(57)【要約】本出願は、式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩、その医薬組成物並びにそのタキキニン受容体のＮＫ−１サブタイプの阻害物質としての使用、およびその製造方法並びにそのための中間体に関する。（Ｉ）［式中、ＤはＣ１−Ｃ３アルカン−ジイルであり、Ｒ１はフェニルであり、そのフェニルは任意に、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されていることがあり、Ｒ４は、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）よりなる群から選択される基である］。
2005536458.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005536458.tif 000164
で示される化合物または製薬的に許容されるその塩
［式中、ＤはＣ１−Ｃ３アルカン−ジイルであり、
Ｒ１はフェニルであり、そのフェニルは任意に、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されていることがあり、
Ｒ４は、以下：
【化２】
2005536458.tif 000165
（式中、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−は、それらが結合している原子と共に芳香族炭素環または複素環を形成し、ここにＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は各々独立に−ＣＲ８−または窒素であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の少なくとも１つは−ＣＲ８−でなければならず、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−は、それらが結合している原子と共に芳香族複素環を形成し、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は各々独立に−ＣＲ８−、窒素、酸素または硫黄であり、ここにＧ１、Ｇ２およびＧ３の１つのみが酸素または硫黄であってよく、
−Ｇ４−Ｇ５−Ｇ６−は、それらが結合している原子と共に芳香族複素環を形成し、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は各々独立に−ＣＲ８−または窒素であり、
ここでＲ８は、各々独立に、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であるか、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と共に４−７員環を形成し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５およびＱ６は、各々独立に、−ＣＨ−または窒素であり、
Ｑ３およびＱ４は、各々独立に、酸素または窒素であり、ここにＱ３およびＱ４の少なくとも１つは窒素でなければならず、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、そのフェニルまたはピリジルは、任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよびＮＲ１４Ｒ１５よりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されていることがあり、ここでＲ１４およびＲ１５は、各々独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と共に４−７員環を形成し、
Ｘは、結合、Ｃ１−Ｃ３アルカン−ジイル、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ９−であり、ここでｐは、０、１または２であり、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、
Ｙは、結合、Ｃ１−Ｃ３アルカン−ジイルまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎは、０、１または２であり、そして
Ｒ７は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）よりなる群から選択される基であり、そして
Ｒ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、−ＮＲ１６Ｒ１７、ピリジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、アニリノであり、ここでフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはアニリノ基は、任意で、そのフェニル環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）よりなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてよく、あるいは、Ｒ５は、以下：
【化３】
2005536458.tif 000166
（式中、Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１１−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり、ここでｑは、０、１または２であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アセチル、フェニル、ベンジルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３よりなる群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々独立に、−ＣＨ−または窒素である）よりなる群から選択される基であり、そして
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである］。
【請求項２】
Ｄがメチレンであり、
Ｒ１がフェニルであり、そのフェニルは任意に、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１つから２つの置換基により置換されていることがあり、
Ｒ４は、以下：
【化４】
2005536458.tif 000167
（式中、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−は、−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−ＣＲ８−、−ＣＲ８−ＣＲ８−ＣＲ８−ＣＲ８−、−ＣＲ８−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−、−Ｎ−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−、−ＣＲ８−Ｎ−ＣＲ８−Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−Ｎ−および−ＣＲ８−ＣＲ８−ＣＲ８−Ｎ−よりなる群から選択され、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−は、Ｎ−Ｏ−ＣＲ８−、−Ｏ−Ｎ−ＣＲ８−、−ＣＲ８−Ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ−Ｎ−、−ＣＲ８−Ｎ−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＲ８−ＮＨ−および−Ｎ−ＣＲ８−Ｓ−よりなる群から選択され、
−Ｇ４−Ｇ５−Ｇ６−は、−Ｎ−Ｎ−ＣＲ８−、−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−および−Ｎ−Ｎ−Ｎ−よりなる群から選択され、
ここでＲ８は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は、水素または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、
Ｑ１は、窒素であり、
Ｑ２は、−ＣＨ−または窒素であり、
Ｑ３は、窒素または酸素であり、
Ｑ４は、窒素または酸素であり、
Ｑ５は、−ＣＨ−または窒素であり、
Ｑ６は、窒素であり
Ｒ６は、フェニルであり、そのフェニルは任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチルおよびモルホリノよりなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基により置換されていることがあり、
Ｘは、結合、Ｃ１−Ｃ３アルカン−ジイル、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ＝Ｎ−ＯＲ９−であり、ここでＲ９は水素であり、
Ｙは、結合またはＣ１−Ｃ３アルカン−ジイルであり、
ｎは、０または２であり、そして
Ｒ７は、各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルである）よりなる群から選択される基であり、そして
Ｒ５が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、−ＮＲ１６Ｒ１７であり、または、Ｒ５は、以下：
【化５】
2005536458.tif 000168
（式中、Ｗは−Ｏ−、−ＮＲ１１−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり、ここでｑは、０、１または２であり、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々独立に、−ＣＨ−または窒素である）よりなる群から選択される基であり、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして
Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択される２つの置換基により置換されているフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が置換フェニルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。．
【請求項６】
Ｒ６が２−クロロ−フェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、フェニルまたは式（ＩＫ）で示される基である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がフェニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ２が窒素である、請求項８記載の化合物
【請求項１１】
Ｒ５がピリジン−４−イルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で示される基である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が式（ＩＡ）で示される基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−ＣＲ８−、−ＣＲ８−ＣＲ８−ＣＲ８−Ｎ−または−Ｎ−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＲ８−である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
以下よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛５−アミノ−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛５−アミノ−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−メタノン、
｛５−アミノ−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン、
｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
［３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、
［３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、および
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノール。
【請求項１８】
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン半水和物である化合物。
【請求項１９】
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−イソオキサゾール−３−イル｝−メタノールである化合物。
【請求項２０】
以下よりなる群から選択される化合物：［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−｛５−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−４−イル｝−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−｛５−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−４−イル｝−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−メチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ジメチルアミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ジメチルアミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（チオモルフォリン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［３−（２−クロロ−フェニル）−  ５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルフォリン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド、４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド、［４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アセトアルデヒド、４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド、［４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アセトアルデヒド、［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアルデヒド、［４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アセトアルデヒド、［４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルフォリン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アセトアルデヒド、［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアルデヒド、［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアルデヒド、［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアルデヒド、｛２−［［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−（２−クロロ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛２−［［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−（２−クロロ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸−２−クロロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ジメチルアミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（チオモルフォリン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ジメチルアミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド、｛２−［［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−（２−クロロ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−（２−クロロ−ベンジル）−アミド二塩酸塩、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−（２−クロロ−ベンジル）−アミド塩酸塩、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド二塩酸塩、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド二塩酸塩、｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、および｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物または製薬的に許容されるその塩を、製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈体とともに含有する医薬組成物。
【請求項２２】
過剰なタキキニンが関係する状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
うつ病を処置するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
不安症を処置するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その組成物、およびタキキニン受容体のＮＫ−１サブタイプをアンタゴナイズする方法であってそれを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。更に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその中間体を製造する方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
タキキニンは、中枢および末梢神経系の両方に広く分布しているペプチドのファミリーである。これらペプチドは、タキキニン受容体における作用を介して数多くの生物学的効果を発揮する。これまでに、そのような受容体が３つ特徴付けされており、それにはタキキニン受容体のＮＫ−１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３サブタイプが含まれる。
【０００３】
中枢神経系および末梢の多くの障害におけるＮＫ−１受容体サブタイプの役割は、当業界において十分に示されている。例えば、ＮＫ−１受容体は、うつ、不安、および様々な自律神経性並びに心血管性および呼吸性機能の中心的制御に関与していると考えられている。脊髄のＮＫ−１受容体は、痛み伝達、特に偏頭痛および関節炎に関する痛みに関与すると考えられている。末梢においては、様々な炎症性障害、喘息および胃腸管および尿生殖路の障害を含む多くの障害において、ＮＫ−１受容体活性化が示唆されている。
【０００４】
選択的ＮＫ−１受容体アンタゴニストが多くの中枢神経系および末梢の疾患の処置に有用であることが証明されるであろうとの認識がますます広がっている。これら障害の多くは新規医薬による処置がなされているところだが、既存の処置には未だ多くの欠点が存在する。例えば、最新のクラスの抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、うつ病の処置のため処方されることが増えてきている；しかしながら、ＳＳＲＩは、吐き気、不眠、不安および性機能不全を含む多くの副作用を有する。これは患者の服薬遵守率に大きく影響し得る。別の例として、化学療法誘発性の吐き気および嘔吐に対する現在の処置、例えば５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、遅延性嘔吐の管理に効果がない。それ故、ＮＫ−１受容体アンタゴニストの開発は、そのような障害をより効果的に処置する能力を大いに高めるであろう。従って、本発明は、一群の強力な非ペプチドＮＫ−１受容体アンタゴニスト、これら化合物を含有する組成物、および該化合物の使用方法を提供する。
【０００５】
［発明の概要］
本発明は、以下の式（Ｉ）で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩を提供する:
式（Ｉ）：
【化１】
2005536458.tif 000003
［式中、ＤはＣ１−Ｃ３アルカン−ジイル（alkane-diyl）であり、
Ｒ１は、フェニルであり、そのフェニルは任意に、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されていることがあり、
Ｒ４は、以下：
【化２】
2005536458.tif 000004
（式中、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−は、それらが結合している原子と共に芳香族炭素環または複素環を形成し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は各々独立に−ＣＲ８−または窒素であり、ここにＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも１つは−ＣＲ８−でなければならず、
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−は、それらが結合している原子と共に芳香族複素環を形成し、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３は各々独立に−ＣＲ８−、窒素、酸素または硫黄であり、ここにＧ１、Ｇ２、およびＧ３の１つのみが酸素または硫黄であってよく、
−Ｇ４−Ｇ５−Ｇ６−は、それらが結合している原子と共に芳香族複素環を形成し、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は各々独立に−ＣＲ８−または窒素であり、
ここでＲ８は、各々独立に、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であるか、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と共に４−７員環を形成し、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５およびＱ６は、各々独立に、−ＣＨ−または窒素であり、
Ｑ３およびＱ４は、各々独立に、酸素または窒素であり、ここにＱ３およびＱ４の少なくとも１つは窒素でなければならず、そして
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、そのフェニルまたはピリジルは、任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよびＮＲ１４Ｒ１５よりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されていることがあり、ここでＲ１４およびＲ１５は、各々独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルでるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と共に４−７員環を形成し、
Ｘは、結合、Ｃ１−Ｃ３アルカン−ジイル、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ９−であり、ここでｐは、０、１または２であり、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、
Ｙは、結合、Ｃ１−Ｃ３アルカン−ジイルまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎは、０、１または２であり、そして
Ｒ７は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）よりなる群から選択される基であり、そして
Ｒ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、−ＮＲ１６Ｒ１７、ピリジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、アニリノであり、ここでフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはアニリノ基は、任意で、そのフェニル環において、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）よりなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてよく、あるいは、Ｒ５は、以下：
【化３】
2005536458.tif 000005
（式中、Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１１−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−であり、ここでｑは、０、１または２であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アセチル、フェニル、ベンジルおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３よりなる群から選択され、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々独立に、−ＣＨ−または窒素である）よりなる群から選択される基であり、そして
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである］。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物は、タキキニン受容体のアンタゴニストである。詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、タキキニン受容体のＮＫ−１サブタイプのアンタゴニストである。これら化合物は過剰なタキキニンが関係する生理学的効果を阻害するので、該化合物は、タキキニン受容体活性化に関する多くの障害の処置に有用である。それら障害には以下のものが含まれる：不安症、うつ病、精神病並びに統合失調症および他の精神病性障害；神経変性障害、例えばアルツハイマー型老人性痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆およびダウン症；脱髄疾患、例えば多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症、および他の神経病理学的障害、例えば末梢神経障害、糖尿病および化学療法誘発神経障害、およびヘルペス後および他の神経痛；急性および慢性閉塞性気道疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーコフ（drivercough）および喘息；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎および関節リウマチ；筋骨格系の障害、例えば骨粗鬆症；アレルギー、例えば湿疹および鼻炎；過敏性障害、例えばツタウルシ；眼疾患、例えば結膜炎、春季カタル、など；皮膚疾患、例えば 接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎；中毒障害、例えばアルコール中毒；ストレス関連身体疾患；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば肩／手症候群（shoulder/hand syndrome）；気分変調性障害；有害な免疫学的反応、例えば移植組織拒絶および免疫増強または抑制に関する障害、例えば全身性エリテマトーデス；内臓の神経調節に関する胃腸管系障害または疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群；膀胱機能障害、例えば膀胱排尿筋過反射および失禁；アテローム性動脈硬化症；フィブロシン（fibrosin）およびコラーゲン疾患、例えば強皮症および好酸球肝蛭症（eosinophilic fascioliasis）；良性前立腺肥大の刺激症状；血圧に関する障害、例えば高血圧；または血管拡張および血管けいれん疾患により引き起こされる血流障害、例えば狭心症、偏頭痛、およびレイノー病；化学療法誘発性の吐き気および嘔吐を含む、嘔吐；および、痛みまたは侵害受容、例えば、前述の状態のいずれかに起因する、または関するもの。
【０００７】
ある態様において、本発明は、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を１つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤とともに含有する医薬組成物または製薬的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその中間体を製造する方法に関する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、ＮＫ−１受容体と式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を接触させることによって、該受容体を選択的にアンタゴナイズ（拮抗）する方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、過剰なタキキニンが関係する状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。即ち、本発明は、過剰なタキキニンが関係する障害を処置するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬組成物の使用を提供する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、ＮＫ−１受容体をアンタゴナイズする医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の使用を提供する。即ち、本発明は、前述の方法により過剰なタキキニンが関係する障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１２】
上記の障害のうち、うつ病、不安症、統合失調症および他の精神病性障害、嘔吐、痛み、喘息、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群および皮膚炎が重要である。これら障害のうち、うつ病および不安症が特に重要である。
【００１３】
即ち、好ましい態様において、本発明は、大うつ病性障害（major depressive disorder）を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
別の好ましい態様において、本発明は、全般性不安障害（generalized anxiety disorder）を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
別の好ましい態様において、本発明は、パニック障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
別の好ましい態様において、本発明は、強迫性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の好ましい態様において、本発明は、対人恐怖を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
［発明の詳しい説明］
製造例および実施例において用いられる用語および略語は、特記無き限りそれらの通常の意味を有する。例えば、「℃」は、セ氏温度を意味する；「Ｎ」は、規定濃度の、または規定濃度（normalまたはnormality）を意味する；「ｍｏｌ」は、モルを意味する；「ｅｑ」は、当量を意味する；「ｇ」は、グラムを意味する；「Ｌ」は、リッターを意味する；「Ｍ」は、モル濃度の、またはモル濃度（molar または molarity）を意味する；「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する；「ＭＳ」は、質量分析を意味する；「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光学を意味する；「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する；「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味する；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する；「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味する；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味する；「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロパノールを意味する；「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【００１９】
本明細書で用いる「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる用語は、炭素原子数１から４の直鎖または分岐一価飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる用語は、その定義の中に「Ｃ１−Ｃ３アルキル」なる用語を包含する。
【００２０】
「置換Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる用語は、上記のＣ１−Ｃ４アルキルの定義に包含される炭素原子数１から４の直鎖または分岐一価飽和脂肪族鎖であって、更にいずれかの炭素原子においてヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、＝Ｎ（ＯＨ）、モルホリノおよび−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３あるか、あるいはＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮと共に４−７員環を形成する）よりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されている鎖を意味する。上記４−７員環には、ピロリジニルおよびピペリジノが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ３アルカン−ジイル」は、炭素原子数１から３の直鎖または分岐二価飽和脂肪族鎖意味し、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルおよびプロパン−２，２−ジイルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子に結合した、１から４の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」なる用語は、その定義の中に「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」なる用語を包含する。
【００２３】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３から６の炭素原子を含む飽和炭化水素環構造を意味する。典型的Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２４】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、塩素（クロロ）、フッ素（フルオロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）原子を意味する。好ましいハロゲンには、塩素およびフッ素が含まれる。
【００２５】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル」は、上記のように規定される直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ４アルコキシ鎖であって、該アルコキシの酸素原子を介してカルボニル部分に結合している鎖を意味する。典型的Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが含まれる。
【００２６】
「Ｐｇ」なる用語は、アルコール、カルボキシルまたはアミノ保護基を意味する。典型的保護基には、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、シラン、例えばトリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ホルミル、アセチル（Ａｃ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）が含まれる。典型的カルボキシル保護基には、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ得る。保護基の選択および使用は、当業界にて周知であり、かつ良く理解されている。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)；Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme Medical Publishers, inc: New York 1994, chapters 2,4,6 を参照のこと。
【００２７】
Ｒ６がピリジルの場合、該基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり得ることは理解されよう。Ｒ５がフリルまたはチエニルの場合、該基はその２−、または３−位において結合することができる。Ｒ５がピロリルまたはイミダゾリルの場合、該基はその１−、２−または３−位において結合することができる。
【００２８】
本発明の化合物は、立体異性体として存在する場合がある。本明細書において、カーン−プレローグ−インゴールド（Cahn-Prelog-Ingold）表示の（Ｒ）−および（Ｓ）−のおよびグリセルアルデヒドの異性体と比較する立体化学についてのＬ−およびＤ−の表示を、具体的な異性体を示すために用いる。特定の立体異性体は、立体特異的合成によって製造することができ、あるいは当業界にて知られる技術、例えばキラル固定相におけるクロマトグラフィーおよび本目的のために用いる試薬によって形成される付加塩（addition salt）の分画的再結晶化によって分割および回収することができる。特定の立体異性体の分割および回収に有用な方法は当業界にて知られており、E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, (Wiley-Interscience 1994)、および J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-Interscience 1981) に記載されている。本発明は、全てのエナンチオマー、およびラセミ体を含むエナンチオマーの混合物を考慮していることは理解されよう。
