(57)【要約】本発明は、次式の新規γ−セクレターゼ阻害剤を開示している：【化１８９】2005522437.tif 000193ここで、Ｒ１は、置換アリール基または置換ヘテロアリール基である；Ｒ２は、Ｒ１基、アルキル、−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたはアルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙであり、ここで、ＸおよびＹは、本明細書中で定義したとおりである；各Ｒ３および各Ｒ３Ａは、別個に、Ｈまたはアルキルである；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキルまたはアルコキシアルキルである。また、本発明の１種またはそれ以上の化合物を使用して、アルツハイマー病を治療する方法も、開示されている。
2005522437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2005522437.tif 000181
ここで：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換アリール；
（２）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたアリール；
（３）非置換ヘテロアリール；および
（４）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（Ｂ）Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）アルキル；
（２）−Ｘ（ＣＯ）Ｙ；
（３）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙ；
（４）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙ；
（５）アリール；
（６）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたアリール；
（７）ヘテロアリール；
（８）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（Ｃ）各Ｒ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル、そして
（Ｄ）各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル；
（Ｅ）Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）ハロ；
（２）−ＣＦ３；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏアルキル；
（５）−ＯＣＦ３；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＨ２；
（８）−ＣＯ２アルキル；
（９）−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（１０）−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（１１）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（１２）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（１３）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；および
（１４）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（Ｆ）Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−Ｏ−；
（２）−ＮＨ−；
（３）−Ｎアルキル；および
（４）−Ｏアルキレン；
（Ｇ）Ｙは、以下からなる群から選択される：
（１）−ＮＲ６Ｒ７；
（２）−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｂＮＲ６Ｒ７であって、ここで、ｂは、２〜６である；
（３）非置換アリール；
（４）非置換ヘテロアリール；
（５）−アルキル；
（６）−シクロアルキル、
（７）非置換アリールアルキル；
（８）非置換アリールシクロアルキル；
（９）非置換ヘテロアリールアルキル；
（１０）非置換ヘテロアリールシクロアルキル；
（１１）非置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１２）置換アリール；
（１３）置換ヘテロアリール；
（１４）置換アリールアルキル；
（１５）置換アリールシクロアルキル；
（１６）置換ヘテロアリールアルキル；
（１７）置換ヘテロアリールシクロアルキル；および
（１８）置換アリールヘテロシクロアルキル；
ここで、該Ｙ基の該置換基（１２）、（１４）、（１５）および（１８）中の該アリール部分、および該Ｙ基の該置換基（１３）、（１６）および（１７）中の該ヘテロアリール部分は、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ；
（ｂ）−ＣＦ３；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）−Ｏアルキル；
（ｅ）−ＯＣＦ３；
（ｆ）−ＣＮ；
（ｇ）−ＮＨ２；
（ｈ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（ｋ）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（ｌ）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（ｍ）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；および
（ｎ）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
またはＹは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2005522437.tif 000182
（Ｈ）Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）シクロアルキル；
（４）アリールアルキル；
（５）ヘテロアリールアルキル；
（６）
【化３】
2005522437.tif 000183
および
（７）
【化４】
2005522437.tif 000184
（Ｉ）各Ｒ８は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）アルキル；および
（２）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキル；
（Ｊ）各Ｒ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキル；
（４）シクロアルキル；
（５）１個〜４個の水酸基で置換されたシクロアルキル；
（６）アリールアルキル；
（７）ヘテロアリールアルキル；
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル；
（９）アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ（好ましくは、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、最も好ましくは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ）；
（１０）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたアリール；および
（１１）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（１２）非置換ヘテロアリール；
（１３）非置換アリール；および
（１４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）；
（Ｋ）各Ｒ１０は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル；
（Ｌ）Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換アリール；
（２）置換アリール；
（３）非置換ヘテロアリール、
（４）アルキル；
（５）シクロアルキル；
（６）非置換アリールアルキル；
（７）非置換アリールシクロアルキル、
（８）非置換ヘテロアリールアルキル；
（９）非置換ヘテロアリールシクロアルキル；
（１０）非置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１１）アルコキシアルキル；
（１２）置換ヘテロアリール；
（１３）置換アリールアルキル；
（１４）置換アリールシクロアルキル；
（１５）置換ヘテロアリールアルキル；
（１６）置換アリールヘテロシクロアルキル；
ここで、該Ｒ１１基の該置換基（２）、（１３）、（１４）および（１６）中の該アリール部分、および該Ｒ１１基の該置換基（１２）および（１５）中の該ヘテロアリール部分は、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ；
（ｂ）−ＣＦ３；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）−Ｏアルキル；
（ｅ）−ＯＣＦ３；
（ｆ）−ＣＮ；
（ｇ）−ＮＨ２；
（ｈ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｉ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（ｋ）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（ｌ）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（ｍ）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；および
（ｎ）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（Ｍ）ｍは、０〜３であり、そしてｎは、０〜３であり、ｏは、０〜３であり、その結果、ｍ＋ｎ＋ｏは、１、２、３または４である；
（Ｎ）ｐは、０〜４である；
（Ｏ）ｒは、０〜４である；
（Ｐ）ｓは、０〜３である；そして
（Ｑ）Ｚは、以下からなる群から選択される：
（１）非置換ヘテロシクロアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキル；
（３）−ＮＨ２；
（４）−ＮＨ（アルキル）；
（５）−Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（６）−ＮＨ（非置換シクロアルキル）；
（７）−ＮＨ（置換シクロアルキル）；
（８）−Ｎ（アルキル）（非置換シクロアルキル）；
（９）−Ｎ（アルキル）（置換シクロアルキル）；
（１０）−ＮＨ（非置換アラルキル）；
（１１）−ＮＨ（置換アラルキル）；
（１２）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）；
（１３）−ＮＨ（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（１４）−ＮＨ（置換ヘテロシクロアルキル）；
（１５）−Ｎ（アルキル）（非置換ヘテロシクロアルキル）、
（１６）−Ｎ（アルキル）（置換ヘテロシクロアルキル）；
（１７）−ＮＨ（非置換ヘテロアラルキル）；
（１８）−ＮＨ（置換ヘテロアラルキル）；
（１９）−ＮＨ−アルキレン−（非置換シクロアルキル）；
（２０）−ＮＨ−アルキレン−（置換シクロアルキル）；
（２１）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（非置換シクロアルキル）；
（２２）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（置換シクロアルキル）；
（２３）−ＮＨアルキレン−（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（２４）−ＮＨアルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）；
（２５）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（２６）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）；
（２７）非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル（例えば、構造ｏおよびａｂ）；ならびに
（２８）置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル；
ここで、基Ｚの置換基（２）、（１４）、（１６）、（２４）、（２６）および（２７）の該置換ヘテロシクロアルキル部分、および基Ｚの置換基（７）、（９）、（２０）および（２２）の該置換シクロアルキル部分、および基Ｚの置換基（１８）の該置換ヘテロアリール部分は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の基で置換されている：
（ａ）アルキル；
（ｂ）−ＯＨ；
（ｃ）−Ｏアルキル；
（ｄ）−Ｏ（ＣＯ）アルキル；
（ｅ）−Ｏ（ＣＯ）アリール；
（ｆ）−ＮＨ２；
（ｇ）−ＮＨ（アルキル）；
（ｈ）−Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（ｉ）−ＮＨ（ＣＯ）アルキル；
（ｊ）−Ｎ（アルキル）（ＣＯ）アルキル；
（ｋ）−ＮＨ（ＣＯ）アリール；
（ｌ）−Ｎ（アルキル）（ＣＯ）アリール；
（ｍ）−ＣＯアルキル；
（ｎ）−ＣＯアリール；
（ｏ）−ＣＯＮＨ２；
（ｐ）−ＣＯＮＨ（アルキル）；
（ｑ）−ＣＯＮ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（ｒ）−ＣＯＯアルキル；
（ｓ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）；
（ｔ）ピペリジニル；
（ｕ）ピロリジニル；
（ｖ）１，１−エチレンジオキシ；
（ｗ）アリール；
（ｘ）ヘテロアリール；および
（ｙ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−であって、ここで、両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合しているが、但し、該Ｚ基の該アリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基で置換されていない、
化合物。
【請求項２】
（Ａ）Ｒ１が、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリールであり、
（Ｂ）ｎが、０または１であり、そしてｍが、１、２または３であり、その結果、ｍ＋ｎが、３であり、
（Ｃ）ｐが、０または１であり；そして
（Ｄ）Ｒ２が、−Ｘ（ＣＯ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ａ）Ｒ１が、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニルであり、そして
（Ｂ）ｎが、０であり、そしてｍが、３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
【化５】
2005522437.tif 000185
であり、そしてＸおよびＹが、定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
（Ａ）Ｒ１が、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリールであり、
（Ｂ）ｎが、０または１であり、そしてｍが、１、２または３であり、その結果、ｍ＋ｎが、３であり、
（Ｃ）ｐが、０または１であり、
（Ｄ）Ｒ２が、−Ｘ（ＣＯ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙであり、
（Ｅ）Ｘが、Ｏであり、
（Ｆ）Ｙが、−ＮＲ６Ｒ７であるか、またはＹが、以下からなる群から選択され、
【化６】
2005522437.tif 000186
；そして
（Ｇ）Ｒ６およびＲ７が、別個に、Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４−ピリジルメチル、および
【化７】
2005522437.tif 000187
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（Ａ）Ｒ１が、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニルであり、
（Ｂ）ｎが、０であり、そしてｍが、３であり、
（Ｃ）前記基
【化８】
2005522437.tif 000188
が、次式の基
【化９】
2005522437.tif 000189
であり、
（ｂ）前記基
【化１０】
2005522437.tif 000190
が、次式の基
【化１１】
2005522437.tif 000191
であり、
（Ｅ）Ｒ１１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１１が、メチル、エチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニルおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、以下からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物：
【化１２】
2005522437.tif 000192
【請求項１２】
実施例１〜２９、３１〜３３、３５〜４８、５０〜６１、６３〜６７、６７Ａ〜６７ＢＲ、６８、６９、７１〜７４、７４Ａ、７４Ｂ、７４Ｃ、７５、７６、７８〜８３、８５〜９９、１０１〜１５９、１５９Ａ、１５９Ｂ、１５９Ｃ、１６０、１６０Ａ〜１６０ＡＡ、１６１、１６１Ａ〜１６１Ｇ、１６２、１６２Ａ、１６２Ｂ、１６２Ｃ、１６４、１６４Ａ、１６４Ｂ、１６４Ｃ、１６５〜１６７、１６７Ａ、１６７Ｂ、１６７Ｃ、１６８、１６８Ａ、１６９、１６９Ａ〜１６９Ｄ、１７０、１７０Ａ〜１７０ＡＤ、１７１〜１７３、１７３Ａ〜１７３Ｔ、および１７４の最終化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
実施例６７Ｂ、６７Ｅ、６７Ｎ、６７Ｐ、６７Ｕ、６７ＡＧ、６７ＡＴ、６７ＡＷ、６７ＡＹ、６７ＢＡ、６７ＢＤ、６７ＢＥ、６７ＢＧ、６７ＢＨ、６７ＢＬ、１６０Ｂ、１６０Ｋ、１６１、１６１Ａ、１６１Ｅ、１６１Ｆ、１７３、１７３Ａ、１７３Ｂ、１７３Ｃ、１７３Ｅ、１７３Ｇ、１７３１、１７３Ｊ、１７３Ｋ、１７３Ｌおよび１７３Ｎの最終化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
実施例７−Ｂ、７−ＡＴ、７−ＢＧ、６１−Ａ、７３、７３−Ａ、７３−Ｃ、７３−Ｅ、７３−Ｊ、および７３−Ｎの最終化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
γ−セクレターゼを阻害する処置が必要な患者において、そのγ−セクレターゼを阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
１種またはそれ以上の神経変性疾患の処置が必要な患者において、その１種またはそれ以上の神経変性疾患を処置する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
βアミロイドタンパク質の沈着を阻止する処置が必要な患者において、そのβアミロイドタンパク質の沈着を阻止する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病を処置する治療が必要な患者において、そのアルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２００２年２月６日に出願された仮出願第６０／３５５，６１８号から優先権を主張している。
【０００２】
（背景）
ＷＯ００／５０３９１（これは、２０００年８月１３日に公開された）は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連した他の疾患の治療および予防に有用であるスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
【０００３】
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療または予防に現在関心が持たれていることを考慮して、このような治療または予防に使用する化合物は、その分野に大きく寄与する。本発明は、このような寄与をもたらす。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、γ−セクレターゼの阻害剤（例えば、アンタゴニスト）である以下の式を有する、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
【０００５】
【化１３】
2005522437.tif 000003
ここで：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換アリール；
（２）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたアリール；
（３）非置換ヘテロアリール；および
（４）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（Ｂ）Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）アルキル；
（２）−Ｘ（ＣＯ）Ｙ；
（３）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙ；
（４）−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙ；
（５）アリール；
（６）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたアリール；
（７）ヘテロアリール；
（８）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（Ｃ）各Ｒ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル、そして
（Ｄ）各Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル；
（Ｅ）Ｒ５は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）ハロ；
（２）−ＣＦ３；
（３）−ＯＨ；
（４）−Ｏアルキル；
（５）−ＯＣＦ３；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＨ２；
（８）−ＣＯ２アルキル；
（９）−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（１０）−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（１１）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（１２）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（１３）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；および
（１４）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（Ｆ）Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−Ｏ−；
（２）−ＮＨ−；
（３）−Ｎアルキル；および
（４）−Ｏアルキルレン；
（Ｇ）Ｙは、以下からなる群から選択される：
（１）−ＮＲ６Ｒ７；
（２）−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｂＮＲ６Ｒ７であって、ここで、ｂは、２〜６である；
（３）非置換アリール；
（４）非置換ヘテロアリール；
（５）−アルキル；
（６）−シクロアルキル、
（７）非置換アリールアルキル；
（８）非置換アリールシクロアルキル；
