(57)【要約】本発明は、ヒトサブスタンスＰ受容体に結合および活性化させるサブスタンスＰペプチドフラグメント部分（５）に、新規リンカーヒンジ（４）を通して連結したオピオイド部分と共に、ヒトμ−オピオイド受容体に結合および活性化させる化学的に修飾されたモルホリン（３）のオピオイド部分を含む新規キメラハイブリッド分子を使用して、疼痛および薬物の濫用を処置するものの組成物および方法を提供する。ハイブリッドであるアルカロイド／ペプチドキメラ分子は、オピオイド耐性の発生またはオピオイド依存の形成のほとんどないか、またはまったく伴わずに、臨床的に有効なオピオイド鎮静を生じる。ハイブリッドであるアルカロイド／ペプチド鎮痛薬は、髄腔内、全身または経口で投与されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
作動薬として哺乳動物またはヒトμ−オピオイド受容体に結合する環状アルカロイド分子と、作動薬として哺乳動物／ヒトサブスタンスＰに結合するペプチド部分を含む、キメラハイブリッド分子。
【請求項２】
その６’ＯＨ基を介して化学的に修飾されそして共有結合させられたモルヒネが、オピオイドアルカロイド部分を含む、請求項１に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項３】
その遊離ＮＨ２基を介して化学的に修飾され、そして共有結合させられた薬理学的に活性なＣ末端サブスタンスＰフラグメントがペプチド部分を含む、請求項２に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項４】
コンパクトではあるが柔軟性のある分子ヒンジが、μ−オピオイド受容体とサブスタンスＰ受容体作動薬部分の両方が、それらの個々の受容体を、同時にそして独立に活性化できるように、モルヒネをその６’ＯＨ基を介してサブスタンスＰ受容体作動薬部分の遊離のＮＨ２基に共有結合させる、請求項２に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項５】
サブスタンスＰフラグメントが、そのε−アミノ基を介して共有結合された９個のアミノ酸Ｎ−アセチル−ＳＰ［３−１１］：Ａｃ−ＫＰＱＱＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号１）である、請求項４に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項６】
サブスタンスＰフラグメントが、そのα−アミノ基を介して共有結合された７個のアミノ酸ＳＰ［５−１１］：ＱＱＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号２）である、請求項４に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項７】
サブスタンスＰフラグメントが、そのα−アミノ基を介して共有結合された５個のアミノ酸ＳＰ［７−１１］：ＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号３）である、請求項４に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項８】
前記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項１に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項９】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項８に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項１０】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのε−アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＮ−アセチル−ＳＰ［３−１１］：Ａｃ−ＫＰＱＱＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号１）；および
ｃ．ｏ−グリコシド結合をによりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、擬似ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＮ−アセチル−ＳＰ［３−１１］のε（イプシロン）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、６炭素炭化水素であるｄ−グルクロン酸。
【請求項１１】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項１０に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項１２】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項１１に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項１３】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのε−アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＮ−アセチル−ＳＰ［３−１１］：Ａｃ−ＫＰＱＱＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号１）；および
ｃ．エステル結合によりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、擬似ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＮ−アセチル−ＳＰ［３−１１］のε（イプシロン）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、４炭素ジカルボン酸であるコハク酸。
【請求項１４】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項１３に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項１５】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項１４に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項１６】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのε−アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＮ−アセチル−ＳＰ［３−１１］：Ａｃ−ＫＰＱＱＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号１）；および
ｃ．エーテル結合によりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、偽ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＮ−アセチル−ＳＰ［３−１１］のε（イプシロン）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、４炭素カルボン酸であるγ絡酸。
