(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたは製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを使用する、動物、特にヒトを含めた宿主における、ＢＶＤＶおよびＨＣＶを含めたフラビウイルス科（ヘパシウイルス、フラビリウス、ペスチウイルス）による感染、または悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置する化合物、組成物、そのための使用、および処置する方法である。    【化３１５】2005522443.tif 000319
2005522443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌ化合物：
【化１】
2005522443.tif 000296
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２、またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
以下の式の請求項１に記載のβ−Ｄ化合物：
【化２】
2005522443.tif 000297
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
以下の式に請求項１に記載のβ−Ｄ化合物：
【化３】
2005522443.tif 000298
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
前記化合物が製薬上許容される担体と組み合わされており、かつ単位用量の形態にある請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
単位用量が約２５０ｍｇから約１ｇの前記化合物を含む請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
単位用量がカプセルまたは錠剤である請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物の有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、宿主におけるフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための薬剤組成物。
【請求項８】
請求項１の化合物の有効量を、製薬上許容される担体および別の有効な抗ウイルス剤と組み合わせて含む、宿主におけるフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための薬剤組成物。
【請求項９】
フラビウイルス科による感染がＨＣＶである請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物の有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、異常な細胞増殖を処置または予防するための薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１の化合物の有効量を、場合によって製薬上許容される担体中に、異常な細胞増殖を処置するための別の有効な薬剤と共に含む、異常な細胞増殖を処置または予防するための薬剤組成物。
【請求項１２】
異常な細胞増殖が悪性腫瘍である請求項１０または１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
以下の構造のβ−Ｄ化合物：
【化４】
2005522443.tif 000299
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、製薬上許容される担体または希釈剤と共に含む、宿主においてＣ型肝炎ウイルスを処置または予防するための薬剤組成物。
【請求項１４】
以下の構造のβ−Ｄ化合物：
【化５】
2005522443.tif 000300
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、製薬上許容される担体または希釈剤と共に含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための薬剤組成物。
【請求項１５】
以下の構造のβ−Ｄ化合物：
【化６】
2005522443.tif 000301
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、１種または複数種の他の抗ウイスルに有効な薬剤と組み合わせて含む、宿主においてＣ型肝炎ウイルスを処置または予防するための薬剤組成物。
【請求項１６】
以下の構造のβ−Ｄ化合物：
【化７】
2005522443.tif 000302
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、１種または複数種の他の抗異常細胞増殖剤と組み合わせて含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための薬剤組成物。
【請求項１７】
組成物が単位用量の形態にある請求項７から１６のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
単位用量が約１０ｍｇ〜約１ｇの化合物を含む請求項１７に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
単位用量が錠剤またはカプセルである請求項１７または１８に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
以下の式の化合物：
【化８】
2005522443.tif 000303
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防する方法。
【請求項２１】
以下の式の化合物：
【化９】
2005522443.tif 000304
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２、またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防する方法。
【請求項２２】
以下の構造のβ−Ｄ化合物：
【化１０】
2005522443.tif 000305
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を含む、宿主においてフラビウイルス科による感染を処置または予防する方法。
【請求項２３】
以下の構造のβ−Ｄ化合物：
【化１１】
2005522443.tif 000306
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防する方法。
【請求項２４】
以下の式の化合物：
【化１２】
2005522443.tif 000307
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、他の抗ウイスル剤と組み合わせてまたはそ交互に投与することを含む、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防する方法。
【請求項２５】
以下の式の化合物：
【化１３】
2005522443.tif 000308
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、異常な細胞増殖を処置するための他の薬剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防する方法。
【請求項２６】
以下の構造のβ−Ｄ化合物：
【化１４】
2005522443.tif 000309
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、他の抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に含む、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防する方法。
【請求項２７】
以下の構造のβ−Ｄ化合物：
【化１５】
2005522443.tif 000310
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを有効量で、他の抗異常細胞増殖剤と組み合わせてまたは交互に含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防する方法。
【請求項２８】
化合物が単位用量の形態にある請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
単位用量が約１０ｍｇから約１ｇの化合物を含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
単位用量が錠剤またはカプセルである請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下の式の化合物：
【化１６】
2005522443.tif 000311
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３２】
以下の式の化合物：
【化１７】
2005522443.tif 000312
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３３】
以下の式のβ−Ｄ化合物：
【化１８】
2005522443.tif 000313
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３４】
以下の式のβ−Ｄ化合物：
【化１９】
2005522443.tif 000314
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、患者における異常な細胞増殖を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３５】
以下の式の化合物：
【化２０】
2005522443.tif 000315
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’はそれぞれ独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、他の抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３６】
以下の式の化合物：
【化２１】
2005522443.tif 000316
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’はそれぞれ独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、異常な細胞増殖を処置するための他の薬剤と組み合わせたまたは交互の、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３７】
以下の式のβ−Ｄ化合物：
【化２２】
2005522443.tif 000317
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、他の抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、宿主においてフラビウイルス科による感染を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３８】
以下の式のβ−Ｄ化合物：
【化２３】
2005522443.tif 000318
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、他の抗異常細胞増殖剤と組み合わせたまたは交互の、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３９】
化合物が単位用量の形態にある請求項３１から３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
単位用量が約１０ｍｇから約１ｇの化合物を含む請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
単位用量が錠剤またはカプセルである請求項３９または４０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）などのフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染および異常な細胞増殖を処置するための化合物および方法を含む。
【０００２】
本出願は、２００２年２月１４日出願の米国特許仮出願第６０／３５７，４１１号および２００２年２月２０日出願の米国特許出願第６０／３５８，１４０号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
フラビリジダエ
フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）とは、９〜１５ｋｂのゲノムサイズを有する正鎖一本鎖ＲＮＡウイルス群である。これらは、約４０〜５０ｎｍの、エンベロープを有するウイルスである。フラビウイルス科の分類の概要は国際ウイルス分類委員会から入手可能である。フラビウイルス科は３つの属からなる。
【０００４】
１．フラビウイルス。この属には、デング（Ｄｅｎｇｕｅ）ウイルス群（デングウイルス、デングウイルス１型、デングウイルス２型、デングウイルス３型、デングウイルス４型）、日本脳炎ウイルス群（アルフュイウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス、ワライカワセミ（Ｋｏｏｋａｂｕｒｒａ）ウイルス、コウタンゴ（Ｋｏｕｔａｎｇｏ）ウイルス、クンジン（Ｋｕｎｊｉｎ）ウイルス、マーレーバレー（Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ）脳炎ウイルス、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）脳炎ウイルス、ストラトフォード（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ）ウイルス、ウスツ（Ｕｓｕｔｕ）ウイルス、ウエストナイル（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ）ウイルス）、モドック（Ｍｏｄｏｃ）ウイルス群、リオブラボー（Ｒｉｏ  Ｂｒｏｖｏ）ウイルス群（アポイ（Ａｐｏｉ）ウイルス、リオブロボー（Ｒｉｏ  Ｂｒｏｖｏ）ウイルス、サボヤ（Ｓａｂｏｙａ）ウイルス）、ウンタヤ（Ｎｔａｙａ）ウイルス群、ダニ媒介脳炎群（ダニ媒介脳炎ウイルス）、チュレーニ（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ）ウイルス群、ウガンダ（Ｕｇａｎｄａ）Ｓウイルス群、および黄熱病ウイルス群が含まれる。これらの主要な群以外に、分類されていないいくつかのさらなるフラビウイルスも存在する。
【０００５】
２．ペスチウイルス。この属には、ウシウイルス性下痢ウイルス−２（ＢＶＤＶ−２）、ペスチウイルス属１型（ＢＶＤＶを含む）、ペスチウイルス属２型（ブタコレラウイルスを含む）およびペスチウイルス属３型（ボーダー病ウイルスを含む）が含まれる。
【０００６】
３．ヘパシウイルス。この属には１つの種、すなわちＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のみが含まれ、これは多くのクレード、型、および亜型からなる。
【０００７】
ヒトにおける最も重要なフラビウイルス科による感染の１つは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる。これは、ウイルス性肝炎の２番目に主要な原因であり、世界中で推定１億７０００万人の保因者が存在し（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ；Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ｇｌｏｂａｌ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ、Ｗｅｅｋｌｙ  Ｅｐｉｄｅｒｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｒｄ、１９９７年、７２、３４１）、そのうち３９００万人は米国に居住している（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ；未発表データ−、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｅｐｔａｂ３．ｈｔｍ）。ＨＣＶによる慢性的な感染は、肝臓の炎症、肝硬変、癌および死をもたらし得る。
【０００８】
フラビウイルス科のゲノム機構は多くの共通の特徴を共有している。しばしばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のゲノムがモデルとして使用される。ＨＣＶとは、ヌクレオカプシド内に〜９．６ｋｂの正鎖一本鎖ＲＮＡゲノムを有する、小さな、エンベロープを有するウイルスである。このゲノムは、３，０００個のアミノ酸を少し超えるポリタンパク質をコードしている単一の読み枠（ＯＲＦ）を含み、このポリタンパク質は切断されて成熟した構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質を生じる。ＯＲＦには数百個のヌクレオチド長の５’および３’非翻訳領域（ＮＴＲ）が隣接し、これらはＲＮＡの翻訳および複製に重要である。翻訳されたポリタンパク質はＮ末端に構造核（Ｃ）およびエンベロープタンパク質（Ｅ１、Ｅ２、ｐ７）を含み、続いて非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）を含む。成熟した構造タンパク質は、宿主のシグナルペプチダーゼによる切断によって生じる（Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、１９９１年、８８、５５４７；Ｈｕｓｓｙ，Ｐ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、２２４、９３；Ｌｉｎ，Ｃ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、５０６３；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｈ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、２７３１；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｈ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、６２１５；Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，Ｅ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、３６３１；Ｓｅｌｂｙ，Ｍ．Ｊ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９４年、２０４、１１４；およびＧｒａｋｏｕｉ，Ａ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９３年、９０、１０５３８参照）。ＮＳ２とＮＳ３と間の接合点はＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼによって自己触媒的に切断され（Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ｍ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、６７、４６６５およびＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、５０４５参照）、残りの４つの接合点はＮＳ４Ａと複合したＮＳ３のＮ末端セリンプロテアーゼドメインによって切断される（Ｆａｉｌｌａ，Ｃ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、３７５３；Ｌｉｎ，Ｃ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、８１４７；Ｔａｎｊｉ，Ｙ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９５年、６９、１５７５およびＴａｉ，Ｃ．Ｌ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９６年、７０、８４７７参照）。ＮＳ３タンパク質はまた、複製中に二重鎖ＲＮＡを巻き戻すＮＴＰ依存性のヘリカーゼ活性も含む。ＮＳ５Ｂタンパク質は、ウイルス複製に重要な（Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｅ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９９年、７３、１６４９）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）活性（Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｓ．Ｅ．他、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１９９６年、１５、１２；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９７年、７１、８４１６〜８４２８およびＬｏｈｍａｎｎ，Ｖ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、２４９、１０８参照）を有する。ここで、ＨＢＶやＨＩＶとは異なり、ＨＣＶの複製にはＤＮＡがまったく関与しないことを強調する。最近、ＮＳ５Ｂを使用したインビトロ実験において、グア���シン５’−一リン酸（ＧＭＰ）、５’−二リン酸（ＧＤＰ）、５’−三リン酸（ＧＴＰ）および２’−デオキシおよび２’，３’−ジデオキシグアノシンの５’−三リン酸（それぞれｄＧＴＰおよびｄｄＧＴＰ）を用いてＨＣＶ−ＲＤＲＰの基質特異性が調査された。著者らは、ＨＣＶ−ＲＤＲＰがリボヌクレオシド５’−三リン酸に対する厳密な特異性を有しており、２’−および３’−ＯＨ基を必要とすると主張している（Ｌｏｈｍａｎｎ；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１０８）。
【０００９】
デングウイルス（ＤＥＮＶ）は、デング出血熱（ＤＨＦ）の原因因子である。世界保健機構（ＷＨＯ）によれば、全世界の人口の２／５が現在このウイルスによる感染の危険性にある。毎年推定５００，０００事例のＤＨＦが入院を要しており、子供の死亡率は５％である。
【００１０】
以前は熱帯地域にのみ存在することで知られていたフラビウイルスであるウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）は、近年、欧州や北米の温帯地域で出現しており、公衆衛生に対する脅威となっている。ＷＮＶ感染の最も重篤な徴候は、ヒトにおける致命的な脳炎である。１９９９年以来、ニューヨーク市における集団発生や米国南部における散発的発生が報告されている。
【００１１】
フラビウイルス科のウイルスに対して活性があると同定された抗ウイルス剤の例には、以下のものが含まれる。
【００１２】
（１）インターフェロンおよびリバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．他、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、２０００年、３４、４８７−４９４）；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．他、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．、１９９８年、３（補遺３）、１２５〜１３６）。
