(57)【要約】新規なビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド化合物を提供する。これらの化合物は、ヒト又は動物に治療上有効な量で投与される際、ヒト又は動物において、充分に高い該化合物のレベルを提供して、生理学的応答を生ずる。生理学的応答は、多くの生理学的状態を治療するために有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2005536554.tif 000012
［式中；
環「Ａ」の原子は、炭素及び窒素へテロ原子０−２個を包含し；
Ａｒは、芳香環、置換基少なくとも１個を含有する芳香環、ヘテロ芳香環、置換基１−５個を含有するヘテロ芳香環、複素環又は置換基少なくとも１個を含有する複素環であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、OCH3、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ'は、ＯＨ、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（、ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、置換芳香環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、複素環、置換複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）であり；
Ｒ'''及びＲ''''は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル、アルコキシ又は置換基であり；
ただし、
Ａｒが４-イソプロピルピリジン又は４-イソプロペニルピリジンであり、Ｒ'''が素であり、及びＲ''''が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ａｒが４-イソプロピルトルエン又は４-イソプロペニルトルエンであり、及びＲ'''及びＲ'''の両方が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ｒ''がC(CH3)2(CH2)5CH3であり、Ｒ2及びＲ4がメチルである場合、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、ＯＨ又はOCH3ではない］で表される化合物及び生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、C(CH3)2、ＣＨ2又はCH(CH3)であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、Ｏ、ＮＨ又はＮ-アルキルであり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、C=CH又はＣ=Ｃであり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2で（ここで、Ｙは、環メンバー４−６個を有する炭素環式環又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環０−１個であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、環メンバー５又は６個を有する芳香環又は環メンバー５又は６個を有するヘテロ芳香環である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、構造
【化２】
2005536554.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｎ3、ＮＯ2、NCS、Ｃ(ハロゲン)3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、ＣＮ、C(=O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ2Ｈ3、エチニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ又は置換基である］の１つであり；及び
Ａｒ芳香環構造が、環メンバーとしてヘテロ原子０−３個を含有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、1-、2-又は3-モルホリニル、1-、2-又は3-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル；又は利用可能な環炭素においてアルキルによって置換された前記のいずれかの基；又は１以上の環窒素原子において未置換の前記のいずれかの基、又は１以上の窒素原子において、独立して、アルキル、ベンジル、低級アルコキシベンジル又はベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基；アダマンチル；炭素環式環、置換炭素環式環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、二環式環、置換二環式環、ヘテロ二環式環、置換ヘテロ二環式環、多環式環、置換多環式環、ヘテロ多環式環又は置換ヘテロ多環式環である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、
【化３】
2005536554.tif 000014
（Ｇは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｎ3、ＮＯ2、NCS、ＣＦ3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、ＣＮ、C(=O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ2Ｈ3、エチニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
一般式Ｉ
【化１】
2005536554.tif 000015
［式中；
環「Ａ」の原子は、炭素及び窒素へテロ原子０−２個を包含し；
Ａｒは、芳香環、置換基少なくとも１個を含有する芳香環、ヘテロ芳香環、置換基１−５個を含有するヘテロ芳香環、複素環又は置換基少なくとも１個を含有する複素環であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、OCH3、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ'は、ＯＨ、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（、ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、置換芳香環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、複素環、置換複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）であり；
Ｒ'''及びＲ''''は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル、アルコキシ又は置換基であり；
ただし、
Ａｒが４-イソプロピルピリジン又は４-イソプロペニルピリジンであり、Ｒ'''が素であり、及びＲ''''が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ａｒが４-イソプロピルトルエン又は４-イソプロペニルトルエンであり、及びＲ'''及びＲ'''の両方が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ｒ''がC(CH3)2(CH2)5CH3であり、Ｒ2及びＲ4がメチルである場合、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、ＯＨ又はOCH3ではない］で表される化合物及び生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、治療上有効な量で含有する、医薬製剤。
【請求項１１】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１１記載の医薬調製物。
【請求項１２】
ヒト又は動物においてカンナビノイド受容体を刺激する方法において、ヒト又は動物に、一般式Ｉ
【化１】
2005536554.tif 000016
［式中；
環「Ａ」の原子は、炭素及び窒素へテロ原子０−２個を包含し；
Ａｒは、芳香環、置換基少なくとも１個を含有する芳香環、ヘテロ芳香環、置換基１−５個を含有するヘテロ芳香環、複素環又は置換基少なくとも１個を含有する複素環であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、OCH3、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ'は、ＯＨ、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（、ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、置換芳香環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、複素環、置換複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）であり；
