(57)【要約】本発明は、味マスキングのために、薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの複合体を含有する味マスキングされている経口薬剤処方物に、複合体を含有する簡便な味マスキングされている経口剤形に、並びに薬物の味をマスキングし、良好な生物学的利用能を提供しつつ薬物の昇華を防ぐ方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの複合体を含有する、味マスキングされている経口剤形。
【請求項２】
前記薬物が、苦い味を有する、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項３】
前記薬物が、酸性であり、カルボキシル基を有する、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項４】
前記薬物が、プロピオン酸誘導体化合物である、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項５】
前記薬物が、非ステロイド系抗炎症剤である、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項６】
前記薬物が、イブプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、ケトララック、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、オキサプロジン、エトドラック、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム及びフェニルブタゾンからなる群から選択される、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項７】
前記薬物が、イブプロフェンである、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項８】
前記薬物が、約１００μｍ未満の粒径を有する、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項９】
前記薬物と前記のポリリジン又はポリアルギニンとが、ポリリジン又はポリアルギニンの遊離アミノ基の数に基づいて１：１の比で結合されている、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項１０】
前記の複合体が、前記薬物の昇華を防ぐ、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項１１】
経時的な前記薬物の味の変化が防止されている、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【請求項１２】
懸濁液、シロップ、ドライシロップ、カプセル、錠剤、粒剤、分包剤、即時溶解錠剤、即時分散性錠剤及び崩壊性錠剤形からなる群から選択される制御放出剤形である、請求項１に記載の味マスキングされている経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年４月９日に出願された米国特許仮出願第６０／３７０３７４号による利益を請求する。
【０００２】
本発明は、味マスキングされている経口薬剤処方物に関する。特に、本発明は、薬物を味マスキングするための酸性薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの複合体、この複合体を含有する簡便な味マスキングされている経口剤形、及び薬物の味をマスキングするための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
経口剤形は、最も一般的に使用されている薬物送達形態である。患者は、飲み込むことが容易で、味がないか、好ましい味を有する剤形を好む。残念ながら、多くの活性成分は、非常に苦い味を有する。このことは、これらの薬物を経口剤形に処方することが望ましい場合の歴然とした問題の１つである。このような薬物の味をマスキングして、経口投与のためのその処方を容易にする様々な方法が開発されている。
【０００４】
しかしながら、顆粒を味マスキングすることは、困難である。分包剤に分包されていて、特に、口から摂取されて、迅速に薬物を放出する顆粒を使用することは、味マスキングの問題を提示する。苦い味をマスキングする最も簡単な方法は、甘味剤及び香料と活性成分とを混合することであるが、このようにしてマスキングするには、多くの活性成分は、苦すぎる。通常、苦い活性成分を味マスキングするための最も有効な方法は、顆粒をコーティングすることである。しかしながら、コーティングされている大きなサイズの顆粒は、不快な口中感覚を伴う。もし薬学者が、口中では溶けず、良好な口中感覚を伴う顆粒を調製することを望むならば、粒径は、１００μｍ未満であるべきであるということを、いくつかの刊行物が提案している。小さい粒子をコーティングするには、噴流層コーティングが、最も適切な方法であるが、凝集させずに非常に小さい粒子をコーティングすることは、非常に困難である。
