(57)【要約】  下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する。2011043387.tif 000048［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、（Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる）環式基または（Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる）環式基で置換されたＣ１−６アルキル基等であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子であり；Ｒ６は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基である。］
2011043387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2011043387.tif 000046
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって、（ａ）水素原子、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基または（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、（ｅ）Ｒ１とＲ２は、結合する窒素原子とともにピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ６は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を示す］
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が（ａ）水素原子、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基または（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｒ４が水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基であり；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基である
請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３がハロゲン原子、メトキシ基またはＣ１−６アルコキシメチル基であり、
Ｒ４が水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子またはメトキシ基である
請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７がメチル基またはエチル基である
請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基であり；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基であり；
Ｒ３がハロゲン原子、メトキシ基またはＣ１−６アルコキシメチル基であり、
Ｒ４が水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子またはメトキシ基であり；
Ｒ６が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７がメチル基またはエチル基である
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項８】
ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常もしくは認知症の治療剤または予防剤。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤。
【請求項１２】
下記式（Ｉａ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化２】
2011043387.tif 000047
［式中、
Ｒ１ｘおよびＲ２ｘはそれぞれ同一または異なって、（ａ）Ｃ１−６アルキル基、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基または（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、（ｄ）Ｒ１ｘとＲ２ｘは、結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘおよびＲ５ｘはそれぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ６ｘは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ７ｘはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を示す。
ただし、Ｒ７ｘがＣ１−６アルキル基であるとき、Ｒ１ｘおよびＲ２ｘの少なくとも一方は、（ａ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基または（ｂ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基である。］
【請求項１３】
Ｒ１ｘがＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２ｘが（ａ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基または（ｂ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３ｘがＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ｘが水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５ｘがハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である
請求項１２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１ｘがＣ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基であり；
Ｒ２ｘがテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基である
請求項１３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３ｘがハロゲン原子、メトキシ基またはＣ１−６アルコキシメチル基であり、
Ｒ４ｘが水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５ｘがハロゲン原子またはメトキシ基である
請求項１３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３ｘがＣ１−６アルコキシメチル基である請求項１５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６ｘが水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７ｘがメチル基またはエチル基である
請求項１３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１ｘがＣ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基であり；
Ｒ２ｘがテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基であり；
Ｒ３ｘがＣ１−６アルコキシメチル基であり、
Ｒ４ｘが水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５ｘがハロゲン原子またはメトキシ基であり；
Ｒ６ｘが水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７ｘがメチル基またはエチル基である
請求項１３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＣＲＦ」という。）受容体拮抗活性を有する新規化合物、その薬理学的に許容される塩およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成る神経ペプチドであり、ＣＲＦは視床下部において生成・分泌され、ストレスによる副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促す他、ＣＲＦは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質として働き、ストレスに対する電気生理的、自律神経及び行動等を統合している。【０００３】
ＣＲＦ受容体にはＣＲＦ１受容体とＣＲＦ２受容体の２つのサブタイプが存在し、ＣＲＦ１受容体は大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体、扁桃核等に多く分布することが報告されている。
また、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する多くの低分子化合物において、うつ、不安症、ストレス性疾患、その他さまざまな疾患の治療剤になりうることが示されている。（非特許文献１参照）【０００４】
ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物として、２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル基を持つ化合物等（特許文献１参照）が開示されているが、本願発明であるピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール骨格を有する化合物は、一切開示も示唆もされていない。【０００５】
ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール骨格を有する化合物としては、以下の化合物が開示されているものの、その用途は比色測定である。（特許文献２  実施例１６参照）
【化１】
2011043387.tif 000003
【０００６】
ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有するピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール骨格を有する以下の化合物が、特許文献３（国際公開日：２００９年１０月２２日）に開示されている。
【化２】
2011043387.tif 000004
（式中、Ｒ１は式−Ａ１１−Ａ１２を意味し、Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し、Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２−エチレン基を意味し、Ａ１２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３−６シクロアルキル基を意味し、Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し、Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。）【０００７】
また、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有するピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール骨格を有する以下の化合物が、特許文献４（国際公開日：２０１０年２月１１日）に開示されている。
【化３】
2011043387.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロアルキル基を意味し、Ｒ２は、それぞれ置換されてもよい、フェニル基、５あるいは６員へテロアリール基または二環式へテロアリール基を意味し、Ｒ４は、ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＲ１０等を意味する。）
特許文献３および特許文献４は、いずれも本願の基礎出願（日本国特許出願第２００９−２３４１１１号および米国仮出願第６１／２４９７４１号；いずれも２００９年１０月８日出願）の出願日以降に公開されたものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４９７４号明細書
【特許文献２】米国特許第５２３４８１８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９／１２８３８３号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０１５６２８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２４：１０８９−１０９８（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール化合物は一切知られていない。また、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する化合物は報告されているが、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、医薬として、十分な薬理活性、安全性、体内動態等を有するという点で必ずしも十分とは言えなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
以上の現状を鑑みて、本発明者らは、鋭意検討の結果、優れたＣＲＦ受容体アンタゴニストとして十分な薬理活性、安全性、体内動態を有し、うつ病、不安症、過敏性腸症候群等の疾患の予防剤または治療剤として有用な新規化合物を見出した。【００１２】
すなわち、本発明は以下＜１＞から＜２２＞に関する。
＜１＞  下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化４】
2011043387.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって、（ａ）水素原子、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基または（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、（ｅ）Ｒ１とＲ２は、結合する窒素原子とともにピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ６は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を示す］
