(57)【要約】【課題】  一般式（１）で表される化合物群が、優れたＨＤＡＣ阻害作用、遺伝子治療促進作用更には癌細胞増殖抑制作用を提供する。【解決手段】  一般式（１）【化１】2005522492.tif 000353〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；  Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；  Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；  Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；  ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とするヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
2005522492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005522492.tif 000341
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とするヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項１記載の阻害剤。
【請求項３】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項１記載の阻害剤。
【請求項４】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項３記載の阻害剤。
【請求項５】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項１記載の阻害剤。
【請求項６】
一般式（１）
【化２】
2005522492.tif 000342
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする癌治療薬。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項６記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項６記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項６記載の医薬。
【請求項１１】
一般式（１）
【化３】
2005522492.tif 000343
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする遺伝子治療促進薬。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項１１記載の促進薬。
【請求項１３】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項１１記載の促進薬。
【請求項１４】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項１３記載の促進薬。
【請求項１５】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項１１記載の促進薬。
【請求項１６】
一般式（１）
【化４】
2005522492.tif 000344
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤組成物。
【請求項１７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項１６記載の組成物。
【請求項２１】
一般式（１）
【化５】
2005522492.tif 000345
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する癌治療薬組成物。
【請求項２２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項２１記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項２１記載の組成物。
【請求項２６】
一般式（１）
【化６】
2005522492.tif 000346
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する遺伝子治療促進組成物。
【請求項２７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項２６記載の組成物。
【請求項２９】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項２６記載の組成物。
【請求項３１】
一般式（１）
【化７】
2005522492.tif 000347
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物のヒストンデアセチラーゼ阻害剤製造のための使用。
【請求項３２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項３１記載の使用。
【請求項３６】
一般式（１）
【化８】
2005522492.tif 000348
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の癌治療薬製造のための使用。
【請求項３７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項３６記載の使用。
【請求項３９】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項３８記載の使用。
【請求項４０】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項３６記載の使用。
【請求項４１】
一般式（１）
【化９】
2005522492.tif 000349
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の遺伝子治療促進薬の製造のための使用。
【請求項４２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項４１記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項４１記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項４１記載の使用。
【請求項４６】
一般式（１）
【化１０】
2005522492.tif 000350
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とするヒストンデアセチラーゼの阻害方法。
【請求項４７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
一般式（１）
【化１１】
2005522492.tif 000351
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする癌の処置方法。
【請求項５２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項５１記載の方法。
【請求項５６】
一般式（１）
【化１２】
2005522492.tif 000352
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする遺伝子治療の促進方法。
【請求項５７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基を有する−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
有効成分が、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項５６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は副作用の少ない癌治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリコスタチンＡ（以下、ＴＳＡ）は、１９７６年辻らにより放線菌由来の抗真菌抗生物質として発見されたものである（非特許文献１）。その後吉田らにより、ＴＳＡが赤芽球性白血病細胞の強力な分化誘導（非特許文献２）及び細胞周期のＧ１、Ｇ２期を阻害することが示され（非特許文献３）、それらの作用がヒストンデアセチラーゼ（以下、ＨＤＡＣ）の阻害によることが明らかとなった（非特許文献４）。ＴＳＡによるＨＤＡＣ阻害作用の機序として、ＴＳＡ構造上のヒドロキサム酸が、ＨＤＡＣの活性中心のアミノ酸と金属亜鉛を介した錯体を形成して安定することが示唆された（非特許文献５）。
【０００３】
ＨＤＡＣが阻害されると細胞内のヒストンは高アセチル化状態になり、遺伝子発現が誘導されるが、影響を受ける遺伝子には癌に関係する重要なものが多く、多くのＨＤＡＣ阻害剤が抗癌剤として研究されている。それらの作用として増殖抑制、分化促進、アポトーシス誘導、ｐ２１発現上昇、ＭＨＣ発現上昇等が知られている。更に、その遺伝子発現増強作用に着目し、遺伝子治療における導入遺伝子の有効性を高めることが期待されている（非特許文献６、７、特許文献１等）。
【０００４】
ＨＤＡＣ阻害剤、特にＴＳＡの抗癌作用としては、培養胃癌細胞あるいは口腔癌細胞に対する増殖抑制（非特許文献８）、ラット乳癌モデルに対する制癌作用（非特許文献９）、培養肝癌細胞に対する増殖抑制並びにアポトーシス誘導作用（非特許文献１０）等が報告されている。
このように癌の治療薬、あるいは遺伝子治療の促進薬として期待されるＨＤＡＣ阻害剤の研究は、ＨＤＡＣの基質であるアセチルリジンのアナログとして合成することを中心に進められてきた。すなわちヒドロキサム酸やエポキシケトンなどの亜鉛と相互作用する官能基、並びに芳香族や環状ペプチドからなるキャップ部位を有するものが多数合成・検討されてきた。また、上記アナログ構造を有しないペプチド化合物としては、ＦＫ２２８等が合成・検討されてきた（非特許文献１１）。
しかしこれまで、非ペプチド化合物で、且つ上記アセチルリジンのアナログというコンセプト以外のＨＤＡＣ阻害剤についてはあまり知られていない。
従って、本発明は、非ペプチド且つ基質アナログ以外の新規なＨＤＡＣ阻害物質、及びこれを用いた副作用の少ない癌の処置方法を提供することを目的とする。
【非特許文献１】J. Antibiot.(Tokyo), 1976 29(1):1-6
【非特許文献２】Cancer Res., 1987 47(14):3688-91
【非特許文献３】Exp. Cell. Res., 1988 177(1):122-31
【非特許文献４】J. Biol. Chem., 1990 265(28):17174-9
【非特許文献５】Nature, 1999 401(6749):188-93
【非特許文献６】血液・腫瘍科, 2001 42(5):416-22
【非特許文献７】遺伝子医学, 2002 6(1):10-14、
【特許文献１】特開２０００−２５６３９７
【非特許文献８】Int. J. Cancer, 2000 88(6):992-7
【非特許文献９】Clin. Cancer Res., 2001 7(4):971-6
【非特許文献１０】J. Hepatol., 2002 36(2):233-40
【非特許文献１１】血液・腫瘍科, 2001 42(5):416-22
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本発明者らは、培養細胞系を用いてＨＤＡＣに影響を及ぼす物質を探索してきた結果、全く意外にも後記一般式（１）で表される化合物群が、優れたＨＤＡＣ阻害作用、遺伝子治療促進作用更には癌細胞増殖抑制作用を有し、癌治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化１】
2005522492.tif 000003
【０００８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療薬を提供するものである。
【０００９】
また本発明は、上記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とするＨＤＡＣ阻害方法を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする遺伝子治療の促進方法を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする癌治療薬及びＨＤＡＣ阻害剤を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物の癌治療薬及びＨＤＡＣ阻害剤製造のための使用を提供するものである。
更にまた本発明は、上記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する癌治療薬組成物及びＨＤＡＣ阻害剤組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、副作用の少ない癌の治療方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
一般式（１）中、Ｒ1〜Ｒ3で示されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。
Ｒ1〜Ｒ4で示されるアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ8の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ8−直鎖又は分岐鎖アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等、Ｃ3−Ｃ8−環状アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。このうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等のＣ1−Ｃ6−アルキル基が特に好ましい。
Ｒ1〜Ｒ3で示されるハロゲン置換アルキル基としては、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ1−Ｃ8−アルキル基が挙げられ、このうちトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等の１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ1−Ｃ6アルキル基が特に好ましい。
【００１２】
アルコキシ基としてはＣ1−Ｃ8の直鎖、分岐鎖又は環状のアルコキシ基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ8−直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロヘキシルエチルオキシ基等が挙げられる。このうち、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等のＣ1−Ｃ6−アルコキシ基が特に好ましい。
【００１３】
アルキルチオ基としてはＣ1−Ｃ8−アルキルチオ基が挙げられ、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等のＣ1−Ｃ6−アルキルチオ基が好ましい。
アルコキシカルボニル基としてはＣ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル基が挙げられ、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル基が好ましい。
アルカノイル基としては、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル基が挙げられ、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ1−Ｃ4−アルカノイル基が好ましい。
Ｒ4で示されるアルケニル基としては、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基が挙げられ、例えば２−プロペニル基、３−ブテニル基等のＣ3−Ｃ6−アルケニル基が好ましい。アルキニル基としては、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基が挙げられ、例えば２−プロピニル基、３−ブチニル基等のＣ3−Ｃ6−アルキニル基が好ましい。
Ｒ4で示されるアリール基としてはＣ6−Ｃ14−アリール基が挙げられ、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、インデニル基、インダニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基等が好ましい。
Ｒ4で示されるヘテロアリール基としては窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基が挙げられ、例えばイミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等が好ましい。Ｒ4で示されるアラルキル基としては、Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基が挙げられ、例えばベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等のフェニルＣ1−Ｃ6−アルキル基又はナフチルＣ1−Ｃ6−アルキル基等が挙げられる。Ｒ4で示されるヘテロアラルキル基としては、窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基が挙げられ、例えばイミダゾリルＣ1−Ｃ6−アルキル基、ピリジルＣ1−Ｃ6−アルキル基、ピリミジニルＣ1−Ｃ6−アルキル基等が挙げられる。
【００１４】
これらのアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基に置換し得る基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の基又は原子が挙げられる。ここでアルキル基、アルコキシ基及びアルキルチオ基としては、前記Ｒ1〜Ｒ3で説明したものと同じものが挙げられる。アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基のアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ3−アルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が挙げられる。ハロゲン置換アルコキシ基としては、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ1−Ｃ8アルコキシ基、特に、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ1−Ｃ4アルコキシ基が好ましい。アルキレンジオキシ基としては、Ｃ1−Ｃ3アルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基が挙げられる。
ＸとしてはＮＲ4が好ましく、更にＲ4が、Ｃ1−Ｃ8アルキル基、置換又は非置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、あるいは１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である場合が好ましい。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれフェニル基の３、４及び５位に結合しているのが好ましい。このとき、Ｒ1及びＲ3（すなわち、フェニル基上の３位及び５位）は、アルコキシ基又はハロゲン原子が特に好ましい。また、Ｒ2（すなわち、フェニル基上の４位）は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基が好ましい。
ｌは０又は１を示すが、１がより好ましい。
Ｗ1はＮが好ましい。またＷ2はＮが好ましい。
式（１）の化合物のうち、ＸがＮＲ4であり、Ｒ4がＣ1−Ｃ8アルキル基、置換又は非置換Ｃ6−Ｃ14アリール基、１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、あるいは１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である化合物が好ましい。更に、Ｒ4は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１又は２個の基又は原子が置換していてもよいフェニル又はピリジル基、あるいはＣ1−Ｃ8アルキル基が特に好ましい。
【００１６】
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物（１）は、次に示すＡ法〜Ｌ法に従って製造することができる。
【００１７】
【化２】
2005522492.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示し、Ｗ3はＷ1又はＷ2と同じ意味を示し、Ｂはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）
化合物（２）とＮ−（２−ニトロ）ベンゼンスルホニルアミン誘導体（３）とを反応させ、化合物（４）が得られる。この化合物（４）を炭酸カリウム等の塩基存在下、チオフェノールで処理し、２−ニトロベンゼンスルホニル基を除去し、アミン体（５）を得る。また、Ｒ4＝Ｈの場合は、化合物（２）をフタルイミドカリウムと反応させ、フタルイミド誘導体（６）に導き、次いてヒドラジンで処理することでも対応するアミン体（５）を得ることができる。
一方、化合物（２）をイソニペコチン酸エチルエステル（７）と炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて一夜反応させることにより化合物（８）が得られる。更に、化合物（８）を通常のアルカリ加水分解によりカルボン酸体（９）が得られる。
カルボン酸体（９）とアミン体（５）とを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）等の脱水縮合剤を用い、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて１２時間反応させることにより目的物（１Ａ）が得られる。
【００１９】
【化３】
2005522492.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｂ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示し、Ｊはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基等の保護基を示す。）
反応式中、「Ｗ2→Ｗ1」は、化合物（２）におけるＷ2をＷ1に変更した化合物を用いることを意味する。以下の反応式についても同様である。
アミノ基を保護した４−ヒドロキシピペリジン体（１０） と化合物（２）とを水素化ナトリウム及びヨウ化カリウム存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて２日間反応させることにより化合物（１１）が得られる。化合物（１１）の保護基を既知の方法で除去し、化合物（１２）を得た後、化合物（１２）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、目的物（１Ｂ）が得られる。
【００２１】
【化４】
2005522492.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｂ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示す。）
イソニペコタミド（１３）と化合物（２）とを炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（１４）が得られる。、化合物（１４）をホフマン転位反応に付すことにより、アミン体 （１５）が得られる。
一方、化合物（１４）をエタノール中、ホフマン転位反応に付すことにより、カルバメート体（１６）が得られる。化合物（１６）を水素化リチウムアルミニウム等を用いる還元反応に付すことにより、メチルアミン体（１７）が得られる。
カルボン酸体（１８）とアミン体（１５）又はメチルアミン体（１７）とを合成法Ａの縮合反応と同様に反応することにより目的物（１Ｃ）が得られる。
【００２３】
【化５】
2005522492.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｂ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を示す。）
前記のアミン体（１５）と２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１９）とを既知の方法で反応させ、化合物（２０）が得られる。化合物（２０）に化合物（２）を炭酸カリウム等塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（２１）が得られ、化合物（２１）のベンゼンスルホニル基を合成法Ａにおける化合物（４）の場合と同様に除去することで、目的物（Ｒ4＝Ｈ）（１Ｄ）が得られる。化合物（１Ｄ）をＲ4−Bと炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間より数日間、好ましくは８０℃にて１２時間反応させることにより、目的物（１Ｄ′）が得られる。
一方、前出のメチルアミン体（１７）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃より還流温度にて数時間より数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、目的物（Ｒ4＝Ｍｅ）（１Ｄ″）が得られる。
【００２５】
【化６】
2005522492.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基等を示す。）
環上のアミノ基を保護したアミノピペリジン誘導体（２２）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（２３）が得られる。化合物（２３）に、Ｒ4−Bを炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは８０℃にて１２時間反応させることにより、化合物（２４）が得られる。化合物（２４）の保護基を除去し、化合物（２）と、炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間より数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（１Ｅ）が得られる。
【００２７】
【化７】
2005522492.tif 000009
【００２８】
（式中、Ｂ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を示す。）
４−ピペリドン  エチレン  ケタール（２６）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（２７）を得、このものを酸によって脱ケタールすることにより、ケトン体（２８）が得られる。
一方、４−ピペリドン （２９）に化合物（２）を炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることによっても、化合物（２８）が得られる。化合物（２８）を用い、以下の二つの合成法で、アミン化合物（３０）が得られる。
【００２９】
合成法１：化合物（２８）をトルエン又はベンゼン中、モレキュラシーブス存在下、アミン化合物R4−NH2と０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは還流温度にて１２時間反応させた後、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤と０℃から還流温度にて数分から数日間、好ましくは室温にて1時間反応させることにより、アミン化合物（３０）が得られる。
合成法２：化合物（２８）とアミン化合物R4−NH2とをジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール等の溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、０℃から還流温度にて数分から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、アミン化合物（３０）が得られる。
化合物（３０）と化合物（２）とをアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて4時間反応させることにより、目的物（１Ｆ）が得られる。
【００３０】
【化８】
2005522492.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を示す。）
アミノ基を保護した４−ピペリドン誘導体 （３１）とアミン化合物R4−NH2とを、合成法Ｆにおける化合物（３０）の合成と同様に反応を行なうことにより、化合物（３２）が得られる。化合物（３２）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて4時間反応させることにより、化合物（３３）が得られる。化合物（３３）の保護基を除去し、化合物（３４）を得た後、化合物（２）と炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応することにより、目的物（１Ｇ）が得られる。
【００３２】
【化９】
2005522492.tif 000011
【００３３】
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示す。）
環上のアミノ基を保護した３−アミノピロリジン誘導体（３５）に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１９）を通常の条件で反応し、ベンゼンスルホニル誘導体（３６）が得られる。化合物（３６）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて4時間反応させることにより、化合物（３７）が得られる。化合物（３７）のアミノ基の保護基を除去し、化合物（３８）を得た後、化合物（２）と炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（３９）が得られる。化合物（３９）を合成法Aの化合物（５）の合成の場合と同様に反応することにより、目的物（１Ｈ）が得られる。
【００３４】
【化１０】
2005522492.tif 000012
【００３５】
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基等を示す。）
化合物（３６）とＲ4−Bとを炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から還流温度にて、数時間から数日間、好ましくは８０℃にて１２時間反応することにより、化合物（４０）が得られる。化合物（４０）のアミノ基の保護基を除去し、化合物（４１）を得、このものに化合物（２）を炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて4時間反応させることにより化合物（４２）が得られる。化合物（４２）を合成法Aにおける化合物（５）の合成の場合と同様に反応することにより、化合物（４３）が得られる。化合物（４３）に化合物（２）を炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて4時間反応させることにより、目的物（１Ｉ）が得られる。
【００３６】
【化１１】
2005522492.tif 000013
【００３７】
（式中、Ｘ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ3、ｌ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
メトキシ体（１J）にヨウ化トリメチルシランをトルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、−２５℃から還流温度にて数分間から数日間、好ましくは０℃にて２時間反応さることにより目的物（１Ｊ’）が得られる。
【００３８】
【化１２】
2005522492.tif 000014
【００３９】