【０００５】
苦い薬物を味マスキングする問題を解決するために、薬物とイオン交換樹脂との不溶性複合体が形成されている。
【０００６】
ラニチジンの苦い味は、合成カチオン交換樹脂を用いて吸着物を生じさせることによりマスキングすることができることを、米国特許第５０３２３９３号明細書は教示している。次いで、この吸着物を、経口投与用の組成物に導入することができる。特に、合成カチオン交換樹脂は、スルホン化されているスチレンとジビニルベンゼンとのコポリマー及びメタクリル酸とジビニルベンゼンとのコポリマーから選択される。
【０００７】
米国特許第５１８８８２５号明細書は、イオン交換樹脂に結合して、実質的に水不溶性の複合体を形成している凍結乾燥剤形を開示している。マレイン酸クロロフェニラミン及び塩酸フェニレフリンの組成物が、例として挙げられている。Ｒｈｅｅら、Ｙａｋｈａｋ  Ｈｏｅｊｉ、３８（３）：２５０−２６４（１９９４年）は、オメプラゾール−イオン交換樹脂複合体を開示しており、ここで、複合体の粒子は、腸溶コーティングでコーティングされる前により大きなサイズの顆粒へと顆粒化されている。
【０００８】
米国特許第３９５１９５３号明細書は、錠剤又はシロップの形態であってよい薬剤組成物として処方される半合成ペニシリンとアニオン交換樹脂との複合体を開示している。このペニシリンは、迅速に放出され、不快な味をもたないと記載されている。
【０００９】
米国特許第４３５９５３７号明細書は、微粒子サイズのイオン交換樹脂、その調製法及びエマルションを調製するためのその粒子の使用を開示している。
【００１０】
国際公開第００／４０２２４号パンフレットは、イオン交換樹脂の上に負荷され、次いでコーティングされている薬物を含有する経口剤形を開示している。
【００１１】
しかしながら、特に苦く不快な味の薬物の場合には、このような薬物／樹脂複合体又は吸着物を使用しても、望ましくない味を除去するには十分ではない。加えて、いくつかのイオン交換樹脂物質はそれ自体が、不快な味特性を有し、感覚受容的に許容される経口剤形を処方する際の問題を減らすよりも、むしろ増やす。さらに、イオン交換樹脂は、体によって代謝又は吸収されない。イオン交換樹脂に結合される薬物の最大量も限られている。高用量の活性成分では、最終剤形が大きくなりすぎて、患者が摂取するのが容易ではない。
【００１２】
したがって、特に苦いか不快な味を有する薬物の味をマスキングする味マスキング組成物に対する必要性が存在している。このような特に苦いか不快な味を有する薬物には、イブプロフェンを含む非ステロイド系抗炎症剤が含まれる。この薬物は、全て弱酸性物質である。
【００１３】
プロピオン酸誘導体であるイブプロフェンは、鎮痛及び解熱活性を有する非ステロイド系抗炎症剤である。慢性関節リウマチ、変形性関節症の治療で、及び中等度の疼痛を緩和するために、イブプロフェンは使用されている。現在、多くのイブプロフェン製品が、売薬として販売されている。
【００１４】
イブプロフェンは、いくつかの望ましくない特性を有し、これは、その苦い味、低い融点及び昇華する傾向である。これらの特性により、製品によっては、開発上の問題が起こることがある。数種の甘味剤及び香料をイブプロフェンと混合することにより、分包剤に分包されている顆粒剤を製造する試みがなされている。しかしながら、イブプロフェンは、良好な味を有する顆粒剤を調製するには苦すぎることが判明している。
【００１５】
数種のポリマーを使用して、コーティングされている顆粒剤を調製する別の試みもなされている。これらの試験製品の生物学的利用能が、ヒト又はビーグル犬で評価された。その結果は、この製品が、エチルセルロースの多孔膜でコーティングされている市販の顆粒剤と比較して同等の生物学的利用能を有することを示していた。
【００１６】
市販の製品を含むこれらの製品は全て、不快な口中感覚及び薬物の昇華により時間に伴って生じる味の変化などの欠点を有する。したがって、コーティングされている顆粒剤は、完全には昇華を防いでいないことが分かっている。
【００１７】
口中で不溶性で、良好な口中感覚を伴う顆粒剤を調製するためには、粒径は、１００μｍ未満でなければならないことが提案されている。噴流層コーティングは、小さい粒子をコーティングするための最も適切な方法ではあるが、非常に小さい粒子では、凝集が生じる。本発明の前に、糖コーティングのみをされている錠剤又はカプセルは、昇華を防ぐことが判明していた。噴霧乾燥、コアセルベーション、相分離などの他の方法を使用して、イブプロフェンの味マスキングされている顆粒剤を調製する別の試みがなされている。残念ながら、これらの製剤はいずれも、良好な味を有さず、昇華を防がなかった。
【００１８】
