(57)【要約】本発明は、体重を減少させるために、トリプシン阻害剤及び遊離状態の必須アミノ酸が同時に経口製剤の形で用いられる、製剤および方法を含むものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤の処方物が、遊離状態の全ての必須アミノ酸と、これに加えて活性成分としてのトリプシン阻害剤とを同時に包含することを特徴とする体重を減少させるための経口製剤。
【請求項２】
体重を減少させる目的で請求項１記載の経口製剤を製造するためのトリプシン阻害剤および必須アミノ酸の使用。
【請求項３】
体重を減少させるための治療方法において、
a）トリプシン阻害剤が、食物に含まれるタンパク質が消化管から吸収されるのを防ぐ経口製剤の形で投与され、
b）遊離状態での必須アミノ酸が、上記の吸収されないタンパク質の中に包含される必須アミノ酸を補うために、経口製剤の形で投与される、
トリプシン阻害剤および必須アミノ酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、本発明による処方物を食事と共に摂取することにより体重減少させることに関する。
【０００２】
７０ｋｇの人間は、２４時間で平均１０ＭＪのエネルギーを消費する。このエネルギーのうち、４５％が炭水化物から、２０％がタンパク質から、３５％が脂肪から得られる。これらの数値は、ほぼ炭水化物２６０ｇ、タンパク質１２０ｇ、脂肪９０ｇに相当する。脂肪群の重量毎のエネルギー包含量が、他の２つの栄養素群の重量毎のエネルギー含有量の２倍以上になることは明白である。食事の後で、これらのエネルギーを生む栄養素は、消化酵素により分解され、消化官から血管に吸収されるのに最適な形にされる。平均して８５％の炭水化物、９５％の脂肪、８０％のタンパク質が、吸収される。糖がつながった炭水化物は単糖類に分解され、タンパク質はペプチドやアミノ酸に分解され、脂肪は遊離脂肪酸やコレステロールに分解される。エネルギー源になる以外に、これらの栄養素は、体内で組織、細胞、酵素、抗体などの構成成分として使用される。これらの利用は、ほぼタンパク質に限られている。タンパク質は、２０種類のＬアミノ酸よりなる。これらのアミノ酸のうちの１１種類は人間の体内で合成されうる（非必須アミノ酸）が、９種類は体内で生成できないものである（必須アミノ酸）。つまり、後者は食事より摂取されねばならない。大人は、日に約６０ｇのタンパク質を必要としているが、この中で、ほぼ９ｇが必須アミノ酸の割合となる。タンパク質が食物から十分摂取されない場合、肝臓は、炭水化物と脂肪から非必須アミノ酸はすべて十分に合成することができる。しかし、摂取する食物に必須アミノ酸が欠けている場合、この人は、クワシオコール症候群の兆候を示す吸収不良症候群を起こす。この疾病は主に発展途上国で起こる。
【０００３】
吸収された食べ物に含まれるエネルギーの量が体のエネルギー消費量を越える場合、この越えた量は脂肪として体に蓄えられる。人々が豊かな食事を入手できる産業先進国では、これはしばしば健康に不都合な効果を及ぼす肥満を起こす。  肥満でないようにすること、あるいは顕著なレベルまで体重を減らすことは、治療学的には難しいと証明されている。治療の可能性として、食事量を減らす、低カロリーの食事を摂取する、エネルギーを消費する運動をする、薬で治療することなどがある。いずれにせよ、肥満の人が、体重を減らすことについてしっかりと動機づけを持たねばならず、この努力において継続的に精神的支援を受け続けることが必要である。こうした場合でも、しばしば普通の体重にすることはできず、適度のよい結果が出た場合でさえも、治療を終了すれば徐々に元の体重に戻ってしまい、よい結果が打ち消されてしまう傾向にある。
【０００４】
例えば、現在知られているアンフェプラモン、塩酸フェンフルラミン、シブトラミンなどの食欲抑制剤は、不眠症、血圧上昇などの副作用と関連づけられ、アンフェプラモンと塩酸フェンフルラミンの場合には、薬物依存とも関連づけられる。さらに、フェンフルラミンは、心臓弁膜症も引き起こし、ほとんどの国で市場から撤退している。肥満症を脂肪吸収抑制剤であるオルリスタットで治療することについては、減量および低脂肪食事への良い動機付けになる。しかしオルリスタットもその有用性を限定する特定の副作用が存在する。
