(57)【要約】  次の一般式（ＩＩ）、2012017876.tif 000043（式中、Ｒ１１及びＲ１２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基他を表し、  Ｒ１３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基他を表し、  Ｒ１４は炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、又は置換基を有していても良い複素環基他を表し、そして2012017876.tif 000044はナフタレン環他を表す。）  で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰ２Ｘ４受容体拮抗剤として使用する。
2012017876.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2012017876.tif 000034
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜５のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
【化２】
2012017876.tif 000035
はベンゼン環の１と２の位置で縮環し、１又は２個の窒素原子を環構成元素として含んでいても良い５〜８員環を表し、そして
【化３】
2012017876.tif 000036
はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される芳香環を表す。
但し、
【化４】
2012017876.tif 000037
が、ベンゼン環の場合は、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基及びハロゲン原子ではない。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１又は２の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項１〜３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基及び炭素数２〜８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項１〜３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である請求項１〜３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
【化４】
2012017876.tif 000038
が、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環である請求項１〜６の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
【化５】
2012017876.tif 000039
がベンゼン環又はインドール環である請求項１〜７の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
次の一般式（ＩＩ）、
【化６】
2012017876.tif 000040
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ１３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）を表し、
Ｒ１４は炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜５のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、そして
【化７】
2012017876.tif 000041
はナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１１及びＲ１２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である請求項９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１３が水素原子である請求項９又は１０の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１４が炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項９〜１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１４が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基及び炭素数２〜８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項９〜１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１４が炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である請求項９〜１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化８】
2012017876.tif 000042
が、ナフタレン環である請求項９〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
【請求項１７】
請求項１〜１５の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１−７）、８種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１−１４）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。【０００３】
最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）
従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
特許文献２には、次の一般式（Ａ）、【０００４】
【化１】
2012017876.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であるか又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。）
で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また抗うつ剤であるパロキセチンもＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。（非特許文献８）【０００６】
本発明者等も次の式（Ｂ）、【０００７】
【化２】
2012017876.tif 000004
【０００８】
で表されるナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨を見出し、特許出願している。（特許文献３）
一方、特許文献４には、次の式（Ｃ）、【０００９】
【化３】
2012017876.tif 000005
【００１０】
で表されるキナゾリン構造を有する化合物が抗炎症作用を示すことが記載されている。
また、非特許文献９には、次の一般式（Ｄ）、【００１１】
【化４】
2012017876.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｑはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基及びチオフェン−2−イルを表す。）
で表されるキナゾリン構造を有する化合物の合成方法が記載されている。
しかしながら、特許文献４及び非特許文献９には、上記式（Ｃ）及び上記一般式（Ｄ）で表されるキナゾリン構造を有する化合物がＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許公開  ２００５００７４８１９
【特許文献２】ＷＯ  ２００４／０８５４４０
【特許文献３】ＷＯ  ２００８／０２３８４７
【特許文献４】米国特許第３９６３７１７号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：５５−６２
【非特許文献２】Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５
【非特許文献３】Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３
【非特許文献４】Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：３６８４−３７８８
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  ２２０：１９６−２０２
【非特許文献６】Ｍ．Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８−７８３
【非特許文献７】Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７−１０２１
【非特許文献８】第４９回日本神経化学大会（２００６年）プログラム講演抄録Ｐ３−Ｎ−１１４
【非特許文献９】Ｄｏｋｌａｄｙ  Ｂｏｌｇａｒｓｋｏｉ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  （１９８７），  40（12）、４１−４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、【００１７】
【化５】
2012017876.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜５のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、【００１９】
【化６】
2012017876.tif 000008
【００２０】
はベンゼン環の１と２の位置で縮環し、１又は２個の窒素原子を環構成元素として含んでいても良い５〜８員環を表し、そして【００２１】
【化７】
2012017876.tif 000009
【００２２】
はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンゾトリアゾール環から選択される芳香環を表す。
但し、【００２３】
【化８】
2012017876.tif 000010
【００２４】
が、ベンゼン環の場合は、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基及びハロゲン原子ではない。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また本発明は、次の一般式（ＩＩ）、【００２５】
【化９】
2012017876.tif 000011
【００２６】
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ１３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）を表し、
Ｒ１４は炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜５のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、そして、【００２７】
【化１０】
2012017876.tif 000012
【００２８】
はナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。【００２９】
また、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の炭素数２〜８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のアラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ４の１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜５のアルキルアミノ基としては、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数１〜８）としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１〜８のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１〜８のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。
Ｒ４のヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。
Ｒ４の置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基としては、置換基として炭素数１〜８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、炭素数１〜８のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）及びニトロ基等から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基が挙げられ、好ましくはｏ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ４の置換基を有していても良いフェニル基において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜８のアルキル基、トリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
Ｒ４の置換基を有していても良い複素環基において、好ましい複素環基としては、テトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基等が挙げられる。
