(57)【要約】本発明は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を減少または調節するか、または、アクチビンの産生または機能を減少または調節するか、またはインヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加するかまたは調節する少なくとも２つの生理的薬剤を、治療上効果のある量投与して、老化を遅らせるか、防止するか、または遅帯させる、または、老化に伴う疾患を治療または防止する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者の老化を遅らせる、防止する、または遅滞させる医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能または活性を、調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン（ｄｅｓｏｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス（ｃｉｔｒｏｒｅｌｉｘ）、アベレリックス（ａｂｂｅｒｅｌｉｘ）、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、または前記薬剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項２】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはそれに近い時のＬＨまたはＦＳＨの目標血中濃度またはその近くにまで、調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの産生を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはそれに近い時のＬＨまたはＦＳＨの目標産生近くまたはその近くにまで、調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの機能を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはそれに近い時のＬＨまたはＦＳＨの目標機能またはその近くにまで、調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの活性を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはそれに近い時のＬＨまたはＦＳＨの活性である目標活性またはその近くにまで、調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度を検出できない濃度かまたはほとんど検出できない濃度にまで、調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの産生を検出できない産生かまたはほとんど検出できない産生にまで調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの機能を検出できない機能かまたはほとんど検出できない機能にまで調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの活性を検出できない活性かまたはほとんど検出できない活性にまで調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの産生を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの機能を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの活性を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬の調合に性ステロイドを使用することをさらに含む請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記性ステロイドは、エストロゲンまたはエストロゲンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記性ステロイドは、テストステロンまたはテストステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記性ステロイドは、プロゲステロンまたはプロゲステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を、対象者の生殖機能がもっとも高い時の近くで細胞分裂指数またはその近くにまで、調節または減少させる請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
対象者の老化を遅らせる、防止するまたは遅滞させる医薬を調合するための、アクチビンの血中濃度、産生、血中濃度、産生、または機能を調節または減少する薬剤の使用。
【請求項２１】
前記薬剤は、アクチビン拮抗剤またはアクチビン拮抗剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記薬剤は、フォリスタチンまたはフォリスタチンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記薬剤は、フォリスタチンの産生を刺激する化合物または化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
前記薬剤は、アクチビンに結合する化合物または化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
前記薬剤はアクチビンレセプタ阻害剤またはアクチビンレセプタ阻害剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
前記薬剤は、アクチビンの機能または活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、または、ワクチンまたは抗体の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
前記薬剤は、アクチビンレセプタの発現を調節する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２８】
前記薬剤は、アクチビンレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬は、アクチビンの血中濃度を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはそれに近い時のアクチビンの目標血中濃度またはその近くにまで、調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬は、アクチビンの産生を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのアクチビンの目標産生またはその近くにまで、調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬は、アクチビンの機能を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのアクチビンの目標機能またはその近くにまで、調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬は、アクチビンの活性を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのアクチビンの目標活性またはその近くにまで、調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬は、アクチビンの血中濃度を検出できない濃度かまたはほとんど検出できない濃度にまで調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬は、アクチビンの産生を検出できない産生かまたはほとんど検出できない産生にまで調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬は、アクチビンの機能を検出できない機能かまたはほとんど検出できない機能にまで調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬は、アクチビンの活性を検出できない活性かまたはほとんど検出できない活性にまで調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬は、アクチビンの血中濃度を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬は、アクチビンの産生を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項３９】
前記医薬は、アクチビンの機能を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬は、アクチビンの活性を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項４１】
医薬の調合に性ステロイドを使用することをさらに含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項４２】
前記性ステロイドはエストロゲン、または、エストロゲンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記性ステロイドはテストステロン、または、テストステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
前記性ステロイドはプロゲステロン、または、プロゲステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項４６】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を、対象者の生殖機能がもっとも高い時に近い細胞分裂指数またはその近くにまで調節または減少させる請求項２０に記載の使用。
【請求項４７】
対象者の老化を遅らせる、防止するまたは遅滞させる医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加する薬剤の使用。
【請求項４８】
前記薬剤は、フォリスタチン、フォリスタチンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記薬剤は、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記薬剤はフォリスタチンレセプタの発現を調節する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項４７に記載の使用。
【請求項５１】
前記薬剤は、フォリスタチンレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項４７に記載の使用。
【請求項５２】
前記医薬は、フォリスタチンの血中濃度を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り高く調節または増加させる請求項４７に記載の使用。
【請求項５３】
前記医薬は、フォリスタチンの産生を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り高く調節または増加させる請求項４７に記載の使用。
【請求項５４】
前記医薬は、フォリスタチンの機能を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り高く調節または増加させる請求項４７に記載の使用。
【請求項５５】
前記医薬は、フォリスタチンの活性を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り高く調節または増加させる請求項４７に記載の使用。
【請求項５６】
医薬の調合に性ステロイドを使用することをさらに含む請求項４７に記載の使用。
【請求項５７】
前記性ステロイドはエストロゲン、または、エストロゲンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記性ステロイドはテストステロン、または、テストステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
前記性ステロイドはプロゲステロン、または、プロゲステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項５６に記載の使用。
【請求項６０】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を調節または減少させる請求項４７に記載の使用。
【請求項６１】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くの細胞分裂指数またはその近くにまで調節または減少させる請求項４７に記載の使用。
【請求項６２】
対象者の老化に伴う疾患を治療または防止する医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項６３】
前記医薬は、対象者のＬＨまたはＦＳＨの血中濃度を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのＬＨまたはＦＳＨの目標血中濃度またはその近くにまで、調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記医薬は、対象者のＬＨまたはＦＳＨの産生を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのＬＨまたはＦＳＨの目標産生またはその近くにまで調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項６５】
前記医薬は、対象者のＬＨまたはＦＳＨの機能を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのＬＨまたはＦＳＨの目標機能またはその近くにまで調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項６６】
前記医薬は、対象者のＬＨまたはＦＳＨの活性を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのＬＨまたはＦＳＨの目標活性またはその近くにまで調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項６７】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度を検出できない濃度かまたはほとんど検出できない濃度にまで調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項６８】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの産生を検出できない産生かまたはほとんど検出できない産生にまで調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項６９】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの機能を検出できない機能かまたはほとんど検出できない機能にまで調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項７０】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの活性を検出できない活性かまたはほとんど検出できない活性にまで調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項７１】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項７２】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの産生を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項７３】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの機能を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項７４】
前記医薬は、ＬＨまたはＦＳＨの活性を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項７５】
前記医薬の調合に性ステロイドを使用することをさらに含む請求項６２に記載の使用。
【請求項７６】
前記性ステロイドはエストロゲン、または、エストロゲンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記性ステロイドはテストステロン、または、テストステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項７５に記載の使用。
【請求項７８】
前記性ステロイドはプロゲステロン、または、プロゲステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項７５に記載の使用。
【請求項７９】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項８０】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を、対象者の生殖機能がもっとも高い時に近い細胞分裂指数またはその近くにまで調節または減少させる請求項６２に記載の使用。
【請求項８１】
対象者の老化に伴う疾患を治療または防止する薬品を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項８２】
前記薬剤は、アクチビン拮抗剤、または、アクチビン拮抗剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
前記薬剤は、フォリスタチン、または、フォリスタチンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項８１に記載の使用。
【請求項８４】
前記薬剤は、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項８１に記載の使用。
【請求項８５】
前記薬剤は、アクチビンに結合する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項８１に記載の使用。
【請求項８６】
前記薬剤はアクチビンレセプタ阻害剤、または、アクチビンレセプタ阻害剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を含む請求項８１に記載の使用。
【請求項８７】
前記薬剤は、アクチビンの機能または活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、または、ワクチンまたは抗体の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を含む請求項８１に記載の使用。
【請求項８８】
前記薬剤は、アクチビンレセプタの発現を調節する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を含む請求項８１に記載の使用。
【請求項８９】
前記薬剤は、アクチビンレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項８１に記載の使用。
【請求項９０】
前記医薬は、アクチビンの血中濃度を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのアクチビンの目標血中濃度またはその近くにまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９１】
前記医薬は、アクチビンの産生を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのアクチビンの目標産生またはその近くにまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９２】
前記医薬は、アクチビンの機能を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのアクチビンの目標機能またはその近くにまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９３】
前記医薬は、アクチビンの活性を、対象者の生殖機能がもっとも高い時またはその近くのアクチビンの目標活性またはその近くにまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９４】
前記医薬は、アクチビンの血中濃度を検出できない濃度かまたはほとんど検出できない濃度にまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９５】
前記医薬は、アクチビンの産生を検出できない産生かまたはほとんど検出できない産生にまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９６】
前記医薬は、アクチビンの機能を検出できない機能かまたはほとんど検出できない機能にまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９７】
前記医薬は、アクチビンの活性を検出できない活性かまたはほとんど検出できない活性にまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９８】
前記医薬は、アクチビンの血中濃度を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項９９】
前記医薬は、アクチビンの産生を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項１００】
前記医薬は、アクチビンの機能を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項１０１】
前記医薬は、アクチビンの活性を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り低く調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項１０２】
前記医薬の調合に性ステロイドを使用することをさらに含む請求項８１に記載の使用。
【請求項１０３】
前記性ステロイドはエストロゲン、または、エストロゲンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
性ステロイドはテストステロン、または、テストステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１０２に記載の使用法。
【請求項１０５】
前記性ステロイドはプロゲステロン、または、プロゲステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０６】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項１０７】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を、対象者の生殖機能がもっとも高い時に近い対象者の細胞分裂指数またはその近くにまで調節または減少させる請求項８１に記載の使用。
【請求項１０８】
対象者の老化に伴う疾患の治療または防止する医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１０９】
前記薬剤は、フォリスタチン、フォリスタチンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１０】
前記薬剤は、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１１】
前記薬剤はフォリスタチンレセプタの発現を調節する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１２】
前記薬剤は、フォリスタチンレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、または、化合物の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を含む請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１３】
前記医薬は、フォリスタチンの血中濃度を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り高く調節または増加させる請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１４】
前記医薬は、フォリスタチンの産生を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り高く調節または増加させる請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１５】
前記医薬は、フォリスタチンの機能を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り高く調節または増加させる請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１６】
前記医薬は、フォリスタチンの活性を、許容できない副作用なしにほぼ可能な限り高く調節または増加させる請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１７】
前記医薬の調合に性ステロイドを使用することをさらに含む請求項１０８に記載の使用。
【請求項１１８】
前記性ステロイドはエストロゲン、または、エストロゲンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１１７に記載の使用。
【請求項１１９】
