(57)【要約】  本発明は、４−（チオ−またはセレノキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンおよびアクリジンの誘導体、およびその薬学的に許容される塩、−ＨＴ2B受容体アンタゴニストで処置することによって軽減することができる疾患状態の治療に用いられる薬物としての、および薬物の製造のための、これらの化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2005510504.tif 000011
（式中、Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖）、ヘキシル（直鎖または分枝鎖）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、臭素、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2または−ＣＯＮ（Ｃ2Ｈ5）2であり、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシまたは水素であり、あるいはＲ１およびＲ２が複素環を形成しており、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フッ素、塩素または臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは水素であり、Ｒ５は、メチルまたは水素であり、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、かつＸは、Ｓ、ＮまたはＳｅである。但し、Ｒ１がエトキシであり、かつＸがＳである場合に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つは水素ではない。）による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
薬物として使用される、次式：
【化２】
2005510504.tif 000012
（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖）、ヘキシル（直鎖または分枝鎖）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、塩素、臭素、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2または−ＣＯＮ（Ｃ2Ｈ5）2であり、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシまたは水素であり、あるいはＲ１およびＲ２が複素環を形成しており、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フッ素、塩素または臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは水素であり、Ｒ５は、メチルまたは水素であり、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、かつＸは、Ｓ、ＮまたはＳｅである。但し、Ｒ１がエトキシであり、かつＸがＳである場合に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つは水素ではない。）による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
５−ＨＴ2Bアンタゴニストで処置することによって軽減することができる疾患状態の治療に用いられる薬物を製造するための、請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
前記疾患状態が、片頭痛、高血圧症疾患、胃腸管障害、再狭窄、喘息、閉塞性気道疾患、気管支肺異形成症、前立腺肥大症および持続勃起症の障害から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記疾患が疼痛を含む、請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
前記疾患状態が、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛または慢性疼痛を含む、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記疾患が、アレルギー性喘息、過敏性大腸症候群、高緊張（hypertonic）下部食道括約筋、運動性障害または良性前立腺肥大症を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
１種以上の薬学的に許容される担体と混合される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記一般式において、Ｒ１は、イソプロピル、ジメチルアミノ、メトキシまたはエトキシ基であり、Ｒ２は、エチルまたは水素であり、あるいはＲ１およびＲ２が複素環を形成しており、Ｒ３は、エチルまたは水素であり、Ｒ４は、メトキシ、ヒドロキシ、エチル、メチルまたは水素であり、Ｒ５は、メチルまたは水素であり、Ｒ６は、メチルであり、かつＸは、Ｓ、ＮまたはＳｅである(但し、Ｒ１がエトキシであり、かつＸがＳである場合に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つは水素ではない)か、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物、請求項３から７のいずれかに記載の使用、または請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、４−（６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−イソプロピル−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−メトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−メトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−ヒドロキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、３−エトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−メトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−ヒドロキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、４−（３−エトキシ−５−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−メチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１，３−ジメチル−ピペリジン、４−（３，４−（シクロペント−３’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３，４−（シクロペント−４’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンおよび４−（３，４−（シクロペント−５’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンの群から選択される、請求項９に記載の使用または組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、４−（６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−メトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−メトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−ヒドロキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、３−エトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−メトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−ヒドロキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、４−（３−エトキシ−５−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−メチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１，３−ジメチル−ピペリジン、４−（３，４−（シクロペント−３’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３，４−（シクロペント−４’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンおよび４−（３，４−（シクロペント−５’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンの群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
グリニャール反応を含む、請求項１に記載される、あるいは請求項２、９または１１に定義される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストで処置することによって軽減することができる疾患状態の治療に対して選択的５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストとしての有用性を含む有用な薬理学的特性を示す、４−（チオ−またはセレノキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンおよびアクリジンの誘導体、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
混合および複合薬理学的特性を有する神経伝達物質、セロトニンは、１９４８年に発見され、その後、実質的な研究の対象となっている。５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）とも呼ばれるセロトニンは、５−ＨＴ受容体に中枢的および末梢的の両方で作用する。現在、セロトニン受容体の１４種類のサブタイプが認知されており、７つのファミリー、５−ＨＴ1から５−ＨＴ7に分けられる。５−ＨＴ2ファミリー内では、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2Bおよび５−ＨＴ2Cサブタイプが存在することが知られている。これらのサブタイプは配列相同性を共有し、かつ広範囲のリガンドに対するそれらの特異性において類似性を示す。５−ＨＴ受容体の命名法および分類法が概説されている（マーティン（Martin）およびハンフリー（Humphrey）, Neuropharm. 1994, 33, 261-273およびホイヤー（Hoyer）ら, Pharm. Rev. 1994, 46, 157-203）参照）。
【０００３】