Ｒ４の置換基を有していても良い複素環において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜８のアルキル基、トリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基、オキソ等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
【００３１】
上記で挙げた一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素数が１〜３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜５のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基等の例示は、上記一般式（ＩＩ）のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４についても同様なものが挙げられる。
同じく一般式（ＩＩ）のＲ１４の置換基を有していても良い複素環基について、置換基として挙げられる炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキルアミノ基及び炭素数２〜８のジアルキルアミノ基は、上記の一般式（Ｉ）のＲ１〜Ｒ４で例示したものが挙げられる。
また上記一般式（ＩＩ）中のＲ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
【００３２】
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
Ｒ３が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
Ｒ４が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
Ｒ４が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基及び炭素数２〜８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
Ｒ４が炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
【００３３】
【化１１】
2012017876.tif 000013
【００３４】
が、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（５）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
【００３５】
【化１２】
2012017876.tif 000014
【００３６】
がベンゼン環又はインドール環である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（６）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３７】
上記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（８）
Ｒ１１及びＲ１２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９）
Ｒ１３が水素原子である上記一般式（ＩＩ）又は上記（８）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）
Ｒ１４が炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）
Ｒ１４が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、 １〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基及び炭素数２〜８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）
Ｒ１４が炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）
【００３８】
【化１３】
2012017876.tif 000015
【００３９】
が、ナフタレン環である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００４０】
上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩や、ナトリム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
【００４１】
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
（合成方法１）
【００４２】
【化１４】
2012017876.tif 000016
【００４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
【００４４】
【化１５】
2012017876.tif 000017
【００４５】
及び
【００４６】
【化１６】
2012017876.tif 000018
【００４７】
は前記と同じ）
一般式（ｃ）で表される発明化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と式（ｂ）の尿素を酢酸等の溶媒の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる。
尚、一般式（ａ）で表される化合物は、例えば下記の手法により合成出来る。
【００４８】
【化１７】
2012017876.tif 000019
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、
【００５０】
【化１８】
2012017876.tif 000020
【００５１】
及び
【００５２】
【化１９】
2012017876.tif 000021
【００５３】
は前記と同じ）
一般式（ａａ）で表される化合物と一般式（ｂｂ）で表される化合物をビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で、反応させることで、一般式（ｃｃ）で表される化合物を得ることができる。得られた一般式（ｃｃ）で表される化合物をジクロロメタン等の溶媒中、ジクロム酸ピリジニウム等の酸化剤の存在下、ヒドロキシル基をカルボニル基に酸化することにより一般式（ｄｄ）で表される化合物が得られる。次いで、一般式（ｄｄ）で表される化合物を酢酸、エタノール等の溶媒中、鉄粉等の還元剤の存在下、ニトロ基をアミノ基に還元することにより一般式（ｅｅ）で表される化合物が得られる。
（合成方法２）
一般式（Ｉ）で、Ｒ４がテトラゾリル基の場合。
【００５４】
【化２０】
2012017876.tif 000022
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
【００５６】
【化２１】
2012017876.tif 000023
【００５７】
及び
【００５８】
【化２２】
2012017876.tif 000024
【００５９】
は、前記と同じ。）
一般式（ｉ）で表されるテトラゾール化合物は、一般式（ｈ）で表されるニトリル化合物に、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、トリ−ｎ−ブチルスズアジドあるいはアジ化ナトリム等のアジド化合物を反応させることにより得ることができる。
一般式（ｊ）で表される金属塩は、一般式（ｉ）で表されるテトラゾール化合物に、水、エタノール等の溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウム等の無機塩基を反応させることにより得ることができる。
【００６０】
上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるその他の本発明化合物も上記の合成方法、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することができる。
斯くして得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。
（代表化合物例１）
【００６１】
【化２３】
2012017876.tif 000025
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は表１記載の通り。）
【００６３】
【表１】
2012017876.tif 000026
【００６４】
（代表化合物例２）
【００６５】
【化２４】
2012017876.tif 000027
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＴは表２記載の通り。）
【００６７】
【表２】
2012017876.tif 000028
【００６８】
（代表化合物例３）
【００６９】
【化２５】
2012017876.tif 000029
【００７０】
（式中、Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ、Ｒ３及びＲ４は表３記載の通り。）
【００７１】
【表３】
2012017876.tif 000030
【００７２】
（代表化合物例４）
【００７３】
【化２６】
2012017876.tif 000031
【００７４】
（式中、Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ、Ｒ３及びＴは表４記載の通り。）
【００７５】
【表４】
2012017876.tif 000032
【００７６】
次に本発明の薬理効果について述べる。
ヒトＰ２Ｘ４受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２  ＡＭを用いた。アッセイバッファーに溶解させたＦｕｒａ−２  ＡＭを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はＡＴＰ添加１５分前に細胞に処置し、ＡＴＰ添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光３４０ｎｍと３８０ｎｍでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下（コントロール）との比較により被検物質の阻害活性を算出した。
【００７７】
実施例９から明らかなように本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。
従って、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
【００７８】
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
【００７９】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００８０】
４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
（１）３−［ヒドロキシ（１−ニトロナフタレン−２−イル）メチル］ベンゾニトリル
ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル（５．６２ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液（１４．９ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、２０分間撹拌した。さらに３−ヨードベンゾニトリル（５．６９ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。さらに氷冷下１−ニトロ−２−ナフトアルデヒドを加え室温で１時間撹拌した。この反応混合物に１Ｍ  塩酸水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に処し、橙緑色油状物として表題化合物（７．３７ｇ，収率９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（３Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（２）３−（１−ニトロ−２−ナフトイル）ベンゾニトリル
３−［ヒドロキシ（１−ニトロナフタレン−２−イル）メチル］ベンゾニトリル（７．３７ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（３０ｇ）を加えた。さらにジクロム酸ピリジニウム（１３．７ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を加え１８時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧下に溶媒留去し、得られた粗体を酢酸エチルで再結晶しヘキサンで洗浄後、乾燥して淡黄色結晶として表題化合物（６．３２ｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ），８．０−８．１（３Ｈ，ｍ），８．１−８．３（２Ｈ，ｍ）．
（３）３−（１−アミノ−２−ナフトイル）ベンゾニトリル
３−（１−ニトロ−２−ナフトイル）ベンゾニトリル（６．２２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）、エタノール（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に６５℃で加熱溶解した。室温まで放冷後、鉄粉（６．６７ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を加え、再度６５℃で１時間撹拌した。放冷後、シリカゲル（１００ｇ）を加えセライトろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下に溶媒留去したのち、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に処し、黄色結晶として表題化合物（５．４０ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）． 
（４）４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
