(57)【要約】本発明は、細菌感染症または疾患の治療に有用な、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供する。    【化１】2005523937.tif 000083
2005523937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005523937.tif 000055
［式中、
ＡおよびＢのうち１つは水素を示し、他方は、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよいヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよい縮合三環式ヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよいシクロアルキル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルキル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルケニル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルキニル、または、１または２個のＲ2で置換されていてもよい飽和または部分飽和ヘテロアリールであり（ここで、ＮＨ環原子を含有するヘテロアリール部分のいずれもＲ1によって窒素が置換されていてもよい）；
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、またはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルまたはその塩であり；
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル（ただし、Ｎと直接結合する炭素原子には二重結合も三重結合も存在すべきではない）；置換されていてもよいペルフルオロアルキル、−Ｓ(Ｏ)p−置換されていてもよいアルキルまたはアリール（ここで、ｐは０〜２である）、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏアルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、または置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ2は水素、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ6Ｒ7、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキレンジオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいアリール（ここで、ｑは０、１または２である）、ＣＯＮＲ6Ｒ7、グアニジノまたは環状グアニジノ、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、または置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールであり、Ｒ6およびＲ7は一緒になってＮ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）のような１または２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員飽和環系を形成することができる］
で示される化合物の製造方法であって、
（ｃ）ルイス酸および緩塩基の存在下にて低温で、適当に置換されたアルデヒド１７：
【化２】
2005523937.tif 000056
［式中、Ｂが水素である場合、Ａ'は上記にて定義したＡであるか、または、Ａが水素である場合、Ｂは上記定義と同じである］を構造式１６：
【化３】
2005523937.tif 000057
［式中、Ｒはｐ−ニトロベンジルである］で示される６−ブロモ−ペネム誘導体と縮合させて中間アルドール生成物１８：
【化４】
2005523937.tif 000058
［式中、Ａ'およびＲは上記定義と同じである］を形成すること；
（ｄ）中間体１８を式：(Ｒ8)Ｃｌまたは(Ｒ8)2Ｏで示される酸塩化物または酸無水物、または式：Ｃ(Ｘ1)4で示されるテトラハロメタン、およびトリフェニルホスフィンと反応させて（ここで、Ｒ8はアルキルＳＯ2、アリールＳＯ2、アルキルＣＯ、またはアリールＣＯであり；Ｘ1はＢｒ、Ｉ、またはＣｌである）、中間化合物１９：
【化５】
2005523937.tif 000059
［式中、Ｒ9はＸ1またはＯＲ8であり、ここで、Ｒ8、Ｘ1、Ａ'およびＲは上記定義と同じである］を形成すること；および
（ｃ）還元的脱離法により中間体１９をＲ5が水素である所望の式Ｉで示される化合物に転換すること；および所望により、医薬上許容される塩、またはＲ5がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキルもしくはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルである医薬上許容されるエステルに転換すること
を含む、方法。
【請求項２】
ルイス酸が無水ハロゲン化マグネシウムである請求項１記載の方法。
【請求項３】
ルイス酸が無水ＭｇＢｒ2である請求項２記載の方法。
【請求項４】
緩塩基がトリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
低温が約−２０℃〜約−４０℃である請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
中間化合物１９がアセテート、トリフラートまたはトシラートである請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
中間化合物１９を単離しない、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
工程（ｃ）を中温で行う、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
中温が約２０℃〜３５℃である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
還元的脱離法を活性亜鉛およびｐＨ約６.５〜８.０のリン酸緩衝液を使用して、または、触媒により水素添加して行う、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
触媒がパラジウム−炭である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ＡまたはＢが縮合三環式ヘテロアリール基である請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
ＡまたはＢが縮合二環式ヘテロアリール基である請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
縮合二環式ヘテロアリール基が構造式：
【化６】
2005523937.tif 000060
［式中、Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1、Ｚ2、またはＺ3のうち１つは炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する）；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ−Ｒ1、Ｃ＝Ｏであり（ただし、Ｓ−ＳまたはＯ−ＯまたはＳ−Ｏ結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない）；
ｔは１〜４であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ4の１つはＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成することができる］
で示される基である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
縮合二環式ヘテロアリール基が式：
【化７】
2005523937.tif 000061
［式中、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合する）；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり；
ｔは１〜４であり；
Ｙ1およびＹ2は、独立して、ＮまたはＣであり（ただし、二環式ヘテロアリール基の芳香環部分がイミダゾールである場合、非芳香環部分はブリッジヘッド炭素に隣接するＳを含有することはできない）；
Ｒ1および2は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ4の１つはＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、およびＮ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールであるか、またはＲ6およびＲ7は一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員飽和環系を形成する］
で示される基である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
縮合二環式ヘテロアリール基が
【化８】
2005523937.tif 000062
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2またはＮであり（ただし、Ｚ1〜Ｚ4 のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合する）；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−ＳまたはＯ−ＯまたはＳ−Ｏ結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない）；
ｔは１〜４であり；
Ｙ1およびＹ2は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、およびＲ7は請求項１３における定義と同じである］
で示される基である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
縮合三環式ヘテロアリール基が式：
【化９】
2005523937.tif 000063
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6およびＺ7は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ7のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は独立してＣまたはＮである］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
三環式ヘテロアリール基が
【化１０】
2005523937.tif 000064
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ8のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じである；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
三環式ヘテロアリール基が
【化１１】
2005523937.tif 000065
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ8のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4はＣまたはＮであり得る］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
三環式ヘテロアリール基が
【化１２】
2005523937.tif 000066
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8およびＺ9は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ9のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２１】
三環式ヘテロアリール基が
【化１３】
2005523937.tif 000067
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは１〜３である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２２】
三環式ヘテロアリール基が
【化１４】
2005523937.tif 000068
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ5のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1、およびＹ2は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは１〜３である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２３】
三環式ヘテロアリール基が
【化１５】
2005523937.tif 000069
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5およびＺ6は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ6のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｗ1およびＷ2は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、Ｎ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは１〜３である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２４】
三環式ヘテロアリール基が
【化１６】
2005523937.tif 000070
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6およびＺ7は独立してＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ7のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｗ1およびＷ2は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは０〜３である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２５】
三環式ヘテロアリール基が
【化１７】
2005523937.tif 000071
［式中、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｙ2およびＹ3は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4 それらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは０〜２であり；
ｕは１〜３である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２６】
三環式ヘテロアリール基が
【化１８】
2005523937.tif 000072
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8およびＺ9は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1−Ｚ9のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；およびＹ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２７】
三環式ヘテロアリール基が
【化１９】
2005523937.tif 000073
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9およびＺ10は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ10のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２８】
三環式ヘテロアリール基が
【化２０】
2005523937.tif 000074
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ5のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4 Ｏ、Ｎ−Ｒ1、またはＳ＝(Ｏ)r（ｒは０〜２である）（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは１〜４である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項２９】
三環式ヘテロアリール基が
【化２１】
2005523937.tif 000075
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5およびＺ6は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ6のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは１〜３である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項３０】
三環式ヘテロアリール基が
【化２２】
2005523937.tif 000076
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ8のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｗ1、およびＷ2は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは１〜２である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項３１】
三環式ヘテロアリール基が
【化２３】
2005523937.tif 000077
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは分子の残部と結合する炭素原子である）；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり；
Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ（ただし、Ｒ4が２つともＯＨである場合はない）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
ｔは１〜３であり；
ｕは１〜３である］
で示される基である、請求項１２記載の方法。
【請求項３２】
構造式１６：
【化２４】
2005523937.tif 000078
［式中、Ｒはｐ−ニトロベンジルである］
で示される６−ブロモ−ペネム誘導体。
【請求項３３】
請求項３２記載の４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレートの製造方法であって、
（Ａ）（ｉ）６−アミノペニシラン酸を有機溶媒および水中にて臭化水素酸と反応させて６−ブロモ誘導体２１：
【化２５】
2005523937.tif 000079
を形成すること；および
（ｉｉ）有機溶媒中、塩基の存在下にて４−ニトロベンジルブロミドを使用して、該６−ブロモペニシラン酸２１誘導体をｐ−ニトロベンジル６−ブロモペニシラナート２２：
【化２６】
2005523937.tif 000080
［式中、Ｒはｐ−ニトロベンジルである］
に転換すること；
（Ｂ）４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート２２を酸化して４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３：
【化２７】
2005523937.tif 000081
を形成すること；
（Ｃ）芳香族溶媒中にて該４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３を２−メルカプトベンゾチアゾールと一緒に還流して４−ニトロベンジル(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−３−エノエート２４を形成すること；
（Ｄ）該４−ニトロベンジル(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−３−エノエート２４を有機溶媒に溶解し、有機第三塩基と反応させて４−ニトロベンジル−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２５を形成すること；
（Ｅ）芳香族有機溶媒中、有機酸、無水酢酸／有機第三塩基およびトリアルキルまたはトリアリールホスフィンの存在下にて、約−１０℃〜約−３０℃で反応させることにより、４−ニトロベンジル−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２５を４−ニトロベンジル２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−ブロモ−４−ホルミルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２６に転換すること；
（Ｆ）該４−ニトロベンジル ２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−ブロモ−４−ホルミルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２６を−７０℃〜−９０℃で有機溶媒中に取り、オゾン化酸素を３〜４時間通し、次いで、ホスファイト試薬を使用して分子内環化して４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート１６を形成すること
を含む、方法。
【請求項３４】
工程（ａ）で使用した４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート１６を請求項３３に従って製造する、請求項１において定義した式Ｉ：
【化２８】
2005523937.tif 000082
で示される化合物の製造のための請求項１記載の方法。
【請求項３５】
６−アミノペニシラン酸をメタノールまたはＴＨＦに溶解する、請求項３３または３４記載の方法。
【請求項３６】
工程（Ａ）（ｉ）を４８％ｗ／ｗ臭化水素酸および亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウム溶液の存在下にて行う、請求項３３〜３５いずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
工程（Ａ）（ｉ）を約−１０℃〜約−３０℃の温度で行う、請求項３３〜３６いずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
工程（Ａ）（ｉｉ）における塩基が炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであり、有機溶媒がＴＨＦまたはＤＭＦである、請求項３３〜３７いずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
工程（Ｃ）における芳香族溶媒がトルエンまたはキシレンである、請求項３３〜３８いずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
中間体を単離しない化合物２３〜２６の連続転換を含む、請求項３３〜３９いずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３を還流芳香族有機溶媒中にてメルカプトベンゾチアゾールと反応させ、約０〜−２０℃にてトリエチルアミンで処理して反応混合物を形成し；該反応混合物を約−１０℃〜−４０℃で、連続的に、有機酸および無水物、有機第三塩基およびトリアルキルまたはトリアリールホスフェートでチャージする、請求項４０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害剤および抗菌剤として重要であり得る６−アルキリデンペネム誘導体の新規製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
β−ラクタマーゼは、細菌によって産生される酵素であり、β−ラクタム系抗生物質を加水分解し、自体、細菌の耐性の主要原因として寄与する。ペニシリンおよびセファロスポリンは、臨床において最も頻繁に幅広く使用されるβ−ラクタム系抗生物質である。しかしながら、種々の病原体によるβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性の発生は、細菌感染症の有効な治療の維持に対してダメージング効果を及ぼしている（Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693；Sutherland, R. Infection 1995, 23(4)191；Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845）。β−ラクタム系抗生物質に対する細菌の耐性の発生に関係がある最も有意な公知のメカニズムは、クラス−Ａ、クラス−Ｂおよびクラス−Ｃセリンβ−ラクタマーゼの産生である。これらの酵素は、β−ラクタム系抗生物質を分解し、結果として抗菌活性を損失させる。クラス−Ａ酵素は、優先的にペニシリンを加水分解するが、クラス−Ｃラクタマーゼは、セファロスポリン加水分解に好都合な基質プロフィールを有する（Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211）。現在までのところ、２５０種類を超えるβ−ラクタマーゼが報告されており（Payne, D.J,: Du, W and Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs  2000, 247）、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害剤を新しく得ることが必要とされている。これらの抗生物質に対する細菌の耐性は、これらの酵素を阻害する化合物と組み合わせてβ−ラクタム系抗生物質を投与することにより非常に低下させることができる。
【０００３】
クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムのような市販のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、全て、クラス−Ａ産生性病原体に対して有効である。
クラスＡβ−ラクタマーゼ（例えば、ＰＣｌおよびＴＥＭ−１）の不活化のメカニズムは解明されている（Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993,  37, 851;  Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, B.A. and Shalaes, D.M. J. Biol. Chem.  2000, 35, 26674-26682）。しかしながら、これらの化合物はクラス−Ｃ産生生物に対して無効である。クラブラン酸はアモキシシリンおよびチカルシリンと合わせて使用され；同様にスルバクタムはアンピシリンと合わせて使用され、タゾバクタムはピペラシリンと合わせて使用される。
EP 0 041 768A、EP 0 120 613 A、EP 0 150 781、EP 0210065、WO 87/00525、EP 0 003 960 B1、GB 2 042 514 A、GB 2 042 515 A、EP 0 087 792 A、EP 0115 308、A、GB 2 124614B、EP 0 150984 A、EP 0087792、EP 0115308、EP 81 301683.9、EP 84 301255.0、EP 85100520.7、EP 85100521.5、EP 86305585.1、EP 86 305584、EP 88 311786.3、EP 88 311787.1、EP 87 300193.7、WO 93/03042、WO 94/10178、WO 95/28935およびWO 95/17184には、β−ラクタマーゼ阻害剤として６−(置換メチレン)−ペネムが記載されている。EP 0 232 966 B1には、６−(置換メチレン)−ペネムおよびそれらの中間体の製造方法が記載されている。この特許に従って、一般式Ｉで示される化合物は、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム／ジフェニルアミンまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなピロリン酸試薬の存在下にてｐ−メトキシベンジル(５Ｒ,６Ｓ)６−ブロモペネム−３−カルボキシレートＡおよびアルデヒドから出発して四段法によって製造された（スキーム１）。この方法の第三工程、すなわち、還元的脱離工程により、ＥおよびＺ化合物異性体ＤおよびＦが各々５：１の比率で得られた。
【０００４】
【化１】
2005523937.tif 000003
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2005523937.tif 000004
［式中、
ＡおよびＢのうち１つは水素を示し、他方は、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよいヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよい縮合三環式ヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよいシクロアルキル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルキル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルケニル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルキニル、１または２個のＲ2で置換されていてもよい飽和または部分飽和ヘテロアリールであり（ここで、ＮＨ環原子を含有するヘテロアリール部分のいずれもＲ1によって窒素が置換されていてもよい）；
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、またはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルまたはその塩であり；
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル（ただし、Ｎと直接結合する炭素原子には二重結合も三重結合も存在すべきではない）；置換されていてもよいペルフルオロアルキル、−Ｓ(Ｏ)p−置換されていてもよいアルキルまたはアリール（ここで、ｐは０〜２である）、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏアルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、または置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ2は水素、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ6Ｒ7、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキレンジオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいアリール（ここで、ｑは０、１または２である）、ＣＯＮＲ6Ｒ7、グアニジノまたは環状グアニジノ、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、または置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールであり、Ｒ6およびＲ7は一緒になってＮ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）のような１または２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員飽和環系を形成することができる］
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）ルイス酸および緩塩基の存在下にて低温で、適当に置換されたアルデヒド１７：
【化３】
2005523937.tif 000005
［式中、Ｂが水素である場合、Ａ'は上記にて定義したＡであるか、または、Ａが水素である場合、Ｂは上記定義と同じである］を構造式１６：
【化４】
2005523937.tif 000006
［式中、Ｒはｐ−ニトロベンジルである］で示される６−ブロモ−ペネム誘導体と縮合させて中間アルドール生成物１８：
【化５】
2005523937.tif 000007
［式中、Ａ'およびＲは上記定義と同じである］を形成すること；
（ｂ）中間体１８を式：(Ｒ8)Ｃｌまたは(Ｒ8)2Ｏで示される酸塩化物または酸無水物、または式：Ｃ(Ｘ1)4で示されるテトラハロメタン、およびトリフェニルホスフィンと反応させて（ここで、Ｒ8はアルキルＳＯ2、アリールＳＯ2、アルキルＣＯ、またはアリールＣＯであり；Ｘ1はＢｒ、Ｉ、またはＣｌである）、中間化合物１９：
【化６】
2005523937.tif 000008
［式中、Ｒ9はＸ1またはＯＲ8であり、ここで、Ｒ8、Ｘ1、Ａ'およびＲは上記定義と同じである］を形成すること；および
（ｃ）還元的脱離法により中間体１９をＲ5が水素である所望の式Ｉで示される化合物に転換すること；および所望により、医薬上許容される塩、またはＲ5がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキルもしくはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルである医薬上許容されるエステルに転換すること
を含む、方法に関する。
【０００６】
本発明は、また、上記工程（ａ）で使用される構造式１６：
【化７】
2005523937.tif 000009
［式中、Ｒは、ｐ−ニトロベンジルである］
で示される６−ブロモペネム誘導体を提供する。
【０００７】
本発明は、さらに、式１６で示される４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレートの製造方法であって、
（Ａ）（ｉ）６−アミノペニシラン酸を有機溶媒および水中にて臭化水素酸と反応させて６−ブロモ誘導体２１：
【化８】
2005523937.tif 000010
を形成すること；および
（ｉｉ）有機溶媒中、塩基の存在下にて４−ニトロベンジルブロミドを使用して、該６−ブロモペニシラン酸２１誘導体をｐ−ニトロベンジル６−ブロモペニシラナート２２：
【化９】
2005523937.tif 000011
［式中、Ｒはｐ−ニトロベンジルである］
に転換すること；
（Ｂ）４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート２２を酸化して４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３：
【化１０】
2005523937.tif 000012
を形成すること；
（Ｃ）芳香族溶媒中にて該４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３を２−メルカプトベンゾチアゾールと一緒に還流して４−ニトロベンジル(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−３−エノエート２４を形成すること；
（Ｄ）該４−ニトロベンジル(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−３−エノエート２４を有機溶媒に溶解し、有機第三塩基と反応させて４−ニトロベンジル−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２５を形成すること；
（Ｅ）芳香族有機溶媒中、有機酸、無水酢酸／有機第三塩基およびトリアルキルまたはトリアリールホスフィンの存在下にて、約−１０℃〜約−３０℃で反応させることにより、４−ニトロベンジル−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２５を４−ニトロベンジル２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−ブロモ−４−ホルミルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２６に転換すること；
（Ｆ）該４−ニトロベンジル ２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−ブロモ−４−ホルミルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２６を−７０℃〜−９０℃で有機溶媒中に取り、オゾン化酸素を３〜４時間通し、次いで、ホスファイト試薬を使用して分子内環化して４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート１６を形成すること
を含む、方法を提供する。
【０００８】
好都合には、当該方法は、以下の工程を使用して行うことができる：
【０００９】
工程１；−１０℃〜−３０℃の４８％ｗ／ｗ臭化水素酸および亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウム溶液の存在下にて６−アミノペニシラン酸２０を有機溶媒（好ましくは、メタノールまたはＴＨＦ）および水に溶解して６−ブロモ誘導体２１を形成する。該６−ブロモペニシラン酸２１誘導体を単離するか、または、そのまま有機塩基または無機塩基（好ましくは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて有機溶媒（好ましくは、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で４−ニトロベンジルブロミドを使用してｐ−ニトロベンジル６−ブロモペニシラナート２２に転換することができる。
【００１０】
工程２：工程１に概略記載した方法によって得られた生成物４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート２２を単離するか、または、同ポット中にて（すなわち、工程１；連続形成）、３−クロロ過安息香酸（ｍｃｐｂａ）または過酸化水素のようないずれもの公知の酸化剤を使用して２２を４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３に酸化することによって４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３に転換することができる。
【００１１】
工程３：芳香族溶媒（好ましくは、トルエンまたはキシレン）中にて４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３を２−メルカプトベンゾチアゾールと一緒に還流することにより、工程２からの生成物、すなわち４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３を４−ニトロベンジル(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−３−エノエート２４に転換することができる。
【００１２】
工程４：工程３からの生成物、すなわち、４−ニトロベンジル(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−３−エノエート２４を有機溶媒（好ましくは、トルエンまたはキシレン）に溶解することができ、周囲温度で有機第三塩基（好ましくは、トリエチルアミン）と反応させて、４−ニトロベンジル−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２５を得ることができる。
【００１３】
工程５：芳香族有機溶媒（好ましくは、トルエン）中、有機酸（好ましくは、ギ酸）、無水酢酸／有機第三塩基（好ましくは、ピリジン）およびトリアルキルまたはトリアリールホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）の存在下にて−１０℃〜−３０℃（好ましくは、約−１５〜２０℃）で反応を行うことにより、工程４からの生成物、すなわち、４−ニトロベンジル−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２５を４−ニトロベンジル２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−ブロモ−４−ホルミルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２６に転換することができる。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、中間体を単離せずに化合物２３〜２６を連続転換させることに関する。
還流芳香族有機溶媒（好ましくは、トルエン）中にて、好ましくは、１〜３時間、工程２からの生成物、すなわち、４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３をメルカプトベンゾチアゾールと反応させ、０〜−２０℃にて３〜４時間トリエチルアミンで処理することができる。この処理の後、反応混合物を有機酸（好ましくは、ギ酸）および無水物（無水酢酸）、有機第三塩基（好ましくは、ピリジン）およびトリアルキルまたはトリアリールホスフェートで連続的に−１０℃〜−４０℃にてチャージする。
【００１５】
工程６：工程５からまたは連続転換からの生成物４−ニトロベンジル２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−ブロモ−４−ホルミルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２６を−７０℃〜−９０℃で有機溶媒（好ましくは、酢酸エチル）中に取り、オゾン化酸素を３〜４時間通し、次いで、ホスファイト試薬（好ましくは、トリメチルホスファイト）を使用して分子内環化する。該生成物４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート１６を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化する。
【００１６】
本発明は、また、下記式（１６）：
【化１１】
2005523937.tif 000013
で示される化合物に関する。
式１６で示される化合物の製造のための上記方法（工程１〜工程６）は、一般的Ｉで示される６−(置換メチレン)ペネムの製造に有用な中間体である。
式１６で示される化合物は、結晶性誘導体（Ｘ線粉末回折パラメーターを表２に記す）である。
この中間体の結晶性質は安定性を与え、それにより、貯蔵寿命を増大させる。式１６で示される化合物の安定性データを表１に記す。
【００１７】
工程７：アルドール縮合工程を行うための４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート１６の適当に置換されたアルデヒド（上記にて定義した）との反応は、ルイス酸（好ましくは、無水ＭｇＢｒ2またはＭｇＢｒ2：エーテラート）および有機第三塩基（好ましくは、Ｅｔ3Ｎ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはジイソプロピルエチルアミントリアルキルアミン）の存在下、適当な非プロトン性極性有機溶媒（複数も可）（好ましくは、ＴＨＦおよび／またはアセトニトリル）中にて−１０℃〜−４０℃の温度にて行うことができる。同ポット中にて０℃〜−１０℃で、一般式１８：
【化１２】
2005523937.tif 000014
で示される中間アルドール生成物を官能化してエステル脱離基を得ることができ、例えば、酸塩化物または無水物を用いてアセテートに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いてトリフラートに、トシルクロリドを用いてトシラートにすることができるか；または、式１８を単離する場合には、室温で適当な有機溶媒、好ましくは、ＣＨ2Ｃｌ2中にて１８をテトラハロメタンおよびトリフェニルホスフィンと反応させることによりハロゲン誘導体に転換することができる。
