(57)【要約】垂直の電磁攪拌は容積または容器の幾何学形状にかかわりなく、容器内の液体材料または懸濁において低い剪断、応力、乱流、カオス的混合を行うために使用される。磁気攪拌バーの運動は多数の磁界により制御される。磁界は非対称的な攪拌力学と、攪拌バーのランダムな運動を発生する一連の逐次的または非逐次的に付勢されたインダクタコイルによって発生され、液体材料を容器を通して穏やかに、効率的に混合させる。攪拌動作中にランダムおよび不規則パターンで攪拌バーを動かすことにより乱流およびカオス的混合力学を発生する。垂直の磁気攪拌のサポートに使用される攪拌バーは材料を迅速に穏やかに混合するために攪拌バーの長さを最大にすることによって混合プロセスの効率を最適化するように特別に設計される。
2005536330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器の液体の全体量に影響するようにカオス的混合を行う方法において、
ほぼ垂直に方向付けされるように磁気攪拌バーを容器中に挿入し、攪拌バーは容器の内側直径よりも大きい長さ、または容器の液体の深さの１／２より大きい深さを有し、
１以上のディメンションで攪拌バーに作用するように少なくとも１つの磁界を別々に付勢することにより液体中で攪拌バーの不規則な攪拌パターンを生成するステップを含んでいる方法。
【請求項２】
さらに、攪拌バーにほぼ垂直な上下運動を生成させるように少なくとも１つの磁界を供給するステップを含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項３】
容器に近接して位置された複数の制御可能な磁気駆動装置により形成される複数の磁界が存在し、方法はさらに、垂直の攪拌バーの水平運動により液体のカオス的で穏やかな混合動作を生成するために付勢シーケンスの停止、反転、ランダムな順序付けのうちの少なくとも１つにより磁気駆動装置の付勢シーケンスを変更するステップを含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項４】
付勢シーケンスは制御装置中に記憶され、反復可能である請求項３記載の方法。
【請求項５】
付勢シーケンスは特定の容器サイズまたは特定の混合される液体のタイプのうちの少なくとも一方に対してプログラムされることができる請求項３記載の方法。
【請求項６】
付勢シーケンスは最初に、攪拌バーに液体中の第１の流動パターンを生成させ、その後乱流を起こす第１の流動パターンを中断するように攪拌バーの運動を変更する請求項３記載の方法。
【請求項７】
さらに、インダクタコイルから容器付近まで延在するインダクタコアとして磁気駆動装置を設けるステップを含んでいる請求項３記載の方法。
【請求項８】
４つの磁気駆動装置が、容器に対して対向する対として構成されて設けられており、付勢シーケンスは、
順方向でペア１（A-C）を付勢し、ペア２（B-D）を付勢せず、
順方向でペア２（B-D）を付勢し、ペア１（A-C）を付勢せず、
逆方向でペア１（A-C）を付勢し、ペア２（B-D）を付勢せず、
逆方向でペア２（B-D）を付勢し、ペア１（A-C）を付勢せず、それによって攪拌バーを一回転するステップを含んでいる請求項３記載の方法。
【請求項９】
４つの磁気駆動装置は容器に設けられ、磁気駆動装置は選択的に付勢される請求項３記載の方法。
【請求項１０】
磁気駆動装置は攪拌バーが１０ｒｐｍ以上の速度で回転されるように付勢される請求項３記載の方法。
【請求項１１】
さらにＬ型の攪拌バーが設けられることを含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項１２】
攪拌バーがほぼ垂直に直立するかおよび／または液体で懸架されるように、攪拌される液体よりも軽い少なくとも１つの端部を有する攪拌バーが設けられている請求項１記載の方法。
【請求項１３】
磁界は容器に近接して位置される複数の制御可能な磁気駆動装置により形成され、方法はさらに、磁気駆動装置により放散された熱を使用して容器とその中の液体を加熱するステップを含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項１４】
容器中の液体の総容積に影響するカオス的攪拌のための攪拌装置において、
ハウジング内に位置する複数の磁気駆動装置と、
付勢シーケンスにしたがって磁気駆動装置を選択的に付勢する制御装置と、
磁気駆動装置に近接してハウジングに位置されている容器の保持装置と、
容器の内側直径よりも大きい高さ、または容器中の液体の深さの１／２より大きい深さを有し、ほぼ直立し、容器中の液体をカオス的に攪拌するように付勢される磁気駆動装置に応答して運動する磁気攪拌バーとを具備している攪拌装置。
【請求項１５】
磁気駆動装置はインダクタコイルと、アレイで配置されているインダクタを具備し、そのインダクタのコイルは個々に制御装置により付勢される請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項１６】
さらに、磁気駆動装置のインダクタから保持装置へ熱を転送するためのコイルプレートと、容器および保持装置の温度制御のためにハウジングに位置されているサーモスタットおよびファンとを具備している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項１７】
保持装置は培養ブロックである請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項１８】
さらに、保持装置が挿入される磁気駆動装置の上方のハウジング中に開口を有し、それは異なる構造を有する複数の保持装置を受けるように構成されている請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項１９】
さらに、制御装置に接続されている手動の速度制御装置を具備している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２０】
攪拌バーはＬ型である請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２１】
Ｌ型の攪拌バーの水平の脚部は内側直径の４分の３よりも小さい長さを有する請求項２０記載の攪拌装置。
【請求項２２】
攪拌バーがほぼ垂直に直立するかおよび／または液体中に懸架されるように、攪拌バーは攪拌されている液体よりも軽い少なくとも１つの端部を含んでいる請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２３】
攪拌バーは非対称形、偏心重り、リブまたは縦溝の少なくとも１つを有している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２４】
攪拌バーは密封されたポリマーチューブの１端部に位置されている永久磁石を具備している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２５】
攪拌バーは少なくとも３つのほぼ平坦な側面を有している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２６】
さらに、混合中にシミュレータの容器の観察を可能にするように位置されている複数の磁気駆動装置を含む攪拌装置に接続されている混合シミュレータを具備し、シミュレータの磁気駆動装置は攪拌装置の磁気駆動装置の同じ付勢シーケンスにしたがって制御装置により駆動される請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２７】
磁気駆動装置はインダクタコイルと、コイルから容器付近まで延在する電磁インダクタとを含んでいる請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２８】
電磁インダクタは容器位置の側面周辺に位置された位置の保持装置中に規定されている開口中に延在している請求項２７記載の攪拌装置。
【請求項２９】
攪拌される液体の容器中にほぼ垂直に方向付けされるように構成され、ポリマー部材の１端部に位置されている永久磁石を具備している磁気攪拌バー。
【請求項３０】
ポリマー部材はフレキシブルである請求項２９記載の磁気攪拌バー。
【請求項３１】
ポリマー部材はチューブであり、永久磁石はチューブ内に密封されている請求項２９記載の磁気攪拌バー。
【請求項３２】
ポリマー部材はほぼＬ型であり、容器の底部の上方に位置するように構成されているほぼ水平に延在する脚部を有し、磁石はその水平に延在する脚部内またはその付近に位置されている請求項２９記載の磁気攪拌バー。
【請求項３３】
攪拌バーがほぼ垂直に直立するかおよび／または液体中で懸架されるように、攪拌バーは攪拌される液体よりも軽い少なくとも１つの端部を有している請求項２９記載の磁気攪拌バー。
【請求項３４】
攪拌バーは非対称形、偏心重り、リブまたは縦溝の少なくとも１つを有している請求項２９記載の磁気攪拌バー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンポーネントに妥協せずに、種々の状態における乱流およびカオス的混合を発生するため垂直の磁気攪拌を使用する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代の研究、生命科学、他の解析およびプロセスの研究所は細胞または分子の相互作用を付勢し、化学的に結合し、その相互作用を促進するために液体および懸濁液を混合しなければならない。混合は生物、化学、医薬、発酵、農業、石油化学、化粧品プロセスで使用されるプロセスを含んだ技術的材料処理の全ての形態および方法に適用される基本的な運動である。（１．０ミリリットルよりも小さい）マイクロリットルから多リットルの容量が混合されなければならない。大きいまたは小さい容量のサンプルにおける動作は正確で再現可能な結果のために正確で反復可能であり制御される混合および加熱を必要とする。
