(57)【要約】本発明は、水中で、下記のモノマー： ４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；を重合することによって得られる新規フィルム・コーティング分散液を提供する。該分散液は、活性成分の制御放出を提供するために、医薬製剤をコーティングするのに適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
を含むコポリマー。
【請求項２】
下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉ：
【化１】
2005522542.tif 000023
[式中、ｍは、１〜５５の整数であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ２は、水素、または１から２０個の炭素原子を有する炭素鎖である]によって特徴付けられるモノマー；
を含む、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項３】
乳化剤の存在下、水中で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
を重合することによって得られる水性ポリマー分散液。
【請求項４】
乳化剤の存在下、水中で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の請求項１に記載の式Ｉのモノマー；
を重合することによって得られる水性ポリマー分散液。
【請求項５】
乳化剤の存在下、水中で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
を重合し、乳化剤が１５kD未満の分子量を有する乳化剤である場合、重合反応後に部分的にもしくは完全にそれを除去することによって得られる水性ポリマー分散液。
【請求項６】
乳化剤の存在下、水中で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の請求項１に記載の式Ｉのモノマー；
を重合し、乳化剤が１５kD未満の分子量を有する乳化剤である場合、重合反応後に部分的にもしくは完全にそれを除去することによって得られる水性ポリマー分散液。
【請求項７】
水中で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
を重合することによって得られる水性ポリマー分散液。
【請求項８】
水中で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉのモノマー；
を重合することによって得られる水性ポリマー分散液。
【請求項９】
請求項３から８の何れか１項に記載の水性分散液から水を除去することによって得られる医薬製剤をコートするのに使用するためのフィルム。
【請求項１０】
ａ)薬理学的に活性な成分を含む薬剤コア；および
ｂ)請求項９に記載のフィルムを含むフィルム・コーティング；
を含む医薬製剤。
【請求項１１】
複数のビーズ中に提供される薬理学的に活性な成分を含む医薬製剤であって、それぞれのビーズが請求項９に記載のフィルムでコートされている医薬製剤。
【請求項１２】
製剤が制御放出製剤である請求項１０もしくは１１の何れか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
薬理学的に活性な成分が心血管疾患もしくは胃腸疾患の処置に活性を有する、請求項１０〜１２の何れか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
薬理学的に活性な成分がβ−遮断アドレナリン作動薬である、請求項１０〜１２の何れか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
薬理学的に活性な成分がメトプロロールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
メトプロロール塩が、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または安息香酸塩である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
式Ｉのモノマーにおいて、ｍが２〜５５である、請求項１または２の何れか１項に記載のポリマー；または請求項３から８の何れか１項に記載の分散液；または請求項９に記載のフィルム；または請求項１０から１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
式Ｉのモノマーが、ｍが４であり、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が１３個の炭素原子を有すると定義される、請求項１または２の何れか１項に記載のポリマー；または請求項３から８の何れか１項に記載の分散液；または請求項９に記載のフィルム；または請求項１０から１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
式Ｉのモノマーが、ｍが１０であり、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が１１個の炭素原子を有すると定義される、請求項１または２の何れか１項に記載のポリマー；または請求項３から８の何れか１項に記載の分散液；または請求項９に記載のフィルム；または請求項１０から１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
式Ｉのモノマーが、ｍが２５であり、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が１８個の炭素原子を有すると定義される、請求項１または２の何れか１項に記載のポリマー；または請求項３から８の何れか１項に記載の分散液；または請求項９に記載のフィルム；または請求項１０から１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
式Ｉのモノマーが、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、かつＲ２が水素であると定義される、請求項１または２の何れか１項に記載のポリマー；または請求項３から８の何れか１項に記載の分散液；または請求項９に記載のフィルム；または請求項１０から１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
式Ｉのモノマーが、ｍが９であり、Ｒ１がメチルであり、かつＲ２が水素であると定義される、請求項１または２の何れか１項に記載のポリマー；または請求項３から８の何れか１項に記載の分散液；または請求項９に記載のフィルム；または請求項１０から１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
乳化剤の存在下、水中で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の、式Ｉ：
【化２】
2005522542.tif 000024
[式中、ｍが１〜５５の整数であり；
Ｒ１が水素またはメチルであり；そして
Ｒ２が、水素、または１から２０個の炭素原子を有する炭素鎖である]によって特徴付けられるモノマー；
を重合することを含むポリマーの製造方法。
【請求項２４】
該製造方法を１から１００℃の範囲の温度で行う、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
薬剤コアまたはビーズを請求項３から８の何れか１項に定義した通りのフィルム・コーティング分散液でコートすることを含む、請求項１０から１６の何れか１項に記載の製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、新規フィルム・コーティングに関する。より特定的には、本発明は、医薬製剤、例えば錠剤、ペレットなどからの制御放出を達成するための新規フィルム・コーティングに関する。ここで、フィルム・コーティングは、実質的に水性の環境中で適用される。さらに、本発明は、該フィルム・コーティングの製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
薬物の経口投与は、患者にとって最も簡便である。適切な製剤はまた、安全性と単純性の要請を満たさなければならない。薬物と治療上の要請の性質に依存して、薬物は、薬物が望ましい放出プロフィールを有するよう種々に製剤化される。
