(57)【要約】式（Ｉ）で表される置換ベンゾイミダゾール化合物が開示されるが、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸaは本願明細書中に定義されている。本発明の化合物はItkキナーゼを阻害するので、炎症、免疫障害及びアレルギー性障害を伴う疾病や病理学的症状を治療するのに有用である。また、これらの化合物の製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物も開示されている。【化１】2005536533.tif 000150
2005536533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、あるいはそれらの製薬学的に許容される塩、エステル、酸、異性体又は互変異性体。
【化１】
2005536533.tif 000146
（式中、
Ｒ1は水素又はアルキルを表し；
Ｒ2はアリール及びヘテロアリールから選択され、それぞれのＲ2は１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、炭素数１〜１０の分岐又は分岐していないアルキル鎖で、１個又はそれより多くのＲbで任意に置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3は、-(CH2)n-L-R6で表される基であり、式中Ｌは結合、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-から選択され、ｍは０、１又は２を表し、前記の基は１個又はそれより多くのＲbで任意に置換されていてもよく、
前記式中、Ｒ6は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールC0-5アルキル、アリールオキシC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、シクロアルキルC0-5アルキル、ヘテロシクリルC0-5アルキル及びアミノから選択され、前記アミノはアシル、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルC0-5アルキル、アリールC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル又はヘテロシクリルC0-5アルキルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく、
ｎは１〜１０で；
Ｒ4は以下から選択される基を表し、
【化２】
2005536533.tif 000147
式中、Ｒ4は式（Ｉ）に示した５又は６位に共有結合し、ｔ及びｚはそれぞれ独立して０、１又は２から選択され；
Ｒ5は、アリールC0-5アルキル、アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、シクロアルキルC0-5アルキル及びヘテロシクリルC0-5アルキルから選択され、それぞれのＲ5は１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒ7は水素、アルケニル又はアルキルを表し；あるいは、
Ｒ5とＲ7はこれらに結合している窒素原子と一緒になって、
４〜７員からなる単環式基、又は
８〜１４員からなる２環式基を形成し、
単環式又は２環式基はそれぞれ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに任意で含んでもよく、各環は芳香環又は非芳香環であり、単環式又は２環式基はそれぞれ、１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒa、Ｒb又はＲcはそれぞれ独立して水素、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニルによって任意にモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選択され、前記Ｒa、Ｒb又はＲcはいずれも可能な箇所で任意にハロゲン化されていてもよく；
Ｒdは式（Ｉ）に示した４、５、６又は７位に共有結合し、水素、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択され；
Ｘa及びＸbは酸素又は硫黄を表す。）
【請求項２】
Ｒ1が水素で、
Ｒ2が、フェニル、ナフチル、ならびにチエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択されるヘテロアリールより選ばれ、それぞれのＲ2は１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ3が、炭素数１〜１０の分岐又は分岐していないアルキル鎖で、１個又はそれより多くのＲbで任意に置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3が、-(CH2)n-L-R6で表される基であり、式中Ｌは結合、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-から選択され、ｍは０、１又は２を表し、前記の基は１個又はそれより多くのＲbで任意に置換されていてもよく、
前記式中、Ｒ6が独立して水素、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル、ヘテロシクリルC0-5アルキル及びアミノから選択され、前記アミノはC1-5アシル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル又はヘテロシクリルC0-5アルキルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく、このパラグラフに記載のヘテロアリールはそれぞれ、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラニルから選択され、このパラグラフに記載のヘテロシクリルはそれぞれ、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒ4が以下から選択される基を表し、
【化３】
2005536533.tif 000148
Ｒ5がフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル及びヘテロシクリルC0-5アルキルから選択され、前記ヘテロアリールはチエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラニルから選択され、前記ヘテロシクリルはアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され、それぞれのＲ5は１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒa、Ｒb又はＲcがそれぞれ独立して水素、C1-5アルキル、C1-5アシル又はC1-5アルコキシカルボニルによって任意にモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-5アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選択され、前記Ｒa、Ｒb又はＲcはいずれも可能な箇所で任意にハロゲン化されていてもよく；
Ｒdが水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロゲンから選択され；
Ｒ7が水素、C3-10アルケニル又はC1-5アルキルを表し；
Ｘaが酸素を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、フェニル、ナフチル、ならびにチエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノキサリニル及びベンゾチエニルから選択されるヘテロアリールより選ばれ、それぞれのＲ2は１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ6が、独立してヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-5アルキル、ヘテロシクリルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選択され、前記アミノはC1-5アシル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールC0-5アルキル又はヘテロアリールC0-5アルキルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく、
このパラグラフに記載のヘテロアリールはそれぞれ、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリルから選択され、それぞれＲbで任意に置換されていてもよく、
ｎが１〜６で；
Ｒ5がフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル及びヘテロシクリルC0-5アルキルから選択され、このパラグラフ中の前記ヘテロアリールはチエニル、フラニル、イミダゾリル及びピリジニルから選択され、前記ヘテロシクリルはアジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され、それぞれのＲ5は１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒ7が水素、プロペニル又はC1-3アルキルを表し；
Ｒdが水素及びC1-3アルキルから選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、フェニル、ならびにチエニル、フラニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリールより選ばれ、それぞれのＲ2は１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ3が、
-(CH2)n-C(O)-R6、又は
-(CH2)n-R6で表される基であり、
式中、Ｒ6は、独立してヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、モルホリニルC0-5アルキル、ピペラジニルC0-5アルキル、イミダゾリルC0-5アルキル、ピロリジニルC0-5アルキル、ピロリジノニルC0-5アルキル、チエニルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選択され、前記アミノはC1-5アルキル又はC1-5アルコキシカルボニルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく；
Ｒ5がフェニル、フラニル、ベンジル、フェネチル、C1-3アルキル及びC3-7シクロアルキルC0-5アルキルから選択され、それぞれが１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒa、Ｒb又はＲcがそれぞれ独立して、C1-5アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、ならびにC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルによって任意にモノもしくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記Ｒa、Ｒb又はＲcはいずれも可能な箇所で任意にハロゲン化されていてもよく；
Ｒ7がC1-3アルキルを表し；
Ｒdが水素及びメチルから選択される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル及びピリジニルから選択され、それぞれが１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ5が、メチル、ＣＦ3、シクロペンチル、フェニル及びシクロヘキシルから選択され、それぞれが１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒdが水素を表し、
ｎが２〜５である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、フェニル、チエン−２−イル、イソキサゾル−５−イル及びピリジン−３−イルから選択され、それぞれが１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ4が以下から選択される基を表し、
【化４】
2005536533.tif 000149
Ｒ6が、独立してヒドロキシ、メチル、エチル、C1-3アルコキシ、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピロリジノニル、チエニルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選択され、前記アミノがC1-5アルキル又はC1-5アルコキシカルボニルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく；
Ｒa、Ｒb又はＲcがそれぞれ独立して、C1-3アルコキシ、ならびにC1-3アルキル、カルボキサミド、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルによって任意にモノもしくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）に示した５位にＲ4が共有結合している、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）に示した６位にＲ4が共有結合している、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