Ｒ'''及びＲ''''は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル、アルコキシ又は置換基であり；
ただし、
Ａｒが４-イソプロピルピリジン又は４-イソプロペニルピリジンであり、Ｒ'''が素であり、及びＲ''''が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ａｒが４-イソプロピルトルエン又は４-イソプロペニルトルエンであり、及びＲ'''及びＲ'''の両方が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ｒ''がC(CH3)2(CH2)5CH3であり、Ｒ2及びＲ4がメチルである場合、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、ＯＨ又はOCH3ではない］で表される化合物及び生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、治療上有効な量で投与することを特徴とする、カンナビノイド受容体を刺激する方法。
【請求項１３】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ヒト又は動物においてＣＢ２カンナビノイド受容体を刺激する方法において、ヒト又は動物に、一般式Ｉ
【化１】
2005536554.tif 000017
［式中；
環「Ａ」の原子は、炭素及び窒素へテロ原子０−２個を包含し；
Ａｒは、芳香環、置換基少なくとも１個を含有する芳香環、ヘテロ芳香環、置換基１−５個を含有するヘテロ芳香環、複素環又は置換基少なくとも１個を含有する複素環であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、OCH3、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ'は、ＯＨ、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（、ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、置換芳香環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、複素環、置換複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）であり；
Ｒ'''及びＲ''''は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル、アルコキシ又は置換基であり；
ただし、
Ａｒが４-イソプロピルピリジン又は４-イソプロペニルピリジンであり、Ｒ'''が素であり、及びＲ''''が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ａｒが４-イソプロピルトルエン又は４-イソプロペニルトルエンであり、及びＲ'''及びＲ'''の両方が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ｒ''がC(CH3)2(CH2)5CH3であり、Ｒ2及びＲ4がメチルである場合、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、ＯＨ又はOCH3ではない］で表される化合物及び生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、治療上有効な量で投与することを特徴とする、ＣＢ２カンナビノイド受容体を刺激する方法。
【請求項１５】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
症状を治療する方法において、ヒト又は動物に、一般式Ｉ
【化１】
2005536554.tif 000018
［式中；
環「Ａ」の原子は、炭素及び窒素へテロ原子０−２個を包含し；
Ａｒは、芳香環、置換基少なくとも１個を含有する芳香環、ヘテロ芳香環、置換基１−５個を含有するヘテロ芳香環、複素環又は置換基少なくとも１個を含有する複素環であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、OCH3、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ'は、ＯＨ、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（、ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、置換芳香環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、複素環、置換複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）であり；
Ｒ'''及びＲ''''は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル、アルコキシ又は置換基であり；
ただし、
Ａｒが４-イソプロピルピリジン又は４-イソプロペニルピリジンであり、Ｒ'''が素であり、及びＲ''''が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ａｒが４-イソプロピルトルエン又は４-イソプロペニルトルエンであり、及びＲ'''及びＲ'''の両方が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ｒ''がC(CH3)2(CH2)5CH3であり、Ｒ2及びＲ4がメチルである場合、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、ＯＨ又はOCH3ではない］で表される化合物及び生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、治療上有効な量で投与することを特徴とする、治療法。
【請求項１７】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ヒト又は動物において生理学的応答を提供する方法において、ヒト又は動物に、一般式Ｉ
【化１】
2005536554.tif 000019
［式中；
環「Ａ」の原子は、炭素及び窒素へテロ原子０−２個を包含し；
Ａｒは、芳香環、置換基少なくとも１個を含有する芳香環、ヘテロ芳香環、置換基１−５個を含有するヘテロ芳香環、複素環又は置換基少なくとも１個を含有する複素環であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、OCH3、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ'は、ＯＨ、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（、ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、置換芳香環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、複素環、置換複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）であり；
Ｒ'''及びＲ''''は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル、アルコキシ又は置換基であり；
ただし、
Ａｒが４-イソプロピルピリジン又は４-イソプロペニルピリジンであり、Ｒ'''が素であり、及びＲ''''が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ａｒが４-イソプロピルトルエン又は４-イソプロペニルトルエンであり、及びＲ'''及びＲ'''の両方が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ｒ''がC(CH3)2(CH2)5CH3であり、Ｒ2及びＲ4がメチルである場合、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、ＯＨ又はOCH3ではない］で表される化合物及び生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、治療上有効な量で投与することを特徴とする、生理学的応答を提供する方法。
【請求項１９】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
