(57)【要約】  本発明は、１本鎖ＲＮＡウイルスに作用する抗ウイルス剤に関するものである。特に、本発明は、（−）鎖の合成を指令でき、１本鎖ウイルスから誘導されるヌクレオチド配列、及び構築物中でアンチセンスに位置しレギュロンに作動可能なように連結した毒素をコードする遺伝子を含む構築物を含有する抗ウイルス剤に関するものである。本発明は、またウイルス性疾患の治療のための医薬品調製のための該抗ウイルス剤の使用に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
（ａ）１本鎖ウイルスの相補鎖合成を指令するヌクレオチド配列；
（ｂ）毒素をコードする構造遺伝子に作動可能なように連結した調節領域を少なくとも含有するヌクレオチド配列；
を含む１本鎖ＲＮＡ（＋）ウイルスに対して作用する抗ウイルス剤であって、毒素をコードするヌクレオチド配列がアンチセンス方向で配置される、抗ウイルス剤。
【請求項２】
成分（ａ）が、ｓｓ（＋）ＲＮＡウイルスの５’及び３’非翻訳領域から誘導される請求項１に記載の抗ウイルス剤。
【請求項３】
成分（ａ）が、ＨＣＶウイルスの３’非翻訳領域から誘導される請求項２に記載の抗ウイルス剤。
【請求項４】
調節領域が、シャイン・ダルガルノ配列又はポリオウイルスワクチン株サビン２のゲノムＲＮＡの内部リボゾーム結合部位（ＩＲＢＳ）を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗ウイルス剤。
【請求項５】
毒素が、ジフテリア外毒素、ジフテリア外毒素Ａサブユニット、赤痢菌毒素、はしか神経毒素を含むグループから選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗ウイルス剤。
【請求項６】
ＤＮＡ又はＲＮＡベクターを含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗ウイルス剤。
【請求項７】
ウイルス性疾患治療のための医薬品製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗ウイルス剤の使用。
【請求項８】
ウイルス性疾患が、Ｃ型肝炎ウイルス、デングウイルス、分類されていないフラビウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚コレラウイルス、口蹄疫ウイルスによって引き起こされる請求項７に記載の使用。
【請求項９】
構築物が、注射のための溶液又は皮下塗布、鼻注入、経口薬形態、リポソームでのカプセル化、標的化マイクロカプセル調製物又はウイルスゲノム中への封入を含む薬の形態に取り入れられる請求項７又は８に記載の使用。
【請求項１０】
抗ウイルス剤が、薬剤に安定性を提供する修飾形態で存在する請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１本鎖ＲＮＡ（＋）ウイルスに作用する抗ウイルス剤に関するものである。特に、本発明は、相補鎖の合成を指令できる核酸配列及びレギュロン（regulon）に作動可能なように結合している毒素をコードする遺伝子を含む構築物を含む抗ウイルス剤に関するものであり、この毒素をコードする遺伝子は構築物中では逆向きにある。本発明は、またウイルス疾患の治療にための薬剤を調製するための該抗ウイルス剤の使用に関するものである。
【０００２】
１本鎖ＲＮＡ（＋）ウイルスは、宿主細胞中での増殖中にはＤＮＡ段階を伴わないポジティブ鎖のウイルスである。このグループのウイルスは、ウイルス自身にコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）と一般には命名されている酵素を用いゲノムＲＮＡを増殖させる。ほとんどの場合該ＲｄＲｐは、いわゆるウイルスのパーツを形成しない非構造（ＮＳ）たんぱく質の複合体である。
【０００３】
