(57)【要約】  フォシノプリルの結晶性多形形態ＡおよびＢ、特に多形形態Ａ、を選択的に製造するための新規な方法を開示する。開示された方法により、大量の水を使用することなく、活性成分が加水分解する危険性を低くすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォシノプリルナトリウム塩の結晶性多形形態を選択的に製造する方法であって、溶剤、または、水および溶剤の総量に対して０．２％（ｖ／ｖ）未満の水を含む溶剤混合物中に、ナトリウムフォシノプリルを加えて、全体的または部分的な溶液を形成し、
（ａ）前記溶剤が、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤もしくはそれらの混合物であり、前記溶剤または溶剤混合物が、０．４％（ｖ／ｖ）を超える直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールを含んでなり、その場合、０〜５０℃にて結晶化して、多形形態Ａを前記混合物から分離するか、または
（ｂ）前記溶剤が、テトラヒドロフランであり、他の溶剤混合物を含まず、その場合、多形形態Ａを得る場合には、０〜５０℃にて結晶化したフォシノプリルのナトリウム塩の部分的溶液を出発点とするか、または、２０〜３５℃にて結晶化した前記塩の全体的溶液を出発点とし、多形形態Ｂを得る場合には、０〜５℃にて結晶化したフォシノプリルのナトリウム塩の全体的溶液を出発点として、それぞれの場合に得られた多形形態を混合物から分離する、方法。
【請求項２】
分子中に酸素を含む前記溶剤が、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、脂肪族環状アルコール（例えばシクロヘキサノール）、ジオール（例えばエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール等）、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６脂肪族ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、環状脂肪族ケトン（例えばシクロヘキサノン）、低級脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）、低級脂肪族エーテル（例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、および、環状脂肪族エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶剤が、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、および、アセトニトリル、または、それらの混合物、から選択されるものである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールが、メタノールおよびイソプロパノールから選択されるものであり、前記溶剤系中の前記アルコール比率が１〜５％（ｖ／ｖ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ナトリウムフォシノプリルの全体的または部分的な溶液が、塩形成されていないフォシノプリルを前記溶剤系に加えることにより、および、直鎖状または分岐鎖状の鎖長がＣ５以上の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩を加えるか、もしくはその場で塩形成することにより、製造されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記脂肪族カルボン酸が、２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択されるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記脂肪族カルボン酸を、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤またはそれらの混合物に加えた溶液と、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液および前記の選択された溶剤に加えたフォシノプリルの溶液、とを混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満で、かつ、メタノール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記脂肪族カルボン酸とナトリウムメトキシドとの比が化学量論的比に適合し、前記脂肪族カルボン酸とフォシノプリルのナトリウム塩との比が１．０〜１．２の化学量論的比であり、前記メタノール含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であり、前記脂肪族カルボン酸のナトリウム塩の溶液を前記フォシノプリル溶液に加え、前記結晶化温度が３５〜４５℃であり、かつ、前記混合物を１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａ結晶を前記混合物から分離する工程を、別個にまたは全体的に含んでなる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪族カルボン酸のナトリウム塩と、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤またはそれらの混合物にフォシノプリルを加えた溶液とを混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満で、かつ、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化させて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１０】
