【手続補正書】
【提出日】令和2年5月22日(2020.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロック繰り返しブロックモノマー単位(a)および/または(b)および/または(c)および/または(d)を含む、式(I)の化合物：
2019178158.tif 000001
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり；
L2は存在しないかまたは式：
2019178158.tif 000002
のものであり得；
L2Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり；
L2BおよびL2Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり；
B2AおよびB2Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり；
Tは化学療法剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤およびRNA転写阻害剤からなる群より選択される治療剤であり；
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり；
Reは水素、アルキルおよびヘテロアルキルより選択される置換基であり；
L4は式：
2019178158.tif 000003
の基であり；
L4Aはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり；
L4BおよびL4Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-NRc-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり；
B4AおよびB4Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり；
C4Aは
2019178158.tif 000004
より選択される基であり；ここで
Aは-Hであるか、または抗体、合成的に官能化された抗体、ペプチド、および標的指向リガンドからなる群より選択される標的指向部分であり；
「n」は各出現時に独立して0〜5の範囲の整数であり；
RcおよびRdは各出現時に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され；
各切断可能なリンカーB2A、B2B、B4AおよびB4Bは存在する場合には、-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-N(Rc)C(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)-または-N(Rc)C(=O)N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)C(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-N(Rc)SO2-、-SO2N(Rc)-、-N(Rc)SO2N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)N(Rd)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)N(Rd)-、-C(Rc)=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=C(Rc)-、-C(Rc)=N-O-、-O-N=C(Rc)-、
2019178158.tif 000005
より独立して選択され；
ここで、各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換されているが；
但し、式(I)の化合物は、1つまたは複数の治療剤Tと1つまたは複数の標的指向部分Aとを含有する。
【請求項２】
重合したモノマー(a)、(b)、(d)および任意で(c)のブロックを含み、
2019178158.tif 000006
式中、
「a」は各出現時に独立して1〜1860の整数であり；
「b」は各出現時に独立して1〜372の整数であり；
「c」は存在しないか、または各出現時に独立して1〜465の整数であり；
「d」は各出現時に独立して1〜186の整数であり；かつ
モノマー単位(a)、(b)、(c)、および(d)の各ブロックは、少なくとも1つのブロックモノマー単位(a)、(b)、(c)、および/または(d)に共有結合的に繋がっており、かつモノマー単位の各ブロックはモノマー単位の任意の他のブロックからは独立して置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
治療剤Tが化学療法剤である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
治療剤Tが、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキソール、アルカロイド、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、CC-1065アナログ、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、ツブリシン、キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、およびこれらの任意の誘導体からなる群より選択される1つである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項５】
治療剤が、構造：
2019178158.tif 000007
のアウリスタチン誘導体であり、
式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(CH2O)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり、「m」は0〜6の整数であり；かつ
Rfは水素、-NH2、-C(O)-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、-C(O)-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
2019178158.tif 000008
より選択され、かつ「p」は1〜4の整数である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
Rfが前記化合物へのアウリスタチン誘導体の結合点を含む、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
Rfが、水素または
2019178158.tif 000009
である、請求項5または6記載の化合物。
【請求項８】
治療剤が、カンプトテシンおよびその誘導体より選択されるキノリンアルカロイドである、請求項4記載の化合物。
【請求項９】
治療剤が、構造：
2019178158.tif 000010
を有するカンプトテシン誘導体であり、
式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(CH2O)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり；ここで「m」は0(すなわち、LTは結合である)〜6の整数であり；かつ
Rfは水素、-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
2019178158.tif 000011
より選択され；ここで「p」は1〜4の整数である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
