(57)【要約】本発明は、癌に関連する組織において、正常状態でのそれらの発現もしくは非癌疾患状態での発現に対して、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の差示的な発現を同定する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍形成性障害または脈管形成性障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８の核酸発現または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８のポリペプチド活性を調節する化合物の能力をアッセイし、それにより、腫瘍形成性障害または脈管形成性障害を処置し得る化合物を同定する工程を包含する、方法。
【請求項２】
腫瘍形成性または脈管形成性を調節し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８を発現する細胞と、試験化合物とを接触させる工程；および
（ｂ）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８の核酸の発現、または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８のポリペプチドの活性を調節する該試験化合物の能力をアッセイし、それにより、腫瘍形成性または脈管形成性を調節し得る化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項３】
細胞における腫瘍形成性または脈管形成性を調節するための方法であって、該方法は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターと細胞とを接触させ、それにより、該細胞における腫瘍形成性または脈管形成性を調節する工程、を包含する、方法。
【請求項４】
前記細胞が、内皮細胞、間質細胞、上皮細胞、脈管形成性組織由来細胞、および胎児由来細胞からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターが、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターが、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のポリペプチド活性を調節し得る、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターが、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターが、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の核酸発現を調節し得る、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
異常な１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８のポリペプチド活性、または異常な１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８の核酸発現によって特徴付けられる腫瘍形成性障害または脈管形成性障害を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターを投与し、それにより、腫瘍形成性障害または脈管形成性障害を有する該被験体を処置する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
前記腫瘍形成性障害または脈管形成性障害が、肺腫瘍、胸部腫瘍、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、および血管腫からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターが、薬学的に受容可能な処方物で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターが、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーターが、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のポリペプチド活性を調節し得る、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願番号６０／３５３，６００（２００２年１月３１日出願）；米国仮特許出願番号６０／３６４，５１７（２００２年３月１５日出願）；米国仮特許出願番号６０／３７１，０７５（２００２年４月９日出願）米国仮特許出願番号６０／３７１，５０７（２００２年４月１０日出願）；米国仮特許出願番号６０／３７２，９８４（２００２年４月１６日出願）；米国仮特許出願番号６０／３７４，１９４（２００２年４月９日出願）；米国仮特許出願番号６０／３８２，９９５（２００２年５月２４日出願）；米国仮特許出願番号６０／３８５，０２３（２００２年５月３１日出願）；米国仮特許出願番号６０／３８８，８５３（２００２年６月１４日出願）；米国仮特許出願番号６０／３８９，３９５（２００２年６月１７日出願）；米国仮特許出願番号６０／３９１，３２４（２００２年６月２５日出願）；米国仮特許出願番号６０／３９５，９４４（２００２年７月１５日出願）；米国仮特許出願番号６０／３９７，７２６（２００２年７月２２日出願）；米国仮特許出願番号６０／４０３，０４６（２００２年８月１３日出願）；米国仮特許出願番号６０／４０５，１５５（２００２年８月２２日出願）；米国仮特許出願番号６０／４０６，３６１（２００２年８月２７日出願）；米国仮特許出願番号６０／４２１，１９５（２００２年１０月２５日出願）；米国仮特許出願番号６０／４２５，４５６（２００２年１１月１２日出願）；米国仮特許出願番号６０／４２７，６２６（２００２年１１月１９日出願）；米国仮特許出願番号６０／４３２，１２２（２００２年１２月１０日出願）の利益を主張する。これらの仮特許出願の全内容は、参考として本明細書中で援用される。
【０００２】
（発明の背景）
癌は、腫瘍細胞とそれらの環境（それらの正常な隣接細胞を含む）との間の連絡における破壊とみなされ得る。増殖刺激シグナルおよび増殖阻害シグナルは、組織内の細胞間で通常交換される。通常、細胞は、刺激シグナルの非存在下または阻害シグナルの存在下では分裂しない。癌性状態または新生物性状態において、細胞は、これらのシグナルを「無効にする」能力および正常な細胞が増殖しない条件下で増殖する能力を獲得する。
【０００３】
一般に、腫瘍細胞は、異常な様式で増殖するために、多数の別個の異常な形質を獲得しなければならない。特定の十分研究された腫瘍のゲノムが、いくつかの異なる独立して変更された遺伝子（活性化された癌遺伝子および不活化された腫瘍抑制遺伝子を含む）を保有するという事実は、この要件を反映している。異常な細胞増殖に加えて、細胞は、腫瘍進行が生じるように、いくつかの他の形質を獲得しなければならない。例えば、腫瘍進行の初期には、細胞は、宿主免疫系を回避しなければならない。さらに、腫瘍塊が増大するにつれて、腫瘍は、脈管構造を（例えば、新脈管形成（ｎｅｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）によって）獲得して、栄養素を補給し、そして代謝老廃物を除去しなければならない。さらに、細胞は、隣接組織に侵襲する能力を獲得しなければならない。多くの場合、細胞は、遠い部位に転移する能力を最終的に獲得する。
【０００４】
新脈管形成は、例えば、ＦｏｌｋｍａｎおよびＳｈｉｎｇ，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１０９３１−１０９３４（１９９２）によって概説されるような、新たな血管が形成される基本的なプロセスである。毛細血管は、内皮細胞および周皮細胞からなる。これら２つの細胞型は、管、分枝および全毛細管ネットワークを形成するための遺伝情報の全てを有する。特定の脈管形成分子および増殖因子は、このプロセスを開始し得る。特定の阻害分子は、このプロセスを停止し得る。反対の機能を有するこれらの分子は、安定な微小脈管構造（ここで、内皮細胞のターンオーバーは、数千日である）を維持することに関して継続的に作用するようである。しかし、同じ内皮細胞が、脈管形成の突発の間（例えば、創傷治癒の間）に、迅速な増殖（すなわち、５日未満）を受け得る。
【０００５】
脈管形成プロセスの重要な構成要素は、基底膜の分解、毛細管内皮細胞（ＥＣ）の移動および増殖、ならびに３次元的毛細管の形成である。正常な脈管ターンオーバーは、かなり低い：毛細管内皮についての倍化時間は、５０〜２０，０００日であるが、腫瘍毛細管内皮についての倍化時間は、２〜１３日である。新脈管形成を導く一連の事象の現在の理解は、内皮細胞増殖を刺激し得るサイトカイン（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が、コラゲナーゼまたはプラスミノゲン活性化因子（これらは、次いで、親細静脈の基底膜を分解し、内皮細胞の移動を促進する）の放出を引き起こし得るということである。親脈管から出芽したこれらの毛細管細胞は、周りの環境中の増殖因子および脈管形成剤に応答して増殖して、管腔および最終的に新たな血管を形成する。
【０００６】
脈管血液供給の発達は、再生産、発達および創傷修復において必須である（Ｆｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４３：１４９０−１４９３（１９８９））。これらの条件下で、脈管形成は、高度に調節され、その結果、脈管形成は、通常短い日数にわたって必要な場合にのみ生じ、次いで完全に阻害される。しかし、多数の深刻な疾患はまた、持続的な調節されない脈管形成および／または異常な新生血管形成によって支配され、このような疾患としては、以下が挙げられる：固形腫瘍の増殖および転移、乾癬、子宮内膜症、グレーブス病、虚血性疾患（例えば、アテローム硬化症）、および慢性炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、ならびにいくつかの型の眼障害（Ａｕｅｒｂａｃｈら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２９：４０１−４１１（１９８５）；Ｆｏｌｋｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ編、ＫｌｅｉｎおよびＷｅｉｎｈｏｕｓｅ，１７５−２０３頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５）；Ｐａｔｚ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．９４：７１５−７４３（１９８２）；ならびにＦｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２１：７１９−７２５（１９８３）によって概説される）。例えば、多数の眼疾患が存在し、その多くは失明を導き、ここで、眼の新生血管形成が、疾患状態に応答して生じる。これらの眼障害としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生緑内障、炎症疾患および眼腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）が挙げられる。多数の他の眼疾患（これらもまた、新生血管形成に関連する）が存在し、これらの眼疾患としては、以下が挙げられる：水晶体後線維増殖症、ブドウ膜炎、脈絡膜新生血管形成に関連する眼疾患および虹彩新生血管形成に関連する眼疾患。
【０００７】
腫瘍の発達および増殖の複雑なプロセスは、複数の遺伝子産物を含むはずであるのは明らかである。従って、腫瘍の発達および増殖に関与する特定の遺伝子の役割を規定し、そして癌の診断、予防および処置のための標的として作用し得る遺伝子および遺伝子産物を同定することは、重要である。
【０００８】
癌治療の分野において、所定の患者に対して最初に有効である治療剤が、時間がたつとその患者に対して無効になるかまたはあまり有効でなくなることが、しばしば生じる。全く同じ治療剤が、異なる患者に対しては、長期にわたって有効であり続け得る。さらに、いくらかの患者に対して少なくとも最初は有効である治療剤が、他の患者に対して完全に無効であるかまたは有害でさえあり得る。従って、所定の治療剤または治療剤のクラスに関しての予後マーカーに相当する遺伝子および／または遺伝子産物を同定することが有用である。次いで、どの患者が特定の治療レジメンから利益を受けるかを決定すること、そして重要なことには、あるとすれば、治療レジメンが所定の患者に対する効力を失い始めることを決定することが、可能であり得る。このような予測を行う能力は、従来の測定によって明らかとなる効力の喪失の十分前に、その有効性を失った治療レジメンを中断することを可能にする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（本発明の説明）
本発明は、癌（肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌または結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない）または新脈管形成の増加もしくは減少によって特徴づけられる状態の診断および処置のための方法および組成物を提供する。本発明のポリペプチドおよび核酸はまた、上記のものに加えて、癌および新生物性状態を処置、予防および／または診断するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「癌」、「過剰増殖性」および「新生物性」とは、自律的増殖の能力を有する細胞（すなわち、急激に拡大する細胞増殖によって特徴付けられる異常な状況または状態）をいう。過剰増殖状態および新生物性疾患状態は、病理的（すなわち、疾患状態を特徴付けるかまたは構成する）と分類され得るか、または非病理的（すなわち、正常からずれてはいるが、疾患状態とは関連しない）と分類され得る。この用語は、組織病理学的型または侵襲性の段階とは無関係に、全ての型の癌性増殖もしくは腫瘍形成プロセス、転移性組織もしくは悪性に変化した細胞、組織もしくは器官を含むことが意味される。「病理的過剰増殖性」細胞は、悪性腫瘍増殖により特徴付けられる疾患状態において発生する。非病理的過剰増殖性細胞の例としては、創傷修復に関連する細胞の増殖が挙げられる。
【００１０】
細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、癌（例えば、癌腫、肉腫または転移性障害）が挙げられる。本発明の分子は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、頚部の扁平上皮癌、ならびにこのような癌の転移などを制御するための新規診断標的および治療剤として作用し得る。転移性腫瘍は、多数の原発性腫瘍型（乳房、肺、肝臓、結腸、卵巣起源および結腸−肝臓のものが挙げられるが、これらに限定されない）から生じ得る。細胞増殖障害は、内皮細胞障害であり得る。本明細書中で使用される場合、「内皮細胞障害」とは、異常な内皮細胞活性、調節されていない内皮細胞活性、または望ましくない内皮細胞活性（例えば、増殖、移動、新脈管形成、または血管新生）により特徴付けられる障害；あるいは細胞表面接着分子の異常な発現または新脈管形成に関連する遺伝子（例えば、ＴＩＥ−２、ＦＬＴおよびＦＬＫ）の異常な発現により特徴付けられる障害を包含する。内皮細胞障害としては、腫瘍形成、腫瘍転移、乾癬、糖尿病性網膜症、子宮内膜症、グレーヴズ病、虚血性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられる。
【００１１】
上記のものに加えて、癌または新生物性状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ血管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭部および頚部の癌、皮膚癌、脳の癌、扁平上皮癌、皮脂腺癌腫、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌腫、肝細胞癌、胆管癌腫、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頚部癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫またはカポージ肉腫。
【００１２】
乳房の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：増殖性乳房疾患（例えば、上皮過形成、硬化性腺疾患、および小管乳頭腫（ｓｍａｌｌ  ｄｕｃｔ  ｐａｐｉｌｌｏｍａ）を含む）；腫瘍（例えば、間質腫瘍（例えば、線維腺腫、葉状腫瘍および肉腫）および上皮腫瘍（例えば、大管乳頭腫（ｌａｒｇｅ  ｄｕｃｔ  ｐａｐｉｌｌｏｍａ））；乳房の癌腫（インサイチュ（非侵襲性）癌腫（腺管癌インサイチュ（パジェット病を含む）および小葉癌インサイチュを含む）および侵襲性（浸潤）癌腫（以下が挙げられるが、これらに限定されない：侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液性）癌腫、管状腺癌および侵襲性乳頭状癌）を含む）および種々の悪性新生物）。雄性の胸部における障害としては、女性化乳房および癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
肺の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：気管支原性癌（新生物随伴症候群、気管支肺胞癌腫、神経内分泌腫瘍（例えば、気管支カルチノイド）、種々の腫瘍および転移性腫瘍を含む）；胸膜の病理（炎症性胸膜滲出、非炎症性胸膜滲出、気胸および胸膜腫瘍（単発性線維性腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫を含む）を含む）。処置され得る肺腫瘍の好ましい例としては、肺の小細胞癌腫および未分化型小細胞癌腫が挙げられる。
【００１４】
結腸の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：非新生物性ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌、結腸直腸癌腫およびカルチノイド腫瘍。結腸腫瘍の好ましい例としては、中程度に分化した腫瘍が挙げられる。
【００１５】
卵巣の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：卵巣腫瘍（例えば、体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、ムチン腫瘍、子宮内膜腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞性線維腫（ｃｙｓｔａｄｅｎｏｆｉｂｒｏｍａ）、ブレンナー腫瘍、胚上皮（ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）腫瘍）；生殖細胞腫瘍（例えば、成熟（良性）奇形腫、単皮膚（ｍｏｎｏｄｅｒｍａｌ）奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌）；性索−間質腫瘍（例えば、顆粒層−卵胞膜細胞腫、莢膜細胞腫−線維腫、門細胞腫（ａｎｄｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ヒル細胞（ｈｉｌｌ  ｃｅｌｌ）腫瘍および性腺芽腫）；ならびにクルーケンベルク腫瘍のような転移性腫瘍。
【００１６】
前立腺癌腫障害の例としては、前立腺の腺癌もしくは癌腫、および／または精巣腫瘍が挙げられる。
【００１７】
新脈管形成の増加または減少によって特徴付けられる状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：固形腫瘍の増殖および転移、乾癬、子宮内膜症、グレーブス病、虚血性疾患（例えば、アテローム硬化症）および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、およびいくつかの型の眼障害。
【００１８】
本明細書中に使用される場合、用語「処置」は、患者に対する治療剤の適用または投与、あるいは患者から単離された組織または細胞株に対する治療剤の適用または投与として定義され、この患者は、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状または疾患もしくは障害に対する素因を有し、この目的は、その疾患もしくは障害、少なくとも疾患もしくは障害の症状または疾患もしくは障害に対する素因を、治療、回復、緩和、軽減、改変、矯正、寛解、改善するかまたはこれに影響を与えることである。治療剤としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイム、遺伝子治療ベクターおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な分子が、本明細書中に記載される。
【００１９】
本発明は、少なくとも一部、（上述の）核酸分子およびタンパク質分子が、正常状態または非疾患状態におけるその発現と比較して、疾患状態において差示的に発現されるという発見に基づく。本発明の方法に従って同定された、本発明の分子のモジュレーターは、疾患（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌または新脈管形成の調節によって特徴付けられる他の疾患状態が挙げられるが、これらに限定されない）を調節（例えば、阻害、処置もしくは予防）または診断するために使用され得る。
【００２０】
本発明の分子のモジュレーターとしては、有機低分子、ペプチド、リボザイム、核酸アンチセンス分子、遺伝子治療ベクターまたは抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「差示的な発現」は、遺伝子の時間的発現パターンおよび／または組織発現パターンにおける定量的および定性的な差異の両方を含む。よって、差示的に発現した遺伝子は、正常状態  対  疾患状態においてその発現が活性化または不活化され得る。発現が正常状態  対  疾患状態、あるいはコントロール対実験的状態において異なる程度は、標準的特徴付け技術（例えば、定量的ＰＣＲ、ノーザン分析、またはサブトラクションハイブリダイゼーション）によって可視化するに十分大きいことのみを必要とする。差示的に発現した遺伝子の発現パターンは、疾患（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない）または脈管形成評価の調節によって特徴付けられる他の疾患状態）の予後または診断の一部として使用され得るか、あるいは疾患（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、または結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない））の処置に有用な化合物を同定するための方法において使用され得る。さらに、疾患に関与する、差示的に発現された遺伝子は、標的遺伝子を示し得、その結果、標的遺伝子発現または標的遺伝子産物活性のレベルの調節は、疾患状態（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌または新脈管形成の調節によって特徴付けられる他の疾患状態が挙げられるが、これらに限定されない））を、治療、治癒、軽減、緩和、変更、矯正、寛解、改善または影響するように働き得る。標的遺伝子発現または標的遺伝子産物活性を調節する化合物は、疾患の処置において使用され得る。本明細書中に記載される遺伝子は、疾患に関して差示的に発現され得、そして／またはその産物は、疾患にとって重要な遺伝子産物と相互作用し得るが、これらの遺伝子はまた、さらなる疾患細胞プロセスにとって重要な機構に関与し得る。
【００２２】
（本発明の分子）
本発明の分子は、以下を含むがこれらに限定されない機能的クラスの分子として特徴付けられ得るか、またはこれらの分子と共通する構造的特徴を有し得る：
トランスフェラーゼ：
ホスホリラーゼのＭＴＡＰ／ＰＮＰファミリー
２−オキソ酸デヒドロゲナーゼアシルトランスフェラーゼ
アデニル酸キナーゼ
１−アシル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ
ＡＩＲシンターゼおよび関連物
クラスＩＩアルドラーゼドメイン
アミノトランスフェラーゼ
ＡＭＰ結合酵素
アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ
アルギノコハク酸シンターゼ
ＮＡＤ：アルギニンＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ
アスパラギンシンターゼ
ＡｓｐキナーゼおよびＧｌｕキナーゼ
ＡＴＰ：グアニドホスホトランスフェラーゼ
ＡＴＰ  シンターゼ
胆汁酸  ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ
ビオプテリン依存性芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ
ビオチン要求酵素（ｂｉｏｔｉｎ−ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）
β−ケトアシルシンターゼ
ビオチン−タンパク質リガーゼ
炭水化物ホスホリラーゼ
カルニテート（ｃａｒｎｉｔａｔｅ）アシルトランスフェラーゼ
ＣＤＰ−アルコールホスファチジルトランスフェラーゼ
コリントランスフェラーゼ
ＣｏＡリガーゼ
コエンザイムＡトランスフェラーゼ
Ｃｙｓ／Ｍｅｔ代謝ＰＬＰ依存性酵素
ジアシルグリセロールキナーゼ
δ−アミノレブリン酸デヒドラターゼ
ジヒドロジピコリン酸シンテターゼファミリー
エノラーゼ
ＦＧＧＹ炭水化物キナーゼファミリー
ホルミルトランスフェラーゼ
フコシルトランスフェラーゼ
ガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ
ガラクトシル−トランスフェラーゼ
ホスホリボシルグリシンアミドシンテターゼ（ＧＡＲＳ）
１型グルタミンアミドトランスフェラーゼ
ＩＩ型グルタミンアミドトランスフェラーゼ
γ−グルタミルトランスフェラーゼ
ＧＨＭＰキナーゼ
グルタミンシンテターゼ
グリコシルトランスフェラーゼ（ｔｆｅｒａｓｅｓ）２群
４型グリコシルトランスフェラーゼ
グリコシルトランスフェラーゼ１群
グアニル酸シクラーゼ
ヘキソキナーゼ
ヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡシンターゼ
リアーゼ
ビタミンＢ１２依存性メチオニンシンターゼ
ｍＲＮＡキャッピング酵素
アリールアミンＮ−アセチルトランスフェラーゼ
ヌクレオシド二リン酸キナーゼ
グルコサミニルＮ−デアセチラーゼ／Ｎ−スルホトランスフェラーゼ
ミリストイル−ＣｏＡ：タンパク質Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ
ＮＮＭＴ／ＰＮＭＴ／ＴＥＭＴメチルトランスフェラーゼファミリー
ヌクレオチジルトランスフェラーゼ
６−Ｏ−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
オロチジンリン酸デカルボキシラーゼ
Ｏ−メチルトランスフェラーゼ
ＯＴＣアーゼ／ＡＴＣアーゼ
フェニルアラニンおよびヒスチヂンアンモニア−リアーゼ
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ
ホスファチジン酸シチジル（ｃｙｔｉｄｙｌｙｌ）トランスフェラーゼ
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ
ｐｆｋＢファミリー炭水化物キナーゼ
ホスホフルクトキナーゼ
ホスホグリセレートキナーゼ
ホスホイノシトール−３−キナーゼ
ホスファチジルイノシトール−４−リン酸  ５キナーゼ
真核生物プロテインキナーゼ
ポリプレニルシンテターゼ
プロテインプレニルトランスフェラーゼ
プリン／ピリミジンホスホリボシルトランスフェラーゼ
ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ
６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ
ピリドキサル依存性デカルボキシラーゼ
ピリドキサル依存性デカルボキシラーゼ保存ドメイン
ピリドキシンキナーゼ
ピルビン酸キナーゼ
ロダネーゼ
リボソームＲＮＡアデニンジメチラーゼ
Ｓ−アデノシルメチオニンシンテターゼ
ＳＡＩＣＡＲシンテターゼ
セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ
シアリルトランスフェラーゼ
ステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ
ＳｐｏＵ  ｒＲＮＡメチラーゼファミリー
スクアレンおよびフィトエンシンテターゼ
セリン／トレオニンデヒドラターゼ
スルホトランスフェラーゼ
トランスアルドラーゼ
トレハロース−６−リン酸シンターゼドメイン
テトラピロール（コリン／ポルフィリン）メチラーゼ
チミジンキナーゼ
チオプリンメチルトランスフェラーゼ
チミジンピロリン酸要求性酵素
トランスグルタミナーゼファミリー
トランスケトラーゼ
チミジル酸シンターゼ
ｕｂｉＥ／ＣＯＱ５メチルトランスフェラーゼファミリー
ＵＤＰ−グリコシルトランスフェラーゼ
ビタミン−Ｋ依存性γカルボキシラーゼ
オキシドレダクターゼ：
Ｄ−異性体特異的２−ヒドロキシ酸デヒドロゲナーゼ
３−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／イソメラーゼ
３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ
アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ
亜鉛含有アルコールデヒドロゲナーゼ
アドレノドキシンオキシドレダクターゼ
ＡｈｐＣ／ＴＳＡ抗酸化酵素ファミリー
アルデヒドデヒドロゲナーゼ
アルド／ケトレダクターゼ
ビリベルジンレダクターゼファミリー
Ｃ−４メチルステロールオキシダーゼ
Ｃ−５シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼ
シクロオキシゲナーゼ
銅アミンオキシダーゼ
ＦＡＤ／ＮＡＤ結合シトクロムレダクターゼ
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ
デヒドロゲナーゼのモリブドプテリン結合ドメイン
脂肪酸不飽和化酵素
ジヒドロ葉酸レダクターゼ
Ｅ１デヒドロゲナーゼ
グルタミン／ロイシン／フェニルアラニン／バリン  デヒドロゲナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａ）
ＦＡＤ−依存性グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ
ＦＭＮ−依存性デヒドロゲナーゼ
フラビン結合モノオキシゲナーゼ様（Ｆｌａｖｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ｌｉｋｅ）
グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ
グルタチオンペルオキシダーゼ
ＧＭＣオキシドレダクターゼ
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ／ＧＭＰレダクターゼ
イソシトレートおよびイソプロピルリンゴ酸デヒドロゲナーゼ
乳酸塩／リンゴ酸デヒドロゲナーゼ
リポキシゲナーゼ
ＮＡＤ依存性エピメラーゼ／デヒドロゲナーゼファミリー
ＮＡＤ依存性グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ
ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ
ＮＡＤＨ−ユビキノン／プラストキノンオキシドレダクターゼ鎖
ニトロレダクターゼファミリー
ＮＯシンターゼ
オキシドレダクターゼＦＡＤ／ＮＡＤ−結合ドメイン
δ１−ピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ
６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ
アラニンデヒドロゲナーゼ／ピリジンヌクレオチドトランスヒド（ｔｒａｎｓｈｙｄ）
オキシドレダクターゼモリブドプテリン結合ドメイン
リボヌクレアーゼレダクターゼ
ステロイド５−αレダクターゼ
短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ
コハク酸デヒドロゲナーゼシトクロムｂサブユニット
テトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ
ＵＤＰ−グルコース／ＧＤＰ−マンノースデヒドロゲナーゼ
ヒドロラーゼ：
α／βヒドロラーゼ
酸セラミダーゼ
アシルホスファターゼ
アシルトランスフェラーゼ
アデノシンデアミナーゼ
Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロラーゼ
ＡｄｏＭｅｔデカルボキシラーゼ
アミダーゼ
アルギナーゼ
アスパラギナーゼ
アスパルチルプロテアーゼ
アスタチン／ｍ１２ａ金属結合タンパク質分解酵素（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）
プレニルプロテアーゼ２
真核生物カルボニックアンヒドラーゼ
カルボキシルエステラーゼ
ＡＴＰ依存性プロテアーゼのＣｌｐファミリー
２’，３’サイクリックヌクレオチド３’ホスホジエステラーゼ
シチジンデアミナーゼ
ディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）
ｄＵＴＰアーゼ
エステラーゼ
フルクトース−１−６−ビスホスファターゼ
α−Ｌ−フコシダーゼ
金属結合タンパク質分解酵素ファミリー
グリコシルヒドロラーゼファミリー１
ヒアルロニダーゼ
ＧＴＰシクロヒドロラーゼＩ
ハロ酸（ｈａｌｏａｃｉｄ）デハロゲナーゼ様ヒドロラーゼ
ヘモグロビナーゼ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎａｓｅ）
ヘパリナーゼ
ヒストン脱アセチル化酵素
インスリナーゼ
リポプロテインリパーゼなど
リゾホスホリパーゼ
ペプチダーゼファミリーｍ１７
金属結合タンパク質分解酵素ファミリーＭ４１
金属結合タンパク質分解酵素のレイスマノリシン（ｌｅｉｓｈｍａｎｏｌｙｓｉｎ）ファミリー
Ｍ２４プロテアーゼ
マトリックス金属結合タンパク質分解酵素
ｍｕｔＴ／８−ＯＸＯ−ｄＧＴＰアーゼ
プロテアーゼの神経溶解素ファミリー
ヌクレオチドピロホスファターゼ（アルカリホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ））
プロコラーゲンＮ−プロテイナーゼ
３’５’−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ
ＡｒｇＥ／ＤａｐＥ／Ａｃｙ１／Ｃｐｇ２ファミリー
ホスホリラーゼファミリー
ホスホリパーゼＡ２
ホスホリパーゼＣ
ホスホリパーゼＤ
ポルホビリノーゲンデアミナーゼ
ピロホスファターゼ
プロリルオリゴペプチダーゼ
ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ
Ｒａｓ様ＧＴＰアーゼに対するＧＴＰアーゼ活性化因子
腎ジペプチダーゼ
金属結合タンパク質分解酵素のＡＤＡＭファミリー
セリンカルボキシペプチダーゼ
プロテアーゼのサブチラーゼファミリー
スルファターゼ
チオエステラーゼドメイン
チオラーゼ
トレハラーゼ
トリプシン様セリンプロテアーセ
ウラシル−ＤＮＡグリコシラーゼ
亜鉛カルボキシペプチダーゼ
亜鉛プロテアーゼ
イソメラーゼ：
エノイル−ＣｏＡヒドラターゼ／イソメラーゼ
ステロールイソメラーゼ
グルコサミン−６−リン酸イソメラーゼ
グリオキサラーゼ
マンノース−６−リン酸イソメラーゼ（ｆａｍ１）
メチルアシル−ＣｏＡラセマーゼ
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）
グルコースリン酸イソメラーゼ
ホスホグルコムターゼ／ホスホマンノムターゼ
ホスホグリセレートムターゼファミリー
トリオースホスフェートイソメラーゼ
ｔＲＮＡプソイドウリジンシンターゼ
他の酵素およびレセプター：
ホルボールエステル／ＤＡＧ結合ドメイン
リン脂質スクランブラーゼ（ｓｃｒａｍｂｌａｓｅ）
核ホルモンレセプター
Ｇ−タンパク連結レセプター
セリン／トレオニンキナーゼ
チロシンキナーゼ
２特異性（Ｄｕａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）キナーゼ。
【００２３】
（遺伝子ＩＤ  １４０）
ヒト１４０配列（配列番号１）（Ｎ−ホルミルペプチドレセプター（ｆＭＬＰ−Ｒ２６）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１２８１ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１の核酸約６２〜１１１４に位置し、３５０アミノ酸タンパク質（配列番号２）をコードする。
【００２４】
ＴａｑＭａｎ発現分析およびインサイチュハイブリダイゼーションによって評価したところ、１４０  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較して、多数のヒト腫瘍（乳房、肺および結腸の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない）においてアップレギュレートされることが見出された。さらに、１４０  ｍＲＮＡは、正常脳サンプルと比較して、３／３のグリア芽細胞腫においてアップレギュレートされることが見出された。多数のヒト腫瘍におけるその発現に起因して、１４０活性のモジュレーターは、ヒトの癌（乳房、肺、結腸および脳の癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【００２５】
さらなるＴａｑＭａｎ研究は、１４０  ｍＲＮＡが、多数の血管形成組織（マウス卵黄嚢、胎児肝臓、ならびにマウス由来の血管形成島細胞および腫瘍形成島細胞が挙げられるが、これらに限定されない）において発現されたことを示す。血管形成組織における１４０ｍＲＮＡの発現の増加に起因して、１４０活性のモジュレーターは、異常な血管形成によって特徴付けられる状態を処置する際に有用である。
【００２６】
（遺伝子ＩＤ  １４７０）
ヒト１４７０配列（配列番号３）（プロテインキナーゼレセプター（ＨＥＫ２）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３８０５ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号３の核酸約２８〜３０２４に位置し、９９８アミノ酸タンパク質（配列番号４）をコードする。
【００２７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、１４７０  ｍＲＮＡは、正常ヒト組織と比較した場合、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍（１５×）および肺腫瘍においてアップレギュレートされることが見出された。さらなる分析は、肺腫瘍および結腸腫瘍（４／４）、肝臓転移（１／１）および１６／１６の結腸から肺への転移において発現の増加を示した。ＩＩ期ＡＣＡ（定義）：６／６の肝臓転移を含むＣＲＣ（定義）の全ての段階におけるアップレギュレートされた発現。遺伝子１４７０または（ＥＰＢ３／ＨＥＫ２）は、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーに属する。一般に、ＲＴＫは、細胞の増殖および分化を制御するシグナル伝達シグナルを支配する。特に、Ｅｐｈｒｉｎ型Ａ＋Ｂレセプターチロシンキナーゼは、軸索先導、神経発生プロセスおよび細胞増殖の調節に関与することが知られている。ＲＴＫの欠損は、腫瘍形成において役割を果たす。
【００２８】
１４７０のインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）実験は、原発性結腸腫瘍および肝臓への転移性結腸癌が、この遺伝子を発現する原発性組織であることを示す。正常な結腸上皮は、１４７０  ｍＲＮＡを発現しない。乳房腫瘍においてある程度の発現が観察され、そして１つの正常乳房サンプルにおいてわずかな発現が観察された。肺腫瘍は、この遺伝子を顕著には発現しない。
【００２９】
１４７０は、結腸腫瘍において発現され、そしてアップレギュレートされる。ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、１４７０  ｍＲＮＡは、研究された１００％の肝臓転移においてアップレギュレートされ、そして研究された７５％より多い原発性結腸腫瘍において、アップレギュレートされた。１４７０は、増殖経路に関与する。なぜなら、ＡＰＣｍｉｎマウスモデル由来の腺腫においてアップレギュレートされるからである。細胞内経路における１４７０の関与は、１４７０が、癌治療のための標的として有用であることを示す。結腸腺腫におけるその発現の増加に起因して、１４７０活性のモジュレーターは、癌（結腸の癌が挙げられるが、これに限定されない）の処置における有用な治療剤であることが示される。
【００３０】
（遺伝子ＩＤ  １６８６）
ヒト１６８６配列（配列番号５）（ヒトレセプター型チロシンキナーゼ（ｒｓｅ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３９４９ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号５の核酸約２２５〜２８９７に位置し、８９０アミノ酸タンパク質（配列番号６）をコードする。
【００３１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、１６８６  ｍＲＮＡは、胎児副腎、胎児腎臓および胎児心臓においてアップレギュレートされることが見出された。さらに、これは、血管形成組織（ウィルムス腫瘍、グリア芽細胞腫および神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない）においてアップレギュレートされることが見出された。さらなる研究は、１６８６  ｍＲＮＡが、乳房腫瘍および肺腫瘍、増殖中の上皮細胞、ならびに血管形成中の内皮細胞においてアップレギュレートされることを示した。さらに、１６８６  ｍＲＮＡは、完全培地で処理されたＨＵＶＥＣおよびＨＭＶＥＣにおいてアップレギュレートされた。多数のヒト腫瘍および血管形成腫瘍におけるその発現の増加に起因して、１６８６活性のモジュレーターは、癌および異常な血管形成によって特徴付けられる状態を処置する際に、治療剤として有用である。
【００３２】
（遺伝子ＩＤ  ２０８９）
ヒト２０８９配列（配列番号７）（真核生物プロテインキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約２４７０ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号７の核酸約１７１〜２１２６に位置し、６５１アミノ酸タンパク質（配列番号８）をコードする。
【００３３】
２０８９  ｍＲＮＡの発現を、以下のヒト乳房細胞株において決定した。
【００３４】
ＭＣＦ１０Ａ．ｍ２５、ＭＣＦ１０ＡＴ．ｃｌｌ、ＭＣＦ１０ＡＴ．ｃ１３、ＭＣＦ１０ＡＴ１、ＭＣＦ１０ＡＴ３ＢおよびＭＣＦ１０ＣＡ１．ｃｌ１。ＭＣＦ１０Ａ細胞は、正常なヒト乳房上皮細胞である。なぜなら、これらは、ほぼ二倍体であり、軟寒天において増殖せず、かつヌードマウスにおいて非腫瘍形成性であるからである。ＭＣＦ１０ＡＴ．ｃｌ１細胞およびＭＣＦ１０ＡＴ．ｃｌ３細胞は、ＭＣＦ１０ＡＴ株、Ｔ２４  ＨｒａｓでトランスフェクトされたＭＣＦ１０Ａ細胞株のクローンである。ＭＣＦ１０ＡＴ細胞株は、プールとして腫瘍形成性であるが、これらのクローンは、腫瘍形成性ではない。ＭＣＦ１０ＡＴ１、ＭＣＦ１０ＡＴ３ＢおよびＭＣＦ１０ＣＡ．ｃｌ１の細胞は、ヌードマウスにおけるＭＣＦ１０ＡＴ（Ｘ）由来異種移植片腫瘍から採取された細胞のインビトロ発現に由来する細胞株である。ＭＣＦ１０ＡＴ１細胞との比較において、ＭＣＦ１０ＡＴ３Ｂ細胞は、より頻繁に侵襲性腺腫まで発達する。ＭＣＦ１０ＣＡ１ａ．ｃｌ１細胞株は、最も迅速に腫瘍を形成する。２０８９  ｍＲＮＡは、非腫瘍形成細胞株と比較して、腫瘍形成細胞株においてアップレギュレートされることが見出された。
【００３５】
ＴａｑＭａｎ分析は、多くの腫瘍における中程度の発現を示し、肺腫瘍および結腸腫瘍において高い発現が観察された。正常なヒト組織において、２０８９  ｍＲＮＡの発現はなかった。２０８９  ｍＲＮＡに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２０８９  ｍＲＮＡが、それぞれの正常な組織と比較して、乳房、卵巣、結腸および肺の腫瘍のプールにおいてアップレギュレートされ、結腸から肝臓への転移において高度に発現され、試験した全ての転移性組織において発現が観察されることを示した。
【００３６】
２０８９は、活性化Ｈ−ｒａｓで形質転換された乳房上皮細胞において増加して発現されるセリン／キナーゼである。さらに、発現は、それぞれの正常組織と比較して、原発性固形腫瘍および転移においてより高かった。腫瘍における２０８９  ｍＲＮＡの発現の増加は、２０８９のモジュレーターが、癌を処置する際に、治療剤として有用であることを示す。２０８９は、癌治療剤を同定するための標的として有用である。
【００３７】
（遺伝子ＩＤ  ２４２７）
ヒト２４２７配列（配列番号９）（Ｐ２Ｙ６レセプターとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１５７１ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号９の核酸薬２７７〜１２６３に位置し、３２８アミノ酸タンパク質（配列番号１０）をコードする。
【００３８】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、２４２７  ｍＲＮＡは、正常組織と比較して、腫瘍サンプルにおいてアップレギュレートされた。腫瘍細胞における２４２７  ｍＲＮＡの発現レベルの増加に起因して、２４２７活性のモジュレーターは、癌治療剤としての有用性を有する。
【００３９】
（遺伝子ＩＤ  ３７０２）
ヒト３７０２配列（配列番号１１）（チロシンキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１４６７ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１１の核酸約１〜１４６７に位置し、４８８アミノ酸タンパク質（配列番号１２）をコードする。
【００４０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、３７０２  ｍＲＮＡは、正常ヒト組織と比較して肺腫瘍、結腸腫瘍、乳房腫瘍および卵巣腫瘍において、アップレギュレートされた。インサイチュハイブリダイゼーションは、３７０２  ｍＲＮＡの腫瘍サンプルの上皮成分における発現を確認した。
【００４１】
３７０２は、ｓｒｃファミリーのキナーゼである。このファミリーのメンバーは、細胞増殖において役割を果たす既知の癌遺伝子である。３７０２の発現の増加に起因して、これは、腫瘍細胞における制御されていない増殖を促進または維持するように作用し得る。従って、３７０２活性のモジュレーターは、癌治療剤として有用であり、そして３７０２ポリペプチドは、３７０２活性の低分子モジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００４２】
（遺伝子ＩＤ  ５８９１）
ヒト５８９１配列（配列番号１３）（ヒトプロリルオリゴペプチドとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２５６２ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１３の核酸約１〜２１３３に位置し、７１０アミノ酸配列（配列番号１４）をコードする。
【００４３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、５８９１  ｍＲＮＡは、正常ヒト組織と比較して、４／４の結腸腫瘍および２／２の肝臓転移においてアップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ研究は、５８９１  ｍＲＮＡが、正常肝臓と比較して、１５／１６の肝臓転移においてアップレギュレートされることを示した。さらに、５８９１  ｍＲＮＡは、ＨＣＴ１１６ｋ−ｒａｓ欠損細胞株においてダウンレギュレートされた。
【００４４】
プロリルオリゴペプチダーゼは、高度に特異的なエンドペプチダーゼである。これらの酵素は、種々のプロリン含有ペプチド（例えば、サブスタンスＰ）を分解するように機能する。これらの酵素の活性は、プロリン残基のカルボキシル側のペプチド結合を切断する。プロリンは、唯一の環状アミノ酸であり、剛性の構造を有する。これらの因子は、古典的なセリンエンドペプチダーゼが、プロリンを含むペプチド結合を切断するのを防ぐ。プロリルオリゴペプチダーゼは、現在哺乳動物において公知である、唯一のプロリン特異的エンドペプチダーゼである。
【００４５】
プロリルオリゴペプチダーゼは、広い組織の分布において活性を有することが示された。文献は、プロリルオリゴペプチダーゼ活性が、健康で正常な組織と比較する場合、ヒト前立腺、肺およびＳ状腫瘍において有意により高いことが示された。ＰＥが、細胞周期制御において役割を果たすこともまた示されてきた。
【００４６】
５８９１は、結腸癌および結腸から肝臓への転移において、アップレギュレートされる。ＴａｑＭａｎ分析は、５８９１が、試験された全ての段階の結腸癌の９０％を超えて上昇した発現レベルを有することを示す。結腸腫瘍における高いレベルの５８９１の発現に起因して、５８９１活性の調節因子は、結腸癌を含むがこれらに限定されない癌治療剤として有用である。５８９１ポリペプチドは、５８９１活性の低分子調節因子の発見において有用である。
【００４７】
（遺伝子ＩＤ６４２８）
ヒト６４２８配列（配列番号１５）（αエノラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約１７５５ヌクレオチド長である。配列番号１５の核酸約９５位〜約１３９９位に位置されるコード配列は、４３４アミノ酸タンパク質（配列番号１６）をコードする。
【００４８】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、６４２８ｍＲＮＡは、結腸腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、および胸部腫瘍においてアップレギュレートされた。さらに、さらなるＴａｑＭａｎ研究は、６４２８ｍＲＮＡが、脈管形成腫瘍（ウィルムス腫瘍および神経膠芽腫が挙げられるがこれらに限定されない）、胎児肝臓、胎児心臓および胎児腎臓において増加したことを示した。６４２８ｍＲＮＡは、１０．５日卵黄嚢において、増殖中の内皮細胞および脈管形成を受ける内皮細胞において、アップレッギュレートされた。また、６４２８は、低酸素の条件下で培養された細胞においてアップレッギュレートされた。
【００４９】
多くのヒト腫瘍組織および脈管形成組織におけるその発現パターンに起因して、６４２８活性の調節因子は、癌治療剤（異常な脈管形成によって特徴付けられる状態における治療剤）として有用である。６４２８ポリペプチドは、治療化合物のスクリーニングにおいて有用である。
（遺伝子ＩＤ７１８１）
ヒト７１８１配列（配列番号１７）（ＨＵ−Ｋ４としてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約２１３１ヌクレオチド長である。配列番号１７の核酸約４８８〜１８０１に位置するコード配列は、４３７アミノ酸のタンパク質（配列番号１８）をコードする。
【００５０】
（遺伝子ＩＤ７６６０）
ヒト７６６０配列（配列番号１９）（ケモカインレセプターＤ６として公知）は、非翻訳領域を含む約１１８１ヌクレオチド長である。配列番号１９の核酸約１３〜１１６７に位置するコード配列は、３８４アミノ酸のタンパク質（配列番号２０）をコードする。
【００５１】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、７６６０  ｍＲＮＡは、正常な卵巣組織比較して、多数の卵巣腫瘍においてアップレギュレートされた。従って、卵巣腫瘍におけるこの発現の増加に起因して、７６６０活性のモジュレーターは、癌治療剤として有用である。７６６０ポリペプチドは、治療モジュレーターについてスクリーニングするために有用である。
【００５２】
（遺伝子ＩＤ２５６４１）
ヒト２５６４１配列（配列番号２１）（ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ９）としても公知）は、非翻訳領域を含む約３０３６ヌクレオチド長である。配列番号２１の核酸約１〜３０３６に位置するコード配列は、１０１１アミノ酸のタンパク質（配列番号２２）をコードする。
【００５３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、それぞれの正常組織に対して、乳房および卵巣において、２５６４１  ｍＲＮＡ発現の有意な増加が存在し、脳組織、脊髄組織および心血管組織において、高レベルの発現が見られた。
【００５４】
２５６４１発現は、それぞれの正常組織と比較して、原発性固形腫瘍および転移物において増大した。一般的ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターは、細胞周期を阻害し、そして異種移植片モデルにおいて腫瘍の進行を阻害することが公知である。従って、多数のヒト腫瘍における２５６４１の発現に起因して、２５６４１活性のモジュレーターは、癌治療剤として有用である。２５６４１ポリペプチドは、２５６４１活性のモジュレーターを同定する際に有用である。
【００５５】
（遺伝子ＩＤ６９５８３）
ヒト６９５８３配列（配列番号２３）は、非翻訳領域を含む約５５４９ヌクレオチド長である。配列番号２３の核酸約１〜３１１１に位置するコード配列は、１０３６アミノ酸のタンパク質（配列番号２４）をコードする。
【００５６】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、６９５８３  ｍＲＮＡは、結腸、肺および卵巣の腫瘍においてアップレギュレートされた。発現はまた、腎臓および膵臓においても見られた。インサイチュハイブリダイゼーションは、ＴａｑＭａｎ結果を確認し、このことは、原発性の乳房腫瘍および卵巣腫瘍における高レベルの６９５８３  ｍＲＮＡの存在を示した。
【００５７】
６９５８３  ｍＲＮＡは、多数の腫瘍においてアップレギュレートされた。従って、６９５８３活性のモジュレーターは、癌治療剤として有用である。６９５８３ポリペプチドは、６９５８３活性のモジュレーターを同定するために有用である。
【００５８】
（遺伝子ＩＤ４９８６３）
ヒト４９８６３配列（配列番号２５）（スフィンゴシンキナーゼ１（ＳＰＫ−１）としても公知）は、非翻訳領域を含む約１７９９ヌクレオチド長である。配列番号２５の核酸約３５９〜１５１３に位置するコード配列は、３８４アミノ酸のタンパク質（配列番号２６）をコードする。
【００５９】
ＴａｑＭａｎ分析によって示されるように、４９８６３  ｍＲＮＡは、肺、結腸および卵巣の腫瘍において、アップレギュレートされた。さらに、４９８６３  ｍＲＮＡは、脈管形成腫瘍および胎児組織においてアップレギュレートされた。これは、ヒト微小血管内皮細胞において、高度に発現された。ＩＳＨ発現分析によって評価されるように、４９８６３  ｍＲＮＡは、腫瘍上皮、ならびに乳房、肺、結腸および脈管形成組織の実質において、アップレギュレートされた。その発現パターンおよび機能的役割に起因して、４９８６３活性のモジュレーターは、癌および異常な脈管形成によって特徴付けられる状態の処置において有用である。本発明の４９８６３ポリペプチドは、４９８６３活性のモジュレーターをスクリーニングする際に有用である。
【００６０】
（遺伝子ＩＤ８８９７）
ヒト８８９７配列（配列番号２７）（Ａｃｙｌ−Ｃｏ  Ａデヒドロゲナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含む約２６８２ヌクレオチド長である。配列番号２７の核酸約１６〜１３１４に位置するコード配列は、４３２アミノ酸のタンパク質（配列番号２８）をコードする。
【００６１】
ＴａｑＭａｎ発現分析によって評価されるように、８８９７  ｍＲＮＡは、正常なコントロール組織にわたって、多数のヒト腫瘍（肺および結腸の腫瘍を含むが、これらに限定されない）においてアップレギュレートすることが見出された。多数のヒト組織におけるその発現に起因して、８８９７活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺および結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８８９７ポリペプチドは、８８９７活性のモジュレーターをスクリーニングする際に有用である。
【００６２】
（遺伝子ＩＤ  １６８２）
ヒト１６８２配列（配列番号２９）（τチューブリンキナーゼ（ＴＴＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約３８６６ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号２９の核酸約９７８〜３５５１に位置し、８５７アミノ酸のタンパク質（配列番号３０）をコードする。
【００６３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、１６８２  ｍＲＮＡは、正常ヒト組織と比較して、血球、肺、卵巣、結腸および胸部の腫瘍において発現がアップレギュレートされることが見出された。齧歯動物およびヒトの乳癌パネルにおけるさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１６８２が胸部、卵巣、肺および結腸の腫瘍のサブセットにおいて発現されることを示した。１６８２すなわち（ＴＴＫ）の発現は、セリン／トレオニンファミリーのプロテインキナーゼのファミリーに属する細胞増殖に関連する。この遺伝子ファミリーのメンバーは、細胞周期の進行に関連している。
【００６４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、１６８２  ｍＲＮＡ発現は、トランスフォームした腫瘍形成性胸部上皮細胞において、正常な胸部上皮細胞と比較してアップレギュレートされた。
【００６５】
１６８２についてのインサイチュハイブリダイゼーション実験は、原発性胸部癌腫および卵巣癌腫が、この遺伝子を優先的に発現することを示す。原発性結腸癌腫および肝臓に対する転移性結腸癌腫のサブセットにおいて、中程度の発現が見られる。
【００６６】
公開されたデータは、１６８２発現が、迅速に増殖する組織（悪性腫瘍が挙げられる）と関連することを示した。これらのデータは、１６８２が、癌の処置において有用な新規の治療剤を開発するための標的であることを示す。胸部上皮細胞における１６８２  ｍＲＮＡの上昇した発現は、１６８２活性のモジュレーターが、癌（乳癌が挙げられるがこれに限定されない）を処置する際の有用な治療剤であることを示す。本発明の１６８２ポリペプチドは、１６８２活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【００６７】
（遺伝子ＩＤ  １７６６７）
ヒト１７６６７配列（配列番号３１）（カルボキシペプチダーゼＤ（ＣＰＤ）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約５８０１ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号３１の核酸約３６〜４１６９に位置し、１３７７アミノ酸タンパク質（配列番号３２）をコードする。
【００６８】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、１７６６７  ｍＲＮＡは、胸部、卵巣、肺、および結腸の腫瘍において顕著にアップレギュレーションされて、遍在して発現された。ヒト乳癌パネルおよび腫瘍学細胞パネルにおけるさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１７６６７が、正常組織の発現と比較して、高レベル〜極めて高レベルにて、発現されることを示した。インサイチュハイブリダイゼーション実験（ＩＳＨ）は、１７６６７が、肺、胸部、および結腸の腫瘍のサブセットにおいて、ならびに卵巣転移物において発現されることを実証した。
【００６９】
１７６６７（ＣＰＤ）は、３つのタンデムカルボキシペプチダーゼ相同性ドメインを有する、１型膜貫通タンパク質である（Ｒｅｈｌｉｌ，Ｔ．Ｆ．ら，１９９７；Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．ら，１９９８）。これらのドメインのうちの２つは、触媒として重要な残基の全てを保有し、そして第３のドメインは、触媒として不活性であることが予想されている（Ｒｅｈｌｉｌ，Ｔ．Ｆ．ら，１９９７；Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．ら，１９９８）。ヒトＣＰＤは、アヒルｇｐ１８０のホモログであり、そして鳥類Ｂ型肝炎ウイルスの侵入についての細胞レセプターである（Ｂｒｅｉｎｅｒ，Ｋ．Ｍ．ら，１９９８）。ＣＰＤは、経ゴルジネットワーク（ＴＧＮ）およびゴルジと細胞表面との間のサイクルに主に局在する（Ｖａｒｌａｍｏｖ，Ｏ．ら，１９９９）。ＣＰＤはまた、未成熟分泌顆粒に見出されるが、成熟分泌顆粒には見出されない（Ｖａｒｌａｍｏｖ，Ｏ．ら，１９９９）。しかし、ＭＣＦ−７細胞において、核に局在し、そしてプロラクチンによって誘導され得る、ＣＰＤのイソ型が同定されている（Ｔｏｏ，Ｃ．Ｋ．ら，２００１）。ＣＰＤは、分泌経路を通過するタンパク質のプロセシングに関与すると考えられる。
【００７０】
胸部、卵巣、肺および結腸の腫瘍に関与する領域で見られる高レベルの１７６６７  ｍＲＮＡは、１７６６７が腫瘍の成長および／または生存に影響を与えるペプチドホルモンのプロセシングに関与することを示唆する。それゆえ、この１７６６７の阻害は、腫瘍の進行を阻害する。１７６６７活性のモジュレーターは、癌を処置する際の有用な治療剤である。本発明の１７６６７ポリペプチドは、１７６６７活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【００７１】
（遺伝子ＩＤ９２３５）
ヒト９２３５配列（配列番号３３）（グルタミンフルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ１（ＧＦＡＴ１）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約３０８２ヌクレオチド長である。配列番号３３の核酸約１２３位〜約２１６８位に位置されるコード配列は、６８１アミノ酸タンパク質（配列番号３４）をコードする。
【００７２】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価された場合、９２３５ｍＲＮＡは、正常結腸組織に比べて、胸部腫瘍、肺腫瘍、および結腸腫瘍においてより高い発現を示した。増殖された結腸群および転移群におけるさらなる実験は、正常結腸組織に比べて、腺腫の段階Ｂおよび段階Ｃにおいて一般的により高い発現を示し、正常肝臓組織に比べて肝臓転移においてより高い発現を示した。
【００７３】
胸部、肺および結腸の腫瘍に関与する領域における９２３５ｍＲＮＡ発現の限定されたパターンは、９２３５が、細胞中のＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを決定するヘキソサミン経路において律速酵素であり得ることを示唆する。公開されたデータは、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃが、腫瘍転移能力およびオンコジーン転写活性に影響を与えるタンパク質の重要な変更因子であることを示した。従って、９２３５の阻害は、転移能力の喪失を生じ、増殖、増殖因子、および抗アポトーシス経路によるシグナル伝達の低下をもたらす。従って、９２３５活性のモジュレーターは、癌を処置することにおいて有用な治療薬である。本発明の９２３５ポリペプチドは、９２３５活性のモジュレーターに対するスクリーニングにおいて有用である。
【００７４】
（遺伝子ＩＤ３７０３）
ヒト３７０３配列（配列番号３５）（セリン／スレオニンプロテインキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約３２２４ヌクレオチド長である。配列番号３５の核酸約６５位〜約１３０９位に位置されるコード配列は、４１４アミノ酸タンパク質（配列番号３６）をコードする。
【００７５】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価された場合、３７０３ｍＲＮＡは、正常な組織に比べて、結腸腫瘍サンプルおよび肺腫瘍サンプルにおいてアップレギュレートされた。腫瘍細胞中の３７０３ｍＲＮＡの増加した発現レベルに起因して、３７０３活性のモジュレーターは、癌治療薬としての有用性を有する。本発明の３７０３ポリペプチドは、３７０３活性のモジュレーターについてのスクリーニングにおいて有用である。
【００７６】
（遺伝子ＩＤ１４１７１）
ヒト１４１７１配列（配列番号３７）（プロテインキナーゼＣ  Δ−インタラクチンキナーゼ（ＤＩＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約３８６０ヌクレオチド長である。配列番号３７の核酸約１７位〜約２３７１位に位置されるコード配列は、７８４アミノ酸タンパク質（配列番号３８）をコードする。
【００７７】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価された場合、１４１７１ｍＲＮＡ発現は、卵巣腫瘍サンプル、結腸腫瘍サンプルおよび肺腫瘍サンプルにおいて，これらのそれぞれの正常組織に比べて、増加された。腎臓、膵臓および肝臓はまた、１４１７１ｍＲＮＡを発現した。卵巣癌細胞モデル群および胸部癌細胞モデル群は、１４１７１ｍＲＮＡが、多くの漿液性（ｓｅｒｏｕｓ）卵巣腫瘍および明細胞腫瘍ならびに原発性胸部腫瘍において発現されたことを示した。肺腫瘍細胞モデル群は、１４１７１ｍＲＮＡ発現が、ｐ５３を発現するように誘導されたＨ１２５細胞において、非誘導細胞または誘導されたベクターコントロール細胞に対して減少されたことを示した。１４１７１に対するＩＳＨ実験は、肺原発性癌腫および卵巣原発性癌腫が、この遺伝子の最大の発現を示すことを示す。遺伝子は、結腸始原（ｐｒｉｍａｒｙ）および肝臓への結腸転移においてわずかに少なく発現される。正常な上皮細胞は、陰性である。
【００７８】
１４１７１は、ｐ５３抑制キナーゼであり、これは、腫瘍内で発現され、ＰＫＣΔと相互作用する。１４１７１は、ＰＫＣΔのプロアポトーシス機能の負の制御に関与し、それによって、腫瘍細胞の生存を増大する。公開されたデータは、この酵素の阻害が、腫瘍細胞内のアポトーシスを促進することを示唆する。多くのヒト腫瘍における１４１７１ｍＲＮＡ発現およびその機能的役割に起因して、１４１７１活性のモジュレーターは、ヒトの癌（卵巣、結腸、肺および胸部の癌が挙げられるがこれらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１４１７１ポリペプチドは、１４１７１活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【００７９】
（遺伝子ＩＤ１０３５９）