カルボン酸としてのイブプロフェンは、塩基性アミノ酸などの塩基と塩を形成することができ、塩基性アミノ酸の例はリシン及びアルギニンである。酸の形のイブプロフェンの低い可溶性は、イブプロフェンのリシン又はアルギニン塩を使用することで克服される。米国特許第４２７９９２６号明細書には、疼痛及び炎症状態を緩和する際にイブプロフェンのリシン塩を使用することが記載されている。しかしながら、この塩は、強烈に苦い味を有し、口中で溶解して、強烈に苦い味を放出する。米国特許第５２００５５８号明細書には、Ｓ（＋）−イブプロフェンのＬ−アミノ酸及びＤ−アミノ酸塩、薬剤組成物及び疼痛を治療する方法が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的の１つは、不快な味を有する薬物と、薬物の味をマスキングすることができ、昇華を防ぐポリリジン又はポリアルギニンとの複合体を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、複合体から解離するための唾液及び胃液中でイオンを惹起し、良好な生物学的利用能をもたらす、不快な味を有する薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの複合体を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、感覚受容的に許容される顆粒剤を調製し、薬物の味をマスキングし、昇華を防ぎ、良好な生物学的利用能をもたらすために、不快な味を有する薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの複合体を製造する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、感覚受容的に許容される顆粒剤を調製し、薬物の味をマスキングし、昇華を防ぎ、良好な生物学的利用能をもたらす方法の１つとして、不快な味を有する薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの複合体を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、感覚受容的に許容される顆粒剤を調製し、薬物の味をマスキングし、昇華を防ぎ、良好な生物学的利用能をもたらす方法の１つとして、イブプロフェンとポリリジン又はポリアルギニンとの複合体を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、イブプロフェンとポリリジン又はポリアルギニンとの味マスキングされた複合体を錠剤形で提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、薬物の不快か、苦い味をマスキングするための製剤に関する。「味をマスキングする」、「味マスキング」又は「味マスキングされている」との用語は、薬物の不快か苦い味を低減又は除去すること、及び／又は薬物の味を改善することに関する。
【００２６】
「苦い味」との用語は、砂糖を入れていないブラックコーヒー又は非常に苦い、砂糖を加えられていないチョコレートなどの強烈な味に関する。
【００２７】
本組成物の経口剤形は、薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの不溶性の複合体を含有する。本願明細書で使用される「薬物」との用語は、不快か苦い味により特徴付けられ、ポリリジン又はポリアルギニンと結合しうる薬物又は活性成分に関する。このような薬物は通常、強酸又は弱酸である。不快か苦い味を有する薬物では、本発明により、薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの複合体化を組み合わせることにより、良好な味マスキングがもたらされ、薬物を経口投与用の剤形へと導入することが容易になる。
【００２８】
請求されている本発明に適している薬物は、苦いか不快な味を有してよく、通常、酸性であり、カルボキシル基を有するか、ピロキシカム又はフェニルブタゾンなどの弱いカルボン酸である。好ましくは、薬物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。さらに好ましくは、薬物は、イブプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、ケトララック（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、オキサプロジン、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム及びフェニルブタゾンからなる群から選択される。さらに好ましくは、薬物は、イブプロフェンである。不快か苦い味の他の代表的な薬物には、これらに限られないが、Ｈ２受容体アンタゴニスト、抗生物質、鎮痛薬、心血管作動薬、ペプチド又はタンパク質、ホルモン、抗偏頭痛薬、抗凝血薬、制吐薬、抗高血圧薬、麻薬拮抗薬、キレート剤、抗狭心症薬、化学療法薬、向精神薬、抗新生物剤、プロスタグランジン、抗利尿薬などが含まれる。
【００２９】