（式中Ｂ、Ｊ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、あるいはヘテロアリール基を示す。）
合成法Ｇで述べた化合物（３２）と化合物（１８）とを合成法Ａにおける化合物（１Ａ）の合成と同様な条件で反応することで、化合物（４４）が得られる。化合物（４４）の保護基を除去し、化合物（４５）とした後、このものと化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃より還流温度にて数時間より数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより目的物（１Ｋ）が得られる。
【００４０】
【化１３】
2005522492.tif 000015
【００４１】
（式中Ｂ、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示す。）
合成法Ｇに従って合成されたＸがアルキルチオフェニルアミノ基である化合物（３４）を既知の方法に従い、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等の酸化剤と反応することで、アルキルスルホキシド誘導体（４６）が得られる。化合物（４６）と化合物（２）とを炭酸カリウム等塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度において、数時間から数日間、好ましくは７０℃にて、一夜反応することにより、目的の化合物（１Ｌ）が得られる。
【００４２】
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
また、化合物（１）が不斉炭素を有する場合は、本発明は何れの立体配置からなる異性体をも包含する。
これらの化合物（１）は、後記実施例に示すようにヒト細胞において、ＨＤＡＣ阻害作用をもつＴＳＡとほぼ同様の遺伝子発現プロファイルを有する。また、ヒト培養癌細胞において優れた増殖抑制作用を示す。従って、これらの化合物（１）は遺伝子治療促進薬及び癌治療薬として有用である。
本発明の癌治療薬は、前記化合物（１）、その塩又はその水和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態に適した組成物は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００４３】
経口用固形製剤を調製する場合は、前記化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、前記化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、前記化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、前記化合物（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、前記化合物（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【００４４】
かくして得られる本発明の癌治療薬は、種々の癌、例えば下垂体腺腫、聴神経鞘腫、神経膠腫、脳腫瘍等の脳・神経・眼の癌、口腔癌（舌癌、口腔底癌、歯肉癌、頬粘膜癌、硬口蓋癌）、咽頭癌（上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）、喉頭癌（声門癌、声門上癌、声門下癌）、上顎癌、甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌、髄様癌、未分化癌、悪性リンパ腫）、唾液腺癌（耳下腺癌、顎下腺癌、舌下腺癌）等の頭頸部の癌、胸腺腫、乳癌、肺癌、中皮腫等の胸部の癌、胃癌、食道癌、大腸癌等の消化器の癌、肝細胞癌、胆管癌、膵臓癌、胆のう癌、膵内分泌腫瘍等の肝臓・胆嚢・膵臓の癌、陰茎癌、精巣腫瘍、腎盂・尿管癌、前立腺癌、腎細胞癌、膀胱癌等の泌尿器の癌、外陰癌、子宮癌、子宮頚部癌、子宮体部癌（子宮内膜癌）、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、乳癌、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍等の婦人科の癌、悪性黒色腫（メラノーマ）、菌状息肉症、皮膚癌等の皮膚の癌、悪性骨腫瘍（骨肉腫、傍骨性骨肉腫、骨膜性骨肉腫、悪性線維性組織球種、脊索腫、ユーイング肉腫、アダマンチノーマ、軟骨肉腫）、悪性軟部腫瘍（悪性線維性組織球種、脂肪肉腫、滑膜肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管外皮腫、リンパ管肉腫、神経肉腫、悪性神経上皮腫、軟部ユーイング肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、明細胞肉腫）等の骨・筋肉の癌、悪性リンパ腫、悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫（形質細胞性腫瘍）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人T細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性疾患等の血液・リンパ性の癌、褐色細胞腫、膵内分泌腫瘍、副甲状腺癌、副腎癌等の内分泌の癌、軟部肉腫、脳腫瘍、網膜芽細胞種、ウィルムス腫瘍等の小児癌、その他原発不明癌等の治療に有用である。
本発明の癌治療薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して前記化合物（１）として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００４５】
実施例１
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４６】
参考例１
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
【００４７】
【化１４】
2005522492.tif 000016
【００４８】
トルエン（２００ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合溶媒に３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２０．１０ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（１８．５６ｇ）を懸濁し、２Ｍ炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加えた。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７８ｇ）を懸濁液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下９０℃で一夜攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物を得た。
収量：２７．９９ｇ（８８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ3）δ：１．４５(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ）．
【００４９】
参考例２
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【００５０】
【化１５】
2005522492.tif 000017
【００５１】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（２４．５７ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２．９４ｇ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、少量の水と硫酸ナトリウムとを反応液に加え、生じた不溶物をセライトろ去した。ろ液を減圧濃縮し、粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、目的物を得た。
収量：１７．５３ｇ（８２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【００５２】
参考例３
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【００５３】
【化１６】
2005522492.tif 000018
【００５４】
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１９．１８ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩化チオニル（１０．２ｍＬ）を加えた。０℃にて３０分間、更に室温にて４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡黄色結晶性粉末として標記化合物を得た。
収量：１８．２４ｇ（８９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＤｌ3）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【００５５】
参考例４
Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］フタルイミドの合成：
【００５６】
【化１７】
2005522492.tif 000019
【００５７】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８８１ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、続いてフタルイミドカリウム（５５６ｍｇ）を加えた。混合物を室温にて一夜攪拌し、水を加えた。有機層を分離後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮後、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１．１６ｇ（９６％）
【００５８】
参考例５
４−アミノメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【００５９】
【化１８】
2005522492.tif 000020
【００６０】
Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］フタルイミド（１．１６ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン１水和物（１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し目的物を淡黄色油状物として得た。
収量：４１８ｍｇ（５３％）
【００６１】
参考例６
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成：
【００６２】
【化１９】
2005522492.tif 000021
【００６３】
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５１４ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（９６９ｍｇ）、炭酸カリウム（４５２ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムと水を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、続いてクロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を白色プリズム晶として得た。
収量：１．２０ｇ（８８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７２−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【００６４】
参考例７
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【００６５】
【化２０】
2005522492.tif 000022
【００６６】
１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７６０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌後、減圧下エタノールを溜去し、残渣に水２０ｍＬを加えた。５％硫酸水素カリウム水を徐々に溶液に滴下し、ｐＨを７にした。析出した結晶をろ取し、このものはこれ以上の精製を行わず、次のステップに用いた。
収量：７７９ｍｇ（１００％）
【００６７】
実施例１
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノカルボニル］ピペリジン・マレイン酸塩の合成：
【００６８】
【化２１】
2005522492.tif 000023
【００６９】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボン酸（９７ｍｇ）と４−アミノメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６８ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）を加えた。混合物を室温にて１２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１〜２０：１）で精製し、標記化合物を遊離塩基として得た。このものをメタノールに溶解後、マレイン酸を加えてマレイン酸塩とした。
収量：９３ｍｇ（４９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，マレイン酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８７−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【００７０】
参考例８
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジンの合成：
【００７１】
【化２２】
2005522492.tif 000024
【００７２】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁液；２２２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．３７ｇ）とヨウ化カリウム（７５５ｍｇ）を加えて７０℃で一夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量２１３ｍｇ（１０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６３（ｂｒ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【００７３】
参考例９
４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジンの合成：
【００７４】
【化２３】
2005522492.tif 000025
【００７５】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジン（２１３ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４０％水酸化カリウム水（１０ｍＬ）を加え１００℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：９３ｍｇ（６０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ，２Ｈ），２．６７−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【００７６】
実施例２
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【００７７】
【化２４】
2005522492.tif 000026
【００７８】
４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジン（７０ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２２ｍｇ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ）とヨウ化カリウム（４０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁し、室温で５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、得られた遊離塩基を常法により３塩酸塩とした。
収量：４２ｍｇ（３９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．５３−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），８．５８−８．６１（ｍ，２Ｈ）
【００７９】
参考例１０
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ピロリジンの合成：
【００８０】
【化２５】
2005522492.tif 000027
【００８１】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（４０４ｍｇ）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４８１ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を淡黄色無定型晶として得た。
収量：５９７ｍｇ（７４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．１２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．４４（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｂｒ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８７−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．１７−８．１９（ｍ，１Ｈ）
【００８２】
参考例１１
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ピロリジンの合成：
【００８３】
【化２６】
2005522492.tif 000028
【００８４】
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ピロリジン（３７１ｍｇ）と炭酸カリウム（１３８ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、ヨウ化メチル（１４１ｍｇ）を加えて６０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮をした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：３６５ｍｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｂｒ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ，１Ｈ）
【００８５】
参考例１２
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ピロリジンの合成：
【００８６】
【化２７】
2005522492.tif 000029
【００８７】
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ピロリジン（３６５ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。減圧濃縮後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮により標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１３５ｍｇ（５０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ，１Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．７Ｈｚ），２．８４−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ），４．４８−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，１Ｈ）
【００８８】
参考例１３
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジンの合成：
【００８９】
【化２８】
2005522492.tif 000030
【００９０】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ピロリジン（１３５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１３９ｍｇ）を実施例２と同様に処理し、標記化合物を黄色無定型晶として得た。
収率：２４７ｍｇ（９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ），２．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【００９１】
参考例１４
（３Ｓ）−３−メチルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジンの合成：
【００９２】
【化２９】
2005522492.tif 000031
【００９３】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン（２４２ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９４ｍｇ）、チオフェノール（７５ｍｇ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し標記化合物を、黄色油状物として得た。
収量：１０４ｍｇ（６４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（ｂｒ，１Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４．５Ｈｚ），２．５０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【００９４】
実施例３
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン・４塩酸塩の合成
【００９５】
【化３０】
2005522492.tif 000032
【００９６】
（３Ｓ）−３−メチルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン（１０４ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８５ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、次いで４塩酸塩に変換することにより標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１５１ｍｇ（６８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．８９−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
【００９７】
参考例１５
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−ピペリジン−４−カルボキサミドの合成：
【００９８】
【化３１】
2005522492.tif 000033
【００９９】
ピペリジン−４−カルボキサミド（３８５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８８１ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を白色針状晶として得た。
収量：１．０１ｇ（８７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），５．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【０１００】
参考例１６
４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０１０１】
【化３２】
2005522492.tif 000034
【０１０２】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−ピペリジン−４−カルボキサミド（１９２ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、[ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼン（３２３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物を３塩酸塩へと変換して、黄色粉末を得た。標記化合物は、これ以上の精製は行わず、次のステップへ用いた。
収量：２０１ｍｇ（１００％）
【０１０３】
参考例１７
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸の合成：
【０１０４】
【化３３】
2005522492.tif 000035
【０１０５】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（３．１７ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶解し、１０％水酸化カリウム（２．４２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に少量の水を加え、ｐＨ７に調整し、析出した白色固体をろ取した。得られた標記化合物はこれ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
収量：２．６０ｇ（９０％）
【０１０６】
実施例４
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−[２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−カルボニルアミノ］ピペリジン・マレイン酸塩の合成：
【０１０７】
【化３４】
2005522492.tif 000036
【０１０８】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸（７２ｍｇ）と４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、次いでマレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１７３ｍｇ（９３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，マレイン酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，１２Ｈ），４．００（ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０１０９】
参考例１８
４−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−ピペリジンの合成：
【０１１０】
【化３５】
2005522492.tif 000037
【０１１１】
４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（４６７ｍｇ）と２−ニトロベンゼンスホニルクロリド（２４４ｍｇ）を参考例１０と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４９４ｍｇ（９１％）
【０１１２】
参考例１９
４−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１１３】
【化３６】
2005522492.tif 000038
【０１１４】
４−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−ピペリジン（４９４ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２６７ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４４３ｍｇ（６１％）
【０１１５】
実施例５
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピペリジン・２フマル酸塩の合成：
【０１１６】
【化３７】
2005522492.tif 000039
４−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（４４３ｍｇ）を参考例１４と同様に処理し、標記化合物を２フマル酸塩として得た。
収量：１０３ｍｇ（２４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，４Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５６（ｍ，２Ｈ）
【０１１７】
参考例２０
４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１１８】
【化３８】
2005522492.tif 000040
【０１１９】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド（５２８ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（８８４ｍｇ）を加えて室温で一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５６６ｍｇ（９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５２（ｂｒ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０１２０】
参考例２１
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１２１】
【化３９】
2005522492.tif 000041
【０１２２】
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃にて、４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（５６６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。混合物を一夜加熱還流し、放冷後飽和塩化アンモニウム水を加えた。発泡が収まってから酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３７９ｍｇ（７８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．１０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１．１Ｈｚ），２．３５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１２３】
参考例２２
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン  エチレン  ケタールの合成：
【０１２４】
【化４０】
2005522492.tif 000042
【０１２５】
４−ピペリドン  エチレン  ケタール（１２．０ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１２．３ｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１９．０ｇ（１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４８（ｂｒ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１２６】
