(57)【要約】  本発明は、機能性食品において、および治療（すなわち、グルタチオン欠乏に起因する特定の障害の治療）を目的として、食品補助剤として、少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩、ならびに少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩を使用することに関する。また、有効成分の好適な組合せを含む手段、および市販パッケージ形態の好適な組合せ製剤または組合せのための単一製剤を含む手段を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
栄養補給のための、
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分の組合せの使用。
【請求項２】
脾臓、肝臓および／または腸細胞の細胞内グルタチオン代謝を安定化させる組成物の製造のための、
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分の組合せの使用。
【請求項３】
細胞内のGSH濃度を上昇させるための請求項２に記載の使用。
【請求項４】
グルタチオン欠乏に関連している障害の経腸治療または非経口的治療用組成物の製造のための、
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分組合せの使用。
【請求項５】
グルタチオン欠乏が腸細胞に影響を及ぼすものである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
敗血症；ARDS、クローン病、大腸炎；短腸症候群；腸移植；下痢、腸炎；感染症；膵臓炎；肝硬変；またはAIDSの治療用組成物の製造のための、
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩、ならびに、
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分組合せの使用。
【請求項７】
免疫系を強化する組成物の製造のための、
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分組合せの使用。
【請求項８】
腸免疫系を強化するための、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
適切な場合には、少なくとも１種の他の有効成分および製剤用基剤と、
を含む組成物であって、
有効成分含量が、リポ酸については0.01重量％を超え、グルタミンについては１重量％を超える、前記組成物。
【請求項１０】
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／もしくは塩、ならびに／または
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／もしくは塩、をベースとした少なくとも１種の組成物を含み、
適切な場合には、リポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、グルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との組合せ使用についての使用説明書が添付された市販用パッケージ形態の組成物であって、
有効成分含量が、リポ酸については0.01重量％を超え、グルタミンについては１重量％を超える、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性食品における、および治療を目的とした食品補給のためのリ
ポ酸およびグルタミンの使用、対応する有効成分の組合せを有する組成物、ならびに対応する組合せ製品または組合せ使用のための単一成分製品が入っている市販パッケージ形態の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リポ酸はα-ケト酸の酸化的脱炭酸反応における補酵素であって、身体中のほとんどすべての細胞で見つかっている。リポ酸は、抗炎症性、鎮痛性および細胞保護性、ならびにその酸化防止効果により、薬学、化粧品学、食品科学および隣接する分野において関心の高い成分となっている(Biothiols in Health and Disease, Packer L.およびCadenas E.編集、Marcel Dekker Inc., New York, Basle, Hong Kong; Biwenga GPら、Gen Pharmac 29:3:315-331; 1997; Packer Lら、Free Rad Biol Med 19:2:227-250; 1995)。例えば、リポ酸を投与して効果が認められた糖尿病患者における種々の研究が報告されている(例えば、Jacobら、Free Radical Biology & Medicine, Vol. 27, Nos. 3/4 (1999) 309-314、およびBioFactors 10 (1999) 169-174)。さらに、Stollらは、Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, pp. 799-805 (1993)とAnn. NY Acad. Sci., Vol. 717, pp. 122-128 (1994)のそれぞれにおいて、リポ酸が老齢マウスの長期記憶とげっ歯動物の認識能力を改善することができることを報告している。Han Dらは、American Journal of Physiology 273: R 1771-1778 (1997)において、グルタミン酸塩誘導による細胞内グルタチオンの欠乏に対するリポ酸仲介による予防を主張し、ラット乏血モデルで観察されているリポ酸の神経保護効果の機序を説明することを目的としてリポ酸を使用している。実験的に誘発させた脳虚血では、リポ酸(静注、25mg/kg体重)とジヒドロリポ酸(50mg/kg(体重)および100mg/kg(体重))によって、梗塞の範囲がほとんど縮小した(Panigrahi Mら、Brain Res 717:184-188; 1996)。Hagen T. M.