ＮＳたんぱく質のこの酵素複合体は、ウイルスゲノムの５’及び／又は３’末端に一般に位置し、すなわち１本鎖（＋）ＲＮＡに対する（−）鎖である相補鎖合成に効果を有するウイルスＲＮＡの非翻訳配列／領域（ＵＴＲと称される）を認識する（Ekland et al, Nature 382 (1986), 373-376）。加えて、この複合体は形成されるセンス鎖（＋）とマイナス（−）ＲＮＡの２本鎖である２本鎖ＲＮＡへの反応におけるゲノムウイルスＲＮＡの複数複製の合成にかかわる（Bartenschlager et al., J. Gen. Vir. 71 (2000), 1497-1505）。
【０００４】
このようなｓｓ（＋）ＲＮＡウイルスの最も有名なメンバーの一つが、今日までに見つかっている肝炎ウイルスのいくつかのサブグループである。最も一般的な型であるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、進化的にフラビウイルス及びぺスティウイルスと関連があるポジティブ鎖で、エンベロープを有するウイルスである。ＨＣＶゲノムは５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）、９０３０ないし９０９９個のヌクレオチドの長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）及び３’ＵＴＲからなる。ゲノムの３’末端は、Ｉ型株では短いポリＡ伸長を含む、しかしながら、この発見は、II、III又はIV型株では確認されていない。５’ＵＴＲの配列は、ウイルス遺伝子発現にネガティブな翻訳制御を示すことが報告されている。
【０００５】
ＨＣＶのＲｄＲｐ複合体は相補鎖（（−）鎖）の開始及び最終的なウイルスゲノム複製のための構造上のかぎとして機能している３’ＵＴＲの２７ないし４５個のヌクレオチド領域と相互作用することが見出されている。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルスグループはほとんどの場合の非Ａ及び非Ｂ肝炎の原因である。非Ａ及び非Ｂ肝炎は、多くの様々なウイルスにより引き起こされるが、第１原因はＨＣＶである。感染は、輸血、不正ドラッグの使用による経皮摂取、腎臓移植、及び母子−新生児間の受渡を通じて移る。肝炎の突発的な発症の２０％までが、ＨＣＶにより引き起こされる。
【０００７】
輸血後肝炎（その場合の＞９５％）とＢ型肝炎ウイルス感染者以上にこのウイルス感染者が肝細胞カルシノーマ及び肝硬変の進行と強く相関するというその後の観察との関連性が、ウイルス遺伝子の分子生物学的な熱心な研究につながっている。
【０００８】
これまで、たとえば口蹄疫又はデング熱のようなｓｓ（＋）ＲＮＡウイルスによりもたらされるウイルス疾患の治療に対する入手可能な有力な医薬品はない。ＨＣＶによりもたらされる肝炎に対する既存の治療はＩＦＮα及び／又はＩＦＮγを含有する薬剤の投与を含む。しかしながら、それら独自での薬剤投与は、さほど効果のないことがわかっているし、またその両物質の組み合わせも望ましい結果を生じない（Samuel et al., Virology 130 (1983), 474-484）。
【０００９】
従って、ＨＣＶのようなｓｓ（＋）ＲＮＡウイルスによりもたらされるウイルス治療のための本質的な治療に対して技術的に強い必要性が存在する。
【００１０】
発明を導いた広範囲な研究において本発明者はｓｓ（＋）ＲＮＡウイルスによりもたれされるウイルス疾患の治療に対する新規な概念を策定した、これを抗ウイルス剤（ＡＶＡ）と称する。
【００１１】
従って本発明は１本鎖（＋）ＲＮＡウイルスに対して指定され、以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）を含む抗ウイルス剤を提供するものである、ここで成分（Ａ）は１本鎖（＋）ＲＮＡウイルスの相補鎖の合成を指令したヌクレオチド配列であり、（Ｂ）成分は、毒素をコードする構造遺伝子に作動可能なように連結した制御領域を少なくとも含むヌクレオチド配列であり、ここで、毒素をコードするヌクレオチド配列は、（＋）鎖（センス鎖）に対し逆方向で置かれている。
【００１２】
