(57)【要約】本発明は、フェニルケトエノール誘導体を用いた、動物における寄生体の全身的および非全身的制御に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物およびその環境中の寄生体を制御するための薬物の製造における、一般式(Ｉ)：
【化１】
2005522484.tif 000040
[式中、
Ｘは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、またはハロアルキルを表し、
Ｙは、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキルを表し、
Ｚは、アルキル、ハロゲン、アルコキシを表し、
ｎは、０から３の数字を表すか、
または
ＸとＺが、それらが結合しているフェニル基と共に、式：
【化２】
2005522484.tif 000041
｛式中、Ｙは上記の意味を有する｝のナフタレンを形成し；
Ｇは、水素(ａ)、または
【化３】
2005522484.tif 000042
を表し；
ＡとＢは、同一であっても異なっていてもよく、
そして、水素、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルを表すか、または所望によりヘテロ原子によって中断されているシクロアルキルを表すか、またはアリール、アラルキル、またはヘテロアリール(hetaryl)を表し、それぞれは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロによって、所望により置換されているか、
または
ＡとＢは、それらが結合している炭素原子と共に、飽和もしくは不飽和の環｛所望によりヘテロ原子によって中断されており、かつ所望により置換されている｝を形成し；
Ｄは、酸素、硫黄、または−ＮＨ−を表し；
Ｅ＋は、当量の金属イオン、またはアンモニウムイオンを表し；
ＬとＭは、酸素 および／または 硫黄を表し；
Ｒ１は、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ポリアルコキシアルキル、またはシクロアルキル｛ヘテロ原子によって中断され得る｝を表すか、または所望により置換されているフェニル、所望により置換されているフェニルアルキル、置換ヘテロアリール、置換フェノキシアルキル、または置換ヘテロアリールオキシアルキルを表し；そして
Ｒ２は、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または所望により置換されているフェニル、またはベンジルを表し；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立して、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、および所望により置換されているフェニル、フェノキシ、またはフェニルチオを表し；
Ｒ６とＲ７は、互いに独立して、水素、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキルを表すか、または所望により置換されているフェニルを表すか、または所望により置換されているベンジルを表すか、または
Ｒ６とＲ７が、一緒になって、所望により酸素によって中断されているアルキレン基を表す]のフェニルケトエノール誘導体であって、下記：
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
を除く化合物、およびエナンチオマーとして純粋な形態の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２】
動物およびその環境中の寄生体を制御する方法であって、適切な量の 請求項１に記載の式(Ｉ)の活性な化合物を、動物に適用する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フェニルケトエノール誘導体を用いた、動物における寄生体の全身的および非全身的制御に関する。
【０００２】
フェニルケトエノール類は、既知の化合物である。これらのケトエノール類は、著しい殺虫活性、殺ダニ活性、除草活性、殺真菌活性を有することも知られている(EP-A- 0528156, WO 98/05638 および WO 97/01535)。
【０００３】
驚くべき事に、特定のフェニルケトエノール誘導体は、動物およびその環境において、寄生体、例えばノミ、シラミ、またはハエを、全身的におよび非全身的に制御するのに特に適切であることが見出された。
【０００４】
発育段階および卵孵化に関する活性のため、これらの化合物は、節足動物用剤(arthropodicidal agent)としては必ずしも適切ではない。驚くべきことに、選択された化合物は、特定の適用形態と組み合わせた場合に、重要な外寄生生物および衛生有害生物に対する生物学的活性を有することが見出された。従って、記載された化合物は、家畜の、一宿主性マダニ(one-host tick species)、シラミ、およびダニに対する使用に、例えば経食餌法によるサシバエの制御に特に適切であり、そしてペットの飼育の際にハエ、ダニ、マダニ類を制御するのに特に適切である。制御はまた、耐性種にも有効である。
【０００５】
本発明は、動物およびその環境中の寄生体を制御するための薬物の製造における、一般式(Ｉ)：
【化１】
2005522484.tif 000002
[式中、
Ｘは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、またはハロアルキルを表し、
Ｙは、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキルを表し、
Ｚは、アルキル、ハロゲン、アルコキシを表し、
ｎは、０から３の数字を表すか、
または
ＸとＺが、それらが結合しているフェニル基と共に、式：
【化２】
2005522484.tif 000003
｛式中、Ｙは上記の意味を有する｝のナフタレンを形成し；
【０００６】
Ｇは、水素(ａ)、または
【化３】
2005522484.tif 000004
を表し；
ＡとＢは、同一であっても異なっていてもよく、
そして、水素、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルを表すか、または所望によりヘテロ原子によって中断されているシクロアルキルを表すか、またはアリール、アラルキル、またはヘテロアリール(hetaryl)を表し、それぞれは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロによって、所望により置換されているか、
または
ＡとＢは、それらが結合している炭素原子と共に、飽和もしくは不飽和の環｛所望によりヘテロ原子によって中断されており、かつ所望により置換されている｝を形成し；
Ｄは、酸素、硫黄、または−ＮＨ−を表し；
Ｅ＋は、当量の金属イオン、またはアンモニウムイオンを表し；
ＬとＭは、酸素 および／または 硫黄を表し；
Ｒ１は、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ポリアルコキシアルキル、またはシクロアルキル｛ヘテロ原子によって中断され得る｝を表すか、または所望により置換されているフェニル、所望により置換されているフェニルアルキル、置換ヘテロアリール、置換フェノキシアルキル、または置換ヘテロアリールオキシアルキルを表し；そして
Ｒ２は、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または所望により置換されているフェニル、またはベンジルを表し；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立して、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、および所望により置換されているフェニル、フェノキシ、またはフェニルチオを表し；
Ｒ６とＲ７は、互いに独立して、水素、所望によりハロゲン置換されているアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキルを表すか、または所望により置換されているフェニルを表すか、または所望により置換されているベンジルを表すか、または
Ｒ６とＲ７が、一緒になって、所望により酸素によって中断されているアルキレン基を表す]のフェニルケトエノール誘導体であって、下記：
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
を除く化合物、および エナンチオマーとして純粋な形態の式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０００７】
一般式(Ｉ)のＧの様々な意味、すなわち(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、および(ｇ)を含んで、下記の主要な構造(Ia)から(Ig)：
【化４】
2005522484.tif 000005
【化５】
2005522484.tif 000006
【化６】
2005522484.tif 000007
【化７】
2005522484.tif 000008
【化８】
2005522484.tif 000009
【化９】
2005522484.tif 000010
【化１０】
2005522484.tif 000011
[式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記の意味を有する]をもたらす。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物、または式(Ia)から(Ig)のそれぞれの化合物、およびそれらの製造は、広く EP-A-0 528 156、WO 98/05638、および WO 97/01535 に記載されている。
【０００９】
好ましく用いられる式(Ｉ)の化合物は、
Ｘが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３−ハロアルキルを表し、
Ｙが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルを表し、
Ｚが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシを表し、
ｎが、０から３の数字を表すか、
または、
ＸとＺが、それらが結合しているフェニル基と共に、式：
【化１１】
2005522484.tif 000012
｛式中、Ｙは上記の意味を有する｝のナフタレンを形成し；
ＡとＢが、同一であるか、または異なっており、
そして、水素、または所望によりハロゲン置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、酸素および／または硫黄によって中断され得る３から８個の環原子を有するシクロアルキルを表すか、またはアリール、ヘテロアリール、またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシによって、所望により置換されているか、
または
ＡとＢが、それらが結合している炭素原子と共に、飽和もしくは不飽和の３員環から８員環｛所望により酸素および／または硫黄によって中断されており、かつハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、または所望により置換されているアリールによって、所望により置換されている｝を形成し；
【００１０】
Ｇが、水素(ａ)、または
【化１２】
2005522484.tif 000013
を表し；
ここで、
Ｅ＋が、当量の金属イオン、またはアンモニウムイオンを表し；