らは、FASEB J. 13, 411-418 (1999)において、(R)-α-リポ酸を経口投与したところ、ラットのミトコンドリア機能に改善があったことを確認した。また、実験のラットモデルにリポ酸(25mg/kg(体重))を２回皮下注射したところ、ブチオニンスルホキシミン誘発性白内障に有意な軽減があった(Maitra Iら、Free Rad Biol Med 18:4:823-829; 1995)。R-エナンチオマーおよびラセミ混合物だけでなく、S-エナンチオマーもこの症例で有効であるとことが述べられている(Maitra Iら、Biochem Biophys Res Comms 221:422-429; 1996)。同様に、糖尿病による水晶体損傷、および酸化還元状態の変化が部分的に予防されることが糖尿病のモデルで確認されている(Obrosova Iら、Diabetologia 41;1442-1450; 1998)。Borcea Vらは、３か月以上にわたってリポ酸600mgを毎日投与した糖尿病患者において酸化ストレスが低下したことを報告している（Free Rad Bio Med 22:11/12:1495-1500; 1999）。さらに、ビタミンＥ欠乏食にリポ酸を1.65g/kg(体重)添加したものを６〜８週齢マウスに摂取させた場合、リポ酸の摂取によりビタミンＥ欠乏現象（筋ジストロフィー症、体重減少）の症状が予防されることも確認された(Podda Mら、Biochem Biophys Res Conuns 204:98-104; 1994)。
【０００３】
ドイツでは、現在、糖尿病性多発神経障害に随伴する知覚異常の治療において、リポ酸含有製品がリストアップされている。米国特許第5,990,152号にはリポ酸の固体塩の製剤が提案されている。米国特許第5,994,393号はリポ酸をさらに変化されたものに関する。国際公開第99/45922号には有用なリポ酸類似体が提案されている。欧州特許出願公開第0572922号には、医薬品製造のためのリポ酸とビタミンの組合せが記載されている。
【０００４】
グルタミンは人体において量的に最も重要な遊離アミノ酸である(Roth Eら、Wien Klin Wochenschr 108:669-676を参照されたい)。グルタミンは、細胞培養中の細胞の増殖にとって絶対不可欠であるが、人体ではグルタミンが他の必須アミノ酸からも体内で合成されるのでこのような不可欠性はない。骨格筋はグルタミンを合成する主要器官である。グルタミンは絶食状態または臨床的タンパク異化の状態だけでなく、食後状態においても骨格筋から放出される。グルタミンを利用する器官は、特に、腸、免疫細胞、腎臓(酸性度(acidic valencies)を調節するため)であり、生理学的な条件によっては肝臓である。グルタミンは、粘膜細胞および免疫細胞などの急速に増殖する細胞にとって特に重要であると考えられる。最近、グルタミンが窒素供与体およびタンパク質成分として重要であるばかりでなく、ホルモンまたはサイトカインに類似した細胞制御力をも有している可能性があることが指摘されている。例えば、グルタミンは単球とリンパ球上の表面抗原の発現を刺激し、サイトカインの形成、ストレスタンパク質(熱ショックタンパク質)の合成およびグルタチオン濃度に影響を及ぼす(Hong RWら、Ann Surg 213:114-119; 1992; Yu J.C.ら、Clin Nutr 15:261-265; 1996; Denno Rら、J Surg Res 61:35-38; 1996)。さらに、グルタミンは、G0期からG1期の細胞周期停止に影響を及ぼし、癌細胞がアポトーシスに至る能力を低下させることができる。さらなる調査では、マウスにグルタミンを経口投与すると、パイエル板中のリンパ球数が増加することが明らかになった(Manhart Nら、Clin Nutr 19:197-201; 2000)。
【発明の開示】
【０００５】
驚いたことに、今般、リポ酸とグルタミンのある特定の組合せ使用により、グルタチオン欠乏およびこれらに随伴する代謝性欠乏に関連している多くの障害を有効に治療することができる可能性が得られ、その結果、理想的な栄養補給剤となり、健康上有益な効果を食品に付与し、高い治療値を有することを見出した。
【０００６】
したがって、本発明は、栄養補給のための、機能性食品における、そして治療目的のための、少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩と、少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩との使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明による使用は、組合せ使用を意味する。すなわち、少なくとも1種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩（以下では単に「リポ酸成分」とも称する）の使用と、少なくとも1種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩（以下では単にグルタミン成分とも称する）の使用を、本目的において好適な状況で、特に、最適の活性を目指して行う。したがって、原則として、１種類の製剤として一緒に、または少なくとも２種類の異なる製剤として別々にリポ酸成分およびグルタミン成分を投与することができる。個別の製剤の投与には、同時投与(すなわち、本質的に同時に、またはすぐに連続して投与すること)、および逐次投与（すなわち、異なる時間に投与すること）の両方が含まれる。逐次投与の特定の実施形態は、例えば、朝／晩の日周リズムで、２種類の成分を交互に投与することにより達成される。好ましいのは同時投与である。
【０００８】
したがって、本発明は、グルタミン−またはリポ酸−補助使用のための、少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩の使用と、少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩の使用の両方に関する。この意味において、本発明は、i) 少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩、およびii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩の組合せと、適切な場合にはその他の有効成分とに基づく組成物に関し、ここで、有効成分、特に、成分i)および成分ii)は一緒にまたは個別に製剤化することができる。
