(57)【要約】高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の治療における、回腸胆汁酸運搬（ＩＢＡＴ）阻害剤の使用並びにＩＢＡＴ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せの使用が記載され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療の方法であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられ、前記動物に有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療の方法であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症は、このような治療を必要とするヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられ、前記動物に有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合わせで投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するための医薬組成物であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記組成物。
【請求項４】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなり、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物との組合せの、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するための医薬組成物であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記組成物。
【請求項５】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するための医薬組成物であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記組成物。
【請求項６】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するための製剤の製造における使用であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記使用。
【請求項７】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグのＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおける、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するための製剤の製造における使用であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記使用。
【請求項８】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療における使用であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記使用。
【請求項９】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグのＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおける、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療における使用であって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記使用。
【請求項１０】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグが、以下の効果：
ｉ）全コレステロールを低下する；所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて；
ｉｉ）ＬＰ−レムナントを低下する；所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて；
ｉｉｉ）ＬＤＬを低下する；所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて；
ｉｖ）ＨＤＬを上昇する；所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて；又は
ｖ）ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて（ＬＰレムナント＋ＬＤＬコレステロール）／（ＨＤＬコレステロール）の比を低下することにおける相乗効果を示す；
のいずれか一つを有するか否かの試験方法であって、ここにおいて前記試験方法が、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、遺伝子組換えＬＤＬ受容体及び／又はアポＥ欠損のヒト以外の哺乳動物に、所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せで投与し；そしてヒト以外の哺乳動物において上記（ｉ）−（ｖ）のいずれか一つに対して効果があったか否かを決定することを含んでなる、前記試験方法。
【請求項１１】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するための組合せであって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記組合せ。
【請求項１２】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を伴う、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準、並びに高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つ、ヒトのような温血動物のコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するための組合せであって、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる、前記組合せ。
【請求項１３】
前記ＩＢＴＡ阻害剤が、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグである、請求項１−１２のいずれか１項に記載の治療方法、医薬組成物、使用、試験方法又は組合せ。
【請求項１４】
ＩＢＡＴ阻害剤が：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ’’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
或いはこれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグから選択される、請求項１−１２のいずれか１項に記載の治療方法、医薬組成物、使用、試験方法又は組合せ。
【請求項１５】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、及びロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、或いはこれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグから選択される、請求項２、４、５、７、９、１０、１１、１２、１３又は１４のいずれか１項に記載の治療方法、医薬組成物、使用、試験方法又は組合せ。
【請求項１６】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンカルシウム塩である、請求項２、４、５、７、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５のいずれか１項に記載の治療方法、医薬組成物、使用、試験方法又は組合せ。
【請求項１７】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロスバスタチンカルシウム塩である、請求項２、４、５、７、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５のいずれか１項に記載の治療方法、医薬組成物、使用、試験方法又は組合せ。
【請求項１８】
“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”が、疾病状態の家族性高コレステロール血症である、請求項１−１７のいずれか１項に記載の治療方法、医薬組成物、使用、試験方法又は組合せ。
【請求項１９】
“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”が、疾病状態の家族性アポリポタンパク質Ｂ１００欠損症である、請求項１−１７のいずれか１項に記載の治療方法、医薬組成物、使用、試験方法又は組合せ。
【請求項２０】