ヒト１０３５９配列（配列番号３９）（グルタミンホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＰＡＴ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約２１５３ヌクレオチド長である。配列番号３９の核酸約１２２位〜約１６７５位に位置されるコード配列は、５１７アミノ酸タンパク質（配列番号４０）をコードする。
【００８０】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価された場合、１０３５９ｍＲＮＡ発現は、胸部腫瘍組織、卵巣腫瘍組織、前立腺腫瘍組織、結腸腫瘍組織、肺腫瘍組織、脳腫瘍組織および子宮腫瘍組織において、これらの正常な対応物に比べて、発現された。胸部癌細胞モデル群は、１０３５９ｍＲＮＡ発現が、ＥＲ陰性の胸部腫瘍細胞株に比べた場合、エストロゲンレセプター（ＥＲ）陽性の胸部腫瘍細胞株においてより高かったことを示した。
【００８１】
１０３５９は、２型グルタミンアミドトランスフェラーゼであり、これは、新規プリン生合成の第１段階を触媒する。プリン代謝性酵素（アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）の活性は、結腸癌腫において、正常粘膜に対して増加することが以前に示された。迅速に増殖する癌細胞は、ヌクレオチド要求性を増加した。１０３５９ｍＲＮＡの増加した発現は、腫瘍細胞の増加したヌクレオチド要求性を支持する。従って、１０３５９の阻害は、腫瘍進行を阻害し得る。胸部腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、および子宮腫瘍におけるこの１０３５９増加した発現ならびにその機能的役割に起因して、１０３５９活性のモジュレーターは、癌の処置において有用である。本発明の１０３５９ポリペプチドは、１０３５９活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【００８２】
（遺伝子ＩＤ１６６０）
ヒト１６６０配列（配列番号４１）（ヒトレセプターチロシンキナーゼ（ＲＯＮ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約４５４１ヌクレオチド長である。配列番号４１の核酸約２９位〜約４２３１位に位置されるコード配列は、１４００アミノ酸タンパク質（配列番号４２）をコードする。
【００８３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価された場合、１６６０ｍＲＮＡ発現は、胸部腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、および小腸腫瘍において発現された。腫瘍学組織群は、１６６０が、胸部腫瘍および結腸腫瘍のサブセットにおいて、それぞれの正常な組織サンプルより高いレベルで発現されたことを示した。胸部癌組織群は、１６６０が、原発性胸部腫瘍において、正常な胸部サンプルより高いレベルで発現されたことを示した。結腸癌組織群は、１６６０が、段階Ｂ腫瘍および正常結腸組織に比べて、段階Ｃ原発性結腸組織および結腸肝臓転移において発現されたことを示した。
【００８４】
１６６０または（ＲＯＮ）は、β−カテニン経路を活性化することによってオンコジーンとして機能する。なぜなら、１６６０でトランスフェクトされた細胞は、リン酸化β−カテニン、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１のレベルを増加した（Ｄｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａら、２００１）。公開されたデータは、１６６０が、レセプターチロシンキナーゼであり、これは、原発性胸部癌腫の５０％において高いレベルで発現されることを示した（Ｍａｇｇｉｏｒａら、１９９８）。１６６０発現はまた、結腸において示され、上皮細胞はまた、アポトーシス死に対して保護される（Ｃｈｅｎら、２０００）。多くのヒト腫瘍における１６６０ｍＲＮＡの発現の増加およびその機能的役割に起因して、１６６０活性のモジュレーターは、癌の処置において有用である。本発明の１６６０ポリペプチドは、１６６０活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【００８５】
（遺伝子ＩＤ１４５０）
ヒト１４５０配列（配列番号４３）（線維芽細胞増殖因子レセプター４前駆体（ＦＧＦＲ−４）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約２９１５ヌクレオチド長である。配列番号４３の核酸約５６位〜約２４６４位に位置されるコード配列は、８０２アミノ酸タンパク質（配列番号４４）をコードする。
【００８６】
ＴａｑＭａｎ分析は、結腸、肺、膵臓、肝臓、腎臓における１４５０ｍＲＮＡ発現が、非腫瘍形成性細胞株に比べた場合、腫瘍形成性細胞株においてアップレギュレートされたことを示した。腫瘍学組織群は、１４５０ｍＲＮＡが、胸部腫瘍、結腸腫瘍および肺腫瘍のサブセットにおいて、１４５０ｍＲＮＡ発現を示した。結腸肝臓転移サンプルはまた、正常肝臓組織よりかなり高いレベルの１４５０ｍＲＮＡを発現した。ＩＳＨ実験において、胸部原発性腫瘍、胸部転移のサブセット、結腸原発性腫瘍および肝臓への結腸転移は、１４５０に対して陽性である。１つの肺腺癌は、１４５０を発現した。試験された各腫瘍型について、正常組織において発現は、観察されなかった。
【００８７】
１４５０すなわち線維芽細胞増殖因子レセプター４（ＦＧＦＲ４）は、膜貫通チロシンキナーゼレセプターであり、これは、酸性ＦＧＦを結合する（Ｒｏｎら、１９９３）。ＦＧＦはまた、胚の発生における細胞増殖、細胞移動および細胞分化ならびに成体における組織修復／損傷応答に関与する（Ｏｒｎｉｔｚら、２００１）。いくつかのＦＧＦの不適切な発現は、癌病因に寄与する（同書）。１４５０シグナル伝達は、腫瘍細胞の増殖特性および増加した侵襲性特性に寄与し得、１４５０の阻害は、腫瘍増殖を阻害する。腫瘍における１４５０ｍＲＮＡの増加した発現は、１４５０のモジュレーターが、癌の処置におけるモジュレーターとして有用であることを示す。本発明の１４５０ポリペプチドは、１４５０活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【００８８】
（遺伝子ＩＤ１８８９４）
ヒト１８８９４配列（配列番号４５）（内皮リパーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約３９２７ヌクレオチド長である。配列番号４５の核酸約２５３位〜約１７５５位に位置されるコード配列は、５００アミノ酸タンパク質（配列番号４６）をコードする。
【００８９】
ＴａｑＭａｎ発現分析によって評価される場合、１８８９４ｍＲＮＡ発現は、卵巣腫瘍サンプル、腎臓腫瘍サンプル、肝臓腫瘍サンプル、および結腸腫瘍サンプルにおいて、これらのそれぞれの正常組織に比べた場合、増加された。卵巣癌細胞モデル群および新脈管形成癌細胞モデル群は、１８８９４が、多くの漿液卵巣腫瘍および明細胞腫瘍ならびに子宮頸部腫瘍において発現されたことを示した。
【００９０】
内皮リパーゼは、リポタンパク質の結合および加水分解ならびにこれらの生成物の内部移行に関与する、内皮表面に結合される細胞外酵素である。
【００９１】
内皮リパーゼの結合は、内皮細胞の増殖を増加し、これは、リポタンパク質の結合によって一部媒介され、内皮リパーゼの阻害は、新脈管形成性であると予想される。新脈管形成組織（卵巣の明細胞癌を含む）における１８８９４ｍＲＮＳ発現に起因して、１８８９４活性のモジュレーターの発見は、異常な新脈管形成によって特徴付けられる疾患と共に、ヒト癌（卵巣癌、結腸癌、腎臓癌および肝臓癌が挙げられるがこれらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１８８９４ポリペプチドは、１８８９４活性のモジュレーターのスクリーニングに有用である。
【００９２】
（遺伝子ＩＤ２０８８）
ヒト２０８８配列（配列番号４７）（Ｔｏｕｓｌｅｄ様キナーゼまたはＰＫＵ−βとしても公知）は、非翻訳領域を含んで約４２９９ヌクレオチド長である。配列番号４７の核酸約２１３位〜約２５７６位に位置されるコード配列は、７８７アミノ酸タンパク質（配列番号４８）をコードする。
【００９３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、２０８８ｍＲＮＡ発現は、脳腫瘍サンプルにおいて、それぞれの正常組織に比べた場合、増加された。２０８８ｍＲＮＡ発現はまた、内皮培養中に、そしてＥＣ管形成の間に、アップレギュレートされた。腫瘍学群において、２０８８ｍＲＮＡは、ＨＵＶＥＣ培養において相対的に高いレベルで発現され、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および肺腫瘍においてアップレギュレートされる。２０８８ｍＲＮＡの発現は、正常組織と比較される場合、胸部腫瘍（１／６）、肺腫瘍（６／６）および結腸腫瘍（１／５９）においてアップレギュレートされる。新脈管形成群において、２０８８ｍＲＮＡの発現は、成人正常組織と比較される場合、ヒト胎児組織（血管腫（４／７）、ウィルムス腫瘍（３／５）、肺腫瘍（３／３）、結腸腫瘍（３／３）、および子宮頚部腫瘍（１／５））においてアップレギュレートされる。２０８８ｍＲＮＡ発現レベルはまた、神経膠芽腫において高い。
【００９４】
ＩＳＨ実験は、ウィルムス腫瘍細胞、子宮頚部腫瘍細胞および肺腫瘍細胞ならびに関連する支質において２０８８ｍＲＮＡのアップレギュレーションを示した。結腸癌細胞は、腫瘍上皮において２０８８ｍＲＮＡを有意にアップレギュレートした。
【００９５】
２０８８は、基質としてＡｓｆ１ホモログを用いるｔｏｕｓｌｅｄ様キナーゼである。２０８８活性は、新規に合成されたＤＮＡ上でのヌクレオソームのアセンブリを促進する。２０８８活性はまた、Ｓ期進行を促進し、そしてＤＮＡ複製チェックポイントを阻害する。２０８８の阻害は、Ｓ期進行を阻害し、そしてＤＮＡ複製チェックポイントを進行し、このことは、内皮細胞増殖を阻害し、癌細胞のＤＮＡ損傷感受性を増大する。多くのヒト腫瘍における２０８８発現に起因して、２０８８活性のモジュレーターは、ヒト癌および異常な新脈管形成によって特徴付けられる疾患の処置において有用である。本発明の２０８８ポリペプチドは、２０８８活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【００９６】
（遺伝子ＩＤ３２４２７）
ヒト３２４２７配列（配列番号４９）（長鎖脂肪酸ＣｏＡリガーゼ５（ＬＡＣＳ５）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約３３７１ヌクレオチド長である。配列番号４９の核酸約１１４位〜約２３３３位に位置されるコード配列は、７３９アミノ酸タンパク質（配列番号５０）をコードする。
【００９７】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、３２４２７ｍＲＮＡ発現は、肺腫瘍および結腸腫瘍において、それぞれの正常コントロール組織に比べた場合、アップレギュレートされることが見出された。ＩＳＨによって評価される場合、３２４２７ｍＲＮＡの低いレベルの発現が、卵巣組織および肺組織の正常上皮において見られ、これらの組織に由来する腫瘍の上皮において著しく発現が増加される。３２４２７ｍＲＮＡは、結腸における正常上皮および腫瘍上皮の両方において高い発現レベルを示した。
【００９８】
３２４２７は、細胞脂質の合成およびβ酸化による分解の両方に対して脂肪酸を活性化する。３２４２７タンパク質は、ミトコンドリアに局在化し、そして絶食の間増加し、このことは、３２４２７の一次的役割は、エネルギー生成のための脂質のβ酸化であることを示唆する。３２４２７は、栄養素が制限される条件下（すなわち、非血管化腫瘍またはほとんど血管化していない腫瘍）で、腫瘍細胞中でｋｒａｓによってアップレギュレートされる。肺腫瘍および結腸腫瘍における３２４２７ｍＲＮＡ発現ならびにその機能的役割に起因して、３２４２７活性のモジュレーターは、ヒト癌（肺および結腸の癌が挙げられるがこれらに限定されない）の処置において有用である。本発明の３２４２７ポリペプチドは、３２４２７活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【００９９】
（遺伝子ＩＤ２１６０）
ヒト２１６０配列（配列番号５１）（ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ（Ｍｎｋ１）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約２６１７ヌクレオチド長である。配列番号５１の核酸約１８８位〜約１４６２位に位置されるコード配列は、４２４アミノ酸タンパク質（配列番号５２）をコードする。
【０１００】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、２１６０ｍＲＮＡを、結腸腫瘍および肺腫瘍において、それぞれの正常組織に比べた場合、アップレギュレートされることが見出された。腫瘍学モデル群は、正常な肺組織と比較される場合、肺腫瘍において高いレベルの２１６０の発現を示す。結腸モデル群は、正常な結腸組織に比べた場合、結腸転移中の２１６０の発現の増加を示した。
【０１０１】
２１６０すなわちＭｎｋ１は、セリン／スレオニンキナーゼであり、これは、ＥＲＫ１キナーゼ、ＥＲＫ２キナーゼ、およびｐ３８  ＭＡＰキナーゼによって、リン酸化され、そして活性化される。２１６０またはＭｎｋ１は、キャップ結合タンパク質（ｅＩＦ４Ｅ）のリン酸化の調節に関与する。２１６０すなわちＭｎｋ１は、ｅＩＦ４Ｇによって補充され、有糸分裂に関与するタンパク質の翻訳のためにｅＩＦ４Ｅを活性化する。従って、腫瘍における２１６０の増加した発現は、有糸分裂タンパク質の翻訳を増加することによって、より高い速度の増殖に寄与する。結腸腫瘍および肺腫瘍中の２１６０発現に加えてその機能的役割に起因して、２１６０活性のモジュレーターは、ヒト癌（肺癌および結腸癌が挙げられるがこれらに限定されない）処置において有用である。本発明の２１６０ポリペプチドは、２１６０活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【０１０２】
（遺伝子ＩＤ９２５２）
ヒト９２５２配列（配列番号５３）（セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（ｃＳＨＭＴ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約１５９９ヌクレオチド長である。配列番号５３の核酸約１３位〜約１４６４位に位置されるコード配列は、４８３アミノ酸タンパク質（配列番号５４）をコードする。
【０１０３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、９２５２ｍＲＮＡを、肺腫瘍および結腸腫瘍において、それぞれの正常肺組織および結腸組織に比べた場合、増加されることが示された。細胞モデル群は、ｐ５３活性化の際の一過性の発現の減少を示し、ｋｒａｓ形質転換された細胞株（１／２）において発現の増加を示した。ＩＳＨ分析によって評価される場合、９２５２ｍＲＮＡは、肺腫瘍および結腸腫瘍の上皮において低レベルから中程度のレベルの発現を有し、正常な細気管支または結腸の上皮において発現は示されなかった。
【０１０４】
９２５２すなわちｃＳＨＭＴは、葉酸活性化一炭素単位の重要なモジュレーターであり、これは、プリン生合成、チミジン生合成、およびメチオニン生合成について必要とされる。９２５２すなわちｃＳＨＭＴの増加した発現は、迅速に増殖する細胞におけるＤＮＡ合成に必要とされるヌクレオチドの利用可能なプールを増加する。肺腫瘍および結腸腫瘍における９２５２発現に加えてその機能的役割に起因して、９２５２活性のモジュレーターは、ヒト癌（肺癌および結腸癌が挙げられるがこれらに限定されない）の処置において有用である。本発明の９２５２ポリペプチドは、９２５２活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【０１０５】
（遺伝子ＩＤ９３８９）
ヒト９３８９配列（配列番号５５）（ヒドロキシメチルグルタリル−ＣＯＡシンターゼ（ＨＭＧ−ＣＯＡ）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約１６５０ヌクレオチド長である。配列番号５５の核酸約２２位〜約１５８４位に位置されるコード配列は、５２０アミノ酸タンパク質（配列番号５６）をコードする。
【０１０６】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、９３８９ｍＲＮＡを、肺腫瘍および胸部腫瘍において、正常コントロール組織に比べた場合、アップレギュレートされることが示された。さらなる分析はまた、９３８９が、ｐ５３によってダウンレギュレートされ、そして変異型ｋｒａｓによってアップレギュレートされたことが示した。さらに、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ過剰発現およびＥＧＦ処置またはＩＧＦ処置の両方は、胸部癌細胞において９３８９レベルを上昇した。
【０１０７】
９３８９すなわちＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼは、コレステロール生合成経路において機能し、アセチル−ＣｏＡを３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタミル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣおＡ）に転換する。この経路の下流の生成物は、ｋｒａｓタンパク質のファルネシル化またはゲラニル化に必要とされ、これらは、次に、ｋｒａｓタンパク質の膜結合活性およびシグナル伝達活性に厳密に必要とされる。９３８９すなわちＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼの発現の増加は、細胞中の膜に結合された活性なｋｒａｓのレベルを潜在的に増加する。さらに、この経路を阻害する薬物はまた、抗腫瘍形成効果を有することが示された。肺腫瘍および胸部腫瘍中の９３８９活性に加えてその機能的役割に起因して、９３８９活性のモジュレーターが、ヒト癌（肺癌および胸部癌が挙げられるがこれらに限定されない）処置において有用である。本発明の９３８９ポリペプチドは、９３８９のモジュレーターのスクリーニングに有用である。
【０１０８】
（遺伝子ＩＤ１６４２）
ヒト１６４２配列（配列番号５７）（ＮＩＭＡ関連タンパク質キナーゼ２（ＮＥＫ２）としても公知）は、非翻訳領域を含んで約２０５１ヌクレオチド長である。配列番号５７の核酸約８３位〜約１４２０位に位置されるコード配列は、４４５アミノ酸タンパク質（配列番号５８）をコードする。
【０１０９】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、１６４２ｍＲＮＡは、胸部腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍において、正常コントロール組織に比べた場合、アップレギュレートされたことが示された。さらなる胸部癌モデル群はまた、１６４２が、胸部癌組織において、それぞれの正常胸部組織と比較される場合、アップレギュレートされたことが示された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、１６４２ｍＲＮＡが、原発性卵巣腫瘍（７／７）および卵巣膜転移（７／７）は、正常卵巣組織サンプル（６／６）に対して増加したレベルで発現されることを示した。
【０１１０】
１６４２は、ＮＩＭＡのヒトホモログ（触媒ドメインにおいて４７％の同一性）であり、これはまた、ＮＩＭＡ様キナーゼ１（ＮＬＫ１）として公知であるか、またはＮＩＭＡ関連キナーゼ（ＮＬＫ２）である。公開された文献は、ＮＩＭＡキナーゼ活性が、細胞周期で制御され、有糸分裂（Ｇ２／Ｍ）で高い活性を有し、Ｓ期で低い活性を有することを示す（Ｏｓｍａｎｉら、１９９１）。１６４２すなわちＮｅｋ２は、ＮＩＭＡに、その一次構造、細胞周期調節および基質特異性が類似し、このことは、Ｎｅｋ２が、有糸分裂のために潜在的に必要とされることを示唆する。形質転換胸部上皮細胞および腫瘍形成性胸部上皮細胞における増加した１６４２発現に起因して、Ｎｅｋ２が、癌細胞に対して強力な治療標的であることが示唆される。従って、１６４２活性のモジュレーターの発見は、ヒト癌（胸部癌、卵巣癌、肺癌および結腸癌が挙げられるがこれらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１６４２ポリペプチドはまた、１６４２活性のモジュレーターのスクリーニングにおいて有用である。
【０１１１】
（遺伝子ＩＤ８５６２９）
ヒト８５６２９配列（配列番号５９）は、非翻訳領域を含んで約１５４８ヌクレオチド長である。配列番号５９の核酸約１１５位〜約１２０３位に位置されるコード配列は、３６２アミノ酸タンパク質（配列番号６０）をコードする。
【０１１２】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、８５２６９ｍＲＮＡは、卵巣腫瘍、結腸腫瘍および胸部腫瘍のサブセットにおいて、それぞれの正常組織に比べた場合、アップレギュレートされることが示された。腫瘍学モデル群は、胸部腫瘍および卵巣腫瘍において、それぞれの正常組織に比べた場合、８５２６９ｍＲＮＡのレベルの増加を示した。
【０１１３】
細胞増殖因子およびこれらのレセプター（ＥＧＦＲおよびＥＧＦ／ＴＧＦαを含む）の活性化または過剰発現は、胸部癌の発生および進行に関係する。多くのマウス実験は、ＥＧＦおよびＴＧＦαが乳腺腫瘍形成を促進する能力を示し、このファミリーのメンバーは、ヒト胸部癌において共通して過剰発現される。ヒト卵巣癌、結腸癌および胸部癌における８５２６９発現は、８５２６９が、腫瘍細胞生存および腫瘍細胞増殖において重要な役割を果たすことを示唆する。従って、８５２６９活性のモジュレーターを発見することは、癌（卵巣癌、結腸癌および胸部癌が挙げられるがこれらに限定されない）における治療介入のための強力な標的を同定することにおいて有用である。さらに、本発明の８５２６９ポリペプチドは、８５２６９活性のモジュレーターのスクリーニングに有用である。
【０１１４】
（遺伝子ＩＤ１０２９７）
ヒト１０２９７配列（配列番号６１）は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）としても公知であり、非翻訳領域を含む約１４１８ヌクレオチド長である。配列番号６１のおよその核酸１１０〜９７９に位置するコード配列は、２８９アミノ酸タンパク質（配列番号６２）をコードする。
【０１１５】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価された場合、１０２９７は、正常コントロール組織と比較した場合に、乳癌、卵巣腫瘍、肺腫瘍、および結腸腫瘍においてアップレギュレートされることが示された。さらなる分析は、１０２９７が、胎児組織および脈管形成腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。乳癌、卵巣腫瘍、肺腫瘍、および結腸腫瘍における１０２９７の発現は、新脈管形成および腫瘍形成における１０２９７の役割を示唆する。従って、１０２９７活性のモジュレーターの発見は、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、肺癌、および結腸癌ならびに異常な新脈管形成により特徴付けられる状態を含むが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。さらに、本発明の１０２９７ポリペプチドはまた、１０２９７活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１１６】
（遺伝子ＩＤ１５８４）
ヒト１５８４配列（配列番号６３）は、セリン／スレオニンキナーゼＰＣＴＡＩＲＥ−１としても公知であり、非翻訳領域を含む約１７４５ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号６３の核酸およそ１２４〜１６１４に位置し、４９６アミノ酸タンパク質をコードする（配列番号６４）。
【０１１７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、１５８４  ｍＲＮＡは、乳癌、卵巣癌、肺癌、および結腸癌においてアップレギュレートされることが見出された。さらなる分析はまた、１５８４  ｍＲＮＡが、増殖中のＥＣおよびＥＣ管形成、胎児組織、血管腫、および脈管形成腫瘍においてアップレギュレートされることを示した。乳癌、卵巣癌、肺癌、および結腸癌における１５８４発現は、新脈管形成および腫瘍形成における１５８４の役割を示唆する。従って、１５８４活性のモジュレーターの発見は、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、肺癌、および結腸癌を含むが、これらに限定されない）ならびに異常な新脈管形成により特徴付けられる状態を処置する際に有用である。さらに、本発明の１５８４ポリペプチドはまた、１５８４活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１１８】
（遺伝子ＩＤ９５２５）
ジアシルグリセロールキナーゼとしても公知であるヒト９５２５配列（配列番号６５）は、非翻訳領域を含む約６２０７ヌクレオチド長である。配列番号６５の核酸およそ８１〜３５９０に位置するコード配列は、１１６９アミノ酸タンパク質（配列番号６６）をコードする。
【０１１９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、９５２５  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合に、胎児組織、血管腫、および脈管形成腫瘍においてアップレギュレートされた。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、９５２５  ｍＲＮＡが、内皮管（ＥＣ）形成においてアップレギュレートされたことを示した。
【０１２０】
９５２５は、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫ）である。ＤＧＫは、２つの重要なシグナル伝達分子（ジアシルグリセロールおよびホスファチン酸）のレベルを調節する。ホスファチジン酸は、Ｒａｆ−１と直接相互作用するマイトジェンリン脂質であり、Ｒａｆ−１を膜に動員して、Ｒａｓと相互作用させる。腫瘍細胞は、ＤＧＫｄをアップレギュレートして、Ｒａｓ経路を通るマイトジェンシグナルを最大にする。ＤＧＫｄの阻害は、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｒａｆ、およびサイクリンＤ３をダウンレギュレートして、腫瘍細胞の増殖阻害を生じる。９５２５の機能的役割を伴う、胎児組織、血管腫、および脈管形成腫瘍における９５２５  ｍＲＮＡ発現に起因して、９５２５活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置する際に有用である。本発明の９５２５ポリペプチドは、９５２５活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１２１】
（遺伝子ＩＤ１４１２４）
サイクリンＧ関連キナーゼ（ＨｓＧＡＫ）としても公知であるヒト１４１２４配列（配列番号６７）は、非翻訳領域を含む約４３３１ヌクレオチド長である。配列番号６７の核酸およそ１〜３９３６に位置するコード配列は、１３１１アミノ酸タンパク質（配列番号６８）をコードする。
【０１２２】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、１４１２４  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合に、乳癌、肺癌、および結腸癌においてアップレギュレートされた。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、１４１２４  ｍＲＮＡが、胎児組織、血管腫、および脈管形成腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。１４１２４  ｍＲＮＡはまた、増殖中の内皮細胞（ＥＣ）およびＥＣ管形成においてアップレギュレートされた。ＩＳＨ発現分析は、肺組織、結腸組織、胎児組織、および新脈管形成組織におけるこのＴａｑＭａｎの結果を確認する。１４１２４の発現パターンは、腫瘍形成および新脈管形成における１４１２４の潜在的役割を示す。１４１２４の機能的役割とともに、乳癌、肺癌、および結腸癌における１４１２４ｍＲＮＡ発現に起因して、１４１２４活性のモジュレーターは、ヒト癌（乳癌、肺癌、および結腸癌を含むが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１４１２４ポリペプチドは、１４１２４活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１２３】
（遺伝子ＩＤ４４６９）
ＨＳＮＦＲＫとしても公知であるヒト４４６９配列（配列番号６９）は、非翻訳領域を含む約５５１９ヌクレオチド長である。配列番号６９の核酸およそ６４２〜２９３９に位置するコード配列は、７６５アミノ酸タンパク質（配列番号７０）をコードする。
【０１２４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、４４６９  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合に、乳癌、肺癌、および前立腺癌においてアップレギュレートされた。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、４４６９  ｍＲＮＡが、胎児組織、血管腫、および脈管形成腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。４４６９  ｍＲＮＡは、増殖中の内皮細胞（ＥＣ）、ＥＣ管形成、増殖因子処理ＥＣおよび内皮培養物においてアップレギュレートされた。４４６９  ｍＲＮＡはまた、低酸素処理ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）においてもアップレギュレートされた。ＩＳＨ分析により評価された場合、４４６９  ｍＲＮＡは、結腸癌サンプル、肺癌サンプル、および卵巣癌サンプルにおいて、アップレギュレートされた。これはまた、４４６９  ｍＲＮＡが、血管腫、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、および胎児副腎の内皮細胞において発現されることを示した。ウィルムス腫瘍および胎児副腎サンプルにおいて、４４６９  ｍＲＮＡを発現する細胞は、上皮細胞および脈管中の細胞である。
【０１２５】
４４６９の発現パターンは、腫瘍形成および新脈管形成における４４６９の潜在的役割を示す。４４６９の機能的役割とともに、乳癌、肺癌、および前立腺癌における４４６９  ｍＲＮＡ発現に起因して、４４６９活性のモジュレーターは、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、肺癌、および前立腺癌を含むが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の４４６９ポリペプチドは、４４６９活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１２６】
（遺伝子ＩＤ８９９０）
非肝臓アルギナーゼ（腎臓型アルギナーゼ）またはアルギナーゼＩＩ型としても公知であるヒト８９９０配列（配列番号７１）は、非翻訳領域を含む約１３５４ヌクレオチド長である。配列番号７１の核酸およそ２１〜１０８５に位置するコード配列は、３５４アミノ酸タンパク質（配列番号７２）をコードする。
【０１２７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、８９９０  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合に、肺癌においてアップレギュレートされた。
【０１２８】
酸化窒素シンターゼインヒビターの（ＮＧ−モノメチルＬ−アルギニンと同様の）アポトーシス促進作用は、アルギナーゼ経路の阻害を介して発現される。これらのインヒビターは、細胞培養物においてアポトーシスを引き起こし、そして種々の移植可能な腫瘍の増殖を阻害する（Ｓｚｅｎｄｅ  Ｂら、２００１、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔ．Ｄｅｃ  １７；１（１）：３）。酸化窒素合成経路における中間体でありアルギナーゼのインヒビターである、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）は、細胞内ポリアミンを有意に減少させ、カスパーゼｓを活性化し、そして乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）においてアポトーシスを誘導する（Ｓｉｎｇｈ  Ｒら、２００１、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｎｏｖ；２２（１１）：１９８６〜９）。８９９０またはアルギナーゼは、尿素サイクルにおけるアルギニン分解の第１段階である。従って、８９９０またはアルギナーゼは、外部尿素（ｅｘｔｒａ−ｕｒｅａ）サイクルの調節、アルギニン代謝、および酸化窒素合成のダウンレギュレーションにおいて潜在的役割を果す。８９９０の機能的役割とともに、肺癌における８９９０  ｍＲＮＡ発現に起因して、８９９０活性のモジュレーターは、ヒト癌（肺癌を含むが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８９９０ポリペプチドは、８９９０活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１２９】
（遺伝子ＩＤ２１００）
プロテインキナーゼＣ様１（ＰＬＫ１）としても公知であるヒト２１００配列（配列番号７３）は、非翻訳領域を含む約２９８８ヌクレオチド長である。配列番号７３の核酸およそ８５〜２９１３に位置するコード配列は、９４２アミノ酸タンパク質（配列番号７４）をコードする。
【０１３０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、２１００  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合に、肺癌においてアップレギュレートされた。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、２１００  ｍＲＮＡが、卵巣癌および結腸癌、ならびに結腸転移、網転移およびファローピウス管転移において、正常コントロール組織と比較した場合に、発現が調節されていることを示した。さらに、ＴａｑＭａｎ分析はまた、正常結腸および正常肝臓と比較した場合に、２１００  ｍＲＮＡの実質的に高い発現が、結腸転移において検出されたことを示した。これらは、正常肺組織および腺癌肺組織と比較して、ほとんど分化していない非小細胞肺癌において２１００  ｍＲＮＡの発現増加が検出され、そして非誘導性コントロールおよびベクタートランスフェクトコントロールに対する、２１００  ｍＲＮＡの発現減少が、ｐ１６誘導モデルおよびｐ５３誘導モデルにおいて検出された。ＩＳＨ分析により評価された場合、２１００  ｍＲＮＡは、結腸、乳房、肺、および卵巣の原発性腫瘍において発現される。肺腫瘍発現は、小細胞肺癌腫において最も豊富である。肝臓への結腸転移はまた、発現を示すが、原発性結腸腫瘍よりも弱い程度である。正常組織は、卵巣組織においていくらかの発現を示すが、正常な肺、結腸、および乳房は、２１００  ｍＲＮＡ発現についてネガティブである。
【０１３１】
２１００は、プロテインキナーゼＣ様（ＰＫＬ１）である。２１００は、ＧＴＰアーゼρ依存性シグナル伝達を媒介する。２１００は、結腸癌サンプルにおいてアップレギュレートされ、より高い発現が、増殖および生存を支持し得る。２１００の選択的阻害は、腫瘍細胞の生存減少をもたらす。２１００の機能的役割とともに、乳癌、結腸癌、および肝臓癌における２１００  ｍＲＮＡ発現に起因して、２１００活性のモジュレーターは、ヒト癌（乳癌、結腸癌、および肝臓癌を含むが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２１００ポリペプチドは、２１００活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１３２】
（遺伝子ＩＤ９２８８）
フマリルアセトンアセテートヒドロラーゼ（ＦＡＨ）としても公知であるヒト９２８８配列（配列番号７５）は、非翻訳領域を含む約１４４７ヌクレオチド長である。配列番号７５の核酸およそ５７〜１３１６に位置するコード配列は、４１９アミノ酸タンパク質（配列番号７６）をコードする。
【０１３３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、９２８８  ｍＲＮＡは、赤血球、脂肪細胞、肝臓組織において最高レベルで発現された。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、正常結腸組織プールと比較して、結腸癌プールにおける発現増加を示した。腫瘍学組織群は、９２８８  ｍＲＮＡが、３つの乳癌サンプル（ＩＤＣ−ＭＤ／ＰＤ、ＩＤＣ−ＰＤおよびＩＬＣ）において高レベルで発現されたことを示した。これらのサンプルはすべて、最高レベルの腫瘍形成（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ）レセプターチロシンキナーゼ（Ｈｅｒ−２）を発現した。乳癌組織群は、９２８８が、正常コントロール組織と比較した場合に、原発性乳癌サンプルの半分より多くにおいて過剰発現されたことを示した。さらに、９２８８  ｍＲＮＡは、乳癌細胞モデル群において、ＸＲ−７５細胞において高レベルで発現された。Ｈｅｒ−２細胞モデル群は、９２８８が、野生型腫瘍形成レセプターチロシンキナーゼ（Ｈｅｒ−２）を過剰発現するＭＣＦ１０Ａシングルクローンにおいて、アップレギュレートされたことを示した。
【０１３４】
９２８８またはフマリルアセトアセテートヒドロラーゼ（ＦＡＨ）は、遺伝性チロシン血症Ｉ型患者（ＨＴ１）において欠損している酵素である（Ｔａｎｇｕａｙ，Ｒ．Ｍ．ら、１９９６、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃａｔａｂｏｌｉｔｅ：ｆｒｏｍ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｏ  ｃａｎｃｅｒ、Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｐｏｌ  ４３（１）：２０９〜２１６；Ｊｏｒｑｕｅｒａ，Ｒ．およびＲ．Ｍ．Ｔａｎｇｕａｙ，２００１，Ｒｕｍａｒｙｌａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ，ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｔｙｒｏｓｉｎｅｍｉａ，ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ＥＲＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １０（１７）；１７４１〜１７５２）。９２８８は、４−フマリルアセトアセテート（ＦＡＡ）＋水からアセトアセテート＋フマレートへの反応を触媒する。９２８８は、アミノ酸チロシンの分解における最後の段階に関与する。９２８８の非存在下では、変異原性代謝物フマリルアセトアセテート（ＦＡＡ）が蓄積する。フマリルアセトアセテート（ＦＡＡ）は、ＨＴ１患者に関係する肝細胞癌の発生率増加の原因である（Ｔａｎｇｕａｙ，Ｒ．Ｍ．ら、１９９６、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃａｔａｂｏｌｉｔｅ：ｆｒｏｍ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｏ  ｃａｎｃｅｒ、Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｐｏｌ  ４３（１）：２０９〜２１６）。さらに、フマリルアセトアセテートは、遺伝的不安定性に寄与する、オルガネラ／有糸分裂紡錘体の妨害を引き起こす（Ｊｏｒｑｕｅｒａ，Ｒ．およびＲ．Ｍ．Ｔａｎｇｕａｙ，２００１，Ｒｕｍａｒｙｌａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ，ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｔｙｒｏｓｉｎｅｍｉａ，ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ＥＲＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １０（１７）；１７４１〜１７５２）。９２８８またはフマリルアセトアセテートヒドロラーゼ（ＦＡＨ）の喪失に起因する癌の増加は、ＦＡＨ欠損個体に対する、時間を介する蓄積的変異原性効果に帰する。
【０１３５】
細胞内フマル酸レベルの調節に関与している別の酵素は、フマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）であり、これは、クエン酸回路の７番目の段階を触媒するミトコンドリア酵素である。フマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）は、フマル酸水和からのＬ−リンゴ酸形成を触媒する。公開された文献は、生殖系列変異を含む遺伝子としてのフマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）のマッピングを記載する。その変異は、個体に、子宮類線維腫、皮膚平滑筋腫（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、および乳頭状腎細胞癌の素因を与える（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｐ．ら、２００２、Ｇｅｒｍｌｉｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＦＨ  ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅ  ｔｏ  ｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ，ｓｋｉｎ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ  ａｎｄ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３０（４）：４０２〜４１０）。これらの個体におけるフマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）変異は、その腫瘍における低いＦＨ活性を生じるか、またはＦＨ活性を生じない。フマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）機能の喪失は、腫瘍形成をもたらすフマル酸の蓄積を引き起こす（Ｒｕｓｔｉｎ，Ｐ．，２００２，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ｆｒｏｍ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｔｏ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３０（４）：３５２〜３５３）。従って、９２８８活性またはフマリルアセトアセテートヒドロラーゼ（ＦＡＨ）活性の増加は、フマル酸の蓄積をもたらし、その後、腫瘍形成をもたらす。９２８８活性またはフマリルアセトアセテートヒドロラーゼ（ＦＡＨ）活性の阻害は、フマル酸レベルを減少させ、そしてその腫瘍促進効果を減少させる。９２８８の機能的役割とともに、赤血球、脂肪組織、および肝臓における９２８８  ｍＲＮＡ発現に起因して、９２８８活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置する際に有用である。本発明の９２８８ポリペプチドは、９２８８活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１３６】
（遺伝子ＩＤ６４６９８）
スフィンゴシンキナーゼ２（ＳＰＫ２）としても公知であるヒト６４６９８配列（配列番号７７）は、非翻訳領域を含む約２３８０ヌクレオチド長である。配列番号７７の核酸およそ７〜１８６３に位置するコード配列は、６１８アミノ酸タンパク質（配列番号７８）をコードする。
【０１３７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、６４６９８  ｍＲＮＡは、脳、赤血球、乳癌および肺癌においてアップレギュレートされた。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、６４６９８  ｍＲＮＡが、正常結腸組織と比較した場合に、結腸癌プールにおいて２倍増加されていることを示した。増殖した肺癌組織群は、６４６９８  ｍＲＮＡが、多くの肺癌において中程度のレベルから低レベルで発現されたことを示した。増殖した卵巣癌異種移植片群は、６４６９８  ｍＲＮＡが、プラスチックに増殖したＳＫＯＶ３細胞において最高レベルで発現されたことを示した。卵巣細胞モデル群は、６４６９８  ｍＲＮＡが、ＳＫＯＶ３ＷＴ細胞と比較した場合に、ＳＫＯＶ３改変体細胞において増加されたことを示した。さらに、腫瘍学的異種移植片細胞株群は、６４６９８  ｍＲＮＡが、ほとんどの腫瘍細胞株において最高レベルで発現されたことを示した。
【０１３８】
セラミドからスフィンゴシンおよびスフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）への転換は、細胞の発生運命を決める。公開されたデータは、セラミドが、アポトーシス（カスパーゼ活性化）を誘導し、一方、Ｓ１Ｐが、細胞生存を誘導することを示す。６４６９８またはスフィンゴシンキナーゼ（ＳＰＫ２）は、スフィンゴシンからスフィンゴシン１−リン酸へのリン酸化を触媒する。ＮＩＨ３Ｔ３細胞およびＨＥＫ２９３細胞におけるスフィンゴシンキナーゼ１（ＳＰＫ２）の過剰発現は、低血清培地における細胞増殖、Ｇ１／Ｓ移行、ＤＮＡ合成、および細胞数増加を促進する（Ｐｙｎｅ，Ｓ．およびＮ．Ｊ．Ｐｙｎｅ，２０００，Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３４９：３８５〜４０２）。６４６９８の過剰発現はまた、血清枯渇、セラミド、または抗Ｆａｓにより誘導されるアポトーシスに対して防御する。重要なことには、６４６９８インヒビターであるＮ，Ｎ−ジメチルスフィンゴシンは、過剰発現の防御効果をブロックする。これらの効果は、Ｓ１Ｐの細胞外の役割および細胞内の役割の結果であり、またはアポトーシス促進セラミドの蓄積を妨げることによる（Ｐｙｎｅ，Ｓ．およびＮ．Ｊ．Ｐｙｎｅ，２０００，Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３４９：３８５〜４０２）。さらに、６４６９８の過剰発現は、細胞をインビトロで形質転換し、その細胞を、免疫無防備状態のマウスにおいて腫瘍原性にする（Ｘｉａ，Ｐ．ら、２０００、Ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０（２３）：１５２７〜１５３０）。
【０１３９】
腫瘍細胞は、６４６９８またはスフィンゴシンキナーゼ２をアップレギュレートして、セラミダーゼの基質として利用可能なスフィンゴシンの細胞プールを減少させる。スフィンゴシン１−リン酸の生成増加は、ＥＤＧレセプターに対するリガンドとしてのその役割および可能ないくつかの細胞内での役割を介して、細胞生存を促進する。スフィンゴシンキナーゼ２の阻害は、セラミドレベルを増加するために固有のアポトーシスシグナルを可能にする。６４６９８の機能的役割とともに、脳、赤血球、乳癌および肺癌における６４６９８  ｍＲＮＡ発現に起因して、６４６９８活性のモジュレーターは、ヒト癌（脳の癌、乳癌、肺癌および結腸癌を含むが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の６４６９８ポリペプチドは、６４６９８活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１４０】
（遺伝子ＩＤ１０４８０）
スクシニルＣｏＡ：３−オキソ酸ＣｏＡ−トランスフェラーゼとしても公知であるヒト１０４８０配列（配列番号７９）は、非翻訳領域を含む約３３３７ヌクレオチド長である。配列番号７９の核酸およそ９９〜１６６１に位置するコード配列は、５２０アミノ酸タンパク質（配列番号８０）をコードする。
【０１４１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、１０４８０  ｍＲＮＡは、正常組織において広範な発現を示した。１０４８０ｍＲＮＡは、正常組織と比較した場合に、６つの肺癌のうちの６つで発現の増加を示し、他の腫瘍型において増加は観察されなかった。１０４８０  ｍＲＮＡはまた、活性ｐ５３を発現する細胞において、遅いダウンレギュレーションを示した。１０４８０  ｍＲＮＡはまた、変異体ｋｒａｓで形質転換した不死化気管支上皮細胞において同定された。
【０１４２】
１０４８０またはスクシニルＣｏＡ：３−ケト酸ＣｏＡ−トランスフェラーゼ（ＳＣＯＴ）は、脂肪酸のβ酸化により形成されるケトン体の異化における第１段階として機能する。プロファイリング実験からの多数の証拠が、腫瘍細胞によるエネルギー原としての脂肪酸使用の増加を指摘する。このことは、おそらく、これらの細胞において、より高レベルのケトン体を生じる。ＳＣＯＴは、ケトン体を代謝するための機構として、腫瘍細胞において増加され得る。ケトン体は、高濃度では、細胞に対して有害であり得る。
【０１４３】
１０４８０の機能的役割とともに、肺における１０４８０  ｍＲＮＡ発現に起因して、１０４８０活性のモジュレーターは、ヒト癌（肺癌を含むが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１０４８０ポリペプチドは、１０４８０活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１４４】
（遺伝子ＩＤ２０８９３）
セリン／スレオニンプロテインキナーゼとしても公知であるヒト２０８９３配列（配列番号８１）は、非翻訳領域を含む約６８２８ヌクレオチド長である。配列番号８１の核酸およそ１３８１〜３３６６に位置するコード配列は、６６１アミノ酸タンパク質（配列番号８２）をコードする。
【０１４５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、２０８９３  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合に、肺癌においてアップレギュレートされた。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、２０８９３ｍＲＮＡ発現が、活性化ｋｒａｓを発現する細胞において増加したことを示した。２０８９３  ｍＲＮＡはまた、変異体ｋｒａｓで形質転換した不死化気管支上皮細胞において同定された。
【０１４６】
２０８９３は、肺癌における発現の上昇を示す、特徴付けられていないキナーゼであり、その発現は、ｋｒａｓオンコジーンの活性化により増加される。上記発現特徴を考慮すると、２０８９３は、細胞増殖において潜在的な役割を果す。２０８９３の機能的役割とともに、肺癌における２０８９３  ｍＲＮＡ発現に起因して、２０８９３活性のモジュレーターは、ヒト癌（肺癌を含むが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２０８９３ポリペプチドは、２０８９３活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１４７】
（遺伝子ＩＤ３３２３０）
アセチルＣｏＡシンテターゼ（ＡＣＳ）としても公知であるヒト３３２３０配列（配列番号８３）は、非翻訳領域を含む約３６０８ヌクレオチド長である。配列番号８３の核酸およそ１〜２０７０に位置するコード配列は、６８９アミノ酸タンパク質（配列番号８４）をコードする。
【０１４８】
ＴａｑＭａｎ分析により評価された場合、３３２３０  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合に、肺癌および結腸癌において発現された。さらに、増殖した肺群および結腸群におけるＴａｑＭａｎ実験は、３３２３０ｍＲＮＡ発現が、非小細胞癌において発現されたことを示した。
【０１４９】
３３２３０またはＡＣＳは、アセテートの活性化を触媒する。これは、脂質合成およびエネルギー生成のために必須の反応である。ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）による３３２３０の調節パターンは、脂肪酸合成酵素の調節パターンと似ている。公開された文献は、３３２３０発現が、正常組織と比較して、腫瘍転移において実質的に上昇されることを示す。従って、３３２３０の選択的阻害は、癌細胞の転移性増殖を防ぐ。３３２３０の機能的役割とともに、肺癌および結腸癌における３３２３０  ｍＲＮＡ発現に起因して、３３２３０活性のモジュレーターは、ヒト癌（肺癌および結腸癌を含むが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の３３２３０ポリペプチドは、３３２３０活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１５０】
（遺伝子ＩＤ１５８６）
ヒト１５８６配列（配列番号８５）（ＰＣＴＡＩＲＥ  ２としても公知）は、非翻訳領域を含めて約１７３８ヌクレオチド長である。配列番号８５の核酸約７０〜１６４１に位置するコード配列は、５２３アミノ酸のタンパク質（配列番号８６）をコードする。
【０１５１】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１５８６  ｍＲＮＡは、正常な肺組織と比較して、肺腫瘍においてアップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、１５８６  ｍＲＮＡがまた、変異体ｋｒａｓを発現するＢｅａｓ−２Ｂ細胞において発現されたことを示した。
【０１５２】
１５８６すなわちＰＣＴＡＩＲＥ  ２は、Ｃｄｃ２関連キナーゼのサブファミリーのメンバーである。Ｃｄｃ２関連キナーゼは、細胞周期制御（Ｃｈａｒｒａｓｓｅ  Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １９９９  Ｓｅｐ；１０（９）：６１１−２０）および細胞分化（Ｈｉｒｏｓｅ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９７  Ｏｃｔ  １５；２４９（２）：４８１−８）の両方において関係付けられている。気管支上皮細胞株における、変異体ｋｒａｓによるそのアップレギュレートと合わせて、ヒト腫瘍における１５８６発現レベルの顕著な増加は、１５８６を、肺腫瘍の進行における重要なプレイヤーにする。その機能的役割と共に、肺における１５８６  ｍＲＮＡ発現に起因して、１５８６活性のモジュレーターは、肺の癌を含むがこれに限定されないヒトの癌を処置する際に有用である。本発明の１５８６ポリペプチドは、１５８６活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に、有用である。
【０１５３】
（遺伝子ＩＤ９９４３）
ヒト９９４３配列（配列番号８７）（カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ型δ鎖（ＣａＭＫ−ＩＩ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１５００ヌクレオチド長である。配列番号８７の核酸約１〜１５００に位置するコード配列は、４９９アミノ酸のタンパク質（配列番号８８）をコードする。
【０１５４】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、９９４３  ｍＲＮＡは、正常な肺組織と比較して、臨床的肺腫瘍においてアップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、９９４３  ｍＲＮＡが、活性ｋｒａｓの誘導性形態を発現する細胞においてアップレギュレートされたことを示した。９９４３  ｍＲＮＡはまた、ｐ５３によってダウンレギュレートされた。
【０１５５】
カルシウム／カルモジュリン依存性キナーゼは、Ｃａ２＋シグナル伝達経路の主要なエフェクターである。９９４３すなわちＣａＭＫ−ＩＩのシグナル伝達の表現型効果は、細胞周期の進行（Ｍｏｒｒｉｓ，ＴＡ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  １９９８  Ｍａｙ  １；２４０（２）：２１８−２７）および細胞分化の両方において関係付けられている。腫瘍細胞に関して増大した９９４３すなわちＣａＭＫ−ＩＩの活性は、Ｇ１チェックポイントを通る即座の移行を可能にし、そして細胞増殖を増大させる。その機能的役割と共に、肺腫瘍における９９４３  ｍＲＮＡ発現に起因して、９９４３活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺癌を含むが、これに限定されない）の処置において有用である。本発明の９９４３ポリペプチドは、９９４３活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１５６】
（遺伝子ＩＤ  １６３３４）
ヒト１６３３４配列（配列番号８９）（腸細胞キナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約６０１４ヌクレオチド長である。配列番号８９のアミノ酸約２６７〜２１６５に位置するコード配列は、６３２アミノ酸のタンパク質（配列番号９０）をコードする。
【０１５７】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１６３３４  ｍＲＮＡは、乳房、肺および結腸の腫瘍においてアップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、１６３３４  ｍＲＮＡが、内皮細胞（ＥＣ）管形成、内皮培養物、胎児組織および脈管形成組織においてアップレギュレートされたことを示す。
【０１５８】
１６３３４の発現パターンは、腫瘍形成および／または脈管形成における１６３３４の役割を示す。その機能的役割と共に、乳房、肺および結腸の腫瘍における１６３３４  ｍＲＮＡ発現に起因して、１６３３４活性のモジュレーターは、ヒトの癌（乳房、肺および結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１６３３４ポリペプチドは、１６３３４活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１５９】
（遺伝子ＩＤ  ６８８６２）
ヒト６８８６２配列（配列番号９１）（ｐキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２９８０ヌクレオチド長である。配列番号９１の核酸約８６〜２４２２に位置するコード配列は、７７８アミノ酸のタンパク質（配列番号９２）をコードする。
【０１６０】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、６８８６２  ｍＲＮＡは、乳房および肺の腫瘍においてアップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ実験は、６８８６２  ｍＲＮＡが、胎児組織および脈管形成腫瘍においてアップレギュレートされたことを示す。ＩＳＨによって評価されるように、６８８６２  ｍＲＮＡは、肺腫瘍ならびに脈管形成腫瘍および胎児組織においてアップレギュレートされた。
【０１６１】
６８８６２の発現パターンは、腫瘍形成および／または脈管形成における６８８６２の役割を示す。その機能的役割と共に、乳房および肺の腫瘍における６８８６２  ｍＲＮＡの発現に起因して、６８８６２活性のモジュレーターは、ヒトの癌（乳房および肺の癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の６８８６２ポリペプチドは、６８８６２活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１６２】
（遺伝子ＩＤ  ９０１１）
ヒト９０１１配列（配列番号９３）（グリコシルアスパラギナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１０４８ヌクレオチド長である。配列番号９３の核酸約４〜１０４４に位置するコード配列は、３４６アミノ酸のタンパク質（配列番号９４）をコードする。
【０１６３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、９０１１  ｍＲＮＡは、正常な組織サンプルと比較して、肺および結腸の癌サンプルにおいて発現された。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、９０１１  ｍＲＮＡがまた、肝臓および結腸の転移においてもアップレギュレートされることを示した。９０１１  ｍＲＮＡはまた、変異体ｐ５３および野生型ｐ５３の両方の細胞バックグラウンドにおいて、ｐ５３の一過的な過剰発現によって、ダウンレギュレートされた。
【０１６４】
アスパラギン連結オリゴ糖は、腫瘍細胞の浸潤および転移に必要である（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  １９８９，１，８７−９２；Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖ  １９８８，７，５７３−９５）。アスパルチルグリコサミン尿は、グリコシルアスパラギナーゼによるアスパラギン連結糖タンパク質の欠損性分解によって引き起こされる、常染色体劣性のリソソーム貯蔵症である（Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １９９９，１４５５，１３９−５４）。リソソーム機能の阻害の延長は、神経芽細胞腫細胞においてアポトーシスを生じる（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００２，９７，７７５−９）。腫瘍細胞は、アスパラギン連結糖タンパク質のより大きい流れを処理するために、グリコシルアスパラギナーゼをアップレギュレートする。グリコシルアスパラギナーゼの阻害は、腫瘍細胞においてＡｓｎ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積に起因するリソソーム機能の低下を生じ、アポトーシスを生じる。その機能的役割と共に、肺および結腸の腫瘍における９０１１  ｍＲＮＡの発現に起因して、９０１１活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺および結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の９０１１ポリペプチドは、９０１１活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１６５】
（遺伝子ＩＤ  １４０３１）
ヒト１４０３１配列（配列番号９５）（これは、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ１としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１６２１ヌクレオチド長である。配列番号９５の核酸約１〜１４２２に位置するコード配列は、４７３アミノ酸のタンパク質（配列番号９６）をコードする。
【０１６６】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１４０３１  ｍＲＮＡは、正常なコントロール組織と比較して、肺、結腸および肝臓の転移物において発現された。結腸癌遺伝子および腫瘍抑制因子パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１４０３１  ｍＲＮＡ発現が、ＤＬＤ１細胞株およびＮＣＭ４２５細胞株において、ｐ５３の一過的発現に応答して減少したことを示した。
【０１６７】
肺細胞パネルに対するＴａｑＭａｎ分析は、１４０３１  ｍＲＮＡ発現が、安定なＥＲｐ５３発現に応答して減少し、そして３日間にわたるタモキシフェン活性化によって、なおさらに減少したことを示した。異種移植片になじみやすい（ｆｒｉｅｎｄｌｙ）細胞株に対するＴａｑＭａｎ実験は、１４０３１  ｍＲＮＡが、試験した全ての癌細胞株（特に、ＤＬＤ１結腸）において発現されたことを示した。
【０１６８】
１４０３１は、新規スフィンゴ脂質（セラミド、スフィンゴミエリンおよびグリコスフィンゴ脂質を含む）の生合成における律速かつ方向付けられた（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）工程である、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ１をコードする。スフィンゴ脂質のいくつかは、増殖阻害的であり、かつアポトーシスを誘導するが、いくつか（特に、ホスホスフィンゴシン（スフィンガニン１−ホスフェート、セラミド１−ホスフェートおよびスフィンゴシン１−ホスフェート））は、分裂促進性であり、かつアポトーシスを阻害することが公知である（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００２  ２７７，２５８４３−６；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１  ４０，４８９３−９０３）。形質転換したヒト線維芽細胞は、高レベルのスフィンゴミエリンシンターゼ（ＳＭＳ）を有する。高セラミド形成がＳＭＳに供給されて、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の形成およびＮＦ−κＢの活性化が生じる（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００  ２７５，１４７６０−６）。腫瘍細胞は、１４０３１をアップレギュレートして、分裂促進性シグナルおよび抗アポトーシス性シグナルを提供する、スフィンゴ脂質の産生の増大を提供する。従って、１４０３１の阻害は、これらのシグナルを妨害し、腫瘍増殖を低減し、そしておそらくはアポトーシスを促進する。その機能的役割と共に、肺、結腸および肝臓の腫瘍における１４０３１  ｍＲＮＡの発現に起因して、１４０３１活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺および結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１４０３１ポリペプチドは、１４０３１活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１６９】
（遺伝子ＩＤ  ６１７８）
ヒト６１７８配列（配列番号９７）（ＵＤＰ−Ｎ−アセチルヘキソサミンピロホスホリラーゼ（ＡＧＸ）またはＵＤＰＧｌｃＮＡｃピロホスホリラーゼ（ＵＡＰ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２２７９ヌクレオチド長である。配列番号９７の核酸約２３３〜１７５０に位置するコード配列は、５０５アミノ酸のタンパク質（配列番号９８）をコードする。
【０１７０】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、６１７８  ｍＲＮＡ発現は、正常なコントロール組織サンプルと比較して、肺および乳房の腫瘍サンプルにおいてアップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、６１７８  ｍＲＮＡが、Ｂｅａｓ−２Ｂ細胞において、変異体ｋｒａｓ遺伝子の誘導によって、アップレギュレートされたことを示した。