【０００９】
本発明よる「リポ酸」という用語は、式Ｉで表される5-(1,2-ジチオラン-3-イル)吉草酸（チオクト酸とも呼ばれる）を意味し、この式Ｉでカバーされる、混合物（例えばラセミ体）としての光学異性体と、純粋な形態、例えばRまたはSのエナンチオマーとしての光学異性体の両方を含む。
【化１】
2005510498.tif 000002
【００１０】
好ましい異性体は、式IIで表される(R)-5-(1,2-ジチオラン-3-イル)吉草酸である。
【化２】
2005510498.tif 000003
【００１１】
好ましいのは、少なくとも40％の(R)-エナンチオマー過剰率(ee)を有するリポ酸混合物である。(R)-エナンチオマー過剰率は好ましくは少なくとも80％、特に少なくとも98％である。
【００１２】
この点について、エナンチオマー過剰率(ee)は次式：(ee)[％]=(R-S)/(R+S)×100から得られる。R体とS体は２種類のエナンチオマーについてのCIP系の表示法であり、不斉C(5)原子での絶対立体配置を表す。また、エナンチオマーとして純粋な化合物（ee=100％）はホモキラル化合物とも呼ばれる。
【００１３】
リポ酸誘導体には、特に、リポ酸(すなわち、特にジヒドロリポ酸)の合成前駆体および代謝産物が含まれる。また、代謝産物としては、リポアミド、リポイルリシン、ジ-6,8-ビスノルリポ酸およびテトラノルリポ酸が挙げられる。さらに好適なリポ酸誘導体は、リポ酸とアミノアルコール類、アミノチオール類およびジアミン類とのエステル類、チオエステル類およびアミド類（式(I)のリポ酸類似体として国際公開第99/45922号に記載されているもの）である。なお、前記公報は引用により本出願に組み入れる。リポ酸についてのこの説明に関連して、誘導体の各光学異性体もこれらに属する。
【００１４】
リポ酸のその生理学上許容可能な塩さらにリポ酸誘導体は、本発明において塩基付加塩類であるのが好ましい。
【００１５】
塩基付加塩類としては、無機塩基、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属もしくは遷移金属の炭酸塩または金属水酸化物との塩類、あるいは有機塩基、例えばアンモニアまたはアルギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸、アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、1-アミノ-2-プロパノール、3-アミノ-1-プロパノールまたはヘキサメチレンテトラミン、4〜6個の環状炭素原子を有する飽和環状アミン類、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンなど、ならびに他の有機塩基、例えばN-メチルグルカミン、クレアチン、トロメタモールおよびトロメタミン、ならびにテトラメチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム化合物等との塩類が挙げられる。
【００１６】
好ましいのは、無機塩基との塩類、例えばNa、K、Mg、Ca、Zn、CrおよびFe塩、ならびに、経腸処理分野においてはトロメタモール塩である。
【００１７】
本発明による「グルタミン」という用語は、式IIIで表される2-アミノペンタン酸5-アミドを意味し、この式IIIでカバーされる、混合物（例えばラセミ体）としての光学異性体と、純粋な形態、例えばRまたはSのエナンチオマーとしての光学異性体の両方を含む。
【化３】
2005510498.tif 000004
【００１８】
好ましい異性体は、式IVで表される(S)-2-アミノペンタン酸5-アミド（L-グルタミンとも称する）である。
【化４】
2005510498.tif 000005
【００１９】
好ましいのは、少なくとも60％の(S)エナンチオマー過剰率(ee)を有するグルタミン混合物である。(S)エナンチオマー過剰率は好ましくは少なくとも90.0％、特に好ましくは少なくとも99.9％である。
【００２０】
グルタミン誘導体としては、特に、グルタミンの合成前駆体および代謝産物、すなわちとりわけジペプチド、特に、L-アラニル-L-グルタミンおよびL-グリシル-L-グルタミンが挙げられる。グルタミンについてのこの説明に関連して、誘導体の各光学異性体もまたこれらに属する。
【００２１】
本出願において、グルタミンまたはグルタミン誘導体の生理学上許容可能な塩には、塩基付加塩と酸付加塩の両方が含まれる。
【００２２】
塩基付加塩としては、グルタミンまたはグルタミン誘導体と、リポ酸とリポ酸の誘導体に関して上述した塩基との塩が挙げられる。
【００２３】
酸付加塩としては、グルタミンまたはグルタミン誘導体と、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、特にカルボン酸、例えば酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸もしくはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００２４】
リポ酸およびグルタミン成分の他に、本発明による使用には他の有効成分が含まれていてもよい。これらの有効成分は、特に、リポ酸またはグルタミンにより仲介される作用に類似の作用または補完作用を有する成分であってよい。したがって、本発明の組合せに加えて、酸化防止剤、ポリコサノール、S‐アデノシルメチオニン、コリン、フラボノイド、リグナン、イソフラボンを投与することが有利であり得る。また、ビタミン、補助因子、微量元素、特にCr、Se、Mn、Zn、ミネラル、アミノ酸および他の必須栄養素も好適である。実用的な理由から、多くの場合、脂肪酸（適切な場合にはグリセリドの形態である）も挙げることができる。多価不飽和脂肪酸、特にω-3-PUFA、ω-6-PUFA、例えば、アラキドン酸、特にドコサヘキサエン酸および／またはエイコサペンタエン酸；リン脂質、特にホスファチジルコリン、フォスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン；酸化防止剤、特にビタミンＥ、特にトコフェロール、酢酸トコフェロールまたはコハク酸トコフェリルなど、ならびにビタミンＣ、特に、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸カリウムまたはアスコルビル-6-パルミチン酸など、フラボノイド、イソフラボン、リグナン、トコトリエノールなどがリポ酸およびグルタミン成分と一緒に投与されるのが好ましい。
