(57)【要約】ビスホスホン酸類の製造方法であって、その合成反応が、ビスホスホン酸類からなる反応手段中で行われることを特徴とする製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のビスホスホン酸類およびそれらの塩類の製造方法であって、
【化１】
2005523938.tif 000006
ここで、Ｒ1は、次の表1に示される意味を有し、
【表１】
2005523938.tif 000007
ここで、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4は、水素及び１価のカチオンから選ばれ、そして式Ｒ1−ＣＯ2Ｈの酸類（ここでＲ1は、上記の意味を有する）と酸類および三塩化燐との反応を含み、その反応が、反応溶媒としてのイオン性液体中で１５℃と１２０℃の間の温度で行われることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
上記のイオン性溶媒が液体である温度が、２０℃と１００℃の間であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒として使用されるイオン性液体が、アンモニウム、スルホニウムまたはホスホニウムの塩類からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該オニウム塩類が、
【化２】
2005523938.tif 000008
からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の方法。
ここで、各Ｒは、独立して水素、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ20のアルキル基、５〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、アルキレンアリール基、またはアリール基であり、Ｒ2は、水素、または直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ18のアルキル基、Ｘ-は、ハロゲン化物、ＢＦ4-、ＰＦ6-およびＡｌＣｌ4-からなる群から選ばれるアニオンである。
【請求項５】
該オニウム塩類が、塩化トリブチルアンモニウムであることを特徴とする請求項３または請求項４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｍ1〜Ｍ4が、アルカリ金属のカチオン類、水素、または脂肪族または脂環族アミンのカチオン類から選ばれることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｍ1〜Ｍ4が、水素および／またはナトリウムから選ばれることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスホスホン酸類およびそれらの薬理的に活性な塩類の製造方法に関する。
［背景技術］
【０００２】
本特許出願の主題を構成するビスホスホン酸類およびそれらの塩類は、次の構造式によって記載される化合物である。
【化１】
2005523938.tif 000002
ここで、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4は、水素及び１価のカチオンから選ばれる。
【０００３】
この種の分子に属するものとして、Ｒ1が想定できる異なる意味に従って、骨粗鬆症の処置に使用される次の化合物（表１参照）がある。
【表１】
2005523938.tif 000003
【０００４】
本合成方法に関しては、これらの化合物はダイヤグラム１
【化２】
2005523938.tif 000004
に現れる合成のスキームに従って対応するカルボン酸から出発して合成される。
この酸から出発し、続いてこの酸のプロトンの塩化によって、種々の塩が得られる。
【０００５】
これらの化合物の製造に於いて共通して生じる問題は、反応中に於ける非常に濃厚で攪拌不可能な塊状物の生成であり、それがこれらの物質の工業的合成を問題のあるものとしている。
【０００６】
文献には、表１に表示された化合物の合成技術を記載する種々の論文が公表されている。
【０００７】
