(57)【要約】  α７ニコチン性アセチルコリンレセプターのアゴニストを用いて線維筋痛症候群および線維筋痛関連症状の治療または予防する方法。
2005510482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α７アゴニストを使用することからなる線維筋痛症候群および線維筋痛関連症状の治療または予防のための方法。
【請求項２】
α７アゴニストがラット海馬の膜に対する125Ｉ−α−ブンガロトキシン結合アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＫi値を有する化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
α７アゴニストが以下の構造：
【化１】
2005510482.tif 000011
を有する化合物である請求項１記載の方法。
【請求項４】
α７アゴニストが以下の構造：
【化２】
2005510482.tif 000012
［ここで、
Ａは
【化３】
2005510482.tif 000013
から選択され、
Ｄは酸素または硫黄であり；
Ｅは単結合、酸素、硫黄またはＮＲ10であり；
Ｒは水素またはメチルであり；
Ａｒ1は、５−もしくは６−員の、芳香環または０、１、２もしくは３つの窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む複素環式芳香環（ここで酸素原子または硫黄原子は１つより多くはない）であり；
Ａｒ2は、５−もしくは６−員の、芳香環または０、１、２もしくは３つの窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む複素環式芳香環（ここで酸素原子または硫黄原子は２つより多くはない）；または８−、９−もしくは１０−員の、縮合芳香環系または０、１、２もしくは３つの窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む縮合複素環式芳香環系（ここで酸素原子または硫黄原子は２つより多くはない）であり；
ここでＡｒ2が非置換フェニルである場合、そのときＡｒ1はピラゾリルでなく；
ここで芳香環Ａｒ1およびＡｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4およびＣＦ3から選択される０、１、２または３つの置換基によって置換されるが；
Ａｒ1がフェニルであり、そしてＡｒ2がキノリニルである場合、Ａｒ2はＣ1-4アルキル
、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3およびＣＯ2Ｒ4から選択される０、１、２または３つの置換基によって置換され；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立してＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ8であり；またはＲ1およびＲ2は一緒になって、Ｇが酸素、硫黄、ＮＲ9または単結合である(ＣＨ2)jＧ(ＣＨ2)kであってもよく；
ｊは２、３または４であり；
ｋは０、１または２であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立してＣ1-4アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
を有する化合物またはそのエナンチオマーおよびその製薬上許容される塩であり、
ただし：
（１）Ｄが酸素を示し、Ｅが単結合を示しかつＡが
【化４】
2005510482.tif 000014
を示し、そしてＡｒ1またはＡｒ2のいずれかがピラゾール環を示す場合、該ピラゾール環上の全ての任意の置換基は水素であり；そして
（２）Ａｒ1がピリジン環を示し、Ａｒ2がアリール環を示し、かつＡが
【化５】
2005510482.tif 000015
を示す場合、該ピリジン環上の全ての任意の置換基は水素である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
化合物が、下記の化合物もしくはそのエナンチオマー、またはその製薬上許容される塩から選択される請求項４記載の方法。
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３，５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、または
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）。
【請求項６】
α７アゴニストが以下の構造：
【化６】
2005510482.tif 000016
［ここで、
Ａは
【化７】
2005510482.tif 000017
から選択される部分を示し；
Ｒは水素またはメチルを示し；
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＳＡｒであり、ただしＲ3およびＲ4の少なくとも１つはＳＡｒであり；
Ａｒは、５−もしくは６−員の、芳香環または０〜３つの窒素原子、０もしくは１つの酸素原子、および０もしくは１つの硫黄原子を含む複素環式芳香環、または８−、９−もしくは１０−員の、縮合芳香環系または０〜４つの窒素原子、０〜１つの酸素原子、および０〜１つの硫黄原子を含む縮合複素環式芳香環系（これらは場合により、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＦ3、−ＯＲ8から選択される１つまたはそれより多くの置換基により置換されてもよい）を示し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＳＯ2Ｒ12であり；または
Ｒ6およびＲ7は、一緒になってＱがＯ、Ｓ、ＮＲ13、または単結合である(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであってもよく；
ｊは２〜７であり；
ｋは０〜２であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
を有する化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容される塩である、請求
項１記載の方法。
【請求項７】
化合物が、下記の化合物もしくはそのエナンチオマー、またはその製薬上許容される塩である請求項６記載の方法。
