(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。ここで、アザビシクロは（ＩＩ）であり、Ｗは（ＩＩＩ）である。これらの化合物は、薬剤の塩または組成物の形とすることができ、純粋な鏡像異性の形またはラセミ混合物とすることができ、α７が関与していることが知られている医薬品に有用である。
2005523287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2005523287.tif 000076
［式中、アザビシクロは、
【化２】
2005523287.tif 000077
であり、
Ｗは、
【化３】
2005523287.tif 000078
であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
ｋは１または２であって、ｋが２であるときには各Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級置換アルキルまたは低級ハロゲン化アルキルであり、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１５）であり、
Ｗ５およびＷ６は、独立に、Ｈ、または式Ｉのカルボニルとの結合であって、Ｗ５かＷ６のどちらか一方のみが前記結合であり、他方はＨであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ５またはＲ６であって、Ｒ４が−ＳＯ１−２Ｒ１０または−ＣＯ１−２Ｒ１０であり、かつＲ１０が複素環、ハロゲン化複素環、またはＲ１３から選択される１個の置換基で置換された複素環であるときには、複素環の炭素は炭素または硫黄に結合しており、
ｍは１または２であって、ｍが２であるときには各Ｒ４はＨ以外であり、
Ｒ５は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１６）−および−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する５員環複素環式芳香族単環部分であるか、
あるいはＲ５は、５員環に縮合した６員環を有し、かつ次式で示される９員環縮合環部分であり、
【化４】
2005523287.tif 000079
（式中、各Ａは独立にＣＲ１４またはＮであって、最高１個のＡがＮであり、Ｅ１およびＥ２はＣＲ１４、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から独立に選択され、ＧはＣＲ１４であって、---が二重結合を形成するときにはＲ１４またはＲ１６を結合とすることができ、さらにＲ１４またはＲ１６の１個だけを、Ｒ５をそれが結合している部分に結合させるための結合とすることができる）
Ｒ６は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する６員環複素環式芳香族単環部分であるか、
あるいはＲ６は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または両方の環内に含む１０員環複素環式芳香族二環部分であって、各１０員環縮合環部分が、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ９から独立に選択される０〜４個で置換されたフェニルであり、
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２であり、
各Ｒ１４は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは結合であって、その縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにその縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基を有し、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ１６は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。］
またはその医薬組成物、薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキルまたは低級置換アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、５−ベンゾチエニルまたは６−ベンゾチエニルであって、そのいずれでも、任意に、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、ホルミルまたはアセチルで置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アザビシクロがＩＩである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
アザビシクロがＩＩＩであり、ｋが１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
アザビシクロがＩＶであり、ｋが１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
アザビシクロがＶまたはＶＩであり、Ｒ３がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２−２．１］ヘプト−６−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、抗精神病薬剤、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物および前記薬剤が、直腸、局所、経口、舌下または非経口で、治療上有効な間隔で独立に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容できる賦形剤を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口で、治療上有効な間隔で投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療が必要な哺乳動物の疾患または病気を治療する方法であって、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを投与することによって前記哺乳動物の症状が軽減される、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物、薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【化５】
2005523287.tif 000080
［式中、アザビシクロは、
【化６】
2005523287.tif 000081
であり、
Ｗは、
【化７】
2005523287.tif 000082
であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級置換アルキルまたは低級ハロゲン化アルキルであり、
ｋは１または２であって、ｋが２であるときには各Ｒ２はＨ以外であり、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１５）であり、
Ｗ５およびＷ６は、独立に、Ｈ、または式Ｉのカルボニルとの結合であって、Ｗ５かＷ６のどちらか一方のみが前記結合であり、他方はＨであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ５またはＲ６であって、Ｒ４が−ＳＯ１−２Ｒ１０または−ＣＯ１−２Ｒ１０であり、かつＲ１０が複素環、ハロゲン化複素環、またはＲ１３から選択される１個の置換基で置換された複素環であるときには、複素環の炭素は炭素または硫黄に結合しており、
ｍは１または２であって、ｍが２であるときには各Ｒ４はＨ以外であり、
Ｒ５は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１６）−および−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する５員環複素環式芳香族単環部分であるか、
あるいはＲ５は、５員環に縮合した６員環を有し、かつ次式で示される９員環縮合環部分であり、
【化８】
2005523287.tif 000083
（式中、各Ａは独立にＣＲ１４またはＮであって、最高１個のＡがＮであり、Ｅ１およびＥ２はＣＲ１４、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から独立に選択され、ＧはＣＲ１４であって、---が二重結合を形成するときにはＲ１４またはＲ１６を結合とすることができ、さらにＲ１４またはＲ１６の１個だけを、Ｒ５をそれが結合している部分に結合させるための結合とすることができる）
Ｒ６は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する６員環複素環式芳香族単環部分であるか、
あるいはＲ６は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または両方の環内に含む１０員環複素環式芳香族二環部分であって、各１０員環縮合環部分が、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ９から独立に選択される０〜４個で置換されたフェニルであり、
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２であり、
各Ｒ１４は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは結合であって、その縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにその縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基を有し、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ１６は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。］
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキルまたは低級置換アルキルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２がＨまたはメチルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ｍが１であり、Ｗが、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、５−ベンゾチエニルまたは６−ベンゾチエニルであって、そのいずれでも、任意に、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、ホルミルまたはアセチルで置換される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アザビシクロがＩである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
アザビシクロがＩＩである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アザビシクロがＩＩＩであり、ｋが１である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
アザビシクロがＩＶであり、ｋが１である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
アザビシクロがＶまたはＶＩであり、Ｒ３がＨである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患または病気が、アルツハイマー型の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽度の認知障害）または老年痴呆である、請求項２３から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患または病気が、精神分裂病または精神病である、請求項２３から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストおよび抗精神病薬を、治療上有効な間隔で投与することによって前記哺乳動物の症状が軽減される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患または病気が、うつ病、不安、全般性不安障害または心的外傷後ストレス障害である、請求項２３から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患または病気が、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害である、請求項２３から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患または病気が、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆コンプレックス、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状群、ジルドラツーレット症状群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、またはとう痛に付随する症状である、請求項２３から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
疾患または病気を治療する医薬を調製するための使用であって、式Ｉの化合物またはその医薬組成物、薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体を用いた治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与によって哺乳動物の症状が軽減される使用。
【化９】
2005523287.tif 000084
［式中、アザビシクロは、
【化１０】
2005523287.tif 000085
であり、
Ｗは、
【化１１】
2005523287.tif 000086
であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級置換アルキルまたは低級ハロゲン化アルキルであり、
ｋは１または２であって、ｋが２であるときには各Ｒ２はＨ以外であり、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１５）であり、
Ｗ５およびＷ６は、独立に、Ｈ、または式Ｉのカルボニルとの結合であって、Ｗ５かＷ６のどちらか一方のみが前記結合であり、他方はＨであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ５またはＲ６であって、Ｒ４が−ＳＯ１−２Ｒ１０または−ＣＯ１−２Ｒ１０であり、かつＲ１０が複素環、ハロゲン化複素環、またはＲ１３から選択される１個の置換基で置換された複素環であるときには、複素環の炭素は炭素または硫黄に結合しており、
ｍは１または２であって、ｍが２であるときには各Ｒ４はＨ以外であり、
Ｒ５は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１６）−および−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する５員環複素環式芳香族単環部分であるか、
あるいはＲ５は、５員環に縮合した６員環を有し、かつ次式で示される９員環縮合環部分であり、
【化１２】
2005523287.tif 000087
（式中、各Ａは独立にＣＲ１４またはＮであって、最高１個のＡがＮであり、Ｅ１およびＥ２はＣＲ１４、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から独立に選択され、ＧはＣＲ１４であって、---が二重結合を形成するときにはＲ１４またはＲ１６を結合とすることができ、さらにＲ１４またはＲ１６の１個だけを、Ｒ５をそれが結合している部分に結合させるための結合とすることができる）
Ｒ６は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する６員環複素環式芳香族単環部分であり、
あるいはＲ６は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または両方の環内に含む１０員環複素環式芳香族二環部分であって、各１０員環縮合環部分が、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ９から独立に選択される０〜４個で置換されたフェニルであり、
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２であり、
各Ｒ１４は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは結合であって、その縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにその縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基を有し、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ１６は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。］
【請求項４７】
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
Ｒ２が、Ｈ、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキルまたは低級置換アルキルである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
Ｒ２がＨまたはメチルである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
ｍが１であり、Ｗが、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、５−ベンゾチエニルまたは６−ベンゾチエニルであって、そのいずれでも、任意に、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、ホルミルまたはアセチルで置換される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
アザビシクロがＩである、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記化合物が、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
アザビシクロがＩＩである、請求項５０に記載の使用。
【請求項５５】
前記化合物が、
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４５）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
アザビシクロがＩＩＩであり、ｋが１である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５７】
前記化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ，５Ｒ）−Ｉ−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
アザビシクロがＩＶであり、ｋが１である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５９】
前記化合物が、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
アザビシクロがＶまたはＶＩであり、Ｒ３がＨである、請求項５０に記載の使用。
【請求項６１】
前記化合物が、
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記疾患または病気が、アルツハイマー型の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽度の認知障害）または老年痴呆である、請求項４６から６１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６３】
前記疾患または病気が、精神分裂病または精神病である、請求項４６から６１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６４】
治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストおよび抗精神病薬を治療上有効な間隔で投与することによって、前記哺乳動物の症状が軽減される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記疾患または病気が、うつ病、不安、全般性不安障害または心的外傷後ストレス障害である、請求項４６から６１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６６】
前記疾患または病気が、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害である、請求項４６から６１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６７】
前記疾患または病気が、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆コンプレックス、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状群、ジルドラツーレット症状群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、またはとう痛に付随する症状である、請求項４６から６１のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の働きに大きな役割を果たしている。特に、これらは、認識、学習、気分、情動および神経保護に関与していることが知られている。ニコチン性アセチルコリン受容体にはいくつかのタイプがあり、各々がＣＮＳ機能を調節するのに異なる役割を果たしていると考えられる。ニコチンは、このような受容体すべてに作用し様々な働きをする。残念ながら、それらの働きのすべてが望ましいわけではない。実際、ニコチンの最も望ましくない性質のひとつが、習慣性があり、効力のわりに安全性が低いことである。本発明は、この大きなリガンド結合型（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）受容体ファミリーに密接に関連する他のメンバーよりも、α７  ｎＡＣｈＲに大きな効果を及ぼす分子に関する。すなわち、本発明は、副作用のより少ない活性薬物分子である化合物を提供する。
【０００２】
本発明は、中間体および最終化合物の合成と単離にも関する。具体的には、本発明は、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩の選択的合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞表面受容体は、一般に、有効で優れた薬物標的である。ｎＡＣｈＲは、神経細胞の働きおよび脳の機能を制御するリガンド結合型イオンチャネルの大きなファミリーを含む。これらの受容体は、五量体構造をしている。哺乳動物においては、この遺伝子ファミリーは、９つのアルファサブユニットと４個のベータサブユニットからなり、これらが共に集まって特有の薬理を示す複数のサブタイプの受容体を形成する。アセチルコリンは、これらサブタイプのすべての内因性制御因子であり、一方、ニコチンは、すべてのｎＡＣｈＲを非選択的に活性化する。
【０００４】
α７  ｎＡＣｈＲは、試験するのが困難な標的であることが判明している受容体システムの１個である。未変性のα７  ｎＡＣｈＲは、ほとんどの哺乳動物細胞系においては、常法に従って安定に発現させることはできない（ＣｏｏｐｅｒおよびＭｉｌｌａｒ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９９７、６８（５）：２１４０〜５１）。α７  ｎＡＣｈＲの機能アッセイを困難にしている別の特徴は、受容体が急速に（１００ミリ秒）不活化されることである。この急速な不活化は、チャネル活性の測定に使用可能な機能アッセイを大幅に制限するものである。
【０００５】
最近、Ｅｉｓｅｌｅ等は、α７  ｎＡＣｈＲのＮ末端リガンド結合ドメイン（Ｅｉｓｅｌｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、３６６（６４５４）、４７９〜８３ページ、１９９３）と、アフリカツメガエル卵母細胞において良好に発現される５−ＨＴ３受容体のポア構成Ｃ末端ドメインとの間で、ニコチンアゴニスト感受性を維持したままキメラ受容体が形成されることを示した。Ｅｉｓｅｌｅ等は、α７  ｎＡＣｈＲ受容体のトリ（ニワトリ）型のＮ−末端、および５−ＨＴ３遺伝子のマウス型のＣ−末端を使用した。しかし、生理学的条件下で、α７  ｎＡＣｈＲはカルシウムチャネルであり、５−ＨＴ３Ｒはナトリウムおよびカリウムチャネルである。実際、Ｅｉｓｅｌｅ等は、ニワトリα７  ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ３Ｒが、本来のα７  ｎＡＣｈＲとはまったく異なる挙動を示し、ポアエレメント（ｐｏｒｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）がカルシウムを通さず、実際にはカルシウムイオンによってブロックされることを教示している。国際公開第００／７３４３１号Ａ２は、５−ＨＴ３Ｒがカルシウムを通すようにすることができるアッセイ条件を報告している。このアッセイは、この受容体におけるアゴニスト活性をスクリーニングするのに使用することができる。
【０００６】
米国特許第５，９７７，１４４号は、ベンジリデン−アナバシン用組成物、シンナミリデン−アナバシン用組成物、およびこれらの組成物を使用して、ニコチンサブタイプ脳受容体の欠陥または機能不全に関連する病気を治療する方法を開示している。これらの組成物は、α４β２などの受容体サブタイプをほとんどまたはまったく活性化することなく、α７受容体サブタイプを標的にする。
【０００７】
米国特許第５，５９９，９３７号は、ムスカリン受容体機能に関係する疾患を治療するために使用する複素環式芳香族キヌクリジンを開示している。
【０００８】
米国特許第５，５６１，１４９号は、ストレス関連性精神障害の治療に適切な薬物、覚醒状態を高めるのに適切な薬物、鼻炎もしくはセロトニンによって引き起こされる障害の治療に適切な薬物、および／または他の活性薬剤と同時投与してその生物学的利用能を高めるのに適切な薬物、または経鼻投与に適切な薬物の製造における単環炭素環式、二環炭素環式もしくは複素環式カルボン酸、エステルもしくはアミド、あるいはイミダゾリルカルバゾルの使用を開示している。
【０００９】
米国特許第５，５４３，４２６号は、うつ病または認知障害を治療するある種の３，７−二置換インドール化合物の使用を開示している。
【００１０】
米国特許第５，４３４，１６１号は、セロトニン作動性５−ＨＴ３アンタゴニストとしてイミダゾピリジンを開示している。
【００１１】
米国特許第５，３６２，７４０号は、運動性障害以外のＣＮＳ障害、および／またはエミシス（ｅｍｉｓｉｓ）および／または哺乳動物におけるとう痛、および／または片頭痛を治療するのに有用なジヒドロベンゾフランカルボキサミドを開示している。
【００１２】
米国特許第５，３５２，６８５号は、急性および慢性胃炎、胃および十二指腸潰よう、胃神経症、胃下垂などの原疾患によって引き起こされる胸やけ、腹部膨満感、食欲不振、腹部上部の不快感、腹痛、悪心、嘔吐などの胃の運動機能低下によって引き起こされる症状の予防および治療処置に有効なチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体を開示している。
【００１３】
米国特許第５，３４２，８４５号は、インドール誘導体および薬物を開示している。この発明の化合物は、消化管運動活性制御因子、抗片頭痛、抗精神病薬または抗不安薬として、また、痴呆または起立性低血圧用に有効であるとして開示されている。
【００１４】
米国特許第５，３２２，９５１号は、５−ＨＴ  Ｍ−受容体アンタゴニスト活性を有する１−（２，３−ジヒドロ）−１−カルボキサミド最終生成物を調製するのに有用なある種の１−（２，３−ジヒドロ−インドール）カルボニル中間体を開示している。
【００１５】
米国特許第５，２７２，１５４号は、３，７置換インドールおよびインダゾール化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物を開示しており、精神障害の治療に有用であるとして開示されている。
【００１６】
米国特許第５，２１７，９７５号は、痴呆治療用アザビシクロ化合物を開示している。
【００１７】
米国特許第５，１１４，９４７号は、ベンゾ二環式カルボキサミドを用いて不安を軽減する方法を開示している。
【００１８】
米国特許第５，０３９，６８０号は、依存性を誘発する薬剤への依存を防止または軽減する５−ＨＴ３アンタゴニストを開示している。
【００１９】
米国特許第５，００１，１３３号は、置換安息香酸複素環式アミドおよびエステルをセロトニンＭアンタゴニストとして開示している。
【００２０】
米国特許第４，９８５，４３７号は、注意欠陥、記憶障害、痴呆状態などの認知障害の治療用に、５−ＨＴ３受容体における５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）のアンタゴニストとして作用するある種の化合物の使用を開示している。
【００２１】
米国特許第４，９８３，６００号は、５−ＨＴ３アンタゴニストとして有用な複素環状化合物を開示している。
【００２２】
米国特許第４，９７３，５９４号は、うつ病の治療用に、５−ＨＴ３受容体における５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）のアンタゴニストとして作用する化合物の使用を開示している。
【００２３】
米国特許第４，９３７，２４７号は、５−ＨＴ３アンタゴニスト活性を有するとして開示されている１−アシルインダゾールを開示している。
【００２４】
米国特許第４，９３５，５１１号は、ＣＮＳ、制吐および消化管運動促進（ｇａｓｔｒｉｃ  ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）活性を含めて、有意なＤ２受容体結合親和性を欠いたベンズオキサジンおよびベンズオキサゼピンカルボキサミド５−ＨＴ３アンタゴニストの諸特性を開示している。
【００２５】
米国特許第４，９２１，９８２号は、５−ＨＴ３アンタゴニスト用中間体として有用な５−ハロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−カルボン酸を開示している。
【００２６】
米国特許第４，９２０，２１９号は、置換飽和および不飽和インドールキノリンおよびベンズアゼピンカルボキサミド、ならびにＣＮＳおよび消化管運動促進活性を有し、有意なＤ２受容体結合特性を欠いた５−ＨＴ３アンタゴニストとしてのそれらの有益な使用を開示している。
【００２７】
米国特許第４，９２０，１２７号は、置換インドールおよび５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとしてのその使用を開示している。
【００２８】
米国特許第４，９１０，１９３号は、胃腸障害の治療について開示している。
【００２９】
米国特許第４，８８８，３５３号は、制吐薬または抗精神病薬として有用なカルボキサミドを開示している。
【００３０】
米国特許第４，８８２，３２７号は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト活性を有するある種の複素環式Ｎ−置換カルボキサミドを開示している。
【００３１】
米国特許第４，８４５，０９２号は、ヒトを含めた哺乳動物の内臓痛の治療方法を開示している。
【００３２】
米国特許第４，８３５，１６２号は、喫煙抑制物質（ｓｍｏｋｉｎｇ  ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ）としてニコチンに対するアゴニストおよびアンタゴニストを開示している。
【００３３】
米国特許第４，８２２，７９５号は、薬剤的に有用なエステルおよびアミドを開示している。
【００３４】
米国特許第４，８０３，１９９号は、セロトニンＭアンタゴニストとして薬剤的に有用な複素環式酸エステルおよびアミドまたはアルキレン架橋ピペリジンを開示している。
【００３５】
米国特許第４，７９８，８２９号は、胃運動促進活性および／または制吐活性および／または５−ＨＴ受容体アンタゴニスト活性を有する１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体を開示している。
【００３６】
米国特許第４，７９７，４０６号は、架橋ピペリジンを含むアミドおよびエステルならびにセロトニンＭアンタゴニストとしての使用を開示している。
【００３７】
米国特許第４，７２１，７２０号は、嘔吐、不安および／または過敏性腸症状群を治療する方法を開示している。
【００３８】
米国特許第４，６１２，３１９号は、架橋キノリジニジニルアミド、それを含む組成物およびその使用方法を開示している。
【００３９】
米国特許第４，６０５，６５２号は、アリールアミド（およびアリールチオアミド）−アザビシクロアルカン、および薬学的に許容できるその酸付加塩、水和物およびアルコラートを用いて、記憶力を高め、または記憶障害を直す方法を開示している。
【００４０】
国際公開第０１／７６５７６号Ａ２は、急性、慢性のとう痛および／または神経障害性とう痛および片頭痛を治療する医薬組成物を開示している。
【００４１】
国際公開第０１／６０８２１号Ａ１は、新規なビアリールカルボキサミドおよび治療、特に精神病性および知的障害の病気の予防治療へのその使用を開示している。
【００４２】
国際公開第０１／３６４１７号Ａ１は、新規なＮ−アザビシクロ−アミド誘導体、ならびに治療、特に精神病性障害および知的障害の予防治療への使用を開示している。
【００４３】
国際公開第００／７３４３１号Ａ２は、α７  ｎＡＣｈＲおよび５−ＨＴ３Ｒにおける化合物の親和性および選択性を直接測定する２つの結合アッセイを開示している。これらの機能アッセイと結合アッセイを併用して、α７  ｎＡＣｈＲの選択的アゴニストである化合物を特定することができる。
【００４４】
国際公開第９９／２０６３３号は、５−ＨＴ３／５−ＨＴ４受容体に対してアンタゴニスト活性を有するベンゾアジン誘導体を開示している。
【００４５】
国際公開第９７／３５８６０号は、セロトニン作動性５−ＨＴ３／５−ＨＴ４受容体に対する親和性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体を開示している。
【００４６】
国際公開第９６／３３１８６号は、５−ＨＴ４アゴニストとして置換ジヒドロベンゾフラン誘導体を開示している。
【００４７】
国際公開第９５／２７４９０号は、線維筋痛を治療するセロトニンアンタゴニスト（５−ＨＴ３）を開示している。
【００４８】
国際公開第９５／０４７４２号は、鎮咳薬としてトロピル７−アザインドール−３−イルカルボキシアミドを開示している。
【００４９】
国際公開第９２／１０４９４号は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストである新規化合物を開示している。
【００５０】
国際公開第９１／１７１６１号は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとしてイソキノリンアミドおよびエステルを開示している。
【００５１】
国際公開第９１／０９５９３号は、悪心、徐脈または低血圧に付随する心筋の不安定性を治療する５−ＨＴ３アンタゴニストを開示している。
【００５２】
ケミカルアブストラクト１９９１：１４３，１５８号に要約されている国際公開第９０／１４３４７号Ａは、制吐薬としてＮ−キヌクリジニル−インドールカルボキサミド誘導体を開示している。
【００５３】
欧州特許第５１２  ３５０号Ａ２号は、セロトニンに対する過剰な感受性または高い感受性を特徴とする疾患、例えば、精神病、悪心、嘔吐、痴呆または他の認知疾患、片頭痛、糖尿病などを治療するのに有用な３−（インドリル−２−カルボキサミド）キヌクリジンを開示している。この化合物を使用して、不安、攻撃性、うつ病およびとう痛を制御することができる。これらの化合物は、セロトニン５−ＨＴ３アンタゴニストとして開示されている。
【００５４】
欧州特許第４９６  ０６４号Ａ１は、置換ベンゾフラン誘導体を調製するプロセスを開示している。この化合物は、有用な５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとして開示されている。
【００５５】
欧州特許第４８３  ８３６号Ａ１は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸誘導体、その調製プロセス、および活性成分としてそれを含むセロトニン受容体アンタゴニストを開示している。
【００５６】
独国特許第３８１０５５２号Ａ１は、インドリル−、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−、ベンゾ［ｂ］フランカルボン酸または４−アミノ−２メトキシ安息香酸と、Ｎ−複素環式またはＮ−ヘテロ二環式アルコールまたはアミンとのエステルおよびアミドを開示している。開示されたこれらの化合物は、胃腸障害、胃障害、胃炎潰よう、胆のう、痙性結腸、クローン病、潰よう性大腸炎、カルチノイド症状群、様々なタイプの下痢用の抗不整脈薬として、とう痛、特に片頭痛に対する活性を有する。これらの化合物は、胃を空にする速度を速め、胃十二指腸および胃食道逆流、食道の運動性障害、裂孔ヘルニア、心不全、低緊張性胃（ｈｙｐｏｔｏｎｉｃ  ｓｔｏｍａｃｈ）、麻痺性イレウス、躁鬱病および他の精神病を制御するものとしても開示されている。これらの化合物は、ストレスに付随する疾患、老衰、および例えば、嘔吐の治療における他の薬剤の経鼻吸収の促進に有用であるとしても開示されている。
【００５７】
Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１（２００１）３１９〜３２１には、５−ＨＴ３アンタゴニストトロピセトロン（ＩＣＳ  ２０５−９３０）が、強力な選択的α７ニコチン受容体部分アゴニストとして考察されている。
【００５８】
Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１１３（２０００）１６９〜１８１には、脳α７ニコチン受容体が、ＧＴＳ−２１として知られるＤＭＸＢＡを用いたアルツハイマー病の治療に重要な治療標的である可能性があることが考察されている。
【００５９】
Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９）１８９５〜１９００には、極めて強力で機能選択的なムスカリン性Ｍ１アゴニストの発見が考察されている。
【００６０】
Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４（１９９４）６９５〜６９８には、５−ＨＴ３アンタゴニストとしてピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンが考察されている。
【００６１】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４（１９９９）４１５〜４２２には、５−ＨＴ３リガンドの新しいクラスの構造としてベンズイミダゾール−２−カルボン酸アミドおよびエステルが考察されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００６２】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその医薬組成物、薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、または純粋な鏡像異性体を開示する。
【００６３】
【化１】
2005523287.tif 000003
式中、アザビシクロは、
【００６４】
【化２】
2005523287.tif 000004
であり、
Ｗは、
【００６５】
【化３】
2005523287.tif 000005
であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
ｋは１または２であって、ｋが２であるときには各Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級置換アルキルまたは低級ハロゲン化アルキルであり、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１５）であり、
Ｗ５およびＷ６は、独立に、Ｈ、または式Ｉのカルボニルとの結合であって、Ｗ５かＷ６のどちらか一方のみが前記結合であり、他方はＨであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ５またはＲ６であって、Ｒ４が−ＳＯ１−２Ｒ１０または−ＣＯ１−２Ｒ１０であり、かつＲ１０が複素環、ハロゲン化複素環、またはＲ１３から選択される１個の置換基で置換された複素環であるときには、複素環の炭素は炭素または硫黄に結合しており、
ｍは１または２であって、ｍが２であるときには各Ｒ４はＨ以外であり、
Ｒ５は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１６）−および−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する５員環複素環式芳香族単環部分であり、
あるいはＲ５は、５員環に縮合した６員環を有し、かつ次式で示される９員環縮合環部分であり、
【００６６】
【化４】
2005523287.tif 000006