他の好ましい実施態様によると、成分（Ａ）は、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型、デングウイルス、分類されていないフラビウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚コレラウイルス、口蹄疫ウイルスのようなｓｓ（＋）ＲＮＡウイルスの５’又は３’非翻訳領域から誘導される。また他の好ましい実施態様によると、成分（Ａ）はＨＣＶの３’ＵＴＲ又はその部分から誘導される。
【００１３】
他の好ましい実施態様によると、制御領域は、シャイン−ダルガルノ（Shine-Dalgarno）配列又はポリオウイルスワクチン株サビン２のゲノムＲＮＡの内部リボソーム結合部位（ＩＲＢＳ）を含む。
【００１４】
毒素はヒト又は動物若しくは植物（ＣＤＣ最終規則参照）のように個別に使用が認められ、脊椎動物に対するＬＤ５０が１００ng／kg体重を超えないことを示すいずれの毒素でもよい。好ましい実施態様によると毒素はジフテリア外毒素、ジフテリア外毒素Ａサブユニット、赤痢菌毒素又ははしか神経毒素を含むグループから選択される。
【００１５】
本発明に従う抗ウイルス剤は、肝炎ウイルスＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型、デングウイルス、分類されていないフラビウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚コレラウイルス、口蹄疫ウイルスにより引き起こされるウイルス性疾患を治療のための薬品の製造のために使用されてもよい。
【００１６】
宿主細胞へ構築物を運ぶために構築物は適切な薬形態に取り入れられ患者に投与される。このような薬の形態には、注射のための溶液又は皮下塗布、鼻注入、経口薬形態、リポソームでのカプセル化、標的化マイクロカプセル調製物又はウイルスゲノム中への封入が含まれる。
【００１７】
酵素的又は化学的分解に対する構築物の向上した安定性を提供するためにヌクレオチドは、また修飾形態で存在してもよく、これは当業者が自身の技術的スキルに基づいて提供してもよい。そのような安定化手法の例には、一般的なヌクレオチドのキャップ化、メチル化又はアナログの使用がある。
【００１８】
本発明によるＡＶＡ（抗ウイルス剤）の遺伝子構造に関する創作の原理は、これに限定されないけれども、ここで図１を参照して説明される。
【００１９】
図１は、以下で指定された略号を伴ってＡＶＡの実施例を示す。
ＣＭＶプロモーター＊、ヒト細胞でのＡＶＡの遺伝子（ｎｓ２，ｎｓ３，ｎｓ４ａ，ｎｓ４ｂ）発現に必要であるヒトＣＭＶのプロモーター。
Ｔ７ｐｒ．、ＡＶＡ配列のインビトロ転写のために必要とされるＴ７バクテリオファージＲＮＡポリメラーゼのプロモーター。（真核生物細胞中では不活性）。
５’ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムＲＮＡの５’非翻訳末端領域である。
ｎｓ２、ｎｓ３、ｎｓ４ａ、及びｎｓ４ｂは、非構造ＨＣＶたんぱく質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂをコードする遺伝子である。
Δｎｓ５＊＊はＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼをコードする欠陥遺伝子である。
３’ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムＲＮＡの３’非翻訳末端領域である。
ＩＲＥＳ＊＊＊はヒト細胞中でのジフテリア外毒素Ａサブユニット翻訳物の翻訳に必要なポリオウイルスの制御配列である。
ｄｔａは、ジフテリア外毒素Ａサブユニットコード遺伝子である。
ｔｅｒは、ジフテリア外毒素Ａサブユニット遺伝子発現の制御のために必要な停止コドンである。
ＸｈｏＩ、ＥｃｏＲＩ、ＸｂａＩ、ＨｉｎｄIII、ＳａｌＩ及びＮｏｔＩは、クローニングがなされる制限部位である。
水平の矢印は遺伝子の転写の方向を印付けする。