当初は５−ＨＴ2F、またはセロトニン受容体様（ＳＲＬ）と呼ばれた５−ＨＴ2B受容体は最初に、単離されたラット胃底部において特徴付けられ（クラインシュミット（Clineschmidt）ら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985, 235, 696-708;コーエン（Cohen）および ウィッテナー（Wittenauer）, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987, 10, 176-181参照）、最初にラットからクローン化され（フォゲット（Foguet）ら, EMBO 1992, 11, 3481-3487参照)、続いてヒト５−ＨＴ2B受容体がクローン化された（シュマック（Schmuck）ら, FEBS Lett. 1994, 342, 85-90; カーサー（Kursar）ら, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 227-234参照)。ヒトの脳に広範に分布する、密に関連する５−ＨＴ2C受容体は最初に、５−ＨＴ1Cサブタイプとして特徴付けられ（パルドス（Pazos）ら, Eur. J. Pharmacol. 1984, 106, 539-546参照)、その後、５−ＨＴ2受容体ファミリーに属すると認知された（プリチェット（Pritchett）ら , EMBO J. 1988, 7, 4135-4.140)。
【０００４】
５−ＨＴ2Bおよび５−ＨＴ2C受容体でのリガンド相互作用の薬理学における類似性のために、提唱されている５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストの治療標的の多くは、５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの標的でもある。現在の証拠によって、不安（例えば、全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害）、アルコール症および他の薬物乱用に対する嗜癖、鬱病、片頭痛、睡眠障害、摂食障害（例えば、神経性食欲不振）および持続勃起症の治療における５−ＨＴ2B/2C受容体アンタゴニストの治療的役割が強く裏付けられている。さらに、有効性、開始の速さ、および副作用の無いことでの異なる治療上の利点をひとまとめに提供するであろう選択的５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの治療的役割が現在の証拠によって強く裏付けられている。かかる作用物質は、高血圧症、胃腸管障害（例えば、過敏性大腸症候群、高緊張（hypertonic）下部食道括約筋、運動性障害）、再狭窄、喘息および閉塞性気道疾患、および前立腺肥大症（例えば、良性前立腺肥大症）の治療において有用であると予想される。
【０００５】
ＵＳ−Ａ−３，２７５，６４０には、一般的に置換された１−ヒドロカルビル−４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンおよびその製法が記述されている。その化合物は、それらの抗ヒスタミンおよび／または抗セロトニン性により、治療薬として使用され得ることも開示されている。
【０００６】
ＵＳ−Ａ−３，５５７，２８７は、活性成分として、（ａ）エルゴスチン（ergostine）、エルゴタミン、ジヒドロエルゴスチン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴバリン、５’−メチルエルゴアラニンから選択される血管緊張性リゼルギン酸；（ｂ）カフェイン；（ｃ）９−（１−メチル−４−ピペリジリデン（perperidylidene）)チオキサンテン（＝１−メチル−４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジン；を活性成分として含有する、血管が原因の頭痛の治療に使用される配合製剤に関する。
【０００７】
ＤＥ−Ａ−２２  ５６  ３９２には、４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジン誘導体（ピペリジン環の窒素原子が、シアノ、−ＣＯＲまたは−ＣＯＯＲで置換されたアルキルラジカルに結合されている）が開示されている。睡眠誘発性は、これらの誘導体に起因する。
【０００８】
ＪＰ−Ａ−６１１０６５７３では、農薬としての置換４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンの使用について言及している。
【０００９】
本発明の目的は、選択的５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。
【００１０】
その目的は、次式：
【化３】
2005510504.tif 000002
（式中、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖）、ヘキシル（直鎖または分枝鎖）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、フッ素、塩素、臭素、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2または−ＣＯＮ（Ｃ2Ｈ5）2であり、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシまたは水素であり、あるいはＲ１およびＲ２が複素環を形成しており、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フッ素、塩素または臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは水素であり、Ｒ５は、メチルまたは水素であり、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、かつＸは、Ｓ、ＮまたはＳｅである。但し、Ｒ１がエトキシであり、かつＸがＳである場合には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つは水素ではない。）による化合物、またはその薬学的に許容される塩によって満たされる。
【００１１】
本発明において、残基Ｒ１およびＲ４が特に関心のある基である。Ｒ１は、５−ＨＴ2B受容体に対する化合物の選択性の仲介に関与する。しかしながら、Ｒ４は、Ｈ1受容体に対する親和性の仲介に関与する。好ましくは、Ｒ１は低級アルキルもしくはアルコキシ基、またはハロゲン化アルキルもしくはアルコキシ基であり、受容体の結合を立体的に促進するが、妨げない。Ｒ４は好ましくは、極性基、特に小さな極性基であるが、Ｈ1親和性を低減する各基は、それに応じた用途に適している。５−ＨＴ2B受容体への結合が妨げられない限り、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は独立して、いずれかの残基であることができる。
【００１２】
本発明は、５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストで処置することによって軽減することができる疾患状態の治療に用いられる薬物を製造するためのかかる化合物の使用にも関する。
【００１３】
本発明はさらに、１種または複数種の担体と混合される、かかる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
さらに本発明は、かかる化合物の製造に関する。
【００１５】
「薬学的に許容される塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持し、かつ無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸等で形成される、生物学的または他の点で望ましくない塩ではない塩を意味する。
【００１６】
本明細書において使用される「処置（治療）」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患のいずれかの治療を包含し、
（ｉ）疾患にかかっている可能性があるが、疾患を有しているとまだ診断されていない対象において疾患の発症を予防すること；
（ｉｉ）疾患を抑制すること、つまりその発生を阻止すること；または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、つまり疾患の後退（regression）を生じさせること；を含む。
【００１７】
本明細書で使用される、「５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストで処置することによって軽減することができる疾患状態」という表現は、一般に５−ＨＴ2B受容体に対する親和性を有する化合物で有効に治療されると当技術分野で一般に認められているすべての疾患状態、および本発明の化合物のうちの１つによって有効に治療されることが見出されている疾患状態を包含するように意図される。かかる疾患状態としては、限定されないが、片頭痛、疼痛（例えば、急性、慢性、神経障害性、炎症性および癌性疼痛）、高血圧症、胃腸管障害（例えば、過敏性大腸症候群、高緊張（hypertonic）下部食道括約筋、運動性障害）、再狭窄、喘息および閉塞性気道疾患、前立腺肥大（例えば、良性前立腺肥大症）、および持続勃起症などが挙げられる。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態において、上記に示される一般式中の残基は、以下のとおりである：Ｒ１がエトキシであり、かつＸがＳである場合には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つが水素ではないという条件で、Ｒ１はイソプロピル、ジメチルアミノ、メトキシまたはエトキシ基であり、Ｒ２はメチル、エチルまたは水素であり、あるいはＲ１およびＲ２は複素環を形成しており、Ｒ３はエチルまたは水素であり、Ｒ４はメトキシ、ヒドロキシ、エチル、メチルまたは水素であり、Ｒ５はメチルまたは水素であり、Ｒ６はメチルであり、かつＸはＳ、ＮまたはＳｅ、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の特に好ましい実施形態において、その化合物は、４−（６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−メトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−メトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−ヒドロキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、３−エトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−メトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−ヒドロキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、４−（３−エトキシ−５−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−メチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１，３−ジメチル−ピペリジン、４−（３、４−（シクロペント−３’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３、４−（シクロペント−４’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンおよび４−（３、４−（シクロペント−５’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンからなる群から選択される。
【００２０】
