(57)【要約】本発明は、２，４，５−トリメチルフェニル酢酸を製造するための新しい方法に関する。その方法によれば、プソイドクメンをジクロロアセチルクロリドとフリーデル−クラフツ反応で、２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンを得られるように反応させ、アルカリ金属水酸化物を用いてそれからトリメチルマンデル酸を製造し、前記トリメチルマンデル酸を還元して２，４，５−トリメチルフェニル酢酸にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プソイドクメンをジクロロアセチルクロリドとフリーデル−クラフツ反応で反応させて２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンを得、アルカリ金属水酸化物を使って２，４，５−トリメチルマンデル酸を調製し、還元して２，４，５−トリメチルフェニル酢酸にすることを特徴とする２，４，５−トリメチルフェニル酢酸を調製する方法。
【請求項２】
２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，４，５−トリメチルフェニル酢酸を調製するための新しい方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，４，５−トリメチルフェニル酢酸は、すでにかなり前から（例えば、Ｊ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．８０（１９０９）１９３；  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５８（１９３６）６２９−３５から）知られている化合物である。その調製を、例えば、２，４，５−トリメチルフェニルアセトフェノンから始めるＷｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応によって実施することが可能である。しかしながら、この方法は多量の硫黄廃物をもたらす。さらに、非常に臭気のある、揮発性の硫黄化合物が発生する可能性がある。
【０００３】
もっと進んだ方法は、２，４，５−トリメチルベンジルブロミドから始まる。例えば、シアン化ナトリウムを使用して、その後で加水分解される対応するニトリルを調製する（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５８（１９３６）６２９−３５；  ＤＥ−Ａ  １９６０２５２４）。このニトリルは、ジュレン（＝１，２，４，５−テトラメチルベンゼン）を塩化シアンと６００℃を超える温度で反応させても得ることができる（ＤＥ−Ａ  ２８５４２１０）。しかしながら、塩化シアンの毒性が高いことが、この状況においては不利である。必要な２，４，５−トリメチルベンジルブロミドは、次にジュレンをＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することにより調製してもよい（例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２（１９７０）９９４−８を参照）。しかしながら、この状況においては不利なのは、そのような臭素化は、また、ポリ臭素化生成物をもたらし、したがって複雑な精製工程が必要になることであるということが経験から分かっている。
【０００４】
知られるようになったそれ以上の可能性は、２，４，５−トリメチルベンジルクロリドから始めて、それからニトリルを調製し（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５８（１９３６）６２９−３５；  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３（１９６８）２３３８−４２）、次いでそれを加水分解することである。２，４，５−トリメチルベンジルクロリドは知られており、プソイドクメン（＝１，２，４−トリメチルベンゼン）をクロロメチル化することによって調製することができる。しかしながら、クロロメチル化が不十分な選択率だけで進むのは、非常に好ましくないと見なされることである。およそ７５−８５％の選択率が記述されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４（１９５９）１８２３−５；  ＵＳ３，６５８，９２３）。さらに、非常に毒性の強いビスクロロメチルエーテルが発生する可能性があるために、クロロメチル化は高い技術的な複雑さでしか実行することができない方法である。
【０００５】