（９）非置換ヘテロアリールアルキル；
（１０）非置換ヘテロアリールシクロアルキル；
（１１）非置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１２）置換アリール；
（１３）置換ヘテロアリール；
（１４）置換アリールアルキル；
（１５）置換アリールシクロアルキル；
（１６）置換ヘテロアリールアルキル；
（１７）置換ヘテロアリールシクロアルキル；および
（１８）置換アリールヘテロシクロアルキル；
ここで、該Ｙ基の該置換基（１２）、（１４）、（１５）および（１８）中の該アリール部分、および該Ｙ基の該置換基（１３）、（１６）および（１７）中の該ヘテロアリール部分は、以下からなる群から選択される別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ；
（ｂ）−ＣＦ３；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）−Ｏアルキル；
（ｅ）−ＯＣＦ３；
（ｆ）−ＣＮ；
（ｇ）−ＮＨ２；
（ｈ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（ｋ）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（ｌ）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（ｍ）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；および
（ｎ）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
またはＹは、以下からなる群から選択される：
【０００６】
【化１４】
2005522437.tif 000004
（Ｈ）Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）シクロアルキル；
（４）アリールアルキル；
（５）ヘテロアリールアルキル；
（６）
【０００７】
【化１５】
2005522437.tif 000005
および
【０００８】
【化１６】
2005522437.tif 000006
（Ｉ）各Ｒ８は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）アルキル；および
（２）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキル；
（Ｊ）各Ｒ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；
（２）アルキル；
（３）１個〜４個の水酸基で置換されたアルキル；
（４）シクロアルキル；
（５）１個〜４個の水酸基で置換されたシクロアルキル；
（６）アリールアルキル；
（７）ヘテロアリールアルキル；
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル；
（９）アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ（好ましくは、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、最も好ましくは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ）；
（１０）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたアリール；および
（１１）１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたヘテロアリール；
（１２）非置換ヘテロアリール；
（１３）非置換アリール；および
（１４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）；
（Ｋ）各Ｒ１０は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ；および
（２）アルキル；
（Ｌ）Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換アリール；
（２）置換アリール；
（３）非置換ヘテロアリール、
（４）アルキル；
（５）シクロアルキル；
（６）非置換アリールアルキル；
（７）非置換アリールシクロアルキル、
（８）非置換ヘテロアリールアルキル；
（９）非置換ヘテロアリールシクロアルキル；
（１０）非置換アリールヘテロシクロアルキル；
（１１）アルコキシアルキル；
（１２）置換ヘテロアリール；
（１３）置換アリールアルキル；
（１４）置換アリールシクロアルキル；
（１５）置換ヘテロアリールアルキル；
（１６）置換アリールヘテロシクロアルキル；
ここで、該Ｒ１１基の該置換基（２）、（１３）、（１４）および（１６）中の該アリール部分、および該Ｒ１１基の該置換基（１２）および（１５）中の該ヘテロアリール部分は、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ；
（ｂ）−ＣＦ３；
（ｃ）−ＯＨ；
（ｄ）−Ｏアルキル；
（ｅ）−ＯＣＦ３；
（ｆ）−ＣＮ；
（ｇ）−ＮＨ２；
（ｈ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
（ｉ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ６Ｒ７；
（ｋ）−ＮＲ６ＣＯアルキル；
（ｌ）−ＮＲ６ＣＯアリール；
（ｍ）−ＮＲ６ＣＯヘテロアリール；および
（ｎ）−ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７；
（Ｍ）ｍは、０〜３であり、そしてｎは、０〜３であり、ｏは、０〜３であり、その結果、ｍ＋ｎ＋ｏは、１、２、３または４である；
（Ｎ）ｐは、０〜４である；
（Ｏ）ｒは、０〜４である；
（Ｐ）ｓは、０〜３である；そして
（Ｑ）Ｚは、以下からなる群から選択される：
（１）非置換ヘテロシクロアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキル；
（３）−ＮＨ２；
（４）−ＮＨ（アルキル）；
（５）−Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（６）−ＮＨ（非置換シクロアルキル）；
（７）−ＮＨ（置換シクロアルキル）；
（８）−Ｎ（アルキル）（非置換シクロアルキル）；
（９）−Ｎ（アルキル）（置換シクロアルキル）；
（１０）−ＮＨ（非置換アラルキル）；
（１１）−ＮＨ（置換アラルキル）；
（１２）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）；
（１３）−ＮＨ（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（１４）−ＮＨ（置換ヘテロシクロアルキル）；
（１５）−Ｎ（アルキル）（非置換ヘテロシクロアルキル）、
（１６）−Ｎ（アルキル）（置換ヘテロシクロアルキル）；
（１７）−ＮＨ（非置換ヘテロアラルキル）；
（１８）−ＮＨ（置換ヘテロアラルキル）；
（１９）−ＮＨ−アルキレン−（非置換シクロアルキル）；
（２０）−ＮＨ−アルキレン−（置換シクロアルキル）；
（２１）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（非置換シクロアルキル）；
（２２）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（置換シクロアルキル）；
（２３）−ＮＨアルキレン−（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（２４）−ＮＨアルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）；
（２５）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（非置換ヘテロシクロアルキル）；
（２６）−Ｎ（アルキル）アルキレン−（置換ヘテロシクロアルキル）；
（２７）非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル（例えば、構造ｏおよびａｂ）；ならびに
（２８）置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル；
ここで、基Ｚの置換基（２）、（１４）、（１６）、（２４）、（２６）および（２７）の該置換ヘテロシクロアルキル部分、および基Ｚの置換基（７）、（９）、（２０）および（２２）の該置換シクロアルキル部分、基Ｚの置換基（１１）の該置換アリール部分、および基Ｚの置換基（１８）の該置換ヘテロアリール部分は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の基で置換されている：
（ａ）アルキル；
（ｂ）−ＯＨ；
（ｃ）−Ｏアルキル；
（ｄ）−Ｏ（ＣＯ）アルキル；
（ｅ）−Ｏ（ＣＯ）アリール；
（ｆ）−ＮＨ２；
（ｇ）−ＮＨ（アルキル）；
（ｈ）−Ｎ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（ｉ）−ＮＨ（ＣＯ）アルキル；
（ｊ）−Ｎ（アルキル）（ＣＯ）アルキル；
（ｋ）−ＮＨ（ＣＯ）アリール；
（ｌ）−Ｎ（アルキル）（ＣＯ）アリール；
（ｍ）−ＣＯアルキル；
（ｎ）−ＣＯアリール；
（ｏ）−ＣＯＮＨ２；
（ｐ）−ＣＯＮＨ（アルキル）；
（ｑ）−ＣＯＮ（アルキル）２であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる；
（ｒ）−ＣＯＯアルキル；
（ｓ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）；
（ｔ）ピペリジニル；
（ｕ）ピロリジニル；
（ｖ）１，１−エチレンジオキシ；
（ｗ）アリール；
（ｘ）ヘテロアリール；および
（ｙ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−であって、ここで、両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合しているが、但し、該Ｚ基の該アリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基で置換されてない。
【０００９】
本発明は、式Ｉの有効量の１種またはそれ以上の化合物（一般には、１種の化合物）および少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、γ−セクレターゼを阻害する方法を提供し、該方法は、治療が必要な患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物（一般には、１種の化合物）の有効（すなわち、治療有効）量を投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明はまた、１種またはそれ以上の神経変性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、治療が必要な該患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物（一般には、１種の化合物）の有効（すなわち、治療有効）量を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、神経組織（例えば、脳）の中、上または周りでのアミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドタンパク質）の堆積を阻止する方法を提供し、該方法は、治療が必要な患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物（一般には、１種の化合物）の有効（すなわち、治療有効）量を投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法を提供し、該方法は、治療が必要な患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物（一般には、１種の化合物）の有効（すなわち、治療有効）量を投与する工程を包含する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する：
ＡｃＯＥｔは、酢酸エチルを表わす；
ＡｃＯＨは、酢酸を表わす；
アルコキシは、Ｏ−アルキル基を表わし、ここで、アルキルは、以下で定義したとおりである；
アルコキシアルキルは、下で定義したアルキル基に結合した上で定義のアルコキシ基を表し、ここで、このアルコキシアルキル基は、アルキル部分により分子の一部に結合している（例えば、このアルキル部分は、本発明の化合物の一部に結合されている）；
アルキルは、直鎖および分枝の炭素鎖を意味し、そして１個〜２０個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子を含有し、該アルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）ハロ；（２）−ＯＨ；（３）−Ｏ（アルキル）、好ましくは、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＯＣＨ３；（４）−ＮＨ２；（５）−ＮＨ（アルキル）、好ましくは、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＮＨＣＨ３；（６）−Ｎ（アルキル）２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、好ましくは、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、最も好ましくは、−Ｎ（ＣＨ３）２；および（７）−Ｓ（アルキル）、好ましくは、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＳＣＨ３；
アルキレンは、−（ＣＨ２）ｑ−基を意味し、ここで、ｑは、１〜２０、一般に、１〜６、さらに普通には、１〜４であり、必要に応じて、該アルキレン基中の１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個、または１個〜２個）の水素は、同一または異なるアルキル基（好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、最も好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、さらに好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）で置き換えることができ、全アルキレン基中の炭素の全数は、２個〜２０個であり、また、該アルキレン基は、必要に応じて、１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）の置換基で置換でき、この置換基は、以下からなる群から別個に選択される：（１）ハロ；（２）−ＯＨ；（３）−Ｏ（アルキル）、好ましくは、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＯＣＨ３；（４）−ＮＨ２；（５）−ＮＨ（アルキル）、好ましくは、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＮＨＣＨ３；（６）−Ｎ（アルキル）２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、好ましくは、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、最も好ましくは、−Ｎ（ＣＨ３）２；および（７）−Ｓ（アルキル）、好ましくは、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＳＣＨ３；
ａｒは、以下で定義したアリールを意味する；
アラルキル（アリールアルキル）は、アルキル基（上で定義した）に結合したアリール基（以下で定義した）を意味し、ここで、該アラルキル基は、そのアルキル部分により、分子の一部に結合されている（例えば、このアルキル部分は、本発明の化合物の一部に結合されている）；
アリールは、６個〜１５個の炭素原子を含有し少なくとも１個の芳香環を有する炭素環式基を意味する（例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル、好ましくは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニル）を意味し、この炭素環式基の全ての利用可能で置換可能な炭素原子は、このアリール基の可能な結合点と見なされる；該炭素環式基は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）の置換基で置換されている：（１）ハロ；（２）アルキル（好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）；（３）−ＯＣＦ３；（４）ヒドロキシ；（５）アルコキシ（好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）；（６）−ＣＮ；（７）−ＣＦ３；（８）アミノ（−ＮＨ２）；（９）アルキルアミノ；（１０）ジアルキルアミノ（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、（１１）アリール（好ましくは、フェニル）（但し、このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール基で置換されており、後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されてはいない）；（１２）アラルコキシ（但し、もし、該アラルコキシ（すなわち、アリールアルコキシ）基のアリール部分が、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール基で置換されているなら、後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されてはいない）；（１３）アリールオキシ（好ましくは、フェノキシ）（但し、もし、該アリールオキシ基のアリール部分が、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール基で置換されているなら、後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されてはいない）；（１４）−Ｓ（Ｏ）ａ−アリールであって、ここで、ａは、０〜２であるが、（但し、もし、該−Ｓ（Ｏ）ａ−アリール基のアリール部分が、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール基で置換されているなら、後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されてはいない）；（１５）−ＣＯＯＲ１５であって、ここで、該Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール（但し、もし、該アリール部分が、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール含有基で置換されているなら、後者のアリール含有基は、アリール含有基でさらに置換されてはいない）、またはアラルキル（例えば、ベンジル）（但し、もし、該アラルキル基の該アリール部分が、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール含有基で置換されているなら、後者のアリール含有基は、アリール含有基でさらに置換されてはいない）；および（１６）−ＮＯ２；好ましくは、該任意の置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：（１）ハロ；（２）−ＣＦ３；（３）アルキル、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（４）アルコキシ、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（５）−ＯＦ３、（６）−ＮＨ２および（７）−ＣＮ；
（ＣＯ）またはＣ（Ｏ）は、以下の基を意味する
【００１５】
【化１７】
2005522437.tif 000007
シクロアルキルは、３個〜１０個の炭素原子、好ましくは、３個〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、該シクロアルキル基は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されている：（１）ハロ；（２）−ＯＨ；（３）−Ｏ（アルキル）、好ましくは、−Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＯＣＨ３；（４）−ＮＨ２；（５）−ＮＨ（アルキル）、好ましくは、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＮＨＣＨ３；（６）−Ｎ（アルキル）２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、好ましくは、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２（ここで、各アルキル基は、別個に、選択される）、最も好ましくは、−Ｎ（ＣＨ３）２；および（７）−Ｓ（アルキル）、好ましくは、−Ｓ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、最も好ましくは、−ＳＣＨ３；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する；
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味する；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する；
ＥＤＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味する；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを意味する；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する；
ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式基を意味し、これは、少なくとも１個（例えば、１個、２個または３個）のヘテロ原子（これは、別個に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される）を含有し、該ヘテロ原子は、炭素環式の環構造を妨害し、そして芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有し、これらの芳香族複素環基は、好ましくは、２個〜１４個の炭素原子を含有する；例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、ピリジル（例えば、２−、３−もしくは４−ピリジル）またはピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−もしくは４−ピリジルＮ−オキシド）であって、ここで、ピリジルＮ−オキシドは、以下として、表わすことができる：
【００１６】
【化１８】
2005522437.tif 000008
この環式基の全ての利用可能で置換可能な炭素原子およびヘテロ原子は、このヘテロアリール基の可能な結合点と見なされ、該環式基は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されている：（１）ハロ；（２）アルキル（好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）；（３）アリール；（４）アラルキル；（５）ヒドロキシ（６）アルコキシ（好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）；（７）フェノキシ、（８）−ＮＯ２；（９）−ＣＦ３；（１０）−ＯＣＦ３；（１１）−ＣＮ；（１２）アミノ（−ＮＨ２）；（１３）アルキルアミノ、（１４）ジアルキルアミノであって、ここで、各アルキル基は、別個に、選択される；（１５）−ＣＯＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、上で定義したとおりである）；およびヘテロアリール（但し、もし、このヘテロアリール基が、上で定義したように、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロアリール基で置換されているなら、後者のヘテロアリール基は、ヘテロアリール基でさらに置換されてはいない）；好ましくは、該任意の置換基は、以下からなる群から選択される：（１）ハロ；（２）−ＣＦ３；（３）アルキル、最も好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（４）アルコキシ、最も好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（５）−ＯＣＦ３；（６）−ＮＨ２；および（７）−ＣＮ；
