(57)【要約】【課題】９−アミノアクリジン誘導体及びその製造方法の提供【解決手段】本発明は、神経疾患の予防及び治療に有用なジベンゾシクロオクタンリグナン誘導体を含有する医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)で示される化合物及びそれらの薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
2005523296.tif 000023
(式中、Ｙは結合線を表わすか、又は
【化２】
2005523296.tif 000024
であり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
Ｒ’及びＲ”は各々独立にＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
ＺはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミノである。）
【請求項２】
下記一般式(ａ)の化合物と下記一般式(ｂ)の化合物とを反応させて下記一般式（Ｉ）の化合物を得、必要によってこれをその薬剤学的に許容可能な塩に転換することを含む、下記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：
【化３】
2005523296.tif 000025
【化４】
2005523296.tif 000026
【化５】
2005523296.tif 000027
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ１は水素又は
【化６】
2005523296.tif 000028
である。)
【請求項３】
下記一般式(ｃ)の化合物と下記一般式(ｄ)の化合物とを反応させて下記一般式（Ｉ）の化合物を得、必要によってこれをその薬剤学的に許容可能な塩に転換することを含む、下記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：
【化７】
2005523296.tif 000029
【化８】
2005523296.tif 000030
【化９】
2005523296.tif 000031
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ２は−ＯＨ又は
【化１０】
2005523296.tif 000032
である。)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規の９−アミノアクリジン誘導体に関する。
【化１１】
2005523296.tif 000002
【０００２】
（式中、Ｙは結合線を表わすか（ 即ち、存在しない）又は
【化１２】
2005523296.tif 000003
【０００３】
であり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
Ｒ’及びＲ”は各々独立にＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
ＺはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミノである。）
前記定義において、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどのような直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し；Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味し；Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノとは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノなどを意味する。
【背景技術】
【０００４】
特許文献１には、下記一般式(１）で示される９−アミノアクリジン誘導体、薬剤学的に許容可能なその塩、及びその製造方法が開示されている。
【化１３】
2005523296.tif 000004
【０００５】
[式中、Ａは水素又は
【化１４】
2005523296.tif 000005
【０００６】
(この際、Ｘは酸素又は硫黄であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルオキシカルボニルであり；ｍ及びｎは各々独立に０、１又は２である）であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は各々独立にＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、Ｙは水素、アミノ、−Ｎ＝ＣＨＲ'（この際、Ｒ'は水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ６低級アルキルアミノである）、
【化１５】
2005523296.tif 000006
【０００７】
(この際、Ｒ”は水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ６低級アルキルアミノであり；Ｒ'''は水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアミノ保護基である）、又は
【化１６】
2005523296.tif 000007
【０００８】
（この際、Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びＲ５’は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルオキシカルボニルであり；ｑ及びｒは各々独立に０、１又は２である）である。]
前記式(１)の化合物は、Ｙが
【化１７】
2005523296.tif 000008
【０００９】
（式中、Ｒ”及びＲ'''は前記定義した通りである）である場合、ｌ−体、ｄ−体又はラセミ体の異性体として存在してもよい。
【００１０】
しかし、本発明の化合物は特許文献１に開示されていない。
【特許文献１】国際公開特許公報第ＷＯ００／３７４４７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、強い抗癌活性を有する新規の化合物を開発するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は優れた抗癌活性を有するだけではなく、毒性が非常に低いことを見出した。
【化１８】
2005523296.tif 000009
【００１２】
（I）
式中、Ｙはゼロ、即ち単に結合線を表わすか、又は
【化１９】
2005523296.tif 000010
【００１３】
であり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
Ｒ’及びＲ”は各々独立にＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
ＺはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミノである。
【００１４】
従って、本発明の目的は、優れた抗癌活性を有し、しかも毒性が非常に低い一般式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩の製造方法を提供することである。
【００１６】
本発明の化合物は、通常の方法によって薬剤学的に許容可能な賦形剤と混合して医薬製剤として製造され、多様な種類の腫瘍の予防及び治療に使用できる。
【００１７】
従って、本発明のさらに他の目的は、式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩を活性成分として有効量含有する医薬製剤を提供することである。
【発明の効果】
【００１８】
前述したように、本発明による化合物は、公知の抗癌剤に比べて安全性及び抗癌活性に優れているので、新規の抗癌剤として有用であると期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物と反応して酸付加塩を形成できる酸としては、薬剤学的に許容可能な無機酸、有機酸、アミノ酸又はスルホン酸などを用いることができ、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸などのような無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、及びマロン酸などのような有機酸；セリン、システイン、シスチン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、チロシン、及びプロリンなどのようなアミノ酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などを挙げられる。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する医薬製剤の製造に用いられる賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、充填剤、及び芳香剤などがあり、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、及びバニラ香などを挙げられる。