【請求項１７】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項１６に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項１８】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項１７に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項１９】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのα（アルファ）アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＳＰ［５−１１］：ＱＱＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号２）；および
ｃ．ｏ−グリコシド結合をによりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、擬似ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＳＰ［５−１１］のα（アルファ）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、６炭素炭化水素であるｄ−グルクロン酸。
【請求項２０】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項１９に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項２１】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項２０に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項２２】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのα（アルファ）アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＳＰ［５−１１］：ＱＱＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号２）；および
ｃ．エステル結合によりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、擬似ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＳＰ［５−１１］のα（アルファ）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、４炭素ジカルボン酸であるコハク酸。
【請求項２３】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項２２に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項２４】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項２３に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項２５】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのα（アルファ）アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＳＰ［５−１１］：ＱＱＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号２）；および
ｃ．エーテル結合によりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、擬似ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＳＰ［５−１１］のα（アルファ）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、４炭素のカルボン酸であるγ絡酸。
【請求項２６】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項２５に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項２７】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項２６に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項２８】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのα（アルファ）アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＳＰ［７−１１］：ＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号３）；および
ｃ．ｏ−グリコシド結合をによりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、擬似ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＳＰ［７−１１］のα（アルファ）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、６炭素炭化水素であるｄ−グルクロン酸。
【請求項２９】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項２８に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項３０】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項２９に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項３１】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのα（アルファ）アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＳＰ［７−１１］：ＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号３）；および
ｃ．エステル結合によりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、擬似ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＳＰ［７−１１］のα（アルファ）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、４炭素ジカルボン酸であるコハク酸。
【請求項３２】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項３１に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項３３】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項３２に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項３４】
