(57)【要約】本発明はナトリウムチャンネルブロッカー(1)及び血栓溶解薬(2)をベースとする新規薬物組み合わせ、その製造方法並びに虚血症状を治療するための薬物を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要により通常の賦形剤又は担体の存在下で、一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２を含むことを特徴とする薬物組み合わせ。
【請求項２】
１がピルメンコール、シパトリジン、イラムパネル、ピルシカイニド、オキサカルバゼピン、トピラメート、フォスフェニトイン、フルナリジン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ゾニサミド、メキシレチン、ビプリジル、ビサラミル、ミラカイニド、サフィナミド、ブピバカイン、テトロドトキシン、NS7、一般式1a
【化１】
2005536478.tif 000004
（式中、
Ｘは単結合、-O、C1-C4-アルキレン、１〜８個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ（これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、ブリッジ中のあらゆる位置で１個もしくは２個の酸素原子又は窒素原子を有していてもよい）、好ましくはO-C1-C3-アルキレン又は-O-CH2-CH2O、-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、
R2は水素、メチルを表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、
R4は水素、メチル、エチルを表し、
R5は水素、メチル、エチルを表し、
R6は水素、メチル、エチルを表し、
R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルを表し、そのフェニルは必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよく、
R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、
R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表す）
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよいだけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）、及び一般式1b
【化２】
2005536478.tif 000005
（式中、
R1'、R2'及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、メチル又はエチルを表し、
R4'は水素、メチル又はエチルを表し、
R5'、R6'及びR7'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、メチル又はエチルを表し、
R8'及びR9'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシ又はメトキシを表す）
の化合物（必要によりラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の薬物組み合わせ。
【請求項３】
１がピルメンコール、ピルシカイニド、シパトリジン、イラムパネル、フォスフェニトイン、ゾニサミド、メキシレチン、ビプリジル、ビサラミル、ミラカイニド、NS7、一般式1a
（式中、
ＸがC1-C3-アルキレン、-O-CH2-CH2-O又は-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1が水素又はメチルを表し、
R2が水素又はメチルを表し、
R3が水素又は塩素を表し、
R4が水素又はメチルを表し、
R5が水素又はメチルを表し、
R6がメチル又はエチルを表し、
R7がtert.-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルを表し、そのフェニルが必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよく、
R8が水素を表し、
R9が水素、メチル、フッ素又は塩素を表し、
R10が水素、メチル、フッ素又は塩素を表す）
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよいだけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）、及び一般式1b
（式中、
R1'、R2'及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はメチルを表し、
R4'が水素又はメチルを表し、
R5'、R6'及びR7'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はメチル、好ましくはメチルを表し、
R8'が水素、メチル、ヒドロキシ又はメトキシ、好ましくは水素又はメチルを表し、
R9'が水素又はメチルを表す）
の化合物（必要によりラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２記載の薬物組み合わせ。
【請求項４】
２がプラスミノーゲンアクチベーターの中から選ばれることを特徴とする、請求項１から３の１項記載の薬物組み合わせ。
【請求項５】
２がアルテプラーゼ（ヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター、t-PA）、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ、ナテプラーゼ、デュテプラーゼ、ラノテプラーゼ、シルテプラーゼ、アメジプラーゼ及びデスモテプラーゼからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項４記載の薬物組み合わせ。
【請求項６】
活性成分１及び２が単一製剤、又は二つの別々の製剤、好ましくは二つの別々の製剤中に含まれることを特徴とする、請求項１から５の１項記載の薬物組み合わせ。
【請求項７】
