(57)【要約】本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病など、前記ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療または予防に有用である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬剤組成物、および前記ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物ならびに組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005536508.tif 000041
［式中、
Ａｒは、非置換であるかまたは１〜５個のＲ３で置換されているフェニルであり、ここでＲ３は、
（１）ハロゲン、
（２）線状または分枝状であり、非置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）線状または分枝状であり、非置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されているＯＣ１〜６アルキル、
（４）ＣＮ、および
（５）ＯＨ
からなる群から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）線状または分枝状のＣ１〜１０アルキル、
ここでＣ１〜１０アルキルは非置換であるかまたは
（ａ）ハロゲン、または
（ｂ）非置換であるかもしくはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）、
で置換されている、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）
（５）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であってよい５員または６員複素環、ここで複素環は非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）、
（６）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキル（ここでＣ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（７）ＯＨ、
（８）ＯＲ４、および
（９）ＮＲ７Ｒ８
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、線状または分枝状であり、非置換であるかまたはハロゲン、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の基で置換されているＣ１〜６アルキルであり（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、
（１）水素、
（２）線状または分枝状のＣ１〜１０アルキル、
ここでＣ１〜１０アルキルは、非置換であるかまたは
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（ｄ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で場合によって置換されているナフチル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（ｅ）ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）ＣＯＮＲ７Ｒ８
から選択される１個または複数の置換基によって置換されている、
（３）ＣＮ、
（４）非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（５）非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているナフチル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（８）ＣＯＮＲ７Ｒ８、および
（９）非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
からなる群から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、および
（４）線状または分枝状であるＣ１〜６アルキル、
ここでＣ１〜６アルキルは、非置換であるかまたは
（ａ）ハロゲン、または
（ｂ）非置換であるかもしくはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
で置換されている、
からなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されている（ここでアルキルおよびアルコキシは非置換であるかまたは１個から５個のハロゲンで置換されている。）。］
の化合物または薬剤として許容できるその塩もしくは個々のそのジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2005536508.tif 000042
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、請求項１に定義されている通りである。）
の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容できるその塩もしくは個々のそのジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2005536508.tif 000043
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項１に定義されている通りである。）
の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容できるその塩もしくは個々のそのジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2005536508.tif 000044
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、請求項１に定義されている通りである。）
の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容できるその塩もしくは個々のそのジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
2005536508.tif 000045
（式中、ＡｒおよびＲ１は、請求項１に定義されている通りである。）
の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容できるその塩もしくは個々のそのジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化６】
2005536508.tif 000046
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されている通りである。）
の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容できるその塩もしくは個々のそのジアステレオマー。
【請求項７】
Ａｒが、非置換であるかまたは
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ブロモ、
（４）メチル、
（５）ＣＦ３、および
（６）ＯＨ
からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ３で置換されているフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、
（１）フェニル、
（２）２−フルオロフェニル、
（３）３，４−ジフルオロフェニル、
（４）２，５−ジフルオロフェニル、および
（５）２，４，５−トリフルオロフェニル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）線状または分枝状であり、非置換であるかまたはフェニルまたは１〜５個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）非置換であるかまたは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）
（４）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であってよい５員または６員複素環、ここで複素環は、非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）、
（５）Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（６）ＮＲ７Ｒ８
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）ＣＦ３、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（４）非置換であるかまたはＣＦ３、Ｍｅ、およびＮＯ２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているピリジン、ピラジン、およびイミダゾール、
（５）シクロプロピル、
（６）モルホリン、
（７）ＮＨ２、
（８）ＮＨＭｅ、
（９）ＮＭｅ２、および
（１０）ＮＨＣＨ２Ｐｈ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）ＣＦ３、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（４）非置換であるかまたはＣＦ３、Ｍｅ、およびＮＯ２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているピリジン、ピラジン、またはイミダゾール、および
（５）シクロプロピル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素またはＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）線状または分枝状であり、非置換であるかまたは１〜５個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）ＯＲ４、および
（５）ＮＲ７Ｒ８
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）ＯＨ、
（３）メトキシ、
（４）イソプロポキシ、
（５）ＣＦ３、
（６）ＮＨ２、および
（７）ＮＨＭｅ
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が、
（１）水素、および
（２）線状または分枝状のＣ１〜１０アルキル、
ここでＣ１〜１０アルキルは、非置換であるかまたは
（ａ）ハロゲン、および
（ｂ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で場合によっては置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）
から選択される１個または複数の置換基によって置換されている、
からなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が、
（１）水素、
（２）ＣＨ３、および
（３）ＣＨ２−フェニル
からなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ９が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化７】
2005536508.tif 000047
2005536508.tif 000048
2005536508.tif 000049
からなる群から選択される化合物または薬剤として許容できるその塩。
【請求項２０】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、糖尿病の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、治療の必要な哺乳動物患者において非インスリン依存（２型）性真性糖尿病の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、治療の必要な哺乳動物患者において高血糖症の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、治療の必要な哺乳動物患者において肥満症の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、治療の必要な哺乳動物患者においてインスリン抵抗性の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、治療の必要な哺乳動物患者において脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、コレステロール過剰血症、低ＨＤＬ、および高ＬＤＬからなる群から選択される１つまたは複数の脂質障害の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、治療の必要な哺乳動物患者においてアテローム硬化症を治療、制御または予防する方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、治療の必要な哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）コレステロール過剰血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）高血圧症、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の障害からなる群から選択される１つまたは複数の状態の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の第１の化合物、または薬剤として許容できるその塩、および
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、他のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、およびＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）ビグアニド、および（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤からなる群から選択されるインスリン感作物質；
（ｃ）インスリンまたはインスリン様物質；
（ｄ）スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様物質、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ様物質、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様物質、およびＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）降圧剤、および
（ｏ）抗炎症剤
からなる群から選択される１種または複数の他の化合物を患者に投与することを含む、治療の必要な哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）コレステロール過剰血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経性障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、およびＤＰ−ＩＶの阻害により影響を受け得る他の状態からなる群から選択される１つまたは複数の状態の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量をその必要のある哺乳動物患者に投与することを含む、コレステロール過剰血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、および脂質代謝異常からなる群から選択される１つまたは複数の状態の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項３１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の有効量およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む、その必要のある哺乳動物患者においてアテローム硬化症の危険性を治療、制御、寛解または軽減する方法。
【請求項３４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
（１）請求項１に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および（３）薬剤として許容できる担体を含む、アテローム硬化症の危険性を治療、制御、寛解または軽減する薬剤組成物。
【請求項３７】
（１）請求項１に記載の化合物、
（２）（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、他のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、およびＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）ビグアニド、および（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤からなる群から選択されるインスリン感作物質；
（ｂ）インスリンまたはインスリン様物質；
（ｃ）スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様物質、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ様物質、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様物質、およびＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）降圧剤、および
（ｏ）抗炎症剤からなる群から選択される１種または複数の化合物；および
（３）薬剤として許容できる担体
を含む薬剤組成物。
【請求項３８】
前記ＰＰＡＲα／γ二重アゴニストがＫＲＰ−２９７である請求項３７に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
前記ＰＰＡＲα／γ二重アゴニストＫＲＰ−２９７と併用して請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、その必要のある哺乳動物において糖尿病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病とは、複数の原因因子から誘導され、経口耐糖能試験時、空腹状態またはグルコース投与後の血漿グルコースの高濃度または高血糖症を特徴とする疾患過程を言う。持続性または非制御下の高血糖症は、罹患率および死亡率の増加および早発を伴う。異常なグルコースホメオスタシスは、直接的および間接的の双方で脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白代謝の変化、ならびに他の代謝および血行動態的疾患を伴うことが多い。したがって、２型真性糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、拍動、末梢血管疾患、高血圧、腎障害、神経疾患および網膜疾患など、大血管および微小血管の合併症の危険性が特に増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝および高血圧の治療的制御は、真性糖尿病の臨床的管理および治療において臨床的に重要である。
【０００２】
糖尿病は一般に２つの形態が認められている。１型糖尿病、またはインスリン依存真性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど、またはまったく産生しない。２型糖尿病、または非インスリン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において、患者は、非糖尿病被験者と比較して同じまたは高い血漿中インスリン濃度を有することが多いが、これらの患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要インスリン感受性組織においてグルコース代謝および脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を有し、発現血漿中インスリン濃度は高くなっていても、明白とされたインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００３】
インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体数の減少によるものではなくて、まだ理解されていないインスリン受容体結合後の欠損によるものである。インスリン応答性に対するこの抵抗性は、筋肉中へのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵に関する不十分なインスリン活性化、および脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコース産生および分泌に関する不十分なインスリン抑制をもたらす。
【０００４】
２型糖尿病に利用できる治療は、多年にわたり実質的に変化しておらず限界が認められている。身体運動および食事摂取におけるカロリー減少は、糖尿病状態を劇的に改善するが、この治療によるコンプライアンスは、十分に自己定着したライフスタイルおよび過剰の食物消費、特に高い飽和脂肪量を含有する食物消費のため極めて不十分である。インスリンをより分泌させるために膵臓のβ−細胞を刺激するスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチミドの投与、および／またはスルホニル尿素またはメグリチミドが無効になった場合のインスリン注射によるインスリンの血漿中濃度の増加は、インスリン抵抗性組織そのものを刺激するのに十分高濃度のインスリンを生じ得る。しかしながら、低濃度の血漿中グルコースの危険性が、インスリンまたはインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素またはメグリチミド）の投与により生じ得、さらにより高い血漿中インスリン濃度によるインスリン抵抗性レベルの増加を生じ得る。ビグアニド類は、インスリン感受性を増加させ高血糖症のいくらか治療される。しかし、２種のビグアニド類、フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘導し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方されることが多い。
【０００５】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）はごく最近記載された、２型糖尿病の多くの症状を寛解する可能性を有する化合物のクラスである。これらの薬剤は、２型糖尿病の数種の動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織中のインスリン感受性を実質的に増加し、低血糖症を発生させずに血漿中の高グルコース濃度の部分的または完全な治療をもたらす。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γアゴニスムは、グリタゾン類に見られるインスリン感受性の改善によるものと一般に考えられている。２型糖尿病の治療のために試験中のより新しいＰＰＡＲアゴニストは、α、γまたはδサブタイプ、もしくはこれらの組合せのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない）。重篤な副作用（例えば、肝毒性）が、トログリタゾンなどのいくつかのグリタゾン類により発生している。
【０００６】
この疾患を治療するさらなる方法は、まだ研究中である。最近導入された、または未だ開発中の新しい生化学的アプローチとしては、α−グリコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）および蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療が挙げられる。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」または「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究中である。例えば、ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；米国特許第５，９３９，５６０号；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、６（１０）、１１６３〜１１６６頁（１９９６）；およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、６（２２）、２７４５〜２７４８頁（１９９６）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、インビボにおけるＤＰ−ＩＶが、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃酸分泌抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは食物が消費される時に産生されるインクレチン類である。インクレチン類は、インスリン産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶの阻害は、インクレチン類の不活化を減少させ、次いでこのことにより、膵臓によるインスリン産生刺激におけるインクレチン類の有効性を増加させる。したがって、ＤＰ−ＩＶの阻害により、血清中インスリン濃度が増加する。好都合なことに、インクレチン類は、食物が消費される際にのみ体内で産生されるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、過度の低血糖（低血糖症）に導き得る食事間などの不適切な時間にインスリン濃度を増加させないことが予想される。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害は、インスリン分泌促進剤の使用に伴う危険な副作用である低血糖症の危険性を増加させることなくインスリンを増加させることが期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＤＰ−ＩＶ阻害はまた、本明細書に考察されるように他の治療有用性を有している。ＤＰ−ＩＶ阻害は、特に糖尿病以外の有用性に関しては、今日まで広く研究されていなかった。糖尿病および可能性として他の疾患および状態の治療に、ＤＰ−ＩＶ阻害の改善を見出すことができるような新しい化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病など、前記ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療または予防に有用である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬剤組成物、および前記ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物ならびに組成物の使用に関する。
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化８】
2005536508.tif 000002
［式中、
Ａｒは、非置換であるかまたは１〜５個のＲ３で置換されているフェニルであり、ここでＲ３は、
（１）ハロゲン、
（２）線状または分枝状であり、非置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）線状または分枝状であり、非置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されているＯＣ１〜６アルキル、
（４）ＣＮ、および
（５）ＯＨ
からなる群から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）線状または分枝状のＣ１〜１０アルキル、
ここでＣ１〜１０アルキルは非置換であるかまたは
（ａ）ハロゲン、または
（ｂ）非置換であるかもしくはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）
で置換されているＣ１〜１０アルキル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）、
（５）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であってよい５員または６員複素環、ここで複素環は、非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）、
（６）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキル（ここでＣ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（７）ＯＨ、
（８）ＯＲ４、および
（９）ＮＲ７Ｒ８
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、線状または分枝状であり、非置換であるかまたはハロゲン、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の基で置換されているＣ１〜６アルキルであり（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、
（１）水素、
（２）線状または分枝状のＣ１〜１０アルキル、
ここでＣ１〜１０アルキルは、非置換であるかまたは
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（ｄ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で場合によって置換されているナフチル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によっては置換されている。）、
（ｅ）ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）ＣＯＮＲ７Ｒ８
から選択される１個または複数の置換基によって置換されている、
（３）ＣＮ、
（４）非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（５）非置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているナフチル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（６）ＣＯ２Ｈ、
（７）ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（８）ＣＯＮＲ７Ｒ８、および
（９）非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
からなる群から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、および
（４）線状または分枝状であるＣ１〜６アルキル、
ここでＣ１〜６アルキルは、非置換であるかまたは
（ａ）ハロゲン、または
（ｂ）非置換であるかもしくはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）、
で置換されている
からなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１から５個の置換基で置換されている（ここでアルキルおよびアルコキシは非置換であるかまたは１個から５個のハロゲンで置換されている。）。］
の化合物ならびに薬剤として許容できるその塩および個々のそのジアステレオマーを対象とする。
【００１２】
本発明の一実施形態は、式Ｉａ：
【００１３】
【化９】
2005536508.tif 000003
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、本明細書に定義されている通りである。）
の化合物ならびに薬剤として許容できるその塩および個々のそのジアステレオマーを含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１５】
【化１０】
2005536508.tif 000004
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、本明細書に定義されている通りである。）
の化合物ならびに薬剤として許容できるその塩および個々のそのジアステレオマーを含む。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１７】
【化１１】
2005536508.tif 000005
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ５は、本明細書に定義されている通りである。）
の化合物ならびに薬剤として許容できるその塩および個々のそのジアステレオマーを含む。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１９】
【化１２】
2005536508.tif 000006
（式中、ＡｒおよびＲ１は、本明細書に定義されている通りである。）
の化合物ならびに薬剤として許容できるその塩および個々のそのジアステレオマーを含む。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｅ：
【００２１】
【化１３】
2005536508.tif 000007
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義されている通りである。）
の化合物ならびに薬剤として許容できるその塩および個々のそのジアステレオマーを含む。
【００２２】
本発明では、Ａｒが、非置換であるかまたは
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ブロモ、
（４）メチル、
（５）ＣＦ３、および
（６）ＯＨ
からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ３で置換されているフェニルであることが好ましい。
【００２３】
本発明では、Ａｒが、
（１）フェニル、
（２）２−フルオロフェニル、
（３）３，４−ジフルオロフェニル、
（４）２，５−ジフルオロフェニル、および
（５）２，４，５−トリフルオロフェニル
からなる群から選択されることがより好ましい。
【００２４】
本発明では、Ｒ１が、
（１）水素、
（２）線状または分枝状であり、非置換であるかまたはフェニルまたは１〜５個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）非置換であるかまたは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）、
（４）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であってよい５員または６員複素環、ここで複素環は、非置換であるかまたはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている（ここでＣ１〜６アルキルは線状または分枝状である。）
（５）Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（６）ＮＲ７Ｒ８
からなる群から選択されることが好ましい。
【００２５】
本発明では、Ｒ１が、
（１）水素、
（２）ＣＦ３、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（４）非置換であるかまたはＣＦ３、Ｍｅ、およびＮＯ２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているピリジン、ピラジン、およびイミダゾール、
（５）シクロプロピル、
（６）モルホリン、
（７）ＮＨ２、
（８）ＮＨＭｅ、
（９）ＮＭｅ２、および
（１０）ＮＨＣＨ２Ｐｈ
からなる群から選択されることがより好ましい。
【００２６】
本発明では、Ｒ１が、
（１）水素、
（２）ＣＦ３、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（４）非置換であるかまたはＣＦ３、Ｍｅ、およびＮＯ２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているピリジン、ピラジン、またはイミダゾール、および
（５）シクロプロピル
からなる群から選択されることがより好ましい。
【００２７】
本発明では、Ｒ１が水素またはＣＦ３であることがさらに好ましい。
【００２８】
本発明では、Ｒ２が、
（１）水素、
（２）線状または分枝状であり、非置換であるかまたは１〜５個のフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）ＯＲ４、および
（５）ＮＲ７Ｒ８
からなる群から選択されることが好ましい。
【００２９】
本発明では、Ｒ２が、
（１）水素、
（２）ＯＨ、
（３）メトキシ、
（４）イソプロポキシ、
（５）ＣＦ３、
（６）ＮＨ２、および
（７）ＮＨＭｅ
からなる群から選択されることがより好ましい。
【００３０】
本発明では、Ｒ２が水素であることがさらに好ましい。
【００３１】
本発明では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が、
（１）水素、および
（２）線状または分枝状のＣ１〜１０アルキル、
ここでＣ１〜１０アルキルは、非置換であるかまたは
であり、非置換または、
（ａ）ハロゲン、および
（ｂ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で場合によっては置換されているフェニル（ここでＣ１〜６アルキルおよびＯＣ１〜６アルキルは、線状または分枝状であり、１〜５個のハロゲンで場合によって置換されている。）
から選択される１個または複数の置換基によって置換されている、
からなる群から独立して選択されることが好ましい。
【００３２】
本発明では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が、
（１）水素、
（２）ＣＨ３、および
（３）ＣＨ２−フェニル
からなる群から独立して選択されることがより好ましい。
【００３３】
本発明では、Ｒ５がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ９が水素であることがさらに好ましい。
【００３４】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明の化合物は、β炭素原子に１つの不斉中心を有する。追加の不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在し得る。このような不斉中心の各々は、２つの光学異性体を独立して生じるので、混合物における可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、純粋なまたは部分的に純粋な化合物として、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明は、これらの化合物のこのような異性体すべてを含むことが意図されている。
【００３５】
本明細書に記載されたいくつかの化合物は、オレフィン性二重結合を含有し、他に明記しない限り、ＥおよびＺ双方の幾何異性体を含むことが意図されている。
【００３６】
本明細書に記載されたいくつかの化合物は、１個または複数の二重結合シフトを伴う異なる点での水素結合を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンおよびそのエノール体は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物が、本発明の化合物に包含される。
【００３７】
式Ｉは、好ましい立体化学のない化合物クラスの構造を示している。図Ｉａは、これらの化合物が調製される、βアミノ酸のアミノ基に結合している炭素原子における好ましい立体化学を示している。
【００３８】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはこれらのクロマトグラフィー分離は、当業界で知られているように、本明細書に開示された方法論の適切な修飾により達成できる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、知られた絶対配置の不斉中心を含有する薬剤により誘導される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により決定できる。