【００２５】
本発明の特定の実施形態は、R-エナンチオマー過剰のリポ酸、特にトロメタモール塩などと、S-エナンチオマー過剰のグルタミン、特にジペプチド形態のものとの組合せに基づくものである。
【００２６】
本発明は、治療的使用の、栄養補給の、食事栄養療法の範囲に、または強化食品(機能性食品)の分野に、個体の治療に含まれる。
【００２７】
栄養補給の分野では、普通食によって確保されている摂取量を本発明の有効成分の組合せによって補う。この点において、本発明の有効成分の組合せは栄養素の組合せとも考えられる。この栄養補給の目的は、対応する栄養不足を補うこと、あるいは普通食で確保されている量以上のこれらの有効成分を確実に摂取することであり得る。また、本発明の有効成分の組合せは、特に栄養治療の枠組み内、例えば非経口的または経腸栄養補給において用いることができる。したがって、本発明による栄養補給を目的とした使用は、生理学的な規定食目的、特に、関連の欠乏症状の治療と個体の特定の症状の改変にも有用であり、それらは各々、栄養補給的な本発明の有効成分組合せの摂取により補われ、もたらされうる。欠乏症状および改変可能な状態には、以下に列挙されている、本発明によって治療可能な障害、および達成可能な作用が含まれる。この意味において、一態様は、グルタチオン欠乏を予防すること、またはすでに生じている欠乏を補うことである。
【００２８】
本発明による治療目的のための使用は、特にグルタチオン欠乏に関連している障害の治療に関する。したがって、本発明による使用の一態様は、細胞の代謝を安定化させるものである。本発明による細胞の代謝の安定化とは、代謝障害をもたらす１種または複数の代謝パラメーターにおける変化の遅延または少なくとも部分的な逆進を意味している。
【００２９】
ある特定の態様は細胞のグルタチオン代謝に関する。この態様において特に挙げるべき代謝パラメーターには、還元型グルタチオン(GSH)および酸化型グルタチオン(GSSG)の細胞内の濃度、ならびにGSHとGSSGの比がある。
【００３０】
本発明の特定の実施形態においては、細胞のグルタチオン代謝の安定化は、GSHおよび／またはGSSG（有利には特にGSH）の細胞内濃度の上昇（特にGSH/GSSG濃度比の上昇）に関する。これに関して、酸化型グルタチオン(GSSG)に対する還元グルタチオン(GSH)の比は少なくとも約500であるのが有利である。
【００３１】
本発明による使用の特定の実施形態では、主として、肝細胞または脾臓細胞、有利には腸細胞、とりわけ小腸細胞、この場合、特にパイエル板の細胞をはじめとする特にGALT(消化管関連リンパ系組織)の細胞におけるグルタチオン代謝に関する。したがって、本発明の有効成分の組合せは、特に、虚血再灌流(再灌流症候群)；心筋梗塞；呼吸不全；癌；糖尿病、例えば、インスリン感受性を増大させる２型糖尿病(De Mattia Gら、Metabolism 47: 993-997; 1998)；肝障害(肝臓グルタチオンの欠乏)、例えば化学療法による、特に骨髄移植後の肝細胞および内皮細胞への損傷(Brown SAら、Bone Marrow Transplantation 22:281-284; 1998)；アルツハイマー病；炎症性腸障害(Sido Bら、Gut 42:485-492; 1998; Miralles-Barrachina Oら、Clin Nutrition 18:313-317; 1999)に随伴する細胞内のグルタチオン欠乏、あるいは、臨床的タンパク異化、例えば、敗血症および／または集中治療患者における手術、外傷、やけどの後の臨床的タンパク異化；NOの血管拡張作用を強化(Kugiyama Kら、Circulation 97: 2299-2301; 1998)；血液透析後の尿毒症によって生じる貧血(Usberti Mら、Journal of Nephrology 10: 261-265; 1997)；嚢胞性繊維症、特に有毒性酸化化合物の還元型放出におけるもの(Roum JHら、Journal of Applied Physiology 87: 438-443; 1999);HIV感染患者(Staal FJTら、Aids Research and Human Retroviruses 12:1373-1381; 1996)、特に種々の組織のHIVウィルスを減少させる場合(Palamara ATら、Aids Research and Human Retroviruses 12:1373-1381, 1996)における細胞内のグルタチオン欠乏の治療に用いることができる。
【００３２】
さらに特定の態様は、脾臓免疫、有利には腸免疫をモジュレートするための、本発明の有効成分の組合せの使用に関する。これには、特にGALT(消化管関連リンパ系組織)、例えば基底膜、腸上皮、腸間膜リンパ節、特にバイエル板中のリンパ球数の上昇が含まれる。それに関連している本発明の作用には、リンパ球増殖；Ｂ細胞の抗体産生細胞への分化；免疫グロブリン産生、Ｔ細胞活性化；単球およびマクロファージ機能の増強が含まれる。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態は、以下の障害、すなわち、敗血症；ARDS、クローン病；大腸炎、短腸症候群；腸移植；下痢；腸炎；感染症；膵臓炎；肝硬変；AIDSのうちの一障害を治療するものである。
【００３４】
本発明による治療の重要性は、成人において年齢が上昇するとともに高くなる。本治療は、40歳以上の、特に50歳以上の成人の群において特に有利である。また、本方法は、燃え尽き症候群に対して、身体的努力が増している場合に（例えば、スポーツ選手に）用いられる。
【００３５】
