(57)【要約】α1−アドレナリン作動性効果遮断薬タムスロシンの代謝産物であり、光学的に活性な化合物である、化学的および光学的に良好な純度を持つＲ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、およびその調製方法。当該光学的に活性な化合物を含む医薬組成物および有効なα1−アドレナリン作動性拮抗量のこの組成物を哺乳動物に直接投与することを含む治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの合成化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩。
【化１】
2005523936.tif 000014
（式Ｉ）
【請求項２】
光学純度が少なくとも７５％である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物、
【化２】
2005523936.tif 000015
（式Ｉ）
およびその薬学的に許容される酸付加塩の調製方法であって、式ＩＩのキラル第一アミンまたはその塩を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下に式ＩＩＩのアルデヒドと縮合し、続いて式Ｉのエナンチオマーを遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩として単離するステップを含む調製方法。
【化３】
2005523936.tif 000016
（式ＩＩ）
【化４】
2005523936.tif 000017
（式ＩＩＩ）
【請求項５】
式ＩＩのキラルフェネチルアミン中間体化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩。
【化５】
2005523936.tif 000018
（式ＩＩ）
【請求項６】
前記化合物の塩酸塩型である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩのキラル第一アミン中間体、
【化６】
2005523936.tif 000019
（式ＩＩ）
およびその薬学的に許容される酸付加塩の調製方法であって、式ＩＶのキラルフェネチルアミン化合物またはその塩をルイス酸と反応させるステップと、得られた式Ｖの２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド化合物またはその塩を水素化して式ＩＩの中間体を得るステップとを含む調製方法。
【化７】
2005523936.tif 000020
（式ＩＶ）
【化８】
2005523936.tif 000021
（式Ｖ）
【請求項８】
式ＩＩの中間体を塩型に転化するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ルイス酸がアルミニウム、ホウ素、亜鉛、鉄、スズ、ビスマス、アンチモンおよびチタンのハロゲン化物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ルイス酸が塩化アルミニウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式ＩＩのキラル第一アミンが請求項７に記載の方法により調製される、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
治療的に有効なα1−アドレナリン作動性拮抗量の式Ｉの化合物、
【化９】
2005523936.tif 000022
（式Ｉ）
またはその薬学的に許容される酸付加塩、および薬学的に許容される補形薬を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物の塩酸塩を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物においてα1−アドレナリン作動性効果拮抗作用を生ずる方法であって、式Ｉの化合物、
【化１０】
2005523936.tif 000023
（式Ｉ）
またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物の塩酸塩が投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
良性前立腺過形成、下部尿路機能不全、前立腺肥大、勃起機能不全または排尿筋不安定性の治療方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を直接投与するステップを含む治療方法。
【化１１】
2005523936.tif 000024
（式Ｉ）
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物の塩酸塩が投与される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、R（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミンド、すなわちα1−アドレナリン作動性効果遮断剤であるタムスロシンの代謝産物に関する。本発明は、光学的に活性な化合物の調製方法、それを含む新規な医薬組成物、およびこの種の組成物を投与することを含む治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
強力なα−アドレナリン作動性効果遮断活性を有する複数のスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体が米国特許第４，７０３，０６３号に開示されている。米国特許第４，７３１，４７８号は、５−［２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］−２−メチルエチル］−２−メトキシベンゼンスルフォンアミドの（−）異性体、すなわち次式を有するタムスロシンを開示している：
【化１２】
2005523936.tif 000002
【０００３】
タムスロシンは、近位尿道の閉塞を生ずる前立腺組織の拡大を特徴とする疾患である良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に用いられる。
【０００４】