【００１８】
工程８：一般式Ｉで示される化合物を得るための最終工程、すなわち、還元的脱離工程は、周囲温度（好ましくは、２０℃〜３５℃）で、アルドール生成物混合物を有機溶媒（好ましくは、ＴＨＦ／アセトニトリル）、６.０〜８.５、好ましくは、６.５〜７のｐＨ範囲のｐＨリン酸緩衝液、および亜鉛、スズまたはアルミニウムのような活性金属に溶解することにより行うことができる。アルカリ金属塩としての生成物を逆相樹脂カラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００１９】
別法として、工程７および工程８は、アルドール中間体を単離せずに同ポット中にて連続的に行うことができる。
最終工程、すなわち、還元的脱離工程は、アルドール生成物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル）および６.５〜７.０リン酸緩衝液に溶解させ、１０〜１００ｐｓｉ（好ましくは、４０ｐｓｉ）圧にてＰｄ／Ｃで水素添加することにより行うことができる。
【００２０】
代表的な例を、本発明を例示するスキームＡに示す。スキームＡには適当な反応条件が示されているが、他の反応条件を、本発明の範囲を逸脱せずに使用することができる。例えば、長いまたは短い反応時間を使用することができる；一般的に、反応時間が長いほど反応がより完了する。
【００２１】
【化１３】
2005523937.tif 000015
【００２２】
（好ましい実施態様の説明）
本発明は、式Ｉで示される化合物の新規製造方法を提供する：
【化１４】
2005523937.tif 000016
【００２３】
ここで、
ＡおよびＢのうち１つは水素を示し、他方は、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよいヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよい縮合三環式ヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよいシクロアルキル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルキル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルケニル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルキニル、または、１または２個のＲ2で置換されていてもよい飽和または部分飽和ヘテロアリールである。
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、またはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルのようなインビボ加水分解性エステル、またはＮａ、ＫまたはＣａのような塩である。
【００２４】
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよい−アリール、置換されていてもよい−ヘテロアリールまたは単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよい−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよい−Ｃ3−Ｃ6アルキニル（ただし、Ｎと直接結合する炭素原子には二重結合も三重結合も存在すべきではない）；置換されていてもよい−Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、−Ｓ(Ｏ)p−置換されていてもよいアルキルまたはアリール（ここで、ｐは０〜２である）、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニルである。好ましくは、Ｒ1基は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、−Ｃ＝Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ2アリール、置換されていてもよい複素環、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、および置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００２５】
Ｒ2は水素、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、１〜２個の二重結合を有する置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、１〜２個の三重結合を有する置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ6Ｒ7、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキレンジオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいアリール（ここで、ｑは０、１または２である）、ＣＯＮＲ6Ｒ7、グアニジノまたは環状グアニジノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、または置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミンである。好ましくは、Ｒ2基は、Ｈ、置換されていもてよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアリール、Ｓ(Ｏ)q−アルキル、およびＳ(Ｏ)q−アリールである。
【００２６】
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００２７】
Ｒ4は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ4の１つは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は、一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合している炭素と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよい。
【００２８】
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールであり、Ｒ6およびＲ7は一緒になってＮ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）のような１または２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員飽和環系を形成することができる。
【００２９】
化学的定義
アルキルなる用語は、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の、直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を意味する。
【００３０】
アルケニルなる用語は、少なくとも１個の二重結合を含有し、三重結合を含有しない炭素数２〜８の、直鎖および分枝鎖の両方のアルケニルを意味し、好ましくは、アルケニル基は、１または２つの二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺ立体配置で存在してもよく；本発明の化合物としては、両方の立体配置を包含する。アルケニルの場合、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は、二重結合と結合している炭素上に存在べきではない。
【００３１】
アルキニルなる用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する炭素数２〜６の、直鎖または分枝鎖の両方のアルキニルを包含し、好ましくは、アルキニル基は、１または２つの三重結合を有する。アルキニルの場合、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は、二重結合または三重結合と結合する炭素上に存在すべきではない。
【００３２】
シクロアルキルなる用語は、炭素数３〜７を有する脂肪族炭化水素基を表す。
ペルフルオロアルキルは、少なくとも１個の炭素原子および２個またはそれ以上のフッ素原子を有する、直鎖または分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を表すように本明細書中にて使用される。例として、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3およびＣＨ(ＣＦ3)2が挙げられる。
ハロゲンなる用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩであると定義される。
【００３３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルが「置換されていてもよい」場合には、以下の置換基の１または２つが可能な置換基である：ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ2−Ｃ4アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ6Ｒ7、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ6Ｒ7Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ2Ｎ−Ｒ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＨＲ6、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)s−アリール（ここで、ｓは０〜２である）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−アルキル−、および−Ｓ(Ｏ)s−ヘテロアリール（ここで、ｓは０〜２である）；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルについての好ましい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、−シアノ、ヒドロキシ、および−Ｎ−Ｒ6Ｒ7が挙げられる。
【００３４】
アリールは、以下の基から選択される芳香族炭化水素であると定義される：フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル基。
【００３５】
ヘテロアリールは、芳香族複素環系（単環式または二環式）であると定義され：該ヘテロアリール基は以下の基から選択される：（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１−メチル−１,２,４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、およびイソキノリン；（２）フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が（ａ）窒素原子１個を有する６員芳香族（不飽和）複素環と縮合するか；（ｂ）窒素原子２個を有する５または６員芳香族（不飽和）複素環と縮合するか；（ｃ）酸素原子１個または硫黄原子１個のいずれかと一緒に窒素原子１個を有する５員芳香族（不飽和）複素環と縮合するか；または（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１個を有する５員芳香族（不飽和）複素環と縮合する二環式芳香族複素環。
【００３６】
アリールまたはヘテロアリールが「置換されていてもよい」場合には、以下の置換基の１または２つが可能な置換基である：ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ2−Ｃ4アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ6Ｒ7、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ6Ｒ7Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ2Ｎ−Ｒ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＨＲ6、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)s−アリール（ここで、ｓは０〜２である）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−アルキル−、および−Ｓ(Ｏ)s−ヘテロアリール（ここで、ｓは０〜２である）；アリールおよびヘテロアリールについての好ましい置換基としては、アルキル、ハロゲン、−Ｎ−Ｒ6Ｒ7、トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、およびアルキルアリールが挙げられる。
【００３７】
アリールアルキルは、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される；アリールアルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−フェニルプロピルなどが挙げられる。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはアリール部分にて置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３８】
アルキルアリールは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリールまたはアルキル部分にて置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３９】
ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキルは、アルキル鎖が炭素数１〜６（直鎖または分枝鎖）である、ヘテロアリール置換アルキル基であると定義される。アルキルヘテロアリール基としては、ヘテロアリール−(ＣＨ2)1-6−などが挙げられる。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはヘテロアリール部分にて置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４０】
Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールは、分子の残部と結合するヘテロアリール基と結合した炭素数１〜６のアルキル鎖（直鎖または分枝鎖）であると定義される。例えば、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ヘテロアリール−が挙げられる。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはヘテロアリール部分にて置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４１】
飽和または部分飽和複素環基は、以下の基から選択される複素環であると定義される：アジリジニル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１,４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニル。
【００４２】
Ｃ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和または部分飽和複素環は、炭素原子または窒素原子を介して複素環（上記にて定義されている）と結合しており、アルキル鎖の他端が分子の残部と結合しているＣ1−Ｃ6のアルキル基（直鎖または分枝鎖）であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したように該分子のアルキルまたは複素環部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４３】
アリールアルキルオキシアルキルは、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルおよび／またはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４４】
アルキルオキシアルキルは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキル部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４５】
アリールオキシアルキルは、アリール−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４６】
ヘテロアリールアルキルオキシアルキルは、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４７】
アリールオキシアリールは、アリール−Ｏ−アリール−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４８】
アリールオキシヘテロアリールは、アリール−Ｏ−ヘテロアリール−または−アリール−Ｏ−ヘテロアリールであると定義される；この定義において、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかが分子の残部と結合することができる；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリールまたはヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４９】
アルキルアリールオキシアリールは、アリール−Ｏ−アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５０】
アルキルアリールオキシヘテロアリールは、ヘテロアリール−Ｏ−アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分またはヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５１】
アルキルアリールオキシアルキルアミンは、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−アリール−Ｃ1Ｃ6アルキル−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキル部分またはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す；Ｒ6およびＲ7は上記にて定義したとおりである。
【００５２】
アルコキシカルボニルは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルコキシ部分のアルキル部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５３】
アリールオキシカルボニルは、アリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５４】
ヘテロアリールオキシカルボニルは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５５】
アルコキシは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキル部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５６】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５７】
ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリール−Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５８】
アルケニルオキシは、Ｃ3−Ｃ6アルケン−Ｏ−であると定義される；例えば、アリル−Ｏ−またはブタ−２−エン−Ｏなどの基である；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルケン部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す（ただし、二重結合に結合する炭素原子にはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は存在しない）。
【００５９】
アルキニルオキシは、Ｃ3−Ｃ6アルキン−Ｏ−であると定義される；例えば、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−などの基である；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキン部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す（ただし、二重結合または三重結合と結合する炭素原子にはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は存在しない）。
【００６０】
アルキルアミノアルコキシは、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−（ここで、酸素と結合している末端アルキル基が分子の残部と結合する）であると定義される；Ｒ6およびＲ7なる用語は、上記にて定義したとおりである；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキル部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００６１】
アルキレンジオキシは、−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−であると定義される。
【００６２】
アリールオキシアルキルアミンは、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−Ｏ−アリール−（ここで、アリールが分子の残部と結合する）であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００６３】
アリールアルケニルは、アリール−Ｃ2−Ｃ8アルケン−であると定義される（ただし、二重結合と結合している炭素原子にはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は存在しない）；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルケンまたはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００６４】
ヘテロアリールオキシアルキルは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００６５】
ヘテロアリールオキシアリールは、ヘテロアリール−Ｏ−アリール−（ここで、アリール基が分子の残部と結合する）であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにヘテロアリール部分またはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００６６】
アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシおよびアルキルチオアルキルオキシは、アルキル鎖が炭素数１〜６（直鎖または分枝鎖）である基である。アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオおよびヘテロアリールチオは、アリールおよびヘテロアリール基が上記にて定義したとおりである基である。アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオおよびヘテロアリールアルキルチオは、アリールおよびヘテロアリール基が上記にて定義したとおりであり、アルキル鎖が炭素数１〜６（直鎖または分枝鎖）である基である。アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルオキシおよびヘテロアリールオキシアルキルオキシは、アルキル基が炭素数１〜６である置換基である。モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノは、アルキル鎖が炭素数１〜６であり、該基が同一または異なっていてもよい１または２個のアルキル基を有する基を表す。モノアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルは、炭素数１〜３のアルキルと結合する窒素と結合した１または２個のアルキル基（同一または異なる）を有するモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基を表す。
【００６７】
明細書および特許請求の範囲における「縮合三環式ヘテロアリール基」なる表現は、少なくとも１個の環が芳香特性を有する（すなわち、Ｈｕｃｋｅｌ則（４ｎ＋２）に従う）３個の縮合された環を含む基を意味するように使用される。縮合三環式ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ1からなる群から選択されるヘテロ原子１〜６個を含有する。縮合三環式ヘテロアリールは、好ましくは少なくとも１個の芳香環のうちの１個において、炭素を介して式Ｉで示される分子の残部と結合しなければならない。縮合三環式ヘテロアリール基は、芳香環１〜３個および非芳香環０〜２個を含有することができる。縮合三環式ヘテロアリール基における各芳香環は、ＣＲ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮ−Ｒ1から選択される環原子５〜７個（ブリッジヘッド原子を含む）を含有することができる。縮合三環式ヘテロアリール基の芳香環の各々は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子０〜３個を含有することができる。非芳香環は、もしあるとすれば、縮合三環式ヘテロアリール基は環原子５〜８個（ブリッジヘッド原子を含む）を含有することができ、かつ、Ｎ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）から選択されるヘテロ原子０〜４個を含有することができる。縮合三環式ヘテロアリール基の非芳香環の各々において、ブリッジヘッドではない炭素原子のうち１または２個は、各々、１または２個のＲ4で置換されていてもよく、Ｒ4は、各々、独立して、同一であっても異なっていてもよい。
【００６８】
縮合三環式ヘテロアリール基の例としては以下の基が挙げられる：
【００６９】
環の大きさおよび配置：（５−５−５）
【化１５】
2005523937.tif 000017
式１−Ａおよび式１−Ｂの両方において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6およびＺ7は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択され、上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ7のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり得る。
【００７０】
環の大きさおよび配置：（５−５−６）
【化１６】
2005523937.tif 000018
式２−Ａおよび式２−Ｂの両方において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択され、上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ8のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり得る。
【００７１】
環の大きさおよび配置：（５−６−５）
【化１７】
2005523937.tif 000019
式３−Ａおよび式３−Ｂの両方において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択され、上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ8のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4はＣまたはＮであり得る。
【００７２】
環の大きさおよび配置：（５−６−６）
【化１８】
2005523937.tif 000020
式４−Ａ、式４−Ｂおよび４−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択され、上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ8うち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり得る。
【００７３】
感の大きさおよび配置：［５−５−(非芳香族)］
【化１９】
2005523937.tif 000021
式５−Ａおよび式５−Ｂの両方において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択され、上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである。Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、およびＮ−Ｒ1から選択され（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜３である。
【００７４】
環の大きさおよび配置：［５−６−(非芳香族)］
【化２０】
2005523937.tif 000022
式６−Ａ、式６−Ｂおよび式６−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択され、上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ5のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、およびＹ2は、独立して、ＣまたはＮである。Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜３である。
【００７５】
環の大きさおよび配置：［５−(非芳香族)−５］
【化２１】
2005523937.tif 000023
式７−Ａおよび式７−Ｂにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5およびＺ6は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ1から選択され；上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ6のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである。Ｗ1およびＷ2は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、およびＮ−Ｒ1から選択され（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜３である。
【００７６】
環の大きさおよび配置：［５−(非芳香族)−６］
【化２２】
2005523937.tif 000024
式８−Ａおよび式８−Ｂにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6およびＺ7は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択され、上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ7のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである。Ｗ1およびＷ2は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは０〜３である。
【００７７】
環の大きさおよび配置：［５−(非芳香族)−(非芳香族)］
【化２３】
2005523937.tif 000025
式９−Ａおよび式９−Ｂにおいて、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ1から選択され；上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；Ｙ2およびＹ3は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4およびＷ5は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは０〜２であり、ｕは１〜３である。
【００７８】
環の大きさおよび配置：（６−５−６）
【化２４】
2005523937.tif 000026
式１０−Ａおよび式１０−Ｂにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8およびＺ9は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択され、上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ9のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである。
【００７９】
環の大きさおよび配置：（６−６−６）
【化２５】
2005523937.tif 000027
式１１−Ａ、式１１−Ｂおよび式１１−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9およびＺ10は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり；上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ10のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである。
【００８０】
環の大きさおよび配置：［６−５−(非芳香族)］
【化２６】
2005523937.tif 000028
式１２−Ａおよび式１２−Ｂにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ5のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である）。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3は、独立して、Ｏ、Ｎ−Ｒ1、またはＳ＝(Ｏ)r（ｒは０〜２である）であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜４である。
【００８１】
環の大きさおよび配置：［６−６−(非芳香族)］
【化２７】
2005523937.tif 000029
式１３−Ａ、式１３−Ｂおよび式１３−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5およびＺ6は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり；上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ6のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮであり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜３である。
【００８２】
環の大きさおよび配置：［６−(非芳香族)−６］
【化２８】
2005523937.tif 000030
式１４−Ａ、式１４−Ｂおよび式１４−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり；上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ8のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜２である。
【００８３】
環の大きさおよび配置：［６−(非芳香族)−(非芳香族)］
【化２９】
2005523937.tif 000031
式１５−Ａ、式１５−Ｂおよび式１５−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり；上記にて定義したとおり、Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは分子のペネム部分と結合する炭素原子である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立して、ＣまたはＮである；Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3およびＷ4は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ(Ｏ)r（ｒは０〜２である）、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−Ｓ、Ｓ−ＯまたはＯ−Ｏ結合形成は、飽和環を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜３であり、ｕは１〜３である。
【００８４】
明細書および特許請求の範囲における「縮合二環式ヘテロアリール基」なる表現は、以下のことを意味するように使用される：
【００８５】
１個の環が芳香特性を有し［すなわち、Ｈｕｃｋｅｌ則（４ｎ＋２）］、他方の環が非芳香族である二縮合環を含む基；
縮合二環式ヘテロアリール基は、基Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ1から選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する；
縮合二環式ヘテロアリール基は、式Ｉにおいて示される芳香環における炭素原子を介して分子の残部と結合する；
縮合二環式ヘテロアリール基における芳香環は、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択される５または６個の環原子（ブリッジヘッド原子を含む）を含有する。縮合二環式ヘテロアリール基の芳香環は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ1から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する；
縮合二環式ヘテロアリール基の非芳香族環は、ＣＲ4Ｒ4、Ｎ、Ｎ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）から選択される５〜８個の環原子（ブリッジヘッド原子を含む）を含有する。縮合二環式ヘテロアリール基の非芳香族環は、Ｎ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する。
【００８６】
縮合二環式ヘテロアリール基の例としては以下のものが挙げられる：
【化３０】
2005523937.tif 000032
【００８７】
式１６−Ａにおいて、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。Ｚのうち１つがＣＲ2である場合、残りの２つのＺは、２個のＮ、または１個のＮおよびＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1の芳香族性を破壊しないいずれもの組み合わせであり得る；２個のＺがＣＲ2である場合、残りのＺは、芳香族性を破壊しないいずれもの組み合わせで１個のＮ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択されてもよく；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ−Ｒ1、Ｃ＝Ｏであり（ただし、Ｓ−ＳまたはＯ−ＯまたはＳ−Ｏ結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜４である。
【００８８】
式１６−Ｂにおいて、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
Ｚのうち１つがＣＲ2である場合、残りの２つのＺは、独立して、芳香族性を破壊しないいずれもの組み合わせでＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり得る；
２個のＺがＮである場合、環における残りの炭素は、式Ｉにおいて示される分子のペネム部分と結合する。
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ−Ｒ1であり、
ｔは１〜４であり；
Ｙ1およびＹ2はＮまたはＣであり（ただし、芳香族複素環がイミダゾールである場合、該飽和環は、ブリッジヘッド炭素に隣接するＳを含有し得ない。
【００８９】
式１６−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2またはＮであり、Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合する。
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−ＳまたはＯ−ＯまたはＳ−Ｏ結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜４である。
Ｙ1およびＹ2は、独立して、ＣまたはＮである。
【００９０】
発明の方法
一般式Ｉで示される化合物は、ルイス酸、好ましくは、無水ハロゲン化マグネシウム、より好ましくは、無水ＭｇＢｒ2またはＭｇＢｒ2：エーテラート、および緩塩基、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、またはジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、低温、好ましくは、約−２０℃〜−４０℃にて、適当に置換されたアルデヒド１７を構造式１６で示される６−ブロモ−ペネム誘導体と縮合することにより穏やかで容易な方法で製造することができる（スキーム２）。中間アルドール生成物１８に酸塩化物または無水物で官能性を与えて、好ましくは、アセテート、トリフラートまたはトシラート１９にすることができるか；または式１８を単離する場合には、１８をテトラハロメタンおよびトリフェニルホスフィンと室温で、適当な有機溶媒、好ましくは、ＣＨ2Ｃｌ2中にて反応させることによってハロゲン誘導体に転換することができる。中温、好ましくは、約２０℃〜３５℃で、約６.５〜８.０のｐＨで活性亜鉛のような金属およびリン酸緩衝液を使用するかまたは触媒、好ましくは、パラジウム−炭で水素添加する還元的脱離法によって、化合物１９を所望の生成物に穏やかに転換することができる。還元的脱離工程は、カルボキシル基の脱保護が生じるように行うことができることに注意すべきである。カルボキシレート酸素の保護基がパラ−ニトロベンジル置換基である場合、還元的脱離および脱保護は、単一の工程で行うことができる。しかしながら、保護基がパラ−ニトロベンジル置換基以外である場合、保護基の性質に応じて二段法を行うことができる。生成物を遊離酸としてまたはアルカリ金属塩として単離することができる。上記の二段法は、中間体１９を単離せずに全プロセスを行うことによって一工程で行うことができる。これは、比較的簡単な方法であり、収率および経済的な可能性の点から非常に効率的であり、広範囲に及ぶ種々の化合物の製造に使用することができる。この方法は、大規模な合成に用いることができ、種々のアルデヒドに適用可能である。
【００９１】
【化３１】
2005523937.tif 000033
【００９２】
本発明の一の重要な態様は、安定なブロモペネム中間体１６の使用に関する。該中間体の安定性は、分解が最少となるアルドール縮合工程［および貯蔵寿命安定性］に関連している。本発明において、重要な中間体１６（ここで、Ｒはパラ−ニトロベンジル基である］は、安定な、結晶性中間体である。本発明において、中間体１６は中間体Ｑよりも安定であることが判明した。中間体１６とＱについての比較熱安定性データを以下に示す（表１）。中間体１６のこの顕著な安定性は、該化合物の貯蔵寿命およびスケールアップ可能性を増強する。上記のように、カルボキシル基をパラ−ニトロベンジル基で保護することにより、構造式Ｉで示される最終化合物の製造方法における工程の数が減少する。該中間体の結晶性質をＸ線回折実験によって確立した。表２は、式１６のＸ線粉末パラメーターを示す。