【０００３】
混合は不完全であり均質性が得られないので、攪拌および混合は問題として識別される。これはさらに濃縮層中または層間のサンプリングのためにさらに処理エラーを起こし、それは混合されている材料を示さない。その結果、プロセス動作においてランダムな変化が生じ、結果的な生成物に変動および廃物が生じる。混合は基本的に攪拌プロセスである。これは可逆性ではない。攪拌は混合を生じるのにしばしば使用される機械的プロセスである。攪拌は重力または他の与えられた力のような自然の力によって可逆性である。使用されるとき、効率的な攪拌は徹底的な混合には必須である。効率的な攪拌は混合される材料を含んだ容器の攪拌、フリッキング、渦の生成、ガス処理、ロッキング、揺動またはローリングにより複製されることができない混合される材料間の物理的な接触を必要とする。
【０００４】
全ての分量での混合動作は完全な混合を必要とする。特に小さい容量は成分を壊さず、または人工的にそれを変化させずに、正確で再現可能な結果または最大生産量を生成するためにさらに完全で制御された混合を必要とする。
【０００５】
この問題の基礎となることは、現在の方法が混合されている液体または材料内の規則的で予測可能な対称的な流動パターンを開発することである。部分的に混合されるか混合されない領域が存在し、反応物において濃度が関連する成層が存在し、これらの幾つかは過剰に混合されている。さらに、効率的な混合は流動パターンが中断されるかランダムに変更される場合にのみ付勢されることができることが知られている。既存の理論および混合モデルは混合プロセスおよび限界を正確に説明しない。
【０００６】
液体の容量の混合に使用される方法は、パドル、回転羽根車、ブレード、磁気バーでの攪拌または容器全体のロッキング、ローリング、揺動、または渦による攪拌に基づいている。全てのこれらの方法は対称的な攪拌力学を生成するが、近隣の材料が対称的な方法で一斉に動き、混合される材料の全ての部分を含んでいない方法で動くので不完全な混合である。それ故、混合は不完全であり、均一性または最大の生産性は実現されない。その結果、プロセス動作において制御されない変化が生じ、結果的な生成物に変化と廃物が存在する。現在実用されている方法ではこれらの規則的な混合パターンを中断するために容器の壁に取り付けられているか容器中に吊るされているバッフルを使用している。これらのバッフルは効果が小さく、規則的および対称的なパターンだけを生じる。別の実用されている方法では混合パターンを変更するために可変ピッチの羽根車を使用する。この方法はパターンを変更するが、羽根車は同一の軸で依然として回転しているので、パターンは同じ状態である。混合は全ての形態の材料処理で基本的な動作である。材料の混合に使用される方法は容積、粘度、レイノルズ数、シュミット数、容器の幾何学形状、温度を含んだ混合される材料の標準的な物理的特性に基づいている。
【０００７】
図１のＡは永久磁石115を回転するモータ110を使用し、攪拌バー105を容器120の底部で動かす通常の磁気攪拌技術を示している。モータおよび磁石は通常、混合されるサンプルが置かれているプラットフォームの下に通常位置される。攪拌速度（ｒｐｍ）はしばしばモータ110への電圧を変化する電位差計（図示せず）により制御される。図１のＢに示されているように、攪拌速度は容器120中の攪拌バー捕捉と攪拌力学（流動パターン125を参照）を可視的に観察することにより選択される。これらの通常の技術は攪拌バー、バッフルまたは羽根車に近接していない液体領域のみに効果を限定する。ロッキング、揺動またはローリングは一斉に液体を動かし、これは材料の相互作用を限定し、また中央部、容器の壁に沿ったコーナーの混合も限定する。図１のＣは電流をコイル130に供給することによる通常の電磁攪拌技術を示しており、これは電磁界を発生する。攪拌バー105は電磁界に応答して容器120の底部における水平の回転運動を動かす。
【０００８】
図１のＤは液体材料を容器120中で混合するために回転シャフト145を介して羽根車150を回転するモータ110を使用する通常のモータ駆動された羽根車攪拌技術を示している。この方法は全てのコンポーネントの洗浄が難しいことと共に、シャフトに関連するモータ、密封、ベアリングが近隣するために固有の汚染の欠点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
典型的な対称パターンによる混合では、ある領域には混合がないため、液体と、液体および固体は相互に衝突または攪拌するのではなく、相互に関連して容器内を移動する。これらの方法は必要とされる総露出と、混合されるコンポーネントの頻繁な衝突を生じない。対称的な混合パターンは容器の全体的な容積を含まず、混合時間の長さにかかわりなく効率的または完全な混合を行わないことが知られている。多数の濃度層が存在し、それはこれらの方法が均一な状態に達することができないことを示している。乱流とカオス的な攪拌力学は混合を強化し、混合される材料間の均一または完全な相互動作を実現するのに必須であることも示されている。乱流素子はこれらのパターンを乱し、混合されるコンポーネントの衝突および露出を強化する。攪拌装置は効率的な混合を行うために容積全体を含まなければならないことも知られている。
【００１０】
通常のように位置付けされる水平の攪拌バーまたは羽根車は速度、幾何学形状、または攪拌時間だけしか変化させることができず、攪拌バーまたは羽根車の付近ではない液体領域における効果は限定されている。ロッキング、揺動またはローリングは液体を一斉に移動し、材料の相互作用を限定し、コーナー、容器の壁沿い、液体のメニスカス付近または最上部における混合には制限がある。これらの方法は攪拌装置、攪拌バーまたは羽根車から離れた領域における混合を改良するために高い攪拌速度に依存している。剪断、渦、空洞化のような増加された機械的な力は液体またはサンプルの細胞またはその他の脆弱なコンポーネントを変化させ、付勢され、または物理的に妥協させる。植物または動物の細胞、バクテリア或いはウイルスの標本およびたんぱく質のような他の生体、不安定な分子または長い鎖の化学物質を攪拌するとき、これは特に重要である。
【００１１】
構成成分を変化せずに、容器の総容積を含む非対称的な混合パターンを生成することにより容器中で効率的に混合された液体を生成する効率的で穏やかな混合技術が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は混合される材料に非常に大きな機械的な力を導入せずに、均質に到達する時間を減少させながら容器中の液体の全容積に影響するために穏やかなカオス的攪拌力学を発生する技術を使用する。
【００１３】
垂直の攪拌は、永久磁石を具備し、小さい容器の内側直径よりも大きい長さを有する攪拌バーの使用により実現される。この攪拌バーの長さは攪拌バーを容器中においてほぼ、垂直に位置される。容積の大きい応用では、攪拌バーは垂直位置をとるために浮遊性である。種々の攪拌パターンと選択可能な多次元運動を発生するために多数の磁界により攪拌バーの運動を誘導することにより、容器全体で穏やかで効率的な混合が行われる。低速度の攪拌動作中に規則的および不規則的なパターンで攪拌バーが動かされると、液体全体を通して完全な混合を行うために必要とされるカオス的な材料の運動と乱流が生成される。
【００１４】
適切な寸法の攪拌バーは液体の深さ全体を直接的に攪拌する。長い攪拌バーは攪拌バーの単位運動当り、より大きい液体の運動を発生する。この方法はマイクロリットルから数リットルの範囲の液体量と、“Ｖ型”、平坦または丸型の底部のマイクロチューブその他の容積を含む任意の容器形状に適用可能である。攪拌バーの形状（例えば長方形、角度を有する、丸型等）は乱流およびカオス的な混合を生成する攪拌動作を強化する特性を提供する。電磁駆動装置はカオス的混合を生成するために攪拌プロセス中に攪拌力学を制御し変更するフレキシブル性を与える。
【００１５】
垂直の攪拌方法は攪拌の機械化よりも以前に使用されていたオリジナルガラスロッド攪拌に類似している。この手作業による動作はそのときには知られていなかったが、液体の深さ全体を通して不規則な乱流、カオス的混合を生成していた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
前述の要約と、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は添付図面を参照するとき良好に理解されるであろう。本発明を例示する目的で、図面には現在好ましい実施形態が示されている。しかしながら、本発明は示されている装置および手段に限定されないことを理解すべきである。  
本発明の特有のエレメントは、
（１）垂直の攪拌と、
（２）乱流、カオス混合を生成させるランダムな非対称的攪拌と、
（３）効率的に混合しながら、最小の応力および剪断を発生する低速度の穏やかな攪拌と、
マイクロ容量０．２−５０ｍＬから多リットルの容積までの直接的な混合と、
