(57)【要約】本発明は、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンから選択されるカルニチン、好ましくはアセチルＬ−カルニチン、あるいは医薬上許容されるその塩の対象、特に老人対象におけるうつ病の治療に有用な薬物の調製のための使用に関する。本発明の利点は、カルニチンの有効性および周知の抗うつ薬に典型的である主な副作用がないことにある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンから選択されるカルニチンまたは医薬上許容されるその塩の、対象におけるうつ病の治療に有用な薬物の調製のための使用。
【請求項２】
対象が老人である、請求項１の使用。
【請求項３】
カルニチンが、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチン、プロピオニルＬ−カルニチン、バレリルＬ−カルニチン、イソバレリルＬ−カルニチンおよびブチリルＬ−カルニチンからなる群から選択されるか、それらの医薬上許容される塩またはそれらの混合物である、請求項１または２の使用。
【請求項４】
カルニチンが、アセチルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩またはその混合物である、請求項１−３のいずれかの使用。
【請求項５】
医薬上許容される塩が、塩化物；臭化物；ヨウ化物；アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩；クエン酸塩、酸クエン酸塩；酒石酸塩；酸酒石酸塩；リン酸塩、酸リン酸塩；フマル酸塩、酸フマル酸塩；グリセロリン酸塩；グルコースリン酸塩；乳酸塩；マレイン酸塩、酸マレイン酸塩；ムケート；オロチン酸塩；シュウ酸塩；酸シュウ酸塩；硫酸塩、酸硫酸塩；トリクロロ酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩；パモ酸塩および酸パモ酸塩からなる群から選択される、請求項１−４のいずれかの使用。
【請求項６】
薬物が、カルニチンまたは医薬上許容されるその塩を、医薬上許容される賦形剤および／または媒体と組み合わせて含む組成物の形態である、請求項１−５のいずれかの使用。
【請求項７】
薬物が、カルニチン１日あたり０．１から３ｇ、または同等量の医薬上許容されるその塩の投与に好適に調製されたものである、請求項１−６のいずれかの使用。
【請求項８】
薬物が食餌サプリメントの形態である請求項１−７のいずれかの使用。
【請求項９】
薬物が経口、非経口、直腸、舌下、経皮または経鼻投与に好適なものである、請求項１−８のいずれかの使用。
【請求項１０】
薬物が徐放性形態である、請求項９の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に老人対象のうつ病の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
老年における抗うつ薬治療に対する臨床応答は、時間的にばらつきのある応答となり、寛解時間の中央値は１２週間である。より新しい抗うつ薬であっても、かかる脆弱な患者集団においては有害な副作用特性を示す。したがって、新規な抗うつ薬の開発が要求されている。かかる抗うつ薬の候補の１つは、ヒトの脳に天然に存在し、わずかな副作用しか示さない分子であるアセチルＬ−カルニチンである。
【０００３】
７つの並行する二重盲検プラセボ対照試験により、様々な形態の老人性うつ病におけるＡＬＣＡＲ有効性が調査されている。リン磁気共鳴分光学（３１Ｐ  ＭＲＳ）により、規定され局在化された脳領域における、膜リン脂質および高エネルギーリン酸代謝に関する情報が直接提供される。重いうつ病におけるインビボ３１Ｐ  ＭＲＳ研究は限られたものであるが、前頭前野および大脳基底核領域において、高エネルギーリン酸および膜リン脂質代謝が変化するという証拠がある。対照と比較して、重いうつ病対象の前頭葉において膜リン脂質の前駆体のレベルが上昇［即ち、リン酸モノエステル（ＰＭＥ）レベルが上昇］していることが報告された。他の研究者らはまた、躁鬱病患者においては気分正常時と比較して抑欝時における方がＰＭＥレベルが高いことを観察した。高エネルギーリン酸については、重いうつ病対象においてアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルの減少が前頭部および大脳基底核において観察された。高エネルギーリン酸緩衝剤である、クレアチンリン酸（ＰＣｒ）のレベルは、穏やかなうつ病の対象と比較して重いうつ病の対象における方が低かった。したがって、うつ病の治療における有用な結果の評価としての膜リン脂質と高エネルギーリン酸代謝の関係が認識されている。
