(57)【要約】  本発明は、式ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈの化合物を形成するための方法を提供する。本発明の方法において、化合物（Ｉ）が重合され、これによって、治療的に活性な化合物を含むポリマーを提供し得る。本発明の化合物において、各Ｒ１は、ポリマーの加水分解の際に、治療的に活性な化合物を提供する基であり；各Ｘは、独立して、エステル結合またはアミド結合であり；そしてＲ２は、連結基である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物を調製するためのプロセスであって：
ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＨ      （Ｉ）
ここで、各Ｒ１は、有機基であり；各Ｙは、独立して、ＯまたはＳであり；各Ｘは、独立して、エステル結合、アミド結合、チオエステル結合、またはチオアミド結合であり；そしてＲ２は、連結基であり；
該プロセスは、式（ＩＩ）の化合物：
Ｒ３−Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ      （ＩＩ）
を、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ２      （ＩＩＩ）
と、少なくとも２当量〜約５０当量の有機塩基の存在下で、必要に応じて適切な溶媒中で反応させる工程を包含し、ここで、Ｒ３は、ヒドロキシ基、アミン基もしくはチオール基、またはヒドロキシ基、アミン基、もしくはチオール基を含む有機ラジカルであり；そして各Ｘ２は、ハロゲンである、
プロセス。
【請求項２】
各Ｒ１が、独立して、アリール、（Ｃ１〜８）アルキレン、（Ｃ２〜８）アルケニレン、ヘテロアリール、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、または（Ｃ３〜８）シクロアルケニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記Ｒ１が、式（ＶＩ）を有する化合物：
【化１】
2005510571.tif 000010
から誘導され、ここで、
Ｒ３は、ヒドロキシ基、アミン基、もしくはチオール基、またはヒドロキシ基、アミン基、もしくはチオール基を含む有機ラジカルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、−ＮＨＲ５、または必要に応じてヒドロキシ、ハロまたはハロＣ１〜４アルキルで置換されたアリールであり；そして
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである、
請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＨＮＲ６、ＨＯ（Ｃ１〜６）アルキレン；ＨＳ（Ｃ１〜６）アルキレンまたはＲ６ＨＮ（Ｃ１〜６）アルキレンであり；ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ３が−ＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ３が−ＮＨＲ６である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ３が−ＳＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒ４が、ハロ、ＮＨＲ５、または必要に応じてヒドロキシ、ハロ、またはハロＣ１〜４アルキルで置換されたアリールであり；そしてＲ５は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである、請求項３〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ４が、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−Ｃｌ、２，４−ジフルオロフェニル、クロロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＦ３である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒ４が、−Ｃｌ、または２，４−ジフルオロフェニルである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記式（ＩＩ）の化合物が、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、４−（アセチルアミノ）−サリチル酸、５−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−クロロサリチル酸、サルサラート、４−チオサリチル酸、５−チオサリチル酸、または５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸（ジフルニサル）、４−トリフルオロメチルサリチル酸スルファサラジン、ジクロフェナク、ペニシラミン、バルサラジド、オルサラジン、メフェナム酸、カルビドパ、レボドパ、エトドラク、セファクロール、またはカプトプリルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記式（ＩＩ）の化合物が、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、５−クロロサリチル酸、または５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｘが、独立して、アミド結合またはエステル結合である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
１つのＸが、アミド結合であり、そして１つのＸが、エステル結合である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
各Ｘが、アミド結合である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
各Ｘが、エステル結合である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖、またはアミノ酸誘導体またはペプチドであり、ここで、該炭素原子の１つ以上が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられており、そしてここで、該鎖が、炭素上で、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、（Ｃ１〜１２）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、３〜２０個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上が、必要に応じて、（−Ｏ−）、（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）、（−Ｃ（Ｓ）Ｏ−）、（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−）、（−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−）、または（−ＮＲ７−）によって置き換えられており、ここで、Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、３〜２０個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、４〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記炭化水素鎖が、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシルまたはｎ−テトラデシルである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記炭化水素鎖が、ｎ−オクチルまたはｎ−テトラデシルである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ２が、アミノ酸誘導体である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ２が、ペプチドである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｒ２が、−（ＣＨＲ９）４−であり、ここで各Ｒ９が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１０ＣＨ３または−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｒ７が、水素、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２７】
式（ＩＶ）の繰り返し単位を含む化合物を調製するためのプロセスであって：
−（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＨ      （ＩＶ）
ここで、各Ｒ１は、有機基であり；各Ｘは、独立して、エステル結合、アミド結合、チオエステル結合、またはチオアミド結合であり；各Ｙは、独立して、ＯまたはＳであり；そしてＲ２は、有機基であり；
該プロセスは、式（Ｖ）の化合物：
Ｒ８Ｏ−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ８      （Ｖ）
を、約４０℃〜約３００℃の温度で重合させる工程を包含し、ここで、各Ｒ８は、式−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４）アルキルであり；そしてここで、式（Ｖ）を有する該化合物が、重合の間、機械的に混合される、
プロセス。
【請求項２８】
各Ｒ１が、独立して、アリール、（Ｃ１〜８）アルキレン、（Ｃ２〜８）アルケニレン、ヘテロアリール、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、または（Ｃ３〜８）シクロアルケニルである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記Ｒ１が、式（ＶＩ）を有する化合物：
【化２】
2005510571.tif 000011
から誘導され、ここで、
Ｒ３は、ヒドロキシ基、アミン基、もしくはチオール基、またはヒドロキシ基、アミン基、もしくはチオール基を含む有機ラジカルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、−ＮＨＲ５、または必要に応じてヒドロキシ、ハロもしくはハロＣ１〜４アルキルで置換されたアリールであり；そして
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである、
請求項２７または２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
各Ｒ８が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記温度が、約１００℃〜約２２０℃である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記温度が、約１００℃〜約１８０℃である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記モノマー混合物が、１分間あたり約４０回転〜１分間あたり約２００回転の速度で攪拌される、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記モノマー混合物が、好ましくは、１分間あたり約７０回転〜１分間あたり約１５０回転の速度で攪拌される、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
機械的に混合されることが、機械的撹拌子を用いて攪拌することを包含する、請求項２７〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記機械的撹拌子が、鋤型混合機、ねじ型押出し機、リボン型混合機、往復ベンチュリねじ回し式混合押出し機、インライン静的混合機を備えた押出し機、Ｂａｎｂｕｒｙ混合機、円錐ねじ式配合機、複合らせん形混合機、開口らせん形ブレード混合機、オーガー型混合機、アンカー型ブレード混合機、または多軸シャフト混合機である、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記重合が、減圧中で実施される、請求項２７〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８】
式（ＩＶ）を有する化合物であって：
−（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−      （ＩＶ）
ここで、各Ｒ１は、クロロフェニル基であり；各Ｘは、独立して、エステル結合、アミド結合、またはチオエステル結合であり；各Ｙは、独立して、ＯまたはＳであり；そしてＲ２は、有機基である、化合物。
【請求項３９】
Ｘが、独立して、アミド結合またはエステル結合である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
各Ｘが、エステル結合である、請求項３８または３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖、またはアミノ酸誘導体またはペプチドであり、ここで、該炭素原子の１つ以上が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられており、そしてここで、該鎖が、炭素上で、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、３〜２０個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記炭化水素鎖が、ｎ−オクチルまたはｎ−テトラデシルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、５−クロロサリチル酸から誘導され、そしてＲ２が、アルキルであり、そして各Ｘが、エステル結合である、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
複数の無水物結合を有する骨格を含む、ポリマーであって、該ポリマーが、少なくとも約１２０，０００ダルトンの平均分子量を有する、ポリマー。
【請求項４６】
少なくとも約１３０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項４７】
少なくとも約１４０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項４８】
少なくとも約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項４９】
少なくとも約１７５，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項５０】
少なくとも約２００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項５１】
少なくとも約３００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項５２】
