(57)【要約】本発明は、ヒトのペルオキシソーム増殖子活性化受容体 (peroxisome proliferator activated receptor)のδ型(hPPARδ)を活性化する一般式(XI)で表されるチアゾール誘導体の製造方法、及び一般式(XI)化合物の製造中間体である一般式(VI)、(VII)、(VIII)及び(IX)の化合物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(VI)の化合物から製造した一般式(VII)の金属チオラート中間体化合物と一般式(IV)の化合物とを反応させて一般式(VIII)の化合物を生成し、生成した一般式(VIII)の化合物の保護基を除去して一般式(IX)の化合物を得、それをハロゲン化酢酸アルキルと反応させて一般式(X)の化合物を製造し、一般式(X)の化合物を加水分解することを特徴とする、一般式(XI)の化合物の製造方法：
【化１】
2005536480.tif 000005
[式中、R1は水素原子、CF3、又はハロゲン原子を示し、nは0ないし5の整数を示し、R2は水素原子又はフッ素原子、塩素原子、-(C1-C4)アルキル基、-O(C1-C4)アルキル基、-S(C1-C4)アルキル基、又は-N(C1-C4アルキル)2基を示し、R3はテトラヒドロピラニル基、-(C1-C4)アルキル基、アリル基、又はアルキルシリル基、アルキルアリールシリル基のようなシリル基を有する保護基を示し、R4は-(C1-C4)アルキル基を示し、X1はハロゲン原子を示し、X2はハロゲン原子、又は求核剤により容易に置換される脱離基を示し、Mはリチウムイオン又はハロゲン(Cl、Br、又はI)化マグネシウムを示す] 
【請求項２】
請求項１に記載の一般式(XI)の化合物のうち、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための一般式(VI)の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式(XI)の化合物のうち、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための一般式(VII)の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式(XI)の化合物のうち、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための一般式(VIII)の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式(XI)の化合物のうち、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための一般式(IX)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのペルオキシソー厶増殖子活性化受容体 (peroxisome proliferator activated receptor)のδ型(hPPARδ) を活性化する一般式(XI)のチアゾール誘導体の製造方法、及び前記一般式(XI)の化合物を製造するための製造中間体である一般式(VI)、(VII)、(VIII)及び(IX)で表される化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式(XI)のチアゾール誘導体のうち、特に、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルホニル]フェノキシ]酢酸(以下、"GW501516"という)は、動物モデルにおいて肥満症の治療に優れる効果を示し(非特許文献１)、動物実験において有効に高密度リポプロテイン(HDL)を高め、低密度リポプロテイン(LDL)を低下させて、心臓血管疾患の治療に有効であることが示され(非特許文献２)、臨床に有効であることが示された。上記物質の製造方法は、特許文献１及び非特許文献３に開示されおり、GW501516(13)は、下記反応式(1)に示したとおりに製造されることを開示している。すなわち、出発物質である4'-ヒドロキシ-3'-メチルアセトフェノン(1)から6段階を経て合成した(4-メルカプト-3-メチルフェノキシ)酢酸メチルエステル(7)を、4-(トリフルオロメチル)チオベンズアミド(8)から3段階を経て合成した5-クロロメチル-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール(11)と、過量の炭酸セシウ厶の存在下で結合させることでGW501516のメチルエステル(12)を合成し、次いで1N-水酸化リチウムにて処理してGW501516(13)を合成することを開示している。
【０００３】
【化１】
2005536480.tif 000002
【０００４】
GW501516の他の合成方法としては、下記反応式(2)に示したように、o-クレゾール(14)に酢酸エチル基を導入して化合物(15)を製造した後、これを塩化スルホニルと反応させることで化合物(16)を得、これを酸性条件下で錫(Sn)で還元して(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルエステル(17)を合成、それを5-クロロメチル-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール(11)と過量の炭酸セシウ厶と共に反応させることでGW501516のエチルエステル中間体(18)を合成し、次いで1N-水酸化リチウムで該中間体のエステル基を脱保護してGW501516(13)を製造できることが開示されている。
【０００５】
【化２】
2005536480.tif 000003
【０００６】
前記化合物(13)は、動物モデルにおける肥満症の治療や臨床試験でコレステロール代謝に関わる疾病の治療にその効果が優れていることが知られているが、その製造方法が満足なものでなく、コストが効率的でなかった。すなわち、
1)反応式(1)の製造法は12段階の工程からなるため、全体収率が2%程度に低い。非常に低い収率のため、工業的には適用困難である。
2)反応式(1)に従う製造法は、高温で16時間還流する工程を三つ含むため、最終生成物を得るまでには長時間がかかる。
3)反応式(2)で使用される錫（Ｓｎ）粉末は、水分にあまりに不安定で、かつ燃焼しやすい金属であるため、工業的規模の適用には非常に危険である。
4)反応式(2)で使用された過量の錫（Ｓｎ）粉末は環境汚染の恐れがある。
