(57)【要約】式(Ｉ)及びその円を有する新規の化合物が提供される。ここで、Ｒ1は、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アシルオキシメチル、又はトリアルキルシリル基であり、或いは-ＣＨ1ＮＲ3Ｒ4基であり、ここでＮは連結窒素原子であり、(ａ)Ｒ3及びＲ4が独立して水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル基であり；(ｂ)Ｒ3が水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、或いはアルコキシアルキル基であり、Ｒ4が-ＣＯＲ5であり、ここでＲ5は水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基であり；或いは(ｃ)Ｒ3及びＲ4は、連結窒素原子と一緒になって、飽和３〜７員環の複素環式の基を形成する。これらの化合物は、抗がん剤イリノテカンを含むカンプトテシン誘導体を調製する方法において、有用な中間体である。
2005523324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2005523324.tif 000009
[式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アシルオキシメチル、若しくはトリアルキルシリル基であり、又は-ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4基
{基中、
Ｎは連結窒素原子であり、かつ
(ａ)Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル基から独立して選ばれ；
(ｂ)Ｒ3は、水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基であり、かつＲ4が-ＣＯＲ5
(基中、Ｒ5は、水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基である)であり；或いは
(ｃ)Ｒ3及びＲ4は、連結窒素原子と一緒になって、飽和３〜７員環の複素環式の基を形成する}である]
に表される式を有する化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1がエチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートの遊離塩基の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸及びマレイン酸、並びに式ＣＨ3-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ及びＨＯＯＣ-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ(式中、ｎは０〜４である)のモノ-及びジカルボン酸から選ばれる酸を伴う、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートの塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
イリノテカン又はその塩の製造方法であって、該方法が、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレート又はその塩を、以下：
【化２】
2005523324.tif 000010
に表される式を有する化合物と、反応させるステップを含む、前記方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法によって調製されるイリノテカン又はその塩。
【請求項８】
７‐エチル-１０ヒドロキシカンプトテシン又はその塩の製造方法であって、該方法が、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレート又はその塩を、以下：
【化３】
2005523324.tif 000011
に表される式を有する化合物と反応させて、イリノテカン又はその塩を形成する第一ステップ、及び上記イリノテカン又はその塩を、酸性溶媒中で加水分解して、７-エチル-１０ヒドロキシカンプトテシン又はその塩を形成する第二ステップを含む、前記方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法によって調製される、７-エチル-１０ヒドロキシカンプトテシン又はその塩。
【請求項１０】
４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートの製造方法であって、該方法が、１-(４-ヒドロキシ-２-アミノフェニル)-１-プロパノンを、４-ピペリジノピペリジンカルバミル塩化物と反応させるステップを含む、前記方法。
【請求項１１】
治療有効全量における、イリノテカン及び/又は少なくとも１のその塩、並びに検出できる量における４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレート及び/又は少なくとも１のその塩を含む原薬。
【請求項１２】
前記４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートが、重量で約５％以下の量において存在する、請求項１１に記載の原薬。
【請求項１３】
前記４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートが、重量で約２.５％以下の量において存在する、請求項１１に記載の原薬。
【請求項１４】