製薬学的に有効量の請求項１記載の化合物と、製薬学的に許容される担体及び／又は補助薬とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の１種又はそれより多くの化合物の、免疫疾患治療用の医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１１】
請求項１記載の１種又はそれより多くの化合物の、炎症性疾患治療用の医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１２】
請求項１記載の１種又はそれより多くの化合物の、アレルギー性疾患治療用の医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１３】
慢性の炎症、癌、接触性皮膚炎、乾癬、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン‐バレー症候群、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、対宿主性移植片病、紅斑性狼瘡、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、結膜炎、皮膚炎及びアレルギー性鼻炎から選択される疾病の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１記載の１種又はそれより多くの化合物の使用。
【請求項１４】
ワクチンと一緒に使用する医薬組成物を製造するための、請求項１記載の１種又はそれより多くの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の置換ベンゾイミダゾール化合物に関する。
【化１】
2005536533.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸaは本願明細書中、後で定義する。）本発明の化合物は、ItKキナーゼを阻害するため、炎症、免疫障害及びアレルギー性障害を伴う疾病や病理学的症状の治療に有用である。また、本発明は、この化合物の製造方法と該化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細胞外シグナルに応答して、活性、増殖及び分化などの細胞応答へと導くシグナル伝達の仲介において、タンパク質キナーゼは重大な役割を果たす。ターゲットのタンパク質における特定の残基をリン酸化することによって、タンパク質キナーゼはそのシグナルを伝達する。チロシン残基を特定してリン酸化するタンパク質キナーゼは、タンパク質チロシンキナーゼと呼ばれる。タンパク質チロシンキナーゼは、大まかに２つのグループ、即ち、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体などの受容体（S. Iwashita and M. Kobayashi, 1992, Cellular Signalling, 4, 123-132頁）と、サイトソル非受容体型（C. Chan et al., 1994, Ann. Rev. Immunol., 12, 555-592頁）とに分類することができる。
Ｔ細胞特定キナーゼ（Tsk）とも呼ばれ、主にＴ−リンパ球（ＥＭＴ）で発現するインターロイキン−２−誘導性Ｔ細胞キナーゼ（Itk）は、Txk、Tec、Btk及びBmxも含むタンパク質チロシンキナーゼのTecファミリーの一員である。Tecファミリーの各々は、プレックストリン相同性領域（ＰＨ）、プロリンリッチなTec相同性領域（ＴＨ）、ならびにＮ−末端からＣ−末端までにそれぞれ位置するSrc相同性SH3、SH2及びSH1キナーゼ領域が存在することを特徴とする（S. Gibson et al., 1993, Blood, 82,1561-1572頁; J. D. Siliciano et al., 1992, Proc. Nat. Acad. Sci., 89, 11194-11198頁; N. Yamada et al., 1993 Biochem.and Biophys Res. Comm., 192, 231-240頁）。
ItkはＴ細胞、肥満細胞及びナチュラルキラー細胞で発現する。Itkは、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）の刺激でＴ細胞中で活性化されたり、高親和性IgEレセプターの活性化により肥満細胞で活性化される。Ｔ細胞におけるレセプターの刺激によって、src型チロシンキナーゼファミリーの１つであるLckが、Itkのキナーゼドメイン活性化ループにおけるY511をリン酸化する（S. D. Heyeck et al., 1997, J. Biol. Chem, 272, 25401-25408頁）。活性化したItkはZap-70とともにPLC-γのリン酸化と活性化に必要である（S. C. Bunnell et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 2219-2230頁）。PLC-γは触媒の働きをし、イノシトール１，４，５−３燐酸及びジアシルグリセロールを形成するが、これは、それぞれカルシウムの動員とPKCの活性化へと導かれる。これらの事象によって、多数の下流経路を活性化させ、最終的には脱顆粒（肥満細胞）やサイトカイン遺伝子発現（Ｔ細胞）をひきおこす（Y. Kawakami et al., 1999, J. Leukocyte Biol., 65, 286-290頁）。
【０００３】
Ｔ細胞の活性化におけるItkの役割は、Itkノックアウトマウスで確認されてきた。ItkノックアウトマウスからとったCD4+Ｔ細胞は、リンパ球混合培養法においても、又は、Con Aもしくはanti-CD3刺激によっても、増殖反応が漸減する（X. C. Liao and D.R. Littman, 1995, Immunity, 3, 757-769頁）。また、ItkノックアウトマウスのＴ細胞は、ＴＣＲ刺激ではほとんどIL-2を産生せず、その結果、これらの細胞の増殖は減退する。また別の研究では、Itkが不足したCD4+Ｔ細胞では、ＴＣＲの刺激で、IL-4、IL-5及びIL-13をはじめとするサイトカインのレベルが誘発条件をプライミングしても減少した（D.J. Fowell, 1999, Immunity, 11, 399-409頁）。
PLC-γ活性化及びカルシウム動員におけるItkの役割も上記のノックダウンマウスのＴ細胞で確認されたが、これらのマウスはIP3の産生がひどく損なわれ、ＴＣＲ刺激による細胞外からのカルシウム流入もなかった（K. Liu et al., 1998, J. Exp. Med. 187, 1721-1727頁）。上記に挙げた研究により、Ｔ細胞及び肥満細胞の活性化におけるItkの重要な役割が立証される。このため、Itkの阻害薬があれば、これらの細胞の不適切な活性化に仲介される疾病において治療上の恩恵をもたらすことになろう。
【０００４】
Ｔ細胞が免疫応答の調整において重要な役目を果たしていることは十分に証明されてきた（Powrie and Coffman, 1993, Immunology Today, 14, 270-274頁）。実際のところ、Ｔ細胞の活性化が、免疫障害の最初のきっかけになることがしばしばある。ＴＣＲの活性化に続き、Ｔ細胞の活性化に必要なカルシウムが流入する。Ｔ細胞は活性化すると、IL-2、4、5、9、10及び13を含むサイトカインを産生し、Ｔ細胞は増殖、分化及びエフェクター機能へと導かれる。IL-2の阻害剤を用いた臨床研究から、Ｔ細胞の活性化及び増殖を干渉することにより、生体内での免疫応答が効果的に抑制されることがわかった（Waldmann, 1993, Immunology Today, 14, 264-270頁）。したがって、Ｔリンパ球の活性化とその後に続くサイトカインの産生を阻害する薬剤は、こうした免疫抑制を必要とする患者の免疫応答を選択的に抑制するのに治療学的にみて有効である。
肥満細胞は、炎症を推進するメディエーター及びサイトカインを放出することにより喘息やアレルギー性疾患において重大な役割を演じている。IgEの高親和性レセプターであるFcεRIが抗原を仲介として凝集すると、肥満細胞が活性化される（D.B. Corry et al., 1999, Nature, 402, B18-23頁）。これが引き金となって、一連のシグナルが伝達され、その結果、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエン及びサイトカインを含むメディエーターが放出される（J.R. Gordon et al., 1990, Immunology Today, 11, 458-464頁）。これらのメディエーターは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解及び炎症を増大させる原因となるため、喘息やアレルギー性疾患の病因及び症状において主要な役割を演じている。
Itkノックアウトマウスを用いたデータが最近発表され、Itkの機能が存在しないと記憶Ｔ細胞の数が増産されることが示唆されている（A.T. Miller et al., 2002 The Journal of Immunology, 168, 2163-2172頁）。予防接種の方法を改善するための方策の１つは、産生される記憶Ｔ細胞の数を増やすことである（S.M. Kaech et al., Nature Reviews Immunology, 2, 251-262頁）。 
本願明細書中に引用したすべての文献は、引用によりそのすべてを援用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明の目的は式（Ｉ）で表される化合物を提供することである。
【化２】
2005536533.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸaは本願明細書中、後で定義する。）
本発明の別の目的は、ItkキナーゼをはじめとするTecキナーゼファミリーを阻害する方法、及び治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に投与することによって、このようなキナーゼ活性に関連した疾病又は症状を治療する方法を提供することである。
さらに別の本発明の目的は、医薬組成物を提供することと、本願明細書で後述する式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の総括的な最も広い範囲の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物、あるいはそれらの製薬学的に許容される塩、エステル、酸、異性体又は互変異性体が提供される。
【化３】
2005536533.tif 000005
Ｒ1は水素又はアルキルを表し；
Ｒ2はアリール及びヘテロアリールから選択され、それぞれのＲ2は１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、炭素数１〜１０の分岐又は分岐していないアルキル鎖で、１個又はそれより多くのＲbで任意に置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3は、-(CH2)n-L-R6で表される基であり、式中Ｌは結合、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-から選択され、ｍは０、１又は２を表し、該基は１個又はそれより多くのＲbで任意に置換されていてもよく、
前記式中、Ｒ6は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールC0-5アルキル、アリールオキシC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、シクロアルキルC0-5アルキル、ヘテロシクリルC0-5アルキル及びアミノから選択され、該アミノはアシル、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルC0-5アルキル、アリールC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル又はヘテロシクリルC0-5アルキルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく、
ｎは１〜１０で；
Ｒ4は以下から選択される基を表し、
【化４】
2005536533.tif 000006
【０００７】
式中、Ｒ4は式（Ｉ）に示した５又は６位に共有結合し、ｔ及びｚはそれぞれ独立して０、１又は２から選択され；
Ｒ5は、アリールC0-5アルキル、アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル、シクロアルキルC0-5アルキル及びヘテロシクリルC0-5アルキルから選択され、それぞれのＲ5は１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒ7は水素、アルケニル又はアルキルを表し；あるいは、
Ｒ5とＲ7はこれらに結合している窒素原子と一緒になって、
４〜７員からなる単環式基、又は
８〜１４員からなる２環式基を形成し、
単環式又は２環式基はそれぞれ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに任意で含んでもよく、また、各環は芳香環又は非芳香環であり、単環式又は２環式基はそれぞれ、１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒa、Ｒb又はＲcはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、ア、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル及びアルキル、アシル又はアルコキシカルボニルによって任意にモノもしくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、上記のＲa、Ｒb又はＲcはいずれも可能な箇所で任意にハロゲン化されていてもよく；