【００２１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１日投与量は、患者の年齢、性別、及び疾病の程度などによって異なるが、好ましくは一日１〜５，０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与してもよい。
【００２２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、下記反応式(１)又は反応式(２)によって製造できる。
【化２０】
2005523296.tif 000011
【００２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ１は水素又は
【化２１】
2005523296.tif 000012
【００２４】
である。
【００２５】
前記化合物（ａ）と化合物（ｂ）とを通常の有機溶媒中で縮合剤及び酸の存在下で反応させることによって、一般式（Ｉ）の化合物を効果的に製造できる。
【００２６】
前記反応は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びピリジンなどのような通常の有機溶媒中で行ってもよい。
【００２７】
前記反応は、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＨＯＢＴ又はＷＳＣＤなどのような縮合剤；及び無機酸、有機酸などのような通常の酸の存在下で行ってもよい。
【００２８】
前記化合物（ａ）及び（ｂ）は、文献[J. Med. Chem., 1995, 38, 3226] 及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＫＲ９９／００７８７号に公知の化合物であって、これらの文献に開示された方法、或いはこれと同様な方法で製造して使用できる。
【００２９】
前記反応は３℃〜溶媒の沸騰点、好ましくは２５〜５０℃範囲の温度で５〜２４時間、好ましくは１０〜２４時間行ってもよい。
【００３０】
前記酸は１〜１．５当量、好ましくは１〜１．１当量用いてもよい。
【化２２】
2005523296.tif 000013
【００３１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ２は−ＯＨ又は
【化２３】
2005523296.tif 000014
【００３２】
である。
【００３３】
前記化合物（ｃ）と化合物（ｄ）とを通常の有機溶媒中で縮合剤及び酸の存在下で反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を効果的に製造できる。
【００３４】
前記反応は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びピリジンなどのような通常の有機溶媒中で行ってもよい。
【００３５】
前記反応は、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＨＯＢＴ、又はＷＳＣＤなどのような縮合剤；及び無機酸、有機酸などのような通常の酸の存在下で行ってもよい。
【００３６】
前記化合物（ｃ）及び（ｄ）は、文献[J. Med. Chem., 1995, 38, 3226] 及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＫＲ９９／００７８７号に公知の化合物であって、これらの文献に開示された方法又はこれと同様な方法で製造して使用できる。
【００３７】
前記反応は３℃〜溶媒の沸騰点、好ましくは２５〜５０℃範囲の温度で５〜２４時間、好ましくは１０〜２４時間行ってもよい。
【００３８】
前記酸は、化合物１〜１．５当量、好ましくは１〜１．１当量用いてもよい。
【実施例】
【００３９】
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されない。
【００４０】
前記した方法によって下記一般式（Ｉ）の化合物を製造した。
【化２４】
2005523296.tif 000015
【００４１】
実施例１〜１７：Ｙ＝
【化２５】
2005523296.tif 000016
【００４２】
である一般式（Ｉ）の化合物の製造
【表１】
2005523296.tif 000017
【００４３】
実施例１８〜２９：Ｙ＝ゼロ、即ち単に結合手を表わす一般式（Ｉ）の化合物の製造
【表２】
2005523296.tif 000018
【００４４】
[実施例１]４−フェニルピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−６−メトキシ−５−［（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）アミノ］ニコチン酸（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶かした後、これにＤＣＣ（０．２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを添加した後、室温で２４時間攪拌した。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して標題化合物を得た。
【００４５】
収率：６８．２％
ｍ.ｐ．：２１８〜２２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．０１（４Ｈ，ｄ），７．２８（４Ｈ，ｍ），７．６２（４Ｈ，ｍ），８．００（３Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
【００４６】
[実施例２]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００４７】
収率：５２．３％
ｍ.ｐ．：２０５〜２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５６（３Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。
【００４８】
[実施例３]：４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００４９】
収率：４９．１％
ｍ.ｐ．：２３１〜２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．１２（１Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
【００５０】
[実施例４]：４−（３,５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００５１】
収率：４８．７％
ｍ.ｐ．：２０２〜２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｑ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７．６１（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
【００５２】
[実施例５]：４−（３,５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００５３】
収率：４７．８％
ｍ.ｐ．：１８４〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．３２（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０２（３Ｈ，ｓ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｓ）。
【００５４】
[実施例６]：４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００５５】
収率：５３．４％
ｍ.ｐ．：２０８〜２１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（３Ｈ，ｔ），１．４８（３Ｈ，ｄ），２．８０（２Ｈ，ｑ），３．０９（４Ｈ，ｓ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．５３（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．８６（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｓ）。
【００５６】
[実施例７]：４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００５７】
収率：４１．９％
ｍ.ｐ．：２０７〜２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．４９（３Ｈ，ｄ），２．８１（２Ｈ，ｑ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．４１（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ）。
