(57)【要約】式（Ｉ）の抗菌化合物、塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩、この化合物の製造方法およびこの方法で使用した中間体、この化合物を含む組成物、およびこの化合物を使用して細菌感染を予防または治療する方法を開示する。    【化３９】2005522453.tif 000042
2005522453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2005522453.tif 000041
式中、Ａ１、Ｂ１、Ｄ１およびＥ１のうち２つは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ１、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ２Ｒ１、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立して選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたアルキルであり、残りは水素であるか、あるいは
Ａ１およびＤ１、Ａ１およびＥ１、Ｂ１およびＤ１、Ｂ１およびＤ１は一緒になって１員から５員までのアルキレンまたは２から５員までのヘテロアルキレンであり、残りは水素であるか、あるいは
Ａ１およびＢ１は一緒になって１員から７員までのアルキレンまたは２員から７員までのヘテロアルキレンであり、Ｄ１およびＥ１は水素であるか、あるいは
Ｄ１およびＥ１は一緒になって１員から７員までのアルキレンまたは２員から７員までのヘテロアルキレンであり、Ａ１およびＢ１は水素であり、
Ｘ１は水素またはフッ素であり、
Ｍ１は（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ、（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、
Ｙ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｌ１は左から右へ示され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−（アルケニレン）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍまたはＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、
ｍは１、２、３、または４であり、ｎは２、３、または４であり、
Ｗ１は水素アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはアルキルであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になって３員から７員までのアルキレンまたは３員から７員までのヘテロアルキレンであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはアルキルであり、
ＲＡは水素またはＲＰであり、ＲＰはヒドロキシ保護部分であり、
ここで、前述について、各アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキレンは非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＳＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＨ（Ｒ３５）、−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３５）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、Ｒ４０およびハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、＝Ｏ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ３５）、−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３５）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、およびＲ４０からなる群から独立して選択された１個または２個の置換基で置換されたアルキルからなる群から独立して選択された１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されており、
Ｒ３０は、アルキルまたはハロおよび−ＯＲ４５からなる群から選択された置換基で置換されたアルキルであり、
Ｒ３５およびＲ３６は独立して選択されたアルキルであり、
Ｒ４０はフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、インダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、それらのいずれも非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ５０）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）からなる群から独立して選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、
Ｒ４５はアルキルであり、
Ｒ５０およびＲ５１は独立して選択されたアルキルである
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項２】
Ａ１、Ｂ１、Ｄ１およびＥ１は水素であり、Ｘ１は水素であり、Ｍ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記Ｙ１アリーレンは１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、前記Ｙ１ヘテロアリーレンは２，５−チエニレンであり、Ｌ１は左から右へ示され、アルキニレン、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−（アルケニレン）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、またはＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ｍは１、２または３であり、ｎは３であり、Ｗ１は水素、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アリールはフェニルまたは他のフェニルと融合したフェニル（ナフチル）であり、これらのそれぞれは非置換であるか、またはハロおよびＲ４０からなる群から選択された１個の置換基によって置換されており、Ｒ４０は１，２，３−チアジアゾリルであり、前記ヘテロアリールはピリジルまたはフェニルと融合したピリジル（キノリニル）であり、但し、Ｌ１がＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍであり、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ６が水素であり、ＲＡが水素であるときのみＷ１は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１、Ｂ１、Ｄ１およびＥ１は水素であり、Ｘ１は水素であり、Ｍ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンは１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、前記ヘテロアリーレンは２，５−チエニレンであり、Ｌ１は左から右へ示され、Ｃ２−アルキニレン、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ２−アルケニレン）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、またはＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ｍは１、２または３であり、ｎは３であり、Ｗ１は水素、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、前記アリールはフェニルまたは他のフェニルと融合したフェニル（ナフチル）であり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロおよびＲ４０からなる群から選択された１個の置換基によって置換されており、Ｒ４０は１，２，３−チアジアゾリルであり、前記ヘテロアリールはピリジルまたはフェニルと融合したピリジル（キノリニル）であり、但し、Ｌ１がＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍであって、ｍが１であり、Ｒ５が水素またはＣ１−アルキルであり、Ｒ６が水素であり、ＲＡが水素であるときのみＷ１は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
魚または哺乳類の細菌感染を予防または治療するための、治療有効量の請求項１の化合物を含む組成物。
【請求項５】
