(57)【要約】少なくとも一のメチオニン誘導体および多孔性のキャリアー物質を含む、動物の第一胃に耐性のある固体状態の食餌サプリメントであって、ａ）前記メチオニン誘導体が、２−ヒドロキシ-４-（メチルチオ）ブタン酸（固体エステルは100℃以下の融点を有するという条件で）の液体および固体エステル、2-アミノ−４−メチルチオブタンアミドおよび2-ヒドロキシ-4-メチルチオブタンアミドからなる群から選択され、ｂ）前記メチオニン誘導体が、食餌サプリメントのうち少なくとも20重量％から70重量％までを占め、ｃ）前記サプリメントが80から600ミクロンの範囲のサイズを有する粒子状である、食餌サプリメント。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一のメチオニン誘導体および多孔性のキャリアー物質を含む、動物の第一胃に耐性のある固体状態の食餌サプリメントであって、
ａ）前記メチオニン誘導体が、２−ヒドロキシ-４-（メチルチオ）ブタン酸（固体エステルは100℃以下の融点を有するという条件で）の液体および固体エステル、2-アミノ−４−メチルチオブタンアミドおよび2-ヒドロキシ-4-メチルチオブタンアミドからなる群から選択され、
ｂ）前記メチオニン誘導体が、食餌サプリメントのうち少なくとも20重量％から70重量％までを占め、
ｃ）前記サプリメントが80から600ミクロンの範囲のサイズを有する粒子状である、
食餌サプリメント。
【請求項２】
前記メチオニン誘導体が、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステルすなわちｎ−ブチルエステル、secブチルエステル、イソブチルステルおよびtertioブチルエステル、ペンチルエステルおよびヘキシルエステル、特にｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−へキシルおよびイソヘキシルエステルから選択される2-ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の直鎖状または分岐状のアルキルエステルである、請求項１記載の食餌サプリメント。
【請求項３】
前記エステルがイソプロピルエステル又はtertioブチルエステルである、請求項２記載の食餌サプリメント。
【請求項４】
前記多孔性のキャリアー物質が少なくとも0.4ml/g、好ましくは少なくとも1.5ml/gの多孔度を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の食餌サプリメント。
【請求項５】
前記キャリアー物質が、天然クレー、およびバーミキュライト、海泡石、真珠岩、ベントナイトなどのケイ酸塩；ゼオライト又は多孔性のシリカから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の食餌サプリメント。
【請求項６】
前記キャリアー物質が海泡石であり、前記メチオニン誘導体が前記食餌サプリメントのうち40重量％以下である、請求項５記載の食餌サプリメント。
【請求項７】
前記多孔性のキャリアー物質がシリカであり、前記メチオニン誘導体が前記食餌サプリメントのうち70重量％以下である、請求項５記載の食餌サプリメント。
【請求項８】
前記粒子が、125から500ミクロン、好ましくは160から400ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項１から７のいずれか一項記載の食餌サプリメント。
【請求項９】
請求項1から８のいずれか一項記載の食餌サプリメントを含む動物の食餌。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な、動物の食餌サプリメントに関する。
【背景技術】
【０００２】
メチオニンは、動物、特に反芻動物の食餌の添加剤としてよく知られている。メチオニンは動物の餌に直接加えることができる。しかしながら、この化合物の遊離形態は第一胃で細菌によって速やかに分解される。したがって、オリジナルのメチオニンの小さな一部分のみ血流に入ることができる。メチオニンの類似体、すなわち一般的にＨＭＢと称される化学名2-ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸を有するメチオニンのヒドロキシ誘導体もしばしば用いられる。この製品は液体状態で使用され、第一胃でほとんど分解される。
【０００３】
Aventis Animal Nutritionによって「Smartamine」として市販されている既知の製品は動物のメチオニン供給に効果的であり、メチオニン投与後１０時間で血流に入る試験が示されている。最近の調査は、あるメチオニンのエステルまたはＨＭＢ（2-ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸）が必要な生体が利用可能なメチオニンを第一胃に供給するために有効に使用することができることも示している。WO-00/28835はヒドロキシ類似体のエステル形態の使用を開示しており、この文献は、生体が利用可能なメチオニンの少なくとも50％は、メチオニンのヒドロキシ類似体のイソプロピルエステルの投与を通じて供給されうることを教示している。
【特許文献１】WO-00/28835