【００９３】
【化３２】
2005523937.tif 000034
【００９４】
【表１】
2005523937.tif 000035
【００９５】
１）ＨＰＬＣ分析によるチェック
固体状態での温度４０℃。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＳＩＬ １００−５ ４.６×１５０ｍｍ（GL Science Inc.）
移動相；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１０：３５ｖｖ）
波長：３１２ｎＭ；流速：１.０ｍｌ／分 室温にて。
【００９６】
【表２】
2005523937.tif 000036
【００９７】
有利には、本発明において、還元的脱離工程の間、所望の「Ｚ」異性体は、非常に優先的に（約５０：１）４５〜５５：１で形成される。「Ｅ」異性体の形成は、該反応混合物においては見られない。還元的脱離工程は、１０％Ｐｄ／Ｃで中間体１９を水素添加することにより行うことができる。
【００９８】
本発明で使用する中間体１６は、市販の６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）２０から製造することができる。（スキーム３）。スキーム３に概略記載した方法によりこれをブロモペネム１６に転換することができる。一ポット法により６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）２０をブロモ−ＰＮＢ誘導体２２に転換することができる。これをスルホキシド２３に酸化し、開環反応後、２４を得た。スキーム３に概略記載した方法により化合物２４を１６に転換した。有利には、本発明において、化合物２３の２６への転換は、中間体２４および２５を単離せずに一ポット法で行うことができる。無水ＭｇＢｒ2または市販のＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2の存在下にて、このようにして得たブロモペネム１６をアルデヒド１７（スキーム２を参照）と反応させた。アルドール生成物をアセテートとして得、ブロモアセテート１９を、好都合には、活性亜鉛（例えば、０.１Ｎ ＨＣｌで新しく活性化した）およびリン酸緩衝液（ｐＨ６.５）と室温で反応させることによって最終生成物Ｉに転換することができる。該生成物は、好都合には、ジアニオンＨＰ−２１カラムクロマトグラフィーのような公知の手段によって精製することができる。最初に、該カラムを水で溶離していずれもの無機不純物を除去し、その後、１０％ ＭｅＣＮ：水で溶離することができる。このプロセスにより得られた生成物は純度９８％であり、結晶化によってさらに精製することができる。Ｅｔ3Ｎ／およびＭｇＢｒ2を使用するアルドール縮合反応は非常に効果的かつ一般的である。本発明は、種々のアルデヒドに及び、一般構造式Ｉで示される生成物を得ることができる。
【００９９】
本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法に関する：
【化３３】
2005523937.tif 000037
【０１００】
ここで、
ＡおよびＢのうち１つは水素を示し、他方は、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよいヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよい縮合三環式ヘテロアリール、１または２個のＲ2で置換されていてもよいシクロアルキル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルキル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルケニル、１または２個のＲ2で置換されていてもよいアルキニル、または、１または２個のＲ2で置換されていてもよい飽和または部分飽和ヘテロアリールである。
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、またはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルのようなインビボ加水分解性エステル、またはＮａ、ＫおよびＣａからなる群から選択される塩塩である。
【０１０１】
Ｒ2は水素、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、１〜２個の二重結合を有する置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、１〜２個の三重結合を有する置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ6Ｒ7、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキレンジオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいアリール（ここで、ｑは０、１または２である）、ＣＯＮＲ6Ｒ7、グアニジノまたは環状グアニジノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、または置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミンである。好ましくは、Ｒ2基は、Ｈ、置換されていもてよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアリール、Ｓ(Ｏ)q−アルキル、およびＳ(Ｏ)q−アリールである。
【０１０２】
Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１０３】
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールであり、Ｒ6およびＲ7は一緒になってＮ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）のような１または２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員飽和環系を形成することができる。
【０１０４】
式Ｉで示される化合物の製造方法は以下の工程を含む：
【０１０５】
工程１：−１０℃〜−３０℃の４８％ｗ／ｗ臭化水素酸および亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウム溶液の存在下にて、有機溶媒（好ましくは、メタノールまたはＴＨＦ）および水に溶解した６−アミノペニシラン酸２０を６−ブロモ誘導体に転換した。該６−ブロモペニシラン酸２１誘導体を単離するか、または、そのまま、有機溶媒（好ましくは、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、有機塩基または無機塩基（好ましくは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて４−ニトロベンジルブロミドを使用してｐ−ニトロベンジル６−ブロモペニシラナート２２に転換することができる。
【０１０６】
工程２：工程１に概略記載されたプロセスによって得られた生成物４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート２２を単離するか、または、同ポット中にて（すなわち、工程１；連続形成）、３−クロロ過安息香酸（ｍｃｐｂａ）または過酸化水素のような酸化剤を使用して２２を４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３に酸化することにより４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３に転換することができる。
【０１０７】
工程３：芳香族溶媒（好ましくは、トルエン）中にて４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３を２−メルカプトベンゾチアゾール（ＨＳＢＴ）と一緒に還流することによって、工程２からの生成物、すなわち、４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３を４−ニトロベンジル(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−３−エノエート２４に転換することができる。
【０１０８】
工程４：工程３からの生成物、すなわち、４−ニトロベンジル(２Ｒ)−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−３−エノエート２４を有機溶媒（好ましくは、トルエン）に溶解することができ、周囲温度で有機第三塩基（好ましくは、トリエチルアミン）と反応させて４−ニトロベンジル−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２５を得た。
【０１０９】
工程５：−１０℃〜−３０℃で有機酸（好ましくは、ギ酸）、無水酢酸／有機第三塩基（好ましくは、ピリジン）およびトリアルキルまたはトリアリールホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、芳香族有機溶媒（好ましくは、トルエン）中で反応を行うことにより、工程４からの生成物、すなわち、４−ニトロベンジル−２−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンゾチアゾール−２−イルジチオ)−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２５を４−ニトロベンジル２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−ブロモ−４−ホルミルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２６に転換することができる。
【０１１０】
中間体を単離しない化合物２３〜２６の連続転換：
還流芳香族有機溶媒（好ましくは、トルエン）中にて１〜３時間、工程２からの生成物、すなわち、４−ニトロベンジル６−ブロモブロモペニシラナート１−オキシド２３をメルカプトベンゾチアゾールと反応させ、０〜−２０℃で３〜４時間、トリエチルアミンで処理した。この処理後、−１０℃〜−４０℃で、反応混合物を有機酸（好ましくは、ギ酸）および無水物（無水酢酸）、有機第三塩基（好ましくは、ピリジン）およびトリアルキルまたはトリアリールホスフェートで連続的にチャージした。
【０１１１】
工程６：工程５からまたは連続転換からの生成物４−ニトロベンジル２−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−ブロモ−４−ホルミルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル]−３−メチルブタ−２−エノエート２６を−７０℃〜−９０℃で有機溶媒（好ましくは、酢酸エチル）中に取り、オゾン化酸素を３〜４時間通し、次いで、ホスファイト試薬（好ましくは、トリメチルホスファイト）を使用して分子内環化した。生成物４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート１６を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化した。
【０１１２】
下記式（１６）で示される化合物：
【化３４】
2005523937.tif 000038
【０１１３】
式１６で示される化合物の製造のための上記プロセス（工程１〜工程６）は、一般式Ｉで示される６−(置換メチレン)ペネムの製造に有用な中間体である。
【０１１４】
式１６で示される化合物は、結晶性誘導体（Ｘ線粉末回折パラメーターを表２に示す）である。
【０１１５】
この中間体の結晶性質は安定性を与え、それにより、貯蔵寿命が増大する。式１６で示される化合物の安定性データを表１に示す。
【０１１６】
工程７：アルドール縮合工程を行うための４−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート１６の適当に置換されたアルデヒド（上記にて定義）との反応は、−２０℃〜−４０℃の温度で非プロトン極性有機溶媒（好ましくは、ＴＨＦおよびアセトニトリル）中、ルイス酸（好ましくは、無水ＭｇＢｒ2またはＭｇＢｒ2：エーテラート）および有機第三塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて行うことができる。同ポット中にて０℃〜−１０℃で、酸塩化物または無水物を使用してアセテートに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用してトリフラートに、塩化トシルを使用してトシラートに、一般式１８：
【化３５】
2005523937.tif 000039
で示される中間アルドール生成物を官能化することができるか；または式１８を単離する場合、室温で適当な有機溶媒、好ましくは、ＣＨ2Ｃｌ2中にて１８をテトラハロメタンおよびトリフェニルホスフィンと反応させることによりハロゲン誘導体に転換することができる。
【０１１７】
工程８：一般式Ｉで示される化合物を得るための最終工程、すなわち、還元的脱離工程は、周囲温度（好ましくは、２０℃〜３５℃）でアルドール生成物混合物を有機溶媒（好ましくは、ＴＨＦ／アセトニトリル）およびｐＨ６.５−７.０リン酸緩衝液、および亜鉛、スズまたはアルミニウムのような活性金属に溶解することにより行うことができる。アルカリ金属塩としての生成物を逆相樹脂カラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１１８】
別法として、工程７および工程８は、アルドール中間体を単離せずに同ポット中にて連続的に行うことができる。
【０１１９】
最終工程、すなわち、還元的脱離工程は、また、アルドール生成物を有機溶媒および６.５−７.０リン酸緩衝液に溶解し、１０〜１００ｐｓｉ（好ましくは、４０ｐｓｉ）にてＰｄ／Ｃで水素添加することにより行うことができる。
【０１２０】
【化３６】
2005523937.tif 000040
【０１２１】
（実験）
【化３７】
2005523937.tif 000041
【０１２２】
実施例１
(5R)-(Z)-6-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチレン)ペネム-3-カルボン酸ナトリウムの調製
工程1:p-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナート
6-アミノペニシラン酸(5.0 g)をメタノール(44 mL)、水(14 mL)および48% w/w 臭化水素酸の冷却溶液(14 mL)に-10℃で添加した。添加完了後、混合物を-15℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム溶液(2.4 g、6.6 mLの水に溶解)を 5分間添加し、その結果得られた溶液を冷却せずにさらに30分間撹拌した。塩化ナトリウム(2.4 g)を反応溶液に溶解した。反応混合物をジクロロメタン(2 x 36 mL)で抽出した。混合有機層を塩水(36 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で25℃で20 mLに濃縮した。残余の溶液は6-ブロモペニシラン酸を含有し、そのまま次の反応に用いた。
無水炭酸カリウム(2.9 g)、ジメチルホルムアミド(40 mL)および4-ニトロベンジルブロミド(5.0 g)を連続して残余の溶液に添加し、混合物を35 - 40℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(33 mL)およびジクロロメタン(41 mL)の混合物に注ぎ、有機層を分離した。有機層を水(40 mL)および塩水(40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を酢酸エチル - ヘキサン(4/1) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色固体 (7.2 g, 75%)として得た。
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.41 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.83 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.25 and 5.34 (AB, 2H, J = 13.0 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz)
【化３８】
2005523937.tif 000042
【０１２３】
工程2:p-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナート 1-オキシド
p-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナート(1.36 g)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し0℃に冷却した。 3-クロロ過安息香酸(0.56 g)を溶液に添加し、10分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル - ヘキサン(1/1) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色固体 (1.4 g, 定量的)として得た。
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.17 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 5.04 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.30 and 5.37 (AB, 2H, J = 12.9 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.27 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
【０１２４】
p-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナート 1-オキシドの連続調製
6-アミノペニシラン酸(500 g)をメタノール(3.5 L)、水(1.36 L)および48% w/w 臭化水素酸(1.36 L)の冷却溶液に-10℃で添加した。添加完了後、混合物を-15℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム溶液(235 g、660 mLの水に溶解)を30分間添加し、その結果得られた溶液を冷却せずにさらに30分間撹拌した。塩化ナトリウム(240 g)を反応溶液に溶解した。反応混合物をジクロロメタン(2 x 3 L)で抽出した。混合有機層を塩水(3 L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で25℃で1.6 Lに濃縮した。残余の溶液は6-ブロモペニシラン酸を含み、そのまま次の反応に用いた。
無水炭酸カリウム(288 g)、ジメチルホルムアミド(2.8 L)および4-ニトロベンジルブロミド(500 g)を連続して残余の溶液に添加し、混合物を35 - 40℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(2.8 L)とジクロロメタン(3.4 L)の混合物に注ぎ、有機層を分離した。有機層を水(2.8 L)および塩水(3 L)で洗浄し-2℃に冷却した。有機層はp-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナートを含み、そのまま次の反応に用いた。
3-クロロ過安息香酸(355 g)を有機層に1 5分間添加し、10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(4.8 L)で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム(7.6 L)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3.9 L)で再抽出した。混合有機層を水(3.9 L)と塩水(3.9 L)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で30℃で蒸発させた。 残余の固体を酢酸エチル(1.8 L)で30分間粉砕し、ヘキサン(5.4 L)をこの混合物に1時間滴下した。固体をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル-ヘキサン(1/4, 0.8 L)で洗浄した。固体を1時間風乾し、減圧下で一晩室温で乾燥させた。標題の化合物を淡黄色結晶性固体(768 g, 77%)として得た。
【化３９】
2005523937.tif 000043
【０１２５】
工程 3: p-ニトロベンジル(2R)-2-[(3S,4R)-4-(ベンゾチアゾール-2-イルジチオ)-3-ブロモ-2-オキソアゼチジン-1-イル]-3-メチルブテ-3-エノアート 
p-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナート 1-オキシド(4.31 g)およびメルカプトベンゾチアゾール(1.67 g)を還流中のトルエン(14 mL)中で加熱し、共沸脱水(Dean & Stark装置)を1時間行った。室温に冷却後、反応溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(2/5) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を淡黄色固体 (5.67 g, 98%)として得た。
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.92 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.10 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.21 (s, 4H), 7.39 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.41 ? 7.50 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
【化４０】
2005523937.tif 000044
【０１２６】
工程4: p-ニトロベンジル 2-[(3S,4R)-4-(ベンゾチアゾール-2-イルジチオ)-3-ブロモ-2-オキソアゼチジン-1-イル]-3-メチルブテ-2-エノアート 
p-ニトロベンジル(2R)-2-[(3S,4R)-4-(ベンゾチアゾール-2-イルジチオ)-3-ブロモ-2-オキソアゼチジン-1-イル]-3-メチルブテ-3-エノアート(5.1 g)をトルエン(50 mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.12 mL) で処理した。0℃で2時間の撹拌後、反応溶液を1M HCl、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(1/3) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色固体 (4.16 g, 81%)として得た。極性の大きい画分は対称的ジスルフィドを無色固体(0.68 g, 19%)として含む。
1H-NMR (δ, CDCl3): 2.01 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 5.01 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.24 and 5.30 (AB, 2H, J = 13.1 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.34?7.42 (m, 1H), 7.48 ?7.57 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.14 (d, 3H, J = 8.7 Hz).
対称的 ジスルフィド ; 1H-NMR (δ, CDCl3): 2.01 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 4.73 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 5.06 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 5.32 (s, 4H), 7.54 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 8.24 (d, 4H, J = 8.6 Hz).
【化４１】
2005523937.tif 000045
【０１２７】
工程 5:p-ニトロベンジル 2-[(3S, 4R)-3-ブロモ-4-ホルミルチオ-2-オキソアゼチジン-1-イル]-3-メチルブテ-2-エノアート 
p-ニトロベンジル 2-[(3S,4R)-4-(ベンゾチアゾール-2-イルジチオ)-3-ブロモ-2-オキソアゼチジン-1-イル]-3-メチルブテ-2-エノアート(3.16 g)をトルエン(20 mL) 中に懸濁し、-20℃に冷却した。ギ酸(1.10 g)、無水酢酸(2.45 g)およびピリジン(0.44 g)を逐次添加した。混合物を-20℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(1.45 g)を5分間少しずつ添加した。-15〜-10℃でさらに1時間撹拌した後、その結果得られた懸濁液を-30℃に冷却し、ろ過した。残余の固体を冷(-30℃)トルエン(15 mL)ですすいだ。混合ろ液を氷水(8 mL)と氷冷塩水(1 mL)の混合物、氷水(7 mL)と氷冷塩水(3 mL)の混合物、冷飽和炭酸水素ナトリウム(2 x 11 mL)および冷塩水(11 mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を酢酸エチル - ヘキサン(1/2) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を冷イソプロパノール(10 mL)から結晶化させた。固体をろ過し、冷イソプロパノール(6 mL)で洗浄し、減圧下で室温で一晩乾燥させた。標題の化合物を無色結晶性固体(1.87 g, 77%)として得た。
m.p. 104-106℃; 1H-NMR (δ, CDCl3): 2.00 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.82 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 5.32 and 5.38 (AB, 2H, J = 13.3 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 10.09 (s, 1H).
【０１２８】
p-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナート 1-オキシドからp-ニトロベンジル 2-[(3S, 4R)-3-ブロモ-4-ホルミルチオ-2-オキソアゼチジン-1-イル]-3-メチルブテ-2-エノアートの連続調製
p-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナート 1-オキシド(766 g)およびメルカプトベンゾチアゾール(294 g)を還流中のトルエン(2.4 L)で加熱し、共沸脱水(Dean & Stark 装置)を1時間行った。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(25 mL)で処理した。0℃で2時間撹拌した後、その結果得られた懸濁液を-20℃に冷却した。ギ酸(360 g)、無水酢酸(798 g)およびピリジン(145 g)を逐次添加し、温度は-10℃以下に維持した。混合物を-20℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(473 g)を少しずつ10分間添加し、温度は-25℃〜-10℃に維持した。-15℃〜-10℃でさらに1時間撹拌後、その結果得られた懸濁液を-30℃に冷却し、ろ過した。残余の固体を冷(-30℃)トルエン(500 mL)ですすいだ。混合ろ液を氷水(2 L)と氷冷塩水(0.26 L)の混合物、氷水(1.72 L)と氷冷塩水(0.8 L)の混合物、冷飽和炭酸水素ナトリウム(2 x 2.6 L)および冷塩水(2.6 L)で順次洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を酢酸エチル - ヘキサン(1/2)で溶出するシリカゲル(6 Kg) カラムクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を冷イソプロパノール(800 mL)から結晶化させた。固体をろ過し、冷イソプロパノール(400 mL)で洗浄し、1時間風乾し、P2O5で減圧下で室温で一晩乾燥させた。標題の化合物を赤色がかった黄色結晶性固体(553 g, 70%)として得た。
【化４２】
2005523937.tif 000046
【０１２９】
工程 6: p-ニトロベンジル(5R, 6S)-6-ブロモペネム-3-カルボキシラート
p-ニトロベンジル 2-[(3S, 4R)-3-ブロモ-4-ホルミルチオ-2-オキソアゼチジン-1-イル]-3-メチルブテ-2-エノアート(300 g)を酢酸エチル(7.5 L)に溶解し-70℃に冷却した。オゾン化酸素を激しく撹拌している溶液に青色が残るまで約1.5時間通した。溶液を窒素で2.5時間パージしトリメチルホスファイト(384 mL)で-70℃で処理した。混合物をゆっくり昇温させ、室温で17時間撹拌した。溶液を還流しながらゆっくりと45分間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(1.25 L)で希釈し、水(2 x 2.5 L)と塩水(2.5 L)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で25℃で蒸発させた。残余の固体を酢酸エチル(0.6 L)で粉砕した。ヘキサン(0.45 L)をこの混合物に50分間滴下した。固体をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル-ヘキサン(1/1, 2 x 200 mL)および酢酸エチル-ヘキサン(1/2, 300 mL)で洗浄した。固体を1時間風乾し、減圧下で一晩室温で乾燥させた。標題の化合物(109.6 g, 42%)を無色結晶性固体として得た。
m.p. 148-151℃; 1H-NMR (δ, CDCl3): 5.20 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 5.29 and 5.43 (AB, 2H, J = 13.5 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
【化４３】
2005523937.tif 000047
【０１３０】
工程 7: Ph2NLiおよびMgBr2エーテル化合物の使用によるp-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラート 
MgBr2エーテル化合物(335 mg)を、アルゴン雰囲気下、室温でp-ニトロベンジル(5R, 6S)-6-ブロモペネム-3-カルボキシラート(385 mg)の乾燥THF(12 mL)溶液に添加した。混合物を-78 ℃に冷却した。反応容器をホイルでおおい、遮光した。リチウムジフェニルアミド(n-ブチルリチウム (0.87 mL, n-ヘキサン中1.5 mol/L)をジフェニルアミン(220 mg)の乾燥THF溶液(4 mL)に-20℃で添加することにより調製)を激しく撹拌している懸濁液に一部ずつ添加した。15-20秒後、激しく撹拌している混合物を一部ずつ2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボアルデヒド(170 mg)の乾燥アセトニトリル溶液(5 mL)で処理した。反応混合物を1時間-78℃で撹拌し、無水酢酸(133 mg) で一部ずつ処理した。反応混合物を0℃に昇温させ、1時間0℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を 乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル - ヘキサン(1/2 〜 1/1) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物 を2つのジアステレオ混合物(3/1,無色 非結晶質固体, 447 mg, 77%)として得た。
メジャーなジアステレオマー: 1H-NMR (δ, CDCl3): 2.00 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 2H), 4.10-4.21 (m, 2H), 5.27 and 5.45 (AB, 2H, J = 13.6 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
マイナーなジアステレオマー: 1H-NMR (δ, CDCl3): 2.24 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 2H), 4.10-4.21 (m, 2H), 5.27 and 5.45 (AB, 2H, J = 13.6 Hz), 6.08 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
【０１３１】
無水 MgBr2およびEt3Nの使用によるp-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラートの調製
2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボアルデヒド(88 mg)を、アルゴン雰囲気下、室温で無水 MgBr2(115 mg)の乾燥アセトニトリル(4 mL)溶液に添加した。無色粉末を30分間沈殿させた。p-ニトロベンジル(5R, 6S)-6-ブロモペネム-3-カルボキシラート(200 mg)の乾燥THF溶液(4 mL)を添加し、-20℃に冷却し、トリエチルアミン(0.18 mL)を一部ずつ添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を3時間-20℃で撹拌し無水酢酸(0.99 mL)で一部ずつ処理した。反応混合物を0℃に昇温させ、16時間0℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、セライトのパッドでろ過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル - ヘキサン(1/2 〜 1/1) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を２つのジアステレオ混合物(10/1, 無色非結晶質固体, 286 mg, 90%)として得た。
【０１３２】
MgBr2エーテル化合物およびEt3Nを用いるp-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラートの調製
MgBr2エーテル化合物をの無水MgBr2代わりに反応に用い、生成物を収率84%にて単離した。
【化４４】
2005523937.tif 000048
【０１３３】
工程 8:ナトリウム(5R)-(Z)-6-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチレン)ペネム-3-カルボキシラート 
p-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラート(500 mg)をTHF(7.0 mL)およびアセトニトリル(3.2 mL)に溶解した。新たに活性化したZ 粉末 (2.0 g)を0.5 M リン酸バッファー (pH 6.5, 10.2 mL)とともに迅速に添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を2時間室温で激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、3℃に冷却し、1 M NaOH を添加してpHを8に調整した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドでろ過した。パッドを水で洗浄し、水層を分離した。HPLC アッセイから224 mg (79%) の標題の化合物を含む水層を超減圧下で35℃で濃縮した。濃縮液を Daiaion HP-21 (20 mL, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.)樹脂カラムクロマトグラフィーにかけた。吸着後、カラムを水、次いで10% アセトニトリル-水で溶出して、標題の化合物の精製活性画分を得た。混合画分を35℃で超減圧下で濃縮し、凍結乾燥して標題の化合物を黄色非結晶質固体(213 mg, 75%)として得た。生成物の非結晶質固体を水(1.9 mL)に溶解した。アセトン(8 mL)を溶液に撹拌しなら室温で添加し、3 ℃に冷却し、次いで30分間撹拌した。アセトンを混合物に2 mLずつ30分間毎に4時間3℃で添加した(全部で16 mLのアセトンを添加)。1時間3℃で撹拌後、固体をろ過し、ろ過ケーキをアセトン(2 mL)で洗浄した。固体を遮光下で1時間風乾し、減圧下で一晩室温で乾燥させ、標題の化合物(200 mg, 71%)を黄色結晶性固体として得た。
1H-NMR (δ, D2O) 3.82 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 4.14-4.20 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
【０１３４】
p-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラートからナトリウム(5R)-(Z)-6-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチレン)ペネム-3-カルボキシラートの連続調製
p-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラート(110.1 g)をアルゴン雰囲気下、室温で無水 MgBr2(143.4 g)の乾燥アセトニトリル(5 L)溶液に添加した。無色粉末を30分間沈殿させた。p-ニトロベンジル 6-ブロモペニシラナート 1-オキシド(250 g)の乾燥THF溶液(5 L)をアルゴンの正圧下でPTFE管を介して懸濁液に12分間移した。反応混合物を-20℃に冷却し、トリエチルアミン(217 mL)を一部ずつ添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を3時間-20℃で撹拌し、無水酢酸(133 g)で一部ずつ処理した。反応混合物を0℃に昇温させ、16時間0℃で撹拌した。混合物を酢酸エチル(20 L)で希釈し、5% クエン酸(10 L)水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム(10 L)および塩水(10 L)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、セライトのパッドでろ過した。パッドを酢酸エチル(1.4 L)で洗浄した。ろ液を減圧下で30℃で濃縮した。残余の褐色油はHPLC アッセイから327 g (86.7%)のアルドール生成物を含む。
残余の生成物の褐色油をTHF(5.4 L)およびアセトニトリル(2.5 L)に溶解した。新たに活性化したZn粉末 (1.5 Kg)を0.5 M リン酸バッファー (pH 6.5, 7.9 L)ととともに迅速に添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を2.5時間激しく撹拌し、温度は約35℃に維持した。混合物を3℃に冷却し、氷冷 1 M NaOH (約1750 mL)を添加して3℃より低温でpHを8に調整した。混合物を酢酸エチル(4 L)で希釈し、セライトのパッドでろ過した。パッドを水(2.5 L)で洗浄し、水層を分離した。HPLC アッセイにより137 g (64%)を含む水層を超減圧下で35℃で濃縮して8.85 Kg (約8 L)とした。
濃縮液をSepabeads SP-207 (7 L, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.)樹脂カラムクロマトグラフィーにかけた。吸着後、カラムを水(14 L)、次いで20% アセトニトリル-水で溶出してナトリウム(5R)-(Z)-6-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチレン)ペネム-3-カルボキシラートの精製活性画分を得た。
混合画分を1.25 Kg (約1 L, HPLC アッセイから130 g (61%)のナトリウム(5R)-(Z)-6-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチレン)ペネム-3-カルボキシラート含有)に超減圧下で35℃で濃縮した。アセトン(2.5 L)を濃縮液に撹拌しながら室温で添加した。混合物を3℃に冷却し、次いで30分間撹拌した。アセトンを混合物に625 mL ずつ30分間毎に4時間 3℃で添加した(全部で5 Lのアセトンを添加)。1時間3℃で撹拌後、固体をろ過し、ろ過ケーキをアセトン(800 mL)で洗浄した。固体を遮光下で1時間風乾し、減圧下で一晩室温で乾燥させ標題の化合物(112 g, p-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラートから50%)を黄色結晶性固体として得た。
【０１３５】
4-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラートから水素添加分解を用いるナトリウム(5R)-(Z)-6-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチレン)ペネム-3-カルボキシラート
4-ニトロベンジル(5R)-6-[アセトキシ-(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル)-メチル]-6-ブロモペネム-3-カルボキシラート(116 mg0 および10% Pd?C (50% 湿, 58 mg)をTHF(4 ml)と0.5 mol/L リン酸バッファー (pH 6.5, 4 ml)の混合物に添加した。混合物にH2下で40 psi 圧力で室温で1時間水素添加した。反応混合物をろ過し、3℃に冷却し、1M NaOH を添加してpHを8.0に調整した。混合物を再びろ過し、ろ液を酢酸エチルで洗浄した。混合水層を減圧下で35℃で濃縮して Diaion HP-21樹脂 ( 7 ml, Mitsubishi Kasei Co. Ltd)カラムクロマトグラフィーにかけた。吸着後、カラムを水次いで10% アセトニトリル;水で溶出した。混合純粋画分を減圧下で35℃で濃縮し、凍結乾燥し、標題の化合物を黄色非結晶質固体として得た。
【０１３６】
実施例２
【化４５】
2005523937.tif 000049
【０１３７】
工程 1: 3,1'-ジメチル-3H,1'H-[2,4']ビイミダゾリル-4-カルボアルデヒド 
カリウムtert-ブトキシド(3.23 g)を1H,1'H-[2,4']ビイミダゾリル-4-カルボアルデヒド(1.95 g)の乾燥DMF(140 mL)溶液と18-クラウン-6 (634 mg)の混合物に0℃で添加した。反応混合物を10分間撹拌しヨウ化メチル(1.85 mL)で処理した。30分間℃で、次いで17時間室温で撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O-CHCl3に溶解し、分離した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム - メタノール = 9 / 1)で精製した。標題の化合物(887 mg, 39%) およびその位置異性体 1,1'-ジメチル-1H,1'H-[2,4']ビイミダゾリル-4-カルボアルデヒド(296 mg, 13%)を淡桃色固体として得た。
3,1'-ジメチル-3H,1'H-[2,4'] ビイミダゾリル-4-カルボアルデヒド: 1H-NMR (δ, CDCl3) 3.78 (s, 3H), 4.37 (s, 3H), 7.51 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.76 (s, 1H), 9.71 (s, 1H). 
