(57)【要約】本発明により、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩（以下、「薬剤」とも称す）および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む医薬組成物が提供される。当該組成物中に存在する水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、溶液からの薬剤の析出速度を抑制する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩（以下、「薬剤」と称す）、および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む医薬組成物。
【請求項２】
「薬剤」および水溶性セルロースエーテルを含み、ここで水溶性セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの水溶性塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
「薬剤」および水溶性セルロースエーテルのエステルを含み、ここで水溶性セルロースエーテルのエステルが、アセテート、サクシネート、フタレート、イソフタレート、テレフタレートおよびトリメリテートから選択される１以上のエステル基を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのエステルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
「薬剤」およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースではない、請求項１または２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
水溶性セルロースエーテルおよび水溶性セルロースエーテルのエステルに対する薬剤の重量比が４０：１〜２．５：１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに湿潤剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
湿潤剤が医薬的に許容なカチオン性またはアニオン性界面活性剤から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
湿潤剤がアルカリ金属（８−２０Ｃ）アルキルスルフェートである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
「薬剤」、水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステル、湿潤剤、および１以上の充填剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）１０〜８０部の、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩（以下、「薬剤」と称す）；
（ｂ）０．０５〜５部の、アニオン性界面活性剤から選択される湿潤剤；
（ｃ）１０〜６０部の、ラクトース、マンニトールおよび微結晶セルロースから選択される１以上の充填剤；
（ｄ）１〜１０部の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびスターチグリコレートナトリウムから選択される１以上の崩壊剤；
（ｅ）１〜２０部の、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される結合剤；および
（ｆ）０〜３部の滑沢剤；
を含み、ここですべての部は重量部であり、（ａ）〜（ｆ）の各部の合計が１００であり、（ｄ）または（ｅ）から選択される少なくとも１つの成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される水溶性セルロースエーテルを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与に適合する固形医薬組成物である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（ｉ）４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩（以下、「薬剤」と称す）を含む核；および
（ｉｉ）水溶性セルロースエーテルのエステルまたは水溶性セルロースエーテルを含むコーティング
を含有する固形医薬組成物。
【請求項１５】
経口投与に適合した錠剤、ペレットまたは顆粒である請求項１４に記載の固形医薬組成物であり、フィルムコーティングにより被覆された核を含み、核が：
４４〜５５％の薬剤；
２５〜４０％のラクトース；
５〜１５％の微結晶セルロース；
２〜６％の崩壊剤；
１〜５％のポビドン；
０．０５〜１％のドデシル硫酸ナトリウム；および
０．１〜４％の滑沢剤；
を含み、フィルムコーティングが：
０．５〜３％の水溶性セルロースエーテル；
０〜０．５％の可塑剤；
０〜０．５％の分散助剤；
０〜０．５％の乳白剤；および
０〜０．５％の着色料；
を含み、ここで、すべての％は組成物の総重量に基づく重量％である、前記組成物。
【請求項１６】
「薬剤」が４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩を、水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステルと混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
「薬剤」を必要とする患者の消化管において溶液からの「薬剤」の析出速度を抑制する方法であって、前記患者に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物を経口投与することを含み、ここで、「薬剤」は請求項１に定義されたとおりである、前記方法。
【請求項１９】
「薬剤」を必要とする患者における「薬剤」のバイオアベイラビリティーおよび／または血漿濃度における患者間の可変性を減少させる方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記患者に経口投与することを含み、ここで、「薬剤」は請求項１に定義されたとおりである、前記方法。
【請求項２０】
「薬剤」（ここで「薬剤」は請求項１に定義されたとおりである）の水溶液からの析出を抑制するための水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、より具体的には４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩（以下、「薬剤」と称す）を含む経口用医薬組成物に関する。
【０００２】
薬剤は国際特許公報ＷＯ９６／３３９８０（実施例１）に開示されており、ｅｒｂＢ１などのチロシンキナーゼ酵素の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの有力な阻害剤である。薬剤は、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2005523293.tif 000002
【０００４】
の構造を有し、コード番号ＺＤ１８３９およびケミカルアブストラクツ登録番号１８４４７５−３５−２と称し、現在はイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ、登録商標）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、米国承認名）として知られている。
【０００５】
薬剤は、抗癌活性などの抗増殖活性を有し、従って、ヒトまたは動物の体内における癌などの増殖疾患の治療方法において有用である。薬剤は、ＥＧＦ（特に、ｅｒｂＢ１）受容体チロシンキナーゼにより単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的な状態、具体的には、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、頭部癌および頚部癌、膀胱癌、膵癌、咽頭癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌、皮膚癌、婦人科腫瘍（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）および甲状腺癌などの癌の処置において、または多様な癌腫および肉腫などの白血病、リンパ性悪性腫瘍および充実性腫瘍の処置において有用であると考えられる。薬剤は現在、非小細胞肺癌の処置におけるフェーズＩＩＩ試験に付されている。
【０００６】
薬剤は弱い塩基性化合物であり、ｐＫａが５．３および７．２の２つの塩基性基を有する。これらの塩基性基のプロトン化および脱プロトン化は、水性媒体への薬剤の溶解度に関し著しい効果を及ぼす。その結果として、薬剤の溶解度はｐＨに高度に依存する。例えば、薬剤の遊離塩基型はｐＨ１で可溶性である（１ｇの薬剤を溶解するために１０〜３０ｍＬの水性溶媒を要する）が、ｐＨ４およびｐＨ６の間で鋭角的に溶解性が低下し（１ｇの薬剤をｐＨ６で溶解するために、１００００ｍＬ以上の水溶性溶媒を要する）、ｐＨ７以上では事実上不溶性である。
【０００７】
ｐＨに依存する溶解性を有する化合物、特に塩基性化合物は、例えばそれらの吸収における問題、あるいは低いまたは患者間および薬量間で変動するバイオアベイラビリティーを創出することなどの望まれない薬物動態学的特性を示しうる。
【０００８】
経口投与された薬物の吸収に影響する要因は、消化管を薬物が通過する際に薬物が遭遇するｐＨの変化である。典型的には、薬物は、例えば頬の内面、胃、十二指腸、空腸、回腸および大腸などのいくつかの異なる部位において、経口投与後、消化管に沿って吸収されうる。胃（ｐＨ１−３．５）から小腸（ｐＨ４−８）の顕著に異なるｐＨを伴って、各吸収部位においてｐＨは異なりうる。薬物の溶解性がｐＨにより変化する場合、薬物が消化管を通過する際に薬物が溶液から析出することもあり得る。このことは、薬量間および患者間の吸収の程度および／または速度に可変性を生み出しうる。なぜなら、薬物は吸収されるためには、溶液中に存在する必要があるからである。
【０００９】
薬剤は、胃の酸性の環境では高い溶解性を有するが、この領域からは顕著に吸収されるわけではない。薬剤について最も固有吸収される部位は、上部腸である。しかし、消化管のこの部位は胃と比べてｐＨが比較的高く、薬剤は高いｐＨにおいては低い溶解性を有する。その結果、薬剤が胃の酸性の環境から上部消化管（上部腸など）の高いｐＨの環境に入る際に、薬剤が溶液から析出する傾向があり、その結果、薬剤の吸収の減少および／または変動が生じる。さらに、薬剤の特別なｐＨ感受性を考慮すると、局所におけるｐＨの小さな変化でさえも、その薬物動態学的プロフィールに顕著な効果を与えうる。消化管のｐＨもまた、例えば、患者が食事を与えられた状態か空腹状態か否か、および胃内容物排出速度をうけて変化しうる。薬剤の感受性のｐＨ溶解性プロフィールと、消化管におけるｐＨの可変性との組み合わせにより、薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または血漿濃度、あるいは一定割合の患者における次善の処置（ｓｕｂ−ｏｐｔｉｍａｌ）の効果における患者間の高度の可変性が生じうる。従って、薬剤の薬物動態学的特性を改善する必要性が存在する。
【００１０】
ＵＳ４，３４４，９３４には、改善されたバイオアベイラビリティーを示すと述べられている、水溶性の乏しい薬物と水溶性ポリマーの湿式混合物を含む医薬組成物が記載されている。
【００１１】
ＧＢ２，３０６，８８５には、ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物を含む局所用組成物が記載されており、ここで組成物が皮膚に適用された際にｐＨの変化の結果として、当該組成物が過飽和状態になる。組成物は、組成物からの薬剤の析出を阻害するために、抗核形成剤（ａｎｔｉ−ｎｕｃｌｅａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでいてもよい。
【００１２】
Ｕｓｕｉら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  第１５４巻、（１９９７年）、第５９−６６頁）は、特定の水溶性ポリマーが過飽和状態の水性メタノール溶液からの具体的な化合物（ＲＳ−８３５９）の析出を阻害したことを発見した。
【００１３】
Ｌｏｆｔｓｓｏｎら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  第１２７巻、（１９９６年）、第２９３−２９６頁）は、化合物：アセタゾールアミド、ヒドロコルチゾン、プラゼパムおよびスルファメトキサゾールの薬物溶解性についての水溶性ポリマーの影響を報告している。