ヘテロアラルキル（ヘテロアリールアルキル）とは、アルキル基（上で定義した）に結合したヘテロアリール基（上で定義した）を意味し、ここで、該ヘテロアラルキル基は、そのアルキル部分により、分子の一部に結合されている（例えば、このアルキル部分は、本発明の化合物の一部に結合されている）；
ヘテロシクロアルキルは、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）のヘテロ原子（これは、別個に、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１６−から選択される）を有する上で定義したシクロアルキル環を意味し、ここで、Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル（例えば、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、またはヘテロアラルキル（例えば、ヘテロアル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）から選択され、好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルである；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する；
ＯＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を意味する；
ＯＴＢＤＰＳは、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）を意味する；
Ｐｈは、フェニルを意味する；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する；
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味する；
ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する；
ＴＢＤＰＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルを意味する；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する；そして
ＴＭＳは、トリメチルシランを意味する。
【００１７】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に明記しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。例えば、「１個またはそれ以上」または「少なくとも１個」は、１個〜６個の部分、一般に、１個〜４個の部分、通常、１個〜３個の部分を意味できる。
【００１８】
本発明の方法、医薬組成物、請求項および他の箇所で使用される「有効量」または「治療有効量」との用語は、適当な患者で所望の治療効果を達成する治療有効量を意味する。
【００１９】
当業者は、「神経変性疾患」との用語が、その一般的に受け入れられた医学的な意味を有し、そして神経の異常な機能（神経細胞の死、および神経伝達物質または神経毒性物質の異常な放出を含む）から生じる疾患および病気を記述することを理解する。この場合、それはまた、異常なレベルのβ−アミロイドタンパク質から生じる全ての疾患を含む。このような疾患の例には、アルツハイマー病、年齢関連痴呆、大脳または全身のアミロイド症、アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、およびダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
環系の中へと引かれた線は、指定した結合が置換可能環炭素原子のいずれにも結合できることを意味する。
【００２１】
当該技術分野で周知なように、特定の原子から引かれた結合（その結合の末端では、どの部分も描写されていない）は、その原子への結合を介して結合されたメチル基を意味する。例えば、
【００２２】
【化１９】
2005522437.tif 000009
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）形状で、存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物の両方のこのような異性体の全てを考慮しており、これには、ラセミ混合物が含まれる。エノール形状もまた、含まれる。
【００２３】
本発明の化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として、投与できる。
【００２４】
特定の化合物は、天然に酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩の形態をとり得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と共に形成された塩も、考慮される。
【００２５】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と共に塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸と共に塩を形成する。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の物質およびカルボン酸がある。これらの塩は、その遊離塩基形状と通常の様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを接触させることにより、調製される。この遊離塩基形状は、その塩を適当な希塩基水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩形状とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形状と同等である。
【００２６】
全てのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると解釈され、そして全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、それらの対応する化合物の遊離形状と同等であると見なされる。
【００２７】
式Ｉを参照すると、以下の部分
【００２８】
【化２０】
2005522437.tif 000010
のＺの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００２９】
【化２１】
2005522437.tif 000011
【００３０】
【化２２】
2005522437.tif 000012
式Ｉを参照すると、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−または−Ｘ−ＣＯ−Ｙ−のＹ基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００３１】
【化２３】
2005522437.tif 000013
【００３２】
【化２４】
2005522437.tif 000014
【００３３】
【化２５】
2005522437.tif 000015
【００３４】
【化２６】
2005522437.tif 000016
。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１は、１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたアリール、最も好ましくは、１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のＲ５基で置換されたフェニル、さらに好ましくは、１個またはそれ以上（例えば、１個〜３個）のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、なおさらにより好ましくは、クロロで置換されたフェニル（例えば、ｐ−クロロフェニル）である。
【００３６】
好ましくは、ｎは、０または１であり、ｏは、０または１、そしてｍは、１、２または３であり、その結果、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であり、最も好ましくは、ｎおよびｏは、別個に、０であり、そしてｍは、３である。
【００３７】
好ましくは、ｐは、０または１であり、最も好ましくは、０である。
【００３８】
好ましくは、ｒは、０または１であり、最も好ましくは、１である。
【００３９】
好ましくは、ｓは、０である。
【００４０】
好ましくは、Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なり、−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、最も好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙである）であり、さらに好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ（ここで、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−である）であり、さらにより好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ（ここで、Ｘは、−Ｏ−である）であり、さらにより好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
【００４１】
【化２７】
2005522437.tif 000017
であり、さらにより好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
【００４２】
【化２８】
2005522437.tif 000018
（ここで、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−である）であり、さらにより好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
【００４３】
【化２９】
2005522437.tif 000019
（ここで、Ｘは、−Ｏ−である）である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ８は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、最も好ましくは、Ｈまたはメチルである；
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリール、最も好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
好ましくは、Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、最も好ましくは、Ｈまたはメチル、より好ましくは、Ｈである。
【００４６】
好ましくは、Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（最も好ましくは、シクロプロピル）、アリール（最も好ましくは、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（最も好ましくは、−ＣＨ２ＯＣＨ３）。
【００４７】
好ましくは、Ｘは、−ＮＨ−または−Ｏ−、最も好ましくは、−Ｏ−である。
【００４８】
好ましくは、Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７であるか、またはＹは、以下からなる群から選択される：
【００４９】
【化３０】
2005522437.tif 000020
。
【００５０】
最も好ましくは、Ｙは、以下からなる群から選択される：
【００５１】
【化３１】
2005522437.tif 000021
。
【００５２】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４−ピリジルメチル、
【００５３】
【化３２】
2005522437.tif 000022
。
【００５４】
好ましくは、
【００５５】
【化３３】
2005522437.tif 000023
は、次式の基である：
【００５６】
【化３４】
2005522437.tif 000024
。
【００５７】
好ましくは、
【００５８】
【化３５】
2005522437.tif 000025
は、次式の基である：
【００５９】
【化３６】
2005522437.tif 000026
。
【００６０】
それゆえ、本発明の１実施態様では：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロで置換されたフェニル（例えば、ｐ−クロロフェニル）である；
ｎおよびｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、その結果、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であり、最も好ましくは、ｎおよびｏは、別個に、０であり、そしてｍは、３である。
【００６１】
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である。
【００６２】
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である。
【００６３】
ｓは、０である。
【００６４】
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここで、各アルキルは、同一または異なり、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ（ＣＯ）、最も好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙであり、ここで、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、より好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙ−であり、ここでＸは、−Ｏ−である）、さらにより好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
【００６５】
【化３７】
2005522437.tif 000027
であり、さらにより好ましくは、ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
【００６６】
【化３８】
2005522437.tif 000028
（ここで、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−である）であり、さらにより好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
【００６７】
【化３９】
2005522437.tif 000029
（ここで、Ｘは、−Ｏ−である）である；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ８は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルである；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリール、好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチル、最も好ましくは、Ｈである；そして
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（最も好ましくは、シクロプロピル）、アリール（最も好ましくは、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（最も好ましくは、−ＣＨ２ＯＣＨ３）；そして
残りの置換基は、式Ｉについて定義したとおりである。
【００６８】
本発明の別の実施態様では：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロで置換されたフェニル（例えば、ｐ−クロロフェニル）である；
ｎおよびｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、その結果、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であり、最も好ましくは、ｎおよびｏは、別個に、０であり、そしてｍは、３である。
【００６９】
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である。
【００７０】
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である。
【００７１】
ｓは、０である。
【００７２】
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙ、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり、ここで、各アルキルは、同一または異なり、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ（ＣＯ）、最も好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは
【００７３】
【化４０】
2005522437.tif 000030
である；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ８は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルである；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリール、好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチル、最も好ましくは、Ｈである；
Ｘは、−Ｏ−である；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である；または
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【００７４】
【化４１】
2005522437.tif 000031
そして
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（最も好ましくは、シクロプロピル）、アリール（最も好ましくは、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（最も好ましくは、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（最も好ましくは、−ＣＨ２ＯＣＨ３）；そして
残りの置換基は、式Ｉについて定義したとおりである。
【００７５】
本発明の別の実施態様では：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたアリール、好ましくは、１個またはそれ以上のＲ５基で置換されたフェニル、最も好ましくは、１個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、１個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロで置換されたフェニル（例えば、ｐ−クロロフェニル）である；
ｎは０または１でり、そしてｏは、０または１であり、そしてｍは、１、２または３であり、その結果、ｍ＋ｎ＋ｏは、３であり、最も好ましくは、ｎは、０であり、そしてｏは、０であり、そしてｍは、３である；
ｐは、０または１であり、好ましくは、０である；
ｒは、０または１であり、好ましくは、１である；
ｓは、０である；
Ｒ２は、−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＸＣ（Ｏ）Ｙ、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ）、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり、ここで、各アルキルは、同一または異なり、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ（ＣＯ）Ｙ、最も好ましくは、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−である；
Ｒ３は、Ｈである；
Ｒ８は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルである；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、１個〜４個の−ＯＨ基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ（例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロアリール、最も好ましくは、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、２−ヒドロキシエチルまたは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである；
Ｒ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチル、さらに好ましくは、Ｈである；
Ｘは、−Ｏ−である；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７である；または
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【００７６】
【化４２】
2005522437.tif 000032
【００７７】
【化４３】
2005522437.tif 000033
そして
Ｒ６およびＲ７は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４−ピリジルメチル、
【００７８】
【化４４】
2005522437.tif 000034
；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）、アリール（好ましくは、フェニル）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（好ましくは、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２フェニル）および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキル（好ましくは、−ＣＨ２ＯＣＨ３）；そして
残りの置換基は、式Ｉについて定義したとおりである。
【００７９】
本発明の代表的な化合物には、実施例１〜２９、３１〜３３、３５〜４８、５０〜６１、６３〜６７、６７Ａ〜６７ＢＳ、６８、６９、７１〜７４、７４Ａ、７４Ｂ、７４Ｃ、７５、７６、７８〜８３、８５〜９９、１０１〜１５９、１５９Ａ、１５９Ｂ、１５９Ｃ、１６０、１６０Ａ〜１６０ＡＡ、１６１、１６１Ａ〜１６１Ｇ、１６２、１６２Ａ、１６２Ｂ、１６２Ｃ、１６４、１６４Ａ、１６４Ｂ、１６４Ｃ、１６５〜１６７、１６７Ａ、１６７Ｂ、１６７Ｃ、１６８、１６８Ａ、１６９、１６９Ａ〜１６９Ｄ、１７０、１７０Ａ〜１７０ＡＤ、１７１〜１７３、１７３Ａ〜１７３Ｔ、および１７４の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の好ましい化合物は、実施例７、６１、６７Ｂ、６７Ｅ、６７Ｎ、６７Ｐ、６７Ｕ、６７ＡＧ、６７ＡＴ、６７ＡＷ、６７ＡＹ、６７ＢＡ、６７ＢＤ、６７ＢＥ、６７ＢＧ、６７ＢＨ、６７ＢＬ、７３、１６０Ｂ、１６０Ｋ、１６１、１６１Ａ、１６１Ｅ、１６１Ｆ、１７３、１７３Ａ、１７３Ｂ、１７３Ｃ、１７３Ｅ、１７３Ｇ、１７３Ｉ、１７３Ｊ、１７３Ｋ、１７３Ｌ、１７３Ｎの化合物である。実施例７、６１、６７−Ｂ、６７−ＡＴ、６７−ＢＧ、７３、１６１−Ａ、１７３、１７３−Ａ、１７３−Ｃ、１７３−Ｅ、１７３−Ｊ、１７３−Ｎの化合物は、最も好ましい。