5)反応式(1)及び(2)において、化合物(11)と、化合物(7)又は(17)との反応のために別途の工程が必要であり、また、無機塩としては一般的に使用されない炭酸セシウ厶を使用するだけでなく、反応時間も比較的長い。
6)反応式(1)及び(2)において、1N-水酸化リチウムを使用するメチル又はエチルエステルの加水分解工程が約16時間であまりに長く、収率も60%で低い。
7)反応式(1)及び(2)で中間体として得た(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸メチル又はエチルエステル(7)又は(17)は安定でないため、ジスルフィド化合物に転換しやすいし、結局のところ、これは総反応収率を低下させることになる。
【０００７】
このような状況下で、前記化合物を容易かつ低コストで製造する新規な方法が当業界で要望されてきた。
【特許文献１】PCT公開公報WO 01/0060013 A1
【非特許文献１】Cell, 2003, 113, 159
【非特許文献２】Proc. Natl. Acad. USA 2001, 98 5306
【非特許文献３】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517
【発明の開示】
【０００８】
斯かる事実に鑑み、本発明者らは次の一般式(XI)の化合物を製造する新規な方法に関して鋭意研究を行った結果、この化合物は下記反応式によって容易に製造できることを見出した。すなわち、一般式(V)の4-ハロゲン化フェノールを塩基に対して安定な一般式(VI)の化合物に転換した後、この一般式(VI)の化合物のハロゲン基をリチウムあるいはマグネシウム等の金属に置換させ、次にそれらを硫黄を用いて一般式(VII)の金属-チオラートの中間体に変換する。この一般式(VII)の化合物を一般式(I)の化合物より合成した一般式(IV)の化合物と分離及び精製工程なしで反応させると、一般式(VIII)のチオエーテル化合物が容易に得られる。一般式(VIII)の化合物を脱保護して一般式(IX)の化合物を得、これをハロゲン化酢酸アルキルと反応させると、一般式(X)の化合物が得られ、これを加水分解すると一般式(XI)の化合物が得られる。
【０００９】
【化３】
2005536480.tif 000004
【００１０】
[式中、R1は水素原子、CF3、又はハロゲン原子を示し、nは0ないし5の整数を示し、R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、-(C1-C4)アルキル基、-O(C1-C4)アルキル基、-S(C1-C4)アルキル基、又は-N(C1-C4アルキル)2基を示し、R3はテトラヒドロピラニル基、-(C1-C4)アルキル基、アリル基、又はアルキルシリル基、アルキルアリールシリル基のようなシリル基を有する保護基を示し、R4は-(C1-C4)アルキル基を示し、X1はハロゲン原子を示し、X2はハロゲン原子、又は求核剤により容易に置換される脱離基を示し、Mはリチウムイオン又はハロゲン(Cl、Br、又はI)化マグネシウムを示す] 
【００１１】
本発明の目的は、反応中に分離工程なしで、不安定な中間体を経て短時間、高収率で、一般式(XI)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１２】
また、本発明は、一般式(I)の化合物と2-クロロアセト酢酸アルキルとを反応させることを特徴とする一般式(II)の化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、一般式(II)の化合物のエステル基を還元することを特徴とする一般式(III)の化合物の製造方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、一般式(III)の化合物に脱離基を導入することを特徴とする一般式(IV)の化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
また、本発明は、一般式(V)の化合物とフェノール保護基とを反応させることを特徴とする一般式(VI)の化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
また、本発明は、一般式(VI)の化合物に金属又は有機金属試薬と硫黄とを反応させ一般式(VII)の化合物を得た後、特定の有機又は無機塩基を使用せずに、一般式(IV)の化合物と反応させることを特徴とする一般式(VIII)の化合物の製造方法を提供する。
【００１７】
また、本発明は、一般式(VIII)の化合物のフェノール保護基を除去することを特徴とする一般式(IX)の化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、一般式(IX)の化合物を、有機又は無機塩基の存在下でハロ酢酸アルキルと反応させることを特徴とする一般式(X)化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、一般式(X)のエステル化合物を加水分解することを特徴とする一般式(XI)の化合物の製造方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、本発明の最終化合物の製造中間体として有用な一般式(VI)、(VII)、(VIII)、及び(IX)の新規化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明に係る一般式(XI)の化合物の製造方法において、R1は水素原子、CF3、又はハロゲン原子を示し、置換基の数(n)は同一又は異なる置換基が0ないし5個である。
R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、-O-アルキル基、-S-アルキル基、又は-N-(アルキル基)2(アルキル基は炭素数1〜4のアルキル基)を示す。各置換基の位置はフェノールに対してオルト-又はメタ-位であり、置換基の数は1又は2個である。
R3は保護基を示し、テトラヒドロピラニル基、炭素数1〜4のアルキル又はアリル基、又はトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基が挙げられる。これらの保護基のうち、t-ブチル基、テトラヒドロピラニル基及びシリル基が好ましい。
R4は保護基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基等の炭素数1〜4のアルキル基が挙げられる。これらの基のうち、メチル基、エチル基、及びプロピル基が好ましい。