前記性ステロイドはテストステロン、または、テストステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１１７に記載の使用。
【請求項１２０】
前記性ステロイドはプロゲステロン、または、プロゲステロンの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む請求項１１７に記載の使用。
【請求項１２１】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を調節または減少させる請求項１０８に記載の使用。
【請求項１２２】
前記医薬は、対象者の細胞分裂指数を、対象者の生殖機能がもっとも高い時の近くの対象者の細胞分裂指数またはその近くにまで調節または減少させる請求項１０８に記載の使用。
【請求項１２３】
老化に伴う疾患はアテローム性動脈硬化を含む請求項６２に記載の使用。
【請求項１２４】
老化に伴う疾患は脳腫瘍を含む請求項６２に記載の使用。
【請求項１２５】
前記脳腫瘍は、神経腫、未分化星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、原発性中枢神経系リンパ腫、髄芽腫、上衣腫、肉腫、乏突起膠腫、髄芽腫、骨髄腫瘍、神経鞘腫からなる群からの疾患である、請求項１２４に記載の使用。
【請求項１２６】
老化に伴う疾患は変形性関節症を含む請求項６２に記載の使用。
【請求項１２７】
老化に伴う疾患は骨髄増殖性疾患を含む請求項６２に記載の使用。
【請求項１２８】
前記骨髄増殖性疾患は、ホジキン病、多発性骨髄腫、リンパ腫、一過性骨髄増殖症候群、先天性一過性白血病、先天性類白血病反応、一過性類白血病増殖、一過性骨髄造血異常、急性骨髄性白血病、急性巨核芽球性白血病、一般Ｂ系統急性リンパ球芽性白血病、赤血球増加症、血小板血症、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、好酸球増加症候群、慢性リンパ性白血病、前リンパ球性白血病、毛状細胞白血病、慢性骨髄性白血病、そのほかの白血病、および他の骨髄増殖性癌からなる群からの疾患である、請求項１２７に記載の使用。
【請求項１２９】
老化に伴う疾患は骨粗しょう症を含む請求項６２に記載の使用。
【請求項１３０】
老化に伴う疾患は結腸直腸癌を含む請求項６２に記載の使用。
【請求項１３１】
老化に伴う疾患は、急性脳損傷に伴う脳障害を含む請求項６２に記載の使用。
【請求項１３２】
対象者の単球、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、またはリンパ球の増殖を遅らせるかまたは防止する薬品を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１３３】
単球、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、またはリンパ球の増殖を遅らせるかまたは防止する医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１３４】
単球、または、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、リンパ球の増殖を遅らせるかまたは防止する医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１３５】
神経細胞の増殖を防止または遅くする薬品を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１３６】
神経細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１３７】
神経細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１３８】
軟骨細胞、滑膜内膜細胞、線維芽細胞、または内皮細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１３９】
軟骨細胞、滑膜内膜細胞、線維芽細胞、または内皮細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１４０】
軟骨細胞、滑膜内膜細胞、線維芽細胞、または内皮細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１４１】
骨髄細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１４２】
骨髄細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１４３】
骨髄細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１４４】
破骨細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチン、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチン、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。  
【請求項１４５】
破骨細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１４６】
破骨細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１４７】
骨芽細胞の増殖を増加または促進する医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチン、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチン、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１４８】
骨芽細胞の増殖を増加または促進する医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１４９】
骨芽細胞の増殖を増加または促進する医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１５０】
結腸直腸ポリプの形成を防止または遅くする医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチン、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。  
【請求項１５１】
結腸直腸ポリプの形成を防止または遅くする医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１５２】
結腸直腸ポリプの増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１５３】
結腸直腸組織の細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチン、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチン、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。  
【請求項１５４】
結腸直腸組織の細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１５５】
結腸直腸組織の細胞の増殖を防止または遅くする医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１５６】
細胞分裂指数を減少または調節する医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１５７】
細胞分裂指数を減少または調節する医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１５８】
細胞分裂指数を減少または調節する医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１５９】
テロメアが短くなることを抑制する医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１６０】
テロメアが短くなることを抑制する医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１６１】
テロメアが短くなることを抑制する医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１６２】
急性脳損傷に伴う脳障害を治療または防止する医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１６３】
急性脳損傷に伴う脳障害を治療または防止する医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる薬剤の使用。
【請求項１６４】
急性脳損傷に伴う脳障害を治療または防止する医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる薬剤の使用。
【請求項１６５】
対象者の老化を遅らせる、防止するまたは遅滞させる医薬を調合するために薬剤の使用であって、前記薬剤は、
タキソール、ビタミンＡ、ヒドロキシウレア、コルヒチン、コレステロール降下剤、細胞周期促進に伴うタンパク質の活性を阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、または、前記薬剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、または、代謝産物、前駆物質、または塩を含む使用。
【請求項１６６】
対象者の急性脳損傷に伴う脳障害を治療または防止する医薬を調合するために薬剤の使用であって、前記薬剤は、
タキソール、ビタミンＡ、ヒドロキシウレア、コルヒチン、コレステロール降下剤、細胞周期促進に伴うタンパク質の活性を阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、または、前記薬剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む使用。
【請求項１６７】
対象者のアテローム性動脈硬化を治療または防止する医薬を調合するために薬剤の使用であって、前記薬剤は、
タキソール、ビタミンＡ、ヒドロキシウレア、コルヒチン、コレステロール降下剤、細胞周期促進に伴うタンパク質の活性を阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、または、前記薬剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む使用。
【請求項１６８】
対象者の骨粗しょう症を治療または防止する医薬を調合するために薬剤の使用であって、前記薬剤は、
タキソール、ビタミンＡ、ヒドロキシウレア、コルヒチン、コレステロール降下剤、細胞周期促進に伴うタンパク質の活性を阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、または、前記薬剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩を含む使用。
【請求項１６９】
対象者の細胞周期のアップレギュレーションを防止または抑制する医薬を調合するために、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる少なくとも１つの生理的な薬剤の使用であって、
前記薬剤は、ＧｎＲＨ、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、フォリスタチン、フォリスタチンの産生を刺激する化合物、ＧｎＲＨ拮抗剤、ＧｎＲＨレセプタ阻害剤、シトロレリックス、アベレリックス、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨのうち任意のものの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタ、ＦＳＨレセプタ、またはＧｎＲＨレセプタを阻害する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物、またはこれらの生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、または塩のうち１つまたは複数を含む使用。
【請求項１７０】
対象者の細胞周期のアップレギュレーションを防止または抑制する医薬を調合するために、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または減少させる少なくとも１つの生理的な薬剤の使用。
【請求項１７１】
対象者の細胞周期のアップレギュレーションを防止または抑制する医薬を調合するために、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を調節または増加させる少なくとも１つの生理的な薬剤の使用。
【請求項１７２】
細胞分裂指数を決定する方法であって、
標準の成長培地の標準の細胞株から第１の複数の細胞を含む試験サンプルを提供することと、
対象者から組織サンプルを収集することと、
組織サンプルを試験サンプルに添加して組み合わされたサンプルを形成することと、
組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定することと、
標準の成長培地の標準の細胞株から第２の複数の細胞を含むコントロールサンプルを提供することと、
コントロールサンプルの細胞増殖を測定することと、
コントロールサンプルの細胞増殖と組み合わされたサンプルの細胞増殖とを比較すること、を含む方法。
【請求項１７３】
前記組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定することは、組み合わされたサンプルをＢｒｄＵで標識することを含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定することは、組み合わされたサンプルをチミジンで標識することを含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
前記組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定することは、組み合わされたサンプル内の細胞をカウントすることを含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
前期比較するステップは、コントロールサンプルの細胞増殖に対する、組み合わされたサンプルの細胞増殖の比を計算することを含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
前記組織サンプルは血清である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７８】
前記組織サンプルは血漿である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７９】
前記組織サンプルは混合された複数の組織サンプルを含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８０】
細胞分裂指数を、対象者の最大生殖機能の期間またはその期間に近い間のベースラインの細胞分裂指数と比較することをさらに含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８１】
対象者の細胞分裂指数を測定するシステムであって、
標準の成長培地内の標準の細胞株からの第１の複数の細胞を含む試験サンプルと、
対象者から組織サンプルを収集する手段と、
組織サンプルを試験サンプルに添加して組み合わされたサンプルを形成する手段と、
組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定する手段と、
標準の成長培地の標準の細胞株からの第２の複数の細胞を含むコントロールサンプルと、
コントロールサンプルの細胞増殖を測定する手段と、
コントロールサンプルの細胞増殖と組み合わされたサンプルの細胞増殖とを比較する手段と、を備えるシステム。
【請求項１８２】
前記組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定する手段は、ＢｒｄＵ標識を含む、請求項１８１に記載のシステム。
【請求項１８３】
前記組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定する手段は、チミジン標識を含む、請求項１８１に記載のシステム。
【請求項１８４】
前記組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定する手段は、細胞計数器を含む、請求項１８１に記載のシステム。
【請求項１８５】
前記組織サンプルは血清を含む請求項１８１に記載のシステム。
【請求項１８６】
前記組織サンプルは血漿を含む請求項１８１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、老化を遅らせる、防止するまたは遅帯させる、または、老化に伴う疾患を治療するかまたは防止するための方法に関する。より具体的には、黄体形成ホルモン（「ＬＨ」）であるゴナドトロピンまたは卵胞刺激ホルモン（「ＦＳＨ」）の血中濃度、産生、機能または活性を、減少または調節する生理作用を有する薬剤、または、アクチビンの血中濃度、産生、機能または活性を、減少または調節する生理作用を有する薬剤、あるいは、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加または調節する生理作用を有する薬剤を少なくとも１種類、治療上効果的な量投与することによって、老化を遅らせる、防止するまたは遅帯させる、または、老化に伴う疾患を治療または防止するための方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
発明の概要
本発明は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を減少または調節する薬剤（「ＬＨ／ＦＳＨ阻害剤」）を投与することによって、対象者の老化を遅らせる、防止するまたは遅帯させる、または、老化に伴う疾患を治療または防止する、または、細胞周期のアップレギュレーションを阻害または防止する、または、細胞分裂指数を減少させる、または、テロメアが短くなることを防止する方法を包含する。
【０００３】
さらに、本発明は、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を減少または調節する薬剤（「アクチビン阻害剤」）を投与することによって、対象者の老化を遅らせるか、防止するか、または遅帯させる、または、老化に伴う疾患を治療または防止する、または、細胞周期のアップレギュレーションを阻害または防止する、または、細胞分裂指数を減少させる、または、テロメアが短くなることを防止する方法を包含する。
【０００４】
さらに、本発明は、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加または調節する薬剤（「フォリスタチン促進剤」）を投与することによって、対象者の老化を遅らせる、防止するまたは遅帯させる、または、老化に伴う疾患を治療または防止する、あるいは、細胞周期のアップレギュレーションを阻害または防止する、または、細胞分裂指数を減少させる、または、テロメアが短くなることを防止する方法を包含する。
【０００５】
さらに、本発明は、インヒビンの血中濃度、産生、機能または活性を増加または調節する薬剤（「インヒビン促進剤」）を投与することによって、対象者の老化を遅らせる、防止するまたは遅帯させる、または、老化に伴う疾患を治療または防止する、あるいは、細胞周期のアップレギュレーションを阻害または防止する、または、細胞分裂指数を減少させる、または、テロメアが短くなることを防止する方法を包含する。
【０００６】
さらに、本発明は、細胞が細胞周期に入ることを防止または阻害する薬剤（「細胞周期阻害剤」）を投与することによって、老化を遅らせるまたは防止する、または、アテローム性動脈硬化、骨粗しょう症または急性の脳損傷による脳障害を治療または防止する方法も包含する。このような薬剤は、たとえば、低比重リポタンパクレセプタ関連タンパクレセプタ関連タンパク（「ＲＡＰ」）、細胞分裂の促進に関与するタンパクに対するワクチンまたは抗体（たとえばＣＤＫなどの細胞周期タンパクに対するワクチンまたは抗体）、タキソール、ビタミンＡ、ヒドロキシウレア、コルヒチン、ロバスタチンまたはプロバスタチンなどのコレステロール降下薬、これらの薬剤のアナログ、代謝産物、前駆物質、塩などを含むが、これらに限られるものではない。
【０００７】
さらにまた、本発明は、対象者の細胞分裂指数を決定する方法も包含する。この方法は、標準の成長培地内の標準の細胞株から第１の複数の細胞を含む試験サンプルを提供することと、対象者から組織サンプルを収集することと、この組織サンプルを試験サンプルに添加して組み合わされたサンプルを形成することと、組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定することと、標準の成長培地内の標準の細胞株から第２の複数の細胞を含むコントロールサンプルを提供することと、コントロールサンプルの細胞増殖を測定することと、コントロールサンプルの細胞増殖と組み合わされたサンプルの細胞増殖とを比較することとを含む。
【０００８】
くわえて、本発明は、対象者の細胞分裂指数を測定するシステムも包含する。このシステムは、標準の成長培地内の標準の細胞株からの第１の複数の細胞を含む試験サンプルと、対象者から組織サンプルを収集する手段と、この組織サンプルを試験サンプルに添加して組み合わされたサンプルを形成する手段と、組み合わされたサンプルの細胞増殖を測定する手段と、標準の成長培地内の標準の細胞株からの第２の複数の細胞を含むコントロールサンプルと、コントロールサンプルの細胞増殖を測定する手段と、コントロールサンプルの細胞増殖と組み合わされたサンプルの細胞増殖とを比較する手段とを備える。
【０００９】
詳細な説明
本明細書では、用語「老化」とは、ヒトでは典型的には約１８才から３５才に相当する最も生殖機能が高い期間の後に、生殖機能の低下と共に生じる、生体または生体の任意の組織の機能における任意の変化を意味する。用語「老化に伴う疾患」とは、老化によって生じる、老化に関連する、または他の方法で老化と関連づけられる任意の病気、または、疾患、不全、組織の消失、他の不健康または異常な状態を意味する。老化に伴う疾患の例としては、アテローム性動脈硬化、脳腫瘍（神経腫、未分化星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠腫、アストロチトーム、髄膜腫、下垂体腺腫、原発性中枢神経系リンパ腫、髄芽腫、上衣腫、肉腫、乏突起膠腫、髄芽細胞腫、骨髄腫瘍、神経鞘腫を含むが、これらに限定されるものではない）、結腸のポリプと結腸直腸ガン、骨髄増殖症候群（ホジキン病、多発性骨髄腫、リンパ腫、一過性骨髄増殖症候群（ＴＭＤ、一過性骨髄増殖シンドロームとしても知られる）、先天性一過性白血病、先天性類白血病反応、一過性類白血病増殖、一過性異常骨髄造血、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ、エリスロ巨核芽球性白血病としても知られる）、一般Ｂ系統急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、赤血球増加症、血小板血症、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、慢性リンパ性白血病、前リンパ球性白血病、毛状細胞白血病、慢性骨髄性白血病、その他の白血病、その他の骨髄ガンを含むが、これらに限定されるものではない）、変形性関節症、骨粗しょう症、腫瘍、白内障、黄班変性、難聴、卒中、歯周病、骨減少症、末梢神経障害、ＣＯＰＤ、高血圧、２型糖尿病、サルコペニア、高血圧、原発性肺高血圧、うっ血性心不全、左心室肥大、心臓弁不全、食道炎、食道狭窄、胃不全麻痺、慢性膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、肝硬変、肝炎、胆石症、胆のう炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、線維筋痛、肥満、腎不全、蛋白尿、痛風、高尿酸血、膜性腎症、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、全身性進行性硬化症、骨髄狭窄、脊髄損傷、片頭痛、男性型はげ頭症、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、アミロイドーシス、皮膚筋炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、脂漏性皮膚炎、乾癬状湿疹状皮膚炎、丘疹落屑性湿疹状皮膚炎、乾癬、脂漏性角化症、活動期脱毛、嚥下障害、バレット食道炎、アカラシア、シャーガス病、顔面ニューロパチー、三叉神経痛、手根管症候群、ミトコンドリアミオパチーおよび脳症、重症筋無力症、外傷性脳損傷、星細胞腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経鞘腫、下垂体腺腫、松果体細胞腫と松果体芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、髄芽腫、脊髄腫瘍、腫瘍随伴症候群、無酸素性脳症、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、パーキンソン病、肺の扁平上皮細胞癌、肺の腺癌、肺の大細胞癌、肺の小細胞癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝細胞癌、胆嚢癌、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫およびバーキット様リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（Ｔ細胞およびヌル細胞）、原発性未分化リンパ腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、腎細胞癌、膀胱癌、睾丸癌、セミノーマ、非セミノーマ、頭部および頚部の扁平上皮細胞癌、唾液腺腫瘍、塵肺、石綿症、珪肺症、炭鉱作業員塵肺、ベリリウム症、悪性びまん性浸潤性肺疾患、肺癌性リンパ管症から生じる疾患、肺胞上皮癌から生じる疾患、原因不明の慢性びまん性浸潤性肺疾患、サルコイドーシス、特発性肺線維症、剥離性間質性肺炎／呼吸性細気管支炎、間質性肺炎、急性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎／線維症、閉塞性細気管支炎、シェーグレン症候群、混合結合組織病、肺の好酸球性肉芽腫、アレルギー性肉芽腫症および血管炎、好酸球増加症候群、変形性関節症、脊髄関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎（以前はライター症候群と呼ばれていた）、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に伴う関節炎、若年性脊椎関節症、座瘡による関節炎、ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、座瘡、膿疱症、骨化過剰症、骨炎）症候群、ホイップル病、骨のパジェット病、骨軟化症、筋肉量の減少、皮膚の弾力性の低下、皮膚の菲薄化、頭髪生育の減少、皮下コラーゲンの喪失、免疫機能の低下、肺機能の低下、動脈の弾力性の喪失、尿失禁、腎機能の喪失、急性脳損傷による脳障害、または射精距離の減少などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