【０００３】
多くの活性な物質もしくは薬物において、製剤が、活性な物質もしくは薬物の制御放出をもたらすことが望ましい。該活性物質の例は、メトプロロールである。概ね、２つの主なタイプの制御放出製剤投与形、すなわち、薬物がマトリックス物質(しばしばポリマーまたはろう)と混合されているマトリックス系；および薬物がポリマー・フィルムによって囲まれたコア(錠剤もしくはペレット)で製剤化されている薬物貯蔵系(drug reservoir system) が存在する。フィルムは、例えば、フィルムの崩壊速度、フィルムの透過性、該物質の溶解性によって決定される、放出速度制御障壁である。
【０００４】
一般的な制御放出製剤は、小さな個別の単位である薬物の、フィルム・コーティングを含む。薬物をフィルム・コーティングによって覆われた個別の単位に製剤化することによって、製剤は、幾つかの興味深い特徴を有し、例えば投与量を変える、放出性を修飾する、異なる投与形を開発し得る、投与量の大きさを固定化された組み合わせに適するよう適用し得る、錠剤を分割し得るなどの特徴を有する。多くの研究において、薬物メトプロロールとその塩にこの原理を利用して、安全で、単純で、都合のよい治療を達成し得ることが示された (Ragnarsson et al, Drug Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al, Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) and S9 (1988); Ragnarsson et al, Int J Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al, Ibid 68, 167 (1991); Sandberg et al, Pharmaceutical Res 10, 28 (1993); Sandberg et al, Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Thesis Uppsala University, 1994)。
【０００５】
上記の参考文献に従ったメトプロロールのペレットへの製剤化は、有機溶媒中のエチル セルロースと、ヒドロキシプロピル メチル セルロースの溶液をスプレーしたフィルム・コーティングを利用した。しかし、環境上の理由から、この薬物および他の薬物をペレット系として製剤化するために、近い将来水をベースとしたフィルム形成系を利用することが必要となるだろう。また、一般的な有機溶媒を利用した錠剤コーティングは、同じ理由から、水をベースとしたフィルム形成物質に代える必要がある。従って、薬物送達系にフィルム・コーティングするための適切な水をベースとした系を見出すために、多くの努力が向けられている。
【０００６】
医薬業界における、水をベースとしたフィルム形成ポリマー・ラテックスは、商品となった分散液が市場により頻繁に現れた８０年代初期から既知である (例えば Aquacoat, FMC Corp.; Eudragit E-30D, Roehm Pharma)。さらなる開発で、多くの文献で試験され報告された、幾つかの別の製品が提供された (Petereit and Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et al, Ibid, 41, 219 (1995); Amighi and Moes, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier and Paeratukul, Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk et al, J Controlled Release 14, 203 (1990).Goodhart et al, Pharmaceutical Tech  April, 64 (1984); Bodmeier and Paeratakul Int J Pharmceutics 152, 17 (1997); Bodmeier and Paeratakul Drug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994))。
【０００７】
水をベースとしたフィルム形成ポリマーが有する問題は、フィルム・コーティングに良い性質を得るために、抗粘着剤(anti-sticking agent)を加える必要があることである。抗粘着剤は、分離剤(detackifier)、滑剤(glidant)、および滑沢剤とも呼ばれ、周知の薬剤であり、しばしばフィルム・コーティングを取り扱い易くないものにし得る。一般的に用いられる抗粘着剤は、グリセリル モノステアレート(ＧＭＳ)、タルク、およびシリカを含む。しかし、これらの抗粘着剤は、しばしば、より均一な系を得るために、始めに別に加えられた物質と共に、好ましくは界面活性剤もしくは両親媒性ポリマーと共に分散させなければならない。
【０００８】
一般的なフィルム・コーティング分散液は、Eudragit(登録商標) NE30D (Roehm)である。Eudragit(登録商標) NE30D は、低いガラス転移温度(Ｔｇ)を有し、約２８.５％(w/w)粒子のコポリマー、ポリ(アクリル酸エチル−コ−メタクリル酸メチル)、および約１.５％(w/w)の非イオン性 tenside Nonoxynol 100 (ポリオキシエチレート ノニルフェノール)を安定剤として含む。しかし、最もよいスプレー条件およびフィルムコートされたペレットの工芸的外観を得るために、Petereit et al. 1995 (supra) および Petereit and Weisbrod, (1999) (supra) によって報告されたように、抗粘着剤ＧＭＳを加えなければならない。しかし、分散液がスプレー時に最も良い挙動を示すためには、ＧＭＳを、過剰の界面活性剤、例えば polysorbate 80 (PS80) と共に分散した。他方、我々は、例えばこれらの提案された手順に従って製造した製剤の透過性および放出速度の点で、許容される再現性を有する結果を得ることが困難であることを見出した。これに対する仮説は、GMS/PS80 分散液の性質、例えば分散された粒子の大きさが、温度、混合方法などの加工のパラメーターに大きく依存するというものである。これはまた、Petereit et al. 1995 (supra) and Petereit and Weisbrod, (1999) (supra)による結果からも結論付けられ得る。
【０００９】
種々のタイプの薬物の制御放出のための、抗粘着剤の添加、および界面活性分子、タルク、ステアレートの Eudragits への添加は、 Wolff et al, WO 00/13687; Wolff et al, WO 00/13686; Nagy et al, WO 99/42087; Lee et al, WO 99/30685; Eichel et al, US 5,529,790; Eichel US 5,478,573; Chen, US 5,260,068;  Petereit et al, EP 403,959 を含む多くのグループによって報告されている。
【００１０】
当分野で既知の他の分散液の例は、Kollicoat(登録商標) SR30D (BASF)、Eudragit(登録商標) RL30D (Roehm)、および Eudragit(登録商標) RS30D (Roehm)である。しかし、これらはガラス転移温度が高いため、これらのポリマー分散液は、硬くて脆いフィルムを形成し、従って、コーティング適用およびフィルム形成に有用であるためには、可塑剤、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル(ＴＥＣ)、またはクエン酸 アセチル トリエチル(ＡＴＥＣ)を必要とする (Kolter, K et al., Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., 27, 425, 2000; G Cole (Ed) Pharmaceutical Coating Technology, Taylor and Francis Ltd 1995)。しかし、フィルム・コーティングにおける可塑剤の使用は、フィルムへの不安定効果がある。この効果は、おそらく小分子が移動し、その結果、フィルム・コーティングの性質が経時的変化を示すようになることによって起こり得る (例えば Gutierrez Rocca, PhD Thesis The University of Texas at Austin, 1993 を参照のこと)。また、分散液中のラテックス粒子の安定剤の存在は、例えば可塑剤の添加と同様の問題を起こす。すなわち、フィルム中の安定剤が移動し、その結果、その性質に経時的変化を示すフィルム・コーティングとなり得る。