X1で表されるハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
X2は、求核置換反応で金属チオラートにより置換しやすい脱離基を示す。例えばハロゲン原子、メタンスルホネート(MsO-)基、p-トルエンスルホネート (TsO-) 基等が挙げられる。 ここで、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
Mは、リチウムイオン又はハロゲン(Cl、Br、又はI)化マグネシウムを示す。
【００２２】
一般式(I)及び(V)の化合物は、市販されているか、また当分野で知られた方法によって容易に合成することができる。
【００２３】
以下、本発明の製造法について説明する。
[工程A]一般式(II)の化合物の製造
一般式(II)の化合物は、一般式(I)の化合物を溶媒中で2-クロロアセト酢酸エチル又は2-クロロアセト酢酸メチルと反応させることで製造することができる。
この反応で用いられる好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエ-テル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエ-テル類が挙げられ、これらのうち、エタノール又はテトラヒドロフランが溶媒として好ましい。
反応時間及び温度は使用する溶媒によって異なるが、25〜150℃で6時間ないし1日が好ましく、より好ましくは60〜120℃で16時間以内で反応させる。
【００２４】
[工程B]一般式(III)の化合物の製造
一般式(III)の化合物は、一般式(II)の化合物のエステル残基を無水溶媒中で還元させることで製造することができる。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム等の水素化ホウ素が挙げられる。これらのうちでも、水素化アルミニウムリチウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。
この工程で使用する無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びジクロロメタンが挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。
反応時間及び温度は使用する溶媒によって異なるが、通常は-100〜60℃で30分ないし6時間が好ましく、更に好ましくは-78℃ないし25℃で2時間以下で反応させる。
【００２５】
[工程C]一般式(IV)の化合物の製造
一般式(IV)の化合物は、一般式(III)の化合物をハロゲン化反応に付すか、あるいは溶媒中で一般式(III)の化合物と塩化メタンスルホニル又は塩化p-トルエンスルホニルとを反応させることで製造することができる。
この反応で使用可能な好適な溶媒としては、N,N-ジメチルホル厶アミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホル厶、ジクロロメタン、及びピリジンが挙げられる。これらのうちでも、ハロゲン化反応にはジクロロメタンが、メタンスルホネート又はp-トルエンスルホネート反応にはピリジンが好ましい。
アルコール残基へのハロゲン化反応のための好適な試薬としては、塩素原子導入のためには、トリフェニルホスフィン(TPP)とN-クロロスクシンイミド(NCS)、トリフェニルホスフィンと塩素ガス、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素(CCl4)、五塩化リン(PCl5)、塩化チオニル(SO2Cl)、及び塩化メタンスルホニル(MeSO2Cl)が;臭素原子導入のためには、トリフェニルホスフィンとN-ブロモスクシンイミド(NBS)、トリフェニルホスフィンと臭素ガス、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素(CBr4)、五臭化リン(PBr5)、及び臭化チオニル(SOBr2)が;ヨウ素原子導入のためには、トリフェニルホスフィンとN-ヨードスクシンイミド、トリフェニルホスフィンと固体ヨウ素、及びトリフェニルホスフィンと四ヨウ化炭素が挙げられる。また、ヨウ素原子導入は、一般式(IV)の塩素又は臭素化合物とヨウ化ナトリウムとをアセトン中で反応させる、いわゆるハロゲン-ヨウ素置換法という方法により行うことができる。これらのうち、好ましい脱離基は塩素又は臭素原子であり、この反応の好ましい試薬は、トリフェニルホスフィンとN-クロロスクシンイミド又はN-ブロモスクシンイミドである。
反応温度及び時間は使用する溶媒によって異なるが、-10〜40℃で30分ないし1日反応させるのが好ましく、更に好ましくは10℃ないし25℃で2時間以下で反応させる。
【００２６】
[工程D]一般式(VI)の化合物の製造
一般式(VI)の化合物は、一般式(V)の化合物を、溶媒中塩基存在下でフェノール基を保護するための通常の化合物と反応させることで製造することができる。
この反応で用いられる非プロトン性極性溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭素、クロロホル厶、ジクロロメタン等が挙げられる。エ-テル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエ-テル、トリエチレングリコールジメチルエ-テル等が挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。このうちでも、用いられる溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が好ましく、より好ましいものは、N,N-ジメチルホル厶アミド、クロロホル厶、ジクロロメタンである。
シリル保護基とフェノールとの反応に用いられる適当な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、及びN,N-ジメチルアミノピリジン等のアミン類が挙げられる。
アリールエ-テル保護基とフェノールとの反応に用いられる好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。これらのうち好ましい塩基としては、イミダゾール及び炭酸カリウムが挙げられる。
フェノール基上のテトラヒドロピラニル(THP)保護は、3,4-ジヒドロ-2H-ピランをアルキル又はアリールトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させることで可能である。