米国特許４６２１０７７は、アレンドロン酸およびネリドロン酸に関するものであるが、合成に於ける溶媒としてクロロベンゼンの使用を記載している。この技術を適用すると、反応中に固体状で攪拌不可能な塊状物が得られる。一連の他の特許（米国特許４０７７６１、米国特許４３２７０３９、米国特許４３０４７３４、米国特許４２６７１０８、米国特許４０５４５９８）は、反応溶媒としてクロロベンゼンの使用を想定しているが、これらの場合に於いてもやはり上記の欠点が生じる。
【０００８】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０巻、８３１０頁（１９９５）と同様に、米国特許４９２２００７、米国特許５０１９６５１、および米国特許５５１０５１７は、反応溶媒としてメタンスルフォン酸の使用を想定している。これは、反応の過程で攪拌可能な塊を得ることを可能にしている。しかしこの技術は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０巻、８３１０頁（１９９５）で報告されている様に、反応混合物の温度が８５℃を超えるような反応条件下ではこの溶媒が制御不可能な反応を引起こすという安全上のリスクを伴う。
【０００９】
ＷＯ９８３４９４０は、アレンドロン酸の合成の反応溶媒としてポリアルキレングリコール類を採用しているが、これらの溶媒は、高コストであり、高沸点のため最終生成物から除去することが困難である。
【００１０】
ＷＯ００４９０２６では、反応混合物の公知の攪拌問題を防ぐために、β−アミノプロピオン酸の窒素保護誘導体から出発して、反応媒体としてオルソ燐酸が使用されている。いかなる場合にも、この出発物質の誘導体化が、本合成方法を厄介なものにし、保護と脱保護の追加工程を導入する必要性を伴う。
【００１１】
米国特許５７９２８８５は、γ−アミノ酪酸の窒素保護誘導体から出発して、反応媒体としての芳香族炭化水素中で、パミドロン酸を合成している。この方法は、ＷＯ００４９０２６に記載される方法に関して説明されたものと同じ欠点を供するのである。
【００１２】
ＷＯ０１１０８７４は、アレンドロン酸を製造する溶媒としてのメタンスルフォン酸無水物の使用に関するが、この溶媒は高コストなため、本方法を工業的レベルで適用するのを困難にする。
［技術的課題］
【００１３】
かくして、当業界で公知の方法の欠点がない、表１に記載される化合物の一般的製造方法を得ることが必要であった。
［発明の要約］
【００１４】
ダイヤグラム１に記載される化合物の合成に於いて反応溶媒として所謂イオン性液体を使用することによって、当業界で公知の方法の欠点を避けて、原料物質を所望の生成物に変換できることを、本出願人は、この度、予想外にも見出したのである。加えて使用されるこの溶媒は経済的に有利であり、回収とリサイクルが容易である。
【００１５】
その結果、本発明の主題を構成するものは、表１に記載される基本活性物(active principles)を製造する方法であって、適切な原料と亜燐酸および三塩化燐との反応、続く酸性の水での処理、および可能ならばアルカリ金属水酸化物の水溶液での最終処理を含み、そして反応がイオン性液体中で１５℃と１２０℃の間の温度で行われることを特徴とする方法である。
［発明の詳細な説明］
【００１６】
Ｍ1〜Ｍ4は、好ましくはアルカリ金属のカチオン類、水素、脂肪族または脂環族アミンのカチオン類から選ばれ、さらに好ましくはナトリウムおよび／または水素である。
【００１７】
上記イオン性溶媒が液体である温度は、好ましくは２０℃と１００℃の間である。イオン性溶媒とは、アンモニウム、スルホニウムまたはホスホニウムの塩類からなる群から選ばれるオニウム塩類を意味する。
【００１８】
該溶媒の可能な例が、下記に示され、
【化３】
2005523938.tif 000005
ここで、各Ｒは、独立して水素、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ20のアルキル基、５〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、アルキレンアリール基、またはアリール基であり、Ｒ2は、水素、または直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ18のアルキル基、Ｘ-は、ハロゲン化物、ＢＦ4-、ＰＦ6-、またはＡｌＣｌ4-からなる群から選ばれるアニオンである。約６０℃で融解する塩化トリブチルアンモニウムが特に好ましい。
【００１９】
これらの溶媒類は、さらに従来のタイプの方法で製造することが容易であり、制御不可能な反応を惹起しないという点で安全上の問題を生ぜず、その上、それらは、数回の生産サイクルの間、回収され、再使用されるという確かな利点をも与える。