（式中、各Ａは独立にＣＲ１４またはＮであって、最高１個のＡがＮであり、Ｅ１およびＥ２はＣＲ１４、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から独立に選択され、ＧはＣＲ１４であって、---が二重結合を形成するときにはＲ１４またはＲ１６を結合とすることができ、さらにＲ１４またはＲ１６の１個だけを、Ｒ５をそれが結合している部分に結合させるための結合とすることができる）
Ｒ６は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する６員環複素環式芳香族単環部分であり、
あるいはＲ６は、キノリニルまたはイソキノリニルを含めて、ただしこれらだけに限定されない、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または両方の環内に含む１０員環複素環式芳香族二環部分であって、各１０員環縮合環部分が、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ９から独立に選択される０〜４個の置換基を有するフェニルであり、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ９から独立に選択される０〜４個で置換されたフェニルであり、
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２であり、
各Ｒ１４は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは結合であって、その縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにその縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基を有し、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ１６は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。
【００６７】
本発明の実施形態は、以下の１個または複数または組合せを含むことができる。
【００６８】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を用いた治療方法、あるいは疾患または病気を治療する医薬品を調製するための式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用も含み、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与によって哺乳動物の症状が軽減される。
【００６９】
式Ｉの化合物は、疾患または病気を治療するために使用され、あるいは疾患または病気を治療する医薬を製造するために使用される。ここで、この疾患または病気は、以下のいずれか１個または複数または組合せである。アルツハイマー型の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽度の認知障害）、老年痴呆、精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的な行動障害および認知障害、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆コンプレックス、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状群、ジルドラツーレット症状群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、またはとう痛に付随する症状。
【００７０】
式Ｉの化合物を使用して、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、薬学的に許容できる賦形剤、および任意に抗精神病薬、例えば、少なくとも１個の抗精神病薬を調製する。この医薬組成物を、式Ｉの化合物および存在する場合には抗精神病薬が、治療上有効な間隔で、独立に、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されるように投与する。式Ｉの化合物は、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇ／日を含めて、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／日の量で投与される。当業者には、抗精神病薬の投与方法は既知である。
【００７１】
別の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物を抗精神病薬、例えば、少なくとも１個の抗精神病薬とともに投与することによって、精神分裂病または精神病に罹った哺乳動物を治療する方法を含む。式Ｉの化合物および抗精神病薬は、同時に、または異なる間隔で投与することができる。同時に投与するときには、式Ｉの化合物と抗精神病薬を単一の医薬組成物に混合することができる。別法では、２つの別個の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含有する組成物と抗精神病薬を含有するもう１個の組成物とを同時に投与することができる。
【００７２】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩである）は、キヌクリジン環上に不斉中心を有する。本発明の化合物は、３Ｒ配置、３Ｒ，２Ｓ配置、３Ｓ配置、またはＣ−２における特異的配置のない３Ｓ配置のキヌクリジンを含み、立体化学的純度の異なるラセミ混合物、分離された立体異性体、および組成物も含む。例えば、限定するものではないが、式Ｉの化合物は、
【００７３】
【化５】
2005523287.tif 000007
を含めて、立体特異性を有する化合物を含む。
【００７４】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩＩである）は、［２．２．１］アザビシクロ環上のＣ３およびＣ４に不斉中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉがエンド−４Ｓ、エンド−４Ｒ、エキソ−４Ｓ、エキソ−４Ｒである、立体化学的純度の異なるラセミ混合物、分離された立体異性体、および組成物が含まれる。
【００７５】
【化６】
2005523287.tif 000008
エンド異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ３の非水素置換基が、残りの２つの架橋の大きい方に突出している異性体である。エキソ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ３の非水素置換基が、残りの２つの架橋の小さい方に突出している異性体である。したがって、４個の異なる異性体、すなわち、エキソ−４（Ｒ）、エキソ−４（Ｓ）、エンド−４（Ｒ）およびエンド−４（Ｓ）が存在し得る。
【００７６】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩＩＩである）は、［３．２．１］アザビシクロ環のＣ３およびＣ５に不斉中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉがエンド−３Ｓ，５Ｒ、エンド−３Ｒ，５Ｓ、エキソ−３Ｒ，５Ｒ、エキソ−３Ｓ，５Ｓである、立体化学的純度の異なるラセミ混合物、分離された立体異性体、および組成物が含まれる。
【００７７】
【化７】
2005523287.tif 000009
【００７８】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩＶである）は、Ｒ２が存在しないときに１個の中心がＣ３である、［３．２．２］アザビシクロ環上の不斉中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉが３（Ｓ）および３（Ｒ）である、立体化学的純度の異なるラセミ混合物、分離された立体異性体、および組成物が含まれる。
【００７９】
【化８】
2005523287.tif 000010
【００８０】
式Ｉの化合物（アザビシクロＶ）は、［２．２．１］アザビシクロ環のＣ１、Ｃ４およびＣ５に不斉中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉが（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）、（１Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）である、立体化学的純度の異なるラセミ混合物、分離された立体異性体、および組成物が含まれる。
【００８１】
【化９】
2005523287.tif 000011
エンド異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ５の非水素置換基が、残りの２つの架橋の大きい方に突出している異性体である。エキソ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ５の非水素置換基が、残りの２つの架橋の小さい方に突出している異性体である。したがって、４個の異なる異性体、すなわち、エキソ−（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）、エキソ−（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）、エンド−（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）、エンド−（１Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）が存在し得る。
【００８２】
式Ｉの化合物（アザビシクロＶＩ）は、［２．２．１］アザビシクロ環のＣ１、Ｃ４およびＣ６に不斉中心を有する。本発明の範囲には、式Ｉがエキソ−（１Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）、エキソ−（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）、エンド−（１Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）およびエンド−（１Ｒ、４Ｓ、６Ｓ）である、立体化学的純度の異なるラセミ混合物、分離された立体異性体、および組成物が含まれる。
【００８３】
【化１０】
2005523287.tif 000012
エンド異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ６の非水素置換基が、残りの２つの架橋の大きい方に突出している異性体である。エキソ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ６の非水素置換基が、残りの２つの架橋の小さい方に突出している異性体である。したがって、４個の異なる異性体、すなわち、エキソ−（１Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）、エキソ−（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）、エンド−（１Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）およびエンド−（１Ｒ、４Ｓ、６Ｓ）が存在し得る。
【００８４】
指定の立体化学を有する本発明の化合物は、様々なレベルの活性を有し、可変置換基に対する所与の１組の値に対して、一方の異性体が他方の異性体よりも好ましいことがある。立体化学的純度はできるだけ高い方が望ましいが、１００％の純度は必要でない。本発明は、アザビシクロがアミドのみで置換され、またはアミドに加えて、例えば、Ｒ２がアルキルである置換基で置換されているとき、立体化学的純度の異なるラセミ混合物および組成物を含む。ラセミ混合物および組成物に言及するときは、それは、立体化学的純度の異なるラセミ混合物および組成物を意味する。立体選択的合成を実施することが好ましく、かつ／または反応生成物を適切な精製段階に供して鏡像異性的に実質的に純粋な物質を生成させることが好ましい。鏡像異性的に純粋な物質を生成させるのに適切な立体選択的合成手順は当分野で周知であり、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な画分に精製する手順も当分野で周知である。
【００８５】
立体選択的合成、および／または反応生成物を適切な精製段階に供することによって、鏡像異性的に実質的に純粋な物質が生成される。鏡像異性的に純粋な物質を生成させるのに適切な立体選択的合成手順は当分野で周知であり、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な画分に精製する手順も当分野で周知である。
【００８６】
アザビシクロが以下のＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１個または複数である式Ｉの化合物。
【００８７】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、アザビシクロの以下の立体配置のいずれか１個または複数または組合せを含む。
【００８８】
【化１１】
2005523287.tif 000013
ここで、（ｉ）化合物は、ジアステレオマーの混合物であり、
（ｉｉ）化合物は、Ｃ−３においてＲ絶対立体配置を有し、
（ｉｉｉ）化合物は、本明細書で考察するように、Ｃ−３においてＲ絶対立体配置を有し、かつＣ−２においてＳ絶対立体配置を有し、かつＲ２はＨ以外であり、
（ｉｖ）この化合物は、Ｃ−３においてＳ絶対立体配置を有し、または
（ｖ）この化合物は、本明細書で考察するように、Ｃ−３においてＳ絶対立体配置を有し、かつＣ−２においてジアステレオマーの混合物であり、かつＲ２はＨ以外である。
【００８９】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下のアザビシクロ配置のいずれか１個または複数または組合せを含む。
【００９０】
【化１２】
2005523287.tif 000014
式中、（ｉ）Ｒ２はＨであり、
（ｉｉ）Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、あるいは
（ｉｖ）２．２．１部分は、本明細書で考察するエキソ４（Ｓ）絶対立体配置を有し、かつＲ２は、本明細書で考察する任意の定義を有することができる。
【００９１】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下のアザビシクロ配置のいずれか１個または複数または組合せを含む。
【００９２】
【化１３】
2005523287.tif 000015
式中、（ｉ）Ｒ２はＨであり、
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００９３】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下のアザビシクロ配置のいずれか１個または複数または組合せを含む。
【００９４】
【化１４】
2005523287.tif 000016
式中、（ｉ）Ｒ２はＨであり、
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００９５】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下のアザビシクロ配置のいずれか１個または複数または組合せを含む：
【００９６】
【化１５】
2005523287.tif 000017
式中、（ｉ）Ｒ２はＨであり、ｋは１であり、
（ｉｉ）Ｒ２はＨであり、アザビシクロは３Ｒ，５Ｒの絶対立体配置を有し、
（ｉｉｉ）ｋは２であり、Ｒ２−ａはアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ２−ｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
（ｉｖ）ｋは１であり、Ｒ２はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、あるいは
（ｖ）ｋは１であり、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００９７】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下のアザビシクロ配置のいずれか１個または複数または組合せを含む。
【００９８】
【化１６】
2005523287.tif 000018
式中、（ｉ）Ｒ２はＨであり、ｋは１であり、
（ｉｉ）ｋは２であり、各Ｒ２−ａはアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、各Ｒ２−ｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
（ｉｉｉ）ｋは１であり、Ｒ２はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、あるいは
（ｉｖ）ｋは１であり、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００９９】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下のＷの配置のいずれか１個または複数または組合せを含む。
【０１００】
【化１７】
2005523287.tif 000019
【０１０１】
式Ｉの化合物の別のグループは、Ｗ１がＯである化合物を含む。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｗ１がＳである化合物を含む。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｗ５およびＷ６が独立にＨまたは結合である化合物を含む。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｗ１がＮ（Ｒ１５）である化合物を含む。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ１５が独立に以下のいずれか１個である化合物を含む：低級アルキル、低級ハロゲン化アルキルまたは低級置換アルキルを含め、ただしこれらだけに限定されない、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキル。驚くべきことに、Ｗが５位または６位に結合している化合物は、本明細書で考察するアッセイにおいて、他の位置の異性体よりも優れた活性を示す。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｗが以下のいずれか１個または複数である化合物を含む：５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、５−１Ｈ−インドリル、６−１Ｈ−インドリル、５−ベンゾチエニル、または６−ベンゾチエニル。これらのうちいずれでも、任意に、２位または３位の炭素が以下のいずれか１個で置換されている：メチル、エチルまたはイソプロピルを含めて、ただしこれらだけに限定されない低級アルキル；トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジフルオロエチルを含めて、ただしこれらだけに限定されない低級ハロゲン化アルキル；エチニルまたはプロピン−１−イルを含めて、ただしこれらだけに限定されない低級アルキニル；ハロゲン；シアノ；アミノカルボニル；ホルミル；またはアセチル。驚くべきことに、本発明者らは、ベンゾフラニルであるＷを有する化合物は、脳内の滞留時間がより良好になり、他の利点を提供することを見出した。また、アミド部分のカルボニルによる結合は、Ｗ部分のＣ５またはＣ６においてＷに結合すべきである。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｗが５−ベンゾフラニルまたは６−ベンゾフラニルである化合物を含む。どちらも、任意に、２位または３位の炭素において以下のいずれか１個で置換されている：メチル、エチルまたはイソプロピルを含めて、ただしこれらだけに限定されない低級アルキル；トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジフルオロエチルを含めて、ただしこれらだけに限定されない低級ハロゲン化アルキル；エチニルまたはプロピン−１−イルを含めて、ただしこれらだけに限定されない低級アルキニル；ハロゲン；シアノ；アミノカルボニル；ホルミル；またはアセチル。
【０１０２】
式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ１がＨである化合物を含む。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ１が以下のいずれか１個である化合物を含む：メチル、ベンジルなどを含めて、ただしこれらだけに限定されない、アルキル、低級アルキル、ハロゲン化アルキル、低級ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル。
【０１０３】
式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ２がＨである化合物を含む。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ２が以下のいずれか１個を含む化合物を含む：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリール。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ２が、メチルを含めた低級アルキル、低級ハロゲン化アルキルまたは低級置換アルキルを含めて、ただしこれらだけに限定されない、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールのいずれか１個を含む化合物を含む。
【０１０４】
式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ３がＨである化合物を含む。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ３が以下のいずれか１個である化合物を含む：低級アルキル、低級置換アルキルまたは低級ハロゲン化アルキル。
【０１０５】
式Ｉの化合物の別のグループは、各Ｒ４がＨである化合物を含む。式Ｉの化合物の別のグループは、各Ｒ４が独立に以下のいずれか１個を含む化合物を含む：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、低級アルキル、ハロゲン化アルキル、低級ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、低級アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、アミノカルボニル、ホルミル、またはアセチル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ５またはＲ６。Ｒ４が、−ＳＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０が複素環、ハロゲン化複素環、またはＲ１３から選択される１個の置換基で置換された複素環であるときには、複素環中の十分な原子価を有する炭素は、炭素または硫黄に結合する。例えば、限定するものではないが、Ｒ４がピロリジニルカルボニルの場合、それはピロリジン−１−イルカルボニルではない。なぜならば、このカルボニルは、炭素以外の原子に結合するからである。
【０１０６】
式Ｉの化合物の別のグループは、各Ｒ８が独立に以下のいずれか１個である化合物を含む：Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ９から独立に選択される０〜４個で置換されたフェニル。
【０１０７】
式Ｉの化合物の別のグループは、各Ｒ１０が独立に以下のいずれか１個である化合物を含む：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニル。
【０１０８】
式Ｉの化合物の別のグループは、各Ｒ１４が独立に以下のいずれか１個である化合物を含む：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは結合。Ｒ１４が結合であるときには、その結合は、Ｒ５である部分を別の部分と結合させ、Ｒ５部分内に不飽和結合を形成しない。Ｒ５内の他の炭素原子が、Ｒ５部分とそれが結合するもう一方の部分との結合を形成しない場合、Ｒ１４は結合である。
【０１０９】
当業者は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニルまたは置換アルキニルが許容される場合、それぞれ以下のものも許容されることを認識すべきである：低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換アルキル、低級アルケニル、低級ハロゲン化アルケニル、低級置換アルケニル、低級アルキニル、低級ハロゲン化アルキニルまたは低級置換アルキニル。
【０１１０】
式Ｉの化合物の別のグループは、遊離塩基、または薬学的に許容できるその塩として、より小さな以下の化合物グループ中の以下のいずれか１個または複数または任意の組合せを含む：
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
これらのいずれでも、任意に、キヌクリジンのＣ−２がＳ配置のメチルで置換されて、例えば、限定するものではないが、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミドを生成する。
【０１１１】
式Ｉの化合物の別のグループは、遊離塩基、または薬学的に許容できるその塩として、より小さな以下の化合物グループ中の以下のいずれか１個または複数または任意の組合せを含む：
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−２，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−クロロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−６−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
Ｎ−５−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；または
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド。
【０１１２】
本発明は、立体特異性中間体および最終化合物の合成および単離にも関する。具体的には、本発明は、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩の立体特異的合成に関する。１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンを製造する手順は知られているが、本明細書に記載する様々な立体異性体は、キラルＨＰＬＣ分離手順を用いないで分離される。本発明の手順によって、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンが効率良く選択的に合成される。
【０１１３】
本発明の別の態様は、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を製造する方法を含む。（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートから（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を製造する一プロセスは、（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートから塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンを製造するプロセスと、
塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を製造するプロセスと、
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を製造するプロセスとを含む。
【０１１４】
別のプロセスは、（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートを製造するプロセスと、
（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートから塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンを製造するプロセスと、
塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を製造するプロセスと、
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を製造するプロセスとを含む。
【０１１５】
別のプロセスは、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を製造するプロセスと、
沈殿用溶媒を用いて、他の異性体の沈殿を生じることなく、ラセミ混合物から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を単離するプロセスであって、前記溶媒が、メタノールを含めて、ただしこれだけに限定されない第１級アルコールを含むことができるプロセスと、
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを製造するプロセスと、
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンを製造するプロセスと、
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンを製造するプロセスと、
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートを製造するプロセスと、
（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートから塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンを製造するプロセスと、
塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を製造するプロセスと、
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を製造するプロセスとを含む。
【０１１６】
別のプロセスは、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を製造するプロセスと、
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを製造するプロセスと、
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンを製造するプロセスと、
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンを製造するプロセスと、
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートを製造するプロセスと、
（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートから塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンを製造するプロセスと、
塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を製造するプロセスと、
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を製造するプロセスとを含む。
【０１１７】
本発明は、本発明の化合物、活性化合物を含む医薬組成物、および特定された疾患を治療する方法も含む。
【０１１８】
本発明の別の態様および実施形態が、実施例および添付した特許請求の範囲と併せて以下の詳細な説明を検討することによって、当業者には明らかになると考えられる。本発明は様々な形の実施形態が可能であり、以下に記載する実施形態は本発明の特定の実施形態であって、その開示が説明のためのものであり、本明細書に記載する特定の実施形態に本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１９】
本発明者らは、驚くべきことに、式Ｉの化合物、またはその医薬組成物、薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、または純粋な鏡像異性体が、アルツハイマー型の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽度の認知障害）、老年痴呆、精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆コンプレックス、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、うつ病、全般性不安障害、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状群、ジルドラツーレット症状群、緑内障、緑内障に付随する神経変性、またはとう痛に付随する症状のいずれか１個もしくは組合せを治療するのに有用であることを見出した。
【０１２０】
【化１８】
2005523287.tif 000020
式中、アザビシクロは、
【０１２１】
【化１９】
2005523287.tif 000021
であり、
Ｗは、
【０１２２】
【化２０】
2005523287.tif 000022
であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
ｋは１または２であって、ｋが２であるときには各Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級置換アルキルまたは低級ハロゲン化アルキルであり、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１５）であり、
Ｗ５およびＷ６は、独立に、Ｈ、または式Ｉのカルボニルとの結合であって、Ｗ５かＷ６のどちらか一方のみが前記結合であり、他方はＨであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ５またはＲ６であって、Ｒ４が−ＳＯ１−２Ｒ１０または−ＣＯ１−２Ｒ１０であり、かつＲ１０が複素環、ハロゲン化複素環、またはＲ１３から選択される１個の置換基で置換された複素環であるときには、複素環の炭素は炭素または硫黄に結合しており、
ｍは１または２であって、ｍが２であるときには各Ｒ４はＨ以外であり、
Ｒ５は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１６）−および−Ｓ−からなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する５員環複素環式芳香族単環部分であり、
あるいはＲ５は、５員環に縮合した６員環を有し、かつ次式で示される９員環縮合環部分であり、
【０１２３】
【化２１】
2005523287.tif 000023
（式中、各Ａは独立にＣＲ１４またはＮであって、最高１個のＡがＮであり、Ｅ１およびＥ２はＣＲ１４、Ｏ、ＳまたはＮＲ１６から独立に選択され、ＧはＣＲ１４であって、---が二重結合を形成するときにはＲ１４またはＲ１６を結合とすることができ、さらにＲ１４またはＲ１６の１個だけを、Ｒ５をそれが結合している部分に結合させるための結合とすることができる）
Ｒ６は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する６員環複素環式芳香族単環部分であり、
あるいはＲ６は、キノリニルまたはイソキノリニルを含めて、ただしこれらだけに限定されない、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または両方の環内に含む１０員環複素環式芳香族二環部分であって、各１０員環縮合環部分が、Ｒ９から選択される０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ９から独立に選択される０〜４個の置換基を有するフェニルであり、
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ９から独立に選択される０〜４個で置換されたフェニルであり、
Ｒ９は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１２は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２であり、
各Ｒ１４は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは結合であって、その縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される０〜１個の置換基を有し、さらにその縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基を有し、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ１６は、独立に、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり、
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり、
置換フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル、あるいはＲ１２から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルであり、
置換ナフチルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフタレン部分、あるいはＲ１２から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するナフタレン部分であって、前記置換は、独立に、前記ナフタレン部分の１個の環上のみまたは両方の環上とすることができ、
アルキルは、１〜６つの炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分であり、
低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分であり、
ハロゲン化アルキルは、１〜６つの炭素原子とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜（２ｎ＋１）個（ｎはこの部分の最大炭素原子数である）の置換基とを有するアルキル部分であり、
低級ハロゲン化アルキルは、１〜４個の炭素原子とＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜（２ｎ＋１）個（ｎはこの部分の最大炭素原子数である）の置換基とを有するアルキル部分であり、
置換アルキルは、Ｒ５、Ｒ６、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基と、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、フェニル、またはＲ９から選択される１個の置換基を有するフェニルから選択される１個の置換基と、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する１〜６つの炭素原子のアルキル部分であり、
低級置換アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、フェニル、Ｒ５またはＲ６から選択される１個の置換基を有する低級アルキルであって、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり、
任意の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、任意に、ＦまたはＣｌから独立に選択される最高２つのハロゲンと、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２から独立に選択される最高１個の別の置換基とで置換されており、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
アルケニルは、２〜６つの炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分であり、
低級アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分であり、
ハロゲン化アルケニルは、２〜６つの炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜（２ｎ−１）個（ｎはこの部分の最大炭素原子数である）の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり、
低級ハロゲン化アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜（２ｎ−１）個（ｎはこの部分の最大炭素原子数である）の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり、
