(57)【要約】本発明は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、並びにこれら誘導体の製造法、これら誘導体を含有する組成物及びこれら誘導体の使用に関する。本発明のニコチンアミド誘導体は、ホスホジエステラーゼ-4の阻害剤であり、多種類の疾患、障害及び症状、特に炎症性、アレルギー性及び呼吸器の疾患、障害及び症状に有効であり、また創傷を治癒させるのにも有効である。
2005522449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(1):
【化１】
2005522449.tif 000061
[式中、mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2又は3であり、
R1とR2は各々、水素原子、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり、
Xは-O-、-S-又は-NH-であり、
R3は、(a)ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH((C1-C4)アルキル)、ヒドロキシ、-O-C(=O) (C1-C4)アルキル、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び(C3-C8)シクロアルキル又は
(b)下記構造式(1.1)〜(1.4):
【化２】
2005522449.tif 000062
(式中、記号「*」は、式(1)の残りの部分に対する各部分式(1.1)〜(1.4)の結合点を示す)の中の一つに一致する二環式基
からなる群から選択されるメンバーであり、
Yは、部分式(1.5)〜(1.11):
【化３】
2005522449.tif 000063
(式中、記号「*」は、式(1)の残りの部分-NH-に対する各部分式(1.５)〜(1.11)の結合点を示しそして「**」は式(1)の残りの部分-R4に対する各部分式(1.５) 〜(1.11)の結合点を示す)からなる群から選択されるメンバーであり、そして
R4は、(a)カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチル及びヘテロアリール又は
(b)ヒドロキシ、カルボン酸、C(=O)-O-(C1-C4)アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基で任意に置換された(C1-C4)アルキルであって；そのフェニル、ナフチル及びヘテロアリールが各々、カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されている(C1-C4)アルキル
からなる群から選択されるメンバーである]
で表される化合物、又はその化合物の医薬として許容できる塩及び/又は異性体、互変異性体、溶媒和物、多形体、同位変異体又は代謝産物。
【請求項２】
以下の：
1) 式中、mが0と異なり同時にＹが部分式(1.5)を表わしそしてR4が未置換の(C1-C4)アルキルを表わす化合物、
2) 式中、mが0に等しく同時にYが部分式(1.5)を表わし、そしてR4がカルボン酸、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールを表わすか、又はR4がヒドロキシ；カルボン酸；又はカルボン酸、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールで任意に置換された(C1-C4)アルキルを表わす化合物、及び
3) 式中、mが0に等しく同時にYが部分式(1.6)を表わし、そしてR4がカルボン酸、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニルもしくはナフチルを表わす化合物、
以外の、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
[式中、 mとnは1に等しく、
R1とR2は各々、水素原子、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり、
Xは-O-であり、
R3は、(a)ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH((C1-C4)アルキル)、ヒドロキシ、-O-C(=O) (C1-C4)アルキル、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び(C3-C8)シクロアルキル又は
(b)下記構造式(1.1)〜(1.4):
【化４】
2005522449.tif 000064
(式中、記号「*」は、式(1)の残りの部分に対する各部分式(1.1)〜(1.4)の結合点を示す)の中の一つに一致する二環式基
からなる群から選択されるメンバーであり、
Yは、部分式(1.5)で表わされる基-C(=O)-であり、そして
R4は、(a)カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチル及びヘテロアリール又は
(b)ヒドロキシ、カルボン酸、C(=O)-O-(C1-C4)アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基で置換された(C1-C4)アルキルであって；そのフェニル、ナフチル及びヘテロアリールが各々、カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている(C1-C4)アルキル
からなる群から選択されるメンバーである]
で表される化合物、又はこれら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は異性体、互変異性体、溶媒和物、多形体、同位変異体又は代謝産物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
[式中、mとnは1に等しく、
R1とR2は各々、水素原子、ハロ及びメチルからなる群から独立して選択されたメンバーであり、
Xは-O-であり、
R3は、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH((C1-C4)アルキル)、ヒドロキシ、-O-C(=O) (C1-C4)アルキル、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Yは、部分式(1.5)で表わされる基-C(=O)-であり、そして
R4は、(a)カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニル又は
(b)ヒドロキシ又はフェニルで置換された(C1-C4)アルキルであって；そのフェニルがカルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている(C1-C4)アルキル
からなる群から選択されるメンバーである]
で表される化合物、又はこれら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は異性体、互変異性体、溶媒和物、多形体、同位変異体又は代謝産物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
[式中、mとnは1に等しく、
R1は水素原子又はフッ素原子でありそしてR2は水素原子であり、
Xは-O-であり、
R3はハロ及び-C(=O)-O-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Yは、部分式(1.5)で表わされる基-C(=O)-であり、そして
R4は、(a)ハロ、(C1-C4)アルキル及びヒドロキシからなる群から各々選択される1~3個の置換基で任意に置換されたフェニル又は
(b)ヒドロキシ又はフェニルで置換された(C1-C4)アルキルであって；そのフェニルがハロ、(C1-C4)アルキル及びヒドロキシからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている(C1-C4)アルキル
からなる群から選択されるメンバーである]
で表される化合物、又はこれら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は異性体、互変異性体、溶媒和物、多形体、同位変異体又は代謝産物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
以下の：
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(6-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(2-ヒドロキシ-フェナセチル-アミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-フェナセチル-アミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェナセチル-アミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
下記式：
【化５】
2005522449.tif 000065
(式中、R1、R2、X、R3、ｎ及びmは請求項1で定義されているのと同じである)で表わされる化合物を、
Yが部分式(1.7)、(1.8)又は(1.10)で表わされる基を表わす場合、対応するR4-スルホニルクロリド誘導体と反応させるか、又は
Yが部分式(1.5)、(1.9)又は(1.11)で表わされる基を表わす場合、対応するR4-カルボン酸誘導体と反応させるか、又は
Yが部分式(1.6)で表わされる基を表わす場合、カルボニルジイミダゾールと反応させる、
ステップを含むことを特徴とする、請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩もしくは誘導形の製造方法。
【請求項８】
請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩もしくは誘導形並びに慣用の医薬として無害の賦形剤及び/又は添加剤を含有している医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩、誘導形もしくは組成物。
【請求項１０】
PDE4アイソザイムが関与する疾患、障害及び症状を治療するのに使用するための、請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩、誘導形もしくは組成物。
【請求項１１】
下記の疾患、障害及び症状：
・あらゆるタイプ、病因又は発症機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、突発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって起こる内因性喘息、環境因子で起こる外因性喘息、原因が未知又は不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、寒冷空気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫又はウイルスの感染によって起こる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息及び喘鳴乳児症候群からなる群から選択されるメンバーの喘息、  
・     慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞症及び気腫、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎又は肺気腫又は肺気腫に関連する呼吸困難を含むCOPD、不可逆進行性気道閉塞と成人呼吸窮迫症候群(ARDS)と他の薬物治療による気道の反応亢進の増悪を特徴とするCOPDからなる群から選択されるメンバーの閉塞性又は炎症性気道疾患、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の塵肺症、特に、アルミニウム肺症すなわちボーキサイト労働者疾患、炭粉症すなわち鉱夫喘息、アスベスト症すなわち蒸気管取り付け工喘息、銅症すなわち石粉症、ダチョウ羽毛由来の塵を吸入することで起こるダチョウ塵肺症、鉄の粒子を吸入することで起こる鉄沈着症、珪肺症すなわち粉砕機塵埃症、綿肺すなわち綿塵喘息及びタルク肺症からなる群から選択されるメンバーの塵肺症、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又はれんさ球菌性気管支炎及び肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーの気管支炎、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、のう状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、のう胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及びろ胞状気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーの気管支拡張症、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の季節性アレルギー鼻炎又は多年性アレルギー鼻炎又は静脈洞炎、特に、化膿性もしくは非化膿性の静脈洞炎、急性もしくは慢性の静脈洞炎、及び篩骨、前頭骨、上顎骨もしくは蝶形骨の静脈洞炎からなる群から選択されるメンバーの静脈洞炎、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序のリウマチ様関節炎、特に急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎からなる群から選択されるメンバーのリウマチ様関節炎、
・     痛風及び炎症に関連する発熱と痛み、
・     あらゆるタイプ、病因及又は発症機序の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫、肉芽腫含有好酸球、アレルギー性肉芽腫性血管炎すなわちチャーグ-ストラウス症候群、結節性多発動脈炎(PAN)及び全身壊死性脈管炎からなる群から選択されるメンバーの好酸球関連障害、