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
我々は、いくつかのメチオニン誘導体および特にメチオニンのヒドロキシ類似体のイソプロピルエステルが固体状態で供給され動物の餌に混合される場合、その製品は少なくとも液体状態と同様に良好に生体が利用できるという結果を示すことを発見した。
【０００５】
したがって、本発明は少なくとも一のメチオニン誘導体および多孔性のキャリアー物質を含む、動物の第一胃に耐性のある（rumen-resistant）固体状態の食餌サプリメントであって、
ａ）前記メチオニン誘導体は２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸（前記固体エステルは100℃以下の融点を有するという条件で）の液体及び固体エステル、２−アミノ-4-メチルチオブタンアミド及び2-ヒドロキシ-4-メチルブタンアミドであり、
ｂ）前記メチオニン誘導体が食物サプリメントのうち少なくとも20重量％から70重量％までを占め、
ｃ）前記サプリメントが80から600ミクロンの範囲のサイズを有する粒子の状態である、
食餌サプリメントを提供する。
【０００６】
本発明は、市販のメチオニン源と比較した場合、その特定の食餌サプリメントの使用で動物へ大量のメチオニンを与えるだけでなく、メチオニンの短時間での血流への流入が見られるという点で、従来の既知の動物の食餌サプリメントより利点を有する。
【０００７】
本発明は固体状態である動物の食餌サプリメントを提供する。本発明の前記目的のために、固体状態とは、粒子またはパウダー顆粒は80から600ミクロン、好ましくは125から500ミクロン、より好ましくは160から400ミクロンのサイズの粒子を有するパウダーとして定義される。
【０００８】
本発明の食餌サプリメントは2-ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の直鎖状または分岐状のアルキルエステルから選択することができるメチオニン誘導体を含む。適切なエステルは、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステルすなわちｎ−ブチルエステル、secブチルエステル、イソブチルステルおよびtertioブチルエステル、ペンチルエステルおよびヘキシルエステル、特にｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−へキシルおよびイソヘキシルエステルを含む。
【０００９】
好ましくは、前記エステルは分岐状のアルキルエステル、特にイソプロピルエステル、及びtertioブチルエステルである。特に、メチオニンのヒドロキシ類似体のイソプロピルエステルを含む固体の食餌サプリメントは、50％より多くの生体利用可能を呈する。
【００１０】
前記メチオニン誘導体は、前記食餌組成物すべてのうち少なくとも20重量％から70重量％までの割合である。その化合物は20から70重量％の量で存在するのが適切である。
【００１１】
本発明の食餌サプリメントは多孔性のキャリアー物質を含む。適切には、前記キャリアー物質は少なくとも0.4ml/g、好ましくは少なくとも1.5ml/gの多孔度を有する。適切なキャリアー物質は、天然のクレー、及びバーミキュライト、海泡石、真珠岩、ベントナイトなどのケイ酸塩及び/またはゼオライト、及び/または多孔性のシリカを含む。一つの好ましい物質はクレー、特にExal-Hとして市販されている海泡石である；この場合、前記メチオニン誘導体は、食餌サプリメントの40重量％以下である。もう一つの好ましい物質は、シリカであり、メチオニン誘導体は食餌サプリメントのうち70重量％以下である。
【００１２】
前記顆粒は、抗凝固剤、抗酸化剤及び界面活性剤などの添加成分を含むことができる。
本発明で使用に適した抗凝固剤は、シリカ、滑石粉、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。好ましい抗凝固剤は、例えば少なくとも100ｍ２/ｇの高表面積を有する化合物である。前記抗凝固剤はシリカであることが好ましい。前記抗凝固剤は0から2重量％の量で存在するのが好ましい。
【００１３】
前記抗酸化剤に関しては、適切な剤は、トコフェノール、アスコルビン酸、エトキシキン、プロピル、オクチル又はドデシルガレート(gallate)、ブチルヒドロキシアニソール（一般的に、ＢＨＡと称される）及びブチル化ヒドロキシトルエン（一般的にＢＨＴと称される）を含む。前記抗酸化剤は、顆粒の0から3重量％の量で固体で存在していてもよい。
【００１４】
本発明の使用に適した界面活性剤は、アルキル硫酸ナトリウム又は硫酸ラウリルなどの硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルなどのポリソルバートを含む。前記界面活性剤は、0から5重量％の量で存在する。
【００１５】
前記顆粒は基本的に乾燥状態が好ましいが、水を含んでいてもよい。含水量は0から10重量％であってよい。
【００１６】
本発明の特に好ましい顆粒は、25から30重量％のメチオニンのヒドロキシ類似体のイソプロピルエステル、及び75から70％の海泡石を含む。
【００１７】
前記固体粒子は、200から400ミクロン、好ましくは275から325ミクロンの平均中央粒径を有し、700から950kg/m3、好ましくは800から900kg/m3のかさ密度を有していることが適切である。