中枢及び抹消の痛み、神経障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病を含む神経変性疾患；精神分裂症及び鬱病の如き精神障害、内毒素性ショック、低血圧ショックから選ばれる症状を治療する；食欲を調節する；免疫系を調節する；受胎能を低減する；トゥレット症候群の如き運動機能に関連する疾患を治療する；炎症を治療する；神経防護作用を提供する；記憶を抑制する；末梢血管拡張を生ずる；癲癇、緑内障、ガン化学療法に伴う嘔気及びAIDS消耗症候群による嘔気を治療する方法において、前記症状を有するヒト又は動物に、一般式Ｉ
【化１】
2005536554.tif 000020
［式中；
環「Ａ」の原子は、炭素及び窒素へテロ原子０−２個を包含し；
Ａｒは、芳香環、置換基少なくとも１個を含有する芳香環、ヘテロ芳香環、置換基１−５個を含有するヘテロ芳香環、複素環又は置換基少なくとも１個を含有する複素環であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、OCH3、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ'は、ＯＨ、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）であり；
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（、ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、置換芳香環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、複素環、置換複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）であり；
Ｒ'''及びＲ''''は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル、アルコキシ又は置換基であり；
ただし、
Ａｒが４-イソプロピルピリジン又は４-イソプロペニルピリジンであり、Ｒ'''が素であり、及びＲ''''が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ａｒが４-イソプロピルトルエン又は４-イソプロペニルトルエンであり、及びＲ'''及びＲ'''の両方が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではなく；
Ｒ''がC(CH3)2(CH2)5CH3であり、Ｒ2及びＲ4がメチルである場合、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、ＯＨ又はOCH3ではない］で表される化合物及び生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、治療上有効な量で投与することを特徴とする、治療法。
【請求項２１】
Ｒ'''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''が、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は置換基である）である、請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願とのクロスレファレンス）
本発明は、2002年８月２３日出願の米国仮出願第60/405,608号の利益を主張するものであり、その内容を参照して、そのまま組み込む。
【０００２】
（連邦政府により後援された研究又は開発に関する宣言）
本発明は、国立保健研究所によって裁定された契約第DA3801号に基づき、政府のサポートを受けてなされたものである。政府は、発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、一般に、カンナビノイド類似体に係る。本発明は、さらに詳しくは、新規かつ改善されたビフェニルカンナビノイド及び派生したビフェニル様カンナビノイドに係る。いくつかの具体例では、新規な化合物は、ＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド受容体に関して高い結合親和性を発揮する。本発明の他の態様は、これらの類似体を使用する医薬製剤を含む。本発明の他の態様は、生理学的作用を提供するため、治療上有効な量の類似体を投与する方法を包含する。
【背景技術】
【０００４】
大麻（Cannabis Sativa）又はマリワナ（Marijuana）は、行動上の及び向精神性作用を発揮することが知られているだけでなく、各種の領域、例えば、中枢神経系、心臓血管系、免疫系及び内分泌系における治療特性を有する（Kumar RNら, 大麻及びカンナビノイドの薬理作用及び治療上の使用, Anesthesia, 2001, 56: 1059-1068）。活性なカンナビノイドの多くの治療上の使用は、常習性及び向精神性特性によって強く制限される（Nahas G, マリワナ及び医薬品； 1999, Human Press Inc., Totowa, NJ）。
【０００５】
代表的な古典的カンナビノイドである(−)-Δ９-テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）は、大麻（マリワナ）から抽出される重要な活性成分である。カンナビノイドの薬理作用は、各種の領域、例えば、中枢神経系、心臓血管系、免疫系及び内分泌系に関連する。カンナビノイドの作用の多くは、特殊な高親和性受容体との相互作用によるものである。現在、２つのカンナビノイド受容体、すなわち、ＣＢ１：哺乳動物の脳及び周辺組織における多数の他の部位において見られる中心受容体、及びＣＢ２：主として免疫系に関与する細胞において見られる周辺受容体、が特定されている。これらの受容体の特徴付けは、作動薬WIN 55212-2（アミノアルキルインドール）及びCP55,940（非古典的カンナビノイド）の如き特殊な合成リガンドの開発によって可能になった。
【０００６】
カンナビノイド受容体において作用することに加えて、Δ９-THCの如きカンナビノイドは細胞膜にも影響を与え、これによって、例えば、眠気の発生、モノアミンオキシダーゼの機能障害及び非受容体仲介脳機能の障害の如き望ましくない副作用を生ずる。多くの天然カンナビノイドの治療上の適用は、その向精神性特性によって制限されている（Nahas G, マリワナ及び医薬品; 1999, Human Press Inc., Totowa, NJ）。
【０００７】
ＣＢ１受容体は、中枢神経系（CNS）及び下垂体、免疫細胞、生殖器、胃腸組織、上頸神経節、心臓、肺、膀胱及び副腎を含むある種の周辺組織において検出されている（Pertwee RG, カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体の薬理学, Pharmacol Ther, 1997; 74(2): 129-80）。ＣＢ１受容体の最高の発現は、ヒトの脳において、特に小脳において見られる。ＣＢ１受容体の中心分布パターンは、認知及び記憶の阻害及び運動機能の制御の変性、及びカンナビノイドの向精神作用及び他の神経行動学作用の緩和の如きカンナビノイドのいくつかの重要な薬理学的特性の要因である。ＣＢ１は、脳、脊髄における痛み伝達経路で、及び一次センサーノイロンの周辺末端でも見られ［ａ) Rice AS, カンナビノイド及び痛み, Curr Opin Investig Drugs, 2001 Mar; 2(3): 399-414; ｂ) Campbell FAら, カンナビノイドは、痛みの管理における有効かつ安全な治療オプションか？ 質的な統合的再検討, BMJ, 2001 Jul. 7; 323(7303): 13-6］、後者の２つは、カンナビノイドの鎮痛及び向精神作用を分離するための魅力的なターゲットを提示する。逆に、ＣＢ２カンナビノイド受容体は、CSN内において発現されるようには思われないが、免疫系において発現されるカンナビノイド受容体の有力な形態である。ＣＢ２の有意な存在は、ヒト扁桃腺、白血球、及び脾臓において検知されている（Galiegue Sら, ヒト免疫組織及び白血球サブポピュレーションにおける中心及び周辺カンナビノイド受容体の発現, Eur J Biochem, 1995 Aug, 15; 232(1): 54-61）。ヒト白血球では、ＣＢ２受容体は、Ｂ-細胞、ナチュラルキラー細胞及びマクロファージにおいて特に高い濃度で認められている。免疫系におけるカンナビノイド受容体ＣＢ２サブタイプの有意かつ優勢な存在は、ＣＢ２受容体が、カンナビノイドの免疫統制作用を仲介する最も有望なカンナビノイド受容体であろうということを意味している。カンナビノイドの免疫調整作用は、免疫細胞増殖及び機能の変性、抗体形成の変性及びサイトカイン生成の変性の如く広範である［ａ) Kaminski NEら, カンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２：免疫系内での発現及びアデニレートサイクラーゼ変調の特徴付け, Toxicol Appl Pharmacol, 1997 Feb; 142(2): 278-87;ｂ) Berdyshev EV, カンナビノイド受容体及び免疫応答の調節, Chem Phys Lipids, 2000 Nov; 108(1-2): 169-90; ｃ) Kaminski NE, カンナビノイド受容体によるcAMPカスケード、遺伝子発現及び免疫機能の調節, J Neuroimmunol, 1998 Mar 15; 83(1-2): 124-32;ｄ) Klein TWら, カンナビノイドシステム及びサイトカインネットワーク, Proc Soc Exp Biol Med, 2000 Oct; 225(1): 1-8; ｅ) Klein TWら, カンナビノイド受容体及び免疫, Immunol Today, 1998 Aug; 19(8): 373-81; ｆ) カンナビノイド受容体及び免疫応答の調節, Chem Phys Lipids, 2000 Nov, 108(1-2): 169-90］。