【００１４】
我々は、驚くべきことに、溶液のｐＨが、胃のｐＨと類似するｐＨから上部消化管（例えば上部腸）において見られるｐＨと類似するｐＨへ増加する場合の溶液から薬剤が析出する速度が、薬剤が特定の賦形剤とともに製剤されているかまたは投与される場合に顕著に減少することを発見した。これにより、薬剤は薬剤の最大の固有吸収速度を伴う消化管の領域において、より長く溶液中にとどまるので、例えば吸収および／またはバイオアベイラビリティーの増加などの改善された薬物動態学的特性が提供されると考えられ、および薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または血漿濃度における患者間の可変性が低減されうる。
【００１５】
本発明の第１の側面によれば、薬剤、および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の側面によれば、薬剤および水溶性セルロースエーテルを含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明の別の側面によれば、薬剤および水溶性セルロースエーテルのエステルを含む医薬組成物が提供される。
「セルロースエーテル」は、セルロースポリマーにおいて１以上のエーテル連結基を与えるために、セルロースポリマーの１以上の無水グルコース繰り返し単位に存在する１以上のヒドロキシ基の変換により形成されるエーテルを意味する。例えば、セルロースポリマーの１以上の無水グルコース繰り返し単位に存在しうる好適なエーテル連結基には、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。具体的なエーテル連結基には、例えば、メチルまたはエチルなどの（１−４Ｃ）アルキル；２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル；２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピルまたは２−エトキシエチルなどの（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル；２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルまたは２−（２−ヒドロキシプロポキシ）プロピルなどのヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル；カルボキシメチルなどのカルボキシ（１−４Ｃ）アルキル；または、Ｈ−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−］ｍまたはＨ−［Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−］ｍなどの、式Ｈ−［Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル−］ｍ（式中、ｍは１〜５であり、例えばｍは１、２または３である）が含まれる。いかなる疑義も避けるために、用語「エーテル連結基」は、酸素原子によりセルロースポリマーに連結した１以上の上記基を意味する。例えばエーテル連結基がメチルの場合、無水グルコールス繰り返し単位の１以上の水酸基がメトキシ基に変換されている。
【００１７】
水溶性セルロースエーテルは、例えばメチルセルロースの場合のメチル基のように、同一のエーテル結合基を有しうる。あるいは、水溶性セルロースは、複数の異なるエーテル結合基を有しうる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メチルおよびヒドロキシプロピル（例えば、２−ヒドロキシプロピル）のエーテル連結基の両方を有するセルロースを意味する。
【００１８】
「水溶性セルロースエーテル」は、３０℃未満（例えば１０〜２０℃）の温度で水中に溶解または分散しコロイド溶液または分散物を与えるセルロースエーテルを意味する。一般に、水溶性セルロースエーテルは、１０〜２０℃の温度で少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ、好適には少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの溶解性を有するであろう（溶解性が非緩衝の蒸留水で決定された場合）。好適な水溶性セルロースエーテルには、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの水溶性塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）またはカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースの水溶性塩（例えば、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなど）などの、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎに列記されたものが含まれる。より具体的には、好適な水溶性セルロースは、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースの水溶性塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）から選択される。
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。既に述べたように、ＨＰＭＣのセルロースポリマー骨格はメトキシ基およびヒドロキシプロポキシ（特に、２−ヒドロキシプロポキシ）基の両方を有する。例えば、２〜１８ｃＰ、好適には５〜７ｃＰなどの＜６０ｃＰの動的粘度を有する広範囲のグレードのＨＰＭＣが使用されうる。ここで、動的粘度は、２０℃でＨＰＭＣの２％ｗ／ｖ水溶液において測定される。ＨＰＭＣは、好適には、１０〜３５％（好適には２５〜３５％）のメトキシ基および３〜３０％（好適には５〜１５％）のヒドロキシプロポキシ基の置換度を有する。他に特定がなければ、本明細書で用いられる用語「％の置換度」は、水溶性セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の乾燥重量を基準としてのメトキシ基およびヒドロキシプロポキシ基の平均重量％を意味する。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、２０００年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、第２５２頁に記載されているように、ＨＰＭＣの具体的なグレードには、２９１０、１８２８、２２０８および２９０６が含まれる（ここで、最初の２つの数字はメトキシの平均置換度を意味し、その次の２つの数字はヒドロキシプロポキシの平均置換度を意味する）。より具体的には、ＨＰＭＣは、２〜１８ｃＰ（例えば、５〜７ｃＰ）の動的粘度を有する上記グレードである。さらにより具体的には、ＨＰＭＣは、５〜７ｃＰの動的粘度を有するクレード２９１０であり、ここで動的粘度は２０℃でＨＰＭＣの２％ｗ／ｖ水溶液において測定される。
【００２０】
特に特定がない限り、本明細書で使用される用語「動的粘度」は、引用される温度における、例えば＃２スピンドルおよび回転速度６０ｒｐｍに設定したＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度測定器などの適切な装置を使用しての粘度測定を意味する。
【００２１】
本発明のその他の実施態様において、水溶性セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースではない。
本発明のさらなる実施態様において、水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースの場合、置換度は好適には１６％以上、例えば２０％〜４０％である。好適には、ヒドロキシプロピルセルロースは、１００〜６００ｃＰ（例えば、１５０〜４５０ｃＰ）の動的粘度を有し、ここで粘度は２５℃でヒドロキシプロピルセルロースの２％ｗ／ｖ水溶液において測定される。あるいは、ヒドロキシプロピルセルロースは、約５〜約１６％のヒドロキシプロピル基の置換度を有しうる。そのようなヒドロキシプロピルセルロースは、「低置換度」ヒドロキシセルロースとして購入により入手可能である。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはしばしば水不溶性であると記載されるが、我々は驚くべきことに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが溶液からの薬剤の析出を妨げるために十分に親水性であること、および本発明の目的のためには低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水溶性セルロースエーテルと考えるべきであることを発見した。セルロースエーテルがヒドロキシエチルセルロースである場合、それは好適には、例えば１５０，０００〜３５０，０００（例えば、約２２０，０００〜２７０，０００）の分子量を有する水溶性ヒドロキシエチルセルロースである。一般に、好適な水溶性ヒドロキシエチルセルロースには、５０〜２５０ｃＰ（例えば、８０〜１２５ｃＰ）の動的粘度を有するものが含まれ、ここで粘度は２５℃でヒドロキシエチルセルロースの２％ｗ／ｖ水溶液において測定される。好適には、ヒドロキシエチルセルロースは、約０．８〜２．５、例えば０．８〜１．５、例えば約１の置換度を有し、ここで置換度は、セルロースの無水グルコース環毎のヒドロキシエチル基の平均数を意味する。
【００２２】
さらなる実施態様において、水溶性セルロースエーテルはメチルセルロースであり、特に、例えば５〜１００ｃＰ（例えば１０〜２５ｃＰ）の動的粘度（例えば、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定器を使用してＡＳＴＭ  Ｄ２３６３に従って、２０℃で２５ｗ／ｖ水溶液を測定した）を有する低粘度のメチルセルロースである。メチルセルロースは、好適には１〜２、例えば１．６４〜１．９２（例えば約１．８など）の置換度を有し、ここで置換度は、セルロースの無水グルコース環毎のメトキシ基の平均数を意味する。好適には、メチルセルロースは、約１０，０００〜５０，０００、例えば１０，０００〜３５，０００の分子量を有する。好適なメチルセルロースは、例えば、Ｄｏｗ  Ｉｎｃ．からのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ（登録商標）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  ＭＣ（登録商標）などの商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）として購入により入手可能である。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、水溶性セルロースエーテルは、カルボキシメチルセルロースの水溶性アルカリ金属塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムである。好適には、カルボキシメチルセルロースの水溶性アルカリ金属塩は、約０．７〜１．２、例えば０．８〜０．９５の平均置換度を有するものであり、ここで置換度は、セルロースの無水グルコース環毎のカルボキシメチル基の平均数を意味する。一般に、カルボキシメチルセルロースの水溶性アルカリ金属塩は、低粘度のグレード、好適には、約１０〜２５００ｃＰ、例えば１０〜１５００ｃＰ（１０〜１５ｃＰまたは９００〜１５００ｃＰなど）の動的粘度を有するものであり、ここで粘度は２５℃でカルボキシメチルセルロースの１％ｗ／ｖ水溶液において測定される。
【００２４】
本明細書で用いられる「水溶性セルロースエーテルのエステル」は、水溶性セルロース中に存在する１以上のヒドロキシ基、および１以上の好適な有機酸またはその反応性誘導体との間で形成され、それにより水溶性セルロースエーテルにおいてエステル連結基を形成するエステルを意味する。好適な水溶性セルロースエーテルは、既に定義されたとおりである。好適な有機酸には、脂肪族または芳香族カルボン酸であってもよい有機カルボン酸が含まれる。好適な脂肪族カルボン酸は、非環状（分枝状または非分枝状）または環状であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。
【００２５】