【００８１】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法により、また、下記の方法により、調製できる。
【００８２】
（方法１）
方法１では、構造Ｉａを有する式Ｉの化合物が調製される。
【００８３】
【化４５】
2005522437.tif 000035
方法１では、Ｒ１２は、Ｙの定義の段落（３）〜（１８）で上で定義したＹ置換基を表わす。方法１において、試薬Ｒ１２ＣＯＣｌまたはＲ１２ＣＯＯＨを使用するとき、式ＩａのＹは、Ｒ１２を表わす。
【００８４】
方法１では、トランス置換したＮ−Ｂｏｃ−環状アミン２−カルボキシアルデヒド１は、弱塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用して、対応するシス異性体にエピマー化される（経路ａ）。このシス構造は、引き続いた全ての工程で、保持される。あるいは、このエピマー化工程は、省略でき、トランス生成物が得られる（経路ｂ）。アルデヒド２は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、還元される。そのアルコールは、典型的な保護基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）を使用して保護され、そのｂｏｃ基は、酸性条件下にて除去されて、３が得られる。この環状アミンは、塩化スルホニルとの反応でスルホンアミドに変換され、そのアルコール保護基は、標準的な条件下にて除去されて、４が得られる。アルコール４は、当業者に周知の方法を使用して、Ｉａ型の種々の化合物に変換できる。例えば、カーバメートは、４とクロロギ酸４−ニトロフェニルとを反応させることにより、続いて、得られたカーボネートを第一級または第二級アミンと反応させることにより、調製できる。あるいは、エステルは、適当なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴ）の存在下にて、４といずれかのカルボン酸の酸ハロゲン化物とを反応させることにより、調製できる。
【００８５】
方法１における式Ｉの出発物質は、当該技術分野で公知であるか、または下記のようにして調製できる。
【００８６】
（方法２）
方法２では、構造Ｉｂを有する式Ｉの化合物が調製される。
【００８７】
【化４６】
2005522437.tif 000036
方法２では、Ｒ１２は、方法１で定義したとおりである。
【００８８】
方法２では、方法１から得たアルコール４は、種々の条件下（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件でのフタルイミドとの反応、続いてヒドラジンでの処理によって、またはＭｉｔｓｈｕｎｏｂｕ条件下での第１級アミンとの反応）にて、対応する第１級または第２級アミンに変換される。得られたアミンは、方法１のカーバメートおよびエステルについて記述した手順と同じ手順を使用して、尿素またはアミド１ｂに変換される。
【００８９】
（方法３−Ａおよび３−Ｂ）
方法３−Ａおよび３−Ｂでは、構造Ｉｃを有する式Ｉの化合物が調製される。
【００９０】
（方法３−Ａ）
【００９１】
【化４７】
2005522437.tif 000037
方法３−Ａでは、２，６−ジブロモピリジンは、パラジウム触媒の存在下にて、ボロン酸誘導体Ｒ１１Ｂ（ＯＨ）２（最も好ましくは、アリールまたはビニルボロン酸）と反応される。得られた６−置換２−ブロモピリジンは、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理することにより、続いて、ホルミル化剤（例えば、ジメチルホルムアミド）で処理することにより、ホルミル化されて、７−Ａが得られる。この生成物は、水素化されて、アルコール８が得られる（この場合、Ｒ１１中の任意の不飽和もまた、還元され得る）。アルコール８は、先に記述した手順を使用して、式Ｉｃの化合物に変換できる。
【００９２】
（方法３−Ｂ）
方法３−Ｂでは、６−ブロモピコリン酸６−Ｂは、標準的な条件下にて、そのメチルエステルに変換され、続いて、パラジウム触媒の存在下にて、ボロン酸誘導体Ｒ１１Ｂ（ＯＨ）２（最も好ましくは、アリールまたはビニルボロン酸）と反応されて、７−Ｂが得られる。次いで、これは、好ましくは、酢酸の存在下にて、適当な触媒（例えば、酸化白金）を使用して水素化され、次いで、水素化物試薬（例えば、水素化アルミニウム）で還元されて、アルコール８が得られる。アルコール８は、先に記述した手順を使用して、式Ｉｃの化合物に変換できる。
【００９３】
（方法４）
方法４では、構造Ｉｄを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、９およびＩｄのＲ１１は、少なくとも２個の炭素を有するアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表わす。
【００９４】
【化４８】
2005522437.tif 000038
方法４では、Ｒ２０は、アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルを表わし、ここで、これらの基は、上でＲ１１について定義したとおりである。
【００９５】
方法４では、２，６−ジブロモピリジンは、種々の条件下（例えば、約−７８℃でアルキルリチウムでの処理、または−１０〜０℃でリチウムトリアルキルマグネシューメイト錯体での処理）にて、モノ金属化される。得られた有機金属誘導体は、アルデヒドＲ２０ＣＨＯと反応され、その生成物は、種々の条件下（例えば、トリエチルシランでの処理）にて、脱酸素化されて、９が得られる。化合物９は、ホルミル化され、得られたホルミル誘導体は、先に記述した手順を使用して、Ｉｄ型の化合物に変換される。
【００９６】
（方法５）
方法５では、構造Ｉｅを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、１０中のＲ１１は、少なくとも３個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）、またはヘテロアリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）を表わす。
【００９７】
【化４９】
2005522437.tif 000039
方法５では、Ｒ２１は、アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルを表わし、ここで、これらの基は、上でＲ１１について定義したとおりである。
【００９８】
方法５では、２，６−ジブロモピリジンは、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４／ＣｕＩ）の存在下にて、一置換アルキンとカップリングされる。得られた生成物は、先に記述した手順を使用して、ホルミル化され、水素化され、そして化合物Ｉｅに変換される。
【００９９】
（方法６）
方法６では、構造Ｉｆを有する式Ｉの化合物が調製され、ここで、１２およびＩｆ中のＲ１１は、少なくとも３個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）、またはヘテロアリールアルキル（ここで、該アルキル部分は、少なくとも２個の炭素を有する）を表わす。
【０１００】
【化５０】
2005522437.tif 000040
方法６では、Ｒ２１は、アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換アリールアルキル、置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルを表わし、ここで、これらの基は、上でＲ１１について定義したとおりである。
【０１０１】
方法６では、２，６−ジブロモピリジンは、先に記述したようにモノ金属化され、得られた有機金属物は、ホルミル化剤（例えば、ＤＭＦ）と反応されて、１１が得られる。この化合物は、触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下にて、ビニルスズ試薬と反応され、得られた生成物は、水素化されて、１２が得られる。化合物１２は、先に記述したようにして、化合物Ｉｆに変換される。
【０１０２】
（方法７）
方法７では、構造Ｉｇを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０１０３】
【化５１】
2005522437.tif 000041
方法７では、ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステルは、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）と反応され、得られたモノヒドロキシメチル誘導体は、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル）で処理されて、１４が得られる。これは、触媒（例えば、酸化白金）で水素化され、次いで、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）と反応されて、中間体環状アミノアルコールが得られる。そのアルコール官能性は、典型的な保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を使用して保護され、その環状アミンは、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミドに変換され、このアルコール保護基は、標準的な条件下にて除去されて、１５が得られる。化合物１５は、先に記述した方法を使用して、Ｉｇ型の化合物に変換される。
【０１０４】
（方法８）
方法８では、構造Ｉｈを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０１０５】
【化５２】
2005522437.tif 000042
方法８では、ケタール１６またはアルコール１７は、方法１および方法２で記述した手順を使用して、調製される。これらは、１６の酸加水分解または１７の酸化のいずれかにより、対応するケトンに変換される。このケトンは、還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはそれらの重合体結合誘導体）の存在下にて、第一級または第二級アミンと反応させることにより、Ｉｈ型の化合物に変換される。
【０１０６】
（方法９）
方法９では、構造ＩｉおよびＩｊを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０１０７】
【化５３】
2005522437.tif 000043
方法９では、先に記述した方法のいずれかによって調製した中間体４は、種々の周知試薬（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）を使用して、アルデヒドに酸化できる。次いで、このアルデヒドは、アルキル金属試薬（例えば、グリニヤール試薬、アルキルリチウム試薬またはアルキル亜鉛試薬）で処理されて、アルコール４ａが得られる。中間体４ａは、方法１〜８で記述した手順を使用して、Ｉｉ型の化合物に変換できる。あるいは、４は、エステル１９に変換でき、次いで、グリニヤール試薬で処理し、４ｂが得られる。これは、先に記述したようにして、Ｉｊ型の化合物に変換できる。
【０１０８】
方法１０に従って、１ｋ型の化合物が調製される。
【０１０９】
（方法１０）
【０１１０】
【化５４】
2005522437.tif 000044
エステル２０は、適当な保護基（Ｐｒｏｔ）（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）で保護され、そのピリジンは、周知方法（例えば、溶媒（例えば、エタノールまたはエーテル）中で、触媒（例えば、酸化白金）の存在下での、水素ガスでの処理）により還元されて、ピペリジン２１が得られる。これは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ハロゲン化スルホニルで処理することによりスルホニル化されて、２２が得られる。周知方法を使用して、２２のエステルは、２３に変換でき、ここで、Ｒ１３は、Ｈまたはアルキルである。例えば、２２は、ＤＩＢＡＬで処理することにより、対応するアルデヒド（２３、Ｒ１３＝Ｈ）に還元できる。このアルデヒドは、グリニヤール試薬で処理して、続いて酸化して、ケトン（２３、Ｒ１３≠Ｈ）が得られる。化合物２３は、周知方法（例えば、アルキルホスホニウムイリドでの処理）を使用して、オレフィン２４に変換できる。オレフィン２４は、周知方法、例えば、ジアルキル亜鉛の存在下にて、また、必要に応じて、トリフルオロ酢酸の存在下にて、ジハロメタン（例えば、ジヨードメタン）で処理することにより、塩化金属（例えば、塩化ロジウム）の存在下にて、アルキルまたは置換アルキルジアゾ化合物で処理することにより、またはハロゲン化アルキルまたは置換ハロゲン化アルキルを塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理することにより、シクロプロパン２５に変換できる。上記例では、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｃ＝Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。化合物２５を、前述の方法を使用して、Ｉｋ型化合物に変換し得る。
【０１１１】
方法１１で記述したようにして、１ｌ型の化合物が調製される。
【０１１２】
（方法１１）
【０１１３】
【化５５】
2005522437.tif 000045
方法９の中間体１９は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４の存在下にて、臭化エチルマグネシウムで処理されて、クロロプロパノール２６が得られ、これは、先に記述したようにして、１ｌ型の化合物に変換される。
【０１１４】
１ｍ型の化合物（ここで、Ｒ１１は、ヘテロアリール部分である）は、以下で示したようにして、いくつかの方法により、製造できる。
【０１１５】
（方法１２）
【０１１６】
【化５６】
2005522437.tif 000046
方法１０から得た中間体２２は、加水分解でき、必要に応じて、再保護でき、酸２７が得られる。この酸は、当業者に周知の種々の方法を使用して、種々のヘテロアリール部分に変換できる。例えば、Ｍｏｒｗｉｃｋら（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２，２６６５）の方法に従って、２−アミノエタノールとカップリングしたのに続いて、酸化および脱水環化すると、２８が得られ、ここで、Ｒ１１＝２−オキサリルである。２８型の化合物は、先に記述した方法を使用して、１ｍ型の化合物に変換できる。
【０１１７】
（方法１３）
【０１１８】
【化５７】
2005522437.tif 000047
方法１０から得た中間体２０は、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用して、アルデヒド２９に酸化できる。アルデヒド２９は、周知方法を使用して、種々の中間体３０に変換でき、ここで、Ｒ１１は、ヘテロアリールである。例えば、２９をグリオキサールおよびアンモニアで処理すると、３０が得られ、ここで、Ｒ１１は、２−イミダゾリルである。中間体３０は、先に記述したようにして、ピペリジン３１に還元でき、そしてスルホニル化して、３２が得られ、３２のエステルは、例えば、水素化リチウムアルミニウムを使用して、アルコール３３に還元できる。中間体３３は、先に記述したようにして、化合物１ｎに変換できる。
【０１１９】
本発明のキラル化合物は、実施例で記述したようにして、キラル固定相でクロマトグラフィーすることにより、分離できる。
【０１２０】
本明細書中で開示された発明は、以下の実施例で例示され、本発明の範囲を限定するものとは解釈すべきではない。本発明の範囲内の代替機構経路および類似構造は、当業者に明らかとなり得る。
【０１２１】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧内で示したヘルツで、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして、報告する。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して、分析した。その保持時間および観察された親イオンを得る。
【実施例】
【０１２２】
（実施例１）
【０１２３】
【化５８】
2005522437.tif 000048
（工程１）
Ｓ．Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌ，Ｒ．Ｊ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｙ．Ｗａｎｇ，Ｔ．Ａｓｂｅｒｏｍ，Ｄ．Ｄｏｌｌｅｒ，Ｊ．Ｗｏｎｇ，Ｄ．Ｌｅｏｎｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｔ．ＭｃＰｈａｉｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１９３２−１９４０で記述されたようにして、ラセミトランス１−（ｔｅｒｔ−７ブトキシカルボニル）−２−ホルミル−６−メチル−ピペラジンを得た。このアルデヒド５．４４ｇの溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ）と共に、メタノール１００ｍＬ中にて、一晩攪拌した。固形物を濾過により除き、その残留物を濃縮した。その混合物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の７％酢酸エチルを使用する）で精製して、３．２ｇの生成物を得た。
【０１２４】
（工程２）
ａ）工程１の生成物３．２１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム５３４ｍｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中にて溶媒から遊離させて、３．０８ｇのアルコールを得た。
【０１２５】
ｂ）工程２から得た粗アルコールをＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、そしてイミダゾール１．８３ｇ（２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（４．７９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この生成物をクロマトグラフィーで精製して、４．６７ｇのＴＢＤＰＳエーテルを得た。
【０１２６】
ｃ）ＴＢＤＰＳエーテル（４．６７ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして９９％ＴＦＡ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）を含有する混合物で処理した。冷却を除き、この混合物を１．５時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＤＣＭと共に再蒸発させ、ＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルプラグ（これは、溶媒として、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用する）に通して、３．５０ｇの生成物を得た。
【０１２７】
（工程３）
ａ）ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の工程２の生成物３．５０ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル３．０２ｇおよびトリエチルアミン１．９２ｇ（１９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間攪拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、４．６６ｇのスルホンアミドを得た。
【０１２８】
ｂ）得られたスルホンアミド（４．６６ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液１７．２ｍＬ（１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１．５時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、２．３９ｇの生成物を得た。
【０１２９】
（工程４）
ａ）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程３の生成物７１２ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）およびピリジン３７０ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、クロロ炭酸４−ニトロフェニルのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、追加ピリジン０．１７ｍＬおよびクロロ炭酸４−ニトロフェニル１００ｍｇで処理し、さらに５時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、クロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、炭酸４−ニトロフェニル８６０ｍｇを得た。
【０１３０】
ｂ）上記生成物２０ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、４−（１−ピペリジノ）ピペリジン（２０ｍｇ）を加えた。その混合物を一晩放置し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１７ｍｇの所望生成物を得た。
【０１３１】
【化５９】
2005522437.tif 000049
実施例１の手順と類似した手順を使用して、表１の化合物を調製した。
【０１３２】
（表１）
【０１３３】
【化６０】
2005522437.tif 000050
【０１３４】
【化６１】
2005522437.tif 000051
【０１３５】
【化６２】
2005522437.tif 000052
【０１３６】
【化６３】
2005522437.tif 000053
【０１３７】
【化６４】
2005522437.tif 000054
【０１３８】
【化６５】
2005522437.tif 000055
（実施例３１）
【０１３９】
【化６６】
2005522437.tif 000056
（工程１）
ａ）実施例１、工程３の生成物（４２５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、フタルイミド３０８ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９１７ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、攪拌しつつ、ＤＥＡＤ（６０９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製した。得られた物質を、メタノールおよびＤＣＭの１：１混合物１５．０ｍｌに溶解し、そしてヒドラジン２ｍＬで処理した。その混合物を４８時間攪拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液とＤＣＭとの間で分配し、有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄して、４７５ｍｇのアミンを得た。
【０１４０】
（工程２）
工程１の生成物を、そのアミンとして４−アミノメチルピリジンを使用して、実施例１、工程４で記述したようにして、所望生成物に変換した。
【０１４１】
【化６７】
2005522437.tif 000057
実施例３１の手順と類似した手順を使用して、表２の化合物を調製した。
【０１４２】
（表２）
【０１４３】
【化６８】
2005522437.tif 000058
【０１４４】
【化６９】
2005522437.tif 000059
【０１４５】
【化７０】
2005522437.tif 000060
（実施例４４）
【０１４６】
【化７１】
2005522437.tif 000061
当該技術分野で公知の方法に従って、カップリング剤としてＥＤＣｌおよびＨＯＢＴを使用して、イソニコチン酸と反応させることにより、実施例３１、工程１の生成物を表題化合物に変換した。
【０１４７】
【化７２】
2005522437.tif 000062
実施例４４の手順と類似した手順を使用して、表３の化合物を調製した。
【０１４８】
（表３）
【０１４９】
【化７３】
2005522437.tif 000063
【０１５０】
【化７４】
2005522437.tif 000064