【００３９】
所望ならば、化合物のラセミ混合物は、個々の鏡像異性体が単離されるように分離できる。この分離は、鏡像異性的に純粋な化合物に対する化合物のラセミ混合物のカップリングなど当業界でよく知られた方法により実施して、ジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準法により個々のジアステレオマーを分離できる。前記カップリング反応は多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いる塩形成である。次にジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換できる。化合物のラセミ混合物はまた、その方法が当業界でよく知られているキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することができる。
【００４０】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体は、当業界でよく知られている方法により光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的な合成により得ることができる。
【００４１】
用語の「薬剤として許容できる塩類」とは、無機塩基または有機塩基ならびに無機酸または有機酸など、薬剤として許容できる非毒性塩基または酸から調製された塩類を言う。無機塩基から誘導された塩類としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩類、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態における塩類は、１個または複数の結晶構造で存在し、水和体でもあり得る。薬剤として許容できる非毒性有機塩基から誘導された塩類としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの天然由来の置換アミン類、環式アミン類、および塩基性イオン交換樹脂を含むアミン類で置換された第一級、第二級、第三級アミン類の塩類が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩類は、無機酸および有機酸など、薬剤として許容できる非毒性酸から調製できる。このような酸類としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸が特に好ましい。
【００４３】
本明細書に用いられる式Ｉの化合物に対する言及は、薬剤として許容できる塩類を含むことも意図されていることが理解されよう。
【００４４】
当業者により認識されているように、本明細書に用いられるハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図されている。同様に、Ｃ１〜６アルキルにおけるＣ１〜６は、Ｃ１〜６アルキルが、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含むように、線状または分枝状配列において１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素を有する基を区別するために定義されている。同様に、Ｃ０アルキルにおけるＣ０は、直接的共有結合の存在を区別するために定義されている。置換基で独立して置換されていることが指定される基は、複数のこのような置換基によって独立して置換され得る。本明細書に用いられる用語の「複素環」は、以下の一覧の範囲にある５員環系から１０員環系を含むことが意図されている：ベンズイミダゾリル、べンゾジオキサニル、べンゾフラニル、べンゾピラゾリル、べンゾチアジアゾリル、べンゾトリアゾリル、べンゾチオフェニル、べンゾキサジアゾリル、べンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロチエニル。
【００４５】
本発明の例示として、実施例および本明細書に開示された化合物の使用がある。
【００４６】
本発明の範囲内の特定の化合物としては、以下の実施例および薬剤として許容できるその塩類および個々のそのジアステレオマーにおいて開示された化合物からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００４７】
対象化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法において、この化合物の有効量の投与を含むこのような阻害の必要な哺乳類などの患者に有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示されている化合物の使用に関する。
【００４８】
ヒトなどの霊長類に加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法により治療できる。例えば、限定はしないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類種またはマウス種を治療できる。しかしながら、この方法は、トリ種（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実行できる。
【００４９】
本発明はさらに、本発明の化合物と製薬担体または希釈剤とを組み合わせることを含むヒトおよび動物においてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する薬剤の製造法に関する。
【００５０】
本法で治療を受ける被験者は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害が望ましい、一般に哺乳動物、好ましくは人間、男性または女性である。用語の「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する対象化合物量を意味する。本明細書に用いられる用語の「治療」とは、記載された状態の治療および予防または予防的療法の双方を言う。
【００５１】
本明細書に用いられる用語の「組成物」は、特定量の特定成分を含む製造物、ならびに直接的または間接的に特定量の特定成分の組合せから生じる任意の製造物を包含することが意図されている。薬剤組成物に関連するこのような用語は、有効成分を含む製造物および担体を構成する不活性成分、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、錯体化または凝集、または１種または複数の成分の解離、または１種または複数の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接的または間接的に生じる任意の製造物を包含することが意図されている。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容できる担体とを混合することにより作製された任意の組成物を包含する。「薬剤として許容できる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００５２】
用語の化合物「の投与」およびまたは化合物を「を投与すること」とは、治療の必要な個人に本発明の化合物または本発明化合物のプロドラッグの提供を意味することを理解するべきである。
【００５３】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、当業界で知られた方法論により説明することができる。阻害定数は以下のとおりに決定される。連続的蛍光定量的アッセイは、ＤＰ−ＩＶにより開裂されて、蛍光ＡＭＣ脱離基を遊離する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを使用する。この反応を記載する動態学的パラメータは以下のとおりである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応液は、１００μＬの全反応容量中、略５０ｐＭ酵素、５０μＭ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、および緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含有する。ＡＭＣの遊離を、３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光波長を用いて９６ウェルプレートの蛍光光度計内で連続的にモニターする。これらの条件下で、略０．８μＭ  ＡＭＣが、２５℃、３０分で生じる。これらの試験で用いられた酵素は、バキュロウィルス発現システム（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）中で生じた溶解性（膜貫通ドメインおよび細胞質伸長部を除外した）ヒト蛋白質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよびＧＬＰ−１の加水分解に関する動力学的定数は、天然の酵素に関する文献値と一致することが分かった。化合物の解離定数を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を、酵素および基質を含有する反応液に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。すべての実験を、上記の標準的反応条件を用いて室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を、競合的阻害に関するミハエリス−メントン式に対する非線形回帰式により適合させた。解離定数を再現する上での誤差は、典型的には２倍未満である。
【００５４】
特に、以下の例の化合物は、前述のアッセイにおいて、一般に約１μＭ未満のＩＣ５０で、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害活性を有した。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害活性の阻害剤としての使用における化合物固有の活性を示している。
【００５５】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物学的機能に関係している細胞表面蛋白質である。これは、組織（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮細胞、リンパ球および骨髄性細胞、血清）に広く分布しており、明確な組織および細胞タイプの発現レベルを有している。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、インビトロで多くの免疫抑制的、内分泌性および神経性ペプチドを開裂できる。このことは、ヒトまたは他の種における種々の疾患過程においてこのペプチダーゼに関する潜在的役割を示唆している。
【００５６】
本発明の化合物は、１つまたは複数の以下の状態または疾患の危険性を治療し、制御し、寛解しまたは軽減する上での有用性を有する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）コレステロール過剰血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経性障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、およびＤＰ−ＩＶの阻害により影響を受け得る他の状態。
【００５７】
対象化合物は、本明細書に言及された疾患、障害および状態の危険性の治療、制御、寛解または軽減に関する方法にさらに有用である。
【００５８】
２型糖尿病および関連障害：インクレチン類ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、インビボでＤＰ−ＩＶにより迅速に不活化されることがよく分かっている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）欠損マウスによる試験および予備的臨床試験は、ＤＰ−ＩＶ阻害が、ＧＬＰ−１およびＧＩＰの定常状態濃度を増加させ、グルコース寛容性が改善されることを示している。ＧＬＰ−１およびＧＩＰと類似して、グルコース調節に関与する他のグルカゴン族ペプチド類もまた、ＤＰ−ＩＶ（例えば、ＰＡＣＡＰ）により不活化されると考えられる。ＤＰ−ＩＶによるこれらのペプチド類の不活化もまた、グルコースホメオスタシスにおいて役割を果たすことができる。したがって、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病の危険性の治療、制御、寛解または軽減において、また、代謝Ｘ症候群、反応性低血糖症、および糖尿病性脂質代謝異常など、２型糖尿病に伴うことが多い多数の状態の危険性の治療、制御、寛解または軽減において有用性を有する。下記に考察されている肥満症は、本発明の化合物による治療に応答できる２型糖尿病に見られることの多い他の状態である。
【００５９】
以下の疾患、障害および状態は、２型糖尿病に関連しており、したがって、本発明の化合物を投与することによって治療、制御、寛解または軽減し得る：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）コレステロール過剰血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の障害。
【００６０】
肥満症：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、肥満症の治療に有用であり得る。これは、食物取り込みおよびＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の胃内容物排出に対して認められた阻害効果に基づいている。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外因性投与により、食物の取り込みを減少させ、胃内容物排出を遅くする（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７、Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットおよびマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与もまた、食物の取り込みに対する甚大な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２、１２５４〜１２５８頁（１９９６））。この摂食阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）−マウスには見られず、これらの効果が脳ＧＬＰ−１受容体により媒介されることを示している。ＧＬＰ−１と類似して、ＧＬＰ−２もまた、ＤＰ−ＩＶにより調節されると考えられる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与はまた、ＧＬＰ−１で見られる効果に類似して食物の取り込みを阻害する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６、８０２〜８０７頁（２０００））。
【００６１】
成長ホルモン欠損：ＤＰ−ＩＶ阻害は、成長ホルモン遊離因子（ＧＲＦ）である、脳下垂体前葉から成長ホルモンの遊離を刺激するペプチドは、インビボでＤＰ−ＩＶ酵素により開裂されるという仮説に基づいて成長ホルモン欠損の治療に有用であり得る（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータは、ＧＲＦが、内因性基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦは、インビトロで効率的に開裂して、不活性な生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ  １１２２、１４７〜１５３頁（１９９２））；（２）ＧＲＦは、血清中ＧＲＦ［３−４４］に迅速に分解する；これはＤＰ−ＩＶ阻害剤ジプロチンＡにより防止される；および（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦ遺伝子導入ブタの血漿中に見られる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３、１５３３〜１５４０頁（１９８９））。このように、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進剤に関して考慮されている症例の同じスペクトラムに有用であり得る。
【００６２】
腸障害：腸障害の治療のためにＤＰ−ＩＶ阻害剤を用いる可能性は、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、すなわちＤＰ−ＩＶのための有望な内因性基質が、腸上皮に対する栄養効果を提示し得ることを示す試験結果によって示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ９０、２７〜３２頁（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類における小腸質量の増加をもたらし、結腸炎および腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸障害を減弱させる。
【００６３】
免疫抑制：ＤＰ−ＩＶ阻害は、Ｔ細胞活性化およびケモカイン処理におけるＤＰ−ＩＶ酵素の関与、およびインビボ疾患モデルにおけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有効性を示唆する研究に基づき、免疫応答の調節に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶは、活性化免疫細胞に関する細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化および活性化状態により調節される。ＣＤ２６は、Ｔ細胞活性化のインビトロモデルにおける共刺激分子として機能することが一般に受け入れられている。多くのケモカイン類は、前末端基位置にプロリンを含有し、恐らく非特異的アミノペプチダーゼ類による分解を防ぐと思われる。これらの多くは、インビトロでＤＰ−ＩＶにより処理されることが示されている。いくつかの場合（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１α）において、開裂により、走化性アッセイおよびシグナリングアッセイにおける活性が変化する結果となる。いくつかの場合（ＲＡＮＴＥＳ）において受容体選択性もまた修飾されると思われる。多くのケモカイン類の複数のＮ−末端切断型が、ＤＰ−ＩＶ加水分解の予測生成物を含む、インビトロ細胞培養システムにおいて同定されている。
【００６４】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、移植および関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）は、７日目から１４日目のラットにおいて同種異系心臓移植の生存率を２倍にすることが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６３、１４９５〜１５００頁（１９９７））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ラットにおけるコラーゲンおよびアルキルジアミン誘導関節炎において試験され、このモデルにおいて後足の腫脹の統計的に有意な減弱を示した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９、１５〜２４頁（１９９７）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０、２１〜２６（１９９８））。ＤＰ−ＩＶは、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病、および橋本病など、多くの自己免疫疾患においてアップレギュレートされる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０、３６７〜３７５頁（１９９９））。
【００６５】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞侵入を阻害する多くのケモカイン類は、ＤＰ−ＩＶに関する潜在的な基質であることから（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０、３６７〜３７５頁（１９９９））、ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用であり得る。ＳＤＦ−１αの場合は、開裂により、抗ウィルス活性が減少する（ＰＮＡＳ  ９５、６３３１〜６（１９９８））。したがって、ＤＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１αの安定化により、ＨＩＶ感染性の減少が予想されると考えられる。