【０１７１】
６１７８すなわちＵＤＰＧｌｃＮＡｃピロホスホリラーゼ（ＵＡＰ）は、細胞質におけるＵＤＰＧｌｃＮＡｃの産生を触媒する。ＵＤＰＧｌｃＮＡｃは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）の重要な前駆体であり、そして細胞表面糖タンパク質の合成に関与するＮ結合型グリコシル化およびＯ結合型グリコシル化に必要である。６１７８は、ｋｉｒｓｔｅｎ  ｒａｓ癌遺伝子で形質転換された細胞において一貫して増大した発現を示し、このことは、６１７８が、腫瘍形成において役割を果たすことを示す。従って、６１７８発現の増大は、多くの腫瘍型において見られる細胞表面糖タンパク質（例えば、ＣＤ４４、ムチン、ＣＥＡ）の差示的発現を潜在的に増強する。さらに、腫瘍における細胞表面タンパク質の差示的グリコシル化は、浸潤、転移および免疫系の回避に関与している。その機能的役割と共に、肺および乳房の腫瘍における６１７８  ｍＲＮＡの発現に起因して、６１７８活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺および乳房の癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の６１７８ポリペプチドは、６１７８活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１７２】
（遺伝子ＩＤ２１２２５）
ヒト２１２２５配列（配列番号９９）は、推定ＦＡＤシンテターゼであり、非翻訳領域を含めておよそ１７４０ヌクレオチド長である。配列番号９９の核酸約１７７〜１６４９に位置するコード配列は、４９０アミノ酸タンパク質（配列番号１００）をコードする。
【０１７３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価されるように、２１２２５ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合、胸部腫瘍、卵巣腫瘍、結腸腫瘍および肺腫瘍においてアップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、２１２２５ｍＲＮＡが、ヒトグリア芽細胞腫、ＲＩＰ−Ｔａｇマウスモデルにおける脈管形成性腫瘍島およびＥ１０．５マウス卵黄嚢においてアップレギュレートされることを示した。２１２２５ｍＲＮＡはまた、胎児組織、脈管形成性腫瘍、増殖上皮細胞（ＥＣ）およびマトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）ＥＣ管においてアップレギュレートされた。インサイチュハイブリダイゼーション実験により、２１２２５ｍＲＮＡが、脈管形成性組織および腫瘍において発現されることが示された。
【０１７４】
２１２２５ｍＲＮＡは推定ＦＡＤシンテターゼをコードする。ＦＡＤは、幾つかの生存経路および増殖促進経路である重要な補因子である。それゆえに、２１２２５の阻害は、ＦＡＤ依存性反応を妨害し、腫瘍増殖を低減させ、そして腫瘍アポトーシスを増加させる。その機能的役割とともに、胸部腫瘍、卵巣腫瘍および肺腫瘍、脈管形成性組織、増殖中ＥＣおよびＥＣ管における２１２２５ｍＲＮＡ発現に起因して、２１２２５活性のモジュレーターは、ヒトの癌（胸部、卵巣、結腸および肺の癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の２１２２５ポリペプチドは、２１２２５活性のモジュレーターについてのスクリーニングにおいて有用である。
【０１７５】
（遺伝子ＩＤ１４２０）
Ｅｐｈｒｉｎ  Ａ型レセプター１前駆体（ＥＰＨＡ１）としても知られるヒト１４２０配列（配列番号１０１）は、非翻訳領域を含めておよそ３３７０ヌクレオチド長である。配列番号１０１の核酸約９４〜３０４８に位置するコード配列は、９８４アミノ酸タンパク質（配列番号１０２）をコードする。
【０１７６】
ＴａｑＭａｎ分析により評価されるように、１４２０ｍＲＮＡは、卵巣腫瘍、肺腫瘍および胸部腫瘍（３つの腫瘍の各々の単一サンプルプール）において発現されたが、それぞれの正常組織は、１４２０ｍＲＮＡ発現を示さなかった。さらに、３つの結腸腫瘍の各々の単一サンプルプールは、最も高いレベルの１４２０ｍＲＮＡを発現したが、正常結腸は、非常に低い量の１４２０ｍＲＮＡを発現した。肝臓線維症サンプルはまた、１４２０ｍＲＮＡの幾つかの発現を示した。腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１４２０ｍＲＮＡが、２／５の胸部腫瘍において３／３の正常胸部サンプルに対して；６／６の卵巣腫瘍において３／３の正常卵巣サンプルに対して；５／５の肺腫瘍において４／４の正常肺サンプルに対して；３／４の結腸腫瘍において３／３の正常結腸サンプルに対して上昇したレベルで発現されたことを示した。ＥｘＢＣａパネル上についてのＴａｑＭａｎ分析は、１４２０ｍＲＮＡが、全ての胸部腫瘍サンプルにおいて発現されたが、このパネルにおける３つの正常胸部サンプルのうちの２つはまた、同等のレベルの１４２０ｍＲＮＡを発現したことを示した。ＥｘＣＣａパネル上で完了したＴａｑＭａｎ実験は、１４２０ｍＲＮＡが、５／１２の結腸腫瘍において６／６の正常結腸サンプルに対して上昇したレベルで発現されたことを示した。さらに、１４２０ｍＲＮＡは、肝転移物においては上昇したレベルで均一に発現されなかった；４／４の肝臓に対する結腸転移物は、３／６の正常肝臓サンプルと比較した場合、発現が増加した。ＥｘＬＣａパネルについて完了したＴａｑＭａｎ実験は、１４２０ｍＲＮＡが、正常肺組織と比較した場合、まれな過剰発現とともに腫瘍（５／２０の肺腫瘍）において散発的に発現されることを示した。
【０１７７】
Ｅｐｈ−ｅｐｈｒｉｎ複合体は、細胞の指向性移動およびニューロン成長錐体および胚性体プランの確立を制御する。Ｅｐｈレセプター機能は、ニューロン、神経稜細胞、および内皮細胞および脈管形成において重要である。１４２０またはＥｐｈｒｉｎ  Ａ１は、ＴＮＦａによるＨＵＶＥＣにおいて誘導される。１４２０またはＥｐｈｒｉｎ  Ａ１は、内皮細胞増殖を引き起こさないが、内皮細胞に対する化学誘引物質として作用する。公開された文献は、ＮＩＨ３Ｔ細胞３における１４２０またはＥｐｈＡ１の過剰発現が、軟寒天病巣およびヌードマウスにおける腫瘍増殖を生じる。
【０１７８】
一般的に、Ｅｐｈレセプターの過剰発現は、細胞接着の減少、細胞運動性の増加、ならびに高程度の組織浸潤性および転移に有利である。１４２０またはＥｐｈＡ１は、特に、形質転換性および／または腫瘍形成性である。あるいは、分泌されたエフリンは、内皮細胞に対する拡散可能な化学誘引物質として潜在的に機能し、腫瘍発現されたＥｐｈレセプターは、潜在的に、接触依存性統合性分子として機能し、進入脈管を適切に誘導する。その機能的役割とともに、胸部腫瘍、結腸腫瘍および肺腫瘍における１４２０ｍＲＮＡ発現に起因して、１４２０活性のモジュレーターは、ヒトの癌（胸部、卵巣、結腸および肺の癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１４２０ポリペプチドは、１４２０活性のモジュレーターについてのスクリーニングにおいて有用である。
【０１７９】
（遺伝子ＩＤ３２２３６）
長鎖アシルＣｏＡシンテターゼ６（ＬＡＣＳ６）としても知られるヒト３２２３６配列（配列番号１０３）は、非翻訳領域を含めておよそ２５５５ヌクレオチド長である。配列番号１０３の核酸約１１５〜２２０８に位置するコード配列は、６９７アミノ酸タンパク質（配列番号１０４）をコードする。
【０１８０】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、３２２３６ｍＲＮＡは、結腸腫瘍（３つの腫瘍の各々の単一サンプルプール）において発現されたが、それぞれの正常組織は、３２２３６ｍＲＮＡ発現を示さなかった。脳および赤血球サンプルは、３２２３６ｍＲＮＡの高度の発現を示した。腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、３２２３６ｍＲＮＡが、２／３の結腸腫瘍で発現され、一方、３／３の正常結腸サンプルは、３２２３６ｍＲＮＡ発現を示さなかったことを示した。ＥｘＣＣａパネルについて完了したＴａｑＭａｎ実験は、３２２３６ｍＲＮＡが、７／１２の原発性結腸腫瘍について６／６の正常結腸サンプルに対して上昇したレベルで発現されたことを示した。さらに、３／５の肝臓への結腸転移物は、５／５の正常肝臓サンプル（これらは、ほとんど発現しなかったか、または全く発現しなかった）と比較した場合、発現を増加させた。肝臓への結腸転移物パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ実験は、３２２３６ｍＲＮＡが、３／４の原発性結腸腫瘍および９／１６の肝臓への結腸転移物において発現され、そして正常結腸組織および正常肝組織では発現しないことを示した。さらに、５／１４の他の組織への結腸転移物において発現が存在した。３２２３６ｍＲＮＡの発現は、ｐ５３の一過性の発現またはノックアウト活性化ｋｒａｓ対立遺伝子により、ＤＬＤ１細胞において減少した。
【０１８１】
結腸腫瘍における３２２３６ｍＲＮＡ発現に起因して、３２２３６活性のモジュレーターは、ヒトの癌（結腸癌が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の３２２３６ポリペプチドは、３２２３６活性のモジュレーターについてのスクリーニングに有用である。
【０１８２】
（遺伝子ＩＤ２０９９）
プロテインキナーゼＣ様キナーゼ２（ＰＫＬ２）としてもまた知られるヒト２０９９配列（配列番号１０５）は、非翻訳領域を含めておよそ３２５５ヌクレオチド長である。配列番号１０５の核酸約１０〜２９６４に位置するコード配列は、９８４アミノ酸タンパク質（配列番号１０６）をコードする。
【０１８３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、２０９９ｍＲＮＡは、結腸腫瘍（各々３つの腫瘍の単一サンプルプール）において正常結腸組織プールに対して９倍高いレベルで発現された。ＨＵＶＥＣ細胞、下垂体、脳および赤血球サンプルは、２０９９ｍＲＮＡの高度な発現を示した。腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２０９９ｍＲＮＡが、６／６の原発性肺腫瘍において３／３の正常肺サンプルに対して非常に増加したレベルで発現されることを示した。２０９９ｍＲＮＡはまた、増殖中のＨＵＶＥＣ細胞において静止ＨＭＶＥＣに対して５倍高いレベルで発現されたことを示す。拡大した肺癌パネルについて完了したＴａｑＭａｎ実験は、２０９９ｍＲＮＡが、７／１１の中程度または乏しく分化した非小細胞肺癌腫サンプルにおいて４／４正常肺サンプルに対して上昇したレベルで発現されることを示した。肺癌細胞モデルパネルにおいて、２０９９ｍＲＮＡ発現は、ｐ５３発現の際に減少し、そして活性化されたｋｒａｓの発現の際に増加する。２０９９ｍＲＮＡ発現は、感染の２４時間後において、一過性に発現された野生型ｐ５３により、Ｈ４６０細胞において３倍低下する。ｐ５３とエストロゲンレセプターのホルモン結合ドメインとの融合タンパク質を発現するＨ１２５細胞において、４−ヒドロキシタモキシフェンは、ｐ５３の活性を誘導し、そしてまた、２０９９ｍＲＮＡの発現を減少させた。活性化されたｋｒａｓ形質転換ＢＥＡＳ  ２Ｂ細胞のＫ１０クローンにおいて、２０９９ｍＲＮＡは、非形質転換の親ＢＥＡＳ  ２Ｂ肺細胞と比較して、わずかに上昇したレベルで発現される。２０９９ｍＲＮＡのＩＳＨ分析は、肺および胸部の原発性癌腫においてＴａｑＭａｎｍｐ結果と類似の発現パターンを示す。
【０１８４】
２０９９は、ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ（ＲｈｏおよびＲａｃ）のエフェクターであり、アダプタータンパク質ＮＣＫと相互作用する。ＮＣＫは、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲおよびＩＲＳ−１（ＳＨ２）に結合し、そして、細胞性形質転換を誘導することが示されている。それゆえに、ＮＣＫは、ＰＫＬ２を介してレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性とＲｈｏファミリーシグナル伝達とを連結し得る。ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）は、ＰＫＬ２をリン酸化および活性化する。
【０１８５】
２０９９の機能および発現に起因して、２０９９活性のモジュレーターは、ＲＴＫの増殖、生存および／または運動性のシグナルを媒介し、腫瘍進行を阻害する。２０９９活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺癌が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２０９９ポリペプチドは、２０９９活性のモジュレーターについてのスクリーニングにおいて有用である。
【０１８６】
（遺伝子ＩＤ２１５０）
ｐｉｍ−２癌原遺伝子（ＰＩＭ２）としても知られるヒト２１５０配列（配列番号１０７）は、非翻訳領域を含めておよそ２０８８ヌクレオチド長である。配列番号１０７の約核酸約１８６〜１１９０に位置するコード配列は、３３４アミノ酸タンパク質（配列番号１０８）をコードする。
【０１８７】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、２１５０ｍＲＮＡは、原発性結腸腫瘍、原発性肺腫瘍および原発性胸部腫瘍のプール（各々３つの腫瘍の単一サンプルプール）においてそれぞれの正常な結腸、肺および胸部の組織プールに対して、７倍上昇したレベルで発現された。赤血球、扁桃およびリンパ節のサンプルはまた、２１５０ｍＲＮＡの高度な発現を示した。腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２１５０ｍＲＮＡが、６／６の原発性肺腫瘍において２／３の正常肺サンプルに対して上昇したレベルで発現されたことを示した。結腸癌細胞モデルパネルについて完了したＴａｑＭａｎ実験において、２１５０ｍＲＮＡ発現は、活性化されたｋｒａｓ対立遺伝子がノックアウトされた親ＨＣＴ１１６細胞株の改変体において活性化されたｋｒａｓ対立遺伝子がインタクトであるＨＣＴ１１６細胞に対して減少する（９〜１７倍）。活性化されたｋｒａｓが再発現されたｅ３ＨＡＭＲＡＳ９細胞は、２１５０ｍＲＮＡ発現がノックアウトされた活性化されたｋｒａｓ対立遺伝子を有する親ＨＫＥ３細胞に対して７倍増加する。２１５０ｍＲＮＡはまた、インタクトなｋｒａｓ対立遺伝子を有するＨＫ２６細胞において発現された。
【０１８８】
ｐｉｍ−２発現は、結腸癌細胞株における活性化されたｋｒａｓの発現と相関する。実験は、穏やかに過剰発現されて、リンパ腫を引き起こす場合でさえ、マウスｐｉｍ−２が、ｃ−ｍｙｃと潜在的に共同することを示している。
【０１８９】
２１５０ｍＲＮＡ発現に起因して、２１５０活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺癌および結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２１５０ポリペプチドは、２１５０活性のモジュレーターについてのスクリーニングにおいて有用である。
【０１９０】
（遺伝子ＩＤ  ２６５８３）
ヒト２６５８３配列（配列番号１０９）（ピルビン酸デヒドロゲナーゼホスフェート１（ＰＤＰ１）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２８３８ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１０９の核酸約４６２〜２０７５に位置し、５３７アミノ酸のタンパク質（配列番号１１０）をコードする。
【０１９１】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、２６５８３  ｍＲＮＡは、正常結腸組織プールと比較して、結腸腫瘍プール（各３つの腫瘍の単一サンプルプール）において７倍上昇したレベルで発現されていた。脳、心臓および骨格筋のサンプルは、２６５８３  ｍＲＮＡの高発現を示した。腫瘍学組織パネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２６５８３  ｍＲＮＡが、２／５の原発性乳癌腫瘍において３／３の正常乳房組織サンプルよりも高いレベルで、２／６の原発性卵巣腫瘍において３／３の正常卵巣組織サンプルよりも高いレベルで、３／６の原発性肺腫瘍において３／３の正常肺組織サンプルよりも高いレベルで、そして３／４の原発性結腸腫瘍において３／３の正常結腸組織サンプルよりも高いレベルで、発現されることを示した。これは、増殖中のＨＭＶＥＣ細胞において、静止中のＨＭＶＥＣよりも２倍上昇したレベルで発現される。ＥｘＣＣａパネルについて完了したＴａｑＭａｎ実験は、２６５８３  ｍＲＮＡが、６／１３の原発性結腸腫瘍において、４／６の正常結腸組織サンプルよりも上昇したレベルで発現されることを示した。さらに、４／５の肝臓への結腸転移物は、６／６の正常肝臓組織サンプルに対して比較したところ、発現が増大していた。肝臓への結腸転移物のパネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ実験は、２６５８３  ｍＲＮＡが、３／３の正常肝臓組織サンプルに対して、１１／１６の肝臓への結腸転移物において発現されることを示した。一致した原発性卵巣腫瘍への卵巣転移物のパネルでは、２６５８３  ｍＲＮＡは、６／７の対において上昇したレベルで発現される。腫瘍学異種移植片細胞株パネルについてのＴａｑＭａｎ実験は、２６５８３  ｍＲＮＡが全ての腫瘍細胞株において発現され、結腸癌細胞株（ＤＬＤ１、ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０が挙げられる）において非常に高いレベルで発現されることを示した。結腸癌細胞モデルパネルにおいて、２６５８３  ｍＲＮＡ発現は、活性化されたｋｒａｓ対立遺伝子ノックアウトを有する親ＨＣＴ１１６細胞の改変体において低下している。乳癌細胞モデルパネルでは、２６５８３  ｍＲＮＡ発現は、１０ｎｇ．ｍｌ  ＥＧＦを用いて１時間の処理後、正常胸部上皮細胞株ＭＣＦ１０Ａにおいて４倍増加する。
【０１９２】
２６５８３は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＣ）に関連したミトコンドリア酵素である。これは、炭水化物燃料の利用調節に関与し、そして脱リン酸およびＰＤＣのＥ１成分の付随した再活性化を触媒する。この活性は、高いエネルギー需要を有する組織（例えば、脳、骨格筋および心臓）において顕著である。アセチル−ＣｏＡは、多酵素複合体ピルビン酸デヒドロゲナーゼによる酸化的脱炭酸によってビルベートから形成される。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体は、３つの触媒活性（Ｅ１、Ｅ２およびＥ３）を含む。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体は、炭水化物源から誘導されたアセチル単位がクエン酸回路に入るのを調節する。Ｅ１によるピルベートの脱炭酸は不可逆的であり、ピルベートからのアセチル−ＣｏＡ合成のための経路は哺乳動物には他にないので、この反応が注意深く制御されることは、重要である。以下の２つの調節系が用いられる：１）ＮＡＤＨおよびアセチルＣｏ−Ａによる生成物阻害、ならびに２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼおよびピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼ（２６５８３）による、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１サブユニットのリン酸化／脱リン酸による共有結合改変。これらの酵素は、Ｅ２コアに結合する。このキナーゼは、Ｅ１をリン酸化して不活化する；このホスファターゼ（２６５８３）は、このホスフェートを除去し、従って、この複合体を再活性化する。
【０１９３】
このピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＣ）は、酸化的エネルギーの供給源または脂肪酸の生合成における前駆体としてのグルコース結合基質の使用を調節する。ＰＤＣの活性は、ＰＤＫ反応およびＰＤＰ反応の活性を競合することによって調節される。組織特異的制御および代謝状態特異的制御は、少なくとも４つのＰＤＫアイソザイムおよび２つのＰＤＰアイソザイムの、選択的発現および別個の調節特性によって達成される。
【０１９４】
腫瘍における上昇したＰＤＰ１活性は、アセチル−ＣｏＡおよび／または脂肪酸のＰＤＣ産生を増大させ、このことは、増大した腫瘍細胞代謝および増殖を支持する。２６５８３  ｍＲＮＡの機能および発現に起因して、２６５８３活性のモジュレーターは、腫瘍増殖に影響を与える。２６５８３活性のモジュレーターは、ヒトの癌（結腸癌および卵巣癌が挙げられるがこれらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２６５８３ポリペプチドは、２６５８３活性のモジュレーターをスクリーニングする際に有用である。
【０１９５】
（遺伝子ＩＤ  ２７８４）
ヒト２７８４配列（配列番号１１１）（胎盤ロイシンアミノペプチダーゼ（Ｐ−ＬＡＰ）またはロイシル−シスチニルアミノペプチダーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含め、約４０５３ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１１１の核酸約４７２〜３５４９に位置し、１０２５アミノ酸のタンパク質（配列番号１１２）をコードする。
【０１９６】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、２７８４  ｍＲＮＡは、６／６の肺腫瘍サンプルにおいて、正常肺組織と比較して増大した発現を示した。２７８４  ｍＲＮＡは、原発性結腸腫瘍プール（各３つの腫瘍の１つのサンプルプール）において、正常結腸プールと比較して上昇したレベルで発現された。腫瘍学組織パネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２７８４  ｍＲＮＡが、３／５の結腸腫瘍において、２／３の正常結腸サンプルと比較して上昇したレベルで発現されることを示した。ＴａｑＭａｎ実験はまた、２７８４  ｍＲＮＡが変異体ｋｒａｓを発現する細胞において過剰発現されることを示した。転写プロファイリング実験において、２７８４  ｍＲＮＡは、変異したｋｒａｓを発現するＢｅａｓ−２Ｂ細胞において増大した発現を示した。
【０１９７】
２７８４の推定の活性は、ホルモンペプチド（特に、オキシトシンおよびバソプレシン）の分解である。バソプレシンは、小細胞肺癌における増殖を増大させると考えられる。増加した２７８４発現は、肺腫瘍増殖において最適なペプチドホルモンホメオスタシスを維持するために必要とされ得る。
【０１９８】
２７８４  ｍＲＮＡの発現および機能に起因して、２７８４活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺癌が挙げられるがこれに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２７８４ポリペプチドは、２７８４活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０１９９】
（遺伝子ＩＤ  ８９４１）
ヒト８９４１配列（配列番号１１３）（アルデヒドレダクターゼまたはアルコールデヒドロゲナーゼ［ＮＡＤＰ＋］としても公知）は、非翻訳領域を含め、約１５３７ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１１３の核酸約４４６〜１４２３に位置し、３２５アミノ酸のタンパク質（配列番号１１４）をコードする。
【０２００】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、８９４１  ｍＲＮＡは、結腸腫瘍プールおよび肺腫瘍プール（３つの腫瘍の１つのサンプルプール）において、正常結腸プールおよび正常肺プール（３つの組織サンプルの１つのサンプルプール）と比較してより高いレベルで発現された。８９４１  ｍＲＮＡはまた、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）において高度に発現された。腫瘍学組織パネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、８９４１  ｍＲＮＡが、４／６の胸部腫瘍、６／６の肺腫瘍、および２／５の結腸腫瘍において、それらのそれぞれの正常組織サンプル（３／３の胸部、３／３の肺、３／３の結腸）と比較して上昇したレベルで発現されることを示した。８９４１  ｍＲＮＡは、増殖中のヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）において、静止したＨＭＶＥＣと比較して上昇したレベルで発現された。脈管形成１パネル（胎児組織  対  成体組織）のＴａｑＭａｎ分析は、８９４１  ｍＲＮＡが、胎児の腎臓（２／２）および心臓（１／１）において、成体の脈管形成組織サンプル（３５／３５）（成体心臓（７／７）を含む）と比較して上昇したレベルで発現されることを示した。脈管形成２パネル（血管腫、ならびに壊死性腫瘍および脈管形成腫瘍）のＴａｑＭａｎ分析は、８９４１  ｍＲＮＡが、６／８の血管腫において、１／１の正常皮膚組織サンプルと比較して発現されることを示した。８９４１はまた、壊死性腫瘍（１／３の胸部腫瘍、２／３の結腸腫瘍、および３／４の肺腫瘍）において、より高いレベルで発現された。拡大した肺腫瘍パネルでは、ＴａｑＭａｎ分析は、８９４１  ｍＲＮＡが、１６／３３の肺腫瘍において６／６の正常肺組織サンプルと比較して増加する、または２７／３３の肺腫瘍において５／６の正常肺組織サンプルと比較して増加することを示した。
【０２０１】
アルケニルアルデヒドレダクターゼは、酸化的ストレス応答の重要な成分である。腫瘍は、脂質過酸化副産物の蓄積を実質的に抑制して、アポトーシスを防止する。アルケニルアルデヒドレダクターゼの阻害は、これらの脂質過酸化副産物の蓄積をもたらし、そのアップレギュレートされた活性に依存して、これらの細胞（特に、腫瘍細胞）におけるアポトーシスが生じる。
【０２０２】
８９４１  ｍＲＮＡの機能および発現に起因して、８９４１活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺癌および腫瘍脈管形成が挙げられるがこれらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８９４１ポリペプチドは、８９４１活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０２０３】
（遺伝子ＩＤ  ９８１１）
ヒト９８１１配列（配列番号１１５）（グアニル酸シクラーゼ可溶性β−１鎖（ＧＣＳ−β−１またはＧＵＣＹ１Ｂ１）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２４４３ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１１５の核酸約８９〜１９４８に位置し、６１９アミノ酸のタンパク質（配列番号１１６）をコードする。
【０２０４】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、９８１１  ｍＲＮＡは、中枢神経系組織、巨核球および血管腫（３つの単一サンプルプール）において高度に発現され、心臓血管組織においては発現がより低く、そして他の組織（胸部腫瘍、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、および肺腫瘍が挙げられる）において実質的により低かった。腫瘍学組織パネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、９８１１  ｍＲＮＡが、３／６の卵巣腫瘍および６／６の肺腫瘍において、それらのそれぞれの正常組織（３／３の卵巣サンプルおよび２／２の肺サンプル）と比較してより高いレベルで発現され、そして血管腫において高度に発現されることを示した。９８１１  ｍＲＮＡはまた、増殖中のＨＭＶＥＣ組織培養物において、静止したＨＭＶＥＣ組織培養物と比較して増加した。脈管形成Ｉパネル（胎児組織  対  成体組織）についてのＴａｑＭａｎ分析は、９８１１の発現が、このパネルにおける、胎児腎臓（２／２）および臍帯（２／２）において、脈管形成成体組織と比較して高いことを示した。脈管形成ＩＩパネル（血管腫、壊死性腫瘍組織および脈管形成腫瘍組織）についてのＴａｑＭａｎ分析は、８／８  血管腫組織において、１／１の正常皮膚と比較してより高い、９８１１  ｍＲＮＡ発現を示した。１／４の胸部腫瘍、３／３の結腸腫瘍、２／４の卵巣腫瘍、および３／３の肺腫瘍において、それらのそれぞれの正常組織（１／１の胸部、１／１の結腸、１／１の卵巣、および１／１の肺）と比較してより高い発現が存在した。さらに、９８１１  ｍＲＮＡは、１／１のウィルムス腫瘍サンプルにおいて、１／１の正常腎臓サンプルと比較してより高いレベルで発現された。拡大した肺腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、７／７の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍および１／１の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）腫瘍において、３／４の正常肺組織サンプルと比較してより高い、９８１１  ｍＲＮＡ発現を示した。インビトロでの内皮細胞の増殖、静止、および管形成（ＥＣ／ＰＡＴ）のパネルについて完了したＴａｑＭａｎ実験は、９８１１  ｍＲＮＡが、マトリゲルにおいて支持されたＨＭＶＥＣ管形成（３／３のサンプル）（ここでは、これは、ずっとより高く発現された）を除いて、非常に低いレベル（１９／１９のサンプル）で発現されることを示した。血管腫について完了したＴａｑＭａｎ実験は、９８１１  ｍＲＮＡが、組織培養物（２０／２０のサンプル）において非常に低いレベルで発現されるが、臨床的血管腫組織サンプル（３／３）においてはずっと高いレベルで発現されることを示した。
【０２０５】
腫瘍細胞は、可溶性グアニル酸シクラーゼを通した一酸化窒素（ＮＯ）シグナル伝達に依存して、増殖、生存、脈管形成、および移動を促進する。９８１１は、ＮＯシグナル伝達の重要なメディエーターであり、そして脈管形成におけるその関与と一貫した、制限された発現を示す。
【０２０６】
９８１１  ｍＲＮＡの機能および発現に起因して、９８１１活性のモジュレーターは、腫瘍の増殖に影響を与える。９８１１活性のモジュレーターは、ヒトの癌（腫瘍脈管形成が挙げられるがこれに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９８１１ポリペプチドは、９８１１活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０２０７】
（遺伝子ＩＤ  ２７４４４）
ヒト２７４４４配列（配列番号１１７）（グアニル酸シクラーゼ可溶性β−２鎖（ＧＵＣＹ１Ｂ２）としても公知）は、非翻訳領域を含め、約２７４９ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１１７の核酸約２８１〜２１３４に位置し、６１７アミノ酸のタンパク質（配列番号１１８）をコードする。
【０２０８】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、２７４４４  ｍＲＮＡは、原発性胸部腫瘍プールにおいて、正常胸部組織プールと比較して１６倍上昇したレベルで、そして原発性肺腫瘍プールにおいて、正常肺組織プールと比較して７倍上昇したレベルで発現される。腫瘍学組織パネルでは、２７４４４  ｍＲＮＡは、いずれの正常組織サンプルにおいても発現されず、そして１／５の原発性胸部腫瘍、２／６の原発性卵巣腫瘍、１／６の原発性肺腫瘍および２／４の原発性結腸腫瘍においてのみ発現される。拡大した肺癌組織パネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ分析では、２７４４４  ｍＲＮＡは、７／２０の原発性肺腫瘍サンプルにおいて、４／４の正常肺腫瘍サンプルと比較して、（２〜１１倍）上昇したレベルで発現される。拡大した胸部癌組織パネルでは、２７４４４  ｍＲＮＡは、いずれの正常組織サンプルにおいても発現されず、そして１／４の侵襲性小葉癌および４／１１の線管癌において低レベルで発現される。拡大した結腸癌組織パネルでは、２７４４４  ｍＲＮＡは、５／６の正常結腸サンプルにおいて発現を示さず、残りのサンプルにおいてほとんど発現しなかった。２７４４４  ｍＲＮＡは、８／１３の原発性結腸腫瘍において低レベルで発現され、そして３／３の肝臓への結腸転移物において発現され、２／３の肝臓転移物においてより高い発現レベルで発現された。比較して、２７４４４  ｍＲＮＡは、５／６の正常肝臓サンプルにおいて発現されず、そして残りの正常肝臓サンプルにおいて低レベルで発現される。脈管形成１パネルについてのＴａｑＭａｎ分析は、子宮腫瘍、胎盤および胎児腎臓において２７４４４  ｍＲＮＡ発現を示した。脈管形成２パネルでは、２７４４４  ｍＲＮＡは、多くの高度脈管形成腫瘍型（血管腫、子宮内膜腫瘍、ならびに低酸素性の胸部腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍および肺腫瘍が挙げられる）において発現を示した。ウィルムス腫瘍サンプルは、正常腎臓サンプルと比較して９倍高い発現を示した。腫瘍学異種移植片細胞株パネルでは、２７４４４  ｍＲＮＡは、腫瘍細胞株のサブセットにおいて発現され、ＮＣＩ−Ｈ６９、ＭＣＦ−７およびＮＣＣＣＩ−Ｈ３２２において顕著な発現が存在した。
【０２０９】
腫瘍細胞は、可溶性グアニル酸シクラーゼを通して一酸化窒素シグナル伝達に依存して、増殖、生存、脈管形成、および移動を促進する。２７４４４は、一酸化窒素シグナル伝達の重要なメディエーターであり、そして腫瘍のサブセットにおいて、制限された発現を示す。
【０２１０】
２７４４４  ｍＲＮＡの機能および発現に起因して、２７４４４活性のモジュレーターは、腫瘍の増殖、脈管形成、および転移を調節する。２７４４４活性のモジュレーターは、ヒトの癌（肺癌が挙げられるがこれに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２７４４４ポリペプチドは、２７４４４活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０２１１】
（遺伝子ＩＤ  ５０５６６）
ヒト５０５６６配列（配列番号１１９）は、非翻訳領域を含め、約１１５４ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１１９の核酸約２２〜８７０に位置し、２８２アミノ酸のタンパク質（配列番号１２０）をコードする。
【０２１２】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、５０５６６  ｍＲＮＡは、原発性胸部腫瘍プールにおいて、正常胸部組織プールと比較して９倍上昇したレベルで、原発性卵巣腫瘍プールにおいて、正常卵巣組織プールと比較して５倍上昇したレベルで、そして原発性結腸腫瘍プールにおいて、正常結腸組織プールと比較して１１倍上昇したレベルで、発現される。脳細胞サンプルおよび赤血球系細胞サンプルはまた、５０５６６  ｍＲＮＡの高発現を示した。腫瘍学組織パネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、５０５６６  ｍＲＮＡが、３／５原発性胸部腫瘍サンプルにおいて、３／３の正常胸部腫瘍サンプルと比較して、（３〜９倍）上昇したレベルで発現されることを示した。５０５６６  ｍＲＮＡは、４／６の原発性卵巣腫瘍サンプルにおいて、２／３の正常卵巣腫瘍サンプルと比較して、（３〜４８倍）上昇したレベルで発現される。５０５６６  ｍＲＮＡはまた、４／４の原発性結腸腫瘍サンプルにおいて、３／３の正常結腸腫瘍サンプルと比較して、（５〜１５９倍）上昇したレベルで発現される。拡大された胸部癌組織パネルについてのＴａｑＭａｎ分析は、５０５６６  ｍＲＮＡが、１０／１５の原発性胸部腫瘍サンプルにおいて、３／４の正常胸部腫瘍サンプルと比較して、（２〜６１倍）上昇したレベルで発現されることを示した。拡大した結腸癌組織パネルでは、５０５６６  ｍＲＮＡは、９／１５の原発性結腸腫瘍サンプルにおいて、６／６の正常結腸腫瘍サンプルと比較して（２〜４３倍）上昇したレベルで発現され、そして４／４の肝臓への結腸転移物において高度に発現され、６／６の正常肝臓サンプルにおいてはほとんど発現されない。拡大された卵巣癌組織パネルでは、５０５６６  ｍＲＮＡは、８／１７の原発性卵巣腫瘍サンプルにおいて、５／５の正常卵巣腫瘍サンプルと比較して（２〜４４倍）上昇したレベルで発現される。結腸癌細胞モデルパネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、５０５６６  ｍＲＮＡ発現がＨＫＨ２細胞およびＨＫＥ３細胞において、ＨＣＴ１１６細胞およびＨＫ２６細胞と比較して減少することを示した（野生型のｋｒａｓ  対  活性化されたｋｒａｓ）。５０５６６  ｍＲＮＡ発現はまた、一過性に発現されるｐ５３に伴って、ＤＬＤ１細胞において減少する。腫瘍学異種移植片細胞株パネルにおいて、５０５６６  ｍＲＮＡは、全ての腫瘍細胞株において発現され、ＭＣＦ−７細胞において非常に高く発現され、続いてＺＲ−７５細胞およびＮＣＩ−Ｈ６９細胞において高く発現される。ＩＳＨ実験は、結腸腫瘍および卵巣腫瘍についてのＴａｑＭａｎデータを確認した。
【０２１３】
５０５６６は、ヒドロキシアシルグルタチオンヒドロラーゼ（グリオキシラーゼＩＩ）に対して４８％の同一性を有する、無名のヒトタンパク質である。５０５６６は、おそらく、グリオキシラーゼ系において、細胞傷害性メチルグリオキサールを解毒し、そしてＳ−Ｄ−ラクトイルグルタチオンレベルを調節することにより、腫瘍において解毒酵素としての役割を果たし得る。５０５６６の阻害は、毒性メチルグリオキサールおよび／または増殖阻害性中間体Ｓ−Ｄ−ラクトイルグルタチオンの細胞内濃度を増大させ、それにより、腫瘍増殖を阻害すると仮定される。
【０２１４】
５０５６６  ｍＲＮＡ発現に起因して、５０５６６活性のモジュレーターは、ヒトの癌（卵巣癌および結腸癌が挙げられるがこれらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の５０５６６ポリペプチドは、５０５６６活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０２１５】
（遺伝子ＩＤ  ６６４２８）
推定のアルド−ケトレダクターゼであるヒト６６４２８配列（配列番号１２１）は、非翻訳領域を含め、約１６８０ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１２１の核酸約１０１〜１０２４に位置し、３０７アミノ酸のタンパク質（配列番号１２２）をコードする。
【０２１６】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価したところ、６６４２８  ｍＲＮＡは、１／１の卵巣腫瘍プール、１／１の結腸腫瘍プール、および１／１の肺腫瘍プール（各々３つの腫瘍の単一サンプルプール）において、それらのそれぞれの正常組織プールと比較して上昇したレベルで発現された。腫瘍学組織パネルについてのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、６６４２８  ｍＲＮＡが、３／６の肺腫瘍および１／５の結腸腫瘍において、正常組織サンプル（３／３の肺および３／３の結腸）と比較して発現されることを示した。脈管形成１パネル（胎児  対  成体組織）についてのＴａｑＭａｎ分析は、９／１２の胎児組織が、３１／３５の成体組織と比較してより高い６６４２８  ｍＲＮＡ発現を有することを示した。特に、６６４２８  ｍＲＮＡのレベルは、胎児心臓（１／１）において、成体心臓（７／７）と比較して高かった。脈管形成２パネル（血管腫ならびに壊死性腫瘍および脈管形成腫瘍）についてのＴａｑＭａｎ分析は、６６４２８  ｍＲＮＡが、血管腫（５／８）において、正常皮膚組織（１／１）と比較して、そして壊死性腫瘍（３／４の胸部、３／３の結腸、２／４の卵巣、および２／３の肺）において、正常組織（１／１の胸部、１／１の結腸、１／１の卵巣、および１／１の肺）と比較して、そしてウィルムス腫瘍（１／１）において、正常腎臓（１／１）と比較して、上昇することをを示した。インビトロでの内皮細胞の増殖、阻止および管形成（ＥＣ／ＰＡＴ）を評価するＴａｑＭａｎパネルにおいて、６６４２８  ｍＲＮＡは、増殖中の肺ＨＭＶＥＣ（１／１）サンプルおよび肺ＨＵＶＥＣ（２／２）サンプルにおいて、静止した肺ＨＭＶＥＣ（１／１）サンプルおよび肺ＨＵＶＥＣ（２／２）サンプルと比較して上昇したレベルで発現された。また、６６４２８  ｍＲＮＡは、マトリゲル上の肺ＨＭＶＥＣ（５／６）管形成サンプルおよびＨＵＶＥＣ（３／３）管形成サンプルにおいて、静止した肺ＨＭＶＥＣ  （１／１）サンプルおよび肺ＨＵＶＥＣ（１／１）サンプルにおいて上昇した。結腸腺癌パネルのＴａｑＭａｎ分析は、６６４２８  ｍＲＮＡが、７／１３の結腸腺癌において、５／６の正常結腸組織サンプルと比較して増加することを示した。さらに、６６４２８  ｍＲＮＡは、４／４の肝臓に対する結腸転移物において、正常肝臓（５／５）および正常結腸（６／６）の両方と比較して増加した。結腸転移物パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、６６４２８  ｍＲＮＡが、４／４の原発性結腸腫瘍において、３／３の正常結腸組織と比較して増加することを示した。さらに、６６４２８  ｍＲＮＡは、１０／１５の結腸転移物において、正常結腸（３／３）、正常肝臓（２／２）または原発性結腸腫瘍（４／４）のいずれよりも高かった。さらに、６６４２８  ｍＲＮＡのレベルは、１２／１４の他の部位の転移物において、正常結腸（３／３）または原発性結腸腫瘍（４／４）のいずれと比較しても上昇した。ＩＳＨ実験は、原発性結腸腫瘍および肝臓に対する転移性結腸における６６４２８  ｍＲＮＡ発現を示した。さらに、選択された脈管形成組織はまた、ポジティブであった。
【０２１７】
アルケニルアルデヒドレダクターゼは、酸化的ストレス応答の重要な成分である。腫瘍は、脂質過酸化副産物の蓄積を実質的に抑制して、アポトーシスを防止する。アルケニルアルデヒドレダクターゼの阻害は、これらの脂質過酸化副産物の蓄積をもたらし、そのアップレギュレートされた活性に依存する細胞（特に、腫瘍細胞）におけるアポトーシスがもたらされる。
【０２１８】
６６４２８  ｍＲＮＡ発現に起因して、６６４２８活性のモジュレーターは、ヒトの癌（結腸癌を含むがこれらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の６６４２８ポリペプチドは、６６４２８活性のモジュレーターについてスクリーニングする際に有用である。
【０２１９】
本発明の種々の局面を、以下の節にさらに詳細に記載する：
（スクリーニングアッセイ）
本発明は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質に結合するか、例えば、１４０発現、１４７０発現、１６８６発現、２０８９発現、２４２７発現、３７０２発現、５８９１発現、６４２８発現、７１８１発現、７６６０発現、２５６４１発現、６９５８３発現、４９８６３発現、８８９７発現、１６８２発現、１７６６７発現、９２３５発現、３７０３発現、１４１７１発現、１０３５９発現、１６６０発現、１４５０発現、１８８９４発現、２０８８発現、３２４２７発現、２１６０発現、９２５２発現、９３８９発現、１６４２発現、８５２６９発現、１０２９７発現、１５８４発現、９５２５発現、１４１２４発現、４４６９発現、８９９０発現、２１００発現、９２８８発現、６４６９８発現、１０４８０発現、２０８９３発現、３３２３０発現、１５８６発現、９９４３発現、１６３３４発現、６８８６２発現、９０１１発現、１４０３１発現、６１７８発現、２１２２５発現、１４２０発現、３２２３６発現、２０９９発現、２１５０発現、２６５８３発現、２７８４発現、８９４１発現、９８１１発現、２７４４４発現、５０５６６発現もしくは６６４２８発現、または１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性に対して刺激効果もしくは阻害効果を有するか、あるいは例えば１４０基質、１４７０基質、１６８６基質、２０８９基質、２４２７基質、３７０２基質、５８９１基質、６４２８基質、７１８１基質、７６６０基質、２５６４１基質、６９５８３基質、４９８６３基質、８８９７基質、１６８２基質、１７６６７基質、９２３５基質、３７０３基質、１４１７１基質、１０３５９基質、１６６０基質、１４５０基質、１８８９４基質、２０８８基質、３２４２７基質、２１６０基質、９２５２基質、９３８９基質、１６４２基質、８５２６９基質、１０２９７基質、１５８４基質、９５２５基質、１４１２４基質、４４６９基質、８９９０基質、２１００基質、９２８８基質、６４６９８基質、１０４８０基質、２０８９３基質、３３２３０基質、１５８６基質、９９４３基質、１６３３４基質、６８８６２基質、９０１１基質、１４０３１基質、６１７８基質、２１２２５基質、１４２０基質、３２２３６基質、２０９９基質、２１５０基質、２６５８３基質、２７８４基質、８９４１基質、９８１１基質、２７４４４基質、５０５６６基質または６６４２８基質の発現または活性に対して刺激効果または阻害効果を有する、モジュレーター（すなわち、候補化合物もしくは試験化合物または候補薬剤もしくは試験薬剤（例えば、ペプチド、ペプチド模倣物、低分子（有機もしくは無機）または他の薬物））を同定するための方法（これはまた、本明細書中で「スクリーニングアッセイ」としても呼ばれる）を提供する。本明細書中に記載のアッセイを使用して同定される化合物は、癌を処置するのに有用であり得る。
【０２２０】
これらのアッセイは、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質に結合する化合物、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質と相互作用する他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質に結合する化合物、および他の細胞間タンパク質または細胞外タンパク質と１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質との相互作用を妨害する化合物を同定するように設計される。例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質（これは、膜貫通レセプター型タンパク質である）の場合、このような技術は、このようなレセプターのためのリガンドを同定し得る。１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質のリガンドまたは基質は、例えば、癌の少なくとも１つの症状を改善するために使用され得る。このような化合物としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイム、遺伝子治療ベクターおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられ得るがこれらに限定されない。このような化合物としてはまた、他の細胞性タンパク質が挙げられ得る。
【０２２１】
アッセイ（例えば、本明細書に記載のアッセイ）によって同定される化合物は、例えば、癌を処置するのに有用であり得る。癌の状態が、細胞または組織における、全体的に低い１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子発現レベルおよび／または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質レベルにより生じる場合において、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質と相互作用する化合物は、結合した１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の活性を強調するかまたは増幅する化合物を含み得る。このような化合物は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質活性のレベルの効果的な増大を引き起し、そのようにして、症状を改善する。
【０２２２】
他の場合において、１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子における変異は、癌にいたる有害な効果を有する、異常型または過剰量の、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質を生じさせ得る。同様に、生理学的状態は、癌に至る、１４０遺伝子発現、１４７０遺伝子発現、１６８６遺伝子発現、２０８９遺伝子発現、２４２７遺伝子発現、３７０２遺伝子発現、５８９１遺伝子発現、６４２８遺伝子発現、７１８１遺伝子発現、７６６０遺伝子発現、２５６４１遺伝子発現、６９５８３遺伝子発現、４９８６３遺伝子発現、８８９７遺伝子発現、１６８２遺伝子発現、１７６６７遺伝子発現、９２３５遺伝子発現、３７０３遺伝子発現、１４１７１遺伝子発現、１０３５９遺伝子発現、１６６０遺伝子発現、１４５０遺伝子発現、１８８９４遺伝子発現、２０８８遺伝子発現、３２４２７遺伝子発現、２１６０遺伝子発現、９２５２遺伝子発現、９３８９遺伝子発現、１６４２遺伝子発現、８５２６９遺伝子発現、１０２９７遺伝子発現、１５８４遺伝子発現、９５２５遺伝子発現、１４１２４遺伝子発現、４４６９遺伝子発現、８９９０遺伝子発現、２１００遺伝子発現、９２８８遺伝子発現、６４６９８遺伝子発現、１０４８０遺伝子発現、２０８９３遺伝子発現、３３２３０遺伝子発現、１５８６遺伝子発現、９９４３遺伝子発現、１６３３４遺伝子発現、６８８６２遺伝子発現、９０１１遺伝子発現、１４０３１遺伝子発現、６１７８遺伝子発現、２１２２５遺伝子発現、１４２０遺伝子発現、３２２３６遺伝子発現、２０９９遺伝子発現、２１５０遺伝子発現、２６５８３遺伝子発現、２７８４遺伝子発現、８９４１遺伝子発現、９８１１遺伝子発現、２７４４４遺伝子発現、５０５６６遺伝子発現または６６４２８遺伝子発現の過剰な増大を引き起こし得る。このような場合、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質のタンパク質の活性を阻害する、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質に結合する化合物が、同定され得る。本節で記載されるような技術によって同定される化合物の効果を試験するためのアッセイは、本明細書中に議論されている。
【０２２３】
１つの実施形態において、本発明は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質またはポリペプチドあるいはそれらの生物学的に活性な部分の基質である候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。別の実施形態において、本発明は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質もしくはポリペプチドまたはその生物学的活性な部分に結合するかまたはその活性を調節する候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。本発明の試験化合物は、以下に挙げられる当該分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法における多くのアプローチのうちの任意のものを使用して得られ得る：生物学的ライブラリー；空間的にアドレス可能な並列固相ライブラリーまたは液相ライブラリー；デコンボルーション処理を必要とする合成ライブラリー法；「１ビーズ１化合物」ライブラリー法；およびアフィニティクロマトグラフィー選択法を使用する合成ライブラリー法。生物学的ライブラリーアプローチは、ペプチドライブラリーに限定されるが、その一方で、他の４つのアプローチは、化合物の、ペプチドライブラリー、非ペプチドオリゴマーライブラリー、または低分子ライブラリーに利用可能である（Ｌａｍ、Ｋ．Ｓ．（１９９７）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１２：１４５）。
【０２２４】
分子ライブラリーの合成のための方法の例は、例えば、以下において、当該分野で見出され得る：ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６９０９；Ｅｒｂら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１４２２；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｃｈｏら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１３０３；Ｃａｒｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０５９；Ｃａｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１；およびＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３。
【０２２５】
化合物のライブラリーは、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：４１２〜４２１）、ビーズ上（Ｌａｍ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２〜８４）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６４：５５５〜５５６）、細菌上（Ｌａｄｎｅｒ、米国特許第５，２２３，４０９号）、芽胞上（Ｌａｄｎｅｒ、ＵＳＰ’４０９号）、プラスミド上（Ｃｕｌｌら（１９９２）ＰｒｏｃＮａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：１８６５〜１８６９）またはファージ上（ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：３８６〜３９０）；（Ｄｅｖｌｉｎ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：４０４〜４０６）；（Ｃｗｉｒｌａら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６３７８〜６３８２）；（Ｆｅｌｉｃｉ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１〜３１０）；（Ｌａｄｎｅｒ  前出）に提示され得る。
【０２２６】
１つの実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、ここで１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質またはその生物学的に活性な部分を発現する細胞を、試験化合物と接触させ、そして１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節するその試験化合物の能力を決定する。１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、細胞内カルシウム濃度、ＩＰ３濃度、ｃＡＭＰ濃度、またはジアシルグリセロール濃度、細胞内タンパク質のリン酸化プロフィール、細胞増殖および／または細胞遊走、例えば、細胞表面接着分子もしくは癌関連遺伝子の遺伝子発現、または１４０調節転写因子、１４７０調節転写因子、１６８６調節転写因子、２０８９調節転写因子、２４２７調節転写因子、３７０２調節転写因子、５８９１調節転写因子、６４２８調節転写因子、７１８１調節転写因子、７６６０調節転写因子、２５６４１調節転写因子、６９５８３調節転写因子、４９８６３調節転写因子、８８９７調節転写因子、１６８２調節転写因子、１７６６７調節転写因子、９２３５調節転写因子、３７０３調節転写因子、１４１７１調節転写因子、１０３５９調節転写因子、１６６０調節転写因子、１４５０調節転写因子、１８８９４調節転写因子、２０８８調節転写因子、３２４２７調節転写因子、２１６０調節転写因子、９２５２調節転写因子、９３８９調節転写因子、１６４２調節転写因子、８５２６９調節転写因子、１０２９７調節転写因子、１５８４調節転写因子、９５２５調節転写因子、１４１２４調節転写因子、４４６９調節転写因子、８９９０調節転写因子、２１００調節転写因子、９２８８調節転写因子、６４６９８調節転写因子、１０４８０調節転写因子、２０８９３調節転写因子、３３２３０調節転写因子、１５８６調節転写因子、９９４３調節転写因子、１６３３４調節転写因子、６８８６２調節転写因子、９０１１調節転写因子、１４０３１調節転写因子、６１７８調節転写因子、２１２２５調節転写因子、１４２０調節転写因子、３２２３６調節転写因子、２０９９調節転写因子、２１５０調節転写因子、２６５８３調節転写因子、２７８４調節転写因子、８９４１調節転写因子、９８１１調節転写因子、２７４４４調節転写因子、５０５６６調節転写因子または６６４２８調節転写因子の活性をモニタリングすることによって達成され得る。この細胞は、哺乳動物由来（例えば、癌細胞由来）であり得る。１つの実施形態において、レセプタードメインと相互作用する化合物が、リガンドとして（すなわち、レセプターに結合し、シグナル伝達経路を調節するよう）機能するそれらの能力についてスクリーニングされ得る。リガンドの同定、およびリガンド−レセプター複合体の活性の測定は、この相互作用のモジュレーター（例えば、アンタゴニスト）の同定を導く。このようなモジュレーターは、癌の処置に有用であり得る。
【０２２７】
試験化合物が、基質への１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の結合を調節する能力、または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に結合する能力もまた、決定され得る。基質への１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の結合を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の基質を、放射性同位体または酵素標識とカップリングさせることによって達成され得、その結果、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８への１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の基質の結合は、複合体中の標識された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の基質を検出することによって、決定され得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８はまた、放射性同位体または酵素標識とカップリングされて、複合体中の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の基質への１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の結合を調節する試験化合物の能力をモニタリングし得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８と結合する試験化合物の能力の決定は、例えば、その化合物と、放射性同位体または酵素標識とをカップリングさせることによって達成され得、その結果、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８へのこの化合物の結合は、複合体中の標識された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の化合物を検出することによって決定され得る。例えば、化合物（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、
２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のリガンドまたは基質）を、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３Ｈで、直接的または間接的のいずれかで標識し得、そしてこの放射性同位体が、放射線放射の直接的な計数によってか、またはシンチレーション計数によってかで検出され得る。化合物はさらに、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼで酵素標識され得、そして適切な基質の産物への変換を測定することによって、この酵素標識を検出し得る。
【０２２８】
化合物（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のリガンドまたは基質）が、いかなる相互作用物質（ｉｎｔｅｒａｃｔａｎｔ）も標識化せずに１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８と相互作用する能力を、決定することもまた、本発明の範囲内である。例えば、マイクロフィジオメーター（ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用して、化合物または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８のいずれも標識することなく、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８との化合物の相互作用を検出し得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１９０６−１９１２）。本明細書中で使用される場合、「マイクロフィジオメーター」（例えば、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）は、光アドレス可能な電位差測定センサー（ＬＡＰＳ）を使用して、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する、分析装置である。この酸性化速度の変化は、化合物と１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８との間の相互作用の指標として使用され得る。
【０２２９】
別の実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の基質）を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程、および１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子の活性を調節する（例えば、刺激または阻害する）試験化合物の能力を決定する工程を包含する。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子に結合するかまたは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８と相互作用する、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の能力を決定することによって達成され得る。
【０２３０】
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子に結合するかまたはそれらと相互作用する１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質またはそれらの生物学的に活性なフラグメントの能力の決定は、直接結合の決定についての上記方法の１つにより達成され得る。好ましい実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子に結合するかまたはそれらと相互作用する１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の能力の決定は、その標的分子の活性を決定することによって達成され得る。例えば、標的分子の活性は、標的の細胞性セカンドメッセンジャー（すなわち、細胞内Ｃａ２＋、ジアシルグリセロール、ＩＰ３、ｃＡＭＰ）の誘導を検出するか、適切な基質に対するその標的の触媒／酵素活性を検出するか、レポーター遺伝子（検出マーカー（例えば、ルシフェラーゼ）をコードする核酸に作動可能に連結された標的応答性調節エレメントを含む）の誘導を検出するか、または標的により調節される細胞応答（例えば、遺伝子発現）を検出することによって、決定され得る。
【０２３１】
さらに別の実施形態において、本発明のアッセイは、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質またはその生物学的に活性な部分が、試験化合物と接触させられ、そして１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質またはその生物学的に活性な部分に結合する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。本発明のアッセイにおいて使用される１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の好ましい生物学的に活性な部分としては、非１４０分子、非１４７０分子、非１６８６分子、非２０８９分子、非２４２７分子、非３７０２分子、非５８９１分子、非６４２８分子、非７１８１分子、非７６６０分子、非２５６４１分子、非６９５８３分子、非４９８６３分子、非８８９７分子、非１６８２分子、非１７６６７分子、非９２３５分子、非３７０３分子、非１４１７１分子、非１０３５９分子、非１６６０分子、非１４５０分子、非１８８９４分子、非２０８８分子、非３２４２７分子、非２１６０分子、非９２５２分子、非９３８９分子、非１６４２分子、非８５２６９分子、非１０２９７分子、非１５８４分子、非９５２５分子、非１４１２４分子、非４４６９分子、非８９９０分子、非２１００分子、非９２８８分子、非６４６９８分子、非１０４８０分子、非２０８９３分子、非３３２３０分子、非１５８６分子、非９９４３分子、非１６３３４分子、非６８８６２分子、非９０１１分子、非１４０３１分子、非６１７８分子、非２１２２５分子、非１４２０分子、非３２２３６分子、非２０９９分子、非２１５０分子、非２６５８３分子、非２７８４分子、非８９４１分子、非９８１１分子、非２７４４４分子、非５０５６６分子または非６６４２８分子との相互作用に関与するフラグメント（例えば、高い表面確率スコアを有するフラグメント）が挙げられる。１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質への試験化合物の結合は、上記のように直接的かまたは間接的かのいずれかで決定され得る。好ましい実施形態において、このアッセイは、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、