本発明の特に好ましい実施形態において、薬物としておよび医薬組成物の製造に使用される化合物は、４−（６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−イソプロピル−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−メトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−メトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−ヒドロキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、３−エトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−メトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−ヒドロキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、４−（３−エトキシ−５−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−メチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１，３−ジメチル−ピペリジン、４−（３、４−（シクロペント−３’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３、４−（シクロペント−４’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンおよび４−（３、４−（シクロペント−５’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンからなる群から選択される。
【００２１】
ＵＳ−Ａ−３，２７５，６４０には、概して、置換１−ヒドロカルビル−４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンのクラスの抗ヒスタミン性および／または抗セロトニン性が記述されているが、本発明の４−（チオ−またはセレノキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンまたはアクリジン誘導体は開示されておらず、選択された誘導体は特殊な抗ヒスタミン性および／または抗セロトニン性と関係付けられていない。「抗セロトニン性」という用語は、実際には非常に広範な意味の用語であり、１４種の異なる受容体サブタイプを意味する。さらに、ＵＳ−Ａ−３，２７５，６４０では、置換１−ヒドロカルビル−４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンのクラスのメンバーが種々の５−ＨＴ受容体サブタイプの１つ、つまりヒト５−ＨＴ2B受容体に対して選択的な親和性を有するということがほのめかされてさえいない。
【００２２】
５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストとしての新規な４−（チオ−またはセレノキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンまたはアクリジン誘導体の特性によって、上記の疾患状態のさらに特異的な治療、同時に望ましくない副作用の低減の可能性が与えられる。
【００２３】
５−ＨＴ2B受容体に対する選択性の獲得は、Ｒ１での置換によって達成される。そのため本発明に従って、５−ＨＴ2B受容体に対する選択的な親和性を有する薬剤化合物としての役割を果たすために、Ｒ１を上記の残基のいずれかによって置換すべきである。Ｒ１での置換は、低級アルキルもしくはアルコキシ基、またはハロゲン化アルキルもしくはアルコキシ基であることが好ましい。前記基は、特に５−ＨＴ2B受容体への化合物の結合を促進すると思われる。ヒトＨ1受容体に対する化合物の残りの親和性は、Ｒ４での置換によって低減することができる。非−Ｒ４置換４−（チオ−またはセレノキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンまたはアクリジン誘導体の抗ヒスタミン作用は、鎮静をもたらすだろうと思われる。望ましくないこれらの副作用を低減するために、本発明によれば、Ｒ４は、小さな側基から選択されることが好ましく、小さな極性側基であることが特に好ましい置換を含むことが好ましい。しかしながら、Ｈ1受容体に対する化合物の親和性を低減するいずれかの側基が含まれることができる。
【００２４】
本発明の新規な化合物を含まない、置換１−ヒドロカルビル−４−（１０−チオキサンチリデン）−ピペリジンを製造するための一般的な方法が、ＵＳ−Ａ−３，２７５，６４０に記載されている。
【００２５】
新規な化合物を合成するために使用される方法は以下のとおりである：「トップ」のケトン１を「ボトム」のグリニャール試薬２と反応させて、共役アルコール３を生成した。アルコール３をギ酸または他の酸で脱水し、目的のアルケン４を得た。
スキームＩ：
【化４】
2005510504.tif 000003
【００２６】
抽出体１、つまり３−エトキシチオキサントンを合成する一方法は、I.チェルベナー（Cervena）, J.メチソーバ（Metysova）, E. スバテック（Svatek）, B. カカック（Kakac）, J. ホルベック（Holubek）, M.  フルバントバ（Hrubantova）, および M. プロティバ（Protiva）によりColl. Czech. Chem. Comm. 41, 881-904 (1978）（スキームＩＩ）に記載の手順によって製造することができる３−メトキシチオキサントン８ａから始まる。銅の存在下にて、ＫＯＨの沸騰溶液中で３−メトキシフェノール５を２−ヨード安息香酸と反応させる。塩化水素酸を添加した後、共役酸７が得られる。その酸７をポリリン酸で環化し、クロマトグラフィー、好ましくはカラムクロマトグラフィーによって分離することができる、異性体３−メトキシチオキサントン８ａと１−メトキシチオキサントン８ｂとの混合物が生成される。生成物を製造および分離するために、限定されないが、例えば擬似移動層分離、キャピラリー電気泳動法、キラルもしくは非キラル担体および分離媒体を用いたハイスループットの高圧マルチまたはシングルカラム分離法などを含む、他の分離技術を工業規模で用いてもよい。上述の技術のいずれかと併用される酵素的脱水、あるいは単独でまたは上記のいずれかと組み合わせて用いられる酵素濃縮分離法を用いることもできる。
スキームＩＩ：
【化５】
2005510504.tif 000004
【００２７】
オキサンテンの側鎖の変型については、分離された３−メトキシチオキサンテン８ａを、臭化水素酸および酢酸で処理することによって、例えば３−ヒドロキシチオキサンテンに転化することができる。次いで、スキームＩＩＩに従って、塩基、好ましくはＫ2ＣＯ3の存在下にて、３−ヒドロキシチオキサンテン９をヨードエタンと反応させて、３−エトキシチオキサントン１を生成することができる。
スキームＩＩＩ：
【００２８】
【化６】
2005510504.tif 000005
【００２９】
４−（６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−イソプロピル−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−メトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−１−ヒドロキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、３−エトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−メトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、６−エトキシ−１−ヒドロキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン、４−（３−エトキシ−５−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−メチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−４−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンおよび４−（３−エトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１，３−ジメチル−ピペリジン、４−（３，４−（シクロペント−３’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３，４−（シクロペント−４’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンおよび４−（３、４−（シクロペント−５’−オキシ−１’−エノ）−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンなどの他の誘導体を、チェルベナー（Cervena）.Iら，Collection Czechoslov. Chem. Cumm. 41 (1978), 881-904に記載の方法に基づいてそれに応じて、またはワタナベ（Watanabe）.Mら，Chem. Pharm. Bull 32 (1984), 1264-1267, Chem. Pharm. Bull 34 (1986), 2810-2820 およびChem. Pharm. Bull 37 (1989), 36-41に記載の方法のうちの１つによって合成してもよい。
【００３０】
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストである。５−ＨＴ2B受容体に対する親和性は、実施例に示されるように、［3Ｈ］−５ＨＴで放射標識されたクローン化ヒト５−ＨＴ2B受容体を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイを利用して実証された。ヒト５−ＨＴ2B受容体に対する選択性は、ヒト５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ2C受容体でのカウンター・スクリーニング(counter screening）によって示された。ＨＴ2Bに対する拮抗性は、ラットの胃底部縦走筋において決定された。ヒトＨ1受容体に対する親和性は、実施例で示されるように［3Ｈ］−メピラミンで放射標識されたクローン化Ｈ1受容体を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイを利用して決定された。拮抗性は、一過的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞における［3Ｈ］イノシトールリン酸の生成によって決定された。
【００３１】
したがって、本発明の化合物は、５−ＨＴ2B受容体の遮断によって改善することができる疾患の治療に有用である。５−ＨＴ2Cおよび５−ＨＴ2B受容体でのリガンド相互作用の薬理学における類似性のために、提唱されている５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストの治療標的の多くは、５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの標的でもある。特に、いくつかの臨床的観察から、５−ＨＴの血漿中への動員が片頭痛の誘発因子であると考えられる点から、偏頭痛の予防における５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの治療的役割が裏づけられている。さらに、非選択的５−ＨＴ2B受容体アゴニストは、感受性の個体において片頭痛発作を誘発し、非選択的５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストは、偏頭痛の発生を予防するのに有効である（カルクマン（Kalkman）, Life Sciences 1994, 54, 641-644)参照）。髄膜血管の内皮細胞上に位置する５−ＨＴ2B受容体の活性化は、一酸化窒素の形成により偏頭痛発作を引き起こすと推測されている（シュマック（Schmuck）ら, Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 959-967参照)。