Ｒdは式（Ｉ）に示した４、５、６又は７位に共有結合し、水素、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択され；
Ｘa及びＸbは酸素又は硫黄を表す。
【０００８】
別の実施形態では、すぐ上に記載の式（Ｉ）で表される化合物が提供されるが、式中、
Ｒ1は水素で、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、ならびにチエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択されるヘテロアリールより選ばれ、それぞれのＲ2は１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、炭素数１〜１０の分岐又は分岐していないアルキル鎖で、１個又はそれより多くのＲbで任意に置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3は、-(CH2)n-L-R6で表される基であり、式中Ｌは結合、-O-C(O)-、-C(O)-及び-S(O)m-から選択され、ｍは０、１又は２を表し、該基は１個又はそれより多くのＲbで任意に置換されていてもよく、
前記式中、Ｒ6は独立して水素、ヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-5アルキル、C3-7シクロアルキルC0-5アルキル、ヘテロシクリルC0-5アルキル及びアミノから選択され、該アミノはC1-5アシル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールC0-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル又はヘテロシクリルC0-5アルキルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく、このパラグラフに記載のヘテロアリールはそれぞれ、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラニルから選択され、このパラグラフに記載のヘテロシクリルはそれぞれ、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され；
Ｒ4は以下から選択される基を表し、
【化５】
2005536533.tif 000007
【０００９】
Ｒ5はフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル（ヘテロアリールはチエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラニルから選択される）、C3-7シクロアルキルC0-5アルキルならびにヘテロシクリルC0-5アルキル(ヘテロシクリルはアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサラニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される）から選択され、それぞれのＲ5は１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒa、Ｒb又はＲcはそれぞれ独立して水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ、C1-5スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-5アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル及びC1-5アルキル、C1-5アシル又はC1-5アルコキシカルボニルによって任意にモノもしくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、上記のＲa、Ｒb又はＲcはいずれも可能な箇所で任意にハロゲン化されていてもよく；
Ｒdは水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロゲンから選択され；
Ｒ7は水素、C3-10アルケニル又はC1-5アルキルを表し；
Ｘaは酸素を表す。
【００１０】
さらに別の実施形態では、すぐ上に記載の式（Ｉ）で表される化合物が提供されるが、式中、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、ならびにチエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノキサリニル及びベンゾチエニルから選択されるヘテロアリールより選ばれ、それぞれのＲ2は１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ6は、独立してヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールC0-5アルキル、ヘテロシクリルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選択され、該アミノはC1-5アシル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールC0-5アルキル又はヘテロアリールC0-5アルキルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく、このパラグラフに記載のヘテロアリールはそれぞれ、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリルから選択され、それぞれがＲbで任意に置換されていてもよく、
ｎは１〜６で；
Ｒ5はフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、C1-5アルキル、ヘテロアリールC0-5アルキル（このパラグラフのヘテロアリールはチエニル、フラニル、イミダゾリル及びピリジニルから選択される）、C3-7シクロアルキルC0-5アルキルならびにヘテロシクリルC0-5アルキル(ヘテロシクリルはアジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される）から選択され、それぞれのＲ5は１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒ7は水素、プロペニル又はC1-3アルキルを表し；
Ｒdは水素及びC1-3アルキルから選択される。
【００１１】
またさらに別の実施形態では、すぐ上に記載の式（Ｉ）で表される化合物が提供されるが、式中、
Ｒ2は、フェニルならびにチエニル、フラニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピリジニルから選択されるヘテロアリールより選ばれ、それぞれのＲ2は１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は、
-(CH2)n-C(O)-R6、又は
-(CH2)n-R6で表される基であり、
式中、Ｒ6は、独立してヒドロキシ、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、モルホリニルC0-5アルキル、ピペラジニルC0-5アルキル、イミダゾリルC0-5アルキル、ピロリジニルC0-5アルキル、ピロリジノニルC0-5アルキル、チエニルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選択され、該アミノはC1-5アルキル又はC1-5アルコキシカルボニルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく；
Ｒ5はフェニル、フラニル、ベンジル、フェネチル、C1-3アルキル及びC3-7シクロアルキルC0-5アルキルから選択され、それぞれが１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒa、Ｒb又はＲcはそれぞれ独立して、C1-5アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-5アルコキシ、ならびにC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルによって任意にモノもしくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、上記のＲa、Ｒb又はＲcはいずれも可能な箇所で任意にハロゲン化されていてもよく；
Ｒ7はC1-3アルキルを表し；
Ｒdは水素及びメチルから選択される。
【００１２】
またさらに別の実施形態では、すぐ上に記載の式（Ｉ）で表される化合物が提供されるが、式中、
Ｒ2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル及びピリジニルから選択され、それぞれが１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ5は、メチル、ＣＦ3、シクロペンチル、フェニル及びシクロヘキシルから選択され、それぞれが１個又はそれより多くのＲcで任意に置換されていてもよく；
Ｒdは水素を表し、
ｎが２〜５である。
【００１３】
また別の実施形態では、すぐ上に記載の式（Ｉ）で表される化合物が提供されるが、式中、
Ｒ2は、フェニル、チエン−２−イル、イソキサゾル−５−イル及びピリジン−３−イルから選択され、それぞれが１個又はそれより多くのＲaで任意に置換されていてもよく；
Ｒ4は以下から選択され、
【化６】
2005536533.tif 000008
Ｒ6は、独立してヒドロキシ、メチル、エチル、C1-3アルコキシ、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピロリジノニル、チエニルC0-5アルキル、C3-7シクロアルキル及びアミノから選択され、該アミノはC1-5アルキル又はC1-5アルコキシカルボニルで任意にモノもしくはジ置換されていてもよく；
Ｒa、Ｒb又はＲcはそれぞれ独立してC1-3アルコキシならびにC1-3アルキル、カルボキサミド、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルによって任意にモノもしくはジ置換されていてもよいアミノから選択される。
上記実施形態の中には、式（Ｉ）に示した５位にＲ4が共有結合する式（Ｉ）で表される化合物が提供されるもの、又は、Ｒ4が式（Ｉ）に示した６位に共有結合する化合物が提供される実施形態もある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
別の実施形態では、概括的な反応式や実施例にしたがって作製することができる、以下に示す本発明の代表的な化合物、
【化７】
2005536533.tif 000009
【００１５】
【化８】
2005536533.tif 000010
【００１６】
【化９】
2005536533.tif 000011
【００１７】
【化１０】
2005536533.tif 000012
【００１８】
【化１１】
2005536533.tif 000013
【００１９】
【化１２】
2005536533.tif 000014
【００２０】
【化１３】
2005536533.tif 000015
【００２１】
【化１４】
2005536533.tif 000016
【００２２】
【化１５】
2005536533.tif 000017
【００２３】
【化１６】
2005536533.tif 000018
【００２４】
【化１７】
2005536533.tif 000019
【００２５】
【化１８】
2005536533.tif 000020
【００２６】
【化１９】
2005536533.tif 000021
【００２７】
【化２０】
2005536533.tif 000022
【００２８】
【化２１】
2005536533.tif 000023
【００２９】
【化２２】
2005536533.tif 000024
【００３０】
【化２３】
2005536533.tif 000025
【００３１】
【化２４】
2005536533.tif 000026
【００３２】
【化２５】
2005536533.tif 000027
【００３３】
【化２６】
2005536533.tif 000028
【００３４】
【化２７】
2005536533.tif 000029
【００３５】
【化２８】
2005536533.tif 000030
【００３６】
【化２９】
2005536533.tif 000031
【００３７】
【化３０】
2005536533.tif 000032
【００３８】
【化３１】
2005536533.tif 000033
【００３９】
【化３２】
2005536533.tif 000034
【００４０】
【化３３】
2005536533.tif 000035
【００４１】
【化３４】
2005536533.tif 000036
【００４２】
【化３５】
2005536533.tif 000037
【００４３】
【化３６】
2005536533.tif 000038
【００４４】
【化３７】
2005536533.tif 000039
【００４５】
【化３８】
2005536533.tif 000040
【００４６】
【化３９】
2005536533.tif 000041
【００４７】
【化４０】
2005536533.tif 000042
【００４８】
【化４１】
2005536533.tif 000043
【００４９】
【化４２】
2005536533.tif 000044
【００５０】
【化４３】
2005536533.tif 000045
【００５１】
【化４４】
2005536533.tif 000046
【００５２】
【化４５】
2005536533.tif 000047