用語「細胞周期のアップレギュレーション」とは、細胞周期に入る細胞の頻度または速度の増加を意味する。用語「細胞周期」とは、細胞が、新しい娘細胞を生成するための染色体複製と分裂に入るプロセスを意味する。用語「細胞分裂の刺激増加」とは、細胞分裂促進因子の血中濃度、産生、機能、または活性の増加、または、細胞分子抑制因子の血中濃度、産生、機能、または活性の減少を意味する。用語「細胞分裂促進因子」とは、細胞が細胞周期に入るための推進力として働く化合物を意味し、この中にはＬＨ、ＦＳＨ、アクチビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。用語「細胞分裂抑制因子」とは、細胞が細胞周期に入ることを抑制する化合物を意味し、抑制は直接的である場合もあるし、または細胞分裂刺激の活性を抑制することによって間接的に抑制する場合もあり、細胞分裂抑制因子の中にはインヒビンおよびフォリスタチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。本出願全体で、用語「細胞周期のアップレギュレーション」と、用語「細胞分裂刺激の増加」とは交換可能に使用される。
【００１１】
老化のメカニズムと老化による疾患
老化に関して現在普及している理論は、生体および生体の組織が年をとると、細胞周期に入る細胞の速度が連続的に減少し、細胞が細胞周期に入ることができなくなると、その細胞は機能不全になるかまたは死ぬというものである（「ネイチャーレビュー、癌」、２００１年１２月、１（３）、２０３ページから２１３ページ、マトン・ＮＦ、ロイド・ＡＣ「細胞の老化と癌」。（Ｍａｔｈｏｎ  ＮＦ、Ｌｌｏｙｄ  ＡＣ、Ｃｅｌｌ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｃ；１（３）：２０３−１３（２００１）））。本発明によれば、従来の教示とは逆に、老化は、細胞周期のアップレギュレーション、および／または、生殖機能の低下に伴う細胞分裂刺激の増加によって生じるものである。たとえばある研究は、老化ラットの腸では細胞分裂の速度は増加していることを示している（たとえば、米国「Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ｓｃｉ」、１９８８年４月、８５（８）２７７１ページから２７７５ページ、ホルト・ＰＲ、イエー・ＫＹ、コトラー・ＤＰ「老化ラットの近位小腸における増殖制御の変化」。（Ｈｏｌｔ  ＰＲ、Ｙｅｈ  ＫＹ、Ｋｏｔｌｅｒ  ＤＰ、Ａｌｔｅｒｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｒａｔ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．Ａｐｒ．８５（８）：２７７１−５（１９８８）））。同様な発見はヒトにおいても示されている（「老人医学」、２００２年７、８月、４８（４）：２０４ページから２０８ページ、チコチッポ・Ｒ、ディ・サバティーノ・Ａ、ルイネッティ・Ｏ、ロッシ・Ｍ、シフォン・ＭＧ、コロッツァ・ＧＲ、デスナー・ＥＥ、「高齢者における小腸細胞アポトーシスと増殖の増加」、（Ｃｉｃｃｏｃｉｐｐｏ  Ｒ、Ｄｉ  Ｓａｂａｔｉｎｏ  Ａ、Ｌｕｉｎｅｔｔｉ  Ｏ、Ｒｏｓｓｉ  Ｍ、Ｃｉｆｏｎｅ  ＭＧ，Ｃｏｒａｚｚａ  ＧＲ、Ｄｅｓｃｎｅｒ  ＥＥ、Ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  ２００２  Ｊｕｌｙ−Ａｕｇ；４８（４）：２０４−８））。したがって、本発明の目的は、細胞周期のアップレギュレーションを抑制する１つまたは複数の薬剤を投与することによって老化を遅くするか、または老化の開始を防止または遅くすることである。
【００１２】
さらに、本発明によれば、従来の教示とは逆に、老化に伴う疾患は細胞周期のアップレギュレーションによって生じる。細胞周期のアップレギュレーションは異なるタイプの細胞に対して異なる効果を有する場合があり、この結果異なる疾患を招く。たとえば、多くの癌など一部の老化に伴う疾患では、細胞は突然変異し、無限に分裂し増殖する。これらの突然変異が起きる１つの機序は、ＤＮＡ転写のエラーである。ＤＮＡ転写は細胞周期ごとに起きるため、細胞周期が頻繁になると、ＤＮＡ転写のエラーの可能性も高くなり、健康な細胞を癌細胞に変形させる突然変異の原因となりうる。したがって、細胞周期のアップレギュレーションが突然変異の可能性を高めるだけでなく、突然変異が起きると、細胞周期のアップレギュレーションは、癌細胞の増殖速度を上昇させる。
【００１３】
多くの神経細胞の疾患など、その他の老化に伴う一部の疾患は、最終分化した細胞（すなわち細胞周期を完了することのできない細胞）の細胞周期のアップレギュレーションから生じる。細胞周期のアップレギュレーションにより、最終分化した細胞が細胞周期に入るが、これらの細胞が細胞周期を完了できないと、これらの細胞は死ぬかまたは機能不全になり、病気状態を招く。また、アテローム性動脈硬化または骨粗しょう症などの、老化に伴う一部の他の疾患では、細胞周期のアップレギュレーションにより、他の点では健康な細胞が通常より早い速度で増殖し、病気という結果を招く。したがって、本発明の目的は、細胞周期のアップレギュレーションを抑制する薬剤を投与することによって、老化に伴う疾患を治療または防止することである。
【００１４】
本発明によれば、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性の増加、または、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性の増加、または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性の減少は、老化および／または老化に伴う疾患に関する細胞周期のアップレギュレーションに寄与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
図１は、受精から死にいたる、通常の健康人におけるゴナドトロピンの血中濃度を示す概念図である。細胞増殖がもっとも盛んな妊娠の間、胎児は高濃度のヒト絨毛性ゴナドトロピンに曝露される（ｈＣＣ、妊娠中だけに大量に存在するゴナドトロピンホルモンであって、ＬＨとの間で８３％のシーケンスのホモロジを有し、ＬＨと同じレセプタを共有する）。（ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｗ．Ｂ．サウンダース社、１９９８年、ウィルソン・ＪＤ，フォスター・ＤＷ，クローネンベルグ・ＨＭ、ラーセン・ＰＲ編集「ウィリアムズ内分泌学テキストブック」、フィッシャー・ＤＡ「胎児の発達における内分泌」。（Ｆｉｓｈｅｒ  ＤＡ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｆｅｔａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｉｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔ  ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｗｉｌｓｏｎ  ＪＤ，Ｆｏｓｔｅｒ  ＤＷ，Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  ＨＭ，Ｌａｒｓｅｎ  ＰＲ，Ｗ．Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９８）））。妊娠中、身体はまた大量のアクチビンを血中に分泌し、これは、いくつかの組織において細胞増殖を増加させることが示されている、（「内分泌レビュー」、１９９５年，１６、４８５ページから５０７ページ，キュー・Ｊ、トーマス・Ｋ「ヒト胎盤におけるインヒビンとアクチビンの産生」。（Ｑｕ  Ｊ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｋ，Ｉｎｈｉｂｉｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６：４８５−５０７（１９９５）））。またアクチビンは下垂体からＦＳＨの分泌を刺激し、それより少ない割合であるがＬＨの分泌も刺激する。（ニューヨーク州ニューヨーク、ラベン社、１９８９年、バーガー・Ｈ、デ・クレツァー・Ｄ編集「睾丸」、ロバートソン・ＤＭ、マクラクラン・ＲＩ、バーガー・ＨＧ「男子におけるインヒビン関連タンパク質」。（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＤＭ，ＭｃＬａｃｈｌａｎ  ＲＩ，Ｂｕｒｇｅｒ  ＨＧ，Ｉｎｈｉｂｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｌｅ，Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｔｅｓｔｉｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｂｕｒｇｅｒ  Ｈ，ｄｅ  Ｋｒｅｔｓｅｒ  Ｄ，Ｒａｖｅｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８９）））。
【００１６】
図１に示すように、幼児期、すなわち人生の第一年目にＬＨとＦＳＨの血中濃度のもう１つのピークがある。この時期は、急速に細胞増殖する時期で、ヒトの体重は通常は２倍になる。生後一年を過ぎると細胞分裂が比較的少なくなるため、ＬＨの血中濃度は実質的に検出不可能な濃度で推移し、ＦＳＨの血中濃度は比較的低く推移する。しかし、思春期の約５年間は（約１３才から１８才）、再び細胞増殖が盛んになり、身体の体重は再び約２倍になり、ＬＨとＦＳＨの血中濃度もしだいに上昇する（「臨床内分泌代謝」、１９７８年、７、５１３ページから５３０ページ、ウィンター・ＪＳＤ、ファイマン・Ｃ、レイエス・ＦＩ「思春期前の女子および他の霊長類の血中および尿中のゴナドトロピンとステロイドホルモン」。（Ｗｉｎｔｅｒ  ＪＳＤ，Ｆａｉｍａｎ  Ｃ，Ｒｅｙｅｓ  ＦＩ，Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｓ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  ｕｒｉｎｅ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｂｅｒｔａｌ  ｇｉｒｌｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｒｉｍａｔｅｓ，Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ７：５１３−５３０（１９７８）））。
【００１７】
成人の生殖期間がピークに達する間またその前後（約１８才から３５才）、ＦＳＨとＬＨの血中濃度と活性は、思春期前の子供と比較すると上昇するが、細胞周期に与える細胞分裂誘起効果は、性ステロイドホルモンのエストロゲンとテストステロンによって弱められてしまうものと考えられる。（ペンシルベニア州フィラデルフィア，Ｗ．Ｂ．サウンダース社、ウィルソン・ＪＤ、フォスター・ＤＷ，クローネンベルグ・ＨＭ、ラーセン・ＰＲ編集「ウィリアムズ内分泌学テキストブック」、１９９８年、２１２ページから２１３ページ。ライヒリン・Ｓ「神経内分泌学」。（Ｒｅｉｃｈｌｉｎ  Ｓ，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｉｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｗｉｌｓｏｎ  ＪＤ，Ｆｏｓｔｅｒ  ＤＷ，Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  ＨＭ，Ｌａｒｓｅｎ  ＰＲ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ｐ．２１２−２１３（１９９８）））。図１に示すように、女性におけるＬＨとＦＳＨの血中濃度は生殖サイクルに従って変動する（「臨床内分泌代謝ジャーナル」、１９８４年、５９、３２８ページから３３７ページ、リーム・Ｎ、サウンダー・ＳＥ、ケルヒ・ＲＰ「月経周期の間の周期的なゴナドトロピン分泌。ゴナドトロピン放出ホルモン分泌の周期変化のエビデンス」。（Ｒｅａｍｅ  Ｎ，Ｓａｕｎｄｅｒ  ＳＥ，Ｋｅｌｃｈ  ＲＰ，Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｃｙｃｌｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ５９：３２８−３３７（１９８４）））。成人の生殖期間の間は、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性は、フォリスタチンおよび／またはインヒビンによって弱められる。（ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｗ．Ｂ．サウンダース社、イェン・ＳＳＣ、ジャッフェ・ＲＢ、バルビエリ・ＲＬ編集「生殖内分泌学」、１９９９年、第４版、９４ページから９７ページ、ハルボルソン・ＬＭ、チン・ＷＷ、「ゴナドトロピンホルモン、生合成、分泌、レセプタ、作用」。Ｈａｌｖｏｒｓｏｎ，ＬＭ＆Ｃｈｉｎ  ＷＷ，Ｇｏｎａｄｏｔｏｐｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｓ：ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｙｅｎ  ＳＳＣ，Ｊａｆｆｅ  ＲＢ  ＆Ｂａｒｂｉｅｒｉ  ＲＬ，ｅｄｓ：９４−９７，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９））。
【００１８】
生殖機能の低下に伴って老化が開始し進行する（女性では更年期、男性では男性更年期として知られる）（「サイエンス」１９９７年１０月、２７８（５３３７）、４１９ページから４２４ページ、ランバーツ・ＳＷ、ファン・デン・ベルド・ＡＷ、ファン・デア・リリー・ＡＪ「加齢の内分泌学」。（Ｌａｍｂｅｒｔｓ  ＳＷ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｌｄ  ＡＷ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｌｙ  ＡＪ，Ｔｈｅ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｏｃｔ  １７；２７８（５３３７）４１９−２４（１９９７）））。図１に示すように、老化の時にはＬＨとＦＳＨの血中濃度は上昇し、胎児期を除くと一生の最高濃度に達する場合もある（「生殖医学ジャーナル」、１９７７年１８、２８７ページから２９６ページ、イェン・ＳＣＣ「更年期の生物学」。「臨床内分泌代謝ジャーナル」、（Ｙｅｎ  ＳＣＣ，  Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ  １８：２８７−２９６（１９７７））、ハーマン・ＤＭ、チトウラス・ＰＤ「高齢男性における生殖ホルモン。性ステロイド、基底黄体形成ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するライディヒ細胞応答の測定、１９８０年、５１、３５ページから４０ページ（Ｈａｒｍａｎ  ＤＭ，Ｔｓｉｔｏｕｒａｓ  ＰＤ，Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ｍｅｎ  Ｉ：Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｘ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ，ｂａｓａｌ  ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ，ａｎｄ  Ｌｅｙｄｉｇ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ５１：３５−４０（１９８０））」。ＬＨとＦＳＨの増加は男性より女性においてさらに急速で急激である。（「臨床内分泌代謝ジャーナル」、１９７６年、４２、６２９ページから６３６ページ、シャーマン・ＢＭ、ウェスト・ＪＨ、コレンマン・ＳＧ「更年期の傾向。高齢女性における月経周期の間のＬＨ、ＦＳＨ、エストラジオール、プロゲステロン濃度の分析」。（Ｓｈｅｒｍａｎ  ＢＭ，Ｗｅｓｔ  ＪＨ，Ｋｏｒｅｎｍａｎ  ＳＧ，Ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｔｒａｄｉｔｉｏｎ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＬＨ，ＦＳＨ，ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｃｙｃｌｅｓ  ｏｆ  ｏｌｄｅｒ  ｗｏｍｅｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ４２：６２９−６３６（１９７６）））。ある研究では、高齢女性においては、ＬＨの血清濃度は３倍から４倍、ＦＳＨの血清濃度は４倍から１８倍になっていることが示されている（「Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ」、１９７６年１０月２、２（６０３９）、７８４ページから７８７ページ、チャクラバルチ・Ｓ，コリンズ・ＷＰ，フォアキャスト・ＪＤ、ニュートン・ＪＲ，オラム・ＤＨ、スタッド・ＪＷ「更年期以降のホルモンプロファイル」。（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ  Ｓ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＷＰ，Ｆｏｒｅｃａｓｔ  ＪＤ，Ｎｅｗｔｏｎ  ＪＲ，Ｏｒａｍ  ＤＨ，Ｓｔｕｄｄ  ＪＷ，Ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  １９��６，Ｏｃｔ  ２；２（６０３９）：７８４−７））。同様に、高齢男性においても、ＬＨの血清濃度は２倍超、ＦＳＨの血清濃度は３倍超になり、それぞれＬＨの血清濃度、ＦＳＨの血清濃度は上昇している。（ニーブら、１９８４年。Ｎｅａｖｅｓｅｔ  ａｌ．，１９８４）。さらに、高齢女性における視床下部のゴナドトロピン放出ホルモンのｍＲＮＡ濃度も上昇している（「臨床内分泌代謝ジャーナル」１９９６年、８１（１０）、３５４０ページから３５４６ページ、ランス・ＮＥ，ウスワンジ・ＳＶ「更年期以降の女性における内側基底視床下部におけるゴナドトロピン放出ホルモン遺伝子発現の増加」。（Ｒａｎｃｅ  ＮＥ、Ｕｓｗａｎｄｉ  ＳＶ．Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｂａｓａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８１  （１０）：３５４０−６（１９９６）））。このＬＨとＦＳＨの産生量の増加は、少なくとも部分的には、性ステロイドホルモンとインヒビンの産生の低下によるものである。（「生殖医学ジャーナル」、１９７７年、１８  ２８７ページから２９６ページ、イェン・ＳＣＣ「更年期の生物学」。Ｙｅｎ  ＳＣＣ，Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ  １８：２８７−２９６（１９７７））。高齢男性においては、血清ＬＨ濃度は、テストテロン濃度よりも弱さにはるかに緊密に相関する（「臨床内分泌代謝ジャーナル」、１９９９年４月、８４（４）、１３３４ページから１３３９ページ、ファン・デン・ベルド・Ａ、フタニエミ・ＩＴ、ペッターソン・ＫＳ，ポルス・ＨＡ，グロビー・ＤＥ、デ・ヨング・ＦＨ、ランバート・ＳＷ、「健康な高齢男性における弱体化の指標としての黄体形成ホルモン、および異なる遺伝子変異」。ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｌｄ  Ａ，Ｈｕｈｔａｎｉｅｍｉ  ＩＴ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ  ＫＳ，Ｐｏｌｓ  ＨＡ，Ｇｒｏｂｂｅｅ  ＤＥ，ｄｅ  Ｊｏｎｇ  ＦＨ，Ｌａｍｂｅｒｔｓ  ＳＷ，Ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ａｓ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｆｒａｉｌｔｙ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｍｅｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １９９９  Ａｐｒ；８４（４）１３３４−９））。
【００１９】
老化を遅くするか防止する方法および薬剤、または、老化に伴う疾患を治療または防止する方法および薬剤
本発明の一態様によれば、老化におけるＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性の増加は、細胞周期のアップレギュレーションに関連する。したがって、本発明の一実施形態は、１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤（すなわち、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を減少させるかまたは調節する）を対象者に投与することにより、老化を遅らせるか、防止するか、または遅滞させるか、または、老化に伴う疾患を防止または治療することを包含する。
【００２０】