その一方の部分が、作動薬としてμ−オピオイド受容体に結合し、そして他方の部分が、作動薬として以下から構成されるサブスタンスＰ受容体に結合するキメラハイブリッド分子：
ａ．その６’ＯＨ基を介して共有結合されたモルヒネが、μ−オピオイド受容体作動薬部分を含む化学的に修飾されたモルヒネ；
ｂ．そのα（アルファ）アミノ基を介して共有結合された、サブスタンスＰ受容体作動薬部分を含む、サブスタンスＰフラグメントＳＰ［７−１１］：ＦＦＧＬＭ−ＮＨ２の配列（配列番号３）；および
ｃ．エーテル結合によりその６’ＯＨ基を介してモルヒネに、擬似ペプチド結合によりサブスタンスＰフラグメントＳＰ［７−１１］のα（アルファ）アミノ基に共有結合する、２つの部分を連結するコンパクトな分子ヒンジを含む、４炭素カルボン酸であるγ絡酸。
【請求項３５】
上記分子は哺乳動物に投与されると鎮静効果を生じる、請求項３４に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項３６】
鎮静効果が哺乳動物で得られ、モルヒネより明らかに耐性を生じることが少ない、請求項３５に記載のキメラハイブリッド分子。
【請求項３７】
請求項１、１０、１３、１６、１９、２２、２５、２８、３１または３４に記載の製薬組成物および製薬上許容しうる希釈剤。
【請求項３８】
佐剤を含む、請求項１、１０、１３、１６、１９、２２、２５、２８、３１または３４に記載の製薬組成物。
【請求項３９】
μ−オピオイド受容体と化学的性質が異なるサブスタンスＰ受容体作動薬部分とを、請求項４に記載のキメラハイブリッド分子内で連結させる方法であって、二官能性架橋剤である６炭素炭化水素であるｄ−グルクロン酸がコンパクトな分子ヒンジとして役割を果たす、方法。
【請求項４０】
μ−オピオイド受容体と化学的性質が異なるサブスタンスＰ受容体作動薬部分とを、請求項４に記載のキメラハイブリッド分子内で連結させる方法であって、二官能性架橋剤である４炭素ジカルボン酸であるコハク酸がコンパクトな分子ヒンジとして役割を果たす、方法。
【請求項４１】
μ−オピオイド受容体と化学的性質が異なるサブスタンスＰ受容体作動薬部分とを、請求項４に記載のキメラハイブリッド分子内で連結させる方法であって、二官能性架橋剤である４炭素カルボン酸であるγ酪酸がコンパクトな分子ヒンジとして役割を果たす、方法。
【請求項４２】
薬理学的に活性な形態のサブスタンスＰを、請求項４のキメラハイブリッド分子内のモルヒネと化学結合させることによって、オピオイド耐性が生じることを阻止する方法。
【請求項４３】
請求項１に記載のキメラハイブリッド分子を使用して、薬理学的に活性な形態のＳＰまたは神経ペプチドを血液−脳関門を通過させて、生存している被検体の中枢神経系に輸送する方法。
【請求項４４】
請求項１０、１９または２８に記載のキメラハイブリッド分子内に含まれるモルヒネの活性な代謝産物であるモルヒネ６−グルクロニドを使用して、薬理学的に活性な形態のサブスタンスＰまたは神経ペプチドを血液−脳関門を通過させて、生存している被検体の中枢神経系に輸送する方法。
【請求項４５】
請求項１に記載のキメラハイブリッド分子を使用して、血液−脳関門を越えて、生存している被検体の中枢神経系に鎮痛薬化合物を相互に調節する標的薬剤送出の方法。
【請求項４６】
哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、哺乳動物において鎮静効果を生じるために十分な量の、一部分としてアルカロイドモルヒネまたはその活性な代謝産物であるモルヒネ６−グルクロニドを、そして一部分として活性なサブスタンスＰペプチドフラグメントを含むキメラハイブリッド分子を該哺乳動物に投与することを包含する、治療方法。
【請求項４７】
哺乳動物の薬物依存を治療する方法であって、哺乳動物がそれに依存し、および／または哺乳動物が、それに耐性になり、その後、耐性および／または依存症が調節されるように投与量が調節される薬剤の代わりとして、一部としてアルカロイドモルヒネまたはその活性な代謝産物であるモルヒネ６−グルクロニド、そして一部分として活性なＳＰペプチドフラグメントを含むある量のキメラハイブリッド分子を該哺乳動物に投与することを包含する、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、厳密には、薬、生物に有効な身体の治療用組成物の分野にあり、さらに具体的には急性および慢性疼痛の緩和、ならびに薬物濫用に関する急性および慢性介入のための薬および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、疼痛の治療のための新規ハイブリッドであるアルカロイド／ペプチドキメラ分子に関する。疼痛による苦痛の緩和は治療の重要な目的であり、そして疼痛を患っている患者の生活の質を、および通常の生活が送れる能力を回復させるためのものである。
【０００３】
疼痛とは、腕および脚のような体の部位から、および／または心臓および肝臓のような内臓器官から生じる有害な刺激の統合された複雑な知覚を表す。作用論的には、急性疼痛のシグナル伝達には、体の部位および／または内臓器官を刺激する遊離神経末端の有害刺激が関係しており、これによりＡデルタおよびＣクラスの異なる型の低速求心性線維が活性化され、これは背側脊髄感覚で終結する。明らかにいっそう複雑な病因が、慢性的な疼痛症の発症および持続の根底にある。これには、体の部位および内臓領域を刺激する末梢神経の最初の損傷、サイトカインおよび炎症性メディエーターによる持続的な免疫学的攻撃、脊髄および脳幹中継システムの再組織化、および高い皮質順応が関係している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
すでに確立されている薬理学的な観点によると、オピオイドは相変わらず、多種多様の急性および慢性疼痛の症状の治療のために選択される重要な薬剤である。プロトタイプのオピオイド鎮痛薬または痛み止めは、モルヒネである。モルヒネおよびモルヒネ系オピオイドは、末梢／感覚神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンの完全な薬理学的阻害によりそれらの鎮痛効果を生じる。完全な鎮静効果を有するモルヒネの生化学的作用および細胞性作用は、ＰＮＳとＣＮＳ内に高濃度で見られるμ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）と称される膜結合Ｇタンパク質により変換される。
【０００５】
残念なことに、モルヒネおよび類似のオピオイド化合物によりもたらされる高度の疼痛緩和には、多くの望ましくない副作用が伴い、その全てがＭＯＲの活性化によって媒介される。それらとしては、嗜眠状態、悪心、嘔吐（吐気）、気分の変化（不快感）、呼吸低下、胃腸運動の低下（便秘）、痒み（そう痒）、内分泌および自律神経機能の変化、および薬物依存に至る身体的および心理的依存性が挙げられる。
【０００６】
上記の有害な生理学的な後遺症に加えて、主要な関連の危険は、モルヒネまたはモルヒネ様オピオイドを繰り返し毎日投与することにより、最終的に、薬剤の治療効果に対する明らかな耐性を生じ、さらには、ある程度の身体的依存を生じることである。ここで、オピオイド耐性は、所定の時間経過をかけて同じ程度の疼痛緩和を達成するために必要とされる段階的に拡大する投与計画として操作的に定義される。