【００１３】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、インターフェロン非誘発性の、広範囲の合成抗ウイルスヌクレオシド類似体である。これらは、ビラゾール（ＶｉｒａｚａｌｅＴＭ）（メルクインデックス、第１１版、編集者：Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ、１３０４ページ、１０８９）；レベトール（Ｒｅｂｅｔｏｌ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびコペガス（Ｃｏｐｅｇｕｓ）（Ｒｏｃｈｅ）の商標名の下で販売されている。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５号はリバビリンを開示しており、かつ特許請求している。リバビリンは構造的にグアノシンに類似しており、フラビウイルス科を含めたいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してインビトロで活性を有する（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。米国特許第４，２１１，７７１号（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、抗ウイルス剤としてのリバビリンの使用を開示している。
【００１４】
リバビリンは、患者の４０％で血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常レベルまで下げるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは下げない（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。したがって、リバビリン単体ではウイルスＲＮＡレベルを下げるのに有効でない。さらに、リバビリンは顕著な毒性を有しており、貧血を誘発することで知られている。
【００１５】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、１０年間近く慢性肝炎を処置するために市販されてきた化合物である。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染の唯一の処置として使用する場合は、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不可能なレベルにまで抑制する。さらに、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念なことに、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続した応答はＨＣＶに慢性的に感染した患者の８％〜９％でしか起こらない（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。
【００１６】
いくつかの特許がインターフェロン療法を用いたＨＣＶの処置を開示している。たとえば、Ｂｌａｔｔ他の米国特許第５，９８０，８８４号は、コンセンサスインターフェロンを用いた、ＨＣＶに罹患した患者の再処置方法を開示している。Ｂａｚｅｒ他の米国特許第５，９４２，２２３号は、ヒツジまたはウシインターフェロンτを用いた抗ＨＣＶ療法を開示している。Ａｌｂｅｒ他の米国特許第５，９２８，６３６号は、ＨＣＶを含めた感染性疾病を処置するためのインターロイキン−１２とインターフェロンαとの組合せ療法を開示している。Ｇｌｕｅ他の米国特許第５，９０８，６２１号は、ＨＣＶを処置するための、ポリエチレングリコールで修飾したインターフェロンの使用を開示している。Ｃｈｒｅｔｉｅｎ他の米国特許第５，８４９，６９６号は、ＨＣＶを処置するための、サイモシンの単独での使用またはインターフェロンと組み合わせた使用を開示している。Ｖａｌｔｕｅｎａ他の米国特許第５，８３０，４５５号は、インターフェロンとフリーラジカル補足剤とを用いる組合せＨＣＶ療法を開示している。Ｉｍａｋａｗａの米国特許第５，７３８，８４５号は、ＨＣＶを処置するためのヒトインターフェロンτタンパク質の使用を開示している。ＨＣＶの他のインターフェロン処置は、Ｔｅｓｔａ他の米国特許第５，６７６，９４２号、Ｂｌａｔｔ他の米国特許第５，３７２，８０８号、および米国特許第５，８４９，６９６号に開示されている。
【００１７】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈは、ＨＣＶに罹患している患者に投与するために、リバビリンをレベトール（登録商標）カプセル（２００ｍｇ）として販売している。米国食品医薬品局は、レベトールカプセルを、Ｓｃｈｅｒｉｎｇのαインターフェロン−２ｂ製品イントロン（ＩｎｔｒｏｎＴＭ）ＡおよびＰＥＧ−イントロン（商標）と組み合わせた慢性ＨＣＶ感染の処置に認可している。レベトールカプセルは単独療法（すなわち、イントロン（登録商標）ＡまたはＰＥＧ−イントロンと組み合わせない投与）が認可されていないが、イントロンＡおよびＰＥＧ−イントロンは単独療法（すなわち、リバビリンを用いない投与）が認可されている。Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅは、やはりＨＣＶを処置するためにインターフェロンと組み合わせて使用するリバビリンを、欧州および米国でコペガス（Ｃｏｐｅｇｕｓ）の名称で販売している。ロフェロン−Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、以前はＡｍｇｅｎの製品）、およびウェルフェロン（登録商標）（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）を含めた他のαインターフェロン製品が、ＨＣＶの単独療法用に現在食品医薬品局から認可されている。ＨＣＶについて現在開発中のインターフェロン製品には、Ｒｏｃｈｅのロフェロン−Ａ（インターフェロンα−２ａ）、Ｒｏｃｈｅのペガシス（ＰＥＧＡＳＹＳ）（ｐｅｇ化インターフェロンα−２ａ）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅのインフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ）（インターフェロンアルファコン−１）、Ｖｉｒａｇｅｎのオムニフェロン（ＯＭＩＮＩＦＥＲＯＮ）（天然インターフェロン）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓのアルブフェロン（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ）、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏのレビフ（ＲＥＢＩＦ）（インターフェロンβ−１ａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅのωインターフェロン、Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのオーラルインターフェロンα、およびＩｎｔｅｒＭｕｎｅのインターフェロンγ−１ｂが含まれる。
【００１８】
ＨＣＶ感染の処置において、ＩＦＮとリバビリンとの組合せはＩＦＮ未処置の患者の処置に有効であると報告されている（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．他、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３４：４８７−４９４、２０００年）。組合せ処置は、肝炎が発生する前にも、組織学的な疾病が存在している場合にも有効である（Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．他、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．３（補遺３）：１２５−１３６、１９９８年）。現在、ＨＣＶの最も有効な療法はｐｅｇ化インターフェロンとリバビリンとの組合せ療法である（２００２  ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ）。しかし、組合せ療法の副作用は顕著な場合があり、これには溶血、インフルエンザ様の症状、貧血、および疲労が含まれる（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。
【００１９】
（２）αケトアミドおよびヒドラジノ尿素を含めた基質に基づいたＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｔｔｗｏｏｄ他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６号、１９９８年；Ａｔｔｗｏｏｄ他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９９年、１０、２５９〜２７３；Ａｔｔｗｏｏｄ他、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ、独国特許公開ＤＥ１９９１４４７４号；Ｔｕｎｇ他、Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ、ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９号）、ならびにボロン酸やホスホネートなどの求電子試薬中で反応停止（ｔｅｒｍｉｔａｔｅ）する阻害剤（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ他、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）。
【００２０】
（３）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８を含めた、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの基質に基づかない阻害剤（Ｓｕｄｏ  Ｋ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９７年、２３８、６４３〜６４７；Ｓｕｄｏ  Ｋ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年、９、１８６）；前者はアミドが１４炭素鎖で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する。
【００２１】
（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いた逆相ＨＰＬＣアッセイで適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、３２、９〜１８）；特に長いアルキル鎖で置換された、融合したシンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ならびにＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３。
【００２２】
（５）Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．他、Ｊ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４２１、２１７〜２２０；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．他、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、２４７、２４２−２４６で同定されたチアゾリジンおよびベンズアニリド。
【００２３】
（６）ストレプトマイセス種、Ｓｃｈ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７、７２２９〜７２３２）、および真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離したＳｃｈ３５１６３３の発酵培養ブロスから単離した、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有するフェナントレンキノン；これはシンチレーション近接アッセイで活性を示す（Ｃｈｕ  Ｍ．他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９、１９４９〜１９５２）。
【００２４】
（７）ヒルから単離した、巨大分子エルギン（ｅｌｇｉｎ）ｃに基づいた選択的ＮＳ３阻害剤（Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、３６、１５９８−１６０７）。
【００２５】
（８）ヘリカーゼ阻害剤（Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．他、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．他、Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４号）。
【００２６】
（９）ヌクレオチド類似体、グリオトキシン（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、７３、１６４９〜１６５４）、天然産物セルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、２４９、１０８〜１１８）などのポリメラーゼ阻害剤。
【００２７】
（１０）ウイルスの５’非コード領域（ＮＣＲ）（Ａｌｔ  Ｍ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９５年、２２、７０７〜７１７）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡのコアコード領域中に位置するヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．他、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、１４２、５８９〜５９９；Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、１８１、２５１〜２５７）中の配列ストレッチに相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）。
【００２８】
（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（Ｉｋｅｄａ  Ｎ他、Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、日本国特許公開ＪＰ−０８２６８８９０号；Ｋａｉ  Ｙ．他、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、日本国特許公開ＪＰ−１０１０１５９１号）。
【００２９】
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｍａｃｃｊａｋ，Ｄ．Ｊ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、３０、アブストラクト９９５）。
【００３０】
（１３）ヌクレオシド類似体も、フラビウイルス科による感染を処置するために開発されている。
【００３１】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、国際公開ＷＯ０１／９０１２１号（２００１年５月２３日出願）およびＷＯ０１／９２２８２号（２００１年５月２６日出願）で、分枝状のヌクレオシド、ならびにＨＣＶおよびフラビウイルスやペスチウイルスの処置におけるその使用を開示している。ヒトおよび他の宿主動物においてＣ型肝炎（およびフラビウイルスやペスチウイルス）の感染を処置する方法はＩｄｅｎｉｘの公報に開示されており、これは、生物活性のある１’、２’、３’もしくは４’−分枝状β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたは製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、単独でまたは組み合わせて、場合によっては製薬上許容される担体中で投与することを含む。
【００３２】
Ｉｎｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｌｔｄ．のＷＯ０１／９６３５３号（２００１年６月１５日出願）は、ＨＢＶを処置するための２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’−プロドラッグを開示している。Ｂｅａｕｃｈａｍｐの米国特許第４，９５７，９２４号は、アシクロビルの様々な治療的エステルを開示している。
【００３３】
Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための特定のヌクレオシド類似体を開示している他の特許には、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現在はＳｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６号（ＷＯ０１／３２１５３号、２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７号（ＷＯ０１／６０３１５号、２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１号（ＷＯ０２／０５７４２５号、２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６号（ＷＯ０２／０５７２８７号、２０００年１月１８日出願）、Ｒｏｃｈｅ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３号（ＷＯ０２／１８４０４号、２００１年８月２１日公開）、ならびにＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＣＴ公開ＷＯ０１／７９２４６号（２００１年４月１３日出願）およびＷＯ０２／３２９２０号（２００１年１０月１８日出願）が含まれる。
【００３４】
（１４）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄ他の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ他の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ他の米国特許第５，９２２，７５７号）、スクワレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉ他の米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａ他の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ他の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ他の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ他の米国特許第５，０２６，６８７号）、およびベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏ他の米国特許第５，８９１，８７４号）を含めた他の種々化合物。
【００３５】
（１５）Ｃ型肝炎ウイルスを処置するために現在臨床開発中の化合物には、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによるインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎによるＩＰ−５０１、Ｖｅｒｔｅｘによるメリメボジブ（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ）ＶＸ−４９７、Ｅｎｄｏ  Ｌａｂｓ  Ｓｏｌｖａｙによるアマンタジン（ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ）（シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））、ＲＰＩによるヘプタザイム（ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ）、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａ．によるＩＤＮ−６５５６、ＣｈｉｒｏｎによるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシル（ＣＩＶＡＣＩＲ）、ＩＣＮによるレボビリン（ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ）、ＩＣＮによるビラミジン（ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ）、Ｓｃｉ  Ｃｌｏｎｅによるザダキシン（ＺＡＤＡＸＩＮ）（サイモシンα−１）、Ｍａｘｉｍによるセプレン（ＣＥＰＬＥＮＥ）（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｖｅｒｔｅｘ／Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙによるＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ  １４８０３、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によるＩＤＮ−６５５６、およびＡＫＲＯＳ  ＰｈａｒｍａによるＪＴＫ００３が含まれる。
【００３６】
エモリー大学およびジョージア大学米国研究財団（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｏｒｇｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）の特許第６，３４８，５８７号は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎および異常な細胞増殖を処置するための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
【００３７】
異常な細胞増殖
細胞の分化、増殖、機能および死は、多細胞生物では分子レベルで複雑な機構のネットワークによって調節されている。健康な動物またはヒトでは、このような機構によって細胞がその意図された機能を行い、その後、プログラムされた速度で死ぬことが可能になる。
【００３８】
異常な細胞増殖、特に過剰増殖は、遺伝子変異、感染、毒素への曝露、自己免疫疾患、および良性または悪性腫瘍の誘発を含めた多種多様な原因の結果として生じ得る。
【００３９】
細胞の過剰増殖に関連している皮膚疾患がいくつか存在する。たとえば乾癬は、一般に肥厚したスケールに覆われたプラークを特徴とする、ヒトの皮膚における良性の疾病である。この疾病は、原因不明の表皮細胞増殖の増大によって引き起こされる。正常な皮膚では、細胞が基底層から上部の顆粒層まで移動するのに必要な期間は約５週間である。乾癬では、この期間は６〜９日間だけであり、これは、増殖中の細胞数の増加および分裂中の細胞の割合の増加に部分的に起因している（Ｇ．Ｇｒｏｖｅ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１８：１１１、１９７９年）。米国人口の約２％が乾癬を患っており、白色人種アメリカ人の約３％、アフリカ系アメリカ人の約１％で起こり、先住アメリカ人ではほとんど起こらない。慢性湿疹も表皮の著しい過剰増殖を伴う。皮膚細胞の過剰増殖に引き起こされる他の疾病には、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、光線性角化症、基底細胞癌および有棘細胞癌が含まれる。
【００４０】
他の過剰増殖性細胞疾患には、血管増殖疾患、繊維性疾患、自己免疫疾患、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍および癌が含まれる。
【００４１】
血管増殖疾患には血管形成および脈管形成疾患が含まれる。維管束組織におけるプラーク発生中での平滑筋細胞の増殖は、たとえば、再狭窄、網膜症およびアテローム性動脈硬化症を引き起こす。アテローム性動脈硬化症の進行した病変は、過剰の炎症−増殖応答から生じ、動脈壁の内皮および平滑筋を損傷させる（Ｒｏｓｓ，Ｒ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、３６２：８０１〜８０９）。細胞遊走および細胞増殖のどちらもがアテローム硬化型の病変に役割を果たしている。
【００４２】
繊維性疾患は、多くの場合細胞外基質の異常形成に起因している。繊維性疾患の例には、肝硬変およびメサンギウム増殖性細胞疾患が含まれる。肝硬変は、肝瘢痕の形成をもたらす細胞外基質構成成分の増加を特徴とする。肝硬変は肝臓の硬変などの疾患を引き起こし得る。肝瘢痕をもたらす細胞外基質の増加も、肝炎などのウイルス感染によって引き起こされ得る。肝硬変には脂質細胞が重要な役割を果たしていると考えられる。
【００４３】
