(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中：ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキル；Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキル；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ２はＲ３と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを示し；Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−６アルケニルであるか；またはＲ１とＲ３はそれらが各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって５ないし６員の複素環基を示し；Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン；Ｒ５は水素であって、Ｒ６はＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ５はＮＲ８Ｒ９であって、Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７とＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素含有の飽和した５ないし７員の複素環基を示し；Ｒ８は水素、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子含有の飽和した５ないし７員の複素環基（Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか、またはＲ８は１ないし３個の窒素原子含有の６員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか；またはＲ８はフッ素、フェニル（Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、＝Ｏ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９とＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄および窒素から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される１または２個の基により置換されていてもよい５ないし７員の複素環基；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基；Ｘは窒素原子であって、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであって、Ｙは窒素であり；ｍは０または１ないし３の整数；ｎは１ないし３の整数；ｐは０、１または２である］で示されるピペリジン誘導体またはその医薬上許容される塩および溶媒和物；その製法およびタキキニン介在の症状の治療におけるその使用に関する。【化１】2005522436.tif 000019
2005522436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005522436.tif 000017
（Ｉ）
［式中：
ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ２はＲ３と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−６アルケニルであるか；またはＲ１とＲ３はそれらが各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって５ないし６員の複素環基を示し；
Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素であって、Ｒ６はＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ５はＮＲ８Ｒ９であって、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７とＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素含有の飽和した５ないし７員の複素環基を示し；
Ｒ８は水素、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子含有の飽和した５ないし７員の複素環基（Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか、またはＲ８は１ないし３個の窒素原子含有の６員のヘテロアリール基（Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか；またはＲ８はフッ素、フェニル（Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、＝Ｏ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９とＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄および窒素から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される１または２個の基により置換されていてもよい５ないし７員の複素環基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｘは窒素原子であって、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであって、Ｙは窒素であり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ６がＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ５が水素であり、Ｙが窒素であって、ＸがＣＨであるか、またはＲ６が水素であって、Ｒ５がＮＲ８Ｒ９であり、ＹがＣＨであって、Ｘが窒素である、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがハロゲン（例えば、フッ素）および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ｍが０または１ないし２の整数である、ところの請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基である、ところの請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子またはメチル基である、ところの請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子またはメチル基である、ところの請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がトリフルオロメチル基および／またはハロゲン（すなわち、塩素）であり、ｎが２である、ところの請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素、ＮＨ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキルＣ３−７シクロアルキル）、１−ピペラジニル（Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルより選択される１または２個の基により置換されていてもよい）；ピペリジル（Ｃ１−４アルキル、＝Ｏより選択される１または２個の基により置換されていてもよい）またはモルホリノである、ところの請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、ｐは１または２であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはメチルである）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルトリフルオロメチル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルＣ１−４アルコキシ）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルフッ素）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキルフッ素）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルフェニル）、ＮＨ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＮＨ（ピペリジル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル−１.３−ジオキソラニル）またはモルホリノである、ところの請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ５が水素であり、Ｙが窒素であって、ＸがＣＨであるか、またはＲ６が水素であって、Ｒ５がＮＲ８Ｒ９であり、ＹがＣＨであって、Ｘが窒素であり；
Ｒ７が水素またはメチルであり；
Ｒ８がメチル、エチル、ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピペリジニル、１−メチル−ピペリジニル、またはフェニル、シクロプロピル、４−アセチル−ピペラジノ、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチルおよび１.３−ジオキソラニルから選択される基で置換されているメチルであり；
Ｒ９が水素またはメチルであり；
Ｒ９およびＲ８がそれらの結合する窒素と一緒になって１−ピペラジニル、アセチル−１−ピペラジニル、モルホリノであり；
Ｒ７とＲ８がそれらの結合する窒素と一緒になってモルホリノであり；
Ｒが、独立して、フッ素またはメチルであり；
Ｒ４がトリフルオロメチルおよび／または塩素であり；
ｍが１または２であり；
ｎが２である、ところの請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−アミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−（２−フルオロ−エチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩.
から選択される、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
治療にて用いられる請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療に用いられる医薬の製造における、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療における、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを混合して含む、医薬組成物。
【請求項１６】
特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療における、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化２】
2005522436.tif 000018
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１２は＝Ｏであって、Ｒ１３は水素であるか、またはＲ１２は水素であって、Ｒ１３は＝Ｏである］
で示される化合物を、適当な金属の還元剤の存在下、式（ＩＩＩ）：
ＮＲ５Ｒ６        （ＩＩＩ）
で示されるアミン誘導体を用いて還元的Ｎ−アルキル化に付し、その後、必要ならば、または所望により１またはそれ以上の以下の工程：
ｉ）いずれの保護基も除去する工程；
ｉｉ）その塩または溶媒和物としての化合物を単離する工程
に付し、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分けることを含む、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ピペリジン誘導体、その製法、該化合物を含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
特に、本発明は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンの強力かつ特異的なアンタゴニストである、新規な化合物に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＷＯ９９／３７３０４は、とりわけ、Ｘａ因子阻害剤としてのいくつかの２−アリール−１,４−二置換されたピペリジン誘導体を開示する。かかる化合物は哺乳動物種の血液凝固阻害剤として有用である。
ＷＯ９７／１６４４０およびＷＯ０２／３２８６７は、ＮＫ１アンタゴニストとしてのある種の２−アリール−１,４−二置換されたピペリジン類を開示する。
しかしながら、上記した刊行物には、本願において特許請求されているいずれの化合物に関する開示も示唆もない。
【０００３】
（発明の開示）
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005522436.tif 000003
（Ｉ）
【０００４】
［式中：
ＲはハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ２はＲ３と一緒になってＣ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−６アルケニルであるか；またはＲ１とＲ３はそれらが各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって５ないし６員の複素環基を示し；
Ｒ４はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素であって、Ｒ６はＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ５はＮＲ８Ｒ９であって、Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７とＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素含有の飽和した５ないし７員の複素環基であり；
【０００５】
Ｒ８は水素、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい飽和した５ないし７員の複素環基、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい５員のヘテロアリール基であるか、またはＲ８は１ないし３個の窒素原子を含有し、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員のヘテロアリール基であるか；またはＲ８はフッ素、フェニル（所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、＝Ｏ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
【０００６】
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ９とＲ８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄および窒素から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される１または２個の基により置換されていてもよい５ないし７員の複素環基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｘは窒素原子であって、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであって、Ｙは窒素であり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機または無機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩およびマレイン酸塩を包含する。
溶媒和物は、例えば、水和物である。
以下、本発明に係る化合物と言えば、式（Ｉ）の化合物と、その医薬上許容される溶媒和物と共に医薬上許容される酸付加塩の両方を包含する。
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、結晶形態にて、および／または無定形にて、あるいはその混合物として得ることができる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも２個のキラル中心（すなわち、１ａないし４ｈにて＊で示される炭素原子）を含有することを当業者であれば理解するであろう。
かくして、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、Ｒ５が水素であって、Ｒ６がＮＲ７Ｒ８である場合、そのキラル中心は式（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）で示され得る。
【化２】
2005522436.tif 000004
【０００９】
ＹがＣＨであり、Ｘが窒素であり、Ｒ６が水素であって、Ｒ５がＮＲ７Ｒ８である場合、そのキラル中心を式（２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ）で表示することができる。
【化３】
2005522436.tif 000005
【００１０】
ＹがＣＨであり、Ｘが窒素であり、Ｒ５が水素であって、Ｒ６がＮＲ７Ｒ８である場合、そのキラル中心は式（３ａ、３ｂ、３ｃおよび３ｄ）で示され得る。
【化４】
2005522436.tif 000006
【００１１】
Ｙが窒素であり、ＸがＣＨであり、Ｒ５がＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ６が水素である場合、そのキラル中心を式（４ａ、４ｂ、４ｃおよび４ｄ）に示す。
【化５】
2005522436.tif 000007
【００１２】
くさび型結合はその結合が紙面の上にあることを示すものであり、それはβ配置に対応する。破線結合はその結合が紙面の下にあることを示すものであり、それはα配置に対応する。
ＹがＣＨであり、Ｘが窒素である、後記する特定の化合物において、ピペリジン環の２位にあるβ配置はＳ配置に相当しており、ピペリジン環の４位にあるβ配置はＲ配置に相当する。ピペリジン環の２位にあるα配置はＲ配置に相当し、ピペリジン環の４位にあるα配置はＳ配置に相当する。
Ｙが窒素であり、ＸがＣＨである、後記する特定の化合物において、ピペリジン環の２位にあるβ配置はＲ配置に相当しており、ピペリジン環の４位にあるβ配置はＳ配置に相当する。ピペリジン環の２位にあるα配置はＳ配置に相当し、ピペリジン環の４位にあるα配置はＲ配置に相当する。
【００１３】
１ａ、１ｃ、２ｂ、２ｃ、３ｂ、３ｃ、４ｂおよび４ｃに示されるピペリジン環のキラル炭素原子の配置を、以下、アンチ配置といい、そして１ｂ、１ｄ、２ａ、２ｄ、３ａ、３ｄ、４ａおよび４ｄのをシン配置という。
２および４位のＲまたはＳ配置への帰属は、Cahn、Ingold and Prelog、Experientia １９５６、１２、８１の法則に従って行った。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物においてさらなる不斉炭素原子も存在しうる。Ｒ２とＲ３が同じ基でない場合、式（Ｉ）の化合物は少なくとも３個の不斉炭素原子を有する。
すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそのすべての混合物（ラセミ体を含む）を含め、すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれ、式（Ｉ）の化合物への言及は、特記しない限り、すべての立体異性体に及ぶと理解すべきである。
さらには、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は多形態として存在してもよく、それも本発明に含まれる。
【００１５】
一の基または一の基の一部として、本願明細書に用いられる「Ｃ１−４アルキル」なる語は、炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖のアルキル基をいうものであり；かかる基の例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルプロピル、１−メチルエチルまたは２−メチルプロピルが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル」なる語は、Ｃ１−４アルキルと、例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルまたはジメチルプロピルなどの５個または６個の炭素原子を有するそのより高級の相同物を含むものである。
「Ｃ３−６アルケニル基」なる語は、３ないし６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基をいい；かかる基として、例えば、２−プロペニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ１とＲ３はそれらが各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって５ないし６員の複素環基を示す場合、この基は飽和しているか、一個の二重結合を含有している。これは３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル基であってもよい。
Ｒ５が本発明に係る５または６員のヘテロアリール基である場合、それはフラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを包含する。
Ｒ７およびＲ８がそれらの結合する窒素と一緒になって酸素を含有する５ないし７員の複素環基を示す場合、この基はモルホリニル（例えば、モルホリノ）、ホモモルホリニル、１,３−オキサゾリジニルであってもよい。
Ｒ９およびＲ８がそれらの結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄および窒素より選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の複素環基である場合、この基はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニルまたはピロリジニルなどを包含する。
【００１７】
Ｒ８が本発明の飽和された５ないし７員の複素環基である場合、それはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニルまたはピロリジニル、１.３−ジオキソラニルなどを包含する。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」なる語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの炭素数３ないし７の非芳香族単環式炭化水素環を意味する。
「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる語は直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシである。
【００１８】
本発明の好ましい一群の化合物は、Ｒ６がＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ５が水素であり、Ｙが窒素であり、ＸがＣＨであるか、またはＲ６が水素であり、Ｒ５がＮＲ８Ｒ９であり、ＹがＣＨであって、Ｘが窒素である化合物である。これらの化合物は、各々、式（１）および（２）（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物にて定義したとおりである）で表される。
【化６】
2005522436.tif 000008
【００１９】
Ｙが窒素であり、ＸがＣＨである場合、式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、ピペリジン環の２−位にある炭素原子がβ−配置にあるものである。
式（Ｉ）の好ましい一群の化合物はシン配置にあるものである。
Ｒは、好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素）および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ｍは、好ましくは０または１ないし２の整数である。
Ｒ１は好ましくはメチル基である。
Ｒ２は好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｒ３は好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｒ４は好ましくはトリフルオロメチル基および／またはハロゲン（すなわち、塩素）であり、ｎは好ましくは２である。
【００２０】
Ｒ５は、好ましくは、水素、ＮＨ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキルＣ３−７シクロアルキル）、１−ピペラジニル（所望により、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される１個または２個の基で置換されていてもよい）；ピペリジル（所望により、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏから選択される１個または２個の基で置換されていてもよい）またはモルホリノである。
Ｒ６は、好ましくは、水素、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、ｐは１または２であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはメチルである）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルトリフルオロメチル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルＣ１−４アルコキシ）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルフッ素）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキルフッ素）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルフェニル）、ＮＨ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＮＨ（ピペリジル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル）、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル−１.３ ジオキソラニル）またはモルホリノである。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子またはメチル基である。
【００２１】
Ｒ８は、好ましくは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルトリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルフッ素、Ｃ１−６アルキルフェニル、ピペリジル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−１.３−ジオキソラニルである。
Ｒ９は好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｒ１０は好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｒ１１は好ましくは水素原子またはメチル基である。
式（Ｉ）の好ましい一連の化合物は、Ｒが、各々独立して、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ｍが０、１または２であるものである。より好ましくは、ｍが１または２である。この一連の範囲内にて、Ｒがフェニル環の２および／または４位にあるものが特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物（ｎが２である）は好ましい一連の化合物であり、この一連の範囲内にてＲ４基はフェニル環の３および５位にあるのが好ましい。
【００２２】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ６がＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ５が水素であり、Ｙが窒素であって、ＸがＣＨであるか、またはＲ６が水素であり、Ｒ５がＮＲ８Ｒ９であり、ＹがＣＨであって、Ｘが窒素であり；
Ｒ７が水素またはメチルであり；
Ｒ８がメチル、エチル、ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピペリジニル、１−メチル−ピペリジニル、またはフェニル、シクロプロピル、４−アセチル−ピペラジノ、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチルおよび１.３−ジオキソラニルから選択される基で置換されているメチルであり；
Ｒ９が水素またはメチルであり；
Ｒ９およびＲ８がそれらの結合する窒素と一緒になって１−ピペラジニル、アセチル−１−ピペラジニル、モルホリノであり；
Ｒ７とＲ８がそれらの結合する窒素と一緒になってモルホリノであり；
Ｒが、独立して、フッ素またはメチルであり；
Ｒ４がトリフルオロメチルおよび／または塩素であり；
ｍが１または２であり；
ｎが２である、
ところのものである。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は：
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−エチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（２−フルオロエチル）−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−（２−フルオロ−エチルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
【００２４】
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−シクロブチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−シクロプロピルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド；
