(57)【要約】医薬組成物は、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物を形成する方法であって、
（ａ）コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、濃度増強性ポリマーおよび溶媒を含む溶液を形成し；
（ｂ）該溶液から該溶媒を速やかに除去して、該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および該濃度増強性ポリマーを含む固体非晶質分散物を形成し；そして
（ｃ）本質的に当量の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤から成るが、濃度増強性ポリマー不含の対照組成物に相対して、該固体非晶質分散物が使用環境において該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度増強を提供するように、該濃度増強性ポリマーが充分な量で該溶液中に存在している；
ことを含む前記方法。
【請求項２】
前記溶液を噴霧して液体粒子を形成する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液を噴霧する前記工程を、該溶液を圧力ノズルを介して吹き付けることによって行う請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒を噴霧乾燥によって除去する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒を吹付け塗装によって除去する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
医薬組成物を形成する方法であって、
（ａ）コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤を押出機中に供給し；
（ｂ）濃度増強性ポリマーを該押出機中に供給し；
（ｃ）該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および該濃度増強性ポリマーを該押出機を介して押し出して、該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および該濃度増強性ポリマーを含む固体非晶質分散物を形成し；そして
（ｄ）本質的に当量の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤から成るが、濃度増強性ポリマー不含の対照組成物に相対して、該固体非晶質分散物が使用環境において該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度増強を提供するのに充分な量の該濃度増強性ポリマーを該押出機中に供給する；
ことを含む前記方法。
【請求項７】
該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および該濃度増強性ポリマーを該押出機中に供給する前に、前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および前記濃度増強性ポリマーを互いに混合して混合物を形成する工程を更に含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および前記濃度増強性ポリマーを前記押出機中に供給後、該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および該濃度増強性ポリマーを互いに混合して混合物を形成する工程を更に含む請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および前記濃度増強性ポリマーの溶融混合物を形成する工程を更に含む請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶融混合物を急冷する工程を更に含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記押出機中に賦形剤を供給して、前記溶融混合物を形成するのに必要な温度を低下させる工程を更に含む請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記押出機が二軸スクリュー押出機である請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
医薬組成物を形成する方法であって、
（ａ）コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む溶融混合物を形成し；
（ｂ）該混合物を冷却して、該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および該濃度増強性ポリマーを含む固体非晶質分散物を形成し；そして
（ｃ）本質的に当量の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤から成るが、濃度増強性ポリマー不含の対照組成物に相対して、該固体非晶質分散物が使用環境において該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度増強を提供するのに充分な量の該濃度増強性ポリマーを該混合物中で提供することを含む方法。
【請求項１４】
賦形剤を加えて、前記溶融混合物を形成するのに必要な温度を低下させる工程を更に含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶融混合物が実質的に均一であるように該溶融混合物を混合する工程を更に含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶融混合物を、前記濃度増強性ポリマーを溶融し、該濃度増強性ポリマーに前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤を加えることによって形成する請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶融混合物を、前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤を溶融し、該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤に前記濃度増強性ポリマーを加えることによって形成する請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶融混合物を、前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および前記濃度増強性ポリマーを互いに混合して固体ブレンドを形成し、該固体ブレンドを加熱することによって形成する請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が実質的に非晶質であり、そして前記分散物が実質的に均一である請求項１、請求項６および請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記分散物が、単一のガラス転移温度を有する請求項１、請求項６および請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、前記使用環境において、前記対照組成物によって提供される前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の平衡濃度の少なくとも１０倍である最大濃度の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤を提供する請求項１、請求項６および請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、前記使用環境において、該使用環境中への導入時と該使用環境への導入後約２７０分の間のいずれか少なくとも９０分間について、対照組成物の場合の少なくとも約５倍である濃度対時間曲線下面積を提供する請求項１、請求項６および請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、前記対照組成物に相対して少なくとも４倍である相対バイオアベイラビリティーを提供する請求項１、請求項６および請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、少なくとも１，０００ｍｌの用量対水性溶解度比を有する請求項１、請求項６および請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法の生成物。
【請求項２６】
コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物を含む医薬組成物であって、当量の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独から成る対照組成物に相対して、該組成物が使用環境において該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度増強を提供するように、該濃度増強性ポリマーが充分な量で該固体非晶質分散物中に存在していて、そして該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、式XIV、式XV、式XVI、式XVIIおよび式XVIIIから成る群より選択され、ここにおいて、式XIVは：
【化１】
2005523895.tif 000119
［式中、ｎＸＩＶは、０〜５より選択される整数であり；
ＲＸＩＶ−１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキルおよびハロアルケニルオキシアルキルから成る群より選択され；
ＸＸＩＶは、Ｏ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（アルキル）およびＮ（アルコキシ）から成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−１６は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、およびスペーサーであって、共有単結合と、ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群より選択される芳香族置換基の結合点に連結した１〜４個連続した原子を有して、５〜１０個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環を形成する直鎖状スペーサー部分とから成る群より選択されるスペーサーから成る群より選択され、但し、該スペーサー部分は、ＲＸＩＶ−２がアルキルであり、そしてＸがＨまたはＦであるＲＸＩＶ−１６が存在しない場合、共有単結合以外であるという条件付きであり；
ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内一つは、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなくてはならず、そしてＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内一つは、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなければならず、そしてＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−２は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−２およびＲＸＩＶ−３は、一緒になって、共有結合と、１〜６個連続した原子を有して、３〜８個連続したメンバーを有するシクロアルキル、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成する部分とから成る群より選択される直鎖状スペーサー部分を形成し；
ＲＸＩＶ−３は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され；
ＹＸＩＶは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＩＶ−１４）２）ｑＸＩＶ（式中、ｑＸＩＶは、１および２より選択される整数である）および（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１４））ｇＸＩＶ−ＷＸＩＶ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１４））ｐＸＩＶ（式中、ｇＸＩＶおよびｐＸＩＶは、０および１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−１４は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、スペーサーであって、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群より選択される結合点に連結した３〜６個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成する部分より選択されるスペーサー、およびスペーサーであって、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群より選択される結合点に連結した２〜５個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルを形成する部分より選択されるスペーサーから成る群より選択され、但し、ＹＸＩＶが共有結合である場合、置換基ＲＸＩＶ−１４はＹＸＩＶに結合していないという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−１４およびＲＸＩＶ−１４は、異なった原子に結合した場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサーであって、５〜８個連続したメンバーを有する飽和シクロアルキル、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルの群より選択される環を形成するように連結した２〜５個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択されるスペーサーから成る群より選択される基を形成し；
ＲＸＩＶ−１４およびＲＸＩＶ−１４は、同じ原子に結合した場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサーであって、４〜８個連続したメンバーを有するシクロアルキル、４〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように連結した３〜７個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択されるスペーサーから成る群より選択される基を形成し；
ＷＸＩＶは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＣ（Ｏ）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＳ（Ｏ）２およびＮ（ＲＸＩＶ−１４）から成る群より選択され、但し、ＲＸＩＶ−１４は、ハロおよびシアノ以外より選択されるという条件付きであり；
ＺＸＩＶは、独立して、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＩＶ−１５）２）ｑＸＩＶ−２（式中、ｑＸＩＶ−２は、１および２より選択される整数である）、（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｊＸＩＶ−Ｗ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｋＸＩＶ（式中、ｊＸＩＶおよびｋＸＩＶは、０および１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され、但し、ＺＸＩＶが共有単結合である場合、置換基ＲＸＩＶ−１５は、ＺＸＩＶに結合していないという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−１５は、ＺＸＩＶが（Ｃ（ＲＸＩＶ−１５）２）ｑＸＩＶ（式中、ｑＸＩＶは、１および２より選択される整数である）である場合、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、スペーサーであって、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群より選択される結合点に連結した３〜６個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成する部分より選択されるスペーサー、およびスペーサーであって、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群より選択される結合点に連結した２〜５個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルを形成する部分より選択されるスペーサーから成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−１５およびＲＸＩＶ−１５は、異なった原子に結合した場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサーであって、５〜８個連続したメンバーを有する飽和シクロアルキル、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルの群より選択される環を形成するように連結した２〜５個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択されるスペーサーから成る群より選択される基を形成し；
ＲＸＩＶ−１５およびＲＸＩＶ−１５は、同じ原子に結合した場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサーであって、４〜８個連続したメンバーを有するシクロアルキル、４〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように連結した３〜７個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択されるスペーサーから成る群より選択される基を形成し；
ＲＸＩＶ−１５は、ＺＸＩＶが（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｊＸＩＶ−Ｗ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｋＸＩＶ（式中、ｊＸＩＶおよびｋＸＩＶは、０および１より独立して選択される整数である）である場合、独立して、ヒドリド、ハロ、シアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、スペーサーであって、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群より選択される結合点に連結した３〜６個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成する直鎖状部分より選択されるスペーサー、およびスペーサーであって、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群より選択される結合点に連結した２〜５個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環を形成する直鎖状部分より選択されるスペーサーから成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は、独立して、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル；ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され、但し、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８が存在する、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３が存在する、そしてＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は、各々独立して、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択されるという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−５およびＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−６およびＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１０およびＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１１およびＲＸＩＶ−１２、ならびにＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対メンバーの結合点を連結している３〜６個連続した原子を有する直鎖状部分を形成して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群より選択される環を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−５およびＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−６およびＲＸＩＶ−７、ならびにＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８から成る群の１より多くが同時に用いられることはないし、スペーサー対ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１０およびＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１１およびＲＸＩＶ−１２、ならびにＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−１３、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ならびにＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、該スペーサー対は一緒になって、直鎖状部分であって、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、および５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環から成る群より選択される環を形成する該直鎖状部分を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−１３、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ならびにＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きである］
およびその薬学的に許容しうる形であり；
式XVは、
【化２】
2005523895.tif 000120
［式中、ｎＸＶは、１〜２より選択される整数であり；
ＡＸＶおよびＱＸＶは、独立して、−ＣＨ２（ＣＲＸＶ−３７ＲＸＶ−３８）ｖＸＶ−（ＣＲＸＶ−３３ＲＸＶ−３４）ｕＸＶ−ＴＸＶ−（ＣＲＸＶ−３５ＲＸＶ−３６）ｗＸＶ−Ｈ、ＡＱ−１
【化３】
2005523895.tif 000121
およびＡＱ−２
【化４】
2005523895.tif 000122
から成る群より選択され、但し、ＡＸＶおよびＱＸＶの一方はＡＱ−１でなければならず、そしてＡＸＶおよびＱＸＶの一方は、ＡＱ−２および−ＣＨ２（ＣＲＸＶ−３７ＲＸＶ−３８）ｖＸＶ−（ＣＲＸＶ−３３ＲＸＶ−３４）ｕＸＶ−ＴＸＶ−（ＣＲＸＶ−３５ＲＸＶ−３６）ｗＸＶ−Ｈから成る群より選択されるべきであるという条件付きであり；
ＴＸＶは、単共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）およびＣ≡Ｃから成る群より選択され；
ｖＸＶは、０〜１より選択される整数であり、但し、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６のいずれか一つがアリールまたはヘテロアリールである場合、ｖＸＶは１であるという条件付きであり；
ｕＸＶおよびｗＸＶは、０〜６より独立して選択される整数であり；
ＡＸＶ−１は、Ｃ（ＲＸＶ−３０）であり；
ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内一つは、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなければならず、そしてＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２は、独立して、Ｃ、Ｃ（ＲＸＶ−３０）、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内５より多くが共有結合であることはなく、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内２より多くがＯであることはなく、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内２より多くがＳであることはなく、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内２より多くが同時にＯおよびＳであることはなく、そしてＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内２より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＢＸＶ−１およびＤＸＶ−３、ＤＸＶ−３およびＪＸＶ−３、ＪＸＶ−３およびＫＸＶ−２、ＫＸＶ−２およびＪＸＶ−４、ＪＸＶ−４およびＤＸＶ−４、ならびにＤＸＶ−４およびＢＸＶ−２は、独立して、環内スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、該スペーサー対は、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）およびＮ＝Ｎから成る群より選択され、但し、ＡＱ−２は、少なくとも５個連続したメンバーの環でなくてはならず、該スペーサー対の群の２より多くが同時にＣ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）であることはなく、そして該スペーサー対の群の１より多くが、他のスペーサー対がＣ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）、Ｏ、ＮおよびＳ以外である場合を除いて、Ｎ＝Ｎであることはできないという条件付きであり；
ＲＸＶ−１は、ハロアルキルおよびハロアルコキシメチルから成る群より選択され；
ＲＸＶ−２は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールから成る群より選択され；
ＲＸＶ−３は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよびハロアルコキシアルキルから成る群より選択され；
ＹＸＶは、共有単結合、（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは、１〜２より選択される整数である）および（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ（式中、ｊおよびｋは、０〜１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＺＸＶは、共有単結合、（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは、１〜２より選択される整数である）および（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ（式中、ｊおよびｋは、０〜１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１３は、独立して、ヒドリド、ハロ、ハロアルキルおよびアルキルから成る群より選択され；
ＲＸＶ−３０は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶ−３０は、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択されるという条件付きであり；
ＲＸＶ−３０は、ＡＸＶ−１に結合した場合、一緒になって、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２から成る群より選択される基の結合点に、ＲＸＶ−３０の結合点でＡＸＶ−１−炭素を連結している環内直鎖状スペーサーを形成し、ここにおいて、該環内直鎖状スペーサーは、共有単結合と、１〜６個連続した原子を有して、３〜１０個連続したメンバーを有するシクロアルキル、５〜１０個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および５〜１０個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するスペーサー部分とから成る群より選択され；
ＲＸＶ−３０は、ＡＸＶ−１に結合した場合、一緒になって、置換基対ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−１２、およびＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２から成る群より選択されるいずれか一つの置換基対の各々のメンバーの結合点に、ＲＸＶ−３０の結合点でＡＸＶ−１−炭素を連結している環内分岐状スペーサーを形成し、ここにおいて、該環内分岐状スペーサーは、３〜１０個連続したメンバーを有するシクロアルキル、５〜１０個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および５〜１０個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される２個の環を形成するように選択され；
ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−５、ＲＸＶ−６、ＲＸＶ−７、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６は、独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−５、ＲＸＶ−６、ＲＸＶ−７、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６は、各々独立して、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択され、置換基ＲＸＶ−３３およびＲＸＶ−３４の３より多くが同時に、ヒドリドおよびハロから成る群以外より選択されることはなく、置換基ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６の３より多くが同時に、ヒドリドおよびハロから成る群以外より選択されることはないという条件付きであり；
ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２は、独立して、オキソであるように選択され、但し、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２は、独立して、ＣおよびＳから成る群より選択され、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２の２より多くが同時にオキソであることはなく、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２は、各々独立して、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択されるという条件付きであり；
ＲＸＶ−４およびＲＸＶ−５、ＲＸＶ−５およびＲＸＶ−６、ＲＸＶ−６およびＲＸＶ−７、ＲＸＶ−７およびＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２、ならびにＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対メンバーの結合点を連結している３〜６個連続した原子を有する直鎖状部分を形成して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群より選択される環を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＶ−４およびＲＸＶ−５、ＲＸＶ−５およびＲＸＶ−６、ＲＸＶ−６およびＲＸＶ−７、ＲＸＶ−７およびＲＸＶ−８から成る群の１より多くが同時に用いられることはないし、スペーサー対ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２、ならびにＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きであり；
ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１３およびＲＸＶ−３１、ならびにＲＸＶ−１３およびＲＸＶ−３２は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、該スペーサー対は一緒になって、共有単結合と、１〜３個連続した原子を有して、３〜８個連続したメンバーを有するシクロアルキル、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、５〜８個連続したメンバーを有する飽和ヘテロシクリル、および５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成する部分とから成る群より選択される直鎖状スペーサー部分を形成し、但し、スペーサー対の該群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きであり；
ＲＸＶ−３７およびＲＸＶ−３８は、独立して、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルから成る群より選択される］
およびその薬学的に許容しうる形であり；
式XVIは、
【化５】
2005523895.tif 000123
［式中、ｎＸＶＩは、１〜４より選択される整数であり；
ＸＸＶＩはオキシであり；
ＲＸＶＩ−１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチルおよびハロアルケニルオキシメチルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶＩ−１は、ＲＸＶＩ−２および（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩの双方より高い Cahn-Ingold-Prelog 立体化学系順位を有するという条件付きであり、ここにおいて、ＡＸＶＩは、式XVI−IIであり、Ｑは、式XVI−III
【化６】
2005523895.tif 000124
であり；
ＲＸＶＩ−１６は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、およびスペーサーであって、共有単結合と、ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１３から成る群より選択されるいずれかの芳香族置換基の結合点に連結した１〜４個の原子の鎖長を有して、５〜１０個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環を形成する直鎖状スペーサー部分とから成る群より選択されるスペーサーから成る群より選択され；
ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内一つは、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなくてはならず、そしてＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内２より多くがＯおよびＳであることはなく、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内一つは、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなければならず、そしてＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−２は、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキルおよびカルボアルコキシシアノアルキルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶＩ−２は、ＲＸＶＩ−１および（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩの双方より低い Cahn-Ingold-Prelog 系順位を有するという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−３は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルから成る群より選択され、但し、（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩは、ＲＸＶＩ−１より低い Cahn-Ingold-Prelog 立体化学系順位およびＲＸＶＩ−２より高い Cahn-Ingold-Prelog 立体化学系順位を有するという条件付きであり；
ＹＸＶＩは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＶＩ−１４）２）ｑ（式中、ｑは、１および２より選択される整数である）および（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１４））ｇ−ＷＸＶＩ−（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１４））ｐ（式中、ｇおよびｐは、０および１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＲＸＶＩ−１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルから成る群より選択され；
ＺＸＶＩは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＶＩ−１５）２）ｑ（式中、ｑは、１および２より選択される整数である）および（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１５））ｊ−ＷＸＶＩ−（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１５））ｋ（式中、ｊおよびｋは、０および１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＷＸＶＩは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＣ（Ｏ）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＳ（Ｏ）２およびＮ（ＲＸＶＩ−１４）から成る群より選択され、但し、ＲＸＶＩ−１４はシアノ以外であるという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−１５は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルから成る群より選択され；
ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、各々独立して、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択されるという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−５およびＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−６およびＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−７およびＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１０およびＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１１およびＲＸＶＩ−１２、ならびにＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対メンバーの結合点を連結している３〜６個連続した原子を有する直鎖状部分を形成して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群より選択される環を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−５およびＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−６およびＲＸＶＩ−７、ならびにＲＸＶＩ−７およびＲＸＶＩ−８から成る群の１より多くが同時に用いられることはないし、スペーサー対ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１０およびＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１１およびＲＸＶＩ−１２、ならびにＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはあり得ないという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−１３、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−９、およびＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、該スペーサー対は一緒になって、直鎖状部分であって、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、および５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環から成る群より選択される環を形成する該直鎖状部分を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−１３、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−９、およびＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−１３から成る群の二つ以上が同時に用いられることはないという条件付きである］
およびその薬学的に許容しうる形であり；
式XVIIは、
【化７】
2005523895.tif 000125
［式中、ＡＸＶＩＩは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは各々７個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシの形の、または式−ＮＲＸＶＩＩ−４ＲＸＶＩＩ−５（式中、ＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルを示す）による基の形の５個までの同じまたは異なった置換基で置換されていてよいものを示し、
ＤＸＶＩＩは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよい、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、または式ＲＸＶＩＩ−６−ＬＸＶＩＩ−、
【化８】
2005523895.tif 000126
またはＲＸＶＩＩ１０−ＴＸＶＩＩ−ＶＸＶＩＩ−ＸＸＶＩＩ−
（式中、ＲＸＶＩＩ−６、ＲＸＶＩＩ−７、ＲＸＶＩＩ−１０は、互いに独立して、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル；または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール；またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による４個までのヘテロ原子を含有する５〜７員の所望によりベンゾ縮合していてよい飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、ここにおいてそれら環は、窒素含有環の場合はＮ官能基をも介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、各々６〜１０個の炭素原子を含有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による３個までのヘテロ原子を含有する所望によりベンゾ縮合していてよい芳香族５〜７員複素環の形の、および／または式−ＯＲＸＶＩＩ−１１、−ＳＲＸＶＩＩ−１２、−ＳＯ２ＲＸＶＩＩ−１３または−ＮＲＸＶＩＩ−１４ＲＸＶＩＩ−１５による基の形、の５個までの同じまたは異なった置換基で置換されていてよく；
ＲＸＶＩＩ−１１、ＲＸＶＩＩ−１２およびＲＸＶＩＩ−１３は、互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、順次、フェニル、ハロゲン、または６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルの形の２個までの同じまたは異なった置換基で置換されているものを示し、
ＲＸＶＩＩ−１４およびＲＸＶＩＩ−１５は、同じまたは異なり、上に与えられたＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５の意味を有し、または
ＲＸＶＩＩ−６および／またはＲＸＶＩＩ−７は、式
【化９】
2005523895.tif 000127
による基を示し、
ＲＸＶＩＩ−８は、水素またはハロゲンを示し、そして
ＲＸＶＩＩ−９は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルコキシまたはアルキル、または式−ＮＲＸＶＩＩ−１６ＲＸＶＩＩ−１７による基を示し；