・     アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎又はアレルギー性もしくはアトピー性の湿疹、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序のじんま疹、特に、免疫仲介じんま疹、補体仲介じんま疹、じんま疹誘発性物質誘発じんま疹、物理的外因誘発じんま疹、ストレス誘発じんま疹、突発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性水腫、コリン性じんま疹、常染色体優性形又は後天形の寒冷じんま疹、接触じんま疹、巨大じんま疹及び丘疹状じんま疹からなる群から選択されるメンバーのじんま疹、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎からなる群から選択されるメンバーの結膜炎、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体もしくは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎及び脈絡網膜炎からなる群から選択されるメンバーのブドウ膜炎、
・     乾癬、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発性弛張性多発性硬化症からなる群から選択されるメンバーの多発性硬化症、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の自己免疫/炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ベーゲナー肉芽腫症、皮膚筋症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティブンス-ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌眼病、グレーブズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病すなわち1型若年性糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症すなわち間質性肺線維症、突発性肺線維症、のう胞性線維症、ネフローゼ症候群あり及び無しの糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、突発性ネフローゼ症候群、微小変化腎症、炎症性/過大増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡からなる群から選択されるメンバーの自己免疫/炎症性疾患、
・     臓器移植後の同種異系移殖片拒絶の予防、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の炎症性腸疾患(IBD)、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病(CD)からなる群から選択されるメンバーの炎症性腸疾患、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質すなわちアジソン病、癌性悪液質及びヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染による悪液質からなる群から選択されるメンバーの敗血症性ショック、
・     肝臓の損傷、
・     原発性肺高血圧症/本態性高血圧症、うっ血性心不全に続いて起こる肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に続いて起こる肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症及び低酸素症誘発肺高血圧症を含むあらゆるタイプ、病因又は発症機序の肺高血圧症、
・     骨喪失疾患、原発性骨粗しょう症及び続発骨粗しょう症、
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶欠陥症、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆、並びにハンチントン舞踏病、ウイルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮症を伴う痴呆からなる群から選択されるメンバーの中枢神経系障害、
・     感染症、特に、宿主内のTNF-αの産生量を増大するか又は宿主内のTNF-αのアップレギュレーションに敏感であるため宿主の複製又は他の生命活動に不利な作用をする、HIV-1、HIV-2及びHIV-3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザウイルス、アデノウイルス並びに帯状ヘルペスウイルス及び単純ヘルペスウイルスを含むヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーのウイルスによる感染症、
・     特に、限定されないが、ポリミキシン類例えばポリミキシンB；イミダゾール類例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール；トリアゾール類例えばフルコナゾール及びイトラナゾール；並びにアンホテリシン類例えばアンホテリシンB及びリポソームアンホテリシンBを含む、酵母及び真菌による全身感染症を治療するのに好んで使われる他の薬物とともに投与される場合の、宿主内のTNF-αによるアップレギュレーションに敏感であるか又は宿主内のTNF-αの産生を誘発する酵母及び真菌による感染症例えば真菌性髄膜炎、
・     虚血再潅流の損傷、虚血性心疾患、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫症、慢性リンパ球性白血病、HIV感染症、エリテマトーデス、腎臓と尿管の疾患、泌尿生殖器と胃腸の障害及び前立腺の疾患、
・     ヒト又は動物の身体への瘢痕の生成例えば急性創傷が治癒する際の瘢痕の生成、並びに  
・     抗炎症作用、皮膚柔軟化作用、皮膚の弾性と湿分を増大する作用を含む乾癬及び他の皮膚科学と美容に対する使用、
からなる群から選択される疾患、障害及び症状を治療するのに使う、請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩、誘導形もしくは組成物。
【請求項１２】
PDE4阻害活性を有する薬物を製造するための、請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩、誘導形もしくは組成物の使用。
【請求項１３】
炎症性の、呼吸器の及びアレルギー性の疾患、障害及び症状を治療するため及び創傷を治療する際の薬物を製造するための、請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩、誘導形もしくは組成物の使用。
【請求項１４】
請求項11に記載の群から選択される疾患、障害及び症状を治療するための薬物を製造するための、請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１５】
請求項1に記載の式(1)で表わされる化合物又はその化合物の医薬として許容できる塩、誘導形もしくは組成物の有効量で、ヒトを含む哺乳類を治療することを含む、PDE4阻害剤で前記哺乳類を治療する方法。
【請求項１６】
疾患、障害又は症状が請求項11に記載の群から選択される、請求項15に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式:
【化１】
2005522449.tif 000003
(式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、n及びmは下記意味をもっている)
で表されるニコチンアミド誘導体、並びにこれら誘導体の製造法、これら誘導体を製造するのに使用する中間体、これら誘導体を含有する組成物及びこれら誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
3', 5'-環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類(PDE)は、構造上、生化学上及び薬理学上互いに異なる少なくとも11種のファミリーに分割される大クラスの酵素で構成されている。各ファミリーに属する酵素は一般にアイソエンザイム又はアイソザイムと呼称されている。合計16種類以上の遺伝子産物がこのクラスに含まれているが、これら遺伝子産物にディフェレンシャルスプライシングや翻訳後の処理を行うことによってさらに多様な遺伝子産物が得られる。本発明は主として、第4ファミリーのPDEの4種の遺伝子産物すなわちPDE4A、PDE4B、PDE4C及びPDE4Dに関する。これらの酵素はまとめて、PDE4アイソザイムファミリーのアイソフォーム又はサブタイプと呼称される。
【０００３】
PDE類は、第二メッセンジャーの環状ヌクレオチドすなわち環状アデノシン3', 5'-一リン酸を選択的に高い親和性で加水分解する性質及びロリプラム（rolipram）による阻害に対する感受性が特徴である。近年、PDE類の選択的阻害剤が多数発見されており、その阻害性からもたらされる有益な薬理作用が各種の疾患モデルで証明されている(例えば、Torphy et al.,Environ. Health Perspect.,1994,102 Suppl. 10,p.79-84; Duplantier et al.,J. Med. Chem., 1996,39,p.120-125; Schneider et al.,Pharmacol. Biochem. Behav.,1995,50, p.211-217;Banner and Page, Br. J. Pharmacol.,1995,114,p.93-98; Barntte et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,1995,273,p.674-679; Wright  et al.,Can. J.Physiol. Pharmacol.,1997,75,p.1001-1008;Manabe et al.,Eur.J. Pharmacol.,1997,332,p.97-107及びUkita et al.,J. Med. Chem.,1999,42,p.1088-1099 参照）。したがって、当該技術分野では、PDE4類のその外の選択的阻害剤を発見することに引き続きかなりの関心がもたれている。
【０００４】
当該技術分野では、選択的PDE阻害剤の発見と開発についてすでに好結果が得られている。PDE４阻害剤は、生体内で、好酸球がアレルゲン負荷動物の肺に流入するのを減少させかつアレルゲン負荷後に起こる気管支収縮及び気管支反応の増大も低下させる。またPDE4阻害剤は、免疫細胞(CD4+Tリンパ球、単球、マスト細胞及び好塩基球を含む)の活性を抑制し、肺水腫を整復し、興奮性の非アドレナリン作動性で非コリン作動性の神経伝達(eNANC)を阻害し、抑制性の非アドレナリン作動性で非コリン作動性の神経伝達(iNANC)を高め、気道平滑筋の有糸分裂誘発を低下させ、そして気管支拡張を誘発する。またPDE4阻害剤は、COPDの病態生理に関連する幾種類もの炎症細胞(単球/マクロファージ、CD4+Tリンパ球、好酸球及び好中球を含む)の活性も抑制する。またPDE4阻害剤は、血管平滑筋の有糸分裂誘発を低下させて気道上皮細胞の炎症誘発媒体を生成する性能を潜在的に阻害する。好中球は、その顆粒から中性プロテアーゼ及び酸性加水分解酵素を放出し次いで反応性酸素種を生成することによって、慢性炎症に関連する組織破壊の一因でありさらに気腫などの症状の病理に関与している。したがってPDE4阻害剤は、多種類の炎症、呼吸器及びアレルギーの疾患、障害又は症状並びに創傷を治療するのに特に有効であり、これら阻害剤のうちいくつかは、主として喘息、COPD、気管支炎及び気腫を治療するのを目的とする臨床試験中である。
【０００５】
各種炎症細胞の応答に対するPDE4阻害剤の作用は、さらに研究するため阻害剤を探求し選択する根拠として利用できる。これらの作用としては、cAMPの増大；並びに過酸化物の産生、脱顆粒、化学走性及び好酸球と好中球と単球の腫瘍壊死因子α(TNFα)の放出の阻害がある。
【０００６】
上記のように、本発明はニコチンアミド誘導体のファミリーのPDE4阻害剤に関する。
【０００７】
PDE4阻害活性を有するニコチンアミド誘導体はすでに合成されている。例えばPCT特許公開第WO 98/45268号は、PDE4Dアイソザイムの選択的阻害剤として活性を有するニコチンアミド誘導体を開示している。これら選択的PDE4D阻害剤は、式:
【化２】
2005522449.tif 000004
(式中、特にmとｎは1に等しくてもよくそしてpは0に等しくてもよく、Aは酸素でもよく、BはNHでもよく、rは0に等しくてもよく、EはO、NH又はSでもよく、R5は1〜4個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式の(C3-C7)複素環基でもよく、そしてR1は各種の置換基で任意に置換されたアリールであってもよい)
で表される。
【０００８】
またPCT特許公開第WO 01/57036号は、式:
【化３】
2005522449.tif 000005
(式中、特にnは1又は2であり、mは0〜2であり、Yは＝C(RE)-又は-[N→(O)]-であり、Wは-O-、-S(=O)t-又は-N(R3)-であり、Qはフェニルを含む各種の環を表し、Zは-OR12、-C(=O)R12又はCNであり、そしてR12はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及び単環式複素環部分から選択される)で表される、各種の炎症性、アレルギー性及び呼吸器の疾患と症状を治療するのに有効なPDE4阻害剤であるニコチンアミド誘導体を開示している。
【０００９】
しかしながら、例えば嘔吐などの副作用ができるだけ少ない改善された治療指数を示す追加のPDE4阻害剤が依然として強く要望されている。
【発明の開示】
【００１０】
したがって、本発明は、一般式(1):
【化４】
2005522449.tif 000006
[式中、mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2又は3であり、
R1とR2は各々、水素原子、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり、
Xは-O-、-S-又は-NH-であり、