具体的な非環状脂肪族カルボン酸には、２〜８の炭素原子、例えば２〜５の炭素原子を含むものが含まれる。好適な飽和非環状脂肪族カルボン酸の例には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、が含まれる。非環状脂肪酸は、カルボキシおよびヒドロキシから選択される、同一または異なってもよい１以上（例えば、１、２または３）の基により置換されていてもよい。好適な置換非環状脂肪族カルボン酸には、例えば、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸またはマレイン酸などの非環状脂肪族ジカルボン酸；例えばグリコール酸または乳酸などの非環状ヒドロキシ置換カルボン酸；および、例えば、タルトロン酸（ｔａｒｔｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸などの非環状脂肪族ヒドロキシ置換ジ−またはトリ−カルボン酸が含まれる。
【００２６】
好適な芳香族カルボン酸には、１４以下の炭素原子を含むアリールカルボン酸が含まれる。好適なアリールカルボン酸は、１以上のカルボキシル基（例えば、１、２または３のカルボキシル基）を有するフェニルまたはナフチル基などのアリール基を含む。アリール基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ）およびスルホニルから選択される、同一または異なってもよい１以上の（例えば、１、２または３）の基により置換されていてもよい。アリールカルボン酸の好適な例には、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸またはトリメリット酸（１，２，４−ベンゼントリカルボン酸）が含まれる。
【００２７】
有機酸が１以上のカルボン酸基を有する場合、好適には、酸のただ１つのカルボキシ基が、水溶性セルロースエーテルに対してエステル連結を形成する。例えば、ＨＰＭＣサクシネートの場合、各サクシネート基の１つのカルボキシ基がセルロースとエステル連結を形成し、他のカルボキシ基が遊離の酸として存在する。水溶性セルロースエーテルのエステルがカルボキシル基などの遊離の酸基を含む場合、エステルは、遊離酸型において、または例えばナトリウム塩などのその医薬的に許容な塩として使用されうる。
【００２８】
明らかとなることであるが、水溶性セルロースエーテル内のエステル連結は、セルロースまたはセルロースエーテルと、既に記載したような好適な有機酸との、または有機酸の反応性誘導体による反応により形成されうる。好適な反応性誘導体には、例えば、無水フタル酸などの酸無水物が含まれる。
【００２９】
水溶性セルロースのエステルは、例えば、ＨＰＭＣアセテートの場合のアセテート基ように、同一のエステル連結部分を有しうる。あるいは、水溶性セルロースエーテルのエステルは、複数の異なるエステル部分を有しうる（例えば、サクシネート基およびフタレート基などの２以上の部分）。例えば、ＨＰＭＣアセテートサクシネートは、サクシネート基とアセテート基の両方を有するＨＰＭＣの混合エステルを意味し、ＨＰＭＣアセテートサクシネートトリメリテートは、アセテート基、サクシネート基およびトリメリテート基を有するＨＰＭＣの混合エステルである。
【００３０】
本発明の具体的な実施態様において、水溶性セルロースエーテルのエステルは、アセテート、サクシネート、フタレート、イソフタレート、テレフタレートおよびトリメリテートから選択される１以上のエステル基を有する、ＨＰＭＣまたはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のエステルである。水溶性セルロースエーテルのエステルの具体的な例には、限定はされないが、ＨＰＭＣアセテート、ＨＰＭＣサクシネート、ＨＰＭＣアセテートサクシネート、ＨＰＭＣフタレート（例えば、ＨＰ−５５およびＨＰ５５−Ｓとして購入による入手が可能）、ＨＰＭＣトリメリテート、ＨＰＭＣアセテートフタレート、ＨＰＭＣアセテートトリメリテート、ＨＰＣアセテートフタレート、ＨＰＣブチレートフタレート、ＨＰＣアセテートフタレートサクシネートおよびＨＰＣアセテートトリメリテートサクシネートが含まれる。より具体的には、水溶性セルロースエーテルのエステルは、ＨＰＭＣアセテートサクシネート（例えば、Ａｑｏａｔ  ＡＳ−ＬＧなどのＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のＡｑｏａｔとして購入による入手が可能）から選択される。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの水溶性アルカリ金属塩、ならびに、アセテート、サクシネート、フタレート、イソフタレート、テレフタレートおよびトリメリテートから選択される１以上のエステル基を有するＨＰＭＣまたはヒドロキシプロピルセルロースのエステルから選択される。この実施態様において、具体的な水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステルは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびＨＰＭＣアセテートサクシネートから選択される。より具体的には、本発明による医薬組成物は、薬剤、ならびにヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される水溶性セルロースエーテルを含む。具体的な水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルセルロースであり、より具体的には、１６％を超える置換度を有する水溶性ヒドロキシプロピルセルロースである。その他で具体的には、この実施態様における好適な水溶性セルロースは、メチルセルロースである。上述の水溶性セルロースエーテルの好適なグレードは既に記載したとおりである。
【００３２】
本発明による組成物は、単一の水溶性セルロースエーテルもしくは水溶性セルロースエーテルのエステル、または２以上の当該化合物を含んでいてもよい。
水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、当該溶液のｐＨが増加したときに、酸性水溶液からの薬剤の析出速度を抑制するために十分な量で組成物中に存在する。特に、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、胃の酸性の環境から、上部腸などの薬剤が吸収されると考えられている消化管のより高いｐＨ領域へ薬剤が通過する際に、インビボでの溶液からの薬剤の析出速度を抑えるために十分な量で組成物中に存在する。好適には、薬剤の水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルに対する重量比は、５０：１〜１：５、例えば３５：１〜１：１、より具体的には４０：１〜２：１、さらにより具体的には３３：１〜２：１、例えば３３：１〜１０：１である。さらなる実施態様において、薬剤のセルロースエーテルまたはそのエステルに対する重量比は、３２：１以下、例えば、３２：１〜１：１、より具体的には３０：１〜２：１、さらにより具体的には２５：１〜３：１である。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、薬剤の水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルに対する重量比は、４０：１〜２．５：１、具体的には３０：１〜３：１および特に５；１〜３：１である。発明者は、一般的に、薬剤のセルロースエーテルまたはそのエステルに対する重量比が約３：１未満（例えば１：１）である場合に、セルロースエーテルまたはそのエステルの量を増やすことは、重量比が約３：１の場合に観測されるものをしのぐほどの、薬剤の析出速度における顕著なさらなる低下を引き起こさないことを発見している。
【００３４】
好適には、組成物は、組成物の総重量に対する重量比で例えば０．０５〜８５％、具体的には０．５〜５０％、より具体的には１〜３０％、特に０．５〜２０％、さらに特に１〜１０％の水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む。
【００３５】
組成物は、０．０１ｍｇ〜１ｇの薬剤を含みうる。好適には、組成物は、望まれる治療上の利益を提供するのに十分な量で、薬剤の日用量を含む。薬剤の好適な量には、必要とされる薬量および医薬組成物の具体的な形状に依存して、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００または５５０ｍｇが含まれる。実施態様において、組成物は、１００、１５０、２５０または５００ｍｇの薬剤、特に２５０ｍｇの薬剤を含む。
【００３６】
薬剤は、遊離塩基型、または、例えば塩酸などの無機塩もしくは有機塩との、例えば医薬的に許容なモノ−もしくはジ−酸付加塩などの、医薬的に許容な塩として使用されうる。１つの実施態様において、薬剤は、遊離塩基型、特に結晶の遊離塩基型として存在する。明らかになることであるが、用語「遊離塩基型」は、薬剤が塩を形成していない場合を意味する。
【００３７】
典型的には、薬剤は、組成物の重量比で１〜９９％、好適には１〜７０％、例えば５〜６５％および特に１０〜６０％の範囲内の量で存在するであろう。
本発明の別の実施態様において、組成物はさらに湿潤剤を含む。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、組成物は：
（ａ）薬剤；
（ｂ）湿潤剤；および
（ｃ）水溶性セルロースエーテル
を含む。
【００３９】
組成物における湿潤剤と水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルの組み合わせは、上部腸などの薬剤がそこから吸収されると考えられる消化管の領域において見出されるものと同様のｐＨ値における溶液からの薬剤の析出速度をさらに低減することを、我々は発見している。
【００４０】
好適な湿潤剤には、例えばイオン性または非イオン性であってもよい、医薬的に許容な界面活性剤などの、医薬的に許容な界面活性物質が含まれる。
医薬的に許容な好適な非イオン性界面活性剤には、例えば、ポリエトキシ化ひまし油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリエトキシ化水素化ひまし油、ポリエトキシ化されたひまし油由来の脂肪酸、またはポリエトキシ化された水素化ひまし油由来の脂肪酸などの、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレンエステル類およびエーテル類；例えばＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５などのエトキシ化ステアリン酸；および、例えばエチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー（例えば、プルロニックまたはテトロニック界面活性剤など）などのエチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマーが含まれる。
【００４１】
医薬的に許容な好適なイオン性界面活性剤は、アニオン性、カチオン性または両性イオン性であってもよい。好適なアニオン性界面活性剤には：
（ｉ）例えば、アルカリ金属（８−２２Ｃ）アルキルスルフェート、アルカリ金属（８−２２Ｃ）アルキルスルホネートまたはアルカリ金属（８−２２Ｃ）アルキルカルボキシレートなどの、アルキルおよびアリールスルホネート、スルフェートまたはカルボキシレートなどの脂肪酸塩、特に、例えばドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ミリスチン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウムまたはラウリルスルホン酸ナトリウムなどの、アルカリ金属（８−２０Ｃ）アルキルスルフェート、アルカリ金属（８−２０Ｃ）アルキルスルホネートまたはアルカリ金属（８−２２Ｃ）アルキルカルボキシレート；
（ｉｉ）特に、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、とりわけナトリウム塩の形態における、ジアルキル  スルホサクシネート、特にジ−（４−１２Ｃ）アルキル  スルホサクシネート。具体的な例には、ジオクチル  スルホサクシネートのナトリウム塩、カルシウム塩またはカリウム塩（例えば、ドキュセート  ナトリウムまたはエアロゾール  ＯＴなど）またはジアミルスルホサクシネートナトリウム（エアロゾール  ＡＹ）が含まれる；
（ｉｉｉ）例えばデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩またはグリココール酸塩などの胆汁酸塩、特に、例えば、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムまたはグリココール酸ナトリウムなどの胆汁酸のナトリウム塩などの、胆汁酸のアルカリ金属塩；および
（ｉｖ）例えば、カルボキシメチルセルロールエーテルおよびその塩などのアニオン性水分散性セルロースエーテルなどのアニオン性水分散性セルロース誘導体；
が含まれる。
【００４２】
好適なカチオン性界面活性剤には、例えば：