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（フェニルチオ）プロペンアミド］ヒドロクロリド；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（フェニルチオ）−３−（メチル）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−クロロフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−チアゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−チエニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チエニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−ベンズオキサゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ベンズオキサゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］、または
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］。
【請求項８】
α７アゴニストが以下の構造：
【化８】
2005510482.tif 000018
［ここでｎは０または１であり；
ｍは０または１であり；
ｐは０または１であり；
Ｘは酸素または硫黄であり；
ＹはＣＨ、ＮまたはＮＯであり；
Ｗは酸素、Ｈ2またはＦ2であり；
ＡはＮまたはＣ(Ｒ2)であり；
ＧはＮまたはＣ(Ｒ3)であり；
ＤはＮまたはＣ(Ｒ4)であり；
ただし、Ａ、ＧおよびＤの１つより多くはないものが窒素であるが、Ｙ、Ａ、ＧおよびＤの少なくとも１つは窒素またはＮＯであり；
Ｒ1は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1-4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＦ3であるか、または、Ｒ2およびＲ3もしくはＲ3およびＲ4がそれぞれ一緒になって、それぞれＡおよびＧもしくはＧおよびＤを共有し、０、１もしくは２つの窒素原子を含み、かつ水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1-4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＦ3から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される、もう１つの６員の芳香環もしくは複素環式芳香環を形成してもよく；
Ｒ5およびＲ6は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になってＱがＯ、Ｓ、ＮＲ11または単結合である(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであってもよく；
ｊは２〜７であり；
ｋは０〜２であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立してＣ1-4アルキル、アリールもしくはヘテロアリールである］
を有する化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
化合物が、下記の化合物もしくはそのエナンチオマー、またはその製薬上許容される塩から選択される請求項８記載の方法。
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
１’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］イソキノリン］；
５’−（フェニルカルボキサミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］イソキノリン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］キノリン］；
５’−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５’カルボニトリル］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５.カルボキサミド］；
５’−Ｎ’−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−メトキシスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−フェニルチオスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−（Ｎ−２−アミノエチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−フェニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−クロロ−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−７’−オキシド］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６’−カルボニトリル］；
６’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、または
６’−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］。
【請求項１０】
α７アゴニストからなる線維筋痛症候群および線維筋痛関連症状の治療または予防のための医薬の製造を目的とするα７アンタゴニストの使用。
【請求項１１】
α７アゴニストがラット海馬の膜に対する125Ｉ−α−ブンガロトキシン結合アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＫi値を有する化合物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項３〜９のいずれか１項記載の構造を有するα７アゴニスト化合物を含有する医薬の製造のためのα７アンタゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は線維筋痛症候群および線維筋痛関連症状の治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維筋痛症候群（ＦＭＳ）は、広範囲にわたる筋肉痛および深刻な疲労を生じる複合的な慢性的状態である。他の症状としては、記憶力の低下、欝状態、集中力の低下、過敏性の膀胱、睡眠障害および頭痛が挙げられる。この衰弱をもたらす慢性的苦痛は、１０００万人のアメリカ人に影響を及ぼしており、そして当該疾患に対する公知の治療法は存在していない。現在の治療の多くは、いくつかの症状に対する部分的または一時的効果だけを有する。
【０００３】