【００２９】
当業者は、本発明の化合物が互変異性体として存在する場合があることを認識しているであろう。式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体型もまた、本発明に包含されることは理解される。
【００３０】
本発明は、製薬的に許容される式（Ｉ）で示される化合物の塩を包含する。本発明の化合物は、多くの無機および有機酸のいずれとでも反応して製薬的に許容される塩を形成できる、十分に塩基性の官能基を有することができる。
【００３１】
本明細書で用いる「製薬的に許容される塩」なる用語は、上記の式（Ｉ）で示される化合物の塩を意味する。本発明の塩部分を形成する特定の対イオンは、該塩全体として薬理学的に許容される限り、および該対イオンが該塩全体に望ましくない性質を与えない限り、通常重要な性質ではないことは認識されるべきである。
【００３２】
本明細書に記載される式（Ｉ）で示される化合物および中間体は、様々な有機および無機酸と製薬的に許容される酸付加塩を形成し、製薬化学においてしばしば用いられる生理学的に許容される塩を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。当業界にて周知のように、製薬的に許容される酸付加塩は、製薬的に許容される酸から形成される。そのような塩には、当業者に知られる Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) にあげられている製薬的に許容される塩が含まれる。そのような塩を形成するために用いられる典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などが含まれる。有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸に由来する塩もまた、使用することができる。従って、そのような製薬的に許容される塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩（ベンゾエート）、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベンゾエート、ナフタレン−２−ベンゾエート、ブロミド，イソブチレート、フェニルブチレート、α−ヒドロキシブチレート、ブチン−１，４−ジカルボキシレート、ヘキシン−１，４−ジカルボキシレート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩（ニコチネート）、イソニコチネート、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩（フタレート）、テラフタレート（teraphthalate）、プロピオレート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。
【００３３】
本明細書で用いる「患者」なる用語は、過剰なタキキニンが関係する１またはそれ以上の障害に苦しむ哺乳類を意味する。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトが、本用語の意味の範囲内の哺乳類の例である。最も好ましい患者はヒトであることは理解されるであろう。本発明が特に哺乳類ＮＫ−１受容体の阻害に関することもまた理解される。
【００３４】
当業者は、有効量の式（Ｉ）で示される化合物によって目下該障害に苦しむ患者を処置することにより、あるいは該障害に苦しむ患者を予防的に処置することにより該障害に影響を与え得ることもまた、認識される。従って、「処置」および「処置する」なる用語は、本明細書に記載される障害の進行を遅らせ、妨害し、静止し、調節し、または停止し得る全ての方法を意味し、また、そのような障害の予防的処置を含む意味であるが、必ずしも障害の症状の全てを完全に取り除くことを意味しない。
【００３５】
本明細書で用いる式（Ｉ）で示される化合物の「有効量」のなる用語は、本明細書に記載される障害を処置するのに有効な量を意味する。
【００３６】
医薬として活性である化合物のなかには、その最終用途適用に好ましい幾つかの群がある。本発明の好ましい態様を以下に述べる。
【００３７】
好ましい化合物は、Ｒ４が式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で示される基であるものである。最も好ましいＲ４基は、式（ＩＡ）の基である。
【００３８】
Ｒ４が式（ＩＡ）で示される場合の本発明の好ましい態様を以下に示す：
（ａ）−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−ＣＲ８−である。
（ｂ）−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、−Ｎ−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−である。
（ｃ）−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、−Ｎ−ＣＲ８−Ｎ−ＣＲ８−である。
（ｄ）−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＲ８−である。
（ｅ）−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、Ｎ−Ｎ−ＣＨ−ＣＲ８−である。
（ｆ）−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−が、−Ｎ−ＣＨ−Ｎ−ＣＲ８−である。
（ｇ）Ｒ８が水素である。
（ｈ）Ｒ８が−ＮＲ１２Ｒ１３である。
（ｉ）Ｒ１２およびＲ１３が、各々水素である。
（ｊ）Ｒ１がフェニルであり、そのフェニルがハロおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される２つの置換基により置換されている。
（ｋ）Ｒ１が３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである。
（ｌ）Ｒ５が式（ＩＫ）で示される基であり、ここでＺ２は窒素である。
（ｍ）Ｒ５がフェニルである。
（ｎ）Ｒ５がピリジン−４−イルである。
（ｏ）Ｒ５がピリジン−３−イルである。
（ｐ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である。
（ｑ）ＸがＣ１−Ｃ３アルカン−ジイルである。
（ｒ）Ｒ６が、フェニルであり、そのフェニルは任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよび−ＮＲ１４Ｒ１５よりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されていることがある。
（ｓ）Ｒ６が２−クロロ−フェニルである。
（ｔ）Ｒ４が式（ＩＡ）で示される基である、好ましい化合物には、以下のものが含まれる：
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛５−アミノ−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛５−アミノ−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル−メタノン、｛５−アミノ−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン、｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノンおよび｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノール。
【００３９】
Ｒ４が式（ＩＢ）で示される基である、本発明の好ましい態様を以下に示す。
（ａ）−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−が、−Ｎ−Ｏ−ＣＲ８−である。
（ｂ）−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−が、−Ｏ−Ｎ−ＣＲ８−である。
（ｃ）Ｒ８がＣ１−Ｃ４置換アルキルである。
（ｄ）Ｒ１がフェニルであり、そのフェニルがハロおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される２つの置換により置換されている。
（ｅ）Ｒ１が３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである
（ｆ）Ｒ５が、式（ＩＫ）で示される基であり、ここでＺ２は窒素である。
（ｇ）Ｒ５がフェニルである。
（ｈ）Ｒ５がピリジン−４−イルである。
（ｉ）Ｒ５がピリジン−３−イルである。
（ｊ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である。
（ｋ）ＸがＣ１−Ｃ３アルカン−ジイルである。
（ｌ）Ｒ６が、フェニルであり、そのフェニルは任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよび−ＮＲ１４Ｒ１５よりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されていることがある。
（ｍ）Ｒ６が２−クロロ−フェニルである。
（ｎ）Ｒ４が式（ＩＢ）で示される基である好ましい化合物には、以下のものが含まれる：［３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン、および［３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノンである。
【００４０】
Ｒ４が式（ＩＣ）で示される基である、本発明の好ましい態様を以下に示す
。
（ａ）−Ｇ４−Ｇ５−Ｇ６−が、−Ｎ−Ｎ−ＣＲ８−または−Ｎ−Ｎ−Ｎ−である。
（ｂ）Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４置換アルキルである。
（ｃ）Ｒ１がフェニルであり、そのフェニルはハロおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される２つの置換基により置換されている。
（ｄ）Ｒ１が３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである。
（ｅ）Ｒ５が式（ＩＫ）で示される基である。
（ｆ）Ｒ５がフェニルである。
（ｇ）Ｚ２が窒素である。
（ｈ）Ｒ５が式（ＩＪ）で示される基であり、Ｗが−Ｏ−または−ＮＲ１１−である。
（ｉ）Ｒ１１がＣ１−Ｃ４アルキルである。
（ｊ）Ｙが結合である。
（ｋ）ＹがＣ１−Ｃ３アルカン−ジイルである。
（ｌ）Ｒ６がフェニルであり、そのフェニルは任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよび−ＮＲ１４Ｒ１５よりなる群から独立に選択される１つから３つの置換基により置換されていることがある。
（ｍ）Ｒ６が、２−クロロ−フェニルである。
【００４１】
当業者は、上記の好ましい態様を組み合わせることによって、あるいは本明細書に示される実施例を参照することによって、更なる好ましい態様を選択することができることを、十分に理解しているであろう。
【００４２】
反応式
本明細書に開示される化合物は、以下の反応式および実施例に従い製造することができる。この実施例は決して、いかなる意味においても、その化合物を製造し得る方法について限定しているとは理解されるべきではない。当業者は、一定の置換基を導入すると、式（Ｉ）で示される化合物において不斉性が創出されるであろうことは十分に理解しているであろう。本発明は、全てのエナンチオマー、およびラセミ体を含むエナンチオマーの混合物を包含する。キラル中心を含む本発明の化合物は、単一のエナンチオマーであることが好ましい。
【００４３】
本発明の化合物は様々な方法によって製造することができ、その幾つかを以下の反応式に図示する。当業者は、以下の反応式の個々のステップを変化させて、式（Ｉ）で示される化合物を提供してもよいことを認識するであろう。式（Ｉ）で示される化合物を製造するために必要なステップの特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換部分の相対的不安定性に依存する。
【００４４】
反応式１：
【化４】
2005536458.tif 000006
【００４５】
反応式１において、式（３）で示されるトリアゾール化合物は、式（２）で示されるβ−ケトエステル、例えばβ−ケトＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルエステルを、式（１）で示されるアジドと反応させることにより形成される。このような環形成は当業界において周知であり、かつ十分に理解されている。Savini et al., Farmaco (1994) 49(5): 363-370; Martini et al., J. Pharm. Sci. (1988) 77(11): 977-980; Sun et al., Magn. Reson. Chem. (1998) 36(6): 459-460; Settimo et al., Farmaco Ed. Sci. (1983) 38(10): 725-737; Olesen et al., J. Heterocycl. Chem. (1984) 21: 1603-1608; L'abbe et al., Bull. Soc. Chim. Belg. (1987) 96(10): 823-824; Julino et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998) 10: 1677-1684; Mamedov et al., Chem. Heterocycl. Compd.(Engl.Transl.) (1993) 29(5): 607-611; Wender et al., Tetrahedron Lett. (1987) 28(49): 6125-6128; Freitas et al., J. Heterocycl. Chem. (1995) 32(2): 457-462; Cottrell et al., J. Heterocycl. Chem. (1991) 28(2): 301-304 を参照のこと。式（３）で示される生成物は、沈殿、ろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグラフィーおよび再結晶化のような当業界にて周知の技術によって、単離および精製することができる。
【００４６】
式（１）で示されるアジドは市販されており、あるいは対応するハライドまたはスルホネートエステル誘導体から、アジ化物源、例えばＮａＮ３、ＬｉＮ３またはテトラブチルアンモニウムアジド（Ｂｕ４ＮＮ３）（ＮａＮ３は、ＤＭＳＯおよび水のような適した溶媒混合物中に存在することが好ましい）、との反応により合成することができる。
【００４７】
あるいは、当業者はまた、その反応のステップａにおいて、β−ケトエステルのかわりにマロン酸塩誘導体を用いてもよいことを良く理解しているであろう。マロン酸塩およびβ−ケトエステルはいずれも当業界にて周知であり、かつ良く理解されている。Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Zanirato, Z ”Mastering β-Keto esters,”Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114 を参照のこと。
【００４８】
ジアルキルマロン酸塩を出発試薬として選択する場合、式（３）で示される結果生成物におけるＲ５はヒドロキシル基である。そのヒドロキシル基は、対応するハライド中間体に容易に変換することができる。このタイプの変換は当業界にて周知であり、かつ良く理解されている。例えば、Buckle, D. R.; Rockell, C. J. M. J. Chem. Soc., Perkin I, 1982, 627-630 を参照のこと。
【００４９】
ステップｂは、式（４）で示される１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−メタノールを生じる、式（３）で示される１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エステルの還元を示す。このような還元ステップは当業界にて周知であり、かつ良く理解されている。Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1117-1120 を参照のこと。
【００５０】
ステップｂのあるバリエーシュンにおいては、式（３）で示される１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エステルを適した還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（sodium borohydride）、水素化アルミニウムリチウム（lithium aluminumhydride）、水素化ホウ素リチウム（lithium borohydride）または水素化ジイソブチルアルミニウム、によって還元してもよい（水素化ホウ素ナトリウムが好ましい還元剤である）。このような還元は、通常ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、トルエン、塩化メチレンまたはその混合物のような溶媒において行われる。好ましい溶媒は無水エタノールである。その生成物は上記の技術によって単離および精製することができる。
【００５１】
式（４）で示されるアルキル−ヒドロキシ基の酸化は、当業界にて周知である。代表例がステップｃに示されており、ここでは、式（４）で示される１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−メタノールを、酸化マンガンのような適切な酸化物質と反応させることによって酸化することができる。他の酸化物質には、ピリジン三酸化硫黄複合体、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール（benziodoxol)−３（１Ｈ）−オン（Dess-Martin 試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（pyridinium chlorochromate）、二クロム酸ピリジニウム（pyridinium dichromate）および共酸化体としてＮ−メチルモルフォリン Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を伴う触媒的テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸（tetrapropylammonium perruthenate、ＴＰＡＰ）が含まれる。式（５）で示されるアルデヒドは、上記の技術によって単離することができる。
【００５２】
式（６）で示される対応するカルボン酸を生じる、式（３）で示されるカルボキシルエステルの加水分解は、周知の反応である。Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley ＆ Sons, pp 1959-1968 を参照のこと。例えば、式（３）で示される適切なエステルを、適した溶媒、例えばメタノールまたはジオキサンおよび水、に溶解し、そしてＮａＯＨまたはＬｉＯＨのような適した塩基で処理して、式（６）で示される化合物を得る。
【００５３】
標準的ペプチド結合条件下、カルボン酸、例えば式（６）で示されるもの、を適切なアミンと結合させるステップｅの反応は、当業者に周知である。具体的には、ペプチド結合試薬の存在下、任意で触媒の存在下に、アミンとカルボン酸を結合させる。適したペプチド結合試薬には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＰＥＰＣ）が含まれる。この結合反応に適した触媒には、Ｎ，Ｎ−［ジメチル］−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。このような結合反応は当業界にて周知であり、かつ良く理解されている。Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley ＆ Sons, pp 1941-1949 を参照のこと。
【００５４】
あるいは、式（６）で示される化合物を、好ましくは塩化オキサリルおよびＤＭＦとの反応によって酸塩化物誘導体に変換し、適切なアミンをアシル化して式（７）で示される化合物を得るために用いてもよい。そのようなアシル化反応は当業界にて周知であり、かつ良く理解されている。例えば、 Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley ＆ Sons, pp 1929-1930 を参照のこと。その生成物は、上記の技術によって単離および精製することができる。
【００５５】
当業者はまた、トリアルキルアルミニウム試薬と適切なアミンを使用して、またはマグネシウムアミドを使用して、式（３）で示されるカルボキシルエステルを直接変換して式（７）で示される化合物を与えることによる、式（７）で示されるアミドの形成を十分に理解できるであろう。式（７）はさらに、適した還元物質、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、またはボラン−硫化メチル複合体、での処理によりステップｇの還元を受け、式（５）で示されるアルデヒドを与えることができる。Larock, R., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed. Wiley-VCH:  New York, 1999, pp1269-1271 を参照のこと。
【００５６】
反応式２
【化５】
2005536458.tif 000007
式（９）で示されるアルキニル−ケトンは、式（５）で示されるアルデヒド（反応式１参照）または式（１０）で示されるＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体から合成することができる。
【００５７】
ステップｈは、式（５）で示されるアルデヒドまたは式（９）で示されるＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドに対するアルキニルアニオンの付加を示す。アルキニルアニオンは、適切なアルキンを、適した塩基、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ジイソプロピルアミンリチウム、好ましくは臭化マグネシウムメチルまたはエチル、で処理することにより得られる。式（５）で示されるアルデヒドを用いる場合、式（８）のヒドロキシ中間体を酸化して、式（９）で示されるケトンを与えることができる。このような反応は当業界にて周知である。Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246 を参照のこと。あるいは、式（１０）で示されるＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体を用いる場合、式（９）で示される化合物が直接得られる。
【００５８】
反応式３
【化６】
2005536458.tif 000008
式（１３）で示されるスタンナンは、式（１）の適切なアジドと式（１２）で示される適切なスタンニル−アセチレンとの反応から製造することができる。適した溶媒、例えばベンゼン、クロロホルム、ＴＨＦ、好ましくはトルエン、において反応物質を一緒にして、反応が完了するまで加熱する。式（１３）で示される化合物は、上記および当業界にて知られる技術によって単離および精製する。
【００５９】
式（１２）で示されるスタンニル−アセチレンは、商業的供給元から容易に調達でき、あるいは式（１１）または（１４）で示される化合物から製造することができる。式（１１）で示される化合物をＴＨＦのような適切な溶媒に溶解し、続いてビス（トリブチル）スズオキシドおよび適切な脱シリル物質、例えばＴＢＡＦ(テトラブチルアンモニウムフロリド)またはトリメチルシラノラートカリウム（potassium trimethylsilanolate）、を添加してもよい。あるいは、式（１２）で示される化合物は、アルキンをＴＨＦのような適切な溶媒に−１５℃から−１０℃にて溶解することにより製造される。この混合物に対してｎＢｕＬｉ、続いてトリブチルスズクロリドを添加する。式（１２）で示される化合物は、直接使用してもよく、上記の技術によって単離および精製してもよい。
【００６０】
式（１２）で示される様々なスタンニル−アセチレンの形成は他所にも記載されている。例えば、WO 00/51614; WO 00/01702; WO 98/46228; Lambert et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2  (2001) 6: 964-974; Yamamoto et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 (1991) 12: 3253-7; Zhou et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1991) 11: 2827-30; Warner et al., J. Org. Chem. (1994), 59(19): 5822-23; and Jacobi et al., Journal of the American Chemical Society (2000), 122(18): 4295-4303 を参照のこと。
【００６１】
式（１１）で示されるシリル−アセチレンは、商業的供給元から容易に調達できる。あるいは、式（１１）で示される化合物は、適切なアリルハライド化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させてシリル−アルキンを生じさせることにより製造してもよいことを、当業者は認識しているであろう。その反応は、ヨウ化銅およびジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒の存在下で進行する。他の適した触媒には、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３またはＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。
【００６２】
反応式４
【化７】
2005536458.tif 000009
式（１７）で示される化合物（式中、Ｌはハライド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）またはトリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフレート）であってよく、好ましくはブロミドである）を製造するため、適した溶媒、例えばエーテルまたは好ましくはＴＨＦ、において、式（１８）で示されるヘテロアリルを、適した塩基、例えばＬＤＡ（ジイソプロピルアミドリチウム（lithium diisopropyl amide））またはＬｉＴＭＰ（テトラメチルピペリジンリチウム（lithium tetramethylpiperidine））、で処理し、その後市販のアルデヒドと反応させ（ステップｎ）、式（１７）で示される置換ヘテロアリル（式中、Ｘは−ＣＨ（ＯＨ）−である）を得る。式（１７）で示される化合物は、上記の技術によって単離および精製することができる。
【００６３】
あるいは、式（１７）で示される化合物（式中、Ａ２およびＡ４はいずれも窒素である）について、式（１８）で示される５−ブロモピリミジンおよび市販のアルデヒドを、エーテルのような適した溶媒に溶解し、還流温度に加熱する。ＬＤＡのような適した塩基を添加して式（１７）で示される化合物を与え、それを上記の技術によって単離および精製することができる。文献: Kress, T. J., J. Org. Chem., 1979, 44(13), 2081-2082 を参照のこと。当業者は、アルデヒドのかわりにＲ６−Ｘ−Ｘ−Ｒ６（Ｘは硫黄である）の型の適切な置換ジスルフィド化合物を使用して、同様に式（１７）で示される化合物を得ることを、十分に理解しているであろう。
【００６４】
式（１７）で示され、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物を当業界にて周知の技術によって酸化して、式（１７）で示されＸが−Ｃ（Ｏ）−であるケトンを得ることができる。例えば、そのアルコールを適した溶媒、例えばトルエンまたはＣＨ２Ｃｌ２、に溶解して、続いてＭｎＯ２を添加してもよい。得られたケトンは、当業界にて周知の技術によって単離および精製することができる。他の酸化条件を使用して、式（１７）で示され、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である化合物が得られることは、通常認識されているであろう。例えば酸化は、Dess-Martin ペルヨージナン（periodinane）を用いて行うことができる。他の酸化条件は当業界にて周知である。Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246 を参照のこと。
【００６５】
ステップｍに示すように、式（１７）で示されるケトン（式中、Ａ１およびＡ２はいずれも窒素である）はまた、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような適した溶媒において、ＮａＯＨまたはＫＯＨのような適した塩基の存在下、式（１５）で示されるジヒドロピリダジオンを式（１９）で示される適切なアルデヒドと反応させることにより、製造することができる。好ましい組み合わせはＥｔＯＨにおけるＫＯＨである。式（１６）で示される化合物（式中、Ｘはメチレンである）は、上記および当業界にて周知の技術によって単離および精製することができる。酢酸およびクロム酸ナトリウムの溶液で処理して加熱することにより、そのメチレンをさらに酸化して、式（１６）で示されＸが−Ｃ（Ｏ）−である化合物を得ることができる。次に、式（１６）で示されるヒドロキシピリダジンをオキシ臭化リン（phosphorous oxybromide）のような臭素化物質と混合し、式（１７）で示される化合物を得て、それを上記のように単離および精製する。Kandile, N., Acta Chimica Hungarica., 1990, pg. 829; Ismail, M., Indian J. Chem. 1998, pg. 1007; Ismail, M. Synthetic Communications, 1998, pg. 3609 の文献を参照のこと。
【００６６】
反応式５
【化８】
2005536458.tif 000010
反応式５のルート１において、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は各々ＣＲ８である）は、式（２３）で示されＸが−Ｃ（Ｏ）−である化合物から製造することができる。当業者は、そのようなアリル基の調製条件は当業界にて周知であることを認識しているであろう。例えば、式（２３）で示されＸが−Ｃ（Ｏ）−である化合物は、クロロベンゼン中でピロンと反応し、式（２４）で示される化合物（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は各々−ＣＨ−である）を生じる。式（Ｉ）で示される生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーのような当業者に周知の技術によって簡便に精製する。式（２２）で示される化合物は、反応式１に記載される式（５）で示されるアルデヒドから製造してもよい。そのアルデヒドは、（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルのようなエステルと反応して、式（２３）で示されるアルキンを生じる。その反応は、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、において行う。式（２３）で示されＸが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物は、上記の反応式２に記載されるものと同様の反応を用いて、式（２２）で示されるアルキンから製造することができることを、当業者は認識しているであろう。更に、当業界にて周知の技術により、および反応式４に前述されるように、式（２３）で示されＸが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物を酸化して、式（２３）で示されＸが−Ｃ（Ｏ）−である化合物を得てもよい。
【００６７】
反応式５、ルート２のステップｐにおいて、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、式（１７）で示されるハライドまたはトリフレートおよび式（１３）で示されるスタンナンの脱気溶液に添加する。ステップｐの反応にとって好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３である。その反応は、適した溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたは好ましくはＤＭＦ中で、Ｎ２下の密閉容器において行う。式（２４）で示される生成物は、上記のように単離および精製することができる。
【００６８】
式（Ｉ）で示されるケトン化合物を、水素化アルミニウムリチウムで処理することにより還元して、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物を得ることができる。その生成物は、上記の技術によって単離および精製することができる。同様の変換がこれまでにも記載されており、当業界にて知られている。
【００６９】
あるいは、式（Ｉ）で示される化合物は、ルート３に示すように式（２１）で示される中間体を介して製造してもよい。式（１７）で示されるブロミドを適切な溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン、に溶解し、アルキンまたはアルキニル−スタンナンを添加する。その反応は、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３またはテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム単独の、あるいはＣｕＩとの組み合わせの存在下に進行する。その生成物である式（２１）で示されるアルキンを、更に式（１）で示される適切なアジド（その形成については反応式１に記載）と、トルエンのような適した溶媒中で組み合わせ、加熱して式（Ｉ）で示される化合物を得る。式（Ｉ）で示される化合物は、上記および当業界にて知られる技術によって単離および精製することができる。
【００７０】
反応式６
【化９】
2005536458.tif 000011
式（Ｉ）で示され、Ｒ４が式（ＩＤ）で示される基である化合物は、反応式６のルート１に示すように製造する。式（９）、（２５）、（２６）および（２７）で示される各化合物において、Ｘは結合である。式（２５）で示される化合物は、式（９）で示されるアルキンから製造することができる（反応式２に記載）。適切に置換されたニトロアルカンをイソシアネートおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下に結合して、あるいは任意で置換されたクロロ−オキシムをトリエチルアミンの存在下に結合して生成されるニトリルオキシドと、式（９）で示されるアルキンとを環化して、式（２５）で示される化合物（式中、Ｑ３およびＱ４がそれぞれＮおよびＯである）を得ることを、当業者は十分に理解しているであろう。そのような環化の例として、Joule, J. A.; Mills, K., Heterocyclic Chemistry, 4th ed. Blackwell Science, Inc.:Malden, MA,  2000, pp 442-448; Hussein, Ahmed Q.; El-Abadelah, Mustafa M.; Sabri, Wail S.  Heterocycles from nitrile oxides I; J. Heterocycl. Chem. (1983), 20(2), 301-4 を参照のこと。当業者は、式（２５）で示され、ＰｇがＴＨＰまたはトリメチルシランのような保護基である化合物を、ステップｕに示すように脱保護してもよいことを認識しているであろう。その保護アルコールをＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような適した溶媒に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（パラ−トルエンスルホン酸）またはＣＳＡ（カンファースルホン酸）のような酸で処理する。あるいは、ＴＨＦ、水および酢酸の混合物で処理することよって、そのアルコールを遊離させてもよい。その生成物は、前述のように単離および精製し、あるいは精製せずに使用することができる。Ｒ５が塩素のようなハライドである場合の式（２５）または（２６）の化合物であれば、適切な求核物質、例えば第一級アミン、第二級アミン、アルコールまたはチオール（但しこれらに限定されない）、との置換を行い、式（２５）または（２６）で示される化合物について本発明にさらに包含される化合物とすることができる。March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 255-446 を参照のこと。
【００７１】
ステップｖに示すように、反応式１のステップｃに記載のように、当業者に周知の技術によって、式（２６）で示される化合物を含有するアルコールを酸化して式（２７）で示される化合物を得ることができる。例えば、そのアルコールを、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンの組み合わせと反応させて酸化することができる。これらおよび他の酸化条件は、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246 に記載されている。当業者はまた、式（２６）で示されるヒドロキシ基の代わりにアセタール基を使用して、そのアセタール含有化合物を水性酸性条件下に処理することによって、式（２７）で示されるアルデヒドを産生することができる。
【００７２】
式（Ｉ）で示され、Ｑ１およびＱ２がいずれも窒素である化合物は、式（２７）で示されるアルデヒド（式中、ＲＸは結合である）から、当業界にて周知の条件によって製造することができる。具体的には、酢酸のような適した溶媒において、式（２７）で示されるアルデヒドにヒドラジンを添加する。他の適した溶媒には、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨが含まれる。式（Ｉ）で示される生成物は、フラッシュクロマトグラフィーのような当業界にて周知の技術によって、単離および精製することができる。
【００７３】
Ｑ１が窒素でありＱ２がＣＲ８である場合、式（Ｉ）で示される化合物は、式（２７）で示される対応するアルデヒド（式中、ＲＸはメチレンである）から、酢酸メタノールまたはエタノールのような適切な溶媒において酢酸アンモニウムまたはアンモニアのような適切なアンモニア源で処理することにより製造することができることを、当業者は十分に理解しているであろう。その生成物は、当業界にて周知の技術によって、単離および精製することができる。
【００７４】
【化１０】
2005536458.tif 000012