（４）磁気攪拌バーおよびアセンブリとであり、この攪拌バーは、
（ａ）懸架された攪拌バーと、
（ｂ）浮遊する攪拌バーと、
（ｃ）使捨て可能な攪拌バーおよび被覆および／または無菌のような特定の攪拌バー形状と、
（ｄ）特定の攪拌バーアセンブリ形状、即ち直線的なパイプ、フレキシブルで、小さい直径の湾曲したロッド等を含んでいる。
【００１７】
交換可能な培養は容器の改良された温度制御により多数のウェルでブロックする。
【００１８】
（４）視覚的観察と攪拌力学の文書化を可能にしながら、種々の攪拌技術の効率を決定するためにシミュレータを使用し、
（５）温度制御は正確な温度制御を維持するために磁界の発生に使用される磁気コイルおよびファンにより発生された熱を使用する。
【００１９】
１．垂直の攪拌  
垂直の攪拌は、容器の底部に水平に位置する攪拌バーと比較して、容器中にほぼ垂直に攪拌バーを位置させる長さおよび／または浮遊性で構成される磁気攪拌バーにより実現される。種々の攪拌パターンおよび運動（例えば上、下等）を発生するための多数の磁界による運動の誘起は容器全体を通して効率的な混合を与える。攪拌動作中に規則的および不規則的なパターンの両者で攪拌バーを動かすことによって、乱流およびカオス的混合が発生する。徹底的におよび効率的に、形状または容量にかかわりなく任意の容器において、カオス的混合により低速度で液体、混合物、乳濁液、スラリー、懸濁液を攪拌する方法が提供される。攪拌動作のランダムな変化は乱流およびカオス的混合力学を生成することにより効率的な混合を行う。垂直の攪拌バーの長さおよび形状は容量全体を通して攪拌動作の効率を増強し、攪拌時間を減少させる。
【００２０】
垂直の攪拌の第１の利点は攪拌バーの長さが液体の容量の大部分の混合を誘起することである。これは前述の通常の技術とは異なって液体の容積全体に影響する。回転当りさらに多くの液体の変位は、少ない回転または低速度の攪拌においてより効率的な攪拌を意味している。これはさらに穏やかで低速度の攪拌動作を可能にし、それは迅速に実行され剪断および物理的応力を最小にする。攪拌バーの長さは液体の深さの少なくとも１／２であるが、液体を超える長さであってもよい。
【００２１】
攪拌動作がランダム化されるとき、混合の効率は実質上大きくなる。さらに長い攪拌バーは容器内の液体の容積の大部分を直接攪拌する。磁気駆動を使用して、攪拌バーは液体の容積全体を通して運動されることができる。
【００２２】
第２の利点は、この方法がマイクロリットルから数リットルの範囲の液体容量に対して有効であることである。容積の上限または下限は明白ではない。この方法は現在直接的な攪拌方法がないので、マイクロ容量または円錐型の容器の直接的な攪拌、および剪断または機械的な応力が混合動作に不利であるリットルまたは多リットルの容積の攪拌に応用可能である。
【００２３】
外部磁界による垂直な攪拌は攪拌バーの位置およびパターンが変化し、容器内でランダムに移動し、速度を変化し、方向を反転し、回転から線形または垂直或いはその組合わせへ攪拌動作を変化させることを可能にする。
【００２４】
攪拌バーの構造は混合を付加的に強化し、攪拌バーによる人工的な変化または汚染を減少し、或いは反応プロセスに参加する特性を有することができる。これらの攪拌バーは使い捨てであることを意図し、汚染を除去する。構造は簡単な丸形、方形、リブ、角度を有するか、フルートロッドであってもよく、または混合パターンを変化させる複雑なフィンを含んでいてもよい。バリエーションが非常に多いので、この明細書では十分詳細に説明できないが、この明細書に基づいて当業者には認識されるであろう。
【００２５】
２．攪拌バー  
本発明にしたがって垂直な攪拌を適用する幾つかの実施形態が存在する。図２のＡは容器内の液体量全体を通して、垂直に位置された攪拌バーを動かすために外部磁界を使用する技術を示している。図２のＢは円錐チューブの液体量全体を通して、垂直に位置された攪拌バーを動かすために外部磁界を使用する技術を示している。図２のＣは丸型の底部のチューブ内の液体量全体を通して、垂直に位置された攪拌バーを動かすために外部磁気駆動を使用する技術を示している。図２のＤは平坦な底部のチューブ内の液体量全体を通して、垂直に位置された攪拌バーを動かすために外部磁気駆動を使用する技術を示している。図２のＥは本発明による平坦な底部のチューブ内の液体量全体を通して、垂直に位置された攪拌バーを“Ｖ”パターンで動かすために外部磁気駆動を使用する技術を示している。図２のＦは本発明による丸型の底部のチューブ内の液体量全体を通して、垂直に位置された攪拌バーを“Ｘ”パターンで動かすために外部磁気駆動を使用する技術を示している。図２のＧは平坦な底部のチューブ内の液体量全体を通して垂直に位置された攪拌バーを“Ｘ”パターンで動かすために外部磁気駆動を使用する技術を示している。小さい容積では、攪拌バーの長さは攪拌バーがほぼ垂直におよび僅かな角度で位置されるように選択される。長さは液体の深さにしたがって可変である。これは円錐の底部のチューブと１３ｍｍまでの直径の丸型または平坦な底部のサンプルチューブに対して適用可能である。
【００２６】
図３のＡはガラス瓶、ビーカーまたはフラスコにおいて、直線状の垂直の攪拌バーがそれを液体内で懸架する浮遊エレメントを含んでいる１実施形態305を示している。浮遊エレメントの適用は攪拌バーが容器を動き、回転運動を有する場合、攪拌動作に対して大きな水平運動を付加する。浮遊または浮動する攪拌バーは、駆動装置に引付けられる磁石の端部がバーの“揺れ”に沿っておよびバーの上部の攪拌バーの残りの部分を引張り、駆動の各ステップで異なってロックする場合、不規則なパターンで運動する。
【００２７】
図３のＢはガラス瓶またはフラスコの垂直攪拌バーアセンブリがフラスコのネック部まで攪拌バーの長さを延長し、攪拌バーを垂直に保持する別の実施形態を示している。
【００２８】
液体量が混合中に減少されないか変更されない対照的な容量応用では、長い攪拌装置は最も応用可能である。攪拌装置の長さは少なくとも液体の深さの半分に等しくすべきである。攪拌装置の磁気的な端部は容器の底部上に位置するかそれよりも僅かに上に浮遊すべきである。液体が除去されるか容器に付加される可変の容量の応用では、短い攪拌装置が最も応用可能である。これは各攪拌バーが液体の種々の容積で浮遊することを可能にする。
【００２９】
攪拌動作が液体または固体を容器の底部から上げなければならないとき、“Ｌ”型設計は最良に機能する。図３のＣは“Ｌ”型に成形された攪拌バーを示している。“Ｌ”型の攪拌バーの垂直な脚部320はポリプロピレンのチューブまたは類似の不活性材料のような薄壁の不活性または生物学的適合性のプラスティック材料から構成される浮遊エレメントを含んでいる。これは非常に軽い攪拌装置を提供し、それは剪断応力および攪拌されている材料に対する破壊的な損傷を減少する。“Ｌ”型の攪拌バーの水平の脚部325は磁石を含んでいる。水平の脚部は不規則な方法で容器の底部を“掃引”し、粒子を液体中へ移動させる。この攪拌バーはまた駆動装置へ引付けられる磁石の端部がバーの“揺れ”に沿って、および上部で攪拌バーの残りの部分を引張り、駆動の各ステップで異なってロックする場合、不規則なパターンで運動する。容積が減少する応用であるならば、攪拌装置は液体の深さの１／２で開始すべきであり、両脚部は下に位置して容器がほぼ空になるまで攪拌できるように容器の内部直径よりも小さくなければならない。容積が付加される応用では、攪拌装置は容積の深さでまたはそれ以上で開始し液体の深さの約１／２で終了すべきである。水平の脚部325の長さは通常、丁度磁石を収納するのに十分な長さであり、容器の内側直径の１／２から３／４より大きくてはならない。これはさらに非対称的な攪拌動作を可能にする。さらに、１実施形態の“Ｌ”型はフレキシブルであり、９０゜以外の種々の角度で形成されることができ、垂直の脚部320は攪拌動作を強化する種々の形状に形成されることができる。
【００３０】
これらの攪拌装置に対するその他の変更可能な事項は攪拌装置の直径である。小さい直径はさらに小さい容積を混合する。大きい容積は大きい直径の攪拌装置を必要とする。例えば直径２．５ｍｍは直径２５ｍｍの容器の攪拌に必要とされ、直径４または６ｍｍの攪拌装置は直径１００ｍｍの容器の攪拌に必要とされる。
【００３１】
強力な攪拌動作が容器の底部から材料を再度懸濁するために必要とされる応用では、重い壁のポリプロピレンまたは類似の不活性材料から作られる“Ｌ”型の攪拌装置が効率的であることが証明されている。攪拌装置はそれが変位する液体よりも軽くなければならず、それによって垂直を維持する。希土類磁石および高電力のインダクタ駆動は攪拌動作の強さを増加する。
【００３２】
別の可変量の攪拌装置は約４５゜の角度で浮遊する短い直線状のチューブ330である（図３のＤ参照）。この攪拌装置の運動は回転的で垂直であり、高い端部が磁界により引付けられ反発されるように磁界により作用される。この回転およびロッキング運動は乱流および混合を生成する。この攪拌装置は通常これが容器の１／４から１／２であり、液体の深さとは無関係のときに最良に作用する。これは通常、５０ｍｌ以上の容積で最良に混合する。
【００３３】
攪拌バーの形状および寸法に対する変化は電磁駆動シーケンスを変更せずに不安定な攪拌を生じさせる。長い攪拌バーアセンブリは、時には攪拌バーを容器の底部に、またはその付近に位置させるために付加的な重りを必要とする。これらの重りおよび磁石の位置は攪拌バーのバランスを変化し、したがって液体中を動くとき攪拌バーの動さを変化させる。偏心した重りの付加または非対称的形状は不安定な攪拌パターンを生成する。浮遊攪拌バーの長さは異なる効果を攪拌動作に与える。液体表面下の攪拌バーの端部は表面を通って延在する攪拌バーとは相違して攪拌し、渦効果なしに直接的にメニスカスを混合する。