少なくとも約５００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項５３】
少なくとも約６００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項５４】
少なくとも約７５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項４５に記載のポリマー。
【請求項５５】
前記骨格中に１つ以上の基をさらに含み、該基が、前記ポリマーの分解の際に治療剤を生じる、請求項４５〜５４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項５６】
各治療剤が、独立して、抗炎症化合物、鎮痛性化合物、麻酔化合物、解熱化合物、防腐化合物、または抗菌化合物である、請求項５５に記載のポリマー。
【請求項５７】
各治療剤が、独立して、抗炎症化合物である、請求項５６に記載のポリマー。
【請求項５８】
各治療剤が、独立して、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、４−（アセチルアミノ）−サリチル酸、５−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−クロロサリチル酸、サリチルサリチル酸（サルサラート）、４−チオサリチル酸、５−チオサリチル酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸（ジフルニサル）、４−トリフルオロメチルサリチル酸スルファサラジン、ジクロフェナク、ペニシラミン、バルサラジド、オルサラジン、メフェナム酸、カルビドパ、レボドパ、エトドラク、セファクロール、またはカプトプリルである、請求項５６に記載のポリマー。
【請求項５９】
複数の無水物結合および複数のアリール含有基を有する骨格を含む、ポリマーであって、該ポリマーが、少なくとも約４０，０００ダルトンの平均分子量を有する、ポリマー。
【請求項６０】
少なくとも約５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６１】
少なくとも約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６２】
少なくとも約７０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６３】
少なくとも約８０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６４】
少なくとも約９０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６５】
少なくとも約１００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６６】
少なくとも約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６７】
少なくとも約２００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６８】
少なくとも約２５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項５９に記載のポリマー。
【請求項６９】
各アリール含有基が、前記ポリマーの加水分解の際に治療剤を生じる基である、請求項５９〜６８のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項７０】
各治療剤が、独立して、抗炎症化合物、鎮痛性化合物、麻酔化合物、または解熱化合物である、請求項６９に記載のポリマー。
【請求項７１】
各治療剤が、抗炎症化合物である、請求項７０に記載のポリマー。
【請求項７２】
各治療剤が、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、４−（アセチルアミノ）−サリチル酸、５−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−クロロサリチル酸、サリチルサリチル酸（サルサラート）、４−チオサリチル酸、５−チオサリチル酸、または５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸（ジフルニサル）、４−トリフルオロメチルサリチル酸スルファサラジン、ジクロフェナク、ペニシラミン、バルサラジド、オルサラジン、メフェナム酸、カルビドパ、レボドパ、エトドラク、セファクロール、またはカプトプリルである、請求項７０に記載のポリマー。
【請求項７３】
複数の式（ＩＶ）の基を含む骨格を含む、ポリマーであって：
−［（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ］−      （ＩＶ）
ここで、各Ｒ１は、独立して、アリール含有基であり；各Ｙは、独立して、ＯまたはＳであり；各Ｘは、独立して、アミド結合、エステル結合、チオアミド結合、チオエステル結合、またはチオアミド結合であり；そしてＲ２は、連結基であり；該ポリマーが、少なくとも約４０，０００ダルトンの平均分子量を有する、ポリマー。
【請求項７４】
少なくとも約５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７３に記載のポリマー。
【請求項７５】
少なくとも約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７３に記載のポリマー。
【請求項７６】
少なくとも約７０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７３に記載のポリマー。
【請求項７７】
少なくとも約８０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７３に記載のポリマー。
【請求項７８】
少なくとも約９０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７３に記載のポリマー。
【請求項７９】
少なくとも約１００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７３に記載のポリマー。
【請求項８０】
少なくとも約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７３に記載のポリマー。
【請求項８１】
少なくとも約２００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７３に記載のポリマー。
【請求項８２】
前記各Ｒ１が、以下の式を有する化合物：
【化３】
2005510571.tif 000012
から誘導され、ここで、
Ｒ３は、ヒドロキシ基、アミン基、もしくはチオール基であり；Ｒ４は、水素、ハロ、ＮＨＲ５、または必要に応じてヒドロキシ、ハロもしくはハロＣ１〜４アルキルで置換されたアリールであり；そしてＲ５は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである、
請求項７３〜８１のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項８３】
各Ｒ１が、アリール含有基であり、該アリール含有基は、前記ポリマーの分解の際に、治療剤を生じる、請求項７３〜８２のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項８４】
各治療剤が、独立して、抗炎症化合物、鎮痛性化合物、麻酔化合物、解熱化合物、防腐化合物、または抗菌化合物であり、該化合物が、カルボン酸基および少なくとも１つのアミン基、チオール基、またはヒドロキシル基を含む、請求項８２に記載のポリマー。
【請求項８５】
各治療剤が、独立して、抗炎症化合物である、請求項８３に記載のポリマー。
【請求項８６】
各治療剤が、独立して、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、４−（アセチルアミノ）−サリチル酸、５−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−クロロサリチル酸、サリチルサリチル酸（サルサラート）、４−チオサリチル酸、５−チオサリチル酸、または５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸（ジフルニサル）、４−トリフルオロメチルサリチル酸スルファサラジン、ジクロフェナク、ペニシラミン、バルサラジド、オルサラジン、メフェナム酸、カルビドパ、レボドパ、エトドラク、セファクロール、またはカプトプリルである、請求項８４に記載のポリマー。
【請求項８７】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖、またはアミノ酸誘導体またはペプチドであり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられており、そしてここで、該鎖が、炭素上で、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）の置換基で必要に応じて置換されている、請求項７３〜８６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項８８】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖、またはアミノ酸誘導体またはペプチドであり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられており、そしてここで、該鎖が、炭素上で、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）の置換基で必要に応じて置換されている、請求項７３〜８７のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項８９】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、３〜２０個の炭素原子を有する炭化水素鎖、またはアミノ酸誘導体またはペプチドであり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられており、そしてここで、該鎖が、炭素上で、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）の置換基で必要に応じて置換されている、請求項７３〜８８のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９０】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、４〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖、またはアミノ酸誘導体またはペプチドであり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置き換えられている、請求項７３〜８９のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９１】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、３〜２０個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項７３〜９０のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９２】
Ｒ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、４〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項７３〜８６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９３】
Ｒ２が、アミノ酸誘導体である、請求項７３〜８６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９４】
Ｒ２が、ペプチドである、請求項７３〜８６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９５】
各Ｘが、アミド結合である、請求項７３〜９４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９６】
各Ｘが、エステル結合である、請求項７３〜９４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９７】
複数の式（ＩＶ）の繰り返し単位を含む、請求項７３〜９６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９８】
各Ｒ１が、前記ポリマーの分解の際にサリチレートを生じる基であり；各Ｘが、独立して、アミド結合またはエステル結合であり；そしてＲ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、１〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項７３〜９６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９９】
前記サリチレートが、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、４−（アセチルアミノ）−サリチル酸、５−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−クロロサリチル酸、サリチルサリチル酸（サルサラート）、４−チオサリチル酸、５−チオサリチル酸、または５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸（ジフルニサル）、４−トリフルオロメチルサリチル酸スルファサラジン、ジクロフェナク、ペニシラミン、バルサラジド、オルサラジン、メフェナム酸、カルビドパ、レボドパ、エトドラク、セファクロール、またはカプトプリルである、請求項９８に記載のポリマー。
【請求項１００】
前記サリチレートが、サリチル酸である、請求項９９に記載のポリマー。
【請求項１０１】
各Ｘが、エステル結合であり、そしてＲ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項１００に記載のポリマー。
【請求項１０２】
前記サリチレートが、−（２，４−ジフルオロフェニル）−サリチル酸である、請求項９９に記載のポリマー。
【請求項１０３】
各Ｘが、エステル結合であり、そしてＲ２が、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項１０２に記載のポリマー。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／３３３，２４７号（２００１年１１月２３日出願）、および米国仮特許出願第６０／３３３，２２６号（２００１年１１月２３日出願）（これらは、本明細書中に参考として援用される）より優先権を主張する。
【０００２】
（政府の権利の陳述）
本発明は、ＮＩＨ助成金番号ＤＥ１３２０７の支援によりなされた。合衆国政府は、本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
（発明の背景）