“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”が、疾病状態のＩＩＩ型異脂質血症である、請求項１−１７のいずれか１項に記載の治療方法、医薬組成物、使用、試験方法又は組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つ患者の治療のための化合物及び組合せに関し、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症がリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。これらの患者は、家族性高コレステロール血症、家族性アポリポタンパク質Ｂ１００欠損症又はＩＩＩ型異脂質血症を顕在化することができ、そしてこれらの疾病は、ヘテロ接合性又はホモ接合性の特質であることができる。更に具体的には、本発明は、これらの疾病の治療における、回腸胆汁酸運搬（ＩＢＡＴ）阻害剤の使用、並びにＩＢＡＴ阻害剤及び３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤の組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
全コレステロール及びＬＤＬコレステロールの上昇した濃度に伴う高脂質症状が、心臓血管のアテローマ性硬化性疾病の主たる危険因子であることは公知である（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９，１００，１９３０−１９３８及びＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００，１１３４−４６）。心臓血管疾病による危険度及び全死亡率を減少するために、血漿脂質、特にＬＤＬコレステロールの減少が、重要な治療的目標としていまや認識されている（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９５；３３２：５，１２−２１）。
【０００３】
多数の臨床的試行により、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤−スタチン−が、これを達成するために選択される主たる薬物として明確に確立されており（Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９５；７６：９８Ｃ−１０６Ｃ；Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９８；３３９：１３４９−５７；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９９２；４５：８４９−６０．；Ｌａｎｃｅｔ．１９９４；３４４：１３８３−９；Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９８  Ｊｕｌ  １；８２（１）：１２８］；Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９８；８１：５８２−７）、そして近年、血漿ＬＤＬコレステロールの水準を６０％まで減少することができる新規な非常に強力なスタチンが出現している（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９９；３４１：７０−６）。
【０００４】
腸管の管腔内の胆汁酸の循環を妨害することが、更にコレステロールの水準を減少することも見出されている。胆汁酸は、肝臓中でコレステロールから合成され、そして胆汁中に分泌される。これらは、小腸から肝臓へ活動的に（＞９５％）再循環される。以前に確立された療法は、例えば樹脂のような胆汁酸結合剤による治療を含んでいた。頻繁に使用された胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｒｓｔｙｒａｍｉｎｅ）及びコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）である。然しながら、研究により、ＬＤＬ受容体欠損マウスの高投与量（２％コレスチラミン）での樹脂治療が、血漿コレステロールをわずかに（＜５％）減少するのみであることが見出された（Ｒｕｄｌｉｎｇ  ＆  Ａｎｇｅｌｉｎ，Ｆａｓｅｂ  Ｊ，２００１，１５，１３５０−１３５６）。
【０００５】
もう一つの提案されている療法（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１９９９，１０，２６９−７４）は、ＩＢＡＴ阻害効果を持つ物質による治療を含む。理論的には、ＩＢＡＴ阻害剤は、樹脂と同様な治療的効果を有する筈であるが、しかしこれらは、更に魅力的な利益を有することも期待することができる。第１に、ＩＢＡＴ阻害剤を錠剤としてスタチンと同じ投与間隔で投与することが可能である筈である。第２に、これらは、便秘を助長してはならず、代わりに特に老齢の患者において、むしろ積極的な副作用であることができる緩下効果が期待される筈である。第３に、回腸における胆汁酸の運搬の直接阻害は、ＩＢＡＴが上方制御された場合の状況において利益がある筈である。然しながら、ＩＢＡＴ阻害剤の効果に対する利用可能なデータは限られている。いくつかのＩＢＡＴ剤が、胆汁酸の糞便による排出を助長し、そして血漿コレステロールを減少することが以前に示されている。これらの化合物の低脂質血作用に対する提案されている機構は、補償的な胆汁酸の合成の増加によって起こされた、肝臓のコレステロールの消費の増加のために増加した肝臓のＬＤＬ受容体の数によることである（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．１９９８；１８：１３０４−１１）。
【０００６】
文献中で、ＩＢＡＴ阻害剤は、しばしば異なった名称で呼ばれる。本明細書中でＩＢＡＴ阻害剤が言及される場合、この用語が、更に文献中で：
ｉ）回腸先端部ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤；
ｉｉ）胆汁酸輸送体（ＢＡＴ）阻害剤；
ｉｉｉ）回腸ナトリウム／胆汁酸共輸送体系阻害剤；
ｉｖ）先端部ナトリウム−胆汁酸共輸送体阻害剤；
ｖ）回腸ナトリウム依存性胆汁酸運搬阻害剤；
ｖｉ）胆汁酸再吸収（ＢＡＲＩ）阻害剤；及び
ｖｉｉ）ナトリウム胆汁酸輸送体（ＳＢＡＴ）阻害剤；
として知られる化合物も包含することは理解されるべきであり、これらは、ＩＢＡＴの阻害によって作用する。
【０００７】
家族性高コレステロール血症は、細胞表面のＬＤＬ受容体発現の遺伝的常染色体の顕性の欠損のために、血漿の全コレステロール及びＬＤＬコレステロールの過剰な濃度、それに続く重度の早発性アテローマ性硬化症に導く。家族性高コレステロール血症は、ヘテロ接合状態の概略５００人に一人に、そしてホモ接合状態の概略百万人に一人に影響する。然しながら、異なったスタチンの効率（先に記述）にもかかわらず、ホモ接合及びヘテロ接合の家族性高リポタンパク血症を持つある患者は、これらの薬剤で治療した場合（最大の推奨投与量においてさえ）、目標のＬＤＬコレステロール水準を達成することができない。
【０００８】
家族性アポリポタンパク質Ｂ−１００欠損症は、主として、ＬＤＬをＬＤＬ受容体に結合するリガンド中のアポリポタンパク質Ｂ−１００分子の残基３５００におけるアルギニンのグルタミンによる置換によって起こる遺伝子的疾患である。この置換の結果は、異常なＬＤＬが受容体を認識せず、そして従って粒子を循環から除去することができないために、高い水準のＬＤＬとなる。西ヨーロッパの血統のヒトにおいて、５００人中の一人はアポＢ−１００遺伝子に突然変異を有する。家族性アポリポタンパク質Ｂ−１００欠損症を起こす突然変異は最も普通の突然変異である。
【０００９】
ＩＩＩ型異脂質血症を持つ患者は、異なった種類の黄色腫、並びに高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の両方をしばしば顕在化する。根底にある脂質疾患は、アポＢ含有粒子の遅延した排除によるＶＬＤＬ及びレムナントＩＤＬ（中間比重リポタンパク質）粒子の異常性によって特徴付けられる。これらの患者は、更にアポＥ（アイソフォーム、遺伝子多形、Ｅ２／２、Ｅ３／３、Ｅ４／４における突然変異）の異常性も顕在化する。
【００１０】
家族性高コレステロール血症を持つ患者の、全及びＬＤＬコレステロール水準の改良（そして更に脂質及びアポリポタンパク質の組成、並びにＬＤＬ以外の他のリポタンパク質とのこれらの相互関係も）は、スタチン療法が、ＬＤＬ除去治療と組合された場合に得ることができるれることが知られている（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００１；４：１３９）。ＬＤＬ除去治療は、患者の血液を細胞及び血漿に分離する積極的な輸血技術である。血漿をＬＤＬコレステロールに固定する物質を含有するカラム上で転換し、そして高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを除去することなく、これを除去する。次いで血漿は患者に戻される。然しながら結果は一時的であり、ＬＤＬ除去治療は治癒ではなく、そして定期的に繰返す必要がある。
【００１１】
リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられるような、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つ患者の、血漿ＬＤＬコレステロール水準を薬物療法で改良する明確な必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１２】
本発明者らは、ＬＤＬ受容体及びアポＥが存在しない状況におけるＩＢＡＴ阻害剤の、血漿リポタンパク質及び肝臓コレステロール並びに胆汁酸代謝に対する影響を評価した。更に、同じモデルにおいて、ＩＢＡＴ阻害剤をスタチンと組合わせた影響も更に評価した。
【００１３】
