(57)【要約】一つの抗生物質が少なくとも３個の用量形態から成り、そのそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、その抗生物質のＣｍａｘには約１２時間以内で到達する。一つの実施例において、即時放出用量形態、同じく２個またはそれ以上の遅延放出用量形態があり、その個々の用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、ここで各用量形態は異なる時点でＣｍａｘに到達する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一つの抗生物質産物であって、第一抗生物質用量形態、第二抗生物質用量形態、及び第三抗生物質用量形態を含み、前記第一、第二及び第三抗生物質用量形態は、それぞれ一個の抗生物質と一個の薬理許容担体を含み、前記３個の用量形態は、異なる放出プロファイルを持ち、前記抗生物質産物は約１２時間以下でＣｍａｘに到達し、ここで抗生物質は、レボフロキサシン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、フルロキニロン、シプロフロキサシン、ベタラクタム抗生物質、セファロスポリン、セフロキシム、セフポドキシム、ペニシリン、アモキシシリン、及びジクロキサシリンより成るグループから選択され、前記第一用量形態は、即時放出用量形態であり、前記第二及び第三用量形態は、それぞれ遅延放出用量形態であり、ここで第一用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後０．５−２時間で血清内でＣｍａｘに到達し、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後４時間以内に、また第一用量形態からの抗生物質がＣｍａｘに到達した後に血清内でＣｍａｘに到達し、また第三用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後８時間以内に、また第二用量形態から放出される抗生物質がＣｍａｘに到達した後に血清内でＣｍａｘに到達する、ことを特徴とする抗生物質産物。
【請求項２】
請求項１記載の産物であって、ここで第二用量形態が、第一用量形態の少なくとも１時間後に抗生物質の放出を開始することを特徴とする産物。
【請求項３】
請求項２記載の産物であって、ここで第二用量形態が、産物の投与の２時間後以降にＣｍａｘに到達する事を特徴とする産物。
【請求項４】
請求項３記載の産物であって、ここで第一用量形態が、産物の全抗生物質の約２０乃至約５０重量％を含有し、ここで第二用量形態が、第二及び第三用量形態に含まれる抗生物質の３０乃至６０重量％を含有することを特徴とする産物。
【請求項５】
請求項４記載の産物であって、ここで第一用量形態が、産物内に存在する全抗生物質の１５乃至３０重量％を含有することを特徴とする産物。
【請求項６】
請求項１記載の産物であって、ここで前記産物が、第一、第二及び第三用量形態とは異なる放出プロファイルを持つ第四遅延放出抗生物質用量形態を含むことを特徴とする産物。
【請求項７】
請求項６記載の産物であって、ここで第二用量形態が、第二、第三及び第四用量形態に存在する全抗生物質の２０乃至３５重量％を含有し、第三用量形態が、第二、第三及び第四用量形態に存在する全抗生物質の２０乃至４０重量％を含有し、残りは第四用量形態に存在することを特徴とする産物。
【請求項８】
請求項１記載の産物であって、ここで産物のＣｍａｘが、投与の４時間後以降に到達される事を特徴とする産物。
【請求項９】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、請求項１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、請求項２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、請求項３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、請求項４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、請求項５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、請求項６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、請求項７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、請求項８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１２月２０日出願の合衆国出願連続番号１０／０２７，３６６号、２００１年１２月２０日出願の合衆国出願連続番号１０／０２７，８６６号、２００１年１２月２０日出願の合衆国出願連続番号１０／０２８，５９０号、２００１年１２月２０日出願の合衆国出願連続番号１０／０２８，５９５号、２００１年１２月２０日出願の合衆国出願連続番号１０／０２７，８３７号、および２００１年１２月２０日出願の合衆国出願連続番号１０／０２７，６０９号の利益を請求する。前記のそれぞれは、２０００年２月２２日出願の合衆国出願連続番号０９／７９２，０９２の継続出願であり、それはまた２０００年１０月１３日出願の合衆国出願連続番号０９／６８７，２２９の継続出願であり、また同じく２０００年２月２４日出願の合衆国暫定出願連続番号６０／１８４，５４６の優先権も請求する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、抗生物質産物に関し、同じくその使用法と製剤に関する。
【０００３】
本発明は、更にレボフロキサシン抗生物質産物、及び塩、エステル、代謝産物などのようなその誘導体に関する。
【０００４】
本発明は、更にメトロニダゾール抗生物質産物、及び塩、エステル、代謝産物などのようなその誘導体に関する。
【０００５】
本発明は、更にテトラサイクリン抗生物質産物、とりわけドキシサイクリン及びその誘導体、塩、水和物、エステル、代謝産物などに関する。
【０００６】
本発明は、更にエリスロマイシン抗生物質産物、とりわけエリスロマイシン誘導体、又はマクロライドあるいは  ケトライト（塩、エステルなどの誘導体を含む）、とりわけクラリスロマイシンに関する。
【０００７】
本発明は、更にフルロキニロン抗生物質産物に関し、更にとりわけシプロフロキサシン及びその誘導体、例えば塩、エステル、塩基など、代謝産物などに関する。
【０００８】
本発明は、更にベタラクタム抗生物質産物に関し、またとりわけセファロスポリン、例えばセフロキシム及び又はセフポドキシムなど、あるいはペニシリン、例えばアモキシシリン又はジクロキサシリン、同じくその誘導体、代謝産物及びいずれかの活性異性体を含む産物に関する。
【０００９】
細菌感染と戦うために、広範な種類の抗生物質がこれまでに使用されてきたし、これからも使用されるであろう。一般にこのような抗生物質は、即時放出用量形態の反復投薬により投与することができるが、それを真面目に遵守しなかったり、あるいはより高い用量で一定時間を置いて徐々に効き始める製剤（徐放）として生じる。本発明は、改良された抗生物質産物に向けられる。
【００１０】
本発明の一見地に従って、少なくとも２個、望ましくは少なくとも３個の抗生物質用量形態より成る一つの抗生物質薬剤産物が提供される。このような用量形態は、用量形態のそれぞれが異なった放出プロファイルをもつように製剤されている。
【００１１】
とりわけ望ましい実施例では、少なくとも２個、望ましくは少なくとも３個の用量形態があり、そのそれぞれは異なった放出プロファイルを持ち、また各用量形態の放出プロファイルは、各用量形態が抗生物質産物の投与の後、異なる回数でそこに含まれる抗生物質の放出を開始する用量形態である。
【００１２】
かくして、本発明の一見地に従って、そこに少なくとも２個、望ましくは少なくとも３個の抗生物質用量形態を含み、そのそれぞれが異なった放出プロファイルを持ち、これにより各用量形態に含まれる抗生物質が、異なった時間で放出される単一又は一体の抗生物質産物が提供される。
【００１３】
本発明の更なる見地に従って、抗生物質産物は、少なくとも４個の異なる用量形態より成ることができ、そのそれぞれは、抗生物質産物の投与後異なった時間に、そこに含有されている抗生物質の放出を開始する。
【００１４】
抗生物質産物は、一般に異なる放出時間をもつ５個以上の用量を含むことはない。
【００１５】
望ましい実施例に従って、抗生物質産物は、投与された時に、産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度に１２時間以内、望ましくは１１時間以内に到達するような全放出プロファイルを持っている。ある実施例では、抗生物質産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度は、投与後４時間以内で達成されることはない。
【００１６】
本発明の望ましい実施例に従って、少なくとも３個の用量形態が存在する。少なくとも３個の用量形態の一つは、即時放出用量形態であり、これによってそこからの抗生物質放出の開始は、投与後実質的に遅れることはない。少なくとも３個の用量形態の第二及び第三は、遅延用量形態であり（それは抗生物質産物の型に依存してｐＨ感受性又は非ｐＨ感受性遅延用量形態であるが）、これによりそこから放出される抗生物質は、即時放出用量形態からの抗生物質の放出開始後まで延ばされる。より特異的には、少なくとも２個の用量形態の第二のものから放出された抗生物質は、少なくとも３個の用量形態の第一のものから放出された抗生物質が、血清内でＣｍａｘ（血清内での最大血清濃度）を達成する後の時点で、Ｃｍａｘを達成し、また第三用量形態から放出された抗生物質は、第二用量形態から放出された抗生物質のＣｍａｘの後で血清内でのＣｍａｘを達成する。
【００１７】
一つの実施例において、少なくとも２個の用量形態の第二のものは、第一用量形態の少なくとも１時間後にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、またそこからの放出の開始は、一般に少なくとも３個の用量形態の第一の用量形態からの抗生物質の放出開始僅か６時間で生じる。
【００１８】
一般に即時放出用量形態は、約０．５乃至約２時間以内でそこから放出される構成物質によるＣｍａｘを産出し、また少なくとも３個の用量形態の第二の用量形態は、僅か約４時間でそこから放出された抗生物質によりＣｍａｘを産出する。一般にこのような第二用量形態のＣｍａｘは、抗生物質産物の投与後２時間以降に達成される。しかし、もっと短い時間でＣｍａｘを達成することは、本発明の範囲内で可能である。
【００１９】
前に示したように、抗生物質産物は、少なくとも３個、または少なくとも４個あるいはより異なった用量形態を含む。例えば、もし抗生物質産物が第三用量形態を含む場合には、そこから放出された抗生物質は、第一および第二用量形態それぞれから放出される抗生物質でＣｍａｘが達成される後に、Ｃｍａｘに到達する。望ましい実施例では、第三用量形態からの抗生物質の放出は、第一用量形態および第二用量形態両方からの抗生物質の放出開始の後に開始される。一つの実施例では、第三用量形態からの抗生物質放出でのＣｍａｘは、８時間以内で達成される。
【００２０】
も一つの実施例において、抗生物質は、少なくとも４個の用量形態を含み、少なくとも４個の用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも４個の異なる用量形態のそれぞれからの抗生物質放出は、異なる時間でＣｍａｘを達成する。
【００２１】
前に示したように、望ましい実施例において、抗生物質がそれぞれ異なる放出プロファイルを持つ少なくとも２個または少なくとも３個あるいは少なくとも４個の異なる用量形態を含むかどうかに拘わらず、抗生物質産物から放出されるすべての抗生物質に対するＣｍａｘは、１２時間以内に達成されており、更により一般的には１１時間以下で達成される。
【００２２】
望ましい実施例において、抗生物質産物は一日一回産物であり、これにより抗生物質産物の投与後は、一日中更に産物を投与されない。すなわち望ましい投薬法は、２４時間にわたり産物を１回のみ投与することである。かくして本発明に従って、抗生物質を伴う抗生物質の単一投与があり、すべての抗生物質の放出は、抗生物質への全Ｃｍａｘが１２時間以下で到達するようなやり方で、異なる放出プロファイルで達成される。単一投与という用語は、２４時間にわたり投与される全抗生物質が、それらが基本的に同一時点に投与されるという条件の下で、単一の錠剤、またはカプセルあるいは２個またはそれ以上であってもよいが同時に投与されることを意味する。
【００２３】
それぞれが異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の抗生物質用量形態を含む単一用量抗生物質産物は、単一放出プロファイルを持つ抗生物質用量形態を含む単一用量抗生物質産物よりも改善されたものであることを、出願人は発見した。薬理許容担体内で抗生物質形態のそれぞれは、１個またはそれ以上の抗生物質を持ち、また用量形態のそれぞれは同じ抗生物質または異なる抗生物質を持つことができる。
【００２４】
用量形態がも一つの用量形態の後に放出を開始するとここで開示された時には、そのような専門用語は、その用量形態がそのような後で開始される放出を産出するように設計され意図されることを意味することは理解されねばならない。しかしそのような設計と意図があるにも拘わらず、抗生物質のいくらかの「漏出」が起こり得ることが従来の技術でも知られている。このような「漏出」は、ここで使用されている「放出」ではない。
【００２５】
もし少なくとも４個の用量形態が使用されるならば、少なくとも４個の用量形態の第四のものは持続放出用量形態または遅延放出用量形態である。第四の用量形態が持続放出用量形態である場合には、たとえ少なくとも４個の用量形態の第四の用量形態のＣｍａｘが他の用量形態それぞれのＣｍａｘに到達した後に到達されるとしても、このような第四用量形態からの抗生物質放出は、第二および第三用量形態からの放出の前または後に開始されることがある。
【００２６】
前に記載のように、本発明の抗生物質産物は、各種の投与経路により投与用に製剤される。例えば抗生物質産物は、各種の投与経路により投与用に製剤される。例えば抗生物質産物は、局所投与、眼または耳への投与、直腸または膣投与、鼻滴薬、吸入、注射用、または経口投与などの方法で製剤される。望ましい実施例において、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。
【００２７】
例えば、皮膚への適用による局所投与の抗生物質産物を製剤するに際して、それぞれが一つの抗生物質を含有する少なくとも２個の異なる用量形態が、水中油
型乳剤または油中水型乳剤の用量形態などを含むことにより、局所投与用に製剤される。このような製剤においては、即時放出用量形態は連続相にあり、遅延放出用量形態は不連続相にある。製剤は、更に前に記載の３個の用量形態での送達のやり方で産出される。例えば油中水中油型乳剤が提供され、油は即時放出成分を含む連続相であり、油に分散された水は第一遅延放出用量形態を含み、また水に分散された油は第三遅延放出用量形態を含む。
【００２８】
パッチの形態で抗生物質産物を提供することも本発明の範囲内にあり、これは前に記載の異なる放出プロファイルを持つ抗生物質用量形態を含む。
【００２９】
更に、抗生物質産物は、例えば液体エマルジョンとして眼または耳あるいは鼻での使用のために製剤される。例えば用量形態は疎水性ポリマーでコーティングされ、これにより用量形態はエマルジョンの油相にあり、また用量形態は親水性ポリマーでコーティングされ、これにより用量形態はエマルジョンの水相にあることができる。
【００３０】
更に異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の異なる用量形態を有する抗生物質産物が、従来の技術で既知の直腸または膣投与のために製剤される。これはクリームまたはエマルジョン、あるいは局所投与に使用されるものに類似の他の溶解可能用量形態の形をとる。
【００３１】
更なる実施例として、抗生物質産物は、粒子をコーティングし吸入薬用に粒子を微粉化することで、吸入治療に使用するために製剤される。
【００３２】
望ましい実施例において、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。かくして例えば、経口投与のために、用量形態それぞれはペレットまたは粒子として使用され、次いでペレットまたは粒子は、例えばカプセル、または錠剤に包埋され、あるいは経口投与用液に懸濁されて一体の薬剤産物に形成される。
【００３３】
選択肢として、経口送達システムを製剤する際に、産物の用量形態のそれぞれは、錠剤として製剤され、錠剤のそれぞれはカプセルに入れて一体の抗生物質産物を産生する。かくして例えば、抗生物質産物は、即時放出錠剤である錠剤の形態で第一用量形態を含み、また更に２個またはそれ以上の追加錠剤を含み、そのそれぞれは前に記載の抗生物質の遅延放出を提供し、これにより各錠剤から放出される抗生物質のＣｍａｘが異なる時間で到達し、抗生物質産物から放出される全抗生物質のＣｍａｘは、１２時間以内で達成される。
【００３４】
