(57)【要約】身体の一部の画像を生成するための画像造影剤が開示される。この造影剤は、２つの異なる型の画像化技術（例えば、Ｘ線画像化および磁気共鳴画像化）のためのコントラストを提供し得る。この造影剤は、金属内包フラーレン化合物を含み、この化合物は、一つの型の技術に基づく画像化のための、フラーレンケージに封入された原子、および第２の型の技術に基づく画像化のための、フラーレンケージに封入された第１原子を含む。あるいは、この造影剤は、第１の型のコントラスト画像化特性を有する第一の金属内包フラーレン化合物、および第２の型のコントラスト画像化特性を有する第２の金属内包フラーレン化合物を含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１画像化コントラスト特性を有する第１原子および第２画像化コントラスト特性を有する第２原子を含む三層状（ｔｒｉｍｅｔａｌｌｉｃ）窒化物金属内包フラーレン（ｅｎｄｏｈｅｄｒａｌ  ｍｅｔａｌｌｏｆｕｌｌｅｒｅｎｅ）化合物、を含む造影剤であって、
該第１原子および該第２原子は、該金属内包フラーレンのフラーレンケージ（ｃａｇｅ）内に封入される、
造影剤。
【請求項２】
前記第１画像化コントラスト特性および前記第２画像化コントラスト特性は、異なる、請求項１に記載の造影剤。
【請求項３】
前記第１原子は、ルテチウムである、請求項１に記載の造影剤。
【請求項４】
前記第１原子は、ルテチウムであり、そして前記第２原子は、希土類または第ＩＩＩＢ族の元素である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項５】
前記第１原子は、ルテチウムであり、そして前記第２原子は、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランである、請求項１に記載の造影剤。
【請求項６】
前記第１原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランであり；そして前記第２原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランである、請求項１に記載の造影剤。
【請求項７】
前記第１画像化コントラスト特性は、画像を形成するにおいて使用するためのＸ線吸収特性であり、そして前記第２画像化コントラスト特性は、磁気共鳴画像化特性である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項８】
前記フラーレンケージは、Ｃ６８、Ｃ７８またはＣ８０である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項９】
前記フラーレンケージは、Ｃ８０である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１０】
以下の式：
Ｌｕ３Ｎ＠Ｃｍ
を有する化合物を含む、造影剤であって、
ｍは約６０から約２００の偶数の整数である、
造影剤。
【請求項１１】
以下：
第１画像化コントラスト特性を有する第１原子を含む三層状窒化物金属内包フラーレン化合物であって、該第１原子は、該金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される、三層状窒化物金属内包フラーレン化合物、および
第２画像化コントラスト特性を有する第２原子を含む第２三層状窒化物金属内包フラーレン化合物であって、該第２原子は、該金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される、第２三層状窒化物金属内包フラーレン化合物、
を含む、造影剤。
【請求項１２】
前記第１画像化コントラスト特性および前記第２画像化コントラスト特性は、異なる、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１３】
前記第１原子は、ルテチウムである、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１４】
前記第１原子は、ルテチウムであり、そして前記第２原子は、希土類または第ＩＩＩＢ族の元素である、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１５】
前記第１原子は、ルテチウムであり、そして前記第２原子は、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランである、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１６】
前記第１原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランであり；そして前記第２原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランである、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１７】
前記第１画像化コントラスト特性は、画像を形成するにおいて使用するためのＸ線吸収特性であり、そして前記第２画像化コントラスト特性は、磁気共鳴画像化特性である、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１８】
前記フラーレンケージは、Ｃ６８、Ｃ７８またはＣ８０である、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１９】