本発明によって治療する障害および疾患は、通常、重篤度の進行を伴う進行性発症（例えば、時間経過とともに上述の状態が変化すること）を特徴とし、適切な場合には、その状態が変化可能であるか、あるいは他の状態がこれまで生じている状態に加わり得るものである。したがって、予防的治療は、本発明による治療の特に有用な態様を示すものである。
【００３６】
本発明による治療によって、前述の障害および状態に関連している複数の徴候、症状および／または機能不全を治療することができる。これらには、例えば、感染、インフルエンザ感染、予後、一般的な思わしくない症状、身体的努力の増加、ストレスが含まれる。
【００３７】
この点において、本発明による治療の一態様は、急性および慢性の障害、状態、徴候、症状および／または機能不全の治療に関し；本治療の目的の一つは、その障害を除くこと、その状態を調節すること、あるいはその徴候、症状および／または機能不全を緩和することである。さらなる態様は、特に酸化が原因である前述の障害に関する防御的治療（予防）に関し；本治療の目的の一つは、その障害、状態、徴候、症状および／または機能不全の発生を防ぐことであり、さらには発症の遅延がそれには含まれている。本治療は、症候的なこと、例えば症候抑制を目的としてもよい。それは、短期治療で行われても、中期治療であっても、さもなければ、例えば、維持療法の一部として長期治療を含んでいてもよい。また、本治療は、治療のコースとして、例えば、摂取において数日または数週間、連続的治療と中断とを交互に行う形態で行うこともできる。
【００３８】
記載した有効成分の本発明による使用には、治療の範囲内の方法が含まれる。これには、薬学、獣医学または食品工学の慣例に従って通常通り処方される有効量のリポ酸成分と有効な量のグルタミン成分を治療すべき個体、好ましくは哺乳動物、特に、ヒトまたは家畜または愛玩動物に投与することが含まれる。かかる治療が指示されるかどうかや、摂取する形態は個体の症状に依存し、専門家による医学的評価（通常、客観的な診断）および非専門家による評価（通常、自己診断）の両方によって決めることができる。この場合、現在の徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全が発生するリスク、ならびに他の要素を考慮することができる。
【００３９】
通常、本治療は、適切な場合には、他の有効成分または有効成分を含有している製品と一緒に、または交互に、毎日１回投与、複数回投与または連続投与によって行う。本発明よれば、治療する個体に、リポ酸よりもグルタミンを多く投与することが重要である。通常用いられるリポ酸に対するグルタミンのモル比は約３、好ましくは少なくとも約６、特に少なくとも約10、特に有利には少なくとも約25である。例えば、体重約70kgの治療すべき個体に投与する日用量は、経口投与では、リポ酸約１mg〜５g、好ましくは約10mg〜１gと、グルタミン約１g〜200g、好ましくは約５g〜100gであり、非経口投与では、好ましくはリポ酸約５mg〜１gと、グルタミン約５g〜100gである。
【００４０】
これらの有効成分の量および割合は、各有効成分、すなわちリポ酸およびグルタミンに基づくものであり、これらの塩と誘導体の場合には適当な変換が必要である。
【００４１】
また、本発明は、個体、好ましく哺乳動物、特にヒト、およびさらに家畜または愛玩動物を治療するための組成物の製造に関する。
【００４２】
したがって、本発明は、また、
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩と、
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩と、
好適な場合には、少なくとも１種の他の有効成分および製剤用基剤と、
を含む組成物に関する。
【００４３】
したがって、本発明の組成物は、有効成分の組合せと適切な場合には製剤用基剤に基づくものである。
【００４４】
本組成物には、特に、医薬組成物、栄養補給剤および食品、特に機能性食品または食事療法食がある。本発明の食品は、主として栄養性関連機能に加えて、さらに本発明の有効成分の組合せに特に関する有効成分関連機能をも有している。したがって、これらの食品は、機能性食品または規定食食品または栄養源を意味する。栄養補給剤は、日常食を、単独では重要性が低くなるその栄養補給剤の栄養性関連機能を保持した本発明の有効成分組合せで補うものでなければならない。
【００４５】
本発明の目的における有効成分の組合せは、有効成分として、i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩を含む。これらの形態の混合物も可能であるが、それはある特定の場合にのみ考慮する。特定の実施形態においては、この有効成分i)は、好ましくは少なくとも90重量％、特に少なくとも99重量％（ここで、重量パーセントは有効成分i)の全重量に対するものである）の(R)エナンチオマーのリポ酸からなる。
【００４６】
さらに、本発明の目的において、有効成分の組合せは、有効成分ii)として、少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩を含む。好ましいのは、特定のグルタミン類として上に列挙した有効成分であり、特にジペプチドである。
【００４７】
さらに、本発明の目的においては、有効成分の組合せはさらに、有効成分として、iii)例えば上記でこの点について挙げたさらなる有効成分、を含んでいてもよい。
【００４８】
本製剤中の有効成分の組合せの割合は、適切な場合には天然源、特に食品中に存在する割合よりも高い。この点において、本発明の組成物は、この有効成分の組合せに関して特に食品に比べて富化されている。製剤中の有効成分i)および有効成分ii)の組合せの割合は、好ましくは約0.5重量％、有利には約１重量％、特に約２重量％より大きい。特に、i)の割合は0.01重量％、好ましくは0.05重量％、特に１重量％よりも大きく；ii)の割合は１重量％、好ましくは５重量％、特に10重量％よりも大きい。医薬組成物の場合には、i)およびii)の割合は通常約1〜60重量％、好ましくは約5〜35重量％、特に10〜30重量％であり；栄養補給剤、特に食品の場合には、この製剤が大量に用いられる場合には、適切にはそれに応じて少なくする。
