(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2005522412.tif 000039式中、Ｅ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、で表される新規な化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防および／または療法並びに腫瘍の処置のために用いることができる。
2005522412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005522412.tif 000025
式中、
Ｅは、ＡｒまたはＨｅｔであり、この各々は、非置換であるか、またはＲ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ２）２またはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、−ＣＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、ＯＲ２、ＯＣＯＲ２、ＯＣＯＯＲ２または慣用のアミノ保護基、
【化２】
2005522412.tif 000026
により単置換されていることができ、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−［Ｃ（Ｒ２）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−、ＮＲ２ＣＯＯＣ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、カルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されており、および／またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていることができる、単環式または二環式飽和または不飽和炭素環式または複素環式環であり、
Ｘは、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−またはＣ（Ｒ３）２ＯＣ（Ｒ３）２であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、非置換であるか、またはＲ４により単置換、二置換もしくは三置換されている（ＣＨ２）ｐであり、ここで、１〜２個のＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ原子により置換されていることができ、
Ｒ４は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＡまたはカルボニル酸素であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３であり、
ｐは、１、２、３、４、５または６である、
で表される化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｅが、ＡｒまたはＨｅｔであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化３】
2005522412.tif 000027
である、
請求項１に記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環である、
請求項１または２に記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルである、
請求項１、２または３に記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｅが、ＡｒまたはＨｅｔであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化４】
2005522412.tif 000028
であり、
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルである、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｅが、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化５】
2005522412.tif 000029
であり、
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｅが、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化６】
2005522412.tif 000030
であり、
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルである、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｘが、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＨ２である、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｙが、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルである、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｅが、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化７】
2005522412.tif 000031
であり、
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルである、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｘが、ＣＯＮＨである、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｅが、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化８】
2005522412.tif 000032
であり、
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、ＣＯＮＨであり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルである、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１３】
Ｔが、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４である、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔが、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環である、
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１５】
Ｙが、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルであり、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔが、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環である、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１６】
Ｅが、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化９】
2005522412.tif 000033
であり、
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、ＣＯＮＨであり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルであり、
Ｈｅｔが、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｔが、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４である、
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１７】
Ｅが、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化１０】
2005522412.tif 000034
であり、
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’またはピペリジン−１，２−ジイルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、ＣＯＮＨであり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔが、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４である、
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１８】
Ｅが、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々が、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化１１】
2005522412.tif 000035
であり、
Ｗが、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’またはピペリジン−１，２−ジイルであり、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、ＣＯＮＨであり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔが、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４であり、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルである、
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１９】
２−（３−アミジノフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−バレルアミド、
２−（３−アミジノフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］バレルアミド、
２−（３−アミジノフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
１−［１−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］カルボキサミド、
１−［１−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］カルボキサミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニルバレルアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［（４−クロロフェニル）−ウレイド］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］バレルアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］バレルアミド、
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド
からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物並びにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）これらを、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤および／または水素添加分解剤での処理により、
ｉ）アミジノ基を、このオキサジアゾールまたはオキサゾリジノン誘導体から、水素添加分解または加溶媒分解により遊離させること、
ｉｉ）慣用のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により置換するか、または慣用の保護基により保護されたアミノ基を遊離させること
により、遊離させること、
ｂ）基Ｅを、他の基Ｅに、
ｉ）シアノ基をアミジノ基に変換すること、
ｉｉ）アミド基をアミノアルキル基に還元すること、
ｉｉｉ）シアノ基をアミノアルキル基に還元すること
により、変換すること、