投与の異なる経路に向けて異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の用量形態を含む構成物質産物の製剤は、ここで教示から従来の技術の範囲内にあるものと見做される。従来の技術で知られるように、遅延放出に関しては、放出の時間は剤皮内の抗生物質の濃度およびまたは剤皮の厚みにより制御することができる。
【００３５】
本発明に基づき、抗生物質産物を製剤する際に、一つの実施例では、産物の即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０％乃至約５０％を一般に提供し、またそのような即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の少なくとも２５％を一般に提供する。多くの場合、即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０乃至３０％を提供する。しかしある場合には、産物により送達される抗生物質の全用量の約４５％乃至約５０％を提供する即時放出用量形態を持つことが望ましい場合もある。
【００３６】
残る用量形態は、抗生物質の残部を送達する。一つの実施例で１個以上の遅延放出用量形態が使用された場合、遅延放出用量形態のそれぞれは、ほぼ等量の抗生物質を提供する。しかしそれらも、異なる量を提供するように製剤することができる。
【００３７】
本発明に従って、用量形態のそれぞれは同じ抗生物質を含有する。しかし用量形態のそれぞれは、１個以上の抗生物質を含有することができる。
【００３８】
一つの実施例では、組成物が１個の即時放出成分と２個の遅延放出成分を含む場合、即時放出成分は全抗生物質の重量で２０乃至３５％（望ましくは２０％乃至３０％）を提供する。また４個の遅延放出成分が存在する場合には、即時放出成分は、全抗生物質の重量で１０％乃至２５％を提供する。
【００３９】
遅延放出成分に関連して、２個の遅延放出成分が存在する場合には、第一遅延放出成分（時間的に早く放出されるもの）は、２個の遅延放出成分の供給する全抗生物質の３０乃至６０％を提供し、第二遅延放出成分は残りの抗生物質を提供する。
【００４０】
３個の遅延放出成分が存在する場合には、もっとも早く放出される成分は、３個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、時間的に遅れて放出される次の成分は、３個の遅延放出成分により提供される抗生物質の重量で２０％乃至４０％を提供し、時間的に最後のものは、３個の遅延放出成分により提供される抗生物質の残りを提供する。
【００４１】
４個の遅延放出成分がある場合には、もっとも早い遅延放出成分は、４個の遅延放出成分で提供される全抗生物質のそれぞれの場合で、重量で１５％乃至３０％を提供し、時間で次の遅延放出成分は、重量で１５％乃至３０％を提供し、時間で次の遅延放出成分は重量で２０％乃至３５％を提供し、時間で最後の遅延放出成分は２０％乃至３５％を提供する。
【００４２】
即時放出成分
本システムの即時放出部分は、構成物質を放出するために投与後速やかに分解する成分の混合物であり得る。これは、他の３成分と混合され、または圧縮される２個のペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとることができる。
【００４３】
即時放出成分として抗生物質に加えされる物質は、必ずしもそれに限定されないが、微晶質セルロース、コーンスターチ、前ゼラチン化スターチ、じゃがいも澱粉、米澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、キトーサン、ヒドロキシキトーサン、ヒドロキシメチレーテッドキトーサン、架橋キトーサン、架橋ヒドロキシメチルキトーサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フラクトース、グリコース、レプロース、蔗糖、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸誘導体（カルボポール、ユードラジット他）、ポリエチレングリコール、例えば低分子量ＰＥＧｓ（ＰＥＧ２０００−１００００）および高分子量ＰＥＧｓ（ポリオックス）で分子量２０，０００ダルトン以上などである。
【００４４】
１．０％乃至６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するようにこれらの物質を持つことが有用である。
【００４５】
加えて、薬物の分解、または摂取あるいは投与後の成分の分解に役立てるために、本システムに他の成分を持つことは有用である。これらの成分は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酪酸グリセリル、界面活性剤のプルロニック系などのノニオン系界面活性剤の一つ、または界面活性を持ついずれか他の物質、あるいは前記のものの何らかの配合物などである。
【００４６】
これらの物質は０．０５−１５％（Ｗ／Ｗ）比で存在することができる。
【００４７】
非ｐＨ感受性遅延放出成分
本組成物の成分は同じ即時放出ユニットではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んでいるか、またはペレットあるいは顆粒表面の剤皮として付加されたものである。
【００４８】
本発明のこの成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもこれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（カルボワックス、ポリオックス）、ろう、例えば白ろうまたはハチロウ、パラフィン、アクリル酸誘導体（ユードラジット）、ポリプロピレングリコール、およびエチルセルロースなどであることができる。
【００４９】
典型的には、これらの物質は、本成分の０．５−２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲にあることができる。
【００５０】
ｐＨ感受性（腸溶）放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同一であるが、組成物に組み込まれるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮としての追加のポリマーを伴うものである。
【００５１】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタルに酸セルロース、ユードラジットＬ、およびセルロース誘導体の他のフタル酸塩であることができる。
【００５２】
これらの物質は、４−２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在することができる。
【００５３】
持続放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同一であるが、組成物に組み込まれるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮としての追加のポリマーを伴うものである。
【００５４】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、ユードラジットＲ、およびユードラジットＲＬ、カルボポール、または８，０００ダルトンを越える分子量のポリエチレングリコールであることができる。
【００５５】
これらの物質は、４−２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在することができる。
【００５６】
前に記載したように、本発明の抗生物質組成物を含むユニットは、カプセル内に含まれる別のペレットまたは粒子、あるいは錠剤に包埋されまたは液体懸濁液に懸濁された粒子の形態にあることができる。
【００５７】
本発明の抗生物質組成物は、例えば下記の投与経路のいずれかにより投与される：舌下、粘膜経由、経皮、腸管外等、また望ましくは経口投与される。本組成物は、抗生物質の治療有効量を含み、その量は使用される抗生物質、処置される疾病または感染症、また組成物が一日に送達される回数などで変化するであろう。組成物は、細菌感染を処置するための有効な量で宿主に投与される。
【００５８】
本システムは、２０時間以下の排出半減期、とりわけ１２時間以下の排出半減期を持つ抗生物質の実質的な治療活性を延長するのに特に有用であり、また２−１０時間の半減期を持つ薬物に対して特に有用である。以下は約１−１２時間の半減期を持ついくつかの抗生物質の例である。セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファセロール、セファプロジル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタキジシム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、ローラカルベフ、イミペネム、エリスロマイシン（およびエリスロマイシン塩、例えばエストレート、琥珀酸エチル、グルセプテート、ラクトビオネート、ステアリン酸などの塩）、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、トロレアノマイシン、ペニシリンＶ、ペニシリン塩、および複合体、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アモキシシリン、アモキシシリンとクラブラン酸カリウム、アンピシリン、バカンピシリン、カルペニシリンインダニルナトリウム（およびカルベニシリンの他の塩）、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリンとタキソバクタム、チカルシリン、チカルシリンとクラブラン酸カリウム、クリンダマイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、アミノサリチル酸、カプレオマイシン、シクロセリン、エタブトール塩酸およびその他の塩、エチオミナド、およびイソニアジド、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキシサン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチキソール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルファピリジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン（原文通り）、メトロニダゾール、メセナミン、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、トリメトプリム、クロファジミン、コトリアモキサゾール、ペンタミジン、およびトリメトレキセートである。
【００５９】
本発明は、更に下記の実施例に関連して更に記載されるであろう。しかし本発明の範囲はそれにより限定されるものではない。本明細書におけるすべての百分比は、別途指定のない限り重量によるものである。
【００６０】
実施例
即時放出成分
成分を適切な薬物攪拌機または造粒機、例えば遊星攪拌機、高剪断造粒機、流動床造粒機、または押出機で、水または他の溶媒の存在の下で、あるいはドライブレンドで混合して、組成物を製剤する。水または他の溶媒が使用された場合には、真空乾燥機または強制空気オーブンなどの適切な薬物乾燥機で混合を乾燥する。産物は篩にかけられまたは造粒され、例えば回転錠剤プレスなどの適切な錠剤プレスを用いて圧縮される。
【００６１】
成    分 濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例１
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ポビドン                              １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例２
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２５
ポビドン                              １０
クロスカルメロースナトリウム          １０
実施例３
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例４
アモキシシリン                        ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例５
アモキシシリン                        ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
ポリビニルピロリドン                    ５
実施例６
クラリスロマイシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例７
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      １５
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例８
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例９
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
ポリビニルピロリドン                    ５
実施例１０
シプロフロキサシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例１１
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      １５
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例１２
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例１３
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
ポリビニルピロリドン                    ５
実施例１４
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例１５
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        ２０
ポリビニルピロリドン                    ５
【００６２】
非ｐＨ感受性遅延放出成分
成分を適切な薬物攪拌機または造粒機、例えば遊星攪拌機、高剪断造粒機、流動床造粒機または押出機で、水または他の溶媒の存在下で、あるいはホットメルト法で混合して組成物を製剤する。水または他の溶媒が使用された場合には、真空乾燥機または強制空気オーブンなどの適切な薬物乾燥機で混合物を乾燥する。産物は冷却され、産物は篩にかけられまたは造粒され、また例えば回転錠剤プレスなどの適切な錠剤プレスを用いて圧縮される。
【００６３】
成    分 濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例１６
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ポリオックス                          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例１７
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２５
ポリオックス                          １０
モノオレイン酸グリセリル              １０
実施例１８
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例１９
アモキシシリン                        ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ユードラジット  ＲＬ  ３０Ｄ            ５
実施例２０
アモキシシリン                        ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
エチルセルロース                        ５
実施例２１
クラリスロマイシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
クロスカルメロースナトリウム            ５
実施例２２
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          １５
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
エチルセルロース                        ５
実施例２３