1,1'-ジメチル-1H,1'H-[2,4'] ビイミダゾリル-4-カルボアルデヒド : 1H-NMR (δ, CDCl3)  3.76 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.47 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.59 (d, 1H J = 0.9 Hz), 9.85 (s, 1H).
【０１３８】
工程 2: (5R, 6RS)-6-[(RS)-アセトキシ-(3,1'-ジメチル-3H,1'H-[2,4']ビイミダゾリル-4-イル)-メチル]-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 
4-ニトロベンジルエステル 
3,1'-ジメチル-3H,1'H-[2,4']ビイミダゾリル-4-カルボアルデヒド(171 mg)を窒素雰囲気下で室温で無水MgBr2(800 mg)の乾燥アセトニトリル(20 mL)溶液に添加した。(5R, 6S)-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル(346 mg)の乾燥THF溶液(20 mL)を混合物に添加し、-20℃に冷却し、トリエチルアミン(0.768 mL)を一部ずつ添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を2時間-20℃で撹拌し、4-ジメチルアミノピリジン(22 mg)および無水酢酸(0.17 mL)で一部ずつ処理した。反応混合物を0℃に昇温させ、17時間0℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム - メタノール(9/1)で溶出した。標題の化合物を得た(507.6 mg, 91.4%)。
1H-NMR (δ, CDCl3) 2.19 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.29 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.03 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (d,   1H, J = 1.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.59-7.61 (m, 3H), 8.23-8.26 (m, 2H).
【０１３９】
工程 3: (5R), (6Z)-6-(3,1'-ジメチル-3H,1'H-[2,4']ビイミダゾリル-4-イルメチレン)-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩
(5R, 6RS)-6-[(RS)-アセトキシ-(3,1'-ジメチル-3H,1'H-[2,4']ビイミダゾリル-4-イル)-メチル]-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル(596 mg)をTHF(8.3 mL)およびアセトニトリル(3.9 mL)に溶解した。新たに活性化したZn粉末 (2.38 g)および0.5 M リン酸バッファー (pH 6.5, 12.2 mL)を混合物に添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を2時間室温で激しく撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドでろ過した。パッドを水で洗浄し、水層を分離した。水層を35℃で超減圧下で濃縮した。濃縮液をDiaion HP-21 (60 mL, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.)樹脂カラムクロマトグラフィーにかけた。吸着後、カラムを水、次いで、5% - 10% アセトニトリル-水で溶出した。混合画分を35℃で超減圧下で濃縮し、凍結乾燥して標題の化合物を黄色非結晶質固体(66.3 mg, 19%)として得た。
Mp 113 ℃ (dec); 1H-NMR (?, D2O) 3.31 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.74 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.46 (s 1H)
【０１４０】
実施例３
【化４６】
2005523937.tif 000050
【０１４１】
工程 1:  2-ベンジル1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド
2-フェニルアセトアミジン(2 g)をCHCl3(30 mL)中の2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナール (2.88 g)の溶液に添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、トリエチルアミン(2.09 mL)を混合物に添加し、還流しながら6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CHCl3で希釈し、10% 炭酸水素カリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル - ヘキサン(3/1)で溶出した。粗化合物を酢酸エチルおよびn-ヘキサンから結晶化させ、標題の化合物(1.10 g, 40%)を得た。
1H-NMR (δ, CDCl3) 4.17 (s, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.72 (brs, 1H), 9.60 (brs, 1H), 10.28 (brs, 1H).
【０１４２】
工程 2:  2-ベンジル-4-ホルミルイミダゾール-1-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル
2-ベンジル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(1 g)および炭酸水素ナトリウム(1.13 g)をジオキサン(30 mL)および水(30 mL)に溶解した。p-ニトロベンジルクロロホルメート(PNZCl)の ジオキサン(2.62 g)中の 48.7% 溶液を溶液に0℃で添加し、2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム - アセトン(9/1)で溶出した。標題の化合物を淡褐色油(1.97 g, 100%)として得た。
1H-NMR (δ, CDCl3) 4.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.19-7.30 (m, 5H), 7.44-7.47 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 9.91 (s, 1H).
【０１４３】
工程 3:  (5R, 6RS)-6-{(RS)-アセトキシ-[2-ベンジル-1-(4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-メチル}-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル
乾燥アセトニトリル(10 mL)中の2-ベンジル-4-ホルミル-イミダゾール-1-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル(1.9 g)の溶液を室温で窒素雰囲気下で無水 MgBr2 (2.41 g)の乾燥アセトニトリル(50 mL)溶液に添加した。 (5R, 6S)-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジルエステル(2 g)の乾燥THF溶液(60 mL)を混合物に添加し、-20℃に冷却し、トリエチルアミン(1.8 mL)を一部ずつ添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を2時間-20℃で撹拌し、4-ジメチルアミノピリジン(127 mg)および無水酢酸(0.98 mL) で一部ずつ処理した。反応混合物を0℃に昇温させ、16時間0℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、セライトのパッドでろ過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル - ヘキサン(2/3 〜 1/1)で溶出した。標題の化合物を２つのジアステレオ混合物(3/2, 淡黄色非結晶質固体, 2.8 g, 70%)として得た。
1H-NMR (δ, CDCl3) 2.00 (s, 0.6 x 3H), 2.26 (s, 0.4 x 3H), 4.34-4.37 (m, 2H), 5.25-5.47 (m, 4H), 6.02 (s, 0.4 x 1H), 6.22 (s, 0.6 x 1H), 6.25 (s, 0.6 x 1H), 6.85 (d, 0.4 x 1H, J = 1.5 Hz), 7.14-7.62 (m, 11H), 8.21-8.25 (m, 4H).
【０１４４】
工程 4: (5R), (6Z)-6-(2-ベンジル1H-イミダゾール-4-イルメチレン)-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩 
(5R, 6RS)-6-{(RS)-アセトキシ-[2-ベンジル-1-(4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-メチル}-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル(2.5 g)をTHF(35 mL)およびアセトニトリル(16.3 mL)に溶解した。新たに活性化したZn粉末 (10 g)および0.5 M リン酸バッファー (pH 6.4, 51.3 mL)を混合物に添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を2時間室温で激しく撹拌した。混合物を9℃に冷却し、1 M NaOH 水溶液を添加してpHを7.5に調整した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドでろ過した。パッドを水で洗浄し、水層を分離した。水層を超減圧下で35℃で濃縮した。濃縮液をDiaion HP-21 (250 mL, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.)樹脂カラムクロマトグラフィーにかけた。吸着後、カラムを水、次いで5-10% アセトニトリル-水で溶出した。混合画分を超減圧下で35℃で濃縮し、凍結乾燥して標題の化合物を黄色非結晶質固体(780 mg, 67%)として得た。
Mp 146 ℃ (dec); 1H-NMR (δ, D2O) 3.92 (s, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 3H).
【０１４５】
実施例４
【化４７】
2005523937.tif 000051
【０１４６】
工程 1: 4-ホルミル-2-チアゾール-2-イル-イミダゾール-1-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル 
2-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(570 mg)を乾燥CH2Cl2 (35 mL)に溶解した。N,N’-ジイソプロピルエチルアミンおよびジオキサン(1.69 mL)中のp-ニトロベンジルクロロホーメート(PNZCl)の48.7% 溶液を溶液に0℃で添加し、2時間撹拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびn-ヘキサンから結晶化させ標題の化合物(1.05 g, 92%)を得た。
1H-NMR (δ, CDCl3) 5.49 (s, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.24 (dq, 2H, J = 8.8, 2.0 Hz), 9.97 (s, 1H).
【０１４７】
工程 2:  (5R), (6Z)-6-(2-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチレン)-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム塩 
4-ホルミル2-チアゾール-2-イル-イミダゾール-1-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル (940 mg)を窒素雰囲気下で室温で無水MgBr2(1.26 g)の乾燥アセトニトリル(35 mL)溶液に添加した。 (5R, 6S)-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル (1.01 g)の乾燥THF溶液(28 mL)を混合物に添加し、-20℃に冷却し、トリエチルアミン(0.942 mL)を一部ずつ添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を2.8時間-20℃で撹拌し、4-ジメチルアミノピリジン(64 mg)および無水酢酸(0.495 mL) で一部ずつ処理した。反応混合物を0℃に昇温させ、20時間0℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1 M リン酸バッファー (pH 7)、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、セライトのパッドでろ過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をおおかたシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル - ヘキサン = 1/1 〜酢酸エチルのみ)で精製し、粗(5R, 6RS)-6-{(RS)-アセトキシ-[1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-メチル}-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル(860 mg)を得た。
【０１４８】
工程 3: 粗(5R, 6RS)-6-{(RS)-アセトキシ-[1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-チアゾール-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-メチル}-6-ブロモ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル(860 mg)をTHF(12 mL)およびアセトニトリル(5.6 mL)に溶解した。新たに活性化したZn粉末(3.44 g)および0.5 M リン酸バッファー (pH 6.4, 17.6 mL)を溶液に添加した。反応容器をホイルでおおって遮光した。反応混合物を2時間室温で激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドでろ過した。パッドを水で洗浄し、水層を分離した。水層を35℃で超減圧下で濃縮した。濃縮液をDiaion HP-21 (90 mL, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.)樹脂カラムクロマトグラフィーにかけた。吸着後、カラムを水、ついで2.5-5% アセトニトリル-水で溶出した。混合画分を35℃で超減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、標題の化合物を黄色非結晶質固体(126 mg, 7から11%)として得た。
Mp 145 ℃ (dec); 1H-NMR (δ, D2O) 6.40 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.3 Hz).
【０１４９】
実施例５
【化４８】
2005523937.tif 000052
【０１５０】
工程１：１−メチル−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９４ｍｇ）を室温で、２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（７１７ｍｇ）および１８−クラウン−６（１０６ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物を１０分攪拌し、ヨウ化メチル（０．２７４ｍＬ）で処理した。室温で１７．５時間攪拌後、それを減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１／１）で精製した。標題化合物（４１０ｍｇ，５３％）およびその位置異性体１−メチル−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（２４０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
１−メチル−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）４．２１（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），９．９１（ｓ，１Ｈ）
１−メチル−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）４．４８（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），９．８２（ｓ，１Ｈ）
【０１５１】
工程２：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ−（１−メチル−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
１−メチル−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（３８０ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２（１．０３ｇ）の乾燥アセトニトリル（２８ｍＬ）溶液に加えた。無色粉末を１０分にわたって沈殿させた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７６０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２８ｍＬ）を該混合物に加え、−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．７６８ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、４−ジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ）および無水酢酸（０．３７１ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に温め、０℃で２２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで処理し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドでろ過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（３／２）で溶出した。標題化合物を２つのジアステレオ混合物として得た（１／１，薄黄色非晶質固体，６７３．４ｍｇ，５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）２．００（ｓ，０．５ｘ３Ｈ），２．２８（ｓ，０．５ｘ３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｄ，０．５ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２９（ｄ，０．５ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４４（ｄ，０．５ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４７（ｄ，０．５ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．１６（ｓ，０．５ｘ１Ｈ），６．３０（ｓ，０．５ｘ１Ｈ），６．４２（ｓ，０．５ｘ１Ｈ），６．８７（ｄ，０．５ｘ１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，０．５ｘ１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１９（ｓ，０．５ｘ１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，０．５ｘ１Ｈ），７．５０（ｓ，０．５ｘ１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２６（ｍ，１Ｈ）
【０１５２】
工程３：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（１−メチル−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ−（１−メチル−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６０４ｍｇ）をＴＨＦ（８．５ｍＬ）およびアセトニトリル（３．９ｍＬ）に溶解した。新たに活性化したＺｎ粉末（２．４１ｇ）および０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ６．４，２３．６ｍＬ）を混合物に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を室温で２時間、勢い良く攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドでろ過した。該パッドを水で洗浄し、水層を分離した。該水層を高真空下、３５℃で濃縮した。濃縮液をＤｉａｉｏｎ  ＨＰ−２１（６０ｍＬ，Mitsubishi Kasei Co. Ltd.）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸着後、カラムを水、次いで５％アセトニトリル−水および１０％アセトニトリル−水で溶出した。合わせたフラクションを高真空下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色非晶質固体として得た（２３１ｍｇ，６４％）。
Ｍｐ２１４℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（δ，Ｄ２Ｏ）３．９１（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
【０１５３】
実施例６
【化４９】
2005523937.tif 000053
【０１５４】
工程１：４−ホルミル−２−フェニル−イミダゾール−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
４−ホルミル−２−フェニルイミダゾール（６２４ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（７９１ｍｇ）をジオキサン（３．６ｍＬ）、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）および水（７．２ｍＬ）に溶解した。ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（ＰＮＺＣｌ）のジオキサン（２．０８ｍＬ）中４８．７％溶液を該混合物に室温で加え、２．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンから結晶化して標題化合物を得た（９５６ｍｇ，７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）５．４１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）
【０１５５】
工程２：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−｛（ＲＳ）−アセトキシ−［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メチル｝−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
４−ホルミル−２−フェニル−イミダゾール−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（５６８ｍｇ）、および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（５８７ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２（６２２．４ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に加えた。混合物を−２０℃に冷却後、トリエチルアミン（０．４９４ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、無水酢酸（０．２７７ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に温め、０℃で２７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドでろ過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（２／３〜１／１）で溶出した。標題化合物を３つのジアステレオ混合物として得た（６／４／１．５，薄黄色非晶質固体，９８６ｍｇ，８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）２．０４（ｓ，０．３５ｘ３Ｈ），２．１０（ｓ，０．１３ｘ３Ｈ），２．３０（ｓ，０．５２ｘ３Ｈ），５．２５−５．４３（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｓ，０．５２ｘ１Ｈ），６．２２（ｓ，０．１３ｘ１Ｈ），６．３１（ｓ，０．３５ｘ１Ｈ），６．３３（ｓ，０．３５ｘ１Ｈ），６．８７（ｓ，０．１３ｘ１Ｈ），６．９２（ｄ，０．５２ｘ１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．３１−７．７６（ｍ，１１Ｈ），８．１７−８．２５（ｍ，４Ｈ）
【０１５６】
工程３：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−｛（ＲＳ）−アセトキシ−［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メチル｝−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（４）（１．１５ｇ）をＴＨＦ（１６．１ｍＬ）およびアセトニトリル（７．５ｍＬ）中に溶解した。新たに活性化したＺｎ粉末（４．６ｇ）および０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ６．４，２３．６ｍＬ）を該混合物に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を室温で２時間、勢い良く攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドでろ過した。該バッドを水で洗浄し、水層を分離した。該水層を高真空下、３５℃で濃縮した。濃縮液をＤｉａｉｏｎ  ＨＰ−２１（１００ｍＬ，Mitsubishi Kasei Co. Ltd.）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸着後、カラムを水、次いで５−１０％アセトニトリル−水で溶出した。合わせたフラクションを高真空下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色非晶質固体として得た（３２２ｍｇ，６３％）。
Ｍｐ２８１℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（δ，Ｄ２Ｏ）６．３２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１５７】
実施例７
【化５０】
2005523937.tif 000054
【０１５８】
工程１：（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−６−［（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ヒドロキシ−メチル］−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルバルデヒド（２．６３ｇ）を窒素雰囲気下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２（３．８ｇ）の乾燥アセトニトリル（１２４ｍＬ）溶液に加えた。無色粉末を３０分にわたって沈殿させた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６．２ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１２４ｍＬ）を該混合物に加えた。混合物を−２０℃に冷却後、トリエチルアミン（５．２１ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドでろ過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（３／１〜酢酸エチルのみ）で溶出した。標題化合物３とそのジアステレオ異性体の混合物を得（１０／１，薄茶色非晶質固体，６．６３ｇ，７９％）、標題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって混合物から分離した（３．２０ｇ，３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２−８．２５（ｍ，２Ｈ）
【０１５９】
工程２：（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ヒドロキシ−メチル］−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−６−［（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ヒドロキシ−メチル］−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２．０ｇ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）およびアセトニトリル（１３ｍＬ）中に溶解した。新たに活性化したＺｎ粉末（８．０ｇ）および０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ６．４，４１ｍＬ）を該混合物に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を室温で２時間勢い良く攪拌した。混合物を３℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ７．５に調整した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドでろ過した。該パッドを水で洗浄し、水層を分離した。該水層を高真空下３５℃で濃縮した。濃縮液をＤｉａｉｏｎ  ＨＰ−２１（２００ｍＬ，Mitsubishi Kasei Co. Ltd.）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸着後、カラムを水、次いで２．５％アセトニトリル−水で溶出した。合わせたフラクションを高真空下３５℃で濃縮し、凍結乾燥させて、標題化合物を薄黄色非晶質固体として得た（１７１ｍｇ，１３％）。
Ｍｐ１５２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（δ，Ｄ２Ｏ）３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３３−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ）
【０１６０】
実施例８
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
工程１：５−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：
攪拌した乾燥ＤＭＦ（７．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）に、０〜５℃でＰＯＣｌ３（１２．２５ｇ，８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加終了後、固化した塊をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。再び温度を０℃に下げ、ＣＨ２Ｃｌ２中における１−ベンゾイル−４−ピペリドンをゆっくりと加えた。添加終了後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、砕いた氷および酢酸ナトリウム上に注いだ。それを室温で３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水でよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生産物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、メルカプト酢酸エチル（９．６ｇ，８０ｍｍｏｌ）／Ｅｔ３Ｎ（１０．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を２時間還流し、水でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２層を水でよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生産物を、５０％酢酸エチル；ヘキサンで溶出することによるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色油；収量：６．４ｇ（２５％）；Ｍ＋Ｈ３１６
【０１６１】
工程２：（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール：
ＬＡＨ（２．０ｇ）の攪拌懸濁液に０℃で、５−ベンゾイル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。それをＣＨＣｌ３で希釈し、ろ過した。ろ液を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それをろ過し、精製することなく次工程に用いた。収量：４．５ｇ，９１％。黄色液体。
【０１６２】
工程３：２−ホルミル（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン：
（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（４．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中攪拌溶液に、活性ＭｎＯ２（２０ｇ，過剰量）を加え、室温で１８時間攪拌した。最後に、反応混合物をセライトでろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。反応混合物を水でよく洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生産物は純粋であることがわかり、精製することなく次工程に用いた。収量：３．０ｇ（７６％）；（Ｍ＋Ｈ：２５７）。
【０１６３】
工程４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５６５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）をアルゴン下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に加えた。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に温め、０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドでろ過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を次工程に用いた。薄黄色非晶質固体；収量：５５０ｍｇ，４０％；Ｍ＋Ｈ６８７
【０１６４】
工程５：（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新たに活性化したＺｎ粉末（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ６．５，２８ｍＬ）と共に速やかに添加した。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を室温で２時間勢い良く攪拌した。反応混合物をろ過し、３℃に冷却し、０．１Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ８．５に調整した。ろ液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。該水層を高真空下３５℃で濃縮して黄色沈殿を得た。該生産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。最初、カラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、その後、１０％ＣＡＮ：水で溶出した。生産物を含有するフラクションを収集し、減圧下、室温にて濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、ろ過した。乾燥させた。収量：５０ｍｇ，１８％；黄色結晶として；ｍｐ．１９８℃；（Ｍ＋Ｈ）４１１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ２．７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｂｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）
【０１６５】
実施例９
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩の調製
工程１：イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル：
ブロモピルビン酸エチル（６２．９ｇ）を室温で、２−アミノピラジン（２４．８ｇ）のＤＭＥ（２５８ｍＬ）溶液に加え、２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３０分間攪拌して薄茶色沈殿を得た。該沈殿をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して薄茶色結晶を得た。該沈殿（６６．１ｇ）のＥｔＯＨ（１．２９Ｌ）中懸濁液を熱還流すると、透明溶液になった。２時間還流後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合した。該混合物をセライトのパッドでろ過し、分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムをＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９９／１〜９７／３）で溶出し、集めたフラクションを減圧下で濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３−Ｅｔ２Ｏから再結晶化した。標題化合物を薄いピンク色の結晶として得た。収量：１０．９ｇ，２２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，４．７Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１６６】
工程２：５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル，塩酸塩
０．４６Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＨ（１６９ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）（１．３７ｇ）をイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３．７ｇ）のＥｔＯＨ（５４６ｍＬ）溶液に加えた。混合物をＨ２下４０ｐｓｉにて、室温で１５時間水素化した。反応混合物をろ過し、Ｐｄ−ＣをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムをＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９／１〜２／１）で溶出した。標題化合物を茶色結晶として得た。収量：１０．４ｇ，６３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８０（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）
【０１６７】
工程３：７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル：
Ｅｔ３Ｎ（３．４４ｍＬ）、３７％ＨＣＨＯ水溶液（２．０２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．７８ｇ）を室温にて、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５．２ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に連続的に加え、窒素雰囲気下で３．５時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムをＣＨＣｌ３−アセトン（１／１〜１／２）で溶出した。標題化合物をオレンジ色油として得た。収量：２．６８ｇ，５７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ）
【０１６８】
工程４：７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド：
トルエン（１３．６ｍＬ）中におけるＤＩＢＡＬの１．０１Ｍ溶液を窒素雰囲気下−７８℃にて、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍＬ）溶液に加え、２時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液を５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムをＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１９／１〜９／１）で溶出した。標題化合物５を無色結晶として得た。収量：５９１ｍｇ，４２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ２．５１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ
【０１６９】
工程５：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ジアステレオ混合物）：
７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（１．１９ｇ）を窒素雰囲気下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２（４．０５ｇ）の乾燥アセトニトリル（９７ｍＬ）溶液に加えた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３．３２ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（９７ｍＬ）を該混合物に加え、−２０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を−２０℃で４．５時間攪拌し、無水酢酸（１．３６ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に温め、０℃で１７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムをＣＨＣｌ３−アセトン（９／１〜２／１）で溶出した。標題化合物を２つのジアステレオ混合物として得た。赤色油，収量：１．１３ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．２０（ｓ，０．８１ｘ３Ｈ），２．２４（ｓ，０．１９ｘ３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．８０〜２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５７〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．４２（ｄ，０．１９ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．４５（ｄ，０．８１ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．０７（ｓ，０．１９ｘ１Ｈ），６．３０（ｓ．０．８１ｘ２Ｈ），６．７９（ｓ，０．１９ｘ１Ｈ），６．８０（ｓ，０．１９ｘ１Ｈ），７．０２（ｓ，０．８１ｘ１Ｈ），７．４４（ｓ，０．１９ｘ１Ｈ），７．４７（ｓ，０．８１ｘ１Ｈ），７．６０（ｄ，０．１９ｘ２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，０．８１ｘ２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２〜８．２６（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】
工程６：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１．１１ｇ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）およびアセトニトリル（３２ｍＬ）に溶解した。新たに活性化したＺｎ粉末（４．４６ｇ）を０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ６．５，４８ｍＬ）と共に速やかに加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を室温で２時間勢い良く攪拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、３℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ７．５に調整した。ろ液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を高真空下３５℃で濃縮した。濃縮液をＤｉａｉｏｎ  ＨＰ−２１（２０ｍＬ，Mitsubishi Kasei Co. Ltd.）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸着後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜９５／５）で溶出した。合わせたフラクションを高真空下３５℃で濃縮し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色非晶質固体として得た。収量：４１７ｍｇ，６５％：ｍｐ２００℃（分解）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）ｄ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７９〜２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１７１】
実施例１０
（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩の調製
２−ケトピペラジン
２−ケトピペラジンをメルク・グループ（Merck group）（ＵＳＰ５，６２９，３２２）の方法において調製した。
【０１７２】
工程１：４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ケトピペラジン
１，４−ジオキサン（１０．７ｍＬ）中における塩化ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの４８．７％溶液を０℃にて、２−ケトピペラジン（２．２１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に加え、０℃で０．５時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ３−メタノール（３０：１）で溶出し、標題化合物を白色固体として得た（７．１ｇ，定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）３．４２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１７３】
工程２：５−メトキシ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン：
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９７％，３．７ｇ）を室温にて、４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ケトピペラジン（６．７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に加え、１７時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物を薄茶色固体として得た。収量；５．７ｇ，８０．６
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１７４】
工程３：２−イミノ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペラジン：
５−メトキシ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（５．７ｇ）および塩化アンモニウム（１．６ｇ）の乾燥エタノール（１００ｍＬ）中混合物を４時間熱還流した。反応混合物を次いで、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を残渣に加え、水（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた水層をジクロロメタンで洗浄した。水層を１０％炭酸カリウム水溶液で中和し、次いで、ジクロロメタン（８ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。収量：４．９ｇ，９１．２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）３．４９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７，５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１７５】
工程４：７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（９）および７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒド：