【００１１】
従って、コーティング物質として用いられる場合、市販のラテックスポリマーは、３つの主要な問題をもたらす：
(ａ)低いＴｇのために粘着性のペレットが得られ、そのため過剰な抗粘着剤または他の添加剤／賦形剤が必要となる；
(ｂ)高いＴｇのために硬くて脆いペレットが得られ、そのため過剰の可塑剤もしくは他の添加剤／賦形剤が必要となる；
(ｃ)フィルム中での添加剤／賦形剤、例えば安定剤、乳化剤の移動が起こり、そのため時間経過に伴ってその性質に変化が起こり得る。
【００１２】
JP 01-113322 は、アクリル酸エチル(ＥＡ)−メタクリル酸メチル(ＭＭＡ)− ２−ヒドロキシ エチル メタクリレート(ＨＥＭＡ)を含む、徐放性を得るために薬物をコーティングするのに適切なエマルジョンを開示している。コポリマー中の共重合したモノマーの比は、ＥＡ：ＭＭＡが、３：１から１：３であり、ＨＥＭＡの(ＥＡおよびＭＭＡに対する)比が、１：２から１：１０である。これらの製剤のさらに詳細な事項は、以下の３つの論文で示されている。
・アクリル酸エチル(ＥＡ)−メタクリル酸メチル(ＭＭＡ)− ２−ヒドロキシ エチル メタクリレート(ＨＥＭＡ)の水性分散液の乳化重合によって製造されたコポリマーでフィルム・コートされた遅放性ラクトース・マイクロカプセルフィルムが、Chem. Pharm. Bull. 36 (8) 3070-3078 (1988) で開示されている。用いられたＥＡ、ＭＭＡ、およびＨＥＭＡのモル比は、１２：６：Ｘ、９：９：Ｘ、および６：１２：Ｘであり、Ｘは、４、６、または８であった。用いられた乳化剤は、ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)であった。
・該フィルム・コートの性質は、さらに、Chem. Pharm. Bull 41(6) 1342-1136 (1993) で報告された。この論文の結論は、コ−ポリ(ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ)のモノマー組成が、低い凝集度(low degree of agglomeration)、低い透過性、および高収率のポリマーを全て示すことが見出されたと述べている。
・Chem. Pharm. Bull 42(6) 1308-1314 (1994) は、混合コポリマー・ラテックス、または混合コア壁ラテックスの使用が、求められる性質、例えば凝集、低い膜透過性、および高いコーティング効率の組み合わせを得るために必要であること、ラクトースをうまく完全にマイクロカプセルに入れられる、ＥＡ、ＭＭＡ、およびＨＥＭＡを含むフィルムを製造することが求められることを開示している。用いられたＥＡ、ＭＭＡ、およびＨＥＭＡのモル比は、ＥＡ：ＭＭＡ：ＨＥＭＡが、６：１２：８および１２：６：４であった。
【００１３】
直前に記載した３つの論文において、本発明よりもかなり多くのＨＥＭＡの量が用いられている(典型的にはポリマーの２２から３６重量％の範囲)。また、重合後の乳化剤の除去についての開示もない。
【００１４】
US 3,775,537 は、アクリル酸のヒドロキシアルキル エステルと、Ｃ１−８アルカノールとのアクリル酸もしくはメタクリル酸の少なくとも１つのエステルのコポリマーを含むフィルム・コート(ここで、重合およびコーティングは、有機溶媒中で行われる)を開示している。
【００１５】
EP 0228 879 は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびメタクリル酸もしくはアクリル酸のヒドロキシアルキル エステルを含む架橋ポリマーを開示している。このような架橋エステルは、反応種である架橋剤が残余している可能性があるために、医薬化合物をコートする際に用いるのに適切ではない。
【発明の開示】
【００１６】
本発明の目的
本発明の目的は、上記の問題を有しない新規のフィルム・コーティング系を提供することである。新規フィルム・コーティング系の利点は、例えば、フィルム形成工程前に分散液に余分の添加剤／賦形剤を加える必要がないこと、および抗粘着性および再現性が加工中に達成されることである。本発明の別の態様は、ポリマー分散液を合成する方法、および、この新規フィルム形成系を利用して、それらをコートされた製剤、例えばペレットもしくは錠剤とする方法を提供することである。
【００１７】
本発明の要約
本発明は、新規コポリマーをベースとしている。出願人は、このコポリマーが、薬剤コアをコートするために、水をベースとしてフィルム形成ポリマーとして用いられ得ることを見出している。フィルム・コーティングは、製剤からの一定に近い放出(ゼロ次)を与える障壁として機能し得る。さらに、生産されたフィルムの物理的性質は、加工上の問題点、例えば粘着性などが最少となるようなものである。さらに、フィルムは、これらの改善された性質を有して再現性を持って製造され、保存に安定である。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、下記：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
のモノマーを含むコポリマーを提供する。
【００１９】
上記および下記において、パーセンテージは、モノマー重量の合計におけるそれぞれのモノマーの重量％で記載している。それぞれのモノマーのパーセンテージの合計は、全重量が常に１００％である。
【００２０】
本明細書中で用いられる“アクリル酸もしくはそのエステル”という用語は、アクリル酸、アクリル酸のアルキルエステル、特にＣ１−４アルキルエステル(例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、またはブチルエステル)、またはヒドロキシル化されたアクリルエステルの１つ、またはそれらの混合物を意味する。
【００２１】
本明細書で用いられる“メタクリル酸もしくはそのエステル”という用語は、メタクリル酸、メタクリル酸のアルキルエステル、特にＣ１−４アルキルエステル(例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、またはブチルエステル)、またはヒドロキシル化されたメタクリルエステルの１つ、またはそれらの混合物を意味する。
【００２２】
本明細書中で用いられる“重合可能な界面活性剤”という用語は、重合可能であり また界面活性であるアルケニル モノマー(例えば下記の式Ｉの化合物、またはマレイン酸の界面活性誘導体)を意味する。望ましいアルケニル官能性モノマー は、疎水性部分と親水性部分の両方を有し、界面活性であって、その結果、合成時および合成後にラテックス粒子表面に結合する。重合可能な界面活性剤の例は、Emulsogen R 109 (Clariant)、Emulsogen R 307 (Clariant)、Sinnoester CPM1-3 (Cognis)、Maxemul 5010 (Uniqema)、Maxemul 5011 (Uniqema)、PEM63P (Laporte)、PEM63E (Laporte)、MPEG 230 MA (Prochema)、MPEG 400 MA (Prochema)、MPEG 550 MA (Laporte)、MPEG 750 MA (Roehm)、ポリエチレン グリコール アクリレートおよびメタクリレート、アルキル ポリエチレン グリコール アクリレートおよびメタクリレート、エチレン グリコールおよびプロピレン グリコールまたはブチレン グリコールのアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む。望ましい重合可能な界面活性剤は、式Ｉ： 
【化１】
2005522542.tif 000002
[式中、ｍは、１〜５５の整数であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ２は、水素、または１から２０個の炭素原子を有する炭素鎖である]
によって特徴付けられるモノマーである。