【０００８】
カンナビノイド受容体の発見に続いて、アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド）及び２-アラキドノイルグリセロール（2-AG）の如き内生カンナビノイド受容体作動薬の存在が証明された（Maccarron M., エンドカンナビノイド及びその作用, Vitamins and Hormones, 2002; 65: 225-255）。これら化合物は、共に、神経修飾物質又は神経伝達物質として働くとの証拠がある。内生カンナビノイドシステムの生物学的組織は、ＣＢ１及びＣＢ２受容体、その内生リガンド及び内生リガンドの合成、減成及び再摂取用の多数の代謝経路を包含する。アナンダミド及び2-AGの両者は、要求によりニューロンによって合成される。これらは、ニューロンからの脱分極誘導放出を受けうる。その放出及び受容体との相互作用の後、これらは、膜移送プロセス（未だ充分には特徴付けられてはいない）によって、細胞外スペースから迅速に除去される（Beltramo M., 選択的阻害によって表される高親和性アナンダミド移送の機能的役割, Science, 1997; 277(5329): 1094-1097）。細胞内では、アナンダミドは、ミクロソーム酵素、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）によって、アラキドン酸及びエタノールアミンに加水分解される。脂肪酸アミドシグナルの振幅及び期間は、主として、この不可欠の膜タンパク質によって、インビボにて調節される。最近では、この酵素の結晶構造が報告されている（Bracey, Mら, 内生カンナビノイドシグナリングを終了させる膜酵素における構造的適合, Science, 2002; 298(5599): 1793-1796）。2-AGも、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）によって及びモノアシルグリセロール（MAG）リパーゼによって、酵素的に加水分解される（Ueda N., 内生カンナビノイドヒドロラーゼ, Prostagladins & Other Lipid Mediators, 2002; 68-69: 521-53
4）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
簡単に述べれば、本発明の１態様は、新規なビフェニルカンナビノイド及び派生ビフェニル様カンナビノイドを包含する。派生化合物のいくつかは、高いカンナビノイド受容体親和性及びＣＢ２受容体選択性を有する一群の強力なカンナビミメティックリガンドである。古典的なカンナビノイド及び内生カンナビノイド受容体リガンド、アナンダミド及び２-アラキドニルグリセロールと比べて、ビフェニル化合物及び派生ビフェニル様カンナビノイドのいくつかは、より強力、より安定及び調製がより容易である。化合物のいくつかは、主にＣＢ２受容体に対してかなりの選択性も有する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物は、一般式Ｉで表される。
【００１１】
本発明の１具体例は、一般式Ｉ
【化１】
2005536554.tif 000002
【００１２】
一般式Ｉの環「Ａ」の原子は、炭素及び窒素へテロ原子０−２個を包含する。
【００１３】
Ａｒは芳香環、置換基少なくとも１個を含有する芳香環、ヘテロ芳香環、置換基１−５個を含有するヘテロ芳香環、複素環又は少なくとも置換基１個を含有する複素環である。
【００１４】
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、OCH3、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）である。
【００１５】
Ｒ'は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、OCH2CH2OH、アルコール、ＮＨ2、PO3H、OPO3H、OSO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＳＥ1、ＯＥ1又はNE1E2（ここで、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである）である。
【００１６】
Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''は、それぞれ独立して、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、C=CH、Ｃ=Ｃ、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、Ｈ、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香族又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、置換芳香環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、複素環、置換複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は後述の置換基である）、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又は後述の置換基である。
【００１７】
カンナビミメティック活性に関して有利な１変形例では：
Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''の１つのみがY-D1-D2-T2であり、Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''の他のものが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又は後述の置換基である。
【００１８】
カンナビミメティック活性に関して有利な他の変形例では：
Ｒ'''は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、低級アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、低級アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、C(CH3)2、ＣＨ2又はCH(CH3)であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、Ｈ、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は後述の置換基である）である。
【００１９】
カンナビミメティック活性に関して有利な他の変形例では：
Ｒ'''は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、低級アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、低級アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、Ｏ、ＮＨ又はＮ-アルキルであり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、Ｈ、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は後述の置換基である）である。
【００２０】
カンナビミメティック活性に関して有利な他の変形例では：
Ｒ'''は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、低級アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、低級アルキル又はアルコキシであり；及び
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2（ここで、Ｙは、任意に存在し、存在する場合には、C=CH又はＣ=Ｃであり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、Ｈ、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は後述の置換基である）である。
