(57)【要約】  強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される新規なアニリン化合物の提供。  一般式（Ｉ）：2011030864.tif 000009で表される化合物又はその塩。
2011030864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化３】
2011030864.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、水素原子、又は、ハロゲノ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、或いは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
ｎは、２又は３の整数を示し、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、
ｎが、３のときは、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｚは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
置換基群αに含まれる置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、トリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アンモニウム基（３個のアルキル基のなかの２つが一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルアミノ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノスルホニルアミノ基、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及び複素環基であり、
置換基群αの置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基部分を含む場合には、更に置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の置換基で置換されていてもよい。］
で表されるアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示す、請求項１に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基を示す、請求項１又は２に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を示す、請求項１乃至３の何れかに記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、シクロプロピル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す、請求項３に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、水素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基を示す、請求項３に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｚが、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基を示す、請求項４に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基であり、
Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を示す、請求項１に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、シクロプロピル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、
Ｚが、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基を示す、請求項１に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基であり、
Ｚが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、４−メトキシフェニル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基又はピリジン４−イル基を示す、請求項１に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基であり、
Ｚが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基又はピリジン−３−イル基を示す、請求項１に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
アニリン化合物が、
｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イルアミノ｝酢酸、
［６−（｛４−［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸、
｛６−［（４−ジフェニルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イルアミノ｝酢酸、
［６−（｛４−［ジエチル（メチル）アンモニオ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］アセテート、
［６−（｛４−［ブチリル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸、
［６−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸、
［６−（｛４−［ブチル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸、
（６−｛［４−（フェニルアミノ）ベンジル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸、又は
［６−（｛４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸である、請求項１に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１乃至１２の何れかに記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
呼吸器疾患の予防又は治療のための請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規アニリン化合物又はその薬理上許容される塩に関する。より詳細には、本発明に係るアニリン化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用を有することから、例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患（以下、ＣＯＰＤと略す）などの呼吸器疾患に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
喘息患者において、吸入投与されたプロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略す）が、即時型及び遅発型喘息反応を抑制することが報告されている（非特許文献１を参照）。また、ＰＧＥ２は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４などの受容体に対してアゴニストとして作用することが知られており、この内、ＥＰ２受容体に対するアゴニスト作用が、気管支拡張作用に深く関与することが示唆されている（非特許文献２を参照）。【０００３】
これまで、本発明の化合物に類似した構造のスルホンアミド化合物が、ＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られている（特許文献１乃至４を参照）。中でも、特許文献２に実施例１４ｅとして記載されている化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用によってサイクリックアデノシンモノホスフェート（以下、ｃＡＭＰと略す）濃度の上昇をもたらし、骨折の治癒を加速する作用を有することが報告されている（非特許文献３を参照）。しかしながら、これら特許文献１乃至４に記載の化合物が、ＥＰ２アゴニスト作用による気管支拡張作用を有することは具体的に記載されておらず、更に、上記何れの文献にも、本発明の化合物に係る、特定の置換基を有するアニリノ基、並びに、ピリジルアミノ酢酸及びそのエステルを部分構造として有するスルホンアミド化合物についての具体的な開示はされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ９８／２８２６４号公報
【特許文献２】ＷＯ９９／１９３００号公報
【特許文献３】ＷＯ２００４／０７８１６９号公報
【特許文献４】ＷＯ２００８／０１５５１７号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５９，３１（１９９９）
【非特許文献２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２８４，Ｌ５９９（２００３）
【非特許文献３】Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１００，６７３６（２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者等は、呼吸器疾患の優れた治療薬若しくは予防薬の開発を目指して、種々のスルホンアミド化合物について鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する新規なアニリン化合物が、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことから、特に、喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療薬及び／又は予防薬（好ましくは、治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、特に、喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療薬及び／又は予防薬（好ましくは、治療薬）として有用な新規なアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明における「アニリン化合物」とは、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を意味する。【０００８】
【化１】
2011030864.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素原子、又は、ハロゲノ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、或いは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
ｎは、２又は３の整数を示し、Ｒ４は互いに同一でも異なっていても良く、