１個もしくはそれ以上の重合可能な界面活性剤の混合物もまた用いられ得る。
【００２３】
モノマーの量は、Ｔｇおよび疎水性／親水性を制御するために変えられる。
好ましくは、本発明のポリマーは、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉ：
【化２】
2005522542.tif 000003
[式中、ｍは、１〜５５の整数であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ２は、水素、または１から２０個の炭素原子を有する炭素鎖である]によって特徴付けられるモノマー；
の間のコポリマーを含む。
【００２４】
式Ｉの化合物における炭素鎖は、一般式：ＣｎＨ２ｎ＋１｛直鎖であっても分枝鎖であってもよい｝の飽和炭化水素鎖であると解される。例えば、３個の炭素原子を有する炭素鎖は、プロピルまたはイソプロピルであり得る。
【００２５】
別の態様において、本発明は、水中、乳化剤の存在下で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
を重合することによって得られる水性ポリマー分散液を提供する。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、水中、乳化剤の存在下で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉのモノマー；
を重合することによって得られる水性ポリマー分散液を提供する。
【００２７】
理論はともかく、乳化剤は、水性乳化重合において均一な重合反応を容易にするために必要であり、重合後、乳化剤もしくは界面活性剤は、得られたポリマー粒子の凝集を妨げるために必要であることが知られている。フィルム・コーティング工程の開始時には、水中でポリマーが均一に分散することが重要である。しかし、我々は、残留乳化剤、例えばドデシル硫酸ナトリウムの存在が、得られたフィルム・コートの不安定化を引き起こし、それがコートされた薬物の放出性を保存中に劣化させることを見出した。さらに、驚くべき事に、コポリマー分散液中の低分子量(１５kD未満)の乳化剤(重合工程で利用される)の量を減らした、または除いた、または重合工程中で重合可能な非イオン性界面活性剤によって置き換えられた場合、最終的なフィルム・コーティングが、時間経過に対して改善された物理的性質を有することが見出された。本発明は、凝集に関して安定であり、かつ保存によって有意な影響を受けない良好な徐放性を有するフィルム・コートを形成するために用いられ得る水性ポリマー分散液を得る方法を見出した。
【００２８】
別の態様において、本発明は、水中、乳化剤の存在下で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
を重合し、乳化剤が１５kD未満の分子量を有する乳化剤である場合、重合反応後に部分的にもしくは完全にそれを除去することによって得られる水性ポリマー分散液を提供する。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明は、水中、乳化剤の存在下で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉのモノマー；
を重合し、乳化剤が１５kD未満の分子量を有する乳化剤である場合、重合反応後にそれを部分的にもしくは完全に除去することによって得られる水性ポリマー分散液を提供する。
【００３０】
適切には、乳化剤が１５kD未満の分子量を有する場合、その総量は、最終的に製造される乾燥フィルム・コートの全ポリマー量の、０.６７％(w/w)未満(例えば０.０００１から０.６７％(w/w)の範囲)、好ましくは０.５％(w/w)未満(例えば０.００１から０.５％(w/w)の範囲)、より好ましくは０.０５％(w/w)未満(例えば０.０１から０.０５％(w/w)の範囲)まで削減される。
【００３１】
適切には、乳化剤の濃度の削減もしくは除去は、当業界で既知の方法によって行われる。これらは、透析、マイクロ濾過、血清交換、限外濾過、ダイアフィルトレーション、クロスフローマイクロ濾過、遠心分離−デカンテーション、イオン交換、樹脂交換、活性炭布(activated charcoal cloth)、蒸気除去(steam stripping)、ゲル濾過、および特殊重合法を含む(M C Wilkinson et al. Advances in Colloid and Interface Science 81, 77 (1999))が、これらに限定されない。好ましくは、乳化剤は、透析によって、部分的にもしくは完全に除去される。
【００３２】
重合可能な界面活性剤は、重合の際は乳化剤として作用し、得られたポリマー分散液を凝集するのを妨げ得る。従って、別の態様において、本発明は、水中で下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
を重合することによって得られる水性ポリマー分散液を提供する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、水中で、下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉのモノマー；
を重合することによって得られる水性ポリマー分散液を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、上記の分散液の１つから水を除去することによって得られる医薬製剤をコートするのに使用するためのフィルムを提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
の間のコポリマーを含む、制御放出を提供するために医薬製剤をコートするのに使用するための水性フィルム・コーティング分散液を提供する。
【００３６】
さらに別の態様において、本発明は、
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉ：
[式中、ｍは、１〜５５の整数であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ２は、水素、または１から２０個の炭素原子を有する炭素鎖である] のモノマー；
の間のコポリマーを含む、制御放出を提供するために医薬製剤をコートするのに使用するための水性フィルム・コーティング分散液を提供する。
【００３７】
所望により、フィルム・コーティングは、１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される添加剤／賦形剤を含み得る。フィルム・コートは、水含有液体から堆積される。
【００３８】
別の態様において、本発明は、薬剤コアを覆うフィルム・コートであって、コアが、薬理学的に活性な成分を含み、かつフィルム・コートが、
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
のコポリマーを含むフィルム・コートを提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、薬剤コアを覆うフィルム・コートであって、コアが薬理学的に活性な成分を含み、かつフィルム・コートが、
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉ：
【化３】
2005522542.tif 000004
[式中、ｍは、１〜５５の整数であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ２は、水素、または１から２０個の炭素原子を有する炭素鎖である] のモノマー；
のコポリマーを含む、フィルム・コートを提供する。
【００４０】
薬理学的に活性な成分は、全ての活性成分であり得る。１つの具体的態様において、活性成分は、β−遮断アドレナリン作動薬、例えばメトプロロールまたはその薬学的に許容される塩である。メトプロロール塩は、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または安息香酸塩であり得る。
【００４１】
本発明の別の態様において、本発明は、
ａ)薬理学的に活性な成分を含む薬剤コア；および
ｂ)下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
のコポリマーを含むフィルム・コート；
を含む医薬製剤を提供する。
【００４２】
本発明のさらに別の態様において、本発明は、
