(57)【要約】例えばＭＲＩ（磁気共鳴撮影）応用及びＮＭＲ（核磁気共鳴）応用向けの造影剤を提供する構成並びに方法に関する。本発明による方法は、水素化可能な不飽和基質化合物及び基質化合物の水素化用の触媒の溶媒内溶液を得るステップ（１００）と、水素化された造影剤を形成するように、パラ水素（ｐ−１Ｈ２）濃縮水素ガス（Ｈ２）で基質を水素化するステップ（１０５）と、造影剤のコントラスト強調効果を増強するように構成されている磁場サイクルプロファイルを造影剤に適用するステップ（１１０：７０５）と、を備える。磁場サイクルプロファイルは、磁場の初期減少に続いて磁場の少なくとも１回の増大を含み、この増大は造影剤の非断熱（透熱）再磁化を与えるように構成されるものとする。
2005536305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の製造方法であって、
撮影核を含んだ水素化可能な不飽和基質化合物及び基質化合物の水素化用の触媒の溶媒内溶液を得るステップ（１００）と、
水素化された造影剤を形成するように、パラ水素（ｐ−１Ｈ２）濃縮水素ガス（Ｈ２）で基質を水素化するステップ（１０５）と、
磁気共鳴応用に用いられるように構成されている造影剤のコントラスト強調効果を増強するように構成されている磁場サイクルプロファイルを造影剤に適用するステップ（１１０：７０５）であって、磁場サイクルプロファイルが、磁場の初期減少に続いて磁場の少なくとも１回の増大を含んでなり、該増大が造影剤の非断熱（透熱）再磁化を与えるように構成されている、適用するステップ（１１０：７０５）と、
を備えた方法。
【請求項２】
１回投与量又は１回投与量の部分量の造影剤を磁気シールドした磁気処理室に配置するステップ（７００）であって、１回投与量の造影剤の磁気処理室への導入時に磁気処理室内に地球磁場程度の磁場が存在している状態で配置するステップ（７００）と、
１回投与量又は１回投与量の部分量の造影剤を磁気処理室から取り出すステップ（７１０）と、
をさらに含んでなる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記磁場サイクルプロファイルに従う磁場の初期減少が、地球磁場程度の磁場から１ｎＴ〜１００ｎＴ程度の低磁場まで減少する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記磁場の初期減少が１０ｍｓ（１０×１０−３秒）未満で実行される（７０５．１）、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記磁場の初期減少が１ｍｓ（１×１０−３秒）未満で実行される（７０５．１）、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記磁場サイクルプロファイルに従う磁場の少なくとも１回の増大（７０５．２）が、磁場の初期減少よりも実質的に緩慢に生ずる、請求項３又は請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記磁場サイクルプロファイルに従う磁場の少なくとも１回の増大（７０５．２）が、磁場の初期減少よりも少なくとも１０倍緩慢である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
完全な磁場サイクルプロファイルが２秒間未満で実行される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
完全な磁場サイクルプロファイルが１００ｍｓ（１×１０−３秒）未満で実行される、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記磁場サイクルプロファイルが一組の磁場サイクルパラメータで記述され、該磁場サイクルパラメータが、
パラ水素及び撮影核結合スピン系の初期スピン秩序を記述する量子力学的密度演算子を求めるステップ（４００）と、
磁場サイクルプロファイルが与えられた場合の撮影核の分極をシミュレートするステップと、
最適化ルーチンに従って磁場サイクルパラメータを変化させるステップと、
正味の分極が最大値又は所望の値に達するまでシミュレートするステップ及び磁場サイクルパラメータを変化させるステップを繰り返すステップと、
を含んだ方法により決定される、請求項１〜請求項９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
当該方法が、磁気シールドの周りに配置されており、第二のコイル及び二極キャパシタと共に並列共振回路を形成する消磁コイルで構成されている消磁回路を用いて、磁気処理室（２４６）の磁場スクリーン（２４７）を消磁する選択随意のステップをさらに含んでおり、該消磁ステップが、
約１秒間にわたって消磁回路に交流（ＡＣ）電流を印加するステップと、
交流電流を取り除き、次いで、約２秒間にわたって回路を減衰させるステップと、
を含んでなる、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の製造方法及び製造装置を制御する処理ユニットの内部の処理手段の内部メモリに直接ロード可能なコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、請求項１〜請求項１１のいずれか一項記載の各ステップを制御するように構成されているソフトウェアコード手段を備えたコンピュータ・プログラム・プロダクト。
【請求項１３】
磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の製造方法及び製造装置を制御する処理ユニット内の処理手段に、請求項１〜請求項１１のいずれか一項記載の各ステップの実行を制御することを行なわせるように構成されている読み取り可能なプログラムを備えたコンピュータによる利用が可能な媒体に記憶されているコンピュータ・プログラム・プロダクト。
【請求項１４】
磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の磁気処理を行なうように構成されている磁気処理室（２４６）の周りに配置されている磁場スクリーン（２４７）を備えた磁気共鳴造影剤を製造する装置であって、磁場スクリーン（２４７）の消磁を行なうように構成されている消磁回路を特徴とし、該消磁回路が、
磁気シールドの上に配置されている巻数が約３０の消磁コイルと、
巻数が約１０００の第二のコイルと、
約２５０μＦの二極キャパシタであって、第二のコイルと共に、消磁コイルに接続された並列共振回路を形成し、該共振回路が約５０Ｈｚの共振周波数を有するように構成される、二極キャパシタと、
で構成されている、装置。
【請求項１５】
パラ水素緩和性物質を本質的に含まない濃縮された水素を貯蔵する貯蔵手段を備えた磁気共鳴（ＭＲ）造影剤を製造する装置。
【請求項１６】
前記貯蔵手段がアルミニウム又は炭素繊維強化エポキシで形成されている、請求項１５記載の磁気共鳴（ＭＲ）造影剤を製造する装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物のパラ水素誘発型過分極のための装置及び方法に関し、具体的には、磁気共鳴撮影手順用造影剤の製造のための装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴撮影（ＭＲＩ）は重要な診断手法である。この手法は、非侵襲的であり、また潜在的に有害なＸ線又は放射性物質からの放射線のような放射線を患者に照射しないため、特に注目される。近年、画質に大幅な進歩が見られ、この手法が新たな分野に応用されるようになった。この進歩は、ディジタル画像処理の急速な発展、核磁気共鳴（ＮＭＲ）手法の精密化及び有効なコントラスト剤（造影剤）の開発によるものである。特に関心の持たれる新たな手法に、過分極とも呼ばれる核スピンの予備的分極の原理に基づいて磁気共鳴（ＭＲ）造影剤を用いるものがある。
【０００３】
ＮＭＲ及びＭＲＩの基礎を成す共鳴現象を起こすためには、ノンゼロの核スピンを有する同位体が存在していなければならない。加えて、ＮＭＲは極めて高感度の手法である訳ではないので、特に撮影目的では比較的高い濃度及び／又は高い磁気回転比が必要とされる。選択された同位体を患者の体内に注入される造影剤に用いるので、選択される同位体には例えば毒性に関するさらに他の要件が課される。多くの同位体は所要のスピン特性を有するが、造影剤に用いて関心を持たれると考えられるものは数種しかなく、例えば炭素同位体１３Ｃ及び窒素同位体１５Ｎ等しかない。炭素同位体１３Ｃには、ＭＲＩ造影剤の作用部として有用な多くの特性がある。重要な一つの特徴は、縦緩和時間Ｔ１が長いことである。造影剤の生成の後に、造影剤を患者の体内に注入して造影剤が検査対象の器官に輸送された状態になるまでの時間を設けるためには、緩和時間が長い必要がある。この種の有用なＭＲ造影剤を製造するためには、信号強度は熱平衡信号を大幅に上回るように増強されなければならない。本出願と同じ出願者による国際公開第００／７１１６６号は、分極を増大させ、従って例えば１３Ｃを含む小さい有機分子からの信号を増強する方法及び装置を記載している。信号が１万倍に増大した。この方法をパラ水素誘発型分極（ＰＨＩＰ）と呼び、この方法は、パラ水素から分子内のノンゼロスピン核例えば１３Ｃ核又は１５Ｎ核のスピン分極まで核スピンの秩序を伝達することを含んでいてよい。
【０００４】
水素分子は、４種の異なるスピン状態として存在する。これらの形態の一つは反平行のスピンであることを特徴とし、この形態ではプロトンの磁気モーメントは相殺し合う。この形態をパラ水素と呼ぶ。他の三形態は、正味の磁気モーメントを有し、オルト水素と呼ばれる。パラ水素は低温では回転しないが、オルト形態は、波動関数の量子力学的な対称性要件から、全ての温度で高い周波数で回転しなければならない。このことは、低温ではパラ形態はかなり低いエネルギを有し、従ってエネルギ的に好ましい形態であることを示す。２０Ｋ未満の温度では、パラ水素とオルト水素との平衡比は１００：０に近付き、８０Ｋでは４８：５２となり、室温では約１：３となる。遷移金属触媒、例えばＦｅ２Ｏ３が存在すると、平衡化をさらに加速することができる。パラ水素は室温では緩やかに緩和する（触媒が存在しない場合）。
【特許文献１】国際公開第００／７１１６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