【０００７】
同じ程度の疼痛緩和を達成するために段階的に拡大する投与は、嗜眠状態、悪心、嘔吐（吐気）、気分の変化（不快感）、呼吸低下、胃腸運動の低下（便秘）、痒み（そう痒）、内分泌および自律神経機能の変化のような望ましくない副作用の可能性および重症度を増大させうる。
【０００８】
耐性および身体的依存の程度は、使用される特定のオピオイドにより異なり、投与の頻度および投与されるオピオイドの量は、モルヒネのようなＭＯＲ選択性オピオイドと高い相互依存関係にある。
【０００９】
オピオイドの長期使用が必要である多種多様な症例では、耐性誘導と薬物依存は密接に関連し、身体的および心理的依存の発生は、常に重要な懸念である。身体的依存を伴う薬物依存は、依存により禁断症状が生じるために、治療することが困難である可能性がある。
【００１０】
すでに確立されている臨床的な観点によると、医療提供者は、モルヒネおよび／または類似のオピオイド鎮痛薬を投与しても、疼痛の対症療法しか得られないことを認識しなければならない。したがって、医師は、絶えず即刻（日々）、患者のその苦痛と危険を取り除いてやらなければならない。したがって、現状のオピオイド鎮痛薬の投与により特定の臨床状況での慢性疼痛を緩和する決定は、目先のことばかりを考えたものであり、そして実質的には患者に危害を加える可能性がある。
【００１１】
モルヒネおよび関連するＭＯＲ選択性オピオイドはまた、痛みの体験の心理的または感情的要素を改善することによって苦痛を緩和する。結果として、例えば、生体自己制御法または認知行動療法によっては、外部の心理的支援がほとんどまたはまったく得られない場合は、一部の患者には、痛みから少しでも緩和を感じるために平均的な投与量より相当に多くのオピオイドが必要である。同様に、他の患者では、より頻繁に投与することが必要である場合もある。これらは、痛みの体験の感情的な局面に積極的に取り組む、術後の急性疼痛の制御のために自己調節無痛法（ＰＣＡ）の使用を支持する主な要因である。実際、多くの医療提供者は、多くの場合、薬物依存能力を最小限にするための過度の懸念から、少なすぎるおよび／またはあまり頻度の高くない時間間隔で投与されるかのいずれかである治療用量のオピオイドを処方する傾向にある。このような治療計画では、長時間にわたり適切な鎮静効果を得ることができない。
【００１２】
上記の注意条項を考慮して、多くの医療提供者は、そのような別法では、オピオイド療法を行わなければ限られた効目しか示すことができなくても、慢性または急性疼痛を緩和するためにオピオイド薬剤以外の処置を使用することを常に奨励している。これらの処置としては、代表的には、局所神経ブロックの使用、抑うつ薬および鎮痙薬ＣＮＳ薬剤の組合せ、電気刺激、刺鍼術、催眠、または行動修正（Ｒｅｕｌｅｒら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．９３巻：５８８−５９６頁（１９８０年））が挙げられる。さらに、多くの医療提供者は、依存性に対する過度の懸念を持ってその患者の継続的な疼痛緩和が不十分であるとの訴えに対応している。より多くのオピオイドが必要であることは、最初に処方された投与量が不適切であることだけからも予想される結果である可能性が高いにもかかわらず、このように行われている。（Ｓｒｉｗａｔａｎａｋｕｌら、Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２５０巻：９２６−９２９頁（１９８３年））。
【００１３】
子供については、耐性および依存症に関する同様の理由から、おそらくさらにいっそう、大人より疼痛について不適切な投与量を受けがちである。Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ．（Ｎ．Ｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１５（１９８５年））。
【００１４】
最終的に、モルヒネの一般的な最初の用量（１０ｍｇ／７０ｋｇ体重）では、患者のわずか約３分の２においてしか満足に術後の疼痛を緩和できないことを覚えておくことは、有用である。（５１１頁、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎら、Ｔｈｅ ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  、７版参照）。
【００１５】
モルヒネ／オピオイドで誘導される生理的および心理的副作用は、米国および海外での医療集団に渡って疼痛緩和についての主な治療計画として、それらの制限されない広範に拡大した応用の主な障害となっている。オピオイド安全性および効率の本質的問題は、先行発明（米国特許番号第５，８９１，８４２号）によって着手されており、ここでは本発明者により、生存している被検体内で明らかに増強されたオピオイド依存性鎮痛薬応答を誘導または引き出す治療手段または治療計画が確立された。この治療方法は、生体で重要ではないかまたは全く効果のない薬理学的特性のいずれかを有することが経験的に示された個々の濃度で、２種の承認された自己矛盾する生理学的に拮抗する化合物である、オピオイド鎮痛性の硫酸モルヒネとタキキニンペプチドサブスタンスＰ（ＳＰ）の同時投与を使用する。有害な攻撃を受けたかまたは損傷を受けた感覚神経は、ＳＰを含めた多様な励起性化学伝達物質を放出するので、タキキニンＳＰは、脊椎レベルでの痛みを与えるかまたは疼痛を生じるペプチド伝達物質であると以前に示されている。それにもかかわらず、本発明者の研究は、示される低ナノグラム濃度で、ＳＰが生体内でのオピオイド鎮静の強力な調整剤と思われることを示す。それらの従来の形式でのこれらの化合物と、従来使用されている濃度との間のこの見かけ上の矛盾と、以前に生理学的拮抗が示されているにもかかわらず、本発明者の新規の治療方法は、時間との相乗関係、および有効で効き目のあるオピオイドにより誘導される鎮静効果を、この方法により生存している被検体において得ることができることを示す。
【００１６】
残念なことに、本発明者の以前の発明では、２つの異なる自己矛盾する生理学的に拮抗する化合物であるＳＰとモルヒネの同時投与が必要であるので、ＦＤＡおよびＮＩＨでの臨床試験のガイドラインによって反映されるとおり、ヒトに有効であり安全な投与のための適切な同時投与量をうまく確立しそして試験することが困難であった。
【００１７】
モルヒネは、プロトタイプのオピオイド鎮痛薬または痛み止めである一方で、その複雑なアルカロイド特性は、ペプチドの特性とは大きく異なり、そしてＳＰは、ペプチドである。したがって、その後の研究で、本発明者と共同研究者らは、ＳＰの活性な薬理学上のドメインとペプチドエンドモルフィン−２を１つの化学物質：ＥＳＰ７と称される新規の７つのアミノ酸ペプチドキメラになるように結合させた。キメラ分子のラット脊髄環境への反復投与により、５日間の間、効き目を損うことなくＭＯＲによって媒介される鎮静効果が得られた。基本的に、ＥＳＰ７は、急性および／または慢性疼痛の制御のための特殊な脊椎鎮痛薬として、将来有望な耐性を生じない化合物を示した。（Ｆｏｒａｎら、特徴的な非耐性形成鎮痛薬としてのサブスタンスＰ−オピオイドキメラペプチド、９７  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １３（２０００年））。
【００１８】