注釈
＊−ｐＣＩ−ｎｅｏプラスミド配列（Ｐｒｏｍｅｇａ）
＊＊−この遺伝子欠陥（正常なＲｄＲｐ酵素の合成の欠如に至る）は正常細胞中での相補ＲＮＡ鎖の合成阻害のために必要である。
＊＊＊−この配列のみが相補ＲＮＡ鎖中で機能する。
＊＊＊＊−ジフテリア外毒素Ａサブユニットは、細胞を破壊するのに必要である。
【００２０】
全ての（＋）ＲＮＡウイルスのゲノムは同様な構造である。特にＨＣＶゲノムは４つの連続した鎖：５’ＵＴＲ、構造たんぱく質（Ｃ、Ｅ１，Ｅ２、ｐ７）をコードする領域、非構造たんぱく質コード領域（ＮＳ２−ＮＳ５）及び３’ＵＴＲである。Ｎｓ領域及びＵＴＲに影響を及ぼすかなりの欠失は、ウイルスＲＮＡ複製を阻害できる。構造たんぱく質の除去又は置換はいずれの方法でもウイルス複製に影響しない。しかしながら、ＲｄＲｐコード遺伝子は損なわれるがＵＴＲが維持される場合に、細胞がウイルス特異的ＲｄＲｐの入手を確実にする同じ完全なヘルパーウイルスで感染が成されたときには欠陥（＋）ＲＮＡの複製のみが可能となる。欠陥（＋）ＲＮＡはウイルス粒子を形成できる。
【００２１】
構造遺伝子たんぱく質をコードする遺伝子配列を除去する代わりに、アンチセンス方向でジフテリア外毒素Ａサブユニット遺伝子のような他の遺伝子が挿入されてもよい。毒素はヒト又は動物若しくは植物（ＣＤＣ最終規則参照）のように個別に使用が認められ、脊椎動物に対するＬＤ５０が１００ng／kg体重を超えないことを示すいずれの毒素でもよい。好ましい実施態様によると毒素はジフテリア外毒素、ジフテリア外毒素Ａサブユニット、赤痢菌毒素又ははしか神経毒素を含むグループから選択される。
【００２２】
この遺伝子５’末端には、ＩＲＥＳ配列がセンス方向で最初の開始コドンを有して存在すべきである、一方３’末端では、翻訳終了コドンの配列が存在すべきである。従って生産されるＲＮＡは図１に表されるＡＶＡ構造と一致する。ＡＶＡ構造は同じウイルスで感染した細胞中でのみジフテリア外毒素Ａサブユニット遺伝子の発現を確実にし、必然的な死を導く。
【００２３】
図１には、ＡＶＡを示す。この骨格は、プラスミドｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）である。ＡＶＡは、５’ＵＴＲを含む最初の部分；第２はジフテリア外毒素Ａサブユニット遺伝子；第３は３’ＵＴＲ末端配列と供にたんぱく質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂ（ｎｓ２、ｎｓ３、ｎｓ４ａ、ｎｓ４ｂ）及びたんぱく質ＮＳ５（Δｎｓ５）の一部をコードする遺伝子を含む３つの部分よりなる。
【００２４】
ＨＣＶゲノム遺伝子断片の配列は逆転写酵素、ＲＴと続くＰＣＲによる増幅方法で生産されてもよい。ＨＣＶ  ＲＮＡは周知の技術によりＨＣＶ感染個人の血清から容易に抽出され得る。ＡＣ５’ＵＴＲの増幅のためのプライマーの５’末端に、例えばＸｈｏＩ及びＥｃｏＲＩに対する制限部位が挿入物の５’及び３’末端でそれぞれ付加されてもよい。３’ＵＴＲの増幅のための両プライマーがＮｏｔＩに対する制限部位を有してもよい。この構築物中で意図されるｃＤＮＡ断片の長さは、それぞれ３５０及び７５００ヌクレオチドを有する。
【００２５】
ｄｔａ遺伝子のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）は、ＩＲＥＳポリオウイルス（ワクチン株サビン２）の調節領域の制御下にある。配列は、製造業者のプロトコールに従いＰＣＲを通じて増幅されてもよい。ＨｉｎｄIII及びＸｂａＩに対する制限部位が、ｄｔａ遺伝子の場合にはプライマーの５’末端に付加され、ポリオウイルスＩＲＥＳ配列に対しては、ＨｉｎｄIII及びＳａｌＩが付加される。Ｔｅｒ停止コドンはｄｔａ遺伝子に対するプライマーの３’末端に付加される。ｄｔａのＯＲＦは、ｄｔａＴｅｒ及びＩＲＥＳ増幅産物の混合物のＨｉｎｄIII制限酵素と続くライゲーション処理の結果として生じてもよい。
【００２６】