２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質もしくは６６４２８タンパク質またはその生物学的に活性な部分と、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に結合する既知の化合物とを接触させて、アッセイ混合物を形成する工程、このアッセイ混合物と、試験化合物を接触させる工程、および１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程を包含し、ここで、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、既知の化合物と比較して１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８またはその生物学的に活性な部分と優先的に結合する試験化合物の能力を決定する工程を包含する。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８と、既知の標的タンパク質との相互作用を調節する化合物は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質（特に、変異体１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、変異体３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、変異体２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、変異体１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、変異体１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、変異体８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、変異体２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、変異体６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、変異体１４２０タンパク質、変異体３２２３６タンパク質、変異体２０９９タンパク質、変異体２１５０タンパク質、変異体２６５８３タンパク質、変異体２７８４タンパク質、変異体８９４１タンパク質、変異体９８１１タンパク質、変異体２７４４４タンパク質、変異体５０５６６タンパク質および変異体６６４２８タンパク質）の活性を調節するのに有用であり得る。
【０２３２】
別の実施形態において、このアッセイは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８タンパク質またはその生物学的に活性な部分が試験化合物と接触され、そして１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質またはその生物学的に活性な部分の活性を調節（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、直接結合の決定についての上記の方法の１つにより、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子に結合する１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子に結合する１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の能力の決定はまた、リアルタイム生体分子相互作用分析（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＢＩＡ）（Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｓ．およびＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５ならびにＳｚａｂｏら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５）のような技術を用いて達成され得る。本明細書中で使用す��場合、「ＢＩＡ」は、いかなる相互作用物質も標識することなく、生物特異的相互作用をリアルタイムで研究するための技術である（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的現象の変化は、生物学的分子間のリアルタイムの反応の指標として使用され得る。
【０２３３】
別の実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子の下流エフェクターの活性をさらに調節する１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の能力を決定することにより達成され得る。例えば、適切な標的に対するエフェクター分子の活性が決定され得るか、または適切な標的へのエフェクターの結合が、以前に記載されたように決定され得る。
【０２３４】
なお別の実施形態において、無細胞アッセイは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質に結合する既知の化合物とを接触させてアッセイ混合物を形成させる工程、そのアッセイ混合物と試験化合物を接触させる工程、および１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程を包含し、ここで１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子に優先的に結合するかまたはその活性を調節する１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の能力を決定する工程を包含する。
【０２３５】
本発明の上記アッセイ方法の１つより多くの実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８またはその標的分子のいずれかを固定化して、そのタンパク質の１つまたは両方の複合体化形態と非複合体化形態との分離を容易にすること、ならびにこのアッセイの自動化に適応させることが望ましくあり得る。候補化合物の存在下および非存在下での、試験化合物と、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８のタンパク質との結合、または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８のタンパク質と、標的分子との相互作用は、反応物を収容するのに適した任意の容器で達成され得る。このような容器の例としては、マイクロタイタープレート、試験管、およびマイクロ遠心分離管が挙げられる。１つの実施形態において、１つまたは両方のタンパク質がマトリクスに結合することを可能にするドメインを付加した融合タンパク質が、提供され得る。例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８の融合タンパク質またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質が、グルタチオンセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着され得、これらは、次いで、試験化合物、または試験化合物および非吸着標的タンパク質もしくは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のいずれかと合わされ、そしてこの混合物は、複合体形成が生じる条件下（例えば、塩およびｐＨについての生理学的条件）でインキュベートされる。インキュベーション後、このビーズまたはマイクロタイタープレートウェルは、全ての非結合成分を除去するために洗浄され、ビーズの場合、マトリクスが固定化され、複合体が、例えば、上記のように、直接的にかまたは間接的にかのいずれかで決定される。あるいは、複合体は、マトリクスから解離され得、そして標準的な技術を用いて、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８の結合または活性のレベルが���定される。
【０２３６】
タンパク質をマトリクス上に固定化するための他の技術がまた、本発明のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的分子のいずれかは、ビオチンとストレプトアビジンとの結合体を使用して固定化され得る。ビオチン化された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質または標的分子を、当該分野において公知の技術（例えば、ビオチン化キット、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、ビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製し得、そしてストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルのプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェル中に固定し得る。あるいは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９��３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質または標的分子と反応性であるが、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のその標的への結合と干渉しない抗体を、プレートのウェルに誘導体化し得、そして非結合標的または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６もしくは６６４２８のタンパク質が、抗体結合体によってウェルに捕捉される。このような複合体を検出する方法としては、ＧＳＴ固定化複合体についての上記方法に加えて、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５��５６６または６６４２８のタンパク質または標的分子と反応性の抗体を用いる複合体の免疫検出、ならびに１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質または標的分子と関連する酵素活性の検出に基づく酵素連結アッセイが挙げられる。
【０２３７】
別の実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現のモジュレーターは、細胞が候補化合物と接触され、そして細胞中での１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が決定される方法において同定される。候補化合物の存在下での１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルは、候補化合物の非存在下での１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルと比較される。次いで、候補化合物は、この比較に基づき、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現のモジュレーターとして同定され得る。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下で多い（統計的に有意に多い）場合、この候補化合物は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の刺激物質として同定される。あるいは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下でより低い（統計学的に有意に低い）場合、この候補化合物は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のインヒビターとして同定される。細胞中での１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはタンパク質の検出について本明細書中に記載される方法により決定され得る。
【０２３８】
本発明のなお別の局面において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質は、ツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイ（例えば、米国特許第５，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら、（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７２：２２３〜２３２；Ｍａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６〜１２０５４；Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １４：９２０〜９２４；Ｉｗａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅｎｔ  ＷＯ９４／１０３００を参照のこと）において「ベイト（ｂａｉｔ）タンパク質」として使用されて、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８と結合または相互作用し（「１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の結合タンパク質」または「１４０−ｂｐ、１４７０−ｂｐ、１６８６−ｂｐ、２０８９−ｂｐ、２４２７−ｂｐ、３７０２−ｂｐ、５８９１−ｂｐ、６４２８−ｂｐ、７１８１−ｂｐ、７６６０−ｂｐ、２５���４１−ｂｐ、６９５８３−ｂｐ、４９８６３−ｂｐ、８８９７−ｂｐ、１６８２−ｂｐ、１７６６７−ｂｐ、９２３５−ｂｐ、３７０３−ｂｐ、１４１７１−ｂｐ、１０３５９−ｂｐ、１６６０−ｂｐ、１４５０−ｂｐ、１８８９４−ｂｐ、２０８８−ｂｐ、３２４２７−ｂｐ、２１６０−ｂｐ、９２５２−ｂｐ、９３８９−ｂｐ、１６４２−ｂｐ、８５２６９−ｂｐ、１０２９７−ｂｐ、１５８４−ｂｐ、９５２５−ｂｐ、１４１２４−ｂｐ、４４６９−ｂｐ、８９９０−ｂｐ、２１００−ｂｐ、９２８８−ｂｐ、６４６９８−ｂｐ、１０４８０−ｂｐ、２０８９３−ｂｐ、３３２３０−ｂｐ、１５８６−ｂｐ、９９４３−ｂｐ、１６３３４−ｂｐ、６８８６２−ｂｐ、９０１１−ｂｐ、１４０３１−ｂｐ、６１７８−ｂｐ、２１２２５−ｂｐ、１４２０−ｂｐ、３２２３６−ｂｐ、２０９９−ｂｐ、２１５０−ｂｐ、２６５８３−ｂｐ、２７８４−ｂｐ、８９４１−ｂｐ、９８１１−ｂｐ、２７４４４−ｂｐ、５０５６６−ｂｐまたは６６４２８−ｂｐ」）、そして１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性に関連する、他のタンパク質を同定し得る。このような１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の結合タンパク質はまた、例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５���６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８によって媒介されるシグナル伝達経路の下流エレメントのような、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の標的によるシグナル伝達に関連する可能性がある。あるいは、このような１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の結合タンパク質は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２���００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のインヒビターである可能性がある。
【０２３９】
ツーハイブリッドシステムは、分離可能なＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインからなる大半の転写因子のモジュラー性質に基づく。手短には、このアッセイは、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質をコードする遺伝子は、公知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子に融合される。もう一方の構築物において、同定されていないタンパク質（「プレイ（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコードするＤＮＡ配列のライブラリー由来のＤＮＡ配列は、公知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に融合される。「ベイト」タンパク質および「プレイ」タンパク質がインビボで相互作用して１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に依存性の複合体を形成し得る場合、転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインは、近接する。このように近接することにより、転写因子に応答性の転写調節部位に作動可能に連結したレポーター遺伝子（例えば、ｌａｃＺ）の転写が可能になる。レポーター遺伝子の発現は検出され得、そして機能的転写因子を含む細胞コロニーは、単離され得、そして１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子を得るために使用され得る。
【０２４０】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるアッセイの２つ以上の組み合わせに関する。例えば、調節剤は、細胞ベースのアッセイまたは無細胞アッセイを用いて同定され得、そして１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の活性を調節する薬剤の能力は、例えば、動物（例えば、本明細書中に記載される、癌の動物モデル）においてインビボで確認され得る。
【０２４１】
本発明はさらに、上記のスクリーニングアッセイによって同定される新規薬剤に関する。従って、適切な動物モデルにおいて、本明細書中で記載されるように同定された薬剤をさらに使用することは本発明の範囲内である。例えば、本明細書中に記載されるように同定された薬剤（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の調節剤、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアンチセンス核酸分子、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に特異的な抗体、あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の結合パートナー）は、このような薬剤を用いる処置の効果、毒性、または副作用を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。あるいは、本明細書中に記載されるように同定される薬剤は、このような薬剤の作用の機構を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。さらに、本発明は、本明細書中に記載されるような処置のための上記スクリーニングアッセイによって同定された新規薬剤の使用に関する。
【０２４２】
任意の化合物（上記アッセイ系において同定されるような化合物が挙げられるがこれらに限定されない）が、癌の少なくとも１つの徴候を改善する能力について試験され得る。癌の少なくとも１つの徴候を改善するこのような能力を示す化合物の同定のための細胞ベースのアッセイおよび動物モデルベースのアッセイは、本明細書中に記載される。
【０２４３】
さらに、癌の動物ベースのモデル（例えば、本明細書中に記載されるようなモデル）は、癌を処置し得る化合物を同定するために使用され得る。このような動物モデルは、癌を処置する上で有効であり得る薬物、医薬品、治療、および介入の同定のための試験基質として使用され得る。例えば、動物モデルは、癌を処置する能力を示すことが予測される化合物に、曝露された動物における癌の少なくとも１つの徴候のこのような改善を導くのに十分な濃度および十分な時間、曝露され得る。この曝露に対する動物の応答は、処置の前および後の癌の徴候の逆転を評価することによりモニタリングされ得る。
【０２４４】
本発明に関して、癌の任意の局面を逆転する（すなわち、癌（肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌を含むが、これらに限定されない）または血管形成の調節により特徴付けられる他の疾患状態に関する効果を有する）任意の処置が、ヒト癌治療介入の候補として考慮されるべきである。試験薬剤の用量は、用量応答曲線を得ることによって決定され得る。
【０２４５】
さらに、遺伝子発現パターンは、癌の少なくとも１つの徴候を改善する化合物の能力を評価するために使用され得る。例えば、１つ以上の遺伝子の発現パターンは、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」の一部を形成し得、次いで、このような評価において使用され得る。本明細書中で使用される場合、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」は、所定のセットの条件下で、所定の組織または細胞型について獲得されるｍＲＮＡ発現のパターンを含む。遺伝子発現プロフィールは、例えば、ディファレンシャルディスプレイ手順、ノーザン分析、および／またはＲＴ−ＰＣＲを使用することによって、生成され得る。１つの実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列は、このような遺伝子発現プロフィールの作製および裏付けのためのプローブおよび／またはＰＣＲプライマーとして使用され得る。
【０２４６】
遺伝子発現プロフィールは、細胞および／または動物ベースのモデル系における、既知の状態（癌または正常のいずれか）について特徴付けられ得る。その後、これらの既知の遺伝子発現プロフィールは、試験化合物が、このような遺伝子発現プロフィールを改変する必要がある効果を確認するために、およびそのプロフィールをより望ましいプロフィールのものとより緊密に類似させるため比較され得る。
【０２４７】
例えば、化合物の投与は、癌疾患モデル系の遺伝子発現プロフィールを、コントロール系とより緊密に類似させ得る。あるいは、化合物の投与は、コントロール系の遺伝子発現プロフィールに、癌または癌疾患状態を模倣させ始め得る。このような化合物は、例えば、目的の化合物のさらなる特徴付けにおいて使用され得るか、または、さらなる動物モデルの作製において使用され得る。
【０２４８】
（細胞ベースおよび動物ベースのモデル系）
癌のためのモデルとしての役割を果たす、細胞ベースおよび動物ベースの系が、本明細書中に記載される。これらの系は、種々の適用において使用され得る。例えば、細胞ベースおよび動物ベースのモデル系は、癌に関連する、差次的に発現される遺伝子（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８）をさらに特徴付けるため、使用され得る。さらに動物ベースおよび細胞ベースのアッセイは、以下に記載されるような癌の少なくとも１つの症状を回復させ得る化合物を同定するように設計された、スクリーニングストラテジーの一部として使用され得る。従って、動物ベースおよび細胞ベースのモデルは、癌を処置する際に有効であり得る薬物、医薬品、治療および介入を同定するため、使用され得る。さらに、このような動物モデルは、動物被験体におけるＬＤ５０およびＥＤ５０を決定するために使用され得、そしてこのようなデータは、潜在的な癌処置のインビボでの効力を決定するために使用され得る。
【０２４９】
（動物ベースの系）
癌の動物ベースのモデル系としては、非組換え動物および操作されたトランスジェニック動物が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【０２５０】
癌のための非組換え動物モデルとしては、例えば、遺伝的モデルが挙げられ得る。
【０２５１】
インビボにおける血管形成研究のためのモデルは、腫瘍細胞誘導血管形成および腫瘍転移（Ｈｏｆｆｍａｎ，ＲＭ（１９９８〜９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．１７：２７１〜２７７；Ｈｏｌａｓｈ，Ｊら（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：５３５６〜５３６２；Ｌｉ，ＣＹら（２０００）Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：１４３〜１４７）、マトリックス誘導血管形成（米国特許第５，３８２，５１４号）、ディスク血管形成系（Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．ら（１９９２）Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．５６：１〜１９）、げっ歯類腸間膜間血管形成アッセイ（Ｎｏｒｒｂｙ，Ｋ（１９９２）ＥＸＳ  ６１：２８２〜２８６）、ラットにおける実験的脈絡膜新血管新生（Ｓｈｅｎ，ＷＹら（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８２：１０６３〜１０７１）、ならびにニワトリ胚発生（Ｂｒｏｏｋｓ，ＰＣら  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９９）１２９：２５７〜２６９）およびニワトリ胚漿尿膜（ＣＡＭ）モデル（ＭｃＮａｔｔ  ＬＧら（１９９９）Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１５：４１３〜４２３；Ｒｉｂａｔｔｉ，Ｄら（１９９６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．４０：１１８９〜１１９７）が挙げられ、そしてＲｉｂａｔｔｉ，ＤおよびＶａｃｃａ，Ａ（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ  １４：２０７〜１３に概説される。
【０２５２】
インビボにおける腫瘍形成研究のための動物ベースモデルは、当該分野において周知であり（Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｈｉａｉ，ＨおよびＨｉｎｏ，Ｏ（編）１９９９，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５巻；Ｃｌａｒｋｅ  ＡＲ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２０００）２１：４３５〜４１において概説される）、そして例えば、発ガン性物質誘導腫瘍（Ｒｉｔｈｉｄｅｃｈ，Ｋら  Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ（１９９９）４２８：３３〜３９；Ｍｉｌｌｅｒ，ＭＬらＥｎｖｉｒｏｎ  Ｍｏｌ  Ｍｕｔａｇｅｎ（２０００）３５：３１９〜３２７）、動物への腫瘍細胞の注入および／また移植、並びに増殖調節遺伝子（例えば、癌遺伝子（例えば、ｒａｓ）（Ａｒｂｅｉｔ，ＪＭら  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（１９９３）１４２：１１８７〜１１９７；Ｓｉｎｎ，Ｅら  Ｃｅｌｌ（１９８７）４９：４６５〜４７５；Ｔｈｏｒｇｅｉｒｓｓｏｎ，ＳＳら  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｌｅｔｔ（２０００）１１２〜１１３：５５３〜５５５）および腫瘍抑制遺伝子（例えば、ｐ５３）（Ｖｏｏｉｊｓ，Ｍら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９９）１８：５２９３〜５３０３；Ｃｌａｒｋ  ＡＲ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔ  Ｒｅｖ（１９９５）１４：１２５〜１４８；Ｋｕｍａｒ，ＴＲら  Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（１９９５）２３８：２３３〜２３８；Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ，ＬＡら（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ  ３５６２１５〜２２１））に変異を持つ動物が挙げられる。さらに、実験モデル系は、例えば、卵巣癌（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＴＣら  Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ（１９８４）１１：２８５〜２９８；Ｒａｈｍａｎ，ＮＡら  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（１９９８）１４５：１６７〜１７４；Ｂｅａｍｅｒ，ＷＧら  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ（１９９８）２６：７０４〜７１０）、胃癌（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊら  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８６：８６３〜８６９；Ｆｏｄｄｅ，Ｒら  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ（１９９９）８６：１０５〜１１１）、乳癌（Ｌｉ，Ｍら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：１０１０〜１０１９；Ｇｒｅｅｎ，ＪＥら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：１０２０〜１０２７）、黒色腫（Ｓａｔｙａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｋら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔ  Ｒｅｖ（１９９９）１８：４０１〜４０５）、および前立腺癌（Ｓｈｉｒａｉ，Ｔら  Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ（２０００）４６２：２１９〜２２６；Ｂｏｓｔｗｉｃｋ，ＤＧら  Ｐｒｏｓｔａｔｅ（２０００）４３：２８６〜２９４）の研究に利用できる。
【０２５３】
さらに、癌を示す動物モデルは、例えば、当業者に周知であるトランスジェニック動物を作製するための技術とともに、上記の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列を使用することによって、操作され得る。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列は、目的の動物のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、またはあるいは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子発現を過少発現させるかまたはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。
【０２５４】
本発明の宿主細胞はまた、非ヒトトランスジェニック動物を作製するために使用され得る。例えば、１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、受精卵または胚性幹細胞であり、この細胞に、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のコード配列が導入される。次いで、このような宿主細胞は、非ヒトトランスジェニック動物を作製するために使用され得、ここにおいて、外因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列が、それらのゲノムまたは相同組換え動物に導入され、ここで、内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列が、変更される。このような動物は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の機能および／または活性を研究するため、ならびに１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性のモジュレーターを同定および／または評価するために、有用である。本明細書中で使用される場合、「トランスジェニック動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ラットまたはマウスのようなげっ歯類であり、ここで、これらの動物の１つ以上の細胞が、導入遺伝子を含む。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、外因性ＤＮＡであり、この外因性ＤＮＡは、トランスジェニック動物が発生する細胞のゲノムに取り込まれ、かつ成熟動物のゲノムにおいて維持され、それによってこのトランスジェニック動物の１つ以上の細胞型または組織における、コードされた遺伝子産物の発現を指向する。本明細書中で使用される場合、「相同組換え動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、マウスであり、ここで、内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子は、この内因性遺伝子と、動物の発生前にこの動物の細胞（例えば、この動物の胚細胞）に導入される外因性ＤＮＡ分子との間の相同組換えによって変更される。
【０２５５】
本発明の方法において使用されるトランスジェニック動物は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のコード核酸を、受精卵の雄前核に、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって導入し、そしてこの卵母細胞を偽妊娠雌養母動物において発生させることによって作製され得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｃＤＮＡ配列は、導入遺伝子として、非ヒト動物のゲノムに導入され得る。あるいは、ヒトの１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の非ヒトホモログ（例えば、マウスまたはラットの１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子）が、導入遺伝子として使用され得る。あるいは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子ホモログ（例えば、別の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のファミリーメンバー）は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｃＤＮＡ配列へのハイブリダイゼーションに基づいて単離され得、そして導入遺伝子として使用され得る。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルもまた、導入遺伝子の発現の効率を増加させるように、この導入遺伝子に含まれ得る。組織特異的調節配列は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の発現を特定の細胞に指向するために、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の導入遺伝子に作動可能に連結され得る。胚操作およびマイクロインジェクションを介して、トランスジェニック動物（特に、マウスのような動物）を作製するための方法は、当該分野において慣習的であり、例えば、以下に記載されている：米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号（両方が、Ｌｅｄｅｒらによる）、米国特許第４，８７３，１９１号（Ｗａｇｎｅｒらによる）、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）。類似の方法が、他のトランスジェニック動物の作製のために使用される。トランスジェニックファウンダー（ｆｏｕｎｄｅｒ）動物は、そのゲノムにおける１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の導入遺伝子の存在、および／あるいは動物の組織または細胞における１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡの発現に基づいて、同定され得る。次いで、トランスジェニックファウンダー動物は、導入遺伝子を保有するさらなる動物を繁殖させるために使用され得る。さらに、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質をコードする導入遺伝子を有するトランスジェニック動物はさらに、他の導入遺伝子を有する他のトランスジェニック動物に交配され得る。
【０２５６】
相同な組換え動物を作製するために、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の少なくとも一部を含むベクターが調製され、これらの遺伝子に、欠失、付加または置換が導入されて、それによって、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子が変更される（例えば、機能的に破壊される）。この１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子は、ヒト遺伝子であり得るが、より好ましくは、ヒトの１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の非ヒトホモログである。例えば、ラットの１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子は、マウスゲノムにおいて内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子を変更するのに適切な、相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）を構築するために使用され得る。好ましい実施形態において、相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子が機能的に破壊される（すなわち、もはや機能的タンパク質をコードしない；「ノックアウト」ベクターとも呼ばれる）ように、設計される。あるいは、相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子が変異されるか、さもなければ変更されるが依然として機能的タンパク質をコードする（例えば、上流の調節領域が変更され、それによって内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の発現を変更し得る）ように、設計され得る。相同組換え核酸分子において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の変更された部分には、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子のさらなる核酸配列が、その５’末端および３’末端に隣接し、相同組換え核酸分子によって保有される外因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子と、細胞（例えば、胚性幹細胞）における内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子との間に、相同組換えが生じることを可能にする。さらなる隣接する１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、
７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の核酸配列は、内因性遺伝子との首尾よい相同組換えに十分な長さの核酸配列である。代表的には、隣接したＤＮＡ（５’末端と３’末端との両方で）の数キロベースが、この相同組換え核酸分子に含まれる（例えば、相同組換えベクターの記載については、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｒ．およびＣａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８７）Ｃｅｌｌ  ５１：５０３を参照のこと）。相同組換え核酸分子は、細胞（例えば、胚性幹細胞株）に（例えば、エレクトロポーションによって）導入され、そして導入された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子が内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子と相同に組み換わった細胞が、選択される（例えば、Ｌｉ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６９：９１５を参照のこと）。次いで、この選択された細胞は、動物（例えば、マウス）の胚盤胞に注射され、凝集キメラを形成し得る。（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．、Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａ��ｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ編（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）１１３−１５２頁）を参照のこと）。次いで、キメラ胚は、適切な偽妊娠雌養母動物に移植され得、そしてこの胚は、生殖（ｔｅｒｍ）され得る。生殖細胞において相同組換えされたＤＮＡを含む子孫を使用して、動物を繁殖させ得、ここにおいて、この動物の全ての細胞は、導入遺伝子の生殖系列伝達によって相同組換えされたＤＮＡを含む。相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）または相同組換え動物を構築するための方法は、以下にさらに記載される：Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：８２３−８２９、およびＬｅ  Ｍｏｕｅｌｌｅｃらによる、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９０／１１３５４；Ｓｍｉｔｈｉｅｓらによる、ＷＯ  ９１／０１１４０；Ｚｉｊｌｓｔｒａらによる、ＷＯ  ９２／０９６８；およびＢｅｒｎｓらによる、ＷＯ  ９３／０４１６９。
【０２５７】
別の実施形態において、本発明の方法において使用するためのトランスジェニック非ヒト動物が作製され得、このトランスジェニック動物は、導入遺伝子の調節された発現を可能にする、選択された系を含む。このような系の１つの例は、バクテリオファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系の記載については、例えば、Ｌａｋｓｏら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：６２３２−６２３６を参照のこと。リコンビナーゼ系の別の例は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：１３５１−１３５５）。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系を使用して導入遺伝子の発現を調節する場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタンパク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が、必要とされる。このような動物は、「二重」トランスジェニック動物の構築によって（例えば、２種のトランスジェニック動物（一方は、選択されたタンパク質をコードする導入遺伝子を含み、他方は、リコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含む）を交配させることによって）提供され得る。
【０２５８】
本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンはまた、以下に記載される方法に従って作製され得る：Ｗｉｌｍｕｔ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：８１０−８１３およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９７／０７６６８およびＷＯ  ９７／０７６６９。簡潔には、トランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細胞）が単離され得、そして増殖周期を出てＧ０期に入るように誘導され得る。次いで、休止細胞は、例えば、電気パルスの使用を介して、この休止細胞が単離される同じ種の動物由来の除核された卵母細胞に融合され得る。次いで、この再構築された卵母細胞は、桑実胚または未分化胚芽細胞が成長するように培養され、次いで、偽妊娠雌養母動物に移される。この雌養母動物の子孫は、細胞（例えば、体細胞）が単離される動物のクローンである。
【０２５９】
次いで、容易に検出可能なレベルで、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡあるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のペプチド（１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のエピトープに対する抗体を使用して、免疫細胞化学的に検出される）を発現する、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のトランスジェニック動物は、特徴的な癌を示すこれらの動物を同定するために、さらに評価されるべきである。
【０２６０】
（細胞ベースの系）
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質をコードする、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列を含み、かつこれらを発現し、そしてさらに癌に関連する細胞表現型を示す細胞を使用して、癌に対する効果を示す化合物を同定し得る。このような細胞としては、以下が挙げられ得る：非組換え単球細胞株（例えば、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９３）、ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−２０２）、およびＰ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−６３））；内皮細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）、およびウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ））；ならびに、一般的な哺乳動物細胞株（例えば、ＨｅＬａ細胞およびＣＯＳ細胞（例えば、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５１）、肺癌細胞株、結腸癌細胞株、乳癌細胞株、前立腺癌細胞株または卵巣癌細胞株））。さらに、このような細胞としては、組換え細胞株、トランスジェニック細胞株が挙げられ得る。例えば、上で議論される、本発明の癌の動物モデルを使用して、この障害に対する細胞培養モデルとして使用され得る細胞株（これは、癌に関与する１種以上の細胞型を含有する）を作製し得る。本発明の癌モデルのトランスジェニック動物由来の一次培養物が利用され得るが、連続した細胞株の作製が、好ましい。トランスジェニック動物から連続した細胞株を誘導するために使用され得る技術の例については、Ｓｍａｌｌら（１９８５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：６４２−６４８を参照のこと。
【０２６１】
あるいは、癌に関与することが知られている細胞型の細胞は、細胞内での１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子発現の量を増加または低下させ得る配列でトランスフェクトされ得る。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列は、目的の細胞のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、またはあるいは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子発現を過少発現させるかまたはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。
【０２６２】
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子を過剰発現させるために、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子のコード部分は、目的の細胞型（例えば、内皮細胞）において遺伝子発現を駆動し得る調節配列に連結され得る。このような調節領域は、当業者に周知であり、そして過度な実験を行うことなく利用され得る。標的遺伝子を発現させるための組換え方法は、上に記載されている。
【０２６３】
内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列の過少発現のために、このような配列は、単離され得、そして目的の細胞型のゲノムに再導入された場合、内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の対立遺伝子が不活化されるように、操作され得る。好ましくは、この操作された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列は、遺伝子ターゲティングを介して導入され、その結果、内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列は、操作された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列を、細胞のゲノムに組み込む際に破壊される。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子を用いた、宿主細胞のトランスフェクションは、上で考察されている。
【０２６４】
化合物で処置されたかあるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子を用いてトランスフェクトされた細胞は、癌に関連する表現型について試験され得る。
【０２６５】
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の核酸のトランスフェクションは、標準的な技術（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ（１９８９）前出、に記載される）を使用することによって、達成され得る。トランスフェクトされた細胞は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の組換え遺伝子配列の存在について、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡの発現および蓄積について、ならびに１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の組換えタンパク質産生の存在について、評価されるべきである。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子発現の減少が望ましい場合において、標準的な技術を使用して、内因性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子発現および／あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質産生の低下が達成されるか否かを、実証し得る。
【０２６６】
新脈管形成研究の細胞モデルは、Ｍａｔｒｉｇｅｌ上内皮細胞分化モデル（Ｂａａｔｏｕｔ，Ｓ．ら（１９９６）Ｒｏｍ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．３４：２６３〜２６９；Ｂｅｎｅｌｌｉ，Ｒら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ  １４：２４３〜２４６）、血管形態形成の胚性幹細胞モデル（Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎ，Ｔ．ら（１９９３）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２２：６１８〜６２９）、生理学的ゲルにおける微小血管断片の培養（Ｈｏｙｉｎｇ，ＪＢら（１９９６）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ａｎｉｍ．３２：４０９〜４１９；米国特許第５，９７６，７８２号）、そして増殖因子およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＰＤＧＦ、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ）、ホモシステイン、ならびにＬＤＬを含むアテローム生成因子および新脈管形成因子による内皮細胞および平滑筋細胞の処理が挙げられる。インビトロの新脈管形成モデルは、例えば、Ｂｌａｃｋ，ＡＦら（１９９９）Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１５：８１〜９０に記載されている。
【０２６７】
腫瘍形成研究の細胞モデルは、当該分野において公知であり、そして臨床腫瘍由来細胞株、化学療法薬剤にさらした細胞、発ガン性物質にさらした細胞、および増殖制御遺伝子（例えば、癌遺伝子（例えば、ｒａｓ）および腫瘍抑制遺伝子（例えば、ｐ５３））において遺伝的変異を有する細胞株が挙げられる。
【０２６８】
（予測医学）
本発明はまた、予測医学の分野に関し、ここにおいて、診断アッセイ、予後アッセイ、および臨床試験のモニタリングが、予後（予測）目的のために使用され、それによって個体を予防的に処置する。従って、本発明の１つの局面は、生物学的サンプル（例えば、血液、血清、細胞（例えば、内皮細胞）、または組織（例えば、血管組織、膀胱組織または前立腺組織））の状況において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質および／または核酸の発現、ならびに１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性を決定し、それによって、個体が、癌の素因に罹患しているかまたは癌を被っているか否かを決定するための診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が癌を発病する危険性があるか否かを決定するための、予後（または予測）アッセイを提供する。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子における変異が、生物学的サンプルにおいてアッセイされ得る。このようなアッセイは、予後目的または予測目的のために使用され得、それによって個体を、癌の発症前に、予防的に（ｐｈｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）処置する。
【０２６９】
本発明の別の局面は、臨床試験における、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性に対する、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーター（例えば、抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体、あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のリボザイム）の影響のモニタリングに関する。
【０２７０】
これらの因子および他の因子は、以下の節で、さらに詳細に記載される。
【０２７１】
（診断アッセイ）
被験体が疾患に罹患しているか否かを決定するために、生物学的サンプルが被験体から得られ得、そしてこの生物学的サンプルは、この生物学的サンプル中で、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質をコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を検出することができる、化合物または因子と接触され得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出するために好ましい因子は、標識核酸プローブであり、このプローブは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡにハイブリダイズし得る。この核酸プローブは、例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９または配列番号１２１に示される１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の核酸あるいはそれらの一部（例えば、少なくとも１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長、５０ヌクレオチド長、１００ヌクレオチド長、２５０ヌクレオチド長または５００ヌクレオチド長であり、かつストリンジェントな条件下で、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに特異的にハイブリダイズするに十分であるオリゴヌクレオチド）であり得る。本発明の診断アッセイにおいて使用するのに適切な他のプローブが、本明細書中に記載されている。
【０２７２】
サンプル中の、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質を検出するのに好ましい因子は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質に結合し得る抗体であり、好ましくは、検出可能な標識を有する抗体である。抗体は、ポリクローナル抗体であり得、より好ましくは、モノクローナル抗体であり得る。インタクトな抗体、またはそのフラグメント（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２）が、使用され得る。プローブまたは抗体に関して、用語「標識（された）」は、検出可能な物質をそのプローブまたは抗体にカップリング（すなわち、物理的に連結する）し、そして直接的に標識される別の試薬との反応性によってこのプローブまたは抗体を間接的に標識することによる、プローブまたは抗体の直接的な標識を含むことが意図される。間接的な標識の例は、蛍光標識された二次抗体を使用し、そして蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るように、ビオチンでＤＮＡプローブを末端標識する、一次抗体の検出を含む。
【０２７３】
用語「生物学的サンプル」は、被験体から単離された組織、細胞、および生物学的流体、ならびに被験体内に存在する組織、細胞、および流体を含むことが意図される。すなわち、本発明の検出方法を使用して、インビトロおよびインビボで、生物学的サンプル中の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出し得る。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のｍＲＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質を検出するためのインビトロ技術としては、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降および免疫蛍光検査法が挙げられる。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のゲノムＤＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。さらに、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質を検出するためのインビボ技術は、被験体に、標識された抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体を導入することを含む。例えば、抗体は、被験体における存在および位置が、標準的な画像化技術によって検出され得る放射標識マーカーで、標識され得る。
【０２７４】
別の実施形態において、本発明はさらに、以下の工程を包含する：コントロール被験体から、コントロールの生物学的サンプルを得る工程；このコントロールサンプルを、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出することができる化合物または因子と接触させる工程であって、その結果、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在が、生物学的サンプル中で検出される、工程；ならびに、コントロールサンプルにおける１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在を、試験サンプルにおける１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在と比較する工程。
【０２７５】
（Ｂ．予後アッセイ）
本発明はさらに、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の異常な発現または活性に関連する疾患を有するかまたはそのような疾患を発症する危険性のある被験体を同定するための方法に関する。
【０２７６】
本明細書中で使用される場合、用語「異常な」は、野生型の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性から逸脱した、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性を含む。異常な発現または活性は、増大または減少した、発現または活性ならびに野生型の発生的な発現パターンまたは細胞内発現パターンに従わない、発現または活性を含む。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の異常な発現または活性は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子における変異が、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の過少発現または過剰発現を引き起こす場合、ならびにこのような変異によって、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の非機能的なタンパク質または野生型様式では機能しないタンパク質（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の基質と相互作用しないタンパク質、あるいは非１４０基質、非１４７０基質、非１６８６基質、非２０８９基質、非２４２７基質、非３７０２基質、非５８９１基質、非６４２８基質、非７１８１基質、非７６６０基質、非２５６４１基質、非６９５８３基質、非４９８６３基質、非８８９７基質、非１６８２基質、非１７６６７基質、非９２３５基質、非３７０３基質、非１４１７１基質、非１０３５９基質、非１６６０基質、非１４５０基質、非１８８９４基質、非２０８８基質、非３２４２７基質、非２１６０基質、非９２５２基質、非９３８９基質、非１６４２基質、非８５２６９基質、非１０２９７基質、非１５８４基質、非９５２５基質、非１４１２４基質、非４４６９基質、非８９９０基質、非２１００基質、非９２８８基質、非６４６９８基質、非１０４８０基質、非２０８９３基質、非３３２３０基質、非１５８６基質、非９９４３基質、非１６３３４基質、非６８８６２基質、非９０１１基質、非１４０３１基質、非６１７８基質、非２１２２５基質、非１４２０基質、非３２２３６基質、非２０９９基質、非２１５０基質、非２６５８３基質、非２７８４基質、非８９４１基質、非９８１１基質、非２７４４４基質、非５０５６６基質または非６６４２８基質と相互作用するタンパク質）が生じる状況、を含むことが意図される。
【０２７７】
本明細書中に記載されるアッセイ（例えば、前述の診断アッセイまたは以下のアッセイ）を使用して、疾患を有する被験体または疾患を発症する危険性のある被験体を同定し得る。生物学的サンプルを、被験体より取得し得、そして遺伝的変更の存在または非存在について試験し得る。例えば、このような遺伝的変更は、以下の少なくとも１つの存在を確認することにより検出され得る：１）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子からの１つ以上のヌクレオチドの欠失、２）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子への１つ以上のヌクレオチドの付加、３）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の１つ以上のヌクレオチドの置換、４）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の染色体再構築、５）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物のレベルにおける変更、６）ゲノムＤＮＡのメチル化パターンの異常な改変のような、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の異常な改変、７）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物の非野生型スプライシングパターンの存在、８）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の非野生型レベル、９）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の対立遺伝子喪失、ならびに１０）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の不適切な翻訳後修飾。
【０２７８】
本明細書中で記載されるように、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子における遺伝的変更を検出するために使用され得る、当該分野において公知の多くのアッセイが、存在する。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子における遺伝的変更は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号を参照のこと）（例えば、アンカーＰＣＲまたはＲＡＣＥ  ＰＣＲ）あるいは、ライゲーション連鎖反応（ＬＣＲ）（例えば、Ｌａｎｄｅｇｒａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７−１０８０；およびＮａｋａｚａｗａら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３６０−３６４を参照のこと）においてプローブ／プライマーを使用して検出され得、これらのうちの後者は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子における点変異を検出するために特に有用であり得る（Ａｂｒａｖａｙａら（１９９５）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａ���ｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３：６７５−６８２を参照のこと）。この方法は、以下の工程を包含する：被験体から生物学的サンプルを収集する工程、このサンプルから核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはこれらの両方）を単離する工程、（存在するならば）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、この核酸サンプルを、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子に特異的にハイブリダイズする１つ以上のプライマーと接触させる工程、ならびに増幅産物の存在または非存在を検出するかまたは増幅産物のサイズを検出しそしてコントロールサンプルと長さを比較する工程。ＰＣＲおよび／またはＬＣＲが、本明細書中に記載される変異を検出するために使用される任意の技術と組合わせて予備的増幅工程として使用されることが所望され得ることは、明白である。