本発明者らは、驚くべきことに、ＬＤＬ受容体欠損及びアポＥ欠損の二重ノックアウトマウス（ＬＤＬ受容体／アポＥ欠損）において、３日間のみのＩＢＡＴ阻害が、血漿コレステロールを投与量依存的に４０％まで減少することを見出した。このアポＥ及びＬＤＬ受容体が存在しない状況における血漿コレステロールの強力な減少の発見は驚くべきことである、なぜならば、この発見は（従来考えられていたこととは対照的に）血漿コレステロールの減少が、肝臓のＬＤＬ受容体又はアポＥに依存する構造を必ずしも必要としないこと示すからである。
【００１４】
更に、スタチン（この場合アトルバスタチンカルシウム塩）のＩＢＡＴ阻害剤への添加は、更に血漿コレステロールを２４％減少し、従って組合わせた療法は、治療されない動物と比較して６４％の減少となった。
【００１５】
更に、両方の研究において、ＨＤＬコレステロールの水準は増加した。従って、ＩＢＡＴ阻害剤は、アトルバスタチンカルシウム塩によって誘導されたＨＤＬコレステロールの低下を相殺した。データは、ＬＤＬ受容体及びアポＥが存在しない状況において、ＩＢＡＴ阻害剤が単剤療法で与えられた場合、リポタンパク質レムナント（ＬＰレムナント）及びＬＤＬコレステロールが減少し、そしてＨＤＬコレステロールが増加することを示唆する。スタチンとの組合せ療法において、ＩＢＡＴ阻害剤は、ＬＰレムナント及びＬＤＬコレステロール／ＨＤＬコレステロールのアテローム生成比が７１％減少するように相乗的に作用する。
【００１６】
従って本発明によれば、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療の方法が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられ、これは、前記の動物に有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含んでなる。
【００１７】
従って本発明の更なる特徴によれば、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療の方法が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられ、これは、前記の動物に有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せで投与することを含んでなる。
【００１８】
本明細書中で、語句“リポタンパク質又はその受容体の欠損”が使用された場合、この用語は、ＬＤＬ及び／又はＬＤＬ受容体及び／又はアポＥ及び／又はアポＥ受容体及び／又はこれらのリポタンパク質及びその受容体間の相互作用及び／又は結合の欠損を意味する。本発明の一つの側面において、この用語はＬＤＬの欠損を意味する。本発明の一つの側面において、この用語はＬＤＬ受容体の欠損を意味する。本発明の一つの側面において、この用語はアポＥの欠損を意味する。本発明の一つの側面において、この用語はアポＥ受容体の欠損を意味する。本発明の一つの側面において、この用語はこれらのリポタンパク質及びその受容体間の相互作用の欠損を意味する。本発明の一つの側面において、この用語はこれらのリポタンパク質及びその受容体間の結合の欠損を意味する。
【００１９】
本明細書中で、リポタンパク質又はその受容体に関して使用される用語“欠損”は、この用語が、ＬＤＬ受容体及び／又はアポＥ受容体の数が十分でなく、そして完全に欠損していることができ、及び／又は生理学的及び／又は病理学的刺激の機能及び／又はそれに対する反応が不十分であり、高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症になることを意味すると理解されるべきである。
【００２０】
本明細書中で、用語“組合せ”が使用される場合、これが同時、別個又は連続投与を指すと理解されるべきである。本発明の一つの側面において、“組合せ”は同時投与を指す。本発明のもう一つの側面において、“組合せ”は別個投与を指す。本発明の更なる側面において、“組合せ”は連続投与を指す。投与が連続又は別個である場合、第２の成分の投与の遅延は、組合せの相乗効果の利益が失われるようなものであってはならない。
【００２１】
本発明の一つの側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態の家族性高コレステロール血症である。
【００２２】
本発明のもう一つの側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態のヘテロ接合家族性高コレステロール血症である。
【００２３】
本発明の更なる側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態のホモ接合家族性高コレステロール血症である。
【００２４】
本発明の一つの側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態の家族性アポリポタンパク質Ｂ  １００欠損症である。
【００２５】
本発明のもう一つの側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態のヘテロ接合家族性アポリポタンパク質Ｂ  １００欠損症である。
【００２６】
本発明の更なる側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態のホモ接合家族性アポリポタンパク質Ｂ  １００欠損症である。
【００２７】
本発明の一つの側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態のＩＩＩ型異脂質血症である。
【００２８】
本発明のもう一つの側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態のヘテロ接合ＩＩＩ型異脂質血症である。
【００２９】
本発明の更なる側面において、“高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる”は、疾病状態のホモ接合ＩＩＩ型異脂質血症である。
【００３０】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する適した化合物は説明されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８９０６、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３及びＥＰ８６４  ５８２中に記載されている化合物を参照されたく、そしてこれらの特許出願の内容、特に請求項１に記載された化合物及び挙げられた実施例は、本明細書中に参考文献として援用される。更に適した化合物は、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０２／５００５１、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１  ３１５、ＥＰ４１７  ７２５、ＥＰ４８９  ４２３、ＥＰ５４９  ９６７、ＥＰ５７３  ８４８、ＥＰ６２４  ５９３、ＥＰ６２４  ５９４、ＥＰ６２４  ５９５、ＥＰ６２３  ５９６、ＥＰ８６９  １２１、及びＥＰ１  ０７０  ７０３中に記載されているものを含み、そしてこれらの特許出願の内容、特に請求項１に記載された化合物及び挙げられた実施例は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００３１】
本発明において使用するために適したＩＢＡＴ阻害剤の特別な群は、ベンゾチエピンであり、そしてＷＯ００／０１６８７、ＷＯ９６／０８４８４及びＷＯ９７／３３８８２の請求項中に記載されている化合物は、本明細書中に参考文献として援用される。ＩＢＡＴ阻害物の他の適した群は、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン及び１，５−ベンゾチアゼピンである。ＩＢＡＴ阻害剤の更なる適した群は、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【００３２】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する特に適した化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４  ５８２）である。
【００３３】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する更なる適した化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７  １０７）である。
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する更なる適した化合物は、以下の式（ＡＩ）：
【００３４】
【化１】
2005523255.tif 000002
【００３５】
の構造を有するか、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグであり、式中：
Ｒｖ及びＲｗは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｘ及びＲｙの片方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＡＩＡ）：
【００３６】
【化２】
2005523255.tif 000003