種々の起源の虚血症状の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から６の１項記載の薬物組み合わせの使用。
【請求項８】
心臓虚血又は脳虚血の治療、最も好ましくは卒中の治療のための医薬組成物を調製するための請求項７記載の使用。
【請求項９】
一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２を含む種々の起源の虚血症状の複合治療のための医薬組成物を調製するための一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１の使用。
【請求項１０】
１が請求項２記載の化合物の中から選ばれることを特徴とし、更に２が請求項４記載の化合物の中から選ばれることを特徴とする、請求項９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はナトリウムチャンネルブロッカー１及び血栓溶解薬２をベースとする新規薬物組み合わせ、これらの調製方法だけでなく、虚血症状の治療のための医薬組成物を調製するためのこれらの使用に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は必要により通常の賦形剤又は担体の存在下で、一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２を含む薬物組み合わせに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００３】
A)本発明に従って使用し得るナトリウムチャンネルブロッカー１
本発明の範囲内で、好ましいナトリウムチャンネルブロッカー１はピルメンコール、シパトリジン、イラムパネル、ピルシカイニド、オキサカルバゼピン、トピラメート、フォスフェニトイン、フルナリジン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ゾニサミド、メキシレチン、ビプリジル、ビサラミル、ミラカイニド、サフィナミド、ブピバカイン、テトロドトキシン、NS7、一般式1a
【０００４】
【化１】
2005536478.tif 000002
【０００５】
（式中、
Ｘは単結合、-O、C1-C4-アルキレン、１〜８個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ（これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、ブリッジ中のあらゆる位置で１個もしくは２個の酸素原子又は窒素原子を有していてもよい）、好ましくはO-C1-C3-アルキレン又は-O-CH2-CH2O、-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、
R2は水素、メチルを表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、
R4は水素、メチル、エチルを表し、
R5は水素、メチル、エチルを表し、
R6は水素、メチル、エチルを表し、
R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルを表し、そのフェニルは必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよく、
R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、
R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、
R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表す）
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよいだけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）、及び一般式1b
【０００６】
【化２】
2005536478.tif 000003
【０００７】
（式中、
R1'、R2'及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、メチル又はエチルを表し、
R4'は水素、メチル又はエチルを表し、
R5'、R6'及びR7'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、メチル又はエチルを表し、
R8'及びR9'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシ又はメトキシを表す）
の化合物（必要によりラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）からなる群から選ばれたものである。
【０００８】
ピルメンコール、ピルシカイニド、シパトリジン、イラムパネル、フォスフェニトイン、ゾニサミド、メキシレチン、ビプリジル、ビサラミル、ミラカイニド、NS7、一般式1a
（式中、
ＸがC1-C3-アルキレン、-O-CH2-CH2-O又は-O-CH2-CH2-NH-を表し、
R1が水素又はメチルを表し、
R2が水素又はメチルを表し、
R3が水素又は塩素を表し、
R4が水素又はメチルを表し、
R5が水素又はメチルを表し、
R6がメチル又はエチルを表し、
R7がtert.-ブチル、シクロヘキシル又はフェニルを表し、そのフェニルが必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよく、
R8が水素を表し、
R9が水素、メチル、フッ素又は塩素を表し、
R10が水素、メチル、フッ素又は塩素を表す）
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよいだけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）、及び一般式1b
（式中、
R1'、R2'及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はメチルを表し、
R4'が水素又はメチルを表し、
R5'、R6'及びR7'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はメチル、好ましくはメチルを表し、
R8'が水素、メチル、ヒドロキシ又はメトキシ、好ましくは水素又はメチルを表し、
R9'が水素又はメチルを表す）