メサンギウム疾患は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞疾患には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶反応、糸球体症などの様々なヒトの腎臓病が含まれる。
【００４４】
増殖性要素を伴う別の疾病は関節リウマチである。関節リウマチは一般に、自己反応性Ｔ細胞の活性に関連していると考えられており（たとえば、Ｈａｒｒｉｓ，Ｅ．Ｄ．，Ｊｒ．、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９０年、３２２：１２７７〜１２８９参照）、コラーゲンおよびＩｇＥに対して産生される自己抗体によって引き起こされる自己免疫疾患とされている。
【００４５】
異常な細胞増殖性要素を含み得る他の疾患には、ベーチェット症候群、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血症性ショックおよび炎症全般が含まれる。
【００４６】
腫瘍（新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）とも呼ばれる）とは、細胞の増殖が制御されておらず進行的である、組織の新生物（ｎｅｗ  ｇｒｏｗｔｈ）である。良性腫瘍とは、侵襲および転移の特徴を欠き、通常繊維状のカプセルに囲まれている腫瘍である。悪性腫瘍（すなわち癌）とは、侵襲および転移のどちらもが可能な腫瘍である。悪性腫瘍はまた、良性腫瘍よりも大きい程度の退形成も示す（すなわち、細胞分化が失われ、細胞の相互配向性および軸組が失われる）。
【００４７】
約１２００万人の米国人が毎年癌を診断されており、そのうち８，０００人が子供である。さらに、米国だけで毎年５００，０００人の米国人が癌で死亡している。前立腺癌および肺癌が男性の主な死亡原因であり、乳癌および肺癌が女性の主な死亡原因である。癌に関連している費用が、米国において疾病の処置に費やされる総額の約１０％を占めると推定されている（ＣＮＮ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｆａｃｔｓ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｎ．ｃｏｍ／ＨＥＡＬＴＨ／９５１１／ｃｏｎｑｕｅｒ＿ｃａｎｃｅｒ／ｆａｃｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、２ページ中２ページ、１９９９年７月１８日）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４８】
フラビウイルス科による感染、および／または癌を含めた異常増殖細胞を伴う疾病の重篤度の点から見て、またヒトを含めた動物におけるその広播性の点から見て、本発明の目的は、フラビウイルス科による感染および／または異常増殖細胞を伴う疾病に罹患した、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【００４９】
本発明の特定の目的は、フラビウイルス科のウイルスに感染した、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【００５０】
さらなる目的は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【００５１】
本発明の別の目的は、細胞増殖が異常である、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【００５２】
さらに別の目的は、悪性腫瘍を有する、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５３】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、およびフラビウイルス科に属するウイルスに感染した宿主を処置するためのこのような化合物の使用である。本発明はまた、ＨＣＶ感染を含めたフラビウイルス科による感染を処置する方法も含み、これは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを抗ウイルスに有効な量で、場合によっては製薬上許容される担体または希釈剤中で、場合によっては別の有効な抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む。
【００５４】
あるいは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）、特に（ＩＩＩ）〜（Ｖ）もしくは（ＶＩＩＩ）〜（Ｘ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド、あるいは製薬上許容されるその塩またはプロドラッグを、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。本発明はまた、悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置する方法も含み、これは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを抗増殖に有効な量で、場合によっては製薬上許容される担体または希釈剤中で、場合によっては別の有効な抗増殖剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む。
【００５５】
本発明の一実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【００５６】
【化２４】
2005522443.tif 000003
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２、またはＣＨＲ’であり、
（ｈ）ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである。
【００５７】
本発明の一実施形態では、フラビウイルス科による感染、特にＨＣＶを処置または予防するために、以下の式のβ−Ｄヌクレオシド：
【００５８】
【化２５】
2005522443.tif 000004
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００５９】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、異常な細胞増殖、特に悪性腫瘍を伴う疾病を処置または予防するために、以下の式のβ−Ｌヌクレオシド：
【００６０】
【化２６】
2005522443.tif 000005
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００６１】
本発明の一実施形態では、本発明のヌクレオシドは単離したβ−Ｄまたはβ−Ｌ異性体である。本発明の別の実施形態では、ヌクレオシドは鏡像異性的に富化されている。本発明のさらに別の実施形態では、ヌクレオシドは、所望の鏡像異性体が少なくとも９５％、９８％または９９％純粋である、すなわちその対応する鏡像異性体を含まない、鏡像異性混合物である。
【００６２】
別の実施形態では、ヌクレオシドは、適切な細胞系アッセイで試験した場合に、１５μＭ未満、より詳細には１０または５μＭ未満のＥＣ５０（５０％阻害を成すのに有効な濃度）を有する。
【００６３】
具体的には、本発明はまた、ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）、またはフラビウイルス属（デングウイルス、日本脳炎ウイルス群（ウエストナイルウイルスを含む）、および黄熱病ウイルス）のすべてのメンバーを含めたフラビウイルス科による感染、ならびに悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置または防止する方法を含む。
【００６４】
本発明はまた、少なくとも以下の特徴も含む：
（ａ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシド、または本明細書中に記載の製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、
（ｂ）一般式（Ｉ）〜（Ｘ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシド、または本明細書中に記載の製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを調製する方法、
（ｃ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中に含む薬剤組成物、
（ｄ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせて、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で含む薬剤組成物、
（ｅ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で、有効量で投与することを含む、宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための方法、
（ｆ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせてまたはその代わりに、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で、有効量で投与することを含む、宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための方法、
（ｇ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｈ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｉ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｊ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｋ）薬物療法における、すなわち抗ウイルス剤または抗腫瘍／抗癌剤としての、たとえば、宿主におけるＣ型肝炎感染を含めたフラビウイルス科による感染または悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置または予防するための、本明細書中に記載の一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中での使用、
（ｌ）薬物療法における、たとえば宿主におけるＣ型肝炎感染を含めたフラビウイルス科による感染または悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置または予防するための、本明細書中に記載の一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、すなわち抗ウイルス剤または抗腫瘍／抗癌剤としての、１種または複数種の他の有効な治療剤、すなわち別の抗ウイルス剤または抗腫瘍／抗癌剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中での使用、
（ｍ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中に含む薬剤組成物、
（ｎ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせて、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中に含む薬剤組成物、
（ｏ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で、有効量で投与することを含む、宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための方法、
（ｐ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で、有効量で投与することを含む、宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための方法、
（ｑ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｒ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｓ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、ならびに
（ｔ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、およびフラビウイルス科に属するウイルスに感染した宿主を処置するためのそのような化合物の使用である。本発明はまた、ＨＣＶ感染を含めたフラビウイルス科による感染を処置する方法も含み、これは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルスに有効な量で、場合によっては製薬上許容される担体または希釈剤中で、場合によっては別の有効な抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む。
【００６６】
あるいは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。本発明はまた、悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置する方法も含み、これは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを抗増殖に有効な量で、場合によっては製薬上許容される担体または希釈剤中で、場合によっては別の有効な抗増殖剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む。
【００６７】
具体的には、本発明は、ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）、またはフラビウイルス属（デングウイルス、日本脳炎ウイルス群（ウエストナイルウイルスを含む）、および黄熱病ウイルス）のすべてのメンバーを含めたフラビウイルス科による感染、ならびに悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置または防止する方法も含む。
【００６８】
さらなる実施形態では、哺乳動物に、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを製薬上有効な量で、場合によっては１種または複数種の他の抗ウイルスに有効な薬剤と組み合わせてまたは交互に、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中で投与することを含む、ウイルスを伴う疾患を患っている哺乳動物を処置または予防する方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００６９】
別の実施形態では、ウイルスを伴う疾患を患っている哺乳動物を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては１種または複数種の他の抗ウイルスに有効な薬剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中での使用を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００７０】
さらなる実施形態では、一般式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）もしくは（ＶＩＩＩ）〜（Ｘ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを製薬上有効な量で、場合によっては１種または複数種の他の抗増殖に有効な他の薬剤と組み合わせてまたは交互に、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中で投与することを含む、異常な細胞増殖を伴う疾患を患っている哺乳動物を処置または予防する方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００７１】
別の実施形態では、異常な細胞増殖を伴う疾患を患っている哺乳動物を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては１種または複数種の他の抗増殖に有効な他の薬剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中での使用を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００７２】
処置することができるフラビウイルス科のウイルスには、デングウイルス群（デングウイルス、デングウイルス１型、デングウイルス２型、デングウイルス３型、デングウイルス４型）、日本脳炎ウイルス群（アルフュイウイルス、日本脳炎ウイルス、ワライカワセミウイルス、コウタンゴウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ストラトフォードウイルス、ウスツウイルス、ウエストナイルウイルス）、モドックウイルス群、リオブラボーウイルス群（アポイウイルス、リオブロボーウイルス、サボヤウイルス）、ウンタヤウイルス群、ダニ媒介脳炎群（ダニ媒介脳炎ウイルス）、チュレーニウイルス群、ウガンダＳウイルス群および黄熱病ウイルス群を含めたフラビウイルス属；ウシウイルス性下痢ウイルス−２（ＢＶＤＶ−２）、ペスチウイルス属１型（ＢＶＤＶを含む）、ペスチウイルス属２型（ブタコレラウイルスを含む）およびペスチウイルス属３型（ボーダー病ウイルスを含む）を含めたペスチウイルス属、ならびに多くのクレード、型および亜型からなるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含めたヘパシウイルス属が含まれる。
【００７３】
Ｉ．異常な細胞増殖を特徴とする疾患
本発明の化合物または組成物を用いて処置および／または画像形成することができる増殖性疾患の非限定的な例には、表１に示すもの、ならびに背景技術で示したまたは記載したものや本明細書中の他の箇所で示したものが含まれる。
【００７４】
【表１】
2005522443.tif 000006
【００７５】
本発明の化合物もしくは組成物で処置可能および／または診断可能な新生物疾患または悪性疾患の非限定的な例を表２に示す。
【００７６】
【表２】
2005522443.tif 000007
【００７７】
ＩＩ．本発明の化合物
一実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【００７８】
【化２７】
2005522443.tif 000008
［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ２などＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、ＣＨ３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
（ｅ）Ｒ２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’であり、
（ｈ）ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、または本明細書中にさらに記載するその使用である。
【００７９】
一実施形態では、フッ素化した誘導体が好ましい。
【００８０】
別の実施形態では、ｇｅｍ−ジフルオロ−ヌクレオシドが好ましい。
【００８１】
重要な実施形態では、本発明のどの態様もゲムシタビン（β−Ｄ−２’，２’−ジフルオロ−２’デオキシシチジン）を含まない。
【００８２】
さらに別の実施形態では、２’−フルオロ−２’−デオキシヌクレオシドのビニル類似体である２’−（フルオロメチリデン）および／または３’−（フルオロメチリデン）ヌクレオシドが好ましい。特にＥ配置が好ましい。
【００８３】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、およびフラビウイルス科に属するウイルスに感染した宿主を処置するためのこのような化合物の使用、ならびに式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。このような化合物の使用は、異常な細胞増殖を処置するために提供する。
【００８４】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、フラビウイルス科による感染、特にＨＣＶを処置または予防するために、以下の式のβ−Ｄヌクレオシド：
【００８５】
【化２８】
2005522443.tif 000009
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８６】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、異常な細胞増殖、特に悪性腫瘍を伴う疾病を処置または予防するために、以下の式のβ−Ｌヌクレオシド：
【００８７】
【化２９】
2005522443.tif 000010
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８８】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、フラビウイルス科による感染、特にＨＣＶを処置または予防するために、以下の式のβ−Ｄヌクレオシド：
【００８９】
【化３０】
2005522443.tif 000011
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９０】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、異常な細胞増殖、特に悪性腫瘍を伴う疾病を処置または予防するために、以下の式のβ−Ｌヌクレオシド：
【００９１】
【化３１】
2005522443.tif 000012
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９２】
さらに別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【００９３】
【化３２】
2005522443.tif 000013
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＨである。
【００９４】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。
【００９５】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＯＨである。
【００９６】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＯＲ’である。
【００９７】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＳＨである。
【００９８】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＳＲ’である。
【００９９】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＮＨ２である。
【０１００】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＮＨＲ’である。
【０１０１】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＮＲ’２である。
【０１０２】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣ１〜Ｃ６の低級アルキルである。
【０１０３】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒは、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆを含めたハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ１〜Ｃ６の低級アルキルである。
【０１０４】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒは、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩを含めたＣ２〜Ｃ６の低級アルケニルである。
【０１０５】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣ≡ＣＨを含めたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニルである。
【０１０６】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ２〜Ｃ６の低級アルキニルである。