ＥＳＰ７は、単独の鎮痛薬分子であるという利点を供するが、いくつかの残念な欠点を有する。操作上、ＥＳＰ７のペプチド化学的性質は、血流での明らかな代謝のため、その有効投与量およびＣＮＳ内の時間−効果関係を制限する。これは、哺乳動物血液−脳関門（ＢＢＢ）（Ｅｇｌｅｔｏｎ  ＲＤ、Ａｂｂｒｕｓｃａｔｏ  ＴＪ、Ｔｈｏｍａｓ  ＳＡ、Ｄａｖｉｓ  ＴＰ、オピオイドペプチドの中枢神経系への輸送。Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １９９８年；８７（１１）巻：１４３３−９頁）を通過するためのペプチド薬剤候補、ならびに経口投与の後の吸収によって遭遇する明らかな問題を示す収集された薬理学上のデータによって支持される。（Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  Ｒ、プロドラッグ攻略法を使用するペプチドの経口吸収を最適化すること。Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９９年；６２（１−２）巻：２３１−８頁）。このため、ＥＳＰ７は、髄腔内投与および他の手段による投与は、短期間の鎮静効果を生じることができたか、または全く鎮静効果を生じなかった。さらに、ペプチドエンドモルフィン−２は、モルヒネの十分な鎮痛薬効果は有さなかった。
【００１９】
モルヒネは、相当に複雑な有機分子であり、ＥＳＰ７で鎮痛性部分を提供する内因性ペプチドエンドモルフィン−２とは違い、その正に荷電した窒素族によりアルカロイドと称される。モルヒネは、非常に効き目のあるＭＯＲ−選択性オピオイド鎮痛薬であり、そしてそれの活性な代謝産物であるモルヒネ６−グルクロニドと同様に、ヒトＢＢＢを通過する。（Ｓｔａｉｎ−Ｔｅｘｉｅｒ  Ｆ、Ｂｏｓｃｈｉ  Ｇ、Ｓａｎｄｏｕｋ  Ｐ、Ｓｃｈｅｒｒｍａｎｎ  ＪＭ、血液−脳関門透過性にもかかわらず、脳細胞外流動体中のモルフィン・６−ベータ−Ｄ−グルクロニドの濃度上昇、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９年；１２８（４）巻：９１７−２４頁）。
【００２０】
しかし、サブスタンスＰは、ペプチドである。アルカロイド部分およびペプチド部分を有しているキメラハイブリッド分子は、鎮静効果およびそのための治療法の文献においては知られていない。ヒトＭＯＲを活性化するアルカロイド部分と、ヒトＳＰ受容体（ＳＰＲ）を同時に活性化するペプチド部位を保有するキメラハイブリッド分子は、鎮静効果およびそのための治療法の文献においては知られていない。ヒトＭＯＲを活性化させる化学的に修飾されたモルヒネ分子を有する一方の分子と、ヒトＳＰＲを活性化させるＳＰフラグメントを有するもう一方の部分とから構成されるキメラハイブリッド分子は、鎮静効果およびそのための治療法の文献においては知られていない。
【００２１】
別の重要な課題は、耐性を生じることと依存症を生じることを阻止しながら、ＢＢＢを通過して生存している被検体で鎮静効果を生じる分子を設計することである。このような分子は、ＰＮＳおよび／またはＣＮＳ中でＭＯＲおよびＳＰＲドメインを同時に活性化するような方法で構築されるべきである。モルヒネとＳＰの両方に関して、多様なアルカロイドモルヒネおよびＳＰペプチドフラグメントを合成することができ、そして別の部分に結合させて、異なる薬理学上の効果を持たせることができる。生じた分子がＭＯＲとＳＰＲ受容体の両方を同時に活性化できる形態で、ＳＰ部分をモルヒネのアルカロイド部分に共有結合させるための方法は明らかにされていない。哺乳動物の血液脳関門を通過して活性ＳＰフラグメントを輸送する方法を提供する化学的に修飾されたモルヒネ分子から構成される部分を有するキメラハイブリッド分子は、鎮静効果およびそのための治療法の文献においては知られていない。
【００２２】
現在は、明らかな耐性を生じることなくそして依存症を生じることもなく、哺乳動物の急性または慢性疼痛に有効な鎮静効果が得られるように開発された鎮痛性オピオイド分子またはキメラもない。
【００２３】
本発明者は、下記のように、これまでは知られていなかったモルヒネ−ＳＰハイブリッドキメラを使用する新規の有用な組成物および方法を発明した。本発明のいくつかの目的および利点は、以下のとおりである：
ａ．耐性が生じることを阻止しつつ、生存している被検体、すなわち、哺乳動物（ヒトを含む動物種）に有効な鎮静効果を生じるように投与されうる分子；
ｂ．依存症が生じることを阻止しつつ、生存している被検体に有効な鎮静効果を生じるように投与されうる分子；
ｃ．効果的なオピオイド鎮静を生じるように投与され得て、そして経口、全身および髄腔内投与を含めた臨床投与の多様な方法を通して投与されうる分子；
ｄ．血流での代謝により、ＣＮＳ内のそれの有効投与量および時間−作用関係に関する明らかな制限なく、有効なオピオイド鎮静を生じるように投与されうる分子；
ｅ．望ましくない副作用の可能性を減少させて、有効なオピオイド鎮静を生じるように投与されうる分子；
ｆ．患者に現れる望ましくないおそらく重症の副作用を減少させて、有効なオピオイド鎮静を生じるように投与されうる分子；
ｇ．必要以上の耐性を生じることなく、子供に投与されうるオピオイド鎮痛薬；
ｈ．必要以上の依存症を生じることなく、子供に投与されうるオピオイド鎮痛薬；および
ｉ．慢性および／または急性疼痛の治療のＰＣＡに適切なオピオイド鎮痛薬。
【００２４】
本発明者の本発明の別の目的および利点は、以下のとおりである：
ａ．オピオイド耐性をほとんどまたはまったく生じることなく、オピオイド鎮静によって疼痛を治療する方法を提供すること；
ｂ．オピオイド依存をほとんどまたはまったく生じることなく、オピオイド鎮静によって疼痛を治療する方法を提供すること；
ｃ．望ましくない副作用の可能性が低い、オピオイド鎮静によって疼痛を治療する方法を提供すること；
ｄ．慢性および／または急性疼痛のＰＣＡのための、オピオイド鎮静法を提供すること；ならびに
ｅ．耐性を生じることまたは依存症を生じることがほとんどないかまたはまったくない鎮痛剤を、薬物を濫用する代わりに投与し、その後、耐性および／または依存を調整するように投与量を調節することによる、薬物の濫用を治療する方法を提供する。
【００２５】
さらに別の目的および利点は、本発明の以下の説明を考慮して明らかにされる。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、ＭＯＲに結合してこれを活性化する化学的に修飾されたモルヒネのオピオイド部分と、ＳＰＲに結合してこれを活性化するＳＰペプチドフラグメント部分を含む新規キメラハイブリッド分子を使用して疼痛を治療するような種の組成物、およびその方法を提供する。
【００２７】
本発明には、アルカロイドモルヒネまたはその活性な代謝物であるモルヒネ６−グルクロニドが、哺乳動物ＢＢＢを通過する活性なＳＰペプチドフラグメントを有するように設計されている、キメラハイブリッド分子群が含まれる。本発明者は、特徴的な分子であるヒンジ（蝶番）を有するこれまでは知られていなかったハイブリッドであるキメラ分子群を設計した。この新規キメラハイブリッド化合物群は、耐性を生じることおよび依存症を生じることを阻止しつつ、生存している被検体においてオピオイド鎮静を提供しうる。これらのキメラハイブリッド化合物は、薬物の濫用の治療にも使用することができる。ハイブリッドであるアルカロイド／ペプチド鎮痛薬は、全身投与されるか、髄腔内で、またはさらに好ましくは経口投与される。
【００２８】