式（Ｉ）で示され、Ｒ４が式（ＩＦ）で示される二環式の基である化合物は、ルート２に示すように製造することができる。式（９）、（２９）および（３０）で示される化合物の各々において、Ｘは結合である。式（３０）で示されるケトアルデヒドは、当業者にとって周知の数多くの反応条件によって、式（２９）で示される化合物から製造することができる。ＲＸが２，２−ジメトキシ−エチルまたは２，２−ジエトキシ−エチルの場合、そのアセタールをアセトン／水の混合物に溶解し、適した酸、例えばｐ−ＴｓＯＨ、ＣＳＡまたはＨＣｌ、を添加する。あるいは、当業者が認識しているように、圧力容器において酢酸および水混合物の混合物中でその反応を行ってもよい。式（３０）で示される生成物は、当業界にて周知の技術によって、および前述のように、単離および精製する。
【００７５】
ＲＸはまた、適した保護基、例えばＴＨＰまたはトリメチルシラン、による保護アルコールであってもよい。式（２９）で示されるそのような化合物のため、ルート１において前述したように、実質的にステップｕおよびｖによって保護アルコールを脱保護し更に酸化する。式（２９）で示される化合物は、式（９）で示される化合物および式（１）で示されるアジドが関与する反応によって、反応式３のステップｋにおいて前述した反応条件にて、合成することができる。
【００７６】
ステップｙに示すように、式（３０）で示されるアルデヒドは、式（Ｉ）で示され、Ｒ４が式（ＩＦ）で示される基である化合物に変換することができる。式（３０）で示されるアルデヒドの、酢酸のような適切な溶媒における溶液に、酢酸アンモニウムまたはアンモニアのような適切なアンモニア源を添加する。他の適した溶媒は当業界にて周知であり、それには無水ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦが含まれる。式（Ｉ）で示される化合物は、当業界にて周知の技術によって、単離および精製することができる。
【００７７】
反応式７
【化１１】
2005536458.tif 000013
反応式７は、式（Ｉ）の化合物が式（３１）−（３４）の化合物によって示されるように、本発明に包含されるようにさらに変換することができることを示す。当業者は、式（３２）で示される二環式化合物がＮ−Ｏ結合切断を受け、式（３１）で示される化合物（式中、Ｒ４は式（ＩＡ）で示され、Ａ３は−ＣＨ−であり、Ａ４は−ＣＲ８−であり、ここでＲ８はＮＨ２である）を生じる場合があることを認識しているであろう。このような反応は、反応式７のステップｚに描かれている。具体的には、その二環式イソオキサゾールをアセトニトリルのような適した溶媒に溶解する。その反応に、モリブデンヘキサカルボニルおよび水を添加する。当業者は、反応を進行させるためその溶液を加熱してもよいことを認識しているであろう。式（３２）で示される生成物は、当業界にて周知の技術、例えばシリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化、によって精製する。このような反応は当業界にて記されている。Nitta et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1982) 877 を参照のこと。あるいは、Ｎ−Ｏ結合切断は、圧力密閉容器において、Ｈ２／Ｐｔ−Ｃを用いて行ってもよい。
【００７８】
ステップａａに示すように、式（３２）で示されるアミノ置換化合物は、脱アミノ化を受け、Ａ３およびＡ４がいずれも−ＣＨ−である化合物を生じることができる。ＴＨＦのような適した溶媒にこのアミンを溶解し、その溶液に亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような亜硝酸化合物を添加する。その反応生成物は、当業界にて周知の技術によって濃縮および精製する。
【００７９】
あるいは、式（３２）で示されるアミンをステップｂｂに示すように更に置換してもよい。そのアミンをピリジンに溶解し、アセチル化物質、例えば無水酢酸または塩化アセチルを添加する。他の適した共溶媒には、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦおよびエーテルが含まれる。その反応生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーを含む当業者にとって周知の技術によって、単離および精製することができる。その反応は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, New York: John Wiley and Sons (1981) 251-253 に記載されるように、当業界にて周知である。
【００８０】
反応式８
【００８１】
【化１２】
2005536458.tif 000014
反応式８において、メタノールのような都合のよい溶媒において、式（５）で示されるアルデヒド（反応式１に記載）をヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムのようなカルボン酸塩で処理して、式（３６）で示される化合物を得ることができる。このような反応は、当業界にて周知である。Bousquet, E. W.; Org Syn 1943, II, 313 を参照のこと。
【００８２】
ジメチルホルムアミドのような適した溶媒において、式（３６）で示される化合物をＮ−クロロスクシニミドのようなクロル化物質で処理して、式（３７）で示されるヒドロキシイミドイルクロリド（hydroxyimidoyl chloride）を得てもよい。この反応もまた、当業界にて周知である。Torssell, K. B. G. Nitriles Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis; VCH: Weinheim, 1998 を参照のこと。以下の反応式１０において述べるように、式（３７）で示される化合物は、式（Ｉ）で示されＲ４が式（ＩＢ）で示される基である化合物の製造において有用である。
【００８３】
反応式１０
【化１３】
2005536458.tif 000015
反応式１０において、式（Ｉ）で示される化合物を、トリエチルアミンのような適した塩基の存在下、ニトロアルキルまたは置換ニトロアルキル化合物および１，４−フェニル−ジイソシアネートのようなイソシアネートで処理することができる。その反応は、トルエンまたはベンゼンのような適した溶媒において都合良く行い、式（Ｉ）で示される化合物（式中、−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−は−Ｏ−Ｎ−ＣＲ８−または−ＣＲ８−Ｎ−Ｏ−である）を得る。Ｒ５が塩素のようなハライドである式（Ｉ）の化合物であれば、反応式６に記載したような求核置換を行い、Ｒ５で表される基について本発明にさらに包含される化合物とするできることもまた認識されよう。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物がヒドロキシ保護基を含有する場合、その保護基は、メタノール、エタノールまたはＴＨＦのような溶媒において、適した酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸、ＣＳＡまたはＨＣｌ、により反応生成物をその後処理することによって切断してもよい。その生成物は、カラムクロマトグラフィーのような当業者に知られる技術によって精製してもよい。
【００８５】
ニトロアルカンおよび置換ニトロアルカンは、当業界にて周知である。そのような化合物は市販されており、あるいは、ニトロメタンとカルボニル化合物の反応により、または亜硝酸銀または亜硝酸ナトリウムを用いるハライドの置換により、容易に製造することができる。Simoni, D. et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 (15) 2749-2752; Simoni,D., et al., Tetrahedron Lett., 2000,41 (10), 1607-1610; Dauben, H.J. Jr., Org Synth., 1963, IV, 221 を参照のこと。
【００８６】
−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−が−ＣＨ−Ｎ−ＮＨ−である化合物は、トルエンのような適した溶媒において、式（２３）で示される化合物をトリメチルシリルジアゾメタンのようなジアゾメタン物質で処理することによって製造することができる。その反応は、加熱を考慮して、密閉反応圧力容器において行うのが都合良い。そのピラゾール生成物は、当業界にて周知の技術によって濃縮および精製することができる。
【００８７】
式（Ｉ）で示され−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−が−Ｎ−Ｎ−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｎ−Ｎ−である化合物の互変異性体型の混合物は、トルエンのような適した溶媒において、式（２３）で示される化合物をトリメチルシリルアジドと混合することによって製造する。その反応は、加熱を考慮して、密閉反応圧力容器において行うのが都合良い。その混合物は、カラムクロマトグラフィーのような当業者に知られる精製技術によって精製することができる。
【００８８】
また、式（Ｉ）で示され、−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−は−Ｎ−Ｏ−ＣＲ８−である化合物は、式（３７）で示される化合物を式（３８）で示されるアルキンで処理することによって製造することができる（ステップｅｅ）。その反応は、酢酸エチルまたはエーテルのような適した溶媒において、トリエチルアミンのような適した塩基の存在下、都合良く行う。Hussein, A., et al., J. Heterocycl. Chem.  (1983), 20(2), 301-4 を参照のこと。
【００８９】
式（３８）で示される化合物は、当業者に認識される条件、例えばＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体または適切なアルデヒドへ適切なアルキニルアニオンを添加し、続いてその中間体アルコールを酸化することにより、製造することができる。例えば、Suzuki, K. et al. J. Org. Chem., 1987, 52, 2929 に概説される方法を参照のこと。本反応についての条件は、これまでに記載されている。
【００９０】
式（Ｉ）で示されＸが−Ｃ（Ｏ）−である化合物を還元して、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−またはメチレン部分である化合物を得ることができる。この還元は、ＴＨＦのような適した溶媒において、そのケトンを水素化アルミニウムリチウムのような水素源と反応させ、アルコールを生じさせることにより達成することができる。そのアルコールは、トリエチルシランおよび酸、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸、で処理することによってさらに還元することができる。塩化メチレンのような適した溶媒を使用する。これら反応の生成物は、当業界にて周知の技術を用いて単離および精製することができる。他の還元方法として、Larock , R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 44-46) を参照のこと。
【００９１】
反応式１１
【化１４】
2005536458.tif 000016
式（Ｉ）で示され、−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−は−Ｎ−ＣＲ８−Ｓ−である化合物は、反応式２に記載される式（１０）で示される化合物から製造することができる。
【００９２】
具体的には、テトラヒドロフランのような適した溶媒において、式（１０）で示される化合物を、１−（２−クロロ−フェニル）エタノンのようなケトンから製造したエノラートおよびリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で処理して、式（４０）で示される化合物を得る。塩化メチレンおよび水の混合物のような適した溶媒において、式（４０）で示される化合物をブロミドのようなハロゲン化物質で処理して、式（４１）で示される化合物を得ることができる。式（Ｉ）で示される化合物は、モレキュラーシーブ（molecular sieve）のような脱水物質の存在下、式（４１）で示される化合物を、チオアミドまたはチオウレアのような適した縮合物質で処理することにより製造することができる。好都合な溶媒には、エタノール、アセトン、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦまたはエーテルが含まれる。
【００９３】
式（Ｉ）で示されＲ８が−ＮＨ２である化合物は、前述のように脱アミノ化することができる（反応式７参照）。さらに、式（Ｉ）の−Ｘ−リンカーは、前述のように還元を受け得る。
【００９４】
反応式１２
【化１５】
2005536458.tif 000017
式（Ｉ）で示され、Ｇ４−Ｇ５−Ｇ６−が−Ｎ−Ｎ−Ｎ−である化合物は、塩化メチレンのような適した溶媒において、式（４３）で示される化合物を五塩化リンで処理することにより製造することができる。溶媒を完全に除去した後、その結果生じる残留物を、ジメチルホルムアミドのような適した溶媒において、アジ化ナトリウムのようなアジ化物質で処理する。反応式１２に描かれるタイプの変換は、当業界にて周知である。例えば、Butler, R. N. Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Boulton A. J., Eds.; Academic:  New York, 1977; Vol 21, p.378, Thomas, E.; Synthesis, 1993, 767 およびそれらの中の参考文献を参照のこと。
【００９５】
式（Ｉ）で示され、−Ｇ４−Ｇ５−Ｇ６−は−Ｎ−Ｎ−ＣＲ８−である化合物もまた、式（４３）で示される化合物から製造することができる。より具体的には、ジクロロエタンまたはトルエンのような適した溶媒において、式（４３）で示される化合物を五塩化リンで処理し、続いて適切なヒドラジドで処理する。Ried, W., Peters, B.; Liebigs Ann. Chem., 1969, p. 124。五塩化リンの代わりに、オキシ塩化リンを使用してもよい（Amer, A. et al. J. Heterocyclic Chem., 1994, p. 549を参照のこと）。
【００９６】
あるいは、式（Ｉ）で示され、−Ｇ４−Ｇ５−Ｇ６−が−Ｎ−Ｎ−ＣＲ８−である化合物は、式（４３）で示される化合物から順に製造し得る式（４５）で示される化合物から、製造することができる。より具体的には、トルエンのような適した溶媒において、式（４３）で示される化合物を、チオール化物質（thiolating agent）、例えば Lawesson’s 試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン（diphosphetane）−２，４−ジスルフィド］、で処理して、式（４５）で示される化合物を得ることができる。Tanaka, H., Nakao, T.; J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, p. 921。当業者は、Lawesson’s 試薬を他のチオール化物質、例えば五硫化リン、に置き換えることができることを認識しているであろう(Schwartz, G.; Org. Synth., 1955, III, p. 322)。
【００９７】
式（４５）で示される化合物は、ピリジンのような適した溶媒において、ヒドラジンおよびアセチル化物質、例えばアシルハライド（acyl halide）、無水物またはオルトエステル、で処理することができる。次にパラ−トルエンスルホン酸のような酸で処理すると、式（Ｉ）で示される化合物が得られる。 Nagaoka, H., Mase, T.; Heterocycles, 1990, 31 p. 1241 and Santus, M.; Liebigs Ann. Chem., 1988, p.179。
【００９８】
反応式１３
【化１６】
2005536458.tif 000018
反応式１３は、Ｒ８が置換アルキルである１，２，４−トリアゾール上のＲ８置換基の更なる変換を示す。当業者は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で示される基のいずれのＲ８置換基についても同様の変換を行うことができることを認識しているであろう。
【００９９】
式（Ｉ）に包含される式（４７）で示される化合物は、式（４６）で示される第一級保護アルコールの脱保護によって製造することができる。ＴＩＰＳのような保護基を利用することができる。そのようなアルコール保護および脱保護は、当業界にて周知の方法にて容易に達成される (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience))。
【０１００】
式（Ｉ）に包含される式（４８）で示される化合物は、式（４７）で示される適切なアルコール化合物の酸化によって製造することができる。酸化条件には、トリエチルアミンのような塩基の添加を伴う三酸化硫黄ピリジン（sulfur trioxide pyridine）複合体の使用が含まれ得る。その反応は、ジメチルスルホキシドのような適切な溶媒において行う。他の酸化条件は、主要な文献、例えば Larock , R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246 に見ることが出来る。
【０１０１】
式（Ｉ）に包含される式（５０）で示される化合物もまた、適切なアミンによる式（４８）で示されるアルデヒドの還元的アミノ化によって製造することができる。適した還元物質には、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム、シアノボ水素化ナトリウム（sodium cyanobohydride）および水素化ホウ素ナトリウムが含まれ得る。適切な溶媒には、メタノール、１，２−ジクロロエタンまたはエタノールが含まれ得る。還元的アミノ化反応は当業界にて良く理解されている。主要な文献は、Larock , R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 835-846 である。その反応生成物は、当業界にて周知の技術を用いて単離および精製することができる。
【０１０２】
式（５０）で示される化合物は、アミンによるハロゲン置換により製造することができる。このハロゲン置換は、クロロメチレン誘導体と適切なアミンとの反応により達成することができる。その反応生成物は、当業界にて周知の技術を用いて単離および精製することができる。これらの技術には、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶化が含まれる。
【０１０３】
【化１７】
2005536458.tif 000019
ルート２において、式（Ｉ）に包含される式（５２）で示される化合物は、適切なエステルのアルコールへの還元によって合成することができる。エステルをテトラヒドロフランまたは別の適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノール、に溶解し、還元物質、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを添加する。その反応生成物は、当業界にて周知の技術を用いて単離および精製することができる。他の還元条件は、主要な文献、例えば Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999 に見ることが出来る。
【０１０４】
反応式１４
【化１８】
2005536458.tif 000020
当業者はまた、式（Ｉ）で示され、−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−が−Ｎ−ＣＲ８−ＮＨ−である化合物の形成を良く理解しているであろう。本形成の代表例を反応式１３に示す。ステップｐｐは、適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはエタノール、における、シアン化ナトリウムの存在下の、式（５）で示されるアルデヒドと式（５３）で示されるメチレン−（トルエン−４−スルホニルメチル）−アミン中間体との縮合を示す。対応する４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール中間体（式（５４））は、高沸騰溶媒、例えばキシレン、クロロベンゼンまたはトルエン、において、アンモニアアルコール溶液の混合物と共に加熱することにより、式（Ｉ）で示されるイミダゾール化合物に変換することができる。このイミダゾールの変換は、当業界にて周知であり、かつ良く理解されている。Buchi, G. Heterocycles, 1994, pg. 139; Van Leusen, A. M. Tetrahedron Lett. 1972, pg. 2369 を参照のこと。式（５３）で示される適切なメチレン−（トルエン−４−スルホニルメチル）−アミン中間体は、適切なアルキルハライドおよび塩基、例えば水素化カリウムまたは水素化ナトリウム、を用いる、トシルメチルイソシアニドのアルキル化反応によって合成することができる。
【０１０５】
反応式１５
【化１９】
2005536458.tif 000021
式（Ｉ）に包含される式（５６）で示される化合物（式中、Ｒ８はヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである）は、以前から記載されている保護アルコールの脱保護によって製造することができる。そのような脱保護は、当業界にて周知の方法によって容易に達成される（Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience))。
【０１０６】
その結果生じるＲ８のヒドロキシル基を酸化して、式（Ｉ）に包含される式（５７）で示される化合物（式中、Ｒｘは結合またはメチレン基であり、Ｒ８はオキソ−置換アルキルである）を得ることができることを、当業者は認識しているであろう。そのアルコールは、多くの相異なる酸化物質によって、例えばDess-Martin ペルヨージナン酸化条件下に、またはＤＭＳＯおよびトリエチルアミンの組み合わせを塩化オキサリルと一緒に使用して、酸化することができる。そのような酸化は、当業界にて周知の方法によって容易に達成することができる (Larock , R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246)。その反応生成物は、当業界にて周知の技術によって単離および精製することができる。
【０１０７】
式（５７）で示され、Ｒ８がオキソ−置換アルキル基である化合物は、適切なアセタールの脱保護によって製造することもできる。そのような脱保護は、当業界にて周知の方法によって容易に達成することができる (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience))。例えば、Ｒ８がジメトキシ−アセタールである化合物は、水性酸性条件下に反応して、式（５７）で示され、Ｒ８がアルデヒドまたはアセトアルデヒドである化合物を生じる。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸のような酸性条件下、式（５７）で示される適切なアルデヒド含有化合物を酢酸アンモニウムまたはヒドラジンと反応させることによって合成することができる。Ｒｘがメチレン基の場合、酢酸アンモニウムがその反応物質であり、式（Ｉ）で示されＱ５が−ＣＲ８−でありＱ６が窒素である化合物が得られ、ヒドラジンがその反応物質であり、Ｒｘが結合の場合、式（Ｉ）で示され、Ｑ５およびＱ６が窒素である化合物が得られる。
【０１０９】
反応式１６
【化２０】
2005536458.tif 000022
反応式１６のルート１は、式（６０）で示されるジアミンおよび式（３）で示されるエステルの反応による、式（Ｉ）に包含される式（６３）で示される化合物の形成を示す。この反応はＲＸが結合またはメチレンの場合に起こり、それぞれ、式（Ｉ）で示され、Ｒ４が式（ＩＧ）または（ＩＨ）で示される基である化合物が得られることは理解される。その反応は、適切な溶媒、例えばトルエンまたはベンゼン、の存在下に行うことができる。そのジアミンのトルエン溶液をトリメチルアルミニウムで処理して、その後適切なエステルをトルエンまたはベンゼンのような適切な溶媒における溶液として添加する。その反応を、反応が完了するまで加熱する。その反応生成物は、当業界にて周知の技術を用いて単離および精製することができる。これらの技術には、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶化が含まれる。式（６０）で示される化合物は、通常Ｎ−保護−アミノ−アルデヒドを適切なアミンおよび適した還元物質、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノボ水素化ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム、と混合することによる（あるいは、当業者は単一保護ジアミンを適切なアルデヒドと混合することができる）、還元的アミノ化反応によって製造することができる。適切な溶媒には、メタノール、１，２−ジクロロエタンまたはエタノールが含まれ得る。反応条件について調べることができる主要な文献は、Larock , R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 835-846 である。これに保護基の脱保護が続いてもよい。
【０１１０】
【化２１】
2005536458.tif 000023
これに代わり、ルート２は、式（Ｉ）に包含される式（６３）で示される化合物を、式（６２）で示される化合物のアルキル化によって製造することができることを示す。このタイプのアルキル化は文献において周知である。そのような反応に適切な溶媒はジメチルホルムアミドである。適した非求核塩基には炭酸カリウムが含まれ得る。ヨウ化ナトリウムを触媒量にて添加する。
【０１１１】
式（６２）で示される化合物は、トリメチルアルミニウム存在下における、式（３）で示されるエステルおよび市販のジアミンの反応によって都合良く製造される。生成物は、前述の技術によって精製することができる。
【０１１２】
【化２２】
2005536458.tif 000024
ルート３は、式（６４）で示される適切なアミノ−アミドの、クロロホルムのような適した溶媒における五塩化リン存在下での還流下の反応による、式（６３）で示される化合物の形成を示す（ステップｘｘ）。式（６３）で示される化合物は、前述の技術によって精製することができる。式（６４）で示される化合物は、反応式１２の式（４３）で示される化合物の変換によって製造することができることを、当業者は認識しているであろう。
【０１１３】
式（６３）で示されるイミダゾリン（式中、ＲＸは結合である）を更に芳香族化して、式（Ｉ）に包含される式（６３）で示される化合物（式中、Ｒ４は式（ＩＣ）で示される基であり、−Ｇ４−Ｇ５−Ｇ６−は−Ｎ−ＣＲ８−ＣＲ８−である）を得られることは、当業者に良く理解されているであろう。その脱水素化条件には、キシレンのような溶媒にイミダゾリンを溶解すること、および１０％パラジウムのようなパラジウム触媒を炭素に対して添加することが含まれる。脱水素化反応は、反応が完了するまで加熱してもよい。脱水素化条件についての文献は、Amemiya, Y.; Miller, D.D.; Hsu, F.L.; Synth. Comm. 1990, Vol 20 (16) 2483-2489 である。その反応生成物は、当業界にて周知の技術を用いて単離および精製することができる。これらの技術には、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶化が含まれる。
【０１１４】
一般的製造例Ａ
適切な市販のハライド（１当量）とアジ化ナトリウム（３当量）を、ＤＭＳＯ／水（１０：１、約１０ｍＬ／ｇ ＮａＮ３）中で混合する。室温で２−１２時間攪拌してから水を加え、エーテル抽出する。有機層を水（２ｘ）とブラインで洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過、濃縮乾固し、所望の化合物を得る。さらに精製せずにそのまま使用してもよい。
【０１１５】
一般的製造例Ａに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表１】
2005536458.tif 000025
【０１１６】
製造例２０
（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）−メタノール
ＬＤＡ（４００ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を、−７８℃の２−ブロモピリジン（１０５ｇ、０．６６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２Ｌ）溶液に加え、攪拌する。二時間後、２−クロロベンズアルデヒド（１０３ｇ、０．７３３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を徐々に室温に戻す。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１．７Ｌ）で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をまとめ、水およびブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（１０：１から１：１）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８３，４．７３），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８３，７．６３），７．４８−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ＢＳ，１Ｈ）；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｚ２９８．０（Ｍ＋１），３００．０（Ｍ＋１）；Ｃ１２Ｈ９ＢｒＣｌＮＯの分析：計算値：Ｃ，４８．２７；Ｈ，３．０４；Ｎ，４．６９；実測値：Ｃ，４９．０６；Ｈ，３．１８；Ｎ，４．６４．Ｒｆ＝０．２９（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）。
【０１１７】
製造例２０に類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表２】
2005536458.tif 000026
【０１１８】
製造例２９
（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノール
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、４８．２ｍＬ，７７．１ｍｍｏｌ，１．６Ｎ）を、炎で乾燥したフラスコ中、−７０℃のジイソプロピルアミン（１０．８ｍＬ，７７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に加える。３０分後、３−ブロモ−ピリジン（２．４８ｍＬ，２５．７ｍｍｏｌ）を滴加し、−７０℃でその混合物を攪拌する。４時間後、２−クロロ−ベンズアルデヒド（２．９５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を滴加し、−７０℃で攪拌する。１時間後、反応物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を６０ｍＬ滴加して反応を停止させる。Ｅｔ２Ｏ（３Ｘ）を用いて抽出し、ブラインで洗浄し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで得られた残留物を精製し、標題化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）２９９（Ｍ＋１）；ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２３。
【０１１９】
製造例３０
（５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノール
調製したばかりのリチウムジイソプロピルアミド（エーテル中０．５Ｍ）を、５−ブロモピリミジン（４．０３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ベンズアルデヒド（３．５５ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）還流溶液にゆっくりと加える。全て加え終わったら、さらに２時間還流温度で攪拌し、それから２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応を停止させる。水（４ｘ５０ｍＬ）で有機層を洗浄し、乾燥、濾過および濃縮する。１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで粗生成物を精製し、標題化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）２９８．９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．４），７．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．９），７．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．７），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．９），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７）。
【０１２０】
製造例３１
｛２−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＭＥＤＡ（８．３ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）を、炎で乾燥したフラスコ中、−４０℃のフェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８３ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加える。５分後、ｓ−ＢｕＬｉ（４３ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ，シクロヘキサン中１．３Ｍ）を１０分かけて滴加する。反応溶液を室温に戻す。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約１５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌する。濃縮し、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とに分配し、分離する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで残留物を精製し、標題化合物を得る：ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒｆ＝０.２０。
【０１２１】
製造例３２
（２−ブロモピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）−メタノン
８５％二酸化マンガン（５００ｇ，５.７５ｍｏｌ）を、（２−ブロモピリジン）−（２−クロロフェニル）−メタノール（３９２ｇ，１.１３１ｍｏｌ）のトルエン（２.５Ｌ）懸濁液に加え、還流温度に加熱し攪拌する。１時間後室温に戻し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。溶液を減圧下に濃縮する。ＭＴＢＥ：ヘプタン（２：１）から再結晶することにより精製し、標題化合物３１２.４ｇ（８０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ８.５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８３，４.７３），７.７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８３，７.６３），７.６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５３，７.６３），７.５３−７.３４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｚ２９６.０（Ｍ＋１），２９８.０（Ｍ＋１）；ｍ．ｐ．＝７６.３℃；Ｃ１２Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの分析：計算値：Ｃ，４８.６０；Ｈ，２.３８；Ｎ，４.７２；実測値：Ｃ，４８.７１；Ｈ，２.４８；Ｎ，４.６１； Ｒｆ＝０.４０（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）。
【０１２２】
製造例３２に類似の方法で、次の化合物を製造でき、結晶化またはクロマトグラフィーによって単離する。
【表３】
2005536458.tif 000027
【０１２３】
製造例４４
（２−アミノ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
[２−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ，２.６ｍｍｏｌ）を飽和ＨＣｌのＡｃＯＨ（１０ｍＬ，ＨＣｌ中〜３Ｎ）溶液に溶解し、室温で３時間攪拌する。濃縮し、ＣＨＣｌ３を加えて濃縮（３ｘ）して残留ＡｃＯＨを除去する。２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３に残留物を溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）およびブラインで洗浄する。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題化合物（４９５ｍｇ，８３％）を得る：ＭＳ（ＩＳ）２３２（Ｍ＋１）。
【０１２４】
製造例４５
（２−クロロ−フェニル）−（２−ヨード−フェニル）−メタノン
濃縮したＨＣｌ（０.５ｍＬ）を、（２−アミノ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（４９５ｍｇ，２.１４ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ（１.１ｍＬ）溶液に加える。溶液を１０℃に冷却し；亜硝酸ナトリウム（１５６ｍｇ，２.２６ｍｍｏｌ）水（１ｍＬ）溶液を３０分かけて滴加する。さらに３０分後、水（４℃，２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４℃，４ｍＬ）を加える。ＫＩ（４２５ｍｇ，２.５６ｍｍｏｌ）およびＩ２（３１９ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）水（２ｍＬ）溶液を、２５分かけて滴加する。２．５時間、Ｎ２下で５−１５℃で攪拌する。ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出し、１Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（ｘ３）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｘ３）およびブラインで洗浄する。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで残留物を精製し、標題化合物（４９８ｍｇ，６８％）を得る：ＭＳ（ＩＳ）３４３（Ｍ＋１）；ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０.３９。
【０１２５】
製造例４６
４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