タムスロシンは一次的には主として５つの代謝産物に代謝されるが、そのうちの１つである式ＩのＭ4はα1アドレナリン受容体結合に関しタムスロシンとほぼ同等の効果を持つことが分かっている（Taguchi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 280(1), 1-5）。この著者たちは、Ｍ4がラセミ体で使用されたと明記している。この代謝産物の光学活性型の単一エナンチオマーは得られなかったのであろう（すなわち、Xenobiotica, (1996), 26(3), 355-365；およびXenobiotica, (1996), 26(6), 637-645）。
【化１３】
2005523936.tif 000003
（式Ｉ）
【０００５】
エナンチオマーとは、構造式としては同一の化合物であって、一方の異性体が他方の鏡像になっており、かつその鏡像どうしを重ね合わせることができない点でのみ異なる化合物である。この現象はキラリティーとして知られている。ほとんどの生物分子はエナンチオマーとして存在し、キラリティーを示す。構造式としては同一であるが、エナンチオマーは生物システムにおいて非常に異なる効果を有することがある。一方のエナンチオマーは特異的生物活性を有するかもしれないが、他方のエナンチオマーには全く生物活性がないか、または全く別の形の生物活性を有することがある。
【０００６】
したがって、化合物のα1−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての潜在能力を探索するために、光学的に活性な式Ｉの化合物の調製方法を開発する必要がある。タムスロシンを選択的にＯ−脱メチル化することで、所望の化合物をタムスロシンから直接得ようというわれわれの試みは成功していない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
式Ｉの化合物は好都合な出発原料を用いる単純かつ便宜なプロセスにより調製できることが今や見出された。化合物は単離状態で調製できる。したがって本発明は、化学名Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルフォンアミンドを有する式Ｉの合成化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。本発明の化合物は強力なα1−アドレナリン作動性効果遮断活性を有する。
【０００８】
さらに式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を調製する方法が提供される。この方法は、シアノホウ化水素存在下に式ＩＩのキラル第一アミンまたはその塩を式ＩＩＩのアルデヒドと縮合し、続いて式Ｉのエナンチオマーを遊離塩基として、またはその薬学的に許容される酸付加塩として、単離することを含む。
【化１４】
2005523936.tif 000004
（式ＩＩ）
【化１５】
2005523936.tif 000005
（式ＩＩＩ）
【０００９】
本プロセスは、式Ｉの化合物を単離状態ではじめて与えるものである。式Ｉの化合物は、立体化学を除き分子式が同じでない化合物または物質に対して、例えば少なくとも約７５％の化学純度で単離することができる。例えば、式Ｉの化合物は、例えば少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の化学純度で単離することができる。
【００１０】
式Ｉの化合物は、他方の対応するエナンチオマーに対して、例えば少なくとも約５１％の光学純度、または例えば少なくとも約６０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の光学純度で単離することができる。幾つかの特定実施形態では、式Ｉの化合物は他方の対応するエナンチオマーに対して少なくとも約９５％の光学純度、または少なくとも約９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも約９９．５％の光学純度に相当する単離状態で調製することができる。本プロセスは、イミン形成とそのアミンへの還元が同時進行するため、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物への転化が一段階で達成される点で有利である。また式ＩＩＩのアルデヒドの保護／脱保護も必要とされない。
【００１１】
式ＩＩのキラルフェネチルアミン化合物はこれまで知られておらず、そして本発明のプロセスの重要中間体である。
【００１２】
本発明は、式ＩＩのキラル第一アミン中間体およびその薬学的に許容される酸付加塩の調製方法を提供する。この方法は、式ＩＶのキラルフェネチルアミン化合物またはその塩をルイス酸と反応させること、
【化１６】
2005523936.tif 000006
（式ＩＶ）
および得られた式Ｖの２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド化合物またはその塩を水素化し、
【化１７】
2005523936.tif 000007
（式Ｖ）
式ＩＩの中間体を得ることを含むが、この中間体は必要に応じてさらに塩に転化してもよい。
【化１８】
2005523936.tif 000008
（式ＩＩ）
【００１３】
このプロセスは良好な光学純度を有する式ＩＩのキラルアミンを与え、そしてラセミ化または反転は観察されない。
【００１４】
固体または液体の医薬希釈液または基材と混合された式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩の医薬組成物は、哺乳動物においてα1−アドレナリン作動性拮抗作用を生じさせる方法に使用できる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
式Ｉの化合物は、無機または有機酸により薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。この種の無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸であり、一方この種の有機酸の例はマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸である。顕著例は塩酸塩である。
【００１６】
式ＩＩ、ＩＶおよびＶの中間化合物はまた酸付加塩の形で調製または使用してもよく、それらは相互におよび式Ｉの塩と同じものでも異なるものでもよい。合成化学で通常使用される好適な無機または有機酸は塩の形成に使用してもよい。この種の酸の例には式Ｉの化合物に関する上記の酸が含まれる。顕著例は塩酸塩である。