ａ)薬理学的に活性な成分を含む薬剤コア；および
ｂ)下記のモノマー：
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉ：
【化４】
2005522542.tif 000005
[式中、ｍは、１〜５５の整数であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ２は、１から２０個の炭素原子を有する炭素鎖、または水素である]のモノマー；
のコポリマーを含むフィルム・コート；
を含む医薬製剤を提供する。
【００４３】
所望により、フィルム・コーティングは、１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される添加剤／賦形剤を含み得る。フィルム・コートは、水含有液体から、好ましくは水から堆積される。
【００４４】
本発明はまた、薬理学的に活性な成分を含む医薬製剤であって、複数のビーズ中に提供され、それぞれのビーズが本明細書中で記載されたフィルムでコートされている、医薬製剤を提供する。１つの具体的態様において、製剤は、制御放出製剤であり得る。薬理学的に活性な成分は、好ましくは、心血管疾患もしくは胃腸疾患の処置に活性を有する成分である。１つの具体的態様において、薬理学的に活性な成分は、β−遮断アドレナリン作動薬、例えばメトプロロールもしくはその薬学的に許容される塩である。メトプロロール塩は、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または安息香酸塩である。
【００４５】
本発明は、さらに、水中で、乳化剤の存在下で、
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸もしくはそのエステル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸もしくはそのエステル；および
０.０１から９重量％の範囲の重合可能な界面活性剤；
を重合することを含む、ポリマーの製造方法を含む。
【００４６】
本発明はまた、さらに、水中で、乳化剤の存在下で、
４０から８０重量％の範囲のアクリル酸エチル；
２０から６０重量％の範囲のメタクリル酸メチル；および
０.０１から９重量％の範囲の式Ｉ：
【化５】
2005522542.tif 000006
[式中、ｍは、１〜５５の整数であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ２は、１から２０個の炭素原子を有する炭素鎖、または水素である]のモノマー；
を重合することを含む、ポリマーの製造方法を含む。
【００４７】
本発明はまた、本明細書中で記載のフィルム・コーティング組成物の製造方法であって、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および本明細書で記載のモノマーを含む分散液を、１から１００℃の範囲の温度で、例えば１０から１００℃で、重合することを含む、製造方法を含む。反応は、当業界で既知の開始剤で開始される。
【００４８】
本発明は、さらに、上記のフィルム・コーティングによってコートされる、本明細書で記載の製剤を製造する方法を含む。
本発明はまた、上記のフィルム・コーティングを有する複数のビーズを含む製剤を製造する方法を含む。
【００４９】
ポリマー、分散液、およびフィルムコート、およびそれぞれの製造方法において、置換基Ｒ１およびＲ２および整数ｍの望ましいものを示す。これらは、上記および下記の具体的態様で用いられ得ると解される。１つの具体的態様において、ｍは、２〜５５の整数である。望ましい具体的態様において、Ｒ１は水素またはメチルである。例えば、Ｒ１は水素である。例えば、Ｒ１はメチルである。望ましい具体的態様において、Ｒ２は、１１から１８個の炭素原子を、例えば１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、または１７個の炭素原子を有する。例えば、Ｒ２は、１１個の炭素原子を有する。例えば、Ｒ２は、１２個の炭素原子を有する。例えば、Ｒ２は、１３個の炭素原子を有する。例えば、Ｒ２は１４個の炭素原子を有する。例えば、Ｒ２は、１５個の炭素原子を有する。例えば、Ｒ２は、１６個の炭素原子を有する。例えば、Ｒ２は、１７個の炭素原子を有する。例えば、Ｒ２は、１８個の炭素原子を有する。好ましくは、Ｒ２はＨであるか、または１１個、１３個、または１８個の炭素原子を有する。望ましい具体的態様において、整数ｍは、好ましくは、２から５５であり、例えばｍは２から４の、例えば２、３、または４の整数である。別の具体的態様において、ｍは、１０から２５の、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５の整数である。最も好ましくは、ｍは、４、９、１０、または２５である。
【００５０】
１つの具体的態様において、モノマーは、ｍが４であり、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が１３個の炭素原子を有すると定義される。別の具体的態様において、モノマーは、ｍが１０であり、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が１１個の炭素原子を有すると定義される。さらに別の具体的態様において、モノマーは、ｍが２５であり、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が１８個の炭素原子を有すると定義される。いっそうさらなる具体的態様において、ｍが９であり、Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がＨである。これらのモノマーはまた、アルキル ポリエトキシ アクリレート モノマーとして既知である。
【００５１】
さらに別の具体的態様において、モノマーは、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２が水素であると定義される。このモノマーはまた、ヒドロキシエチル メタクリレートとして既知である。
【００５２】
本明細書に記載のフィルム・コーティングは、過剰の添加剤／賦形剤を添加する必要がない。当然に、種々の理由から、特定の要請に合うように、例えば端末工程や条件、混合などの際に、さらなる添加剤を添加することが適切なこともあり得る。
【００５３】
該添加剤／賦形剤は、当業界で既知であり、そして
抗粘着剤(例えばタルクおよびステアリン酸マグネシウム)、
結合剤(例えばスクロース、グルコース、澱粉、およびセルロース)、
着色剤(例えば二酸化チタンおよび酸化鉄)、
希釈剤(例えばラクトース、マンニトール、およびソルビトール)、
崩壊剤(例えば澱粉誘導体、クレイ、アルギネート、およびゴム)、
滑剤(例えばシリカおよびパラフィン)、
滑沢剤(例えばろう、およびステアリルフマル酸ナトリウム)、
界面活性剤(アニオン性：例えばラウリル硫酸ナトリウム、カチオン性：例えば臭化ヘキシルドデシルアンモニウム、非イオン性：例えば Tween)、および
ポリマー(セルロース誘導体：例えばヒドロキシプロピル セルロース、多糖類：例えばキサン、タンパク質などの他の天然のポリマー：例えばアルブミン、天然ゴム、合成ポリマー：例えばポリメタクリレート、ポリアミド、ポリ無水物、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ＰＥＯ−ＰＰＯブロック・コポリマー、ポリビニルピロリドン) であり得、またこれらに制限されない。
【００５４】
これらの物質の使用は、例えば H A Lieberman, L Lachman (Eds): Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1 (Marcel Dekker Inc, NY 1980), ME Aulton (Ed): Pharmaceutics, The science of dosage form design (Churchill Livingstone 1988), および AH Kibbe (Ed): Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, Washington DC and Pharmaceutical Press, London, 2000) に記載されている。該添加剤／賦形剤の量は、これらの参考文献中で記載されたように、特定の目的に依存する。