（実施例５３）
【０１５１】
【化７５】
2005522437.tif 000065
調製Ａ：シス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノール：
（工程１）
（ａ）トルエン１５ｍＬ中の２，６−ジブロモピリジン６００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール５ｍＬ中のフェニルボロン酸１５０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および２ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）の混合物を加えた。この混合物を一晩還流し、冷却し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして未反応２，６−ジブロモピリジンおよび２，６−ジフェニルピリジンから２−ブロモ−６−フェニルピリジンをクロマトグラフィーで単離した。
【０１５２】
（ｂ）２−ブロモ−６−フェニルピリジン７．２ｇ（３１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．３Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１３．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）に続いて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を滴下した。その混合物を、冷却浴で、３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３〜５％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、２．０２ｇの生成物を得た。
【０１５３】
（工程２）
工程１の生成物２ｇのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＰｔＯ２（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を、バルーン下にて、水素化した。この反応の進行は、ワークアップ部分のＮＭＲスペクトルを取ることにより、追跡した。一晩攪拌した後、ＰｔＯ２（３００ｍｇ）の他の部分を加え、そして水素化をさらに２４時間継続した。触媒を濾過により除き、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭに再溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにかけると、１．３０ｇのシス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノールおよび２００ｍｇのシス（６−シクロヘキシル−ピペリジン−２−イル）−メタノールが得られた。
【０１５４】
調製Ｂ：シス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノールの代替合成：
（工程１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモピコリン酸（１．９９ｇ）を、室温で、２０時間にわたって、炭酸カリウム（１．４０ｇ）に次いでヨウ化メチル（４ｍＬ）で処理する。その反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして濾過する。その濾液をブライン（２回）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物（１．７５ｇ）として、６−ブロモピコリン酸メチルを得る。
【０１５５】
（工程２）
６−ブロモピコリン酸メチル（０．７５ｇ）、フェニルボロン酸（０．６１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１９ｇ）および炭酸カリウム（０．７５ｇ）を、トルエン（２０ｍＬ）およびメタノール（４．５ｍＬ）中にて、還流下で、１時間加熱する。その反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして濾過する。その濾液を水で洗浄する。乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）有機溶液を真空中で濃縮して、琥珀色残留物（０．８１ｇ）を得る。この残留物をシリカゲルプレート（８、１０００  ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル３：１を使用する）にかけて、無色オイル（０．５５ｇ）として、６−フェニルピロリン酸メチルを得る。
【０１５６】
（工程３）
水素雰囲気下にて、酸化白金（０．１５０ｇ）の存在下で、５時間にわたって、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および氷酢酸（１５ｍＬ）中の６−フェニルピコリン酸メチル（０．５５ｇ）を撹拌する。その反応混合物を窒素でパージする。この反応混合物を濾過し、次いで、真空中で濃縮して、黄色オイル（０．７７ｇ）を得る。このオイルをシリカゲルプレート（８、１０００  ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル３：１を使用する）にかけて、無色オイル（０．２３ｇ）として、６−フェニルピコリン酸メチルを得る。
【０１５７】
（工程４）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−フェニルピロリン酸メチル（０．２３ｇ）を、室温で、２時間にわたって、エーテル（１０ｍＬ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムで処理する。その反応混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、ＭｇＳＯ４を加え、そして濾過する。その濾液を濃縮して、残留物を得る。この残留物をシリカゲルプレート（２、１０００ｍ）でクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を使用する）にかけて、白色固形物（０．０６ｇ）として、（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノールを得る。
【０１５８】
（調製Ｃ：）
（工程１）
（ａ）０℃で、調製Ａまたは調製Ｂから得たシス（６−フェニル−ピペリジン−２−イル）−メタノール１．２９ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．９０ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．８４ｍＬ（１０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させた。
【０１５９】
（ｂ）その残留物をＤＣＭに再溶解し、トリエチルアミン１．９０ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル２．１１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２４時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして濃縮した。
【０１６０】
（ｃ）ＴＭＳエーテルの開裂を保証するために、この物質をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチルを使用する）にかけて、１．４５ｇの１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−イル］−メタノールを得た。
【０１６１】
（工程２）
その最後の段階でアミンとしてＮ−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、工程１の生成物を表題化合物に変換した。
【０１６２】
【化７６】
2005522437.tif 000066
実施例５３の手順と類似の手順に従って、表４の化合物を調製した。実施例６３〜６６では、調製Ａ、工程２で得られたシス−（６−シクロヘキシル−ピペリジン−２−イル）−メタノールを使用した。
【０１６３】
（表４）
【０１６４】
【化７７】
2005522437.tif 000067
【０１６５】
【化７８】
2005522437.tif 000068
【０１６６】
【化７９】
2005522437.tif 000069
表４の化合物についてのＮＭＲデータは、以下の表５で示す：
（表５）
【０１６７】
【化８０】
2005522437.tif 000070
【０１６８】
【化８１】
2005522437.tif 000071
【０１６９】
【化８２】
2005522437.tif 000072
以下の化合物もまた、調製した：
【０１７０】
【化８３】
2005522437.tif 000073
【０１７１】
【化８４】
2005522437.tif 000074
【０１７２】
【化８５】
2005522437.tif 000075
【０１７３】
【化８６】
2005522437.tif 000076
【０１７４】
【化８７】
2005522437.tif 000077
【０１７５】
【化８８】
2005522437.tif 000078
【０１７６】
【化８９】
2005522437.tif 000079
【０１７７】
【化９０】
2005522437.tif 000080
【０１７８】
【化９１】
2005522437.tif 000081
【０１７９】
【化９２】
2005522437.tif 000082
【０１８０】
【化９３】
2005522437.tif 000083
【０１８１】
【化９４】
2005522437.tif 000084
【０１８２】
【化９５】
2005522437.tif 000085
【０１８３】
【化９６】
2005522437.tif 000086
【０１８４】
【化９７】
2005522437.tif 000087
（実施例６８）
【０１８５】
【化９８】
2005522437.tif 000088
（工程１）
（ａ）エーテル２０ｍＬおよびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中の２，６−ジブロモピリジン１．００ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した（これは、部分的な沈殿が原因で、濁る）。これに、２．３Ｍ  ＢｕＬｉ（１．８６ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を５分間攪拌した。
【０１８６】
（ｂ）上記混合物に、ベンズアルデヒド（４５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、冷却浴中にて、１５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、０．８５ｇの油性生成物を得た。
【０１８７】
（ｃ）上記生成物、トリエチルシラン５ｍＬ、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、還流状態で、３６時間加熱した。揮発性物質の殆どを蒸発させた後、その残留物をＤＣＭに再溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）で精製して、０．５５ｇの生成物を得た。
【０１８８】
（工程２）
実施例５３、調製ＡおよびＣで記述した条件を使用して、工程１の生成物を標的化合物に変換した。
【０１８９】
【化９９】
2005522437.tif 000089
実施例６８の手順と類似の手順に従って、表６の化合物を調製した。
【０１９０】
（表６）
【０１９１】
【化１００】
2005522437.tif 000090
以下の化合物もまた、調製した：
【０１９２】
【化１０１】
2005522437.tif 000091
（実施例７５）
【０１９３】
【化１０２】
2005522437.tif 000092
（工程１）
２，６−ジブロモピリジン５．０ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン５．６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４Ｃｌ２（７０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレンのＤＣＭ（２０．０ｍＬ）混合物を加えた。この黒色混合物を一晩攪拌し、濃水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけた。臭素の一置換物の所望生成物を含有する画分をＭＳ（ｍ／ｚ＝２５８．１）で同定して、２．４１ｇを得た。
【０１９４】
（工程２）
実施例５３、調製ＡおよびＣで記述した条件を使用して、工程１の生成物を標的化合物に変換した。
【０１９５】
【化１０３】
2005522437.tif 000093
実施例７５の手順と類似の手順に従って、表７の化合物を調製した。
【０１９６】
（表７）
【０１９７】
【化１０４】
2005522437.tif 000094
（実施例８２）
【０１９８】
【化１０５】
2005522437.tif 000095
（工程１）
２，６−ジブロモピリジン５．０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの２．３Ｍヘキサン溶液９．２ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、冷却浴中にて、４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％酢酸エチル）で抽出して、１．１３ｇの２−ブロモ−６−ホルミルピリジンを得た。
【０１９９】
（工程２）
（ａ）工程１の生成物７５０ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ１．４１ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を含有する混合物を、９０℃で、１２時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、その残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の３〜５％酢酸エチル）で精製して、３６０ｍｇの２−ホルミル−６−ビニルピリジンを得た。
【０２００】
（ｂ）上記生成物を、溶媒としてＡｃＯＨおよびＭｅＯＨの１：３混合物を使用して、５０ｐｓｉにて、触媒ＰｔＯ２で水素化して、８７ｍｇの還元生成物を得た。
【０２０１】
（工程３）
実施例５３、調製Ｃで記述した条件を使用して、工程２の生成物を標的化合物に変換した。
【０２０２】
【化１０６】
2005522437.tif 000096
実施例８２の手順と類似の手順に従って、表８の化合物を調製した。
【０２０３】
（表８）
【０２０４】
【化１０７】
2005522437.tif 000097
（実施例８８）
【０２０５】
【化１０８】
2005522437.tif 000098
（工程１）
２，６−ビリジンジカルボキシレートメチルエステル（１９．５２ｇ；１００ｍｍｏｌ）の氷冷無水メタノール（３００ｍＬ）溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３．０３ｇ；８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、その反応物を、室温で、３０分間攪拌する。その混合物に、他のホウ水素化ナトリウム１．０ｇを加え、この反応物を、さらに３０分間攪拌する。濃縮した後、その粗製物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出する）にかけて、白色固形物として、１１．０９ｇ（６６％）のアルコールを得る。
【０２０６】
（工程２）
アルコール（９．００ｇ；５３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、鉱油中の６０％ＮａＨ（２．６０ｇ；６４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、硫酸ジメチル（６．６０ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、３５℃で、２時間攪拌する。濃縮した後、その粗製物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出する）にかける。精製した生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の過剰の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、そして濃縮して、塩酸塩として、１１．５ｇ（９８％）のピリジン中間体を得る。
【０２０７】
（工程３）
エタノール中のピリジン中間体（１１．５０ｇ；５２．８ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１ｇ）の混合物を、４０ｐｓｉで、１６時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、白色固体として１１．６０ｇの粗ピペリジンアミンを得る。
【０２０８】
（工程４）
ピペリジンアミン（１１．６０ｇ；５２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｎ水素化リチウムアルミニウム（２００ｍＬ；２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、その反応物を室温まで温め、さらに１時間攪拌する。この反応物を過剰のＡｃＯＥｔでクエンチし、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＡｃＯＥｔおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、オイルとして、８．３ｇの粗ピペリジンアルコールを得る。
【０２０９】
（工程５）
ピペリジンアルコール（８．３ｇ；５２．１ｍｍｏｌ）、塩化第三級ブチルジメチルシリル（８．６ｇ；５７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７ｍＬ；６２．５ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を、６０℃で、１６時間攪拌する。その反応混合物を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９５：５〜７０：３０で溶出する）で精製して、オイルとして、５．０ｇ（３５％）のＯ−保護ピペリジンを得る。
【０２１０】
（工程６）
Ｏ−保護ピペリジン（２．５０ｇ；９．１４ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２．９０ｇ；１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５３ｍｌ；１１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を、６０℃で、３時間攪拌し、次いで、室温で、一晩攪拌する。その反応混合物を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、オイルとして、３．７２ｇ（９０％）のＯ−保護スルホンアミドを得る。
【０２１１】
（工程７）
Ｏ−保護スルホンアミド（３．７０ｇ；８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ（１６．６ｍｌ；１６．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌する。濃縮した後、その粗製物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、オイルとして、２．５０ｇ（９３％）のスルホンアミドアルコールを得る：
【０２１２】
【化１０９】
2005522437.tif 000099
（工程８）
スルホンアミドアルコール（２．５０ｇ；７．５０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．７０ｇ；８．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ；８．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌する。濃縮した後、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０で溶出する）で精製して、発泡体として、３．７０ｇ（９９％）の炭酸スルホンアミドｐ−ニトロフェニルを得る：
（工程９）
炭酸スルホンアミドｐ−ニトロフェニル（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン（８４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１ｍｌ）を、室温で終夜撹拌する。この反応混合物を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を、予備シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、次いでＥｔ２Ｏ中乾燥１Ｎ  ＨＣｌで処理して、７ｍｇの生成物を得る：
【０２１３】
【化１１０】
2005522437.tif 000100
実施例８８の手順と類似の手順に従って、表９の化合物を調製した。
【０２１４】
（表９）
【０２１５】
【化１１１】
2005522437.tif 000101
【０２１６】
【化１１２】
2005522437.tif 000102
【０２１７】
【化１１３】
2005522437.tif 000103
【０２１８】
【化１１４】
2005522437.tif 000104
表９の化合物についてのＮＭＲデータを、以下の表１０に示す：
（表１０）
【０２１９】
【化１１５】
2005522437.tif 000105
【０２２０】
【化１１６】
2005522437.tif 000106
（実施例１０５）
（調製Ａ）
【０２２１】
【化１１７】
2005522437.tif 000107
（工程１）
実施例１、メタノール（５０ｍＬ）中の工程４−ａの炭酸４−ニトロフェニル生成物（１．２６ｇ）を１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７６ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で、６６時間攪拌する。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、酢酸エチル／１０％水酸化ナトリウム溶液の間で分配する。この酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液を水で抽出し、次いで、ブラインで抽出する。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮して、淡黄色オイル（１．２６ｇ）を得る。このオイルをシリカゲルプレートクロマトグラフィー（８、１０００  ）（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３を使用する（２回の溶出））にかけて、無色オイル（１．１１ｇ）として、表題化合物を得る。
【０２２２】
（工程２）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．１０ｇ）に、水（８ｍＬ）中の４０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、得られた混合物を４時間攪拌する。水（６ｍＬ）中の追加４０％ＴＦＡを加える。２時間後、水（３ｍｌ）中の４０％ＴＦＡを加える。得られた混合物を、室温で、１８時間攪拌する。その反応混合物を分離する。このジクロロメタン溶液と水とを分配し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液とを分配する。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮して、無色発泡体を得る。この発泡体をシリカゲルプレート（８、１０００  ）（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３を使用する）でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．８０ｇ）を得る。