ＲＸＶＩＩ−１６およびＲＸＶＩＩ−１７は、同じまたは異なり、上のＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５の意味を有し；または
ＲＸＶＩＩ−８およびＲＸＶＩＩ−９は一緒に、式＝Ｏまたは＝ＮＲＸＶＩＩ−１８による基を形成し；
ＲＸＶＩＩ−１８は、水素、または各々６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し；
ＬＸＶＩＩは、各々８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であって、２個までのヒドロキシル基で所望により置換されていてよいものを示し；
ＴＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩは、同じまたは異なり、８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖を示し；または
ＴＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩは結合を示し；
ＶＸＶＩＩは、酸素もしくは硫黄原子または−ＮＲＸＶＩＩ−１９を示し；
ＲＸＶＩＩ−１９は、水素、または６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキル、またはフェニルを示す）
による基を示し；
ＥＸＶＩＩは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル；または８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルであって、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキルでまたはヒドロキシルで置換されていてよいもの；またはフェニルであって、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されていてよいものを示し；
ＲＸＶＩＩ−１およびＲＸＶＩＩ−２は、同じまたは異なり、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシ、またはＮＲＸＶＩＩ−２０ＲＸＶＩＩ−２１（式中、ＲＸＶＩＩ−２０およびＲＸＶＩＩ−２１は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルを示す）を示し；そしてまたは
ＲＸＶＩＩ−１および／またはＲＸＶＩＩ−２は、６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルであって、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、または４個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルコキシで所望により置換されていてよいもの；６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、７個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびＮＲＸＶＩＩ−２２ＲＸＶＩＩ−２３（式中、ＲＸＶＩＩ−２２およびＲＸＶＩＩ−２３は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子の直鎖または分岐状のアルキルを示す）より選択される５個までの同じまたは異なった置換基で所望により置換されていてよいものであり；および／または
ＲＸＶＩＩ−１およびＲＸＶＩＩ−２は一緒になって、６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルケンまたはアルカンであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または５個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルコキシで所望により置換されていてよいものを形成し；
ＲＸＶＩＩ−３は、水素；２０個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアシル；ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで所望により置換されていてよいベンゾイル；８個の炭素原子および７個のフルオロ原子までを有する直鎖または分岐状のフルオロアシル；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルであって、所望によりヒドロキシルで置換されていてよいもの；所望によりフェニルで置換されていてよい６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルコキシであって、順次、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニルで置換されていてよいもの；および／または式−ＯＲＸＶＩＩ−２４（式中、ＲＸＶＩＩ−２４は、４個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアシル、またはベンジルである）による基で所望により置換されていてよいアルキルを示す］
およびその薬学的に許容しうる形であり；そして
式XVIIIは、
【化１０】
2005523895.tif 000128
［式中、ＡＸＶＩＩＩは、フェニルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、または３個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルまたはアルコキシの形の２個までの同じまたは異なった置換基で所望により置換されていてよいものを示し；
ＤＸＶＩＩＩは、式
【化１１】
2005523895.tif 000129
またはＲＸＶＩＩＩ−８−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
（式中、ＲＸＶＩＩＩ−５およびＲＸＶＩＩＩ−６は、一緒になっていて、＝Ｏを形成し；または
ＲＸＶＩＩＩ−５は水素を示し、ＲＸＶＩＩＩ−６は、ハロゲンまたは水素を示し；または
ＲＸＶＩＩＩ−５およびＲＸＶＩＩＩ−６は水素を示し；
ＲＸＶＩＩＩ−７およびＲＸＶＩＩＩ−８は、同じまたは異なり、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジルまたはピリジルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ２−ＣＨ３またはＮＲＸＶＩＩＩ−９ＲＸＶＩＩＩ−１０の形の４個までの同じまたは異なった置換基を含むものを示し；
ＲＸＶＩＩＩ−９およびＲＸＶＩＩＩ−１０は、同じまたは異なり、水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルを示す）
を示し；
ＥＸＶＩＩＩは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルを示し；
ＲＸＶＩＩＩ−１はヒドロキシを示し；
ＲＸＶＩＩＩ−２は、水素またはメチルを示し；
ＲＸＶＩＩＩ−３およびＲＸＶＩＩＩ−４は、同じまたは異なり、３個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルを示し；または
ＲＸＶＩＩＩ−３およびＲＸＶＩＩＩ−４は、一緒になって、２〜４個の炭素原子から構成されるアルケニレンを形成する］
およびその薬学的に許容しうる形である、医薬組成物。
【請求項２７】
コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物を含む医薬組成物であって、本質的に当量の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤から成るが、濃度増強性ポリマー不含の対照組成物に相対して、該組成物が、使用環境において該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度増強を提供するように、該濃度増強性ポリマーが充分な量で該固体非晶質分散物中に存在していて、そして該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、（４’Ｓ）−５’−（４−フルオロフェニル）−６’−［（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３’，４’−ジヒドロ−７’−（１−メチルエチル）−スピロ［シクロブタン−１，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−４’−オールおよび（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールならびにそれらの薬学的に許容しうる形から成る群より選択される、医薬組成物。
【請求項２８】
コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物を含む医薬組成物であって、本質的に当量の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独から成る対照組成物に相対して、該組成物が使用環境において該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度増強を提供するように、該濃度増強性ポリマーが充分な量で該固体非晶質分散物中に存在していて、そして該濃度増強性ポリマーがカルボキシメチルエチルセルロースを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物を含む医薬組成物であって、本質的に当量の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤から成るが、濃度増強性ポリマー不含の対照組成物に相対して、該組成物が使用環境において該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度増強を提供するように、該濃度増強性ポリマーが充分な量で該固体非晶質分散物中に存在していて、そして該濃度増強性ポリマーがポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が実質的に非晶質であり、そして前記分散物が実質的に均一である請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記分散物が、単一のガラス転移温度を有する請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、前記使用環境において、前記対照組成物によって提供される前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の平衡濃度の少なくとも１０倍である最大濃度の該コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤を提供する請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、前記使用環境において、該使用環境中への導入時と該使用環境への導入後約２７０分の間のいずれか少なくとも９０分間について、該対照組成物の場合の少なくとも約５倍である濃度対時間曲線下面積を提供する請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、前記対照組成物に相対して少なくとも４倍である相対バイオアベイラビリティーを提供する請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、前記濃度増強性ポリマーの不存在下において、２μｇ／ｍｌ未満の水溶液中での溶解度を有する請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、少なくとも１０００ｍｌの用量対水性溶解度比を有する請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、４より大きいＣｌｏｇ  Ｐを有する請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記固体非晶質分散物が、追加の濃度増強性ポリマーと混合される請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記濃度増強性ポリマーが、ポリマーのブレンドを含む請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記濃度増強性ポリマーが、少なくとも一つの疎水性部分および少なくとも一つの親水性部分を有する請求項２６〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記濃度増強性ポリマーが、イオン化可能セルロース系ポリマー；非イオン化可能セルロース系ポリマー；ならびに、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドから成る群より選択される置換基を有するビニルコポリマーおよびコポリマーから成る群より選択される請求項２６〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記濃度増強性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレートおよびカルボキシメチルエチルセルロースから成る群より選択される請求項２６〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０００年８月３日出願の米国仮特許出願第６０／２２３，２７９号の優先権の恩典を主張する、２００１年７月３日出願の米国特許出願第０９／９１８，１２７号の一部継続である。
【０００２】
発明の背景
本発明は、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、このような阻害剤を含有する医薬組成物、および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを含めた若干の血漿脂質レベルを上昇させ且つ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドなどの若干の他の血漿脂質レベルを低下させ、したがって、低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドによって影響される、ヒトを含めた若干の哺乳動物（すなわち、血漿中にＣＥＴＰを有するもの）のアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患などの疾患を処置するためのこのような阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＥＴＰ阻害剤、特に、高い結合活性を有するものは、概して疎水性であり、きわめて低い水性溶解度を有し、そして慣用的に投与された場合、低い経口バイオアベイラビリティーを有する。このような化合物は、概して、高いバイオアベイラビリティーが得られるように経口投与用に製剤化するのが難しいことが判明している。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症およびその関連冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、産業化社会における主要な死因である。二次的危険因子（喫煙、肥満、運動不足）を変更する試み、および食餌制限および薬物療法での異常脂質血症の処置にもかかわらず、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、米国において、依然として最も一般的な死因であり、心臓血管疾患が全死亡の４４％を占め、これらの５３％がアテローム硬化性冠状動脈性心疾患に関連している。
【０００５】
この状態の発生の危険は、若干の血漿脂質レベルと強く相関していることが分かっている。高ＬＤＬコレステロールは、最も多く認められる形の異常脂質血症でありうるが、それがＣＨＤへの唯一の有意の脂質関連誘因では決してない。低ＨＤＬコレステロールも、ＣＨＤへの既知の危険因子である（Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease," Circulation, (1989), 79: 8-15）。
【０００６】
高いＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドのレベルは、正に相関しているが、高レベルのＨＤＬコレステロールは、心臓血管疾患を発生する危険と負に相関している。したがって、異常脂質血症は、ＣＨＤへの単一の危険プロフィールではないが、一つまたはそれを超える脂質異常を含んで成ることがありうる。
【０００７】
これら疾患依存性素因の血漿レベルを制御する多数の因子の中で、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は、３種類全部に影響を与える。ヒトを含めた多数の動物種で見出されるこの７０，０００ダルトン血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）およびキロミクロンを含めたリポタンパク質粒子間でコレステロリルエステルおよびトリグリセリドを輸送することである。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールへのこの作用は、特に、脂質プロフィールがＣＨＤへの増加した危険を構成している対象において、前アテローム発生性であると考えられる。
【０００８】
完全に納得のいくＨＤＬ上昇療法は存在していない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、コンプライアンスを減少させる重大な寛容性問題を有する。フィブレート（fibrates）およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを適度に上昇させるにすぎない（±１０〜１２％）。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ、それによってアテローム性動脈硬化症の進行を逆行させるまたは遅らせることができる充分に寛容性の薬剤への未だ検討されていない医学的要求が有意に存在している。
【０００９】
ＣＥＴＰ活性を阻害するＣＥＴＰ阻害剤は開発されており、したがって、血液中に存在するならば、より高いＨＤＬコレステロールレベルおよびより低いＬＤＬコレステロールレベルを生じるはずである。有効であるためには、このようなＣＥＴＰ阻害剤は、血液中に吸収されるべきである。このようなＣＥＴＰ阻害剤は、有効であるために、毎日のような規則的な基準で摂取すべきであるので、ＣＥＴＰ阻害剤の経口投与は好適である。したがって、患者が、注射によるよりもむしろ経口投与によってＣＥＴＰ阻害剤を摂取することができるのは好適である。
【００１０】
しかしながら、治療的血中レベルが得られるようにＣＥＴＰ阻害剤を経口投与用に製剤化するのは難しいことが判明している。ＣＥＴＰ阻害剤は、概して、慣用的な方式で経口投与された場合、それらを不充分にしか生体内利用可能にしない多数の特徴を有する。ＣＥＴＰ阻害剤は、通常は、約１０μｇ／ｍｌ未満、典型的には、１μｇ／ｍｌ未満の水溶液中への溶解度で、かなり疎水性であり、きわめて水に不溶性である傾向がある。しばしば、ＣＥＴＰ阻害剤の水性溶解度は、０．１μｇ／ｍｌ未満である。実際に、若干のＣＥＴＰ阻害剤の溶解度は、実際に測定するのが難しいほど低い。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤を経口投与する場合、胃腸管の水性環境中のＣＥＴＰ阻害剤の濃度は、きわめて低い傾向があり、ＧＩ管から血液への不充分な吸収をもたらす。ＣＥＴＰ阻害剤の疎水性は、低い平衡水性溶解度をもたらすのみならず、それら薬物を充分に湿潤させない且つ溶解するのを遅くする傾向もあり、更には、溶解させ且つ胃腸管から吸収されるそれらの傾向を減少させる。この特徴の組合せは、経口投与された慣用的な結晶形または非晶形のＣＥＴＰ阻害剤について、概してかなり低い、しばしば、１％未満の絶対バイオアベイラビリティーを有するバイオアベイラビリティーを生じている。
【００１１】
ＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度を改善するためにいろいろな試みは成されてきたが、概して、成功したのは限られている。最初に、低溶解度薬物の水性濃度およびバイオアベイラビリティーを増強することを目指した大部分の方法は、中程度の改善を与えるにすぎない。このような改善は、概して、１〜７倍程度の水性溶解度の増強をもたらす。更に、その増強は、薬物濃度が１０〜４０分以内に平衡濃度に戻ることで一時的でありうる。このような僅かな一時的濃度増強は、経口投与によって in vivo で試験された場合、なお一層低レベルのバイオアベイラビリティー増強をもたらした。したがって、慣用的な剤形の低溶解度薬物を経口投与によって in vivo で試験する場合、バイオアベイラビリティー増強は、典型的には、２倍〜４倍またはそれ未満の程度である。低い絶対バイオアベイラビリティーを有するＣＥＴＰ阻害剤について、このような僅かな改善は、ＣＥＴＰ阻害剤の好都合な経口投与、すなわち、好都合なサイズおよび投薬回数を有する剤形、を可能にするには不充分である。
【００１２】
更に、水溶液中の医薬の濃度を改善する若干の標準法は、ＣＥＴＰ阻害剤に適用した場合、不適切であることが判明した。例えば、ポリエチレングリコールなどの水混和性溶媒中にＣＥＴＰ阻害剤を予め溶解させた後、溶液として水性使用環境に送達しても、ＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度を許容しうるレベルに上昇させることはできなかった。
【００１３】
Sikorski, et al., ＷＯ９９／１４２０４号および Lee, et al., ＷＯ９９／４１２３７号は、双方とも、「分散物」として特性決定される制御放出剤形中でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて経口投与用に製剤化されたＣＥＴＰ阻害剤を開示している。Sikorski も、Lee も、「分散物」という用語を用いて、本発明のタイプの固体非晶質分散物よりもむしろ、徐々に侵食するポリマーマトリックス内に薬物粒子が分散している制御放出マトリックスを意味していると考えられる。このような制御放出マトリックス組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解および吸収を促進するよりもむしろ遅くすると考えられる。いずれにせよ、Sikorski も、Lee も、ＣＥＴＰ阻害剤を水中に溶解させる難しさを全く論じることなく、単純にＣＥＴＰ阻害剤を水中に溶解させることによってＣＥＴＰ阻害剤を経口投与することができるということを述べている。Sikorski の場合も Lee の場合も、ＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度またはバイオアベイラビリティーを改善する必要性を認識していない。
【００１４】
Curatolo et al., ＥＰ０９０１７８６Ａ２号は、可溶性に乏しい薬物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの噴霧乾燥分散物を用いて増強されたバイオアベイラビリティーを有する固体医薬分散物を開示している。しかしながら、Curatolo et al. は、ＣＥＴＰ阻害剤の使用を開示していないし、経口投与用のＣＥＴＰ阻害剤の製剤化に関連した問題を論じていない。
【００１５】
Nakamichi et al., 米国特許第５，４５６，９２３号は、可溶性に乏しい薬物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどの種々のポリマー性材料との固体分散物を生じる押出法を開示している。しかしながら、Nakamichi et al. は、ＣＥＴＰ阻害剤を含有する分散物を開示していないし、疎水性薬物を製剤化することに関連した問題も論じていない。
【００１６】
したがって、経口投与することができ、このような薬物の水性濃度を改善し、このような薬物のバイオアベイラビリティーを薬物単独の組成物に相対して改善し、そして治療的に作用する薬物の能力に悪影響を与えないＣＥＴＰ阻害剤の組成物を開発することがなお必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の簡単な要旨
本発明は、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物を含む医薬組成物、更には、それらを製造する方法を提供することにより、先行技術の欠点を克服する。
【００１８】
第一の側面において、溶媒処理によって固体非晶質分散物を形成する方法を提供する。共通溶媒中に溶解したＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む溶液を形成する。次に、溶媒をその溶液から速やかに除去して、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物を形成する。
【００１９】
本発明のもう一つの側面において、溶融押出によって医薬組成物を形成する方法を提供する。ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを押出機に供給する。そのＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーを、押出機を介して押出後、速やかに凝固させて、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む固体非晶質分散物を形成する。
【００２０】
本発明の第三の側面において、溶融凝固によって医薬組成物を形成する方法を提供する。ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む溶融混合物を形成する。次に、その混合物を冷却して、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む固体非晶質分散物を形成する。
【００２１】
更に、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む数種類の組成物を提供する。（４’Ｓ）−５’−（４−フルオロフェニル）−６’−［（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３’，４’−ジヒドロ−７’−（１−メチルエチル）−スピロ［シクロブタン−１，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−４’−オールおよび（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、ならびにそれらの薬学的に許容しうる形を含めた数種類の異なったコレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤を提供する。それらの「薬学的に許容しうる形」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和化合物、水和物、同形体、多形体、塩の形およびプロドラッグを含めたいずれかの薬学的に許容しうる誘導体または変異体を意味する。
【００２２】
本発明のもう一つの側面において、数種類の異なった濃度増強性ポリマーを開示する。本発明の一つの側面において、固体非晶質分散物中の濃度増強性ポリマーは、カルボキシメチルエチルセルロースである。本発明の一つの側面において、濃度増強性ポリマーは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである。
【００２３】
本明細書中で用いられる「使用環境」は、哺乳動物、特にヒト、のＧＩ管の in vivo 環境かまたは、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）または Model Fasted Duodenal（ＭＦＤ）溶液などの試験溶液の in vitro 環境でありうる。
【００２４】
組成物は、即時放出および制御放出双方の剤形を含めた種々の剤形で投与することができ、後者には、遅延放出型および徐放型が含まれる。組成物には、ポリマーのブレンドが含まれてよいし、更には、ＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度を改善する他の賦形剤が含まれてよい。
【００２５】
本発明のいろいろな側面は各々、一つまたはそれを超える次の利点を与える。本発明の組成物は、濃度増強性ポリマーを含まない対照組成物の場合の少なくとも約１０倍のＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度を与えることにより、濃度増強性ポリマーを含まない組成物に相対してＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度を改善する。このような溶解度増強は、他のタイプの薬物分散物について典型的に認められるものに相対して予想外に大きい。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む本発明の組成物は、適当な効力を得るのに必要なＣＥＴＰ阻害剤の用量を減少させる。
【００２６】
実際に、本発明の組成物は、しばしば、若干のＣＥＴＰ阻害剤について、対照結晶性組成物の場合に相対して５０〜５００倍程度、ある場合には、８０，０００倍までの濃度向上で、驚異的に大きい増強を示す。このような大きい増強は、若干のＣＥＴＰ阻害剤について、好都合な経口投与に必要である。したがって、これら組成物は、疎水性の実質的に不溶性のＣＥＴＰ阻害剤を、経口投与用に好都合な用量（薬物の質量）で治療的に有効にする。
【００２７】
本発明の前述のおよび他の目的、特徴および利点は、次の発明の詳細な説明の考察で一層容易に理解されるであろう。
発明の詳細な説明
本発明は、ＣＥＴＰ阻害剤および少なくとも一つの濃度増強性ポリマーの組成物を提供する。上の背景で論じられたように、ＣＥＴＰ阻害剤は、概して、（１）約２２℃で測定される生理学的に関係のあるｐＨ（例えば、１〜８のいずれかのｐＨ）における水溶液中でのきわめて低い溶解度（すなわち、約１０μｇ／ｍＬ未満）；（２）比較的疎水性の性質；および（３）結晶状態で経口投与された場合の比較的低いバイオアベイラビリティー；を有する。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤は、それらの溶解度を増強することによって充分なバイオアベイラビリティーを得るための何等かの種類の修飾または製剤化を必要とする。驚くべきことに、本発明の組成物は、可溶性に乏しい疎水性薬物を製剤化するのに用いられる他の慣用的な組成物と比較して、使用環境における異例に大きい水性濃度の増強および異例に大きいバイオアベイラビリティーの増強を与える。本発明者は、慣用的な知識とは逆に、これら組成物が、経口送達用に製剤化するのが最も難しいと考えられてきた薬物に最大の増強を与えるということを発見した。具体的には、本発明者は、ＣＥＴＰ阻害剤を、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物を含む組成物として、好ましくは均一分散物として、製造することが、ＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度並びに相対バイオアベイラビリティーを改善するということを発見した。これら組成物、ＣＥＴＰ阻害剤、適当なポリマーおよび任意の賦形剤は、より詳細に次に論じられる。
【００２８】
ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの組成物
本発明は、いずれかの低溶解度ＣＥＴＰ阻害剤、または向上したバイオアベイラビリティーまたはより迅速な吸収によって利益を得ると考えられるいずれかのＣＥＴＰ阻害剤で有用性を見出している。本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤および少なくとも一つの濃度増強性ポリマーの分散物を含む。純粋な状態のＣＥＴＰ阻害剤は、結晶性であってよいしまたは非晶質であってよい。好ましくは、組成物中の少なくとも主要部分のＣＥＴＰ阻害剤は非晶質である。「非晶質」とは、単純に、ＣＥＴＰ阻害剤が非結晶状態にあるということを意味する。本明細書中で用いられる「主要部分」のＣＥＴＰ阻害剤という用語は、組成物中の少なくとも６０％のＣＥＴＰ阻害剤が、結晶形であるよりもむしろ非晶形であるということを意味する。好ましくは、分散物中のＣＥＴＰ阻害剤は、実質的に非晶質である。本明細書中で用いられる“実質的に非晶質”とは、結晶形のＣＥＴＰ阻害剤の量が、約２５％を超えないということを意味する。より好ましくは、分散物中のＣＥＴＰ阻害剤は、結晶形のＣＥＴＰ阻害剤の量が約１０％を超えないということを意味する「ほぼ完全に非晶質」である。結晶性ＣＥＴＰ阻害剤の量は、粉末Ｘ線回折、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）またはいずれか他の標準的な定量測定によって測定することができる。
【００２９】
組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の用量および濃度増強性ポリマー有効性に依存して、約１〜約８０ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤を含有してよい。水性ＣＥＴＰ阻害剤濃度および相対バイオアベイラビリティーの増強は、典型的には、低ＣＥＴＰ阻害剤レベルで、典型的には、約２５〜４０ｗｔ％未満で最良である。しかしながら、剤形サイズの実用限界のために、より高いＣＥＴＰ阻害剤レベルが、しばしば好適であり、多くの場合、充分に機能する。
【００３０】
非晶質ＣＥＴＰ阻害剤は、固体非晶質分散物中に、純粋な相として、ポリマー中のいたるところに均一に分布したＣＥＴＰ阻害剤の固溶体として、またはこれら状態またはそれらの中間にある状態のいずれかの組合せとして存在しうる。分散物は、好ましくは、実質的に均一であるので、非晶質ＣＥＴＰ阻害剤は、ポリマー中のいたるところにできるだけ均一に分散している。本明細書中で用いられる「実質的に均一」は、固体分散物中に比較的純粋な非晶質ドメインで存在しているＣＥＴＰ阻害剤の部分が、ＣＥＴＰ阻害剤の全量の２０％未満、好ましくは、１０％未満程度で比較的少ないということを意味する。
【００３１】
この分散物は、若干のＣＥＴＰ阻害剤の多いドメインを有してよいが、分散物自体は、その分散が実質的に均一であるということを示す単一ガラス転移温度（Ｔｇ）を有するのが好適である。これは、概して、ＣＥＴＰ阻害剤のものとポリマーのものとの二つの異なったＴｇを示す、純粋な非晶質ＣＥＴＰ阻害剤粒子および純粋な非晶質ポリマー粒子の単純な物理的混合物と対照をなす。本明細書中で用いられるＴｇは、ガラス状物質が、漸次加熱で、ガラス状態からゴム状態へと比較的速やかな（例えば、１０〜１００秒）物理的変化をする特徴的な温度である。ポリマー、薬物または分散物などの非晶物質のＴｇは、動的機械的分析計（ＤＭＡ）、膨張計、誘電分析計および示差走査熱量計（ＤＳＣ）を含めた数種類の技法によって測定することができる。各々の技法によって測定される正確な値は、多少異なることがありうるが、通常は、互いに１０℃〜３０℃の範囲内である。用いられる技法とは無関係に、非晶質分散物が単一Ｔｇを示す場合、これは、その分散物が実質的に均一であることを示す。実質的に均一である本発明の分散物は、概して、非均一分散物に相対して、物理的に安定であり且つ向上した濃度増強性を有し、そして順次、向上したバイオアベイラビリティーを有する。
【００３２】
ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む組成物は、in vitro 溶解試験おいて増強された濃度の溶解したＣＥＴＰ阻害剤を提供する。in vitro 溶解試験におけるモデル絶食十二指腸（Model Fasted Duodenal）（ＭＦＤ）液またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の増強された薬物濃度は、in vivo 性能およびバイオアベイラビリティーの良い指標であるということが確認されている。適当なＰＢＳ溶液は、２０ｍＭリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、４７ｍＭリン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、８７ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．２ｍＭ  ＫＣｌを含む、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調整された水溶液である。適当なＭＦＤ溶液は、７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが更に存在している同じＰＢＳ溶液である。特に、本発明の組成物は、それをＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え且つ撹拌して溶解を促すことによって溶解試験することができる。概して、このような試験において溶液に加えられる組成物の量は、組成物中の薬物が全て溶解する場合、試験溶液中のＣＥＴＰ阻害剤単独の平衡溶解度の少なくとも約１０倍、好ましくは、少なくとも１００倍であるＣＥＴＰ阻害剤濃度を生じると考えられる量である。なお一層高いレベルの溶解したＣＥＴＰ阻害剤濃度を示すためには、なお一層多量の組成物の添加が望まれる。
【００３３】
一つの側面において、本発明の組成物は、当量のＣＥＴＰ阻害剤を含むが、ポリマーを含まない対照組成物の平衡濃度の少なくとも約１０倍である最大薬物濃度（ＭＤＣ）を与える。言い換えると、対照組成物によって与えられる平衡濃度が１μｇ／ｍＬである場合、本発明の組成物は、少なくとも約１０μｇ／ｍＬのＭＤＣを与える。対照組成物は、慣習的には、未分散のＣＥＴＰ阻害剤単独（例えば、典型的には、最も熱力学的に安定な結晶形の結晶性ＣＥＴＰ阻害剤単独、またはＣＥＴＰ阻害剤の結晶形が未知である場合、対照は、非晶質ＣＥＴＰ阻害剤単独であってよい）、または試験組成物中のポリマーの重量に相当する重量の不活性希釈剤を加えたＣＥＴＰ阻害剤である。その対照組成物が、可溶化剤、またはＣＥＴＰ阻害剤の溶解度に物質的に影響を与えると考えられる他の成分を含まないということ、およびＣＥＴＰ阻害剤が、対照組成物中で固体であるということは理解されるはずである。好ましくは、本発明の組成物で達せられるＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣは、対照組成物の平衡濃度の少なくとも約５０倍、より好ましくは、少なくとも約２００倍、なお一層好ましくは、少なくとも約５００倍である。驚くべきことに、本発明は、きわめて大きい水性濃度の増強を達成することができる。ある場合には、本発明の組成物によって与えられるＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣは、対照組成物の平衡濃度の２００倍〜１０００倍を超える。若干のＣＥＴＰ阻害剤については、それらのきわめて低い水性溶解度のために、それら阻害剤が経口投与された場合に充分に生体利用可能であるには、このような大きい増強が必要とされる。
【００３４】
或いは、本発明の組成物は、対照組成物のＭＤＣより大きいＭＤＣを与える。ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む組成物によって与えられるＭＤＣは、対照組成物によって与えられるＭＤＣの１０倍、５０倍、２００倍または５００倍でありうる。
【００３５】
或いは、本発明の組成物は、水性使用環境において、その使用環境中への導入時とその使用環境への導入後約２７０分の間のいずれか少なくとも９０分間について、等量の未分散ＣＥＴＰ阻害剤を含む対照組成物の場合の少なくとも５倍である濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、水性使用環境において、その使用環境中への導入時とその使用環境への導入後約２７０分の間のいずれか少なくとも９０分間について、上記の対照組成物の場合の少なくとも約２５倍、より好ましくは、少なくとも約１００倍、なお一層好ましくは、少なくとも約２５０倍である濃度対時間ＡＵＣを提供する。水性濃度対時間ＡＵＣ値のこのような大きい増強は、大部分のＣＥＴＰ阻害剤のきわめて低い水性溶解度および疎水性を考えると、驚異的である。
【００３６】
水溶液中の増強された薬物濃度を評価するための典型的な in vitro 試験は、（１）充分な量の対照組成物、典型的には、ＣＥＴＰ阻害剤単独を、in vitro 試験基剤、典型的には、ＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に撹拌しながら加えて、ＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度に到達させ；（２）ＣＥＴＰ阻害剤が全て溶解する場合、ＣＥＴＰ阻害剤の理論濃度が、ＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度を少なくとも１０倍、好ましくは、少なくとも１００倍超えると考えられるように充分な量の試験組成物（例えば、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマー）を、相当する試験基剤中に撹拌しながら加え；そして（３）試験基剤中の試験組成物の測定されたＭＤＣおよび／または水性濃度対時間ＡＵＣを、対照組成物の平衡濃度および／または水性濃度対時間ＡＵＣと比較することによって行うことができる。このような溶解試験を行う場合、用いられる試験組成物または対照組成物の量は、ＣＥＴＰ阻害剤が全て溶解する場合、ＣＥＴＰ阻害剤濃度が、平衡濃度の少なくとも１０倍、好ましくは、少なくとも１００倍であると考えられるような量である。確かに、若干のきわめて不溶性のＣＥＴＰ阻害剤については、到達するＭＤＣを確認するために、ＣＥＴＰ阻害剤が全て溶解する場合、ＣＥＴＰ阻害剤濃度が、ＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度の１０，０００倍またはそれさえも超えると考えられるような量の試験組成物を使用することが必要でありうる。
【００３７】
溶解したＣＥＴＰ阻害剤の濃度は、典型的には、試験基剤をサンプリングし、そしてＭＤＣを確かめることができるように、試験基剤中のＣＥＴＰ阻害剤濃度対時間をプロットすることにより、時間の関数として測定される。ＭＤＣは、試験期間にわたって測定される溶解したＣＥＴＰ阻害剤の最大値であるとする。ＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度対時間ＡＵＣは、水性使用環境中への組成物の導入時（時間は０である）とその使用環境への導入後２７０分（時間は２７０分である）の間のいずれか９０分間にわたる濃度対時間曲線を積分することによって計算される。典型的には、組成物がそのＭＤＣに、約３０分未満で速やかに達する場合、ＡＵＣを計算するのに用いられる時間間隔は、０である時間から９０分である時間までである。しかしながら、上記のいずれか９０分間にわたる組成物のＡＵＣが、本発明の判定基準を満たす場合、その組成物は本発明の一部分である。
【００３８】
誤った決定を与えると考えられる大きいＣＥＴＰ阻害剤微粒子をなくすために、試験溶液は、濾過するかまたは遠心分離する。「溶解したＣＥＴＰ阻害剤」は、典型的には、０．４５μｍシリンジフィルターを通過する材料かまたは、代わりに、遠心分離後の上澄み中に残っている材料とされる。濾過は、Scientific Resources によってＴＩＴＡＮ（登録商標）という商標で販売された１３ｍｍ，０．４５μｍポリビニリジン（polyvinylidine）ジフルオリドシリンジフィルターを用いて行うことができる。遠心分離は、典型的には、ポリプロピレンミクロ遠心管中において１３，０００Ｇで６０秒間遠心分離することによって行われる。他の類似した濾過または遠心分離の方法を用いることができ、有用な結果が得られる。例えば、他のタイプのミクロフィルターを用いることは、上に規定されたフィルターで得られるものより若干高いまたは低い値（±１０〜４０％）を生じることがありうるが、なお、好ましい分散物の識別を可能にするであろう。「溶解したＣＥＴＰ阻害剤」のこの定義は、モノマーの溶媒和ＣＥＴＰ阻害剤分子のみならず、ＣＥＴＰ阻害剤凝集体、ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤の混合物の凝集体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子またはナノクリスタル、ポリマー／ＣＥＴＰ阻害剤複合体、および規定の溶解試験において濾液または上澄み中に存在する他のこのようなＣＥＴＰ阻害剤含有種などの、ミクロンより下の寸法を有するポリマー／ＣＥＴＰ阻害剤集合体のような広範囲の種も包含する。
【００３９】
或いは、本発明の組成物は、ヒトまたは他の動物に経口投与される場合、等量の未分散薬物を含む対照組成物が投与された場合に認められるものの少なくとも約４倍である血中ＣＥＴＰ阻害剤濃度のＡＵＣを与える。このような組成物は、約４の相対バイオアベイラビリティーを有するということもできるということに特に言及する。好ましくは、本発明の組成物は、ヒトまたは他の動物に経口投与される場合、等量の未分散薬物を含む対照組成物が投与された場合に認められるものの少なくとも約６倍、より好ましくは少なくとも約１０倍、なお一層好ましくは少なくとも約２０倍である血中ＣＥＴＰ阻害剤濃度のＡＵＣを与える。in vivo 投与される場合、その投与用ビヒクルは、可溶化剤、またはＣＥＴＰ阻害剤の溶解度に物質的に影響を与えると考えられる他の成分を全く含有しないということ、およびＣＥＴＰ阻害剤が、対照組成物中で固体の形であるということは理解されるはずである。代表的な投与用ビヒクルは、０．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬなど）および０．１６ｗｔ％の界面活性剤ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ８０など）を含有する水の懸濁溶液であるだろう。したがって、本発明の組成物は、in vitro 試験かまたは in vivo 試験、または双方で評価することができる。
【００４０】