【００６６】
造血：ＤＰ−ＩＶは、造血に関与し得ることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は、造血の治療または予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤、Ｖａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘導好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。
【００６７】
神経障害：種々の神経過程に関係する多くのペプチド類は、ＤＰ−ＩＶによりインビトロで開裂することから、ＤＰ−ＩＶ阻害は、種々の神経障害または精神障害の治療または予防に有用であり得る。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、神経障害の治療における治療利益を有することができる。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィン、および物質Ｐのすべては、ＤＰ−ＩＶ用のインビトロ基質であることが示されている。すべての場合で、インビトロ開裂は、ｋｃａｔ／Ｋｍ〜１０６Ｍ−１ｓ−１以上で効率が高い。ラットにおける痛覚消失症の電気ショックジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、外因性エンドモルフィン−２の存在とは独立して有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８１５、２７８〜２８６頁（１９９９））。
【００６８】
腫瘍侵襲および転移：ＤＰ−ＩＶを含む数種のエクトペプチダーゼ類の発現の増加または減少が、正常細胞から悪性表現型の変換中に見られたことから（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９０、３０１〜３０５頁（１９９９））、ＤＰ−ＩＶ阻害は、腫瘍侵襲および転移の治療または予防に有用であり得る。これらの蛋白質のアップ−またはダウン−レギュレーションは、組織および細胞タイプ特異的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶの発現増加は、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、細胞誘導甲状腺癌、基底細胞癌、および乳癌に見られている。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、このような癌の治療において有用性を有し得る。
【００６９】
良性前立腺肥大：ＤＰ−ＩＶの活性増加が、ＢＰＨ患者からの前立腺組織に認められていることから（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０、３３３〜３３８頁（１９９２））、ＤＰ−ＩＶ阻害は、良性前立腺肥大の治療に有用であり得る。
【００７０】
精子運動性／男性避妊：精液中、精子運動性に重要な前立腺誘導小器官であるプロスタトソームス（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅｓ）は、非常に高レベルのＤＰ−ＩＶ活性を有することから（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０、３３３〜３３８頁（１９９２））、ＤＰ−ＩＶ阻害は、精子運動性の変化、および男性避妊に有用であり得る。
【００７１】
歯肉炎：ＤＰ−ＩＶの活性が、歯肉溝液に見られ、およびいくつかの研究において重度の歯周病と相互関係を示すことから（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．３７、１６７〜１７３頁（１９９２））、ＤＰ−ＩＶ阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る。
【００７２】
骨粗しょう症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在することから、ＤＰ−ＩＶ阻害は、骨粗しょう症の治療に有用であり得る。
【００７３】
対象化合物は、他の薬剤と併用して前述の疾患、障害および状態の危険性の治療、制御、寛解または軽減のための方法にさらに有用である。
【００７４】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の危険性の治療、制御、寛解または軽減のために、１種または複数の他の薬物と併用して使用できて、薬物を共に組み合わせることは、いずれの薬物の単独よりも安全または有効であり得る。このような他の薬物（類）は、それが一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続的に投与できる。式Ｉの化合物が１種または複数の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬剤および式Ｉの化合物を含有する単位用量形態での薬剤組成物が好ましい。しかしながら、併用療法として、式Ｉの化合物および１種または複数の他の薬物を種々の重複スケジュールで投与する療法も挙げることができる。１種または複数の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々が単独で用いるよりも低用量で使用できることも考慮されている。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種または複数の他の有効成分を含有するものを含む。
【００７５】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得、別々のまたは同一の薬剤組成物でのいずれかで投与され得る他の有効成分の例としては、限定はしないが：
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）グリタゾン類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγアゴニスト、およびＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリック酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲαアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、およびＰＰＡＲγ部分的アゴニスト、（ｉｉ）メホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド、および（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含む、アゴニスト、アンタゴニスト、選択的活性化剤、または部分的アゴニストとしての活性を有するＰＰＡＲ受容体（αおよび／またはγおよび／またはβ−δ）へのリガンドを含むインスリン感作物質；
（ｃ）インスリンまたはインスリン様物質；
（ｄ）スルホニル尿素またはトルブタミドおよびグリピジド、メグリチニド、および関連物質などの他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、およびＷＯ００／６９８１０に開示されたものなどのグルカゴン受容体アゴニスト；
（ｇ）ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示されたものなどのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様物質、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、およびエクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）類；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されたものなどのＧＩＰおよびＧＩＰ様物質、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＷＯ０１／２３４２０に開示されたものなどのＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様物質、およびＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストラミンのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリック酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロールおよびエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：アバシミベなどのコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）プロブコールなどのコレステロール低下剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたものなどのＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、リモナバントなどのカンナバノイドＣＢ−１受容体アンタゴニスト、およびβ３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、キャンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤などのアンジオテンシン系またはレニン系に作用するものを含む降圧剤；および
（ｏ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド類、アズルフィジン、およびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤などの炎症状態の使用に意図された薬剤が挙げられる。
【００７６】
上記の組合せとしては、本発明の化合物と、１種の他の有効化合物のみならず２種以上の他の活性化合物との組合せが挙げられる。非限定例として、式Ｉの化合物と、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、他のＤＰ−ＩＶ阻害剤、および抗肥満化合物から選択された２種以上の有効化合物との組合せが挙げられる。
【００７７】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の危険性の予防、治療、制御、寛解または軽減に用いられる他の薬物と組み合わせて使用できる。このような他の薬物類は、それが一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与できる。本発明の化合物が１種または複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種または複数の他の有効成分を含有するものを含む。
【００７８】
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が他の薬剤と併用される場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲となる。本発明の化合物および他の有効成分の組合せもまた、一般に前述の範囲内にあるが、各々の場合において、各有効成分の有効量を使用するべきである。
【００７９】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の有効薬剤は、別々にまたは同時に投与できる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時に、または投与後であってもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または輸液、皮下注射、または移植）によって、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与でき、単独または従来の非毒性製薬上許容できる担体、補助剤および各投与経路に適切な媒体を含有する好適な単位投与製剤において一緒に製剤化できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトへの使用に有効である。
【００８１】
本発明化合物の投与用の薬剤組成物は、単位剤形で都合よく提供でき、薬業界でよく知られている任意の方法により調製できる。すべての方法は、有効成分と、１種または複数の補助的成分を構成する担体とを組み合わせるステップを含む。一般に、薬剤組成物は、有効成分を液体担体または微粉固体担体または両方と均一および緊密に組み合わせ、次に必要ならば、生成物を所望の製剤に形状化することにより調製される。前記薬剤組成物において、有効な目的化合物は、疾患過程または疾患状態に対する所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書に用いられる用語の「組成物」は、特定量で特定成分を含む製造物、ならびに直接または間接的に特定量で特定成分の組合せから生じる任意の製造物を包含するように意図されている。
【００８２】
有効成分を含有する薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳化剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤として経口用に好適な形態であり得る。経口使用に意図された組成物は、薬剤組成物の製造のために当業界で知られた任意の方法により調製でき、薬剤として優雅で口当たりがいい製剤を提供するために、このような組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有できる。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の薬剤として許容できる賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク、であってもよい。前記錠剤は、被覆していなくても、または知られた技法により被覆してもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによってより長時間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。これらはまた、放出制御用浸透圧治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号；米国特許第４，１６６，４５２号；および米国特許第４，２６５，８７４号に記載された技法により被覆できる。
【００８３】
経口使用のための製剤はまた、有効成分を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
【００８４】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤と混合した有効物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然由来のホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステル類との縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステル類との縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤、例えば、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種または複数の着色剤、１種または複数の風味剤、ショ糖またはサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含有できる。
【００８５】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中、または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁することにより製剤化できる。前記油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有できる。上記のものなどの甘味剤および風味剤は、口当たりがいい経口用製剤を提供するために添加できる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。
【００８６】
水の添加により水性懸濁液剤の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁液剤および１種または複数の保存剤と混合して有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上述のものにより既に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤もまた存在し得る。
【００８７】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油乳化液の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、もしくは鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然由来のゴム類、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然由来のホスファチド類、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステル類または部分エステル類、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。乳化液はまた、甘味剤および風味剤を含有できる。
【００８８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖で製剤化できる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤および風味剤および着色剤を含有できる。
【００８９】
薬剤組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液剤の形態であってもよい。この懸濁液剤は、上述されたこれらの好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて知られた技術により製剤化できる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液として滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。許容できる媒体の中で使用できる溶媒は、水、リンゲル液および等張食塩水である。さらに滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために任意の無刺激不揮発性油としては、合成モノ−またはジグリセリドなどを使用できる。さらにオレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用されている。
【００９０】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与できる。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって薬物を放出するために直腸内で融解する好適な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することにより調製できる。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
【００９１】
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。（この適用目的のために、局所適用は、含そう剤およびうがい薬を含む）。
【００９２】
本発明の薬剤組成物および方法は、上記の病的状態の治療に通常適用され、ここに特記される他の治療的有効化合物をさらに含むことができる。