＜２＞  Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が（ａ）水素原子、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基または（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｒ４が水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜３＞  Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基であり；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基である＜２＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜４＞  Ｒ３がハロゲン原子、メトキシ基またはＣ１−６アルコキシメチル基であり、
Ｒ４が水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子またはメトキシ基である＜２＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜５＞  Ｒ６が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７がメチル基またはエチル基である＜２＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜６＞  Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基であり；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基であり；
Ｒ３がハロゲン原子、メトキシ基またはＣ１−６アルコキシメチル基であり、
Ｒ４が水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子またはメトキシ基であり；
Ｒ６が水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７がメチル基またはエチル基である＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜７＞  ＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
＜８＞  ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである＜７＞記載の医薬組成物。
＜９＞  ＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
＜１０＞  ＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常もしくは認知症の治療剤または予防剤。
＜１１＞  ＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤。
＜１２＞  下記式（Ｉａ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【化５】
2011043387.tif 000007
［式中、
Ｒ１ｘおよびＲ２ｘはそれぞれ同一または異なって、（ａ）Ｃ１−６アルキル基、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基または（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、（ｄ）Ｒ１ｘとＲ２ｘは、結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘおよびＲ５ｘはそれぞれ同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ６ｘは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ７ｘはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を示す。
ただし、Ｒ７ｘがＣ１−６アルキル基であるとき、Ｒ１ｘおよびＲ２ｘの少なくとも一方は、（ａ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基または（ｂ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基である。］
＜１３＞  Ｒ１ｘがＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２ｘが（ａ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基または（ｂ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３ｘがＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ｘが水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５ｘがハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である
＜１２＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１４＞  Ｒ１ｘがＣ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基であり；
Ｒ２ｘがテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基である
＜１３＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１５＞  Ｒ３ｘがハロゲン原子、メトキシ基またはＣ１−６アルコキシメチル基であり、
Ｒ４ｘが水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５ｘがハロゲン原子またはメトキシ基である
＜１３＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１６＞  Ｒ３ｘがＣ１−６アルコキシメチル基である＜１５＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１７＞  Ｒ６ｘが水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７ｘがメチル基またはエチル基である
＜１３＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１８＞  Ｒ１ｘがＣ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基であり；
Ｒ２ｘがテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基であり；
Ｒ３ｘがＣ１−６アルコキシメチル基であり、
Ｒ４ｘが水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５ｘがハロゲン原子またはメトキシ基であり；
Ｒ６ｘが水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７ｘがメチル基またはエチル基である
＜１３＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１９＞  ＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防方法。
＜２０＞  うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤を製造するための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
＜２１＞  うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防のための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜２２＞  うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防のための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１３】
ＣＲＦレセプターアンタゴニストは種々の疾患に有効であるとの以下の報告がなされている。
（１）うつ病、抑うつ症状、不安症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、うつ病、うつ症状、不安症状等の改善に有効である。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４：１７１−１８１（２０００））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、ラットにおいて抗不安作用を示す。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１３：３７３−３８０（２００１））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６が、ラットにおいて抗うつ、抗不安作用を示す。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９２：１９５−２０１（２００４））
（２）過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）が、ＩＢＳ患者の腸の運動亢進を抑制し、腹痛や不安を減少させる。（Ｇｕｔ  ２００４；  ５３：９５８−９６４）
（３）睡眠障害、不眠症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、特に高度の不安症ラットにおけるストレス性睡眠障害を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６：１９７−２０８（２００２））
（４）アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６が、ラットでのストレスにより惹起されたアルコールを求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５０：３１７−３２４（２０００））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）は、エタノール禁断によるラットの不安行動を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０５：２５−３２（１９９３））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６はラットでのストレスにより惹起された薬物（ヘロイン、コカイン）を求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３７：１８４−１９０（１９９８））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６を前処置することにより、ナルトレキソン誘導によるモルヒネの禁断症状を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４：１９９−２０８（２０００））
（５）ストレスに伴う胃腸機能異常
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ−２７９１４は水回避ストレスによるラット排便を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８９３：２９−３５（２００１））
（６）神経性食思不振症、摂食障害
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）やＣＲＡ１０００が、ストレスによる摂食低下を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２３：２２１−２２５（１９９９））
（７）術後イレウス
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６は術後の胃排出遅延を回復する。（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２５：６５４−６５９（２００３））
（８）認知症、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６は急性ストレス後の学習障害を抑制する。（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３８：２０７−２１３（２００３））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）はストレスによる脳内アミロイド−β上昇を抑制する。（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１０４：１０６７３−１０６７８（２００７））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４はＴｇ２５７６トランスジェニックマウスにおいてストレスによるＡβ上昇およびＡβプラーク沈着を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０８：１６５−１７５（２００９））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるａｎｔａｌａｒｍｉｎはストレスによる海馬のタウのリン酸化を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（２４）：６５５２−６５６２（２００７））
（９）虚血性神経障害、脳卒中
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）が、虚血性及び興奮毒性脳障害を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５６：４０５−４０８（１９９４））
（１０）興奮毒性神経障害
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｓｒｅｓｓｉｎが、カイニン酸により誘導される興奮毒性神経障害を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７４４：１６６−１７０（１９９７））
（１１）けいれん、てんかん
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４は辺縁系発作（ＣＲＦ投与によって誘発されるけいれん、てんかん）を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７０：８９−９５（１９９７））
（１２）高血圧
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｎｔａｌａｒｍｉｎはＣＲＦの脳室内投与により誘導される高血圧を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８８１：２０４−２０７（２０００））【００１４】