【００５８】
[実施例８]：４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００５９】
収率：４４．３％
ｍ.ｐ．：２０５〜２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｔ），１．５０（３Ｈ，ｄ），２．８１（２Ｈ，ｑ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
【００６０】
[実施例９]：４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−メトキシ−６−プロピルピリジン−３−イル）−アミドの製造
２−プロピル−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００６１】
収率：４１．２％
ｍ.ｐ．：２２０〜２２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９８（３Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），９．５６（１Ｈ，ｓ）。
【００６２】
[実施例１０]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−メトキシ−６−プロピルピリジン−３−イル）−アミドの製造
２−プロピル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００６３】
収率：４２．３％
ｍ.ｐ．：１９５〜１９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），１．６７（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３６（６Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｍ），６．４９（２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９６（３Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ），９．９６（１Ｈ，ｓ）。
【００６４】
[実施例１１]：Ｎ−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］エチル｝−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボチオニル］アミノ｝−６−メトキシ−２−メチルニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００６５】
収率：５８．２％
ｍ.ｐ．：１８１〜１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０（３Ｈ，ｄ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．２８（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
【００６６】
[実施例１２]：Ｎ−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］エチル｝−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボチオニル］アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００６７】
収率：４３．９％
ｍ.ｐ．：１７７〜１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．４３（３Ｈ，ｄ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１２（４Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．５８（３Ｈ，ｄ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８４（６Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
【００６８】
[実施例１３]：Ｎ−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］エチル｝−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボチオニル］アミノ｝−６−メトキシ−２−プロピルニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−プロピル−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００６９】
収率：４６．５％
ｍ.ｐ．：１６８〜１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｄ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２８（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７６〜８．３５（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
【００７０】
[実施例１４]：Ｎ−｛１−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］エチル｝−５−｛［４−（３、５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボチオニル］アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及びＮ−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−アミノプロパンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００７１】
収率：４７．７％
ｍ.ｐ．：１９８〜２００℃
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．４１（３Ｈ，ｄ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．５８（３Ｈ，ｄ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８４（６Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
【００７２】
[実施例１５]：４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−エチル−５−｛１−［３−ヒドロキシメチル−５−（２−メチルアクリジン−９−イル−アミノ）−フェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び２−アミノ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−５−（２−メチル−アクリジン−９−イル−アミノ）−フェニル］−プロピオンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００７３】
収率：５１．３％
ｍ.ｐ．：１６４〜１６６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．５２（３Ｈ，ｄ），２．０５（１Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｍ），６．５１（３Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．００（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７８（４Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｓ）。
【００７４】
[実施例１６]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（３,４−ジメチルアクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び２−アミノ−Ｎ−［３−（３,４−ジメチル−アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−プロピオンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００７５】
収率：５３．９％
ｍ.ｐ．：１７６〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．５２（３Ｈ，ｄ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｑ），３．０５（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．４９（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．０５（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。