【００２１】
他の変形例では：
Ｒ'''は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、低級アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''''は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、低級アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ''は、Y-D1-D2-T2で（ここで、Ｙは、環メンバー４−６個を有する炭素環式環又はヘテロ原子１又は２個と共に、環メンバー４−６個を有する複素環０−１個であり；Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキルであり；Ｄ2は、Ｈ、アルキル、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｏ-アルキル、Ｓ-アルキル、炭素環式環、二環式環、三環式環、芳香環又はヘテロ芳香環であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、芳香環、ヘテロ芳香環、複素環、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、又は後述の置換基である）である。
【００２２】
本発明の１変形例では、Ａｒは、環メンバー５又は６個を有する芳香環又は環メンバー５又は６個を有する複素環式芳香環である。
【００２３】
本発明の他の変形例では、Ａｒは、構造
【化２】
2005536554.tif 000003
の１つである。
Ａｒ芳香環構造は、環メンバーとしてヘテロ原子０−３個を含有する。
【００２４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、存在する場合には、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｎ3、ＮＯ2、NCS、Ｃ(ハロゲン)3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、ＣＮ、C(=O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ2Ｈ3、エチニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ又は後述の置換基である。
【００２５】
本発明の他の変形例では、Ａｒは、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、1-、2-又は3-モルホリニル、1-、2-又は3-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル；又は、利用可能な環炭素においてアルキルによって置換された前記のいずれかの基；又は、１以上の窒素原子において未置換の前記のいずれかの基、又は１以上の窒素原子において、独立して、アルキル、ベンジル、低級アルコキシベンジル又はベンズヒドリル基によって置換された前記のいずれかの基；アダマンチル；炭素環式環、置換炭素環式環、ヘテロ芳香環、置換ヘテロ芳香環、二環式環、置換二環式環、ヘテロ二環式環、置換ヘテロ二環式環、多環式環、置換多環式環、ヘテロ多環式環又は置換ヘテロ多環式環である。
【００２６】
本発明の有利な変形例では、Ａｒは、
【化３】
2005536554.tif 000004
（Ｇは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、Ｎ3、ＮＯ2、NCS、ＣＦ3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、ＣＮ、C(=O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ2Ｈ3、エチニル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシである）である。
【００２７】
一般式Ｉに関するただし書き：
Ａｒが４-イソプロピルピリジン又は４-イソプロペニルピリジンであり；Ｒ'''が素であり；及びＲ''''が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではない。
【００２８】
Ａｒが４-イソプロピルトルエン又は４-イソプロペニルトルエンであり、及びＲ'''及びＲ'''の両方が水素である場合、Ｒ''は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状飽和アルキルではない。
【００２９】
Ｒ''がC(CH3)2(CH2)5CH3であり、Ｒ2及びＲ4がメチルである場合、Ｒ'及びＲ''は、Ｈ、ＯＨ又はOCH3ではない。
【００３０】
他に特に定義しない限り、「アシル」は、一般式「-Ｃ(Ｏ)アルキル」で表される。
【００３１】
他に特に定義しない限り、「アシロキシ」は、一般式「-Ｏ-アシル」で表される。
【００３２】
他に特に定義しない限り、「アルコール」は、一般式「アルキル-ＯＨ」で表され、１級、２級及び３級のものを含む。
【００３３】
他に特に定義しない限り、「アルキル」又は「低級アルキル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個を有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。他に特に定義しない限り、アルキル基は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、アルキル基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。他に特に限定しない限り、環状アルキル基としては、単環式、二環式、三環式、四環式及び多環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル及び関連するテルペンを含む。
【００３４】
他に特に定義しない限り、「アルコキシ」は、一般式「-Ｏ-アルキル」で表される。
【００３５】
他に特に定義しない限り、「アルキルメルカプト」は、一般式「-Ｓ-アルキル」で表される。
【００３６】
他に特に定義しない限り、「アルキルアミノ」は、一般式「-(ＮＨ)-アルキル」で表される。
【００３７】
他に特に定義しない限り、「ジアルキルアミノ」は、一般式「-Ｎ-(アルキル)２」で表される。他に特に限定しない限り、ジアルキルアミノは、ピペリジン及びモルホリンの如き環状アミン化合物を含む。
【００３８】
他に特に限定しない限り、芳香環は、環メンバー約５−約７個を有し、環原子として炭素のみを含む不飽和環構造体である。他に特に定義しない限り、芳香環は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。
【００３９】
他に特に定義しない限り、「アリール」は、環原子として炭素のみを含む芳香環系、例えば、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示す。他に特に限定しない限り、アリール基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４０】
他に特に定義しない限り、「アロイル」は、一般式「-Ｃ(=Ｏ)-アリール」で表される。
【００４１】
他に特に定義しない限り、二環式環構造体は、環原子として炭素のみを含む２つの融合又は橋架けした環でなる。二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、二環式環構造体は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。二環式環構造体の例としては、ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、デカヒドロ-ナフタレン及びビシクロオクタンがある。
【００４２】
他に特に定義しない限り、炭素環式環は、環原子として炭素のみを含む約３−８環メンバーを有する飽和又は不飽和の非芳香族環構造体、例えば、シクロヘキサジエン又はシクロヘキサンである。他に特に限定しない限り、炭素環式環は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４３】
他に特に定義しない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００４４】
他に特に定義しない限り、ヘテロ芳香環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含有する環メンバー約５−約８個の不飽和環構造体、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びそれらの誘導体である。他に特に限定しない限り、ヘテロ芳香環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４５】