４−ベンジルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−［（１,３−ジオキソラン−２−イル）−メチル］−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（−Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（カルバモイルメチル−アミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
【００２５】
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド；
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド；
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド；
４−シクロプロピルメチルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジトリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−モルホリノ−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；
４−（４−アセチルピペラジニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド；または
そのジアステレオマーおよび医薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明の特に好ましい化合物は：
４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−アミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−（２−フルオロ−エチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−アミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩；
４−（Ｓ）−（２−フルオロ−エチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
である。
【００２７】
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニストであり、かくして、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療において有用である。
本発明の化合物はセロトニン再摂取阻害剤としての活性も有する。
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を有するペプチドのファミリーである。それらは下等生物および高等生物の両方の病理に積極的に関与している。哺乳動物における主たるタキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは神経伝達物質および神経モジュレーターとして作用する。哺乳動物性タキキニンは多くのヒトの疾病の病態生理学に関与している可能性がある。
３つの型のタキキニン受容体、すなわちＮＫ１（ＳＰ−優先的）、ＮＫ２（ＮＫＡ−優先的）およびＮＫ３（ＮＫＢ−優先的）が同定されており、それらは中枢神経（ＣＮＳ）および末梢神経系に広く分布している。
特に、本発明の化合物はＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
【００２８】
そのタキキニン受容体（とりわけ、ＮＫ１受容体）アンタゴニストとしての効能に基づいて、本発明の化合物はＣＮＳ障害および精神障害の治療に、特に鬱状態の治療または予防に、および／または不安の治療において特に有用である。
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組換え型ヒトＮＫ１受容体から、ならびにスナネズミおよびマーモセットの大脳皮質のホモジナートから、［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してこれに置き換わる化合物の能力を測定することで、ＮＫ１−受容体結合アフィニティーをインビトロにて決定した。
ｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞からの膜の調製は、実質的には、Beattieら（Br. J. Pharmacol、１１６：３１４９−３１５７、１９９５）の記載に従って行った。
【００２９】
ｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞を５ｍＭ  ＥＤＴＡを配合したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に入れ、４℃にて９１３ｇで８分間遠心分離に付した。ついで、細胞を１０倍容量の膜調製緩衝液（０．１ｍＭのロイペプチン、４０μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのペファブロク（Pefabloc）および２μＭのペプスタチンＡを含有するＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再び懸濁させて均質にした。その懸濁液を４℃、４８０００ｇで２０分間遠心分離に付した。その最終ペレットを再び１０倍容量の膜調製緩衝液に懸濁させ、再び均質にした。ついで、必要となるまで、膜懸濁液を−８０℃で凍結させた。
【００３０】
２００μｌのアッセイ容量は、２μｌのＤＭＳＯまたは増加する濃度のＤＭＳＯに溶かした試験化合物（１ｐＭないし１μＭの最終濃度）、１００μｌの［３Ｈ］−ＳＰ（０．５ｎＭの最終濃度）および１００μｌの膜懸濁液（ウェル当たり８μｇの蛋白）をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭのＭｎＣｌ２および０．０２％のＢＳＡ）に配合してなる。インキュベーションを室温で４０分間行った。冷却したＳＰ（１μＭ）を添加することで非特異的結合を特定した。迅速濾過により反応を止めた。濾紙を２００μｌの氷冷０．９％ｗ／ｖＮａＣｌで５回洗浄し、放射活性をマイクロプレートのシンチレーションカウンターにて計数した。各実験において、ディスプレーサーをあらゆる濃度にて２回づつ試験した。
【００３１】
スナネズミ（６０ｇ、チャールズ・リバー）および標準的なマーモセット（カリスリックス・ジャッカス（Callithrix jacchus）、３００−４００ｇ、ＧＳＫコロニー、ヴェローナ、イタリア）の大脳皮質のホモジナートを次のように調製した：新しい組織を秤量し、粉砕して１０倍容量の膜調製緩衝液にて均質にした。
ついで、そのホモジネートを４８０００ｇで２０分間遠心分離に付し、そのペレットを１０倍容量の膜調製緩衝液に再び懸濁させることでもう一度洗浄し、４８０００ｇで２０分間遠心分離に付した。その最終ペレットを７−１０倍容量の膜調製緩衝液に再び懸濁させ、アリコートに細分し、使用まで−８０℃で凍結させた。
４００μｌのアッセイ容量は、１００μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭのＭｎＣｌ２、および０．０２％のＢＳＡ）と、４μｌのＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶かした増加する濃度の試験化合物（１ｐＭ−１μＭの最終濃度）と、１００μｌのインキュベーション緩衝液中の［３Ｈ］−ＳＰ（０．５ｎＭ−０．８ｎＭの最終濃度）と、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのバシトラシンおよび０．５μＭのホスホルアミドンを含有する２００μｌのインキュベーション緩衝液中の膜懸濁液（スナネズミについて０．６ｍｇの蛋白、およびマーモセットについて０．８ｍｇの蛋白）とからなる。インキュベーションを室温で６０分間行った。冷却したＳＰ（１μＭ）を添加することで非特異的結合を特定した。迅速濾過により反応を止めた。濾紙を１ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および３ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する）で３回洗浄し、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて計数した。
【００３２】
試験化合物の、ｈＮＫ１／ＣＨＯ細胞におけるＳＰまたはＧＲ７３６３２誘発の［Ｃａ２＋］ｉの増加を阻害する可能性を、ＦＬＩＰＲ（fluorimetric imaging plate reader）技法を用いる機能性実験にて測定した。
ｈＮＫ１／ＣＨＯ細胞を密度がウェル当たり６００００個の細胞となるように蒔き、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活化ウシ胎児血清および２ｍＭのグルタミンを補足したハム（Ham）Ｆ−１２培地で一夜培養した。ついで、細胞を標識化するために蛍光性カルシウムインジケーターであるフルオ−４ＡＭ（２μＭ）、有機アニオンの移動阻害剤であるプロベネシド（５ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）を含有する培地にて５％ＣＯ２の湿った雰囲気下にて３０分間インキュベートした。２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭのプロベネシド含有のハンク平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄した後、細胞を、試験化合物不在（対照）の、あるいは配合した、０．０２％ＢＳＡを含有する洗浄緩衝液中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、細胞蛍光性（ｅｘ＝４８８ｎｍ、ｅｍ＝５１０−５７０ｎｍ）をアッセイ緩衝液中の種々の濃度のＳＰまたはＧＲ７３６３２を添加する前後にてモニター観察した。実験はレーザーを１．０Ｗにセットし、０．４秒の電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラのシャッタースピードを用いて行った。
本発明の化合物はまた、通常の試験、例えば、マーモセット−ヒト脅威試験（Costallら、１９８８）にて抗不安効果を示すことが見いだされた。
【００３３】
ヒト胚性腎臓ＨＥＫ２９３細胞膜（レセプター・バイオロジー・インコーポレイテッド）において発現されたヒトセロトニントランスポーターから［３Ｈ］−イミプラミンを駆逐する化合物の能力により、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）結合アフィニティーをインビトロにおいて測定した。結合反応のために、４ｎＭの［３Ｈ］−イミプラミン（７０３ＧＢｑ／ミリモル、アメルシャム）を、０．０２ｍｇ／ｍｌの細胞膜および異なる濃度（７つの濃度）の試験すべき化合物とともに、５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＫＣｌ中でインキュベートした。反応を４℃で６０分行い、セルハーベスター（パッカード）を用いるＧＦ／Ｂ限外濾過９６ウェル／ケース（０．５％のＰＥＩに前もって浸しておいた）を介して濾過することにより終えた。それぞれの濾過されたスポットにシンチレーション液を添加し、シンチレーションカウンター（トップカウント（パッカード））を用いて放射活性を測定した。イミプラミン（１００μＭ）を用いて非特異的結合を測定し、非特異的結合は全結合の約５％であった。
各ポイントにつき２回測定する競合実験を行った。Ｍｓａｔ６０１ソフトウェアパッケージを用いて競合結合データを調べた。
チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）の式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００３４】
該化合物のラットセロトニントランスポーターでの阻害活性を、ｒＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞（ラットＳＥＲＴでトランスフェクトされたＬＬＣＰＫ細胞）を用いてインビトロにて測定した。細胞を９６ウェルプレート上に置いた（６００００個の細胞／ウェル）。２４時間後、細胞を吸収緩衝液（ハンク平衡塩溶液＋２０ｍＭのヘペス）で洗浄し、試験化合物を含有する５０μｌの緩衝液とともに室温で１０分間プレインキュベートした。５０μｌの５０ｎＭの［３Ｈ］セロトニン（５ＨＴ）溶液（最終濃度：２５ｎＭの［３Ｈ］５ＨＴ）を添加し、プレートを室温で７分間インキュベートし、その間に、細胞は放射性標識した５ＨＴを摂取する。溶液を吸引し、冷バッファーで細胞を素早く洗浄し、その摂取を終了させた。
次いで、シンチレーションカクテルを細胞に直接添加することにより細胞に取り込まれた放射活性な５ＨＴの量を測定し、そのプレートをトップカウントで読み取った。データをデジタル処理してアンタゴニストのｐＩＶ５０値を得た。チェン−プルソフの式を用いてｐＫｉ値を計算した。
【００３５】
本発明の化合物のＮＫ１受容体での作用は慣用的試験法を用いて測定することができる。そこで、中枢神経系に浸透してＮＫ１受容体と結合する能力を、Rupniak & Williams，Eur. J. of Pharmacol.、２６５、１７９−１８３、１９９４に記載のスナネズミのフットタッピング実験に従って、スナネズミの脳室内にサブスタンスＰを付与することで誘発される行動の変化におけるその阻害作用によりインビボにて明らかにした。
【００３６】
本発明の化合物はＣＮＳ障害および精神病の治療、詳細には、Diagnostic Statistical of mental disorder（ＤＳＭ）IV edition edit by American Psychiatric association and international classification Diseases 10 th revision（ＩＣＤ１０）において定義される鬱状態の治療または予防ならびに／あるいは不安症の治療に有用であるが、これらの限定されるものではない。
かくして、例えば、鬱状態は、双極性鬱病、単極性鬱病、単発性または再発性の大鬱病性エピソード、再発性の主要な鬱病を含む、大鬱障害（ＭＤＤ）を包含し、それは食欲不振、体重減少、非典型的特徴、不安性鬱病、循環病または分娩後発病を含む、精神病的特徴、緊張的特徴、憂鬱な特徴を伴っていてもいなくてもよい。
【００３７】
大鬱障害なる語に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、そして非典型的特徴を伴うまたは伴わない気分変調性障害、神経性鬱病、外傷後のストレス障害および対人恐怖症；早発性または遅発性の、憂鬱な気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；憂鬱な気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ハルシノゲン、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安解消薬および他の物質により誘導される気分障害；鬱型の統合失調性感情障害；ならびに憂鬱な気分を伴う適応障害を包含する。大鬱障害は、心筋梗塞、糖尿病、流産などの一般的な医学的症状からも生じうるが、これに限定されるものではない。
「不安」なる語は、広場恐怖症を伴うあるいは伴わないパニック障害、広場恐怖症、例えば、対人恐怖症もしくは広場恐怖症、強迫観念性障害、外傷後のストレス性疾患を含むストレス障害、汎発性不安障害、急性ストレス障害および不安−鬱の混合した障害を包含する。
【００３８】
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後の痛みのごとき外傷性の痛み；腕神経叢のごとき外傷性剥離の痛み；骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎に起こるような関節炎痛などの慢性の痛み；ヘルペス後、神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、化学療法により誘発されるニューロパチー、エイズ関連ニューロパチー、後頭部神経痛、膝の神経痛、舌咽の神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、四肢の痛みなどのニューロパチー性の痛み；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎の痛み、上顎洞の痛み、群発性頭痛などの種々の形態の頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓に起因する痛み；胃腸の痛み；神経エントラップメント痛；スポーツの外傷の痛み；月経困難症；生理痛；髄膜炎、クモ膜炎、筋骨格系疼痛；背中下部の痛み、例えば脊髄狭窄；円板下垂；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕の痛み；かゆみ；ならびに卒中後視床痛などの視床の痛みの治療に有用である。
【００３９】
本発明の化合物は、失夢症（dysomnia）、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作および日周期リズム障害を包含する睡眠障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は認識障害の治療または予防においても有用である。認識障害は痴呆、健忘症およびその他の認識障害を包含する。
その上、本発明の化合物は、認識および／または記憶力の欠陥のない健常者における記憶および／または認識の亢進剤としても有用である。
本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存症の治療においても有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存症の治療、またはアヘン（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存症の治療；コカイン、鎮静剤イプノティック、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への耽溺、あるいはそれらの合併症の治療においても有用である。
【００４０】
本発明の化合物は抗炎症薬としても有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチの炎症の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のごとき胃腸消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症薬により誘発される損傷；ヘルペスおよび湿疹のごとき皮膚の炎症性疾患；膀胱炎および逼迫性尿失禁のごとき膀胱の炎症性疾患；ならびに目および歯の炎症の治療において有用である。
本発明の化合物はアレルギー障害、特に、蕁麻疹などの皮膚のアレルギー障害、および鼻炎などの気道のアレルギー障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張性統合失調症、非定型型統合失調症、残遺統合失調症の治療または予防にも有用である。
【００４１】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつき、吐き気の治療においても有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅発性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。しかしながら、本発明の化合物は誘導性の嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルなどの癌の化学療法剤；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗−代謝剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアなどの他の物質；ならびにそれらの組み合わせのごとき薬剤により誘発されるものであってもよく；放射線照射による不快感；放射線治療、例えば、癌の治療におけるような胸または腹への照射；毒物；代謝性疾患または感染、例えば、胃炎により惹起されるか、または細菌もしくはウイルスの胃腸への感染中に放出されるようなトキシンなどのトキシン；妊娠；動揺病、めまい、もうろう状態およびメニエル氏病などの前庭障害；術後の不快感；胃腸閉鎖；胃腸の運動性低下；内臓の痛み、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭骸内圧上昇；頭骸内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネのごときオピオイド性鎮痛薬；ならびにびらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤなどの胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、酸っぱい胃、胸焼け／逆流性、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けなどの胸焼け、消化不良および機能性消化不良により誘発されるものであってもよい。
【００４２】
本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤなどの胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、酸っぱい胃、胸焼け／逆流性、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けなどの胸焼け、消化不良および機能性消化不良（潰瘍様消化不良、運動不全型消化不良および不特定消化不良など）、慢性便秘；乾癬、掻痒および日焼けなどの皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびレイノー病のごとき血管痙攣性疾患；くも膜下出血後の脳の血管痙攣などの脳虚血；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維形成および膠原病；全身性エリトマトーデスおよび線維症などのリューマチ性疾患などの免疫亢進または抑制に関連した障害；ならびに咳の治療においても有用である。
本発明の化合物はまた、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、慢性疲労症候群および多発性硬化症においても有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、慣用的な試験、例えば、モルモットの子供を分けることで誘発される発声の試験（Molewikら、１９９６）にて抗不安活性および抗鬱活性を示すことが見いだされた。
本発明の化合物は痙攣およびてんかんの治療にも有用である。
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環状抗鬱剤またはドーパミン作動性抗鬱剤などの他の活性物質と組み合わせて投与してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとして、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミドが挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なセロトニンアゴニストとして、スマトリプタン、ラウボルスシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なＳＳＲＩとして、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリンおよびジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なＳＮＲＩとして、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当な三環状抗鬱剤として、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なドーパミン作動性抗鬱剤として、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
組み合わせて使用される化合物は同時に（同じまたは別個の医薬処方のいずれかにて）または別々に投与することができることが認識されよう。
【００４５】
それゆえ、本発明は、治療、特にヒトの治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明のさらなる態様として、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
別のあるいはさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００４６】
治療という場合には、確立された徴候の予防ならびに緩和を含むことを意図することが理解されよう。式（Ｉ）の化合物を原料の化学物質として投与してもよいが、この有効成分は医薬組成物として提供されることが好ましい。
したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は医療、特にヒトの医療に使用されるように適合された形態であり、都合よくは、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いる慣用的な方法で処方されうるものである。
よって、式（Ｉ）の化合物を経口、頬側、非経口、局所（目および鼻を含む）、デポー剤または直腸投与用に処方してもよく、あるいは吸入または注入（口または鼻を介して）による投与に適した形態としてもよい。
【００４７】
経口投与する場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予め糊化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形剤を用いて慣用的手段により製造される錠剤またはカプセルの形態であってよい。錠剤は当該分野においてよく知られた方法により被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、あるいはそれらは使用前に水または適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供されてもよい。懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加された食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用いて慣用的手段によりかかる液体製剤を製造してもよい。製剤はバッファー塩、矯味矯臭剤、着色料および甘味料を適宜含んでいてもよい。
【００４８】
経口投与用製剤は有効成分の制御された放出が得られるように処方されるのが適当である。
頬側投与の場合、組成物は、慣用的操作により処方された錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
本発明の化合物を、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は単位剤形で提供してもよく、例えば、保存料とともに、アンプル中または多数回投与用の容器に入れて提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含んでいてもよい。あるいはまた、有効成分は使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含の水で復元される粉末形態であってもよい。
【００４９】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻の滴剤）の形態として局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基材とともに処方してもよい。目に投与するための軟膏を、滅菌成分を用いて無菌的方法にて製造してもよい。
水性または油性基材を用いてローションを処方してもよく、一般には１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色料を含むであろう。１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤をさらに含む水性または非水性基材を用いて滴剤を処方してもよい。それらは保存料を含んでいてもよい。
【００５０】
本発明の化合物を、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐薬基材を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として処方してもよい。
本発明の化合物をデポー製剤として処方してもよい。かかる長時間作用性処方を移植（例えば、皮下または筋肉内）によりあるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物を適当なポリマー性または疎水性材料とともに（例えば、許容される油脂中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに処方してもよく、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方してもよい。
【００５１】
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物を、適当な計量または単位用量デバイスを経て投与されるように、あるいは適当なデリバリーデバイスを用いて投与するための適当な担体とともに粉末混合物として処方してもよい。
本発明の化合物の提案される用量は１日につき１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じて用量を慣用的に変化させる必要がありうること、そして正確な用量は最終的に顧問医または獣医師が決定するものであることが理解されよう。用量は投与経路および選択した個々の化合物にもよるであろう。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を、下記の一般方法により製造してもよい。以下の説明において、特記しないかぎり、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義したものと同じ意味を有する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化７】
2005522436.tif 000009
