(57)【要約】エキセメスタンの卵胞刺激有効量を投与することからなる雌の宿主の不妊症を治療する治療法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不妊症の治療を必要とする雌の宿主に治療上有効な卵胞刺激量のエキセメスタンを投与することを含む、該宿主の不妊症を治療する方法。
【請求項２】
卵胞刺激の誘発を必要とする雌の宿主に治療上有効な卵胞刺激量のエキセメスタンを投与することを含む、該宿主の卵胞刺激を誘発する方法。
【請求項３】
雌の宿主が哺乳動物の雌である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
雌の宿主が女性である請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
雌の宿主が低ゴナドトロピン性性機能低下に罹っている請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
雌の宿主が多嚢胞卵巣症候群に罹っている請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
雌の宿主が介助生殖技法の希望者である請求項１または２記載の方法。
【請求項８】
エキセメスタンを約５ｍｇ／日乃至約２００ｍｇ／日に変化する投与量範囲で投与する請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
エキセメスタンを分割した用量で投与する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
エキセメスタンを月経周期の初期部分で投与し、次いで中止する請求項１または２記載の方法。
【請求項１１】
エキセメスタンを全サイクルを通して投与し、次いで中断する請求項１または２記載の方法。
【請求項１２】
雌の宿主での不妊症の治療に使用するための医薬の製造におけるエキセメスタンの使用。
【請求項１３】
雌の宿主での卵胞刺激の誘発に使用するための医薬の製造におけるエキセメスタンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、雌の宿主にエキセメスタンの卵胞刺激に有効な量を投与することからなる不妊症の治療を必要とする雌の宿主での不妊症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙによれば、ヒトの不妊症とは１２ヶ月の無防備での性交後の姙娠不能と定義されている。不妊症には、受胎率の低下または医療介入の必要性から回復不能の不妊症原因までの不妊症の範囲が存在している。不妊症は、主に２５％が男性の要因、５８％が女性の要因に帰することができ、そしてカップルの約１７％では解明されていない。
【０００３】
排卵は、卵巣から卵子が放出されるプロセスである。月経周期内での排卵の時期が姙娠にとって一番重要なことである。卵胞は、脳下垂体ゴナドトロピンで刺激される成長および成熟に続く排卵能力を獲得していることがよく知られている。排卵誘発は、不妊症の患者を管理するのに普通に使用されている治療手法である。排卵誘発は、特に次の二つの目的に使用される：１）低ゴナドトロピン性性機能低下、多嚢胞性卵巣症候群およびその他の月経周期障害に罹っている患者での無排卵の治療のため、そして２）介助生殖技法（assisted reproduction techniques）の希望者である患者（殆どが正常な月経周期を有している）での多重卵胞発生を刺激するため。これらの手法はまたコントロールされた卵巣刺激または過刺激とも呼ばれている。しかしながら、排卵誘発によって生じる合併症がいくつか認められ、例えば、多重姙娠および卵巣過刺激症候群がこれに包含される。合併症はその殆どが多重卵胞発生患者で起こり、そして／または総量ゴナドトロピン投与計画が使用されている。
【０００４】
本発明者はエキセメスタンが、不妊症治療を必要とする宿主での不妊症治療のための卵胞刺激に安全に、即ち上記の副作用を生じることなく、使用し得ることを見いだした。
【０００５】
エキセメスタンは米国特許第４,８０８,６１６号に初めて教示され、現在は閉経後の女性での乳がんの治療に当たり２５ｍｇ／日の投与量で経口投与されている。エキセメスタンには特異なアロマターゼ阻害メカニズムが賦与されている。アロマターゼ酵素（４５０arom）は、Ｐ４５０（ヘム）部分およびペプチド部分からなるチトクロームＰ４５０ヘムタンパク質の特殊な形態である。この酵素は、補助因子ＮＡＤＰＨの存在を必要とする、エストローゲンへのアンドロゲン基質（主にアンドロステンジオン）のＡ環の芳香化をなす多段階反応の触媒作用を果たしている。この酵素反応後に、酵素分子は再度利用可能であって新しい芳香化を達成する。エキセメスタンのアロマターゼ阻害メカニズムについては、広汎な研究がされていて、酵素の不活性化をきたす化合物が見いだされている。事実、エキセメスタンは天然基質アンドロステンジオンに構造上関連を有し、当初はアロマターゼ酵素により偽基質と認識されるので、エキセメスタンは酵素の活性部位でアンドロステンジオンと競合する。次いで、この化合物は（ＮＡＤＰＨ−依存メカニズムにより）中間体に変換され、この中間体は酵素と不可逆的に結合してその不活性化を齎す（自殺不活性化阻害としても知られている）。従って、この酵素は確実に不活性化され、そして新生酵素合成にはエストローゲン産生を必要とする。