【００３２】
実験的証拠から、本発明の化合物が、急性、慢性、神経障害性、炎症性および癌性疼痛、特に炎症性疼痛を含む疼痛の治療に有用であることが示されている。５−ＨＴ(セロトニン)は、末梢神経系および中枢神経系の様々なレベルでの侵害受容性情報の伝達の調節において重要な役割を担う。(リチャードソン（Richardson）, B. P., "Serotonin and Pain", Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990, 600, 511-520参照)。さらに、５−ＨＴを含有するニューロン系は、脊髄および脊髄上位レベルでの侵害受容性入力の調節だけでなく、オピエートを含む他の鎮痛薬の侵害受容作用の仲介にも関与する。５−ＨＴは、炎症に伴う疼痛の発生において生じ得る神経終末侵害受容器の感作のメディエーターである。５−ＨＴ2B受容体は、５−ＨＴによる活性化に対して感受性が高く、選択的５−ＨＴ2Bアンタゴニストによる特異的な遮断は、無痛治療に対して新規な手段を提供する可能性がある。
【００３３】
高血圧症の治療における５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの治療的役割が、実験的証拠により裏づけられている。高血圧症において、血管の応答性の最も重大な増加の１つが、セロトニンに対して観察される。２つの証拠によって、受容体仲介血管収縮における主に５−ＨＴ2Aから主に５−ＨＴ2Bへの切り替えから、これが生じることが示されている。まず第１に、高血圧動物から単離された血管のセロトニンにより誘導される収縮は、選択的５−ＨＴ2A受容体アンタゴニストによる遮断に対して耐性となるが、非選択的５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストに対しては感受性のままである。第２に、高血圧動物由来の血管において５−ＨＴ2B受容体ｍＲＮＡが増加する（ワッツ（Watts）ら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 277, 1103-13 and Watts et al., Hypertension 1995, 26, 1056-1059参照)。５−ＨＴに対する収縮筋応答を仲介する受容体サブタイプの集団において高血圧により誘導されるシフトから、血管収縮薬５−ＨＴ2B受容体の選択的遮断が、高血圧症の治療において治療上の利点となり得ることが示唆されている。
【００３４】
臨床的および実験的証拠によって、胃腸管障害、特に過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）の治療における５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの治療的役割が裏づけられる。ＩＢＳの根底にある病理学は依然としてはっきりしていないが、セロトニンの関与に対して、確立された意味される役割がある。したがって、高いセロトニン含有率を有する食事は、一部の患者において症状を悪化させる可能性があるのに対して（レソーフ(Lessorf）, スキャンド（Scand）. J. Gastroenterology 1985, 109, 117-121参照)、前臨床試験では、セロトニンは内臓感覚神経細胞を直接感作し、その結果、ＩＢＳで観察される反応と同様に疼痛反応が増大されることが示されている（クリスチャン（Christian）ら, J. Applied Physiol. 1989, 67, 584-591およびサンガー（Sanger）ら, Neurogastroenterology and Motility 1996, 8, 319-331参照)。５−ＨＴ2B受容体がセロトニンの感作作用において重要な役割を担う可能性が、いくつかの証拠によって示唆されている。まず第１に、５−ＨＴ2B受容体はヒトの腸に存在する(ボーマン（Borman）ら, ブリット（Brit）. J. Pharmacol. 1995, 114, 1525-1527およびボーマン（Borman）ら, Ann. of the New York Acad. of Sciences 1997, 812, 222-223参照)。第２に、５−ＨＴ2B受容体の活性化によって、一酸化窒素、感覚神経繊維を感作することができる作用物質が産生され得る（グルサ（Glusa）ら, Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1993, 347, 471-477 およびグルサ（Glusa）ら, Brit. J. Pharmacol. 1996, 119, 330-334参照)。第３に、 ５−ＨＴ2B受容体に対する高親和性を示す、不十分な選択性の薬物が、ＩＢＳおよび関連する障害に伴う疼痛を低減するのに臨床的に有効である（シモン（Symon）ら, Arch. Disease in Childhood 1995, 72, 48-50およびタナム（Tanum）ら, Scand. J. Gastroenterol. 1996, 31, 318-325参照)。これらの知見を合わせて考えると、選択的５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストは、胃腸の痛みおよびＩＢＳに関連する運動異常のどちらも減じるであろうことが示唆される。
【００３５】
臨床的および実験的証拠によって、再狭窄の治療における５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの治療的役割が裏づけられる。血管形成およびバイパス移植は、これらの方法の有効性を制限する再狭窄と関連する。血小板血栓形成は、急性閉塞の主な原因であるのに対し、セロトニン、特に血小板由来メディエーターは、遅発性再狭窄の一因となると考えられる（バラダス（Barradas）ら, Clinica Chim. Acta 1994, 230, 157-167参照)。この遅発性再狭窄は、血管平滑筋の増殖を伴う。２つの証拠から、このプロセスにおける５−ＨＴ2B 受容体の役割が示されている。第１に、セロトニンは、培養された平滑筋および内皮細胞において５−ＨＴ2受容体の活性化により強力なマイトジェン活性を示す（パカラ（Pakala）ら, Circulation 1994, 90, 1919-1926参照）。第２に、このマイトジェン活性は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）が関与するチロシンキナーゼ第２メッセンジャー経路の活性化を介して仲介されると思われる (リー（Lee）ら, Am. J. Physiol. 1997, 272(1 pt 1), C223-230およびケレハー（Kelleher）ら, Am. J. Physiol. 1995, 268(6 pt 1), L894-901参照)。最近の実証から、５−ＨＴ2B受容体は、この受容体サブタイプに対するセロトニンの高親和性で共役される、ＭＡＰＫ(ネビギル（Nebigil）ら, Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 2000, 97, 22591-2596参照)と共役し、選択的５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストは、自家移植された血管または血管形成術後の血管の再狭窄に対する保護を提供し得ることが示されている。
【００３６】
臨床的および実験的証拠によって、喘息および閉塞性気道疾患の治療における５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの治療的役割が裏づけられている。セロトニンを含む収縮筋刺激薬に対する平滑筋の反応亢進と共に気道平滑筋の異常増殖は、喘息および気管支肺異形成症などのヒト気道疾患の病因において重要な役割を果たす（ジェームス（James）ら, Am. Review of Respiratory Disease 1989, 139, 242-246およびマルグラーフ（Margraf）ら, Am. Review of Respiratory Disease 1991, 143, 391-400参照)。セロトニン受容体の他のサブタイプに加えて、５−ＨＴ2B受容体は、気管支平滑筋に存在し（チョイ（Choi）ら, Febs Letters 1996, 391, 45-51参照)、気道平滑筋において平滑筋の有糸分裂誘発を刺激することが示されている（リー（Lee）ら, Am. J. Physiol. 1994, 266, L46-52参照)。高濃度の循環遊離セロトニンが、症候性喘息において臨床重症度および肺機能と密に関連していることから、セロトニンは、急性発作の病態生理において重要な役割を担っている可能性がある（レチン（Lechin）ら, Ann. Allergy, Asthma, Immunol. 1996, 77, 245-253参照)。このため、気道平滑筋における５−ＨＴ2B受容体のアンタゴニストは、高レベルの循環セロトニンから生じる気道狭窄を防ぎ、かつこの疾患の長期間の病態の一因となる気道平滑筋の増殖を防ぐのに有用であり得ることが、これらのデータによって示唆されている。
【００３７】
実験的証拠によって、前立腺肥大症の治療における５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの治療的役割が裏づけられている。尿路の閉塞は、前立腺肥大症および尿道の過剰な前立腺収縮の結果として起こり得る。次に、これによって、尿の流量が減少し、尿意切迫および排尿頻度が増加する。５−ＨＴ2B受容体は、ヒト前立腺に存在し（カーサー（Kursar）ら, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 227-234参照)、この受容体サブタイプの薬理学的特質を有する受容体は、組織の収縮を仲介する（キラム（Killam）ら, Eur. J. Pharmacol. 1995, 273, 7-14参照)。良性前立腺肥大症の治療で有効な一部の薬物は、前立腺の５−ＨＴ仲介収縮をブロックする（ノーブル（Noble）ら, Brit. J. Pharmacol. 1997, 120, 231-238参照)。５−ＨＴ2B 受容体は、平滑筋および繊維性増殖を仲介し（ローネー（Launay）ら, J. Biol. Chem. 1996, 271, 3141-3147参照)、セロトニンは前立腺において分裂促進性であり（コケット（Cockett）ら, Urology 1993, 43, 512-519参照)、したがって、選択的５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストは、過剰な前立腺収縮の仲介だけでなく、組織増殖の進行を防ぐのにも有用性を有し得る。
【００３８】
実験的証拠によって、持続勃起症の治療における５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストの治療的役割が裏づけられている（ケネット（Kennett）, Curr. Opin. Invest. Drugs 1993, 2, 317-362参照)。ＭＣＰＰはラットにおいて陰茎の勃起を生じさせ、その効果は、非選択的５−ＨＴ2C／２Ａ／2B受容体アンタゴニストによってブロックされるが、選択的５−ＨＴ2A受容体アンタゴニストではブロックされない（ホイヤー（Hoyer）, Peripheral actions of ５−ＨＴ 1989, Fozard J. (ed.), Oxford University Press, Oxford, 72-99)。５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストの治療標的は同様に、５−ＨＴ2B受容体アンタゴニストの標的である。
【００３９】
上記の症状の治療に対する本発明の化合物の適用では、本明細書に記載の本発明の化合物およびその塩の投与は、経口、非経口、およびそうでなければ全身投与経路を含む、許容される投与形態のいずれかによって行うことができる。固形、半固形または液体剤形、例えば錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤等を含む、薬学的に許容されるいずれかの投与形態を、好ましくは正確な投薬量の単回投与に適した単位量の剤形で、または所定の速度で化合物を連用するために持効性または徐放性剤形で用いることができる。その組成物は通常、従来の薬剤担体または賦形剤、および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つを含み、さらに他の薬物、担体、アジュバント等を含んでもよい。
【００４０】
投与される本発明の誘導体のうちの１つの量は当然のことながら、処置される対象、疾患の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依存するだろう。しかしながら、経口投与、非経口投与およびそうでなければ全身投与経路に対する有効用量は、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。平均７０ｋｇのヒトの場合、この量は、０．７〜１４００ｍｇ／日、または好ましくは７〜７００ｍｇ／日となるだろう。
【００４１】
かかる疾患を治療する当業者であれば、過度な実験を行うことなく、個人の知識および本出願の開示内容を頼りに、所定の疾患に対して本発明のピペリジン化合物のうちの１つの治療有効量を把握することができるだろう。
【００４２】
固体組成物の場合には、従来の非毒性固体担体としては、例えば製薬等級（pharmaceutical grade）のマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられ、使用することができる。上記で定義される活性化合物は、例えばポリアルキレングリコール、例えばＰＥＧ（ポリエチレングリコール）またはＰＥＧ誘導体、アセチル化トリグリセリド等を担体として使用して、坐剤として調剤することができる。例えば、薬学的に投与可能な液体組成物は、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール水溶液等の担体中に上記で定義された活性化合物および任意の薬剤アジュバントを溶解、分散させるなどによって調製することができ、それによって溶液または懸濁液が形成される。所望の場合には、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン等の非毒性助剤を少量含有してもよい。投与すべき組成物または製剤は、いずれにせよ、治療される対象の症状を軽減するのに有効な量で、一定量の活性化合物（１種または複数種）を含有するだろう。
【００４３】
非毒性担体から構成されるバランスのとれた状態で、０．２５〜９５重量％の範囲で本発明のピペリジン化合物のうちの１つを含有する剤形または組成物が製造される。
【００４４】
経口投与用には、例えば製薬等級のマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等の通常用いられる賦形剤のいずれかを組み入れることによって、薬学的に許容される非毒性組成物が形成される。かかる組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性製剤等の形態をとる。かかる組成物は、本発明の化合物のうちの少なくとも１つを１〜９５重量％、さらに好ましくは２〜５０重量％、最も好ましくは５〜８重量％を含有し得る。
【００４５】
非経口投与は一般に、皮下注入、筋肉内注入、または静脈内注入のいずれかによって特徴付けられる。注射剤は、液状の液剤または懸濁剤、注入前に液体に溶解または懸濁するのに適した固形状として、または乳剤として、従来の形態で製造することができる。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等である。所望の場合には、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン等の非毒性助剤を少量含有してもよい。
【００４６】
経皮または「パルス（pulsed）」経皮投与は、クリーム、ゲル、分散液等によって補助してもよい。
【００４７】
さらに最近考案された、非経口投与のアプローチでは、一定レベルの投薬量が維持されるように、緩効または徐放システムの埋め込みが用いられる（例えば、ＵＳ−Ａ−３，７１０，７９５参照）。
【００４８】
かかる非経口組成物に含有される活性化合物のパーセンテージは、その固有の性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。しかしながら、溶液中で０．１〜１０重量％の本発明のピペリジン化合物のうちの１つのパーセンテージを用いることが可能であり、かつその組成物が固形であり、引き続いて上記のパーセンテージに希釈されるであろう場合には、それより高いだろう。好ましくは、組成物は、溶液中でピペリジン化合物のうちの１つを０．２〜２重量％含有するであろう。
【００４９】
異常に高い眼内圧と関連する眼の疾患または障害の治療に本発明の化合物を適用する場合には、目的の反応を提供するのに適切な局所濃度を提供する、薬学的に許容されるいずれかの投与形態によって行うことができる。これらには、点眼剤および放出制御挿入物（insert）もしくは植込み錠（implant）による眼への直接投与、ならびに上述のような全身投与が含まれる。
【００５０】
眼に直接適用される点眼剤および液剤は通常、適切なバッファー、安定剤、および保存剤と共に、新規なピペリジン化合物のうちの１つを０．１〜１０重量％、最も好ましくは０．５〜１重量％含有する滅菌水溶液である。溶質の総濃度は、可能であれば、得られた溶液が涙液であり（これは絶対に必須なわけではないが）、かつｐＨ６〜８の範囲で同等なｐＨを有するようにすべきである。一般的な保存剤としては、酢酸フェニル水銀、チメロサール、クロロブタノール、および塩化ベンザルコニウムが挙げられる。一般的な緩衝系および塩は、例えばクエン酸塩、ホウ酸塩またはリン酸塩をベースとし；適切な安定剤としては、グリセリンおよびポリソルベート８０が挙げられる。その水溶液は単に、適切な量の水に溶質を溶解し、ｐＨを約６．８〜８．０に調節し、さらに水で最終容積を調節し、当業者に公知の方法を用いて製剤を滅菌することによって調製される。
【００５１】
得られた組成物の投薬量レベルは当然のことながら、点眼剤の濃度、対象の症状および治療に対する個人の反応の大きさに依存するだろう。しかしながら、通常の眼用組成物は、ピペリジン化合物のうちの１つの０．５重量％溶液を、それぞれの眼に１日約２〜１０滴点眼するペースで投与することができる。
【００５２】
本発明の組成物は、哺乳動物での使用に適応された他の局所用組成物との類似性によって、いずれかの簡便な方法で投与するために調剤することもできる。これらの組成物は、多種多様な薬剤担体または賦形剤のいずれかを利用して、従来のいずれかの手法で使用するために製造することができる。かかる局所投与用には、薬学的に許容される非毒性製剤は、例えば、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、軟膏、粉剤などの半固形または液状、または固形の形をとることができる。一例として、活性成分は、カルボマー、クルーセル等の適切なゲル化剤と共に、エタノール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ポリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、グリセロール、水等を用いてシロップ・オーゲル（syrup orgel）中に配合してもよい。所望の場合には、その製剤は、保存剤、酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤等の非毒性助剤を少量含有してもよい。かかる剤形を製造する実際の方法は、当業者には公知であるか、または明らかであるだろう；例えば、emington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995を参照のこと。
【００５３】
好ましくは、その医薬組成物は、連続治療のために単一用量の形で、または症状の軽減が特に必要とされる場合に、任意に単一用量の形で投与される。
【実施例】
【００５４】
実施例１：
スキームＩに従って、１−メチル−４−ハロピペリジン、好ましくは１−メチル−４−クロロピペリジンから調製されたグリニャール試薬２と６−エトキシ−１−メトキシチオキサントン１を反応させる。アルコール３を単離し、酸、塩化水素酸またはギ酸で脱水して、１−メチル−４−（３−エトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジン（４）が得られる。
スキームＩ：
【化７】
2005510504.tif 000006
【００５５】
６−エトキシ−１−メトキシチオキサントン１を合成する一方法は、J. メチソーバ（Metysova）, E. スバテック（Svatek）, B. カカック（Kakac）, J. ホルベック（Holubek）, M. フルバントバ（Hrubantova）,およびM. プロティバ（Protiva）による, Coll. Czech. Chem. Comm. 41, 881-904 (1978) （スキームＩＩ）に記述されている。銅の存在下にて、ＫＯＨの沸騰溶液中で３−エトキシチオール５を２−ヨード−４−メトキシ安息香酸６と反応させる。塩化水素酸を添加した後、共役酸７が得られる。その酸７をポリリン酸で環化し、クロマトグラフィー、好ましくはカラムクロマトグラフィーによって分離することができる、異性体１−メトキシ−６−エトキシチオキサントン８ａおよび１−メトキシ−８−エトキシチオキサントン８ｂの混合物が生成される。
スキームＩＩ：
【化８】
2005510504.tif 000007
「トップ」のケトンを生成する第２の手順は、M. ワタナベ（Watanabe）ら, Chem. Pharm Bull. 37, 36-41 (1989)の方法に基づく。４−イソプロピル安息香酸１０から始まり、これは、アミド１１に転化され、そのアミドはアミド基に隣接するプロトンを抜き取るために強塩基で処理され、硫黄分子を導入し、かつ酸で処理した後、チオール基を１２と同様に導入する。ブロモアニソール１３を強塩基で処理することによって、それはベンゼンに転化され、そのベンゼンは１２と反応して目的のケトン１４が生成される。
【化９】
2005510504.tif 000008
【００５６】
どの手順が本発明の様々な化合物に適しているかは、特に出発物質の入手しやすさによって異なる。
【００５７】
実施例２：
５の化合物：４−（６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、３−エトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジンを製造するための単一段階。
【００５８】
以下のチャプターに記載の反応はすべて保護雰囲気（乾燥アルコンまたは乾燥Ｎ2）下にて行わなければならない。分析はＨＰＬＣ−ＭＳ−カップリング（２１４ｎｍ、ＥＳＩ正イオンモード、＋３０Ｖ）で行われる。チオールの抽出段階は、再酸化してジスルフィドとなるのを防ぐために、脱ガスまたはアルゴンフラッシュした溶媒で行うべきである。
【００５９】
２．１  チオキサンテン／セレノキサンテンの合成
２．１．１  ４−エトキシ−安息香酸−ジエチルアミドの合成
４−エトキシ安息香酸（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１４ｍｌ）に溶解し、３時間還流する。その反応混合物を室温に冷却した後、余分な塩化チオニルを蒸発させる。得られた未精製酸塩化物をすぐに、無水ＤＣＭ（１２５ｍｌ）に溶解し、その溶液を氷水で冷却する。ジエチルアミン１２５ｍｌを一滴ずつ添加する。アミンを添加した後、反応混合物を室温まで温める。その混合物を室温にて一晩（１６時間）攪拌した後、溶液を１．０Ｎ塩化水素酸（３×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×１００ｍｌ）およびブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。