【００５５】
また、種々の効果、例えば適切な放出速度、加工の改善などを得るために、上記のアクリル・ポリマー分散液は、１個もしくはそれ以上の市販の分散液を含む、他のアクリル・ポリマー分散液または他のアクリル・ポリマー分散液の混合物と混合され得る。市販のポリマー分散液の例は、Kollicoat(登録商標) SR30D (BASF)、Kollicoat(登録商標) EMM30D (BASF)、Eudragit(登録商標) RL30D (Roehm)、Eudragit(登録商標) RS30D (Roehm)、Eudragit(登録商標) NE30D (Roehm)、Aquacoat(登録商標) ECD (FMC)、Surelease(登録商標) (Colorcon)などを含み、これらに制限されない。
【００５６】
適切には、フィルム・コートが、１から１００μｍの範囲の、好ましくは５から５０μｍの範囲の、より好ましくは１０から３０μｍの範囲の厚さを有する。
【００５７】
本明細書中で記載されたフィルム・コーティングは、１個もしくはそれ以上の薬理学的に活性な成分、および所望により１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される添加剤もしくは賦形剤を含む薬剤コアをコートするために用いられ得る。薬理学的に活性な成分は、複数のビーズ中に提供され得、そして上記で定義した通りのフィルム・コートでコートされ得る。該フィルム・コートされたビーズは、サシェ中で提供され得るか、またはカプセル(例えば硬ゼラチンカプセル)として製剤化され得るか、または既知の方法を用いて所望により他の薬学的に許容され得る添加剤を添加して圧縮され錠剤を形成し得る。錠剤に圧縮された コートされたビーズは、当業界で既知の慣用の方法によって得られる。また、この加工の際に、適切な成分を加え得る。例えば錠剤段階では、適切な充填剤、例えば微晶性セルロース、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウムなどを用い、製剤の許容される圧縮性、例えば錠剤の堅さを得る。
【００５８】
適切には、ビーズは、０.０１〜２mmの範囲の、好ましくは０.０５〜１.０mmの範囲の、より好ましくは０.１〜０.７mmの範囲の直径を有する。
【００５９】
所望により、ビーズは不溶性のコアであって、その上に活性な成分を、例えばスプレーすることによって堆積させたコアを含み得る。不活性なコアに適切な物質は、二酸化ケイ素、ガラス、またはプラスチック樹脂粒子である。プラスチック物質の適切なタイプは、薬学的に許容されるプラスチック、例えばポリプロピレン またはポリエチレンであり、好ましくはポリプロピレンである。該不溶性のコアは、０.０１〜２mmの範囲の、好ましくは０.０５〜０.５mmの範囲の、より好ましくは０.１〜０.３mmの範囲の大きさの直径を有する。
【００６０】
本発明はまた、薬理学的に活性な成分が、即時放出錠剤と比較して、長時間(例えば３時間以上、例えば２４時間まで)に渡って制御される、制御放出製剤を含む。好ましくは、薬理学的に活性な成分が、１０から２４時間に渡って、例えば１８から２２時間に渡って、製剤から放出される。好ましくは、薬理学的に活性な成分は、心血管疾患または胃腸疾患の処置に活性を有する。 
【００６１】
望ましい具体的態様において、本発明は、メトプロロールもしくはその薬学的に許容される塩と、所望により１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤を含む、メトプロロールのコアが、本明細書中で記載されたフィルム・コーティングでコートされている、制御放出メトプロロール製剤を提供する。メトプロロールもしくはその薬学的に許容される塩を含むコアは、メトプロロールもしくはその薬学的に許容される塩を含む複数のビーズであり得る。好ましくは、ビーズは、前記の不活性なコアを有する。
【００６２】
メトプロロールの適切な薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または安息香酸塩を含み、特にコハク酸塩である。メトプロロールのＳ−エナンチオマーもしくはその塩、特に安息香酸塩もしくはソルビン酸塩もまた、用いられ得る。
【００６３】
フィルム・コーティングにおける望ましい％の組成物を、以下に示す。これらの好適な例はまた、全ての別の具体的態様、例えばコポリマー、分散液、製剤、およびフィルム・コートに適用すると解されるべきである。また、１つの成分の好適な例はそれぞれ、別の成分の何れかの好適な例と組み合わされ得ると解されるべきである。
【００６４】
適切には、フィルム・コーティング中のアクリル酸もしくはそのエステルの量は、４０から８０重量％の範囲である。好ましくは、フィルム・コーティング中のアクリル酸もしくはそのエステルの量は、５０から７０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティング中のアクリル酸もしくはそのエステルの量は、５５から６０重量％の範囲である。
【００６５】
適切には、フィルム・コーティング中のアクリル酸エチルの量は、４０から８０重量％の範囲である。好ましくは、フィルム・コーティング中のアクリル酸エチルの量は、５０から７０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティング中のアクリル酸エチルの量は、５５から６０重量％の範囲である。
【００６６】
適切には、フィルム・コーティング中のメタクリル酸もしくはそのエステルの量は、２０から６０重量％の範囲であり、例えば２０から４０重量％の範囲である。好ましくは、フィルム・コーティング中のメタクリル酸もしくはそのエステルの量は、３０から５０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティング中のメタクリル酸もしくはそのエステルの量は、４０から４５重量％の範囲である。
【００６７】
適切には、フィルム・コーティング中のメタクリル酸メチルの量は、２０から６０重量％の範囲であり、例えば２０から４０重量％の範囲である。好ましくは、フィルム・コーティング中のメタクリル酸メチルの量は、３０から５０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティング中のメタクリル酸メチルの量は、４０から４５重量％の範囲である。
【００６８】
適切には、フィルム・コーティング中の重合可能な界面活性剤の量は、０.０１から１０重量％の範囲であり、例えば０.０１から９重量％の範囲、または例えば０.０２から１０重量％、または例えば１から１０重量％の範囲である。好ましくは、フィルム・コーティング中の重合可能な界面活性剤の量は、０.０５から９重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティング中の重合可能な界面活性剤の量は、０.５から５重量％の範囲である。
【００６９】
適切には、フィルム・コーティング中の式Ｉの化合物の量は、０.０１から１０重量％の範囲であり、例えば０.０１から９重量％の範囲、または例えば０.０２から１０重量％の範囲、または例えば１から１０重量％の範囲である。好ましくは、フィルム・コーティング中の式Ｉの化合物の量は、０.０５から９重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティング中の式Ｉの化合物の量は、０.５から５重量％の範囲である。
【００７０】
これらの望ましい組成物はまた、コポリマーと分散液中のコポリマーに適用すると解される。
これらの使用に望ましいポリマーの別の群は、室温未満のＴｇを有する１つの成分と、室温以上のＴｇを有する別の成分の混合物を含む。
【００７１】
好ましくは、フィルム・コーティングにおいて低Ｔｇ成分のためのアクリル酸エチルの量は、５０から７０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティングにおいて低Ｔｇ成分のためのアクリル酸エチルの量は、６５から７０重量％の範囲である。
【００７２】
好ましくは、フィルム・コーティングにおいて低Ｔｇ成分のためのメタクリル酸メチルの量は、２０から４０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティングにおいて低Ｔｇ成分のためのメタクリル酸メチルの量は、３０から３５重量％の範囲である。
【００７３】