トロピセトロンは、嘔吐に対する治療として開発された５ＨＴ3レセプターのアンタゴニストである。動物モデルにおいて、オンダンセトロンでなくトロピセトロンが、複雑な空間記憶の作業における空間のナビゲーション障害に対抗することが示された(Pharm. Biochem. Behavior. 56:571, 1997)。著者は、「他の５−ＨＴ3レセプターサブタイプの存在の可能性が、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびイタセトロンの異なる作用効果の説明を助けるかもしれない」ことを示唆した。最近、トロピセトロンによる治療を受けた線維筋痛患者が、統計学的に有意なその症状の軽減を示したことが報告された(Scand. J. Rheumatol. Suppl. 113:46-55, 2000)。線維筋痛患者におけるこの薬物の陽性効果は、５ＨＴ3レセプターに対するトロピセトロンの結合によるものと考えられた。
【０００４】
本発明者らはここで、トロピセトロンがα７ニコチン性アセチルコリンレセプターの強力な部分的アゴニストとして作用することを発見した。この発見は、５ＨＴ3レセプターの活性よりむしろα７レセプターの活性に、ＦＭＳの症状を関連づける。
【０００５】
α７ニコチン性アセチルコリンレセプターは、認識および記憶にとって重要なコリン作動性脳領域において豊富である。このレセプターはまた、神経刺激伝達の修飾および長期活性化（ＬＴＰ）の変調と関係していた。このレセプターはまた、ゲート外部の知覚入力に対するフィルターとして機能し得、従ってこのレセプターはＦＭＳ患者において観察されるような認識欠損の治療のための魅力的な標的となる。ＦＭＳ患者によって示される、痛み、記憶喪失、注意力の低下、および過敏性の膀胱のような症状の多くは、α７レセプターの活性化または脱感作に関連づけることができる。本発明者らはＦＭＳの病因がα７レセプターに関連づけられると考えており、そしてＦＭＳ患者は本明細書中に開示される化合物のようなα７アゴニストによる治療に応答する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
様々な公知のα７アゴニストが、全ての本発明の態様において有用である。
【０００７】
従って、本発明はＦＭＳを治療するためのα７ニコチン性アセチルコリンレセプターのアゴニストの使用に関する。従って、一態様において、本発明はα７アゴニストによるＦＭＳの治療を目的とする。第２の態様において、本発明はＦＭＳの症状を治療するためのα７アゴニストの使用を目的とする。別の態様において、本発明は、ＦＭＳの治療または改善に有用なα７アゴニストを含んでいる医薬組成物を目的とする。
【０００８】
本発明は、線維筋痛症候群および線維筋痛関連症状の治療および予防のためのα７アゴニストの使用に関する。本発明は、ＦＭＳ患者の症状の緩和を薬物治療されたものとプラ
セボコントロールにおいて測定する臨床試験によって実施することができる。
【０００９】
本発明の一態様において、α７アゴニストは、ラット海馬の膜に対する125Ｉ−α−ブンガロトキシン結合アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＫi値を有する化合物である。
【００１０】
本発明の別の態様において、α７アゴニストは、ラット卵母細胞機能アッセイにおいて３０μＭ未満のＥＣ50値を有する化合物である。
【００１１】
本発明の別の態様において、α７アゴニストは、ラット海馬の膜に対する125Ｉ−α−ブンガロトキシン結合アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＫi値およびラット卵母細胞機能アッセイにおいて３０μＭ未満のＥＣ50値を有する化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、α７アゴニストからなる線維筋痛症候群および線維筋痛関連症状の治療または予防のための医薬の製造方法に関し、ここでαアゴニストは、上記実施形態のいずれかにより記載されるように定義される。
【００１３】
本発明者らは、５ＨＴ3レセプターアンタゴニストトロピセトロンがα７レセプターの強力かつ選択的な部分的アゴニストであることを発見した。対照的に、構造的に類似した５ＨＴ3アンタゴニスト、オンダンセトロンは、α７レセプターにおいて活性を欠いていることが示された。
【００１４】
従って、トロピセトロンの記憶効果は、α７レセプターにおけるその作用に起因する可能性がある。従って、本発明者らは、ＦＭＳ患者のトロピセトロンの陽性治療活性がα７レセプターにおけるこの薬物の作用に起因し、そして以前に報告された５ＨＴ3レセプターにおける作用には起因しないと考える。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第一の実施態様において、適当なα７アゴニストは、スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン（化合物１、表１）である。この化合物は、安全性の限界が広い選択的なα７アゴニストである。この化合物は、米国特許５，９０２，８１４号において開示され、この開示は参考としてその全体が本明細書中に加入される。この化合物は、記憶および認識の動物モデルにおいて活性である。
【００１６】
本発明の第２の態様において、適当なα７アゴニストは、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／６０８２１において開示される（この開示は参考としてその全体が本明細書中に加入される）以下の構造を有する化合物：
【化１】
2005510482.tif 000003
［ここで、
Ａは
【化２】
2005510482.tif 000004
から選択され、
Ｄは酸素または硫黄であり；
Ｅは単結合、酸素、硫黄またはＮＲ10であり；
Ｒは水素またはメチルであり；
【００１７】
Ａｒ1は、５−もしくは６−員の、芳香環または０、１、２もしくは３つの窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む複素環式芳香環（ここで酸素原子または硫黄原子は１つより多くはない）であり；
Ａｒ2は、５−もしくは６−員の、芳香環または０、１、２もしくは３つの窒素、酸素
もしくは硫黄原子を含む複素環式芳香環（ここで酸素原子または硫黄原子は２つより多くはない）；または８−、９−もしくは１０−員の、縮合芳香環系または０、１、２もしくは３つの窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む縮合複素環式芳香環系（ここで酸素原子または硫黄原子は２つより多くはない）であり；
ここでＡｒ2が非置換フェニルである場合、そのときＡｒ1はピラゾリルでなく；
ここで芳香環Ａｒ1およびＡｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4およびＣＦ3から選択される０、１、２または３つの置換基によって置換され；しかし