ｎが、３のときは、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｚは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
置換基群αに含まれる置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、トリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アンモニウム基（３個のアルキル基のなかの２つが一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルアミノ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノスルホニルアミノ基、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及び複素環基であり、
置換基群αの置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基部分を含む場合には、更に置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の置換基で置換されていてもよい。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるアニリン化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことより、本発明により、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等）の治療薬及び／又は予防薬として優れた性質を有する新規な化合物を提供することができた。更に、本発明の一般式（１）で表される化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用が有用と思われる疾患（例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧、緑内障等）の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、各置換基の示す「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」や、各置換基における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」を意味し、そのような「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基又は１，２，２−トリメチルプロピル基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。
【００１１】
各置換基の示す「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」や、各置換基における「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」を意味し、そのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルビニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基又は１，１−ジメチル−３−ブテニル基等の直鎖若しくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基であり、更に好ましくは、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基又は２−メチル−１−プロペニル基であり、特に好ましくは、１−プロペニル基、２−プロペニル基又は１−ブテニル基である。
【００１２】
各置換基の示す「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」を意味し、そのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基、１，２−ジメチル−３−ブチニル基、２，２−ジメチル−３−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−エチル−３−ブチニル基、１−プロピル−２−プロピニル基、１−イソプロピル−２−プロピニル基又は１−エチル−１−メチル−２−プロピニル基等の直鎖若しくは分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基であり、更に好ましくは、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基又は４−ペンチニル基であり、特に好ましくは、２−プロピニル基又は２−ブチニル基である。
【００１３】
各置換基の示す「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」や、各置換基における「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」を意味し、そのような「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、更に好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。
【００１４】
各置換基の示す「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基」は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基」を意味し、そのような「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロペンテニル基、シクロペンテン−３−イル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキセン−３−イル基、シクロヘキセン−４−イル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプテン−３−イル基、シクロヘプテン−４−イル基、シクロヘプテン−５−イル基、シクロオクテニル基、シクロオクテン−３−イル基、シクロオクテン−４−イル基又はシクロオクテン−５−イル基等のＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基であり、更に好ましくは、シクロペンテニル基、シクロペンテン−３−イル基又はシクロヘキセニル基であり，特に好ましくは、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基である。
【００１５】
各置換基の示す「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」や、各置換基における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」を意味し、そのような「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基又は１，２，２−トリメチルプロポキシ基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
【００１６】
各置換基の示す「Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基」や、各置換基における「Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基」を意味し、そのような「Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基」としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、２−メチルブタノイル基、３−メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、２−メチルペンタノイル基、３−メチルペンタノイル基、４−メチルペンタノイル基、２−エチルブタノイル基、２，２−ジメチルブタノイル基、２，３−ジメチルブタノイル基又は３，３−ジメチルブタノイル基等の直鎖若しくは分岐状のＣ２−Ｃ６アルカノイル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基であり、更に好ましくは、アセチル基、プロパノイル基又はブタノイル基である。
【００１７】
置換基群αにおける「Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフタレン−１−イルメチル基、ナフタレン−２−イルメチル基、１−（ナフタレン−１−イル）エチル基、２−（ナフタレン−１−イル）エチル基、１−（ナフタレン−２−イル）エチル基又は２−（ナフタレン−２−イル）エチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基又は１−メチル−２−フェニルエチル基であり、更に好ましくは、ベンジル基、１−フェニルエチル基又は２−フェニルエチル基であり、特に好ましくは、ベンジル基又は２−フェニルエチル基である。
【００１８】
置換基群αにおける「Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、１−フェニルプロピルオキシ基、２−フェニルプロピルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、フェニルペンチルオキシ基、フェニルヘキシルオキシ基、ナフタレン−１−イルメチルオキシ基、ナフタレン−２−イルメチルオキシ基、１−（ナフタレン−１−イル）エチルオキシ基、２−（ナフタレン−１−イル）エチルオキシ基、１−（ナフタレン−２−イル）エチルオキシ基又は２−（ナフタレン−２−イル）エチルオキシ基等等が挙げられ、好ましくは、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基又は１−メチル−２−フェニルエチルオキシ基であり、更に好ましくは、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基又は２−フェニルエチルオキシ基であり、特に好ましくは、ベンジルオキシ基又は２−フェニルエチルオキシ基である。
【００１９】
各置換基の示す「アリール基」や、各置換基における「アリール基」部分は、いずれも同一の意義を有する「アリール基」を意味し、そのような「アリール基」としては、例えば、フェニル基若しくはナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００２０】
各置換基の示す「ヘテロアリール基」や、各置換基における「ヘテロアリール基」部分は、いずれも同一の意義を有する「ヘテロアリール基」を意味し、そのような「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イソキノリル基又はキノリル基等が挙げられ、好ましくは、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又はキノリル基であり、更に好ましくは、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基であり、特に好ましくは、チエニル基又はピリジル基である。
【００２１】