他に特に定義しない限り、ヘテロ二環式環構造体は、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含む２つの融合又は橋架けした環でなる。ヘテロ二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ二環式環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ二環式環構造体の例としては、トロパン、キヌクリジン及びテトラヒドロベンゾフランがある。
【００４６】
他に特に定義しない限り、複素環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含有する環メンバー約３−約８個の飽和環構造体、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン及びそれらの誘導体である。複素環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４７】
他に特に定義しない限り、ヘテロ三環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方であり、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を有する３つの環でなる。ヘテロ三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ三環式環構造体の例としては、２,４,１０-トリオキサアダマンタン、テトラヒドロフェナントロリンがある。
【００４８】
他に特に定義しない限り、ヘテロ多環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方である、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を有する３つ以上の環でなる。ヘテロ多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ多環式環構造体の例としては、アザアダマンタン、５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキサミドがある。
【００４９】
他に特に定義しない限り、用語「フェナセチル」は、一般式「-フェニル-アシル」を示す。
【００５０】
他に特に定義しない限り、多環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方である、環原子として炭素を有する３以上の環でなる。多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。多環式環構造体の例としては、アダマンチン、ビシクロオクタン、ノルボルナン及びビシクロノナンである。
【００５１】
他に特に定義しない限り、スピロ環は、ただ１個の原子が２個の環の唯一の共通メンバーである環システムを示す。スピロ環は、環メンバー約３−約８個でなる飽和炭素環式環、環原子の約３個以下がＮ、Ｓ又はＯ又はこれらの組合せである約３−約８個の環原子からなる複素環である。
【００５２】
他に特に定義しない限り、三環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方である環原子として炭素を含む３つの環でなる。三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。三環式環構造体の例としては、フルオレン及びアントラセンがある。
【００５３】
他に特に限定しない限り、用語「置換」は、いずれか可能な位置において、少なくとも１個の後述の置換基によって置換されることを意味する。本発明において有用な上記モイエティーに関する置換基は、本発明の生物活性を明確には低減させない基である。本発明の化合物の生物活性を明確には低減させない置換基としては、例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3
、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NX1X2、ＯＸ3、C(X3)3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、NH-アシル、NH-アロイル、NHCOアルキル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOX3、SO3H3、PO3H2、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド又はチオアルコキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれる付加的ヘテロ原子１個を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、低級アルキルヒドロキシ、又はアルキル-NX1X2である）がある。他に特に限定しない限り、置換基は、いずれか可能な位置に存在する。
【００５４】
本発明のビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド化合物のいくつかは、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に関する高い親和性を発揮する。このように、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体と相互作用するように本発明の化合物の少なくとも１つの使用にある。
【００５５】
さらに、本発明のビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体の１つに関する非常に高い選択性を示す。これらの本発明の選択性化合物は、他のカンナビノイド受容体に同程度の影響を及ぼすことなく、１つのカンナビノイド受容体、例えば、ＣＢ２カンナビノイド受容体と相互作用できる。従って、本発明のさらに他の態様は、優先的に１つのカンナビノイド受容体と相互作用するために本発明の化合物の少なくとも１つの使用にある。
【００５６】
本発明のビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体に関する高親和性調節剤として作用できる。従って、本発明のカンナビノイド化合物は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体の調節を介する有力な治療剤である。
【００５７】
ここに記載した本発明のビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体作動薬である。本発明のカンナビノイド作動薬は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、その受容体の生理学的又は薬理学的応答特性を誘導する。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体から敵対応答を誘導するように、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【００５８】
ここに記載した本発明のビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体拮抗薬である。本発明のカンナビノイド拮抗薬は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、該受容体の生理学的又は薬理学的応答特性を誘導することなく、他のリガンドを受容体結合サイトからブロックする。このように、カンナビノイド拮抗薬は、典型的に、カンナビノイド作動薬によって誘導されるカンナビノイド受容体サイト応答特性に対抗する。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体からの敵対応答の誘導に対抗するように、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【００５９】
ここに記載した本発明のビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド化合物及びその生理学的に許容される塩は、ヒト及び／又は動物において生理学的応答を提供するために治療上有効な量で投与される際、薬理作用を有する。このように、本発明の他の態様は、生理学的応答を提供するため、ヒト又は動物への、本発明の化合物又は生理学的に許容される塩の少なくとも１つの治療上有効な量での投与にある。
【００６０】
本発明における新規なビフェニル及びビフェニル様化合物のいくつかは、公知のカンナビノイドよりもより極性であり（親油性が低い）、この特性は、ある種の用途における治療上の有効性の改善に役立つ。
【００６１】