【００２０】
次の実施例は、本発明の主題を形成する方法の非制限的な例示のために提供される。
【００２１】
実施例１Ａ
反応溶媒（塩化トリブチルアンモニウム）の形成
ディーン−スタルク捕集装置と滴下漏斗を取付けた３リットルの反応器に１５０ｍｌのトルエンおよび３３４．３ｇのトリブチルアミンを投入する。この溶液を２５〜３０℃に冷却し、滴下漏斗から１５２．６ｍｌの３３％塩酸水溶液を添加し、その間、温度が４０℃を超えないように制御する。次いで、かくして得られた均一溶液を、内部温度が８０℃に達し、液体が反応器から最早蒸留されなくなるまで、減圧条件（５０ｍｍＨｇ）下で蒸留する。かくして得られた混合物は、塩化トリブチルアンモニウムからなり、ビスホスホン酸類を生成する次の反応にそのまま使用する。
【００２２】
実施例１Ｂ
アレンドロン酸ナトリウムの製造
７０℃に保たれた、実施例１で得られた液相に、７９．５ｇの亜燐酸および次いで１００ｇのγ−アミノ酪酸を添加する。混合物の温度を６０℃とし、滴下漏斗から２６６．４ｇの三塩化燐を、内部温度を６０℃と６５℃の間に維持しつつ、約１時間の間に添加する。続いて反応混合物を、攪拌下で２時間６０℃に保ち、次いで２０℃まで冷却する。反応混合物の温度を４０℃未満に保ちつつ、４１０ｍｌの脱イオン水を添加する。添加終了時に温度を９０℃まで昇温し、これらの条件に２時間、保つ。１０℃に冷却した後、１０９３ｍｌの３０％水酸化ナトリウム水溶液を、最終ｐＨが１１〜１２になるまで反応混合物に添加する。その結果得られる、トリブチルアミンからなる上層を分離する。続いてトリブチルアミンを、実施例１Ａに記載されるよう様に、塩酸水溶液で処理して、反応溶媒としてのトリブチルアンモニウム・塩酸塩を再度得ることができる。
【００２３】
この水相を、溶液のｐＨが４．３±０．１となるように、３３％塩酸水溶液で処理する。その後、この水相を、７０００ｍｌのメタノール中に攪拌下で滴下し、重質の沈殿物を分離させ、次いでそれを濾過し、５００ｍｌのメタノールで洗浄する。
【００２４】
１３６６ｇの粗アレンドロン酸ナトリウムが得られ、次いでそれを７５℃で３６００ｍｌの脱イオン水中に溶解する。その後、この溶液を７５℃で濾過し、混合物が５℃に達するまで徐冷することによって結晶化させる。得られた結晶性固体を濾過し、１００ｍｌの脱イオン水で２回洗浄し、次いで５０℃で１２時間乾燥し、９７．８ｇのアレンドロン酸ナトリウムを得る（収率３１％）。
【００２５】
実施例２
ゾレドロン酸の製造
実施例１Ａで製造された２０ｇの塩化トリブチルアンモニウムを、冷却器、マグネチックスターラー、滴下漏斗および温度計を備えた１００ｍｌのフラスコ中に投入する。この固体を６０℃で融解し、次いで３．２ｇの亜燐酸および５．０ｇの２−（１−イミダジル）酢酸を添加する。その後、混合物の温度を６５〜７０℃まで上げ、滴下漏斗から１０．９ｇのＰＣｌ3を、ゆっくりと添加する。添加が完了した時点で、混合物を８０℃まで昇温し、これらの条件に２時間、保ち、その終了時に２０ｍｌの脱イオン水を添加する。混合物を９０℃に昇温し、これらの条件に２時間、保つ。次いで、それを室温まで冷却し、混合物のｐＨが１２以上に達するまで、５０ｍｌの３３％ＮａＯＨを混合物に添加する。形成された２相を分離し、混合物を１５分間、攪拌しながら水性の底部の相に２０ｍｌのトルエンを添加する。これらの相を再び分離し、水相を３３％塩酸の添加によって、ｐＨ１とする。その後、この水溶液を、３００ｍｌのメタノール中に滴下する。沈殿する固体を濾過し、５００ｍｌのメタノールで洗浄する。
【００２６】
濾過された固体に、７０ｍｌの脱イオン水を添加し、混合物を８０℃まで加熱し、これらの条件に１時間、保つ。次いで、溶液を室温まで冷却する。白色固体が沈殿し、それを濾過し、２０ｍｌの脱イオン水で洗浄し、４．２ｇの所望の生成物を得、５０℃、真空下で６時間乾燥する。乾燥生成物の重量は２．８ｇである。
【００２７】
実施例３
リセドロン酸の製造
２−（１−イミダジル）酢酸の代わりに５．４ｇの２−（３−ピリジル）酢酸を使用して、実施例３に記載されたと同じ製造手法が実施される。３．５ｇの所望の生成物が得られる。
【００２８】
実施例４
パミドロン酸ナトリウムの製造
γ−アミノ酪酸の代わりに８６．４ｇのβ−アミノプロピオン酸を使用して、実施例１に記載されたと同じ製造手法が実施される。８１．５ｇの所望の生成物が得られる。
【国際調査報告】
2005523938.tif 000009
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