【００１８】
本発明の前記食餌サプリメントは、抗凝固剤の添加により任意に生じる製品を含む液体メチオニンでのキャリアー物質の含浸によって調製することができる。この手順はいずれかの適切なブレンダー又はミキサーを使用して成分を混合することによって行うことができる。前記混合は20から80℃、好ましくは40から70℃の温度で行うことができる。前記混合のスピードは、生じたパウダーの所望のサイズによって決められるであろう。代わりに、混合は流動床で行うことができる。
【００１９】
本発明の食餌サプリメントは、動物の食餌の中に混合することができ、本発明のもう一つの面として、前記の食餌サプリメントを含む動物の食餌が提供される。
【００２０】
本発明は下記の実施例を参照して詳細に記載されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
下記準備実験において、下記標準試験を前記固体サプリメントに関して実施した。
1. 粒子のサイズ：固体粒子のサイズは、10分間1.5ｍｍの大きさでRetschふるい（sieves）に100ｇの顆粒を通過させることにより測定した。
2. かさ密度及び充填密度：かさ密度及び充填密度はパウダー体積計（230ｍｌ）で測定した。
3. カール(Carr)指数-この指数は次のように定義される：
（かさ密度 − 充填密度）/かさ密度
4. 流動指数：流動指数はSchulze（装置番号  RST-01.01 Dr Ing. Dietmar Schulze, Wolfenbuttel, ドイツ）のリング剪断圧力である流動テスターによって測定された。ジェニケ(Jenike)指数は自由（unconfined）降伏強度に対する底流での主応力の割合によって定義される。
【実施例】
【００２２】
（実施例１）
２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸のイソプロピルエステル（海泡石のクレーに支持されたＨＭＢＩ）を含む食餌サプリメントの調製
0.22ｋｇの重量の海泡石のクレー（70重量％）をAeromatic流動床に置いた。クレーを5分間ガス流にさらした。0.11ｋｇの２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の液体イソプロピルエステル（30重量％）を床の一番上に配置されたノズルを通じてスプレーした。スプレー操作を10分間継続した。床の流動化をその後さらに5分間継続した。ガス流を10回中断した。
【００２３】
320ｇのパウダー製品を回収し、Retsch装置によって40ｇの8分割とした。次いでそれぞれの部分を、安定性測定のためにさらに5ｇの8分割とした。
【００２４】
固体製品の安定性は、製造後及び15、45、及び90日後固体製品中のＨＭＢＩの量を測定することによって決定した。固体材料を、試験期間を通じて環境条件に維持した。ＨＭＢＩのレベルを試験期間中一定に維持し、食餌サプリメントの良好な安定性を示した。その結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
2005523714.tif 000002
【００２６】
（実施例２）
２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸のイソプロピルエステル（海泡石のクレーに支持されたＨＭＢＩ）を含む食餌サプリメントの調製35ｋｇの海泡石のクレー（70重量％）を130リットルのLodgie plowミキサーに入れた。
クレーを5分間攪拌した。11.6kgの２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の液体イソプロピルエステル（30重量％）を36ｋｇ/時の流量割合でミキサーに注いだ。生じた混合物を20分間ホモジナイズした。
生じた顆粒のサイズ、かさ密度及び充填密度、カール(Carr)指数及び流動指数を前記手順に従って測定した。その結果を表２に示す。
【００２７】
（実施例３）
２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸のイソプロピルエステル（海泡石のクレーに支持されたＨＭＢＩ）を含む食餌サプリメントの調製
27ｋｇの海泡石のクレー（70重量％）を130リットルのLodgie plowミキサーに入れた。
クレーを5分間攪拌した。15kgの２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の液体イソプロピルエステル（30重量％）を60℃に加熱し、35ｋｇ/時間の流量割合でミキサーに注いだ。生じた混合物を20分間ホモジナイズした。
生じた顆粒のサイズ、かさ密度及び充填密度、カール(Carr)指数及び流動指数を前記手順に従って測定した。その結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】
2005523714.tif 000003
【００２９】
（実施例４）
0.5ｋｇのRhodia社製のシリカTixosil 68を、5リットルのLodgie plowミキサーに入れた。そのシリカを200rpmで2分間攪拌した。次いで、0.5kgの２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の液体イソプロピルエステル（50重量％）を3.6ｋｇ/時の流量割合でミキサーに注いだ。その混合物を20分間ホモジナイズした。