ｎｓ遺伝子配列は、媒介ベクターｐＧＥＭ５Ｚ（ｆ＋）（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化され、その後Ａａｔ２制限部位の助けで欠失がｎｓ５遺伝子において成されてもよい。その後構築物の３つの部分のすべてが、両側の制限部位（ＸｈｏＩ、ＥｃｏＲＩ、ＸｂａＩ、ＳａｌＩ、及びＮｏｔＩ）に対するそれぞれの制限酵素及びＴ４バクテリオファージリガーゼを使用して連続的にベクターのポリリンカーに組む込まれもよい。Ｄｔａ遺伝子ＯＲＦはアンチセンス方向で見られる。
【００２７】
宿主細胞へ構築物を運ぶために構築物は適切な薬の形態に取り入れられ患者に投与される。このような薬の形態には、注射のための溶液又は皮下塗布、鼻注入、経口薬形態、リポソームでのカプセル化、標的化マイクロカプセル調製物又はウイルスゲノム中への封入が含まれる。
【００２８】
酵素的又は化学的分解に対する構築物の向上した安定性を提供するためにヌクレオチドは、また修飾形態で存在してもよく、これは当業者が自身の技術的スキルに基づいて提供してもよい。そのような安定化手法の例には、一般的なヌクレオチドのキャップ化、メチル化又はアナログの使用がある。
【００２９】
上述のように、構築物が治療のために個人の体内の細胞に入ったときには、プロモーターの下流のヌクレオチド配列が、細胞の酵素によってアンチセンス方向で毒素を抱くＲＮＡ分子に転写される。しかしながら、該ＲＮＡは細胞内の正常な分解プロセスに従うので時間とともに消失する。しかし、（治療されるために）ウイルスが該細胞に存在するの場合には、このウイルスが構築物の（＋）鎖の（−）鎖の合成を有効にできるＲｄＲｐ複合体又は該成分を含むいずれのＲＮＡ分子を供給する。
【００３０】
ここで、後者の場合、正確な読み取り方向で毒素をコードするヌクレオチド配列を含むＲＮＡ分子が形成され、結果として毒素が細胞中で合成され、最終的に細胞を殺す。
【００３１】
結果、本発明は、（治療されるために）ウイルスによる感染細胞の選択的な死を提供する、なぜならばこれらの細胞中でおいてのみ“アンチセンス毒素”がセンス方向で転写され、ポリペプチドに翻訳されるからである。ウイルスの不在の細胞では、センス方向で毒素をコードしている遺伝子を含む（−）鎖の形成物が存在しないので、非感染細胞での損傷は生じない。
【００３２】
いずれかの理論により結び付けられた希望ではないが、感染細胞の一部は、死ぬ過程において、ウイルス粒子の一部分となる、これがウイルス粒子内に多数化した構築物の一つ又はそれ以上の複製物を取り込み、他の細胞へ転移し感染すると現在考えられている。従って、本構築物は選択的にウイルス感染細胞を殺すだけでなくさらなる細胞への転移と感染も提供する。
【００３３】
従って、本発明は、次の利点を提供する。第１に、ｓｓ（＋）ＲＮＡ含有ウイルスで感染した細胞の選択的な細胞死を生じる。第２に、構築物が、プラスミドベクター部分である場合は、ＤＮＡとして、又転写後に導入される場合は、ＲＮＡとして、そしてまた初期増幅の結果として細胞に挿入される。第３に、構築物は、ウイルスの酵素的機構なしには、毒素を形成できない、これが本システムの安全性を生じる。第４に、構築物は、宿主細胞内で増幅できるので最小量で、個人に投与される。
【００３４】
以下の実施例が、これに限定されないが本発明を説明する。
【実施例１】
【００３５】
ＤＮＡプラスミド（ｐＣＩ−ｎｅｏ／ＡＶＡ）はトランスフェクチン法（登録商標）（１０５細胞当り２，５５０−１，２００クローン頻度）の形質転換の手助けによりＨｅｐＧ２株の細胞に導入された。形質転換細胞は、１０％牛胎児血清及びゲネチシン（０．５mg／ml）を伴うＲＰＭＩ１６４０培地で選択された。（Ｇ４１８Ｒ）ゲネチシン耐性クローンは、ＨＣＶ特異抗原、ＲＮＡ  ＡＶＡを決定するために使用された。
【００３６】
形質転換後２４−７２時間で、ＨＣＶ特異抗原及びＲＮＡ及びまたジフテリア毒素は、Ｇ４１８Ｒ細胞中に検出され始める。７２時間又はそれ以後（１４日まで）に気付かれるジフテリア毒素作用からのＧ４１８Ｒ細胞の死の形態的な印はないということが示された。１４日において、ＳＲＮＡＨＣＶを含有するＨＣＶ様粒子がＧ４１８Ｒ細胞培養培地中に検出された。ＮＳたんぱく質を発現するヒト肝カルシノーマ細胞ＨｅｐＧ２（ＨｅｐＧ２ＮＳ株）は、Ｇ４１８Ｒ細胞を培養した培地に１：１６００の力価まで溶解する高い感受性であることが判明した。