コハク酸セミアルデヒド（１５重量％／Ｈ２Ｏ，１当量）を酢酸／Ｈ２Ｏ（１.５／１）混合液に希釈し、シリンジでヒドラジン（２．５当量）を加える。還流冷却器を接続し、１２０℃の湯浴にかけ、攪拌する。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、標題化合物を得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８.５６（ｂｒ s，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），２.５３（ｍ，４Ｈ）。
【０１２６】
一般的製造例Ｂ
５％ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液中の適切なジヒドロピリダジノン（１当量）と適切なベンズアルデヒドを混合する。還流冷却器を接続し、攪拌しながら６０℃に加熱する。１時間後、濃縮したＨＣｌ水溶液をｐＨ３になるまで加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濾過して溶媒を除去する。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１２７】
一般的製造例Ｂに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる：
【表４】
2005536458.tif 000028
【０１２８】
一般的製造例Ｃ
密封した容器中で、酢酸溶液中の適切なベンジル−ピリダジン（１当量）と二クロム酸ナトリウム（２当量）を混合する。攪拌しながら１２５℃に加熱する。２４時間後、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１２９】
一般的製造例Ｃに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表５】
2005536458.tif 000029
【０１３０】
一般的製造例Ｄ
適切なヒドロキシ−ピリダジン（１当量）と亜リン酸オキシブロミドそのままを混合し、１００℃に加熱し、攪拌する。１時間後、その高温の混合物を氷中に注ぎ、５Ｎ ＮａＯＨをｐＨ１０になるまで加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１３１】
一般的製造例Ｄに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表６】
2005536458.tif 000030
【０１３２】
製造例５３
４−エチニル−ピリジン
Ｋ２ＣＯ３（３.３２ｇ，２４.０ｍｍｏｌ）を、４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（３.５１ｇ，２０.０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に加える。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約１０ｍＬ）を加え、攪拌する。１０分後、ＭｇＳＯ４を加え、室温で濾過および濃縮する。Kugelrohr蒸留（５０−５５℃）で精製し、標題化合物（１.３１ｇ，６４％）を得る：ＭＳ（ＩＳ）１０４（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３.２９（ｓ，１Ｈ）；７.３４（ｄ，２Ｈ，J＝５.９Ｈz）；８.５９（ｄ，２Ｈ，J＝５.９Ｈz）。
【０１３３】
製造例５４
５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン
５−ブロモピリミジン（５０.０ｇ，３１４.４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４００ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（１.２０ｇ，６.２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下で攪拌する。１５分後、トリメチルシリルアセチレン（５３.３ｍＬ，３７７.３ｍｍｏｌ）に続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８.８２ｇ，１２.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌する。３時間後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してエーテルでリンスしながら溶液を濾過する。その濾液を減圧下に濃縮する。始めにヘキサン（１００％）で溶出し、次にヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９.１０（ｓ，１Ｈ），８.７７（ｓ，２Ｈ），０.２７（ｓ，９Ｈ）を得る。
【０１３４】
製造例５５
４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
ＤＭＦ中、４−ブロモピリジン塩酸塩（１.０当量）、エチニル−トリメチルシラン（２.０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.１当量）、ＣｕＩ（０.２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１０当量）の混合物を７０℃で１８時間加熱する。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで残留物を精製し、標題化合物、ＭＳ（ＩＳ）１７６.０（Ｍ＋１）；ＴＬＣ（２０％エーテル、ヘキサン中）：Ｒｆ＝０.１を得る。
【０１３５】
製造例５５に類似の方法で、２−ヨードピラジンを使用し、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表７】
2005536458.tif 000031
【０１３６】
製造例５７
２−トリブチルスタンナニルエチニル−ピリジン
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に２−エチニルピリジン（７.１４ｇ，６９.２３ｍｍｏｌ）を溶解し、その溶液を窒素下で−１０℃（氷／メタノール）に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ，４７.６ｍＬ，７６.１６ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を攪拌する。１５分後、トリブチルスズクロリド（２０.７ｍＬ，７６.２ｍＬ）を滴加する。その混合物を一晩で室温に温める。水でその反応を停止させ、エーテルで希釈し、飽和アンモニウムクロリドで、次いでブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮する。さらに精製する必要なく、標題化合物を得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.５０−８.５４（ｍ，１Ｈ），７.５１−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.３５−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.１１−７.１８（ｍ，１Ｈ），１.５９−１.６４（ｍ，６Ｈ），１.３２−１.４２（ｍ，６Ｈ），１.０５−１.１０（ｍ，６Ｈ），０.８８−０.９４（ｍ，９Ｈ）。
【０１３７】
製造例５８
トリブチルシクロプロピルエチニル−スタンナン
窒素下−１０℃のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ，１５９ｍＬ，０.３９８ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に、温度を１０℃より低く保ちながら、５−クロロペンチン（２０ｇ，０.１９５ｍｏｌ）を滴加する。完全に加え終えたら、反応溶液を室温に戻し、６時間攪拌した後、トリブチルスズクロリド（７０ｇ，０.２１５ｍｏｌ）を加え、一晩攪拌する。その反応混合物をヘキサン（５００ｍＬ）へ注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、さらに精製しなくとも使用できる標題化合物（７０ｇ，１００％）を得る：マススペクトル（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１.７０−１.４９（ｍ，６Ｈ），１.４９−１.２４（ｍ，７Ｈ），１.１０−０.６５（ｍ，１９Ｈ）。
【０１３８】
製造例５９
４−[３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−トリブチルスタンナニル−３Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−モルフォリン
１−アジドメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（１.２１ｇ，４.５ｍｍｏｌ）を、４−トリブチルスタンナニルエチニル−モルフォリン（１.２０ｇ，３.０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加える。Berger, D., et al．, Helv. Chim. Acta (1996)79(1):179-91参照。Ｎ２で反応容器に流し入れて密閉し、１００℃で一晩加熱する。濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（７１０ｍｇ，６６％）；ＭＳ（ＩＳ）６６９（Ｍ＋１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を得る。
【０１３９】
製造例６０
４−[３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−トリブチルスタンナニル−３Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−ピリジン
水浴で２５−３０℃の間の温度に維持しながら、カリウムトリメチルシラノレート（０.６５１ｇ，４.５６ｍｍｏｌ，純度９０％）を、４−[（トリメチルシラニル）エチニル]ピリジン（４０.０ｇ，２２８ｍｍｏｌ，Ziessel, R., et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 6535）およびビス（トリブチルスズ）オキシド（９５.２ｇ，１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に一度に加える。およそ１時間後、ロータリーエバボレーション（５０℃）で溶液を濃縮し、７８−８５％４−[（トリブチルスタンナニル）エチニル]ピリジン、１５−２２％４−エチニルピリジンおよび過剰のビス（トリブチルスズ）オキシドを含む油状物を得る。１−アジドメチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（７３.７ｇ，２７４ｍｍｏｌ）をその油状物に加え、１１０℃で加熱し、所望の温度に達するのに要求される揮発物を留去する。１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づいて、反応が完結するまでその溶液を加熱する（およそ２２時間）。５０℃に冷却した後、反応混合物をヘプタン（６００ｍＬ）で希釈し、室温で攪拌する。その混合物を濾過し、固形物を除去する。シリカゲルカラム（２Ｌのフリット化ガラス製漏斗にシリカゲル８１０ｇ）にヘプタン溶液を流して混合物を精製し、順番にヘプタン（５.２Ｌ）、１：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（５.１Ｌ）、および１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１２.６Ｌ）で溶出する。生成物を含む画分を混合し、ロータリーエバボレーションで濃縮し、標題化合物１２４ｇ（収率８２％）を得る；ｍｐ６１.９−６３.１℃；Ｃ２８Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｓｎの分析：計算値：Ｃ，５０.８６；Ｈ，５.４９；Ｎ，８.４７、実測値：Ｃ，５１.０８，Ｈ，５.６１；Ｎ，８.５０。
【０１４０】
製造例６０に類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表８】
2005536458.tif 000032
【０１４１】
一般的製造例Ｅ
トルエン中、適切なエチニルスタンナン（１.０当量）および適切なベンジルアジド（１.０当量）の混合物を反応が完結するまで加熱する。真空下で溶媒を除去して濃縮する。シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで残留物を精製し、所望の生成物を得る。
【０１４２】
一般的製造例Ｅに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表９】
2005536458.tif 000033
【０１４３】
製造例６９
３−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−プロピオン酸メチルエステル
メタノール中、２５重量％ナトリウムメトキシド溶液（４.５ｍＬ，１９.８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に加え、Ｎ２下で８５℃に加熱する。ピリミジン−５−カルボン酸エチエステル（２.０ｇ，１３.２ｍｍｏｌ）を酢酸メチル（２.１ｍＬ）に溶解し、該トルエン溶液に滴加する。反応混合物を１時間加熱し、ナトリウムメトキシド（７１５ｍｇ，１３.２ｍｍｏｌ）懸濁液を酢酸メチル（１５ｍＬ）に滴加する。反応混合物を８５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、氷酢酸（１２ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の溶液に注ぎ込む。室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、、互変異性体混合物としての標題化合物を得る：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）エノール型δ１２.４３（ｓ，１Ｈ），９.２６（ｓ，１Ｈ），９.１０（ｓ，２Ｈ），５.７６（ｓ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ）；ケト型δ９.４２（ｓ，１Ｈ），９.３０（ｓ，２Ｈ），４.０６（ｓ，３Ｈ），３.７４（ｓ，２Ｈ）。
【０１４４】
製造例７０
３−オキソ−３−ピラジン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル
ＮａＯＭｅ（１.５当量）をトルエンに溶解し、９０℃で加熱する。２−ピラジンメチルエステル（１.０当量）および酢酸メチル（２.０当量）のトルエン溶液を滴加し、９０℃で加熱する。２０時間後、室温で減圧下に濃縮する。過剰の酢酸メチルに懸濁し、２０時間還流する。室温に冷却する。水を加える。ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得る：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５８（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０１４５】
製造例７１
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
イソニコチノイル酢酸エチル（２.５２ｇ，１３.０ｍｍｏｌ）および３，５−ビス−トリフルオロベンジルアジド（３.５４ｇ，１３.１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、砕粉したＫ２ＣＯ３（５.７２ｇ，４１.４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を４０℃に加熱し、１８時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物がｐＨ＝７に達するまで１Ｎ ＨＣｌで処理する。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出する。有機層をまとめ、Ｈ２Ｏ（２Ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥、濾過および濃縮する。粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから固体を再結晶し、標題化合物（２.８０ｇ，４８％）を得る。ＭＳ（ＥＩ＋）４４５.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１.５，４.４），７.８０（ｓ，ＩＨ），７.４５（ｓ，２Ｈ），７.１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝２.０，４.４），５.５６（ｓ，２Ｈ），４.２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.３），１.２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.３）。（Ｃ１９Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏ２）の分析：計算値Ｃ，５１.３６；Ｈ，３.１８；Ｎ，１２.６１。実測値Ｃ，５１.３５；Ｈ，３.２１；Ｎ，１２.５２。
【０１４６】
製造例７１に類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表１０】
2005536458.tif 000034
【０１４７】
製造例７８
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド（５.５ｍＬ，エタノール中、２１重量％）およびマロン酸ジエチル（２.５０ｍＬ，１６.５ｍｍｏｌ）のエタノール（２６ｍＬ）溶液と、１−アジドメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（４.４０ｇ，１６.３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を混合し、８０℃に加熱する。７時間後室温に冷却する。混合物を減圧下に濃縮し、その粘稠性油状物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解する。溶液がｐＨ２−３に達するまで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加える。白色沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）３８４.０（Ｍ＋Ｈ），ＭＳ（ＥＳ−）３８２.１（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.０５（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｓ，２Ｈ），５.４１（ｓ，２Ｈ），４.１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.３），１.２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.３）。
【０１４８】
製造例７９
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＰＣｌ５（５.７３ｇ，２７.５ｍｍｏｌ）と、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５.３０ｇ，１３.８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を混合し、５０℃に加熱する。２時間後、室温に冷却し、溶液を濃縮し、粗生成物をエーテル（１００ｍＬ）に溶解する。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過および濃縮する。粗生成物を５０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いた短いシリカゲルのプラグを通して精製した後、１：１ ジエチルエーテル：石油エーテル（１５０ｍＬ）から再結晶する。ＭＳ（ＩＳ）４０２.０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｓ，２Ｈ），５.６７（ｓ，２Ｈ），４.４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.０），１.４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.０）。
【０１４９】
一般的製造例Ｆ
ＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０当量）水溶液を、適切なエステル（１当量）ジオキサン溶液に加える。Ｎ２下で一晩攪拌する。５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１−２まで酸性化し、濾過して沈殿物を得る。その物質を減圧下で乾燥し、所望の生成物を得る。
【０１５０】
一般的製造例Ｆに類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表１１】
2005536458.tif 000035
【０１５１】
一般的製造例Ｇ
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１.３当量），ＥＤＣI（１.３当量），およびＤＭＡＰ（０.６−１.３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０.３Ｍ）中、適切なカルボン酸溶液（１当量）に加える。その溶液を室温で５−２４時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。その有機溶液を乾燥、濾過および濃縮し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーまたは再結晶化により精製する。
【０１５２】
一般的製造例Ｇに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表１２】
2005536458.tif 000036
【０１５３】
製造例９６
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−メタノール
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルをＭｅＯＨに溶解する。ＮａＢＨ４（２.６４ｇ，３当量）を加え、一晩還流温度（７０℃）に温める。室温に冷却し、同量の水の入った分液漏斗にゆっくりと注ぎ込む。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、標題化合物７.０ｇ（７５％）を得る。ＭＳ（ＩＳ）４０３.２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８.６５（ｄｄ，Ｊ＝５.２，１.６Ｈｚ，１Ｈ）８.５３−８.５２（ｍ，１Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），７.８６−７.８３（ｍ，１Ｈ），７.６０（ｓ，２Ｈ），７.５６−７.５３（ｍ，１Ｈ），５.８３（ｓ，２Ｈ），４.５９（ｓ，２Ｈ）。
【０１５４】
製造例９７
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド
ＬｉＢＨ４（６５ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）溶液を、０℃の１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５.０ｇ，３７.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に加える。完全に加え終わったら、溶液を室温で６時間攪拌し、再び０℃に冷却する。５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくり加えて慎重に反応を停止させる。室温で３０分間攪拌した後、５Ｎ ＮａＯＨで中和する。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出する。有機層をまとめ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥、濾過および濃縮し、さらに精製はせずに、次の反応で用いたアルコールを得る。
【０１５５】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９.０ｇ，４４.８ｍｍｏｌ）を、０℃の上記アルコールのＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に加える。溶液を０℃で１５分間攪拌した後、室温で２時間攪拌する。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１.７ｇ，４.０ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で１時間攪拌する。溶液を冷５Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）に注ぎ込み、エーテル（３Ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出する。有機層をまとめ、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥、濾過および濃縮する。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）３５８.１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０.１３（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｓ，２Ｈ），５.６７（ｓ，２Ｈ）。
【０１５６】
製造例９７に類似の方法で、適切なエステルを使用し、次の化合物を製造、単離する。
【表１３】
2005536458.tif 000037
【０１５７】
製造例９９
１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−３−（２−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イン−１−オール
１−クロロ−２−エチニル−ベンゼン（２２.１ｇ，１６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、メチル臭化マグネシウム（５０ｍＬ，エーテル中３.０Ｍ）をゆっくり加える。溶液を室温で４０分間攪拌した後、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（２９.６ｇ，８２.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）溶液を加える。生じた溶液を室温で二時間攪拌した後、冷水（５００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ２００ｍＬ）を用いて抽出する。有機層をまとめ、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過および濃縮する。３０％エーテル／ヘキサンでトリチュレートして粗生成物を精製し、標題化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）４９４.０（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４９２.０（Ｍ−１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.８７（ｓ，１Ｈ），７.７９（ｓ，２Ｈ），７.４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９，７.３），７.３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.９），７.２５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.０，７.３），７.１９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，７.３），５.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７），５.６２（ｓ，２Ｈ），２.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.４）。
【０１５８】
製造例９９に類似の方法で、適切なアルデヒドを使用して、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表１４】
2005536458.tif 000038
【０１５９】
製造例１０１
１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン
１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−３−（２−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イン−１−オール（３３.５ｇ，６７.８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（５０.０ｇ，５５６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で一晩攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮する。３０％エーテル／ヘキサンでトリチュレートして粗生成物を精製する。ＭＳ（ＩＳ）４９２.１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ７.８９（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｓ，２Ｈ），７.４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，７.８），７.４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.８），７.４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，７.４），７.２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，７.４），５.６８（ｓ，２Ｈ）。
【０１６０】
製造例１０２
１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン
１−クロロ−２−エチニルベンゼン（４.０ｍＬ，３２.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を窒素下で０℃に冷却する。エーテル（９.７ｍＬ，２９.３ｍｍｏｌ）中３.０Ｍのエチルマグネシウムブロミドを、攪拌しながらシリンジで加える。３０分後、氷浴から取り出し、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（１０.７３ｇ，２３.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を、シリンジで加える。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル勾配）で精製し、標題化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）５３４.０（Ｍ＋１），１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７.８２（ｓ，１Ｈ），７.５６−７.１２（ｍ，１１Ｈ），５.５９（ｓ，２ Ｈ）。
【０１６１】
製造例１０２に類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造、単離する。
【表１５】
2005536458.tif 000039
【０１６２】
製造例１０７
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−[５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−イソオキサゾル−４−イル]−メタノン
１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン（６００ｍｇ，１.１２６ｍｍｏｌ）と４０ｍＬのベンゼンを混合し、１，１−ジメトキシ−３−ニトロプロプラン（1,1 dimethoxy-3-nitroproprane）（２５３.２ｍｇ，０.２２５ｍＬ，１.６８９ｍｍｏｌ）、１，４−フェニレンジイソシアネートおよびトリエチルアミン３０滴（〜０.２５ｍＬ）を加える。混合物を還流温度に加熱する。８時間後、さらに１，４−フェニレンジイソシアネート５００ｍｇおよび１，１ジメトキシ−３−ニトロプロプラン（1,1 dimethoxy-3-nitroproprane）２００ｍｇを加え、次いでトリエチルアミンを２０滴加える。さらに２０時間加熱し続けた後、室温に冷却する。混合物を１ｍＬの水で希釈し、１０分間攪拌し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグ（１ｃｍ）に注ぎ通し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回（それぞれ１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出する。まとめた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル勾配）で精製し、標題化合物５５０ｍｇを得る。ＭＳ（ａｓｐｃｉ）：ｍ／ｚ＝６３３.９（Ｍ＋１（−ＯＭｅ）），６３５.１（Ｍ−１）；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.７２（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄｄ，J＝６.２，２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.４８−７.１０（ｍ，１０Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），４.７０（ｔ，J＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），３.４１（ｓ，６Ｈ），３.７０（ｑ，J＝６.２５Ｈｚ，２Ｈ），３.２１（ｓ，６Ｈ），３.１−３.２（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
製造例１０７に類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表１６−１】
2005536458.tif 000040
【表１６−２】
2005536458.tif 000041
【０１６４】
一般的製造例Ｈ
適切なアルキン（１当量）をトルエン（０.１Ｍ）に溶解し、その溶液を適切なニトロアルコキシ−テトラヒドロピラン（５当量）、１，４−ジイソシアナト−ベンゼン（５当量）およびトリエチルアミン（５当量）で処理する。溶液を１１０℃で一晩加熱し、水を加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過する。ＥｔＯＡｃで固体を洗浄し、濾液をブラインで洗浄する。有機溶液を乾燥、濾過および濃縮し、さらなる精製はせずにその物質を使用する。上記の物質をＭｅＯＨ（０.１Ｍ）に溶解し、ＡｃＯＨまたはｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２当量）で処理する。溶液を室温で１８時間攪拌する。溶液を濃縮し、その粗生成物をＥｔＯＡｃに再溶解する。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、乾燥、濾過および濃縮する。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１６５】
一般的製造例Ｈに類似の方法で、次の化合物を製造、単離する。
【表１７】
2005536458.tif 000042
【０１６６】
一般的製造例Ｊ
適切な５−クロロトリアゾール（１当量）を適切なアミン（２０−１２０当量）に溶解し、８０−１１０℃で攪拌する。アミンは、適した溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＴＨＦの溶液状態でもよい。２−２０時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥、濾過および濃縮した後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製する。
【０１６７】
一般的製造例Ｊに類似の方法で、次の化合物を製造、単離する。
【表１８】
2005536458.tif 000043
【０１６８】
一般的製造例Ｋ
適切な保護化アルコール（１当量）をＴＨＦ、水およびＨＯＡｃに溶解し、６０℃で加熱する。５−２４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮する。クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１６９】
一般的製造例Ｋに類似の方法で、次の化合物を製造、単離する。
【表１９】
2005536458.tif 000044
【０１７０】
製造例１３４
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルフォリン−４−イル）−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−[５−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾル−４−イル]−メタノン
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（チオモルフォリン−４−イル）−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−[５−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾル−４−イル]−メタノン（０.１７ｇ，０.２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３.０ｍＬ）に混合し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０.１２ｇ，０.５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌する。２時間後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濾過および濃縮する。ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５０％から８０％の勾配を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）６７８.０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ８.０９（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｓ，２Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），７.４２（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｍ，１Ｈ），５.８６（ｓ，２Ｈ），３.８９（ｍ，３Ｈ），３.６２（ｍ，４Ｈ），３.２６（ｍ，４Ｈ），３.１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