ここに記載した新規なビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド及びその生理学的に許容される塩は、中枢及び抹消の痛み、神経障害、神経変性疾患（多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病を含む）、精神分裂症及び鬱病の如き精神障害を治療するため；内毒素性ショック及び低血圧ショックを予防又は低減するため；食欲を調節するため；免疫系を調節するため；受胎能を低減するため；トゥレット症候群の如き運動機能に関連する疾患を予防又は低減するため；炎症を予防又は低減するため；神経防護作用を提供する及び記憶を抑制し及び末梢血管拡張を生じさせるため；癲癇、緑内障、ガン化学療法に伴う嘔気及びAIDS消耗症候群、カンナビノイド系が関与する他の病気を治療するために有用な治療上有効な量で投与される際に、薬理特性を有する。このように、本発明は、生理学的作用を提供するように、ヒト又は動物への、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩の治療上有効な量での投与を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、いかなる及びすべての異性体及び立体異性体を含む。一般に、本発明の組成物は、ここに記載した各種の好適な成分を含む、成分からなる、又は必須的に成分からなるように処方される。本発明の組成物は、従来技術による組成物において使用されている又は本発明の機能及び／又は目的の達成に必ずしも必要とされない各種の成分、物質、アジュバント又は化学種を追加的に含む、又は回避するよう又は実質的に含まないように処方される。
【００６３】
本発明の良好な理解は、本発明の好適な例示のための具体例に関する下記の詳細な説明から得られるであろう。
【００６４】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際、ヒト又は動物において充分に高い当該化合物レベルを提供して、カンナビノイド受容体の刺激における認識できる増減を生ずる化合物の量である。カンナビノイド受容体の刺激から生ずる生理学的作用として、痛覚欠如、化学療法による嘔気の低減、鎮静及び食欲が含まれる。カンナビノイド受容体の刺激から生ずる他の生理学的作用は、緑内障の患者における眼圧の緩和及び免疫系の抑制である。代表的には、化合物の「治療上有効な量」は、約１０−約1,000mg/日の範囲である。
【００６５】
ここで使用するように、「ヒト」とは人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き獣動物、及び牛、豚等の如き家畜をいう。
【００６６】
本発明の化合物は、例えば、経口、直腸を含む各種の公知の方法によって、又は非経口ルート（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻内又は局所）によって投与される。投与される化合物の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸内投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、鼻内、吸入又は経皮投与用）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸内、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香味料、着色料及び保存料を含むことができる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。有効成分の特殊な用量レベルは、例えば、特殊な製剤の生理活性、治療を受けるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００６７】
下記の実施例は、本発明が充分に理解されるように、説明を目的としてのみ例示したものである。これら実施例は、他に特に示さない限り、本発明の精神を限定するものではない。
実施例
本発明の化合物は、一般に、上記一般式Ｉで表され、その生理学的に許容される塩を含む。
【００６８】
各種のビフェニルカンナビノイドが多数調製される。合成された各種の官能基を持つビフェニルカンナビノイドを表１に示す。
【００６９】
【表１−１】
2005536554.tif 000005
【００７０】
【表１−２】
2005536554.tif 000006
【００７１】
【表１−３】
2005536554.tif 000007
【００７２】
【表１−４】
2005536554.tif 000008
【００７３】
本発明の類似体にいくつかを、ＣＢ２受容体結合親和性及びＣＢ１受容体結合親和性についてテストした（選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるために要求される類似体の濃度に相関する阻害定数であるＫｉ値よって表される。Ｋｉ値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、類似体は、１つの受容体に関して、他の受容体と比べて大きい結合親和性を有していれば、「結合選択性」を有すると言える。例えば、ＣＢ２についてＫｉ値０.１nM及びＣＢ１について１０nMを有するカンナビノイド類似体は、ＣＢ２受容体について100倍選択的である。ＣＢ１受容体結合性に関する調査のため、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 107-118(1981)に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。新規な類似体のＣＢ１カンナビノイド受容体への結合を、W.A. Devaneら, ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特徴付け, Mol. Pharmacol., 34, 605-613(1988)及びA. Charalambousら, ５'-アジドΔ８-THC：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル, J. Med. Chem., 35, 3076-3079(1992)の記載に従い、下記の変更を加えて評価した。これら文献を、参考として引用する。
【００７４】
予め−８０℃で凍結した膜を氷上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTME（２５mM Tris-HCl緩衝液、５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【００７５】
ついで、処理した膜を、下記の結合アッセイに使用した。膜約３０μｇを、シラン処理した９６穴ミクロ滴定プレートにおいて、必須的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種の濃度のテスト物質を含有するTME（最終容積200μl）と共にインキュベートした。テストサンプルを３０℃において１時間インキュベートし、ついで、直ちに、Packard Filtermate 196 ハーベスター及びWhatman GF/C フィルタープレートを使用して濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝液（TME）にて洗浄した。MicroScint 20 シンチレーションカクテルを使用し、これを乾燥したフィルタープレートに直接添加して放射能を検出し、Packard Instruments Top-Countを使用して、このフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を調査した。２重測定にて実施した３つの独立した実験から集めたデータを、[3H]CP-55,940についての特異結合性100％から０％（緩衝液及び100nM CP-55,940を使用して測定）の範囲で正規化した。ＩＣ５０値を求めるため、正規化したデータを、４パラメーター非線形論理式を使用して分析した。二重で実施した少なく２つの独立した実験からのデータを使用してＩＣ５０値を算定し、Chengら, 阻害定数（Ｋｉ）と酵素反応の５０％阻害（ＩＣ５０）を生ずるインヒビターの濃度との関係, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973)（この文献を参考として引用する）の仮説を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００７６】
ＣＢ２受容体結合性に関する調査のため、凍結したマウスの脾臓から、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 226, 107-118(1981)（この文献を参考として引用する）に従って膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、シラン処理した遠心分離管を、全体を通して使用した。ＣＢ２結合アッセイを、ＣＢ１結合アッセイと同様にして実施した。結合親和性（Ｋｉ）も、ナノモル（nM）で表される。表２は、本発明の化合物のいくつかに関する結合親和性を示す。
【００７７】
【表２】
2005536554.tif 000009
【００７８】
代表的な調製法