本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、下記記載の薬理試験例における活性データにて示されているように、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する。従って、上記のＣＲＦ受容体拮抗作用と各疾患の治療、予防への効果との関連性を示した上記各文献から、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療・予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【００１６】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。従って例えば、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
【００１７】
また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。
【００１８】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えば、フッ素原子、塩素原子を挙げることができる。
【００２０】
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。
【００２１】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合した酸素原子を意味し、具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２２】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、（２−プロピルオキシ）メチル基、６−ヘキシルオキシヘキシル基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書における「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合した硫黄原子を意味し、具体例としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、２−プロピルチオ基、１−ペンチルチオ基、１−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書における「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜６個の単環である飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙られる。
【００２５】
本明細書における「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ３−６シクロアルキル基」で置換された前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２−シクロプロピルエチル基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書における「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が結合した酸素原子を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２７】
本明細書における「Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」が結合した前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシメチル基、シクロブチルオキシメチル基、１−（シクロプロピルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシメチル基等が挙げられる。
【００２８】
本明細書における「テトラヒドロピラニル基」とは、具体例としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基が挙られるが、好適にはテトラヒドロピラン−４−イル基である。
【００２９】
本明細書における「テトラヒドロピラニルメチル基」とは、具体例としては、例えば、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル基、（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル基、（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル基である。
【００３０】
本明細書における「テトラヒドロフリルメチル基」とは、具体例としては、例えば、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル基、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル基である。
【００３１】
本明細書における「ジオキサニルメチル基」とは、具体例としては、例えば、（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル基、（１，３−ジオキサン−５−イル）メチル基、（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル基等が挙げられるが、好適には（１，３−ジオキサン−５−イル）メチル基である。
【００３２】
本明細書における「不安症」とは、狭義の不安症だけでなく、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害等、不安症の下位概念に該当する疾患、および不安症に関連性の高い疾患も意味する。
【００３３】
本明細書における「認知症」とは、狭義の認知症だけでなく、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症等、認知症の下位概念に該当する疾患、および認知症に関連性の高い疾患も意味する。
【００３４】
本明細書における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等があげられる。
【００３５】
本明細書における「薬理学的に許容される塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．１〜約５分子であり、より好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．５〜約２分子であり、さらに好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。
【００３６】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等があげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等があげられる。
【００３７】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、式（Ｉ）におけるＲ１および式（Ｉａ）におけるＲ１ｘは、好適にはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基であり、より好適にはＣ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはシクロプロピルメチル基である。
【００３９】
本明細書中、式（Ｉ）におけるＲ２および式（Ｉａ）におけるＲ２ｘは、好適には（ａ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基または（ｂ）テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基およびジオキサニル基から選ばれる環式基で置換されたＣ１−６アルキル基であり、より好適にはテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基である。
【００４０】
本明細書中、式（Ｉ）におけるＲ３および式（Ｉａ）におけるＲ３ｘは、好適にはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子であり、より好適にはハロゲン原子、メトキシ基またはＣ１−６アルコキシメチル基であり、さらに好適にはＣ１−６アルコキシメチル基である。
【００４１】
本明細書中、式（Ｉ）におけるＲ４および式（Ｉａ）におけるＲ４ｘは、好適には水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好適には水素原子またはメトキシ基である。
【００４２】
本明細書中、式（Ｉ）におけるＲ５および式（Ｉａ）におけるＲ５ｘは、好適にはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好適にはハロゲン原子またはメトキシ基である。
【００４３】
本明細書中、式（Ｉ）におけるＲ６および式（Ｉａ）におけるＲ６ｘは、好適には水素原子またはメチル基である。
【００４４】
本明細書中、式（Ｉ）におけるＲ７および式（Ｉａ）におけるＲ７ｘは、好適にはメチル基またはエチル基である。
【００４５】
（一般製造法）
以下に本願発明にかかる化合物の一般製造法を示すが、これらに限定されるものではない。また、本発明化合物の一般製造法における各原料化合物・各種試薬は、塩あるいは溶媒和物（特に水和物）を形成していてもよい。
なお、以下に記述されている室温とは、約１０℃から３５℃の範囲をいう。
【００４６】
本発明にかかる一般式（Ｉ）で表される化合物は下記の製造方法により製造することができる。
【００４７】
＜製造法Ａ＞
【化６】
2011043387.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記定義と同義であり、Ｒ７ａはＣ１−６アルキル基を意味し、Ｐ１はアミノ基の保護基を意味し、Ａはハロゲン原子を意味する。また、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれぞれ、Ｒ２ａＣＨ２基およびＲ２ｂＲ２ｃＣＨ基がＲ２となる基を意味する。］
【００４８】
工程Ａ−１
本工程は、マロン酸ジエチルａ−１を溶媒中、マグネシウム（１〜２倍モル当量）で処理し、化合物ａ−２と反応させることにより、化合物ａ−３を得る工程である。
本工程は、具体的には後述する製造例１−１等に記載された反応条件、反応後操作、精製方法に準じて行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００４９】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適にはエタノールと四塩化炭素の混合溶媒である。
【００５０】
化合物ａ−２は化合物ａ−１に対して０．９〜１．２モル当量用いるのが好ましい。
【００５１】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
【００５２】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜５時間である。
【００５３】
工程Ａ−２
本工程は、化合物ａ−３を溶媒中、ヒドラジン塩酸塩（１〜２倍モル当量）と反応させることにより、化合物ａ−４を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００５４】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適にはエタノールである。
【００５５】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
【００５６】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【００５７】
工程Ａ−３
本工程は、化合物ａ−４をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基の存在下、化合物ａ−５を反応させた後、溶媒中、酸で処理することにより、化合物ａ−６を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００５８】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
【００５９】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン等、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム等である。塩基は、化合物ａ−４に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜１．５倍モル当量である。
【００６０】
用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。好適には、ｐ−トルエンスルホン酸である。酸は、化合物ａ−４に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜１．５倍モル当量である。
【００６１】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
【００６２】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【００６３】
工程Ａ−４
本工程は、溶媒中、化合物ａ−６の加水分解により、化合物ａ−７を得る工程であり、具体的には、後述する製造例１−４の方法に準じて行うことができる。
【００６４】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、好適には、アルコール系溶媒、より好適には、エタノールである。
【００６５】
加水分解に用いる試薬としては、通常のエステル加水分解に用いられている試薬を用いることができ、特に限定はされないが、好適には５〜５０倍容量の２規定水酸化ナトリウム水溶液、２規定水酸化カリウム水溶液などである。
【００６６】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温〜８０℃である。
【００６７】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜１２時間であり、より好適には、１〜３時間である。
【００６８】
工程Ａ−５
本工程は、化合物ａ−７を塩基存在下、酸アジド誘導体を経由して、ｔｅｒｔ−ブタノールと反応させ、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位等の転位反応を行い、化合物ａ−８を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００６９】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等で、これらを単独または混合して用いることができる。
【００７０】