置換アルケニルは、２〜６つの炭素原子を有し、かつＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらにＲ５、Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＮ、フェニル、またはＲ９から選択される１個の置換基を有するフェニルから選択される１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり、
低級置換アルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらにＲ５、Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、フェニル、Ｒ５またはＲ６から選択される１個の置換基を有する低級アルケニルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり、
任意の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、任意に、ＦまたはＣｌから独立に選択される最高２つのハロゲンと、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２から独立に選択される最高１個の別の置換基とで置換されており、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
アルキニルは、２〜６つの炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分であり、
低級アルキニルは、２〜６つの炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分であり、
ハロゲン化アルキニルは、３〜６つの炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜（２ｎ−３）個（ｎはこの部分の最大炭素原子数である）の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり、
低級ハロゲン化アルキニルは、３〜４個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される１〜（２ｎ−３）個（ｎはこの部分の最大炭素原子数である）の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり、
置換アルキニルは、３〜６つの炭素原子を有し、かつＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらにＲ５、Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＮ、フェニル、またはＲ９から選択される１個の置換基を有するフェニルから選択される１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり、
低級置換アルキニルは、ＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらにＲ５、Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、フェニル、Ｒ５またはＲ６から選択される１個の置換基を有する低級アルキニルであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり、
任意の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルは、任意に、ＦまたはＣｌから独立に選択される最高２つのハロゲンと、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２から独立に選択される最高１個の別の置換基とで置換されており、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり、
シクロアルキルは、３〜６つの炭素原子を有する環式アルキル部分であり、
ハロゲン化シクロアルキルは、３〜６つの炭素原子を有し、かつＦまたはＣｌから独立に選択される１〜４個の置換基を有する環式部分であり、
置換シクロアルキルは、３〜６つの炭素原子を有し、かつＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、フェニル、またはＲ９から選択される１個の置換基を有するフェニルから選択される１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する環式部分であり、
ヘテロシクロアルキルは、４〜７つの原子を有し、環内の１〜２つの原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−である環式部分であり、
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、４〜７つの原子を有し、環内の１〜２つの原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、かつＦまたはＣｌから独立に選択される１〜４個の置換基を有する環式部分であり、
置換ヘテロシクロアルキルは、４〜７つの原子を有し、環内の１〜２つの原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、かつＦまたはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらにＲ５、Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、またはＲ９から選択される１個の置換基を有するフェニルから選択される１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有する環式部分であり、
ラクタムヘテロシクロアルキルは、環式部分４〜７つの原子を有し、１個の原子が窒素であり、前記原子を介したラクタムヘテロシクロアルキルとの結合が窒素であり、かつ前記窒素に隣接する炭素上に＝Ｏを有し、かつ酸素、硫黄または窒素である別の最高１個の環原子を有し、さらに原子価が許せばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ９から選択される０〜２つの置換基を有する。
【０１２４】
別の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物を抗精神病薬とともに投与することによって、精神分裂病または精神病に罹った哺乳動物を治療する方法を含む。式Ｉの化合物および抗精神病薬は、同時に、または間隔をおいて投与することができる。同時に投与するときには、式Ｉの化合物および抗精神病薬を単一の医薬組成物に混合することができる。別法では、２つの別個の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含有する組成物と抗精神病薬を含有するもう１個の組成物とを同時に投与することができる。
【０１２５】
本発明は、中間体、中間体および式Ｉの活性化合物を製造するプロセス、その活性化合物を含む医薬組成物、ならびに特定された疾患を治療する方法も含む。
【０１２６】
当業者に周知の略語を使用することができる（例えば、フェニルに対する「Ｐｈ」、メチルに対する「Ｍｅ」、エチルに対する「Ｅｔ」、時間に対する「ｈ」または「ｈｒ」、分に対するｍｉｎ、および室温に対する「ｒｔ」または「ＲＴ」）。
【０１２７】
すべての温度は℃である。
【０１２８】
室温は、１５〜２５℃の範囲である。
【０１２９】
ＡＣｈＲは、アセチルコリン受容体を意味する。
【０１３０】
ｎＡＣｈＲは、ニコチンアセチルコリン受容体を意味する。
【０１３１】
初老期痴呆は、軽度の認知障害としても知られる。
【０１３２】
５ＨＴ３Ｒは、セロトニン３型受容体を意味する。
【０１３３】
α−ｂｔｘは、α−ブンガロトキシンを意味する。
【０１３４】
ＦＬＩＰＲは、ハイスループットホールセルアッセイにおいて細胞の蛍光を正確に測定するように設計されたＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．社製の装置である（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ等、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１（２）、７５〜８０ページ、１９９６）。
【０１３５】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィを意味する。
【０１３６】
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィを意味する。
【０１３７】
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
【０１３８】
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する。
【０１３９】
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを意味する。
【０１４０】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【０１４１】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
【０１４２】
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１４３】
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
【０１４４】
ＴＭＳは、テトラメチルシランを意味する。
【０１４５】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する。
【０１４６】
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０１４７】
ＤＩＡは、ジイソプロピルアミンを意味する。
【０１４８】
ＭＬＡは、メチルリカコニチンを意味する。
【０１４９】
エーテルは、ジエチルエーテルを意味する。
【０１５０】
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０１５１】
ＤＢＵは、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−オンを意味する。
【０１５２】
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを意味する。
【０１５３】
ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを意味する。
【０１５４】
ＴＰＡＰは、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを意味する。
【０１５５】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０１５６】
Ｎａ２ＳＯ４は、無水硫酸ナトリウムを意味する。
【０１５７】
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味する。
【０１５８】
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムを意味する。
【０１５９】
Ｎａ２ＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはＭｇＳＯ４を乾燥剤として使用する場合、それは無水である。
【０１６０】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量を、その部分の炭素原子の最小数および最大数を表すプレフィックスで示す。すなわち、プレフィックスＣｉ−ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」（ｉとｊを含む）の炭素原子の部分を示す。したがって、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子のアルキルを意味する。
【０１６１】
Ｒ５およびＲ６の定義に該当するヘテロアリール化合物の非包括的例は、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）であるが、これらだけに限定されない。
【０１６２】
ヘテロシクロアルキルの非包括的例は、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ（ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｏ）、オキシンドロ（ｏｘｉｎｄｏｌｏ）、ジヒドロイミダゾロ（ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｏ）およびピロリジノノ（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｏ）であるが、これらだけに限定されない。
【０１６３】
哺乳動物は、ヒトおよび他の哺乳動物を指す。
【０１６４】
塩水は、塩化ナトリウム飽和水溶液を意味する。
【０１６５】
Ｅｑｕは、モル等量を意味する。
【０１６６】
ＩＲは、赤外分光法を意味する。
【０１６７】
Ｌｖは、Ｃｌ、ＯＨまたは混合無水物を含めて、分子内の脱離基を意味する。
【０１６８】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法であり、化学シフトを、ＴＭＳから低磁場のｐｐｍ（δ）で記録する。
【０１６９】
ＭＳは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位で表される質量分析法を意味する。ＨＲＭＳは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位で表される高分解能質量分析法を意味する。［Ｍ＋Ｈ］＋は、親イオンとプロトンからなるイオンを意味する。［Ｍ−Ｈ］−は、親イオンから１個のプロトンが脱離したイオンを意味する。［Ｍ＋Ｎａ］＋は、親イオンとナトリウムイオンからなるイオンを意味する。［Ｍ＋Ｋ］＋は、親イオンとカリウムイオンからなるイオンを意味する。ＥＩは、電子衝撃を意味する。ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する。ＣＩは、化学イオン化を意味する。ＦＡＢは、高速原子衝撃を意味する。
【０１７０】
アミノ保護基としては、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などがあるが、これらだけに限定されない。他の適切なアミノ保護基の例は、当業者には既知であり、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版に記載されている。
【０１７１】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形とすることができる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含めて薬学的に許容できる無毒塩基から調製される塩、ならびに無機酸および有機酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。薬学的に許容できる無毒有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、アルギニンなどの環式アミン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩がある。無機酸から誘導される塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩がある。薬学的に許容できる無毒有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、クエン酸などのＣ１−６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、ならびにトルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸およびアルキルスルホン酸などの塩がある。
【０１７２】
本明細書の「有効量」の化合物という用語は、無毒であるが所望の効果を発揮するのに十分な量の化合物を意味する。以下で示すように、正確な必要量は、対象の種、年齢および一般状態、治療する疾患の重篤度、使用する個々の化合物、投与形式などによって対象ごとに変わる。したがって、正確な「有効量」を具体的に述べることは不可能である。しかし、適切な有効量は、当業者が通常の実験法のみを用いて決定することができる。
【０１７３】
本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患症状を治療するために投与する治療上有効な化合物量および投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路および投与頻度、ならびに使用する個々の化合物を含めて、様々な要因によって決まり、したがって、大きく変動し得る。これらの組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物に加えて、周知の担体および賦形剤を含有する。これらの医薬組成物は、成人に対して約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の活性成分を含有することができる。１日量約１〜１０００ｍｇの活性成分が成人に対して適切と考えられる。この１日量を、１日に１〜４回に分けて投与することができる。
【０１７４】
式Ｉの化合物に加えて、治療用組成は、１個または複数の無毒の薬学的に許容できる担体材料または賦形剤を含むことができる。本明細書の「担体」材料または「賦形剤」という用語は、それ自体治療薬ではないが、対象に治療薬を送達させるための担体および／または希釈剤および／またはアジュバントまたはビヒクルとして使用される任意の物質、あるいは取扱いまたは貯蔵特性を改善し、または経口投与に適切なカプセル剤、錠剤などの別個の物に投与単位の組成物を形成させ、または形成を容易にするために医薬組成物に添加される任意の物質を意味する。賦形剤としては、限定的なものではなく例示として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、不快な味または臭気を遮断または相殺するために添加される物質、香味料、色素、芳香剤、組成物の外観を向上させるために添加される物質などがある。許容される賦形剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルキルカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールなどがあり、錠剤化またはカプセル化されて好都合に投与される。こうしたカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散された形で提供することができる徐放性製剤、または当業者に既知の他の方法を含むことができる。経口投与の場合、医薬組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形とすることができる。必要であれば、他の活性成分をこの組成物に入れることができる。
【０１７５】
本発明の組成物は、上述の経口投与に加えて、任意の適切な経路によって、そのような経路に適応した医薬組成物の形で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与することができる。例えば、その組成物を、非経口、例えば、脈管内、腹腔内、皮下または筋肉内投与することができる。非経口投与の場合、食塩水溶液、デキストロース溶液、または水を適切な担体として使用することができる。非経口投与製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形とすることができる。これらの溶液および懸濁液を、経口投与製剤に使用する上述の担体または希釈剤の１個または複数を含む無菌粉末または顆粒から調製することができる。これらの化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶解させることができる。他のアジュバントおよび投与形式も医薬品分野では十分知られている。
【０１７６】
セロトニンタイプ３型受容体（５ＨＴ３Ｒ）は、筋肉および神経細胞のｎＡＣｈＲ、グリシン受容体、γ−アミノ酪酸タイプＡ受容体などを含むリガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーの一員である。この受容体スーパーファミリーの他のメンバー同様、５ＨＴ３Ｒは、α７  ｎＡＣｈＲとの高い配列相同性を示すが、２つのリガンド結合型イオンチャネルは、機能的に極めて異なる。例えば、α７  ｎＡＣｈＲは、急速に失活し、カルシウム透過性が高く、アセチルコリンおよびニコチンによって活性化される。一方、５ＨＴ３Ｒは、徐々に失活され、カルシウムに対して比較的不透過性であり、セロトニンによって活性化される。これらの実験は、α７  ｎＡＣｈＲと５ＨＴ３Ｒタンパク質がある程度の相同性を有するが、機能は極めて異なることを示唆している。実際、チャネルの薬理は極めて異なる。例えば、選択性の高い５ＨＴ３Ｒアンタゴニストであるオンダンセトロンは、α７  ｎＡＣｈＲにおいてほとんど活性を持たない。その逆も成り立つ。例えば、選択性の高いα７  ｎＡＣｈＲアゴニストであるＧＴＳ−２１は、５ＨＴ３Ｒにおいてほとんど活性を持たない。
【０１７７】
α７  ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットのホモ５量体によって形成されるリガンド結合型Ｃ＋＋チャネルである。これまでの研究から、α−ブンガロトキシン（α−ｂｔｘ）が、このホモ５量体のα７  ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合し、α７  ｎＡＣｈＲがα−ｂｔｘとメチルリカコニチン（ＭＬＡ）の両方に対して高い親和性結合部位を有することが証明された。α７  ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋野、およびバシリス（ｂａｓｉｌｉｓ）から視床皮質への上行性コリン結合型投射（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）において高度に発現される。α７  ｎＡＣｈＲアゴニストは、神経伝達物質の放出を増加させ、認知、覚醒、注意、学習および記憶を増進させる。
【０１７８】
ヒトおよび動物の薬理研究から得られるデータから、ニコチンコリン作動性神経細胞の経路が、注意、学習および記憶を含めた認知機能の多数の重要な局面を制御していることが確認された（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０８：４１７〜３１、１９９２；Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．およびＳｉｍｏｎ  Ｂ．Ｂ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３８：２１７〜３０、１９９８）。例えば、ニコチンがヒトの認知および注意を増進させることは良く知られている。α４β２およびα７  ｎＡＣｈＲを活性化させる化合物であるＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認知および注意を改善する（Ｐｏｔｔｅｒ，Ａ．等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．、１４２（４）：３３４〜４２、Ｍａｒ．１９９９；Ｗｉｌｅｎｓ，Ｔ．Ｅ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５６（１２）：１９３１〜７、Ｄｅｃ．１９９９）。ニコチン、および選択的であるが弱いα７  ｎＡＣｈＲアゴニストが、げっ歯類および非ヒト霊長類の認知および注意を増進させることも明らかになっている。
【０１７９】
精神分裂病は、陽性症状と陰性症状のコンステレーションを生じる遺伝的および非遺伝的危険因子によって起こる複雑な多因子性の病気である。陽性症状としては妄想、幻覚などがあり、陰性症状としては情動、注意、認知および情報処理における欠陥などがある。この疾患では、単一の生物学的要素が、主要な発病要因として出現することはない。実際、精神分裂病は、浸透度の低い多数の危険因子が組み合わさって起こる症状群である可能性が高い。薬理研究によって、ドーパミン受容体アンタゴニストが、幻覚、妄想などの精神分裂病の明白な精神病性特徴（陽性症状）を治療するのに有効であることが確認された。「非定型」抗精神病薬であるクロザピンは、この疾患の陽性症状といくつかの陰性症状の両方を治療するのに有効であることから新規なものである。クロザピンを薬物として利用することは、連続使用によって無顆粒球症および発作のリスクが高くなるので、極めて限られている。精神分裂病の陰性症状を治療するのに有効な抗精神病薬はほかにない。これは、認知機能の回復が、精神分裂病患者の臨床的、機能的成果を最も良く説明するものなので重要である（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；１５３：３２１〜３０、１９９６）。さらに、この障害の患者により良好な精神的健康状態を回復させるために、精神分裂病の認知障害を治療する優れた薬物が求められていることは明らかである。
【０１８０】
精神分裂病の認知欠陥の一態様は、知覚ゲーティング（ｓｅｎｓｏｒｙ  ｇａｔｉｎｇ）の聴覚性事象関連電位（Ｐ５０）試験によって測定することができる。この試験では、海馬の神経細胞活性の脳波（ＥＥＧ）記録を用いて、一連の聴覚性「クリック」に対する対象の応答を測定する（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；４６：８〜１８、１９９９）。正常個体は、第２のクリックよりも第１のクリックに大きく反応する。一般に、精神分裂病者および分裂気質の患者は、両方のクリックにほぼ同程度に反応する（Ｃｕｌｌｕｍ，Ｃ．Ｍ．等、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．、１０：１３１〜４１、１９９３）。これらのデータは、精神分裂病が、重要でない情報を「フィルター」にかけ、または無視することができないことを反映している。知覚ゲーティング欠陥は、この疾患の主要な病理学的特徴の１個であると考えられる（Ｃａｄｅｎｈｅａｄ，Ｋ．Ｓ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５７：５５〜９、２０００）。複数の研究から、ニコチンによって、精神分裂病の知覚欠陥が正常に戻ることが示されている（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等、Ａｍ．Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５０：１８５６〜６１、１９９３）。薬理研究は、知覚ゲーティングに対するニコチンの効果がα７  ｎＡＣｈＲを介することを示している（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．、２４：１８９〜２０２、１９９８）。実際、精神分裂病者は、海馬のα７  ｎＡＣｈＲ受容体が５０％少ないことが生化学データから示されており、したがって、α７  ｎＡＣｈＲ機能が部分的に失われている理論的根拠となっている（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．等、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３８：２２〜３３、１９９５）。α７  ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域における多型が、精神分裂病における知覚ゲーティング欠陥と強く関連していることを遺伝データが示していることは興味深い（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４（２）：５８７〜９２、１９９７；Ｍｙｌｅｓ−Ｗｏｒｓｌｅｙ，Ｍ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ、８８（５）：５４４〜５０、１９９９）。これまで、α７  ｎＡＣｈＲのコード領域における突然変異は確認されていない。したがって、精神分裂病者は、非精神分裂病と同じα７  ｎＡＣｈＲを発現する。
【０１８１】
選択的α７  ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＦＬＩＰＲを用いた機能アッセイによって見つけることができる（国際公開第００／７３４３１号Ａ２参照）。ＦＬＩＰＲは、９６または３８４ウェルプレートの各ウェルからの蛍光性シグナルを毎秒２回もの速さで、最高３０分間読み取るように設計されている。このアッセイを用いて、α７  ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３Ｒの機能上の薬理を正確に測定することができる。このようなアッセイを実施するために、薬物標的としてα７／５−ＨＴ３チャネルを用いた機能的な型のα７  ｎＡＣｈＲを発現する細胞系、および機能的５ＨＴ３Ｒを発現する細胞系を使用した。両方の例において、リガンド結合型イオンチャネルが、ＳＨ−ＥＰ１細胞中で発現された。どちらのイオンチャネルも、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを発生することができる。
【０１８２】
本発明の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストであり、多種多様な疾患を治療するために使用することができる。例えば、本発明の化合物を、精神分裂病または精神病の治療に使用することができる。
【０１８３】
精神分裂病は、複数の側面を有する疾患である。現在利用可能な薬物は、一般に、妄想などの精神分裂病の陽性面を制御することを目的としている。薬物の１個であるクロザピンは、精神分裂病に付随するより広範な症状を対象にしている。この薬物は、様々な副作用があり、したがって、多くの患者にとっては適切ではない。したがって、精神分裂病に付随する認知および注意欠陥を治療する薬物が求められている。同様に、分裂感情障害に付随する認知および注意欠陥、または精神分裂病患者の親類に見られる類似の症状を治療する薬物が求められている。
【０１８４】
精神病は、患者の現実認知における著しい障害を特徴とする精神障害である。患者は、妄想および幻覚をわずらい、話に一貫性がない場合がある。患者の挙動は激しく、周囲の人が理解できないことが多い。従来、精神病という用語は、上述のより厳格な定義を満たさない多数の症状に適用されてきた。例えば、気分障害が精神病と称された。
【０１８５】
様々な抗精神病薬がある。従来の抗精神病薬としては、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンなどがある。これらの薬物はすべてドーパミン２受容体に対して親和性がある。
【０１８６】
これら従来の抗精神病薬は、鎮静、体重増加、振戦、プロラクチンレベルの上昇、静坐不能（運動性情動不安（ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ））、ジストニアおよび筋肉の凝りを含めて、いくつかの副作用を有する。これらの薬物は、遅発性ジスキネジアも起こし得る。残念なことに、精神分裂病患者のうちわずか約７０％しか、従来の抗精神病薬に反応しない。これらの患者に対しては、非定型抗精神病薬が利用可能である。
【０１８７】
非定型抗精神病薬は、一般に、精神病の陽性症状を軽減させることができるが、精神病の陰性症状も従来の抗精神病薬より大きく改善させることができる。これらの薬物は、認知神経系欠陥を改善することができる。非定型抗精神病薬では、錐体外路（運動性）の副作用は起こり難く、したがって、遅発性ジスキネジアを起こすリスクはより小さい。最後に、これらの非定型抗精神病薬は、プロラクチンをほとんどまたはまったく上昇させない。残念なことに、これらの薬物は副作用がないわけではない。これらの薬物は各々異なる副作用を生じるが、総じて、無顆粒球症、発作のリスク増加、体重増加、傾眠、眩暈、頻脈、射精量の減少、ＱＴｃ間隔の軽微な延長などである。
【０１８８】
精神分裂病などの疾患の複数の症状を治療する併用療法においては、式Ｉの化合物と抗精神病薬を同時にまたは間隔をおいて投与することができる。同時に投与するときには、式Ｉの化合物と抗精神病薬を単一の医薬組成物、例えば、併用療法医薬組成物に混合することができる。別法では、２つの別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含有する１組成物と、抗精神病薬を含有するもう１個の組成物を同時に投与することができる。抗精神病薬の例としては、上述のものに加えて、トラジン、メラリル、トリラフォン、ナーベン、ステラジン、パーミチル（Ｐｅｒｍｉｔｉｌ）、プロリクシン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、リスパダール、ジプレキサ、セロクエル、ＺＥＬＤＯＸ、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジンなどがあるが、これらだけに限定されない。
【０１８９】
併用療法医薬組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物、および治療有効量の抗精神病薬を含むことができる。これらの組成物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体とともに処方することができ、圧縮して錠剤とし、または経口投与に好都合なエリキシル剤または液剤に処方し、あるいは筋肉内静脈内経路で投与することができる。これらの化合物は、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することができ、徐放性製剤などとして処方することができる
【０１９０】
別々に投与するときは、式Ｉの化合物と抗精神病薬を含有する治療有効量の組成物を、異なるスケジュールで投与する。２つの投与間隔が治療上有効な間隔であれば、一方をもう一方の前に投与することができる。治療上有効な間隔は、（ａ）式Ｉの化合物、または（ｂ）抗精神病薬のどちらか１個をヒトに投与したときから、精神分裂病または精神病の治療において（ａ）と（ｂ）の組合せの薬効が得られる限界で終了するまでの期間である。式Ｉの化合物と抗精神病薬を投与する方法は変わり得る。すなわち、どちらかの薬剤または両方の薬剤を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することができる。
【０１９１】
上述したように、本発明の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストである。したがって、本発明の別の態様として、本発明の化合物を用いて、アルツハイマー型の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に付随する神経変性、初老期痴呆（軽度の認知障害としても知られる）および老年痴呆を含めた様々な疾患を治療することができる。
【０１９２】
アルツハイマー病は、認知および注意欠陥を含めて多様な側面を有している。現在、これらの欠陥は、コリンエステラーゼ阻害剤を用いて治療されている。これらの阻害剤は、アセチルコリンの分解を遅らせ、それによってコリン作動性神経系の活性を一般的に非特異的に増加させる。これらの薬物は非特異的であるので、多種多様な副作用を有する。したがって、コリン作動性経路の一部を刺激し、それによって、アルツハイマー病に付随する認知および注意欠陥を、コリン作動性経路を非特異的に刺激することによって生じる副作用なしに改善する薬物が求められている。
【０１９３】
神経変性は、アルツハイマー病などの疾患に付随する一般的な障害である。現行の薬物は、この疾患のいくつかの症状を治療するが、この疾患の基になっている病理を制御するものではない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせることができる薬物を提供することが望ましい。
【０１９４】
初老期痴呆（軽度の認知障害）は、注意欠陥障害ではなく記憶障害に関係し、他の点では認知機能を損なわない。軽度の認知障害は、患者の年齢に不相応なより持続的で厄介な記憶喪失障害を含んでいる点で老年痴呆とは異なる。この疾患が確認されたのが最近であったこともあり、軽度の認知障害の治療に特に明確な薬物療法はない。したがって、軽度の認知障害に付随する記憶障害を治療する薬物が求められている。
【０１９５】
老年痴呆は、単一の病態ではない。しかし、この名称で分類される症状は、認知および注意欠陥を含むことが多い。一般に、これらの欠陥は、治療されていない。したがって、老年痴呆に付随する認知および注意欠陥を改善する薬物が求められている。
【０１９６】
上述したように、本発明の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストである。したがって、本発明の化合物を用いて治療されるさらに他の疾患としては、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、一般的な不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に付随する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レビ小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に付随する離脱症状群、ジルドラツーレット症状群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に付随する神経変性、またはとう痛に付随する症状の任意の１個もしくは複数もしくは組合せに付随する認知および注意欠陥ならびに神経変性の治療などがある。
【０１９７】
注意欠陥障害は、一般に、乱用の可能性があるアンフェタミン様分子のメチルフェニデートを用いて治療される。したがって、現行の薬物よりも副作用が少ない注意欠陥障害治療薬物を提供することが望ましい。
【０１９８】
ＡＤＨＤとしても知られる注意欠陥多動障害は、米国の子供全体の３〜５％が罹患している神経行動障害である。ＡＤＨＤは、仕事の持続能力と年齢相応の抑制能力を妨害することによって、認知のみ、または認知作用と行動作用の両方に関係している。ＡＤＨＤには、注意力障害優位型サブタイプ、多動および衝動性優位型サブタイプ、および混合型サブタイプのいくつかのタイプがある。治療には、衝動性および多動性を低下させ、注意を高める作用があるメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、ペモリンなどの薬物療法などがある。ＡＤＨＤは、現時点では「治癒」することがない。この障害を持つ子供は、それを脱することはめったにない。したがって、適切な医薬品が求められている。
【０１９９】
うつ病は、通常数ヶ月から２年以上にわたり、悲嘆、失望および落胆を含めた感情の度合いが揺れ動く気分障害である。複素環式抗うつ薬（ＨＣＡ）が現在最も使用されている抗うつ薬であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）が特定のタイプのうつ病に使用されている。ＨＣＡの一般的な副作用は、鎮静および体重増加である。高齢の器質脳疾患患者においては、ＨＣＡの副作用には、発作および行動性の症状も含まれ得る。ＭＡＯＩの使用による主要な副作用は、食餌と薬物の相互作用から生じる。したがって、副作用の少ない薬剤が有用である。
【０２００】
不安障害（著しい不安または恐怖症的回避を伴う障害）は、精神病治療において未対処の（ｕｍｅｔ）医学的ニーズのある領域である。不安の様々な疾患形態については、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ＩＶ（１９９４）、３９３〜３９４ページを参照されたい。
【０２０１】
全般性不安障害（ＧＡＤ）は、家族、健康、仕事などのことについて悩む理由がないときに悩み、悩まずには済まないときに起こる。年間で米国人口の約３〜４％がＧＡＤである。ＧＡＤは小児期または青年期に発症することが最も多いが、成人期にも発症し得る。ＧＡＤは男性よりも女性で発症する。現在、治療には、認知行動療法、リラクゼーション療法、筋肉の緊張を制御するためのバイオフィードバック、およびベンゾジアゼピン、イミプラミン、ブスピロンなどの薬物療法などがある。これらの薬物は有効であるがすべて副作用がある。したがって、これらの症状に対処する副作用の少ない医薬品が求められている。
【０２０２】
不安には、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）も含まれる。これは、患者に直接影響を及ぼした、または患者が目撃した心的外傷性の事象の記憶によって引き起こされる不安形態である。この障害は、一般に、性的暴行、身体的暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、飛行機事故、人質状態、または死の収容所を含めて、心的外傷性の事象の生存者が発症する。この病気は、飛行機事故または集団射殺現場の救助隊員、惨劇を目撃した人、または愛する人を不意に失った人も発症する。ＰＴＳＤの治療には、認知行動療法、集団精神療法、ならびにクロナゼパム、ロラゼパム、およびフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬などの薬物療法などがある。これらの薬物療法は、不安やうつ病を制御するのに役立つ。（系統的脱感作、イメージフラッディングなどの）様々な形式の暴露療法のすべてが、ＰＴＳＤ患者に使用されてきた。ＰＴＳＤの暴露治療は、トラウマの処理を容易にする目的で、制御された条件下で、トラウマを繰り返し開放するものである。したがって、心的外傷後ストレス障害を治療するより優れた医薬品が求められている。
【０２０３】