【０００４】
（本発明の記載）
本明細書に記載する本発明において、全く驚くべきことに、治療上有効量のＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン、ここで直鎖状または分枝状のアルカノイルは２−８の炭素原子を有するものである（以下、カルニチンと総称する）、またはその医薬上許容される塩の１つの使用が、特に老人患者におけるうつ病対象に有用であり、従来の抗うつ薬に示される有害な副作用特性を示さず、治療対象（ヒト対象であるか動物であるかにかかわらず）の生活の質を向上させることが見いだされた。
【０００５】
したがって本発明の目的は、対象集団、特に老人対象におけるうつ病の治療用の薬物または食餌サプリメントの調製のための、カルニチンまたは医薬上許容されるその塩の使用である。
【０００６】
本明細書に記載する本発明によると、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンあるいはその医薬上許容される塩のいずれかを含む薬物は、経口、非経口、直腸、舌下、経皮または経鼻投与することができ、徐放性形態も含まれる。好ましくはアルカノイルＬ−カルニチンは、アセチルＬ−カルニチン（以下ＡＬＣまたはＡＬＣＡＲと略称する）、プロピオニルＬ−カルニチン（以下ＰＬＣと略称する）、ブチリルＬ−カルニチン、バレリルＬ−カルニチンおよびイソバレリルＬ−カルニチンからなる群から選択されるか、あるいはそれらの医薬上許容される塩のいずれかである。好ましくは、アセチルＬ−カルニチン、プロピオニルＬ−カルニチンおよびブチリルＬ−カルニチンである。もっとも好ましくはアセチルＬ−カルニチンである。
【０００７】
Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩とは、毒性または副作用を引き起こさない酸とのＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンとの塩である。かかる酸は薬学および医薬の分野における当業者に周知である。
【０００８】
Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩化物；臭化物；ヨウ化物；アスパラギン酸塩；酸アスパラギン酸塩；クエン酸塩；酸クエン酸塩；酒石酸塩；酸酒石酸塩；リン酸塩；酸リン酸塩；フマル酸塩；酸フマル酸塩；グリセロリン酸塩；グルコースリン酸塩；乳酸塩；マレイン酸塩；酸マレイン酸塩；ムケート（mucate）；オロチン酸塩、シュウ酸塩；酸シュウ酸塩；硫酸塩；酸硫酸塩；トリクロロ酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩；メタンスルホン酸塩；パモ酸塩および酸パモ酸塩が挙げられる。
【０００９】
老人対象とは６５歳以上の対象である。
【００１０】
臨床使用のためのＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの１日の投与の好ましい形態の１つは、１日あたり０．１から３ｇ、好ましくは０．５から３ｇに相当する量のＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン、好ましくはアセチルまたはプロピオニルＬ−カルニチンを含む組成物である。
【００１１】
（好適な態様の記載）
第１の好適な態様において、カルニチンはアセチルＬ−カルニチンである。
【００１２】
１２週間ＡＬＣＡＲで治療された２名のうつ病の老人対象のリン磁気共鳴分光画像処理（３１Ｐ  ＭＲＳＩ）結果を、６名の正常な非痴呆非うつ病対象の結果と比較した。
【００１３】