各置換基の示す「複素環基」は、いずれも同一の意義を有する「複素環基」を意味し、そのような「複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選択される、１乃至４個のヘテロ原子（複数の場合、各々独立して）を環の構成元素に含んだ、部分不飽和又は完全飽和の単環式基又は２環式基を意味し、部分不飽和の複素環基としては、例えば、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基、４，５−ジヒドロチアゾリル基、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル基又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジニル基等が挙げられ、完全飽和の複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、１，３−ジオキソラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，３−ジオキサニル基又は１，４−ジオキサニル基等が挙げられる。各置換基の示す「複素環基」としては、好ましくは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であり、更に好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、特に好ましくは、ピロリジニル基又はピペリジニル基である。
【００２２】
各置換基の示す「ハロゲノ基」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノ基」を意味し、そのような「ハロゲノ基」としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基が挙げられ、好ましくは、フルオロ基、クロロ基又はブロモ基である。
【００２３】
一般式（Ｉ）において、ｎは、２又は３の整数を示し、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい。
ｎが、３のときは、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ４の置換する窒素原子は四級化される。
【００２４】
Ｒ１としては、好ましくは、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
【００２５】
Ｒ２としては、好ましくは、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
【００２６】
Ｒ３としては、好ましくは、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
【００２７】
Ｒ４としては、好ましくは、水素原子、或いは、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基であり、更に好ましくは、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、シクロプロピル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、更により好ましくは、水素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基である。
【００２８】
Ｚとしては、好ましくは、ハロゲノ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基であり、更に好ましくは、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基であり、更により好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、４−メトキシフェニル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基又はピリジン４−イル基であり、特に好ましくは、フェニル基、４−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基又はピリジン−３−イル基である。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物に光学異性体、幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、酸で処理することにより、容易に薬理上許容される酸付加塩に変換される。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００３１】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｒ１が水素原子である場合、塩基で処理することにより、容易に薬理上許容される塩基性塩に変換される。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩：アンモニウム塩等の無機塩：又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００３２】
更に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
【００３３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、
（１）Ｒ１が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物、
（２）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である化合物
（３）Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、
（４）Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物、
（５）Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基である化合物、
（６）Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子である化合物、
（７）Ｒ４が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基である化合物、
（８）Ｒ４が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、シクロプロピル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基である化合物、
（９）Ｒ４が、水素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基である化合物、
（１０）Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基である化合物、
（１１）Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物、
（１２）Ｚが、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である化合物、
（１３）Ｚが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、４−メトキシフェニル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基又はピリジン４−イル基である化合物、
（１４）Ｚが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基又はピリジン−３−イル基である化合物である。
【００３４】
また、上記の（１）−（３）、（４）−（６）、（７）−（１０）、（１１）−（１４）の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、Ｒ１を群（１）−（３）から、Ｒ２及びＲ３を群（４）−（６）から、Ｒ４を群（７）−（１０）から、Ｚを群（１１）−（１４）から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
そのような化合物は、
（１５）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基であり、
Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルケニル基、Ｃ３−Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物、
（１６）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、シクロプロピル基、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、
Ｚが、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である化合物、
（１７）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基であり、
Ｚが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、４−メトキシフェニル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基又はピリジン４−イル基である化合物、或いは、
（１８）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基であり、
Ｚが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、ピリジン−２−イル基又はピリジン−３−イル基である化合物である。
（１９）アニリン化合物として、好ましくは、
｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イルアミノ｝酢酸、
［６−（｛４−［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸、
｛６−［（４−ジフェニルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イルアミノ｝酢酸、
［６−（｛４−［ジエチル（メチル）アンモニオ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］アセテート、
［６−（｛４−［ブチリル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸、
［６−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸、
［６−（｛４−［ブチル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸、
（６−｛［４−（フェニルアミノ）ベンジル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸、又は
［６−（｛４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸
である化合物等が挙げられる。
【００３５】
なお、本発明は、
（２０）上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、（１）〜（１９）のいずれか１項に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び
（２１）呼吸器疾患の予防又は治療のための（２０）に記載の医薬組成物も提供する。
【００３６】
本発明の化合物の代表的な製造方法を以下に示す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
【００３７】
【化２】