【００５３】
【化４６】
2005536533.tif 000048
【００５４】
【化４７】
2005536533.tif 000049
【００５５】
【化４８】
2005536533.tif 000050
【００５６】
【化４９】
2005536533.tif 000051
【００５７】
【化５０】
2005536533.tif 000052
【００５８】
【化５１】
2005536533.tif 000053
【００５９】
【化５２】
2005536533.tif 000054
【００６０】
【化５３】
2005536533.tif 000055
【００６１】
【化５４】
2005536533.tif 000056
【００６２】
【化５５】
2005536533.tif 000057
【００６３】
【化５６】
2005536533.tif 000058
【００６４】
【化５７】
2005536533.tif 000059
【００６５】
【化５８】
2005536533.tif 000060
【００６６】
【化５９】
2005536533.tif 000061
【００６７】
【化６０】
2005536533.tif 000062
【００６８】
【化６１】
2005536533.tif 000063
【００６９】
【化６２】
2005536533.tif 000064
【００７０】
【化６３】
2005536533.tif 000065
【００７１】
【化６４】
2005536533.tif 000066
【００７２】
【化６５】
2005536533.tif 000067
【００７３】
【化６６】
2005536533.tif 000068
【００７４】
【化６７】
2005536533.tif 000069
【００７５】
【化６８】
2005536533.tif 000070
【００７６】
【化６９】
2005536533.tif 000071
【００７７】
【化７０】
2005536533.tif 000072
【００７８】
【化７１】
2005536533.tif 000073
【００７９】
【化７２】
2005536533.tif 000074
【００８０】
【化７３】
2005536533.tif 000075
【００８１】
【化７４】
2005536533.tif 000076
【００８２】
【化７５】
2005536533.tif 000077
【００８３】
【化７６】
2005536533.tif 000078
【００８４】
【化７７】
2005536533.tif 000079
【００８５】
【化７８】
2005536533.tif 000080
【００８６】
【化７９】
2005536533.tif 000081
【００８７】
【化８０】
2005536533.tif 000082
【００８８】
【化８１】
2005536533.tif 000083
【００８９】
【化８２】
2005536533.tif 000084
【００９０】
【化８３】
2005536533.tif 000085
【００９１】
【化８４】
2005536533.tif 000086
【００９２】
【化８５】
2005536533.tif 000087
【００９３】
【化８６】
2005536533.tif 000088
【００９４】
【化８７】
2005536533.tif 000089
【００９５】
【化８８】
2005536533.tif 000090
【００９６】
【化８９】
2005536533.tif 000091
【００９７】
【化９０】
2005536533.tif 000092
【００９８】
【化９１】
2005536533.tif 000093
【００９９】
【化９２】
2005536533.tif 000094
【０１００】
【化９３】
2005536533.tif 000095
【０１０１】
【化９４】
2005536533.tif 000096
【０１０２】
【化９５】
2005536533.tif 000097
【０１０３】
【化９６】
2005536533.tif 000098
【０１０４】
【化９７】
2005536533.tif 000099
【０１０５】
【化９８】
2005536533.tif 000100
【０１０６】
【化９９】
2005536533.tif 000101
【０１０７】
【化１００】
2005536533.tif 000102
【０１０８】
【化１０１】
2005536533.tif 000103
【０１０９】
【化１０２】
2005536533.tif 000104
【０１１０】
【化１０３】
2005536533.tif 000105
【０１１１】
【化１０４】
2005536533.tif 000106
【０１１２】
【化１０５】
2005536533.tif 000107
【０１１３】
【化１０６】
2005536533.tif 000108
【０１１４】
【化１０７】
2005536533.tif 000109
【０１１５】
【化１０８】
2005536533.tif 000110
【０１１６】
【化１０９】
2005536533.tif 000111
【０１１７】
【化１１０】
2005536533.tif 000112
【０１１８】
【化１１１】
2005536533.tif 000113
【０１１９】
【化１１２】
2005536533.tif 000114
【０１２０】
【化１１３】
2005536533.tif 000115
【０１２１】
【化１１４】
2005536533.tif 000116
【０１２２】
又はこれらの化合物の製薬学的に許容される誘導体を提供する。
また別の実施形態では、概括的な反応式や実施例にしたがって作製することができる、以下に示す本発明の代表的な化合物、
【０１２３】
【化１１５】
2005536533.tif 000117
【０１２４】
【化１１６】
2005536533.tif 000118
【０１２５】
【化１１７】
2005536533.tif 000119
【０１２６】
【化１１８】
2005536533.tif 000120
【０１２７】
【化１１９】
2005536533.tif 000121
【０１２８】
【化１２０】
2005536533.tif 000122
【０１２９】
【化１２１】
2005536533.tif 000123
【０１３０】
【化１２２】
2005536533.tif 000124
【０１３１】
【化１２３】
2005536533.tif 000125
【０１３２】
【化１２４】
2005536533.tif 000126
【０１３３】
【化１２５】
2005536533.tif 000127
【０１３４】
【化１２６】
2005536533.tif 000128
【０１３５】
又はこれらの化合物の製薬学的に許容される誘導体を提供する。
別の実施形態では、概括的な反応式や実施例にしたがって作製することができる、以下に示す本発明の代表的な化合物、
【０１３６】
【化１２７】
2005536533.tif 000129
【０１３７】
【化１２８】
2005536533.tif 000130
【０１３８】
【化１２９】
2005536533.tif 000131
【０１３９】
【化１３０】
2005536533.tif 000132
【０１４０】
【化１３１】
2005536533.tif 000133
【０１４１】
又はこれらの化合物の製薬学的に許容される誘導体を提供する。
上記に開示した実施形態のいずれも、アジドとも定義されるＲa、Ｒb又はＲcを有していてもよい。このような化合物は光ラベル化プローブとして有用であり、例えば、４−アジド−フェニル部位を有する。
本願出願明細書中、上記に開示したすべての化合物において、万一、命名法がその構造と一致しない場合は、該当の化合物はその構造によって定義すると解釈される。
抗Tecキナーゼ活性を有する医薬組成物としての使用に向けられた上記化合物が、本発明においてとりわけ重要である。
また、本発明は、Tecキナーゼが仲介する疾病や症状の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、本願明細書記載の化合物に関する。
【０１４２】
さらに、本発明は、本願明細書記載の１種又はそれより多くの化合物、あるいはその化合物の製薬学的に許容される誘導体を有効成分として含有する医薬製剤であって、任意で従来の賦形剤及び／又は担体と組み合わせた医薬製剤に関する。
本発明には、ラセミ化合物やラセミ混合物、単独鏡像異性体、ジアステレオ混合物及びそれぞれのジアステレオ異性体として生起しうる１個以上の不斉炭素原子を含む上記のいずれの化合物の使用も含まれる。これらの化合物のそうしたすべての異性体も本発明に含まれることは明らかである。各不斉炭素原子はＲもしくはＳ配置、又はそれらの配置を組み合わせた状態であってもよい。
式（Ｉ）で表される化合物の中には、１種より多い互変体の形で存在することができるものもある。これらすべての互変体を用いた方法が本発明には含まれる。
本願明細書中に使用されるすべての用語は、特に提示のないがきりその分野で知られた通常の意味として解釈される。
【０１４３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルを含む他のすべての基については、特に指定のない限り、炭素数が１〜１０で、構造的に可能な箇所では分岐又は分岐していない状態で、任意で部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいと解釈される。ｎが整数値１、２、３などとなる「Ｃ0-nアルキル」については、「Ｃ0」の定義の際は単結合となると解釈し、ｎが１以上の際にアルキルになると解釈する。さらに具体的な定義を以下に示す。
ＢＯＣ又はｔ‐ＢＯＣは、ターシャリー‐ブトキシカルボニルである。
ｔ‐Ｂｕは、ターシャリー‐ブチルである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
ＥｔＯＨ及びＭｅＯＨはそれぞれエタノールとメタノールである。
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
ＴＢＴＵは、O-(1H-ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートである。
ＦＭＯＣは、９−フルオレニルメトキシカルボニルである。
【０１４４】
本願明細書で使用される「アロイル」という用語は、「ベンゾイル」又は「ナフトイル」を意味すると解釈される。
「炭素環」という用語は、炭素原子を３〜１２個含む脂肪族炭化水素基を意味すると解釈される。炭素環には炭素原子を３〜１０個含む炭化水素環が含まれる。これらの炭素環は芳香環系又は非芳香環系のいずれであってもよく、任意に又は全体にハロゲン化されていてもよい。非芳香環系は、単不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロブタニル及びシクロブチルなどのシクロアルキルという特定の用語が同義で用いられる。
【０１４５】
「複素環」という用語は、安定した非芳香族系の４〜８員（好ましくは５もしくは６員）の単環式又は非芳香族系の８〜１１員の２環式複素環基を指し、これらは飽和、不飽和のいずれであってもよい。各複素環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上、好ましくは１〜４個のへテロ原子からなる。複素環は環のいずれの原子に結合していてもよく、この結果、安定した構造を作り出す。特に指定のないかぎり、複素環としては、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族系の５〜８員の単環式又は８〜１１員の２環式の環で、窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を１〜４個含む環を意味すると解釈される。特に指定のないかぎり、このヘテロアリールとしては、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
本願明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、炭素以外のＯ、Ｎ、Ｓ及びＰなどの原子を意味すると解釈する。
シクロアルキル基内のすべてのアルキル基又は炭素鎖において、１個又はそれより多くの炭素原子が任意でヘテロ原子、即ち、Ｏ、Ｓ又はＮに置換されていてもよいが、Ｎが置き換えられなければＮＨであると解釈され、また、分岐又は分岐していない炭素鎖のなかで、ヘテロ原子は、末端の炭素原子と置換されてもよいし、中間の炭素原子と置換されてもよいと解釈される。
メチレン炭素のような炭素原子でオキソなどの基による置換がおこると、例えばアルコキシカルボニル、アシル及びアミドなどの定義となる。あるいは、環上での置換がおきると、例えば、メチレン基-CH2-がカルボニル>C=Oに置き換えられる。
【０１４７】
本願明細書で用いられる「アリール」という用語は、本明細書で定義した芳香族系炭素環又はヘテロアリールを意味すると解釈される。特に指定のないかぎり、それぞれのアリール又はヘテロアリールは、部分的に又は全体的にハロゲン化した誘導体も含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはテトラヒドロナフチルなどの水素化誘導体を含んでもよい。それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい。本願明細書に記載のアリール及びヘテロアリール化合物の部分的又は全体的にハロゲン化されたこの他の誘導体については、この分野における当業者には明らかであろう。
アリールオキシ又はヘテロアリールアミンなどといった上記の環状部位を有する類似化合物を示す用語は、上記に定義したアリール、ヘテロアリール、複素環がそれぞれの官能基に結合している意味を有すると解釈される。
本願明細書で用いられている「窒素」及び「硫黄」という用語は、窒素や硫黄を酸化させたいずれの状態も含み、塩基性窒素が４級化した形態も含む。例えば、-S-C1-6アルキルのようなアルキルチオ基については、特に指定されない限り、-S(O)-C1-6アルキル及び−S(O)2-C1-6アルキルを含むと解釈される。