Rfが前記化合物へのカンプトテシン誘導体の結合点を含む、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
Rfが、水素または
2019178158.tif 000012
である、請求項9または10記載の化合物。
【請求項１２】
標的指向部分Aが、がん細胞において過剰発現した抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
標的指向部分Aが、HER-2、EGFR、GPNMB、CD56、TACSTD2(TROP2)、CEACAM5、葉酸受容体-a、メソテリン、ENPP3、グアニリルシクラーゼC、SLC44A4、NaPi2b、CD70、ムチン1、STEAP1、ネクチン4、5T4、SLTRK6、SC-16、LIV-1、P-カドヘリン、PSMA、フィブロネクチンエクストラドメインB、エンドセリン受容体ETB、テネイシンc、コラーゲンIV、VEGFR2、ペリオスチン、CD30、CD79b、CD19、CD22、CD138、CD37、CD33、CD74、CD19およびCD98からなる群より選択される抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
標的指向部分Aがトラスツズマブまたは合成的に官能化されたトラスツズマブである、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
L2が存在しない、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
L1がアルキレンである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
L1がメチレンまたはエチレンである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
モノマー単位(b)が、構造：
2019178158.tif 000013
を有する、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
モノマー単位(b)が、構造：
2019178158.tif 000014
を有する、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
C4Aが、
2019178158.tif 000015
である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
L4が、構造：
2019178158.tif 000016
を有する、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
L4Aがアルキレンまたはヘテロアルキレンである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
化合物中のT:Aのモル比が約5:1より大きい、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
式(I)の化合物が化合物16、化合物17、化合物25、および化合物30:
2019178158.tif 000017
2019178158.tif 000018
2019178158.tif 000019
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ブロック繰り返しモノマー単位(a)および/または(b)および/または(e)を含む、式(II)の化合物：
2019178158.tif 000020
L1はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり；
L2は存在しないかまたは式：
2019178158.tif 000021
のものであり得；
L2Aは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択される連結基であり；
L2BおよびL2Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり；
B2AおよびB2Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり；
Tは化学療法剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤およびRNA転写阻害剤からなる群より選択される治療剤であり；
L3はアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり；
L4は式：
2019178158.tif 000022
の基であり；
L4Aは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり；
L4BおよびL4Cは独立して、存在しないかまたはアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アミドアルキレン、アミドヘテロアルキレン、-C(O)-、-N(RC)-、およびこれらの任意の組み合わせより選択されるリンカー基であり；
B4AおよびB4Bは独立して、存在しないかまたは切断可能なリンカーであり；
C4Aは
2019178158.tif 000023
より選択される基であり；
Aは-Hであるか、または抗体、合成的に官能化された抗体、ペプチド、および標的指向リガンドからなる群より選択される標的指向部分であり；
「n」は各出現時に独立して0〜5の範囲の整数であり；
RcおよびRdは各出現時に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され；
各切断可能なリンカーB2A、B2B、B4AおよびB4Bは存在する場合には、-S-S-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRc-、-N(Rc)C(=O)-、-OC(=O)O-、-NRcC(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)-または-N(Rc)C(=O)N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)C(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-SC(=O)S-、-OC(=O)S-、-SC(=O)O-、-OC(=S)O-、-SC(=S)S-、-N(Rc)SO2-、-SO2N(Rc)-、-N(Rc)SO2N(Rd)-、-C(=O)N(Rc)N(Rd)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)-、-N(Rc)N(Rd)C(=O)O-、-OC(=O)N(Rc)N(Rd)-、-C(Rc)=N-NH-C(=O)-、-C(=O)NH-N=C(Rc)-、-C(Rc)=N-O-、-O-N=C(Rc)-、
2019178158.tif 000024
より独立して選択され；
ここで、各モノマーは任意のさらなるモノマーからは独立して置換されているが；
但し、式(II)の化合物は、1つまたは複数の治療剤と1つまたは複数の標的指向部分とを含有する。
【請求項２６】
重合したモノマー(a)、(b)、および(e)のブロックを含み、
2019178158.tif 000025
式中、
「a」は各出現時に独立して1〜1860の整数であり；
「b」は各出現時に独立して1〜372の整数であり；
「e」は各出現時に独立して1〜186の整数であり；かつ
モノマー単位(a)、(b)、および(e)の各ブロックは、少なくとも1つのブロックモノマー単位(a)、(b)、および/または(e)に共有結合的に繋がっており；かつ
モノマー単位の各ブロックはモノマー単位の任意の他のブロックからは独立して置換されている、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