ＬとＭが、酸素 および／または 硫黄を表し；
Ｒ１が、所望によりハロゲン置換されているＣ１−Ｃ２０−アルキル、Ｃ２−Ｃ２０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、または３から８個の環原子を有するシクロアルキル｛酸素および／または硫黄原子によって中断され得る｝を表すか、または
ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシによって、所望により置換されているフェニルを表すか、または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシによって、所望により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または
ハロゲンおよび／またはＣ１−Ｃ６−アルキルによって、所望により置換されているヘテロアリールを表すか、または
ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキルによって、所望により置換されているフェノキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または
ハロゲン、アミノ、およびＣ１−Ｃ６−アルキルによって、所望により置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し；
【００１１】
Ｒ２が、所望によりハロゲン置換されているＣ１−Ｃ２０−アルキル、Ｃ１−Ｃ２０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ８−アルキルを表すか、または
フェニルまたはベンジルを表し、それぞれが、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルによって、所望により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、互いに独立して、所望によりハロゲン置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−)−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルチオ、Ｃ２−Ｃ５−アルキニルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルチオを表すか、または
フェニル、フェノキシ、またはフェニルチオを表し、それぞれが、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルによって、所望により置換されている；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立して、水素、所望によりハロゲン置換されているＣ１−Ｃ２０−アルキル、Ｃ１−Ｃ２０−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ２０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２０−アルキルを表すか、または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、またはＣ１−Ｃ２０−アルコキシによって、所望により置換されているフェニルを表すか、または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、Ｃ１−Ｃ２０−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ２０−アルコキシによって、所望により置換されているベンジルを表すか、または
一緒になって、所望により酸素によって中断されているＣ２−Ｃ６−アルキレン環を表す化合物であって、下記：
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
を除く化合物、およびエナンチオマーとして純粋な形態の式(Ｉ)の化合物である。
【００１２】
特に好ましく用いられる式(Ｉ)の化合物は、
Ｘが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ２−ハロアルキルを表し、
Ｙが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルを表し、
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
ｎが、０から３の数字を表すか、
または
ＸとＺが、それらが結合しているフェニル基と共に、式：
【化１３】
2005522484.tif 000014
｛式中、Ｙは上記の意味を有する｝のナフタレンを形成し；
ＡとＢが、同一であるか、または異なっており、
そして、水素、所望によりハロゲン置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、１から２個の酸素および／または硫黄原子によって中断され得る ３から７個の環原子を有するシクロアルキルを表すか、またはアリール、ヘテロアリール、またはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロによって、所望により置換されているか；
または
ＡとＢが、それらが結合している炭素原子と共に、飽和もしくは不飽和の３員環から８員環｛所望により酸素および／または硫黄によって中断されており、かつハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、または所望によりハロゲン、アルキル、アルコキシで置換されているアリールによって、所望により置換されている｝を形成し；
【００１３】
Ｇが、水素(ａ)、または
【化１４】
2005522484.tif 000015
を表し、
ここで、
Ｅ＋が、当量の金属イオン、またはアンモニウムイオンを表し；
ＬとＭが、それぞれの場合において、酸素および／または硫黄であり；
Ｒ１が、所望によりハロゲン置換されているＣ１−Ｃ１６−アルキル、Ｃ２−Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ１６−アルキルチオ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、または３から７個の環原子を有するシクロアルキル｛１から２個の酸素および／または硫黄原子によって中断され得る｝を表すか、または
ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシによって、所望により置換されているフェニルを表すか、または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシによって、所望により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、または
ハロゲンおよび／またはＣ１−Ｃ６−アルキルによって、所望により置換されているヘテロアリールを表すか、または
ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキルによって、所望により置換されているフェノキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルを表すか、または
ハロゲン、アミノ、およびＣ１−Ｃ４−アルキルによって、所望により置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルを表し；
Ｒ２が、所望によりハロゲン置換されているＣ１−Ｃ１６−アルキル、Ｃ２−Ｃ１６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルを表すか、または
フェニルまたはベンジルを表し、それぞれが、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルによって、所望により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、互いに独立して、所望によりハロゲン置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６−)−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ４−アルケニルチオ、Ｃ２−Ｃ４−アルキニルチオ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルチオを表すか、または
フェニル、フェノキシ、またはフェニルチオを表し、それぞれが、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルによって、所望により置換されており；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立して、水素、所望によりハロゲン置換されているＣ１−Ｃ２０−アルキル、Ｃ１−Ｃ２０−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ２０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２０−アルキルを表すか、または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、またはＣ１−Ｃ５−アルコキシによって、所望により置換されているフェニルを表すか、または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ５−アルコキシによって、所望により置換されているベンジルを表す化合物であって、下記：
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
を除く化合物、およびエナンチオマーとして純粋な形態の式(Ｉ)の化合物である。
【００１４】
特に非常に望ましい式(Ｉ)の化合物は、
Ｘが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメチルを表し、
Ｙが、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメチルを表し、
Ｚが、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、およびエトキシを表し、
ｎが、０から３の数字を表すか、
または
ＸとＺが、それらが結合しているフェニル基と共に、式：
【化１５】
2005522484.tif 000016
｛式中、Ｙは上記の意味を有する｝のナフタレンを形成し；
ＡとＢが、同一であるか、または異なっており、
そして、水素、所望によりハロゲン置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、１から２個の酸素および／または硫黄原子によって中断され得る ３から６個の環原子を有するシクロアルキルを表すか、または
所望により、フッ素−、塩素−、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシ−、エトキシ−、トリフルオロメチル−、ニトロ−置換されているアリール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、チアゾール、またはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表すか、または