一般的製造例Ｌ
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１.５当量）を、適切なアルコール（１当量）のジクロロメタン（０.０５Ｍ−０.５Ｍ）溶液に加える。０℃で３０分間攪拌した後、次いで室温で１−５時間攪拌する。エーテルで希釈し、冷０.１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥、濾過および濃縮し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１７２】
もしくは、Ｎ２下で、乾燥機で乾燥したフラスコに塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ，１.２当量）を満たし、ドライアイス／アセトン浴で冷却する。ＤＭＳＯ（３当量）をシリンジでゆっくり加え、１５分間攪拌する。無水ＣＨ２Ｃｌ２中の目的のアルコール（１当量）（０.４Ｍ）を、シリンジでゆっくり加え、１時間攪拌する。ＴＥＡ（５当量）をシリンジでゆっくり加え、２時間攪拌するが、その間に浴は失効する。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、エーテルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濾過および濃縮して標題化合物を得る。
【０１７３】
一般的製造例Ｌに類似の方法で、次の化合物を製造、単離する。
【表２０−１】
2005536458.tif 000045
【表２０−２】
2005536458.tif 000046
【０１７４】
一般的製造例Ｍ
圧力容器中で、目的のアセタール（１当量）を酢酸／Ｈ２Ｏ（２：１，０.１Ｍ）で希釈する。密封して１２５℃で４８時間加熱する。濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。
【０１７５】
一般的製造例Ｍに類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造、単離する。
【表２１−１】
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【表２１−２】
2005536458.tif 000048
【０１７６】
一般的製造例Ｎ
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.１６ｇ，０.２ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（１当量）、目的のアセチレン（１.１当量）、ＣｕＩ（０.１１ｇ，０.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの脱気した混合物に加える。その混合物をＮ２下で１−２時間還流温度に加熱する。濃縮し、残留物を２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、逆抽出（２Ｘ）する。ブラインで洗浄し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１７７】
一般的製造例Ｎに類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表２２】
2005536458.tif 000049
【０１７８】
製造例１５８
（２−クロロ−フェニル）−（２−プロパ−１−イニル−ピリジン−３−イル）−メタノン
（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（１８.０ｇ，６０.８ｍｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）に溶解し、その溶液を窒素でパージする。１０分後、トリブチル（１−プロピニル）スズ（２２.２ｍＬ，７２.９ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２.１０ｇ，１.８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流温度に加熱する。２時間後、その混合物を室温に冷却し濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（５：１から２：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る：ｍ．ｐ．＝４５−４９℃；マススペクトル（ｍ／ｅ）：２５６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.６７−８.６８（ｍ，１Ｈ），７.９５−７.９８（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.５５（ｍ，５Ｈ），１.７４（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ９８.４％；ＴＬＣ（シリカ，２：１ヘキサン：酢酸エチル）Ｒf＝０.２０。
【０１７９】
製造例１５８に類似の方法で、次の化合物を類似した方法で製造できる。
【表２３】
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【０１８０】
一般的製造例Ｏ
tert−ブチル−ジメチル−プロパ−２−イニルオキシ−シラン（３.０当量）をＴＨＦに混合し、０℃に冷却する。エチルマグネシウムブロミド（３.０当量）を加え、その混合物を０℃で攪拌する。０.５時間後、適切なアルデヒド溶液（１.０当量）をＴＨＦ中の溶液として上記の混合物に滴加し、その混合物を０℃で攪拌し、室温で０.５時間攪拌する。その混合物を飽和水性アンモニウムクロリド溶液に注ぎ入れ、エーテルを用いて抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１８１】
一般的製造例Ｏに類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造、単離する。
【表２４】
2005536458.tif 000051
【０１８２】
一般的製造例Ｐ
適切なアルコール（１.０当量）をジクロロメタンに混合し、４Åモレキュラーシーブ（パウダー）を加え、その混合物を攪拌する。１０分後、Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド（２.０当量）を上記の混合物に加え、攪拌する。１０分後、ＴＰＡＰ（０.１当量）をその混合物に加え、室温で攪拌する。２０分後、混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１８３】
一般的製造例Ｐに類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造、単離する。
【表２５】
2005536458.tif 000052
【０１８４】
一般的製造例Ｑ
２−クロロフェニルヒドロキシミモイル酸クロリド（２.０当量，参照：Hussein，A Q. et al ，Ｊ Ｈeterocycl. Chem. 1983, 20(2), 301-304.）と、ＥｔＯＡｃ（３.０ｍＬ）中の適切なイソオキサゾル（１.０当量）を混合し、トリエチルアミン（２.５当量）を加え、その混合物を室温で２時間、５０℃で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、エーテルを用いて抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１８５】
一般的製造例Ｑに類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造、単離する。
【表２６】
2005536458.tif 000053
【０１８６】
一般的製造例Ｒ
適切な保護化アルコール（１.０当量）をメタノールに混合し、トルエンスルホン酸（１.３当量）を加え、その混合物を室温で攪拌する。１８時間後、減圧下に濃縮し、残留物をエーテルで希釈し、生じた有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濾過および減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１８７】
一般的製造例Ｒに類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造、単離する。
【表２７】
2005536458.tif 000054
【０１８８】
製造例１６８
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−[３−（２−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾル−４−イル]−メタノン
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−[３−（２−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾル−４−イル]−メタノン（１.０当量）およびモルフォリン（３.０当量）を混合し、５０℃で加熱する。１８時間後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）６１６.０（Ｍ＋１）；ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）：Ｒｆ＝０.１。
【０１８９】
一般的製造例Ｓ
適切なアルコール（１.０当量）をジクロロメタンに混合し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２.０当量）を加え、その混合物を室温で攪拌する。１時間後、減圧下に濃縮し、残留物をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１９０】
一般的製造例Ｓに類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造、単離する。
【表２８】
2005536458.tif 000055
【０１９１】
製造例１７１
５−クロロ−１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（３，５−ジクロロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１当量）とＰＣｌ５（２当量）をトルエン中に混合し、４０−５０℃で反応が完全に終わるまで加熱する。その混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出する。ひとまとめにした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。ＭＳ（ＩＳ）３３４.０，３３６.０（Ｍ＋１）。
【０１９２】
製造例１７２
２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミン
トリフェニルホスフィン（１２９.９ｇ，４９５ｍｍｏｌ）を、１−アジドメチル−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン（６１.２ｇ，３３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液に加える。Ｎ２がそれ以上発生しなくなるまで室温で攪拌する。ＭｅＯＨを１００ｍＬ加えて室温で一晩攪拌する。濃縮し；１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄（３回）する。水相を５Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出（３回）し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮し、標題化合物（３８.５ｇ，７３％）を透明な液体として得る。ＭＳ（ＩＳ）１６０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３.９０（ｓ，２Ｈ）；６.９６（ｔ，１Ｈ，J＝６.４Ｈz）；７.１１（ｄ，１Ｈ，J＝８.３Ｈz）；７.３６（ｔ，１Ｈ，J＝６.４Ｈz）。
【０１９３】
製造例１７３
[２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（７４２ｍｇ，４.６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００ｍｇ，３.１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１.４２ｇ，３７.４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応物をゆっくり室温に戻し、１２時間攪拌する。１Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を用いて抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題化合物を得る。量的収率。ＭＳ（ＩＳ）３０３.１（Ｍ＋１）。
【０１９４】
製造例１７３に類似の方法で、適切な出発物質を使用し、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表２９】
2005536458.tif 000056
【０１９５】
一般的製造例Ｔ
Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（１.２当量）をＭｅＯＨに溶解し、適切なアルデヒドまたはケトン（１当量）、ＮａＣＮＢＨ３（２.０当量）およびＨＯＡｃ（触媒量）を加える。７２時間室温で攪拌する。水で反応を停止させ、２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３溶液に溶解する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮する。クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１９６】
一般的製造例Ｔに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表３０】
2005536458.tif 000057
【０１９７】
一般的製造例Ｕ
適切な酸（１当量）、適切なアミン（１.５当量）、ＥＤＣI（１.１当量）、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔ（１.１当量）、ＴＥＡ（１.１当量）およびＤＭＡＰ（触媒量）を、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２中に混合し、室温で一晩攪拌する。濃縮乾固し、２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３溶液に溶解する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過および濃縮乾固する。結晶化またはクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１９８】
一般的製造例Ｕに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表３１−１】
2005536458.tif 000058
【表３１−２】
2005536458.tif 000059
【表３１−３】
2005536458.tif 000060
【表３１−４】
2005536458.tif 000061
【０１９９】
一般的製造例Ｖ
適切なクロロ−トリアゾール（１当量）と適切なアミン（過剰量）を混合し、密閉チューブにおいてＮ２下、１００℃で一晩加熱する。濃縮し、残留物を２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄する。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮する。残留物を６：１から２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０２００】
一般的製造例Ｖに類似の方法で、以下に列記の化合物を製造し、単離することができる。
【表３２−１】
2005536458.tif 000062
【表３２−２】
2005536458.tif 000063
【表３２−３】
2005536458.tif 000064
【０２０１】
製造例２３２
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−モルフォリン−４−イル−メタノン
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルをモルフォリン（２０当量）に溶解する。７０℃で一晩攪拌した後、温度を８０℃まで上げてさらに６０時間攪拌を続ける。室温に冷却し、分液漏斗にＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌとともに注ぎ込む。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで、次いでブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮する。１：１から１：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。ＭＳ（ＩＳ）４９４.２（Ｍ＋１）。Ｒｆ＝０.１６（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）
【０２０２】
一般的製造例Ｗ
選択したＮ−Ｂｏｃ−保護化アミン（１当量）をＨＣｌ ＨＯＡｃに溶解し、室温で反応が完全に終わるまで攪拌する。濃縮乾固し、標題化合物を得る。
【０２０３】
一般的製造例Ｗに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。 
【表３３】
2005536458.tif 000065
製造例２３７
Ｎ１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−エタン−１，２−ジアミン
[２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１.６５ｍｍｏｌ）およびアニソール（５３８μＬ，４.９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８.２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１.３９ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌する。その溶液を分液漏斗に注ぎ、溶液が酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌを加える。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）を用いて抽出する。水性部分に、溶液が塩基性になるまで５Ｎ ＮａＯＨを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）を用いて抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物（１９６ｍｇ，５９％）を得る。ＭＳ（ＩＳ）２０３.１
【０２０４】
製造例２３７に類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表３４】
2005536458.tif 000066
【０２０５】
製造例２４５
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール
Ｍｅ３Ａｌ（１.３６ｍＬ，トルエン中２Ｍ溶液）溶液に、Ｎ２下、０℃で、エチレンジアミン（１８５μＬ，０.３６ｍｍｏｌ）を加え、室温に温めながら数分間攪拌する。トルエンに溶解した１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７５０ｍｇ，１.６９ｍｍｏｌ）を、この溶液に加える。反応物を１１０℃で３.５時間還流する。室温に冷却し、１２時間攪拌する。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応を停止させ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬｘ２）を用いて抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物（３０ｍｇ，４％）を得る。ＭＳ（ＩＳ）４４０.１（Ｍ＋１）。
【０２０６】
製造例２４６
（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（５.２０ｇ，１３０.０ｍｍｏｌ）を、攪拌したブロモ酢酸（７.２３ｇ，５２.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に加える。反応溶液をＨ２の発生が止むまで室温で攪拌する。ｐ−メトキシベンジルアルコール（６.５ｍＬ，５２.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、反応物に０℃で１０分かけて滴加する。反応溶液を室温に戻す。３０分後、テトラブチルアンモニウムブロミド（０.９７ｇ，３.０ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流温度に加熱する。反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ，無水）で反応を停止させ、濃縮し、白色固体を得る。Ｅｔ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配し、分離する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて有機層から抽出（２回）し、まとめた水相を１０％Ｈ２ＳＯ４溶液で酸性化する。Ｅｔ２Ｏを用いて水相から抽出（３回）し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮し、黄色の油状物１０.６６ｇを得る。ＭｅＯＨ（２００ｍＬおよびｐ−トルエン−スルホン酸（５０ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ）を残留物に加え、４時間６０℃に加熱する。一晩かけてＮ２下で室温に戻す。濃縮した後、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで残留物を精製し、標題化合物（８.０５ｇ，７４％）を透明な油状物として得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.７６（ｓ，３Ｈ）；３.８１（ｓ，３Ｈ）；４.０７（ｓ，２Ｈ）；４.５７（ｓ，２Ｈ）；６.８８（ｄ，２Ｈ，J＝８.３Ｈz）；７.２９（ｄ，２Ｈ，J＝８.３Ｈz）。
【０２０７】
製造例２４７
（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−酢酸ヒドラジド
ヒドラジン水和物（２.１ｍＬ，４２.１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.３ｍＬ，３.８ｍｍｏｌ）を、（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−酢酸メチルエステル（８.０５ｇ，３８.３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ，無水）溶液に加える。反応物をＮ２下で一晩還流温度に加熱する。濃縮し、トルエンを加え、濃縮（２回）する。０−４０％ＡＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで残留物を精製し、標題化合物（６.４２ｇ，８０％）を透明な油状物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３.７３（ｓ，３Ｈ）；３.８４（ｓ，２Ｈ）；４.２４（ｂｓ，２Ｈ）；４.４２（ｓ，２Ｈ）；６.８９（ｄ，２Ｈ，J＝８.３Ｈz）；７.２７（ｄ，２Ｈ，J＝８.３Ｈz）；９.００（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＩＳ）２０９（Ｍ−）。
【０２０８】
製造例２４８
トリイソプロピルシラニルオキシ−酢酸ヒドラジド
イミダゾール４.１ｇ（３当量）を、グリコール酸メチル１.８ｇ（ＨＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ；１当量）の３０ｍＬ ＤＭＦ溶液に加える。次に、トリイソプロピルシリルクロリド６.４ｍＬ（１.５当量）を加え、一晩室温で攪拌する。３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ３５ｍＬ）を用いて抽出する。まとめた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブライン（それぞれ２５ｍＬ）で洗浄する。溶媒を除去してシリル保護化グリコール酸メチルを得、次いでそれをＴＨＦ２０ｍＬに溶解する。この溶液に、１.６ｍＬのＮＨ２ＮＨ２（２.５当量）を加える。反応物を一晩還流温度に加熱する。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出する。溶媒を除去して粗製のヒドラジドを得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して精製し、所望の生成物２.８５ｇ（収率５８％）を得た。ＭＳ（ＩＳ）２４７.１（Ｍ＋１）；Ｒｆ＝０.１１（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０２０９】
一般的製造例Ｘ
１当量の適切な出発アミドを、１，２−ジクロロエタン（０.０５−０.２１Ｍ）に溶解する。ＰＣｌ５（１当量）を加え室温で３０分間攪拌する。次に、１.８から３当量の所望のヒドラジドを加える。７０℃で一晩攪拌する。水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ込みＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。有機層を１Ｎ ＨＣｌで、次いでブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮する。１：１から１：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配を用いたラジカル・クロマトグラフィーで精製する。
【０２１０】
一般的製造例Ｘに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表３５】
2005536458.tif 000067
【０２１１】
一般的製造例Ｙ
適切なアミドを、トルエン（０.０４Ｍ−０.１Ｍ）に溶解する。０.８当量のラウェソン試薬（Lawesson's reagent）を加える。反応溶液を１１０℃で１２−２４時間、あるいはＴＬＣ結果に従って反応が完了するまで攪拌する。室温に冷却し、２０ｍＬの水に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出する。まとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃが展開溶媒のラジカル・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０２１２】
製造例Ｙに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表３６】
2005536458.tif 000068
【０２１３】
製造例２５６
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド
水素化ホウ素ナトリウム（１.７０ｇ，０.０４５ｍｏｌ）を、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５.０ｇ，０.０１１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に加える。２時間還流温度に加熱し攪拌する。室温に冷却する。反応混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）に加える。層を分離し、水相を塩化メチレン（５０ｍＬ）を用いて抽出する。有機層をまとめ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過および濃縮、[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−メタノールを得る。[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−メタノール（３.９０ｇ，０.００９７ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６.７７ｍＬ，０.０３９ｍｏｌ）を加える。この溶液に、三酸化硫黄ピリジン複合体（sulfur trioxide pyridine complex）（３.０９ｇ，０.０１９ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加える。２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および０.５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に加え、層を分離する。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出する。有機層をまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および１.０Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を（硫酸マグネシウム）で乾燥し、濾過および濃縮して標題化合物を得る。：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９.９１（ｓ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，２Ｈ），７.５５−７.４９（ｍ，５Ｈ），５.８６（ｓ，２Ｈ）；マススペクトル（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ＋＋１）。
【０２１４】
製造例２５７
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−モルフォリン−４−イル−メタノンをＴＨＦに溶解する。−７８℃に冷却し、２８.３ｍＬの１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（４当量）のトルエン溶液をゆっくり加え、２.５時間攪拌する。０℃の氷浴に移し、一晩攪拌しながら、反応物がゆっくり温まるようにする。０℃のまま、〜５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えてゆっくり反応を停止させた後、室温に温める。５０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ込む。ＥｔＯＡｃを用いて抽出した後、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。有機層を濃縮して、さらに精製せずに使用できる所望のアルデヒドを得る。ＭＳ（ＩＳ）４０９.２（Ｍ＋１）。Ｒｆ＝０.６１（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）
【０２１５】
一般的製造例Ｚ
２当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を、適切なアルデヒドのＭｅＯＨ混合液に加える。次に、２当量のＮａＯＡｃを加え、ＴＬＣ結果に従ってアルデヒドが消費されるまで室温で攪拌する。反応溶液をＮａＨＣＯ３に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮する。最小量の温ＥｔＯＡｃに溶解し、二倍量のヘキサンを加え、−４０℃に冷却して再結晶し、所望のオキシムを得る。
【０２１６】
一般的製造例Ｚに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表３７】
2005536458.tif 000069
【０２１７】
製造例２６２
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド オキシム
３当量の三酸化硫黄ピリジン複合体（sulfur trioxide pyridine complex）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−メタノールのＤＭＳＯ溶液に加えた後、１０当量のＴＥＡを加える。６時間攪拌し、１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出する。溶媒を除去し、粗製のアルデヒドをＭｅＯＨに溶解する。１.５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、６時間攪拌する。５０ｍＬの水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１：１のラジカル・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）４１６.１（Ｍ＋１）。Ｒｆ＝０.１６（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０２１８】
一般的製造例ＡＡ
ＮＣＳ（１当量）を、適切なオキシムのＤＭＦ溶液に２度に分けて加える。ヒートガンで短時間加熱して反応開始を促す。一晩攪拌し、さらに等量のＮＣＳを加えて５時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、所望のクロロオキシムを得る。
【０２１９】
一般的製造例ＡＡに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表３８】
2005536458.tif 000070
【０２２０】
製造例２６５
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−エチニル−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール
１４ｍＬのベンゼンおよび２.５ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％溶液で１８８ｍｇ，純粋には１１３ｍｇ，４.７０ｍｍｏｌ）に、（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（７４３ｍｇ，６１８μＬ，４.４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのベンゼン中の溶液として、０℃で滴加する。その混合物は白色のままで、ガスをいくらか発生する。１時間０℃に置いた後、トシルアジド（９４０ｍｇ，４.７０ｍｍｏｌ）を２.５ｍＬのベンゼン溶液として加え、浴を取り去る。２.３時間後、その混合物をテトラヒドロフラン、ベンゼンおよびエーテルでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに注ぎ通す。濃縮して４ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、１００ｍＬのヘキサンで溶出し、次いで２００ｍＬの２０：８０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで溶出して、７９４ｍｇの（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルを黄色固体として得る。この物質は直接使用可能である。正確な質量１９２.０３：マススペクトル（ａｓｐｃｉ）：ｍ／ｚ＝１６５.０（Ｍ＋１（−Ｎ２）。
【０２２１】
メタノール７０ｍＬ中の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（７９４，４.２０ｍｍｏｌ）に、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボアルデヒド（１.４４ｇ，３.６０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノール中の溶液として加える。この混合物に、炭酸カリウム（９９５ｍｇ，７.２０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１８時間混合する。エーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、エーテルを用いて３回抽出し、その有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で再度洗浄し、まとめた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過および濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、標題化合物を７６４ｍｇ得る。正確な質量３９５.０９スペクトル（ａｓｐｃｉ）：ｍ／ｚ＝３９６.１（Ｍ＋１），３９４.０（Ｍ−１）；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.７３（ｓ，１Ｈ），７.５５−７.４０（ｍ，３Ｈ），７.４２−７.３０（ｍ，３Ｈ），５.５２（ｓ，２Ｈ），３.２１（ｓ，Ｈ）。
【０２２２】
製造例２６５に類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表３９】
2005536458.tif 000071
【０２２３】
一般的製造例ＢＢ
適切なアルキン（９.７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。ＭｅＭｇＢｒ（３当量，エーテル中３.０Ｍ）溶液を加え、−７８℃で１.５時間攪拌した後、２−クロロベンズアルデヒド（３当量）を加える。溶液を７８℃で１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌する。溶液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥、濾過および濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製して標題化合物を得る。
【０２２４】
一般的製造例ＢＢに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表４０】
2005536458.tif 000072
【０２２５】
一般的製造例ＣＣ
Ｎ２下で、乾燥機で乾燥したフラスコに塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ，１.２当量）を満たし、ドライアイス／アセトン浴で冷却する。ＤＭＳＯ（３当量）をシリンジでゆっくり加え、４５分間攪拌する。無水ＣＨ２Ｃｌ２中の目的のアルコール（１当量）（０.４Ｍ）をシリンジでゆっくり加え、１時間攪拌する。ＴＥＡ（５当量）をシリンジでゆっくり加え、室温に温めながら９０分間攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＨ２Ｏで反応を停止させ、エーテルを用いて抽出し、まとめた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、標題化合物を得る。