R3は、(a)ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH((C1-C4)アルキル)、ヒドロキシ、-O-C(=O) (C1-C4)アルキル、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び(C3-C8)シクロアルキル又は
(b)下記構造式(1.1)〜(1.4):
【化５】
2005522449.tif 000007
(式中、記号「*」は、式(1)の残りの部分に対する各部分式(1.1)〜(1.4)の結合点を示す)の中の一つに一致する二環式基
からなる群から選択されるメンバーであり、
Yは、部分式(1.5)〜(1.11):
【化６】
2005522449.tif 000008
(式中、記号「*」は、式(1)の残りの部分-NH-に対する各部分式(1.５)〜(1.11)の結合点を示しそして「**」は式(1)の残りの部分-R4に対する各部分式(1.５)〜(1.11)の結合点を示す)からなる群から選択されるメンバーであり、そして
R4は、(a)カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチル及びヘテロアリール又は
(b)ヒドロキシ、カルボン酸、C(=O)-O-(C1-C4)アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基で任意に置換された(C1-C4)アルキルであって；
そのフェニル、ナフチル及びヘテロアリールが各々、カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されている(C1-C4)アルキル
からなる群から選択されるメンバーである]
で表される新しいニコチンアミド誘導体、又は
適切な場合、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は異性体、互変異性体、溶媒和物、多形体、同位変異体又は代謝産物、
に関する。
【００１１】
これらのニコチンアミド誘導体は、PDE4アイソザイムの阻害剤であり、優れた治療効力と治療指数を示すことによって、炎症性、アレルギー性及び呼吸器の疾患と症状の治療並びに創傷の治療を行うのに特に有効であることが発見されたのである。
【００１２】
上記一般式(1)に置いて、ハロはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子を意味し特にフッ素と塩素を意味する。
【００１３】
(C1-C4)アルキルラジカルは、1、2、3又は4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の基を意味する。このことは、(C1-C4)アルキルラジカルが、置換基を保有している場合又は他のラジカル例えば(C1-C4)アルコキシラジカル、(C1-C4)チオアルキルラジカル、(C1-C4)ハロアルキルラジカル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキルラジカル、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキルラジカルなどの置換基として存在している場合にも当てはまる。適切な(C1-C4)アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。適切な(C1-C4)アルコキシラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルキシ、イソ-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシである。適切な(C1-C4)チオアルキルラジカルの例は、チオメチル、チオエチル、チオ-n-プロピル、チオ-イソ-プロピル、チオ-n-ブチル、チオ-イソ-ブチル、チオ-sec-ブチル及びチオ-tert-ブチルである。(C1-C4)ハロアルキルラジカルはハロによって置換されたアルキルラジカルである。(C1-C4)ハロアルキルラジカルは、特に断らない限り1、2、3、4、5、6又は7個のハロゲン原子を含有している。前記ハロは好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり特にフッ素又は塩素が好ましい。例えばフッ素置換アルキルラジカルにおいて、メチル基はトリフルオロメチル基として存在している。同じことがヒドロキシ(C1-C4)アルキルラジカルにも当てはまるが、そのラジカルが一つのヒドロキシ基(-OH)で置換されたアルキルラジカルであるときは除外される。本発明の好ましい実施態様によれば、このようなラジカルは一つのヒドロキシ置換基を含有している。適切なヒドロキシ(C1-C4)アルキルラジカルの例は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル又は2-ヒドロキシエチルである。
【００１４】
(C3-C8)シクロアルキルラジカルは3員〜8員の飽和単環式リングを表す。適切な(C3-C8)シクロアルキルラジカルの例は、特にシクロプロピル、シクリブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。これらラジカルは、R3の定義で示したように任意に置換することができる。置換された(C3-C8)シクロアルキルラジカルの例は、2-メチルシクロヘキシル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、5-メチルシクロヘキシル、6-メチルシクロヘキシル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、5-ヒドロキシシクロヘキシル、6-ヒドロキシシクロヘキシル、2-フルオロシクロヘキシル、3-フルオロシクロヘキシル、4-フルオロシクロヘキシル、5-フルオロシクロヘキシル、6-フルオロシクロヘキシル、2-メチル-3-ヒドロキシシクロヘキシル、2-メチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルなどである。
【００１５】
上記一般式(1)において、ヘテロアリールは、単環式芳香族系又は5〜14個のリングメンバーを有する多環式芳香族系のラジカルであり、リングメンバー全体の数や性質に基づいて1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含有している。ヘテロ原子の例は、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)である。いくつものヘテロ原子が含有されているとき、それらヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。ヘテロアリールラジカルも、本発明による一般式(1)の上記R3とR4の定義で示したように未置換、モノ置換又は多置換でもよい。そのヘテロアリールは好ましくは、N、O及びSからなる群から選択される1、2、3又は4個の特に1、2又は3個の同一又は異なるヘテロ原子を含有する単環式又は二環式の芳香族ラジカルである。そのヘテロアリールは特に好ましくは、5〜10個のリングメンバーを有する単環式又は二環式の芳香族ラジカルであり、特に(ｉ)1〜4個の窒素ヘテロ原子又は(ii)1もしくは2個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素ヘテロ原子もしくは硫黄ヘテロ原子又は(iii )1もしくは2個の酸素もしくは硫黄のヘテロ原子を含有する5員〜6員の単環式芳香族ラジカルである。適切なヘテロアリールラジカルの例は、ピロール、フラン、フラザン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ナフチリジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、並びにこれらヘテロアリ−ルのベンゾ縮合誘導体例えばベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールである。特に好ましいのは、ピロリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択されるヘテロアリールラジカルである。窒素ヘテロアリールラヂカルは窒素酸化物又は第四級塩として存在することもある。
【００１６】
本発明の一般式(1)において、ラジカルが一置換されているか又は多置換されている場合,その置換基はどんな所望の位置にでも配置できる。またラジカルが多置換されている場合、その置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１７】
式(1)で表されるニコチンアミド誘導体は、例えば下記例示方法(この方法では、R1、R2、R3、R4、X、Y、n及びmは特に断らない限り式(1)で表されるニコチンアミド誘導体について先に定義したのと同じである)による通常の手順を使って製造できる。
【００１８】
式(1)で表されるニコチンアミド誘導体は、式(2):
【化７】
2005522449.tif 000009
(式中、R1、R2、X、R3、n及びｍは式(1)で表されるニコチンアミド誘導体について先に述べたのと同じである)で表される化合物から出発して製造することができる。
【００１９】
Yが部分式(1.7)、(1.8)又は(1.10)で表される基である場合、式(2)で表される化合物は、対応するR4-スルホニルクロリド誘導体(R4SO2Cl又はR4NHSO2Cl又はR4C(=O)NHSO2Cl)と、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で有機塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、0℃〜室温の範囲内の温度(約20℃)で反応できる。
【００２０】
Yが部分式(1.5)、(1.9)又は(1.11)で表される基である場合、式(2)で表される化合物は、対応するR4-カルボン酸誘導体(R4COOH又はR4SO2NH-CH2-COOH又はR4C(O)NH-CH2-COOH)と、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)と有機塩基(例えばN-メチルモルホリン)の存在下室温で活性化剤を使って反応できる。上記酸の活性化は、例えば
(a)  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸、
(b)  カルボニルジイミダゾール又は  
(c)  塩化オキサリル及びジメチルホルムアミド(溶媒としてジクロロメタンとともに)
を使用して達成できる。
【００２１】
Yが部分式(1.6)で表される基である場合、式(2)で表される化合物は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中でカルボニルジイミダゾールと反応することができそして得られた中間体と置換基R4を有するアミンとを反応させる。
【００２２】
式(1)で表されるニコチンアミド誘導体のR3とR4がアルコキシで置換されたフェニルリングである場合、これらの構造体は当業者には周知の特定の脱保護条件を使ってヒドロキシ類似体に変換できることは強調しなければならない。
【００２３】
一般式(2)で表される化合物は、当業者には周知の条件を使って、一般式(3):
【化８】
2005522449.tif 000010
(式中、R1、R2、X、R3、n及びmは式(1)で表されるニコチンアミド誘導体について先に述べたのと同じであり、そしてProtは適切な保護基でありベンジル基に限定することなくカルバメート(例えばtert-ブチルオキシカルボニル)、アミド(例えばトリフルオロアセトアミド)又はイミド(例えばフタルイミド)を含む)で表される化合物から保護基「Prot」を除くことによって製造することができる。
【００２４】
式(3)で表される化合物は、スキーム１：
【化９】
2005522449.tif 000011
(上記スキーム中、R1、R2、X、R3、n、m及びProtは先に記載したのと同じでありそしてR’は(C1-C4)アルキルラジカルを表わす)に示すようにして製造できる。
【００２５】
典型的な手順で、式(6)で表されるニコチン酸エステルは、炭酸セシウムなどの塩基を含有する適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド又はジオキサン)中で室温〜100℃の範囲内の温度にて、適切なアルコール、チオール又は式R3XH(7)で表されるアミンと反応させて式(5.1)で表される化合物を得ることができる。その生成した化合物を水酸化アルカリで鹸化して式(4.1)で表される酸を生成させ、次にその酸を、例えば先に述べた活性化法のうちの一つに記載されているような活性化剤[すなわちa) 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-とエチルカルボジイミド塩酸又はb)カルボニルジイミダゾール又はc)塩化オキサシルとヂメチルホルムアミド]を溶媒としてのジクロロメタンとともに使って、式(8)：
【化１０】
2005522449.tif 000012
で表される一保護されたヂアミンと反応させて式(3)で表される化合物に変換させる。
【００２６】
別法によって、式(3)で表される化合物は、スキーム2:
【化１１】
2005522449.tif 000013
(上記スキーム中、R1、R2、X、R3、n、m、R’及びProtは先に記載したのと同じである)に示すようにして製造できる。
【００２７】
典型的な手順で、式(6)で表されるニコチン酸エステルは、アルカリ金属水酸化物を使用して加水分解し式(5.2)で表されるニコチン酸を生成させ、次にそのニコチン酸を、先に述べた活性化法のうちの一つを利用して式(8)で表わされる一保護されたジアミンと反応させる。上記ステップで得た式(4.2)で表わされるクロロピリジンを、適切なアルコール、チオール又は式R3XH(7)で表わされるアミンと、炭酸セシウムなどの塩基を含有する適切な溶媒(例えばヂメチルホルムアミド又はジオキサン)中で、室温〜100℃の範囲内の温度にて反応させる。
【００２８】
式(6)及び(7)で表わされる化合物は、どちらも市販されており又は当業者に周知の通常の方法によって製造できる。
【００２９】
式(8)で表わされる一保護されたジアミンは、式(9):
【化１２】
2005522449.tif 000014