芳香族無水物または脂肪族無水物を含むポリマーは、種々の用途について長年にわたり広く研究されてきた。例えば、１９３０年代、脂肪族ポリ無水物を含む線維が、織物工業における使用のために調製された。１９５０年代半ばには、フィルム形成特性および線維形成特性を改善された芳香族ポリ無水物が、調製された。より最近では、より高い熱安定性および加水分解安定性、ならびに持続した薬物放出特性を有するポリ無水物を合成しようとする試みがなされてきた。米国特許第４，７５７，１２８号および同第４，９９７，９０４号は、二酸および無水酢酸の純粋な単離されたプレポリマーからの、改善された薬物持続薬物放出特性を有する芳香族ポリ無水物を調製することを開示する。生体侵食性制御放出デバイスもまた米国特許第４，８８８，１７６号に記載されており、このデバイスは、２０，０００よりも大きい重量平均分子量および０．３ｄＬ／ｇより大きな固有粘度を有する脂肪族結合を有するポリ無水物からの均一なポリマーマトリックスおよび生物学的に活性な物質として製造される。生体活性化合物の制御された送達のための、別の生体腐食性マトリックス材料は、米国特許第４，８５７，３１１号に開示され、これは、均一に分布した脂肪族残基と芳香族残基とを有するポリ無水物ポリマーを含む。
【０００４】
生体適合性で生分解性の芳香族ポリ無水物が、米国特許第５，２６４，５４０号に開示されており、この芳香族ポリ無水物は、パラ置換ビス−芳香族ジカルボン酸から調製され、創傷閉鎖デバイスにおいて使用するためのものである。しかし、これらの化合物は、高い融解温度および高いガラス転移温度ならびに低い溶解度を示し、従って、これらの化合物の加工を困難にしている。
【０００５】
ポリ無水物ポリマーマトリックスはまた、整形外科適用および歯科適用における使用について記載されている。例えば、米国特許第４，８８６，８７０号は、補綴および移植に有用な生体腐食性物品を開示し、これは、生体適合性で疎水性のポリ無水物マトリックスを含む。米国特許第５，９０２，５９９号はまた、種々の歯科適用および整形外科適用において使用するための生分解性ポリマーネットワークを開示し、これは、無水物または二酸プレポリマーを重合させることにより形成される。これらのポリマーまたはマトリックスは、二酸化合物の一部として活性因子を含むかまたは含まずに、医療適用に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の要旨）
当該分野で報告されているポリ無水物ポリマーを調製するための複雑な二酸前駆体の調製は、保護および脱保護を含む複数の工程を必要とし得る。プレポリマーの形成の前に酸基を保護することが必要なさらなる工程は、代わりの結合が骨格に含まれる場合（例えば、エステルまたはアミド）にプレポリマーの収率を減少し得る。現在、ポリ無水物ポリマー化合物（好ましくは、薬学的に活性な因子を含む化合物）を調製するために必要な二酸前駆体を提供する効率的な方法の必要性が存在する。この二酸前駆体は、１工程合成を使用して調製され得、この合成は、より複雑な二酸前駆体のために、より高い収率で、より少ない工程を使用して、そしてより高い純度で（最小の精製しか必要としない）二酸前駆体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＨ        （Ｉ）
の化合物を形成するための改善された１工程方法を提供し、
式中、各Ｒ１は、有機基であり；各Ｙは、独立してＯまたはＳであり；各Ｘは、独立してエステル結合、アミド結合、チオエステル結合またはチオアミド結合であり；そしてＲ２は、有機基であり；この方法は、
少なくとも２当量〜約５０当量の有機塩基の存在下で；必要に応じて適切な溶媒中で、式（ＩＩ）
Ｒ３−Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ                                  （ＩＩ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ２                    （ＩＩＩ）
を有する化合物と、反応させる工程を包含し、
式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、アミン基、もしくはチオール基、またはヒドロキシ基、アミン基、もしくはチオール基を含む有機ラジカルであり；そして各Ｘ２は、ハロゲンである。
【０００８】
代表的には、ポリ無水物ポリマーは、ＬａｎｇｅｒおよびＤｏｍｂの方法により調製されている（例えば、Ｄｏｍｂ，Ａ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐａｒｔ  Ａ  １９８７，２５，３３７３−３３８６を参照のこと）。ポリ（無水物−エステル）を、気体−真空マニホルドに取り付けられた、磁気攪拌子を入れたサイド−アーム試験管中でプレポリマー中間体を使用して溶融重縮合することにより、同様の様式で合成した。代表的には、モノマーを、反応混合物が凝固するまで真空下（＜２ｍｍＨｇ）で約１８０℃にて重合させて、そして攪拌しながらこの反応容器に、乾燥窒素を流した。反応の進行に伴うポリマー溶融物の粘度の増加に起因して、混合が不完全となり、結果として、重合時間が長くなり、そしてミリグラムスケールでさえ低分子量のポリマーが生じた。さらに、ポリマー溶融物の一部は、不完全な混合から生じる高い局在化温度のために局所的な分解を受ける。これにより、暗褐色のポリマーが生じた。
【０００９】
本発明はまた、骨格中に１つ以上の式（ＩＶ）
−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−          （ＩＶ）
の単位を含むポリ無水物ポリマーを調製するための方法を提供し、
式中、各Ｒ１は、有機基であり；各Ｙは、独立してＯまたはＳであり；各Ｘは、独立してエステル結合、アミド結合、チオエステル結合またはチオアミド結合であり；そしてＲ２は、有機基であり；この方法は、
約４０℃〜約３００℃の温度で、式（Ｖ）
Ｒ８Ｏ−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−Ｒ８      （Ｖ）
の化合物を重合させる工程を包含し、
式中、各Ｒ８は、式−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキルを有する基であり；そしてここでこの式（Ｖ）を有する化合物は、重合の間、機械的に混合される。
【００１０】
本発明はまた、式（ＩＶ）
−（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−          （ＩＶ）
を有する化合物を提供し、
式中、各Ｒ１は、クロロフェニル基であり；各Ｘは、独立してエステル結合、アミド結合、またはチオエステル結合であり；各Ｙは、独立してＯまたはＳであり；そしてＲ２は、連結基である。
【００１１】
本発明の重合方法は、式（Ｖ）を有するジ−無水物を使用し、このジ−無水物は、式（Ｉ）を有する二酸のアシル化により調製される。本発明の動的重合を使用して調製されたポリマーは、約１５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの平均分子量を有し得、ここでＲ１、Ｒ２およびＸは、上記の意味と同じ意味を有する。このポリマー構造内に含まれるＲ１基を形成する化合物は、１つのカルボン酸基と、少なくとも１つのアミン基、チオール基、アルコール基またはフェノール基とを有し得る。従って、Ｒ１が、治療的因子（薬物）の残基である場合、これらのポリマーは、ドラッグデリバリーシステムとして機能し得、これは、ポリマー分解の関数として制御された様式で宿主の任意の部位に薬物を送達するための有効な手段を提供する。
【００１２】
ポリ無水物物質は、広範に研究されている；例えば、米国特許第４，７５７，１２８号、同第４，９９７，９０４号、同第４，８８８，１７６号、同第４，８５７，３１１号および同第５，２６４，５４０号、ならびに国際特許出願公開番号ＷＯ  ９９／１２９９０、ＷＯ  ０２／０９７６９およびＷＯ  ０２／０９７６７を参照のこと。出願人は、高い平均分子量を有する無水物ポリマーが、低い平均分子量を有するポリマーが有さない、予期されずかつ有利な特性を有することを発見している。例えば、高分子量のポリ無水物は、代表的に、より大きな機械的強度および高い安定性を有する。さらに、高分子量ポリ無水物は、より堅くかつより厚いコーティングにされ得る。従って、本発明は、多数の無水物結合を有する骨格を含むポリマーを提供し、ここでこのポリマーは、少なくとも約１２０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００１３】
好ましくは、本発明のポリマーは、少なくとも約１３０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約１４０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約１７５，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約２００，０００ダルトンの平均分子量を有する。なおより好ましいものは、少なくとも約３００，０００ダルトンの平均分子量を有するポリマーである。別の特定のポリマーは、少なくとも約５００，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約６００，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約７５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００１４】
ポリマー骨格にアリール基を有するポリ無水物ポリマーは、国際特許出願公開番号ＷＯ  ９９／１２９９０、ＷＯ  ０２／０９７６９およびＷＯ  ０２／０９７６７に報告されている。出願人は、高い平均分子量を有する無水物ポリマーが、低い平均分子量を有するポリマーが有さない、予期されずかつ有利な特性を有することを発見している。従って、本発明は、多数の無水物結合および多数のアリール含有基を有する骨格を含むポリマーを提供し、ここでこのポリマーは、少なくとも約４０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００１５】
治療剤を提供するために分解（例えば、加水分解）するアリール無水物ポリマーは、国際特許出願公開番号ＷＯ  ９９／１２９９０、ＷＯ  ０２／０９７６９およびＷＯ  ０２／０９７６７に報告されている。出願人は、高い平均分子量を有する無水物ポリマーが、低い平均分子量を有するポリマーが有さない、予期されずかつ有利な特性を有することを発見している。従って、本発明は、以下の式（ＩＶ）
−（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−Ｏ−    （ＩＶ）
の多数の基を含む骨格を含むポリマーを提供し、
ここで、各Ｒ１は、独立してアリール含有基であり；各Ｘは、独立して、アミド結合、エステル結合、チオアミド結合またはチオエステル結合であり；各Ｙは、独立してＯまたはＳであり；そしてＲ２は連結基であり；ここでこのポリマーは、少なくとも約４０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００１６】
好ましくは、アリール含有ポリマーは、少なくとも約５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約７０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約８０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約９０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約１００，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも約２００，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の特定のポリマーは、少なくとも２５０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００１７】
本発明は、骨格中に１つ以上の単位の式（ＩＶ）を含むポリ無水物コポリマーをさらに提供し、ここで、式（ＩＶ）を有する繰り返し単位は、異なるＲ１基、異なるＲ２基、異なるＸ基または任意のその組み合せを有し得る。本発明はまた、ポリ無水物コポリマーを調製するための方法を提供し、この方法は、式（Ｖ）の２つ以上の化合物の混合物を重合する工程を包含し、ここで各繰り返し単位のパーセンテージおよび連結は、式（Ｖ）の各対応する化合物のパーセンテージおよび連結に等しく、そしてこのプロセスは、機械的混合で、約４０×Ｃ〜約３００×Ｃの温度にてダイナミックな重合を使用して行われる。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な本明細書中に記載される合成中間体および手順を提供する。
【００１９】
（詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１−Ｘ−Ｒ２−Ｘ−Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＨ        （Ｉ）
を形成するための１工程の方法を提供し、
ここで、各Ｒ１は、有機基であり；各Ｙは、独立してＯまたはＳであり；各Ｘは、独立して、エステル結合、アミド結合、チオエステル結合またはチオアミド結合であり；そしてＲ２は、連結基であり；
この方法は、必要に応じて適切な溶媒中の、約５０当量の有機塩基に対して少なくとも２当量の存在下で、式（ＩＩ）の化合物：
Ｒ３−Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ                            （ＩＩ）
を、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
Ｘ２−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ２              （ＩＩＩ）
と反応させる工程を包含し、
ここで、Ｒ３は、ヒドロキシ基、アミン基もしくはチオール基、またはヒドロキシ基、アミン基もしくはチオール基を含む有機ラジカルであり；そして各Ｘ２は、ハロゲンである。
【００２０】
１実施形態において、各Ｒ１は、独立して、アリール、（Ｃ１〜８）アルキレン、（Ｃ２〜８）アルケニレン、ヘテロアリール、（Ｃ３〜８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜８）シクロアルケニルである。
【００２１】
Ｘがチオアミド結合である化合物の調製は、アミド結合を有する式（Ｉ）の化合物を、＞Ｃ（＝Ｏ）基を＞Ｃ（＝Ｓ）基に転換する試薬（例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）を用いて処理することによって達成され得る。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、骨格中に１つ以上の基を含むポリマー（これは、ポリマーの分解の際に治療剤を生じる）を調製するために使用され得る。治療剤の例としては、抗炎症化合物、鎮痛化合物、麻酔化合物、解熱化合物、防腐剤化合物または抗菌化合物が挙げられる。このような化合物の例としては、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、５−アミノサリチル酸、４−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−クロロサリチル酸、サリチルサリチル酸（サルサラート）、４−チオサリチル酸、５−チオサリチル酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−サリチル酸（ジフルニサル）、４−トリフルオロメチルサリチル酸などが挙げられる。