ポリリジン又はポリアルギニンと薬物とを接触させて、薬物／ポリリジン複合体又は薬物／ポリアルギニン複合体を生じさせることにより、本発明の経口剤形を調製することができる。通常、本発明での使用に適したポリリジン又はポリアルギニンは、粒子の形である。薬物とポリリジン又はポリアルギニン粒子との結合を達成するために、通常は、選択された薬物の溶液中でポリリジン又はポリアルギニン粒子を攪拌することで十分である。薬物／ポリリジン複合体又は薬物／ポリアルギニン複合体をさらに、適切なコーティング物質でコーティングすることもできる。
【００３０】
薬物とポリリジン又はポリアルギニンとの結合の性質は、塩が形成されれば、イオン性又は化学的などのどのようなタイプであってもよい。
【００３１】
イブプロフェンは、ポリリジン又はポリアルギニンの遊離アミノ基の数に基づいて１：１の結合比で、ポリリジン又はポリアルギニンのアミノ基との複合体を形成する。最大結合比は、アミノ基の数に基づいて１：１である。イブプロフェンの比が１未満であっても、複合体は、不快な苦い味を除去するに十分である。
【００３２】
薬物／ポリリジン複合体又は薬物／ポリアルギニン複合体の粒径は、５００μｍ未満、さらに好ましくは１００μｍ未満である。本発明の利点の１つは、良好な口中感覚を伴う１００μｍの粒子を得ることができることである。いくつかの刊行されている結果は、１００μｍより大きな粒径は、不快な口中感覚をもたらすと示唆している。
【００３３】
本発明の経口剤形は、最終経口剤形として使用することもできるし、制御放出剤形を含む最終経口剤形の範囲に合わせることもできる。制御放出剤形を含む適切な最終剤形には、例えば、懸濁液、シロップ、カプセル、錠剤、粒剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅｓ）、分包剤、即時溶解錠剤（ｆａｓｔ  ｍｅｌｔ  ｔａｂｌｅｔｓ）、即時溶解性錠剤（ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔｓ）及び崩壊性錠剤形が含まれる。請求されている本発明による複合体は、投与の前に懸濁液として再構成される固体の形で処方することもでき、その際、味マスキング又は昇華防止特性が失われることもない。
【００３４】
本発明の経口剤形は、本発明の効果を害することのない量で、通常は安全と認識されている薬剤添加物を含有してもよい。このような薬剤添加物の例には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、着色剤、香料、甘味料、矯正剤などが含まれる。
【００３５】
本発明の複合体の錠剤を形成する場合、錠剤の硬度は、処方物に関わらず１５ｋｐを上回るが、このことは、本発明の複合体が、非常に良好な圧縮性を有し、錠剤は、分配及び輸送の間に欠けたり割れたりしないことを意味している。
【００３６】
好ましくは、本発明の複合体の錠剤は、良好な崩壊性を達成するために錠剤中に低い割合の複合体を有する。複合体割合が高すぎると、イブプロフェン結晶が錠剤の表面上に生じて、殻を形成し、それによって、崩壊が妨げられうる。複合体の割合が低ければ、錠剤の表面上に殻を形成するには、イブプロフェンは不十分であり、賦形剤が多い量で存在することは、イブプロフェン結晶の形成を妨げるために役立ち、したがって、より迅速な崩壊時間をもたらす。
【００３７】
溶解プロファイルは、崩壊時間を反映する。したがって、本発明の複合体の錠剤は、崩壊時間により示されるような良好な溶解特性も有する。
【００３８】
本発明で使用されるポリリジンは好ましくは、２０００を上回る分子量を有するべきである。低分子量のポリリジンとの本発明の複合体は、蒸留水中で良好な可溶性を有し、苦い味を示す。したがって、ポリリジンの分子量は、複合体を沈殿及び形成するためには２０００を上回るべきである。
【００３９】
本発明による複合体の錠剤は、動物及びヒトで良好な生物学的利用能を有する。口中の唾液及び胃液中のイオンは、複合体を解離するために役立ち、ビーグル犬で行われた実験で示されているように、良好な生物学的利用能をもたらす。
【００４０】
本発明の複合体の錠剤は、良好に味マスキングされている経口剤処方物をもたらす。それというのも、これらは、口中では溶解しないが、他の味マスキング法及び生成物とは異なる良好な生物学的利用能を示すためである。
【００４１】
以下で、本発明による例及び試験例を参照して、本発明をさらに詳述するが、本発明は、以下の例に制限されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
実験
材料
イブプロフェン
イブプロフェン（Ｉ）を、ＢＡＳＦから得た。イブプロフェンは、無色で結晶性の安定な固体である。融点は、７５〜７７℃である。
【化１】
2005522488.tif 000002
【００４３】
ポリリジン
その遊離塩基の形であるε−ポリリジン（ＩＩ）（ＭＷ：４７００）を、Ｃｈｉｓｓｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得た。
