(57)【要約】本発明は、イバブラジンまたはその薬学的に許容される塩の一つと、同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒とを含むことを特徴とする、イバブラジンを含む、口腔分散性固形医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−イバブラジンまたはその薬学的に許容される塩と、
−同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒と
を含むことを特徴とする、イバブラジンまたはその薬学的に許容される塩の固形口腔分散性医薬組成物。
【請求項２】
組成物の全重量に対して、
−５重量％から２０重量％のイバブラジンまたはその薬学的に許容される塩と、
−７５重量％から９４重量％の同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒と
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
７.５重量％から１０重量％のイバブラジンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１種以上の滑沢剤および流動剤も含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
直接圧縮により得られることを特徴とする、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
硬度が１５から５０ニュートンであることを特徴とする、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
硬度が約２０ニュートンであることを特徴とする、請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
口腔で、３分未満、好ましくは１分未満にて崩壊する、イバブラジンまたはその薬学的に許容される塩の固形口腔分散性組成物の製造における、同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒の使用。
【請求項１０】
安定狭心症、心不全、および急性虚血の処置に使用するための、請求項１に記載のイバブラジンまたはその薬学的に許容される塩の固形口腔分散性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同時に一杯の水を飲用することなく、かつ嚥下の問題もなく、経口経路によりイバブラジンまたはその薬学的に許容される塩を投与するための、固形口腔分散性医薬形態に関する。
【０００２】
イバブラジン、すなわち３−(３−{[((７Ｓ)−３,４−ジメトキシビシクロ[４,２,０]オクタ−１,３,５−トリエン−７−イル)メチル]−メチルアミノ}プロピル)−７,８−ジメトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンは、安定狭心症、心不全、および急性虚血の処置に使用するための、もっぱら徐脈性の洞房調節因子である。
【０００３】
所望の治療効果を得ることのできるイバブラジンの用量は、一般に、即時放出錠剤の形態で投与される、１ｍｇから２０ｍｇの次元である。
【０００４】
多くの人々にとって従来の錠剤の嚥下は困難であり、そのサイズはしばしば無視できない。医薬の摂取に関連した問題（息詰まり；喉の閉塞の結果としての窒息）は、投与方式のコンプライアンスの悪さの原因、または実際に処置の中止の原因となる。
【０００５】
本発明の医薬組成物により、嚥下されるべき錠剤形態の既知の問題が解決されるだけでなく、とりわけ患者の生活の質の向上を可能とする優れた医学サービスの提供が可能となる。
【０００６】
イバブラジンの口腔分散性医薬組成物は、活性成分の高い血漿中レベルが迅速に得られるという利点を有する。
【０００７】
本発明の口腔分散性医薬組成物は、その投与の過程に水も咀嚼も必要としないという独特の特徴を有する。それは口腔で非常に迅速に、好ましくは３分未満、より好ましくは１分未満にて崩壊する。
【０００８】
多くの急速溶出形態が従来技術に記載されている。一般に、Kollidon（登録商標）ＣＬ（架橋ポリビニルピロリドン）、EXPLOTAB（登録商標）（カルボキシメチルデンプン）、およびAC DISOL（登録商標）（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）などの崩壊剤を使用することが、前記の技術に共通している。
【０００９】
その崩壊剤は、口腔分散性錠剤の処方には不可欠であり、直接圧縮賦形剤と共に使用しなければならない。このような錠剤の製造で遭遇する困難は、一定で再現性があり錠剤の慣用的な取り扱い要件に適合できる、物理的特徴を有する錠剤を得ることが非常に困難であるという事実にある。
【００１０】
しかし、慣用的に使用される混合物により、口腔での急速な崩壊にとって全く不適切である非常に大きな硬度の錠剤が得られる。
【００１１】
他の口腔分散性形態は、凍結乾燥の使用により製造でき、その結果、「経口凍結乾燥物」と称される非常に多孔性の固体形態が得られる。この形態は、実施するには長い非常に特異的で複雑な工業工程の使用を必要とし、高い原価の医薬形態が生じる。
【００１２】