最後に、２，４，５−トリメチルフェニル酢酸を調製するためのそれ以上の可能性は、先ずプソイドクメンをグリオキシル酸と反応させて、２，４，５−トリメチルマンデル酸を得て（Ａｔｔｉ  Ａｃｃａｄ．，Ｌｅｔｔｅｒｅ  Ａｒｔｉ  Ｐａｌｅｒｍｏ  Ｐｔ．Ｉ  ２４（１９６５）１９−３３）、次にそれを２，４，５−トリメチルフェニル酢酸まで還元する（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５８（１９３６）６２９−３５）ことである。しかしながら、指定された方法による２，４，５−トリメチルマンデル酸の調製は、既に生成した２，４，５−トリメチルマンデル酸は通常の反応条件の下でさらにプソイドクメンと反応し、したがってかなりの割合の２，２’，４，４’，５，５’−ヘキサメチルジフェニル酢酸を生成する（Ａｔｔｉ  Ａｃｃａｄ．，Ｌｅｔｔｅｒｅ  Ａｒｔｉ  Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｐｔ．Ｉ  ２４（１９６５）１９−３３）という不利な点があり、そのために、もちろん収量が減少し、しかも精製工程を追加することが必要になる。
【０００６】
したがって、２，４，５−トリメチルフェニル酢酸を調製するために、これまでに知られるようになった全ての方法は、時にはかなりの短所と２，４，５−トリメチルフェニル酢酸の調製を複雑にする不利な点を持っている。２，４，５−トリメチルフェニル酢酸をも含むフェニル酢酸は、例えば、作物保護における活性成分のための重要な前駆体なので（ＷＯ  ９７／３６８６８を参照）、２，４，５−トリメチルフェニル酢酸を調製するための技術的に簡単な方法が必要である。
【０００７】
驚いたことには、先ずプソイドクメンをジクロロアセチルクロリドとフリーデル−クラフツ反応で反応させて２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンを得、アルカリ金属水酸化物を使ってそれから２，４，５−トリメチルマンデル酸を調製し、最後にそれを還元して２，４，５−トリメチルフェニル酢酸にすることによって、高い収率および異性体純度で２，４，５−トリメチルフェニル酢酸が得られるということが、現在では分かっている。
【０００８】
ジハロアセトフェノンをアルカリ金属水酸化物と反応させることによるマンデル酸の調製は知られている方法である（例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ３５（１９５５）１１−１４を参照）。同様に既に知られているのが、２，４，５−トリメチルフェニルエタノン（＝アセチルプソイドクメン）および／または２−クロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノン（＝クロロ−アセチルプソイドクメン）を臭素化して２，２−ジブロモ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンおよび／または２−ブロモ−２−クロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンをそれぞれ得ることであり、これらを水酸化カリウムの水溶液と反応させて２，４，５−トリメチルマンデル酸を得ることである（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５７（１９３５）１５６２−４）。しかしながら、この方法には、２つの段階を持ち、複雑であるという不利な点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
二塩素化アセトフェノンは、対応する芳香族化合物と塩化アセチルとのフリーデル−クラフツのアシル化およびそれにつづく塩素化による同様の二段工程で調製することができる。
【００１０】
しかしながら、問題の芳香族化合物を、フリーデル−クラフツのアシル化において、一段の手順で直接ジクロロアセチルクロリドと反応させて二塩素化アセトフェノンを得るのがより有利である。
【００１１】
２，４，５−トリメチルフェニルエタノン（Ｊ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍｉｅ  ＜２＞  ４１（１８９０）５０９；  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２（１９３０）２９５９−７２）、および２−クロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノン（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５７（１９３５）１５６２）はすでにかなり前から知られているけれど、本発明による方法により２，４，５−トリメチルフェニル酢酸を調製するのに必要な２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンは、これまで記述されていない。
【００１２】
フリーデル−クラフツ条件の下で、プソイドクメンを塩化アセチルと反応させると、高い選択率で２，４，５−トリメチルフェニルエタノンが得られる（比較例１を参照）。対照的に、クロロアセチルクロリドとの対応する反応は明瞭に選択性が劣る（比較例２を参照）。