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ユードラジット  ＲＬ  ３０Ｄ            ５
実施例２４
クラリスロマイシン                    ８０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        １０
ポリビニルピロリドン                    ５
ユードラジット  Ｒ  ３０Ｄ              ５
実施例２５
シプロフロキサシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
ユードラジット  ＲＬ  ３０Ｄ            ５
実施例２６
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      １５
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
エチルセルロース                        ５
実施例２７
シプロフロキサシン                    ８０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００          ５
ユードラジット  ＲＬ  ３０Ｄ            ５  
実施例２８
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
エチルセルロース                        ５
実施例２９
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポリエチレングリコール２０００        １０
ユードラジット  ＲＬ  ３０Ｄ            ５
実施例３０
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        ２０
エチルセルロース                        ５
【００６４】
腸溶放出成分
成分を適切な薬物攪拌機または造粒機、例えば遊星攪拌機、高剪断造粒機、流動床造粒機、または押出機で、水または他の溶媒の存在下で、あるいはホットメルト法で混合して組成物を製剤する。水または他の溶媒が使用された場合には、真空乾燥機または強制空気オーブンなどの適切な薬物乾燥機で混合物を乾燥する。産物は冷却され、産物は篩にかけられまたは造粒され、また例えば回転錠剤プレスなどの適切な錠剤プレスを用いて圧縮される。
【００６５】
成    分 濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例３１
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
酢酸フタル酸セルロース                １５
実施例３２
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２５
酢酸フタル酸セルロース                １０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
実施例３３
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
フタル酸ヒドロキシプロピルセルース    １０
ユードラジット  Ｌ  ３０Ｄ              ５
実施例３４
アモキシシリン                        ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００        １０
ユードラジット  Ｌ  ３０Ｄ            １０
ユードラジット  ＲＬ  ３０Ｄ            ５
実施例３５
アモキシシリン                        ４０％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ４９
酢酸フタル酸セルロース                １０
ポリビニルピロリドン                    １
実施例３６
クラリスロマイシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース  １５
クロスカルロースナトリウム            １０
微晶質セルロース                        ５
実施例３７
クラリスロマイシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            １５
ヒドロキプロピルセルロース            １０
エチルセルロース                        ５
実施例３８
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００        １０
ユードラジット  Ｅ  ３０Ｄ            １５
実施例３９
クラリスロマイシン                    ４０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            ５０
ユードラジット  Ｌ  ３０Ｄ            １０
実施例４０
シプロフロキサシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
ユードラジット  Ｌ  ３０Ｄ            １０
アクジソール                            ５
実施例４１
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      １５
フタル酸ヒドロキシプロピルセルース    １０
実施例４２
シプロフロキサシン                    ８０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １０
ユードラジット  Ｌ  ３０Ｄ            １０
実施例４３
シプロフロキサシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        ２０
酢酸フタル酸セルロース                １０
実施例４４
セフチブデン                          ６０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００        １０
ラクトース                            ２０
ユードラジット  Ｌ  ３０Ｄ            １０
実施例４５
セフチブデン                          ７０％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース                      ２０
酢酸フタル酸セルロース                １０
【００６６】
持続放出成分
成分を適切な薬物攪拌機または造粒機、例えば遊星攪拌機、高剪断造粒機、流動床造粒機、または押出機で、水または他の溶媒の存在下で、あるいはホットメルト法で混合して組成物を製剤する。水または他の溶媒が使用された場合には、真空乾燥機または強制空気オーブンなどの適切な薬物乾燥機で混合物を乾燥する。産物は冷却を乾燥する。産物は冷却され、産物は篩にかけられまたは造粒され、また例えば回転錠剤プレスなどの適切な錠剤プレスを用いて圧縮される。
【００６７】
成    分 濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例４６
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
エチルセルロース                      ２０
ポリオックス                          １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ５
実施例４７
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            ２５
ポリオックス                          １０
モノオレイン酸グリセリル              １０
実施例４８
アモキシシリン                        ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
実施例４９
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １５
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
エチルセルロース                        ５
実施例５０
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ラクトース                            １０
ユードラジット  ＲＬ  ３０Ｄ            ５
実施例５１
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ５
ユードラジット  ＲＳ  ３０Ｄ            ５
実施例５２
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ヒドロキシエチルセルロース            １０
ポリエチレングリコール４０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例５３
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １０
ポビドン（ＰＶＰ）                    １０
ポリエチレングリコール２０００          ５
実施例５４
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポビドン（ＰＶＰ）                    １０
ヒドロキシプロピルセルロース            ５
実施例５５
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １５
ポリエチレングリコール４０００          ５
ポリビニルピロリドン                    ５
【００６８】
３パルス
実施例５６
１．メトロニダゾールマトリックスペレット製剤および調製手順
（即時放出）
Ａ．ペレット製剤
メトロニダゾールマトリックスペレットの組成が、１で提供される。
【００６９】
【表１】
2005523309.tif 000002
【００７０】
Ｂ．メトロニダゾールマトリックスペレットの調製手順
１．２．１  メトロニダブールとアビセル(登録商標)ｐＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
１．２．２  ２０％のポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉体混合物にゆっくり加える。
１．２．３  湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
１．２．４  押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
１．２．５  球状ペレットを５０℃で１晩乾燥する。
１．２．６  １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【００７１】
１．３  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
Ａ．分散液製剤
メトロニダゾールマトリックスペレットに適用される水性ユードラジッドＬ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表２で以下の通り提供される。
【００７２】
【表２】
2005523309.tif 000003
【００７３】
Ｂ．ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製
１．３．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
１．３．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機で均質化される。
１．３．３  ＴＥＣ／滑石懸濁液をユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
１．３．４  メトロニダゾールマトリックスペレットに適用前１時間コーティング分散液を攪拌する。
【００７４】
１．４  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
Ａ．分散液製剤
メトロニダゾールマトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成が、表３で以下の通りに提供される。
【００７５】
【表３】
2005523309.tif 000004
【００７６】
Ｂ．ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＩ：
（ｉ）ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
(ii)水酸化アンモニウム液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
（iii）部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
（iv）クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートＢの追加前に約２時間攪拌する。
【００７７】
パートＩＩ：
（ｉ）水の必要量で滑石を分散する。
（ii）分散液をパワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて均質化する。
（iii）パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加える。
【００７８】
１．５  水性コーティング分散液を適用するためのコーティング条件
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングそれぞれでマトリックスペレットをコートするために、下記のコーティングパラメータが使用された。
【００７９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径        １．０ｍｍ
材料仕込み          ３００ｇ
入口空気温度        ４０乃至４５℃
出口空気温度        ３０乃至３３℃
噴霧空気圧          １．８バール
ポンプ率            ２ｇ／分
【００８０】
（ｉ）ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
（ii）ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液をコートする。
【００８１】
１．６  メトロニダゾールペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ未コート即時放出マトリックスペレット、Ｌ−３０Ｄ−５５コーティングペレットおよびＳ１００コーティングペレットで、３０％：３０％：４０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。
【００８２】
カプセルは全用量３７５ｍｇ／カプセルを達成するために、異なった３種のペレットで充填される。
【００８３】
３パルス
実施例５７
アモキシシリンペレット製剤および調製手順
５７．１  続くコーティングのためのペレット製剤
アモキシシリン三水和物マトリックスペレットの組成が、表４で提供される。
【００８４】
【表４】
2005523309.tif 000005
【００８５】
５７．２  アモキシシリンマトリックスペレットの調製手順
５７．２．１  低剪断混合機を使用してアモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を混合する。
５７．２．２  ヒドロキシプロピルメチルセルロースを結合剤液を連続混合しながら粉末混合物にゆっくり混合する。
５７．２．３  ＬＣＩベンチトップ造粒機を使って湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
５７．２．４  押出物を小型断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して球状化する。
５７．２．５  球状化ペレットを排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機で６０℃で乾燥する。