【００３０】
生じた顆粒のサイズ、かさ密度及び充填密度、カール(Carr)指数及び流動指数を前記手順に従って測定し、表３に示している。
ＨＭＢＩの量が一ヵ月後一定に保たれていたので、そのようなパウダーの安定性は良好である。
【００３１】
（実施例５）
0.5ｋｇのRhodia社製のシリカTixosil 68を5リットルのLodgie plowミキサーに入れた。そのシリカを200rpmで2分間攪拌した。次いで、0.7kgの２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の液体イソプロピルエステル（58.3重量％）を3.4ｋｇ/時の流量割合でミキサーに注いだ。その混合物を20分間ホモジナイズした。
【００３２】
生じた顆粒のサイズ、かさ密度及び充填密度、カール(Carr)指数及び流動指数を、前記手順に従って測定し、表３に示している。
ＨＭＢＩの量が一ヵ月後一定に保たれていたので、そのようなパウダーの安定性は良好である。
【００３３】
（実施例６）
0.5kgのRhodia社製のシリカTixosil 68を5リットルのLodgie plowミキサーに入れた。そのシリカを200rpmで2分間攪拌した。次いで、0.9kgの２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の液体イソプロピルエステル（65重量％）を3.4ｋｇ/時の流量割合でミキサーに注いだ。生じた混合物を20分間ホモジナイズした。
【００３４】
生じた顆粒のサイズ、かさ密度及び充填密度、カール(Carr)指数及び流動指数を、前記手順に従って測定し、表３に示している。
ＨＭＢＩの量が一ヵ月後一定に保たれていたので、そのようなパウダーの安定性は良好である。
【００３５】
（実施例７）
14kgのRhodia社製のシリカTixosil 68を、130リットルのLodgie plowミキサーに入れた。そのシリカを270rpmで2分間攪拌した。次いで、26kgの２−ヒドロキシ-4-（メチルチオ）ブタン酸の液体イソプロピルエステル（64.9重量％）を39ｋｇ/時の流量割合でミキサーに注いだ。生じた混合物を10分間ホモジナイズし、チョッパーを一分間作動させた。
【００３６】
生じた顆粒のサイズ、かさ密度及び充填密度、カール(Carr)指数及び流動指数を、前記手順に従って測定し、表３に示している。
【００３７】
【表３】
2005523714.tif 000004
【００３８】
（実施例８）
生体利用性試験
30％のＨＭＢＩ及び70％の海泡石クレーを含む上記実施例１にしたがって調製したＨＭＢＩを含む固体食餌サプリメントを食餌に加え、二つの異なる一日投与量で、7日間に亘り、4頭の乳が出なくなった牛に与えた。同様の研究を、液体ＨＭＢＩ（比較例１）及び市販の既知の製品であるSmartamine（固体状態―比較例２）を使用して行った。それぞれの場合の食餌サプリメントの量を計算して、50gの、メチオニン同等物（ＨＭＢ）（固体または液体パウダーのＨＭＢＩの場合で）または、Smartamineの場合のメチオニンのいずれかが提供された。
【００３９】
食餌サプリメントを、一日一度の通常の食餌割合で与えた。血液サンプルは、食餌の投与後最初の2時間で30分ごとに、次いで実施例１及び比較例１の後2時間ごと及び比較例２で2時間ごとに採取した。
【００４０】
血液中のメチオニン濃度を測定しプロットした。カーブの下の面積を計算し、生体利用性の計算結果を得た。本発明に係る食事サプリメントは、56％の生体利用可能のメチオニンを提供した。液体ＨＭＢＩ食餌サプリメントは49％の生体が利用できるメチオニンを生じた。Smartamineは、82％の生体が利用できるメチオニンを生じた。液体及び固体のＨＭＢＩ食餌サプリメントは摂取後2時間以内で血液へのメチオニン吸収を生じる一方、Smartamineではメチオニンは10時間後検出された。
【００４１】
図１で、乳牛が食べた様々なメチオニンを供給する食餌サプリメントによる、血漿メチオニン濃度を示す結果をプロットした。
【００４２】
ＨＭＢＩＰ80は、一日につき一頭の乳牛に、メチオニン同等物（又はＨＭＢ）80ｇを与える投与量で食べられる、固体のＨＭＢＩである（「Ｐ」はパウダーを意味する）。
ＨＭＢＩＰ50は、一日につき一頭の乳牛に、メチオニン同等物（ＨＭＢ）50ｇを与える投与量で食べられる、固体のＨＭＢＩである。
ＨＭＢＩＬは、一日につき一頭の乳牛に、メチオニン同等物（ＨＭＢ）50ｇを与える投与量で食べられる、液体のＨＭＢＩである（Ｌ＝液体）。
Ｓｍ．ＭはSmartamine Ｍであり、一日につき一頭の乳牛に、メチオニン50ｇを与える投与量で食べられる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】乳牛が食べた様々なメチオニンを供給する食餌サプリメントによる、血漿メチオニン濃度を示す結果をプロットした図である。
【図１】
2005523714.tif 000005
【国際調査報告】
2005523714.tif 000006
2005523714.tif 000007
2005523714.tif 000008