【００２３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、治療的に活性な化合物を含み得る。式（ＩＩ）を有する化合物は、ポリマーの加水分解、酵素切断または他の分解機構によって放出され得る、治療的に活性な化合物（薬物）であり得；各Ｘは、独立して、エステル結合、アミド結合、チオエステル結合またはチオアミド結合であり；そしてＲ２は、有機基である。
【００２４】
Ｒ２基は、代表的には、約２５ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する二価の有機ラジカルである。より好ましくは、Ｒ２は、約４０ダルトン〜約３００ダルトンの分子量を有する。
【００２５】
より具体的には、Ｒ２は、１〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分枝または非分枝の、飽和または非飽和の炭化水素鎖であり、ここで、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の炭素原子は、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）、あるいはアミノ酸誘導体またはペプチドによって置換されており、そして、この鎖は、必要に応じて、以下からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の置換基で、炭素上で置換されている：（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ。
【００２６】
Ｒ３基は、ヒドロキシ基、アミン基もしくはチオール基、またはヒドロキシ基、アミン基もしくはチオール基を含む有機ラジカルである。Ｒ３基の非限定的な例としては、ヒドロキシアルキレン基、アミノアルキレン基またはチオアルキレン基が挙げられる。特定のＲ３基としては、例えば、ＨＯ（Ｃ１〜６）アルキレン；ＨＳ（Ｃ１〜６）アルキレンまたはＲ６ＨＮ（Ｃ１〜６）アルキレンなどのような基が挙げられ；ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２７】
別の実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＶＩ）を有する低分子量の薬物分子（治療剤）：
【００２８】
【化４】
2005510571.tif 000002
から形成され、
ここで、Ｒ３は、ヒドロキシ基、アミン基もしくはチオール基、またはヒドロキシ基、アミン基もしくはチオール基を含む有機ラジカルであり；Ｒ４は、水素、ハロ、ＮＨＲ５、またはヒドロキシ、ハロもしくはハロＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり；そしてＲ５は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである。従って、式（Ｉ）の二酸は、これらの低分子量薬物を含むポリマー薬物送達系のポリマー骨格である。
【００２９】
１実施形態において、各Ｘは、アミド結合であるか、または各Ｘは、エステル結合である。別の実施形態において、１つのＸはアミド結合であり、そして１つのＸはエステル結合である。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物は、その分子構造内に、１つのカルボン酸基を含む。さらに、この薬物は、その構造内に、少なくとも１つのヒドロキシ（−ＯＨ）基、アミン（−ＮＨＲ６）基、チオール（−ＳＨ）基を含む。
【００３１】
好ましいＲ３基としては、：−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＨＮＲ６が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ４基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ハロ）アリールなど。好ましいＲ４基は、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−Ｃｌ，２，４−ジフルオロフェニル、クロロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＦ３などである。
【００３２】
適切な生物学的に活性な化合物の例としては、以下が挙げられる：サリチル酸、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、４−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−（アセチルアミノ）サリチル酸、５−クロロサリチル酸、サリチルサリチル酸（サルサラート）、４−チオサリチル酸、５−チオサリチル酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−サリチル酸（ジフルニサル）、４−トリフルオロメチルサリチル酸スルファサラジン、ジクロフェナク（ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ）、ペニシラミン、バルサラジド、オルサラジン、メフェナム酸、カルビドパ、レボドパ、エトドラク、セファクロール、カプトプリルなど。
【００３３】
（定義）
他に示されない限り、以下の定義が使用される：ハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖基および分枝基の両方を示す；しかし、「プロピル」などの個々のラジカルに対する言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、具体的に言及される。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「アリール含有基」は、その構造中に１つ以上のアリール基を有する有機化合物の残基である。
【００３５】
アリールは、フェニルラジカルであるか、または約９〜１０個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である、オルト縮合二環式炭環式ラジカルを示す。
【００３６】
ヘテロアリールは、炭素と、非過酸化物酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）（ここで、Ｘは、存在しないかまたはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜６）アルキル、フェニルまたはベンジルである）からなる群より各々選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる５〜６個の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素を介して結合したラジカル、ならびにこれに由来する約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル（特に、アリール誘導体化、またはプロピレンジラジカル、トリメチレンジラジカルまたはテトラメチレンジラジカルをこれに縮合することによって誘導体化されたもの）を包含する。
【００３７】
用語エステル結合は、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を意味し；用語アミド結合は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−を意味し；用語チオエステル結合は、−ＳＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−を意味し；そして用語チオアミド結合は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）−を意味し、ここで、各Ｒは、適切な有機ラジカル（例えば、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。
【００３８】
用語「アミノ酸」は、Ｄ形態またはＬ形態の天然のアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）、ならびに非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパギルグリシン、サルコシンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）の残基を含む。この用語はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を有する、天然および非天然のアミノ酸、ならびにカルボキシ末端で（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエステル、フェニルエステルもしくはベンジルエステルまたはフェニルアミドもしくはベンジルアミドとして；あるいはα−メチルベンジルアミドとして）保護された、天然および非天然のアミノ酸を含む。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第二版、１９９１、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．およびこの文献中に引用された参考文献を参照のこと）。
【００３９】
用語「ペプチド」は、２〜３５個のアミノ酸（例えば、本明細書中上記に規定されるような）またはペプチジル残基の配列を記述する。この配列は、直線状でも環状でもよい。例えば、環状ペプチドは、配列中の２つのシステイン残基間のジスルフィド架橋の形成から調製され得るか、または生じ得る。好ましくは、ペプチドは、３〜２０個のアミノ酸、または好ましくは５〜１５個のアミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；同第４，８５３，３７１号；および同第４，６８４，６２０号に開示されるようにか、または本明細書中以下の実施例において記載されるように調製され得る。本明細書中で具体的に引用されるペプチド配列は、左側にアミノ末端そして右側にカルボキシ末端で記載される。
【００４０】
用語「治療剤」は、哺乳動物に投与された場合に有益な治療効果を提供する任意の化合物を含む。この用語は、抗炎症薬、鎮痛薬、麻酔薬、解熱性防腐薬、または抗菌化合物を含む。
【００４１】
用語「動的重合または機械的混合」とは、式（Ｉ）を有する化合物を重合するための方法をいい、ここで、重合装置は、溶融した重合混合物を活動的に撹拌し得る。これは、この重合混合物の不完全な混合に起因する変色を最小にする。
【００４２】
本発明は、例えば、ポリ無水物を調製するための有用である二酸化合物の広範なアレイを調製するための有用な一般方法を提供する。従って、「有機基」Ｒ１の性質はあまり重要ではないが、但し、この有機基は、本発明の合成方法を妨害しない基である。この有機基は、１個以上の炭素原子を含む任意の有機化合物であり得る。１つの実施形態において、この有機基は、１〜１００個の炭素原子を含み；この有機基はまた、多数のヘテロ原子および／または官能基、ならびに単環式環、二環式環および多環式環、ならびに芳香族環および芳香族複素環を含み得る。別の実施形態において、この有機基は、１〜５０個の炭素原子を含む。別の実施形態において、この有機基は、１〜２０個の炭素原子を含む。代表的に、この有機基は、約５００ａｍｕ未満の分子量を有する。１つの実施形態において、この有機基は、約３００ａｍｕ未満の分子量を有する。別の実施形態において、この有機基は、約２００ａｍｕ未満の分子量を有する。１つの実施形態において、本発明の方法は、ポリマー骨格内に治療剤を有する無水ポリマーを調製するために有用である二酸中間体を調製するために有用である；従って、「有機基」Ｒ１は、治療剤の残基であり得る。
【００４３】
（二酸合成）
式（Ｉ）の化合物を調製するための代表的な一般合成が、スキーム１に示される。遊離（保護されていない）サリチレート（６）は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはそれらの混合物）中、少なくとも約２当量〜約５０当量の有機塩基（例えば、ピリジンなど）の存在下で、ジアシルハライド（７）と直接結合され、式（Ｉ）の化合物を提供し得る。１つの実施形態において、このプロセスは、化学量論的ピリジンの存在下で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））を使用する。別の実施形態において、過剰なピリジンが存在するか、またはこのピリジンは、共溶媒（例えば、３容量部のＴＨＦまたは１容量部のピリジン）として使用される。別の実施形態において、有機塩基以外に溶媒は存在しない。
【００４４】
（スキーム１）
【００４５】
【化５】
2005510571.tif 000003
本発明の方法は、サリチレート６の酸性基を保護する必要性を排除する。さらに、適度に適切な溶媒で洗浄する以外に、二酸生成物（Ｉ）のさらなる精製の必要性は存在しない。これは、この生成物（Ｉ）と形成され得る任意の副生成物との間の溶解度の大きな差異に起因する。この溶媒の選択は、使用されるサリチレートに特徴的な溶解度に依存する。得られる転換は定量的であり、単離収率は８０％を越える。
【００４６】
（重合）
本発明のプロセスによって調製される、生体適合性の、生分解性ポリ無水ポリマーを使用して、有益な物理的特性および化学的特性を有する種々の有用な生成物を生成し得る。このポリ無水ポリマーは、例えば、生物学的に活性な化合物の送達、フィルム調製、コーティング、医療用インプラント、医療用インプラント用のコーティングなどのような用途において有用である。
【００４７】
本発明のプロセスによって調製されるポリマーは、種々の医療用インプラントの設計のために異なる幾何学形状を有する、ペーストまたはフィルム、ミクロスフェアおよび繊維に容易に加工され得る。このポリマーは、当該分野で公知の技術を使用して、完成物品またはコーティング（例えば、溶媒鋳物、噴霧溶液または噴霧懸濁液、圧縮成形品および押出し成形品）に加工され得る。このような適用の例としては、医療用途、歯科用途および化粧品用途が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
医療用インプラントの適用は、成形物品（例えば、血管移植片およびステント）、骨板、縫合糸、移植可能なセンサー、移植可能な薬物送達デバイス、組織再生のためのステント、および既知の時間内に無毒性成分へと分解される他の物品を形成するためのポリ無水物の使用を含む。さらに、このポリマーを使用して、活性化合物の放出を必要とし得る物品（例えば、血管移植片およびステント、骨板、縫合糸、移植可能なセンサー、移植可能な薬物送達デバイス、組織再生のためのステント、および他の物品）のコーティング層を形成し得る。
【００４９】