本発明の分散物中のＣＥＴＰ阻害剤の相対バイオアベイラビリティーは、このような決定を行うための慣用法を用いて、動物またはヒトにおいて in vivo で調べることができる。クロスオーバー研究のような in vivo 試験は、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの組成物が、ＣＥＴＰ阻害剤を含んで成るが、上記のポリマーを含まない対照組成物と比較して増強された相対バイオアベイラビリティーを与えるかどうかを決定するのに用いてもよい。in vivo クロスオーバー研究では、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの「試験組成物」を、試験対象の半分のグループに投与し、適当な洗浄期間（例えば、１週間）後、同じ対象に、「試験組成物」と等量のＣＥＴＰ阻害剤を含む（が、ポリマーが存在しない）「対照組成物」を投与する。他の半分のグループには、最初に対照組成物を投与後、試験組成物を投与する。相対バイオアベイラビリティーは、試験グループについて決定される血中（血清または血漿）濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、対照組成物によって与えられる血中ＡＵＣで割ったものとして測定される。好ましくは、この試験／対照比を、各々の対象について決定後、それら比率を、研究中の全対象について平均する。ＡＵＣの in vivo 決定は、縦座標（ｙ軸）に沿った薬物の血清または血漿濃度を、横座標（ｘ軸）に沿った時間に対してプロットすることによって行うことができる。このような in vivo 試験が、絶食条件下で好都合に行われるということは当業者に理解されるはずである。
【００４１】
したがって、上記のように、本発明の一つの態様は、試験組成物の相対バイオアベイラビリティーが、ＣＥＴＰ阻害剤を含んで成るが、上記のポリマーを含まない対照組成物に相対して少なくとも約４であるものである。（すなわち、試験組成物によって与えられる in vivo ＡＵＣは、対照組成物によって与えられる in vivo ＡＵＣの少なくとも４倍である。）本発明の好ましい態様は、試験組成物の相対バイオアベイラビリティーが、ＣＥＴＰ阻害剤を含んで成るが、上記のポリマーが存在しない対照組成物に相対して少なくとも約６、なお一層好ましくは少なくとも約１０であるものである。ＡＵＣの決定は、周知の方法であり、例えば、Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986) に記載されている。
【００４２】
本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の「絶対バイオアベイラビリティー」が約５％未満である場合に特に有用であり、絶対バイオアベイラビリティーが約１％未満である場合になお一層有用である。「絶対バイオアベイラビリティー」とは、試験組成物の経口投与についての血漿または血清薬物濃度対時間曲線下面積の、ＣＥＴＰ阻害剤の溶液の静脈内投与によって得られるそれに対する比率を意味する。ＣＥＴＰ阻害剤の絶対バイオアベイラビリティーを決定する場合、それらの低溶解度は、静脈内投与された場合に結晶形の沈殿を引き起こして、絶対バイオアベイラビリティーの不正確な計算をもたらすことがありうるので、注意すべきである。約５％未満のこのような絶対バイオアベイラビリティーを有するＣＥＴＰ阻害剤について、本発明の組成物は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤を含んで成るが、上記のポリマーが存在しない対照組成物に相対して少なくとも約６倍である相対バイオアベイラビリティーを与える。より好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤の絶対バイオアベイラビリティーが約１％未満である場合、本発明の組成物は、上記の対照組成物に相対して少なくとも約１０倍、なお一層好ましくは、少なくとも約２０倍である相対バイオアベイラビリティーを与える。
【００４３】
コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤
本発明は、水性使用環境において濃度を増加させることが望まれるように充分に低い水性溶解度、低いバイオアベイラビリティーまたは遅い吸収速度を有するＣＥＴＰ阻害剤について有用である。したがって、いつでも、使用環境においてＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度を上昇させるのが望ましいことが認められ、本発明が有用であろう。ＣＥＴＰ阻害剤は、「実質的に水不溶性」であるが、これは、ＣＥＴＰ阻害剤が、いずれか生理学的に関係のあるｐＨ（例えば、ｐＨ１〜８）および約２２℃で約０．０１ｍｇ／ｍＬ（または１０μｇ／ｍｌ）未満の最小水性溶解度を有するということを意味する。（特に断らない限り、本明細書中および請求の範囲における水性溶解度の意味は、約２２℃で決定される。）本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が減少するにつれて一層有用であり、したがって、約２μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するＣＥＴＰ阻害剤に好適であり、約０．５μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するＣＥＴＰ阻害剤になお一層好適である。多数のＣＥＴＰ阻害剤は、なお一層低い（０．１μｇ／ｍＬ未満もの）溶解度を有し、実際用量で有効な血漿濃度に達するのに、経口投与時に充分に生体利用可能であるためには、劇的な濃度増強を必要とする。
【００４４】
概して、ＣＥＴＰ阻害剤は、約１００ｍＬより大きい用量対水性溶解度比を有するということができるが、この場合の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は、ＵＳＰ模擬胃・腸緩衝液を含めたいずれか生理学的に関係のある水溶液（例えば、１〜８のｐＨ値を有するもの）中で認められる最小値であり、用量はｍｇである。本発明の組成物は、上述のように、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が減少し且つ用量が増加するにつれて一層有用である。したがって、これら組成物は、用量対溶解度比が増加するほど好適であり、そして、したがって、１０００ｍＬより大きい用量対溶解度比に好適であり、約５０００ｍｌより大きい用量対溶解度比に一層好適である。この用量対溶解度比は、（ｍｇでの）用量を（ｍｇ／ｍｌでの）水性溶解度で割ることによって決定することができる。
【００４５】
多数のＣＥＴＰ阻害剤の経口送達は、それらの水性溶解度が、通常は、きわめて低い、典型的には、２μｇ／ｍｌ未満である、しばしば、０．１μｇ／ｍｌ未満であるので、特に難しい。このような低い溶解度は、ＣＥＴＰに結合し、それによってＣＥＴＰ阻害剤として作用する種の特定の構造特性の直接的な結果である。この低い溶解度は、主として、ＣＥＴＰ阻害剤の疎水性の性質のためである。オクタノール中の薬物溶解度対水中の薬物溶解度の比率の１０を底とする対数として定義されるＣｌｏｇ  Ｐは、疎水性の広く認められた尺度である。概して、ＣＥＴＰ阻害剤のＣｌｏｇ  Ｐ値は４より大きく、しばしば、５〜７より大きい。したがって、あるクラスとしてのＣＥＴＰ阻害剤の疎水性および不溶性の性質は、経口送達に特別な負荷をもたらす。実用的な量の薬物の経口投与によって血中の治療的薬物レベルに到達させることは、概して、胃腸液中の薬物濃度の大きい増強および結果として得られるバイオアベイラビリティーの大きい増強を必要とする。このような胃腸液中の薬物濃度の増強は、典型的には、望まれる血中レベルに達するのに、少なくとも約１０倍、しばしば、少なくとも約５０倍、または少なくとも約２００倍でさえある必要がある。驚くべきことに、本発明の分散物は、薬物濃度およびバイオアベイラビリティーの必要な大きい増強を有することが判明している。
【００４６】
慣用的な知識とは対照的に、水性濃度およびバイオアベイラビリティーの相対増強度は、概して、ＣＥＴＰ阻害剤について、溶解度が減少し且つ疎水性が増加するにつれて向上する。実際に、本発明者は、本質的に水不溶性で、きわめて疎水性であり、しかも一連の物理的性質を特徴とするこれらＣＥＴＰ阻害剤のサブクラスを認識している。このサブクラスは、本発明の組成物を用いて製剤化された場合、水性濃度およびバイオアベイラビリティーの劇的増強を示す。
【００４７】
本質的に不溶性で疎水性のＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第一の性質は、きわめて低い水性溶解度である。きわめて低い水性溶解度とは、生理学的に関係のあるｐＨ（１〜８のｐＨ）での最小水性溶解度が、約１０μｇ／ｍｌ未満、好ましくは、約１μｇ／ｍｌ未満であるということを意味する。
【００４８】
第二の性質は、きわめて高い用量対水性溶解度比である。きわめて低い溶解度は、薬物が慣用法で経口投与された場合、しばしば、胃腸管液からの薬物の不充分なまたは遅い吸収をもたらす。きわめて低い溶解度薬物について、不充分な吸収は、概して、用量（経口で与えられる薬物の質量）が増加するにつれて漸進的に一層困難になる。したがって、本質的に不溶性で疎水性のＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第二の性質は、きわめて高い（ｍｇでの）用量対（ｍｇ／ｍｌでの）溶解度比（ｍｌ）である。「きわめて高い用量対溶解度比」とは、用量対溶解度比が、少なくとも１０００ｍＬ、好ましくは、少なくとも５，０００ｍｌ、より好ましくは、少なくとも１０，０００ｍｌの値を有するということを意味する。
【００４９】
本質的に不溶性で疎水性のＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第三の性質は、それらがきわめて疎水性であることである。きわめて疎水性とは、薬物のＣｌｏｇ  Ｐ値が、少なくとも４．０の値、好ましくは、少なくとも５．０の値、より好ましくは、少なくとも５．５の値を有するということを意味する。
【００５０】
本質的に不溶性のＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第四の性質は、それらが低融点を有することである。概して、このサブクラスの薬物は、約１５０℃またはそれ未満、好ましくは、約１４０℃またはそれ未満の融点を有するであろう。
【００５１】
主として、これら四つの性質のいくつかまたは全部の結果として、このサブクラスのＣＥＴＰ阻害剤は、典型的には、きわめて低い絶対バイオアベイラビリティーを有する。具体的には、未分散状態で経口投与された場合のこのサブクラスの薬物の絶対バイオアベイラビリティーは、約１０％未満、よりしばしば、約５％未満である。
【００５２】
ＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスについて、ＣＥＴＰ阻害剤は、分散物中に分散した場合、少なくとも実質的に非晶質であるべきであり、より好ましくは、ほぼ完全に非晶質である。更に、この分散物は、実質的に均一であるべきである。下に論じられるように、このような分散物は、ミリングおよび押出などの機械的処理；融合、溶融押出および溶融凝固などの溶融処理；および非溶媒沈殿、吹付け塗装および噴霧乾燥などの溶媒処理によって作ることができる。この様式で製造された場合、本質的に不溶性で疎水性のＣＥＴＰ阻害剤のこのクラスは、しばしば、経口投与された場合、使用環境における水性濃度およびバイオアベイラビリティーの劇的増強を示す。その増強度は、特定の濃度増強性ポリマーに依存するであろうが、（下に論じられるように）好ましい濃度増強性ポリマーが用いられる場合、このような組成物は、等量の本質的に不溶性で疎水性のＣＥＴＰ阻害剤を含むが、濃度増強性ポリマーを含まない対照組成物の平衡濃度の少なくとも約５０倍、好ましくは、少なくとも約２００倍である水性使用環境中のＭＤＣを与えることができる。同様に、これら組成物は、水性使用環境において、その使用環境中への導入時とその使用環境中への導入後約２７０分の間のいずれか少なくとも９０分間について、等量の薬物を含むが濃度増強性ポリマーを含まない対照組成物の場合の少なくとも約２５倍、好ましくは、少なくとも約１００倍であるＡＵＣも示す。
【００５３】
ここで、具体的なＣＥＴＰ阻害剤の化学構造に関して、本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤の一つのクラスは、式Ｉ
【００５４】
【化１】
2005523895.tif 000002
【００５５】
［式中、ＲＩ−１は、水素、ＹＩ、ＷＩ−ＸＩ、ＷＩ−ＹＩであり；ここにおいて、
ＷＩは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＩは、−Ｏ−ＹＩ、−Ｓ−ＹＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩまたは−Ｎ−（ＹＩ）２であり；ここにおいて、
ＹＩは、各々の場合について独立して、ＺＩ；または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで一置換されていてよく、この炭素がオキソで一置換されていてよく、この硫黄がオキソで一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＺＩで一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＺＩは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＺＩは、独立して、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；
ＲＩ−３は、水素またはＱＩであり；ここにおいて、
ＱＩは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＩで所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＩは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立してとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＩは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基はまた、１〜９個のフッ素で所望により置換されていてよく；
ＲＩ−４は、ＱＩ−１またはＶＩ−１であり；ここにおいて、
ＱＩ−１は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＩ−１で所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＩ−１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＩ−１は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、オキソで所望により一置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で所望により置換されていてよく；ここにおいて、
ＲＩ−３はＶＩを含有しなければならないか、またはＲＩ−４はＶＩ−１を含有しなければならず；そして
ＲＩ−５、ＲＩ−６、ＲＩ−７およびＲＩ−８は、各々独立して、水素、ヒドロキシまたはオキシであり、ここにおいて、このオキシは、ＴＩ、または部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の１〜１２員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＴＩで所望により一置換されていてよいもので置換されていて；ここにおいて、
ＴＩは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＴＩは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基また、１〜９個のフッ素で置換されていてよい］
を有するオキシ置換４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【００５６】
式Ｉの化合物は、本明細書中にその開示がそのまま援用される同一譲渡人の米国特許第６，１４０，３４２号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式Ｉの化合物の一つより選択される。
【００５７】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニルアミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチリル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩。
【００５８】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式II
【００５９】
【化２】
2005523895.tif 000003
【００６０】
［式中、ＲＩＩ−１は、水素、ＹＩＩ、ＷＩＩ−ＸＩＩ、ＷＩＩ−ＹＩＩであり；ここにおいて、
ＷＩＩは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＩＩは、−Ｏ−ＹＩＩ、−Ｓ−ＹＩＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＩまたは−Ｎ−（ＹＩＩ）２であり；ここにおいて、
ＹＩＩは、各々の場合について独立して、ＺＩＩ；または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＺＩＩで所望により一置換されていてよいものであり；
ＺＩＩは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＺＩＩは、独立して、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはまた、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
ＲＩＩ−３は、水素またはＱＩＩであり；ここにおいて、
ＱＩＩは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＩＩで所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＩＩは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＩＩは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、またはこの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、１〜９個のフッ素で置換されていてよく；
ＲＩＩ−４は、ＱＩＩ−１またはＶＩＩ−１であり；ここにおいて、
ＱＩＩ−１は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＩＩ−１で所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＩＩ−１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＩＩ−１は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はオキソで所望により一置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されていてよく；ここにおいて、
ＲＩＩ−３はＶＩＩを含有しなければならないか、またはＲＩＩ−４はＶＩＩ−１を含有しなければならず；そして
ＲＩＩ−５、ＲＩＩ−６、ＲＩＩ−７およびＲＩＩ−８は、各々独立して、水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここにおいて、この結合は、ＴＩＩ、または部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖または分岐状の炭素鎖であって、炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、ここにおいて、これら炭素原子が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素がＴＩＩで一置換されていてよいもので置換されていて；ここにおいて、
ＴＩＩは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＴＩＩは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；
但し、置換基ＲＩＩ−５、ＲＩＩ−６、ＲＩＩ−７およびＲＩＩ−８の少なくとも一つは、水素ではないし、キノリン部分にオキシによって連結していないという条件付きである］
を有する４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【００６１】
式IIの化合物は、本明細書中にその開示がそのまま援用される同一譲渡人の米国特許第６，１４７，０９０号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式IIの化合物の一つより選択される：
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジエチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００６２】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式III
【００６３】
【化３】
2005523895.tif 000004
【００６４】
［式中、ＲＩＩＩ−１は、水素、ＹＩＩＩ、ＷＩＩＩ−ＸＩＩＩ、ＷＩＩＩ−ＹＩＩＩであり；ここにおいて、
ＷＩＩＩは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＩＩＩは、−Ｏ−ＹＩＩＩ、−Ｓ−ＹＩＩＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＩＩまたは−Ｎ−（ＹＩＩＩ）２であり；
ＹＩＩＩは、各々の場合について独立して、ＺＩＩＩ；または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＺＩＩＩで所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＺＩＩＩは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＺＩＩＩは、独立して、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；
ＲＩＩＩ−３は、水素またはＱＩＩＩであり；ここにおいて、
ＱＩＩＩは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＩＩＩで所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＩＩＩは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＩＩＩは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、またはこの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されていてよく；
ＲＩＩＩ−４は、ＱＩＩＩ−１またはＶＩＩＩ−１であり；ここにおいて、
ＱＩＩＩ−１は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＩＩＩ−１で所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＩＩＩ−１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここにおいて、この置換基ＶＩＩＩ−１は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はオキソで所望により一置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有していてよく；ここにおいて、
ＲＩＩＩ−３はＶＩＩＩを含有しなければならないか、またはＲＩＩＩ−４はＶＩＩＩ−１を含有しなければならず；そして
ＲＩＩＩ−５およびＲＩＩＩ−６、またはＲＩＩＩ−６およびＲＩＩＩ−７、ならびに／またはＲＩＩＩ−７およびＲＩＩＩ−８は、互いに一緒になって、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により有していてよい、部分飽和または完全不飽和である少なくとも一つの４〜８員環を形成し；ここにおいて、
ＲＩＩＩ−５およびＲＩＩＩ−６、またはＲＩＩＩ−６およびＲＩＩＩ−７、ならびに／またはＲＩＩＩ−７およびＲＩＩＩ−８によって形成されるこの一つまたは複数の環は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を所望により有していてよく；
但し、場合により、少なくとも一つの環を形成しないＲＩＩＩ−５、ＲＩＩＩ−６、ＲＩＩＩ−７および／またはＲＩＩＩ−８は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１〜９個のフッ素を所望により有していてよいという条件付きである］
を有する環状の４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【００６５】
式IIIの化合物は、本明細書中にその開示がそのまま援用される同一譲渡人の係属中の米国特許第６，１４７，０８９号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式IIIの化合物の一つより選択される：
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−チア−５−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［７Ｒ，９Ｓ］９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル；および
［６Ｓ，８Ｒ］６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン酸エチルエステル。
【００６６】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式IV
【００６７】
【化４】
2005523895.tif 000005
【００６８】
［式中、ＲＩＶ−１は、水素、ＹＩＶ、ＷＩＶ−ＸＩＶまたはＷＩＶ−ＹＩＶであり；ここにおいて、
ＷＩＶは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＩＶは、−Ｏ−ＹＩＶ、−Ｓ−ＹＩＶ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＶまたは−Ｎ−（ＹＩＶ）２であり；ここにおいて、
ＹＩＶは、各々の場合について独立して、ＺＩＶ；または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＺＩＶで所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＺＩＶは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＺＩＶは、独立して、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；
ＲＩＶ−２は、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、ここにおいて、これら炭素原子が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよいものであり；またはこのＲＩＶ−２は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員環であり、ここにおいて、この環ＲＩＶ−２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって結合していてよく；ここにおいて、
この環ＲＩＶ−２は、独立して、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく；
但し、ＲＩＶ−２はメチルではないという条件付きであり；
ＲＩＶ−３は、水素またはＱＩＶであり；ここにおいて、
ＱＩＶは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＩＶで所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＩＶは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＩＶは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；
ＲＩＶ−４は、ＱＩＶ−１またはＶＩＶ−１であり；ここにおいて、
ＱＩＶ−１は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＩＶ−１で所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＩＶ−１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＩＶ−１は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、オキソで所望により一置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；ここにおいて、
ＲＩＶ−３はＶＩＶを含有しなければならないか、またはＲＩＶ−４はＶＩＶ−１を含有しなければならず；
ＲＩＶ−５、ＲＩＶ−６、ＲＩＶ−７およびＲＩＶ−８は、各々独立して、水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここにおいて、この結合は、ＴＩＶ、または部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖または分岐状の炭素鎖であって、炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、ここにおいて、これら炭素原子が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素がＴＩＶで所望により一置換されていてよいもので置換されていて；ここにおいて、
ＴＩＶは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＴＩＶは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；そして
ＲＩＶ−５およびＲＩＶ−６、またはＲＩＶ−６およびＲＩＶ−７、ならびに／またはＲＩＶ−７およびＲＩＶ−８は、また、互いに一緒になっていてもよく、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により有していてよい、部分飽和または完全不飽和である少なくとも一つの４〜８員環を形成することができ；ここにおいて、
ＲＩＶ−５およびＲＩＶ−６、またはＲＩＶ−６およびＲＩＶ−７、ならびに／またはＲＩＶ−７およびＲＩＶ−８によって形成されるこの一つまたは複数の環は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；但し、ＲＩＶ−２がカルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボキシルである場合、ＲＩＶ−１は水素ではないという条件付きである］
を有する４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【００６９】
式IVの化合物は、本明細書中にその開示がそのまま援用される同一譲渡人の米国特許第６，１９７，７８６号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式IVの化合物の一つより選択される：
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｒ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニルアミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル。
【００７０】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式Ｖ
【００７１】
【化５】
2005523895.tif 000006
【００７２】
［式中、ＲＶ−１は、ＹＶ、ＷＶ−ＸＶまたはＷＶ−ＹＶであり；ここにおいて、
ＷＶは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＶは、−Ｏ−ＹＶ、−Ｓ−ＹＶ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＶまたは−Ｎ−（ＹＶ）２であり；ここにおいて、
ＹＶは、各々の場合について独立して、ＺＶ；または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＺＶで所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＺＶは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＺＶは、独立して、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；
ＲＶ−２は、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、ここにおいて、これら炭素原子が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよいものであり；またはこのＲＶ−２は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員環であり、ここにおいて、この環ＲＶ−２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって結合していてよく；ここにおいて、
この環ＲＶ−２は、独立して、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく；
ＲＶ−３は、水素またはＱＶであり；ここにおいて、
ＱＶは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、連結した炭素以外の炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＶで一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＶは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＶは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；
ＲＶ−４は、シアノ、ホルミル、ＷＶ−１ＱＶ−１、ＷＶ−１ＶＶ−１、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンＶＶ−１またはＶＶ−２であり；ここにおいて、
ＷＶ−１は、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯまたはＳＯ２であり；ここにおいて、
ＱＶ−１は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分岐状の炭素鎖であって、それら炭素が、酸素、硫黄および窒素より選択される１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、そしてこの炭素が、独立して、ハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＶＶ−１で所望により一置換されていてよいものであり；ここにおいて、
ＶＶ−１は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＶ−１は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換、三置換または四置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はオキソで所望により一置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素で所望により置換されていてもよく；ここにおいて、
ＶＶ−２は、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環であり；ここにおいて、
この置換基ＶＶ−２は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を所望により有していてよく；そしてここにおいて、
ＲＶ−４には、Ｃ４窒素に直接的に連結したオキシカルボニルを含まず；ここにおいて、
ＲＶ−３はＶＶを含有しなければならないか、またはＲＶ−４はＶＶ−１を含有しなければならず、；
ＲＶ−５、ＲＶ−６、ＲＶ−７およびＲＶ−８は、独立して、水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここにおいて、この結合は、ＴＶ、または部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖または分岐状の炭素鎖であって、炭素が、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、ここにおいて、これら炭素原子が独立してハロで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この炭素がヒドロキシで所望により一置換されていてよく、この炭素がオキソで所望により一置換されていてよく、この硫黄がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、この窒素がオキソで所望により一置換または二置換されていてよく、そしてこの炭素鎖がＴＶで所望により一置換されていてよいもので置換されていて；ここにおいて、
ＴＶは、酸素、硫黄および窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環；または窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を所望により有していてよい、独立にとった二つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環から成る二環式環であり；ここにおいて、
この置換基ＴＶは、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素を所望により有していてもよく；ここにおいて、
ＲＶ−５およびＲＶ−６、またはＲＶ−６およびＲＶ−７、ならびに／またはＲＶ−７およびＲＶ−８は、互いに一緒になっていてもよく、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を所望により有していてよい部分飽和または完全不飽和の４〜８員環である少なくとも一つの環を形成することができ；ここにおいて、
ＲＶ−５およびＲＶ−６、またはＲＶ−６およびＲＶ−７、ならびに／またはＲＶ−７およびＲＶ−８によって形成されるこれら環は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、ここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで所望により一置換、二置換または三置換されていてよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた、１〜９個のフッ素を所望により有していてもよい］
を有する４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【００７３】
式Ｖの化合物は、本明細書中にその開示がそのまま援用される同一譲渡人の米国特許第６，１４０，３４３号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式Ｖの化合物の一つより選択される：
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００７４】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式VI
【００７５】
【化６】
2005523895.tif 000007
【００７６】
｛式中、ＡＶＩは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは各々７個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシの形の、または式−ＮＲＶＩ−３ＲＶＩ−４
（式中、ＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルを示す）
による基の形の、５個までの同じまたは異なった置換基で所望により置換されていてよいものを示し、
ＤＶＩは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよいもの、または式ＲＶＩ−５−ＬＶＩ−、
【００７７】
【化７】
2005523895.tif 000008
【００７８】
またはＲＶＩ−９−ＴＶＩ−ＶＶＩ−ＸＶＩ
［式中、ＲＶＩ−５、ＲＶＩ−６およびＲＶＩ−９は、互いに独立して、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル；または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール；またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による４個までのヘテロ原子を含有する５〜７員の所望によりベンゾ縮合していてよい飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、ここにおいて、それら環は、窒素含有環の場合はＮ官能基をも介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、各々６〜１０個の炭素原子を含有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による３個までのヘテロ原子を含有する窒素含有環ベンゾ縮合していてよい芳香族５〜７員複素環の形の、および／または式−ＯＲＶＩ−１０、−ＳＲＶＩ−１１、−ＳＯ２ＲＶＩ−１２または−ＮＲＶＩ−１３ＲＶＩ−１４による基の形の、５個までの同じまたは異なった置換基で窒素含有環置換されていてよく、ここにおいて、
ＲＶＩ−１０、ＲＶＩ−１１およびＲＶＩ−１２は、互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、順次、フェニル、ハロゲン、または６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルの形の２個までの同じまたは異なった置換基で置換されているものを示し、
ＲＶＩ−１３およびＲＶＩ−１４は、同じまたは異なり、上に与えられたＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４の意味を有し、または
ＲＶＩ−５および／またはＲＶＩ−６は、式
【００７９】
【化８】
2005523895.tif 000009
【００８０】
による基を示し、
ＲＶＩ−７は、水素またはハロゲンを示し、そして
ＲＶＩ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルコキシまたはアルキル、または式−ＮＲＶＩ−１５ＲＶＩ−１６
（式中、ＲＶＩ−１５およびＲＶＩ−１６は、同じまたは異なり、上に与えられたＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４の意味を有する）
による基を示し、または
ＲＶＩ−７およびＲＶＩ−８は一緒に、式＝Ｏまたは＝ＮＲＶＩ−１７
（式中、ＲＶＩ−１７は、水素、または各々６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示す）
による基を形成し、
ＬＶＩは、各々８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であって、２個までのヒドロキシル基で置換されていてよいものを示し、
ＴＶＩおよびＸＶＩは、同じまたは異なり、８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖を示し、または
ＴＶＩまたはＸＶＩは結合を示し、
ＶＶＩは、酸素もしくは硫黄原子または基−ＮＲＶＩ−１８
（式中、ＲＶＩ−１８は、水素、または６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキル、またはフェニルを示す）
を示す］
による基を示し、
ＥＶＩは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル；または８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルであって、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキルでまたはヒドロキシルで窒素含有環置換されていてよいもの；またはフェニルであって、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで窒素含有環置換されていてよいものを示し、
ＲＶＩ−１およびＲＶＩ−２は、一緒に、７個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖であって、カルボニル基および／または式
【００８１】
【化９】
2005523895.tif 000010
【００８２】
による基で置換されていなければならないものを形成し、ここにおいて、
ａおよびｂは、同じまたは異なり、１、２または３に等しい数を示し、
ＲＶＩ−１９は、水素原子；３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル；８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のシリルアルキル；または８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルであって、ヒドロキシル、６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、またはフェニルで所望により置換されていてよく、順次、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニルで置換されていてよいもの、および式−ＯＲＶＩ−２２
（式中、ＲＶＩ−２２は、４個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアシル、またはベンジルを示す）
による基で所望により置換されていてよいアルキルを示し、または