【００７６】
[実施例１７]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（５−｛１−［３−（４−メトキシ−アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−６−エチル−２−メトキシピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び２−アミノ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−プロピオンアミドを用いて、実施例１と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００７７】
収率：５０．８％
ｍ.ｐ．：１７８〜１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．５０（３Ｈ，ｔ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．１２（４Ｈ，ｍ），３．５３（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｍ），６．５２（４Ｈ，ｍ），６．８９（４Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）。
【００７８】
[実施例１８]：４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）アミドの製造
２−エチル−６−メトキシ−５−［４−フェニルピペラジン−１−カルボニル］−アミノ］ニコチン酸（６.４８ｇ、１５.７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、これにＷＳＣＤ（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．１２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−メタノールを添加した後、室温で２４時間攪拌した。次に、溶媒を減圧蒸留して除去した後の生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して標題化合物を得た。
【００７９】
収率：７３．２％
ｍ.ｐ．：１８７〜１８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（３Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．０２（４Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７７（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）。
【００８０】
[実施例１９]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３、５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００８１】
収率：６９．５％
ｍ.ｐ．：１７８〜１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９（３Ｈ，ｔ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｑ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０４（３Ｈ，ｍ），８．１８（３Ｈ，ｍ），８．３７（２Ｈ，ｍ），１０．４６（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ），１２．２８（１Ｈ，ｓ），１４．８８（１Ｈ，ｓ）。
【００８２】
[実施例２０]：４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００８３】
収率：７０．２％
ｍ.ｐ．：１７０〜１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｑ），３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ）４．０４（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。
【００８４】
[実施例２１]：４−（３,５−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００８５】
収率：６８．８％
ｍ.ｐ．：１８４〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（３Ｈ，ｔ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｔ），６．５３（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５１（３Ｈ，ｍ），８．０５（３Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）。
【００８６】
[実施例２２]：４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００８７】
収率：７１．２％
ｍ.ｐ．：２１０〜２１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｑ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｔ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７９（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）。
【００８８】
[実施例２３]：４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００８９】
収率：７２．１％
ｍ.ｐ．：１８６〜１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｑ），３，２８（４Ｈ，ｍ），３．６７（４Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６３（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）。
【００９０】
[実施例２４]：４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００９１】
収率：７０．６％
ｍ.ｐ．：１９６〜１９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｑ），３．１４（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｔ），６．２８（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０６（３Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００９２】
[実施例２５]：４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００９３】
収率：６６．８％
ｍ.ｐ．：１９０〜１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（３Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｑ），３．１４（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｔ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（４ｈ，ｍ），７．８８（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）。
【００９４】
[実施例２６]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００９５】
収率：６９．８％
ｍ.ｐ．：１７６〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（３Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｑ），３．３２（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１０（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．１１（４Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）。