国際公開第００／７１１６６号では、１３Ｃのようなノンゼロスピン核を含む不飽和化合物を触媒を用いて水素化する（パラ水素によって）方法が記載されている。パラ水素からのプロトンのスピン相関は、水素化の最中及び水素化の後にも保存され、１３Ｃ核のスピンに対する影響によってスピン系の対称性が壊れる。このときプロトンはＮＭＲ信号を与えるが、非平衡スピン秩序は、撮影に理想的とは言えない逆相挙動を有するため分子を撮影目的に有用なものとするのには不十分である。上で参照した出願、さらに“Ｐａｒａｈｙｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ”  ｂｙ  Ｋ．  Ｇｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４６：１〜５  （２００１）では、プロトンスピン秩序を炭素スピン分極に変換する磁場サイクル方法が記載されている。第一段階では、外部磁場を小さくして（比較的高い地球磁場から）、プロトン−炭素結合スピン系を強い結合領域に至らせる。この領域では、スカラーカップリング（Ｊカップリング）がスピン系の展開に大きな影響を及ぼす。磁場の低下は高速でなければならず、透熱（非断熱）過程を与える。次の段階では、磁場強度を緩やかに増大させる（断熱過程）。この磁場サイクルによって、１３Ｃ核のスピンの分極にかなりの増大が生じ、位相の揃ったＮＭＲ信号を与え、撮影手順に用いられる造影剤としての当該化合物の有用性が高まる。しかしながら、磁場処理の結果は、結合スピン系のスカラーカップリング及び磁場の特性に依存する。国際公開第００／７１１６６号では、磁場サイクル方式が実質的な画質向上を与える例が記載されている。この方法を医療及び診断応用に用いるのにさらに重要なものとするためには、撮影核のスピン（例えば１３Ｃ核又は１５Ｎ核）の分極度をさらに高めてＰＨＩＰ造影剤の製造時間を短縮すると極めて有用である。
【０００６】
本発明の目的は、短い製造時間で撮影核のスピンの分極度を高めてＭＲＩ造影剤の製造方法及び製造装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、請求項１及び請求項１０に記載されている方法、請求項１４に記載されている装置、並びに請求項１２及び請求項１３に記載されているコンピュータ・プログラム・プロダクトによって達成される。
【０００８】
本発明による造影剤の製造方法は、水素化可能な不飽和基質化合物及び基質化合物の水素化用の触媒の溶媒内溶液を得るステップと、水素化された造影剤を形成するように、パラ水素（ｐ−１Ｈ２）濃縮水素ガス（Ｈ２）で基質を水素化するステップと、造影剤のコントラスト強調効果を増強するように構成されている磁場サイクルプロファイルを造影剤に適用するステップと、を備える。磁場サイクルプロファイルは、磁場の初期減少に続いて磁場の少なくとも１回の増大を含み、この増大は造影剤の非断熱（透熱）再磁化を与えるように構成されるものとする。
【０００９】
本発明の一実施形態によれば、磁場サイクルプロファイルは、パラ水素及び撮影核結合スピン系の初期スピン秩序を記述する量子力学的密度演算子を求めるステップと、磁場サイクルプロファイルが与えられた場合の撮影核の分極をシミュレートするステップと、最適化ルーチンに従って磁場サイクルパラメータを変化させるステップと、を含んだ方法によって決定され、シミュレートするステップ及び変化させるステップは好ましくは、正味の分極が最大値又は所望の値に達するまで繰り返されるものとする。
【００１０】
本発明によるＭＲ造影剤を製造する装置は、磁気処理室の周りに配置されている磁場スクリーンと、磁場スクリーンの消磁を行なうように構成されている消磁回路とを備える。消磁回路は、磁気シールドの上に配置されている巻数が約３０の消磁コイルと、巻数が約１０００の第二のコイルと、約２５０μＦの二極キャパシタとで構成されており、二極キャパシタは第二のコイルと共に、消磁コイルに接続された並列共振回路を形成する。共振回路は好ましくは、約５０Ｈｚの共振周波数を有するように構成される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明による装置及び方法によって提供される一つの利点は、ＭＲＩ応用において画質を大幅に高め、及び／若しくは工程速度を大幅に速め、且つ／又はＭＮＲ応用での解析性能を高める造影剤を製造し得ることである。
【００１２】
さらにもう一つの利点は、従来の手法では実行が不可能であるか又は極めて困難であった新規形式の撮影を行ない得ることである。
【００１３】
これらの利点は、本発明による装置及び方法によって造影剤の撮影核の高い分極度を提供すると共に、造影剤を製造する工程が高速化するすなわち磁場サイクルプロファイルが高速化することにより達成され、これにより造影剤のスピン系の緩和に関する問題を軽減する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明について図面を参照しながら詳しく説明する。
【００１５】
国際公開第００／７１１６６号に記載されている装置及び方法の各部分は本発明でも有利に利用される。国際公開第００／７１１６６号は、水素化反応が好ましくは、気体状パラ水素（又はオルト重水素）濃縮水素を不飽和化合物及び水素化触媒の溶液と混合することにより行なわれることを教示している。
【００１６】
本発明は、以下の主なステップを含んだ方法に関するものである。
【００１７】
１００：溶媒、水素化可能な不飽和基質化合物及び基質化合物の水素化用の触媒を含んだ溶液を得るステップ、並びに
１０５：パラ水素（ｐ−１Ｈ２）濃縮水素ガス（Ｈ２）を含む反応室に上述の溶液を導入して基質を水素化し、水素化された造影剤を形成するステップ。
【００１８】
本発明による方法は、次の主なステップを導入する。
【００１９】
１１０：造影剤の非断熱（透熱）再磁化を提供するように構成されている最適化された磁場サイクルプロファイルを含む低磁場磁気処理を造影剤に適用するステップ。
【００２０】