ＲＶＩ−１９は、２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアシル、またはベンゾイルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで所望により置換されていてよいもの、または８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のフルオロアシルを示し、
ＲＶＩ−２０およびＲＶＩ−２１は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであり、または
ＲＶＩ−２０およびＲＶＩ−２１は、一緒に、３〜６員の炭素環式環を形成し、そして形成される炭素環式環は、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、各々３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ、各々６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオ、または６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、順次、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各々４個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキシルおよび／またはフェニルの形の２個までの同じまたは異なった置換基で置換されていて、順次、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよいものの形の６個までの同じまたは異なった置換基で、所望により、所望によりジェミナルにも、置換されていてよいし、および／または形成される炭素環式環は、フェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルであって、順次、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されていてよいものの形のおよび／または場合により、式
【００８３】
【化１０】
2005523895.tif 000011
【００８４】
、−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＯ）ｄＮＲＶＩ−２３ＲＶＩ−２４または＝Ｏによる基の形の５個までの同じまたは異なった置換基で所望により、ジェミナルにも、置換されていてよく、ここにおいて、
ｃは、１、２、３または４に等しい数であり、
ｄは、０または１に等しい数であり、
ＲＶＩ−２３およびＲＶＩ−２４は、同じまたは異なり、水素、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、ベンジルまたはフェニルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロの形の２個までの同じまたは異なった置換基で所望により置換されていてよいものであり、および／または形成される炭素環式環は、式
【００８５】
【化１１】
2005523895.tif 000012
【００８６】
によるスピロ連結基で所望により置換されていてよく、ここにおいて、
ＷＶＩは、酸素原子かまたは硫黄原子を示し、
ＹＶＩおよびＹ’ＶＩは、一緒に、２〜６員の直鎖または分岐状のアルキレン鎖を形成し、
ｅは、１、２、３、４、５、６または７に等しい数であり、
ｆは、１または２に等しい数であり、
ＲＶＩ−２５、ＲＶＩ−２６、ＲＶＩ−２７、ＲＶＩ−２８、ＲＶＩ−２９、ＲＶＩ−３０およびＲＶＩ−３１は、同じまたは異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、または各々６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルまたはアルコキシを示し、または
ＲＶＩ−２５およびＲＶＩ−２６、またはＲＶＩ−２７およびＲＶＩ−２８は、各々一緒に、６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキル鎖を形成し、または
ＲＶＩ−２５およびＲＶＩ−２６、またはＲＶＩ−２７およびＲＶＩ−２８は、各々一緒に、式
【００８７】
【化１２】
2005523895.tif 000013
【００８８】
による基を形成し、ここにおいて、
ＷＶＩは、上に与えられた意味を有し、
ｇは、１、２、３、４、５、６または７に等しい数であり、
ＲＶＩ−３２およびＲＶＩ−３３は、一緒に、酸素もしくは硫黄原子、または式ＳＯ、ＳＯ２もしくは−ＮＲＶＩ−３４
（式中、ＲＶＩ−３４は、水素原子、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示す）
による基を含有する３〜７員の複素環を形成する｝
および５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンゾイル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニルを除いて、それらの塩およびＮオキシド；
を有するシクロアルカノ−ピリジンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【００８９】
式VIの化合物は、本明細書中にその開示がそのまま援用される欧州特許出願ＥＰ８１８４４８Ａ１号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式VIの化合物の一つより選択される：
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン；
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン；
［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール；
５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール。
【００９０】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式VII
【００９１】
【化１３】
2005523895.tif 000014
【００９２】
［式中、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルコキシカルボニルから成る群より選択され；但し、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６の少なくとも一つは、フッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキルまたはアルコキシアルキルであるという条件付きであり；
ＲＶＩＩ−３は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル−ＣＨＯ、
−ＣＯ２ＲＶＩＩ−７
（式中、ＲＶＩＩ−７は、水素、アルキルおよびシアノアルキルから成る群より選択される）；および
【００９３】
【化１４】
2005523895.tif 000015
【００９４】
（式中、ＲＶＩＩ−１５ａは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから成る群より選択され、そして
ＲＶＩＩ−１６ａは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
ＲＶＩＩ−４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル（heterocyclythioalkenyl）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、
−ＣＯ（Ｏ）Ｎ（ＲＶＩＩ−８ａＲＶＩＩ−８ｂ）
（式中、ＲＶＩＩ−８ａおよびＲＶＩＩ−８ｂは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）、
−ＳＯ２ＲＶＩＩ−９
（式中、ＲＶＩＩ−９は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）、
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶＩＩ−１０ａ）（ＯＲＶＩＩ−１０ｂ）
（式中、ＲＶＩＩ−１０ａおよびＲＶＩＩ−１０ｂは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）および
−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲＶＩＩ−１１ａ）（ＯＲＶＩＩ−１１ｂ）
（式中、ＲＶＩＩ−１１ａおよびＲＶＩＩ−１１ｂは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
ＲＶＩＩ−５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケノキシアルケニル、アルキノキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、
−ＣＯ２ＲＶＩＩ−１４
（式中、ＲＶＩＩ−１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【００９５】
【化１５】
2005523895.tif 000016
【００９６】
（式中、ＲＶＩＩ−１５ｂは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシおよびアルキルスルホニルオキシから成る群より選択され、そして
ＲＶＩＩ−１６ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシおよびトリアルキルシリルオキシから成る群より選択される）；
【００９７】
【化１６】
2005523895.tif 000017
【００９８】
（式中、ＲＶＩＩ−１７およびＲＶＩＩ−１８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【００９９】
【化１７】
2005523895.tif 000018
【０１００】
（式中、ＲＶＩＩ−１９は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲＶＩＩ−２０、−ＯＲＶＩＩ−２１および−ＲＶＩＩ−２２ＣＯ２ＲＶＩＩ−２３から成る群より選択され、ここにおいて、
ＲＶＩＩ−２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリル、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノから成る群より選択され、
ＲＶＩＩ−２１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され、
ＲＶＩＩ−２２は、アルキレンまたはアリーレンから成る群より選択され、そして
ＲＶＩＩ−２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１０１】
【化１８】
2005523895.tif 000019
【０１０２】
（式中、ＲＶＩＩ−２４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニルから成る群より選択される）；
【０１０３】
【化１９】
2005523895.tif 000020
【０１０４】
（式中、ＲＶＩＩ−２５は、ヘテロシクリリデニルである）；
【０１０５】
【化２０】
2005523895.tif 000021
【０１０６】
（式中、ＲＶＩＩ−２６およびＲＶＩＩ−２７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１０７】
【化２１】
2005523895.tif 000022
【０１０８】
（式中、ＲＶＩＩ−２８およびＲＶＩＩ−２９は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１０９】
【化２２】
2005523895.tif 000023
【０１１０】
（式中、ＲＶＩＩ−３０およびＲＶＩＩ−３１は、独立して、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシである）；および
【０１１１】
【化２３】
2005523895.tif 000024
【０１１２】
（式中、ＲＶＩＩ−３２およびＲＶＩＩ−３３は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１１３】
【化２４】
2005523895.tif 000025
【０１１４】
（式中、ＲＶＩＩ−３６は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１１５】
【化２５】
2005523895.tif 000026
【０１１６】
（式中、ＲＶＩＩ−３７およびＲＶＩＩ−３８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１１７】
【化２６】
2005523895.tif 000027
【０１１８】
（式中、ＲＶＩＩ−３９は、水素、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオから成る群より選択され、そして
ＲＶＩＩ−４０は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケノキシ、ヘテロシクリルアルキノキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオから成る群より選択される）；
−Ｎ＝ＲＶＩＩ−４１
（式中、ＲＶＩＩ−４１は、ヘテロシクリリデニルである）；
【０１１９】
【化２７】
2005523895.tif 000028
【０１２０】
（式中、ＲＶＩＩ−４２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され、そして
ＲＶＩＩ−４３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１２１】
【化２８】
2005523895.tif 000029
【０１２２】
（式中、ＲＶＩＩ−４４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；
−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−Ｎ３；
−ＳＲＶＩＩ−４５
（式中、ＲＶＩＩ−４５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリールおよびアミノカルボニルヘテロシクリルから成る群より選択される）；
−ＳＲＶＩＩ−４６および−ＣＨ２ＲＶＩＩ−４７
（式中、ＲＶＩＩ−４６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され、そして
ＲＶＩＩ−４７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）；および
【０１２３】
【化２９】
2005523895.tif 000030
【０１２４】
（式中、ＲＶＩＩ−４８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され、そして
ＲＶＩＩ−４９は、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルから成る群より選択される）；
【０１２５】
【化３０】
2005523895.tif 000031
【０１２６】
（式中、ＲＶＩＩ−５０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから成る群より選択される）；
【０１２７】
【化３１】
2005523895.tif 000032
【０１２８】
（式中、ＲＶＩＩ−５１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルから成る群より選択される）；および
【０１２９】
【化３２】
2005523895.tif 000033
【０１３０】
（式中、ＲＶＩＩ−５３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
但し、ＲＶＩＩ−５が、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルから成る群より選択される場合、この該当するヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル基は、δ−ラクトン以外であるという条件付きであり；そして
ＲＶＩＩ−４が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６の一方がトリフルオロメチルである場合、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６のもう一方はジフルオロメチルであるという条件付きである］
を有する置換ピリジンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１３１】
式VIIの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ９９４１２３７−Ａ１号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式VIIの化合物：
５，５’−ジチオビス［２−ジフルオロメチル−４−（２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジン−カルボン酸］ジメチル
より選択される。
【０１３２】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式VIII
【０１３３】
【化３３】
2005523895.tif 000034
【０１３４】
［式中、ＡＶＩＩＩは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、または各々７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシルもしくはアルコキシで、または式
−ＮＲＶＩＩＩ−１ＲＶＩＩＩ−２
（式中、ＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示す）
を有する基で、３回まで同じにまたは異なって所望により置換されていてよいものを表し、
ＤＶＩＩＩは、８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルであって、ヒドロキシで置換されているものを表し、
ＥＶＩＩＩおよびＬＶＩＩＩは、同じであるかまたは異なり、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで所望により置換されていてよいものを表し、または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、または
ＥＶＩＩＩは、上述の意味を有し、そして
ＬＶＩＩＩは、この場合、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、または各々７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシルもしくはアルコキシで、または式
−ＮＲＶＩＩＩ−３ＲＶＩＩＩ−４
（式中、ＲＶＩＩＩ−３およびＲＶＩＩＩ−４は、同じまたは異なり、ＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２について上に与えられた意味を有する）
を有する基で、３回まで同じにまたは異なって所望により置換されていてよいものを表し、または
ＥＶＩＩＩは、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを表し、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、または各々７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシルもしくはアルコキシで、または式
−ＮＲＶＩＩＩ−５ＲＶＩＩＩ−６
（式中、ＲＶＩＩＩ−５およびＲＶＩＩＩ−６は、同じまたは異なり、ＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２について上に与えられた意味を有する）
を有する基で、３回まで同じにまたは異なって所望により置換されていてよいものを表し、そして
ＬＶＩＩＩは、この場合、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシを表し、
ＴＶＩＩＩは、式ＲＶＩＩＩ−７−ＸＶＩＩＩ−または
【０１３５】
【化３４】
2005523895.tif 000035
【０１３６】
を有する基を表し、ここにおいて、
ＲＶＩＩＩ−７およびＲＶＩＩＩ−８は、同じまたは異なり、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による３個までのヘテロ原子を有する５〜７員の芳香族の所望によりベンゾ縮合していてよい複素環式化合物であって、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルで、各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで、または順次、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されることがありうるフェニル、フェノキシもしくはチオフェニルで、３回まで同じにまたは異なって置換されていてよいものを示し、および／またはそれら環は、式
−ＮＲＶＩＩＩ−１１ＲＶＩＩＩ−１２
（式中、ＲＶＩＩＩ−１１およびＲＶＩＩＩ−１２は、同じまたは異なり、ＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２について上に与えられた意味を有する）
を有する基で置換されていて、
ＸＶＩＩＩは、各々２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル鎖またはアルケニル鎖であって、ヒドロキシで２回まで所望により置換されていてよいものを示し、
ＲＶＩＩＩ−９は水素を示し、そして
ＲＶＩＩＩ−１０は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、または式
−ＮＲＶＩＩＩ−１３ＲＶＩＩＩ−１４
（式中、ＲＶＩＩＩ−１３およびＲＶＩＩＩ−１４は、同じまたは異なり、ＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２について上に与えられた意味を有する）
を有する基を示し、または
ＲＶＩＩＩ−９およびＲＶＩＩＩ−１０は、炭素原子と一緒にカルボニル基を形成する］
を有する置換されたピリジンおよびビフェニル、およびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１３７】
式VIIIの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ９８０４５２８号に開示されている。
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式IX
【０１３８】
【化３５】
2005523895.tif 000036
【０１３９】
（式中、ＲＩＸ−１は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキルおよびシクロアルキルアルキルより選択され；
ＲＩＸ−２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルより選択され、ここにおいて、
ＲＩＸ−２は、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える基で、置換可能な位置に所望により置換されていてよく；そして
ＲＩＸ−３は、ヒドリド、−ＳＨおよびハロより選択され；
但し、ＲＩＸ−２は、ＲＩＸ−１が高級アルキルである場合およびＲＩＸ−３が−ＳＨである場合、フェニルまたは４−メチルフェニルではあり得ないという条件付きである）
を有する置換１，２，４−トリアゾールおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１４０】
式IXの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ９９１４２０４号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式IXの化合物より選択される：
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−シクロヘキシル−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−エトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２，６−ジメチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（１−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−ドデシル−４−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−テトラデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−ウンデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；および
２，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−ペンタデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン。
【０１４１】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式Ｘ
【０１４２】
【化３６】
2005523895.tif 000037
【０１４３】
｛式中、ＡＸは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル；またはＳ、Ｎおよび／またはＯを含む系列による３個までのヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の所望によりベンゾ縮合していてよい複素環式環であり、それは、飽和複素環式環の場合、窒素官能基に結合していて、所望によりそれを越えて架橋していてよく、そしてここにおいて、上述の芳香族系は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの形の、または各々７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシによる、または式−ＮＲＸ−３ＲＸ−４
（式中、ＲＸ−３およびＲＸ−４は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルを示す）
を有する基による同じまたは異なった置換基で５回まで所望により置換されていてよく、または
ＡＸは、式
【０１４４】
【化３７】
2005523895.tif 000038
【０１４５】
を有する基であり、
ＤＸは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよいものであり、またはそれは、式ＲＸ−５−ＬＸ−、
【０１４６】
【化３８】
2005523895.tif 000039
【０１４７】
またはＲＸ−９−ＴＸ−ＶＸ−ＸＸ−
［式中、ＲＸ−５、ＲＸ−６およびＲＸ−９は、互いに独立して、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール；またはＳ、Ｎおよび／またはＯから成る系列による５〜７員の芳香族の所望によりベンゾ縮合していてよい飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、ここにおいて、それら環は、窒素含有芳香環の場合はＮ官能基をも介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルの形の、各々６〜１０個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールによる、またはＳ、Ｎおよび／またはＯから成る系列による３個までのヘテロ原子を有する所望によりベンゾ縮合していてよい芳香族５〜７員複素環式環による５個までの同じまたは異なった置換基で置換されていてよいし、および／または式−ＯＲＸ−１０、−ＳＲＸ−１１、ＳＯ２ＲＸ−１２または−ＮＲＸ−１３ＲＸ−１４を有する基で置換されていてよく、ここにおいて、
ＲＸ−１０、ＲＸ−１１およびＲＸ−１２は、互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであって、順次、フェニル、ハロゲン、または６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキルの形の２個までの同じまたは異なった置換基で置換されているものを示し、
ＲＸ−１３およびＲＸ−１４は、同じまたは異なり、上に示されたＲＸ−３およびＲＸ−４の意味を有し、または
ＲＸ−５および／またはＲＸ−６は、式
【０１４８】
【化３９】
2005523895.tif 000040
【０１４９】
を有する基を示し、
ＲＸ−７は、水素またはハロゲンを示し、そして
ＲＸ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシもしくはアルキル、または式−ＮＲＸ−１５ＲＸ−１６を有する基を示し、ここにおいて、
ＲＸ−１５およびＲＸ−１６は、同じまたは異なり、上に示されたＲＸ−３およびＲＸ−４の意味を有し、または
ＲＸ−７およびＲＸ−８は一緒に、式＝Ｏまたは＝ＮＲＸ−１７
（式中、ＲＸ−１７は、水素、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アルコキシもしくはアシルを示す）
を有する基を形成し、
ＬＸは、８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であって、２個までのヒドロキシ基で所望により置換されていてよいものを示し、
ＴＸおよびＸＸは、同じまたは異なり、８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖を示し、または
ＴＸまたはＸＸは結合を示し、
ＶＸは、酸素もしくは硫黄原子または基−ＮＲＸ−１８
（式中、ＲＸ−１８は、水素、または６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、またはフェニルを示す）
を示す］
を有する基であり、
ＥＸは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル；または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルでまたはヒドロキシで所望により置換されていてよいものであり、またはフェニルであって、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてよいものであり、
ＲＸ−１およびＲＸ−２は、一緒に、７個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖であって、カルボニル基でおよび／または式
【０１５０】
【化４０】
2005523895.tif 000041
【０１５１】
を有する基で置換されていなくてはならないものを形成し、ここにおいて、
ａおよびｂは、同じまたは異なり、１、２または３に等しい数を示し、
ＲＸ−１９は、水素；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のシリルアルキル；または、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、ヒドロキシル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、またはフェニルで所望により置換されていてよく、順次、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニルで置換されていてよいもの、および式−ＯＲＸ−２２
（式中、ＲＸ−２２は、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアシル、またはベンジルを示す）
を有する基で所望により置換されていてよいアルキルを示し、または
ＲＸ−１９は、２０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアシル、またはベンゾイルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよいものを示し、またはそれは、８個までの炭素原子および９個のフッ素原子を有する直鎖もしくは分岐状のフルオロアシルを示し、
ＲＸ−２０およびＲＸ−２１は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示し、または
ＲＸ−２０およびＲＸ−２１は、一緒に、３〜６員の炭素環式環を形成し、そして形成される炭素環式環は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、各々３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシの形、各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオによる、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、順次、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各々４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキシルおよび／またはフェニルで２回まで同じにまたは異なって置換されていて、順次、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよいものによる６個までの同じまたは異なった置換基で、所望により、所望によりジェミナルにも、置換されていてよいし、および／または式
【０１５２】
【化４１】
2005523895.tif 000042
【０１５３】
、−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＯ）ｄＮＲＸ−２３ＲＸ−２４または＝Ｏを有する基で所望により置換されていてよく、ここにおいて、
ｃは、１、２、３または４に等しい数であり、
ｄは、０または１に等しい数であり、
ＲＸ−２３およびＲＸ−２４は、同じまたは異なり、水素、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、ベンジルまたはフェニルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロで、２回まで同じにまたは異なって所望により置換されていてよいものを示し、および／または形成される炭素環式環は、式
【０１５４】
【化４２】
2005523895.tif 000043
【０１５５】
を有するスピロ連結基で所望により置換されていてよく、ここにおいて、
ＷＸは、酸素原子かまたは硫黄原子を示し、
ＹＸおよびＹ’Ｘは、一緒に、２〜６員の直鎖または分岐状のアルキレン鎖を形成し、
ｅは、１、２、３、４、５、６または７に等しい数を示し、
ｆは、１または２に等しい数を示し、
ＲＸ−２５、ＲＸ−２６、ＲＸ−２７、ＲＸ−２８、ＲＸ−２９、ＲＸ−３０およびＲＸ−３１は、同じまたは異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、または各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルもしくはアルコキシを示し、または
ＲＸ−２５およびＲＸ−２６、またはＲＸ−２７およびＲＸ−２８は、それぞれ一緒に、６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル鎖を形成し、または
ＲＸ−２５およびＲＸ−２６、またはＲＸ−２７およびＲＸ−２８は、各々一緒に、式
【０１５６】
【化４３】
2005523895.tif 000044
【０１５７】
を有する基を形成し、ここにおいて、
ＷＸは、上に与えられた意味を有し、
ｇは、１、２、３、４、５、６または７に等しい数を示し、
ＲＸ−３２およびＲＸ−３３は、一緒に、酸素もしくは硫黄原子、または式ＳＯ、ＳＯ２もしくはπ−ＮＲＸ−３４
（式中、ＲＸ−３４は、水素、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示す）
を有する基を含有する３〜７員の複素環を形成する｝
を有するヘテロテトラヒドロキノリン、それら化合物のＮ−オキシド、およびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１５８】
式Ｘの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ９９１４２１５号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式Ｘの化合物より選択される：
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；
２−シクロペンチル−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；および
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン。
【０１５９】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式XI
【０１６０】
【化４４】
2005523895.tif 000045
【０１６１】
｛式中、ＡＸＩは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールを表し、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分飽和もしくは不飽和の、場合によりベンゾ縮合していてよい複素環を表し、この場合のアリールおよび上述の複素環式環系は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、または各々７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニルもしくはアルコキシで、または式−ＮＲＸＩ−３ＲＸＩ−４
（式中、ＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示す）
を有する基で、５回まで同じにまたは異なって置換されていて、
ＤＸＩは、式ＲＸＩ−５−ＬＸＩ−、
【０１６２】
【化４５】
2005523895.tif 000046
【０１６３】
またはＲＸＩ−９−ＴＸＩ−ＶＸＩ−ＸＸＩ−
［式中、ＲＸＩ−５、ＲＸＩ−６およびＲＸＩ−９は、互いに独立して、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列からの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の場合によりベンゾ縮合していてよい飽和もしくは不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、この場合のそれら環は、窒素含有芳香環の場合はＮ官能基をも介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで、各々６〜１０個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列からの３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合していてよい芳香族５〜７員複素環で、５回まで同じにまたは異なって置換されていてよいし、および／または式
−ＯＲＸＩ−１０、−ＳＲＸＩ−１１、−ＳＯ２ＲＸＩ−１２または−ＮＲＸＩ−１３ＲＸＩ−１４
を有する基で置換されていて、ここにおいて、
ＲＸＩ−１０、ＲＸＩ−１１およびＲＸＩ−１２は、互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであって、それ自体、フェニル、ハロゲンで、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルで、２回まで同じにまたは異なって置換されているものを示し、
ＲＸＩ−１３およびＲＸＩ−１４は、同じまたは異なり、上に与えられたＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４の意味を有し、または
ＲＸＩ−５および／またはＲＸＩ−６は、式
【０１６４】
【化４６】
2005523895.tif 000047
【０１６５】
を有する基を示し、
ＲＸＩ−７は、水素、ハロゲンまたはメチルを示し、そして
ＲＸＩ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシもしくはアルキル、または式−ＮＲＸＩ−１５ＲＸＩ−１６を有する基を示し、ここにおいて、
ＲＸＩ−１５およびＲＸＩ−１６は、同じまたは異なり、上に与えられたＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４の意味を有し、または
ＲＸＩ−７およびＲＸＩ−８は一緒に、式＝Ｏまたは＝ＮＲＸＩ−１７
（式中、ＲＸＩ−１７は、水素、または各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アルコキシもしくはアシルを示す）
を有する基を形成し、
ＬＸＩは、各々８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であって、２個までのヒドロキシで置換されていてよいものを示し、
ＴＸＩおよびＸＸＩは、同じまたは異なり、８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖を示し、または
ＴＸＩおよびＸＸＩは結合を示し、
ＶＸＩは、酸素もしくは硫黄原子を、または基−ＮＲＸＩ−１８
（式中、ＲＸＩ−１８は、水素、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、またはフェニルを示す）
を表す］
を有する基を表し、
ＥＸＩは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルでまたはヒドロキシで置換されていてよいものを表し、またはフェニルであって、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで場合により置換されていてよいものを表し、
ＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２は、一緒に、７個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖であって、カルボニル基でおよび／または式
【０１６６】
【化４７】
2005523895.tif 000048
【０１６７】
を有する基で置換されていなければならないものを形成し、ここにおいて、
ａおよびｂは、同じまたは異なり、１、２または３の数を示し、
ＲＸＩ−１９は、水素；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のシリルアルキル；または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、ヒドロキシ、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、またはフェニルで場合により置換されていてよく、それ自体が、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはフェニルもしくはテトラゾールで置換されたフェニルで置換されうるものを示し、そしてアルキルは、式
−ＯＲＸＩ−２２
（式中、ＲＸＩ−２２は、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアシル、またはベンジルを示す）
を有する基で置換されていてよく、または
ＲＸＩ−１９は、２０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアシル、またはベンゾイルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで場合により置換されていてよいものを示し、または８個までの炭素原子および９個のフッ素原子を有する直鎖もしくは分岐状のフルオロアシルを示し、
ＲＸＩ−２０およびＲＸＩ−２１は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示し、または
ＲＸＩ−２０およびＲＸＩ−２１は、一緒に、３〜６員の炭素環を形成し、そして場合によりジェミナルにも、ＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によって形成されるアルキレン鎖は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、各々３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシで、各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオで、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、それ自体が、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各々４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキシル、および／または、それ自体がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されうるフェニルで、２回まで同じにまたは異なって置換されているもので、６回までの同じにまたは異なって場合により置換されていてよいし、および／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によって形成されるアルキレン鎖は、それら自体が、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはニトロで置換されていてよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニルもしくはスルホベンジルで、場合により５回まで同じにまたは異なって、ジェミナルにも置換されていてよいし、および／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によって形成されるアルキレン鎖は、式