の化合物（必要によりラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）からなる群から選ばれた一種以上のナトリウムチャンネルブロッカー１が本発明の範囲内で特に好ましい。
【０００９】
フォスフェニトイン、ゾニサミド、シパトリジン、イラムパネル、メキシレチン、NS7、一般式1a
（式中、
ＸはC1-C3-アルキレン又は-O-CH2-CH2O-を表し、
R1が水素又はメチルを表し、
R2が水素又はメチルを表し、
R3が水素を表し、
R4が水素又はメチルを表し、
R5が水素又はメチルを表し、
R6がメチルを表し、
R7がフェニルを表し、そのフェニルが必要によりR9及びR10（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよく、
R8が水素を表し、
R9が水素、メチル、フッ素又は塩素を表し、
R10が水素、メチル、フッ素又は塩素を表す）
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよいだけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態であってもよい）、及び一般式1b
（式中、
R1'、R2'及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はメチルを表し、
R4'が水素又はメチルを表し、
R5'、R6'及びR7'がメチルを表し、
R8'が水素又はメチル、好ましくは水素を表し、
R9'が水素又はメチルを表す）
の化合物（必要によりラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）からなる群から選ばれた一種以上のナトリウムチャンネルブロッカー１が本発明の範囲内で特に好ましい。
【００１０】
C1-C4-アルキル又はC1-C8-アルキルは一般に１〜４個又は１〜８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、これらは必要により１個以上のハロゲン原子（これらは同じであってもよく、又は互いに異なっていてもよい）、好ましくはフッ素により置換されていてもよい。下記の炭化水素基が例として挙げられる：メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル及び1-エチル-2-メチルプロピル。特にことわらない限り、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが好ましい。
それ故、アルキレンは１〜８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐二重結合炭化水素ブリッジを表し、これは必要により１個以上のハロゲン原子（これらは同じであってもよく、又は互いに異なっていてもよい）、好ましくはフッ素により置換されていてもよい。
アルコキシは一般に酸素原子を介して結合された直鎖又は分岐炭化水素基を表し、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
【００１１】
式1aの特に好ましい化合物は遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の(-)-(1R,2”S)-2-(2”-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファンである。この化合物はまた名称クロベネチンにより知られている。
一般式1bの下記の化合物が特に重要である：(2R)-N-アリルオキシエチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩及び(2R,2”S)-N-(2-アリルオキシ-プロピル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩。
それ故、本発明の範囲内で、成分１はフォスフェニトイン、ゾニサミド、シパトリジン、イラムパネル、メキシレチン、NS7、クロベネチン、(2R)-N-アリルオキシエチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩及び(2R,2”S)-N-(2-アリルオキシ-プロピル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩、最も好ましくはクロベネチン、(2R)-N-アリルオキシエチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩及び(2R,2”S)-N-(2-アリルオキシ-プロピル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩からなる群から選ばれることが最も好ましく、クロベネチンが格別重要である。
【００１２】
化合物１は必要によりそれらの塩の形態で使用されてもよく、また特に医薬用のために、無機又は有機酸との薬理学上許される酸付加塩の形態で使用されてもよい。これに適した酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上記酸の混合物を使用することがまた可能である。
式1aの化合物はWO 99/14199から知られている。式1bの化合物は従来技術では未だ知られていない。
本発明に従って使用されてもよく、また従来技術では未だ知られていない式1bの化合物はそれ自体知られている合成方法と同様にして調製し得る。式1bの化合物の可能な合成方法が以下に例として記載される。
合成実施例１：(2R)-N-アリルオキシエチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩
アリルオキシ酢酸1.8gをジクロロメタン15mlに入れ、TBTU4.8g及びエチルジイソプロピルアミン7.5mlと合わせ、室温で15分間撹拌する。次いでその混合物を-5℃に冷却し、1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール3.1gを添加する。その混合物を０℃で30分間撹拌し、室温で１時間撹拌する。次いでそれを2N HCl 100mlで１回そして10％の炭酸カリウム溶液100mlで１回洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をTHF50mlに吸収させ、窒素雰囲気下でTHF50ml中の水素化リチウムアルミニウム1.0gの懸濁液に滴下して添加する（温度が35℃に上昇する）。次いでそれを50℃に加熱し、１時間撹拌し、冷却し、0-10℃で水1mlを滴下して添加し、その混合物を30分間撹拌し、NaOH3mlを添加し、その混合物を30分間撹拌する。沈殿を吸引濾過し、母液を真空で蒸発させ、残渣を短いカラム（シリカゲル約75ml；ジクロロメタン70、酢酸エチル20、メタノール10）で濾過する。適当な画分を真空で蒸発させ、アセトン＋エーテル性HClで結晶化する。