ＬＨ／ＦＳＨ抑制剤の例は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）またはＧｎＲＨアナログを含むが、これらに限定されるものではない。ＧｎＲＨおよびＧｎＲＨアナログを投与して、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を減少させるかまたは調節することができる。研究により、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアナログの濃度が上昇すると、ＬＨ濃度またはＦＳＨ濃度が著しく減少することが示されている（ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｗ．Ｂ．サウンダース社、１９９８年、ウィルソン・ＪＤ、フォスター・ＤＷ，クローネンベルグ・Ｈ、ラルセン・ＰＲ編集「ウィリアムズ内分泌学テキストブック」第９版、２６９ページ、ソーナー・ＭＯら「下垂体前葉」。（Ｔｈｏｒｎｅｒ  ＭＯ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ，ｉｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｓ．Ｗｉｌｓｏｎ  ＪＤ，Ｆｏｓｔｅｒ  ＤＷ，Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  Ｈ，Ｌａｒｓｅｎ  ＰＲ，２６９，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  （１９９８）））。たとえば、ＧｎＲＨのアナログであるロイプロリドは、最初の投与後数日で、ＬＨとＦＳＨの下垂体分泌を増加することが示されている。（「実験研究と臨床研究における薬品」、１９８９年、１５、３７３ページから３８７ページ、マッツェイ・Ｔら「進行前立腺がんにおけるロイプロリドデポー（ＴＡＰ−１４４−ＳＲ）の薬物動態学、内分泌と抗腫瘍効果。投与反応評価」。（Ｍａｚｚｅｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ｄｅｐｏｔ（ＴＡＰ−１４４−ＳＲ）  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ａ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｃｈ  １５：３７３−３８７  （１９８９）））。その後、下垂体ＧｎＲＨレセプタはダウンレギュレーションを受け、ＬＨ分泌とＦＳＨ分泌を大幅に減少させる。（「内科研究ジャーナル」、１９９０年、１８（補遺）４２ページから５６ページ、マッツェイ・Ｔら「前立腺がん患者における酢酸リュープロレリンデポーのヒト薬物動態学および薬力学プロファイル」。Ｍａｚｚｅｉ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ  ｄｅｐｏｔ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８（ｓｕｐｐｌ）：４２−５６（１９９０））。本発明で有用なＧｎＲＨアナログの例は、ロイプロリド、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ブセレリン、ナファレリン、デソレリン（ｄｅｓｏｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ゴセレリンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本発明により投与できるＬＨ／ＦＳＨ抑制剤の別の例は、ＦＳＨ分泌を抑制し、より少ない程度ではあるがＬＨの分泌を抑制する、インヒビンまたはフォリスタチン、または、インヒビンまたはフォリスタチンの産生を刺激する化合物を含むがこれらに限定されるものではない。（「生殖の生物学」１９９７年、５６（４）、９６９ページから９７５ページ、リー・Ｓ、リビエール・Ｃ「成体オスラットに対する視床下部下垂体生殖軸の活性に対する、反復アクチビンＡ治療の効果」。Ｌｅｅ  Ｓ，Ｒｉｖｉｅｒ  Ｃ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｃｔｉｖｉｎ−Ａ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ｇｏｎａｄａｌ  ａｘｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｍａｌｅ  ｒａｔ，  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，  ５６（４）：９６９−７５（１９９７））。インヒビンとフォリスタチンは、下垂体からのＦＳＨの分泌またこれより程度は低いがＬＨの分泌を刺激するアクチビンに結合して、アクチビンを不活性化する。（ニューヨーク、ラベン社、バーガー・Ｈ、デクレツァー・Ｄ編集「睾丸」第２版、１９８９年、２３１ページから２５４ページ、ロバートソン・ＤＭら、「オスにおけるインヒビン関連のタンパク質」。「内分泌学」１９９２年、１３１（５）、２３６５ページから２３７０ページ（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＤＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｌｅ，Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｔｅｓｔｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｓ．Ｂｕｒｇｅｒ  Ｈ  ａｎｄ  ｄｅＫｒｅｔｓｅｒ  Ｄ，１９８９：２３１−２５４，Ｒａｖｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））、キアオ・Ｓら「培養ラット顆粒膜細胞による基底インヒビン産生の調節におけるアクチビンと卵胞刺激ホルモン抑制タンパク質／フォリスタチンの間の相互作用」（Ｘｉａｏ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｃｔｉｖｉｎ  ａｎｄ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｓａｌ  ｉｎｈｉｂｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｒａｔ  ｇｒａｎｕｌｏｓａ  ｃｅｌｌｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３１（５）：２３６５−７０（１９９２）））。インヒビンとフォリスタチンはアクチビンの作用を阻止することにより、ＬＨまたはＦＳＨの分泌を減少させることができる。
【００２２】
本発明によって投与できるＬＨ／ＦＳＨ抑制剤のさらに別の例は、ＬＨ、ＦＳＨ、またはＧｎＲＨの活性を抑制する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体を含むが、これらに限定されるものではない。ＬＨ／ＦＳＨ抑制剤の別の例は、ＬＨレセプタ、または、ＦＳＨレセプタ、ＧｎＲＨレセプタを阻止する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体を含むが、これらに限定されるものではない。これらのワクチンの例は、タルワール（Ｔａｌｗａｒ）ワクチン、および、アフトン社（Ａｐｈｔｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が販売する商標名ＧＯＮＡＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）の名前で市販されているワクチンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
ＬＨ／ＦＳＨ抑制剤の別の例は、ＧｎＲＨ拮抗剤、シトロレリックス（ｃｉｔｒｏｒｅｌｉｘ）またはアベレリックス（ａｂｂｅｒｅｌｉｘ）などのＧｎＲＨレセプタ阻害剤、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタの発現を調節する化合物、ＬＨレセプタまたはＦＳＨレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物を含むが、これらに限定されるものではない。ＬＨ／ＦＳＨ抑制剤の別の例は、前述のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤のうち、生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、老化においては、アクチビンのバイオアベイラビリティは、少なくとも部分的にはインヒビンおよび／またはフォリスタチンの濃度の低下または産生の減少によって増加する（「臨床内分泌代謝ジャーナル」１９９９年、１１月、８４（１１）、４０２５ページから４０３０ページ、バーガー・ＨＧ、ダドレー・ＥＣ，ホッパー・ＪＬ、グルーメ・Ｎ、グスリー・ＪＲ，グリーン・Ａ，デネルスタイン・Ｌ「女性の人口ベースのコホートにおける更年期推移の間の血清卵胞刺激ホルモン、エストラジオール、二量体インヒビンの濃度のプロスペクティブ測定」。（Ｂｕｒｇｅｒ  ＨＧ，Ｄｕｄｌｅｙ  ＥＣ，  Ｈｏｐｐｅｒ  ＪＬ，Ｇｒｏｏｍｅ  Ｎ，Ｇｕｔｈｒｉｅ  ＪＲ，Ｇｒｅｅｎ  Ａ，Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎ  Ｌ，Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ，ｅｓｔｒａｄｉｏｌ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｉｍｅｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｈｏｒｔ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  Ｎｏｖ．；８４（１１）：４０２５−３０（１９９９）））。アクチビンは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥと示されるベータサブユニットのダイマーからなり、３２種類の異なるアクチビンを産生する。本発明によれば、アクチビンＡが細胞の増殖を抑制するという従来の教示とは逆に、高濃度のアクチビンＡはアクチビンレセプタをダウンレギュレートし、細胞増殖を増加させる。
【００２５】
本発明によれば、老化の間のアクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性の増加は、細胞周期のアップレギュレーションに関連する。したがって、本発明の別の実施形態は、１つまたは複数のアクチビン抑制剤（すなわち、アクチビンの血中濃度、または、機能、活性を減少させるかまたは調節する薬剤）を対象者に投与することによって、老化を遅らせるか、防止するか、または遅帯させる、または、老化に伴う疾患を防止または治療することを包含する。
【００２６】
アクチビン抑制剤の例は、インヒビンまたはフォリスタチンなどのアクチビン拮抗剤、インヒビンまたはフォリスタチンの産生を刺激する化合物、アクチビンまたは細胞上のアクチビンレセプタに結合してアクチビンがレセプタに結合することを阻害する化合物を含むが、これらに限定されるものではない。本発明によるアクチビン抑制剤の別の例は、アクチビンレセプタ阻害剤、アクチビンレセプタの発現を調節する化合物、アクチビンレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する薬剤を含むが、これらに限定されるものではない。アクチビン抑制剤のさらに別の例は、アクチビンまたは１つまたは複数のアクチビンレセプタの活性を認識するか、アクチビンまたはアクチビンレセプタに結合するか、アクチビンまたはアクチビンレセプタの活性を実質的に阻止または低減する抗体の産生を刺激するワクチンまたは抗体を含むが、これらに限定されるものではない。アクチビン阻害剤の別の例は、上述のアクチビン抑制剤のうち任意の薬剤の、生理的に受け入れ可能なアナログ、代謝物、前駆物質、塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
また、本発明によれば、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性の低下は、細胞周期のアップレギュレーションに関連する。したがって、本発明の別の実施形態は、１つまたは複数のフォリスタチン促進剤（すなわち、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加または調節する薬剤）を対象者に投与することにより、老化を遅らせるか、防止するか、または遅滞させること、または、老化に伴う疾患を防止または治療することを包含する。
【００２８】
フォリスタチン促進剤の例は、フォリスタチンと、フォリスタチンの産生を刺激する化合物を含むが、これらに限定されるものではない。フォリスタチン促進剤の別の例は、フォリスタチンレセプタの発現を調節する化合物、および、フォリスタチンレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する薬剤を含むが、これらに限定されるものではない。別のフォリスタチン促進剤は、フォリスタチン関連タンパク質など、前述のフォリスタチン促進剤のうち任意の薬剤の生理的に受け入れ可能なアナログ、および、代謝産物、前駆物質、塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
さらに、本発明によれば、インヒビンの血中濃度、産生、機能、または活性は、細胞周期のアップレギュレーションと関連する。したがって、本発明の別の実施形態は、１つまたは複数のインヒビン促進剤（すなわち、インヒビンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加または調節する薬剤）を対象者に投与することによって、老化を遅らせる、防止するまたは遅滞させる、または、老化に伴う疾患を防止または治療することを包含する。
【００３０】
インヒビン促進剤の例は、インヒビンと、インヒビンの産生を刺激する薬剤を含むが、これらに限定されるものではない。インヒビン促進剤の別の例は、インヒビンレセプタの発現を調節する化合物、および、インヒビンレセプタのレセプタ後シグナリングを調節する化合物を含むが、これらに限定されるものではない。インヒビン促進剤の別の例は、前述のインヒビン促進剤のアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明はさらに、テロメアが短くなる速度を抑制する方法も包含する。細胞周期の間、染色体は端部においてテロメアで並ぶが、これは細胞分裂の完了に必要である（ニューヨーク州ニューヨーク、ガーランド出版社「細胞の分子生物学」、１９８３年、３８５ページから４８１ページ。アルバート・Ｂ、ブレー・Ｄ、ルイス・Ｊ、ラフ・Ｍ、ロバート・Ｋ、ワトソン・ＪＤ「細胞核」。（Ａｌｂｅｒｔｓ  Ｂ，Ｂｒａｙ  Ｄ，Ｌｅｗｉｓ  Ｊ，Ｒａｆｆ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｋ，Ｗａｔｓｏｎ  ＪＤ，Ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｎｕｃｌｅｕｓ，ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，  ｐ．３８５−４８１（１９８３）））。通常の健康な細胞においては、細胞が分裂するたびに、娘細胞は短いテロメアを有するようになる。（「ニューヨーク科学アカデミー年報」２００２年、４月、９５９、２４ページから２９ページ、サレツキ・Ｇ、フォン・ジリニキ・Ｔ「複製による加齢、テロメア、酸化ストレス」。（Ｓａｒｅｔｚｋｉ  Ｇ，Ｖｏｎ  Ｚｇｌｉｎｉｃｋｉ  Ｔ，Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ  ａｇｉｎｇ，ｔｅｌｏｍｅｒｅｓ，ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ａｐｒ；９５９：２４−９（２００２）））。有限回の細胞周期が終わると、テロメアが短くなり過ぎて細胞は分裂できなくなり、細胞は最終的に死ぬ（「小児科内分泌代謝ジャーナル」２００２年、３月、１５（３）：２２９ページから２４０ページ、ツッカーマン・Ｍ、セーリッヒ・Ｓ、スコレキ・Ｋ「ヒトの健康と疾患におけるテロメアとテロメラーゼ」。（Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ  Ｍ、Ｓｅｌｉｇ  Ｓ、Ｓｋｏｒｅｃｋｉ  Ｋ、Ｔｅｌｏｍｅｒｅｓ  ａｎｄ  ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、Ｍａｒ；１５（３）２２９−４０（２００２）））。テロメアがどんどん短くなることにより、テロメア端部のタンパク質の畳み込みが崩壊し、ＤＮＡ損傷認識経路を介して成長抑制反応が起きる（「セル」１９９９年、９７：５０３ページから５１４ページ、グリフィス・ＪＤ、コモー・Ｌ、ローゼンフィールド・Ｓ、スタンセル・ＲＭ、ビアンキ・Ａ、モス・Ｈ、デランゲ・Ｔ「大きな二重ループの中の哺乳類のテロメア端」。（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  ＪＤ、Ｃｏｍｅａｕ  Ｌ、Ｒｏｓｅｎｆｉｅｌｄ  Ｓ、Ｓｔａｎｓｅｌ  ＲＭ、Ｂｉａｎｃｈｉ  Ａ、Ｍｏｓｓ  Ｈ、ｄｅ  Ｌａｎｇｅ  Ｔ、Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｅｌｏｍｅｒｅｓ  ｅｎｄ  ｉｎ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｄｕｐｌｅｘ  ｌｏｏｐ、Ｃｅｌｌ  ９７：５０３−５１４（１９９９）））。言い換えれば、正常で健康な親細胞の子孫の可能性となる細胞の数は限られているのである。したがって、多くの細胞周期を経た産物である「古い」細胞は、数回の細胞周期の産物である「若い」細胞よりはるかに短いテロメアを有する。
【００３２】
本発明によれば、テロメアが短くなる速度の増加は、細胞周期のアップレギュレーションと関連する。したがって、本発明は、１つまたは複数の前述のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤、アクチビン抑制剤、インヒビン促進剤、またはフォリスタチン促進剤を対象者に投与することによって、テロメアが短くなる速度を抑制するかまたは遅くすることを包含し、薬剤の中には、上述の薬剤のアナログ、代謝物質、前駆物質、塩も含むが、これらに限定されるものではない。本発明の別の実施形態では、組織の老化の進行度は、組織の生検サンプルを定期的にとり、サンプル内の細胞のテロメアの平均長を測定して定量化することができる。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、対象者の細胞分裂指数を減少または調節する方法を包含する。細胞分裂指数では、コントロール細胞株における細胞増殖の速度と比較した場合の、対象者の細胞増殖の速度を測定する。細胞分裂指数は、対象者の老化速度または老化に伴う疾患の傾向に相関する。たとえば、本発明は、対象者の細胞分裂指数を測定する次の方法およびシステムを包含する。第１に、標準の細胞株から第１の複数の細胞を含む試験サンプル（たとえばヒト線維芽細胞、ヒト神経芽細胞腫細胞）および、標準の細胞株のコントロールサンプルを、各々標準の成長培地（たとえば寒天）で培養する。次に、針などの組織収集手段を使用して血清、血漿、脳脊髄液などの組織サンプルを対象者から収集する。一実施形態では、血液サンプルを対象者から採集し、遠心分離機で血清サンプルを分離する。この中にはＬＨ、ＦＳＨ、アクチビン、インヒビン、および／または、フォリスタチンが含まれる。ＬＨとＦＳＨは周期的に分泌されるので、一実施形態では、数時間の間にいくつかの血清サンプルを採集し、血清サンプルを平均組織サンプルに混合する。ピペットなどの追加の手段を使用して、組織サンプルを試験サンプルに追加し、組み合わされたサンプルを作成する。組み合わされたサンプル内の細胞とコントロールサンプル内の細胞は、２４時間など既定の時間の間細胞周期させる。この時間の後、組み合わされたサンプルの中の細胞とコントロールサンプルの中の細胞の増殖を、たとえばＢｒｄＵ標識、チミジン標識、細胞計数器などの測定手段を使用して測定する。対象者の細胞分裂指数を、たとえばコンピュータなどの計算手段を使用して計算し、コントロールサンプル内の細胞数（または増殖速度）に対する、組み合わされたサンプル内の細胞数（または増殖速度）の比を計算する。
【００３４】
対象者の血清のＬＨ、および／または、ＦＳＨ、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性が高い場合、および／または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性が高い場合は、対象者の血清によって試験サンプル内の増殖が速くなり、この結果細胞分裂指数が高く、老化の速度も速いと予想される。したがって、本発明は、前述の１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤、アクチビン抑制剤、インヒビン促進剤、フォリスタチン促進剤、または、これらのアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を投与して、対象者の細胞分裂指数を減少または調節することを包含する。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、エストロゲン、プロゲステロン、またはテストステロンなどの性ステロイドホルモン、または、これらのアナログ、代謝物質、前駆物質、塩を、上述の薬剤を含むＬＨ／ＦＳＨ抑制剤、または、アクチビン抑制剤、インヒビン促進剤、フォリスタチン促進剤と共に投与することも含んでいてよい。エストロゲン、プロゲステロン、またはテストステロンが存在すると、負のフィードバックループを介して、視床下部に、ＧｎＲＨの分泌を低下させるシグナルを出す（「内分泌レビュー」１９９０年、１１、１７７ページから１９９ページ、ガリブ・ＳＤら「下垂体ゴナドトロピンの分子生物学」。「内分泌」１９８２年、１１１、２０５５ページから２０６１ページ、シュタイナー・ＲＡら「成体オスラットにおけるテストステロンによる黄体形成ホルモンパルス周期と振幅の調節」。（Ｇｈａｒｉｂ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１：１７７−１９９（１９９０）；Ｓｔｅｉｎｅｒ  ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｎｄ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｂｙ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｍａｌｅ  ｒａｔ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１１：２０５５−２０６１（１９８２）））。この結果ＧｎＲＨが減少し、ＬＨの分泌とＦＳＨの分泌も減少する（ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｗ．Ｂ．サウンダース社、１９９８年、ウィルソン・ＪＤ、フォスター・ＤＷ、クローネンベルグ・Ｈ、ラルセン・ＰＲ編「ウィリアムズ内分泌学テキストブック」第９版、２６９ページ、ソーナー・ＭＯら「下垂体前葉」。（Ｔｈｏｒｎｅｒ  ＭＯ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｐｉｔｍｉｔａｒｙ，ｉｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｓ．Ｗｉｌｓｏｎ  ＪＤ，Ｆｏｓｔｅｒ  ＤＷ，Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  Ｈ，Ｌａｒｓｅｎ  ＰＲ，２６９，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９８）））。したがって本発明によれば、エストロゲン、プロゲステロン、またはテストステロンを共に投与すると、ＬＨまたはＦＳＨの分泌をさらに減少させ、細胞周期のアップレギュレーションを抑制し、シナジー効果を伴う場合もある。さらに、上記のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤の投与は、性ステロイドの自然な産生を低下させるという望ましくない副作用を有する場合もあるので、本発明はさらに、性ステロイドを補充するために性ステロイドを共に投与することを包含する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、細胞周期抑制剤（すなわち、細胞周期のアップレギュレーションを抑制する薬剤）を投与することにより、老化を遅らせるか、防止するか、または遅滞させるか、または、アテローム性動脈硬化、骨粗しょう症、または急性脳損傷に伴う脳障害を治療または防止することも包含する。このような細胞周期抑制剤の例は、低密度リポタンパク質レセプタ関連タンパク質レセプタ関連タンパク質（「ＲＡＰ」）を含む。ＲＡＰはアルファ２マクログロブリン（「Ａ２Ｍ」）レセプタに結合しこれを不活性化して、アクチビンに結合することが示されているＡ２Ｍの結合を防ぐ。本発明によれば、Ａ２Ｍ：アクチビン複合体はＡ２Ｍレセプタに結合して、アクチビンの活性の一部を仲介し、アクチビンは細胞増殖を増加することが示されているので、本発明に従ってＲＡＰを使用することができる。
【００３７】
細胞周期抑制剤の別の例は、細胞分裂を促進することに関与するタンパク質（たとえばＣＤＫなどの細胞周期タンパク質）に対するワクチンまたは抗体である。ワクチンまたは抗体を投与した後に身体が抗体を産生するには約１０日かかるが、これらの細胞周期タンパク質に対する抗体による受動免疫により、これらのタンパク質の血清濃度はすぐに減少する。
【００３８】
細胞周期抑制剤のさらに別の例は、微小管および細胞骨格における変化を阻止することによって細胞分裂を阻害するタキソールである。本発明が包含する、細胞周期抑制剤の別の例は、ビタミンＡ（すなわちレチノイン酸）、ヒドロキシウレア、コルヒチン、および、ロバスタチン、およびプロバスタチンなどのコレステロール降下剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
治療の目標
本発明は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を、ＬＨとＦＳＨの、次のような目標血中濃度、目標産生、目標機能、または目標活性のうち１つまたはその近くまで減少させるか調節するために、１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤を組み合わせて一定用量で投薬計画に従って投与することによって、老化を遅らせるか、防止するか、または遅滞させるか、または、老化に伴う疾患を治療または防止するか、または、細胞周期のアップレギュレーションを抑制または防止するか、または、細胞分裂指数を減少させるか、またはテロメアが短くなることを抑制することを包含する。
【００４０】
一実施形態では、ＬＨまたはＦＳＨの目標血中濃度、または、目標産生、目標機能、目標活性は、ヒトでは１８才から３５才に対応する、生殖機能が最大の時期またはそれに近い。たとえば、この時期のＬＨの通常の血中濃度は、男性においては約０−１０．０ｍＩＵ／ｍＬ、女性においては約０．４−９２．９ｍＩＵ／ｍＬである（生殖サイクルと共に変動する）。この時期のＦＳＨの正常な血中濃度は、男性においては約２．０−２２．６ｍＩＵ／ｍＬ、女性においては約２．９−２９．５ｍＩＵ／ｍＬである（これも生殖サイクルと共に変動する）。別の実施形態では、ＬＨまたはＦＳＨの目標血中濃度、または、目標産生、目標機能、目標活性は、当業界で知られた従来の方法では検出できないかまたはほとんど検出できない。たとえば現在、ＬＨとＦＳＨの血中濃度が０．７ｍＩＵ／ｍＬ程度では、臨床検査室では検出不可能である。本発明の別の実施形態では、ＬＨまたはＦＳＨの目標血中濃度、または、目標産生、目標機能、または目標活性は、許容できない副作用がない限りできる限り低い。許容できない副作用は、当業者の理性的な判定で、治療の利点を上回る犠牲を有する副作用である。
【００４１】
当業者であれば明らかであるが、本明細書に照らして、対象者のＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を定期的にモニタリングし、ＬＨ／ＦＳＨ抑制剤の組み合わせ、用量、投薬計画を測定または変更して、ＬＨおよびＦＳＨの目標血中濃度、または、目標産生、目標機能、目標活性を達成することができる。一実施形態では、たとえば酢酸ロイプロリドなどのＬＨ／ＦＳＨ抑制剤の用量は、約０．０１ｍｃｇ／ｋｇ／時間と１００ｍｇ／ｋｇ／日の間であってもよい。このようなＬＨ／ＦＳＨ抑制剤は、たとえば、１時間ごとの皮下注射、または、数時間かけた一定速度の静注点滴、または、１ヶ月ごとまたは半月ごとに徐放形態の薬剤（たとえばポリママトリックスまたはミクロスフェアに包んだ薬剤）を筋肉注射すること、または、本明細書に照らして当業者には明らかな他の投与形態またはスケジュールを使用して投与することができる。このような実施形態では、対象者には最初はたとえば約０．０１ｍｃｇ／ｋｇ／時間など低用量だけ投与してもよい。約２週間後、ＬＨおよびＦＳＨの血中濃度を測定してもよい。ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度が依然として目標より高い場合、用量を次第に増加させることができる（たとえば、約０．１ｍｃｇ／ｋｇ／時間）。この測定は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性が、上記の、ＬＨまたはＦＳＨの所望の目標血中濃度、目標産生、目標機能、または目標活性に達するまで繰り返すことができる。