前記フラーレンケージは、Ｃ８０である、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項２０】
以下の工程：
有効量の造影剤を被検体に投与する工程であって、該造影剤は、第１画像化コントラスト特性を有する第１原子を含む三層状金属内包フラーレン化合物を含み、該第１原子は、該金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される、工程；および
該被検体に画像化技術を適用する工程であって、該画像化技術は、該投与された造影剤の該画像化コントラスト特性に基づいて、被検体の一部の画像を提供する、工程、
を包含する、コントラスト画像化方法。
【請求項２１】
前記画像化技術は、Ｘ線画像化、コンピュータ断層撮影または磁気共鳴画像化である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記造影剤は、さらに、第２画像化コントラスト特性を有する第２原子を含み、前記第１原子および該第２原子は、前記金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１画像化コントラスト特性および前記第２画像化コントラスト特性は異なる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１原子は、ルテチウムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１原子は、ルテチウムであり、そして前記第２原子は、希土類または第ＩＩＩＢ族の元素である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１原子は、ルテチウムであり、そして前記第２原子は、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランであり；そして前記第２原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１画像化コントラスト特性は、画像を形成するにおいて使用するためのＸ線吸収特性であり、そして前記第２画像化コントラスト特性は、磁気共鳴画像化特性である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記造影剤は、第２画像化コントラスト特性を有する第２原子を含む第２三層状窒化物金属内包フラーレン化合物であって、該第２原子は、該金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される、第２三層状窒化物金属内包フラーレン化合物をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１画像化コントラスト特性および前記第２画像化コントラスト特性は、異なる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランであり；そして前記第２原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウムまたは劣化ウランである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１画像化コントラスト特性は、画像を形成するにおいて使用するためのＸ線吸収特性であり、そして前記第２画像化コントラスト特性は、磁気共鳴画像化特性である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、身体を画像化するにおいて使用するための造影剤に関する。より詳細には、本発明は、金属内包フラーレン化合物を用いた異なる型の画像化を提供する造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書においてその全体が参考として援用される米国特許第６３０３７６０号は、金属内包フラーレン（ｅｎｄｏｈｅｄｒａｌ  ｍｅｔａｌｌｏｆｕｌｌｅｒｅｎｅ）のファミリーを記載し、ここで、三層状（ｔｒｉｍｅｔａｌｌｉｃ）窒化物がフラーレンケージに封入される。この金属内包フラーレンは、一般式Ａ３−ｎＸｎＮ＠Ｃｍ（ｎ＝０−３）を有し、ここで、Ａは金属であり、Ｘは第２の三価金属であり、ｎは０〜３の整数であり、ｍは、約６０から約２００の偶数の整数である。この金属ＡおよびＸは、希土類元素および第ＩＩＩＢ族元素からなる群より選択される元素であり得、そして同じであっても異なっていてもよい。これらの三層状窒化物金属内包フラーレンは、対応する金属酸化物を含む充填グラファイトロッドの気化の間、窒素ガスをクレッチャー−フフマン（Ｋｒａｅｔｓｃｈｍｅｒ−Ｈｕｆｆｍａｎ）生成器に導入する（三層状窒化物テンプレート（ＴＮＴ）プロセスとして知られる）ことによって生成される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、第１画像化コントラスト特性を有する第１原子と、第２画像化コントラスト特性を有する第２原子を有する、三層状窒化物金属内包フラーレン化合物に基づく造影剤を含む。ここで、この第１原子および第２原子は、金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される。
【０００４】
本発明はまた、式Ｌｕ３Ｎ＠Ｃｍを有する造影剤を含む。ここで、ｍは、約６０から約２００までの偶数の整数である。