本発明により、こうした問題を解決できる。本発明は、急速な崩壊を可能にし、また天然の芳香および快適な風合いを有する天然起源の単一賦形剤を含む、イバブラジンの固形口腔分散性形態に関する。前記賦形剤は結合剤および崩壊剤の両方として作用する。それにより、直接圧縮に優れた適合性を有する、簡単なイバブラジン製剤を得ることが可能となり、その結果、慣用的な取り扱い方法に適合できる、低い摩損度および硬度の錠剤が得られる。
【００１３】
より具体的には、本発明は、
−イバブラジンまたはその薬学的に許容される塩と、
−同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒と
を含むことを特徴とする、イバブラジンまたはその薬学的に許容される塩の固形口腔分散性医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明の組成物はまた、錠剤製造の理由から、１種以上の滑沢剤および流動剤、ならびに慣用的に使用されるような芳香剤、着色剤および甘味剤も含んでもよい。
【００１５】
本発明の医薬組成物では、イバブラジンは好ましくは塩酸塩形態である。
【００１６】
本発明はまた、イバブラジンの固形口腔分散性医薬組成物の製造における、同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒の使用に関する。
【００１７】
「口腔分散性」なる語は、固形医薬組成物が口腔で３分未満、好ましくは１分未満にて崩壊することを意味するものと理解される。
【００１８】
本発明の固形医薬組成物に存在する前記顆粒は、特許出願番号第EP00/402159.8に記載の組成物に相当する。これらの顆粒は、球状構造および有利な圧縮性により特徴づけられ、STARLAC（登録商標）の名称で市販されている。
【００１９】
前記顆粒の崩壊特性は、大量の攪拌液体中に入れられた錠剤について知られている。口腔分散性形態の製造に使用する場合に、前記顆粒は、２つの理由から、口腔での崩壊に関して特に満足のいく結果をもたらすであろうことは特に驚くべきことである。
【００２０】
第一の理由は、最も水に溶けにくい賦形剤は、口腔分散性錠剤の処方に最も適している（水の粘度の増加をもたらす点で、溶出は、錠剤への水の浸透を遅らせる）のに、前記顆粒は高度に水溶性のラクトースを大量に含んでいるという所見に基づく。さらに、前記顆粒に含まれるデンプンは、従来技術の口腔分散性形態に使用および記載されているような「超崩壊」剤ではない。
第二の理由は、慣用的な方法を使用して水中で測定した場合の賦形剤（錠剤に使用される）の崩壊特性を、唾液中でインビボでの同錠剤の挙動に外挿することはできないという所見に基づく。水中の崩壊速度を、溶出に関して飽和レベルに達するには十分ではない量の水の中で測定し（欧州薬局方に従う）、一方、インビボでは唾液は少量であるために、賦形剤は飽和レベルにある。さらに、慣用的試験で錠剤が受ける攪拌は、口腔での崩壊を反映しない。したがって、出願人は、比較試験中に、良好な崩壊剤として知られる一部の賦形剤は、口腔分散性形態の調製には適していないことを見出した。逆に、水中で平均的な崩壊を示す一部の賦形剤は、インビボで有利な特性を示し得る。
【００２１】
その後、出願人は、驚くべきことに、前記顆粒により、錠剤が口腔での崩壊に非常に適したものとなり、このことが幅広い錠剤硬度範囲において事実であり、一方で低いレベルの摩損度を維持する（これは特に注目すべきである）ことを見出した。口腔で急速に崩壊する従来技術の大半の口腔分散性形態は非常に摩損しやすく、このことは、特別な包装を使用する必要性と、手に触れられたり、そのパックから取り出されたりするとすぐに錠剤が崩壊するリスクにより反映される。
【００２２】
口腔分散性および低い摩損度の前記基準は、幅広い錠剤硬度範囲において、すなわち、１５〜３０ニュートンの硬度を有する錠剤について維持されていることは特に注目すべきである。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、錠剤の全重量に対して、
−５重量％から２０重量％、さらにより好ましくは７.５重量％から１０重量％のイバブラジンまたはその薬学的に許容される塩と、
−７５重量％から９４重量％のSTARLAC（登録商標）とを含むことを特徴とする。
【００２４】
それらは場合により、０.１重量％から３重量％、好ましくは０.５重量％から１.５重量％のステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなどの滑沢剤、および、０.１重量％から３重量％、好ましくは０.５重量％から１.５重量％のコロイダルシリカなどの流動剤を含み得る。
【００２５】
以下の実施例は、いずれにしても本発明を限定することなく本発明を説明する。
【００２６】
口腔分散性イバブラジン錠剤
実施例１：
製剤：１００ｍｇの完成錠剤
【表１】
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【００２７】
実施例２：
製剤：１００ｍｇの完成錠剤
【表２】
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【００２８】
錠剤は、構成成分を混合し、続いて、直接圧縮することにより製造される。実施例１および２の錠剤の硬度は約２０ニュートンである。
【００２９】
口腔中での崩壊時間を測定するために、実施例１および２に記載した口腔分散性イバブラジン錠剤を口腔に入れた。これらの試験で、試験した各製剤について、口腔中での崩壊時間は１分未満であることが見出された。
【国際調査報告】
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