【０００６】
エキセメスタンの新に見いだされた治療上の効用は実際には意外なことである。薬理学的な観点からみて、エキセメスタンの卵胞刺激活性には、いくつかの併存する因子が見られ、これらにはその特異なアロマターゼ不活性化メカニズム、用量および治療計画が包含される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の第一の目的は、不妊症の治療を必要とする雌の宿主に治療上有効な卵胞刺激量のエキセメスタンを投与することを特徴とする上記宿主の不妊症を治療する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の好ましい実施態様によれば、卵胞刺激の誘発を必要とする雌の宿主に治療上有効な卵胞刺激量および／または阻害量のエキセメスタンを投与し、そして次に除去することを特徴とする上記宿主の卵胞刺激を誘発する方法が提供される。
【０００９】
本発明による雌の宿主は、例えば、哺乳動物の雌、特に女性である。このような宿主の好ましい例は、低ゴナドトロピン性性機能低下、多嚢胞卵巣症候群およびその他の月経周期障害を持つ患者、および他に介助生殖技法の希望者である患者である。
【００１０】
本明細書で使用される臨床上の用語は、当該分野で周知のそれらの平易な意義を有している。いずれにせよ、無排卵とは言うまでもなく排卵の欠如を言うものである。卵胞刺激とは、エキセメスタンを使用して他に無排卵である雌の宿主に排卵を生じさせ、その結果として卵胞裂開および姙娠可能な卵母細胞の排卵をもたらすプロセスを言うものである。
【００１１】
本明細書で使用される「治療上有効な卵胞刺激量」なる用語は、患者に単回または多重用量での投与で、例えば、投与中かまたは卵巣のリバウンド過刺激をきたす投与中止後に、卵胞刺激を誘発することによって、不妊症を治療するのに有効な量を言うものである。
【００１２】
本発明のさらに他の実施態様では、低ゴナドトロピン性性機能低下、多嚢胞性卵巣症候群およびその他の月経周期障害に罹っている雌の宿主または介助生殖技法の希望者である雌の宿主に、治療上有効な卵胞刺激量のエキセメスタンを投与することを特徴とする上記雌の宿主での卵胞刺激を誘発する方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらに他の目的は、雌の宿主での不妊症の治療に使用するための医薬の製造におけるエキセメスタンの使用にある。
【００１４】
本発明はまた雌の宿主での卵胞刺激の誘発に使用するための医薬の製造におけるエキセメスタンの使用を提供するものである。
【００１５】
卵胞刺激の誘発に対するエキセメスタンの効果は、例えば、一旦その投与を中止し卵胞発育および裂開の増大を生じた動物モデルで観察することができる。
【００１６】
本発明によって治療を実施するにあたり、エキセメスタンはいずれの形態または様式でも投与することができ、これによりこの化合物の治療上有効な量で生物学的利用が可能となる。例えば、投与経路は経口、舌下、鼻腔内、皮下、皮内、腹腔内、筋肉内、静脈内、動脈内、径皮、膣内、直腸内などが包含される。経口または筋肉内投与が一般に好ましい。製剤を調製する当業者は特別な状況に基いて適切な投与形態および様式を容易に選定することができる。例えば、適当な経口剤形の例は、錠剤、カプセル剤、糖衣およびフィルムコーティング錠剤である。
【００１７】
使用すべきエキセメスタンの投与量は言うまでもなく様々な要因、例えば治療する宿主（例えば、年齢、体重および一般的健康状態）そして治療スケジュールに左右される。
【００１８】
エキセメスタンは、約５ｍｇ／日乃至約２００ｍｇ／日に変化する投与量範囲で、例えば経口で、場合によっては分割した用量、例えば、２〜３または４回の分割用量で女性に投与することができる。
【００１９】
好ましい投与スケジュールによれば、所望の有効な血中卵胞刺激性ホルモンレベルを達成するために、エキセメスタンは月経周期の初期部分（５日目〜７日目）に投与し、次に中止するか、またはこのものは全周期を通して投与し、次いで中断する。
【国際調査報告】
2005536490.tif 000002