【００３４】
攪拌バーはまたこれらが円形運動で動くとき、中心軸を中心に回転し、この場合、二次混合動作が攪拌バーの長さに沿って、リブ、縦溝（flute）またはその他の物理的特性で開始されることができる。
【００３５】
さらに別の実施形態では、ガラス瓶、ビーカーまたはフラスコにおいて、垂直の攪拌バーは前述したように、容器の底部に位置するか、容器の底部上に機械的または磁気的に懸架されることができる。
【００３６】
ガラス瓶、ビーカーまたはフラスコのようなさらに別の実施形態では、垂直の攪拌バーは中空であり、汚染なしに、または別々のポートの必要がなく、容器の底部およびその付近の液体へ材料を運ぶコンジットとして作用するか、サンプルを引込むことに使用されることができる。
【００３７】
磁気攪拌バーは本発明の必須のコンポーネントである。攪拌バーの長さ、幅または直径、形状、材料、浮遊性、被覆は攪拌力学と反応またはプロセスに影響できる。また、大部分の応用のための磁石はパリレン（Ｒ）、テフロン（Ｒ）、ポリエチレン、ポリプロピレン等のような種々の不活性、生物学的適合性、または用途特定材料で被覆されるであろう。ある応用では、攪拌バーが滅菌され、または汚染がないことが必要とされる。
【００３８】
攪拌バーの形状は混合を付加的に強化する特性を有することができる。小さい容積に対する応用では、攪拌バーは成形された磁石である。大きい容積についての応用では、磁石の長さは拡張で増加される。全長が容器の液体の深さの半分よりも大きいことが好ましい。これは応用に依存しているが、通常は攪拌バーが長いほど、混合は穏やかであり、材料を完全に混合するのに必要な時間は少ない。
【００３９】
攪拌バーは容器のサイズおよび形状、液体の量、粘度、粒子サイズにより行われるように選択されなければならない。図４のＡ、Ｂ、Ｃは丸型（円筒形）405、方形（長方形）410、三角形415を含む攪拌バーの基本形状（断面）を示している。各攪拌バーの長さおよび形状は容器の幾何学形状に適合しなければならない。基本的な攪拌バーの形状により誘起される攪拌力学を説明する。
【００４０】
前述の例で説明したように丸型の攪拌バーは完全な混合、低い剪断または穏やかな攪拌を行う。その形状は液体に攪拌バーの直径の周囲を容易に流れさせ、細胞または不安定な分子は損傷を受けない。これは細胞材料または脆弱な或いは不安定な生体粒子が混合されなければならないときに望ましい。これはまた培養を強化するために細胞／栄養の露出を最適にする細胞懸濁液を維持するために使用されることができる。
【００４１】
方形の攪拌バーの応用はこれらの力学の大きさを増加する。方形の攪拌バーは平面で押し、それは丸型の攪拌バーよりも大きい容量の液体を動かす。攪拌バーのコーナー周辺の液体の流れは丸型の攪拌バーよりも大きい力を発生する。これは乳濁液を形成するための混合または粘度の高い材料の混合のようなかなり強力な混合応用に必要とされる渦電流および空洞化を生成する乱流およびカオス的な力を増加する。これらの２つの力学は攪拌バーの両エッジで生じる。方形のコーナーの攪拌バーの設計では、１分当り中間から高い範囲の回転で動き、液体に大きい物理的な力を発生する。
【００４２】
三角形の攪拌バーは最大の乱流とカオスを与え、負圧力、剪断力、渦流および空洞化を生じる。この攪拌バー構造は大量の液体を押す。液体は攪拌バーから離れるように三角形の面を横切って迅速に流れる。液体は攪拌バーから離れるように流れるので、これは最大の負の圧力を生じる。この負の圧力は渦流と空洞化を増加する。そのため、これは液体中に最も大きい物理的な力を生じる。高速度で、これはあるプロセスまたはプロトコルにより必要とされる細胞の破裂を容易にすることができる。
【００４３】
攪拌容積は攪拌バーの表面領域が液体を押した結果である。表面面積は攪拌バーの幅×攪拌バーの長さである。前述したように、平面は丸型の表面よりも多くの液体を押し、液体にさらに物理的運動を生じる。攪拌力学における変数は攪拌バーのサイズおよび形状に加えて、容器のサイズおよび形状、液体量、粘度、温度および分子サイズである。
【００４４】
攪拌バーのサイズおよび形状は攪拌力学に影響する。各容器のサイズおよび形状は攪拌力学の変化を生じるが、垂直の攪拌はこの制限を克服する。液体の表面を通過する攪拌バーは液体の深さよりも短い攪拌バーとは異なった攪拌をする。円錐チューブの攪拌バー（図２のＥのテクニック235を参照）は“Ｖ”パターンで攪拌する。平面（図２のＧのテクニック245参照）または丸型の底部のチューブまたはガラス瓶（図２のＦのテクニック240参照）の攪拌バーは“Ｘ”パターンで攪拌する。
【００４５】
２０ｍｍを超える深さまたは８ｍｍを超える直径の容器では、攪拌バーの長さは増加されなければならない。２ｍｍ直径の磁石の好ましい最大長は約１０ｍｍである。長さを延長する好ましい方法は、浮遊する材料またはエレメント、或いは小さい直径（．０４０−１．０ｍｍ）の延長による方法である。これは幾つかの方法で実行されることができる。その利点は攪拌素子がさらに低い速度でさらに効率的に攪拌するために液体の容積の高さの少なくとも半分に影響する垂直素子を有することである。
【００４６】
大きい容積では、攪拌バーは容器の上部から懸架されるか、液体内で浮遊させることができる。懸架された攪拌バーは不規則に反転された“Ｖ”パターンで攪拌し、インダクタからインダクタへ移動し、インダクタパターンにしたがう。浮遊性の攪拌バーは容器全体を動くとき不規則なパターンで移動する。駆動インダクタパターンは容器の周囲で円形の混合パターンを発生するように順序付けされた同心円である。この攪拌バーはまた、駆動装置に引付けられる磁石の端部がバーの“揺れ”に沿っておよび上部の攪拌バーの残りの部分を引張り、駆動の各ステップで異なってロックする場合、不規則なパターンで運動する。磁気駆動装置はまた攪拌バーが容器の底部の上を浮遊し、磁界により引付けられ、その後解放或いは反発されるとき制御可能な垂直運動を誘起することができる。垂直に動く攪拌バーと試験管のような高く狭い容器の垂直攪拌は、攪拌バーの直径がその直径から放射状に広がるフランジまたはフィンガを有するとき良好に混合する。垂直の振動攪拌は他の攪拌様式よりも少ない時間で均質に混合する。
【００４７】
図１５のＡ乃至１５のＨを参照すると、本発明による複数の好ましい攪拌バーの実施形態が示されている。図１５のＡでは、被覆またはカプセル化された（収納された）磁石1501が直線状の小さい直径のロッド1502で示されており、これは延長された攪拌バーを形成するために好ましくは直径１乃至３ｍｍである。このロッド1502は丸型、平面、多角形、またはその他の断面の形状であってもよい。好ましくはロッド1502は不活性のポリマー材料から形成される。しかしながら金属材料が使用されることができる。
【００４８】
図１５のＢは図１５のＡと類似して、攪拌バーの別の実施形態を示している。この実施形態では、湾曲したロッド1503は磁石1501に接続されている。図１５のＡと１５のＢの両者では、小さい直径のロッドは２０ｍｍを超える深さを有する小さい直径のチューブ（７−１３ｍｍ）中で強化された攪拌動作を行う。攪拌装置は磁極周辺を回転することに加えてその固有の軸を中心として回転するので、湾曲したロッド1503は攪拌動作に付加的なディメンションを付加する。
【００４９】
図１５のＣを参照すると、本発明による攪拌バーの別の実施形態が示されている。攪拌バーは直線状のチューブ1504に収納された磁石1501を含んでいる。チューブ1504は閉ざされた細胞の泡または１よりも小さい比重を有する他の材料のように、浮遊するのに十分な軽さの固体材料であってもよい。好ましくはチューブ1504はポリマー材料から形成される。この攪拌バーは図１５のＡの攪拌バーと類似する方法で機能するが、より大きい直径のチューブ1504はさらに攪拌作用を与える。これは長さを直径に制限せずに、垂直攪拌を行うために大きい容器での使用を可能にする浮遊特性も提供する。
【００５０】
図１５のＤを参照すると、本発明にしたがって成形された攪拌バーアセンブリが詳細に示されている。この攪拌バーは下部のほぼ水平に延在する脚部を有する形成されたチューブ1505を使用し、そこに磁石1501が位置されることが好ましく、ほぼ垂直に延在する脚部がそれに接続されている。重り1506が随意的に与えられる。重り1506は攪拌バーの重量が液体容器の底部付近に攪拌バーを浸水状態に維持するのに十分ではないときに必要とされる。１以上の重り1506が使用されることができる。重り1506と磁石1501の位置は任意の順序でもよく、それは攪拌バーの動作を変化し、したがって混合力学は異なる。磁石1501を水平脚部の端部に配置することは、液体周辺の垂直の脚部を引っ張る。反対に、磁石1501が湾曲付近に位置されるならば、水平の脚部は垂直の脚部の後部で引っ張られる。磁石1501はまた水平の脚部に近接して湾曲部より上方に位置され、異なる攪拌動作を攪拌バーへ与え、したがって異なる混合力学を生じる。チューブ1505は閉ざされた細胞の泡または１よりも小さい比重を有する他の材料のように、浮遊するのに十分な軽さの固体材料であってもよく、好ましくはポリマー材料から形成されている。
【００５１】