【０１０７】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨを含めたＣ１〜Ｃ６の低級アルコキシである。
【０１０８】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯ２Ｈである。
【０１０９】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯ２Ｒ’である。
【０１１０】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯＮＨ２である。
【０１１１】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯＮＨＲ’である。
【０１１２】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯＮＲ’２である。
【０１１３】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈである。
【０１１４】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’である。
【０１１５】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＨである。
【０１１６】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはハロゲンである。
【０１１７】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＯＲ’である。
【０１１８】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＯＣＨ３である。
【０１１９】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＳＨである。
【０１２０】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＳＲ’である。
【０１２１】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＳＣＨ３である。
【０１２２】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＮＨ２である。
【０１２３】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＮＨＲ’である。
【０１２４】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＮＲ’２である。
【０１２５】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＣＨ３である。
【０１２６】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、それぞれのＲ’はそれぞれ独立に水素である。
【０１２７】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、それぞれのＲ’はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６の低級アルキルである。
【０１２８】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、それぞれのＲ’はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６の低級シクロアルキルである。
【０１２９】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＺはＯである。
【０１３０】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＺはＳである。
【０１３１】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＺはＣＨ２である。
【０１３２】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒ２はＦである。
【０１３３】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒ２はＯＨである。
【０１３４】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒ３はＦである。
【０１３５】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒ３はＯＨである。
【０１３６】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＯである。
【０１３７】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＳである。
【０１３８】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＮＨである。
【０１３９】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＮＲ’である。
【０１４０】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＣＨ２である。
【０１４１】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＣＨＲ’である。
【０１４２】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲンであり、ＸおよびＹはＮＨ２である。
【０１４３】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲンであり、ＺはＯであり、Ｒ３はＯＨである。
【０１４４】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはアルキルであり、ＺはＯであり、Ｒ３はＯＨである。
【０１４５】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＨであり、ＺはＯであり、Ｒ３’はＯＨであり、Ｒ３はＦである。
【０１４６】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはアルキルであり、ＸおよびＹはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨである。
【０１４７】
別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲンであり、Ｒ３はＯＨであり、ＺはＯであり、Ｒ３’はＦである。
【０１４８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１４９】
【化３３】
2005522443.tif 000014
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１５０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１５１】
【化３４】
2005522443.tif 000015
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１５３】
【化３５】
2005522443.tif 000016
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１５４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１５５】
【化３６】
2005522443.tif 000017
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１５６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１５７】
【化３７】
2005522443.tif 000018
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１５８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１５９】
【化３８】
2005522443.tif 000019
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１６０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１６１】
【化３９】
2005522443.tif 000020
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１６２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１６３】
【化４０】
2005522443.tif 000021
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１６４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１６５】
【化４１】
2005522443.tif 000022
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１６６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１６７】
【化４２】
2005522443.tif 000023
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１６８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１６９】
【化４３】
2005522443.tif 000024
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１７０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１７１】
【化４４】
2005522443.tif 000025
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１７２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１７３】
【化４５】
2005522443.tif 000026
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１７４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１７５】
【化４６】
2005522443.tif 000027
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１７６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１７７】
【化４７】
2005522443.tif 000028
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１７８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１７９】
【化４８】
2005522443.tif 000029
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１８０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１８１】
【化４９】
2005522443.tif 000030
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１８２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１８３】
【化５０】
2005522443.tif 000031
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１８４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１８５】
【化５１】
2005522443.tif 000032
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１８６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１８７】
【化５２】
2005522443.tif 000033
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１８８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１８９】
【化５３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１９０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１９１】
【化５４】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１９２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１９３】
【化５５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１９４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１９５】
【化５６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１９６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１９７】
【化５７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０１９８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０１９９】
【化５８】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２００】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２０１】
【化５９】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２０２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２０３】
【化６０】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２０４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２０５】
【化６１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２０６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２０７】
【化６２】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２０８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２０９】
【化６３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２１０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２１１】
【化６４】
2005522443.tif 000045
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２１２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２１３】
【化６５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２１４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２１５】
【化６６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２１６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２１７】
【化６７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２１８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２１９】
【化６８】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２２０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２２１】
【化６９】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２２２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２２３】
【化７０】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２２４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２２５】
【化７１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２２６】
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【０２２７】
【化７２】
2005522443.tif 000053
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２２８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２２９】
【化７３】
2005522443.tif 000054
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２３０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２３１】
【化７４】
2005522443.tif 000055
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２３２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２３３】
【化７５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２３４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２３５】
【化７６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２３６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２３７】
【化７７】
2005522443.tif 000058
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２３８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２３９】
【化７８】
2005522443.tif 000059
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２４０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２４１】
【化７９】
2005522443.tif 000060
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２４２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２４３】
【化８０】
2005522443.tif 000061
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２４４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２４５】
【化８１】
2005522443.tif 000062
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２４６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２４７】
【化８２】
2005522443.tif 000063
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２４８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２４９】
【化８３】
2005522443.tif 000064
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２５０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２５１】
【化８４】
2005522443.tif 000065
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２５２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２５３】
【化８５】
2005522443.tif 000066
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２５４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２５５】
【化８６】
2005522443.tif 000067
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２５６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２５７】
【化８７】
2005522443.tif 000068
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２５８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２５９】
【化８８】
2005522443.tif 000069
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２６０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２６１】
【化８９】
2005522443.tif 000070
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２６２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２６３】
【化９０】
2005522443.tif 000071
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２６４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２６５】
【化９１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２６６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２６７】
【化９２】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２６８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２６９】
【化９３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２７０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２７１】
【化９４】
2005522443.tif 000075