収量2.8g（77％）、融点：236℃；〔α〕D20=-78.3°（c=1；メタノール）
【００１３】
合成実施例２：(2R,2”S)-N-(2-アリルオキシ-プロピル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩
実施例１記載の方法と同様にして、これを調製する。
収率56％、融点：239℃；〔α〕D20=-33.9°(c=1；メタノール)
合成実施例３：(2R,2”S)-N-(2-ブト-2-エンオキシ-プロピル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩
実施例１記載の方法と同様にして、これを調製する。
収率47％、融点：205℃
合成実施例４：(2R,2”S)-N-〔2-(2-メチル-プロペンオキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩
実施例１記載の方法と同様にして、これを調製する。
収率12％、融点：240℃；〔α〕D20=-29.6°(c=1；メタノール)
合成実施例５：(2R)-N-〔2-アリルオキシ-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩
(2R)-N-アリルオキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩（実施例１）1.9gをメタノール40mlに溶解し、30％のホルマリン溶液3g及び4N NaOH 3mlと合わせる。その混合物を12時間にわたって50℃に加熱し、溶媒を真空で除去し、水100mlを残渣に添加し、それをエーテル200mlで２回抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をジクロロメタン20mlに溶解し、室温でSOCl2 1.5gを滴下して添加する。30分後に、それを真空で蒸発させ、残渣をTHF20mlに吸収させ、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン20ml中の水素化リチウムアルミニウム0.5gの懸濁液に滴下して添加する。次いでそれを２時間にわたって50℃に加熱し、冷却し、4N NaOH 1.5mlを滴下して添加し、その混合物を30分間撹拌する。沈殿を吸引濾過し、母液を真空で蒸発させる。残渣を短いシリカゲルカラム（シリカゲル約30ml；酢酸エチル約250ml）で濾過する。適当な画分を真空で蒸発させ、アセトン＋エーテル性HClで結晶化する。
収量1.1g（56％）、融点：212℃；〔α〕D20=-71.6°（c=1；メタノール）
合成実施例６：(2R,2”S)-N-〔2-アリルオキシ-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,9,11,11-テトラメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩
実施例５記載の方法と同様にして、これを実施例２から開始して調製する。収率60％、融点：215℃；〔α〕D20=-29.3°（c=1；メタノール）
【００１４】
B)本発明に従って使用し得る血栓溶解薬２
本発明の範囲内で、プラスミノーゲンアクチベーターの中から選ばれた血栓溶解薬２が好ましい。アルテプラーゼ（ヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター、t-PA）、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ、ナテプラーゼ、デュテプラーゼ、ラノテプラーゼ、シルテプラーゼ、アメジプラーゼ及びデスモテプラーゼが特に重要である。全てのこれらの血栓溶解薬が当業界で知られている。
アルテプラーゼ（アミノ酸配列：GenBank受理番号AAB59510）は薬物としての使用についてライセンスされた血栓溶解薬であり、好ましくはチャイニーズ・ハムスター・クリセツルス・グリセウスの細胞系（CHO細胞）中の組換え発現によるその調製だけでなく、その医薬製剤及び医療用途が従来技術に詳しく記載されていた（Pennicaら, Nature 301, 214-221 (1983); EP 0093619; Andersenら, Biotechnol Bioeng 70 (1), 25-31 (2000); Dowdら, Biotechnol Prog 16 (5), 786-794 (2000); Fannら, Biotechnol Bioeng 69 (2), 204-212 (2000); Wernerら, Arzneimittelforschung 48 (8), 870-880 (1998); Wernicke et Will, Anal Biochem 203 (1), 146-150 (1992); Bosら, Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188-192 (1992); Doddら, FEBS Lett 209 (1), 13-17 (1986); Matsuoら, J Chromatogr 369 (2), 391-397 (1986); Einarssonら, Biochim Biophys Acta 830 (1), 1-10 (1985); Kruithofら, Biochem J 226 (3), 631-636 (1985); Nguyenら, Pharm Biotechnol. 5, 91-134 (1993); The Gusto III Investigators, N Engl J Med. 1997年10月16日; 337 (16):1118-23; EP 0239292; WO 86/05514）。
【００１５】