図１５のＥ乃至１５のＨを参照すると、ひだを有するセクション1508を有するフレキシブル素子1507で作られることのできる攪拌バーの変形が示されている。磁石および重りはこの攪拌バーに含まれるが、図示されていない。フレキシブル素子はチューブのひだを有するセクション1508である。図１５のＥは潰された位置のひだのセクション1508を示している。図１５のＦは長い攪拌バーを生成するのに使用されることのできる拡張された波形セクション1508を示している。図１５のＧは角度をつけて曲げられた攪拌バーを生成するため湾曲したひだのセクションを示している。攪拌バーは閉ざされた細胞の泡または１よりも小さい比重を有する他の材料のように、浮遊するのに十分な軽さの固体材料から作られてもよい。これらの変形は前述したものと類似の形状の攪拌動作を与える。
【００５２】
図１５のＨを参照すると、全てプラスティック部品のようなひだのセクション1508は記憶を有し、湾曲後にやや弛緩する傾向がある。所望の形状が作られた後、湾曲を設定するため、ひだのセクションは示されているように締められ、平らにされる。屈曲はかなりうねるようになり、これが再構成されるまで固定した状態にされる。
【００５３】
本発明による攪拌バーの基本的な変形を示したが、当業者は本発明の説明から、示されている例示のその他のバリエーションが異なる攪拌運動を与えることを認識するであろう。本発明による攪拌バーは、切断および屈曲、鋳造、熱クリンプおよび密封、ならびに種々の他の適切な方法のように多数の異なる方法で製造されてもよい。
【００５４】
３．電磁駆動装置  
電磁駆動電子装置およびソフトウェアは多数の方法で構成され、プログラムされることができる。任意の数のインダクタが使用されてもよく、例えば種々の容器の形状および応用に対して２つの延長されたコアまたは２以上のインダクタを有する１つの水平インダクタが使用される。図５のＡおよびＢは異なる攪拌バー力学で可能なコイルのバリエーションと、駆動シーケンスのバリエーションを概略して表している。この装置は磁界の強度、位置、付勢シーケンスを制御する。磁気駆動装置は正確な攪拌速度、力学、位置付け制御のための電子機械的または全電子的装置である。容器に位置設定されている磁気駆動装置は水平および垂直運動を生じる。容器の下に位置されている磁気駆動装置は攪拌バーを反発または吸引し、水平および垂直または上昇運動を誘導する。これらの両者は乱流混合を生じるカオス的攪拌を付加する。さらに大きい容積は複数の同心円にインダクタを配置することにより攪拌されることができる。攪拌バーは容器の全ての領域で攪拌を誘起するためにインダクタを中心におよびその間で動かされ、さらに不規則なカオス的パターンを発生する。これらの磁気駆動力は好ましくは攪拌バーを外部壁およびコーナーに引っ張るために側面の下およびまたはその周辺に位置される。
【００５５】
磁気駆動力は容器の側面の下およびまたはその周辺に位置される。また容器のサイズに応じて幾つかの個々のまたはセットの磁気駆動装置もまた存在してもよい。これらは攪拌バーがその上部に磁石を有する場合、容器上に位置されることもできる。駆動装置のシーケンスは種々の混合パターンを生成する。基本的な攪拌動作は２つのエレメントからなる。１つは回転であり、２つ目は攪拌バーが磁気駆動装置から結合を外されるかまたは磁気駆動装置のシーケンスにより生じるカオス的動作である。駆動の変化は停止、反転、ランダムな非回転動作または任意または全てのこれらの組合わせである。これらのカオス的攪拌動作は液体で非対称的な乱流を生じる。
【００５６】
回転運動は粒子を懸架し、液体の混合パターンを開始する流れを生成する。不規則でカオス的な攪拌エレメントは乱流を生成する攪拌流動パターンを中断し、さらに完全な混合を提供する。多数のインダクタとカオス的動作は攪拌バーを規則的な混合パターンが少なくとも効率的である中心、コーナー、壁に移動させ、規則的な混合パターンを中断する。本発明で示されているように磁石の駆動装置は攪拌バーの側面を引張り、典型的な磁気攪拌装置が示す下方向の力を制限し、それは機械力を増加し、液体またはサンプルの細胞または他の脆弱なコンポーネントを変更、付勢または物理的に妥協させる。
【００５７】
インダクタコイル設計は磁界を容器と並んでまたは容器の底部の上方に位置させるためにコアピースがインダクタコイルの長さを超えて延在する点で特有である。コイルコアの位置は応用にしたがって容器の底部から容器の高さ全体までである。
【００５８】
あらゆる場合に、完全な混合が通常の攪拌方法よりもかなり低速度で実現される。低速度の攪拌はこれが剪断または空洞化の機械的な力と、キラルまたは他の渦のインスタンスおよび効果を減少し、それ故、液体またはサンプルを変更せず、損傷せずまたは付勢しない点で有効である。バクテリアまたはウイルスの試験台およびたんぱく質または長鎖の化学物質のような植物または動物の細胞またはその他の組織を攪拌するとき、これは特に重要である。多数の培養される細胞は“自然の”細胞ほど頑丈ではなく、本発明は攪拌のカオス的特性のために、徹底的である穏やかな攪拌を行うことによりこの問題を解決する。
【００５９】
典型的な攪拌シーケンスは回転パターンであり、これは容器の直径のサイズよりも小さい。液体が円形パターンで流れ始める期間、即ち通常は数秒後、回転運動は短期間で破壊されその後、回転パターンへ戻る。これは駆動装置のセットを反転、停止、変更するか回転速度を変更することにより行われる。バーはその後、異なる磁力により引付けられるか、また反発されることによりある期間だけランダムパターンで動作する。大きい容積では、攪拌バーは容器の全領域で攪拌を誘起するために幾つかの同心円を中心にまたはその間で動作され、これは対称的な攪拌パターンを破壊する。破壊されたパターンは完全にランダムであるが、パターンは通常の方法で良好に混合されなかった全ての領域を含んでいる。残りの液体流動はまた良好に混合していなかった領域へ攪拌バーを誘導する。液体流および回転する磁界は結果としてパターンが再度破壊されるまで、攪拌バーを回転パターンへ戻すためのランダム運動を克服する。
【００６０】
磁気駆動装置は容器の種々の領域で混合するために攪拌バーの位置を変化するパターンに位置されシーケンスを与えられることができ、混合パターンを設定し、他の競合するパターンが設定される異なる位置へ移動し、これは液体内に乱流を発生する。これは完全な混合が実現されるまで反復されることができる。可能なバリエーションは無限であり、使用する材料および容器に応じてカスタム化される。４つの磁気駆動装置が示されているが、さらに多くの装置が設けられてもよく、駆動装置は攪拌バーが異なるサイズの円で内方向または外方向で動かされるか、またはランダムおよびカオス的方法で容器内の液体を完全に混合するように種々のパスで前後に動かされることができるように、大きい容器でほぼ同心円に配置されることができる。さらに、図１３および１４に示されているように、異なる領域の１以上の駆動装置が共通して制御される状態で、攪拌装置上に磁気駆動装置のアレイを提供することが可能であり、それによって例えば６個の異なる容器が、容器のウェルで１以上の磁気駆動装置のグループを付勢するために、同一または異なるシーケンスを使用して同時に全て混合され、これは保持装置中に位置されるか、あるいは好ましくは以下詳細に説明するように培養ブロック中に規定される。さらに攪拌装置は異なるサイズの容器で既知のタイプの培養ブロックを受けるように構成されることができ、磁気駆動装置のアレイは使用される容器の位置、サイズ、数に基づいて磁気駆動装置が制御されることができるようにプログラム可能である。
【００６１】
インダクタは攪拌バーを一方の側面に位置させるために使用されることができ、または攪拌バーを同期し、光学的測定が材料を通して行われることを可能にする。通常、光路は攪拌バーの上方でなければならず、時には、攪拌バーはバウンドまたはロフティングにより光路と干渉する。攪拌バーを位置させる能力はまたサンプリングプローブが材料中に挿入される余地を与えるために使用されることができる。
【００６２】
インダクタはステッパモータが駆動されるように付勢されてもよい。異なる駆動シーケンスは異なる攪拌力学を与える。モータまたは機械的な駆動装置と異なって、シーケンスおよび攪拌パターンは多数の方法でプログラムされることができ、それらの応用でさらに正確である。運動は回転磁石のように連続的ではなく、代りにポイントツーポイント（インダクタからインダクタ）であり、これは攪拌バーの動作に対して非規則性を誘起し、攪拌バーの無限の制御を行う。
【００６３】
図５のＡはほぼ等間隔で位置される４個のインダクタコイル515を含んだ回路505を示している。インダクタコイル515は攪拌される液体材料の容器を保持するウェル周辺に位置されている。対向するインダクタコイル515の２つの対は直列に接続されている。
【００６４】
各インダクタコイルの対を付勢するシーケンスは、
（１）ペア１（Ａ−Ｃ）は順方向で付勢され、ペア２（Ｂ−Ｄ）は付勢されず、
（２）ペア１（Ａ−Ｃ）は付勢されず、ペア２（Ｂ−Ｄ）は順方向で付勢され、
（３）ペア２（Ｂ−Ｄ）は付勢されず、ペア１（Ａ−Ｃ）は逆方向で付勢され、
（４）ペア１（Ａ−Ｃ）はオフに切換えられ、ペア２（Ｂ−Ｄ）は逆方向で付勢される。
【００６５】