最適化された磁場サイクル工程によって、分極を、新たに水素化された造影剤のプロトンから同じ分子内の核、好ましくは１３Ｃ核又は１５Ｎ核に、比較的長いスピン秩序寿命で伝達することが可能になる。これらの核を撮影核と呼ぶものとする。この工程の時間制御、並びにこの工程で用いられる正確な磁場プロファイル及び磁場強度は極めて重要であり、本発明の主題である。以下、本発明に従って極めて有効な磁場サイクル手順を設計する方法すなわち高い分極度を有する造影剤の製造方法を説明する。この方法及び装置について、炭素（１３Ｃ）を含む造影剤を例に取って説明する。但し、この例は非限定的な例であると看做すべきである。この方法の詳細な工程に僅かな改変を施して他の同位体を用いることができる。
【００２１】
用いられる水素化可能な基質は、国際公開第９９／２４０８０号で議論されているような材料であってよく、例えばパラ水素化基質であってよい。生物過程若しくは準生物学的過程、又は合成ポリマー（例えばペプチド、ポリ核酸等）合成についてのインビトロ又はインビボのＭＲ研究では、基質は好ましくは水素化可能であって、かかる反応に与る分子、例えばアミノ酸、核酸、受容体結合分子等を、天然のかかる分子又は類似体のいずれかとして形成し得るものとする。
【００２２】
本発明による工程のステップ１００で用いられる溶媒は、基質及び水素化触媒用の溶媒として有用な任意の好都合の物質であってよい。幾つかの可能な溶媒が国際公開第９９／２４０８０号で議論されている。造影剤がインビボＭＲ検査用のものである場合には、溶媒は好ましくは、生理学的に許容可能なものとする。水は溶媒の好ましい選択肢であり、水溶性触媒と組み合わせて用いられる。生理学的に許容可能でない他の溶媒を用いる場合には、患者に用いる前に、例えば真空噴霧によって溶媒を除去しなければならない。但し、他の高速溶媒除去手法、例えばアフィニティ法を用いてもよい。溶媒は好ましくは、水素化反応時に粘度の問題に遭遇することなく基質、触媒及び造影剤を溶液として保つのに必要な最小量又は最小近くの量で用いられる。
【００２３】
水素化触媒は好ましくは、国際公開第９９／２４０８０号で議論されている種類の触媒であって、例えば金属錯体、特にロジウム錯体である。
【００２４】
濃縮される水素は純粋なｌＨ２若しくは２Ｈ２、又はｌＨ２と２Ｈ２との混合物であってよく、選択随意で他の気体を含んでいてよいが、好ましくは酸素又は他の反応性ガス若しくは常磁性ガスを含まないものとする。かかる濃縮される水素は、好ましくは８０Ｋ未満、さらに好ましくは５０Ｋ未満、さらに一層好ましくは３０Ｋ未満、特に好ましくは２２Ｋ未満の温度まで水素を冷却し、選択随意で固相平衡化促進剤例えばＦｅ３Ｏ４、Ｆｅ２Ｏ３、活性炭等を存在させた状態で核スピン状態を平衡させることにより製造することができる。次いで、濃縮された水素を好ましくは平衡器から取り出して、選択随意で利用前に貯蔵する。濃縮された水素の製造及び貯蔵方法は国際公開第９９／２４０８０号に記載されている。好ましい新規の貯蔵方法及びこの目的のための設備が本発明者によって開発された。濃縮された水素は、不活性材料で製造されたガスシリンダーに移されて貯蔵される。ここで言う「不活性」とは、常磁性物質（主に鉄）及び他のパラ水素緩和性化合物（例えばパラジウム）を本質的に含まない材料で製造されているとの意味であると理解されたい。ガスシリンダーに適した不活性材料の例は、アルミニウム及び炭素繊維強化エポキシである。かかるシリンダーでは、濃縮された水素は緩やかに減衰する（週当たり１０％程度）。かかる減衰速度は、特に極低温での保存を要する従来の貯蔵方法の経費及び扱いに関する問題点と比較して、殆どの応用で許容可能である。
【００２５】
水素化反応のためには、反応室を濃縮された水素で満たし、選択随意で加圧し、好ましくは５ｂａｒ〜２０ｂａｒの圧力として、触媒及び基質の溶液を噴霧（スプレー又はアトマイズ）することにより細い噴流として反応器に導入する。所望に応じて、別々の触媒溶液と基質溶液とを混合することにより溶液を生成してもよい。適正な混合を保証するために、ディストリビュータ又は複数のスプレーノズルを用いてよく、また例えば機械的攪拌機によって、又は反応室内に反応混合物流が存在しているときに攪乱混合を生ずるように反応室の壁面を適当に成形することにより、反応室の内容物を混合してよい。
【００２６】
この工程は、流動反応器、例えばループ反応器若しくはチューブ反応器で連続式で行なってもよいし、又は代替的にはバッチ式工程であってもよい。しかしながら、好ましくは濃縮された水素及び溶液の反応器への連続式又は脈動式の流入、反応器の底面からの液体溶液の連続式又はバッチ式の取り出し、並びに未反応ガスの反応器からの連続式又はバッチ式の排気を行なう。反応器に流入する濃縮された水素及び溶液は好ましくは、温度制御されて、反応器内のガス／液滴相が所望の温度になることを保証する。このことは、入力線に温度センサ並びに加熱ジャケット及び／又は冷却ジャケットを設けることにより達成することができる。
【００２７】
非水溶液を用いた場合には、造影剤は好ましくは、水素化及び低磁場処理の後に水と混合される。用いられる水は好ましくは滅菌されており、また好ましくは、常磁性汚染物を本質的に含まない。次いで、得られる水溶液は好ましくは、例えばイオン交換カラム、好ましくは常磁性汚染物を含まないカラムに通すことにより水素化触媒を除去するように処理される。水は温度制御されていてよい。水及び造影剤溶液を、この水溶液が適当な温度でイオン交換カラムに流入することを保証するように好ましくは温度制御された混合室で混合する。ＤＯＷＥＸ  ｌｘ２−４００（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）樹脂及びＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（いずれもＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）樹脂のような強酸性ナトリウムイオン入りイオン交換樹脂を、典型的な金属錯体水素化触媒の除去に好都合に用いることができる。高速イオン交換の場合には、樹脂は好ましくは低い程度までしか架橋されず、例えば２％ジビニルベンゼン架橋型スルホン化ナトリウムイオン入りポリスチレン樹脂とする。