魚または哺乳類の細菌感染を予防または治療するための、治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（フェニルアミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（フェニルメチル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（メチルオキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（フェニルオキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（ナフタレン−１−イルメチル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（３−ナフタレン−１−イルプロプ−２−エニル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（２−フェニルオキシ）エチル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（（フェニルメチル）アミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（ピリジン−２−イルヒドラゾノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
Ｎ’−（（１Ｅ）−（５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）チエン−２−イル）メチリデン）ピリジン−２−カルボヒドラジド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（キノリン−３−イルメチル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（（２−フェニルエチル）アミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（（３−フェニルプロピル）アミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキサピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−４−（３−（３−（（３−フルオロフェニル）オキシ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（ピリジン−２−イルエチニル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（４−（フェニルオキシ）フェニル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−キノリン−３−イルプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−４−（３−（５−（（メチル（フェニルメチル）アミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、または
Ｎ−５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキサピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）チエン−２−イル）−Ｎ’−ピリジン−４−イル尿素である請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する化合物、該化合物の製造方法および該方法で使用した中間体、該化合物を含有する組成物、ならびに該化合物を使用した細菌感染の予防または治療方法を目的とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
細菌感染予防または治療に現在使用されている多くの薬剤の効果は、薬剤耐性細菌の出現によって損なわれているので、新規抗菌化合物は治療上の価値の点においても抗菌業界への寄与の点においても有益となろう。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
したがって、本発明の第１の実施形態は、抗菌活性を有する化合物、塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩であって、該化合物は式（Ｉ）の化合物を有し、
【０００４】
【化２】
2005522453.tif 000003
式中、Ａ１、Ｂ１、Ｄ１およびＥ１のうち２つは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３またはＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ１、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ２Ｒ１、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ３からなる群から独立して選択された１個、２個または３個の置換基で置換されたアルキルであり、残りは水素であるか、あるいは
Ａ１およびＤ１、Ａ１およびＥ１、Ｂ１およびＤ１、Ｂ１およびＤ１は一緒になって１員から５員までのアルキレンまたは２員から５員までのヘテロアルキレンであり、残りは水素であるか、あるいは
Ａ１およびＢ１は一緒になって１員から７員までのアルキレンまたは２員から７員までのヘテロアルキレンであり、Ｄ１およびＥ１は水素であるか、あるいは
Ｄ１およびＥ１は一緒になって１員から７員までのアルキレンまたは２員から７員までのヘテロアルキレンであり、Ａ１およびＢ１は水素であり、
Ｘ１は水素またはフッ素であり、
Ｍ１は（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ、（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、
Ｙ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｌ１は左から右へ示され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−（アルケニレン）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍまたはＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、
ｍは１、２、３、または４であり、ｎは２、３、または４であり、
Ｗ１は水素アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはアルキルであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になって３員から７員までのアルキレンまたは３員から７員までのヘテロアルキレンであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはアルキルであり、
ＲＡは水素またはＲＰであり、ＲＰはヒドロキシ保護部分であり、
ここで、前述について、各アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキレンは非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＳＯ２Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＨ（Ｒ３５）、−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３５）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、Ｒ４０およびハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、＝Ｏ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ３５）、−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３５）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ３５）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、およびＲ４０からなる群から独立して選択された１個または２個の置換基で置換されたアルキルからなる群から独立して選択された１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されており、
Ｒ３０は、アルキルまたはハロおよび−ＯＲ４５からなる群から選択された置換基で置換されたアルキルであり、
Ｒ３５およびＲ３６は独立して選択されたアルキルであり、
Ｒ４０はフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、インダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、それらのいずれも非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ５０）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）からなる群から独立して選択された１個、２個または３個の置換基で置換されており、
Ｒ４５はアルキルであり、
Ｒ５０およびＲ５１は独立して選択されたアルキルである。
【０００５】
本発明の第２の実施形態は、第１の実施形態の化合物の製造方法を目的とする。
【０００６】
本発明の第３の実施形態は、第２の実施形態で有用な中間体を目的とする。
【０００７】
本発明の第４の実施形態は、治療有効量の第１の実施形態の化合物を含む組成物を目的とする。
【０００８】
本発明の第５の実施形態では、治療有効量の第１の実施形態の化合物を投与することを含む魚または哺乳類の細菌感染の予防または治療方法を目的とする。
【０００９】