反応時間及び温度は使用する溶媒によって異なるが、-10〜80℃で1時間ないし1日反応させるのが好ましく、更に好ましくは0℃ないし25℃で4時間以下で反応させる。
【００２７】
[工程E]一般式(VIII)の化合物の製造
一般式(VIII)で表される化合物は、一般式(VII)の中間体を分離せずに、一般式(IV)の化合物と無水溶媒中で反応させることで製造することができる。
この反応で用いられる無水溶媒としては、ジエチルエ-テル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、及びヘプタンが挙げられる。これらの溶媒は単独で、又は二種の組み合わせで使用してもよい。これらのうち特に好ましい溶媒は、ジエチルエ-テル、テトラヒドロフラン、およびジエチルエ-テルとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
ハロゲン-金属置換反応に用いられる適当な金属試薬としては、リチウム金属、及びマグネシウム金属が挙げられ、有機金属試薬としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、及びtert-ブチルリチウムが使用できる。これらのうち、有機金属試薬が好ましく、n-ブチルリチウム、及びtert-ブチルリチウムが特に好ましい。
反応時間及び温度は使用する溶媒によって異なるが、-100〜25℃で30分ないし1日反応させるのが好ましく、更に好ましくは硫黄導入工程は-78℃で行い、一般式(IV)の化合物を反応混合物に導入した後は反応温度を25℃まで上昇させて1時間反応させる。
【００２８】
[工程F]一般式(IX)の化合物の製造
一般式(IX)の化合物は、溶媒中、一般式(VIII)の化合物のフェノール保護基を除去することで製造することができる。
この反応で用いられる適当な溶媒としては、極性溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭素、クロロホル厶、及びジクロロメタンが挙げられ；エーテル類としてテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルが挙げられ；芳香族炭化水素としてはベンゼン、トルエン、及びキシレンが挙げられる。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフランが特に好ましい。
フェノール基上のメチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル、アリル保護基の除去に適した試薬としては、ヨウ化トリメチルシリル、エタンチオアルコール、ヨウ化リチウム、臭化アルミニウム、塩化アルミニウム、三ヨウ化ホウ素及びトリフルオロ酢酸のようなルイス酸が挙げられ;トリメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル等のシリル化保護基の除去に適した試薬としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及びフッ化カリウムが挙げられる。これらの脱保護試薬のうち、フェノール基上のシリル保護基の除去には、フッ化テトラブチルアンモニウムが好ましい。
反応時間及び温度は、使用する溶媒の種類によって異なるが、0℃ないし120℃で30分ないし1日反応させるのが好ましく、更に好ましくは10℃ないし25℃で2時間以内で反応させる。
【００２９】
[工程G]一般式(X)の化合物の製造
一般式(X)の化合物は、一般式(IX)の化合物を、溶媒中塩基の存在下で、ハロゲン化酢酸アルキルと反応させることで製造することができる。
ハロゲン化酢酸アルキル類は市販されているか、当業界で知られた方法で合成することができる。そこでのアルキル基及びハロゲンとしては、それぞれ、メチル、エチル、tert-ブチル、及び塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン化酢酸アルキルのうち、最も好ましいものはクロロ（又はブロモ）酢酸メチル(又はエチル)である。
この反応で用いられる好適の溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びアセトンであり、アセトンが特に好ましい。
用いられる塩基としては、反応に影響を与えないものであれば、塩基性度に関係なく、特に制限はない。適した塩基には水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素カリウムが挙げられる。これら塩基のうち、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸カリウムが特に好ましい。
反応時間及び温度は使用する溶媒によって異なるが、-10℃ないし120℃で30分ないし1日反応を行うのが好ましく、更に好ましくは0℃ないし25℃で4時間以下で反応させる。
【００３０】
[工程H]一般式(XI)の化合物の製造
一般式(XI)の化合物は、水溶性無機塩およびアルコール溶媒の存在下で、一般式(X)化合物のカルボン酸エステルを加水分解することで製造することができる。この反応で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール及び水混和性有機溶媒が挙げられる。
この反応で用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の約0.1〜6Ｎの水溶液が挙げられる。これらの塩基のうち、1〜3Ｎ水酸化ナトリウムが好ましい。
反応時間及び温度は使用する溶媒によって異なるが、-10℃ないし80℃で10分ないし3時間反応を行うのが好ましく、更に好ましくは0℃ないし25℃で30分ないし1時間反応させる。
上記によって得た一般式(XI)の化合物は、ヒトPPAR蛋白質、PPARδ、のリガンドである。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて本発明の方法を詳しく説明する。しかし、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール-5-カルボン酸メチルの製造[工程A]