参考例２３
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドンの合成：
【０１２７】
【化４１】
2005522492.tif 000043
【０１２８】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン  エチレン  ケタール（１９．０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一夜攪拌後、２Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１５．０ｇ（７５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１２９】
参考例２４
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドンの合成：
【０１３０】
【化４２】
2005522492.tif 000044
【０１３１】
４−ピペリドン塩酸塩１水和物（３．０７ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．９４ｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３．５５ｇ（９９％）
【０１３２】
参考例２５
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１３３】
【化４３】
2005522492.tif 000045
【０１３４】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．００ｇ）を１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）に溶解し、３０％メチルアミンエタノール溶液（７５０ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。混合物に水を加えて減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：６４０ｍｇ（６２％）
【０１３５】
参考例２６
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
【０１３６】
【化４４】
2005522492.tif 000046
【０１３７】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３．７ｇ）と３−ブロモ安息香酸エチル（４．０２ｇ）を参考例１と同様にして縮合させ、標記化合物を得た。
収量：５．０９ｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
【０１３８】
参考例２７
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸の合成：
【０１３９】
【化４５】
2005522492.tif 000047
【０１４０】
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（１．１９ｇ）を参考例１７と同様に処理して標記化合物を得た。
収量：９８６ｍｇ（９１％）
【０１４１】
実施例６
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０１４２】
【化４６】
2005522492.tif 000048
【０１４３】
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸（１．０３ｇ）と４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１．３２ｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を２塩酸塩として得た。
収量：１．４４ｇ（５７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２塩酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．３４（ｂｒ，３Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，５．１Ｈｚ）
【０１４４】
実施例７
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２フマル酸塩の合成：
【０１４５】
【化４７】
2005522492.tif 000049
【０１４６】
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３５ｍｇ）と３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１０７ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を２フマル酸塩として得た。
収量：１８０ｍｇ（５８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【０１４７】
参考例２８
１−ブロモ−４−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼンの合成：
【０１４８】
【化４８】
2005522492.tif 000050
【０１４９】
４−ブロモ−２，６−ジメトキシアニリン（２３２ｍｇ）の６．０Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）懸濁液にクラッシュした氷を加え、亜硝酸ナトリウム（９７ｍｇ）を水（２．０ｍＬ）に溶解したものを徐々に滴下した。混合物を３０分間氷浴中で攪拌し、塩化銅（４９５ｍｇ）の濃塩酸（２．０ｍＬ）溶液を加えた。室温にて３０分、更に１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２３０ｍｇ（９２％）
【０１５０】
参考例２９
４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸の合成：
【０１５１】
【化４９】
2005522492.tif 000051
【０１５２】
ドライアイス−メタノール浴で冷却した無水ＴＨＦ（２ｍＬ）にアルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウムの１．５７Ｍヘキサン溶液（０．８ｍＬ）滴下し、次いで１−ブロモ−４−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン（１６０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２０分間ドライアイス−メタノール浴中で攪拌し、ホウ酸トリイソプロピル（０．１８ｍＬ）を加え、更に２０分攪拌した。更に室温にて１時間攪拌した。０℃にて、４Ｍ塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、更に０℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標記化合物の白色粉末を得た。
収量：９０ｍｇ（６６％）
【０１５３】
参考例３０
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
【０１５４】
【化５０】
2005522492.tif 000052
【０１５５】
４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（７．４５ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（６．３９ｇ）とを参考例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量；８．５５ｇ（７７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０３（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【０１５６】
参考例３１
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸の合成：
【０１５７】
【化５１】
2005522492.tif 000053
【０１５８】
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（８．５５ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流下３０分間攪拌し、減圧下エタノールを留去し、溶液に１Ｍ塩酸を加え中和した。析出した個体を酢酸エチル−ＴＨＦ（３：１）の混合溶媒に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、標記化合物を得た。
収量：７．２０ｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．０２（ｓ，６Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１５９】
参考例３２
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジンの合成：
【０１６０】
【化５２】
2005522492.tif 000054
【０１６１】
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸（７．２０ｇ）とトリエチルアミン（５．６ｍＬ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロ炭酸エチル（２．８ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後不溶物をろ去した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ）の水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：４．１０ｇ（６０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．０１（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）
【０１６２】
参考例３３
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジンの合成：
【０１６３】
【化５３】
2005522492.tif 000055
【０１６４】
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジン（４．１０ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４．２０ｇ（９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．０２（ｓ，６Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１６５】
参考例３４
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボキサミドの合成：
【０１６６】
【化５４】
2005522492.tif 000056
【０１６７】
ピペリジン−４−カルボキサミド（３０１ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（６００ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７４３ｍｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０１６８】
参考例３５
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの合成：
【０１６９】
【化５５】
2005522492.tif 000057
【０１７０】
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボサミド（７４３ｍｇ）を参考例２０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８８７ｍｇ（１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ），８．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．５Ｈｚ）
【０１７１】
参考例３６
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−メチルアミノピペリジンの合成：
【０１７２】
【化５６】
2005522492.tif 000058
【０１７３】
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（８８７ｍｇ）を参考例２１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１９５ｍｇ（２７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１７４】
実施例８
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０１７５】
【化５７】
2005522492.tif 000059
【０１７６】
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−メチルアミノピペリジン（１９５ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（１５２ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４塩酸塩に変換して、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：３００ｍｇ（７５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
【０１７７】
参考例３７
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０１７８】
【化５８】
2005522492.tif 000060
【０１７９】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（２．１７ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ−アニシジン（９００ｍｇ）とモレキュラーシーブス４Ａ（６．０ｇ）を加えて一夜還流した。モレキュラーシーブスをろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をエタノール（４０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を黄色無定型晶として得た。
収量：１．５６ｇ（５５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（ｂｒ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１８０】
参考例３８
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
【０１８１】
【化５９】
2005522492.tif 000061
【０１８２】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６９４ｍｇ）と２−クロロニコチン酸エチル（６０８ｍｇ）を参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７９９ｍｇ（７７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ3）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，９Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）．
【０１８３】
参考例３９
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【０１８４】
【化６０】
2005522492.tif 000062
【０１８５】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（４６８ｍｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２９３ｍｇ（７２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０(ｓ，９Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）．
【０１８６】
参考例４０
３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【０１８７】
【化６１】
2005522492.tif 000063
【０１８８】
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２９３ｍｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３１１ｍｇ（１００％）
【０１８９】
実施例９
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０１９０】
【化６２】
2005522492.tif 000064
【０１９１】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３９ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８３ｍｇ）とヨウ化カリウム（６３ｍｇ）を加えて７０℃で一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：メタノール＝２０：１）で精製し、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１６ｍｇ（８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（ｂｒ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１９２】
実施例１０
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０１９３】
【化６３】
2005522492.tif 000065
【０１９４】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１．５６ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．０８ｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１．１７ｇ（４０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６８−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ，２Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０１９５】
参考例４１
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
【０１９６】
【化６４】
2005522492.tif 000066
【０１９７】
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（５．０９ｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４．２５ｇ（９７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０１９８】
参考例４２
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
【０１９９】
【化６５】
2005522492.tif 000067
【０２００】
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．２１ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８９３ｍｇ（６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８７(ｓ，３Ｈ)，３．９０(ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０２０１】
実施例１１
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０２０２】
【化６６】
2005522492.tif 000068
【０２０３】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３９ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５２ｍｇ（２２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７７−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２０４】
参考例４３
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
【０２０５】
【化６７】
2005522492.tif 000069
【０２０６】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１．１６ｇ）と６−クロロニコチン酸エチル（１．０２ｇ）とを参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．４２ｇ（８２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【０２０７】
参考例４４
５−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【０２０８】
【化６８】
2005522492.tif 000070
【０２０９】
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（６５８ｍｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８２ｍｇ（８５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９１(ｓ，３Ｈ)，３．９７（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
【０２１０】
参考例４５
５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【０２１１】
【化６９】
2005522492.tif 000071
【０２１２】
５−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６８５ｍｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７１７ｍｇ（１００％）
【０２１３】
実施例１２
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０２１４】
【化７０】
2005522492.tif 000072
【０２１５】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３９ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１３ｍｇ（５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７６（ｂｒ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ，４Ｈ），７．２０（ｂｒ，３Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．５８−８．６０（ｍ，２Ｈ）
【０２１６】
参考例４６
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
【０２１７】
【化７１】
2005522492.tif 000073
【０２１８】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６．３６ｇ）と５−ブロモニコチン酸エチル（６．９０ｇ）とを参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７．１９ｇ（７６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
【０２１９】
参考例４７
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【０２２０】
【化７２】
2005522492.tif 000074
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（７．１９ｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．８３ｇ（６１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８８(ｓ，３Ｈ)，３．８９(ｓ，６Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【０２２１】
参考例４８
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【０２２２】
【化７３】
2005522492.tif 000075
【０２２３】
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．８５ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．９７ｇ（６５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【０２２４】
実施例１３
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０２２５】
【化７４】
2005522492.tif 000076
【０２２６】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３９ｍｇ）と３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１４ｍｇ（５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．６２（ｓ，１Ｈ）
【０２２７】
参考例４９
４−ヨード−２，６−ジメトキシフェノールの合成：
【０２２８】
【化７５】
2005522492.tif 000077
【０２２９】
５−ヨード−１，２，３−トリメトキシベンゼン（３．２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解し、塩化アルミニウム（１．６ｇ）を加えた。混合物を６０℃で４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、エーテルで洗浄した。続いて水層を酸性としクロロホルムで抽出し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮をし、標記化合物を白色結晶性粉末として得た。
収量：１．０ｇ（３１％）
【０２３０】
参考例５０
５−ヨード−２−イソプロポキシ−１，３−ジメトキシベンゼンの合成：
【０２３１】
【化７６】
2005522492.tif 000078
【０２３２】
４−ヨード−２，６−ジメトキシフェノール（１．０ｇ）と炭酸カリウム（９８ｍｇ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、２−ヨードプロパン（５０７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：７８８ｍｇ（７２％）
【０２３３】
参考例５１
４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸の合成：
【０２３４】
【化７７】
2005522492.tif 000079
【０２３５】
５−ヨード−２−イソプロポキシ−１，３−ジメトキシベンゼン（２．２５ｇ）を参考例２７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２３ｇ（７４％）
【０２３６】
参考例５２
２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
【０２３７】
【化７８】
2005522492.tif 000080
【０２３８】
４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１．２３ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（０．９５ｇ）とを参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量；１．５７ｇ（８９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．４２−４．４９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０２３９】
参考例５３
４−ヒドロキシメチル−２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【０２４０】
【化７９】
2005522492.tif 000081
【０２４１】
２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（１．５７ｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．３１ｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２４２】
参考例５４
４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ピリジンの合成：
【０２４３】
【化８０】
2005522492.tif 000082
【０２４４】
４−ヒドロキシメチル−２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン（１．４９ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．３３ｇ（８４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２４５】
参考例５５
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン  エチレン  ケタールの合成：
【０２４６】
【化８１】
2005522492.tif 000083
４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン（６４３ｍｇ）と４−ピペリドンエチレンケタール（２８７ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：８１８ｍｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２４７】
参考例５６
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドンの合成：
【０２４８】
【化８２】
2005522492.tif 000084
【０２４９】
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン  エチレン  ケタール（８１８ｍｇ）を参考例２３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７１７ｍｇ（９８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２５０】
参考例５７
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０２５１】
【化８３】
2005522492.tif 000085