本発明の好ましい第５の実施形態では、細菌感染の予防または治療の受益対象は哺乳類である。
【００１０】
本発明のより好ましい第５の実施形態では、細菌感染の予防または治療の受益対象はヒトである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は、不変の部分と変更可能な部分の両方を含み、そのうちの後者は大文字ならびに書き添えた上付数字および上付アルファベットによって表され、
「アルケニル」という用語は、炭素原子を介して結合している２個から８個までの炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味し、
「アルケニレン」という用語は、炭素原子を介して結合している２個から８個までの炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味し、
「アルキニル」という用語は、炭素原子を介して結合している２個から８個までの炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味し、
「アルキニレン」という用語は、炭素原子を介して結合している２個から８個までの炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味し、
「アルキル」という用語は、炭素原子を介して結合している１個から８個までの炭素原子を有する１価の飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味し、
「アルキレン」という用語は、炭素原子を介して結合している１個から８個までの炭素原子を有する２価の飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味し、
「アリール」という用語は、炭素原子を介して結合している、非融合であるか、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、他のフェニル、ナフチル、もしくはインダンの飽和部分と融合した１価のフェニルを意味し、
「アリーレン」という用語は、炭素原子を介して結合している、非融合であるか、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、他のフェニル、ナフチル、もしくはインダンの飽和部分と融合した２価のフェニルを意味し、
「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子を介して結合している、４個から８個までの炭素原子および１個または２個の炭素−炭素二重結合を有する１価の環式または二環式の炭化水素であり、
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子を介して結合している、３個から８個までの炭素原子を有する１価の飽和環式炭化水素であり、
「シクロアルキレン」という用語は、炭素原子を介して結合している、３個から８個までの炭素原子を有する２価の飽和環式炭化水素であり、
「ハロ」という用語は、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）およびヨウ素（−Ｉ）を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、２個の二重結合および１個の酸素原子または１個の硫黄原子、１個、２個、３個または４個の窒素原子、あるいは１個または２個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を有し、残りの原子は炭素原子で、炭素原子または窒素原子を介して結合している、非融合であるか、またはフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、もしくは他のヘテロアリールと融合した１価の芳香族５員環、ならびに３個の二重結合および１個、２個、または３個の窒素原子を有し、残りの原子は炭素原子であり、炭素原子を介して結合している、非融合であるか、またはフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、もしくは他のヘテロアリールと融合した１価の芳香族６員環であり、
「ヘテロアリーレン」という用語は、２個の二重結合および１個の酸素原子または１個の硫黄原子、１個、２個、３個または４個の窒素原子、あるいは１個または２個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を有し、残りの原子は炭素原子であり、炭素原子を介して結合している２価の芳香族５員環、ならびに３個の二重結合および１個、２個、または３個の窒素原子を有し、残りの原子は炭素原子であり、炭素原子を介して結合している２価の芳香族６員環であり、
「ヘテロシクリル」という用語は、１個の窒素、酸素、または硫黄原子を有し、残りの原子は炭素原子であり、二重結合はゼロであり、炭素原子または窒素原子を介して結合している、非融合であるか、またはフェニルもしくはヘテロアリールと融合した、１価の非芳香族３員環または４員環、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を有し、残りの原子は炭素原子であり、二重結合はゼロまたは１個であり、炭素原子または窒素原子を介して結合している、非融合であるか、またはフェニルもしくはヘテロアリールと融合した１価の非芳香族５員環、および１個、２個、または３個の窒素、酸素、または硫黄原子を有し、残りの原子は炭素原子であり、二重結合はゼロ、１個または２個であり、炭素原子または窒素原子を介して結合しており、非融合であるか、またはフェニルもしくはヘテロアリールと融合した１価の非芳香族６員環または７員環であり、
「ヘテロアルキレン」という用語は、炭素原子を介して結合している３個から８個までの原子のアルキレンを意味し、１個、２個または３個のＣＨ３部分は独立してＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２によって置換されている。
【００１２】
好ましいＡ１、Ｂ１、Ｄ１、およびＥ１部分は水素である。
【００１３】
好ましいＸ１部分は水素である。
【００１４】
好ましいＭ１部分はＣ≡Ｃである。
【００１５】
好ましいＹ１部分は１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、および２，５−チエニレンである。
【００１６】
好ましいＬ１部分は、アルキニレン、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−（アルケニレン）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、およびＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ｍは１から３であり、ｎは３である。
【００１７】
好ましいＷ１部分は、フェニル、３−フルオロフェニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル、他のフェニルと融合したフェニル（ナフチル）、ピリジル、およびフェニルと融合したピリジル（キノリニル）である。
【００１８】
好ましいＲ５部分は水素およびアルキルである。
【００１９】
好ましいＲ６部分は水素である。
【００２０】
好ましいＲＡ部分は水素である。
【００２１】
これらの好ましい可変部分は、親部分と一緒になって本発明の好ましい第１実施形態を形成し、この好ましい第１実施形態には、式（Ｉ）を有する化合物、および塩、プロドラッグ、およびそれらのプロドラッグの塩が含まれ、
【００２２】
【化３】
2005522453.tif 000004
式中、Ａ１、Ｂ１、Ｄ１およびＥ１は水素であり、Ｘ１は水素であり、Ｍ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｙ１アリーレンは１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、Ｙ１ヘテロアリーレンは２，５−チエニレンであり、Ｌ１は左から右へ示され、アルキレン、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−（アルケニレン）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、またはＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ｍは１、２または３であり、ｎは３であり、Ｗ１は水素、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールはフェニルまたは他のフェニルと融合したフェニル（ナフチル）であり、これらのそれぞれは非置換であるか、またはハロおよびＲ４０からなる群から選択された１個の置換基によって置換されており、Ｒ４０は１，２，３−チアジアゾリルであり、該ヘテロアリールはピリジルまたはフェニルと融合したピリジル（キノリニル）であり、但し、Ｌ１がＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ６が水素であり、ＲＡが水素であるときのみＷ１は水素である。
【００２３】
これらの好ましい可変部分はまた一緒になって、本発明の他の好ましい第１の実施形態を形成し、この第１の実施形態には式（Ｉ）を有する化合物、および塩、プロドラッグおよびそれらのプロドラッグの塩が含まれ、
【００２４】
【化４】
2005522453.tif 000005