【０１６８】
【化４８】
2005523895.tif 000049
【０１６９】
、−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＯ）ｄＮＲＸＩ−２３ＲＸＩ−２４または＝Ｏを有する基で場合により置換されていてよく、ここにおいて、
ｃは、１、２、３または４の数を示し、
ｄは、０または１の数を示し、
ＲＸＩ−２３およびＲＸＩ−２４は、同じまたは異なり、水素、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、ベンジルまたはフェニルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロで２回まで同じにまたは異なって場合により置換されていてよいものを示し、および／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によって形成されるアルキレン鎖は、式
【０１７０】
【化４９】
2005523895.tif 000050
【０１７１】
を有するスピロ連結基で場合により置換されていてよく、ここにおいて、
ＷＸＩは、酸素原子かまたは硫黄原子を示し、
ＹＸＩおよびＹ’ＸＩは、一緒に、２〜６員の直鎖または分岐状のアルキレン鎖を形成し、
ｅは、１、２、３、４、５、６または７の数であり、
ｆは、１または２の数を示し、
ＲＸＩ−２５、ＲＸＩ−２６、ＲＸＩ−２７、ＲＸＩ−２８、ＲＸＩ−２９、ＲＸＩ−３０およびＲＸＩ−３１は、同じまたは異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、または各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルもしくはアルコキシを示し、または
ＲＸＩ−２５およびＲＸＩ−２６、またはＲＸＩ−２７およびＲＸＩ−２８は、一緒に、６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル鎖を形成し、または
ＲＸＩ−２５およびＲＸＩ−２６、またはＲＸＩ−２７およびＲＸＩ−２８は、一緒に、式
【０１７２】
【化５０】
2005523895.tif 000051
【０１７３】
を有する基を形成し、ここにおいて、
ＷＸＩは、上に与えられた意味を有し、
ｇは、１、２、３、４、５、６または７の数であり、
ＲＸＩ−３２およびＲＸＩ−３３は、一緒に、酸素もしくは硫黄原子、または式ＳＯ、ＳＯ２もしくは−ＮＲＸＩ−３４
（式中、ＲＸＩ−３４は、水素、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルを示す）
を有する基を含有する３〜７員の複素環を形成する｝
を有する置換テトラヒドロナフタリンおよび類似化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１７４】
式XIの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ９９１４１７４号に開示されている。
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式XII
【０１７５】
【化５１】
2005523895.tif 000052
【０１７６】
｛式中、ＡＸＩＩおよびＥＸＩＩは、同じまたは異なり、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロで、または各々７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシで、または式−ＮＲＸＩＩ−１ＲＸＩＩ−２
（式中、ＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであることを意味する）
を有する基で、５回まで同じにまたは異なって場合により置換されていてよいものを表し、
ＤＸＩＩは、８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルであって、ヒドロキシで置換されているものを表し、
ＬＸＩＩは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルでまたはヒドロキシで場合により置換されていてよいものを表し、
ＴＸＩＩは、式ＲＸＩＩ−３−ＸＸＩＩ−または
【０１７７】
【化５２】
2005523895.tif 000053
【０１７８】
［式中、ＲＸＩＩ−３およびＲＸＩＩ−４は、同じまたは異なり、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル；または６〜１０個の炭素原子を有するアリール；またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による３個までのヘテロ原子を有する５〜７員の芳香族の場合によりベンゾ縮合していてよい複素環であることを意味し、それらは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロで、各々６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで、または順次に、ハロゲントリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されうるフェニル、フェノキシもしくはフェニルチオで、３回まで同じにまたは異なって場合により置換されていてよいし、および／またはこの場合の環は、式−ＮＲＸＩＩ−７ＲＸＩＩ−８
（式中、ＲＸＩＩ−７およびＲＸＩＩ−８は、同じまたは異なり、上に与えられたＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２の意味を有する）
を有する基によって場合により置換されていてよく、
ＸＸＩＩは、各々２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルまたはアルケニルであって、ヒドロキシまたはハロゲンで２回まで場合により置換されていてよいものであり、
ＲＸＩＩ−５は水素を表し、そして
ＲＸＩＩ−６は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、または式−ＮＲＸＩＩ−９ＲＸＩＩ−１０
（式中、ＲＸＩＩ−９およびＲＸＩＩ−１０は、同じまたは異なり、上に与えられたＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２の意味を有する）
を有する基であることを意味し、または
ＲＸＩＩ−５およびＲＸＩＩ−６は、炭素原子と一緒に、カルボニル基を形成する］
を有する基を表す｝
を有する２−アリール−置換ピリジンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１７９】
式XIIの化合物は、その開示がそのまま援用されるＥＰ７９６８４６−Ａ１号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式XIIの化合物より選択される：
４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−（フルオロ）−メチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン；
２，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［（４−トリフルオロメチルフェニル）−フルオロメチル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン；および
２，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン。
【０１８０】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式XIII
【０１８１】
【化５３】
2005523895.tif 000054
【０１８２】
（式中、ＲＸＩＩＩは、直鎖または分岐状のＣ１−１０アルキル；直鎖または分岐状のＣ２−１０アルケニル；ハロゲン化Ｃ１−４低級アルキル；置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキル；置換されていてよいＣ５−８シクロアルケニル；置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−１０アルキル；置換されていてよいアリール；置換されていてよいアラルキル；または１〜３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する、置換されていてよい５員または６員の複素環式基であり、
ＸＸＩＩＩ−１、ＸＸＩＩＩ−２、ＸＸＩＩＩ−３、ＸＸＩＩＩ−４は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、それぞれ、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−４低級アルキル；ハロゲン化Ｃ１−４低級アルキル；Ｃ１−４低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
ＹＸＩＩＩは、−ＣＯ−；または−ＳＯ２−であり；そして
ＺＸＩＩＩは、水素原子；またはメルカプト保護基である）
を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１８３】
式XIIIの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ９８／３５９３７号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式XIIIの化合物より選択される：
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［２，２−ジメチル−プロパンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロペンタンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド；
プロパンチオン酸，２−メチル−，Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；
プロパンチオン酸，２，２−ジメチル−，Ｓ−［２−［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；および
エタンチオン酸，Ｓ−［２−［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル。
【０１８４】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式XIV
【０１８５】
【化５４】
2005523895.tif 000055
【０１８６】
［式中、ｎＸＩＶは、０〜５より選択される整数であり；
ＲＸＩＶ−１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキルおよびハロアルケニルオキシアルキルから成る群より選択され；
ＸＸＩＶは、Ｏ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（アルキル）およびＮ（アルコキシ）から成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−１６は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、およびスペーサーであって、共有単結合と、ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群より選択される芳香族置換基の結合点に連結した１〜４個連続した原子を有して、５〜１０個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環を形成する直鎖状スペーサー部分とから成る群より選択されるスペーサー、から成る群より選択され、但し、このスペーサー部分は、ＲＸＩＶ−２がアルキルである場合は共有単結合以外であり、そしてＸがＨまたはＦであればＲＸＩＶ−１６は存在しない、という条件付きであり；
ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内一つは、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなければならず、そしてＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内一つは、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなければならず、そしてＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−２は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−２およびＲＸＩＶ−３は、一緒になって、共有結合と、１〜６個連続した原子を有して、３〜８個連続したメンバーを有するシクロアルキル、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成する部分とから成る群より選択される直鎖状スペーサー部分を形成し；
ＲＸＩＶ−３は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され；
ＹＸＩＶは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＩＶ−１４）２）ｑＸＩＶ（式中、ｑＸＩＶは、１および２より選択される整数である）および（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１４））ｇＸＩＶ−ＷＸＩＶ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１４））ｐＸＩＶ（式中、ｇＸＩＶおよびｐＸＩＶは、０および１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−１４は、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、スペーサーであって、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群より選択される結合点に連結した３〜６個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成する部分より選択されるスペーサー、およびスペーサーであって、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群より選択される結合点に連結した２〜５個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルを形成する部分より選択されるスペーサー、から成る群より選択され、但し、ＹＸＩＶが共有結合である場合、置換基ＲＸＩＶ−１４はＹＸＩＶに結合していないという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−１４およびＲＸＩＶ−１４は、異なった原子に結合した場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサーであって、５〜８個連続したメンバーを有する飽和シクロアルキル、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルの群より選択される環を形成するように連結した２〜５個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択されるスペーサー、から成る群より選択される基を形成し；
ＲＸＩＶ−１４およびＲＸＩＶ−１４は、同じ原子に結合した場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサーであって、４〜８個連続したメンバーを有するシクロアルキル、４〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように連結した３〜７個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択されるスペーサー、から成る群より選択される基を形成し；
ＷＸＩＶは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＣ（Ｏ）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＳ（Ｏ）２およびＮ（ＲＸＩＶ−１４）から成る群より選択され、但し、ＲＸＩＶ−１４は、ハロおよびシアノ以外より選択されるという条件付きであり；
ＺＸＩＶは、独立して、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＩＶ−１５）２）ｑＸＩＶ−２（式中、ｑＸＩＶ−２は、１および２より選択される整数である）、（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｊＸＩＶ−Ｗ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｋＸＩＶ（式中、ｊＸＩＶおよびｋＸＩＶは、０および１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され、但し、ＺＸＩＶが共有単結合である場合、置換基ＲＸＩＶ−１５は、ＺＸＩＶに結合していないという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−１５は、ＺＸＩＶが（Ｃ（ＲＸＩＶ−１５）２）ｑＸＩＶ（式中、ｑＸＩＶは、１および２より選択される整数である）である場合、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、スペーサーであって、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群より選択される結合点に連結した３〜６個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成する部分より選択されるスペーサー、およびスペーサーであって、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群より選択される結合点に連結した２〜５個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルを形成する部分より選択されるスペーサー、から成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−１５およびＲＸＩＶ−１５は、異なった原子に結合した場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサーであって、５〜８個連続したメンバーを有する飽和シクロアルキル、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルの群より選択される環を形成するように連結した２〜５個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択されるスペーサー、から成る群より選択される基を形成し；
ＲＸＩＶ−１５およびＲＸＩＶ−１５は、同じ原子に結合した場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサーであって、４〜８個連続したメンバーを有するシクロアルキル、４〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するように連結した３〜７個の原子の鎖長を有する部分から成る群より選択されるスペーサー、から成る群より選択される基を形成し；
ＲＸＩＶ−１５は、ＺＸＩＶが（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｊＸＩＶ−Ｗ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｋＸＩＶ（式中、ｊＸＩＶおよびｋＸＩＶは、０および１より独立して選択される整数である）である場合、独立して、ヒドリド、ハロ、シアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、スペーサーであって、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群より選択される結合点に連結した３〜６個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環から成る群より選択される環を形成する直鎖状部分より選択されるスペーサー、およびスペーサーであって、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群より選択される結合点に連結した２〜５個の原子の鎖長を有して、５〜８個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環を形成する直鎖状部分より選択されるスペーサー、から成る群より選択され；
ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は、独立して、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル；ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され、但し、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８が存在する、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３が存在する、そしてＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は、各々独立して、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択されるという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−５およびＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−６およびＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１０およびＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１１およびＲＸＩＶ−１２、ならびにＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、スペーサー対は一緒になって、このスペーサー対メンバーの結合点を連結している３〜６個連続した原子を有する直鎖状部分を形成して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群より選択される環を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−５およびＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−６およびＲＸＩＶ−７、ならびにＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８から成る群の１より多くが同時に用いられることはないし、スペーサー対ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１０およびＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１１およびＲＸＩＶ−１２、ならびにＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きであり；
ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−１３、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ならびにＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、このスペーサー対は一緒になって、直鎖状部分であって、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、および５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環から成る群より選択される環を形成するこの直鎖状部分を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−１３、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ならびにＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きである］
を有する多環式アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン、およびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１８７】
式XIVの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ００／１８７２１号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式XIVの化合物より選択される：
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０１８８】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式XV
【０１８９】
【化５５】
2005523895.tif 000056
【０１９０】
［式中、ｎＸＶは、１〜２より選択される整数であり；
ＡＸＶおよびＱＸＶは、独立して、−ＣＨ２（ＣＲＸＶ−３７ＲＸＶ−３８）ｖＸＶ−（ＣＲＸＶ−３３ＲＸＶ−３４）ｕＸＶ−ＴＸＶ−（ＣＲＸＶ−３５ＲＸＶ−３６）ｗＸＶ−Ｈ、ＡＱ−１
【０１９１】
【化５６】
2005523895.tif 000057
【０１９２】
およびＡＱ−２
【０１９３】
【化５７】
2005523895.tif 000058
【０１９４】
から成る群より選択され、但し、ＡＸＶおよびＱＸＶの一方はＡＱ−１でなければならず、そしてＡＸＶおよびＱＸＶの一方は、ＡＱ−２および−ＣＨ２（ＣＲＸＶ−３７ＲＸＶ−３８）ｖＸＶ−（ＣＲＸＶ−３３ＲＸＶ−３４）ｕＸＶ−ＴＸＶ−（ＣＲＸＶ−３５ＲＸＶ−３６）ｗＸＶ−Ｈから成る群より選択されなければならないという条件付きであり；
ＴＸＶは、単共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）およびＣ≡Ｃから成る群より選択され；
ｖＸＶは、０〜１より選択される整数であり、但し、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６のいずれか一つがアリールまたはヘテロアリールである場合、ｖＸＶは１であるという条件付きであり；
ｕＸＶおよびｗＸＶは、０〜６より独立して選択される整数であり；
ＡＸＶ−１は、Ｃ（ＲＸＶ−３０）であり；
ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内一つは、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなければならず、そしてＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２は、独立して、Ｃ、Ｃ（ＲＸＶ−３０）、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内５より多くが共有結合であることはなく、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内２より多くがＯであることはなく、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内２より多くがＳであることはなく、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内２より多くが同時にＯおよびＳであることはなく、そしてＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内２より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＢＸＶ−１およびＤＸＶ−３、ＤＸＶ−３およびＪＸＶ−３、ＪＸＶ−３およびＫＸＶ−２、ＫＸＶ−２およびＪＸＶ−４、ＪＸＶ−４およびＤＸＶ−４、ならびにＤＸＶ−４およびＢＸＶ−２は、独立して、環内スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、このスペーサー対は、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）およびＮ＝Ｎから成る群より選択され、但し、ＡＱ−２は、少なくとも５個連続したメンバーの環でなくてはならず、このスペーサー対の群の２より多くが同時にＣ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）であることはなく、そしてこのスペーサー対の群の１より多くが、他のスペーサー対がＣ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）、Ｏ、ＮおよびＳ以外である場合を除いて、Ｎ＝Ｎであることはできないという条件付きであり；
ＲＸＶ−１は、ハロアルキルおよびハロアルコキシメチルから成る群より選択され；
ＲＸＶ−２は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールから成る群より選択され；
ＲＸＶ−３は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよびハロアルコキシアルキルから成る群より選択され；
ＹＸＶは、共有単結合、（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは、１〜２より選択される整数である）および（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ（式中、ｊおよびｋは、０〜１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＺＸＶは、共有単結合、（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは、１〜２より選択される整数である）および（ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ（式中、ｊおよびｋは、０〜１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１３は、独立して、ヒドリド、ハロ、ハロアルキルおよびアルキルから成る群より選択され；
ＲＸＶ−３０は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶ−３０は、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択されるという条件付きであり；
ＲＸＶ−３０は、ＡＸＶ−１に結合した場合、一緒になって、ＲＸＶ−３０の結合点のＡＸＶ−１−炭素を、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２から成る群より選択される基の結合点に連結している環内直鎖状スペーサーを形成し、ここにおいて、この環内直鎖状スペーサーは、共有単結合と、１〜６個連続した原子を有して、３〜１０個連続したメンバーを有するシクロアルキル、５〜１０個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および５〜１０個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成するスペーサー部分とから成る群より選択され；
ＲＸＶ−３０は、ＡＸＶ−１に結合した場合、一緒になって、ＲＸＶ−３０の結合点のＡＸＶ−１−炭素を、置換基対ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−１２、およびＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２から成る群より選択されるいずれか一つの置換基対の各々のメンバーの結合点に連結している環内分岐状スペーサーを形成し、そしてここにおいて、この環内分岐状スペーサーは、３〜１０個連続したメンバーを有するシクロアルキル、５〜１０個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、および５〜１０個連続したメンバーを有するヘテロシクリルから成る群より選択される２個の環を形成するように選択され；
ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−５、ＲＸＶ−６、ＲＸＶ−７、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６は、独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−５、ＲＸＶ−６、ＲＸＶ−７、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６は、各々独立して、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択され、置換基ＲＸＶ−３３およびＲＸＶ−３４の３より多くが同時に、ヒドリドおよびハロから成る群以外より選択されることはなく、置換基ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６の３より多くが同時に、ヒドリドおよびハロから成る群以外より選択されることはないという条件付きであり；
ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２は、独立して、オキソであるように選択され、但し、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２は、独立して、ＣおよびＳから成る群より選択され、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２の２より多くが同時にオキソであることはなく、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２は、各々独立して、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択されるという条件付きであり；
ＲＸＶ−４およびＲＸＶ−５、ＲＸＶ−５およびＲＸＶ−６、ＲＸＶ−６およびＲＸＶ−７、ＲＸＶ−７およびＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２、ならびにＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、スペーサー対は一緒になって、このスペーサー対のメンバーの結合点を連結している３〜６個連続した原子を有する直鎖状部分を形成して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群より選択される環を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＶ−４およびＲＸＶ−５、ＲＸＶ−５およびＲＸＶ−６、ＲＸＶ−６およびＲＸＶ−７、ＲＸＶ−７およびＲＸＶ−８から成る群の１より多くが同時に用いられることはないし、スペーサー対ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２、ならびにＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きであり；
ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１３およびＲＸＶ−３１、ならびにＲＸＶ−１３およびＲＸＶ−３２は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、このスペーサー対は一緒になって、共有単結合と、１〜３個連続した原子を有して、３〜８個連続したメンバーを有するシクロアルキル、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル、５〜８個連続したメンバーを有する飽和ヘテロシクリル、および５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリルから成る群より選択される環を形成する部分、とから成る群より選択される直鎖状スペーサー部分を形成し、但し、スペーサー対のこの群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きであり；
ＲＸＶ−３７およびＲＸＶ−３８は、独立して、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルから成る群より選択される］
を有する置換Ｎ−脂肪族−Ｎ−芳香族第三級ヘテロアルキルアミンおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０１９５】
式XVの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ００／１８７２３号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式XVの化合物より選択される：
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−ペンタフルオロエチルシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（フェノキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０１９６】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式XVI
【０１９７】
【化５８】
2005523895.tif 000059
【０１９８】
［式中、ｎＸＶＩは、１〜４より選択される整数であり；
ＸＸＶＩはオキシであり；
ＲＸＶＩ−１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチルおよびハロアルケニルオキシメチルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶＩ−１は、ＲＸＶＩ−２および（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩの双方より高い Cahn-Ingold-Prelog 立体化学系順位を有するという条件付きであり、ここにおいて、ＡＸＶＩは、式XVI−（II）であり、Ｑは、式XVI−（III）
【０１９９】
【化５９】
2005523895.tif 000060
【０２００】
であり；
ＲＸＶＩ−１６は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、およびスペーサーであって、共有単結合と、ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１３から成る群より選択されるいずれかの芳香族置換基の結合点に連結した１〜４個の原子の鎖長を有して、５〜１０個連続したメンバーを有するヘテロシクリル環を形成する直鎖状スペーサー部分、とから成る群より選択されるスペーサーから成る群より選択され；
ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内一つは、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなければならず、そしてＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群より選択され、但し、１より多くが共有結合であることはなく、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内１より多くがＯであることはなく、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内１より多くがＳであることはなく、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内２より多くがＯおよびＳであることはなく、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内一つは、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内二つがＯおよびＳである場合に共有結合でなければならず、そしてＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内４より多くがＮであることはないという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−２は、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキルおよびカルボアルコキシシアノアルキルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶＩ−２は、ＲＸＶＩ−１および（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩの双方より低い Cahn-Ingold-Prelog 系順位を有するという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−３は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルから成る群より選択され、但し、（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩは、ＲＸＶＩ−１より低い Cahn-Ingold-Prelog 立体化学系順位およびＲＸＶＩ−２より高い Cahn-Ingold-Prelog 立体化学系順位を有するという条件付きであり；
ＹＸＶＩは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＶＩ−１４）２）ｑ（式中、ｑは、１および２より選択される整数である）および（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１４））ｇ−ＷＸＶＩ−（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１４））ｐ（式中、ｇおよびｐは、０および１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＲＸＶＩ−１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルから成る群より選択され；
ＺＸＶＩは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＶＩ−１５）２）ｑ（式中、ｑは、１および２より選択される整数である）および（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１５））ｊ−ＷＸＶＩ−（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１５））ｋ（式中、ｊおよびｋは、０および１より独立して選択される整数である）から成る群より選択され；
ＷＸＶＩは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＣ（Ｏ）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＳ（Ｏ）２およびＮ（ＲＸＶＩ−１４）から成る群より選択され、但し、ＲＸＶＩ−１４はシアノ以外であるという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−１５は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルから成る群より選択され；
ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル  アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロ���クリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群より選択され、但し、ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、各々独立して、炭素の四価の性状、窒素の三価の性状、硫黄の二価の性状および酸素の二価の性状を維持するように選択されるという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−５およびＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−６およびＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−７およびＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１０およびＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１１およびＲＸＶＩ−１２、ならびにＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、スペーサー対は一緒になって、このスペーサー対のメンバーの結合点を連結している３〜６個連続した原子を有する直鎖状部分を形成して、５〜８個連続したメンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群より選択される環を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−５およびＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−６およびＲＸＶＩ−７、ならびにＲＸＶＩ−７およびＲＸＶＩ−８から成る群の１より多くが同時に用いられることはないし、スペーサー対ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１０およびＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１１およびＲＸＶＩ−１２、ならびにＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはあり得ないという条件付きであり；
ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−１３、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−９、ならびにＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−１３は、独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここにおいて、該スペーサー対は一緒になって、直鎖状部分であって、５〜８個連続したメンバーを有する部分飽和ヘテロシクリル環、および５〜６個連続したメンバーを有するヘテロアリール環から成る群より選択される環を形成する直鎖状部分を形成し、但し、スペーサー対ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−１３、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−９、ならびにＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−１３から成る群の１より多くが同時に用いられることはないという条件付きである］
を有する（Ｒ）−キラルハロゲン化１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノールおよびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０２０１】
式XVIの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ００／１８７２４号に開示されている。
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害剤は、次の式XVIの化合物より選択される：
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（３Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０２０２】
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式XVII
【０２０３】
【化６０】
2005523895.tif 000061
【０２０４】
［式中、ＡＸＶＩＩは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは各々７個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシの形の、または式−ＮＲＸＶＩＩ−４ＲＸＶＩＩ−５（式中、ＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示す）による基の形の、５個までの同じまたは異なった置換基で所望により置換されていてよいものを示し、
ＤＸＶＩＩは、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよいもの、または式ＲＸＶＩＩ−６−ＬＸＶＩＩ−、
【０２０５】
【化６１】
2005523895.tif 000062
【０２０６】
またはＲＸＶＩＩ１０−ＴＸＶＩＩ−ＶＸＶＩＩ−ＸＸＶＩＩ−
（式中、ＲＸＶＩＩ−６、ＲＸＶＩＩ−７、ＲＸＶＩＩ−１０は、互いに独立して、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル；または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール；またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による４個までのヘテロ原子を含有する５〜７員の所望によりベンゾ縮合していてよい飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、ここにおいてそれら環は、窒素含有環の場合はＮ官能基をも介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、各々６〜１０個の炭素原子を含有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの系列による３個までのヘテロ原子を含有する所望によりベンゾ縮合していてよい芳香族５〜７員複素環の形の、および／または式−ＯＲＸＶＩＩ−１１、−ＳＲＸＶＩＩ−１２、−ＳＯ２ＲＸＶＩＩ−１３または−ＮＲＸＶＩＩ−１４ＲＸＶＩＩ−１５による基の形の５個までの同じまたは異なった置換基で所望により置換されていてよく；
ＲＸＶＩＩ−１１、ＲＸＶＩＩ−１２およびＲＸＶＩＩ−１３は、互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、順次、フェニル、ハロゲン、または６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキルの形の、２個までの同じまたは異なった置換基で置換されているものを示し、
ＲＸＶＩＩ−１４およびＲＸＶＩＩ−１５は、同じまたは異なり、上に与えられたＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５の意味を有し、または
ＲＸＶＩＩ−６および／またはＲＸＶＩＩ−７は、式
【０２０７】
【化６２】
2005523895.tif 000063
【０２０８】
による基を示し、
ＲＸＶＩＩ−８は、水素またはハロゲンを示し、そして
ＲＸＶＩＩ−９は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、各々６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシもしくはアルキル、または式−ＮＲＸＶＩＩ−１６ＲＸＶＩＩ−１７による基を示し；
ＲＸＶＩＩ−１６およびＲＸＶＩＩ−１７は、同じまたは異なり、上のＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５の意味を有し；または
ＲＸＶＩＩ−８およびＲＸＶＩＩ−９は一緒に、式＝Ｏまたは＝ＮＲＸＶＩＩ−１８による基を形成し；
ＲＸＶＩＩ−１８は、水素、または各々６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アルコキシもしくはアシルを示し；
ＬＸＶＩＩは、各々８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であって、２個までのヒドロキシル基で所望により置換されていてよいものを示し；
ＴＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩは、同じまたは異なり、８個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキレン鎖を示し；または
ＴＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩは結合を示し；
ＶＸＶＩＩは、酸素もしくは硫黄原子または−ＮＲＸＶＩＩ−１９を示し；
ＲＸＶＩＩ−１９は、水素、または６個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、またはフェニルを示す）
による基を示し；
ＥＸＶＩＩは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル；または８個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキルであって、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキルでもしくはヒドロキシルで所望により置換されていてよいもの；またはフェニルであって、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで所望により置換されていてよいものを示し；
ＲＸＶＩＩ−１およびＲＸＶＩＩ−２は、同じまたは異なり、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアシル、アルコキシカルボニルもしくはアルコキシ、またはＮＲＸＶＩＩ−２０ＲＸＶＩＩ−２１（式中、ＲＸＶＩＩ−２０およびＲＸＶＩＩ−２１は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示す）を示し；そしてまたは
ＲＸＶＩＩ−１および／またはＲＸＶＩＩ−２は、６個までの炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキルであって、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、または４個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシで所望により置換されていてよいもの；６〜１０個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびＮＲＸＶＩＩ−２２ＲＸＶＩＩ−２３（式中、ＲＸＶＩＩ−２２およびＲＸＶＩＩ−２３は、同じまたは異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐状のアルキルを示す）より選択される５個までの同じまたは異なった置換基で所望により置換されていてよいものであり；および／または
ＲＸＶＩＩ−１およびＲＸＶＩＩ−２は一緒になって、６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルケンまたはアルカンであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルコキシで所望により置換されていてよいものを形成し；
ＲＸＶＩＩ−３は、水素；２０個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアシル；ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで所望により置換されていてよいベンゾイル；８個までの炭素原子および７個までのフルオロ原子を有する直鎖または分岐状のフルオロアシル；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；８個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルであって、ヒドロキシルで所望により置換されていてよいもの；フェニルで所望により置換されていてよい６個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルコキシであって、順次、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニルで所望により置換されていてよいもの；および／または式−ＯＲＸＶＩＩ−２４（式中、ＲＸＶＩＩ−２４は、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアシル、またはベンジルである）による基で所望により置換されていてよいアルキルを示す］
を有するキノリンおよびそれら薬学的に許容しうる形から成る。
【０２０９】
式XVIIの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ９８／３９２９９号に開示されている。
本発明で有用であるＣＥＴＰ阻害剤のもう一つのクラスは、式XVIII
【０２１０】
【化６３】
2005523895.tif 000064
【０２１１】
［式中、ＡＸＶＩＩＩは、フェニルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、または３個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐状のアルキルもしくはアルコキシの形の２個までの同じまたは異なった置換基で所望により置換されていてよいものを示し；
ＤＸＶＩＩＩは、式
【０２１２】
【化６４】
2005523895.tif 000065
【０２１３】
またはＲＸＶＩＩＩ−８−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
（式中、ＲＸＶＩＩＩ−５およびＲＸＶＩＩＩ−６は、一緒になっていて、＝Ｏを形成し；または
ＲＸＶＩＩＩ−５は水素を示し、ＲＸＶＩＩＩ−６は、ハロゲンまたは水素を示し；または
ＲＸＶＩＩＩ−５およびＲＸＶＩＩＩ−６は水素を示し；
ＲＸＶＩＩＩ−７およびＲＸＶＩＩＩ−８は、同じまたは異なり、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジルまたはピリジルであって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ２−ＣＨ３またはＮＲＸＶＩＩＩ−９ＲＸＶＩＩＩ−１０の形の４個までの同じまたは異なった置換基を含むものを示し；
ＲＸＶＩＩＩ−９およびＲＸＶＩＩＩ−１０は、同じまたは異なり、水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示す）
を示し；
ＥＸＶＩＩＩは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状のアルキルを示し；
ＲＸＶＩＩＩ−１はヒドロキシを示し；
ＲＸＶＩＩＩ−２は、水素またはメチルを示し；
ＲＸＶＩＩＩ−３およびＲＸＶＩＩＩ−４は、同じまたは異なり、３個までの炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキルを示し；または
ＲＸＶＩＩＩ−３およびＲＸＶＩＩＩ−４は、一緒になって、２〜４個の炭素原子から構成されるアルケニレンを形成する］
を有する４−フェニルテトラヒドロキノリン、それらのＮ−オキシド、およびそれらの薬学的に許容しうる形から成る。
【０２１４】
式XVIIIの化合物は、その開示がそのまま援用されるＷＯ９９／１５５０４号に開示されている。
濃度増強性ポリマー
本発明の組成物中で用いるのに適した濃度増強性ポリマーは、それらが、ＣＥＴＰ阻害剤と不都合に化学反応しないという意味において不活性であるべきであり、薬学的に許容可能であり、そして生理学的に関係のあるｐＨ（例えば、１〜８）において少なくとも若干の水溶液中への溶解度を有する。そのポリマーは、中性でありうるしまたはイオン化可能でありうるし、そして１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部分にわたって少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を有するべきである。
【０２１５】
そのポリマーは、それが、次の条件の少なくとも一つ、より好ましくは両方、を満たすということを意味する「濃度増強性ポリマー」である。第一の条件は、濃度増強性ポリマーが、使用環境において、当量のＣＥＴＰ阻害剤から成るがポリマー不含の対照組成物に相対して、ＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣを増加させるということである。すなわち、その組成物がいったん使用環境中に導入されると、そのポリマーは、ＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度を対照組成物に相対して増加させる。好ましくは、ポリマーは、水溶液中のＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣを、対照組成物に相対して少なくとも１０倍、好ましくは、少なくとも５０倍、より好ましくは、少なくとも２００倍増加させる。なお一層好ましくは、ポリマーは、水溶液中のＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣを、少なくとも５００倍、最も好ましくは、少なくとも１０００倍増加させる。このような大きい増強は、若干のきわめて水不溶性のＣＥＴＰ阻害剤が経口投与によって有効な血中レベルに達するために必要でありうる。第二の条件は、濃度増強性ポリマーが、使用環境において、上記のようなＣＥＴＰ阻害剤から成るがポリマー不含の対照組成物に相対して、ＣＥＴＰ阻害剤のＡＵＣを増加させるということである。すなわち、使用環境において、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む組成物は、その使用環境中への導入時と使用環境への導入後約２７０分の間のいずれか少なくとも９０分間について、当量のＣＥＴＰ阻害剤を含むがポリマー不含の対照組成物の場合の少なくとも５倍である濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を与えるということである。好ましくは、その組成物によって与えられるＡＵＣは、対照組成物の場合の少なくとも２５倍、より好ましくは、少なくとも１００倍、なお一層好ましくは、少なくとも２５０倍である。
【０２１６】
本発明で用いるのに適した濃度増強性ポリマーは、セルロース系であってよいしまたは非セルロース系であってよい。それらポリマーは、水溶液中で中性であってよいしまたはイオン化可能であってよい。これらの内、イオン化可能ポリマーおよびセルロース系ポリマーが好適であり、イオン化可能セルロース系ポリマーがより好適である。
【０２１７】
好ましいクラスのポリマーは、天然において、ポリマーが疎水性部分および親水性部分を有するということを意味する「両親媒性」であるポリマーを含む。疎水性部分は、脂肪族または芳香族の炭化水素基などの基を含んでよい。親水性部分は、ヒドロキシル、カルボン酸、エステル、アミンまたはアミドのような、水素結合することができるイオン化可能かまたはイオン化不能な基を含んでよい。
【０２１８】
両親媒性および／またはイオン化可能ポリマーは、このようなポリマーが、ＣＥＴＰ阻害剤との比較的強い相互作用を有する傾向がありうるし、しかも前記のような使用環境においていろいろなタイプのポリマー／薬物集合体の形成を促進することがありうると考えられるので、好適である。更に、このようなポリマーのイオン化基の類似電荷の反発は、それらポリマー／薬物集合体のサイズをナノメートルまたはミクロンより下の大きさに制限するのに役立ちうる。例えば、特定の理論によって拘束されたくはないが、このようなポリマー／薬物集合体は、ＣＥＴＰ阻害剤の方へと内側に向いたポリマーの疎水性領域および水性環境の方へと外側に向いたポリマーの親水性領域を有するポリマーによって囲まれた疎水性ＣＥＴＰ阻害剤クラスターを含んでもよい。或いは、ＣＥＴＰ阻害剤の具体的な化学的性質に依存して、ポリマーのイオン化官能基は、例えば、イオン対結合または水素結合によって、ＣＥＴＰ阻害剤のイオン基または極性基と会合することができる。イオン化可能ポリマーの場合、ポリマーの親水性領域には、イオン化官能基が含まれると考えられる。溶液中のこのようなポリマー／薬物集合体は、荷電ポリマーミセル様構造に充分に似ているかもしれない。いずれの場合にも、作用機構とは無関係に、本発明者は、このような両親媒性ポリマー、特に、イオン化可能セルロース系ポリマーが、水溶液中のＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣおよび／またはＡＵＣを、このようなポリマーを含まない対照組成物に相対して向上させることが分かっているということを認めた。
【０２１９】
驚くべきことに、このような両親媒性ポリマーは、ＣＥＴＰ阻害剤を使用環境に投与した場合に得られるＣＥＴＰ阻害剤の最大濃度を大きく増強することができる。更に、このような両親媒性ポリマーは、ＣＥＴＰ阻害剤と相互作用して、溶液からのＣＥＴＰ阻害剤の沈殿または結晶化を、その平衡濃度を実質的に超えている濃度にもかかわらず、妨げる。具体的には、好ましい組成物が、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物である場合、それら組成物は、それら分散物が実質的に均一である場合に特に、大きく増強された薬物濃度を与える。最大薬物濃度は、結晶性ＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度の１０倍でありうるし、しばしば、５０倍を超えることがありうる。確かに、若干のきわめて水不溶性のＣＥＴＰ阻害剤について、最大薬物濃度は、結晶性ＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度の２００倍〜５００倍でありうるし、しばしば、１０００倍を超えることがありうる。このような増強されたＣＥＴＰ阻害剤濃度は、順次、ＣＥＴＰ阻害剤について実質的に増強された相対バイオアベイラビリティーをもたらす。
【０２２０】
本発明で用いるのに適したポリマーの一つのクラスは、中性の非セルロース系ポリマーを含む。典型的なポリマーには、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシまたは環状アミドの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；未加水分解（酢酸ビニル）型の反復単位の少なくとも一部分を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポロキサマーとしても知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー；およびポリエチレンポリビニルアルコールコポリマーが含まれる。
【０２２１】
本発明で用いるのに適したポリマーのもう一つのクラスは、イオン化可能非セルロース系ポリマーを含む。典型的なポリマーには、カルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレートのようなカルボン酸官能化ビニルポリマーであって、Rohm Tech Inc., of Malden によって製造されたＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）など；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；タンパク質；およびスターチグリコレートのようなカルボン酸官能化デンプンが含まれる。
【０２２２】
両親媒性である非セルロース系ポリマーは、比較的親水性のモノマーおよび比較的疎水性のモノマーのコポリマーである。例には、アクリレートおよびメタクリレートのコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが含まれる。このようなコポリマーの典型的な商用銘柄には、メタクリレートおよびアクリレートのコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴＳ、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである、ＢＡＳＦによって供給されるＰＬＵＲＯＮＩＣＳが含まれる。
【０２２３】
好ましいクラスのポリマーは、少なくとも一つのエステルおよび／またはエーテル連結置換基を有するイオン化可能なおよび中性のセルロース系ポリマーであって、各々の置換基について少なくとも０．１の置換度を有するポリマーを含む。本明細書中で用いられるポリマー命名法において、エーテル連結置換基は、エーテル基に連結した部分として「セルロース」の前に挙げられる；例えば、「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有する、ということに留意すべきである。同じように、エステル連結置換基は、「セルロース」の後にカルボキシレートとして挙げられる；例えば、「セルロースフタレート」は、ポリマーにエステル連結した各々のフタレート部分の一つのカルボン酸と、未反応のもう一つのカルボン酸を有する。
【０２２４】
「セルロースアセテートフタレート」（ＣＡＰ）のようなポリマー名は、有意の率のセルロース系ポリマーのヒドロキシル基にエステル結合によって連結したアセテート基およびフタレート基を有するセルロース系ポリマーのいずれかのファミリーを意味するということにも留意すべきである。概して、各々の置換基の置換度は、ポリマーの他の判定基準が満たされている限りにおいて、０．１〜２．９でありうる。「置換度」は、セルロース鎖上のサッカライド反復単位につき３個のヒドロキシルの置換された平均数を意味する。例えば、セルロース鎖上のヒドロキシルの全部がフタレート置換された場合、フタレート置換度は３である。各々のポリマーファミリータイプ内に更に含まれるのは、ポリマーの性能をほとんど変化させないように比較的少量で加えられた追加の置換基を有するセルロース系ポリマーである。
【０２２５】
両親媒性セルロース系は、親セルロース系ポリマーが、各々のサッカライド反復単位上に存在する３個のヒドロキシル基のいずれかまたは全部において、少なくとも一つの比較的疎水性の置換基で置換されたポリマーを含む。疎水性置換基は、本質的には、充分に高いレベルまたは置換度に置換された場合に、そのセルロース系ポリマーを本質的に水不溶性にすることができるいずれの置換基であってもよい。疎水性置換基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のようなエーテル連結アルキル基；またはアセテート、プロピオネート、ブチレート等のようなエステル連結アルキル基；およびフェニル、ベンゾエートまたはフェニラートのようなエーテルおよび／またはエステル連結アリール基が含まれる。ポリマーの親水性領域は、未置換のヒドロキシル自体は比較的親水性であることから、比較的未置換の部分かまたは、親水性置換基で置換されている領域でありうる。親水性置換基には、ヒドロキシアルキル置換基であるヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルのようなエーテルまたはエステル連結イオン化不能基、およびエトキシエトキシまたはメトキシエトキシのようなアルキルエーテル基が含まれる。特に好ましい親水性置換基は、カルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェートまたはスルホネートのようなエーテルまたはエステル連結イオン化可能基であるものである。
【０２２６】
セルロース系ポリマーの一つのクラスは、ポリマーが水溶液中で実質的にイオン化不能であるということを意味する中性ポリマーを含む。このようなポリマーは、エーテル連結かまたはエステル連結していてよいイオン化不能置換基を含有する。典型的なエーテル連結イオン化不能置換基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のようなアルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等のようなヒドロキシアルキル基；およびフェニル基のようなアリール基が含まれる。典型的なエステル連結イオン化不能置換基には、アセテート、プロピオネート、ブチレート等のようなアルキル基；およびフェニラートのようなアリール基が含まれる。しかしながら、アリール基が含まれる場合、そのポリマーは、いずれか生理学的に関係のある１〜８のｐＨにおいてポリマーが少なくとも若干の水への溶解度を有するように充分な量の親水性置換基を含む必要がありうる。
【０２２７】
ポリマーとして用いることができる典型的なイオン化不能ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテートおよびヒドロキシエチルエチルセルロースが含まれる。
【０２２８】
好ましい一連の中性セルロース系ポリマーは、両親媒性であるものである。典型的なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースアセテートが含まれ、この場合、未置換のヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に相対して比較的高いメチルまたはアセテート置換基数を有するセルロース系反復単位は、そのポリマー上の他の反復単位に相対して疎水性の領域を構成している。
【０２２９】
好ましいクラスのセルロース系ポリマーは、生理学的に関係のあるｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化可能であるポリマーを含み、エーテル連結かまたはエステル連結していてよい少なくとも一つのイオン化可能置換基を含む。典型的なエーテル連結イオン化可能置換基には、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、エトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸などのアルコキシ安息香酸、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸などのアルコキシフタル酸の各種異性体、エトキシニコチン酸などのアルコキシニコチン酸の各種異性体；およびエトキシピコリン酸等のようなピコリン酸の各種異性体、などのカルボン酸；チオ酢酸などのチオカルボン酸；ヒドロキシフェノキシ等のような置換フェノキシ基；アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ等のようなアミン；ホスフェートエトキシなどのホスフェート；ならびにスルホネートエトキシなどのスルホネートが含まれる。典型的なエステル連結イオン化可能置換基には、スクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸の各種異性体、などのようなカルボン酸；チオスクシネートなどのチオカルボン酸；アミノサリチル酸などの置換フェノキシ基；アラニンまたはフェニルアラニンなどの天然のまたは合成のアミノ酸のようなアミン；アセチルホスフェートなどのホスフェート；アセチルスルホネートなどのスルホネートが含まれる。芳香族置換ポリマーが必要な水性溶解度をも有するためには、少なくとも、いずれかのイオン化可能基がイオン化されているｐＨ値において、そのポリマーを水溶性にするように、ヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基などの充分に親水性の基がポリマーに連結されていることも望まれる。ある場合には、フタレートまたはトリメリテート置換基のような芳香族基自体が、イオン化可能であってよい。
【０２３０】
生理学的に関係のあるｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化されている典型的なセルロース系ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテートおよびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【０２３１】
親水性領域と疎水性領域を有する、両親媒性の定義を満たす典型的なイオン化可能セルロース系ポリマーには、セルロースアセテートフタレートおよびセルロースアセテートトリメリテートなどのポリマーが含まれるが、この場合、一つまたはそれを超えるアセテート置換基を有するセルロース系反復単位は、アセテート置換基を有していないもの、または一つまたはそれを超えるイオン化フタレートまたはトリメリテート置換基を有するものに相対して疎水性である。
【０２３２】
セルロース系イオン化可能ポリマーの特に望ましいサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基およびアルキレート置換基双方を有するものであり、したがって、両親媒性である。典型的なポリマーには、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテートおよびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【０２３３】
セルロース系イオン化可能ポリマーのもう一つ特に望ましいサブセットは、両親媒性であり且つ非芳香族カルボキシレート置換基を有するものである。典型的なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネートおよびカルボキシメチルエチルセルロースが含まれる。
【０２３４】
上に挙げられたような広範囲のポリマーを用いて、ＣＥＴＰ阻害剤の分散物を形成することができるが、本発明者は、比較的疎水性のポリマーが、高いＭＤＣおよびＡＵＣ値によって示されるような最良の性能を示していることを発見した。具体的には、非イオン化状態で水不溶性であるが、イオン化状態では少なくとも僅かに水溶性であるセルロース系ポリマーは、特に充分に機能する。このようなポリマーの具体的なサブクラスは、例えば、いくつかの銘柄のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびセルロースアセテートトリメリテートを含めた、いわゆる「腸溶」ポリマーである。このようなポリマーより形成される分散物は、概して、溶解試験で達せられる最大薬物濃度において、結晶性薬物対照の場合に相対して５０倍〜１００倍を超える程度のきわめて大きい増強を示す。更に、このようなポリマーの非腸溶銘柄、並びに密接に関連したセルロース系ポリマーは、ＣＥＴＰ阻害剤クラス内の物理的性質の類似性のために、充分に機能すると考えられる。
【０２３５】
したがって、特に好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート  セルロースアセテートイソフタレートおよびカルボキシメチルエチルセルロースである。最も好ましいイオン化可能セルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテートおよびカルボキシメチルエチルセルロースである。
【０２３６】
本発明の分散物を形成するのに特に有効な一つのポリマーは、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）である。ＣＥＴＰ阻害剤およびＣＭＥＣより作られる分散物は、典型的には、ＣＭＥＣの高いガラス転移温度のために、高い相対湿度において高いガラス転移温度を有する。下に論じられるように、このような高いＴｇは、優れた物理的安定性を有する固体非晶質分散物を生じる。更に、ＣＭＥＣ上の置換基は全部、エーテル結合によってセルロース主鎖に連結しているので、ＣＭＥＣは、優れた化学的安定性を有する。更に、Freund Industrial Company, Limited (Tohyo, Japan) によって提供されるような商用銘柄のＣＭＥＣは、両親媒性であり、高度の濃度増強をもたらす。最後に、疎水性ＣＥＴＰ阻害剤は、しばしば、ＣＭＥＣへの高い溶解度を有して、高い薬物負荷量を有する物理的に安定な分散物の形成を可能にする。
【０２３７】
もう一つ好ましいクラスのポリマーは、中和された酸性ポリマーから成る。「中和された酸性ポリマー」とは、有意の率の「酸性部分」または「酸性置換基」が「中和された」；すなわち、それらの脱プロトン化された形で存在するいずれかの酸性ポリマーを意味する。「酸性ポリマー」とは、有意の数の酸性部分を有するいずれかのポリマーを意味する。概して、有意の数の酸性部分は、ポリマー１グラムにつき約０．１ミリ当量より大きいまたはそれに等しい酸性部分であると考えられる。「酸性部分」には、水と接触しているまたは水中に溶解した状態で、少なくとも部分的に、水素陽イオンを水に与えることができ、したがって、水素イオン濃度を増加させる、充分に酸性のいずれかの官能基が含まれる。この定義には、官能基が共有結合によってポリマーに連結している場合に、約１０未満のｐＫａを有するといわれるようないずれかの官能基または「置換基」が含まれる。上の説明に含まれる官能基の典型的なクラスには、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスフェート、フェノール基およびスルホネートが含まれる。このような官能基は、ポリアクリル酸についてのようなポリマーの一次構造を構成することができるが、より一般的には、親ポリマーの主鎖に共有結合によって連結していて、したがって、「置換基」と称される。
【０２３８】
一塩基酸（カルボン酸などの）で置換されたポリマーの「中和度」αは、中和された、すなわち、塩基によって脱プロトン化されたポリマー上の酸性部分の率として定義される。典型的には、ある酸性ポリマーを「中和された酸性ポリマー」と考えるには、αは、少なくとも約０．００１（または０．１％）、好ましくは、約０．０１（または１％）、そしてより好ましくは、少なくとも約０．１（または１０％）でなければならない。このような小さい中和度は、しばしば、ポリマーの有効なｐＨが、中和度の少しの増加で劇的に変化することから、許容されうる。それにもかかわらず、なお一層大きい中和度が、なお一層好適である。したがって、αは、好ましくは、少なくとも０．５（少なくとも５０％の酸性部分が中和されたことを意味する）であり、より好ましくは、αは少なくとも０．９（少なくとも９０％の酸性部分が中和されたことを意味する）である。
【０２３９】
中和された酸性ポリマーは、その適切な開示が援用される２００１年６月２２日出願の“Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers”と称する同一譲渡人の係属米国仮特許出願第６０／３００，２５６号により詳細に記載されている。
【０２４０】
酸性ポリマーの中和された形が、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ａ３＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、またはエチレンジアミンのようなジアミンなどの多価陽イオン種を含む場合、それら陽イオン種は、１より多くのポリマー鎖上の二つまたはそれを超える中和された酸性部分と相互作用して、それらポリマー鎖間にイオン架橋を生じることがありうる。酸性ポリマーは、ポリマーのグラム当たりの多価陽イオン種のミリ当量数が、ポリマーのグラム当たりの（ポリマーの）酸性部分のミリ当量数の少なくとも５％、好ましくは、少なくとも１０％である場合、「イオン架橋」していると考えてよい。或いは、酸性ポリマーは、中和された酸性ポリマーが、本質的には多価陽イオン種を含有しない同じポリマーより高いＴｇを有するように充分な多価陽イオン種が存在する場合、「イオン架橋」していると考えてよい。このようなイオン架橋ポリマーより形成される分散物中の薬物移動度は、同じポリマーの酸性型より形成される分散物に相対して特に低い。このようなイオン架橋ポリマーは、塩基の陽イオン性対イオンが二価である場合のいずれかの塩基を用いた酸性ポリマーの中和によって形成されてよい。したがって、水酸化カルシウム、酢酸マグネシウムまたはエチレンジアミンを、セルロースアセテートフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどの酸性ポリマーに加えて、中和されたイオン架橋酸性セルロース系ポリマーを形成することができる。このようなポリマー中での低い薬物移動度は、高いＴｇ値、またはより典型的には、そのＴｇの近くでの熱容量増加の大きさの減少、またはある場合には、分散物が示差熱分析される時のいずれかの見掛けＴｇの不存在によって示されてよい。したがって、ポリマーが本質的に完全に中和されている場合、中和されたポリマーが示差熱分析される時に見掛けのＴｇは存在しない。このようなイオン架橋ポリマーは、分散物中の薬物について、非イオン架橋の中和された酸性ポリマーに相対して向上した物理的安定性を与えることができる。
【０２４１】
具体的なポリマーを、本発明の組成物で用いるのに適していると論じてきたが、このようなポリマーのブレンドも適当でありうる。したがって、「ポリマー」という用語は、単一のポリマー種に加えて、ポリマーのブレンドを含むことを意味する。
【０２４２】
最良の性能を、特に、使用前の長時間の貯蔵について得るためには、ＣＥＴＰ阻害剤が、可能な程度に非晶質状態のままであることが好ましい。本発明者は、これが、二つの異なった方法によって最も良く達せられうることを発見した。第一の方法において、非晶質ＣＥＴＰ阻害剤材料のガラス転移温度Ｔｇは、組成物の貯蔵温度より実質的に高い。具体的には、ＣＥＴＰ阻害剤の非晶状態のＴｇは、少なくとも４０℃、好ましくは、少なくとも６０℃であるのが好ましい。組成物が、濃度増強性ポリマー中におけるＣＥＴＰ阻害剤の固体で実質的に非晶質の分散物であり且つＣＥＴＰ阻害剤自体が比較的低いＴｇ（約７０℃またはそれ未満）を有する本発明の側面については、その濃度増強性ポリマーは、少なくとも４０℃、好ましくは、少なくとも７０℃、より好ましくは、１００℃より高いＴｇを有するのが好適である。典型的な高Ｔｇポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、ならびに、アルキレートもしくは芳香族置換基、またはアルキレートおよび芳香族置換基双方を有する他のセルロース系が含まれる。
【０２４３】
第二の方法において、濃度増強性ポリマーは、非晶質ＣＥＴＰ阻害剤が、その濃度増強性ポリマーにきわめて可溶性であるように選択される。概して、濃度増強性ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤濃度は、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が、濃度増強性ポリマー中のＣＥＴＰ阻害剤の濃度にほぼ等しいまたはそれより大きいように選択される。ＣＥＴＰ阻害剤組成物は、双方の方法、すなわち高Ｔｇおよび高溶解度、が満たされるように選択されることが、しばしば好適である。
【０２４４】
更に、両親媒性セルロース系ポリマーである上に挙げられた好ましいポリマーは、本発明の他のポリマーに相対して大きい濃度増強性を有する傾向がある。いずれの具体的なＣＥＴＰ阻害剤についても、最良の濃度増強性を有する両親媒性セルロース系は異なることがありうる。しかしながら、本発明者は、概して、イオン化可能置換基、更には、メトキシ、エトキシおよびアセテートなどの疎水性置換基を有するものが、最も良く機能する傾向があるということを発見した。このようなポリマーを含む組成物の in vitro 試験は、本発明の他のポリマーを含む組成物より高いＭＤＣおよびＡＵＣ値を有する傾向がある。
【０２４５】
組成物の製造
ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの分散物は、ＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも主要部分（少なくとも６０％）が非晶状態にあるいずれか既知の方法によって作ることができる。典型的な機械的処理には、ミリングおよび押出が含まれ；溶融処理には、高温融合、溶媒改変融合および溶融凝固処理が含まれ；そして溶媒処理には、非溶媒沈殿、吹付け塗装および噴霧乾燥が含まれる。例えば、その開示が援用される、押出処理による分散物の形成を記載している米国特許第５，４５６，９２３号、米国特許第５，９３９，０９９号および米国特許第４，８０１，４６０号；ミリング処理によって分散物を形成することを記載している米国特許第５，３４０，５９１号および米国特許第４，６７３，５６４号；および溶融／凝固処理による分散物の形成を記載している米国特許第５，６８４，０４０号、米国特許第４，８９４，２３５号および米国特許第５，７０７，６４６号を参照されたい。本発明の分散物は、これら処理のいずれによっても作ることができるが、それら分散物は、ＣＥＴＰ阻害剤が、実質的に非晶質であり且つポリマー中のいたるところに実質的に均一に分布しているようにポリマー中に分散している場合、概して、それらの最大のバイオアベイラビリティーおよび安定性を有する。
【０２４６】
概して、分散物の均一度が増加するにつれて、ＣＥＴＰ阻害剤の水性濃度が増強され、そしてその上、相対バイオアベイラビリティーも増加する。多くのＣＥＴＰ阻害剤のきわめて低い水性溶解度およびバイオアベイラビリティーを考えると、ＣＥＴＰ阻害剤の治療的に有効なレベルを達成するには、分散物ができるだけ均一であるのが、しばしばきわめて好適である。したがって、最も好適であるのは、高い均一度を示す、単一のガラス転移温度を有する分散物である。１より多くのＴｇを有して、少なくとも一部分非晶質の相分離を示す分散物もまた、どちらの非晶相も非晶質薬物だけを含んで成るのではなく、むしろ有意の量の濃度増強性ポリマーも含有する場合に特に、充分に機能することができる。
【０２４７】
一つの態様において、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体非晶質分散物は、溶融凝固処理または溶融押出処理によって形成することができる。このような処理は、ＣＥＴＰ阻害剤が、比較的低い、典型的には、約２００℃未満、好ましくは、約１５０℃未満の融点を有する場合、特に適している。このような処理では、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む溶融混合物を、その溶融混合物が凝固して固体非晶質分散物を形成するように急冷する。「溶融混合物」とは、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーを含む混合物が充分に加熱されていて、一つまたはそれを超える濃度増強性ポリマーおよび他の賦形剤中に薬物が実質的に分散している流体に充分になっていることを意味する。概して、これは、その混合物を、組成物中の最低融点成分の融点および薬物の融点の低い方より約１０℃上にまたはそれを超えて加熱することを必要とする。ＣＥＴＰ阻害剤は、溶融混合物中に純粋な相として、溶融混合物中のいたるところに均一に分布したＣＥＴＰ阻害剤の溶液として、またはこれら状態もしくはそれらの中間にある状態のいずれかの組合せとして存在しうる。溶融混合物は、好ましくは、実質的に均一であるので、ＣＥＴＰ阻害剤は、溶融混合物中のいたるところにできるだけ均一に分散している。溶融混合物の温度が、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマー双方の融点より低い場合、それら溶融した賦形剤、濃度増強性ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤の実質的な部分が濃度増強性ポリマーまたは賦形剤中に分散するように充分に互いに可溶性である。その混合物を、濃度増強性ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤の融点の低い方より高く加熱することは、しばしば好適である。
【０２４８】
概して、処理温度は、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの融点に依存して、５０℃〜約２００℃またはそれを超えるまで異なってよく、それが、選択されるポリマー銘柄の機能である。しかしながら、処理温度は、薬物またはポリマーの許容し得ない高レベルの分解が起こるほど高くあるべきではない。ある場合には、溶融混合物を不活性雰囲気下で形成して、処理温度における薬物および／またはポリマーの分解を防止すべきである。比較的高い温度を用いる場合、混合物が高温にある時間を最小限にして、分解を最小限にするのが、しばしば好ましい。
【０２４９】