５７．２．６  ２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【００８６】
５７．３  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
５７．３．１  分散液製剤
アモキシシリンマトリックスに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表５で以下の通り提供される。
【００８７】
【表５】
2005523309.tif 000006
【００８８】
５７．４  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
５７．４．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
５７．４．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液は実験用混合機を用いて混合される。
５７．４．３  ＴＥＣ／滑石懸濁液はユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
５７．４．４  アモキシシリンマトリックスペレットに使用の前に１時間コーティング分散液を攪拌する。
【００８９】
５７．５  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液への調製
５７．５．１  分散液製剤
アモキシシリンマトリックスペレットに使用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成は、表６で以下の通り提供される。
【００９０】
【表６】
2005523309.tif 000007
【００９１】
５７．６  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製
パートＡ：
５７．６．１  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
５７．６．２  水酸化アンモニウム溶液を水滴状で攪拌しながら分散液に加える。
５７．６．３  部分的に中和された分散液は６０分攪拌される。
５７．６．４  クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら追加し、パートＢの追加の前に一晩攪拌する。
パートＢ
５７．６．５  滑石を水の必要量で分散する。
５７．６．６  オーバーヘッド実験用混合機を用いて分散液を攪拌する。
５７．６．７  パートＢは、次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【００９２】
５７．７水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティング工程の両方で使用された。
【００９３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径        １．０ｍｍ
材料仕込み          ３００ｇ
入口空気温度        ４０乃至４５℃
出口空気温度        ３０乃至３３℃
噴霧空気圧          １．８バール
ポンプ率            ２−６ｇ／分
【００９４】
５７．７．１  ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
５７．７．２  ペレットに３７％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【００９５】
５７．８  錠剤形成のためのアモキシリシン造粒（即時放出成分）の調製
【００９６】
【表７】
2005523309.tif 000008
【００９７】
５７．８．１  アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
５７．８．２  ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
５７．８．３  造粒物を排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
５７．８．４  ２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
【００９８】
５７．９  アモキシシリンペレットの錠剤形成
【００９９】
【表８】
2005523309.tif 000009
【０１００】
５７．９．１  アモキシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００，アモキシシリンペレットおよびコロイド系二酸化シリコンを１５分タンブルブレンダーで混合する。
５７．９．２  ブレンダーにステアリン酸マグネシウムを加え５分混合する。
５７．９．３  混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
５７．９．４  充填量は５００ｍｇ用量錠剤になるように調節されねばならない。
【０１０１】
３パルス
実施例５８
クラリスロマイシンペレット製剤と調製手順
５８．１  ペレット製剤
クラリスロマイシンマトリックスペレットの組成は、表９で提供した。
【０１０２】
【表９】
2005523309.tif 000010
【０１０３】
５８．２  クラリスロマイシンマトリックスペレットの調製手順
５８．２．１  クラリスロマイシン、ケイ酸化微晶質セルロースおよびラクトース一水和物をロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
５８．２．２  攪拌しながら精製水にポリオキシルを加えることで結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで続けて攪拌する。
５８．２．３  結合剤液を連続混合しながら粉末混合物に加える。
５８．２．４  粉末を結合剤液を加えた高剪断造粒機で造粒する。
５８．２．５  湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．２ｍｍであった。
５８．２．６  押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
５８．２．７  球状ペレットを５０℃で一晩乾燥する。
５８．２．８  １８乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
【０１０４】
５８．３  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液
５８．３．１  分散液製剤
クラリスロマイシンマトリックスペレットに使用された水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液の組成は、表１０で以下の通り提供される。
【０１０５】
【表１０】
2005523309.tif 000011
【０１０６】
５８．４  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
５８．４．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
５８．４．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を用いて均質化される。
５８．４．３  ４．２．２からの懸濁液をユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
５８．４．４  クラリスロマイシンマトリックスペレットの使用の前に約１時間コーティング分散液を攪拌する。
【０１０７】
５８．５  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
５８．５．１  分散液製剤
クラリスロマイシンマトリックスペレットに使用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成は、表１１で以下の通り提供される。
【０１０８】
【表１１】
2005523309.tif 000012
【０１０９】
５８．６  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
５８．６．１  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
５８．６．２  水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
５８．６．３  部分的に中和された分散液を６０分間攪拌させる。
５８．６．４  クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に加え、パートＢの追加の前に６０分攪拌する。
パートＢ：
５８．６．５  滑石を水の必要量で分散する。
５８．６．６  パワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて分散液を均質化する。
５８．６．７  パートＢが次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加える。
【０１１０】
５８．７  水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングのそれぞれでマトリックスペレットのコーティングのために使用された。
【０１１１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ２ｇ／分
【０１１２】
５８．７．１  ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
５８．７．２  ペレットに３７％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【０１１３】
４．カプセルは、未コートペレットＬ３０Ｄ−５５コートペレットおよびＳ１００コートペレットが重量百分率で３０％：３０％：４０％にそれぞれになり、２５０ｍｇ／カプセルを提供するように充填された。
【０１１４】
４パルス
実施例５９
１．メトロニダゾールマトリックスペレット製剤と調製手順
５９．１  ペレット製剤
メトロニダゾールマトリックスペレットの組成は、表１２で提供した。
【０１１５】
【表１２】
2005523309.tif 000013
【０１１６】
５９．２  メトロニダゾールマトリックスペレットの調製手順
５９．２．１  メトロニダゾールとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
５９．２．２  ２０％ポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
５９．２．３  ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
５９．２．４  押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
５９．２．５  球状ペレット５０℃で一晩乾燥する。
５９．２．６  １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０１１７】
５９．３  ユードラジッド(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
５９．３．１  分散液製剤
メトロニダゾールマトリックスペレットに使用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５の組成は、表１３で以下の通り提供される。
【０１１８】
【表１３】
2005523309.tif 000014
【０１１９】
５９．４  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
５９．４．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
５９．４．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を使用して均質化される。
５９．４．３  ＴＥＣ／滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液にゆっくり加える。
５９．４．４  メトロニダゾールマトリックスペレットに適用の前にコーティング分散液を１時間攪拌する。
【０１２０】
５９．５  ユードラジッド(登録商標)Ｓ１００コーティング分散液の調製
５９．５．１  分散液製剤
メトロニダゾールマトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成物は、表１４で以下の通り提供される。
【０１２１】
【表１４】
2005523309.tif 000015
【０１２２】
５９．６  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
５９．６．１  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
５９．６．２  水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
５９．６．３  部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
５９．６．４  クエン酸トリエチルを水滴状に攪拌しながら分散液に加える。パートＢの追加の前に約２時間攪拌する。
パートＢ：
５９．６．５  滑石を水の必要量で分散する。
５９．６．６  パワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて分散液を均質化する。
５９．６．７  パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１２３】
５９．７  水性コーティング分散液の使用に対するコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングのそれぞれで使用された。
【０１２４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み          ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．８バール
ポンプ率              ２ｇ／分
【０１２５】
５９．７．１  ペレットに１２％のコートティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
５９．７．２  ペレットに３０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
５９．７．３  ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
５９．８  メトロニダゾールペレットのカプセル形成
【０１２６】
ペレットは、それぞれ即時放出マトリックスペレット（未コート）、Ｌ３０−Ｄ５５コートペレット１２％重量増加、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット３０％重量増加、およびＳ１００コートペレット，２０％：３０％：２０％：３０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは４個のペレットで全用量３７５ｍｇ／カプセルを達成するように充填される。
【０１２７】
４パルス
実施例６０
アモキシシリンペレット製剤および調製手順
６０．１  ペレット製剤
アモキシシリン三水和物マトリックスの組成は、表１５で提供した。
【０１２８】
【表１５】
2005523309.tif 000016
【０１２９】
６０．２  アモキシシリンマトリックスペレットの調製手順
６０．２．１  アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を使って混合する。
６０．２．２  ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
６０．２．３  湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
６０．２．４  小型断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して押出物を球状化する。
６０．２．５  球状ペレットを６０℃で排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて乾燥する。
６０．２．６  ２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０１３０】
６０．３  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
６０．３．１  分散液製剤
アモキシシリンマトリックスペレットに使用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５の組成は、表１６で以下の通り提供される。