【化２】
2005522488.tif 000003
【００４４】
塩酸ポリ−Ｌ−アルギニン
塩酸ポリ−Ｌ−アルギニン（ＭＷ：５０００〜１５０００）を、Ｓｉｇｍａから得た。
【００４５】
イブプロフェンとの複合体の調製
イブプロフェン−ポリリジン複合体
イブプロフェン（６．４３ｇ）を、エタノール２０ｍＬに溶かした。ポリリジン（４．０ｇ）を蒸留水２０ｍＬに溶かした。イブプロフェン溶液は、非常に澄明であった。ポリリジン溶液も澄明であったが、やや粘稠性で、やや黄色味がかっていた。両方の溶液を混合し、５０ｍｌ遠心管中で一晩振盪した。混合の後に、沈殿物が生じた。一晩振盪した後に、遠心分離により沈殿物を分離した。沈殿物をエタノール２０ｍｌで２回洗浄し、乾燥器中で乾燥させ、粉砕し、６０−メッシュふるいに通した。
【００４６】
イブプロフェンは、遊離アミノ基の数に基づいて１：１の結合比でポリリジンのアミノ基と複合体を形成した。イブプロフェンの分子量は、２０６である。ポリリジンの１サブユニットの分子量は、１２８である。これらの数に基づいて、イブプロフェンとポリリジンとの混合比は、重量で１．６１：１であった。
【００４７】
試料
イブプロフェン−リシン塩
リシン遊離塩基（５．００ｇ）を、蒸留水２０ｍＬに溶かした。この溶液は、非常に澄明で、ｐＨは、ほぼ１０であった。イブプロフェン（７．０５ｇ）を混合し、リシン溶液に溶かした。この溶液も、非常に澄明であった。次いで、溶液を、真空乾燥器中で乾燥させると、沈殿物が得られ、これを粉砕し、６０メッシュふるいに通した。
【００４８】
イブプロフェン−ポリアルギニン複合体
塩酸ポリアルギニン（１００ｍｇ）及び塩酸ナトリウム（２０．７６ｍｇ）を蒸留水１０ｍＬに溶かし、次いで、半透膜を使用して、塩化物及びナトリウムイオンを除去した。イブプロフェン（１０６．７ｍｇ）をエタノール２５ｍｌに溶かした。両方の溶液を混合し、５０ｍＬ遠心管中で一晩振盪した。混合の後に、沈殿物が生じた。一晩振盪した後に、遠心分離により沈殿物を分離した。沈殿物を蒸留水２０ｍｌで２回洗浄し、乾燥器中で乾燥させ、粉砕し、６０メッシュふるいに通した。
【００４９】
イブプロフェンは、遊離アミノ基の数に基づいて１：１の結合比でポリアルギニンのアミノ基と複合体を形成した。イブプロフェンの分子量は、２０６である。ポリアルギニンの１個のサブユニットの分子量は、１５６である。これらの数をベースとすると、イブプロフェンとポリアルギニンとの混合比は、重量で１．３２：１であった。
【００５０】
インビトロでの溶解試験
イブプロフェン１５０ｍｇに対応する複合体を、複数の種類の溶液（９００ｍｌ）を用いるＵＳＰ（アメリカ薬局方）溶解装置２（パドル型）中で溶解に掛けた。この溶解試験を、３７℃で行い、パドル回転速度５０ｒｐｍを維持した。ＵＶ検出器を使用して、規則的な間隔で１２０分まで、溶解液の吸収を測定した。
【００５１】
熱分析（ＤＳＣ、ＴＧＡ）
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
重量約２．５ｍｇの試料を、アルミニウムパンに置き、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ装置ＤＳＣ７を使用して分析した。走査速度は、２５〜３００℃の範囲で１０℃／分であった。
【００５２】
熱重量（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｉｃ）分析（ＴＧＡ）
重量約１０ｍｇの試料を、白金パンに置き、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ装置を使用して、設定温度（１００℃、１５０℃）での重量変化を測定した。
【００５３】
感覚的味試験
本発明の複合体を使用して、苦さの味試験を実施した。４人のメンバーからなるパネルが、各複合体を約２０秒間口中に保持し、次いで、次の評価基準に従い苦さの度合いを判定することにより、味試験を実施した。結果を、表１に示す。
Ａ：  苦い味はない
Ｂ：  ほとんど苦い味はない
Ｃ：  やや苦い味
Ｄ：  苦い味
Ｅ：  強烈に苦い味
【表１】
2005522488.tif 000004
【００５４】
味の評価方法は、主観的ではあったが、上記の結果から分かるように、本発明による複合体は、イブプロフェン粉末又はイブプロフェン−リシン塩に比較して、良好な味マスキングを有した。通常、市販の製品を含む数種のイブプロフェン製品は、室温での１〜２ヶ月の貯蔵後に味が変化する。この味の変化は、イブプロフェンの昇華による。しかしながら、本発明のポリリジン−イブプロフェン及びポリリジン−アルギニン複合体は、同じ条件下での同じ期間の貯蔵後にも何らの味の変化も示さなかった。
【００５５】