【０００５】
本発明は、上述した不満足な状態に対する解決方法を提供する。
【０００６】
食事の後、幽門から少し離れた十二指腸へ入る肝臓すい臓管は、すい臓から分泌される不活性プロ酵素であるトリプシノゲンを排出し始める。十二指腸の壁はエンテロキナーゼと呼ばれる酵素を包含する。エンテロキナーゼは不活性トリプシノゲンを活性トリプシンに変換し、この活性トリプシンがキームス中に包含されるタンパク質をペプチドに分解する。トリプシンは、さらに食物中のタンパク質を消化するのに役立つ他の酵素を活性化させる。トリプシンはまた、自己触媒メカニズムによって残りのトリプシノゲンも活性化する。食事と関連して分泌されるトリプシンの５０から１００ｍｇが、通常の食事に含まれるタンパク質の３０から６０ｇすべてをペプチドに分解する。トリプシンの活動がない場合には、このタンパク質の消化は行われない。
【０００７】
上記の状態は、ある種のすい臓病において起こり、時にはトリプシンの分泌が完全にとまってしまう。この病気の患者においては、食事とともに、食物のタンパク質を消化し欠乏しているトリプシンの分泌を補う酵素製剤(例えば、米国ニューヨーク州のハーパーグにあるツィンラボラトリーズ株式会社（Twin Laboratories Inc.）のPancreatin（登録商標）など)を摂取せねばならない。
【０００８】
トリプシンの活動は、ほとんどが自然のタンパク質であるトリプシン阻害剤（trypsin inhibitors）によって妨げられる。トリプシンが存在する所では、これらの阻害剤はトリプシンと結合し、不活性な複合体を形成する。良く知られたトリプシン阻害剤としては、アルファ１アンチトリプシン、トリプスタチン、アルファ２マクログロブリン、大豆トリプシン阻害剤、卵白トリプシン阻害剤、アプロチニンがある。これらはいずれも市場で入手可能であり、アプロチニンは、医薬品としても登録されている（例えば、ドイツレバクーゼンにあるバイエル株式会社のTrasylol（登録商標））。トリプシン阻害剤の治療経口投与と消化管におけるトリプシンの不活性化については、例えば、ＪＰ２−２５０８２３（Ａ）号およびＵＳ５６０７６７１号の特許文献で公表されている。
【０００９】
本発明の目的は、タンパク質の吸収を妨げることにある。これは、上述のトリプシン阻害剤のうちの一つを食事と共に経口投与し、トリプシン阻害剤が消化管を通って、腸のトリプシンが活動する場所まで到達することによって達成される。例えば、大豆トリプシン阻害剤（アメリカ合衆国ミズーリ−州セントルイスにあるシグマケミカル株式会社（Sigma Chemical Co.）のType II-S）が本発明に応じて使用された場合には、阻害剤の一重量単位が、すい臓によって十二指腸に分泌されるトリプシンの２．５重量単位を不活性化しうる。トリプシンの活動がこのように抑制されるために、食物に含まれるタンパク質は消化されず、吸収されない。この結果人工的になされたタンパク質の非吸収により体重が必然的に減少する。
【００１０】
しかし、このようなトリプシン阻害剤のみの使用は、体重減少を引き起こすのみならず、長期的には吸収不良症候群をも引き起こす。これゆえに、本発明ではトリプシン阻害剤と共に遊離状態の必須アミノ酸全てを必要量共に経口投与する。この必須アミノ酸はＬ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、及びＬ−バリンである。これにより、体重は減っても、これらの必須アミノ酸により吸収不良症候群を起こさずすませることができる。すべてのアミノ酸の中で、上述したアミノ酸のみが、発明部分を構成する。非必須アミノ酸は本発明が必要とするように機能しないので、実施形態における活性成分としては使用されえない。遊離アミノ酸は、消化管から十分吸収されるので、これらの吸収は、トリプシン阻害剤により悪影響を受けない。