前記脂肪族カルボン酸が、２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択されるものであり、脂肪族カルボン酸とフォシノプリルのナトリウム塩との比が１．０〜１．２の化学量論的比であり、前記直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールが、メタノールまたはイソプロパノールであり、その含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であり、前記結晶化温度が３５〜４５℃であり、かつ、前記混合物を１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａ結晶を前記混合物から分離する工程を、別個にまたは全体的に含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ナトリウムフォシノプリルの全体的または部分的溶液が、結晶形態ＡもしくはＢまたは両者の混合物の形態のいずれかにあるフォシノプリルのナトリウム塩を、前記溶剤系に加えることにより製造されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記フォシノプリルのナトリウム塩を、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択された溶剤またはそれらの混合物に混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満で、かつ、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールが、メタノールまたはイソプロパノールであり、その含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であり、前記結晶化温度が３５〜４５℃であり、かつ、前記混合物を１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を、別個にまたは全体的に含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記フォシノプリルと前記脂肪族カルボン酸のナトリウム塩とを、テトラヒドロフラン中で混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、２０〜３５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１５】
前記フォシノプリルと前記脂肪族カルボン酸のナトリウム塩とを、全体的な溶液が形成されるまでテトラヒドロフラン中で混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、０〜５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ｂの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１６】
前記脂肪族カルボン酸が、２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択されるものである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記フォシノプリルのナトリウム塩を、テトラヒドロフランに混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、２０〜３５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フォシノプリルナトリウム塩の結晶性多形形態、特にアンギオテンシン変換酵素阻害薬群に属する抗高血圧薬として現在使用されている多形形態Ａ、を選択的に製造するための新規な方法に関する。
【先行技術】
【０００２】
フォシノプリルは、化学名［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−（１オキソプロキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロリンの、ホスフィン酸(phosphinic acid)誘導体であり、そのナトリウム塩は、下記の式で表される。
【化１】
2005510566.tif 000002
【０００３】
特に、フォシノプリルのナトリウム塩は、Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol., 1984, 43, 733に初めて記載され、その製造は、特許第ＵＳ−Ａ−４８７３３５６号に開示されている。
【０００４】
フォシノプリルのナトリウム塩は、多形形態ＡおよびＢと呼ばれる２種類の異なった結晶形態で存在し、多形形態Ａは、現在医薬品の製造に使用されている。
【０００５】
ヨーロッパ特許第ＥＰ−Ｂ−０４４２３７８号は、フォシノプリルのナトリウム塩の２種類の多形形態のそれぞれを選択的に得るための特別な方法を開示しているが、そこに記載されているように、多形形態Ａが熱力学的観点から、より安定した形態である。
【０００６】
上記の特許に記載されているように、フォシノプリル塩またはフォシノプリルとアルカリ金属供与体との混合物を、ケトン系もしくはヒドロキシル系溶剤、または両者の混合物中に加えると、水の量が多形形態の一方または他方の形成を決定する。水の量が、水／溶剤系全体の０．２％（ｖ／ｖ）より高い、好ましくは１〜３％である場合、形態Ａが優位に形成される。水の濃度が０．２〜０．０％になると、多形形態Ｂが優位に形成される。
【０００７】
ヨーロッパ特許第ＥＰ−Ｂ−０４４２３７８号には、多形形態Ａの製造方法が具体的に記載されているが、それによれば、フォシノプリルとエチルヘキサン酸ナトリウムとの混合物を、水１．７％（ｖ／ｖ）を含むアセトン中で処理し、室温にて攪拌することにより、多形形態Ａが濾過により単離される。水を２％含むアセトンにナトリウムフォシノプリルの多形形態Ｂを加えた懸濁液を室温にてさらに攪拌すると、濾過により形態Ａが単離されることも記載されている。
【０００８】
多形形態Ｂの製造に関して、上記のヨーロッパ特許は、多形形態Ａのメタノール溶液を３５℃にて蒸発乾固させる具体的な方法を記載している。
【０００９】
現在市販されている多形形態Ａの製造に関して、上記のヨーロッパ特許に記載されている方法には、ある一定量の水を使用する必要があり、これは活性物質の好ましくない分解を引き起こす大きな危険性につながるという欠点を有している。
【００１０】
実験的に示されているように、ナトリウムフォシノプリルは、ケトン系またはアルコール系溶剤と水との混合物中で加水分解を起こし、フォシノプリレートと呼ばれる生成物である、対応するホスフィン酸が形成される。この加水分解は、時間と共に、および温度や溶剤の含水量が高くなるにつれて増加する。
【００１１】
多形形態Ｂの製造に関して、ナトリウムフォシノプリルのメタノール溶液を、アトマイザー中で室温にて蒸発させることにより、形態Ｂが得られるが、これは空気に露出されることにより自然に水和するために、加水分解の危険性が増大する。
【００１２】
そのため、活性成分が加水分解する危険性を低くした、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態、特に多形形態Ａを製造するための新規な方法が希求されている。
【発明の目的】
【００１３】