本発明のプロセスから調製されるポリマーはまた、経口処方物および局所適用のための製品（例えば、皮膚保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）、洗浄剤、パッド、硬膏剤、ローション剤、クリーム、ゲル、軟膏剤、溶液、シャンプー、日焼け用製品およびリップスティック）に組み込まれ得る。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）を有する適切に官能化された化合物から調製されるポリマーを調製するためのプロセスを提供し、式（ＩＩ）を有する１種以上の化合物を含むポリマーの機械的特性および分解特性は、このポリマー骨格内の連結基（Ｒ２）を改変することによって制御され得る。式（Ｉ）を有する化合物から調製されるポリマーは、ホモポリマー（すなわち、式（ＩＶ）を有する同一の繰り返し単位を有する）、またはコポリマー（すなわち、式（ＩＶ）を有する２以上の繰り返し単位を有する）であり得、ここで式（ＩＶ）を有する繰り返し単位は、異なるＲ１基、異なるＲ２基、異なるＸ基またはそれらの任意の組み合わせを有する。
【００５１】
好ましくは、本発明のプロセスから調製されるポリマーは、生物学的に活性な化合物および連結基（Ｒ２）がエステル結合、チオエステル結合、アミド結合、チオアミド結合、またはそれらの混合物を介して一緒に結合される骨格を有する。これらのエステル結合、チオエステル結合、アミド結合および／またはチオアミド結合の存在に起因して、ポリマーは、酵素学的に加水分解されるか、そうでなければ生理学的条件下で分解され、生物学的に活性な化合物を提供し得る。従って、本発明のプロセスから調製されるポリマーは、生物学的に活性な化合物のための制御性放出源、または選択された部位への生物学的に活性な化合物の局在化された送達のための媒体として、特に有用であり得る。例えば、本発明のプロセスから調製されるポリマーは、ヒト患者の体内（すなわち、腫瘍内または腫瘍近辺）の選択された部位への、治療剤の局在化された送達のために使用され得、ここで、このポリマーの分解は、治療剤の局在化された制御性放出を提供する。
【００５２】
本発明の動的重合を使用して調製されるポリ無水物は、約１５００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの平均分子量を有し得る。好ましい芳香族ポリ無水物は、約１０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンまでの平均分子量を有し得る。平均分子量（Ｍｗ）は、狭い分子量のポリスチレン標準に対してＧｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＧＰＣ）を使用して決定される。
【００５３】
別の実施形態において、本発明の動的重合を使用して調製されるポリマーは、約１５００ダルトン〜約１００，０００ダルトンまでの平均分子量を有し得る。
【００５４】
（ポリマー）
本明細書中で提供される図面において例示される重合装置は、動的重合を容易にしかつミリグラムスケールおよびグラムスケールの両方の、より高分子量の材料を提供するように設計される。しかし、重合は、任意の機械的混合器具または当該分野で公知の方法を使用して行われ得る。本発明のプロセスに従ってポリマーを調製するのに適切な器具および方法の例としては、以下が挙げられる：鋤型混合機、ねじ型押出し機、リボン型混合機、往復ベンチュリねじ回し式（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ  ｖｅｎｔｕｒｉ  ｔｕｒｎ−ｓｃｒｅｗ）混合押出し機、インライン静的混合機を備えた押出し機、Ｂａｎｂｕｒｙ混合円錐ねじ式（ｃｏｎｉｃａｌ  ｓｃｒｅｗ）配合機、化合物らせん形混合機、開口らせん形ブレード混合機、オーガー型混合機、アンカー型ブレード混合機、複数シャフト混合機など。
【００５５】
式（Ｉ）を有する二酸／前駆体からポリ無水ポリマーを調製するための動的重合プロセスの１つの実施形態が、本発明のさらなる実施形態として提供される。例示のプロセスが、スキームＩＩに示されており、ここで、一般的な基の意味は、他に制限されない限り、上記で与えられるとおりである。例えば、ポリ無水ポリマーは、スキームＩＩに示されるように、式（Ｉ）を有する前駆体から、本発明のプロセスによって調製され得る。二酸／前駆体（Ｉａ）は、無水酢酸を使用してアシル化される（例えば、Ｃｏｎｉｘ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｎｔｈ．，２，９５−９９（１９９６）を参照のこと）。酢酸または無水酢酸を除去した後、アセチル化した化合物（Ｉｂ）を、攪拌し、そして減圧下で約４０℃〜約３００℃の温度にて加熱し、重合を行い、酢酸を除去する。好ましくは、この重合混合物は、約１００℃〜約２２０℃の温度にて加熱される。より好ましくは、この重合温度は、約１００℃〜約１８０℃である。モノマー混合物は、重合の間に機械的に攪拌される。代表的には、この重合混合物は、約４０遠心分回（ｒｐｍ）〜約２００ｒｐｍの速度、好ましくは、約５０ｒｍ〜約１５０ｒｐｍの速度で攪拌される。これにより、無水ポリマー（ＩＩａ）が提供される。
【００５６】
【化６】
2005510571.tif 000004
動的重合プロセスの第２の実施形態は、スキームＩＩの中間体前駆体／プレポリマーＩｂの単離および精製を包含する。例えば、二酸／前駆体Ｉａ（スキームＩＩ）は、上記のように無水酢酸を使用してアセチル化される。この実施形態において、酢酸または無水酢酸の一部（全てではない）が蒸留によって除去される。プレポリマーＩｂは、適切な溶媒の添加によって溶液から結晶化するように誘導される。例えば、Ｉｂの調製において、５０〜８０％の酢酸または無水酢酸が、蒸留によって除去され、そしてプレポリマーがエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物の添加によって結晶化される。この実施形態において、精製プレポリマーＩｂは、単離され、そして別の操作で重合される。例えば、精製Ｉｂ（スキームＩＩ）は、濾過および真空乾燥によって単離され、次いで、機械的に攪拌されて、減圧下で約４０℃〜約３００℃の温度に加熱されて、重合をもたらし、そして無水酢酸を除去する。プレポリマーは、重合の間、機械的に攪拌される。代表的に、重合混合物は、約４０ｒｐｍ〜２００ｒｐｍ、好ましくは、約５０ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍの速度で攪拌される。これは、無水ポリマーを提供する。
【００５７】
単純、安価かつ容易に入手可能な成分を使用して重合を変化させることによって、高真空（＜２ｍｍＨｇ）を維持しながら、溶融した重合混合物を活動的に攪拌する重合装置が、構築された。小スケール（＜１ｇ）および中程度スケール（１ｇ〜１００ｇ）の重合の両方を、代表的な実験室の攪拌モーターを使用して実施し得る。メカニカルスターラーを用いる動的混合に適切な重合容器の例を、図１および２に、バッチサイズの関数として図示する。本発明の動的混合は、増加した分子量を有するポリマーを提供する。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）のポリマー前駆体（ここで、この前駆体は、異なるＲ１基、異なるＲ２基、異なるＸ基またはそれらの任意の組合せを有する）の混合物からポリ無水物コポリマーを調製するための重合プロセスが提供される。例えば、ポリ無水物コポリマーは、式（Ｖ）を有する前駆体混合物から、本発明のプロセスによって調製され得る。各前駆体において、Ｒ１基、Ｒ２基、またはＸ基のうちの少なくとも１つは、第２前駆体の対応する基と異なる（例えば、２つの異なる前駆体の２つのＲ１基は、分解のときに、異なる治療剤を提供し得る。
【００５９】
（治療活性剤）
本発明のポリ無水物化合物が、多数の低分子量治療活性剤（薬物）（例えば、米国特許第６，４８６，２１４号に開示されるもの）についての分解可能なポリマー性薬物送達システムのためのポリマー骨格として役立ち得ることが見出されている。薬物（ポリ無水物を介して分解可能なコポリマーに連結され得る）は、以下の特徴を有する。薬物は、好ましくは、約１，０００ダルトン以下の比較的低分子量を有する。薬物は、その分子構造内に少なくとも１つのカルボン酸基を含む。さらに、この薬物は、少なくとも１つのヒドロキシ（−ＯＨ）、アミン（−ＮＨＲ６）、またはチオール（−ＳＨ）、その構造内の基を含む。
【００６０】
別の実施形態において、各Ｒ１は、式（ＶＩ）を有する化合物から誘導される：
【００６１】
【化７】
2005510571.tif 000005
ここで、Ｒ３は、アミン、チオール、または水素基であり；Ｒ４は、水素、ハロ、ＮＨＲ５、またはアリール（必要に応じて、ヒドロキシ、ハロまたはハロＣ１−４アルキルで置換される）であり；そしてＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。
【００６２】
別の実施形態において、各Ｒ１は、ポリマーの加水分解のときに治療剤を生じるアリール含有基である。
【００６３】
別の実施形態において、各治療剤は、独立して、カルボン酸基および少なくとも１つのアミン基、チオール基、またはヒドロキシル基を含む抗炎症化合物、鎮痛化合物、麻酔化合物または解熱化合物である。
【００６４】
（連結基「Ｒ２」）
本発明のポリマーにおける連結基「Ｒ２」の性質は、本発明のポリマーが、選択された治療適用のために、受容可能な力学的特性および放出動力学を有する限り、重要ではない。連結基Ｒ２は、代表的に、約２５ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する二価有機ラジカルである。さらに好ましくは、Ｒ２は、約４０ダルトン〜約３００ダルトンの分子量を有する。
【００６５】
連結基Ｒ２は、代表的に、標準的結合長および角度を使用して、約５Å〜約１００Åの長さを有する。より好ましくは、連結基Ｌは、約１０Å〜約５０Åの長さを有する。
【００６６】
連結基は、生物学的に不活性であり得るか、またはそれ自体、生物学的活性を有し得る。連結基はまた、他の官能基（ヒドロキシル基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸基、ならびに他の基を含む）を含み得、この官能基は、ポリマーの性質を改変するため（例えば、分枝のため、架橋のため、他の分子（例えば、別の生物学的に活性な化合物）をポリマーに付加するため、ポリマーの溶解性を変化させるため、またはポリマーの体内分布をもたらすため）に使用され得る。
【００６７】
（特定の好ましい値）
ラジカル、置換基、基、および範囲についての本明細書中に列挙される特定の好ましい値は、単なる例示のためである；これらは、他の規定された値もラジカルおよび置換基についての規定された範囲内の他の値も排除しない。
【００６８】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであり得；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロヘキシルエチルであり得；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオであり得；（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得；アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得；そしてヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮオキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮオキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮオキシド）、またはキノリル（またはそのＮオキシド）であり得る。
【００６９】
Ｒ２についての特定の値は、二価、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖（１〜２５個の炭素原子を有する）またはアミノ酸誘導体もしくはペプチドであり、ここで、１つ以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）の炭素原子が、必要に応じて（−Ｏ−）もしくは（−ＮＲ−）によって置き換えられ、ここで、この鎖は、必要に応じて、以下からなる群より選択される１つ以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）の置換基で、炭素を置換される：（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシ。
【００７０】
Ｒ２は、二価、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖（１〜２０個の炭素原子を有する）であり、ここで、この鎖は、必要に応じて、以下からなる群より選択される１つ以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）の置換基で、炭素を置換される：（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシ。
【００７１】
Ｒ２についての別の特定の値は、−（ＣＨＲ９）４−であり、ここで、各Ｒ９は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１０ＣＨ３または−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【００７２】
Ｒ２についての別の特定の値は、アミノ酸である。
【００７３】
Ｒ２についての別の特定の値は、ペプチドである。
【００７４】
Ｒ２についての別の特定の値は、二価、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖（１〜２０個の炭素原子を有する）であり、ここで、１つ以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）の炭素原子が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換される。
【００７５】
Ｒ２についてのより特定の値は、二価、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖（３〜２０個の炭素原子を有する）であり、ここで、１つ以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）の炭素原子が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そしてこの鎖は、必要に応じて、以下からなる群より選択される１つ以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）の置換基で、炭素を置換される：（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシ。
【００７６】
Ｒ２についての別のより特定の値は、二価、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖（３〜２０個の炭素原子を有する）であり、ここで、１つ以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）の炭素原子が、必要に応じて、（−Ｏ−）、（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）、（−Ｃ（Ｓ）Ｏ−）、（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−）、（−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−）、または（−ＮＲ７−）（ここで、Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）によって置換される。