【０２７９】
代替の増幅法としては以下が挙げられる：自己持続的配列増幅（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ，Ｄ．Ｙ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−βレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｐ．Ｍ．ら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、または任意の他の核酸増幅法、その後の当業者に周知の技術を使用する増幅分子の検出。これらの検出スキームは、このような分子が非常に少数で存在する場合に、核酸分子の検出に特に有用である。
【０２８０】
代替の実施形態において、生物学的サンプル由来の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子における変異は、制限酵素切断パターンにおける変更によって同定され得る。例えば、サンプルおよびコントロールのＤＮＡが、単離され、（必要に応じて）増幅され、１つ以上の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そしてフラグメント長サイズが、ゲル電気泳動によって決定され、そして比較される。サンプルＤＮＡとコントロールＤＮＡとの間のフラグメント長サイズの差異は、サンプルＤＮＡ中の変異を示す。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号を参照のこと）の使用は、リボザイム切断部位の発生または喪失によって、特定の変異の存在についてスコア付けられ得る。
【０２８１】
他の実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８における遺伝的変異は、生物学的サンプル由来の核酸およびコントロール核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を、何百個または何千個のオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイにハイブリダイズさせることによって同定され得る（Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ７：２４４−２５５；Ｋｏｚａｌ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：７５３−７５９）。例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８における遺伝的変異は、Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）（上述）に記載されるような光生成ＤＮＡプローブを含む２次元アレイにおいて同定され得る。簡単には、プローブの第１のハイブリダイゼーションアレイを使用して、連続的で重複するプローブの線状アレイを作製することによって、サンプルおよびコントロールにおけるＤＮＡの長鎖を通して走査して配列間の塩基変化を同定し得る。この工程は、点変異の同定を可能とする。この工程の後、検出される全ての改変または変異に相補的なより小さな特定化されたプローブアレイを使用することによって、特異的変異の特徴付けを可能にする第２のハイブリダイゼーションアレイが続く。各変異アレイは、パラレルプローブセット、野生型遺伝子に対するある相補体および変異遺伝子に対する他の相補体から構成される。
【０２８２】
なお別の実施形態において、当該分野において公知の種々の配列決定反応のいずれかを使用して、生物学的サンプル中の１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子を直接的に配列決定し得、そして生物学的サンプル中の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列を、対応する野生型（コントロール）配列と比較することによって変異を検出し得る。配列決定反応の例としては、ＭａｘａｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５６０）またはＳａｎｇｅｒ（（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５４６３）によって開発された技術に基く反応が挙げられる。種々の自動化配列決定手順が、質量分析法による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２；およびＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７−１５９を参照のこと）を含む診断アッセイ（Ｎａｅｖｅ，Ｃ．Ｗ．（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９：４４８−５３）を行う場合に利用され得ることもまた、企図される。
【０２８３】
１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子における変異を検出するための他の方法としては、切断剤からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡ異種二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ異種二重鎖中でミスマッチした塩基を検出するために使用される方法が挙げられる（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２）。一般に、「ミスマッチ切断」の分野の技術は、野生型１４０配列、１４７０配列、１６８６配列、２０８９配列、２４２７配列、３７０２配列、５８９１配列、６４２８配列、７１８１配列、７６６０配列、２５６４１配列、６９５８３配列、４９８６３配列、８８９７配列、１６８２配列、１７６６７配列、９２３５配列、３７０３配列、１４１７１配列、１０３５９配列、１６６０配列、１４５０配列、１８８９４配列、２０８８配列、３２４２７配列、２１６０配列、９２５２配列、９３８９配列、１６４２配列、８５２６９配列、１０２９７配列、１５８４配列、９５２５配列、１４１２４配列、４４６９配列、８９９０配列、２１００配列、９２８８配列、６４６９８配列、１０４８０配列、２０８９３配列、３３２３０配列、１５８６配列、９９４３配列、１６３３４配列、６８８６２配列、９０１１配列、１４０３１配列、６１７８配列、２１２２５配列、１４２０配列、３２２３６配列、２０９９配列、２１５０配列、２６５８３配列、２７８４配列、８９４１配列、９８１１配列、２７４４４配列、５０５６６配列または６６４２８配列を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織サンプルより得られた潜在的変異ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることによって形成される異種二重鎖を提供することによって開始する。二本鎖二重鎖は、コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二本鎖の一本鎖領域を切断する因子で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖はＲＮａｓｅで処理され得、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理され、ミスマッチ領域を酵素的に消化し得る。他の実施形���において、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかが、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで処理され、そして、ミスマッチ領域を消化するためにピペリジンで処理される。ミスマッチ領域の消化後、次いで、生じた物質が、変異部位を決定するために変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズで分けられる。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：４３９７およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。好ましい実施形態において、コントロールＤＮＡまたはＲＮＡが、検出のために標識され得る。
【０２８４】
さらに別の実施形態において、ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルより得られた１４０  ｃＤＮＡ、１４７０  ｃＤＮＡ、１６８６  ｃＤＮＡ、２０８９  ｃＤＮＡ、２４２７  ｃＤＮＡ、３７０２  ｃＤＮＡ、５８９１  ｃＤＮＡ、６４２８  ｃＤＮＡ、７１８１  ｃＤＮＡ、７６６０  ｃＤＮＡ、２５６４１  ｃＤＮＡ、６９５８３  ｃＤＮＡ、４９８６３  ｃＤＮＡ、８８９７  ｃＤＮＡ、１６８２  ｃＤＮＡ、１７６６７  ｃＤＮＡ、９２３５  ｃＤＮＡ、３７０３  ｃＤＮＡ、１４１７１  ｃＤＮＡ、１０３５９  ｃＤＮＡ、１６６０  ｃＤＮＡ、１４５０  ｃＤＮＡ、１８８９４  ｃＤＮＡ、２０８８  ｃＤＮＡ、３２４２７  ｃＤＮＡ、２１６０  ｃＤＮＡ、９２５２  ｃＤＮＡ、９３８９  ｃＤＮＡ、１６４２  ｃＤＮＡ、８５２６９  ｃＤＮＡ、１０２９７  ｃＤＮＡ、１５８４  ｃＤＮＡ、９５２５  ｃＤＮＡ、１４１２４  ｃＤＮＡ、４４６９  ｃＤＮＡ、８９９０  ｃＤＮＡ、２１００  ｃＤＮＡ、９２８８  ｃＤＮＡ、６４６９８  ｃＤＮＡ、１０４８０  ｃＤＮＡ、２０８９３  ｃＤＮＡ、３３２３０  ｃＤＮＡ、１５８６  ｃＤＮＡ、９９４３  ｃＤＮＡ、１６３３４  ｃＤＮＡ、６８８６２  ｃＤＮＡ、９０１１  ｃＤＮＡ、１４０３１  ｃＤＮＡ、６１７８  ｃＤＮＡ、２１２２５  ｃＤＮＡ、１４２０  ｃＤＮＡ、３２２３６  ｃＤＮＡ、２０９９  ｃＤＮＡ、２１５０  ｃＤＮＡ、２６５８３  ｃＤＮＡ、２７８４  ｃＤＮＡ、８９４１  ｃＤＮＡ、９８１１  ｃＤＮＡ、２７４４４  ｃＤＮＡ、５０５６６  ｃＤＮＡまたは６６４２８  ｃＤＮＡ中の点変異を検出およびマッピングするために規定された系において二本鎖ＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つ以上のタンパク質（「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素と呼ばれる）を使用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチでＡを切断し、そしてＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチでＴを切断する（Ｈｓｕら（１９９４）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １５：１６５７−１６６２）。例示的実施形態に従って、１４０配列、１４７０配列、１６８６配列、２０８９配列、２４２７配列、３７０２配列、５８９１配列、６４２８配列、７１８１配列、７６６０配列、２５６４１配列、６９５８３配列、４９８６３配列、８８９７配列、１６８２配列、１７６６７配列、９２３５配列、３７０３配列、１４１７１配列、１０３５９配列、１６６０配列、１４５０配列、１８８９４配列、２０８８配列、３２４２７配列、２１６０配列、９２５２配列、９３８９配列、１６４２配列、８５２６９配列、１０２９７配列、１５８４配列、９５２５配列、１４１２４配列、４４６９配列、８９９０配列、２１００配列、９２８８配列、６４６９８配列、１０４８０配列、２０８９３配列、３３２３０配列、１５８６配列、９９４３配列、１６３３４配列、６８８６２配列、９０１１配列、１４０３１配列、６１７８配列、２１２２５配列、１４２０配列、３２２３６配列、２０９９配列、２１５０配列、２６５８３配列、２７８４配列、８９４１配列、９８１１配列、２７４４４配列、５０５６６配列または６６４２８配列（例えば、野生型の１４０配列、１４７０配列、１６８６配列、２０８９配列、２４２７配列、３��０２配列、５８９１配列、６４２８配列、７１８１配列、７６６０配列、２５６４１配列、６９５８３配列、４９８６３配列、８８９７配列、１６８２配列、１７６６７配列、９２３５配列、３７０３配列、１４１７１配列、１０３５９配列、１６６０配列、１４５０配列、１８８９４配列、２０８８配列、３２４２７配列、２１６０配列、９２５２配列、９３８９配列、１６４２配列、８５２６９配列、１０２９７配列、１５８４配列、９５２５配列、１４１２４配列、４４６９配列、８９９０配列、２１００配列、９２８８配列、６４６９８配列、１０４８０配列、２０８９３配列、３３２３０配列、１５８６配列、９９４３配列、１６３３４配列、６８８６２配列、９０１１配列、１４０３１配列、６１７８配列、２１２２５配列、１４２０配列、３２２３６配列、２０９９配列、２１５０配列、２６５８３配列、２７８４配列、８９４１配列、９８１１配列、２７４４４配列、５０５６６配列または６６４２８配列）に基くプローブは、試験細胞からのｃＤＮＡ産物または他のＤＮＡ産物にハイブリダイズされる。二重鎖は、ＤＮＡミスマッチ修復酵素で処理され、そして存在する場合、切断産物は、電気泳動的プロトコルなどから検出され得る。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照のこと。
【０２８５】
他の実施形態において、電気泳動的移動度の変更を使用して、１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子における変異を同定する。例えば、一本鎖コンフォーメーション多型（ＳＳＣＰ）を使用して、変異体核酸と野生型核酸との間の電気泳動的移動度の差異を検出し得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９もまた参照のこと）。サンプルおよびコントロールの１４０核酸、１４７０核酸、１６８６核酸、２０８９核酸、２４２７核酸、３７０２核酸、５８９１核酸、６４２８核酸、７１８１核酸、７６６０核酸、２５６４１核酸、６９５８３核酸、４９８６３核酸、８８９７核酸、１６８２核酸、１７６６７核酸、９２３５核酸、３７０３核酸、１４１７１核酸、１０３５９核酸、１６６０核酸、１４５０核酸、１８８９４核酸、２０８８核酸、３２４２７核酸、２１６０核酸、９２５２核酸、９３８９核酸、１６４２核酸、８５２６９核酸、１０２９７核酸、１５８４核酸、９５２５核酸、１４１２４核酸、４４６９核酸、８９９０核酸、２１００核酸、９２８８核酸、６４６９８核酸、１０４８０核酸、２０８９３核酸、３３２３０核酸、１５８６核酸、９９４３核酸、１６３３４核酸、６８８６２核酸、９０１１核酸、１４０３１核酸、６１７８核酸、２１２２５核酸、１４２０核酸、３２２３６核酸、２０９９核酸、２１５０核酸、２６５８３核酸、２７８４核酸、８９４１核酸、９８１１核酸、２７４４４核酸、５０５６６核酸または６６４２８核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは変性され、そして再生される。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従って変化し、電気泳動的移動度において生じた変更は、単一の塩基変化の検出さえ可能にする。ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識されても検出されてもよい。このアッセイの感度は、（ＤＮＡではなく）ＲＮＡを用いることにより増強され、ここで二次構造は、配列の変化により感受性である。好ましい実施形態において、目的の方法は、電気泳動的移動度の変化に基いて二本鎖へテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  ７：５）。
【０２８６】
なお別の実施形態において、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での変異体フラグメントまたは野生型フラグメントの移動は、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって約４０ｂｐの高温融解ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより完全には変性していないことを確認するために改変される。さらなる実施形態において、温度勾配は、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度の差異を同定するための変性勾配の代わりに使用される（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  ２６５：１２７５３）。
【０２８７】
点変異を検出するための他の技術の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長。例えば、オリゴヌクレオチドプライマーが調製され得、ここで、公知の変異が中心におかれ、次いで、完全な一致が見出される場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズする（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しそして標識標的ＤＮＡとハイブリダイズする場合に、ＰＣＲ増幅標的ＤＮＡまたは多くの種々の変異にハイブリダイズされる。
【０２８８】
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明と組合わせて使用され得る。増幅に特異的なプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中心に目的の変異を保有し得るか（その結果、増幅は、差示的ハイブリダイゼーションに依存する）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７：２４３７−２４４８）、または適切な条件下で、ミスマッチが、防がれ得るかまたはポリメラーゼ伸長を低減され得る場合、一方のプライマーの３’末端で目的の変異を保有し得る（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ  １１：２３８）。さらに、切断ベース検出を作製するために、変異領域中に新規の制限部位を導入することが、好ましくあり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ  ６：１）。特定の実施形態において、増幅のためにＴａｑリガーゼを使用して増幅が行われ得ることもまた、明らかである（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９）。このような場合に、連結は、５’配列の３’末端で完全なミスマッチが存在する場合にのみ生じ、これにより、増幅の存在または非存在を探索することによって特定の部位で既知の変異の存在を検出し得る。
【０２８９】
さらに、本明細書中に記載される診断アッセイを使用して、疾患を効果的に処置するために、被験体が、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のモジュレーター（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸または低分子）を投与され得るか否かを、決定し得る。
【０２９０】
（臨床試験の間の効果のモニタリング）
本発明はさらに、１４０モジュレーター、１４７０モジュレーター、１６８６モジュレーター、２０８９モジュレーター、２４２７モジュレーター、３７０２モジュレーター、５８９１モジュレーター、６４２８モジュレーター、７１８１モジュレーター、７６６０モジュレーター、２５６４１モジュレーター、６９５８３モジュレーター、４９８６３モジュレーター、８８９７モジュレーター、１６８２モジュレーター、１７６６７モジュレーター、９２３５モジュレーター、３７０３モジュレーター、１４１７１モジュレーター、１０３５９モジュレーター、１６６０モジュレーター、１４５０モジュレーター、１８８９４モジュレーター、２０８８モジュレーター、３２４２７モジュレーター、２１６０モジュレーター、９２５２モジュレーター、９３８９モジュレーター、１６４２モジュレーター、８５２６９モジュレーター、１０２９７モジュレーター、１５８４モジュレーター、９５２５モジュレーター、１４１２４モジュレーター、４４６９モジュレーター、８９９０モジュレーター、２１００モジュレーター、９２８８モジュレーター、６４６９８モジュレーター、１０４８０モジュレーター、２０８９３モジュレーター、３３２３０モジュレーター、１５８６モジュレーター、９９４３モジュレーター、１６３３４モジュレーター、６８８６２モジュレーター、９０１１モジュレーター、１４０３１モジュレーター、６１７８モジュレーター、２１２２５モジュレーター、１４２０モジュレーター、３２２３６モジュレーター、２０９９モジュレーター、２１５０モジュレーター、２６５８３モジュレーター、２７８４モジュレーター、８９４１モジュレーター、９８１１モジュレーター、２７４４４モジュレーター、５０５６６モジュレーターまたは６６４２８モジュレーター（例えば、本明細書中において同定された１４０モジュレーター、１４７０モジュレーター、１６８６モジュレーター、２０８９モジュレーター、２４２７モジュレーター、３７０２モジュレーター、５８９１モジュレーター、６４２８モジュレーター、７１８１モジュレーター、７６６０モジュレーター、２５６４１モジュレーター、６９５８３モジュレーター、４９８６３モジュレーター、８８９７モジュレーター、１６８２モジュレーター、１７６６７モジュレーター、９２３５モジュレーター、３７０３モジュレーター、１４１７１モジュレーター、１０３５９モジュレーター、１６６０モジュレーター、１４５０モジュレーター、１８８９４モジュレーター、２０８８モジュレーター、３２４２７モジュレーター、２１６０モジュレーター、９２５２モジュレーター、９３８９モジュレーター、１６４２モジュレーター、８５２６９モジュレーター、１０２９７モジュレーター、１５８４モジュレーター、９５２５モジュレーター、１４１２４モジュレーター、４４６９モジュレーター、８９９０モジュレーター、２１００モジュレーター、９２８８モジュレーター、６４６９８モジュレーター、１０４８０モジュレーター、２０８９３モジュレーター、３３２３０モジュレーター、１５８６モジュレーター、９９４３モジュレーター、１６３３４モジュレーター、６８８６２モジュレーター、９０１１モジュレーター、１４０３１モジュレーター、６１７８モジュレーター、２１２２５モジュレーター、１４２０モジュレーター、３２２３６モジュレーター、２０９９モジュレーター、２１５０モジュレーター、２６５８３モジュレーター、２７８４モジュレーター、８９４１モジュレーター、９８１１モジュレーター、２７４４４モジュレーター、５０５６６モジュレーターまたは６６４２８モジュレーター）の、疾患の処置における有効性を決定するための方法を提供する。例えば、１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性のアップレギュレートにおいて、１４０モジュレーター、１４７０モジュレーター、１６８６モジュレーター、２０８９モジュレーター、２４２７モジュレーター、３７０２モジュレーター、５８９１モジュレーター、６４２８モジュレーター、７１８１モジュレーター、７６６０モジュレーター、２５６４１モジュレーター、６９５８３モジュレーター、４９８６３モジュレーター、８８９７モジュレーター、１６８２モジュレーター、１７６６７モジュレーター、９２３５モジュレーター、３７０３モジュレーター、１４１７１モジュレーター、１０３５９モジュレーター、１６６０モジュレーター、１４５０モジュレーター、１８８９４モジュレーター、２０８８モジュレーター、３２４２７モジュレーター、２１６０モジュレーター、９２５２モジュレーター、９３８９モジュレーター、１６４２モジュレーター、８５２６９モジュレーター、１０２９７モジュレーター、１５８４モジュレーター、９５２５モジュレーター、１４１２４モジュレーター、４４６９モジュレーター、８９９０モジュレーター、２１００モジュレーター、９２８８モジュレーター、６４６９８モジュレーター、１０４８０モジュレーター、２０８９３モジュレーター、３３２３０モジュレーター、１５８６モジュレーター、９９４３モジュレーター、１６３３４モジュレーター、６８８６２モジュレーター、９０１１モジュレーター、１４０３１モジュレーター、６１７８モジュレーター、２１２２５モジュレーター、１４２０モジュレーター、３２２３６モジュレーター、２０９９モジュレーター、２１５０モジュレーター、２６５８３モジュレーター、２７８４モジュレーター、８９４１モジュレーター、９８１１モジュレーター、２７４４４モジュレーター、５０５６６モジュレーターまたは６６４２８モジュレーターの有効性は、１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性のダウンレギュレートを示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。あるいは、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、
２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性のダウンレギュレートにおける１４０モジュレーター、１４７０モジュレーター、１６８６モジュレーター、２０８９モジュレーター、２４２７モジュレーター、３７０２モジュレーター、５８９１モジュレーター、６４２８モジュレーター、７１８１モジュレーター、７６６０モジュレーター、２５６４１モジュレーター、６９５８３モジュレーター、４９８６３モジュレーター、８８９７モジュレーター、１６８２モジュレーター、１７６６７モジュレーター、９２３５モジュレーター、３７０３モジュレーター、１４１７１モジュレーター、１０３５９モジュレーター、１６６０モジュレーター、１４５０モジュレーター、１８８９４モジュレーター、２０８８モジュレーター、３２４２７モジュレーター、２１６０モジュレーター、９２５２モジュレーター、９３８９モジュレーター、１６４２モジュレーター、８５２６９モジュレーター、１０２９７モジュレーター、１５８４モジュレーター、９５２５モジュレーター、１４１２４モジュレーター、４４６９モジュレーター、８９９０モジュレーター、２１００モジュレーター、９２８８モジュレーター、６４６９８モジュレーター、１０４８０モジュレーター、２０８９３モジュレーター、３３２３０モジュレーター、１５８６モジュレーター、９９４３モジュレーター、１６３３４モジュレーター、６８８６２モジュレーター、９０１１モジュレーター、１４０３１モジュレーター、６１７８モジュレーター、２１２２５モジュレーター、１４２０モジュレーター、３２２３６モジュレーター、２０９９モジュレーター、２１５０モジュレーター、２６５８３モジュレーター、２７８４モジュレーター、８９４１モジュレーター、９８１１モジュレーター、２７４４４モジュレーター、５０５６６モジュレーターまたは６６４２８モジュレーターの有効性は、１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性の増加を示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。このような臨床試験において、１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子、および好ましくは、侵害受容に関与する他のの遺伝子の発現または活性が、「読み出し」すなわち特定の細胞の表現型のマーカーとして使用され得る。
【０２９１】
例えば（限定のためではなく）、（例えば、本明細書中に記載されるようなスクリーニングアッセイにおいて同定される）１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する因子での処置によって細胞において調節される、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８を含む遺伝子が、同定され得る。従って、癌を罹患する被験体に対する１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する因子の効果を（例えば、臨床試験において）研究するために、細胞が単離され得、そしてＲＮＡが調製され得、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８、および癌に関連する他の遺伝子の発現レベルについて分析され得る。遺伝子発現レベル（例えば、遺伝子発現パターン）は、本明細書中に記載されるようなノザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲによって、あるいは本明細書中に記載される方法の１つによって生成されるタンパク質の量を測定することによって、または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８、または他の遺伝子の活性レベルを測定することによって、定量され得る。この方法において、遺伝子発現パターンは、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する因子に対する細胞の生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。この応答状態は、個体を１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する因子で処置する前、およびその処置の間の種々の時点で測定され得る。
【０２９２】
好ましい実施形態において、本発明は、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸、または本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される低分子）での被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法を提供し、以下の工程を包含する：（ｉ）この因子の投与前に投与前サンプルを被験体から得る工程；（ｉｉ）この投与前サンプル中の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルを検出する工程；（ｉｉｉ）１つ以上の投与後サンプルを被験体から得る工程；（ｉｖ）投与後サンプル中の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを検出する工程；（ｖ）投与前サンプル中の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを、投与後サンプル中の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルと比較する工程；ならびに（ｖｉ）よって被験体に対する因子の投与を変更する工程。例えば、因子の投与増加は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性を、検出されたレベルよりも高いレベルに増加する（すなわち、因子の有効性を増加させる）ために望ましくあり得る。あるいは、因子の投与減少は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を減少させる）レベルよりも低いレベルに減少することが、好ましくあり得る。この実施形態に従って、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性は、観察可能な表現型応答の非存在下ですら、因子の有効性の指標として使用され得る。
【０２９３】
（処置方法）
本発明は、疾患の危険性のある（または疾患を罹患しそうな）被験体（例えば、ヒト）を処置する予防法および治療法の両方を提供する。処置の予防法および治療法の両方の観点で、このような処置は、薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基いて、特異的に仕立てられ（ｔａｉｌｏｒｅ）得るかまたは改変され得る。本明細書中で使用される場合、「薬理ゲノム学」は、遺伝子配列決定、統計的遺伝学および遺伝子発現分析のようなゲノム技術の、臨床開発および市場での薬物に対する適用をいう。より詳細には、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬物に対する患者の応答（例えば、患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」）を決定するのかについての研究をいう。
【０２９４】
従って、本発明の別の局面は、個体の薬物応答遺伝子型に従って、本発明の１４０分子、１４７０分子、１６８６分子、２０８９分子、２４２７分子、３７０２分子、５８９１分子、６４２８分子、７１８１分子、７６６０分子、２５６４１分子、６９５８３分子、４９８６３分子、８８９７分子、１６８２分子、１７６６７分子、９２３５分子、３７０３分子、１４１７１分子、１０３５９分子、１６６０分子、１４５０分子、１８８９４分子、２０８８分子、３２４２７分子、２１６０分子、９２５２分子、９３８９分子、１６４２分子、８５２６９分子、１０２９７分子、１５８４分子、９５２５分子、１４１２４分子、４４６９分子、８９９０分子、２１００分子、９２８８分子、６４６９８分子、１０４８０分子、２０８９３分子、３３２３０分子、１５８６分子、９９４３分子、１６３３４分子、６８８６２分子、９０１１分子、１４０３１分子、６１７８分子、２１２２５分子、１４２０分子、３２２３６分子、２０９９分子、２１５０分子、２６５８３分子、２７８４分子、８９４１分子、９８１１分子、２７４４４分子、５０５６６分子または６６４２８分子、あるいは１４０モジュレーター、１４７０モジュレーター、１６８６モジュレーター、２０８９モジュレーター、２４２７モジュレーター、３７０２モジュレーター、５８９１モジュレーター、６４２８モジュレーター、７１８１モジュレーター、７６６０モジュレーター、２５６４１モジュレーター、６９５８３モジュレーター、４９８６３モジュレーター、８８９７モジュレーター、１６８２モジュレーター、１７６６７モジュレーター、９２３５モジュレーター、３７０３モジュレーター、１４１７１モジュレーター、１０３５９モジュレーター、１６６０モジュレーター、１４５０モジュレーター、１８８９４モジュレーター、２０８８モジュレーター、３２４２７モジュレーター、２１６０モジュレーター、９２５２モジュレーター、９３８９モジュレーター、１６４２モジュレーター、８５２６９モジュレーター、１０２９７モジュレーター、１５８４モジュレーター、９５２５モジュレーター、１４１２４モジュレーター、４４６９モジュレーター、８９９０モジュレーター、２１００モジュレーター、９２８８モジュレーター、６４６９８モジュレーター、１０４８０モジュレーター、２０８９３モジュレーター、３３２３０モジュレーター、１５８６モジュレーター、９９４３モジュレーター、１６３３４モジュレーター、６８８６２モジュレーター、９０１１モジュレーター、１４０３１モジュレーター、６１７８モジュレーター、２１２２５モジュレーター、１４２０モジュレーター、３２２３６モジュレーター、２０９９モジュレーター、２１５０モジュレーター、２６５８３モジュレーター、２７８４モジュレーター、８９４１モジュレーター、９８１１モジュレーター、２７４４４モジュレーター、５０５６６モジュレーターまたは６６４２８モジュレーターのいずれかを用いる被験体の予防処置または治療処置を仕立てるための方法を提供する。薬理ゲノム学によって、臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）または内科医（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は、この処置から最も利益を得る患者に対して予防処置または治療処置を標的化することが可能になり、そして毒性薬物関連副作用を被る患者の処置を避けることが可能になる。
【０２９５】
（予防法）
１つの局面において、本発明は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現、あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性を調節する因子を被験体に投与することによって、被験体において疾患を予防するための方法を提供する。癌（例えば、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、または乳癌）の危険性のある患者は、例えば、本明細書中に記載される診断アッセイまたは予防アッセイのいずれかまたはその組合わせによって、同定され得る。予防薬の投与は、異常な１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性に特徴的な症状の徴候の前に生じ得、その結果、疾患が予防されるか、またはその進行において遅延される。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の異常の型に依存して、例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアゴニスト剤、あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアンタゴニスト剤が、被験体の処置のために使用され得る。適切な因子は、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイに基いて決定され得る。
【０２９６】
（治療法）
癌が改善される方法および組成物が、本明細書中に記載される。特定の癌が、過剰なレベルの遺伝子産物によってか、または異常な活性もしくは過剰な活性を示す遺伝子産物の存在によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、このような遺伝子産物のレベルおよび／または活性の減少は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。遺伝子発現レベルまたはタンパク質活性の減少のための技術は、以下に議論される。
【０２９７】
あるいは、特定の他の癌が、遺伝子発現レベルの非存在または減少によってかまたはタンパク質活性レベルの減少によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、遺伝子発現および／またはこのようなタンパク質の活性のレベルの増加は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。
【０２９８】
いくつかの場合において、疾患状態における遺伝子のアップレギュレートは、疾患状態に対応するその遺伝子産物についての保護的役割を反映する。このような遺伝子発現の増加、または遺伝子産物の活性の増加は、それが発揮する保護的効果を強化する。いくつかの泌尿器科学の疾患状態は、このような保護的遺伝子の異常に低いレベルの活性から生じ得る。これらの場合においてもまた、遺伝子発現のレベルの増加および／またはこのような遺伝子産物の活性の増加は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。標的遺伝子発現レベルまたは標的遺伝子産物活性レベルを増加するための技術は、本明細書中に議論される。
【０２９９】
従って、本発明の別の局面は、治療目的で１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性を調節する方法に関する。よって、例示的実施形態において、本発明の調節方法は、細胞を、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８、あるいは細胞（例えば、内皮細胞、卵巣細胞、膀胱細胞および前立腺細胞）に関連する１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質活性の１つ以上の活性を調節する因子と接触させる工程を、包含する。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質活性を調節する因子は、本明細書中に記載されるような因子（例えば、核酸またはタンパク質、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の天然に存在する標的分子（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のリガンドまたは基質）、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の抗体、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアゴニストまたはアンタゴニスト、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアゴニストまたはアンタゴニストのペプチド模倣物、あるいは、他の低分子）であり得る。１つの実施形態において、この因子は、１つ以上の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性を刺激する。このような刺激因子の例としては、活性な１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、および細胞中に導入された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８をコードする核酸分子が挙げられる。別の実施形態において、この因子は、１つ以上の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性を阻害する。このような阻害因子の例としては、アンチセンス１４０核酸分子、アンチセンス１４７０核酸分子、アンチセンス１６８６核酸分子、アンチセンス２０８９核酸分子、アンチセンス２４２７核酸分子、アンチセンス３７０２核酸分子、アンチセンス５８９１核酸分子、アンチセンス６４２８核酸分子、アンチセンス７１８１核酸分子、
アンチセンス７６６０核酸分子、アンチセンス２５６４１核酸分子、アンチセンス６９５８３核酸分子、アンチセンス４９８６３核酸分子、アンチセンス８８９７核酸分子、アンチセンス１６８２核酸分子、アンチセンス１７６６７核酸分子、アンチセンス９２３５核酸分子、アンチセンス３７０３核酸分子、アンチセンス１４１７１核酸分子、アンチセンス１０３５９核酸分子、アンチセンス１６６０核酸分子、アンチセンス１４５０核酸分子、アンチセンス１８８９４核酸分子、アンチセンス２０８８核酸分子、アンチセンス３２４２７核酸分子、アンチセンス２１６０核酸分子、アンチセンス９２５２核酸分子、アンチセンス９３８９核酸分子、アンチセンス１６４２核酸分子、アンチセンス８５２６９核酸分子、アンチセンス１０２９７核酸分子、アンチセンス１５８４核酸分子、アンチセンス９５２５核酸分子、アンチセンス１４１２４核酸分子、アンチセンス４４６９核酸分子、アンチセンス８９９０核酸分子、アンチセンス２１００核酸分子、アンチセンス９２８８核酸分子、アンチセンス６４６９８核酸分子、アンチセンス１０４８０核酸分子、アンチセンス２０８９３核酸分子、アンチセンス３３２３０核酸分子、アンチセンス１５８６核酸分子、アンチセンス９９４３核酸分子、アンチセンス１６３３４核酸分子、アンチセンス６８８６２核酸分子、アンチセンス９０１１核酸分子、アンチセンス１４０３１核酸分子、アンチセンス６１７８核酸分子、アンチセンス２１２２５核酸分子、アンチセンス１４２０核酸分子、アンチセンス３２２３６核酸分子、アンチセンス２０９９核酸分子、アンチセンス２１５０核酸分子、アンチセンス２６５８３核酸分子、アンチセンス２７８４核酸分子、アンチセンス８９４１核酸分子、アンチセンス９８１１核酸分子、アンチセンス２７４４４核酸分子、アンチセンス５０５６６核酸分子またはアンチセンス６６４２８核酸分子、抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体、および１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のインヒビターが挙げられる。これらの調節法は、（例えば、細胞を因子とともに培養することによって）インビトロで、あるいは（例えば、因子を被験体に投与することによって）インビボで行われ得る。従って、本発明は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質または核酸分子の、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患または障害に罹患した個体を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、因子（例えば、本明細書中に記載される少なくともアッセイによって同定される因子）、あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性を調節する（例えば、アップレギュレートまたはダウンレギュレートする）因子の組合わせを投与する工程を包含する。別の実施形態において、本方法は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の減少した発現もしくは活性、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性を補う治療薬として、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質または核酸分子を投与する工程を包含する。
【０３００】
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性の刺激は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８が異常にダウンレギュレートされる状況および／または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の増加した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。同様に、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性の阻害は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８が異常にアップレギュレートされる状況および／または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の減少した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。
【０３０１】
（標的遺伝子の発現、合成、または活性を阻害するための方法）
上で考察されるように、癌に関連する遺伝子は、遺伝子活性の増加したレベルを介してそれらのような障害を引き起こし得る。いくつかの場合において、このようなアップレギュレーションは、疾患状態において原因となるかまたは悪化させる影響を有し得る。種々の技術が、このような遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を阻害するために使用され得る。
【０３０２】
例えば、上記のアッセイを介して同定される化合物のような化合物（阻害性活性を示す）は、本発明に従って、癌の少なくとも１つの症状を改善するために使用され得る。このような分子としては、有機低分子、ペプチド、抗体などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０３０３】
例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質に対する内因性リガンドと競合する化合物が投与され得る。リガンド結合した、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の量の結果として生じる減少は、内皮細胞生理的状態を調節する。この目的のために特に有用であり得る化合物としては、例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の、１つ以上の細胞外ドメインを含むペプチドのような、可溶性タンパク質もしくは可溶性ペプチド、またはその一部および／もしくはアナログ（例えば、Ｉｇ−テール（ｔａｉｌｅｄ）融合タンパク質のような可溶性融合タンパク質を含む）が挙げられる（Ｉｇ−テール融合タンパク質の産生についての考察について、例えば、米国特許第５，１１６，９６４号を参照のこと）。あるいは、１４０レセプター部位、１４７０レセプター部位、１６８６レセプター部位、２０８９レセプター部位、２４２７レセプター部位、３７０２レセプター部位、５８９１レセプター部位、６４２８レセプター部位、７１８１レセプター部位、７６６０レセプター部位、２５６４１レセプター部位、６９５８３レセプター部位、４９８６３レセプター部位、８８９７レセプター部位、１６８２レセプター部位、１７６６７レセプター部位、９２３５レセプター部位、３７０３レセプター部位、１４１７１レセプター部位、１０３５９レセプター部位、１６６０レセプター部位、１４５０レセプター部位、１８８９４レセプター部位、２０８８レセプター部位、３２４２７レセプター部位、２１６０レセプター部位、９２５２レセプター部位、９３８９レセプター部位、１６４２レセプター部位、８５２６９レセプター部位、１０２９７レセプター部位、１５８４レセプター部位、９５２５レセプター部位、１４１２４レセプター部位、４４６９レセプター部位、８９９０レセプター部位、２１００レセプター部位、９２８８レセプター部位、６４６９８レセプター部位、１０４８０レセプター部位、２０８９３レセプター部位、３３２３０レセプター部位、１５８６レセプター部位、９９４３レセプター部位、１６３３４レセプター部位、６８８６２レセプター部位、９０１１レセプター部位、１４０３１レセプター部位、６１７８レセプター部位、２１２２５レセプター部位、１４２０レセプター部位、３２２３６レセプター部位、２０９９レセプター部位、２１５０レセプター部位、２６５８３レセプター部位、２７８４レセプター部位、８９４１レセプター部位、９８１１レセプター部位、２７４４４レセプター部位、５０５６６レセプター部位または６６４２８レセプター部位に結合するが、そのタンパク質を活性化しない、リガンドアナログまたは抗体のような化合物（例えば、レセプター−リガンドアンタゴニスト）は、１４０タンパク質活性、１４７０タンパク質活性、１６８６タンパク質活性、２０８９タンパク質活性、２４２７タンパク質活性、３７０２タンパク質活性、５８９１タンパク質活性、６４２８タンパク質活性、７１８１タンパク質活性、７６６０タンパク質活性、２５６４１タンパク質活性、６９５８３タンパク質活性、４９８６３タンパク質活性、８８９７タンパク質活性、１６８２タンパク質活性、１７６６７タンパク質活性、９２３５タンパク質活性、３７０３タンパク質活性、１４１７１タンパク質活性、１０３５９タンパク質活性、１６６０タンパク質活性、１４５０タンパク質活性、１８８９４タンパク質活性、２０８８タンパク質活性、３２４２７タンパク質活性、２１６０タンパク質活性、９２５２タンパク質活性、９３８９タンパク質活性、１６４２タンパク質活性、８５２６９タンパク質活性、１０２９７タンパク質活性、１５８４タンパク質活性、９５２５タンパク質活性、１４１２４タンパク質活性、４４６９タンパク質活性、８９９０タンパク質活性、２１００タンパク質活性、９２８８タンパク質活性、６４６９８タンパク質活性、１０４８０タンパク質活性、２０８９３タンパク質活性、３３２３０タンパク質活性、１５８６タンパク質活性、９９４３タンパク質活性、１６３３４タンパク質活性、６８８６２タンパク質活性、９０１１タンパク質活性、１４０３１タンパク質活性、６１７８タンパク質活性、２１２２５タンパク質活性、１４２０タンパク質活性、３２２３６タンパク質活性、２０９９タンパク質活性、２１５０タンパク質活性、２６５８３タンパク質活性、２７８４タンパク質活性、８９４１タンパク質活性、９８１１タンパク質活性、２７４４４タンパク質活性、５０５６６タンパク質活性または６６４２８タンパク質活性を阻害するのに有効であり得る。
【０３０４】
さらに、１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子の発現を阻害するアンチセンス分子およびリボザイム分子もまた、本発明に従って、異常な１４０遺伝子活性、１４７０遺伝子活性、１６８６遺伝子活性、２０８９遺伝子活性、２４２７遺伝子活性、３７０２遺伝子活性、５８９１遺伝子活性、６４２８遺伝子活性、７１８１遺伝子活性、７６６０遺伝子活性、２５６４１遺伝子活性、６９５８３遺伝子活性、４９８６３遺伝子活性、８８９７遺伝子活性、１６８２遺伝子活性、１７６６７遺伝子活性、９２３５遺伝子活性、３７０３遺伝子活性、１４１７１遺伝子活性、１０３５９遺伝子活性、１６６０遺伝子活性、１４５０遺伝子活性、１８８９４遺伝子活性、２０８８遺伝子活性、３２４２７遺伝子活性、２１６０遺伝子活性、９２５２遺伝子活性、９３８９遺伝子活性、１６４２遺伝子活性、８５２６９遺伝子活性、１０２９７遺伝子活性、１５８４遺伝子活性、９５２５遺伝子活性、１４１２４遺伝子活性、４４６９遺伝子活性、８９９０遺伝子活性、２１００遺伝子活性、９２８８遺伝子活性、６４６９８遺伝子活性、１０４８０遺伝子活性、２０８９３遺伝子活性、３３２３０遺伝子活性、１５８６遺伝子活性、９９４３遺伝子活性、１６３３４遺伝子活性、６８８６２遺伝子活性、９０１１遺伝子活性、１４０３１遺伝子活性、６１７８遺伝子活性、２１２２５遺伝子活性、１４２０遺伝子活性、３２２３６遺伝子活性、２０９９遺伝子活性、２１５０遺伝子活性、２６５８３遺伝子活性、２７８４遺伝子活性、８９４１遺伝子活性、９８１１遺伝子活性、２７４４４遺伝子活性、５０５６６遺伝子活性または６６４２８遺伝子活性を阻害するために使用され得る。なおさらに、３重らせん分子は、異常な１４０遺伝子活性、１４７０遺伝子活性、１６８６遺伝子活性、２０８９遺伝子活性、２４２７遺伝子活性、３７０２遺伝子活性、５８９１遺伝子活性、６４２８遺伝子活性、７１８１遺伝子活性、７６６０遺伝子活性、２５６４１遺伝子活性、６９５８３遺伝子活性、４９８６３遺伝子活性、８８９７遺伝子活性、１６８２遺伝子活性、１７６６７遺伝子活性、９２３５遺伝子活性、３７０３遺伝子活性、１４１７１遺伝子活性、１０３５９遺伝子活性、１６６０遺伝子活性、１４５０遺伝子活性、１８８９４遺伝子活性、２０８８遺伝子活性、３２４２７遺伝子活性、２１６０遺伝子活性、９２５２遺伝子活性、９３８９遺伝子活性、１６４２遺伝子活性、８５２６９遺伝子活性、１０２９７遺伝子活性、１５８４遺伝子活性、９５２５遺伝子活性、１４１２４遺伝子活性、４４６９遺伝子活性、８９９０遺伝子活性、２１００遺伝子活性、９２８８遺伝子活性、６４６９８遺伝子活性、１０４８０遺伝子活性、２０８９３遺伝子活性、３３２３０遺伝子活性、１５８６遺伝子活性、９９４３遺伝子活性、１６３３４遺伝子活性、６８８６２遺伝子活性、９０１１遺伝子活性、１４０３１遺伝子活性、６１７８遺伝子活性、２１２２５遺伝子活性、１４２０遺伝子活性、３２２３６遺伝子活性、２０９９遺伝子活性、２１５０遺伝子活性、２６５８３遺伝子活性、２７８４遺伝子活性、８９４１遺伝子活性、９８１１遺伝子活性、２７４４４遺伝子活性、５０５６６遺伝子活性または６６４２８遺伝子活性を阻害する際に利用され得る。
【０３０５】
本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、代表的に、被験体に投与されるかまたはインサイチュで産生され、その結果、これらは、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質をコードする細胞性ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡにハイブリダイズするかまたは結合して、それによって、例えば、転写および／または翻訳を阻害することによって、タンパク質の発現を阻害する。このハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によるか、または、例えば、ＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用を介するものであり得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与の経路の例としては、組織部位での直接的注射が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子を改変して、選択された細胞を標的化し得、次いで、全身に投与し得る。例えば、全身投与のために、アンチセンス分子は、改変され得、その結果、例えば、細胞表面レセプターまたは抗原に結合するペプチドまたは抗体にそのアンチセンス核酸分子を連結することによって、このアンチセンス分子が、選択された細胞表面上で発現されたレセプターまたは抗原に特異的に結合する。このアンチセンス核酸分子はまた、本明細書中で記載されるベクターを使用して、細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が、強力なｐｏｌ  ＩＩプロモーターまたはｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの制御下に配置されるベクター構築物が、好ましい。
【０３０６】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、α−アノマー核酸分子である。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成する。ここでは、通常のβ−ユニットとは対照的に、鎖は互いに対して平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１５：６６２５〜６６４１）。このアンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：６１３１〜６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２１５：３２７〜３３０）を含み得る。
【０３０７】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸は、リボザイムである。リボザイムは、これらのリボザイムが相補的領域を有する、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を切断し得るリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡ分子である。従って、リボザイム（例えば、ハンマーヘッドリボザイム（ＨａｓｅｌｈｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１に記載される））は、１４０ｍＲＮＡ転写物、１４７０ｍＲＮＡ転写物、１６８６ｍＲＮＡ転写物、２０８９ｍＲＮＡ転写物、２４２７ｍＲＮＡ転写物、３７０２ｍＲＮＡ転写物、５８９１ｍＲＮＡ転写物、６４２８ｍＲＮＡ転写物、７１８１ｍＲＮＡ転写物、７６６０ｍＲＮＡ転写物、２５６４１ｍＲＮＡ転写物、６９５８３ｍＲＮＡ転写物、４９８６３ｍＲＮＡ転写物、８８９７ｍＲＮＡ転写物、１６８２ｍＲＮＡ転写物、１７６６７ｍＲＮＡ転写物、９２３５ｍＲＮＡ転写物、３７０３ｍＲＮＡ転写物、１４１７１ｍＲＮＡ転写物、１０３５９ｍＲＮＡ転写物、１６６０ｍＲＮＡ転写物、１４５０ｍＲＮＡ転写物、１８８９４ｍＲＮＡ転写物、２０８８ｍＲＮＡ転写物、３２４２７ｍＲＮＡ転写物、２１６０ｍＲＮＡ転写物、９２５２ｍＲＮＡ転写物、９３８９ｍＲＮＡ転写物、１６４２ｍＲＮＡ転写物、８５２６９ｍＲＮＡ転写物、１０２９７ｍＲＮＡ転写物、１５８４ｍＲＮＡ転写物、９５２５ｍＲＮＡ転写物、１４１２４ｍＲＮＡ転写物、４４６９ｍＲＮＡ転写物、８９９０ｍＲＮＡ転写物、２１００ｍＲＮＡ転写物、９２８８ｍＲＮＡ転写物、６４６９８ｍＲＮＡ転写物、１０４８０ｍＲＮＡ転写物、２０８９３ｍＲＮＡ転写物、３３２３０ｍＲＮＡ転写物、１５８６ｍＲＮＡ転写物、９９４３ｍＲＮＡ転写物、１６３３４ｍＲＮＡ転写物、６８８６２ｍＲＮＡ転写物、９０１１ｍＲＮＡ転写物、１４０３１ｍＲＮＡ転写物、６１７８ｍＲＮＡ転写物、２１２２５ｍＲＮＡ転写物、１４２０ｍＲＮＡ転写物、３２２３６ｍＲＮＡ転写物、２０９９ｍＲＮＡ転写物、２１５０ｍＲＮＡ転写物、２６５８３ｍＲＮＡ転写物、２７８４ｍＲＮＡ転写物、８９４１ｍＲＮＡ転写物、９８１１ｍＲＮＡ転写物、２７４４４ｍＲＮＡ転写物、５０５６６ｍＲＮＡ転写物または６６４２８ｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断するために使用されて、それによって、１４０ｍＲＮＡ、１４７０ｍＲＮＡ、１６８６ｍＲＮＡ、２０８９ｍＲＮＡ、２４２７ｍＲＮＡ、３７０２ｍＲＮＡ、５８９１ｍＲＮＡ、６４２８ｍＲＮＡ、７１８１ｍＲＮＡ、７６６０ｍＲＮＡ、２５６４１ｍＲＮＡ、６９５８３ｍＲＮＡ、４９８６３ｍＲＮＡ、８８９７ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１７６６７ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、３７０３ｍＲＮＡ、１４１７１ｍＲＮＡ、１０３５９ｍＲＮＡ、１６６０ｍＲＮＡ、１４５０ｍＲＮＡ、１８８９４ｍＲＮＡ、２０８８ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２１６０ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９３８９ｍＲＮＡ、１６４２ｍＲＮＡ、８５２６９ｍＲＮＡ、１０２９７ｍＲＮＡ、１５８４ｍＲＮＡ、９５２５ｍＲＮＡ、１４１２４ｍＲＮＡ、４４６９ｍＲＮＡ、８９９０ｍＲＮＡ、２１００ｍＲＮＡ、９２８８ｍＲＮＡ、６４６９８ｍＲＮＡ、１０４８０ｍＲＮＡ、２０８９３ｍＲＮＡ、３３２３���ｍＲＮＡ、１５８６ｍＲＮＡ、９９４３ｍＲＮＡ、１６３３４ｍＲＮＡ、６８８６２ｍＲＮＡ、９０１１ｍＲＮＡ、１４０３１ｍＲＮＡ、６１７８ｍＲＮＡ、２１２２５ｍＲＮＡ、１４２０ｍＲＮＡ、３２２３６ｍＲＮＡ、２０９９ｍＲＮＡ、２１５０ｍＲＮＡ、２６５８３ｍＲＮＡ、２７８４ｍＲＮＡ、８９４１ｍＲＮＡ、９８１１ｍＲＮＡ、２７４４４ｍＲＮＡ、５０５６６ｍＲＮＡまたは６６４２８ｍＲＮＡの翻訳を阻害し得る。３２４５７コード核酸に対して特異性を有するリボザイムは、本明細書中に開示される、１４０ｃＤＮＡ、１４７０ｃＤＮＡ、１６８６ｃＤＮＡ、２０８９ｃＤＮＡ、２４２７ｃＤＮＡ、３７０２ｃＤＮＡ、５８９１ｃＤＮＡ、６４２８ｃＤＮＡ、７１８１ｃＤＮＡ、７６６０ｃＤＮＡ、２５６４１ｃＤＮＡ、６９５８３ｃＤＮＡ、４９８６３ｃＤＮＡ、８８９７ｃＤＮＡ、１６８２ｃＤＮＡ、１７６６７ｃＤＮＡ、９２３５ｃＤＮＡ、３７０３ｃＤＮＡ、１４１７１ｃＤＮＡ、１０３５９ｃＤＮＡ、１６６０ｃＤＮＡ、１４５０ｃＤＮＡ、１８８９４ｃＤＮＡ、２０８８ｃＤＮＡ、３２４２７ｃＤＮＡ、２１６０ｃＤＮＡ、９２５２ｃＤＮＡ、９３８９ｃＤＮＡ、１６４２ｃＤＮＡ、８５２６９ｃＤＮＡ、１０２９７ｃＤＮＡ、１５８４ｃＤＮＡ、９５２５ｃＤＮＡ、１４１２４ｃＤＮＡ、４４６９ｃＤＮＡ、８９９０ｃＤＮＡ、２１００ｃＤＮＡ、９２８８ｃＤＮＡ、６４６９８ｃＤＮＡ、１０４８０ｃＤＮＡ、２０８９３ｃＤＮＡ、３３２３０ｃＤＮＡ、１５８６ｃＤＮＡ、９９４３ｃＤＮＡ、１６３３４ｃＤＮＡ、６８８６２ｃＤＮＡ、９０１１ｃＤＮＡ、１４０３１ｃＤＮＡ、６１７８ｃＤＮＡ、２１２２５ｃＤＮＡ、１４２０ｃＤＮＡ、３２２３６ｃＤＮＡ、２０９９ｃＤＮＡ、２１５０ｃＤＮＡ、２６５８３ｃＤＮＡ、２７８４ｃＤＮＡ、８９４１ｃＤＮＡ、９８１１ｃＤＮＡ、２７４４４ｃＤＮＡ、５０５６６ｃＤＮＡまたは６６４２８ｃＤＮＡ（すなわち、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９または１２１）のヌクレオチド配列に基づいて設計され得る。例えば、Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  Ｌ−１９  ＩＶＳ  ＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が２７８４コードｍＲＮＡ、８９４１コードｍＲＮＡ、９８１１コードｍＲＮＡ、２７４４４コードｍＲＮＡ、５０５５６コードｍＲＮＡまたは６６４２８コードｍＲＮＡにおいて切断されるべきヌクレオチド配列に対して相補的であるように構築され得る（例えば、Ｃｅｃｈら、米国特許第４，９８７，０７１号；およびＣｅｃｈら、米国特許第５，１１６，７４２号を参照のこと）。あるいは、１４０ｍＲＮＡ、１４７０ｍＲＮＡ、１６８６ｍＲＮＡ、２０８９ｍＲＮＡ、２４２７ｍＲＮＡ、３７０２ｍＲＮＡ、５８９１ｍＲＮＡ、６４２８ｍＲＮＡ、７１８１ｍＲＮＡ、７６６０ｍＲＮＡ、２５６４１ｍＲＮＡ、６９５８３ｍＲＮＡ���４９８６３ｍＲＮＡ、８８９７ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１７６６７ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、３７０３ｍＲＮＡ、１４１７１ｍＲＮＡ、１０３５９ｍＲＮＡ、１６６０ｍＲＮＡ、１４５０ｍＲＮＡ、１８８９４ｍＲＮＡ、２０８８ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２１６０ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９３８９ｍＲＮＡ、１６４２ｍＲＮＡ、８５２６９ｍＲＮＡ、１０２９７ｍＲＮＡ、１５８４ｍＲＮＡ、９５２５ｍＲＮＡ、１４１２４ｍＲＮＡ、４４６９ｍＲＮＡ、８９９０ｍＲＮＡ、２１００ｍＲＮＡ、９２８８ｍＲＮＡ、６４６９８ｍＲＮＡ、１０４８０ｍＲＮＡ、２０８９３ｍＲＮＡ、３３２３０ｍＲＮＡ、１５８６ｍＲＮＡ、９９４３ｍＲＮＡ、１６３３４ｍＲＮＡ、６８８６２ｍＲＮＡ、９０１１ｍＲＮＡ、１４０３１ｍＲＮＡ、６１７８ｍＲＮＡ、２１２２５ｍＲＮＡ、１４２０ｍＲＮＡ、３２２３６ｍＲＮＡ、２０９９ｍＲＮＡ、２１５０ｍＲＮＡ、２６５８３ｍＲＮＡ、２７８４ｍＲＮＡ、８９４１ｍＲＮＡ、９８１１ｍＲＮＡ、２７４４４ｍＲＮＡ、５０５６６ｍＲＮＡまたは６６４２８ｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡを選択し得る（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｄ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４１１〜１４１８を参照のこと）。
【０３０８】
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の発現はまた、標的細胞中で１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子の転写を阻害する三重ヘリックス構造を形成するために、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の調節領域（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のプロモーターならびに／またはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的化することによって阻害され得る（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６（６）：５６９〜８４；Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．ら（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７〜３６；およびＭａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４（１２）：８０７〜１５を参照のこと）。