【０２２３】
（調製Ｂ）
【０２２４】
【化１１８】
2005522437.tif 000108
（工程１）
メタノール（５５ｍＬ）中の実施例１、工程４−ａの炭酸４−ニトロフェニル生成物（０．１００ｇ）を３−ヒドロキシピペリジン（０．０６０ｇ、その塩酸塩から遊離した）で処理し、得られた混合物を、室温で、２４時間攪拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、酢酸エチル／１０％水酸化ナトリウム溶液の間で分配する。この酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液を水で抽出し、次いで、ブラインで抽出する。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮して、無色オイル（０．１０ｇ）として、表題化合物を得る。
【０２２５】
（工程２）
アセトン（５ｍＬ）中の工程１の生成物を、室温にて、４０分間にわたって、ジョーンズ試薬（０．４０ｍＬ）で処理する。その反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてジクロロメタンで希釈する。その有機混合物をブラインで抽出する。乾燥した（ＭｇＳＯ４）溶液を真空中で濃縮して、残留物（０．０７０ｇ）を得る。この残留物をシリカゲルプレートでクロマトグラフィー（１、１０００  ）（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３を使用する）にかけて、表題化合物（０．０４０ｇ）を得る。
【０２２６】
（調製Ｃ）
【０２２７】
【化１１９】
2005522437.tif 000109
３−ヒドロキシピロリジン（０．０６０ｇ）で開始したこと以外は、調製Ｂの手順とほぼ同じ手順に従って、表題化合物（０．０３０ｇ）を得る。
【０２２８】
（調製Ｄ）
下記の手順に従って、適当なケトンおよびアミンから、表１１の化合物を調製する。使用したケトンおよびアミンは、表１１の化合物から、当業者に明らかである。
【０２２９】
Ｂｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋｓ（６ｍＬカートリッジ）を使用して、調製Ａ、ＢまたはＣから得たケトン（０．０１０ｇ）を、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ  ９：１（１ｍＬ）に分配する。アミン（１．２当量）に続いてＭＰ−シアノホウ水素化物樹脂（約２当量、２０〜３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加える。得られた混合物を、室温で、２０時間振盪する。ＰＳ−イソシアネート樹脂（５０〜６０ｍｇ、４当量、１．４４ｍｍｏｌ／１ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加える。４時間後、追加ＰＳ−イソシアネート樹脂（９０〜１００ｍｇ）を加え、そして一晩振盪したままにする。Ｂｏｈｄａｎブロックごとに濾過し、その残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄する。その濾液にＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約４当量、１．４６ｍｍｏｌ／ｍｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加え、続いて、ジクロロエタン（１ｍＬ）を加える。２〜４時間振盪する。排出し、そしてＭｅＯＨ（１ｍＬ、３回）で洗浄する。２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、３０分間振盪する。バイアルに排出する。２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、そして１０分間振盪し、そして排出する。溶媒を除去して、表１１の生成物を得る。
【０２３０】
（表１１）
【０２３１】
【化１２０】
2005522437.tif 000110
【０２３２】
【化１２１】
2005522437.tif 000111
【０２３３】
【化１２２】
2005522437.tif 000112
【０２３４】
【化１２３】
2005522437.tif 000113
【０２３５】
【化１２４】
2005522437.tif 000114
【０２３６】
【化１２５】
2005522437.tif 000115
【０２３７】
【化１２６】
2005522437.tif 000116
【０２３８】
【化１２７】
2005522437.tif 000117
【０２３９】
【化１２８】
2005522437.tif 000118
【０２４０】
【化１２９】
2005522437.tif 000119
【０２４１】
【化１３０】
2005522437.tif 000120
【０２４２】
【化１３１】
2005522437.tif 000121
（実施例１５９）
【０２４３】
【化１３２】
2005522437.tif 000122
（工程１）
実施例５３、調製Ｃ、工程１に従って調製した１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−イル−メタノール（３００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（８５０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）および水２滴を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、２０分間にわたって、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびチオ亜硫酸ナトリウム（２．０ｇ）でクエンチした。その反応物をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、オイルとして、２３２ｍｇ（７８％）の１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−カルボアルデヒドを得た。
【０２４４】
（工程２）
工程１の生成物（２３２ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウムの３Ｎ  Ｅｔ２Ｏ（０．２７ｍＬ；０．８３ｍｍｏｌ）溶液を加え、その反応物を、１時間にわたって、室温まで温めた。その混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２で溶出する）で精製して、約４．５：１のジアステレオマー混合物として、２４０ｍｇ（１００％）の１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−ピペリジン−２−イル］−エタノールを得た。
【０２４５】
（工程３）
最後の段階でアミンとしてＮ−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。最後の段階で、これらのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２で溶出する）で分離して、溶出順序で、以下を得た：
（ｉ）ジアステレオ異形体Ａ：
【０２４６】
【化１３３】
2005522437.tif 000123
（ｉｉ）ジアステレオ異形体Ｂ：
【０２４７】
【化１３４】
2005522437.tif 000124
調製した化合物の一部を、以下に示す：
【０２４８】
【化１３５】
2005522437.tif 000125
調製Ｐ−１〜Ｐ−４では、いくつかの手順で使用した中間体の調製を記述する。
【０２４９】
（Ｐ−１の調製：４−［１−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）］ピペリジンの調製：）
（工程１）
１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンエチレンケタール（３．１５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１５ｇ）および酢酸（３００μＬ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液を、室温で、２日間攪拌した。この溶液を、過剰のＭｅＯＨで、１５分間クエンチし、次いで、希ＮａＯＨでクエンチし、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ７：３〜１：１で溶出する）で精製して、４．７２ｇ（７２％）の１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）］ピペリジンを得た。
【０２５０】
（工程２：）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４，４−エチレンジオキシ）ピペリジノ］ピペリジン（２００ｍｇ、０６１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、その反応物を１時間３０分間攪拌した。この反応物を、ｐＨ＞１２となるまで、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１００ｍｇ（７５％）の４−［１−（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）］ピペリジンを得た。
【０２５１】
（Ｐ−２の調製：４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジンの調製：）
（工程１）
４−ピペリドンメトキシム（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＡｃＯＨ（２０μｌ）を加え、その反応物を、室温で、２日間攪拌した。この溶液を、１５分間にわたって、過剰のＭｅＯＨでクエンチし、次いで、５％ＮａＨＣＯ３で処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５００ｍｇの粗１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジンを得た。
【０２５２】
（工程２）
１−第三級ブトキシカルボニル−４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、そして室温で、３０分間攪拌した。その反応物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５０ｍｇ（１００％）の粗４−［１−（４−メトキシイミノピペリジノ）］ピペリジンを得、これは、次の工程で、さらに精製することなく使用できた。
【０２５３】
（Ｐ−３の調製：シス−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジンの調製：）
（工程１）
１−ベンジル−３−メチルピペリドン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、ピペリジン（２．６ｍｌ、２７．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（８．８ｍｌ、２９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、８時間攪拌し、ＮａＢＨ３（ＣＮ）をゆっくりと加え、次いで、その混合物を、室温で、２日間攪拌した。その溶液を、１５分間にわたって、過剰のＭｅＯＨでクエンチし、希ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜１：１で溶出する）で精製すると、１．７ｇのシス−１−ベンジル−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジンが得られた。
【０２５４】
（工程２）
シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジン（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および木炭上水酸化パラジウム（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、還流状態で、４時間加熱した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５８０ｍｇ（５２％）のシス−３−メチル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを得た。
【０２５５】
Ｐ−４の調製：２’−メチル−［１，４’］ビピペリジンの調製：
【０２５６】
【化１３６】
2005522437.tif 000126
化合物２：１’−第三級ブトキシカルボニル−［１，４’］−ビピペリジン１（５．１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（１９ｍＬ）の無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３０分間にわたって、第二級ブチルリチウムの溶液（１９．０ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中で１．３Ｍ）をゆっくり加える。その混合物を、−７８℃で、３時間攪拌し、次いで、硫酸ジメチル（３．６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）溶液で処理する。冷却浴を取り除き、この反応混合物を、室温で、１６時間攪拌する。０℃まで冷却した後、この反応混合物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル層をＫ２ＣＯ３で乾燥する。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、２．５１ｇの１’−第三級ブトキシカルボニル−２’−メチル−［１，４’］−ビピペリジン、２を得る。
【０２５７】
化合物３：化合物２（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、ＴＦＡを加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌する。揮発性物質を除去した後、その残留物をＤＣＭで希釈し、３０％ＮＨ４ＯＨでｐＨ８まで塩基化し、そして層分離する。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、７３０ｍｇの２’−メチル−［１，４’］ビピペリジニルを得る。具体的な例は、以下で示す：
（実施例１６０）
【０２５８】
【化１３７】
2005522437.tif 000127
（工程１）
ａ）２−ヒドロキシメチル−６−（メトキシカルボニル）ピリジン（４４．５ｇ、０．２６６ｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４４ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＢＳＣｌ（４４ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加え、その反応物を、７０℃で、４時間加熱し、次いで、濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出する）で直接精製して、６８．８ｇ（９２％）のＯ−保護ピリジンエステルを得た。
【０２５９】
ｂ）Ｏ−保護ピリジンエステル（６８ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、４０ｐｓｉで、２時間水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６６ｇ（９７％）のＯ−保護ピペリジンエステルを得る。
【０２６０】
（工程２）
Ｏ−保護ピペリジンエステル（６３ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＤＣＥ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１００ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を加え、次いで、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（９３ｇ、０．４４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、４０℃で、一晩加熱した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９：１で溶出する）で直接精製して、８９ｇ（８８％）のＯ−保護スルホンアミドエステルを得る。
【０２６１】
（工程３）
ａ）Ｏ−保護スルホンアミドエステル（２０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＤＩＢＡＨ（４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、この温度で、１時間攪拌した。次いで、この反応物を飽和酒石酸ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、そしてＤＣＭで希釈した。セライトを加え、その混合物を３０分間攪拌し、そして濾過した。その溶液をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出する）で精製して、１５ｇ（８０％）のＯ−保護スルホンアミドアルデヒドを得た。
【０２６２】
ｂ）臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｎ  ｎ−ＢｕＬｉ（２．７ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、３０分間にわたって、−２０℃まで温め、次いで、Ｏ−保護スルホンアミドアルデヒド（２．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）（これは、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した）で処理した。その反応物を、１時間にわたって、室温まで温め、次いで、濃縮した。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３に吸収させ、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２で溶出する）で精製して、２．１ｇ（８５％）のＯ−保護スルホンアミドアルケンを得た。
【０２６３】
（工程４）
ａ）ヘキサン中の１Ｎジエチル亜鉛（４８．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、この温度で、５分間攪拌した。次いで、ジヨードメタン（３．９ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、５分後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＯ−保護スルホンアミドアルケン（５．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、２時間にわたって、室温まで温め、水で希釈し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５．７ｇ（１００％）のＯ−保護シクロプロピル  スルホンアミドを得た。
【０２６４】
ｂ）Ｏ−保護シクロプロピル  スルホンアミド（５．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程３−ｂで記述した条件に従って、ＴＢＡＦで処理して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ４：６で溶出する）後、４．０ｇ（１００％）のシクロプロピルスルホンアミドアルコールを得た。
【０２６５】
任意の工程４−Ｒ：シクロプロピルスルホンアミドアルコールの任意の分割：
シクロプロピルスルホンアミドアルコール（０．７５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム上のＨＰＬＣ（これは、ヘキサン／イソプロパノール  ９５：５で溶出する）で分割して、溶出順序で、共にオイルとして、２７６ｍｇの鏡像異性体Ａおよび２９６ｍｇの鏡像異性体Ｂを得た。
【０２６６】
（工程５）
最後の工程でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程４の生成物を表題化合物に変換した。
【０２６７】
【化１３８】
2005522437.tif 000128
実施例１６０の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２６８】
【化１３９】
2005522437.tif 000129
【０２６９】
【化１４０】
2005522437.tif 000130
【０２７０】
【化１４１】
2005522437.tif 000131
【０２７１】
【化１４２】
2005522437.tif 000132
【０２７２】
【化１４３】
2005522437.tif 000133
【０２７３】
【化１４４】
2005522437.tif 000134
（工程１）
ａ）実施例１６０、工程４−ｂのシクロプロピルスルホンアミドアルコール生成物（４．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（９．３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＲｕＣｌ３・ｎＨ２Ｏ（１００ｍｇ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間攪拌し、セライトで濾過し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４．５５ｇ（９０％）のシクロプロピルスルホンアミド酸を得た。
【０２７４】
ｂ）シクロプロピルスルホンアミド酸（４．５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、室温で、塩化チオニル（２ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、次いで、この溶液を、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出する）で精製して、３．０ｇ（６４％）のシクロプロピルスルホンアミドエステルを得た。
【０２７５】
（工程２）
シクロプロピルスルホンアミドエステル（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．１ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応物を１０℃まで冷却し、そして３０〜４０分間にわたって、エーテル中の３Ｎ  ＥｔＭｇＢｒ（１．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。その混合物を、１０℃で、さらに３０分間攪拌し、次いで、この温度で、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出する）で精製して、３７０ｍｇ（６１％）のシクロプロピルスルホンアミドシクロプロピルアルコールを得た。
【０２７６】
（工程３）
その最後の段階でアミンとして１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用して、実施例１の工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。
【０２７７】
【化１４５】
2005522437.tif 000135
実施例１６１の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２７８】
【化１４６−１】
2005522437.tif 000136
【０２７９】
【化１４６−２】
2005522437.tif 000137
（実施例１６２）
【０２８０】
【化１４７】
2005522437.tif 000138
（工程１）