【００９３】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする状態の危険性の治療、予防、制御、寛解または軽減において、適切な投与量レベルは一般に、単回投与量または頻回投与量で投与できる１日当たり患者体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから５００ｍｇである。投与量レベルは、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇである。この範囲内で投与量は、１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇから０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与に関しては、治療を受ける患者に対する投与量の症状調整のためにこの組成物は、１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの有効成分を含有する錠剤形態で提供されることが好ましい。この化合物は、１日１回から４回、好ましくは１日１回または２回の療法で投与できる。
【００９４】
本発明の化合物が適用される真性糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症または他の疾患の危険性を治療し、予防し、制御し、寛解し、または軽減する場合に、本発明の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの毎日の投与量で投与され、好ましくは毎日の単回用量または１日２回から６回に分けた用量、または持続放出形態で投与される場合に、一般に満足できる結果が得られる。多くの大型哺乳動物に関して、毎日の全投与量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合＾、毎日の全投与量は、一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適の治療応答を提供するために調整できる。
【００９５】
しかしながら、個々の患者に関する特定の投与量レベルおよび投与回数を変えることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排出率、併用薬物、特定状態の重症度、宿主が受けている療法など、種々の因子に依ることが理解されるであろう。本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキームおよび実施例において例示する。出発物質は、当業界で知られた方法または本明細書に例示された方法により作製される。
【００９６】
本発明の化合物は、標準的ペプチドカップリング条件を用いて、次いで脱保護により、βアミノ酸中間体（式ＩＩのものなど）および置換された複素環式中間体（式ＩＩＩのものなど）から調製できる。これらの中間体の調製は、以下のスキームに記載される。
【００９７】
【化１４】
2005536508.tif 000008
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、上記に定義されているとおりであり、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの好適な窒素保護基である。）
【００９８】
【化１５】
2005536508.tif 000009
式ＩＩの化合物は、商品として入手できるか、文献に知られているか、当業者によく知られている種々の方法により好都合に調製できる。１つの一般的な経路をスキーム１に例示している。商品として入手できるか、例えば、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（Ｐ＝Ｂｏｃに関して）、塩化カルボベンジルオキシ（Ｐ＝Ｃｂｚに関して）、またはＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｐ＝Ｆｍｏｃに関して）を用いる保護により対応するアミノ酸から容易に調製できる酸１は、クロロギ酸イソブチルおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、次いでジアゾメタンで処理される。次に生じたジアゾケトンは、メタノールまたは水性ジオキサンなどの溶媒中、安息香酸銀で処理し、βアミノ酸ＩＩを提供するために、Ｓｅｗａｌｄら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８３７頁（１９９７）の方法に従って音波処理に供することができる。当業者により理解されるように、鏡像異性的に純粋なβアミノ酸ＩＩの調製のために、鏡像異性的に純粋なαアミノ酸１を使用できる。これらの化合物に対する代替の経路は以下の総説に見つけることができる：Ｅ．Ｊｕａｒｉｓｔｉ、Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ニューヨーク：１９９７年、Ｊｕａｒｉｓｔｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２７、３頁（１９９４）、Ｃｏｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３２、９５１７頁（１９９４）。
【００９９】
【化１６】
2005536508.tif 000010
化合物ＩＩＩは、商品として入手できるか、文献に知られているまたは当業者によく知られている種々の方法により好都合に調製できる。１つの好都合な方法をスキーム２に示している。Ｎ−Ｂｏｃ３−ピペリジノン２は、低温、例えば−７８℃でＬＨＭＤＳのような塩基でエノール化され、生じたエノレート混合物は、塩化シリルで処理することにより捕捉されてシリルエーテル３ａおよび３ｂの混合物を得る。メチルリチウムによる処理に次いで酸無水物または酸クロリドの処理により、β−ジケトン４ａおよび４ｂが提供される。この混合物は分離でき、または好都合なことに次のステップで直接使用できる。ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、アミジン５による処理により、例えば、クロマトグラフィー精製による望ましくない異性体の除去後、Ｂｏｃ保護テトラヒドロピリドピリミジン６が提供される。保護基を、ジクロロメタン中、ＴＦＡとの処理により除去して所望の生成物ＩＩＩを得ることができる。
【０１００】
【化１７】
2005536508.tif 000011
３−オキソピペリジン１およびアミジン５は、商品として入手できるか、文献に知られているまたは当業者によく知られている種々の方法により好都合に調製できる。アミジン５の調製のために１つの好都合な方法をスキーム３に示している。それ自体が商品として入手できるか、文献に知られているまたは当業者によく知られている種々の方法により好都合に調製されるニトリル７を、好都合にはジオキサン、エタノール中の溶液として塩化水素で処理してイミデート８を得る。エタノール性アンモニア溶液による処理により、アミジン５を提供する。
【０１０１】
【化１８】
2005536508.tif 000012
Ｒ２がＨである化合物ＩＩＩａは、スキーム４に示されているように好都合に調製できる。３−ヒドロキシピペリジン９は、例えば、塩化トリチルおよびトリエチルアミンなどの塩基による処理によりＮ−トリチル誘導体として保護されて１０を提供する。好都合なことにスワーン条件を用いる酸化により３−ピペリジノン１１を得る。ＤＭＦ中、高温で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミンによる処理により、エナミン１２を得、これをエタノール中ナトリウムエトキシドのような塩基存在下でアミジン５と縮合してピリミジン１３が提供される。トリチルの場合、塩化水素のような酸による脱保護により、テトラヒドロピリドピリミジンＩＩＩａを得る。
【０１０２】
【化１９】
2005536508.tif 000013
Ｒ２がＯＨである中間体ＩＩＩｂの調製は、スキーム５に例示されている。ケトエステル１４を、エタノール中ナトリウムエトキシドのような塩基存在下でアミジン５と処理してテトラヒドロピリドピリジミン１５が提供される。接触還元を用いる窒素の脱保護は、例えば、パラジウム炭素存在下、水素による処理によりＩＩＩｂが提供される。
【０１０３】
【化２０】
2005536508.tif 000014
スキーム５の中間体１４は、商品として入手できるか、文献に知られているまたは当業者によく知られている種々の方法により好都合に調製できる。Ｒ５が、Ｈではない１４の調製のために１つの好都合な方法をスキーム６に例示している。中間体１４ａ（Ｒ５＝Ｈ）を、ＨＭＰＡを添加したＴＨＦなどの溶媒中、低温、好都合には−７８℃で過剰の塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで処理してジアニオンを形成する。これを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのハロゲン化アルキルと処理することによりアルキル化されて中間体１４が提供される。
【０１０４】
【化２１】
2005536508.tif 000015
Ｒ２がＣｌである中間体ＩＩＩｃの調製は、スキーム７に例示されている。スキーム５に記載されるように調製されたテトラヒドロピリドピリジミン１５を、典型的には１００〜２００℃のような高温で二塩化フェニルホスホン酸またはオキシ塩化リンなどの塩素化剤で処理すると、クロロピリミジン１６を得る。クロロギ酸１−クロロエチルを用いる窒素の脱保護によりＩＩＩｃを提供する。
【０１０５】
【化２２】
2005536508.tif 000016
Ｒ２がＨである中間体ＩＩＩａの調製のための代替法は、スキーム８に例示されている。スキーム７に記載されているように調製された中間体１６の接触還元を用いる脱保護は、例えば、パラジウム炭素存在下、水素による処理によりＩＩＩａを提供する。
【０１０６】
【化２３】
2005536508.tif 000017
Ｒ２がアルコキシ（ＯＲ４）である中間体ＩＩＩｄは、スキーム９に例示されているように調製できる。クロロピリミジン１６を、アルコキシアニオン１７、例えば、ナトリウムメトキシド（Ｒ４＝Ｍｅ）またはナトリウムエトキシド（Ｒ４＝Ｅｔ）で処理してエーテル１８を提供する。接触還元またはクロロギ酸１−クロロエチルのいずれかを用いる脱保護により、所望のテトラヒドロピリドピリミジンＩＩＩｄを得る。
【０１０７】
【化２４】
2005536508.tif 000018
Ｒ２がアミノ基（ＮＲ７Ｒ８）である中間体ＩＩＩｅは、スキーム１０に例示されているように調製できる。クロロピリミジン１６は、アンモニアまたは第一級または第二級アミン１９で処理してアミン２０を提供する。接触還元またはクロロギ酸１−クロロエチルのいずれかを用いる脱保護により、所望のテトラヒドロピリドピリミジンＩＩＩｅを得る。
【０１０８】
【化２５】
2005536508.tif 000019
中間体ＩＩおよびＩＩＩを、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、および塩基、一般にジイソピルエチルアミンを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で３時間から４８時間の標準的なペプチドカップリング条件下で結合させてスキーム１１に示された中間体２１を提供する。次に保護基は、例えば、Ｂｏｃの場合、トリフルオロ酢酸またはメタノール性塩化水素で除去されて所望のアミンＩを得る。この生成物を、必要ならば、再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより望ましくない副産物から精製する。ＨＰＬＣにより精製される化合物は、対応する塩として単離できる。中間体の精製は、同じ様式で達成される。
【０１０９】
【化２６】
2005536508.tif 000020
いくつかの場合において、スキーム１１に記載されたカップリング反応からの中間体２１は、例えば、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９上の置換基の操作により、保護基の除去前にさらに修飾できる。これらの操作としては、限定はしないが、一般に当業者に知られている還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応、および加水分解反応が挙げられる。このような一例をスキーム１２に例示する。中間体２１ａ（Ｒ１＝ＳＥｔ）を、メタ−クロロ過安息香酸で酸化してスルホン２１ｂを提供する。次に前記スルホンを、アンモニアまたは第一級または第二級アミン１９のような求核試薬で置換すると、アミノピリミジン誘導体２１ｃを提供でき、次いでこれをスキーム１１に記載されているように脱保護する。
【０１１０】
【化２７】
2005536508.tif 000021
他のこのような例を、スキーム１３に例示する。中間体２１ｄ（Ｒ２＝Ｃｌ）をアンモニアまたは第一級または第二級アミン１９のような求核試薬で処理するとアミノピリミジン誘導体２１ｅを提供でき、次いでこれをスキーム１１に記載されているように脱保護する。
【０１１１】
【化２８】
2005536508.tif 000022
さらなる例を、スキーム１４に提供する。中間体２１ｆ（Ｒ３＝ベンジルオキシ）を、水酸化パラジウムなどの触媒存在下、水素で処理するとフェノール２１ｇを提供し、次いでこれをスキーム１１に記載されているように脱保護する。
【０１１２】
いくつかの場合において、スキーム１１の最終生成物Ｉは、例えば、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９上の置換基の操作により、さらに修飾できる。これらの操作としては、限定はしないが、一般に当業者に知られている還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応、および加水分解反応を挙げることができる。
【０１１３】
いくつかの場合において、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するために、または望ましくない反応生成物を避けるために変えることができる。本発明をさらに十分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は単に例示的なものであり、決して本発明を限定するものとして解釈してはならない。
【０１１４】
【化２９】
2005536508.tif 000023
（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
ステップＡ．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン
０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニンの５ｍＬのｔ−ブタノール溶液に、１．５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および５４３ｍｇの二炭酸ジ−ｔ−ブチルを連続して加えた。この反応液を周囲温度で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１ジクロロメタン：メタノール：酢酸）により精製して６７１ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ３０２（Ｍ＋１）。
【０１１５】
ステップＢ．（Ｒ，Ｓ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オン
２．２３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニンの１００ｍＬジエチルエーテル溶液に０℃で、１．３７ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．９３１ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを連続的に添加し、反応液をこの温度で１５分間攪拌した。次にジアゾメタンの冷エーテル溶液を、黄色が持続するまで加え、攪拌をさらに１６時間続けた。過剰のジアゾメタンは、酢酸の滴下による添加でクエンチし、反応を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１へキサン：酢酸エチル）により精製して１．５ｇのジアゾケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｂｓ，１Ｈ）、５．１８（ｂｓ，１Ｈ）、４．４５（ｂｓ，１Ｈ）、３．１９〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１６】
ステップＣ．（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
１００ｍＬのメタノールに溶解した２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オンの溶液に−３０℃で、３．３ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）ジイソプロピルエチルアミンおよび３０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を連続的に加えた。この反応液を９０分間攪拌してから、酢酸エチルにより希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、鏡像異性体を分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、ヘキサン中５％エタノール）により分離して、最初に溶出された５５０ｍｇの所望の（Ｒ）−鏡像異性体を得た。この物質を５０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水（３：１：１）の混液に溶解し、５０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却し、５％希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して３６０ｍｇの標題化合物を白色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｂｓ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１７】
【化３０】
2005536508.tif 000024
（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブタン酸
ステップＡ．（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン
３．３２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の商品として入手できる（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンの１００ｍＬテトラヒドロフラン溶液に−７０℃で、１２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）のヘキサン類中１．６Ｍブチルリチウム溶液を加えた。この温度で２０分間攪拌後、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中、５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の臭化２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルを加え、攪拌を３時間続けてから、反応液を周囲温度に温めた。この反応液を水でクエンチし、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄、乾燥、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン類中０〜５％酢酸エチル）により精製して５．５ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、４．３５〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１３．５Ｈｚ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ）、２．２５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１１８】
ステップＢ．（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステル
５０ｍＬのアセトニトリル：ジクロロメタン（１０：１）混液中、５．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジンの溶液に、８０ｍＬの１Ｎ水性トリフルオロ酢酸を加えた。反応液を６時間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した。溶液が塩基性（＞ｐＨ８）になるまで炭酸ナトリウムを加えてから、反応液を１００ｍＬテトラヒドロフランで希釈し、１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを加えた。生じたスラリを１６時間攪拌し、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄、乾燥、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン類中２０％酢酸エチル）により精製して５．１ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｂｄ，１Ｈ）、４．６５〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
ステップＣ．（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン
３５０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム（３：１：１）混液中、５．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステルの溶液を５０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却し、５％希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して４．８ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、４．４４〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１３．５Ｈｚ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２０】
ステップＤ．（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブタン酸
３．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のステップＣの生成物の６０ｍＬテトラヒドロフラン溶液に０℃で、２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび１．７ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを連続的に添加し、反応液をこの温度で３０分間攪拌した。次にジアゾメタンの冷エーテル溶液を、黄色が持続するまで加え、攪拌をさらに１６時間続けた。過剰のジアゾメタンは、酢酸の滴下による添加でクエンチし、反応を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１へキサン：酢酸エチル）により精製して０．５ｇのジアゾケトンを得た。１００ｍＬのメタノールに溶解した０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のジアゾケトンの溶液に０℃で、０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を連続的に加えた。この反応液を２時間攪拌してから、酢酸エチルにより希釈し、および２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、５０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水（３：１：１）の混液に溶解し、５０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、５％希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して４１０ｍｇの標題化合物を白色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、４．８８（ｂｓ，１Ｈ）、４．２６〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
【化３１】
2005536508.tif 000025
（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸
ステップＡ．（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’、４’、５’トリフルオロベンジル）−ピラジン
中間体２、ステップＡに記載された方法を用いて、標題化合物（３．８１ｇ）を、３．４２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンおよび５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）の臭化２，４，５−トリフルオロベンジルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１２２】
ステップＢ．（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル
３．８１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’、４’、５’トリフルオロ−ベンジル）ピラジンの２０ｍＬアセトニトリル溶液に、２０ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。反応液を７２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を３０ｍＬジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）トリエチルアミンおよび９．６８ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを加えた。この反応液を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸とブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１へキサン類：酢酸エチル）により精製して２．４１ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１２３】
ステップＣ．（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン
中間体２、ステップＣに記載された方法を用いて、標題化合物（２．０１ｇ）を、２．４１ｇ（７．５ｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステルから調製した。ＬＣ−ＭＳ２２０．９（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１２４】
ステップＤ．（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン酸
０．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンの１０ｍＬジエチルエーテル溶液に−２０℃で、０．１９３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを連続的に添加し、反応液をこの温度で１５分間攪拌した。次にジアゾメタンの冷エーテル溶液を、黄色が持続するまで加え、攪拌をさらに１時間続けた。過剰のジアゾメタンは、酢酸の滴下による添加でクエンチし、反応を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１へキサン：酢酸エチル）により精製して０．３６ｇのジアゾケトンを得た。１２ｍＬの１，４−ジオキサン：水（５：１）に溶解された０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジアゾケトンの溶液に、２６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を加えた。生じた溶液を２時間攪拌してから、酢酸エチルで希釈および１Ｎ塩酸およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１ジクロロメタン：メタノール：酢酸）により精製して４０１ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｂｓ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
【化３２】
2005536508.tif 000026
（３Ｒ）−４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−ブタン酸
２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（Ｂｒａｉｓｈら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．、３０６７〜３０７４頁、１９９２年の方法に従って調製した）の７５ｍＬテトラヒドロフラン溶液に、２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを加えた。この溶液を３．５時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、１５ｍＬの水中、０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応液を１０分間攪拌し、酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を温水で２回、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して１．９ｇの２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコールを得た。１．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコールの３０ｍＬジクロロメタン溶液に０℃で、３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の四臭化炭素および２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加えた。反応液をこの温度で２時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、残渣を１００ｍＬのジエチルエーテルと共に攪拌した。溶液をろ過、減圧濃縮、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、四臭化炭素が混入の２．９ｇの臭化２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル得て、これをさらに精製することなく使用した。中間体２および３の調製で概説された方法を用いて、前記臭化ベンジルを標題化合物に変換した：ＬＣ−ＭＳ３９４および３９６（Ｍ＋１）。
【０１２６】
本質的に中間体１〜４の調製で概説された方法に従って、表１の中間体が調製された。
【０１２７】
【表１】
2005536508.tif 000027
2005536508.tif 000028
【実施例１】
【０１２８】
【化３３】
2005536508.tif 000029
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ステップＡ．７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
室温で、３．２ｇ（１３３ｍｍｏｌ）の金属ナトリウムおよび２００ｍＬの無水エタノールから調製されたナトリウムエトキシドの溶液に、８．３ｇ（７４ｍｍｏｌ）のトリフルオロアセトアミジン、次いで１７．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）の塩酸１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルを１５分かけて少量づつ加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次に３０時間加熱還流した。この混合物を減圧濃縮した。生じた赤色泡状物を、３００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と３００ｍＬのエーテルとに分配した。水層を３００ｍＬのエーテルで洗浄し、エーテル相を合わせて５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水相を合わせて氷水浴中で冷却し、濃塩酸でｐＨ７に中和した。固体を採取し、水洗、減圧乾燥して１３．９９（７５％）のベージュ色の固体を得、これをそのまま使用した。分析サンプルを、イソプロパノールから２００ｍｇの再結晶により調製して１５７ｍｇの白色粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ３１０．０（Ｍ＋１）。
【０１２９】
ステップＢ．２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール、酢酸塩
ステップＡの１６０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のベンジルアミン、５ｍＬの酢酸および約５０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃの混合物を４０ｐｓｉの水素下、Ｐａｒｒ装置上で５時間振とうした。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が８０〜９０％完了していることを判定した。さらに約２０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、反応液を４０ｐｓｉの水素下で３時間振とうした。反応混合物をろ過し、濃縮した。生じた固体をエーテルで２回粉砕し、減圧乾燥して１１８ｍｇ（８１％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ２２０．０（Ｍ＋１）。
【０１３０】
ステップＣ．７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸、３４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のステップＢのアミン、２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、および１８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の１．０ｍＬジクロロメタン懸濁液を０．０５０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を５分間音波処理し、次いで周囲温度で３日間振とうした。混合物を１ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理し、減圧濃縮した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｐｒｏカラム、勾配溶出、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して、４０ｍｇの粘性ガムを得、これを１−ｇ  ＳＣＸカラム上で遊離塩基に変換して２５ｍｇの白色固体を得た。この固体をエーテルで粉砕し、採取し、減圧乾燥して２１．２ｍｇの標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ４１７．１（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１３１】
【化３４】
2005536508.tif 000030
二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ステップＡ．４−クロロ−７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２９．６ｇ（９５．７ｍｍｏｌ）の７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（本質的に実施例１、ステップＡに記載されたとおり調製した）および５３ｍＬのフェニルホスホン酸二塩化物の混合物を１５０℃に加熱した。２時間後、ＴＬＣ分析により、反応が完了していることを判定した。混合物を周囲温度に冷却し、４００ｇの氷に注いで、約５００ｍＬの酢酸エチルに移した。水層を固体重炭酸ナトリウムで中和し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色固体を得た。この固体を２Ｌのヘキサン中、活性炭と共に沸騰させ、ろ過し、減圧濃縮して２３．９ｇ（７６％）の標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３２８．３（Ｍ＋１）。
【０１３２】
ステップＢ．塩酸２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
２８５ｍＬの酢酸エチルおよび５３０ｍＬのメタノール中、２３．４ｇ（７１．４１ｍｍｏｌ）のステップＡのアミン溶液を含有するフラスコを、窒素で掃流し、２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を、反応がＴＬＣ分析により完了と判定されるまで（全部で〜７．５時間）１気圧の水素下で攪拌した。混合物はセライトを通してろ過し、前記セライトをメタノールで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、生じた淡黄色オイルを４００ｍＬのエーテルで粉砕した。結晶が形成し、さらに４００ｍＬのエーテルを加えた。この混合物を一晩攪拌した。生じた固体をろ過により採取し、減圧乾燥して、ＴＬＣにより不純物を含んだ１６．３ｇの灰白色結晶を得た。この結晶を最少量のメタノールに溶解した。エーテルを加えて混濁させ、混合物を蒸気浴上で加温した。結晶が形成し、混合物を周囲温度に冷却し、３０分間熟成した。次いでこれをろ過した。採取した固体を減圧乾燥して１４．８ｇの標題化合物を白色結晶性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ２０３．８（Ｍ＋１）。
【０１３３】
ステップＣ．７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
１Ｌの丸底フラスコに、１５．５ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸および１６０ｍＬのアセトニトリルを充填した。生じた懸濁液に１４．５ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）のステップＢの塩酸アミンを加えた。混合物を５℃に冷却し、１２ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび６．９ｍＬ（６２．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加えた。２時間後、ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了していることが判定された。この混合物を、１００ｍＬの水と１６０ｍＬの酢酸エチルとに分配した。有機相を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１００ｍＬのブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２０．３ｇの標題化合物を白色泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ４１９．４（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１３４】
ステップＤ．二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