２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（２．８ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３ｍｇ）および２−プロパノール（３．５ｍＬ）のシクロヘキサン（２８ｍＬ）中混合物を、蒸気温度が８０℃に上がるまで共沸した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解した。２−イミノ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペラジン（４．７ｇ）の乾燥アセトニトリル（３１０ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、反応溶液を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１７０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．４ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を１．５時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（１７０ｍＬ）を反応混合物に加えて、分離した。水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ３−メタノール（５０：１）で溶出し、標題化合物を茶色固体として得（収量：２．９ｇ，５１．６％）、その位置異性体（オレンジ色の非晶質固体，収量；０．８ｇ，１４．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８５（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．８５（ｓ，１Ｈ）
位置異性体１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．７１（ｓ，１Ｈ）
【０１７６】
工程５：（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル：
７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（１．６ｇ）の乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて、ＭｇＢｒ２（２．２ｇ）の乾燥アセトニトリル（５５ｍＬ）溶液に加え、次いで、混合物を１０分間攪拌した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を加え、混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を−２０℃で３時間攪拌し、４，４−ジメチルアミノピリジン（５８．３ｍｇ）および無水酢酸（０．８９ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に温め、０℃で１５時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液（３２０ｍＬ）を反応混合物に加え、水層を酢酸エチル（３ｘ１６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン（２０：１）で溶出し、標題化合物を２つのジアステレオ混合物として得た（８１：１９，茶色の泡沫非晶質固体，収量：２．１ｇ，５９．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）２．０１（ｓ，２．４３Ｈ），２．２４（ｓ，０．５７Ｈ），３．９３−，３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７６（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．０７（ｓ，０．１９Ｈ），６．２９（ｓ，０．８１Ｈ），６．３１（ｓ，０．８１Ｈ），６．８０（ｓ，０．１９Ｈ），６．８３（ｓ，０．１９Ｈ），７．０８（ｓ，０．８１Ｈ），７．４３（ｓ，０．１９Ｈ），７．４６（ｓ，０．８１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０１７７】
工程６：（５Ｒ），（６Ｚ）−７−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩：
（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２．０ｇ）をＴＨＦ（６３ｍＬ）中に溶解した。新たに活性化したＺｎ粉末（７．９ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸バッファー（ｐＨ６．５，６３ｍＬ）と共に速やかに加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を室温で２時間勢い良く攪拌した。反応溶液をセライトのパッドでろ過し、該パッドを水（１５０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次いで、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を６１ｇに濃縮し、Ｄｉａｉｏｎ  ＨＰ−２１樹脂（８０ｍＬ，Mitsubishi Kasei Co. Ltd.）カラムクロマトグラフィーに付した。吸着後、カラムを水、次いで５％アセトニトリル水溶液で溶出した。合わせたフラクションを高真空下３５℃で濃縮し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色非晶質固体として得た。収量：１７２ｍｇ，２０．１％：ｍｐ１５０℃（分解）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ，Ｄ２Ｏ）３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）
【０１７８】
実施例１１
（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［５−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
工程１：６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル：
６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルを実施例５（工程１）に概説した手法にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペリジンカルボキシレート（９．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（６．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）から出発した。クロロホルミル中間体をメルカプト酢酸エチル（６．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎと反応させた。生産物を３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出することによるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製した。収量８．７ｇ，５６％；白色液体。（Ｍ＋Ｈ）３１２
【０１７９】
工程２：２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを実施例５（工程２）に概説した手法にしたがって調製した。６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（５００ｍｇ，過剰量）から出発し、８０７ｍｇ（９２％収率）のアルコール誘導体を白色液体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２７０
【０１８０】
工程３：２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを実施例５（工程３）に概説した手法にしたがって調製した。塩化メチレン（１００ｍｌ）中における２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）および活性ＭｎＯ２（５ｇ，過剰量）から出発し、８００ｇ（８１％収率）のアルデヒド誘導体を茶色固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２６８
【０１８１】
工程４：２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン：
２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジンを、２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（９０％，２０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌに溶解した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。最後に、反応混合物を濃縮乾固し、精製することなく次工程に用いた。収量：７５０ｍｇ（ＨＣｌ塩，定量的）；Ｍ＋Ｈ１６８
【０１８２】
工程５：２−ホルミル［５−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン：
２−（ホルミル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン（１．４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、塩化４−メトキシベンジル（０．９４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ，過剰量）を室温で加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それをろ過および濃縮した。生産物を酢酸エチルで溶出することによるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製した。薄黄色油。収量：４７０ｍｇ，３５％；Ｍ＋Ｈ２８８
【０１８３】
工程６：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル［５−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ］［３，２−ｃ］ピリジン（５７４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続的に加えた。−２０℃に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に温め、０℃で１５時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドでろ過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を次工程に用いた。薄黄色非晶質固体；収量：５５０ｍｇ，４０％；Ｍ＋Ｈ７１４および７１６
【０１８４】
工程７：（５Ｒ，６Ｚ）−６−｛［５−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチレン｝−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。新たに活性化したＺｎ粉末（５．２ｇ）を０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ６．５，２８ｍＬ）と共に速やかに加えた。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を室温で２時間勢い良く攪拌した。反応混合物をろ過し、３℃に冷却し、０．１Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ８．５に調整した。ろ液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を高真空下３５℃で濃縮して黄色沈殿を得た。生産物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。最初に、カラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、次いで１０％ＣＡＮ：水で溶出した。生産物を含有するフラクションを収集し、減圧下、室温で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、ろ過した。乾燥させた。収量：５０ｍｇ，１８％；黄色結晶として；ｍｐ．１２７℃；（Ｍ＋Ｈ）４４１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ２．７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｂｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）
【０１８５】
実施例１２
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩の調製
工程１：５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジンヒドロヨウダイド
５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジンヒドロヨウダイドを、米国特許第５，６２９，３２２号に記載の方法により調製した。
【０１８６】
工程２：３−イミノチオモルホリンヒドロクロリド
５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジンヒドロヨウダイド（７．１ｇ）を、１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を用いて溶解させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。塩化アンモニウム（１．７ｇ）を、乾燥エタノール（１２８ｍＬ）中の得られた残渣に加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。反応溶液を減圧下で除去し、イミノチオモルホリンヒドロクロリドを、褐色固体（４．３ｇ、定量）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８３（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
工程３：５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒドおよび５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド
シクロヘキサン（４３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（７、４．３ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５２ｍｇ）および２−プロパノール（５．３ｍＬ）の混合物を、気体の温度が８０℃に上昇するまで共沸させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を乾燥エタノール（２８ｍＬ）中に溶解した。３−イミノチオモルホリンヒドロクロリド（４．３ｇ）の乾燥エタノール溶液（１４３ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（５．０ｍＬ）の２８％のメタノール溶液の混合物を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、反応溶液を減圧下で除去した。残渣を、クロロホルム（１２８ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３．６ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を、２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、５０％のＫ２ＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３−アセトン（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（褐色固体、４４５ｍｇ、１０．３％）および５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド（褐色固体、８７２ｍｇ、２０．２％）を得た。
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒド：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
工程４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩：
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（９、３９２ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を、ＭｇＢｒ２（１．１ｇ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加え、次いで、混合物を１０分間撹拌した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）を一度に加えた。反応溶液をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で３．５時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）および無水酢酸（０．４４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１４時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（２４０ｍＬ）を反応混合物に加え、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン（５０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより大まかに精製し、粗（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを固体として得た。
【０１８９】
上記のように得られた固体を、５０５酢酸エチル：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡黄色固体を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（２．２ｇ）を、素早く、０．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、１７ｍＬ）と一緒に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応溶液をセライトのパッドにより濾過し、パッドを水（４０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次いで、有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した水層を２３ｇまで濃縮し、１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを加えてｐＨを７．２５に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（３０ｍＬ、三菱化成株式会社）カラムクロマトグラフィーに付した。吸収させた後、カラムを、水、次いで、１０％のアセトニトリル水溶液で抽出した。合した活性フラクションを減圧下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩を、黄色のアモルファス固体（１６８ｍｇ、２０．９％）として得た。
融点１３５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，Ｄ２Ｏ）３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８０（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．７，１８．１Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）；Ｍ＋Ｈ＝３２２。
【０１９０】
実施例１３
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩の調製
工程１：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボアルデヒド
２８％のナトリウムメトキシド（５．２６ｇ）を、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミンヒドロクロリド（３．２７ｇ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、室温で加えた。室温で５分間撹拌した後、２−ブロモ−３−プロポキシ−プロペナール（５．７９ｇ）を室温で混合物に加え、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥した。残渣をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３．８ｍＬ）を加えた。混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、５０％のＫ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨＣｌ３−アセトン（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボアルデヒド（４１％、１．５１ｇ）を、淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：２．６２−２．７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
工程２：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１．３６ｇ）を、無水ＭｇＢｒ２（５．６４ｇ）の乾燥アセトニトリル（１５５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３．８６ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５５ｍＬ）を混合物に加え、−２０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、無水酢酸（１．８９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３７０ｍｇ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１４．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１６６ｍＬ）およびアセトニトリル（７７ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（２３．２ｇ）を、素早く、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２４３ｍＬ）と一緒に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを加えて、ｐＨを８に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。１ＭのＮａＯＨを水層に加えて、再びｐＨを８に調整した。得られた混合物を減圧下３５℃で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（２０ｍＬ、三菱化成株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸収させた後、カラムを、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜９／１）で溶出して、（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩の精製活性フラクションを得た。合したフラクションを減圧下３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色のアモルファス固体（６８１ｍｇ、２４％、ｐＨ７．８）として得た。
融点１９０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，Ｄ２Ｏ）：２．４８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）２９１。
【０１９２】
実施例１４
（５Ｒ，６Ｚ）−６−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸の調製
工程１：イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル：
ブロモピロルビン酸エチル（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−アミノベンゾチアゾール（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加した後、反応混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷した水でクエンチした。水層をＮＨ４ＯＨで中和し、分離した固体を濾過した。これを水でよく洗浄し、乾燥した。得られた粗生成物を、精製せずに次の工程に用いた。
褐色固体；収率：１０ｇ、８１％；Ｍ＋Ｈ２４８、融点９７℃。
【０１９３】
工程２：イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−メタノール：
乾燥ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．０ｇ、過剰）の撹拌スラリーに、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。添加した後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨでクエンチした。分離固体をクロロホルム／ＭｅＯＨ（３：１）で希釈し、セライトのパッドで濾過した。一度有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。これを濾過し、濃縮した。得られた褐色固体を、精製せずに次の工程に用いた。収率：３．８ｇ、９３％；Ｍ＋Ｈ２０５；融点１３１℃。
【０１９４】
工程３：２−ホルミル−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール：
塩化メチレン（２００ｍｌ）中のイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−メタノール（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（１５ｇ、過剰）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、セライトのパッドで濾過した。反応混合物を濃縮し、生成物を、７５％の酢酸エチル；ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色固体；収率：８００ｍｇ、４０％；Ｍ＋Ｈ２０３。
【０１９５】
工程４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル−イミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール（４４４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、連続して、無水ＭｇＢｒ２：エーテル（６１９ｍｇ２．４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液中に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトのパッドにより濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、次いで、カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収したフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を次の工程に用いた。淡黄色アモルファス固体；収率：８５０ｍｇ、６７％；融点６９℃；Ｍ＋Ｈ６３０。
【０１９６】
工程−５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（５．２ｇ）を、素早く、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と一緒に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、１ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨを７．５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を減圧下、３５℃で濃縮し、黄色沈殿物を得た。沈殿物をアセトニトリル中に溶解し、ＨＰ−２１逆相カラム上に置いた。これを、脱イオン化水（２Ｌ）で溶出し、その後、１０％のアセトニトリル：水で溶出した。収率：１０５ｍｇ、３５％；黄色の結晶として；融点２３３℃；Ｍ＋Ｈ３５６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８，０６（ｔ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例１５
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸の調製
工程１：７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル：
７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルを、実施例１（工程１）に記載の方法に従って調製した。６−メトキシ−２−アミノベンゾチアゾール（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（３９．９ｇ、０．２ｍｏｌ）から開始して、２４ｇ（４３％の収率）の７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルを、褐色固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２７７。
【０１９８】
工程２：７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−メタノール：
７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−メタノールを、実施例１（工程２）に記載の方法に従って調製した。７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル（１２．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４溶液（４３．５ｍｌ、０．５ＭのＴＨＦ中溶液）から開始して、４．０ｇ（４０％の収率）のアルコール誘導体を、褐色固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２３５。
【０１９９】
工程３：２−ホルミル−７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール：
２−ホルミル−７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾールを、実施例１（工程３）に記載の方法に従って調製した。塩化メチレン／ＤＭＦ（３００ｍＬ：５０ｍＬ）中の７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−メタノール（４．０ｇ１７ｍｍｏｌ）および活性ＭｎＯ２（１２ｇ、過剰）から開始して、８２２ｍｇ（２１％の収率）のアルデヒド誘導体を褐色固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２３３。
【０２００】
工程４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル−７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール（８２２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．３６４、３．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を、連続して、無水ＭｇＢｒ２：エーテル（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトのパッドにより濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付して、次いで、カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収したフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を、次の工程に用いた。淡黄色アモルファス固体；収率：２．２４ｇ、９５％；Ｍ＋Ｈ６６０。
【０２０１】
工程−５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［（７−メトキシイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（６５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（５．２ｇ）を、素早く、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、１ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨを７．５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を減圧下３５℃で濃縮して、黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、アセトンで洗浄して、標題化合物を得た。収率：６８ｍｇ、２３％；黄色結晶として；融点２８４；Ｍ＋Ｈ３８６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８，０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
実施例１６
（５Ｒ，６Ｚ）−６−［（７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸の調製
工程１：７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル：
７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルを、実施例１（工程１）に記載の方法に従って調製した。６−クロロ−２−アミノベンゾチアゾール（９．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（１１．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）から開始して、８．５ｇ（６０％の収率）の７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルを、褐色固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２８１。
【０２０３】
工程２：７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−メタノール：
７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−メタノールを、実施例１（工程２）に記載の方法に従って調製した。７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル（９．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（４．０ｇ、過剰）から開始して、５．５ｇ（７２％の収率）のアルコール誘導体を褐色固体として単離した。融点１６６℃、（Ｍ＋Ｈ）２３９。
【０２０４】
工程３：２−ホルミル−７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール：
２−ホルミル−７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾールを、実施例１（工程３）に記載の方法に従って調製した。塩化メチレン／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ：５０ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール−２−メタノール（４．０ｇ１６．８ｍｍｏｌ）および活性ＭｎＯ２（２０ｇ、過剰）から開始して、２．２ｇ（５５％の収率）のアルデヒド誘導体を褐色固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２３６。
【０２０５】
工程４：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル−７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］−ベンゾチアゾール（２７０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）中の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、連続して、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）中の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を、一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトのパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、次いで、カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収したフラクションを、減圧下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を、次の工程に用いた。淡黄色アモルファス固体；収率：４９５ｍｇ、６５％；Ｍ＋Ｈ６６５。
【０２０６】
工程−５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−［（７−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（５．２ｇ）を、素早く、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と一緒に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０．１ＮのＮａＯＨを加えて、ｐＨを８．５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を減圧下、３５℃で濃縮して、黄色の沈殿物を得た。生成物を、ＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初にカラムを脱イオン化水（２Ｌ）で溶出し、後に、１０％のアセトニトリル：水で溶出した。生成物を含有するフラクションを回収し、減圧下室温で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過し、乾燥した。収率：８０ｍｇ、１８％；黄色結晶として；融点２４０℃；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）４１２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
実施例１７
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−イルメチレン−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸の調製
イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボアルデヒド
イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボアルデヒド（４）を、Westwoodらの（J. Med. Chem. 1988, 31, 1098-1115）の方法により調製した。
工程１：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−イルメチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロベンジルエステル：
イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボアルデヒド（１．０９ｇ）および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２．２２ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（７５．５ｍＬ）を、連続して、無水ＭｇＢｒ２（２．５ｇ）の乾燥アセトニトリル（７５．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（１．８５ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトのパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付して、次いで、カラムをＣＨＣｌ３−アセトン（１／０〜９５／５）で溶出した。回収したフラクションを減圧下で濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、標題化合物を一の異性体として得た（淡黄色結晶、収率：１．３ｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２０８】
工程２：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−イルメチレン−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸：
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−イルメチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１．３ｇ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（５．２ｇ）を、素早く、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と一緒に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、１ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨを７．５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を減圧下３５℃で濃縮して、黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、アセトニトリルおよびアセトンで洗浄して、標題化合物を、収率２９７ｍｇ、３８％で、黄色結晶として得た。融点２０５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）ｄ６．１９（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．５７ｍ，４Ｈ）。
【０２０９】
実施例１８
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸の調製
工程１：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸エチルの調製；
２−クロロシクロペンタノン（１１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（８．０ｇ１０１ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール：ＴＨＦ（１：２）中で１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却して、分離した固体を濾過した（９．０ｇを分離した）。これを無水エタノール（１００ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（１．９ｇ２．７ｇ、５１ｍｍｏｌ）中に溶解した。これにブロモピルビン酸エチル（１０．０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、これを４８時間還流した。反応の最後に、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、クロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。生成物を、５０％の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。赤色半固体；収率：３．０ｇ；Ｍ＋Ｈ２３７。
このエステルを、ＬｉＡｌＨ４で還元し、得られたアルコールを活性ＭｎＯ２で酸化した。得られたアルデヒドを次の工程に用いた。
【０２１０】
工程３：４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製：
２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、連続して、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１．０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトのパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。回収したフラクションを、減圧下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を、次の工程に用いた。淡黄色アモルファス固体；収率：８５０ｍｇ、４５％；Ｍ＋Ｈ６２０。
【０２１１】
工程４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸の調製
４−ニトロベンジル（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（５．２ｇ）を、素早く、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２８ｍＬ）と一緒に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０．１ＮのＮａＯＨを加えて、ｐＨを８．５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を減圧下３５℃で濃縮して、黄色沈殿物を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初にカラムを脱イオン化水（２Ｌ）で溶出し、後に、１０％のアセトニトリル：水で溶出した。生成物を含有するフラクションを回収し、減圧下、室温で濃縮した。黄色固体を、アセトンで洗浄し、濾過し、乾燥した。収率：１３８ｍｇ、２９％；黄色結晶として；融点１９２℃；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）３４６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０２１２】
実施例１９
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（イミダゾ［１．２−ａ］キノキサリン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩の調製
イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボキシアルデヒド
イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボキシアルデヒドを、Westwoodら（J. Med. Chem. 1998, 31, 1098-1115）により調製した。
【０２１３】
工程１：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−（（ＲＳ）−アセトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−イルメチル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル：
イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボキシアルデヒド（５０５ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（３３ｍＬ）溶液を、ＭｇＢｒ２（１．１ｇ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加え、混合物を１０分間撹拌した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（９３１ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた後、混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で４時間撹拌し、４，４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ）および無水酢酸（０．４４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を、反応混合物に加え、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン（５０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を、ジアステレオマー混合物（７８：２２、淡褐色泡沫アモルファス、１．０ｇ、６８．９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｓ，０．６６Ｈ），２．３８（ｓ，２．３４Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４５（ｄ，０．７８Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４８（ｄ，０．２２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．２４（ｓ，０．７８Ｈ），６．４６（ｓ，０．２２Ｈ），６．６３（ｓ，０．２２Ｈ），７．１８（ｓ，０．７８Ｈ），７．５０（ｓ，０．７８Ｈ），７．５２（ｓ，０．２２Ｈ），７．６１（ｄ，１．５６Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３（ｄ，０．４４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，０．７８Ｈ），８．１３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１．５６Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２５（ｄ，０．４４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｓ，０．２２Ｈ），９．０５（ｓ，０．７８Ｈ），９．０９（ｓ，０．２２Ｈ）。