テネクテプラーゼ（TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR(296-299)AAAA-tPA）はまた薬物としての使用についてライセンスされた血栓溶解薬である。その調製及び使用が文献WO 93/24635; Keyら, Proc Natl Acad Sci USA. 1994年４月26日; 91 (9):3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001年10月; 35(10):1233-40; MacGahan, Issues Emerg Health Technol. 2001年１月;(13):1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001年７月;23(7):982-97; The Assent II invesgators, Lancet. 1999年８月28日; 354(9180):716-22に詳しく記載されている。
レテプラーゼ（これはまた薬物用途についてライセンスされている）の調製、並びにその医薬製剤及び使用が文献WO 90/03497; WO 91/08765、WO 91/08766、及びNoble et McTavish, Drugs. 1996年10月; 52(4):589-605に記載されている。ラノテプラーゼの調製、医薬製剤及び医療用途が文献WO 87/04722及びWO 90/08557に記載されている。デスモテプラーゼの調製、医薬製剤及び医療用途が文献WO 90/09438及びWO 97/29188に記載されている。アニストレプラーゼ（これは薬物用途についてライセンスされている）の調製、医薬製剤及び医療用途が文献EP 0028489、Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129-139 (1989); Andersonら, Circulation. 1991年１月;83(1):126-40; Beenら, Int J Cardiol. 1986年４月;11(1):53-61; Marderら, Ann Intern Med. 1986年３月;104(3):304-10; Walkerら, Thromb Haemost. 1984年４月30日;51(2):204-6、及びMatsuoら, Thromb Res Suppl. 1981年11月15日;24(4):347-58に記載されている。ウロキナーゼはEP 0143949、EP 0154272、EP 0303028、及びEP 0620279に記載されている。
本発明の組み合わせについて成分２として使用し得る多数のその他のプラスミノーゲンアクチベーターが文献に記載されている。
アルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ及びナテプラーゼからなる群から選ばれた血栓溶解薬２が本発明の範囲内で特に好ましい。本発明の特に好ましい血栓溶解薬２はアルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ウロキナーゼ及びアニストレプラーゼの中から選ばれるが、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ及びレテプラーゼ、最も好ましくはアルテプラーゼが本発明によれば格別重要である。
【００１６】
C)本発明の１及び２の薬物組み合わせの使用
本発明は更に種々の起源の虚血症状の治療のための医薬組成物を調製するための一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２の本発明の組み合わせの使用に関する。好ましくは、本発明は心臓虚血又は脳虚血の治療、最も好ましくは卒中の治療のための医薬組成物を調製するための一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２の本発明の組み合わせの使用に関する。虚血性卒中、最も好ましくは急性虚血性卒中の治療のための一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２の本発明の組み合わせの使用が本発明の範囲内で特に重要である。
本発明は更に一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２の本発明の組み合わせが投与されることを特徴とする種々の起源の虚血症状の治療方法に関する。好ましくは、本発明は一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２の本発明の組み合わせが投与されることを特徴とする、心臓虚血又は脳虚血、最も好ましくは卒中、更に好ましくは本発明によれば虚血性卒中、最も好ましくは急性虚血性卒中の治療方法に関する。
【００１７】
本発明は更に一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２との種々の起源の虚血症状の複合治療のための医薬組成物を調製するための一種以上、好ましくは一種のチャンネルブロッカー１の使用に関する。本発明は好ましくは一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２との心臓虚血又は脳虚血の複合治療、最も好ましくは卒中の治療のための医薬組成物を調製するための上記使用に関する。一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２との虚血性卒中、最も好ましくは急性虚血性卒中の複合治療のための本使用が本発明の範囲内で特に重要である。
本発明は更に一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２が一つの単一製剤又は二つの別々の製剤、好ましくは二つの別々の製剤中で同時又は逐次投与されることを特徴とする種々の起源の虚血症状の治療方法に関する。本発明は好ましくは一種以上、好ましくは一種のナトリウムチャンネルブロッカー１及び一種以上、好ましくは一種の血栓溶解薬２が一つの単一製剤又は二つの別々の製剤、好ましくは二つの別々の製剤中で同時又は逐次投与されることを特徴とする、心臓虚血又は脳虚血、最も好ましくは卒中、更に好ましくは本発明によれば虚血性卒中、最も好ましくは急性虚血性卒中の治療方法に関する。
【００１８】
D.1)本発明の１及び２の薬物組み合わせの投与