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２７２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２７３】
【化９５】
2005522443.tif 000076
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２７４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２７５】
【化９６】
2005522443.tif 000077
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２７６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２７７】
【化９７】
2005522443.tif 000078
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２７８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２７９】
【化９８】
2005522443.tif 000079
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２８０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２８１】
【化９９】
2005522443.tif 000080
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２８２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２８３】
【化１００】
2005522443.tif 000081
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２８４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２８５】
【化１０１】
2005522443.tif 000082
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２８６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２８７】
【化１０２】
2005522443.tif 000083
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２８８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２８９】
【化１０３】
2005522443.tif 000084
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２９０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２９１】
【化１０４】
2005522443.tif 000085
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２９２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２９３】
【化１０５】
2005522443.tif 000086
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２９４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２９５】
【化１０６】
2005522443.tif 000087
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２９６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２９７】
【化１０７】
2005522443.tif 000088
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０２９８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０２９９】
【化１０８】
2005522443.tif 000089
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３００】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３０１】
【化１０９】
2005522443.tif 000090
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３０２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３０３】
【化１１０】
2005522443.tif 000091
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３０４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３０５】
【化１１１】
2005522443.tif 000092
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３０６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３０７】
【化１１２】
2005522443.tif 000093
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３０８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３０９】
【化１１３】
2005522443.tif 000094
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３１０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３１１】
【化１１４】
2005522443.tif 000095
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３１２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３１３】
【化１１５】
2005522443.tif 000096
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３１４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３１５】
【化１１６】
2005522443.tif 000097
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３１６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３１７】
【化１１７】
2005522443.tif 000098
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３１８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３１９】
【化１１８】
2005522443.tif 000099
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３２０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３２１】
【化１１９】
2005522443.tif 000100
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３２２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３２３】
【化１２０】
2005522443.tif 000101
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３２４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３２５】
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2005522443.tif 000102
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３２６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３２７】
【化１２２】
2005522443.tif 000103
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３２８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３２９】
【化１２３】
2005522443.tif 000104
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３３２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３３３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３３４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３３５】
【化１２６】
2005522443.tif 000107
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３３６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３３７】
【化１２７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３３８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３３９】
【化１２８】
2005522443.tif 000109
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３４０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３４１】
【化１２９】
2005522443.tif 000110
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３４２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３４３】
【化１３０】
2005522443.tif 000111
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３４４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３４５】
【化１３１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３４６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３４７】
【化１３２】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３４８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３４９】
【化１３３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３５０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３５１】
【化１３４】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３５２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３５３】
【化１３５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３５４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３５５】
【化１３６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３５６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３５７】
【化１３７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３６４】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３６６】
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【０３６７】
【化１４２】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３６８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３６９】
【化１４３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３７０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３７１】
【化１４４】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３７２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３７３】
【化１４５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３７４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３７５】
【化１４６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３７６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３７７】
【化１４７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３７８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３８０】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３８２】
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【０３８３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３８４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３９０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３９１】
【化１５４】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３９２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３９３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３９４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３９５】
【化１５６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３９６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３９７】
【化１５７】
2005522443.tif 000138
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０３９８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０３９９】
【化１５８】
2005522443.tif 000139
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４００】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４０１】
【化１５９】
2005522443.tif 000140
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４０２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４０３】
【化１６０】
2005522443.tif 000141
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４０４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４０５】
【化１６１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４０６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４０７】
【化１６２】
2005522443.tif 000143
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４０８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４０９】
【化１６３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４１０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４１１】
【化１６４】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４１２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４１３】
【化１６５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４１４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４１５】
【化１６６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４１６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４１７】
【化１６７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４１８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４１９】
【化１６８】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４２０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４２１】
【化１６９】
2005522443.tif 000150
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４２２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４２３】
【化１７０】
2005522443.tif 000151
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４２４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４２５】
【化１７１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４２６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４２７】
【化１７２】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４２８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４２９】
【化１７３】
2005522443.tif 000154
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４３０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４３１】
【化１７４】
2005522443.tif 000155
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４３２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４３３】
【化１７５】
2005522443.tif 000156
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４３４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４３５】
【化１７６】
2005522443.tif 000157
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４３６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４３７】
【化１７７】
2005522443.tif 000158
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４３８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４３９】
【化１７８】
2005522443.tif 000159
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４４０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４４１】
【化１７９】
2005522443.tif 000160
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４４２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４４３】
【化１８０】
2005522443.tif 000161
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４４４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４４５】
【化１８１】
2005522443.tif 000162
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４４６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４４７】
【化１８２】
2005522443.tif 000163
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４４８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４４９】
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2005522443.tif 000164
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４５０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４５１】
【化１８４】
2005522443.tif 000165
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４５２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４５３】
【化１８５】
2005522443.tif 000166
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４５４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４５５】