ＡとＢが、それらが結合している炭素原子と共に、飽和もしくは不飽和の３員環から８員環｛酸素および／または硫黄によって、所望により中断されており、かつフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルチオ、または所望によりフッ素、塩素、メチル、メトキシで置換されているアリールによって、所望により置換されている｝を形成し、
【００１５】
Ｇが、水素(ａ)、または
【化１６】
2005522484.tif 000017
を表し、
ここで、
Ｅ＋が、等価の金属イオン、またはアンモニウムイオンを表し；
ＬとＭが、それぞれの場合において、酸素および／または硫黄であり；
Ｒ１が、所望によりフッ素−もしくは塩素−置換されているＣ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、および３から６個の環原子を有するシクロアルキル｛１から２個の酸素および／または硫黄原子によって中断され得る｝を表すか、または
フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロによって、所望により置換されているフェニルを表すか、または
フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、所望により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表すか、または
ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、およびピラゾリルを表し、それぞれは、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチルによって、所望により置換されているか、または
フッ素、塩素、メチル、エチルによって、所望により置換されているフェノキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、または
ピリジルオキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピリミジルオキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびチアゾリルオキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルを表し、それぞれは、フッ素、塩素、アミノ、メチル、エチルによって、所望により置換されており；
【００１６】
Ｒ２が、所望によりフッ素−もしくは塩素−置換されているＣ１−Ｃ１４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ポリアルコキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルキルを表すか、または
フェニルまたはベンジルを表し、それぞれは、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルによって、所望により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立して、所望によりフッ素−もしくは塩素−置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオを表すか、または
フェニル、フェノキシ、またはフェニルチオを表し、それぞれは、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−クロロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ２−クロロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルによって、所望により置換されており；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルを表し、それぞれは、フッ素、塩素、臭素によって、所望により置換されているか、または
フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ２０−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって、所望により置換されているフェニルを表すか、または
フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって、所望により置換されているベンジルを表す化合物であって、下記：
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
３−(２−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−Δ３−ジヒドロフラン−２−オン；
を除く化合物、およびエナンチオマーとして純粋な形態の式(Ｉ)の化合物である。
【００１７】
本発明の望ましい具体的態様に従って、ジヒドロフラノン誘導体、すなわちＤが酸素を表す式(Ｉ)の化合物が用いられる。他の置換基は、上記の意味を有し得る。
【００１８】
さらに望ましい本発明の具体的態様に従って、ピロリジンジオン誘導体、すなわちＤが−ＮＨ−を表す式(Ｉ)の化合物が用いられる。他の置換基は、上記の意味を有し得る。
【００１９】
特に好ましく用いられ得る下記のそれぞれの化合物は、
EP A 528 156 の表１に記載されている式(Ia)の化合物；
EP A 528 156 の表２に記載されている式(Ib)の化合物；
EP A 528 156 の表３に記載されている式(Ic)の化合物；
EP A 528 156 の表４に記載されている式(Id)の化合物；
EP A 528 156 の表５に記載されている式(Ie)の化合物；
EP A 528 156 の表６に記載されている式(If)の化合物；
EP A 528 156 の表７に記載されている式(Ig)の化合物；
に明記され得る。
【００２０】
特に好ましく用いられ得る、さらなるそれぞれの式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、および(Ig)の化合物は、EP A 528 156 の製造例として記載されている化合物である。
WO 98/05638、特に例Ｉ−１−ｃ−１からＩ―１−ｃ−２１に開示されているタイプＩ−１−ｃのさらなる化合物は、特に好ましく用いられ得る化合物として記載され得る。
WO 97/01535、特に例Ｉ−１−ｃ−１からＩ−１−ｃ−９に開示されているタイプＩ−１−ｃのさらなる化合物は、特に好ましく用いられ得る化合物として記載され得る。
【００２１】
本発明による使用に特に非常に望ましい化合物は、下記のＡからＤ： 
Ａ：２,２−ジメチル, ３−(２,４−ジクロロフェニル)−２−オキソ−１−オキサスピロ[４,５]デカ−３−エン−４−イル−ブタン酸エステル：
【化１７】
2005522484.tif 000018
Ｂ：２−オキソ−３−(２,４,６−トリメチルフェニル)−１−オキサスピロ[４,４]ノナ−３−エン−４−イル−３,３−ジメチル−ブタン酸エステル：
【化１８】
2005522484.tif 000019
Ｃ：３−(２,５−ジメチルフェニル)−８−メトキシ−２−オキソ−１−アザスピロ[４.５]デカ−３−エン−４−イル−エチル−炭酸エステル
【化１９】
2005522484.tif 000020
Ｄ：３−(４−クロロ−２,５−ジメチルフェニル)−８−メトキシ−２−オキソ−１−アザスピロ[４.５]デカ−３−エン−４−イル−エチル−炭酸エステル
【化２０】
2005522484.tif 000021
の２つの化合物である。
【００２２】
上記の活性な化合物は、飼われている動物および家畜の動物飼育および動物繁殖において、また動物園動物、研究動物、実験動物、およびペットにおいて見出される寄生体の全身的および／または非全身的制御に適切であり、かつ温血動物種に対して望ましい毒性を有する。この意味において、これらは全てのもしくは個々の成長段階の有害生物、および有害生物の耐性種および正常感受性種に対して活性である。
【００２３】
寄生体は、特に、節足動物である。本発明による製剤は、好ましくは、外寄生生物を制御するために用いられる。
上記の外寄生生物は、硬マダニ(hard ticks)、軟マダニ(soft ticks)、疥癬ダニ(mange mite)、ツツガムシ(harvest mite)、ハエ(刺ハエおよび舐ハエ)、寄生性ハエ幼虫、シラミ、毛ジラミ、鳥シラミ(bird lice)、およびハエを含む。
【００２４】
これらの寄生体は、
Anoplurida 目から、例えば Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp., Solenopotes spp；
Mallophagida 目ならびに Amblycerina および Ischnocerina 亜目から、例えば Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Trichodectes spp., Felicola spp；
Diptera 目ならびに Nematocerina および Brachycerina 亜目から、例えば Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp；
Siphonapterida 目から、例えば Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp；
Heteropterida 目から、例えば Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp；
Blattarida 目から、例えば Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattella germanica, Supella spp；
Acaria (Acarida) 亜綱ならびに Meta- および Mesostigmata 目から、例えば Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp；
Actinedida (Prostigmata) および Acaridida (Astigmata) 目から、例えば Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.
を含む。
【００２５】
家畜および飼育動物は、哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮用動物、例えばミンク、チンチラ、アライグマ、そして例えばニワトリ、ガチョウ、七面鳥、アヒルを含む。
研究動物(Laboratory animal)および実験動物は、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌ、およびネコを含む。
ペットは、イヌおよびネコを含む。
【００２６】
適用は、予防および治療の両方であり得る。
寄生体の全身的制御のための活性な化合物は、好ましくは、直接適用されるか、または適切な製剤の形態で、経腸で、非経腸で、経皮で、もしくは経鼻で、特に経口で、経皮で、ポア−オン／スポット−オン(pour-on/spot-on)製剤によって、または注射の形態で適用される。
【００２７】
活性な化合物は、経腸で、例えば粉剤、錠剤、カプセル剤、ペースト、ドリンク、顆粒の形態で、経口投与のための溶液、懸濁液、および乳液の形態で、ボラス(boluses)、薬用飼料もしくは薬用飲料水の形態で、経口で適用される。それらは、例えばディッピング、スプレー、ポア−オン／スポット−オンの形態で経皮で適用される。それらは、例えば注射(筋肉内、皮下、静脈、腹腔内)の形態で、またはインプラントによって、非経腸で投与される。
【００２８】