【０３０９】
１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質に特異的であり、かつその活性を妨害する抗体もまた、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質機能を調節または阻害するために使用され得る。このような抗体は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質自体、あるいはこのタンパク質の一部に対応するペプチドに対して、本明細書中に記載される標準的技術を使用して作製され得る。このような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂフラグメント、単鎖抗体、またはキメラ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１０】
標的遺伝子タンパク質が細胞内であり、かつ全抗体が使用される例において、内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）抗体が好ましくあり得る。リポフェクチンリポソームは、標的エピトープを細胞に結合するＦａｂ領域の抗体またはフラグメントを送達するために使用され得る。抗体のフラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに結合する最小の阻害性フラグメントが、好ましい。例えば、標的遺伝子タンパク質に結合する抗体の可変領域のドメインに対応するアミノ酸配列を有するペプチドが使用され得る。このようなペプチドは、当該分野で周知の方法を使用して、化学的に合成され得るかまたは組換えＤＮＡ技術を介して産生され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３）、前出；およびＳａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）前出に記載される）。細胞内標的遺伝子エピトープに結合する単鎖中和抗体もまた、投与され得る。このような単鎖抗体は、例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：７８８９−７８９３に記載されるような技術を利用することにより、例えば、標的細胞集団内で単鎖抗体をコードするヌクレオチド配列を発現させることによって、投与され得る。
【０３１１】
いくつかの例において、標的遺伝子タンパク質は、細胞外であるか、または膜貫通タンパク質（例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質）である。例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の１つ以上の細胞外ドメインに特異的であり、かつその活性を妨害する抗体は、癌（ｃａｎｃｅｒ）または癌（ａ  ｃａｎｃｅｒ）の処置に特に有用である。このような抗体は、特に効率的である。なぜなら、これらは、血流から直接的に標的ドメインにアクセスし得るからである。ペプチド投与に適切な、以下に記載される任意の投与技術が、阻害性標的遺伝子抗体をそれらの作用部位に効率的に投与するために利用され得る。
【０３１２】
（標的遺伝子活性を再生または増大させる方法）
癌を生じる遺伝子は、癌内で過小発現され得る。あるいは、このような遺伝子のタンパク質産物の活性は、低下され得、癌の発症を導く。このような遺伝子発現のダウンレギュレートまたはタンパク質活性の低下は、疾患状態に対する原因的影響または悪化させる影響を有し得る。
【０３１３】
いくつかの場合、疾患状態においてアップレギュレートされる遺伝子は、保護効果を発揮し得る。種々の技術が、癌に対する保護効果を発揮する、遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を増大させるために用いられ得る。
【０３１４】
この節に記載されるものは、癌の症状が改善されるレベルまで、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性のレベルが増大され得る方法である。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性のレベルは、例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子発現のレベルを増加させるか、または存在する活性な、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のレベルを増加させることのいずれかによって、増加され得る。
【０３１５】
例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質は、癌の少なくとも１つの症状を改善するのに十分なレベルで、このような症状を示す患者に投与され得る。以下で議論される任意の技術が、このような投与のために用いられ得る。当業者は、以下に記載されるような技術を利用して、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の有効な、非毒性用量の濃度を決定する方法を容易に知る。
【０３１６】
さらに、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質をコードするＲＮＡ配列は、癌を示す患者に、癌が改善される１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のレベルを生じるのに十分な濃度で、直接投与され得る。化合物の細胞内投与を達成する以下に考察される任意の技術（例えば、リポソーム投与）は、このようなＲＮＡ分子の投与のために用いられ得る。これらのＲＮＡ分子は、例えば、本明細書中に記載されるような組換え技術により作製され得る。
【０３１７】
さらに、被験体は、遺伝子置換治療により処置され得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の機能を有する、正常な１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の産生を指向する、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子、あるいはその部分の１以上のコピーは、ＤＮＡを細胞へと導入する他の粒子（例えば、リポソーム）に加えて、ベクター（アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、およびレトロウイルスベクターを含むが、これらに限定されない）を用いて細胞へと挿入され得る。さらに、上記のような技術は、ヒト細胞への、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の遺伝子配列の導入のために用いられ得る。
【０３１８】
次いで、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８を発現する遺伝子配列を含む細胞（好ましくは、自己由来細胞）、癌の少なくとも１つの症状の改善を可能にする位置で被験体へと導入または再導入され得る。このような細胞置換技術は、例えば、遺伝子産物が、分泌された、細胞外遺伝子産物である場合、好適であり得る。
【０３１９】
（薬学的組成物）
本発明の別の局面は、疾患に罹患した被験体を処置するための方法に関する。これらの方法は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性を調節する因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイにより同定される因子）、またはこのような因子の組み合わせを、被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、この方法は、低下した、異常な、または望ましくない、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現または活性を補うための治療として、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質または核酸分子を、被験体に投与することを包含する。
【０３２０】
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性の刺激は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８が異常にダウンレギュレートされ、そして／あるいは増加した、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性が、有益な効果を有すると見込まれる状況において望ましい。同様に、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性の阻害は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８が、異常にアップレギュレートされ、そして／あるいは減少した１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性が、有益な効果を有すると見込まれる状況において望ましい。
【０３２１】
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性を調節する因子は、このような投与に適切な薬学的組成物を用いて、被験体に投与され得る。このような組成物は、代表的には、因子（例えば、核酸分子、タンパク質、または抗体）および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性の、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は、当該分野で周知である。活性な化合物と非適合な任意の従来の媒体または薬剤の範囲を除いて、この組成物における使用が企図される。補助的な活性化合物もまた、この組成物に組み込まれ得る。
【０３２２】
本発明の治療方法において用いられる薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口的（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜的、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量のバイアルに封入され得る。
【０３２３】
注射用途に適切な薬学的組成物は、滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適切なキャリアには、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、この組成物は、滅菌されなければならず、そして容易なシリンジ能力（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度にまで流動的であるべきである。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む）、ならびにそれらの安定な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）をこの組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）をこの組成物中に含むことによって、もたらされ得る。
【０３２４】
滅菌注射用溶液は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の活性を調節する因子（例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質のフラグメント、または抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体）を、上記で列挙した成分の１種または組合せを用いて、必要とされる量で、適切な溶媒中に取り込ませ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これらは、予め滅菌濾過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【０３２５】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的で、この活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のための流体キャリアを使用して調製され得、ここで、流体キャリア中の化合物は、経口的に適用され、そしてスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）されて、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、任意の以下の成分または類似の性質を有する化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガントまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。
【０３２６】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０３２７】
全身投与もまた、経粘膜的手段または経皮的手段によってなされ得る。経粘膜的投与または経皮的投与のために、透過されるべき障壁に対して適切な透過剤が、処方物中に使用される。そのような透過剤は、当該分野で一般的に公知であり、そのような透過剤としては、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に公知であるような、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームへと処方される。
【０３２８】
１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する薬剤もまた、（例えば、カカオ脂および他のグリセリドのような、従来の坐剤基剤を用いて）坐剤の形態で調製され得るか、または経直腸送達のために保持浣腸の形態で調製され得る。
【０３２９】
１つの実施形態において、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する薬剤は、その化合物が身体から迅速に排出されるのを防ぐキャリアを用いて調製される（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムを含む、制御放出処方物）。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者にとって明らかである。それらの物質はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販で入手し得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む、感染細胞標的化リポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０３３０】
投与の容易さおよび投与量の均一さのために、単位投薬形態で、経口組成物または非経口組成物を処方することが、特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位投薬形態とは、処置される被験体にとっての単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指す；各単位は、必要な薬学的キャリアに付随した状態で、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態についての詳細は、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する薬剤の独特の特徴、ならびに達成されるべき特定の治療効果、ならびに被験体の処置のためにそのような薬剤を配合する分野に固有の制限により決定され、直接依存する。
【０３３１】
そのような薬剤の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死生である用量）およびＥＤ５０（集団のうちの５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指数を示す薬剤が、好ましい。毒性副作用を示す薬剤が使用され得るが、非感染細胞に対して起こり得る損傷を最小限にして副作用を低減するために、罹患した組織部位にそのような薬剤を標的とする送達システムを設計するために注意が払われるべきである。
【０３３２】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方する際に使用され得る。そのような１４０調節薬剤、１４７０調節薬剤、１６８６調節薬剤、２０８９調節薬剤、２４２７調節薬剤、３７０２調節薬剤、５８９１調節薬剤、６４２８調節薬剤、７１８１調節薬剤、７６６０調節薬剤、２５６４１調節薬剤、６９５８３調節薬剤、４９８６３調節薬剤、８８９７調節薬剤、１６８２調節薬剤、１７６６７調節薬剤、９２３５調節薬剤、３７０３調節薬剤、１４１７１調節薬剤、１０３５９調節薬剤、１６６０調節薬剤、１４５０調節薬剤、１８８９４調節薬剤、２０８８調節薬剤、３２４２７調節薬剤、２１６０調節薬剤、９２５２調節薬剤、９３８９調節薬剤、１６４２調節薬剤、８５２６９調節薬剤、１０２９７調節薬剤、１５８４調節薬剤、９５２５調節薬剤、１４１２４調節薬剤、４４６９調節薬剤、８９９０調節薬剤、２１００調節薬剤、９２８８調節薬剤、６４６９８調節薬剤、１０４８０調節薬剤、２０８９３調節薬剤、３３２３０調節薬剤、１５８６調節薬剤、９９４３調節薬剤、１６３３４調節薬剤、６８８６２調節薬剤、９０１１調節薬剤、１４０３１調節薬剤、６１７８調節薬剤、２１２２５調節薬剤、１４２０調節薬剤、３２２３６調節薬剤、２０９９調節薬剤、２１５０調節薬剤、２６５８３調節薬剤、２７８４調節薬剤、８９４１調節薬剤、９８１１調節薬剤、２７４４４調節薬剤、５０５６６調節薬剤または６６４２８調節薬剤の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないかまたは全く伴わない、ＥＤ５０を含む一定範囲の循環濃度内に存在する。その投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本発明の治療方法において使用されるどの薬剤についても、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイからまず推定され得る。細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための用量が、動物モデルにおいて処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために、使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０３３３】
本明細書中で規定される場合、タンパク質またはポリペプチドの治療有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、およびなおより好ましくは、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、２〜９ｍｇ／ｋｇ体重、３〜８ｍｇ／ｋｇ体重、４〜７ｍｇ／ｋｇ体重、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。特定の要因が、被験体を有効に処置するために必要な投与量に影響し得ることを当業者は理解し、そのような要因としては、疾患または障害の重症度、以前の処置、被験体の全身の健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、治療有効量のタンパク質、ポリペプチド、または抗体を用いる被験体の処置は、単回処置を包含し得るか、または好ましくは、一連の処置を包含し得る。
【０３３４】
好ましい例において、被験体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲にある抗体、タンパク質、またはポリペプチドを用いて、１週間に１回、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、なおより好ましくは約４週間、５週間、または６週間の間、処置される。処置に使用される抗体、タンパク質、またはポリペプチドの有効投与量は、特定の処置経過にわたって増加または減少し得ることもまた、理解される。投与量の変化は、本明細書中に記載される診断アッセイの結果から生じ得、そしてその結果から明らかになり得る。
【０３３５】
本発明は、発現または活性を調節する薬剤を包含する。薬剤は、例えば、低分子であり得る。例えば、そのような低分子としては、ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、約１０，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物（すなわち、ヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約５，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約１，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約５００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、ならびにそのような化合物の塩、エステル、および他の薬学的に受容可能な形態が挙げられるが、これらに限定されない。低分子薬剤の適切な用量は、当業者である医師、獣医師、または研究者の知識内にある多数の要因に依存することが理解される。この低分子の用量は、例えば、処置される被験体またはサンプルの身元、サイズおよび状態に依存して変動し、さらに、該当する場合は、その組成物が投与される経路、ならびに本発明の核酸もしくはポリペプチドに対してその低分子が有することを実施者が望む効果に依存して変動する。
【０３３６】
例示的な用量としては、被験体またはサンプルの重量１ｋｇあたり、ミリグラム量またはマイクログラム量の低分子（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）が挙げられる。低分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関するその低分子の能力に依存することが、さらに理解される。そのような適切な用量は、本明細書中に記載されるアッセイを使用して決定され得る。これらの低分子のうちの１つ以上が、本発明のポリペプチドまたは核酸の発現もしくは活性を調節するために動物（例えば、ヒト）に投与される場合、医師、獣医師、または研究者は、例えば、最初に比較的低用量を処方し、その後、適切な応答が得られるまでその用量を増加させ得る。さらに、特定の任意の動物被験体についての特定の用量レベルは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身の健康、被験体の性別、および被験体の食物、投与時期、投与経路、排出速度、任意の薬物組み合わせ、ならびに調節されるべき発現または活性の程度を含む）に依存することが、理解される。
【０３３７】
さらに、抗体（またはそのフラグメント）は、治療部分（例えば、細胞毒）、治療剤、または放射性金属イオンに結合体化され得る。細胞毒または細胞毒性薬剤は、細胞に対して有害な任意の薬剤を含む。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロパノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（前名ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（前名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３８】
本発明の結合体は、所定の生物学的応答を改変するために使用され得、その薬物部分は、古典的な化学的治療剤に限定するように解釈されるべきではない。例えば、その薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。そのようなタンパク質としては、例えば、トキシン（例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、またはジフテリアトキシン）；タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノゲン活性化因子）；または生物学的応答改変因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、あるいは他の増殖因子）が挙げられ得る。
【０３３９】
そのような治療部分を抗体に結合体化するための技術は、周知である。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５）、ｐｐ．２４３〜５６のＡｒｎｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８７）ｐｐ．６２３〜５３のＨｅｌｌｓｔｒｏｍら「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ‘８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、ｐｐ．４７５〜５０６（１９８５）のＴｈｏｒｐｅ，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）ｐｐ．３０３〜１６の「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；ならびにＴｈｏｒｐｅら「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８（１９８２）を参照のこと。あるいは、抗体は、Ｓｅｇａｌによって米国特許第４，６７６，９８０号中に記載されるように、抗体ヘテロ結合体を形成するために二次抗体と結合され得る。
【０３４０】
本発明の方法において使用される核酸分子は、ベクター中に挿入され得、そして遺伝子治療ベクターとして使用され得る。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号を参照のこと）または定位注射（例えば、Ｃｈｅｎら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３０５４〜３０５７を参照のこと）によって、被験体に送達され得る。その遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、受容可能な希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含み得るか、または遺伝子送達ビヒクルが組み込まれた徐放マトリクスを含み得る。あるいは、完全な遺伝子送達ベクター（例えば、レトロウイルスベクター）が組換え細胞からインタクトで産生され得る場合、その薬学的調製物は、遺伝子送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。
【０３４１】
（薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ））
本発明の治療法と組み合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、被験体の遺伝子型と、外来化合物または外来薬物に対するその被験体の応答との間の関連性の研究）が、考慮され得る。治療剤の代謝における差異は、薬理学的に活性な薬物の用量と血液濃度との間の関係を変更することによって、重篤な毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する薬剤を投与するか否か、ならびに１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する薬剤を用いる処置の投与量および／もしくは治療レジメンを変更するか否かを決定する際に、適切な薬理ゲノム学研究において得られる知識を適用することを考慮し得る。
【０３４２】
薬理ゲノム学は、罹患した個人における変化した薬物の性質および異常な作用に起因する、薬物に対する応答における臨床学的に有意な遺伝的変動を取り扱う。例えば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｍ．ら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０〜１１）：９８３〜９８５およびＬｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３（２）：２５４〜２６６を参照のこと。一般に、２つの型の薬理ゲノム学的条件は、区別され得る。遺伝的条件は、薬物が身体に作用する様式を変更する（変化した薬物作用）単一因子として伝達したか、または遺伝的条件は、身体が薬物に作用する様式を変更する（変化した薬物代謝）単一因子として伝達した。これらの薬理ゲノム学的条件は、稀な遺伝子欠損または天然に存在する多型のいずれかとして、存在し得る。例えば、グルコース−６−リン酸アミノペプチダーゼ欠損（Ｇ６ＰＤ）は、一般的な遺伝性酵素病であり、ここで、主な臨床学的合併症は、酸化剤薬物（抗マラリア薬、スルホンアミド、鎮痛薬、ニトロフラン）の摂取およびソラマメの消費後の溶血である。
【０３４３】
「ゲノムワイド相関解析（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」として知られている、薬物応答を予測する遺伝子を同定するための１つの薬理ゲノム学的アプローチは、すでに知られている遺伝子関連マーカー（例えば、「二座対立遺伝子」マーカーマップ（これは、ヒトゲノム上の６０，０００〜１００，０００の多型部位または変動部位からなり、その部位の各々は、２つの改変体を有する））からなるヒトゲノムの高分離度マップに、主に依存する。このような高分離度ゲノムマップは、特定の観察された薬物応答または副作用に関連したマーカーを同定するために、フェーズＩＩ／フェーズＩＩＩの薬物試験に参加した統計学的に有意な数の患者の各々のゲノムのマップと比較され得る。あるいは、このような高分離度マップは、ヒトゲノムにおいて、数千万個の公知の一塩基多型（ＳＮＰ）の組み合わせから生じ得る。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ」とは、ＤＮＡストレッチにおいて、単一のヌクレオチド塩基において生じる共通の変化である。例えば、ＳＮＰは、１０００塩基のＤＮＡごとに１回生じ得る。ＳＮＰは、疾患プロセスに関与し得るが、大部分は、疾患に関連していないかもしれない。このようなＳＮＰの発生に基づく遺伝地図を考慮すると、個体は、個々のゲノムにおける特定のＳＮＰパターンに依存して、複数の遺伝カテゴリーへと分類され得る。このような様式において、処置レジメンは、遺伝的に類似する個体の間で共通であり得る形質を考慮して、そのような遺伝的に類似する個体の群に合わせて変更され得る。
【０３４４】
あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。この方法に従って、薬物標的をコードする遺伝子が既知である場合（例えば、本発明の方法において使用される１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質）、その遺伝子の共通のすべての改変体は、その集団においてかなり容易に同定され得、そして別の遺伝子バージョンに対する１つの遺伝子バージョンを有することが特定の薬物応答に関連するか否かが決定され得る。
【０３４５】
例示的な実施形態として、薬物代謝酵素の活性は、薬物作用の強度および持続時間の両方の主要な決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）およびシトクロムＰ４５０酵素であるＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９）の遺伝子多型の発見は、標準的かつ安全な用量の薬物を摂取した後に、予測される薬物効果を得ることも過大な薬物応答および重篤な毒性を示すこともない患者が存在する理由に関する説明を提供した。これらの多型は、その集団中で２つの表現型（代謝が速い者（ＥＭ）および代謝が遅い者（ＰＭ））の状態で発現される。ＰＭの普及率は、種々の集団間で異なる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６をコードする遺伝子は、非常に多型性であり、いくつかの変異が、ＰＭにおいて同定されており、そのすべてが、機能的ＣＹＰ２Ｄ６の不在をもたらす。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の代謝速度が遅い者は、標準的用量を受けたときに、過大な薬物応答および副作用を非常に頻繁に経験する。代謝物が活性な治療部分である場合、ＰＭは、ＣＹＰ２Ｄ６が形成した代謝物であるモルヒネにより媒介されるコデインの鎮痛効果について示されるような、治療応答を示さない。その他の極端な者は、標準的用量に対して応答しない、いわゆる代謝が著しく速い者である。最近、著しく速い代謝の分子的基礎が、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子増幅に起因することが同定された。
【０３４６】
あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。例えば、薬物（例えば、本発明の方法において使用される１４０分子、１４７０分子、１６８６分子、２０８９分子、２４２７分子、３７０２分子、５８９１分子、６４２８分子、７１８１分子、７６６０分子、２５６４１分子、６９５８３分子、４９８６３分子、８８９７分子、１６８２分子、１７６６７分子、９２３５分子、３７０３分子、１４１７１分子、１０３５９分子、１６６０分子、１４５０分子、１８８９４分子、２０８８分子、３２４２７分子、２１６０分子、９２５２分子、９３８９分子、１６４２分子、８５２６９分子、１０２９７分子、１５８４分子、９５２５分子、１４１２４分子、４４６９分子、８９９０分子、２１００分子、９２８８分子、６４６９８分子、１０４８０分子、２０８９３分子、３３２３０分子、１５８６分子、９９４３分子、１６３３４分子、６８８６２分子、９０１１分子、１４０３１分子、６１７８分子、２１２２５分子、１４２０分子、３２２３６分子、２０９９分子、２１５０分子、２６５８３分子、２７８４分子、８９４１分子、９８１１分子、２７４４４分子、５０５６６分子もしくは６６４２８分子、または１４０モジュレーター、１４７０モジュレーター、１６８６モジュレーター、２０８９モジュレーター、２４２７モジュレーター、３７０２モジュレーター、５８９１モジュレーター、６４２８モジュレーター、７１８１モジュレーター、７６６０モジュレーター、２５６４１モジュレーター、６９５８３モジュレーター、４９８６３モジュレーター、８８９７モジュレーター、１６８２モジュレーター、１７６６７モジュレーター、９２３５モジュレーター、３７０３モジュレーター、１４１７１モジュレーター、１０３５９モジュレーター、１６６０モジュレーター、１４５０モジュレーター、１８８９４モジュレーター、２０８８モジュレーター、３２４２７モジュレーター、２１６０モジュレーター、９２５２モジュレーター、９３８９モジュレーター、１６４２モジュレーター、８５２６９モジュレーター、１０２９７モジュレーター、１５８４モジュレーター、９５２５モジュレーター、１４１２４モジュレーター、４４６９モジュレーター、８９９０モジュレーター、２１００モジュレーター、９２８８モジュレーター、６４６９８モジュレーター、１０４８０モジュレーター、２０８９３モジュレーター、３３２３０モジュレーター、１５８６モジュレーター、９９４３モジュレーター、１６３３４モジュレーター、６８８６２モジュレーター、９０１１モジュレーター、１４０３１モジュレーター、６１７８モジュレーター、２１２２５モジュレーター、１４２０モジュレーター、３２２３６モジュレーター、２０９９モジュレーター、２１５０モジュレーター、２６５８３モジュレーター、２７８４モジュレーター、８９４１モジュレーター、９８１１モジュレーター、２７４４４モジュレーター、５０５６６モジュレーターもしくは６６４２８モジュレーター）を投薬された動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が作動するかの指標を与え得る。
【０３４７】
上記薬理ゲノム学的アプローチのうちの１つより多くから得られる情報が、被験体の予防的処置または治療的処置のための、適切な投薬量および処置レジメンを決定するために使用され得る。この知識は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害な反応または治療の失敗を回避し得、それによって、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する薬剤で、癌に罹患している被験体を処置する場合、治療効果または予防効果を増強し得る。
【０３４８】
（本発明の方法において使用される、組換え発現ベクターおよび宿主細胞）
本発明の方法（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイ）は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質（またはその一部）をコードする核酸を含むベクター（好ましくは発現ベクター）の使用を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」とは、連結された別の核酸を輸送可能である、核酸分子をいう。１つの型のベクターは、「プラスミド」であり、「プラスミド」とは、さらなるＤＮＡセグメントが連結され得る、環状の二本鎖ＤＮＡの輪をいう。別の型のベクターは、ウイルスベクターであり、そのベクターにおいて、さらなるＤＮＡセグメントが、ウイルスゲノム中に連結され得る。特定のベクターは、導入される宿主細胞中で自律複製可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター、およびエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中に導入された際に、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それによって、その宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を指向可能である。そのようなベクターは、本明細書中で「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。本明細書において、「プラスミド」と「ベクター」とは、互換可能に使用され得る。なぜなら、プラスミドは、ベクターの最も一般的に使用される形態であるからである。しかし、本発明は、等価な機能を提供する、そのような他の形態の発現ベクター（例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス））を包含することが意図される。
【０３４９】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、宿主細胞中での核酸の発現に適切な形態にある本発明の核酸を含む。このことは、その組換え発現ベクターが、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節配列（発現のために使用される宿主細胞に基いて選択される）を含むことを意味する。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結された」とは、目的のヌクレオチド配列が、（例えば、インビトロでの転写／翻訳系において、またはそのベクターが宿主細胞中に導入される場合は、その宿主細胞において）そのヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で調節配列に連結されていることを意味することが意図される。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８５：３〜７に記載される。調節配列とは、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を指向する配列、および特定の宿主細胞においてのみそのヌクレオチド配列の発現を指向する配列（例えば、組織特異的調節配列）を包含する。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望されるタンパク質発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者により認識される。本発明の発現ベクターは、宿主細胞内に導入され得、それにより本明細書中に記載されるような核酸によってコードされるタンパク質またはペプチド（融合タンパク質または融合ペプチドを含む）（例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク���、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の変異体形態、融合タンパク質など）を産生し得る。
【０３５０】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、原核生物細胞または真核生物細胞における１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の発現のために設計され得る。例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌細胞、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用する）、酵母細胞、または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）前出においてさらに考察される。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列およびＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写および翻訳され得る。
【０３５１】
原核生物におけるタンパク質の発現は、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成性プロモーターまたは誘導性プロモーターを含むベクターを使用して、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて最も頻繁に行われる。融合ベクターは、ベクター中にコードされるタンパク質に、通常は、組換えタンパク質のアミノ末端に、多くのアミノ酸を付加する。このような融合ベクターは、代表的には、３つの目的を果たす：１）組換えタンパク質の発現を増大させること；２）組換えタンパク質の可溶性を増大させること；および３）アフィニティー精製におけるリガンドとして作用することにより、組換えタンパク質の精製を補助すること。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性切断部位は、融合部分と組換えタンパク質の接合部に導入され、融合タンパク質の精製に続いて、組換えタンパク質を融合部分から分離することが可能になる。このような酵素、およびそれらのコグネイト認識配列は、第Ｘａ因子、トロンビンおよびエンテロキナーゼを含む。代表的な融合発現ベクターとしては、それぞれ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを、標的組換えタンパク質に融合させる、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）が挙げられる。
【０３５２】
精製融合タンパク質は、１４０活性アッセイ、１４７０活性アッセイ、１６８６活性アッセイ、２０８９活性アッセイ、２４２７活性アッセイ、３７０２活性アッセイ、５８９１活性アッセイ、６４２８活性アッセイ、７１８１活性アッセイ、７６６０活性アッセイ、２５６４１活性アッセイ、６９５８３活性アッセイ、４９８６３活性アッセイ、８８９７活性アッセイ、１６８２活性アッセイ、１７６６７活性アッセイ、９２３５活性アッセイ、３７０３活性アッセイ、１４１７１活性アッセイ、１０３５９活性アッセイ、１６６０活性アッセイ、１４５０活性アッセイ、１８８９４活性アッセイ、２０８８活性アッセイ、３２４２７活性アッセイ、２１６０活性アッセイ、９２５２活性アッセイ、９３８９活性アッセイ、１６４２活性アッセイ、８５２６９活性アッセイ、１０２９７活性アッセイ、１５８４活性アッセイ、９５２５活性アッセイ、１４１２４活性アッセイ、４４６９活性アッセイ、８９９０活性アッセイ、２１００活性アッセイ、９２８８活性アッセイ、６４６９８活性アッセイ、１０４８０活性アッセイ、２０８９３活性アッセイ、３３２３０活性アッセイ、１５８６活性アッセイ、９９４３活性アッセイ、１６３３４活性アッセイ、６８８６２活性アッセイ、９０１１活性アッセイ、１４０３１活性アッセイ、６１７８活性アッセイ、２１２２５活性アッセイ、１４２０活性アッセイ、３２２３６活性アッセイ、２０９９活性アッセイ、２１５０活性アッセイ、２６５８３活性アッセイ、２７８４活性アッセイ、８９４１活性アッセイ、９８１１活性アッセイ、２７４４４活性アッセイ、５０５６６活性アッセイまたは６６４２８活性アッセイ（例えば、以下に詳細に記載される直接的アッセイまたは競合アッセイ）において、または１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質に特異的な抗体を生成するために利用され得る。好ましい実施形態において、本発明のレトロウイルス発現ベクターにおいて発現される１４０融合タンパク質、１４７０融合タンパク質、１６８６融合タンパク質、２０８９融合タンパク質、２４２７融合タンパク質、３７０２融合タンパク質、５８９１融合タンパク質、６４２８融合タンパク質、７１８１融合タンパク質、７６６０融合タンパク質、２５６４１融合タンパク質、６９５８３融合タンパク質、４９８６３融合タンパク質、８８９７融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１７６６７融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、３７０３融合タンパク質、１４１７１融合タンパク質、１０３５９融合タンパク質、１６６０融合タンパク質、１４５０融合タンパク質、１８８９４融合タンパク質、２０８８融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２１６０融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９３８９融合タンパク質、１６４２融合タンパク質、８５２６９融合タンパク質、１０２９７融合タンパク質、１５８４融合タンパク質、９５２５融合タンパク質、１４１２４融合タンパク質、４４６９融合タンパク質、８９９０融合タンパク質、２１００融合タンパク質、９２８８融合タンパク質、６４６９８融合タンパク質、１０４８０融合タンパク質、２０８９３融合タンパク質、３３２３０融合タンパク質、１５８６融合タンパク質、９９４３融合タンパク質、１６３３４融合タンパク質、６８８６２融合タンパク質、９０１１融合タンパク質、１４０３１融合タンパク質、６１７８融合タンパク質、２１２２５融合タンパク質、１４２０融合タンパク質、３２２３６融合タンパク質、２０９９融合タンパク質、２１５０融合タンパク質、２６５８３融合タンパク質、２７８４融合タンパク質、８９４１融合タンパク質、９８１１融合タンパク質、２７４４４融合タンパク質、５０５６６融合タンパク質または６６４２８融合タンパク質は、骨髄細胞に感染させるために利用され得る。続いて、この骨髄細胞は、照射されたレシピエントに移植される。次いで、被験体レシピエントの病態は、十分な時間（例えば、６週間）が経過した後に試験される。
【０３５３】
別の実施形態において、本発明の核酸は、哺乳動物発現ベクターを使用して、哺乳動物細胞において発現される。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，Ｂ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら（１９８７）ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用される場合、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス調節エレメントにより提供される。例えば、一般に使用されるプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０に由来する。原核生物細胞および真核生物細胞の両方について適切な他の発現系については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９の第１６章および第１７章を参照のこと。
【０３５４】
別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターは、特定の細胞型においてこの核酸の発現を優先的に指向し得る（例えば、組織特異的調節エレメントがこの核酸を発現させるために使用される）。
【０３５５】
本発明の方法は、本発明のＤＮＡ分子を含む組換え発現ベクター（このＤＮＡ分子は、この発現ベクターにアンチセンス方向にてクローニングされる）をさらに使用し得る。すなわち、このＤＮＡ分子は、（このＤＮＡ分子の転写による）１４０ｍＲＮＡ、１４７０ｍＲＮＡ、１６８６ｍＲＮＡ、２０８９ｍＲＮＡ、２４２７ｍＲＮＡ、３７０２ｍＲＮＡ、５８９１ｍＲＮＡ、６４２８ｍＲＮＡ、７１８１ｍＲＮＡ、７６６０ｍＲＮＡ、２５６４１ｍＲＮＡ、６９５８３ｍＲＮＡ、４９８６３ｍＲＮＡ、８８９７ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１７６６７ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、３７０３ｍＲＮＡ、１４１７１ｍＲＮＡ、１０３５９ｍＲＮＡ、１６６０ｍＲＮＡ、１４５０ｍＲＮＡ、１８８９４ｍＲＮＡ、２０８８ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２１６０ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９３８９ｍＲＮＡ、１６４２ｍＲＮＡ、８５２６９ｍＲＮＡ、１０２９７ｍＲＮＡ、１５８４ｍＲＮＡ、９５２５ｍＲＮＡ、１４１２４ｍＲＮＡ、４４６９ｍＲＮＡ、８９９０ｍＲＮＡ、２１００ｍＲＮＡ、９２８８ｍＲＮＡ、６４６９８ｍＲＮＡ、１０４８０ｍＲＮＡ、２０８９３ｍＲＮＡ、３３２３０ｍＲＮＡ、１５８６ｍＲＮＡ、９９４３ｍＲＮＡ、１６３３４ｍＲＮＡ、６８８６２ｍＲＮＡ、９０１１ｍＲＮＡ、１４０３１ｍＲＮＡ、６１７８ｍＲＮＡ、２１２２５ｍＲＮＡ、１４２０ｍＲＮＡ、３２２３６ｍＲＮＡ、２０９９ｍＲＮＡ、２１５０ｍＲＮＡ、２６５８３ｍＲＮＡ、２７８４ｍＲＮＡ、８９４１ｍＲＮＡ、９８１１ｍＲＮＡ、２７４４４ｍＲＮＡ、５０５６６ｍＲＮＡまたは６６４２８ｍＲＮＡに対してアンチセンスであるＲＮＡ分子の発現を可能にする様式にて、調節配列に作動可能に連結される。種々の細胞型（例えば、ウイルスプロモーターおよび／またはエンハンサー）におけるアンチセンスＲＮＡ分子の連続的発現を指向する、アンチセンス方向にクローニングされる核酸に作動可能に連結される調節配列が選択され得るか、あるいはアンチセンスＲＮＡの構成的発現、組織特異的発現、または細胞型特異的発現を指向する調節配列が、選択され得る。このアンチセンス発現ベクターは、組換えプラスミド、ファージミド、または弱毒化ウイルスの形態にあり得、この中でアンチセンス核酸は、高効率調節領域の制御下で生成され、その活性は、ベクターが導入される細胞型により決定され得る。アンチセンス遺伝子を使用する遺伝子発現の調節の議論については、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  ａｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１（１）１９８６を参照のこと。
【０３５６】
本発明の別の局面は、本発明の１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子（例えば、組換え発現ベクター内の１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子、あるいは宿主細胞ゲノムの特定の部位への相同組換えを可能にする配列を含む、１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子）が導入される宿主細胞の使用に関する。用語「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」は、本明細書中で交換可能に使用される。このような用語は、特定の被験体細胞のみならず、このような細胞の子孫または潜在的子孫もまた言及することが理解される。特定の改変が、変異または環境的影響のいずれかに起因して、次の世代に生じ得るので、このような子孫は、実際に、親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書中で使用される用語の範囲内になお含まれる。
【０３５７】
宿主細胞は、任意の原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母または哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞）で発現され得る。他の適切な宿主細胞は、当業者に公知である。
【０３５８】
ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術またはトランスフェクション技術を介して、原核生物細胞または真核生物細胞に導入され得る。本明細書中で使用される場合、用語「形質転換」および「トランスフェクション」とは、外来性の核酸（例えば、ＤＮＡ）を宿主細胞中に導入するための当該分野で認識される種々の技術をいうことを意図し、これらとしては、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウムの共沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介性トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトするための適切な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９）および他の実験室マニュアルに見出され得る。
【０３５９】
本発明の方法において使用される宿主細胞（例えば、培養物中の原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞）を使用して、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質を生成（すなわち、発現）し得る。従って、本発明はさらに、本発明の宿主細胞を使用して１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質を生成するための方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、本発明の宿主細胞（この細胞中に１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質をコードする組換え発現ベクターが導入されている）を適切な培地中で培養する工程、その結果１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質を生成する工程を、包含する。別の実施形態において、本方法はさらに、培地または宿主細胞から１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質を単離する工程を包含する。
【０３６０】
（本発明の方法において使用される、単離された核酸分子）
本発明の方法は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質、またはその生物学的に活性な部分をコードする、単離された核酸分子、ならびに、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８をコードする核酸分子（例えば、１４０ｍＲＮＡ、１４７０ｍＲＮＡ、１６８６ｍＲＮＡ、２０８９ｍＲＮＡ、２４２７ｍＲＮＡ、３７０２ｍＲＮＡ、５８９１ｍＲＮＡ、６４２８ｍＲＮＡ、７１８１ｍＲＮＡ、７６６０ｍＲＮＡ、２５６４１ｍＲＮＡ、６９５８３ｍＲＮＡ、４９８６３ｍＲＮＡ、８８９７ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１７６６７ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、３７０３ｍＲＮＡ、１４１７１ｍＲＮＡ、１０３５９ｍＲＮＡ、１６６０ｍＲＮＡ、１４５０ｍＲＮＡ、１８８９４ｍＲＮＡ、２０８８ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２１６０ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９３８９ｍＲＮＡ、１６４２ｍＲＮＡ、８５２６９ｍＲＮＡ、１０２９７ｍＲＮＡ、１５８４ｍＲＮＡ、９５２５ｍＲＮＡ、１４１２４ｍＲＮＡ、４４６９ｍＲＮＡ、８９９０ｍＲＮＡ、２１００ｍＲＮＡ、９２８８ｍＲＮＡ、６４６９８ｍＲＮＡ、１０４８０ｍＲＮＡ、２０８９３ｍＲＮＡ、３３２３０ｍＲＮＡ、１５８６ｍＲＮＡ、９９４３ｍＲＮＡ、１６３３４ｍＲＮＡ、６８８６２ｍＲＮＡ、９０１１ｍＲＮＡ、１４０３１ｍＲＮＡ、６１７８ｍＲＮＡ、２１２２５ｍＲＮＡ、１４２０ｍＲＮＡ、３２２３６ｍＲＮＡ、２０９９ｍＲＮＡ、２１５０ｍＲＮＡ、２６５８３ｍＲＮＡ、２７８４ｍＲＮＡ、８９４１ｍＲＮＡ、９８１１ｍＲＮＡ、２７４４４ｍＲＮＡ、５０５６６ｍＲＮＡまたは６６４２８ｍＲＮＡ）を同定するための、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用に足りる核酸フラグメント、ならびに１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子を増幅または変異誘発するためのＰＣＲプライマーとしての使用のためのフラグメントの使用を、包含する。本明細書中で使用される場合、用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを使用して調製されたＤＮＡアナログまたはＲＮＡアナログを含むことを意図される。この核酸分子は一本鎖または二本鎖であり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。
【０３６１】
本発明の方法において使用される核酸分子（例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１、またはその部分のヌクレオチド配列を有する核酸分子）を、標準的な分子生物学的技術および本明細書中に提供される配列情報を使用して単離し得る。ハイブリダイゼーションプローブとして、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１の核酸配列の全部または一部を使用して、１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子を、（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されるような）標準的なハイブリダイゼーション技術およびクローニング技術を使用して単離し得る。
【０３６２】
さらに、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１の全部または一部を含有する核酸分子を、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１の配列に基づいて設計した合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、単離し得る。
【０３６３】
本発明の方法において使用される核酸を、標準的なＰＣＲ増幅技術に従って、テンプレートとしてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡあるいはゲノムＤＮＡ、および適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、増幅し得る。さらに、１４０ヌクレオチド配列、１４７０ヌクレオチド配列、１６８６ヌクレオチド配列、２０８９ヌクレオチド配列、２４２７ヌクレオチド配列、３７０２ヌクレオチド配列、５８９１ヌクレオチド配列、６４２８ヌクレオチド配列、７１８１ヌクレオチド配列、７６６０ヌクレオチド配列、２５６４１ヌクレオチド配列、６９５８３ヌクレオチド配列、４９８６３ヌクレオチド配列、８８９７ヌクレオチド配列、１６８２ヌクレオチド配列、１７６６７ヌクレオチド配列、９２３５ヌクレオチド配列、３７０３ヌクレオチド配列、１４１７１ヌクレオチド配列、１０３５９ヌクレオチド配列、１６６０ヌクレオチド配列、１４５０ヌクレオチド配列、１８８９４ヌクレオチド配列、２０８８ヌクレオチド配列、３２４２７ヌクレオチド配列、２１６０ヌクレオチド配列、９２５２ヌクレオチド配列、９３８９ヌクレオチド配列、１６４２ヌクレオチド配列、８５２６９ヌクレオチド配列、１０２９７ヌクレオチド配列、１５８４ヌクレオチド配列、９５２５ヌクレオチド配列、１４１２４ヌクレオチド配列、４４６９ヌクレオチド配列、８９９０ヌクレオチド配列、２１００ヌクレオチド配列、９２８８ヌクレオチド配列、６４６９８ヌクレオチド配列、１０４８０ヌクレオチド配列、２０８９３ヌクレオチド配列、３３２３０ヌクレオチド配列、１５８６ヌクレオチド配列、９９４３ヌクレオチド配列、１６３３４ヌクレオチド配列、６８８６２ヌクレオチド配列、９０１１ヌクレオチド配列、１４０３１ヌクレオチド配列、６１７８ヌクレオチド配列、２１２２５ヌクレオチド配列、１４２０ヌクレオチド配列、３２２３６ヌクレオチド配列、２０９９ヌクレオチド配列、２１５０ヌクレオチド配列、２６５８３ヌクレオチド配列、２７８４ヌクレオチド配列、８９４１ヌクレオチド配列、９８１１ヌクレオチド配列、２７４４４ヌクレオチド配列、５０５６６ヌクレオチド配列または６６４２８ヌクレオチド配列に対応するオリゴヌクレオチドを、標準的な合成技術（例えば、自動ＤＮＡ合成機を使用すること）によって、調製し得る。
【０３６４】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に示されるヌクレオチド配列、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に示される核酸配列の相補体、またはこれらのヌクレオチド配列の任意の部分を含む。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に示されるヌクレオチド配列に相補的である核酸分子とは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に示されるヌクレオチド配列に十分に相補的である核酸分子であり、その結果、この核酸分子は配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズし得、それによって安定な二重鎖を形成する。
【０３６５】
なお別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に示されるヌクレオチド配列の全長、またはこのヌクレオチド配列の任意の部分に、少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上同一であるヌクレオチド配列を含有する。
【０３６６】
さらに、本発明の方法において使用される核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１の核酸配列の部分（例えば、プローブもしくはプライマーとして使用され得るフラグメント）、または１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の部分（例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の生物学的に活性な部分）をコードするフラグメント）のみを含み得る。代表的に、プローブ／プライマーは、実質的に精製されたオリゴヌクレオチドを含む。代表的に、オリゴヌクレオチドは、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１のセンス配列、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１のアンチセンス配列、あるいは配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１の天然に存在する対立遺伝子の改変体または変異体の少なくとも約１２個または１５個、好ましくは約２０個または２５個、より好ましくは約３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個または７５個連続したヌクレオチドにストリンジェントな条件下で、ハイブリダイズするヌクレオチド配列の領域を含む。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される核酸分子は、１００より長いヌクレオチド長、１００〜２００ヌクレオチド長、２００〜３００ヌクレオチド長、３００〜４００ヌクレオチド長、４００〜５００ヌクレオチド長、５００〜６００ヌクレオチド長、６００〜７００ヌクレオチド長、７００〜８００ヌクレオチド長、８００〜９００ヌクレオチド長、９００〜１０００ヌクレオチド長、１０００〜１１００ヌクレオチド長、１１００〜１２００ヌクレオチド長、１２００〜１３００ヌクレオチド長以上よりも長く、かつストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１の核酸分子にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。
【０３６７】