２６．５ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）の７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの１３０ｍＬメタノール溶液を０℃に冷却し、１３０ｍＬの９Ｎ水性塩酸を加えた。混合物を周囲温度に温めて、一晩攪拌し、メタノールを減圧留去した。水性残渣を水酸化ナトリウムの添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１７．５ｇの褐色オイルを得た。５０ｍＬの水中、１６．５ｇのこのオイルの混合物に、３．４５ｍＬの濃塩酸を加えた。溶液が形成されるまで、混合物を約２時間激しく攪拌した。生じた溶液を一晩凍結乾燥し、約５０ｍＬの水に溶解し、再度凍結乾燥して１７．８ｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ４１９．３（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１３５】
【化３５】
2005536508.tif 000031
二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ステップＡ．４−メトキシ−７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１．５ｍＬのメタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシドを６０℃で一晩加温した。混合物を窒素下で濃縮し、エーテルと水とに分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して９４ｍｇの標題化合物を黄色オイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３２４．０（Ｍ＋１）。
【０１３６】
ステップＢ．塩酸４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
９４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のステップＡのアミンの１．５ｍＬジクロロメタン溶液を、０．０４１ｍＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸１−クロロエチルで処理した。溶液を４５℃に１８時間加温し、室温に冷却し、窒素下で濃縮した。１．５ｍＬ部のメタノールを加え、混合物を４０℃に２時間加温し、冷却し、窒素下次いで減圧下で濃縮した。エーテルで粉砕し、次いで生じた灰白色固体を減圧乾燥して７３ｍｇ（９０％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ２３４．２（Ｍ＋１）。
【０１３７】
ステップＣ．二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
１．０ｍＬジクロロメタン中、４３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸、３５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のステップＢのアミン、２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、１８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、および０．０５２ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を分取ＴＬＣ（１ｍｍシリカゲル、３５％酢酸エチル／へキサン）により直接精製して６０ｍｇのＢｏｃ中間体を得た。この中間体を３ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬのＴＦＡにより室温で１時間処理した。反応混合物を窒素下で濃縮した。生じたＴＦＡ塩を、メタノール中１Ｍアンモニアで生成物を溶出する１−ｇＳＣＸカラム上で遊離塩基に変換した。メタノールと過剰のアンモニアを減圧留去し、残渣を酢酸エチル中１Ｍ塩化水素で処理し、エーテルを加えた。エーテル−ヘキサンからの生成物の粉砕により、４６．７ｍｇの標題化合物を灰白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ４３１．０（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１３８】
【化３６】
2005536508.tif 000032
二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ステップＡ．塩酸４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７−（フェニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、
実施例３、ステップＢに記載されたものと同様な方法に従ってジベンジル化した。エーテルとの粉砕により、２０８ｍｇ（９５％）の標題化合物を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ２３８．１（Ｍ＋１）。
【０１３９】
ステップＢ．７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
０．６ｍＬのＴＨＦ中、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸および０．０３３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの混合物を−１５℃に冷却し、０．０３１ｍＬのクロロギ酸イソブチルを加えた。１０分後、１．０ｍＬのエーテルを加えた。この混合物をシリンジに移し、シリンジフィルタを通して、０℃で０．５ｍＬＴＨＦ中の３５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のステップＡの塩酸アミンおよび０．０３３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの混合物中にろ過した。反応混合物を周囲温度に温めた。３０分後、反応が完了していることをＴＬＣにより判断した。混合物をシリンジフィルタを用いてろ過し、エーテルで洗浄し、窒素下濃縮した。固体を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（５ｇシリカゲルカートリッジ、１０％から３５％酢酸エチル／ヘキサン段階勾配）により精製して６２ｍｇ（５８％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０１４０】
ステップＣ．二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
６２ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）のステップＢのクロロ誘導体および２ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍアンモニアの混合物を密封チューブ中６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、窒素下で濃縮して脱保護された７０ｍｇのＢｏｃ中間体を得て、実施例３、ステップＣに記載されたものと同様の方法に従って、塩酸塩に変換した。エーテルとの粉砕により１９．９ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ４１６．１（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０１４１】
【化３７】
2005536508.tif 000033
二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ステップＡ．７−ベンジル−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
１０ｍＬの無水エタノール中、２５８ｍｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のナトリウム混合物を周囲温度で１時間攪拌した。生じたナトリウムエトキシド溶液に、８９３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の塩酸１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルを少量づつ加え、次いで８４０ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）の塩酸６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミジンを加えた。反応混合物を１８時間加熱還流してから、減圧濃縮した。残渣に約３０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と１５ｍＬの水を加えて、不溶性固体と黄色溶液を得た。固体をろ取し、水で洗浄して４９６ｍｇの標題化合物を得た。水性ろ液を濃塩酸で約ｐＨ５の酸性にして固体沈殿物を採取してさらに３３４ｍｇの標題化合物を明黄色粉末として得た（全収率７２％）。ＬＣ−ＭＳ３８７．２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
ステップＢ．７−ベンジル−４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
２５ｍＬ丸底フラスコ中、２３２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のステップＡの７−ベンジル−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１．０ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を、９０ｍｇ（０．０９５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンで処理した。混合物を１１０℃に加温した。４時間後、これを周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。水（１５〜２０ｍＬ）を加えた。混合物を固体重炭酸ナトリウムの添加により中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン段階勾配）により精製して２２０ｍｇの淡黄色オイルを得た。ＬＣ−ＭＳ４０５．２（Ｍ＋１）。
【０１４３】
ステップＣ．塩酸２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
８ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの酢酸エチル中、２２０ｍｇの７−ベンジル−４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンおよび４０〜５０ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を１気圧の水素下で３時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して黄色固体を得た。エーテルとの粉砕により１２０ｍｇの標題化合物を灰白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ２８１．１（Ｍ＋１）。
【０１４４】
ステップＤ．二塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
０．６ｍＬのＴＨＦ中、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸および０．０３３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの混合物を−１５℃に冷却し、０．０３１ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを加えた。１０分後、１．０ｍＬの乾燥エーテルを加えた。２分後、この混合物をシリンジに移し、シリンジフィルタを通して、０℃で０．８ｍＬＴＨＦ中、６３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の塩酸２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンおよび０．０３３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの混合物中にろ過した。反応混合物を周囲温度に温めた。３０分後、混合物を減圧濃縮した。粉砕を試みたが困難であることが判り、フラッシュクロマトグラフィー（５ｇシリカゲルカートリッジ、１５％から５０％酢酸エチル／ヘキサン段階勾配）により精製して６８ｍｇのＢｏｃ保護中間体を得た。これをメタノール中ＴＦＡにより周囲温度で１時間処理し、濃縮した。生成物を、メタノール中１Ｍアンモニアで生成物を溶出する１ｇ  ＳＣＸカラム上で遊離塩基に変換した。塩酸塩を、酢酸エチル中１Ｍ塩化水素との処理により形成した。エーテルとの粉砕により４７ｍｇの標題化合物を淡黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０１４５】
【化３８】
2005536508.tif 000034
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩
ステップＡ．３−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジン
３０ｍＬジクロロメタン中、１．３７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の塩酸３−ヒドロキシピペリジンおよび２．５３ｇ（３．５ｍＬ）のトリエチルアミンの攪拌混合物に０℃で、２．９３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の塩化トリチルを滴下により加えた。この混合物を周囲温度で一晩攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム液、およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３．８５ｇの標題化合物を白色泡状物として得た。
【０１４６】
ステップＢ．１−トリチルピペリジン−３−オン
３０ｍＬジクロロメタン中、１．７ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）ＤＭＳＯの溶液に−５０℃で、５．５ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）ジクロロメタン中２．０Ｍ塩化オキサリル溶液を滴下により加えた。１０分後、３．８５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のステップＡの３−ヒドロキシ−１−（トリフェニルメチル）ピペリジンの１５ｍＬジクロロメタン溶液を滴下により加えた。１５分後、７．０ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下により加えた。反応混合物を０．５時間かけて周囲温度に温めた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．９５ｇ（５７％）の標題化合物を白色結晶性固体として得た。
【０１４７】
ステップＣ．４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピペリジン−３−オン
１０ｍＬＤＭＦ中、１．９４ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）のステップＢのピペリジノンの混合物を、０．６７７ｇ（０．７５５ｍｍｏｌ）の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミンで処理した。無色懸濁液を、窒素下で８０℃に加温した。１８時間後、混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。暗赤色残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して２．２５ｇの淡黄色−橙色泡状物を得た。エーテルから２．０３ｇ部分の結晶化（２回の収穫）により、全部で１．１７ｇ（５２％）の標題化合物を得た。
【０１４８】
ステップＤ．２−（エチルチオ）−７−トリチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
１．５ｍＬの無水エタノール中、１４８ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）部分の臭化水素酸イミドチオカルバミン酸エチルを、０．３０ｍＬのエタノール中２．６８Ｍナトリウムエトキシド溶液で処理した。１０分後、０．５ｍＬエタノール中、１５８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のステップＣのケトンを加えた。反応フラスコを窒素下で密封し、８０℃で一晩加温してから、窒素下で濃縮し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を濃縮して２００ｍｇの赤橙色ガムを得た。分取ＴＬＣ（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）より精製して、８１ｍｇ（４１％）の標題化合物を灰白色泡状物として得た。
【０１４９】
ステップＥ．塩酸２−（エチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
８１ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）のステップＤのトリチル化合物の０．５ｍＬメタノール懸濁液を、ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌してから、窒素下で濃縮し、次いで減圧濃縮した。エーテルとの粉砕により、４７ｍｇ（約１００％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１５０】
ステップＦ．７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（エチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
１．５ｍＬのジクロロメタン中、４７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の塩酸２−（エチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸、３７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、２６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、および０．１５ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇシリカゲルカートリッジ、２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン段階勾配）による精製に直接供して、８５ｍｇ（９１％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０１５１】
ステップＧ．７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（エチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
１．５ｍＬ  ＴＨＦ中、ステップＦのチオエーテル（８５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、７５ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を一度に加えた。１０分後、反応混合物を周囲温度に温め、１．５時間攪拌し、窒素下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、１０５ｍｇの粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２ｇシリカゲルカートリッジ、５０％に次いで１００％酢酸エチル／ヘキサン段階勾配）により精製して、７０ｍｇ（７７％）の標題化合物を白色泡状物として得た。