4-(トリフルオロメチル)チオベンズアミド20.5g(0.1mol)をテトラヒドロフラン300mlに室温で溶解した後、撹拌しながら2-クロロアセト酢酸メチル12.2ml(0.1mol)を約20分間で徐々に加えた。添加の完了後、再度室温で30分間撹拌し、次に混合物を78〜80℃で12時間加熱還流させた。反応終了後、反応混合物を室温に冷却した。その後50%水酸化ナトリウム水溶液を150ml加え、20分間撹拌した。生成された有機層を酢酸エチルで抽出して分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去して標記化合物28.8g(収率:95.6%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 8.01(d, 2H, J=8.4Hz), 7.64(d, 2H, J=8.3Hz), 3.84(s, 3H), 2.73(s, 3H) 
【００３２】
実施例２
[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イル]-メタノールの製造[工程B]
実施例１で得た4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]]チアゾール-5-カルボン酸メチル20.0g(66.4mmol)を窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン500mlに溶解した後、反応混合物を-78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム (DIBAL-H)166ml(1.0M-ヘキサン溶液、2.5当量)を30分間で徐々に加え、混合物を同じ温度でさらに３０分間反応させた。次いで温度を-10℃に上げ、さらに30分間反応させた。反応終了後、過量の水素化ジイソブチルアルミニウムを酢酸エチルで除去した。得られた残渣を10%硫酸および酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成された混合物をフラッシュシリカカラムで精製し、減圧下溜去して標記化合物17.5g(収率:96.4%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.94(d, 2H, J=8.1), 7.63(d, 2H, J=8.2), 4.80(s, 2H), 2.93(bs, 1H), 2.41(s, 3H) 
13C-NMR(78.5MHz, CDCl3): 164.6, 151.0, 137.0, 133.1, 132.0(q), 126.8, 126.3(m), 122.5, 57.1, 15.4 
【００３３】
実施例３
5-ブロモメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの製造[工程C]
実施例２で得た[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イル]メタノール15.0g(55.0mmol)を無水ジクロロメタン300mlに溶解した後、トリフェニルホスフィン(TPP)5.7g(60.0mmol、1.1当量)および四臭化炭素20.0g(60.0mmol、1.1当量)を室温で順次に加えた。1時間後、溶媒を反応混合物から減圧溜去した。引き続いてヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒(v/v=5/1)により残溜トリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させ、次いで濾過及び減圧溜去して標記化合物17.2g(収率:93%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 8.00(d, 2H, J=8.1Hz), 7.67(d, 2H, J=8.2Hz), 4.72(s, 2H), 2.47(s, 3H) 
13C-NMR(78.5MHz, CDCl3): 165.0, 153.8, 136.9, 132.4, 129.7(q), 127.0, 126.3(m), 122.5, 23.8, 15.5 
【００３４】
実施例４
5-ブロモメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの製造[工程C]
実施例２で得た[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イル]メタノール10.0g(36.6mmol)を無水ジクロロメタン300mlに溶解した後、この混合物にトリフェニルホスフィン(TPP)10.6g(40.3mmol、1.1当量)およびN-ブロモスクシンイミド7.17g(40.3mmol、1.1当量)を室温で加えた。1時間後、溶媒を反応混合物から減圧下溜去し、次いでヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒(v/v=5/1)により残溜するトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させ、次いで濾過及び減圧溜去して標記化合物11.1g(収率:90.5%)を得た。
【００３５】
実施例５
5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの製造[工程C]
実施例２で得た[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イル]メタノール5.0g(18.3mmol)を四塩化炭素300mlに溶解した後、トリフェニルホスフィン(TPP)6.3g(23.8mmol、1.3当量)を加え、混合物を10時間還流下で攪拌した。反応終結後、反応器の温度を室温に冷却し、これにヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒(v/v=5/1)を加えて残溜するトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させ、次いで濾過及び減圧溜去して標記化合物8.4g(収率:78.4%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 8.01(d, 2H, J=8.1Hz), 7.68(d, 2H, J=8.2MHz), 4.79(s, 2H), 2.51(s, 3H)
【００３６】
実施例６
5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの製造[工程C]