【０１３１】
【表１６】
2005523309.tif 000017
【０１３２】
６０．４  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
６０．４．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水で懸濁する。
６０．４．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液が実験用混合機を用いて混合される。
６０．４．３  ＴＥＣ／滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液にゆっくり加える。
６０．４．４  アモキシシリンマトリックスペレットに使用する前１時間コーティング分散液を攪拌する。
【０１３３】
６０．５  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
６０．６  分散液製剤
アモキシシリンマトリックスペレットに使用されるユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成は、表１７で以下の通り提供される。
【０１３４】
【表１７】
2005523309.tif 000018
【０１３５】
６０．７  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
６０．７．１  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
６０．７．２  水酸化アンモニウムを水滴状に攪拌しながら分散液に加える。
６０．７．３  部分的に中和された分散液を６０分間攪拌する。
６０．７．４  クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加え、パートＢの追加の前に一晩攪拌する。
パートＢ：
６０．７．５  滑石を水の必要量で分散する。
６０．７．６  オーバーヘッド実験用混合機を用いて攪拌する。
６０．７．７  パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１３６】
６０．８  アクアコートコーティング分散液の調製
６０．８．１  分散液製剤
アモキシシリンＬ３０Ｄ−５５コートペレットに使用される水性アクアコート分散液の組成が、表１８で以下の通り提供される。
【０１３７】
【表１８】
2005523309.tif 000019
【０１３８】
６０．８．１．１  ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ１５）溶液を連続攪拌しながら水に分散して製剤する。
６０．８．１．２  アクアコートとセバシン酸ジブチルを攪拌しながら分散液に加え、一晩連続攪拌する。
【０１３９】
６０．９  水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５およびユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングのそれぞれでのコーティングのために使用された。
【０１４０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．８バール
ポンプ率              ２−６ｇ／分
【０１４１】
６０．９．１  ２０％コーティング重量増加を達成するために、アモキシシリンマトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
６０．９．２  ２０％の重量増加を達成するために、も一つのバッチのアモキシシリンマトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。１０％のコーティング重量増加を達成するために、Ｌ３０Ｄ−５５ペレットをアクアコート分散液でコートする。
６０．９．３  ３７％のコーティング重量増加を達成するために、アモキシシリンマトリックスペレットＳ１００分散液でコートする。
【０１４２】
６０．１０  錠剤形成のためにアモキシシリン顆粒の製剤
【０１４３】
【表１９】
2005523309.tif 000020
【０１４４】
６０．１０．１  アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
６０．１０．２  ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
６０．１０．３  ２０乃至４０メッシュの造粒は、更なる加工のために収集される。
【０１４５】
６０．１１  アモキシシリンペレットの錠剤形成
【０１４６】
【表２０】
2005523309.tif 000021
【０１４７】
６０．１１．１  アモキシシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００，アモキシシリンペレットおよびコロイド系二酸化シリコンを１５分タンブルブレンダーで混合する。
６０．１１．２  ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
６０．１１．３  混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
６０．１１．４  ５００ｍｇ用量錠剤を達成するために充填量を調節しなければならない。
【０１４８】
４パルス
実施例６１
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
６１．１  ペレット製剤
クラリスロマイシンマトリックスペレットの組成は、表２１で提供した。
【０１４９】
【表２１】
2005523309.tif 000022
【０１５０】
６１．２  クラリスロマイシンマトリックスペレットの調製手順
６１．２．１  クラリスロマイシン、ケイ酸化微晶質セルロースおよびラクトース水和物をロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
６１．２．２  ポリオキシルを攪拌しながら精製水に加えて結合剤液を準備する。これが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを徐々に加え、溶液ができあがるまで攪拌を続ける。
６１．２．３  結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
６１．２．４  粉末を結合剤液と共に高剪断造粒機で造粒する。
６１．２．５  湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。
６１．２．６  押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
６１．２．７  球状ペレットを５０℃で一晩乾燥する。
６１．２．８  １８乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０１５１】
６１．３  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
６１．３．１  分散液製剤
クラリスロマシンマトリックスペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表２２で以下の通り提供される。
【０１５２】
【表２２】
2005523309.tif 000023
【０１５３】
６１．４  ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
６１．４．１  クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水で懸濁する。
６１．４．２  ＴＥＣ／滑石懸濁液はパワージェン７００高剪断混合機を用いて均質化される。
６１．４．３  ４．２．２からの懸濁液を攪拌しながらユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５にゆっくり加える。
６１．４．４  クラリスロマイシンマトリックスペレットへの適用前にコーティング分散液を１時間攪拌する。
【０１５４】
６１．５  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
６１．５．１  分散液製剤
クラリスロマイシンマトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成が、表２３で以下の通り提供される。
【０１５５】
【表２３】
2005523309.tif 000024
【０１５６】
６１．６  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
６１．６．１  ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
６１．６．２  水酸化アンモニウム溶液を水滴状に攪拌しながら分散液に加える。
６１．６．３  部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
６１．４．４  クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に加え、パートＢの追加の前に６０分攪拌する。
パートＢ：
６１．６．５  滑石を水の必要量で分散する。
６１．６．６  分散液をパワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて均質化する。
６１．６．７  パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
【０１５７】
６１．７  水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングそれぞれでコーティングのために使用された。
【０１５８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ２ｇ／分
【０１５９】
６１．７．１      ペレットに１２％コーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
６１．７．２  ペレットに３０％コーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
６１．７．３  ペレットに３７％コーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
【０１６０】
６１．８  クラリスロマイシンペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出マトリックスペレット（未コート）、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット１２％重量増加、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット３０％重量増加、およびＳ１００コートペレットで、２０％：３０％：２０％：３０％の比率で、サイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは４個の異なるペレットで全用量２５０ｍｇ／カプセルを達成するように充填される。
【０１６１】
４パルス
実施例６２
レボフロキサシンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
レボフロキサシンペレットの組成は、表１に提供した。
【０１６２】
【表１】
2005523309.tif 000025
【０１６３】
レボフロキサシンペレットのための調製手順
・レボフロキサシン、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・精製水を連続混合の下でゆっくり粉末混合物に加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＨＰ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・球状ペレットを５０℃で水分率＜３％になるまで乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０１６４】
レボフロキシサン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
【０１６５】
分散液製剤
レボフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表２で以下の通り提供される。
【０１６６】
【表２】
2005523309.tif 000026
【０１６７】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液のための調製手順
クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水で懸濁する。
ＴＥＣ／滑石懸濁液は、次いでパワージェン７００高剪断混合機を用いて均質化される。
ＴＥＣ／滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液にゆっくり加える。
コーティング分散液をレボフロキサシンペレットへの適用前に１時間攪拌する。
【０１６８】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１６９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．８バール
ポンプ率              ２ｇ／分
【０１７０】
・ペレットに１２％コーティング量増加を与えるようにレボフロキサシンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコートする。
【０１７１】
レボフロキサシン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散剤製剤
レボフロキサシンペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表３で以下の通り提供される。
【０１７２】
【表３】
2005523309.tif 000027
【０１７３】
オパドリクリア水溶液のための調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合の下でゆっくり水に加える。
【０１７４】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートレボフロキサシンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０１７５】
【表４】
2005523309.tif 000028
【０１７６】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムを攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ粉末を前記分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０１７７】
オパドリおよびＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、オパドリ液フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０１７８】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０１７９】
・ペレットに３％コーティング量増加を与えるように、レボフロキサシンペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０１８０】
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でのコーティングのために使用された。
【０１８１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０１８２】
・ペレットに３０％コーティング量増加を与えるように、オパドリコートレボフロキサシンペレットを、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
【０１８３】
レボフロキシサン結腸放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング／分散液の調製
分散液製剤
レボフロキサシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成は、表５で下記の通り提供される。
【０１８４】
【表５】
2005523309.tif 000029
【０１８５】
ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
・ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
・水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