本発明の目的は、活性成分が加水分解する危険性を低くした、フォシノプリルの結晶性多形形態、特に多形形態Ａを選択的に製造する方法である。
【発明の説明】
【００１４】
本発明者らは、多形形態Ａを得るには、フォシノプリルのナトリウム塩を、多量の水を含む媒体中で結晶化することが必ずしも必要ではなく、それによって活性物質の加水分解に関する問題が回避できることを見出した。
【００１５】
本発明の目的である方法は、フォシノプリルナトリウム塩の結晶性多形形態を選択的に製造する方法であって、溶剤、または、水および溶剤の総量に対して０．２％（ｖ／ｖ）未満の水を含む溶剤混合物中に、ナトリウムフォシノプリルを加えて、全体的または部分的な溶液を形成し、
（ａ）前記溶剤が、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤もしくはそれらの混合物であり、前記溶剤または溶剤混合物が、０．４％（ｖ／ｖ）を超える直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールを含んでなり、その場合、０〜５０℃にて結晶化して、多形形態Ａを前記混合物から分離するか、または
（ｂ）前記溶剤が、テトラヒドロフランであり、他の溶剤混合物を含まず、その場合、多形形態Ａを得る場合には、０〜５０℃にて結晶化したフォシノプリルのナトリウム塩の部分的溶液を出発点とするか、または、２０〜３５℃にて結晶化した前記塩の全体的溶液を出発点とし、多形形態Ｂを得る場合には、０〜５℃にて結晶化したフォシノプリルのナトリウム塩の全体的溶液を出発点として、それぞれの場合に得られた多形形態を混合物から分離する、ことを特徴とする。
【００１６】
本発明の目的においては、他に指示がない限り、フォシノプリル塩を溶剤または混合溶剤中に加えた溶液は、どのような程度の溶液でもよく、製法の最初に全体的な溶液が必要というわけではない。
【００１７】
上記の選択肢（ａ）の場合、分子中に酸素を含む溶剤としては、下記の溶剤、すなわち直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等）、脂肪族環状アルコール（例えばシクロヘキサノール）、ジオール（例えばエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール等）、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６脂肪族ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、環状脂肪族ケトン（例えばシクロヘキサノン）、低級脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）、低級脂肪族エーテル（例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、および、環状脂肪族エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）が挙げられる。
【００１８】
分子中に酸素を含む溶剤の中で、アセトン、メチルエチルケトンおよびテトラヒドロフランを使用するのが好ましく、ニトリル型溶剤の中では、アセトニトリルが好ましい。
【００１９】
選択肢（ａ）に必須の条件は、溶剤系が０．４％（ｖ／ｖ）を超える直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールを含むことであり、その中で、通常はメタノールおよびイソプロパノールが好ましい。溶剤系中のアルコール比率は、好ましくは１〜５％（ｖ／ｖ）である。
【００２０】
予め得られたフォシノプリルのナトリウム塩、すなわち、多形形態Ａ、多形形態Ｂ、または両多形形態の混合物の形態のいずれの形態にあっても、その塩自体を出発点として使用することができ、その場合、この塩と溶剤系とを混合して、次いで所定の温度にて所望の多形形態の形成に必要な時間攪拌する。
【００２１】
フォシノプリルのナトリウム塩は、選択された溶剤系自体の中で、塩形成されていないフォシノプリルと、直鎖状または分岐鎖状の鎖長がＣ５以上の脂肪族カルボン酸、とを加えることによっても形成することができる。脂肪族カルボン酸のナトリウム塩としては、好ましくは２−エチルヘキサン酸ナトリウムおよびピバル酸のナトリウム塩である。
【００２２】
選択肢（ａ）の場合、３５〜４５℃の結晶化温度が好ましいが、例えば濾過により物質を単離する時は、混合物を１５〜２５℃に冷却することが望ましい。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様としては、直鎖状または分岐鎖状の鎖長がＣ５以上の脂肪族カルボン酸を、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択された溶剤またはそれらの混合物に加えた溶液と、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液および選択された前記溶剤に加えたフォシノプリルの溶液、とを混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満で、かつメタノール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を混合物から分離する工程を含んでなる。
【００２４】
上記の実施態様においては、下記の態様、すなわち、脂肪族カルボン酸が２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択されるものであること、脂肪族カルボン酸とナトリウムメトキシドとの比が化学量論的比に近いこと、脂肪族カルボン酸とフォシノプリルのナトリウム塩との比が１．０〜１．２の化学量論的比であること、メタノール含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であること、脂肪族カルボン酸のナトリウム塩の溶液をフォシノプリル溶液に加えること、結晶化温度が３５〜４５℃であること、および、混合物を１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａ結晶を前記混合物から分離することが、別個にまたは全体的に好ましい。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施態様においては、直鎖状または分岐鎖状の鎖長がＣ５以上の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩と、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤またはそれらの混合物にフォシノプリルを加えた溶液とを混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とし、かつ直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化させて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を混合物から分離する工程を含んでなる。