【００３７】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換することができ；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいてＲｃ及びＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１１は、以下の式（ＡＩＢ）：
【００３８】
【化３】
2005523255.tif 000004
【００３９】
の基であり、式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒｑ）−、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいてａは０−２であり、そしてＲｑは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２３から独立に選択され；ここにおいて前記のＣ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいてＲｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１５は、以下の式（ＡＩＣ）：
【００４０】
【化４】
2005523255.tif 000005
【００４１】
の基であり、式中：
Ｒ２４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記のＣ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいてＲ１３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいてＲ１４の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｍは、０−２であり；ここにおいてＲ１０の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｚは、０−３であり；ここにおいてＲ２５の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される。
【００４２】
式（ＡＩ）の特別な化合物は：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ’’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
或いはこれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグである。
【００４３】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する更なる適した化合物は、以下の式（ＢＩ）：
【００４４】
【化５】
2005523255.tif 000006
【００４５】
の構造を有するか、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグであり、式中：
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＢＩＡ）：
【００４６】
【化６】
2005523255.tif 000007
【００４７】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ２０から選択される基によって所望により置換することができ；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ２３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ２４から選択される基によって所望により置換することができ；或いはＲ１０は、以下の式（ＢＩＢ）：
【００４８】
【化７】
2005523255.tif 000008
【００４９】
の基であり、式中：
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、Ｒ２５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ２６から選択される基によって所望により置換することができ；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ３０から選択される基によって所望により置換することができ；或いはＲ１４は、以下の式（ＢＩＣ）：
【００５０】
【化８】
2005523255.tif 000009
【００５１】
の基であり；
Ｒ１５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここにおいてＲ１６は、Ｒ３１から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ；
ｎは、１−３であり、ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立に選択され；ここにおいてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ３５から選択される基によって所望により置換することができ；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立に選択され；ここにおいてＲ３６は水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そしてｘは０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、０−２から独立に選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０又はＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される。
【００５２】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する更なる適した化合物は、以下の式（ＣＩ）：
【００５３】
【化９】
2005523255.tif 000010
【００５４】
の構造を有するか、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグであり、式中：
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−６アルカノイルオキシから選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＣＩＡ）：
【００５５】
【化１０】
2005523255.tif 000011
【００５６】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいてＲｃ及びＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１１は、以下の式（ＣＩＢ）：
【００５７】
【化１１】
2005523255.tif 000012
【００５８】
の基であり、式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいてａは０−２であり、そしてＲｘは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいてＲｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいてＲ１３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいてＲ１４の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｍは、０−２であり；ここにおいてＲ１０の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ１９及びＲ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１９及びＲ２０は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される。
【００５９】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する更なる適した化合物は、以下の式（ＤＩ）：
【００６０】
【化１２】
2005523255.tif 000013
【００６１】
の構造を有するか、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグであり、式中：
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＤＩＡ）：
【００６２】
【化１３】
2005523255.tif 000014
【００６３】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいてＲｃ及びＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１１は、以下の式（ＤＩＢ）：
【００６４】
【化１４】
2005523255.tif 000015
【００６５】