【００１７】
式Ｉの化合物は少なくとも９０重量％のＲ（−）異性体および１０％以下のＳ（＋）異性体を有するように調製できる。例えば式Ｉの化合物は少なくとも９５重量％のＲ（−）異性体、または少なくとも９８重量％のＲ（−）異性体、または少なくとも９９重量％のＲ（−）異性体を有するように調製できる。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は少なくとも９９．５重量％のＲ（−）異性体および０．５％以下のＳ（＋）異性体を有するように調製できる。式ＩＩの化合物についても同等以上の光学純度を得ることができる。
【００１８】
本発明の式Ｉの化合物およびその塩は、水、エタノール、イソプロパノール等の薬学的に許容される溶媒中に非溶媒和または溶媒和形態で存在し得る。
【００１９】
式ＩＩのキラル第一アミン中間体はシアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下に式ＩＩＩのアルデヒドと縮合する。この反応はメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびその混合物のようなプロトン性溶媒中で行われ得る。顕著例はメタノールである。反応は室温で実施できる。
【００２０】
式ＩＩＩの出発アルデヒドはカナダ特許ＣＡ１，２８２，０７７号の参照実施例１のプロセスにより調製され得る。
【００２１】
式ＩＩの重要中間体の調製に使用される式ＩＶの出発キラル化合物はJ. Labelled Compd. Radiopharm., (1989), 27(2), 171-180のような当分野既知の方法、または（３−スルホンアミド−４−メトキシフェニル）−２−プロパノンの調製および式ＩＶ化合物への転化により容易に調製できる。式ＩＩの化合物の調製で使用される式ＩＶの化合物は、少なくとも９０重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体および１０％以下のＲ，Ｓ異性体を有するように調製できる。例えば式ＩＶの化合物は少なくとも９５重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体、または少なくとも９８重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体、または少なくとも９９重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体を有するように調製できる。幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は少なくとも９９．５重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体および０．５％以下のＲ，Ｓ異性体を有するように調製できる。
【００２２】
式ＩＶの化合物はルイス酸存在下にＯ−脱メチル化反応を受ける。好適なルイス酸にはアルミニウム、ホウ素、亜鉛、鉄、スズ、ビスマス、アンチモンおよびチタンのハロゲン化物が含まれる。この種のルイス酸の例には塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第一鉄、塩化第一スズ、塩化ビスマス、五塩化アンチモン、四塩化チタン等が挙げられる。塩化亜鉛は顕著例の一つである。
【００２３】
本反応は、反応条件下で不活性であるいかなる有機溶媒中でも実施され得る。好適溶媒には１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒、またはキシレン、トルエン等の炭化水素が含まれる。反応は３０〜８０℃で実施できる。
【００２４】
式Ｖの化合物を水素化してフェネチル基を開裂すると式ＩＩの中間体が得られる。この反応はプロトン性溶媒中、パラジウム／炭素触媒上にて行われる。好適なプロトン性溶媒にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物が含まれる。メタノールは顕著例である。この反応は好ましくは４０〜６０℃の温度、および４〜５気圧で実施される。
【００２５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の酸付加塩は当分野既知の方法により調製され得る。塩基はアセトン、エタノールまたはメタノール等の水混和性溶媒中で計算量の酸と反応させられ、続いて濃縮および冷却によって塩の分離が行われる。あるいは塩基は酢酸エチルのような水混和性溶媒中で過剰量の酸と反応させられ、塩が自然に分離する。
【００２６】
当分野既知の方法を本発明のプロセスとともに使用し、プロセスのいずれかの側面を向上させてもよい。得られた産物は、例えば濾過、結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取用高圧液体クロマトグラフィー、分取用薄層クロマトグラフィー、溶液中での抽出洗浄、またはこれら方法の組み合わせといった当業者既知の技術によりさらに精製してもよい。
【００２７】
医薬組成物
式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはそれらの混合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩は、例えば錠剤、カプセル、ピル、溶液等の一般的投与形状に製剤化され、そしてこれらの場合薬剤は通常の方法によって、薬学的に許容される基材および随意ではあるが望ましくは薬学的に許容される補形薬とともに、本明細書に記載されるように、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和化合物を含むように調製できる。上記の一般的投薬形状に加え、本発明の化合物は制御された放出手段および／または送出デバイスにより投与してもよい。これらの組成物は哺乳動物におけるα1−アドレナリン作動性拮抗作用を生じさせる方法に対して使用できる。
【００２８】
医薬組成物の製剤化は、１またはそれ以上の生理学的および／または薬学的に許容される基材または補形薬を使用する通常の方法で実施され得る。すなわち化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびに溶媒和化合物は、吸入もしくは空気吸入（口腔または鼻腔のいずれかを通る）による投与、または経口、口内、非経口もしくは直腸投与に適した形に製剤化され得る。