前記４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートが、重量で約１％以下の量において存在する、請求項１１に記載の原薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
[0001]  本発明は、抗ガン剤として治療上有用であるカンプトテシン誘導体、特にカンプトテシンの誘導体であるイリノテカン及びその塩の製造に関する。より好ましくは、本発明は新規の中間体及びその中間体を通してカンプトテシン誘導体を調製する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
[0002]  本明細書中に援用されるHenegar ＆ Sihに対する米国特許第6,121,451号は、抗悪性腫瘍薬であるイリノテカンを調製する方法を開示し、該イリノテカンは、７-エチル-１０ヒドロキシカンプトテシン・１０-[１,４'-ビピペリジン]-１'-カルボキシレート又はＣＰＴ-１１遊離塩基として知られる。開示された方法において、１４ＣＰＴ(I)としてそこで同定された化合物は、以下に模式的に示される様に、最初に１-(４-ヒドロキシ-２-アミノフェニル)-１-プロパノン(II)と反応して中間体化合物(III)を形成し、該中間体化合物は、次に４-ピペリジノピペリジンカルバミル塩化物(IV)と反応して、ＣＰＴ-１１遊離塩基(Ｖ)を生成する。
【化１】
2005523324.tif 000003
【化２】
2005523324.tif 000004
【０００３】
[0003]  イリノテカン及び別の治療上有用なカンプトテシン誘導体の調製のための代わりの材料及び方法は、当該技術分野において所望される。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
[0004]  新規の化合物が提供され、この化合物は、以下の式(VI)：
【化３】
2005523324.tif 000005
{式中Ｒ1が、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アシロキシメチル、又はトリアルキルシリル基であるか、或いは-ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4であり、ここでＮが、連結窒素原子であり、並びにＲ3及びＲ4が、以下で定義されるとおりである}を有する。また、医薬として許容されるアニオンを伴う式(VI)の化合物の塩が提供される。
【０００５】
[0005]  Ｒ3及びＲ4の選択は、
(ａ)Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル基から独立して選ばれ；
(ｂ)Ｒ3は、水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基であり、かつＲ4は-ＣＯＲ5であり、ここでＲ5が水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシルキル、又はアルコキシアルキル基であるか、或いは
(ｃ)Ｒ3及びＲ4は、連結窒素原子と一緒になって、３〜７員環の複素環式の基を形成すること
である。
【０００６】
[0006]  本発明の化合物は、以下の式(VII)：
【化４】
2005523324.tif 000006
{式中、Ｒ1は、上で定義されたとおりであり、かつＲ2は、水素又はアルキル基であり、好ましくは水素である。}
に表されるカンプトテシン誘導体の調製方法における有用な中間体である。
【０００７】
[0007]  好ましい態様においては、Ｒ1は、エチル基であり、かつＲ2は水素である。この態様によると、式(ＶＩ)の新規化合物は、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートであり、該化合物は、イリノテカン(Ｖ)及びその塩、例えば塩酸塩であるＣＰＴ-１１の調製方法において有用な中間体である。このように、本発明の別の態様によると、方法は、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを、上記の式(Ｉ)の化合物と反応させて、イリノテカンを形成するステップを含んで、提供される。
【０００８】
本発明の更なる別の態様において、方法は、式(VI)の化合物を調製するために提供される。該方法は、式(VI)の化合物に関して例示され、ここでＲ1はエチル基であり、つまり４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートである。この場合、該方法は、１-(４-ヒドロキシ-２-アミノフェニル)-１-プロパノン(II)を、４-ピペリジノピペリジンカルバミル塩化物(IV)と反応して、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを形成するステップを含む。化合物(II)の適切に修飾することにより、当業者は、本発明の式(VI)の別の化合物を作ることを可能にするだろう。
【０００９】
典型的に、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを用いる方法によって調製されるイリノテカン又はＣＰＴ-１１生成物は、少なくとも検出できる量の該化合物を含むだろう。こうして、本発明の別の態様において、治療有効量のイリノテカン及び/又はその塩、並びに少なくとも検出できる量の４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレート及び/又はその塩を含む医薬組成物が提供される。検出できる量におけるその存在によって、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートは、(ａ)該化合物を試薬として含む方法、或いは(ｂ)１-(４-ヒドロキシ-２-アミノフェニル)-１-プロパノンと４-ピペリジノピペリジンカルバミル塩化物が反応して４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを形成することを可能にする条件下で、１-(４-ヒドロキシ-２-アミノフェニル)-１-プロパノン及び４-ピペリジノピペリジンカルバミル塩化物を試薬として含む方法、の生成物に対する分析マーカーとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な記述