１つの態様では、化学的に修飾されたモルヒネとＳＰフラグメントから構成される別々の機能性ドメインが、４炭素有機分子であるコハク酸を介して共有結合させられる。別の態様では、化学的に修飾されたモルヒネとＳＰフラグメントから構成される別々の機能性ドメインが、４炭素有機分子であるγ−ヒドロキシ酪酸を介して共有結合させられる。別の態様では、化学的に修飾されたモルヒネとＳＰフラグメントから構成される別々の機能性ドメインが、６炭素炭化水素であるｄ−グルクロン酸を介して共有結合させられる。異なる化学的性質、すなわち、多環オピオイドアルカロイド構造と直鎖状のペプチド構造の２つの活性な薬理学的ドメインを架橋する分子ヒンジとして、３つのこのような分子（コハク酸、γ−ヒドロキシ酪酸、およびｄ−グルクロン酸）を使用することは、先行技術から直観的に明らかではなく、また推定することもできない。薬理学的に活性なペプチドを薬理学的に活性なオピオイドに架橋させる分子ヒンジとして、コハク酸、γ−ヒドロキシ酪酸、およびｄ−グルクロン酸を使用することは、新規であり、鎮静効果およびそのための治療法の文献においては知られていない。
【００２９】
キメラハイブリッド分子は、ＳＰの薬理学的に活性なＣＯＯＨ末端フラグメントから構成される複数のＳＰ部分、およびそれの６’ヒドロキシル基で化学的に修飾されたモルヒネから構成される複数のオピオイドアルカロイド分子を有するように設計することができる。複数のオピオイド部分は、各々、ＭＯＲに結合しこれらを活性化するように設計される。複数のＳＰフラグメントは、各々、ＳＰＲに結合し、そして活性化するように設計される。ＭＯＲを活性化するドメインとＳＰＲを活性化するドメインは、化学的に異なる組成である、すなわち、それぞれ、多環アルカロイド構造および直鎖状ペプチド構造であるので、それらを機能的に活性な分子になるように結合させることができることは、直観的には明らかでない。しかし、これは、コハク酸、またはγ−ヒドロキシ酪酸、またはｄ−グルクロン酸から構成される新規の分子ヒンジ領域を組込むことによって達成される。機能的に活性なキメラハイブリッド分子である、新規の分子ヒンジによって連結された、内部の化学的性質が異なる結合しているＭＯＲ活性化ドメインとＳＰＲ活性化ドメインが存在することは、鎮静効果およびそのための治療法の文献においては知られていない。
【００３０】
本発明は、ハイブリッドであるアルカロイドキメラ分子および疼痛の治療に有効な薬学的に寛容である担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、耐性および依存症を生じることのない新規の疼痛治療として、ＭＯＲとＳＰＲの集合を同時に活性化できるように設計されているオピオイドおよびＳＰ部分を含む新規のハイブリッドであるアルカロイド／ペプチドキメラ分子を使用する、疼痛の治療のためのそのような種の組成物およびそのための方法を提示する。ハイブリッドであるアルカロイド／ペプチド鎮痛薬は全身投与することができ、またさらに好ましくは経口投与されうる。モルヒネの親水性特性により、溶解性、吸収特性、およびヒトＢＢＢを通過する浸透性が明らかに増強される。したがって、本発明は、オピオイド鎮痛薬としてさらには、全身投与並びにヒトＢＢＢを通過した浸透の後のＳＰペプチドの吸収および安定性のための薬学的に寛容である担体としての両方で役割を果す化学的に修飾されたモルヒネを使用する、疼痛を治療するための新規方法およびそのような種の組成物を提供する。これらの新規組成物および設計特性において、ハイブリッドであるアルカロイドキメラ分子は先行技術と明らかに異なり、これには、ペプチドＥＳＰ７が含まれる。
【００３１】
３つの化学的に異なる機能性ドメイン、すなわち、環状アルカロイドＭＯＲ活性化ドメイン、ペプチドＳＰＲ活性化ドメイン、および柔軟な有機酸ヒンジドメインを含む新規のハイブリッドであるアルカロイドキメラ分子の設計は、疼痛および鎮静効果に関する予備臨床および臨床の文献には知られていない。
【００３２】
本発明の望ましい目的は、ハイブリッドであるアルカロイド／ペプチドキメラ分子を、オピオイド耐性をほとんどまたはまったく生じることなく、臨床的に有効なオピオイド鎮静を生じるように投与することができることである。耐性をほとんどまたはまったく生じることなく投与量を増大させることは、同じ痛み止め効果を得るためには必要ではないが、オピオイド投与量を増大させることに伴って生じるオピオイド依存症と望ましくない副作用が回避されるか、または明らかに減少させられる。
【００３３】
本発明の１つまたはそれより多くの態様の詳細な説明は以下に記述される。上に詳細に記述されるように、本発明の新規性は、構造および合成の詳細な説明から、そして特許請求の範囲から明らかである。明細書および添付の特許請求の範囲では、内容が別な方法で明らかに規定されていない限りは、単数の形態には複数の指示対象が含まれる。本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を示す。特に明確に指示されていない限りは、本明細書中で使用されるかまたは意図される技術は、当業者に周知の標準的な方法論である。態様の例は、例示のためのものにすぎない。本明細書中に引用されている全ての特許および刊行物は、参照として本明細書中に組込まれる。
【００３４】
説明−図１および２
本発明は、ＭＯＲに結合しこれを活性化する部分と、ＳＰＲに結合しこれを活性化する部分を有する、ハイブリッドであるアルカロイドキメラ分子を提供する。ハイブリッドであるアルカロイドキメラ分子は、疼痛の媒介および鎮痛薬への応答に関与している、ヒトＣＮＳに主に、さらにはヒトＰＮＳにも存在している、ＭＯＲおよびＳＰＲの集団に結合しそして活性化するように設計される。アルカロイドモルヒネとペプチドＳＰは多くの場合は、それぞれ、他のオピオイドおよびタキキニン受容体型にはごく僅かな交差反応性しか示さないが、これらは、それぞれ一般的に、ＭＯＲおよびＳＰＲに対する非常に高い親和性によって、文献で徹底的に詳述されているように特徴づけられている。多環アルカロイド構造と直鎖状ペプチド構造を含む１つのハイブリッドであるアルカロイド／ペプチド分子中に別々の結合活性化部分を保有していることは、先行技術には記述されておらず、そして本発明は新規と見なされ、そして先行発明から導き出すことができない。
【００３５】
機能的に活性なキメラハイブリッド分子である、新規の分子ヒンジによって連結された、内部の化学的性質が異なる結合しているＭＯＲ活性化ドメインとＳＰＲ活性化ドメインの存在は、鎮静効果およびそのための治療法の文献においては知られていない。ＭＯＲ活性化ドメインとＳＰＲ活性化ドメインは、化学的に異なる組成、すなわちそれぞれ、多環アルカロイド構造および直鎖状ペプチド構造であるので、これらを、機能的に活性な分子になるように結合させることができることは、直観的には明らかでない。
【００３６】
本発明者は、単分子内で、そのヒンジと適合するように修飾されたアルカロイドＭＯＲ活性化ドメインおよびペプチドＳＰＲ活性化ドメインを繋ぐコハク酸、またはγ−ヒドロキシ酪酸、またはｄ−グルクロン酸から構成される新規の科学的なリンカーヒンジ領域を設計し、これを組込むことによって本発明を完成した。３つの化学的に異なる機能性ドメイン、すなわち、環状アルカロイドＭＯＲ活性化ドメイン、ペプチドＳＰＲ活性化ドメイン、および柔軟な有機酸ヒンジドメインを有している新規のハイブリッドであるアルカロイドキメラ分子の設計は、疼痛および鎮静効果に関する予備臨床および臨床の文献には知られていない。
【００３７】