純度：９８％
収量：２５ｇ、９４％
【００６０】
２．１．２  ４−イソプロピル−安息香酸−ジエチルアミドの合成
４−イソプロピル安息香酸（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に溶解し、３時間還流する。その反応混合物を室温に冷却した後、余分な塩化チオニルを蒸発させる。得られた未精製酸塩化物をすぐに、無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を氷水で冷却する。ジエチルアミン（３２ｍｌ、０．３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。アミンを添加した後、反応混合物を室温まで温める。その混合物を室温にて一晩（１２〜１４時間）攪拌した後、溶液を１．０Ｎ塩化水素酸（３×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×５０ｍｌ）およびブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。
純度：９６％
収量：６．０ｇ、９０％
【００６１】
２．１．３  ４−エトキシ−２−チオ安息香酸−ジエチルアミドの合成
４−エトキシ−安息香酸−ジエチルアミド（４．４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（５．１ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解する。その溶液を−７８℃に冷却する。次いで、温度が絶対に−７０℃を超えないように、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサン／ＴＨＦ中で１．３Ｍ、１３．７３ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、粉末硫黄（１．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を１つの段階で添加する。
【００６２】
冷却浴を取り除き、溶液を室温まで温め、一晩（１６時間）攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加える。その混合物を蒸発乾固する。残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。
【００６３】
未精製生成物を酢酸（１００ｍｌ）に溶解する。水（１００ｍｌ）および亜鉛（５ｇ）を添加し、その混合物を電磁スターラーで攪拌し、６５℃で２４時間加熱する。溶液を塩化メチレン（１×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄する。次いで、溶媒を除去する。ＩＳＣＯ−フラッシュシステムで塩化メチレンおよびメタノール（勾配）を用いて、未精製生成物を精製する。
純度：７５％
収量：３．５ｇ、７０％
【００６４】
２．１．４  ４−イソプロピル−２−チオ安息香酸−ジエチルアミドの合成
４−イソプロピル安息香酸ジエチルアミド（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（２．６ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３３ｍｌ）に溶解する。その溶液を−７８℃に冷却する。次いで、温度が絶対に−７０℃を超えないように、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサン／ＴＨＦ中で１．３Ｍ、９．１５ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、粉末硫黄（０．６４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１つの段階で添加する。
【００６５】
冷却浴を取り除き、溶液を室温まで温め、一晩（１６時間）攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加える。その混合物を蒸発乾固する。残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。
【００６６】
未精製生成物を酢酸（５０ｍｌ）に溶解する。水（５０ｍｌ）および亜鉛（２．５ｇ）を添加し、その混合物を電磁スターラーで攪拌し、６５℃で２４時間加熱する。溶液を塩化メチレン（１×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、水（３×１００ｍｌ）およびブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄する。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濾過する。次いで、溶媒を除去する。ＩＳＣＯ−フラッシュシステムで塩化メチレンおよびメタノール（勾配）を用いて、未精製生成物を精製する。
純度：７６％
収量：９５０ｍｇ、３８％
【００６７】
２．１．５  ジ−［４−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−セレノ−ベンズアミド］の合成
４−エトキシ安息香酸ジエチルアミド（１．３２ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（１．６３ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解する。その溶液を−７８℃に冷却する。次いで、温度が絶対に−７０℃を超えないように、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ヘキサン／ＴＨＦ中で１．３Ｍ、５．８５ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、粉末セレン（０．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１つの割り当てで添加する。
【００６８】
冷却浴を取り除き、溶液を室温まで温め、一晩（１６時間）攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加える。その混合物を蒸発乾固する。残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。
【００６９】
未精製生成物を酢酸（５０ｍｌ）に溶解する。水（２５ｍｌ）および亜鉛（２．５ｇ）を添加し、その混合物を電磁スターラーで攪拌し、６５℃で２４時間加熱する。溶液を塩化メチレン（１×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、水（３×１００ｍｌ）およびブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄する。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濾過する。次いで、溶媒を除去する。その未精製生成物の純度は非常に高かったため、さらに精製する必要はなかった。
純度：９３％
収量：１．０５ｇ、５８％
【００７０】
２．１．６  ６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−オンの合成
４−エトキシ−２−チオ安息香酸−ジエチルアミド（１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却する。ＬＤＡ（リチウム−ジイソプロピルアミド、１Ｍ溶液、２７．９２ｍｌ、１３．９６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。その溶液を−７８℃で１時間攪拌する。溶液を−２０℃まで温め、２−メトキシブロモベンゼン（２．１７６ｍｌ、無水ＴＨＦ３０ｍｌ中で１７．４５ｍｍｏｌ）を溶液に一滴ずつ添加する。溶液を室温まで温め、一晩にわたり攪拌する（１６時間）。
【００７１】
飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を反応溶液に加える。その混合物を蒸発乾固し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）で抽出する。有機溶媒をブライン（１００ｍｌ）で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その未精製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール勾配）によって２回精製する。
純度（ＨＰＬＣ、２１４ｎｍ）：８４．４％
収量：０．５ｇ（２５％）
【００７２】
２．１．７  ６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−オンの合成
この合成は、２−メトキシブロモベンゼンの代わりに２−エチルブロモベンゼンを用いて、段階２．１．６に従って行われる。未精製生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーによって１回行われる。
純度８６％（ＨＰＬＣ、２１４ｎｍ）、収量：２２０ｍｇ、１０％
【００７３】
２．１．８  ６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−オンの合成
この合成は、抽出物として４−イソプロピル−２−チオ安息香酸−ジエチルアミド（０．９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を用いて、段階２．１．６に従って行われる。未精製生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーによって１回行われる。
純度７９％（ＨＰＬＣ、２１４ｎｍ）、収量：２５０ｍｇ、１４％
【００７４】
２．１．９  ３−エトキシセレノキサンテン−９−オン
この合成は、段階２．１．５から得られるジセレニド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌセレニド）を抽出物として、ブロモベンゼン（１．１４６ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を反応物として用いて、段階２．１．６に従って行われる。未精製生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーによって１回行われる。
純度８６％（ＨＰＬＣ、２１４ｎｍ）、収量：３００ｍｇ、２２％
【００７５】
２．２  最終化合物：４−（６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−エトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンの合成
【００７６】
２．２．１  グリニャール試薬１−メチル−ピペリジン−４−イル−塩化マグネシウムの合成
４−クロロ−１−メチルピペリジン＊ＨＣｌ（２０ｇ）を、２５％ＮＨ3／Ｈ2Ｏ溶液（２５０ｍｌ）に溶解することによってその遊離アミンに転化し、続いて、エーテルで抽出する。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。純粋なアミンをアルゴン下にて維持する。
【００７７】