実施例１６０、工程３−ｂのＯ−保護スルホンアミドアルケン生成物（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびフッ化ナトリウム（１ｍｇ）のトルエン（０．２ｍＬ）溶液に、１００℃で、１時間にわたって、ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯＯＴＭＳ（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、この温度で、さらに２時間攪拌した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲル（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９：１で溶出する）で精製して、３３８ｍｇの出発物質および６５ｍｇ（回収ベースで４１％）のＯ−保護ジフルオロシクロプロピルスルホンアミドを得た。
【０２８１】
（工程２）
その最後の段階でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程１の生成物を表題化合物に変換した。
【０２８２】
【化１４８】
2005522437.tif 000139
実施例１６２の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２８３】
【化１４９】
2005522437.tif 000140
（実施例１６３）
【０２８４】
【化１５０】
2005522437.tif 000141
（工程１）
ａ）実施例１６０の工程１−ａから得たＯ−保護ピリジンエステル生成物（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、０℃で、エーテル中の３Ｎ  ＭｅＭｇＢｒ（３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。その最終混合物を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＤＣＭに注ぎ、そこにセライトを加え、攪拌し、そして濾過した。その水層をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２で溶出する）で精製して、３．０ｇ（３０％）のＯ−保護ピペリジンジメチルカルビノールを得た。
【０２８５】
ｂ）  Ｏ−保護ピリジンジメチルカルビノール（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｎ  ｎ−ＢｕＬｉ（４．７ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１分後、フェニルチオノクロロホルメート（２．７６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして４時間攪拌した。その最終混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ＤＣＭで溶出する）で精製すると、１．５ｇのＯ−保護ピリジンプロペン、ならびに１．８ｇの出発Ｏ−保護ピリジンジメチルカルビノールが得られた。
【０２８６】
（工程２）
ａ）Ｏ−保護ピリジンプロペン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（２５８ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）溶液を、４０ｐｓｉで、６時間水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルプラグ（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２で溶出する）に素早く通して、１．０ｇ（６５％）のＯ−保護イソプロピルピペリジンを得た。
【０２８７】
ｂ）Ｏ−保護イソプロピルピペリジン（０．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で、一晩加熱した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ＤＣＭで溶出する）で直接精製して、０．４２ｇ（３２％）のＯ−保護イソプロピルスルホンアミドを得た。
【０２８８】
（工程３）
その最後の段階でアミンとして１−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程２の生成物を表題化合物に変換した。
【０２８９】
【化１５１】
2005522437.tif 000142
実施例１６３の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２９０】
【化１５２】
2005522437.tif 000143
（実施例１６４）
【０２９１】
【化１５３−１】
2005522437.tif 000144
（工程１）
ａ）実施例１６０の工程１−ａから得たＯ−保護ピリジンエステル生成物（４５．７５ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ヘキサン中の１Ｎ  ＤＩＢＡＨ（２１１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、この温度で、１時間攪拌した。次いで、この反応物を過剰のアセトンでクエンチし、次いで、フッ化ナトリウム（２５ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液で３０分間処理した。その最終混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２で溶出する）で精製して、２７．２ｇ（６８％）のＯ−保護ピリジンアルデヒドを得た。
【０２９２】
ｂ）Ｏ−保護ピリジンアルデヒド（５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１Ｎ  ＴＨＦ中）（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３．４ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応物を水およびＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２で溶出する）で精製して、１．５ｇ（２４％）のＯ−保護ピリジントリフルオロエチルアルコールを得た。
【０２９３】
（工程２）
ａ）Ｏ−保護ピリジントリフルオロエチルアルコール（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｎ  ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１分後、フェニルチオノクロロホルメート（１．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、さらに１時間攪拌した。次いで、その最終混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ヘキサン  １：１で溶出する）で精製すると、２．３ｇ（９２％）のチオノ炭酸Ｏ−保護ピリジントリフルオロエチルが得られた。
【０２９４】
ｂ）チオノ炭酸Ｏ−保護ピリジントリフルオロエチル（２．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、水素化トリブチルスズ（３．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、還流下にて、５時間加熱した。溶媒を濃縮した後、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ＤＣＭ／ヘキサン  １：１で溶出する）で精製して、１．３ｇ（８６％）のＯ−保護トリフルオロエチルピリジンを得た。
【０２９５】
（工程３）
ａ）Ｏ−保護トリフルオロエチルピリジン（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を、５０ｐｓｉで、一晩水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、次いで、濃縮した。その残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１．３ｇ（８４％）のＯ−保護トリフルオロエチルピペリジンを得た。
【０２９６】
ｂ）Ｏ−保護トリフルオロエチルピペリジン（１．１３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．１３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、還流状態で、一晩加熱した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、０．６７ｇ（３８％）のＯ−保護トリフルオロエチルスルホンアミドを得た。
【０２９７】
（工程４）
その最後の段階でアミンとして４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１の工程３−ｂおよび工程４で記述した条件と類似の条件に従って、工程３の生成物を表題化合物に変換した。
【０２９８】
【化１５３−２】
2005522437.tif 000145
実施例１６４の手順と類似の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２９９】
【化１５４】
2005522437.tif 000146
（実施例１６５）
【０３００】
【化１５５】
2005522437.tif 000147
（工程１）
実施例８８、工程１で記述したようにして、化合物２を調製した。
【０３０１】
（工程２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（１．３９６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１．１３７ｇ（１９．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＳＣｌ（１．２１０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１．６５ｇの化合物３を得た。
【０３０２】
（工程３）
化合物３（４．０ｇ）を、触媒としてＰｔＯ２（２００ｍｇ）を使用し、そして溶媒としてメタノール２０ｍｌおよび酢酸２０ｍｌの混合物を使用して、１２時間にわたって、５０ｐｓｉで水素化した。反応容器を窒素でフラッシュし、触媒を濾過し、そして揮発物をエバポレートした。その残留物をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３．７７ｇの化合物４を得た。
【０３０３】
（工程４）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物４（３．７７ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．４ｍｌ（５２．６ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル５．５４ｇ（２６．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、７日間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の５〜１５％酢酸エチルを使用する）で精製して、４．９９ｇの化合物５を得た。
【０３０４】
（工程５）
化合物５（１５０ｍｇ）、メタノール５ｍｌ、ＴＨＦ（５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液５．０ｍｌの混合物を一晩還流した。この混合物を冷却し、ｐＨが約３に調節されるように、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、９０ｍｇの不安定化合物６を得、これは、保存すると脱水する傾向があり、化合物７が得られた。化合物７から化合物６を再生するために、以下の手順を使用した：
化合物７（５００ｍｇ）、ＴＨＦ（４．０ｍｌ）、水０．７ｍｌおよびＬｉＯＨ（７２ｍｇ）の混合物を、一晩にわたって、激しく攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで約３に調節した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３１０ｍｇの不安定化合物６を得た。
【０３０５】
（工程６）
新たに調製した化合物６（３１０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（３４９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール２７２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸で分割し、水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、３５０ｍｇの化合物８を得た。
【０３０６】
（工程７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８（３５０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン９５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（２１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２１８ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その濁った混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１３８ｍｇの化合物９を得た。
【０３０７】
（工程８）
化合物９（１３８ｍｇ、０．２８１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン２３８ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１１０ｍｇの化合物１０を得た。
【０３０８】
（工程９）
アセトニトリル３ｍｌ中の化合物１０（８０ｍｇ、０．１６３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサクロロエタン１９４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２３ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）に続いて、トリフェニルホスフィン２１５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。（後者の試薬は、徐々に溶解し、次いで、１０分間攪拌した後、新たな沈殿が形成された）。その混合物を一晩攪拌し、そして分取ＴＬＣクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）により、化合物１１（５６ｍｇ）を単離した。
【０３０９】
（工程１０）
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の化合物１１（５６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．２４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５０ｍｇの粗化合物１２を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３１０】
（工程１１）
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物１２から化合物１３を調製した。
【０３１１】
【化１５６】
2005522437.tif 000148
（実施例１６６）
【０３１２】
【化１５７】
2005522437.tif 000149
（工程１）
化合物５（４８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、溶解が完結するまで、ヒートガンで温めた。室温まで冷却し、ＣＳＡ（４８ｍｇ）を加えた。１．５時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、３２０ｍｇの化合物１４を得た。
【０３１３】
（工程２）
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物１４から化合物１５を調製した。
【０３１４】
【化１５８】
2005522437.tif 000150
（実施例１６７）
【０３１５】
【化１５９】
2005522437.tif 000151
（工程１）
化合物１０の調製で使用した手順と類似の手順を使用して、化合物２をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで酸化した。
【０３１６】
（工程２）
化合物１６（３．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９５ｍＬ）溶液に、グリオキサールトリマー二水和物７．９ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、７Ｎアンモニア／メタノール溶液２４．１ｍｌをゆっくり加えた。ワークアップは、揮発性物質の蒸発およびその残留物を水とＤＣＭとの間で分配することを包含していた。その水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥して、８１．６ｇの化合物１７を得た。
【０３１７】
（工程３）
化合物１７（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１２．８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＳＥＭＣｌ（０．４２２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、水とＤＣＭとの間で分配し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、２３０ｍｇの化合物１８を得た。
【０３１８】
（工程４）
化合物１８（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｌ）の混合物を、５５ｐｓｉで、１５時間水素化した。その触媒を濾過により除き、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＭＣに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、化合物１９を得た。
【０３１９】
（工程５）
実施例１６５の工程４での化合物５の調製に使用した手順と類似の手順を使用して、化合物１９から化合物２０を調製した。
【０３２０】
（工程６）
実施例５３、調製Ｂ、工程４で記述した手順を使用して、ＬＡＨで還元することにより、化合物２０から化合物２１を調製した。
【０３２１】
（工程７）
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、化合物２１から化合物２２を調製した。
【０３２２】
（工程８）
化合物２２の３Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を３時間還流し、濃縮し、ＤＣＭと１５％ＮａＯＨ水溶液との間で分配し、水相をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、化合物２３を得た。
【０３２３】
【化１６０】
2005522437.tif 000152
この方法により、他の化合物を調製した：
【０３２４】
【化１６１】
2005522437.tif 000153
（実施例１６８）
【０３２５】
【化１６２】
2005522437.tif 000154
（工程１）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２４（これは、実施例１で記述したようにして、調製した）（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１１４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、６０ｍｇの化合物２５を得た。
【０３２６】
（工程２）
化合物２５（６０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ）の水０．３ｍＬ溶液を加えた。その混合物を、４時間にわたって激しく攪拌し、数ｍｌの２０％クエン酸で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、その残留物をシリカゲルプラグ（これは、溶媒として、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）に通して、４０ｍｇの化合物２６を得た。
【０３２７】
（工程３）
ＤＣＭ（１ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の化合物２６（２０ｍｇ）の溶液を、Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール２０ｍｇおよびＰｙＢｒｏｐ（２５ｍｇ）で処理した。この混合物を一晩攪拌し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、１２ｍｇの化合物２７を得た。
【０３２８】
【化１６３】
2005522437.tif 000155
この方法により、他の化合物を調製した：
【０３２９】
【化１６４】
2005522437.tif 000156
（実施例１６９）
【０３３０】
【化１６５】
2005522437.tif 000157
（工程１）
化合物２４（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＮａＨの６０％鉱油分散体２６ｍｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間超音波処理した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル１３７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、シリカゲルプラグ（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）に通して、１３０ｍｇの化合物２８を得た。
【０３３１】
（工程２）
化合物２８（１２０ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、揮発性物質を蒸発させた。粗酸２９（１２０ｍｇ）を得た。
【０３３２】
（工程３）
アミド３０の調製について、実施例１６８（化合物２７の合成）で記述した手順を使用した。
【０３３３】
【化１６６】
2005522437.tif 000158
この方法により、他の化合物を調製した：
【０３３４】
【化１６７】
2005522437.tif 000159
（実施例１７０）
【０３３５】
【化１６８】
2005522437.tif 000160
（工程１）
化合物３４（１２０ｍｇ）（これは、実施例５３で記述した手順を使用して、調製した）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１０ｍｌ）および水１ｍＬの前混合物で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭに再溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、９０ｍｇの化合物３５を得た。
【０３３６】
（工程２）
化合物３５（４４ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、シクロプロピルカルボキシアルデヒド１００ｍｇ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５５ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。その混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用する）で精製した。
【０３３７】
【化１６９】
2005522437.tif 000161
調製した他の化合物を以下に示す：
【０３３８】
【化１７０】
2005522437.tif 000162
【０３３９】
【化１７１】
2005522437.tif 000163
【０３４０】
【化１７２】
2005522437.tif 000164
【０３４１】
【化１７３】
2005522437.tif 000165
【０３４２】
【化１７４】
2005522437.tif 000166
【０３４３】
【化１７５】
2005522437.tif 000167
（実施例１７１）
【０３４４】
【化１７６】