【００２９】
本明細書に記載の医薬組成物の非経口投与に適した製剤には、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、および乳剤が含まれる。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性基材としては、水、アルコール／水溶液、乳剤または懸濁液が含まれ、生理食塩水および緩衝化媒質もこの中に含まれる。非経口賦形剤には塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、または固定油が含まれる。静脈内賦形剤には液体および栄養補充液、電解質補充液（リンゲルデキストロースに基づく補充液のような）等が含まれる。例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤および不活性ガス等のような保存剤およびその他添加物が存在してもよい。
【００３０】
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、のような薬学的に許容される補形薬を用い、通常の方法により調剤された、例えば錠剤またはカプセルの形状を取り得る。錠剤は当分野周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取るか、あるいは使用前に水またはその他の好適な賦形剤を用いて調製する乾燥製品として提供され得る。この種の液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および保存剤（例えばメチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）といった薬学的に許容される添加物を用い、通常の方法により調剤され得る。調剤はまた適宜、緩衝塩、芳香剤、着色剤および甘味剤を含んでもよい。経口投与製剤は活性化合物の放出が制御されるように好適に調剤され得る。
【００３１】
口内投与の場合、組成物は通常の方法により調剤される錠剤またはトローチ剤の形態を取り得る。
【００３２】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は好適な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他好適なガスを使用して加圧容器または噴霧器から放出されるエアゾールスプレーの形態で便宜的に送出される。加圧エアゾールの場合、投薬単位は一定量を送出するバルブを備えることで決められ得る。吸入器または空気吸入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と乳糖もしくはデンプンといった好適粉末基剤との混合粉末を含む形に調剤され得る。
【００３３】
化合物は注入、例えば大量注射または持続注入による非経口投与を目的として調剤されてもよい。注入製剤は、例えばアンプルまたは多数回用容器の中に、添加保存剤とともに単位投薬形態で存在してもよい。組成物は油性または水性賦形剤の懸濁液、溶液または乳剤といった形態を取ることもあり、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤といった配合剤を含むこともある。あるいは活性成分は、使用前に好適な賦形剤、例えば発熱物質を含まない滅菌水を使って調製するのに適した粉末形状でもよい。
【００３４】
化合物はまた前記製剤以外にデポ製剤として調剤してもよい。この種の長期作用型製剤は移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。こうして化合物は、例えば好適な高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用い調剤されるか、あるいはやや溶けにくい塩のようなやや溶けにくい誘導体として調剤され得る。
【００３５】
化合物はまた、例えばカカオバターもしくは他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬または停留浣腸のような直腸用組成物に調剤してもよい。
【００３６】
必要に応じて組成物は、活性成分を含む１またはそれ以上の投薬単位形態を含み得るパックまたはディスペンサーデバイスとして提供される。パックは、例えばブリスターパックのような金属製もしくはプラスチック製フォイルを具備してもよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書を伴っていてもよい。
【００３７】
「治療的に有効な量」とは、疾患の症候およびその合併症を予防し、治癒させ、または少なくとも部分的に停止させるのに必要な、本発明による化合物または組成物の量を意味する。この目的を達成するのに有効な量は、もちろん病気の重症度および患者の体重や全身状態に依存するだろう。通常、インビトロで用いられる投薬量は医薬組成物のインサイチュー投与における有用量について有益な指針を提供する可能性があり、そして特定疾患の治療に有効な投与量を決定するために動物モデルを用いることもある。さまざまな考察が、例えば、Gilman et al., eds., 1900, "Goodman and Gilman’s: The Pharmaceutical Bases of Therapeutics," 8th ed., Pergamon Press；および"Remington’s Pharmaceutical Sciences," 1990, 17th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.に記載されているが、これらはそれぞれ参照により本明細書に援用される。
【００３８】
治療方法
本発明は、本明細書に記載されるように、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和化合物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、同質異像体、プロドラッグもしくは代謝産物の治療的に有効な量を直接投与することを含む、哺乳動物におけるα−アドレナリン作動性拮抗作用を生ずる方法を提供する。
【００３９】
本方法は、本明細書に記載されるように、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に直接投与することを含む。
