【手続補正書】
【提出日】令和2年3月30日(2020.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長時間作用型コンプスタチン類似体を製造する方法であって、コンプスタチン類似体部分と、式Ｉ〜ＸＶＩまたは式Ａ〜Ｈ：
【化１】
2019206547.tif 000001
【化２】
2019206547.tif 000002
【化３】
2019206547.tif 000003
【化４】
2019206547.tif 000004
【化５】
2019206547.tif 000005
【化６】
2019206547.tif 000006
【化７】
2019206547.tif 000007
【化８】
2019206547.tif 000008
【化９】
2019206547.tif 000009
【化１０】
2019206547.tif 000010
【化１１】
2019206547.tif 000011
【化１２】
2019206547.tif 000012
【化１３】
2019206547.tif 000013
【化１４】
2019206547.tif 000014
【化１５】
2019206547.tif 000015
【化１６】
2019206547.tif 000016
【化１７】
2019206547.tif 000017
【化１８】
2019206547.tif 000018
【化１９】
2019206547.tif 000019
【化２０】
2019206547.tif 000020
【化２１】
2019206547.tif 000021
【化２２】
2019206547.tif 000022
【化２３】
2019206547.tif 000023
【化２４】
2019206547.tif 000024
の何れかの化合物と反応させることを含み、
ここで、反応性官能基は硫酸、イミダート、オルトエステル、亜硫酸、カルバミン酸およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルからなる群から選択され、そして
該長時間作用型コンプスタチン類似体が１つ以上のコンプスタチン類似体部分に結合した１つ以上のクリアランス低減部分を含み、そして：
各コンプスタチン類似体部分はＮ末端、Ｃ末端または両末端で１つ以上の末端アミノ酸により延長された配列番号３〜３６の何れかに示すアミノ酸配列を有する環状ペプチドを含み、ここで１つ以上のアミノ酸は第一級または第二級アミンを含む側鎖を有し、(−(Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−)ｎ)(式中、ｎは１〜５００である)であるオリゴ(エチレングリコール)部分を含む堅いまたは柔軟なスペーサーにより環状ペプチドから分離されており、よって、コンプスタチン類似体部分は、該１つ以上のアミノ酸に結合するスペーサーに、そのＮ末端またはＣ末端を介して結合した環状ペプチドを含み；そして
各クリアランス低減部分はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含み、第一級または第二級アミンを含む側鎖に結合部分を介して共有結合しており、ここで、該結合部分は不飽和アルキル部分、非芳香環系を含む部分、芳香環部分、エーテル部分、アミド部分、エステル部分、カルボニル部分、イミン部分、チオエーテル部分またはアミノ酸残基を含み、
ここで、該クリアランス低減部分と該スペーサーは、第一級または第二級アミンを有する側鎖を含む１つ以上のアミノ酸により分離されており、よって、長時間作用型コンプスタチン類似体は、そのＮ末端またはＣ末端を介してスペーサーに結合した環状ペプチドを含み、該スペーサーは該１つ以上のアミノ酸に結合し、そしてこれが該結合部分およびクリアランス低減部分に結合している、方法。
【請求項２】
１つ以上の末端アミノ酸がＬｙｓであるまたはそれを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オリゴ(エチレングリコール)部分が(−(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)ｎ)(式中、ｎは１〜１０である)である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
クリアランス低減部分が１つ以上のＰＥＧまたは修飾ＰＥＧ部分を含む、またはそれである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＰＥＧが直鎖状ＰＥＧである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＰＥＧが分岐状ＰＥＧである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
長時間作用型コンプスタチン類似体が複数のＰＥＧまたは修飾ＰＥＧ部分を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
長時間作用型コンプスタチン類似体が二官能性ＰＥＧ部分に結合した１つ以上のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
長時間作用型コンプスタチン類似体が複数のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
長時間作用型コンプスタチン類似体がポリマー骨格またはポリマー足場に共有結合した複数のコンプスタチン類似体部分を含む多価化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
コンプスタチン類似体部分が直鎖状ＰＥＧの各末端に結合している、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
環状ペプチドが配列番号２８、３２または３４に示すアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
環状ペプチドが配列番号８の８位に対応する位置にＮ−メチルグリシンを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
環状ペプチドが配列番号２８に示すアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＥＧが少なくとも約５００、約１,０００、約１,５００、約２,０００、約５,０００、約１０,０００、約２０,０００、約３０,０００、約４０,０００、約５０,０００、約６０,０００、約７０,０００、約８０,０００、約９０,０００または約１００,０００ダルトンの分子量を有する(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ部分を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
長時間作用型コンプスタチン類似体を製造する方法であって、コンプスタチン類似体部分と、式Ｂ
【化２５】
2019206547.tif 000025