ｃ）Ｘが−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−またはＣ（Ｒ３）２ＯＣ（Ｒ３）２である、式Ｉで表される化合物を製造するために、
式ＩＩ
【化１２】
2005522412.tif 000036
式中、
Ｚは、ＮＨＲ２、ＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２、ＯＨまたはＨＯ（Ｒ３）２であり、
Ｒ２、Ｒ３、ＴおよびＹは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｅ−Ｗ−Ｃ（Ｒ３）２Ｌ      ＩＩＩ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ３、ＥおよびＷは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
すべての保護基を、その後除去すること、
ｄ）ＸがＣＯＮＲ２またはＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
Ｅ−Ｗ−ＣＯ−Ｌ      ＩＶ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性官能的に修飾されたＯＨ基であり、
ＥおよびＷは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式Ｖ
【化１３】
2005522412.tif 000037
式中、
Ｚ’は、ＮＨＲ２またはＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
Ｒ２、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
すべての保護基を、その後除去すること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項２１】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉで表される請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、所望により補形剤および／または補助剤を含むすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
【請求項２４】
式Ｉで表される請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物並びに、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２６】
（ａ）式Ｉで表される請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項２７】
式Ｉで表される請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びにすべての比率でのそれらの混合物の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２８】
式Ｉ−Ｉ
【化１４】
2005522412.tif 000038
式中、
Ｒ１は、ＮＯ２またはＮＨ２であり、
Ｒは、メチル、塩素またはトリフルオロメチルである、
で表される中間体およびこれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005522412.tif 000003
式中、
Ｅは、ＡｒまたはＨｅｔであり、この各々は、非置換であるか、またはＲ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ２）２またはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これはまた、−ＣＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、ＯＲ２、ＯＣＯＲ２、ＯＣＯＯＲ２または慣用のアミノ保護基、
【化２】
2005522412.tif 000004
により単置換されていることができ、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
【０００２】
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−［Ｃ（Ｒ２）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２ＣＯＯＣ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、カルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されており、および／またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていることができる、単環式または二環式飽和または不飽和炭素環式または複素環式環であり、
【０００３】
Ｘは、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−またはＣ（Ｒ３）２ＯＣ（Ｒ３）２であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、非置換であるか、またはＲ４により単置換、二置換もしくは三置換されている（ＣＨ２）ｐであり、ここで、１〜２個のＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ原子により置換されていることができ、
Ｒ４は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＡまたはカルボニル酸素であり、
【０００４】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００５】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｏＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
【０００６】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３であり、
ｐは、１、２、３、４、５または６である、
で表される化合物、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００７】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００８】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
【０００９】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
【００１０】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515およびWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
【００１１】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
【００１２】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスを伴うプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成を伴うフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
【００１３】
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
【００１４】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
【００１５】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外来的な部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
【００１６】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に伴われて、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
【００１７】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
以下に述べる刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのＴＦ  ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K.M. Donnelly et al.、Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047中；
E.G. Fischer et al.、J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)中；
B.M. Mueller et al.、J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)中；
M.E. Bromberg et al.、Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92中。
【００１８】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１９】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、インビボでの患者におけるカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に対して臨界的に重要な寄与をなすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において、続発性病理の起源を示す疾患のために用いられる。
【００２０】
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
【００２１】
記載した疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓崩壊的に活性な化合物と組み合わせて、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、述べた他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００２２】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、式Ｉで表される請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物およびこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
【００２３】
ａ）これらを、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤および／または水素添加分解剤での処理により、
ｉ）アミジノ基を、オキサジアゾールまたはオキサゾリジノン誘導体から、水素添加分解または加溶媒分解により遊離させ、
ｉｉ）慣用のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により置換するか、または慣用の保護基により保護されたアミノ基を遊離させる
ことにより、遊離させ、
ｂ）基Ｅを、他の基Ｅに、
ｉ）シアノ基をアミジノ基に変換し、
ｉｉ）アミド基をアミノアルキル基に還元し、
ｉｉｉ）シアノ基をアミノアルキル基に還元する
ことにより、変換し、
【００２４】
ｃ）Ｘが−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−またはＣ（Ｒ３）２ＯＣ（Ｒ３）２である、式Ｉで表される化合物を製造するために、
式ＩＩ
【化３】
2005522412.tif 000005
式中、
Ｚは、ＮＨＲ２、ＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２、ＯＨまたはＨＯ（Ｒ３）２であり、
Ｒ２、Ｒ３、ＴおよびＹは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｅ−Ｗ−Ｃ（Ｒ３）２Ｌ      ＩＩＩ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ３、ＥおよびＷは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
すべての保護基を、その後除去し、
【００２５】
ｄ）ＸがＣＯＮＲ２またはＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
Ｅ−Ｗ−ＣＯ−Ｌ      ＩＶ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