の基であり、式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいてａは０−２であり、そしてＲｎは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいてＲｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいてＲ１３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいてＲ１４の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｍは、０−２であり；ここにおいてＲ１０の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ１９及びＲ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１９及びＲ２０は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される。
【００６６】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する更なる適した化合物は、以下の式（ＥＩ）：
【００６７】
【化１５】
2005523255.tif 000016
【００６８】
の構造を有するか、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグであり、式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｍは、−Ｎ−又は−ＣＨ−から選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＥＩＡ）：
【００６９】
【化１６】
2005523255.tif 000017
【００７０】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいてＲｃ及びＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；或いはＲ１１は、以下の式（ＥＩＢ）：
【００７１】
【化１７】
2005523255.tif 000018
【００７２】
の基であり、式中：
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいてａは０−２であり、そしてＲｎは、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１３及びＲ１４は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいてＲｅ及びＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいてＲ１３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいてＲ１４の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｍは、０−２であり；ここにおいてＲ１０の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
ｎは、１−３であり；ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ１９及びＲ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいてＲ１９及びＲ２０は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換することができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される。
【００７３】
ＩＢＡＴ阻害活性を保有する更なる適した化合物は、以下の式（ＦＩ）：
【００７４】
【化１８】
2005523255.tif 000019
【００７５】
の構造を有するか、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグであり、式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の片方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そして他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立に選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＦＩＡ）：
【００７６】
【化１９】
2005523255.tif 000020
【００７７】
の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換することができ；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいてＲａは水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいてＲ７は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ２０から選択される基によって所望により置換することができ；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいてＲ１０は、Ｒ２３から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換され；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ２４から選択される基によって所望により置換することができ；或いはＲ１０は、以下の式（ＦＩＢ）：
【００７８】
【化２０】
2005523255.tif 000021
【００７９】
の基であり、式中：
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ１２及びＲ１３は、Ｒ２５から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ２６から選択される基によって所望により置換することができ；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここにおいてＲ１４は、Ｒ２９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって炭素において所望により置換することができ；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ３０から選択される基によって所望により置換することができ；或いはＲ１４は、以下の式（ＩＣ）：
【００８０】
【化２１】
2005523255.tif 000022
【００８１】
の基であり；
Ｒ１５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここにおいてＲ１６は、Ｒ３１から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換することができ；
ｎは、１−３であり、ここにおいてＲ７の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立に選択され；ここにおいてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、一つ又はそれより多いＲ３４によって炭素において独立に所望により置換することができ；そしてここにおいて前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、この窒素はＲ３５から選択される基によって所望により置換することができ；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立に選択され；ここにおいてＲ３６は水素又はＣ１−６アルキルから選択され、そしてｘは０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、０−２から独立に選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０又はＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される。
【００８２】
更なる適したＩＢＡＴ阻害剤は、以下の化合物：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；及び
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
のいずれか一つを含む。
【００８３】
式（ＡＩ）、（ＢＩ）、（ＣＩ）、（ＤＩ）、（ＥＩ）及び（ＦＩ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグは、当技術において既知の方法によって調製することができる。
【００８４】
適したＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグは、当技術において公知のスタチンである。特別なスタチンは、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン及びロスバスタチン、或いはこれらの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグである。特別なスタチンは、アトルバスタチン、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグである。更に特別なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。更なる特別なスタチンは、ロスバスタチン、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグである。好ましい特別なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【００８５】