【００４９】
特に明記しない限り、重量パーセントのデータは製剤の全重量に対するものである。
【００５０】
本発明の製剤の製剤用基剤には、生理学上許容可能な添加剤が含まれる。生理学上許容可能な添加剤は、薬学、食品工学および隣接する分野の部門において使用可能であることが知られているもの、特に関連の薬局方に掲載されている添加剤(例えばDAB、Ph. Eur.、BP、NF)、ならびにその特性がその生理学的用途の妨げにならない他の添加剤である。また、本発明の目的における添加剤は、栄養価を有していてもよく、したがって、一般に食品成分として用いられているものである。さらに、添加剤は、栄養素、特に必須栄養素を含んでいてもよい。
【００５１】
好適な添加剤は、湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；錠皮助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤;ゲル形成剤；臭気マスキング剤；マスキングフレーバー；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；浸透プロモーター；顔料；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化剤および過脂肪剤；軟膏、クリームまたはオイルベース；シリコーン誘導体；展着剤；安定剤；殺菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤添加剤；噴射剤；乾燥剤；乳濁剤；増粘剤；ワックス；可塑剤；白油であってよい。これに関する配合は、例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete、第４版、Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996に記載されている専門知識に基づく。
【００５２】
食品成分は、通常、１種または複数のアミノ酸、炭水化物または脂肪を含み、ヒトおよび／または動物の規定食に好適なものである。食品成分には、個々の成分、一般的に植物性製品、また畜産物も含み、特にショ糖（適切な場合にはシロップ形状のもの）、果実調製品、例えば果汁、ネクター、果実果肉、ピューレまたは乾燥果実、例えば、リンゴジュース、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、リンゴピューレ、トマトソース、トマトジュース、トマトピューレ；穀類製品、例えば小麦粉、ライ麦粉、オート麦粉、トウモロコシ粉、大麦粉、スペルト小麦粉、コーンシロップおよび前記穀類由来のデンプン；乳製品、例えば乳タンパク質、ホエー、ヨーグルト、レシチンおよびラクトースが含まれる。
【００５３】
必須栄養素には、特にビタミン、プロビタミン、ミネラル、微量元素、アミノ酸および脂肪酸が含まれる。必須アミノ酸としては、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンを挙げることができる。さらに、それらには、例えば成長期または欠乏状態の時期に投与すべき準必須アミノ酸（アルギニン、ヒスチジン、システインおよびチロシンなど）が含まれる。微量元素としては、ヒトにとって必要であり、その欠乏が臨床症状の徴候につながることが証明されている必須微量元素およびミネラル、すなわち、鉄、銅、亜鉛、クロム、セレン、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、マンガン、塩素、コバルト、モリブデン、ヨウ素、ケイ素、フッ素、リンが挙げられる。同様にヒトにおけるその機能が未だ十分に確認されていない成分、すなわち、スズ、ニッケル、バナジウム、ヒ素、リチウム、鉛、ホウ素がある。ヒトにとって不可欠な脂肪酸としては、リノール酸およびリノレン酸、小児におけるARA(アラキドン酸)およびDHA(ドコサヘキサエン酸)、あるいはEPA(エイコサペンタネオ酸)、ならびにまた成人におけるDHAを挙げることができる。ビタミンの包括的なリストは、"Referenzwerte fur die Nahrstoffzufuhr"、第１版、Umschau Braus Verlag, Frankfurt、2000年5月、Deutsche Gesellschaft fur Ernahrung編集で確認されたい。
【００５４】
有効成分と製剤用基剤の合計は通常100重量％である。
【００５５】
栄養補給剤に好適な製剤の例としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤サッシェ、液体アンプルおよび一体型点滴器装備の液体ボトル、ならびに下記の薬品剤形がある。
【００５６】
好適な医薬品剤形の例としては、固体状の薬品剤形、例えば、経口用散剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコーティング錠、香錠、サッシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル剤、例えばハードゼラチンカプセル剤およびソフトゼラチンカプセル剤、坐剤または経膣剤；半固体状の薬品剤形、例えば軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル、ペースト剤または硬膏剤；ならびに本発明で用いられる液状の剤形、特に非経口栄養補給または経腸栄養補給用のもの、例えば溶液、乳剤、特に水中油型乳剤、懸濁液、注射または注入用製剤がある。また、本発明の有効成分を投与するために植込型送達器具を用いることも可能である。さらに、リポソームまたはミクロスフェアを用いてもよい。
【００５７】
食料品の形態は通常標準の形態を有しており、好ましくは乳児食、朝食製品、特にムースリまたはバー形状のもの、スポーツ飲料、完全食、特に完全なバランス規定食、規定食製品の枠内のもの、例えば規定食飲料、規定食食品および規定食バーの形態で販売されるのが好ましい。
【００５８】
製剤は通常、経腸経路または非経口経路、好ましくは経口経路によって投与される。経腸投与の特定の形態は、管による投与（経管栄養法）に関する。非経口投与は、特に中心静脈投与または抹消静脈投与に関する。