３−（１−アミノ−２−ナフトイル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、尿素（１３２ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、黄色結晶として表題化合物（１３０ｍｇ，収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．５−７．８（３Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋１）．
【実施例２】
【００８１】
４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン  ナトリウム塩
（１）４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン（１１２ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチルスズアジド（３１２μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。放冷後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸水溶液を加え中和後、析出した固体をろ別し、メタノールおよび水で洗浄したのち乾燥して黄色結晶として表題化合物（７０ｍｇ，収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．６−８．１（７Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）． 
（２）４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン  ナトリウム塩
４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン（６５ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）および水（２ｍL）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（３．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、黄色粉末として表題化合物（５８ｍｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．５−７．７（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）．
【実施例３】
【００８２】
４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
１−アミノ−２−（３−メトキシベンゾイル）ナフタレン（１９５ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、尿素（１２６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、黄色結晶として表題化合物（１５１ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋１）．
【実施例４】
【００８３】
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン  ナトリウム塩
（１）４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン（１２０ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（４００μＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製した。さらにＤＭＦ／メタノールから再結晶して精製し、黄色結晶として表題化合物（４１ｍｇ，収率３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（２）４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン  ナトリウム塩
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン（３０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（１５０μＬ）懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０４μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を熱時ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して、黄色結晶として表題化合物（３３ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋１）．
【実施例５】
【００８４】
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
（１）（４−メトキシフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノール
１−ニトロ−２−ナフトアルデヒド及び４−ヨードアニソールを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−８．２（６Ｈ，ｍ）．
（２）（４−メトキシフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノン
（４−メトキシフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノールを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（３）（１−アミノナフタレン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
（４−メトキシフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノンを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
（１−アミノナフタレン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンを用い、実施例１（４）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６−７．９（６Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例６】
【００８５】
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン  ナトリウム塩
（１）４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オンを用い、実施例４（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．９（６Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ），８．９７（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（２）４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン  ナトリウム塩
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オンを用い、実施例４（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例７】
【００８６】
４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン  塩酸塩
（１）（３−ブロモフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノール
１−ニトロ−２−ナフトアルデヒド及び１−ブロモ−３−ヨードベンゼンを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６−７．７（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（２）（３−ブロモフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノン
（３−ブロモフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノールを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７−７．８（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（３）（１−アミノナフタレン−２−イル）（３−ブロモフェニル）メタノン
（３−ブロモフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノンを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．７６Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（４）４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
（１−アミノナフタレン−２−イル）（３−ブロモフェニル）メタノンを用い、実施例１（４）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７−７．９（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（５）４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン
４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン（９５０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５０ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６８１μＬ，４．０６ｍｍｏｌ）および(±)−２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル（１０１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気化で１６時間加熱還流した。減圧下に溶媒留去したのち、メタノール（５０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、黄色固体として表題化合物（１９１ｍｇ，収率２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：５．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（６）４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン  塩酸塩
４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン（２５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、橙色粉末として表題化合物（３０ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．４−７．７（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
【実施例８】
【００８７】
Ｎ−［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−４−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−オン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（１２７μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。放冷後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）に処し、黄色アモルファスとして表題化合物（５ｍｇ，収率１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．９（８Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例９】
【００８８】
（試験方法）
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトＰ２Ｘ４受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２  ＡＭを用いた。アッセイバッファーに溶解させたＦｕｒａ−２  ＡＭを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はＡＴＰ添加１５分前に細胞に処置し、ＡＴＰ添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光３４０ｎｍと３８０ｎｍでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下（コントロール）との比較により被検物質の阻害活性を算出した。
（試験結果）
試験結果を表５に記載する。【００８９】
【表５】
2012017876.tif 000033
【００９０】
表５記載のとおり実施例２記載の本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが判明した。
【国際調査報告】
2012017876.tif 000045
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