【００７７】
Ｒ２についての別のより詳細な値は、３〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和炭化水素鎖である。
【００７８】
Ｒ２についての好ましい値は、４〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、炭化水素鎖である。
【００７９】
詳細な二価炭化水素鎖は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、またはｎ−テトラデシルである。
【００８０】
Ｒ２についての別の好ましい値は、８〜１４個の炭素原子を有する、二価の炭化水素鎖である。
【００８１】
Ｒ３基についての詳細な値は、ＨＯ（Ｃ１〜６）アルキレン；ＨＳ（Ｃ１〜６）アルキレンまたはＲ６ＨＮ（Ｃ１〜６）アルキレンである。
【００８２】
Ｒ３についての別の詳細な値は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＨＮＲ６である。
【００８３】
Ｒ３についてのより詳細な値は、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【００８４】
Ｒ４についての詳細な値は、ヒドロキシ、ハロまたはハロＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されたハロ、ＮＨＲ５、またはアリールであり；そしてＲ５は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである。
【００８５】
Ｒ４についての別の詳細な値は、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−Ｃｌ、２，４−ジフルオロ−フェニル、クロロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＦ３である。
【００８６】
Ｒ４についての別の詳細な値は、−Ｃｌ、または２，４−ジフルオロフェニルである。
【００８７】
Ｒ５についての詳細な価は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８８】
Ｒ５についての詳細な価は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００８９】
Ｒ６についての詳細な価は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９０】
Ｒ７についての詳細な価は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００９１】
Ｒ８についての詳細な価は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【００９２】
Ｙについての詳細な価は、Ｏである。
【００９３】
本発明の特定のポリ無水ポリマーは、生物学的に活性な化合物を含み、ただし、この生物学的に活性な化合物は、ヒドロキシカルボン酸である。
【００９４】
本発明の特定のポリ無水ポリマーは、生物学的に活性な化合物を含み、ただし、この生物学的に活性な化合物は、α−ヒドロキシカルボン酸である。
【００９５】
本発明の特定のポリ無水ポリマーは、生物学的に活性な化合物を含み、ただし、この生物学的に活性な化合物は、ヒドロキシアリールカルボン酸である。
【００９６】
本発明の特定のポリ無水ポリマーは、生物学的に活性な化合物を含み、ただし、この生物学的に活性な化合物は、オルト−ヒドロキシアリールカルボン酸である。
【００９７】
別の詳細なポリ無水ポリマーは、サリチル酸が生物学的に活性な化合物であり、そしてＲ２が−（ＣＨ２）８−であるポリマーである。
【００９８】
別の詳細なポリ無水ポリマーは、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）が生物学的に活性な化合物であり、そしてＲ２が−（ＣＨ２）１４−であるポリマーである。
【００９９】
そのようなポリマー（ここで、各Ｒ１は、このポリマーの加水分解の際に種々の生物学的に活性な化合物を提供する基である）が、動物または植物への２つの治療剤の組み合わせの投与のために特に有用である。
【０１００】
（処方物）
本発明のポリマーが、薬学的組成物として処方され得、そして選択された（すなわち、経口、経直腸、または非経口で、静脈内経路、筋内経路、腹腔経路、脊椎内経路、頭蓋内経路、局所経路、眼の経路、または皮下経路）投与経路に適合された種々の形態で哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に投与され得る。いくつかの投与経路について、このポリマーは、慣用的に、微小化粒子として処方され得る。
【０１０１】
従って、本発明のポリマー化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性な希釈剤）または同化性の食用可能なキャリアと組み合わせて全身投与（例えば、経口投与）され得る。これらは、硬質シェルまたは軟質シェルのゼラチンカプセル中に包理されても、錠剤へと圧縮されても、患者の食事の食料の中に直接組み込まれてもよい。経口治療投与について、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせられ得、そして食物摂取錠剤、経頬錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシール、懸濁液、シロップ剤、ウエハーなどの形態で用いられ得る。好ましくは、このような組成物および調製物は、少なくとも０．１重量％のポリマーを含む。これらの組成物および調製物の百分率は、当然、変化し得、そして慣用的に、所定の単位投薬形態の約２重量％〜約８０重量％、好ましくは２〜約６０重量％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中のポリマーの量は、有効な投薬レベルが得られるような量である。
【０１０２】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下を含み得る：バインダー（例えば、トラガカンガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および添加され得る甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム）または香味料（例えば、ペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバー）。単位投薬形態がカプセルである場合、それは、上記の型の物質に加えて、液体キャリア（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含み得る。種々の他の物質が、コーティングとして存在し得るか、またはそうでなければ、固体の単位投薬形態の物理的形態を改変し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシールは、甘味料としてポリマー化合物、スクロース、またはフルクトース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および香味料（例えば、チェリーフレーバーまたはオレンジフレーバー）を含み得る。当然、任意の単位投薬形態の調製において用いられる任意の物質が、用いられる量において薬学的に受容可能であるべきでありかつ実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物は、持続放出調製物およびデバイス中に組み込まれ得る。
【０１０３】
このポリマーはまた、静脈内、脊椎内、頭蓋内、または腹腔内の注入または注射により投与され得る。このポリマーの溶液は、無毒の界面活性剤と必要に応じて混合されて適切な溶媒（例えば、アルコール）中で調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中および油状物中の分散物もまた調製され得る。通常の保存条件下および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存料を含む。
【０１０４】
注射または注入に適する薬学的投薬形態としては、活性成分を含むポリマーを含む滅菌溶液もしくは分散物または滅菌散剤が挙げられ得、この活性成分は、リポソーム中に必要に応じてカプセル化される滅菌した注射可能または注入可能な溶液または分散物の即席の調製物に適合する。全ての場合において、最終的な投薬形態は、滅菌された、流体であり、そして製造条件および保存条件下で安定であるべきである。液体のキャリアまたはビヒクルは、溶媒または液体分散媒体であり得、これらとしては、例えば、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセロールエステル、およびこれらの適切な混合物が挙げられる。例えば、リポソームの形成によって、分散物の場合において必要とされる粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって、適切な流動度が維持され得る。微生物の活動の防止が、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によりもたらされ得る。多くの場合において、等張剤（例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。注入可能な組成物の長期の吸収が、組成物中に吸収を遅延する薬剤（例えば、ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を用いることによってもたらされ得る。
【０１０５】
局所投与のために、本発明のポリマーは、純粋な形態で適用され得る。しかし、これらを、皮膚科学的に受容可能なキャリア（これは、固体でも液体でもよい）と組み合わせた組成物または処方物として投与することが一般的に所望される。
【０１０６】
有用な固体キャリアとしては、微細に分割された固体（例えば、タルク、クレー、微小質セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、必要に応じて無毒の界面活性剤の補助を受けて本発明の組成物が有効なレベルで溶解または分散され得る、アルコールまたはグリコールまたはアルコール／グリコールブレンドが挙げられる。アジュバント（例えば、フレグランス）および追加の抗菌剤が所定の使用に対する特性を最適化するために添加され得る。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用され得、包帯および他の衣服に浸漬させるために用いられ得るか、またはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を用いて作用領域へと噴霧され得る。
【０１０７】
増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、改変されたセルロースまたは改変された鉱物）はまた、液体キャリアとともに使用され、使用者の皮膚に直接塗布するための分散可能なペースト、ゲル、軟膏、泡などを形成し得る。
【０１０８】
本発明のポリマーを皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科的組成物の例は、当該分野で公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（同第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（同第４，５５９，１５７号）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（同第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０１０９】
（用量）
ポリマーの有用な用量は、それらのインビトロでの活性と、動物モデルでの治療剤のインビボでの活性を比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物における有効な用量の、ヒトへの外挿のための方法は、当該分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。さらに、有用な用量は、種々の生理学的条件下における所定のポリマーについての加水分解速度を測定することによって決定され得る。処置での使用に必要なポリマー量は、選択される特定のポリマーだけではなく、投与される経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢および状態とともに変化し、そして最終的に主治医または臨床医の裁量による。
【０１１０】
所望の用量は、都合良く、単一用量か、または適切な間隔で、例えば、１日に２回、３回、４回以上の準用量で投与される分割用量で表され得る。この準用量自体は、さらに、例えば、多数の別々のゆるい離間投与に分割され得る。
【０１１１】
（組み合わせ治療）
本発明のポリマーはまた、治療剤の組み合わせを動物に投与するのに有用である。このような組み合わせ治療は、以下の方法で実施され得る：１）第２の治療剤が、本発明のポリマーのポリマーマトリックス内に分散され得、そしてそのポリマーの分解の際に放出され得る；２）第２の治療剤は、生理学的条件下で第２の治療剤を放出するように加水分解する結合により、本発明のポリマーに付加（すなわち、ポリマー上の側鎖として）され得る；３）本発明のポリマーは、２つの治療剤をポリマー骨格に組み込み得る（例えば、式（Ｉ）の１つ以上の単位を含むポリマー）あるいは４）各々が異なる治療剤を有する、本発明の２つのポリマーは、一緒に（または短時間で）投与され得る。
【０１１２】
従って、本発明はまた、本発明のポリマーおよび本発明のポリマーのポリマーマトリックス内に分散される第２の治療剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、ポリマーに付加された（例えば、生理学的条件下で、第２の治療剤を放出するように加水分解する結合により）第２の治療剤を有する本発明のポリマーを含む薬学的組成物を提供する。
【０１１３】
本発明のポリマーはまた、所定の状態を処置し、組み合わせ治療を提供するのに有効な他の治療剤と組み合わせて投与され得る。従って、本発明はまた、本発明のポリマーと別の治療剤との組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、哺乳動物の疾患を処置するための方法を提供する。本発明はまた、本発明のポリマー、別の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０１１４】
ここで、本発明は、以下の非限定的な実施例によって実証される。
【実施例】
【０１１５】
（実施例）
材料．  溶媒および試薬は、Ｆｉｓｈｅｒ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入し、特級化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。全ての試薬をそのまま使用した。重合ガラス器具は、Ｋｉｍｂｌｅ−Ｋｏｎｔｅｓ（１４／１０微小スケールのガラス器具）およびＣｈｅｍＧｌａｓｓ（２４／４０ガラス器具）から入手し、そして改変することなく使用した。ステンレス鋼ラボスプーン（Ｓｐｏｏｎｕｌａ）は、Ｆｉｓｈｅｒから入手し、機械工作場の研磨機を用いて改変した。