【００２８】
次いで、例えば反応室に水溶液を噴霧し、真空を適用して、不活性ガス、好ましくは非常磁性ガス、例えば窒素を用いて反応室から有機溶媒不含の水溶液を駆出することによる噴霧フラッシング蒸留によって非水性溶媒の除去を好都合に行なうことができる。実際に、一般的には、水素化装置を流れる液体成分流は好ましくは、例えば２ｂａｒ〜ｌ０ｂａｒの窒素加圧を用いて生ずる。
【００２９】
得られる造影剤水溶液は凍結させて貯蔵してもよいし、又は選択随意で希釈の後に、若しくはさらに他の溶液成分、例えばｐＨ改質剤、錯生成剤等の溶液成分を加えた後に、好ましくはＭＲ撮影手順又はＭＲスペクトルスコピィ手順で直接用いることができる。かかる直接利用は、例えば連続式点滴、又は代替的には１単位以上の投与量での注射若しくは点滴を含み得る。ボーラス注入は特に関心が持たれる。
【００３０】
水素化の開始から、例えばシリンジでの最終的な造影剤の送達までの工程全体は、１００秒未満で行なわれると好都合であり、さらに好ましくはｌ０秒間未満で行なわれ、この時間は、関心が持たれる可能性のある撮影核のＴ１よりも実質的に短い。
【００３１】
好ましくは、本発明の工程時に造影剤によって接触される表面は、常磁性材料を実質的に含まず、例えば国際公開第９９／１７３０４号で議論されているような過分極型３Ｈｅの収容に用いられるようなガラス、又は金若しくは選択随意で重水素化したポリマーで製造される。非水性溶媒（例えばアセトン）に接触する表面は耐アセトン性であるものとし、また弁は磁気制御型で耐溶剤性のＴｅｆｌｏｎ又はシリコーンの部品を設けたものであってよい。
【００３２】
本発明による方法を用いて造影剤を製造するのに適した装置について、図１を参照しながら説明する。パラ水素濃縮水素（ｌＨ２）をパラ水素供給源２００から反応器２１０に供給する。触媒槽２３０から水素化触媒溶液を、また基質槽２２０から水素化可能な基質溶液を反応器２１０に供給する。反応器２１０に納まった液体（造影剤）を磁気処理ユニット２４０に移す。磁気処理ユニット２４０は本質的に、１回投与量の造影剤を収容する磁気処理室２４５を含んでおり、磁気処理室２４５は、磁場プロファイルに用いられる磁場を形成する手段２４６及び外部磁場を遮断する磁場スクリーン２４７によって包囲されている。次いで、液体造影剤を清浄化、品質管理、並びに可能性として添加剤の添加及び溶媒除去のために最終処理ユニット２５０に移す。最終処理ユニットは、イオン交換カラムと、噴霧ノズルを取り付けた溶媒除去室とを含んでなる。最終処理ユニットに通した後に、造影剤を例えば患者に注射するためのシリンジに送達する。代替的には、後の利用のために造影剤を貯蔵する。代替的には、磁気処理を反応器２１０内で直接的に行なってもよく、この場合には反応器２１０に磁場プロファイル及び磁気シールドを生成する手段を取り付ける。すると、別個の磁気処理室２４５を設ける必要がなくなる。
【００３３】
最適化された磁場サイクルプロファイルの低磁場処理（例えば５０μＴ未満の磁場での処理）は典型的には、磁気シールドした処理室において行なう必要がある。有効な磁気シールドは、市販されている材料、例えば１層若しくは複数の層を成すμ金属を用いることにより、及び／又は補償用磁気コイルを用いることにより行なうことができる。低磁場処理室の一実施形態では、磁場スクリーン２４７はμ金属で製造され、例えば直径がそれぞれ８０ｍｍ、２５ｍｍ及び１２ｍｍの３本の同心円状のチューブからなる。
【００３４】
μ金属は、外部磁場によって、特にＮＭＲユニットの撮影磁石の大磁場の近くで緩やかに磁化され、このことはμ金属シールドに対して劣化効果を有する。シールド特性は、消磁工程によって復元することができる。この目的のために、低磁場処理室に好ましくは、消磁コイル及び消磁工程を制御するサーキットリを設ける。当業者には認められるように、消磁は多くの方法で行なうことができる。しかしながら、本発明は、以下で述べるように単純でありながら実効的な消磁の方法及び装置を含んでなる。
【００３５】
磁場スクリーン２４７に、巻数が約３０の消磁コイルを設け、この消磁コイルは、巻数が約１０００の第二のコイル及び２５０μＦの二極キャパシタと共に、約５０Ｈｚの共振周波数を有する並列共振回路を形成する。消磁工程は、約２２０Ｖ、５０ＨｚのＡＣ電流を約１秒間にわたって回路に印加し、次いで約２秒間にわたって回路を減衰させるものである。この装置及び方法は、高速で、実効的、且つ再現性のある消磁を提供し、好ましくは毎日実行すべきである。
【００３６】
低磁場処理のために低強度で十分に制御された磁場を生成するのに必要な磁場手段２４６は好ましくは、磁気処理室２４５の内部に細長い抵抗磁気コイルを設けることにより実現される。コイルを流れる電流、従って得られる磁場は、例えばコンピュータ制御式精密電流供給部によって正確に制御可能である。コイルは、応答をさらに迅速にするために能動的シールドを施されると有利である。加えて、磁場強度を確認するために、処理室２４５に磁場を測定する手段、例えばフラックスゲート又はホール（Ｈａｌｌ）プローブを取り付けてもよい。ヘルムホルツコイル又は超伝導磁石のような他の形式の磁気装置を用いて磁場を形成してもよい。磁気的設定の選択肢は、所望の磁場強度、磁場の変化率、又は磁場方向の変更が可能であることが必要か否かに応じて決まる。代替的には、低磁場処理は、制御された態様で造影剤を地球磁場から外してμ金属室に移し、再び戻すことにより達成することもできる。但し、さらに複雑な磁場サイクル方式では、後者のアプローチは煩雑になる。