塩基は、出発原料、試薬等により異なり、特に限定されないが、好適には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン等で、これらを単独または混合して用いることができる。塩基は、化合物ａ−７に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好適には１〜２倍モル当量である。
【００７１】
アジド化剤は、出発原料、試薬等により異なり、特に限定されないが、好適には、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等である。アジド化剤は、化合物ａ−７に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好適には１〜１．５倍モル当量である。
【００７２】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常は−１０℃〜２５０℃であり、好適には、１００℃〜２００℃である。
【００７３】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、好適には、１〜１０時間である。
【００７４】
別法として、前記酸アジド誘導体を合成するために、カルボン酸誘導体を酸クロライドや混合酸無水物に誘導し、次いでアジド化剤（例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等）と反応に付すことにより、酸アジド誘導体にすることもできる。この場合、アジド化剤は１〜３倍当量、塩基を１〜５倍当量、ｔｅｒｔ−ブタノールを１〜５０倍当量もしくは溶媒として用いることが望ましい。さらに、別法として、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位反応によって化合物ａ−８を得ることができる。
【００７５】
工程Ａ−６
本工程は、塩基存在下、化合物ａ−８とハロゲン化アルキルである化合物ａ−９とを溶媒中反応させて化合物ａ−１０を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００７６】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、アミド系溶媒であり、より好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００７７】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属系塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属系塩基、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム等である。塩基は、化合物ａ−８に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【００７８】
化合物ａ−９は、化合物ａ−８に対し、１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【００７９】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【００８０】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜１２時間であり、より好適には、０．５〜２時間である。
【００８１】
工程Ａ−７
本工程は化合物ａ−１０のアミノ基の保護基を脱保護して、化合物ａ−１１を得る工程である。
アミノ基の保護基の脱保護反応は、保護基の種類等により異なり、特に限定されないが、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基等の場合、酸性条件下で脱保護を行うことができる。
【００８２】
本反応に用いる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられるが、好ましくはトリフルオロ酢酸である。酸は化合物ａ−１０に対して１〜１００倍容量を用いることができる。
【００８３】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸等があげられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
【００８４】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【００８５】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜６時間である。
【００８６】
工程Ａ−８
本工程は化合物ａ−１１と、Ｒ２に対応するアルデヒドまたはケトンである化合物ａ−１２または化合物ａ−１３を還元剤存在下、還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物ａ−１４を得る工程である。
【００８７】
還元剤は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている還元剤を用いることができ、本反応は特に限定されないが、例えば、ボラン、水素化ホウ素錯体化合物等を挙げることができ、好ましくはα−ピコリンボランあるいはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。還元剤は、化合物ａ−１１に対して０．５〜３倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【００８８】
化合物ａ−１２または化合物ａ−１３は、化合物ａ−１１に対し、１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【００８９】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸等があげられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
【００９０】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【００９１】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜１２時間であり、より好適には、１〜６時間である。
【００９２】
＜製造法Ｂ＞
【化７】
2011043387.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは前記定義と同意義を示し、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。またＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれＲ１ａＣＨ２基およびＲ１ｂＲ１ｃＣＨ基がＲ２となる基を意味する。］
【００９３】
工程Ｂ−１
本工程は、化合物ｂ−１を溶媒中、グリニヤール試薬ｂ−２（１〜２倍モル当量）で処理し、化合物ｂ−３を得る工程である。
本工程は、具体的には後述する実施例４ａなどに記載された反応条件、反応後操作、精製方法に準じて行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００９４】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒があげられる。好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルである。
【００９５】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜室温（反応容器中の内温）である。
【００９６】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜５時間である。
【００９７】
工程Ｂ−２
本工程は、化合物ｂ−３を溶媒中、酸化剤で処理し、化合物ｂ−４を得る工程である。
【００９８】
本工程は、具体的には後述する実施例４ａなどに記載された反応条件、反応後操作、精製方法に準じて行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００９９】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、アセトン、ジクロロメタン、ｎ−へキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水等で、これらを単独または混合して用いることができる。
【０１００】
酸化剤は、出発原料、試薬等により異なり、特に限定されないが、過マンガン酸カリウム、酸化銀、活性二酸化マンガン、二クロム酸ピリジニウム、亜塩素酸ナトリウム、４−メチルモルホリン−４−オキシド（１〜５％モル当量のテトラプロピルアンモニウムパールテネート触媒）等で、これらを単独または混合して用いることができる。酸化剤は、化合物ｂ−３に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好適には１〜２倍モル当量である。
【０１０１】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常は−１０℃〜２００℃であり、好適には、室温である。
【０１０２】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜２４時間である。
【０１０３】
工程Ｂ−３
本工程は、溶媒中、塩基存在下、化合物ｂ−４をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホネート（１〜２倍モル当量）によるシリル化、臭素化、脱シリル化剤による反応により、化合物ｂ−５を得る工程である。
【０１０４】
本シリル化反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、へキサン、ペンタン等があげられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
【０１０５】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好適にはトリエチルアミン等である。この場合、塩基は、化合物ｂ−４に対して３〜５倍モル当量用いることが好ましい。
【０１０６】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜室温である。
【０１０７】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．１〜１２時間である。
【０１０８】
臭素化反応は通常、シリル化反応に引き続きワンポットで行われる。臭素化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン等である。この場合、臭素化剤は、化合物ｂ−４に対して１〜２倍モル当量用いることが好ましい。
【０１０９】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜室温である。
【０１１０】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜２４時間である。
【０１１１】
脱シリル化反応の溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、へキサン、ペンタン等があげられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
【０１１２】
脱シリル化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、フッ化水素、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等があげられる。好適にはフッ化テトラブチルアンモニウムである。この場合、脱シリル化剤は、化合物ｂ−４に対して０．５〜１倍モル当量用いることが好ましい。
【０１１３】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜室温である。
【０１１４】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．１〜１２時間である。
【０１１５】
工程Ｂ−４
本工程は、塩基存在下、溶媒中、化合物ｂ−５と化合物ｂ−６を反応させることにより、化合物ｂ−７を得る工程である。
【０１１６】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アミド系溶媒、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１１７】
塩基は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが望ましい。塩基は、化合物ｂ−５に対して、２〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは２〜４倍モル当量である。
【０１１８】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温〜８０℃である。
【０１１９】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、２〜１０時間である。
【０１２０】
工程Ｂ−５
本工程は、溶媒中、酸存在下、化合物ｂ−７をマイクロウェーブで処理することにより、化合物ｂ−８を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０１２１】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
【０１２２】
用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。好適には、ｐ−トルエンスルホン酸である。酸は、化合物ｂ−７に対して１〜３倍モル当量用いることができる。
【０１２３】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜２００℃である。
【０１２４】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【０１２５】
工程Ｂ−６
本工程は、溶媒中、化合物ｂ−８をニトロソ化することにより、化合物ｂ−９を得る工程である。
【０１２６】
反応条件としては、通常の芳香環化合物のニトロソ化の反応条件を用いることができ、例えば、１〜５モル当量の亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等を１０〜１００モル当量の塩酸や硫酸などの存在下、水溶媒中で行うのが好ましい。
【０１２７】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜室温である。
【０１２８】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．１〜３時間であり、より好適には、０．５〜１時間である。
【０１２９】
工程Ｂ−７
本工程は、化合物ｂ−９を還元することにより、化合物ｂ−１０を得る工程である。
【０１３０】