(式中、Ｔは、共有結合であるか、あるいはＴの１つ以上の炭素単位が任意選択で独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒｘ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒｘ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｘ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｎ(Ｒｘ)ＳＯ２−またはＳＯ２Ｎ(Ｒｘ)−に置き換わっているＣ１〜１２の直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり；ここで、各Ｒｘは独立して水素またはＣ１〜６脂肪族である)
を反応させることを含み；そして
該長時間作用型コンプスタチン類似体は２つのコンプスタチン類似体部分に結合したクリアランス低減部分部分を含み、ここで：
各コンプスタチン類似体部分は、Ｎ末端、Ｃ末端または両末端でＬｙｓにより延長された配列番号２８に示すアミノ酸配列を有する環状ペプチドを含み、(−(Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−)ｎ)(式中、ｎは１〜５００である)であるオリゴ(エチレングリコール)部分を含む堅いまたは柔軟なスペーサーにより環状ペプチドドから分離されており、よって、コンプスタチン類似体部分は、Ｌｙｓに結合するスペーサーに、そのＮ末端またはＣ末端を介して結合した環状ペプチドを含み；そして
クリアランス低減部分はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含み、Ｌｙｓ側鎖に結合部分を介して共有結合しており、ここで、該結合部分はカルボニル部分を含み、
ここで、該クリアランス低減部分と該スペーサーはＬｙｓにより分離されており、よって、長時間作用型コンプスタチン類似体は、そのＮ末端またはＣ末端を介してスペーサーに結合した環状ペプチドを含み、該スペーサーはＬｙｓに結合し、そしてこれが該結合部分およびクリアランス低減部分に結合している、方法。
【請求項１７】
オリゴ(エチレングリコール)部分が(−(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)ｎ)(式中、ｎは１〜１０である)である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
クリアランス低減部分がＰＥＧまたは修飾ＰＥＧ部分である、またはそれを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＥＧが直鎖状ＰＥＧである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＥＧが分岐状ＰＥＧである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＥＧが少なくとも約５００、約１,０００、約１,５００、約２,０００、約５,０００、約１０,０００、約２０,０００、約３０,０００、約４０,０００、約５０,０００、約６０,０００、約７０,０００、約８０,０００、約９０,０００または約１００,０００ダルトンの分子量を有する(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ部分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＥＧが分子量約４０ｋＤａの(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ部分を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
長時間作用型コンプスタチン類似体を製造する方法であって、コンプスタチン類似体部分と、式Ｉ〜ＸＶＩまたは式Ａ〜Ｈ：
【化２６】
2019206547.tif 000026
【化２７】
2019206547.tif 000027
【化２８】
2019206547.tif 000028
【化２９】
2019206547.tif 000029
【化３０】
2019206547.tif 000030
【化３１】
2019206547.tif 000031
【化３２】
2019206547.tif 000032
【化３３】
2019206547.tif 000033
【化３４】
2019206547.tif 000034
【化３５】
2019206547.tif 000035
【化３６】
2019206547.tif 000036
【化３７】
2019206547.tif 000037
【化３８】
2019206547.tif 000038
【化３９】
2019206547.tif 000039
【化４０】
2019206547.tif 000040
【化４１】
2019206547.tif 000041
【化４２】
2019206547.tif 000042
【化４３】
2019206547.tif 000043
【化４４】
2019206547.tif 000044
【化４５】
2019206547.tif 000045
【化４６】
2019206547.tif 000046
【化４７】
2019206547.tif 000047
【化４８】
2019206547.tif 000048
【化４９】
2019206547.tif 000049
の何れかの化合物と反応させることを含み、
ここで、反応性官能基は硫酸、イミダート、オルトエステル、亜硫酸、カルバミン酸およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルからなる群から選択され；
長時間作用型コンプスタチン類似体は、１つ以上のコンプスタチン類似体部分に結合した１つ以上のクリアランス低減部分を含み；
ここで：
(ａ)各コンプスタチン類似体部分は、Ｎ末端、Ｃ末端または両末端で１つ以上のアミノ酸により延長された環状ペプチドを含み、該環状ペプチドは２、３または４置換を有する配列番号８のアミノ酸配列を含み、ここで、該環状ペプチドは
(ｉ)配列番号８と比較して４位に２−ナフチルアラニン(２−ＮａＩ)、１−ナフチルアラニン(１−ＮａＩ)、２−インダニルグリシンカルボン酸(Ｉｇ１)、ジヒドロトリプトファン(Ｄｈｔ)、４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、β−３−ベンゾチエニル−Ｌ−アラニン、１−メチルトリプトファンおよび５−メチルトリプトファンからなる群から選択されるトリプトファン類似体を有し；
(ｉｉ)配列番号８と比較して７位にトリプトファンまたは５−フルオロトリプトファンを有し；そして
(ｉｉｉ)配列番号８と比較して９位にアラニンまたは２−アミノ酪酸(２−Ａｂｕ)を有し；そして
ここで、１つ以上のアミノ酸は第一級または第二級アミンを含む側鎖を有し、オリゴ(エチレングリコール)部分を含む堅いまたは柔軟なスペーサーによりペプチドの環状部分と分離されており、そして
(ｂ)各クリアランス低減部分がＰＥＧを含む、
方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
いくつかの実施形態では、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を用いて、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、例えば、Ｉ型ＭＰＧＮ、ＩＩ型ＭＰＧＮまたはＩＩＩ型ＭＰＧＨに罹患している、あるいは膜性増殖性糸球体腎炎のリスクのある対象を治療する。