実施例２で得た[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イル]メタノール10.0g(36.6mmol)を無水ジクロロメタン250mlに溶解した後、この混合物にトリフェニルホスフィン(TPP)11.5g(44.0mmol、1.2当量)およびN-クロロスクシンイミド5.86g(44.0mmol、1.2当量)を室温で加えた。反応終了後、溶媒を減圧溜去した。引き続きヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒(v/v=5/1)を加えて残溜するトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させ、次いで濾過及び減圧溜去して標記化合物10.5g(収率:98.5%)を得た。
【００３７】
実施例７
4-ヨード-2-メチル-フェノキシ-tert-ブチルジメチルシランの製造[工程D]
4-ヨード-2-メチルフェノール15.0g(64.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド250mlに溶解し、この混合物にイミダゾール8.7g(128.2mmol、2.0当量)を加えた。上記混合物に塩化tert-ブチルジメチルシリル10.6g(70.5mmol、1.1当量)を徐々に加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムで精製した。溶媒を減圧溜去して標記化合物21.8g(収率:97.5%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.47(d, 1H, J=0.6Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.54(d, 1H, J=8.4Hz), 2.18(s, 3H), 1.03(s, 9H), 0.22(s, 6H)
13C-NMR(78.5MHz, CDCl3): 154.3, 139.9, 135.9, 132.3, 121.1, 83.9, 26.2, 18.7, 17.0, -3.8
【００３８】
実施例８
4-ヨード-2-メチル-フェノキシ酢酸エチルの製造[工程D]
4-ヨード-2-メチルフェノール3.0g(12.9mmol)を室温でアセトン250mlに溶解し、次に炭酸カリウム2.67g(19.4mmol、1.5当量)を加え、強力に撹拌した。混合物にブロモ酢酸エチル1.56ml(14.1mmol、1.5当量)を迅速に加えた後、更に室温で4時間反応させた。反応終了後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムで精製した。溶媒を減圧溜去して標記化合物4.26g(収率:98.5%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.45(d, 1H, J=0.6Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.46(d, 1H, J=8.5Hz), 2.18(s, 3H), 4.59(s, 2H), 4.24(q, 2H, J=14.3, 7.1Hz), 2.24(s, 3H), 1.28(t, 3H, J=7.1Hz)
13C-NMR(78.5MHz, CDCl3): 168.9, 156.3, 139.7, 135.7, 130.4, 113.6, 84.2, 65.9, 61.1, 16.2, 14.4 
【００３９】
実施例９
4-ブロモ-フェノキシ-tert-ブチルジメチルシランの製造[工程D]
4-ブロモフェノール5.0g(29.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド150mlに溶解し、混合物にイミダゾール4.09g(60.0mmol、2.0当量)を加えた。この混合物に塩化tert-ブチルジメチルシリル4.36g(29.0mmol、1.0当量)を徐々に加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムで精製した。溶媒を減圧溜去して標記化合物8.15g(収率:97.8%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.32(d, 2H, J=8.8Hz), 6.72(d, 2H, J=10.0Hz), 0.98(s, 9H), 0.18(s, 6H)
13C-NMR(78.5MHz,CDCl3):155.3, 132.7, 122.3, 114.0, 26.0, 18.6, -4.1
【００４０】
実施例１０
5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-メチル-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの製造[工程E]
実施例７で得た4-ヨード-2-メチル-フェノキシ-tert-ブチルジメチルシラン5.0g(14.4mmol)を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン200mlに溶解し、これを-78℃に冷却した。これに1.7M-ヘキサン溶液中のtert-ブチルリチウム8.47ml(1.0当量)を1分間で徐々に加えた。混合物を10分間撹拌し、、同温で硫黄粉末460mg(14.4mmol、1.0当量)を一気に加えた。この混合物を10分間撹拌して硫黄を完全に溶解し、実施例４で得た5-ブロモメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール4.84g(14.4mmol、1.0当量)を一気に加えた。反応温度を室温まで１時間で徐々に上げて反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終わらせた。酢酸エチルおよび食塩水で反応混合物を抽出した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して標記化合物5.11g(収率:69%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3):7.97(d, 2H, J=8.0Hz), 7.65(d, 2H, J=8.2Hz), 7.17(d, 1H, J=1.8Hz), 7.07(dd, 1H, J=8.2, 2.3Hz), 6.67(d, 1H, J=8.3Hz), 4.10(s, 2H), 2.20(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.00(s, 9H), 0.20(s, 6H) 