溶融混合物は、組成物（薬物および／またはポリマーのいずれか）の融解温度を低下させるであろう賦形剤を含んでもよく、より低い温度での処理を可能にする。このような賦形剤が、低い揮発性を有し、しかも凝固時に実質的に混合物中に残っている場合、それらは、概して、３０ｗｔ％までの溶融混合物を含むことができる。例えば、可塑剤を組成物に加えて、ポリマーの融解温度を低下させることができる。可塑剤の例には、水、トリエチルシトレート、トリアセチンおよびジブチルセバケートが含まれる。アセトン、水、メタノールおよび酢酸エチルのような、ポリマーを溶解するまたは膨潤させる揮発性物質も、少量で加えて、組成物の融点を低下させることができる。このような揮発性賦形剤を加える場合、少なくとも一部分の、本質的には全部までのこのような賦形剤は、溶融混合物の固体混合物への変換の処理中にまたは変換後に蒸発してよい。このような場合、処理は、溶媒処理および溶融凝固または溶融押出の組合せであると考えられうる。溶融混合物からのこのような揮発性賦形剤の除去は、溶融混合物を小さい液体粒子に分解しまたは微粒化し、そしてそれら液体粒子と流体とを接触させて、液体粒子が揮発性賦形剤の全部または一部分を冷却および失わせることの両方を行うことによってなし遂げることができる。処理温度を低下させるために組成物に加えることができる他の賦形剤の例には、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポロキサマーなどの低分子量ポリマーまたはオリゴマー；モノ−、ジ−およびトリグリセリドを含めた脂肪および油；カルナバロウ、蜜蝋、マイクロクリスタリンワックス、カスターワックスおよびパラフィンワックスなどの天然および合成のロウ；セチルアルコールおよびステアリルアルコールなどの長鎖アルコール；およびステアリン酸などの長鎖脂肪酸が含まれる。上述のように、加えられる賦形剤が揮発性である場合、それは、まだ溶融している内に、または凝固して固体非晶質分散物を形成後に、混合物から除去してもよい。
【０２５０】
実際上、いずれの方法を用いても、溶融混合物を形成することができる。一つの方法は、濃度増強性ポリマーを容器中で溶融後、その溶融したポリマーにＣＥＴＰ阻害剤を加えることを行う。もう一つの方法は、ＣＥＴＰ阻害剤を容器中で溶融後、濃度増強性ポリマーを加えることを行う。なおもう一つの方法では、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの固体ブレンドを容器に加え、そのブレンドを加熱して溶融混合物を形成することができる。
【０２５１】
溶融混合物がいったん形成されたら、それを混合して、ＣＥＴＰ阻害剤が確実に、溶融混合物中のいたるところに均一に分布するようにする。このような混合は、オーバーヘッドミキサー、磁気駆動ミキサーおよび撹拌棒、プラネタリーミキサー、およびホモジナイザーなどの機械的手段を用いて行うことができる。所望により、溶融混合物が容器中で形成される場合、その容器の内容物は、容器からインラインまたは静電ミキサーを介して送り出した後、容器に戻すことができる。溶融混合物を混合するのに用いられる剪断量は、溶融混合物中の薬物の一様な分布を確実にするように充分に高くあるべきである。溶融混合物は、数分〜数時間混合することができ、その混合時間は、混合物の粘度、および濃度増強性ポリマーへの薬物およびいずれか所望による賦形剤の溶解度に依存している。
【０２５２】
溶融混合物を製造する別の方法は、二つの容器を用いて、第一容器中でＣＥＴＰ阻害剤を、そして第二容器中で濃度増強性ポリマーを溶融することである。次に、それら二つの溶融液を、インライン静電ミキサーまたは押出機を介して送り込んで溶融混合物を生じた後、それを急速凝固させる。
【０２５３】
或いは、当該技術分野において双方とも周知の一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機などの押出機を用いて、溶融混合物を生じることができる。このような装置では、組成物の固体供給材料を押出機に供給し、それによって、熱および剪断力の組合せが、一様に混合された溶融混合物を生じた後、それを急速凝固させて、固体非晶質分散物を形成することができる。その固体供給材料は、高い内容物一様性を有する固体混合物を得るための当該技術分野において周知の方法を用いて製造することができる。或いは、押出機は、二つの供給装置を装備していてよく、一方の供給装置を介してＣＥＴＰ阻害剤を、そしてもう一方を介してポリマーを押出機に供給させる。上記のような処理温度を低下させる他の賦形剤は、固体供給材料中に含まれてよいし、または水などの液状賦形剤の場合、当該技術分野において周知の方法を用いて押出機中に注入されてよい。
【０２５４】
押出機は、それが、組成物中のいたるところに一様に分布した薬物を含む溶融混合物を生じるように設計されるべきである。押出機中のいろいろな区画は、当該技術分野において周知の手順を用いて、所望の押出物温度、更には、所望の程度の混合または剪断を得るのに適当な温度に加熱されるべきである。
【０２５５】
薬物が、濃度増強性ポリマーへの高い溶解度を有する場合、分散物を形成するには、より少ない量の機械的エネルギーが必要であろう。このような場合、未分散のＣＥＴＰ阻害剤の融点が、未分散の濃度増強性ポリマーの融点より高い場合、ＣＥＴＰ阻害剤は、溶融ポリマー中に溶解するであろうから、処理温度は、未分散のＣＥＴＰ阻害剤の融解温度より低いが、ポリマーの融点より高くてよい。未分散のＣＥＴＰ阻害剤の融点が、未分散の濃度増強性ポリマーの融点より低い場合、溶融したＣＥＴＰ阻害剤は、ポリマー中に溶解するまたはポリマー中に吸収されるであろうから、処理温度は、未分散のＣＥＴＰ阻害剤の融点より高いが、未分散の濃度増強性ポリマーの融点より低くてよい。
【０２５６】
ＣＥＴＰ阻害剤が、ポリマーへの低い溶解度を有する場合、分散物を形成するには、より高い機械的エネルギー量が必要でありうる。ここで、処理温度は、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの融点より高い必要がありうる。或いは、上述のように、濃度増強性ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤の溶融または相互溶解性を促進する液状または低融点の賦形剤を加えてもよい。ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーを混合して分散物を形成するには、高い機械的エネルギー量も必要でありうる。典型的には、苛酷な条件へのＣＥＴＰ阻害剤の暴露を最小限にするために、最低の処理温度、および、（実質的に非晶質で且つ実質的に均一な）納得のいく分散物を生じる最低の機械的エネルギー量（例えば、剪断）を与える押出機設計を選択する。
【０２５７】
ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの溶融混合物がいったん形成されたら、その混合物を急速凝固させて、固体非晶質分散物を形成するべきである。「急速凝固」とは、溶融混合物を、薬物およびポリマーの実質的な相分離が起こらないように充分に速く凝固させることを意味する。典型的には、これは、混合物を約１０分未満で、好ましくは、約５分未満で、より好ましくは、約１分未満で凝固させるべきであるということを意味する。混合物が急速凝固しない場合、相分離が起こり、ＣＥＴＰ阻害剤の多い相とポリマーの多い相の形成を引き起こすことがありうる。時間経過で、ＣＥＴＰ阻害剤の多い相中の薬物は、結晶化することがありうる。したがって、このような組成物は、実質的に非晶質でも、実質的に均一でもなく、そして急速凝固していて且つ実質的に非晶質で実質的に均一である組成物ほど充分に機能しない傾向がある。凝固は、しばしば、主に、溶融混合物をその融点より少なくとも約１０℃、好ましくは、少なくとも３０℃低く冷却することによって生じる。上述のように、凝固は、一つまたはそれを超える揮発性賦形剤または溶媒の全部または一部分の蒸発によって更に促進されうる。揮発性賦形剤の急冷および蒸発を促進するためには、しばしば、溶融混合物を、ロッドもしくは繊維または液体粒子などの高表面積形状に成形する。例えば、溶融混合物を、一つまたはそれを超える小孔を介して押し込み、長細い繊維またはロッドを形成することができるし、または回転ディスクなどのアトマイザーのような装置に供給することができ、それは、溶融混合物を直径１μｍ〜１ｃｍの液体粒子に分解する。次に、それら液体粒子を、空気または窒素などの比較的冷たい流体と接触させて、冷却および蒸発を促進する。
【０２５８】
実質的に均一で実質的に非晶質の分散物を溶融凝固または押出法によって形成するための条件を評価し且つ選択するのに有用な手段は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）である。ＤＳＣ中で試料を加熱し且つ冷却することができる速度は限られているが、それは、試料の熱履歴の正確な管理を可能にする。例えば、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーをドライブレンド後、ＤＳＣ試料皿に入れることができる。次に、そのＤＳＣは、所望の速度で試料を加熱し、試料を所望の温度で所望の時間保持後、試料を周囲温度またはそれより低い温度に急冷するようプログラムする。次に、その試料をＤＳＣで再分析して、試料が実質的に均一で実質的に非晶質の分散物に変換されたことを証明することができる（例えば、試料は単一Ｔｇを有する）。この手順を用いると、ある与えられたＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーについて、実質的に均一で実質的に非晶質の分散物を得るのに必要な温度および時間を決定することができる。
【０２５９】
実質的に非晶質で且つ実質的に均一な分散物を形成するもう一つの方法は、ＣＥＴＰ阻害剤および一つまたはそれを超えるポリマーの共通溶媒中の溶解から成る「溶媒処理」による。ここでの「共通」は、化合物の混合物でありうる溶媒が、薬物および一つまたは複数のポリマーを同時に溶解するであろうということを意味する。ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーが両方とも溶解した後、その溶媒を、蒸発によってまたは非溶媒と混合することによって速やかに除去する。典型的な方法は、噴霧乾燥、吹付け塗装（パンコーティング、流動層被覆等）、およびポリマー・薬物溶液とＣＯ２、水または何か他の非溶媒との急速混合による沈殿である。好ましくは、溶媒の除去は、実質的に均一である固体分散物を生じる。前記のように、このような実質的に均一な分散物において、ＣＥＴＰ阻害剤は、ポリマー中のいたるところにできるだけ均一に分散しているので、一つまたは複数のポリマー中に分散したＣＥＴＰ阻害剤の固溶体として考えることができる。得られた分散物が、ポリマー中のＣＥＴＰ阻害剤の固溶体を構成している場合、その分散物は、ポリマー中のＣＥＴＰ阻害剤の濃度が、その平衡値またはそれ未満であるということを意味する、熱力学的に安定でありうるし、またはそれは、一つまたは複数の分散ポリマー中のＣＥＴＰ阻害剤濃度が、その平衡値を超えている過飽和固溶体と考えてもよい。
【０２６０】
溶媒は、噴霧乾燥法によって除去することができる。噴霧乾燥という用語は、慣用的に用いられ、広くは、液体混合物を小さい液体粒子に分解し（微粒化）、そしてそれら液体粒子からの溶媒の蒸発のための強い駆動力が存在している容器（噴霧乾燥装置）中において、その混合物から溶媒を急速除去することを行う方法を意味する。溶媒蒸発のための強い駆動力は、概して、噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を、液体粒子を乾燥する温度における溶媒の蒸気圧より充分に低く維持することによって与えられる。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空（例えば、０．０１〜０．５０ａｔｍ）で維持すること；（２）液体粒子を温乾燥用ガスと混合すること；または（３）双方によって達せられる。更に、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部分は、噴霧液を加熱することによって与えることができる。
【０２６１】
噴霧乾燥に適した溶媒は、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーが相溶性であるいずれかの有機化合物でありうる。好ましくは、その溶媒は、１５０℃またはそれ未満の沸点を有する揮発性でもある。更に、溶媒は、比較的低い毒性を有するべきであり、The International Committee on Harmonization（ＩＣＨ）指針によって許容しうるレベルまで分散物から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、噴霧乾燥または吹付け塗装法以後の棚型乾燥のような処理工程を必要とすることがありうる。好ましい溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン；酢酸エチルおよびプロピルアセテートなどのエステル；およびアセトニトリル、塩化メチレン、トルエンおよび１，１，１−トリクロロエタンなどの種々の他の溶媒が含まれる。ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの低級揮発性溶媒を用いることもできる。ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤が、噴霧乾燥法を実行可能にするのに充分に可溶性である限りにおいて、水との混合物でありうる５０％メタノールおよび５０％アセトンなどの溶媒混合物を用いることもできる。概して、ＣＥＴＰ阻害剤の疎水性のために、溶媒が約１０ｗｔ％未満の水、好ましくは、１ｗｔ％未満の水を含むことを意味する非水性溶媒が好適である。
【０２６２】
概して、乾燥用ガスの温度および流速は、ポリマー／薬物溶液液体粒子が、装置の壁にそれらが到達する時間までに充分に乾燥していて、本質的に固体であるように、そしてそれらが微粉を形成し且つ装置壁に粘着しないように選択される。この乾燥レベルに達する実際の時間長さは、液体粒子のサイズに依存する。液体粒子サイズは、概して、直径１μｍ〜５００μｍであり、５μｍ〜１００μｍがより典型的である。液体粒子の大きい表面対容積比と、溶媒蒸発のための大きい駆動力は、数秒またはそれ未満の、より典型的には、０．１秒未満の実際の乾燥時間をもたらす。この急速乾燥は、しばしば、粒子が、薬物の多い相とポリマーの多い相に分離しないで、一様な均一分散を維持することについて重大である。上のように、濃度およびバイオアベイラビリティーを大きく増強するためには、しばしば、できるだけ均一な分散物を得る必要がある。凝固時間は、１００秒未満、好ましくは、数秒未満、より好ましくは、１秒未満であるべきである。概して、ＣＥＴＰ阻害剤／ポリマー溶液のこの急速凝固を行うためには、噴霧乾燥法の際に形成される液体粒子のサイズが、直径約１００μｍ未満であることが好適である。このようにして形成される得られた固体粒子は、概して、直径約１００μｍ未満である。
【０２６３】
凝固後、固体粉末は、典型的には、噴霧乾燥室中に約５〜６０秒間とどまり、固体粉末から溶媒を更に蒸発させる。固体分散物が乾燥機を出た時のその最終溶媒含量は、これが、分散物中のＣＥＴＰ阻害剤分子の移動度を減少させ、それによって、その安定性を向上させることから、低くあるべきである。概して、分散物が噴霧乾燥室を出た時のその溶媒含量は、１０ｗｔ％未満、好ましくは、２ｗｔ％未満であるべきである。ある場合には、分散物に悪影響を与えない限りにおいて、溶媒、またはポリマーまたは他の賦形剤の溶液を噴霧乾燥室中に噴霧して、微粒を形成するのが好ましいことがありうる。
【０２６４】
噴霧乾燥法および噴霧乾燥装置は、概して、Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20-54 to 20-57 に記載されている。噴霧乾燥法および装置についての更に詳細は、Marshall "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954) によって概説されている。
【０２６５】
本発明の分散物中に存在するＣＥＴＰ阻害剤の量に相対する濃度増強性ポリマーの量は、そのＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーに依存し、広範囲に、０．０１〜約４のＣＥＴＰ阻害剤対ポリマー重量比（例えば、１ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤〜８０ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤）でありうる。しかしながら、ほとんどの場合、ＣＥＴＰ阻害剤対ポリマー比は、約０．０５（４．８ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤）より大きく、約２．５（７１ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤）未満であるのが好適である。しばしば、認められるＣＥＴＰ阻害剤濃度または相対バイオアベイラビリティーの増強は、ＣＥＴＰ阻害剤対ポリマー比が約１の値（５０ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤）〜約０．１１の値（１０ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤）に減少するにつれて増加する。ある場合には、約０．３３のＣＥＴＰ阻害剤対ポリマー比（２５ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤）を有する分散物のバイオアベイラビリティーは、経口投与された場合、０．１１のＣＥＴＰ阻害剤対ポリマー比（１０ｗｔ％のＣＥＴＰ阻害剤）を有する分散物より高いバイオアベイラビリティーを有するということが判明した。最適結果を生じるＣＥＴＰ阻害剤：ポリマー比は、ＣＥＴＰ阻害剤毎に異なり、in vitro 溶解試験および／または in vivo バイオアベイラビリティー試験において最も良く決定される。
【０２６６】
更に、剤形中で用いることができる濃度増強性ポリマーの量は、しばしば、剤形の全質量要件によって制限される。例えば、ヒトへの経口投与が望まれる場合、低いＣＥＴＰ阻害剤対ポリマー比での薬物およびポリマーの全質量は、単一錠剤またはカプセル剤での所望の用量の送達に許容不能に大きいことがありうる。したがって、しばしば、具体的な剤形中で最適未満であるＣＥＴＰ阻害剤対ポリマー比を用いて、使用環境に容易に送達される充分に小さい剤形中で充分なＣＥＴＰ阻害剤用量を与えることが必要である。
【０２６７】
賦形剤および剤形
本発明の組成物中に存在する鍵となる成分は、単純に、送達されるべきＣＥＴＰ阻害剤と、一つまたは複数の濃度増強性ポリマーであるが、他の賦形剤の組成物中への包含は有用でありうる。これら賦形剤は、組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁用散剤、クリーム剤、経皮パッチ、デポ剤等に製剤化するために、ＣＥＴＰ阻害剤・ポリマー組成物と一緒に利用することができる。ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの組成物は、他の剤形成分に、本質的には、ＣＥＴＰ阻害剤を実質的に変化させないいずれかの方法で加えることができる。それら賦形剤は、分散物と物理的に混合されるかおよび／または分散物中に含まれてよい。
【０２６８】
一つのきわめて有用なクラスの賦形剤は、界面活性剤である。適当な界面活性剤には、脂肪酸およびアルキルスルホネート；塩化ベンザルコニウム（Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey より入手可能なＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２）などの市販の界面活性剤；ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ（登録商標）（Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri より入手可能）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware より入手可能なＴＷＥＥＮ（登録商標）；Lipochem Inc., Patterson New Jersey より入手可能なＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｐ−２０；Abitec Corp., Janesville, Wisconsin より入手可能なＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＯＥ−０）；およびタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、および他のリン脂質およびモノ−およびジグリセリドなどの天然の界面活性剤が含まれる。このような物質は、好都合に用いられて、湿潤を容易にし、それによって最大溶解濃度を増加させることにより、溶解速度を増加させることができるし、そして更に、錯体形成、包接複合体の形成、ミセルの形成、または結晶質または非晶質の固形薬物表面への吸着などの機構によって、溶解した薬物と相互作用することにより、薬物の結晶化または沈殿を阻止することができる。これら界面活性剤は、組成物の５ｗｔ％まで含まれてよい。
【０２６９】
酸、塩基などのｐＨ調節剤、または緩衝剤の添加も有益であり、組成物の溶解を遅らせることができるし（例えば、濃度増強性ポリマーが陰イオンである場合、クエン酸またはコハク酸などの酸）、または或いは、組成物の溶解速度を増強することができる（例えば、ポリマーが陰イオンである場合、酢酸ナトリウムまたはアミンなどの塩基）。
【０２７０】
慣用的なマトリックス材料、錯生成剤、可溶化剤、充填剤、崩壊性剤（崩壊剤）または結合剤も、組成物自体の一部分として加えることができるし、または湿式または機械的または他の手段による造粒によって加えることができる。これら材料は、組成物の９０ｗｔ％まで含まれてよい。
【０２７１】
マトリックス材料、充填剤または希釈剤の例には、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウムおよびデンプンが含まれる。
崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが含まれる。
【０２７２】
結合剤の例には、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、およびグアーガムおよびトラガカントなどのガムが含まれる。
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが含まれる。
【０２７３】
当該技術分野において周知の賦形剤を含めた他の慣用的な賦形剤は、本発明の組成物中で用いることができる。概して、顔料、滑沢剤、着香剤等のような賦形剤を、慣例の目的に、しかも組成物の性質に悪影響を与えることなく、典型的な量で用いることができる。これら賦形剤は、組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁用散剤、クリーム剤、経皮パッチ等に製剤化するために利用することができる。
【０２７４】
本発明の組成物は、経口、鼻、直腸および肺が含まれるがこれに制限されるわけではない広範囲の経路によって送達することができる。概して、経口経路が好適である。
本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の投与用の広範囲の剤形中で用いることもできる。典型的な剤形は、乾燥状態でかまたは、水または他の液体の添加によって再構成されて、ペースト、スラリー、懸濁液または溶液を形成した状態で経口摂取することができる散剤または顆粒剤；錠剤；カプセル剤；多微粒子；および丸剤である。いろいろな添加剤を、本発明の組成物と一緒に混合し、粉砕しまたは造粒して、上の剤形に適した材料を形成することができる。
【０２７５】
本発明の組成物は、液体ビヒクル中の粒子の懸濁液としてそれらが送達されるように、いろいろな形に製剤化することができる。このような懸濁液は、製造の時点で液体またはペーストとして製剤化されてよいし、またはそれらは、もっと後の時点であるが経口投与の前に、液体、典型的には水を加えられる乾燥粉末として製剤化されてよい。懸濁液に構成されるこのような粉末は、しばしば、サシェ剤または構成用経口粉末（oral powder for constitution）（ＯＰＣ）製剤と称される。このような剤形は、いずれか既知の手順によって製剤化し且つ再構成することができる。最も簡単なアプローチは、単純に水を加え且つ撹拌することによって再構成される乾燥粉末として剤形を製剤化することである。或いは、その剤形は、混合され且つ撹拌されて経口懸濁剤を形成する液体および乾燥粉末として製剤化されてよい。なおもう一つの態様において、その剤形は、最初に水を一方の粉末に加えて溶液を形成し、それに第二の粉末を撹拌しながら混合して懸濁液を形成することによって再構成される二つの粉末として製剤化することができる。
【０２７６】
概して、ＣＥＴＰ阻害剤の分散物が、乾燥状態で長期貯蔵用に製剤化されることは、ＣＥＴＰ阻害剤の化学的および物理的安定性を促進するので、これは好適である。いろいろな賦形剤および添加剤を、本発明の組成物と混合して、剤形を形成することができる。例えば、次のいくつかまたは全部を加えることが望まれることがありうる：スルファイト（酸化防止剤）、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールまたは安息香酸ナトリウムなどの保存剤；キサンタンガム、デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムまたは二酸化チタンなどの懸濁化剤または増粘剤；酸化ケイ素またはラクトースなどの凝結防止剤または充填剤；天然または人工フレーバーなどの着香剤；スクロース、ラクトースまたはソルビトールなどの糖、更には、アスパルテームまたはサッカリンなどの人工甘味料のような甘味料；種々の銘柄のポリソルベート、ドキュセートナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤または界面活性剤；エタノールプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの可溶化剤；ＦＤ and Ｃ赤色３号またはＦＤ and Ｃ青色１号などの着色剤；そして、カルボン酸（クエン酸、アスコルビン酸、乳酸およびコハク酸を含めた）、カルボン酸の各種塩、グリシンまたはアラニンなどのアミノ酸、リン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは重硫酸カリウムなどの各種リン酸塩、硫酸塩および炭酸塩、ならびにアミノグルコースまたはトリエタノールアミンなどの塩基のようなｐＨ調節剤または緩衝剤。
【０２７７】
このような製剤への好ましい添加剤は、増粘剤または懸濁化剤として、更には、使用環境中のＣＥＴＰ阻害剤の濃度を増強するように作用しうるし、しかもＣＥＴＰ阻害剤の溶液からの沈殿または結晶化を防止するまたは遅らせるようにも作用しうる追加の濃度増強性ポリマーである。このような好ましい添加剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。具体的には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびカルボキシメチルセルロースなどのカルボン酸官能性ポリマーの塩は、これに関して有用である。このようなポリマーは、それらの塩の形で加えられてよいし、またはその塩の形は、リン酸三ナトリウムなどの塩基およびこのようなポリマーの酸の形を加えることによって、再構成中にin situで形成されてよい。
【０２７８】
ある場合には、全部の剤形、または剤形を構成する粒子、顆粒またはビーズは、剤形が胃を出るまで溶解を防止するまたは遅らせるように腸溶ポリマーでコーティングされた場合、優れた性能を有することがありうる。典型的な腸溶コーティング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレートが含まれる。
【０２７９】
本発明の組成物は、制御放出剤形で投与することができる。一つのこのような剤形において、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの組成物は、侵食性ポリマーマトリックスデバイス中に組み込まれる。侵食性マトリックスとは、純水中で侵食性もしくは膨潤性もしくは溶解性であるかまたは、ポリマーマトリックスを充分に侵食もしくは溶解させるようにイオン化するのに酸もしくは塩基の存在を必要とするという意味で、水性侵食性または水膨潤性または水溶性を意味する。水性使用環境と接触した場合、侵食性ポリマーマトリックスは、水を吸収し、そしてＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの分散物を閉じ込める水性膨潤ゲルまたは「マトリックス」を形成する。その水性膨潤マトリックスは、使用環境において徐々に侵食し、膨潤し、崩壊しまたは溶解し、それによって、使用環境への分散物の放出を制御する。このような剤形の例は、本明細書中にその適切な開示が援用される１９９９年２月１０日出願の仮特許出願第６０／１１９，４００号の優先権の恩典を主張した２０００年１月３１日出願の同一譲渡人の係属米国特許出願第０９／４９５，０５９号に、一層充分に開示されている。
【０２８０】
或いは、本発明の組成物は、非侵食性マトリックスデバイスによって投与されてよいしまたはその中に組み込まれてよい。
或いは、本発明の組成物は、被覆浸透性制御放出剤形を用いて送達することができる。この剤形は、二つの成分、すなわち、（ａ）浸透性剤ならびにＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの分散物を含有するコアー；および（ｂ）そのコアーを取り囲んでいる非溶解性で且つ非侵食性のコーティングであって、水性使用環境への若干のまたは全部のコアーの押出によって薬物を放出させるように、その使用環境からコアーへの水の流入を制御するコーティングを有する。このデバイスのコアー中に含有される浸透性剤は、水性膨潤性の親水性ポリマー、オスモジェン（osmogen）またはオスマジェント（osmagent）であってよい。そのコーティングは、好ましくは、ポリマー性で水性透過性であり、少なくとも一つの送達口を有する。このような剤形の例は、本明細書中にその適切な開示が援用される１９９９年２月１０日出願の仮特許出願第６０／１１９，４０６号の優先権の恩典を主張した２０００年１月３１日出願の同一譲渡人の係属米国特許出願第０９／４９５，０６１号に、一層充分に開示されている。
【０２８１】
或いは、組成物は、（ａ）本発明の分散物およびヒドロゲルを含むコアー、および（ｂ）剤形が使用環境に暴露された場合に、その分散物が通過するコーティングの、少なくとも二つの成分を有する被覆ヒドロゲル制御放出形によって送達することができる。このような剤形は、本明細書中にその適切な開示が援用される同一譲渡人の欧州特許ＥＰ０３７８４０４号に、一層充分に開示されている。
【０２８２】
或いは、本発明の薬物混合物は、（ａ）分散物を含有する組成物、（ｂ）水膨潤性組成物であって、その薬物含有組成物と水膨潤性組成物によって形成されるコアー内の別々の領域にある水膨潤性組成物、および（ｃ）そのコアーの周りのコーティングであって、水透過性で水不溶性であり、そこを介する少なくとも一つの送達口を有するコーティングの、少なくとも三つの成分を有する被覆ヒドロゲル制御放出剤形によって送達することができる。使用時、コアーは、コーティングを介して水を吸収し、水膨潤性組成物を膨潤させ、コアー内の圧力を増加させ、そして分散物含有組成物を流動化する。コーティングはそのまま残っているので、その分散物含有組成物は、送達口から使用環境中へと押し出される。このような剤形の例は、本明細書中にその適切な開示が援用される１９９９年１２月２３日出願の仮出願第６０／１７１，９６８号に優先権を主張する２０００年１２月２０日出願の同一譲渡人の係属米国特許出願第０９／７４５，０９５号に、一層充分に開示されている。
【０２８３】
或いは、組成物は、多微粒子（multiparticulate）として投与することができる。多微粒子は、概して、約１０μｍ〜約２ｍｍのサイズ、より典型的には、直径約１００μｍ〜約１ｍｍであってよい多様な粒子を含む剤形を意味する。このような多微粒子は、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル、またはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣまたはデンプンなどの水溶性ポリマーより成形されるカプセル中に包装されてよいし、またはそれらは、液体中の懸濁液またはスラリーとして投与されてよい。
【０２８４】
このような多微粒子は、湿式および乾式造粒法、押出／球状化（spheronization）、ローラー圧縮または吹付け塗装シードコアーなどのいずれか既知の方法によって製造することができる。例えば、湿式および乾式造粒法では、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強性ポリマーの組成物を、上記のように製造する。次に、この組成物を造粒して、所望のサイズの多微粒子を成形する。結合剤（例えば、微結晶性セルロース）などの他の賦形剤を、その組成物とブレンドして、多微粒子を処理し且つ成形するのを助けることができる。湿式造粒の場合、微結晶性セルロースなどの結合剤を造粒液中に含めて、適当な多微粒子を成形するのを助けることができる。
【０２８５】
いずれの場合も、得られた粒子は、それら自体が多微粒子剤形を構成しうるし、またはそれらは、腸溶ポリマーまたは水膨潤性もしくは水溶性ポリマーなどのいろいろな薄膜形成性材料によってコーティングされてよいし、またはそれらは、患者への投与を助けるように、他の賦形剤またはビヒクルと混合することができる。
【０２８６】
本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤を投与することによって処置されるいずれかの状態を処置するのに用いることができる。
本発明の一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２８７】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の末梢血管疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、末梢血管疾患処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２８８】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の異常脂質血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、異常脂質血症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２８９】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の高βリポタンパク血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、高βリポタンパク血症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９０】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の低αリポタンパク血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、低αリポタンパク血症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９１】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の高コレステロール血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、高コレステロール血症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９２】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の高トリグリセリド血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、高トリグリセリド血症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９３】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の家族性高コレステロール血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、家族性高コレステロール血症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９４】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の心臓血管障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、心臓血管障害処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９５】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物のアンギナを処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、アンギナ処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９６】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の虚血を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、虚血性疾患処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９７】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の心臓虚血を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、心臓虚血処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９８】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の発作（stroke）を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、発作処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０２９９】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の心筋梗塞を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、心筋梗塞処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０３００】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の再灌流障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、再灌流障害処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０３０１】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の血管形成術再狭窄を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、血管形成術再狭窄処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０３０２】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の高血圧症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、高血圧症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０３０３】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の糖尿病の血管性合併症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、糖尿病の血管性合併症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０３０４】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の肥満症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、肥満症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０３０５】
本発明のなおもう一つの側面は、（ヒトを含めた）哺乳動物の内毒素血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、内毒素血症処置量の本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【０３０６】
本発明の他の特徴および態様は、本発明の予定の範囲を制限するためよりもむしろ、本発明の詳しい説明のために与えられる次の実施例より、明らかになるであろう。
【実施例】
【０３０７】
実施例
実施例１
この実施例は、１μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度および７．６のＣｌｏｇ  Ｐ値を有する、［２Ｒ，４Ｒ］４−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（「薬物１」）の非晶質固体分散物の製造を開示する。１０ｗｔ％の薬物１および９０ｗｔ％のポリマーの分散物は、溶媒アセトン中の薬物１を、「中微細（medium fine）」（ＡＱＵＯＴ−ＭＦ）銘柄のセルロースエステルポリマーＨＰＭＣＡＳ（Shin Etsu 製）と一緒に混合して溶液を形成することによって製造した。その溶液は、０．０５３ｗｔ％の薬物１、０．４７７ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳおよび９９．４７ｗｔ％のアセトンを含んでいた。噴霧乾燥分散物（「ＳＤＤ」）を、「小型」噴霧乾燥機を用いて製造したが、これは、垂直に伸びたステンレス鋼製パイプの上部キャップにあるアトマイザーから成った。そのアトマイザーは、二流体ノズルであり（Spraying Systems Co. １６５０流体キャップおよび６４空気キャップ）、そこでの微粒化用ガスは、１００℃および１５ｇｍ／分の流速でノズルに送達される窒素であり、噴霧乾燥される溶液を、そのノズルに、シリンジポンプを用いて室温および１．３ｍＬ／分の流速で送達させた。支持スクリーンを含む濾紙を、パイプの下端に固定して、固体噴霧乾燥材料を集め、窒素および蒸発した溶媒を逃がすようにした。これらＳＤＤ調製パラメーターを、表１に要約する。
【０３０８】
対照１
比較用組成物対照１は、単純に、０．１８ｍｇの結晶性薬物１であった。
実施例２〜３
噴霧乾燥分散物を、表１に示されるように濃度増強性ポリマーを変更したことを除いて、実施例１に記載の手順を用いて製造した。
【０３０９】
実施例４
噴霧乾燥分散物を、表１に示されるように、薬物１対ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの比率が１：１（５０ｗｔ％の薬物１）であったことを除いて、実施例１に記載の手順を用いて製造した。
【０３１０】
【表１】
2005523895.tif 000066
【０３１１】
実施例５
実施例１〜４の噴霧乾燥分散物を、ミクロ遠心法を用いる in vitro 溶解試験で評価した。この方法では、１ｍｇの噴霧乾燥分散物を、１．５ｍＬミクロ遠心管に加えた。その管を、３７℃の超音波処理浴中に入れ、そして１ｍＬのモデル絶食十二指腸液（ＭＦＤＳ）（リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇでタウロコール酸ナトリウム／１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＮａＴＣ−ＰＯＰＣ）を含む）を加えた。それら試料を、ボルテックスミキサーおよび超音波処理の組合せを用いて約９０秒間急速混合した。実施例１〜３についての薬物の理論最大濃度（「ＴＣｍａｘ」）は、薬物が全て溶解した場合、１００μｇ／ｍＬであったが、実施例４についてのＴＣｍａｘは、５００μｇ／ｍＬであった。それら試料を、３７℃において１３，０００Ｇで１分間遠心分離した。次に、得られた上澄み液を試料採取し（１００μＬ）、２００μＬのメタノールで希釈後、ＨＰＬＣによって分析した。次に、それら管をボルテックスミキサー上で混合し、そして次の試料まで３７℃で静置した。試料は、３分、１０分、３０分、６０分および９０分に、そして実施例１および２については１２００分にも集めた。実施例１〜４のデータを、表２に示す。
【０３１２】
対照１については、０．１８ｍｇの結晶性薬物１をミクロ遠心管に入れ、１．８ｍＬのＭＦＤＳと混合したことを除いて、上記の手順を用いて、in vitro 試験を行った。試験結果は、表２に含まれている。
【０３１３】
【表２】
2005523895.tif 000067
【０３１４】
【表３】
2005523895.tif 000068
【０３１５】
in vitro 溶解試験の結果を、表３に要約しているが、これは、９０分試験の際の溶液中の薬物１の最大濃度（Ｃｍａｘ，９０）と、９０分試験の際の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ９０）を示している。それら結果は、実施例１〜４の噴霧乾燥分散物の性能が、結晶性薬物単独（対照１）の場合よりはるかに優れていて、結晶性薬物である対照１の３９〜９４倍であるＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物である対照１の４５〜１２８倍であるＡＵＣ９０値を有していたことを示している。
【０３１６】
実施例６〜７
実施例６〜７は、もう一つのＣＥＴＰ阻害剤であって、＜１μｇ／ｍＬの水への溶解度および７．５のＣｌｏｇ  Ｐ値を有する、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（「薬物２」）を含む、本発明の非晶質分散物の有用性を示す。実施例６の組成物を製造するために、２５ｗｔ％の薬物２および７５ｗｔ％のポリマーの非晶質固体分散物を、溶媒アセトン中の薬物２と、「中微細」（ＡＱＵＯＴ−ＭＦ）銘柄のセルロースエステルポリマーＨＰＭＣＡＳ（Shin Etsu 製）とを一緒に混合して溶液を形成することによって製造した。その溶液は、２．５ｗｔ％の薬物２、７．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳおよび９０ｗｔ％のアセトンを含んでいた。次に、この溶液を、二流体外部混合スプレーノズルを２．７バール（３７ｐｓｉｇ）、１５０ｇ／分の流速で用いて、入口で１５５℃および出口で７０℃の温度で維持された Niro ＰＳＤ１噴霧乾燥機のステンレス鋼製室中への噴霧スプレーを行うことによって噴霧乾燥した。調製パラメーターを、表４に要約する。得られた非晶質固体噴霧乾燥分散物を、サイクロンによって集めた後、Gruenberg 溶媒棚型乾燥機中において、噴霧乾燥粒子をポリエチレンライニングトレー上に１ｃｍを超えない深さに広げた後、それらを４０℃で２４時間乾燥させることによって乾燥させた。