【００１３】
したがって、プソイドクメンのジクロロアセチルクロリドとのフリーデル−クラフツ反応により、２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンが十分に高い異性体純度で得られるということは、最初は予想されなかったであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明による方法を、次のスキームによって例示できる、すなわち、
【００１５】
【化１】
2005522475.tif 000002
したがって、本発明は、さらに、新しい化合物である２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンを提供する。
【００１６】
驚いたことに、本発明により２，４，５−トリメチルフェニル酢酸を、以前から知られている方法より簡単な方法、良い選択率、および良い収率で調製することができる。
【００１７】
２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンを、フリーデル−クラフツ触媒の存在下にプソイドクメンをジクロロアセチルクロリドと反応させることにより、本発明による方法の第一工程によって調製する。
【００１８】
本発明による方法において有用なフリーデル−クラフツ触媒は、例えば、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、四塩化スズ、またはゼオライトである可能性がある。フリーデル−クラフツ触媒として塩化アルミニウムを使用するのが好ましい。
【００１９】
本発明による方法で使用されるフリーデル−クラフツ触媒の量は重要ではない。例えば、ジクロロアセチルクロリド当たり０．８〜１．２モルの触媒を使用できる。ジクロロアセチルクロリド１モル当たり、０．９〜１．１モルのジクロロアセチルクロリドが好ましい。
【００２０】
本発明による方法におけるフリーデル−クラフツ反応に有用な溶媒は、実質的に不活性な溶媒、例えば、ニトロベンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはプソイドクメンそのものである。二硫化炭素、１，２−ジクロロエタン、およびプソイドクメンが好ましい。プソイドクメンが特に好ましい。
【００２１】
本発明による方法で使用されるべきジクロロアセチルクロリドの量は重要ではなく、広い限界内で変化する可能性がある。溶剤を使用している場合、例えば、プソイドクメンのモル当たり０．８〜１．２モルのジクロロアセチルクロリドを使用できる。プソイドクメンを１モル当たり０．９〜１．１モルのジクロロアセチルクロリドが好ましい。
【００２２】
溶媒として過剰のプソイドクメンが使用されている場合、ジクロロアセチルクロリドとプソイドクメンの比は、当然、確かに小さくなる。
【００２３】
本発明による方法の第一工程は、−２０℃と＋６０℃の間の温度で行うことができる。−１０℃と＋３０℃の間の温度が好ましい。
【００２４】
本発明による方法の第一工程の反応時間は、１時間から２４時間である。
【００２５】
本発明による方法の第２工程で使用されるアルカリ金属水酸化物は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＣｓＯＨである可能性がある。ＮａＯＨおよびＫＯＨが好ましい、しかし、ＮａＯＨが特に好ましい。
【００２６】
アルカリ金属水酸化物の量は、２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンのモル当たり３〜７モルである。２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンのモル当たり４〜６モルが好ましい。
【００２７】
本発明による方法の第２工程に有用な溶媒は水である。
【００２８】
本発明による方法の第２工程は−２０℃と＋１２０℃の間の温度で行うことができる。＋２０℃と＋１１０℃の間の温度が好ましい。
【００２９】
本発明による方法の第２工程の反応時間は１時間から２４時間である。
【００３０】
本発明による方法の第３工程における２，４，５−トリメチルマンデル酸の還元は、マンデル酸を還元するのに原則として知られている様々な方法によって、例えば、適当な触媒上の水素によって、または赤リンによって行うことができる。赤リンを使って還元を行うのが好ましい。
【００３１】
赤リンを使う還元は、触媒量のヨウ化物、溶媒、および強酸があると起こる。
【００３２】
本発明による方法の第３工程では、赤リンは、２，４，５−トリメチルマンデル酸のモル当たり０．６７〜３モルの量で使用される。２，４，５−トリメチルマンデル酸のモル当たり１〜２モルが好ましい。過剰の赤リンは、回収して再利用できる。
【００３３】
本発明による方法の第３工程で使用されるヨウ化物源は、ヨウ化水素、ＫＩまたはＮａＩである可能性がある。原則として、ヨウ素を使用してもよい。ＮａＩまたはＫＩを使用するのが好ましい。