【０２５２】
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（３５０ｍｇ）とｐ−アニシジン（１２３ｍｇ）を参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３０７ｍｇ（６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４０（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２５３】
実施例１４
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０２５４】
【化８４】
2005522492.tif 000086
【０２５５】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（３０７ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン（２０１ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩に変換して、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２３０ｍｇ（４６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７０−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２５６】
参考例５８
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０２５７】
【化８５】
2005522492.tif 000087
【０２５８】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）とベンジルアミン（０．５１ｇ）を参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２０ｇ（６８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｂｒ，１Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２５９】
実施例１５
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０２６０】
【化８６】
2005522492.tif 000088
【０２６１】
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３４ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４酸塩とすることにより標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４３ｍｇ（１７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６３（ｂｒ，４Ｈ），１．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２２−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２６２】
実施例１６
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０２６３】
【化８７】
2005522492.tif 000089
【０２６４】
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２３０ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１５８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１７２ｍｇ（４７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ，１Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２６５】
実施例１７
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０２６６】
【化８８】
2005522492.tif 000090
【０２６７】
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３４ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４７ｍｇ（１８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｂｒ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２６８】
実施例１８
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０２６９】
【化８９】
2005522492.tif 000091
【０２７０】
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３４ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４４ｍｇ（１７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．８１（ｂｒ，４Ｈ），１．９６（ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，８Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
【０２７１】
実施例１９
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０２７２】
【化９０】
2005522492.tif 000092
【０２７３】
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３４ｍｇ）と３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２６ｍｇ（１０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．８３（ｂｒ，４Ｈ），１．９７（ｂｒ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６４（ｓ，１Ｈ）
【０２７４】
参考例５９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジンの合成：
【０２７５】
【化９１】
2005522492.tif 000093
【０２７６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチルピペリジン（２００ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１８３ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２６４ｍｇ（９０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１２−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０２７７】
参考例６０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジンの合成：
【０２７８】
【化９２】
2005522492.tif 000094
【０２７９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジン（２６４ｍｇ）を参考例１１と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１５７ｍｇ（５８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０２８０】
参考例６１
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジンの合成：
【０２８１】
【化９３】
2005522492.tif 000095
【０２８２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジン（１５２ｍｇ）を参考例１２と同様に処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
収量：１０５ｍｇ（８８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．０３（ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【０２８３】
実施例２０
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２シュウ酸塩の合成：
【０２８４】
【化９４】
2005522492.tif 000096
【０２８５】
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジン（９６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（７３ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、次いで２シュウ酸塩とすることにより標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１０９ｍｇ（４０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．１９−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ，１Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．９９−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，５Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｓ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０２８６】
参考例６２
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０２８７】
【化９５】
2005522492.tif 000097
【０２８８】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と３，５−ジメトキシアニリン（７２２ｍｇ）を参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：８００ｍｇ（４１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０２８９】
実施例２１
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０２９０】
【化９６】
2005522492.tif 000098
【０２９１】
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２９ｍｇ（１１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０２９２】
参考例６３
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
【０２９３】
【化９７】
2005522492.tif 000099
【０２９４】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６３９ｍｇ）と２−ブロモ安息香酸エチル（４７９ｍｇ）とを参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：６５５ｍｇ（６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０４(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)，３．８６(ｓ，６Ｈ)，３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２９５】
参考例６４
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
【０２９６】
【化９８】
2005522492.tif 000100
【０２９７】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（６５５ｍｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６３０ｍｇ（１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２９８】
参考例６５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
【０２９９】
【化９９】
2005522492.tif 000101
【０３００】
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（６３０ｍｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６１５ｍｇ（１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ）．
【０３０１】
実施例２２
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０３０２】
【化１００】
2005522492.tif 000102
【０３０３】
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）を実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２０ｍｇ（８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ，３Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ，３Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）
【０３０４】
実施例２３
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０３０５】
【化１０１】
2005522492.tif 000103
【０３０６】
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４０ｍｇ（１８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６８−１．９０(ｍ，４Ｈ)，２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．８９−５．９４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０３０７】
実施例２４
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０３０８】
【化１０２】
2005522492.tif 000104
【０３０９】
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４１ｍｇ（１６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３１０】
実施例２５
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０３１１】
【化１０３】
2005522492.tif 000105
【０３１２】
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２３ｍｇ（１０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（ｂｒ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ，３Ｈ），７．０５−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ）
【０３１３】
参考例６６
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
【０３１４】
【化１０４】
2005522492.tif 000106
【０３１５】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２．０１ｇ）と４−ブロモ安息香酸エチル（２．２９ｇ）とを参考例１と同様に縮合させ、標記化合物を得た。
収量：２．９９ｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０３１６】
参考例６７
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
【０３１７】
【化１０５】
2005522492.tif 000107
【０３１８】
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（２．９９ｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．８３ｇ（７１％）
【０３１９】
参考例６８
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
【０３２０】
【化１０６】
2005522492.tif 000108
【０３２１】
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．８３ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．６５ｇ（８４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【０３２２】
実施例２６
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０３２３】
【化１０７】
2005522492.tif 000109
【０３２４】
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：３５ｍｇ（１４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，２Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０３２５】
参考例６９
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０３２６】
【化１０８】
2005522492.tif 000110
【０３２７】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と３，４−メチレンジオキシアニリン（６４６ｍｇ）を参考例２９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：８１０ｍｇ（４３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６３（ｂｒ，２Ｈ），２．０２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３２８】
実施例２７
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０３２９】
【化１０９】
2005522492.tif 000111
【０３３０】
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：３０ｍｇ（１４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．４５−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ，１Ｈ）
【０３３１】
実施例２８
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０３３２】
【化１１０】
2005522492.tif 000112
【０３３３】
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）を実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１３ｍｇ（６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６１（ｂｒ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３３４】
実施例２９
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０３３５】
【化１１１】
2005522492.tif 000113
【０３３６】
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５２ｍｇ（２５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．００（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２３（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３３７】
実施例３０
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０３３８】
【化１１２】
2005522492.tif 000114
【０３３９】
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５８ｍｇ（２９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｂｒ，２Ｈ），３．００（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｂｒ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２２−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３４０】
実施例３１
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０３４１】
【化１１３】
2005522492.tif 000115
【０３４２】
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：６９ｍｇ（２７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７１−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３４３】
実施例３２
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０３４４】
【化１１４】
2005522492.tif 000116
【０３４５】
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２９ｍｇ（１４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６２−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３４６】
参考例７０
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノメチル］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成
【０３４７】
【化１１５】
2005522492.tif 000117
【０３４８】
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２３２ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７１ｍｇ）と炭酸カリウム（１３８ｍｇ）とをアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮により標記化合物を得た。
収量３６２ｍｇ（９７％）
【０３４９】
参考例７１
４−（メチルアミノメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
【０３５０】
【化１１６】
2005522492.tif 000118
【０３５１】
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノメチル］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６９１ｍｇ）と炭酸カリウム（２０３ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁し、チオフェノール（２２８μＬ）を加えた。混合物を５０℃にて一夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１〜１０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３５６ｍｇ（８４％）
【０３５２】
実施例３３
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノカルボニル］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・マレイン酸塩の合成：
【０３５３】
【化１１７】
2005522492.tif 000119
【０３５４】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボン酸（９８ｍｇ）と４−（Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（７３ｍｇ）を実施例１と同様に処理し、標記化合物をマレイン酸塩として得た。
収量：１４５ｍｇ（７５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，マレイン酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８９−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【０３５５】
参考例７２
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピロリジンの合成：
【０３５６】
【化１１８】
2005522492.tif 000120
【０３５７】
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（２−ニトロベンゼン）スルホニルアミノ］ピロリジン（７２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５７ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色無定型晶として得た。
収量：１０３ｍｇ（８５％）
【０３５８】
参考例７３
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピロリジンの合成：  
【０３５９】
【化１１９】
2005522492.tif 000121
【０３６０】
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピロリジン（１０３ｍｇ）を参考例１２と同様に処理し、標記化合物の黄色無定型晶を得た。
収量：７２ｍｇ（８４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．１Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０３６１】
参考例７４
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジンの合成：  
【０３６２】
【化１２０】
2005522492.tif 000122
【０３６３】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピロリジン（７２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（４０ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を黄色無定型晶として得た。
収量：９７ｍｇ（９１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（ｂｒ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），２．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０３６４】
実施例３４
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−３−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピロリジン・３塩酸塩の合成：
【０３６５】
【化１２１】
2005522492.tif 000123
【０３６６】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン（９７ｍｇ）を参考例１１と同様に処理し、続いて常法により３塩酸塩へと変換して標記化合物の黄色粉末を得た。
収量：８０ｍｇ（８９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７１（ｂｒ，２Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
【０３６７】
実施例３５
４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイルアミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・マレイン酸塩の合成：
【０３６８】
【化１２２】
2005522492.tif 000124
【０３６９】
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸（６９ｍｇ）と４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、次いでマレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１００ｍｇ（５６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，マレイン酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．６７−８．６８（ｍ，１Ｈ）
【０３７０】
実施例３６
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０３７１】
【化１２３】
2005522492.tif 000125
【０３７２】
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２．６７ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．１２ｇ）とを実施例２と同様に反応させ、続いて４塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２．５５ｇ（４６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
【０３７３】
参考例７５
１−（エトキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピペリジンの合成：
【０３７４】
【化１２４】
2005522492.tif 000126
【０３７５】