【００５９】
本組成物を製造するには、通常有効成分を好適な添加剤と混合するか、それにより希釈する。添加剤は、有効成分用のビヒクル、担体または媒体として有用である固体、半固体または液体物質であってよい。他の添加剤の混合は、必要ならば、それ自体は知られている方法で行う。適切な場合には、混合過程と共に、成型工程、例えば顆粒化、圧縮等を行うことができる。
【００６０】
有効成分は、特に一緒に製剤化することができる。しかし、最初にこれらの有効成分を別々に加工し、続いて、区分された（例えば多層の）剤形で組み合わせることもできる。この方法では、有効成分の不適合性や、有効成分の種々の特性、例えば生物学的利用能、安定性、溶解性等を可能な限り考慮することができる。耐胃性製剤は経腸投与、特に経口投与に好適である。
【００６１】
さらに、本発明は、
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／もしくは塩、ならびに／または
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／もしくは塩、をベースとした少なくとも１種の組成物(composition)を含み、
適切な場合には、リポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩と、グルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩との組合せ使用についての使用説明書が添付された市販用パッケージ形態の組成物(composition)に関する。
【００６２】
本発明のこの態様の一実施形態は、本発明の有効成分の組合せを含む上述のタイプの少なくとも１種の組成物、特に医薬組成物が入っている市販パッケージに関する。この実施形態には、さらに多様な用量または製剤の多数の組合せ製品が入っている市販パッケージも含まれる。したがって、この実施形態の市販パッケージには、一緒に製剤化された有効成分i)および有効成分ii)が含まれている。
【００６３】
別の実施形態は、２種類以上の組成物、特に医薬品組成物であって、互いに空間的に分離されており、かつ少なくとも２種類の組成物が異なる有効成分を含んでいる組成物が入っている市販パッケージに関する。これらの組成物は特に、単一成分の製品、すなわち、特に有効成分i)または有効成分ii)を含むものであってよい。これらの場合、市販パッケージは、i)とii)を含む組成物の組合せ使用についての本発明の意味における使用説明書を含んでいる。したがって、この実施形態の市販パッケージは、別々に製剤化された有効成分i)および／または有効成分ii)を、すなわち、少なくとも２種類の空間的に別々の組成物の形態で含んでいる。
【００６４】
別の実施形態は、
i)少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体または塩、または
ii)少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体または塩、
をベースとした少なくとも１種の組成物、特に医薬品組成物が入っている市販パッケージに関する。
【００６５】
これらは、単一成分の製品の形態をとる。これらの場合、この市販パッケージは、本組成物を、少なくとも１種の他の組成物の形態の他の有効成分（本発明の有効成分組合せを形成するが、この市販パッケージの一部ではない）との組合せにおいて治療上使用することについての本発明の意味における使用説明書を含有する。したがって、この実施形態の市販パッケージは、本発明の有効成分組合せの一部を含んでいる。含まれていない部分は、然るべく同封の使用説明書の一部として含まれる。
【００６６】
本発明の市販パッケージが、さらに他の製品、特に有効成分を含有している製剤と、また上述の内容を超える包括的な使用説明書を含んでいてもよいことは自明である。
【００６７】
本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、これに限定されるものではない。
【００６８】
添付の図面は、L-グルタミン(GLN)、R-リポ酸(LA)が添加またはそれらの組合せが添加された多数の試験混合物について示すものである。図面の簡単な説明については下記を参照されたい。
【実施例】
【００６９】
実施例１：医薬組成物
a)リポ酸およびグルタミンを含むソフトゼラチンカプセル
(リポ酸50mg＋グルタミン１g)
リポ酸：0mg
グルタミン：1g
D/L-αトコフェロール：60mg
【００７０】
実施例２：機能性食品
a)リポ酸およびグルタミンを含むバー
(リポ酸400mg＋グルタミン４g／バー(60g))
リポ酸：400mg
グルタミン：4g
D/L-αトコフェロール：150mg
フルクトースのシロップ：4.2g
グルコース：12g
カラメル化糖：3g
グリセロール：3g
レシチン：125mg
水素化植物油：1.2g
焙煎したオート麦フレーク：17.975g
膨化米：7g
焙煎し粉砕したアーモンド：5.6g
ココナッツフレーク：4g
【００７１】
実施例３：非経口栄養補給
3.1.グルタミンとリポ酸を加えたTPN:
リポ酸400mgを加えたGlamin(Fresenius-Kabi)の組成物
3.2.非経口補給剤:グルタミンおよびリポ酸
リポ酸400mgを加えたDipeptamin(Fresenius-Kabi)の組成物
【００７２】
実施例４:経腸栄養：
4.1.グルタミンおよびリポ酸を加えた完全経腸栄養
100ml当たりの含量:
窒素源
(タンパク質＋オリゴタンパク質＋グルタミンジペプチド)：6g
脂肪源
(植物油、中鎖トリグリセリド、魚油:ω-3:ω-6 1:3.5)：2.5g
炭水化物
(マルトデキストリン、ポリサッカライド、ショ糖)：12g
食物繊維
(可能性＋不溶性)：1.5g
リポ酸：400mg
ビタミンＣ：1000mg
ビタミンＥ：200mg
セレン：20μg
ミネラル
(ナトリウム、カリウム、塩化物、カリウム、リン酸塩、マグネシウム)：RDAに準拠
微量元素
(鉄、銅、マンガン、ヨウ化物、フッ化物、モリブデン)：RDAに準拠
他のビタミン：RDAに準拠
4.2.経腸栄養:グルタミンおよびリポ酸
グルタミン(アラニルグルタミン、グリシルグルタミン)：25g