気分および情動障害は、単極性うつ病および双極性気分障害を含めた大きな疾患群に含まれる。これらの疾患は、主要な３クラスの化合物を用いて治療される。第１のグループは、複素環式抗うつ薬（ＨＣＡ）である。このグループには、周知の三環式抗うつ薬が含まれる。気分障害を治療するために使用される第２の化合物グループは、特定のタイプの疾患に使用されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯｌ）である。第３の薬物は、リチウムである。ＨＣＡの一般的な副作用は、鎮静および体重増加である。高齢の器質脳疾患患者においては、ＨＣＡの副作用には、発作および行動性の症状も含まれ得る。ＭＡＯＩの使用による主要な副作用は、食餌と薬物の相互作用から生じる。リチウムの使用による良性の副作用は、体重増加、悪心、下痢、多尿、多飲、振戦などであるが、これらだけに限定されない。リチウムの毒性副作用は、持続性の頭痛、精神錯乱などであり、発作および心臓不整脈に至ることもある。したがって、副作用、または食品もしくは他の薬物との相互作用が少ない薬剤が有用である。
【０２０４】
境界型人格障害は、双極性障害ほど知られていないが、より一般的である。境界型人格障害患者は、感情制御障害に罹っている。うつ病、思考の歪みなど特定の症状を治療するために医薬品が使用される。
【０２０５】
後天性免疫不全症状群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染により起こる。このウイルスは、特定の細胞を攻撃し、免疫、神経、および他のシステムの適正な機能を損なう。ＨＩＶ感染では、ＡＩＤＳ痴呆症状群としても知られる思考制止など、ただしこれだけに限定されない他の障害も生じる恐れがある。したがって、ＡＩＤＳ患者の錯乱や精神衰弱を軽減する薬物が求められている。
【０２０６】
筋萎縮性側索硬化症は、ルーゲーリッグ病としても知られ、運動ニューロン疾患として知られる障害クラスに属し、脳および脊髄の特定の神経細胞が徐々に変性されて、随意運動の制御に悪影響を及ぼす。現在、患者は、そのいくつかの症状について治療を受けることができ、リルゾールは、患者を延命させることが判明したが、筋萎縮性側索硬化症は治癒しない。したがって、この疾患を治療する医薬品が求められている。
【０２０７】
外傷性脳損傷は、頭部への突然の身体的暴行によって脳が損傷を受けたときに生じる。外傷性脳損傷の症状は、錯乱、他の認知障害などである。したがって、錯乱および他の認知障害の症状に対処することが求められている。
【０２０８】
脳腫瘍は、頭蓋骨内側で起こる組織の異常増殖である。脳腫瘍の症状は、行動障害、認知障害などである。腫瘍は、手術、放射能および化学療法を用いて治療されるが、関連症状に対処するために他の薬剤も必要とされる。したがって、行動障害および認知障害の症状に対処することが求められている。
【０２０９】
ダウン症候群患者は、細胞のすべてまたは少なくとも一部に２１番染色体の特別かつ重大な部分を有する。ダウン症候群の成人は、アルツハイマー型痴呆のリスクがあることが知られている。現在、ダウン症候群の確実な治療法はない。したがって、ダウン症候群に付随する痴呆に対処することが求められている。
【０２１０】
ハンチントン病は、脳のある領域における遺伝子によってプログラムされたニューロンの変性によって引き起こされる。ハンチントン病の初期の症状は、気分変動、新しい物事の学習障害、記憶障害などである。ハンチントン病の症状を治療するために使用される薬物のほとんどが、疲労、不穏、過剰興奮などの副作用を有する。現在、ハンチントン病の進行を止め、または反転させる治療法はない。したがって、この症状に対処し副作用の少ない医薬品が求められている。
【０２１１】
レビ小体に伴う痴呆は、レビ小体として知られる脳のある領域に発生する異常構造が関与する神経変性障害である。レビ小体に伴う痴呆の症状としては、偶発性せん妄（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｄｅｌｉｒｉｕｍ）を伴う変動性の認知障害などがあるが、これだけに限定されない。現在、治療は、パーキンソン病および精神医学的症状に対処するものである。しかし、振戦または筋肉の動きの喪失を制御する医薬品は、実際には、レビ小体に伴う痴呆の原疾患を悪化させる恐れがある。したがって、レビ小体に伴う痴呆を治療する医薬品が求められている。
【０２１２】
パーキンソン病は、振戦、運動低下、および筋固縮を特徴とする神経障害である。現在、この疾患の進行を止める治療法はない。したがって、パーキンソン病に対処する医薬品が求められている。
【０２１３】
遅発性ジスキネジアは、従来の抗精神病薬の使用に関連している。この疾患は、口唇や舌のしわ、および／または腕もしくは脚のねじれとして現れることが最も多い不随意運動を特徴とする。遅発性ジスキネジアの発生率は、１年間の薬物暴露につき、従来の抗精神病薬を服用した患者の約５％である。この疾患の患者の約２％においては、遅発性ジスキネジアは、外観を極度に損なう。現在、遅発性ジスキネジアの一般的治療法はない。また、原因薬物を除去することは、根源的な障害のために必ずしも選択肢にならない。したがって、遅発性ジスキネジアの症状に対処する医薬品が求められている。
【０２１４】
ピック病は、徐々に進行する社会的技能の低下に起因し、その結果、知力、記憶および言語障害の症状を呈して人格が変わる。一般的な症状としては、記憶喪失、自発性欠乏、思考制止、集中力欠如、言語障害などがある。現在、ピック病の特定の治療法または治癒法はないが、いくつかの症状は、コリン作動性抗うつ薬およびセロトニン増強（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｂｏｏｓｔｉｎｇ）抗うつ薬を用いて治療することができる。また、抗精神病薬を投与することによって、妄想または幻覚を体験しているＦＴＤ患者の症状を軽減させることができる。したがって、進行性の社会的技能低下および人格変化を治療し、これらの症状に対処する副作用のより少ない医薬品が求められている。
【０２１５】
神経性過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食障害に付随する摂食失調症には、神経生理学的経路が関与する。神経性食欲不振症は、患者がプログラムに入らないために、またはプログラムに入った後も持続しないために治療が困難である。現在、重症の神経性食欲不振症の患者に有効な治療法はない。認知行動療法は、神経性過食症患者の役に立つが、応答率はわずか約５０％であり、現行の治療法は、感情の制御に十分に対処していない。したがって、摂食失調症の根底にある神経生理学的障害に対処する医薬品が求められている。
【０２１６】
喫煙は、長年、主要な公衆衛生問題として認識されてきた。しかし、健康上有害なものと公に認識されているものの、喫煙習慣は、極めて持続性が高く、やめるのが容易ではない。利用可能な多数の治療方法があるが、それでも人々は喫煙し続けている。ニコチンの経皮投与、またはチューインガムによる施薬が一般的な治療法である。しかし、ニコチンは、体内で多数の作用をし、したがって、多数の副作用を有し得る。喫煙者が喫煙を抑え、または禁煙する助けとなる好都合で比較的容易な方法が長年必要とされ求められてきたことは明らかである。ある種のニコチン受容体のみを選択的に刺激する薬物が、禁煙プログラムには有用である。
【０２１７】
禁煙プログラムでは、最適な薬物を経口投与することができる。この薬物は、錠剤の形とすることができる。しかし、一連の漸増用量を１日中投与することによって、起きている時間にわたり１日量を投与することが好ましい。好ましいこのような投与方法は、薬物が分散された、徐々に溶解する舐剤、トローチ剤、またはチューインガムである。ニコチン中毒を治療する別の薬物はザイバンである。これは、ガムおよびパッチのようなニコチン代替薬ではない。そうではなく、これは、脳の他の領域に作用し、その効果は、禁煙しようとする人のニコチン欲求や喫煙についての思考を抑制するのを助けることである。ザイバンはさほど有効ではなく、喫煙者の禁煙欲求を助けるのに有効な薬物が求められている。これらの薬物は、皮膚パッチを使用して経皮投与することができる。特に徐放性製剤を使用できる場合、薬物を皮下注射投与できる場合もある。
【０２１８】
薬物の使用と依存は複雑な現象であり、単一の定義に包含させることはできない。異なる薬物は異なる効果を有し、したがって異なるタイプの依存性を有する。薬物依存には、２つの基本的原因、すなわち、耐容性と身体依存がある。耐容性は、使用者が当初少ない用量で得られた効果を得るのに徐々に多くの用量を服用しなければならないときに見られる。身体依存は、使用者が薬物に生理的に順応した状態を発達させたときに見られ、薬物をもはや服用しないときには離脱（禁断）症状群が現れる。離脱症状群は、薬物が中断されたとき、またはアンタゴニストが細胞受容体の結合部位から薬物を追い出し、それによってその効果が相殺されたときに生じ得る。薬物依存は、必ずしも身体依存を必要としない。
【０２１９】
また、薬物依存は、精神依存、すなわち、薬物を服用したときの快楽または満足の感情が関与することが多い。これらの感情によって、使用者は、薬物体験を繰り返し、薬物が欠乏したときの不快を避けようとする。ニコチン、ヘロイン、アルコールなどの強い身体依存を生じる薬物は、しばしば乱用され、依存パターンから抜け出すことが困難である。依存を生じる薬物はＣＮＳに作用し、一般に、不安および緊張を緩和し、高揚、多幸感、または他の満足な気分変化をもたらし、使用者に知能および身体能力が向上した感情をもたらし、何らかの快適な方法で感覚による認識を変える。一般に乱用される薬物は、エチルアルコール、オピオイド、抗不安薬、催眠薬、大麻（マリファナ）、コカイン、アンフェタミンおよび幻覚薬である。薬物常習者に対する現行の治療法は、行動療法と薬物療法を併用することが多い。メサドン、ＬＡＡＭ（ｌｅｖｏ−アルファ−アセチル−メタドール）などの薬物療法は、麻薬中毒に付随する離脱症状および薬物欲求を抑え、したがって、違法な薬物使用を減らし、患者が治療を続ける機会を増加させるのに有効である。医学的に支援された麻薬中毒の主要な離脱方法は、より穏和な離脱症状を生じる類似薬物に患者を切り替わらせ、次いで、徐々に代用の投薬を減らしていくものである。最も頻繁に使用される薬物はメサドンであり、１日に１回経口摂取される。患者は、離脱のより重篤な徴候を防止する最低用量から開始し、次いで、用量を徐々に減少させる。代用薬は鎮静薬からの離脱にも使用することができる。患者を、ジアゼパム、フェノバルビタールなどの長時間作用性鎮静薬に切り替わらせ、次いで、それを徐々に減少させる。
【０２２０】
ジルドラツーレット症状群は、遺伝性の神経障害である。この障害は、チックと呼ばれる制御不能な音声および不随意運動を特徴とする。これらの症状は、一般に、個体が１８歳になる前に発現する。運動障害は、単純なチックで始まることがあり、呼吸性および音声のものを含めて複数の複雑なチックに進行する。音声チックは、あつれき音または犬吠ノイズ（ｂａｒｋｉｎｇ  ｎｏｉｓｅ）として始まることがあり、強迫性の発声に発展する。汚言（不随意のわいせつな発声）が患者の５０％で起こる。重度のチックおよび汚言は、身体的にも社会的にも障害となり得る。チックは、筋クローヌスよりも複雑になり易いが、舞踏病運動ほど流麗ではなく、そのことからこれらを識別できるはずである。患者は、数秒間または数分間随意的にそれらを抑制できることがある。
【０２２１】
現在、単純なチックは、ベンゾジアゼピンを用いて治療されることが多い。単純なチックおよび複雑なチックの場合、クロニジンを使用することができる。クロニジンの長期使用は、遅発性ジスキネジアを引き起こさず、その限定された有害作用は低血圧である。より重度の症例では、ハロペリドールなどの抗精神病薬が必要になり得るが、不快、パーキンソン症、静坐不能、アカシジアおよび遅発性ジスキネジアの副作用が、このような抗精神病薬の使用を制限している。この症状群を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０２２２】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、読書および自動車運転を含めた「単純な」活動に必要な鮮明な中心視覚を得るのに役立つ網膜内のごく小さな領域である黄斑の一般的な眼疾患である。ＡＭＤ患者は、明瞭な中心視覚を失う。ＡＭＤは２つの形態、すなわちウェット型およびドライ型をとる。ドライ型ＡＭＤでは、黄斑中の光覚細胞（ｌｉｇｈｔ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ）が徐々に壊れる。現在、ドライＡＭＤの治療法はない。ウェット型ＡＭＤでは、ドライ型ＡＭＤの悪化につれ新しい脆弱な血管が黄斑の下で成長し、これらの血管からしばしば血液や体液が漏洩して、黄斑に急速にダメージを与え、中心視覚を急速に喪失させる。レーザ手術によって、ウェット型ＡＭＤのいくつかの症例を治療することができる。したがって、ＡＭＤに対処する医薬品が求められている。
【０２２３】
緑内障は、光ディスク内に病理変化を引き起こす眼内圧の上昇から生じる一群の疾患に含まれ、視野に悪影響を及ぼす。緑内障を治療する医薬品は、眼内圧を低下させるために、眼内に入ってくる体液量を減少させるか、眼からの体液流出を増加させる。しかし、現行の薬物は、次第に効かなくなり、または副作用を引き起こすなどの欠点があり、眼治療の専門家は他の薬物を処方するか、使用中の薬物の処方せんを改良しなければならない。緑内障として発現する障害を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０２２４】
緑内障の虚血期間に、興奮毒性のアミノ酸が放出され、神経変性をもたらす一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の誘導体が刺激される。アルファ７ニコチンアゴニストは、過剰興奮性を抑制するＧＡＢＡなどの阻害性アミノ酸の放出を刺激することができる。アルファ７ニコチンアゴニストは、神経細胞の細胞体に対する直接的な神経保護薬でもある。したがって、アルファ７ニコチンアゴニストは、緑内障の神経保護薬である可能性がある。
【０２２５】
とう痛に苦しむ患者は、いずれも病人およびその家族には過酷であるとう痛、その結果生じる不眠および悲嘆の「悲惨な三主徴（ｔｅｒｒｉｂｌｅ  ｔｒｉａｄ）」と呼ばれるものを有することが多い。とう痛は、あらゆる重症度の頭痛、背痛、神経性、および関節炎、癌などの他の疾患の存在またはそれを根絶する療法からのとう痛を含めて、ただしこれらだけに限定されない様々な形態で発現し得る。とう痛は、慢性（数ヶ月また数年の持続性とう痛）の場合も、急性（負傷の可能性および治療の必要性を人に伝える短期間の即時のとう痛）の場合もある。とう痛に苦しむ患者は、個々の療法に異なる反応を示し成果が異なる。とう痛を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０２２６】
最後に、本発明の化合物は、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）の併用療法に用いることもできる。本発明の化合物はすべてが有用であり、互いに組み合わせて使用して医薬組成物を調製することもできる。このような併用療法によって、抗精神病薬の有効量が削減され、それによって抗精神病薬の副作用が軽減される。本発明の実施に使用することができる定型抗精神病薬にはハルドールなどがある。非定型抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピンなどがある。
【０２２７】
式Ｉの化合物は、スキームＩに示すように調製することができる。このクラスの化合物を調製する重要なステップは、活性化試薬の存在下で、アミノアザビシクロ部分を、必要な酸塩化物（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混合無水物（例えば、Ｌｖ＝ジフェニルホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニル、または一般式Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬｖ（式中、ＲＬｖはフェニル、ｔ−ブチルなどである）のアシルオキシ）、またはカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）と結合させることである。適切な活性化試薬は当分野で周知であり、例えば、Ｋｉｓｏ，Ｙ．、Ｙａｊｉｍａ，Ｈ．「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」  ３９〜９１ページ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、（１９９５）を参照されたい。これには、カルボジイミド、ホスホニウム、ウロニウム塩（ＨＡＴＵなど）などが含まれるが、これらだけに限定されない。
【０２２８】
スキーム１
Ｌｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ＋アザビシクロ−ＮＨ２  →  アザビシクロ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ
【０２２９】
一般に、酸をＨＡＴＵで活性化し、ＤＰＰＡによってアシルアジドに転化させ、またはＴＥＡの存在下、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３を用いて塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸で処理することによって混合無水物に転化させる。得られた無水物溶液を、そのまままたは溶媒としてＤＭＦもしくは水性ＤＭＦを用いて添加された適切なアザビシクロ成分と直接反応させる。（ＬｖがＯＭｅまたはＯＥｔである）エステルを還流メタノールまたはエタノール中のアミンと直接反応させて式Ｉの化合物が得られる場合もある。
【０２３０】
アミンが酸性塩の形式である場合、適切なアミンをＴＥＡで処理し、適切な無水物またはアジドの溶液に添加して、所望の最終化合物を得る。（ＬｖがＯＭｅまたはＯＥｔである）エステルを還流メタノールまたはエタノール中のアミンと直接反応させて式Ｉの化合物が得られる場合もある。
【０２３１】
当業者は、非置換３−アミノキヌクリジン（Ｒ２がＨである）の反応に対して記載された方法を、置換化合物（Ｒ２がＨ以外である）にも等しく適用可能であることを理解されたい。ある種の６−置換−［２．２．２］−３−アミン（アザビシクロＩ）が当分野で知られている。Ｒ２がキヌクリジンのＣ−６にあり、Ｈ以外である化合物の調製法が、Ａｃｔａ  Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１７９（１９８１）に記載されている。ある種の２−置換−［２．２．２］−３−アミン（アザビシクロＩ）が当分野で知られている。Ｒ２がキヌクリジンのＣ−２にあり、Ｈ以外である化合物の調製法が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、１８、５８７に記載されている。
【０２３２】
あるいは、Ｒ２がＨ以外であるアザビシクロＩのアミン前駆体を得る方法がいくつかある。以下に示すスキームは、Ｒ２がキヌクリジンのＣ−６にある化合物に対するものであるが、当業者は、Ｃ−２において置換されたキヌクリジンも得ることができる。置換−［２．２．２］−３−アミンは、当業者に既知の方法によって、対応する置換−３−キヌクリジノンのオキシムまたはイミンを還元して調製することができる（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９５、５３；Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、９８８；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２、１８９５；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２００９参照）。あるいは、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５、１８９５に記載されているように、光延反応とそれに続く脱保護によって、置換−３−ヒドロキシキヌクリジンから置換−［２．２．２］−３−アミンを調製することができる。あるいは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、５８７に記載されているように、置換−３−ヒドロキシキヌクリジンを、対応するメシレートまたはトシレートに転化し、続いてアジ化ナトリウムで置換し、還元することによって置換−［２．２．２］−３−アミンを調製することができる。
【０２３３】
【化２２】
2005523287.tif 000024
【０２３４】
Ｒ２が置換アルキルまたはシクロアルキルである２−置換−３−キヌクリジノンを、既知の手順によって調製することができる（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９７２、１０１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４、１２７８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９、４５４８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００、１１３９参照）。Ｒ２がアリールである２−置換−３−キヌクリジノンを、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９、１４７３およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１３６０に記載されているパラジウム触媒によるアリール化によって調製することができる。６−置換−３−キヌクリジノンを、既知の手順によって調製することができる（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．Ｒｕｓｓｉａ  １９６３、３７９１、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９９１、４０９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、３９８２参照）。
【０２３５】
当業者は、非置換３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｒ２＝Ｈ）の反応に対して記載された方法を、置換化合物（Ｒ２≠Ｈ）にも等しく適用可能であることを理解されよう。アザビシクロＩＩがＣ−２において置換されている場合、以下に示すＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、５３、１１１２１ページに記載の手順を用いて、適切に置換されたニトロアルコールから化合物を調製することができる。ニトロアルコールを合成する方法は当分野で周知である（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７、６９、２６０８ページ）。以下のスキームは、本明細書に詳細に記載するエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩の合成を改変したものであり、これらのアミン前駆体を得る方法を示している。この所望の塩は、標準手順によって調製することができる。
【０２３６】
【化２３】
2005523287.tif 000025
【０２３７】
Ｃ−６位におけるＲ２がＨ以外であるアザビシクロＩＩ化合物も、本明細書に詳細に記載するエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩の合成において記載された中間体を改変して調製することができる。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９、５５、１３８９９ページに記載された手順を用いて、Ｉｎｔ  ６を酸化してアルデヒドとし、有機金属試薬で処理してＩｎｔ  ２０を得ることができる。Ｉｎｔ  ２０を、エキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩の合成に対して記載された方法を用いて、アミンに転化させることができる。アミンが得られた後、標準手順を用いて所望の塩を調製することができる。
【０２３８】
【化２４】
2005523287.tif 000026
【０２３９】
使用したスキームは、エキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを調製するためのものである。しかし、考察した改変を適用してエンド異性体を調製することもできる。
【０２４０】
当業者は、非置換１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたは１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン（Ｒ２＝Ｈ）の反応に対して記載された方法を、置換化合物（Ｒ２≠Ｈ）にも等しく適用可能であることも理解されよう。当業者に知られているように、Ｒ２置換基は、標準アルキル化ケミストリーによって導入することができる。１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたは１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オンを、ＴＨＦ、エーテルなどの溶媒中、０℃〜−７８℃でＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）などのヒンダード塩基に曝し、続いてアルキル化剤（Ｒ２Ｌｖ、Ｌｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど）を添加し、約０℃〜室温に加温し、続いて水抽出（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）して、異性体混合物として所望の化合物を得た。クロマトグラフィ（フラッシュ、ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣ）で分割すると所望の精製アルキル化ケトンが得られる。そこから、オキシムを形成させ、その後還元して所望の立体異性体を得る。
【０２４１】
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト）−５−アミンおよび６−アミン：
【０２４２】
【化２５】
2005523287.tif 000027
式中、Ｌｖを、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＨ２Ｐｈとすることができる。
【０２４３】
アザビシクロＶおよびアザビシクロＶＩそれぞれのアミン前駆体を、対応するＮ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンのオキシムまたはイミンを当業者に既知の方法によって還元して調製することができる（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、５３〜６０（１９９５）、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９８８〜９９５、（１９９８）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８９５〜１９１１（１９９２）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９〜２０１５（１９９６）参照）。これらのオキシムは、塩基の存在下で、Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノンを塩酸ヒドロキシルアミンで処理して調製することができる。これらのイミンは、脱水条件下で、Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンを第１級アミンで処理して調製することができる。Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノンは、既知の手順によって調製することができる（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１４１９〜１４２２（１９９９）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１８４〜２１９１（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７０６〜７２０（２０００）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６０２〜４６１６（１９９５）参照）。
【０２４４】
必要なカルボン酸が、文献の手順またはそれをわずかに変更した手順によって合成して得られることは当業者には明白である。
【０２４５】
アミン
Ｎ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン二塩酸塩（２Ｓ−メチル−２．２．２−アミン）の調製：
２−メチレン−３−キヌクリジノン二水和塩酸塩（２７．１８ｇ、０．１２９６ｍｏｌ、１ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（８６．０ｇ、０．６２１３ｍｏｌ、４．８ｅｑ）の混合物を、水１３０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２  ２５０ｍＬに溶解し、激しく撹拌する。３日後、層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。その混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して黄色オイルの２−メチレンキヌクリジン−３−オン  １７．８ｇ（１００％）を得る。Ｃ８Ｈ１１ＮＯのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３８．１（Ｍ＋）。
【０２４６】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１７．８ｇ、０．１２９６ｍｏｌ、１ｅｑ）を、Ｐａｒｒ水素化ボトル中のＭｅＯＨ４０ｍＬに溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５７ｇ）のＴＨＦスラリーを添加する。この混合物に４５分間３１０ｋＰａ（４５ｐｓｉ）で水素添加し、必要に応じて再充填する。この混合物を、セライトのパッドを通してろ過する。このセライトを過剰のＭｅＯＨで洗浄する。その溶液を濃縮して固体と黄色オイルを得る。この混合物をエーテルに取り、ろ過し、濃縮して２−メチルキヌクリジン−３−オン１６．２ｇ（９０％）を得る。Ｃ８Ｈ１３ＮＯのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４０．２（Ｍ＋）。
【０２４７】
２−メチルキヌクリジン−３−オン（３９．５９ｇ、０．２８４４ｍｏｌ、１ｅｑ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２０．０ｇ、０．２８７８ｍｏｌ、１．Ｏ１ｅｑ）を、無水ＥｔＯＨ１７０ｍＬに溶解する。この混合物を透明溶液が生成するまで還流下加熱し（約２０分）、その後すぐに白色沈殿物が生成する。その反応物を冷却し、終夜静置する。この混合物を氷浴中で冷却し、その固体をろ過し、乾燥させて（ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ））（３Ｅ／Ｚ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンオキシム塩酸塩４６．４ｇを得る。第２の生成物（ｃｒｏｐ）２．４ｇも得られる。総収率は４８．８ｇ（９０％）である。この２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンオキシム塩酸塩は、オキシム異性体の４：１混合物である。Ｃ８Ｈ１４Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５４．８（Ｍ＋）。部分１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．３９（０．２Ｈ）、４．２９（０．８Ｈ）、１．５７（０．６Ｈ）、１．４７（２．４Ｈ）。
【０２４８】
（ナトリウム５．５ｇ（０．２４ｍｏｌ）およびｎ−プロパノール１００ｍＬから調製された）ナトリウムｎ−プロポキシド溶液を、（３Ｅ／Ｚ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンオキシム塩酸塩（４５．８ｇ、０．２４ｍｏｌ、１ｅｑ）のｎ−プロパノール１５０ｍＬ懸濁液に滴下する。添加終了後、ｎ−プロパノール２５０ｍＬを添加し、その混合物を還流下で加熱する。その還流混合物に、ナトリウム（５５．２ｇ、２．４０ｍｏｌ、１０ｅｑ）を分割して添加する。この混合物を還流下で終夜加熱する。約１４時間後、この混合物を冷却し、水を添加し、層を分離させる。ｎ−プロパノール層を塩水で洗浄し脱水する（ＭｇＳＯ４）。その混合水層をＣＨＣｌ３で抽出し脱水する（ＭｇＳＯ４）。その混合無水有機層を濃ＨＣｌ約７０ｍＬで処理する。溶媒を減圧除去する。無水ＥｔＯＨを添加し、溶媒を除去する。この連続操作を、新しいＥｔＯＨを用いて、白色固体が形成されるまで２〜３回繰り返す。無水ＥｔＯＨを添加し、固体をろ過し、乾燥させて（真空乾燥器、約６０℃）、トランス３−アミノ−２−メチルキヌクリジン二塩酸塩３６．５ｇを得る。Ｃ８Ｈ１６Ｎ２のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４１．３（Ｍ＋）。母液からはさらに物質が得られる：７．８ｇ（第２の生成物）および１．５ｇ（第３の生成物）。この物質は、トランスとシス異性体の混合物である。
【０２４９】
４−クロロ安息香酸（２６．３ｇ、０．１６８１ｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＴＥＡ（１０６ｍＬ、０．７６４ｍｏｌ、５ｅｑ．）をＴＨＦ  ３００ｍＬに溶解する。塩化ジフェニルホスホリル（３２．０ｍＬ、０．１６８１ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下する。１時間後、トランス２−メチルキヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（３２．６ｇ、０．１５２８ｍｏｌ、１ｅｑ）を添加する。この混合物を終夜室温で撹拌する。１Ｎ  ＮａＯＨ（約１００ｍＬ）を添加し、５０％ＮａＯＨとＫ２ＣＯ３約５０ｇでｐＨを１１に調節する。層を分離させる。その水層をＣＨＣｌ３で抽出する。その混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。残渣をヘプタンに取り、濃縮して、淡黄色固体の４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）フェニル−２−カルボキサミド３５．１ｇ（８２％）を得る。鏡像異性体を、５×５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて３０℃で分離させ、１５％ＩＰＡ／ヘプタン＋０．１％ＤＥＡを用いて９０ｍＬ／分で溶出させて、約９７％ｅｅでユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）１７．４ｇを得る。ｐ−ＴｓＯＨ塩を調製し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させる。［α］２５Ｄ＝＋３°（ｃ  ０．９６、メタノール）。Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２７９．１２６４、実測値２７９．１２７２。
【０２５０】
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ベンズアミド（１７．２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（７０ｍＬ）溶液を、還流下で約６４時間加熱する。出発アミドが消失するかどうか反応物を逆相ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、８０：１２：８  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＩＰＡ）によってモニターする。溶媒を減圧除去する。残渣をＥｔＯＨに溶解／懸濁させ、溶媒を除去する（２回）。固体を沸騰ＥｔＯＨに懸濁させ、ろ過し、乾燥させて（真空乾燥器、約６０℃）白色固体のＮ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン二塩酸塩８．８ｇ（６７％）を得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １４１．２（Ｍ＋）。
【０２５１】
１−アザビシクロ−２．２．１アミンの調製：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩（エキソ−［２．２．１］−アミン）の合成：
【０２５２】
【化２６】
2005523287.tif 000028
【０２５３】
ステップＡ。２−（ベンゾイルオキシ）−１−ニトロエタン（Ｉｎｔ  １）の調製。
塩化ベンゾイル（１４．９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を、ニトロエタノール（９．２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。溶液を２４時間還流させ、次いで、減圧濃縮する。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルで精製する。へキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いて溶出させると、白色固体のＩｎｔ  １が得られる（収率６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０、７．６、７．４、４．９、４．８。
【０２５４】
ステップＢ。エチルＥ−４−（ベンジルアミノ）−２−ブテノエート（Ｉｎｔ  ２）の調製。
エチルＥ−４−ブロモ−２−ブテノエート（１０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、テクニカルグレード（ｔｅｃｈ  ｇｒａｄｅ））を、ベンジルアミン（１６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。その反応混合物を１５分間撹拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈する。この混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×）と水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。この残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。へキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させて透明オイルのＩｎｔ  ２を得る（収率６２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．２、７．０、６．０、４．２、３．８、３．４、２．１〜１．８、１．３。
【０２５５】
ステップＣ。トランス４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ  ３）の調製。
Ｉｎｔ  １（６．８１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）とＩｎｔ  ２（７．６５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。その残渣をエーテル（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈する。その有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮させる。その粗製生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。へキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出させて、透明オイルのＩｎｔ  ３を得る（収率７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、４．８〜４．７、４．１、３．８〜３．６、３．３〜３．０、２．７〜２．６、２．４〜２．３、１．２。
【０２５６】
ステップＤ。トランス−４−アミノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ  ４）の調製。
Ｉｎｔ  ３（３．２８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とＲａＮｉ（１．５ｇ）の混合物のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液をＰａｒｒボトルに入れ、水素雰囲気（３２０ｋＰａ（４６ｐｓｉ））下で４時間室温で水素化する。この混合物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を減圧除去して透明オイルＩｎｔ  ４を得る（収率１００％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３〜７．２、４．１、３．６、３．２、３．０〜２．９、２．８、２．８〜２．６、２．６〜２．４、２．３０〜２．２、１．２。
【０２５７】