【０１１６】
方法．  プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）を、Ｖａｒｉａｎの２００ＭＨｚの分光計か、または３００ＭＨｚの分光計のいずれかで記録した。サンプル（５〜１０ｍｇ）を、内部参照としての溶媒とともに、適切な重水素化溶媒に溶解した。赤外線（ＩＲ）スペクトルを、塩化ナトリウム板上への溶媒キャスト化サンプルによって、Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｓｅｒｉｅｓ分光計で測定した。融点（Ｔｍ）は、トーマス−フーバー装置で決定した。
【０１１７】
分子量（Ｍｗ）および多分散係数（ＰＤＩ）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ＰＥ）ＬＣシステム（Ｓｅｒｉｅｓ２００屈折率検出器、Ｓｅｒｉｓ２００ポンプ、およびＩＳＳ２００自動サンプリング器から構成される）のゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定した。ＰＥ  ＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍ  ４ソフトウェアを作動させるＤＥＣ  Ｃｅｌｅｂｒｉｓ４６６コンピューターを、データ収集および処理に使用し、ＰＥ−Ｎｅｌｓｏｎ９００Ｉｎｔｅｒｆａｃｅおよび６００Ｌｉｎｋを介して分析を自動化した。サンプル（５ｍｇ／ｍｌ）をＴＨＦに溶解し、そして、０．４５μｍのポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）シリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ）を通して濾過した。サンプルを、Ｊｏｒｄｉ  ＤＶＢ混合ベッドＧＰＣカラム（７．８×３００ｍｍ）（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）上に溶解した。分子量を、狭い分子量のポリスチレン標準（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｄｏｒｖａｌ，Ｃａｎａｄａ）に対して検定した。
【０１１８】
（実施例１  −  １，１０−ビス−サリチル−セバケート）
サリチル酸（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（９．０ｍｌ）を含むＴＨＦ（３．０ｍｌ）に溶解した。塩化セバコイル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、氷浴（約０℃）中で撹拌しながら５分間にわたってシリンジを介して滴下した。この反応物を室温にし、２時間撹拌し、次いで、氷／水の半融解氷（１５０ｍｌ）上に注いだ。濃ＨＣｌでｐＨを約２まで酸性化した後、この生成物を真空濾過で単離し、水（３×５０ｍｌ）による洗浄で精製し、風乾した。収率：９１％（白色粉末）。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），２．６３（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２）１．８２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．４８（ｂ，８Ｈ，ＣＨ２）。ＩＲ（ＮａＣｌ，ｃｍ−１）：３４００〜２７００（ＣＯＯＨ），１７６０（Ｃ＝Ｏ，エステル），１７００（Ｃ＝Ｏ，エステル）。分析  計算値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，５．８８。実測値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，５．７３。Ｔｍ＝１２８〜１３１℃。
【０１２０】
（実施例２．１，１０−ビス−４−アセトアミドサリチルセバケート）
４−アセトアミドサリチル酸（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、氷冷したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）（ピリジン（２０ｍｌ）を含む）に溶解した。ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のセバコイルクロリド（ｓｅｂａｃｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．９０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、５分間かけて、シリンジを介して滴下した。この反応物を、氷浴によって、約０℃に維持した。６時間後、この混合物を、氷／水スラッシュ（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨを約２まで酸性化した。沈殿した生成物を減圧濾過によって単離し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、そして風乾した。収率：９８％（白色粉末）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ），７．８２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），２．４０（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２），２．０２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．６０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３０（ｂ，８Ｈ，ＣＨ２）．ＩＲ（ＮａＣｌ，ｃｍ−１）：３４００−２７５０（ＣＯＯＨ），３３４０（Ｎ−Ｈ），１７６５（Ｃ＝Ｏ，エステル），１７００（Ｃ＝Ｏ，エステル），１６８０（Ｃ＝Ｏ，アミドＩ），１６２０（ＮＨ，アミドＩＩ）．分析．計算値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，５．７６；Ｎ，５．０４．実測値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，５．７６；Ｎ，４．８１．Ｔｍ＝１８４−１８６℃。
【０１２１】
（実施例３．１，１０−ビス−５−アセトアミドサリチルセバケート）
５−アセトアミドサリチル酸（１２．２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を、氷冷したＴＨＦ（５００ｍｌ）（ピリジン（１７．８ｍｌ、２０９ｍｍｏｌ）を含む）に溶解した。ＴＨＦ（７．０ｍｌ）に溶解したセバコイルクロリド（５．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、氷浴（約０℃）中で撹拌しながら、１０分間かけて、滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を介して滴下した。約０℃で６時間撹拌した後、この反応物を、氷／水スラッシュ（４００ｍｌ）に注ぎ入れ、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨを約２まで酸性化した。沈殿した生成物を、減圧濾過によって単離した。残渣を、３０％エタノール（４×１００ｍｌ）で洗浄し、そして風乾して、表題生成物を得た。収率：９６％（白色結晶）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＨ），８．１５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），２．５８（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２），２．０８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．６５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．３８（ｂ，８Ｈ，ＣＨ２）．ＩＲ（ＮａＣｌ，ｃｍ−１）：３４００−２６００（ＣＯＯＨ），３３７０（ＮＨ），１７１０（Ｃ＝Ｏ，エステル），１７００（Ｃ＝Ｏ，エステル），１６５０（Ｃ＝Ｏ，アミドＩ），１６１０（ＮＨ，アミドＩＩ）．分析．計算値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，５．７６；Ｎ，５．０４．実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．８４；Ｎ，４．７２．Ｔｍ＝２０５−２０６℃。
【０１２２】
（実施例４．１，１０−ビス−４−クロロサリチルセバケート）
ピリジン（９ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ）を、５−クロロサリチル酸（１．４４ｇ、０．００８ｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）との混合物に添加した。この反応混合物を、徹底的に撹拌し、その後、セバコイルクロリド（１ｇ、０．００４ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間撹拌し、氷／水浴に注ぎ入れ、濃ＨＣｌ（水溶液）を添加することによって、ｐＨ＝２に酸性化し、濾過し、そして水で洗浄して、白色固体を得た。収率９５％。融点範囲は、１７６〜１８１℃であった。
【０１２３】
赤外線吸収波数は、１７５３、１６８７および１０９８ｃｍ−１であった。ＮＭＲ化学シフト（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ７．９（ｓ，Ａｒ  Ｈ，２Ｈ），７．７（ｄ，Ａｒ  Ｈ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ａｒ  Ｈ，２Ｈ），２．５５（ｔ，α−ＣＨ２，４Ｈ），１．６（ｐ，β−ＣＨ２，４Ｈ），および１．３５（ｍ，γ−ＣＨ２，４Ｈ）。
【０１２４】
（実施例５．１，１０−ビス−５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチルセバケート）
ピリジン（０．８ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）を、ジフルニサル（１．１６ｇ、０．００８ｍｏｌ）とＴＨＦ（２５ｍＬ、０．３０８ｍｏｌ）との混合物に添加した。次いで、この混合物を、氷／水浴によって、０℃まで冷却した。次いで、この反応混合物を徹底的に撹拌し、そしてセバコイルクロリド（１ｇ、０．００４ｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ、０．１２３ｍｏｌ）の混合物を滴下した。この混合物を、０℃で２時間撹拌し、氷／水浴に注ぎ入れ、濃ＨＣｌ（水溶液）を添加することによって、ｐＨ＝２に酸性化し、濾過し、そして水で洗浄して、白色固体を得た。収率９６％。融点範囲は、１６２〜１６５℃であった。
【０１２５】
赤外線吸収周波数は、１７５４、１６５８、１１３９および１１０４ｃｍ−１であった。ＮＭＲ化学シフト（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ８．２５（ｓ，Ａｒ  Ｈ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ａｒ  Ｈ，２Ｈ），７．４（ｔｄ，Ａｒ  Ｈ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ａｒ  Ｈ，２Ｈ），６．９５（ｍ，Ａｒ  Ｈ，４Ｈ），２．６５（ｔ，α−ＣＨ２，４Ｈ），１．８（ｐ，β−ＣＨ２，４Ｈ），および１．４５（ｍ，γ−ＣＨ２，４Ｈ）。
【０１２６】
（実施例６．１，１０−ビス−サリチルサリチルセバケート（ＳＳＡ）
ＮａＨ（０．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、サリチルサリチル酸（１．０３ｇ、０．００４ｍｏｌ）とＴＨＦ（２５ｍＬ、０．３０８ｍｏｌ）との混合物に添加した。この反応混合物を、氷／水浴を用いて、０℃まで冷却した。この反応混合物を撹拌し、そしてセバコイルクロリド（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ、０．０６２ｍｏｌ）の混合物を滴下した。この混合物を、０℃で２時間撹拌し、氷／水浴に注ぎ入れ、濃ＨＣｌ（水溶液）を添加することによって、ｐＨ＝２に酸性化し、濾過し、そして水で洗浄して、白色固体を得た。収率８３％。融点範囲は、１４２〜１４８℃であった。
【０１２７】
赤外線吸収周波数は、１７５１および１６６２ｃｍ−１であった。ＮＭＲ化学シフト（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ８．２（ｄｄ，Ａｒ  Ｈ，４Ｈ），７．６（ｔ，Ａｒ  Ｈ，４Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ａｒ  Ｈ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ａｒ  Ｈ，４Ｈ），２．５（ｔ，α−ＣＨ２，４Ｈ），１．８（ｐ，β−ＣＨ２，４Ｈ），および１．３５（ｍ，γ−ＣＨ２，４Ｈ）。
【０１２８】
（実施例７．１，１４−ビス−５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチルテトラデカンジオエート）
ピリジン（７０．Ｍｌ、８６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８００ｍｌ）中のジフルニサル（７１．０６ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を、氷／水浴によって０℃まで冷却した。次いで、この反応物を徹底的に撹拌し、そしてＴＨＦ（１３０ｍｌ）中のテトラデカンジオイルジクロリド（４１．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を、室温で１時間撹拌し、氷／水／ＨＣｌの混合物（最終ｐＨ２）に注ぎ入れ、濾過し、そして水で洗浄して、白色固体を得た。収率９６％。融点範囲は、１５０〜１５１℃であった。
１Ｈ−ＮＭＲ化学シフト（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，１６Ｈ）。
【０１２９】
（実施例８．１，１４−ビス−５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチルテトラデカンジオエート混合酢酸無水物）