式中、Ａ１、Ｂ１、Ｄ１およびＥ１は水素であり、Ｘ１は水素であり、Ｍ１はＣ≡Ｃであり、Ｙ１はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンは１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、該ヘテロアリーレンは２，５−チエニレンであり、Ｌ１は左から右へ示され、Ｃ２−アルキニレン、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ２−アルケニレン）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ、またはＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏであり、ｍは１、２または３であり、ｎは３であり、Ｗ１は水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アリールはフェニルまたは他のフェニルと融合したフェニル（ナフチル）であり、これらのそれぞれは非置換であるか、またはハロおよびＲ４０からなる群から選択された１個の置換基によって置換されており、Ｒ４０は１，２，３−チアジアゾリルであり、該ヘテロアリールはピリジルまたはフェニルと融合したピリジル（キノリニル）であり、但し、Ｌ１がＣＨ＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｍで、ｍが１であり、Ｒ５が水素またはＣ１−アルキルであり、Ｒ６が水素であり、ＲＡが水素であるときのみＷ１は水素である。
【００２５】
これらの好ましい可変部分はまた一緒になって、本発明のさらに他の好ましい第１実施形態を形成し、この好ましい第１実施形態には、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（フェニルアミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（フェニルメチル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（メチルオキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（フェニルオキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（ナフタレン−１−イルメチル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（３−ナフタレン−１−イルプロプ−２−エニル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（（（２−フェニルオキシ）エチル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（（フェニルメチル）アミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（ピリジン−２−イルヒドラゾノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
Ｎ’−（（１Ｅ）−（５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）チエン−２−イル）メチリデン）ピリジン−２−カルボヒドラジド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（Ｅ）−（キノリン−３−イルメチル）オキシ）イミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（（２−フェニルエチル）アミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（（（３−フェニルプロピル）アミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキサピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−４−（３−（３−（（３−フルオロフェニル）オキシ）フェニル）プロプ−２−イニル）−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（５−（ピリジン−２−イルエチニル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−４−（３−（４−（フェニルオキシ）フェニル）プロプ−２−イニル）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−キノリン−３−イルプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−４−（３−（５−（（メチル（フェニルメチル）アミノ）メチル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）−７，９，１４−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−５−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド、および
Ｎ−（５−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１９Ｒ，２０Ｒ）−１１−エチル−２，４，６，８，１２，１９−ヘキサメチル−７，９，１４−トリオキソ−５−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキサピラノシル）オキシ）−１０，１３−ジオキサ−１５，１８−ジアザトリシクロ［１０．６．２．０１５，２０］イコサ−１（１８）−エン−４−イル）プロプ−１−イニル）チエン−２−イル）−Ｎ’−ピリジン−４−イル尿素である化合物、および塩、プロドラッグおよびそれらのプロドラッグの塩が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物には、Ｒ配置またはＳ配置において非対称に置換された炭素原子が含まれる。Ｒ配置とＳ配置を等モル量で有する非対称炭素原子はラセミ化合物である。１配置が他方よりも過剰な原子は、量の多い方の、好ましくは約８５〜９０％過剰な、より好ましくは約９５％〜９９％過剰な、さらにより好ましくは約９９％より過剰な配置を割り当てる。
【００２７】
「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９７６）４５、１３〜１０によって定義された通りである。
【００２８】
したがって、本発明の化合物の立体異性体は全て、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および単一のジアステレオマーを含めて、本発明に含まれることを意味する。
【００２９】
本発明の化合物にはまた、Ｚ配置またはＥ配置にあるような炭素−炭素二重結合が含まれ、「Ｚ」という用語は４個の置換基のうち大きな２個が炭素−炭素二重結合の同じ側に配置していることを表しており、「Ｅ」という用語は、４個の置換基のうち大きな２個の置換基が炭素−炭素二重結合の反対側に位置していることを表している。この化合物はまた、ＺまたはＥ配置を含む平衡混合物として存在することが可能である。
【００３０】
ヒドロキシ、アミノ、またはカルボン酸を含有する本発明の化合物は、それらにプロドラッグ形成部分を結合させることができる。プロドラッグ形成部分は、代謝過程で除去され、遊離のヒドロキシル、アミノまたはカルボン酸を有する化合物をｉｎ  ｖｉｖｏにおいて放出する。プロドラッグは、溶解性および／または疎水性、胃腸管における吸収、生物学的利用率、組織透過性、およびクリアランス速度などの化合物の薬物動態特性を調節するために有用である。
【００３１】
本発明の化合物は、合成方法または代謝過程によって調製することができる。代謝過程には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎ  ｖｉｖｏで生じる過程が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物は、酸添加塩、塩基添加塩、または両性イオンとして存在することができる。この化合物の塩は、単離またはその後の精製の間に調製される。この化合物の酸添加塩は、この化合物と酸との反応から生じたものである。たとえば、この化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩およびウンデカン酸塩ならびにそれらのプロドラッグは、本発明の範囲内であることが企図される。これらの化合物がカルボン酸を含むとき、塩基添加塩はそれらからリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの塩基との反応によって調製することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、賦形剤と共に、または伴わないで投与することができる。賦形剤には、カプセル化材料または吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、矯臭剤、湿潤剤、潤沢剤、香料、保存剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、溶解剤、加湿剤およびそれらの混合物などの製剤添加物が含まれる。