【０２２６】
一般的製造例ＣＣに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表４１】
2005536458.tif 000073
【０２２７】
製造例２７３
３−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン
３−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−１−（２−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イン−１−オール（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１.３当量）を加える。室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。その有機溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過および濃縮する。得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）４９１.８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.１１（ｍ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｓ，２Ｈ），７.４８（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），５.６５（ｓ，２Ｈ）。
【０２２８】
一般的製造例ＤＤ
１.１当量の適切なアルキンをＴＨＦに溶解する。０℃に冷却し、１.５当量のＬＤＡ（シクロヘキサン中１.５Ｍ）をゆっくり加え、３０分間攪拌する。適切なアルデヒド（１当量）を加える。２０分間攪拌した後、室温に移して一晩攪拌する。１Ｎ ＨＣｌに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。乾燥、濾過および濃縮する。それから、得られた粗製のアルコールをトルエンまたはＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、５当量のＭｎＯ２に加える。反応混合物を５−１０分超音波処理した後、必要ならば加熱しながら一晩攪拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）およびシリカゲルのプラグを通して濾過する。１０：１から６：１から３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配を用いたクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を得る。
【０２２９】
製造例ＤＤに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表４２】
2005536458.tif 000074
【０２３０】
製造例２８１
１−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−イン−１−オン
１.５当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、２−クロロベンゾイルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加える。０℃に冷却した後、２当量のピリジンをゆっくり加え、ゆっくり室温に温めながら一晩攪拌する。１００ｍＬの水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮する。粗製のアミドをＴＨＦに再溶解する。分離フラスコ中で、１.２当量の[（１，１−ジメチル２−プロピニル）オキシ]トリメチルシランのＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却する。１.２当量のＬＤＡ（シクロヘキサン中１.５Ｍ）をゆっくり加え、１０分攪拌した後、０℃に温める。０℃で４０分攪拌した後、カニューレを通してアミド溶液中に移す（同じく０℃で）。反応物を室温に温めながら一晩攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。６：１から３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配を用いたラジカル・クロマトグラフィーで精製し、遊離アルキニルアルコールを得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.９８−７.９７，ｍ，１Ｈ；７.４４−７.３３，ｍ，３Ｈ；１.６２，s，６Ｈ。Ｒｆ＝０.１４（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０２３１】
製造例２８２
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ）−２−プロペノン
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１.０当量）のＴＨＦ溶液を、エチニルマグネシウムブロミド（２.０当量）で０℃で処理する。混合物を２時間攪拌し、室温に温める。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり加える。エーテルで抽出する。まとめた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）２２６.１（Ｍ＋１）；ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）：Ｒｆ＝０.１。
【０２３２】
製造例２８３
（１，１−ジメチル２−ニトロ−エトキシ）−トリメチルシラン
ニトロメタン（１００ｇ，１.６４ｍｍｏｌ）およびアセトン（５ｍＬ）溶液に、触媒量のテトラメチルグアニジンを加える。シリンジポンプを用いて、アセトン（１１５ｍＬ，１.６４ｍｍｏｌ）を、その溶液に室温で攪拌しながら７２時間かけて加える。それとは別に、クロロトリメチルシラン（２０６ｍＬ，１.６４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１２３ｇ，１.８ｍｍｏｌ）を０℃で混合する。該ニトロメタン／アセトン混合物を、そのシリル−イミダゾール混合物中に移し、この新たな溶液を１８時間室温で攪拌する。それからその反応溶液を０℃に冷却し、冷エーテル（４５０ｍＬ）で希釈し、冷１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬｘ２）で洗浄する。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄する。その粗生成物を加熱せずに減圧下に慎重に濃縮する。蒸留で精製し、標題化合物を得る。Ｒｔ＝３.８５（ＧＣ開始温度１００℃（５分），２０℃／分，終了温度１８０℃（５分））。
【０２３３】
一般的製造例ＥＥ
適切なアルキン（１当量）溶液と（１，１−ジメチル２−ニトロ−エトキシ）−トリメチルシラン（１.５当量）のベンゼンまたはトルエン溶液（０.２５Ｍ）を混合する。１，４−フェニレンジイソシアネート（３当量）を加え、室温で１０分間攪拌する。触媒量のトリエチルアミンを加え、その溶液を還流する。１８時間後、さらに１.５当量のニトロ化合物および１，４−フェニレンジイソシアネート（２当量）を加え、さらにトリエチルアミン（触媒量）を加える。前記のステップを、アルキンが消費されるまで必要なだけ繰り返す。まだ温かいうちに、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、３０分間攪拌して反応溶液を冷ます。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加え、溶液をＶａｒｉａｎ ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ（登録商標）の乾燥カートリッジに通す。乾燥カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した後、有機層を濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、所望の化合物を得る。
【０２３４】
一般的製造例ＥＥに類似の方法で、次の化合物を製造、単離する。
【表４３】
2005536458.tif 000075
【０２３５】
一般的製造例ＦＦ
ベンゼンまたはトルエン中の目的のアルキン（１当量）（０.１Ｍ）と、適切なニトロ化合物（１.５当量）、１，４−フェニレンジイソシアネート（３当量）およびＴＥＡ（１０滴／ｍｍｏｌ Ａ）を混合する。還流冷却器を接続し、還流温度に加熱する。２０時間後、さらにニトロ化合物（０.５当量）、１，４−フェニレンジイソシアネート（１当量）およびＴＥＡを加え、６時間攪拌する。熱源からはずし、Ｈ２Ｏを加えて２０分攪拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過してＨ２Ｏを除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０２３６】
一般的製造例ＦＦに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表４４−１】
2005536458.tif 000076
【表４４−２】
2005536458.tif 000077
【０２３７】
一般的製造例ＧＧ
適切なクロロ−オキシム（１当量）および所望のアルキン（２当量）をＥｔＯＡｃに溶解する（０.５Ｍ）。１ＭのＥｔＯＡｃ溶液としてのトリエチルアミン（１.２当量）を、１５分かけて滴加する。１８時間後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過および濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）で残留物を精製し、標題化合物を得る。
【０２３８】
一般的製造例ＧＧに類似の方法で、次の化合物を製造し、単離することができる。
【表４５】
2005536458.tif 000078
【０２３９】
製造例２９５
１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−３−（２−クロロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン
リチウムジイソプロピルアミド（６ｍＬ，ＴＨＦ中１.０Ｍ）を、１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（０.９２９ｇ，６.０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で加え、３０分間攪拌する。上記の−７８℃のエノラート溶液に、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−カルボン酸メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（１.２９ｇ，２.８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をカニューレで加える。溶液を７０℃に加温し、４時間攪拌した後，１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えてさらに３０分間攪拌する。その混合物を減圧下に１／４体積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥、濾過および濃縮し、粗生成物を２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１.０７ｇ，６９％）をオレンジ色の気泡として得る。ＭＳ（ＩＳ）５５３.２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５５１.２（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５.５（ｍ，１Ｈ），７.７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.３，４.８），８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２），７.８１（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０，７.７），７.５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.０，７.９），７.４４（ｍ，４Ｈ），７.３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１.８，７.５），７.３３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，７.５），７.１９（ｓ，１Ｈ），５.５９（ｓ，２Ｈ）。
【０２４０】
製造例２９６
１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−２−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン
臭素（２８μＬ，０.５４ｍｍｏｌ）を、１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−３−（２−クロロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（２５６ｍｇ，０.４６３ｍｍｏｌ）の１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）混合物に加える。混合物を室温３０分間攪拌した後、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥、濾過および濃縮し、標題化合物（２８７ｍｇ，９８％）を得る。ＭＳ（ＩＳ）５５３.２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５５１.２（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.８０（ｍ，１Ｈ），８.５３（ｍ，１Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ），７.６３（ｍ，１Ｈ），７.４６（ｍ，７Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），５.６０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
製造例２９７
[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−[５−（２−クロロ−フェニル）−３−[１，３]ジオキソラン−２−イルメチル−３Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
圧力容器内で、トルエン中（０.１Ｍ）の１−[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール−４−イル]−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン（１当量）と、２−アジド−メチル−[１，３]ジオキソラン（２当量）を混合する。１２０℃の湯浴で４８時間加熱する。それから濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）６６３.６（Ｍ＋１），１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７.８５（ｂｒ s，１Ｈ），７.７８（ｄｄ，J＝７.７，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.４９（ｍ，３Ｈ），７.４１−７.１０（ｍ，７Ｈ），５.４６（ｓ，２ Ｈ），５.３２（ｔ，J＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），４.９７（ｄ，J＝３.０Ｈｚ，２Ｈ），３.７０（ｍ，４Ｈ）。
【０２４２】
製造例２９８
トリフルオロメタンスルホン酸２−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０.０９ｍＬ，０.５２ｍｍｏｌ）を、０℃の（２−クロロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン（１０２ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加える。トリフリック酸無水物（０.０９ｍＬ，０.５２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応溶液をゆっくり室温に戻す。２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物を０−５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１４９ｍｇ，９３％）を黄色の油状物として得る。ＭＳ（ＩＳ）３６６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）。
【０２４３】
製造例２９９
（２−クロロ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、（２−クロロ−フェニル）−[３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン−２−イル]−メタノン（１９５ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加え、３０分間攪拌する。濃縮し、２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｘ２）で洗浄する。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物を０−３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１０２ｍｇ，８２％）を白色固体として得る。ＭＳ（ＩＳ）２３３.９（Ｍ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（２５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）。
【０２４４】
製造例３００
（２−クロロ−フェニル）−[３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン−２−イル]−メタノン
酸化マンガン（ＩＩ）（４６３ｍｇ，５.３３ｍｍｏｌ）を、（２−クロロ−フェニル）−[３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン−２−イル]−メタノール（３９０ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に加え、一晩還流温度に加熱する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮する。０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで残留物を精製し、標題化合物（１９５ｍｇ，４９％）をピンク色の油状物として得る。ＭＳ（ＩＳ）３６４（Ｍ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２４５】
製造例３０１
（２−クロロ−フェニル）−[３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン−２−イル]−メタノール
ｔ−ＢｕＬｉを、冷却した（７８℃）４−トリメチルシラニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン（１.５７ｇ，５.３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ，Ｎａ０で蒸留したばかり）溶液に滴加する。１時間後、２−クロロ−ベンズアルデヒド（０.７１ｍＬ，６.３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応溶液をゆっくり室温に戻す。２時間後、水（５ｍＬ）を滴加して反応を停止させる。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄する。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物を０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、シリル保護化中間体（１.６１ｇ）を得る。残留物をテトラブチルアンモニウムフロリド溶液（２０ｍＬ，ＴＨＦ中１.０Ｍ）に溶解し、１時間攪拌する。濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄する。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで残留物を精製し、標題化合物（３９４ｍｇ，２０％）を透明な油状物として得る。ＭＳ（ＩＳ）３６６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７（３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）。
【０２４６】
製造例３０２
４−トリメチルシラニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン
ｔ−ＢｕＬｉを−７８℃の３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン（１.９８ｇ，８，８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ，Ｎａ０で蒸留したばかり）溶液に滴加する。１時間後、クロロトリメチルシラン（１.３３ｍＬ，１０.５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物をゆっくり室温に戻す。１.５時間後、水（５ｍＬ）を滴加して反応を停止させる。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄する。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物を０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１.５７ｇ，６０％）を黄色の油状物として得る。ＭＳ（ＩＳ）２９８（Ｍ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２４７】
製造例３０３
３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン
カリウムtert−ブトキシド（２.６９ｇ，２４ｍｍｏｌ）を、０℃の３−ヒドロキシ−ピリジン（１.９０ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で攪拌しながら加える。２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチルクロリド（３.７２ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴加し、一晩でゆっくり室温に戻す。水を加えて反応を停止させ、５分間攪拌し、濃縮する。２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）およびブラインで洗浄する。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物を０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３.１４ｇ，７０％）を黄色の液体として得る。ＭＳ（ＩＳ）２２６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２４８】
［実施例］
実施例１
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化２３】
2005536458.tif 000079
（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−メチル−４−トリブチルスタンナニル（stannanyｌ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（４４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、脱気し、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をＮ２下において密閉し、８０℃で２４時間加熱する。濃縮し、ＣＨＣｌ３に溶解し、飽和フッ化カリウム溶液（２ｘ）、飽和炭酸水素カリウム溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、そして濃縮する。その残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、標題の化合物を得る（１４２ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＩＳ）５２５（Ｍ＋１）；ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３０。
【０２４９】
実施例１と同様の方法を用いて、適切な出発物質および触媒を使用して、標題の化合物を製造し、単離する。
【表４６−１】
2005536458.tif 000080
【表４６−２】
2005536458.tif 000081
【表４６−３】
2005536458.tif 000082
【表４６−４】
2005536458.tif 000083
【表４６−５】
2005536458.tif 000084
【表４６−６】
2005536458.tif 000085
【表４６−７】
2005536458.tif 000086
【表４６−８】
2005536458.tif 000087
【０２５０】
実施例４８
（２−クロロ−フェニル）−｛２−［５−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
【化２４】
2005536458.tif 000088
１−アジドメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−フェニル）−（２−ピリジン−４−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−メタノン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を密閉チューブに添加する。窒素を流し、密閉し、１５０℃で一晩加熱する。濃縮乾固し、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、標題の化合物（６６ｍｇ、２０％）をピンク色の固体として得る：ＭＳ（ＩＳ）５２０（Ｍ＋１）；ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）Ｒｆ＝０．４８。
【０２５１】
実施例４８と同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、以下の化合物を製造し、単離する。
【表４７−１】
2005536458.tif 000089
【表４７−２】
2005536458.tif 000090
【表４７−３】
2005536458.tif 000091
【表４７−４】
2005536458.tif 000092
【表４７−５】
2005536458.tif 000093
【０２５２】
実施例８２
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノール
【化２５】
2005536458.tif 000094
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（１．２８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、無水）撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ、ＴＨＦ中）を室温で滴加する。１５分後、急速に撹拌しながら水（２．６ｍＬ）を滴加し、反応を停止させる。１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２．６ｍＬ）を滴加し、続いて水（７．８ｍＬ）を滴加する。固体をろ過して除去し、ＴＨＦですすぐ。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、そして濃縮する。その固体をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（０−１５％ＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏで溶出）により精製し、標題の化合物（８８２ｍｇ，６９％）を得る；ＭＳ（ＩＳ）５９０（Ｍ＋１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（７．５％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３）。
【０２５３】
一般的実施例Ａ
適切なケト−アルデヒド（１当量）をＡｃＯＨに混合し、次にヒドラジン（１−３当量）を添加し、２５−８０°Ｃで撹拌する。１−４時間後、溶液を濃縮し、その粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄する。乾燥し、ろ過し、有機層を濃縮し、その粗製物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、標題の化合物を得る。
【０２５４】
一般的実施例Ａと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用して、標題の化合物を製造し、単離する。
【表４８−１】
2005536458.tif 000095
【表４８−２】
2005536458.tif 000096
【０２５５】
一般的実施例Ｂ
目的のヒドロキシメチル−イソオキサゾール（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０２５Ｍ）に溶解し、次にDess-Martin ペルヨージナン（１−２当量）を添加し、そして室温で２．５時間撹拌する。Florisil カラムを通して溶出することにより精製し、アルデヒド中間体を得る。この物質を酢酸に溶解し、無水ヒドラジン（１．５当量）を添加し、ＴＬＣにより完了が確認されるまで室温で撹拌する。濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る。
【０２５６】
一般的実施例Ｂと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表４９】
2005536458.tif 000097
【０２５７】
一般的実施例Ｃ
目的のヒドロキシエチル−イソオキサゾール（１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．０２５Ｍ）を溶解し、次にDess-Martin ペルヨージナン(１当量)を添加し、室温で１時間撹拌する。Florisil カラムを通して溶出することによって精製し、そのアルデヒド中間体を得る。酢酸（０．２Ｍ）に得られたアセトアルデヒドを混合し、酢酸アンモニウム（５当量）を添加し、６０℃で２時間撹拌する。減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にて中和し、エーテルにより抽出し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る。
【０２５８】
一般的実施例Ｃと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表５０】
2005536458.tif 000098
【０２５９】
実施例１００
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化２６】
2005536458.tif 000099
［４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−５−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アセトアルデヒド（０．４０１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸（４．５ｍＬ）を混合し、酢酸アンモニウム（０．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で９０分間撹拌する。濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和し、エーテルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮する。クロマトトロン（chromatotron）において精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％−８５％）を使用）、標題の化合物を得る：正確な質量５９９．１，ＭＳ（ＩＳ）６００．１（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０２６０】
実施例１００と同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表５１】
2005536458.tif 000100
【０２６１】
実施例１０６
｛５−アミノ−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリダジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化２７】
2005536458.tif 000101
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン（７９ｍｇ，０．１３１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．５ｍＬ）、水（１３１μＬ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１７．４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を混合し、７３℃まで加熱する。４時間後、室温まで冷却する。その混合物をCelite（登録商標）（１ｃｍ）およびシリカゲル（２ｃｍ）のプラグに注ぐ。その濃色溶液を１．５ｍＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃを用いる２ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配により溶出して、ピンク色の固体７０ｍｇを得る。正確な質量６０２．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝６０３．０（Ｍ＋１），６０１．０（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０２６２】
実施例１０６と同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表５２−１】
2005536458.tif 000102
【表５２−２】
2005536458.tif 000103
【表５２−３】
2005536458.tif 000104
【０２６３】
実施例１２１
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化２８】
2005536458.tif 000105
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（４０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（１２．０ｍｇ、１３．８μＬ，０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、７２ｏＣで０．５時間加熱し、そして室温まで冷却する。その混合物をCelite（登録商標）（１ｃｍ）およびシリカゲル（２ｃｍ）のプラグに注ぐ。その透明溶液を１．５ｍＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃを用いる２ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配にて溶出し、２４ｍｇの標題の化合物を得る。正確な質量５８６．１：ＭＳ（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５８６．９（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．００（ｍ，９Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。
【０２６４】
実施例１２１と同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表５３】
2005536458.tif 000106
【０２６５】
一般的実施例Ｄ
目的のアセトアルデヒド（１当量）および酢酸（０．０３Ｍ）と酢酸アンモニウム（１０当量）とを混合し、ＴＬＣにより完了が確認されるまで６０℃で撹拌する。減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。ＭｇＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
【０２６６】
一般的実施例Ｄと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表５４】
2005536458.tif 000107
【０２６７】
実施例１３０
｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化２９】
2005536458.tif 000108
３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン（propynone）（１００．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（２ｍＬ）を溶解し、ピロン（２８．２ｍｇ、２４μＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃まで加熱する。２２時間後、更にピロンを添加し（２０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）、加熱する。２６時間後、室温まで冷却する。そしてその混合物をCelite（登録商標）（１ｃｍ）およびシリカゲル（１ｃｍ）のプラグに注ぐ。その透明溶液を１．５ｍＬまで濃縮し、２ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配にて溶出し、３２ｍｇの標題の化合物を得る：正確な質量５８５．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５８６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｂｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．０５（ｍ，１４Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０２６８】