2011030864.tif 000004
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びｎは、前記と同意義を示し、Ｘは、ヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｂｕｔはｔｅｒｔ−ブチル基を示す。〕
【００３８】
合成経路１乃至３：化合物Ａと化合物Ｂ、又は、化合物Ｃと化合物Ｄ、或いは、化合物Ｅと化合物Ｆとを、有機溶媒中、縮合剤又は塩基存在下でそれぞれ反応させることにより、本発明化合物の前駆体である化合物（Ｉ’）を得ることができる。
Ｒ１が水素原子である本発明の化合物（Ｉａ）は、前駆体化合物（Ｉ’）のＢｏｃ基及びＢｕｔ基を酸処理による脱保護により得ることができる。
置換基Ｒ４及び／又は置換基Ｚ上の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、脱水反応、脱保護反応、アセチル化、加水分解、カップリング反応、環化反応及び／又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。
本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例で詳述する。
【００３９】
各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）である。）を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される塩に変換できるが、反応混合物から直接塩として分離することもできる。
【００４１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体（原末のままで）投与することができ、或いは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤又は注射剤等の形態で、経口、又は非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与又は皮下投与等）で投与することができる。
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈座等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
【００４２】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
【００４３】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
【００４４】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
【００４５】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体が挙げられる。
【００４６】
乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【００４７】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸が挙げられる。
【００４８】
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料；又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
【００４９】
希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
【００５０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
【実施例】
【００５１】
以下に実施例、参考例、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。尚、実施例におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（商品名））を用いて測定した値であり、括弧内の記載は展開溶媒（容量比）を表す。【００５２】
［実施例１］
｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イルアミノ｝酢酸【００５３】
１−（ａ）：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（ｆ）と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．０２ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、４−メチルアミノベンジルアルコール（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，９，６７１（２００７）参照）１．３０ｇ（９．４８ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン３．４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド２．３５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で８．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、得られた粗体を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水＝１：１→１：０（Ｖ／Ｖ））にて精製することにより、標記化合物１．８３ｇを微黄色泡状物として得た。（収率７３％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：598（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.93 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。【００５４】
１−（ｂ）：｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イルアミノ｝酢酸
実施例１−（ａ）で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１００ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３．４ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１．７ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び１規定塩酸でｐＨ５．０に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物５５ｍｇを微褐色固体として得た。（収率７４％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：442（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.78 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.62 (brs, 0.9H), 6.48-6.43 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.65 (brs, 0.5H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)。
Ｒｆ値：0.51（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００５５】
［実施例２］
［６−（｛４−［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸【００５６】
２−（ａ）：｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（｛４−［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（ａ）で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１５１ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍｌ溶液に、氷冷下でトリエチルアミン７０μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）及び１−プロパンスルホニルクロリド３４μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン７０μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）及び１−プロパンスルホニルクロリド３４μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水１ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１６３ｍｇを微褐色泡状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：704（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.94-8.90 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H),7.36-7.21 (m, 5H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。【００５７】
２−（ｂ）：［６−（｛４−［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸
実施例２−（ａ）で得られた｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（｛４−［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１６０ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．３ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２．３ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び１規定塩酸でｐＨ４．６に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物１０７ｍｇを淡青灰色固体として得た。（収率８６％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：548（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.80 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Ｒｆ値：0.66（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００５８】
［実施例３］
｛６−［（４−ジフェニルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イルアミノ｝酢酸【００５９】