(式中、mとnは上記定義と同じである)で表わされるジアミンの大過剰量と、適切な誘導体化剤例えばジ-tert-ブチルジカルボキシレート(tert-ブチルオキシカルボニル誘導体を生成する)とを、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で室温にて反応させることによって製造できる。
【００３０】
式(9)で表わされる化合物は、市販されており又は当業者に周知の通常の方法によって容易に製造できる。
【００３１】
上記反応、及び上記方法を利用して行う新規出発物質の製造法はすべて従来のものであり、上記反応の実施又は上記製造法のための適切な試薬と反応条件並びに所望の生成物を単離する手順は、文献の方法及び本明細書の実施例と製造法を関連する当業者にとって周知のものである。
【００３２】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の上記製造方法のステップのいくつかについて、反応してもらいたくない潜在的反応機能を保護する必要がある場合がある。このような場合、互換性がある保護ラジカルを使用できる。特にT.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley-Inter-Science Publication, 1981)又はMcOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973)が述べたような方法を使用できる。
【００３３】
また、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体及びそれを製造するのに使う中間体は、例えば結晶化法又はクロマトグラフィーなどの各種周知の方法で精製できる。
【００３４】
本発明の一般的な側面によって、
1) mが0と異なり同時にＹが部分式(1.5)を表わしそしてR4が未置換の(C1-C4)アルキルを表わす化合物、
2) mが0に等しく同時にYが部分式(1.5)を表わし、そしてR4がカルボン酸、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールを表わすか又はR4がヒドロキシ、カルボン酸、又はカルボン酸、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールで任意に置換された(C1-C4)アルキルを表わす化合物、及び
3) mが0に等しく同時にYが部分式(1.6)を表わし、そしてR4がカルボン酸、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニルもしくはナフチルを表わす化合物、
以外の先に述べた式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体が好ましい。
【００３５】
特に好ましいのは、式(1)[式中、mとnは1に等しく、
R1とR2は各々、水素原子、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり、
Xは-O-であり、
R3は、(a)ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH((C1-C4)アルキル)、ヒドロキシ、-O-C(=O) (C1-C4)アルキル、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び(C3-C8)シクロアルキル又は
(b)下記構造式(1.1)〜(1.4):
【化１３】
2005522449.tif 000015
(式中、記号「*」は、式(1)の残りの部分に対する各部分式(1.1)〜(1.4)の結合点を示す)の中の一つに一致する二環式基
からなる群から選択されるメンバーであり、
Yは、部分式(1.5)で表わされる基-C(=O)-であり、そして
R4は、(a)カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で各々任意に置換されたフェニル、ナフチル及びヘテロアリール又は
(b)ヒドロキシ、カルボン酸、C(=O)-O-(C1-C4)アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基で置換された(C1-C4)アルキルであって；そのフェニル、ナフチル及びヘテロアリールが各々、カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている(C1-C4)アルキル
からなる群から選択されるメンバーである]
で表されるニコチンアミド誘導体、又は
適切な場合、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は異性体、互変異性体、溶媒和物、多形体、同位変異体又は代謝産物である。
【００３６】
さらに特に好ましいのは、式(1) [式中、mとnは1に等しく、
R1とR2は各々、水素原子、ハロ及びメチルからなる群から独立して選択されたメンバーであり、
Xは-O-であり、
R3は、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH((C1-C4)アルキル)、ヒドロキシ、-O-C(=O) (C1-C4)アルキル、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Yは、部分式(1.5)で表わされる基-C(=O)-であり、そして
R4は、(a)カルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニル又は
(b)ヒドロキシ又はフェニルで置換された(C1-C4)アルキルであって；そのフェニルがカルボン酸、-C(=O)-O-(C1-C4)アルキル,ハロ、シアノ、-C(=O)NH2、(C1-C4)アルキルもしくは(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1-C4)アルキルからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている(C1-C4)アルキル
からなる群から選択されるメンバーである]
で表されるニコチンアミド誘導体、又は
適切な場合、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は異性体、互変異性体、溶媒和物、多形体、同位変異体又は代謝産物である。
【００３７】
さらに一層特に好ましいのは、式(1)[式中、mとnは1に等しく、
R1は水素原子又はフッ素であり、そしてR2は水素原子であり、
Xは-O-であり、
R3はハロ及び-C(=O)-O-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Yは部分式(1.5)で表わされる基-C(=O)-であり、そして
R4は、(a) ハロ、(C1-C4)アルキル及びヒドロキシからなる群から各々選択される1〜3の置換基で任意に置換されたフェニル又は
(b) ヒドロキシ又はフェニルで置換された(C1-C4)アルキルであって；そのフェニルがハロ、(C1-C4)アルキル及びヒドロキシからなる群から各々選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている(C1-C4)アルキル
からなる群から選択されるメンバーである]
で表わされるニコチンアミド誘導体、又は
適切な場合、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は異性体、互変異性体、溶媒和物、多形体、同位変異体又は代謝産物である。
【００３８】
特に好ましい式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体は、下記実施例の章で述べる化合物であり、すなわち、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(6-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、
5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(2-ヒドロキシ-フェナセチル-アミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-フェナセチル-アミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
3-(3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェナセチル-アミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、
である。
【００３９】
また式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体は、医薬として許容できる塩に任意に変換することもできる。これら式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の医薬として許容できる塩には、特に前記誘導体の酸付加塩及び塩基性塩が含まれている。
【００４０】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を生成する非毒性の無機酸又は有機酸から製造される。これら酸付加塩の適切な例は、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモエート(pamoate)である。
【００４１】
適切な塩基性塩は、非毒性塩例えばアルカリ金属塩、土類金属塩、又はアンモニア及び生理的に許容できる有機アミンの付加塩を生成する塩基から製造される。これら塩基性塩の適切な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩もしくはアンモニウム塩；及びトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、キニーネ、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン、トリス(2-ヒドロキシエチル)アミンもしくはα,α,α-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンを含有する付加塩である。
【００４２】
酸性基と塩基性基の両者を含有する化合物も内部塩又はベタインの形態で存在しているが、これらも本発明に含まれる(適切な塩に関する総説についてはBerge et al.、J. Pharm. Sci.,1977,66,p.1-19を参照)。
【００４３】
一般に、塩は、当業者に知られている慣用の方法によって式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体から得ることができ、例えば有機もしくは無機の酸もしくは塩基及び溶媒もしくは分散剤と混合することによって、あるいはアニオン交換もしくはカチオン交換で他の塩から得ることができる。その塩は、溶液から沈殿させ次いで濾過で集めるか又は溶媒を蒸発させることによって回収できる。
【００４４】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体は立体異性体の形態で存在していることもある。式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体が1又は2以上の非対称中心を持っている場合、これら誘導体は互いに独立して(S)-配置又は(R)-配置を有することができる。本発明は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体のすべての可能な立体異性体、例えば鏡像異性体とジアステレオマー、及びすべての比率の2種以上の立体異性形態の混合物例えば鏡像異性体及び/又はジアステレオマーの混合物を含んでいる。したがって、本発明は、ラセミ体の形態及び2種の鏡像異性体のすべての比率の混合物の形態である右旋性と左旋性の両対掌体の鏡像異性体として純粋な形態の鏡像異性体に関する。同様に本発明は、ジアステレオマーとして純粋な形態のジアステレオマー及びすべての比率の混合物の形態のジアステレオマーに関する。シス-トランス異性が存在する場合、本発明は、そのシス形とトランス形の両者及びこれらの形のすべての比率の混合物に関する。個々の立体異性体は、必要に応じて、合成時に立体化学的に均一な出発物質を使用することによって、立体選択合成法によって、又は通常の方法、例えばクロマトグラフィー、結晶化法もしくはキラル相に対するクロマトグラフィーで混合物を分離することによって製造できる。適切な場合、立体異性体を分離する前に誘導体化を実施できる。立体異性体の混合物は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の段階又は出発物質の段階又は合成の過程での中間体の段階で分離することができる。
【００４５】
本発明の式(1)で表わされる化合物は、さらに可動性水素原子を含有していてもよく、すなわち各種の互変異性の形態で存在していてもよい。また本発明は式(1)で表わされる化合物のすべての互変異性体に関する。
【００４６】
本発明はさらに、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の他のタイプの誘導体、例えば本発明のニコチンアミド誘導体の水和物などの溶媒和物及び多形体すなわち各種の結晶構造体を含んでいる。
【００４７】
また本発明は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体のすべての適切な同位変異体(isotopic variation)又はこれら誘導体の医薬として許容できる塩を含んでいる。式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の同位変異体又は医薬として許容できる塩は、少なくとも一つの原子が、原子番号は同じであるが原子質量が天然に通常見られる原子質量とは異なる原子で置換されている化合物と定義される。式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体及びその医薬として許容できる塩に含有させることができる同位体の例としては、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F及び36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位元素がある。式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体及びその医薬として許容できる塩の特定の同位変異体、例えば3H又は14Cなどの放射性同位元素が組み入れられている化合物は、薬物及び/又は基質の組織内分布の研究には有用である。三重水素すなわち3H及び炭素-14すなわち14Cといった同位元素は、その製造の容易さと検出性から特に好ましい。さらに重水素すなわち2Hのような同位元素で置換すると、代謝安定性が大きくなること例えば生体内での半減期が増大するか又は必要投与量が減少していくつかの環境で好ましいという治療上の特定の利点を提供する。本発明の式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体及びその医薬として許容できる塩の同位変異体は一般に、適切な試薬の適切な同位変異体を使って、例示方法などによる通常の方法で又は後記実施例及び製造の章に記載の製造方法で製造できる。