ステップＥ。トランス−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミド）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ  ５）の調製。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＩｎｔ  ４（２．９４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。その反応物を室温に加温し、終夜撹拌する。この混合物を減圧濃縮する。その粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。へキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出させて白色固体Ｉｎｔ  ５（収率７７％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．２、５．１〜４．９、４．１、４．０〜３．８、３．６、３．２〜３．０、２．８〜２．６、２．５〜２．４、２．３〜２．１、１．４、１．３。
【０２５８】
ステップＦ。トランス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（Ｎ−フェニルメチル）ピロリジン（Ｉｎｔ  ６）の調製。
ＬｉＡｌＨ４粉末（６２７ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、−５℃の浴中のＩｎｔ  ５（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）撹拌溶液に分割添加する。この混合物を−５℃の浴中で２０分間撹拌し、次いで水（０．６ｍＬ）、１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）を順次添加して急冷する。過剰の無水Ｋ２ＣＯ３を添加し、その混合物を１時間撹拌し、次いでろ過する。ろ液を減圧濃縮する。その残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＥｔＯＡｃで溶出させて白色固体Ｉｎｔ  ６を得る（収率９４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、５．３〜５．２、４．１〜４．０、３．９〜３．７、３．３〜３．２、２．８〜２．７、２．３〜２．１、１．７、１．５。
【０２５９】
Ｉｎｔ  ６は、ＤｉａｃｅｌキラルパックＡＤカラムを用いたクロマトグラフィによって分割可能なラセミ混合物である。こうして得られる２つの鏡像異性体から、（＋）鏡像異性体、［α］２５Ｄ＋３５（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）が、対応する鏡像異性的に純粋なエキソ−４−Ｓ最終化合物を生じ、（−）鏡像異性体、［α］２５Ｄ−３４（ｃ  ０．９８、ＭｅＯＨ）が、光学的に純粋なエキソ−４−Ｒ最終化合物を生じる。本明細書に記載する方法は、光学的に純粋なエキソ−４−Ｓ最終化合物を得るために、Ｉｎｔ  ６の（＋）鏡像異性体を使用する。しかし、使用する方法は、Ｉｎｔ  ６の（−）鏡像異性体にも等しく適用可能であり、本明細書が提供する方法に重大な変更を加えることなく鏡像異性的に純粋なエキソ−４−Ｒ最終化合物が得られる。
【０２６０】
ステップＧ。エキソ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉｎｔ  ７）の調製。
ＴＥＡ（８．０ｇ、７８．９ｍｍｌ）をＩｎｔ  ６（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、その反応物を氷浴中で冷却する。次いで、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を氷浴中で１０分間撹拌する。得られた黄色混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＴＬＣで確認して水層に生成物が残らなくなるまでＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。有機層を混合し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮する。その残渣をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）に溶解させ、加熱して１６時間還流させる。その反応混合物を室温に冷却し、Ｐａｒｒボトルに移し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１．２５ｇ）で処理する。このボトルを、水素雰囲気下に（３７０ｋＰａ（５３ｐｓｉ））１６時間放置する。この混合物をセライトを通してろ過し、新しい触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、１．２５ｇ）を添加する。水素化分解を終夜続ける。水素化分解が完結するまでこのプロセスをさらに３回繰り返す。最終混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮する。その残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９．５：０．５）で溶出させて白色固体のＩｎｔ  ７を得る（収率４６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６〜５．５、３．８〜３．７、３．３〜３．２、２．８〜２．７、２．０〜１．８、１．７〜１．５、１．５。
【０２６１】
ステップＨ。エキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（ヒドロ−パラ−トルエンスルホン酸塩）の調製。
パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ  ７（７７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。その反応混合物を加熱して１０時間還流させ、続いて室温に冷却する。沈殿物を減圧ろ過によって回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄して白色固体のエキソ−［２．２．１］−アミンを得る（８４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、３．９〜３．７、３．７〜３．３、３．２、２．４、２．３〜２．２、１．９〜１．８。
【０２６２】
エンド−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのビス（ヒドロパラ−トルエンスルホン酸）塩（エンド−［２．２．１］−アミン）の合成：
【０２６３】
【化２７】
2005523287.tif 000029
【０２６４】
ステップＩ。エチル５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（Ｉｎｔ  １０）の調製
無水ＥｔＯＨ（９２．０ｍＬ、１．５８ｍｏｌ）を、機械的に撹拌したカリウムエトキシド（３３．２ｇ、３９５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（０．４７０Ｌ）懸濁液に添加する。混合物が均一になったら、２−ピロリジノン（３３．６ｇ、３９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでシュウ酸ジエチル（５３．１ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）のトルエン（９８ｍＬ）溶液を漏斗から添加する。添加終了後、トルエン（１１８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７８ｍＬ）を順次添加する。この混合物を加熱して１８時間還流させる。この混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ溶液１５０ｍＬ）を添加する。この混合物を１５分間機械的に撹拌する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して黄色残渣を得る。この残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させて黄色固体のＩｎｔ  １０を得る（収率３８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．４、７．４、４．３、３．４、２．６、１．３。
【０２６５】
ステップＪ。エチルシス−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（Ｉｎｔ  １１）の調製
Ｉｎｔ  １０（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）と５％ロジウム担持炭素（２．０ｇ）の混合物の氷酢酸溶液を水素雰囲気（３６０ｋＰａ（５２ｐｓｉ））下に置く。この混合物を７２時間振とうさせる。混合物をセライトを通してろ過し、そのろ液を減圧濃縮して白色固体のＩｎｔ  １１を得る（収率９８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３、４．２、４．０〜３．８、３．４、３．３〜３．２、２．２、１．３。
【０２６６】
ステップＫ。シス−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール（Ｉｎｔ  １２）の調製。
固体のＩｎｔ  １１（３．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、氷浴中のＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（１．０Ｍ溶液８０ｍＬ）撹拌溶液に分割添加する。この混合物を室温に加温し、次いで反応物を加熱して４８時間還流させる。この混合物を氷水浴で冷却し、水（３．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＮａＯＨ（１５％（ｗ／ｖ）溶液３．０ｍＬ）および水（９．０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を順次添加する。過剰のＫ２ＣＯ３を添加し、その混合物を１５分間激しく撹拌する。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色粉末のＩｎｔ  １２を得る（収率７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３、４．１、３．７、３．５〜３．２、２．９〜２．７、２．５〜２．３、１．５、１．３。
【０２６７】
ステップＬ。ベンジルシス−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ  １３）の調製。
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３．０４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、撹拌したＩｎｔ  １２（１．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）飽和水溶液に室温で添加する。この混合物を室温で１８時間撹拌する。有機層と水層を分離させる。水層をエーテル（３×）で抽出する。混合有機層を無水Ｋ２ＣＯ３で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して黄色オイルのＩｎｔ  １３（収率９９％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、５．２、４．３、４．１、３．８〜３．７、３．０〜２．８、２．１、１．９〜１．７、１．４。
【０２６８】
ステップＭ。ベンジルシス−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ  １４）の調製。
塩化パラ−トルエンスルホニル（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、−１５℃の浴中でＩｎｔ  １３（３．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。この混合物を４時間撹拌し、続いてＨＣｌ（６．０Ｍ溶液４．５ｍＬ）を添加する。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加する。有機層と水層を分離させる。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して無色オイルのＩｎｔ  １４を得る（収率７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８、７．４〜７．２、５．１、４．３〜４．２、４．１、３．９〜３．８、２．９〜２．７、２．４、１．９、１．６〜１．３。
【０２６９】
ステップＮ。エキソ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール（Ｉｎｔ  １５）の調製。
Ｉｎｔ  １４（３．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下に置く。この混合物を１６時間振とうさせる。この混合物をセライトを通してろ過する。固体ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）をろ液に添加し、その混合物を油浴中５０℃で５時間加熱する。溶媒を減圧除去する。その残渣をＫ２ＣＯ３飽和水溶液に溶解させる。液−液抽出装置を用いて水層を連続抽出し（１８時間）、続いて無水Ｋ２ＣＯ３で有機層を脱水し、溶媒を減圧除去して白色固体のＩｎｔ  １５を得る（収率９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８、３．０〜２．８、２．６〜２．５、２．４〜２．３、１．７、１．１。
【０２７０】
ステップＯ。エンド−３−アジド−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉｎｔ  １６）の調製。
氷浴中のＩｎｔ  １５（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン−ＴＨＦ（５０ｍＬ、３：２）溶液に、トリアゾ水素酸のトルエン（約２Ｍ溶液１５ｍＬ）溶液およびジエチルアザジカルボキシレート（１．８ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を順次添加する。この混合物を室温に加温し１８時間撹拌する。この混合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を廃棄する。水層のｐＨを、５０％ＮａＯＨ水溶液で９に調節する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９２：７：１）で溶出させて無色オイルのＩｎｔ  １６を得る（収率４１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１、３．２、２．８、２．７〜２．５、２．２、１．９、１．５。
【０２７１】
ステップＰ。エンド−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（ヒドロ−パラ−トルエンスルホン酸塩）の調製。
Ｉｎｔ  １６（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１２ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気（１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ））下に置く。この混合物を１時間室温で撹拌する。この混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮する。その残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を３０分間撹拌し、沈殿物をろ過する。その沈殿物を冷ＥｔＯＨおよびエーテルで順次洗浄する。沈殿物を減圧乾燥させて、白色固体のエンド−［２．２．１］−アミンを得る（収率８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、４．２、３．９、３．６〜３．４、３．３〜３．２、２．４、２．３、２．１。
【０２７２】
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの調製：
３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］−アミンの調製：
【０２７３】
【化２８】
2005523287.tif 000030
【０２７４】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸：
【０２７５】
【化２９】
2005523287.tif 000031
【０２７６】
文献の手順（Ｎｉｅｌｓｅｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９０、７０〜７７）に従い、イタコン酸（１２３．１７ｇ、９４６．７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１２２．０ｍＬ、９４６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃の油浴で（希釈せずに）４時間加熱した。冷却後、ＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）を添加し、得られる固体をろ過により回収した。この固体をＥｔＯＨ（約７００ｍＬ）で処理し、溶媒が約４５０ｍＬになるまで水蒸気浴で加温した。室温に冷却後、固体を回収し、乾燥させて白色結晶固体８３．２ｇを得た：［α］２５Ｄ＝−８０（ｃ０．９７、ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋）、２３３、２１８、１６０、１０５、１０４、１０３、９１、７９、７８、７７。
【０２７７】
３．５９の共鳴が欠如していることは、単一のジアステレオマーであることを示している。もう一方のジアステレオマーは、初期のＭｅＯＨ粉砕物（ｔｒｉｔｕｒａｎｔ）から回収することができる。この物質を結晶化させると、一般に、少量の（３ＲＳ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸が得られる。
【０２７８】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン：
【０２７９】
【化３０】
2005523287.tif 000032
【０２８０】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸（８２．３０ｇ、３５２．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）懸濁液を、ＬｉＡｌＨ４（１７．４１ｇ、４５８．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）スラリーに分割添加した。この添加中に、混合物の還流を開始した。この懸濁液を含む添加用漏斗をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗い流し、混合物を５０℃の油浴でさらに２時間加熱し、室温にまず冷却し、次いで氷浴を用いてさらに冷却した。この混合物をＨ２Ｏ（６２ｍＬ）で慎重に処理した。得られた沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗い流し廃棄した。そのろ液を濃縮して黄色オイルを得た。このオイルにＥｔＯＡｃを添加すると、固体が形成され始めた。次いで、へキサンを添加し、ろ過して除去し、乾燥させて白色固体４３．３ｇを得た。［α］２５Ｄ＝−７１（ｃ０．９４、ＣＨＣｌ３）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋）、１９１、１９０、１２８、１０５、９１、８６、８４、７９、７７、５１。
【０２８１】
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン：
【０２８２】
【化３１】
2005523287.tif 000033
【０２８３】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４２．７５ｇ、２０８．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３５０ｍＬ）溶液をＮ２下で加熱して還流させた。その溶液を、塩化チオニル（４１．８ｍＬ、５７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を４５分間滴下して処理した。さらに３０分間撹拌した混合物を冷却し濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約８（ｐＨ紙）まで１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。少量（約５０ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、その塩基性混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンの赤橙色オイル４６．５１ｇを得た：Ｒｆ：０．５０（ＥｔＯＡｃ−へキサン１：１）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２４．２（ＭＨ＋）。この塩化物（４６．３５ｇ、２０８．０ｍｍｏｌ）をフラスコに移し、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を添加し、その溶液をＮａＣＮ（１７．８４ｇ、３６３．９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＮ２下、１００℃の油浴中で終夜加熱し、冷却した。その褐色混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬを分割して）で抽出した。その混合有機層を、Ｈ２Ｏ（６×約５０ｍＬ）、塩水（約１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して赤橙色オイル４０．６１ｇを得た：Ｒｆ：０．４０（ＥｔＯＡｃ−ＰｈＣＨ３  １：１）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテート：
【０２８５】
【化３２】
2005523287.tif 000034
【０２８６】
塩化アセチル（２７０ｍＬ、３．８ｍｏｌ）を、冷（０℃）メタノール（１１００ｍＬ）を含むフラスコに慎重に添加した。添加終了後、その酸性溶液を４５分間（０℃）撹拌し、次いで、（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン（４０．５０ｇ、１８９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を添加した。氷浴を取り外し、混合物を１００時間室温で撹拌した。得られた懸濁液を濃縮した。水（約６００ｍＬ）を添加し、その混合物を４５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液約７００ｍＬを添加してｐＨを調節した（塩基性にした）。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、セライトを通してろ過し、濃縮して赤橙色オイル３６．８６ｇを得た：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩：
【０２８８】
【化３３】
2005523287.tif 000035
【０２８９】
（３Ｒ）−メチル１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテート（２５．７２ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）溶液をＮ２下、ＣＯ２／アセトン浴で冷却した。次に、ＩＣＨ２Ｃｌ（２２．７ｍＬ、３１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌した。２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、１５６ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）溶液を３０分間徐々に添加した。この添加中に、内温は最高−４０℃に達した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を室温に加温した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた赤褐色の泡状物質をクロマトグラフにかけた（ＳｉＯ２  ３００ｇ、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１）、続いてＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（３：１）。生成画分をプールし、濃縮して、黄褐色泡状物質の塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン（１０．１２ｇ）を得た（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。この泡状物質（１０．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）にとり、１０％Ｐｄ（Ｃ）（３．０ｇ）を添加し、その混合物を終夜水素化（３１０ｋＰａ（４５ｐｓｉ））した。混合物をろ過し、再度還元条件（９．１ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉ））に置いた。５時間後、ＴＬＣによって、塩化（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンが消費されたことが示された。混合物をろ過し、濃縮し、（最少量のｉＰｒＯＨで）すりつぶして、オフホワイトの固体の塩化（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン３．７３ｇを２回の取得物で得た：［α］２５Ｄ＝３３（ｃ０．９７、ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １２５（Ｍ＋）。
【０２９０】
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩：
【０２９１】
【化３４】
2005523287.tif 000036
【０２９２】
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（３．６４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１３０ｍＬ）を含むフラスコに、酢酸ナトリウム三水和物（９．２３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。得られた白色固体をｎ−プロパノール（１００ｍＬ）に取り、ナトリウム（約１３．６ｇ、６１８ｍｍｏｌ）を２０〜２５分割して添加した。反応物は、自然に還流し始めた。反応物を油浴（１００℃）で加熱した。添加は約２０分で終了し、その混合物は約４０分後に凝固した。油浴を取り外し、ｎ−プロパノール（２×２５ｍＬ）を添加して残りのナトリウム金属を溶解させた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を滴下して混合物を慎重に急冷した。ＮａＣｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液を添加し、層分離させた。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、新たに調製したＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨ  ３０ｍＬですりつぶし、ろ過し、減圧乾燥させて白色固体３．５１ｇを得た：［α］２５Ｄ＝−３（ｃ  ０．９４、ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  １２７（ＭＨ＋）。
【０２９３】
エンド−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（エンド−［３．２．１］−アミン）の調製：
【０２９４】
【化３５】
2005523287.tif 000037
【０２９５】
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（２．８０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．５６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸ナトリウム三水和物（７．０７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を３時間撹拌し、減圧蒸発させる。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、チャコールで処理し、ろ過し、蒸発させる。得られたオキシム（３．１ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）で処理し、３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉ）でＰｔＯ２（５０ｍｇ）で１２時間水素化する。次いで、その混合物をろ過し、蒸発させる。その残渣を最少量の水（６ｍＬ）に取り、固体ＮａＯＨを用いてｐＨを＞１２に調節する。次いで、その混合物を酢酸エチルで抽出し（４×２５ｍＬ）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、エーテルＨＣｌで処理し、蒸発させてエンド−［３．２．１］−アミンを得る。
【０２９６】
３．２．２アミンの調製：
【０２９７】
【化３６】
2005523287.tif 000038
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ  １０１）の調製：
水素化ナトリウム（６０％オイル分散、２．０１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をペンタン（３×）で洗浄し、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させる。その溶液を０℃に冷却し、ジエチル（２−オキソプロピル）ホスホネート（９．７５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を滴下する。添加終了後、溶液を室温に加温し３０分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を１０分間分割添加し、続いて室温で２時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、続いてエーテルで希釈する。有機層を水で抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色オイルを得る。その粗製生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。へキサン−エーテル（６０：４０）で溶出させて白色固体のＩｎｔ  １０１  ４．５ｇ（７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２、３．５、３．４、２．９、２．３、２．２、１．５。
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ  １０２）の調製：
Ｉｎｔ  １０１（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム担持活性炭（４５０ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、Ｐａｒｒボトルに入れ、３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で５時間水素化する。この混合物をセライトを通してろ過し、そのろ液を減圧濃縮して透明オイルのＩｎｔ  １０２  ４．３ｇ（９４％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１、２．８、２．４、２．２、２．０、１．７、１．５、１．１。
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ  １０３）の調製：
−７８℃の浴中のリチウムヘキサメチルジシリルアミドのＴＨＦ（２０．０ｍＬ、１．０Ｍ）撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（１１．０ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、続いてＩｎｔ  １０２（３．２１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下する。添加終了後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を氷水浴で０℃に加温し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド（５．２５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、続いて水およびエーテルを添加する。水層をエーテルで洗浄し、混合有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して黄色オイルを得る。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した。へキサン−エーテル（６０：４０）で溶出させて淡黄色オイルのＩｎｔ  １０３  ２．２ｇ（５２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２〜４．１、３．９、２．８、２．７、２．６、２．１〜２．０、１．７、１．５、１．２〜１．１．２。
【０３０１】
１−ブロモ−３−ピペリジン−４−イルアセトントリフルオロ酢酸塩（Ｉｎｔ  １０４）の調製：
氷浴中のＩｎｔ  １０３（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃で３０分間撹拌する。揮発性物質を減圧除去して、黄色残渣のＩｎｔ  １０４  ２．０ｇ（８７％）を得る：Ｃ８Ｈ１５ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２０。
【０３０２】
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（Ｉｎｔ  １０５）の調製：
還流温度のＤＩＥＡ（１３ｍＬ）のアセトニトリル（６８０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｉｎｔ  １０４（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）溶液を４時間にわたりシリンジポンプを用いて添加する。その混合物を還流温度に終夜維持する。混合物を減圧濃縮し、その残渣を炭酸カリウム飽和水溶液とＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）に分配する。その水層をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して褐色オイルを得る。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：４．５：０．５）で溶出させて透明固体のＩｎｔ  １０５  ６００ｍｇ（７２％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７、３．３〜３．２、３．１〜３．０、２．７、２．３、２．０〜１．８。
【０３０３】
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）（［３．２．２］−アミン）の調製：
Ｉｎｔ  １０５（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム三水和物（６７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１０時間撹拌する。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色固体を得る。還流温度のこの固体（３５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウム金属（２．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり分割添加する。還流させながら２時間加熱し続ける。この溶液を室温に冷却し、塩水を添加する。この混合物をｎ−プロパノールで抽出し、混合有機層を減圧濃縮する。その残渣をＣＨＣｌ３に取り、残留固体をろ過する。そのろ液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して透明な固体とする。この固体（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を水浴で４５℃に３０分間加温し、続いてその溶媒を濃縮して白色固体の［３．２．２］−アミン  ７１０ｍｇ（６２％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、４．１〜３．９、３．６〜３．４、２．６〜２．５、２．４、２．２〜２．１、２．１〜２．０、１．９。
【０３０４】
立体異性体の分割：
上記アミンは結合して、適切なアミドをラセミ混合物として形成することができる。次いで、このラセミ混合物を、当分野で周知の技術であるキラルカラムまたはキラルＨＰＬＣを用いたクロマトグラフィで分割して、前記アミドの分割された必要な鏡像異性体３（Ｒ）および３（Ｓ）を得ることができる。
【０３０５】
カップリング
以下の実施例は、例として提供するものであり、本発明の範囲を、提供した実施例および指定した化合物にのみ限定するものではない。本明細書で指定した化合物は、本明細書で考察する手順を用いて、重大でない変更を行い、当業者に周知の手順を用いて調製することができる。また、実施例において調製した塩は、例示にすぎず、本発明を限定するものではない。薬学的に許容できるあらゆる塩を、当業者は調製することができる。また、特定の立体異性体を指定するのは例示のためであり、本発明の範囲を決して限定するものではない。本発明は、以下の実施例を、純粋な立体異性体の形またはラセミ混合物として含む。
【実施例１】
【０３０６】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０３０７】
【化３７】
2005523287.tif 000039
【０３０８】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノンを、Ｄｕｎｎ，Ｊ．Ｐ．；Ａｃｋｅｒｍａｎ，Ｎ．Ａ．；Ｔｏｍｏｌｏｉｓ、Ａ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６、２９、２３２６に記載の手順に重大でない変更を加えて調製する。ほぼ同じ収率（８２％）とほぼ同じ純度（９５％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９、７．８３、６．８４、４．７０、３．２９、２．５８。
【０３０９】
５５℃の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノン（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）と次亜塩素酸ナトリウム［６．０％水溶液１６０ｍＬ、（Ｃｌｏｒｏｘの商標の漂白剤）］の混合物を１時間撹拌する。この混合物（この時点では均一）を室温に冷却し、固体の硫酸水素ナトリウムを透明な色が消えずに残るまで添加する。塩酸（１．０Ｎ水溶液８０ｍＬ）を添加し、その後ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して白色固体の２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸３．９３ｇ（９７％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０〜１０．３、８．００、６．８７、４．７２、３．３１。
【０３１０】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸（３．９６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、濃硫酸（０．５ｍＬ）を添加する。この混合物を加熱し２４時間還流させる。その混合物を室温に冷却し、続いて固体の炭酸水素ナトリウムを添加する。反応混合物を減圧濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃと水に分配する。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して白色固体のメチル２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレート４．２２ｇ（９８％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３〜７．８９、６．８２、４．６９、３．８６、３．２８。
【０３１１】