13C-NMR(78.5MHz, CDCl3):163.4, 154.9, 151.8, 136.8, 132.6, 130.4, 129.6(q), 126.8, 126.2(m), 125.2, 119.6, 33.0, 26.1, 18.7, 17.1, 15.2, -3.9 
【００４１】
実施例１１
5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-メチル-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの製造[工程E]
実施例７で得た4-ヨード-2-メチル-フェノキシ-tert-ブチルジメチルシラン5.0g(14.4mmol)を撹拌して、窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン150mlおよびジエチルエーテル150mlに溶解し、これを-78℃に冷却した。これにn-ブチルリチウム9.0ml(1.6M-ヘキサン溶液、1.0当量)を1分間で徐々に加えた。混合物を10分間撹拌し、混合物に同温で硫黄粉末460mg(14.4mmol、1.0当量)を一
気に加えた。この混合物を10分間撹拌して硫黄を完全に溶解した後、実施例５で得た5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール4.14g(14.4mmol、1.0当量)を一気に加えた。反応混合物を室温まで1時間で徐々に上げ、1時間反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応混合物を、酢酸エチルおよび食塩水で有機溶媒を抽出した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して標記化合物5.51g(収率:78.1%)を得た。
【００４２】
実施例１２
5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの製造[工程E]
実施例９で得た4-ブロモフェノキシ-tert-ブチルジメチルシラン5.0g(1.74mmol)を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン300mlに溶解し、-78℃に冷却した。それにn-ブチルリチウム10.9ml(1.6M-ヘキサン溶液、1.0当量)を1分間加えた。混合物を10分間撹拌した後、同温で硫黄粉末557mg(17.4mmol、1.0当量)を一気に加えた。10分間混合物を撹拌させて硫黄を完全に溶解した後、実施例５で得た5-クロロメチル-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール5.08g(17.4mmol、1.0当量)を一気に加えた。反応混合物を室温まで徐々に上げ、1時間反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、酢酸エチルおよび食塩水で有機混合物を抽出した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した。溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して標記化合物7.3g(収率:84.6%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.97(d, 2H, J=8.0Hz), 7.65(d, 2H, J=8.2Hz), 7.24(d, 2H, J=8.7Hz), 7.07(d, 2H, J=10.0Hz), 4.08(s, 2H), 2.20(s, 3H), 2.17(s, 3H), 0.97(s, 9H), 0.17(s, 6H) 
【００４３】
実施例１３
2-メチル-4-[4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール-5-イルメチルスルファニル]フェノールの製造[工程F]
実施例１０で得た5-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-メチル-フェニルスルファニルメチル]-4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール5.0g(9.8mmol)をテトラヒドロフラン250mlに溶解した。この混合物にtetra-ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)24.5ml(1M-テトラヒドロフラン溶液、2.5当量)を室温で徐々に加えた。30分間の反応後、混合物を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して標記化合物3.67g(収率:94.6%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.96(d, 2H, J=8.2Hz), 7.64(d, 2H, J=8.3Hz), 7.20(d, 1H, J=1.8Hz), 6.97(dd, 1H, J=8.2, 2.2Hz), 6.59(d, 1H, J=8.2Hz), 4.06(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.09(s, 3H)
13C-NMR(78.5MHz, CDCl3): 163.9, 155.5, 151.7, 137.4, 133.5, 132.0, 131.7, 131.6, 126.8, 126.3(m), 125.8, 123.8, 115.7, 33.2, 16.2, 14.8 
【００４４】
実施例１４
[2-メチル-4-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルスルファニル]フェノキシ]酢酸エチルの製造[工程G]