【００４８】
適切な場合、本発明は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の活性代謝生成物すなわち細胞代謝中に生成して生物体に対して活性のニコチンアミド誘導体に関する。例えば、このような代謝生成物としては、式(1)で表わされる化合物のグルクロニド誘導体、N-酸化物誘導体又は硫酸塩誘導体がある。
【００４９】
別の側面によれば、本発明は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の混合物、並びにその医薬として許容できる塩、溶媒和物、多形体,異性体形、代謝生成物及び/又は同位体形との混合物又はこれら化合物の混合物に関する。
【００５０】
本発明では、医薬として許容できる塩を除く式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の上記すべての形態(すなわち前記溶媒和物、多形体、異性体形、互変異性体、代謝生成物及び同位体形)は、以後(請求項を含む)、 式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の「誘導形(derived form)」と定義する。
【００５１】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、その医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は、医薬として有効で貴重な化合物であり、PDE4酵素が関与する多種類の障害特に炎症性障害、アレルギー性障害、呼吸器疾患及び創傷の治療及び予防に適している。上記の式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、その医薬として許容できる塩及び誘導形は、本発明にしたがって、治療又は予防のための医薬として動物に好ましくは哺乳類に特にヒトに投与できる。これらの化合物は、単独で、お互いの混合物で、又は経腸(経胃)もしくは非経口(非経胃)で投与することができかつ医薬として無害の通常の賦形剤及び/又は添加剤に加えて有効成分として少なくとも一種の式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、その医薬として許容できる塩及び/又は誘導形の有効投与量を含有する医薬製剤の形態で投与できる。
【００５２】
したがって本発明は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体及び/又はその医薬として許容できる塩及び/又は誘導形を医薬として無害の通常の賦形剤及び/又は添加剤とともに含有する組成物に関する。かような組成物は、標準の医薬プラクティスと両立する周知の方法で製造できる。前記組成物は一般に0.5〜60重量%の有効化合物及び40〜99.5重量%の賦形剤及び/又は添加剤を含有している。本発明の前記賦形剤及び/又は添加剤は、最終の医薬組成物に有利な特性を付与する、当業者には周知の薬剤である。典型的な賦形剤及び/又は添加剤としては、決して限定されないが、酸性化剤とアルカリ性化剤、エーロゾル噴射剤、抗微生物剤(抗細菌剤、抗真菌剤及び抗原虫剤を含む)、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、皮膚科学的に有効な薬剤、分散剤、懸濁化剤、皮膚軟化剤、乳化剤、浸透促進剤、保存剤、金属イオン封鎖剤、溶媒、安定剤、剛化剤、糖類、界面活性剤及び香味剤がある。さらに前記組成物は、指定された患者に使用されかつ指定患者が治療されている疾患、障害又は症状に適した目的投与経路に適合できる形態で製造される。予想できる適切な投与経路は、経腸及び非経口の投与経路であり、例えば局所、経口、鼻腔内、肺、直腸、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下又は眼の経路がある。
【００５３】
経口経路で投与しようとする場合、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は、即時放出、遅延放出、徐放出、パルス放出又は制御放出の用途で、香味剤又は着色剤を含有させることもある錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート(multiparticulate)、フィルム剤、ゲル剤、オビュール剤(ovule)、エリキシル剤、水剤又は懸濁剤の形態で投与できる。式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、その医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は、迅速分散もしくは迅速溶解の剤形として又は高エネルギー分散液の形態で又はコーティング粒子として投与することもできる。式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、その医薬として許容できる塩及び/又は誘導形の適切な配合物は、望み通りにコーティングまたは非コーティングの形態にすることができる。
【００５４】
このような固形物の医薬組成物例えば錠剤は、結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン(好ましくはトウモロコシ、バレイショ又はタピオカのデンプン)などの賦形剤；デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム及び特定の複合シリケートなどの崩壊剤；並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムなどの造粒結合剤を含有していてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリン及びタルクなどの潤滑剤を含有していてもよい。
【００５５】
一般例として錠剤の配合物は一般に約0.01mg〜500mgの有効化合物を含有し錠剤の充填重量は50mg〜1000mgの範囲内である。これら錠剤は、標準の方法で例えば直接圧縮法又は湿式もしくは乾式の造粒法で製造できる。錠剤のコアは適切なオーバーコートでコートしてもよい。
【００５６】
また類似のタイプの固体組成物を、ゼラチン又はHPMCのカプセル剤の充填剤として採用することもできる。この場合の好ましい賦形剤としてはラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量のポリエチレングリコール類がある。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤の場合、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は、各種の甘味剤もしくは香味剤、着色剤もしくは色素、乳化剤及び/又は懸濁化剤、希釈剤例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、並びにこれらの混合物と混合してもよい。
【００５７】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下の注射で投与することもでき、又は注入法もしくは針無し注射法で投与することもできる。このような投与法の場合、これら成分は、他の物質例えば血液と等調の溶液を製造するのに十分な塩又はグルコースを含有する滅菌水溶液の形態で最適に使用される。その水溶液は、必要に応じて適切に(好ましくはpH3〜9に)緩衝させねばならない。このような配合物の滅菌条件下での製造は当業者にとって周知の医薬の標準法によって簡単に実施できる。
【００５８】
ヒトの患者に経口投与及び注射を行う場合、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形の一日当たりの投与レベルは通常0.001mg/kg〜100mg/kg(単一投与又は分割投与)である。
【００５９】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は、鼻腔内に又は吸入によって投与することもでき、そして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーから、適切な噴射剤例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A(商標))もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA(商標))、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用し又は使用せずに、乾燥粉末の吸入剤もしくはエーロゾルの噴霧剤の形態で便利に送達できる。圧縮エーロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁を設けることによって決定できる。前記の加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーには、例えばソルビタントリオレエートなどの潤滑剤を追加して含んでいてもよいエタノールと噴射剤の混合物を溶媒として使っている有効化合物の溶液又は懸濁液が入っている。吸入器又は注入器で使用するカプセルとカートリッジ(例えばゼラチン製である)は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体及び乳糖もしくはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有するように配合される。
【００６０】
エーロゾル又は乾燥粉末の配合物は、好ましくは計量された各投与量又は「吸入量(puff)」が、患者に送達する式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体を1μg〜4000μg含有するように調整される。エーロゾルによる一日当たりの合計投与量は1μg〜20mgであり、これはその一日を通じて単一投与か又はより一般的には分割投与で投与される。
【００６１】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は、クリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、ローション剤、軟膏、散布剤、噴霧剤、フォーム剤、ムース剤、薬物混入ドレッシング、水剤、スポンジ、繊維、ミクロエマルジョン剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ワセリンもしくは白色ソフトパラフィンベースの軟膏などの軟膏の形態で又は皮膚パッチもしくは他の用具を介して、局所もしくは経皮で投与することもできる。浸透促進剤も使用することができ、前記配合物はシクロデキストリン類と混合して使用できる。その上に前記配合物はイオン泳動法、電気穿孔法、音波泳動法又は超音波泳動法を利用して送達できる。前記配合物は創傷部位に直接投与できる。前記配合物はコート縫合糸に混入できる。例えば前記配合物は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート 60、セチルエステル類のワックス、セテアリル(cetearyl)アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水、ポリエチレングリコール類及び/又は流動パラフィンの水性又は油性のエマルジョンからなるローション剤又はクリーム剤に組み入れることができ、又は前記配合物は、以下の物質:鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン コンパウンド、乳化ワックス及び水の1又は2種以上からなる適切な軟膏に、セルロースもしくはポリアクリル酸エステル誘導体もしくは他の粘度調整剤を含有するヒドロゲルとして、又はソルビタントリオレエートなどの潤滑剤も任意に含めてブタン/プロパン、HFA、CFC、CO2もしくは他の適切な噴射剤を含有する乾燥粉末もしくは液体スプレーもしくはエーロゾルとして、又は白色ソフトパラフィンもしくはポリエチレングリコール類を含浸させたガーゼドレッシング又はヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギネートもしくはフィルムのドレッシングを備えたチュールドレッシングのような薬物含有ドレシングとして組み込むことができる。
【００６２】
急性/外科の創傷又は瘢痕を有するヒトの患者に局所投与する場合、懸濁剤又は他の処方の前記配合物の一日当たりの投与レベルは、0.01〜50mg/ml好ましくは0.3〜30mg/mlである。この投与量は、創傷が開いているか閉じているか又は一部分閉じているかにかかわらずかつ皮膚が健全であるか又は健全でないかにかかわらず創傷の大きさによって変わる。
【００６３】
あるいは、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は、他の形態も考えられるが例えばゲル剤の坐剤の形態で直腸に投与できる。
【００６４】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形は眼のルートで特に眼の傷痕に投与することもできる。眼科で使用する場合、これらの配合物は、ベンジルアルコニウムクロリドなどの保存剤と任意に組み合わせて、等調でかつpHを調節された滅菌食塩水の微細粒子化懸濁剤として又は好ましくは等調でかつpHを調節された滅菌食塩水の水剤として配合できる。あるいはこれら化合物はワセリンなどの軟膏に配合できる。
【００６５】
上記の各種医薬配合物は、A. Lehir(Ed. Mason,1992,第2版)からの「Pharmacie galenique」にも詳細に記載されている。