３−（ａ）：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（４−ジフェニルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ジフェニルアミノベンジルアルコール（ＵＳ２００３／８７１２７号公報参照）１０６ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．６ｍｌ溶液に、参考例１−（ｆ）と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１５８ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２５ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド１７０ｍｇ（０．９８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１６６ｍｇを微黄色泡状物として得た。（収率６８％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：736（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.94-8.92 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.29-6.90 (m, 14H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。【００６０】
３−（ｂ）：｛６−［（４−ジフェニルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イルアミノ｝酢酸
実施例３−（ａ）で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（４−ジフェニルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１６０ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．４ｍｌ溶液に、水１ｍｌ及び濃塩酸０．２５ｍｌを加え、６５℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び１規定塩酸でｐＨ６．８に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物７９ｍｇを淡褐色固体として得た。（収率６３％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：580（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.81 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 4H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (brs, 1H),4.56 (s, 2H),4.23 (s, 2H), 3.48 (brs, 2H)。
Ｒｆ値：0.77（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００６１】
［実施例４］
［６−（｛４−［ジエチル（メチル）アンモニオ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］アセテート  塩酸塩【００６２】
４−（ａ）：４−（｛６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピリジン−２−イルメチル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルベンゼンアミニウム  トリフレート
参考例２で得られたＮ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルベンゼンアミニウム  トリフレート１６３ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．９ｍｌ溶液に、参考例１−（ｆ）と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１９０ｍｇ（０．３９７ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．３５ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド２３９ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３５ｍｇを微黄色泡状物として得た。（収率４２％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：654（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.96 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.50 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.00-3.68 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。【００６３】
４−（ｂ）：［６−（｛４−［ジエチル（メチル）アンモニオ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］アセテート  塩酸塩
実施例４−（ａ）で得られた４−（｛６−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピリジン−２−イルメチル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルベンゼンアミニウム  トリフレート４３ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．２ｍｌ溶液に、濃塩酸５０μｌを加え、６５℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水＝１：２０→３：７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧乾燥することにより、標記化合物１５ｍｇを黄色油状物として得た。（３塩酸塩として収率４６％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：498（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.93-8.92 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.17 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
Ｒｆ値：0.07（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００６４】
［実施例５］
［６−（｛４−［ブチリル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸【００６５】
５−（ａ）：｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（｛４−［ブチリル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（ａ）で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１５０ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１．３ｍｌ溶液に、氷冷下でトリエチルアミン７０μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）及びブチリルクロリド３１μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水１ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１６６ｍｇを白色泡状物として得た。（収率９９％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：668（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.95-8.93 (m, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。【００６６】
５−（ｂ）：［６−（｛４−［ブチリル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸
実施例５−（ａ）で得られた｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（｛４−［ブチリル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１６２ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４．８ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２．４ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び１規定塩酸でｐＨ４．５に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、標記化合物１２３ｍｇを微褐色泡状物として得た。（収率９９％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：512（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.83 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.95 (brs, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.77 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
Ｒｆ値：0.65（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００６７】
［実施例６］
［６−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸【００６８】
６−（ａ）：｛［６−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（ａ）で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（４−メチルアミノベンジル）（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２００ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１．７ｍｌ溶液に、炭酸カリウム９３ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド４８μｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１５６ｍｇを黄色泡状物として得た。（収率６８％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：688（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.93 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 6H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。【００６９】