【０３１７】
実施例７の組成物は、分散物が１０ｗｔ％の薬物２を含有し、そしてスプレー溶液が１．０ｗｔ％の薬物２、９．０ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦおよび９０ｗｔ％のアセトンを含んでいたことを除いて、実施例６に記載の一般的な手順にしたがって製造した。調製パラメーターを、表４に要約する。
【０３１８】
【表４】
2005523895.tif 000069
【０３１９】
比較用組成物対照２は、１．８ｍｇの薬物２の結晶形単独から成った。
実施例８
実施例６および７の噴霧乾燥分散物を、ミクロ遠心法を用いる in vitro 溶解試験で評価した。この試験では、噴霧乾燥分散物を、約１０００μｇ／ｍＬの薬物２用量について（実施例６について７．２ｍｇ、実施例７について１８ｍｇ）、ミクロ遠心管に加えた。その管を、３７℃の超音波処理浴中に入れ、そしてｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を１．８ｍＬ加えた。それら試料を、ボルテックスミキサーを用いて約６０秒間急速混合した。それら試料を、３７℃において１３，０００Ｇで１分間遠心分離した。次に、得られた上澄み液を試料採取し、メタノールで１：６（容量で）に希釈後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。それら管の内容物を、ボルテックスミキサー上で混合し、そして次の試料を採取するまで３７℃で静置した。試料は、４分、１０分、２０分、４０分、９０分および１２００分に集めた。これら試料で得られた薬物の濃度を、表５に示す。
【０３２０】
対照２については、１．８ｍｇの結晶性薬物２を用いたことを除いて、上記の手順を用いて、in vitro 試験を行った。in vitro 溶解試験で得られた薬物の濃度を、表５に示す。
【０３２１】
【表５】
2005523895.tif 000070
【０３２２】
実施例６および７、および対照２についての溶解試験の結果を、表６に要約しているが、これは、初めの９０分の試験の際の溶液中の薬物２の最大濃度（Ｃｍａｘ，９０）、９０分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ９０）および１２００分における濃度（Ｃ１２００）を示している。
【０３２３】
【表６】
2005523895.tif 000071
【０３２４】
上の表６に要約された結果は、実施例６および７の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独の場合よりはるかに優れていて、それぞれ、結晶性薬物（対照２）の場合の８０５倍および９２５倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、それぞれ、結晶性薬物（対照２）の場合の７５６倍および８８９倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。結晶性薬物２の溶解度の正確な測定値は、約０．０１μｇ／ｍｌの値を生じる。したがって、対照２での薬物２の実測Ｃｍａｘ，９０は、約０．０１μｇ／ｍｌであると考えられる。この値を用いると、実施例６および７の組成物は、それぞれ、結晶性薬物の場合の約８０，０００倍〜９２，５００倍であるＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物の場合の約７０，０００倍〜８０，０００倍であるＡＵＣ９０値を与えた。
【０３２５】
実施例９〜１６
実施例９〜１６の噴霧乾燥分散物を、薬物１の代わりに薬物２を用いたことを除いて、実施例１に記載の手順を用いて（「小型」噴霧乾燥装置を用いて）製造した。他の変数は、表７に要約する。
【０３２６】
比較用組成物対照３は、０．７２ｍｇの薬物２の結晶形単独から成った。
【０３２７】
【表７】
2005523895.tif 000072
【０３２８】
実施例１７
実施例９〜１１および１４の分散物を、ＰＢＳのレセプター溶液を用いる in vitro 溶解試験において、ＴＣｍａｘが、表９に示されるように、レセプター溶液に加えられたＳＤＤの量に依存して４００μｇ／ｍｌかまたは１００μｇ／ｍｌであったことを除いて、実施例８に概説された手順を用いて評価した。データを表８に示す。
【０３２９】
実施例９〜１６の分散物は、実施例８に概説された手順を用いて、ＭＦＤＳのレセプター溶液を用いる in vitro 溶解試験でも評価した。そのデータも、表８に示す。
対照３については、０．７２ｍｇの結晶性薬物２を用いたことを除いて、上記の手順を用いて、in vitro 溶解試験を行った。結果を表８に示す。
【０３３０】
【表８−１】
2005523895.tif 000073
【０３３１】
【表８−２】
2005523895.tif 000074
【０３３２】
下の表９に要約される結果は、実施例９〜１６の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独の場合よりはるかに優れていて、ＭＦＤＳ中で試験された場合、結晶性薬物（対照３）の場合の１９〜４０９倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、ＭＦＤＳ中で試験された場合、結晶性薬物（対照３）の場合の１３〜３５９倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０３３３】
【表９】
2005523895.tif 000075
【０３３４】
実施例１８〜２０
これら実施例は、本発明の技術が、ビーグル犬に経口投与された場合、高い全身性化合物暴露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を生じるということを示す。噴霧乾燥分散物を、実施例６、７および１１に概説された手順を用いて製造し、そして構成用経口粉末（ＯＰＣ）として、３６０ｍｇの実施例６の組成物を、滅菌水中の３，３５０ダルトンの分子量を有する３ｗｔ％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、０．５ｗｔ％のメチルセルロースおよび０．１５ｗｔ％のポリソルベート８０の溶液約１５ｍＬ中に懸濁させ（実施例１８）；９００ｍｇの実施例７の組成物を、滅菌水中の３，３５０ダルトンの分子量を有する３ｗｔ％のＰＥＧ、０．５ｗｔ％のメチルセルロースおよび０．１５ｗｔ％のポリソルベート８０の溶液約１５ｍＬ中に懸濁させ（実施例１９）；そして９００ｍｇの実施例１１の組成物を、滅菌水中の３，３５０ダルトンの分子量を有する３ｗｔ％のＰＥＧ、０．５ｗｔ％のメチルセルロースおよび０．１５ｗｔ％のポリソルベート８０の溶液約１５ｍＬ中に懸濁させることによって（実施例２０）用いた。９０ｍｇの結晶性薬物を含有する対照ＯＰＣも、９０ｍｇの結晶性薬物を、滅菌水中の３，３５０ダルトンの分子量を有する３ｗｔ％のＰＥＧ、０．５ｗｔ％のメチルセルロースおよび０．１５ｗｔ％のポリソルベート８０の溶液約１５ｍＬ中に懸濁させることによって製造した（対照４）。一晩絶食したイヌに、そのＯＰＣを投与した。それらイヌの頸静脈から、投与前と、投与後のいろいろな時点に血液を採取した。各１００μＬの血漿試料に、５ｍＬのメチル−tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および１ｍＬの５００ｍＭ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９）を加え；その試料を１分間ボルテックス混合後、５分間遠心分離した。試料の水性部分は、ドライアイス／アセトン浴中で凍結させ、ＭＴＢＥ層は傾瀉し、ボルテックスエバポレーターで蒸発させた。乾燥試料を、１００μＬの移動相（３３％のアセトニトリルと、６７％の水中０．１％ギ酸）中で再構成させた。分析は、ＨＰＬＣで行った。
【０３３５】
これら試験の結果を、表１０に示すが、ここにおいて、Ｃｍａｘ，２４は、初めの２４時間の血漿中の最大濃度であり、Ｔｍａｘは、血漿中の最大濃度に達する時間であり、そしてＡＵＣ０−２４は、初めの２４時間の血漿中濃度曲線下面積である。それら結果は、本発明の組成物についての血中Ｃｍａｘ，２４およびＡＵＣ０−２４が、対照よりはるかに高く、結晶性薬物（対照４）の場合の２１．５〜４０倍であるＣｍａｘ，２４値と、結晶性薬物（対照４）の場合の２１．７〜５５．６倍であるＡＵＣ０−２４値を有したことを示している。
【０３３６】
【表１０】
2005523895.tif 000076
【０３３７】
実施例２１〜２８
実施例２１は、もう一つのＣＥＴＰ阻害剤であって、０．１μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度および８．０のＣｌｏｇ  Ｐ値を有する、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル（「薬物３」）を含む、本発明の非晶質分散物の有用性を示す。実施例２１の組成物を製造するために、１０ｗｔ％の薬物３および９０ｗｔ％のポリマーを含むＣＥＴＰ阻害剤の非晶質固体分散物を、溶媒アセトン中の薬物３と、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦとを一緒に混合して溶液を形成することによって製造した。その溶液は、０．１ｗｔ％の薬物３、０．９ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳおよび９９ｗｔ％のアセトンを含んでいた。この溶液を、シリンジポンプによって１．３ｍＬ／分の速度で「小型」噴霧乾燥装置中に送り込んだ。ポリマー溶液を、熱窒素流を用いてスプレーノズルを介して噴霧した。得られた固体噴霧乾燥分散物を、濾紙上に約５０％の収率で集めた。調製パラメーターを、表１１に要約する。
【０３３８】
噴霧乾燥分散物は、水溶性ポリマーと、時々は溶媒を、表１１に記載のように変更したことを除いて、実施例２１の組成物を製造するのに記載された手順を用いて製造した。
比較用組成物対照５は、０．７２ｍｇの薬物３の結晶形単独から成った。
【０３３９】
【表１１】
2005523895.tif 000077
【０３４０】
実施例２９
実施例２１〜２８の噴霧乾燥分散物を、ミクロ遠心法を用いる in vitro 溶解試験で評価した。この方法では、各７．２ｍｇの噴霧乾燥分散物を、２ｍＬミクロ遠心管に加えた。その管を、３７℃音波処理浴中に入れ、そしてｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を１．８ｍＬ加え、４００μｇ／ｍＬのＴＣｍａｘを生じた。それら試料を、ボルテックスミキサーおよび超音波処理の組合せを用いて約９０秒間急速混合した。それら試料を、３７℃において１３，０００Ｇで１分間遠心分離した。次に、得られた上澄み液を試料採取し、メタノールで１：６（容量で）に希釈後、ＨＰＬＣによって分析した。次に、それら管を、ボルテックスミキサー上で混合し、そして次の試料まで３７℃で静置した。試料は、４分、１０分、２０分、４０分、９０分および１２００分に集めた。データを表１２に含める。
【０３４１】
対照５については、０．７２ｍｇの非結晶性薬物３をミクロ遠心管に入れ、１．８ｍＬのＰＢＳと混合したことを除いて、上記の手順を用いて、in vitro 溶解試験を行った。試験結果を表１２に含める。
【０３４２】
【表１２−１】
2005523895.tif 000078
【０３４３】
【表１２−２】
2005523895.tif 000079
【０３４４】
表１３に要約されている結果は、実施例２１〜２８の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独の場合よりはるかに優れていて、結晶性薬物（対照５）の場合の１，９００〜４，０５０倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物（対照５）の場合の１，３７０〜３，７７０倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０３４５】
【表１３】
2005523895.tif 000080
【０３４６】
実施例３０〜４１
実施例３０〜４１は、種々のＣＥＴＰ阻害剤を含む本発明の非晶質分散物の有用性を示す。次の薬物を全て、固体非晶質分散物中に組み込んだ。［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（「薬物４」）；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジエチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（「薬物５」）；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（「薬物６」）；［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（「薬物７」）；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（「薬物８」）；［３Ｓ，５Ｓ］２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（「薬物９」）。これら化合物は全て、１μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度と、５．５〜８．３のＣｌｏｇ  Ｐ値を有する。実施例３０〜４１の組成物を製造するために、１０ｗｔ％の薬物および９０ｗｔ％のポリマーを含む分散物を、溶媒アセトン中の各々の薬物とポリマーとを一緒に混合して溶液を形成することによって製造した。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦおよびＣＡＰを含む分散物を、各々の薬物について製造した。それら溶液は、０．０５ｗｔ％の薬物、０．４５ｗｔ％のポリマーおよび９９．５ｗｔ％のアセトンを含んでいた。各々の溶液を、シリンジポンプによって１．３ｍＬ／分の速度で「小型」噴霧乾燥装置中に送り込んだ。ポリマー溶液を、熱窒素流を用いてスプレーノズルを介して噴霧した。得られた固体噴霧乾燥分散物を、濾紙上に約６５％の収率で集めた。調製パラメーターを、表１４に要約する。
【０３４７】
対照６〜１１
対照６〜１１の比較用組成物は、１．５ｍｇの薬物４〜９各々の結晶形単独から成った。
【０３４８】
【表１４】
2005523895.tif 000081
【０３４９】
実施例４２
実施例３０〜４１の噴霧乾燥分散物を、ミクロ遠心法を用いる in vitro 溶解試験で評価した。この方法では、各１５ｍｇのＳＤＤを、２ｍＬミクロ遠心管に加えた。その管を、３７℃の超音波処理浴中に入れ、そしてｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を１．５ｍＬ加え、１０００μｇ／ｍＬのＴＣｍａｘを生じた。それら試料を、ボルテックスミキサーおよび超音波処理の組合せを用いて約９０秒間急速混合した。それら試料を、３７℃において１３，０００Ｇで１分間遠心分離した。次に、得られた上澄み液を試料採取し、メタノールで１：６（容量で）に希釈後、ＨＰＬＣによって分析した。次に、それら管を、ボルテックスミキサー上で混合し、そして次の試料まで３７℃で静置した。試料は、４分、１０分、２０分、４０分および９０分に集めた。データを表１５に含める。
【０３５０】
対照６〜１１については、１．５ｍｇの非結晶性薬物をミクロ遠心管に入れ、１．５ｍＬのＰＢＳと混合したことを除いて、上記の手順を用いて、in vitro 溶解試験を行った。試験結果を表１５に含める。
【０３５１】
【表１５−１】
2005523895.tif 000082
【０３５２】
【表１５−２】
2005523895.tif 000083
【０３５３】
【表１５−３】
2005523895.tif 000084
【０３５４】
表１６に要約されている結果は、実施例３０〜４１の組成物についての溶解結果が、各々の結晶性薬物単独の場合よりはるかに優れていて、それぞれの結晶性薬物（対照６〜１１）各々の場合の５９６〜１０９１倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、それぞれの結晶性薬物各々の場合の４９０〜１，０００倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０３５５】
【表１６】
2005523895.tif 000085
【０３５６】
実施例４３〜４６
実施例４３〜４６は、二つの更なるＣＥＴＰ阻害剤を含む本発明の非晶質分散物の有用性を示す。次の薬物を、固体非晶質分散物中に組み込んだ。（４’Ｓ）−５’−（４−フルオロフェニル）−６’−［（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３’，４’−ジヒドロ−７’−（１−メチルエチル）−スピロ［シクロブタン−１，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−４’−オール（「薬物１０」）および（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（「薬物１１」）。これら化合物は、１μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度と、それぞれ８．９および９．８のＣｌｏｇ  Ｐ値を有する。実施例４３〜４６を製造するために、１０ｗｔ％の薬物および９０ｗｔ％のポリマーを含む分散物を、最初に溶媒アセトン中の各々の薬物とポリマーとを一緒に混合して溶液を形成することによって製造した。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦおよびＣＡＰを含む分散物を、各々の薬物について製造した。それら溶液は、０．０５ｗｔ％の薬物、０．４５ｗｔ％のポリマーおよび９９．５ｗｔ％のアセトンを含んでいた。各々の溶液を、シリンジポンプによって１．３ｍＬ／分の速度で「小型」噴霧乾燥装置中に送り込んだ。ポリマー溶液を、熱窒素流を用いてスプレーノズルを介して噴霧した。得られた固体噴霧乾燥分散物を、濾紙上に約４０％の収率で集めた。調製パラメーターを、表１７に要約する。
【０３５７】
【表１７】
2005523895.tif 000086
【０３５８】
対照１２〜１３
対照１２および１３の比較用組成物は、１．０ｍｇの薬物１０および１１各々の未分散非晶形単独から成った。
【０３５９】
実施例４７
実施例４３〜４６の噴霧乾燥分散物を、ミクロ遠心法を用いる in vitro 溶解試験で評価した。この方法では、各１０ｍｇのＳＤＤを、２ｍＬミクロ遠心管に加えた。その管を、３７℃の超音波処理浴中に入れ、そしてｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を１．０ｍＬ加え、１０００μｇ／ｍＬのＴＣｍａｘを生じた。それら試料を、ボルテックスミキサーおよび超音波処理の組合せを用いて約９０秒間急速混合した。それら試料を、３７℃において１３，０００Ｇで１分間遠心分離した。次に、得られた上澄み液を試料採取し、メタノールで１：６（容量で）に希釈後、ＨＰＬＣによって分析した。次に、それら管を、ボルテックスミキサー上で混合し、そして次の試料まで３７℃で静置した。試料は、４分、１０分、２０分、４０分、９０分および１２００分に集めた。データを表１９に含める。
【０３６０】
対照１２および１３については、１．０ｍｇの未分散非晶質薬物をミクロ遠心管に入れ、１．０ｍＬのＰＢＳと混合したことを除いて、上記の手順を用いて、in vitro 溶解試験を行った。試験結果を表１８に含める。
【０３６１】
【表１８】
2005523895.tif 000087
【０３６２】
表１９に要約されている結果は、実施例４３〜４６の組成物についての溶解結果が、各々の薬物単独の場合よりはるかに優れていて、それぞれの未分散非晶質薬物（対照１２および１３）各々の場合の１３５〜１１２０倍であるＣｍａｘ，９０値と、それぞれの薬物の各々単独の場合の２０７〜１，１５０倍であるＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０３６３】
【表１９】
2005523895.tif 000088
【０３６４】
実施例４８〜５３
薬物２およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含む固体非晶質分散物を溶融凝固法または溶融押出法によって形成する適性を、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて評価した。この技法では、所望の量の薬物２およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦのドライブレンドを、容器にそれら成分を加え且つスパチュラで混合することによって形成した。次に、約１０ｍｇのこのドライブレンドを、ＤＳＣ試料皿に入れ、気密シールした。次に、その試料皿を、Perkin-Elmer Pyris−１ＤＳＣ中に入れ、試料を所望の保持温度まで約５０℃／分の速度で加熱し、この温度で１時間保持した。次に、試料を周囲温度まで約５０℃／分の速度で冷却した。次に、加熱された試料のガラス転移温度を、ＤＳＣ上の試料を１０℃／分の一定温度速度で走査することによって決定した。表２０は、評価された組成物および評価された保持温度、更には、最終温度で１時間保持後のＤＳＣ走査結果を与える。
【０３６５】
【表２０】
2005523895.tif 000089
【０３６６】
これらデータは、１０ｗｔ％の薬物２濃度では、それら物質を１２５℃で１時間保持することにより、固体非晶質分散物が形成されうるということを示している。得られた物質は、非晶質薬物２に帰属するＴｇ（約３５℃）と、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦのＴｇ（約１２０℃）との間の約１００℃のところに単一Ｔｇを有していた。そのデータは、１０ｗｔ％の薬物２およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの混合物を１２５℃にまたはそれを超えて加熱し且つその温度で１時間保持することが、均一な固体非晶質分散物を生じるであろうということを示している。
【０３６７】
そのデータは、更に、２５ｗｔ％の薬物２濃度では、その物質を１２５℃で保持することが、二つのＴｇを有する物質を生じる結果になったということを示している。約３５℃における小さいピークは、その試料が、少量の非晶質薬物を含有していて、したがって、均一分散ではないが、おそらくは、非晶質薬物２と、薬物２：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ非晶質分散物の混合物であったということを示唆する。しかしながら、１５０℃に１時間加熱することは（実施例５３）、単一Ｔｇによって証明される均一非晶質分散を生じていた。２５ｗｔ％の薬物２を含有する均一非晶質分散物（実施例５３）のＴｇは、１０ｗｔ％の薬物２を含有する均一非晶質分散物（実施例５０）のＴｇより多少低かったことに注目されたい。これは、実施例５３の分散物が、ＨＰＭＣＡＳの場合より低いＴｇを有する一層大きい薬物２部分を含有していたことから、予想通りであった。
【０３６８】
実施例５４〜５５
薬物２およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの固体非晶質分散物を、次の手順を用いる溶融押出によって製造した。実施例５４については、２５ｗｔ％の薬物２および７５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦのブレンドを、Turbula ミキサー中で３．７５ｇｍの薬物２および１１．２５ｇｍのＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを１０分間混合することによって形成した。実施例５５については、２５ｗｔ％の薬物２および７５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦのブレンドを、Turbula ミキサー中で１２．５ｇｍの薬物２および３７．５ｇｍのＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを１０分間混合することによって形成した。これらプレブレンド供給材料を、円錐同時回転スクリューを装備したＤＡＣＡ Micro-Compounder（Goleta, California）に供給した。実施例５４について、押出機を１５０℃の温度で設定し、スクリュー速度を４０ＲＰＭで設定した。実施例５５について、押出機を１４０℃の温度で設定し、スクリュー速度を１２０ＲＰＭで設定した。どちらの場合も、押出物は、約３ｍｍの直径の円筒形ロッドの形で押出機を出た。溶融押出物は、僅かに黄色で透明であった。その押出物を周囲空気で冷却し、ロッドの外面は、押出機を出た後、数秒以内に固体になった。凝固後、その固体非晶質分散物は、僅かに黄色で透明であり、きわめて脆性であった。
【０３６９】
その押出物を集め、そして１０衝撃／秒、１サイクルで設定されたＳＰＥＸ６８００極低温フリーザーミル（ＳＰＥＸ CetriPrep, Metuchen, NJ）中において２分予冷の後、５分間のミリングにより粉砕した。
【０３７０】
実施例５６
実施例５４〜５５の固体非晶質分散物を、ＭＦＤ溶液をレセプター溶液として用いたことを除いて、実施例８に記載の手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。これら試験結果を表２１に示す。
【０３７１】
【表２１】
2005523895.tif 000090
【０３７２】
結果は、表２２にも要約されているが、これには、同じ条件下で試験された対照３についてのデータも含まれる。これらデータは、押出によって製造されたそれら分散物が、結晶性対照（対照３）の場合の４５２〜５１６倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、結晶性対照の場合の３８４〜３９６倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０３７３】
【表２２】
2005523895.tif 000091
【０３７４】
実施例５７〜６４
薬物２と、ポロキサマー Pluronic Ｆ−１２７および Pluronic Ｆ−１０８（両方ともＢＡＳＦによって供給される）の固体非晶質分散物を、次の手順を用いる溶融凝固法によって製造した。各々の実施例について、表２３に与えられた薬物２およびポロキサマーの量を、正確に秤量し、一つの容器に入れた。次に、その容器を、１０５℃で維持された熱油浴中に入れた。約１５分後、混合物は溶融し、マグネチックスターラーを用いて約１５分間撹拌した。その溶融混合物は、色のはっきりしない透明であった。次に、溶融混合物が入っている容器を、熱油浴から取り出し、液体窒素中に入れ、数秒以内に溶融混合物を凝固させた。その容器を、約６０秒後に液体窒素から取り出し、周囲温度に暖めた。次に、得られた不透明な固体非晶質分散物を、スパチュラを用いて容器から取り出し、約１ｍｍ厚みの小片に砕いた。次に、それら小片を、若干の液体窒素と一緒に乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して白色粉末にした。
【０３７５】
【表２３】
2005523895.tif 000092
【０３７６】
実施例６５
実施例５７〜６４の固体非晶質分散物を、実施例８に記載の手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。ミクロ遠心管に加えられる各々の分散物の量は、薬物が全て溶解した場合、溶液中の薬物２の濃度が１０００μｇ／ｍｌであるように調整した。これら試験結果を表２４に示す。
【０３７７】
【表２４−１】
2005523895.tif 000093
【０３７８】
【表２４−２】
2005523895.tif 000094
【０３７９】
結果は、表２５に要約されているが、これには、同じ条件下で試験された対照２についてのデータも含まれる。それら結果は、実施例５７〜６４の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独（対照２）の場合よりはるかに優れていて、結晶性薬物単独の場合の１９倍〜９３０倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物単独の場合の１７倍〜８０４倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０３８０】
【表２５】
2005523895.tif 000095
【０３８１】
実施例６６〜６８
薬物２と、ポロキサマー Pluronic Ｆ−１２７および Pluronic Ｆ−１０８の噴霧乾燥固体非晶質分散物を、実施例４３〜４６に概説された手順にしたがって製造した。表２６は、調製パラメーターを要約している。
【０３８２】
【表２６】
2005523895.tif 000096
【０３８３】
実施例６９
実施例６６〜６８の噴霧乾燥分散物を、実施例８に記載の手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。ミクロ遠心管に加えられる各々の分散物の量は、薬物が全て溶解した場合、溶液中の薬物２の濃度が１０００μｇ／ｍｌであるように調整した。これら試験結果を表２７に示す。
【０３８４】
【表２７】
2005523895.tif 000097
【０３８５】
結果は、表２８に要約されているが、これには、同じ条件下で試験された対照２についてのデータも含まれる。それら結果は、実施例６６〜６８の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独（対照２）の場合よりはるかに優れていて、結晶性薬物単独の場合の１６４倍〜５０８倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物単独の場合の１５１倍〜３６５倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０３８６】
【表２８】
2005523895.tif 000098
【０３８７】
実施例７０〜７２
薬物７およびＣＭＥＣ（カルボキシメチルエチルセルロース，Freund Industrial Co. Ltd., Tokyo, Japan）の噴霧乾燥固体非晶質分散物を、実施例４３〜４６に概説された手順にしたがって製造した。表２９は、調製パラメーターを要約している。実施例７０の組成物は、２５ｗｔ％の薬物７を含み、実施例７１の組成物は、３５ｗｔ％の薬物７を含み、そして実施例７２の組成物は、５０ｗｔ％の薬物７を含んだ。
【０３８８】
【表２９】
2005523895.tif 000099
【０３８９】
実施例７３
実施例７０〜７２の噴霧乾燥分散物を、実施例８に記載の手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。ミクロ遠心管に加えられる各々の分散物の量は、薬物が全て溶解した場合、溶液中の薬物７の濃度が１０００μｇ／ｍｌであるように調整した。これら試験結果を表３０に示す。
【０３９０】
【表３０】
2005523895.tif 000100
【０３９１】
結果は、表３１に要約されているが、これには、同じ条件下で試験された対照９（薬物７単独）についてのデータも含まれる。それら結果は、実施例７０〜７２の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独（対照９）の場合よりはるかに優れていて、結晶性薬物単独の場合の１６７倍〜８９７倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物単独の場合の１５５倍〜７８３倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０３９２】
【表３１】
2005523895.tif 000101
【０３９３】
実施例７４
実施例７４は、更なるＣＥＴＰ阻害剤を含む本発明の非晶質分散物の有用性を示す。次の薬物を非晶質固体分散物中に組み込んだ。［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（「薬物１２」）。この化合物は、１μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度と、７．８のＣｌｏｇ  Ｐ値を有する。薬物１２およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの噴霧乾燥固体非晶質分散物を、実施例４３〜４６に概説された手順にしたがって製造した。表３２は、調製パラメーターを要約している。実施例７４の組成物は、２５ｗｔ％の薬物１２を含んだ。
【０３９４】
【表３２】
2005523895.tif 000102
【０３９５】
対照１４
対照１４の比較用組成物は、１．８ｍｇの薬物１２の結晶形単独から成った。
実施例７５
実施例７４の噴霧乾燥分散物を、実施例８に記載の手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。ミクロ遠心管に加えられた分散物の量は７．２ｍｇであり、薬物が全て溶解した場合、溶液中１０００μｇ／ｍｌの薬物１２を生じる。この試験結果を表３３に示す。
【０３９６】
対照１４については、１．８ｍｇの結晶性薬物をミクロ遠心管に入れ、１．８ｍＬのＰＢＳと混合したことを除いて、実施例８に記載の手順を用いて、in vitro 溶解試験を行った。試験結果を表３３に含める。
【０３９７】
【表３３】
2005523895.tif 000103
【０３９８】
結果は、表３４に要約されている。実施例７４の組成物は、結晶性薬物単独（対照１４）の場合より大きい濃度増強を与え、結晶性薬物単独の場合の少なくとも４７９倍であるＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物単独の場合の少なくとも４０３倍であるＡＵＣ９０値を与えた。
【０３９９】
【表３４】
2005523895.tif 000104
【０４００】
実施例７６および７７
薬物２と、Freund Industrial Co. of Tokyo, Japan 製のカルボキシメチルエチルセルロースの噴霧乾燥固体非晶質分散物を、実施例４３〜４６に概説された手順にしたがって製造した。表３５は、調製パラメーターを要約している。実施例７６は、２５ｗｔ％の薬物２を含むが、実施例７７の組成物は、４０ｗｔ％の薬物２を含んだ。
【０４０１】
【表３５】
2005523895.tif 000105
【０４０２】
実施例７８
実施例７６および７７の噴霧乾燥分散物を、実施例８に記載の手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。ミクロ遠心管に加えられる各々の分散物の量は、薬物が全て溶解した場合、溶液中の薬物２の濃度が１０００μｇ／ｍｌであるように調整した。これら試験結果を表３６に示す。
【０４０３】
【表３６】
2005523895.tif 000106
【０４０４】
結果は、表３７に要約されているが、これには、同じ条件下で試験された対照２（薬物２単独）についてのデータも含まれる。それら結果は、実施例７６および７７の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独（対照２）の場合よりはるかに優れていて、それぞれ、結晶性薬物単独の場合の少なくとも９２２倍および５３５倍であるＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物単独の場合の少なくとも８７０倍および４７７倍であるＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０４０５】
【表３７】
2005523895.tif 000107
【０４０６】
実施例７９
次の方法を用いて、２５ｗｔ％の薬物２および７５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを含有する噴霧乾燥分散物を形成した。最初に、１０，０００ｇのスプレー溶液を、次のように、２．５ｗｔ％の薬物２、７．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＧおよび９０％のアセトンを含有して形成した。ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧおよびアセトンを一つの容器中で一緒にし、少なくとも２時間混合して、ＨＰＭＣＡＳを溶解させた。ポリマーの全量が加えられた後、得られた混合物は僅かに濁っていた。次に、薬物２を、この混合物に直接的に加え、混合物を更に２時間撹拌した。次に、この混合物を、２５０μｍのスクリーンサイズを有するフィルターを介してそれを通過させることによって濾過して、混合物から大きな不溶性物質を全て除去し、それによって、スプレー溶液を形成した。
【０４０７】
次に、噴霧乾燥分散物を、次の手順を用いて形成した。そのスプレー溶液を、高圧ポンプ（Zenith Z-Drive 2000 High-Pressure Gear Pump）を用いて、圧力ノズル（Spraying Systems Pressure Nozzle and Body）（ＳＫ７１−１６）を装備した噴霧乾燥機（Niro type XP Portable Spray-Dryer with a Liquid-Feed Process Vessel）（「ＰＳＤ−１」）に送り込んだ。そのＰＳＤ−１は、９インチ室伸長を装備していた。その９インチ室伸長を、噴霧乾燥機に加えて、乾燥機の垂直長さを増加させた。その追加長さは、乾燥機内での滞留時間を増加させ、それが、生成物を、噴霧乾燥機の曲がった部分に達する前に乾燥させた。噴霧乾燥機は、噴霧乾燥室への乾燥用ガスの導入のためのガス分散用手段も装備していた。それらガス分散用手段は、乾燥室（約０．８ｍ直径）内部と同時伸長したプレートであって、プレートの表面積の約１％を占める多数の１．７ｍｍ穿孔を有しているプレートから成った。それら穿孔は、拡散プレートの中心０．２ｍにおける穿孔の密度が、ガス分散用手段の外部における穿孔の密度の約２５％であったことを除いて、プレートに沿って一様に分布していた。拡散プレートの使用は、乾燥室を介する乾燥用ガスの組織的なプラグ流を生じ、噴霧乾燥機内の生成物再循環を劇的に減少させた。ノズルは、作業中の拡散プレートと同一平面にあった。スプレー溶液は、約１００ｐｓｉｇの圧力において約１９５ｇｍ／分で、噴霧乾燥機に送り込んだ。乾燥用ガス（例えば、窒素）を、拡散プレートを通して約１０６℃の入口温度で循環させた。蒸発した溶媒および湿潤した乾燥用ガスは、４５±４℃の温度で噴霧乾燥機を出た。この方法によって形成された噴霧乾燥分散物は、サイクロンで集めたが、約８０μｍの平均粒度で、約５ｃｍ３／ｇｍの嵩比容積を有していた。
【０４０８】
上の手順を用いて形成された分散物を、４０℃で２５時間運転する Gruenberg 単流対流棚型乾燥機を用いて後乾燥させた。乾燥後、それら分散物を、周囲空気および湿度（例えば、２０℃／５０％ＲＨ）と平衡させた。
【０４０９】
二次乾燥後の分散物の典型的な性質は、次のようであった。
【０４１０】
【表３８】
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【０４１１】
実施例８０
ポリオキシエチレン−ポリオキシエチレンコポリマーＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７中に２５ｗｔ％の薬物２を含む固体非晶質分散物を、表３９に示されたことを除いて、実施例５８に概説された手順にしたがい、溶融凝固法によって製造した。
【０４１２】
【表３９】
2005523895.tif 000109
【０４１３】
この分散物を、実施例６５に概説された手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。これら試験結果を表４０に示す。
【０４１４】
【表４０】
2005523895.tif 000110
【０４１５】
結果は、表４１に要約されているが、これには、同じ条件下で試験された対照２についてのデータも含まれる。それら結果は、実施例８０の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独（対照２）の場合よりはるかに優れていて、結晶性薬物単独の場合の７８９倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物単独の場合の６６５倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０４１６】
【表４１】
2005523895.tif 000111
【０４１７】
実施例８１〜８２
２５ｗｔ％の薬物２とカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）（実施例８１）、および３５ｗｔ％の薬物２とＣＭＥＣ（実施例８２）を含む固体非晶質分散物を、表４２に示されたことを除いて、実施例７９に概説された手順にしたがい、噴霧乾燥法によって製造した。それら固体非晶質分散物を、棚型乾燥機において４０℃で一晩乾燥させた。
【０４１８】
【表４２】
2005523895.tif 000112
【０４１９】
それら分散物を、実施例８に概説された手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。これら試験結果を表４３に示す。
【０４２０】
【表４３】
2005523895.tif 000113
【０４２１】
結果は、表４４に要約されているが、これには、同じ条件下で試験された対照２についてのデータも含まれる。それら結果は、実施例８１および８２の組成物についての溶解結果が、結晶性薬物単独（対照２）の場合よりはるかに優れていて、それぞれ、結晶性薬物単独の場合の８１８倍および６４２倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物単独の場合の７９５倍および６１１倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０４２２】
【表４４】
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【０４２３】
実施例８３
実施例８０、８１および８２の組成物を、雄ビーグル犬を用いた in vivo 試験で組成物の性能を評価するために、構成用経口粉末（ＯＰＣ）として用いた。そのＯＰＣは、０．５ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）（Dow Chemical Co. 製）を含有する溶液中の懸濁液として投与し、次のように製造した。最初に、７．５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）を秤量し、そして約４９０ｍｌの水に９０〜１００℃で徐々に加えてＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）懸濁液を形成した。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）を全て加えた後、その懸濁液に１０００ｍＬの冷／室温水を加え、次に、それを氷水浴中に入れた。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）が全て溶解した時点で、２．５５ｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ８０）を加え、その混合物を、ＴＷＥＥＮ８０が溶解するまで撹拌し、それによって原懸濁液を形成した。
【０４２４】
ＯＰＣを形成するために、９０ｍｇＡ量の薬物２を生じるのに充分な量の試験組成物を正確に秤量し、乳鉢に入れた。（「ｍｇＡ」は、活性薬物のｍｇを意味する。）２０ｍＬ量の原懸濁液を、その乳鉢に加え、試験組成物を乳棒で混合した。追加のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）懸濁液を、全４００ｍＬの原懸濁液が乳鉢に加えられるまで、混合しながら徐々に加えた。次に、その懸濁液をフラスコに移し、そのようにしてＯＰＣを形成した。この方法を、実施例７４、７５および７６の各々の組成物について繰り返した。更に、９０ｍｇＡの非晶質薬物２（対照１５）を含有するＯＰＣを、同様の手順を用いて製造した。
【０４２５】
６匹の雄ビーグル犬各々に、ＯＰＣを投与した。実験の当日、絶食状態のイヌに、胃管導入チューブおよびシリンジを用いてＯＰＣを投与した。全血試料を頸静脈から採取し、実施例１８〜２０に概説された手順を用いて、薬物２の濃度について分析した。これら試験の結果は、表４５に示されているが、本発明の組成物が、非晶質薬物２対照（対照１５）に相対して増強された薬物濃度および相対バイオアベイラビリティーを与えたということを示している。
【０４２６】
【表４５】
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【０４２７】
実施例８０の組成物は、非晶質対照の５４４０倍を超えたＣｍａｘと、１０を超えた相対バイオアベイラビリティーを与えた。実施例８１の組成物は、非晶質対照の６９１０倍を超えたＣｍａｘと、８を超えた相対バイオアベイラビリティーを与えた。実施例８２の組成物は、非晶質対照の３７５０倍を超えたＣｍａｘと、６を超えた相対バイオアベイラビリティーを与えた。
【０４２８】
実施例８４〜８６
２５ｗｔ％の薬物２およびＨＰＭＣＡＳ−ＭＧを含む固体非晶質分散物を、乾燥機上の５フィート９インチ（１７５ｃｍ）伸長を用い且つ圧力ノズルが Spraying Systems ＳＫ８０−１６型であったことを除いて、実施例７９に概説された手順を用いた噴霧乾燥法によって製造した。他の例外を表４６に記載する。分散物を形成するスプレー溶液は、１６ｗｔ％の固体（実施例８４）、１８ｗｔ％の固体（実施例８５）および２０ｗｔ％の固体（実施例８６）を含有した。分散物を形成後、それら固体非晶質分散物を、棚型乾燥機において４０℃で一晩乾燥させた。
【０４２９】
【表４６】
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【０４３０】
それら分散物を、実施例８に概説された手順を用いる in vitro 溶解試験で評価した。これら試験結果を表４７に示す。
【０４３１】
【表４７】
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【０４３２】
結果は、表４８に要約されているが、これには、同じ条件下で試験された対照２についてのデータも含まれる。それら結果は、実施例８４、８５および８６の組成物が、それぞれ、結晶性薬物単独（対照２）の場合の７３７倍、７８９倍および８４７倍を超えたＣｍａｘ，９０値と、結晶性薬物単独の場合の６５６倍、７３０倍および７７７倍を超えたＡＵＣ９０値を与えたことを示している。
【０４３３】
【表４８】
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【０４３４】
前述の明細書中で用いられた用語および表現は、そこにおいて、制限ではなく説明の用語として用いられ、このような用語および表現の使用には、示され且つ記載された特徴の同等物またはそれらの一部分を除外する意図はなく、本発明の範囲は、請求の範囲によってのみ定義され且つ制限されるということが理解される。
【国際調査報告】
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