実施例１３で得た2-メチル-4-[4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール-5-イルメチルスルファニル]フェノール5.0g(12.5mmol)を無水テトラヒドロフラン200mlに溶解し、水素化ナトリウム378mg(15.6mmol、1.25当量)を-10℃で加えた。ブロモ酢酸エチル2.1ml(19.0mmol、1.5当量)を2時間で強力に撹拌しながら加えた。反応終了後、混合物を食塩水および酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムで精製して標記化合物4.60g (収率:76.8%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3):7.97(d, 2H, J=8.1Hz), 7.66(d, 2H, J=8.3Hz), 7.21(d, 1H, J=1.7Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.60(d, 1H, J=8.4Hz), 4.62(s, 2H), 4.24(q, 2H, J=14.3, 7.1Hz), 2.24(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.28(t, 3H, J=7.1Hz) 
13C-NMR(78.5MHz, CDCl3):169.1, 156.8, 151.8, 136.5, 132.5, 131.1, 128.8, 126.8, 126.2(m), 125.7, 112.0, 66.0, 61.8, 32.9, 16.5, 15.2, 14.5
【００４５】
実施例１５
[2-メチル-4-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)チアゾール-5-イルスルファニル]フェノキシ]酢酸エチルの製造[工程G]
実施例１３で得た2-メチル-4-[4-メチル-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール-5-イルメチルスルファニル]フェノール10g(25.3mmol)をアセトン350mlに溶解し、炭酸カリウム8.0g(58.2mmol、2.3当量)を室温で加えた。ブロモ酢酸エチル4.20ml(38.0mmol、1.5当量)を激しく撹拌しながら4時間で加えた。反応終了後、混合物を食塩水および酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムで精製して標記化合物11.8g(収率:98.5%)を得た。
【００４６】
実施例１６
2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸の製造［工程H］
実施例１５で得た[2-メチル-4-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルスルファニル]フェノキシ]酢酸エチル5.0g(10.4mmol)をエタノール300mlに充分溶解し、3N-水酸化ナトリウム水溶液35mlを加えた。室温で30分間撹拌して反応を終了し、混合物を2N-HClでpH2.0に調整した。この混合物（エタノール約80%）を減圧溜去し、食塩水および酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧溜去した。残渣をメタノールに再び溶解してLH-20カラムクロマトグラフで精製して標記化合物4.71g(収率:98.8%)を得た。
1H-NMR(600MHz, CD3OD): 7.99(d, 2H, J=8.1Hz), 7.72(d, 2H, J=8.3Hz), 7.17(S, 1H), 7,14(dd, 1H, J=8,4, 2.1Hz), 6.72(d, 1H, J=8.4Hz), 4.65(s, 2H), 4.16(s, 2H), 2.18(s, 3H), 2.11(s, 3H)
13C-NMR(150.9MHz, CD3OD): 172.7, 164.8, 158.2, 152.6, 138.2, 137.5, 133.8, 133.3, 132.5(q), 129.4, 127.8, 127.2(m), 126.2, 112.9, 66.3, 32.9, 16.4, 14.8 
【産業上の利用可能性】
【００４７】
上記のように、本発明の方法により一般式(XI)の化合物を高い収率で容易に製造することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月20日(2004.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(VI)の化合物から製造した一般式(VII)の金属チオラート中間体化合物と一般式(IV)の化合物とを反応させて一般式(VIII)の化合物を生成し、生成した一般式(VIII)の化合物の保護基を除去して一般式(IX)の化合物を得、それをハロゲン化酢酸アルキルと反応させて一般式(X)の化合物を製造し、一般式(X)の化合物を加水分解することを特徴とする、一般式(XI)の化合物の製造方法：
【化１】
2005536480.tif 000006
[式中、R1は水素原子、CF3、又はハロゲン原子を示し、nは0ないし5の整数を示し、R2は水素原子又はフッ素原子、塩素原子、-(C1-C4)アルキル基、-O(C1-C4)アルキル基、-S(C1-C4)アルキル基、又は-N(C1-C4アルキル)2基を示し、R3はテトラヒドロピラニル基、-(C1-C4)アルキル基、アリル基、又はシリル基を有する保護基を示し、R4は-(C1-C4)アルキル基を示し、X1はハロゲン原子を示し、X2はハロゲン原子、又は求核剤により容易に置換される脱離基を示し、Mはリチウムイオン又はハロゲン(Cl、Br、又はI)化マグネシウムを示す] 
【請求項２】
請求項１に記載の一般式(XI)の化合物のうち、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための一般式(VI)の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式(XI)の化合物のうち、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための一般式(VII)の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式(XI)の化合物のうち、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための一般式(VIII)の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式(XI)の化合物のうち、2-[2-メチル-4-[([4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル)スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための一般式(IX)の化合物。
【国際調査報告】
2005536480.tif 000007
2005536480.tif 000008