Ａｒ1がフェニルであり、そしてＡｒ2がキノリニルである場合、そのときＡｒ2はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3およびＣＯ2Ｒ4から選択される０、１、２または３つの置換基によって置換され；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立してＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ8であり；またはＲ1およびＲ2は一緒になって、Ｇが酸素、硫黄、ＮＲ9または単結合である(ＣＨ2)jＧ(ＣＨ2)kであってもよく；
ｊは２、３または４であり；
ｋは０、１または２であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立してＣ1-4アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
またはそのエナンチオマーおよびその製薬上許容される塩であり、
ただし：
【００１８】
（１）Ｄが酸素を示し、Ｅが単結合を示し、かつＡが
【化３】
2005510482.tif 000005
を示し、そしてＡｒ1またはＡｒ2のいずれかがピラゾール環を示す場合、該ピラゾール環上の全ての任意の置換基は水素であり；そして
（２）Ａｒ1がピリジン環を示し、Ａｒ2がアリール環を示し、かつＡが
【化４】
2005510482.tif 000006
を示す場合、該ピリジン環上の全ての任意の置換基は水素である。
【００１９】
本発明のこの態様の実施形態である特定の化合物は、下記の化合物もしくはそのエナンチオマー、またはその製薬上許容される塩である：
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、化合物３、表１；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
【００２０】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル
）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３，５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
【００２１】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
【００２２】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニ
ル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
【００２３】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、または
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）。
【００２４】
本発明の第三の態様において、適当なα７アゴニストは、ＰＣＴ公開WO 01/29034において開示される（この開示は参考としてその全体が本明細書中に加入される）以下の構造を有する化合物：
【化５】
2005510482.tif 000007
［ここで、
Ａは
【化６】
2005510482.tif 000008
から選択される部分を示し；
Ｒは水素またはメチルを示し；
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＳＡｒであり、ただしＲ3およびＲ4の少なくとも１つはＳＡｒであり；
【００２５】
Ａｒは、５−もしくは６−員の、芳香環または０〜３つの窒素原子、０もしくは１つの酸素原子、および０もしくは１つの硫黄原子を含む複素環式芳香環、または８−、９−もしくは１０−員の、縮合芳香環系または０〜４つの窒素原子、０〜１つの酸素原子、および０〜１つの硫黄原子を含む縮合複素環式芳香環系（これらは場合により以下：水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＦ3、−ＯＲ8から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されてもよい）を示し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＳＯ2Ｒ12であり；または
Ｒ6およびＲ7は、一緒になってＱがＯ、Ｓ、ＮＲ13、または単結合である(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであってもよく；
ｊは２〜７であり；
ｋは０〜２であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明のこの態様の実施態様である特定の化合物は、下記の化合物もしくはそのエナンチオマー、またはその製薬上許容される塩である：
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（フェニルチオ）プロペンアミド］ヒドロクロリド；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
【００２７】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（フェニルチオ）−３−（メチル）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］；
【００２８】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−クロロフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−チアゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−チエニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チエニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−ベンズオキサゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ベンズオキサゾリルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］；
【００２９】
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］、または
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］。
【００３０】
本発明の第四の態様において、適当なα７アゴニストは、米国特許第6,110,914号において開示される（この開示は参考としてその全体が本明細書中に加入される）以下の構造を有する化合物：
【化７】
2005510482.tif 000009