１２週間の開放臨床３１Ｐ  ＭＲＳＩ研究計画を用いて、非痴呆の老人性の重いうつ病（ＮＤＧ−ＭＤＤ）における脳の代謝および抑うつの総体症状に対するＡＬＣＡＲの可能性のある効果を調べた。７０歳と８０歳の２名のうつ病の非痴呆［Folstein Mini-Mental State Exam（ＭＭＳＥ）＞２４）］男性対象を、６名の、年齢、社会経済状態、および医学面で同等な非痴呆対照（すべて男性、平均年齢７３．６±３．６歳、６９．７−７８．２歳の範囲）と比較した。２名の老人性うつ病対象に、ＤＳＭ−ＩＶ（ＳＣＩＤ）Ｉ／Ｐ、バージョン２．０のベースライン構造臨床問診、ＨＤＲＳ（１７項目）、ＭＭＳＥ、ＵＫＵ副作用強度スケール（ＵＫＵ）および、累積疾病強度スケール（ＣＩＲＳ）を行って医学的負担、ベースライン身体状態、ＥＣＧを評価し、血液学、尿分析、免疫病理、および血液化学についての臨床問診を行った。うつ病対象についてのフォローアップ来診は、１２週間隔週行った。有効性（精神医学評価）はＨＤＲＳの変化によって評価し、ＨＤＲＳはベースラインおよび１２週間にわたって隔週行い、二次的測定（ＭＭＳＥ；ＣＩＲＳ；およびＵＫＵ）もともに行った。ここでＣＩＲＳは、ベースライン、６および１２週目に行った。理学的検査およびＥＫＧは、ベースライン、６および１２週目に行った。ベースラインＭＲ評価はＡＬＣＡＲ投与の前に計画して行った。フォローアップＭＲ評価は６および１２週目とした。アセチルＬ−カルニチンを５９０ｍｇのアセチルＬ−カルニチン塩酸塩（５００ｍｇアセチルＬ−カルニチン）を含む経口錠剤の形態で投与した。投与計画は、１２週間、１日３回２錠、１日量３グラムのアセチルＬ−カルニチンに固定した。
【００１４】
３１Ｐ  ＭＲＳＩ取得−特注の二重に調整した送受信ボリュームヘッドコイルを用いて１Ｈ  ＭＲＩおよび２Ｄ３１Ｐ  ＭＲＳＩデータを、GE Signa 1.5 T全身ＭＲ撮像装置で取得した。まず、一連の軸および矢状調査ＭＲ画像を取得した。３０ｍｍの厚さのＭＲＳＩ切片を、右および左前頭前野、大脳基底核、上側頭、下頭頂、後頭、および半卵円中心領域を含めるように、前交連−後交連線に平行に位置づけた。有効フリップ範囲６０度およびエコー時間２．５ｍｓの自動再焦点スピンエコーパルス系列を用いて３１Ｐ  ＭＲＳＩ（３６０ｍｍ視野、３０ｍｍ切片厚さ、８ｘ８位相符号化工程［４５ｘ４５ｘ３０ｍｍ３ノミナル・ボクセル・ディメンジョン］、２ｓ  ＴＲ、１０２４データポイント、４．０ｋＨｚスペクトルバンド幅および１６ＮＥＸ）を取得した。
【００１５】
ＭＲＳＩ処理後および定量−６つの領域についての右および左ボクセル位置を最適化するために、８ｘ８  ３１Ｐ格子を解剖学的ＭＲＩについてシフトし、中程度の空間的アポディゼーション（即ち、９０％直径および５％転位幅のフェルミ・ウィンド）を適用した後に、逆フーリエ変換を行った。残りの処理工程は１００％自動的であった。５Ｈｚの指数関数アポディゼーションを適用し、ＰＭＥ、ホスホジエステル（ＰＤＥ）、ＰＣｒ、α−、γ−、およびβ−ＡＴＰ、および無機オルトリン酸塩（Ｐｉ）を、Marquardt-Levenbergアルゴリズムを用いて最初の２．７５ｍｓの自由誘導減衰（ＦＩＤ）を省くことによって指数関数的減衰シヌソイドの時間領域においてモデル化した。このアプローチにより、ＰＭＥおよびＰＤＥ共鳴が、ＰＭＥおよびＰＤＥスペクトル領域のなかの比較的ブロードな基調シグナルの影響なく、第一に自由に可動な、短相関時間（ｓ−τｃ）、水溶性ＰＭＥ（ｓ−τｃ）およびＰＤＥ（ｓ−τｃ）代謝産物を反映することが確証された。ＰＭＥ（ｓ−τｃ）（即ち、ホスホエタノールアミン、ホスホコリン、およびイノシトール−１−リン酸塩）が主にリン脂質のブロックを構築し、それゆえ、これら代謝産物の相対濃度が膜の活性な生合成の尺度である；ＰＤＥ（ｓ−τｃ）（即ち、グリセロホスホコリンおよびグリセロホスホエタノールアミン）は膜分解の主要な産物である。ＰＭＥおよびＰＤＥスペクトル領域内の中間相関時間（ｉ−＼ｃ）成分を得るために、ＦＩＤを再びモデル化したが、ＦＩＤの最初の０．７５ｍｓを省いた。ついで２つのモデル化された結果のＰＭＥおよびＰＤＥ振幅の差をとった。ＰＭＥ（ｉ−＼ｃ）部分に含まれる可動性分子は少なかった。可動性分子の例は、例えば、リン酸化タンパク質および巨大分子に（ＭＲＳの点において）密接に結合したＰＭＥである［即ち、膜リン脂質に挿入されたＰＭＥである］。ＰＤＥ（ｉ−＼ｃ）部分に含まれる可動性ＰＤＥは少なく、可動性ＰＤＥとは、小膜リン脂質構造の一部、例えば、ミセル、シナプス小胞、および輸送／分泌小胞およびより大きな分子構造に結合したＰＤＥ部分である（即ち、膜リン脂質構造に挿入されたＰＤＥである）。右側／左側効果は、フィッティングの前に２つのボクセルからのシグナルを平均することにより排除した（これには位相および共鳴振動数の補正が含まれる）。さらに、代謝産物レベルは全３１Ｐシグナルに対するモル％として表す。