本明細書中で使用される場合、用語「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」は、お互いに有意に同一または相同であるヌクレオチド配列が、お互いにハイブリダイズされたままである状態でハイブリダイゼーションおよび洗浄するための条件を記載することを意図する。好ましくは、この条件は、少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、なおより好ましくは少なくとも約８５％または９０％で、互いに同一な配列が、互いにハイブリダイズしたままであるような条件である。このようなストリンジェントな条件は、当業者に公知であり、そしてＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９５），２節、４節および６節に見出され得る。さらなストリンジェントな条件は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９），７章、９章および１１章に見出され得る。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、４×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、４×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、１×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、１×ＳＳＣ中でハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、１×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、０．３×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約５０〜６０℃での、４×ＳＳＣ中でハイブリダイゼーション（または約４０〜４５℃での、６×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約５０℃〜６０℃での、２×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。上記の値の中間の範囲（例えば、６５〜７０℃または４２〜５０℃）もまた、本発明に含まれることが意図される。ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰＥは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４および１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４である）は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄緩衝液中でＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび１５ｍＭクエン酸ナトリウムである）に置き換わり得る；洗浄は、各ハイブリダイゼーションが終了した後で、１５分間実行される。５０塩基対長未満であることが予測されるハイブリッドのハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔｍ）より５〜１０℃低くあるべきであり、ここでＴｍが以下の式に従って決定される。１８塩基対長未満であるハイブリッドについて、Ｔｍ（℃）＝２（Ａ＋Ｔ塩基の数）＋４（Ｇ＋Ｃ塩基の数）。１８塩基対長と４９塩基対長の間のハイブリッドについて、Ｔｍ（℃）＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ１０［Ｎａ＋］）＋０．４１（％Ｇ���Ｃ）−（６００／Ｎ）、ここで、Ｎはハイブリッド中の塩基の数であり、そして［Ｎａ＋］は、ハイブリダイゼーション緩衝液中のナトリウムイオンの濃度である（１×ＳＳＣに対する［Ｎａ＋］＝０．１６５Ｍ）。膜（例えば、ニトロセルロース膜、またはナイロン膜）への核酸分子の非特異的ハイブリダイゼーションを減少させるために、さらなる試薬が、ハイブリダイゼーションおよび／または洗浄緩衝液に添加され得ることが当業者によってまた認識され、この試薬としては、限定されないが以下が挙げられる：ブロッキング剤（例えば、ＢＳＡ、もしくはサケまたはニシンの精子キャリアＤＮＡ）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、Ｆｉｃｏｌｌ、ＰＶＰなど。ナイロン膜が使用される場合、特にさらなる好ましい、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非限定的な例としては、約６５℃での、０．２５〜０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、７％  ＳＤＳ中でハイブリダイゼーション、次いで６５℃での、０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、１％  ＳＤＳで１回以上の洗浄である（例えば、ＣｈｕｒｃｈおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：１９９１−１９９５を参照のこと）（または代替的に０．２×ＳＳＣ、１％  ＳＤＳ）。
【０３６８】
好ましい実施形態において、プローブは、プローブに結合した標識基をさらに含む（例えば、標識基は、放射性同位元素、蛍光化合物、酵素または酵素補因子であり得る）。このようなプローブは、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質を誤発現する（ｍｉｓｅｘｐｒｅｓｓ）細胞または組織を同定するための診断的試験キットの一部として使用され得る（例えば、被験体由来の細胞サンプル中の１４０コード核酸、１４７０コード核酸、１６８６コード核酸、２０８９コード核酸、２４２７コード核酸、３７０２コード核酸、５８９１コード核酸、６４２８コード核酸、７１８１コード核酸、７６６０コード核酸、２５６４１コード核酸、６９５８３コード核酸、４９８６３コード核酸、８８９７コード核酸、１６８２コード核酸、１７６６７コード核酸、９２３５コード核酸、３７０３コード核酸、１４１７１コード核酸、１０３５９コード核酸、１６６０コード核酸、１４５０コード核酸、１８８９４コード核酸、２０８８コード核酸、３２４２７コード核酸、２１６０コード核酸、９２５２コード核酸、９３８９コード核酸、１６４２コード核酸、８５２６９コード核酸、１０２９７コード核酸、１５８４コード核酸、９５２５コード核酸、１４１２４コード核酸、４４６９コード核酸、８９９０コード核酸、２１００コード核酸、９２８８コード核酸、６４６９８コード核酸、１０４８０コード核酸、２０８９３コード核酸、３３２３０コード核酸、１５８６コード核酸、９９４３コード核酸、１６３３４コード核酸、６８８６２コード核酸、９０１１コード核酸、１４０３１コード核酸、６１７８コード核酸、２１２２５コード核酸、１４２０コード核酸、３２２３６コード核酸、２０９９コード核酸、２１５０コード核酸、２６５８３コード核酸、２７８４コード核酸、８９４１コード核酸、９８１１コード核酸、２７４４４コード核酸、５０５６６コード核酸または６６４２８コード核酸のレベルを測定すること、例えば、１４０ｍＲＮＡ、１４７０ｍＲＮＡ、１６８６ｍＲＮＡ、２０８９ｍＲＮＡ、２４２７ｍＲＮＡ、３７０２ｍＲＮＡ、５８９１ｍＲＮＡ、６４２８ｍＲＮＡ、７１８１ｍＲＮＡ、７６６０ｍＲＮＡ、２５６４１ｍＲＮＡ、６９５８３ｍＲＮＡ、４９８６３ｍＲＮＡ、８８９７ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１７６６７ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、３７０３ｍＲＮＡ、１４１７１ｍＲＮＡ、１０３５９ｍＲＮＡ、１６６０ｍＲＮＡ、１４５０ｍＲＮＡ、１８８９４ｍＲＮＡ、２０８８ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２１６０ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９３８９ｍＲＮＡ、１６４２ｍＲＮＡ、８５２６９ｍＲＮＡ、１０２９７ｍＲＮＡ、１５８４ｍＲＮＡ、９５２５ｍＲＮＡ、１４１２４ｍＲＮＡ、４４６９ｍＲＮＡ、８９９０ｍＲＮＡ、２１００ｍＲＮＡ、９２８８ｍＲＮＡ、６４６９８ｍＲＮＡ、１０４８０ｍＲＮＡ、２０８９３ｍＲＮＡ、３３２３０ｍＲＮＡ、１５８６ｍＲＮＡ、９９４３ｍＲＮＡ、１６３３４ｍＲＮＡ、６８８６２ｍＲＮＡ、９０１１ｍＲＮＡ、１４０３１ｍＲＮＡ、６１７８ｍＲＮＡ、２１２２５ｍＲＮＡ、１４２０ｍＲＮＡ、３２２３６ｍＲＮＡ、２０９９ｍＲＮＡ、２１５０ｍＲＮＡ、２６５８３ｍＲＮＡ、２７８４ｍＲＮＡ、８９４１ｍＲＮＡ、９８１１ｍＲＮＡ、２７４４４ｍＲＮＡ、５０５６６ｍＲＮＡまたは６６４２８ｍＲＮＡのレベルを検出するか、またはゲノムの１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子が変異されているか除去されているかを測定することによって）。
【０３６９】
本発明の方法は、遺伝暗号の縮重に起因して、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に示されるヌクレオチド配列とは異なり、従って、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質と同じ１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質をコードする核酸分子の使用をさらに含む。別の実施形態において、本発明の方法に含まれる単離された核酸分子は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。
【０３７０】
本発明の方法は、ヒト１４０、ヒト１４７０、ヒト１６８６、ヒト２０８９、ヒト２４２７、ヒト３７０２、ヒト５８９１、ヒト６４２８、ヒト７１８１、ヒト７６６０、ヒト２５６４１、ヒト６９５８３、ヒト４９８６３、ヒト８８９７、ヒト１６８２、ヒト１７６６７、ヒト９２３５、ヒト３７０３、ヒト１４１７１、ヒト１０３５９、ヒト１６６０、ヒト１４５０、ヒト１８８９４、ヒト２０８８、ヒト３２４２７、ヒト２１６０、ヒト９２５２、ヒト９３８９、ヒト１６４２、ヒト８５２６９、ヒト１０２９７、ヒト１５８４、ヒト９５２５、ヒト１４１２４、ヒト４４６９、ヒト８９９０、ヒト２１００、ヒト９２８８、ヒト６４６９８、ヒト１０４８０、ヒト２０８９３、ヒト３３２３０、ヒト１５８６、ヒト９９４３、ヒト１６３３４、ヒト６８８６２、ヒト９０１１、ヒト１４０３１、ヒト６１７８、ヒト２１２２５、ヒト１４２０、ヒト３２２３６、ヒト２０９９、ヒト２１５０、ヒト２６５８３、ヒト２７８４、ヒト８９４１、ヒト９８１１、ヒト２７４４４、ヒト５０５６６またはヒト６６４２８の対立遺伝子改変体（例えば、機能的対立遺伝子改変体および非機能的対立遺伝子改変体）の使用をさらに含む。機能的対立遺伝子改変体は、ヒト１４０タンパク質、ヒト１４７０タンパク質、ヒト１６８６タンパク質、ヒト２０８９タンパク質、ヒト２４２７タンパク質、ヒト３７０２タンパク質、ヒト５８９１タンパク質、ヒト６４２８タンパク質、ヒト７１８１タンパク質、ヒト７６６０タンパク質、ヒト２５６４１タンパク質、ヒト６９５８３タンパク質、ヒト４９８６３タンパク質、ヒト８８９７タンパク質、ヒト１６８２タンパク質、ヒト１７６６７タンパク質、ヒト９２３５タンパク質、ヒト３７０３タンパク質、ヒト１４１７１タンパク質、ヒト１０３５９タンパク質、ヒト１６６０タンパク質、ヒト１４５０タンパク質、ヒト１８８９４タンパク質、ヒト２０８８タンパク質、ヒト３２４２７タンパク質、ヒト２１６０タンパク質、ヒト９２５２タンパク質、ヒト９３８９タンパク質、ヒト１６４２タンパク質、ヒト８５２６９タンパク質、ヒト１０２９７タンパク質、ヒト１５８４タンパク質、ヒト９５２５タンパク質、ヒト１４１２４タンパク質、ヒト４４６９タンパク質、ヒト８９９０タンパク質、ヒト２１００タンパク質、ヒト９２８８タンパク質、ヒト６４６９８タンパク質、ヒト１０４８０タンパク質、ヒト２０８９３タンパク質、ヒト３３２３０タンパク質、ヒト１５８６タンパク質、ヒト９９４３タンパク質、ヒト１６３３４タンパク質、ヒト６８８６２タンパク質、ヒト９０１１タンパク質、ヒト１４０３１タンパク質、ヒト６１７８タンパク質、ヒト２１２２５タンパク質、ヒト１４２０タンパク質、ヒト３２２３６タンパク質、ヒト２０９９タンパク質、ヒト２１５０タンパク質、ヒト２６５８３タンパク質、ヒト２７８４タンパク質、ヒト８９４１タンパク質、ヒト９８１１タンパク質、ヒト２７４４４タンパク質、ヒト５０５６６タンパク質またはヒト６６４２８タンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を維持するアミノ酸配列改変体である。機能的対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２の１つ以上のアミノ酸の保存的置換、またはそのタンパク質の非必須領域における非必須残基の置換、欠失、もしくは挿入のみを含む。
【０３７１】
非機能的対立遺伝子改変体は、ヒト１４０タンパク質、ヒト１４７０タンパク質、ヒト１６８６タンパク質、ヒト２０８９タンパク質、ヒト２４２７タンパク質、ヒト３７０２タンパク質、ヒト５８９１タンパク質、ヒト６４２８タンパク質、ヒト７１８１タンパク質、ヒト７６６０タンパク質、ヒト２５６４１タンパク質、ヒト６９５８３タンパク質、ヒト４９８６３タンパク質、ヒト８８９７タンパク質、ヒト１６８２タンパク質、ヒト１７６６７タンパク質、ヒト９２３５タンパク質、ヒト３７０３タンパク質、ヒト１４１７１タンパク質、ヒト１０３５９タンパク質、ヒト１６６０タンパク質、ヒト１４５０タンパク質、ヒト１８８９４タンパク質、ヒト２０８８タンパク質、ヒト３２４２７タンパク質、ヒト２１６０タンパク質、ヒト９２５２タンパク質、ヒト９３８９タンパク質、ヒト１６４２タンパク質、ヒト８５２６９タンパク質、ヒト１０２９７タンパク質、ヒト１５８４タンパク質、ヒト９５２５タンパク質、ヒト１４１２４タンパク質、ヒト４４６９タンパク質、ヒト８９９０タンパク質、ヒト２１００タンパク質、ヒト９２８８タンパク質、ヒト６４６９８タンパク質、ヒト１０４８０タンパク質、ヒト２０８９３タンパク質、ヒト３３２３０タンパク質、ヒト１５８６タンパク質、ヒト９９４３タンパク質、ヒト１６３３４タンパク質、ヒト６８８６２タンパク質、ヒト９０１１タンパク質、ヒト１４０３１タンパク質、ヒト６１７８タンパク質、ヒト２１２２５タンパク質、ヒト１４２０タンパク質、ヒト３２２３６タンパク質、ヒト２０９９タンパク質、ヒト２１５０タンパク質、ヒト２６５８３タンパク質、ヒト２７８４タンパク質、ヒト８９４１タンパク質、ヒト９８１１タンパク質、ヒト２７４４４タンパク質、ヒト５０５６６タンパク質またはヒト６６４２８タンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を有さないアミノ酸配列改変体である。非機能的対立遺伝子改変体は、代表的には、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２のアミノ酸配列の非保存的な置換、欠失、もしくは挿入または未成熟短縮化（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ）、あるいはこのタンパク質の必須残基または必須領域の置換、挿入、または欠失を含む。
【０３７２】
本発明の方法は、ヒト１４０タンパク質、ヒト１４７０タンパク質、ヒト１６８６タンパク質、ヒト２０８９タンパク質、ヒト２４２７タンパク質、ヒト３７０２タンパク質、ヒト５８９１タンパク質、ヒト６４２８タンパク質、ヒト７１８１タンパク質、ヒト７６６０タンパク質、ヒト２５６４１タンパク質、ヒト６９５８３タンパク質、ヒト４９８６３タンパク質、ヒト８８９７タンパク質、ヒト１６８２タンパク質、ヒト１７６６７タンパク質、ヒト９２３５タンパク質、ヒト３７０３タンパク質、ヒト１４１７１タンパク質、ヒト１０３５９タンパク質、ヒト１６６０タンパク質、ヒト１４５０タンパク質、ヒト１８８９４タンパク質、ヒト２０８８タンパク質、ヒト３２４２７タンパク質、ヒト２１６０タンパク質、ヒト９２５２タンパク質、ヒト９３８９タンパク質、ヒト１６４２タンパク質、ヒト８５２６９タンパク質、ヒト１０２９７タンパク質、ヒト１５８４タンパク質、ヒト９５２５タンパク質、ヒト１４１２４タンパク質、ヒト４４６９タンパク質、ヒト８９９０タンパク質、ヒト２１００タンパク質、ヒト９２８８タンパク質、ヒト６４６９８タンパク質、ヒト１０４８０タンパク質、ヒト２０８９３タンパク質、ヒト３３２３０タンパク質、ヒト１５８６タンパク質、ヒト９９４３タンパク質、ヒト１６３３４タンパク質、ヒト６８８６２タンパク質、ヒト９０１１タンパク質、ヒト１４０３１タンパク質、ヒト６１７８タンパク質、ヒト２１２２５タンパク質、ヒト１４２０タンパク質、ヒト３２２３６タンパク質、ヒト２０９９タンパク質、ヒト２１５０タンパク質、ヒト２６５８３タンパク質、ヒト２７８４タンパク質、ヒト８９４１タンパク質、ヒト９８１１タンパク質、ヒト２７４４４タンパク質、ヒト５０５６６タンパク質またはヒト６６４２８タンパク質の非ヒトオルソログをさらに使用し得る。ヒト１４０タンパク質、ヒト１４７０タンパク質、ヒト１６８６タンパク質、ヒト２０８９タンパク質、ヒト２４２７タンパク質、ヒト３７０２タンパク質、ヒト５８９１タンパク質、ヒト６４２８タンパク質、ヒト７１８１タンパク質、ヒト７６６０タンパク質、ヒト２５６４１タンパク質、ヒト６９５８３タンパク質、ヒト４９８６３タンパク質、ヒト８８９７タンパク質、ヒト１６８２タンパク質、ヒト１７６６７タンパク質、ヒト９２３５タンパク質、ヒト３７０３タンパク質、ヒト１４１７１タンパク質、ヒト１０３５９タンパク質、ヒト１６６０タンパク質、ヒト１４５０タンパク質、ヒト１８８９４タンパク質、ヒト２０８８タンパク質、ヒト３２４２７タンパク質、ヒト２１６０タンパク質、ヒト９２５２タンパク質、ヒト９３８９タンパク質、ヒト１６４２タンパク質、ヒト８５２６９タンパク質、ヒト１０２９７タンパク質、ヒト１５８４タンパク質、ヒト９５２５タンパク質、ヒト１４１２４タンパク質、ヒト４４６９タンパク質、ヒト８９９０タンパク質、ヒト２１００タンパク質、ヒト９２８８タンパク質、ヒト６４６９８タンパク質、ヒト１０４８０タンパク質、ヒト２０８９３タンパク質、ヒト３３２３０タンパク質、ヒト１５８６タンパク質、ヒト９９４３タンパク質、ヒト１６３３４タンパク質、ヒト６８８６２タンパク質、ヒト９０１１タンパク質、ヒト１４０３１タンパク質、ヒト６１７８タンパク質、ヒト２１２２５タンパク質、ヒト１４２０タンパク質、ヒト３２２３６タンパク質、ヒト２０９９タンパク質、ヒト２１５０タンパク質、ヒト２６５８３タンパク質、ヒト２７８４タンパク質、ヒト８９４１タンパク質、ヒト９８１１タンパク質、ヒト２７４４４タンパク質、ヒト５０５６６タンパク質またはヒト６６４２８タンパク質のオルソログは、非ヒト生物から単離され、そして同じ１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を有するタンパク質である。
【０３７３】
本発明の方法は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１のヌクレオチド配列あるいはそれらの一部を含む核酸分子であって、変異が導入されている核酸分子の使用をさらに包含する。変異は、「非必須」アミノ酸残基または「必須」アミノ酸残基でのアミノ酸置換を導き得る。「非必須」アミノ酸残基とは、その生物学的活性を変化することなく１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の野生型配列（例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２の配列）から変化され得る残基であり、一方、「必須」アミノ酸残基は、生物学的活性のために必要とされる。例えば、本発明の１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の間で保存されたアミノ酸残基は、変化を受容する可能性は低い。
【０３７４】
変異は、標準技術（例えば、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発）により配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１に導入され得る。好ましくは、保存的アミノ酸置換が、１つ以上の予想される非必須アミノ酸残基でなされる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無荷電の極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。従って、好ましくは、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タ���パク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質において予想される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖のファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、例えば、飽和変異誘発（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）によって、１４０コード配列、１４７０コード配列、１６８６コード配列、２０８９コード配列、２４２７コード配列、３７０２コード配列、５８９１コード配列、６４２８コード配列、７１８１コード配列、７６６０コード配列、２５６４１コード配列、６９５８３コード配列、４９８６３コード配列、８８９７コード配列、１６８２コード配列、１７６６７コード配列、９２３５コード配列、３７０３コード配列、１４１７１コード配列、１０３５９コード配列、１６６０コード配列、１４５０コード配列、１８８９４コード配列、２０８８コード配列、３２４２７コード配列、２１６０コード配列、９２５２コード配列、９３８９コード配列、１６４２コード配列、８５２６９コード配列、１０２９７コード配列、１５８４コード配列、９５２５コード配列、１４１２４コード配列、４４６９コード配列、８９９０コード配列、２１００コード配列、９２８８コード配列、６４６９８コード配列、１０４８０コード配列、２０８９３コード配列、３３２３０コード配列、１５８６コード配列、９９４３コード配列、１６３３４コード配列、６８８６２コード配列、９０１１コード配列、１４０３１コード配列、６１７８コード配列、２１２２５コード配列、１４２０コード配列、３２２３６コード配列、２０９９コード配列、２１５０コード配列、２６５８３コード配列、２７８４コード配列、８９４１コード配列、９８１１コード配列、２７４４４コード配列、５０５６６コード配列または６６４２８コード配列の全てまたは一部に沿って、ランダムに導入され得、そして得られた変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号��、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１の変異誘発の後、コードされたタンパク質が、組換え発現され得、そしてそのタンパク質の活性が、本明細書中に規定されたアッセイを用いて決定され得る。
【０３７５】
本発明の別の局面は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９もしくは配列番号１２１のヌクレオチド配列に対するアンチセンスである単離された核酸分子の使用に関する。「アンチセンス」核酸は、タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的である（例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的であるかまたはｍＲＮＡ配列に相補的である）ヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸は、センス核酸に水素結合し得る。アンチセンス核酸は、全長１４０コード鎖、全長１４７０コード鎖、全長１６８６コード鎖、全長２０８９コード鎖、全長２４２７コード鎖、全長３７０２コード鎖、全長５８９１コード鎖、全長６４２８コード鎖、全長７１８１コード鎖、全長７６６０コード鎖、全長２５６４１コード鎖、全長６９５８３コード鎖、全長４９８６３コード鎖、全長８８９７コード鎖、全長１６８２コード鎖、全長１７６６７コード鎖、全長９２３５コード鎖、全長３７０３コード鎖、全長１４１７１コード鎖、全長１０３５９コード鎖、全長１６６０コード鎖、全長１４５０コード鎖、全長１８８９４コード鎖、全長２０８８コード鎖、全長３２４２７コード鎖、全長２１６０コード鎖、全長９２５２コード鎖、全長９３８９コード鎖、全長１６４２コード鎖、全長８５２６９コード鎖、全長１０２９７コード鎖、全長１５８４コード鎖、全長９５２５コード鎖、全長１４１２４コード鎖、全長４４６９コード鎖、全長８９９０コード鎖、全長２１００コード鎖、全長９２８８コード鎖、全長６４６９８コード鎖、全長１０４８０コード鎖、全長２０８９３コード鎖、全長３３２３０コード鎖、全長１５８６コード鎖、全長９９４３コード鎖、全長１６３３４コード鎖、全長６８８６２コード鎖、全長９０１１コード鎖、全長１４０３１コード鎖、全長６１７８コード鎖、全長２１２２５コード鎖、全長１４２０コード鎖、全長３２２３６コード鎖、全長２０９９コード鎖、全長２１５０コード鎖、全長２６５８３コード鎖、全長２７８４コード鎖、全長８９４１コード鎖、全長９８１１コード鎖、全長２７４４４コード鎖、全長５０５６６コード鎖もしくは全長６６４２８コード鎖、またはそれらの一部のみに相補的であり得る。１実施形態において、アンチセンス核酸分子は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対するアンチセンスである。用語「コード領域」とは、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域をいう。別の実施形態において、このアンチセンス核酸分子は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対するアンチセンスである。用語「非コード領域」とは、コード領域に隣接する５’配列および３’配列であって、アミノ酸に翻訳されない配列をいう（５’および３’の非翻訳領域ともいう）。
【０３７６】
本明細書中に開示される１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８をコードするコード鎖配列を考慮して、本発明のアンチセンス核酸は、ＷａｔｓｏｎおよびＣｒｉｃｋの塩基対形成の法則に従って、設計され得る。アンチセンス核酸分子は、１４０ｍＲＮＡ、１４７０ｍＲＮＡ、１６８６ｍＲＮＡ、２０８９ｍＲＮＡ、２４２７ｍＲＮＡ、３７０２ｍＲＮＡ、５８９１ｍＲＮＡ、６４２８ｍＲＮＡ、７１８１ｍＲＮＡ、７６６０ｍＲＮＡ、２５６４１ｍＲＮＡ、６９５８３ｍＲＮＡ、４９８６３ｍＲＮＡ、８８９７ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１７６６７ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、３７０３ｍＲＮＡ、１４１７１ｍＲＮＡ、１０３５９ｍＲＮＡ、１６６０ｍＲＮＡ、１４５０ｍＲＮＡ、１８８９４ｍＲＮＡ、２０８８ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２１６０ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９３８９ｍＲＮＡ、１６４２ｍＲＮＡ、８５２６９ｍＲＮＡ、１０２９７ｍＲＮＡ、１５８４ｍＲＮＡ、９５２５ｍＲＮＡ、１４１２４ｍＲＮＡ、４４６９ｍＲＮＡ、８９９０ｍＲＮＡ、２１００ｍＲＮＡ、９２８８ｍＲＮＡ、６４６９８ｍＲＮＡ、１０４８０ｍＲＮＡ、２０８９３ｍＲＮＡ、３３２３０ｍＲＮＡ、１５８６ｍＲＮＡ、９９４３ｍＲＮＡ、１６３３４ｍＲＮＡ、６８８６２ｍＲＮＡ、９０１１ｍＲＮＡ、１４０３１ｍＲＮＡ、６１７８ｍＲＮＡ、２１２２５ｍＲＮＡ、１４２０ｍＲＮＡ、３２２３６ｍＲＮＡ、２０９９ｍＲＮＡ、２１５０ｍＲＮＡ、２６５８３ｍＲＮＡ、２７８４ｍＲＮＡ、８９４１ｍＲＮＡ、９８１１ｍＲＮＡ、２７４４４ｍＲＮＡ、５０５６６ｍＲＮＡまたは６６４２８ｍＲＮＡの全コード領域に相補的であり得るが、より好ましくは、１４０ｍＲＮＡ、１４７０ｍＲＮＡ、１６８６ｍＲＮＡ、２０８９ｍＲＮＡ、２４２７ｍＲＮＡ、３７０２ｍＲＮＡ、５８９１ｍＲＮＡ、６４２８ｍＲＮＡ、７１８１ｍＲＮＡ、７６６０ｍＲＮＡ、２５６４１ｍＲＮＡ、６９５８３ｍＲＮＡ、４９８６３ｍＲＮＡ、８８９７ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１７６６７ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、３７０３ｍＲＮＡ、１４１７１ｍＲＮＡ、１０３５９ｍＲＮＡ、１６６０ｍＲＮＡ、１４５０ｍＲＮＡ、１８８９４ｍＲＮＡ、２０８８ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２１６０ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９３８９ｍＲＮＡ、１６４２ｍＲＮＡ、８５２６９ｍＲＮＡ、１０２９７ｍＲＮＡ、１５８４ｍＲＮＡ、９５２５ｍＲＮＡ、１４１２４ｍＲＮＡ、４４６９ｍＲＮＡ、８９９０ｍＲＮＡ、２１００ｍＲＮＡ、９２８８ｍＲＮＡ、６４６９８ｍＲＮＡ、１０４８０ｍＲＮＡ、２０８９３ｍＲＮＡ、３３２３０ｍＲＮＡ、１５８６ｍＲＮＡ、９９４３ｍＲＮＡ、１６３３４ｍＲＮＡ、６８８６２ｍＲＮＡ、９０１１ｍＲＮＡ、１４０３１ｍＲＮＡ、６１７８ｍＲＮＡ、２１２２５ｍＲＮＡ、１４２０ｍＲＮＡ、３２２３６ｍＲＮＡ、２０９９ｍＲＮＡ、２１５０ｍＲＮＡ、２６５８３ｍＲＮＡ、２７８４ｍＲＮＡ、８９４１ｍＲＮＡ、９８１１ｍＲＮＡ、２７４４４ｍＲＮＡ、５０５６６ｍＲＮＡまたは６６４２８ｍＲＮＡのコード領域または非コード領域の一部のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１４０ｍＲＮＡ、１４７０ｍＲＮＡ、１６８６ｍＲＮＡ、２０８９ｍＲＮＡ、２４２７ｍＲＮＡ、３７０２ｍＲＮＡ、５８９１ｍＲＮＡ、６４２８ｍＲＮＡ、７１８１ｍＲＮＡ、７６６０ｍＲＮＡ、２５６４１ｍＲＮＡ、６９５８３ｍＲＮＡ、４９８６３ｍＲＮＡ、８８９７ｍＲＮＡ、１６８２ｍＲＮＡ、１７６６７ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、３７０３ｍＲＮＡ、１４１７１ｍＲＮＡ、１０３５９ｍＲＮＡ、１６６０ｍＲＮＡ、１４５０ｍＲＮＡ、１８８９４ｍＲＮＡ、２０８８ｍＲＮＡ、３２４２７ｍＲＮＡ、２１６０ｍＲＮＡ、９２５２ｍＲＮＡ、９３８９ｍＲＮＡ、１６４２ｍＲＮＡ、８５２６９ｍＲＮＡ、１０２９７ｍＲＮＡ、１５８４ｍＲＮＡ、９５２５ｍＲＮＡ、１４１２４ｍＲＮＡ、４４６９ｍＲＮＡ、８９９０ｍＲＮＡ、２１００ｍＲＮＡ、９２８８ｍＲＮＡ、６４６９８ｍＲＮＡ、１０４８０ｍＲＮＡ、２０８９３ｍＲＮＡ、３３２３０ｍＲＮＡ、１５８６ｍＲＮＡ、９９４３ｍＲＮＡ、１６３３４ｍＲＮＡ、６８８６２ｍＲＮＡ、９０１１ｍＲＮＡ、１４０３１ｍＲＮＡ、６１７８ｍＲＮＡ、２１２２５ｍＲＮＡ、１４２０ｍＲＮＡ、３２２３６ｍＲＮＡ、２０９９ｍＲＮＡ、２１５０ｍＲＮＡ、２６５８３ｍＲＮＡ、２７８４ｍＲＮＡ、８９４１ｍＲＮＡ、９８１１ｍＲＮＡ、２７４４４ｍＲＮＡ、５０５６６ｍＲＮＡまたは６６４２８ｍＲＮＡの翻訳開始部位の周辺領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５ヌクレオチド長、１０ヌクレオチド長、１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、３５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長または５０ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸は、当該分野で公知の手順を使用して、化学的合成および酵素的連結反応を使用して構築され得る。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然に存在するヌクレオチド、あるいは分子の生物学的安定性を増大するように、またはアンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増大するように設計された、種々に改変されたヌクレオチドを使用して、化学的に合成され得る。例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る。アンチセンス核酸を生成するために使用され得る改変ヌクレオチドの例としては、以下が挙げられる：５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルキューオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、キューオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗおよび２，６−ジアミノプリン。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた発現ベクターを使用して、生物学的に生成され得る（すなわち、挿入された核酸から転写されるＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向のＲＮＡである）。本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、さらに、上記の第ＩＶ節において記載される。
【０３７７】
なお別の実施形態において、本発明の方法において使用される１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子は、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において改変されて、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーションまたは可溶性を改善し得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するために改変され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４（１）：５−２３を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド核酸」すなわち「ＰＮＡ」は、核酸模倣物（例えば、ＤＮＡ模倣物）をいい、ここで、デオキシリボースリン酸骨格は、偽ペプチド骨格によって置換され、そして４種の天然の核酸塩基だけが維持される。ＰＮＡの中性の骨格は、低イオン強度の条件下で、ＤＮＡおよびＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。ＰＮＡオリゴマーの合成は、標準的な固相ペプチド合成プロトコルを使用して、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１４６７０−６７５に記載されるように実施され得る。
【０３７８】
１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子のＰＮＡは、本明細書中に記載される治療適用および診断適用において使用され得る。例えば、ＰＮＡは、例えば、転写もしくは翻訳の停止を誘導するか、または複製を阻害することによって、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス因子またはアンチ遺伝子（ａｎｔｉｇｅｎｅ）因子として使用され得る。１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子のＰＮＡはまた、遺伝子中の単一塩基対の変異の分析において（例えば、ＰＮＡ指向性のＰＣＲクランピングによって）；他の酵素と組み合わせて使用する場合には、「人工制限酵素」として（例えば、Ｓ１ヌクレアーゼ（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出））；またはＤＮＡ配列決定もしくはハイブリダイゼーションのためのプローブもしくはプライマーとして（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）前出）、使用され得る。
【０３７９】
別の実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のＰＮＡは、（例えば、ＰＮＡの安定性または細胞取り込みを増強するために）、ＰＮＡに親油性もしくは他のヘルパー基を結合させることによってか、ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの形成によってか、またはリポソームもしくは当該分野で公知の他の薬物送達技術の使用によって、改変され得る。例えば、ＰＮＡおよびＤＮＡの有利な特性を組み合わせ得る１４０核酸分子、１４７０核酸分子、１６８６核酸分子、２０８９核酸分子、２４２７核酸分子、３７０２核酸分子、５８９１核酸分子、６４２８核酸分子、７１８１核酸分子、７６６０核酸分子、２５６４１核酸分子、６９５８３核酸分子、４９８６３核酸分子、８８９７核酸分子、１６８２核酸分子、１７６６７核酸分子、９２３５核酸分子、３７０３核酸分子、１４１７１核酸分子、１０３５９核酸分子、１６６０核酸分子、１４５０核酸分子、１８８９４核酸分子、２０８８核酸分子、３２４２７核酸分子、２１６０核酸分子、９２５２核酸分子、９３８９核酸分子、１６４２核酸分子、８５２６９核酸分子、１０２９７核酸分子、１５８４核酸分子、９５２５核酸分子、１４１２４核酸分子、４４６９核酸分子、８９９０核酸分子、２１００核酸分子、９２８８核酸分子、６４６９８核酸分子、１０４８０核酸分子、２０８９３核酸分子、３３２３０核酸分子、１５８６核酸分子、９９４３核酸分子、１６３３４核酸分子、６８８６２核酸分子、９０１１核酸分子、１４０３１核酸分子、６１７８核酸分子、２１２２５核酸分子、１４２０核酸分子、３２２３６核酸分子、２０９９核酸分子、２１５０核酸分子、２６５８３核酸分子、２７８４核酸分子、８９４１核酸分子、９８１１核酸分子、２７４４４核酸分子、５０５６６核酸分子または６６４２８核酸分子のＰＮＡ−ＤＮＡキメラが、生成され得る。このようなキメラは、ＤＮＡ認識酵素（例えば、ＲＮＡｓｅ  ＨおよびＤＮＡポリメラーゼ）に、ＤＮＡ部分と相互作用させ、一方、ＰＮＡ部分は、高い結合親和性および結合特異性を提供する。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラは、塩基スタッキング、核酸塩基間の結合の数および方向に関して選択される、適切な長さのリンカーを使用して、連結され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出）。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの合成は、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出およびＦｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら、（１９９６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４（１７）：３３５７−６３に記載されるように実施され得る。例えば、ＤＮＡ鎖は、標準的なホスホロアミダイトカップリング化学および改変ヌクレオシドアナログを使用して、固体支持体上で合成され得る。例えば、５’−（４−メトキシトリチル）アミノ−５’−デオキシ−チミジンホスホラミダイトが、ＰＮＡとＤＮＡの５’末端との間として使用され得る（Ｍａｇ、Ｍ．ら、（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１７：５９７３−８８）。次いで、ＰＮＡモノマーは、段階的な様式でカップリングされて、５’ＰＮＡセグメントおよび３’ＤＮＡセグメントを有するキメラ分子を生成する（Ｆｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら、（１９９６）前出）。あるいは、キメラ分子は、５’ＤＮＡセグメントおよび３’ＰＮＡセグメントを用いて合成され得る（Ｐｅｔｅｒｓｅｒ、Ｋ．Ｈ．ら、（１９７５）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１１１９−１１１２４）。
【０３８０】
他の実施形態において、本発明の方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、他の付随的な基（例えば、（例えば、インビボで宿主細胞レセプターを標的化するための）ペプチド、または細胞膜（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：６４８−６５２；ＰＣＴ公開番号Ｗ０８８／０９８１０を参照のこと）もしくは血液−脳関門（例えば、ＰＣＴ公開番号Ｗ０８９／１０１３４を参照のこと）を横切る輸送を促進するための因子を含み得る。さらに、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーション誘発性切断因子（例えば、Ｋｒｏｌら、（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：９５８−９７６を参照のこと）またはインターカレート剤を用いて改変され得る（例えば、Ｚｏｎ（１９８８）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：５３９−５４９を参照のこと）。このために、オリゴヌクレオチドは、別の分子（例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーション誘発性架橋剤、輸送因子またはハイブリダイゼーション誘発性切断因子）に結合体化され得る。
【０３８１】
（本発明の方法において使用される単離された１４０タンパク質、単離された１４７０タンパク質、単離された１６８６タンパク質、単離された２０８９タンパク質、単離された２４２７タンパク質、単離された３７０２タンパク質、単離された５８９１タンパク質、単離された６４２８タンパク質、単離された７１８１タンパク質、単離された７６６０タンパク質、単離された２５６４１タンパク質、単離された６９５８３タンパク質、単離された４９８６３タンパク質、単離された８８９７タンパク質、単離された１６８２タンパク質、単離された１７６６７タンパク質、単離された９２３５タンパク質、単離された３７０３タンパク質、単離された１４１７１タンパク質、単離された１０３５９タンパク質、単離された１６６０タンパク質、単離された１４５０タンパク質、単離された１８８９４タンパク質、単離された２０８８タンパク質、単離された３２４２７タンパク質、単離された２１６０タンパク質、単離された９２５２タンパク質、単離された９３８９タンパク質、単離された１６４２タンパク質、単離された８５２６９タンパク質、単離された１０２９７タンパク質、単離された１５８４タンパク質、単離された９５２５タンパク質、単離された１４１２４タンパク質、単離された４４６９タンパク質、単離された８９９０タンパク質、単離された２１００タンパク質、単離された９２８８タンパク質、単離された６４６９８タンパク質、単離された１０４８０タンパク質、単離された２０８９３タンパク質、単離された３３２３０タンパク質、単離された１５８６タンパク質、単離された９９４３タンパク質、単離された１６３３４タンパク質、単離された６８８６２タンパク質、単離された９０１１タンパク質、単離された１４０３１タンパク質、単離された６１７８タンパク質、単離された２１２２５タンパク質、単離された１４２０タンパク質、単離された３２２３６タンパク質、単離された２０９９タンパク質、単離された２１５０タンパク質、単離された２６５８３タンパク質、単離された２７８４タンパク質、単離された８９４１タンパク質、単離された９８１１タンパク質、単離された２７４４４タンパク質、単離された５０５６６タンパク質または単離された６６４２８タンパク質、ならびに抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体）
本発明の方法は、単離された１４０タンパク質、単離された１４７０タンパク質、単離された１６８６タンパク質、単離された２０８９タンパク質、単離された２４２７タンパク質、単離された３７０２タンパク質、単離された５８９１タンパク質、単離された６４２８タンパク質、単離された７１８１タンパク質、単離された７６６０タンパク質、単離された２５６４１タンパク質、単離された６９５８３タンパク質、単離された４９８６３タンパク質、単離された８８９７タンパク質、単離された１６８２タンパク質、単離された１７６６７タンパク質、単離された９２３５タンパク質、単離された３７０３タンパク質、単離された１４１７１タンパク質、単離された１０３５９タンパク質、単離された１６６０タンパク質、単離された１４５０タンパク質、単離された１８８９４タンパク質、単離された２０８８タンパク質、単離された３２４２７タンパク質、単離された２１６０タンパク質、単離された９２５２タンパク質、単離された９３８９タンパク質、単離された１６４２タンパク質、単離された８５２６９タンパク質、単離された１０２９７タンパク質、単離された１５８４タンパク質、単離された９５２５タンパク質、単離された１４１２４タンパク質、単離された４４６９タンパク質、単離された８９９０タンパク質、単離された２１００タンパク質、単離された９２８８タンパク質、単離された６４６９８タンパク質、単離された１０４８０タンパク質、単離された２０８９３タンパク質、単離された３３２３０タンパク質、単離された１５８６タンパク質、単離された９９４３タンパク質、単離された１６３３４タンパク質、単離された６８８６２タンパク質、単離された９０１１タンパク質、単離された１４０３１タンパク質、単離された６１７８タンパク質、単離された２１２２５タンパク質、単離された１４２０タンパク質、単離された３２２３６タンパク質、単離された２０９９タンパク質、単離された２１５０タンパク質、単離された２６５８３タンパク質、単離された２７８４タンパク質、単離された８９４１タンパク質、単離された９８１１タンパク質、単離された２７４４４タンパク質、単離された５０５６６タンパク質または単離された６６４２８タンパク質およびこれらの生物学的に活性な部分、ならびに抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体を惹起するための免疫原として使用されるのに適切なポリペプチドフラグメントの使用を包含する。１つの実施形態において、ネイティブの１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質は、標準的なタンパク質精製技術を使用する、適切な精製スキームによって、細胞供給源または組織供給源から単離され得る。別の実施形態において、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって生成される。組換え発現に代えて、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質またはポリペプチドは、標準的なペプチド合成技術を使用して、化学的に合成され得る。
【０３８２】
本明細書中で使用する場合、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の「生物学的に活性な部分」は、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を有する、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質のフラグメントを含む。１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の生物学的に活性な部分は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質のアミノ酸配列に十分に同一であるか、あるいはこれらに由来するアミノ酸配列（例えば、全長の１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質より少ないアミノ酸を含み、かつ１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の少なくとも１つの活性を示す、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、
配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２に示されるアミノ酸配列）を含むペプチドを含む。代表的には、生物学的に活性な部分は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の少なくとも１つの活性を有するドメインまたはモチーフ（例えば、アポトーシス活性の調節に関与すると考えられている、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質のＮ末端領域）を含む。１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の生物学的に活性な部分は、例えば、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００以上のアミノ酸長である、ポリペプチドであり得る。１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の生物学的に活性な部分は、１４０活性、１４７０活性、１６８６活性、２０８９活性、２４２７活性、３７０２活性、５８９１活性、６４２８活性、７１８１活性、７６６０活性、２５６４１活性、６９５８３活性、４９８６３活性、８８９７活性、１６８２活性、１７６６７活性、９２３５活性、３７０３活性、１４１７１活性、１０３５９活性、１６６０活性、１４５０活性、１８８９４活性、２０８８活性、３２４２７活性、２１６０活性、９２５２活性、９３８９活性、１６４２活性、８５２６９活性、１０２９７活性、１５８４活性、９５２５活性、１４１２４活性、４４６９活性、８９９０活性、２１００活性、９２８８活性、６４６９８活性、１０４８０活性、２０８９３活性、３３２３０活性、１５８６活性、９９４３活性、１６３３４活性、６８８６２活性、９０１１活性、１４０３１活性、６１７８活性、２１２２５活性、１４２０活性、３２２３６活性、２０９９活性、２１５０活性、２６５８３活性、２７８４活性、８９４１活性、９８１１活性、２７４４４活性、５０５６６活性または６６４２８活性を調節する薬剤を開発するための標的として使用され得る。
【０３８３】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２に対して実質的に同一であり、そして配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２のタンパク質の機能的活性を保持するが、上記第Ｖ節において詳細に記載されるように、天然の対立遺伝子改変体または変異誘発に起因して、アミノ酸配列が異なる。従って、別の実施形態において、本発明の方法において使用される１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なアミノ酸配列を含むタンパク質である。
【０３８４】
２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、これらの配列は、最適な比較目的で整列される（例えば、ギャップは、最適な整列のために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に導入され得、そして非同一配列は、比較目的で無視され得る）。好ましい実施形態において、比較目的で整列される参照配列の長さは、参照配列の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは、少なくとも７０％、８０％または９０％の長さである（例えば、第２の配列を、５００アミノ酸残基を有する、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０または配列番号１２２の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアミノ酸配列と整列させる場合、少なくとも７５、好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２２５、なおより好ましくは少なくとも３００およびなおより好ましくは少なくとも４００またはそれ以上のアミノ酸残基が整列される）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが、比較される。第１の配列における位置が、第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められる場合、これらの分子は、その位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等しい）。２つの配列間のパーセント同一性は、それらの配列により共有される同一の位置の数の関数である（ギャップの数、および、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のある各ギャップの長さが考慮される）。
【０３８５】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびレングスウェイト（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０、または８０およびレングスウェイト１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。別の実施形態において、２つのアミノ酸配列間または２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０または２．０Ｕ）に組みこまれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７（１９８８））のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０ウェイトレジデューテーブル（ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｄｉｄｕｅ  ｔａｂｌｅ）、ギャップレングスペナルティー１２、およびギャップペナルティー４を用いて決定され得る。
【０３８６】
本発明の方法はまた、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のキメラタンパク質または融合タンパク質を使用し得る。本明細書中で使用される場合、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非１４０ポリペプチド、非１４７０ポリペプチド、非１６８６ポリペプチド、非２０８９ポリペプチド、非２４２７ポリペプチド、非３７０２ポリペプチド、非５８９１ポリペプチド、非６４２８ポリペプチド、非７１８１ポリペプチド、非７６６０ポリペプチド、非２５６４１ポリペプチド、非６９５８３ポリペプチド、非４９８６３ポリペプチド、非８８９７ポリペプチド、非１６８２ポリペプチド、非１７６６７ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非３７０３ポリペプチド、非１４１７１ポリペプチド、非１０３５９ポリペプチド、非１６６０ポリペプチド、非１４５０ポリペプチド、非１８８９４ポリペプチド、非２０８８ポリペプチド、非３２４２７ポリペプチド、非２１６０ポリペプチド、非９２５２ポリペプチド、非９３８９ポリペプチド、非１６４２ポリペプチド、非８５２６９ポリペプチド、非１０２９７ポリペプチド、非１５８４ポリペプチド、非９５２５ポリペプチド、非１４１２４ポリペプチド、非４４６９ポリペプチド、非８９９０ポリペプチド、非２１００ポリペプチド、非９２８８ポリペプチド、非６４６９８ポリペプチド、非１０４８０ポリペプチド、非２０８９３ポリペプチド、非３３２３０ポリペプチド、非１５８６ポリペプチド、非９９４３ポリペプチド、非１６３３４ポリペプチド、非６８８６２ポリペプチド、非９０１１ポリペプチド、非１４０３１ポリペプチド、非６１７８ポリペプチド、非２１２２５ポリペプチド、非１４２０ポリペプチド、非３２２３６ポリペプチド、非２０９９ポリペプチド、非２１５０ポリペプチド、非２６５８３ポリペプチド、非２７８４ポリペプチド、非８９４１ポリペプチド、非９８１１ポリペプチド、非２７４４４ポリペプチド、非５０５６６ポリペプチドまたは非６６４２８ポリペプチドに作動可能に連結された、１４０ポリペプチド、１４７０ポリペプチド、１６８６ポリペプチド、２０８９ポリペプチド、２４２７ポリペプチド、３７０２ポリペプチド、５８９１ポリペプチド、６４２８ポリペプチド、７１８１ポリペプチド、７６６０ポリペプチド、２５６４１ポリペプチド、６９５８３ポリペプチド、４９８６３ポリペプチド、８８９７ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１７６６７ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、３７０３ポリペプチド、１４１７１ポリペプチド、１０３５９ポリペプチド、１６６０ポリペプチド、１４５０ポリペプチド、１８８９４ポリペプチド、２０８８ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２１６０ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９３８９ポリペプチド、１６４２ポリペプチド、８５２６９ポリペプチド、１０２９７ポリペプチド、１５８４ポリペプチド、９５２５ポリペプチド、１４１２４ポリペプチド、４４６９ポリペプチド、８９９０ポリペプチド、２１００ポリペプチド、９２８８ポリペプチド、６４６９８ポリペプチド、１０４８０ポリペプチド、２０８９３ポリペプチド、３３２３０ポリペプチド、１５８６ポリペプチド、９９４３ポリペプチド、１６３３４ポリペプチド、６８８６２ポリペプチド、９０１１ポリペプチド、１４０３１ポリペプチド、６１７８ポリペプチド、２１２２５ポリペプチド、１４２０ポリペプチド、３２２３６ポリペプチド、２０９９ポリペプチド、２１５０ポリペプチド、２６５８３ポリペプチド、２７８４ポリペプチド、８９４１ポリペプチド、９８１１ポリペプチド、２７４４４ポリペプチド、５０５６６ポリペプチドまたは６６４２８ポリペプチドを含む。「１４０ポリペプチド、１４７０ポリペプチド、１６８６ポリペプチド、２０８９ポリペプチド、２４２７ポリペプチド、３７０２ポリペプチド、５８９１ポリペプチド、６４２８ポリペプチド、７１８１ポリペプチド、７６６０ポリペプチド、２５６４１ポリペプチド、６９５８３ポリペプチド、４９８６３ポリペプチド、８８９７ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１７６６７ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、３７０３ポリペプチド、１４１７１ポリペプチド、１０３５９ポリペプチド、１６６０ポリペプチド、１４５０ポリペプチド、１８８９４ポリペプチド、２０８８ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２１６０ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９３８９ポリペプチド、１６４２ポリペプチド、８５２６９ポリペプチド、１０２９７ポリペプチド、１５８４ポリペプチド、９５２５ポリペプチド、１４１２４ポリペプチド、４４６９ポリペプチド、８９９０ポリペプチド、２１００ポリペプチド、９２８８ポリペプチド、６４６９８ポリペプチド、１０４８０ポリペプチド、２０８９３ポリペプチド、３３２３０ポリペプチド、１５８６ポリペプチド、９９４３ポリペプチド、１６３３４ポリペプチド、６８８６２ポリペプチド、９０１１ポリペプチド、１４０３１ポリペプチド、６１７８ポリペプチド、２１２２５ポリペプチド、１４２０ポリペプチド、３２２３６ポリペプチド、２０９９ポリペプチド、２１５０ポリペプチド、２６５８３ポリペプチド、２７８４ポリペプチド、８９４１ポリペプチド、９８１１ポリペプチド、２７４４４ポリペプチド、５０５６６ポリペプチドまたは６６４２８ポリペプチド」は、１４０分子、１４７０分子、１６８６分子、２０８９分子、２４２７分子、３７０２分子、５８９１分子、６４２８分子、７１８１分子、７６６０分子、２５６４１分子、６９５８３分子、４９８６３分子、８８９７分子、１６８２分子、１７６６７分子、９２３５分子、３７０３分子、１４１７１分子、１０３５９分子、１６６０分子、１４５０分子、１８８９４分子、２０８８分子、３２４２７分子、２１６０分子、９２５２分子、９３８９分子、１６４２分子、８５２６９分子、１０２９７分子、１５８４分子、９５２５分子、１４１２４分子、４４６９分子、８９９０分子、２１００分子、９２８８分子、６４６９８分子、１０４８０分子、２０８９３分子、３３２３０分子、１５８６分子、９９４３分子、１６３３４分子、６８８６２分子、９０１１分子、１４０３１分子、６１７８分子、２１２２５分子、１４２０分子、３２２３６分子、２０９９分子、２１５０分子、２６５８３分子、２７８４分子、８９４１分子、９８１１分子、２７４４４分子、５０５６６分子または６６４２８分子に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいうが、一方、「非１４０ポリペプチド、非１４７０ポリペプチド、非１６８６ポリペプチド、非２０８９ポリペプチド、非２４２７ポリペプチド、非３７０２ポリペプチド、非５８９１ポリペプチド、非６４２８ポリペプチド、非７１８１ポリペプチド、非７６６０ポリペプチド、非２５６４１ポリペプチド、非６９５８３ポリペプチド、非４９８６３ポリペプチド、非８８９７ポリペプチド、非１６８２ポリペプチド、非１７６６７ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非３７０３ポリペプチド、非１４１７１ポリペプチド、非１０３５９ポリペプチド、非１６６０ポリペプチド、非１４５０ポリペプチド、非１８８９４ポリペプチド、非２０８８ポリペプチド、非３２４２７ポリペプチド、非２１６０ポリペプチド、非９２５２ポリペプチド、非９３８９ポリペプチド、非１６４２ポリペプチド、非８５２６９ポリペプチド、非１０２９７ポリペプチド、非１５８４ポリペプチド、非９５２５ポリペプチド、非１４１２４ポリペプチド、非４４６９ポリペプチド、非８９９０ポリペプチド、非２１００ポリペプチド、非９２８８ポリペプチド、非６４６９８ポリペプチド、非１０４８０ポリペプチド、非２０８９３ポリペプチド、非３３２３０ポリペプチド、非１５８６ポリペプチド、非９９４３ポリペプチド、非１６３３４ポリペプチド、非６８８６２ポリペプチド、非９０１１ポリペプチド、非１４０３１ポリペプチド、非６１７８ポリペプチド、非２１２２５ポリペプチド、非１４２０ポリペプチド、非３２２３６ポリペプチド、非２０９９ポリペプチド、非２１５０ポリペプチド、非２６５８３ポリペプチド、非２７８４ポリペプチド、非８９４１ポリペプチド、非９８１１ポリペプチド、非２７４４４ポリペプチド、非５０５６６ポリペプチドまたは非６６４２８ポリペプチド」は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質に実質的に相同でないタンパク質に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチド（例えば、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、
１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質とは異なり、かつ同じ生物または異なる生物由来のタンパク質）をいう。１４０融合タンパク質、１４７０融合タンパク質、１６８６融合タンパク質、２０８９融合タンパク質、２４２７融合タンパク質、３７０２融合タンパク質、５８９１融合タンパク質、６４２８融合タンパク質、７１８１融合タンパク質、７６６０融合タンパク質、２５６４１融合タンパク質、６９５８３融合タンパク質、４９８６３融合タンパク質、８８９７融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１７６６７融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、３７０３融合タンパク質、１４１７１融合タンパク質、１０３５９融合タンパク質、１６６０融合タンパク質、１４５０融合タンパク質、１８８９４融合タンパク質、２０８８融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２１６０融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９３８９融合タンパク質、１６４２融合タンパク質、８５２６９融合タンパク質、１０２９７融合タンパク質、１５８４融合タンパク質、９５２５融合タンパク質、１４１２４融合タンパク質、４４６９融合タンパク質、８９９０融合タンパク質、２１００融合タンパク質、９２８８融合タンパク質、６４６９８融合タンパク質、１０４８０融合タンパク質、２０８９３融合タンパク質、３３２３０融合タンパク質、１５８６融合タンパク質、９９４３融合タンパク質、１６３３４融合タンパク質、６８８６２融合タンパク質、９０１１融合タンパク質、１４０３１融合タンパク質、６１７８融合タンパク質、２１２２５融合タンパク質、１４２０融合タンパク質、３２２３６融合タンパク質、２０９９融合タンパク質、２１５０融合タンパク質、２６５８３融合タンパク質、２７８４融合タンパク質、８９４１融合タンパク質、９８１１融合タンパク質、２７４４４融合タンパク質、５０５６６融合タンパク質または６６４２８融合タンパク質において、１４０ポリペプチド、１４７０ポリペプチド、１６８６ポリペプチド、２０８９ポリペプチド、２４２７ポリペプチド、３７０２ポリペプチド、５８９１ポリペプチド、６４２８ポリペプチド、７１８１ポリペプチド、７６６０ポリペプチド、２５６４１ポリペプチド、６９５８３ポリペプチド、４９８６３ポリペプチド、８８９７ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１７６６７ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、３７０３ポリペプチド、１４１７１ポリペプチド、１０３５９ポリペプチド、１６６０ポリペプチド、１４５０ポリペプチド、１８８９４ポリペプチド、２０８８ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２１６０ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９３８９ポリペプチド、１６４２ポリペプチド、８５２６９ポリペプチド、１０２９７ポリペプチド、１５８４ポリペプチド、９５２５ポリペプチド、１４１２４ポリペプチド、４４６９ポリペプチド、８９９０ポリペプチド、２１００ポリペプチド、９２８８ポリペプチド、６４６９８ポリペプチド、１０４８０ポリペプチド、２０８９３ポリペプチド、３３２３０ポリペプチド、１５８６ポリペプチド、９９４３ポリペプチド、１６３３４ポリペプチド、６８８６２ポリペプチド、９０１１ポリペプチド、１４０３１ポリペプチド、６１７８ポリペプチド、２１２２５ポリペプチド、１４２０ポリペプチド、３２２３６ポリペプチド、２０９９ポリペプチド、２１５０ポリペプチド、２６５８３ポリペプチド、２７８４ポリペプチド、８９４１ポリペプチド、９８１１ポリペプチド、２７４４４ポリペプチド、５０５６６ポリペプチドまたは６６４２８ポリペプチドは、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の全てまたは一部に対応し得る。好ましい実施形態において、１４０融合タンパク質、１４７０融合タンパク質、１６８６融合タンパク質、２０８９融合タンパク質、２４２７融合タンパク質、３７０２融合タンパク質、５８９１融合タンパク質、６４２８融合タンパク質、７１８１融合タンパク質、７６６０融合タンパク質、２５６４１融合タンパク質、６９５８３融合タンパク質、４９８６３融合タンパク質、８８９７融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１７６６７融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、３７０３融合タンパク質、１４１７１融合タンパク質、１０３５９融合タンパク質、１６６０融合タンパク質、１４５０融合タンパク質、１８８９４融合タンパク質、２０８８融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２１６０融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９３８９融合タンパク質、１６４２融合タンパク質、８５２６９融合タンパク質、１０２９７融合タンパク質、１５８４融合タンパク質、９５２５融合タンパク質、１４１２４融合タンパク質、４４６９融合タンパク質、８９９０融合タンパク質、２１００融合タンパク質、９２８８融合タンパク質、６４６９８融合タンパク質、１０４８０融合タンパク質、２０８９３融合タンパク質、３３２３０融合タンパク質、１５８６融合タンパク質、９９４３融合タンパク質、１６３３４融合タンパク質、６８８６２融合タンパク質、９０１１融合タンパク質、１４０３１融合タンパク質、６１７８融合タンパク質、２１２２５融合タンパク質、１４２０融合タンパク質、３２２３６融合タンパク質、２０９９融合タンパク質、２１５０融合タンパク質、２６５８３融合タンパク質、２７８４融合タンパク質、８９４１融合タンパク質、９８１１融合タンパク質、２７４４４融合タンパク質、５０５６６融合タンパク質または６６４２８融合タンパク質は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、