固形製剤の経口投与化合物用賦形剤には、寒天、アルギン酸、カカオ脂、ゼラチン、等張生理食塩水、モルト、トラガカント末、リンゲル溶液、タルク、水、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、リン酸化ナトリウム塩およびカリウム塩、セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル酸エチル、オレイン酸エチル、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、小麦胚芽油、ラッカセイ油、オリーブ油、ピーナツ油、ベニハナ油、ゴマ油、ダイズ油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、エタノール、酢酸エチル、カルボン酸エチル、グリセロール、イソプロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、乳糖、グルコーススクロースならびにそれらの混合物が含まれる。液体製剤の眼および経口的に投与する化合物用の賦形剤には、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物が含まれる。浸透圧によって投与する化合物用の賦形剤には、水、エタノール、イソプロパノール、クロロフルオロヒドロカーボンおよびそれらの混合物が含まれる。非経口投与化合物用賦形剤には、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム溶液、オレイン酸、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、小麦胚芽油、ラッカセイ油、オリーブ油、ピーナツ油、ベニハナ油、ゴマ油、ダイズ油、リポソームおよびそれらの混合物が含まれる。直腸および膣投与化合物用賦形剤には、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物が含まれる。
【００３４】
本発明の化合物は、非経口的（皮下、静脈内、筋肉内および胸骨内）、経口的、浸透的、経眼的、経直腸的、局所的および経膣的に投与することができる。固形剤形の経口投与化合物は、カプセル、糖剤、顆粒、丸剤、粉末および錠剤として投与することができる。液体剤形の経眼的および経口的に投与する化合物は、エリキシル剤、乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤およびシロップとして投与することができる。浸透的、局所的に投与する化合物は、クリーム、ジェル、吸入剤、ローション、軟膏、ペースト、粉末、液剤および噴霧剤として投与することができる。非経口的に投与する化合物は、水性または油性溶液あるいは水性または油性懸濁液として投与することができ、そのうちの後者は結晶、アモルファス、またはその他の不溶性形態の化合物を含有する。直腸および膣から投与する化合物は、クリーム、ジェル、ローション、軟膏およびペーストとして投与することができる。
【００３５】
本発明の化合物の剤形は、治療対象種、治療対象疾患およびそれらの重症度、化合物を含む組成物、投与期間、投与経路、治療期間、化合物の効能、ならびに化合物の排出速度に左右される。単回投与または分割投与によって患者に投与する化合物の１日の治療有効量は、約０．１ｍｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。単回投与組成物には、これらの量の化合物またはそれらの約数の組合せが含まれる。
【００３６】
本発明の化合物の抗菌活性を測定するために、滅菌ブレインハートインフュージョン寒天（Ｄｉｆｃｏ  ０４１８−０１−５）に試験化合物の連続希釈水溶液（１０ｍＬ）を入れた１２枚のペトリ皿に、Ｓｔｅｅｒｓレプリケーターブロックを使用して表１の代表的な微生物の１：１００（または増殖の遅いＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種については１：１０）希釈液を接種して、エリスロマイシンＡ標準物を入れたプレートおよび化合物が入っていない対照プレートと共に３５〜３７℃で２０〜２４時間一緒にインキュベートして、視覚的に検査して、試験化合物が対照プレートの増殖と比較して増殖を引き起こさず、曇りがわずかで、接種点上に孤立したコロニーの散在をもたらす最低濃度を意味する最小阻害濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍＬで求めた。
【００３７】
【表１】
2005522453.tif 000006
【００３８】
本発明の試験化合物は全て、それぞれの対照よりも抗菌活性が優れていることが示されたので、抗菌物として有用である。
【００３９】
以下のスキームは、本発明の化合物を調製することが可能な代表的な方法を示しており、この方法の段階の順番は変更可能で、その他の試薬を具体的に記載したものと置換することが可能で、攻撃されやすい置換基は過程中保護および脱保護することが可能であることが理解されよう。
【００４０】
使用した略号は、１，２−ジメトキシエタンのＤＭＥ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのＤＭＦおよびテトラヒドロフランのＴＨＦである。
【００４１】
【化５】
2005522453.tif 000007
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、これをヒドロキシ保護試薬、第１の塩基、場合によってはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応させることによって、Ｒｐがアセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ））、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ））、またはトリメチルシリルである式（２）の化合物に変換することが可能である。ヒドロキシ保護試薬には、無水安息香酸、無水酢酸、塩化ベンゾイル、塩化アセチルおよび塩化トリメチルシリルが含まれる。第１の塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびルチジンが含まれる。この反応は一般的に、約０℃から６０℃で、約４時間から２４時間かけて、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＥおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒中で実施する。
【００４３】
式（２）の化合物は、これをカルボニルジイミダゾール、第２の塩基、場合によってはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応させることによって式（３）の化合物に変換することが可能である。第２の塩基には、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが含まれる。この反応は一般的に、約２５℃で、約６から２４時間かけて、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンおよびＮ−メチルピロリジンなどの溶媒中で実施する。
【００４４】
式（３）の化合物は、（ａ）この化合物および式（４）の化合物を反応させ、
【００４５】
【化６】
2005522453.tif 000008
（ｂ）段階（ａ）の生成物を希釈した第１の酸と反応させることによって、式（５）の化合物に変換することが可能である。第１の酸には、塩化水素酸、トリフル酸、パラ−トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が含まれる。
【００４６】
段階（ａ）は一般的に約２５℃で、約２４時間から７２時間かけて、アセトニトリル、ＤＭＦ、水およびそれらの混合物などの溶媒中で実施する。段階（ｂ）は一般的に、約７０℃から１００℃で、約１２時間から約２４時間かけて、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物などの溶媒中で実施する。
【００４７】
式（５）の化合物は、これを第２の酸と反応させることによって式（６）の化合物に変換することができる。第２の酸には、塩化水素酸、トリフル酸、パラ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。この反応は一般的に、約６０℃で、約１２時間から約２４時間かけて、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、水およびそれらの混合物などの溶媒中で実施する。
【００４８】
式（６）の化合物は、これを第１の酸化剤、場合によっては第１の添加物と反応させることによって、式（７）の化合物に変換することができる。第１の酸化剤には、ジメチルスルフィド／Ｎ−クロロスクシニミド、ジメチルスルホキシド／１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびジメチルスルホキシド／塩化オキサリルが含まれる。第１の添加物には、リン酸、トリフルオロ酢酸ピリジニウム、シリカゲル、トリエチルアミンおよびピリジンが含まれる。この反応は一般的に、約−１０℃から２５℃で、約３から約２４時間かけて、ＴＨＦ、ＤＭＳＯおよびジクロロメタンなどの溶媒中で実施する。
【００４９】
【化７】
2005522453.tif 000009
【００５０】
式（８）の化合物は、これをフッ素化剤、場合によっては第３の塩基と反応させることによって式（９）の化合物に変換することが可能である。フッ化剤には、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルロホウ酸塩、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフル酸塩、Ｎ−フルオロ−Ｎ−メチル−パラ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフル酸塩、またはＮ−フルオロペルフルオロピペリジンが含まれる。第３の塩基には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応は一般的に、約−７８℃から０℃で、約２時間から約２４時間かけて、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびジエチルエーテルなどの溶媒中で実施する。