【００１６】
統計分析はStatview(SAS Institute、Inc.)ソフトウェアパッケージを用いて行った。ピアソンｔ相関検定を用いて変数同士を相関づけた。
【００１７】
２名の老人性うつ病対象はＤＳＭ−ＩＶ基準によってＭＤＤと診断された。この研究前３ヶ月以内にはこれら対象は抗うつ薬を服用していなかった。対象＃１は、ベースライン、６および１２週目のＨＤＲＳスコアが１５、１および０であり、対象＃２のスコアはそれぞれ２０、１７および３であった。したがって両うつ病対象は終末点において臨床的に改善されており、寛解の基準を満たした（ＨＤＲＳ＜８）。うつ病対象において診断された医学状態には以下のものが含まれた：対象＃１において、ｓ／ｐ膝関節症検査、ｓ／ｐ頸部椎間板除去、聴覚損失および良性の前立腺肥大、そして対象＃２において良性の前立腺肥大。臨床的に重要な異常はうつ病対象の実験室調査およびＥＫＧではみられなかった。ベースライン、６および１２週目のＣＩＲＳはそれぞれ、対象＃１について７、６および５であり、対象＃２については４、４および２であった。この変化は抑うつの総体症状の改善を反映する。ＡＬＣＡＲ治療による副作用は穏やかであり、対象＃１において口渇、対象＃２においてわずかな発汗増加がみられた。
【００１８】
図１は、両うつ病対象についての前頭前野からのＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）（ｒ＝０．８６、ｐ＝０．０６９およびＰＣｒ（ｒ＝０．９７、ｐ＝０．００２））レベルとＨＤＲＳスコアの相関を示す。図２は、２名のうつ病対象についてのベースライン、６および１２週目の、前頭前野および大脳基底核ＰＣｒならびにＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）レベルおよび６名の正常対照の平均ＰＣｒおよびＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）レベルを示す。残念なことに、対象＃１についての６週間目の３１Ｐ  ＭＲＳＩセッションの質が悪く、データが採用できず、この時点はグラフから除外される。うつ病対象のベースライン前頭前野ＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）レベルは１．５から２．０ＳＤ対照の平均より高く、この増加はＡＬＣＡＲ治療により正常化された。両うつ病対象は前頭前野ＰＣｒレベルが対照の平均より１ＳＤ高く、ＡＬＣＡＲ治療によってさらにＰＣｒレベルがそれぞれ２７％および３１％上昇した。ＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）およびＰＣｒレベルにおける類似の変化が大脳基底核領域において観察されたが（図２）、これら代謝産物レベルはＨＤＲＳスコアと相関していなかった。もっとも顕著な変化は前頭前野に起こったが、うつ病対象と対照の間の有意なＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）およびＰＣｒの変化のｚ−スコアのプロットは、他の脳領域もＡＬＣＡＲ治療によって変化したことを示す。図３は正常対象と比較して、２名の未治療うつ病対象はベースラインのＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）レベルが前頭前野において高かったことを示す（ｐ＝０．００６）（図３）。ＡＬＣＡＲ治療の１２週間後、ＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）は前頭前野において正常化したが、上側頭領域では上昇していた（ｐ＝０．０５）。さらに、ＰＣｒレベルはＡＬＣＡＲ治療の１２週間後に、前頭前野（ｐ＝０．００１）、大脳基底核（ｐ＝０．０２２）、および後頭（ｐ＝０．０２７）領域において上昇していた。その他の代謝産物レベルには有意差はなかった。