１〜１０モル当量の亜鉛、鉄、塩化スズ（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）と１〜２０モル当量の酸の存在下、化合物ｂ−９を還元することができる。用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸等である。
【０１３１】
パラジウム−カーボン等の触媒存在下、水素によって還元することもできる。触媒は化合物ｂ−９に対して重量比５〜５０％用いることが好ましい。
【０１３２】
用いる溶媒は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
【０１３３】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、０℃〜室温である。
【０１３４】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【０１３５】
工程Ｂ−８
本工程は、溶媒中、化合物ｂ−１０と、Ｒ１に対応するアルデヒドまたはケトンである化合物ｂ−１１または化合物ｂ−１２とを還元剤で処理することにより、化合物ｂ−１３を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０１３６】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸等があげられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
【０１３７】
還元剤は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている還元剤を用いることができ、本反応は特に限定されないが、例えば、ボラン、水素化ホウ素錯体化合物等を挙げることができ、好ましくはα−ピコリンボランあるいはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。還元剤は、基質に対して１．５〜５倍モル当量用いることができる。
【０１３８】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【０１３９】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜１０時間である。
【０１４０】
工程Ｂ−９
本工程は、溶媒中、化合物ｂ−１３と、Ｒ２に対応するアルデヒドまたはケトンである化合物ａ−１２または化合物ａ−１３とを還元剤で処理することにより、化合物ｂ−１４を得る工程である。本工程は工程Ｂ−８に引き続き単離することなくワンポットで同様に繰り返すことにより行うことができる。または単離したのち、製造法Ａの工程Ａ−８と同様に行うこともできる。
【０１４１】
＜製造法Ｃ＞
【化８】
2011043387.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ６ａおよびＰ１は前記定義と同意義を示す。］
本製造法Ｃは、前記製造法Ｂにおける工程Ｂ−８および工程Ｂ−９の別法である。
【０１４２】
工程Ｃ−１
本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｂ−１とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｃ−１を得る工程である。
本工程は、公知のアミノ基の保護基の導入反応を用いることができるが、具体的には、後述する実施例１４ａの方法に準じて行うことができる。
【０１４３】
アミノ基の保護試薬としては、公知のものを用いることができるが、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどを挙げることができる。化合物ｃ−１に対して１〜１．５倍モル当量用いることができる。
【０１４４】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、ハロゲン化炭化水素系溶媒、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０１４５】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン等である。化合物ｃ−１に対して１〜２倍モル当量用いることができる。
【０１４６】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【０１４７】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、４時間である。
【０１４８】
工程Ｃ−２
本工程は化合物ｃ−１の保護されたアミノ基をアルキル化し、アミノ基の保護基を脱保護し、次いで還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物ｂ−１４を得る工程である。前記製造法Ａにおける工程Ａ−６、工程Ａ−７、工程Ａ−８と同様の方法で行うことができる。
【０１４９】
［反応処理方法］
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶媒を加える。混合物を充分振とう後、静置し、分離する二層のうち目的化合物を含む層を分取する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶媒を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。当該層が有機層の場合、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的化合物を得ることができる。また、当該層が水層である場合、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を得ることができる。
【０１５０】
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶媒、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
【０１５１】
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、適宜乾燥し、目的化合物を得ることができる。
【０１５２】
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物の処理操作で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
【０１５３】
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
【０１５４】
［精製方法］
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
【０１５５】
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶媒または複数の混合溶媒を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水等で冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
【０１５６】
採取した目的化合物が固体または液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有する場合等は、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）等を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノール等の高極性溶媒での溶出が必要な場合等は、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒で目的化合物を溶出させ、溶媒を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
【０１５７】
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。目的化合物によって、適宜、温度、減圧度を調整し、蒸留法の常法により、目的化合物を得ることができる。
【０１５８】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩の状態に、常法に従って変換することができる。
【０１５９】
また逆に、本発明に係る化合物が塩として得られる場合、常法に従って、前記の化合物のフリー体に変換することができる。
【０１６０】
また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【０１６１】
［製剤］
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
【０１６２】
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
【０１６３】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
【０１６４】
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で３０μｇ〜１０ｇ（好適には０．１ｍｇ〜１ｇ）、外用剤の場合には、３０μｇ〜２０ｇ（好適には１００μｇ〜１０ｇ）、注射剤の場合には、３０μｇ〜１ｇ（好適には１００μｇ〜１ｇ）をそれぞれ１日に１回投与または数回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
【実施例】
【０１６５】
本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０１６６】
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【０１６７】
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ：  プロトン核磁気共鳴
δ：化学シフト
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒ．ｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｓｅｐｔ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ｎ−：ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）
ｓ−：セカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔｅｒｔ−：ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＥＧＴＡ：グリコールエーテルジアミン四酢酸（Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
減圧下とは、真空ポンプ、水流ポンプ等を用い、約１〜５０ｍｍＨｇの減圧度の状態であることを示す。【０１６８】
本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈもしくは３４０−４００ｍｅｓｈ）、Ｂｉｏｔａｇｅ社のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ−ＳＩＬ、孔径６０Å、粒子径３２−６３μｍ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。【０１６９】
本実施例中に記載されている「（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「（ＮＨ）シリカゲル」とは、特に記載のない限り、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ａｍｉｎｏ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。【０１７０】
「室温」とは、約１０℃から３５℃の範囲をいう。％は特記しない限り重量パーセントを示す。【０１７１】
［製造例１−１］ジエチル  アセチルマロネート
【化９】
2011043387.tif 000011
マロン酸ジエチル（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、マグネシウム削り状（２４３ｍｇ，１０ｍｏｌ）とエタノール（１．９３ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２５０μＬ，２．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらにこの反応混合液を８５℃で１時間加熱還流した後、０℃に冷却しアセチルクロライド（７１４μＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液を室温に戻し３日間攪拌した後、５％塩酸を０℃で加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を乾燥して、標記化合物（１．５４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を得た。【０１７２】
［製造例１−２］エチル  ５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボキシレート
【化１０】
2011043387.tif 000012
ジエチル  アセチルマロネート（２．９９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一塩酸塩（１．５２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１０時間加熱還流した。反応混合液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて生じた固体を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、標記化合物（０．７４ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０１７３】
［製造例１−３］エチル  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−カルボキシレート
【化１１】
2011043387.tif 000013
エチル  ５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボキシレート（６２６ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５０９ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０分間攪拌した。この反応混合液に、２−ブロモ−２’，４’−ジクロロアセトフェノン（９８６ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。乾燥させた残渣をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７００ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（２１ｍＬ）およびトルエン（６０ｍＬ）と混合させ、この混合液をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を用いて水を除去しながら１２０℃で５時間加熱還流した。反応混合液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶液（５：１）を加え、生じた固体を濾過し、乾燥させ、標記化合物（３９１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７４】