【００５１】
【化８】
2005522453.tif 000010
【００５２】
式（１０）の化合物は、これをＱ１がＣｌ、ＢｒまたはＩである式（１１）の化合物
Ｑ１−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）Ｈ
（１１）
第１塩基、カップリング触媒、場合によっては第２の添加物と反応させることによって、式（１２）の化合物に変換することが可能である。カップリング触媒には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が含まれる。第２の添加物には、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ヨウ化銅（Ｉ）およびそれらの混合物が含まれる。この反応は一般的に、約５０℃から８０℃で、約１２時間から約４８時間かけて、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよびそれらの混合物などの溶媒中で実施する。
【００５３】
式（１２）の化合物は、これを第２の酸化剤と反応させることによって式（１３）の化合物に変換することができる。第２の酸化剤には、分子酸素、過マンガン酸カリウム、塩化ナトリウムおよび酸化銀が含まれる。この反応は一般的に、約０℃から３５℃で、約１時間から約４８時間かけて、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水およびそれらの混合物などの溶媒中で実施する。
【００５４】
【化９】
2005522453.tif 000011
【００５５】
式（１２）の化合物は、これを式（１４）の化合物であって、
ＨＮ（Ｒ５）−Ｑ２−（ＣＨ２）ｚ−Ｑ３−Ｗ１
（１４）
式中、Ｑ２は存在しないか、ＯまたはＮ（Ｒ５）であり、
ｚはゼロから４であり、
Ｑ３は存在しないか、Ｏまたはアルケニレンであり、
Ｑ２、ｚおよびＱ３はＹ１とＷ１との間の不変部分と一緒になって、Ｌ１によって表される部分を形成することが可能である化合物および希釈した第１の酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換することが可能である。この反応は一般的に、約２５℃で、約２４時間から約７２時間かけて、アセトニトリル、ＤＭＦ、水およびそれらの混合物などの溶媒中で実施する。
【００５６】
式（Ｉ）−ａの化合物は、これを還元剤と反応させることによって式（Ｉ）−ｂの化合物に変換することが可能である。還元剤には、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。この反応は一般的に、約０℃から約２５℃で、約２４時間から約７２時間かけて、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、水およびそれらの混合物などの溶媒中で実施する。
【００５７】
【化１０】
2005522453.tif 000012
【００５８】
式（１３）の化合物は、これを式（１５）の化合物
ＨＮ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｚ−Ｑ３−Ｗ１
（１５）
および脱水剤を反応させることによって式（Ｉ）−ｃの化合物に変換することが可能である。脱水剤には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドが含まれる。この反応は一般的に、約０℃から約２５℃で、約２４時間から約７２時間かけて、アセトニトリル、ＤＭＦ、水およびジクロロメタンなどの溶媒中で実施する。
【００５９】
式（１３）の化合物は、（ａ）これをジフェニルホスホリルアジドと反応させることによって式（１６）の化合物を形成し、（ｂ）段階（ａ）の生成物を式（１７）の化合物
ＨＮ（Ｒ６）（Ｗ１）
（１７）
と反応させることによって式（Ｉ）−ｄの化合物に変換することが可能である。
【００６０】
段階（ａ）は一般的に、約２５℃から約８０℃で、約１時間から約８時間かけて、ベンゼン、トルエンおよびアセトニトリルなどの溶媒中で実施する。段階（ｂ）は一般的に、約２５℃から約１００℃で、約１時間から約２４時間かけて、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦおよびＤＭＥなどの溶媒中で実施する。
【００６１】
【化１１】
2005522453.tif 000013
【００６２】
式（１０）の化合物は、これを式（１８）の化合物
Ｂｒ−Ｙ１−Ｂｒ
（１８）
と、スキーム３において式（１０）の本発明の化合物を式（１２）の化合物に変換するために説明したのと同一の条件下で反応させることによって式（１９）の化合物に変換することが可能である。
【００６３】
【化１２】
2005522453.tif 000014
【００６４】
式（１９）の化合物は、これをｙはゼロから４である式（２０）の化合物
Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−Ｗ１
（２０）
と反応させることによって式（Ｉ）−ｆの化合物に変換するか、またはこれを式（２１）の化合物
Ｈ−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ−（ＣＨ２）ｙ−Ｗ１
と、スキーム３において式（１０）の化合物を式（１２）の化合物に変換するために説明したのと同一の条件下で反応させることによって式（Ｉ）−ｇの化合物に変換することが可能である。
【００６５】
【化１３】
2005522453.tif 000015
【００６６】
式（１０）の化合物は、これを式（２２）の化合物
Ｑ１−Ｙ１−Ｌ１−Ｗ１
（２２）
と、スキーム３において式（１０）の化合物を式（１２）の化合物に変換するために説明したのと同一の条件下で反応させることによって式（Ｉ）−ｈの化合物に変換することが可能である。
【００６７】
【化１４】
2005522453.tif 000016
【００６８】
式（Ｉ）−ｈの化合物は、これを、水素ガス、水素化触媒、場合によってはキノリンと反応させることによって式（Ｉ）−ｉの化合物に変換することが可能である。水素化触媒には、リンドラー触媒および硫酸バリウム上のパラジウムが含まれる。この反応は一般的に、約２５℃で、約１時間から約６時間かけて、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびそれらの混合物などの溶媒中で実施する。
【００６９】
【化１５】
2005522453.tif 000017
式（１０）の化合物は、これを各Ｖ１が独立して水素、アルキル、ＯＨまたはＯＲ４５である式（２３）の化合物
Ｂ（Ｖ１）３
（２３）
と反応させることによって式（２４）の化合物に変換することができる。
【００７０】
この反応は一般的に、約−２０℃から約２５℃で、約１から約６時間かけて、ＴＨＦ、ＤＭＥおよびジエチルエーテルなどの溶媒中で実施する。
【００７１】
式（２４）の化合物は、これを式（２５）の化合物
Ｘ１−Ｙ１−Ｌ１−Ｗ１
（２５）
カップリング触媒、第４の塩基、場合によっては第２の添加物と反応させることによって式（Ｉ）−ｊの化合物に変換することが可能である。カップリング触媒には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が含まれる。第４の塩基には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応は一般的に、約５０℃から約８０℃で、約１２時間から４８時間かけて、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＭＥなどの溶媒中で実施する。
【００７２】
ＲＡがＲＰであり、ＲＰがアセチルまたはベンゾイルである式（Ｉ）の化合物は、これをメタノールと反応させることによってＲＡが水素である式（Ｉ）の化合物に変換することが可能である。この反応は一般的に、約２５℃から６５℃で、約２時間から約６０時間かけて、メタノール中で実施する。
【００７３】
ＲＡがＲＰであり、ＲＰがトリメチルシリルである式（Ｉ）の化合物は、これをフッ素供与剤と反応させることによってＲＡが水素である式（Ｉ）の化合物に変換することが可能である。フッ素化物供与剤には、フッ化テトラブチルアンモニウム、ポリマー結合フッ化アンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン・ＨＦおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリドが含まれる。この反応は一般的に、約０℃から５０℃で、約１時間から約２４時間かけて、ＴＨＧおよび１，４−ジオキサンなどの溶媒中で実施する。
【００７４】
以下の実施例は、本発明の好ましいある種の第１実施形態を調製することが可能な方法を示す。
【００７５】
(実施例１）
この実施例は、通常米国特許第６０７５１３３号、実施例２４６、段階２４６ｃに記載されたように調製した。
【００７６】
(実施例２）
ジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かした実施例１（１０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）、無水安息香酸（７．０２ｇ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ）の溶液を１５℃で２０分間、周囲温度で７時間撹拌して、酢酸エチルで希釈して、５％炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄して、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して濾過して濃縮した。