【００４０】
本発明により提供される式Ｉの化合物およびその酸付加塩はα1−アドレナリン作動性効果遮断作用を示すことから、良性前立腺過形成、下部尿路機能不全、前立腺肥大、勃起機能不全、排尿筋不安定、高眼圧、交感神経性疼痛、偏頭痛（Headache, 1997, 37, 107-108）および高コレステロール等さまざまな治療に利用できる。式Ｉの化合物とタムスロシンのα1A、α1B、５ＨＴ1AおよびＤ3受容体に対する親和性プロフィールの違い、ならびに麻酔正常血圧ラットにおける実質的血圧降下作用の差から示されるように、本発明により提供される式Ｉの化合物およびその酸付加塩はタムスロシンに比べ良好な耐性プロフィールを有し得る。
【００４１】
医薬組成物の投与は注射または時間をかけた漸次的注入により実施できる。組成物は静脈、腹膜内、筋肉内、皮下、体腔内または経皮的に投与できる。組成物送出の好ましい方法は、ミクロスフェア内へのカプセル化による経口投与、肺へのエアゾール送出またはイオン浸透法もしくは経皮的エレクトロポレーションによる経皮的方法を含む。その他投与法は当業者に既知であろう。
【００４２】
【実施例】
本発明は、開示されている化合物の調製に関する一般的合成手順、ならびに調製された化合物の特性の試験を示す下記実施例の中により詳細に説明される。実施例は請求項に記載の本発明の範囲を制限しない。
【００４３】
α1−アドレナリン受容体アンタゴニストであるタムスロシンは５−ＨＴ1AおよびＤ−３受容体に対してもサブナノモル親和性を有すると報告されている。α1Aアドレナリン受容体への親和性の、５−ＨＴ1AおよびＤ−３受容体に対する報告されている選択性は、それぞれ６倍および２倍である（J. Med. Chem., 2000, 43, 2183-2195）。
【００４４】
中枢性の５ＨＴ1A作用は全身の血管拡張を介して血圧を降下させることが知られている（Pharmacology, 1998, 56(1), 17-29; J. Hypertens., 1988, 6(2), 565-68）。５ＨＴ1A受容体は心臓（Br. J. Pharmacol., 1998, 25, 409-417）、毛様体筋（J. Psychopharmacol., 1999, 13, 391-397）および膀胱（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 290, 1258-1269）に通ずる副交感性節前ニューロンの反射活性化に関与していることが実証されている。同様にＤ3受容体も心臓血管および腎機能を調節することが知られている（Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2002, 11(1), 87-92; Acta Physiol. Scand., 2000, 168(1), 219-23; J. Hypertens., 2002, 20(S3), S55-8; Clin. Exp. Hypertens., 2001, 23(1-2), 15-24）。従って５ＨＴ1AおよびＤ3受容体は心臓血管系の調整に関与しており、それはα1−アドレナリン受容体アンタゴニストの副作用の発現に関連している。
【００４５】
式Ｉの化合物、それに対応する（Ｓ）異性体、対応するラセミ酸塩およびタムスロシンの親和性を、α1−アドレナリン受容体のサブタイプについて決定した。また５ＨＴ1AおよびＤ3受容体に対する式Ｉの化合物およびタムスロシンの親和性も評価した。
【００４６】
試験１：α１−アドレナリン受容体サブタイプにおける活性
ａ）放射性リガンド−受容体結合アッセイ（ヒト組換え受容体）
式Ｉの化合物、その対応する（Ｓ）−異性体、対応するラセミ酸塩およびタムスロシンのα1−アドレナリン受容体サブタイプに対する親和性を、ヒト組換え受容体を用い実施された放射性リガンド−受容体結合実験で決定した。
【００４７】
ヒトα1A、α1B、またはα1D−アドレナリン受容体が安定にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Keffel et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 272, 906-11）を、１０％熱不活化したウシ胎児血清、１ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンが補足されたＦ−１２ＨＡＭ培地中、５％ＣＯ2／９５％空気雰囲気、３７℃で培養した。選択圧は培地にジェネティシンを通常に添加することで維持した。
【００４８】
クローン化されたα1−アドレナリン受容体サブタイプへの競合的放射性リガンド結合は、放射性リガンドとして［3Ｈ］プラゾシンを用い、若干の変更を行ったMichel et al., Br. J. Pharmacol., 98, 883-889 (1989)に記載の方法に従い実施した。実験は５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ2および０．５ｍＭのＥＤＴＡよりなる、ｐＨ７．５、合計アッセイ容積１０００μｌの結合バッファー中で実施した。タンパク質含有量は典型的には４０〜６０μｇ／アッセイであった。混合液を２５℃で４５分間インキュベーションした。インキュベーションは、ＧＦ／Ｃフィルターを使った急速真空濾過、およびそれに続き各１０ｍｌの氷冷インキュベーションバッファーを用いたフィルター洗浄を２回行い停止した。非特異的結合は１０μＭフェントラミン存在下での結合と定義した。
【００４９】
ＩＣ50およびＫｄはG Pad Prismソフトウェアを使った非線形曲線フィッティングプログラムを利用して推定した。阻害定数Ｋｉの値はChengとPrusoffの式［Cheng & Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)］、Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）を用い競合結合試験から計算した。前記式中のＬは実際の実験で用いた［3Ｈ］プラゾシンの濃度である。［3Ｈ］プラゾシンのＫdは飽和結合分析から決定した。値はｐＫｉ値の平均±ＳＥＭとして表にしたが、表中のｐＫｉはＫｉ値の−ｌｏｇである。結果は表Ｉにまとめられている。
（表Ｉ）
2005523936.tif 000009
α1A−アドレナリン受容体サブタイプに関し式Ｉの化合物は対応する（Ｓ）−異性体に比べ１０２倍高い親和性を有している。