【００４２】
たとえば、約７２才の男性に、徐放性酢酸ロイプロリドを３０ｍｇ投与した。酢酸ロイプロリドは、約４ヶ月かけて徐々に放出されるようにポリママトリクスの中に包んだ。２週間後、被験者のＬＨ血中濃度は検出できなくなり、被験者のＦＳＨ血中濃度は約５ｍＩＵ／ｍＬであった。別の例では、約１ヶ月かけて徐々に放出されるポリママトリックス内の酢酸ロイプロリド１．８８ｍｇ用量は、多くの被験者においてＬＨ血中濃度とＦＳＨ血中濃度を検出不可能な濃度に低減すると予想される。当業者であれば本発明に照らして、これらの目標のうち１つを達成するには、たとえば年齢、性別、体重、食事、治療中の疾病、疾病の進行度、および投与中の他の薬剤などの要因に照らして、対象者ごとにＬｈ／ＦＳＨ抑制剤の容量が変わることが理解されるであろう。
【００４３】
本発明はさらに、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を、次のような、アクチビンの目標血中濃度、目標産生、目標機能、または目標活性のうち１つに近くなるまで減少させるか調節するために、上述のアクチビン抑制剤のうち１つを組み合わせて所定の用量を投薬計画に従って投与することによって、老化を遅らせる、防止するまたは遅帯させる、または、老化に伴う疾病を治療または防止する、あるいは、細胞周期のアップレギュレーションを抑制または防止する、または、細胞分裂指数を減少させる、または、テロメアが短くなることを抑制することを包含する。
【００４４】
一実施形態では、アクチビンの目標血中濃度、目標産生、目標機能、または目標活性は、生殖機能が最大の時またはそれに近い血中濃度、産生、機能、または活性である。たとえば、この時期のアクチビンＡの通常の血中濃度は、男女共に約５９０ｐｇ／ｍＬである。別の実施形態では、アクチビンの目標血中濃度、または、目標産生、目標機能、目標活性は、当業界の従来の手段では検出できないかほとんど検出できない血中濃度、産生、機能、または活性である。さらに別の実施形態では、アクチビンの目標血中濃度、または、目標産生、目標機能、目標活性は、許容できない副作用がほぼない程度にできる限り低い。
【００４５】
当業者であれば本明細書に照らして、対象者のアクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性は、定期的にモニタリングし、アクチビンの目標血中濃度、または、目標産生、目標機能、目標活性を達成するために、アクチビン抑制剤の組み合わせ、用量、投薬計画を測定または変更できることが理解されるであろう。一実施形態では、アクチビン抑制剤の用量は、約０．０１ｍｃｇ／ｋｇ／時間と約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間であってもよい。このようなアクチビン抑制剤は、たとえば、１時間ごとの皮下注射、または、数時間かけた一定速度の静注点滴、または、１ヶ月ごとまたは半月ごとに徐放形態の薬剤（たとえばポリママトリックスまたはミクロスフェアに包んだ薬剤など）を筋肉注射すること、または、本明細書に照らして当業者には明らかな他の投与形態またはスケジュールを使用して投与することができる。このような実施形態では、最初は対象者にはたとえば約０．０１ｍｃｇ／ｋｇ／時間のアクチビン抑制剤、投与してもよい。約２週間後、アクチビン血中濃度を測定し、血中濃度に基づいて用量を調節することができる。たとえば、血中濃度が依然として目標より低い場合、アクチビンの血中濃度が上記の所望の目標に達するまで、用量を次第に増加させることができる（たとえば２週間ごとに０．１ｍｃｇ／ｋｇ／時間のインクリメント）。別の例では、フォリスタチンの用量、アクチビン抑制剤の用量、およびフォリスタチン促進剤の用量を、フォリスタチン抑制剤に関して次に論じる。当業者であれば本発明に照らして、これらの目標のうち１つを達成するには、たとえば年齢、性別、体重、食事、治療中の疾病、疾病の進行度、および投与中の他の薬剤などの要因に照らして、アクチビン抑制剤の用量は対象者ごとに変わることが理解されるであろう。
【００４６】
また、本発明は、１つまたは複数の前述のフォリスタチン促進剤を組み合わせて、一定当量を投薬計画に従って投与して、許容できない副作用なしにできる限り高くフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加または調節することによって、老化を遅らせる、防止するまたは遅帯させる、老化に関連する疾患を治療または防止する、あるいは、細胞周期のアップレギュレーションを抑制または防止する、または、細胞分裂指数を減少させる、または、テロメアが短くなることを抑制することを包含する。
【００４７】
当業者であれば本明細書に照らして、対象者のフォリスタチンの血中濃度、または、産生、活性を定期的にモニタリングし、フォリスタチンの目標血中濃度、目標産生、目標機能、または目標活性を達成するために、フォリスタチン促進剤の組み合わせ、用量、および投薬計画を測定または変更できることが理解されるであろう。フォリスタチンなどのフォリスタチン促進剤の用量は、約０．０１ｍｃｇ／ｋｇ／時間と約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間であってもよい。このようなフォリスタチン促進剤は、たとえば、１時間ごとの皮下注射、または、数時間かけた一定速度の静注点滴、または、１ヶ月ごとまたは半月ごとに徐放形態の薬剤（たとえばポリママトリックスまたはミクロスフェアに包んだ薬剤など）を筋肉注射すること、または、本明細書に照らして当業者には明らかな他の投与形態またはスケジュールを使用して投与することができる。
【００４８】
たとえば、正常な定常状態のフォリスタチンの血中濃度は、成人では比較的一定であり、女性では約６．６±０．３ｎｇ／ｍＬ、男性では約５．４±０．２ｎｇ／ｍＬである（「Ｆｅｒｔｉｌ。Ｓｔｅｒｉｌ」１９９６年３月、６５（３）、４７２ページから４７６ページ。ケッテル・Ｍら、「思春期から更年期のフォリスタチンの血中濃度」。（Ｋｅｔｔｅｌ  Ｍ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ  ｆｒｏｍ  ｐｕｂｅｒｔｙ  ｔｏ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，１９９６  Ｍａｒ；６５（３）：４７２−６））。本発明によれば、一定速度の静注でフォリスタチンを投与すると（埋め込みポンプなどによる）、定常状態でのフォリスタチンの血中濃度は次のように増大すると予想される。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
静注終了時に、フォリスタチンの血中濃度は、約１３０分の半減期で通常の血中濃度に減少すると予想される。図４は、１０時間と、２４時間に渡ってフォリスタチンを約１０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の一定速度で静注した様子をそれぞれ示す。
【００５１】
したがって、たとえば、７０ｋｇの対象者に、まず、２４時間の一定速度で注入する埋め込みポンプを介して、１０ｍｃｇ／ｋｇ／時間を投与することができる（または、皮下注射などの別の方法で１日合計約１６．８ｍｇを投与する）。約２週間後、対象者のフォリスタチン血中濃度またはアクチビン血中濃度、または細胞分裂指数をモニタリングしてもよい。たとえば、副作用が最小でフォリスタチン濃度が目標未満、または、アクチビン濃度が目標を越えている、または、細胞分裂指数が目標を越えている場合、フォリスタチンの用量を増加させることができる。たとえば、副作用が大きすぎる場合、フォリスタチンの用量を低下させることができる。当業者であれば本明細書に照らして、たとえば、年齢、性別、体重、食事、治療中の疾病、疾病の進行度、状態、および投与中の他の薬剤などの要因に照らして、フォリスタチン促進剤の用量は対象者ごとにかわることが理解されるであろう。
【００５２】
また、本発明は、前述のインヒビン促進剤を組み合わせて、所定の用量を所定の投薬計画で投与して、インヒビンの血中濃度、産生、機能、または活性を、次の、インヒビンの目標血中濃度、目標産生、目標機能、目標活性のうち１つまたはそれに近くなるまで増加させるか調節することによって、老化を遅らせるか、防止するか、または遅帯させる、または、老化に伴う疾患を治療または防止する、または、細胞周期のアップレギュレーションを抑制または防止する、または、細胞分裂指数を減少させる、または、テロメアが短くなることを抑制することを包含する。
【００５３】
本発明の一実施形態によれば、インヒビンの目標血中濃度、目標産生、目標機能、または目標活性は、対象者の生殖機能が最大の時の血中濃度、産生、機能、または活性に近い。たとえば、この時期の通常のインヒビンの血中濃度は、女性では約３００−１０００ｍＩＵ／ｍＬ（生殖サイクルと共に変わる）、男性では約２３２−８６６ｍＩＵ／ｍＬである。（「受胎能力と不妊」１９９６年３月、６５（６）、ハルボルソン・ＬＨ、デシャーネイ・ＡＨ、「生殖医療におけるインヒビン、アクチビン、フォリスタチン」。（Ｈａｌｖｏｒｓｏｎ  ＬＭ，  ＤｅＣｈｅｒｎｅｙ  ＡＨ，Ｉｎｈｉｂｉｎ，ａｃｔｉｖｉｎ，ａｎｄ  ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，６５（６），Ｍａｒｃｈ  １９９６））。本発明の別の実施形態では、インヒビンの目標血中濃度、目標産生、目標機能、または目標活性は、許容できない副作用がない限りでできるだけ高い血中濃度、産生、機能、活性である。
【００５４】
当業者であれば本明細書に照らして、対象者のインヒビンの血中濃度、産生、機能または活性は、定期的にモニタリングし、インヒビンの目標血中濃度、目標産生、目標機能、または目標活性を達成するために、インヒビン促進剤の組み合わせ、用量、および投薬計画を測定または変更できることが理解されるであろう。例えば、インヒビン自体などのインヒビン促進剤の用量は、約０．０１ｍｃｇ／ｋｇ／時間と約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間であってもよい。このような実施形態では、インヒビン促進剤を最初は約０．０１ｍｃｇ／ｋｇ／時間投与してもよい。このようなインヒビン促進剤は、たとえば、１時間ごとの皮下注射、または、数時間かけた一定速度の静注点滴、または、１ヶ月ごとまたは半月ごとに徐放形態（たとえばポリマーマトリックスまたはミクロスフェアに包んだ薬剤など）の薬剤を筋肉注射すること、または、本明細書に照らして当業者には明らかな他の投与形態またはスケジュールを使用して投与することができる。このような実施形態では約２週間後、インヒビン血中濃度を測定することができる。たとえば、所望の目標にまだ達しておらず、許容できない副作用もない場合、インヒビンの血中濃度が上記の所望の目標に達するまで、用量を次第に増加させることができる（たとえば０．１ｍｃｇ／ｋｇ／時間のインクリメント）。当業者であれば本明細書に照らして、これらのインヒビンに関する目標を達成するには、たとえば、年齢、性別、体重、食事、治療中の疾病、疾病の進行度、および投与中の他の薬剤などの要因に照らして、対象者ごとにかわることが理解されるであろう。
【００５５】
さらに、本発明は、ＬＨ、ＦＳＨ、アクチビン、フォリスタチン、およびインヒビンのうち１つまたは複数について、目標の血中濃度、目標産生、目標活性、および目標機能を達成するために、２つ以上のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤、アクチビン抑制剤、フォリスタチン促進剤、インヒビン促進剤を投与することも包含する。たとえば、酢酸ロイプロリド（ＬＨ／ＦＳＨ抑制剤）をフォリスタチン（アクチビン抑制剤およびフォリスタチン促進剤）と共に投与して、ＬＨとＦＳＨおよびアクチビンの血中濃度を下げ、フォリスタチンの血中濃度を上昇させることができる。本発明のさらに別の実施形態は、ＬＨ、ＦＳＨ、アクチビン、フォリスタチン、インヒビンのうち２つ以上の血中濃度、産生、機能および活性を調節するために、ＬＨ／ＦＳＨ抑制剤、アクチビン抑制剤、フォリスタチン促進剤、およびインヒビン促進剤のうち１つまたは複数を投与することも包含する。
【００５６】
本発明の実施形態では、ＬＨ、および／または、ＦＳＨ、アクチビン、インヒビン、および／またはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性をモニタリングし、フィードバック制御システムを介して投与する薬剤（複数可）の量またはタイプを調節することにより、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能または活性、あるいは、アクチビンの血中濃度、産生、機能または活性を連続的に減少または調節し、または、インヒビンもしくはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能または活性は連続的に増加または調節する。
【００５７】
本発明の実施形態によれば、上記のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤、アクチビン抑制剤、インヒビン促進剤、フォリスタチン促進剤、性ステロイド、または細胞周期抑制剤は、経口、注射、一定速度の注入、吸入、パッチ、くも膜下注入（すなわち脳または脊髄のくも膜の中に注入する）、徐放性ポンプ、徐放性注入（ミクロスフェアまたはポリママトリックスに包まれた薬剤など）、他の効果的な手段で行うことができる。本発明の他の実施形態では、上述の薬剤を含むＬＨ／ＦＳＨ抑制剤、アクチビン抑制剤、インヒビン促進剤、フォリスタチン促進剤、または性ステロイドの投与は、単回投与、複数回投与、持続性徐放性形態、パルス放出形態、または他の任意の適切な投与形態または投与量で行うことができる。細胞周期のアップレギュレーションが抑制されるとすぐに、老化または老化に伴う病気の進行が遅くなるため、初期の投与が望ましい。治療の長さは数日または数週間から、患者の残りの生涯にわたる場合もある。
【００５８】
老化に伴う疾患の治療または防止例
本発明を使用して老化に伴う特定の疾患を治療する次の例は、説明の目的で提示するものであり、本発明をここに列挙された疾患の治療または防止に限定するものではない。本発明は老化に伴う任意の疾患の治療に使用することができ、上記の疾患に限定されるものではない。
【００５９】
１．アテローム性動脈硬化
本発明は、老化に伴う疾患であるアテローム性動脈硬化の治療または防止を包含する。アテローム性動脈硬化は、心筋梗塞および脳梗塞、壊疽、四肢の機能喪失などの主な病原である、動脈組織の進行性の疾病プロセスである（「ネイチャー」２０００年９月１４日、４０７、２３３ページから２４１ページ、ルシス・ＡＪ．「アテローム性動脈疾患」。（Ｌｕｓｉｓ  ＡＪ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ，４０７：２３３−２４１，（Ｓｅｐｔ．１４、２０００）））。この疾患は、特に動脈の分岐点において動脈壁の内部の組織に自然に起きることも怪我から起きることもある（「アテローム性動脈疾患」１９８７年、１０月、６７（２−３）、１４３ページから１５４ページ、モーラ・Ｒ，ルプー・Ｆ、シミオネスキュ・Ｎ、「高脂血症ラビットの大動脈におけるアテローム性動脈硬化の病変前イベント、アポリポタンパク質Ｂのコロカリゼーション、非エステル化コレステロール、細胞外リン脂質リポソーム」。（Ｍｏｒａ  Ｒ，Ｌｕｐｕ  Ｆ，Ｓｉｍｉｏｎｅｓｃｕ  Ｎ，Ｐｒｅｌｅｓｉｏｎａｌ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂ，ｕｎｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｏｒｔａ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｒａｂｂｉｔ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｏｃｔ；６７（２−３）：１４３−５４（１９８７）））。動脈の損傷は多くの原因から生じ、その中には、たとえば、動脈壁の平滑筋の収縮または通常の血流の力など、組織の通常の機能に伴う軽度の外傷を含む物理的な外傷を含むが、これに限定されるものではない。（「ＮＥＪＭ」１９８６年、２月２０、３１４（８）、４８８ページから５００ページ、ロス・Ｒ、「アテローム性動脈硬化の病因：更新」。（Ｒｏｓｓ  Ｒ，Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ−ａｎ  ｕｐｄａｔｅ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，Ｆｅｂ  ２０；３１４（８）：４８８−５００（１９８６）））。動脈損傷の原因または動脈損傷への感受性の増大は慢性的なので、通常は、治療的介入を行わなければアテローム性動脈硬化は連続的に進行する。（「Ｅｕｒ心臓ジャーナル」１９９０年、８月１１日補遺Ｅ、３頁から１９頁、スターリー・ＨＣ、「人生の最初の４０年における冠状動脈のアテローム性動脈硬化病変部位の細胞と細胞間質の一連の変化」。（Ｓｔａｒｙ  ＨＣ，Ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｍａｔｒｉｘ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｆｏｒｔｙ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｌｉｆｅ，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  Ａｕｇ；１１  Ｓｕｐｐｌ  Ｅ：３−１９（１９９０）））。アテローム性の変化は子供のころに発生する場合もあるが、３０代になると次第に悪化し、５０代〜６０代になると、アテローム性動脈硬化に伴う疾患の徴候が健康上の主な懸念事項となる。アテローム性動脈硬化の危険因子は、遺伝的素因、高コレステロール血症、高血圧、喫煙、���尿病、肥満などを含むが、これらに限定されるものではない（２０００年、ルシス・ＡＪ。（Ｌｕｓｉｓ  ＡＪ（２０００）））。
【００６０】
アテローム性動脈硬化でもっとも初期に検出可能な病変は、動脈損傷部位において、内皮細胞層を越えて、動脈壁のもっとも内側の層である脈管内膜へ延びる単球の進行に伴う「脂肪線条」と呼ばれる病変である。内膜では単球はマクロファージに変換し、コレステロールによって肥大し、これは「泡沫細胞」とも呼ばれる。時と共に泡沫細胞は死に、死んだ泡沫細胞のコレステロールが病変のネクローシスの中心になる。
【００６１】
脂肪線条の一部は血管平滑筋細胞に蓄積し、動脈壁の内層から脂肪線条の部位に移動する。病巣は動脈壁内部に向かって進行し、ついで外側に向かって、血液が動脈を流れる空間である内腔に向かって進む。場合によっては、リンパ球の蓄積によって病巣が成長することもある。病巣の成長に付随して、単球、マクロファージ、血管平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、および／またはリンパ球が増殖する。また、病巣はリポタンパク質とコレステロールも蓄積し、細胞外結合組織細胞間質を形成する。よく発達したアテローム性病巣は線維プラークとも呼ばれ、これが破裂すると、血栓が形成されて動脈が突然閉塞する（たとえば心筋梗塞）。
【００６２】
本発明によれば、従来の教示とは逆に、しばしば加齢と共に起こるＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、活性または機能の増加は、細胞周期のアップレギュレーションを招き、単球、マクロファージ、平滑筋細胞、またはリンパ球の増殖を刺激し、アテローム性動脈硬化を招く。たとえば、ＬＨレセプタはリンパ球で発現される（たとえば、「分子細胞内分泌」１９９５年、４月２８、１１１（１）、Ｒ１３から７、リン・Ｊら「ヒト絨毛性ゴナドトロピン／黄体形成ホルモンレセプタ遺伝子を発現する妊娠女性のリンパ球」。（Ｌｉｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ，Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｒｅｇｎａｎｔ  ｗｏｍｅｎ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ／ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ａｐｒ  ２８；１１１（１）：Ｒ１３−７（１９９５）））。研究により、ＬＨおよびＦＳＨの産生または活性の増加は、リンパ球の細胞増殖を刺激することが示されている。（「臨床免疫学免疫病理学」１９９３年、３月、６６（３）、２０１ページから２１１ページ、アスレヤ・ＢＨ、プレッチャー・Ｊ、ズリアン・Ｆ、ワイナー・ＤＢ、ウィリアムズ・ＷＶ「ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒトリンパ球増殖に対する、性ホルモンと下垂体ゴナドトロピンのサブセット特異的効果」。（Ａｔｈｒｅｙａ  ＢＨ、Ｐｌｅｔｃｈｅｒ  Ｊ，Ｚｕｌｉａｎ  Ｆ，  Ｗｅｉｎｅｒ  ＤＢ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＷＶ，Ｓｕｂｓｅｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｅｘ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  Ｍａｒ，６６（３）：２０１−１１（１９９３）））。したがって、本発明の一態様は、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能または活性を減少または調節する、上述した薬剤を含む１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤を投与することによって、アテローム性動脈硬化を防止または治療するか、または、単球、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、またはリンパ球の増殖を防止または遅くすることを包含する。
【００６３】
また、本発明によれば、従来の教示とは逆に、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性の上昇、または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性の低下は、単球、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、またはリンパ球の増殖の刺激に関連する。したがって、本発明は、また、アクチビンの血中濃度、産生、機能または活性を減少させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のアクチビン抑制剤を投与することによって、アテローム性動脈硬化を防止または治療する、または、単球、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞またはリンパ球の増殖を防止または遅くすることを包含する。さらに、本発明は、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能または活性を増加させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のインヒビン促進剤またはフォリスタチン促進剤を投与することによって、アテローム性動脈硬化を防止または治療するか、または、単球、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、またはリンパ球の増殖を防止または遅くすることを包含する。
【００６４】
さらに、本発明は、細胞が細胞周期に入ることを防止または抑制する、上記の細胞周期抑制剤のうち１つを投与することによって、アテローム性動脈硬化を防止または治療するか、または、単球、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞またはリンパ球の増殖を防止または遅くすることを包含する。このような薬剤は、低密度リポタンパクレセプタ関連タンパクレセプタ関連タンパク質（「ＲＡＰ」）、細胞分裂促進に関与するタンパク質に対するワクチンまたは抗体（たとえばＣＤＫなどの細胞周期タンパクに対する）、タキソール、ビタミンＡ、ヒドロキシウレア、コルヒチン、ロバスタチンまたはプロバスタチンなどのコレステロール降下薬、および、上記の薬剤のアナログ、代謝産物、前駆物質、塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
２．脳腫瘍
さらに、本発明は、老化に伴う疾患である脳腫瘍を防止または治療することも包含する。用語「脳腫瘍」とは、任意のタイプの神経細胞が異常に増殖する状態を示す。脳腫瘍の例は、神経腫、未分化星状細胞腫、神経芽細胞、神経膠腫、多形成グリア細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、原発性中枢神経系リンパ腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、肉腫、乏突起膠腫、髄芽腫、脊髄腫瘍、神経鞘腫を含むが、これらに限定されるものではない（「Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ」１９９９年、４月、５６（４）、４３９ページから４４１ページ。ヒル・ＪＲ、クリヤマ・Ｎ、クリヤマ・Ｈ、イスラエル・ＭＡ「脳腫瘍の分子遺伝学」。Ｈｉｌｌ  ＪＲ，Ｋｕｒｉｙａｍａ  Ｎ，Ｋｕｒｉｙａｍａ，Ｈ、Ｉｓｔａｅｌ・ＭＡ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ａｐｒ；５６（４）：４３９−４１（１９９９）））。
【００６６】