本発明の特別な側面において、ＩＢＡＴ阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害剤又はその医薬的に受容可能な塩である。
【００８６】
本発明の更に特別な側面において、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグは、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はその医薬的に受容可能な塩である。
【００８７】
上記の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ昨酸、クエン酸、昨酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシルエチル）アミンとの塩である。
【００８８】
化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して、母体化合物を与える、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及びｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドを含む。
【００８９】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対して適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００９０】
ヒドロキシ基を含有する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、エステル分解のｉｎ  ｖｉｖｏの加水分解の結果として母体ヒドロキシ基を与える、リン酸エステルのような無機エステル、並びにα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（カルボン酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結したモルホリノ及びピペラジノを含む。
【００９１】
カルボキシ基を含有する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのような、Ｎ−Ｃ１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
【００９２】
実験
物質
以下の部分において、化合物（Ｉ）は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）を指す。
【００９３】
【化２２】
2005523255.tif 000023
【００９４】
アトルバスタチンカルシウム塩（４０ｍｇ錠剤）を細かい粒子に粉砕し、そして標準的なマウスのＲ−３固形飼料に混合し、次いでこれをペレット化した（０．０５重量／重量％）。化合物（Ｉ）を、ポリエタニルグリコール（ＰＥＧ）：エタノール：ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）：水（４：１：０．５：８．５）のベヒクル中に溶解し、そして胃管栄養法によって一日一回午後に投与した。
【００９５】
動物
全部で５４匹のメスのＬＤＬ受容体／アポＥ欠損マウス（生後５ないし６週間、研究開始時で２５ないし３０ｇの体重；Ｂ＆Ｍ／ＡＳ，Ｄｅｎｍａｒｋから入手）を使用した。これらを水及び固形飼料に自由に接近させる標準化された条件下で飼育した。点灯サイクル時間は、午前６：００ないし午後６：００間であった。実験Ｉの用量反応研究において、マウスを、化合物（Ｉ）で、最初の３日間は一日一回午後に、そして最後の日は朝、胃管栄養法によって処置した。標準的Ｒ３固形飼料を受けた対照群は、ベヒクルを胃管栄養法によって投与された。実験ＩＩの組合せ研究において、アトルバスタチンカルシウム塩（０．０５％）をＲ３固形飼料と混合した。マウスは、アトルバスタチンカルシウム塩（固形飼料中の０．０５％）及び／又は化合物（Ｉ）が胃管栄養法によって７日間投与された。対照群は、Ｒ３固形飼料及びベヒクルが投与された。
【００９６】
血漿の収集
マウスを、これらを午前１０：００に犠牲にする３時間前に飢えさせた。マウスをイソフルランで麻酔し、心臓穿刺によって出血させ、そしてその後頚骨脱臼によって殺した。血液をＥＤＴＡを含有した試験管に収集し、血漿を遠心によって分離し、そして−７０℃で保存した。
【００９７】
コレステロールの分析
血漿及びＦＰＬＣ中のコレステロールのオンライン測定を、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｎｏｓｔｉｃｓ，ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍｎｙから入手した商業的コレステロールキット、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＣＨＯＤ−ＰＡＰ１４８９４３７で行った。
【００９８】
トリグリセリドの分析
血漿中のトリグリセリドを、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｎｏｓｔｉｃｓ，ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍｎｙから入手した商業的試薬キット、Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ／ＧＢ，４５００３２を使用して測定した。
【００９９】
ミニチュアオンラインＦＰＬＣによるリポタンパク質のサイズ分画
コレステロール分布プロファイルを、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６ＰＣ３．２／３０カラムを持つサイズ排除高性能液体クロマトグラフィー系、ＳＭＡＲＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、を使用して測定した。クロマトグラフィー系は、酵素的比色試薬を使用する全コレステロールのオンライン誘導後分析のための、空気で区分された連続流れ系に連結されていた。ＳＭＡＲＴ系は、試料注入系（Ｇｉｎａ  ５０，Ｇｙｎｋｏｔｅｋ  ＨＰＬＣ，Ｇｅｒｍｅｒｉｎｇ，ＧｍｂＨ）に接続されていた。溶出緩衝液は、０．０１Ｍのトリス、０．０３ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４０からなり、流量は３５ｍｌ／分であった。オンラインの流れ系は、蠕動運動ポンプ、０．７ｍｌ／分の流量、及び３７℃で８分間のインキュベーションコイルを備えていた。吸光度を、５００ｎｍでＵＶ／ＶＩＳ検出器（Ｊａｓｃｏ  ＵＶ−９７０，Ｊａｓｃｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏ，Ｌｔｄ，Ｊａｐａｎ）で測定した。データを、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎクロマトグラフィーデータ系（Ｇｙｎｋｏｔｅｋ  ＨＰＬＣ，Ｇｅｒｍｅｒｉｎｇ  ＧｍｂＨ）で積算した。リポタンパク質の分布を、製造業者の指示書と比較して倍の体積に水中で再構築した酵素的比色試薬を使用して、全コレステロールとして連続的に測定した。商業的キットは、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＧｍｂＨから入手したＣｈｏｒｅｓｔｅｒｏｌ，ＣＨＯＤ−ＰＡＰ１４８９４３７であった。分離は、１０μｌの試料に対して６０分以内で行った。画分の積分面積をモル濃度で表示した。プロファイルの各種のピークは、分離が主としてリポタンパク質のサイズによって決定されるが、簡便的にＬＰレムナント、ＬＤＬ、及びＨＤＬと規定した。
【０１００】
結果
ＬＤＬ受容体／アポＥ欠損マウスの血漿脂質の水準に対する、ＩＢＡＴ阻害剤の化合物（Ｉ）の効果を決定する目的で、マウスの群にベヒクル又は増加した投与量の化合物（Ｉ）（０．６２、２．５、１０及び４０μｍｏｌ／ｋｇ／日）を３．５日間投与した。化合物（Ｉ）処置は、全血漿コレステロールを投与量依存的に減少し、そして最高の投与量において４０％の減少が得られた。血漿トリグリセリドは、増加の傾向は見られたが、有意には変化しなかった。血漿リポタンパク質を詳細に分析するために、ＦＰＬＣによる血漿の分離後、血漿リポタンパク質のパターンを発生させた。結果は、血漿コレステロールの減少がＬＰレムナント（６３％減少）及びＬＤＬ（２３％減少）画分において起こり、一方ＨＤＬコレステロールの減少はなく、強いて言えば増加が見られることを示した（表１）。
【０１０１】
【表１】
2005523255.tif 000024
【０１０２】
単独のアトルバスタチンカルシウム塩（規定食中の０．０５％、概略８０−１００ｍｇ／ｋｇ／日）は、全血漿コレステロールを２５％減少し、一方化合物（Ｉ）（１０μｍｏｌ／ｋｇ／日）は、４０％減少となった。両方の薬物を使用した組合せ処置は、更なる減少となり、６３％減少が得られた（表２、図２）。単独のアトルバスタチンカルシウム塩並びにアトルバスタチンカルシウム塩及び化合物（Ｉ）の組合せは、血漿トリグリセリドをそれぞれ６０％及び４０％減少した。単独の化合物（Ｉ）の処置は、この研究では血漿トリグリセリド水準に影響を有しなかった。血漿のＦＰＬＣ分析（図１）は、アトルバスタチンカルシウム塩によるコレステロールの減少がＬＤＬ粒子のみに限られ（４４％減少）、一方化合物（Ｉ）処置はＬＤＬ（３０％減少）及びＬＰレムナント（６２％減少）の両方を強力に減少することを示した（図２）。二つの薬物の組合せは、コレステロール、特にＬＤＬ粒子の更なる減少となり、６４％減少が得られた。ＨＤＬコレステロールの増加が、単独の化合物（Ｉ）（２２％）、又はアトルバスタチンカルシウム塩との組合せ（１５％）による処置後見られた。