［ここでｎは、０または１であり；
ｍは０または１であり；
ｐは０または１であり；
Ｘは酸素または硫黄であり；
ＹはＣＨ、ＮまたはＮＯであり；
Ｗは酸素、Ｈ2またはＦ2であり；
ＡはＮまたはＣ(Ｒ2)であり；
ＧはＮまたはＣ(Ｒ3)であり；
ＤはＮまたはＣ(Ｒ4)であり；
ただし、Ａ、ＧおよびＤのうちの１つより多くはないものが窒素であるが、Ｙ、Ａ、ＧおよびＤの少なくとも１つは窒素またはＮＯであり；
【００３１】
Ｒ1は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、
Ｃ2-4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1-4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＦ3であるか、または、Ｒ2およびＲ3もしくはＲ3およびＲ4がそれぞれ一緒になって、それぞれＡおよびＧもしくはＧおよびＤを共有し、０、１もしくは２つの窒素原子を含み、かつ水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ1-4アルキル、ＣＯ2Ｒ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＦ3から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される、もう１つの６員の芳香環もしくは複素環式芳香環を形成してもよく；
Ｒ5およびＲ6は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ8、Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ10であるか、または一緒になってＱがＯ、Ｓ、ＮＲ11または単結合である(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであってもよく；
ｊは２〜７であり；
ｋは０〜２であり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、独立してＣ1-4アルキル、アリールもしくはヘテロアリールである］
またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容される塩である。
【００３２】
本発明のこの態様の実施形態である特定の化合物は、下記の化合物もしくはそのエナンチオマー、またはその製薬上許容される塩である：
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、化合物２、表１；
５’−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
１’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］イソキノリン］；
５’−（フェニルカルボキサミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
【００３３】
５’−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］イソキノリン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］キノリン］；
５’−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
【００３４】
５’−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５’カルボニトリル］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５.カルボキサミド］；
５’−Ｎ’−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
５’−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−メトキシスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−フェニルチオスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−（Ｎ−２−アミノエチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−フェニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
【００３５】
４’−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
４’−クロロ−スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−７’−オキシド］；
スピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６’−カルボニトリル］；
６’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、または
６’−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］。
【００３６】
実験：
本発明者らは、５ＨＴ3レセプターアンタゴニスト、トロピセトロンがα７レセプターの強力かつ選択的な部分的アゴニストであるということを発見した（図１）。対照的に、構造的に類似した５ＨＴ3アンタゴニスト、オンダンセトロンは、α７レセプターにおいて活性を欠いた（表１）。
【００３７】
以前の仕事において(Pharm. Biochem. Behavior. 56:571, 1997)、オンダンセトロンでなくトロピセトロンが、動物モデルにおける複雑な空間的記憶作業において空間的ナビゲーション障害に対抗し、作用の違いは５ＨＴ3レセプターにおける作用に起因しないことを示唆した。
【００３８】
試験Ａ−ラット海馬膜に結合するα７  ｎＡＣｈＲサブタイプ125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）の親和性アッセイ
ラット海馬を、冷ホモジナイゼーション緩衝剤（ＨＢ）（（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン  ５０；ＭｇＣｌ2  １；ＮａＣｌ  １２０；ＫＣｌ  ５：ｐＨ