２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも１つを含む。別の好ましい実施形態において、１４０融合タンパク質、１４７０融合タンパク質、１６８６融合タンパク質、２０８９融合タンパク質、２４２７融合タンパク質、３７０２融合タンパク質、５８９１融合タンパク質、６４２８融合タンパク質、７１８１融合タンパク質、７６６０融合タンパク質、２５６４１融合タンパク質、６９５８３融合タンパク質、４９８６３融合タンパク質、８８９７融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１７６６７融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、３７０３融合タンパク質、１４１７１融合タンパク質、１０３５９融合タンパク質、１６６０融合タンパク質、１４５０融合タンパク質、１８８９４融合タンパク質、２０８８融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２１６０融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９３８９融合タンパク質、１６４２融合タンパク質、８５２６９融合タンパク質、１０２９７融合タンパク質、１５８４融合タンパク質、９５２５融合タンパク質、１４１２４融合タンパク質、４４６９融合タンパク質、８９９０融合タンパク質、２１００融合タンパク質、９２８８融合タンパク質、６４６９８融合タンパク質、１０４８０融合タンパク質、２０８９３融合タンパク質、３３２３０融合タンパク質、１５８６融合タンパク質、９９４３融合タンパク質、１６３３４融合タンパク質、６８８６２融合タンパク質、９０１１融合タンパク質、１４０３１融合タンパク質、６１７８融合タンパク質、２１２２５融合タンパク質、１４２０融合タンパク質、３２２３６融合タンパク質、２０９９融合タンパク質、２１５０融合タンパク質、２６５８３融合タンパク質、２７８４融合タンパク質、８９４１融合タンパク質、９８１１融合タンパク質、２７４４４融合タンパク質、５０５６６融合タンパク質または６６４２８融合タンパク質は、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の少なくとも２つの生物学的に活性な部分を含む。融合タンパク質において、用語「作動可能に連結した」は、１４０ポリペプチド、１４７０ポリペプチド、１６８６ポリペプチド、２０８９ポリペプチド、２４２７ポリペプチド、３７０２ポリペプチド、５８９１ポリペプチド、６４２８ポリペプチド、７１８１ポリペプチド、７６６０ポリペプチド、２５６４１ポリペプチド、６９５８３ポリペプチド、４９８６３ポリペプチド、８８９７ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１７６６７ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、３７０３ポリペプチド、１４１７１ポリペプチド、１０３５９ポリペプチド、１６６０ポリペプチド、１４５０ポリペプチド、１８８９４ポリペプチド、２０８８ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２１６０ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９３８９ポリペプチド、１６４２ポリペプチド、８５２６９ポリペプチド、１０２９７ポリペプチド、１５８４ポリペプチド、９５２５ポリペプチド、１４１２４ポリペプチド、４４６９ポリペプチド、８９９０ポリペプチド、２１００ポリペプチド、９２８８ポリペプチド、６４６９８ポリペプチド、１０４８０ポリペプチド、２０８９３ポリペプチド、３３２３０ポリペプチド、１５８６ポリペプチド、９９４３ポリペプチド、１６３３４ポリペプチド、６８８６２ポリペプチド、９０１１ポリペプチド、１４０３１ポリペプチド、６１７８ポリペプチド、２１２２５ポリペプチド、１４２０ポリペプチド、３２２３６ポリペプチド、２０９９ポリペプチド、２１５０ポリペプチド、２６５８３ポリペプチド、２７８４ポリペプチド、８９４１ポリペプチド、９８１１ポリペプチド、２７４４４ポリペプチド、５０５６６ポリペプチドまたは６６４２８ポリペプチド、ならびに非１４０ポリペプチド、非１４７０ポリペプチド、非１６８６ポリペプチド、非２０８９ポリペプチド、非２４２７ポリペプチド、非３７０２ポリペプチド、非５８９１ポリペプチド、非６４２８ポリペプチド、非７１８１ポリペプチド、非７６６０ポリペプチド、非２５６４１ポリペプチド、非６９５８３ポリペプチド、非４９８６３ポリペプチド、非８８９７ポリペプチド、非１６８２ポリペプチド、非１７６６７ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非３７０３ポリペプチド、非１４１７１ポリペプチド、非１０３５９ポリペプチド、非１６６０ポリペプチド、非１４５０ポリペプチド、非１８８９４ポリペプチド、非２０８８ポリペプチド、非３２４２７ポリペプチド、非２１６０ポリペプチド、非９２５２ポリペプチド、非９３８９ポリペプチド、非１６４２ポリペプチド、非８５２６９ポリペプチド、非１０２９７ポリペプチド、非１５８４ポリペプチド、非９５２５ポリペプチド、非１４１２４ポリペプチド、非４４６９ポリペプチド、非８９９０ポリペプチド、非２１００ポリペプチド、非９２８８ポリペプチド、非６４６９８ポリペプチド、非１０４８０ポリペプチド、非２０８９３ポリペプチド、非３３２３０ポリペプチド、非１５８６ポリペプチド、非９９４３ポリペプチド、非１６３３４ポリペプチド、非６８８６２ポリペプチド、非９０１１ポリペプチド、非１４０３１ポリペプチド、非６１７８ポリペプチド、非２１２２５ポリペプチド、非１４２０ポリペプチド、非３２２３６ポリペプチド、非２０９９ポリペプチド、非２１５０ポリペプチド、非２６５８３ポリペプチド、非２７８４ポリペプチド、非８９４１ポリペプチド、非９８１１ポリペプチド、非２７４４４ポリペプチド、非５０５６６ポリペプチドまたは非６６４２８ポリペプチドは、互いにインフレームで融合される。非１４０ポリペプチド、非１４７０ポリペプチド、非１６８６ポリペプチド、非２０８９ポリペプチド、非２４２７ポリペプチド、非３７０２ポリペプチド、非５８９１ポリペプチド、非６４２８ポリペプチド、非７１８１ポリペプチド、非７６６０ポリペプチド、非２５６４１ポリペプチド、非６９５８３ポリペプチド、非４９８６３ポリペプチド、非８８９７ポリペプチド、非１６８２ポリペプチド、非１７６６７ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非３７０３ポリペプチド、非１４１７１ポリペプチド、非１０３５９ポリペプチド、非１６６０ポリペプチド、非１４５０ポリペプチド、非１８８９４ポリペプチド、非２０８８ポリペプチド、非３２４２７ポリペプチド、非２１６０ポリペプチド、非９２５２ポリペプチド、非９３８９ポリペプチド、非１６４２ポリペプチド、非８５２６９ポリペプチド、非１０２９７ポリペプチド、非１５８４ポリペプチド、非９５２５ポリペプチド、非１４１２４ポリペプチド、非４４６９ポリペプチド、非８９９０ポリペプチド、非２１００ポリペプチド、非９２８８ポリペプチド、非６４６９８ポリペプチド、非１０４８０ポリペプチド、非２０８９３ポリペプチド、非３３２３０ポリペプチド、非１５８６ポリペプチド、非９９４３ポリペプチド、非１６３３４ポリペプチド、非６８８６２ポリペプチド、非９０１１ポリペプチド、非１４０３１ポリペプチド、非６１７８ポリペプチド、非２１２２５ポリペプチド、非１４２０ポリペプチド、非３２２３６ポリペプチド、非２０９９ポリペプチド、非２１５０ポリペプチド、非２６５８３ポリペプチド、非２７８４ポリペプチド、非８９４１ポリペプチド、非９８１１ポリペプチド、非２７４４４ポリペプチド、非５０５６６ポリペプチドまたは非６６４２８ポリペプチドは、１４０ポリペプチド、１４７０ポリペプチド、１６８６ポリペプチド、２０８９ポリペプチド、２４２７ポリペプチド、３７０２ポリペプチド、５８９１ポリペプチド、６４２８ポリペプチド、７１８１ポリペプチド、７６６０ポリペプチド、２５６４１ポリペプチド、６９５８３ポリペプチド、４９８６３ポリペプチド、８８９７ポリペプチド、１６８２ポリペプチド、１７６６７ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、３７０３ポリペプチド、１４１７１ポリペプチド、１０３５９ポリペプチド、１６６０ポリペプチド、１４５０ポリペプチド、１８８９４ポリペプチド、２０８８ポリペプチド、３２４２７ポリペプチド、２１６０ポリペプチド、９２５２ポリペプチド、９３８９ポリペプチド、１６４２ポリペプチド、８５２６９ポリペプチド、１０２９７ポリペプチド、１５８４ポリペプチド、９５２５ポリペプチド、１４１２４ポリペプチド、４４６９ポリペプチド、８９９０ポリペプチド、２１００ポリペプチド、９２８８ポリペプチド、６４６９８ポリペプチド、１０４８０ポリペプチド、２０８９３ポリペプチド、３３２３０ポリペプチド、１５８６ポリペプチド、９９４３ポリペプチド、１６３３４ポリペプチド、６８８６２ポリペプチド、９０１１ポリペプチド、１４０３１ポリペプチド、６１７８ポリペプチド、２１２２５ポリペプチド、１４２０ポリペプチド、３２２３６ポリペプチド、２０９９ポリペプチド、２１５０ポリペプチド、２６５８３ポリペプチド、２７８４ポリペプチド、８９４１ポリペプチド、９８１１ポリペプチド、２７４４４ポリペプチド、５０５６６ポリペプチドまたは６６４２８ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合され得る。
【０３８７】
例えば、１つの実施形態において、融合タンパク質は、ＧＳＴ−１４０融合タンパク質、ＧＳＴ−１４７０融合タンパク質、ＧＳＴ−１６８６融合タンパク質、ＧＳＴ−２０８９融合タンパク質、ＧＳＴ−２４２７融合タンパク質、ＧＳＴ−３７０２融合タンパク質、ＧＳＴ−５８９１融合タンパク質、ＧＳＴ−６４２８融合タンパク質、ＧＳＴ−７１８１融合タンパク質、ＧＳＴ−７６６０融合タンパク質、ＧＳＴ−２５６４１融合タンパク質、ＧＳＴ−６９５８３融合タンパク質、ＧＳＴ−４９８６３融合タンパク質、ＧＳＴ−８８９７融合タンパク質、ＧＳＴ−１６８２融合タンパク質、ＧＳＴ−１７６６７融合タンパク質、ＧＳＴ−９２３５融合タンパク質、ＧＳＴ−３７０３融合タンパク質、ＧＳＴ−１４１７１融合タンパク質、ＧＳＴ−１０３５９融合タンパク質、ＧＳＴ−１６６０融合タンパク質、ＧＳＴ−１４５０融合タンパク質、ＧＳＴ−１８８９４融合タンパク質、ＧＳＴ−２０８８融合タンパク質、ＧＳＴ−３２４２７融合タンパク質、ＧＳＴ−２１６０融合タンパク質、ＧＳＴ−９２５２融合タンパク質、ＧＳＴ−９３８９融合タンパク質、ＧＳＴ−１６４２融合タンパク質、ＧＳＴ−８５２６９融合タンパク質、ＧＳＴ−１０２９７融合タンパク質、ＧＳＴ−１５８４融合タンパク質、ＧＳＴ−９５２５融合タンパク質、ＧＳＴ−１４１２４融合タンパク質、ＧＳＴ−４４６９融合タンパク質、ＧＳＴ−８９９０融合タンパク質、ＧＳＴ−２１００融合タンパク質、ＧＳＴ−９２８８融合タンパク質、ＧＳＴ−６４６９８融合タンパク質、ＧＳＴ−１０４８０融合タンパク質、ＧＳＴ−２０８９３融合タンパク質、ＧＳＴ−３３２３０融合タンパク質、ＧＳＴ−１５８６融合タンパク質、ＧＳＴ−９９４３融合タンパク質、ＧＳＴ−１６３３４融合タンパク質、ＧＳＴ−６８８６２融合タンパク質、ＧＳＴ−９０１１融合タンパク質、ＧＳＴ−１４０３１融合タンパク質、ＧＳＴ−６１７８融合タンパク質、ＧＳＴ−２１２２５融合タンパク質、ＧＳＴ−１４２０融合タンパク質、ＧＳＴ−３２２３６融合タンパク質、ＧＳＴ−２０９９融合タンパク質、ＧＳＴ−２１５０融合タンパク質、ＧＳＴ−２６５８３融合タンパク質、ＧＳＴ−２７８４融合タンパク質、ＧＳＴ−８９４１融合タンパク質、ＧＳＴ−９８１１融合タンパク質、ＧＳＴ−２７４４４融合タンパク質、ＧＳＴ−５０５６６融合タンパク質またはＧＳＴ−６６４２８融合タンパク質であり、ここで、１４０配列、１４７０配列、１６８６配列、２０８９配列、２４２７配列、３７０２配列、５８９１配列、６４２８配列、７１８１配列、７６６０配列、２５６４１配列、６９５８３配列、４９８６３配列、８８９７配列、１６８２配列、１７６６７配列、９２３５配列、３７０３配列、１４１７１配列、１０３５９配列、１６６０配列、１４５０配列、１８８９４配列、２０８８配列、３２４２７配列、２１６０配列、９２５２配列、９３８９配列、１６４２配列、８５２６９配列、１０２９７配列、１５８４配列、９５２５配列、１４１２４配列、４４６９配列、８９９０配列、２１００配列、９２８８配列、６４６９８配列、１０４８０配列、２０８９３配列、３３２３０配列、１５８６配列、９９４３配列、１６３３４配列、６８８６２配列、９０１１配列、１４０３１配列、６１７８配列、２１２２５配列、１４２０配列、３２２３６配列、２０９９配列、２１５０配列、２６５８３配列、２７８４配列、８９４１配列、９８１１配列、２７４４４配列、５０５６６配列または６６４２８配列は、ＧＳＴ配列のＣ末端に融合されている。このような融合タンパク質は、組換え１４０、組換え１４７０、組換え１６８６、組換え２０８９、組換え２４２７、組換え３７０２、組換え５８９１、組換え６４２８、組換え７１８１、組換え７６６０、組換え２５６４１、組換え６９５８３、組換え４９８６３、組換え８８９７、組換え１６８２、組換え１７６６７、組換え９２３５、組換え３７０３、組換え１４１７１、組換え１０３５９、組換え１６６０、組換え１４５０、組換え１８８９４、組換え２０８８、組換え３２４２７、組換え２１６０、組換え９２５２、組換え９３８９、組換え１６４２、組換え８５２６９、組換え１０２９７、組換え１５８４、組換え９５２５、組換え１４１２４、組換え４４６９、組換え８９９０、組換え２１００、組換え９２８８、組換え６４６９８、組換え１０４８０、組換え２０８９３、組換え３３２３０、組換え１５８６、組換え９９４３、組換え１６３３４、組換え６８８６２、組換え９０１１、組換え１４０３１、組換え６１７８、組換え２１２２５、組換え１４２０、組換え３２２３６、組換え２０９９、組換え２１５０、組換え２６５８３、組換え２７８４、組換え８９４１、組換え９８１１、組換え２７４４４、組換え５０５６６または組換え６６４２８の精製を容易にし得る。
【０３８８】
別の実施形態において、この融合タンパク質は、そのＮ末端において異種シグナル配列を含む１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質である。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の発現および／または分泌は、異種シグナル配列の使用によって増大され得る。
【０３８９】
本発明の方法において使用される１４０融合タンパク質、１４７０融合タンパク質、１６８６融合タンパク質、２０８９融合タンパク質、２４２７融合タンパク質、３７０２融合タンパク質、５８９１融合タンパク質、６４２８融合タンパク質、７１８１融合タンパク質、７６６０融合タンパク質、２５６４１融合タンパク質、６９５８３融合タンパク質、４９８６３融合タンパク質、８８９７融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１７６６７融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、３７０３融合タンパク質、１４１７１融合タンパク質、１０３５９融合タンパク質、１６６０融合タンパク質、１４５０融合タンパク質、１８８９４融合タンパク質、２０８８融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２１６０融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９３８９融合タンパク質、１６４２融合タンパク質、８５２６９融合タンパク質、１０２９７融合タンパク質、１５８４融合タンパク質、９５２５融合タンパク質、１４１２４融合タンパク質、４４６９融合タンパク質、８９９０融合タンパク質、２１００融合タンパク質、９２８８融合タンパク質、６４６９８融合タンパク質、１０４８０融合タンパク質、２０８９３融合タンパク質、３３２３０融合タンパク質、１５８６融合タンパク質、９９４３融合タンパク質、１６３３４融合タンパク質、６８８６２融合タンパク質、９０１１融合タンパク質、１４０３１融合タンパク質、６１７８融合タンパク質、２１２２５融合タンパク質、１４２０融合タンパク質、３２２３６融合タンパク質、２０９９融合タンパク質、２１５０融合タンパク質、２６５８３融合タンパク質、２７８４融合タンパク質、８９４１融合タンパク質、９８１１融合タンパク質、２７４４４融合タンパク質、５０５６６融合タンパク質または６６４２８融合タンパク質は、薬学的組成物中に組み込まれ得、そして被験体にインビボで投与され得る。１４０融合タンパク質、１４７０融合タンパク質、１６８６融合タンパク質、２０８９融合タンパク質、２４２７融合タンパク質、３７０２融合タンパク質、５８９１融合タンパク質、６４２８融合タンパク質、７１８１融合タンパク質、７６６０融合タンパク質、２５６４１融合タンパク質、６９５８３融合タンパク質、４９８６３融合タンパク質、８８９７融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１７６６７融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、３７０３融合タンパク質、１４１７１融合タンパク質、１０３５９融合タンパク質、１６６０融合タンパク質、１４５０融合タンパク質、１８８９４融合タンパク質、２０８８融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２１６０融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９３８９融合タンパク質、１６４２融合タンパク質、８５２６９融合タンパク質、１０２９７融合タンパク質、１５８４融合タンパク質、９５２５融合タンパク質、１４１２４融合タンパク質、４４６９融合タンパク質、８９９０融合タンパク質、２１００融合タンパク質、９２８８融合タンパク質、６４６９８融合タンパク質、１０４８０融合タンパク質、２０８９３融合タンパク質、３３２３０融合タンパク質、１５８６融合タンパク質、９９４３融合タンパク質、１６３３４融合タンパク質、６８８６２融合タンパク質、９０１１融合タンパク質、１４０３１融合タンパク質、６１７８融合タンパク質、２１２２５融合タンパク質、１４２０融合タンパク質、３２２３６融合タンパク質、２０９９融合タンパク質、２１５０融合タンパク質、２６５８３融合タンパク質、２７８４融合タンパク質、８９４１融合タンパク質、９８１１融合タンパク質、２７４４４融合タンパク質、５０５６６融合タンパク質または６６４２８融合タンパク質は、１４０基質、１４７０基質、１６８６基質、２０８９基質、２４２７基質、３７０２基質、５８９１基質、６４２８基質、７１８１基質、７６６０基質、２５６４１基質、６９５８３基質、４９８６３基質、８８９７基質、１６８２基質、１７６６７基質、９２３５基質、３７０３基質、１４１７１基質、１０３５９基質、１６６０基質、１４５０基質、１８８９４基質、２０８８基質、３２４２７基質、２１６０基質、９２５２基質、９３８９基質、１６４２基質、８５２６９基質、１０２９７基質、１５８４基質、９５２５基質、１４１２４基質、４４６９基質、８９９０基質、２１００基質、９２８８基質、６４６９８基質、１０４８０基質、２０８９３基質、３３２３０基質、１５８６基質、９９４３基質、１６３３４基質、６８８６２基質、９０１１基質、１４０３１基質、６１７８基質、２１２２５基質、１４２０基質、３２２３６基質、２０９９基質、２１５０基質、２６５８３基質、２７８４基質、８９４１基質、９８１１基質、２７４４４基質、５０５６６基質または６６４２８基質のバイオアベイラビリティーに影響を与えるために使用され得る。１４０融合タンパク質、１４７０融合タンパク質、１６８６融合タンパク質、２０８９融合タンパク質、２４２７融合タンパク質、３７０２融合タンパク質、５８９１融合タンパク質、６４２８融合タンパク質、７１８１融合タンパク質、７６６０融合タンパク質、２５６４１融合タンパク質、６９５８３融合タンパク質、４９８６３融合タンパク質、８８９７融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１７６６７融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、３７０３融合タンパク質、１４１７１融合タンパク質、１０３５９融合タンパク質、１６６０融合タンパク質、１４５０融合タンパク質、１８８９４融合タンパク質、２０８８融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２１６０融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９３８９融合タンパク質、１６４２融合タンパク質、８５２６９融合タンパク質、１０２９７融合タンパク質、１５８４融合タンパク質、９５２５融合タンパク質、１４１２４融合タンパク質、４４６９融合タンパク質、８９９０融合タンパク質、２１００融合タンパク質、９２８８融合タンパク質、６４６９８融合タンパク質、１０４８０融合タンパク質、２０８９３融合タンパク質、３３２３０融合タンパク質、１５８６融合タンパク質、９９４３融合タンパク質、１６３３４融合タンパク質、６８８６２融合タンパク質、９０１１融合タンパク質、１４０３１融合タンパク質、６１７８融合タンパク質、２１２２５融合タンパク質、１４２０融合タンパク質、３２２３６融合タンパク質、２０９９融合タンパク質、２１５０融合タンパク質、２６５８３融合タンパク質、２７８４融合タンパク質、８９４１融合タンパク質、９８１１融合タンパク質、２７４４４融合タンパク質、５０５６６融合タンパク質または６６４２８融合タンパク質の使用は、例えば、以下によって引き起こされる障害の処置のために治療的に有用であり得る：（ｉ）１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質をコードする遺伝子の異常な改変または変異；（ｉｉ）１４０遺伝子、１４７０遺伝子、１６８６遺伝子、２０８９遺伝子、２４２７遺伝子、３７０２遺伝子、５８９１遺伝子、６４２８遺伝子、７１８１遺伝子、７６６０遺伝子、２５６４１遺伝子、６９５８３遺伝子、４９８６３遺伝子、８８９７遺伝子、１６８２遺伝子、１７６６７遺伝子、９２３５遺伝子、３７０３遺伝子、１４１７１遺伝子、１０３５９遺伝子、１６６０遺伝子、１４５０遺伝子、１８８９４遺伝子、２０８８遺伝子、３２４２７遺伝子、２１６０遺伝子、９２５２遺伝子、９３８９遺伝子、１６４２遺伝子、８５２６９遺伝子、１０２９７遺伝子、１５８４遺伝子、９５２５遺伝子、１４１２４遺伝子、４４６９遺伝子、８９９０遺伝子、２１００遺伝子、９２８８遺伝子、６４６９８遺伝子、１０４８０遺伝子、２０８９３遺伝子、３３２３０遺伝子、１５８６遺伝子、９９４３遺伝子、１６３３４遺伝子、６８８６２遺伝子、９０１１遺伝子、１４０３１遺伝子、６１７８遺伝子、２１２２５遺伝子、１４２０遺伝子、３２２３６遺伝子、２０９９遺伝子、２１５０遺伝子、２６５８３遺伝子、２７８４遺伝子、８９４１遺伝子、９８１１遺伝子、２７４４４遺伝子、５０５６６遺伝子または６６４２８遺伝子の誤調節；ならびに（ｉｉｉ）１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９２３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質の異常な翻訳後修飾。
【０３９０】
さらに、本発明の方法において使用される１４０融合タンパク質、１４７０融合タンパク質、１６８６融合タンパク質、２０８９融合タンパク質、２４２７融合タンパク質、３７０２融合タンパク質、５８９１融合タンパク質、６４２８融合タンパク質、７１８１融合タンパク質、７６６０融合タンパク質、２５６４１融合タンパク質、６９５８３融合タンパク質、４９８６３融合タンパク質、８８９７融合タンパク質、１６８２融合タンパク質、１７６６７融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、３７０３融合タンパク質、１４１７１融合タンパク質、１０３５９融合タンパク質、１６６０融合タンパク質、１４５０融合タンパク質、１８８９４融合タンパク質、２０８８融合タンパク質、３２４２７融合タンパク質、２１６０融合タンパク質、９２５２融合タンパク質、９３８９融合タンパク質、１６４２融合タンパク質、８５２６９融合タンパク質、１０２９７融合タンパク質、１５８４融合タンパク質、９５２５融合タンパク質、１４１２４融合タンパク質、４４６９融合タンパク質、８９９０融合タンパク質、２１００融合タンパク質、９２８８融合タンパク質、６４６９８融合タンパク質、１０４８０融合タンパク質、２０８９３融合タンパク質、３３２３０融合タンパク質、１５８６融合タンパク質、９９４３融合タンパク質、１６３３４融合タンパク質、６８８６２融合タンパク質、９０１１融合タンパク質、１４０３１融合タンパク質、６１７８融合タンパク質、２１２２５融合タンパク質、１４２０融合タンパク質、３２２３６融合タンパク質、２０９９融合タンパク質、２１５０融合タンパク質、２６５８３融合タンパク質、２７８４融合タンパク質、８９４１融合タンパク質、９８１１融合タンパク質、２７４４４融合タンパク質、５０５６６融合タンパク質または６６４２８融合タンパク質は、被験体において抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体を産生するための免疫原として、１４０リガンド、１４７０リガンド、１６８６リガンド、２０８９リガンド、２４２７リガンド、３７０２リガンド、５８９１リガンド、６４２８リガンド、７１８１リガンド、７６６０リガンド、２５６４１リガンド、６９５８３リガンド、４９８６３リガンド、８８９７リガンド、１６８２リガンド、１７６６７リガンド、９２３５リガンド、３７０３リガンド、１４１７１リガンド、１０３５９リガンド、１６６０リガンド、１４５０リガンド、１８８９４リガンド、２０８８リガンド、３２４２７リガンド、２１６０リガンド、９２５２リガンド、９３８９リガンド、１６４２リガンド、８５２６９リガンド、１０２９７リガンド、１５８４リガンド、９５２５リガンド、１４１２４リガンド、４４６９リガンド、８９９０リガンド、２１００リガンド、９２８８リガンド、６４６９８リガンド、１０４８０リガンド、２０８９３リガンド、３３２３０リガンド、１５８６リガンド、９９４３リガンド、１６３３４リガンド、６８８６２リガンド、９０１１リガンド、１４０３１リガンド、６１７８リガンド、２１２２５リガンド、１４２０リガンド、３２２３６リガンド、２０９９リガンド、２１５０リガンド、２６５８３リガンド、２７８４リガンド、８９４１リガンド、９８１１リガンド、２７４４４リガンド、５０５６６リガンドまたは６６４２８リガンドを精製するために、そして１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の、１４０基質、１４７０基質、１６８６基質、２０８９基質、２４２７基質、３７０２基質、５８９１基質、６４２８基質、７１８１基質、７６６０基質、２５６４１基質、６９５８３基質、４９８６３基質、８８９７基質、１６８２基質、１７６６７基質、９２３５基質、３７０３基質、１４１７１基質、１０３５９基質、１６６０基質、１４５０基質、１８８９４基質、２０８８基質、３２４２７基質、２１６０基質、９２５２基質、９３８９基質、１６４２基質、８５２６９基質、１０２９７基質、１５８４基質、９５２５基質、１４１２４基質、４４６９基質、８９９０基質、２１００基質、９２８８基質、６４６９８基質、１０４８０基質、２０８９３基質、３３２３０基質、１５８６基質、９９４３基質、１６３３４基質、６８８６２基質、９０１１基質、１４０３１基質、６１７８基質、２１２２５基質、１４２０基質、３２２３６基質、２０９９基質、２１５０基質、２６５８３基質、２７８４基質、８９４１基質、９８１１基質、２７４４４基質、５０５６６基質または６６４２８基質との相互作用を阻害する分子を同定するためのスクリーニングアッセイにおいて、使用され得る。
【０３９１】
好ましくは、本発明の方法において使用される１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のキメラタンパク質または融合タンパク質は、標準的な組換えＤＮＡ技術によって産生される。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするＤＮＡフラグメントは、従来技術に従って、例えば、連結のために平滑末端または付着末端を使用し、適切な末端を提供するための制限酵素消化を使用し、適切な場合粘着末端をフィルインし、所望でない連結を回避するためのアルカリホスファターゼ処理を使用し、そして酵素的連結を使用することによって一緒にインフレームで連結される。別の実施形態において、融合遺伝子は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従来技術によって合成され得る。あるいは、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、引き続いてアニーリングおよび再増幅されてキメラ遺伝子配列を生成し得る２つの連続遺伝子フラグメント間の相補的オーバーハングを生じるアンカープライマーを使用して実施され得る（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら、編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：１９９２を参照のこと）。さらに、すでに融合部分（例えば、ＧＳＴポリペプチド）をコードしている多くの発現ベクターが市販されている。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８をコードする核酸は、この融合部分が、１４０タンパク質、１４７０タンパク質、１６８６タンパク質、２０８９タンパク質、２４２７タンパク質、３７０２タンパク質、５８９１タンパク質、６４２８タンパク質、７１８１タンパク質、７６６０タンパク質、２５６４１タンパク質、６９５８３タンパク質、４９８６３タンパク質、８８９７タンパク質、１６８２タンパク質、１７６６７タンパク質、９��３５タンパク質、３７０３タンパク質、１４１７１タンパク質、１０３５９タンパク質、１６６０タンパク質、１４５０タンパク質、１８８９４タンパク質、２０８８タンパク質、３２４２７タンパク質、２１６０タンパク質、９２５２タンパク質、９３８９タンパク質、１６４２タンパク質、８５２６９タンパク質、１０２９７タンパク質、１５８４タンパク質、９５２５タンパク質、１４１２４タンパク質、４４６９タンパク質、８９９０タンパク質、２１００タンパク質、９２８８タンパク質、６４６９８タンパク質、１０４８０タンパク質、２０８９３タンパク質、３３２３０タンパク質、１５８６タンパク質、９９４３タンパク質、１６３３４タンパク質、６８８６２タンパク質、９０１１タンパク質、１４０３１タンパク質、６１７８タンパク質、２１２２５タンパク質、１４２０タンパク質、３２２３６タンパク質、２０９９タンパク質、２１５０タンパク質、２６５８３タンパク質、２７８４タンパク質、８９４１タンパク質、９８１１タンパク質、２７４４４タンパク質、５０５６６タンパク質または６６４２８タンパク質にインフレームで連結されるように、このような発現ベクター中にクローニングされ得る。
【０３９２】
本発明はまた、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアゴニスト（模倣物）、または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアンタゴニストのいずれかとして機能する、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の改変体の使用に関する。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の改変体は、変異誘発（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の別個の点変異または短縮）によって生成され得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のアゴニストは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性またはそのサブセットを保持し得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のアンタゴニストは、例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８媒介性の活性を競合的に調節することによって、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の天然に存在する形態の活性の１以上を阻害し得る。従って、特定の生物学的効果は、機能が限定された改変体を用いる処置によって排除され得る。１つの実施形態において、タンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性のサブセットを有する改変体を用いる被験体の処置は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の天然に存在する形態を用いた処置と比較して、被験体における副作用がより小さい。
【０３９３】
１つの実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアゴニスト（模倣物）、または１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のアンタゴニストのいずれかとして機能する、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の改変体は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性について、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の変異体（例えば、短縮変異体）のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、同定され得る。１つの実施形態において、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の改変体の多様なライブラリーは、核酸レベルでのコンビナトリアル変異誘発によって生成され、そして多様な遺伝子ライブラリーによってコードされる。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の改変体の多様なライブラリーは、例えば、合成オリゴヌクレオチドの混合物を遺伝子配列に酵素的に連結することによって生成され得、その結果、潜在的な１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列の縮重セットは、個々のポリペプチドとしてか、あるいはその中に１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列のセットを含むより大きい融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイについて）発現可能である。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的な１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の改変体のライブラリーを生成するために、種々の方法が使用され得る。縮重遺伝子配列の化学的合成は、自動化ＤＮＡ合成機において実施され得、次いで、この合成遺伝子は、適切な発現ベクター中に連結され得る。遺伝子の縮重セットの使用は、潜在的な１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の配列の所望のセットをコードする全ての配列を１つの混合物中で準備することを可能にする。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ、Ｓ．Ａ．（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３９：３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８：１０５６；Ｉｋｅら、（１９８３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１１：４７７を参照のこと）。
【０３９４】
さらに、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質コード配列のフラグメントのライブラリーは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の改変体のスクリーニングおよび引き続く選択のために、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のフラグメントの多様な集団を生成するために使用され得る。１つの実施形態において、コード配列フラグメントのライブラリーは、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のコード配列の二本鎖ＰＣＲフラグメントを、ニック形成が１分子当たりほぼ１回だけ生じるような条件下でヌクレアーゼで処理し、二本鎖ＤＮＡを変性し、異なるニック形成産物由来のセンス／アンチセンス対を含み得る二本鎖ＤＮＡを形成するためにＤＮＡを再生し、Ｓ１ヌクレアーゼでの処理によって、再形成された二重鎖から一本鎖部分を除去し、そして得られたフラグメントライブラリーを発現ベクター中に連結することによって、生成され得る。この方法によって、種々のサイズの１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のＮ末端フラグメント、Ｃ末端フラグメントおよび内部フラグメントをコードする、発現ライブラリーが誘導され得る。
【０３９５】
点変異または短縮によって作成されたコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするためのいくつかの技術、および選択された特性を有する遺伝子産物についてｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。このような技術は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質のコンビナトリアル変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリーの迅速なスクリーニングのために適合可能である。大きい遺伝子ライブラリーをスクリーニングするための高スループットの分析に使用されやすい、最も広く使用される技術は、代表的に、遺伝子ライブラリーを複製可能な発現ベクター中にクローニングする工程、ベクターの得られたライブラリーで適切な細胞を形質転換する工程、および所望の活性の検出が、その産物が検出された遺伝子をコードするベクターの単離を容易にするような条件下でコンビナトリアル遺伝子を発現する工程を包含する。再帰的アンサンブル変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ（ＲＥＭ））（これは、ライブラリー中の機能的変異体の頻度を増強する新たな技術である）は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の改変体を同定するためにスクリーニングアッセイと組み合わせて使用され得る（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら、（１９９３）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ６（３）：３２７−３３１）。
【０３９６】
本発明の方法はさらに、抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体の使用を包含する。単離された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、またはそれらの一部分もしくはフラグメントは、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の調製のための標準的な技術を用いて、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に結合する抗体を生成するための免疫原として使用され得る。全長の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質が使用され得るか、あるいは１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の抗原性ペプチドフラグメントが免疫原として使用され得る。１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の抗原性ペプチドは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０または１２２に示されるアミノ酸配列の少なくとも８アミノ酸残基を含み、そしてこのペプチドに対して惹起された抗体が、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質と特異的な免疫複合体を形成するように、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のエピトープを含む。好ましくは、抗原性ペプチドは、少なくとも１０アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１５アミノ酸残基、さらにより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基、そして最も好ましくは、少なくとも３０アミノ酸残基を含む。
【０３９７】
抗原性ペプチドにより含まれる、好ましいエピトープは、タンパク質の表面に位置する１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の領域（例えば、親水性領域）、および高抗原性を有する領域である。
【０３９８】
１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の免疫原は、代表的に、適切な被験体（例えば、ウサギ、ヤギ、マウス、または他の哺乳動物）を、これらの免疫原を用いて免疫することにより抗体を調製するために使用される。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え的に発現された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質、あるいは化学的に合成された１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のポリペプチドを含み得る。この調製物はさらに、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバント）、あるいは類似の免疫刺激剤を含み得る。免疫原性の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の調製物を用いる、適切な被験体の免疫は、ポリクローナルの抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体の応答を誘導する。
【０３９９】
本明細書中で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原（例えば、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８）に特異的に結合する（これらと免疫反応する）抗原結合部位を含む分子をいう。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例としては、ペプシンのような酵素で抗体を処理することによって生成され得るＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。本発明は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の分子に結合するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位の１つの種のみを含む抗体分子の集団をいう。従って、モノクローナル抗体組成物は、代表的に、その抗体が免疫反応する、特定の１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質に対して単一の結合親和性を示す。
【０４００】
ポリクローナルの抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の免疫原を用いて適切な被験体を免疫することによって、上記のように調製され得る。免疫された被験体における、抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体の力価は、標準的な技術（例えば、固定した１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８を用いる、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ））によって、経時的にモニタリングされ得る。所望の場合、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に特異的な抗体分子は、哺乳動物（例えば、血液）から単離され得、そしてさらに、周知の技術（例えば、ＩｇＧ画分を得るためのプロテインＡクロマトグラフィー）によって精製され得る。免疫後の適切なとき（例えば、抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体の力価が最も高いとき）に、抗体産生細胞は被験体から入手され得、そして標準的な技術（例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７によってもともと記載されたハイブリドーマ技術（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９−４６；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０−８３；Ｙｅｈら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７６：２９２７−３１；ならびにＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９：２６９−７５もまた参照のこと）、より最近のヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２）、ＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら（１９８５）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）またはトリオーマ技術）によってモノクローナル抗体を調製するために使用され得る。モノクローナル抗体ハイブリドーマを生成するための技術は周知である（一般的に、Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｒ．Ｈ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．（１９８１）Ｙａｌｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．５４：３８７−４０２；Ｇｅｆｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（１９７７）Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．３：２３１−３６を参照のこと）。簡単に言えば、不死化した細胞株（代表的に骨髄腫）は、上記のような１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８の免疫原で免疫した哺乳動物に由来するリンパ球（代表的に脾細胞）と融合され、そして得られたハイブリドーマ細胞の細胞培養上清は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８��３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定するためにスクリーニングされる。
【０４０１】
リンパ球と不死化細胞株との融合のために使用される、任意の多くの周知のプロトコルが、抗１４０モノクローナル抗体、抗１４７０モノクローナル抗体、抗１６８６モノクローナル抗体、抗２０８９モノクローナル抗体、抗２４２７モノクローナル抗体、抗３７０２モノクローナル抗体、抗５８９１モノクローナル抗体、抗６４２８モノクローナル抗体、抗７１８１モノクローナル抗体、抗７６６０モノクローナル抗体、抗２５６４１モノクローナル抗体、抗６９５８３モノクローナル抗体、抗４９８６３モノクローナル抗体、抗８８９７モノクローナル抗体、抗１６８２モノクローナル抗体、抗１７６６７モノクローナル抗体、抗９２３５モノクローナル抗体、抗３７０３モノクローナル抗体、抗１４１７１モノクローナル抗体、抗１０３５９モノクローナル抗体、抗１６６０モノクローナル抗体、抗１４５０モノクローナル抗体、抗１８８９４モノクローナル抗体、抗２０８８モノクローナル抗体、抗３２４２７モノクローナル抗体、抗２１６０モノクローナル抗体、抗９２５２モノクローナル抗体、抗９３８９モノクローナル抗体、抗１６４２モノクローナル抗体、抗８５２６９モノクローナル抗体、抗１０２９７モノクローナル抗体、抗１５８４モノクローナル抗体、抗９５２５モノクローナル抗体、抗１４１２４モノクローナル抗体、抗４４６９モノクローナル抗体、抗８９９０モノクローナル抗体、抗２１００モノクローナル抗体、抗９２８８モノクローナル抗体、抗６４６９８モノクローナル抗体、抗１０４８０モノクローナル抗体、抗２０８９３モノクローナル抗体、抗３３２３０モノクローナル抗体、抗１５８６モノクローナル抗体、抗９９４３モノクローナル抗体、抗１６３３４モノクローナル抗体、抗６８８６２モノクローナル抗体、抗９０１１モノクローナル抗体、抗１４０３１モノクローナル抗体、抗６１７８モノクローナル抗体、抗２１２２５モノクローナル抗体、抗１４２０モノクローナル抗体、抗３２２３６モノクローナル抗体、抗２０９９モノクローナル抗体、抗２１５０モノクローナル抗体、抗２６５８３モノクローナル抗体、抗２７８４モノクローナル抗体、抗８９４１モノクローナル抗体、抗９８１１モノクローナル抗体、抗２７４４４モノクローナル抗体、抗５０５６６モノクローナル抗体または抗６６４２８モノクローナル抗体を生成する目的のために適用され得る（例えば、Ｇ．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：５５０-５２；Ｇｅｆｔｅｒら（１９７７）前出；Ｌｅｒｎｅｒ（１９８１）前出；およびＫｅｎｎｅｔｈ（１９８０）前出を参照のこと）。さらに、当業者は、このような方法の多くのバリエーションもまた有用であることを理解する。代表的に、不死化細胞株（例えば、骨髄腫細胞株）は、リンパ球と同一の哺乳動物由来である。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫したマウスに由来するリンパ球を、不死化マウス細胞株に融合することによって作製され得る。好ましい不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養培地（「ＨＡＴ培地」）に感受性である、マウス骨髄腫細胞株である。任意の多くの骨髄腫細胞株が、標準的な技術に従う融合パートナー（例えば、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１骨髄腫細胞株、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３骨髄腫細胞株またはＳｐ２／Ｏ−Ａｇ１４骨髄腫細胞株）として使用され得る。これらの骨髄腫細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。代表的に、ＨＡＴ感受性マウス骨髄腫細胞株は、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を用いてマウス脾細胞に融合される。次いで、融合によって得られたハイブリドーマ細胞は、ＨＡＴ培地（これは、融合していない骨髄腫細胞および非生産性融合骨髄腫細胞を殺傷する（融合していない脾細胞は形質転換されないので、数日後に死滅する））を用いて選択される。本発明のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞は、例えば、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に結合する抗体について、ハイブリドーマ培養物の上清をスクリーニングすることによって検出される。
【０４０２】
モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマを調製の代替法として、抗１４０モノクローナル抗体、抗１４７０モノクローナル抗体、抗１６８６モノクローナル抗体、抗２０８９モノクローナル抗体、抗２４２７モノクローナル抗体、抗３７０２モノクローナル抗体、抗５８９１モノクローナル抗体、抗６４２８モノクローナル抗体、抗７１８１モノクローナル抗体、抗７６６０モノクローナル抗体、抗２５６４１モノクローナル抗体、抗６９５８３モノクローナル抗体、抗４９８６３モノクローナル抗体、抗８８９７モノクローナル抗体、抗１６８２モノクローナル抗体、抗１７６６７モノクローナル抗体、抗９２３５モノクローナル抗体、抗３７０３モノクローナル抗体、抗１４１７１モノクローナル抗体、抗１０３５９モノクローナル抗体、抗１６６０モノクローナル抗体、抗１４５０モノクローナル抗体、抗１８８９４モノクローナル抗体、抗２０８８モノクローナル抗体、抗３２４２７モノクローナル抗体、抗２１６０モノクローナル抗体、抗９２５２モノクローナル抗体、抗９３８９モノクローナル抗体、抗１６４２モノクローナル抗体、抗８５２６９モノクローナル抗体、抗１０２９７モノクローナル抗体、抗１５８４モノクローナル抗体、抗９５２５モノクローナル抗体、抗１４１２４モノクローナル抗体、抗４４６９モノクローナル抗体、抗８９９０モノクローナル抗体、抗２１００モノクローナル抗体、抗９２８８モノクローナル抗体、抗６４６９８モノクローナル抗体、抗１０４８０モノクローナル抗体、抗２０８９３モノクローナル抗体、抗３３２３０モノクローナル抗体、抗１５８６モノクローナル抗体、抗９９４３モノクローナル抗体、抗１６３３４モノクローナル抗体、抗６８８６２モノクローナル抗体、抗９０１１モノクローナル抗体、抗１４０３１モノクローナル抗体、抗６１７８モノクローナル抗体、抗２１２２５モノクローナル抗体、抗１４２０モノクローナル抗体、抗３２２３６モノクローナル抗体、抗２０９９モノクローナル抗体、抗２１５０モノクローナル抗体、抗２６５８３モノクローナル抗体、抗２７８４モノクローナル抗体、抗８９４１モノクローナル抗体、抗９８１１モノクローナル抗体、抗２７４４４モノクローナル抗体、抗５０５６６モノクローナル抗体または抗６６４２８モノクローナル抗体は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８を用いて、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングすることによって同定および単離され得、それによって、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８に結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離する。ファージディスプレイライブラリーを生成およびスクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；およびＳｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰＴＭ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｋｉｔ、カタログ番号２４０６１２）。さらに、抗体ディスプレイライブラリーの生成およびスクリーニングにおける使用のために特に適切な方法および試薬の例は、以下において見出され得る：例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／０９６９０；ＬａｄｎｅｒらＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：４１３３−４１３７；Ｂａｒｂａｓら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７９７８−７９８２；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４。
【０４０３】
さらに、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製され得る、組換え抗１４０抗体、組換え抗１４７０抗体、組換え抗１６８６抗体、組換え抗２０８９抗体、組換え抗２４２７抗体、組換え抗３７０２抗体、組換え抗５８９１抗体、組換え抗６４２８抗体、組換え抗７１８１抗体、組換え抗７６６０抗体、組換え抗２５６４１抗体、組換え抗６９５８３抗体、組換え抗４９８６３抗体、組換え抗８８９７抗体、組換え抗１６８２抗体、組換え抗１７６６７抗体、組換え抗９２３５抗体、組換え抗３７０３抗体、組換え抗１４１７１抗体、組換え抗１０３５９抗体、組換え抗１６６０抗体、組換え抗１４５０抗体、組換え抗１８８９４抗体、組換え抗２０８８抗体、組換え抗３２４２７抗体、組換え抗２１６０抗体、組換え抗９２５２抗体、組換え抗９３８９抗体、組換え抗１６４２抗体、組換え抗８５２６９抗体、組換え抗１０２９７抗体、組換え抗１５８４抗体、組換え抗９５２５抗体、組換え抗１４１２４抗体、組換え抗４４６９抗体、組換え抗８９９０抗体、組換え抗２１００抗体、組換え抗９２８８抗体、組換え抗６４６９８抗体、組換え抗１０４８０抗体、組換え抗２０８９３抗体、組換え抗３３２３０抗体、組換え抗１５８６抗体、組換え抗９９４３抗体、組換え抗１６３３４抗体、組換え抗６８８６２抗体、組換え抗９０１１抗体、組換え抗１４０３１抗体、組換え抗６１７８抗体、組換え抗２１２２５抗体、組換え抗１４２０抗体、組換え抗３２２３６抗体、組換え抗２０９９抗体、組換え抗２１５０抗体、組換え抗２６５８３抗体、組換え抗２７８４抗体、組換え抗８９４１抗体、組換え抗９８１１抗体、組換え抗２７４４４抗体、組換え抗５０５６６抗体または組換え抗６６４２８抗体（例えば、ヒトおよび非ヒトの両方の部分を含むキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体）は、本発明の方法の範囲内にある。このようなキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、例えば、以下に記載される方法を用いて、当該分野に公知の組換えＤＮＡ技術によって作製され得る：Ｒｏｂｉｎｓｏｎら国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０。
【０４０４】
抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体は、１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質の存在量および発現パターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清において）１４０、１４７０、１６８６、２０８９、２４２７、３７０２、５８９１、６４２８、７１８１、７６６０、２５６４１、６９５８３、４９８６３、８８９７、１６８２、１７６６７、９２３５、３７０３、１４１７１、１０３５９、１６６０、１４５０、１８８９４、２０８８、３２４２７、２１６０、９２５２、９３８９、１６４２、８５２６９、１０２９７、１５８４、９５２５、１４１２４、４４６９、８９９０、２１００、９２８８、６４６９８、１０４８０、２０８９３、３３２３０、１５８６、９９４３、１６３３４、６８８６２、９０１１、１４０３１、６１７８、２１２２５、１４２０、３２２３６、２０９９、２１５０、２６５８３、２７８４、８９４１、９８１１、２７４４４、５０５６６または６６４２８のタンパク質を検出するために使用され得る。抗１４０抗体、抗１４７０抗体、抗１６８６抗体、抗２０８９抗体、抗２４２７抗体、抗３７０２抗体、抗５８９１抗体、抗６４２８抗体、抗７１８１抗体、抗７６６０抗体、抗２５６４１抗体、抗６９５８３抗体、抗４９８６３抗体、抗８８９７抗体、抗１６８２抗体、抗１７６６７抗体、抗９２３５抗体、抗３７０３抗体、抗１４１７１抗体、抗１０３５９抗体、抗１６６０抗体、抗１４５０抗体、抗１８８９４抗体、抗２０８８抗体、抗３２４２７抗体、抗２１６０抗体、抗９２５２抗体、抗９３８９抗体、抗１６４２抗体、抗８５２６９抗体、抗１０２９７抗体、抗１５８４抗体、抗９５２５抗体、抗１４１２４抗体、抗４４６９抗体、抗８９９０抗体、抗２１００抗体、抗９２８８抗体、抗６４６９８抗体、抗１０４８０抗体、抗２０８９３抗体、抗３３２３０抗体、抗１５８６抗体、抗９９４３抗体、抗１６３３４抗体、抗６８８６２抗体、抗９０１１抗体、抗１４０３１抗体、抗６１７８抗体、抗２１２２５抗体、抗１４２０抗体、抗３２２３６抗体、抗２０９９抗体、抗２１５０抗体、抗２６５８３抗体、抗２７８４抗体、抗８９４１抗体、抗９８１１抗体、抗２７４４４抗体、抗５０５６６抗体または抗６６４２８抗体は、臨床試験手順（例えば、所定の処置レジメンの効率を決定するために）の一部として、組織におけるタンパク質のレベルをモニタリングするために診断的に使用され得る。検出は、検出可能な物質に抗体を結合させる（すなわち、物理的連結）ことによって促進され得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射活性物質が挙げられる。適切な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子団複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられ；そして適切な放射活性物質の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓまたは３Ｈが挙げられる。
【０４０５】
本発明はさらに、限定と解釈されるべきではない以下の実施例によって例示される。本願を通して引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容および図面ならびに配列表は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【０４０６】
（実施例１  ＴａｑＭａｎＴＭ分析を用いた組織分布）
本実施例は、ＴａｑＭａｎＴＭ手順を記載する。ＴａｑｍａｎＴＭ手順は、ｍＲＮＡを検出するための、定量的な逆転写ＰＣＲベースのアプローチである。このＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＰＣＲの間に、ＴａｑＭａｎＴＭプローブを切断するために、ＡｍｐｌｉＴａｑ  ＧｏｌｄＴＭ  ＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を活用する。簡単に言えば、ｃＤＮＡを目的のサンプル（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨格筋、および種々の管）から生成し、そしてＰＣＲ増幅のための出発物質として使用した。５’遺伝子特異的プライマーおよび３’遺伝子特異的プライマーに加えて、遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ（増幅されている領域に相補的である）（すなわち、ＴａｑｍａｎＴＭプローブ）を、この反応物に含めた。ＴａｑｍａｎＴＭプローブは、プローブの５’末端に共有結合した蛍光レポーター色素（例えば、ＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）、ＴＥＴ（６−カルボキシ−４，７，２’，７’−テトラクロロフルオレセイン）、ＪＯＥ（６−カルボキシ−４，５−ジクロロ−２，７−ジメチルオキシフルオレセイン）、もしくはＶＩＣ）、およびこのプローブの３’末端にクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルローダミン）を有するオリゴヌクレオチドを含む。
【０４０７】
ＰＣＲ反応の間、プローブの切断は、レポーター色素およびクエンチャー色素を分離し、結果としてレポーターの蛍光を増強する。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光増強をモニタリングすることによって直接検出する。プローブがインタクトな場合、クエンチャー色素に対してレポーター色素が近いことによりレポーター蛍光の抑制が生じる。ＰＣＲの間、目的の標的が存在する場合、このプローブは順方向プライマー部位と逆方向プライマー部位との間に特異的にアニールする。ＡｍｐｌｉＴａｑＴＭＧｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレオチド分解性（ｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ）活性は、プローブが標的にハイブリダイズする場合のみ、レポーターとクエンチャーとの間でプローブを切断する。次いで、プローブフラグメントを、標的から外し、そして鎖の重合を続ける。ＰＣＲの間、プローブの伸長を防ぐように、このプローブの３’末端をブロックする。このプロセスは全てのサイクルで生じ、そして産物の指数関数的な蓄積を妨害しない。ＲＮＡを、トリゾール方法を使用して調製し、そして混入したゲノムＤＮＡを除去するためにＤＮａｓｅで処理した。標準的な方法を使用してｃＤＮＡを合成した。逆転写酵素の非存在下におけるモックｃＤＮＡ合成は、コントロール遺伝子の検出可能なＰＣＲ増幅を有さないサンプルを生じ、これはゲノムＤＮＡ汚染の有効な除去を確証する。
（等価物）
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または慣用的にすぎない実験法を使用してこれらの等価物を確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【配列表】
2005522999.tif 000002
2005522999.tif 000003
2005522999.tif 000004
2005522999.tif 000005
2005522999.tif 000006
2005522999.tif 000007
2005522999.tif 000008
2005522999.tif 000009
2005522999.tif 000010
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2005522999.tif 000020
2005522999.tif 000021
2005522999.tif 000022
2005522999.tif 000023
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【国際調査報告】
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