本発明の化合物を、Suzukiカップリング（スキーム１及び２）によって調製した。下記の実施例は、本発明がさらに充分に理解されることを目的として、説明のためにのみ示すものである。これらの実施例は、本発明の実行を制限するものではない。
調製法は、次の参考の態様を含む：Alo, B.I., Kandil, A., Patil, P.A., Sharp, M.J., Siddiqui, M.A., 及びSnieckus, V., 逐次指向性オルトメタレーション−ボロン酸クロス−カップリング反応：エラグ酸に関連する酸素化ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オンへの一般的レジオ特異的ルート, J. Org. Chem. 1991, 56, 3763-3768; Watanabe, T., Miyaura, N., Suzuki, A., アリールボロン酸又はそのハロアレーンエステルのパラジウム触媒クロス−カップリングを介する立体障害ビアリールの合成, Synlett 1992, 207-210; Morris, S., Mechoulam, R.及びIrene, Y., m−クロロペル安息香酸による酸化に関する18-クラウン-6の存在下におけるカリウムハロゲン化物によるフェノール及びフェニルエーテルのハロゲン化, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 1423-1427; Gareau, Y., Dufresne, C., Gallant, M., Rochette, C., Sawyer, N., Slipetz, D. M., Tremblay, N., Weech, P.K., Metters, K.M., Labelle, M., ヒトカンナビノイド受容体に関するテトラヒドロカンナビノール類似体の構造活性の関係, Med. Chem. Lett. 1996, 6(2), 89-94; Beak, P.及びBrown, R.A., オルトリチエーションの有効なディレクターとしての３級アミド, J. Org. Che. 1982, 47, 34-36; Rhee, M.H., Vogel, Z., Barg, J., Bayewitch, M., Levy, R., Hanus, L., Breuer, A.及びMechoulam, R., カンナビノール誘導体：カンナビノイド受容体への結合及びアデニルサイクラーゼの阻害, J. Med. Chem. 1997, 40, 3228-3233; Fahrenholz, K.E., Lurie, M.及びKierstead, AR.W., dl-Δ9-テトラヒドロカンナビノール及びその異性体の４つの総合成, J. Amer. Chem. Soc. 1967, 89:23, 5934-5941; Love, R, Bender, P.E., Dowalo, F., Macko, E.及びFowler, P., カンナビノイド：1,2-ジメチルヘプチル誘導体に関する構造−活性の研究, J. Med. Chem. 1973, 16, 1200-1206。
【００７９】
【化４】
2005536554.tif 000010
【００８０】
【化５】
2005536554.tif 000011
【００８１】
プロトンNMRスペクトルを、重水素化クロロホルム又は他の好適な溶媒の溶液として、Bruker 200MHz及び500MHz 分光計にて記録した。中間体及び最終生成物のルーチーンGC-MS分析を、質量選択検出器（MSD）と組み合わせたHewlett-Packard 6890Aシリーズガスクロマトグラフにて行った。無水テトラヒドロフラン（THF）及び無水エチレングリコールジメチルエーテル（ジメトキシエタン又はDME）をAldrich Chemical Co.から購入した。Suzukiカップリング反応のため、アルゴンを使用して、DMEを脱ガスした。ホウ酸トリメチル、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、水酸化バリウム・８水和物、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、炭酸ナトリウム及びｎ-ブチルリチウムも、Aldrich Chemical Co.から購入した。フラッシュクロマトグラフによる精製を、溶出液として、括弧内に示された溶媒を使用して、シリカゲル グレード9385（230−400メッシュ）にて実施した。薄層クロマトグラフィー分析を、Whatman 60F254 ポリエステルプレートにて実施した。
スキーム１に示すように、共通の中間体５は、臭化アリール１及び市販のボロン酸２から、又はボロン酸アリール３及び市販の臭化アリール４から、Suzukiカップリング反応によって合成される。スキーム１において、多置換Ａｒ環を有する本発明の化合物を調製するために、多置換ボロン酸アリール又は多置換臭化アリールを使用できる。
市販のボロン酸アリール２からビアリールジメトキシエーテル５を合成するための一般的方法
Pd(PPh3)4（0.05当量）の無水DME懸濁液に、臭化アリール１を添加し、混合物を室温にて１０分間撹拌した。この溶液に、最少量のEtOH中に含有されるボロン酸２（１.５当量）及びNa2CO3水溶液（２Ｍ溶液，２.０当量）を順次添加し、混合物を１８時間還流し、冷却し、ショートシリカゲルを介する瀘過に供した。濾液を飽和NaCl溶液で処理し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。残渣を、石油エーテル／アセトン（100：１.５〜２）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ビアリールジメトキシエーテル５を得た。
中間体３
THF８ml中に化合物１（2.78ｇ，８mモル）を含有する溶液を、Ｎ2下にて、撹拌し、−７８℃に冷却した。ｎ-BuLi（５.５ml，８.８mモル，１.１当量）の溶液（１.６Ｍヘキサン溶液）を、３０分間で１滴ずつ添加した。反応混合物を、−７８℃にて、さらに１５分間撹拌し、B(OMe)3（２.７ml，２４mモル，３当量）にて処理し、１２時間で室温に温めた。０℃に冷却し、５％HCl水溶液にて酸性化してｐＨ６.５とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和塩溶液にて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。残渣を、石油エーテル／アセトン（100：１２）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体中間体３（２.１ｇ，収率８５％）を得た。
市販のアリールハロゲン化物４からビアリールジメトキシエーテル５を合成するための一般的方法
還流冷却器、隔膜付きインレット、及び磁石撹拌バーを具備するフラスコに、Pd(PPh3)4（0.05当量）、ボロン酸３（１当量）、及びBa(OH)2・8H2O（１.５当量）を添加した。フラスコを窒素にてフラッシュし、注射器により、隔膜付きインレットを介して、DME（６ml/mモル(３)）、H2O（１ml/mモル(３)）及びアリールハロゲン化物４（１.２当量）混合物を充填した。反応混合物中においてボロン酸３が検出されなくなるまで、撹拌しながら、混合物を、油浴において８０℃で加熱した。続いて、反応混合物を冷却し、ショートシリカゲルによる瀘過に供した。濾液を飽和NaCl溶液で処理し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。残渣を、石油エーテル／アセトン（100：１.５〜２）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ビアリールジメトキシエーテル５を得た。
ビアリール化合物を合成するための一般的方法
ビアリールジメトキシエーテル５（0.25Ｍ）のCH2Cl2溶液を撹拌し、氷浴において冷却した。三臭化ホウ素（２.５当量，１Ｍ CH2Cl2溶液）を１滴ずつ添加した。混合物を０℃にて４時間撹拌し、０℃にてゆっくりとH2Oを添加することによって反応を停止させた。ついで、混合物をエーテルにて希釈し、洗浄し（飽和NaCl）、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。残渣を、石油エーテル／アセトン（100：１２〜２０）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ビアリール６を得た。
ビフェニルを代表する化合物１２の合成は、Watanabe, T., Miyaura, N.及びSuzuki, A.によって、アリールボロン酸又はそのハロアレーンエステルのパラジウム触媒クロス−カップリングを介する立体障害ビアリールの合成, Synlett 1992, 207-210に記載されているように、オルト-アミドを介するSuzukiカップリングによって行われる。
【００８２】
当業者にとっては、所定の実験以上の実験を行なうことなく、ここに記載の本発明の特殊な具体例に関する均等物を認識又は確認できるであろう。このような均等物は、本発明の精神に含まれるものである。
【国際調査報告】
2005536554.tif 000021
2005536554.tif 000022