注射用輸液は、活性な化合物を適切な溶媒に溶解し、適切ならば添加剤(例えば可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、抗酸化剤、保存料)を添加することによって、製造される。溶液は、滅菌濾過して包装される。
【００２９】
記載され得る溶媒の例は、生理学的に許容される溶媒、例えば水、アルコール、例えばエタノール、ブタノール、ベンジル アルコール、グリセロール、プロピレン グリコール、ポリエチレン グリコール、Ｎ−メチルピロリドン、およびこれらの混合物である。
適切ならば、活性な化合物はまた、注射に適切な生理学的に許容される植物油もしくは合成油も溶解され得る。
【００３０】
記載され得る可溶化剤は、例えば活性な化合物を主要な溶媒に溶解させるのを促進するか、またはその沈殿を妨げる溶媒である。例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化されたヒマシ油、ポリオキシエチル化されたソルビタン エステルである。
【００３１】
保存料の例は、ベンジル アルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノールである。
【００３２】
記載され得る経口投与に適切な製剤は、例えば、錠剤、均一な溶液、乳液、懸濁液である。
経口溶液は、直接投与される。濃度は、先ず使用濃度まで希釈され、次に経口で投与される。経口の溶液および濃縮物(concentrate)は、注射用溶液について上で記載した通りに製造されるが、滅菌の手順は省略され得る。
【００３３】
経皮適用に適切な製剤は、既知のように、吸収促進剤を含み得る活性化合物含有溶液である。吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)、ＤＭＦ(ジメチルホルムアミド)、トリグリセリド、および長鎖脂肪族性脂肪酸エステル、アゾン(azone)およびそれらの誘導体、テルペン、および精油(essential oil)、アミノ酸誘導体である。
【００３４】
該製剤は、０.１から６５重量％、好ましくは１.０から４０重量％の濃度の活性な化合物を含む。
動物の寄生体の全身的制御のために、活性な化合物を約０.５から１００mg/kg体重の量で投与することが、良好な効果を達成するために、一般的に有益であることが示されている。
【００３５】
経皮投与は、例えばバッチ、ディッピング、スプレー、ポア−オン(pouring-on)、スポット−オン(spotting-on)、洗浄、シャンプー、浸漬(drenching)、散布で、または固体の製剤によって行われる。
【００３６】
適切な製剤は、
溶液もしくは希釈後投与するための濃縮物、スプレー、直接適用のためのスポット−オン／ポア−オン溶液、スポット−オン／ポア−オン製剤、ゲル；
経皮投与のための乳液および懸濁液、および固体製剤および半固体製剤；
活性な化合物が軟膏基剤または水中油型もしくは油中水型乳液基剤に含まれている製剤；
であり、皮膚への使用のための溶液は、滴下して適用される、広げる、すり込む、スプレーする(sprayed on)、またはディッピング、バッチ、もしくは洗浄によって適用される。
【００３７】
溶液は、活性な化合物を適切な溶媒に溶解し、適切ならば、添加剤(例えば可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、抗酸化剤、保存料)を添加することによって製造される。
【００３８】
記載され得る溶媒は、水、アルカノール、グリコール、ポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、芳香族性アルコール(例えばベンジル アルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール)、エステル(例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル)、エーテル(例えばアルキレン グリコール アルキル エーテル(例えばジプロピレン グリコール モノメチル エーテル、ジエチレン グリコール モノブチル エーテル))、ケトン(例えばアセトン、メチル エチル ケトン)、芳香族性 および／または 脂肪族性炭化水素、植物油もしくは合成油脂、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、２−ジメチル−４−オキシメチレン−１,３−ジオキソラン、２−(１−ノニル) １,３−ジオキソラン、トランスクトール、ソルケタール、プロピレン カーボネート、プロピレン グリコール ジアセテート、乳酸である。
適切ならば、活性な化合物はまた、生理学的に許容される植物油または合成油脂に溶解させ得る。
【００３９】
記載され得る可溶化剤は、例えば、活性な化合物を主要な溶媒に溶解させるのを促進するか、またはその沈殿を妨げる溶媒である。例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化されたヒマシ油、ポリオキシエチル化されたソルビタン エステルである。
保存料の例は、ベンジル アルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノールである。
【００４０】
溶液を製造する際に、粘稠化剤(thickener)を添加することも有益であり得る。粘稠化剤は、無機粘稠化剤、例えばベントナイト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機粘稠化剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニル アルコールおよびそのコポリマー、アクリレートおよびメタクリレートである。
【００４１】
皮膚に塗布されるもしくは広げられるゲルは、上記の通りに製造された溶液を、軟膏様濃度の透明な組成物を得るだけの量の粘稠化剤で処理することによって製造される。粘稠化剤は、さらに上に記載の粘稠化剤である。
【００４２】
ポア−オン／スポット−オン製剤は、皮膚の限られた領域に、ポア−オンされるか、スポット−オンされるか、または撒かれ、活性な化合物は、体の表面に散布される。活性な化合物が皮膚に浸透し全身的に作用する ポア−オン／スポット−オン製剤もまた、適している。
【００４３】
ポア−オン／スポット−オン製剤は、活性な化合物を、皮膚耐容性の適切な溶媒もしくは溶媒混合液中に、溶解し、懸濁し、もしくは乳化することによって製造される。適切ならば、さらなるアジュバント(例えば着色料、抗酸化剤、ＵＶ安定化剤、粘着剤)を加える。ポア−オン／スポット−オン製剤が全身的に作用する場合は、吸収促進剤をさらに加えることが有益である。
【００４４】
着色料は、動物への使用が承認されており、かつ溶解されたもしくは懸濁された形態であり得る全ての着色料である。
別のアジュバントは、塗布オイル、例えばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレン グリコール ペラルゴン酸エステル、シリコンオイル、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪族アルコールである。
【００４５】
抗酸化剤は、亜硫酸塩もしくはメタ重亜硫酸塩、例えばメタ重亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールである。
【００４６】
ＵＶ安定化剤は、例えば、ベンゾフェノンまたはノバンチソール(novantisolic acid)のクラス由来の物質である。
粘着剤の例は、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート、天然ポリマー(例えばアルギネート、ゼラチン)である。
吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ、塗布オイル、例えばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレン グリコール ペラルゴン酸エステル、シリコンオイル、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪族アルコールである。
【００４７】
乳液は、経口で、経皮で、または注射の形態で適用され得る。それらは、油中水型もしくは水中油型の何れかである。
乳液は、活性な化合物を疎水相もしくは親水相の何れかに溶解し、適切な乳化剤の助けで、適切ならば、さらにアジュバント(例えば着色料、吸収促進剤、保存料、抗酸化剤、ＵＶ安定化剤、粘度増強剤)の助けで、この相を他方の相の溶媒と均一化することによって製造される。
【００４８】
以下に疎水相(油相)を記載し得る：液体パラフィン、シリコンオイル、天然の植物油(例えばごま油、扁桃油、ヒマシ油)、合成トリグリセリド(例えばカプリル酸／カプリン酸 ビグリセリド)、鎖長Ｃ８−１２の植物脂肪酸または他の特に選択された天然の脂肪酸とのトリグリセリド混合物、飽和もしくは不飽和の部分グリセリド混合物、適切ならばヒドロキシルを含む脂肪酸、Ｃ８／Ｃ１０脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、
脂肪酸エステル(例えばステアリン酸エチル、ジ−ｎ−ブチリル アジピン酸エステル、ラウリン酸ヘキシル、ジプロピレン グリコール ペラルゴン酸エステル、中鎖分枝脂肪酸の鎖長Ｃ１６−Ｃ１８の飽和脂肪族アルコールとのエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ろう状脂肪酸エステル(例えばフタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル)、後者に関するエステル混合物、および他の脂肪族アルコール(例えばイソトリデシル アルコール、２−オクチルドデカノール、セチル ステアリル アルコール、オレイル アルコール)、
脂肪酸(例えばオレイン酸とその混合物)。
【００４９】
下記に親水相を記載し得る：水、アルコール(例えばプロピレン グリコール、グリセロール、ソルビトール、およびその混合物)。
【００５０】
下記に乳化剤を記載し得る：非イオン性界面活性剤(例えばポリオキシエチル化されたヒマシ油、ポリオキシエチル化されたソルビタン モノオレート、ソルビタン モノステアレート、グリセロール モノステアレート、ポリオキシエチル ステアレート、アルキルフェニル ポリグリコール エーテル、
両親媒性界面活性剤(例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム、またはレシチン)、
アニオン性界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪族アルコール エーテル スルフェート、モノ／ジアルキルポリグリコール エーテル オルトリン酸エステル モノエタノールアミン塩)、
カチオン性界面活性剤(例えば塩化 セチルトリメチルアンモニウム)。
【００５１】
記載され得るさらなるアジュバントは、粘度増強剤および乳化安定剤、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、および他のセルロース、および澱粉誘導体、ポリアクリレート、アルギネート、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニル アルコール、メチル ビニル エーテルおよびマレイン酸無水物のコポリマー、ポリエチレン グリコール、ろう、コロイド状シリカ、または上記の混合物である。
【００５２】
懸濁液は、経口で、経皮で、または注射の形態で投与され得る。それらは、適切ならば、さらなる補助剤(例えば湿潤剤、着色料、吸収促進剤、保存料、抗酸化剤、またはＵＶ安定化剤)を用いて、活性な化合物を担体液体中で懸濁することによって製造される。
【００５３】