６−（ｂ）：［６−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸
実施例６−（ａ）で得られた｛［６−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１５０ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４．４ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２．２ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び１規定塩酸でｐＨ４．６に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物１１１ｍｇを淡橙色固体として得た。（収率９６％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：532（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.77 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.71-6.62 (m, 3H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。
Ｒｆ値：0.69（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００７０】
［実施例７］
［６−（｛４−［ブチル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸【００７１】
７−（ａ）：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（｛４−［ブチル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［ブチル（メチル）アミノ］ベンジルアルコール（Ｆａｒｍａｃｏ，４４，１１６７（１９８９）参照）１．１０ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）、参考例３と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．６８ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド１．５０ｇ（８．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン２．７ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間かけて滴下し、同温度で１８．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．４７ｇを微黄色油状物として得た。（収率６８％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：654（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.61-8.57 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54-6.48 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.48-1.22 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。【００７２】
７−（ｂ）：［６−（｛４−［ブチル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸
実施例７−（ａ）で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（｛４−［ブチル（メチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．４７ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２８．５時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水２０ｍｌを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液及び１規定塩酸でｐＨ５．１に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物１．６４ｇを黄色泡状物として得た。（収率８７％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：498（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Ｒｆ値：0.56（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００７３】
［実施例８］
（６−｛［４−（フェニルアミノ）ベンジル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸【００７４】
８−（ａ）：（｛６−［（４−ブロモベンジル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．４４ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に、４−ブロモベンジルブロミド７８７ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム８３０ｍｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水６０ｍｌに加え、トルエンで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．７７ｇを微黄色油状物として得た。（収率９１％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：647（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.59 (ddd, J = 4.6, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。【００７５】
８−（ｂ）：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−｛［４−（フェニルアミノ）ベンジル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８−（ａ）で得られた（｛６−［（４−ブロモベンジル）（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３８９ｍｇ（０．６０１ｍｍｏｌ）のトルエン１．０ｍｌ溶液に、アニリン６６μｌ（０．７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２８ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）、ｏ−ビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８１ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌ及び水２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３０２ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７６％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：660（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。【００７６】
８−（ｃ）：（６−｛［４−（フェニルアミノ）ベンジル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸
実施例８−（ｂ）で得られた［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−｛［４−（フェニルアミノ）ベンジル］（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２９７ｍｇ（０．４５０ｍｍｏｌ）に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２．５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水２０ｍｌを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び１規定塩酸でｐＨ５．８に調整した。析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４ｍｌ中で、２時間撹拌した。析出固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物１８１ｍｇを微黄色固体として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：504（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.63 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.78 (d, J = 4.6 Hz, 2H)。
Ｒｆ値：0.65（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００７７】
［実施例９］
［６−（｛４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸【００７８】
９−（ａ）：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（｛４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル６７２ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１４ｍｌ溶液に、参考例４−（ｃ）で得られた４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジルアルコール３６７ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．８８ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド３６３ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４６８ｍｇを褐色油状物として得た。（収率５３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：722（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）:8.60-8.57 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.2, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 4H), 3.81 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。【００７９】