【００９６】
[実施例２７]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００９７】
収率：７１．２％
ｍ.ｐ．：１７０〜１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８（３Ｈ，ｔ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｑ），３．２８（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１１（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ），６．５４（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）。
【００９８】
[実施例２８]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【００９９】
収率：７０．８％
ｍ.ｐ．：１７６〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（３Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．３６（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０９（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｔ），６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｍ），７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０１００】
[実施例２９]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１７と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【０１０１】
収率：６９．８％
ｍ.ｐ．：１７４〜１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（３Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｑ），３．４２（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２（１Ｈ，ｔ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）
本発明の実施例で製造した化合物を５種のヒト癌細胞株及び２種の白血病の癌細胞株に対して抗癌薬理活性をインビトロで調査した。
【０１０２】
試験方法及び結果は次の通りである。
【０１０３】
[試験例１]: ヒト 癌細胞株に対する インビトロ(in vitro)での抗癌効果
Ａ. 癌細胞株:   A549 (ヒト肺癌細胞(human non−small lung cell))
SKOV−3 (ヒト子宮癌細胞(human ovarian cell))
HCT−1.5 (ヒト大腸癌細胞(human colon cell))
XF−498 (ヒト中枢神経系癌細胞(human CNS cell))
SKMEL−2 (ヒト皮膚癌細胞(human melanoma cell))
Ｂ．方法：ＳＲＢ法
ａ．ヒト固形癌細胞であるＡ５４９、ＳＫＭＥＬ−２、ＨＣＴ−１５、ＳＫＯＶ−３及びＸＦ−４９８を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いた５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃で培養し、継代培養(transfer−culturing)は一週間に１〜２回行った。これらの細胞を付着面から分離するために細胞培養液を０．２５％トリシン（ｔｒｙｓｉｎ）及び３ｍｍｏｌＣＤＴＡＰＢＳ（−）混合溶液に溶かした。  
ｂ．９６−ウェルプレートの各ウェルに５×１０３〜２×１０４個の細胞を加えて３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。  
ｃ．最終のＤＭＳＯ濃度が０．５％以下になるように維持しつつ、各薬剤試料を少量のＤＭＳＯに溶かし、用いられた実験用培地で所定濃度まで希釈した。  
ｄ．段階ｂの２４時間培養した各ウェルの培地を吸引して除去した後、各ウェルに段階ｃで製造した薬物試料を２００μｌずつ加えた後、４８時間培養した。薬剤試料を加えた時点におけるＴｚ（Ｔｉｍｅ ｚｅｒｏ）プレートを収集した。  
ｅ．Ｔｚプレート及び培養が終わった各プレートはＳＲＢ法、即ち、ＴＣＡによる細胞固定（ｃｅｌｌ ｆｉｘｉｎｇ）、０．４％ＳＲＢ溶液で染色（ｓｔａｉｎｉｎｇ）、及び１％酢酸溶液で洗浄及びＴｒｉｓ溶液１０ｍｍｏｌで溶出を行った後、５２０ｎｍにおけるＯＤ値を測定した。
【０１０４】
Ｃ．結果計算
ａ．薬物を加えた瞬間のＳＲＢタンパク質量を測定してＴｚ(Time zero)にした。  
ｂ．薬物を加えていないウェルのＯＤ値をＣ(control value)とした。  
ｃ．薬物処理したウェルのＯＤ値をＴ(drug−treated test value)）とした。  
ｄ．Ｔｚ、Ｃ、及びＴから測定された成長促進(growth stimulation)、純粋成長障害(net growth inhibition) 及び 純粋致死(net killing)によって薬物効果を評価した。  
ｅ．Ｔ≧Ｔｚである場合、細胞反応機能(cellular response function)は１００×（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）によって；Ｔ＜Ｔｚである場合、１００×（Ｔ−Ｔｚ）／Ｔｚによって計算した。その結果を表１に示す。
【０１０５】
（参考文献）
1) P. Skehan, R. Strong, D Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenney and M. R. Boyd : Proc. Am. Assoc. Cancer  Res., 30, 612 (1989).
2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M. R. Boyd ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990).
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. ; J, Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990).
Ｄ．結果
本発明の化合物は対照薬物であるシスプラチン(cisplatin)よりヒト固形癌細胞株に対して同等以上の抗癌効果（ＥＤ５０（μｇ／Ｍｌ））を示した。
【０１０６】
表１
【表３】
2005523296.tif 000019
【０１０７】
[試験例２]：動物白血病癌細胞に対するインビトロ抗癌効果
Ａ.材料：
癌細胞株：Ｐ３８８（マウスリンパ球性ネオプラズマ細胞）。
【０１０８】
Ｂ．方法：染色排除法
１）１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養しているＰ３８８細胞の濃度を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調節した。
【０１０９】
２）Ｌｏｇ（投与量）で希釈された濃度の薬物試料を細胞培養培地に各々加え、３７℃、５０％ＣＯ２インキュベーターで４８時間培養した後、トリパンブルー(trypan blue)染色法を用いて生存細胞数を測定した。
【０１１０】
３）測定された細胞数から各試料化合物の５０％細胞成長阻害を示す濃度（ＩＣ５０）を対照化合物と比較して測定し、その結果を下記表２に示す。
【０１１１】
（参考文献）
1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. : Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini,  P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M. R. Boyd. : J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. : J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107(1990)
Ｃ．結果
本発明による化合物のマウス癌細胞ｐ３８８に対する抗癌活性を測定した結果、本発明の化合物は対照薬物であるミトマイシンＣ（mitomycin C）より同等または高い抗癌活性を有することが分かる。
【０１１２】
表２
【表４】
2005523296.tif 000020
【０１１３】
[試験例３]：マウス白血病Ｐ３８８細胞に対するインビボ抗癌効果
Ａ．実験材料
ＢＤＦ１マウスを用いた。
【０１１４】
Ｂ.実験方法
１）６週齢のＢＤＦ１マウス８匹を一群にして、ＤＢＡ／２マウスで継代培養中の白血病Ｐ３８８細胞を各マウスの腹腔に１×１０６ｃｅｌｌｓ／０．１ｍｌ移植した。  