本発明の薬物組み合わせは一つの単一製剤又は二つの別々の製剤中に活性成分１及び２を含んでもよい。成分１としてのゾニサミド、メキシレチン、NS7、クロベネチン、(2R)-N-アリルオキシエチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩又は(2R,2”S)-N-(2-アリルオキシ-プロピル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オール塩酸塩と成分２としてのアルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ウロキナーゼ又はアニストレプラーゼの組み合わせ（これらが本発明によれば特に重要である）において、二つの成分は二つの別々の製剤中に、例えば、所謂キットの形態で含まれることが好ましい。二つの成分１及び２の別々の製剤が以下の節に詳しく記載される。
本発明の１及び２の組み合わせは、上記使用の範囲内かつ上記方法の範囲内で１及び２の組み合わせを同時に投与することにより、又は１及び２が異なる製剤中に存在する場合には、成分１及び２を同時もしくは逐次投与することにより投与されてもよい。本発明の範囲内の逐次という用語は同時に起こらない成分１又は２の投与方法を表す。同時投与は成分１及び２の少なくとも一種が、例えば、長期間にわたって注入により投与され、また別の成分がこの期間中に使用される投与の方法を意味する。二つの成分１及び２が両方とも時間の長期間にわたって注入により投与される場合、本発明の目的のための同時という用語は注入期間が少なくとも短時間にわたって重なることを意味する。
特に虚血性卒中を治療する場合（これは本発明の範囲内で好ましい指示である）、最も好ましくは急性虚血性卒中を治療する場合、成分１及び２は同時に、又は少なくとも短時間以内、例えば、１時間以内に互いに与えられることが好ましい。本発明の薬物組み合わせによる治療は卒中が起こった後にそれができるだけ迅速に与えられる場合に特に有効である。その治療は卒中が起こった後に遅くとも約５時間以内、最も好ましくは４時間以内、更に好ましくは３時間以内に開始することが好ましい。
【００１９】
D.2)成分１の医薬製剤及び投与
本発明の範囲内で、成分１は経口、経皮、吸入又は非経口で投与されてもよい。成分１は通常の製剤、例えば、実質的に不活性医薬担体及び有効用量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存在する。化合物１、特に式1a及び1bの化合物の有効用量は経口投与について１〜1000mg/用量、好ましくは１〜500mg/用量、最も好ましくは5-300mg/用量、また静脈内投与又は筋肉内投与について0.001〜100mg/用量、好ましくは0.1〜70mg/用量である。
本発明の成分１を、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩水溶液中の、注入用の溶液として使用することが特に可能である。注入では、例えば、10-100mg/時間、好ましくは25-60mg/時間の化合物１が使用されてもよい。この後者の投与方法が本発明によれば格別重要である。
化合物１クロベネチン（これは本発明によれば特に好ましい）は注入により静脈内投与されることが最も好ましい。10〜60mg（遊離塩基クロベネチンに基づいて）が投薬当り投与されることが好ましい。クロベネチンを夫々の治療について異なる用量で異なる時間間隔で本発明の薬物組み合わせの成分１として投与することがまた可能である。例えば、クロベネチンが約30分〜２時間の期間、好ましくは45〜90分、最も好ましくは１時間にわたって20-70mg、好ましくは30-60mg、最も好ましくは50mgの用量で成分１として最初に与えられてもよい。次いで成分１クロベネチンのこの最初の投与に続いて２〜８時間、好ましくは３〜７時間、最も好ましくは４〜６時間の期間にわたって、例えば、５〜50mg、好ましくは10〜40mg、最も好ましくは20〜30mgの用量が更に投与されてもよい。所望により、成分１クロベネチンのこの第二の投与に続いてその他が投与されてもよい。
非経口投与のための製剤の幾つかの特別な実施態様が以下に記載され、これらはナトリウムチャンネルブロッカー１として使用されることが特に好ましい式1a及び1bの化合物について特に使用されてもよい。
【００２０】
これらの製剤は式1aもしくは1bの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩の一種及びシクロデキストリン誘導体、特にγ-シクロデキストリン（γ-CD）、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン（HP-γ-CD）、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）又はスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBE-β-CD）を含む。好ましいシクロデキストリン誘導体はヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンである。0.5〜0.7のモル置換レベルを有するヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンが、例えば、商品名“カバソール（登録商標）W8 HP Pharma”としてワッカー-ケミイGmbH社(D-Burghausen)により販売されている。“カバソール（登録商標）W8 HP Pharma”がこれらの医薬組成物に特に好ましい。
式1a又は1bの化合物及びシクロデキストリン誘導体は別として、本発明の非経口使用に意図されている医薬組成物はヒドロキシ酸、例えば、リンゴ酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸を含んでもよい。それらはまた必要により通常の賦形剤及び担体、例えば、等張剤グルコース、マンニトールもしくは塩化ナトリウム又は酢酸ナトリウム或いは酢酸と組み合わされる緩衝剤としての酢酸ナトリウム三水和物又は、例えば、クエン酸とリン酸水素二ナトリウムもしくはリン酸水素二ナトリウム二水和物からなるクエン酸／リン酸塩緩衝剤を含んでもよい。使用される溶媒は通常注射用の水である。
式1a又は1bの化合物対シクロデキストリンのモル比は、例えば、これらの製剤では1:1〜1:5である。1:2.5〜1:3.5のモル比が好ましい。ヒドロキシ酸の存在下で、このモル比は本発明によれば1:0.5〜1:3であることが好ましい。1:0.5〜1:1.5のモル比が特に好ましい。これらの製剤は成分１としてのクロベネチンとともに使用されることが最も好ましい。