９−（ｂ）：［６−（｛４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ］酢酸
実施例９−（ａ）で得られた（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［６−（｛４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジル｝（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２５２ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４．０ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸４．０ｍｌ（５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水１０ｍｌを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び０．１規定塩酸でｐＨ４．４に調整した。析出固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物１６５ｍｇを淡褐色固体として得た。（収率７４％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：566（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.65-8.58 (m, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.77-6.59 (m, 3H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25-4.03 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Ｒｆ値：0.69（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。【００８０】
実施例に用いた化合物は以下のようにして合成した。【００８１】
［参考例１］
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル【００８２】
１−（ａ）：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油５５％分散物）１５．７ｇ（０．３６０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３６２ｍｌ溶液に、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボン酸エチル（ＷＯ２００６／０７４８８４号公報参照）８１．２ｇ（０．３０５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で２０分間かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５４．０ｍｌ（０．３６６ｍｏｌ）を、氷冷下で１０分間かけて滴下し、更に室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム１．７７ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を水３００ｍｌに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０８ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：381（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。【００８３】
１−（ｂ）：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（ａ）で得られた［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル９８．８ｇ（０．２６０ｍｏｌ）のエタノール１９５ｍｌ溶液に、塩化カルシウム３４．６ｇ（０．３１２ｍｏｌ）のエタノール１９５ｍｌ溶液を、氷冷下で２０分間かけて滴下した。滴下終了後、３Ｍの水素化ホウ素ナトリウム／テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液１０５ｍｌ（０．３１５ｍｏｌ）を、３５℃以下で２０分間かけて滴下し、更に室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸１７．８ｍｌの水１９５ｍｌ水溶液に、氷冷下で１０分間かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。次いで水３１５ｍｌを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８１．１ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：339（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。【００８４】
１−（ｃ）：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ホルミルピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
デス−マーチン試薬１２．９ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１３０ｍｌ溶液に、参考例１−（ｂ）で得られた［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で２０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に０．１％チオ硫酸ナトリウム水溶液３０５ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を０．５規定の水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物９．６１ｇを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：336（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。【００８５】
１−（ｄ）：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ヒドロキシイミノメチルピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（ｃ）で得られた［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ホルミルピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８８ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）のメタノール２９ｍｌ溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム０．６５０ｇ（９．３５ｍｍｏｌ）及びピリジン３．５ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．７６ｇを無色油状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：351（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。【００８６】
１−（ｅ）：［（６−アミノメチルピリジン−２−イル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（ｄ）で得られた［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ヒドロキシイミノメチルピリジン−２−イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．７５ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）のエタノール４９ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−活性炭素（５０％含水）０．９８ｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物２．４８ｇを無色油状物として得た。（収率９４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：338（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。【００８７】
１−（ｆ）：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ピリジルスルホニルクロリド０．６４０ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１４ｍｌ溶液に、参考例１−（ｅ）で得られた［（６−アミノメチルピリジン−２−イル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２０ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．２４ｍｌ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．４５ｇを無色油状物として得た。（収率８５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：479（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。【００８８】
［参考例２］
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルベンゼンアミニウム  トリフレート【００８９】
４−ジエチルアミノベンジルアルコール（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，８２９，２０２（２００７）参照）３３１ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン７．４ｍｌ溶液に、氷水冷下で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル０．２０ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物６４６ｍｇを黄色油状物として定量的に得た。
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：194（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：7.78-7.71 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。【００９０】
［参考例３］