【０１５２】
ステップＨ．７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩
ステップＧのスルホン（３６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および１．０ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍメチルアミン溶液を窒素下で密封し、６５℃で一晩加温した。混合物を冷却し、窒素下で濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して２４．２ｍｇ（７６％）のＢｏｃ中間体を得た。脱保護は、周囲温度で５ｍＬのジクロロメタン中、３ｍＬのＴＦＡでの処理により達成した。反応が完了していると判定されたら、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、濃縮して過剰のＴＦＡを除いた。エーテルとの粉砕により、２４ｍｇの標題化合物を淡黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ３６２．１（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０１５３】
【化３９】
2005536508.tif 000035
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ．５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルおよび５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
乾燥１−Ｌ丸底フラスコ内の２９０ｍＬ無水ＴＨＦ中、１１５ｍＬのリチウムヘキサメチルジシリルアミドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液に窒素下−７８℃で、２０ｇ（０．１００４ｍｍｏｌ）の３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの１５０ＴＨＦ溶液をカニューレにより１時間かけて滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で５０分間攪拌し、次に１８ｍＬ（１．４当量）の塩化トリメチルシリルを少量づつ加えた。この混合物を３０分間攪拌し、周囲温度に温めて、さらに３０分間攪拌してから、２５℃で小容量へと減圧濃縮した。これを、ヘキサンと１：１水：飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水相を２回のヘキサン部分で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、２５℃で減圧濃縮して３１．８７ｇの標題化合物を黄色オイルとして得た。
【０１５４】
ステップＢ．３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３−オキソ−２−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、１１．５ｍＬのメチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ溶液）を加えた。エーテルを減圧留去し、フラスコに４０ｍＬの乾燥ＴＨＦを充填した。混合物を−１５℃に冷却し、５．０ｇ（１８．４２ｍｍｏｌ）のステップＡのエノールエーテルの４０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を−１５℃でさらに４０分間攪拌し、−７８℃に冷却し、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２．６ｍｍｏｌの無水トリフルオロ酢酸溶液に、カニューレにより３０分かけて徐々に移した。混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌してから、５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、室温に温め、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を濃縮して６．１ｇの橙色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％、４０％および６０％酢酸エチル／ヘキサンで連続的に溶出）により精製して、１．９１ｇの標題化合物（５：１異性体混合物）を橙色オイルとして得た。
【０１５５】
ステップＣ．２−（４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
１４４ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアミジンの０．５ｍＬ無水エタノール溶液を、０．２２９ｍＬのナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１重量％）で処理し、周囲温度で１０分間攪拌した。生じた橙色溶液を、全部で０．８ｍＬの無水エタノール中、１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のステップＢのジケトン混合物で処理した。反応混合物を周囲温度で２０分間攪拌してから、一晩８０℃に加温し、冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して１７０ｍｇの橙色半固体を得た。５ｍＬのエーテルとの粉砕により、１５０ｍｇの橙色粘性オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％、１０％および２０％酢酸エチル／ヘキサンで連続的に溶出）により精製して、３４ｍｇの標題化合物をより速い溶出異性体として得た。
【０１５６】
ステップＤ．２−（４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
３ｍＬジクロロメタンおよび３ｍＬＴＦＡ中、ステップＣ（３４ｍｇ）の化合物を振とうし、周囲温度で４５分間維持した。この混合物を窒素下で濃縮し、次いで減圧濃縮した。エーテルとの粉砕により、３５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３１４．０（Ｍ＋１）。
【０１５７】
ステップＥ．７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（４−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
１．０ｍＬのジクロロメタン中、２８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸、３５ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）のステップＤのアミン、１７ｍｇのＥＤＣ、１２ｍｇのＨＯＢｔ、および０．０７５ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物を周囲温度で１８時間維持した。この混合物を、５−ｇシリカゲルカートリッジに直接適用し、次に２０％および３５％酢酸エチル／ヘキサンで連続的に溶出して３６ｍｇのＢｏｃ保護中間体を得た。これを、６ｍＬジクロロメタン中、周囲温度で１時間、３ｍＬのＴＦＡにより処理した。この混合物を窒素流動下で濃縮し、次に減圧濃縮した。残渣をエーテルと共に粉砕して減圧乾燥後、４０．５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ５１０．９（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０１５８】
【化４０】
2005536508.tif 000036
塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−８−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ステップＡ．１，２−ジベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル
５５ｍＬ乾燥ＴＨＦ中、３．７ｍＬ（２６．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬのヘキサン類中２．５Ｍ溶液）を滴下により加えた。この浴を氷水浴に替えた。２０分後、混合物を−７８℃に再度冷却し、２０ｍＬＴＨＦおよび４．４ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）ＨＭＰＡの混液中の１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルを滴下により３．１０ｇ（１１．８６ｍｍｏｌ）加えた。２時間後、１．４７ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを滴下により加え、生じた混合物を一晩周囲温度に徐々に温めた。次に反応を、５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をエーテルと水とに分配した。有機相を、ブラインで２回洗浄し、濃縮して赤色オイルを得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．９６ｇ（４７％）の標題化合物を淡黄色モビール油として得た。ＬＣ−ＭＳ３５２．１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
ステップＢ．７，８−ジベンジル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
１．２４ｇのナトリウムおよび２３．６ｍＬの無水エタノールから調製された、３．４ｍＬのナトリウムエトキシドのエタノール溶液の一定分量を、３ｍＬの無水エタノール中、１．００ｇ（８．９３ｍｍｏｌ）のトリフルオロアセトアミドで処理し、次いで８ｍＬの無水エタノール中１．０６ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）のステップＡのケトエステルで処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間攪拌してから、密封チューブ中８７℃に加温した。１８時間後、反応液を冷却し、さらに３．４ｍＬのナトリウムエトキシドおよび１．００ｇのトリフルオロアセトアミドを加えた。混合物を８７℃でさらに２４時間加熱し、次いで冷却して濃縮した。残渣をエーテルと０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水相をエーテルで抽出してから、濃塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。すべてのエーテル抽出液を合わせて、ブラインで洗浄、濃縮して１．７３ｇの黄色半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３．５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１０１２ｍｇ（８４％）の黄色固体を得た。メタノールとの粉砕により、７８４ｍｇの標題化合物を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ４００．２（Ｍ＋１）。
【０１６０】
ステップＣ．７，８−ジベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
６６９ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の７，８−ジベンジル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールおよび１．２ｍＬのホスホン酸二塩化物の混合物を密封チューブ中１５０℃で２，５時間加熱した。混合物を約１００℃に冷却してから、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。生じた二相混合物を、激しく攪拌しながら固体重炭酸ナトリウムで約ｐＨ８に中和した。酢酸エチル層を取り出した。水層は、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥、濃縮して赤色粘性オイルを得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４６４ｍｇ（６６％）の標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ４１８．０（Ｍ＋１）。
【０１６１】
ステップＤ．塩酸８−ジベンジル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
４ｍＬの酢酸エチルおよび７ｍＬのメタノール中、４２０ｍｇ（１．００５ｍｍｏｌ）のステップＣの７，８−ジベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンおよび６３ｍｇの１０％Ｐｄ炭素の混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。この混合物を、０．４５ミクロンシリンジフィルタを通してろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮して白色固体を得た。エーテルとの粉砕により、３３０ｍｇ（１００％）の標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ２９４．１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
ステップＥ．７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−８−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
１．５ｍＬのアセトニトリル中０℃で、１３３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸および１６２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の塩酸８−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの混合物を、８１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび０．０４７ｍＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンで連続的に処理した。１０分後、混合物を周囲温度に温めて、３時間攪拌してから、１０ｍＬの酢酸エチルと４ｍＬの水とに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥、濃縮して２８１ｍｇの標題化合物をジアステレオマーの混合として得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製に次いでＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上のＨＰＬＣ（９％エタノール／へキサン）により５１ｍｇのより速い溶出異性体および４７ｍｇのより遅い溶出異性体を得た。
【０１６３】
ステップＦ．塩酸７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−８−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ステップＤの個々の異性体（それぞれ２５ｍｇおよび２９ｍｇ）を、別々に４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液により周囲温度で２時間処理した。窒素下での濃縮、次に減圧濃縮に次いでエーテルとの粉砕および乾燥により、それぞれ２１．６ｍｇおよび３０．５ｍｇの標題化合物を２つの個々のジアステレオマーとして得た。それぞれ、ＬＣ−ＭＳ５０９．１（Ｍ＋１）およびＬＣ−ＭＳ５０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１６４】
【化４１】
2005536508.tif 000037
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ．７−［（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
５ｍＬのジクロロメタン中、３６３ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）ブタン酸、７２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の塩酸２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、０．１７４ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、１３６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および３８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の混合物を、窒素雰囲気下、一晩攪拌した。この反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、７０％酢酸エチル／へキサン）により精製して１５２ｍｇ（８６％）の標題化合物を得た。
【０１６５】
ステップＢ．７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、トリフルオロ酢酸塩
５：２：１酢酸エチル／メタノール／ジクロロメタン中、３８．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）部分のステップＡのＢＯＣ保護ベンジルエーテルを、水素雰囲気下、水酸化パラジウム上で１．５時間攪拌した。この混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮してＢＯＣ保護フェノールを得、これを１：１  ＴＦＡ／ジクロロメタンで１時間処理した。濃縮およびＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｐｒｏカラム、勾配溶出、１０〜９０％  ＭｅＣＮ：０．１％  ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３９９．３（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例１〜９に概説された方法に本質的に従って、表２に掲げた化合物を調製した。
【０１６７】
【表２】
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2005536508.tif 000040
【０１６８】
（製薬製剤の実施例）
経口薬剤組成物の特定の実施形態として、力価１００ｍｇの錠剤は、１００ｍｇの本発明化合物のいずれか、２６８ｍｇの微結晶セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムおよび４ｍｇのステアリン酸マグネシウムから構成される。有効な微結晶セルロースとクロスカルメロースを先ず混合する。次にこの混合物をステアリン酸マグネシウムによって潤滑化して、錠剤へとプレスする。
【０１６９】
本発明は、そのある特定の実施形態を参照として記載し、説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、操作およびプロトコルの種々の改造、変更、修飾、置換、削除または付加がなされ得ることを当業者は理解されるであろう。例えば、上記に示された本発明の化合物の適応症のいずれかに関して治療されている哺乳動物の応答性の変化の結果として、本明細書上記に示された特定の投与量以外の有効投与量が適用できる。認められる特定の薬剤応答は、選択された特定の有効化合物、もしくは製薬担体が存在するかどうか、ならびに製剤のタイプおよび採用される投与様式にしたがって、また、それらに依って変わり得、結果としてのこのような予想される変更または違いは、本発明の目的および実践にしたがって考慮される。したがって、本発明は以下の請求項の範囲によって規定され、このような請求項は、妥当な限り幅広く解釈されることが意図されている。
【国際調査報告】
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