【０２１４】
工程２：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（イミダゾ［１．２−ａ］キノキサリン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩：
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−（（ＲＳ）−アセトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−イルメチル）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（９５１ｍｇ）および１０％のＰｄ−Ｃ（５０％湿度、４７７ｍｇ）を、ＴＨＦ（４８ｍＬ）および０．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、４８ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を、室温で４時間、４００ｋＰａで水素化した。反応溶液を濾過し、Ｐｄ−Ｃを水およびｎ−ブタノールで洗浄した。水層を分離し、次いで、有機層を水で抽出した。合した水層を５７ｇに濃縮して、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（６０ｍＬ、三菱化成株式会社）カラムクロマトグラフィーに付した。吸収させた後、カラムを水、次いで、５、１０、１５および２０％のアセトニトリル：水溶液（各々６０ｍＬ）で溶出した。合したフラクションを減圧下３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色アモルファス固体として、収率１４８ｍｇ（２６．１％）、融点３００℃（分解）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５．９２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１３，１７４８，１５９２，１５５３ｃｍ−１；ｌｍａｘ（Ｈ２Ｏ）３４０，２９３，２３７，２１８ｎｍ。
【０２１５】
実施例２０
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩の調製
工程１：モルホリン−３−オン
モルホリン−３−オンを、米国特許第５，３４９，０４５号の方法で調製した。
【０２１６】
工程２：モルホリン−３−チオン
乾燥ＴＨＦ（９４ｍＬ）中のモルホリン−３−オン（４．７ｇ）およびLawesson試薬（１０．３ｇ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、反応溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨＣｌ３−メタノール（５０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、標題化合物（４．０ｇ、７２．２％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０２１７】
工程３：５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中のモルホリン−３−チオン（４．７ｇ）およびヨウ化メチル（１３ｍＬ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。得られた固体を、５０％のＫ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（８ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合したＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を、淡黄色油（３．６ｇ、６７．８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１８】
工程４：３−イミノモルホリンヒドロクロリド
乾燥エタノール（１３６ｍＬ）中の５−メチルチオ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（３．６ｇ）および塩化アンモニウム（１．５ｇ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。反応溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を淡褐色固体（３．６ｇ、９７．７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０２１９】
工程５：５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（９）および５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボアルデヒド
シクロヘキサン（４２ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（４．１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５２ｍｇ）および２−プロパノール（５．２ｍＬ）の混合物を、気体の温度が８０℃に上昇するまで共沸させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を乾燥エタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。３−イミノモルホリンヒドロクロリド（３．４ｇ）の乾燥エタノール（２００ｍＬ）溶液およびナトリウムメトキシド（４．８ｇ）の２８％のメタノール溶液の混合物を、室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、反応溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルム（１２５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解し、５０％のＫ２ＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ＣＨＣｌ３−アセトン（４：１）で溶出して、標題化合物（淡橙色固体、１．４ｇ、３６．３％）および別の部位異性体（淡橙色固体、６０９ｍｇ、１６．１％）を得た。
所望の生成物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）。
所望でない部位異性体：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
工程６：５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩
５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（１．２ｇ）の乾燥アセトニトリル（６６ｍＬ）溶液を、ＭｇＢｒ２（３．６ｇ）の乾燥アセトニトリル（６６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加え、次いで、混合物を１０分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネン−３−カルボキシレート（３．４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１３２ｍＬ）溶液を加え、混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を、−２０℃で４時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）および無水酢酸（１．５ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１８時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（１Ｌ）を反応混合物に加え、水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを褐色アモルファス固体として得た。
【０２２１】
新たな活性化Ｚｎ粉末（１４ｇ）を、素早く、０．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、７２ｍＬ）と一緒に、（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（７２ｍＬ）溶液に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を、室温で２．５時間激しく撹拌した。反応溶液を、セライトのパッドで濾過し、パッドを水（１７０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１７０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次いで、有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した水層を９０ｇに濃縮し、１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを加えて、ｐＨを７．５に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（１２０ｍＬ、三菱化成株式会社）カラムクロマトグラフィーに付した。吸収させた後、カラムを水、次いで、５％のアセトニトリル水溶液で溶出した。合した活性フラクションを減圧下３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色アモルファス固体（７５６ｍｇ、２９．１％）として得た。
融点１３０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１５．３，２２．９Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２，１７４１，１６７２，１５９２，１５４９ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）３０４ｎｍ。
【０２２２】
実施例２１
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩の調製
工程１：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−ジカルボン酸エチルエステル
Ranganathanら（Indian J. Chem. 1991, 30 B, 169-175）と同様の方法で標題化合物を調製した。
【０２２３】
工程２：（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（２．７３ｍＬ）を、ＬｉＢＨ４（１．６３ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加え、次いで、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−ジカルボン酸エチルエステル（８．１１ｇ）を懸濁液に加え、４０℃で２時間撹拌した。混合物を、１ｍｏｌ／ＬのｐＨ１のＨＣｌでクエンチし、室温で１時間撹拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を溶液に加えてｐＨを８に調整し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色結晶（４．８７ｇ、７８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２２４】
工程３：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボアルデヒド
ＭｎＯ２（活性化）（２４．４ｇ）を、（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール（４．８７ｇ）のＣＨＣｌ３（３５０ｍＬ）溶液に加え、窒素雰囲気下で１時間還流した、反応混合物をセライトのパッドを濾過した。濾液を減圧下で減少させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、次いで、カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１−１／２）で溶出した。標題化合物を黄色油（４．３５ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２５】
工程４：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボアルデヒド（１．３６ｇ）を、無水ＭｇＢｒ２（５．５２ｇ）の乾燥アセトニトリル（１４８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９７％）（３．９７ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１４８ｍＬ）を、混合物に加え、−２０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で４時間撹拌し、無水酢酸（１．８９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１２３ｍｇ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
【０２２６】
残渣をＴＨＦ（１０６ｍＬ）およびアセトニトリル（４９ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（２２．５ｇ）を、素早く、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、１５５ｍＬ）と一緒に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を、室温で１．５時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを加えて、ｐＨを８．０に調整した。混合物を減圧下、３５℃で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（７９ｍＬ、三菱化成株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸収させた後、カラムを、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−９／１）で溶出した。合したフラクションを減圧下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色アモルファス固体（８４８ｍｇ、２９％、ｐＨ７．１）として得た。
融点１９０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０２２７】
実施例２２
（５Ｒ）（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩の調製
工程１：テトラヒドロピリジノ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾロン
濃ＨＣｌ（１．９６ｍＬ）およびＮａＮＯ２（２．２ｇ）を、ＤＬ−ピペコリン酸（３．０４ｇ）のＨ２Ｏ（２１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加え、１時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（２ＲＳ）−１−ニトロソピペリジン−２−ジカルボン酸を淡黄色結晶として得た。
無水トリフルオロ酢酸（１．９３ｇ）を、粗（２ＲＳ）−１−ニトロソピペリジン−２−ジカルボン酸のＴＨＦ（９２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加え、０℃で５時間、室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１−０／１）で溶出した。標題化合物を無色の結晶（１．１０ｇ、３３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０２２８】
工程２：４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−ジカルボン酸エチルエステル：
ピペコリン酸エチル（８０４ｍｇ）を、テトラヒドロピリジノ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾロン（１．０４ｇ）のｏ−キシレン（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加え、１６時間還流した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１−１／１）で溶出した。標題化合物を黄色油（８７１ｍｇ、６５％）として得、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−ジカルボン酸エチルエステルを、黄色油（３４５ｍｇ、２６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
工程３：（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（０．２９ｍＬ）を、ＬｉＢＨ４（濃度９０％）（１７４ｍｇ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加え、次いで、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−ジカルボン酸エチルエステル（８６２ｍｇ）を懸濁液に加え、室温で１時間、および４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、１ｍｏｌ／ＬのｐＨ１のＨＣｌでクエンチし、室温で１時間撹拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を溶液に加えて、ｐＨを８に調整し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色油（６９１ｍｇ、９５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１−２．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
工程４：４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド
ＭｎＯ２（活性化）（３．３６ｇ）を、（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（６７３ｍｇ）のＣＨＣｌ３（４４ｍＬ）溶液に加え、窒素雰囲気下で１時間還流した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で減少させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１−１／２）で溶出した。標題化合物を、淡黄色油（５１０ｍｇ、７７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
工程５：（５Ｒ）（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（４８３ｍｇ）を、無水ＭｇＢｒ２（１．８１ｇ）の乾燥アセトニトリル（４８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９７％）（１．２８ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４８ｍＬ）を混合物に加え、−２０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．３５ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（０．６１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
【０２３２】
残渣をＴＨＦ（３５ｍＬ）およびアセトニトリル（１６ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（７．４３ｇ）を、素早く、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５、５１ｍＬ）と一緒に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を、室温で１．５時間、激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨを加えて、ｐＨを８．０に調整した。混合物を減圧下、３５℃で濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（１０５ｍＬ、三菱化成株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸収させた後、カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−８５／１５）で溶出した。合したフラクションを、減圧下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色アモルファス固体（４２７ｍｇ、４１％、ｐＨ７．７）として得た。
融点１９０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例２３
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５−メトキシ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
表題化合物をS.Rajappa and B.G.Advani (Tetrahedron. 1973, 29, 1299-1302)と同様にして製造した。
【０２３４】
工程２：５−アミノ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
乾燥エタノール（３２ｍＬ）中の５−メトキシ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２．３ｇ）および塩化アンモニウム（９３６ｍｇ）の混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を室温で３０分間クロロホルムとともにトリチュレートした。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させた。５−アミノ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オンヒドロクロリドを淡褐色粉末として得た（１．７ｇ，６６％）。
メタノール（１０ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オンヒドロクロリド（６６２ｍｇ）の溶液を０℃の１０％炭酸カリウム水溶液に添加し、次いで４０分間０℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（１８ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）とともに室温で３０分間トリチュレートした。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させた。化合物を淡褐色粉末として得た（５１５ｍｇ、定量）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０２３５】
工程３：７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒドおよび７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボアルデヒド
乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナール（１．３ｇ）の溶液を室温の乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（７８２ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ）を添加し、次いで２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ＣＨＣｌ３ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出させて、表題化合物７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒドを淡黄色固体として得（５４１ｍｇ，４９．１％）、その位置異性体７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボアルデヒドを淡黄色固体として得た（１２８ｍｇ，１１．６％）。
７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１７（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。
７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボアルデヒド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１６（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
工程４：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［アセトキシ−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（３１９ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温の無水ＭｇＢｒ２（７８６ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（３２ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６８７ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３２ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い遮光した。反応混合物を３時間−２０℃で攪拌し、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ）および無水酢酸（０．３５ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、２０時間０℃で攪拌した。混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、５％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、次いでクロロホルムで溶出させた。表題化合物をジアステレオ混合物として得た（黄色非晶質固体；４１０ｍｇ，３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）２．０３（ｓ，０．７ｘ３Ｈ），２．０９（ｓ，０．３ｘ３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，０．３ｘ２Ｈ），４．６７（ｓ，０．７ｘ２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４３（ｄ，０．３ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．４５（ｄ，０．７ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．０７（ｓ，０．３ｘ１Ｈ），６．２８（ｓ，０．７ｘ１Ｈ），６．３２（ｓ，０．７ｘ１Ｈ），６．８３（ｓ，０．３ｘ１Ｈ），６．８６（ｓ，０．３ｘ１Ｈ），７．１０（ｓ，０．７ｘ１Ｈ），７．４４（ｓ，０．３ｘ１Ｈ），７．４７（ｓ，０．７ｘ１Ｈ），７．６０（ｄ，０．７ｘ２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，０．３ｘ２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
【０２３７】
工程５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩および（５Ｒ），（６Ｅ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［アセトキシ−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（４８１ｍｇ）をＴＨＦ（６．７ｍＬ）およびアセトニトリル（３．１ｍＬ）に溶解した。新たに活性化したＺｎ末（１．９２ｇ）および０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５，９．９ｍＬ）を混合物に添加した。反応容器をホイルで覆い遮光した。反応混合物を激しく２時間室温で攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。パッドを水で洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調整した。混合物を高真空下で３５℃で濃縮し、凍結乾燥した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Inertsil ODS-2, GL Science Inc., １０ｘ２５０ｍｍ，０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．１）：ＣＨ３ＣＮ＝９３：７，４．０ｍＬ／分）によって分離した。（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩および（５Ｒ），（６Ｅ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の分離した画分を３℃に冷却し、それぞれ１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調整した。各溶液を高真空下で３５℃で濃縮した。各濃縮物をDiaion HP-21（６０ｍＬ, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.）樹脂カラムクロマトグラフィーに供した。吸着後、カラムを水、次いで５％アセトニトリル−水で溶出させた。合した画分を高真空下で３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を黄色非晶質固体として（１２５ｍｇ，４４．４％，融点１１５−１１７℃（ｄｅｃ））、そして化合物（５Ｒ），（６Ｅ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を黄色非晶質固体としてそれぞれ得た（１９ｍｇ，６．７％）。
化合物（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，Ｄ２Ｏ）２．９９（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）。
化合物（５Ｒ），（６Ｅ）−６−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，Ｄ２Ｏ）２．９４（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ１Ｈ）。
【０２３８】
実施例２４
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩の製造：
工程１：（３Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸
表題化合物をShiraiwa and co-workers (Biosci. Biotechnol. Biochem. 1998, 62, 2382-2387)と同様にして製造した。
【０２３９】
工程２：３−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデニド
ＮａＮＯ２（３．１４ｇ）を窒素雰囲気下０℃の（３Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸（４．９６ｇ）の１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ（３３．７ｍＬ）溶液に添加し、０．５時間攪拌した。溶液をＣＨＣｌ３で抽出し（５回）、有機層をブラインで洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ）−４−ニトロソチオモルホリン−３−カルボン酸を淡黄色結晶として得た。
トリフルオロ酢酸無水物（７．０７ｇ）を窒素雰囲気下０℃の粗（３Ｒ）−４−ニトロソチオモルホリン−３−カルボン酸のＴＨＦ（１６９ｍＬ）溶液に添加し、３時間０℃で、そして１７時間室温で攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、次いでカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１０／１）で溶出させた。表題化合物を淡褐色結晶として得た（３．４１ｇ，６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２４０】
工程３：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル
プロピオル酸エチル（２．３３ｇ）を窒素雰囲気下３−オキソ−３ａ，４，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデニド（３．４１ｇ）のｏ−キシレン（７２ｍＬ）溶液に添加し、１５時間還流した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、次いでカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１１／１）で溶出させた。表題化合物を黄色油状物として得（３．１３ｇ，６８％）、他の所望されない位置異性体６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（５５６ｍｇ，１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（ｔ，２ＨＪ＝５．７Ｈｚ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
工程４：（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）メタノール
ＬｉＢＨ４（濃度９０％）（５３６ｍｇ）およびＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１３ｇ）のＴＨＦ（５９ｍＬ）溶液に添加し、３時間４０℃で攪拌した。混合物をｐＨ１の１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌでクエンチングし、１時間室温で攪拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を溶液に添加して、ｐＨを８に調整し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２．５１ｇ，定量）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
工程５：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド
ＭｎＯ２（活性化）（１１．４６ｇ）を（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イル）メタノール（２．３１ｇ）のＣＨＣｌ３（１３５ｍＬ）溶液に添加し、窒素雰囲気下で１時間還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、次いでカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１）で溶出させた。表題化合物を淡黄色結晶として得た（１．７８ｇ，７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
工程６：（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（８４１ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温の無水ＭｇＢｒ２（１．８８ｇ）の乾燥アセトニトリル（３９ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９９．７％）（１．９３ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３９ｍＬ）を混合物に添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２．７９ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い遮光した。反応混合物を３時間−２０℃で攪拌し、無水酢酸（０．９４ｍＬ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、１７時間０℃で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（８３ｍＬ）およびアセトニトリル（３９ｍＬ）に溶解した。新たに活性化したＺｎ末（７．７２ｇ）を迅速に０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５，１２２ｍＬ）とともに添加した。反応容器をホイルで覆い遮光した。反応混合物を１．５時間室温で激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨを添加して、ｐＨを８．０に調整した。混合物を高真空下で３５℃で濃縮した。濃縮物をDiaion HP-21（１５０ｍＬ, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.）樹脂カラムクロマトグラフィーに供した。吸着後、カラムをＨ２ＯＭｅＣＮ（１／０−８５／１５）で溶出させた。合した画分を高真空下３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物を黄色非晶質固体として得た（３７１ｍｇ，２２％，ｐＨ８．０）。
融点１９０℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
実施例２５
（５Ｒ）（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩の製造
工程１：３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）およびＮａＮＯ２（１６．６ｇ）を窒素雰囲気下０℃のＬ−チオプロリン（２４．３ｇ）のＨ２Ｏ（１６６ｍＬ）溶液に添加し、２時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−ニトロソ誘導体を黄色固体として得た。
トリフルオロ酢酸無水物（５．０ｍＬ）を窒素雰囲気下０℃の粗Ｎ−ニトロソチオプロリンのＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に添加し、５時間０℃で攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、次いでカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶出させた。表題化合物を淡褐色固体として得た（４．０ｇ，１５．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
【０２４５】
工程２：４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボン酸  エチルエステル
プロピオル酸エチル（３．１ｍＬ）を窒素雰囲気下３−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド（４．０ｇ）のｏ−キシレン（１３０ｍＬ）溶液に添加し、１９時間還流した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、次いでカラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（４：１）で溶出させた。表題化合物を黄色固体として得（２．７ｇ，４９．３％）、４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−３−カルボン酸エチルエステルを淡黄色結晶として得た（１．２ｇ，２１．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
工程３：（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メタノール
ＬｉＢＨ４（濃度９０％）（４５９ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温の４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ）およびＭｅＯＨ（０．７７ｍＬ）のエーテル（１２６ｍＬ）溶液に添加し、次いで１．５時間還流した。混合物を１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチングし、１時間室温で攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって中和し、分離した。水層をジクロロメタン（１０ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、次いでカラムをＡｃＯＥｔで溶出させた。表題化合物を淡黄色固体として得た（１．７ｇ，８７．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
工程４：４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボアルデヒド
ジメチルスルホキシド（２．２ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を−７８℃の塩化オキサリル（２．０ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を１５分間同じ温度で攪拌した。（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メタノール（１．７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を−７８℃の反応混合物に滴下し、攪拌をさらに１５分間継続した。反応混合物−４５℃に加温し、１時間攪拌した。トリエチルアミン（１１．３ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃に加温した。２０分後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、分離した。水層をＡｃＯＥｔ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、次いでカラムをヘキサンＡｃＯＥｔ（１：１）で溶出させた。表題化合物を黄色固体として得た（１．７ｇ，定量）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
工程５；（５Ｒ）（６Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩
４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボアルデヒド（１．７ｇ）の乾燥アセトニトリル（９２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温のＭｇＢｒ２（５．０ｇ）の乾燥アセトニトリル（９２ｍＬ）溶液に添加し、次いで混合物を１０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（４．３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１８４ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−２０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（７．４ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い遮光した。反応混合物を３時間−２０℃で攪拌し、４−ジメチルアミノピリジン（１３８ｍｇ）および無水酢酸（２．１ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、１５時間０℃で攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層を酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを褐色非晶質固体として得た。
新たに活性化したＺｎ末（１９．３ｇ）を迅速に０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．５，１００ｍＬ）とともに粗（５Ｒ）−６−［アセトキシ−（４Ｈ−５−チア−１，６ａ−ジアザペンタレン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応容器をホイルで覆い遮光した。反応混合物を激しく２．５時間室温で攪拌した。反応溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、パッドを水（２００ｍＬ）およびｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、次いで有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．５，２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した水層を９０ｇに濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨを添加してｐＨを８．０に調整し、Diaion HP-21樹脂（１８０ｍＬ, Mitsubishi Kasei Co. Ltd.）カラムクロマトグラフィーに供した。吸着後、カラムを水、次いで１５％アセトニトリル水溶液で溶出させた。合した活性画分を高真空下で３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物を黄色非晶質固体として得た（６３４ｍｇ，１７．４％，ｐＨ７．２５）。
融点１５０℃（ｄｅｃ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．００（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８１，１７５２，１６８３，１６００，１５５８ｃｍ−１；λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２９２，１９６ｎｍ。
【０２４９】
実施例２６
（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩
工程１：  チアゾリジン−４−オン
表題化合物をMarvin M. and Allen R. Harkness. (Tetrahedron Letters. 1994, 35, 6971-6974)と同じ方法にて調製した。
【０２５０】
工程２：チアゾリジン−４−チオン
Lawesson試薬(33.5 g)を乾燥THF (690 mL)中のチアゾリジン−４−オン(14.2 g)溶液に加え、反応混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下にて蒸発させた。残留物をCHCl3:MeOH=7:3溶液(65 mL)で、室温で３０分間粉砕した。沈殿物をろ過して除き、CHCl3:n-ヘキサン=7:3溶液(15 mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。チアゾリジン−４−チオンを淡黄色粉末として得た(10.7 g, 65%)。
1H NMR (CDCl3) δ 4.08 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).
【０２５１】
工程３：４−メチルチオ−２，５−ジヒドロ−チアゾール
ヨウ化メチル(28.4 g)をクロロホルム(400 mL)中のチアゾリジン−４−チオン(9.5 g)の沸騰溶液に加え、反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物にさらなるヨウ化メチル(56.8 g)を３０〜６０分間隔で５回に分けて加えた。さらに１時間還流したの後、反応混合物を室温に冷却した。次いで、10%炭酸カリウム水溶液(200 mL)を加え、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離した後、水性層をCHCl3 (100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。乾燥後、表題化合物を褐色のオイルとして得た(11.0 g, 定量値)。
1H NMR (CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 3.91 (t, 2H, J = 3.5 Hz), 5.21 (t, 2H, J = 3.5 Hz).
【０２５２】
工程４：チアゾリジン−４−イリデンアミン
乾燥エタノール(400 mL)中の４−メチルチオ−２，５−ジヒドロチアゾール(10.7 g)と塩化アンモニウム(6.4 g)の混合物を２７．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム(300 mL)と10%炭酸カリウム水溶液(200 mL)に溶解した後、室温で２０分間撹拌した。有機層を分離した後、水性層をクロロホルム(100 mL x 5)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させ、副産物のエトキシ誘導体および出発材料の４−メチルチオ−２，５−ジヒドロチアゾールを含む粗製チアゾリジン−４−イリデンアミン(5.5g)を褐色の固体として得た。これら３つの化合物の比を1H-NMRによって測定したところ、それぞれ61:34:5であった。
1H NMR (CDCl3) δ 3.75 (t, 2H, J = 2.8 Hz), 4.97 (t, 2H, J = 2.9 Hz).
【０２５３】
工程５：７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−カルバルデヒド
乾燥アセトニトリル(326 mL)中の２−ブロモ−３−イソプロポキシプロペナール(6.9 g)溶液を乾燥アセトニトリル(326 mL)中の粗製チアゾリジン−４−イリデンアミン(3.3 g)溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１９．５時間撹拌し、トリエチルアミン(4.9 mL)を加えた後、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、５０％炭酸カリウム水溶液(20 g)で洗浄した。ろ過および分離後、水性層をジクロロメタン(50 mL x 4)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3  MeOH (100 : 3)で溶出し、粗製７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−カルバルデヒドを褐色の固体として得た。粗生成物を０℃でCHCl3  n-ヘキサン(１回目: 30:5、２回目: 30:60)より２回再結晶化し、淡褐色の結晶として目的のアルデヒドを得た。(収量: 1.84 g, 15 %).