ＳＰの直鎖状ペプチド構造に連結されたモルヒネのキメラ多環アルカロイド構造が、図１および図２に示される。図１は、モルヒネ核を２つに分けられると見なすことができることを示している。一方は、モルヒネ核上の６’ＯＨ位置からキメラハイブリッド化合物を合成するために利用することができる結合ドメイン２であり、もう一方は、ＭＯＲを活性化する活性化ドメイン１である。図２は、キメラハイブリッド分子において、３つの連結要素である、アルカロイドモルヒネ核３、化学的リンカーヒンジ４、およびペプチドＳＰフラグメント５がどのように組み立てられているかを模式的に示している。化学的リンカーヒンジ４は、その６’ＯＨ位置でアルカロイドモルヒネ核３に連結されている。化学的リンカーヒンジ４は、ペプチドＳＰフラグメント５にも連結されている。リンカーヒンジは、ハイブリッドキメラ分子のモルヒネ核フラグメントのＮ末端オピオイド受容体結合部分または活性ドメインが、ＭＯＲを活性化できるようにし、そしてＳＰフラグメントのＣ末端ＳＰ受容体作動薬結合部分が、ＳＰＲを活性化できるようにする。
【００３８】
キメラハイブリッド分子は、ＳＰの薬理学的に活性なＣＯＯＨ末端フラグメントから構成される複数のＳＰ部分と、その６’ヒドロキシル基で化学的に修飾されたモルヒネから構成される複数のオピオイドアルカロイド部分を有するように設計されすることができる。複数のオピオイド部分が、各々、ＭＯＲに結合しそれらを活性化するように設計される。複数のＳＰフラグメントは、各々、ＳＰＲに結合しそれらを活性化するように設計される。
【００３９】
以下の配列番号を使用して、以下のアミノ酸配列について言及する。
【００４０】
配列番号  配列
１      Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｍｅｔ
２      Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｍｅｔ
３      Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｍｅｔ
本発明の９つの好ましい実施形態を、表１に列挙する。
表１
2005523913.tif 000002
【００４１】
本発明の利点
ＢＢＢを通過することができる鎮痛薬としてのモルヒネの利点は、文献に周知である。ＭＯＲの活性化を調節し、そして耐性を生じることと依存症を生じることを減少させるかまたは完全に排除するＭＯＲとＳＰＲの同時活性化の利点も、本発明者の先行発明（米国特許番号第５，８９１，８４２号）および本発明者の共同研究者の研究のような文献から知られており、そして本発明者は、ＥＳＰ７に関連して上記のように同定した。
【００４２】
上の記述から、本発明者のキメラハイブリッド鎮痛薬分子の多数の利点が、明らかにされる：
ａ．この分子は、モルヒネオピオイド鎮静を提供するために投与されると同時に、耐性を生じることは阻止される。
ｂ．この分子は、モルヒネオピオイド鎮静を提供するために投与されると同時に、依存症を生じることは阻止される。
ｃ．この分子は、髄腔内投与に加えて、種々の臨床投与方法により投与されうる。
ｄ．この分子には、血流中での代謝によるペプチドの明らかな投与量および時間−効果制限はない；
ｅ．ＳＰＲ活性化によるＭＯＲの調節によって、モルヒネについて一般的である投与量を段階的に増大させることは必要ではない；
ｆ．モルヒネについて一般的である段階的な投与量の増大は要求されないので、モルヒネの投与量を増大させることに伴うおそらくは重症である望ましくない作用が減少させられる；そして
ｆ．この分子は、オピオイド薬物の濫用の代わりに投与することができ、そしてこの分子は、耐性または依存性をほとんどまたはまったく生じることがないので、その投与量を、その後、耐性および／または依存が監視された場合に調節することができる。
別の利点は、当業者に明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明は、当業者によって以下のように行うことができる。別個のＭＯＲ活性化部分およびＳＰＲ活性化部分が合成され精製されるか、または天然の供給源から単離され、その後、化学的に架橋されて、ハイブリッドであるアルカロイド／ペプチドキメラ分子が形成される。全ての合成には、十分に確立された標準的な有機化学技術および試薬が利用される。ＳＰペプチドフラグメント部分は、モルヒネ核への共有結合付着の前に合成される（図１）。このような目的については、種々のペプチド合成方法が一般的に普及している。その例としては、自動ペプチド合成装置を使用し、そしてＦｍｏｃアミノ酸を用いる合成を挙げることができる（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２巻：２４１−２４７頁（１９８６年）；Ｂａｒａｎｙら、Ｉｎｔｌ．Ｊ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．３０巻：７０５−７３９頁（１９８７年）；Ｋｅｎｔ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７巻：９５７−９８９頁（１９８８年）、およびＫａｉｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４３巻：１８７−１９８頁（１９８９年））。ＳＰペプチドフラグメントは、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような標準的なペプチド精製技術を使用して、９９％を上回る化学的純度にまで精製される。ＨＰＬＣにより精製されたＳＰペプチドフラグメントの化学構造は、質量分光光度分析によって確認される。
【００４４】
モルヒネは、上記のヒンジ形成有機分子：ｄ−グルクロン酸、コハク酸、γ−ヒドロキシ酪酸に、その６’ＯＨ基での共有結合させられて化学的に修飾される。化学的に修飾されたモルヒネ誘導体、すなわち、モルヒネ−６−グルクロニド、モルヒネ−６−ヘミ−コハク酸、モルヒネ−６−γ−ヒドロキシブチラートは、水溶性カルボジイミド（ＣＤＩ）のような標準的な縮合剤を使用してＳＰペプチドフラグメントに共有結合させられる。
【００４５】
あるいは、ＳＰペプチドフラグメントは、上記のヒンジ形成有機分子：ｄ−グルクロン酸、コハク酸、γ−ヒドロキシ酪酸に、その遊離のアミノ酸基で共有結合させられることにより化学的に修飾される。化学的に修飾されたＳＰペプチドフラグメント、すなわち、ＳＰフラグメント−グルクロニド、ＳＰフラグメント−ヘミ−コハク酸、ＳＰフラグメント−γ−ヒドロキシブチラートは、水溶性ＣＤＩのような標準的な縮合剤を使用して、モルヒネに共有結合させられる。
【００４６】
薬理学的試験の前に、環状アルカロイドＭＯＲ活性化部分とＳＰＲ活性化ペプチド部分（表１のようなもの）とを含む新規のキメラハイブリッドであるアルカロイド／ペプチド分子は、逆相ＨＰＬＣのような標準的なクロマトグラフィー技術によって９９％を上回る純度にまで精製される。これは、最終的な調製物中に約１％より少ない化合物前駆体または非ペプチド化合物を含む。キメラハイブリッドであるアルカロイド／ペプチド分子の化学構造は、質量分光分析により確認される。その後、キメラハイブリッド分子は、標準的な薬理学試験にかけられる。
【００４７】
予備臨床的に、十分に確立された方法が、新規のキメラハイブリッド化合物の鎮痛薬特性を評価するために使用される。これは、ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ  ｔｅｓｔであり、非経口またはＣＮＳ投与によりラットに投与される。鎮痛薬への応答についての別の試験としては、ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｅｓｔおよびｈｏｔｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ、すなわち、当該分野で一般的である方法として十分に確立されている方法が挙げられる。鎮静効果および耐性の発生についての予備臨床試験は、時間をかけてキメラハイブリッド化合物を投与すること、そしてあるいは、十分に確立された鎮痛薬試験法でオピオイドおよびＳＰ遮断薬を使用することによって行われる。別の予備臨床および臨床試験は、政府の薬物規制で厳密に行われる。