【００５０】
ｂ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能試験
各種α1−アドレナリン受容体サブタイプに対する式Ｉの化合物およびタムスロシンの作用の選択性を調べるために、α1−アドレナリン受容体アゴニストによって大動脈（α1D）、前立腺（α1A）および脾臓（α1B）に誘導された収縮反応に対する化合物の拮抗能について研究した。大動脈、前立腺および脾臓組織はウレタン麻酔（１．５ｍｇ／ｋｇ）したオスのウイスターラットより単離した。単離組織は次の組成（単位ｍＭ）を有するクレブスヘンセレイトバッファーの入った臓器槽内に取り付けられた：ＮａＣｌ  １１８；ＫＣｌ  ４．７；ＣａＣｌ2  ２．５；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ  １．２；ＮａＨＣＯ3  ２５；ＫＨ2ＰＯ4  １．２；グルコース  １１．５。バッファーを３７℃に保ち、９５％Ｏ2と５％ＣＯ2の混合気体を通気した。２ｇ（大動脈）または１ｇ（脾臓および前立腺）の静止張力を組織に加えた。収縮反応は力変位トランスデューサーを使ってモニターし、チャート式記録装置に記録した。組織を２時間平衡化させた。平衡化期間の最後に試験化合物非存在下および存在下（０．１、１および１０ｍＭの濃度で）でノルエピネフリン（大動脈）およびフェニルエピネフリン（脾臓および前立腺）に対する濃度反応曲線を得た。アンタゴニスト親和性を計算し、表ＩＩにｐＫBとして表した。
α1−アドレナリン受容体サブタイプのｐＫB差を比較するために、一元配置分散分析に続きダネットのｔ検定を適用した。ｐ＜０．０５を統計有意と見なした。
（表ＩＩ）
2005523936.tif 000010
【００５１】
機能アッセイでは、α1A対α1B選択性は、タムスロシン（９倍の選択性を示す）に比べ式Ｉの化合物のほうが有意に高い（３１倍）。
【００５２】
試験２：５−ＨＴ1A受容体での活性
ａ）放射性リガンド−受容体結合アッセイ（ヒト組換え受容体）
ヒト組換え５ＨＴ1A受容体を用いて受容体結合アッセイを実施した。式Ｉの化合物およびタムスロシンの５ＨＴ1Aに対する親和性を、若干の変更を加えたMartin et al., Neuropharmacol., 1993, 33, 261の方法に従い、放射性リガンドとして［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用い実施した放射性リガンド結合アッセイで評価した。非特異的結合は１０μＭメテルゴリンにより定義した。結果を表ＩＩＩに示す。
（表ＩＩＩ）
2005523936.tif 000011
【００５３】
式Ｉの化合物はタムスロシンと比較し５ＨＴ1Aに対して１２．６倍低い親和性を有している。また式Ｉの化合物はタムスロシンと比較して２７倍高いα1A対５ＨＴ1A選択性を有している（表ＩおよびＩＩＩ）。
【００５４】
試験３：Ｄ3受容体での活性
ａ）放射性リガンド−受容体結合アッセイ（ヒト組換え受容体）
ヒト組換えＤ3受容体を用いて受容体結合アッセイを実施した。式Ｉの化合物およびタムスロシンの親和性を、若干の変更を加えたSokoloff et al., Nature, 1999, 347, 146に記載の方法に従い、［3Ｈ］スピペロンを放射性リガンドとして用い評価した。非特異的結合は２５μＭのＳ（−）スルピリドにより定義した。結果を表ＩＶに示す。
（表ＩＶ）
2005523936.tif 000012
【００５５】
Ｄ3受容体に対して式Ｉの化合物はタムスロシンに比べ６倍低い親和性を有している。また式Ｉの化合物はタムスロシンと比較し、１４倍高いα1A対Ｄ3選択性を有している（表ＩおよびＩＶ）。
【００５６】
試験４：ラットにおける血圧降下作用
オスの正常血圧ラットをウレタンで麻酔（１．２ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）した。血圧の記録および試験化合物投与を目的として、頸動脈および大腿静脈それぞれにカニューレを挿入した。気道の開通性を確保するために気管内にカニューレを挿入した。ラットを各１０匹より成る２グループに分けた。グループＩには式Ｉの化合物を投与し、グループＩＩにはタムスロシンを投与した。０．０１、０．０３、０．１、０．３、１および１０μｇ／ｋｇの用量レベルの化合物を累加的に投与し、血圧および心拍数に対する作用をモニターした。累加投薬する際、次の投薬は前の反応が安定してから行った。
【００５７】
薬物処置前後に血圧および心拍数をStatham圧トランスデューサー・タコグラフを用いてGrassポリグラフに記録した。血圧への作用は基礎レベルからの変化％として表した。ＥＤ20は累加投与反応データを非線形回帰分析で当てはめを行うことにより計算し、曲線より値を得た。心拍数への作用は拍動数／分の変化として表した。
【００５８】
投与グループ間の差を比較するために、一元配置分散分析に続きダネットのｔ検定を用いた。ｐ＜０．０５を統計有意と見なした。結果を表Ｖに示す。
（表Ｖ）
2005523936.tif 000013
【００５９】
式Ｉの化合物およびタムスロシンは用量依存的に血圧を降下させた。実質的血圧降下作用は式Ｉの化合物と比較し（ＥＤ20  ５２０ｎｇ／ｋｇ）、タムスロシンで有意に高かった（ＥＤ20  ３００ｎｇ／ｋｇ）。図１ａおよび１ｂに示すように、タムスロシン処置動物では血圧降下に伴って心拍数も減少したが、式Ｉの化合物で処置された動物ではこの血圧降下に伴って心拍数は増加している。
【００６０】
実施例１：（３−スルフォンアミド−４−メトキシフェニル）−２−プロパノンの調製
４−メトキシフェニルアセトンを−５〜＋５℃で攪拌しながらクロロスルホン酸（２０ｍｌ）にゆっくり加えた。温度を１５℃に上げてから反応混合液を同温度で４時間攪拌した。次に反応混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の混合液に０℃でゆっくり加えた。温度を２０℃に上げ、有機層を分離してからブラインで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、乾燥させてからトルエン（１０ｍｌ）を残渣に加えた。得られた溶液を攪拌し、真空下にトルエンを完全に回収し、残渣を４０℃でＴＨＦに溶解した。溶液を１０℃に冷却し、８〜１２℃でｐＨが約８．８〜９．８になるまでＮＨ3ガスをゆっくりパージした。温度を２０〜２５℃に上げ、ｐＨを約９．０に維持しながら１５時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ＴＨＦ、水、続いてメタノールで洗浄し、６０℃にて真空乾燥し表題化合物４．２ｇを得た。