【００３７】
好ましくは、作用の殆どをＰＣ環境に統合し、特に磁場パルス・シーケンスの生成及び制御を統合する。
【００３８】
造影剤からの信号をさらに増強する、すなわち撮影核の分極をさらに増強するためには、核スピン状態に対する磁場サイクルの影響を考慮した慎重な解析及び最適化ルーチンを実行すると有利である。この手順を、パラ水素で水素化されているノンゼロスピン核すなわちＳ＝１／２の１３Ｃを１個だけ含む分子を例に取って説明する。尚、本発明による方法はこの例に限定されないことを特記しておく。
【００３９】
先ず１３Ｃが上向きスピンに対応するα状態にあるとする。次式の核スピン状態
【００４０】
【数１】
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【００４１】
によって記述されるパラ水素で水素化した後には、１３Ｃ核及びパラ水素核の結合スピン状態は
【００４２】
【数２】
2005536305.tif 000004
【００４３】
によって与えられる。この状態を、単純積状態｜αβα〉及び｜βαα〉の線形結合として表わすことができる。ここで、最後の文字は次式の炭素スピン状態を表わす。
【００４４】
【数３】
2005536305.tif 000005
【００４５】
この状態が展開すると、
【００４６】
【数４】
2005536305.tif 000006
【００４７】
となる。式中、Ｈはハミルトニアンである。系が遭遇する外部磁場強度（Ｂ０）が、プロトン及び炭素が弱く結合した領域にある場合には、この状態は時間ｔの後に
【００４８】
【数５】
2005536305.tif 000007
【００４９】
に展開する。
【００５０】
状態｜αβα〉又は｜βαα〉にある系を見出す確率は、それぞれ
【００５１】
【数６】
2005536305.tif 000008
【００５２】
又は
【００５３】
【数７】
2005536305.tif 000009
【００５４】
である。一方、外部磁場が極く小さいためプロトン及び炭素が強く結合している場合には、この状態は、
【００５５】
【数８】
2005536305.tif 000010
【００５６】
によって与えられ、従って、状態｜ααβ〉にある系を見出す確率は有限となる。このことから、いかなる緩和過程によるものでもない機構で炭素核を状態｜β〉に変化させることができる。この機構は磁場サイクル作用の本質的な機構の一つである。結果を図形的に視覚化するために、Ｊ１２＝７．１４Ｈｚ、Ｊ１３＝７．３Ｈｚ及びＪ２３＝３．６Ｈｚのスカラーカップリングを有する２個のプロトン（パラ水素由来）と１個の炭素とからなるモデル系で生ずることを実際に示す。（番号１及び２は各プロトンを表わし、番号３は炭素を表わす）。各プロトンの間の化学シフト差は１．６４ｐｐｍである。この系は、下記の化合物のスピン系と類似している（重水素は無視）。
【００５７】
【化１】
2005536305.tif 000011
【００５８】
２−メチルコハク酸（１−１３Ｃ、１′，１′，２，２−Ｄ４）
図２に、全三つの係数
【００５９】
【数９】
2005536305.tif 000012
【００６０】
の時間依存性を示す。１μＴでは、炭素β状態｜ααβ〉からの寄与は僅かしかないが、０．１μＴにおいて３個全ての核が強く結合している場合にはこの状態から大きい振動の寄与があることが分かる。このため、低磁場への急激な透熱消磁の後には、系は展開し始めて、｜ααβ〉の増加量を得る。
【００６１】
１３Ｃがβ状態にある場合の系を検討すると、水素化の後に、次の状態
【００６２】
【数１０】
2005536305.tif 000013
【００６３】
が得られる（時間ｔの後）。
【００６４】
【数１１】
2005536305.tif 000014
【００６５】
についての上の結果との類推で、第三の状態｜ββα〉からの寄与は、炭素及び各プロトンが弱く結合している場合には無視し得る。各プロトン及び炭素が強く結合している場合には、係数
【００６６】
【数１２】
2005536305.tif 000015
【００６７】
から無視し得ない寄与がある。｜ααβ〉からの寄与は｜ββα〉からの寄与よりも大きい。これら二つの場合の間の対称性の欠如は、磁場サイクルが作用するための本質的な前提条件でもある。
【００６８】
スピン系の展開の仕方についての以上の記述は定常磁場についてのものである。本発明による方法は透熱／断熱磁場サイクルを用いており、以下、この効果について説明する。先ず、全ての炭素がα状態又はβ状態のいずれかにあり、全ての分子が同時に水素化されている二つの場合を別個に扱う。各係数
【００６９】
【数１３】
2005536305.tif 000016
【００７０】
の自乗係数展開を用いて、磁場サイクルの間に分極が如何に変化するかを算出することができる。第一の場合の炭素分極は次の式によって与えられる。
【００７１】
【数１４】
2005536305.tif 000017
【００７２】
この分極は磁場サイクルの間に変化する。１００％から開始して（初期仮定）、分極は振動し、最終的には約２０％に収束する。第二の場合には、炭素分極を次のように書くことができる。
【００７３】
【数１５】
2005536305.tif 000018
【００７４】