【００４８】
発明の使用
本発明は、被検体／患者において鎮静効果が得られるように、（上記のような）医薬組成物を投与することにより疼痛を緩和する哺乳動物の処置方法をさらに提供する。本発明は、当業者によって以下のように使用される：本発明の医薬組成物は、意図される投与経路（例えば、非経口、皮内、皮下、注射、静脈内、経口、皮内、皮下、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与）に適合するように配合される。
【００４９】
非経口、皮内、または皮下での適用に適切な溶液または懸濁液には、以下の成分を含めることができる：注射用の水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン４酢酸のようなキレート化剤；酢酸、クエン酸またはリン酸のような緩衝剤。非経口用の製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の多用量バイアルに封入される。
【００５０】
注射用に適切な医薬組成物としては、滅菌水性溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時製剤のための滅菌粉末が挙げられる。静脈投与に適切な担体としては、生理食塩水、滅菌または静菌水、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合に、組成物は、滅菌でなければならず、そしてそれらは、シリンジによって容易に注射可能である程度まで流動性でなければならない。適切な流動性は、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合には要求される粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により、維持されうる。化学的および医薬的な完全性を保つことは、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成される。多くの場合には、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の長期間にわたる吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによって行うことができる。
【００５１】
滅菌の注射用溶液は、上記の成分の１つまたは組合せを適切な溶媒中で、必要な量の有効成分（例えば、キメラハイブリッド分子）を配合し、続いて必要に応じて、濾過滅菌することによって製造されうる。
【００５２】
経口用組成物には、一般的に、不活性な希釈剤または食用担体が含まれる。経口用組成物は、ゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤になるように圧縮されうる。経口治療用投与の目的のためには、有効成分は結合剤と配合され、そして錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用されうる。医薬的なの結合剤および／または補助材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などには、以下の成分、または同様の特性を有する化合物のいずれかを含めることができる：微結晶性セルロース、トラガカントまたはゼラチンのような結合剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プライモゲルまたはトウモロコシデンプンのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテスのような潤滑剤；コロイド状２酸化シリコンのような流動促進剤のいずれかを含めることができる。
【００５３】
適切な皮内、皮下、経皮（局所）、および経粘膜用処方としては、ゲル剤、クリーム剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、炭化水素重合体、それの生物分解性マトリックス、蒸気、ミスト、エアロゾルおよび他の吸入剤、および皮膚用パッチ剤が挙げられる。また、直腸用処方としては、坐剤および浣腸が挙げられる。
【００５４】
種々の形態での投与に適切な薬学的担体の例としては、当業者に知られている任意の標準的な薬学的に寛容である担体を挙げることができる。薬学的担体の例としては、それに限定されないが、緩衝生理食塩溶液、水、エマルジョン、種々の湿潤剤、錠剤、コーティングされた錠剤およびカプセル剤が挙げられる。本発明に記述される有効量の化合物に加えて、医薬組成物は、適切な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、佐剤および／または担体を含むこともできる。本発明の医薬組成物に含ませることができるさらなる成分の例としては、抗酸化剤；低分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；グリシンのようなアミノ酸；キレート化剤；糖アルコールが挙げられる。
【００５５】
オピオイド耐性および依存症の調節により、本発明は、患者がそれに対して耐性を獲得し、そして／または患者がそれに依存するような薬剤の代わりに、本発明の目的である１つまたはそれより多くの態様のキメラハイブリッド鎮痛薬の投与により、薬物の濫用に介入するためにも使用することができる。
【００５６】
結論、波及効果および範囲
したがって、読者には、本発明者の発明が、ＭＯＲに結合しこれを活性化する化学的に修飾されたモルヒネのオピオイド部分と、ＳＰＲに結合しこれを活性化するＳＰペプチドフラグメント部分を含む、新規のキメラハイブリッド分子を使用して、耐性および依存症をほとんどまたはまったく生じることなく、生存している被検体においてオピオイド鎮静を生じる、疼痛および薬物の濫用を治療するための、新規の有用な組成物およびその方法を提供することが明らかである。
【００５７】
本明細書の説明には、多く説明が含まれるが、これらは、本発明の範囲の限定とは解釈されるべきではなく、むしろ本発明者の発明の好ましい態様の１つまたはそれより多くの例示とするべきである。他のバリエーションも可能である。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの法的等価物によって決定されるべきであって、前述の説明で示された態様によって決定されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】モルヒネ核の２つのドメインを示している。一方は、キメラハイブリッド化合物を合成するために使用することができる結合ドメインであり、そして他方は、ＭＯＲを活性化する活性ドメインである。
【図２】キメラハイブリッド分子において、３つの連結要素である、アルカロイドモルヒネ核、リンカーヒンジ、およびＳＰフラグメント５どのように組み立てられているかを模式的に示している。
【配列表】
2005523913.tif 000003
【図１】
2005523913.tif 000004
【図２】
2005523913.tif 000005
【国際調査報告】
2005523913.tif 000006