［製造例１−４］３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−カルボキシリックアシッド
【化１２】
2011043387.tif 000014
エチル  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−カルボキシレート（３９１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５．７５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．７５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。さらに８５℃で２．５時間加熱還流した。反応混合液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水と２Ｎ塩酸水溶液を加え、液性を酸性とした。生じた固体を濾過し、乾燥することにより、標記化合物（３４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５７（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７５】
［製造例１−５］ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル］  カルバメート
【化１３】
2011043387.tif 000015
３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−カルボキシリックアシッド（４０．９ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（３１μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．９μＬ，０．１５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２４０μＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間２０分間加熱還流した。反応混合液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、不溶な固体を濾過したのち、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：５０％）で精製し、標記化合物（３２．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５８（ｍ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５８（ｍ，１Ｈ）．【０１７６】
［製造例２−１］ジエチル  プロピオニルマロネート
【化１４】
2011043387.tif 000016
マロン酸ジエチル（１５ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０６ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、マグネシウム削り状（２．２８ｇ，９３．８ｍｏｌ）とエタノール（１８．１ｍＬ，３０９ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２．３４ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらにこの反応混合液を８５℃で１時間加熱還流した後、０℃に冷却しプロピオニルクロライド（８．２ｍＬ，９３．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液を室温に戻し３日間攪拌した後、５％塩酸を０℃で加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を乾燥して、標記化合物（１８．５２ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を得た。【０１７７】
［製造例２−２］エチル  ５−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボキシレート
【化１５】
2011043387.tif 000017
ジエチル  プロピオニルマロネート（５ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）の酢酸（２３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．４６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１２０℃で３時間加熱還流した。反応混合液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて生じた固体を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、標記化合物（１．１９ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０１７８】
［製造例２−３］エチル  ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−カルボキシレート
【化１６】
2011043387.tif 000018
エチル  ５−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１０分間攪拌した。この反応混合液に、２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン（７０２ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。乾燥させた残渣をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５１５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．５ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）と混合させ、この混合液をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を用いて水を除去しながら１２０℃で４時間加熱還流した。反応混合液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３３％→５０％）で精製し、標記化合物（３５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．４２（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７９】
［製造例２−４］３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−カルボキシリックアシッド
【化１７】
2011043387.tif 000019
エチル  ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−カルボキシレート（３５９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．２０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．２０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。さらに８５℃で２．５時間加熱還流した。反応混合液を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水と２Ｎ塩酸を加え、液性を酸性とした。生じた固体を濾過し、少量の水で洗浄した後、乾燥することにより、標記化合物（２６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８０】
［製造例２−５］ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル］  カルバメート
【化１８】
2011043387.tif 000020
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−カルボキシリックアシッド（２６３ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２．７ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１９７μＬ，０．９１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３９μＬ，１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５２ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間加熱還流した。反応混合液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾過したのち、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：５０％）で精製し、標記化合物（１３３．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，９Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．８８（ｍ，１Ｈ）．【０１８１】
［実施例１］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
（１ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  （シクロプロピルメチル）［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル］  カルバメート【０１８２】
【化１９】
2011043387.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル］  カルバメート（３２．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４．０８ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロミド（１６．５μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：５０％）で精製し、標記化合物（１８．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１２−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．６１（ｍ，１０Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．６６−８．７８（ｍ，１Ｈ）．【０１８３】
（１ｂ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化２０】
2011043387.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチル  （シクロプロピルメチル）［３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル］  カルバメート（７７ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えて４０分間攪拌した後、再度トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し得られた残渣を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、この反応混合液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（４０．２μＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５６ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：２０％）で精製し、標記化合物（４２．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．３９−０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．９２（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８４】
［実施例２］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
（２ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  （シクロプロピルメチル）［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル］  カルバメート
【化２１】
2011043387.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル］  カルバメート（１３３ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１６．５ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロミド（６６．５μＬ，０．６８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらに、水素化ナトリウム（１６．５ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロミド（６６．５μＬ，０．６８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３３％）で精製し、標記化合物（６２．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１２−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．６０（ｍ，１２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８５】
（２ｂ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化２２】