【００３４】
ヨウ化物の量は１〜３０モルのパーセントである（２，４，５−トリメチルマンデル酸に基づいて）が、５〜２０モルパーセント使用するのが好ましい。
【００３５】
本発明による方法の第３工程で有用な溶媒は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸など、これらの溶媒の混合物、または７０〜８５％のリン酸水である。７０〜８５％のリン酸水、および酢酸が好ましいが、酢酸が特に好ましい。
【００３６】
本発明による方法の第３工程で使用される強酸は、濃硫酸、濃塩酸、または８０〜８５％のリン酸水である。濃硫酸および濃塩酸が好ましい。濃塩酸が特に好ましい。
【００３７】
使用される溶媒が８０〜８５％のリン酸水である場合、さらに酸を添加するのを省く可能性があるのは当然である。
【００３８】
本発明による方法の第３工程は、＋２０℃と＋１２０℃の間の温度で行うことができる。＋６０℃と＋１１０℃の間の温度が好ましい。
【００３９】
本発明による方法の第３工程の反応時間は、１時間から２４時間である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明による方法による２，４，５−トリメチルフェニル酢酸の調製を、以下の調製例によって例示する。
【００４１】
（調製例）
【実施例１】
【００４２】
２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノン
０〜５℃で、１４６．６ｇのＡｌＣｌ３を、２〜３時間以内に、３３３ｇのプソイドクメンと１４７．７ｇのジクロロアセチルクロリドの混合物に、少しずつ導入する。その後、その混合物を０〜５℃でさらに２時間攪拌し、放置して室温にする。その反応混合物を、６６．７ｇの濃塩酸を含む３，３００ｍｌの氷水の中に入れて攪拌する。３５０ｍｌの酢酸エチルで１回、およびそれぞれ５００ｍｌの酢酸エチルで２回、抽出を行う。その有機相を一緒にしたものを、先ず１６５ｍｌの水で、次に８５ｍｌのＮａＣｌの飽和水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮する（７０℃／１ミリバールまでの浴温で）。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によると、８５．５７％の目標生成物（ＴＰ）＝２０２．０ｇ＝理論の８７．４％を含む２３６．１ｇの油が得られる。さらに、下記のものが存在している、すなわち、２．８％のプソイドクメン、２．６％のテトラメチルベンゼン、０．５７％のＴＰ異性体、２．２７％のＴＰ異性体、０．５５％のＴＰ異性体、０．７２％のＴＰ異性体、１．２１％のＴＰ異性体である。したがって、目標生成物の異性体の合計は５．３２％、すなわち、ＴＰと異性体の比はおよそ９４：６である。
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２９（ｓ；６Ｈ）、２．４８（ｓ；３Ｈ）、６．７１（ｓ．，１Ｈ）、７．０９（ｓ；１Ｈ）、７．５０（ｓ；１Ｈ）ｐｐｍ。
【００４４】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０（３５ＣｌのＭ＋；約２％の相対強度）、１４７（Ｍ−ＣＨＣｌ２；１００％）、１１９  （Ｍｅ３Ｐｈ；２８％）。
【実施例２】
【００４５】
２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノン
０〜５℃で、１４．７ｇのＡｌＣｌ３を、１時間以内に、１００ｍｌの二硫化炭素中２８．３ｇのプソイドクメンと１４．８ｇのジクロロアセチルクロリドの溶液に、少しずつ導入する。次に、その混合物を０〜５℃でさらに２時間攪拌し、放置して室温にし、さらに２時間攪拌する。５０ｍｌの２Ｎ塩酸を、その反応混合物に滴状で添加する。５０ｍｌの酢酸エチルで１回、それぞれ２５ｍｌの酢酸エチルで２回、抽出を行う。その有機相を一緒にしたものを、５０ｍｌのＮａＣｌ飽和水溶液で抽出し、乾燥して濃縮する（５０℃／１ミリバールまでの浴温で）。
【００４６】
ＧＣによると、６１．４９％の目標生成物（ＴＰ）＝１８．１ｇ＝理論の７８．３％を含む２９．５１ｇの油が得られる。さらに、下記のものが存在する、すなわち、２８．９％のプソイドクメン、３．２％のテトラメチルベンゼン、０．４７％のＴＰ異性体、１．５８％のＴＰ異性体、０．４０％のＴＰ異性体、０．５５％のＴＰ異性体、０．８２％のＴＰ異性体である。したがって、目標生成物の異性体の合計は３．８２％、すなわち、ＴＰと異性体の比はおよそ９４：６である。
【実施例３】
【００４７】
２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノン
溶媒としての１，２−ジクロロエタン中で操作を行うという違いがあるが、実施例２の手順を繰り返す。
【００４８】