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１２は＝Ｏであり、Ｒ１３は水素であるか、またはＲ１２は水素であり、Ｒ１３は＝Ｏである］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
ＮＲ５Ｒ６        （ＩＩＩ）
で示されるアミン誘導体またはその塩で還元的Ｎ−アルキル化に付すことで調製される。反応は、一般に、ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な金属の還元剤の存在下で行われる。
【００５４】
本発明のさらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物（ＸがＣＨであり、Ｙが窒素である）は、式（ＩＶ）：
【化８】
2005522436.tif 000010
で示される化合物を、トリホスゲンと、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で反応させて中間体の化合物（Ｖ）
【化９】
2005522436.tif 000011
を形成させ、その化合物は必要ならば単離してもよく、つづいて化合物（Ｖ）をアミン化合物（ＶＩ）
【化１０】
2005522436.tif 000012
と反応させて調製することができる。
【００５５】
該反応は、炭化水素などの非プロトン性溶媒、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素またはテトラヒドロフランなどのエーテル中、所望により第３アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行われるのが都合がよい。
【００５６】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物（Ｘが窒素であり、ＹがＣＨである）は、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2005522436.tif 000013
で示されるカルボン酸の活性化誘導体を、アミン（ＶＩ）またはその塩と、所望により適当な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００５７】
カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、対応するアシルハライド、混合酸無水物、活性化エステル、例えばチオエステルまたはカルボン酸基とペプチド化学にて使用されるようなカップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとの間で形成される誘導体を包含する。
該反応は、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、炭化水素、例えば、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中でなされるのが好ましい。
この反応に用いるのに適する塩基は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を包含する。
【００５８】
カルボン酸（ＶＩＩ）の活性化誘導体は慣用的手段により調製することができる。この反応に用いるのに特に適する活性化誘導体は、カルボン酸（ＩＩ）とＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとを、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適当な非プロトン性溶媒中で反応させることで得ることができる。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物（ＸはＣＨであり、Ｙは窒素である）は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2005522436.tif 000014
［式中：Ｒ１２およびＲ１３は式（ＩＩ）の化合物で定義した意義と同じであり、Ｒａは窒素保護基である］
で示される化合物を、窒素保護基Ｒａを除去した後で、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製したのと同じ操作を用いて処理することにより調製することができる。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１２およびＲ１３は式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりであり、Ｙは窒素であり、ＸはＣＨである）は、式（ＩＸ）：
【化１３】
2005522436.tif 000015
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製したのと同じ操作を用いて処理することで調製することができる。
【００６１】
式（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のピペリジンおよびカルボン酸（ＩＸ）またはそのエステル（メチル、エチル等など）を、各々、アミン誘導体（ＩＩＩ）またはその塩を用いて還元的Ｎ−アルキル化に付すことで調製することができる。該反応は、都合よくは、ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な金属の還元剤の存在下で行われる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物について用いられる方法と類似する方法により調製することができる。
かくして、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）およびそのエナンチオマーは、Journal American Chemical Society １９９４、１１６、４７１９−４７２８に記載のコミンス（Comins）反応を用い、つづいて２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン誘導体をピペリジン−４−オン誘導体に還元して調製することができる。その還元は、水素および金属触媒、例えば適当な支持体、例えば炭素またはアルミナ上のパラジウムを用いて行うことができる。当該反応はエステル、例えば、酢酸エチルなどの溶媒中でなされる。
【００６２】
式（ＩＸ）の化合物（Ｒ１３は＝Ｏであり、Ｒ９は水素である）は既知の化合物であり、それらはBioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第２巻、第１１号、１３５７−１３６０頁、１９９２に記載されている操作に従って調製することができる。
式（ＩＸ）の化合物（Ｒ１２は＝Ｏであり、Ｒ８は水素である）は新規な化合物であり、それらはアミン（ＸＩＶ）をグリオキサル酸と反応させて中間体（ＸＩＩＩ）を得、それを４−オキソ−テトラヒドロピリジン中間体（ＸＩＩ）に変換し、当該中間体を、順次、式（ＸＩ）の中間体に還元することにより調製することができる。
【化１４】
2005522436.tif 000016
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物について用いられる方法と類似する方法により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物を塩として、例えば医薬上許容される塩として単離することが望ましい場合、このことは、遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を、適量の適当な酸と、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）などの適当な溶媒中で反応させることで達成することができる。
医薬上許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を含む、他の塩より慣用的方法を用いて調製してもよい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒から結晶化させることで、または適当な溶媒を蒸発させることで溶媒分子の結合した状態で単離し、対応する溶媒和物を容易に得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要であるならば、例えば、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を慣用的操作により分割することで得ることができる。
かくして、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ操作を用いて式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物より得ることができる。
【００６５】
また、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載のいずれかの一般的方法を用いて適当な光学活性な中間体より合成することもできる。
かくして、例えば、必要とされるエナンチオマーは、化合物（ＶＩＩ）から式（Ｉ）の化合物を調製するための上記した方法を用いて、式（ＩＶ）の対応するキラルピペリジン−４−オンを得、つづいて慣用的操作を用いて式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物を単離することで調製することができる。
キラル化合物を適当な光学活性な酸を用いる塩形成などの慣用的操作を用いて対応するラセミ化合物（ＩＶ）より調製し、その得られたジアステレオマー塩を慣用的手段、例えば、クロマトグラフィーや結晶化によりジアステレオマー塩を分離し、つづいてそのジアステレオマー塩を加水分解してもよい。
該方法に使用される適切な光学活性な酸はＬ−（＋）−マンデル酸である。
【００６６】
本発明のさらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、式（Ｉ）の化合物をアミン（Ｖ）より調製する上記したいずれかの方法を用いてキラルアミン（ＶＩ）との反応により調製してもよい。
キラルアミン（ＩＩＩ）は、適当な光学活性な酸との塩形成などのいずれか慣用的な方法を用いて対応するラセミアミン（ＩＩＩ）より調製することができる。
【００６７】
本発明をさらに以下の中間体および実施例を用いて説明するが、それらは本発明を何ら限定するものではない。
特記しないかぎり、中間体および実施例において：
Buchi融点測定装置にて融点（ｍ.ｐ.）を測定したが、修正していない。温度はすべて０℃をいう。
赤外線スペクトルを、クロロホルムまたはヌジョール溶液中、ＦＴ−ＩＲ装置にて測定した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００または５００ＭＨｚでVarian装置にて記録し、残存溶媒ラインを内部標準として用いて化学シフトをｐｐｍ（δ）で示した。スプリッティングパターンはシングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）、広い（ｂ）を意図とした。質量スペクトル（ＭＳ）をVG Quattro質量スペクトロメーターにて測定した。旋光度をJasco DIP360装置（ｌ＝１０ｃｍ、セル体積＝１ｍＬ、λ＝５８９ｎｍ）にて２０℃で測定した。
【００６８】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをMerck AG Darmstadt, Germanyにより供給されるシリカゲル２３０−４００メッシュ上で行った。Ｔ.ｌ.ｃ.とは０．２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４メルク）上での薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で可視化した。
溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
塩化メチレンを水素化カルシウム上で再蒸留し、テトラヒドロフランをナトリウム上で再蒸留した。
下記の略号を本文中に用いた：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−イソプロピルエチルアミン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００６９】
ジアステレオマーＡは上記したアンチ配置を有する化合物の混合物をいう。
ジアステレオマーＢは上記したシン配置を有する化合物の混合物をいう。
ジアステレオマー１はその絶対的配置が決定されていない単一のジアステレオマーをいう。
ジアステレオマー２はその絶対的配置が決定されていない単一のジアステレオマーをいう。
【００７０】
中間体１
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２,３−ジヒドロ−４−ピリドン
少量のヨウ素を、窒素雰囲気下、室温にて、マグネシウム削りくず（１３.２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に添加し、ついでこの混合物を２０分間激しく還流した。この懸濁液に、１５％の２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（５２.５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を加えた。褐色が消えるまでこの懸濁液を激しく還流しながら加熱した。該ブロミド溶液の残りを１時間にわたって該還流懸濁液に滴下し、ついでさらに１時間攪拌した。このグリニャール試薬の溶液を、−２３℃の乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（４８.７ｍＬ）および４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）より得られたピリジニウム塩に滴下した。
その得られた溶液を−２０℃で１時間攪拌し、ついで２０℃まで加温し、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を添加し、水層をＡｃＯＥｔ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。
合した有機抽出液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ついで真空下で部分的に濃縮した。
ＣＨ（４００ｍＬ）を２０℃で１時間にわたって滴下し、得られた混合物を３０分間攪拌し、ついで濾過して標記化合物を白色固体として得た（６６ｇ）。
【００７１】
ＩＲ（ヌジョール）：１７２６および１６５５（Ｃ＝Ｏ）、１６０８（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１９（ｄ，１Ｈ）；７.３１−７.１８（ｍ，５Ｈ）；７.０８（ｍ，２Ｈ）；６.９４（ｄｔ，１Ｈ）；５.７７（ｄ，１Ｈ）；５.３６（ｄ，１Ｈ）；５.１６（２ｄ，２Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３２（ｄ，１Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４０［ＭＨ］＋。
【００７２】
中間体２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
方法Ａ：
２−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド（４ｇ）を４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタール（３.８ｇ）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に添加し、その溶液を窒素雰囲気下の室温で攪拌した。１時間後、混合物を１６時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。この溶液を、ディーン−スターク装置で予め１時間還流した、ｐ−トルエンスルホン酸（１０.６ｇ）の乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中還流溶液にゆっくりと添加した。３.５時間後、この粗溶液を冷却し、炭酸カリウム飽和溶液で塩基性とし、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶かした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、残留物として黄色の濃厚な油になるまで真空下で濃縮した（７.２３ｇ）。該粗混合物の一部（３ｇ）を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１６時間攪拌した。溶液を固形炭酸カリウムで塩基性とし、ＤＣＭ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（２.５ｇ）を濃厚な黄色油として得た。
【００７３】
方法Ｂ
Ｌ−セレクトライド（乾燥ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２１０ｍＬ）を予め−７２℃に冷却した中間体１（５０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０６５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で８０分間にわたって滴下した。４５分後、２％炭酸水素ナトリウム溶液（９９４ｍＬ）を滴下し、溶液をＡｃＯＥｔ（３ｘ９９４ｍＬ）で抽出した。合した有機相を水（２８４ｍＬ）およびブライン（５６８ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを淡黄色の濃厚な油（９４ｇ）として得、それを粗製物として用いた。
この物質を（９４ｇ）をＡｃＯＥｔ（７１０ｍＬ）に溶かし、ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（３０.５ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。そのスラリーを１気圧で３０分間水素添加した。混合物をセライトを介して濾過し、有機相を真空下で濃縮し、粗２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを黄色油として得た。この物質をＡｃＯＥｔ（５１８ｍＬ）に室温で溶かし、ラセミ体のカンファースルホン酸（４８.３ｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、ついでその固体を濾過し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させ、２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン・１０−カンファースルホン酸塩を淡黄色固体（６８.５ｇ）として得た。融点：１６７−１６９℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.４３（ｂｓ，１Ｈ）；９.２３（ｂｓ，１Ｈ）；７.６６（ｄｄ，１Ｈ）；７.１９（ｍ，２Ｈ）；４.９７（ｂｄ，１Ｈ）；３.６（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｍ，３Ｈ）；２.６６（ｍ，１Ｈ）；２.５３（ｍ，２Ｈ）；２.３７（ｓ＋ｄ，４Ｈ）；２.２２（ｍ，１Ｈ）；１.９３（ｔ，１Ｈ）；１.８（ｍ，２Ｈ）；１.２６（ｍ，２Ｈ）；１.０３（ｓ，３Ｈ）；０.７３（ｓ，３Ｈ）。
【００７４】
この物質（６８.５ｇ）をＡｃＯＥｔ（４８０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２７４ｍＬ）と一緒に攪拌した。有機層を分離し、さらに水（２７４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（３１ｇ）を黄橙色油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.４９（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｍ，２Ｈ）；３.９７（ｄｄ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｄｔ，１Ｈ）；２.７２（ｂｍ，１Ｈ）；２.４７（ｍ，１Ｈ）；２.４０（ｍ，１Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｄｔ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０８［ＭＨ］＋。
【００７５】
中間体３
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１.４３ｇ）の溶液を予め０℃に冷却した中間体２（２.５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（８.４ｍＬ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。この溶液を０℃で２時間攪拌し、ついで（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（５.６３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３.３４ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で１４時間攪拌した。その混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ冷塩酸溶液（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ  ３：７）で精製し、白色泡沫体として標記化合物（３.８５ｇ）を得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７２１および１６４１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｄｔ，１Ｈ）；５.２２（ｔ，１Ｈ）；４.５９（ｄ，１Ｈ）；４.４３（ｄ，１Ｈ）；３.６３−３.４９（ｍ，２Ｈ）；２.７９（ｓ，３Ｈ）；２.６９（ｍ，２Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ］＋。
【００７６】
中間体４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４ａ）
および
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４ｂ）
【００７７】
方法Ａ：
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、予め０℃に冷却した、中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μＬ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で滴下した。２時間後、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５０３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。さらなる［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を添加し、混合物を７０℃でさらに４時間攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）で精製し、：
１．中間体４ａの白色泡沫体（２３０ｍｇ）；
２．中間体４ｂの白色泡沫体（２３１ｍｇ）を得た。
【００７８】
中間体４ａ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７７（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.６１（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５［ＭＨ］＋。
【００７９】
中間体４ｂ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.７５（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｔ，１Ｈ）；５.２９（ｑ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；３.５６（ｍ，１Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；２.７０（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，４Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５［ＭＨ］＋。
【００８０】
中間体４ａ
方法Ｂ
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３２４ｍＬ）を中間体９（２１.６ｇ）のＡｃＯＥｔ（３２４ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２１６ｍＬ）で逆抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して中間体８黄色油として得、それをＴＥＡ（１９ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１１４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を予め０℃に冷却したトリホスゲン（８ｇ）のＡｃＯＥｔ（６４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で４０分間にわたって、温度を０℃と８℃の間に維持しながら滴下した。
０℃で１時間、そして２０℃で３時間攪拌した後、［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（２９.７ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１９０ｍＬ）およびＴＥＡ（３８ｍＬ）を反応混合物に加え、ついでそれを１６時間加熱還流した。
その溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）、１％塩酸溶液（４ｘ１５０ｍＬ）、水（３ｘ１８０ｍＬ）およびブライン（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをシリカパッドを介して精製し（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）、標記化合物（２１.５ｇ）を褐色の濃厚な油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９７−７.７７（ｂｓ＋ｂｓ，３Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８８（ｔｄ，１Ｈ）；５.２４（ｍ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.５８（ｍ，２Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【００８１】
中間体５
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５ａ）および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（５ｂ）
【００８２】
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かしたトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、予め０℃に冷却した、中間体２（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μＬ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。２時間後、［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。ついで、さらなる［１−（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０５μＬ）を添加した。７０℃でさらに４時間経過した後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で溶かし、１Ｎ塩酸冷溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）で精製し、
１．中間体５ａの白色泡沫体（２３４ｍｇ）；
２．中間体５ｂの白色泡沫体（２４４ｍｇ）を得た。
【００８３】
中間体５ａ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７７（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；５.１４（ｑ，１Ｈ）；３.６１（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５［ＭＨ］＋。
【００８４】
中間体５ｂ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｂｓ，１Ｈ）；７.７５（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｔ，１Ｈ）；５.２９（ｑ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；３.５６（ｍ，１Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；２.７０（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，４Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.５４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５［ＭＨ］＋。
【００８５】
中間体６
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（６ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル（６ｂ）
【００８６】
２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（３.６８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、予め７０℃に加熱した、マグネシウム（５２５ｍｇ）およびヨウ素（１結晶）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下で３０分間にわたって滴下した。混合物を７０℃で１.５時間攪拌し、ついで室温に冷却した。