この場合の分極の挙動は、前のものと著しく異なる。−１００％から開始して、分極は僅かに変化するが、磁場サイクルを完了した後には−１００％に近い値に戻る。現実的な状況（室温等）では、α状態にある炭素の量とβ状態にある炭素の量とは近似的に等しい。Ｐｏｌ１（２０％）とＰｏｌ２（−１００％）との平均を取ると、約−４０％の最終的な分極に到達する。図３に、非同時的な水素化による平均化の効果を含めた完全なシミュレーションを示す。一つの興味深い観察は、１３５ｍｓの後に分極が−６０％を下回ることである。１３５ｍｓの後に磁場が急激に高まると、分極は断熱再磁化に比べて１．５倍増大し、磁場サイクル手順は７．４倍早くなる。このような観察から、磁場サイクルプロファイルを僅かに変更すると、ここで生成される造影剤の分極度が著しく高まることが分かる。
【００７５】
このように、正味の分極への寄与を量子力学的な原理から記述すると、磁場サイクルプロファイルを最適化することが可能になる。一つの方法は、多項式関数、三次元スプライン関数又は他の何らかの適当な関数の係数のような幾つかの調節可能なパラメータによって磁場プロファイルを表わすものである。かかる表現におけるパラメータを変化させることにより、問題となる殆ど全ての磁場サイクルプロファイルを有利に記述することができる。正味の分極を与えるシミュレーションプログラムをシンプレックスアルゴリズムのような最適化アルゴリズムと共に実行すると、磁場サイクルプロファイルを記述するパラメータを最適化することが可能になる。
【００７６】
以上の議論は、以下で述べるアルゴリズムに従って磁場サイクルプロファイルを最適化する方法に関するものであり、この方法について図４を参照して説明する。
【００７７】
４００：パラ水素及び撮影核結合スピン系のスピン系を記述する量子力学的波動関数を求める。これにより、系の初期密度行列が得られる。区分型定数演算子として最も簡便に近似された磁場依存型ハミルトニアンを用いて、スピン系の展開を決定する。１ｎＴと１００μＴとの間で対数的に間隔を空けて１００個〜１０００個の演算子を用いると適当な精度が得られる。
【００７８】
４０５：磁場サイクルプロファイルが与えられた場合の撮影核についての正味の分極を計算する。
【００７９】
４１０：最適化ルーチンに従って、磁場サイクルプロファイルを記述するパラメータを変化させる。実験的な制約を盛り込んで例えば最大／最小磁場強度及び最大変化率等の制限を含めることができる。
【００８０】
４１５：正味の分極が最大値又は所望の値に達するまでステップ４０５〜４１０を繰り返す。
【００８１】
４２０：造影剤を製造する上述の装置に磁場サイクルプロファイルを具現化する。
【００８２】
４２５：前述のようにして製造された１回毎の投与量の造影剤に対して磁場サイクルプロファイルを実行する。
【００８３】
最適化された磁場サイクルプロファイルを求めて具現化する工程であるステップ４００〜４２０は典型的には、新たな組成の造影剤を用いたい場合、又は磁気条件が変化した場合に実行される。
【００８４】
正味の分極のシミュレーションは典型的には、ＭＡＴＬＡＢ（商標）のように所要の大型の行列を扱うことが可能な高レベルのプログラミング言語を用いることにより実行される。スピン演算子の行列表現は適当な基底で生成されて、スピン密度行列及びハミルトニアンの行列表現を与える。すると、後に生ずるスピン系の全ての展開は、行列及び行列の関数を乗算することにより扱われる。分極は最終的には、最終的なスピン密度行列と、関連するスピン演算子のｚ成分との積のトレースから得られる。
【００８５】
最適化は典型的には、磁場サイクルパラメータを引数として用いて、分極を関数値として与える関数を生成することにより実行される。シンプレックスアルゴリズムのような標準的な最適化手法を用いて、最適な磁場サイクルパラメータを決定することができる。適当なルーチン「ｆｍｉｎｓｅａｒｃｈ」がＭＡＴＬＡＢ（商標）に提供されている。
【００８６】
磁場サイクルプロファイルの具現化形態及び実現形態は、装置の磁場処理室の設計によって決まり、その幾つかの例が上に掲げられている。地球磁場の異なるシールドを利用する設計を用いる場合には、所望の磁場サイクルプロファイルの実現形態は、設計に修正を施して、制御された態様で、シールドされた空間内で造影剤を移動させることを含んでいてよい。磁場処理室に例えば細長い抵抗磁気コイル、細長い超伝導磁気コイル又はヘルムホルツコイル等の磁場を発生する手段を取り付けた場合には、コイルを流れる電流を変化させることにより磁場サイクルプロファイルを発生することができる。全ての例で、磁場の制御は好ましくはコンピュータ化され、制御システムはさらに、ホール素子のような磁場を測定して較正する手段を含んでいてよい。例えば、所要の精度、典型的には±１０ｎＴで磁場サイクルプロファイルを達成するのに必要な精度を磁場強度及び経時的磁場変化の両方について得るためには、磁場処理室の内部の磁場の連続的な測定及び調節によるフィードバックシステムを用いる必要がある場合がある。
【００８７】