前述のシーケンス（１）乃至（４）は磁気攪拌バーを一回転する。このシーケンスは所望の速度で攪拌バーを回転するのに必要とされるだけ反復される。０．５ｍｌの容器の垂直攪拌に対する好ましい実施形態では、攪拌バーは一分間当り約２０乃至２００ステップで駆動されることができ、それによって穏やかな混合で一分間当り約５から５０回転に等しい回転（または回転とランダムシーケンスの組合わせ、回転は４ステップに等しい）を発生する。特に好ましい範囲は１０乃至２５ｒｐｍを発生するため一分間当り４０乃至１００ステップである。対照的に、水平の磁気攪拌バーを有する従来技術の攪拌装置は通常、１２００ｒｐｍで駆動され、これは数十倍速く、高い剪断応力、渦流、渦機構を生じる。勿論、高いまたは低いステッピング速度は特定の応用、容器サイズ、攪拌バー構造に応じて所望の混合を実現するために使用されることができる。
【００６６】
付加的なインダクタコイルが種々のパターンおよび攪拌力学を実現するために含まれてもよい。例えば１リットルの容器には、１２のインダクタコイルが２つのほぼ同心リングで配置されることができる。攪拌バーは好ましくは穏やかな混合で一分間当り約１６乃至５０に等しい大きいまたは小さい回転（小さい回転は４ステップを有し、大きい回転は８ステップを有し、ランダムなシーケンスでは、６ステップが１つの回転に匹敵すると考えられる）を行うため一分間当り１００乃至３００ステップで駆動される。
【００６７】
容器が位置されるウェルの直接下に位置するインダクタコイルは、攪拌バーが回転しながら垂直の攪拌バーを容器内で反発および引付けさせることができる。インダクタコイルはステッパモータが駆動されるように付勢されてもよい。異なる駆動シーケンスは異なる攪拌パターンを与える。４つのインダクタコイル515が個々に付勢されるならば、攪拌バーは円形または交叉パターンのいずれかで容器周辺でインデックスされる。
【００６８】
図５のＢは個別ベースで付勢される４個のインダクタコイル515を含んだ回路510を示している。攪拌バーは円形または交差パターンで容器周辺にインデックスされる。円形または回転パターンは粒子を懸架し、液体の流動パターンを開始する。この最初の攪拌パターンからの偏差は乱流およびカオス的混合を生成する。特定の応用にしたがって、付加的なインダクタコイルが使用されることができる。
【００６９】
磁気的な反発力は液体の流動パターンを破壊する別の方法である。この攪拌バーは垂直運動を生じる磁力により反発される。容器が位置されるウェルの直接下に位置するインダクタコイルは攪拌バーが回転しながら垂直の攪拌バーを容器内で反発および吸引させる。この攪拌バーは垂直の攪拌パターンを生成するために使用されるフランジまたはアームを含んでいる。小さいチューブでは、液体を通して垂直運動で動作する円筒形の攪拌バーは回転運動よりも速く材料を混合する。磁力は液体表面（メニスカス）の下またはそれを通して、攪拌バーが反発される距離を制御するために変調されることができ、混合における表面張力の制約を除去する。攪拌バーの垂直運動は渦の人工物を防止し、この領域の穏やかな混合方法である。
【００７０】
図６のＡおよびＢに示されているように、図５のインダクタコイル515の対が付勢されるとき、１つのコアピースは正の極性であり、他のコアピースは負の極性である。この配置は磁気攪拌バーを両端部で吸引して、二倍の結合力を生じる。
【００７１】
図７のＡおよびＢは、本発明により磁界を発生するために半ステップ回転角で図５のＡおよびＢのインダクタコイル515に与えられる電流の極性を示している。
【００７２】
図８は、本発明により磁界の発生に使用される図５のＡおよびＢのインダクタコイル515の正弦駆動を示している。
【００７３】
図９は、本発明により図５のＡおよびＢのインダクタコイル515が逐次的に付勢される態様を示している。インダクタコイル515の付勢は好ましくはそれぞれ１分間でほぼ３００，０００，０００の個々の命令を実行できるプロセッサ（例えばマイクロプロセッサ）により制御される。しかしながら、当業者は他のタイプの制御装置が本発明で使用できることを認識するであろう。コイルのシーケンスは非常に低速度で実行される。このシーケンスの進行はファームウェアにより制御される。インダクタコイル515は円形パターンで付勢される。ソフトウェアカウンタ／分割装置は命令実行のペースをコイルフェージングの所望の回転速度まで下げるために使用される。
【００７４】
図９は攪拌装置の回転速度を制御するためにラムピングアルゴリズムにより実行される一連の方法ステップを示している。回転速度が変更されるならば、実際の速度は漸進的にそれが選択された速度に等しくなるまで変化される。タスクスケジュールルーチンは周期的にランピングアルゴリズムを呼出す（ステップ905）。実際の回転速度が選択された速度よりも小さいことが決定されたならば（ステップ910）、回転速度は１ＲＰＭだけ増加される（ステップ915）。実際の回転速度が選択された速度よりも大きいことが決定されたならば（ステップ920）、回転速度は１ＲＰＭだけ減少される（ステップ925）。実際の回転速度が選択された速度に等しいならば、回転速度は変化されない。１つの好ましい実施形態では、最大の変化率は１０ＲＰＭから１４００ＲＰＭへ１５秒である。
【００７５】
攪拌機構（回転磁界）に対して物理的質量が存在しないために、回転速度の変化は瞬間的である。これは回転磁界と磁気攪拌バーとの間で減結合を生じる。生物学的溶液では、速度の迅速な変化は細胞またはたんぱく質に損傷を生じさせる。高い粘度の溶液の場合には、攪拌バーは溶液の制限（ドラッグ）のために減結合する。速度の上昇は攪拌装置が電磁界により捕捉される状態を確実にする。１つの選択された回転速度から別の速度への転移を容易にするために、“ラムピング”と呼ばれる漸進的に回転速度を変化する方法が使用される。ラムピングは前述のカウンタ／分離装置の負荷値の漸進的変化である。選択された回転速度の変化が検出されるとき、カウンタ／分離装置の負荷値は新しく選択された速度で必要とされる値で停止するまで、徐々に変更される。予め選択された変化率（ＲＰＭ／秒）は応用に適合するように選択される。駆動電圧／電流は穏やかなまたは強力な攪拌動作を行うように調節されることができる。これは攪拌されることのできる粘度の範囲を拡大し、脆弱な細胞または分子に作用する応力を減少する。
【００７６】
４．シミュレータ  
図１０のＡおよびＢは、攪拌システム−シミュレータの補助的なコンポーネントを示している。通常の攪拌問題で影響する培養ブロック1110における攪拌は観察されることができない。典型的に、攪拌の効率が仮定される。シミュレータは攪拌様式の直接的な観察と用途特定混合プロセスの開発を可能にする。シミュレータは容器1005と容器保持アタッチメント1010を有する磁気攪拌駆動装置の複製である。シミュレータ1000は主装置で行われるのと同一の攪拌速度と力学を発生する。容器1005は攪拌力学の視覚的観察と査定を可能にする方法で保持される。
【００７７】
マイクロ容器用の攪拌バーと液体の組合わせの選択は最適化され、シミュレータ1000の使用で記録されるだけである。最適化プロセスは以下により実現される。  
（１）攪拌されるのに適切な量だけの液体を容器1005に充填する。
【００７８】
（２）視覚化を改良するためにラテックスビード、または着色された液体または蛍光染料のような少量の分子を付加する。この材料は攪拌前または攪拌中に付加されることができる。  
（３）攪拌バーを選択し、それを容器1005に配置する。生体適合性の研究のようなある研究では、これは攪拌バーに特別な被覆材料を必要とする。  
（４）所望の攪拌効果のタイプに応じて、混合が完了されたと観察される最低の速度に速度制御を設定する。容器1005をシミュレータ1000の容器保持装置1010中へ配置する。  
（５）力学が一定になるまで混合を観察する。所望の力学が実現されるまで攪拌速度を増加する。  
（６）力学が効率的ではないならば、攪拌バーのサイズまたは形状、或いは容器のサイズまたは形状を変化し、そのプロセスを反復する。  
（７）効率的な攪拌力学が一度決定されると、プロセスは主要な培養ブロック1110の実際の材料に適用されるべきであり、プロセスは確認される。このプロセスは特別な混合プロセスの効率と再現性と信頼性を確実に確証する。
【００７９】
５．温度制御  
図１１のＡは、インダクタ1115が容器ウェル1105周囲の位置の培養ブロックまで延在する本発明により使用される電磁攪拌装置1100を示している。図１１のＢは、ビーカおよびフラスコのような大きい容積の応用における変形を示しており、ここでは幾つかまたは全てのインダクタ1115は容器の下に存在する。攪拌されるサンプルは容器ウェル1105中に位置される容器中に存在する。電磁インダクタ1115は培養ブロック1110の下に位置されている。非磁性コイルプレート1130は電磁インダクタ1115の延在するコア1120と接触している。このコイルプレート1130は熱を培養ブロック1110へ伝導し、ファンが付勢されるとき電磁コイル1120を冷却するためのヒートシンクとして動作する。延在するコア1115は効率的にインダクタの熱を培養ブロック1110へ伝達する。電磁コイル1120は印刷回路板（ＰＣＢ）1125に取り付けられている。
【００８０】
ＰＣＢ1125と非磁気コイルプレート1130との間のスペースの片側に１以上のファンが位置される。ＰＣＢ1125とプレートとの間のスペースはエアダクトとして動作する。
【００８１】
温度制御装置は２つの主要なエレメントを有する。  
（１）熱源：電磁コイル1120とヒータプレート1135、  
（ａ）ヒータプレート1135はピボットピン1140で回転し、絶縁体1145を含んでいる。  
（ｂ）電磁コイル1120は加熱されるべき交換可能な培養ブロック1110の下に規則的なパターンで位置される。  