【００６６】
医師はいかなる場合でも個々の患者に最適の実際の投与量を決定し、その投与量は患者の年齢、体重、健康状態及び性別並びに治療すべき疾患、障害もしくは症状の重篤度、他の治療法との任意の組合わせ、特定の患者の応答及び一般に関連する疾患、障害もしくは症状及び患者に特有のあらゆる要因によって変わる。したがってヒトに対する一日当たりの投与量は、通常、有効化合物を50mg〜5g含有し、適切なように一回で又は二回以上に分けて投与される。勿論、この投与量の範囲より高いか又は低い方が有効である個人例はあるがかような場合も本発明の範囲内に入る。
【００６７】
本発明によれば、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形はシクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンが薬物分子と包接複合体及び非包接複合体を形成することは公知である。薬物-シクロデキストリン複合体が形成されると、薬物分子の溶解度、溶解比、生物学的利用率及び/又は安定性を改善できる。薬物-デキストリン複合体は一般に大部分の剤形と投与経路に有用である。シクロデキストリンは、薬物と直接複合体を形成する代わりに、補助添加剤として例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用できる。α-、β-及びγ-シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適例はPCT特許公開第WO-A-91/11172号、同第WO-A-94/02518号及び同第WO-A-98/55148号に記載されている。
【００６８】
本発明の他の実施態様によれば、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩、誘導形又は組成物は、患者に同時投与すべき1又は2種以上の追加の治療剤と組合わせて使用しいくつもの特に望ましい最終治療結果を得ることもできる。第二の及び第三以上の追加の治療剤は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形又はその組成物でもよく又は当該技術分野で公知の1又は2種以上のPDE4阻害剤でもよい。第二及び第三以上の治療剤は異なるクラスの治療剤から選ぶことが最も一般的である。
【００６９】
用語「同時投与」、「同時投与された」及び「と組み合わせて」は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体と1又は2種以上の他の治療剤を引用して翻明細書で使う場合、以下のことを意味し、引用し及び含むものである。
【００７０】
・     上記組合わせの一種又は複数種のニコチンアミド誘導体と治療剤の、治療を要する患者への同時投与。この場合、かような成分は単一剤形に一緒に配合されその剤形は前記成分を前記患者に実質的に同時に放出する。
・     上記組合わせの一種又は複数種のニコチンアミド誘導体と治療剤の、治療を要する患者への実質的に同時の投与。この場合、かような成分は別個の剤形に互いに別々に配合され、その別個の剤形は患者が実質的に同時に摂取しそのとき前記成分は患者に実質的に同時に放出される。
・     上記組合わせの一種又は複数種のニコチンアミド誘導体と治療剤の、治療を要する患者への逐次投与。この場合、かような成分は別個の剤形に互いに別々に配合され、その別個の剤形は患者が各投与の間に有意な時間間隔を取って連続した時点で摂取しそのとき前記成分は患者へ実質的に異なる時点に放出される。
・     上記組合わせの 一種又は複数種のニコチンアミド誘導体と治療剤の、治療を要する患者への逐次投与。この場合、かような成分は単一剤形に一緒に配合されその剤形は前記成分を制御された方式で放出しそのとき前記成分は同時に、連続して及び/又はオーバーラップして患者に同時に及び/又は異なる時点で投与される。
【００７１】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩、誘導形又は組成物と組み合わせて使用できる他の治療剤の適切な例としては、限定されないが下記のものがある。
【００７２】
(a) 5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤又は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のアンタゴニスト、
(b)  LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンのアンタゴニスト(LTRAS)、
(c)  H1及びH3のアンタゴニストを含むヒスタミン受容体のアンタゴニスト、
(d)うっ血除去薬として使用される α1-及びα2-アドレナリン作用性受容体アゴニストの交感神経作用性血管収縮剤、  
(e) ムスカリンM3受容体アンタゴニストすなわち抗コリン作用剤、
(f) β2-アドレナリン作用性受容体アゴニスト、
(g) テオフィリン、
(h) クロモリンナトリウム、
(i) COX-1阻害剤(NSAID)及びCOX-1選択的阻害剤、
(j) 経口又は吸入用のグルココルチコステロイド、
(k) 内因性炎症エンティティーに対して活性のモノクローナル抗体、
(l) 抗腫瘍壊死因子(抗-TNF-α)剤、
(m) VLA-4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
(n) キニン-B1-受容体とキニン-B2-受容体のアンタゴニスト、
(o) 免疫抑制剤、
(p) マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
(q) タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体のアンタゴニスト、
(r) エラスターゼ阻害剤、
(s) アデノシンA2a受容体のアゴニスト、
(t) ウロキナーゼの阻害剤、
(u) ドーパミン受容体に作用する化合物例えばD2アゴニスト、及び
(v) NFkβ経路のモジュレーター例えばIKK阻害剤、
である。
【００７３】
本発明によれば、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体と、下記の物質：
-特にイプラトロピウム塩すなわち臭化物、チオトロピウム塩すなわち臭化物、
オキシトロピウム塩すなわち臭化物、ペレンゼピン(perenzepine)及びテレンゼピンを含むムスカリンM3受容体アゴニストすなわち抗コリン作用剤、
-アルブタロール、サルブタモール、ホルモテロール及びサルメテロールを含むβ2-アドレナリン作用性受容体アゴニスト、
-グルココルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン、アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン及びフロ酸モメタゾンを含む全身性副作用を少なくした吸入用グルココルチコステロイド、又は
-アデノシンA2a受容体のアゴニスト
との組合わせが好ましい。
【００７４】
本願に挙げた治療に関する引用文献はすべて治癒的、待期的及び予防的治療を含んでいることは分かるであろう。以下の説明は式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体を利用できる治療用途に関する。
【００７５】
PDE4ファミリーのアイソザイムは全哺乳類の生理に非常に重要な役割を演じているため、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体は、PDE4アイソザイムを阻害するので以下に述べるように広範囲の治療用途がある。PDE4アイソザイムが実行する酵素としての役割は、炎症誘発性白血球内のアデノシン3', 5'-一リン酸(cAMP)の加水分解である。一方cAMPは身体内の多種のホルモンの作用を仲介する働きをしているので、PDE4阻害作用は各種の生理プロセスで有意な役割を演じている。cAMPの増加に加えて、過酸化物の産生、脱顆粒、化学走性、及び好酸球、好中球及び単球の腫瘍壊死因子(TNF)の放出の阻害を含む、各種炎症細胞の応答に対するPDE4阻害剤の作用について述べる当該技術分野の広範囲にわたる文献がある。
【００７６】
したがって、本発明の別の側面は、PDE4アイソザイムが関与している疾患、障害及び症状を治療するのに使う式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩、誘導形又は組成物に関する。さらに具体的に述べると、また本発明は下記の疾患、障害及び症状からなる群から選択される疾患、障害及び症状を治療するのに使う式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩、誘導形又は組成物に関する。すなわち
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、突発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって起こる内因性喘息、環境因子で起こる外因性喘息、原因が未知又は不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、寒冷空気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫又はウイルスの感染によって起こる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息及び喘鳴乳児症候群からなる群から選択されるメンバーの喘息、
【００７７】
・     慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞症及び気腫、
【００７８】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎又は肺気腫又は肺気腫に関連する呼吸困難を含むCOPD、不可逆進行性気道閉塞と成人呼吸窮迫症候群(ARDS)と他の薬物治療による気道の反応亢進の増悪を特徴とするCOPDからなる群から選択されるメンバーの閉塞性又は炎症性気道疾患、
【００７９】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の塵肺症、特に、アルミニウム肺症すなわちボーキサイト労働者疾患、炭粉症すなわち鉱夫喘息、アスベスト症すなわち蒸気管取り付け工喘息、銅症すなわち石粉症、ダチョウ羽毛由来の塵を吸入することで起こるダチョウ塵肺症、鉄の粒子を吸入することで起こる鉄沈着症、珪肺症すなわち粉砕機塵埃症、綿肺すなわち綿塵喘息及びタルク肺症からなる群から選択されるメンバーの塵肺症、
【００８０】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又はれんさ球菌性気管支炎及び肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーの気管支炎、
【００８１】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、のう状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、のう胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及びろ胞状気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーの気管支拡張症、
【００８２】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の季節性アレルギー鼻炎又は多年性アレルギー鼻炎又は静脈洞炎、特に、化膿性もしくは非化膿性の静脈洞炎、急性もしくは慢性の静脈洞炎、及び篩骨、前頭骨、上顎骨もしくは蝶形骨の静脈洞炎からなる群から選択されるメンバーの静脈洞炎、
【００８３】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序のリウマチ様関節炎、特に急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎からなる群から選択されるメンバーのリウマチ様関節炎、
【００８４】
・     痛風及び炎症に関連する発熱と痛み、
【００８５】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫、肉芽腫含有好酸球、アレルギー性肉芽腫性血管炎すなわちチャーグ-ストラウス症候群、結節性多発動脈炎(PAN)及び全身壊死性脈管炎からなる群から選択されるメンバーの好酸球関連障害、
【００８６】
・     アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎又はアレルギー性もしくはアトピー性の湿疹、
【００８７】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序のじんま疹、特に、免疫仲介じんま疹、補体仲介じんま疹、じんま疹誘発性物質誘発じんま疹、物理的外因誘発じんま疹、ストレス誘発じんま疹、突発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性水腫、コリン性じんま疹、常染色体優性形又は後天形の寒冷じんま疹、接触じんま疹、巨大じんま疹及び丘疹状じんま疹からなる群から選択されるメンバーのじんま疹、
【００８８】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎からなる群から選択されるメンバーの結膜炎、
【００８９】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体もしくは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎及び脈絡網膜炎からなる群から選択されるメンバーのブドウ膜炎、
【００９０】
・     乾癬、
【００９１】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発性弛張性多発性硬化症からなる群から選択されるメンバーの多発性硬化症、