図５は、次数５の多項式によって表わされる最適化された磁場プロファイルの一例を示し、図６には結果として得られる分極を示す。磁場処理室の内部の磁場は最初は近似的に地球磁場（１×１０−４Ｔ）にある。第一段階では、磁場は極めて急速に低下して（すなわち１ｍｓ未満で）、１×１０−７Ｔ程度の磁場になる。次の段階では、磁場はさらに低下して、１０ｍｓの時間で約４×１０−８Ｔになる。次いで、磁場は次第に増大して約３００ｍｓで約１×１０−４Ｔになる。図６に、得られる正味の分極を示す。最初の３０ｍｓの間に分極は急激に低下して−９０％を下回り、さらに５０ｍｓの後には分極は−９２．４％という最終的な値に落ち着く。用いられる磁場サイクルプロファイルは、格別に短い磁場サイクル時間の後に高い分極を与える。例えば国際公開第００／７１１６６号に記載されている従来の方法に対する差を以下特記しておく。従来の方法では、磁場は急激に低下し、続いて比較的緩やかな断熱再磁化が数十秒までの時間にわたって優勢になり、磁場は好ましくは指数関数曲線に従って増大する。本発明の方法では、磁場の制御された低下に続いて比較的急速な磁場の増大が生じ、非断熱（透熱）再磁化を与える。完全な磁場サイクル過程は、典型的には０．３秒間未満で実行することができ、それでも従来の方法と同水準又はこれよりも大きい分極を与える。
【００８８】
造影剤の作用部を構成する分子の多くについて、下記のステップによる低磁場処理が適当である。（近似的に）最適化された磁場サイクルプロファイルを与えるような正確な磁場強度、各段階の持続時間等を記述するパラメータの決定は好ましくは、磁場サイクルプロファイルを求める前述の方法で行なわれるものとする。最適化された磁場プロファイルを含む低磁場処理について図７を参照して説明する。この処理は、次の各ステップを含んでいる。
【００８９】
７００：１回投与量又は１回投与量の部分量の造影剤を磁気処理室に配置する。磁気処理室は、地球磁場及び他の外部磁場から十分にシールドされている。標本が載置されたときには、地球磁場程度の磁場が処理室に存在しているものとする。
【００９０】
７０５：造影剤に、精密制御された磁場サイクルプロファイル（磁場対時間プロファイル）を適用する。磁場サイクルプロファイルは、好ましくは前述の方法で導出された最適化されたプロファイルに従って、地球磁場程度の磁場から１ｎＴ〜１００ｎＴ程度の低磁場へ、そして再び元に戻るというサイクルを含む。プロファイルは幾つかの極大値及び極小値を含んでいてよい。完全なプロファイルは、好ましくは２秒間よりも短く、さらに好ましくは１秒間よりも短く、さらに一層好ましくは５００ｍｓよりも短く、最も好ましくは１００ｍｓ以下の短さであるものとする。最適化されたプロファイルは典型的には、次の各ステップを含んでいてよい。
【００９１】
７０５．１：近似的に地球磁場から極めて低い磁場（１ｎＴ〜１００ｎＴ）まで１ｍｓ（１×１０−３秒）以下の時間で磁場を急激に低下させる。低下時間が長引くと結果を著しく損なう。
【００９２】
７０５．２：極めて低い磁場から近似的に地球磁場まで磁場を増大させる。この増大は、前段の低下に比べて緩慢であるものとし（数桁の大きさで緩慢であり、典型的には１００倍以上緩慢である）、非断熱（透熱）再磁化を与えるように構成されている。
【００９３】
７１０：１回投与量又は１回投与量の部分量の造影剤を低磁場処理室から取り出して、注射前に残りの（化学的）処理ステップを実行する。
【００９４】
この方法は好ましくは、本発明による装置の各部を制御することによりこの方法の各ステップを実行するソフトウェアコード手段を含むコンピュータ・プログラム・プロダクトによって具現化される。コンピュータ・プログラム・プロダクトは典型的には、装置を制御するコンピュータ上で実行される。コンピュータ・プログラムは直接、又はフロッピィディスク、ＣＤ、インターネット等のようにコンピュータで利用可能な媒体からロードされる。
【００９５】
以上に記載した本発明から、本発明を多くの方法で変更し得ることは明らかであろう。かかる変更は、本発明の概念からの逸脱とは看做されず、当業者に明らかであるような全ての改変は、特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】従来の装置を示す模式図である。
【図２（Ａ）】Ｉ１＝１μＴでの確率振幅
【００９７】
【数１６】
2005536305.tif 000019
（点線）、
【００９８】
【数１７】
2005536305.tif 000020
（破線）及び
【００９９】
【数１８】
2005536305.tif 000021
（実線）を表わすグラフ図である。
【図２（Ｂ）】Ｉ１＝０．１μＴでの確率振幅
【０１００】
【数１９】
2005536305.tif 000022
（点線）、    
【０１０１】
【数２０】
2005536305.tif 000023
（破線）及び    
【０１０２】
【数２１】
2005536305.tif 000024
（実線）を表わすグラフ図である。
【図３】磁場サイクル時の炭素分極を表わすグラフ図である。
【図４】本発明による方法を表わす流れ図である。
【図５】本発明による最適化された磁場サイクルプロファイルの一例を表わすグラフ図である。
【図６】図５の最適化された磁場サイクルプロファイル時の分極を表わすグラフ図である。
【図７】本発明による磁気処理を表わす流れ図である。
【符号の説明】
【０１０３】
２００  パラ水素供給源
２１０  反応器
２２０  基質槽
２３０  触媒槽
２４０  磁気処理ユニット
２４５  磁気処理室
２４６  磁場を形成する手段
２４７  磁場スクリーン
２５０  最終処理ユニット
【図１】
2005536305.tif 000025
2005536305.tif 000026
【図３】
2005536305.tif 000027
【図４】
2005536305.tif 000028
【図５】
2005536305.tif 000029
【図６】
2005536305.tif 000030
【図７】
2005536305.tif 000031
【国際調査報告】
2005536305.tif 000032
2005536305.tif 000033
2005536305.tif 000034