ビタミンＥ：200mg
リポ酸：400mg
ビタミンＣ：1000mg
ビタミンＥ：200mg
セレン：200μg
【００７３】
実施例５：生物学的効果
細胞内グルタチオン濃度の上昇
ヒトJurkat T細胞およびU937細胞(ヒト骨髄単球性細胞系)を実験に用いた。Jurkat細胞とU937細胞は、10％熱不活性化ウシ胎仔血清(FCS; Linaris, Germany)、１％ペニシリン／ストレプトマイシン(Life Technologies, Scotland)および２mMのL-グルタミン(Sigma, MO)を補充した、RPMI 1640培地(Bio Whittaker, Belgium)中で、標準条件下(湿度95％、５％CO2、37℃)にて培養した。
【００７４】
回収後、細胞をPBSで２回洗浄し、2×105個/mlの濃度で、標準培地(10％FCS、1％ストレプトマイシン／ペニシリンを補充し、L-グルタミン非含有のRPMI 1640)に再懸濁し、25cm3の培養容器に移した。これらの細胞を４、８、24または48時間にわたって、２mMグルタミン添加および無添加、また各場合において100μM α-リポ酸の添加または無添加により処理した。
【００７５】
各処理治療期間が経過した後に、細胞を回収し、PBSで２回洗浄した。2×106個の細胞をスルホサリチル酸(蒸留水に溶解、6.5％、Marck, Germany)中に再懸濁し、15分間、氷上でインキュベートした。細胞をペレット化(5000g、10分)した後、上清を吸引し、HPLCによりグルタチオンを検出するまで-20℃にて保管した。
【００７６】
図１および図２から明らかなように、培地へ0.05mMのグルタミンを添加しても還元グルタチオン(GSH)の濃度に有意な変化は生じなかった。また、これは100μMのリポ酸の同時添加においても同様である。しかし、培地に2mMのグルタミンを添加した場合には、還元グルタチオンの濃度に有意な上昇があったばかりでなく、これまで不活性であった100μM濃度のリポ酸の同時添加においてもGSH濃度の大幅な上昇があった。
【００７７】
これらの結果から、ここで用いた細胞型のグルタチオン代謝における相乗的作用は、グルタミンとリポ酸の組合せ投与により達成することができることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】ヒトのJurkat T細胞中の還元型グルタチオン(GSH)の濃度を棒状の図形で図示したものであり、絶対的なもの(1a)と、グルタミン(Gln)および／またはリポ酸(LA)添加前の初期濃度に対するもの(1b)の図である。
【図２】ヒトU937細胞中の還元型グルタチオン(GSH)の濃度を棒状の図形で図示したものであり、絶対的なもの(2a)と、グルタミン(Gln)および／またはリポ酸(LA)添加前の初期濃度に対するもの(2b)の図である。
【図１】
2005510498.tif 000006
【図２】
2005510498.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月3日(2004.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口的栄養療法用組成物を製造するための、
i) 少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii) 少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分の組合せの使用。
【請求項２】
経腸栄養療法用組成物を製造するための、
i) 少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii) 少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分の組合せの使用。
【請求項３】
前記組成物が栄養を補給するために使用されるものである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
腸細胞の細胞内グルタチオン代謝を安定化させる組成物を製造するための、
i) 少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii) 少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分の組合せの使用。
【請求項５】
細胞内のGSH濃度を上昇させるための請求項４に記載の使用。
【請求項６】
腸細胞のグルタチオン欠乏に関連している障害の経腸または非経口治療用組成物を製造するための、
i) 少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii) 少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分の組合せの使用。
【請求項７】
腸細胞がGALTの細胞である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
GALTの細胞がパイエル板の細胞である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
腸免疫系を強化する組成物を製造するための、
i) 少なくとも１種のリポ酸、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩と、
ii) 少なくとも１種のグルタミン、その生理学上許容可能な誘導体および／または塩との有効成分の組合せの使用。
【請求項１０】
腸免疫系の強化がGALT中のリンパ球数を増加させることである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
腸免疫系の強化がパイエル板においてリンパ球を増加させることである、請求項９に記載の使用。
【国際調査報告】
2005510498.tif 000008
2005510498.tif 000009
2005510498.tif 000010
2005510498.tif 000011
2005510498.tif 000012
2005510498.tif 000013