【０１４８】
本願明細書で用いられる「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると解釈される。「部分的又は全体的にハロゲン化される」「１個又はそれより多くのハロゲン原子によって置換されている」という定義は、例えば、１個又はそれより多くの炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。限定されない例として挙げるならば、-CH2CHF2や-CF3等のようなハロゲン化アルキルがあろう。
本発明の化合物は、「化学的に安定している」と考えられるものに限定され、これは、この分野の当業者には明らかであろう。例えば、「ダングリング原子価」又は「カルボアニオン」を有するような化合物は、本願明細書に開示する進歩性のある方法が意図する化合物ではない。
「患者」という用語は、温血哺乳動物を指し、好ましくはヒトを指す。
【０１４９】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される誘導体を含む。「製薬学的に許容される誘導体」とは、患者に投与した際に、本発明に有用な化合物あるいは薬理学的に有効な代謝産物又はその薬理学的に有効な残基を（直接的もしくは間接的に）提供することができる、製薬学的に許容される塩もしくはエステル、又は他のいかなる化合物をも指している。薬理学的に有効な代謝産物とは、酵素的又は化学的に代謝されることが可能な本発明のいずれの化合物も意味すると解釈される。例えば、式（Ｉ）で表されるヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物が含まれる。
製薬学的に許容される塩には、製薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。これ以外の蓚酸などの酸はそれ自体が製薬学的に許容されてはいないが、化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に用いることができる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩及びＮ−（C1-C4アルカリ）4+の塩が挙げられる。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲に含まれる。プロドラッグには、平易な化学変換によって改質され本発明の化合物を生成する化合物が含まれる。平易な化学変換とは、加水分解、酸化及び還元が含まれる。具体的に言うと、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグが本願明細書の前記に開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理作用を付与できるものである。
【０１５０】
（治療的使用の方法）
本発明の化合物は、Tecキナーゼファミリーの活性、とりわけItk活性の効果的な阻害剤である。そのため、本発明の実施形態の１つでは、本発明の化合物を用いた免疫障害の治療方法が提供される。別の実施形態では、本発明の化合物を用いた炎症性障害の治療方法が提供される。また、別の実施形態では、本発明の化合物を用いたアレルギー性障害の治療方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物を用いたワクチン用の記憶細胞の産生を増強させる方法が提供される。またさらに別の実施形態では、本発明の化合物を用いた細胞増殖障害の治療方法が提示される。
理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物はItkを効果的に阻害することによってＴ細胞や肥満細胞の活性化を調整する。Ｔ細胞の活性化を阻害することは、免疫機能を選択的に抑制するのに治療的見地から効果的である。したがって、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器や骨髄移植拒絶及び他のＴ細胞が仲介となる免疫応答に関わる疾患をはじめとする様々な免疫障害を予防及び治療するための手段として、Itkの阻害は注目すべき手段となる。とりわけ、本発明の化合物は、急性又は慢性の炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン‐バレー症候群、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、癌、対宿主性移植片病（及び臓器もしくは骨髄移植拒絶を示す他の状態）、ならびに紅斑性狼瘡の予防又は治療に用いることができる。
【０１５１】
また、本発明の化合物は、Itkの他にもTxk、Tec、Btk及びBmxを含むTecファミリーキナーゼの効果的な阻害剤でもあるため、これらのTecファミリーキナーゼの１種又はそれより多くの活性に関わる疾病の治療に効果的であろう。
肥満細胞の活性化及び脱顆粒の阻害剤は、アレルギー性及び炎症を推進させるメディエーター及びサイトカインの放出を阻止する。そのため、Itkの阻害剤は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、結膜炎、皮膚炎及びアレルギー性鼻炎をはじめとする炎症性及びアレルギー性障害の治療に潜在的有用性がある。Ｔ細胞又は肥満細胞が仲介する免疫応答に関連する他の疾患については、この分野の当業者であれば明らかであり、それらの疾患も本発明の化合物及び組成物で治療することができる。
Itk及び他のTecファミリーキナーゼの阻害剤は、免疫性、炎症性、増殖性及びアレルギー性疾患を治療するための別の療法と組み合わせると潜在的な有用性がある。すべてを包括するものではないが、たとえば、ステロイド、ロイコトリエン拮抗薬、抗ヒスタミン薬、サイクロスポリン又はラパマイシンとの同時投与が挙げられる。
【０１５２】
予防接種の方法を改善する１つの方策として、産生される記憶Ｔ細胞の数を増やすことが挙げられる。背景技術の項で述べたように、Itkを欠損しているマウスでは記憶細胞の産生される数が増える。このため、記憶Ｔ細胞の産生個数を増やす改善されたワクチン処方に本発明の化合物を使用することが本発明の範囲に入る。
治療的な使用のために、本発明の化合物は従来のいずれのやり方でも従来のいずれの投薬形態でも投与できる。投与の経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、点滴、舌下、経皮、経口、局所又は吸入法など、これらに限られないが挙げることができる。推奨される投与法は経口投与及び静脈投与である。
【０１５３】
本発明の化合物は単独で投与してもよいし、あるいは、阻害剤の安定性を高め、特定の実施形態においては本発明の化合物を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、抑制作用を高め、アジュバント療法をもたらす等の、他の有効成分をはじめとする補助剤と一緒に投与してもよい。こうした併用療法によって従来の治療学におけるそれぞれの投与量を少なくすることができ、それによってこれらの薬剤を単剤療法として使用した場合にこうむる可能性のある毒性や副作用を回避でき有利である。本発明の化合物は、従来の療法又は他の補助薬と物理的に結合させて単独の医薬組成物としてもよい。その場合、単一の投与形態で一緒に投与できることが有利である。実施形態の中には、そのような化合物の組み合わせを含む医薬組成物が、化学式（Ｉ）で表される化合物又はその組み合わせを、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約２０％（重量／重量）含有するものがある。本発明の化合物の最適な割合の百分率（重量／重量）はばらつきがあってもよく、この分野の当業者の範囲内である。あるいは、化合物を別々に（連続的又は同時に）投与することもできる。別々に投与することによって、投与の型においては柔軟性が増す。
上述のとおり、本発明の化合物の投与形態には、この分野の当業者に公知の製薬学的に許容される担体や補助薬が含まれる。これらの担体や補助薬としては、たとえば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、緩衝物質、水、塩又は電解質、及びセルロース系物質が挙げられる。推奨される投与形態としては、錠剤、カプセル、カプセル型錠剤、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン（乳濁液）、トローチ剤、シロップ剤、元に戻せる散剤、顆粒剤、座薬及び経皮貼付剤が挙げられる。これらの投与形態の作製方法は公知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５版、Lea and Febiger（1990年）参照）。投与量のレベルや基準値についてはこの分野ではきちんと認識されており、この分野の当業者であれば特定の患者に適した有効な方法や技法から選択することができる。投与量レベルが、７０ｋｇの患者の場合、１回の投与で約１〜1000mgの範囲である実施形態もある。１日１回の投与で十分な場合もあるが、１日あたり５回までは投与することができる。経口投与の場合、１日あたり2000mgまでの量が必要であろう。当業者には理解できるが、特定の要因に応じて投与量の増減をする必要があろう。例えば、患者の通常の健康状態、患者の疾患の重篤度及び経過又はその処置、ならびに治療にあたる医師の判断などといった要因に応じて特定の投与量と治療体制が決まる。
【０１５４】
（生物活性）
（Tecファミリーキナーゼ定量法）
Itk、Txk、Tec、Btk及びBmxは、ＧＳＴ−融合タンパクとして精製される。ユーロピウムのキレートで標識した抗ホスホチロシン抗体を用いて、ランダムポリマー、poly Glu4:Tyr1 (PGTYR)へのホスファートの移動を検出する「DELFIA（Dissociation Enhanced Lanthanide Fluoroimmunoassay）」を用いて、キナーゼ活性を測定する。スクリーニングをZymark Allegroロボットシステム上で実行し、試薬と緩衝剤と定量用サンプルとを分散及び洗浄し、プレートを読み取る。キナーゼの定量は、キナーゼアッセイバッファー（50mMのHEPES、pH値7.0、25mMのMgCl2、5mMのMnCl2、50mMのKCl、100μMのNa3VO4、0.2%BSA、0.01%CHAPS、200μMのTCEP）で行う。最初に濃度１mg/mLでDMSOに溶解させた試験試料を、用量反応（１０投与量を最終濃度3μg/mLで始め、１〜３倍に段階希釈）のために９６穴ポリプロピレンマイクロタイタープレート内でアッセイバッファーを用いて事前に希釈しておく。キナーゼバッファー中にはＡＴＰ（各キナーゼアッセイにおけるＡＴＰ終末濃度はその見かけＡＴＰ  Ｋmと同じ）と3.6μg/μLのＰＧＴＹＲ−ビオチン（ＣＩＳバイオインターナショナル社製）とを含む基質混合物を、１ウェルにつき５０μLの量で、ニュートラアビジンを塗布した９６穴白色プレート（PIERCE）に加え、その後、１ウェルにつき試験試料溶液を25μLと希釈した酵素を25μL（終末濃度は１〜７nM）加えた。バックグラウンドウェルは25μLの酵素ではなくバッファーで培養する。アッセイプレートを室温で３０分間培養する。培養後、アッセイプレートを250μLのDELFIAウォッシュバッファーで３回洗浄する。DELFIAアッセイバッファー内の希釈された１ｎＭのユーロピウムで標識した抗ホスホチロシン（Eu3+-PT66、Wallac CR04-100）の100μLのアリコートを各ウェルに加えて、室温で３０分間培養する。培養終了後、プレートを250μLのウォッシュバッファーで４回洗浄し、100μLのDELFIAエンハンスメント・ソリューション（Wallac）を各ウェルに加える。１５分以上たってから、時間分解蛍光測定法で測定待ち時間250μｓ後に測定する（360nmで励起、620nmで発光）。
本発明で推奨する化合物は、１マイクロモル以下の活性を有する。
【０１５５】
本発明をさらに十分に理解するために以下の実施例を説明する。これらの実施例は本発明の推奨実施形態を例示する目的であり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。
以下の実施例は例示であり、この分野の当業者が認識しているように、余計な実験をすることなく、個々の化合物について特定の試薬又は条件を必要に応じて修正することができる。以下の反応式で用いられる出発原料は、市販のものから入手するか、又は、市販の原料から当業者によって簡単に調製されるもののいずれかである。
【０１５６】
（概括的な合成方法）
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法も提供する。特に指定のないかぎり、すべての反応式において、以下の式中のＲ置換基は、本願明細書で前述の本発明の式ＩにおけるＲ置換基の定義を有する。本発明の化合物の製造で用いられる中間体は、市販のものから入手するか、又は、当業者にとっては公知の方法で容易に調製される。
式（Ｉ）中、Ｒ4が５位にあり、かつ-N(R7)C(O)R5で、Ｘaが酸素、Ｒ1が水素の化合物は反応式Ｉに示す方法で調製することができる。
【０１５７】
反応式Ｉ
【化１３２】
2005536533.tif 000134
【０１５８】
反応式Ｉに示すように、（II）の４−ハロ−３−ニトロアニリン、好ましくは４−フルオロ−３−ニトロアニリンをピリジンなどの好適な塩基の存在下でR3C(O)Clと反応させ、（III）のアミドを生成させる。この中間体をさらにトリエチルアミンなどの塩基の存在下でR3NH2と反応させ、（IV）を生成させる。この分野では既知の方法、例えば、パラジウム−炭素のような触媒の存在下で水素又は炭酸アンモニウムなどの水素源による処理でニトロ基を還元し、（Ｖ）を得る。エタノールなどの好適な溶媒中で（Ｖ）を臭化シアンと反応させ、ベンゾイミダゾール（VI）を得る。ピリジンなどの好適な塩基の存在下で（VI）をR2C(O)Clと反応させ、所望の化学式（Ｉ）で表される化合物を得る。