2005522437.tif 000168
（工程１）
化合物５（１．３５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬの１Ｍトルエン溶液３．２ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、２０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ＤＣＭを使用する）で精製して、１．０６ｇのアルデヒド３７を得た。
【０３４５】
（工程２）
アルデヒド３７（３．２１ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．２１ｇ、トリエチルアミン８ｍＬおよびエタノール５０ｍＬの混合物を、全ての成分が溶解するまで、ヒートガンで沸騰まで短時間加熱した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配し、水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、１．５４６ｇのオキシム３８を得た。
【０３４６】
（工程３）
オキシム３８（１．２１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ピリジン２．１８ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロ酢酸１．１４ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、１．０９ｇのニトリル３９を得た。
【０３４７】
（工程４）
ニトリル３９（１００ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１００ｍｇ、ヒューニッヒ塩基０．１ｍｌおよびエタノール１．０ｍｌの混合物を、８０℃で、１０分間加熱し、加熱を除き、そして２４時間撹拌した。この反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、９０ｍｇのアミドキシム４０を得た。
【０３４８】
（工程５）
アミドキシム４０（９０ｍｇ）、オルトギ酸トリエチル３．０ｍＬ、トシル酸（ｔｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）水和物５ｍｇおよびＤＣＭ  ０．５ｍｌの混合物を、１００℃で、４０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、７０ｍｇのオキサジアゾール４１を得た。
【０３４９】
（工程６）
実施例１６６の工程１および２に従って、オキサジアゾール４１の化合物４２への変換を実行した。
【０３５０】
【化１７７】
2005522437.tif 000169
（実施例１７２）
【０３５１】
【化１７８】
2005522437.tif 000170
（工程１）
アンモニアの７Ｍメタノール溶液１０ｍｌ中の化合物７（１．０ｇ）の混合物を３時間攪拌し、そして揮発性物質を蒸発させた。得られた生成物５００ｍｇをＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてイミダゾール１５２ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２１８ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、５００ｍｇのアミド４３を得た。
【０３５２】
（工程２）
アミド４３（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬２２６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中にて、８時間還流した。溶媒を蒸発させ、その生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶媒として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、７０ｍｇのチオアミド４４を得た。
【０３５３】
（工程３）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のチオアミド４４（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびブロモアルデヒドのジメチルアセタール０．５ｍＬの混合物を、８０℃で、５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、２５ｍｇのチアゾール４５を得た。
【０３５４】
（工程４）
実施例１、工程ＡおよびＢに従って、アルコール４５の化合物４６への変換を実行した。
【０３５５】
【化１７９】
2005522437.tif 000171
（実施例１７３）
【０３５６】
【化１８０】
2005522437.tif 000172
（工程１）
６−ブロモピコリン酸（１４．２５ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５０ｍＬ）攪拌溶液に、５℃で、塩化チオニル（６０ｍＬ）をゆっくりと加える。その添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、２５℃で、３時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、水性残留物を飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出する。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（１５．７５ｇ）として、６−ブロモピコリン酸エチルを得る。
【０３５７】
（工程２）
６−ブロモピコリン酸エチル（１５．７５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１２．９８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８ｇ）を、トルエン（１６０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）中にて、還流下にて、１６時間加熱する。室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして濾過する。その濾液を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）有機溶液を濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色固形物として、１０．６ｇの生成物を得る。
【０３５８】
（工程３）
水素化雰囲気下にて、化合物３（１０．５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）および氷酢酸（４０ｍｌ）溶液を、酸化白金（１．８１ｇ）の存在下にて、７２時間攪拌する。その反応混合物を窒素でパージする。濾過し、次いで、この反応混合物を真空中で濃縮する。その残留物を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出する。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色発泡体（１０．７ｇ）を得る。
【０３５９】
（工程４）
化合物４（１０．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液を、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１６．８ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を、６０℃で、４時間加熱する。室温まで冷却し、真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色粉末として、１４ｇの生成物を得る。
【０３６０】
（工程５）
化合物５（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびチタニウムイソプロポキシド（０．４１ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、５℃で、１時間にわたって、臭化エチルマグネシウム（４．５ｍＬ、１３．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ）をゆっくりと加え、その攪拌を１０分間継続する。次いで、この混合物を冷（５℃）１０％ＨＣｌ水溶液（４５ｍｌ）に注ぎ、その生成物をＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせたＤＣＭ抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を除去する。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１３％酢酸エチルを使用する）で精製して、淡黄色オイル（１．５ｇ）として得る。
【０３６１】
（工程６）
溶媒として、ＤＣＭの代わりにＴＨＦおよびアセトニトリルの２：１混合物を使用し、その混合物を、７８℃で、１６時間加熱するように、工程４（ａ）を変えたこと以外は、実施例１、工程４（ａ）および４（ｂ）と類似の手順を使用して、この化合物を化合物６から調製した。
【０３６２】
【化１８１】
2005522437.tif 000173
類似の方法により、化合物を調製した：
【０３６３】
【化１８２】
2005522437.tif 000174
【０３６４】
【化１８３】
2005522437.tif 000175
【０３６５】
【化１８４】
2005522437.tif 000176
【０３６６】
【化１８５】
2005522437.tif 000177
【０３６７】
【化１８６】
2005522437.tif 000178
（実施例１７４）
【０３６８】
【化１８７】
2005522437.tif 000179
（工程１）
Ｊ．Ｊ．ＳｏｎｇおよびＮ．Ｋ．Ｙｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、６０５−６０８で記述されているようにして、５−ブロモピコリン酸メチル１を得た。このエステル（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物の溶液を、３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸（２．１９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５ｇ）で処理する。この混合物を、還流状態で、１６時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。その残留物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶媒として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、２．１７ｇの生成物を得る。
【０３６９】
（工程２）
水素雰囲気下にて、化合物２（２．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）および氷酢酸（１０ｍＬ）溶液を、酸化白金（０．４２ｇ）の存在下で、８時間攪拌する。その反応混合物を窒素でパージする。濾過し、次いで、この反応混合物を真空中で濃縮する。その残留物を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出する。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色発泡体（２．３ｇ）を得る。
【０３７０】
（工程３）
化合物３（２．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（３．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を、６０℃で、１６時間加熱する。室温まで冷却し、真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色粉末として、２．１ｇの生成物を得る。
【０３７１】
（工程４）
化合物４（２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）氷冷溶液に、水素化リチウムアルミニウムの溶液（９．８ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ）をゆっくりと加える。氷浴を取り除き、その反応物を、室温で、２時間攪拌する。その混合物を、水（０．４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．４ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）で連続的にクエンチする。この混合物を１時間攪拌し、濾過し、その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物として、１．８ｇの生成物を得る。
【０３７２】
（工程５）
その最後の段階でアミンとしてＮ−Ｂｏｃピペラジンを使用して、実施例１の工程４に従って、これを調製した。
【０３７３】
（工程６）
化合物６（１００．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をＴＦＡで処理し、その混合物を、室温で、２時間攪拌する。この混合物を飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色粉末として、７２．３ｍｇの生成物を得る。
【０３７４】
（工程７）
化合物７（５０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加える。室温で１６時間攪拌した後、その混合物を水で希釈し、そして飽和炭酸ナトリウムで塩基化する。その粗生成物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。この粗製物を分取ＴＬＣ（これは、９５：５：０．５；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出する）で精製して、白色粉末として、３０．０ｍｇの生成物を得た。
【０３７５】
【化１８８】
2005522437.tif 000180
（アッセイ）
Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，２００１）で記述されているようにして、γ−セクレターゼ活性を決定した。活性は、酵素活性の５０％阻害を生じる化合物の阻害パーセントまたは濃度のいずれかとして、表わす。
【０３７６】
試薬。抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ  Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。Ｗ０２は、Ａβペプチドの残基５〜８を認識するのに対して、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれ、Ａβ４０およびＡ  ４２のＣ末端構造を認識する。ビオチン−４Ｇ８は、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。この研究で使用した全ての組織培養試薬は、特に明記しない限り、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から得た。ペプスタチンＡは、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した；ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から得た。
【０３７７】
ｃＤＮＡ構築物、組織培養物および細胞系構築物。Ｌｏｎｄｏｎ変異を保有するＡＰＰの最初の１８残基およびＣ末端９９アミノ酸を含む構築物ＳＰＣ９９−Ｌｏｎが、記述されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，およびＰａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）。膜に挿入すると、その１７アミノ酸信号ペプチドを処理して、ＡβのＮ−末端にて、追加ロイシンが残る。ＳＰＣ９９−ｌｏｎをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化し、そして２９３細胞に形質移入した（これは、ｐｃＤＮＡ６／ＴＲで安定に形質移入され、Ｔ−ＲＥｘシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で提供される）。形質移入した細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（これは、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍｌペニシリン、１００ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬゼオシンおよび５ｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充した）で選択した。１６〜２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンでＣ９９発現を誘発することにより、そしてサンドイッチイムノアッセイ（下記参照）で調節した培地を分析することにより、Ａ  産生についてコロニーをスクリーニングした。これらのクローンの１個は、ｐＴＲＥ．１５と呼ばれているが、これらの研究で使用した。
【０３７８】
膜調製。細胞でのＣ９９発現は、２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンで誘発した。これらの細胞を、３７℃で、５〜６時間にわたって、１Ｍホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１ＭブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）で処理した後、収穫した。これらの細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして緩衝液Ａ（これは、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭスクロース、５０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有する）中で回収した。それらの細胞ペレットを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして使用前に、−７０℃で保存した。
【０３７９】
膜を製造するために、これらの細胞を緩衝液Ａに懸濁し、そして窒素ボンベ内にて、６００ｐｓｉで溶解した。それらの細胞溶解物を、１５００ｇで、１０分間遠心分離して、核および大細胞破片を除去した。その上澄み液を、１０００００ｇで１時間遠心分離した。この膜ペレットを緩衝液Ａ＋０．５Ｍ  ＮａＣｌに再懸濁し、その膜を、２０００００ｇで１時間遠心分離することにより、集めた。その塩洗浄膜ペレットを緩衝液Ａ中で再度洗浄し、そして１０００００ｇで１時間遠心分離した。その最終膜ペレットを、テフロン（登録商標）−ガラスホモジナイザーを使用して、少量の緩衝液Ａに再懸濁した。そのタンパク質濃度を決定し、そして膜アリコートを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして−７０℃で保存した。
【０３８０】
γ−セクレターゼ反応およびＡβ分析。γ−セクレターゼ活性を測定するために、膜を、３７℃で、５０Ｌの緩衝液（これは、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する）中にて、１時間インキュベートした。このインキュベーションの終わりに、電子化学発光（ＥＣＬ）ベースのイムノアッセイを使用して、Ａβ４０およびＡβ４２を測定した。Ａβ４０は、抗体対ＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２で同定したのに対して、Ａβ４２は、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８で同定した。業者の指示に従って、ＥＣＬ−Ｍ８機器（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を使用して、そのＥＣＬ信号を測定した。提示されたデータは、各実験において、二重または三重測定の手段であった。記載されたγ−セクレターゼ活性の特性は、５個より多い別個の膜調製物を使用して、確認した。
【０３８１】
上記アッセイを使用して、実施例１〜２９、３１〜３３、３５〜４８、５０〜６１、６３〜６７、６７Ａ〜６７ＢＲ、６８、６９、７１〜７４、７４Ａ、７４Ｂ、７４Ｃ、７５、７６、７８〜８３、８５〜９９、１０１〜１５９、１５９Ａ、１５９Ｂ、１５９Ｃ、１６０、１６０Ａ〜１６０ＡＡ、１６１、１６１Ａ〜１６１Ｇ、１６２、１６２Ａ、１６２Ｂ、１６２Ｃ、１６４、１６４Ａ、１６４Ｂ、１６４Ｃ、１６５〜１６７、１６７Ａ、１６７Ｂ、１６７Ｃ、１６８、１６８Ａ、１６９、１６９Ａ〜１６９Ｄ、１７０、１７０Ａ〜１７０ＡＤ、１７１〜１７３、１７３Ａ〜１７３Ｔおよび１７４の化合物は、約０．０００２〜約１５μＭの範囲内のＩＣ５０を示した。実施例６７Ｂ、６７Ｅ、６７Ｎ、６７Ｐ、６７Ｕ、６７ＡＧ、６７ＡＴ、６７ＡＷ、６７ＡＹ、６７ＢＡ、６７ＢＤ、６７ＢＥ、６７ＢＧ、６７ＢＨ、６７ＢＬ、１６０Ｂ、１６０Ｋ、１６１、１６１Ａ、１６１Ｅ、１６１Ｆ、１７３、１７３Ａ、１７３Ｂ、１７３Ｃ、１７３Ｅ、１７３Ｇ、１７３１、１７３Ｊ、１７３Ｋ、１７３Ｌおよび１７３Ｎの化合物は、約０．０００２〜約０．０１５μＭの範囲内のＩＣ５０を示した。
【０３８２】
本発明の化合物の一部のγ−セクレターゼ阻害活性を、以下で示す：
実施例          ＩＣ５０（μＭ）
７−Ｂ            ．００２７
７−ＡＴ          ．００３８
７−ＢＧ          ．００２３
６１−Ａ          ．００２８
７３              ．０００２
７３−Ａ          ．０００７
７３−Ｃ          ．００１８
７３−Ｅ          ．００２７
７３−Ｊ          ．０００８
７３−Ｎ          ．００２４
医薬組成物は、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有できる。本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性化合物から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
【０３８３】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０３８４】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および散剤形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０３８５】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０３８６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０３８７】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性化合物を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０３８８】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０３８９】
使用する実際の投薬量は、患者の要求および治療する状態の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【０３９０】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨投薬レジメンは、１回〜４回に分割した用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲の範囲であり得る。
【０３９１】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2005522437.tif 000194
2005522437.tif 000195
2005522437.tif 000196