【００２１】
式1aもしくは1bの少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩の一種及びシクロデキストリン誘導体を含む上記製剤は別として、本発明の非経口使用に同等に好ましい製剤は式1aもしくは1bの化合物又はその医薬上許される塩に加えて、賦形剤としてマンニトールを含む製剤である。マンニトールの量は等張溶液を得るように選ばれることが好ましい。これらの医薬組成物はまた必要によりその他の通常の賦形剤及び担体、例えば、酢酸及び酢酸ナトリウムもしくは酢酸ナトリウム三水和物からなる酢酸／酢酸塩緩衝剤又は、例えば、クエン酸及びリン酸水素二ナトリウムもしくはリン酸水素二ナトリウム二水和物からなるクエン酸／リン酸塩緩衝剤を含んでもよい。通常、緩衝剤成分の量は特別なpH値及び特別な緩衝能力を得るように選ばれる。使用される溶媒は通常注射用の水である。
医薬組成物は等張剤マンニトールに加えて酢酸／酢酸塩緩衝剤を含むことが好ましい。3.8〜５のpHを有する0.005〜0.05モル濃度、好ましくは0.005〜0.02モル濃度の酢酸／酢酸塩緩衝剤が特に好ましく、約４のpH値を有する0.01モル濃度の酢酸／酢酸塩緩衝剤が最も特に好ましい。明記された濃度は酢酸及び酢酸塩の合計濃度に関する。酢酸対酢酸塩の比は所望のpHから生じる。明記されたpHは純粋な緩衝液及び注射又は注入用の完成溶液の両方中で測定される。
これらの製剤はクロベネチンが成分１として使用される場合に使用されることが特に好ましい。
【実施例】
【００２２】
D.2.1)成分１の医薬製剤の実施例
製剤実施例１
クロベネチン塩酸塩                  767mg
HpγCD*)                          10000mg
マンニトール                      11000mg
酢酸99％                         125.25mg
酢酸ナトリウム三水和物             56.5mg
注射用の水                          250ml
*)例えば、ワッカー製の“カバソール（登録商標）W8 HP Pharma”
製剤実施例２
クロベネチン塩酸塩                383.5mg
γCD                               5000mg
NaCl                               2250mg
注射用の水                          250ml
【００２３】
製剤実施例３
クロベネチン塩酸塩                  767mg
HPβCD                             7500mg
マンニトール                      12500mg
酢酸99％                         125.25mg
酢酸ナトリウム三水和物             56.5mg
注射用の水                          250ml
製剤実施例４
クロベネチン塩酸塩                  767mg
SBEβCD                            5000mg
マンニトール                      12500mg
酢酸99％                         125.25mg
酢酸ナトリウム三水和物             56.5mg
注射用の水                          250ml
製剤実施例５
クロベネチン塩酸塩                  767mg
HPγCD                             2500mg
クエン酸                            708mg
マンニトール                      12500mg
酢酸99％                         125.25mg
酢酸ナトリウム三水和物             56.5mg
注射用の水                          250ml
製剤実施例６
クロベネチン塩酸塩                  767mg
γCD                               2500mg
酒石酸                           138.25mg
NaCl                               2250mg
注射用の水                          250ml
【００２４】
製剤実施例７（注入用の溶液（酢酸塩緩衝液pH4））
クロベネチン塩酸塩                  274mg
マンニトール                      25000mg
酢酸99％                          250.5mg
酢酸ナトリウム三水和物            113.0mg
注射用の水                          500ml
製剤実施例８（注入用の溶液（酢酸塩緩衝液pH4.5））
クロベネチン塩酸塩                  274mg
マンニトール                      25000mg
酢酸99％                          180.0mg
酢酸ナトリウム三水和物            265.0mg
注射用の水                          500ml
製剤実施例９（注入用の溶液（酢酸塩緩衝液pH4））
クロベネチン塩酸塩                383.6mg
マンニトール                      25000mg
酢酸99％                          501.0mg
酢酸ナトリウム三水和物            226.0mg
注射用の水                          500ml
【００２５】
製剤実施例10（注入用の溶液（酢酸塩緩衝液pH4））
クロベネチン塩酸塩                  767mg
マンニトール                      11000mg
酢酸99％                         125.25mg
酢酸ナトリウム三水和物             56.5mg