（−）−クロロギ酸メンチル（３.５３ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、予め−７８℃に冷却した、４−メトキシピリジン（１.５２ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。１５分後、４−フルオロ−２−メチル−フェニルマグネシウムブロミド含有の溶液を滴下し、その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、室温まで加温し、２３℃で３０分間攪拌した。ＡｃＯＥｔ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した後、合した有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＴＨＦ／トルエン  ８：１：１）に付して精製し、
１．中間体６ａ（３.４４ｇ−黄色油）
２．中間体６ｂ（５３０ｍｇ−白色固体）を得た。
【００８７】
中間体６ａ：
ｔ．ｌ．ｃ：シクロヘキサン／ＴＨＦ／トルエン  ７：２：１、Ｒｆ＝０.５９。
ＩＲ（ヌジョール）：１７１８および１６７５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１４（ｄ，１Ｈ）；７.０８（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９５（ｍ，１Ｈ）；５.６８（ｄ，１Ｈ）；５.３４（ｄ，１Ｈ）；４.４７（ｍ，１Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，４Ｈ）；１.７（ｍ，４Ｈ）；１.３３（ｍ，２Ｈ）；０.８（ｍ，１１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３８８［ＭＨ］＋。
【００８８】
中間体６ｂ：
融点：１１７−１２０℃
ｔ．ｌ．ｃ．：シクロヘキサン／ＴＨＦ／トルエン  ７：２：１、Ｒｆ＝０.５６。
ＩＲ（ヌジョール）：１７１８および１６６９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１７（ｄ，１Ｈ）；７.０４−６.９４（ｍ，３Ｈ）；５.７０（ｄ，１Ｈ）；５.３５（ｄ，１Ｈ）；４.４２ （ｍ，１Ｈ）；３.２６（ｄｄ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，４Ｈ）；１.５８−１.４０（ｍ，３Ｈ）；１.２−０.７（ｍ，８Ｈ）；０.５１−０.３４（ｂｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３８８［ＭＨ］＋。
【００８９】
中間体７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）を、窒素雰囲気下、中間体６ｂ（１７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２時間還流し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水相をさらなるＡｃＯＥｔ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（１４５ｍｇ）を明黄色油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.７１（ｂｄ，１Ｈ）；７.４５（ｄｄ，１Ｈ）；７.３８（ｔ，１Ｈ）；７.０３（ｍ，２Ｈ）；４.８６（ｄｄ，１Ｈ）；４.７７（ｄ，１Ｈ）；２.４２（ｄｄ，１Ｈ）；２.３１（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
中間体８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
活性炭上パラジウム（１０％−７４ｍｇ）を中間体７（１４５ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を加圧反応器（２気圧）中で水素と一夜反応させた。窒素をフラッシュした後、溶液を濾過して真空下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を黄色油として得た。
エナンチオマー過剰率（９０−９５％）をキラルＨＰＬＣで検出した。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.４９（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｍ，２Ｈ）；３.９７（ｄｄ，１Ｈ）；３.２７（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｄｔ，１Ｈ）；２.７２（ｂｍ，１Ｈ）；２.４７（ｍ，１Ｈ）；２.４０（ｍ，１Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｄｔ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０８［ＭＨ］＋。
【００９１】
中間体９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン Ｌ−（＋）−マンデラート
Ｌ−（＋）−マンデル酸（２２.６ｇ）のＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中溶液を中間体２（３１ｇ）のＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中溶液に添加した。ついで、イソプロパノール（６１６ｍＬ）を添加し、その溶液を真空下で２７４ｍＬにまで濃縮した。溶液を０℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール（９６ｍＬ）を添加した。その濃厚な沈殿物を窒素下、０℃で５時間攪拌し、ついで濾過して冷Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を淡黄色固体（２０.３ｇ）として得た。
融点：８２−８５℃。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.５１（ｄｄ，１Ｈ）；７.４０（ｍ，２Ｈ）；７.３２（ｍ，２Ｈ）；７.２６（ｍ，１Ｈ）；７.０（ｍ，２Ｈ）；４.９５（ｓ，１Ｈ）；４.０４（ｄｄ，１Ｈ）；３.３１（ｍ，１Ｈ）；２.８８（ｍ，１Ｈ）；２.４９−２.２（ｍ，４Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：ＨＰ １１００ ＨＰＬＣシステム；カラムキラルセルＯＤ−Ｈ、２５ｃｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール  ９５：５＋１％ジエチルアミン；流速＝１.３ｍｌ／分；λ＝２４０／２１５ｎｍ；保持時間：１２.０７分。
【００９２】
中間体１０
２−（Ｒ）−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
方法Ａ
トリホスゲン（１７ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、予め０℃に冷却した、中間体８（２６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。２時間後、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、温度を室温とし、窒素をフラッシュさせてＤＣＭを蒸発させた。ついで、３,５−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２３℃で一夜攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸溶液（３ｘ５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１）に付して精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【００９３】
方法Ｂ
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３４８ｍＬ）を中間体９（２３.２ｇ）のＡｃＯＥｔ（３４８ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を１５分間激しく攪拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２３０ｍＬ）で逆抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して中間体８（１２.３１ｇ）を黄色油として得、それをＴＥＡ（２０.５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１２３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、予め０℃に冷却した、トリホスゲン（８ｇ）のＡｃＯＥｔ（６１ｍＬ）中溶液に、温度を０℃と８℃の間に維持しながら、窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下した。
２０℃で２時間攪拌した後、３,５−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（２８.１ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１８４ｍＬ）およびＴＥＡ（３３ｍＬ）を反応混合物に添加し、ついでその混合物を２０℃でさらに２時間攪拌した。
この溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｘ１８５ｍＬ）および１％塩酸溶液（３ｘ１８５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で粗製物（３８ｇ）にまで濃縮し、それをシリカパッドを介して精製し（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ、９：１から１：１まで）、標記化合物（２４.７ｇ）を無色油として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｔｄ，１Ｈ）；５.２３（ｔ，１Ｈ）；４.６１（ｄ,１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；３.６０（ｍ，２Ｈ）；２.６９（ｍ，２Ｈ）；２.７９（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｍ，２Ｈ）；２.２７（ｓ,３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ］＋。
【００９４】
中間体１１
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
中間体３（１５０ｍｇ）およびホウ水素化ナトリウム（１３ｍｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃で２時間攪拌した。その粗溶液を塩化アンモニウム飽和溶液（４ｍＬ）で洗浄し、ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で溶かした。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ  ７：３）に付して：
１．中間体１１ａ（４ｍｇ）
２．中間体１１ｂ（３０ｍｇ）を得た。
【００９５】
中間体１１ａ（ジアステレオマーＡ）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｂｓ，１Ｈ）；７.６３（ｂｓ，２Ｈ）；７.２２（ｂｓ，１Ｈ）；６.８８（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６９（ｄ，１Ｈ）；４.６０（ｄ，１Ｈ）；４.３６（ｄ，１Ｈ）；４.１３（ｄｄ，１Ｈ）；３.９４（ｍ，１Ｈ）；３.５７（ｍ，１Ｈ）；２.８８（ｓ，３Ｈ）；２.６５（ｍ，１Ｈ）；２.４８（ｓ，３Ｈ）；１.８３（ｍ，１Ｈ）；１.６２（ｍ，２Ｈ）；１.２２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９３［ＭＨ］＋、４７５［Ｍ−ＯＨ］＋。
【００９６】
中間体１１ｂ（ジアステレオマーＢ）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９３（ｂｓ，１Ｈ）；７.５８（ｂｓ，２Ｈ）；７.２１（ｄｄ，１Ｈ）；６.８８（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.７８（ｄ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３３（ｄ，１Ｈ）；４.１３（ｄｄ，１Ｈ）；３.５８（ｍ，１Ｈ）；３.３７（ｍ，１Ｈ）；２.９０（ｓ，３Ｈ）；２.６７（ｍ，１Ｈ）；２.３２（ｓ，３Ｈ）；１.８９（ｍ，１Ｈ）；１.８３（ｍ，１Ｈ）；１.５２（ｄｑ，１Ｈ）；１.２９（ｑ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９３［ＭＨ］＋、４７５［Ｍ−ＯＨ］＋。
【００９７】
中間体１２
（４−フルオロ−２−メチル−フェニルイミノ）−酢酸エチルエステル
グリオキサル酸エチル（トルエン中５０％溶液−４０.８ｍＬ）のトルエン（１８０ｍＬ）中溶液を、ディーン・スターク装置を備えたフラスコ中、窒素雰囲気下で１.５時間加熱還流した。ついで、４−フルオロ−２−メチル−アニリン（１０ｇ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。混合物を３時間加熱還流し、ついで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４：４：２）に付して精製し、標記化合物（１３.０６ｇ）を黄色油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：トルエン／ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４：４：２、Ｒｆ＝０.６７。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.８（ｓ，１Ｈ）；６.９５（ｄ，１Ｈ）；６.８５（ｄ，２Ｈ）；４.４（ｑ，２Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；３.３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
中間体１３
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
三フッ化ホウ素エーテル（１.２２ｍＬ）を、予め−７８℃に冷却した、中間体１２（２ｇ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。−７８℃で１５分間攪拌した後、１−メトキシ−３−トリメチルシロキシ−１,３−ブタジエン（２.６７ｍＬ）を４５分間にわたって滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌し、ＴＦＡ（０.７４ｍＬ）を加えた。混合物０℃で１５分間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：３から７：３まで）に付して精製し、標記化合物（１.５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４、Ｒｆ＝０.２.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.４（ｄｄ，１Ｈ）；７.１（ｄ，１Ｈ）；７.０−６.８（ｍ，２Ｈ）；５.１５（ｄ，１Ｈ）；４.４（ｍ，１Ｈ）；４.１（ｍ，２Ｈ）；３.１−２.８５（ｍ，２Ｈ）；２.４（ｓ，３Ｈ）；１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【００９９】
中間体１４
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｌ−セレクトライド（乾燥ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３.９６ｍＬ）を、予め−７８℃に冷却した、中間体１３（１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で１時間にわたって滴下した。１時間後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）を滴下し、溶液をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）に付して精製し、標記化合物（８１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４、Ｒｆ＝０.６。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.４（ｄｄ，１Ｈ）；７.１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９（ｄｄ，１Ｈ）；６.８（ｄｔ，１Ｈ）；４.２（ｑ，２Ｈ）；４.１５（ｍ，１Ｈ）；３.６（ｍ，１Ｈ）；３.２（ｍ，１Ｈ）；２.８−２.７（ｄｄ，２Ｈ）；２.６（ｍ，２Ｈ）；２.４（ｓ，３Ｈ）；１.２（ｔ，３Ｈ）。
【０１００】
中間体１５
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（２４１ｍｇ）を中間体１４（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を８０℃で１時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その水層を酢酸でｐＨが６になるまで酸性にし、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（２３０ｍｇ）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
中間体１６
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド
ＤＩＰＥＡ（０.４７ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３８５.３ｍｇ）を、窒素雰囲気下、中間体１６（２３０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。１５分間攪拌した後、（３,５−ジクロロベンジル）−メチルアミン塩酸塩（２２５ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を冷水（５０ｍＬ）およびブライン（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、ついで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１）に付して精製し、標記化合物（１７６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ３：７、Ｒｆ＝０.５２。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.５−７.４５（２ｔ，１Ｈ）；７.１４−６.８８（２ｄ，２Ｈ）；７.０５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｄｔ，１Ｈ）；４.６６−４.５１（２ｍ，１Ｈ）；４.５９（ｄ，１Ｈ）；４.１５−４.１（ｄ＋ｍ，１Ｈ）；３.８３−３.５７（２ｍ，１Ｈ）；３.０５（ｍ，１Ｈ）；２.７３（ｍ，１Ｈ）；２.５１（ｍ，１Ｈ）；２.４−２.２５（ｍ，２Ｈ）；２.６６−２.３７（２ｓ，３Ｈ）；２.３７−２.２４（２ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
中間体１７
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１７ａ−ジアステレオマー１）  
および
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１７ｂ−ジアステレオマー２）
【０１０３】
ＤＩＰＥＡ（０.５３１ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４２３ｍｇ）を、窒素雰囲気下、中間体１５（２９８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。
同時に、［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミンマレエート（５００ｍｇ）を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した；有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン（３０３ｍｇ）を得た。この中間体を上記した溶液に加え、混合物を２３℃で３６時間攪拌した。
該溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を冷水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１）に付して精製し：
１．中間体１７ａの黄色油（５６ｍｇ）；
２．中間体１７ｂの黄色油（３６ｍｇ）を得た。
【０１０４】
中間体１７ａ
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１、Ｒｆ＝０.６。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９５（ｓ，１Ｈ）；７.７２（ｓ，２Ｈ）；７.０２（ｍ，２Ｈ）；６.９４（ｍ，１Ｈ）；５.７１（ｑ，１Ｈ）；４.６２（ｍ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.０１（ｍ，１Ｈ）；２.６７（ｍ，１Ｈ）；２.３４−２.１７（ｍ，４Ｈ）；２.０４（ｓ，３Ｈ）；１.３３（ｄ，３Ｈ）。
【０１０５】
中間体１７ｂ
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.４。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.０２（ｂｓ，１Ｈ）；７.７６（ｂｓ，２Ｈ）；６.９５（ｄｄ，１Ｈ）；６.６９（ｄｔ，１Ｈ）；６.４６（ｄｔ，１Ｈ）；５.７６（ｑ，１Ｈ）；４.５６（ｍ，１Ｈ）；３.５２（ｍ，１Ｈ）；３.０（ｍ，１Ｈ）；２.６８（ｍ，１Ｈ）；２.４４（ｍ，１Ｈ）；２.２６（ｍ，５Ｈ）；２.１５（ｓ，３Ｈ）；１.４（ｄ，３Ｈ）。
【０１０６】
中間体１８
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
ＤＩＰＥＡ（２.６ｍＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２.４８ｇ）を、窒素雰囲気下、中間体１５（１.２５９ｇ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に添加した。３０分攪拌した後、（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミン塩酸塩（１.６２ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）に付して精製し、標記化合物（１.５９ｇ）を暗黄色油として得た。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.２５。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.０３（ｂｓ，１Ｈ）；７.８４（ｂｓ，２Ｈ）；７.０３（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｄｄ，１Ｈ）；６.６４（ｔｄ，１Ｈ）；４.８０（ｄ，１Ｈ）；４.６７（ｍ，１Ｈ）；４.２９（ｄ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.０４（ｍ，１Ｈ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；２.５（ｍ，１Ｈ）；２.４−２.２（ｍ，２Ｈ）；２.４０（ｓ，３Ｈ）；２.３８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例１
４−（Ｒ,Ｓ）−（２,２,２−トリフルオロエチル）−アミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
中間体４ａ（１２０ｍｇ）、２,２,２−トリフルオロエチルアミン（１９０μＬ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、２３℃で１時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７５.７ｍｇ）を加えた。該混合物を２３℃で１８時間攪拌し、ついでさらに２,２,２−トリフルオロエチルアミン（１９０μＬ）および２、３滴の酢酸を添加し、該溶液をさらに２４時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４）に付して精製し、４−（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（２７ｍｇ：ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１、Ｒｆ＝０.７７）をＣ−２とＣ−４のアンチ／シン比率が４：６のエナンチオマー混合物として得た。
この物質（２５ｍｇ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ：１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２３℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物を白色がかった固体（２５ｍｇ）として得た。
【０１０８】
融点：１１６−７℃
ＩＲ（ヌジョール）：１６５９および１６５１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９１（ｓ，１Ｈ）；７.７３（ｓ，１Ｈ）；７.６８（ｓ，１Ｈ）；７.２３および７.１７（２ｄｄ，１Ｈ）；６.７４−６.７６（ｍ，２Ｈ）；５.３および５.１８（２ｑ，１Ｈ）；４.９および４.１８（ｍおよびｄｄ，１Ｈ）；３.５−３.１（ｍ，３Ｈ）；２.７４および２.６５（２ｓ，３Ｈ）；２.３５および２.２８（２ｓ，３Ｈ）；２.１−１.５（ｍ，４Ｈ）；１.５および１.４６（２ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８８［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１０９】
実施例２
４−（Ｒ）−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸、［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（２ａ）
４−（Ｓ）−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸、［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（２ｂ）
中間体４ａ（１２０ｍｇ）、２,２−ジメチル−プロピルアミン（２０.９ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７８.２ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ） 中溶液を、窒素雰囲気下、２３℃で２時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）に付して精製し、３つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（６５.４ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７：３、Ｒｆ＝０.４１）、
２．２つのジアステレオマーの混合物（１５.０ｍｇ）、
３．ジアステレオマー２（２２.０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７：３、Ｒｆ＝０.３９）を得た。
【０１１０】
実施例２ａ
ジアステレオマー１（６４.０ｍｇ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た（６７.４ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３３７６（ＮＨ２＋）、１６２７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.１６、８.１０（２ｂｍ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７８（ｓ，２Ｈ）；７.３９（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｔ，１Ｈ）；５.２４（ｔ，１Ｈ）；５.０９（ｑ，１Ｈ）；３.５４（ｍ，２Ｈ）；３.０５（ｔ，１Ｈ）；２.８１（ｍ，２Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.３１（ｍ，１Ｈ）；２.２０（ｓ，３Ｈ）；２.１３（ｍ，２Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）；１.６２（ｍ，１Ｈ）；０.９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７６［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１１１】
実施例２ｂ
ジアステレオマー２（２１.０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、ついで濾過し、さらに乾燥Ｅｔ２Ｏで処理し、標記化合物を白色ががかった固体（１１ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９９（ｂｓ，３Ｈ）；７.６７（ｂｓ，１Ｈ）；７.１６（ｍ，１Ｈ）；６.９６（ｍ，１Ｈ）；６.９５（ｍ，１Ｈ）；５.２９（ｍ，１Ｈ）；４.２０（ｍ，１Ｈ）；３.５−２.７（ｍ，５Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.７−２.０（ｍ，４Ｈ）；１.４５（ｄ，３Ｈ）；０.９５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７６［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１１２】