【００６１】
実施例２：Ｒ，Ｒ−２−メトキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式ＩＶ）の調製
実施例１より得た（３−スルホンアミド−４−メトキシフェニル）−２−プロパノンを水素添加フラスコ中にてメタノール（３００ｍｌ）および活性化ラネーニッケル（１．５ｇ）に加えた。Ｒ（＋）−１−フェニルエチルアミン（１ｇ）を加え、水素ガスを３．５バール圧で加えた。温度を５０℃に上げ、そして圧力を５．５バールに上げた。反応混合液を室温まで冷ましてからハイフローベッドで濾過しラネーニッケルを取り除いた。濾過液を減圧下、５０℃で濃縮してからトルエン（１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を５０〜６０℃、減圧下に濃縮してトルエンを完全に回収し、表題化合物の粘稠オイル（約３ｇ）を得た。
【００６２】
実施例３：Ｒ，Ｒ−２−ヒドロキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）の調製
Ｒ，Ｒ−２−メトキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式ＩＶ、１２ｇ、０．０３モル）および無水塩化アルミニウム（２４．０ｇ、０．１８モル）を室温でトルエン（１２０ｍｌ）に加えた。反応体の温度を８０℃に上げ、混合液を同温度で約２時間攪拌した。次に反応混合液を室温まで冷まし、破砕した氷の上に注いだ。水／トルエン混合液をデカントし粘着塊を得た。この生成物を温めながら水（１００ｍｌ）に溶解した。アンモニア水を加えｐＨを約９ないし１０に上げた。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出してから、減圧して溶媒を取り除いた。こうして得た粗産物を酢酸エチルから再結晶化して表題化合物（７．０ｇ）を得た。
【００６３】
質量スペクトルは（ＭＨ+）：３５５にピークを示した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは（ＤＭＳＯ−ｄ6；δ，ｐｐｍ）：０．７７（ｄ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ）、２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．０４−７．３８（ｍ，７Ｈ）を示した。赤外スペクトルは（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３７８、３２８０、２９７２、１６８７、１６０４、１４６１、１３０２を示した。
【００６４】
実施例４：Ｒ−５−（２−アミノプロピル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（式ＩＩ）の調製
実施例３の化合物（６．０ｇ、０．０１８モル）とパラジウム／炭素触媒（３．０ｇ、５％）をメタノール（２００ｍｌ）に加え、５．０ｋｇ水素圧下、５０℃で約２０時間攪拌した。反応混合液を冷ましてから触媒を濾過して除いた。濾過液を減圧下に濃縮して表題産物を固体として得た（３．３５ｇ）。
【００６５】
質量スペクトル（ＭＨ+）は：２３１を示した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは（ＤＭＳＯ−ｄ6；δ，ｐｐｍ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）、２．３４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）は：３１７２、１６０２、１４６９、１３１２を示した。
【００６６】
実施例５：Ｒ，Ｒ−２−ヒドロキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式Ｖ、塩酸塩）の調製
塩酸メタノールをゆっくり加えｐＨを約３にすることで、Ｒ，Ｒ−２−ヒドロキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド、（１０ｇ、０．０３モル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。減圧してメタノールを除き、残渣にアセトン（６０ｍｌ）を加えた。減圧して溶媒（５０ｍｌ）を除き、攪拌しながら残渣にさらにアセトン（２００ｍｌ）を加えた。固形分が分離された。次にこの懸濁液を０℃まで冷却し、１時間攪拌した。固体を濾過して取り出し、アセトンで洗浄し、乾燥して白色の固体として表題化合物（９．０ｇ）を得た。
【００６７】
融点は：２３７．７℃であった。旋光度は［α］D：＋３１．７１°（ｃ＝１．０、メタノール）であった。質量スペクトル（ＭＨ+）は：３３５を示した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6；δ，ｐｐｍ）は：１．１１（ｄ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，３Ｈ）、２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．６３（ｍ，１Ｈ）、６．９−７．１（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．７５（ｍ，５Ｈ）、９．３２（ｂｓ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ-1）は：３２７５、３０６４、２９７３、２８１０、１６１２、１５８７、１５００、１４５５、１４２６を示した。
【００６８】
実施例６：Ｒ−５−（２−アミノプロピル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式ＩＩ、塩酸塩）の調製
実施例５の化合物（５．０ｇ、０．０１３５モル）とパラジウム／炭素触媒（２．５０ｇ、５％）をメタノール（５０ｍｌ）に加え、５．５ｋｇの水素圧下、５０℃で約２時間攪拌した。反応混合液を冷ましてから触媒を濾過して取り除いた。減圧下に濾過液を濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を残渣に加え、溶媒の５０％を蒸留して除いた。得られた懸濁液を０ないし５℃に冷却した。固体を濾過して集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて表題産物（３．３５ｇ）を得た。