アミン２ｇ（約１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解する。マグネシウムペレット（０．４３４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．４ｍｌ）に、ヨウ素およびヨウ化エチルの結晶（６０．４μｌ、０．７５μｍｏｌ）を添加する。グリニャール反応が始まるとすぐに、アミン溶液をその溶液に一滴ずつ加える。その溶液をわずかに攪拌し、ヒートガンで時折加熱して、ＴＨＦを沸騰させておく。アミン溶液を添加した後、反応溶液を２時間還流して、反応を終了する。その溶液はアルゴン下にて保持しなければならない。
【００７８】
２．２．２  ４−（６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンの合成
６−エトキシ−１−メトキシ−チオキサンテン−９−オン（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。１−メチル−ピペリジン−４−イル−塩化マグネシウム（３当量、段階２．２．１から得られた）を一滴ずつ添加する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、ＴＣＬ（１％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸（５ｍｌ）次いで水（５ｍｌ）で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸（５ｍｌ、還流、４時間）で脱水する。
【００７９】
無水酢酸を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＫＯＨ溶液（５ｍｌ）に溶解する。遊離アミンを塩化メチレン（１０ｍｌ）で１回抽出する。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【００８０】
未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでそれをＨＣｌ水溶液に溶解して加熱することによって（５０当量ＨＣｌ、５ｍｌ、４時間、５０℃）、その塩酸塩に転化する。溶媒を蒸発させ、生成物をｔ−ブチルアルコールと水との混合物（２ｍｌ、４：１、ｖ／ｖ）に溶解し、凍結乾燥させる。
純度：９２％
収量：２０ｍｇ、１６％
【００８１】
２．２．３  ４−（６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンの合成
６−イソプロピル−１−メトキシ−チオキサンテン−９−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。１−メチル−ピペリジン−４−イル−塩化マグネシウム（３当量、段階２．２．１から得られた）を一滴ずつ添加する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、ＴＣＬ（１％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸（５ｍｌ）次いで水（５ｍｌ）で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸で脱水する（還流、４時間）。
【００８２】
無水酢酸を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＫＯＨ溶液に溶解する。遊離アミンを塩化メチレンで１回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【００８３】
未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでそれをＨＣｌ水溶液に溶解して加熱することによって（ＨＣｌ５０当量、５ｍｌ、４時間、５０℃）、その塩酸塩に転化する。溶媒を蒸発させ、生成物をｔ−ブチルアルコールと水との混合物（２ｍｌ、４：１、ｖ／ｖ）に溶解し、凍結乾燥させる。
純度：＞９８％
収量：２５ｍｇ、２０％
【００８４】
２．２．４  ４−（６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンの合成
６−エトキシ−１−エチル−チオキサンテン−９−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。１−メチル−ピペリジン−４−イル−塩化マグネシウム（３当量、段階２．２．１から得られた）を一滴ずつ添加する。最初の滴下後、溶液は、淡黄色から暗褐色に色が変化する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、ＴＣＬ（１％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸（５ｍｌ）次いで水（５ｍｌ）で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸で脱水する（還流、４時間）。
【００８５】
無水酢酸を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＫＯＨ溶液に溶解する。遊離アミンを塩化メチレンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【００８６】
未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでそれをＨＣｌ水溶液に溶解して加熱することによって（ＨＣｌ５０当量、５ｍｌ、４時間、５０℃）、その塩酸塩に転化する。溶媒を蒸発させ、生成物をｔ−ブチルアルコールと水との混合物（２ｍｌ、４：１、ｖ／ｖ）に溶解し、凍結乾燥させる。
純度：＞９７％
収量：１０．８ｍｇ、１６％
【００８７】
２．２．５  ４−（４−エトキシ−セレノキサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジンの合成
４−エトキシ−１−セレノキサンテン−９−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。１−メチル−ピペリジン−４−イル−塩化マグネシウム（３当量、段階２．２．１から得られた）を一滴ずつ添加する。最初の滴下後、溶液は、淡黄色から暗褐色に色が変化する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、ＴＣＬ（１％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸（５ｍｌ）次いで水（５ｍｌ）で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸で脱水する（還流、４時間）。
【００８８】
無水酢酸を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＫＯＨ溶液に溶解する。遊離アミンを塩化メチレンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【００８９】
未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでそれをＨＣｌ水溶液に溶解して加熱することによって（ＨＣｌ５０当量、５ｍｌ、４時間、５０℃）、その塩酸塩に転化する。溶媒を蒸発させ、生成物をｔ−ブチルアルコールと水との混合物（２ｍｌ、４：１、ｖ／ｖ）に溶解し、凍結乾燥させる。
純度：＞９７％
収量：２８ｍｇ、４６％
【００９０】
３−エトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジン化合物の合成
段階２．３．３のみ、保護雰囲気（アルゴン）下で行わなければならない。
【００９１】
２．３．１  ２−（３−エトキシ−フェニルアミノ）−安息香酸の合成
ＫＯＨ（７．３８５ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）と、水（７７ｍｌ）と、２−ヨード安息香酸（９．６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）との溶液に、ｍ−フェネチジン（５ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加する。粉末銅（７７ｍｇ、１．２２μｍｏｌ）を添加し、その混合物を攪拌下にて一晩（１６時間）還流する。
【００９２】
溶液を熱い状態で濾過し、濃塩酸で酸性化して、目的の生成物を沈殿させる。未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
純度：９５％
収量：３．０ｇ、３０％
【００９３】
２．３．２  ３−エトキシ−１０Ｈ−アクリジン−９−オンの合成
２−（３−エトキシフェニルアミノ）−安息香酸（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に、ポリリン酸（２０ｇ）を添加し、その混合物を攪拌下にて１２０℃に加熱する。４時間後、砕いた氷に溶液を注ぐ。得られた水溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を再び、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固する。未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
純度：＞９５％
収量：２００ｍｇ、１４％
【００９４】
２．３．３  ３−エトキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９，１０−ジヒドロ−アクリジンの合成
３−エトキシ−１０Ｈ−アクリジン−９−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。１−メチル−ピペリジン−４−イル−塩化マグネシウム（３当量、段階２．２．１から得られた）を一滴ずつ添加する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、ＴＣＬ（１％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸（５ｍｌ）次いで水（５ｍｌ）で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸で脱水する（還流、４時間）。
【００９５】
無水酢酸を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＫＯＨ溶液に溶解する。遊離アミンを塩化メチレンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【００９６】
未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでそれをＨＣｌ水溶液に溶解して加熱することによって（ＨＣｌ５０当量、５ｍｌ、４時間、５０℃）、その塩酸塩に転化する。溶媒を蒸発させ、生成物をｔ−ブチルアルコールと水との混合物（２ｍｌ、４：１、ｖ／ｖ）に溶解し、凍結乾燥させる。
純度：９９％
収量：２２ｍｇ、３２％
【００９７】
実施例３：
クローン化ヒト５−ＨＴ2B受容体結合アッセイ
［3Ｈ］−５ＨＴで放射標識されたクローン化５−ＨＴ2B受容体を用いた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイを以下に説明する。
【００９８】