【００２６】
上記の実施態様においては、下記の態様、すなわち、脂肪族カルボン酸が２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択されるものであること、脂肪族カルボン酸とフォシノプリルのナトリウム塩と比が１．０〜１．２の化学量論的比であること、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールがメタノールまたはイソプロパノールであり、その含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であること、結晶化温度が２０〜２５℃であること、および、混合物を１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａ結晶を混合物から分離することが、別個にまたは全体的に好ましい。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施態様としては、結晶形態またはその混合物の形態にあるフォシノプリルのナトリウム塩を、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤またはそれらの混合物に混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満で、かつ、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を混合物から分離する工程を含んでなる。
【００２８】
上記の実施態様においては、下記の態様、すなわち、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールがメタノールまたはイソプロパノールであり、その含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であること、結晶化温度が３５〜４５℃であること、および混合物を温度１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａ結晶を混合物から分離することが、別個にまたは全体的に好ましい。
【００２９】
本発明の別の好ましい実施態様としては、フォシノプリルと直鎖状または分岐鎖状の鎖長がＣ５以上の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩とを、テトラヒドロフラン中で混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、２０〜３５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を混合物から分離する工程を含んでなる。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施態様としては、フォシノプリルと直鎖状または分岐鎖状の鎖長がＣ５以上の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩とを、全体的な溶液が形成されるまでテトラヒドロフラン中で混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、０〜５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ｂの結晶を混合物から分離する工程を含んでなる。
【００３１】
上記の二つの実施態様で、脂肪族カルボン酸は、好ましくは２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択される。
【００３２】
最後に、本発明の別の好ましい実施態様としては、結晶形態またはその混合物の形態にあるフォシノプリルのナトリウム塩を、テトラヒドロフランに混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、２０〜３５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を混合物から分離する工程を含んでなる。
【００３３】
下記の例は、本発明の十分に明確かつ完全な説明を当業者に提供するものであるが、本説明の上記の項に記載する本発明の目的の不可欠な態様を制限するものではない。
【実施例】
【００３４】
例
例１  フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａの製造
２−エチルヘキサン酸７．０ｋｇを無水アセトン（含水量０．２％（ｖ／ｖ）未満）２５ｋｇに加え、０〜５℃に冷却して、ナトリウムメトキシドの３０％メタノール溶液９．０ｋｇを徐々に加える。得られた溶液を、３５〜４５℃に加熱したフォシノプリル２２ｋｇと無水アセトン１６０ｋｇとの混合物に加える。次いで、混合物を室温に冷却して、ナトリウムフォシノプリル結晶を濾別し、真空乾燥させて、多形形態Ａ２０．７ｋｇ（理論収量の９０％）を得る。ＩＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲを図１および２にそれぞれ示す。これらのスペクトルのいずれも、多形形態Ｂが大量にないことを示している。
【００３５】
例２  フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ｂの製造
２−エチルヘキサン酸ナトリウム２．０ｇを、フォシノプリル５．５ｇをテトラヒドロフラン（Karl-Fischerによる含水量０．２％未満）６０ｍＬに入れ、０〜５℃に冷却した溶液に加える。上記の温度において１時間攪拌した後、懸濁液を濾過して、濾別した沈殿を０〜５℃に冷却したテトラヒドロフランを用いて洗浄し、真空乾燥させて、フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ｂ５．０４ｇを得る。ＩＲスペクトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲを図３および４にそれぞれ示す。これらのスペクトルのいずれも多形形態Ａが大量にないことを示している。
【００３６】
例３  フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａの製造