４−アミノ−１−（エトキシカルボニル）ピペリジン（３４１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（３００ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４３８ｍｇ（１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．６７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｂｒ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３７６】
参考例７６
１−（エトキシカルボニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０３７７】
【化１２５】
2005522492.tif 000127
【０３７８】
１−（エトキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピペリジン（４３８ｍｇ）を参考例１１と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２３５ｍｇ（５２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２３（ｂｒ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）
【０３７９】
参考例７７
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０３８０】
【化１２６】
2005522492.tif 000128
【０３８１】
１−（エトキシカルボニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１００ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）を加え還流温度で一夜攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：７３ｍｇ（８８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．９９（ｂｒ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０３８２】
実施例３７
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０３８３】
【化１２７】
2005522492.tif 000129
【０３８４】
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、続いて４塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１２６ｍｇ（８４％）
【０３８５】
実施例３８
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２フマル酸塩の合成：
【０３８６】
【化１２８】
2005522492.tif 000130
【０３８７】
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（８８ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、続いて２フマル酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：５９ｍｇ（２３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０３８８】
実施例３９
１−［［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０３８９】
【化１２９】
2005522492.tif 000131
【０３９０】
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてヨウ化トリメチルシラン（１７３μＬ）を加え、０℃にて２時間、更に室温に戻し一晩攪拌した。０℃にて少量の水、酢酸エチル、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィシリカゲル（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１５：１）にて精製し、塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：５０ｍｇ（５２．３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６８−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
【０３９１】
参考例７８
１−（エトキシカルボニル）−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０３９２】
【化１３０】
2005522492.tif 000132
【０３９３】
１−（エトキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピペリジン（４００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３ｍｇ）とヨウ化エチル（１４５ｍｇ）を加えて封管中８０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で分離し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２４２ｍｇ（５７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６６−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）７．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３９４】
参考例７９
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０３９５】
【化１３１】
2005522492.tif 000133
【０３９６】
１−（エトキシカルボニル）−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（２４２ｍｇ）を参考例７７と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１５０ｍｇ（７４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ，１Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．５３−２．６７（ｍ，５Ｈ）３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
【０３９７】
実施例４０
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０３９８】
【化１３２】
2005522492.tif 000134
【０３９９】
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（６５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５０ｍｇ）とを実施例２と同様に反応させ、続いて４塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１２１ｍｇ（９０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．５５−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０４００】
参考例８０
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０４０１】
【化１３３】
2005522492.tif 000135
【０４０２】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（４００ｍｇ）とシクロヘキシルアミン（１３４ｍｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３４２ｍｇ（６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０５−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｂｒ，４Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．５９（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４０３】
実施例４１
４−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０４０４】
【化１３４】
2005522492.tif 000136
【０４０５】
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（３４２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２５２ｍｇ）とを参考例６と同様に反応させ、次いで４塩酸塩とすることにより、標記化合物を得た。
収量：５５ｍｇ（８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．００−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．０７（ｂｒ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０４０６】
参考例８１
４−アニリノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０４０７】
【化１３５】
2005522492.tif 000137
【０４０８】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．１ｇ）とアニリン（３４４ｍｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．０９ｇ（８１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（ｂｒ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０４０９】
実施例４２
４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４１０】
【化１３６】
2005522492.tif 000138
【０４１１】
４−アニリノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１．６４ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．３３ｇ）とを参考例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を得た。
収量：６３５ｍｇ（２０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４１２】
参考例８２
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン  エチレン  ケタールの合成：
【０４１３】
【化１３７】
2005522492.tif 000139
【０４１４】
４−ピペリドンエチレンケタール（５７３ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（１．１９ｇ）とを実施例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．６７ｇ（１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５８（ｂｒ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４１５】
参考例８３
１−［［２−（4−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドンの合成：
【０４１６】
【化１３８】
2005522492.tif 000140
【０４１７】
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン  エチレン  ケタール（１．６７ｇ）を参考例２３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２９ｇ（８９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４１８】
参考例８４
４−アニリノ−１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０４１９】
【化１３９】
2005522492.tif 000141
【０４２０】
１−［［２−（4−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（６００ｍｇ）とアニリン（０．１８ｍＬ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４６５ｍｇ（６３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４９−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）３．３４（ｂｒ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
【０４２１】
実施例４３
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−フェニルアミノ］−ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４２２】
【化１４０】
2005522492.tif 000142
【０４２３】
４−アニリノ−１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２３０ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（１５７ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１０４ｍｇ（２４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【０４２４】
参考例８５
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０４２５】
【化１４１】
2005522492.tif 000143
【０４２６】
１−［［２−（4−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（６９０ｍｇ）とｐ−アニシジン（２８３ｍｇ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６４６ｍｇ（７２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４２７】
実施例４４
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４２８】
【化１４２】
2005522492.tif 000144
【０４２９】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２７１ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（１７３ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：３２４ｍｇ（６７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【０４３０】
参考例８６
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０４３１】
【化１４３】
2005522492.tif 000145
【０４３２】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と３−メチルチオアニリン（６５５ｍｇ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．０１ｇ（５４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４３３】
実施例４５
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４３４】
【化１４４】
2005522492.tif 000146
【０４３５】
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４５ｍｇ（１８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．５８−１．７１（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，９Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【０４３６】
実施例４６
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４３７】
【化１４５】
2005522492.tif 000147
【０４３８】
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５１ｍｇ（２３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．５６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５３−６．６２（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
【０４３９】
実施例４７
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・フマル酸塩の合成：
【０４４０】
【化１４６】
2005522492.tif 000148
【０４４１】
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いでフマル酸塩とすることにより、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１４ｍｇ（５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７６−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４７−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０４４２】
実施例４８
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４４３】
【化１４７】
2005522492.tif 000149
【０４４４】
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：６０ｍｇ（２４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６５−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０４４５】
実施例４９
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４４６】
【化１４８】
2005522492.tif 000150
【０４４７】
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２２ｍｇ（９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．５０−３．７０（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｂｒ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ）
【０４４８】
実施例５０
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４４９】
【化１４９】
2005522492.tif 000151
【０４５０】
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５７ｍｇ（２２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．５８−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【０４５１】
参考例８７
４−プロパギルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０４５２】
【化１５０】
2005522492.tif 000152
【０４５３】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（４００ｍｇ）とプロパギルアミン（８０ｍｇ）とを参考例２５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２２７ｍｇ（６３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ，１Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４５４】
実施例５１
４−［Ｎ−プロパギル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０４５５】
【化１５１】
2005522492.tif 000153
【０４５６】
４−プロパギルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２２７ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２２６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで４塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１２８ｍｇ（２３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．４８−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｂｒ，２），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４５７】
参考例８８
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０４５８】
【化１５２】
2005522492.tif 000154
【０４５９】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と５−アミノインダン（６８０ｍｇ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２２ｇ（５９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９３（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４６０】
実施例５２
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４６１】
【化１５３】
2005522492.tif 000155
【０４６２】
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４２ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：９０ｍｇ（４１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ） ，７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０４６３】
実施例５３
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４６４】
【化１５４】
2005522492.tif 000156
【０４６５】
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４２ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１１５ｍｇ（４７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４６６】
実施例５４
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４６７】
【化１５５】
2005522492.tif 000157
【０４６８】
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２３ｍｇ（９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｂｒ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４６９】
実施例５５
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４７０】
【化１５６】
2005522492.tif 000158
【０４７１】
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（６０ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１８ｍｇ（１９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ，３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１９−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ）
【０４７２】
実施例５６
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４７３】
【化１５７】
2005522492.tif 000159
【０４７４】
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１３８ｍｇ（６３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７１−１．９１（m，４Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．５８−８．６２（ｍ，２Ｈ）
【０４７５】
実施例５７
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４７６】
【化１５８】
2005522492.tif 000160
【０４７７】
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：９５ｍｇ（３９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７４−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４７８】
参考例８９
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０４７９】
【化１５９】
2005522492.tif 000161
【０４８０】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．２４ｇ）と４−ブチルアニリン（１４９ｍｇ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２３ｇ（７２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４８１】
実施例５８
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４８２】
【化１６０】
2005522492.tif 000162
【０４８３】
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５８ｍｇ（２７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４８４】
実施例５９
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４８５】
【化１６１】
2005522492.tif 000163
【０４８６】
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５９ｍｇ（２４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０４８７】
実施例６０
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４８８】
【化１６２】
2005522492.tif 000164
【０４８９】
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１９６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１２９ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２０ｍｇ（６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６２−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｂｒ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ）
【０４９０】
実施例６１
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４９１】
【化１６３】
2005522492.tif 000165
【０４９２】
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１０２ｍｇ（４２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｂｒ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９７（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０４９３】
実施例６２
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０４９４】
【化１６４】
2005522492.tif 000166
【０４９５】
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：６５ｍｇ（２１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ）
【０４９６】
実施例６３
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０４９７】
【化１６５】
2005522492.tif 000167
【０４９８】
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：８２ｍｇ（３３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｂｒ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０４９９】
参考例９０
１−（４−ピコリル）−４−ビペリドンの合成：
【０５００】
【化１６６】
2005522492.tif 000168
【０５０１】
４−ピペリドン塩酸塩１水和物（９２２ｍｇ）と４−ピコリルクロリド塩酸塩（８２０ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させて標記化合物を得た。
収量：８７０ｍｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．４６(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．１Ｈｚ）．
【０５０２】
参考例９１
