【手続補正書】
【提出日】令和2年7月17日(2020.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、
（ａ）固定抗体濃度及び固定薬物抗体比（ＤＡＲ）で標的薬物濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記薬物濃度の変動性が、約±１０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、
（ａ）該抗体薬物複合体を含む組成物のＤＡＲを測定すること；
（ｂ）抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定すること、該抗体仕様の上限は、標的抗体濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｃ）定義された薬物仕様の上限と定義された薬物仕様の下限を決定すること、該定義された薬物仕様の上限は、標的薬物濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該定義された薬物仕様の下限は、標的薬物濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｄ）以下のように算出された薬物仕様の上限（ＵＳＬ（薬物））を決定すること：
ＵＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の上限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｅ）以下のように算出された薬物仕様の下限（ＬＳＬ（薬物））を決定すること：
ＬＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の下限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｆ）ステップ（ｄ）で算出されたＵＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義された薬物仕様の上限と比較し、該２つの値のうちの低い方を薬物仕様の有効な上限として選択すること；
（ｇ）ステップ（ｅ）で算出されたＬＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義された薬物仕様の下限と比較し、該２つの値のうちの高い方を薬物仕様の有効な下限として選択すること；及び
（ｈ）該抗体薬物複合体を含む組成物を、該薬物仕様の有効な上限と該薬物仕様の有効な下限の間の中間点である標的薬物濃度に製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項４】
前記方法によって製造された前記抗体薬物複合体を含む組成物が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の、約±３〜９％に狭められた範囲を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物濃度が、前記抗体仕様濃度内で変動する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体濃度及び前記薬物濃度が、変動を許される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
抗体薬物複合体を含む組成物の製剤化方法であって、
（ａ）固定抗体濃度及び固定ＤＡＲで標的薬物濃度を決定すること；及び
（ｂ）ステップ（ａ）の該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
【請求項８】
前記薬物が、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡアルキル化剤、及び細胞周期かく乱物質からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記薬物が、メイタンシノイド、ベンゾジアゼピン化合物、及びオーリスタチンからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ベンゾジアゼピン化合物が、ピロロベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物であり、前記抗体が、非機能性抗体であるか、または前記薬物が、メイタンシノイドであり、前記抗体が、非機能性抗体である、請求項１〜８及び１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体メイタンシノイド複合体であり、該方法は、
（ａ）固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項１３】
前記方法によって製造された抗体薬物複合体を含む組成物が、低下したバッチ間の効力変動性を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
抗体薬物複合体を含む組成物の製剤化方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体メイタンシノイド複合体であり、前記方法は、
（ａ）固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
【請求項１５】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物の製造方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体ベンゾジアゼピン複合体であり、前記方法は、
（ａ）該抗体薬物複合体を含む組成物のＤＡＲを測定すること；
（ｂ）抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定することであり、ここで該抗体仕様の上限は、標的抗体濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｃ）定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限を決定することであり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限は、標的ベンゾジアゼピン濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限は、標的ベンゾジアゼピン濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｄ）以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の上限（ＵＳＬ（薬物））を決定すること：
ＵＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の上限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｅ）以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の下限（ＬＳＬ（薬物））を決定すること：
ＬＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の下限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｆ）ステップ（ｄ）で算出されたＵＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と比較し、該２つの値のうちの低い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な上限として選択すること；
（ｇ）ステップ（ｅ）で算出されたＬＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限と比較し、該２つの値のうちの高い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な下限として選択すること；及び
（ｈ）該抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物を、該ベンゾジアゼピン仕様の有効な上限と該ベンゾジアゼピン仕様の有効な下限の間の中間点である標的ベンゾジアゼピン濃度に製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項１６】
前記ＤＡＲが、ＤＡＲ仕様の下限またはＤＡＲ仕様の上限である、請求項３〜６及び１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記メイタンシノイドが、ＤＭ１、ＤＭ３、またはＤＭ４である、請求項９及び１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、開裂可能なリンカーを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記開裂可能なリンカーが、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）、及びジスルフィドＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、開裂不可能なリンカーを含み、必要に応じて、該開裂不可能なリンカーが、２−イミノチオラン、無水アセチルコハク酸、及びスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＭｏｖｌ９−Ｄ２、ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＭｙ９−６−Ｄ２、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−Ｄ２、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＢ４−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＤＳ６−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＣＤ３７−３−ＳＭＣＣ−ＤＭｌ、ｈｕＣＤ３７−５０−ＳＭＣＣ−ＤＭ１、及びｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１からなる群から選択される、請求項１、３、７、１２、１４及び１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
意図する狭い範囲内での対象への投与のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化された抗体薬物複合体、抗体メイタンシノイド複合体または抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物。
【請求項２３】
請求項１〜９、１２〜１４及び１６〜１９のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化されたｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びラベルを含む製剤であって、
微量メイタンシノイド濃度は、ラベルで提供される、前記製剤。
【請求項２４】
請求項３〜８、１０、１１、１５、１６、１８及び１９のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化されたｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びラベルを含む製剤であって、
微量ＤＧＮ４６２濃度は、ラベルで提供される、前記製剤。