【００９２】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の自己免疫/炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ベーゲナー肉芽腫症、皮膚筋症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティブンス-ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌眼病、グレーブズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病すなわち1型若年性糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症すなわち間質性肺線維症、突発性肺線維症、のう胞性線維症、ネフローゼ症候群あり及び無しの糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、突発性ネフローゼ症候群、微小変化腎症、炎症性/過大増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡からなる群から選択されるメンバーの自己免疫/炎症性疾患、
【００９３】
・     臓器移植後の同種異系移殖片拒絶の予防、
【００９４】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の炎症性腸疾患(IBD)、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病(CD)からなる群から選択されるメンバーの炎症性腸疾患、
【００９５】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質すなわちアジソン病、癌性悪液質及びヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染による悪液質からなる群から選択されるメンバーの敗血症性ショック、
【００９６】
・     肝臓の損傷、
【００９７】
・     原発性肺高血圧症/本態性高血圧症、うっ血性心不全に続いて起こる肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に続いて起こる肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症及び低酸素症誘発肺高血圧症を含むあらゆるタイプ、病因又は発症機序の肺高血圧症、
【００９８】
・     骨喪失疾患、原発性骨粗しょう症及び続発骨粗しょう症、
【００９９】
・     あらゆるタイプ、病因又は発症機序の中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶欠陥症、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆、並びにハンチントン舞踏病、ウイルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮症を伴う痴呆からなる群から選択されるメンバーの中枢神経系障害、
【０１００】
・     感染症、特に、宿主内のTNF-αの産生量を増大するか又は宿主内のTNF-αのアップレギュレーションに敏感であるため宿主の複製又は他の生命活動に不利な作用をする、HIV-1、HIV-2及びHIV-3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザウイルス、アデノウイルス並びに帯状ヘルペスウイルス及び単純ヘルペスウイルスを含むヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーのウイルスによる感染症、
【０１０１】
・     特に、限定されないが、ポリミキシン類例えばポリミキシンB；イミダゾール類例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール；トリアゾール類例えばフルコナゾール及びイトラナゾール；並びにアンホテリシン類例えばアンホテリシンB及びリポソームアンホテリシンBを含む、酵母及び真菌による全身感染症を治療するのに好んで使われる他の薬物とともに投与される場合の、宿主内のTNF-αによるアップレギュレーションに敏感であるか又は宿主内のTNF-αの産生を誘発する酵母及び真菌による感染症例えば真菌性髄膜炎、
【０１０２】
・     虚血再潅流の損傷、虚血性心疾患、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫症、慢性リンパ球性白血病、HIV感染症、エリテマトーデス、腎臓と尿管の疾患、泌尿生殖器と胃腸の障害及び前立腺の疾患、
【０１０３】
・     ヒト又は動物の身体への瘢痕の生成例えば急性創傷が治癒する際の瘢痕の生成、並びに
【０１０４】
・     抗炎症作用、皮膚柔軟化作用、皮膚の弾性と湿分を増大する作用を含む乾癬及び他の皮膚科学と美容に対する使用、
からなる群から選択される疾患、障害及び症状を治療するのに使う式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩、誘導形又は組成物に関する。
【０１０５】
また本発明のさらに別の側面は、PDE4阻害活性を有する薬物を製造するための式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩、誘導形又は組成物の使用に関する。特に本発明は、炎症性の、呼吸器の、アレルギー性の及び瘢痕を生成する疾患、障害及び症状を治療するための、より正確に述べれば先に列挙した疾患、障害及び症状を治療するための薬物を製造する際の式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩、誘導形又は組成物の使用に関する。
【０１０６】
その結果、本発明は、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩、誘導形又は組成物の有効量で ヒトを含む哺乳類を治療する特に興味深い方法を提供するものである。さらに正確に述べると、本発明は、ヒトを含む哺乳類の炎症性の、呼吸器の、アレルギー性の及び瘢痕を生成する疾患、障害及び症状を、式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体、これら誘導体の医薬として許容できる塩及び/又は誘導形の有効量で治療する特に興味深い方法を提供するものである。
【０１０７】
以下の諸実施例は式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の製造法を例示するものである。
【実施例】
【０１０８】
実施例1 : 2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド
【化１４】
2005522449.tif 000016
【０１０９】
2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(118mg、0.773mmol)、1-ヒドロベンゾトリアゾール(157mg、1.16mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸(193mg、1.01mmol)、N-(4-アミノメチルベンジル)-5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド塩酸(300mg、0.773mmol)(製造法3参照)及びN-メチルモルホリン(0.17ml、1.55mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下室温で18時間攪拌した。その混合物を次に酢酸エチル(10ml)と水(10ml)に分配した。有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液(10ml)で洗浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧で除き次いで残留物をジエチルエーテル(3回x10ml)でトリチュレートして2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド(80mg)を灰白色泡状物として得た。
【化１５】
2005522449.tif 000017
【０１１０】
実施例2〜15
下記一般式で表され下記表(表1)に示す化合物を、
【０１１１】
【化１６】
2005522449.tif 000018
【０１１２】
出発物質として適切なアミンとカルボン酸を使用して実施例1の方法と類似の方法で製造した。
【０１１３】
【表１】
2005522449.tif 000019
【０１１４】
【表２】
2005522449.tif 000020
1 有機相は後処理の手順にて水および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で連続して洗浄した。
2 化合物は、ペンタン：酢酸エチルの容積比率を95:5から70:30まで変化させた溶媒勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１１５】
実施例2
【化１７】
2005522449.tif 000021
【０１１６】
実施例3
【化１８】
2005522449.tif 000022
【０１１７】
実施例4
【化１９】
2005522449.tif 000023
【０１１８】
実施例5
【化２０】
2005522449.tif 000024
【０１１９】
実施例6
【化２１】
2005522449.tif 000025
【０１２０】
実施例7
【化２２】
2005522449.tif 000026
【０１２１】
実施例8
【化２３】
2005522449.tif 000027
【０１２２】
実施例9
【化２４】
2005522449.tif 000028
【０１２３】
実施例10
【化２５】
2005522449.tif 000029
【０１２４】
実施例11
【化２６】
2005522449.tif 000030
【０１２５】
実施例12
【化２７】
2005522449.tif 000031
【０１２６】
実施例13
【化２８】
2005522449.tif 000032
【０１２７】
実施例14: 3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル
【化２９】
2005522449.tif 000033
3-ヒドロキシ-安息香酸(27mg、0.19mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(31mg、0.23mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸(45mg、0.23mmol)を、3-[3-(4-アミノメチル-ベンジルカルバモイル)-ピリジン-2-イルオキシ]-安息香酸エチルエステル塩酸(100mg、0.19mmol)(製造法9参照)及びN-メチルモルホリン(0.11ml、0.97mmol)をN-ヂメチルホルムアミド(15ml)に溶解して得た溶液に添加した。この反応混合物を、室温にて窒素雰囲気下18時間攪拌し、減圧で濃縮し、次いで残留物をジクロロメタン(20ml)と水(20ml)に分配した。有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次に減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノールの容積比率を99:1から98:1まで変化させた溶媒勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル(45mg)を灰白色の泡状物として得た。
【０１２８】
【化３０】
2005522449.tif 000034
【０１２９】
実施例15〜18
下記一般式で表され下記表(表2)に示す化合物を、
【０１３０】
【化３１】
2005522449.tif 000035
【０１３１】
適切なカルボン酸の出発物質を使って実施例14の方法と類似の方法で製造した。
【０１３２】
【表３】
2005522449.tif 000036
【０１３３】
【表４】
2005522449.tif 000037
【０１３４】
実施例15
【化３２】
2005522449.tif 000038
【０１３５】
実施例16
【化３３】
2005522449.tif 000039
【０１３６】
実施例17
【化３４】
2005522449.tif 000040
【０１３７】
実施例18
【化３５】
2005522449.tif 000041
【０１３８】
下記製造法は上記実施例で使用された特定の中間体の製造法を説明する。
【０１３９】
製造法1 : (4-アミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３６】
2005522449.tif 000042
ジ-tert-ブチル-ジカルボキシレート(4.62g、21.2mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下0℃の、4-アミノメチルベンジルアミン(14.4g、106mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解して得た溶液に添加した。その反応混合物を室温まで昇温して18時間攪拌した。次にその反応混合物を水(100ml)と10%クエン酸水溶液（200ml）で順に洗浄し、有機相を廃棄した。0.88のアンモニアを添加して水性相のpHを8より高いpHまで調節し、ジクロロメタン(3回x200ml)で抽出を行った。次にこれら有機抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶媒を減圧で除いて、(4-アミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.29g)を白色固形物として得た。    
【化３７】
2005522449.tif 000043
【０１４０】
製造法2 : [4-({[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３８】
2005522449.tif 000044
【０１４１】