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛６−［（ピリジン−２−イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−（ｅ）で得られた［（６−アミノメチルピリジン−２−イル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２０ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）を使用し、３−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロリド６４０ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、参考例１−（ｆ）に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物１．４６ｇを白色固体として得た。（収率８６％）
マススペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：479（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.56 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 0.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。【００９１】
［参考例４］
４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジルアルコール【００９２】
４−（ａ）：４−（Ｎ−ブチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸エチル
４−（ブチルアミノ）安息香酸エチル４．４３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２７ｍｌ溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン３．６９ｍｌ（２６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸３．５４ｍｌ（２５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物６．３７ｇを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：318（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）: 8.15-8.09 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。【００９３】
４−（ｂ）：４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］安息香酸エチル
参考例４−（ａ）で得られた４−（Ｎ−ブチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸エチル２．０１ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．８ｍｌ溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体１．８８ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５．５時間撹拌した。反応終了後、メタノールを氷冷下で滴下し、次いで水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７６０ｍｇを無色油状物として得た。（収率３８％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：304（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）:7.97-7.89 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。【００９４】
４−（ｃ）：４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンジルアルコール
４−（ｂ）で得られた４−［ブチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］安息香酸エチル４５８ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．６ｍｌ溶液に、１Ｍの水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液２．５１ｍｌ（２．５１ｍｍｏｌ）を、室温で滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応溶液に水９５μｌ、４規定水酸化ナトリウム水溶液９５μｌ、水２８６μｌを順次滴下し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物３６７ｍｇを無色油状物として得た。（収率９３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：262（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）:7.28-7.22 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。【００９５】
［試験例１］
ＥＰ２受容体結合作用の測定
ＥＰ２受容体結合作用の測定は、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚらの方法（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１４８３，２８５（２０００））に準じて行った。ヒトＥＰ２受容体を発現させたＨＥＫ２９３細胞の膜画分（ＥＳ−５６２−Ｍ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社製）１０μｇを懸濁させた緩衝液（１０ｍＭ  ＭＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２（ＮＥＴ−４２８、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）（終濃度１０ｎＭ）を加え、３０℃で６０分間インキュベートした。セルハーベスター（Ｍ３０Ｒ、Ｂｒａｎｄｅｌ社製）を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ、Ｗｈａｔｍａｎ社製）に回収し、緩衝液（１０ｍＭ  ＭＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー（２０００ＣＡ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）で放射活性を測定した。受容体に結合した［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２の５０％を置換するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（バージョン７．１．６、アームシステックス社製）を用いて算出し、以下の式から阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２濃度／Ｋｄ））
解離定数（Ｋｄ値）はＳｃａｔｃｈａｒｄ解析により算出した。
試験結果を表１に示す。【００９６】
【表１】
2011030864.tif 000005
【００９７】
本試験において、本発明の化合物は、優れたＥＰ２受容体結合作用を示した。【００９８】
［試験例２］
ＥＰ２アゴニスト活性の測定
ＥＰ２アゴニスト活性の測定は、Ｗｉｌｓｏｎらの方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５０１，４９（２００４））に準じて行った。ヒトＥＰ２受容体を発現させたＨＥＫ２９３細胞（ＥＳ−５６２−Ｃ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社製）を１０％ＦＢＳ含有のＭＥＭ培地で培養し、９６穴プレートに２×１０４個ずつ播種した。翌日、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（終濃度５００μＭ）を含む無血清ＭＥＭ培地に交換して３０分間培養した後に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。３０分後、細胞内のｃＡＭＰ量をｃＡＭＰ  Ｂｉｏｔｒａｋ  ＥＩＡ  Ｓｙｓｔｅｍ  キット（ＧＥ  ヘルスケアバイオサイエンス社製）で測定した。被験化合物濃度とｃＡＭＰ量の非線形回帰により、ｃＡＭＰを最大増加量の５０％まで上昇させるのに必要な被験化合物の濃度（ＥＣ５０値）をＥＸＳＡＳを用いて算出した。
試験結果を表２に示す。【００９９】
【表２】
2011030864.tif 000006
【０１００】
本試験において、本発明の化合物は、優れたＥＰ２アゴニスト活性を示した。【０１０１】
［試験例３］
モルモット摘出気管弛緩試験
モルモット（ハートレイ系雄、７〜９週齢、日本エスエルシー社供給）から気管を摘出した。軟骨を含む環状の切片を作成し気管標本とした。インドメタシン３μＭを添加したＫｒｅｂｓ栄養液中に、気管標本を１．０ｇの負荷をかけて懸垂し、張力の変化をＦＤピックアップ（ＴＢ−６１１Ｔ、日本光電社製）を介して測定した。気管標本は３７℃に保温し、９５％酸素ガス及び５％炭酸ガスからなる混合気体を通気して安定化させた後に試験に使用した。電気刺激装置（ＳＥＮ−３４０１、日本光電社製）で気管標本を刺激して収縮させ、収縮反応が安定した後にジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を添加して気管標本を弛緩させた。化合物添加前の収縮反応に対する抑制率を算出した。
試験結果を表３に示す。【０１０２】
【表３】
2011030864.tif 000007
【０１０３】
本試験において、本発明の化合物は、優れた気管収縮抑制作用を示した。【０１０４】
製剤例
（製剤例１）（ハ−ドカプセル剤）
５０ｍｇの粉末状の実施例７の化合物、１２８．７ｍｇの乳糖、７０ｍｇのセルロース及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末２５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【０１０５】
（製剤例２）（錠剤）
５０ｍｇの実施例７の化合物、１２４ｍｇの乳糖、２５ｍｇのセルロース及び１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明の一般式（１）で表わされるアニリン化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で、医薬品化合物として優れた性質も併せ持つことより、医薬として、好適には、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等）の治療及び／又は予防のための医薬として有用であり、更には、ＥＰ２アゴニスト作用が有用と思われる疾患（例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧、緑内障等）の治療及び／又は予防のための医薬としても有用である。
【国際調査報告】
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