化学式（Ｉ）でＲ7がアルキルである化合物を所望の場合は、ナトリウムビストリメチルシリルアミドなどの好適な塩基の存在下で、中間体（III）をハロゲン化アルキルと反応させて、反応式IIに示す（VII）を生成させる。さらに、環のハロゲンをR2NH2で置換し、反応式Ｉで記載したようなその後に続く工程を進めて、所望の化学式（Ｉ）で表される化合物を生成させる。
【０１５９】
反応式II
【化１３３】
2005536533.tif 000135
化学式（Ｉ）中、Ｒ4が６位にあり、かつ-N(R7)C(O)R5で、Ｘaが酸素、Ｒ1が水素の化合物は、反応式III記載のようにして調製することができる。４−ニトロ−３−ハロトルエン（VIII）、好ましくは４−ニトロ−３−フルオロトルエンを重クロム酸ナトリムなどの好適な酸化剤で処理し、安息香酸誘導体（IX）を生成する。この分野では既知の方法、例えばｔ−ブチルアルコールとジオキサンとの混合物中でジフェニルホスホリルアジドで還流する方法によって、前記誘導体をアニリン誘導体に変換し、ｔ−ブトキシカルボニルでプロテクトされたアニリン（Ｘ）を得る。アニリンの脱保護を、この場合はトリフルオロ酢酸などの酸での処理によって行い、（XI）を得る。さらに、これを反応式Ｉ及びIIで説明したようにして反応を続け、Ｒ4が６位にある所望の化学式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【０１６０】
反応式III
【化１３４】
2005536533.tif 000136
化学式（Ｉ）中、Ｒ4が-CH2N(R7)C(O)R5を表し、かつ５位にあり、Ｘaが酸素、Ｒ1が水素の化合物は、反応式IV記載のようにして調製することができる。下記に示すように、４−ハロ−３−ニトロ安息香酸（XII）、好ましくは４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの好適なカップリング剤を用いてR7NH2 とカップリングさせ、（XIII）を生成させる。トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で（XIII）をR3NH2と反応させ、（XIV）を生成させる。ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの好適な還元剤でアミド官能基を還元することによって、ベンジルアミン（XV）が得られる。ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、（XV）をR5C(O)Clと反応させ（XVI）を得る。その後、この化合物を反応式（Ｉ）の中間体（IV）のところで記載したように還元し、さらに、反応式（Ｉ）で記載したように反応させ、Ｒ4が-CH2N(R7)C(O)R5であり、かつ５位にある所望の化学式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【０１６１】
反応式IV
【化１３５】
2005536533.tif 000137
化学式（Ｉ）中、Ｒ4が-CH2N(R7)C(O)R5を表し、かつ６位にあり、Ｘaが酸素、Ｒ1が水素の化合物は、反応式（II）の中間体（IX）で開始して調製される。中間体（XII）についての反応式（IV）に記載した方法で（IX）を処理することによって、所望の化合物が得られるであろう。
化学式（Ｉ）中、Ｒ4が５位にあり、かつ、- CH2N(R5)(R7)を表す化合物は、反応式（Ｖ）で示す方法によって調製することができる。
【０１６２】
反応式Ｖ
【化１３６】
2005536533.tif 000138
反応式（Ｖ）に示すように、４−ハロ−３−ニトロベンジルアルコール（XVII）、好ましくは４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコールを、トリイソプロピルシリル基などの好適な保護基で保護し（XVIII）を得るが、Ｐは保護基を表す。トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で（XVIII）をR3NH2と反応させ（XIX）を得る。例えば、パラジウム−炭素のような触媒の存在下でギ酸アンモニウムなどの水素源による処理でニトロ基の還元を行い、（XX）を得る。エタノールなどの好適な溶媒中で（XX）を臭化シアンと反応させ、ベンゾイミダゾール中間体（XXI）を得る。ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、（XXI）をR2C(O)Clと反応させ、アミド（XXII）を生成させる。Ｐがトリイソプロピルシリル基の場合、例えば、希酸で処理することによってベンジルアルコールの脱保護を行い、（XXIII）を得る。MnO2などの好適な酸化試薬でベンジルアルコールを処理し、アルデヒド（XXIV）を得る。還元的アミノ化の条件下で、（XXIV）をR7R5NHと反応させ、Ｒ4が-CH2N(R5)(R7)であり、かつ５位にある所望の化学式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【０１６３】
（合成例）
実施例１：チオフェン−２−カルボン酸[１−（３−カルバモイル−エチル）−５−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−アミドの合成
【化１３７】
2005536533.tif 000139
【０１６４】
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（1.41g、9.0mmol）のＴＨＦ（50mL）溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（1.46g、9.6mmol）とピリジン（0.97mL、12mmol）を加え、混合物を室温で２２時間攪拌した。酢酸エチル（100mL）を添加し、溶液を１Ｍ塩酸（50mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離させながらフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シクロヘキサンカルボン酸（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）アミド（1.35g、56%）を得た。
上記のアミド（550mg、2.07mmol）と、β−アラニンアミド塩酸塩（515mg、4.13mmol）と、トリエチルアミン（0.58mL、4.1mmol）とのＤＭＳＯ（10mL）溶液を攪拌したものを、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水に注いだ。析出物を水で洗浄し乾燥させ、シクロヘキサンカルボン酸[４−（３−カルバモイル−エチルアミノ）−３−ニトロフェニル]アミド（609mg、88%）を得た。
窒素導入管と攪拌子を備えた反応フラスコに、１０％パラジウム−活性炭素（0.06g）とエタノール（5mL）とを充填した。上記のアミド（0.6g、1.8mmol）のエタノール（20mL）溶液を添加し、続いてギ酸アンモニウム（1.24g、19.7mmol）を添加し、混合物を室温で３２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を２５mLまで濃縮した。できたシクロヘキサンカルボン酸[３−アミノ−４−（２−カルバモイル−エチルアミノ）−フェニル]アミド溶液をすぐに次の工程で用いた。
上記で得られた溶液に臭化シアン（0.3g、2.7mmol）を添加し、得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（10mL）と飽和炭酸ナトリウム（5mL）との間で残渣を分配した。有機層を水（5mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残った紫色のオイルを５〜５０％メタノール／ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シクロヘキサンカルボン酸[２−アミノ−１−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−アミド（0.23g、38%）を得た。
【０１６５】
シクロヘキサンカルボン酸[２−アミノ−１−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−アミド（0.23g、0.69mmol）のピリジン（10mL）溶液を攪拌したものに、２−チオフェンカルボニルクロリド（0.11mL、1.04mmol）を添加した。反応は６時間で終了した。ピリジンを蒸発させ、残ったオレンジ色の固体を１％メタノール／ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物（0.02g、6%）を得た。融点：239〜241℃、ESMS m/z 440 (MH+)。
【０１６６】
実施例２ａ：チオフェン−２−カルボン酸[１−（３−カルバモイル−エチル）−５−（シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]アミドの合成
【化１３８】
2005536533.tif 000140
シクロヘキサンカルボン酸（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）アミド（実施例１参照）（0.75g、2.82mmol）のＤＭＳＯ（15mL）溶液に、室温で攪拌しながらビストリメチルシリルアミドナトリウム（3.36mL、3.36mmol）の１Ｍ溶液を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（0.53mL、8.5mmol）を加えた。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離させながらフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シクロヘキサンカルボン酸（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−アミド（402mg、51%）を第１溶離成分として得た。
【０１６７】
上記のアミド（380mg、1.36mmol）と、β−アラニンアミド塩酸塩（125mg、2.71mmol）と、トリエチルアミン（0.38mL、2.7mmol）とのＤＭＳＯ（6mL）溶液を攪拌したものを、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を水に注いだ。酢酸エチル（100mL）を添加し、溶液を１Ｍ塩酸と飽和重炭酸ナトリウムで順次洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、シクロヘキサンカルボン酸[４−（３−カルバモイル−エチルアミノ）−３−ニトロフェニル]メチルアミド（434mg、92%）を得たが、これは精製せずに次の工程に用いた。
【０１６８】
窒素導入管と攪拌子を備えた反応フラスコに、１０％パラジウム−活性炭素（0.05g）とエタノール（5mL）とを充填した。上記のアミド（0.5g、1.3mmol）のエタノール（15mL）溶液を添加し、続いてギ酸アンモニウム（1.0g、15mmol）を添加した。混合物を室温で３２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を２５mLまで濃縮させた。できたシクロヘキサンカルボン酸[３−アミノ−４−（２−カルバモイル−エチルアミノ）−フェニル]−メチル−アミド溶液は、すぐに次の工程に用いた。
上記で得られた溶液に臭化シアン（0.21g、1.95mmol）を添加し、得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（10mL）と飽和炭酸ナトリウム（5mL）との間で残渣を分配した。有機層を水（5mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残った紫色のオイルを５〜５０％メタノール／ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、シクロヘキサンカルボン酸[２−アミノ−１−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−メチル−アミド（0.12g、27%）を得た。
シクロヘキサンカルボン酸[２−アミノ−１−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−メチル−アミド（0.12g、0.36mmol）のピリジン（10mL）溶液を攪拌したものに、２−チオフェンカルボニルクロリド（0.06mL、0.54mmol）を添加した。反応は６時間で終了した。ピリジンを蒸発させ、残ったオレンジ色の固体を１％メタノール／ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物（0.05g、33%）を得た。融点：144〜146℃、ESMS m/z 454 (MH+)。
【０１６９】
実施例２ｂ
【化１３９】
2005536533.tif 000141
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（1.00g、6.41mmol）の無水CH2Cl2 （25ml）溶液に、ピリジン（1.52g、19.23mmol）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。塩化ベンゾイル（0.90g、6.41mmol）を徐々に加えた後、溶液をゆっくり室温まで温め、２４時間攪拌した。溶液を１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、有機層を分取した。水性層は酢酸エチル（50ml）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒は減圧下で除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離させながらフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（1.60g、96%）を得た。