アルゴン雰囲気下のメチル２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレート（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水ｐ−ジオキサン（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６．４２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を加熱して２４時間還流し、その後室温に冷却する。この反応混合物を、エーテルと炭酸ナトリウム１／２飽和水溶液に分配する。有機層を炭酸ナトリウム１／２飽和水溶液で数回抽出する。この有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、回収された出発物質のメチル２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレートとメチルベンゾフラン−５−カルボキシレートの１：３混合物（９２％）を得る。この粗製生成物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムを用いた調製用ＨＰＬＣによって精製する。ヘプタン−イソプロピルアルコール（８０：２０、流量＝７０ｍＬ／分）で溶出させて、白色固体のメチル２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレート０．７５ｇ（１８％）および白色固体のメチルベンゾフラン−５−カルボキシレート２．５ｇ（６１％）を得る。メチルベンゾフラン−５−カルボキシレートの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０、８．０７、７．７３、７．５７、６．８９、３．９９。
【０３１２】
メチルベンゾフラン−５−カルボキシレート（１．３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５１ｍＬ）溶液と水酸化ナトリウム（５％水溶液４１ｍＬ）の撹拌混合物を６５℃に４時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを減圧除去する。残留水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２層を廃棄し、水層を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。水層をＣＨＣｌ３で抽出する。有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して白色固体のベンゾフラン−５−カルボン酸１．２ｇ（９８％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９、８．３０、８．１１、７．９２、７．６９、７．０９。
【０３１３】
ベンゾフラン−５−カルボン酸（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０ｍＬに溶解させる。塩化ジフェニルホスフィン酸（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下する。０．５時間後、２Ｓ−メチル−２．２．２−アミンを添加し、その反応物を室温で撹拌する。３日後、１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、その混合物をＣＨＣｌ３で抽出する。その混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。その残渣をクロマトグラフィで精製する（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、９０：９：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。その塩酸塩を調製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させて生成物０．０３６ｇ（１１％）を得る。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２８５．１６０３、実測値２８５．１５９９。
【実施例２】
【０３１４】
Ｎ−［エキソ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドフマレート：
【０３１５】
【化３８】
2005523287.tif 000040
【０３１６】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）およびエキソ−（４Ｓ）−［２．２．１］−アミン（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一括添加する。この反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣を炭酸カリウム飽和水溶液とＣＨＣｌ３に分配する。水層をＣＨＣｌ３で抽出する（２×）。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。その粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出させて、黄色固体の遊離塩基を得る（８４ｍｇ、６６％）。
【０３１７】
この遊離塩基（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、フマル酸（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）加温溶液を添加する。この混合物を５０℃で１０分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣をアセトン（５ｍＬ）で希釈する。この混合物を室温で終夜撹拌する。固体をろ過によって回収し、アセトンで洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて実施例２の白色固体８８ｍｇ（７２％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１１．３８、８．３２〜８．３１、７．９４、７．５８〜７．５０、６．５４、６．４８、３．８６〜３．８２、３．１５〜３．１０、２．９７〜２．８９、２．６７〜２．５５、１．７８〜１．６９、１．３８〜１．３１。
【実施例３】
【０３１８】
Ｎ−［エキソ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミドフマレート：
【０３１９】
【化３９】
2005523287.tif 000041
【０３２０】
１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸（Ｂａｄｇｅｒ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、２６２４、２６２８参照）（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６３１μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）およびエキソ−（４Ｓ）−［２．２．１］−アミン（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一括添加する。この反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣を炭酸カリウム飽和水溶液とＣＨＣｌ３に分配する。その水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×）。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。その粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出させて、淡黄色オイルの遊離塩基を得る（２７２ｍｇ、１００％）。
【０３２１】
この遊離塩基（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、フマル酸（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）加温溶液を添加する。この混合物を５０℃で１０分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣をアセトン（１０ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）で希釈する。この混合物を室温で終夜撹拌する。固体をろ過によって回収し、アセトンで洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて実施例３の白色固体３００ｍｇ（７４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８、８．０５〜８．０２、７．８５〜７．８３、７．７３〜７．１８、７．５１〜７．５０、６．７１、４．２９〜４．２６、３．７６〜３．７１、３．４９〜３．３８、３．２８〜３．２３、３．０９〜３．０８、２．２３〜２．１５、１．８９〜１．８２。
【実施例４】
【０３２２】
Ｎ−［エキソ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩：
【０３２３】
【化４０】
2005523287.tif 000042
【０３２４】
１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（７１１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．３３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）およびエキソ−（４Ｓ）−［２．２．１］−アミン（２０００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１６７０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を一括添加する。この反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣を炭酸カリウム飽和水溶液とＣＨＣｌ３に分配する。その水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×）。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。その粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出させて、白色固体の遊離塩基を得る（１．０９ｇ、９７．３％）。
【０３２５】
遊離塩基（１．０９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）加温溶液を添加する。この混合物を４２℃で５分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣をアセトン（２５ｍＬ）で希釈する。この混合物を室温で終夜撹拌する。固体をろ過によって回収し、アセトンで洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて実施例４の白色固体１．６２ｇ（８９％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９、７．８８〜７．８４、７．７３〜７．７０、７．６１〜７．５９、７．２５〜７．２３、６．９５、４．３０〜４．２７、３．８１〜３．７５、３．５５〜３．４２、３．２９、３．１１〜３．１０、２．３８、２．２６〜２．１７、１．９２〜１．８５。
【実施例５】
【０３２６】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド塩酸塩：
【０３２７】
【化４１】
2005523287.tif 000043
【０３２８】
３−ヒドロキシ安息香酸（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を濃縮ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）にオーバーヘッドスターラを用いて溶解させ、ヨウ素（２３．４ｇ、９２ｍｍｏｌ）とＫＩ（１８．２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を徐々に滴下して処理する。この溶液を１時間室温で撹拌し、次いで、濃ＨＣｌ（１８０ｍＬ）を徐々に滴下して処理する。固体をろ過によって回収し、水洗し、固体を通して空気を吸引することによって終夜乾燥させて黄褐色固体の３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸１３．１ｇ（５４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１３、７．４３、７．８０、１０．７１、１２．９８ｐｐｍ。
【０３２９】
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（１２．５５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３２．３ｍＬ、４４３ｍｍｏｌ）を室温で徐々に滴下して処理し、次いで加熱して２０時間還流させる。この混合物を濃縮乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に分配する。残渣のすべてが溶解するわけではないので、その混合物をろ過し、固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２のＭｅＯＨ希釈液で洗浄する。もとのろ液と有機洗浄液を混合し、濃縮乾固し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で希釈し、層分離させる。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄褐色固体を得る。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）ですりつぶし、ろ過する。２つの固体を混合してベージュの固体のメチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート９．４ｇ（７０％）を得る。Ｃ８Ｈ７ＩＯ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２７８．９５２０、実測値２７８．９５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
メチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート（５．２２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルアセチレン（３．７１ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、乾燥フラスコ中窒素下でＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に混合する。トリエチルアミン（８．１４ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃に４時間加熱する。この混合物をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して褐色油状固体（８．３１ｇ）を得る。この粗製物質を、標準のＢｉｏｔａｇｅカラム９０ｇのクロマトグラフにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン（１Ｌ）、続いて１５％ＥｔＯＡｃ／へキサン（１Ｌ）で溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、黄色固体のメチル３−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾエート４．２２ｇ（９１％）を得る。Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３ＳＩ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２４９．０９４７、実測値２４９．０９４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
メチル３−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾエート（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を１：１  ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（３０ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を７５℃に３時間加温する。この混合物をＤＡＲＣＯおよびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、加熱して１時間還流させる。その反応物を細かなフリットガラスのロートを通してろ過し、そのろ液を３Ｎ  ＮａＯＨ（２４．２ｍｌ、７２．５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で終夜撹拌する。この混合物を濃縮乾固し、その残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、その混合物のｐＨを１２Ｎ  ＨＣｌで２に調節する。得られた黄色沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、黄褐色固体のベンゾフラン−６−カルボン酸１．８３ｇ（９３％）を得る。Ｃ９Ｈ６Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：１６３．０３９５、実測値１６３．０３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
方法Ａ：
１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３アミノキヌクリジン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２２μＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）と混合し、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、冷却浴が終了するまで１８時間撹拌する。この混合物を高真空下で濃縮し、飽和ＮａＣｌ／濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）の１：１溶液に分配する。その有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してオイル（５３０ｍｇ）を得る。その粗製物質を、スラリー充填シリカゲル１１ｇのクロマトグラフにかけ、２％濃ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させる。その適切な画分を混合し、濃縮して暗黄色固体（２７４ｍｇ）を得る。この固体を高真空下におき、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌し、次いで濃縮乾固させる。その残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（約２０ｍＬ）で濁るまで処理する。この混合物を１６時間撹拌し、窒素下でろ過し、５０℃の真空乾燥器で乾燥させてオフホワイトの実施例５の固体２０６ｍｇ（６７％）を得る。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２７１．１４４６、実測値２７１．１４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０３３３】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド塩酸塩：
【０３３４】
【化４２】
2005523287.tif 000044
【０３３５】
４−ヒドロキシ安息香酸（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＩ（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２０ｇ、５００ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム（Ｃｌｏｒｏｘ漂白剤）（４２３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で徐々に滴下して添加し、その混合物を１時間撹拌する。この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１３５ｍＬ）および水（１３５ｍＬ）で処理し、冷却浴が終了するまで終夜撹拌する。この混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ３．５に酸性化し、得られた沈殿物をろ過分離する。この固体は、所望のモノヨード生成物およびヨード−クロロおよびビスヨード副生物の混合物を含んでおり、廃棄される。そのろ液を濃縮乾固し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１×５００ｍＬ、次いで３×３００ｍＬ）に分配し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色固体の４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸５９．６ｇ（９０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５、７．８０、８．２２ｐｐｍ。
【０３３６】
４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸（５９．６ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２７６ｍＬ、６７８ｍｍｏｌ）と混合し、６５℃で２４時間加熱し、次いで濃縮乾固させる。その残渣を水で希釈し、３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７に中性化し、得られた固体をろ過によって回収する。その粗製物質をシリカゲルに吸着させ、５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを含むシリカゲル１ｋｇのクロマトグラフにかける。生成物を含有する画分を混合し、濃縮して固体（４７．２ｇ）を得る。この物質を、ＥｔＯＡｃから再結晶させて白色固体のメチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート２２．８ｇ（３６％）を得る。Ｃ８Ｈ７ＩＯ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２７８．９５２０、実測値２７８．９５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
メチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（５．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルアセチレン（３．９６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、乾燥フラスコ中窒素下でＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に混合する。ＴＥＡ（８．７ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃に４時間加熱する。この混合物をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して褐色固体を得る。この粗製物質を、シリカゲルに吸着させ、シリカゲル２００ｇのクロマトグラフにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサン（２Ｌ）、続いて２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン（１Ｌ）で溶出させる。画分を混合し、濃縮して、黄色固体のメチル４−ヒドロキシ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾエート２．５０ｇ（５０％）を得る。Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３ＳＩ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２４９．０９４７、実測値２４９．０９５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
メチル４−ヒドロキシ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾエート（１１ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）をフラスコ中で窒素下、ＣｕＩ（４２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＤＩＡ（７．１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）溶液に混合する。その反応物を、６０℃に６時間加温し、揮発分を減圧除去し、その緑褐色の残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）５００ｇのクロマトグラフにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。２つのプールが単離され、最初に溶出したメチル２−トリメチルシリルベンゾフラン−５−カルボキシレート３．４３ｇ（３１％）と、その後で溶出したメチルベンゾフラン−５−カルボキシレート２．６３ｇ（３３％）が得られる。これらのプールをＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）と混合する。その溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（４６．８ｍｌ、９３．６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加温し、２時間撹拌する。この混合物を冷却し、揮発分を減圧除去し、その残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させる。この混合物のｐＨを１２Ｎ  ＨＣｌで２に調節し、水（４０ｍＬ）で希釈し、その混合物を０℃に冷却する。そのオフホワイトの固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて６．０ｇを得る。この固体をＰ２Ｏ５で１８時間減圧乾燥させて、オフホワイトの固体のベンゾフラン−５−カルボン酸４．６ｇ（９９％）を得る。Ｃ９Ｈ６Ｏ３のＭＳ、（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６２（Ｍ）＋。
【０３３９】
メチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、プロパルギルトリメチルシラン（１．１９ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．１４ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）とともに、乾燥フラスコ中窒素下でＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させる。この反応物を４５℃で７時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌する。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、１：１  ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３（４×２５ｍｌ）５０％飽和溶液で洗浄する。その有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してこはく色のオイルを得る。この粗製物質をスラリー充填シリカゲル１００ｇのクロマトグラフにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮して、メチル２−メチル−ベンゾフラン−５−カルボキシレートと対応する２−ＴＭＳ−メチル誘導体の混合物１．５ｇを得る。これらは互いに別個に単離されない。このエステル混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）と水（１ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３．１５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）で処理する。２日後、揮発分を減圧除去し、その残渣をＨ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解させる。ＴＬＣから、２つの点が存在することが示されたので、この溶液をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍｌ）で洗浄して不要な反応成分を除去する。次いで、ｐＨを濃ＨＣｌで３に調節し、得られたスラリーをろ過する。単離したケーキを終夜乾燥させて、淡黄色固体の２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸７８９ｍｇ（８５％）を得る。Ｃ１０Ｈ８Ｏ３のＭＳ、（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ）＋。
【０３４０】
２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と結合させ、その塩を、方法Ａに重要でない変更を加えて調製して、実施例６の白色固体２８２ｍｇ（８８％）を得る。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２８５．１６０３、実測値２８５．１５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０３４１】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０３４２】
【化４３】
2005523287.tif 000045
【０３４３】
メチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、プロパルギルトリメチルシラン（１．７９ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（１．７１ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）とともに、乾燥フラスコ中窒素下でＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させる。この反応物を４５℃で７時間、次いで室温で終夜加熱する。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で希釈し、１：１  飽和ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３（４×５０ｍｌ）で洗浄する。その有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してオイルを得る。この粗製物質をスラリー充填シリカゲル１００ｇのクロマトグラフにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。所望の生成物を含む画分を回収し、濃縮して、オレンジ色のオイルの中間体メチル−２−トリメチルシリルメチル−ベンゾフラン−５−カルボキシレート２．４ｇ（８５％）を得る。このオイルをＭｅＯＨ（２５ｍｌ）とＨ２Ｏ（３ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５．１ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理する。この反応は、ＴＬＣによってモニターされ、４５℃で６時間わずかに加熱する必要がある。加水分解を完結させるために追加の量の２Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）が必要である。揮発分を減圧除去し、その残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）に溶解させる。ｐＨを１２Ｎ  ＨＣｌで３に調節し、得られたスラリーをろ過する。単離したケーキを終夜乾燥させて、灰色固体の２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸１．５ｇ（９４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４７、６．７０、７．５７、７．８５、８．１６、１２．８１ｐｐｍ。
【０３４４】
２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と結合させ、その塩を、方法Ａに重要でない変更を加えて調製して、実施例７の白色固体２７３ｍｇ（８５％）を得る。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２８５．１６０３、実測値２８５．１６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０３４５】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド：
【０３４６】
【化４４】
2005523287.tif 000046
【０３４７】
乾燥フラスコに、窒素下、メチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、プロピオアルデヒドジエチルアセタール（５．７２ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジアセテート（５３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２７３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３．９４ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を仕込む。この混合物を４５℃で６時間、次いで室温で終夜撹拌する。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、１：１  ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３５０％飽和溶液（４×１００ｍｌ）で洗浄する。その有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して褐色オイルを得る。この粗製物質をスラリー充填シリカ５００ｇのクロマトグラフにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮し、オレンジ色のオイルのメチル２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート３．２２ｇ（３２％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２９、３．７２、３．９６、５．７０、６．８８、７．６１、７．９５、８．２０ｐｐｍ。
【０３４８】
メチル２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２．７１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２０ｍｌ、５３０ｍｍｏｌ）および水（５．５ｍｌ）で滴下処理する。この反応物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し（５０ｍｌ）、褐色スラリーをろ過する。そのケーキを終夜乾燥させて、こはく色の固体のメチル２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート１．８６ｇ（９４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９１、８．０３、８．２８、９．９２ｐｐｍ。
【０３４９】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間２Ｎ  ＮａＯＨ（１．１ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）で遊離塩基とし、メチル２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（４０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍｌ）溶液に滴下する。その反応物を終夜撹拌し、揮発分を減圧除去する。その残渣を水（５ｍｌ）に分散させ、そのスラリーをろ過する。ケーキを終夜乾燥させて、淡褐色固体のＥ／Ｚ−メチル２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート３９９ｍｇ（９１％）を得る。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ４＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２２０．０６１０、実測値２２０．０６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
Ｅ／Ｚ−メチル２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（４３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中窒素下でＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）に懸濁させる。ピリジン（０．６５ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、その混合物を０℃に冷却する。無水トリフルオロ酢酸（０．５６ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を終夜撹拌し、氷浴を終了させる。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で慎重に急冷する。層分離させて、有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過し、濃縮してピンク色の固体を得る。この粗製物質を、スラリー充填シリカゲル２５ｇのクロマトグラフにかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮して白色固体のメチル２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート３１５ｍｇ（７８％）を得る。
【０３５１】
メチル２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をｐＨ＝７．０の緩衝剤（２０ｍｌ）に懸濁させる。ブタ肝臓エステラーゼ（４１単位／ｍｇ）（１５０ｍｇ、６．２１ミリ等量）をｐＨ７．０の緩衝剤に溶解し、懸濁液に滴下する。この反応物を激しく終夜撹拌し、ＴＬＣでモニターする。この混合物を、セライトを通してろ過し、液体のｐＨを濃ＨＣｌで３に調節する。その白色乳液を、微細なフリットを通してろ過し、得られたケーキを終夜乾燥させて、灰色固体の２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸２４６ｍｇ（＞１００％、水分を含む）を得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１８７（Ｍ）＋。
【０３５２】
２−シアノ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２６５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と結合させ、その塩を、方法Ａに重要でない変更を加えて調製して、実施例８の白色固体２６８ｍｇ（７５％）を得る。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２９６．１３９９、実測値２９６．１３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０３５３】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミドフマレート：
【０３５４】
【化４５】
2005523287.tif 000047
【０３５５】