【化１８６】
2005522443.tif 000167
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４５６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４５７】
【化１８７】
2005522443.tif 000168
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４５８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４５９】
【化１８８】
2005522443.tif 000169
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４６０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４６１】
【化１８９】
2005522443.tif 000170
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４６２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４６３】
【化１９０】
2005522443.tif 000171
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４６４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４６５】
【化１９１】
2005522443.tif 000172
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４６６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４６７】
【化１９２】
2005522443.tif 000173
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４６８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４６９】
【化１９３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４７０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４７１】
【化１９４】
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【０４７２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４７３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４７４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４７５】
【化１９６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４７６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４７７】
【化１９７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４７８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４７９】
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【０４８１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４８３】
【化２００】
2005522443.tif 000181
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４８４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４８５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０４９８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０４９９】
【化２０８】
2005522443.tif 000189
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５００】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５０１】
【化２０９】
2005522443.tif 000190
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５０２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５０３】
【化２１０】
2005522443.tif 000191
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５０４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５０５】
【化２１１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５０６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５０７】
【化２１２】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５０８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５０９】
【化２１３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５１０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５１１】
【化２１４】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５１２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５１３】
【化２１５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５１４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５１５】
【化２１６】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５１６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５１７】
【化２１７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５１８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５１９】
【化２１８】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５２０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５２１】
【化２１９】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５２２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５２３】
【化２２０】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５２４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５２５】
【化２２１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５２６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５２７】
【化２２２】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５２８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５２９】
【化２２３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５３０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５３１】
【化２２４】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５３２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５３３】
【化２２５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５３４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５３５】
【化２２６】
2005522443.tif 000207
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５３６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５３７】
【化２２７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５３８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５３９】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５４０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５４１】
【化２２９】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５４２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５４３】
【化２３０】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５４４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５４５】
【化２３１】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５４６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５４７】
【化２３２】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５４８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５４９】
【化２３３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５５０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５５１】
【化２３４】
2005522443.tif 000215
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５５２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５５３】
【化２３５】
2005522443.tif 000216
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５５４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５５５】
【化２３６】
2005522443.tif 000217
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５５６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５５７】
【化２３７】
2005522443.tif 000218
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５５８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５５９】
【化２３８】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５６０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５６１】
【化２３９】
2005522443.tif 000220
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５６２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５６３】
【化２４０】
2005522443.tif 000221
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５６４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５６５】
【化２４１】
2005522443.tif 000222
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５６６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５６７】
【化２４２】
2005522443.tif 000223
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５６８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５６９】
【化２４３】
2005522443.tif 000224
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５７０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５７１】
【化２４４】
2005522443.tif 000225
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５７２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５７３】
【化２４５】
2005522443.tif 000226
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５７４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５７５】
【化２４６】
2005522443.tif 000227
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５７６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５７７】
【化２４７】
2005522443.tif 000228
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５７８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５７９】
【化２４８】
2005522443.tif 000229
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５８０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５８１】
【化２４９】
2005522443.tif 000230
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５８２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５８３】
【化２５０】
2005522443.tif 000231
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５８４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５８５】
【化２５１】
2005522443.tif 000232
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５８６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５８７】
【化２５２】
2005522443.tif 000233
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５８８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５８９】
【化２５３】
2005522443.tif 000234
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５９０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５９１】
【化２５４】
2005522443.tif 000235
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５９２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５９３】
【化２５５】
2005522443.tif 000236
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５９４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５９５】
【化２５６】
2005522443.tif 000237
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５９６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５９７】
【化２５７】
2005522443.tif 000238
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０５９８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０５９９】
【化２５８】
2005522443.tif 000239
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６００】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６０１】
【化２５９】
2005522443.tif 000240
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６０２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６０３】
【化２６０】
2005522443.tif 000241
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６０４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６０５】
【化２６１】
2005522443.tif 000242
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６０６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６０７】
【化２６２】
2005522443.tif 000243
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６０８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６０９】
【化２６３】
2005522443.tif 000244
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６１０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６１１】
【化２６４】
2005522443.tif 000245
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６１２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６１３】
【化２６５】
2005522443.tif 000246
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６１４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６１５】
【化２６６】
2005522443.tif 000247
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６１６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６１７】
【化２６７】
2005522443.tif 000248
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６１８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６１９】
【化２６８】
2005522443.tif 000249
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６２０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６２１】
【化２６９】
2005522443.tif 000250
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６２２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６２３】
【化２７０】
2005522443.tif 000251
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６２４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６２５】
【化２７１】
2005522443.tif 000252
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６２６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６２７】
【化２７２】
2005522443.tif 000253
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６２８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６２９】
【化２７３】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６３０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６３１】
【化２７４】
2005522443.tif 000255
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６３２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６３３】
【化２７５】
2005522443.tif 000256
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６３４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６３５】
【化２７６】
2005522443.tif 000257
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６３６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６３７】