図１及び図２は、水（蒸留水）中、ｐＨ１．２での（ＨＣｌ０．０７ｍｏｌ、ＮａＣｌ０．０３ｍｏｌ）、及びｐＨ６．８での（ＫＨ２ＰＯ４０．０２５ｍｏｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４０．０２５ｍｏｌ）溶解プロファイルを示している。ポリリジン及びイブプロフェン複合体は、蒸留水中では非常に僅かな可溶性を示すが、イブプロフェン−リジン塩複合体の可溶性は、蒸留水中では高い。低ｐＨの水中でのイブプロフェンの可溶性は良好ではないが、蒸留水中でのイブプロフェンの溶解プロファイルは、４０％ほどで飽和するであろう（図１６）。要するに、蒸留水中でのこの複合体の可溶性は、水中でのイブプロフェンの可溶性よりもかなり低い。ｐＨ１．２の媒体中でのポリリジン−イブプロフェン複合体の溶解プロファイルは、かなり低かった。しかしながら、複合体を溶解試験液に入れると直ちに、白色の物質が生じ、パドル部に付着することが観察された。この白色の物質は、イブプロフェン結晶であることが確認された。したがって、複合体の溶解及びイブプロフェンの結晶化は、非常に迅速であった。ヒトの腸内で大量にイブプロフェン結晶が生じると、生体利用能は、非常に低いことが予測される。
【００５６】
図３〜６は、ポリリジン−イブプロフェン複合体の他の溶解プロファイルを示している。各図面は、ほぼ同じプロファイルを示している。複合体は、イオンの種類及び濃度に関わらず、同じ速度で溶解する。これらの実験では、３種類の水、蒸留水（図４及び５）、イオン交換水（図６）及び逆浸透膜水（図３）を使用した。逆浸透膜水を使用した場合に、溶解プロファイルが、他のデータとは異なった。このことは、逆浸透膜水が多少のイオンを含有したことによるようである。
【００５７】
これらのデータから、水道水及び唾液には、多少のイオンが存在し、これらが複合体を解離し、苦い味をもたらすので、完全な味マスキングが難しいことがあることが分かる。しかし、唾液は、強烈に苦い味をもたらすことはできない。それというのも、口中の唾液の量は非常に少なく、浸透圧は等張性であるべきであり、このことは、唾液中のイオン濃度が高くはないことを意味している。医薬品は、口中に非常に短時間しか存在しないので、水道水で医薬品を摂取することで、強烈に苦い味がもたらされるはずはない。
【００５８】
図７は、ポリリジン−イブプロフェン複合体のＤＳＣサーモグラムを示している。イブプロフェンは、７５〜７７℃の融点を有するが、この複合体は、融点を示さない。このことは、製造プロセスの際に、顆粒化室の内壁に、及び錠剤化装置のパンチ装置上にイブプロフェン粉末が生じることを阻止するという利点をこの複合体が有することを意味している。これらの複合体のこの物理的特性により、製造プロセスの際のこのようなトラブルを防止することができる。
【００５９】
図８は、イブプロフェンのＴＧＡサーモグラムである。図９は、ポリリジン−イブプロフェン複合体のＴＧＡサーモグラムである。イブプロフェンは、室温で昇華しうることがよく知られている。イブプロフェンでのＴＧＡデータは、１００℃及び１５０℃の両方で昇華を示したが、１５０℃では、時間に応じてかなり大きい変化が存在する。市販の製品を含む数種のイブプロフェン生成物は、室温での１〜２ヶ月の貯蔵後に味が変化することが観察された。これらの味変化は、イブプロフェンの昇華によるようである。イブプロフェンのＴＧＡデータも、この結論を支持した。他方で、ポリリジン−イブプロフェン複合体は、１００℃で非常に安定であり、１５０℃での重量低下は、イブプロフェンでの場合よりもかなり僅かであった。したがって、ポリリジン−イブプロフェン複合体は、昇華を防ぎ、時間による味の変化を阻止しているはずである。
【００６０】
錠剤の調製
イブプロフェン−ポリリジン複合体を、微結晶性セルロース及び崩壊剤（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ又はＥｘｐｌｏｔａｂ）とボトル内で１０分間混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混合した。全ての製剤を表２に記載する。この製剤では、複合体１２１ｍｇは、イブプロフェン７５ｍｇに相当する。すなわち、錠剤１個は、イブプロフェン７５ｍｇを含有する。
【表２】
2005522488.tif 000005
【００６１】
次いで、単一錠剤化装置を使用して、混合物を、５／１６インチの標準凹面パンチで圧縮した。圧縮圧力は、０．５又は１．０トンであった。
【００６２】
定量分析
紫外線検出器（ＵＶ、波長は２６３ｎｍであった）複合体の定量分析を実施した。複合体を、水酸化ナトリウム溶液５ｍＬ（１Ｎ）を含む蒸留水（１００ｍｌメスフラスコ）に溶解又は分散させた。次いで、ＵＶ吸収を測定した。
【００６３】
崩壊時間試験
ＵＳＰモノグラフに記載されているように、ＵＳＰ法を使用して、崩壊時間を決定した。
【００６４】
錠剤硬度の測定
Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｄｅｌａｍａｒ，Ｉｎｃ．Ｎｏ．ＰＴ１０００モデル）を使用して、錠剤の硬度を測定した。
【００６５】
インビトロでの溶解試験