実施例３
４−（Ｒ）−エチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（３ａ）
および
４−（Ｓ）−エチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（３ｂ）
中間体４ａ（１００ｍｇ）、エチルアミン塩酸塩（３２６ｍｇ）、ＴＥＡ（６１３μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６３ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（２.５ｍＬ）中懸濁液を、窒素雰囲気下、２３℃で６時間攪拌した。該溶液をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、２つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（５０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２）
２．ジアステレオマー２（１０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.１３）を得た。
【０１１３】
実施例３ａ
ジアステレオマー１（５０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.５６（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７５（ｓ，２Ｈ）；７.３２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｍ，１Ｈ）；５.１２（ｑ，１Ｈ）；５.０４（ｔ，１Ｈ）；３.６−３.４（ｍ，２Ｈ）；３.１３（ｔ，１Ｈ）；２.９７（ｍ，２Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.１０（ｍ，２Ｈ）；１.９８（ｍ，１Ｈ）；１.６５（ｍ，１Ｈ）；１.５５（ｄ，３Ｈ）；１.１９（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３４［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１１４】
実施例３ｂ
ジアステレオマー２（１０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２３℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（７ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.６０（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.１５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｄｔ，１Ｈ）；５.２９（ｑ，１Ｈ）；４.１９（ｄｄ，１Ｈ）；３.４３（ｂｄ，１Ｈ）；３.３０（ｍ，１Ｈ）；２.９７（ｂｍ，２Ｈ）；２.８０（ｔ，１Ｈ）；２.７４（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.１１（ｂｄ，１Ｈ）；２.０６（ｂｄ，１Ｈ）；１.６８（ｍ，１Ｈ）；１.５７（ｍ，１Ｈ）；１.４５（ｄ，３Ｈ）；１.１７（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３４［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１１５】
実施例４
４−（Ｒ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（４ａ）
および
４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（４ｂ）
【０１１６】
中間体４ａ（９３ｍｇ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４０μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で２３℃で６時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５：５ないし８０：２０）に付して精製し、２つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（３９ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２）、
２．ジアステレオマー２（２６ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.１５）を得た。
【０１１７】
実施例４ａ
ジアステレオマー１（３９ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２３℃で５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮して白色固体を得、それをＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中でトリチュレートし、ついで濾過して標記化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３４４３（ＮＨ２＋）、１６４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.６４（ｂｓ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.３５（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｂｔ，１Ｈ）；５.１９（ｂｔ，１Ｈ）；５.０７（ｑ，１Ｈ）；３.５８（ｍ，１Ｈ）；３.１７（ｔ，１Ｈ）；２.７７（ｂｓ，３Ｈ）；２.７３（ｂｓ，３Ｈ）；２.５５（ｓ，３Ｈ）；２.２１（ｓ＋ｍ，３Ｈ＋１Ｈ）；２.０７（ｂｍ，２Ｈ）；１.６３（ｄｑ，１Ｈ）；１.５５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３４［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１１８】
実施例４ｂ
ジアステレオマー２（２６ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２３℃で５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮して白色固体を得、それをＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）でトリチュレートし、ついで濾過して標記化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３３９９（ＮＨ２＋）、１６６５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.７５（ｂｓ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.２２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８１（ｄｔ，１Ｈ）；５.３１（ｑ，１Ｈ）；４.１７（ｄｄ，１Ｈ）；３.４４（ｍ，２Ｈ）；２.７６（ｔ，１Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.７２（ｓ，３Ｈ＋３Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.０８（ｄ，１Ｈ）；２.０１（ｄ，１Ｈ）；１.８５（ｄｑ，１Ｈ）；１.６４（ｑ，１Ｈ）；１.４６（ｄ，３Ｈ）。
【０１１９】
実施例５
４−（Ｒ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（５ａ）
および
４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（５ｂ）
【０１２０】
中間体１０（１.０ｇ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（５０ｍＬ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液を２３℃で５時間攪拌し、ついでホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を２３℃３０分間攪拌し、ついで５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を真空下で濃縮し、アルコールを排除し、ついで水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７：３）に付して精製し、３つのフラクション：
１．ジアステレオマー１の白色固体（６１ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２３）
２．２つのジアステレオマーの混合物（１９０ｍｇ）
３．ジアステレオマー２の白色固体（４３６ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２）を得た。
【０１２１】
実施例５ａ
ジアステレオマー１（６１ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.１２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで濾過して標記化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ）。
融点：１８０−３℃。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.７８（ｂｓ，１Ｈ）；７.９７（ｓ，１Ｈ）；７.７９（ｓ，２Ｈ）；７.３５（ｄｄ，１Ｈ）；７.０（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄｔ，１Ｈ）；５.１７（ｂｔ，１Ｈ）；４.５６（ｄ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；３.５６（ｂｍ，２Ｈ）；３.１（ｔ，１Ｈ）；２.７５（ｍ＋ｓ，９Ｈ）；２.２３（ｓ，４Ｈ）；２.０９（ｂｍ，２Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ−Ｃｌ］＋。
【０１２２】
実施例５ｂ
ジアステレオマー２（４３６ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.８５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで濾過し、標記化合物（３８０ｍｇ）を白色固体として得た。
融点：１４７−１５０℃
ＩＲ（ヌジョール）：３４０６（ＮＨ２＋）、１６５６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.８７（ｂｓ，１Ｈ）；７.９５（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，２Ｈ）；７.２７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｍ，１Ｈ）；４.６３（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.２（ｄｄ，１Ｈ）；３.５４（ｍ，１Ｈ）；３.３（ｍ，１Ｈ）；２.９２（ｓ，３Ｈ）；２.７０（ｍ，６Ｈ）；２.７０（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｓ，３Ｈ）；２.１−２.００（ｍ，２Ｈ）；１.８５（ｍ，１Ｈ）；１.６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ−Ｃｌ］＋。
［α］Ｄ＝−８２.７７（ＤＭＳＯ中１.０７％）。
【０１２３】
実施例６
４−（Ｒ）−（２−フルオロエチル）−アミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（６ａ）
および
４−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−アミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（６ｂ）
中間体４ａ（１００ｍｇ）、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（９８ｍｇ）、ＴＥＡ（１００μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中懸濁液を窒素雰囲気下２３℃で２時間攪拌した。さらなる量の２−フルオロエチルアミン塩酸塩（９８ｍｇ）およびＴＥＡ（１００μＬ）を添加し、混合物を２３℃で攪拌した。さらなる量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５.０ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下２３℃で１.５時間攪拌した。
その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５：５）に付して精製し、２つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（２６.０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.４４）
２．ジアステレオマー２（１７.０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３）を得た。
【０１２４】
実施例６ａ
ジアステレオマー１（２６.０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２０μＬ）で処理し、得られた溶液を０℃で１５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をｎ−ペンタン（１ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.９６（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７５（ｓ，２Ｈ）；７.３４（ｄｄ，１Ｈ）；７.００（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；５.１６−５.０６（ｍ，２Ｈ）；４.８４−４.６（ｍ，２Ｈ）；３.６４−３.１０（ｍ，５Ｈ）；２.３−１.６５（ｍ，４Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；１.５５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５２［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１２５】
実施例６ｂ
ジアステレオマー２（１７.０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２０μＬ）で処理し、得られた溶液を０℃で１５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をｎ−ペンタン（１ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.９３（ｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.１５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，１Ｈ）；５.２８（ｑ，１Ｈ）；４.８−４.６（ｍ，２Ｈ）；４.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.４（ｍ，３Ｈ）；２.８−２.７（ｍ，２Ｈ）；２.２−２.０（ｍ，２Ｈ）；１.８−１.５（ｍ，２Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；１.４５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５２［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１２６】
実施例７
４−（Ｒ）−（２−フルオロ−エチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（７ａ）
および
４−（Ｓ）−（２−フルオロ−エチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（７ｂ）
【０１２７】
中間体１０（６５ｍｇ）、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（１３２ｍｇ）、ＴＥＡ（１８４μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下室温で攪拌した。６時間経過後、さらなる２−フルオロエチルアミン塩酸塩（２６４ｍｇ）、ＴＥＡ（３６８μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、該粗溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）に混和させた。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５：５）に付して精製し、２つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（３５ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.４）
２．ジアステレオマー２（３２ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２７）
【０１２８】
実施例７ａ：
ジアステレオマー１（３０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）を用いて処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、標記化合物を白色がかった固体（２６ｍｇ）として得た。
融点：１４５−６℃
ＩＲ（ヌジョール）：３４０４（ＮＨ２＋）、１６２９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.０４（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７７（ｓ，２Ｈ）；７.３５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９９（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄｔ，１Ｈ）；５.０９（ｂｔ，１Ｈ）；４.７５（ｂｄ，２Ｈ）；４.５８（ｄ，１Ｈ）；４.４３（ｄ，１Ｈ）；３.６４（ｂｍ，１Ｈ）；３.４５−３.３（ｍ，３Ｈ）；３.１１（ｄｄ，１Ｈ）；２.８１（ｓ，３Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｂｍ，１Ｈ）；２.１（ｂｍ，２Ｈ）；１.６９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３８［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１２９】
実施例７ｂ
ジアステレオマー２（３２ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、７０μＬ）を用いて処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンからトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３４１０（ＮＨ＋）、１６６０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.０−８.８（ｂｍ，２Ｈ）；７.９５（ｂｓ，１Ｈ）；７.５９（ｂｓ，２Ｈ）；７.２０（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８４（ｍ１Ｈ）；４.７０（ｂｄ，２Ｈ）；４.６３（ｄ，１Ｈ）；４.３３（ｄ，１Ｈ）；４.２０（ｄｄ，１Ｈ）；３.５１（ｍ，１Ｈ）；３.３７（ｂｍ，３Ｈ）；２.９３（ｓ，３Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.１６（ｍ，１Ｈ）；２.１１（ｍ，１Ｈ）；１.７３（ｍ，１Ｈ）；１.５４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３８［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１３０】
実施例８
４−（Ｓ）−（Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
ホルムアルデヒド（水中３７％、４３μＬ）、活性炭上１０％パラジウム（１０ｍｇ）および１滴の酢酸を実施例７ｂ（２８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を水素雰囲気下室温で１時間攪拌し、ついでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、所望の４−（Ｓ）−（Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１３ｍｇ）を黄色ガムとして得た。この物質を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）を用いて処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンからトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（１１.６ｍｇ）。
融点：８０−８１℃（分解）。
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３７（遊離塩基）。
ＩＲ（ヌジョール）：３３８７（ＮＨ＋）、１６５３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ） １０.０４（ｂｍ，１Ｈ）；７.９６（ｓ，１Ｈ）；７.６（ｓ，２Ｈ）；７.２８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｄｔ，１Ｈ）；４.８４（ｂｄ，２Ｈ）；４.６４（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.２２（ｂｄｄ，１Ｈ）；３.６（ｂｍ，２Ｈ）；３.５４（ｂｄ，１Ｈ）；３.４３（ｍ，１Ｈ）；２.９３（ｓ，３Ｈ）；２.７８（ｍ，４Ｈ）；２.３７（ｓ，３Ｈ）；２.１５−２.０（ｍ，２Ｈ）；１.９４（ｄｔ，１Ｈ）；１.６５（ｄｑ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５２［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１３１】
実施例９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（２−メトキシエチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（９ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（２−メトキシエチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（９ｂ）
【０１３２】
中間体４ａ（１００ｍｇ）、２−メトキシエチルアミン（１７μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下２３℃で２時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（Ｃ−２およびＣ−４アンチ配置−４０ｍｇ）
２．ジアステレオマー２（Ｃ−２およびＣ−４シス配置−２０ｍｇ）を得た。
【０１３３】
実施例９ａ
ジアステレオマー１（４０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を０℃で５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をｎ−ペンタン（２ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３３９６（ＮＨ２＋）、１６４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.６７−８.６２（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.３４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９９（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；５.１２（ｍ，１Ｈ）；５.０９（ｍ，１Ｈ）；３.６−３.４（ｍ，４Ｈ）；３.１６（ｍ，３Ｈ）；２.２５−１.６０（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，３Ｈ）；２.５９（ｓ，３Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；１.５５（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ−Ｃｌ］＋。
【０１３４】
実施例９ｂ
ジアステレオマー２（２０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタン（２ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３４２１（ＮＨ２＋）、１６５６−１６５０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.６４（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.１４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，１Ｈ）；５.２８（ｑ，１Ｈ）；４.１７（ｄｄ，１Ｈ）；３.５５（ｔ，２Ｈ）；３.４２（ｍ，１Ｈ）；３.１３（ｍ，２Ｈ）；２.８−２.７（ｍ，２Ｈ）；２.２−１.５（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，３Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；１.４５（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ−Ｃｌ］＋。
【０１３５】
実施例１０
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（１０ａ）
および
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（１０ｂ）
【０１３６】
乾燥１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の中間体４ａ（１２０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２.５ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ）を窒素雰囲気下２３℃で２時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７５：２５）に付して精製し、２つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（４０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７：３、Ｒｆ＝０.３）
２．ジアステレオマー２（２０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７：３、Ｒｆ＝０.２１）を得た。
【０１３７】
実施例１０ａ
ジアステレオマー１（４０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を０℃で５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をｎ−ペンタン（２ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３３９８（ＮＨ２＋）、１６２７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.６０（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７５（ｓ，２Ｈ）；７.３２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９９（ｄｄ，１Ｈ）；６.９０（ｍ，１Ｈ）；５.１３（ｑ，１Ｈ）；５.０１６（ｔ，１Ｈ）；３.４２（ｍ，２Ｈ）；３.１４（ｍ，１Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.１２（ｍ，２Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ）；１.６２（ｍ，１Ｈ）；１.５４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２０［ＭＨ−ＨＣｌ］。
【０１３８】
実施例１０ｂ
ジアステレオマーＢ（２０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）で処理した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をｎ−ペンタン（２ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３３９８（ＮＨ２＋）、１６５８−１６５０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.６０（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.１５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，１Ｈ）；５.３０（ｑ，１Ｈ）；４.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.４２（ｍ，１Ｈ）；３.２６（ｍ，１Ｈ）；２.７６（ｔ，１Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.５５（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.１０−２.００（ｍ，１Ｈ）；１.６８（ｍ，１Ｈ）；１.５３（ｍ，１Ｈ）；１.４５（ｄ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２０［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１３９】