無水酢酸（７００ｍＬ）中の実施例７からの１，１４−ビス−５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチルテトラデカンジオエート（７０．０ｇ）の懸濁液を、乾燥アルゴンで層状にし（ｌａｙｅｒ）、そして６５〜７０℃に保たれた浴中で１〜２時間撹拌した。無水酢酸を、得られた透明な均一な溶液から、６５〜７０℃で、減圧下で蒸留した。約６００ｍｌの無水酢酸を、冷却した（−７８℃）受器に収集した後、白色固体が、反応混合物から分離し始めた。蒸留を止め、この反応混合物の周りを乾燥アルゴンで満たし、そして氷浴中に置いた。次いで、３００ｍｌの１：１のエチルエーテル：石油エーテルを添加し、そのスラリーを、氷浴温度で、０．５〜２時間撹拌した。次いで、このスラリーを、アルゴン雰囲気下で密閉し、そして−２０℃で１６〜４０時間インキュベートした。生成物を、濾過によって収集し、そして氷冷したエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。これらの濾過工程および洗浄工程を、取り付けられた反転ステム漏斗を介して、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗に含まれる生成物に送達されるアルゴンの速い流れによって提供される乾燥アルゴンの動的ブランケットを用いて、減圧下で実施した（注釈５）。生成物を、アルゴン流下で、０．５〜１時間このようにして乾燥し、次いで、室温で、真空下に４〜１６時間置いた。収量：７１ｇ（９０．９％）。
【０１３０】
融点範囲  １００〜１０１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，１６Ｈ）。
【０１３１】
当該分野で公知の方法および本発明の１工程方法を使用して調製された生成物の二酸の収率を、以下の表１にまとめる。この１工程合成は、当該分野で開示される方法よりも、高い収率および高い純度で、二酸前駆体を提供する。
【０１３２】
【表１】
2005510571.tif 000006
１ＳＡ＝サリチル酸；５−ＡＳＡ＝５−アセトアミドサリチル酸；４−ＡＳＡ＝４−アセトアミドサリチル酸；４−Ｃｌ−ＳＡ＝４−クロロサリチル酸；５−Ｆｘ−ＳＡ＝ジフルニサル；およびＳＳＡ＝サリチルサリチル酸。
【０１３３】
（重合）
一実施形態において、実施例１〜８で調製された二酸を、Ｃｏｎｉｘ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｎｔｈ．，２，９５−９９（１９９６）に記載される方法に従って、二無水物に変換した。この方法において、ジカルボン酸を、還流温度で、過剰の無水酢酸を使用して、アセチル化した。酢酸および過剰の無水酢酸を、蒸留によって除去した。さらなる精製は必要なかった。本発明の第２の実施形態において、二無水物を精製し、そして単離した。
【０１３４】
小スケール（＜１ｇ）の動的重合容器を、図１に例示する。この容器は、１４／１０連結型（ｊｏｉｎｔｅｄ）マイクロスケールガラスワイヤ要素から構成される。円筒底バイアル（１０ｍｌ）に、真空アダプターを取付け；含まれるＯリングおよびネジ蓋ジョイント（ｓｃｒｅｗ−ｔｏｐ  ｊｏｉｎｔ）は、真空密閉を保証し、そしてモジュラーシステムを生成する。撹拌シャフトは、ステンレス鋼の実験用スプーン−スパチュラ（９’’）のスプーンの端部の縁を薄く削って、バイアルの１４／１０ジョイントを通して係合することによって、構築される。スパチュラの端部は平らなままにされ、これにより、シャフトは撹拌モーターと連動し得る。真空アダプターの上部のジョイントおよびＯリングは、シャフトの周りの真空の気密な係合を形成する。
【０１３５】
中間スケール（１ｇ〜１００ｇ）の動的重合容器を、図２に示す。この重合装置は、１２５〜２５０ｍｌの二口丸底フラスコ上の２４／４０ジョイントで構築される。一口フラスコの場合、真空ジョイントが組み込まれ、一方、他の口のフラスコは、テフロン（登録商標）真空−撹拌アダプターを保持する。撹拌アセンブリは、ガラス撹拌シャフトおよびテフロン（登録商標）パドル（１９ｍｍ×４８ｍｍ）から構成される。
【０１３６】
上記の手順の後、二無水物プレポリマーが単離されない本発明の実施形態において、実施例１〜６で調製された活性剤を組み込むモノマーを、以下のように重合した：
二無水物（５００ｍｇ）を、上記の容器の内の１つにおいて、約１８０℃のシリコーン油浴を使用して、高真空（＜２ｍｍＨｇ）下で、３０分〜１２時間加熱した。この間、溶融物を、オーバーヘッドスターラーを使用して、約８０ｒｐｍで激しく撹拌した。重合が完了すると、この溶融物の粘度は、水平状態に達し、そして／またはこの溶融物は、固化した。このポリマーを、室温まで冷却し、最小量の塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、２０倍の過剰のジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に沈殿させた。動的重合の結果およびポリマー特性を、表２にまとめ、そして静的重合の結果と比較する。
【０１３７】
（実施例９．１，１０−ビス−サリチル酸セバケートの動的重合）
実施例１で調製した前駆体／モノマーを、上記の手順に従ってアセチル化し、そして重合した。収率：定量的。（淡黄褐色の固体）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７５（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４０（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），２．２０（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２），１．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．２５（ｂ，８Ｈ，ＣＨ２）．ＩＲ（ＮａＣｌ，ｃｍ−１）：１７９２，１７４０（Ｃ＝Ｏ無水物）、１７６０（Ｃ＝Ｏ，エステル）．Ｔｇ＝２７℃；Ｍｗ＝２９，５００；Ｍｎ＝２４，６００；ＰＤＩ＝１．２。
【０１３８】
（比較例９Ｃ−１，１０−ビス−サリチリック−セバケートの静的重合）
実施例１において調製された１，１０−ビス−サリチリック−セバケートを、アセチル化し、気体真空マニホルド（真空（＜２ｍｍ  Ｈｇ）下１８０℃での磁気攪拌、図３）に連結された磁気攪拌子を入れた横手試験管を使用した溶融縮合重合を使用して、モノマーが凝固するまで、重合した。反応容器を、乾燥窒素で１５分ごとにフラッシュした。生成物を、当業者に周知の方法によって単離した。収率：定量的。
【０１３９】
赤外吸収波数は、１７９９、１７９３および１７４７ｃｍ−１であった。Ｔｇ＝２３℃；Ｍｗ＝８，０００；Ｍｎ＝５，７００；ＰＤＩ＝１．４。
【０１４０】
（実施例１０−５−クロロサリチルポリマー（５−Ｃｌ−ＳＡ）の動的重合調製）
実施例４で調製された前駆体／モノマーを、アセチル化し、上記される手順に従って、重合した。収率：定量的。（淡黄褐色固体）。
【０１４１】
赤外吸収波数は、１８１２、１７５４、１７０３および１１００ｃｍ−１であった。ＮＭＲ化学シフト（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ７．９（ブロード，Ａｒ  Ｈ，２  Ｈ）、７．７（ブロード，Ａｒ  Ｈ，２  Ｈ）、７．２５（ブロード，Ａｒ  Ｈ，２  Ｈ）、２．５５（ブロード，α−ＣＨ２，４  Ｈ）、１．６（ブロード，β−ＣＨ２，４  Ｈ）、および１．３５（ブロード，γ−ＣＨ２，４  Ｈ）。Ｔｇ＝２６℃；Ｍｗ＝５３００；Ｍｎ＝４０００；ＰＤＩ＝１．３。
【０１４２】
（実施例１１−ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）ポリマー（ＤＦ）の動的重合調製）
実施例５において調製された前駆体／モノマーを、アセチル化し、そして上記される手順に従って重合した。収率：定量的。（淡黄褐色固体）。
【０１４３】
赤外吸収波数は、１８００、１７５０、１７０４、１２００および１１４２ｃｍ−１であった。ＮＭＲ化学シフト（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ８．２５（ブロード，Ａｒ  Ｈ，２  Ｈ）、７．６５（ブロード，Ａｒ  Ｈ，２  Ｈ）、７．４（ブロード，Ａｒ  Ｈ，２  Ｈ）、７．２（ブロード，Ａｒ  Ｈ，２  Ｈ）、６．９５（ブロード、Ａｒ  Ｈ，４Ｈ）、２．６５（ブロード、α−ＣＨ２、４  Ｈ）、１．８（ブロード、β−ＣＨ２，  ４  Ｈ）、および１．４５（ブロード、γ−ＣＨ２、４  Ｈ）。Ｔｇ＝５７℃；Ｍｗ＝２１，３００；Ｍｎ＝１７，２００；ＰＤＩ＝１．２。
【０１４４】
（実施例１２−サリチルサリチルポリマー（ＳＳＡ）の動的重合調製）
実施例６において調製された前駆体／モノマーを、アセチル化し、アセチル化し、上記される手順に従って重合した。収率：定量的。（淡黄褐色固体）。
【０１４５】
赤外吸収波数は、１７９９、１７９３および１７４７ｃｍ−１であった。ＮＭＲ化学シフト（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ８．２（ブロード，Ａｒ  Ｈ，４Ｈ）、７．６（ブロード，Ａｒ  Ｈ，４  Ｈ）、７．４５（ブロード，Ａｒ  Ｈ，４  Ｈ）、７．１５（ブロード，Ａｒ  Ｈ，４  Ｈ）、２．５（ブロード，α−ＣＨ２，４  Ｈ）、１．８（ブロード，β−ＣＨ２．４  Ｈ）、および１．３５（ブロード，γ−ＣＨ２，４  Ｈ）．Ｔｇ＝２６；℃；Ｍｗ＝２３，１００；Ｍｎ＝１９，３００；ＰＤＩ＝１．２。
【０１４６】
（実施例１３〜１４−動的重合）
上記される手順に続いて、実施例２〜３において調製された活性薬剤を取り込む前駆体／モノマーを、アセチル化し、上記されるように重合した。動的重合の結果およびポリマーの特性を、表２に提供する。
【０１４７】
二無水物プレポリマーを精製し単離する、本発明の実施形態において、活性薬剤（例えば、実施例８において調製される）を含むモノマーを、以下のように重合した。
【０１４８】
精製された二無水物を、高真空下（＜０．１ｍｍＨｇ）下で約１１０〜１８０℃でシリコーン油浴を使用して、約４〜２４時間、上記される容器の１つにおいて加熱した。この時間の間、溶融物を、オーバーヘッド攪拌器を使用して、約５０〜８０ｒｐｍで活発に攪拌した。溶融物の分子量がプラトーに達した場合、重合を完了した。ポリマーを室温まで冷却し、最少量の塩化メチレン中に溶解し、そして２０倍過剰のエチルエーテルに沈殿した。動的重合の結果およびポリマー特性を、表２に提供する。
【０１４９】
（実施例１５−ジフルニサルポリマー）
実施例８において調製されたモノマーを、上記される手順に従って重合した。モノマーを、１４０℃で８時間６０ｒｐｍで攪拌した。収率：４０−６０％（淡黄褐色固体）。Ｍｗ＝３３１００、Ｍｎ＝１８６００，ＰＤＩ  １．７８。Ｔｇ＝３６℃。
【０１５０】
（実施例１６−ジフルニサルポリマー）
実施例８において調製されたモノマーを、上記される手順に従って重合した。モノマーを、１６０℃で１８時間６０ｒｐｍで攪拌した。収率：４０−６０％（淡黄褐色固体）。Ｍｗ＝１４２８００、Ｍｎ＝４８４４４、ＰＤＩ＝２．９５。Ｔｇ＝４３．６℃。
【０１５１】
（表２）
【０１５２】
【表２】
2005510571.tif 000007
１ＳＡ＝サリチル酸；５−ＡＳＡ＝５−アセトアミドサリチル酸；４−ＡＳＡ＝４−アセトアミドサリチル酸；４−Ｃｌ−ＳＡ＝４−クロロサリチル酸；５−Ｆｘ−ＳＡ＝ジフルニサル；およびＳＳＡ＝サリチルサリチル酸。
【０１５３】
（実施例１８−ポリマーの熱分析）
実施例１６および１７において調製されたポリマーを、動的機械的分析によってこれらの機械的特徴について評価した。各ポリマーのサンプルを、まず、１２０°Ｆおよび１．２〜１．５×１０４ｐｓｉで操作されたＣａｒｖｅｒプレスを使用して、０．８ｍｍ厚のフィルムに圧縮した。次いで、これらのフィルムを、幅約３〜４ｍｍおよび長さ５〜１０ｍｍのストリップに切断した。ストリップを、ＤＭＡ７ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ，ＣＴ）のグリップにマウントし、そして、ストリップが破砕されるか、器具によって達成される最大伸長が提供されるか、または器具によって得ることができる最大負荷が送達されるまで、５００ｍＮ／分の一定負荷速度で伸長した。分析を、ヘリウム下で２０〜２５℃の周囲温度で実施した。引張り係数を、１％の歪みでのストレス−歪みプロットの最初の傾きとして測定した。極限ストレスおよび極限歪みを、それぞれストリップが破砕されるストレスおよび歪みとして測定した。破損が観察されないフィルムについて、極限ストレス、極限歪み、および靭性についての下限を、報告した。２つのストリップを、各ポリマーについて評価した。分子量の関数として５−Ｆｘ−ＳＡのポリマーの２５℃での熱分析を、表３にまとめる。
【０１５４】
（表３）
【０１５５】
【表３】
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（実施例１７−ポリマーの硬度）
実施例１４および１５において調製されたポリマーをまた、コーティングとしてこれらの硬度について評価した。各ポリマーを、まず、無水クロロホルムに溶解した。この溶液を、ナイフ−エッジスライダーを用いて３１６Ｌステンレス鋼クーポンに適用し、次いで、真空下、４０℃で一晩乾燥した。これらのコーティングの硬度を、当業者によって共通して実施される、工業標準ＡＳＴＭ手順Ｄ３３６３「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｆｉｌｍ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  ｂｙ  Ｐｅｎｃｉｌ  Ｔｅｓｔ」を使用して決定した。この試験において、較正された硬度を有する鉛筆を、コーティングに再生的に適用し、硬度を、コーティング上にスクラッチが観察された最も柔らかい鉛筆として、９Ｂ−８Ｂ−７Ｂ−６Ｂ−５Ｂ−４Ｂ−３Ｂ−２Ｂ−Ｂ−ＨＢ−Ｆ−Ｈ−２Ｈ−３Ｈ−４Ｈ−５Ｈ−６Ｈ−７Ｈ−８Ｈ−９Ｈとして漸増的硬度の相対的スケールに対して測定する。コーティングを、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）の溶液に浸漬する前に周囲温度で、ＰＢＳ中３７℃で５分間インキュベートした後、またはこの溶液中に１時間浸漬した後のいずれかに評価した。浸漬されたコーティングを、鉛筆の適用前に吸い取り乾燥した。
【０１５６】
表４は、約３３，０００および１００，０００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する２つのポリマー（５−Ｆｘ−ＳＡ）のコーティングの観察された硬度についてのデータを示す。これらのデータは、本発明のポリアンヒドリドの漸増する分子量が、より硬いコーティングを生じることを示す。分子量を変更することによってポリマーコーティングの硬度を調整する能力は、移植可能な医学的デバイスとしての用途に関係するストレスにより良好に耐えるコーティングを作製するために有用である。
【０１５７】
（表４）
【０１５８】
【表４】
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全ての刊行物、特許、および特許は、個々が、参考として援用されるかのように、本明細書中に参考として援用される。本発明は、種々の特定の実施形態および技術ならびに好ましい実施形態および技術に関して記載される。しかし、多くのバリエーションおよび改変が、本発明の意図および範囲内であるままで作製され得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】図１および図２は、高真空（＜２ｍｍＨｇ）を維持しながら、溶融混合物を能動的に撹拌することによって、ダイナミックな融解縮合重合のための２つの装置を図示する。
【図２】図１および図２は、高真空（＜２ｍｍＨｇ）を維持しながら、溶融混合物を能動的に撹拌することによって、ダイナミックな融解縮合重合のための２つの装置を図示する。
【図３】図３は、高真空を維持しながら、融解縮合による重合に有用な、磁性撹拌棒を備える、枝付き試験管である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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