複数の種類の溶液（９００ｍｌ）を用いるＵＳＰ溶解装置２（パドル型）中で、イブプロフェン１５０ｍｇを含有する複合体を溶解試験に掛けた。この溶解試験を、３７℃で、パドル回転速度５０ｒｐｍで行った。ＵＶ検出器を使用して、規則的な間隔で１２０分まで、溶解液の吸収を測定した。
【００６６】
ビーグル犬での生物学的利用能試験
製品
試験試料は、表２の処方物Ｎｏ．６である。この錠剤は、イブプロフェン−ポリリジン複合体１２１ｍｇを含有し、これは、この錠剤がイブプロフェン７５ｍｇを有することを意味している。Ｔａｉｓｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により製造された市販品（ＮＵＲＯＦＥＮ）を対照としてこの実験では使用した。この市販品も、イブプロフェン７５ｍｇを含有する。市販品は、フィルムコーティングされている錠剤であるが、ヒト生物学的利用能試験で良好な結果を示している。
【００６７】
被験体
健康なオスのビーグル犬８匹を、一晩の絶食の後にこの実験で使用した。この実験設計は、交叉法であった。
【００６８】
投薬及び血液採取
一晩の絶食の後に、ビーグル犬に錠剤１個（試験試料又は市販品）を摂取させた。次の時間スケジュールに従い、血液試料（４ｍｌ）を静脈内で採取した。
投薬前
投薬後：２０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間及び１２時間。
【００６９】
血漿中でのイブプロフェンアッセイ
高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）を使用して、イブプロフェンを血漿中でアッセイした。
【００７０】
データ処理
イブプロフェンに関して、標準式を使用して、薬物動態パラメーターを算出した。通常は、血漿濃度−時間曲線で消失率を算出した後に、ＡＵＣ（曲線下面積）を、０から無限時間範囲で算出するであろう。しかし、イブプロフェンのＡＵＣのこの算出では、時間範囲は、０から１２時間であった。さらに、ＡＮＯＶＡ（分散分析）を使用して、統計的分析を実施した。
【００７１】
図１０及び１１は、製剤１〜５の錠剤の物理的特性を示している。単一パンチ装置を使用して錠剤を製造した場合には、圧縮時間は、通常の錠剤化装置の場合と比較して長かった。実際に、単一錠剤化装置を使用して圧縮された製剤１〜５の錠剤の硬度は、非常に高かった。長時間の圧縮は、より硬い錠剤を製造するために役立つが、複合体の圧縮性は非常に良好である。
【００７２】
錠剤の硬度は、処方物に左右される。処方物１は、他の錠剤よりも硬かった。さらに硬度は、錠剤の厚さにも左右される。これらの実験では、同じパンチを使用して、全ての錠剤を製造した。このことは、厚さは、製剤に応じたことを意味している。要するに、製剤１は、他の錠剤よりも厚かった。
【００７３】
図１１ａ）及びｂ）は、製剤１〜５の錠剤の崩壊時間を示している。２種類の液体、蒸留水及び刺激胃液（ＳＧＦ）を使用して、崩壊時間試験を実施した。蒸留水の場合には、微結晶性セルロース及び崩壊剤（Ａｃ−Ｄｉ−ＳＯｌ）は、崩壊時間に対する大きな影響を有する。それというのも、複合体は、蒸留水に溶け得ないためである。錠剤中での複合体の濃度が比較的低いと、崩壊時間はより短くなる。ＳＧＦ液中での錠剤崩壊は、処方とは独立に比較的長かった。事実、イブプロフェン−ポリリジン複合体は、ＳＧＦ中で溶解することができ、解離速度は、溶解試験の結果により示されているように非常に早い。ＳＧＦを使用する溶解試験では（図１）、迅速な解離の後に、大きな白色の結晶を伴う物質が表れた。この結晶は、イブプロフェン結晶であった。したがって、崩壊時間試験でも、同じ結晶行動が起こることが予測される。錠剤中での複合体の濃度が高い場合には、崩壊時間試験が開始されると直ちに、錠剤の表面はイブプロフェン結晶に変わり、この結晶は、錠剤の表面上に殻を形成する。この殻は、錠剤の崩壊を妨げる。錠剤中での複合体の濃度が低い場合には、錠剤の表面上に殻を形成するほど十分には、イブプロフェン結晶は存在しない。さらに、存在する大量の賦形剤が、イブプロフェン結晶の形成を妨げる。結果として、崩壊時間は、比較的短い。
【００７４】
図１２及び１３は、製剤１〜５の錠剤の溶解プロファイルを示している。溶解プロファイルは、崩壊時間を反映している。製剤１及び２は、両方の液体中で非常に良好な溶解プロファイルを有する。前記のように、崩壊時間試験を開始するためにＳＧＦ中に入れた後に、複合体は、大量のイブプロフェン結晶をもたらし、溶解プロファイルは、特には良好ではなかった。しかしながら、製剤１及び２では、多少の賦形剤が、大量のイブプロフェン結晶の成長を妨げるので、崩壊プロファイルは、比較的良好であった。他の製剤では、溶解試験の間に、大きなイブプロフェン結晶がＳＧＦ中で生じた。これらの錠剤は、イブプロフェン結晶の成長を妨げるに十分な賦形剤は有さなかった。
【００７５】