【０１０３】
【化２３】
2005523255.tif 000025
【０１０４】
【表２】
2005523255.tif 000026
【０１０５】
【化２４】
2005523255.tif 000027
【０１０６】
アトルバスタチンカルシウム塩及び化合物（Ｉ）の組合せは、（ＬＰレムナント＋ＬＤＬコレステロール）／（ＨＤＬコレステロール）の比に対して相乗効果を示した。
従って、本発明のもう一つの側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグが、以下の効果：
ｉ）全コレステロールを低下する；所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて；
ｉｉ）ＬＰ−レムナントを低下する；所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて；
ｉｉｉ）ＬＤＬを低下する；所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて；
ｉｖ）ＨＤＬを上昇する；所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて；又は
ｖ）ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて（ＬＰレムナント＋ＬＤＬコレステロール）／（ＨＤＬコレステロール）の比を低下することにおける相乗効果を示す；
のいずれか一つを有するか否かを試験する方法が提供され、ここにおいて試験方法は、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、遺伝子組換えＬＤＬ受容体及び／又はアポＥ欠損のヒト以外の哺乳動物に、所望によりＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せで投与し；そしてヒト以外の哺乳動物において上記（ｉ）−（ｖ）のいずれか一つに対して効果があったか否かを決定することを含んでなる。
【０１０７】
本発明の一つの側面において、ヒト以外の哺乳動物は齧齒動物である。
本発明のもう一つの側面において、ヒト以外の哺乳動物はマウスである。
本発明の一つの側面において、試験方法は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを含まない、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【０１０８】
本発明のもう一つの側面において、試験方法は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおける、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【０１０９】
本発明の一つの側面において、試験方法は、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグが、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおいて、（ＬＰレムナント＋ＬＤＬコレステロール）／（ＨＤＬコレステロール）の比を低下することにおいて相乗効果を示すか否かを試験することに関する。
【０１１０】
本発明の一つの側面において、ヒト以外の形質転換哺乳動物は、ＬＤＬ受容体及びアポＥの両方の欠損である。
従って本発明によれば、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療の方法が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症が、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられ、これは、前記の動物に有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１１１】
従って、本発明によれば、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下の方法が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症が、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられ、これは、前記の動物に有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０１１２】
従って本発明によれば、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療の方法が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症が、このような治療を必要とするヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられ、これは、前記の動物に有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せで投与することを含んでなる。
【０１１３】
従って、本発明によれば、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下の方法が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症が、このような治療を必要とするヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられ、これは、前記の動物に有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せで投与することを含んでなる。
【０１１４】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療において使用するための医薬組成物が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１１５】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するための医薬組成物が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１１６】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療において使用するための医薬組成物が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１１７】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するための医薬組成物が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１１８】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物との組合せで含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療において使用するための医薬組成物が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１１９】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物との組合せで含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するための医薬組成物が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２０】
医薬組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁液又は乳剤として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入）に、軟膏又はクリームとして局所投与に、或いは座薬として直腸投与に適した形態であることができる。一般的に上記の組成物は、慣用的な様式で慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。
【０１２１】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；所望により使用のための指示書；を含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するためのキットが提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２２】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；所望により使用のための指示書；を含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するためのキットが提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；並びに所望により
ｄ）使用のための指示書；
を含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するためのキットが提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２４】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；並びに所望により