ＥおよびＷは、請求項１において定義した通りであり、
ただし、存在するすべての他のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される化合物を、式Ｖ
【化４】
2005522412.tif 000006
式中、
Ｚ’は、ＮＨＲ２またはＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
Ｒ２、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
すべての保護基を、その後除去し、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２７】
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を与える、例えば式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２８】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１回よりも多く出現するすべての基、例えばＡについて、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＥ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＴは、他に特に述べなければ、式Ｉの下に定義した通りである。
【００２９】
１つの、および同一の基、例えばＲ２が、分子中に１回よりも多く出現する場合には、この意味は、互いに独立している。
Ｒ１は、好ましくは、例えば、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化５】
2005522412.tif 000007
である。
Ｒ１は、極めて特に好ましくは、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２である。
Ｅは、好ましくは、例えば、Ｒ１置換フェニルまたはイソキノリン環である。
【００３０】
Ｗは、好ましくは、例えば、−ＯＣ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２ＣＯＯＣ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−または、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、カルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、および／またはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環である。
【００３１】
Ｗは、特に好ましくは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または、１〜２個のＮ原子を有し、カルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、および／またはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環である。
【００３２】
Ｗは、特に好ましくは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または、１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環である。
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、Ａ、ＣＨ２Ａｒ’またはＡｒ’である。
【００３３】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
Ａは、極めて特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００３４】
シクロアルキルは、好ましくは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩである。
【００３５】
Ｘは、好ましくは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＨ２、極めて特に好ましくはＣＯＮＨである。
Ｙは、好ましくは、アルキレンまたはＡｒ−ジイル、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンあるいは非置換であるか、またはＡもしくはＦにより単置換されている１，４−フェニレン、さらにまた、ピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイルである。Ｙは、特に、非置換またはメチル、エチルもしくはプロピルにより単置換されている１，３−または１，４−フェニレンである。
【００３６】
Ａｒは、例えば、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換または三置換されている。
【００３７】
Ａｒは、極めて特に好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルである。
【００３８】
Ａｒ’は、例えば、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換または三置換されている。
【００３９】
Ａｒ’は、極めて特に好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルである。
【００４０】
Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００４１】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｈｅｔは、従って、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００４２】
Ｈｅｔ’は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００４３】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｈｅｔ’は、従って、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００４４】
Ｔは、好ましくは（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４である。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラルな中心部を有し、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４５】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｑにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に定義した通りであるが、ここで、
【００４６】
Ｉａにおいて、Ｅは、ＡｒまたはＨｅｔであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化６】
2005522412.tif 000008
であり、
【００４７】
Ｉｂにおいて、Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり；
Ｉｃにおいて、Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり；
【００４８】
Ｉｄにおいて、Ｅは、ＡｒまたはＨｅｔであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化７】
2005522412.tif 000009
であり、
Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり；
【００４９】
Ｉｅにおいて、Ｅは、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化８】
2005522412.tif 000010
であり、
Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
【００５０】
Ｉｆにおいて、Ｅは、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化９】
2005522412.tif 000011
であり、
Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００５１】
Ｉｇにおいて、Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり；
Ｉｈにおいて、Ｙは、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルであり；
【００５２】
Ｉｉにおいて、Ｅは、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化１０】
2005522412.tif 000012
であり、
Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
【００５３】
Ｉｊにおいて、Ｘは、ＣＯＮＨであり；
Ｉｋにおいて、Ｅは、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化１１】
2005522412.tif 000013
であり、
Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
【００５４】
Ｉｌにおいて、Ｔは、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４であり；
Ｉｍにおいて、Ｈｅｔは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり；
Ｉｎにおいて、Ｙは、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり；
【００５５】
Ｉｏにおいて、Ｅは、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化１２】
2005522412.tif 000014
であり、
Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’または１〜２個のＮ原子を有する非置換単環式飽和複素環式環であり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルであり、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されていることができる、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環式環であり、
Ｔは、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４であり；
【００５６】
Ｉｐにおいて、Ｅは、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化１３】
2005522412.tif 000015
であり、
Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’またはピペリジン−１，２−ジイルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔは、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４であり；
【００５７】
Ｉｑにおいて、Ｅは、フェニルまたはイソキノリルであり、この各々は、Ｒ１により単置換されており、
Ｒ１は、ＣＮ、アミジノ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２または
【化１４】
2005522412.tif 000016
であり、
Ｗは、ＯＣＨＡｒ’、ＯＣＨＡ、ＮＨＣＨＡｒ’、ＮＨＣＨＡ、ＮＨＣＯＯＣＨＡｒ’、ＮＨＣＯＮＨＣＨＡｒ’またはピペリジン−１，２−ジイルであり、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔは、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４であり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＡもしくはＣＦ３により単置換もしくは二置換されているフェニルである；
それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びにすべての比率でのそれらの混合物である。
【００５８】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００５９】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