記載され得る担体液体は、全ての均一な溶媒および溶媒混合物である。
記載され得る湿潤剤(分散剤)は、さらに上で詳細に記載したものである。
記載され得るさらなるアジュバントは、さらに上で詳細に記載したものである。
【００５４】
半固体製剤は、経口もしくは経皮で投与され得る。それらは上記の懸濁液および乳液と、より高い粘度を有する点でのみ異なる。
固体製剤を製造するために、活性な化合物は、適切ならばアジュバントを用いて適切な担体と混合し、望ましいように成形される。
【００５５】
記載され得る担体は、全ての生理学的に許容され得る固体の不活性な物質である。これらは、無機および有機物質であり得る。無機物質の例は、塩化ナトリウム、炭酸塩(例えば炭酸カルシウム)、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、ケイ酸、クレイ、沈殿もしくはコロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩である。
【００５６】
アジュバントは、保存料、抗酸化剤、着色料であり、これらはすでに上記でさらに記載されている。
さらに適切なアジュバントは、滑剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイトである。
【００５７】
即時使用製剤(Ready-to-use preparation)は、活性な化合物を、１ppm〜８０重量％の濃度で含み、好ましくは０.０１〜６５重量％の濃度で含む。望ましい活性な化合物の量は、１から５０重量％、特に好ましくは５から４０重量％である。
【００５８】
使用前に希釈される製剤は、０.５〜９０重量％、好ましくは１から５０重量％の濃度で活性な化合物を含む。
一般的に、有効な結果を得るために、１日当たり 体重１kg当たり約０.５から約１００mgの、好ましくは１から５０mgの量の活性な化合物を投与することが有益であることが示されている。
【００５９】
固体製剤に関しては、粉剤、プレミックスおよび濃縮物、顆粒、ペレット、錠剤、ボラス、カプセル剤、エアゾール、および吸入剤、および成形製品が記載され得る。
【００６０】
望ましい具体的態様において、本発明に従う寄生体制御は、皮膚への投与によって、非全身的に行われる。
記載され得るさらなる望ましい具体的態様は、成形製品による非全身的投与である。成形製品は、カラー、カラー用メダル、耳標(ear tag)、足もしくは体の一部に結ぶバンド、接着性ストリップ、接着性フィルム、ストリップ・フィルムである。
【００６１】
良好な効果を得るために、一般的に、処置されるべき動物の体重１kg当たり１０から約３００ｍｇ、好ましくは２０から２００ｍｇ、特に好ましくは２５から１６０ｍｇの量を、少なくとも３週に渡って放出する、本発明に従う固体製剤を適用することが有益であることを示している。
【００６２】
成形製品の製造に適切な材料は、熱可塑性および可とう性熱回復(heat-curable)性ポリマーおよびエラストマー、および熱可塑性エラストマーである。記載され得る材料は、ポリビニル樹脂、ポリウレタン、ポリアクリレート、エポキシ樹脂、セルロース、セルロース誘導体、ポリアミド、およびポリエステルであって、上記の活性な化合物と十分に混和可能なものである。ポリマーは、成形の際に裂けたり砕けたりしないために、十分な強度と柔軟性を有しなければならない。それらは、通常の摩耗や破裂に耐えるために、十分に耐久性がなければならない。さらに、ポリマーは、成形製品の表面に活性な化合物を十分に移動させ得る必要がある。
【００６３】
ポリビニル樹脂は、ポリハロゲン化ビニル、例えばポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニル／酢酸ビニル、およびポリフッ化ビニル；ポリアクリレート、およびポリメタクリレート エステル、例えばポリアクリル酸メチルおよびポリメタクリル酸メチル；およびポリビニルベンゼン、例えばポリスチレンおよびポリビニルトルエンを含む。特に、ポリ塩化ビニルが記載され得る。
【００６４】
ポリビニル樹脂をベースとした成形製品の製造に適切な可塑剤は、固体ビニル樹脂を可塑化するために慣用的に用いられているものである。用いられるべき可塑剤は、樹脂と、樹脂の可塑剤との混和可能性に依存する。適切な可塑剤の例は、リン酸のエステル、フタル酸のエステル(例えばフタル酸ジメチルおよびフタル酸ジオクチル)、およびアジピン酸のエステル(例えばアジピン酸ジイソブチル)である。別のエステル(例えばアゼライン酸の、マレイン酸の、リシノール酸の、ミリスチン酸の、パルミチン酸の、オレイン酸の、セバシン酸の、ステアリン酸の、およびトリメリト酸のエステル)、および直鎖ポリエステル複合体、ポリマー可塑剤、およびエポキシ化された大豆油もまた用いられ得る。可塑剤の量は、全組成物の約１０から５０重量％、好ましくは約２０から４５重量％の量である。
【００６５】
成形製品は、さらに、安定化剤、滑沢剤、充填剤、着色料をさらに含み得、これらは、添加によって組成物の基本的な性質を修飾することがない。適切な安定化剤は、抗酸化剤、および紫外線や 例えば成形などの加工の間で望ましくない崩壊からバンドを守る薬剤である。幾つかの安定剤、例えばエポキシ化された大豆油は、さらに二次的可塑剤として作用する。用いられ得る滑沢剤の例は、ステアレート、ステアリン酸、低分子量ポリエチレンである。これらの成分は、全組成物の約５重量％までの濃度で用いられ得る。
【００６６】
ビニルをベースとした成形製品の製造において、様々な成分が既知の方法によって混合され、既知の押出成形もしくは注入−鋳造プロセスによって成形される。
【００６７】
成形製品の製造における加工プロセスの選択は、バンドの材料のレオロジカルな性質と、望ましいバンドの形状に、概ね理論的に依存する。加工プロセスは、加工技術または成形の性質に適するよう調節され得る。プロセスは、それらが経るレオロジカル状態に従って加工技術について分けられ得る。従って、鋳造、圧縮、注入−鋳造、および適用は、バンドのための種々の物質において可能であり、そして注入−鋳造、押出成形、カレンダ加工、製粉、および適切ならば、エッジターン加工(turning on edge)が、粘弾性ポリマーにおいて可能である。成形の性質に従って分類した場合、本発明の成形製品は、鋳造、ディッピング、圧縮、注入−鋳造、押出成形、カレンダ加工、エンボス加工、曲げ、熱成形など、によって製造され得る。
【００６８】
これらの加工プロセスは既知であり、より詳細な説明を要しない。概ねポリビニル樹脂の例によって上で述べたことは、他のポリマーにも適用する。
【００６９】
担体物質として作用するポリウレタンは、それ自身既知の方法で製造される。ポリイソシアネートを、イソシアネートと反応し得る基を少なくとも２個持つ高分子量化合物、適切ならば低分子量鎖伸張剤、および／または単官能基鎖終止剤と反応させることによって製造される。
【００７０】
本明細書中において、記載は、以下を示し得る。
例えば、US-PS 3 001 973、DE-PS 1 022 789、1 222 067、および 1 027 394、および DE-OS 1 929 034、および 2 004 048 に記載されている、イソシアヌレート基を有するポリイソシアネート；
例えば DE-PS 752 261 または US-PS 3 394 164 に記載されている、ウレタン基を有するポリイソシアネート；
DE-PS 1 230 778 に開示されているアシル化された尿素を有するポリイソシアネート；
例えば、DE-PS 1 101 394、US-PS 3 124 605 および 3 201 372、およびGB-PS 889 050 に記載されている、ビウレット基を有するポリイソシアネート；
例えば US-PS 3 654 106 に記載されている、短鎖重合によって製造されるポリイソシアネート；
例えば GB-PS 965 474 および 1 072 956、US-PS 3 567 763、およびDE-PS 1 231 688に記載されている、エステル基を有するポリイソシアネート；
DE PS 1 072 385 に開示されている上記のイソシアネートとアセタールとの反応生成物；および
US-PS 3 455 883 に記載されている、ポリマー性脂肪酸を含むポリイソシアネート。
【００７１】
イソシアネート基を有し、かつイソシアネートの大量生産の際に生じ、適切な場合は、上記のポリイソシアネートの１つもしくはそれ以上に溶解させた、蒸留残渣を用いることもまた可能である。さらに、上記のポリイソシアネートの何れかの混合物を用いることも可能である。
【００７２】
望ましいポリイソシアネートは、一般的に、トルイレン ジイソシアネート、およびジフェニルメタン ジイソシアネートである。
【００７３】
すでにウレタンもしくは尿素基を含み かつ所望により修飾された天然のポリオール(例えばヒマシ油、炭水化物、または澱粉)を含むポリヒドロキシル化合物、ポリエステル アミド、およびポリアミドは、例えば、ポリ塩基性飽和および不飽和カルボン酸またはその無水物、およびポリ水素飽和および不飽和アミノアルコールから得られる、優先的に直線の縮合物を含み、ジアミン、ポリアミン、およびそれらの混合物は、この目的のために用いられ得る。アルキレン オキシドのフェノール／ホルムアルデヒド樹脂との、または他の尿素／ホルムアルデヒド樹脂との付加物が、本発明に従って用いられ得る。
【００７４】
これらの化合物の代表例が、例えば High Polymers, Vol. XVI, "Polyurethans, Chemistry and Technology", written by Saunders-Frisch, Interscience Publishers, New York, London, Volume I, 1962, pages 32 - 42 and pages 44 - 54, and Volume II, 1964, pages 5 - 6 and 198 - 199, および "Kunststoff-Handbuch" [Plastics Manual], Volume VII, Vieweg-Hoechtlen, Carl-Hanser-Verlag, Munich, 1966, for example pages 45 - 71 に記載されている。
【００７５】
イソシアネートと反応し得、かつ４００〜１０,０００の分子量を有する、少なくとも２つの水素原子を有する上記の化合物の天然の混合物、例えばポリエーテルの混合物が用いられ得る。
【００７６】
ポリウレタンの製造に用いた高分子量ポリオール化合物を選択する場合、最終的なポリウレタンが水中で膨潤してはならないことを考慮しなければならない。従って、エチレン オキシド・ユニットを有するポリヒドロキシル化合物(ジエチレン グリコール もしくは トリエチレン グリコールをジオール成分として有するポリエチレン グリコール ポリエーテル または ポリエステル)の過剰量の使用は、避けるべきである。
【００７７】
熱可塑性エラストマーは、成形製品の製造において特に強調され得る。熱可塑性エラストマーは、物理的な混合物として組み込まれている または化学的に結合している熱可塑性加工可能なポリマー中のエラストマー相を含む材料である。エラストマー相がポリマー構造の構成要素であるポリマー混合物を分類し得る。熱可塑性エラストマーの構造を有する場合、硬い領域と柔らかい領域が互いに隣り合っている。ここで、硬い領域は、結晶性網状構造、またはその隙間をエラストマー・セグメントが満たしている連続相を形成している。この構造を有する場合、これらの材料は、ゴム状の性質を有する。
【００７８】
熱可塑性エラストマーは、５個の主要なグループに分類され得る。
１.  コ−ポリエステル；
２.  ポリエーテル ブロック アミド(ＰＥＢＡ)；
３.  熱可塑性ポリウレタン(ＴＰＵ)；
４.  熱可塑性ポリオレフィン(ＴＰＯ)；
５.  スチレン ブロック コポリマー.