治療剤Tが化学療法剤である、請求項25または26記載の化合物。
【請求項２８】
治療剤Tが、アウリスタチン、メイタンシノイド、タキソール、アルカロイド、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、CC-1065アナログ、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、ツブリシン、キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、KSP阻害剤、α-アマニチン、β-アマニチン、γ-アマニチン、ε-アマニチン、およびこれらの任意の誘導体からなる群より選択される1つである、請求項25または26記載の化合物。
【請求項２９】
治療剤が、構造：
2019178158.tif 000026
のアウリスタチン誘導体であり、
式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり、「m」は0(すなわち、LTは結合である)〜6の整数であり；かつ
Rfは水素、-NH2、-C(O)-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、-C(O)-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
2019178158.tif 000027
より選択され、かつ「p」は1〜4の整数である、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
Rfが前記化合物へのアウリスタチン誘導体の結合点を含む、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
治療剤が、カンプトテシンおよびその誘導体より選択されるキノリンアルカロイドである、請求項28記載の化合物。
【請求項３２】
治療剤が、構造：
2019178158.tif 000028
を有するカンプトテシン誘導体であり、
式中、
LTは-(CH2)m-、-(OCH2)m-、-(CH2O)m-、-(OCH2CH2)m-、および-(CH2CH2O)m-より選択される連結部分であり；ここで「m」は0〜6の整数であり；かつ
Rfは水素、-NH2、-[C(Rc)(Rd)]p-NH2、
2019178158.tif 000029
より選択され；ここで「p」は1〜4の整数である、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
Rfが前記化合物へのカンプトテシン誘導体の結合点を含む、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
標的指向部分Aが、がん細胞において過剰発現した抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、請求項25〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
標的指向部分Aが、HER-2、EGFR、GPNMB、CD56、TACSTD2(TROP2)、CEACAM5、葉酸受容体-a、メソテリン、ENPP3、グアニリルシクラーゼC、SLC44A4、NaPi2b、CD70、ムチン1、STEAP1、ネクチン4、5T4、SLTRK6、SC-16、LIV-1、P-カドヘリン、PSMA、フィブロネクチンエクストラドメインB、エンドセリン受容体ETB、テネイシンc、コラーゲンIV、VEGFR2、ペリオスチン、CD30、CD79b、CD19、CD22、CD138、CD37、CD33、CD74、CD19およびCD98からなる群より選択される抗原に対して特異的な、抗体または合成的に官能化された抗体である、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
標的指向部分が、トラスツズマブまたは合成的に官能化されたトラスツズマブである、請求項34記載の化合物。
【請求項３７】
L2が存在しない、請求項25〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
L1がアルキレンである、請求項25〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
L1がメチレンまたはエチレンである、請求項25〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
モノマー単位(b)が、構造：
2019178158.tif 000030
を有する、請求項25〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
モノマー単位(b)が、構造：
2019178158.tif 000031
を有する、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
ポリマーが約10kDa〜約250kDaの分子量を有する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項1〜41のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
滅菌水の添加時に再構成または溶解し得る凍結乾燥ケーキとして包装された、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
注射による投与用に製剤化された、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
がん細胞を抑制するための、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
化合物16、化合物17、化合物25、および化合物30より選択される化合物を含む、請求項46記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
対象におけるがんを治療するかまたは抑制するための、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
がんがHER2陽性がんである、請求項48記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
HER2陽性がんが、HER2が過剰発現されたものである、請求項49記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
がんが乳がんである、請求項48〜50のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
化合物16、化合物17、化合物25、および化合物30より選択される化合物を含む、請求項48〜51のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
標準的化学療法治療の一部として対象に投与されるように用いられる、請求項48〜52のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
約0.1mg/kg〜約10mg/kgの式(I)または式(II)の化合物を含む、請求項48〜53のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
吸入、経口、直腸、経膣、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼内、髄腔内、皮下および静脈内からなる群より選択される投与経路によって投与されるように用いられる、請求項48〜54のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
対象が哺乳類である、請求項48〜55のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
哺乳類がヒトである、請求項56記載の薬学的組成物。