1H NMR (CDCl3) δ 4.09 (t, 2H, J = 1.3 Hz), 5.08 (t, 2H, J = 1.2 Hz), 7.63 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
【０２５４】
工程６：（５Ｒ）（６Ｚ）−６−（７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸，ナトリウム塩
７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］チアゾール−２−カルバルデヒド(841 mg)を無水MgBr2 (2.93 g)の乾燥アセトニトリル(116 mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて加えた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(濃度 99.7%) (2.51 g)の乾燥ＴＨＦ溶液(116 mL)を混合物に加え、−２０℃に冷却し、Et3N (2.20 mL)を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、遮光した。反応混合物を−２０℃で４時間撹拌し、無水酢酸(1.26 mL)とDMAP (160 mg)で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮した。
【０２５５】
残留物をTHF (53 mL)およびアセトニトリル(25 mL)に溶解した。活性化したての亜鉛ダスト(15.1 g)および0.5M リン酸バッファー(pH 6.5, 78 mL)を混合物に加えた。反応容器をホイルで覆い遮光した。反応混合物を室温にて１．５時間激しく撹拌した。反応混合物をセライト（Celite）のパッドに通してろ過した。ろ過物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、1 M NaOHを加えてｐＨを８．０に合わせた。混合物を３５℃の高真空下で濃縮した。濃縮物をDiaion HP-21(321 mL, 三菱化成株式会社)樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸着後、カラムをH2O  MeCN(1/0 - 9/1)で溶出した。合わせた画分を３５℃の高真空下で濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物を黄色の無定型固体として得た(1.1 g, 51%, pH 7.5)。
Mp 145 ℃ (dec); 1H NMR (D2O) δ 3.85 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
【０２５６】
実施例２７
（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−［（４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチレン］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の調製
工程１：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチル
窒素下、アセトニトリル(10 ml)中の３，５−ピラゾールジカルボン酸ジエチル(2.17 g, 10 mmol)に、炭酸カリウム(2.07g, 15mmol)および２−ブロモエトキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン(2.90 g, 12 mmol)を加えた。混合物を還流下で１８時間撹拌した。次いで室温に冷却し、酢酸エチル(20 ml)で希釈し、Magnesolに通してろ過した。フィルターパッドを2 x 10 mlの酢酸エチルで溶出し、合わせたろ過物を蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解し、シリカゲル(70 g)のカラムに通した。ヘキサン(100 ml)で溶出後、カラムを酢酸エチルで溶出した。酢酸エチル溶出物を蒸発させ、3.71 gの無色のオイルを得た；MS m/e 371 (MH+)
【０２５７】
工程２：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジメタノール
窒素下にて、塩化メチレン(8 ml)中の１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチル(0.74 g, 2 mmol)溶液に、12 mlの塩化メチレン中の1.0 Mジイソブチルアルミニウムハイドライド溶液を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、混合物を室温で０．５時間加温した。次いで15mlの飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、0.44 gの白色固体を得た；mp 82-83 ℃; MS m/e 287 (MH+)
【０２５８】
工程３：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルバルデヒド
塩化メチレン(20 ml)中の１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジメタノール(1.18 g, 4 mmol)の撹拌溶液に、４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド(2.89 g, 24 mmol)およびモレキュラーシーブ 4A (4 g)を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム (0.15 g, 0.4 mmol)で処理した。撹拌を２時間続けた。塩化メチレン溶液を濃縮し、エーテル(40 ml)で希釈した。混合物をシリカゲル(40 g)のパッドに通してろ過し、フィルターパッドを2 x 20 mlのエーテルで溶出した。合わせた溶出物を1N HClおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、0.79 gの白色固体を得た；mp 63-64 ℃; MS m/e 283 (MH+)
【０２５９】
工程４：４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルバルデヒド
THF (30 ml)中の１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルバルデヒド(1.02 g, 6.07 mmol)溶液に、6.68 mlの1.0 M フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液を０℃で加えた。１時間撹拌後、10 mlの飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Magnesolに通してろ過し、蒸発させた。粗製ガムをヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた後、塩化メチレン(20 ml)に溶解した。この溶液に４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド(2.89 g, 24 mmol)およびモレキュラーシーブ4A (6 g)を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.11 g, 0.3 mmol)で処理した。撹拌を２時間続けた。塩化メチレン溶液を濃縮し、酢酸エチル(40 ml)で希釈した。混合物をシリカゲル(40 g)のパッドに通してろ過し、フィルターパッドを2 x 20 mlの酢酸エチルで溶出した。合わせた溶出物を1N HClおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、0.30 gの白色固体を得た；mp 135-136 ℃; MS m/e 167 (MH+)
【０２６０】
工程５：（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
窒素下にて、アセトニトリル(13 ml)中のMgBr2 (0.46 g, 2.52 mmol)溶液に、４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルバルデヒド(0.14 g, 0.84 mmol)を室温で撹拌しながら加えた。次いで、THF (13 ml) 中の（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル (0.32 g, 0.84 mmole)溶液を加え、混合物を−２０℃に冷却した。トリエチルアミン(0.35 ml, 2.52 mmol)を導入し、混合物を暗所にて−２０℃で４時間撹拌した。次いで無水酢酸(0.2 ml, 2.0 mmol)と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン (12 mg, 0.1 mmol)で処理し、０℃で１８時間保持した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィーに付し(EtOAc-CH2Cl2/1:5)、0.27gのオフホワイトの固体を得た；mp 107-110 ℃; MS m/e 595 (MH+)
【０２６１】
工程６：（５Ｒ，６Ｚ）−７−オキソ−６−［（４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチレン］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
窒素下にて、THF (15 ml)中の（５Ｒ）−６−［（アセチルオキシ）（４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−4−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニトロベンジル (0.22 g, 0.37 mmol)溶液に、15 mlのリン酸バッファー溶液(0.5M, pH 6.5)および80 mgの10% Pd/Cを加えた。混合物を40〜50 psiで３時間水素化した後、セライトに通してろ過した。フィルターパッドをTHFで洗浄し、ろ過物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、0.07 gの黄色固体を得た; MS m/e 320 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.55-4.57 (m, 2H), 4.76-4.80 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
【０２６２】
実施例２８
６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］へプト−２−エン−２−カルボン酸
工程１：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルバルデヒドの調製
POCl3 (3.83ml, 50mmol)を氷冷したDMF (3.85ml, 50mmol)に３分以内に滴下して加えた。DCM (20ml)を加えた後、反応媒体が糊のようになったら漕を除去した。反応物を２３℃で２時間保持した。次いで、再び０℃に冷却した。10ml DCM中の４Ｈ−ピラン−４−オン(5 g, 50mmol)を３分以内に滴下して加えた。反応物を０℃で２時間保持した。該混合物を氷および酢酸溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２×２００）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除き、濃縮し、5.0 gの生成物を得た。該化合物をDCM (200ml)に溶解し、6.0 gの２−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルバルデヒド−酢酸エチルおよび10 ml TEAを加えた。混合物を１８時間還流した。次いで、それを水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いでろ過し、濃縮し、ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけた。回収した物質を100ml THFに溶解し、LAH (150ml, THF中0.5M)を注入し、２３℃で１０分間置いた。次いで、１８時間還流した。２３℃で水を加えて反応を停止させ、1N HClを加えて混合物をきれいにした。酢酸エチル(2x200ml)での抽出物と合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮により2.3gの生成物を得た。この粗製物をDCM (300ml)に溶解し、二酸化マンガン(15 g)を加えた。反応を２３℃で０．５時間行った。次いで、2x15 gのオキシダントをそれぞれ３０分後に加えた。次いで、物質をセライトのパッドに通してろ過した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより1.206g(収率14%)のオイル生成物を得た。
H-NMR:δ 9.84(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.00 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.96 (t, 2H, J=5.6Hz); MS: 169.1(M+H)
【０２６３】
工程２：６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の調製
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−２−カルバルデヒド (336mg, 2mmol)を20mlアセトニトリル中に溶解した後、臭化マグネシウム(516 mg, 2mmol)をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。次いで、20ml THF中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニトロ−ベンジルエステル(770mg, 2mmol)を全て一度に注入し、混合物を−２０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(1ml)を注入し、３時間撹拌した。次いで無水酢酸(0.4ml)を注入し、混合物を０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応媒体を400mlの酢酸エチルで希釈し、100 ml 5%クエン酸、100 ml 飽和重炭酸ナトリウム、および100ml塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、491mg (41%)の生成物を得た。次いで、この生成物を15ml THFおよび15ml水性リン酸バッファー(pH=6.5)に溶解した。次いで、混合物を0.5gの炭素上10%パラジウムともに45psiの水素に１時間晒した。それをセライトのパッドに通してろ過し、真空中で濃縮し、THFのほとんどを除去した。溶液を０℃に冷却した後、1N水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝８に塩基性化した。2Lの水、次いで水中の5%のアセトニトリルを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。水を除去し、真空中で濃縮し、100 mg (38%)の生成物を回収した； MP: >250℃;
H-NMR: δ 7.36 (s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.88(m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.43 (t, 3H)
MS: 320.3(M-H)
【０２６４】
実施例２９
６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の調製
工程１：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルバルデヒドの調製
POCl3 (3.83ml, 50mmol)を氷冷したDMF (3.85ml, 50mmol)に３分以内に滴下して加えた。DCM (20ml)を加えて、反応媒体が糊のようになったら漕を除去した。反応物を２３℃で２時間保持した。次いで、それを再び０℃に冷却した。10ml DCM中のテトラヒドロ−チオピラン−４−オン(5 g, 43mmol)を３分以内に滴下して加えた。反応物を０℃で２時間保持した。DCM (250 ml)で希釈した後、氷冷した200ml飽和酢酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除き、ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1.3グラム(8mmol)の生成物を得た。該化合物をDCM (100ml)に溶解し、1.2ml (11 mmol)の２−メルカプト−酢酸エチルおよび1ml TEAを加えた。混合物を１８時間還流した。次いで、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過し、濃縮し、ヘキサン中の20酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、1.1gの生成物(収率11%)を得た。
H-NMR:δ 6.68(s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.04 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.91 (t, 2H, J=7.6Hz).; MS (EI): 185.99 (M+)
【０２６５】
1.1 g (4.8mmol)の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルボン酸エチルエステルを100mlのTHFに溶解し、LAH (40ml, DMG中、0.5M)を注入し、反応物を２３℃で１０分間おいた。次いで、それを１８時間還流した。２３℃で水(10ml)を用いて反応を停止させた。有機層をデカントし、残留物を20ml DCMで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過、濃縮、10〜20%の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、940mgの粗生成物を得た。この粗製物をDCM (40ml)に溶解し、二酸化マンガン(2g)を加えた。反応を２３℃で０．５時間行った。次いで、物質をセライトのパッドに通してろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、320mg (36%)の生成物を得た。
H-NMR:δ 9.82(s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.15 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.95 (t, 2H, J=7.2 Hz).; MS (EI): 228.02 (M+)
【０２６６】
工程２：６−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の調製
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］チオピラン−２−カルバルデヒド (320mg, 1.72mmol)を17mlのアセトニトリルに溶解した後、Ｎ２雰囲気下で臭化マグネシウムエーテル錯体(450 mg, 1.74mmol)を加えた。混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。17ml THF中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニトロ−ベンジルエステル(660mg, 1.72mmol)を一度に全て注入し、混合物をすぐに−２０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン (1ml) を注入し、混合物を−２０℃で３時間撹拌した。次いで、無水酢酸(0.4ml)を注入し、混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応媒体を400ml 酢酸エチルで希釈した後、100 mlの5%クエン酸、100 mlの飽和重炭酸ナトリウム、および100mlの塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより461mg (44%)の生成物を得た。次いで、この生成物を20ml THFおよび20ml水性リン酸バッファー(pH=6.5)に溶解した。次いで、混合物を0.5g炭素上10%パラジウムと共に40psi水素に１時間半晒した。次いで、それをセライトのパッドに通してろ過し、真空中で濃縮し、THFのほとんどを除去した。溶液を０℃に冷却した後、1N水酸化ナトリウムを用いてpH=8に塩基性化した。その後、2Lの水、次いで水中の5%のアセトニトリルを用いた逆相ＨＰＬＣによりそれを精製した。水を除去し、真空中で濃縮し、21 mg (8.6%)の生成物を回収した。
MP: >250℃
H-NMR:  7.34 (s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.44(s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.93(s, 2H), 2.50 (s, 2H); MS: 338.0(M+H)
【０２６７】
実施例３０
６−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］へプト−２−エン−２−カルボン酸の調製
工程１：（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノールの調製
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸 ジエチルエステル(46 g, 163mmol)を200ml THFに溶解した。溶液をLAH (1M, THF) 300mlに２３℃で注入した。次いで、それを２３℃で１８時間撹拌した。反応物を10mlの水で反応停止し、硫酸ナトリウム上で直接乾燥させた。ろ過し、濃縮し、29.3 g(160mmol, 98%)の粗生成物を得た。
H-NMR: 6.55(s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.86 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.73 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.38 (s, 3H); MS: 184.0(M+H)
【０２６８】
工程２：５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドの調製
5mlのCH2Cl2中のDMSO (1.7ml, 24mmol)を-50〜60℃に冷却した。20mlのDCM中の塩化オキサリル(1ml, 11mmol)を５０℃で５分以内に加えた。混合物を−５０℃で５分間保持した後、20ml DCM中の1.67 g (9mmol)の(５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ[３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノールを加え、混合物をさらに５０℃で１５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(7ml)を−５０℃で加え、５分後に漕を除去し、混合物を２３℃まで自然に加温した。それを100mlの水で洗浄し、100ml酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた、ろ過、濃縮、および酢酸エチル中の0〜15%メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、736mg (収率45%)の生成物を得た。
H-NMR: 9.81(s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.91 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.51 (s, 3H); MS: 182.1(M+H)
【０２６９】
工程３：６−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の調製
２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル (724mg, 4mmol)を40mlアセトニトリルに溶解し、次いで臭化マグネシウムエーテル錯体 (1.2 g, 4.65mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を２３℃で３０分間撹拌した。次いで、40ml THF中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニトロ−ベンジルエステル(1.54g, 4mmol)を一度に注入し、混合物をすぐに−２０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(2ml)を注入し、混合物を−２０℃で３時間撹拌した。その後、無水酢酸を注入し、混合物を０℃で４８時間撹拌した。次いで、500mlの酢酸エチルで反応媒体を希釈し、50 mlの5% クエン酸、50 mlの飽和重炭酸ナトリウムおよび50mlの塩水で洗浄した。別の300ml酢酸エチルを用いて、各水溶液を洗浄した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、濃縮し、ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、1.56 g(収率64%)の生成物を得た。次いで、この生成物を20mlのTHFおよび20ml水性リン酸バッファー(pH=6.5)に溶解した。次いで、混合物を0.5gの炭素上10%パラジウムとともに40psiの水素に２時間晒した。その後、それをセライトのパッドに通してろ過し、真空中で乾燥させ、THFを除去した。次いで溶液を０℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムを用いてpH=8に塩基性化した。2Lの水、次いで水中の5%のアセトニトリルを用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。水を除去し、真空中で濃縮し、112 mg (13%)の生成物を回収した
MP: >250℃
H-NMR: δ 7.48 (s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.10(s, 1H), 3.41(s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.68(s, 2H), 2.37(s, 3H); MS: 335.0(M+H)
【０２７０】
実施例３１
２−（２−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−６−イリデンメチル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの調製
２−ホルミル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、２ミリモル）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、ついでＮ２雰囲気下で臭化マグネシウムエーテル化合物（５１６ｍｇ、２ミリモル）を添加した。該混合物を２３℃で半時間攪拌した。ついで、２０ｍｌのＴＨＦ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ミリモル）を直ちにすべて注入し、該混合物を−２０℃に速やかに冷却した。ついで、トリエチルアミン（１ｍｌ）を注入し、該混合物を−２０℃で３時間攪拌した。無水酢酸（０.４ｍｌ）を注入し、該混合物を０℃で４８時間攪拌した。該反応媒体を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの５％クエン酸、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムおよび５０ｍｌの塩水で連続して洗浄した。ついで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過、濃縮、そしてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、６９０ｍｇ（收率５０％）の生成物を得た。ついで、この生成物のフラクション（４５６ｍｇ、０.６９ミリモル）を１５ｍｌのＴＨＦおよび１５ｍｌの水性リン酸緩衝液（ｐＨ=６.５）に溶かした。ついで、該混合物を０.５ｇの炭素上１０％パラジウムと一緒に４０ｐｓｉの水素に２時間供した。これをセライトパッドを介して濾過し、真空下で濃縮して大部分のＴＨＦを除去した。ついで、該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８の塩基性とした。ついで、２リットルの水、つづいて水中５％アセトニトリルを用いる逆相ＨＰＬＣに付して精製した。真空下で濃縮して水を除去し、１８ｍｇ（５％）の生成物を集めた。融点：＞２５０℃。
Ｈ−ＮＭＲ：７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｑ，２Ｈ、Ｊ=７.２Ｈｚ）、３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ、Ｊ=７.２Ｈｚ）；ＭＳ：３９３.０（Ｍ＋Ｈ）
【０２７１】
実施例３２
７−オキソ−６−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］アゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
工程１：６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］アゼピン−２−カルボアルデヒドの調製
チオカプロラクタム（６.４５グラム、５０ミリモル）を４００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、次にヨウ化メチル（１６ｍｌ、５当量）を添加した。混合物を窒素下で１８時間攪拌した。ついで、該混合物を１００ｍｌの炭酸カリウム（５０％、水性）で処理した。ついで、該有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮に付した後、７.３グラムの物質を得た。この物質を３００ｍｌのエタノールに溶かし、２.８３グラムの塩化アンモニウムを添加した。該混合物を１時間還流した。ついで、溶媒を真空下で除去した。該物質の半分を２００ｍｌのエタノールに加え、つづいて１.３５グラム（２５ミリモル）のナトリウムメトキシドおよび４.８グラム（２５ミリモル）の２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナールを添加し、該混合物を２３℃で２時間攪拌した。ついで、溶媒を除去し、２００ｍｌのクロロホルムを１０ｍｌのトリエチルアミンと一緒に添加した。該混合物を２時間還流し、ついで２３℃に冷却した。反応媒体を３００ｍｌのＤＣＭと２ｘ１５０ｍｌの炭酸カリウム（５０％）の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮して、２.１グラムの油状生成物を得た。
Ｈ−ＮＭＲ：９.６２（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、２.９６（２ｍ，Ｈ）、１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：１６４.９（Ｍ＋Ｈ）
【０２７２】
工程２：７−オキソ−６−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］アゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］アゼピン−２−カルボアルデヒド（１.３１２グラム，８ミリモル）を８０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、ついで臭化マグネシウムエーテル化合物（２.９４グラム，８ミリモル）をＮ２雰囲気下で添加した。該混合物を２３℃で半時間攪拌した。６０ｍｌのＴＨＦ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジル エステル（１.１５５グラム、３ミリモル）をすべて直ちに注入し、該混合物を−２０℃に速やかに冷却した。トリエチルアミン（４ｍｌ）を注入し、該混合物を−２０℃で４時間攪拌した。ついで無水酢酸（１ｍｌ）を注入し、混合物を０℃で２０時間攪拌した。該反応媒体を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌの５％クエン酸、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムおよび１００ｍｌの塩水で連続して洗浄した。ついで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過、濃縮、そしてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、８００ｍｇの生成物を得た。ついで、この生成物を２０ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌの水性リン酸緩衝液（ｐＨ=６.５）に溶かした。ついで、該混合物を０.５ｇの炭素上１０％パラジウムと一緒に４０ｐｓｉの水素に１時間供した。これをセライトパッドを介して濾過し、真空下で濃縮して大部分のＴＨＦを除去した。ついで、該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８の塩基性とした。ついで、２リットルの水、つづいて水中５％アセトニトリルを用いる逆相ＨＰＬＣに付して精製した。真空下で濃縮して水を除去し、１３１ｍｇ（３１％）の生成物を集めた。
融点：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：δ  ７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ： ３１８.２（Ｍ＋Ｈ）
【０２７３】
実施例３３
（５Ｒ）,（６Ｚ）−６−（７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
工程１：７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｅｔ３Ｎ（６.２７ｍＬ）、ＰｈＣＨＯ（４.９２ｍＬ）を５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩（９.４７ｇ）のＥｔＯＨ（８１ｍＬ）溶液に連続して室温で添加し、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。ついで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２.９７ｇ）を該反応混合物に添加し、１９時間攪拌した。該混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０％のＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ついで該カラムをＣＨＣｌ３−アセトン（１／０〜９／１）およびＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１９／１〜９／１）で溶出した。標記化合物を淡黄色結晶（４.１６ｇ、３６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.３６（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）、２.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、７.２５−７.３４（ｍ，５Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）
【０２７４】
工程２：７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド
ＤＩＢＡＬのトルエン中１.０１Ｍ溶液（１ｍＬ＋０.２ｍＬ＋０.３ｍＬ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（２８３ｍｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に添加し、１.５時間攪拌した。該混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をセライトパッドを介して濾過した。濾液を５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ついで該カラムをＣＨＣｌ３−アセトン（９／１〜４／１）およびＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１９／１）で溶出した。標記化合物を無色結晶として得た（１４８ｍｇ、６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２.９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.７４（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、７.２８〜７.３５（ｍ，５Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
工程３：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ジアステレオマー混合物）
７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（１３９ｍｇ）を、窒素雰囲気下、室温での無水ＭｇＢｒ２（３２５ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（８．７ｍＬ）溶液に添加した。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２２３ｍｇ）を該混合物に加え、−２０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０.２４ｍＬ）を一度に添加した。その反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。該反応混合物を−２０℃で５時間攪拌し、無水酢酸（０.１１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ついで該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３／１〜１／１）で溶出した。標記化合物を二つのジアステレオマー混合物（８０／２０、紫色無定形固体、２３３ｍｇ、６１％）として得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.９９（ｓ，０.８ｘ３Ｈ）、２.２３（ｓ，０.２ｘ３Ｈ）、２.８３〜２.８９（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.９Ｈｚ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、３.９４〜４.１３（ｍ，２Ｈ）、５.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、５.４１（ｄ，０.２ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、５.４５（ｄ，０.８ｘ１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、６.０５（ｓ，０.２ｘ１Ｈ）、６.２８（ｓ，０.８ｘ１Ｈ）、６.３１（ｓ，０.８ｘ１Ｈ）、６.７９０（ｓ，０.２ｘ１Ｈ）、６.７９３（ｓ，０.２ｘ１Ｈ）、７.０１（ｓ，０.８ｘ１Ｈ）、７.２７〜７.３６（ｍ，５Ｈ）、７.４２（ｓ，０.２ｘ１Ｈ）、７.４６（ｓ，０.８ｘ１Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
【０２７７】
工程４：（５Ｒ）,（６Ｚ）−６−（７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ、６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ（７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
エステル（１.２７ｇ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かした。新たに活性化させた亜鉛粉（５.０８ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、８０ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応溶液をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。水層を３℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。該混合物を高真空下、３５℃で濃縮した。濃縮物をDiaion HP−２１（７９ｍＬ、三菱化成株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィーに加えた。吸着させた後、該カラムをＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜４／１）で溶出した。合したフラクションを、高真空下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を黄色無定形固体として得た（３９０ｍｇ、４９％、ｐＨ７.７）。
融点１８０℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ２.８４〜２.９５（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.６７（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、７.２８〜７.３７（ｍ，６Ｈ）。
【０２７８】
実施例３４
（５Ｒ,６Ｚ）−７−オキソ−６−{［５−（ピリジン−３−イルメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチルエン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
工程１：２−ホルミル−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ］［３,２−ｃ］ピリジン：
２−（ホルミル）−６,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン（１.０５ｇ、５.２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、塩化３−ピコリル塩酸塩（０.８５２ｇ、５.２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰量）を室温にて添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し；水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。それを濾過して濃縮した。生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付し、それを酢酸エチルで溶出することにより精製した。淡黄色半固体を得た。収量：８００ｍｇ、５９％；Ｍ＋Ｈ  ２５９。
【０２７９】
工程２：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（ピリジン−３−イルメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル ［５−（ピリジン−３−イルメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ］［３,２−ｃ］ピリジン（５１６ｍｇ、２.０ミリモル）および（５Ｒ、６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続して、アルゴン雰囲気下、室温にて無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３９０ｍｇ、１．５ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、セライトパッドを介して濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに加え、ついで該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を次工程に用いた。淡黄色無定形固体；収量：７００ｍｇ、５１％；Ｍ＋Ｈ  ６８５および６８７。
【０２８０】
工程３：（５Ｒ,６Ｚ）−６−{［５−（ピリジン−３−イルメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチルエン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（ピリジン−３−イルメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（６８６ｍｇ、１.０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。新たに活性化させた亜鉛粉（５.２ｇ）を０.５ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）と一緒に速やかに添加した。反応容器をホイルで覆って光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離した。その水層を高真空下３５℃で濃縮し、黄色沈殿物を得た。生成物をＨＰ２１樹脂の逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。最初、該カラムを脱イオン水（２リットル）で溶出し、次に１０％ＣＡＮ：水で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、室温、減圧下で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄して濾過した。黄色結晶として乾燥収量：５０ｍｇ（１２％）を得た；融点：１３４−１３６℃；（Ｍ＋Ｈ）  ４１２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２.８（ｍ，２Ｈ）、２.９２（ｂｍ，２Ｈ）、３.６（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、６.３（ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.７（ｍ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例３５
（５Ｒ,６Ｚ）−７−オキソ−６−{［５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチルエン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製：
工程１：２−ホルミル ［５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ］［３,２−ｃ］ピリジン：
２−（ホルミル）−６,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン（６０６ｍｇ、３.０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、塩化ニコチノイル塩酸塩（５３１ｍｇ、３.０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰量）を室温にて添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し；水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。それを濾過して濃縮した。生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出することにより精製した。淡黄色半固体；収量：６００ｍｇ（７３％）；Ｍ＋Ｈ  ２７３。
【０２８２】
工程２：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（ピリジン−３−イルカルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル ［５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ］［３,２−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１.４ミリモル）および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（６１９ｍｇ、２.４ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続して添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させてセライトパッドを介して濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ついで該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を次工程に用いた。淡黄色無定形固体；収量：３００ｍｇ（３０％）；融点：７１℃；Ｍ＋Ｈ  ７０１。