適切には、フィルム・コーティングにおいて低Ｔｇ成分のための式Ｉの化合物の量は、０.０１から９重量％である。好ましくは、フィルム・コーティング中のＴｇが低い成分としての式Ｉの化合物の量は、０.０５から９重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティングにおいて低Ｔｇ成分のための式Ｉの化合物の量は、０.５から５重量％の範囲である。
【００７４】
好ましくは、フィルム・コーティングにおいて高Ｔｇ成分のためのアクリル酸エチルの量は、４０から６０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティングにおいて高Ｔｇ成分のためのアクリル酸エチルの量は、４５から５０重量％の範囲である。
【００７５】
好ましくは、フィルム・コーティングにおいて高Ｔｇ成分のためのメタクリル酸メチルの量は、４０から６０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティングにおいて高Ｔｇ成分のためのメタクリル酸メチルの量は、５０から５５重量％の範囲である。
【００７６】
適切には、フィルム・コーティングにおいて高Ｔｇ成分のための式Ｉの化合物の量は、
０.０１から９重量％の範囲である。好ましくは、フィルム・コーティングにおいて高Ｔｇ成分のための式Ｉの化合物の量は、０.０５から９重量％の範囲である。より好ましくは、フィルム・コーティングにおいて高Ｔｇ成分のための式Ｉの化合物は、０.５から５重量％の範囲である。
【００７７】
適切には、水含有液体は、水および水と混和可能な有機液体、例えば低級アルカノール(例えばエタノール、プロパノール、またはイソプロパノール)を含む。安全性の観点から、有機液体の割合は、許容され得る最少量、例えば０から２０容量％の範囲に保たれるのが好ましい。好ましくは、液体は水である。
【００７８】
フィルム・コーティング組成物は、フィルム・コートが水を液体として用いて適用される、水性フィルム・コーティング組成物として使用するのに特に適切である。この方法は、特に環境的に許容されない有機溶媒を使用する必要性を除くため、特に有益である。
【００７９】
別の態様において、本発明は、適切なアクリル・ポリマーの合成方法を提供する。従って、水をベースとしたアクリル・ポリマー分散液の合成方法を提供する。
別の態様において、本発明は、フィルム・コーティング組成物の製造方法を提供する。従って、フィルム・コーティングの製造方法が提供される。
【００８０】
別の態様において、本発明は、薬剤コアをフィルム・コーティングするための方法であって、上記で定義した通りのフィルム・コーティング組成物が、コアに適用される方法を提供する。好ましくは、フィルム・コーティング組成物を、例えば流動床中で、トップ・スプレー法もしくはボトム・スプレー法で、スプレーすることによって適用する。用いられる別のコーティング法は、"Theory and Practice in Industrial Pharmacy" edited by Lachman, published by Lea and Feabiger 1986 3rd edition に記載されているように、perforated pans、Accela-cota、immersion swords、Glatt、または浸漬チューブで、標準的なコーティング・パン中で、コーティングする。
【００８１】
別の態様において、本発明は、上記で定義した通りのフィルム・コーティング組成物から液体を除くことを含む、上記で定義した通りのフィルム・コートを製造する方法を提供する。適切には、液体は、蒸発によって、例えば流動床中でスプレー乾燥することによって除かれる。錠剤を標準的なコーティング・パン中でコーティングする際に、乾燥のために熱空気を用いる。
【００８２】
さらに別の態様において、本発明は、上記で定義した通りの薬剤コアを、上記で定義し、かつ所望により上記で定義した通りの薬学的に許容される添加剤を含むフィルム・コーティング組成物でコートすることを含む、上記で定義した通りの製剤を製造する方法を提供する。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、薬理学的に活性な成分が上記で定義した通りの複数のビーズとして提供される製剤を製造する方法であって、複数のビーズを、上記で定義し、かつ所望により上記で定義した通りの薬学的に許容される添加剤もしくは賦形剤を含むフィルム・コーティング組成物でコートすることを含む方法を提供する。
【実施例】
【００８４】
実施例
下記の実施例は、非限定的であり、例示のためにのみ示されている。実施例はガイドラインとみなされ、本発明は実施例の組成物に限定されないことは、当業者に明らかである。それぞれの特定の適用に求められる必要な性質を有するフィルム・コーティングを得るために、広範囲の組み合わせが可能である。
【００８５】
実施例において、５個の異なる式Ｉ： 
【化６】
2005522542.tif 000007
[式中、ｍ、Ｒ１、およびＲ２は、下記の表１：
【表１】
2005522542.tif 000008
で定義した通りである]のアクリレートモノマーを用いた。
【００８６】
実施例１：Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３を用いたポリマー分散液の合成
重合は、アクリル酸エチル、２−メチルアクリル酸メチル、およびモノマー Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３を用いて行った。
【００８７】
下記の成分は、分散液Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３を製造するために用いた。
【表２】
2005522542.tif 000009
【００８８】
【表３】
2005522542.tif 000010
【００８９】
【表４】
2005522542.tif 000011
【００９０】
酸化アルミニウムのカラムで濾過することによって、モノマーから重合抑制剤(inhibitor)を除いた。窒素雰囲気中での重合を、連続原料添加条件下、７０℃で、熱量測定反応器(撹拌速度 １００rpm)中で、予め水中でＳＤＳでプレ−エマルジョンを形成することによって行った。分散液は、透析によって精製した。
【００９１】
実施例２：Ｍ４を用いたポリマー分散液の合成
下記の成分は、分散液Ｄ４を製造するために用いた。
【表５】
2005522542.tif 000012
【００９２】
モノマーを蒸留して重合抑制剤を除去した。窒素通気装置を備え、攪拌され、密閉されたウオーター・ジャケット反応器中で、乳化重合を行った。モノマー、ＳＤＳ、および水酸化ナトリウムを、水中に分散させ、撹拌した(５０rpm)。温度を５０℃まで上げ、開始剤を加えた。重合を２０時間行い、温度を７０℃に２時間設定した。次に、分散液を濾過し、冷却した。
【００９３】
実施例３：実施例１および２からのフィルムＦ１〜Ｆ４の製造
フリー・フィルムＦ１〜Ｆ４を、それぞれ分散液Ｄ１〜Ｄ４から、約１０mlの分散液をそれぞれテフロンの鋳型に注ぐことによって得た。鋳型は、次に、乾燥するために２５℃、相対湿度６０％で、制御環境チャンバー中に置き、そしてフィルムが１９時間後に形成された。
【００９４】
結果
フィルムの粘着性を、フィルムの単純な手触りによって試験した。フィルムを実施例５に記載したように、透過性試験で試験した。
【００９５】
実施例４  比較コーティング：GMS/PS80/Eudragit NE30D からのフィルムの製造
GMS, PS80 および NE30D(登録商標) の３つの混合物を製造した。GMS および PS80 の異なる混合条件を用いて、撹拌速度の影響を調べた。従って、始めに GMS および PS80 を、それぞれＡ、Ｂ、またはＣに従って混合した。次に、適切な量のこの分散液を、NE30D(登録商標) に加え、意図した組成物を得た。同量の GMS、PS80、および NE30D(登録商標) を用いて、すなわち０.２２５ｇ GMS、０.０９０ｇ PS80、および１５.０ｇ NE30D を用いて、Petereit et al. 1995 (supra) および Petereit and Weisbrod, (1999) (supra) で記載された通りに、１.５％(w/w) GMS (GMS/粒子の比＝５％)の分散液を得た。
Ａ：１時間；ホモジナイザー(６０００rpm)；６５℃;
Ｂ：２０分間；ホモジナイザー(３０００rpm)；６５℃；
Ｃ：４時間；マグネットスターラー；６５℃.