２−エチルヘキサン酸ナトリウム３．５ｇを、フォシノプリル１２．０ｇがテトラヒドロフラン（Karl-Fischerによる含水量０．２％未満）１３０ｍＬに入った溶液に加え、２０〜３０℃に維持する。上記の温度で３０分間攪拌した後、懸濁液を濾過し、濾別した沈殿を２０〜３０℃に維持したテトラヒドロフランを用いて洗浄し、真空乾燥させて、フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａ９．８４ｇを得る。
【００３７】
例４  フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａの製造
２−エチルヘキサン酸ナトリウム３．５ｇを、２５℃にて、フォシノプリル（１２．０ｇ）がテトラヒドロフラン（Karl-Fischerによる含水量０．２％未満）（１３０ｍＬ）に入った溶液（メタノール１．０％（ｖ／ｖ）を含む）に加える。この混合物を上記の温度に維持して、１時間攪拌し、ナトリウムフォシノプリルの結晶を濾別し、真空乾燥させて、多形形態Ａ９．６ｇを得る。
【００３８】
例５  フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａの製造
例４と同様に進行させるが、テトラヒドロフランをメチルエチルケトン（１３０ｍＬ）に置き換え、フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａ１１．４ｇを得る。
【００３９】
例６  フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａの製造
例４と同様に進行させるが、テトラヒドロフランをアセトニトリル（１３０ｍＬ）に置き換え、フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａ９．７ｇを得る。
【００４０】
例７  フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａの製造
例４と同様に進行させるが、テトラヒドロフランをアセトン（１３０ｍＬ）に、メタノールをイソプロパノール（１．３ｍＬ）置き換え、フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａ１１．３ｇを得る。
【００４１】
例８  フォシノプリルナトリウム塩の多形形態Ａの製造
フォシノプリルの多形形態Ｂ２．８ｇを、メタノール０．８ｍＬ（２．７％ｖ／ｖ）を含むアセトン（Karl-Fischerによる含水量０．２％未満）２９ｍＬに入れた懸濁液を室温で１時間攪拌する。沈殿物を濾過し、アセトンを用いて洗浄し、真空乾燥させて、ナトリウムフォシノプリルの多形形態Ａ２．３ｇを得る。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ＫＢｒ錠剤中で記録した、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態ＡのＩＲスペクトルを示す。
【図２】フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａの、固体状態における炭素１３の核磁気共鳴（１３Ｃ−ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図３】ＫＢｒ錠剤中で記録した、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態ＢのＩＲスペクトルを示す。
【図４】フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ｂの、固体状態における炭素１３の核磁気共鳴（１３Ｃ−ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図１】
2005510566.tif 000003
【図２】
2005510566.tif 000004
【図３】
2005510566.tif 000005
【図４】
2005510566.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月8日(2003.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォシノプリルナトリウム塩の結晶性多形形態を選択的に製造する方法であって、溶剤、または、水および溶剤の総量に対して０．２％（ｖ／ｖ）未満の水を含む溶剤混合物中に、ナトリウムフォシノプリルを加えて、全体的または部分的な溶液を形成し、
（ａ）前記溶剤が、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤もしくはそれらの混合物であり、前記溶剤または溶剤混合物が、０．４％（ｖ／ｖ）を超える直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールを含んでなり、その場合、０〜５０℃にて結晶化して、多形形態Ａを前記混合物から分離するか、または
（ｂ）前記溶剤が、テトラヒドロフランであり、他の溶剤混合物を含まず、その場合、多形形態Ａを得る場合には、０〜５０℃にて結晶化したフォシノプリルのナトリウム塩の部分的溶液を出発点とするか、または、２０〜３５℃にて結晶化した前記塩の全体的溶液を出発点とし、多形形態Ｂを得る場合には、０〜５℃にて結晶化したフォシノプリルのナトリウム塩の全体的溶液を出発点として、それぞれの場合に得られた多形形態を混合物から分離する、方法。
【請求項２】
分子中に酸素を含む前記溶剤が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、シクロヘキサノールエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸エチル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、および、ジオキサンから選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶剤が、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、および、アセトニトリル、または、それらの混合物、から選択されるものである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールが、メタノールおよびイソプロパノールから選択されるものであり、前記溶剤系中の前記アルコール比率が１〜５％（ｖ／ｖ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ナトリウムフォシノプリルの全体的または部分的な溶液が、塩形成されていないフォシノプリルを前記溶剤系に加えることにより、および、直鎖状または分岐鎖状の鎖長がＣ５以上の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩を加えるか、もしくはその場で塩形成することにより、製造されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記脂肪族カルボン酸が、２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択されるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記脂肪族カルボン酸を、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤またはそれらの混合物に加えた溶液と、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液および前記の選択された溶剤に加えたフォシノプリルの溶液、とを混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満で、かつ、メタノール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記脂肪族カルボン酸とナトリウムメトキシドとの比が化学量論的比に適合し、前記脂肪族カルボン酸とフォシノプリルのナトリウム塩との比が１．０〜１．２の化学量論的比であり、前記メタノール含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であり、前記脂肪族カルボン酸のナトリウム塩の溶液を前記フォシノプリル溶液に加え、前記結晶化温度が３５〜４５℃であり、かつ、前記混合物を１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａ結晶を前記混合物から分離する工程を、別個にまたは全体的に含んでなる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪族カルボン酸のナトリウム塩と、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択される溶剤またはそれらの混合物にフォシノプリルを加えた溶液とを混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満で、かつ、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化させて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１０】
前記脂肪族カルボン酸が、２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択されるものであり、脂肪族カルボン酸とフォシノプリルのナトリウム塩との比が１．０〜１．２の化学量論的比であり、前記直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールが、メタノールまたはイソプロパノールであり、その含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であり、前記結晶化温度が３５〜４５℃であり、かつ、前記混合物を１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａ結晶を前記混合物から分離する工程を、別個にまたは全体的に含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ナトリウムフォシノプリルの全体的または部分的溶液が、結晶形態ＡもしくはＢまたは両者の混合物の形態のいずれかにあるフォシノプリルのナトリウム塩を、前記溶剤系に加えることにより製造されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記フォシノプリルのナトリウム塩を、分子中に酸素を含む溶剤およびニトリルから選択された溶剤またはそれらの混合物に混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満で、かつ、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール含有量が０．４％を超えるようにする工程、および、０〜５０℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコールが、メタノールまたはイソプロパノールであり、その含有量が水と溶剤の総量に対して１〜５％（ｖ／ｖ）であり、前記結晶化温度が３５〜４５℃であり、かつ、前記混合物を１５〜２５℃に冷却してから、フォシノプリルのナトリウム塩の多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を、別個にまたは全体的に含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記フォシノプリルと前記脂肪族カルボン酸のナトリウム塩とを、テトラヒドロフラン中で混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、２０〜３５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１５】
前記フォシノプリルと前記脂肪族カルボン酸のナトリウム塩とを、全体的な溶液が形成されるまでテトラヒドロフラン中で混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、０〜５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ｂの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１６】
前記脂肪族カルボン酸が、２−エチルヘキサン酸およびピバル酸から選択されるものである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記フォシノプリルのナトリウム塩を、テトラヒドロフランに混合して、得られた混合物の含水量が混合物の総量に対して０．２％未満とする工程、および、２０〜３５℃にて結晶化を進めて、さらに、沈殿したナトリウムフォシノプリル多形形態Ａの結晶を前記混合物から分離する工程を含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【国際調査報告】
2005510566.tif 000007
2005510566.tif 000008
2005510566.tif 000009