【化２７７】
2005522443.tif 000258
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６３８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６３９】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６４３】
【化２８０】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６４５】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
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本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６４７】
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または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６４８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６４９】
【化２８３】
2005522443.tif 000264
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６５０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６５１】
【化２８４】
2005522443.tif 000265
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６５２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６５３】
【化２８５】
2005522443.tif 000266
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６５４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６５５】
【化２８６】
2005522443.tif 000267
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６５６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６５７】
【化２８７】
2005522443.tif 000268
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６５８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６５９】
【化２８８】
2005522443.tif 000269
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６６０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６６１】
【化２８９】
2005522443.tif 000270
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６６２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６６３】
【化２９０】
2005522443.tif 000271
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６６４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６６５】
【化２９１】
2005522443.tif 000272
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６６６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６６７】
【化２９２】
2005522443.tif 000273
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６６８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６６９】
【化２９３】
2005522443.tif 000274
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６７０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６７１】
【化２９４】
2005522443.tif 000275
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６７２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６７３】
【化２９５】
2005522443.tif 000276
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６７４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６７５】
【化２９６】
2005522443.tif 000277
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６７６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６７７】
【化２９７】
2005522443.tif 000278
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６７８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６７９】
【化２９８】
2005522443.tif 000279
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６８０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６８１】
【化２９９】
2005522443.tif 000280
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６８２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６８３】
【化３００】
2005522443.tif 000281
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６８４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６８５】
【化３０１】
2005522443.tif 000282
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６８６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６８７】
【化３０２】
2005522443.tif 000283
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６８８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６８９】
【化３０３】
2005522443.tif 000284
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６９０】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６９１】
【化３０４】
2005522443.tif 000285
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６９２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６９３】
【化３０５】
2005522443.tif 000286
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６９４】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６９５】
【化３０６】
2005522443.tif 000287
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６９６】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６９７】
【化３０７】
2005522443.tif 000288
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０６９８】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０６９９】
【化３０８】
2005522443.tif 000289
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０７００】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０７０１】
【化３０９】
2005522443.tif 000290
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０７０２】
本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：
【０７０３】
【化３１０】
2005522443.tif 000291
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。
【０７０４】
本発明の一実施形態では、本発明のヌクレオシドは単離したβ−Ｄまたはβ−Ｌ異性体である。本発明の別の実施形態では、ヌクレオシドは鏡像異性的に富化されている。本発明のさらに別の実施形態では、ヌクレオシドは、所望の鏡像異性体が少なくとも９５％、９８％または９９％純粋である、すなわちその対応する鏡像異性体を含まない、鏡像異性混合物中にある。
【０７０５】
ＩＩＩ．立体異性および多形性
本発明の化合物は少なくとも２つのキラル中心を有し、光学的に活性のある形態およびラセミ体で存在かつ単離し得る。一部の化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本明細書中に記載する有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ体、光学的に活性のある形態、多形体、もしくは立体異性体またはそれらの混合物を包含する。光学的に活性のある形態は、たとえば、再結晶化技法によるラセミ体の分割、光学的に活性のある出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフフィーによる分離もしくは酵素的分割によって調製することができる。
【０７０６】
化合物の光学的に活性のある形態は、再結晶化技法によるラセミ体の分割、光学的に活性のある出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフフィーによる分離を含めた当分野で知られている方法によって調製することができる。
【０７０７】
光学的に活性のある物質を得る方法の例には、少なくとも以下の方法が含まれる。
【０７０８】
ｉ）結晶の物理的分離−それぞれの鏡像異性体の巨視的な結晶を手動操作で分離する技法。この技法は、鏡像異性体の結晶が別々に存在する、すなわち物質が団塊であり、かつ結晶が視覚的に相異なる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化−ラセミ溶液から個々の鏡像異性体を個別に結晶化する技法（固体状態でラセミ体が団塊である場合のみ可能）；
ｉｉｉ）酵素的分割−酵素との反応速度が異なることに基づいてラセミ体を部分的にまたは完全に分離する技法；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つのステップで酵素反応を用いて所望の鏡像異性体の鏡像異性体的に純粋なまたは富化された合成前駆物質を得る合成技法；
ｖ）化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル補助剤を用いて成し得る、所望の鏡像異性体をアキラル前駆物質から、生成物に不斉（すなわちキラリティー）を生じさせる条件下で合成する合成技法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーへと変換する鏡像異性体的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技法。その後、より明白になった構造の差異に基づいて、生じたジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、その後、キラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換−ラセミ体のジアステレオマーが平衡化して所望の鏡像異性体のジアステレオマーを溶液中で優勢にする、または所望の鏡像異性体のジアステレオマーの優先的な結晶化により平衡を動揺させ、原理的には最終的にすべての材料を所望の鏡像異性体の結晶ジアステレオマーへと変換する技法。その後、所望の鏡像異性体がジアステレオマー放出される；
ｖｉｉｉ）動力学的分割−この技法は、キラルの非ラセミ試薬または触媒を動力学的条件下で用いた場合に鏡像異性体の反応速度が等価でないことに基づいて、ラセミ体の部分的もしくは完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）を成すことを指す；
ｉｘ）ラセミ体でない前駆物質からのエナンチオ特異的な合成−所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得、かつ立体化学的な完全性が合成中に犠牲にされないまたは最小限しか犠牲にされない合成技法；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との相互作用に差異があることに基づいて、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相中で分離する技法（キラルＨＰＬＣによる技法を含む）。固定相はキラル物質から作製することができ、または相異なる相互作用を引き起こすために移動相に追加のキラル物質を含ませることができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定した非ラセミ性のキラル吸着相を含むカラムとの相互作用に差異があることに基づいて、鏡像異性体を気体移動相中で分離する技法；
ｘｉｉ）キラル溶媒を用いた抽出−一方の鏡像異性体が特定のキラル溶媒に優先的に溶解することに基づいて鏡像異性体を分離する技法；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通す移動−ラセミ体を薄い隔膜と接触させる技法。典型的には、隔膜は一方がラセミ体を含む２種類の混和性の流体を分けており、濃度差や圧力差などの駆動力によって隔膜を通る優先的な移動が起こる。分離は、ラセミ体の一方の鏡像異性体のみを通す膜の、非ラセミ性のキラル性質の結果として起こる。
【０７０９】
一実施形態では、疑似移動床式クロマトグラフィーを含めたキラルクロマトグラフィーを使用する。現在、多種多様なキラル固定相が市販されている。
【０７１０】
ＩＶ．定義
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、別に指定しない限り、飽和した直鎖、分枝状、または環状の、第一級、第二級、または第三級炭化水素を指し、それだけには限定されないが、Ｃ１〜Ｃ１６のものが含まれ、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが含まれる。アルキル基は、場合によっては、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、当分野で知られている、たとえば、本明細書中に参照として組み込むＧｒｅｅｎ他、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミン、スルホン酸、硫酸、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル（ｓｕｌｆａｍｏｎｙｌ）、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、酸無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、リン酸、ホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分、あるいはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の利用可能な官能基で置換されることができる。アルキルには、特にＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＦ２ＣＦ３が含まれる。
【０７１１】
この明細書において、用語Ｃ（アルキルの範囲）を使用した場合はいつも、この用語は、その分類の各メンバーを、それらが具体的かつ個別に指定された場合と同じように、それぞれ独立して含まれる。非限定的な例として、用語「Ｃ１〜６」は、それぞれ独立して、この範囲内にあるそれぞれの種を表す。アルキル基には、それだけには限定されないが、メタン、エタン、プロパン、シクロプロパン、２−メチルプロパン（イソブタン）、ｎ−ブタン、２，２−ジメチルプロパン（ネオペンタン）、サイトブタン、１，１ジメチルシクロプロパン、２−メチルブタン、トランス−１，２−ジメチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、ｎ−ペンタン、メチルシクロブタン、シス−１，２−ジメチルシクロプロパン、スピロペンタン（ｓｐｉｒｏｐｅｎｔａｎｅ）、シクロペンタン、２，２−ジメチルブタン、１，１，２−トリメチルシクロプロパン、２，３−ジメチルブタン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、１，２，３−トリメチルシクロプロパン、ｎ−ヘキサン、エチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、２，２ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、シクロヘキサン、２，２，３−トリメチルブタン、３，３−ジメチルペンタン、１，１−ジメチルシクロペンタン、２，３−ジメチルペンタン、２−メチルヘキサン、トランス−１，３−ジメチルシクロペンタン、シス−１，３−ジメチルシクロペンタン、３−メチルヘキサン、トランス−１，２−ジメチルシクロペンタン、３−エチルペンタン、クアドリシクラン（クアドリシクロ［２，２，１，０２．６，０３．５］ヘプタン）、ｎ−ヘプタン、２，２，４−トリメチルペンタン、シス−１，２−ジメチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロペンタン、１，１，３−トリメチルシクロペンタン、２，２−ジメチルヘキサン、２，５−ジメチルヘキサン、１，トランス−２，シス−４トリメチルシクロペンタン、２，４−ジメチルヘキサン、２，２，３−トリメチルペンタン、１，トランス−２，シス−３−トリメチルシクロペンタン、３，３−ジメチルヘキサン、２，３，４−トリメチルペンタン、１，１，２−トリメチルシクロペンタン、２，３，３−トリメチルペンタン、２，３−ジメチルヘキサン、３−エチル−２−メチルペンタン、１，シス−２，トランス−４−トリメチルシクロペンタン、１，シス−２，トランス−３トリメチルシクロペンタン、２−メチルヘプタン、４−メチルヘプタン、３，４−ジメチルヘキサン、１，シス−２，シス−４トリメチルシクロペンタン、３−エチル−３−メチルペンタン、３−エチルヘキサン、３−メチルヘプタン、シクロヘプタン（スベラン（ｓｕｂｅｒａｎｅ））、トランス−１，４−ジメチルシクロヘキサン、１，１−ジメチルシクロヘキサン、シス−１，３−ジメチルシクロヘキサン、トランス−１−エチル−３−メチルシクロペンタン、トランス−１−エチル−２−メチルシクロペンタン、シス−１−エチル−３−メチルシクロペンタン、１−エチル−１−メチルシクロペンタン、２，２，４，４−テトラメチルペンタン、１，シス−２−シス−３−トリメチルシクロペンタン、トランス−１，２−ジメチルシクロヘキサン、２，２，５−トリメチルヘキサン、トランス−１，３−ジメチルシクロヘキサン、ｎ−オクタン、イソプロピルシクロペンタン、２，２，４−トリメチルヘキサン、シス−１−エチル−２−メチルシクロペンタン、シス−１，２−ジメチルシクロヘキサン、２，４，４−トリメチルヘキサン、ｎ−プロピルシクロペンタン、２，３，５−トリメチルヘキサン、エチルシクロヘキサン、２，２−ジメチルヘプタン、２，２，３，４−テトラメチルペンタン、２，４−ジメチルヘプタン、メチルシクロヘプタン、２，２，３−トリメチルヘキサン、４−エチル−２−メチルヘキサン、３−エチル−２．２−ジメチルペンタン、４，４−ジメチルヘプタン、２，６−ジメチルヘプタン、２，５−ジメチルヘプタン、３，５−ジメチルヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン、２，４−ジメチル−３−エチルペンタン、１，１，３−トリメチルシクロヘキサン、３，３−ジメチルヘプタン、２，２，５，５−テトラメチルヘキサン、２，３，３−トリメチルヘキサン、３−エチル−２−メチルヘキサン、トランス−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、２，３，４−トリメチルヘキサン、シス−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、トランス−１，２，４−トリメチルシクロヘキサン、２，２，３，３−テトラメチルペンタン、４−エチル−３−メチルヘキサン、３，３，４−トリメチルヘキサン、２，３−ジメチルヘプタン、３，４−ジメチルヘプタン、３−エチル−３−メチルヘキサン、４−エチルヘプタン、２，３，３，４−テトラメチルペンタン、２，３−ジメチル−３−エチルペンタン、トランス−１，２，３−トリメチルシクロヘキサン、１−イソプロピル−ｅ−メチルシクロペンタン（プレガン（ｐｕｌｅｇａｎ））、４−メチルオクタン、１−イソプロピル−２−メチルシクロペンタンの基が含まれる。当業者には、関連するアルキル基は、接尾辞「−ａｎｅ」を接尾辞「−ｙｌ」で置き換えることで命名されることが理解されよう。
【０７１２】
本明細書中で使用する用語「低級アルキル」とは、別に指定しない限り、Ｃ１〜Ｃ４の飽和した直鎖、分枝状、または適切な場合は環状（たとえばシクロプロピル）のアルキル基を指し、これには置換された形も置換されていない形も含まれる。
【０７１３】
用語「アルキレン」または「アルケニル」とは、直鎖または分枝状の配置の飽和した炭化水素のジイル基を指し、これには、それだけには限定されないが、１〜１０個の炭素原子を有するものが含まれる。この用語の範囲には、メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルなどが含まれる。本明細書中で開示するアルキレン基または他の二価の基は、場合によっては、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、当分野で知られている、たとえば、本明細書中に参照として組み込むＧｒｅｅｎ他、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、アジド、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、酸無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分、あるいはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の利用可能な官能基で置換されることができる。
【０７１４】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、別に指定しない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチル、好ましくはフェニルを指す。この用語には、置換されたものも置換されていないものも含まれる。アリール基は、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、当分野で知られている、たとえば、本明細書中に参照として組み込むＧｒｅｅｎ他、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分、任意の他の利用可能な官能基で置換されることができる。