【００７９】
適切なコ−ポリエステル(セグメント化されたポリエステル・エラストマー)は、例えば、多数の短鎖エステル繰り返しユニットおよびエステル結合を介して結合している長鎖エステルユニット｛ここで、短鎖エステルユニットはコ−ポリエステルの約１５〜６５重量％である｝から構成され、式(II)：
【化２１】
2005522484.tif 000022
[式中、
Ｒは、約３５０未満の分子量を有するジカルボン酸の二価の基を表し；
Ｄは、約２５０未満の分子量を有する有機ジオールの二価の基を表す]を有する。
【００８０】
長鎖エステルユニットの量は、コ−ポリエステルの約３５〜８５重量％であり、そして式(III)：
【化２２】
2005522484.tif 000023
[式中、
Ｒは、約３５０未満の分子量を有するジカルボン酸の二価の基を表し；
Ｇは、約３５０から６０００の平均分子量を有する長鎖グリコールの二価の基を表す]を有する。
【００８１】
このようなコ−ポリエステルの合成方法は、DOS 2 239 271、DOS 2 213 128、DOS 2 449 343、および US-P 3 023 192 から既知である。
【００８２】
適切なコ−ポリエステルは、例えば Hytrel(登録商標) (Du Pont)、Pelpren(登録商標) (Toyobo)、Arnitel(登録商標) (Akzo)、Ectel(登録商標) (Eastman Kodak)、および Riteflex(登録商標) (Hoechst)の商品名で市販されている。
【００８３】
適切なポリエーテル ブロック アミドの例は、式(IV)：
【化２３】
2005522484.tif 000024
[式中、
Ａは、２つの末端カルボキシル基を有するポリアミドから、前者が除かれることによって誘導されるポリアミド鎖であり；そして
Ｂは、末端ＯＨ基を有するポリオキシアルキレン グリコールから、前者が除かれることによって誘導されるポリオキシアルキレン グリコール鎖であり；そして
ｎは、ポリマー鎖のユニットの数である]に対応する繰り返しユニットから構成されるポリマー鎖からなるものである。
【００８４】
望ましい末端基は、ＯＨ基または重合を終止させる化合物の基である。
末端のカルボキシル基を有するジカルボン酸ポリアミドが、既知の方法で、例えば、それぞれの場合において、過剰量の有機ジカルボン酸の存在下で、好ましくは末端にカルボキシル基を有するジカルボン酸の存在下で、１個以上のラクタムおよび／または１個以上のアミノ酸の縮合重合、さらにジカルボン酸のジアミンとの縮合重合によって得られる。縮合重合プロセスの際は、これらのカルボン酸は、ポリアミド鎖の構成要素となり、特に後者の末端に結合し、α−ω−ジカルボン酸ポリアミドを生じる。ジカルボン酸は、さらに、鎖終止剤として作用し、そのために過剰量用いられる。
【００８５】
ポリアミドは、４〜１４個のＣ原子からなる炭化水素鎖を有するラクタム および／または アミノ酸から、例えばカプロラクタム、エナントラクタム、ドデカラクタム、ウンデカンラクタム、デカノラクタム、１１−アミノウンデカン酸または１２−アミノドデカン酸から出発して得られる。
【００８６】
ジカルボン酸をジアミンと縮合重合することによって得られる、記載され得るポリアミドの例は、ヘキサメチレンジアミンと、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、および１,１２−ドデカン二酸の縮合物、および、ノナメチレンジアミンとアジピン酸の縮合物である。
【００８７】
それぞれの場合において、始めにカルボキシル基がポリアミド鎖のそれぞれの末端に結合し、次に、鎖終止剤として結合する、ポリアミドの合成に用いられる適切なジカルボン酸は、４〜２０個のＣ原子を有するものであり、特にアルカン二酸(例えばコハク酸、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、およびウンデカン二酸、またはドデカン二酸)、さらに環状脂肪族もしくは芳香族性ジカルボン酸(例えばテレフタル酸、イソフタル酸、またはシクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸)である。
【００８８】
末端ＯＨ基を有するポリオキシアルキレン グリコールは、分枝ではないか、または分枝であり、そして少なくとも２個のＣ原子を有するアルキレンを有する。これらは、特に、ポリオキシエチレン グリコール、ポリオキシプロピレン グリコール、およびポリオキシテトラメチレン グリコール、およびこれらのコポリマーである。
【００８９】
これらのＯＨ末端ポリオキシアルキレン グリコールの平均分子量は、制限が広く、１００から６０００の間、特に２００から３０００の間が有益である。
【００９０】
ＰＥＢＡポリマーの製造に用いられるポリアルキレン グリコールおよびジカルボン酸ポリアミドの総量に基づくポリオキシアルキレン グリコールの重量は、５〜８５％、好ましくは１０〜５０％である。
【００９１】
このようなＰＥＢＡポリマーの合成プロセスは、FR-PS 7 418 913 (公開番号 2 273 021)、DOS 2 802 989、DOS 2 837 687、DOS 2 523 991、EP S 0 095 893、DOS 2 712 987、および DOS 2 716 004 に開示されている。
【００９２】
好ましくは適切であるＰＥＢＡポリマーは、上記と対照的に、ランダム構造を有する。適切な、および好ましくは適切であるＰＥＢＡポリマーは、例えば、PEBAX(登録商標) (Atochem)、Vestamid(登録商標) (Huels AG)、Grilamid(登録商標) (EMS-Chemie)、およびKellaflex(登録商標)(DSM)の商品名で市販されている。
【００９３】
適用は、予防および治療の両方であり得る。
カラーの場合において、活性な化合物の濃度は、好ましくは１から５０％であり；
メダル、ペンダント、および耳標の場合において、好ましくは２.５から３５％であり；
フィルム、接着性ストリップの場合において、好ましくは０.１から１５％である。
【００９４】
新規製剤は、さらに、さらなる活性な化合物、例えば殺虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺真菌剤などを含み得る。殺虫剤は、例えばリン酸エステル、カルバメート、カルボン酸エステル、塩素化炭化水素、フェニル尿素、微生物によって生産される物質などを含む。
【００９５】
上記の活性な化合物は、液体製剤、固体製剤、および成形製品中で、共同作用薬または他の活性な化合物との混合物として存在し得る。活性な化合物は、殺虫剤、例えばリン含有化合物、すなわちリン酸エステルもしくはホスホン酸エステル、天然もしくは合成ピレスロイド、カルバメート、アミジン、幼若ホルモン、および合成幼若ホルモン様活性化合物を含む。
【００９６】
リン酸エステルまたはホスホン酸エステルは、
Ｏ−エチル Ｏ−(８−キノリル)フェニルチオホスフェート(Quintiofos)；
Ｏ,Ｏ−ジエチル Ｏ−(３−クロロ−４−メチル−７−クマリニル)チオホスフェート(Coumaphos)；
Ｏ,Ｏ−ジエチル Ｏ−フェニル グリオキシロニトリル オキシム チオホスフェート(Phoxim)；
Ｏ,Ｏ−ジエチル Ｏ−シアノクロロクロロベンゾアルドキシム チオホスフェート(Chlorphoxim)；
Ｏ,Ｏ−ジエチル Ｏ−(４−ブロモ−２,５−ジクロロフェニル)−ホスホロチオネート(bromophos-ethyl)；
Ｏ,Ｏ,Ｏ',Ｏ'−テトラエチル Ｓ,Ｓ'−メチレン ジ(ホスホロジチオネート)(Ethion)；
２,３−ｐ−ジオキサンジチオール Ｓ,Ｓ−ビス(Ｏ,Ｏ−ジエチルホスホロジチオネート；
２−クロロ−１−(２,４−ジクロロフェニル)ビニル ジエチル ホスフェート(Chlorfenvinphos)；
Ｏ,Ｏ−ジメチル Ｏ−(３−メチル−４−メチルチオフェニル) チオノホスフェート (Fenthion)；