１−（４−ピコリル）−４−（４−ピコリルアミノ）ピペリジン・４塩酸塩の合成：
【０５０３】
【化１６７】
2005522492.tif 000169
【０５０４】
１−（４−ピコリル）−４−ピペリドン（８７０ｍｇ）と４−ピコリルアミン（４９７ｍｇ）を参考例３７と同様に反応させた。目的物は淡褐色の４塩酸塩として得た。
収量：３６３ｍｇ（１９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定，ＣＤＣｌ3）δ：１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，４Ｈ），８．５０−８．５３（ｍ，４Ｈ）．
【０５０５】
参考例９２
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成：
【０５０６】
【化１６８】
2005522492.tif 000170
【０５０７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジン（１１６ｇ）とｐ−アニシジン（６８．３ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ標記化合物を得た。
収量：１２５ｇ（７４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，９Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【０５０８】
参考例９３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５０９】
【化１６９】
2005522492.tif 000171
【０５１０】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸（５７７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４１６ｍｇ（３６％）
【０５１１】
参考例９４
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジン塩酸塩の合成：
【０５１２】
【化１７０】
2005522492.tif 000172
【０５１３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジン（４１６ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌し、生じた沈殿をろ取しロート上で酢酸エチルで洗い、乾燥後標記化合物を得た。
収量：３１５ｍｇ（８５％）
【０５１４】
実施例６４より６６
これらの化合物は、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得た。得られた遊離塩基は、塩酸塩へと変換した。収率とそれらの遊離塩基のＮＭＲデータを下に示す。
【０５１５】
【表１】
2005522492.tif 000173
【０５１６】
参考例９５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５１７】
【化１７１】
2005522492.tif 000174
【０５１８】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（２．２１ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．１２ｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３．７６ｇ（９３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０５１９】
参考例９６
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０５２０】
【化１７２】
2005522492.tif 000175
【０５２１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３．７６ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．７７ｇ（１００％）
【０５２２】
参考例９７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５２３】
【化１７３】
2005522492.tif 000176
【０５２４】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを参考例９と同様に反応させ、標記化合物を黄色不定形晶として得た。
収量：１５９ｍｇ（１４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０５２５】
参考例９８
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０５２６】
【化１７４】
2005522492.tif 000177
【０５２７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１５９ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１４２ｍｇ（９４％）
【０５２８】
参考例９９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５２９】
【化１７５】
2005522492.tif 000178
【０５３０】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を黄色不定形晶として得た。
収量：１．１２ｇ（９０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，４Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
【０５３１】
参考例１００
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０５３２】
【化１７６】
2005522492.tif 000179
【０５３３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．１２ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：９８０ｍｇ（９９％）
【０５３４】
実施例６７から７１
これらの化合物は参考例９６、９８、１００で得られたアミン体と参考例４２と４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０５３５】
【表２】
2005522492.tif 000180
【０５３６】
参考例１０１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−エトキシフェニルアミノ）ピペリジンの合成：
【０５３７】
【化１７７】
2005522492.tif 000181
【０５３８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）とｐ−フェネチジン（３．２８ｇ）を参考例３７と同様に反応させ、標記化合物の褐色粉末を得た。
収量：７．００ｇ（９１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【０５３９】
参考例１０２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５４０】
【化１７８】
2005522492.tif 000182
【０５４１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４− エトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６４１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物の淡黄色無定形晶を得た。
収量：２．０８ｇ（９４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０５４２】
参考例１０３
４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０５４３】
【化１７９】
2005522492.tif 000183
【０５４４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１．０８ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１．０１ｇ（９８％）
【０５４５】
参考例１０４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５４６】
【化１８０】
2005522492.tif 000184
【０５４７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−エトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６４１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：４５２ｍｇ（３９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０５４８】
参考例１０５
４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０５４９】
【化１８１】
2005522492.tif 000185
【０５５０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（４５２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３８０ｍｇ（８８％）
【０５５１】
参考例１０６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５５２】
【化１８２】
2005522492.tif 000186
【０５５３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−エトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６４１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０６ｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
【０５５４】
参考例１０７
４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０５５５】
【化１８３】
2005522492.tif 000187
【０５５６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０６ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９１３ｍｇ（９７％）
【０５５７】
実施例７２から７９
これらの化合物は参考例１０３、１０５、１０７で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０５５８】
【表３】
2005522492.tif 000188
【０５５９】
【表４】
2005522492.tif 000189
【０５６０】
参考例１０８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ブトキシフェニルアミノ）ピペリジンの合成：
【０５６１】
【化１８４】
2005522492.tif 000190
【０５６２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−ブトキシアニリン（３．９５ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を褐色粉末として得た。
収量：６．９１ｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９６−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０５６３】
参考例１０９
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) −４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５６４】
【化１８５】
2005522492.tif 000191
【０５６５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６９６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）を実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：９８０ｍｇ（８１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０５６６】
参考例１１０
４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０５６７】
【化１８６】
2005522492.tif 000192
【０５６８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（９８０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：９２６ｍｇ（９９％）
【０５６９】
参考例１１１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−(4−ブトキシフェニル) −Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５７０】
【化１８７】
2005522492.tif 000193
【０５７１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６９７ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）を実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：４８５ｍｇ（４０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０６−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０５７２】
参考例１１２
４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０５７３】
【化１８８】
2005522492.tif 000194
【０５７４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（４８５ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４５６ｍｇ（９８％）
【０５７５】
参考例１１３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５７６】
【化１８９】
2005522492.tif 000195
【０５７７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６９７ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．１７ｇ（９７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
【０５７８】
参考例１１４
４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０５７９】
【化１９０】
2005522492.tif 000196
【０５８０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−4−[Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ]ピペリジン（１．１７ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１．０２ｇ（９８％）
【０５８１】
実施例８０から８７
これらの化合物は参考例１１０、１１２、１１４で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０５８２】
【表５】
2005522492.tif 000197
【０５８３】
【表６】
2005522492.tif 000198
【０５８４】
参考例１１５
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成：
【０５８５】
【化１９１】
2005522492.tif 000199
【０５８６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（４．７８ｇ）とｍ−アニシジン（２．９６ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４．８３ｇ（６６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．３３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１８−６．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０５８７】
参考例１１６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５８８】
【化１９２】
2005522492.tif 000200
【０５８９】
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：７８９ｍｇ（７０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），６．３１−６．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０５９０】
参考例１１７
４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０５９１】
【化１９３】
2005522492.tif 000201
【０５９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７８９ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７１０ｍｇ（９５％）
【０５９３】
参考例１１８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０５９４】
【化１９４】
2005522492.tif 000202
【０５９５】
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：３９６ｍｇ（３５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．３０−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０５９６】
参考例１１９
４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０５９７】
【化１９５】
2005522492.tif 000203
【０５９８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３９６ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３４８ｍｇ（９２％）
【０５９９】
参考例１２０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６００】
【化１９６】
2005522492.tif 000204
【０６０１】
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを参考例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．０１ｇ（９０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．２７−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ）
【０６０２】
参考例１２１
４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０６０３】
【化１９７】
2005522492.tif 000205
【０６０４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０１ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８２０ｍｇ（９２％）
【０６０５】
実施例８８から９５
これらの化合物は参考例１１７、１１９、１２１で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０６０６】
【表７】
2005522492.tif 000206
【０６０７】
【表８】
2005522492.tif 000207
【０６０８】
参考例１２２
４−（ｏ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成：
【０６０９】
【化１９８】
2005522492.tif 000208
【０６１０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（４．７８ｇ）とｏ−アニシジン（２．９６ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２．６１ｇ（３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，２Ｈ）
【０６１１】
参考例１２３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６１２】
【化１９９】
2005522492.tif 000209
【０６１３】
４−（ｏ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：７６３ｍｇ（６８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３．７Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０６１４】
参考例１２４
４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０６１５】
【化２００】
2005522492.tif 000210
【０６１６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７６３ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７０１ｍｇ（９７％）
【０６１７】
参考例１２５
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) −４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６１８】
【化２０１】
2005522492.tif 000211
【０６１９】
４−（ｏ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：３５３ｍｇ（３１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．０３−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．９７−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０６２０】
参考例１２６
４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０６２１】
【化２０２】
2005522492.tif 000212
【０６２２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３５３ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３１２ｍｇ（９３％）
【０６２３】
参考例１２７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６２４】
【化２０３】
2005522492.tif 000213
【０６２５】
４−（ｏ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．１２ｇ（１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）
【０６２６】
参考例１２８
４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０６２７】
【化２０４】
2005522492.tif 000214
【０６２８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．１２ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９８７ｍｇ（９９％）
【０６２９】
実施例９６から１０１
これらの化合物は参考例１２４、１２６、１２８で得られたアミン体と参考例３、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０６３０】
【表９】
2005522492.tif 000215
【０６３１】
【表１０】
2005522492.tif 000216
【０６３２】
参考例１２９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，３−ジメトキシフェニルアミノ）ピペリジンの合成：
【０６３３】
【化２０５】
2005522492.tif 000217
【０６３４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（４．７８ｇ）と２，３−ジメトキシアニリン（３．６８ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３．１８ｇ（３９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０６３５】
参考例１３０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６３６】
【化２０６】
2005522492.tif 000218
【０６３７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６７３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：６１３ｍｇ（５２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０８−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０６３８】
参考例１３１
４−[Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ]ピペリジン２・塩酸塩の合成：
【０６３９】
【化２０７】
2005522492.tif 000219
【０６４０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（６１３ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：５１２ｍｇ（８８％）
【０６４１】
実施例１０２
４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０６４２】
【化２０８】
2005522492.tif 000220
【０６４３】
４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１１３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５９ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：２１ｍｇ（１２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）：δ１．７６−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ）、７．１１−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０６４４】
参考例１３２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６４５】
【化２０９】
2005522492.tif 000221
【０６４６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４．２３ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：５．２２ｇ（６０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【０６４７】
参考例１３３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６４８】
【化２１０】
2005522492.tif 000222
【０６４９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］ピペリジン（７２１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：５４３ｍｇ（４４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
【０６５０】
参考例１３４
４−［Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０６５１】
【化２１１】
2005522492.tif 000223
【０６５２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（５４３ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４８１ｍｇ（９３％）
【０６５３】
参考例１３５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６５４】
【化２１２】
2005522492.tif 000224
【０６５５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］ピペリジン（７２１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：２０１ｍｇ（１６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０６５６】
参考例１３６
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０６５７】
【化２１３】
2005522492.tif 000225
【０６５８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（２０１ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１８５ｍｇ（９６％）
【０６５９】
参考例１３７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６６０】
【化２１４】
2005522492.tif 000226
【０６６１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］ピペリジン（７２１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．０６ｇ（８６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）
【０６６２】
参考例１３８
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０６６３】
【化２１５】
2005522492.tif 000227