2011043387.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル  （シクロプロピルメチル）［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル］  カルバメート（６２．９ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、この反応混合液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（３２．４μＬ，０．２８４ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４５．１ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３３％）で精製し、標記化合物（２５．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０２−０．０８（ｍ，２Ｈ）、０．３７−０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８６】
［実施例３］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化２３】
2011043387.tif 000025
実施例３の化合物は実施例２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０７（ｍ，２Ｈ）、０．３９−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）．【０１８７】
［実施例４］３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
（４ａ）１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］プロパン−１−オン
【化２４】
2011043387.tif 000026
２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ  Ｎｏ．１１４９７３−０４−５］（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９８７），４０（１１），１８４１−５０．）（１５．６ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、エチル臭化マグネシウム（１Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、９５ｍＬ）を加え、同温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］プロパン−１−オルの粗生成物（１７．９ｇ）を得た。
得られたアルコールを塩化メチレン（１３５ｍＬ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温でモレキュラーシーブス４Ａ（３７ｇ）、４−メチルモルフォリン−４−オキシド（１３．５ｇ，１１５ｍｍｏｌ）、テトラプロピルアンモニウムパールテネート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えたのち、少量のシリカゲルでろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：１０％→３０％）で精製し、標記化合物（１６．２ｇ，６８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ）．【０１８８】
（４ｂ）２−ブロモ−１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］プロパン−１−オン
【化２５】
2011043387.tif 000027
１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］プロパン−１−オン（１６．２ｇ，６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８．５ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート（２３．４ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を加えたのち、同温で２０分間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．２ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え５分間攪拌したのち、室温で１時間攪拌した。その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を室温で１０分おきに３回加えたのち、室温で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：１０％→２５％）で精製し、標記化合物とそのエノールシリルエーテルの混合物を得た。
得られた混合物のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、３４ｍＬ）を加え、同温で１０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：１０％→３０％）で精製し、標記化合物（１９．６ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ）．【０１８９】
（４ｃ）１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−［（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］プロパン−１−オン
【化２６】
2011043387.tif 000028
２−ブロモ−１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］プロパン−１−オン（７ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）および３−エチル−２−ピラゾリン−５−オン［ＣＡＳ  Ｎｏ．１１０４７５−２１−３］（ＷＯ２００２０６６４３９）（９．７ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（１４ｇ，４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：２５％→９０％）で精製し、標記化合物（４．６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ）．【０１９０】
（４ｄ）３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール
【化２７】
2011043387.tif 000029
１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］プロパン−１−オン（４．６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を酢酸（３４ｍＬ）に溶解し、マイクロウエーブ反応装置（１６０℃，３ｂａｒ）で４時間反応させた。放冷後、４０℃以下で減圧下酢酸を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：１０％→７０％）で精製し、標記化合物と原料のアセチルアミドの混合物（３．５ｇ）を得た。
得られた混合物をメタノール（２５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（２ｇ）を加え、同温で３０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去したのち、飽和食塩水を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：１０％→１００％）で精製し、標記化合物（２．６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ）．【０１９１】
（４ｅ）３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化２８】
2011043387.tif 000030
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール（１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｎ，２４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（０．４２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶解したものを加え、同温で３０分間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ，２４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチル−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾールの粗生成物（１．１ｇ）を得た。
得られたニトロソ化合物と５％パラジウム−カーボン（含水５０％，０．５２ｇ）を酢酸エチル（３５ｍＬ）に懸濁させ、常圧下、水素雰囲気下で１時間攪拌した。窒素置換したのち、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：７５％→メタノール／酢酸エチル：２％）で精製し、標記化合物（０．５８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ）．【０１９２】
［実施例５］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化２９】
2011043387.tif 000031
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、酢酸（６０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）、α−ピコリンボラン錯体（２８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌したのち、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）、α−ピコリンボラン錯体（１６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間間撹拌したのち、減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：２０％→５０％）で精製し、標記化合物（２７ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ、２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０１９３】
以下、実施例６〜実施例９の化合物は実施例５と同様に合成した。
［実施例６］３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−Ｎ−イソブチル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３０】
2011043387.tif 000032
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ、２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０１９４】
［実施例７］Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３１】
2011043387.tif 000033
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．１１（ｍ，４Ｈ）、０．３５−０．４５（ｍ，４Ｈ）、０．８４−０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）．【０１９５】
［実施例８］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３２】
2011043387.tif 000034
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ、１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８０５（ｓ，３Ｈ），３．８１０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０１９６】
［実施例９］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−エチル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３３】
2011043387.tif 000035
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．１１（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ、１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０１９７】
［実施例１０］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２，６−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３４】
2011043387.tif 000036
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを用いて実施例４および５と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ）．【０１９８】
以下、実施例１１から実施例１３の化合物は実施例１０と同様に合成した。
［実施例１１］３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチル−２，６−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３５】
2011043387.tif 000037
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ、２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）．【０１９９】
［実施例１２］３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチル−２，６−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３６】
2011043387.tif 000038