【００７７】
(実施例３）
ＴＨＦ（４５ｍＬ）およびＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶かした実施例２（９．８０ｇ）、カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ）の溶液を１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．２４ｍＬ）で処理して、周囲温度で１２時間撹拌して、酢酸エチルで希釈して、水および食塩水で洗浄して、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して濾過して濃縮した。
【００７８】
(実施例４）
アセトニトリル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした実施例３（１１．０９ｇ）およびエチレンジアミン（６．６７ｍＬ）の溶液を周囲温度で３日間撹拌して濃縮した。この濃縮物をトルエン（１４０ｍＬ）および酢酸（７ｍＬ）に溶解して、８０℃で１２時間および周囲温度で１２時間撹拌して、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸カリウムで洗浄して、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して濾過して濃縮して、濃縮物についてシリカゲルを用いてジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９５：５：０．５によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００７９】
(実施例５）
エタノール（５ｍＬ）に溶かした実施例４（５．９５ｇ）およびＨＣｌ  ２Ｍ（５ｍＬ）の溶液を５５℃で１２時間加熱して濃縮した。この濃縮物を水に溶解して、ジエチルエーテルで洗浄して、飽和水酸化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出して、その抽出物を濃縮した。
【００８０】
(実施例６）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かしたＮ−クロロスクシニミド（５．４６ｇ）の溶液を−１０℃でジメチルスルフィド（３．５０ｍＬ）で処理して、１０分間撹拌して、ジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶かした実施例５（２０．９ｇ）の溶液で３０分間処理して、１時間撹拌して、トリエチルアミン（３．７９ｍＬ）で処理して、９０分撹拌し、５％重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【００８１】
(実施例７）
メタノール（１００ｍＬ）に溶かした実施例６（１４ｇ）の溶液を６０℃で１６時間加熱して濃縮し、この濃縮物についてシリカゲルを用いてジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９７：２：１によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８２】
(実施例８）
アセトニトリル（６０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）に溶かした実施例７（３．７５ｇ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．５５ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．２ｍｇ）を７５℃で１４時間加熱して、濃縮して、この濃縮物はシリカゲルを用いてジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９７：２：１によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８３】
(実施例９）
メタノール（８ｍＬ）に溶かした実施例８（３５０ｍｇ）、アニリン（８２．９μＬ）および酢酸（７７．８μＬ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌して、水素化シアノホウ素ナトリウム（５７ｍｇ）で処理して、６０℃で１時間加熱して、ジクロロメタンで処理して、５％重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを用いてジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９８：１：１によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８４】
(実施例１０）
メタノール（４ｍＬ）に溶かした実施例８（２８０ｍｇ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８６．６ｍｇ）の混合物を５５℃で２時間加熱して、５％重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを使用してジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９７．５：２：０．５によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８５】
(実施例１１）
この実施例は、実施例８のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩に置換することによって調製した。
【００８６】
(実施例１２）
この実施例は、実施例８のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ−ナフタレン−１−イルメチルヒドロキシルアミンおよび触媒パラ−トルエンスルホン酸に置換することによって調製した。
【００８７】
(実施例１３）
この実施例は、実施例１２のＯ−ナフタレン−１−イルメチルヒドロキシルアミンをＯ−（３−ナフタレン−１−イル−アリル）ヒドロキシルアミンに置換することによって調製した。
【００８８】
(実施例１４）
この実施例は、実施例１２のＯ−ナフタレン−１−イルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ−（２−フェノキシ−エチル）ヒドロキシルアミンに置換することによって調製した。
【００８９】
(実施例１５）
アセトニトリル（６ｍＬ）に溶かした実施例７（３５０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（５−ブロモチエン−２−イル）メチル）アミン（１７２ｍｇ）、ジクロロビス−（（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ）を８０℃で２０時間加熱し、濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを用いてジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９８：１．５：０．５によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００９０】
(実施例１６）
ＴＨＦに溶かした実施例８（２００ｍｇ）、２−ヒドラジノピリジン（４２．３ｍｇ）および硫酸マグネシウム（５０ｍｇ）の混合物を６６℃で１６時間加熱して、濾過した。この濾液を酢酸エチルで処理して、水および食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを使用してジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９７．５：２：０．５によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００９１】
(実施例１７）
この実施例は、実施例１６の２−ヒドラジノピリジンをピリジン−２−カルボヒドラジドに置換することによって調製した。
【００９２】
(実施例１８）
この実施例は、実施例１２のＯ−ナフタレン−１−イルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ−キノール−３−イルメチルヒドロキシアミンに置換することによって調製した。
【００９３】
(実施例１９）
この実施例は、実施例１５のＮ−ベンジル−Ｎ−（（５−ブロモチエン−２−イル）メチル）アミンをＮ−（（５−ブロモチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミンに置換することによって調製した。
【００９４】
(実施例２０）
この実施例は実施例１５のＮ−ベンジル−Ｎ−（（５−ブロモチエン−２−イル）メチル）アミンをＮ−（（５−ブロモチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミンに置換することによって調製した。
【００９５】
(実施例２１）
アセトニトリル（６ｍＬ）に溶かした実施例７（３５０ｍｇ）、２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジン（２５１ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合物を７０℃で２０時間加熱して、濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを使用してジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９８：１．５：０．５によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００９６】