ｄ）使用のための指示書；
を含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するためのキットが提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２５】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；並びに所望により
ｄ）使用のための指示書；
を含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するためのキットが提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２６】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形中の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；並びに所望により
ｄ）使用のための指示書；
を含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するためのキットが提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２７】
本発明のもう一つの特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するための製剤の製造における使用が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、ヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２８】
本発明のもう一つの特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するための製剤の製造における使用が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１２９】
本発明のもう一つの特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおける、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療に使用するための製剤の製造における使用が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、ヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３０】
本発明のもう一つの特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおける、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するための製剤の製造における使用が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３１】
本発明のもう一つの特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療における使用が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、ヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３２】
本発明のもう一つの特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下における使用が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３３】
本発明のもう一つの特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおける、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療における使用が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、ヒトのような温血動物のリポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３４】
本発明のもう一つの特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せにおける、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下における使用が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３５】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療で使用するための組合せが提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３６】
本発明の更なる側面によれば、ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグ、及びＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを含んでなる、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下に使用するための組合せが提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３７】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せの、このような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症の治療における使用のための投与を含んでなる組合せ治療が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３８】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの有効な量のＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの有効な量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグとの組合せの、このような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への、高コレステロール血症及び／又は他の形態の異脂質血症を持つヒトのような温血動物の、異常なコレステロール及びトリグリセリド水準並びにコレステロール、トリグリセリド、及びアポリポタンパク質に関する異なったリポタンパク質の成分の低下における使用のための投与を含んでなる組合せ治療が提供され、ここにおいて前記の高コレステロール血症及び異脂質血症は、リポタンパク質又はその受容体の欠損によって特徴付けられる。
【０１３９】
ＩＢＡＴ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグは、通常動物の身体面積の平方メートル当たり５−５０００ｍｇ、即ち概略０．０１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量で温血動物に投与されるものであり、そしてこれは、治療的に有効な投与量を与えることが期待されるものである。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を通常含有するものである。本発明の一つの側面において、０．０２−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。もう一つの側面において、０．０２−２０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重度によって必然的に変化されるものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【０１４０】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、或いはその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグは、通常一日当たり０．５−１００ｍｇの範囲の単位投与量で温血動物に投与されるものであり、そしてこれは、治療的に有効な投与量を与えることが期待されるものである。本発明の一つの側面において、一日当たり１０−８０ｍｇの範囲の日量が使用される。もう一つの側面において、一日当たり１０−２０ｍｇの日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重度によって必然的に変化されるものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【０１４１】
二つの薬物のそれぞれの投与量及びこれらの比率は、国内又は国際的指針（これは、定期的に見直し及び改定される）によって定義されるような、最良の可能な治療効果に合致するものであるように構成されなければならない。
【国際調査報告】
2005523255.tif 000028
2005523255.tif 000029
2005523255.tif 000030
2005523255.tif 000031
2005523255.tif 000032