実施例１３１
Ｎ−［２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド
【化３０】
2005536458.tif 000109
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（８４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．０ｍｌ）および酢酸ナトリウム（１８．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を混合する。反応混合物をパイレックスチューブに密閉し、８０℃まで加熱する。１３時間後、室温まで冷却する。その混合物をCelite（登録商標）（１ｃｍ）およびシリカゲル（２ｃｍ）のプラグに注ぐ。その透明溶液を１．０ｍＬまで濃縮し、２ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配により溶出し、２６ｍｇの標題の化合物を得る：正確な質量６４３．１；マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝６４３．９（Ｍ＋１），ｍ／ｚ＝６４１．８（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ，０．６Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，５Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例１３２
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン
【化３１】
2005536458.tif 000110
４−［３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−トリブチルスタンナニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン（４８９ｇ、７４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１Ｌ）を混合し、（２−ブロモピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）−メタノン（２４０ｇ、８１０ｍｍｏｌ、トルエン（５００ｍＬ）中）を添加する。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン（dibenzylideneacetone））ジパラジウム（１６．９５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（３００ｍＬ）を添加する。トリ−２−フリルホスフィン（１７．３５ｇ、７４ｍｍｏｌ、トルエン（２００ｍＬ）中）を添加し、反応混合物を還流温度に加熱する（１１３℃）。その反応が完了したら、ロターリー・エバポレーションにより溶媒を除去し、その粗製生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル勾配）により精製する。酢酸エチル中でその物質を活性炭で処理し、５％トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩（trithiocyanuric acid trisodium salt）水溶液で洗浄し、再結晶化し（酢酸エチル／ヘキサン）、標題の化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）５８８（Ｍ＋１）。ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．４６（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，７．８）；７．４５（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．８）；８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９）；８．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９）。
【０２７０】
実施例１３３
４−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化３２】
2005536458.tif 000111
アンモニウムクロリド（２００ｇ、３．７４ｍｏｌ）および［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−［５−（２−クロロフェニル）−３−［１，３］ジオキソラン−２−イル  メチルイソオキサゾール−４−イル］−メタノン（５００ｇ、０．７５４ｍｏｌ）の混合物（酢酸（４．０Ｌ）および水（８００ｍＬ）中）を２時間加熱する。室温まで冷却する間に、５％ＮａＯＨ溶液（４．０Ｌ）を滴加する。反応混合物が室温まで冷却したら、ろ過および乾燥して標題の化合物を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）。９５：５の塩化メチレン：メタノールにより溶出するＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１。
【０２７１】
実施例１３４
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化３３】
2005536458.tif 000112
４−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３５０ｇ，０．５８３ｍｏｌ）および５％Ｐｔ−Ｃ（３５ｇ）の混合物（酢酸エチル（３．５Ｌ）中）をＨ２（〜５ｐｓｉ）雰囲気下２０時間撹拌する。ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）によりろ過し、酢酸エチル（３．５Ｌ）で洗浄し、濃縮して固体とする。酢酸エチル（７Ｌ）に溶解し、Darco（登録商標）（６００ｇ）を添加する。２時間撹拌し、ハイフロによりろ過する。ろ過ケーキを酢酸エチル（３．５Ｌ）で洗浄し、ろ過物を濃縮して標題の化合物を得る。正確な質量６０１．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝６０２．０（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０２７２】
標題の化合物の結晶型は、以下のように製造することができる。｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（４２．２ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解する。酢酸エチル２５ｍＬをロータリーエバポレーターでの蒸留により除去する。ヘキサン（５０ｍＬ）を室温で滴加する。３０分撹拌し、ろ過し、乾燥して、結晶性固体として標題の化合物を得る。Ｍ．Ｐ．＝１５６℃。
【０２７３】
一般的実施例Ｅ
適切なヒドロキシイミドイルクロリド（hydroxyimidoylchloride）（１当量）および適切なアルキン（２当量）をＥｔＯＡｃ（０．５  Ｍ）に溶解する。１Ｍ溶液のトリエチルアミン（１．２当量）を１５分かけてＥｔＯＡｃに滴加する。１８時間後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、標題の化合物を得る。
【０２７４】
一般的実施例Ｅと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を単離し、精製する。
【表５５】
2005536458.tif 000113
【０２７５】
一般的実施例Ｆ
適切なヒドロキシイミドイルクロリド（１当量）、ＥｔＯＡｃおよび適切なアルキン（２当量）を混合する。ＴＥＡ（１．５当量）をシリンジポンプを介して２−７時間かけてゆっくりと添加し、さらに２−１２時間撹拌する。水で反応を停止させる。層を分け、ＥｔＯＡｃを用いて水層から抽出する。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ（１５−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、保護化イソオキサゾールを得る。その残留物をＭｅＯＨに溶解する。ＴｓＯＨ（２当量）を添加し、４時間撹拌する。１０ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。上記と同じ溶媒系を使用するクロマトグラフィーにより、所望のイソオキサゾールを得る。
【０２７６】
一般的実施例Ｆと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表５６】
2005536458.tif 000114
【０２７７】
一般的実施例Ｇ
適切なオキシムおよびＤＭＦを混合し、１．５当量のＮ−クロロスクシニミドを添加し、室温でオキシムが消費されるまで撹拌する（ＴＬＣによりモニター（５−１０ｈ））。水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。濃縮して粗製ヒドロキシイミドイルクロリドを得る。本中間体をＥｔＯＡｃに溶解する。適切なアルキンを添加し、次に一晩撹拌しながらシリンジポンプを介してＴＥＡを６−７時間かけてゆっくりと添加する。１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出する。ラジアル・クロマトグラフィーにより精製し、シリル保護化イソオキサゾールを得る。ＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却し、１当量のＴＢＡＦを添加する（任意）。その反応を一晩室温までゆっくり温める。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出する。ラジアル・クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得る。
【０２７８】
一般的実施例Ｇと同様の方法を用いて、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表５７】
2005536458.tif 000115
【０２７９】
一般的実施例Ｈ
目的のＴＨＰ保護化アルコール（１当量）を酢酸／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２／１／１）の溶液に希釈する。還流冷却器に連結し、６０℃浴槽に入れ、２４時間撹拌する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る。
【０２８０】
一般的実施例Ｈと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表５８−１】
2005536458.tif 000116
【表５８−２】
2005536458.tif 000117
【０２８１】
実施例１５４
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化３４】
2005536458.tif 000118
［４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．６０ｍＬ）を、０℃、Ｎ２下で混合し、ＴＢＡＦ（０．０７ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ中）をゆっくりと添加する。１時間後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈する。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬｘ３）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄する。乾燥し、濃縮し、その後その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製して、標題の化合物を得る：Ｒｆ＝０．３２（２：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ（ＩＳ）６３６．２（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例１５４と同様の方法および適切な出発物質を用いて、以下の化合物を製造し、単離する。
【表５９】
2005536458.tif 000119
【０２８３】
一般的実施例Ｊ
適切なシリルエーテルをメタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．５当量）を添加する。室温で一晩撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、標題の化合物を得る。
【０２８４】
一般的実施例Ｊと同様の方法を用いて、標題の化合物を製造し、単離する。
【表６０】
2005536458.tif 000120
【０２８５】
一般的実施例Ｋ
トリフルオロ酢酸（Aldrich、０．５ｍＬ）を適切なｔ−ブチルエーテルに添加し、室温で撹拌する。１８時間後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを溶液が塩基性（ｐＨ１０）になるまで添加する。その層を分け、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）または再結晶化により精製し、標題の化合物を得る。
【０２８６】
一般的実施例Ｋと同様の方法を用いて、標題の化合物を製造し、単離する。
【表６１】
2005536458.tif 000121
【０２８７】
実施例１６０
［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−ベンゾイル）−イソオキサゾール−３−イル］−アセトアルデヒド
【化３５】
2005536458.tif 000122
［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメトキシエチル）−イソオキサゾール−４−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（１当量）（アセトン／Ｈ２Ｏ（４：１）中）およびｐ−トルエンスルホン酸（１当量）を撹拌しながら混合する。還流冷却器に連結し、一晩６０℃の油浴中で撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、吸引下濃縮する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．０９（ｍ，１１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）。
【０２８８】
一般的実施例Ｌ
Ｎ２下、乾熱フラスコを塩化オキサリル（２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中、１．２当量）でチャージし、ドライアイス／アセトン浴中で冷却する。ＤＭＳＯ（３当量）をシリンジによりゆっくりと添加し、１５分撹拌する。目的のヒドロキシメチル・イソオキサゾール（１当量）をシリンジにより無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）にゆっくりと添加し、１時間撹拌する。ＴＥＡ（５当量）をシリンジでゆっくりと添加し、２時間撹拌し、ＲＴまで温める。Ｈ２Ｏにより反応を停止させ、エーテルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして吸引下濃縮する。
【０２８９】
一般的実施例Ｌと同様の方法を用いて、標題の化合物を製造し、単離する。
【表６２】
2005536458.tif 000123
【０２９０】
実施例１６３
［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノンオキシム
【化３６】
2005536458.tif 000124
［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−４−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（１当量）（ピリジン中）の溶液に対する。ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１０当量）を添加し、還流し、一晩撹拌する。Ｈ２Ｏによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出し、そして濃縮する。残ったピリジンをｉｎ  ｖａｃｕｏにおけるヘプタン（２Ｘ）との共沸により除去する。ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして吸引下濃縮する。シリカゲルのラジアル・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）６３５．９６（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）：δ９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９−６．９０（ｍ，１１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９１】
実施例１６４
［１’−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５’−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビ［［１，２，３］トリアゾリル］−５−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化３７】
2005536458.tif 000125
３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、トルエン（１．０ｍＬ）およびトリメチルシリルアザイド（１８．２ｍｇ、２１．０μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を混合する。その混合物を密閉チューブにおいて１２０℃まで１９時間加熱し、その後室温まで冷却した。１．０ｍＬに濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃを用いる１ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、ヘキサン１００ｍＬ、および２０：８０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン各２００ｍＬで溶出し、透明無色液体として標題の化合物（２９．０ｍｇ）を得る。正確な質量５７６．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５７７．０（Ｍ＋１），５７５．０（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．２２（ｍ，９Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０２９２】
実施例１６５
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化３８】
2005536458.tif 000126
３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、エーテルおよびＴＨＦの５０／５０混合１ｍＬ、および（トリメチルシリルジアゾメタン、２．０Ｍ溶液（ヘキサン中）１１２．０μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を混合し、密閉チューブにおいて室温で撹拌する。４９時間後、１．０ｍＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いる２ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配にて溶出し、無色透明液体２９．０ｍｇを得る。正確な質量５７５．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５７５．９（Ｍ＋１），５７３．９（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，０．３３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，０．６６Ｈ），７．３５−６．９９（ｍ，１２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）。
【０２９３】
実施例１６６
４−（５−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【化３９】
2005536458.tif 000127
４−［４−ベンジル−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−５−イル］−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．０８４ｍｍｏｌ）、キシレン（１．０ｍＬ）およびアンモニアの７Ｎ溶液（メタノール中、４８．０μＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を混合する。密閉パイレックスチューブにおいて１３６℃まで加熱する。１８時間後、室温まで冷却し、１．０ｍＬまでこの混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いる２ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配にて溶出し、標題の化合物を得る。正確な質量５２７．２：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋１），５２７．１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．０５（ｍ，１３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ）。
【０２９４】
実施例１６７
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［５−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【化４０】
2005536458.tif 000128
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−５−イル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．１００ｍｍｏｌ）、キシレン（２．５ｍＬ）およびメチルアミンの２Ｎ溶液（メタノール中、０．２ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を混合し、密閉パイレックスチューブにおいて１３５℃まで加熱する。１９時間後、室温まで冷却する。その混合物を１．０ｍＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃを用いる２ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、ヘキサン１００ｍＬおよび２０：８０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン各２００ｍＬにて溶出し、標題の化合物を与える：正確な質量５６１．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５６３．１（Ｍ＋１），５６１．１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．００（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０２９５】
実施例１６８
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン：
【化４１】
2005536458.tif 000129
３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１２ｍＬ）、ニトロエタン（３２ｍｇ、３１μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）、１，４−ジイソシアナート−ベンゼン（１３５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（〜５０μＬ）６滴を混合し、加熱してベンゼン還流する。１９時間後、室温まで冷却する。その混合物を水０．５ｍＬで希釈し、１０分間撹拌し、そしてひとさじのＭｇＳＯ４を添加する。その混合物をCelite（登録商標）（１ｃｍ）のプラグに注ぎ、３ｍＬまで濃縮し、クロマトトロン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を与える：正確な質量５９０．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５９１．０（Ｍ＋１），５８９．０（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｂｓ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
一般的実施例Ｍ
適切なアルキン（１当量、トルエン中（０．１Ｍ））を溶解し、その溶液にニトロアルコキシ−テトラヒドロピラン（４当量）、１，４−ジイソシアナート−ベンゼン（４当量）およびトリエチルアミン（４当量）で処理する。その溶液を１１０°Ｃで４時間加熱し、そして水（２０ｍＬ）を添加し、Celite（登録商標）のパッドを通してろ過する。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、次に得られたろ過物をブラインで洗浄する。その有機溶液を乾燥し、ろ過し、濃縮して、物質を次の反応に直接使用する。上記物質をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨＨ２Ｏ（２当量）で処理する。得られた溶液を室温で１８時間撹拌する。溶液を濃縮し、その粗製物質をＥｔＯＡｃに再び溶解する。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３にて洗浄し、次に乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。その粗製物質をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を与える。
【０２９７】
一般的実施例Ｍと同様の方法を用いて、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表６３】
2005536458.tif 000130
【０２９８】
実施例１７１
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化４２】
2005536458.tif 000131
３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−プロピノン（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１２ｍＬ）、ニトロエタン（３２ｍｇ、３１μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）、フェニル−ジイソシアネート（１３５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を、次にトリエチルアミン６滴（〜５０μＬ）を混合し、加熱してベンゼン還流する。１９時間後室温まで冷却し、その混合物を０．５ｍＬの水で希釈し、１０分間撹拌し、そしてひとさじのＭｇＳＯ４を添加する。その混合物をCelite（登録商標）（１ｃｍ）のプラグに注ぎ濃縮する。クロマトトロン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、標題の化合物を得る：正確な質量５９０．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５９１．０（Ｍ＋１），５８９．０（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２０（ｍ，８Ｈ），７．０６（ｄｄ，１０．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
実施例１７２
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−クロロ−フェニル）−メタノール
【化４３】
2005536458.tif 000132
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（８０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。ＮａＢＨ４（１３．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌する。更にＮａＢＨ４（７．５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）において反応を停止させる。ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃにて抽出する。有機物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ペーパーろ過し、濃縮する。クロマトトロン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、標題の化合物を与える。正確な質量５７７．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５７８．０（Ｍ＋１），５７６．０（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４５（ａｂｑ，Ｊ＝１８．４，１５．２３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３００】
実施例１７２と同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表６４】
2005536458.tif 000133
【０３０１】
実施例１７５
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５’−（２−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビ［１，２，３］トリアゾール
【化４４】
2005536458.tif 000134
［１’−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５’−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］ビ［［１，２，３］トリアゾリル］−５−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノール（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を溶解する。トリエチルシラン（２３ｍｇ、３１．４μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（４５２ｍｇ，３０５μＬ，３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。１５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２にて３回およびＥｔＯＡｃにて１回抽出する。その有機物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃを用いる２ｍｍクロマトトロン・プレートにアプライし、ヘキサン１００ｍＬおよび次に１０：９０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ各２００ｍＬにて抽出し、標題の化合物を得る。正確な質量５６２．１：マススペクトル（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝５６３．１（Ｍ＋１），５６１．１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−６．９７（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）。
【０３０２】
実施例１７５と同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表６５】
2005536458.tif 000135
【０３０３】
一般的実施例Ｎ
５−クロロトリアゾール（１当量）をアミン（２０−１２０当量）に溶解し、８０−１１０℃で２−２０時間撹拌する。その溶液を適した溶媒、例えばＥｔＯＡｃまたはＤＭＳＯ、で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。その有機層を乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、続いてその粗製物質をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る。
【０３０４】
一般的実施例Ｎと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表６６】
2005536458.tif 000136
【０３０５】
実施例１８３
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル｝−（２−モルフォリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【化４５】
2005536458.tif 000137
｛５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（０．１０ｇ、０１８ｍｍｏｌ）をモルフォリン（１．０ｍＬ）に溶解し、８０°Ｃで２０時間撹拌する。その溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。その粗製物質をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）６１５．９（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６１３．９（Ｍ−１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．５），６．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．４），６．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．４），６．４０（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３），３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０３０６】
一般的実施例Ｏ
適切なアミド（１当量）を１，２−ジクロロエタン（０．０５−０．２１Ｍ）に溶解する。ＰＣｌ５（１当量−４当量）を添加し、室温で撹拌する。３０分後、所望のヒドラジド（３当量から８当量）を添加し、７０℃で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。その有機層を１Ｎ  ＨＣｌにより、続いてブラインにより洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮する。ラジアル・クロマトグラフィーにより１：１から１：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、標題の化合物を得る。
【０３０７】
一般的実施例Ｏと同様の方法により、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表６７−１】
2005536458.tif 000138
【表６７−２】
2005536458.tif 000139
【表６７−３】
2005536458.tif 000140
【０３０８】
一般的実施例Ｐ
目的のアミド（１当量）、無水トルエンおよびＰＣｌ５（５当量）を密閉チューブにおいて混合し、５０−６０℃で０．５−１．０時間加熱する。適切なヒドラジド（３−６当量）、ＴＥＡ（０−６．０当量）を添加し、５５−８０℃で一晩加熱する。２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄する。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を与える。
【０３０９】
一般的実施例Ｐと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表６８−１】
2005536458.tif 000141
【表６８−２】
2005536458.tif 000142
【表６８−３】
2005536458.tif 000143
【０３１０】
一般的実施例Ｑ
適切なチオアミドをＴＨＦ：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１または４：１）に溶解する。ヒドラジン（５当量）を添加し、チオアミドが消費されるまで室温で撹拌する。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃに再溶解する。０℃まで冷却し、ＴＥＡ（５当量）を添加し、そして適切なアセチル化物質（２．５当量）、例えばＡｃＢｒ、トリフルオロ無水酢酸、無水イソ酪酸、をゆっくりと添加する。反応を完了させるのに必要であれば、更にアセチル化物質を添加する。水を含有する分液漏斗に注ぐ。ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。溶媒を除去し、その未精製物質をトルエンに溶解する。触媒量のＴｓＯＨ（０．４当量）を添加し、１１５℃まで加熱し、その間反応をＭＳによりモニターして中間体から生成物への変換を観察する。完了したら、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮する。ラジアル・クロマトグラフィーによりヘキサン：ＥｔＯＡｃの１：１から１：５の勾配を使用して、標題の化合物を得る。
【０３１１】
一般的実施例Ｑと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表６９】
2005536458.tif 000144
【０３１２】
一般的実施例Ｒ
適切なシリルエーテルをＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却する。ＴＢＡＦ（１当量、１．０Ｍ溶液、ＴＨＦ中）を添加する。一晩撹拌し、その間に室温までゆっくりと温める。。飽和ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出する。シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン：ＥｔＯＡｃを１：５で使用して精製し、標題の化合物を得る。
【０３１３】
一般的実施例Ｒと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表７０】