ほとんどの神経細胞、すなわち、たとえば、ニューロン、小グリア細胞、および星状細胞を含む中枢神経系を含むかまたは中枢神経系に見出される細胞は、「最終分化している」。すなわち、これらは細胞周期を完成させる機能を失っている。（ニューヨーク州ニューヨーク、プレナム社、１９９１年、Ｍ・ヤコブセン編集「発達神経生物学」４０１頁〜４５１頁、ヤコブセン・Ｍ、「皮質構造の組織発生と形態形成」。（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｍ，Ｈｉｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｍ．Ｊａｃｏｂｓｅｏｎ，ｅｄ，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１，ｐ．４０１−４５１））。最終分化している神経細胞は細胞周期に入る場合もあるが、細胞周期プロセスを完了することができず、通常はアポトーシスに陥る（すなわち細胞死）。（「新生組織形成」２０００年、７月から８月、２（４）、３３９ページから３４５ページ、ムルタニ・ＡＳ、オゼン・Ｍ、ナラヤン・Ｓ、クマー・Ｖ、チャンドラ・Ｊ、マッコンキー・ＤＪ、ニューマン・ＲＡ、パタク・Ｓ、「テロメアの開裂とＴＲＦ２の喪失に誘導されるカスパーゼ依存アポトーシス」。（Ｍｕｌｔａｎｉ  ＡＳ，Ｏｚｅｎ  Ｍ，Ｎａｒａｙａｎ  Ｓ，Ｋｕｍａｒ  Ｖ，Ｃｈａｎｄｒａ  Ｊ，ＭｃＣｏｎｋｅｙ  ＤＪ，Ｎｅｗｍａｎ  ＲＡ，Ｐａｔｈａｋ  Ｓ，Ｃａｓｐａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｅｌｏｍｅｒｅ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｎｄ  ＴＲＦ２  ｌｏｓｓ，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；２（４）：３３９−４５（２０００）））。脳腫瘍は、最終分化した神経細胞がアポトーシスを起こす保護機能を失い、細胞周期を完了することができるようになってしまい、細胞増殖が異常に増加することから生じると考えられる。（「医学年鑑」２００１年、３月３３（２）：１２３ページから１２９ページ、ハーン・ＷＣ、メヤーソン・Ｍ、「テロメラーゼ活性、細胞の不死化、癌」。（Ｈａｈｎ  ＷＣ、Ｍｅｙｅｒｓｏｎ  Ｍ、Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，Ａｎｎ  Ｍｅｄ  Ｍａｒ；３３（２）：１２３−９（２００１）））。
【００６７】
本発明によれば、細胞分裂刺激の増加による細胞周期のアップレギュレーションにより、アポトーシスを起こす機能を失った神経細胞が異常に増殖して脳腫瘍に発展する。本発明のこの実施形態の目的では、用語「異常に増加した増殖」とは、中枢神経系の通常の機能に干渉するかおよび／または当該患者の生命または健康を脅かす、神経細胞の増殖の増加を意味する。
【００６８】
本発明によれば、従来の教示とは逆に、神経細胞増殖の異常な増加は、少なくとも部分的には、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性の増加によって引き起こされる。たとえば、研究により神経芽細胞腫細胞（すなわち神経腫瘍細胞）におけるＬＨの存在が細胞増殖を刺激することが確認されている。この研究では、０ｍＩＵから１６０ｍＩＵの範囲の種々の量のＬＨを、無血清培地で培養した神経芽細胞腫サンプルに添加した。この培養物をＢｒｄＵ標識して細胞分裂の量を示した。図２に示すように、ＬＨをいくらかでも添加した培養物は、ＬＨを全く添加しなかった培養物と比べて細胞分裂の速度が大幅に上昇した。もっとも大きな速度は５〜４０ｍＩＵのＬＨ濃度で生じた。ＬＨの生理的濃度を添加した細胞（５〜１０ｍＩＵ／ｍｌ）の細胞増殖速度は、ＬＨを全く添加しなかった細胞より約５０％も高かった。
【００６９】
したがって、本発明は、ＬＨまたはＦＳＨの濃度、産生、機能または活性を減少させるかまたは調節する、上記の薬剤を含む１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤を投与することによって、脳腫瘍を防ぐかまたは治療するか、または、神経細胞の増殖を防ぐかまたは遅くすることを包含する。たとえば、神経芽細胞腫に、ＬＨおよびＦＳＨの濃度、産生、機能または活性を低下させるＧｎＲＨアナログであるロイプロリドを投与した研究により、これらの細胞の増殖が減少したことが確認されている。図３は、インビトロで約１０ｎＭの濃度のロイプロリドに曝露した神経芽細胞腫細胞の結果を示す。これは本発明によるロイプロリドの治療上効果的な血中濃度とほぼ等価である。図３に示すように、３日後にはロイプロリドを投与した神経芽細胞腫細胞は、ロイプロリドを投与しなかった神経芽細胞腫細胞と比較すると増殖が約３分の１になった。
【００７０】
また、本発明によれば、従来の教示とは逆に、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性が上昇するか、または、インヒビンまたはフォリスタチンの濃度、産生、機能または活性が低下することは、神経細胞の増殖の異常増加を刺激し、脳腫瘍につながる。したがって、本発明は、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を低下させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のアクチビン抑制剤を投与するか、または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のインヒビン促進剤またはフォリスタチン促進剤を投与することによって、脳腫瘍を治療または防止するか、または神経細胞の増殖を防止または遅くすることも包含する。
【００７１】
３．結腸直腸癌
本発明はまた、老化に伴う疾患である結腸直腸癌を治療または防止することも包含する。米国では、結腸直腸癌は、癌腫としては３番目に多く、癌による死因としては２番目に多い。毎年１３万５千人が結腸直腸癌と診断され、７万人がこのために死亡している（「ＣＡ癌臨床ジャーナル」２００１年、５１、１５ページから３６ページ、グリーンリー・ＲＴ、ヒル−ハーモン・ＭＢ、ムライ・Ｔ、サン・Ｍ「２００１年度癌統計」。（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ  ＲＴ，Ｈｉｌｌ−Ｈａｒｍｏｎ  ＭＢ，Ｍｕｒｒａｙ  Ｔ，Ｔｈｕｎ  Ｍ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ２００１，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ５１：１５−３６（２００１）））。ほとんどの結腸直腸癌は、結腸直腸組織の細胞増殖の異常な増加によって引き起こされた、結腸直腸組織内のポリプまたは小さな腫瘍の形成から進化したものであることを示唆する証拠がある「ロビンス・ＳＬ、コトラン・ＲＳ、クマー・Ｖ編集「疾患の病理学的な基礎」、１９８４年、７９７頁〜８８３頁、ロビンス・ＳＬ．コトラン・ＲＳ、クマー・Ｖ「胃腸管」。（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＳＬ，Ｃｏｔｒａｎ  ＲＳ、Ｋｕｍａｒ  Ｖ，Ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ，ｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＳＬ，Ｃｏｔｒａｎ  ＲＳ，Ｋｕｍａｒ  Ｖ．ｐ．７９７−８８３、１９８４）」。（「胃腸管内視鏡臨床Ｎ  Ａｍ」、２００２年、１２、４１ページから５１ページ、ファライエ・ＦＡ、ワラス・Ｍ、「軟性Ｓ状結腸鏡検査によるスクリーニングで発見される小さなポリプの臨床的な意味」。（Ｆａｒｒａｙｅ  ＦＡ，Ｗａｌｌａｃｅ  Ｍ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｐｏｌｙｐｓ  ｆｏｕｎｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｓｉｇｍｏｉｄｏｓｃｏｐｙ，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｅｎｄｏｓｃ  Ｃｌｉｎ  Ｎ  Ａｍ  １２：４１−５１（２００２）））。この疾患の発生率は年齢と共に増大し、発生率がもっとも高いのは５０代から７０代である（「胃腸管内視鏡」、２００２年、５５、５４８ページから５５１ページ、オカモト・Ｍ、シラトリ・Ｙ、ヤマジ・Ｙ、カトウ・Ｊ、イケノウエ・Ｔ，トウゴウ・Ｇ、ヨシダ・Ｈ、カワベ・Ｔ、オマタ・Ｍ「結腸鏡検査の所見に基づいた結腸直腸癌の部位と年齢との関係」。（Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｓｈｉｒａｔｏｒｉ  Ｙ，Ｙａｍａｊｉ  Ｙ，Ｋａｔｏ  Ｊ，Ｉｋｅｎｏｕｅ  Ｔ，Ｔｏｇｏ  Ｇ，Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｈ，Ｋａｗａｂｅ  Ｔ，Ｏｍａｔａ  Ｍ，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｅｎｄｏｓｃ  ５５：５４８−５１（２００２）））。
【００７２】
本発明によれば、細胞周期のアップレギュレーションにより結腸直腸組織の増殖が異常に増加し、結腸内にポリプが形成され、結腸直腸癌を招く。本発明の本実施形態に関しては「異常に増加した増殖」という表現は、結腸直腸系の通常の機能に干渉するかおよび／または当該患者の生命または健康を脅かす細胞増殖の増加を意味する。
【００７３】
本発明によれば、従来の教示とは逆に、結腸直腸組織の細胞増殖の異常な増加は、少なくとも部分的には、ＬＨまたはＦＳＨの濃度、産生、活性、または機能の、年齢による増加が仲介する。たとえば研究により、ＬＨおよびＦＳＨの濃度が増加した老化ラットの小腸においては細胞増殖の速度が上昇したことが示されている（「Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ」１９８８年４月、８５（８）、２７７１ページから２７７５ページ。ホルト・ＰＲ、イェー・ＫＹ、コトラー・ＤＰ「老化ラットの近位小腸における増殖制御の変化」（Ｈｏｌｔ  ＰＲ、Ｙｅｈ  ＫＹ、Ｋｏｔｌｅｒ  ＤＰ、Ａｌｔｅｒｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｒａｔ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  Ａｐｒ；８５（８）：２７７１−５（１９８８））。「Ｓｃａｎｄ消化器学ジャーナル補遺」１９８８年、１５１、９４ページから９７ページ、デスナー・ＥＥ、「細胞増殖と結腸新生組織形成」。（Ｄｅｓｅｎｅｒ  ＥＥ，Ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ，Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｓｕｐｐｌ  １５１：９４−７（１９８８）））。さらに高齢女性では、ＬＨおよびＦＳＨの産生を間接的に低下させるホルモン補充療法（ＨＲＴ）が結腸癌を防止していることが証明されている。（２００２年、「米国老人医学学会ジャーナル」５０、７６８ページから７７０ページ、ジャガデーサン・ＵＢ「ホルモン補充開始のインセンティブ。閉経後のホルモン補充療法が結腸直腸癌リスクに与える影響」。（Ｊａｇａｄｅｅｓａｎ  ＵＢ、Ａｎ  ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ  ｔｏ  ｓｔａｒｔ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ：ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ，Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．５０：７６８−７０（２００２）））。ＨＲＴを受けている８１５人の高齢女性に関する１研究では、ＨＲＴを受けていない女性に比べて結腸直腸癌で死亡する確率は４０％低く、４年以上ＨＲＴを受けている女性は、結腸直腸癌による死のリスクがもっとも低いことが示された。（「癌の原因のコントロール」１９９９年、１０、４６７ページから４７３ページ、スラッテリー・ＭＬ、アンダーソン・Ｋ、サモヴィッツ・Ｗ、エドワード・ＳＬ、カーティン・Ｋ、カーン・Ｂ、ポッター・ＪＤ，「米国の結腸直腸癌と診断された閉経後の女性におけるホルモン補充療法と生存率の上昇」。（Ｓｌａｔｔｅｒｙ  ＭＬ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｋ，Ｓａｍｏｗｉｔｚ  Ｗ，Ｅｄｗａｒｄｓ  ＳＬ，Ｃｕｒｔｉｎ  Ｋ，Ｃａａｎ  Ｂ，Ｐｏｔｔｅｒ  ＪＤ，Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｍｏｎｇ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  （ＵＳＡ），Ｃａｎｃｅｒ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  １０：４６７−７３（１９９９）））。
【００７４】
したがって、本発明では、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性を減少するかまたは調節する、上記の薬剤を含む１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤を投与することによって、結腸直腸癌を治療または防止するか、または、結腸直腸ポリプの形成を防止または遅くするか、または、結腸直腸組織の細胞の増殖を防止または遅くすることを包含する。
【００７５】
また、本発明によれば、従来の教示とは逆に、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性の増加、および／または、インヒビンまたはフォリスタチンの濃度、産生、機能、または活性の減少は、結腸直腸組織の細胞増殖の異常な増加を刺激し、ポリプおよび／または結腸直腸癌の発生につながる。したがって、本発明は、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を低下させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のアクチビン抑制剤を投与するか、または、インヒビンまたはフォリスタチンの濃度、産生、機能、または活性を増加させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のインヒビン促進剤またはフォリスタチン促進剤を投与することによって、結腸直腸癌を治療または防止するか、または、結腸直腸ポリプの形成を防止または遅くするか、または、結腸直腸細胞の増殖を防止または遅くすることも包含する。
【００７６】
４．骨髄増殖性疾患
本発明はさらに、老化に伴う疾患である骨髄増殖性疾患の防止または治療も包含する。骨髄増殖性疾患は、骨髄細胞増殖の異常な増加を招く細胞周期のアップレギュレーションによって生じるか、これに関連するか、または他の方法で関連する疾患である。骨髄細胞は骨髄に由来する任意の細胞である。本発明の本実施形態の目的においては「増殖の異常増加」という用語は、骨髄の通常の機能に干渉するかおよび／または、このタイプの増殖を示す骨髄細胞を有する個人の生命または健康を脅かす骨髄細胞の増殖を意味する。
【００７７】
骨髄増殖性疾患の例は、ホジキン病、多発性骨髄腫、リンパ腫、一過性骨髄増殖症候群（ＴＭＤ、一過性骨髄増殖性症候群とも呼ばれる）、先天性一過性白血病、先天性類白血病反応、一過性類白血病増殖、一過性骨髄造血異常、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ、エリスロ巨核芽球性白血病とも呼ばれる）、一般Ｂ系統急性リンパ球芽性白血病（ＡＬＬ）、赤血球増加症、血小板血症、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、慢性リンパ性白血病、前リンパ球性白血病、毛状細胞白血病、慢性骨髄性白血病、その他の白血病、その他の骨髄性癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
骨髄細胞は、細胞周期に入りこれを完成させ、増殖する機能を保持している（「白血病リンパ腫」２０００年、２月、３６（５−６）、５７９ページから５８７ページ、リー・Ｂ、ヤン・Ｊ、アンドリュース・Ｃ、チェン・ＹＸ、トゥファンファード・Ｐ、フアン・ＲＷ、ホーバス・Ｅ、チョプラ・Ｈ、ラザ・Ａ、プライスラー・ＨＤ「前白血病と急性骨髄性白血病におけるテロメラーゼ活性」。（Ｌｉ  Ｂ，Ｙａｎｇ  Ｊ，Ａｎｄｒｅｗｓ  Ｃ，Ｃｈｅｎ  ＹＸ，Ｔｏｏｆａｎｆａｒｄ  Ｐ，Ｈｕａｎｇ  ＲＷ，Ｈｏｒｖａｔｈ  Ｅ，Ｃｈｏｐｒａ  Ｈ，Ｒａｚａ  Ａ，Ｐｒｅｉｓｌｅｒ  ＨＤ，Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｅｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｆｅｂ；３６（５−６）：５７９−８７（２０００））「白血病リンパ腫」１９９３年、１１、補遺１、１０１ページから１０７ページ、クラークソン・Ｂ、ストライフェ・Ａ、「慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）における有効な治療戦略の開発に関する細胞動態の考慮点」。（Ｃｌａｒｋｓｏｎ  Ｂ，Ｓｔｒｉｆｅ  Ａ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  （ＣＭＬ），Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ；１１  Ｓｕｐｐｌ  １：１０１−７（１９９３）））。細胞周期にアップレギュレーションが生じ、この結果、骨髄細胞の増殖が異常に増加すると、骨髄細胞増殖性疾患が起きる（ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｗ．Ｂ．サウンダース社、１９８４年、ロビンス・ＳＬ、コトラン・ＲＳ、クマー・Ｖ編集「疾患の病理学的基礎」、６５３ページから７０４ページ、ロビンス・ＳＬ、コトラン・ＲＳ、クマー・Ｖ、「白血球、リンパ節、脾臓の疾患」。（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＳＬ，Ｃｏｔｒａｎ  ＲＳ，Ｋｕｍａｒ  Ｖ，Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｗｈｉｔｅ  ｃｅｌｌｓ，ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｌｅｅｎ，ｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＳＬ，Ｃｏｔｒａｎ  ＲＳ，Ｋｕｍａｒ  Ｖ，ｐｐ．６５３−７０４，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡ（１９８４）））。本発明によれば、細胞周期のアップレギュレーション、または、骨髄細胞の増殖の異常増加を防止または抑制する１つまたは複数の薬剤を投与すると、骨髄増殖性疾患を防止するか、または、進行または再発を防止または遅らせることができる。
【００７９】
本発明によれば従来の教示とは逆に、ＬＨおよび／またはＦＳＨの濃度、産生、活性、または機能の増加は、骨髄細胞の増殖の異常な増加を刺激することによって、骨髄増殖性疾患を招く。たとえば、ＬＨレセプタはリンパ球で発現する（例えば、「分子細胞内分泌学」１９９５年４月２８、１１１（１）、Ｒ１３−７、リン・Ｊら「ヒト絨毛性ゴナドトロピンす黄体形成ホルモンレセプタ遺伝子を発現する妊娠女性のリンパ球」。（Ｌｉｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｒｅｇｎａｎｔ  ｗｏｍｅｎ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ／ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５  Ａｐｒ  ２８；１１１（１）：Ｒ１３−７））。また、ＬＨとＦＳＨは、骨髄細胞の細胞増殖または分化を刺激することが示されている。（「Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ」１９９８年、１８（２）、９３ページから１０２ページ、アスレヤ・ＢＨ、レティグ・Ｐ、ウィリアムズ・ＶＷ、「自己免疫疾患およびリウマチ性疾患における下垂体下垂体副腎軸」（Ａｔｈｒｅｙａ  ＢＨ，Ｒｅｔｔｉｇ  Ｐ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＷＶ，Ｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ  ａｘｉｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ；１８（２）：９３−１０２（１９９８））。「分子細胞内分泌学」２０００年、４月２５、１６２（１−２）、７９頁〜８５頁、ホタカイネン・ＰＫ、セルラキウス・ＥＭ、リンツラ・ＳＩ、アルフタン・ＨＶ，シュローダー・ＪＰ，ステンマン・ＵＥ「ヒト末梢血リンパ球における、黄体形成ホルモン、絨毛性ゴナドトロピンベータサブユニットｍＲＮＡ、タンパク質の発現」。（Ｈｏｔａｋａｉｎｅｎ  ＰＫ，Ｓｅｒｌａｃｈｉｕｓ  ＥＭ，Ｌｉｎｔｕｌａ  ＳＩ，Ａｌｆｔｈａｎ  ＨＶ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ＪＰ，Ｓｔｅｎｍａｎ  ＵＥ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  ｂｅｔａ−ｓｕｂｕｎｉｔ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ−ＲＮＡ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ａｐｒ  ２５；１６２（１−２）：７９−８５（２０００）））。さらに、少なくとも１つの研究は、ＬＨおよびＦＳＨの産生または活性の増加が、骨髄細胞の１つの型であるリンパ球の細胞増殖を刺激することを示唆している（「分子細胞内分泌学」、１９９５年４月２８日、１１１（１）、Ｒ１３−７、リン・Ｊら、「ヒト絨毛性ゴナドトロピン／黄体形成ホルモンレセプタ遺伝子を発現する妊娠女性のリンパ球」。（Ｌｉｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，、Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐｒｅｇｎａｎｔ  ｗｏｍｅｎ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ／ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５  Ａｐｒ  ２８；１１１（１）：Ｒ１３−７））。さらに、一般人口に比較してゴナドトロピン濃度が上昇しているダウン症候群の患者においては、一般人口と比較すると、骨髄細胞新生物発生リスクが１０倍から２０倍である。（「白血病、６、補遺１」１９９２年、５ページから７ページ、「ダウン症候群と白血病」。（Ｄｏｗｎ  ｓｙｍｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ；６  Ｓｕｐｐｌ  １：５−７（１９９２））；「小児の血液癌」１９９２年９、１３９ページから１４９ページ、ジプルスキ・Ａ、プーン・Ａ、ドイル・Ｊ「ダウン症候群における白血病、レビュー」。（Ｚｉｐｕｒｓｋｙ  Ａ，Ｐｏｏｎ  Ａ，Ｄｏｙｌｅ  Ｊ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  ９：１３９−４９（１９９２））；「小児血液癌ジャーナル」１９９５年、１７、１９ページから２４ページ、アヴェト・ロワゾー・Ｈ、メキノー・Ｆ、ハルーソー・ＪＬ、「ダウン症候群におけるクローン性血液疾患、レビュー」。（Ａｖｅｔ−Ｌｏｉｓｅａｕ  Ｈ，Ｍｅｃｈｉｎａｕｄ  Ｆ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ  ＪＬ．Ｃｌｏｎａｌ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ，  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  １７：１９−２４（１９９５）））。
【００８０】
したがって、本発明は、ＬＨまたはＦＳＨ、またはＬＨとＦＳＨ両方の血中濃度、産生、機能、または活性を減少または調節する、上記の薬剤を含む１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤を投与することによって、骨髄増殖性疾患を防止または治療するか、または、骨髄細胞の増殖を防止または遅くすることを包含する。
【００８１】
また、本発明によれば、従来の教示とは逆に、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性の増加、または、インヒビンまたはフォリスタチンの濃度、または、産生、機能、活性の減少は、骨髄細胞の増殖の異常な増加を刺激し、骨髄細胞増殖性疾患につながる。したがって、本発明は、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を低下させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のアクチビン抑制剤を投与するか、または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のインヒビン促進剤またはフォリスタチン促進剤を投与することによって、骨髄増殖性疾患を防止または治療するか、または、骨髄細胞の増殖を防止または遅くすることを包含する。
【００８２】
５．変形性関節症