注射用の水                          250ml
製剤実施例11（注入用の溶液（酢酸塩緩衝液pH4.5））
クロベネチン塩酸塩                  767mg
マンニトール                      25000mg
酢酸99％                           90.0mg
酢酸ナトリウム三水和物            132.5mg
注射用の水                          500ml
製剤実施例12（注入用の溶液（酢酸塩緩衝液pH4））
クロベネチン塩酸塩                219.1mg
マンニトール                       5000mg
酢酸99％                           50.1mg
酢酸ナトリウム三水和物             22.6mg
注射用の水                          100ml
与えられる活性物質の量は上記溶液の一種の特別な容積を投与することにより調節し得る。例えば、実施例１の溶液100mlの毎日の投与は１日のクロベネチン280mgの用量に相当する。
【００２６】
D.3)成分２の医薬製剤及び投与
本発明の薬物組み合わせの範囲内で使用される血栓溶解薬２は一般に非経口投与される必要があるポリペプチドである。それは特に静脈内、動脈内、筋肉内、皮内又は皮下の注射により与えられてもよいが、また粉末又はエアロゾルの吸入により投与されてもよい。典型的な製剤はポリペプチドの凍結乾燥された製剤であり、これらは投与の直前に注射又は注入用の溶液で再生される。再生溶液は水又は緩衝水溶液であってもよい。しかしながら、製剤はまた好ましくは生理学上許される緩衝剤で緩衝されている水溶液からなってもよく、更に通常の安定剤、可溶化剤及び防腐剤を含んでもよい。この種の液体又は固体製剤用の通常のアジュバントの例はリン酸水素アルカリ金属塩／リン酸二水素アルカリ金属塩、塩化ナトリウム、血清アルブミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（トゥイーン（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（トゥイーン（登録商標）80）、エチレンジアミンテトラアセテート(EDTA)、蔗糖、マンニトール、デキストラン、アミノ酸及びベンジルアルコール（後者は液体製剤のみのためである）である。それらは一般に非経口で、好ましくは静脈内の注射又は注入により投与される。適用の様式及び用量は好ましくは選ばれる血栓溶解薬、特にその生物学的比活性及び血液血漿中の半減期に依存する。こうして、アルテプラーゼ（これは比較的短い半減期を有する）は典型的には以下のように100mgの合計用量で投与される：静脈内巨丸剤として10-15mg、続いて30〜60分の期間にわたって50mgの静脈内注入、続いて最大用量までの60-180分の別の注入。テネクテプラーゼは一層長い半減期を有し、それ故、体重に基づいて、50mgの最大用量まで単一巨丸剤として投与し得る。レテプラーゼ（これは適度の半減期及び低い比活性を有する）は、30分の間隔で巨丸剤当り10単位（560mg）の用量で静脈内の二重巨丸剤として投与される。当業者は新規医薬組成物についての正確な用量を決める方法を知っている。名前が挙げられたプラスミノーゲンアクチベーターについて、当業者は上記文献中に製剤及び用量についての情報を見つけることができる。
【００２７】
D.3.1)成分２の医薬製剤実施例
成分２の製剤は従来技術に知られており、商業上得られてもよい。本発明に従って使用し得る幾つかの市販の製剤が例として、また説明として以下に挙げられる。
アルテプラーゼ：（注射／注入用の溶液を調製するための粉末及び溶媒）
組成：        アルテプラーゼ10mg/20mg/50mg/100mg
その他の成分：アルギニン、リン酸、ポリソルベート80
注射用の水
テネクテプラーゼ：（注射溶液を調製するための粉末及び溶媒）
組成：        テネクテプラーゼ8000U/10000U(40mg/50mg)
その他の成分：アルギニン、リン酸、ポリソルベート20
注射用の水8ml/10ml
レテプラーゼ：（注射溶液を調製するための粉末及び溶媒）
組成：        レテプラーゼ0.56g（10単位に相当する）
その他の成分：トラネキサム酸、リン酸一水素カリウム、
リン酸、蔗糖、ポリソルベート80
注射用の水10ml
ストレプトキナーゼ：（注入用の溶液のための乾燥物質）
組成：        乾燥物質としての高度に精製されたストレプトキナーゼ250000I.U./
750000I.U./1500000I.U.
その他の成分：ヒトアルブミン、ナトリウム-L-水素グルタメート
１H2O、ポリゲリン
【００２８】
ストレプトキナーゼ：（経口錠剤）
組成：        ストレプトキナーゼ10,000I.U.、ストレプトドルナーゼ2500-10,000I.U.
その他の成分：ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、
トウモロコシ澱粉、アラビアゴム
ウロキナーゼ：（乾燥物質）
組成：        ウロキナーゼ500,000I.U.
その他の成分：リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、
ヒトアルブミン
ウロキナーゼ：（乾燥物質）
組成：        ウロキナーゼ（ヒト）500,000I.U.
その他の成分：リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、塩化ナトリウム、
デキストラン40
アニストレプラーゼ：（静脈内注射用の乾燥物質及び溶媒）
組成：        アニストレプラーゼ29.55-30.03mgを含む乾燥物質209-230mg
その他の成分：4-アミジノフェニル(p-アニセート)-HCl 0.15-0.17mg、
ジメチルスルホキシド1-2mg、アミノカプロン酸1.2-1.6mg、
D-マンニトール、ヒトアルブミン、リシン-1HCl、
水酸化ナトリウム、グリセロール、注射用の水
【国際調査報告】
2005536478.tif 000006
2005536478.tif 000007
2005536478.tif 000008
2005536478.tif 000009
2005536478.tif 000010
2005536478.tif 000011