（ｉ）例えばラウリルアンモニウムクロリドなどを含むアルキルアンモニウム化合物（例えば、（８−２２Ｃ）アルキルアンモニウム、特に、例えばハライドのなどの（８−２０Ｃ）アルキルアンモニウム化合物）；
（ｉｉ）例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（セトラミド）、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド（ミリスタミド）またはラウリルトリメチルアンモニウムブロミド（ラウラミド）などの、アルキルトリメチルアンモニウム化合物（例えば、（８−２２Ｃ）アルキルトリメチルアンモニウム、特に、例えばハライドなどの（８−２０Ｃ）アルキルトリメチルアンモニウム化合物など）；
（ｉｉｉ）例えば、ベンズアルコニウムクロリドなどのベンズアルコニウムハライド（例えば、（８−２０Ｃ）アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライド、特に（８−１８Ｃ）アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライドおよびそれらの混合物など）；および
（ｉｖ）例えばセチルピリジニウムクロリドまたはブロミドなどの（８−２０Ｃ）アルキルピリジニウム化合物などのアルキルピリジニウム化合物
などの、例えば４級アンモニウム化合物が含まれる。組成物は単一の湿潤剤または２以上の湿潤剤を含んでもよい。
【００４３】
実施態様において、湿潤剤は、例えば４級アンモニウム化合物またはアルカリ金属（８−２２Ｃ）アルキルスルフェートなどの、医薬的に許容なカチオン性またはアニオン性界面活性剤である。発明者は、カチオン性またはアニオン性の医薬的に許容な界面活性剤（特にカチオン性界面活性剤）の存在が、水溶性セルロースエーテルもしくはそのエステルを単独で、または界面活性剤を単独で使用する場合と比して、薬剤の析出速度の低減において、驚くべき相乗効果をもたらすことを発見している。
【００４４】
さらなる実施態様において、湿潤剤はカチオン性界面活性剤であり、特に４級アンモニウム化合物であり、さらに具体的にはベンズアルコニウムクロリドなどの（８−１８Ｃ）アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライドである。
【００４５】
別の実施態様において、湿潤剤は、アニオン性および非イオン性界面活性剤から選択され、またはそれらの組み合わせである。好適にはこの実施態様において、湿潤剤はアニオン性界面活性剤であり、特にアルカリ金属（８−２０Ｃ）アルキルスルフェートであり、より具体的にはドデシル硫酸アルカリ金属塩である。さらにより具体的には、この実施態様における湿潤剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）である。
【００４６】
湿潤剤は、本発明による組成物中に、当該湿潤剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の濃度で存在しうる。発明者は、薬剤が吸収される消化管（例えば、上部腸）におけるものに類似するｐＨ値の溶液からの薬剤の析出を、湿潤剤が抑制することを見いだしている。湿潤剤はミセル形成により薬剤を可溶化するために要するＣＭＣ未満の濃度であるので、これは驚くべきことである。
【００４７】
水性の環境における具体的な湿潤剤のＣＭＣは、例えばＷｉｌｈｅｌｍｙプレート法（例えば、Ｓ．Ａ  Ｈａｇａｎ、Ａ．Ｇ．Ａ  Ｃｏｏｍｂｅｓ、Ｍ．Ｃ．Ｇａｒｎｅｔｔ、Ｓ．Ｅ．Ｄｕｎｎ、Ｍ．Ｃ．Ｄａｖｉｅｓ、Ｌ．ＩｌｌｕｍおよびＳ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１９９６年、第１２巻、第２１５３−２１６１頁を参照されたい）を使用する、標準的な技術を用いて容易に決定することができる。
【００４８】
湿潤剤に対する薬剤の好適な重量比は、１：２〜５００：１、特に１：１〜３００：１、より具体的には１００：１〜２５０：１、およびさらにより具体的には１５０：１〜２００：１である。
【００４９】
好適には、組成物は、重量比で０．０１〜１０％、例えば０．０５〜５％、特に０．１〜１％、およびより具体的には０．１〜０．５％の湿潤剤を含むであろう。
好適な水溶性セルロースエーテルおよび水溶性セルロースエーテルのエステルおよび上述の湿潤剤を含む組成物における使用のためのその量は、本発明の第１の側面に関して本明細書に定義されたとおりである。
【００５０】
上述した観点から、本発明のこの実施態様における具体的な組成物は：
（ａ）１〜９９部（特に、１０〜９８部）の薬剤；
（ｂ）０．０１〜１０部（特に、０．０５〜５部）の湿潤剤（特に、例えばドデシル硫酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤）；
（ｃ）０．１〜９０部（特に、０．５〜８５部）の水溶性セルロースエーテル（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
を含み、ここで、すべての部は重量部であり、部の合計は１００（（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＝１００）である。
【００５１】
本発明による別の組成物は：
（ａ）６０〜９９部（特に、７０〜８５部）の薬剤；
（ｂ）０〜１０部（特に、０．０５〜５部）の湿潤剤（特に、アニオン性界面活性剤（例えば、アルカリ金属（８−２０Ｃ）アルキルスルフェート、特にドデシル硫酸ナトリウム）またはカチオン性界面活性剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリドなどの（８−１８Ｃ）アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライドなどの、４級アンモニウム化合物）；および
（ｃ）０．１〜４０部（特に、０．５〜３０部）の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される水溶性セルロースエーテル（特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、特に水溶性ヒドロキシプロピルセルロース）；
を含み、ここで、すべての部は重量部であり、部の合計は１００（（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＝１００）であり；そして
水溶性セルロースエーテルがＨＰＭＣの場合、薬剤のＨＰＭＣに対する重量比は３２：１以下（例えば、３２：１〜１：１、例えば３０：１〜２：１など）である。
【００５２】
本発明の組成物に存在する水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステルは、例えば以下に記載されるように、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤またはフィルムコーティングとして使用されうる。
【００５３】
場合によっては、本発明による医薬組成物において、追加の賦形剤が含まれうる。存在しうる追加の賦形剤には、例えば、１以上の充填剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤または滑沢剤が含まれる。
【００５４】
従って、本発明のさらなる実施態様により、薬剤、水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステル、湿潤剤および１以上の充填剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む医薬組成物が提供される。本発明のよりさらなる実施態様により、薬剤、水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステル、湿潤剤および１以上の充填剤、１以上の結合剤、１以上の崩壊剤または１以上の滑沢剤を含む、経口投与のための固体医薬組成物が提供される。
【００５５】
好適な充填剤には、例えば、ラクトース（無水の形態であっても、または例えばラクトース一水和物などの水和した形態であってもよい）、糖、デンプン（例えば、コーン、麦、トウモロコシ（ｍａｉｚｅ）、ポテトなど）、加工デンプン（例えば、温度的、機械的または化学的に加工されていてもよいデンプン加水分解物またはα化デンプンなど）、微結晶デンプン、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、無機塩（例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、２塩基性リン酸カルシウム（無水物／２水和物）、３塩基性リン酸カルシウムなど）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、微結晶セルロースなど）、硫酸カルシウム、キシリトールおよびラクチトールなどが含まれる。
【００５６】
好適な結合剤には、例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドンＫ２５−３２、特にＫ２９−３２など、ここで「Ｋ値」は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、２０００年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、第４３３頁に記載されているＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ方程式から得られる平均分子量範囲の指標である）、ラクトース（無水の形態であっても、または例えばラクトース一水和物などの水和した形態であってもよい）、デンプン、加工デンプン、糖、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールガム、ペクチン、ワックス結合剤、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ゼラチンおよびアルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。
【００５７】
好適な崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、スターチグリコレートナトリウム、デンプン類、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（特に、低置換度のヒドロキシプロリルセルロースで、例えば、約５〜１６重量％のヒドロキシプロピル基を含むヒドロキシプロピルセルロース）またはアルギン酸を含む。
【００５８】
好適な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックス、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。
【００５９】
加えられてもよいさらなる追加の賦形剤には、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、シリカ流量調節剤（ｓｉｌｉｃａ  ｆｌｏｗ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）、固結防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）または流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）が含まれる。
【００６０】
使用してもよいその他の好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および追加の賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、（２０００年）、  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第３版、Ｌａｃｈｍａｎら、１９８６年；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  第１巻、第２版、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈｅｂｅｒｔ  Ａ．ら、１９８９年；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ，ＧｉｌｂｅｒｔおよびＲｈｏｄｅｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ、第３版、１９９５年；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、２０００年に記載されている。
【００６１】
好適には、１以上の充填剤が１０〜９０重量％、例えば３０〜５０重量％の量で存在する。
好適には、１以上の結合剤が０．５〜５０重量％、例えば０．５〜１０重量％の量で存在する。