【実施例２】
【００３７】
ＡＶＡは、抗ウイルスＲＮＡとして使用された。増幅は、サーモポリメラーゼＰｗｏII及びプラスミドｐＣＩ−ｎｅｏ／ＡＶＡを用いるＰＣＲを通じて成された。アンプリコンは、Ｔ７バクテリオファージＲＮＡポリメラーゼによる転写のために使用された。得られたＲＮＡは、エレクトロポレーションによりＨｅｐＧ２ＮＳ株の細胞に挿入された。エレクトロポレーションの２４時間後に、ジフテリア毒素は検出できる。最初のジフテリア毒素はエレクトロポレーション後４８−５２時間中に検出でき、１２０時間中検出しつづける。
【００３８】
６時間で、ＨＣＶ特異抗原及びＳＲＮＡＨＣＶ及びジフテリア毒素が細胞中に検出できる。ＥＬＩＳＡは毒素自身を検出できる。細胞破壊の明らかな形態的な印はエレクトロポレーション後２４時間で検出される。ＳＲＮＨＣＶを含むＨＣＶ様粒子は、１４日目におけるＨｅｐＧ２ＮＳ株の孔化した細胞の培養培地中で検出される。束化していない（ｎｏｎ−ｔｒａｃｔｅｄ）ＨｅｐＧ２ＮＳ株細胞は、孔化した細胞を培養した培地に１：１００の力価まで溶解する高い感受性であることを示した。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】ＡＶＡの構造を示す。
【図１】
2005510455.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月8日(2003.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
（ａ）１本鎖ウイルスの相補鎖合成を指令するヌクレオチド配列；
（ｂ）毒素をコードする構造遺伝子に作動可能なように連結したシャイン・ダルガルノ配列を少なくとも含有するヌクレオチド配列；
を含む１本鎖ＲＮＡ（＋）動物ウイルスに対して作用する抗ウイルス剤であって、毒素をコードするヌクレオチド配列がアンチセンス方向で配置される、抗ウイルス剤。
【請求項２】
成分（ａ）が、ｓｓ（＋）ＲＮＡウイルスの５’及び３’非翻訳領域から誘導される請求項１に記載の抗ウイルス剤。
【請求項３】
成分（ａ）が、ＨＣＶウイルスの３’非翻訳領域から誘導される請求項２に記載の抗ウイルス剤。
【請求項４】
毒素が、ジフテリア外毒素、ジフテリア外毒素Ａサブユニット、赤痢菌毒素、はしか神経毒素を含むグループから選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗ウイルス剤。
【請求項５】
ＤＮＡ又はＲＮＡベクターを含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗ウイルス剤。
【請求項６】
ウイルス性疾患治療のための医薬品の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗ウイルス剤の使用。
【請求項７】
ウイルス性疾患が、Ｃ型肝炎ウイルス、デングウイルス、分類されていないフラビウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚コレラウイルス、口蹄疫ウイルスによって引き起こされる請求項６に記載の使用。
【請求項８】
構築物が、注射のための溶液又は皮下塗布、鼻注入、経口薬形態、リポソームでのカプセル化、標的化マイクロカプセル調製物又はウイルスゲノム中への封入を含む薬の形態に取り入れられる請求項６又は７に記載の使用。
【請求項９】
抗ウイルス剤が、薬剤に安定性を提供する修飾形態で存在する請求項６〜８のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2005510455.tif 000004
2005510455.tif 000005
2005510455.tif 000006