【０１７０】
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（1.60g、6.15mmol）の無水ＤＭＦ溶液に、アルゴン雰囲気下でヨウ化メチル（3.49g、24.60mmol、1.53ml）を添加した。冷却した（０℃）溶液にさらに６０％水素化ナトリウム（0.37g、9.23mmol）を何度かに分けて添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶液をゆっくり水に注ぎ入れ、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離させながらフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（1.47g、87%）を得た。
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（1.47g、537mmol）を無水アセトニトリルに溶解させ、ＤＩＥＡ（2.08g。16.11mmol、2.80ml）とβ‐アラニンアミド塩酸塩（1.00g、8.06mmol）とを添加した。反応混合物を４８時間８０℃に加熱した。反応系を１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒は減圧下で除去した。残渣を冷たいヘキサンと一緒に２度粉砕して乾燥させ、Ｎ−[４−（２−カルバモイル−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（1.75g、95%）を得た。
【０１７１】
メタノール（25mL）にNiCl2-6H2O（0.61g、2.55mmol）を溶解させ、100mgのセライトを添加した。NaBH4（0.29g、7.67mmol）をゆっくり添加し（泡が発生）、溶液を室温で３０分間攪拌した。メタノール（20ml）に溶解させたＮ−[４−（２−カルバモイル−エチルアミノ）−３−ニトロ−フェニル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド（1.75g、5.11mmol）を、５分かけて反応混合物に添加した。さらにNaBH4（0.68g、17.88mmol）を何度かに分けて反応系に加え、反応系を１５分間攪拌した。薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（100/10/0.5; CH2Cl2、CH3OH、NH4OH）により、出発原料が存在していないことがわかった。反応系をセライトパッドで濾過させ、そのパッドをメタノールで洗浄した。メタノールを減圧下で取り除き、残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物Ｎ−[３[アミノ−４−（２−カルバモイル）−フェニル]−Ｎ−メチルベンズアミドは十分に純度が高く、精製せずに次の工程に移った（1.50g、94%）。
Ｎ−[３[アミノ−４−（２−カルバモイル）−フェニル]−Ｎ−メチルベンズアミド（1.50g、4.80mmol）のエタノール（100ml）溶液に、室温で臭化シアン（0.81g、7.67mmol）を添加した。一晩攪拌した後、エタノールを減圧下で除去し、得られた茶色い固形物をCH2Cl2に溶解させ、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、水性層をCH2Cl2で３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。生成物Ｎ−[２−アミノ−１−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミドをオフホワイト色の固体として単離し、ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＣによりクリーンであった（1.44g、89%）。
【０１７２】
Ｎ−[２−アミノ−１−（２−カルバモイル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド（0.50g、1.48mmol）のＤＭＦ溶液に、室温で４−シアノ安息香酸（0.24g、1.63mmol）とPyBrOP（1.03g、2.22mmol）とDIEA（0.57g、4.44mmol、0.8ml）とを添加した。溶液を室温で２４時間攪拌したところ、ＴＬＣにより出発原料が存在しないことがわかった。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎいれ、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（3% CH3OH/CH2Cl2) によって標記の化合物が得られた（0.35g、51%）。ESMS m/z 467 (MH+) 
【０１７３】
実施例３：シクロヘキシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−カルボキサミドの合成
【化１４０】
2005536533.tif 000142
３−フルオロ−４−ニトロトルエン（161.2mmol、25g）と重クロム酸ナトリウム水和物（225.6mmol、67.2g）とを水（200mL）に溶解した冷却した溶液に、濃硫酸（190mL）を滴下した。反応混合物の温度を１０℃未満に保ちながら添加した。添加終了後、溶液を約２時間１００℃で還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水（200mL）で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。塩基相を濃塩酸で酸性化したところ、オフホワイト色の固体として析出物（65.9mmol、12.2g）が得られた（収率：40.8%）。析出物をエタノールと水との混合物から再結晶させてさらに精製したところ、白い結晶の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸が得られた。
【０１７４】
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（5.4mmol、1g）及びトリエチルアミン（5.6mmol、0.8mL）をｔ−ブチルアルコール／ジオキサンの１：１混合物（60mL）に溶解させた溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（5.5mmol、1.5g）を添加した。反応混合物を９５℃で２日間還流させ、溶媒分を蒸発させオイル状の残渣を得た。残渣を酢酸エチル（100mL）に溶解させ、１０％クエン酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、塩水、水で洗浄した。溶媒を蒸発させるとオレンジ色の残渣が得られたが、この残渣を次に酢酸エチル／ヘキサンで溶離させフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）カルボキサミド（1.75mmol、0.45g、収率32%）を得た。３−フルオロ−４−ニトロアニリン（0.36g、2.3mmol）が副生成物として単離された。塩化メチレン中、（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）カルボキサミドをトリフルオロ酢酸で処理すると、さらに３−フルオロ−４−ニトロアニリンが生成された。
３−フルオロ−４−ニトロアニリン（1mmol、0.15g）を、CH2Cl2/THFの３：１混合物（4mL）に溶解させ、ピリジン（0.2mL）を混合物に添加し、窒素雰囲気下氷浴で冷却した。シクロヘキサンカルボニルクロリド（1.1mmol、0.162g）をCH2Cl2（1mL）中に溶解させ、上記の溶液に４℃で滴下し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、１Ｎ塩酸、１０％NaHCO3、塩水及び水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させたところ、シクロヘキシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）カルボキサミド（0.215g）の生成物（収率：81%）が得られた。
【０１７５】
シクロヘキシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）カルボキサミド（1mmol、0.266g）とヨウ化メチル（1.2mmol、0.16g）とのＤＭＦ（5mL）溶液を冷却したものに、６０％水素化ナトリウム粉（1.1mmol、0.045g）を何度かに分けて添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2（50mL）に溶解し、１０％NaHCO3、塩水、水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させたところ、0.23gの標記化合物が黄色いオイル状の残渣として得られた（収率：82%）。
実施例２でシクロヘキサンカルボン酸（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−メチル−アミドについて説明したようにして、上記生成物をさらに反応させると、Ｒ4が６位にありｔ＝０の化学式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【０１７６】
実施例４：Ｎ−[（３−ブチルアミノ−４−ニトロフェニル）メチル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
この実施例は、化学式（Ｉ）中、Ｒ4が６位にありｔ＝１の化合物をどのようにして得るかを示す。
【化１４１】
2005536533.tif 000143
【０１７７】
３−フルオロ−ニトロトルエン（22.45g、144.7mmol）と重クロム酸ナトリウム水和物（60.38g、202.6mmol）を水に溶解した溶液に、０℃で３時間かけて濃硫酸（140mL）を滴下した。滴下終了後、溶液を１時間かけて室温までもどし、さらに１時間９０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、300mLの水で希釈し250mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて300mLまで濃縮し、250mLの１Ｎ水酸化ナトリウムで３回抽出した。水性抽出物は６Ｎ塩酸で酸性化し、300mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥させ濃縮し、粘着性のある固形物を得た。ヘキサンと一緒に粉砕し、濾過によって集めたところ、固形物として３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸が得られた（6.51g、24%）。
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（4.0g、21.6mmol）とＥＤＣ（1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）（4.36g、28.1mmol）との塩化メチレン（100 mL）溶液に、メチルアミン（MeOHの2M溶液を11.3mL、22.7mmol）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を１Ｎ塩酸で洗い、MgSO4で乾燥させ固形物となるまで濃縮した。この固形物を塩化ブチルと一緒に粉砕し濾過によって回収したところ、Ｎ−メチル−３−フルオロ−４−ニトロベンズアミドを得た（3.81g、96%）。
【０１７８】
Ｎ−メチル−３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（300mg、1.64mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.43mL、2.46mmol）とのＤＭＦ（7mL）溶液に、ブチルアミン（0.203mL、2.05mmol）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解して、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ濃縮したところ、Ｎ−メチル−３−ブチルアミノ−４−ニトロベンズアミドが黄色いオイル状物質として得られたが、これはさらに精製することなく使用された（380mg、92%）。
Ｎ−メチル−３−ブチルアミノ−４−ニトロベンズアミド（380mg、1.51mmol）の無水ＴＨＦ（20mL）溶液に、ボラン−ＴＨＦ溶液（2M溶液を3.78mL、7.56mmol）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、さらに加熱して一晩還流させた。溶液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸を加えて反応系を急冷し、水性層を酢酸エチルで洗った。水性層を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基化させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ濃縮し、生成物Ｎ−ブチル−５−メチルアミノメチル−２−ニトロアニリン（275mg、77%）を得たが、ＮＭＲ及びＬＣＭＳによって純度がおよそ９０％であった。
【０１７９】