・部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
・クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートＢの追加の前に約２時間攪拌する。
パートＢ：
・滑石を水の必要量で分散する。
・分散液をパワージェンと７００Ｄ高剪断混合機を用いて均質化する。
・パートＢは次いでパートＡのポリマー分散液に軽く攪拌しながらゆっくり加えられる。
【０１８６】
水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０１８７】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．８バール
ポンプ率              ２ｇ／分
【０１８８】
・ペレットに２０％コーティング量増加を与えるように、ペレットをＳ１００分散液でコーティングする。
【０１８９】
レボフロキサシンペレットのカプセル形成
ペレットはそれぞれ即時放出ペレット（未コート）、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コートペレット１２％重量増加、ＡＰＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦユードラジットＦＳ３０Ｄコーティングペレット３０％重量増加、ユードラジットＳ１００コートペレットで、２５％：２５％：２５％：２５％の比率でハードゼラチンカプセルに充填される。
【０１９０】
カプセルは４個の異なるペレットで全用量２５０ｍｇ／カプセルを達成するように充填される。
【０１９１】
レボフロキサシンペレットの錠剤形成
レボフロキシサン錠剤組成
【０１９２】
【表６】
2005523309.tif 000030
【０１９３】
レボフロキサシン錠剤のための調製手順
・ステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分をタンブルブレンダーを用いて１０分一緒に混合する。
・ステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、追加の３分混合する。
・用量２５０ｍｇを達成するために混合物を回転錠剤プレスで混合する。
【０１９４】
４パルス
実施例６２
メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は、表１で提供した。
【０１９５】
【表１】
2005523309.tif 000031
【０１９６】
メトロニダゾールペレットの調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーで球状化する。
・水分率＜３％になるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１０乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０１９７】
メトロニダゾールと腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表２で以下の通り提供される。
【０１９８】
【表２】
2005523309.tif 000032
【０１９９】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水で懸濁する。
【０２００】
ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を用いて均質化される。
ＴＥＣ／滑石懸濁液をユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
コーティング分散液をメトロニダゾールペレットの適用前１時間攪拌する。
【０２０１】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０２０２】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．８バール
ポンプ率              ２ｇ／分
【０２０３】
・ペレットに１２％コート量増加を加えるように、メトロニダゾールペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコートする。
【０２０４】
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング溶液の製剤
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表３で以下の通り提供される。
【０２０５】
【表３】
2005523309.tif 000033
【０２０６】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合しながら水にゆっくり加える。
【０２０７】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコーティングメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０２０８】
【表４】
2005523309.tif 000034
【０２０９】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを精製水で攪拌しながら分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムをクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ粉末を前記の分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ  ＡＳ／ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０２１０】
オパドリとＡＱＯＡＴ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
【０２１１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０３℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２１２】
・ペレットに３％コーティング量増加を加えるように、メトロニダゾールペレットをオパドリコーティング溶液でコートする。
【０２１３】
下記のコーティングパラメータが、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０２１４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２１５】
・ペレットに３０％にコーティング量増加を与えるように、オパドリコートメトロニダゾールペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０２１６】
メトロニダゾール結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成は、表５で以下の通り提供される。
【０２１７】
【表５】
2005523309.tif 000035
【０２１８】
ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
・ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を攪拌しながら脱イオン水で分散する。
・水酸化アンモニウム液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
・部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
・クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートＢの追加の前に約２時間攪拌する。
パートＢ：
・滑石を水の必要量で分散する。
・分散液をパワージェンと７００Ｄ高剪断混合機を用いて均質化する。
・パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えわれる。
【０２１９】
水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０２２０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４０乃至４５℃
出口空気温度          ３０乃至３３℃
噴霧空気圧            １．８バール
ポンプ率              ２ｇ／分
【０２２１】
・ペレットに２０％コーティング量増加を与えるように、ペレットをＳ１００分散液でコーティングする。
【０２２２】
メトロニダゾールペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出（未コーティング）、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コートペレット１２％重量増加、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦ３０Ｄコートペレット３０％重量増加およびユードラジットＳ１００コートペレットで２０％：３０％：２０％：３０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。
【０２２３】
カプセルは４個の異なるペレットで全用量３７５ｍｇ／カプセルを達成するように充填される。
【０２２４】
メトロニダゾールペレットの錠剤形成
メトロニダゾール錠剤の処方
【０２２５】
【表６】
2005523309.tif 000036
【０２２６】
メトロニダゾール錠剤の調製手順
・ステアリン酸マグネシウムを除くすべの成分を一緒にタンブルブレンダーを用いて１０分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、追加の３分混合する。
・用量３７５ｍｇを達成するために、混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
【０２２７】
４パルス
実施例６２
ドキシサイクリンハイクレートペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットの組成は表１で準備した。
【０２２８】
【表１】
2005523309.tif 000037
【０２２９】
ドキシサイクリンハイクレートペレットの調製手順
・ドキシサイクリンハイクレート、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
【０２３０】
ドキシサイクリンハイクレート腸溶放出ペレットおよび調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２で以下の通り提供される。
【０２３１】
【表２】
2005523309.tif 000038
【０２３２】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃に加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０２３３】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０２３４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０２３５】
ペレットに２０％重量増加を与えるように、ドキシサイクリンハイクレートペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０２３６】
ドキシサイクリンハイクレート遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散剤製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表３で下記の通り提供される。
【０２３７】
【表３】
2005523309.tif 000039
【０２３８】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合しながら水にゆっくり加える。
【０２３９】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤
オパドリコートドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０２４０】
【表４】
2005523309.tif 000040
【０２４１】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０２４２】
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
【０２４３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２４４】
・ペレットに３％コーティング量を加えるように、ドキシサイクリンハイクレートペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０２４５】
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０２４６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０２４７】
・ペレットに２０％コーティング量を加えるように、オパドリコートドキシサイクリンハイクレートペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
【０２４８】
ドキシサイクリンハイクレート結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で下記の通り提供される。
【０２４９】
【表４】
2005523309.tif 000041
【０２５０】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・分散液をホモジナイザーを使用して均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０２５１】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０２５２】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０２５３】
ペレットに３０％コーティング量増加を与えるに、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコーティングする。
【０２５４】
ドキシサイクリンハイクレートペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出ペレット（未コート）、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄコートペレット２０％増量、ユードラジットＦＳ３０ＤユードラジットＬ３０Ｄ−５５コートペレット２０％増量、およびユードラジットＦＳ３０Ｄコートペレットで２５％：２５％：２５％：２５％の比率でハードゼラチンカプセルに充填される。
【０２５５】
カプセルは全容量１００ｍｇ／カプセルまたは２００ｍｇ／カプセルを達成するように４個の異なるペレットで充填される。
【０２５６】
４パルス
実施例６２
クラリスロマイシンペレットの製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表１で提供した。
【０２５７】
【表１】
2005523309.tif 000042
【０２５８】
クラリスロマイシンの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで続けて攪拌する。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・粉末を結合剤液と一緒に高剪断造粒機で造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率＞３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０２５９】
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２で以下の通り提供される。
【０２６０】
【表２】
2005523309.tif 000043
【０２６１】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０２６２】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０２６３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０２６４】
ペレットに２０％コーティング量増加をもたらすように、クラリスロマイシンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０２６５】