また、本発明は、老化に伴う疾患である変形性関節症の治療または防止も包含する。変形性関節症は、実質的に身体の任意の関節に影響を与える変性疾患であり、関節組織の不適切な変形を特徴とし、その中には、軟骨の磨耗、大きな石灰化骨棘の形成、軟骨細胞および関節内膜（過形成と肥大化をもたらす）および線維芽細胞（膠原線維産生の増加と線維症をもたらす）および内皮細胞（血管増殖と血管過多をもたらす）の増殖増加が含まれる。（「口腔および顎顔面外科ジャーナル」１９９７年、５５（１１）、１２６９ページから１２７９ページ、考察１２７９ページから１２８０ページ、ジクグラーフ・ＬＣら「変形性関節症側頭下顎骨関節における滑膜の超微細構造的特徴」。（Ｄｉｊｋｇｒａａｆ  ＬＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｊｏｉｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  ＆  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．５５（１１）：１２６９−７９；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １２７９−８０（１９９７））；「細胞と分子の生命科学」２００２年、５９（１）、２７ページから３５ページ、ケリン・Ａら「変形性関節症の分子生物学的基礎、生体力学的特徴」。（Ｋｅｒｉｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ．Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５９（１）：２７−３５（２００２））；「細胞と分子の生命科学」２００２年、５９（１）、４５頁〜５３頁、ヘドボン・Ｅ、ハウゼルマン・ＨＪ、「変形性関節症の病理における分子生物学的特徴。炎症の役割」。（Ｈｅｄｂｏｍ  Ｅ，Ｈａｕｓｅｌｍａｎｎ  ＨＪ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．５９（１）：４５−５３（２００２）））。この関節組織の変形により、痛み、奇形、動きの限定が生じる。（「生物医学工学のクリティカル・レビュー」２００１年、２９（４）、３７３ページから３９１ページ、シルバー・ＦＨら「変形性関節症に関連する生体力学、生化学、細胞変化の間の関係」。（Ｓｉｌｖｅｒ  ＦＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ａｍｏｎｇ  ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｈａｎｇｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．２９（４）：３７３−９１（２００１）））。
【００８３】
研究の中心は、性ステロイドホルモン、すなわち、テストステロン、プロゲステロン、および／または、エストロゲンを投与することによって、変形性関節症の一部として生じる広範な関節組織の変形を抑制することであった。たとえば、思春期後の成人の長骨端部の成長板における新しい骨の形成と閉鎖は、性ステロイドホルモンの存在を必要とすることが知られている（「ＮＥＪＭ」１９９４年、３３１、１０５６ページから１０６１ページ、スミス・ＥＰら「ヒトにおけるエストロゲンレセプタ遺伝子の突然変異によるエストロゲン抵抗性」。（Ｓｍｉｔｈ  ＥＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ａ  ｍａｎ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３１：１０５６−１０６１（１９９４））；「内分泌学」１９９４年、１３４（２）、８０９ページから８１４ページ、ソムジェン・Ｄら「ラットのヂアフィシール（ｄｉａｐｈｙｓｅａｌ）骨の性ステロイドに対する性特異的応答の性腺摘出による年齢依存性と変調」。（Ｓｏｍｊｅｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｏｎａｄｅｃｔｏｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｘ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｒａｔ  ｄｉａｐｈｙｓｅａｌ  ｂｏｎｅ  ｔｏ  ｇｏｎａｄａｌ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３４（２）、８０９−１４（１９９４）））。また、エストロゲンは、関節軟骨の連続性を維持するという証拠もある（「変形性関節症と軟骨」１９９７年、５：６３ページから６９ページ。ターナー・ＡＳら「子宮摘出ヒツジにおける関節軟骨に対するエストロゲンの生化学的作用」。（Ｔｕｒｎｅｒ  ＡＳ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｓｈｅｅｐ，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ５：６３−６９  （１９９７）））。さらに、性ステロイドホルモンは、骨、軟骨、および関節組織の成長と構造に一定の役割を果たしていると考えられる（「ステロイドの生化学と分子生物学ジャーナル」１９９２年、４３（５）、４１５ページから４１８ページ、コルボル・Ｍら「性ステロイドホルモンに対する骨と軟骨の反応性」。（Ｃｏｒｖｏｌ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｓｅｘ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．４３（５）：４１５−８（１９９２）））。
【００８４】
最近の研究により、エストロゲンが骨の吸収の調節に役割を果たしていること、また、テストステロンとエストロゲンが骨の形成を維持しているという証拠が提供された（「臨床化学研究医学」２０００年、３８（１１）、１１１５ページから１１１９ページ、シプニーウスカ・Ｇら「更年期後の女性における骨代謝回転マーカとエストラジオール濃度」。（Ｓｙｐｎｉｅｗｓｋａ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｅｖｅｌ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３８（１１）：１１１５−１１１９（２０００））；「ミネルバ医学」２０００年、９１（１１−１２）、２８３ページから２８９ページ、ダモーレ・Ｍら「性ホルモンと男性の骨粗しょう症。防止と治療のための生理学的プロスペクティブ」。（Ｄ’Ａｍｏｒｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｘ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｍａｌｅ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９１（１１−１２）：２８３−２８９（２０００）））。一研究では、５９人の高齢男性群においてテストステロンとエストロゲンの産生が阻害されていたので、これらの被験者に対して、これらのステロイドのうち１つまたは両方の生理学的用量を投与した。この結果から、男性におけるエストロゲン濃度は、骨のミネラル濃度と直接相関し、変形性関節症のかかりやすさにも関連していることが示された（「Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ」２００１年、コーラ・Ｓ、メルトン  ＬＪ、リッグス・ＢＬ「男性におけるエストロゲンと骨の健康」。Ｋｈｏｌａ  Ｓ，Ｍｅｌｔｏｎ  ＬＪ、Ｒｉｇｇｓ  ＢＬ，Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｈｅａｌｔｈ  ｉｎ  ｍｅｎ、Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．６９：１８９−１９２（２００１））。他の研究でも、性ステロイド濃度と変形性関節症の間に同様の相関関係が示されている（「アメリカ疫学ジャーナル」１９９６年、１４３（１）、３８ページから４７ページ、ソワース・ＭＦら「更年期前女性の手とひざの変形性関節症における骨のミネラル濃度と性ホルモン濃度の関連」。「臨床リウマチ」１９９１年、１０（３）、３１６ページから３１９ページ、スペクター・ＴＤら「全身性変形性関節症女性における内因性性ステロイド濃度」。Ｓｏｗｅｒｓ  ＭＦ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｅｘ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈａｎｄ  ａｎｄ  ｋｎｅｅ  ｉｎ  ｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，１４３（１）：３８−４７（１９９６）；Ｓｐｅｃｔｏｒ  ＴＤ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｓｅｘ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１０（３）：３１６−９（１９９��））。
【００８５】
しかし、変形性関節症治療における性ステロイド投与の結果は、最良でも、混合したものである。いくつかの研究は、エストロゲンの補充は変形性関節症の治療に有効であると示しているが、（「リウマチ様疾患年報」２００１年、６０（４）、３３２ページから３３６ページ、ウルカ・ＡＥら、「エストロゲン補充治療を受けた患者における膝軟骨の増加」。（Ｗｌｕｋａ  ＡＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｓｅｒｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｈａｖｅ  ｍｏｒｅ  ｋｎｅｅ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｔｈａｎ  ｎｏｎ−ｕｓｅｒｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，６０（４）：３３２−６（２００１））；「リウマチにおける現在の意見」１９９８年、１０（３）、２６９ページから２７２ページ、フェルソン・ＤＴ、ネビット・ＭＣ「変形性関節症に対するエストロゲンの効果」。（Ｆｅｌｓｏｎ  ＤＴ，Ｎｅｖｉｔｔ  ＭＣ，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１０（３）：２６９−７２（１９９８）））、別の研究では、エストロゲン補充をしても何の効果も見られないことを示している（「関節炎とリウマチ」２００１年、４４（４）、８１１頁〜８１８頁、ネビット・ＭＣら、「閉経後女性における膝症状と膝症状に関連する障害に対するエストロゲンとプロゲスチンの効果：心臓とエストロゲン／プロゲスチン補充研究。無作為二重盲検プラセボ比較試験」。（Ｎｅｖｉｔｔ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  ｏｎ  ｋｎｅｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ／Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｓｔｕｄｙ，ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，４４（４）：８１１−８（２００１））；「変形性関節症と軟骨」２０００年、８補遺  Ａ：Ｓ３３−７、マヘウ・Ｅら、「ホルモン補充療法を行った手の変形性関節症患者の特徴」。；（Ｍａｈｅｕ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，８  ｓｕｐｐｌ  Ａ：Ｓ３３−７（２０００））；「リウマチ様疾患年報」２０００年、５９（２）、１０５ページから１０９ページ、エルブ・Ａら、「ホルモン補充療法と変形性関節症のパターン。ウルム変形性関節症研究からのベースラインデータ」。（Ｅｒｂ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｕｌｍ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｓｔｕｄｙ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ���ｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，５９（２）：１０５−９（２０００）））。さらに、エストロゲン補充療法は、乳癌のリスクを増大させる（「アメリカ医学会ジャーナル」２００２年、２８７（６）、７３４頁〜７４１頁、チェン・ＣＬら「ホルモン補充療法と乳癌の関係」。（Ｃｈｅｎ  ＣＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２８７（６）：７３４−４１（２００２）））。
【００８６】
本発明によれば、従来の教示とは逆に、細胞分裂刺激が増加したことによる細胞周期のアップレギュレーションは、関節組織の不適切な変形を増大させ、軟骨細胞、滑膜内膜細胞、線維芽細胞、内皮細胞の増殖を増加させ、変形性関節症を引き起こす。
【００８７】
また、本発明によれば、従来の教示とは逆に、変形性関節症の特徴である関節組織の広範な変形と関連する細胞周期のアップレギュレーションは、ＬＨおよび／またはＦＳＨの血中濃度、産生、活性、または機能の増加から生じる。たとえば、１つの研究では、高齢女性ではＬＨの血清濃度は３倍から４倍、ＦＳＨの血清濃度は４倍から１８倍になっている（「Ｂｒ  Ｍｅｄジャーナル」１９７６年、１０月２、２（６０３９）、７８４頁〜７８７頁、チャクラバルチ・Ｓ、コリンズ・ＷＰ、フォアキャスト・ＪＤ，ニュートン・ＪＲ，オラム・ＤＨ、スタッド・ＪＷ「更年期後のホルモンプロファイル」。（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ  Ｓ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＷＰ，Ｆｏｒｅｃａｓｔ  ＪＤ，Ｎｅｗｔｏｎ  ＪＲ，Ｏｒａｍ  ＤＨ，Ｓｔｕｄｄ  ＪＷ，Ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  １９７６，Ｏｃｔ  ２；２（６０３９）：７８４−７））。同様に、高齢男性のＬＨ血清濃度は２倍以上、ＦＳＨ血清濃度は３倍以上になっている（１９８４年、ニーブスら。Ｎｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４）。さらに、高齢女性の視床下部における黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）のｍＲＮＡ濃度は上昇している（「臨床内分泌学と代謝ジャーナル」１９９６年、８１（１０）、３５４０ページから３５４６ページ、ランス・ＮＥ，ウスワンジ・ＳＶ「更年期後女性の内側基底視床下部におけるゴナドトロピン放出ホルモン遺伝子発現の増加」。（Ｒａｎｃｅ  ＮＥ，Ｕｓｗａｎｄｉ  ＳＶ，Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｂａｓａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８１（１０）：３５４０−６（１９９６）））。また、ＬＨは、ウサギの骨端成長板における軟骨細胞（軟骨細胞）の成長を刺激するという研究もある。（「成長」１９８１年、４５、２５２ページから２６８ページ、ウェッバー・ＲＪ、ソコロフ・Ｌ「ウサギ成長板軟骨細胞のインビトロ培養。線維芽細胞成長因子と「軟骨細胞成長因子」に対する反応の年齢依存性。（Ｗｅｂｂｅｒ  ＲＪ，Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  Ｌ，Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒａｂｂｉｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｐｌａｔｅ  ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ：ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  “ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ”，Ｇｒｏｗｔｈ  ４５：２５２−２６８（１９８１））。本発明によれば、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能または活性が増加すると、関節組織の成長速度が上昇し、滑膜の炎症、関節における不適切な組織の形成、変形性関節症の特徴である関節組織の変形の発生および重症度が増加する。
【００８８】
したがって、本発明は、ＬＨまたはＦＳＨ、またはＬＨとＦＳＨ両方の血中濃度、産生、機能または活性を減少するかまたは調節する、上記の薬剤を含む、１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤を投与することによって、変形性関節症を治療または防止する、または、軟骨細胞、滑膜内膜細胞、線維芽細胞、または内皮細胞の増殖を防止または遅くする方法を包含する。
【００８９】
本発明によれば、従来の教示とは逆に、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性の増加、または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性の減少は、細胞周期のアップレギュレーションに関連し、変形性関節症の特徴である、骨の不適切な変形の増加を刺激する。たとえば、アクチビンは、骨の変形に関連する細胞上に存在する骨形成タンパク質（ＢＭＰ）レセプタに結合する。さらに、妊娠中のアクチビンの高濃度の分泌により、いくつかの組織で細胞増殖が増加することが示されている。（「内分泌レビュー」１９９５年、１６、４８５頁〜５０７頁、キュー・Ｊ、トーマス・Ｋ「ヒト胎盤におけるインヒビンとアクチビンの産生」。（Ｑｕ  Ｊ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｋ，Ｉｎｈｉｂｉｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６：４８５−５０７（１９９５）））。成人の生殖期間中は、アクチビンの機能はインヒビンまたはフォリスタチンによって中和される（ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｗ．Ｂ．サウンダース社、１９９９年、イェン・ＳＳＣ，ジャッフェ・ＲＢ、バルビエリ・ＬＬ編集「生殖内分泌学」４版、９４頁〜９７頁、ハルボルソン・ＬＭ、チン・ＷＷ「ゴナドトロピンホルモン、生合成、分泌、レセプタ、作用」（。Ｈａｌｖｏｒｓｏｎ，ＬＭ＆Ｃｈｉｎ  ＷＷ，Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ：ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｙｅｎ  ＳＳＣ，Ｊａｆｆｅ  ＲＢ＆Ｂａｒｂｉｅｒｉ  ＬＬ，ｅｄｓ：９４−９７，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９）））。
【００９０】
したがって、本発明では、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を低下させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のアクチビン抑制剤を投与するか、または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加させる、上記の薬剤を含む１つまたは複数のインヒビン促進剤またはフォリスタチン促進剤を投与することによって、変形性関節症を治療または防止するか、または、軟骨細胞、滑膜内膜細胞、線維芽細胞、または内皮細胞の増殖を防止または遅くする方法も包含する。
【００９１】
６．骨粗しょう症
また、本発明は、老化に伴う疾患である骨粗しょう症の治療または防止の方法も包含する。骨粗しょう症は、アメリカ人の公衆健康における主な懸念事項であり、約４４００万人が罹患し、このうち約６８％が女性である（「Ａｍ  Ｆａｍ内科医」２００２年、６５、１３５７頁〜１３６４頁、ブルナダー・Ｒ、シェルトン・ＤＫ「骨粗しょう症評価における放射線骨評価」。（Ｂｒｕｎａｄｅｒ  Ｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ  ＤＫ、Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ  ｂｏｎｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ａｍ  Ｆａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ６５：１３５７−６４（２００２）））。この疾患により毎年１５０万人超が骨折している（「Ｄｉｓ  Ｍａｎａｇ  Ａｄｖｉｓ」２００２年、８、１７頁〜２１頁で、ＮＯＲＡ研究は骨粗しょう症による骨折のリスクを警告している）。
【００９２】
骨粗しょう症（「穴の多い骨」というラテン語に由来する）の特徴は、骨量の減少と骨組織の構造的な劣化と弱体化であり、この結果、特に腰、背骨、および手首の骨が骨折しやすくなる。（「ＮＹアカデミー科学年報」２００１年、１２月９４９、１８８頁〜１９７頁、シャーマン・Ｓ「骨粗しょう症の防止と治療。２１世紀に向けた戦略」。（Ｓｈｅｒｍａｎ  Ｓ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，Ｄｅｃ；９４９：１８８−９７（２００１）））。骨組織は、解剖学的および構造的な統合性を維持するために、障害を通じて連続的にリモデリングされる（「ＮＥＪＭ」、１９９５年、３３２、３０５ページから３１１ページ、マノラガス・ＳＣ、ジルカ・ＲＬ「骨髄、サイトカイン、骨のリモデリング」。（Ｍａｎｏｌａｇａｓ  ＳＣ，Ｊｉｌｋａ  ＲＬ，Ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ，ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３２：３０５−３１１（１９９５）））。古い骨組織は、破骨細胞として知られる細胞の作用によって吸収され、新しい骨組織は骨芽細胞として知られる細胞の作用によって形成される。通常の状態では、骨組織のリモデリングは循環的であり、破骨細胞は酸性化とタンパク分解によって骨組織を除去し、骨芽細胞は類骨を分泌し（コラーゲンと他のタンパク質のマトリックス）、最終的には石化して新しい骨組織を形成する。
【００９３】
ヒトの少年期と思春期では、古い骨が吸収されるより早く新しい骨が追加され、骨は長く重くなり、密度も高くなる（「ベストプラクティスＲｅｓ臨床内分泌代謝」２００２年、１６、５３頁〜６４頁、サゲース・Ｇ、バロンチェリ・ＧＩ、ベルテローニ・Ｓ、「思春期と骨の発達」。（Ｓａｇｇｅｓｅ  Ｇ，Ｂａｒｏｎｃｅｌｌｉ  ＧＩ，Ｂｅｒｔｅｌｌｏｎｉ  Ｓ，Ｐｕｂｅｒｔｙ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １６：５３−６４（２００２）））。成人の生殖期間の間は、古い骨の吸収速度と新しい骨の追加速度はほぼ同じであり、骨の大きさ、質量、密度を比較的一定に保つ（ペンシルベニア州フィラデルフィア、ＷＢ  サウンダース社、１９９８年、ウィルソン・ＪＤ，フォスター・ＤＷ、クローネンベルグ・ＨＭ、ラルセン・ＰＲ編集「ウィリアムズ内分泌学テキストブック」、１２１１頁〜１２３９頁、ライズ・ＬＧ、クリーム・ＢＥ、ロレンツォ・ＪＡ「代謝性骨疾患」。（Ｒａｉｓｚ  ＬＧ，Ｋｒｅａｍ  ＢＥ，Ｌｏｒｅｎｚｏ  ＪＡ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ｉｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｐ．１２１１−１２３９、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｗｉｌｓｏｎ  ＪＤ，Ｆｏｓｔｅｒ  ＤＷ，Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  ＨＭ，Ｌａｒｓｅｎ  ＰＲ，ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９８）））。この期間の間、毎年約２５パーセントの骨梁、約３パーセントの皮質骨が吸収され、置き換えられる。（「ＮＥＪＭ」１９９５年、３３２、３０５頁〜３１１頁、マノラガス・ＳＣ、ジルカ・ＲＬ、「骨髄、サイトカイン、骨のリモデリング」。（Ｍａｎｏｌａｇａｓ  ＳＣ，Ｊｉｌｋａ  ＲＬ，Ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ，ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３２：３０５−３１１（１９９５）））。
【００９４】