実施例１１
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１１ａ；ジアステレオマーＡ）
および
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１１ｂ；ジアステレオマーＢ）
【０１４０】
中間体３（１５０ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３００μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下室温で攪拌した。５時間後、さらなるメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３００μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加えた。３時間後、該粗溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）と混和させた。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）に付して精製し、２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミドを２つのフラクション：
１．実施例１１ａ（１００ｍｇ）；
２．実施例１１ｂ（１３ｍｇ）にて得た。
【０１４１】
実施例１１ａ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９４（ｂｓ，１Ｈ）；７.６５（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｄｔ，１Ｈ）；４.６４（ｄｄ，１Ｈ）；４.５７（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；３.１９（ｍ，１Ｈ）；３.０７（ｍ，１Ｈ）；２.８６（ｓ，３Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.２８（ｓ，３Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.８４（ｍ，３Ｈ）；１.７−１.５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０６［ＭＨ］＋。
【０１４２】
実施例１１ｂ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９３（ｂｓ，１Ｈ）；７.５８（ｂｓ，２Ｈ）；７.１９（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３３（ｄ，１Ｈ）；４.１３（ｄｄ，１Ｈ）；３.４２（ｍ，１Ｈ）；２.９（ｓ，３Ｈ）；２.６９（ｍ，１Ｈ）；２.５５（ｂｍ，１Ｈ）；２.３３（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；１.９６（ｍ，１Ｈ）；１.８９（ｍ，１Ｈ）；１.３９（ｍ，１Ｈ）；１.１６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０６［ＭＨ］＋。
【０１４３】
実施例１２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＡ）
実施例１１ａ（１００ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２２０μＬ）を用いて処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンでトリチュレートし、標記化合物（８１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.６６（ｂｍ，２Ｈ）；７.９４（ｂｓ，１Ｈ）；７.６５（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｄｔ，１Ｈ）；４.６４（ｄｄ，１Ｈ）；４.５７（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；３.１９（ｍ，１Ｈ）；３.０７（ｍ，１Ｈ）；２.８６（ｓ，３Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.２８（ｓ，３Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；１.８４（ｍ，３Ｈ）；１.７−１.５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０６［ＭＨ］＋、３７０。
【０１４４】
実施例１３
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＢ）
実施例１１ｂ（１３ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３０μＬ）を用いて処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンでトリチュレートし、標記化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.６５（ｂｍ，２Ｈ）；７.９４（ｂｓ，１Ｈ）；７.５８（ｂｓ，２Ｈ）；７.１９（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３３（ｄ，１Ｈ）；４.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.４９（ｍ，１Ｈ）；３.２５（ｂｍ，１Ｈ）；２.９２（ｓ，３Ｈ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；２.５５（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.１２ ２.０６（ｍ，２Ｈ）；１.６８（ｍ，１Ｈ）；１.４８（ｑ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０６［ＭＨ］＋、３７０。
【０１４５】
実施例１４
４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（１４ａ；ジアステレオマーＡ）
および
４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（１４ｂ；ジアステレオマーＢ）
【０１４６】
塩化メタンスルホニル（２０μＬ）を、予め０℃に冷却した、２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（中間体１１ａおよび１１ｂ、シンおよびアンチジアステレオマーの混合物、８５ｍｇ）およびＴＥＡ（５０μＬ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて添加した。１.５時間後、該溶液をブライン（４ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）に付して精製し、メタンスルホン酸１−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルエステルを２つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（１１ｍｇ）；
２．ジアステレオマー２（７６ｍｇ）にて得た。
【０１４７】
実施例１４ａ（ジアステレオマーＡ）
ジアステレオマー２（１１ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下８０℃で４時間攪拌した。粗溶液をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で希釈し、冷ブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、粗４−アジド−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミドを半固体の白色残渣（２０ｍｇ）として得、それを乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）で処理し、窒素雰囲気下室温で４８時間攪拌した。ついで、水（３μＬ）を加え、混合物をさらに４８時間攪拌した。粗溶液をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）と混和させ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、粗４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミドを得た。この残渣を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１００μＬ）を用いて処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンでトリチュレートし、標記化合物（９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.９２（ｂｓ，１Ｈ）；７.９−７.７（ｂ、３Ｈ）；７.５８（ｓ，２Ｈ）；７.２９（ｍ，１Ｈ）；６.９４（ｍ，１Ｈ）；６.８２（ｍ，１Ｈ）；４.３９（ｍ，１Ｈ）；４.３４（ｄ，１Ｈ）；４.１６（ｄ，１Ｈ）；３.５０（ｍ，１Ｈ）；３.３１（ｍ，１Ｈ）；２.９３（ｍ，１Ｈ）；２.９２（ｓ，３Ｈ）；２.３３（ｓ，３Ｈ）；２.０５−１.６５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ−Ｃｌ］＋。
【０１４８】
実施例１４ｂ（ジアステレオマーＢ）
ジアステレオマー１（７５ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（１３ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下８０℃で４時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で希釈し、冷ブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて真空下で濃縮し、粗４−アジド−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミドを半固体の白色残渣（８０ｍｇ）として得た。この残渣（６０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）を用いて処理し、窒素雰囲気下室温で４８時間攪拌した。ついで、水（３μＬ）を加え、混合物をさらに４８時間攪拌した。粗溶液をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）と混和させ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、粗４−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミドを得た。
この残渣を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３００μＬ）を用いて処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンでトリチュレートし、標記化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.９−７.７（ｂ、３Ｈ）；７.７４（ｓ，２Ｈ）；７.３１（ｍ，１Ｈ）；６.９８（ｍ，１Ｈ）；６.９０（ｍ，１Ｈ）；４.９３（ｔ，１Ｈ）；４.５７（ｄ，１Ｈ）；４.４２（ｄ，１Ｈ）；３.５６（ｍ，１Ｈ）；３.３０（ｍ，１Ｈ）；３.１３（ｍ，１Ｈ）；２.８３（ｓ，３Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；２.０２−１.６２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ−Ｃｌ］＋、４７５［Ｍ−ＨＣｌ−ＮＨ３］＋。
【０１４９】
実施例１５
４−（Ｒ）−シクロブチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（１５ａ）
および
４−（Ｓ）−シクロブチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス）−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（１５ｂ）
【０１５０】
中間体４ａ（１２０ｍｇ）、シクロブチルアミン（２０.４μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７５.５ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下２３℃で４時間攪拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、
１．ジアステレオマー１（５５.９ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.４４）
２．２つのジアステレオマーの混合物（３３.３ｍｇ）
３．ジアステレオマー２（２２.９ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３）を得た。
【０１５１】
実施例１５ａ
ジアステレオマー１（５３.５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、標記化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ）。
融点：６８−７０℃（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：３４００、３０００−２４００（ＮＨ２＋）、１６３７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.７９（ｂｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７４（ｓ，２Ｈ）；７.２８（ｄｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；５.１３（ｑ，１Ｈ）；４.９８（ｂｔ，１Ｈ）；３.８３（ｍ，１Ｈ）；３.４５−３.３５（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｍ，１Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.１８（２ｍ，４Ｈ）；１.９２−１.７６（２ｍ，２Ｈ）；１.６１（ｍ，２Ｈ）；１.５３（ｄ，３Ｈ）；１.２４（ｍ，１Ｈ）；０.８４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６０［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１５２】
実施例１５ｂ
ジアステレオマー２（２１.２ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２３℃で１５分間攪拌し、ついで濾過し、標記化合物を白色がかった固体（２２ｍｇ）として得た。
融点：２１１−２１３℃（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：３４００−２５００（ＮＨ２＋）、１６６４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.０７（ｂｓ，２Ｈ）；７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.６５（ｂｓ，２Ｈ）；７.１３（ｍ，１Ｈ）；６.９３（ｍ，１Ｈ）；６.８１（ｍ，１Ｈ）；５.２７（ｍ，１Ｈ）；４.１７（ｍ，１Ｈ）；３.８０（ｂｍ，１Ｈ）；３.４−３.３（ｍ，２Ｈ）；２.７７（ｍ，１Ｈ）；２.７２（ｍ，３Ｈ）；２.３３（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，４Ｈ）；２.０７−１.９９（ｍ，２Ｈ）；１.８−１.４（ｍ，２Ｈ）；１.４４（ｄ，３Ｈ）；１.２４（ｍ，１Ｈ）；０.８４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６０。
【０１５３】
実施例１６
４−（Ｒ）−シクロプロピルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（１６ａ）
および
４−（Ｓ）−シクロプロピルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（１６ｂ）
【０１５４】
中間体４ａ（１２０ｍｇ）、シクロプロピルアミン（１６.６μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７８.２ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下２３℃で２時間攪拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）に付して精製し、３つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（５９.５ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７：３、Ｒｆ＝０.４０）
２．２つのジアステレオマーの混合物（２０.０ｍｇ）
３．ジアステレオマー２（３２.０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７：３、Ｒｆ＝０.３７）を得た。
【０１５５】
実施例１６ａ
ジアステレオマー１（５９.５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２３℃で３０分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、標記化合物を白色固体として得た（５９.５ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３４０４、（ＮＨ２＋）、１６３９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.８６（ｂｓ，２Ｈ）；８.７７（ｂｓ，１Ｈ）；８.００（ｓ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，２Ｈ）；７.３４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９９（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄｔ，１Ｈ）；５.１５（ｑ，１Ｈ）；５.０４（ｂｔ，１Ｈ）；３.６６（ｂｍ，１Ｈ）；３.４２（ｂｍ，１Ｈ）；３.１４（ｄｔ，１Ｈ）；２.７４（ｂｍ，１Ｈ）；２.６３（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.１９（ｂｍ，２Ｈ）；２.０２（ｂｍ，１Ｈ）；１.６８（ｍ，１Ｈ）；１.５５（ｄ，３Ｈ）；０.８４（ｂｍ，２Ｈ）；０.７９（ｂｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４６［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１５６】
実施例１６ｂ
ジアステレオマー２（３２.０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２３℃で１５分間攪拌し、ついで濾過し、さらにジエチルエーテルで処理し、標記化合物を白色がかった固体（２０ｍｇ）として得た。
ＩＲ（ヌジョール）：３３８３（ＮＨ２＋）、１６５０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.００（ｓ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.１５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，１Ｈ）；５.２９（ｑ，１Ｈ）；４.２１（ｄｄ，１Ｈ）；２.７３（ｓ，３Ｈ）；２.４５（ｍ，２Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.９−２.２（ｍ，２Ｈ）；１.８−０.７（ｍ，８Ｈ）；１.４５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４６［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１５７】
実施例１７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ,Ｓ）−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド塩酸塩
中間体４ａ（１２０ｍｇ）、１−メチル−４−（メチルアミノ）−ピペリジン（３４.６μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７５.５ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（２.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下２３℃で一夜攪拌した。その溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １０：０から１：１まで）に付して精製し、２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（４３ｍｇ、ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢの混合物として）を得、それを乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２３℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、標記化合物（２５ｍｇ）を白色固体のアンチ／シンの６０：４０の混合物として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.４０および９.５０（２ｂｓ，２Ｈ）；７.９０（ｄ，１Ｈ）；７.７３および７.６７（２ｓ，２Ｈ）；７.３０および７.２２（２ｂｔ，１Ｈ）；６.９４−６.７５（２ｍ，２Ｈ）；５.３１および５.１１（２ｑ，１Ｈ）；５.００および４.２４（２ｂｄ，１Ｈ）；２.３６および２.２７（２ｓ，３Ｈ）；１.５３および１.４６（２ｄ，３Ｈ）；２.７４−２.６１（６ｓ，９Ｈ）；３.４０−１.７５（１４ｍ，１６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１７［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１５８】
実施例１８
４−ベンジルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１８ａ、ジアステレオマーＡ）
および
４−ベンジルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（１８ｂ、ジアステレオマーＢ）
【０１５９】
中間体３（３０ｍｇ）、ベンジルアミン（７.５ μＬ）、酢酸（６μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下室温で攪拌した。０.５時間後にさらにベンジルアミン（７.５μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ）を加えた。１.５時間後、該粗溶液を１Ｎ  水酸化カリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）と混和させた。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、２つのフラクション：
１．ジアステレオマーＡ（２４ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.４５）
２．ジアステレオマーＢ（１０ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.３）を得た。
【０１６０】
実施例１８ａ（ジアステレオマーＡ）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９５（ｂｓ，１Ｈ）；７.６０（ｂｓ，２Ｈ）；７.２０（ｍ，６Ｈ）；６.９０（ｍ，１Ｈ）；６.７９（ｍ，１Ｈ）；４.６４（ｄ，１Ｈ）；４.３０（ｄ，１Ｈ）；４.１０（ｍ，１Ｈ）；３.６５（ｂｓ，２Ｈ）；３.１５（ｍ，１Ｈ）；２.９０（ｓ，３Ｈ）；２.６５（ｍ，１Ｈ）；２.３５（ｍ，１Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；１.９０（ｍ，２Ｈ）；１.６−１.５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８２［ＭＨ］＋、４４６。
【０１６１】
実施例１８ｂ（ジアステレオマーＢ）
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９３（ｂｓ，１Ｈ）；７.５８（ｂｓ，２Ｈ）；７.２５（ｍ，６Ｈ）；６.８８（ｄｄ，１Ｈ）；６.７７（ｄｔ，１Ｈ）；４.６２（ｄ，１Ｈ）；４.３２（ｄ，１Ｈ）；４.０９（ｄｄ，１Ｈ）；３.７１（ｓ，２Ｈ）；３.４０（ｍ，１Ｈ）；２.９０（ｓ，３Ｈ）；２.６５（ｍ，１Ｈ）；２.５９（ｍ，１Ｈ）；２.３１（ｓ，３Ｈ）；１.９５（ｍ，２Ｈ）；１.４３（ｍ，１Ｈ）；１.２０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８２［ＭＨ］＋、４４６。
【０１６２】
実施例１９
４−［（１,３−ジオキソラン−２−イル）−メチル］−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
中間体３（１０ｍｇ）、２−（アミノメチル）−１,３−ジオキソラン（２.０９ｍｇ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６.４５ｍｇ）および酢酸（１,７μＬ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（４００μＬ）中溶液を２３℃で１８時間攪拌した。該溶液をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウムの０.５Ｎ溶液（１ｍＬ）で洗浄した。２層をポリプロピレン製フィルターのホワットマンフィルター管を用いて分離し、その有機溶液をＳＣＸカートリッジ（Varian、１００ｍｇ）に通した。該カートリッジをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、ついでアンモニアのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中０．２５Ｍ溶液を添加することで生成物を放出させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。該溶液を真空下で濃縮し、標記化合物（７ｍｇ）をジアステレオマーＡおよびＢの混合物（７０：３０の割合）として得た。
【０１６３】
ジアステレオマーＡ：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.７５（ｂｓ，１Ｈ）；７.５３（ｓ，２Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８５−６.７８（ｍ，２Ｈ）；４.９６（ｄｄ，１Ｈ）；４.５７（ｄ，１Ｈ）；４.４３（ｄ，１Ｈ）；５.０１（ｔ，１Ｈ）；３.９９（ｍ，２Ｈ）；３.９０（ｍ，２Ｈ）；２.８８（ｓ，３Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.８４（ｄ，２Ｈ）；３.４８−３.３８および３.１８−３.０８および２.１４−１.５０（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７７。
ジアステレオマーＢ：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.７５（ｂｓ，１Ｈ）；７.６７（ｂｓ，１Ｈ）；７.４２（ｓ，２Ｈ）；７.１７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８５−６.７８（ｍ，２Ｈ）；４.２８（ｄｄ，１Ｈ）；４.６５（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，１Ｈ）；４.９９（ｔ，１Ｈ）；３.９９（ｍ，２Ｈ）；３.９０（ｍ，２Ｈ）；２.９６（ｓ，３Ｈ）；２.４３（ｓ，３Ｈ）；２.８６（ｄ，２Ｈ）；３.４８−３.３８および３.１８−３.０８および２.１４−１.５０（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７７。
【０１６４】
実施例２０
４−（Ｒ）−Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩
ホルムアルデヒド（水中３７％、２０８μＬ）、活性炭上１０％パラジウム（３４ｍｇ）および２滴の酢酸を実施例７ａ（９８ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を水素雰囲気下室温で１時間攪拌し、ついでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、４−（Ｒ）−（Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（８５ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３７）を得た。この物質を乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンからトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３３４８（ＮＨ＋）、１６２８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.９（ｂｓ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.７８（ｓ，２Ｈ）；７.３５（ｄｄ，１Ｈ）；７.０（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄｔ，１Ｈ）；５.０８（ｂｔ，１Ｈ）；４.７３（ｄ，２Ｈ）；４.５８（ｄ，１Ｈ）；４.４３（ｄ，１Ｈ）；３.６５（ｂｍ，１Ｈ）；３.４２−３.３（ｍ，３Ｈ）；３.１１（ｄｔ，１Ｈ）；２.８１（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｍ，３Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，１Ｈ）；２.１１（ｍ，１Ｈ）；２.０６（ｍ，１Ｈ）；１.６９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５２［ＭＨ−ＨＣｌ］＋。