クラリスロマイシン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表３で以下の通り提供される。
【０２６６】
【表３】
2005523309.tif 000044
【０２６７】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０２６８】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
【０２６９】
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０２７０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０２７１】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるようにクラリスロマイシンペレットをＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングする。
【０２７２】
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で下記の通り提供される。
【０２７３】
【表４】
2005523309.tif 000045
【０２７４】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０２７５】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０２７６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０２７７】
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０２７８】
クラリスロマイシンペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出マトリックスペレット（未コート）、Ｌ３０−Ｄ５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄコートペレット２０％重量増加、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコートペレット３０−３５％重量増加およびユードラジットＦＳ３０Ｄコートペレットで２５％：２５％：２５％：２５％の比率でハードゼラチンカプセルに充填される。
【０２７９】
カプセルは全用量２５０ｍｇ／カプセルを達成するように、４個の異なるペレットで充填される。
【０２８０】
クラリスロマイシンペレットの錠剤形成
クラリスロマイシン錠剤処方
【０２８１】
【表５】
2005523309.tif 000046
【０２８２】
クラリスロマイシン錠剤のための調製手順
・コートペレットとステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を造粒機を用いて１０分一緒に混合する。
・混合物を精製水で造粒する。
・１６番メッシュふるいを通して造粒物をふるいわける。
・流動床乾燥機でふるいわけ顆粒を水分率が３％以下になるまで５０−６０℃で乾燥する。
・乾燥顆粒コートペレットをタンブルブレンダーに加え、１０分混合する。
・混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、追加３分で混合する。
・用量５００ｍｇを達成するように混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
【０２８３】
４パルス
実施例６２
シプロフロキサシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
シプロフロキサシンペレットの組成は、表１で提供した。
【０２８４】
【表１】
2005523309.tif 000047
【０２８５】
シプロフロキサシンペレットのための調製手順
・シプロフロキサシン、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
【０２８６】
シプロフロキサシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
【０２８７】
シプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２で以下の通り準備される。
【０２８８】
【表２】
2005523309.tif 000048
【０２８９】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０２９０】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０２９１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０２９２】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、シプロフロキサシンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
【０２９３】
シプロフロキシサン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
シプロフロキシサンペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表３で以下の通り提供される。
【０２９４】
【表３】
2005523309.tif 000049
【０２９５】
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
【０２９６】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
分散液製剤
オパドリコートシプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０２９７】
【表４】
2005523309.tif 000050
【０２９８】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
【０２９９】
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
【０３００】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３５０ｇ
入口空気温度          ６０℃
出口空気温度          ４０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０３０１】
・ペレットに３％コート重量増加を与えるように、シプロフロキサシンペレットをオパドリコーティング液でコートする。
【０３０２】
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０３０３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ５０℃
出口空気温度          ３０℃
噴霧空気圧            １．６バール
【０３０４】
・ペレットに２０％コート量を与えるように、オパドリコートシプロフロキサシンペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
【０３０５】
シプロフロキサシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
シプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０３０６】
【表４】
2005523309.tif 000051
【０３０７】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０３０８】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０３０９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０３１０】
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０３１１】
シプロフロキサシンペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出ペレット（未コート）、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄコートペレット２０％増量、ユードラジットＦＳ３０ＤユードラジットＬ３０Ｄ−５５コートペレット２０％増量、およびユードラジットＦＳ３０Ｄコートペレットで２５％：２５％：２５％：２５％の比率でハードゼラチンカプセルに充填される。
【０３１２】
カプセルは全容量２５０ｍｇ／カプセルを達成するように４個の異なるペレットで充填される。
【０３１３】
シプロフロキサシンペレットの錠剤形成
シプロフロキサシン錠剤処方
【０３１４】
【表６】
2005523309.tif 000052
【０３１５】
シプロフロキサシン錠剤のための調製手順
・ステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分を一緒に１０分タンブルブレンダを用いて混合する。
・ステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、追加の３分混合する。
・用量５００ｍｇまたは７５０ｍｇを達成するために、回転錠剤プレスで混合物を圧縮する。
【０３１６】
４パルス
実施例６２
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表１に提供した。
【０３１７】
【表１】
2005523309.tif 000053
【０３１８】
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアドセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０３１９】
アモキシシリン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２で以下の通り提供される。
【０３２０】
【表２】
2005523309.tif 000054
【０３２１】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３２２】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０３２３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３２４】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０３２５】
アモキサシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表３で以下の通り提供される。
【０３２６】
【表３】
2005523309.tif 000055
【０３２７】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３２８】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０３２９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３３０】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるようにして、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
【０３３１】
アモキシシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０３３２】
【表４】
2005523309.tif 000056
【０３３３】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０３３４】
ユードラジット水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０３３５】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０３３６】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０３３７】
ペレットに３０％コーティング量増加を与えるようにユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０３３８】
アモキシシリン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリン造粒の製剤
【０３３９】
【表５】
2005523309.tif 000057
【０３４０】
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排気温度が４０℃に到達するまで６０℃で流動床乾燥機を用いて形成造粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの形成造粒は、更なる加工のために収集された。
【０３４１】
アモキシシリンペレットの錠剤形成
【０３４２】
【表６】
2005523309.tif 000058
【０３４３】
・アモキシシリン造粒、アビセルＰＨ−２００，アモキシシリンコートペレットおよびコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで１５分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・充填量は５００ｍｇ用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
【０３４４】
アモキシシリン錠剤のカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出ペレット（未コート），Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄコートペレット２０％コーティング量増加、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコートペレット３０％重量増加、ユードラジットＦＳ３０Ｄコートペレットで、３０％：３０％：２０％：２０％の比率でハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは、全用量２５０ｍｇ／カプセルを達成するように４個の異なるペレットで充填される。
【０３４５】
本発明は、一つの抗生物質産物が提供され、その産物が一日二回投与の抗生物質を上回る改良を提供し、また一日一回投与の抗生物質を超える改良を提供するという点においてとりわけ有利である。
【０３４６】
本発明の数多くの修正と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って、冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
【０３４７】
４パルス
実施例６３
セフロキシムアキセチルペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
セフロキシムアキセチルペレットの組成は表１で提供した。
【０３４８】
【表１】
2005523309.tif 000059
【０３４９】
セフロキシムアキセチルペレットの調製手順
・ポリオキシルを攪拌しながら精製水に加えて結合剤液を製剤する。これを混合した後で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が達成されるまで攪拌を続ける。
・セフロキシムアキセチル、ラクトース水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・他の結合剤液と共に高剪断造粒機粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・球状ペレットを水分率＞３％になるまで５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０３５０】
セフロキシムアキセチル腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２で以下の通り提供される。
【０３５１】
【表２】
2005523309.tif 000060
【０３５２】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３５３】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０３５４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３５５】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でセフロキシムアキセチルペレットをコートする。
【０３５６】