【００１９】
特定の理論に拘束される意図はないが、上記の知見は、アセチルＬ−カルニチンの有用な臨床効果が、脳前頭前野ＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）およびＰＣｒレベルの変化に関連していることを示唆する。前頭前野において、ＡＬＣＡＲ治療の１２週間後のうつ病対象は対照と比較して、ＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）の正常化およびＰＣｒレベルの上昇を示す。
【００２０】
ＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）共鳴は主に、ホスホコリン、ホスホエタノールアミンおよびイノシトール−１−リン酸塩から構成され、これらは膜リン脂質代謝の前駆体である。うつ病におけるＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）の上昇は、他者によっても観察されているが、完全には解明されておらず、さらなる研究が必要である。ＡＬＣＡＲ治療はＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）レベルを正常に回復させるようであり、ＰＭＥレベルの低下が臨床的改善と相関している傾向があった。前頭前野において、１２週間のＡＬＣＡＲ治療はＰＣｒも増加させた。ＰＣｒはＡＴＰの直接の前駆体である高エネルギーリン酸代謝産物である。
【００２１】
対照群と比較して、同様の知見が大脳基底核ＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）およびＰＣｒレベルについても観察されたが、代謝産物レベルはＨＤＲＳスコアと相関していなかった。これはおそらく分析したうつ病患者数が少なかったためである。その他の脳領域もうつ病によって冒されている可能性があり、かかる変化はＡＬＣＡＲ治療によって改善されうる（図３）。
【００２２】
本発明を現時点でもっとも実践的かつ好適な態様に関して記載したが、本発明は開示された態様に限定されず、反対に、添付の特許請求の範囲の精神および枠内に含まれる様々な改変及び均等な態様も包含する意図であることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１（ａ）は、両うつ病患者における前頭前野からのＰＭＥ（ｓ−＼ｃ）レベルとＨＤＲＳスコアとの相関を示すグラフである（●対象＃１；◆対象＃２）；図１（ｂ）は、両うつ病患者における前頭前野からのＰＣｒレベルとＨＤＲＳスコアとの相関を示すグラフである（●対象＃１；◆対象＃２）；
【図２】図２（ａ）は、ベースラインおよび６週目、１２週目のフォローアップにおける２名のうつ病患者（●対象＃１；◆対象＃２）および正常対照（○、ｎ＝６）のａ）前頭前野のＰＭＥ（ｓ−τｃ）およびＰＣｒレベルを示すグラフである。対照値は平均±ＳＤを含む； 図２（ｂ）は、ベースラインおよび６週目、１２週目のフォローアップにおける２名のうつ病患者（●対象＃１；◆対象＃２）および正常対照（○、ｎ＝６）の大脳基底核のＰＭＥ（ｓ−τｃ）およびＰＣｒレベルを示すグラフである。対照値は平均±ＳＤを含む。
【図３】図３（ａ）は、最初と１２週目の有意差を示す領域についての対照と比較した２名のうつ病対象のａ）ＰＭＥ（ｓ−τｃ）代謝産物レベルのＺ−スコアを示す図である。着色強度を画像の下に示すスケールに与えられたｚ−スコア（平均差／ＳＤ）に対してスケール付けした。前頭部におけるＰＭＥ（ｓ−τｃ）およびＰＣＲレベルについてのＺ−スコアはそれぞれ３．０および２．０を超える。図３（ｂ）は、最初と１２週目の有意差を示す領域についての対照と比較した２名のうつ病対象のａ）ＰＣｒ代謝産物レベルのＺ−スコアを示す図である。着色強度を画像の下のスケールに与えられたｚ−スコア（平均差／ＳＤ）に対してスケール付けした。前頭部におけるＰＭＥ（ｓ−τｃ）およびＰＣＲレベルについてのＺ−スコアはそれぞれ２．０および２．０を超える。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2005523269.tif 000006
2005523269.tif 000007
2005523269.tif 000008