メチル４−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンゾエート（９．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、プロピオアルデヒドジエチルアセタール（５．６ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３．９ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）と、乾燥フラスコ中窒素下でＤＭＦ（５０ｍｌ）中で混合する。この反応物を、６０℃に６時間加温し、室温で終夜撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、２：１：１：０．１  水／塩水／飽和ＮａＨＣＯ３／濃ＮＨ４ＯＨ（４×１００ｍｌ）で洗浄する。その有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して暗色オイルを得る。この粗製物質を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３００ｇのクロマトグラフにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、こはく色のオイルのメチル２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート５．２ｇ（４８％）を得る。Ｃ１５Ｈ１８Ｏ５のＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値：２７８．１１５４、実測値２７８．１１５６（Ｍ）＋。
【０３５６】
メチル２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をギ酸（１５ｍｌ）および水（３．８ｍｌ）と混合する。この反応物を６時間室温で撹拌し、揮発分を減圧除去し、その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３  ５０ｍＬで中性化する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍｌ）で抽出し、その有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧濃縮して、こはく色のフレークのメチル２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１．７２ｇ（９９％）を得る。Ｃ１１Ｈ８Ｏ４のＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値：２０４．０４２３、実測値２０４．０４１８（Ｍ）＋。
【０３５７】
メチル２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（１．６４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解する。この溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（６１４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（４．２ｍｌ）溶液で処理し、その反応物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、その残渣を水ですりつぶし、回収し、乾燥させて、淡黄色固体のメチル２−［（Ｅ，Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１．７ｇ（９７％）を得る。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ４のＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値：２１９．０５３１、実測値２１９．０５３６（Ｍ）＋。
【０３５８】
メチル２−［（Ｅ，Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（１．６５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中窒素下でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解する。この溶液をピリジン（２．５ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（２．１０ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を４時間室温で撹拌する。反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、その有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧濃縮して淡黄色固体を得る。この粗製物質をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）５０ｇのクロマトグラフにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、減圧濃縮して、白色固体のメチル２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート７００ｍｇ（４４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９８、７．５５、７．６０、８．２３、８．４４ｐｐｍ。
【０３５９】
メチル２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ｐＨ７．０の緩衝剤（７ｍｌ）に懸濁させる。ブタ肝臓エステラーゼ（４１単位／ｍｇ）（７６ｍｇ、３．１３ミリ等量）をｐＨ７．０の緩衝剤（３ｍｌ）に溶解し、懸濁液に滴下する。この反応物を激しく終夜撹拌し、ＴＬＣでモニターする。この混合物を、セライトを通してろ過し、液体のｐＨを濃ＨＣｌで３に調節する。その白色乳液を、微細なフリットを通してろ過し、得られたケーキを終夜乾燥させて、もろい黄褐色固体の２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸１２２ｍｇ（＞１００％、水分を含む）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５、８．１６、８．２１、８．４５ｐｐｍ。
【０３６０】
２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（１２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、遊離塩基をメタノール（１ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）に溶解する以外は方法Ａに従い、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と結合させる。フマル酸（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を分割添加し、その混合物を終夜撹拌する。揮発分を減圧除去して、実施例９の白色固体１２３ｍｇ（４３％）を得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ）＋。
【実施例１０】
【０３６１】
Ｎ−６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２、６−ジカルボキサミド：
【０３６２】
【化４６】
2005523287.tif 000048
【０３６３】
メチル２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍｌ）に溶解する。この溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（２２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍｌ）溶液およびＮａＣｌＯ２（８０％、９４９ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍｌ）溶液を滴下し、その反応物を室温で週末撹拌する。ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで１０に調節し、その混合物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出する。ｐＨを濃ＨＣｌで再度３に調節し、そのスラリーをろ過する。そのケーキを終夜乾燥させて、象牙色の固体の６−（メトキシカルボニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸１．０７ｇ（８１％）を得る。Ｃ１１Ｈ８Ｏ５＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２２１．０４５０、実測値２２１．０４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
６−（メトキシカルボニル）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液と混合する。この混合物を、ＤＩＥＡ（３５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）で分割処理し、３時間撹拌する。この混合物を、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。この混合有機物を２Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、続いて水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）および追加のＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙褐色固体のメチル２−（アミノカルボニル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート１７７ｍｇ（８１％）を得る。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ４＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２２０．０６１０、実測値２２０．０６０３  Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
メチル２−（アミノカルボニル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（４５０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＴＬＣでモニターする。揮発分を減圧除去し、得られた黄褐色固体を水（５ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。得られた固体をろ過によって回収し、真空乾燥器で５０℃に加熱して乾燥させて、オレンジ色の固体の２−（アミノカルボニル）−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸１４２ｍｇ（９３％）を得る。Ｃ１０Ｈ７ＮＯ４のＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値：２０５．０３７５、実測値２０５．０３７８（Ｍ）＋。
【０３６６】
２−（アミノカルボニル）−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と結合させて実施例１０の淡黄色固体１７４ｍｇ（８７％）を得る。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：３１４．１５０５、実測値３１４．１５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０３６７】
Ｎ［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミドフマレート：
【０３６８】
【化４７】
2005523287.tif 000049
【０３６９】
１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸［Ｂａｄｇｅｒ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、２６２４、２６２８参照］を、方法Ｃに重要でない変更を加えて、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩と結合させて、白色固体の遊離塩基（２６０ｍｇ、９５％）および実施例１１の白色固体（２６０ｍｇ、７１％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８、７．９５、７．８７、７．８０、７．４８、６．７１、４．５２〜４．４５、３．８９〜３．８０、３．５０〜３．２５、２．４１〜２．３６、２．３３〜２．２３、２．１５〜２．０８、２．００〜１．８８。
【実施例１２】
【０３７０】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミドフマレート：
【０３７１】
【化４８】
2005523287.tif 000050
【０３７２】
１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸を、方法Ｃに重要でない変更を加えて、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩と結合させて、白色固体の遊離塩基（２５６ｍｇ、９０％）および実施例１２の白色固体（２６０ｍｇ、７１％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０、８．０３、７．８４、７．７１、７．５０、６．７１、４．５０〜４．４５、３．９０〜３．８２、３．５２〜３．２８、２．４０〜２．３６、２．３３〜２．２１、２．１６〜２．０８、２．０１〜１．９０。
【実施例１３】
【０３７３】
Ｎ’５’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド：
【０３７４】
【化４９】
2005523287.tif 000051
【０３７５】
メチル２−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解する。この溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ一水和物（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍｌ）溶液で処理し、その反応物を室温で６時間撹拌する。揮発分を減圧除去し、その残渣をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解する。混合物のｐＨを１２Ｎ  ＨＣｌで１．９に調整し、白色固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体の２−（アミノカルボニル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸４０１ｍｇ（９７％）を得る。Ｃ１０Ｈ７ＮＯ４のＭＳ（ＥＩ）計算値：２０５．０３７５、実測値２０５．０３６９（Ｍ）＋。
【０３７６】
２−（アミノカルボニル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、方法Ａに従い（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（３７４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と結合させて、実施例１３の白色固体１２０ｍｇ（２３％）を得る。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３０３＋ＨのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１４．１５０５、実測値３１４．１５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０３７７】
２−アセチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド塩酸塩：
【０３７８】
【化５０】
2005523287.tif 000052
【０３７９】
メチル２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中窒素下で無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。臭化メチルマグネシウム（２．６ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加し、その反応物を終夜撹拌し、氷浴を終了させる。反応物を５％ＨＣｌ（７０ｍｌ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍｌ）で抽出する。混合有機物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して黄色オイルを得る。この粗製物質をスラリー充填シリカゲル１００ｇのクロマトグラフにかけ、３５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮して、静置によって固化する黄色オイルのメチル２−（１−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート４１２ｍｇ（５１％）を得る。Ｃ１２Ｈ１２Ｏ４のＭＳ、（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ）＋。
【０３８０】
塩化オキサリル（０．１ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中窒素下でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却する。ＤＭＳＯ（０．１６ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、温度を維持しながら３０分間撹拌する。メチル２−（１−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、混合物に滴下し、その溶液を−７８℃で１時間撹拌する。ＴＥＡ（０．６９ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物をさらに３０分間撹拌する。次いで、この反応物を０℃に加温し、さらに３０分間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）で洗浄し、有機物を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過し、濃縮して黄色固体を得る。この粗製物質をスラリー充填シリカゲル２５ｇのクロマトグラフにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮して、淡黄色固体のメチル２−アセチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート１７４ｍｇ（８０％）を得る。Ｃ１２Ｈ１０Ｏ４＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２１９．０６５７、実測値２１９．０６６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
メチル２−アセチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を終夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、その残渣をＨ２Ｏ（３ｍｌ）に溶解する。濃ＨＣｌを使用してｐＨを３に調整し、得られた沈殿物をろ過によって単離し、終夜乾燥させて、黄色固体の２−アセチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸１３５ｇ（９３％）を得る。Ｃ１１Ｈ８０４のＭＳ、（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２０２．７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８２】
２−アセチル１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および方法Ａに重要でない変更を加えて調製した塩と結合させて、実施例１４の黄色固体１７６ｍｇ（７９％）を得る。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：３１３．１５５２、実測値３１３．１５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０３８３】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド：
【０３８４】
【化５１】
2005523287.tif 000053
【０３８５】
メチル２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（４１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）に溶解させる。２Ｎ  ＮａＯＨ（０．９ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を４日間撹拌する。揮発分を減圧除去し、その残渣をＨ２Ｏ（２ｍｌ）に溶解させる。濃ＨＣｌを使用してｐＨを３に調整し、得られた沈殿物をろ過によって単離し、終夜乾燥させて褐色固体の２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸４１０ｍｇ（＞１００％、水を含む）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２９、３．７２、６．９、７．６６、８．０４、８．２９ｐｐｍ。
【０３８６】
２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および方法Ａに重要でない変更を加えて調製した塩と結合させて、白色固体のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド塩酸塩２８６ｍｇ（７０％）を得る。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：３７３．２１２７、実測値３７３．２１２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−（ジエトキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をギ酸（１ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍｌ）で滴下処理し、終夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）で慎重に処理し、１５分間撹拌する。沈殿物をろ過によって単離し、そのケーキを終夜乾燥させて実施例１５の淡黄褐色固体５８ｍｇ（８０％）を得る。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２９９．１３９６、実測値２９９．１４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０３８８】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド塩酸塩：
【０３８９】
【化５２】
2005523287.tif 000054
【０３９０】
メチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中窒素下でＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解する。臭化アリル（０．６５ｍｌ、７．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて６０％ＮａＨ（３０３ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍｌ）、混合有機物を５０％飽和ＮａＣｌ（４×２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、高真空下で濃縮して、静置すると固化するオイルを得る。揮発分を減圧除去して、黄褐色固体のメチル３−（アリルオキシ）−４−ヨードベンゾエート２．２８ｇ（１００％）を得る。Ｃ１１Ｈ１１ＩＯ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：３１８．９８３３、実測値３１８．９８３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
メチル３−（アリルオキシ）−４−ヨードベンゾエート（２．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４２７ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ  Ｈ２Ｏ（１．９２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２日間撹拌する。次いで、この混合物をろ過し、その液をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、５０％飽和ＮａＣｌ（４×２５ｍｌ）、続いて５％ＨＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄する。その有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して褐色オイルを得る。この粗製物質をスラリー充填シリカゲル５０ｇのクロマトグラフにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、色の薄いメチル３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートのオイル７９７ｍｇ（６７％）を得る。Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：１９１．０７０８、実測値１９１．０７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
メチル３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（７２０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２．２７ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、その残渣をＨ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解し、ｐＨを濃ＨＣｌで３に調節する。この混合物を終夜撹拌し、得られた固体をろ過して、白色固体の３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸５４５ｍｇ（８２％）を得る。Ｃ１０Ｈ８０３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：１７７．０５５２、実測値１７７．０５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
３−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および方法Ａに重要でない変更を加えて調製した塩と結合させて、実施例１６の白色固体２４４ｍｇ（７６％）を得る。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２８５．１６０３、実測値２８５．１６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０３９４】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０３９５】
【化５３】
2005523287.tif 000055
【０３９６】
メチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（１．８５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中窒素下で無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（油中６０％分散、２６５ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌する。臭化アリル（６３３μＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間撹拌する。この混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に分配する。その有機層を、１：１  ＮａＣ／ＮａＨＣＯ３  ５０％飽和混合物（２×１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、静置すると白色固体に固化する黄色オイル（２．１２ｇ）を得る。この粗製物質を、スラリー充填シリカゲル１００ｇのクロマトグラフにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、静置すると固化する無色オイルのメチル４−（アリルオキシ）−３−ヨードベンゾエート１．２７ｇ（６０％）を得る。Ｃ１１Ｈ１１ＩＯ３（ＥＩ）のＭＳ  ｍ／ｚ：３１８（Ｍ）＋。
【０３９７】
メチル４−（アリルオキシ）−３−ヨードベンゾエート（５８７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５％、２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４８７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ  Ｈ２Ｏ（５６１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、８０℃に２日間加熱する。この混合物を高真空下で濃縮し、５０％飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）に分配する。その混合有機物を５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色オイルを得る。この粗製物質を、スラリー充填シリカゲル１５ｇのクロマトグラフにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、白色固体のメチル３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１５３ｍｇ（４４％）を得る。Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：１９１．０７０８、実測値：１９１．０７０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
メチル３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（３６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＮａＯＨ（１．４１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）で希釈して均一にし、室温で２．５日間撹拌し、次いで濃縮乾固させる。その残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。得られた固体をろ過し、４０℃の真空乾燥器で１８時間乾燥させて白色固体の３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸３２１ｍｇ（９５％）を得る。Ｃ１０Ｈ８Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：１７７．０５５２、実測値：１７７．０５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（１５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、および方法Ａに重要でない変更を加えて調製した塩と結合させて、実施例１７の白色固体２３５ｍｇ（８３％）を得る。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２８５．１６０３、実測値２８５．１６１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０４００】
Ｎ［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０４０１】
【化５４】
2005523287.tif 000056
【０４０２】
メチル４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（６．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、乾燥フラスコ中窒素下でＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ＮａＨ（油中６０％分散、８６０ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を分割添加し、その反応物を１時間撹拌し、氷浴を終了させる。次いで、この混合物を１−クロロ−３−メチル−２−ブテン（２．６７ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３２３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を室温で１８時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、１：１  飽和ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオイルとし、スラリー充填シリカゲル７００ｇのクロマトグラフにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮して色の薄いオイル５．１３ｇを得る。ジメチルアリルエーテルをＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ  Ｈ２Ｏ（４．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で連続処理する。この混合物を８０℃で２日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、５０％飽和ＮａＣｌ（３×７５ｍｌ）、続いて５％ＨＣｌ（７５ｍｌ）で洗浄する。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して褐色オイルを得る。この粗製物質を、スラリー充填シリカゲル２５０ｇのクロマトグラフにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮して、メチル３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートのオイル１．３３ｇ（２ステップ以上で２８％）を得る。Ｃ１３Ｈ１４Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２１９．１０２１、実測値２１９．１０２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
メチル３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（１．２０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３．３ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下処理し、室温で２日間撹拌し、次いで、４０℃で４時間撹拌する。揮発分を減圧除去し、その残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨを３に調節する。得られた沈殿物をろ過して単離し、終夜乾燥させて、白色固体の３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸１．０８ｇ（９７％）を得る。Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２０３．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０４】
３−イソプロピル−１ベンゾフラン−５−カルボン酸（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および方法Ａに重要でない変更を加えて調製した塩と結合させて、実施例１９の白色固体３１３ｍｇ（９０％）を得る。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：３１３．１９１６、実測値３１３．１９１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０４０５】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミドフマレート：
【０４０６】
【化５５】
2005523287.tif 000057
【０４０７】
１−ベンゾフラン−５−カルボン酸を、方法Ｃに重要でない変更を加えて（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩と結合させて、白色固体の遊離塩基（１．１ｇ、９５％）および実施例１９の白色固体（１．５ｇ、９２％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０、７．８８、７．８５、７．６１、６．９７、６．７０、４．５０〜４．４３、３．８９〜３．８０、３．５０〜３．２３、２．４０〜２．３４、２．３２〜２．２１、２．１６〜２．０８、２．００〜１．８９。
【実施例２０】
【０４０８】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド塩酸塩：
【０４０９】
【化５６】
2005523287.tif 000058
【０４１０】
メチル３−ヒドロキシ４−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾエート（４．１５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＡ（２．３４ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理する。ヨウ化銅（１５９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を分割添加し、その反応物を７５℃で３時間加熱する。ＤＡＲＣＯ（２ｇ）を添加し、その反応物を９５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌する。この反応物をろ過し、濃縮して褐色オイルとし、この粗製物質をスラリー充填シリカゲル３００ｇのクロマトグラフにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮して、オレンジ色の固体結晶のメチル１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート２．０５ｇ（７０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９７、６．８４、７．６５、７．７８、７．９８、８．２２ｐｐｍ。
【０４１１】
メチル１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１．９０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。塩素ガスを５分間バブリングさせ、その反応物を週末にわたって撹拌して、氷浴を終了させる。揮発分を減圧除去し、その粗製物質をスラリー充填シリカゲル３００ｇのクロマトグラフにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を回収し、濃縮して、色の薄いシス−メチル２，３−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレートのオイル９０６ｍｇ（３４％）を得る。第２のプールの画分を回収し、濃縮して、黄色オイルのトランス−メチル２，３−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート１．２５ｇ（４７％）を得る。
トランス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９３、５．４７、６．５３、７．５６、７．６９、７．８５ｐｐｍ。
シス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９４、５．６８、６．６９、７．４９、７．６３、７．８５ｐｐｍ。
【０４１２】
トランス−メチル２，３−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌する。この混合物を濃縮乾固し、その残渣を５０％飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出する。混合有機物を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過し、減圧濃縮して黄色オイルを得る。この粗製物質をスラリー充填シリカゲル１０ｇのクロマトグラフにかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、黄色オイルのエチル３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート３０ｍｇ（５８％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４４、４．４３、７．６６、７．７９、８．０７、８．２１ｐｐｍ。