【００１１】
本発明により、吸収された食物のタンパク質とその中のエネルギーを減少させつつ、必須アミノ酸の欠損を引き起こさないことができる。この結果、体重は減少するが、体の栄養状態は妨げられない。
【００１２】
上に述べた効果を達成するために、本発明は、請求項で提示される特徴を有する。
【００１３】
タンパク質の構造は、胃の中の塩酸とペプシンの活動によって変化させられうるので、トリプシン阻害剤は、胃の中を通りぬけるまでその活性成分を解放しない製剤形態で腸のトリプシン活動場所まで届けられることが望ましい。これは、製剤形態中に「プログラムされた送達パターン（programmed delivery pattern）」を使用することによって達成される。
【００１４】
この目的のために使用される技術としては、例えば、胃液の消化効果から活性成分を保護する腸溶コーティングと組み合わされる微粒剤がある。本発明の実施形態に適した腸溶コーティングは、ポリビニルアセテート（米国ペンシルバニア州  ウェストポイントにあるコロルコン株式会社（Colorcon Inc.）によるColorcon（登録商標））およびＪＰ２−２５０８２３（Ａ）号の特許文献に記載されたアクリル酸誘導体がある。
【００１５】
上記の腸溶コーティングは、周囲のｐＨが４．７を越えた場合に溶解する。このようなｐＨは、まさに十二指腸の始めから腸に特徴的であるので、活性成分の解放は、胃より先の望ましい場所において達成される。活性成分は、ここでキームス中のトリプシンと混ざり合い、トリプシンの活動を抑制する。
【００１６】
本発明は、先行技術に対して以下の新規の予期されない有用性が存在する。
つまり、減量しようとする人は、ある特定の食事がその人の肥満の原因であったにせよ、その食事習慣を変更する必要はない。まさにその食事に含まれるエネルギー量がその人の肥満の原因であったとしても、日々の食事の摂取量、つまり日々の食物からのエネルギーの摂取量を変更する必要はない。
【００１７】
そして、なお減量をすることができる。
【００１８】
本発明の発明性は、さらに、減量しようとする人が食欲の感情を抑制する努力は必要とせず、いかなる方法にしても食欲を抑える、限定する，規制する必要はないという事実によってより高められる。
【００１９】
〔実施例〕
本発明による製剤の一回投与量は以下の通りである。
大豆トリプシン阻害剤    １５０ｍｇ
Ｌ―フェニルアラニン    ２５０ｍｇ
Ｌ―ヒスチジン          ２００ｍｇ
Ｌ―イソロイシン        ２００ｍｇ
Ｌ―ロイシン            ２５０ｍｇ
Ｌ―リジン              ２００ｍｇ
Ｌ―メチオニン          ２００ｍｇ
Ｌ―トレオニン          ２００ｍｇ
Ｌ―トリプトファン      １５０ｍｇ
Ｌ―バリン              ２００ｍｇ
上記の一回投与量（２ｇ）は、例えば、一回分の粉末を包含する小袋あるいはカプセルの形式、あるいは、認可された結合剤と配合された上記粉末を包含する錠剤、あるいは、例えば認可された結合剤および活性含有物の水溶液として形成されうる。
【００２０】
上述した化学式の投与量の全部で５回分（１０ｇ）を、毎日食事と共に、上述した製剤形態の一つで摂取する。この量は、必須アミノ酸全ての毎日の必須量を満たすのに十分かつ適当である。
【００２１】
本発明によれば、トリプシンを不活性化する毒性のない化合物であれば何でも、トリプシン阻害剤として使われる。タンパク質性のトリプシン阻害剤は、例えば微粒剤をポリビニルアセテート（Colorcon（登録商標））を用いてコーティングすることにより、腸溶カプセル化されうる。このような顆粒剤はそのままであるいは例えばゼラチンカプセルとして、必須アミノ酸と共に投与することができ、あるいは２つの物質は同じ食事中ではあるが別の製剤として摂取することもできる。
【国際調査報告】
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