（２）電磁コイル1120の冷却制御装置、  
（ａ）冷却装置またはファンは電磁コイル1120により培養ブロック1110へ与えられる熱の制御に使用される。  
（ｂ）冷却は電磁コイル1120とコイルプレート1130を横切って空気流を生成することにより行われる。
【００８２】
２つの制御システムが存在し、その一つはヒータ、２番目は培養ブロック1110に対するものである。ファンは電磁コイル1120の温度を調節し、培養ブロック1110へ伝達される熱の量を制御して培養ブロックの温度を制御する。制御システムは迅速であるがウォームアップサイクル温度の設定点に到達するとき速度を下げるラムピング機能を行う。加熱および冷却の組合わせは比例温度制御装置により行われるのと同一の温度制御を行う。結果的な温度制御は非常に正確で安定で均一である。
【００８３】
図１２は、本発明の温度制御プロセスを示すフローチャートである。パワーが与えられるとき、アルゴリズムは１．０ミリ秒毎に実行される。
【００８４】
培養ブロックの温度制御は、相互に独立して動作するヒータおよびファン制御回路と、アルゴリズムからなる。各選択された温度に対する共通の設定点が共有される。
【００８５】
摂氏約４０度のブロック温度で平衡点が存在する。実際の平衡点は装置により発生され放散される熱の量、周囲室温、室内の空気流に依存している。
【００８６】
この平衡点より下の温度では、装置は攪拌コイルの熱放散から自己加熱する。ヒータは温度を設定点へさらに迅速に上昇することにのみ使用される。ファンは選択された温度へ冷却された状態に装置を維持する。
【００８７】
この平衡点より上の温度では、ファンは温度の維持において、たいした役目はなく、ヒータがより大きな役目を行う。
【００８８】
（１）ファン制御  
ファンは可変のデューティサイクルアルゴリズムにより制御される（ステップ1205、1210、1215、1220、1225、1230参照）。ブロック温度が設定点よりも上昇するとき、ファンは最小２０秒間だけオンに切換えられる。この遅延はヒステリシスの必要性を除去し、ファンの過剰なオン／オフサイクルを防止するために必要である。設計により、ヒステリシスは制御された温度においてさらに変化を付加する。その除去はその後、さらに正確に制御されるブロック温度で行われる。
【００８９】
２０秒の遅延期間の最後で、ブロック温度は再度設定点と比較され、プロセスはブロック温度が選択された設定点よりも下になるまで反復される。
【００９０】
（２）ヒータ制御  
ヒータはまた可変のデューティサイクルアルゴリズムにより制御される（ステップ1235、1240、1245、1250、1255参照）。ヒータがサイクル中にオンに切換えられる時間量は選択されたブロック温度と実際のブロック温度との差に正比例する。この方法は新しく選択された温度に高速の上昇時間を与え、また温度のオーバーシュートを防止する。
【００９１】
各選択された温度は設定点およびサイクル時間を有する。サイクル時間は秒における全体的に結合された“オン”および“オフ”時間である。“オン”時間は前述したように計算される。ヒータの“オフ”時間はサイクル時間からヒータの“オン”時間を引いた時間に等しい。高い温度を維持するためにさらに加熱が必要とされるので、サイクル時間は選択された温度が増加されるとき短くなる。
【００９２】
培養ブロック温度は最初に上昇し、設定点に到達するとき温度の上昇率は遅くなる。培養ブロック1110の底部を横切って分散された電磁インダクタの加熱は培養ブロック1110内で垂直の熱勾配パターンを生じる。培養ブロック1110に埋設されている温度センサは温度設定点を感知し、温度の変調を開始する。この制御はウォームアップサイクルを通して温度情報率を漸進的に減少する。下から上までの培養ブロック1110の温度上昇率は温度変調で助けられる。
【００９３】
熱を与え、熱を除去する能力はヒータ単独よりも大きい制御を行う。冷却率および力学は固体状態の熱ポンプ、即ち周囲温度より下の培養ブロック温度を供給するためのペルチエ装置または冷却ヒートシンクの適用で強化されることができる。このような付加は熱循環の領域の応用、またはバイオリアクタ、発酵またはそれらの組合わせの化学のようなプロセス中に生成される熱を除去するための応用を発見する。
【００９４】
６．攪拌装置  
好ましくは、幾つかまたは全ての前述の特徴はその構造に応じて、（図１４で破線で示されているように）複数の容器ウェル1305を有する培養ブロック1310の下に位置するかそこまで延在することのできる複数の電磁インダクタ1315を有する攪拌装置1300に含まれている。ウェル1310は同一または異なるサイズであり、好ましくは異なる培養ブロック1310は攪拌装置のハウジング1302の開口中に位置されることができる。制御装置1304はまたハウジング1302中に位置され、速度制御装置1306と温度制御装置1308に接続され、これはユーザにより設定されるロータリスイッチまたは電子スイッチである。代りに、これらは制御装置1304に接続されるキーパッドを通してプログラムされることもできる。好ましくはタイマ1312も特別な混合時間を制御するために制御装置1304に接続される。さらに、特定の応用にしたがって選択されることのできる別々に付勢するシーケンスにより制御装置1304を予めプログラムすることもまた可能である。付勢シーケンスのユーザプログラミングが特定の応用のために開発されたカオス的およびランダムな混合のため攪拌バーの特別な運動パスを生じることを可能にすることは、キーパッドまたは他のデータエントリ装置を介して行われる。制御装置1304は好ましくは各インダクタ1315の個々のプログラム可能な制御を可能にするためにインダクタ1315に接続される。代りに、インダクタ1315のグループは共に制御されることができる。
【００９５】
ファン装置1314は好ましくは培養ブロック1310の温度を制御するためにサーモスタット（図示せず）と制御装置1304に接続されている。前述したように、電磁インダクタ1315により放散される熱が所望の温度まで加熱するのに十分ではないならば、別個のヒータが付加的な加熱を行うために設けられることもできる。図１４に示されているように、インダクタ1315は好ましくはアレイに配置され、攪拌のための同一または異なる付勢シーケンスを異なるウェル1305に位置される多数の容器へ提供するために制御装置により選択的に付勢されることができる。好ましくは、付勢シーケンスプログラムは制御装置1304中に記憶されることができ、それによってこれらは反復可能であり、各サンプルに対して同量のカオス的攪拌を一般に必要とする基準点または較正試験において幾つかの均一性の測定を行う。
【００９６】
攪拌装置1310は混合されている材料を低い剪断および応力で攪拌することを可能にし、従来知られている装置と比較して完全な混合を実現するために減少された攪拌速度と短い混合サイクルで動作する。さらに、同じ攪拌方法および力学は最小のプロセス変化で同一の攪拌装置1310を使用して、マイクロリットルからリットルまたはそれ以上の容積まで適用されることができる。
【００９７】
本発明の広い概念から逸脱せずに、前述の実施形態に対して変更を行うことができることが当業者により認識されるであろう。それ故、本発明は説明した特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的範囲内で行われる変更をカバーすることを意図することを理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】モータおよび永久磁石を使用する通常の磁気攪拌技術と、その技術の結果的な流動力学と、固定したまたは一定の磁界を発生する複数のコイルを使用する通常の電磁気攪拌技術と、モータにより回転される羽根車を使用する通常の攪拌技術と結果的な力学を示す説明図。
【図２】本発明による容器内の液体量全体を通して垂直に攪拌バーを動かすために外部磁界を使用する技術と、本発明による円錐チューブ内の液体量全体を通して垂直に攪拌バーを動かすため外部磁界を使用する技術と、本発明による丸型の底のチューブ内の液体量全体を通して垂直に攪拌バーを動かすために外部磁気駆動を使用する技術と、本発明による平坦な底のチューブ内の液体量全体を通して垂直に攪拌バーを動かすため外部磁気駆動を使用する技術と、本発明による円錐の底部のチューブ内の液体量全体を通して垂直に攪拌バーを“Ｖ”パターンで動かすため外部磁気駆動を使用する技術と、本発明による丸型の底のチューブ内の液体量全体を通して垂直に攪拌バーを“Ｘ”パターンで動かすため外部磁気駆動を使用する技術と、本発明による平坦な底のチューブ内の液体量全体を通して垂直に攪拌バーを“Ｘ”パターンで動かすため外部磁気駆動を使用する技術とを示す説明図。
【図３】本発明の１実施形態による浮遊する垂直の攪拌バーを使用する垂直な磁気攪拌技術と、別の実施形態による直立する垂直の攪拌バーを使用する垂直な磁気攪拌技術と、別の実施形態による“Ｌ”型の浮遊する垂直の攪拌バーを使用する垂直な磁気攪拌技術と、別の実施形態による約４５゜の角度で浮遊する短い攪拌バーを使用する垂直な磁気攪拌技術とを示す図。
【図４】本発明の１実施形態による丸型の攪拌バーと結果的な力学と、別の実施形態による方形の攪拌バーと結果的な力学と、本発明の１実施形態による三角形の攪拌バーと結果的な力学とを示す図。
【図５】本発明の１実施形態による磁界の発生に使用される直列接続されたインダクタコイルと、別の実施形態による磁界の発生に使用される個々のインダクタコイルとを示す図。