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ、１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０１（ｓ，３Ｈ），３．８０５（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）．【０２００】
［実施例１３］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−２，６−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３７】
2011043387.tif 000039
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ、２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０２０１】
［実施例１４］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１，３−ジオキサン−５−イルメチル）−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
（１４ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  （３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル）カルバメート
【化３８】
2011043387.tif 000040
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン（４７０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６０μＬ，１．８７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：５０％→８０％）で精製し、標記化合物（５５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ）．【０２０２】
（１４ｂ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１，３−ジオキサン−５−イルメチル）−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化３９】
2011043387.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル）カルバメート（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（粉末）（３６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および５−ヨードメチル−［１，３］ジオキサン（８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１，３−ジオキサン−５−イルメチル）−６−エチル−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−イル）カルバメートの粗生成物（１３５ｍｇ）を得た。
得られた粗生成物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で一時間撹拌したのち、減圧下溶媒を留去した。
残渣のメタノール（３ｍＬ）に溶液に、室温で、酢酸（１００μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２０μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、α−ピコリンボラン錯体（３２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌したのち、減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン：１０％→２５％）で精製し、標記化合物（９１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．１１（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ、２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０２０３】
以下、実施例１５および実施例１６の化合物は実施例１４と同様に合成した。
［実施例１５］Ｎ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化４０】
2011043387.tif 000042
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ、２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０２０４】
［実施例１６］Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エチル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−７−アミン
【化４１】
2011043387.tif 000043
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０４−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ、２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０２０５】
［薬理試験例］
本発明化合物について、ＣＲＦ１受容体（ＣＲＦＲ１）への結合能を評価した。試験方法とその結果は以下の如くである。【０２０６】
試験例１
＜ＣＲＦＲ１結合実験＞
（１）ＣＲＦＲ１発現細胞の作製：
ＣＲＦＲ１結合実験の実験材料にはヒトＣＲＦＲ１を高発現した細胞の膜画分を用いた。ＣＲＦＲ１発現細胞は以下のように作製した。ｃＤＮＡライブラリーとしてｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ（ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅＴＭ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いてＣＲＦＲ１の全長遺伝子をＰＣＲ法により得た。得られたＤＮＡ断片をクローニングベクターに挿入し、塩基配列を確かめた。正しい塩基配列をもつｃＤＮＡを発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１ＴＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）につなぎ変えた。ＣＲＦＲ１発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞に遺伝子導入し、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法によりクローン化した。クローン細胞から以下に示す結合実験により、単位蛋白量あたりの膜画分とｓａｕｖａｇｉｎｅとの結合能が高いクローンを最終的に選択して実験に用いた。【０２０７】
（２）膜画分の調製：
（１）で得られたクローン細胞を集め、氷冷したｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（ＣＯＭＰＬＥＴＥＴＭ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社），ｐＨ７．３）で懸濁し、氷冷下、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）にて細胞を破砕（ｌｅｖｅｌ  ５，１０秒間，２−５回，氷冷下）した後、遠心分離（２，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）をし、上清を回収した。沈殿にｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｕｆｆｅｒを加え、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ処理（同上述条件）し、遠心分離（同上述条件）にて得られた上清を先の上清と併せた。これを、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ（１８，０００ｘｇ），３０分間，４℃）して細胞膜を得た。沈殿した細胞膜をｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｕｆｆｅｒで懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより細胞膜を破砕（ｌｅｖｅｌ  ５，１０秒，３−５回、氷冷下）し、分散懸濁液とした。タンパク質定量を行った。
以下の（１）または（２）の方法により、細胞膜画分として使用した。
（１）上記分散懸濁液のタンパク質濃度が２００μｇ／ｍｌとなるように０．１％ＢＳＡを含むｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｕｆｆｅｒにて希釈し細胞膜画分として使用した。
（２）上記分散懸濁液を凍結保存し、必要に応じて解凍後、再度分散し、希釈して細胞膜分とした。【０２０８】
（３）結合実験：
ＣＲＦとの結合競合実験は９６穴プレートを用いて、ＳＰＡ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）法により行った。細胞膜画分蛋白５μｇ，ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ  １ｍｇと１００ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を被検化合物存在下で２時間以上、室温で放置し、遠心（１，２００ｒｐｍ（２６０×ｇ），５分間，室温）後に各穴の放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）にて測定した。【０２０９】
（４）結合能の算出：
４，０００倍過剰量の非放射ｓａｕｖａｇｉｎｅを加えた場合の放射活性を非特異的な結合として各々の値から差し引き、被検化合物を加えてない放射活性を１００％（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、各値を％（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）で表した。被検化合物の濃度を横軸に、％（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）を縦軸にした結合阻害曲線よりＩＣ５０値を算出した。【０２１０】
＜試験結果＞
下表に示すように本発明にかかる化合物は、ＣＲＦＲ１に対し優れた結合能を示した。【０２１１】
【表１】
2011043387.tif 000044
【０２１２】
試験例２
＜マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価＞
（１）試験操作：
マウス明暗箱試験はＢｅｌｚｕｎｇ  Ｃ．，Ｍｉｓｓｌｉｎ  Ｒ．，ａｎｄ  Ｖｏｇｅｌ  Ｅ．（参考文献；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＲＯ１６−６０２８  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，３８８−３９１，１９８９）らの方法を改変して行った。この試験に用いる試験装置は、フタ付き黒色のアクリル箱（暗箱；１５ｘ１０ｘ２０ｃｍ）と上面開放の白色のアクリル箱（明箱；１５×２０×２０ｃｍ）を黒色のアクリルのトンネル（１０×７×４．５ｃｍ）で連結し、マウスが暗箱と明箱を自由に往来することが可能な明暗箱を用いた。但し、この試験装置において、行動観察のために明箱の前面（２０×２０ｃｍ）および背面（２０×２０ｃｍ）には透明なアクリルを用いた。明箱床面の照度が１５０Ｌｕｘになるように照明を設定した後、５週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバーより購入）を暗箱に導入して試験を開始した。この試験において、被検化合物は５％ジメチルスルホキシド、５％  Ｃｒｅｍｏｐｏｒ  ＥＬ、９０％生理食塩水に懸濁し、試験開始の１時間前に試験動物へ経口投与した。【０２１３】
（２）抗不安作用活性の算出：
試験開始から５分間のマウスの行動を観察した。マウスの四肢が明箱の床上にある状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、抗不安作用の指標とした。明所滞在時間をｖｅｈｉｃｌｅ投与群より有意に延長させた最小の投与量を求め、最小有効量（ＭＥＤ）とした。なお、ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と被験化合物投与群間の統計学的有意性については、同一試験に複数の用量を設定した場合は一元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔｔ型多重比較によって解析し、1用量のみを設定した場合はＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定によって解析した。【０２１４】
＜試験結果＞
実施例化合物５および１０は、マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価に対し優れた効果を示し、３０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）で統計学的に有意な抗不安作用を示した。【０２１５】
【表２】
2011043387.tif 000045
【産業上の利用可能性】
【０２１６】
本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ医薬として十分な薬理活性、安全性、体内動態を有する。【０２１７】
本発明の医薬組成物は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療または予防剤として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月21日(2012.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
＜製造法Ｂ＞
【化７】
2011043387.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは前記定義と同意義を示し、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。またＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれＲ１ａＣＨ２基およびＲ１ｂＲ１ｃＣＨ基がＲ１となる基を意味する。］
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ医薬として十分な薬理活性、安全性、体内動態を有する。
【国際調査報告】
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