[0010]  本発明の式(VI)の化合物におけるＲ1は、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アシルオキシメチル、又はトリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリル基、又は-ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4基{基中、Ｎは連結窒素原子であり、かつ(ａ)Ｒ3及びＲ4が、水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル基から独立して選ばれ；(ｂ)Ｒ3が水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基であり、かつＲ4が-ＣＯＲ5(基中、Ｒ5は水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基である)であり；或いは(ｃ)Ｒ3及びＲ4が連結窒素原子と一緒になって、飽和３〜７員環の複素環式の基を形成する}である。医薬として許容されるアニオンを伴う式(VI)の化合物の塩もまた提供される。
【００１１】
[0011]  本明細書中のアルキル、アルケニル、アラルキル、アシル、及びアルコキシ基は、他に定義されない限り、１〜３０、好ましくは１〜１８、より好ましくは１〜６の炭素原子を有する。特に好ましい式(VI)の化合物において、Ｒ1はＣ1-4アルキルであり、最も好ましくはエチル基である。
【００１２】
[0012]  上記式(VI)の化合物は、遊離塩基の形態及び様々な医薬として許容される塩の形態において存在し、それらは本発明の態様である。
【００１３】
[0013]  式(VI)の化合物の医薬として許容される塩は、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸及びマレイン酸、並びに式ＣＨ3-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ及びＨＯＯＣ-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨのモノ-及びジカルボン酸(ｎは０〜４であり、例えばマロン酸)の塩を非制限的に含む。塩酸塩が特に好ましい。
【００１４】
[0014]  本発明の別の態様において、方法は、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレート(Ｒ1がエチルである場合の式(VI)の化合物)又はその塩を、１４ＣＰＴ((４Ｓ)-４-エチル-７,８-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-(１Ｈ)-ピラノ[３,４-ｆ]インドリジン-３,６,１０(４Ｈ)-トリオン)、つまり上記式(Ｉ)の化合物、と反応させて、イリノテカン又はその対応する塩を形成するステップを含み、提供される。
【００１５】
[0015]  該反応は、適切な溶媒、例えば酢酸中に、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートと１４ＣＰＴを一緒に熱することにより、例示的に行われうる。反応の生成物は、次に、適切なクロマトグラムの方法により精製され、そして例えば適切な溶媒から結晶化することにより単離される。本発明の該態様における方法の例示的例は、以下の実施例２において提供される。
【００１６】
[0016]  従って、新規の化合物である４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレート又はその塩は、イリノテカン又はその塩の製造方法において有用な中間体である。
【００１７】
[0017]  場合により、本発明の方法によって調製されるイリノテカン又はその塩は、当業者に周知の方法によって、さらに加工されて、別のカンプトテシン誘導体を産生する。例えば、本明細書中に記述されるとおりに調製されるイリノテカンは、酸溶媒、例えば塩酸の存在下において、加水分解を受けて、7-エチル-１０-ヒドロキシカンプトテシンを産生する。
【００１８】
[0018]  本発明の更なる別の態様において、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートの調製方法は、１-(４-ヒドロキシ-２-アミノフェニル)-１-プロパノン(II)を、４-ピペリジノピペリジンカルバミル塩化物(IV)と反応するステップを含んで、提供される。
【００１９】
[0019]  該反応は、周知の化合物(II)と(IV)を一緒に適切な溶媒、例えばピリジン中に、混合することによって、例示的に行われうる。或いは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を一緒に伴う塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど、を含む溶媒系は、反応の溶媒として使われうる。反応生成物は、以下の実施例１において例示的に記述される単離及び精製ステップを受けて、４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを産生する。