一生のうちほぼ４０代または５０代の始めごろから、骨吸収速度の方が新しい骨の形成速度より速くなり、骨が失われ、骨粗しょう症の特徴である、構造的な劣化と骨組織の弱体化が始まる。（ペンシルベニア州フィラデルフィア  ＷＢサウンダース社、１９９８年、ウィルソン・ＪＤ，フォスター・ＤＷ、クローネンベルグ・ＨＭ、ラルセン・ＰＲ編集「ウィリアムズ内分泌学テキストブック」１２１１頁〜１２３９頁、ライズ・ＬＧ、クリーム・ＢＥ、ロレンツォ・ＪＡ「代謝性骨疾患」。（Ｒａｉｓｚ  ＬＧ，Ｋｒｅａｍ  ＢＥ、Ｌｏｒｅｎｚｏ  ＪＡ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｉｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ｐ．１２１１−１２３９，１９９８，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｗｉｌｓｏｎ  ＪＤ，Ｆｏｌｓｔｅｒ  ＤＷ，Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  ＨＭ，Ｌａｒｓｅｎ  ＰＲ，ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）。骨の消失は女性においてより急速であり、特に閉経後最初の数年間は急速である。（「内分泌代謝学のトレンド」１９９２年、３、２２４頁〜２２８頁、クーパー・Ｃ、メルトン・ＬＪ「骨粗しょう症の疫学」。（Ｃｏｏｐｅｒ  Ｃ，Ｍｅｌｔｏｎ  ＬＪ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ３：２２４−２２８（１９９２）））。しかし、加齢と共に骨の消失は男性にも女性にも起きる（「骨塩Ｒｅｓジャーナル」１９９２年、７、１００５頁〜１０１０頁、メルトン・ＬＪ、クリスチルス・ＥＡ、クーパー・Ｃ、レーン・ＡＷ、リッグス・ＢＬ「パースペクティブ研究。骨粗しょう症の女性はどれくらいいるか？」。（Ｍｅｌｔｏｎ  ＬＪ，Ｃｈｒｉｓｃｈｉｌｌｅｓ  ＥＡ，Ｃｏｏｐｅｒ  Ｃ，Ｌａｎｅ  ＡＷ，Ｒｉｇｇｓ  ＢＬ，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ：Ｈｏｗ  ｍａｎｙ  ｗｏｍｅｎ  ｈａｖｅ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ？Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ７：１００５−１０（１９９２）））。骨粗しょう症の危険因子は、性別、年齢、身体の大きさ（女性は小さく骨が細いのでリスクが大きい）、人種（白人とアジア人がリスクが大きい）、家族歴、エストロゲンまたはテストステロンの濃度が低いこと、拒食症、カルシウムとビタミンＤの少ない食事、喫煙、および過度の飲酒などを含むが、これらに限定されるものではない。（ライズ・ＬＧ、クリーム・ＢＥ、ロレンツォ・ＪＡ「代謝性骨疾患」１２２１ページから１２２２ページ。（Ｒａｉｓｚ  ＬＧ，Ｋｒｅａｍ  ＢＥ，Ｌｏｒｅｎｚｏ  ＪＡ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｐ．１２２１−１２２２）；「老人医学」２００２年、５７、１６頁〜１８頁、２１頁〜２４頁、メッシンガー・ラポート・ＢＪ、サッカー・ＨＬ「高齢女性に対する防止。骨粗しょう症の防止と治療に対する実践的なガイド」。（Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ−Ｒａｐｐｏｒｔ  ＢＪ，Ｔｈａｃｋｅｒ  ＨＬ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｏｌｄｅｒ  ｗｏｍａｎ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  ５７：１６−８，２１−４（２００２））；「臨���内分泌代謝ジャーナル」２００１年、８６、５２２７頁〜５２３３頁、ジプフェル・Ｓら、ヘルツォグ・Ｗ「摂食障害における骨粗しょう症。拒食症と神経性大食症の患者のフォローアップ研究」。（Ｚｉｐｆｅｌ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｒｚｏｇ  Ｗ，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ａｎｄ  ｂｕｌｉｍｉａ  ｎｅｒｖｏｓａ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８６：５２２７−３３（２００１））；「Ｇｅｎ内科ジャーナル」１９９９年、１４、６６３頁〜６６９頁、ブラウン・ＡＦら、「ホルモン補充処方パターンにおける人種的な差」。（Ｂｒｏｗｎ  ＡＦ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｔｈｉｎｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １４：６６３−９（１９９９））；「Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ」１９９４年、５０、６７頁〜７５頁、モーニッツ・Ｃ「アルコールと骨」。「Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ」２００１年、６８、２５９頁〜２７０頁、ワード・ＫＤ、クレスゲス・ＲＣ、「喫煙が骨のミネラル濃度与える影響のメタ分析」。（Ｍｏｎｉｚ  Ｃ，Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ５０：６７−７５（１９９４）；Ｗａｒｄ  ＫＤ，Ｋｌｅｓｇｅｓ  ＲＣ，Ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ  ６８：２５９−７０（２００１）））。
【００９５】
現在の骨粗しょう症の治療は、エストロゲンまたは他の性ステロイドの補充、ビスフォスフフォネート（アレンドロネートナトリウム（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）およびライズドロネートナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ））、選択性エストロゲンレセプタモジュレータ（ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）など）、カルシトニン、カルシウム、およびビタミンＤなどの投与が含まれるが、これらに限定されるものではない（「アメリカ医学ジャーナル」１９９４年、９７、６６ページから７７ページ、ラフェルティ・ＦＷ、フィスケ・ＭＥ，「更年期後エストロゲン補充。長期的なコホート研究」。（Ｌａｆｆｅｒｔｙ  ＦＷ，Ｆｉｓｋｅ  ＭＥ，Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ：ａ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ，９７：６６−７７（１９９４））；「アメリカ医学ジャーナル」１９９５年、９９、１４４頁〜１５２頁、チェストナット・ＣＨ  ３ら、「更年期後骨粗しょう症女性のアレンドロネート治療：多数の投与が骨量と骨のリモデリングに与える影響」。（Ｃｈｅｓｔｎｕｔ  ＣＨ  ３ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ  ｗｏｍａｎ；ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓａｇｅｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍａｓｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  ９９：１４４−５２（１９９５））；「薬物療法専門家の意見」２００２年、３、７６７頁〜７７５頁、マリシック・Ｍ、グリュック・Ｏ「骨粗しょう症におけるラロキシフェンとその臨床的な応用の検討」。（Ｍａｒｉｃｉｃ  Ｍ，Ｇｌｕｃｋ  Ｏ，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３：７６７−７５（２００２））；「臨床研究ジャーナル」１９８８年、８２、１２６８頁〜１２７４頁、チビテリ・Ｒら「更年期後骨粗しょう症における骨の代謝回転。カルシトニン治療の効果」。（Ｃｉｖｉｔｅｌｌｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｊ  ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．８２：１２６８−７４（１９８８））；「Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ」２００２年、７０：８３頁〜８８頁、プレンティス・Ａ「カルシウムとビタミンＤの食事要件はなにか」。（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ａ，Ｗｈａｔ  ａｒｅ  ｔｈｅ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｄ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ，Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ  ７０：８３−８（２００２）））。
【００９６】
本発明によれば、従来の教示とは逆に、細胞周期のアップレギュレーションは、骨芽細胞と比べた場合に破骨細胞上のゴナドトロピンの発現を増加させるため、破骨細胞（骨を吸収する）の増殖を増加させるかおよび／または、骨芽細胞（骨を産生する）の増殖を減少させ、骨粗しょう症を招く。本発明によれば、従来の教示とは逆に、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性が年と共に上昇することによって、破骨細胞の増殖が増加しおよび／または骨芽細胞の増殖が減少し、骨が吸収され、骨粗しょう症が起きる。たとえば、１つの研究では、高齢女性ではＬＨ血清濃度は３倍から４倍、ＦＳＨ血清濃度は４倍から１８倍になっていると示している（「Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ」１９７６年、１０月２、２（６０３９）、７８４頁〜７８７頁、チャクラバルチ・Ｓ、コリンズ・ＷＰ、フォアキャスト・ＪＤ、ニュートン・ＪＲ、オラム・ＤＨ、スタッド・ＪＷ「更年期後のホルモンプロファイル」、（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ  Ｓ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＷＰ，Ｆｏｒｅｃａｓｔ  ＪＤ，Ｎｅｗｔｏｎ  ＪＲ、Ｏｒａｍ  ＤＨ、Ｓｔｕｄｄ  ＪＷ，Ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  １９７６，Ｏｃｔ  ２；２（６０３９）：７８４−７））。同様に、高齢男性も、ＬＨの血清濃度は２倍超、ＦＳＨの血清濃度は３倍超になっている（１９８４年、ニーブスら。Ｎｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４））。さらに、高齢女性の視床下部における黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）のｍＲＮＡ濃度が上昇する（「臨床内分泌学と代謝ジャーナル」１９９６年、８１（１０）、３５４０頁〜３５４６頁、ランス・ＮＥ、ウスワンジ・ＳＶ、「更年期後女性の内側基底視床下部におけるゴナドトロピン放出ホルモン遺伝子発現の増加」。（Ｒａｎｃｅ  ＮＥ，Ｕｓｗａｎｄｉ  ＳＶ，Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｂａｓａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８１（１０）：３５４０−６（１９９６）））。
【００９７】
したがって本発明は、ＬＨまたはＦＳＨ、またはＬＨおよびＦＳＨ両方の血中濃度、産生、機能、または活性を減少または調節する、上記の薬剤を含む１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤を投与することによって、骨粗しょう症を防止または治療する、または、破骨細胞の増殖を防止または遅くする、または、骨芽細胞の増殖を増加または促進する方法を包含する。
【００９８】
また本発明によれば、従来の教示とは逆に、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性の増加、または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性の減少は、骨の吸収につながる破骨細胞の増殖の増加および／または骨芽細胞の増殖の減少と関連する。たとえばアクチビンは、骨のリモデリングと関連する細胞上に存在する骨形成タンパク質（ＢＭＰ）レセプタと結合する。さらに、妊娠中のアクチビンの高濃度の分泌により、いくつかの組織内で細胞増殖が増加することが示されている（「内分泌レビュー」１９９５年、１６、４８５頁〜５０７頁、キュー・Ｊ、トーマス・Ｋ、「ヒト胎盤におけるインヒビンとアクチビンの産生」。（Ｑｕ  Ｊ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｋ、Ｉｎｈｉｂｉｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６、４８５−５０７（１９９５）））。成人の生殖期間中は、アクチビンの機能はインヒビンまたはフォリスタチンに弱められる（ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｗ．Ｂ．サウンダース社、１９９９年、イェン・ＳＳＣ、ジャッフェ・ＲＢ，バルビエリ・ＲＬ編集「生殖内分泌学」第４版、９４ページから９７ページ、ハルボルソン・ＬＨ、チン・ＷＷ，「ゴナドトロピンホルモン：生合成、分泌、レセプタ、作用」。（Ｈａｌｖｏｒｓｏｎ，ＬＭ＆Ｃｈｉｎ  ＷＷ，Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ：ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｙｅｎ  ＳＳＣ，Ｊａｆｆｅ  ＲＢ＆Ｂａｒｂｉｅｒｉ  ＲＬ，ｅｄｓ．：９４−９７．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９）））。
【００９９】
したがって、本発明は、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を減少させる上記の薬剤を含む１つまたは複数のアクチビン抑制剤を投与するか、または、インヒビンまたはフォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を増加させる上記の薬剤を含む１つまたは複数のインヒビン促進剤またはフォリスタチン促進剤と投与することによって、骨粗しょう症を防止または治療するか、または、破骨細胞の増殖を防止または遅くするか、または、骨芽細胞の増殖を増加または促進する方法を包含する。
【０１００】
本発明はさらに、細胞が細胞周期に入ることを防止または抑制する上記の細胞周期抑制剤のうち１つを投与することによって、骨粗しょう症を防止または治療するか、または破骨細胞の増殖を防止または遅くするか、骨芽細胞の増殖を増加または促進する方法を包含する。これらの薬剤は、低密度リポタンパクレセプタ関連タンパクレセプタ関連タンパク（「ＲＡＰ」）、細胞分裂の促進に関与するタンパク質に対するワクチンまたは抗体（たとえばＣＤＫなどの細胞周期タンパクに対する）、タキソール、ビタミンＡ、ヒドロキシウレア、コルヒチン、ロバスタチンまたはプロバスタチンなどのコレステロール降下剤、およびこれらのアナログ、代謝物質、前駆物質、および塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
７  急性脳損傷に伴う脳障害
本発明はまた、老化に伴う脳損傷と、老化以外による脳損傷を含む、急性脳損傷に伴う脳障害の治療または防止も包含する。本明細書では、用語「急性脳損傷」とは、突然または短い期間で起きる脳に対する損傷を意味する。このような脳損傷の例は、卒中、低酸素状態、窒息、脳外傷、脳震盪、または任意の意識喪失を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
急性脳損傷は脳の修復機能を刺激する。このうち１つが細胞周期のアップレギュレーションである。（「神経外傷ジャーナル」２００２年６月、１９（６）、６９３頁〜７０３頁、チルマミラ・Ｓ、サン・Ｄ，ブロック・ＭＲ，コレッロ・ＲＪ、「成体哺乳動物中枢神経系における外傷性脳損傷誘誘発性の細胞増殖」。（Ｃｈｉｒｕｍａｍｉｌｌａ  Ｓ，Ｓｕｎ  Ｄ，Ｂｕｌｌｏｃｋ  ＭＲ，Ｃｏｌｅｌｌｏ  ＲＪ，Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｍａｎｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２００２  Ｊｕｎ；１９（６）：６９３−７０３）；「神経科学Ｒｅｓジャーナル」２００１年１１月１、６６（３）、３１７頁〜３２６頁、ケーニー・ＳＧ、アーウィン・ＴＭ、パラダ・ＬＦ「マウスにおける制御された皮質障害後の神経および星状細胞の増殖による脳のリモデリング」。（Ｋｅｒｎｉｅ  ＳＧ，Ｅｒｗｉｎ  ＴＭ，Ｐａｒａｄａ  ＬＦ，Ｂｒａｉｎ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｎｄ  ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ２００１  Ｎｏｖ  １；６６（３）：３１７−２６））。これは、老化に伴う脳損傷（卒中など）、および老化に伴わない脳損傷（脳の外傷）のどちらでも発生する。サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）も存在し、一般に細胞周期を調節することが知られている。（「神経外傷ジャーナル」１９９９年１２月、１６（１２）、１１８７頁〜１１９６頁、カヤ・ＳＳ、マームード・Ａ、リー・Ｙ、ヤブズ・Ｅ、チョップ・Ｍ「ラット脳に対するコントロールされた皮質障害の後の細胞周期タンパクの発現（サイクリンＤ１とｃｄｋ４）」（Ｋａｙａ  ＳＳ、Ｍａｈｍｏｏｄ  Ａ，Ｌｉ  Ｙ，Ｙａｖｕｚ  Ｅ，Ｃｈｏｐｐ  Ｍ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  （ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１  ａｎｄ  ｃｄｋ４）  ａｆｔｅｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｉｍｐａｃｔ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  １９９９  Ｄｅｃ；１６（１２）：１１８７−９６）；「グリア細胞」２００２年２月、３７（２）、９３頁〜１０４頁、コグチ・Ｋ、ナカツジ・Ｙ、ナカヤマ・Ｋ、サコダ・Ｓ「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤による星状細胞増殖の変調」。（Ｋｏｇｕｃｈｉ  Ｋ，Ｎａｋａｔｓｕｊｉ  Ｙ，Ｎａｋａｙａｍａ  Ｋ，Ｓａｋｏｄａ  Ｓ，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐ２７（ｋｉｐ１），Ｇｌｉａ  ２００２  Ｆｅｂ；３７（２）：９３−１０４））。腸粘膜のような一部の組織では、通常に機能するために細胞分裂が必要だが、大部分の細胞が最終分化している脳などの中では細胞周期のアップレギュレーションは特に急性脳損傷の後には有害になりうる。最終分化した神経細胞は細胞周期に入りうるが、このプロセスを完了することができず、細胞が不全な状態になり、細胞機��の減少やアポトーシス（すなわち細胞死）を招く（「腫瘍」２０００年、７−８月、２（４）、３３９頁〜３４５頁、ムルタニ・ＡＳ、オゼン・Ｍ、ナラヤン・Ｓ、クマー・Ｖ、チャンドラ・Ｊ、マッコンケイ・ＤＪ、ニューマン・ＲＡ、パタク・Ｓ、「テロメアの開裂とＴＲＦ２消失に誘発される、カスパーゼ依存性アポトーシス」。（Ｍｕｌｔａｎｉ  ＡＳ，Ｏｚｅｎ  Ｍ，Ｎａｒａｙａｎ  Ｓ，Ｋｕｍａｒ  Ｖ，Ｃｈａｎｄｒａ  Ｊ，ＭｃＣｏｎｋｅｙ  ＤＪ，Ｎｅｗｍａｎ  ＲＡ，Ｐａｔｈａｋ  Ｓ，Ｃａｓｐａｓｅ−ｄｅｐｅｎｅｎｔ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｅｌｏｍｅｒｅ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｎｄ  ＴＲＦ２  ｌｏｓｓ，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；２（４）：３３９−４５（２０００）））。
【０１０３】
本発明によれば、従来の教示とは逆に、神経細胞内の細胞周期のアップレギュレーションは、少なくとも部分的には、ＬＨまたはＦＳＨの血中濃度、産生、機能、または活性の増加によるものである。たとえば上記のように、研究によって、神経芽細胞腫細胞（すなわちニューロン腫瘍細胞）におけるＬＨの存在が細胞増殖を刺激することが確認されている。この研究では、０ｍＩＵから１６０ｍＩＵの範囲の種々の量のＬＨを、無血清培地で培養した神経芽細胞のサンプルに添加した。ついで培養物をＢｒｄＵ標識し、細胞分裂の量を示した。図２に示すように、ＬＨを添加された培養物は、ＬＨを全く添加されなかった培養物と比べて細胞分裂の速度が大幅に上昇し、もっとも高い速度は、５ｍＩＵから４０ｍＩＵのＬＨ濃度で起きた。生理学的な濃度のＬＨ（５〜１０ｍＩＵ／ｍｌ）を添加された細胞は、ＬＨを添加されなかった細胞に比べて細胞増殖の速度は約５０％上昇した。
【０１０４】
また上記のように、ＬＨおよびＦＳＨの濃度、産生、機能、または活性を低下させるＧｎＲＨアナログであるロイプロリドを神経芽細胞に投与することにより、これらの細胞の増殖が減少したことを確認するための第２の研究が行われた。図３は、本発明によって治療効果のあるロイプロリドの血中濃度とほぼ等価の、約１０ｎＭの濃度のロイプロリドにｉｎ  ｖｉｔｒｏで神経芽細胞を曝露した結果を示す。図３に示すように、３日後、ロイプロリドを添加された神経芽細胞は、ロイプロリドを全く添加されなかった神経芽細胞と比べると、細胞増殖はほぼ３分の１になった。
【０１０５】
したがって本発明は、ＬＨまたはＦＳＨ、または、ＬＨとＦＳＨ両方の血中濃度、産生、機能、または活性を減少または調節する、上記の薬剤を含む１つまたは複数のＬＨ／ＦＳＨ抑制剤を投与することによって、急性脳損傷に伴う脳障害を防止または治療することを包含する。
【０１０６】
また本発明によれば、従来の教示とは逆に、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性の増加、または、インヒビンまたはフォリスタチンの濃度、産生、機能、または活性の低下は、神経細胞が細胞周期に入ることを刺激する。たとえば、妊娠中にはアクチビンが高濃度に分泌されるため、いくつかの組織で細胞周期が増加することが示されている。（「内分泌レビュー」１９９５年、１６、４８５頁〜５０７頁、キュー・Ｊ、トーマス・Ｋ「ヒト胎盤におけるインヒビンとアクチビンの産生」。（Ｑｕ  Ｊ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｋ，Ｉｎｈｉｂｉｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６：４８５−５０７（１９９５）））。成人の生殖期間の間、アクチビンの機能はインヒビンおよび／またはフォリスタチンにより弱められる（ペンシルベニア州フィラデルフィア、Ｗ．Ｂ．サウンダース社、１９９９年、イェン・ＳＳＣ、ジャッフェ・ＲＢ、バルビエリ・ＲＬ編集「生殖内分泌学」第４版、９４頁〜９７頁、ハルボルソン・ＬＭ、チン・ＷＷ「ゴナドトロピンホルモン：生合成、分泌、レセプタ、作用」。（Ｈａｌｖｏｒｓｏｎ，ＬＭ＆Ｃｈｉｎ  ＷＷ，Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ：Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｙｅｎ  ＳＳＣ，Ｊａｆｆｅ  ＲＢ  ＆  Ｂａｒｂｉｅｒｉ  ＲＬ，ｅｄｓ：９４−９７．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９）））。
【０１０７】
したがって、本発明はまた、アクチビンの血中濃度、産生、機能、または活性を減少させる上記の薬剤を含む１つまたは複数のアクチビン抑制剤を投与するか、または、インヒビンまたはフォリスタチンの濃度、産生、機能、または活性を増加させる上記の薬剤を含む１つまたは複数のインヒビン促進剤またはフォリスタチン促進剤を投与することによって、急性脳損傷に伴う脳障害を防止または治療する方法を包含する。
【０１０８】
本発明はさらに、細胞が細胞周期に入ることを防止または抑制する上記の細胞周期抑制剤のうち１つを投与することによって、急性脳障害に伴う脳損傷を防止または治療する方法を包含する。これらの薬剤は、低密度リポタンパクレセプタ関連タンパクレセプタ関連タンパク（「ＲＡＰ」）、細胞分裂の促進に関与するタンパク質に対するワクチンまたは抗体（たとえばＣＤＫなどの細胞周期タンパクに対する）、タキソール、ビタミンＡ、ヒドロキシウレア、コルヒチン、ロバスタチンまたはプロバスタチンなどのコレステロール降下剤、およびこれらのアナログ、代謝物質、前駆物質、および塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
老化に伴う上述の各疾患、および、老化に伴う他の疾患の治療に際しては、ＬＨ／ＦＳＨ抑制剤、アクチビン抑制剤、インヒビン促進剤、フォリスタチン促進剤は、ＬＨ、ＦＳＨ、インヒビン、および／または、フォリスタチンの血中濃度、産生、機能、または活性を、上記の、ＬＨ、ＦＳＨ、アクチビン、インヒビン、および／またはフォリスタチンの目標の血中濃度、目標の産生、目標の機能、目標の活性に近くするように、治療上効果のある組み合わせ、当量、および投薬計画で投与する。また上記のように、これらの薬剤は、１つまたは複数の性ステロイドと共に投与することもできる。
【０１１０】
本発明の種々の実施形態を説明したが、これらは例として提示したに過ぎず、限定ではないことを理解されたい。たとえば、本発明は、上記の薬剤または疾病に限定されるものではない。したがって本発明の幅と範囲は、上記の例としての実施形態に限定すべきではなく、付随する請求項および請求項の等価物にしたがって定義すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】受精から死に至るまでの通常の健康人の一生の間の、ゴナドトロピン分泌パターンを示す概念図である。
【図２】ＢｒｄＵ標識した神経芽細胞腫細胞の増殖に対する種々の量のＬＨの効果を示す図である。
【図３】ロイプロリドに曝露した神経芽細胞腫細胞の増殖と、ロイプロリドに曝露しないコントロールサンプルの増殖を比較した図である。
【図４】１０時間と２４時間に渡って１０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の一定速度で注入したフォリスタチンの血中濃度を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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