セフロキシムアキセチル遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表３で以下の通り提供される。
【０３５７】
【表３】
2005523309.tif 000061
【０３５８】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ  水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳに加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまでまた少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３５９】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０３６０】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３６１】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコーティング分散液でセフロキシムアキセチルペレットをコートする。
【０３６２】
セフロキシムアキセチル結腸放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０３６３】
【表４】
2005523309.tif 000062
【０３６４】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０３６５】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０３６６】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０３６７】
ペレットに３０％コート量増加を与えようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
【０３６８】
セフロキシムアキセチルのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出ペレット（未コート）、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄコートペレット２０％増量、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコートペレット３０−３５％重量増加、およびユードラジットＦＳ３０Ｄコートペレットでの２５％：２５％：２５％：２５％の比率でハードゼラチンカプセルに充填される。
【０３６９】
カプセルは全用量２５０ｍｇ／カプセルを達成するために、４個の異なるペレットで充填される。
【０３７０】
セフロキシムアキセチルペレットの錠剤形成
セフロキシムアキセチル錠剤処方
【０３７１】
【表５】
2005523309.tif 000063
【０３７２】
セフロキシムアキセチル錠剤の調製手順
・コートペレットとステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を造粒機を用いて一緒に１０分混合する。
・混合物を精製水で造粒する。
・造粒物を１６番メッシュふるいを通してふるいわける。
・水分率が３％以下になるまでふるいわけ造粒を流動床乾燥機で５０−６０℃乾燥する。
・乾燥顆粒コーティングペレットをタンブルブレンダーに加え、１０分混合する。
・混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、追加の３分混合する。
・用量５００ｍｇを達成するように混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
【０３７３】
本発明は、一つの抗生物質産物が提供され、その産物が一日二回投与の抗生物質を上回る改良を提供し、また一日一回投与の抗生物質を超える改良を提供するという点においてとりわけ有利である。
【０３７４】
本発明の数多くの修正と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
【０３７５】
４パルス
実施例６４
セフポドキシムプロキセチルペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
セフポドキシムプロキセチルペレットの組成は表１で提供した。
【０３７６】
【表１】
2005523309.tif 000064
【０３７７】
セフポドキシムプロキセチルペレットの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで続けて攪拌する。
・セフポドキシムプロキセチル、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率＞３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
【０３７８】
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０３７９】
セフポドキシムプロキセチル腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフポドキシムプロキセチルペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成が、表２で以下の通り提供される。
【０３８０】
【表２】
2005523309.tif 000065
【０３８１】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３８２】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０３８３】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３８４】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でセフポドキシムプロキセチルペレットをコートする。
【０３８５】
セフポドキシムプロキセチル遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
セフポドキシムプロキセチルペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表３で以下の通り提供される。
【０３８６】
【表３】
2005523309.tif 000066
【０３８７】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０３８８】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０３８９】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０３９０】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でセフポドキシムプロキセチルペレットをコートする。
【０３９１】
セフポドキシムプロキセチル結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフポドキシムプロキセチルペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０３９２】
【表４】
2005523309.tif 000067
【０３９３】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０３９４】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０３９５】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０３９６】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０３９７】
セフポドキシムプロキセチルペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出ペレット（未コート）、ユードラジットＬ３０−Ｄ５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄコートペレット２０％重量増加、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコートペレット３０−３５％重量増加およびユードラジットＦＳ３０Ｄコートペレットで２５％：２５％：２５％：２５％の比率でハードゼラチンカプセルに充填される。
【０３９８】
カプセルは全用量２００ｍｇ／カプセルを達成するように、４個の異なるペレットで充填される。
【０３９９】
セフポドキシムプロキセチルペレットの錠剤形成
セフポドキシムプロキセチル錠剤処方
【０４００】
【表５】
2005523309.tif 000068
【０４０１】
セフポドキシムプロキセチル錠剤の調製手順
・コートペレットとステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を造粒機を用いて１０分混合する。
・混合物を精製水で造粒する。
・１６番メッシュふるいを通して造粒物をふるいわける。
・水分率が３％以下になるまでふるいわけ造粒を流動床乾燥機で５０−６０℃で乾燥する。
・乾燥顆粒コートペレットをタンブルブレンダーに加え、１０分混合する。
・混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、追加３分で混合する。
・４００ｍｇの用量を達成するように混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
【０４０２】
本発明は、一つの抗生物質産物が提供され、その産物が一日二回投与の抗生物質を上回る改良を提供し、また一日一回投与の抗生物質を越える改良を提供するという点においてとりわけ有利である。
【０４０３】
本発明の数多くの修飾と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
【０４０４】
４パルス
実施例６５
ジクロキサシリンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
ジクロキサシリン三水和物ペレットの組成は表１に提供した。
【０４０５】
【表１】
2005523309.tif 000069
【０４０６】
ジクロキサシリンペレットの調製手順
・ジクロキサシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断造粒機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排気温度が４０℃に達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で球状ペレットを乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
【０４０７】
ジクロキサシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２で以下の通り準備される。
【０４０８】
【表２】
2005523309.tif 000070
【０４０９】
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０４１０】
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０ＤＡ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
【０４１１】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４５℃
出口空気温度          ３２乃至３５℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０４１２】
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でジクロキサシリンペレットをコートする。
【０４１３】
ジクロキサシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＳＨ水性コーティング分散液の組成は、表３で以下の通り提供される。
【０４１４】
【表３】
2005523309.tif 000071
【０４１５】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
【０４１６】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
【０４１７】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．０ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ４８℃
出口空気温度          ２７℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ３−４ｇ／分
【０４１８】
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でジクロキサシリンペレットをコートする。
【０４１９】
ジクロキサシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
【０４２０】
【表４】
2005523309.tif 000072
【０４２１】
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
【０４２２】
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
【０４２３】
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
【０４２４】
コーティング設備    STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径          １．２ｍｍ
材料仕込み            ３００ｇ
入口空気温度          ３８℃
出口空気温度          ２２℃
噴霧空気圧            １．６バール
ポンプ率              ６ｇ／分
【０４２５】
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
【０４２６】
ジクロキサシリンペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出ペレット（未コート）、Ｌ３０−Ｄ５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄコートペレット２０％重量増加、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦコートペレット３０％重量増加およびユードラジットＦＳ３０Ｄコートペレットで２５％：２５％：２５％：２５％の比率でハードゼラチンカプセルに充填される。
【０４２７】
カプセルは全用量２５０ｍｇ／カプセルを達成するように、４個の異なるペレットで充填される。
【０４２８】
ジクロキサシリンの錠剤
錠剤形成のためのジクロキサシリン造粒の製剤
【０４２９】
【表５】
2005523309.tif 000073
【０４３０】
・ジクロキサシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断造粒機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排気温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で球状ペレットを乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの造粒が更なる加工のために収集された。
【０４３１】
ジクロキサシリンペレットの錠剤形成
【０４３２】
【表６】
2005523309.tif 000074
【０４３３】
・ジクロキサシリン造粒、アドセルＰＨ−２００，ジクロキサシリンコートペレットおよびコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで１５分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・充填量は５００ｍｇ用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
【０４３４】
本発明は、一つの抗生物質産物が提供され、その産物が一日二回投与の抗生物質を上回る改良を提供し、また一日一回投与の抗生物質を越える改良を提供するという点においてとりわけ有利である。
【０４３５】
本発明の数多くの修飾と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
【国際調査報告】
2005523309.tif 000075
2005523309.tif 000076