【０４１３】
エチル３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）と水（０．７５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２７ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で終夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、その残渣を水（３ｍｌ）に溶解し、ｐＨを濃ＨＣｌで３に調節する。得られた固体をろ過し、真空乾燥器で終夜乾燥させて、白色固体の３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸８８ｍｇ（９２％）を得る。Ｃ９Ｈ５ＣｌＯ３のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ）＋。
【０４１４】
３−クロロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および方法Ａに重要でない変更を加えて調製した塩と結合させて、実施例２０の象牙色の固体１１６ｍｇ（８９％）を得る。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：３０５．１０５７、実測値３０５．１０４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０４１５】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド：
【０４１６】
【化５７】
2005523287.tif 000059
【０４１７】
メチル４−ヒドロキシ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾエート（１１ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＩＡ（７．１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、窒素下でフラスコのＭｅＯＨ  １００ｍＬ中で混合する。反応物を６０℃に６時間加温し、揮発分を減圧除去し、その緑褐色の残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）５００ｇのクロマトグラフにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、静置すると結晶化する色の薄いメチルベンゾフラン−５−カルボキシレートのオイル２．６３ｇ（３４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９５、６．８６、７．５３、７．７０、８．０３、８．３６ｐｐｍ。
【０４１８】
メチルベンゾフラン−５−カルボキシレート（１．７４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、２つの層が混合しないように極めて低速のマグネチックスターラによって飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で層分離させ、Ｂｒ２（３．１ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）で処理する。２相の混合物をゆっくり２時間撹拌し、次いで１時間激しく撹拌する。これらの層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２×５０ｍＬ）。有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、加熱せずに減圧濃縮する。その残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（８．１７ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌する。この混合物を濃縮乾固し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）に分配し、その有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。この粗製物質（２．２１ｇ）をシリカゲル（４．５ｇ）に吸着させ、スラリー充填シリカゲル９０ｇのクロマトグラフにかけ、８％ＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、白色固体のメチル３−ブロモ−１−ベンゾフラン１．８８ｇ（７５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９９、７．５５、７．７４、８．１１、８．３１ｐｐｍ。
【０４１９】
メチルベンゾフラン−５−カルボキシレート（６６７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下でフラスコ中のＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬに溶解する。この溶液をＢｒ２（１．２ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬで相分離させ、その反応物を室温で２時間静かに撹拌する。この反応物を３０分間激しく撹拌し、各層を分離させ、有機層を減圧濃縮してこはく色のオイルを得る。その残渣をＥｔＯＨ  ３０ｍＬに溶解し、その溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を終夜激しく撹拌する。不溶物質をろ過して除去し、そのろ液を３Ｎ  ＮａＯＨ  ３ｍＬで希釈し、その混合物を３時間室温で撹拌する。この混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨ２Ｏ  １０ｍＬに溶解し、その溶液のｐＨを１０％ＨＣｌ水溶液で２に調整する。沈殿物を回収し、水で洗浄し、脱水して、オフホワイトの固体の３−ブロモベンゾフラン−５−カルボン酸８８０ｍｇ（９６％）を得る。Ｃ９Ｈ５ＢｒＯ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２４０．９５０１、実測値２４０．９５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、方法Ａに従って、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と結合させて、実施例２１のオフホワイト固体２８０ｍｇ（８０％）を得る。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４９．０５５２、実測値３４９．０５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２２】
【０４２１】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド：
【０４２２】
【化５８】
2005523287.tif 000060
【０４２３】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、二塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン（６５８μＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１７０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡ（１６８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）と、窒素下、乾燥フラスコのジオキサン（３ｍｌ）中で混合する。この反応物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、１：１：０．１  ＮａＣｌ／水／濃ＮＨ４ＯＨ（４×２５ｍｌ）で洗浄し、その有機層を脱水する（Ｋ２ＣＯ３）。揮発分を減圧除去し、その残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３０ｇのクロマトグラフにかけ、７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％濃ＮＨ４ＯＨで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、色の薄いＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミドの泡状物質２６８ｍｇ（７３％）を得る。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２ＳＩ＋ＨのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６７．１８４１、実測値３６７．１８５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド（２５５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解する。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）で処理し、その反応物を室温で終夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、その残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３０ｇのクロマトグラフにかけ、８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％濃ＮＨ４ＯＨで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して黄色泡状物質１９０ｍｇを得る。この泡状物質をＥｔ２Ｏから結晶化させて、実施例２２の淡黄色固体１３８ｍｇ（６７％）を得る。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９５．１４４６、実測値２９５．１４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２３】
【０４２５】
Ｎ［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド：
【０４２６】
【化５９】
2005523287.tif 000061
【０４２７】
メチル３−ブロモベンゾフラン−５−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、二塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（（へキサン中１０％）１．９２ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）およびプロピン（２ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）と、窒素下、１５ｍＬねじ口圧力管中の無水ジオキサン７ｍＬ中で混合する。この混合物を、ＤＩＡ（４９４μＬ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈する。この反応物を１：１：０．１  Ｈ２Ｏ／塩水／濃ＮＨ４ＯＨ  ４×２５ｍＬで洗浄し、その有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧除去する。その粗製物質をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）５０ｇのクロマトグラフにかけ、１２％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、色の薄い固体のメチル３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート４６０ｍｇ（７３％）を得る。Ｃ１３Ｈ１０Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  （相対強度）：２１４（Ｍ）＋。
【０４２８】
メチル３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（３８８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １０ｍＬに溶解する。この溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（２．３ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ  ２ｍＬで処理し、その反応物を室温で終夜撹拌する。この反応物を濃縮乾固し、その残渣をＨ２Ｏ  ９ｍＬに溶解し、ｐＨを１０％ＨＣｌ水溶液で３に調節する。沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水して、オフホワイト固体の３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸３５６ｍｇ（９８％）を得る。Ｃ１２Ｈ８０３のＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値：２００．０４７３、実測値２００．０４７６（Ｍ＋）。
【０４２９】
３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、方法Ａに従い（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と結合させ、実施例２３のオフホワイト固体２００ｍｇ（６５％）を得る。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０９．１６０３、実測値３０９．１５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２４】
【０４３０】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミドフマレート：
【０４３１】
【化６０】
2005523287.tif 000062
【０４３２】
エチルおよびメチル３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（７７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、シアン化亜鉛（２１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および亜鉛末（４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と乾燥フラスコ中窒素下で混合する。このフラスコを窒素でパージし、ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）で処理し、１２０℃に１８時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機物をさらにＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色固体（７６３ｍｇ）を得る。この粗製物質を、スラリー充填シリカゲル３０ｇのクロマトグラフにかけ、１２％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させる。適切な画分を混合し、濃縮して、メチルとエチルの混合エステルの黄色固体（４５％エチルエステル／５５％メチルエステル）２８０ｍｇ（４５％）を得る。このエチルおよびメチル３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）混合物を、ｐＨ７緩衝剤（１１ｍＬ）に懸濁させ、ブタ肝臓エステラーゼ（６４ｍｇ）のｐＨ７緩衝剤（４ｍＬ）溶液で処理し、室温で１６時間激しく撹拌する。アセトン（２ｍＬ）を添加し、その混合物を２４時間撹拌し、セライトを通してろ過する。このろ液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。得られた固体を４５分間撹拌し、ろ過し、８０℃の真空乾燥器で１６時間乾燥して、白色固体の３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸１００ｍｇ（４１％）を得る。Ｃ１０Ｈ５ＮＯ３のＭＳ、（ＥＩ）ｍ／ｚ：１８７（Ｍ）＋。
【０４３３】
３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、方法Ａに従って（Ｒ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と結合させる。その遊離塩基（１２３ｍｇ）を、フマル酸（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）溶液と混合し、そのフマル酸塩を、ＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）を添加して沈降させる。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗い、６０℃の真空乾燥器で乾燥させて、実施例２４の白色固体１２６ｍｇ（６１％）を得る。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３０２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値：２９６．１３９９、実測値２９６．１４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２５】
【０４３４】
Ｎ−５−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−３，５−ジカルボキサミド：
【０４３５】
【化６１】
2005523287.tif 000063
【０４３６】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と水（５０μＬ）に溶解し、室温で４．５時間撹拌する。ｐＨを１０Ｎ  ＮａＯＨで１２に調節し、得られた固体をろ過し、アセトンで洗い流す。そのろ液を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（６×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して白色泡状物質（１７３ｍｇ）を得る。この泡状物質をＥｔ２Ｏですりつぶし、得られた固体をろ過し、５０℃の真空乾燥器で乾燥させて、実施例２５のオフホワイトの固体９９ｍｇ（６３％）を得る。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋ＨのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１４．１５０５、実測値３１４．１５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２６】
【０４３７】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０４３８】
【化６２】
2005523287.tif 000064
【０４３９】
１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（０．１７７ｇ）を、重要でない変更を加えた方法Ａによって、（３Ｒ，５Ｒ）−［３．２．１］−アミン（０．２２１ｇ）に結合させて、実施例２６のオフホワイト泡状物質０．２６７ｇを得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７、８．５０〜８．６０、８．３２；８．１８、７．８２、７．６９、７．０８、４．４０〜４．６０、３．０５〜３．６０、２．６５〜２．７５、２．０５〜２．２０、１．８５〜２．００。
【実施例２７】
【０４４０】
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミドフマレート：
【０４４１】
【化６３】
2005523287.tif 000065
【０４４２】
１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（０．７６２ｇ）を、重要でない変更を加えた方法Ａによって、（３Ｒ，５Ｒ）−［３．２．１］−アミン（０．６２０ｇ）に結合させる。その遊離塩基をＥｔＯＨ／フマル酸で処理し、加熱し、一部を蒸発させ、ろ過回収し、減圧乾燥させて、実施例２７のオフホワイト固体０．４７７ｇを得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０〜８．４０，８．１０〜８．１５、８．０８、７．７０〜７．８０，７．００〜７．０５、６．５１、４．３０〜４．４５、３．００〜３．４５，２．７５〜２．９５、１．６５〜２．００。
【実施例２８】
【０４４３】
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド：
【０４４４】
【化６４】
2005523287.tif 000066
【０４４５】
方法Ｂ
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８０．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）およびエキソ−［２．２．１］−アミン（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を氷浴で０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一括添加する。この反応混合物を室温に加温し２日間撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣を、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液とクロロホルム−メタノール（９５：５）に分配する。その水層をクロロホルム−メタノール（９５：５）で２回抽出する。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮する。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で溶出させて、実施例２８の白色固体９０ｍｇ（７１％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３、７．６２、７．４４、７．３３、６．５６、３．８４〜３．８１、３．３７、３．０９〜３．０４、２．８６〜２．７５、２．６９、２．６０〜２．５３、２．４５、１．８１〜１．７２、１．４１〜１．３４。
【実施例２９】
【０４４６】
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドフマレート：
【０４４７】
【化６５】
2005523287.tif 000067
【０４４８】
方法Ｃ
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）およびエキソ−［２．２．１］−アミン（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一括添加する。この反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣をＫ２ＣＯ３飽和水溶液とクロロホルムに分配する。その水層をクロロホルムで抽出する（２×）。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。この粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出させて黄色固体の遊離塩基（８４ｍｇ、６６％）を得る。
【０４４９】
遊離塩基（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、フマル酸（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の加温メタノール（５ｍＬ）溶液を添加する。この混合物を５０℃で１０分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、その残渣をアセトン（５ｍＬ）で希釈する。その混合物を室温で終夜撹拌する。固体をろ過によって回収し、アセトンで洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて、実施例２９の白色固体８８ｍｇ（７２％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１１．３８、８．３２〜８．３１、７．９４、７．５８〜７．５０、６．５４、６．４８、３．８６〜３．８２、３．１５〜３．１０、２．９７〜２．８９、２．６７〜２．５５、１．７８〜１．６９、１．３８〜１．３１。
【実施例３０】
【０４５０】
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミドフマレート：
【０４５１】
【化６６】
2005523287.tif 000068
【０４５２】
１−ベンゾフラン−６−カルボン酸を、方法Ｃに重要でない変更を加えてエキソ−［２．２．１］−アミンと結合させて黄色固体の遊離塩基（２３７ｍｇ、９１％）および実施例３０の白色固体（３０７ｍｇ、８９％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７、７．９５〜７．９４、７．８１〜７．７２、６．９６〜６．９５、６．７１、４．２７〜４．２５、３．７５〜３．６９、３．４７〜３．３６、３．２７〜３．２２、３．０８〜３．０７、２．２３〜２．１４、１．８９〜１．８１。
【実施例３１】
【０４５３】
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミドフマレート：
【０４５４】
【化６７】
2005523287.tif 000069
【０４５５】
１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸を、方法Ｃに従い反応物を３日間撹拌し重要ではない変更を加えて、エキソ−［２．２．１］−アミンと結合させ、遊離塩基の白色固体（２７２ｍｇ、１００％）を得る。その塩を方法Ｃに従って得て、その反応物を４０℃で１０分間撹拌して実施例３１の白色固体（３３３ｍｇ、８６％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７、７．９６、７．８６、７．８１、７．４８、６．７１、４．２７〜４．２４、３．７４〜３．６８、３．４６〜３．３５、３．２６〜３．２０、３．０７、２．２２〜２．１３、１．８７〜１．８１。
【実施例３２】
【０４５６】
Ｎ−［（エキソ−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミドフマレート：
【０４５７】
【化６８】
2005523287.tif 000070
【０４５８】
３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸を、方法Ｃに従い反応物を２日間撹拌し重要ではない変更を加えて、エキソ−［２．２．１］−アミンと結合させ、淡黄色オイルの遊離塩基（２８７ｍｇ、１００％）を得る。その塩を方法Ｃに従って得て、その反応物を４０℃で１０分間撹拌して実施例３２の白色固体（３０３ｍｇ、８０％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５、８．０６、７．９６、７．６７、６．７１、４．２８〜４．２６、３．７５〜３．７０、３．４９〜３．３７、３．２８〜３．２３、３．０８、２．２３〜２．１５、１．８９〜１．８２。
【実施例３３】
【０４５９】
Ｎ−［（エキソ−４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミドフマレート：
【０４６０】
【化６９】
2005523287.tif 000071
【０４６１】
１−ベンゾフラン−５−カルボン酸を、方法Ｃに従い反応物を２日間撹拌し重要ではない変更を加えて、エキソ−（４Ｒ）−［２．２．１］−アミンと結合させ、黄色固体の遊離塩基（５１０ｍｇ、１００％）を得る。その塩を方法Ｃに従って得て、その反応物を４０℃で３０分間撹拌して実施例３３の白色固体（６７０ｍｇ、９０％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９、７．８９〜７．７５、７．６１、６．９７、６．７１、４．２６〜４．２３、３．７３〜３．６８、３．４５〜３．３５、３．２６〜３．２０、３．０７、２．２１〜２．１３、１．８８〜１．８０。
【実施例３４】
【０４６２】
Ｎ−［（エンド−４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミドフマレートおよびＮ−［（エンド−４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミドフマレート：
【０４６３】
【化７０】
2005523287.tif 000072
【０４６４】
１−ベンゾフラン−５−カルボン酸を、方法Ｃに従い反応物を２日間撹拌し重要ではない変更を加えて、エンド−［２．２．１］−アミンのラセミ体と結合させ、ラセミ混合物の遊離塩基（４４０ｍｇ、９８％）を得る。このラセミ生成物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムを用いたキラルクロマトグラフィによって分離させて、（−）鏡像異性体１９０ｍｇ（４３％）および（＋）鏡像異性体１６０ｍｇ（３６％）を得る。両方の鏡像異性体のフマル酸塩を方法Ｃに重要でない変更を加えて調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１、７．８９〜７．８５、７．６２、６．９８、６．７１、４．７０〜４．６５、３．８８〜３．８２、３．５１〜３．３５、３．２９〜３．２７、３．１６〜３．１１、２．２３〜２．１６、２．１４〜２．０５。
【実施例３５】
【０４６５】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド塩酸塩：
【０４６６】
【化７１】
2005523287.tif 000073
【０４６７】
１−ベンゾフラン−６−カルボン酸（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２Ｓ−メチル−２．２．２−アミン（０．２１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ  １２ｍＬに溶解する。ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下する。３日後、溶媒を減圧除去する。その残渣をＣＨＣｌ３に取り、１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、その混合物をＣＨＣｌ３で抽出する。混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。その残渣をクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、９０：９：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製する。塩酸塩を調製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させて生成物２０３ｍｇ（６３％）を得る。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値２８５．１６０３、実測値２８５．１６１７。
【実施例３６】
【０４６８】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０４６９】
【化７２】
2005523287.tif 000074
【０４７０】
１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸を２Ｓ−メチル−２．２．２−アミンと結合させ、その塩酸塩を実施例３５の手順に重要でない変更を加えて調製して実施例３６（１３７ｍｇ、７３％）を得る。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＳ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値３０１．１３７５、実測値３０１．１３８０。
【実施例３７】
【０４７１】
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド０．５フマル酸塩：
【０４７２】
【化７３】
2005523287.tif 000075
【０４７３】
１−ベンゾフラン−５−カルボン酸を、方法Ｃに重要でない変更を加えて３（Ｒ）−［３．２．２］−アミンに結合させて、白色固体の遊離塩基（２２０ｍｇ、７７％）および実施例３７の白色固体（９０ｍｇ、６６％）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６、７．８８、７．８２、７．６０、６．９７、６．６９、４．７５〜４．６５、３．７０、３．５０〜３．４１、３．４１〜３．２０、３．０４、２．４８〜２．３３、２．１４〜１．９３、１．８７。
【０４７４】
α７  ｎＡＣｈＲアゴニスト活性を決定するための材料および方法
α７  ｎＡＣｈＲアゴニストのＥＣ５０を測定する細胞ベースのアッセイ
α７−５ＨＴ３受容体の構築および発現：
イオンチャネルのリガンド結合ドメインを含むヒトα７  ｎＡＣｈＲからのＮ末端２０１アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、Ｅｉｓｅｌｅ  ＪＬ等、Ｃｈｉｍａｅｒｉｃ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ−ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）、Ｄｅｃ．２；３６６（６４５４）：４７９〜８３に記載のマウス５ＨＴ３受容体のポア構成領域をコードするｃＤＮＡに融合させ、Ｇｒｏｐｐｉ他、国際公開第００／７３４３１号に従って改変した。キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを、それぞれＧ−４１８およびハイグロマイシンＢに対する耐性遺伝子を含むｐＧＳ１７５およびｐＧＳ１７９に挿入した。両方のプラスミドを、ＳＨ−ＥＰ１細胞に同時に形質移入し、Ｇ−４１８とハイグロマイシンＢの両方に耐性を有する細胞系を選択した。キメライオンチャネルを発現する細胞系を、それらの細胞表面の蛍光性α−ブンガロトキシンに結合する能力によって特定した。蛍光性α−ブンガロトキシン結合量の最も多い細胞を、蛍光活性化細胞選別器（ＦＡＣＳ）を用いて単離した。これらの細胞を、非必須アミノ酸を含有し、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン１００単位／ｍｌ、ファンギゾン２５０ｎｇ／ｍｇ、ハイグロマイシンＢ  ４００μｇ／ｍｌ、およびＧ−４１８  ４００μｇ／ｍｌを補充した最少必須培地で、標準哺乳動物細胞インキュベーター中、３７℃、６％ＣＯ２で少なくとも４週間連続培養して増殖させた後、キメラα７−５ＨＴ３を安定して発現する細胞系を、蛍光性α−ブンガロトキシン結合を測定して特定した。
【０４７５】
キメラα７−５ＨＴ３受容体の活性のアッセイ
α７−５ＨＴ３イオンチャネルの活性を評価するために、９６または３８４ウェルディッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３６１４）の各ウェルにそのチャネルを発現する細胞を播き、コンフルエントに増殖させてからアッセイを行った。アッセイ当日は、これらの細胞を、無水ＤＭＳＯに溶解した２ｍＭカルシウムグリーン１、ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と２０％プルロニックＦ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）の１：１混合物とともに装填した。この溶液を、各ウェルの増殖培地に直接添加して、最終濃度を２μＭとした。これらの細胞を、色素とともに３７℃で６０分間インキュベートし、次いで、国際公開第００／７３４３１号に記載の改変したアールの平衡塩類溶液（ＭＭＥＢＳＳ）で洗浄した。ＭＭＥＢＳＳのイオン条件を、国際公開第００／７３４３１号に記載のように、キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを通るカルシウムイオンの流入を最大にするように調整した。キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネル上での化合物の活性をＦＬＩＰＲで分析した。この装置を、５００ミリワットの電源を用いて４８８ナノメートルの励起波長に設定した。５２５ナノメートルを超える蛍光発光を、信号対雑音比を最大に維持するのに適切なＦストップを用いて測定した。キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを発現する細胞に化合物を直接添加し、その結果、アゴニストによって誘導されたキメライオンチャネルの活性化によって引き起こされる細胞内カルシウムの増加を測定することによって、各化合物のアゴニスト活性を測定する。このアッセイは定量的であり、細胞内カルシウムの濃度依存的増加は、カルシウムグリーン蛍光の濃度依存的変化として測定される。細胞内カルシウムの最大増加の５０％を引き起こすのに必要な化合物の有効濃度をＥＣ５０と称する。実施例を試験した結果、ＥＣ５０は約２５ｎＭ〜約１０，０００ｎＭであった：
【０４７６】
結合定数：
α７  ｎＡＣｈＲアゴニスト活性を測定する別の方法は、競合結合アッセイにおいてアゴニスト候補の結合定数を求めることである。α７  ｎＡＣｈＲアゴニストの場合、キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを薬物標的として使用する実用的なＥＣ５０と、内因性α７  ｎＡＣｈＲに対する化合物の結合親和性との間に良好な相関がある。
【０４７７】
膜の調製
オスのスプレーグドーリーラット（３００〜３５０ｇ）を、断頭して屠殺し、その脳（全脳から小脳を除いたもの）を素早く解剖し、計量し、回転乳棒を設定５０（上下１０ストローク）で用いて氷冷０．３２Ｍスクロースの湿重量１ｇ当たり９体積でホモジナイズする。そのホモジネートを１，０００×ｇで１０分間４℃で遠心分離する。その上清を回収し、２０，０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離する。得られたペレットを再懸濁させてタンパク質濃度１〜８ｍｇ／ｍＬにする。ホモジネート５ｍＬのアリコートを−８０℃でアッセイが必要になるまで凍結させる。アッセイ当日、アリコートを室温で解凍し、４．１６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．４４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１．２６ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．９８ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するＫｒｅｂ’ｓ−２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝剤ｐＨ７．０（室温で）で希釈し、試験管当たり２５〜１５０μｇのタンパク質を添加する。タンパク質を、ウシ血清アルブミンを標準として使用してＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２、２４８〜２５４、１９７６）によって測定する。
【０４７８】
結合アッセイ
飽和試験の場合、ホモジネート０．４ｍＬを、緩衝剤と様々な濃度の放射性リガンドを含む試験管に添加し、最終体積０．５ｍＬで１時間２５℃でインキュベートする。放射性リガンドの前に添加した、最終濃度１μＭ当たり０．０５ｍｌのＭＬＡの存在下で並行してインキュベートした組織中の非特異的結合を明らかにする。競合試験では、漸増濃度の薬物を試験管に添加し、その後、最終濃度３．０〜４．０ｎＭ当たり０．０５ｍｌの［３Ｈ］−ＭＬＡを添加する。急速な減圧ろ過により、４８ウェルＢｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスター上に取り付けたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラスろ紙を通して、インキュベーションを終了させる。ろ紙は、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．０−０．０５％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸漬させたものである。このフィルターを、５ｍＬ一定分量の０．９％冷食塩水で素早く２回洗浄し、次いで、液体シンチレーションスペクトロメトリによって放射能を計測する。
【０４７９】
データ解析
競合結合試験においては、阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２、ｐ．３０９９〜３１０８、１９７３）による非線形回帰フィッティングプログラムから得られる［３Ｈ］−ＭＬＡ結合の濃度依存性阻害から計算した。Ｈｉｌｌ係数を、非線形回帰（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍの可変勾配のＳ字形用量−応答）によって得た。
【国際調査報告】
2005523287.tif 000088
2005523287.tif 000089
2005523287.tif 000090
2005523287.tif 000091