【０６６４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０６ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７９５ｍｇ（８４％）
【０６６５】
実施例１０３から１１０
これらの化合物は参考例１３４、１３６、１３８で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０６６６】
【表１１】
2005522492.tif 000228
【０６６７】
【表１２】
2005522492.tif 000229
【０６６８】
参考例１３９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６６９】
【化２１６】
2005522492.tif 000230
【０６７０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−（メチルチオ）アニリン（３．３３ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．８０ｇ（４９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｂｒ，１Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【０６７１】
参考例１４０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６７２】
【化２１７】
2005522492.tif 000231
【０６７３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジン（６４４ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：６７１ｍｇ（５８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０６７４】
参考例１４１
４−［Ｎ−[４−(メチルチオ)フェニル]−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０６７５】
【化２１８】
2005522492.tif 000232
【０６７６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（６７１ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：６０２ｍｇ（９４％）
【０６７７】
参考例１４２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６７８】
【化２１９】
2005522492.tif 000233
【０６７９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジン（６４５ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：３１２ｍｇ（２７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０６８０】
参考例１４３
４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０６８１】
【化２２０】
2005522492.tif 000234
【０６８２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３１２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：２５１ｍｇ（８４％）
【０６８３】
参考例１４４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６８４】
【化２２１】
2005522492.tif 000235
【０６８５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジン（６４５ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．１０ｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ）
【０６８６】
参考例１４５
４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０６８７】
【化２２２】
2005522492.tif 000236
【０６８８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．１０ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８６６ｍｇ（８９％）
【０６８９】
実施例１１１から１１８
これらの化合物は参考例１４１、１４３、１４５で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０６９０】
【表１３】
2005522492.tif 000237
【０６９１】
【表１４】
2005522492.tif 000238
【０６９２】
参考例１４６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０６９３】
【化２２３】
2005522492.tif 000239
【０６９４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）とｐ−トルイジン（２．５６ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：５．７９ｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０６９５】
参考例１４７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０６９６】
【化２２４】
2005522492.tif 000240
【０６９７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］ピペリジン（５８１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．００ｇ（９１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０６９８】
参考例１４８
４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０６９９】
【化２２５】
2005522492.tif 000241
【０７００】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１．００ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９２４ｍｇ（９７％）
【０７０１】
参考例１４９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７０２】
【化２２６】
2005522492.tif 000242
【０７０３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］ピペリジン（５８１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：４２６ｍｇ（３９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０７０４】
参考例１５０
４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０７０５】
【化２２７】
2005522492.tif 000243
【０７０６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（４２６ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４００ｍｇ（９９％）
【０７０７】
参考例１５１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７０８】
【化２２８】
2005522492.tif 000244
【０７０９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］ピペリジン（５８１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．０３ｇ（９４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，３Ｈ）
【０７１０】
参考例１５２
４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０７１１】
【化２２９】
2005522492.tif 000245
【０７１２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０３ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８８２ｍｇ（９７％）
【０７１３】
実施例１１９から１２６
これらの化合物は参考例１４８、１５０、１５２で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０７１４】
【表１５】
2005522492.tif 000246
【０７１５】
【表１６】
2005522492.tif 000247
【０７１６】
参考例１５３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７１７】
【化２３０】
2005522492.tif 000248
【０７１８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−（トリフルオロメチル）アニリン（３．８５ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．３０ｇ（４０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０７１９】
参考例１５４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７２０】
【化２３１】
2005522492.tif 000249
【０７２１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］ピペリジン（６８８ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：４１２ｍｇ（３４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０７２２】
参考例１５５
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０７２３】
【化２３２】
2005522492.tif 000250
【０７２４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（４１２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３５９ｍｇ（９１％）
【０７２５】
参考例１５６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７２６】
【化２３３】
2005522492.tif 000251
【０７２７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］ピペリジン（６８９ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：５２２ｍｇ（４４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ）
【０７２８】
参考例１５７
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０７２９】
【化２３４】
2005522492.tif 000252
【０７３０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（５２２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４６０ｍｇ（９９％）
【０７３１】
実施例１２７から１３２
これらの化合物は参考例１５５、１５７で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０７３２】
【表１７】
2005522492.tif 000253
【０７３３】
【表１８】
2005522492.tif 000254
【０７３４】
参考例１５８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ブロモフェニル）アミノピペリジンの合成：
【０７３５】
【化２３５】
2005522492.tif 000255
【０７３６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−ブロモアニリン（４．１１ｇ）とを実施例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．０９ｇ（３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【０７３７】
参考例１５９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７３８】
【化２３６】
2005522492.tif 000256
【０７３９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ブロモフェニル）アミノピペリジン（７１１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：６０７ｍｇ（５０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【０７４０】
参考例１６０
４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０７４１】
【化２３７】
2005522492.tif 000257
【０７４２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（６０７ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：５４１ｍｇ（９３％）
【０７４３】
参考例１６１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７４４】
【化２３８】
2005522492.tif 000258
【０７４５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン（７１１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：３４７ｍｇ（２８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０７４６】
参考例１６２
４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０７４７】
【化２３９】
2005522492.tif 000259
【０７４８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３４７ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３０２ｍｇ（９１％）
【０７４９】
参考例１６３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７５０】
【化２４０】
2005522492.tif 000260
【０７５１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン（７１１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．１４ｇ（９３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１１−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）
【０７５２】
参考例１６４
４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０７５３】
【化２４１】
2005522492.tif 000261
【０７５４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０３ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９７３ｍｇ（８４％）
【０７５５】
実施例１３３から１４０
これらの化合物は参考例１６０、１６２、１６４で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０７５６】
【表１９】
2005522492.tif 000262
【０７５７】
【表２０】
2005522492.tif 000263
【０７５８】
参考例１６５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０７５９】
【化２４２】
2005522492.tif 000264
【０７６０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−クロロアニリン（３．０５ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．８０ｇ（４９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ，１Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【０７６１】
参考例１６６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７６２】
【化２４３】
2005522492.tif 000265
【０７６３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：７８９ｍｇ（６９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５１（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０７６４】
参考例１６７
４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０７６５】
【化２４４】
2005522492.tif 000266
【０７６６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７８９ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：６７３ｍｇ（９０％）
【０７６７】
参考例１６８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７６８】
【化２４５】
2005522492.tif 000267
【０７６９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：２６８ｍｇ（２４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【０７７０】
参考例１６９
４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０７７１】
【化２４６】
2005522492.tif 000268
【０７７２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（２６８ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：２３３ｍｇ（９１％）
【０７７３】
参考例１７０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７７４】
【化２４７】
2005522492.tif 000269
【０７７５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２２ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．０４ｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ）
【０７７６】
参考例１７１
４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０７７７】
【化２４８】
2005522492.tif 000270
【０７７８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０４ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８９９ｍｇ（９７％）
【０７７９】
実施例１４１から１４８
これらの化合物は参考例１６７、１６９、１７１で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０７８０】
【表２１】
2005522492.tif 000271
【０７８１】
【表２２】
2005522492.tif 000272
【０７８２】
参考例１７２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジルルオロフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０７８３】
【化２４９】
2005522492.tif 000273
【０７８４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と３，４−ジフルオロアニリン（３．０９ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：４．６６ｇ（６２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２．９Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，９．０Ｈｚ）
【０７８５】
参考例１７３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７８６】
【化２５０】
2005522492.tif 000274
【０７８７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：５３４ｍｇ（４７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．３３−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，３．１Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０７８８】
参考例１７４
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０７８９】
【化２５１】
2005522492.tif 000275
【０７９０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（５３４ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４４２ｍｇ（８７％）
【０７９１】
参考例１７５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７９２】
【化２５２】
2005522492.tif 000276
【０７９３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２５ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：３５０ｍｇ（３１％）
【０７９４】
参考例１７６
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０７９５】
【化２５３】
2005522492.tif 000277
【０７９６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３５０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３０５ｍｇ（９２％）
【０７９７】
参考例１７７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０７９８】
【化２５４】
2005522492.tif 000278
【０７９９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２５ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．０４ｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ）
【０８００】
参考例１７８
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０８０１】
【化２５５】
2005522492.tif 000279
【０８０２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（９８０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８１９ｍｇ（９４％）
【０８０３】
実施例１４９から１５６
これらの化合物は参考例１７４、１７６、１７８で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０８０４】
【表２３】
2005522492.tif 000280
【０８０５】
【表２４】
2005522492.tif 000281
【０８０６】
参考例１７９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０８０７】
【化２５６】
2005522492.tif 000282
【０８０８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−フルオロアニリン（２．６６ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：４．９９ｇ（７１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ）
【０８０９】
参考例１８０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８１０】
【化２５７】
2005522492.tif 000283
【０８１１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（５８９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：７０２ｍｇ（６４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ，３Ｈ），３．９４（ｍ，６Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）
【０８１２】
参考例１８１
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８１３】
【化２５８】
2005522492.tif 000284
【０８１４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７０２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：５６１ｍｇ（８４％）
【０８１５】
参考例１８２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８１６】
【化２５９】
2005522492.tif 000285
【０８１７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（５８９ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１９０ｍｇ（１７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．１Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【０８１８】
参考例１８３
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８１９】
【化２６０】
2005522492.tif 000286
【０８２０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１９０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１６５ｍｇ（９１％）
【０８２１】
参考例１８４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８２２】
【化２６１】
2005522492.tif 000287
【０８２３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（５８９ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．０１ｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ）
【０８２４】
参考例１８５
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０８２５】
【化２６２】
2005522492.tif 000288
【０８２６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０１ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７９０ｍｇ（８８％）
【０８２７】
実施例１５７から１６４
これらの化合物は参考例１８１、１８３、１８５で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０８２８】
【表２５】
2005522492.tif 000289
【０８２９】
【表２６】
2005522492.tif 000290
【０８３０】
参考例１８６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルアミノピペリジンの合成：
【０８３１】
【化２６３】
2005522492.tif 000291
【０８３２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）とアニリン（２．２３ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．７７ｇ（５７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ）
【０８３３】
参考例１８７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８３４】
【化２６４】
2005522492.tif 000292
【０８３５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルアミノピペリジン（５５３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：７６０ｍｇ（７１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，７．４Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０８３６】
参考例１８８
４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８３７】
【化２６５】
2005522492.tif 000293
【０８３８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７６０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：６５２ｍｇ（９０％）
【０８３９】