【００６０】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰の式ＩＩで表されるフェノール成分もしくは式ＩＩＩで表されるアルキル化誘導体の添加もまた、好ましい。反応時間は、用いられる条件に依存して、数分から１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００６１】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００６２】
式Ｉで表される化合物は、さらに好ましくは、式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、前に示した条件の下で、実施する。
式ＩＶで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００６３】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）中に記載されている。
活性化されたエステルは、有利にはインサイチュで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、生成する。
【００６４】
反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンまたは式ＩＶで表される過剰のカルボキシル成分の存在下で、実施する。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加がまた、好ましい。
【００６５】
反応時間は、用いる条件に依存して、数分から１４日間の間であり、反応温度は、約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
好適な不活性溶媒は、前に述べたものである。
【００６６】
式Ｉで表される化合物を、さらに、式Ｉで表される化合物を、これらの官能的な誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により遊離させることにより、得ることができる。
【００６７】
アミジノ基を、このオキサジアゾール誘導体から、例えば、触媒（例えばラネーニッケル）の存在下での水素での処理により、遊離させることができる。好適な溶媒は、以下に示すもの、特にアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、有機酸、例えば酢酸もしくはプロピオン酸またはこれらの混合物である。水素添加分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃（室温）および１〜１０バールにおいて、実施する。
【００６８】
オキサジアゾール基を、例えば、シアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反応およびホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により、導入する。
【００６９】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
好ましい出発物質はまた、対応するアミジノ化合物に変換することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００７０】
また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に開裂させて除去することができる。
【００７１】
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには臨界的に重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００７２】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００７３】
用語「水酸保護基」は、同様に、一般的用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去可能な基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。水酸保護基の性質および大きさは、臨界的には重要ではない。その理由は、これらは、再び、所望の化学反応または反応順序の後に除去されるからである；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。
【００７４】
式Ｉで表される化合物を、−用いられる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに、過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００７５】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００７６】
水素添加分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、開裂して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００７７】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００７８】
シアノ基を、アミジノ基に、例えば、ヒドロキシルアミンと反応させ、続いて触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、水素を用いてＮ−ヒドロキシアミジンを還元することにより、変換する。式Ｉで表されるアミジンを製造するために、アンモニアをニトリル上にアダクトさせることも可能である。アダクションを、好ましくは、自体公知の方法において、ａ）ニトリルをチオアミドに、Ｈ２Ｓを用いて変換し、チオアミドを対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに、アルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉを用いて変換し、チオエステルを、次に、ＮＨ３と反応させて、アミジンを得ること、ｂ）ニトリルを、対応するイミドエステルに、アルコール、例えばエタノールを用いて、ＨＣｌの存在下で変換し、イミドエステルを、アンモニアで処理すること（ピンナー(Pinner)合成）、またはｃ）ニトリルを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その後生成物を加水分解することにより、多くの段階において実施する。
【００７９】
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
【００８０】
遊離のアミノ基を、さらに、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において、ＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏｅｔと反応させることができる。
【００８１】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸並びにラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００８２】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
【００８３】
出発物質のいくつかは、新規である。従って、本発明は、さらに、式Ｉ−Ｉ
【化１５】
2005522412.tif 000017
式中、
Ｒ１は、ＮＯ２またはＮＨ２であり、
Ｒは、メチル、塩素またはトリフルオロメチルである、
で表される中間体およびこれらの塩に関する。
【００８４】
製造を、例２中の反応スキームに示すようにして、実施する。
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００８５】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００８６】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００８７】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬製剤）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
【００８８】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに所望により補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の１種並びに、随意に補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００９０】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、または、また鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００９１】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対処し、これを防止するために用いることができる。
【００９２】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００９３】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００９４】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００９５】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこの混合物を含む、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬を含む、個別のアンプルを含むことができる。
【００９６】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【００９７】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に特定しない限り）
【００９８】
例１
２−（３−アミジノフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］バレルアミドを、以下のスキームに示すように製造する：
【化１６】
2005522412.tif 000018
【００９９】
５．００ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）の４−ニトロアニリンおよび６．４１ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）の３−クロロプロパンスルホニルクロリドを２０ｍｌのピリジンに溶解した溶液を、室温で一晩攪拌する。次に、反応混合物を、氷上に注入する。このプロセスにおいて堆積した沈殿物を、吸引しながら濾過して除去し、乾燥し、Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドが、黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２７９。
【０１００】
１３．０ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、７．４０ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ニトロフェニル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを１５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を、７０℃で１８時間攪拌する。反応混合物に、慣用の精製操作を施し、粗製の生成物を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテルを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（４−ニトロフェニル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが、黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２４３。
【０１０１】
１．０ｇの水湿潤ラネーニッケルを、２．６０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の２−（４−ニトロフェニル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で水素化する。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させ、２−（４−アミノフェニル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが、茶色固体として得られる；ＥＳＩ  ２１３。