受容体結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ2B受容体をコードする発現プラスミドｐＸＭＤ１−ｈｕ２Ｂを一過的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞（シュマック（Schmuck）ら, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90参照)を上述のように用いた（シュマック（Schmuck）ら, Eur. J. Pharmacol., 1996, 8, 959-967参照)。トランスフェクトして２日後、細胞を収集し、５００ｇで４℃にて５分間ペレット化し、氷冷のバッファー１（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．７、４ｍＭ ＣａＣｌ2）に静かに再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １２００組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズした（位置６で３０秒間）。細胞を５０，０００ｇ、４℃にて１０分間ペレット化し、バッファー１で洗浄し、再びペレット化した。最終的なペレットを、インキュベーションバッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．７、４ｍＭ ＣａＣｌ2、１０μＭパージリンおよび０．１重量％アスコルビン酸）に再懸濁した。結合アッセイは、最終濃度４〜５ｎＭで、膜懸濁液（タンパク質濃度＝０．３〜０．５ｍｇ／ｍｌ）３００μｌ、競合薬１５０μｌおよび［3Ｈ］５−ＨＴ５０μｌからなる。その混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、ワットマンＧＦＢフィルターでの迅速な濾過、および５ｍｌの冷たい２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）および１５４ｍＭ ＮａＣｌでの２回の洗浄段階によってアッセイを終了した。液体シンチレーションによって、フィルターを計数した。過剰な５−ＨＴ（１００μＭ）の存在下にて、非特異的結合を決定した。結合した放射性リガンドは、遊離放射性リガンドの１％未満に相当した。競合実験において、特異的結合は、全結合の約６０％に相当した。ｐＫｉ値として表される結果を表１に示す。
【００９９】
上記の実施例のように進め、本発明の化合物は、５−ＨＴ2B受容体に対して選択的な親和性を有することが見出された。
【０１００】
実施例：４
５−ＨＴ2A ５−ＨＴ2B ５−ＨＴ2C受容体結合法
受容体結合法を以下に説明する。その方法において、５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ2C受容体にて、５−ＨＴ2B受容体に対する高親和性を有するリガンドをカウンタースクリーニングし、選択性を実証した。
【０１０１】
ヒト皮質において、クローン化ヒト５−ＨＴ2A受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞において、およびラット５−ＨＴ2A受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞において、５−ＨＴ2A受容体を［3Ｈ］ケタンセリンで標識した。競合結合研究では、リガンド濃度は約０．１ｎＭであった。飽和結合研究では、放射性標識の濃度は、０．０１ｎＭ〜２．０ｎＭの範囲であった。アッセイは、アッセイバッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、４ｍＭ塩化カルシウム、０．１重量％アスコルビン酸）（ｐＨ７．４、４℃にて）０．５ｍｌ中で行った。非特異的な結合は、１０ｍＭ未標識ケタンセリンで定められた。３２℃で６０分間インキュベートした後、ポリエチレンイミン０．１重量％で処理されたフィルター上に膜を収集し、結合した放射能を測定した。
【０１０２】
放射性標識が［3Ｈ］−５ＨＴであり、かつアッセイバッファーが、濃度１０ｍＭでパージリンおよびアスコルビン酸０．１重量％を含有することを除いては、上述のようにＨＥＫ２９３細胞においてヒト５−ＨＴ2B受容体を標識した。競合結合研究では、放射性リガンドの濃度は約０．４ｎＭであるのに対して、飽和結合研究では、［3Ｈ］−５ＨＴの濃度は０．０５〜０．８ｎＭの範囲であった。非特異的な結合は１０ｍＭ ５−ＨＴで定められた。インキュベーションを４℃で１２０分間行った。
【０１０３】
５−ＨＴ2C受容体を、脈絡叢において、ヒト５−ＨＴ2C受容体を発現するＣｏｓ−７細胞において、およびラット５−ＨＴ2A受容体を発現するＮＩＨ−３Ｔ３において標識した。
【０１０４】
放射性リガンド［3Ｈ］メスラージン（mesulergine）であったことを除いては、５−ＨＴ2A受容体について記載のようにアッセイを行った。競合研究では、放射性リガンドの濃度が約０．２ｎＭであるのに対して、飽和結合研究では、その濃度は０．１〜１８ｎＭの範囲であった。非特異的な結合は１０μＭ未標識メスラージン（mesulergine）で定められた。競合放射性リガンド結合のデータを４つのパラメーターのロジスティック式および反復的な曲線のあてはめを用いて解析し、ＩＣ50の推定値およびヒルスロープ（Hill slope）が得られた。次いで、飽和結合研究から決定されたＫｄ値を用いて、阻害解離定数（Ｋｉ）を算出した。
【０１０５】
上記の実施例のように進め、本発明の化合物は、５−ＨＴ2B受容体に対して選択的な親和性を有することが見出された。その結果を表１に示す。
【０１０６】
実施例：５
５−ＨＴ2B受容体組織に基づく機能アッセイ
ラット胃底部の縦走筋における５−ＨＴ受容体（推定される５−ＨＴ2B）を特徴付けるｉｎ ｖｉｔｒｏ機能アッセイ(Baxterら, Brit. J. Pharmacol. 1994, 112, 323-331)を以下に説明する。
【０１０７】
縦走筋のストリップを雄のＳＤラットの胃底部から採取した。粘膜を除去し、ストリップを静止張力１ｇで酸素化（９５％ Ｏ2／５％ ＣＯ2）タイロード液に３７℃で懸濁した。タイロード液の組成は以下のとおりである（ｍＭ）：ＮａＣｌ １３６．９；ＫＣｌ ２．７；ＮａＨ2ＰＯ4 ０．４；ＭｇＣｌ2 １．０；グルコース ５．６；ＮａＨＣＯ3 １１．９；ＣａＣｌ2  １．８。
【０１０８】
５−ＨＴ受容体アゴニストに対する濃度−反応曲線は、シクロオキシゲナーゼ活性がインドメタシン３μｍによって不活性化され、モノアミンオキシダーゼ活性がパージリン０．１ｍＭによって不活性化され、かつ取り込みのメカニズムが３０μＭコカインおよび３０μＭコルチコステロンによって不活性化される条件下にて作成された。
【０１０９】
張力トランスデューサーによって薬物の効果をモニターし、ポリグラフレコーダーで記録した。組織の反応を等尺性張力（ｇ）の変化として測定した。標準的な反復的曲線あてはめ手順によって、平均効力（ＥＣ50）および最大反応を評価した。
【０１１０】
アンタゴニストを少なくとも１時間平衡化した後、アゴニストの濃度−反応曲線に対する右へのシフトを測定することによって、アンタゴニストの効果を決定した。最大半減反応レベルで濃度比を測定し、単一濃度のアンタゴニスト親和性を以下の式：
【数１】
2005510504.tif 000009
によって決定した。
【０１１１】
その化合物が競合的挙動を示した場合に、複数のアンタゴニスト濃度で、シルドの回帰分析を用いた。
【０１１２】
上記の実施例のように進め、本発明の化合物は、５−ＨＴ2B受容体にて選択的アンタゴニストであることが見出された。
【０１１３】
実施例６：
クローン化ヒトＨ1、Ｈ2、およびＨ3受容体結合アッセイ
ヒトヒスタミンＨ1、Ｈ2、Ｈ3またはＨ4受容体をそれぞれコードするｐＣｉｎｅｏｈＨ１、ｐＣｉｎｅｏｈＨ２、ｐＣｉｎｅｏｈＨ３およびｐＣｉｎｅｏｈＨ４発現プラスミドを、ＣＯＳ−７細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を４８時間後に収集し、氷冷の５０ｍＭ Ｎａ2／リン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）にホモジナイズし、放射性リガンド結合研究に使用した。細胞ホモジネート（タンパク質４０〜５０μｇ）を、５０ｍＭ Ｎａ2／リン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中で４００μｌで、それぞれ組換えヒトＨ1、Ｈ2、Ｈ3およびＨ4受容体を発現する細胞に対して、様々な濃度の［3Ｈ］−メピラミン、［3Ｈ］−チオチジン、［3Ｈ］−Ｒ−α−メチルヒスタミン、および［3Ｈ］−ピラミラミンと共に、２５℃にて３０分間インキュベートした。１μＭミアンセリンの存在下で、非特異的結合を定めた。置換研究において、ホモジナイズされた細胞を、１ｎＭ［3Ｈ］−メピラミン、１５ｎＭ［3Ｈ］−チオチジン、０．５ｎＭ［3Ｈ］−Ｒ−α−メチルヒスタミン、または１５ｎＭ［3Ｈ］−ピラミラミンのいずれか、および増加濃度の競合リガンドと共にインキュベートした。氷冷の５０ｍＭ Ｎａ2／リン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）３ｍｌで迅速に希釈することによって、インキュベーションを止めた。０．３％ポリエチレンイミンで処理されたワットマンＧＦ／Ｃフィルターで濾過することによって、結合した放射能を分離した。フィルターをバッファー３ｍｌ中で２回洗浄し、フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーション計数法によって測定した。
【０１１４】
結合の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を生じる１−メチル−４−（３−エトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンの濃度は、反復的な曲線あてはめ法を用いて決定された。
【０１１５】
上記の実施例のように進め、本発明の化合物のそれぞれが、ヒトＨ1受容体に対して低い親和性を有することが見出された。
【０１１６】
実施例７：
ヒトヒスタミンＨ1受容体の機能アッセイ
［3Ｈ］−イノシトールリン酸形成の測定のために、一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を２４穴プレートに播種し、増殖培地中でさらに２４時間、ミオ−［２−３Ｈ］−イノシトール（３μＣｉ／ｍｌ）で平衡に標識した。培地を吸引し、ＨＢＳ−バッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中で、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、９００μＭ ＮａＨ2ＰＯ4、８００μＭ ＭｇＳＯ4、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、２５ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）５００μｌで細胞を１回洗浄した。２０ｍＭ Ｌｉ＋を適用して２分後、ＨＢＳ−バッファー中のアゴニストの添加によって、細胞を刺激した。培地を吸引し、冷たい１０ｍＭギ酸を添加することによって、インキュベーションを止めた。陰イオン交換クロマトグラフィーによって［3Ｈ］イノシトールリン酸を単離した（スーウェン（Seuwen）ら, 1988, EMBO J., 7, 161-168参照)。式；ｐＫB＝ｌｏｇ（Ａ’／Ａ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］（式中、Ａ’／Ａは、アゴニスト濃度の比（アンタゴニスト
存在下でのＥＣ50／アンタゴニスト非存在下でのＥＣ50）であり、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度である）に従って、ｐＫB値を計算した。
【０１１７】
上記の実施例のように進め、本発明の化合物は、ヒトＨ1受容体にて低い効力のアンタゴニストであることが見出された。その結果を表１に示す。
【０１１８】
【表１】
2005510504.tif 000010
【０１１９】
表１の結果から、本発明の化合物は、５−ＨＴ2B受容体に対する選択的な親和性を有し、特にＨ1および５ＨＴ2C受容体に対する親和性よりも５ＨＴ2B受容体に対してかなり高い親和性を有することが示されている。
【国際調査報告】
2005510504.tif 000013
2005510504.tif 000014
2005510504.tif 000015
2005510504.tif 000016