【００６２】
好適には、１以上の崩壊剤が０．５〜２０重量％、例えば１〜１０重量％の量で存在する。
好適には、１以上の滑沢剤が０．１〜５重量％、例えば０．５〜３重量％の量で存在する。
【００６３】
特定の賦形剤は結合剤および充填剤の両方として、または結合剤、充填剤および崩壊剤として作用しうることが理解されるであろう。典型的には、充填剤、結合剤および崩壊剤の組合わさった量は、例えば組成物の４０〜８０重量％を含む。
【００６４】
さらなる実施態様において、本発明の組成物は、：
（ａ）１０〜８０部の薬剤；
（ｂ）０．０５〜５部の、アニオン性界面活性剤から選択される湿潤剤（特に、ドデシル硫酸ナトリウム）；
（ｃ）１０〜６０部の、ラクトース（特に、ラクトース一水和物）、マンニトールおよび微結晶セルロースから選択される１以上の充填剤；
（ｄ）１〜１０部の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびスターチグリコレートナトリウムから選択される１以上の崩壊剤；
（ｅ）１〜２０部の、ポリビニルピロリドン（特に、ポビドン（より具体的には、Ｋ２９−３２）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（特に、グレード１８２８、２２０８、２９０６、およびより具体的には、既に記載したとおりの２〜１８ｃＰの動的粘度を有する２９１０）から選択される結合剤；および
（ｆ）０〜３部の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）；
を含み、ここで、すべての部は重量部であり、各部の合計は１００であり（（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ）＋（ｆ）＝１００）、ここで、（ｄ）および（ｅ）から選択される成分の少なくとも１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される水溶性セルロースエーテルを含む。
【００６５】
この実施態様において、組成物の成分（ｅ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことが好ましい。
本発明の医薬組成物は、好適には、薬剤および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む物理的混合物として調製される。あるいは、薬剤および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、別々にまたは同時に、患者に対して投与されうる。薬剤および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルが別々に投与される場合、組成物の成分は、例えば薬剤に続いてセルロース、またはその逆などの、いかなる順番によっても投与されうる。別々の投与が行われる場合、組成物の２成分の投与の間隔は、薬剤の析出の阻害効果が失われない程度であるべきである。典型的には、２０分未満、例えば１０分未満以内の投与であれば十分であろう。しかし、一般的には、本組成物の成分は実質的に同時に、便宜的には、錠剤またはカプセル製剤などの組成物のすべての成分を含む単一の製剤として投与される。
【００６６】
好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、例えば粉体混合物、または好適な液体媒体中の溶液または懸濁液などの液体製剤などの、経口用剤形に製剤化される。しかし、一般的には、医薬組成物は、経口投与に好適な固形剤形、特に日用量の経口投与に好適な固形単位剤形として調製される。好適な固形剤形の例には、錠剤、ペレット、顆粒またはカプセル製剤が含まれる。
【００６７】
本発明による医薬組成物が錠剤、ペレットまたは顆粒などの固体製剤である場合、固体組成物はさらに、例えばフィルムコーティングなどの好適なコーティングを含んでいてもよい。コーティングは、例えば、水分の進入や光による分解に対する防御、製剤の着色、または製剤からの薬剤の放出の調節または制御を提供するために使用されうる。
【００６８】
本発明による組成物に適用されうる、例えばフィルムコーティングなどの好適なコーティングには、例えば糖、またはより具体的には、フィルム形成ポリマーなどのフィルム形成剤が含まれる。好適な糖は周知であり、好適な糖には、例えばスクロースまたはラクトースが含まれる。好適なフィルム形成剤には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの水溶性セルロースエーテルのエステルを含むセルロースエーテル、エステルおよび混合エーテルおよびエステル；例えばメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー類などのフィルム形成アクリル酸ポリマー類；およびポリビニルアルコールまたはポリビニルアセテートフタレートなどのフィルム形成ビニルポリマー類などの、例えばフィルム形成ポリマーが含まれる。好適には、フィルム形成ポリマーは、水溶性フィルム形成ポリマー、特に、水溶性セルロースエーテルであり、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（特に、２〜１８ｃＰ（２％ｗ／ｖ溶液において２０℃で測定）の動的粘度を有し、例えば、既に定義したとおり、グレード１８２８、２２０８、２９０６および特に２９１０から選択される、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。使用されるフィルム形成剤の量は、フィルムコーティングの望まれる特性に依存するであろう。一般に、フィルム形成剤は、フィルムコーティングの４０〜９０重量％、例えばフィルムコーティングの５０〜８０％の量で存在するであろう。フィルムコーティング剤は、典型的には、本発明による製剤の０．５〜５重量％、好適には１〜３重量％で存在する。
【００６９】
場合によっては、フィルムコーティングは、例えば、可塑剤、着色料、分散助剤および乳白剤などの追加の成分を含む。可塑剤は、フィルムの柔軟性および耐久性およびフィルムコーティングの接着特性を改善するために使用されうる。好適な可塑剤には、例えば、グリセリン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、２００〜５００、特に３００の分子量を有するポリエチレングリコール類など）、トリアセチン（グリセロール  トリアセテート）、トリグリセリド類（例えば、ヒマシ油など）、またはフタレートエステル類（例えば、ジエチル  フタレート）などが含まれる。一般に、可塑剤が使用される場合は、フィルムコーティングの重量に対して１〜２０％、例えば、５〜１５％の量で存在する。
【００７０】
好適な乳白剤および着色料は周知であり、それらには、例えば、二酸化チタニウム、酸化鉄（ｆｅｒｒｉｃ  ｏｘｉｄｅｓ）、例えば、鉄酸化物（ｉｒｏｎ  ｏｘｉｄｅ）が含まれる。
【００７１】
好適な分散助剤には、例えば、タルクが含まれる。
本発明の実施態様において、フィルムコーティングは：
（ｉ）５０〜１００（好適には、５０〜８０）部の水溶性セルロースエーテル（好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、２〜１８ｃＰの動的粘度（２％ｗ／ｖ溶液において２０℃で測定）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、５〜７ｃｐの動的粘度を有する既述したようなグレード２９１０、１８２８、２２０８または２９０６など）；
（ｉｉ）０〜２５（好適には、５〜２０）部の可塑剤（好適には、ポリエチレングリコール、特に、２００〜５００の分子量を有するポリエチレングリコール）；および
（ｉｉｉ）合計で、０〜５０（好適には、０〜３０）部の乳白剤（好適には、二酸化チタニウム）、着色料（好ましくは、酸化鉄）および分散助剤；
を含み、ここで、すべての部は重量部であり、部の合計は１００である（（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＝１００）。
【００７２】
コーティングは、例えば、組成物の０．５〜１０重量％、特に１〜６％、好ましくは２〜３％を含みうる。好ましいフィルムコーティングは、組成物への適用の前に水および場合によってはＨＰＭＣなどのセルロースエーテルおよびポリエチレングリコールなどの可塑剤により希釈されてもよい濃縮物として購入により入手可能である。当該濃縮物には、ＣｏｌｏｒｃｏｎからのＯｐａｓｐｒａｙＴＭコーティング、例えばＯｐａｓｐｒａｙＴＭＢｒｏｗｎ  Ｍ−１−２５０９２およびＯｐａｓｐｒａｙ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｍ−１−２２８４２などが含まれる。
【００７３】
本発明の具体的な実施態様において、医薬組成物は：
（ｉ）薬剤を含む核；および
（ｉｉ）水溶性セルロースエーテルのエステルまたは（好ましくは）水溶性セルロースエーテルを含むコーティング
を含有する固形医薬組成物（例えば、錠剤、ペッレトまたは顆粒製剤など）を含む。
【００７４】
この実施態様において、好適な水溶性セルロースエーテルは既に記載したとおりであり、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（特に、グレード１８２８、２２０８、２９０６、および特に２〜１８ｃＰの動的粘度を有する２９１０）である。この実施態様における使用のための水溶性エーテルの好適なエステルは、本発明の第１の側面に関連して既に定義したとおりである。好適には、コーティングは、本明細書に記載された通り、フィルムコーティングとして適用される。薬剤を含む核は、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステル（および場合によっては既に記載したとおりの他の追加の賦形剤）を含有する、既に記載した組成物のいずれかを含みうる。あるいは、核は、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルなしで薬剤を含みうる。あるいは、この実施態様において、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、コーティング内に完全に存在してもよい。あるいは、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、核およびコーティングの双方に存在してもよい。
【００７５】
本発明のさらなる実施態様において、（ｉ）薬剤を含む核；および（ｉｉ）コーティング（特にフィルムコーティング）を含み、水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステルが核またはコーティングの少なくとも一方に存在する固形医薬組成物（例えば、錠剤、ペレットまたは顆粒製剤）が提供される。この実施態様において、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、完全にコーティング内に、完全に核内に、または核およびコーティングの双方に存在しうる。
【００７６】
別の具体的な実施態様において、本発明による組成物は、フィルムコーティングにより被覆された核を含み、核が：
４４〜５５％の薬剤（特に、遊離塩基型で）；
２５〜４０％のラクトース（特に、ラクトース一水和物）；
５〜１５％の微結晶セルロース；
２〜６％の崩壊剤（特に、クロスカルメロースナトリウム）；
１〜５％のポビドン（特に、Ｋ２９−３２）；
０．０５〜１％（特に、０．１〜０．５％）のドデシル硫酸ナトリウム；および
０．１〜４％の滑沢剤（特に、ステアリン酸マグネシウム）；
を含み、フィルムコーティングが：
０．５〜３％の水溶性セルロースエーテル（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、より具体的には、５〜７ｃＰの動的粘度を有するグレード２９１０）；
０〜０．５％（特に、０．０５〜０．５％）の可塑剤（特に、ポリエチレングリコール、より具体的には、２００〜５００、特に３００の分子量を有するポリエチレングリコール）；
０〜０．５％（特に、０．１〜０．４％）の分散助剤（好適には、タルク）；
０〜０．５％（特に、０．１〜０．４％）の乳白剤（好適には、二酸化チタン）；および
０〜０．５％（特に、０．００１〜０．４％）の着色料（特に、酸化鉄）；