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチン酸(文献PCT特許公開第WO98/45268号参照)(6.20g、26mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.39g、40mmol)、及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸(6.62g、34mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に室温で溶解し、次に(4-アミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.28g、26mmol)(製造法1参照)を添加し続いてN-メチルモルホリン(4.4ml、40mmol)を添加した。その反応混合物を窒素雰囲気下室温で18時間攪拌し、次いで酢酸エチル(100ml)と水(100ml)に分配して有機相を分離した。次にその有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶媒を減圧で除いた。残留物をジエチルエーテル(15ml)でトリチュレートして[4-({[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(9.52g)を灰白色固形物として得た。
【化３９】
2005522449.tif 000045
【０１４２】
製造法 3 : N-(4-アミノメチル-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド塩酸
【化４０】
2005522449.tif 000046
[4-({[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(9.51g、21ml)(製造法2参照)をジクロロメタン(60ml)に溶解し、次にその溶液に塩化水素ガスを、0℃にてその溶液が飽和されるまでバブリングさせた(30分間)。次にその反応混合物を窒素雰囲気下、室温でさらに1時間攪拌した後、溶媒を減圧で除いた。残留白色チンデンをジエチルエーテル(3回x10ml)でトリチュレートして、N-(4-アミノメチル-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド塩酸(7.92g)を白色固形物として得た。
【化４１】
2005522449.tif 000047
【０１４３】
製造法 4 : (4-{[2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化４２】
2005522449.tif 000048
2-クロロ-5-フルオロ-ニコチン酸(製造法10を参照)(2.0g、11.4mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.85g、13.7mmol)及び1-(3-ヂメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸(2.62g、13.72mmol)を室温にてN,N-ヂメチルホルムアミド(50ml)中で攪拌し、次に(4-アミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.69g、11.4mmol)(製造法1参照)を添加し続いてN-メチルモルホルン(2.5ml、22.8mmol)を添加した。次にその反応混合物を窒素雰囲気下室温で18時間攪拌し、ジクロロメタン(100ml)と水(100ml)に分配して有機相を分離した。次にその有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶媒を減圧で除いて、(4-{[2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.08g)を白色固形物として得た。
【化４３】
2005522449.tif 000049
【０１４４】
製造法5 : [4-({[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化４４】
2005522449.tif 000050
(4-{[2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg、0.29mmol)(製造法4参照)、4-フルオロフェノール(28mg、0.29mmol)及び炭酸セシウム(800mg、2.5mmol)を60℃にてN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中で窒素雰囲気下18時間攪拌した。次にその反応混合物を酢酸エチル(20ml)と水(20ml)に分配し有機相を分離した。次いでその有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(3回x10ml)で洗浄し溶媒を減圧で除き、そして残留物を、酢酸エチル：ペンタンの容積比率を5:95から30:70まで変えた溶媒勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、[4-({[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(57mg)を白色泡状物として得た。
【化４５】
2005522449.tif 000051
【０１４５】
製造法6 : N-(4-アミノメチル-ベンジル)-5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド塩酸
【化４６】
2005522449.tif 000052
[4-({[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.62g、3.44mmol)(製造法5参照)を塩酸2.25Ｍのメタノール(100ml)溶液に溶解し、次にその混合物を窒素雰囲気下室温で4時間攪拌した後、減圧で溶媒を除いた。残留物を水(50ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウムを添加することによってpHを8より高いpHに調節し次いでジクロロメタン(3回X50ml)で抽出した。これら有機抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で濃縮してN-(4-アミノメチル-ベンジル)-5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ニコチンアミド塩酸(1.25mg)をガム状物として得た。
【０１４６】
製造法7 : (4-{[(2-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化４７】
2005522449.tif 000053
2-クロロ-ニコチン酸(2.86g、18.2mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.0g、21.8mmol)及び1-(3-ヂメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸(4.18g、21.8mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に室温で溶解し、次に(4-アミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.29g、18.2mmol)(製造法1参照)を添加し次にN-メチルモルホリン(4ml、36.3mmol)を添加した。その反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌し、次に酢酸エチル(100ml)と水(100ml)に分配し有機相を分離した。次いでその有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒を減圧で除いた。残留物をジエチルエーテル(2回Ｘ10ml)でトリチュレートして(4-{[(2-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.71g)を白色固形物として得た。
【化４８】
2005522449.tif 000054
【０１４７】
製造法8 : 3-{3-[4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)−ベンジルカルバモイル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸エチルエステル
【化４９】
2005522449.tif 000055
(4-{[(2-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12.0g、32.2mmol)(製造法7参照)、3-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(6.42g、38.6mmol)及び炭酸セシウム(15.7g、48.3mmol)を、ジオキサン(180ml)中、窒素雰囲気下7℃で18時間攪拌した。出発物質が残ったので、さらに3-ヒドロキシ-安息香酸エチルエステル(6.42g、38.6mmol)と炭酸セシウム(15.7g、48.3mmol)をジオキサン(420ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)とともに添加し、次にその反応混合物を70℃でさらに22時間攪拌した。次に溶媒を減圧で除去し、残留物を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に分配し次に有機相を分離した。次いでその有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(3回X100ml)で洗浄し、溶媒を減圧で除き、次に残留物を酢酸エチル：ヘキサンの容積比を0:100から50:50まで変える溶媒勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマチグラフィーで精製して、3-{3-[4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)−ベンジルカルバモイル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸エチルエステル(7.42mg)を灰白色の泡状物として得た。
【化５０】
2005522449.tif 000056
【０１４８】
製造法9 : [N-(4-アミノメチル-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェノキシ)]-ニコチンアミド塩酸
【化５１】
2005522449.tif 000057
3-{3-[4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)−ベンジルカルバモイル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸エチルエステル(7.42mg、14.7mmol)(製造法8参照)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、次にその溶液が飽和されるまで塩化水素ガスをその溶液にバブリングさせた(30分間)。溶媒を減圧で除いて、[N-(4-アミノメチル-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェノキシ)]-ニコチンアミド塩酸(7.16mg)を白色固形物として得た。
【化５２】
2005522449.tif 000058
【０１４９】
製造法10 : 2-クロロ-5-フルオロニコチン酸
【化５３】
2005522449.tif 000059
2-クロロ-5-フルオロ-ニコチン酸エチル(50.4g、0.247mol)(文献 J. Med. Chem.,1993,36(18),2676-88参照)をテトラヒドロフラン(350ml)に溶解し次に水酸化リチウムの2M水溶液(247ml、0.495mol)を添加した。その反応混合物を室温で3日間攪拌した。6N塩酸を添加することによって前記溶液のpHを1まで低下させ次いでジクロロメタンで抽出した。抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し次に溶媒を減圧で除いて固形物を得て、その固形物をジエチルエーテルでトリチュレートし次いで減圧で乾燥して2-クロロ-5-フルオロニコチン酸(40.56g)を白色固形物として得た。
【０１５０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.20(1H,s),8.62(1H,s)ppm。
LRMS(エレクトロスプレー)：m/z[M+H]+174 。
【０１５１】
ニコチンアミド誘導体の生体外での活性
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体のPDE4阻害活性は、PDE4がcAMPを加水分解してAMPにする反応を阻害する化合物の性能によって測定する(文献1も参照)。トリチウムの標識を付けたcAMPをPDE4とともにインキュベートする。インキュベートした後、生成した放射能標識化AMPはケイ酸イットリウムSPAビーズに結合できる。その結果、これらSPAビーズは、シンチレーションカウンティングで定量できる光を発生する。PDE4阻害剤を添加するとcAMPからAMPが生成するのを阻害するのでカウントは減少する。PDE4阻害剤のIC50は、PDE4のみ(阻害剤無し)の対照ウエルに比較してカウントが50%減少する化合物の濃度と定義できる。
【０１５２】
式(1)で表わされるニコチンアミド誘導体の抗炎症特性は、ヒト末梢血液単核細胞からのTNFαの放出を阻害するこれら誘導体の性能で立証される(文献2も参照)。静脈血を健康なボランティアから収集しその単核細胞を、Histopaque(Ficoll)クッションを通じて遠心分離で精製する。これら細胞からのTNFαの産生はリポ多糖を添加することによって刺激される。LPSの存在下18時間インキュベートした後、その細胞上澄み液を取り出し、その上澄み液中のTNFαの濃度をELISAで測定する。PDE4阻害剤を添加するとTNFαの産生量が減少する。LPSで刺激された対照ウエルと比較してTNFαの産生を50%阻害する化合物の濃度に等しいIC50が測定される。
【０１５３】
すべての実施例を上記検定法で試験した結果、IC50(TNFαスクリーン)が500nMより低いことが分かった。被検化合物の大部分はIC50(TNFαスクリーン)が200nMより一層低いことが分かった。
【０１５４】
【化５４】
2005522449.tif 000060
【国際調査報告】
2005522449.tif 000066
2005522449.tif 000067
2005522449.tif 000068
2005522449.tif 000069