Ｎ−ブチル−５−メチルアミノメチル−２−ニトロアニリン（275mg、1.16mmol）と、ピリジン（0.117mL、1.45mmol）と、シクロヘキサンカルボニルクロリド（0.171mL、1.27mmol）との塩化メチレン溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を１Ｎ塩酸で洗い、MgSO4で乾燥させ、黄色いオイル状物質となるまで濃縮した。５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離しながらカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色いオイル状物質として標記化合物を得た（205mg、51%）。
実施例２で記載したように、ニトロアニリンを還元してジアミノベンゼン誘導体とした後、さらにその生成物を実施例１記載のようにして臭化シアンで処理して２−アミノベンゾイミダゾール誘導体に変換させる。この生成物を実施例１記載のようにしてハロゲン化アシルと反応させることにより、Ｒ4が６位にありｔ＝１の化学式（Ｉ）で表される所望の化合物が得られる。
【０１８０】
実施例５：Ｎ−[（４−（３−メトキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェニル）メチル]−Ｎ−メチル−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
この実施例は、Ｒ4が５位にありｔ＝１の化学式（Ｉ）で表される化合物をどのようにして得るかを示す。
【化１４２】
2005536533.tif 000144
【０１８１】
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（3.00g、16.2mmol）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、氷浴で０〜５℃に冷却した。ＥＤＣ（3.73g、19.5mmol）を添加した後、メチルアミン溶液（8.1mL、16.2mmol、THFの2.0M溶液）を滴下した。混合物を室温までゆっくり上げていき、２時間攪拌した。さらに、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和水性NaHCO3、塩水で順次洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮したところ、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−メチルベンズアミドが黄色い固形物として残った（2.94g、91%）が、これをこのまま次の工程に用いた。
４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−メチルベンズアミド（1.00g、5.05mmol）の15mLジクロロメタン溶液を調製し、３−メトキシプロピルアミン（0.78mL、7.57mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（2.6mL、15.1mmol）との10mLジクロロメタン溶液を攪拌したものに滴下した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ（EtOAc）により、Ｒｆ値がより低い生成物に完全に変換されたことがわかった。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和水性NaHCO3、塩水で順次洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮したところ、オレンジ色の固形物の残渣が残った。この粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルで溶離したところ純粋なフラクションが得られ、これらのフラクションを合わせて濃縮したところ、４−（３−メトキシプロピルアミノ）−３−ニトロフェニル−Ｎ−メチルベンズアミドをオレンジ色の固形物で得た（1.34g、99%）。1H NMR (CDCl3)では、所望の生成物と整合した。
【０１８２】
アルゴン雰囲気下、10mLのTHFに溶解した４−（３−メトキシプロピルアミノ）−３−ニトロフェニル−Ｎ−メチルベンズアミド（0.65g、2.4mmol）の溶液に、BH3-THF溶液（17mL、17 mmol、THFの1.0M溶液）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、１６時間７０℃に加熱した。その後、溶液を氷浴で冷却し、１Ｍ塩酸を滴下して急冷させた。混合物を１Ｍ塩酸で希釈し、EtOAcで１回洗浄した。有機洗浄物を廃棄し、水性層を５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ値が１０〜１２になるまで塩基化させた。その後、塩基性溶液をEtOAcで３回抽出した。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−メチルアミノメチル−２−ニトロアニリンがオレンジ色のオイル状物質の形で得られた（0.337g、55%）。この粗生成物をそのまま次の工程で使った。
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−メチルアミノメチル−２−ニトロアニリン（0.337g、1.33mmol）の10mLジクロロメタン溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.70mL、4.0mmol）で処理し、続いてシクロヘキサンカルボニルクロリド（0.20mL、1.46mmol）を滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＴＬＣによりＲｆ値がより高い生成物に完全に変換されたことがわかった。混合物をEtOAcで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和水性NaHCO3、及び塩水で順次洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮したところ、オレンジ色のオイルが得られた。７５％EtOAc／ヘキサンで溶離しながらシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行ったところ、オレンジ色のオイル状の標記化合物が得られた（0.240g、50%）。1H NMR (CDCl3)では、所望の生成物と整合した。
【０１８３】
実施例２で記載したように、ニトロアニリンを還元してジアミノベンゼン誘導体とした後、さらにその生成物を実施例１記載のようにして臭化シアンで処理して２−アミノベンゾイミダゾール誘導体に変換させる。この生成物を実施例１記載のようにしてハロゲン化アシルと反応させることにより、Ｒ4が５位にありｔ＝１の化学式（Ｉ）で表される所望の化合物が得られる。
実施例６：４−シアノ−Ｎ−[５−[（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル]−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ベンズアミドの合成
【０１８４】
【化１４３】
2005536533.tif 000145
４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコール（1.023g、5.98mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、室温で２，６−ルチジン（0.836mL、7.17mmol）を添加し、続けてトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（1.77mL、6.57mmol）を添加した。一晩攪拌した後、溶液を水で洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮したところ、茶色のオイル状態でプロテクトされたトリ−イソプロピルシリルを得たが、これはこのまま次の反応に用いた。
上記の中間体（約1.0g、約2.99mmol）のアセトニトリル（30mL）溶液に、室温で３−メトキシプロピルアミン（0.457mL、4.49mmol）を添加し、続けてジイソプロピルエチルアミン（1.04mL、5.98mmol）を添加した。溶液を一晩５０℃にあたためた後、室温に冷却し濃縮した。ジクロロメタンをオイルに添加し、溶液を水で洗い、水性層をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮したところ、茶色のオイル状物質を得た。１０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶離でシリカゲルクロマトグラフィー精製をしたところ、オレンジ色の固形物の状態で所望の置換ニトロアニリンが得られた（0.72g、２つの工程で61%)。
【０１８５】
上記のニトロアニリン（0.72g、1.82mmol）のエタノール（60mL）溶液に、室温でギ酸アンモニウム（1.15g、18.2mmol）を添加し、続いて１０％パラジウム−炭素（約0.5g）を加えた。３時間攪拌した後、オレンジ色の溶液が透明になり、ＴＬＣにより反応が完了したことがわかった。混合物を珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮したところ茶色の固形物を得た。ジクロロメタンを添加し、溶液を水で洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮したところ、茶色の固形物の状態でＮ−１−（３−メトキシ−プロピル）−４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを得たが、ＮＭＲによりクリーン（clean）であった（604mg、91%）。
上記のジアミン（582mg、1.59mmol）のエタノール（40mL）溶液に、室温で臭化シアン（253mg、2.38mmol）を添加した。一晩攪拌した後、溶液を濃縮し茶色の固形物となった。ジクロロメタンを加えて、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンによる溶離でシリカゲルクロマトグラフィー精製をしたところ、オフホワイト色の固形物の状態で１−（３−メトキシ−プロピル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンが得られた（548mg、88%）。
上記のベンゾイミダゾリルアミン（542mg、1.39mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（0.484mL、2.78mmol）と４−シアノベンゾイルクロリド（253mg、1.52mmol）とジメチルアミノピリジン（約10mg）とを添加した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣにより反応が完了したことがわかった。溶液を水で洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮したところ、茶色のオイル状物質が得られた。１０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶離でシリカゲルクロマトグラフィー精製をしたところ、白色の固形物の状態で生成物４−シアノ−Ｎ−[１−（２−メトキシ−エチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ベンズアミドを得た（560mg、77%）。
上記のベンズアミド（169mg、0.325mmol）のジオキサン（15mL）懸濁液に、0.01N塩酸（15mL）を添加し、懸濁液を９５℃に加熱した。３時間後、ＴＬＣにより反応が完了したことがわかり、溶液を室温に冷却した。反応系が冷却するにつれて溶液からクラッシュした固形物を濾過によって回収し、水で洗って乾燥させ、黄色の固形物の状態で４−シアノ−Ｎ−[５−ヒドロキシメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ベンズアミドを得た（109mg、92%）。
【０１８６】
４−シアノ−Ｎ−[５−ヒドロキシメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ベンズアミド（15.4mg、0.042mmol）のアセトン（2mL）溶液に、酸化マンガン（IV）（43mg、0.42mmol）を添加した。一晩攪拌した後、黒色の懸濁液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。濾液をアセトンに溶解させ、2gのセップパック（SepPak）シリカゲルカートリッジに通したところ、白色の固形物の状態で４−シアノ−Ｎ−[５−ホルミル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ベンズアミドを得た（13mg、84%）。
上記のアルデヒド（13mg、0.036mmol）のジクロロメタン（2mL）とトリエチルオルトホルマート（1mL）との溶液に、シクロヘキシルメチルアミン（0.094mL、0.72mmol）と酢酸（１滴）を添加した。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、溶液を一晩攪拌した。反応系を水で急冷し、水性層をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮したところ、黄色の固形物が得られた。０．５％水酸化アンモニウム／５％メタノール／ジクロロメタンによる溶離でシリカゲルクロマトグラフィー精製をしたところ、白色の固形物の状態で標記化合物を得た（7mg、42%）。
【国際調査報告】
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