【０１６５】
実施例２１
４−（Ｒ）−（カルバモイルメチル−アミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（２１ａ）
および
４−（Ｓ）−（カルバモイルメチル−アミノ）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（２１ｂ）
【０１６６】
中間体１０（１２０ｍｇ）、グリシンアミド塩酸塩（８１ｍｇ）およびＴＥＡ（１０２μＬ）の乾燥１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。ついで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７８ｍｇ）を加え、該混合物を２３℃で１８時間攪拌した。該溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２）に付して精製し、２つのフラクション：
１．ジアステレオマー１（４７ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２２）；
２．ジアステレオマー２（３５ｍｇ、ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.１３）を得た。
【０１６７】
実施例２１ａ
ジアステレオマー１（４７ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで濾過して標記化合物を黄色固体（４１.５ｍｇ）として得た。
融点：１３０−１℃。
ＩＲ（ヌジョール）：３３２５（ＮＨ２＋）、１６９７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.９７（ｂｓ，１Ｈ）；８.９２（ｂｓ，１Ｈ）；７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.８５（ｓ，１Ｈ）；７.７８（ｓ，２Ｈ）；７.６２（ｓ，１Ｈ）；７.３４（ｔｄ，１Ｈ）；７.０（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｔｄ，１Ｈ）；５.１（ｔ，１Ｈ）；４.５７（ｄ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，１Ｈ）；３.７４（ｂｓ，２Ｈ）；３.５９（ｂｓ，１Ｈ）；３.４６（ｂｄ，１Ｈ）；３.０９（ｔ，１Ｈ）；２.７８（ｓ，３Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；２.１９（ｍ，１Ｈ）；２.０３（ｍ，２Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例２１ｂ
ジアステレオマー２（３５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで濾過して標記化合物を黄色固体（２７ｍｇ）として得た。
融点：１００−１℃。
ＩＲ（ヌジョール）：３３００−３１００（ＮＨ２＋）、１６９５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.９７（ｂｄ，２Ｈ）；７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.８１（ｓ，１Ｈ）；７.５９（ｓ，３Ｈ）；７.１８（ｔ，１Ｈ）；６.９４（ｄ，１Ｈ）；６.８３（ｔ，１Ｈ）；４.６４（ｄ，１Ｈ）；４.３３（ｄ，１Ｈ）；４.１７（ｄｄ，１Ｈ）；３.７１（ｂｍ，２Ｈ）；３.５１（ｄ，１Ｈ）；３.４１（ｍ，１Ｈ）；２.９２（ｓ，３Ｈ）；２.７２（ｔ，１Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.１１（ｄ，１Ｈ）；２.０５（ｄ，１Ｈ）；１.７７（ｍ，１Ｈ）；１.５９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例２２
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（２２ａ）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（２２ｂ）
中間体１０（５００ｍｇ）およびモルホリン（２３０μＬ）の乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。ついで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３９０ｍｇ）を添加し、混合物を２３℃で１８時間攪拌した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９７：３）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例２２ａ（１８７ｍｇ）；
２．実施例２２ｂ（２０９ｍｇ）を得た。
【０１７０】
実施例２２ａ：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.７７（ｂｓ，１Ｈ）；７.５５（ｂｓ，２Ｈ）；７.２７（ｍ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，２Ｈ）；５.０６（ｄｄ，１Ｈ）；４.５１（ｍ，２Ｈ）；３.７５（ｍ，４Ｈ）；３.５２（ｍ，１Ｈ）；３.１５（ｍ，１Ｈ）；２.８８（ｓ，３Ｈ）；２.６（ｍ，１Ｈ）；２.５５（ｍ，４Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.０４−１.８８（２ｍ，４Ｈ）。
実施例２２ｂ：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.７６（ｂｓ，１Ｈ）；７.４４（ｂｓ，２Ｈ）；７.１８（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，２Ｈ）；４.６７−４.４（２ｄ，２Ｈ）；４.３（ｄｄ，１Ｈ）；３.７１（ｍ，４Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；２.９８（ｓ，３Ｈ）；２.８６（ｍ，１Ｈ）；２.５８（ｍ，４Ｈ）；２.５（ｍ，１Ｈ）；２.４５（ｓ，３Ｈ）；２.０４−１.９８（２ｍ，４Ｈ）；１.６７（ｄｑ，１Ｈ）；１.４８（ｑ，１Ｈ）。
【０１７１】
実施例２３
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
予め０℃に冷却した、実施例２２ａ（１７５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３４３μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついでペンタン（５ｍＬ）を添加し、固体を濾過して標記化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.３１（ｂｄ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.８２（ｓ，２Ｈ）；７.３（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；５.２５（ｓ，１Ｈ）；４.５９（ｄ，１Ｈ）；４.４２（ｄ，１Ｈ）；３.９９（ｄｄ，２Ｈ）；３.７６（ｍ，２Ｈ）；３.７３（ｄ，１Ｈ）；３.５９（ｄｄ，１Ｈ）；３.５３（ｄ，１Ｈ）；３.４４（ｄ，１Ｈ）；３.０８（ｄｄ，３Ｈ）；２.７５（ｓ，３Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，３Ｈ）；１.６８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例２４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド
予め０℃に冷却した、実施例２２ｂ（２０２ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、３９６μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、標記化合物を白色固体として得た（１９９ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.９７（ｂｄ，１Ｈ）；７.９５（ｓ，１Ｈ）；７.６（ｓ，２Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；４.６３（ｄ，１Ｈ）；４.３６（ｄ，１Ｈ）；４.１９（ｄ，１Ｈ）；３.９４（ｄｄ，２Ｈ）；３.８（ｍ，２Ｈ）；３.５５（ｄ，１Ｈ）；３.４５（ｄｄ，１Ｈ）；３.４２（ｄ，２Ｈ）；３.０７（ｄｄ，２Ｈ）；２.９３（ｓ，３Ｈ）；２.７３（ｄｄ，１Ｈ）；２.３７（ｓ，３Ｈ）；２.２１（ｄｄ，２Ｈ）；１.９１（ｄｄ，１Ｈ）；１.７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例２５
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（２５ａ）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（２５ｂ）
中間体４ａ（２３８ｍｇ）およびモルホリン（１０６μＬ）の乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。ついで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７９ｍｇ）を加え、混合物を２３℃で１８時間攪拌した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをＨＰＬＣ（カラムキラルセルＯＤ２５ｃｍ  ｘ  ２０ｍｍ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９７：３、流速 ７.５ｍＬ／分、λ＝２２５ｎｍ）に付して精製し、３つのフラクション：
１．実施例２５ｂ（１１９ｍｇ）；
２．実施例２５ａおよび２５ｂの混合物（３０ｍｇ）；
３．実施例２５ａ（７６ｍｇ）を得た。
【０１７４】
実施例２５ａ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９７（ｓ，１Ｈ）；７.７１（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄｄ，１Ｈ）；６.８２（ｍ，１Ｈ）；５.１６（ｑ，１Ｈ）；４.８３（ｍ，１Ｈ）；３.５９（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，１Ｈ）；３.１５（ｍ，１Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.４１（ｍ，４Ｈ）；２.４（ｍ，１Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；１.９−１.６５（ｍ，４Ｈ）；１.４９（ｄ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：カラムキラルセルＯＤ２５ｃｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９７：３、流速：１ｍＬ／分、λ＝２２５ｎｍ；保持時間：７.５４分間。
【０１７５】
実施例２５ｂ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.１６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７４（ｍ，１Ｈ）；５.３２（ｑ，１Ｈ）；４.１２（ｄｄ，１Ｈ）；３.５１（ｍ，４Ｈ）；３.４（ｍ，１Ｈ）；２.７（ｍ，４Ｈ）；２.４４（ｍ，４Ｈ）；２.４（ｍ，１Ｈ）；２.３３（ｓ，３Ｈ）；１.９（ｍ，２Ｈ）；１.６（ｍ，１Ｈ）；１.４５（ｄ，３Ｈ）；１.３７（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：カラムキラルセルＯＤ２５ｃｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９７：３、流速：１ｍＬ／分、λ＝２２５ｎｍ；保持時間：６.６１分間。
【０１７６】
実施例２６
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
予め０℃に冷却した、実施例２５ａ（６２ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１.５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１１９μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついでペンタン（４ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、標記化合物を白色固体として得た（５６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.２７（ｂｓ，１Ｈ）；８.０（ｂｓ，１Ｈ）；７.７８（ｂｓ，２Ｈ）；７.３８（ｄｄ，１Ｈ）；７.０１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｔ，１Ｈ）；５.２５（ｔ，１Ｈ）；５.０７（ｑ，１Ｈ）；３.９８−３.７４（２ｔ，４Ｈ）；３.６３、３.５、３.４２（３ｍ，４Ｈ）；３.１３（ｍ，３Ｈ）；２.５６（ｓ，３Ｈ）；２.３４（ｍ，１Ｈ）；２.２２（ｓ，３Ｈ）；２.１５（ｍ，１Ｈ）；１.６８（ｍ，１Ｈ）；１.５７（ｄ，３Ｈ）。
【０１７７】
実施例２７
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｒ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
予め０℃に冷却した、実施例２５ｂ（１０１ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１９０μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ついでペンタン（５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、標記化合物を白色固体として得た（９３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.６２（ｂｓ，１Ｈ）；７.９９（ｂｓ，１Ｈ）；７.６８（ｂｓ，１Ｈ）；７.２１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｄｔ，１Ｈ）；５.３１（ｑ，１Ｈ）；４.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.９５（ｔ，２Ｈ）；３.７６（ｔ，２Ｈ）；３.４５（ｍ，４Ｈ）；３.０８（ｍ，２Ｈ）；２.７７（ｔ，１Ｈ）；２.７４（ｓ，３Ｈ）；２.３６（ｓ，３Ｈ）；２.１８（ｍ，２Ｈ）；１.８７（ｍ，１Ｈ）；１.７４（ｑ，１Ｈ）；１.４６（ｄ，３Ｈ）。
【０１７８】
実施例２８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（２８ａ）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（２８ｂ）
中間体５ｂ（２９０ｍｇ）およびモルホリン（１３０μＬ）の乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。ついで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１７ｍｇ）を加え、混合物を２３℃で１８時間攪拌した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９７：３）に付して精製し：
１．実施例２８ａ（８７ｍｇ）；
２．実施例２８ｂ（１００ｍｇ）を得た。
【０１７９】
実施例２８ａ：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.７５（ｂｓ，１Ｈ）；７.６（ｂｓ，２Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｍ，２Ｈ）；５.５４（ｑ，１Ｈ）；５.０３（ｄｄ，１Ｈ）；３.７６（ｍ，４Ｈ）；３.４４（ｍ，１Ｈ）；３.０９（ｍ，１Ｈ）；２.７２（ｓ，３Ｈ）；２.５９（ｍ，１Ｈ）；２.５６（ｍ，４Ｈ）；２.３５（ｓ，３Ｈ）；２.０５（ｍ，２Ｈ）；１.８５（ｍ，２Ｈ）；１.５４（ｄ，３Ｈ）。
実施例２８ｂ：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ７.７３（ｂｓ，１Ｈ）；７.４４（ｂｓ，２Ｈ）；７.１４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８４（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｄｔ，１Ｈ）；５.６２（ｑ，１Ｈ）；４.３（ｄｄ，１Ｈ）；３.７１（ｍ，４Ｈ）；３.４４（ｍ，１Ｈ）；２.８３（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｓ，３Ｈ）；２.５７（ｍ，４Ｈ）；２.４５（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.６４（ｍ，１Ｈ）；１.５２（ｄ，３Ｈ）；１.４５（ｑ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例２９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
予め０℃に冷却した、実施例２８ａ（８０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１.５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１５０μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで濾過し、標記化合物を淡黄色固体（７１ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.１７（ｂｓ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；７.８４（ｓ，２Ｈ）；７.４１（ｄｄ，１Ｈ）；７.０４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９４（ｄｔ，１Ｈ）；５.２９（ｑ，１Ｈ）；５.２５（ｍ，１Ｈ）；４.０１（ｍ，２Ｈ）；３.７６（ｍ，２Ｈ）；３.７３（ｍ，１Ｈ）；３.５（ｍ，２Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；３.１３（ｍ，２Ｈ）；２.９７（ｔ，３Ｈ）；２.６３（ｓ，１Ｈ）；２.３４（ｍ，２Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；２.１６（ｍ，１Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）；１.５４（ｄ，３Ｈ）。
【０１８１】
実施例３０
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−［（Ｓ）−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩
予め０℃に冷却した、実施例２８ｂ（９０ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１.５ｍＬ）中溶液を塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１７２μＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ついでペンタン（５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、標記化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  １０.５５（ｂｓ，１Ｈ）；７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.５４（ｓ，２Ｈ）；７.２１（ｄｄ，１Ｈ）；６.９３（ｄｄ，１Ｈ）；６.８（ｄｔ，１Ｈ）；５.３３（ｑ，１Ｈ）；４.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.９５−３.７５（２ｍ，４Ｈ）；３.５４（ｍ，１Ｈ）；３.４７（ｍ，１Ｈ）；３.４３−３.０７（２ｍ，４Ｈ）；２.８４（ｓ，３Ｈ）；２.６８（ｔ，１Ｈ）；２.３６（ｓ，３Ｈ）；２.２（ｍ，２Ｈ）；１.８８（ｄｑ，１Ｈ）；１.６４（ｑ，１Ｈ）；１.５（ｄ，３Ｈ）。
【０１８２】
実施例３１
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド（３１ａ；ジアステレオマーＡ）
および
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド（３１ｂ；ジアステレオマーＢ）
シクロプロピルアミン（０.０１２ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３８.１ｍｇ）を、窒素雰囲気下、中間体５（５０ｍｇ）の無水アセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で２時間攪拌し、ついでさらにシクロプロピルアミン（０.００６ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５.４ｍｇ）を加えた。該混合物を２３℃で２日間攪拌した。該溶液をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例３１ａの無色油（８.５ｍｇ）；
２．実施例３１ｂの無色油（１０.１ｍｇ）を得た。
【０１８３】
実施例３１ａ
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５、Ｒｆ＝０.２３。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.３６（ｂｓ，１Ｈ）；７.１２（ｄｄ，１Ｈ）；６.９５（ｂｓ，２Ｈ）；６.８９（ｂｄ，１Ｈ）；６.８２（ｂｔ，１Ｈ）；４.４８（ｄ，１Ｈ）；４.３２（ｂｍ，１Ｈ）；４.３１（ｂｍ，１Ｈ）；３.４８（ｂｍ，１Ｈ）；３.１（ｂｍ，１Ｈ）；２.８３（ｍ，３Ｈ）；２.７８（ｂｍ，１Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.１２（ｍ，１Ｈ）；１.９４（ｍ，２Ｈ）；１.７７（ｍ，１Ｈ）；１.５３（ｍ，１Ｈ）；０.４（ｍ，２Ｈ）；０.２６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例３１ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５、Ｒｆ＝０.１８。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.３３（ｂｓ，１Ｈ）；７.１１（ｂｍ，１Ｈ）；６.９１（ｂｄ，２Ｈ）；６.８５（ｂｓ，１Ｈ）；６.８２（ｂｍ，１Ｈ）；４.４（ｂｍ，１Ｈ）；４.２（ｂｍ，１Ｈ）；４.１５（ｂｄ，１Ｈ）；３.０３（ｂｍ，１Ｈ）；２.９６（ｂｓ，３Ｈ）；２.７５（ｂｔ，１Ｈ）；２.５（ｂｍ，１Ｈ）；２.２８（ｂｓ，３Ｈ）；２.１１（ｂｍ，２Ｈ）；１.９１（ｂｍ，１Ｈ）；１.５３（ｂｑ，１Ｈ）；１.４７（ｂｑ，１Ｈ）；０.３９（ｍ，２Ｈ）；０.２３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例３２
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＡ）
実施例３１ａ（８ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０１９ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ３ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（６.６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ−７０℃）：δ（ｐｐｍ）  ８.９３（ｂｓ，２Ｈ）；７.４２（ｓ，１Ｈ）；７.２−６.８（ｂｍ，５Ｈ）；４.７−３.４（ｍ，５Ｈ）；３.０−２.６（ｍ，５Ｈ）；２.３−２.０（ｍ，６Ｈ）；１.７６（ｍ，１Ｈ）；１.０−０.８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１８６】
実施例３３
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＢ）
実施例３１ｂ（９ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０２１ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ３ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（９.３ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ−７０℃）：δ（ｐｐｍ）  ９.０（ｂｓ，２Ｈ）；７.３６（ｓ，１Ｈ）；７.１５（bｔ，１Ｈ）；６.９５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８５（ｍ，１Ｈ）；６.８３（ｓ，２Ｈ）；４.３（ｂｄ，１Ｈ）；４.８−４.０（ｂｍ，２Ｈ）；３.４５（ｂｍ，１Ｈ）；３.０（ｍ，１Ｈ）；２.８−２.５（ｍ，２Ｈ）；３.０４（ｓ，３Ｈ）；２.３１（ｓ，３Ｈ）；２.３（ｂｍ，１Ｈ）；２.１３（ｂｄ，１Ｈ）；１.９２（ｑ，１Ｈ）；１.８２（ｄｑ，１Ｈ）；０.９２−０.８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１８７】
実施例３４
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド（３４ａ；ジアステレオマーＡ）
および
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド（３４ｂ；ジアステレオマーＢ）
【０１８８】
Ｎ−アセチル−ピペラジン（３５.８ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５８.１ｍｇ）を窒素雰囲気下で中間体１６（５８ｍｇ）の無水アセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に加えた。該溶液を室温で２４時間攪拌し、ついでＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）に付して２つのフラクション：
１．実施例３４ａの無色油（２ｍｇ）；
２．実施例３４ｂの無色油（９ｍｇ）を得た。
【０１８９】
実施例３４ａ
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.３３。
実施例３４ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０.２３。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.３３（ｓ，１Ｈ）；７.０９（ｍ，１Ｈ）；６.９２−６.７９（ｍ，４Ｈ）；４.５−４.２（ｂｍ，２Ｈ）；４.１６（ｄ，１Ｈ）；３.４３（ｍ，４Ｈ）；３.０４（ｍ，２Ｈ）；２.９（ｂｓ，３Ｈ）；２.５（ｍ，５Ｈ）；２.２９（ｂｓ，３Ｈ）；２.１１−１.６（ｍ，４Ｈ）；１.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例３５
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＢ）
実施例３４ｂ（５.３ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０１１ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ３ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（４.５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１９１】
実施例３６
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（３６ａ；ジアステレオマーＡ）
および
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸 ［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（３６ｂ；ジアステレオマーＢ）
【０１９２】
シクロプロピルアミン（０.０１５ｍＬ）を窒素雰囲気下で中間体１７ａ（５６ｍｇ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４ｍｇ）を添加した。混合物を２３℃で１８時間攪拌し、ついでＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して精製し、２つのフラクション：
１．実施例３６ａの黄色油（１２ｍｇ）；
２．実施例３６ｂの黄色油（２３ｍｇ）を得た。
【０１９３】
実施例３６ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.３２。
ＨＰＬＣ：カラム：スペルコジルＡＢＺプラス １５ｃｍ  ｘ  ４６ｍｍ  ｘ  ５μ；移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液、５分で４０：６０から９０：１０に、ついで１０分間、９０：１０で；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝３６０ｎｍ；保持時間：１０.２分間。
【０１９４】