２）薬物試料はＰＢＳに溶解するか、又は０．５％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁し、１日、５日、及び９日後、各々所定濃度でマウスの腹腔内へ注射した。  
３）マウスを毎日観察しつつ生存率を測定し、各実験群の平均生存時間（mean survival time）から対照群に対する薬物−投与群の平均生存日の増加比率（Ｔ／Ｃ％）を計算して抗癌効果を測定した。
【０１１５】
その結果を下記表３に示す。
【０１１６】
表３
【表５】
2005523296.tif 000021
【０１１７】
[試験例４：急性毒性実験（ＬＤ５０）：
ａ）方法：リッチフィールド−ウィルコクスン方法
６週齢のＩＣＲマウス（雄３０±２．０ｇ）に、室温２３±１℃、湿度６０±５％の条件下で固形飼料及び水を自由に摂取させた。６匹１群の各マウスの腹腔内へ薬物試料を注射し、１４日間外見状態とその生死とを記録し、死んだマウスは解剖して目で病変を観察した。ＬＤ５０値をリッチフィールド−ウィルコクスン法によって求めた。
【０１１８】
ｂ）結果
下記表に示すように、本発明の化合物は、急性毒性において対照薬物であるシスプラチン（Cisplatin）より優れた安全性を有し、投与量の制限、毒性による副作用などのような従来化合物の多くの問題点を相当な水準まで解消できることが分かる。
【０１１９】
表４
【表６】
2005523296.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月8日(2004.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)で示される化合物及びそれらの薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
2005523296.tif 000033
(式中、Ｙは結合線を表わすか、又は
【化２】
2005523296.tif 000034
であり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ4アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
Ｒ’及びＲ”は各々独立にＣ１−Ｃ4アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
ＺはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミノである。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
下記一般式(ａ)の化合物と下記一般式(ｂ)の化合物とを反応させて下記一般式（Ｉ）の化合物を得、必要によってこれをその薬剤学的に許容可能な塩に転換することを含む、下記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：
【化３】
2005523296.tif 000035
【化４】
2005523296.tif 000036
【化５】
2005523296.tif 000037
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ１は水素又は
【化６】
2005523296.tif 000038
である。)
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
であり、
Ｘは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ4アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
Ｒ’及びＲ”は各々独立にＣ１−Ｃ4アルキル又はＣ１−Ｃ４低級アルコキシであり、
ＺはＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ又はＣ１−Ｃ４低級アルキルアミノである。）
前記定義において、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどのような直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し；Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味し；Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノとは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノなどを意味する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記で定義した通りであり、Ｙ１は水素又は
【化７】
2005523296.tif 000039
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
[実施例１９]：４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３、５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
[実施例２０]：４−（３,５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
[実施例２１]：４−（３,５−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
[実施例２２]：４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
[実施例２３]：４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
[実施例２４]：４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
[実施例２５]：４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛５−［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル］−６−エチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝アミドの製造
２−エチル−５−｛［４−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
[実施例２６]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
[実施例２７]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
[実施例２８]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
[実施例２９]：Ｎ−（３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−ヒドロキシメチルフェニル］−５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ｝−２−エチル−６−メトキシニコチンアミドの製造
５−｛［４−（３,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボチオニル］−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−ニコチン酸及び［３−（アクリジン−９−イル−アミノ）−５−アミノフェニル］−メタノールを用いて、実施例１８と同一な工程を行って標題化合物を得た。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
（参考文献）
1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. : Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini,  P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M. R. Boyd. : J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney and M. R. Boyd. : J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107(1990)
Ｃ．結果
本発明による化合物のマウス癌細胞ｐ３８８に対する抗癌活性IC50(μg/ml)を測定した結果、本発明の化合物は対照薬物であるミトマイシンＣ（mitomycin C）より同等または高い抗癌活性を有することが分かる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
表２
【表１】
2005523296.tif 000040
【国際調査報告】
2005523296.tif 000041
2005523296.tif 000042