を含む。
【００９７】
カルバメートは、
２−イソプロポキシフェニル メチルカルバメート(Propoxur)；
１−ナフチル Ｎ−メチルカルバメート(carbaryl)；
を含む。
【００９８】
合成ピレスロイドは、式Ｉ：
【化２４】
2005522484.tif 000025
[式中、
Ｒ１とＲ２は、ハロゲン、所望によりハロゲン置換されているアルキル、所望によりハロゲン置換されているフェニルを表し；
Ｒ３は、水素またはＣＮを表し；
Ｒ４は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す]の化合物を含む。
【００９９】
望ましい式Ｉの合成ピレスロイドは、式Ｉ：
[式中、
Ｒ１は、ハロゲン、特にフッ素、塩素、または臭素を表し；
Ｒ２は、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素、トリハロメチル、フェニル、クロロフェニルを表し；
Ｒ３は、水素またはＣＮを表し；
Ｒ４は、水素またはフッ素を表し；
Ｒ５は、水素を表す]の化合物である。
【０１００】
特に望ましい式Ｉの合成ピレスロイドは、式Ｉ：
[式中、
Ｒ１が塩素であり；
Ｒ２が塩素、トリフルオロメチル、ｐ−クロロフェニルであり；
Ｒ３がＣＮを表し；
Ｒ４が水素またはフッ素を表し；
Ｒ５が水素を表す]の化合物である。
【０１０１】
特定の記載は、式Ｉ：
[式中、
Ｒ１が塩素を表し；
Ｒ２が塩素またはｐ−クロロフェニルを表し；
Ｒ３がＣＮを表し；
Ｒ４が４位のフッ素を表し；
Ｒ５が水素を表す]
の化合物であり得る。
【０１０２】
記載され得る化合物は、それぞれ
(α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシ)ベンジル ３−[２−(４−クロロフェニル)−２−クロロビニル]−２,２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エステル(Flumethrin)；
α−シアノ−(４−フルオロ−３−フェノキシ)ベンジル ２,２−ジメチル−３−(２,２−ジクロロビニル)−シクロプロパンカルボン酸エステル(Cyfluthrin)、およびそのエナンチオマーおよび立体異性体；
α−シアノ−３−フェノキシベンジル (±)−ｃｉｓ,ｔｒａｎｓ−３−(２,２−ジブロモビニル)−２,２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エステル(Deltamethrin)；
α−シアノ−３−フェノキシベンジル ２,２−ジメチル−３−(２,２−ジクロロビニル)シクロプロパンカルボン酸エステル(Cypermethrin)；
３−フェノキシベンジル (±)−ｃｉｓ,ｔｒａｎｓ−３−(２,２−ジクロロビニル)−２,２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エステル(Permethrin)；
α−シアノ−３−フェノキシベンジル α−(ｐ−Ｃｌ−フェニル)イソ吉草酸エステル(Fenvalerate)；
２−シアノ−３−フェノキシベンジル ２−(２−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−ｐ−トルイジノ)−３−メチル酪酸エステル(Fluvalinate)；
である。
【０１０３】
アミジンは、
３−メチル−２−[２,４−ジメチルフェニルイミノ]チアゾリン；
２−(４−クロロ−２−メチルフェニルイミノ)−３−メチルチアゾリジン；
２−(４−クロロ−２−メチルフェニルイミノ)−３−(イソブチル−１−エニル)チアゾリジン；
１,５−ビス(２,４−ジメチルフェニル)−３−メチル−１,３,５−トリアザペンタ−１,４−ジエン(Amitraz)；
を含む。
【０１０４】
幼若ホルモンまたは幼若ホルモン・アナログは、置換ジアリール エーテル、ベンゾイル尿素、およびトリアジン誘導体を含む。幼若ホルモンおよび幼若ホルモン・アナログは、特に下記の式の化合物：
【化２５】
2005522484.tif 000026
【化２６】
2005522484.tif 000027
【化２７】
2005522484.tif 000028
【化２８】
2005522484.tif 000029
【化２９】
2005522484.tif 000030
【化３０】
2005522484.tif 000031
【化３１】
2005522484.tif 000032
を含む。
【０１０５】
置換ジアリール エーテルは、特に一般式Ｉ：
【化３２】
2005522484.tif 000033
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ジオキシアルキレン、ジオキシハロアルキレン、ＣＮ、ＮＯ２、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシを表し；
Ｒ２は、Ｒ１で示した基を表し；
Ｒ３は、Ｒ１で示した基を表し；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはハロゲンを表し；
Ｒ５は、Ｒ４で示した基を表し；
Ｈｅｔは、ヘテロ原子以外を介して残りの基と結合している 所望により置換されているヘテロアリールを表し；
Ｘ、Ｙは、互いに独立して、−Ｏ−、−Ｓ−を表し；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ(ＣＨ３)２−を表し；
ｍとｎは、互いに独立して、０、１、２、３を表すが、それらの総計は２以上である]の置換アルコキシジフェニル エーテルまたはアルコキシジフェニルメタンを含む。
【０１０６】
特に望ましい式Ｉの化合物は、
式Ｉ：
[式中、
Ｒ１は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素、フッ素を表し；
Ｒ２は、水素を表し；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチルを表し；
Ｒ４は、水素またはメチルを表し；
Ｒ５は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、または水素を表し；
Ｈｅｔは、ピリジルまたはピリダジニル｛ここで、フッ素、塩素、メチル、ＮＯ２、メトキシ、メチルメルカプトによって、所望により置換されている｝を表し；
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、Ｏを表し；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、または−(ＣＨ３)２−を表し；
ｍは、１を表し；
ｎは、１を表す]の化合物である。
【０１０７】
下記の化合物が、それぞれ記載され得る。
【化３３】
2005522484.tif 000034
【表１】
2005522484.tif 000035
【０１０８】
ベンゾイル尿素は、式(Ｖ)：
【化３４】
2005522484.tif 000036
[式中、
Ｒ１は、ハロゲンを表し；
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４は、ハロゲンを表すか、または、
１−５−ハロ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１−５−ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、１−５−ハロ−Ｃ１−４アルキルチオ、フェノキシ、またはピリジルオキシを表し、それらは全て、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１−５−ハロ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ−４アルコキシ、１−５−ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、１−５−ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオによって置換され得る]の化合物を含む。