７.４）、２０体積中に均質にした。そのホモジェネートを１０００ｇで５分間遠心分離し、上清を保存し、そしてペレットを再抽出した。プールされた上清を、１２０００ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢ中で再懸濁した。膜（３０−８０μｇ）を、５ｎＭ［125Ｉ］  α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬物、および２ｍＭ  ＣａＣｌ2または０.５ｍＭ  ＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］のいずれかと共に、２時間、２１℃でインキュベートし、そしてＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターを使用して、Whatmanグラスファイバーフィルタ（厚みＣ）上でろ過して４回洗浄した。フィルタを、水において１％のＢＳＡ／０.０１％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）を用いて３時間予備処理することは、低いフィルタブランク（毎分の総計数０.０７％）に重要であった。非特異的結合は、１００μＭ，（−）−ニコチンによって記載され、特異的結合は典型的に７５％であった。
【００３９】
試験Ｂ−５−ＨＴ3  ｎＡＣｈＲサブタイプに対する親和性アッセイ
［3Ｈ］ザコプリド結合
０.５ｎＭ［3Ｈ］ザコプリドの結合は、ｐＨ  ７.４の、５０ｍＭトリス；１５０ｍＭ
ＮａＣｌ中に懸濁されたラット小腸筋性膜を使用して試験Ａに記載されているように本質的に評価した。インキュベーションを１時間続けた。
【００４０】
試験ＡおよびＢに関する結合データ分析
ＩＣ50値および疑似ヒル係数（ｎH）は、非線形曲線適合プログラムＡＬＬＦＩＴを使
用して算出された(DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. 20 Physiol., 235: E97-E102)。飽和曲線を、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲを用いてワンサ
イトモデルに適合させ(Leatherbarrow, R.J. (1987))、［125Ｉ］−α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］ザコプリドリガンドについてそれぞれ１.６７および０.７ｎＭのＫD値を得た。Ｋi値を、一般のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ａ）を使用して推定した：
Ｋi＝［ＩＣ50］／（(２＋(［リガンド］／ＫD)n)l/n−１）      （Ａ）
（ここでｎH＜１.５である場合はいつでもｎ＝１の値を使用し、ｎH≧１.５である場合はｎ＝２の値を使用した。サンプルを三つ組で検定し、そして典型的には±５％であった。Ｋi値は、６つまたはそれ以上の薬物濃度を使用して決定した。本発明の化合物は、試験Ａにおいて１μＭ未満の結合親和性（Ｋi）を有する化合物であり、それらはα７レセプターにおいて相互作用することによって有用な治療活性を有することが期待されることを示す（表１）。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
試験Ｃ−ラット卵母細胞機能アッセイ
アフリカツメガエル卵母細胞
アフリカツメガエル(Xenopus I, Kalamazoo, MI)に、０.１５％のトリカインを使用して麻酔をかけた。卵母細胞をＯＲ2溶液に移した：（ｍＭ）８２  ＮａＣｌ、２.５  ＫＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ、１.５  ＮａＨ2ＰＯ4、１  ＭｇＣｌ2、０.１  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７.４。この卵母細胞を、１Ｈｚで振動しているプラットフォーム上で６０分間、２回、０.２％のコラゲナーゼ１Ａ（ＳＩＧＭＡ）を含む２５ｍＬのＯＲ2中でインキュベートすることにより小胞を壊し、そしてＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５培地に保存した。卵母細胞を後日注入した。Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５培地は、５０μｇ／ｍＬ  ゲントマイシン、１０単位／ｍＬペニシリン、および１０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含んだ。
【００４３】
ｃＲＮＡの調製および注射
Ｒａｔ  ｎＡＣｈＲ  α７を、社内でクローニングした（Ｌｕｈｏｗｓｋｙｊ）。非ポリアデニル化ｃＲＮＡを、製造業者の規定に従ってｍＭｅｓｓａｇｅ  ｍＭａｃｈｉｎｅ
ＳＰ６（Ａｍｂｉｏｎ）を使用してｃＤＮＡから調製した。
【００４４】
記録
外部記録溶液は、９０  ＮａＣｌ、１  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ2、１  ＢａＣｌ2、５  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７.４から構成される（ｍＭ）。２−電極電圧−クランプ記録は、卵母細胞クランプ増幅器(model OC 725C, Warner Inst., Hamden, CT)を使用して実施した。卵母細部を３Ｍ  ＫＣｌで満たし、その卵母細胞に１−２ＭΩの先端抵抗をもつ２本の電極を突き刺した。膜電位が−２０ｍＶまでの負電位で安定になった場合、記録を開始した。膜電位は、特に明記しない限り−８０ｍＶで固定された。ＡＣｈ,（−）をＳＩＧＭＡから購入した。
【００４５】
電流振幅の算出および曲線の当てはめ
電流振幅をベースラインからピークに達するまで測定した。ＥＣ50の最大影響およびヒルスロープを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ(GraphPad Software, Inc. San Diego, CA)を使用して、ロジスティック曲線方程式にデータを当てはめることにより推定した。
【００４６】
図１は、マウスｎＡＣｈＲ  α７を発現する卵母細胞上のアセチルコリンおよびトロピセトロンの影響を示す。上方パネルに、マウスｎＡＣｈＲ  α７を発現している卵母細胞において誘導される電流の代表的なトレースを例示する。示されるトレースは、同じ卵母細胞に由来し；アセチルコリンおよびトロピセトロンのスーパーフュージョンは矢印から始まる（アゴニストの適用の間隔は５分）。下部パネルに、アセチルコリンおよびトロピセトロンに対する濃度−応答曲線を示す。データを、ロジスティック曲線方程式によって適合する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】アセチルコリンまたはトロピセトロンによってマウスｎＡＣｈＲ  α７−レセプターを発現しているカエル卵母細胞において誘導される電流を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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