【０００５】
さらになお、本発明は、第１画像化コントラスト特性を有する第１原子を含む三層状窒化物金属内包フラーレン化合物であって、上記第１原子は、上記金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される、三層状窒化物金属内包フラーレン化合物、および第２画像化コントラスト特性を有する第２原子を含む第２三層状窒化物金属内包フラーレン化合物であって、上記第２原子は、上記金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される、第２三層状窒化物金属内包フラーレン化合物、を含む、造影剤を包含する。
【０００６】
本発明はまた、コントラスト画像化方法を包含する。この方法は、有効量の造影剤を被検体に投与する工程であって、上記造影剤は、第１画像化コントラスト特性を有する第１原子を含む三層状金属内包フラーレン化合物を含み、上記第１原子は、上記金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入される、工程を包含する。この方法はまた、上記被検体に画像化技術を適用する工程であって、上記画像化技術は、上記投与された造影剤の上記画像化コントラスト特性に基づいて、被検体の一部の画像を提供する、工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（本発明の実施形態の詳細な説明）
造影剤は、放射線を吸収してヒト解剖学的構造の画像コントラストを提供するために用いられる。これらの造影剤は代表的に、原子番号の大きな原子を含み、これらの高密度電子環境は、Ｘ線放射線を吸収する。造影剤において用いられるいくつかの一般的原子としては、ヨウ素、ホウ素、およびバリウムが挙げられる。より良好なコントラストを生じるために、より重い元素を用いることが望ましい。困難性は、造影剤として有用な、より重い元素の多くが、人体に対して毒性であり得ることである。さらに、これは、複数の画像化技術（例えば、Ｘ線画像化および磁気共鳴画像化）を可能にする単一の造影剤を提供するために有用である。
【０００８】
本発明は、異なる画像化技術を用いた被験体の画像化を提供する造影剤ファミリーに関する。本発明の造影剤は、１より多くの画像化技術が単一の造影剤に基づいて用いられることを可能にする。例えば、そして以下に詳細に考察されるように、１つの造影剤は、Ｘ線画像および磁気共鳴画像の両方を作製するために用いられ得る。
【０００９】
本発明の実施形態に従って、造影剤としては、第１画像化コントラスト特性を有する第１原子および第２画像化コントラスト特性を有する第２原子が、金属内包フローレンのフラーレンケージ内に封入された、三層状窒化物金属内包フラーレン化合物が挙げられる。
【００１０】
造影剤中の原子についての画像化コントラスト特性としては、Ｘ線画像化およびコンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）画像化に有用なＸ線画像化特性、ならびに磁気共鳴画像化に有用な磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）特性が挙げられるがこれらに限定されない。第１原子および第２原子について有用な元素としては、希土類元素およびＩＩＩＢ族元素が挙げられる。好ましくは、この第１原子および第２原子は、各々、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、および劣化ウランからなる群より選択され得る。これらの元素の全てが、Ｘ線画像化技術に有用である。磁気共鳴画像化に有用な元素は好ましくは、ルテチウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、およびエルビウムである。特定の実施形態では、この第１原子および第２原子は、異なる画像化特性を提供すべきである。さらなる実施形態では、この第１原子および第２原子は、同じであり得るが、ただし、これらは、異なる画像化技術における有用性を提供する。例えば、ルテチウムは、Ｘ線画像化および磁気共鳴画像化のために用いられ得る。この場合、ルテチウムは、第１原子および第２原子に関して用いられ得る。
【００１１】
特定の実施形態では、ルテチウムは、この第１原子として用いられ得、そしてこの第２原子は、ルテチウム、イットリウム、エルビウム、ユーロピウム、ホルミウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、および劣化ウランからなる群より選択され得る。
【００１２】
当業者に公知の任意のフラーレンケージが原子を封入するのに用いられ得る。好ましくは、フラーレンケージとしては、Ｃ６８ケージ、Ｃ７８ケージおよびが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい実施形態は、Ｃ８０フラーレンケージを使用する。
【００１３】
三層状窒化物物金属内包フラーレン化合物は、式Ａ３−ｎＸｎＮ＠Ｃｍを有し得、ここでＡは、第１の画像化コントラスト特性を有する第１原子であり、Ｘは、第２の画像化コントラスト特性を有する第２原子であり、ｎは、０〜３の範囲であり得、かつｍは約６０〜約２００の範囲であり得る。第１原子および第２原子は、上記と同様の基準を有する。造影剤についての特定の実施形態としては、Ｌｕ３Ｎ＠Ｃ８０、Ｇｄ２ＬｕＮ＠Ｃ８０、ＧｄＬｕ２Ｎ＠Ｃ８０、ＥｒＬｕ２Ｎ＠Ｃ８０、Ｅｒ２ＬｕＮ＠Ｃ８０、ＨｏＬｕ２Ｎ＠Ｃ８０、およびＨｏ２ＬｕＮ＠Ｃ８０が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１４】