ＧＣによると、５９．１５％の目標生成物（ＴＰ）＝１７．１ｇ＝理論の７４％を含む２８．８７ｇの油が得られる。さらに、下記のものが存在する、すなわち、１９．４％のプソイドクメン、５．６％のテトラメチルベンゼン、０．９６％のＴＰ異性体、２．７１％のＴＰ異性体、０．４２％のＴＰ異性体、０．５２％のＴＰ異性体、０．９０％のＴＰ異性体である。したがって、目標生成物の異性体の合計は５．５１％、すなわち、ＴＰと異性体の比はおよそ９１．５：８．５である。
【実施例４】
【００４９】
２，４，５−トリメチルマンデル酸
先ず２２２ｇの４５％水酸化ナトリウム溶液と４００ｍｌの水を充填し、加熱して還流させる。約９０分以内に、１１５．６ｇの２，２−ジクロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノンを滴状で添加する。続いて、その反応混合物をさらに１時間沸騰させ、次に、４５℃で４００ｍｌの水、室温で４００ｍｌのメチルターシャルブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を混合し、相を分離し、水相を３００ｍｌのＭＴＢＥで再度抽出し、次いで硫酸で酸性にして、沈殿している固形物を吸引によりろ過分離する。それから、その固形物を、それぞれ５０ｍｌの水で３回洗浄し、次いで乾燥する。ＧＣによると、９１．９％の目標生成物＝９４．１ｇ＝理論の９６．９を含む１０２．４ｇの白い固形物が得られる。
【実施例５】
【００５０】
２，４，５−トリメチルフェニル酢酸
６９．９ｇの２，４，５−トリメチルマンデル酸と、３８．３ｇの３６％塩酸と、１１．２ｇの赤リンと、２７０ｍｌの氷酢酸中６ｇのＫＩとの混合物を、１００℃に１６時間加熱する。続いて、その混合物を室温で１５０ｍｌの氷酢酸で希釈する。過剰のリンを吸引によりろ過して除き、５０ｍｌの氷酢酸で３回洗浄する。ろ液に１５０ｍｌの水を混合し、酢酸を５０℃／６０ミリバールの浴温で回転蒸発によって実質的に除去する。残っている懸濁液を５ｍｌの２０％硫酸を使用してｐＨ１に調整し、固形物を吸引によりろ過分離する。その固形物を、それぞれ１８０ｍｌの水で３回洗浄し、この水は最初のろ過液になる。このろ液が固形物を再度析出させ、それを既存のろ過ケーキを通して吸気によりろ過分離する。そのろ過ケーキを、再度１００ｍｌの水で洗浄し、恒量まで乾燥する。これが、ＧＣにより、９５．８％の目標生成物＝６１．７ｇ＝理論の９６．２％を含む６４．４６ｇの白い固形物になる。
【００５１】
（比較例）
（比較例１）
２，４，５−トリメチルフェニルエタノン
０〜５℃で、１４．７ｇのＡｌＣｌ３を、１〜２時間以内に、６０ｇのプソイドクメンと７．８５ｇの塩化アセチルの混合物中に、少しずつ導入する。その後、その混合物を、もう２時間、０〜５℃で攪拌し、放置して室温にする。その反応混合物を、７ｇの濃塩酸を含む３４０ｍｌの氷水に入れて攪拌する。抽出は、３５ｍｌの酢酸エチルで１回、そしてそれぞれ５０ｍｌの酢酸エチルで２回行う。その有機相を一緒にしたものを、最初に２０ｍｌの水で、次いで１０ｍｌのＮａＣｌ飽和水溶液で抽出し、乾燥して濃縮する（７０℃／１ミリバールまでの浴温で）。
【００５２】
ＧＣによると、８９．８２％の目標生成物（ＴＰ）＝１２．９７ｇ＝理論の８０．０％を含む１４．４４ｇの油が得られる。さらに、下記のものが存在する、すなわち、２．９％のプソイドクメン、０．５％のテトラメチルベンゼン、０．４％のＴＰ異性体、１．２８％のＴＰ異性体、０．４９％のＴＰ異性体、０．３０％のＴＰ異性体、０．６２％のＴＰ異性体である。したがって、目標生成物の異性体の合計は３．０９％、すなわち、ＴＰと異性体の比はおよそ９７：３である。
【００５３】
（比較例２）
２−クロロ−１−（２，４，５−トリメチルフェニル）エタノン
０〜５℃で、８８ｇのＡｌＣｌ３を、２〜３時間以内に、１７０ｇのプソイドクメンと６７．７ｇのクロロアセチルクロリドの混合物に、少しずつ導入する。その後、その混合物を、０〜５℃で、さらに２時間攪拌し、放置して室温にする。その反応混合物を、２０ｇの濃塩酸を含む１０００ｍｌの氷水の中に入れて攪拌する。抽出は、１００ｍｌの酢酸エチルで１回、それぞれ７５ｍｌの酢酸エチルで２回行う。それらの有機相を一緒にしたものを、最初に１００ｍｌの水で、次いで５０ｍｌのＮａＣｌ飽和水溶液で抽出し、乾燥して濃縮する（７０℃／１ミリバールまでの浴温で）。ＧＣによると、６５．２％の目標生成物（ＴＰ）＝８２．０ｇ＝理論の６９．５％を含む１２５．７７ｇの油が得られる。さらに、下記のものが存在する、すなわち、６．８％のプソイドクメン、１．８％のテトラメチルベンゼン、１６．７％のＴＰ異性体、８．０％のＴＰ異性体である。したがって、目標生成物の異性体の合計は２４．７％、すなわち、ＴＰと異性体の比はおよそ７２．５：２７．５である。
【国際調査報告】
2005522475.tif 000003
2005522475.tif 000004
2005522475.tif 000005
2005522475.tif 000006