【０２８３】
工程３：（５Ｒ,６Ｚ）−６−{［５−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチルエン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（ピリジン−３−イルカルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１.１４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。新たに活性化させた亜鉛粉（５.２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）と一緒に速やかに添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄して水層を分離した。該水層を高真空下３５℃で濃縮し、黄色沈殿物を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製した。最初、そのカラムを脱イオン水（２リットル）で溶出し、ついで１０％ＣＡＮ：水で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、減圧下、室温で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄して濾過し、乾燥させ、收率：５０ｍｇ（１２％）を黄色結晶として得た；融点：１９５℃；（Ｍ＋Ｈ）  ４２６。
【０２８４】
実施例３６
（５Ｒ,６Ｚ）−７−オキソ−６−{［５−（フェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチルエン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
工程１：２−ホルミル ［５−（フェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ］［３,２−ｃ］ピリジン：
２−（ホルミル）−６,７−ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］−５（４Ｈ）−ピリジン（０.４１ｍｇ、２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、塩化フェニルアセチル（０.３５ｍｇ、２.２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰量）を室温にて添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。該混合物を濾過して濃縮した。生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出することにより精製し、白色固体；収量：５１０ｍｇ（８９％）を得た；Ｍ＋Ｈ  ２８６。
【０２８５】
工程２：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（フェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル ［５−（フェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ］［３,２−ｃ］ピリジン（３４０ｍｇ、１.２ミリモル）および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３９０ｍｇ、１.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（３１０ｍｇ、１.２ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続して添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させてセライトパッドを介して濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ついで該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を次工程に用いた。淡黄色無定形固体；収量：３６０ｍｇ（５０％）を得た；Ｍ＋Ｈ  ７１３。
【０２８６】
工程３：（５Ｒ,６Ｚ）−６−{［５−（フェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）］メチルエン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）［５（フェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０.４ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）に溶かした。これを、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の存在下、４０ｐｓｉの圧力で２時間水素添加し、その最後に反応混合物をセライトパッドを介して濾過して濃縮した。分離した黄色固体を酢酸エチルに溶かし、水で十分に洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮した。分離した黄色固体をジエチルエーテルでトリチュレートして濾過した。その黄色固体をジエチルエーテルで十分に洗浄し、９５％純粋な化合物であることが判明した。収量：１６０ｍｇ（９１％）；黄色固体；融点：１６６−１６９℃；（Ｍ＋Ｈ）  ４３９。
【０２８７】
実施例３７
（５Ｒ,６Ｚ）−６−［（７−メチルイミダゾ［２,１−b］［１,３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の調製
工程１：７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボン酸エチル：
７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボン酸エチルを実施例１（工程１）に記載の操作に従って調製した。６−メチル−２−アミノベンゾチアゾール（３.２ｇ、２０ミリモル）およびブロモピルビン酸エチル（４.０ｇ、２０.４ミリモル）から出発し、３.０ｇ（５７％收率）の７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボン酸エチルを褐色固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２６１。
【０２８８】
工程２：２−ホルミル−７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］−ベンズチアゾール：
−７８℃での７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］−ベンズチアゾール−２−カルボン酸エチル（４.０ｇ、１５.３８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ溶液）（１６.０ｍｌ、１６ミリモル）を添加した。反応混合物−７８℃で攪拌し、室温にまでゆっくりと昇温させた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で十分に洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（２０：１）で溶出して精製し、褐色固体を得た；（Ｍ＋Ｈ）２１７；収量：８００ｍｇ（２４％）。
【０２８９】
工程３：４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル−７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］−ベンゾチアゾール（４３２ｍｇ、２.０ミリモル）および（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、室温にて、無水ＭｇＢｒ２：Ｏ（Ｅｔ）２（５６６ｍｇ、２.０ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に連続して添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させてセライトパッドを介して濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ついで該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮し、ジアステレオマーの混合物を次工程に用いた。淡黄色無定形固体；収量：４００ｍｇ（３１％）を得た；Ｍ＋Ｈ  ６４５。
【０２９０】
工程４：（５Ｒ）,（６Ｚ）−６−［（７−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］［１,３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］ −７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０.５４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。新たに活性化させた亜鉛粉（５.２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）と一緒に速やかに添加した。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄して水層を分離した。該水層を高真空下３５℃で濃縮し、黄色沈殿物を得た。生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製した。最初、そのカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、ついで１０％ＣＡＮ：水で溶出した。生成物を含有するフラクションを集め、減圧下、室温で濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄して濾過し、乾燥させ、收率：１１０ｍｇ（５５％）を黄色結晶として得た；融点：１７８℃（分解）；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）  ３９２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
工程４：（５Ｒ）,（６Ｚ）−６−［（７−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］［１,３］ベンゾチアゾール−２−イルメチレン）］ −７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸：（操作Ｂ）
４−ニトロベンジル−６−［（アセチルオキシ）（７−メチルイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０.５４ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびｐＨ６.５のリン酸緩衝液（４０ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）上、４０ｐｓｉの圧力で３時間室温にて水素添加した。その終わりに、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、アセトニトリルで洗浄した。反応混合物を４０ｍｌにまで濃縮し、０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加することでｐＨを８．５に調整した。その生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーに直接負荷した。最初、そのカラムを脱イオン水（２Ｌ）で溶出し、次に１０％アセトニトリル：水で溶出した。フラクションを濃縮し、その黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過して乾燥させた。収量：黄色固体として１１０ｍｇ（５５％）。
【０２９２】
実施例３８
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ナトリウム塩の調製
工程１：５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
エタノール（５．３５ｍＬ）中のＨＣｌの１２．７％溶液および１０％のＰｄ−Ｃ（５０％湿度）（２．５ｇ）を、エタノール（７２ｍＬ）中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２．５ｇ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で３日間、４００ＫＰａのＨ２雰囲気下で水素化した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。標題化合物を淡黄色固体（２．３１ｇ、９０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２９３】
工程２：４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−ジカルボン酸エチルエステル
ブロモピルビン酸エチル（１０．２３ｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（３２０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（５．８ｇ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で、１００ｍＬに濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して、次いで、濾過することにより沈殿物を得た。沈殿物をエタノール（１７５ｍＬ）中に溶解し、シールドチューブ中で、１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸カリウム溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、酢酸エチル−メタノール（１／１）で溶出した。標題化合物を淡黄色固体（７．５６ｇ、７７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１４−２．２５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０２９４】
工程３：４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルボアルデヒド
トルエン（１．０６ｍＬ）中の１．０１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムを、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−ジカルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、エタノール（約１ｍＬ）で処理した。混合物を０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。反応溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、約５分間（沈殿が十分に溶けるまで）超音波処理した。混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、セライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物（４７．４ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１６−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
工程４：（５Ｒ，６ＲＳ）−６−｛（ＲＳ）−アセトキシ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イル］−メチル｝−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルボアルデヒド（２．９７ｇ）を、無水ＭｇＢｒ２（４．４５ｇ）の乾燥アセトニトリル（１１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２．９７ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１１０ｍＬ）を反応混合物に加え、−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．４５ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。混合物を−２０℃で１．２時間撹拌し、無水酢酸（２．９ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトのパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３／１）、次いで、酢酸エチル−メタノール（５／１）で溶出した。標題化合物を褐色アモルファス固体（６５１．６ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１０−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９６】
工程５：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−｛（ＲＳ）−アセトキシ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３ａ，３ｂ，８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イル］−メチル｝−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６４３．６ｍｇ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）およびアセトニトリル（４．２ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（２．５７ｇ）および０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．４、１３．２ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。混合物を室温で２時間激しく撹拌した。混合物を９℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液を加えて、ｐＨを７．５に調整した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドで濾過した。パッドを水で洗浄した。水層を、減圧下、３５℃で２０ｍＬまで濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（６０ｍＬ、三菱化成株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸収させた後、カラムを水、次いで、２．５〜１０％のアセトニトリル−水で溶出した。合したフラクションを、減圧下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色アモルファス固体（６８ｍｇ、１８％、ｐＨ７．４）として得た。融点１７５℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １．８５−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
実施例３９
（５Ｒ，６Ｅ）−６−［（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）メチレン］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の調製
工程１：８−（ヒドロキシメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オンの調製；
水素化アルミニウムリチウム（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１１−オキサ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−ジカルボン酸メチルエステル（１．３４６ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を１時間４５分撹拌し、次いで、ｐＨ値が２〜３に達するまで２ＮのＨＣｌでクエンチした。ロータリーエバポレーションによりすべてのＴＨＦを除去し、反応混合物を酢酸エチルで５回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の化合物（白色固体）を４６％の収率で得た。
【０２９８】
工程２：１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボアルデヒドの調製；
アセトニトリル中の８−（ヒドロキシメチル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（０．２４１ｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で、モレキュラーシーブス（１ｇ）に加え、次いで、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）も、反応混合物に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸（０．０１７６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を薄層クロマトグラフィーにより完了するまで追跡した。反応混合物を１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、これを、小さなフラッシュシリカゲルカラムに付した。所望の物質を含有するすべての酢酸エチルを回収し、有機層を１ＮのＨＣｌで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の化合物（白色固体）を８３％の収率で得た。
【０２９９】
工程３：１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボアルデヒドの調製；
無水炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の１１−オキソ−１０，１１ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボアルデヒド（０．２４０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を４時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、マグネソールパッドで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムおよびヘキサン中の５０％の酢酸エチルにより精製した。所望の化合物（淡黄色油）を６３％の収率で得た。
【０３００】
工程４：６−［アセトキシ−（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−メチル］−６−ブロモ−７オキサ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製；
アセトニトリル中の１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボアルデヒド（０．２５０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、臭化マグネシウム（０．４１９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下、室温で加えた。次いで、（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロベンジルエステル（０．２９２ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を混合物に加えた。１５分後、反応混合物を−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．３１７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをホイルで覆い、光を遮断した。−２０℃で４時間後、無水酢酸（０．３５８ｍＬ、３．７９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００９２７ｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に加温し、一晩冷凍庫中に置いた。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、５％のクエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムおよび１：１５の酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２により精製した。所望の化合物（淡黄色油）を４１％の収率で得た。
【０３０１】
工程５：６−（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩の調製；
０．５Ｍのリン酸緩衝液溶液（ｐＨ６．５）を、ＴＨＦ中の６−［アセトキシ−（１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−メチル］−６−ブロモ−７オキサ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（０．２１０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、１０％のＰｄ−Ｃ（０．０５４６ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を、３時間４０ｐｓｉで水素化した。セライトパッドで濾過し、ロータリーエバポレーションによりＴＨＦを除去し、混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＮａＨＣＯ３を、最小限の量の水で溶解し、これを反応混合物に、少量の酢酸エチルと一緒に、ｐＨ値が７〜８に達するまで加え、酢酸エチルを蒸発させた。種々の量の水中のアセトニトリル（０％〜２０％）を用いる逆相カラム（ＭＣＩ Ｇｅｌ ＣＨＰ２０Ｐ）により精製したアセトニトリルおよび水を、ロータリーエバポレーションにより除去し、化合物を凍結乾燥した。所望の物質（黄色固体）を２４％の収率、融点１７９℃で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．７５５−１．８２５（ｓ，１Ｈ），２．４９７−２．５０６（ｄ，２Ｈ），５．２４３−５．４３４（ｍ，２Ｈ），６．５１６−６．７７０（ｍ，１Ｈ），７．０３９−７．７９２（ｍ，１１Ｈ）。
【０３０２】
実施例４０
６−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸の調製
工程１：４−エトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミンの調製
（SM:Ross, L. O.; Goodman, L.; Baker, B. R. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 3108）
５．１グラムの４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミンを、２００ｍｌのキシレンおよび３０ｍｌの無水エタノール中に溶解した。次いで、６．８グラムのナトリウムエトキシドを加え、混合物を３時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、１００ｍｌの水を残渣に加えた。濾過し、ケークを水（５０ｍｌ）で洗浄した。固体をさらに減圧下で数時間乾燥した。所望の生成物は、５．３グラム（９８％の収率）であった。融点：１３３．８〜１３４．９℃。
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２３（ｓ，ＮＨ２），４．２８（カルテット，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，ＣＨ３，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ：１８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
工程２：５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン−２−ジカルボン酸エチルエステルの調製
５．２グラム（２９ｍｍｏｌ）の４−エトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミンを、１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。次いで、ブロモピルビン酸（５．４ｍｌ）を、５分間で滴下した。混合物を１時間、２３℃で撹拌した。次いで、濾過し、エーテルで洗浄して、８．７グラムの固体を得た。次いで、この固体を５０ｍｌのエタノール中に溶解し、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、３５０ｍｌのクロロホルムと２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濃縮して、６．５グラムの生成物を得た。
融点：１６８．６〜１６８．７℃
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），４．５０（カルテット，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４０（カルテット，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ：２７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
工程３：５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボアルデヒドの調製
１．９２５グラムの５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン−２−ジカルボン酸エチルエステルを、４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いで、−７８℃に冷却した。次いで、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ、２１ｍｌ、３等量）を５分以内に加えた。次いで、反応を２ｍｌのエタノールでクエンチし、３５０ｍｌのジクロロメタンと１００ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム間で分配した。水層を別の１５０ｍｌのクロロホルムで洗浄し、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、対応するアルコールを得た。次いで、アルコールを１５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、次いで、１０グラムの二酸化マグネシウムを加えた。混合物を２時間、２３℃で撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、１．１グラム（６８％）の所望のアルデヒドを得た。
融点：２３７．２〜２３７．３℃
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．３９（ｓ，１Ｈ），４．４６（カルテット，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ：２３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
工程４：６−［アセトキシ−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製
３０ｍｌの５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボアルデヒド（６９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を、１．０３グラムのエーテル性臭化マグネシウムに加えた。混合物を１時間半、２３℃で撹拌した。次いで、３０ｍｌの６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．ｌ５５グラム、１等量）の乾燥ＴＨＦ溶液を、１分以内に注入し、次いで、反応混合物を−２０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、等量）を注入し、反応混合物を−２０℃で５時間撹拌した。次いで、無水酢酸（０．３７７ｍｌ、等量）を注入し、反応混合物を１８時間０℃で保持した。次いで、反応物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌの５％のクエン酸、１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムおよび１００ｍｌのブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、１．１グラムの生成物を得た。
融点：１１８．７〜１１９．１℃
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．５５（４Ｈ，ＣＨ２），４．５４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；ＭＳ：６６０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０６】
工程５：６−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸の調製
６−［アセトキシ−（５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．０３グラム、１．５６５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌのｐＨ＝６．５の水性リン酸緩衝液中に溶解した。次いで、混合物を、４５ｐｓｉの水素雰囲気下に２時間付した。次いで、これをセライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。次いで、溶液を０℃に冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化した。次いで、これを１リットルの水、次いで、５％〜２５％のアセトニトリルおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。次いで、減圧下で濃縮して水を除去し、１００ｍｇの生成物を回収した。
融点：２５０℃以上
Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
実施例４１
（５Ｒ，６Ｅ＆Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩
工程１：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレートの調製
２−フルオロベンジルブロマイド（２．０ｍｌ、１６．５８ｍｍｏｌ）を、３，５−ピラゾールジカルボン酸ジエチル（３．０１ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４０ｍｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で加えた。６０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応溶液を濾過し、濃縮した。水（約２００ｍＬ）を、得られた残渣に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチル（淡黄色油）を定量的な収率で得た。
【０３０８】
工程２：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−メタンジオールの調製
ＴＨＦ（９０ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチル（４．８０ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下、０℃で加えた。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、懸濁液を形成した。濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムおよびＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨで精製し、３．４ｇのジオール化合物（透明な油）を９６％の収率で得た。
【０３０９】
工程３：４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−カルボアルデヒドの調製
ＨＭＰＡ（２４ｍｌ）中のジオール化合物（３．８３ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３３０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、１．３４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で加えた。すぐに９５℃に３時間加熱し、室温に冷却した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムおよびＣＨ２Ｃｌ２中の２％のＭｅＯＨで精製した。４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメタノール（白色固体）を、収率：０．７１ｇ、２０％で得た。
４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−イルメタノール（０．７１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１／１９８ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（粉末、４オングストローム）（３．３２ｇ）およびアセトニトリル（０．０７Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下に一緒に置いた。テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸（０．１１３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、３時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムおよび１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製した。４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−カルボアルデヒド（白色固体）を、収率：０．３１ｇ、４４％で得た。
【０３１０】
工程４：６−［アセトキシ−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−８−イル）−メチル］−６−ブロモ−７オキサ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステルの調製；
アセトニトリル（１４ｍｌ）中の４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサゼピン−２−カルボアルデヒド（０．１９ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を、ＭｇＢｒ２（０．４９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。２５分後、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（０．３４２ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を−２０℃に冷却した。１０分後、Ｅｔ３Ｎ（３等量）を加え、反応物を暗所に置いた。６．５時間後、Ａｃ２Ｏ（０．４２ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１１ｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に加温し、一晩冷凍庫に置いた。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。５％のクエン酸（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。さらに、水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル分取プレートおよび１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製した。濃縮生成物（黄色ガム／固体）を、収率：０．３１ｇ、５４％で得た。
【０３１１】
工程５：（５Ｒ，６Ｅ＆Ｚ）−７−オキソ−６−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１、４］ベンゾキサゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸、ナトリウム塩：
０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（１８ｍＬ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の濃縮生成物（５）（０．３００ｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。炭素担持Ｐｄ（０．１０２ｇ）を加え、反応混合物を、２時間４０ｐｓｉで水素化した。セライトで濾過し、ロータリーエバポレーションによりＴＨＦを除去した。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＮａＨＣＯ３（０．０８ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）を、最小限の量の水に溶解し、濃縮有機物に、少量のＥｔＯＡｃと一緒に加えた。濾過し、ＥｔＯＡｃをロータリーエバポレーションにより除去した。逆相カラム（ＭＣＩ Ｇｅｌ ＣＨＰ２０Ｐ）および種々の量の水中アセトニトリル（０％〜１５％）により精製した。ロータリーエバポレーションにより、アセトニトリルおよびほとんどの水を回収したフラクションから除去した。残渣を凍結乾燥して、４１ｍｇの（５Ｒ、６Ｅ）−７−オキソ−６−（４Ｈ、１０Ｈ−ピラゾロ［５、１−ｃ］［１、４］ベンゾキサゼピン−２−イルメチレン）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸，ナトリウム塩（６）（黄色固体）を、２２％の収率で得た。ＨＰＬＣにより純度は７７％であり、Ｅ／Ｚ異性体比は、３：２であることがわかった。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）５．３６６（ｍ、４Ｈ）、５．６４９（ｍ、４Ｈ）、６．３２６（ｔ、２Ｈ）、６．４４４（ｓ、２Ｈ）、６．５５１（ｓ、２Ｈ）、６．６４０（ｓ、２Ｈ）、６．８１０（ｓ、２Ｈ），６．９７４（ｍ，２Ｈ），７．２４９（ｍ，２Ｈ），７．３５５（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９０．０。
【０３１２】
実施例４２
（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ナトリウム塩
工程１：の調製５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルボアルデヒド
乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナール（４．９７ｇ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−イソインドール（３．４ｇ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で３．２５時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（３．６ｍＬ）を混合物に加え、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、２０％の炭酸水素カリウムで洗浄した。セライトのパッドで濾過した後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（３／１〜４／１）で溶出した。粗化合物を、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンから再結晶して、標題化合物（１．０４ｇ，２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．０１（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
工程２：の調製（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル：
５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルボアルデヒド（７３６．８ｍｇ）を、無水ＭｇＢｒ２（１．８ｇ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。（５Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５５ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ）を一度に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（０．７６ｍＬ）で一度に処理した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトのパッドで濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（２／３〜１／１）で溶出した。標題化合物を２つのジアステレオ混合物（５／１、淡黄色アモルファス固体、１．８ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０２（ｓ，０．８４ｘ３Ｈ），２．２７（ｓ，０．１６ｘ３Ｈ），４．８９−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．１８（ｓ，０．１６ｘ１Ｈ），６．４０（ｓ，０．８４ｘ１Ｈ），６．４２（ｓ，０．８４ｘ１Ｈ），６．９４（ｄ，０．１６ｘ１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１８（ｄ，０．１６ｘ１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，０．８４ｘ１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
工程３：（５Ｒ），（６Ｚ）−６−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イルメチレン）−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸ナトリウム塩
（５Ｒ，６ＲＳ）−６−［（ＲＳ）−アセトキシ−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−メチル］−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−ジカルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１．５ｇ）を、ＴＨＦ（２１ｍＬ）およびアセトニトリル（９．８ｍＬ）中に溶解した。新たな活性化Ｚｎ粉末（６ｇ）および０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．４、３０．８ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応容器をホイルで覆い、光を遮断した。混合物を室温で２時間激しく撹拌した。混合物を９℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液を加えて、ｐＨを７．５に調整した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトのパッドで濾過した。パッドを水で洗浄し、水層を分離した。水層を、減圧下、３５℃で２５ｍｌまで濃縮した。濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（１００ｍＬ、三菱化成株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィーに付した。吸収させた後、カラムを水、次いで、５〜１５％のアセトニトリル−水で溶出した。合したフラクションを、減圧下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色アモルファス固体（５２７ｍｇ、５８％）として得た。融点１７０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．６２（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【国際調査報告】
2005523937.tif 000084
2005523937.tif 000085
2005523937.tif 000086
2005523937.tif 000087