本明細書中で使用される場合「内包」とは、フラーレンケージネットワークの内側に原子を封入することをいう。要素の数を示すための、要素および添字についての公認の記号が本明細書中で使用される。さらに、＠記号の右にある全ての要素は、フラーレンケージネットワークの外側に会合しているのに対し、左側に列挙される全ての要素は、フラーレンケージ内に含まれる。この表記法の下、Ｌｕ３Ｎ＠Ｃ８０は、Ｌｕ３Ｎ三層状窒化物がＣ８０フラーレンケージ内に置かれていることを示す。
【００１５】
上記の実施形態は、２つの異なる型の画像化特性を有する単一の金属内包フラーレンに関する。本発明の別の実施形態に従って、造影剤は、金属内包フラーレン化合物の混合物を含み得、異なる内包金属フラーレン化合物が異なる画像化特性を提供する。例えば、本発明の実施形態は、金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入された第１の画像化コントラスト特性を有する第１原子を有する三層状窒化物金属内包フラーレン化合物、および金属内包フラーレンのフラーレンケージ内に封入された第２の画像化コントラスト特性を有する第２原子を有する第２の三層状窒化物金属内包フラーレン化合物を含む。第１原子および第２原子は、同じ特徴および画像化特性を有し、かつ、上記と同じ要素を含む。同様に、フラーレンケージは、上記のフラーレンケージを含む。
【００１６】
造影剤において使用される三層状窒化物金属内包フラーレン化合物はまた、フラーレンケージの外側において（「エクソヘドラル（ｅｘｏｈｅｄｒａｌ）」）官能性を持たせ得る。その全体が本明細書において参考として援用される、米国特許出願第１０／２４４，７４７号（発明の名称「Ｅｎｄｏｈｅｄｒａｌ  Ｍｅｔａｌｌｏｆｕｌｌｅｒｅｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」（金属内包フラーレン誘導体））は、金属内包フラーレンに官能性を持たせることを記載する。官能性を持たせることは、異なる溶媒系における可溶性の変化を可能にする。金属内包フラーレンは、フラーレンケージの外側に添加された官能基に依存して、より親水性にも、より疎水性にもなり得る。炭素ケージにエクソヘドラルに官能性を持たせることは、生体分布（ｂｉｏ−ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）の改善を提供し得る。この官能性を持たせることには、炭素ケージに付着した１つ以上の付加的な基が関与する。金属内包フラーレンに官能基を持たせることは、種々の反応によって行うことができる。種々の反応としては、ヒドロキシル化、ディールス‐アルダー反応、ビンゲル−ヒルシュ（Ｂｉｎｇｅｌ−Ｈｉｒｓｃｈ）反応、および他の類似の反応メカニズムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明はまた、コントラスト画像化法（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）をも、含む。この方法は、被検体に有効量の造影剤を投与する工程であって、ここで、この造影剤は、金属内包フラーレンのフラーレンケージ中にカプセル化された、画像化コントラスト特性を有する第１原子を有する、三層状金属内包フラーレン化合物を含む、工程、および画像化技術を被検体に適用する工程、を包含する。画像化技術は、投与された造影剤の、画像化コントラスト特性に基づいて、被検体の一部の画像を提供する。第１原子、第２原子、およびフラーレンケージは、造影剤の実施形態に関して上記で考察した特徴を含み得る。
【００１８】
本方法は、第２の画像化コントラスト特性を有する第２原子を含む造影剤もまた含む。この第２原子は、第１原子を有するフラーレンケージ中に封入され得るか、または、上で議論したような第２の金属内包フラーレン化合物の一部分として含まれ得る。
【００１９】
造影剤の有効量は、被験体および使用される具体的な造影剤に依存して変化し、そして、使用される技術に基づいて画像を形成するのに必要な量を要求する。これらの画像化技術としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｘ線画像化法、コンピュータ断層撮影法、または核磁気共鳴画像法。
【００２０】
一旦、その造影剤が、被験体に投与されると、その造影剤は、身体内を移動する。十分な時間の後に、所望される画像化技術が、実施される。その所望の画像化技術を適用する方法は、その画像化技術に依存し、かつ、当業者によって周知である。
【００２１】
炭素構造中に大きい原子番号の金属原子を封入することによって、この大きな原子番号の金属原子は、その構造から容易には脱出できない；すなわち、その大きな原子番号の金属原子の人間に対する有毒な曝露の可能性を低減する。さらに、同じ造影剤において異なる画像化コントラスト特性を提供することによって、異なる画像化技術が、被験体に別個の異なる薬剤が提供されるような被験体において実施され得る。
【００２２】
本発明が、本発明の好ましい実施形態に関して記載されてきたが、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲内での改変を伴って実施され得ることが当業者によって理解される。
【国際調査報告】
2005522471.tif 000002