を含む、経口投与に適した錠剤、ペレットまたは顆粒であり、ここで、すべての％は組成物の総重量に基づく重量％である。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、例えば、成分の乾式混合により、または、特に、湿式造粒技術に続く錠剤を形成するための圧縮もしくは好適なカプセルへの充填などにより、当該技術分野において一般的に知られた標準的な技術および製造方法を使用して製造されうる。好適な湿式造粒技術は、例えば、薬剤、１以上の充填剤、すべてまたは１部の崩壊剤および場合によっては水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステル、湿潤剤および／または１以上の結合剤、および必要であればその他の追加の賦形剤を一緒にして、例えば造粒機を用いて混合することを含む。得られる粉体混合物は、その後、場合によっては湿潤剤および／または１以上の結合剤（水溶性セルロースエーテルであってもよい）を含む少量の精製水を用いて造粒される。造粒物は大型の集合体を細かくするためにスクリーンを通し、乾燥し、粉砕機にかける。その後、粉砕した造粒物に、残りの崩壊剤および滑沢剤を加え、混合の後に、得られる均一の混合物を圧縮して錠剤にする。あるいは、粉砕した造粒物を好適なカプセルに充填し、カプセル製剤を製造する。
【００７８】
好適な乾式混合技術は、例えば、薬剤、水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステル、および場合によっては湿潤剤、１以上の充填剤、１以上の結合剤および１以上の崩壊剤、および必要であればその他の追加の賦形剤を一緒にして混合することを含む。混合前の混合物の成分、または混合物自体を、メッシュスクリーン、例えば４００〜７００μｍメッシュスクリーンを通してもよい。滑沢剤（これもまたスクリーンを通してもよい）を、その後、混合物に加え、均一の混合物が得られるまで混合を続ける。あるいは、混合物は、カプセル製剤を与えるために好適なカプセルに充填してもよい。
【００７９】
成分の添加およびそれらの篩分および錠剤への圧縮前の混合の順番を含む、乾式混合および湿式造粒技術の変法は、当該技術分野において周知の方式により実施されうる。
組成物が、例えばフィルムコーティングにより被覆される場合、コーティングは、例えはフィルムコーティング形成、特に水系フィルムコーティング形成によるコーティングによる慣用の方法を使用して、その後に適用されうる。フィルムコーティング形成は、例えば、スプレーコーティングまたは流動床コーティングにより、本発明の組成物に適用されうる。水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステルを含むフィルムコーティングの供給は、便宜的に、本発明による組成物に存在する水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを供給するために用いることができる。
【００８０】
組成物がカプセル製剤として調製される場合、組成物はまず粉体または顆粒として調製され、その後カプセル製剤を与えるためにカプセルに充填される。好適なカプセルは当該技術分野において周知であり、例えば、硬質ゼラチン（ｈａｒｄ  ｇｅｌａｔｉｎ）、水溶性セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびスターチカプセルなどである。カプセルが水溶性セルロースエーテルを含む場合、カプセルは、本発明による組成物に存在する水溶性セルロースエーテルを供給するために使用されうる。
【００８１】
従って、本発明のさらなる側面は、薬剤を、水溶性セルロースエーテルおよび／または水溶性セルロースエーテルのエステルおよび場合によっては他の賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供し、ここで、薬剤、水溶性セルロースエーテル、水溶性セルロースエーテルのエステルおよび任意の賦形剤は、本発明の第１の側面に関連して既に記載されたとおりである。組成物の成分を混合するための好適な方法は既に記載されたとおりである。
【００８２】
薬剤は抗増殖活性を有し、従って、本発明の組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ９６／３３９８０に記載されたような状態の処置において有用である。例えば、本発明の組成物は、例えば、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ）、脳腫瘍（神経膠腫および下垂体腺腫を含む）、頭部癌および頚部癌、膀胱癌、膵臓癌、咽頭癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ）、腎癌、皮膚癌（悪性メラノーマを含む）、婦人科腫瘍（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ；子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌および子宮癌を含む）および甲状腺癌などの多くの通常のヒトの癌の処置のために、および多様な癌腫および肉腫などの白血病、リンパ性悪性腫瘍および充実性腫瘍の処置において有用である。さらに本発明の組成物は、例えば乾癬などの良性皮膚過形成および良性前立腺肥大などの過剰細胞増殖を含むその他の疾患の処置のために有用であろうと考えられる。
【００８３】
本発明のさらなる側面は、医薬としての使用のための、既に定義したような本発明による医薬組成物を提供する。
本発明の組成物に存在する薬剤は、そのｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼ阻害活性に起因すると考えられる、抗癌特性などの抗増殖特性を有する。あるいは、本発明の組成物は、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼにより単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態の処置において有用であると考えられる。すなわち、本発明の組成物は、そのような処置を必要とする温血動物においてｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼ阻害活性効果を創出するために使用されうる。従って、本発明の組成物は、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼの阻害により特徴づけられる悪性細胞の増殖を処置するための方法を提供する。すなわち、本発明の組成物は、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼの阻害により単独でまたは部分的に媒介される抗増殖効果を創出するために使用されうる。従って、本発明の活性物質は、抗増殖効果を提供することにより、乾癬および／または癌の処置において、特に、本明細書に記載した癌などのｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼ感受性癌の処置において有用であると考えられる。
【００８４】
本発明の実施態様において、温血動物（特にヒト）における抗増殖効果の創出における使用のための、本明細書に定義した本発明による医薬組成物が提供される。別の実施態様において、癌の処置において使用するための、本明細書において定義した本発明による医薬組成物が提供される。さらなる実施態様において、ｅｒｂＢ１受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療において使用するための本発明による医薬組成物が提供される。
【００８５】
本発明のさらなる側面は、温血動物（特にヒト）における抗増殖効果の創出において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義した本発明による組成物の使用を提供する。
【００８６】
本発明のさらなる側面は、癌の処置において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義された本発明による組成物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面は、薬剤を必要とする患者の消化管における溶液からの薬剤の析出速度を抑制する方法であって、本明細書に定義した本発明の第１の側面による組成物を当該患者に経口投与することを含む前記方法を提供する。
【００８７】
本発明のさらなる側面は、温血動物（特にヒト）の消化管における溶液からの薬剤の析出速度を抑制するための、医薬の製造における本明細書で定義した本発明の第１の側面による組成物の使用を提供する。
【００８８】
本発明のさらなる側面は、温血動物（特にヒト）の消化管における溶液からの薬剤の析出速度を抑制するための、薬剤を含む医薬の製造における水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルの使用を提供する。
【００８９】
本発明のさらなる側面は、薬剤を必要とする患者における、薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または血漿濃度における患者間の可変性を低減するための方法であって、本明細書に定義された本発明の第１の側面による医薬組成物を前記患者に経口投与することを含む前記方法を提供する。
【００９０】
本発明のさらなる側面は、薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または血漿濃度における患者間の可変性を低減するための、医薬の製造における本明細書に定義された本発明の第１の側面による医薬組成物の使用を提供する。
【００９１】
本発明のさらなる側面は、薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または血漿濃度における患者間の可変性を低減するための、薬剤を含む医薬の製造における水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルの使用を提供する。
【００９２】
本発明の上記の側面において、薬剤は、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルと一緒に投与されうる。あるいは、薬剤およびセルロースエーテルまたはそのエステルは、薬剤およびセルロースをそれぞれ含む個々の剤形として別々に投与されうる。しかし、一般に、薬剤および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、例えば錠剤、顆粒またはカプセル製剤などの好適な経口剤形により、例えば物理的な混合物として、一緒に投与される。
【００９３】
発明のさらなる側面によれば、薬剤を含む単位剤形と水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む単位剤形を含むキットが提供され、場合によってはキットの使用に関する指示を伴ってもよい。キットの単位剤形は、本明細書に記載されたとおり、同時にまたは連続的に患者に投与されうる。
【００９４】
本発明のさらなる側面は、水溶液からの薬剤の析出を抑制するための水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルの使用を提供する。より具体的には、本発明のこの側面による使用は、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルが存在しない同じ水溶液からの薬剤の析出の速度と比較して、溶液のｐＨの変化、特にｐＨの増加により生じる水溶液からの薬剤の析出の速度を減少させる。さらに具体的には、本発明のこの側面による使用は、薬剤が患者の胃から、薬剤が消化される消化管のｐＨのより高い領域に移動する際に（薬剤の第１の部位は上部腸と考えられる）、インビボの水溶液からの薬剤の析出を抑制する。ここで述べたとおり、水溶性セルロースエーテルおよび水溶性セルロースエーテルのエステルは、好適には、本明細書で述べた医薬組成物を提供するために、薬剤と混合される。従って、本発明の実施態様において、患者への医薬組成物の投与の後のインビボの水溶液からの薬剤の析出の抑制のための、経口投与に適合する医薬組成物（好ましくは錠剤またはカプセルなどの固形医薬組成物）における、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルの使用が提供される。
【００９５】
特定の増殖性疾患の治療的または予防的処置のための本発明の組成物の求められる薬量は、例えば、処置する対象および処置する疾患の重篤度に依存して、必然的に変化しうるであろう。好ましくは、例えば、０．５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の薬剤の日薬量が受容される。より好ましくは、例えば、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の薬剤の日薬量が受容される。例えば、１〜１０００ｍｇ、好適には１００〜７５０ｍｇ、より好適には２００〜６００ｍｇの範囲の、好ましくは約２５０ｍｇの薬剤を含む組成物の単位薬量が想定されうる。当該単位剤形における薬剤の水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルに対する比は、既に述べたとおりである。
【００９６】
本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。ここで、薬剤は式Ｉの遊離塩基型である。