(実施例２２）
この実施例は、実施例２１の２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジンを５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドに置換することによって調製した。
【００９７】
(実施例２３）
この実施例は、実施例２１の２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジンを５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミドに置換することによって調製した。
【００９８】
(実施例２４）
この実施例は、実施例２１の２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジンを１−ブロモ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンに置換することによって調製した。
【００９９】
(実施例２５）
アセトニトリル（２７ｍＬ）に溶かした実施例６（５ｇ）、２，５−ジブロモチオフェン（４．７４ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８４ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ）およびトリエチルアミン（９ｍＬ）の溶液を８０℃で２４時間加熱して、濃縮して、ジクロロメタンで処理して、５％重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを用いてジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９８．５：１：０．５によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１００】
(実施例２６）
アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした実施例２５、（３００ｍｇ）、２−エチルピリジン（４１．７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の溶液を７５℃で１４時間加熱して濃縮した。
【０１０１】
(実施例２６Ａ）
メタノール（１０ｍＬ）に溶かした実施例２６の溶液を６０℃で１４時間加熱して濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを使用してジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９８：１：１によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１０２】
(実施例２７）
この実施例は、実施例２１の２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジンを１−ブロモ−４−フェノキシベンゼンに置換することによって調製した。
【０１０３】
(実施例２８）
この実施例は、実施例２１の２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジンを５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボキサミドに置換することによって調製した。
【０１０４】
(実施例２９）
この実施例は、実施例２１の２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジンを５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミドに置換することによって調製した。
【０１０５】
(実施例３０）
この実施例は、実施例２１の２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジンを５−ブロモ−Ｎ−（３−キノリン−３−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキサミドに置換することによって調製した。
【０１０６】
(実施例３１）
この実施例は、実施例２１の２−（３−ブロモフェノキシ）ピリジンをＮ−ベンジル−Ｎ−（（５−ブロモチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアミンに置換することによって調製した。
【０１０７】
(実施例３２）
アセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした実施例７、（３００ｍｇ）、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−ピリジン−４−イル尿素（１２３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１６．６ｍｇ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１４．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．８６ｍｇ）の混合物を７５℃で１８時間加熱して、濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを使用してジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９８：１：１によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１０８】
(実施例３３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした実施例６（６７２ｍｇ）の溶液を０℃において６０％油性水素化ナトリウム（７０ｍｇ）で処理して、４０分間撹拌して、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３１４ｍｇ）で処理して、３時間撹拌して、酢酸エチルで希釈して、水および食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、この濃縮物についてシリカゲルを使用してジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム９５：５：０．５によってフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１０９】
代表的化合物の固有データ
【０１１０】
(実施例７）
【０１１１】
【化１６】
2005522453.tif 000018
【０１１２】
(実施例１０）
【０１１３】
【化１７】
2005522453.tif 000019
【０１１４】
(実施例１１）
【０１１５】
【化１８】
2005522453.tif 000020
【０１１６】
(実施例１２）
【０１１７】
【化１９】
2005522453.tif 000021
【０１１８】
(実施例１３）
【０１１９】
【化２０】
2005522453.tif 000022
【０１２０】
(実施例１４）
【０１２１】
【化２１】
2005522453.tif 000023
【０１２２】
(実施例１５）
【０１２３】
【化２２】
2005522453.tif 000024
【０１２４】
(実施例１６）
【０１２５】
【化２３】
2005522453.tif 000025
【０１２６】
(実施例１７）
【０１２７】
【化２４】
2005522453.tif 000026
【０１２８】
(実施例１８）
【０１２９】
【化２５】
2005522453.tif 000027
【０１３０】
(実施例１９）
【０１３１】
【化２６】
2005522453.tif 000028
【０１３２】
(実施例２０）
【０１３３】
【化２７】
2005522453.tif 000029
【０１３４】
(実施例２１）
【０１３５】
【化２８】
2005522453.tif 000030
【０１３６】
(実施例２２）
【０１３７】
【化２９】
2005522453.tif 000031
【０１３８】
(実施例２３）
【０１３９】
【化３０】
2005522453.tif 000032
【０１４０】
(実施例２４）
【０１４１】
【化３１】
2005522453.tif 000033
【０１４２】
(実施例２５）
【０１４３】
【化３２】
2005522453.tif 000034
【０１４４】
(実施例２７）
【０１４５】
【化３３】
2005522453.tif 000035
【０１４６】
(実施例２８）
【０１４７】
【化３４】
2005522453.tif 000036
【０１４８】
(実施例２９）
【０１４９】
【化３５】
2005522453.tif 000037
【０１５０】
(実施例３０）
【０１５１】
【化３６】
2005522453.tif 000038
【０１５２】
(実施例３１）
【０１５３】
【化３７】
2005522453.tif 000039
【０１５４】
(実施例３２）
【０１５５】
【化３８】
2005522453.tif 000040
【０１５６】
前記は、本発明を例示するのみであって、開示した化合物に本発明を限定するものではない。当業者にとって明らかな変更および変化は、本発明の範囲および特性内にあるものであり、本発明は添付のクレームによって定義される。
【国際調査報告】
2005522453.tif 000043
2005522453.tif 000044