参考例１８９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８４０】
【化２６６】
2005522492.tif 000294
【０８４１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルアミノピペリジン（５５３ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを実施例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：２２２ｍｇ（２１％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０８４２】
参考例１９０
４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８４３】
【化２６７】
2005522492.tif 000295
【０８４４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（２２２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１９７ｍｇ（９４％）
【０８４５】
参考例１９１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８４６】
【化２６８】
2005522492.tif 000296
【０８４７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルアミノピペリジン（５５３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．０６ｇ（１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．７８（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）
【０８４８】
参考例１９２
４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
【０８４９】
【化２６９】
2005522492.tif 000297
【０８５０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０６ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９０９ｍｇ（９７％）
【０８５１】
実施例１６５から１６９
これらの化合物は参考例１８８、１９０、１９２で得られたアミン体と参考例３、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０８５２】
【表２７】
2005522492.tif 000298
【０８５３】
参考例１９３から２０３
これらの化合物は、参考例１から３までの方法を用いて調製した。構造とＮＭＲデータを下に示した。
【０８５４】
【表２８】
2005522492.tif 000299
参考例２０４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８５５】
【化２７０】
2005522492.tif 000300
【０８５６】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−フェニルピリジン（２０４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４０７ｍｇ（４３％）
【０８５７】
参考例２０５
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８５８】
【化２７１】
2005522492.tif 000301
【０８５９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピペジリン（４０７ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３６５ｍｇ（９５％）
【０８６０】
参考例２０６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８６１】
【化２７２】
2005522492.tif 000302
【０８６２】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２３４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２３７ｍｇ（７２％）
【０８６３】
参考例２０７
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８６４】
【化２７３】
2005522492.tif 000303
【０８６５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペジリン（３６０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３６５ｍｇ（６５％）
【０８６６】
参考例２０８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０８６７】
【化２７４】
2005522492.tif 000304
【０８６８】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（２３４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５５０ｍｇ（１００％）
【０８６９】
参考例２０９
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン２・塩酸塩の合成：
【０８７０】
【化２７５】
2005522492.tif 000305
【０８７１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペジリン（５５０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４３６ｍｇ（８５％）
【０８７２】
参考例２１０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０８７３】
【化２７６】
2005522492.tif 000306
【０８７４】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−エトキシフェニル）ピリジン（２４８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５１５ｍｇ（９９％）
【０８７５】
参考例２１１
４−［Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８７６】
【化２７７】
2005522492.tif 000307
【０８７７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５１５ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４１８ｍｇ（８０％）
【０８７８】
参考例２１２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０８７９】
【化２７８】
2005522492.tif 000308
【０８８０】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（２６４ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：６００ｍｇ（１００％）
【０８８１】
参考例２１３
４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８８２】
【化２７９】
2005522492.tif 000309
【０８８３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６００ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４１６ｍｇ（８０％）
【０８８４】
参考例２１４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０８８５】
【化２８０】
2005522492.tif 000310
【０８８６】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（２−フルオロフェニル）ピリジン（２２２ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５３０ｍｇ（１００％）
【０８８７】
参考例２１５
４−［Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８８８】
【化２８１】
2005522492.tif 000311
【０８８９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５３０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４３２ｍｇ（８５％）
【０８９０】
参考例２１６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０８９１】
【化２８２】
2005522492.tif 000312
【０８９２】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１５３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３−フルオロフェニル）ピリジン（１１１ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２７０ｍｇ（１００％）
【０８９３】
参考例２１７
４−［Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０８９４】
【化２８３】
2005522492.tif 000313
【０８９５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（２７０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１９３ｍｇ（７０％）
【０８９６】
参考例２１８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０８９７】
【化２８４】
2005522492.tif 000314
【０８９８】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン（２２２ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５５０ｍｇ（１００％）
【０８９９】
参考例２１９
４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０９００】
【化２８５】
2005522492.tif 000315
【０９０１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５５０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４３９ｍｇ（８８％）
【０９０２】
参考例２２０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０９０３】
【化２８６】
2005522492.tif 000316
【０９０４】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン（２４０ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５９０ｍｇ（１００％）
【０９０５】
参考例２２１
４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０９０６】
【化２８７】
2005522492.tif 000317
【０９０７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５９０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８３ｍｇ（９３％）
【０９０８】
参考例２２２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０９０９】
【化２８８】
2005522492.tif 000318
【０９１０】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン（２４０ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５３０ｍｇ（１００％）
【０９１１】
参考例２２３
４−［Ｎ−［［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０９１２】
【化２８９】
2005522492.tif 000319
【０９１３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５３０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４１８ｍｇ（８１％）
【０９１４】
参考例２２４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
【０９１５】
【化２９０】
2005522492.tif 000320
【０９１６】
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）ピリジン（２３８ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：６００ｍｇ（１００％）
【０９１７】
参考例２２５
４−［Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０９１８】
【化２９１】
2005522492.tif 000321
【０９１９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６００ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４４７ｍｇ（８６％）
【０９２０】
実施例１７０から２０２
これらの化合物は、参考例９６，２０５，２０７，２０９，２１１，２１３，２１５，２１７，２１９，２２１，２２３，２２５で得られたアミン成分と、参考例３，９３，９４，９５，９６，９７，９８、９９，１００，１０１、１０２，１０３で得られたクロル体との反応によって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【０９２１】
【表２９】
2005522492.tif 000322
【０９２２】
【表３０】
2005522492.tif 000323
【０９２３】
【表３１】
2005522492.tif 000324
【０９２４】
【表３２】
2005522492.tif 000325
【０９２５】
【表３３】
2005522492.tif 000326
【０９２６】
【表３４】
2005522492.tif 000327
【０９２７】
【表３５】
2005522492.tif 000328
【０９２８】
【表３６】
2005522492.tif 000329
【０９２９】
参考例２２６
４−［Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］ピペリジンの合成：
【０９３０】
【化２９２】
2005522492.tif 000330
【０９３１】
４−［Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩（５２ｍｇ、参考例１４５で調製））をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃にて３−クロロ過安息香酸（６９ｍｇ）を加えた。混合物を室温に戻し、３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分離後、水層を更にクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物は精製することなく、次のステップに用いた。
【０９３２】
実施例２０３
４−［Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
【０９３３】
【化２９３】
2005522492.tif 000331
【０９３４】
参考例２２６で得られた粗４−［Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］ピペリジンと４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２９ｍｇ）とを実施例９と同様な方法で反応させた。遊離塩基を２塩酸塩へ変換することにより、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：２３ｍｇ（２段階で２６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，９Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１９−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０９３５】
実施例２０４
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０９３６】
【化２９４】
2005522492.tif 000332
【０９３７】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１３９ｍｇ，参考例９８参照）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（７０ｍｇ、参考例１９５参照）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１３１ｍｇ（６６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３），３．９０（ｓ，９Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ，１Ｈ）
【０９３８】
実施例２０５
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アミノ］−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０９３９】
【化２９５】
2005522492.tif 000333
【０９４０】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１３９ｍｇ，参考例９８参照）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（８０ｍｇ、参考例１９７参照）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１３９ｍｇ（６７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）６．７４−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．５８−７．７１（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６２（ｂｒ，１Ｈ）
【０９４１】
実施例２０６
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０９４２】
【化２９６】
2005522492.tif 000334
【０９４３】
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１３５ｍｇ，参考例１８３参照）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（７０ｍｇ、参考例１９５参照）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１７８ｍｇ（９２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，９Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ）
【０９４４】
実施例２０７
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸の合成：
【０９４５】
【化２９７】
2005522492.tif 000335
【０９４６】
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１３５ｍｇ，参考例１８３参照）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（８０ｍｇ、参考例１９７参照）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１９５ｍｇ（９６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６５（ｓ，１Ｈ）
【０９４７】
実施例２０８
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【０９４８】
【化２９８】
2005522492.tif 000336
【０９４９】
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１６０ｍｇ，参考例１７６参照）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（８０ｍｇ、参考例１９５参照）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１３０ｍｇ（５７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７３−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【０９５０】
実施例２０９
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【０９５１】
【化２９９】
2005522492.tif 000337
【０９５２】
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１２１ｍｇ，参考例１４３参照）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（５５ｍｇ、参考例１９５参照）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７１ｍｇ（４４％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．７２−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．１７−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．６６（ｍ，４Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
【０９５３】
試験例１
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を３×１０5cells／１０ｃｍディッシュに蒔いた２日後に、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解したトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）（Upstate 社）及び実施例１０の化合物を、それぞれ終濃度１０μＭ、１μＭになるように添加し、ＴＮＦα（Genzyme-Techne社、終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）で刺激した。４時間後、ＩＳＯＧＥＮ（日本ジーン社）を用いて全ＲＮＡを抽出した。以下の操作は、Affymetrix社の使用手順書に従った。すなわち、得られた全ＲＮＡより常法に従い、ｍＲＮＡを精製し、これを元にｃＤＮＡを合成した。更にin vitro転写によりビオチン標識ｃＲＮＡを合成し、精製した後、熱処理により断片化し、遺伝子発現解析に用いた。
遺伝子発現解析方法：調製した断片化ｃＲＮＡを、HuGene human FL array（Affymetrix社）に注入し、４５℃、１６時間ハイブリダイゼーションを行った。洗浄後、フィコエリスリン標識したストレプトアビジン及びビオチン化抗ストレプトアビジン抗体を反応させ、GeneChipTM用スキャナー（Hewlett Packard社）を用いて遺伝子発現情報を取り込んだ。得られた情報はGeneChip Software（Affymetrix社）にて解析し、発現量を比較した。
ＴＮＦα刺激により５２種の遺伝子のｍＲＮＡ発現が２倍以上誘導された。図１に示すように、これらの遺伝子のＴＳＡ及び実施例１０の化合物添加時の発現量には正の相関性が認められた。この内、ＴＳＡと実施例１０の化合物により発現が抑制される遺伝子はＶＣＡＭ−１、フラクタルカイン、リンホトキシンβ、ＲＤＣ−１など２５種に上り、逆に発現が亢進する遺伝子がＩＣＡＭ−１を始めとして６種認められた。以上の結果よりＴＳＡと実施例１０の化合物のＴＮＦα刺激ＨＵＶＥＣに対する作用は類似していることが示された。
【０９５４】
【表３７】
2005522492.tif 000338
【０９５５】
試験例２
ＴＳＡ（終濃度１０μＭ）又は実施例１０の化合物（終濃度１μＭ）をＨＵＶＥＣに添加し、ＴＮＦα（終濃度１０ng/mL）刺激を５時間行なった後、RNeasy Mini Kit（QIAGEN社）を用い、添付プロトコールに従ってＲＮＡを回収した。ＲＮＡから常法によりｃＤＮＡを合成し、ＴａｑＭａｎプローブ法によるリアルタイム定量ＰＣＲ測定装置ABI PRISM 7900HT（Applied Biosystems社）を用いた定量ＰＣＲを行なった。ＶＣＡＭ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、フラクタルカイン、ＩＣＡＭ−1の各遺伝子について測定を行ない、ＴＮＦα刺激時の発現量から未刺激時の発現量を差し引いた値を１００として、相対発現量を算出した結果を図２に示した。これらの遺伝子発現に対してＴＳＡ及び実施例１０の化合物は抑制又は亢進作用を示し、試験例1で示したGeneChipの結果を裏付けるものであった。
【０９５６】
試験例３
ヒト培養癌細胞を９６ウェルプレートにまきこみ、翌日実施例１０の化合物の溶液（濃度１０-4Ｍから１０倍希釈ずつ１０-8Ｍまでの５段階濃度）を添加して、２日間培養した。各プレートの細胞増殖数をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。コントロール（実施例１０の化合物非添加）に比べ細胞増殖を５０％に抑制する濃度（ＧＩ50値）を算出すると同時に、実施例１０の化合物を添加する直前（Time Zero）の細胞数を基準にして、次の値（濃度）を算出した。
ＴＧＩ：Time Zero と同じ細胞数に増殖を抑制する濃度（見かけ上細胞数の増減がない濃度）
ＬＣ５０：Time Zero の５０％に細胞数を減少させる濃度（殺細胞作用）
実施例１０の化合物について代表的な９種類の癌細胞種に対する増殖抑制結果を表３８に示す。
【０９５７】
【表３８】
2005522492.tif 000339
【０９５８】
表３８の結果より実施例１０の化合物は、主なヒト培養癌細胞に対して強力な増殖抑制作用（GI50値）を示すことが認められ、更にＬＣ５０値から副作用の少ないことが示唆された。
【０９５９】
試験例４
ヒト培養癌細胞を９６ウェルプレートにまきこみ、翌日実施例１３，２３，２９，３６，１１４の各化合物の溶液（濃度１０-4Ｍから１０倍希釈ずつ１０-8Ｍまでの５段階濃度）を添加した。４８時間培養後、細胞増殖の程度を細胞増殖測定試薬ＷＳＴ−１（同仁化学研究所）を用いた比色定量法にて測定した。測定データより次式を用いて増殖％を計算し、各薬物の用量曲線を表わして５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０）を求めた。
増殖％＝｛（化合物添加４８時間後のＯＤ値）―（ゼロ時のＯＤ値）／（対照群４８時間後のＯＤ値）−（ゼロ時のＯＤ値）｝×１００
その結果、表３９に示すように、実施例１３、実施例２３、実施例２９、実施例３６及び実施例１１４の化合物は、いずれもヒト培養癌細胞に対して強力な増殖抑制作用を有することが判明した。
【０９６０】
【表３９】
2005522492.tif 000340
【図面の簡単な説明】
【０９６１】
【図１】各種遺伝子発現量の相関を示す図である。
【図２】各種遺伝子の相対発現量を示す図である。
【図１】
2005522492.tif 000354
【図２】
2005522492.tif 000355
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月22日(2004.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
５−ヨード−２−イソプロポキシ−１，３−ジメトキシベンゼン（２．２５ｇ）を参考例２９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２３ｇ（７４％）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２７】
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と３，４−メチレンジオキシアニリン（６４６ｍｇ）を参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：８１０ｍｇ（４３％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６３（ｂｒ，２Ｈ），２．０２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１１】
４−アニリノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１．６４ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．３３ｇ）とを実施例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を得た。
収量：６３５ｍｇ（２０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０１】
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを実施例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色無定形晶として得た。
収量：１．０１ｇ（９０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．２７−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７３６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−ブロモアニリン（４．１１ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．０９ｇ（３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９２０】
実施例１７０から２０２
これらの化合物は、参考例９６，２０５，２０７，２０９，２１１，２１３，２１５，２１７，２１９，２２１，２２３，２２５で得られたアミン成分と、参考例３，１９３，１９４，１９５，１９６，１９７，１９８、１９９，２００，２０１、２０２，２０３で得られたクロル体との反応によって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９３５】
実施例２０４
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９３８】
実施例２０５
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］アミノ］−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
【国際調査報告】
2005522492.tif 000356
2005522492.tif 000357