【０１０９】
下記の化合物が、特に記載され得る。
【化３５】
2005522484.tif 000037
【表２】
2005522484.tif 000038
【０１１０】
共活性化合物の濃度および相乗作用化合物の濃度は、それぞれの場合において、０.１から２５重量％、好ましくは１から１０重量％の広い範囲内で変えられ得る。
寄生原虫に対する活性に関して興味深い別の態様は、式(Ｉ)の化合物と、ポリエーテル抗生物質または合成コクシジウム駆除剤(coccidiostat)との、混合物もしくは組み合わせである。
【０１１１】
好ましいと記載され得る、本発明による混合物に使用するための合成コクシジウム駆除剤またはポリエーテル抗生物質は、
アンプロリウム(amprolium)(ある場合においては葉酸アンタゴニストと組み合わせる)；
ロベニジン(robenidin)；
トルトラズリル(toltrazuril)；
モネンシン；
サリノマイシン(salinomycin)；
マデュラマイシン(maduramicin)；
ラサロシド(lasalocid)；
ナラシン(narasin)；
センデュラマイシン(semduramicin)；
である。
このリストの中で好ましいものは、サリノマイシンとマデュラマイシンである。マデュラマイシンとの混合物が、特に強調される。
【０１１２】
即時使用製剤は、活性な化合物を、１０ppmから２０重量％、好ましくは０.１から１０重量％の濃度で含む。
使用前に希釈される製剤は、活性な化合物を、０.５から９０重量％、好ましくは１から５０重量％の濃度で含む。
【０１１３】
有効な結果を達成するために、一般的に、１日当たり約０.５から約５０mg/kg体重、好ましくは１から２０mg/kg体重の活性な化合物を投与することが、有益であることが証明されている。
活性な化合物は、他のコクシジウム駆除剤またはポリエーテル抗生物質との混合物中で、１：０.１〜１０から、１：１〜１０の比で存在する。１：５の比が望ましい。
【０１１４】
活性な化合物はまた、動物の飼料または飲料水と共に投与され得る。
飼料用原料および食物用原料は、適切な食用に適した材料と組み合わせて、０.０１から２５０ppm、好ましくは０.５から１００ppmの活性な化合物を含む。
該飼料用原料および食物用原料は、治療目的および予防目的の両方で用いられ得る。
【０１１５】
該飼料用原料または食物用原料は、食用に適した有機もしくは無機担体と混合した０.５から３０重量％、好ましくは１から２０重量％の活性な化合物を含む濃縮物もしくはプレミックスと、慣用の飼料用原料および食物用原料を混合することによって生産される。食用に適した担体は、例えばトウモロコシ粉末、またはトウモロコシおよび大豆粉末、または鉱物塩(好ましくは少量の食用可能な抗塵油、例えばトウモロコシ油もしくは大豆油を含む)である。得られたプレミックスは、次に後者を動物に与える前に全飼料に加えられ得る。
【０１１６】
記載され得る例は、コクシジウム症における使用である。
例えば家禽(特に鶏、アヒル、ガチョウ、および七面鳥)におけるコクシジウム症の治療および予防のために、０.１から１００ppm、特に０.５から１００ppmの活性な化合物を、適切な食用に適した材料、例えば栄養飼料と混合される。望ましい場合は、特に活性な化合物がレシピエントに充分耐容性である場合には、これらの量は増大され得る。飲料水を介した投与も、同様に行われ得る。
【０１１７】
例えば哺乳動物におけるコクシジウム症またはトキソプラズマ症の処置の場合における、個々の動物の処置には、望ましい結果を達成するために、１日当たり０.５から１００mg/kg体重の量の活性な化合物を投与することが望ましい。にもかかわらず、時には、特に対象の体重のために、または投与経路のために、上記の量から外れる必要があり、また、動物の種族やその活性な化合物に対する個々の反応、または製剤のタイプやそれが投与される時間や間隔に依っている。従って、上記の最少の量より少ない量で十分である場合がある一方、上記の上限を超える場合もある。実質的な量を投与する場合、それらを１日に渡って複数の１回用量に分けることも有益であり得る。
【０１１８】
本発明による化合物の活性は、例えば下記の実験的セットアップを用いてのケージ実験で確かめられ得る。ケージ実験では、動物は、問題の個々の構成要素、および個々の構成要素の混合で処置される。
【０１１９】
活性化合物含有飼料は、必要な量の活性な化合物を、栄養的にバランスのとれた動物飼料に、例えば下記に詳細に記載したひよこの飼料に、完全に混合することによって製造される。
【０１２０】
最終的に飼料中で試験に記載の値まで希釈される濃縮物もしくはプレミックスが製造される場合、一般的に約１から３０重量％、好ましくは約１０から２０重量％の活性な化合物を、食用に適した有機もしくは無機担体と、例えばトウモロコシ粉末および大豆粉末または鉱物塩(少量の食用に適した抗塵油(例えばトウモロコシ油もしくは大豆油)を含む)と混合する。得られたプレミックスは、次に、動物に与えられる前の完全な家禽飼料に加えられ得る。
【０１２１】
家禽飼料における本発明による物質の使用例は、下記の組成である。
【表３】
2005522484.tif 000039
【０１２２】
このような飼料は、１８％の粗蛋白質(crude protein)、５％の粗繊維(crude fiber)、１％のＣａ、０.７％のＰ、および１ｋｇ当たり１２００Ｉ.Ｕ.のビタミン Ａ、１２００Ｉ.Ｕ.のビタミン Ｄ３、１０ｍｇのビタミン Ｅ、２０ｍｇの亜鉛バシトラシンを含む。
【０１２３】
活性な化合物を、この飼料と、例えば１から２０ppm(w/w)の量で混合する。活性な化合物の適切な投与量比率は、例えば１ppm；２.５ppm；５ppm(それぞれの場合において重量比"(w/w)"として示されている)である。
下記の実施例において、化合物ＡおよびＢは、活性な化合物として用いられる。
【実施例】
【０１２４】
実施例１
１宿主ウシのダニ／SP耐性 Parkhurst 種での試験
注射法
試験動物：成体の飽血した Boophilus micorplus, メス (種：Parkhurst SP耐性)
溶媒：ジメチルスルホキシド
２０mgの活性な化合物を、１mlのジメチルスルホキシドに溶解し、同じ溶媒で希釈することによってより低い濃度のものを調製する。
【０１２５】
試験を４回行う。１μｌの溶液を腹部に注射し、動物をディッシュに移して制御環境で室中で維持する。活性の試験を受精卵の生み付けのため７日後に行う。繁殖性が外観で分からない卵は、約２４時間後 幼虫が孵化するまで制御環境保管庫の試験管中で保管する。１００％の活性は、孵化可能な卵を生み付けたダニがいなかったことを意味する。
【０１２６】
この試験において、例えば製造例の下記の化合物によって、良好な活性が示される。
化合物Ａ：１００μｇ濃度で、１００％の活性(孵化可能卵の生み付け阻害)を示す。
化合物Ｂ：２０μｇ濃度で、１００％の活性(孵化可能卵の生み付け阻害)を示す。
【０１２７】
実施例２
活性化合物含有製剤によるウシの経口処置後の糞中における Musca domestica 幼虫の発育試験(経食餌試験)
体重３００kgのウシに、それぞれにカプセル剤で３ｇの活性な化合物を含む餌を、連続して３日与える。処置された動物の糞試料に、１齢の Musca domestica を植え付け、ハエ成虫への発育を、非処置コントロールの糞試料での発育と比較して追跡した。４週間に渡って成虫への発育を確実に阻止する物質を、活性と評価する。
化合物Ａによって、処置後３日までに５０％活性を、さらに１００％の長期活性が示された。
【国際調査報告】
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