３つの分散液のフリー・フィルム(１０×１０cm2)は、約１０mlの分散液を、それぞれテフロンの鋳型に注ぐことによって得られた。鋳型は、乾燥するために、２５℃、相対湿度６０％に設定し、フィルムが１８時間で形成した。
【００９６】
実施例５：フリー・フィルムの透過性
実施例１〜４に従って製造したフィルム片Ｆ１、Ｆ４、Ａ、Ｂ、およびＣを、フリー・フィルムによって分離されている２つのチャンバーからなる拡散チャンバー中に取り付けた (Hjaertstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Goeteborg 1998)。ラベルされた水の輸送は、ドナー・サイドからレシーバー・サイドへ、膜を通じて２５℃で行った。適切な容量(典型的には０.５ml)を、異なる時間でレシーバー・サイドから取った。フィルムの透過性(m2 s-1 x1012)を、時間に対する膜を通過したラベルされた水の量から計算した。
【００９７】
結果：
表２に、透過性試験の結果を示す。結果は、フィルムＦ１からＦ４が、既知のフィルムＡ、Ｂ、およびＣと比較して、予測されない低い透過性を示すことを、明らかに示している。高度に変動する透過性が３つの GMS/PS80/NE30D 分散液で得られたことが分かっている。しかし、データの傾向は、よりよく分散された GMS 粒子を生じるプロトコルが、より低い透過性を与える(ＡはＢよりもよく、ＢはＣよりもよい)ことを示唆していた。にもかかわらず、分散液Ｄ１およびＤ４から得られるフィルムＦ１およびＦ４によって示される低い透過性を得ることはできなかった。さらに、フィルムＦ１およびＦ４の透過性は、薬物メトプロロールのコーティングに用いられる有機溶媒をベースとしたフィルムに典型的なフリー・フィルム(Ｏ)で予測され得る透過性に匹敵した(Lindstedt, Ragnarsson, and Hjaertstam, Int J Pharmaceutics 56, 261 (1989))。従って、添加剤を加えることなく、かつフィルム製造前の加工を必要としないで、フリー・フィルムの優れた特性が本発明で得られた。
【表６】
2005522542.tif 000013
【００９８】
実施例６：Ｄ４でコートされたコハク酸メトプロロール・ペレットの製造
コハク酸メトプロロールのビーズ(サイズ・フラクション：０.４０〜０.６３mm)(EP 220143 で記載した通りに製造)を、フィルム分散液Ｄ４でコートした。分散液を、ビーズ上に、実験室規模の流動トップ・スプレー装置中でスプレーした。コーティング条件は以下の通りであった。
【表７】
2005522542.tif 000014
結果：加工中にペレットの粘着は起こらなかった。
【００９９】
実施例７：Ｄ４でコートされたペレットからのコハク酸メトプロロールの放出
実施例６による約１５０mgのペレットからのメトプロロールの放出を、ＵＳＰ溶解試験装置 No.2 (回転パドル, １００rpm)で評価した。試験媒体を５００mlのｐＨ ６.８、イオン強度＝０.１Ｍのリン酸緩衝液であった。浴の温度を３７℃に設定した。試料液を分析のために吸い出した(２７４nm, １cmセルでのメトプロロールの吸光度)。放出されたメトプロロールの量は、放出試験で用いたものと同じ媒体をベースとした標準メトプロロール溶液の吸光度測定から決定した。
【０１００】
結果
【表８】
2005522542.tif 000015
【０１０１】
表３の結果は、２０時間まで修飾放出性を有する一定に近い放出プロフィールが得られることを示している。
【０１０２】
実施例８：Ｍ５を用いたポリマー分散液の合成
重合は、アクリル酸エチル、２−メチルアクリル酸メチル、およびモノマー Ｍ５を用いて行った。
下記の成分は、分散液Ｄ５、Ｄ６、およびＤ７を製造するために用いた。
【表９】
2005522542.tif 000016
【０１０３】
【表１０】
2005522542.tif 000017
【０１０４】
【表１１】
2005522542.tif 000018
【０１０５】
酸化アルミニウムのカラムで濾過することによって、モノマーから重合抑制剤を除いた。窒素雰囲気中での重合を、連続原料添加条件下、７０℃で、熱量測定反応器(撹拌速度 １００rpm)中で、予め水中でＳＤＳでプレ−エマルジョンを形成することによって行った。分散液は、透析によって精製した。
【０１０６】
実施例９：Ｄ６でコートされたコハク酸メトプロロール・ペレットの製造
コハク酸メトプロロールのビーズ(サイズ・フラクション：０.４０〜０.６３mm)を、フィルム分散液Ｄ６でコートした。分散液中のポリマー含量を、１５％に設定した。分散液を、実験室規模の流動ボトム・スプレー装置中で、ビーズ上にスプレーした。コーティング条件を以下に示した。
【表１２】
2005522542.tif 000019
結果：加工中にペレットの粘着は起こらなかった。
【０１０７】
実施例１０：Ｄ６でコートされたペレットからのコハク酸メトプロロールの放出
実施例９による約１５０mgのペレットからのメトプロロールの放出を、ＵＳＰ溶解装置 No.2 (回転パドル, １００rpm)で評価した。試験媒体は、５００mlのｐＨ ６.８、イオン強度＝０.１Ｍのリン酸緩衝液であった。浴の温度を３７℃に設定した。試料液を分析のために吸い出した(２７４nm, １cmセルでのメトプロロールの吸光度)。放出されたメトプロロールの量は、放出試験で用いたものと同じ媒体をベースとした標準メトプロロール溶液の吸光度測定から決定した。
【０１０８】
結果
【表１３】
2005522542.tif 000020
表４の結果は、２０時間まで修飾放出性を有する一定に近い放出プロフィールが得られることを示している。
【０１０９】
実施例１１：Ｄ５／Ｄ７＝３０／７０でコートされたコハク酸メトプロロール・ペレットの製造
コハク酸メトプロロールのビーズ(サイズ・フラクション：０.４０〜０.６３mm)を、混合フィルム分散液Ｄ５／Ｄ７＝３０／７０でコートした。分散液のポリマー含量を、１５％に設定した。分散液を、ビーズ上に、実験室規模の流動ボトム・スプレー装置中でスプレーした。コーティング条件は以下の通りであった。
【表１４】
2005522542.tif 000021
結果：加工中にペレットの粘着は起こらなかった。
【０１１０】
実施例１２：Ｄ５／Ｄ７＝３０／７０でコートされたペレットからのコハク酸メトプロロールの放出
実施例１１による約１５０mgのペレットからのメトプロロールの放出を、ＵＳＰ溶解装置 No.2 (回転パドル, １００rpm)で評価した。試験媒体は、５００mlのｐＨ ６.８、イオン強度＝０.１Ｍのリン酸緩衝液であった。浴の温度を３７℃に設定した。試料液を分析のために吸い出した(２７４nm, １cmセルでのメトプロロールの吸光度)。放出されたメトプロロールの量を、放出試験で用いたものと同じ媒体をベースとした標準メトプロロール溶液の吸光度測定から決定した。
【０１１１】
結果
【表１５】
2005522542.tif 000022
表５の結果は、２０時間まで修飾放出性を有する一定に近い放出プロフィールが得られることを示している。
【国際調査報告】
2005522542.tif 000025
2005522542.tif 000026