実施例で以下の略称が使用される：
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
【００９７】
実施例１：被覆された錠剤製剤
錠剤の核
薬剤                            ２５０．０ｍｇ
ラクトース一水和物２            １６３．５ｍｇ
微結晶セルロース４                ５０．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム５    ２０．０ｍｇ
ポビドン３                        １０．０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム６            １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム７          ５．０ｍｇ
錠剤のコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１                      ８．１６ｍｇ
ポリエチレングリコール３００８                            １．６０ｍｇ
タルク９                                                  １．１８ｍｇ
二酸化チタン９                                            １．１８ｍｇ
黄色酸化鉄（Ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｒｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ）９０．０４ｍｇ
実施例の製剤は、慣用の湿式顆粒化、圧縮およびフィルムコーティング工程により調製された。均一な混合物を製造するために、薬剤、ラクトース一水和物、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをハイシェアーグラニュレーターにおいて一緒に攪拌した。攪拌をしながら粉体にポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を、好適にしめった塊が得られるまで加えた。大きな粒子を除去するために、湿性の顆粒を好適なスクリーンを通過させ、その後乾燥した。その後、乾燥顆粒をさらにスクリーンを通過させ、予め粉砕したステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた顆粒を圧縮して錠剤の核とし、その後それを、慣用のパンコーター（ｐａｎ  ｃｏａｔｅｒ）を用いて被覆した。フィルム被覆を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール３００、タルク、二酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄の水性懸濁液を錠剤の核上にスプレーすることにより付着させた。
【００９８】
以下に詳細を説明するｐＨ変化析出法を用いて、錠剤を試験した。
実施例２：被覆された錠剤製剤
錠剤の核
薬剤                            ２５０．０ｍｇ
ラクトース一水和物２            １６３．５ｍｇ
微結晶セルロース４                ５０．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム５    ２０．０ｍｇ
ポビドン３                        １０．０ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム６            １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム７          ５．０ｍｇ
錠剤のコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１                      ７．６５ｍｇ
ポリエチレングリコール３００８                            １．５ｍｇ
二酸化チタン１０                                          ０．５０ｍｇ
黄色酸化鉄（Ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｒｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ）１０  ０．９０ｍｇ
赤色酸化鉄（Ｒｅｄ  ｆｅｒｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ）      １０  ０．９０ｍｇ
脚注：実施例１および２において以下の賦形剤を使用した。
［１］ＨＰＭＣ６０６グレード２９１０（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ製）、６ｃＰ動的粘度（２０℃で２％ｗ／ｖの水中で測定）
［２］ラクトース一水和物−Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製、Ｖｅｇｈｅｌ、オランダ）
［３］Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ポビドンＫ２９−Ｋ３２（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗａｙｎｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）
［４］Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）微結晶セルロース（ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ）
［５］Ａｃ−Ｄｉ．Ｓｏｌ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ）
［６］ラウリル硫酸ナトリウム、Ａｌｂｒｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ、Ｏｌｄｂｕｒｙ、ＵＫ
［７］ステアリン酸マグネシウム、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ
［８］ポリエチレングリコール３００、Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｌｔｄ（Ｒｕｎｃｏｒｎ  ＵＫ）
［９］黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクおよびＨＰＭＣ６０６の一部は、Ｏｐａｓｐｒａｙ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｍ−１−２２８４２、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製、Ｄａｒｔｆｏｒｄ、Ｋｅｎｔ、ＵＫにおいて供された。
［１０］赤色および黄色酸化鉄、二酸化チタンおよびＨＰＭＣ６０６の一部は、Ｏｐａｓｐｒａｙ  Ｂｒｏｗｎ  Ｍ−１−２５０９２、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製、Ｄａｒｔｆｏｒｄ、Ｋｅｎｔ、ＵＫにおいて供された。
【００９９】
上記の製剤は、実施例１に記載した方法と類似の湿式造粒、圧縮およびフィルムコーティング法を用いて調製した。赤色酸化鉄、黄色酸化鉄および二酸化チタンを含む濃縮物（ＯｐａｓｐｒａｙＴＭ  Ｂｒｏｗｎ  Ｍ−１−２５０９２、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）を用いてフィルムコーティングを付着させた。フィルム被覆を供するために、濃縮物を、水、ポリエチレングリコール３００およびＨＰＭＣを含む基材中に希釈し、その後それをパンコーターにおいて錠剤の核に付着させた。
【０１００】
以下に詳細を説明するｐＨ変化析出法を用いて、錠剤を試験した。
ｐＨ変化溶解法
上記の実施例に記載した製剤を、５００ｍＬの０．０７Ｎ  ＨＣｌ（約ｐＨ１．５）および塩化ナトリウム（０．２％ｗ／ｖ）を含む媒体中に１時間３７℃で溶解した（パドル速度１００ｒｐｍ）。６０分で５ｍＬのサンプルを取り、媒体で置き換えた。このサンプルのＨＰＬＣ分析（以下に記載）により薬剤の１００％が溶液中に存在することを確認した。
【０１０１】
その後ｐＨを６．５まで変化させるために、１０ｍＬの２．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／１６．７２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液を加えた。その後、２、５、１５、３０、４５および６０分後にプラスチックのシリンジで５ｍＬのサンプルを抜き取り、各サンプリングの時点に媒体で置き換えた。各サンプルを周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）し、その後以下の条件を使用してＨＰＬＣにより分析した：
溶離液：３８％ＡＣＮ／６２％水／０．６％酢酸アンモニウム
カラム：１０ｃｍｘ３ｍｍ（内径）ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ−３１１（ガード付き）
検出波長：２４７ｎｍ
流速：０．９ｍＬ／分
注入量：２０μＬ
保持時間：約６分
脚注［１１］：３μｍビーズを含むＨｉｃｈｒｏｍ製のカラム
比較例１
２５０ｍｇの薬剤を単独で用いたことを除いて、上記のｐＨ変化析出法を繰り返した。
結果
図１は、実施例１および２および比較例１において詳説した製剤についてのｐＨ変化析出の特性を示す。結果は、ｐＨの６．５への変化の後の薬剤の析出速度が本発明による組成物（実施例１および２）については、薬剤単独の場合と比して遅くなったことを示し、薬剤が本発明による組成物に含まれる場合は、過飽和がより長時間維持されることが示されている。
【０１０２】
ｐＨ変化析出試験は、薬剤が胃の酸性環境から、薬剤の最も高い固有の吸収部位と考えられている上部腸のアルカリ環境へ移動する際の、低いｐＨから高いｐＨへの変化の効果を強調している。図１は、本発明の組成物が、ｐＨ６．５への変化の後の溶液からの薬剤の析出速度を顕著に減少させることを明確に示している。これにより、例えば、吸収および／またはバイオアベイラビリティーの増加などの薬物動態学的特性における改善をもたらされ、薬剤のバイオアベイラビリティーおよび／または血漿濃度における患者間の可変性が減少しうることが期待される。
【０１０３】
実施例３〜１３
以下に記載する組成物は、乳鉢に薬剤および賦形剤の必要量を秤量することにより調製した。その後視覚的に均一な混合物が得られるまで、成分を乳棒で混合した。
【０１０４】
実施例３
薬剤  ２５０ｍｇ
メチルセルロース  ８．１６ｍｇ
実施例４
薬剤  ２５０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム  ８．１６ｍｇ
実施例５
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ８．１６ｍｇ
実施例６
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース  ８．１６ｍｇ
実施例７
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ８．１６ｍｇ
実施例８
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １００ｍｇ
実施例９
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ７５ｍｇ
実施例１０
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２５ｍｇ
実施例１１
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート  ８．１６ｍｇ
実施例１２
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート  ８．１６ｍｇ
実施例１３
薬剤  ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ８．１６ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  １．５ｍｇ
【０１０５】
実施例１４
薬剤  ２５０ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ８．１６ｍｇ；および
ベンズアルコニウムクロリド  １．５ｍｇ、を含む組成物を、ｐＨ変化溶解試験（実施例１および２に関連して上述したとおり）の酸性媒体中で、薬剤（２５０ｍｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（８．１６ｍｇ）を含む組成物を上記の実施例７に記載された方法を用いて調製することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製した。その後、この組成物を、ｐＨ溶解試験の酸性溶解媒体に加え、便宜上ベンズアルコニウムクロリドを、薬剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む溶解媒体に加えた。上記の組成物は、ベンズアルコニウムクロリドを薬剤およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物に直接加えることにより調製してもよい。この方法は、特に、組成物の大規模なバッチの調製に適している。
【０１０６】
比較例２〜４
薬剤を含む以下の比較のための組成物を、実施例３〜１３に記載したのと同じ方法を使用して、混合物として調製した。
【０１０７】
比較例２
薬剤  ２５０ｍｇ
セルロースアセテートフタレート  ８．１６ｍｇ
比較例３
薬剤  ２５０ｍｇ
エチルセルロース  ８．１６ｍｇ
比較例４
薬剤  ２５０ｍｇ
セルロースアセテート  ８．１６ｍｇ
対照サンプル
２５０ｍｇの薬剤を単独で含む対照サンプルを、上記の実施例３〜１３の組成物との比較のために調製した。
【０１０８】
実施例３〜１４および比較例２〜４で使用した賦形剤はすべて購入により入手が可能であり、以下の特質を有している：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ製、粘度６ｃＰ（２ｗ／ｖ％の水溶液、２０℃、ＵＳＰ法、ＵＳＰ２４、ＮＦ１９、２０００、ｐ８４３−８４４およびＵＳＰ２４、ＮＦ１９、２０００、ｐ２００２−２００３により測定）であった。
【０１０９】
ベンズアルコニウムクロリドは、Ｆｌｕｋａ製であった。
メチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＭＣ、粘度１０−２５ｃＰ（２０℃の２％ｗ／ｖ水溶液）、Ｆｌｕｋａ製であった。
【０１１０】
ヒドロキシプロピルセルロースは、Ａｌｄｒｉｃｈ製、平均ＭＷ３７００００、粘度１５０−４００ｃＰ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ｓｐｉｎｄｌｅ＃２、６０ｒｐｍ、２％ｗ／ｖ水溶液、２５℃）であった。
【０１１１】
カルボキシメチルセルロースナトリウムは、Ｌｕｘａｒａ  １３１６ＰＡ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｂｒａｎｗｅｌｌ＆Ｃｏ  Ｌｔｄ製）、置換度０．８−０．９５、粘度９００−１５００ｃＰ（１％ｗ／ｖ溶液）であった。
【０１１２】
セルロースアセテートフタレートは、Ａｌｄｒｉｃｈ製、粘度規格４５−９０ｃＰ（２５℃）、実際のサンプルの粘度６６．２０ｃＰ（２５℃）であった。
エチルセルロースは、Ｆｉｓｈｅｒ製であった。
【０１１３】
セルロースアセテートは、Ｆｉｓｈｅｒ製、粘度７５−１００ｃＰ（２５℃での９５％アセトン／水中の６％ｗ／ｖ溶液）であった。
ＨＰＭＣアセテートサクシネートは、Ａｑｏａｔ  ＡＳ−ＬＧ、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ製、運動粘度２．４−３．６ｍｍ２／ｓ（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  １９９３に記載されて方法を使用して測定）であった。
【０１１４】
ＨＰＭＣフタレートは、ＨＰ５５、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ製、粘度４ｘ１０−５ｍ２ｓ−１（同重量のメタノールおよびメチレンクロリドの混合物中の１０重量％、ＵＳＰ２４、ＮＦ１９、２０００年、第２００２−２００３頁に記載のＵＳＰ／ＮＦ法に従って測定）であった。
【０１１５】
ヒドロキシエチルセルロースは、Ａｌｄｒｉｃｈ製、粘度規格８０−１２５ｃＰ（２％ｗ／ｖ水溶液、２５℃）、実際の粘度１０７ｃＰ、Ｍｗ約２５００００であった。
実施例１および２に記載したものと以下の点を除いて類似するｐＨ変化溶解試験を用いて、実施例３〜１４および比較例２〜４の組成物を試験した：
（ｉ）各組成物をバイアルで秤量し、４５０ｍＬの酸性溶解媒体に加えた。その後バイアルを５０ｍＬ新たな酸性溶解媒体ですすぎ、組成物が完全に移ったことを確実にするために洗浄液を酸性溶解媒体に加えた（酸性媒体の合計量＝５００ｍＬ）。
【０１１６】
（ｉｉ）実施例７および１３において、実施例の組成物を容量フラスコ内の５０ｍＬの酸性媒体に溶解し、得られる溶液を４００ｍＬの酸性溶解媒体を含む溶解用容器に移した。組成物が溶解用容器に完全に移ったことを確実にするために、フラスコをさらなる５０ｍＬの酸性媒体ですすいだ。この方法を、２５０ｍｇの薬剤を単独で含む対照サンプルについてのｐＨ変化溶解特質を測定するためにも使用した。
【０１１７】
（ｉｉｉ）実施例１４において、簡便のために、ベンズアルコニウムクロリドを、酸性溶解媒体中に薬剤およびＨＰＭＣを含む溶解用容器に加えた（実施例１４の記載を参照のこと）。
【０１１８】
（ｉｖ）実施例３、５、９および１４ならびに対照サンプル（薬剤のみ）について、溶解媒体のサンプルを６０分で取り出した（ｐＨ変化の前の溶液中の薬剤の量を決定するための約ｐＨ１．５の酸性媒体）。その後、さらなるサンプルを、実施例１および２に記載したようにｐＨ調整後６０分まで取り出した。残りの実施例および比較例については、１．５から６．５へのｐＨの調整の５分後にサンプリングを終了した。
【０１１９】
結果
水溶性セルロースエーテルの効果
表１は、薬剤（２５０ｍｇ）および８．１６ｍｇの水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む上記の実施例についてのｐＨ変化溶解試験の結果を示す。表１はまた、薬剤単独の対照サンプル結果および比較例２〜４のデータでもある。表１において、第３のカラムは、６０分後の酸性溶解媒体に溶解した薬剤の％を示す（＞１００％を示す場合は、ＨＰＬＣ分析に関連する実験誤差によるものである）。カラム４および５は、ｐＨ６．５への変化の後の２分および５分での溶液中の薬剤の％を示す。
【０１２０】
【表１】
2005523293.tif 000003
【０１２１】
本発明による実施例３〜７は、薬剤を単独で含む対照サンプルと比較して、ｐＨ６．５への変化においての溶液からの薬剤の析出を抑制することが、表１により明確に示されている。対照サンプルはわずか６．９％であったのに対し、実施例３（メチルセルロース＋薬剤）においてはｐＨ６．５への変化の５分後に７１．３％の薬剤が溶液中に依然として存在した。表１はまた、水不溶性セルロース誘導体を含む比較例２〜４の組成物は、薬剤単独の対照サンプルと比較して、薬剤の析出の抑制において顕著な効果を有さないことも示している。
【０１２２】
図２は、薬剤単独の対照サンプルと比較しての、実施例３および５の薬剤の析出の減少における著しい効果を示す。薬剤単独と比較して、比較的少量の水溶性セルロースエーテルを使用して、６．５へのｐＨの変化後６０分においてさえも薬剤の析出は顕著に減少することを図２は示す。ｐＨの６．５への変化後６０分で、実施例３および５（薬剤およびメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースを含む組成物）においては約１５％の薬剤が溶液に留まるのに対し、薬剤単独の対照サンプルにおいては溶液中に５％未満の薬剤が存在する。
【０１２３】
薬剤を含む組成物でのｐＨ６．５へのｐＨ変化後の溶液からの薬剤の析出速度における、水溶性セルロースエーテル（ＨＰＭＣ）の増量の効果を表２に示す。
【０１２４】
【表２】
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【０１２５】
表２は、組成物中のＨＰＭＣのレベルの増加により観察される薬剤の析出速度の著しい減少を示す。薬剤の析出の特に著しい減少は、実施例９の組成物において観察される（薬剤のＨＰＭＣに対する重量比が約３．３：１）。
【０１２６】
図３は、実施例７および９のｐＨ変化溶解特性を、薬剤単独を含む対照サンプルと比較するものである。図３は、ＨＰＭＣレベルの増加が、薬剤を単独で含む対照サンプルと比較して、薬剤の析出を顕著に抑制することを明確に示す。
【０１２７】
水溶性セルロースエーテルのエステルの効果
表３は、薬剤ならびに実施例１１および１２の腸溶製ポリマーの水溶性セルロースエーテルのエステルを含む組成物と、薬剤単独（対照）のｐＨ変化溶解データを比較するものである。表３はまた、水不溶性セルロースエーテルを含む比較例２および４から得られるデータも示す。表３の各組成物において、薬剤の量は２５０ｍｇであり、賦形剤の量は８．１６ｍｇである。
【０１２８】
【表３】
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【０１２９】
水溶性セルロースエーテルのエステルを含む本発明による組成物は、薬剤単独または比較例の組成物と比較して、薬剤の析出速度を著しく減少させることを、表３は明確に示す。
【０１３０】
湿潤剤の効果
表４は、湿潤剤および水溶性セルロースエーテルを含む実施例１３および１４の組成物についてのｐＨ変化溶解データを、湿潤剤を含まない同じ組成物（実施例７）と比較するものである。表４はまた、薬剤単独の対照サンプルについてのデータも含む。表３に示される組成物において、薬剤の量は２５０ｍｇであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は８．１６ｍｇであり、実施例１３および１４における湿潤剤の量は１．５ｍｇである。
【０１３１】
【表４】
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【０１３２】
表４は、水溶性セルロースエーテルと一緒に組成物において湿潤剤が含まれることにより、６．５へのｐＨ変化後の薬剤の析出速度の減少において著しい効果がもたらされることを示す。特に、ベンズアルコニウムクロリドなどのカチオン性界面活性剤が組成物に含まれることにより、薬剤の析出速度において驚くべき減少がもたらされる。
【０１３３】
図４はさらに、本発明による組成物において湿潤剤が含まれることの効果を示す。図４は、ＨＰＭＣの単独での使用または薬剤を単独で含む対照サンプルと比較して、ＨＰＭＣおよびカチオン性界面活性剤ベンズアルコニウムクロリドを含む実施例１４の組成物が使用された場合の、薬剤の析出における著しい減少を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】図１は、薬剤を含むフィルムで被覆された錠剤製剤の酸性媒体中での溶解およびそれに続くｐＨの６．５への変化の後の薬剤の析出速度を示す。四角形のデータポイントは、実施例１に記載されたフィルムで被覆された錠剤製剤を意味し、三角形のデータポイントは、実施例２のフィルムで被覆された錠剤製剤を意味し、ダイアモンド型のデータポイントは、薬剤単独の析出を示す。
【図２】図２は、薬剤単独の析出と比較して、（ｉ）薬剤およびメチルセルロースの混合物を含む組成物（実施例３−ダイヤモンド型データポイント）ならびに（ｉｉ）薬剤およびヒドロキシプロピルセルロースの混合物を含む組成物（実施例５−四角形のデータポイント）の溶解およびｐＨの変化の後の溶液からの薬剤の析出速度を示す。
【図３】図３は、溶解およびｐＨ６．５への変化の後の薬剤の析出速度における、組成物中の薬剤に対するＨＰＭＣの量の増加の効果を示すものである。ダイアモンド型データポイントは実施例９の組成物（７５ｍｇ、ＨＰＭＣ）を示し、四角形のデータポイントは実施例７の組成物（８．１６ｍｇ、ＨＰＭＣ）を示し、および三角形のデータポイントは薬剤単独の対照サンプルである。図３の各々の場合において２５０ｍｇの薬剤を使用した。
【図４】図４は、ｐＨ６．５への変化の後の薬剤の析出速度における、水溶性セルロースエーテルを伴う湿潤剤の付加的効果を示す。三角形のデータポイントは、薬剤およびＨＰＭＣ（８．１６ｍｇ）を含む組成物のｐＨの変化の後の薬剤％を示す。ダイアモンド型データポイントは、ｐＨの変化の後の薬剤の析出速度における、薬剤、ＨＰＭＣ（８．１６ｍｇ）およびベンズアルコニウムクロリド（１．５ｍｇ）を含む組成物の効果を示す。四角形のデータポイントは、薬剤を単独で含む対照サンプルを示す。図４の各々の場合において、組成物は２５０ｍｇの薬剤を含んでいた。
【図１】
2005523293.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2005523293.tif 000013
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