【００２０】
[0020]  本発明の更なる別の発明において、医薬組成物又は原薬は、(ａ)治療有効全量における、イリノテカン及び/又は１以上の医薬として許容されるその塩、及び(ｂ) 少なくとも検出できる量における４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレート及び/又は１以上のその塩を含んで、提供される。「治療有効」量のイリノテカン又はその塩は、ガンの治療のための少なくとも一回の投与量として有効な量を意味する。「検出できる」量の４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートは、陽性同定を与えるが、適切な分析技術のいずれか、例えばＨＰＬＣによる化合物の定量を必ずしも与えない十分な量を意味する。
【００２１】
[0021]  好ましくは、本態様によると、原薬は、重量で約５％以下、より好ましくは約２.５％以下、そして最も好ましくは約１％以下の４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを含む。本態様の原薬中における４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートの存在は、分析マーカーとして有用であり、例えば、該存在が起こるイリノテカンが、(ａ) ４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを、試薬として含む方法(例えば、上で記載され及び以下の実施例２において例示される方法)、又は(ｂ)化合物(II)及び(IV)が、反応して４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを形成する条件下で、該化合物(II)及び(IV)を試薬として含む方法、によって調製された証拠を提供する。
[0022]  以下の実施例は、本発明の側面を例示するが、制限として解釈されるべきではない。
【実施例】
【００２２】
実施例１：４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレート
[0023]  ３５mlピリジン中の、３.２６ｇ(１９.６mmol)の２-アミノ-５-ヒドロキシプロピオフェノン及び６.９７ｇ(２６.１mmol)の４-ピペリジノピペリジンカルバモイル塩化物・塩酸の溶液を、室温で１３時間攪拌した。次にピリジンを蒸発させて、そして２０mlの水と１２０mlの酢酸エチルを添加した。得られた有機層を分離しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過によって取り除き、そして１０ｇのシリカ-６０をろ液に添加し、それらを攪拌しスラリーを形成した。２０ｇのシリカ-６０(２３０-４００メッシュ)のカラム上へと添加し、そして９５：５(ｖ／ｖ)塩化メチレン／メタノール混合液で溶出した。得られた生成物分画を混合し、そして蒸発して残渣を提供し、該残渣を次に２０ｍｌの塩化メチレンと５０mlのヘプタンとの混合液中で再溶解した。得られた溶液を、蒸発して６.２２gの４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートを、緑黄色の固体、融点１３２.０〜１３３.５℃をとして産生した。
【化５】
2005523324.tif 000007
【化６】
2005523324.tif 000008
【００２３】
[0027]  計算値Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3：Ｃ,６６．８３；Ｈ，８.１３；Ｎ，１１.６９．実測値：Ｃ,６６.４６；Ｈ,８.０４；Ｎ,１１.５８.
【００２４】
実施例２：イリノテカン
[0028]  １０ml酢酸中の、実施例１において調製される４-アミノ-３-プロピオニルフェニル-１,４'-ビピペリジン-１'-カルボキシレートの溶液(０.３５９ｇ、１mmol)及び１４ＣＰＴ(上記式(Ｉ)の化合物)(０.３９ｇ、１.５mmol)を１１５℃で２２時間熱した。得られた混合液を吸引下で蒸留して黒色半固体の残渣を産生した。該残渣を、９５：５(ｖ／v)塩化メチレン／メタノール混合液中で溶解し、そして２０ｇのシリカ−６０(２３０〜４００メッシュ)上でクロマトグラムし、９５：５(ｖ／ｖ)の塩化メチレン／メタノール(４００ｍｌ)で溶出し、次に９２.５：７.５(ｖ／ｖ)塩化メチレン／メタノール(６００ｍｌ)で溶出した。得られた生成物区分を、混合し及び蒸発して残渣を提供し、該残渣を次に２０mlの塩化メチレンで再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った(２×１０ml)。得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発した。エタノールを添加し、そして得られた溶液を８mlの体積まで濃縮し、次に一晩結晶化させた。固体をろ過し、そして乾燥して、０.２４３gのイリノテカン(ＣＰＴ-１１、遊離塩基)を、淡黄色の固体として産生した。
【００２５】
[0026]  上で産生されたイリノテカン(0.216ｇ)を２ｍｌの水及び０.４３ｍｌの１Ｍ塩酸中に溶解し、そして６０℃に熱して、黄色の溶液を形成する。この溶液を粉末の熱活性化炭素(DarcoTMＧ-６０)(０.５ｇ)上でろ過した。ろ液を冷却し、そして５ｍｇの塩酸イリノテカン結晶を撒き、一晩結晶化させた。固体をろ過し、水で洗い(２×１ｍｌ)、そして空気中で吸引乾燥して、０.１２３ｇの塩酸イリノテカン３水和物を、２５９.８℃の融点を有する淡黄色の結晶を産生した。
【国際調査報告】
2005523324.tif 000012
2005523324.tif 000013