【００６９】
融点は２６７．１℃（分解）であった。旋光度は［α］D：−６．５１°（ｃ＝１．０、メタノール）であった。質量スペクトル（ＭＨ+）は：２３１を示した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6；δ，ｐｐｍ）は：１．１１（ｄ，３Ｈ）、２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｂｓ，３Ｈ）、１０．７３（ｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）は：３５２７、３３５１、３０３９、１６０８、１５０２、１４２７、１３２２を示した。
【００７０】
実施例７：Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式Ｉ、塩酸塩）の調製
実施例６の化合物（２．０ｇ、０．００８７モル）と２−（２−エトキシフェノキシ）アセトアルデヒド（１．８ｇ、０．０１モル）を室温にてメタノール（１００ｍｌ）に加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、０．１モル）を加えた。次に反応混合液を約２０時間攪拌した。続いてメタノールを減圧して取り除いた。水（１０ｍｌ）と酢酸（０．００１ｇ）を残渣に加え、得られた溶液から生成物を酢酸エチルで抽出した。減圧下に有機層を濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。ｐＨが約３．０になるまでメタノール溶液に濃塩酸を加えた。酢酸エチルを加え塩酸塩を沈殿させた。これを濾過して集め、乾燥して表題化合物（０．６ｇ）を得た。
【００７１】
質量スペクトル（ＭＨ+）は：３９５を示した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6；δ，ｐｐｍ）は：１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，１Ｈ）、３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ，３Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、４．２９（ｂｒｔ，２Ｈ）、６．８８−７．０８（ｍ，７Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ-1）は：３１９８、２９７８、２４８６、１５９２、１５０５、１４２４、１３３９を示した。
【００７２】
実施例８：Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（式Ｉ）の調製
実施例７の化合物（２．０ｇ、０．００７５モル）をメタノール（１０ｍｌ）中に取り、２−（２−エトキシフェノキシ）アセトアルデヒド（２．３５ｇ、０．０１３モル）を加え、混合液を１０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ、０．００７５モル）をゆっくり加えた。次に反応混合液を室温で約２０時間攪拌した。塩酸（希釈液）を反応混合液にゆっくり加えてｐＨを約３．０にしてから、その溶液を約３０分間攪拌した。その後減圧下にメタノールを除いた。酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよび水の混合液を加え、５０〜５５℃で１５分間攪拌した。水槽を分離し、１０℃に冷却してからＮＨ3液で塩基性化しｐＨを約９．０にした。懸濁液を１時間、１０度で攪拌した。得られた固体を濾過して集め、水で洗浄後に乾燥し１．８６ｇの表題産物（粗産物）を得た。この粗産物をメタノール中に還流してから０．５℃に冷却した。濾過およびメタノール洗浄を行い純粋形態の表題産物（１．６１ｇ）を得た。
【００７３】
融点は１５９．５℃であった。旋光度は［α］D：−３．５９°（ｃ＝１．０、０．１Ｎ塩酸メタノール）であった。光学純度（ＨＰＬＣによる）：９９．９３％。質量スペクトルは（ＭＨ+）：３９５を示した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは（ＤＭＳＯ−ｄ6；δ，ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、２．３７−２．４４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９−２．７５（ｄｄ，１Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ，３Ｈ）、３．８３−４．０（ｍ，５Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）は：３１９４、２９２４、１５８９、１５０６、１４６３、１４１２、１３２１を示した。
【００７４】
実施例９：Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式Ｉ、塩酸塩）の調製
実施例８の化合物をメタノールに溶解した。濃塩酸をｐＨが約３．０になるまでこのメタノール溶液に加えた。酢酸エチルを加え塩酸塩を沈殿させた。これを濾過、乾燥して表題化合物（１．３ｇ）を得た。
【００７５】
融点は１５３．７℃であった。旋光度は［α］D：−３．２１°（ｃ＝１．０、メタノール）であった。光学純度（ＨＰＬＣによる）：９９．７７％。
【００７６】
本発明は特定実施形態に関して説明されているが、複数の変更および等価物は当業者にとって明らかであり、かつ本発明の範囲内に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】タムスロシン処置動物と式Iの化合物で処置された動物の血圧（図Iａ）と心拍数（図Iｂ）の変化を示す。
【図１ａ】
2005523936.tif 000025
【図１ｂ】
2005523936.tif 000026
【国際調査報告】
2005523936.tif 000027
2005523936.tif 000028
2005523936.tif 000029
2005523936.tif 000030