2005536458.tif 000145
【０３１４】
実施例２２５
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド
【化４６】
2005536458.tif 000146
［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］メタノールをＤＭＳＯに溶解する。三酸化硫黄ピリジン複合体（４当量）を添加し、ＴＥＡ（１０当量）を添加する。室温で一晩撹拌する。水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン：ＥｔＯＡｃを４：１から１：１の勾配で使用して精製し、標題の化合物を得る。ＭＳ（ＩＳ）５８９．０（Ｍ−１）。Ｒｆ＝０．４３（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０３１５】
一般的実施例Ｓ
１，２−ジクロロエタンにおける適切なアルデヒドの混合物を０℃まで冷却する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を添加し、次に所望のアミン（１．１当量）を添加し、そして６０時間撹拌してその間に室温まで温める。１Ｎ  ＮａＯＨを添加して反応を停止させる。ＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、乾燥カラムに通す。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る。
【０３１６】
一般的実施例Ｓと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表７１】
2005536458.tif 000147
【０３１７】
一般的実施例Ｔ
クロロメチル置換（１，２，４）トリアゾール（１当量）および適切なアミン（１０−４０当量）をＮ２によりパージした密閉チューブに添加する。室温で２−２４時間振盪し、その後濃縮する。残留物を２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにて洗浄する。その混合した有機層をＭｇＳＯ４により乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る。
【０３１８】
一般的実施例Ｔと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、以下の化合物を製造し、単離することができる。
【表７２】
2005536458.tif 000148
【０３１９】
実施例２３０
５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒドオキシム
【化４７】
2005536458.tif 000149
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７ｍｇ）を５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ）の０℃溶液（１，２−ジクロロエタン１ｍＬ中）に添加する。６０時間撹拌し、その間反応をゆっくりと室温まで温める。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）をゆっくりと添加して反応を停止させる。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２ｍＬ）で抽出し、乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーにより３：１から１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製し、所望の生成物を得る（１８ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＩＳ）６０６．１（Ｍ＋１）；Ｒｆ＝０．５２（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０３２０】
実施例２３１
２−［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ジメチルアミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エタノール
【化４８】
2005536458.tif 000150
［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ジメチルアミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−酢酸エチルエステル（３３８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却し、２Ｍ  ＬｉＢＨ４（０．８ｍＬ、２Ｍ溶液、ＴＨＦ中）を添加し、一晩撹拌し、その間にゆっくりと室温まで温める。反応系をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出する。ラジアル・クロマトグラフィーにより１：１から１：５の勾配のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して、標題の化合物を得る（１３７ｍｇ，４４％）。ＭＳ（ＩＳ）５９２．０（Ｍ＋１）；Ｒｆ＝０．１１（１：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０３２１】
実施例２３２
２−［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エタノール
【化４９】
2005536458.tif 000151
［５−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（２−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−酢酸エチルエステル（４００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。ＬＡＨ（４７ｍｇ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液）を０℃で添加し、一晩で室温まで温める。水（０．５ｍｌ），５Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）、続いてさらに水（３ｍｌ）をゆっくりと添加して反応を停止させる。Celite（登録商標）を通して反応をろ過し、アルミニウム塩を除去し、そしてラジアル・クロマトグラフィーにより１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配を使用して、標題の化合物を得る（１１９ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＩＳ）５９２．０（Ｍ＋１）。Ｒｆ＝０．１１（１：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０３２２】
実施例２３３
４−｛３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−チオモルフォリン  １−オキシド
【化５０】
2005536458.tif 000152
ｍ−クロロ−過安息香酸（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４−｛３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−チオモルフォリン（６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ１ｍＬ中）の溶液に−７８℃で添加する。３０分後、−７８℃で１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により反応を停止させ、室温まで温める。２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄する。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出し、標題の化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）６１８（Ｍ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）。
【０３２３】
一般的実施例Ｕ
適切なアミド（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０１−０．０２Ｍ）に溶解する。ＰＣｌ５（３当量）を添加する。室温で３５分間撹拌し、その後溶媒を除去し、結果残留物をＤＭＦに再溶解する。注意：ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＮ３を混合するのは危険なため、この時点でＣＨ２Ｃｌ２が完全に除去されていることが重要である。この溶液を、ＮａＮ３の０℃溶液（６当量、ＤＭＦ中、総濃度＝０．０１Ｍ）にシリンジを介して添加する。添加が完了した後、溶液を室温まで温め、一晩撹拌する。反応を水により停止させ、エーテル（２Ｘ１５ｍｌ）で抽出する。クロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を得る。
【０３２４】
一般的実施例Ｕと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表７３】
2005536458.tif 000153
【０３２５】
一般的実施例Ｖ
適切なアミノ−アミド（１当量）を温かいＣＨＣｌ３に溶解する。ＰＣｌ５（３当量）を添加し、密閉チューブにおいて１１０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄する。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して乾燥させる。逆層ＨＰＬＣにより精製する。
【０３２６】
一般的実施例Ｖと同様の方法を用いて、適切な出発物質を使用し、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表７４】
2005536458.tif 000154
【０３２７】
実施例２４１
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【化５１】
2005536458.tif 000155
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液（ＤＭＦ１ｍＬ中、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩ含有）に、１−クロロ−２−クロロメチルベンゼン（１３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、Aldrich）を添加する。反応を密閉チューブにおいて５０℃で１８時間加熱する。室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、キシレン（２ｍＬｘ３）により抽出する。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィーによりＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの５０：１から２０：１の勾配を使用して精製し、標題の化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）５６４．２（Ｍ＋１）。
【０３２８】
実施例２４２
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【化５２】
2005536458.tif 000156
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液（キシレン２．６６ｍＬ中）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加する。１３７℃まで加熱する。７２時間後、反応を冷却し、ろ過し、濃縮する。クロマトグラフィーによりＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの５０：１から１０：１の勾配を使用して精製し、標題の化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）５６２．０（Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例２４３
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−［１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【化５３】
2005536458.tif 000157
Ｍｅ３Ａｌ（０．８５ｍＬ、２Ｍ（トルエン中））の０℃溶液（トルエン１．２５ｍＬ中）に、Ｎ２下でＮ１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−エタン−１，２−ジアミン（１３７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、数分間撹拌し、その間に室温まで温める。１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、トルエン（１．３ｍＬ）に溶解）をこの溶液に添加する。反応を還流しながら３．５時間加熱する。室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）により反応を停止させ、その後ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬｘ２）で抽出する。乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィーによりＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの５０：１から２０：１の勾配を用いて精製し、標題の化合物を得る：Ｒｆ＝０．１１（２０：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＩＳ）５８２．１（Ｍ＋１）。
【０３３０】
実施例２４３と同様の方法を用いて、適切なエチレンジアミンを使用し、標題の化合物を製造し、単離する。
【表７５−１】
2005536458.tif 000158
【表７５−２】
2005536458.tif 000159
【０３３１】
一般的実施例Ｗ
適切なチオアミドまたはチオウレア（１−２当量）を、１−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（１７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液（無水エタノール（２ｍＬ）またはアセトン中）に添加する。４Å分子篩を添加し、その溶液を４時間室温で撹拌する。Celite（登録商標）のパッドを通してその溶液をろ過し、ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮する。その粗製物質をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得る。
【０３３２】
一般的実施例Ｗと同様の方法を使用して、標題の化合物を製造し、単離することができる。
【表７６】
2005536458.tif 000160
【０３３３】
実施例２５６
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−チアゾール−５−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化５４】
2005536458.tif 000161
亜硝酸イソアミル（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を｛２−アミノ−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−チアゾール−５−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン（６３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中）に添加する。その溶液を室温で３０分間撹拌し、さらに３０分間温めて還流させる。溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈する。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮する。その粗製物質をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、続いてエーテル（２Ｘ０．３ｍＬ）でトリチュレートし、そして乾燥して標題の化合物を得る：ＭＳ（ＩＳ）５９４．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５９２．０（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ）。
【０３３４】
実施例２５７
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン半水和物
【化５５】
2005536458.tif 000162
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（５８２ｇ，０．９７ｍｏｌ）を、酢酸エチル（１８８０ｍＬ）、ヘプタン（１９９０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）に７０℃で溶解する。室温まで冷却し、１８．５時間撹拌する。ヘプタン（３９８０ｍＬ）を４時間かけて滴加する。ろ過し、真空オーブンにおいて４０℃で約１５時間乾燥し、標題の化合物を得る。Ｋｆ＝１．５２％。
【０３３５】
実施例２５８
｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化５６】
2005536458.tif 000163
Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（４２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメタンスルホン酸２−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルエステル（１４９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および４−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−トリブチルスタンナニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン（２９６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の脱気溶液（トルエン２ｍＬ中）に添加する。その混合物をＮ２下密閉し、１２０℃で２時間加熱する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、密閉し、１２０℃でさらに４８時間加熱する。濃縮し、ＡＣＮに溶解し、ヘキサン（ｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー（０−１０％ＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏにより溶出）により残留物を精製し、黄褐色固体として標題の化合物（２６ｍｇ，１１％）を得る。ＭＳ（ＩＳ）５８８（Ｍ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（１０％ＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏ）。
【０３３６】
本発明の化合物は、単独で、または医薬組成物（即ち、製薬的に許容される担体または賦形剤とともに（その割合および性質は選択した化合物の溶解性および化学的性質、選択した投与経路および標準的製薬的実務により決定される））の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自身有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解性の増強等の目的のため、その製薬的に許容される塩の形態で製剤化し、投与してもよい。
【０３３７】
このように、本発明は、式Ｉで示される化合物および製薬的に許容される希釈体を含有する医薬組成物を提供する。
【０３３８】
式（Ｉ）で示される化合物は、様々な経路により投与することができる。本明細書に記載される障害に苦しむ患者の効果的な処置において、式（Ｉ）で示される化合物は、その化合物を有効量にて生物が利用可能とする、経口および非経口経路を含むいずれの形態または様式でも投与することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、経口、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、坐剤、眼球（occularly）、局所、舌下、頬側投与等することができる。本明細書に記載される神経および精神障害の処置には、通常経口投与が好ましい。
【０３３９】
製剤を調製する当業者は、選択した化合物の特定の特性、処置する疾患または状態、疾患または状態の段階、および他の関係する事情に依存して、適切な投与形態または様式を容易に選択することができる(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990))。
【０３４０】
医薬組成物は、製薬業界で周知の方法により調製する。担体または賦形剤は、活性成分のためのビークルまたは媒体として機能し得る、固体、半固体、または液体の物質であってよい。適した担体または賦形剤は、当業界にて周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口、または局所用途に適応させることができ、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入剤、坐剤、溶液、懸濁液等の形態で患者に投与することができる。
【０３４１】
本発明の化合物は、経口で、例えば、不活性な希釈体またはカプセルとともに、または錠剤に圧縮して、投与することができる。治療目的の経口投与のため、化合物を賦形剤とともに、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーハ（wafer）、チューイングガム等の形態に含ませて使用することができる。これらの調製物は、活性成分である本発明の化合物を少なくとも４％含有しなければならないが、特定の形態に依存して変化させてもよく、そのユニットの重量で４％から約７０％の間が好都合であり得る。組成物に存在する化合物の量は、適した投与量が得られるようなものである。当業者は、本発明の好ましい組成物および調製物を決定することができる。
【０３４２】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等はまた、以下のアジュバントを１つまたはそれ以上含むことができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカント・ゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばスターチまたは乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Sterotex）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン、または着香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー、を添加することができる。投与ユニット形態がカプセルの場合、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油を含むことができる。他の投与ユニット形態は、その投与ユニットの物理学的形態を改変する他の様々な物質、例えばコーテイングを含むことができる。つまり、錠剤またはピルは、糖、セラック、または他のコーティング物質によりコートすることができる。シロップは、本化合物に加えて、甘味料としてスクロース、およびある種の保存剤、色素、着色剤、香料を含むことができる。これらの様々な組成物の調製に用いる物質は、製薬的に純粋であり、使用量では無毒でなければならない。
【０３４３】
本発明の化合物は、治療的非経口投与の目的ため、溶液または懸濁液に含ませることができる。これら調製物は、典型的には本発明の化合物を少なくとも０．００１％含有するが、その重量で０．００１から約９０％の間で変化させてもよい。このような組成物に存在する式（Ｉ）で示される化合物の量は、適した投与量が得られるであろうものである。溶液または懸濁液はまた、以下のアジュバントを１つまたはそれ以上含むことができる:滅菌希釈体、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングルコールまたは他の合成溶媒;抗生物質、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン４酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および張性（tonicity）を調節する物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスまたはプラスチック製の多様な投与バイアルに詰めることができる。当業者は、好ましい組成物および調製物を決定することができる。 
【０３４４】
本発明の化合物はまた、局所的に投与することができ、その場合、その担体は、溶液、軟膏またはゲル基剤を適当に含むことができる。その基剤は、例えば、以下のものを１つまたはそれ以上含むことができる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水およびアルコールのような希釈体、および乳化剤、および安定剤。局所製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬的な塩を、約０．１から約１０％ｗ／ｖ（重量／ユニット容量）の濃度で含有することができる。
【０３４５】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＮＫ−１受容体のアンタゴニストである。さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、他のタキキニン受容体と比べてＮＫ−１受容体を選択的にアンタゴナイズする。ＮＫ−１受容体アンタゴニストのアンタゴニスト活性は、以下の方法により測定することができる。
【０３４６】
ＮＫ−１受容体結合アッセイ
ＩＭ−９細胞株は、十分に特徴付けされ、かつ容易に入手可能なヒト細胞株である。例えば、以下を参照：Annals of the New York Academy of Science, 190: 221-234 (1972); Nature (London), 251:443-444 (1974); Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71:84-88 (1974)。これら細胞は、５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタマイシンおよび１０％ウシ胎仔血清含有ＲＰＭＩ１６４０で普通に培養する。
【０３４７】
粗製膜を得るため、細胞ペレットからＩＭ−９細胞をホモジナイズする。組織試料を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）を用いて３０ｍｌｗ／ｖにてホモジナイズして、膜を単離する。はじめに９００ｘｇで遠心した後、上清をきれいな遠心管に移し、３８，０００ｘｇで遠心して膜を単離する。
【０３４８】
受容体結合アッセイにおいて、約２５μｇの膜を、０．２ｎＭ［１２５Ｉ］−サブスタンスＰ（NEN, Boston, MA）とインキュベートする。アッセイバッファーは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０２％ウシ血清アルブミン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌロイペプチンおよび４０μｇ／ｍｌチオルファン（thiorphan）（ｐＨ  ７．４）を含有する。結合実験は、試験化合物を様々な濃度で含有する最終容量２００μｌ中で行う。非特異的結合は、１μＭのサブスタンスＰ(Peninsula, Belmont, CA)の存在下、幾つかのチューブをインキュベートすることにより測定する。
【０３４９】
１時間後、ＴＯＭＴＥＣ９６−ウェル細胞回収機(TOMTEC, Orange, CT)を用いて、０．３％ポリエチレンイミン(Sigma, St Louis)に１時間前もって浸したＧＦ／Ａフィルターを通して迅速にろ過し、結合を終了する。このフィルターを、氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ  ７．４）５ｍｌで洗浄し、６０℃の乾燥オーブンに入れる。乾燥したフィルターを、MeltiLex A メルト−オン・シンチレーターシート（MeltiLex A melt-on scintillator sheet）(Wallac, Gaithersburg, MD)で処理し、フィルター上に保持された放射活性を、Wallac 1205 ベータプレート・シンチレーションカウンターを用いてカウントする。結果は、Microsoft ExcelTM ワークブックからの LogLogit プロットを用いて解析し、Cheng-Prusoff 等式によりＫｉ値に変換する。タンパク質濃度は、Coomassie（登録商標）タンパク質アッセイ試薬（Pierce, Rockford, IL）を用いて、ＢＳＡを標品として使用して測定する（Bradford, 1976）。
【０３５０】
結合実験を行って、本発明の化合物がＮＫ−１受容体活性化を阻害する能力を評価する。このような実験により、本発明の化合物の有効性に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏデータが得られる。実施例として本明細書に記載される化合物は、≦１００ｎＭの結合親和性（Ｋｉ値）を有することが示された。
【０３５１】
ＮＫ−１受容体結合実験の結果は、ＮＫ−１受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力を示す。本発明の化合物がＮＫ−１受容体活性化の効果を阻害することが期待されるであろうことは、認識される。従って、本発明の化合物は、本明細書に処置対象として記載される過剰なタキキニンが関係する様々な障害、および、当業者が理解するように、そのようなアンタゴニストによって処置することができる他の障害、を処置するのに有用であることが期待される。
【０３５２】
ある態様において、本発明は、以下よりなる群から選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する：不安症、うつ病、精神病、統合失調症および他の精神病性障害、神経変性障害（アルツハイマー型老人性痴呆、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆およびダウン症を含む）、脱髄疾患（多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症を含む)、神経病理学的障害（末梢神経障害、糖尿病性および化学療法誘発ニューロパシー、およびヘルペス後および他の神経痛を含む)、急性および慢性閉塞性気道疾患（成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバー・コフ（drivercough）および喘息を含む）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎および関節リウマチを含む）、筋骨格系の障害（例えば、骨粗鬆症）、アレルギー（湿疹および鼻炎を含む）、過感受性障害（例えば、ツタウルシ）、眼疾患、（例えば、結膜炎、春季カタル等）、皮膚疾患（接触性皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎、じんま疹、他の湿疹様皮膚炎、中毒障害（アルコール中毒を含む）、ストレス関連身体疾患、反射性交感神経性ジストロフィー（例えば、肩／手症候群（shoulder/hand syndrome）)、気分変調性障害、有害な免疫学的反応（例えば、移植組織拒絶）、免疫増強または抑制に関する障害（例えば、全身性エリテマトーデス）、胃腸管系障害、内臓の神経調節に関する疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群);膀胱機能障害（例えば、膀胱排尿筋過反射および失禁）、アテローム性動脈硬化症、線維症およびコラーゲン疾患（例えば、強皮症および好酸球肝蛭症（eosinophilic fascioliasis）、良性前立腺肥大の刺激症状、血圧関連障害（例えば、高血圧）、血管拡張により起こる血流障害または血管攣縮性疾患（例えば、狭心症、偏頭痛およびレイノー病)、嘔吐（化学療法誘発性の吐き気および急性または遅発性嘔吐を含む）、および痛みまたは侵害受容（前述の状態のいずれかに起因または関係するものを含む）。即ち、本発明は、過剰なタキキニンが関係する障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３５３】
本発明は、本明細書において処置対象として記載される様々な障害、および当業者が理解するように、そのようなアンタゴニストにより処置することができる障害を考慮する。
【０３５４】
過剰なタキキニンが関係する障害は、有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬組成物を投与することにより処置する。有効量は、担当の診断医が当業者として、常套的技術を用いて、および同様の環境下で得られた結果を観察して、容易に決定することができる。有効量、即ち式（Ｉ）で示される化合物の投与量の決定においては、以下を含む数多くの因子が担当の診断医により考慮されるが、これらに限定されない：投与する式（Ｉ）で示される化合物；哺乳類の種−その大きさ、年齢および全般的健康；関与する特定の障害；障害の関与の程度または重症度；個々の患者の応答；投与様式；投与する調製物に特徴的な生物学的利用能；選択した投与計画；他の併用薬の使用；および関連する環境。
【０３５５】
式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、体重１ｋｇにつき１日約０．００１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１００ｍｇ／ｋｇ／日まで様々であることが期待される。当業者は、好ましい量を容易に決定することができる。
【０３５６】
本発明により処置される過剰なタキキニンが関係する障害のうち、うつ病および不安症の処置が特に好ましい。
【０３５７】
従って、好ましい態様において本発明は、大うつ病性障害を含む抑うつ障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３５８】
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diaorders（ＤＳＭ−ＩＶＴＭ）第４版（1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.）によると、大うつ病性障害は、１つまたはそれ以上の大うつ病エピソードにより特徴づけられる。従って当業者は、本発明が大うつ病性障害のシングルエピソードおよび再発エピソードの処置に有用であることを認識しているであろう。
【０３５９】
別の好ましい態様において、本発明は、全般性不安障害を含む不安症、パニック障害および強迫性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６０】
現在のところ、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（ＤＳＭ−ＩＶＴＭ）第４版（1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.）が、不安症および関連障害について診断手段を提供する。これら障害は、以下のものを含む：広場恐怖を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖、特定の恐怖症、対人恐怖または社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害、物質誘発不安障害および特定不能の不安症。本明細書で用いる場合、「不安症」なる用語は、それら不安障害およびＤＳＭ−ＩＶに記載される関連障害の処置を含む。当業者は、神経および精神障害、特に不安症について、別の名前、疾病分類および分類システムが存在すること、およびこれらのシステムは医科学的進化とともに進化することを認識しているであろう。したがって、「不安症」なる用語は、他の診断的情報源に記載されるような障害を含む意味である。
【０３６１】
過剰なタキキニンが関係する数多くの障害について、幾つかの前臨床実験動物モデルが記載されている。以下に記載するそのようなｉｎ  ｖｉｖｏアッセイの１つは、ＮＫ−１受容体アンタゴニストがＣＮＳ浸透性であるかを決定するのに用いることができる。
【０３６２】
スナネズミ  フット−タッピング
スナネズミ  フット−タッピングアッセイは、当業界にて周知である。例えば、Rupniak ら、Eur. J. Pharmacol. (1997) 326: 201-209 を参照。
【０３６３】
雄スナネズミ（Mongolian）、体重２０−４０ｇｍ（Harlan Labs, Indianapolis, Indiana）を実験に用いる。動物は、試験に先立って環境に慣らしておく。
【０３６４】
ＮＫ−１受容体アゴニスト、例えばＧＲ７３６３２（δ−アミノバレリル［Ｐｒｏ９，Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１））(Peninsula Labs)を、酸性化生理食塩水（０．０９％生理食塩水１Ｌ中に酢酸１ｍＬ）に溶解し、１ｍｇ／ｍｌ溶液（ペプチド含量について修正）を作る。このストック溶液を更に生理食塩水（０．９％通常生理食塩水）で１０μｇ／ｍｌに希釈し、分注し、使用まで冷凍保存する。ｉ．ｃ．ｖ．注射のため、本ストック溶液を更に３ｐｍｏｌ／５μｌ（生理食塩水）に希釈する。
【０３６５】
試験化合物を適切なビークルで１ｍｌ／１００ｇｍ（体重）の濃度に製剤化する。化合物は、アゴニストの脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）負荷に先だって、既定の時間に経口胃管栄養法（ｐ．ｏ．）により、または皮下に（ｓ．ｃ．）または腹腔内に（ｉ．ｐ．）、投与する。ｉ．ｃ．ｖ．投与については、試験化合物はアゴニストと同時に注射する。
【０３６６】
フリーハンドのｉ．ｃ．ｖ．注射は、Hamilton ５０μｌシリンジを伴うカフ付き２７ゲージ針を、ブレグマの下４．５ｍｍの深さまで直接縦に挿入することにより行う。注射前にイソフルレンによる軽い麻酔が必要な場合があるが、常に必要なわけではない。
【０３６７】
アゴニストをｉ．ｃ．ｖ．注射後、動物をプレキシグラス観察箱に入れ、後足タッピング事象を５分間数える。収集データをコンピューターで処理する。
【０３６８】
データは、ＡＮＯＶＡおよび続いてＪＭＰ統計プログラム（IBM platform）を用いるDunnett’s 試験により解析する。データは事象の数／５分で表す。
【国際調査報告】
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