【図６】本発明による磁界を発生するための１ステップの回転角でインダクタコイルを付勢するために使用される極性の説明図。
【図７】本発明による磁界を発生するために半ステップ回転角でインダクタコイルに与えられる電流の極性の説明図。
【図８】本発明による磁界の発生に使用されるインダクタコイルの正弦波駆動の説明図。
【図９】本発明によるインダクタコイルが逐次的に付勢される態様を示すフローチャート。
【図１０】本発明の１実施形態による有効な攪拌力学を生成するために使用されるシミュレータの斜視図。
【図１１】本発明の２つの実施形態による温度制御システムのアセンブリの詳細図。
【図１２】本発明により攪拌される液体材料の温度が本発明にしたがって制御される態様を示すフローチャート。
【図１３】本発明による攪拌装置の斜視図。
【図１４】インダクタと、図１３のライン１４−１４に沿って取った攪拌装置の内部コンポーネントの概略図。
【図１５】本発明による攪拌バーの詳細図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年7月27日(2004.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器の液体の全体量に影響するようにカオス的混合を行う方法において、
ほぼ垂直に方向付けされるように磁気攪拌バーを容器中に挿入し、攪拌バーは容器の内側直径よりも大きい長さ、または容器の液体の深さの１／２より大きい深さを有し、
少なくとも１つの磁界を別々に付勢するために少なくとも２つの固定した位置の磁気駆動装置を付勢することにより液体中に攪拌バーの不規則な攪拌パターンを生成するステップを含んでおり、前記磁界は攪拌バーを不規則な攪拌パターンで運動させる方法。
【請求項２】
少なくとも１つの磁界は攪拌バーのほぼ垂直な上下運動を誘起する請求項１記載の方法。
【請求項３】
容器に近接して固定した位置に位置される複数の制御可能な磁気駆動装置により形成される複数の磁界が存在し、方法はさらに、垂直の攪拌バーの水平運動により液体のカオス的で穏やかな混合動作を生成するために付勢シーケンスの停止、反転、ランダムな順序付けのうちの少なくとも１つにより磁気駆動装置の付勢シーケンスを変更するステップを含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項４】
付勢シーケンスは制御装置中に記憶され、反復可能である請求項３記載の方法。
【請求項５】
付勢シーケンスは特定の容器サイズまたは特定の混合される液体のタイプのうちの少なくとも一方に対してプログラムされることができる請求項３記載の方法。
【請求項６】
付勢シーケンスは最初に、攪拌バーに液体中の第１の流動パターンを生成させ、その後乱流を起こす第１の流動パターンを中断するように攪拌バーの運動を変更する請求項３記載の方法。
【請求項７】
さらに、インダクタコイルから容器付近まで延在するインダクタコアとして磁気駆動装置を設けるステップを含んでいる請求項３記載の方法。
【請求項８】
４つの磁気駆動装置が、容器に対して対向する対として構成されて設けられており、付勢シーケンスは、
順方向でペア１（A-C）を付勢し、ペア２（B-D）を付勢せず、
順方向でペア２（B-D）を付勢し、ペア１（A-C）を付勢せず、
逆方向でペア１（A-C）を付勢し、ペア２（B-D）を付勢せず、
逆方向でペア２（B-D）を付勢し、ペア１（A-C）を付勢せず、それによって攪拌バーを一回転するステップを含んでいる請求項３記載の方法。
【請求項９】
４つの磁気駆動装置は容器に設けられ、磁気駆動装置は選択的に付勢される請求項３記載の方法。
【請求項１０】
磁気駆動装置は攪拌バーが１０ｒｐｍ以上の速度で回転されるように付勢される請求項３記載の方法。
【請求項１１】
さらにＬ型の攪拌バーが設けられることを含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項１２】
攪拌バーがほぼ垂直に直立するかおよび／または液体で懸架されるように、攪拌される液体よりも軽い少なくとも１つの端部を有する攪拌バーが設けられている請求項１記載の方法。
【請求項１３】
磁界は容器に近接して位置される複数の制御可能な磁気駆動装置により形成され、方法はさらに、磁気駆動装置により放散された熱を使用して容器とその中の液体を加熱するステップを含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項１４】
容器中の液体の総容積に影響するカオス的攪拌のための攪拌装置において、
ハウジングに位置する複数の独立している磁気駆動装置と、
付勢シーケンスにしたがって各磁気駆動装置を選択的に付勢する制御装置と、
磁気駆動装置に近接してハウジングに位置されている容器の保持装置と、
容器の内側直径よりも大きい高さ、または容器中の液体の深さの１／２より大きい深さを有し、ほぼ直立しており、容器中の液体をカオス的に攪拌するように付勢される磁気駆動装置に応答して前記容器付近の磁気駆動装置の付近およびその磁気駆動装置間で運動する磁気攪拌バーとを具備している攪拌装置。
【請求項１５】
磁気駆動装置はインダクタコイルと、アレイで配置されているインダクタを具備し、そのインダクタのコイルは個々に制御装置により付勢される請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項１６】
さらに、磁気駆動装置のインダクタから保持装置へ熱を転送するためのコイルプレートと、容器および保持装置の温度制御のためにハウジングに位置されているサーモスタットおよびファンとを具備している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項１７】
保持装置は培養ブロックである請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項１８】
さらに、保持装置が挿入される磁気駆動装置の上方のハウジング中に開口を有し、それは異なる構造を有する複数の保持装置を受けるように構成されている請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項１９】
さらに、制御装置に接続されている手動の速度制御装置を具備している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２０】
攪拌バーはＬ型である請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２１】
Ｌ型の攪拌バーの水平の脚部は内側直径の４分の３よりも小さい長さを有する請求項２０記載の攪拌装置。
【請求項２２】
攪拌バーがほぼ垂直に直立するかおよび／または液体中に懸架されるように、攪拌バーは攪拌されている液体よりも軽い少なくとも１つの端部を含んでいる請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２３】
攪拌バーは非対称形、偏心重り、リブまたは縦溝の少なくとも１つを有している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２４】
攪拌バーは密封されたポリマーチューブの１端部に位置されている永久磁石を具備している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２５】
攪拌バーは少なくとも３つのほぼ平坦な側面を有している請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２６】
さらに、混合中にシミュレータの容器の観察を可能にするように位置されている複数の磁気駆動装置を含む攪拌装置に接続されている混合シミュレータを具備し、シミュレータの磁気駆動装置は攪拌装置の磁気駆動装置の同じ付勢シーケンスにしたがって制御装置により駆動される請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２７】
磁気駆動装置はインダクタコイルと、コイルから容器付近まで延在する電磁インダクタとを含んでいる請求項１４記載の攪拌装置。
【請求項２８】
電磁インダクタは容器位置の側面周辺に位置された位置の保持装置中に規定されている開口中に延在している請求項２７記載の攪拌装置。
【請求項２９】
攪拌される液体の容器中にほぼ垂直に方向付けされるように構成され、複数の形態に順応されることのできるフレキシブルなポリマー部材の１端部に位置する永久磁石を具備している磁気攪拌バー。
【請求項３０】
ポリマー部材の１端部に位置する永久磁石を具備し、ポリマー部材はＬ型のチューブであり、永久磁石はチューブ内に密封されている磁気攪拌バー。
【請求項３１】
ポリマー部材はほぼＬ型であり、容器の底部上にあるように構成されているほぼ水平に延在する脚部を有し、磁石はその水平に延在する脚部内またはその付近に位置されている請求項３０記載の磁気攪拌バー。
【請求項３２】
攪拌バーがほぼ垂直に直立するかおよび／または液体中で懸架されるように、攪拌バーは攪拌される液体よりも軽い少なくとも１つの端部を有している請求項３０記載の磁気攪拌バー。
【請求項３３】
攪拌バーは非対称形、偏心重り、リブまたはフルートの少なくとも１つを有する請求項３０記載の磁気攪拌バー。
【国際調査報告】
2005536330.tif 000018
2005536330.tif 000019