実施例３６ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.２２。
ＨＰＬＣ：カラム：スペルコジルＡＢＺプラス １５ｃｍ  ｘ  ４６ｍｍ  ｘ  ５μ；移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液、５分で４０：６０から９０：１０に、ついで１０分間、９０：１０で；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝３６０ｎｍ；保持時間：９.４分間。
【０１９５】
実施例３７
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＡ）
実施例３６ａ（１２ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０２４ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ１ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を黄色固体（７.７ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.９（ｂｍ，１Ｈ）；８.０−７.９６（２ｓ，１Ｈ）；７.７８−７.４１（２ｓ，２Ｈ）；７.４−６.６５（ｍ，３Ｈ）；５.７３−５.３２（２ｑ，１Ｈ）；４.５−４.４６（２ｍ，１Ｈ）；４.２−４.１６（２ｂｍ，１Ｈ）；３.５−２.４（ｂｍ＋ｍ，３Ｈ）；２.５３−２.２９（２ｓ，３Ｈ）；２.２９−２.０３（２ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，２Ｈ）；２.０（ｍ，１Ｈ）；１.７（ｍ，１Ｈ）；１.５７−１.３３（２ｄ，３Ｈ）；０.８７（ｍ，２Ｈ）；０.７８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１９６】
実施例３８
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＢ）
実施例３６ｂ（２２ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.０４４ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ１ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を黄色固体（１８ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ９.０（ｂｍ，２Ｈ）；７.９（ｂｓ，１Ｈ）；７.６３（ｂｓ，２Ｈ）；７.１３（ｍ，１Ｈ）；６.９４（ｍ，１Ｈ）；６.８６（ｂｍ，１Ｈ）；５.５６（ｂｑ，１Ｈ）；４.２５（ｂｄ，１Ｈ）；３.７−２.４（ｂｍ＋ｂｍ＋ｂｍ，４Ｈ）；２.８５（ｂｓ，３Ｈ）；２.２８（ｂｓ，３Ｈ）；２.２７（ｂｍ，１Ｈ）；２.１４（ｂｍ，１Ｈ）；１.９６（ｍ，１Ｈ）；１.８４（ｍ，１Ｈ）；１.２８（ｂｄ，３Ｈ）；０.９１（ｍ，２Ｈ）；０.８２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０１９７】
実施例３９
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（３９ａ；ジアステレオマーＡ）
および
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（３９ｂ；ジアステレオマーＢ）
【０１９８】
シクロプロピルアミン（０.０１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で中間体３６ｂ（３６ｍｇ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に加えた。該溶液を室温で１０分間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ）を加えた。該混合物を２３℃で１８時間攪拌し、ついでＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で残留物にまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、
１．実施例３９ａの黄色油（３.７ｍｇ）；
２．実施例３９ｂの黄色油（２.７ｍｇ）を得た。
【０１９９】
実施例３９ａ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.４３。
ＨＰＬＣ：カラム：スペルコジルＡＢＺプラス １５ｃｍ  ｘ  ４６ｍｍ  ｘ  ５μ；移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液、５分で４０：６０から９０：１０に、ついで１０分間、９０：１０で；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝３６０ｎｍ；保持時間：１０.２分間。
実施例３９ｂ：
ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１、Ｒｆ＝０.３１。
ＨＰＬＣ：カラム：スペルコジルＡＢＺプラス １５ｃｍ  ｘ  ４６ｍｍ  ｘ  ５μ；移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液、５分で４０：６０から９０：１０に、ついで１０分間、９０：１０で；流速＝０.８ｍＬ／分；λ＝３６０ｎｍ；保持時間：８.９９分間。
【０２００】
実施例４０
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＡ）
実施例３９ａ（３.７ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.００７４ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ１ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物を黄色固体（２.１ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.８（ｂｍ，１Ｈ）；８.７１（ｂｍ，１Ｈ）；８.０４（ｂｓ，１Ｈ）；７.７３（ｂｓ，２Ｈ）；６.９５（ｍ，２Ｈ）；６.６５（ｄｔ，１Ｈ）；５.８４（ｑ，１Ｈ）；４.４５（ｍ，１Ｈ）；３.９８（ｂｍ，１Ｈ）；３.５９（ｍ，１Ｈ）；２.９１（ｍ，１Ｈ）；２.７８（ｍ，１Ｈ）；２.３９（ｓ，３Ｈ）；２.１８（ｓ，３Ｈ）；２.２（ｂｍ，１Ｈ）；２.０９（ｍ，１Ｈ）；２.０（ｍ，１Ｈ）；１.６３（ｍ，１Ｈ）；１.４７（ｄ，３Ｈ）；０.８３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０２０１】
実施例４１
４−シクロプロピルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸［１−（Ｒ）−３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（ジアステレオマーＢ）
実施例３９ｂ（２.７ｍｇ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下０℃で塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０.００５４ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をペンタン（２ｘ１ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物黄色固体（２.０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ８.８１（ｂｓ，２Ｈ）；７.８９（ｂｓ，１Ｈ）；７.５２（ｂｓ，２Ｈ）；７.０９（ｍ，１Ｈ）；６.８９（ｂｄ，１Ｈ）；６.７１（ｂｍ，１Ｈ）；５.６２（ｂｑ，１Ｈ）；４.２９（ｂｄ，１Ｈ）；３.４５（ｂｍ，１Ｈ）；３.０（ｂｄ，１Ｈ）；２.９−２.４（ｂｍ，２Ｈ）；２.８５（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｂｍ，１Ｈ）；２.１３（ｍ，１Ｈ）；１.８８（ｂｑ，１Ｈ）；１.７９（ｍ，１Ｈ）；１.３８（ｂｄ，３Ｈ）；０.８５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０２０２】
実施例４２
４−シクロプロピルメチルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジトリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（ジアステレオマーＢ）
シクロプロピルメチルアミン（７０ｍｇ）およびシアノホウ水素化ナトリウムポリマー結合物（１７５ｍｇ）を中間体１８（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（１.３５ｍＬ）および氷酢酸（０.１５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間振盪した。ついで樹脂を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）で洗浄し、ついでホワットマンフィルター管で濾過した。有機層をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、アルデヒドポリマー結合物（８９０ｍｇ）を添加し、その懸濁液を室温で１０時間振盪した。ついで樹脂を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−テルラ  Ｃ−１８  ３０ｘ１.９ｃｍ；移動相：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル  １６分で５０：５０から１０：９０に；流速＝７ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ）を介して精製した。そうして、標記化合物を得た（４４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９０（ｓ，１Ｈ）；７.５４（ｂｓ，２Ｈ）；７.０５（ｂｔ，１Ｈ）；６.８８（ｂｄ，１Ｈ）；６.７１（ｂｔ，１Ｈ）；４.７１（ｂｓ，１Ｈ）；４.２１（ｂｓ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.０８（ｓ，３Ｈ）；２.６３（ｂｓ，２Ｈ）；２.５−１.２（ｍ，２Ｈ）；２.４０（ｍ，２Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.０６（ｂｓ，１Ｈ）；１.８３（ｄ，１Ｈ）；１.３９（ｂｄ，１Ｈ）；０.８４（ｍ，１Ｈ）；０.３７（ｍ，２Ｈ）；０.０８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−テルラ  Ｃ−１８  ２５ｘ０.４６ｃｍ；移動相：１０ｍＮ  酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル  １２分で５０：５０から１０：９０に；流速＝０．８ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：８.０分間。
【０２０３】
実施例４３
４−シクロプロピルメチルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジトリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（４３ａ；ジアステレオマー１）
および
４−シクロプロピルメチルアミノ−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジトリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（４３ｂ；ジアステレオマー２）
実施例４２（４０ｍｇ）をＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＤ  ２５ｘ２.０ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８５：１５；流速＝７ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ）に付して精製し：
１．実施例４３ａ（１６ｍｇ；保持時間：１２.２分間）
２．実施例４３ｂ（１６ｍｇ；保持時間：１５分間）を得た。
【０２０４】
実施例４３ａ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９０（ｓ，１Ｈ）；７.５４（ｂｓ，２Ｈ）；７.０５（ｂｔ，１Ｈ）；６.８８（ｂｄ，１Ｈ）；６.７１（ｂｔ，１Ｈ）；４.７１（ｂｓ，１Ｈ）；４.２１（ｂｓ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.０８（ｓ，３Ｈ）；２.６３（ｂｓ，２Ｈ）；２.５−１.２（ｍ，２Ｈ）；２.４０（ｍ，２Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.０６（ｂｓ，１Ｈ）；１.８３（ｄ，１Ｈ）；１.３９（ｂｄ，１Ｈ）；０.８４（ｍ，１Ｈ）；０.３７（ｍ，２Ｈ）；０.０８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラム：キラルパックＡＤ  ２５ｘ０.４６ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９０：１０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：５.４分間。
【０２０５】
実施例４３ｂ：
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９０（ｓ，１Ｈ）；７.５４（ｂｓ，２Ｈ）；７.０５（ｂｔ，１Ｈ）；６.８８（ｂｄ，１Ｈ）；６.７１（ｂｔ，１Ｈ）；４.７１（ｂｓ，１Ｈ）；４.２１（ｂｓ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.０８（ｓ，３Ｈ）；２.６３（ｂｓ，２Ｈ）；２.５−１.２（ｍ，２Ｈ）；２.４０（ｍ，２Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.０６（ｂｓ，１Ｈ）；１.８３（ｄ，１Ｈ）；１.３９（ｂｄ，１Ｈ）；０.８４（ｍ，１Ｈ）；０.３７（ｍ，２Ｈ）；０.０８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラム：キラルパックＡＤ  ２５ｘ０.４６ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９０：１０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：７.０分間
【０２０６】
実施例４４
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−モルホリノ−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（ジアステレオマーＢ）
モルホリン（８５ｍｇ）およびシアノホウ水素化ナトリウムポリマー結合物（１７５ｍｇ、４.２ミリモル／ｇ）を中間体１８（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（１.３５ｍＬ）および氷酢酸（０.１５ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間振盪した。ついで樹脂を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）で洗浄し、ホワットマンフィルター管で濾過した。有機層をＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、イソシアナートポリマー結合物（１.２２ｍｇ、２.０ミリモル／ｇ）を加え、その懸濁液を室温で１０時間振盪した。ついで、樹脂を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣（８５ｍｇ）をＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−テルラ  Ｃ−１８  ３０ｘ１.９ｃｍ；移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル  １４分にて５０：５０から１０：９０に；流速＝７ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ）に付して精製し、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
【０２０７】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，２Ｈ）；７.０７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄ，１Ｈ）；６.７４（ｔｄ，１Ｈ）；４.７４（ｂｍ，１Ｈ）；４.２４（ｂｍ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.６（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｓ，３Ｈ）；２.９２（ｂｓ，１Ｈ）；２.５（ｍ，４Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−テルラ  Ｃ−１８  ２５ｘ０.４６ｃｍ；移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル  １２分にて５０：５０から１０：９０に；流速＝０．８ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：１１.９分間。
【０２０８】
実施例４５
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−モルホリノ−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（４５ａ；ジアステレオマー１）
および
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−モルホリノ−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（４５ｂ；ジアステレオマー２）
【０２０９】
実施例４４（３８ｍｇ）をＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＤ  ２５ｘ２.０ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８０：２０；流速＝７ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ）に付して精製し：
１．実施例４５ａ（１３ｍｇ、保持時間：１３.５分間）
２．実施例４５ｂ（１３ｍｇ、保持時間：１６.１分間）を得た。
【０２１０】
実施例４５ａ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，２Ｈ）；７.０７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄ，１Ｈ）；６.７４（ｔｄ，１Ｈ）；４.７４（ｂｍ，１Ｈ）；４.２４（ｂｍ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.６（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｓ，３Ｈ）；２.９２（ｂｓ，１Ｈ）；２.５（ｍ，４Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラム：キラルパックＡＤ  ２５ｘ０.４６ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８０／２０；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：４.９分間。
【０２１１】
実施例４５ｂ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，２Ｈ）；７.０７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄ，１Ｈ）；６.７４（ｔｄ，１Ｈ）；４.７４（ｂｍ，１Ｈ）；４.２４（ｂｍ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.６（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｓ，３Ｈ）；２.９２（ｂｓ，１Ｈ）；２.５（ｍ，４Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラム：キラルパックＡＤ  ２５ｘ０.４６ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８０／２０；流速：１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：６.０分間。
【０２１２】
実施例４６
４−（４−アセチルピペラジニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（ジアステレオマーＢ）
Ｎ−アセチルピペラジン（１２６ｍｇ）およびシアノホウ水素化ナトリウムポリマー結合物（１７５ｍｇ）を中間体１８（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（１.３５ｍＬ）および氷酢酸（０.１５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間振盪した。ついで、樹脂を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）で洗浄し、ついでホワットマンフィルター管で濾過した。有機層をＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、イソシアナートポリマー結合物（１.２２ｍｇ）を添加し、その懸濁液を室温で１０時間振盪した。ついで樹脂を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣（９２ｍｇ）をＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−テルラ  Ｃ−１８  ３０ｘ１.９ｃｍ；移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル  １２分にて５０／５０から１０／９０に；流速＝７ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ）に付して精製し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，２Ｈ）；７.０７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄ，１Ｈ）；６.７４（ｔｄ，１Ｈ）；４.７４（ｂｍ，１Ｈ）；４.２４（ｂｍ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.６（ｍ，４Ｈ）；３.５−３.２（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｓ，３Ｈ）；２.９２（ｂｓ，１Ｈ）；２.６−２.３６（ｍ，４Ｈ）；２.５（ｍ，４Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−テルラ  Ｃ−１８  ２５ｘ０.４８ｃｍ；移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル  １２分にて５０／５０から１０／９０に；流速＝０．８ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間：９.７分間。
【０２１３】
実施例４７
４−（４−アセチルピペラジノ）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジトリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（４７ａ；ジアステレオマー１）
および
４−（４−アセチルピペラジノ）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３,５−ジトリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド（４７ａ − ジアステレオマー２）
【０２１４】
実施例４６（４５ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：キラルセルＯＤ  ２５ｘ２.０ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８０／２０；流速：７ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ）に付して精製し：
１．実施例４７ａ（１８ｍｇ；保持時間：１９.７分間）
２．実施例４７ｂ（１７ｍｇ；保持時間：３１.１分間）
【０２１５】
実施例４７ａ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，２Ｈ）；７.０７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄ，１Ｈ）；６.７４（ｔｄ，１Ｈ）；４.７４（ｂｍ，１Ｈ）；４.２４（ｂｍ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.６（ｍ，４Ｈ）；３.５−３.２（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｓ，３Ｈ）；２.９２（ｂｓ，１Ｈ）；２.６−２.３６（ｍ，４Ｈ）；２.５（ｍ，４Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムキラルセルＯＤ  ２５ｘ０.４６ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８０／２０；流速：１ｍＬ／分；λ２２５ｎｍ；保持時間 ７.２分間。
【０２１６】
実施例４７ｂ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）  ７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，２Ｈ）；７.０７（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｄ，１Ｈ）；６.７４（ｔｄ，１Ｈ）；４.７４（ｂｍ，１Ｈ）；４.２４（ｂｍ，２Ｈ）；４.１（ｂｓ，１Ｈ）；３.６（ｍ，４Ｈ）；３.５−３.２（ｍ，４Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｓ，３Ｈ）；２.９２（ｂｓ，１Ｈ）；２.６−２.３６（ｍ，４Ｈ）；２.５（ｍ，４Ｈ）；２.２７（ｓ，３Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムキラルセルＯＤ  ２５ｘ０.４６ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８０／２０；流速：１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間 １１.７分間。
【０２１７】
薬学的実施例
Ａ．錠剤
活性成分                                  １０．０ｍｇ
ＰＶＰ                                      ９ｍｇ
微結晶セルロース                        ２６６ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム                １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３ｍｇ
活性成分                                  ５０ｍｇ
ＰＶＰ                                      ９ｍｇ
微結晶セルロース                        ２２６ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム                １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３ｍｇ
活性成分を他の成分とブレンドする。そのブレンドを適当なパンチを用いて圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤は一般的技法およびコーティング剤を用いてコーティングしてもよい。
【０２１８】
Ｂ．カプセル剤
活性成分                                  ２５．０ｍｇ
（１−１００ｍｇ）
微結晶セルロース                          適量
活性成分を微結晶セルロースとブレンドし、ついで適当なカプセルに充填する。
【０２１９】
Ｃ．注射液
活性成分                                              ２−２０ｍｇ／ｍｌ
注射に適するｐＨ３．５（３．０−４．０）の緩衝液      １０ｍＬまで適量
（例えば、注射用滅菌水中クエン酸塩緩衝液またはＮａＣｌ  ０．９％）
【０２２０】
処方剤はガラスまたはプラスチック製バイアルまたはアンプルに包装することができる。処方剤は、例えば、Ｄ５Ｗまたは０．９％ＮａＣｌで希釈した後、ボーラス注射または注入により投与することができる。
【０２２１】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜にて発現された組換えヒトＮＫ１受容体から化合物が［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）と取って代わる能力をインビトロにて測定するＮＫ１受容体結合アフィニティ法を用いて、本発明の化合物のＮＫ１受容体に対するアフィニティを測定した。そのアフィニティ値（ｐＫｉ）は、取って代わられるリガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数として表される。
本発明の代表的化合物で少なくとも２回測定して得られたｐＫｉ値の平均値は８．２４と１０．２１の範囲内にある。
【国際調査報告】
2005522436.tif 000020
2005522436.tif 000021
2005522436.tif 000022
2005522436.tif 000023
2005522436.tif 000024
2005522436.tif 000025