【０１０２】
１０１μｌ（１．００ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを、２１２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェニル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、２７６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−ペンタン酸、１９２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および１３５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の水素化ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を、水中に導入し、沈殿物を、濾過して除去し、２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］バレルアミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４７１。
【０１０３】
１．５ｇの水湿潤ラネーニッケル、０．５ｍｌの氷酢酸および０．５ｍｌの水を、２００ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］バレルアミドを１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、２−（３−アミジノフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］バレルアミド、酢酸塩（「ＡＡ」）が、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４３１。
【０１０４】
以下の化合物が、同様にして得られる。
２−（３−アミジノフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］バレルアミド、酢酸塩、ＥＳＩ  ３３５；
２−（３−アミジノフェノキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド。
【０１０５】
例２
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドを、以下のスキームに示すように製造する：
【化１７】
2005522412.tif 000019
【０１０６】
５．５１ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−ニトロアニリンおよび６．４１ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）の３−クロロプロパンスルホニルクロリドを２０ｍｌのピリジンに溶解した溶液を、室温で一晩攪拌する。次に、反応混合物を、氷上に注入する。このプロセスにおいて堆積した沈殿物を、吸引しながら濾過して除去し、乾燥し、Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドが、黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２９３。
【０１０７】
１１．１ｇの炭酸セシウム（３４．０ｍｍｏｌ）を、６．５０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のＮ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを１５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を、７０℃で１８時間攪拌する。反応混合物に、慣用の精製操作を施し、粗製の生成物を、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテルを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（２−メチル−４−ニトロフェニル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが、黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２５７。
【０１０８】
１．０ｇの水湿潤ラネーニッケルを、２．５０ｇ（９．７６ｍｍｏｌ）の２−（２−メチル−４−ニトロフェニル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で水素化する。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させ、２−（２−メチル−４−アミノフェニル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが、黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２２７。
【０１０９】
５１μｌ（０．５００ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを、１１３ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の２−（２−メチル−４−アミノフェニル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、１２６ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の（３−シアノフェニルアミノ）フェニル酢酸、９６．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および６８ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の水素化ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を、水中に導入し、沈殿物を、濾過して除去し、２−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４６１。
【０１１０】
２００ｍｇの水湿潤ラネーニッケルおよび１．０ｍｌのメタノール性アンモニア溶液を、２００ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）の２−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドを３ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、５０℃で水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドが、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４６５。
【０１１１】
１３７ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドを、２−プロパノール中の２．９５ｍｌ（０．２９５ｍｍｏｌ）の０．１ＮのＨＣｌに溶解し、混合物を、室温で２時間放置する。反応混合物を、蒸発させ、その後凍結乾燥し、２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩（「ＢＢ」）が、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４６５。
【０１１２】
以下の化合物が、同様にして得られる。
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩、ＥＳＩ  ４５１；
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
【０１１３】
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド。
【０１１４】
薬理学的データ
表１  レセプターへの親和性
【表１】
2005522412.tif 000020
【０１１５】
例３
以下の化合物が、例１と同様にして得られる。
１−［１−（３−アミジノフェニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］カルボキサミド
【化１８】
2005522412.tif 000021
【０１１６】
例４
以下の化合物が、例２と同様にして得られる。
１−［１−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］カルボキサミド、ＥＳＩ  ４２９および
１−［１−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４３。
【０１１７】
例５
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−４−メチルバレルアミドを、以下のスキームに示すように製造する：
【化１９】
2005522412.tif 000022
【０１１８】
以下の化合物が、同様にして得られる。
（２Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ  ４８３；
（２Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ  ４６９。
【０１１９】
以下の化合物が、同様にして得られる。
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド。
【０１２０】
例６
２−［（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドを、以下のスキームに示すように製造する：
【化２０】
2005522412.tif 000023
【０１２１】
（２Ｒ）−２−フェニルグリシンの同様の反応により、化合物
（２Ｒ）−２−［（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ５１３および
（２Ｒ）−２−［（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ５１３
が得られる。
【０１２２】
以下の化合物が、同様にして得られる。
２−［（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［（４−クロロフェニル）ウレイド］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］バレルアミド。
【０１２３】
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドを、以下のスキームに示すように製造する：
【化２１】
2005522412.tif 000024
【０１２４】
（２Ｒ）−２−ヒドロキシフェニル酢酸の同様の反応により、化合物
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ５１４および
（２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ５００
が得られる。
【０１２５】
以下の化合物が、同様にして得られる。
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］バレルアミドおよび
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイルオキシ］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルフェニル］−３−フェニルプロピオンアミド。
【０１２６】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１２７】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１２８】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１２９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１３０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１３１】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１３２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１３３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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