製剤６〜１０の錠剤を同じ条件下に調製した。製剤６〜８は、製剤１よりもやや早い崩壊時間を有し、この際、先行する錠剤が硬すぎたので、圧縮力を１．０から０．５トンに変えた。結果として、製剤６〜８の崩壊時間は、蒸留水中で７５秒未満であり、その硬度は、約１０ｋｐであった。製剤９及び１０では、崩壊剤をＡｃ−Ｄｉ−ＳｏｌからＥｘｐｌｏｔａｂに変えた。Ｅｘｐｌｏｔａｂはよく作用しなかった；製剤９及び１０の崩壊時間は、蒸留水中で１０分を上回った。最後に、生物学的利用能試験のために、製剤６を選択した。それというのも、製剤６での溶解試験の結果が、製剤１及び２でとほぼ同様であったためである。
【００７６】
図１４及び１５は、経口剤形を投与した後のビーグル犬での生物学的利用能のデータを示している。表３は、生物学的利用能指数を示している。前記のように、様々な溶解試験の結果に基づき、唾液及び胃液中では解離速度は非常に早く、生物学的利用能は良好であろうことが予測された。実際に、試験試料及び市販品は、同等の生物学的利用能を示したので、試験試料の生物学的利用能データは良好であった。この研究で使用された市販試料は、先行する研究でのヒト吸収試験で良好な生物学的利用能を示しており、現在、市場で入手することができる。生物学的利用能指数により、製剤６のＴｍａｘは、市販品よりもやや速かった（著しい差ではない）。この差は、著しくはないが、このことは、本発明の製剤６は、ヒト生物学的利用能試験でより速いＴｍａｘを示すことを示している。それというのも、複合体の全てが、ヒトの胃よりも小さいビーグル犬の胃で解離したわけではなかったためである。
【００７７】
本明細書で、イブプロフェンとポリリジンとの複合体及びイブプロフェンとポリアルギニンとの複合体を研究した。ポリリジンとの、及びポリアルギニンとの複合体を調製したが、これらの複合体は良好な物理的特性、良好な味及び高温での昇華に対する良好な耐性を示した。溶解プロファイルにより、イオンの種類に関わらず、イオンの存在は、複合体の解離を促進したが、その解離は、穏やかに早い。したがって、これらの複合体は、良好な生物学的利用能を示し、イブプロフェン複合体製品のために最良の特性を有するようである。
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】蒸留水中、ｐＨ１．２での（ＨＣｌ０．０７ｍｏｌ、ＮａＣｌ０．０３ｍｏｌ）、及びｐＨ６．８での（ＫＨ２ＰＯ４０．０２５ｍｏｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４０．０２５ｍｏｌ）本発明によるポリリジン−イブプロフェン複合体の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図２】蒸留Ｈ２Ｏ中、ｐＨ１．２での（ＨＣｌ０．０７ｍｏｌ、ＮａＣｌ０．０３ｍｏｌ）、及びｐＨ６．８での（ＫＨ２ＰＯ４０．０２５ｍｏｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４０．０２５ｍｏｌ）イブプロフェン−リシン塩複合体の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図３】ＮａＣｌ溶液中での本発明によるポリリジン−イブプロフェン複合体の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図４】ＫＣｌ溶液中での本発明によるポリリジン−イブプロフェン複合体の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図５】ＣａＣｌ２溶液中での本発明によるポリリジン−イブプロフェン複合体の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図６】リン酸塩緩衝液中での本発明によるポリリジン−イブプロフェン複合体の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図７】本発明によるポリリジン−イブプロフェン複合体のＤＳＣサーモグラムを示すグラフである。
【図８】１００℃及び１５０℃でのイブプロフェンのＴＧＡサーモグラムを示すグラフである。
【図９】１００℃及び１５０℃での本発明によるポリリジン−イブプロフェンのＴＧＡサーモグラムを示すグラフである。
【図１０】本発明の錠剤の物理的特性を示すグラフである。
【図１１】本発明の錠剤の物理的特性を示すグラフである。
【図１２】本発明の処方物１〜５の錠剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１３】本発明の処方物１〜５の錠剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１４】経口投与後のビーグル犬でのイブプロフェンの生物学的利用能データを示すグラフである。
【図１５】経口投与後のビーグル犬でのイブプロフェンの生物学的利用能データを示すグラフである。
【図１６】イブプロフェン粉末の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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