【０７１５】
本明細書中で使用する用語「アラルキル」は、別に指定しない限り、上で定義したアルキル基を通じて分子に結合している、上で定義したアリール基を指す。本明細書中で使用する用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、別に指定しない限り、上で定義したアリール基を通じて分子に結合している、上で定義したアルキル基を指す。これらの基のそれぞれにおいて、アルキル基は、場合によって上述のように置換されることができる。また、アリール基は、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、当分野で知られている、たとえば、本明細書中に参照として組み込むＧｒｅｅｎ他、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、酸無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分で、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の利用可能な官能基で、場合によって置換され得る。用語アリールの範囲には、具体的には、フェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシ−フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルメチルなどが含まれる。
【０７１６】
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」とは、それぞれ１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【０７１７】
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【０７１８】
本明細書を通して使用する用語「鏡像異性的に富化されている」とは、ヌクレオシドについて、少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも約９９％以上の、そのヌクレオシドの単一の鏡像異性体を含むものを説明している。好ましい実施形態では、ヌクレオシドは鏡像異性的に富化されているヌクレオシドである。
【０７１９】
本明細書中で使用する用語「宿主」とは、細胞系および動物、好ましくはヒトを含めた、その内部でウイルスが複製することができる単細胞または多細胞生物を指す。あるいは、この宿主は、本発明の化合物によって複製または機能が変更され得るウイルスゲノムの一部を保有することができる。用語宿主は特に、感染細胞、ウイルスゲノムの全体または一部が形質移入された細胞ならびに動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを指す。異常な細胞増殖に関して、用語「宿主」は、異常な細胞増殖を模倣することができる単細胞または多細胞生物を指す。用語宿主は特に、自然または人工的な要因（たとえば、それぞれ遺伝子変異または遺伝子操作）のいずれかによって異常に増殖する細胞、ならびに動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを指す。本発明のほとんどの動物適用例では、宿主はヒトの患者である。しかし、ある症例においては、本発明は獣医学への適用が明らかに予想される（ウシのウシウイルス性下痢ウイルス、ブタのブタコレラウイルス、ヒツジのボーダー病ウイルスなど）。
【０７２０】
本用語「製薬上許容される塩またはプロドラッグ」は、この明細書を通じて、患者に投与した際に活性化合物をもたらす、化合物の任意の製薬上許容される形態（エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連する群の塩など）を述べるために使用される。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機の塩基または酸由来のものが含まれる。適切な塩には、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属の他、製薬分野でよく知られている数々の他の酸由来のものが含まれる。製薬上許容されるプロドラッグとは、宿主内で代謝されて、たとえば加水分解されまたは酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能部分に、生物学的に変化を受けやすい保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、逆加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生じる化合物を含む。本発明の化合物は、フラビウイルス科のウイルスに対する抗ウイルス活性を有するか、異常な細胞増殖に対する抗増殖活性を有し、または代謝されてこのような活性を示す化合物となる。
【０７２１】
Ｖ．製薬上許容される塩およびプロドラッグ
化合物が、安定な無毒性の酸塩または塩基塩を形成するために十分塩基性または酸性である場合は、この化合物を製薬上許容される塩として投与することが適切であり得る。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機の塩基および酸由来のものが含まれる。適切な塩には、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属の他、製薬分野でよく知られている数々の他の酸由来のものが含まれる。具体的には、生理的に許容されるアニオンを形成する酸、たとえば、トシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタール酸、およびα−グリセロリン酸を用いて形成した製薬上許容される塩または有機酸付加塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含めた適切な無機塩も形成し得る。
【０７２２】
製薬上許容される塩は、当分野でよく知られている標準の手順を用いて、たとえばアミンなど十分に塩基性の化合物を生理的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸と反応させることによって得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩も作製することができる。
【０７２３】
活性、生体利用度、安定性を増加させる、または他の様式でヌクレオシドの特性を変化させるために、本明細書中に記載の任意のヌクレオシドをヌクレオチドプロドラッグとして投与することができる。いくつかのヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオチド一、二または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の疎水性修飾により、ヌクレオチドの安定性が増す。リン酸部分の１つまたは複数の水素と置き換わることができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含めた炭水化物、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。Ｒ．ＪｏｎｅｓおよびＮ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２７、１９９５年、１〜１７に多くのものが記載されている。所望の効果を得るために、これらのうち任意のものを開示したヌクレオシドと組み合わせて使用することができる。
【０７２４】
活性ヌクレオシドは、本明細書中に参照として組み込む文献Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｅ．Ｌｅａｋｅ、Ａ．Ｒａｂｅｎ、Ｍｏｄｅｓｔ  Ｅ．Ｋ．、Ｄ．Ｌ．Ｗ．、およびＣ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ、１９９０年、「Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＨＩＶ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．」、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ  Ｖｉｒｕｓｅｓ、６：４９１〜５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ  Ｃ．、Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ  Ｃ．Ｊ．、Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ、Ｆ．Ｇｕｍｕｓ、Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ、Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ、Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ、Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ、およびＥ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ、１９９１年、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４：１４０８、１４１４；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ  Ｗｉｊｋ、およびＨ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ、１９９２年、「Ｇｒｅａｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＥＭ  ａｎｄ  ＨＴ４−６Ｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｕｇ  ｏｆ３，−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ．」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、３６：２０２５．２０２９；Ｈｏｓｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ、Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ、およびＤ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、１９９０年、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：６１１２７に開示されているように、５’−ホスホエーテル脂質または５’−エーテル脂質としても提供することができる。
【０７２５】
ヌクレオシド内に、好ましくはヌクレオシドまたは親油性調製物の５’−ＯＨ位に、共有結合的に導入し得る適切な親油性置換基を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；米国特許第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他、米国特許第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他、）；米国特許第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；米国特許第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他、）；米国特許第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他、）；米国特許第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；米国特許第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；米国特許第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；および米国特許第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日；Ｂａｓａｖａ他、）が含まれ、これらはすべて本明細書に参照して組み込まれる。本発明のヌクレオシドまたは親油性調製物に結合させることができる親油性置換基を開示している外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３号、ＷＯ９０／００５５５号、ＷＯ９１／１６９２０号、ＷＯ９１／１８９１４号、ＷＯ９３／００９１０号、ＷＯ９４／２６２７３号、ＷＯ９６／１５１３２号、ＥＰ０  ３５０  ２８７号、ＥＰ９３９１７０５４．４号、ＷＯ９１／１９７２１号が含まれる。
【０７２６】
ＶＩ．薬剤組成物
式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ化合物または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグに基づいた薬剤組成物を、フラビウイルス科のウイルスまたは異常な細胞増殖の処置に治療上有効な量で、製薬上許容される添加剤、担体または賦形剤と組み合わせて調製することができる。治療上有効な量は、処置する感染または状態、その重篤度、用いる処置レジメン、使用する薬剤の薬動学、ならびに処置する患者に応じて変化し得る。
【０７２７】
本発明による一態様では、本発明による化合物を、好ましくは製薬上許容される担体と混合して配合する。一般に、経口投与可能な形態で薬剤組成物を投与することが好ましいが、配合物を非経口、静脈内、筋肉内、経皮、舌下、皮下、坐薬または他の経路によって投与し得る。静脈内および筋肉内配合物は、好ましくは無菌生理食塩水中で投与する。当業者は、本発明の組成物を不安定にさせたり、またはその治療的活性を犠牲にしたりすることなしに、本明細書中の教示内で配合物を改変して、特定の投与経路用の数々の配合物を提供してもよい。具体的には、たとえば、水または他のベヒクルにより溶けやすくするために所望の化合物を改変することは、定法の改変（塩形成、エステル化など）によって容易に成し得る。
【０７２８】
ある製薬剤形では、特に本発明の化合物のアシル（アセチル化またはその他）誘導体およびエーテル誘導体、リン酸エステル、ならびに様々な塩の形態を含めた化合物のプロドラッグ形態が好ましい。当業者には、宿主生物または患者内の標的部位への活性化合物の送達を容易にするために本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に改変する方法が理解されるであろう。当業者はまた、宿主生物または患者内の標的部位に所望の化合物を送達する際に、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態の処置における化合物の意図される効果を最大限にするために、適切な場合は、プロドラッグ形態の好ましい薬動学パラメータを利用するであろう。
【０７２９】
本発明による治療上活性のある配合物中に含まれる化合物の量は、好ましい実施形態ではフラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態である、感染または状態の処置に有効な量である。一般に、製薬剤形中の本発明の化合物の治療上有効な量は、使用する化合物、処置する状態または感染、および投与経路に応じて、通常約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲である。本発明の目的では、予防または防止に有効な本発明による組成物の量は、治療上有効な量について上で示したものと同じ濃度範囲内にあり、通常、治療上有効な量と同じである。
【０７３０】
活性化合物の投与は、連続的（点滴）から１日あたり数回の経口投与（たとえば、Ｑ．Ｉ．Ｄ、Ｂ．Ｉ．Ｄ．など）の範囲であり得、経口、局所的、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには浸透促進剤が含まれ得る）、舌下および坐薬投与、ならびに他の投与経路が含まれ得る。経口投与した化合物の生体利用度および安定性を増強するために、腸溶経口錠剤も使用し得る。最も有効な剤形は、選択された特定の薬剤の薬動学ならびに患者における疾病の重篤度に依存する。投与が容易なことおよび好ましい患者のコンプライアンスが見込まれることから、経口剤形が特に好ましい。
【０７３１】
本発明による薬剤組成物を調製するために、治療上有効な量の１つまたは複数の本発明による化合物を、従来の製薬的配合技術による製薬上許容される担体と混合し、一回分の薬を作成することが好ましい。担体は、投与に望ましい調製物の形態、たとえば経口または非経口に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形で薬剤組成物を調製する際、通常の製薬媒体の任意のものを使用し得る。したがって、懸濁液、エリキシル剤、液剤などの液状経口調製物には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色料などを含めた適切な担体および添加剤を使用し得る。散剤、錠剤、カプセルなどの固形経口調製物の調製、および坐薬などの固形調製物の調製には、デンプン、ならびにデキストロース、マンニトール、ラクトースを含めた糖担体および関連する担体、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分解剤などの適切な担体および添加剤を使用し得る。所望する場合は、錠剤またはカプセルは、徐放性にするために標準の技術による腸溶剤であり得る。これらの剤形を使用することによって、患者における化合物の生体利用度に顕著な影響が与えられ得る。
【０７３２】
非経口配合物には、担体は通常、滅菌水または無菌塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散を補助するものなどを含めた他の成分も含め得る。滅菌水を使用し、かつ無菌的に維持されるべき場合は、組成物および担体も滅菌しなければならない。注射用の懸濁液も調製し得、この場合、適切な液状の担体や懸濁剤などを使用し得る。
【０７３３】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原を標的とするリポソームを含む）も、従来方法によって調製して製薬上許容される担体を生成し得る。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはリン酸エステルのプロドラッグ形態の送達に適し得る。
【０７３４】
本発明による特に好ましい実施形態では、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態を処置、防止、またはその発症を遅延させるためにこれらの化合物および組成物を使用する。好ましくは、感染または状態を処置、防止またはその発症を遅延するために、組成物を約２５０μｇ、より典型的には少なくとも１０、２５、５０、１００、２５０、３００、５００ｍｇから約１ｇ以上までの範囲の量で、好ましくは少なくとも１日１回、または１日４回までで、経口剤形として投与する。本発明の化合物は、好ましくは経口投与するが、非経口、局所的または坐薬形態で投与し得る。
【０７３５】
本発明による化合物は、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態を防止するために、またはウイルス感染もしくは状態に関連している臨床的徴候の発生を防止するために、予防的に有利に用い得る。したがって、本発明は、ウイルス感染、特にフラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態を予防的に処置する方法も包含する。本発明によるこの態様では、本発明の組成物を、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態を防止するまたはその発症を遅延させるために使用する。この予防方法は、そのような処置を必要としている患者、またはウイルスもしくは状態を発生する危険性にある者に、本発明による化合物を、ウイルス感染または状態の緩和、防止、またはその発症の遅延に有効な量で投与することを含む。本発明による予防的処置では、利用する抗ウイルス化合物または抗増殖化合物は、患者にとって毒性が低くあるべきであり、好ましくは無毒性であることが好ましい。本発明のこの態様では、使用する化合物がウイルスまたは状態に対して最大限に有効であるべきであり、患者に対して最小限の毒性を示すべきであることが特に好ましい。フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態の場合、このような疾病状態の処置に使用し得る本発明による化合物を、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態の蔓延を防止する、あるいは、臨床的徴候で現れるフラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態の発症を引き伸ばす予防剤として、治療的処置と同じ用量範囲内で投与し得る（すなわち、経口剤形では約２５０μｇ〜１ｇ以上、１日１回〜４回）。
【０７３６】
さらに、本発明による化合物を、本発明の他の化合物を含めた１種または複数種の抗ウイルス、抗ＨＢＶ、抗ＨＣＶまたは抗ヘルペス剤もしくはインターフェロン、抗癌剤もしくは抗細菌剤と組み合わせてまたはその代わりに投与することができる。本発明による特定の化合物は、他の化合物の代謝、異化、不活性化を低下させることによって本発明による特定の薬剤の生物活性を増強させるのに有効かもしれず、したがって、この意図される効果のために同時投与する。
【０７３７】
本発明を以下のセクションでさらに例示する。ここに含まれる実験詳細のセクションおよび実施例は、本発明の理解を補助するために示す。このセクションは、添付の特許請求の範囲に示す本発明をいかなる様式にも限定することを意図せず、またそのように解釈されるべきでない。
【０７３８】
ＶＩＩ．フラビウイルス科による感染を処置する療法
抗ウイルス剤で長期間処理した後、ウイルスの薬物耐性変異株が出現する可能性があることが認識されている。薬剤耐性は、最も典型的にはウイルス複製サイクルで使用される酵素をコードしている遺伝子の突然変異によって起こり、これは、ＨＣＶの場合最も典型的にはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。主要薬物によって引き起こされる突然変異とは異なる変異を誘発させる第２、および場合によっては第３の抗ウイルス化合物と組み合わせてまたは交互に投与することによって、ウイルス感染に対する薬物の有効性を延長、増強、または修復できることが実証されている。あるいは、薬物の薬動学、生体内分布または他のパラメータをこのような組合せまたは交替療法によって代えることができる。一般に、組合せ療法ではウイルスに複数の同時ストレスが誘発されるので、交替療法よりも組合せ療法が好ましい。
【０７３９】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性であると同定され、したがって１種または複数種の一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のヌクレオチドと組み合わせてまたは交互に使用することができる薬剤の例には、以下の番号付けした段落に記載するものが含まれる。
【０７４０】
（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン。
【０７４１】
（２）αケトアミドおよびヒドラジノ尿素を含めた基質に基づいたＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｔｔｗｏｏｄ他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６号、１９９８年；Ａｔｔｗｏｏｄ他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９９年、１０、２５９〜２７３；Ａｔｔｗｏｏｄ他、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ、独国特許公開ＤＥ１９９１４４７４号；Ｔｕｎｇ他、Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ、ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９号）、ならびにボロン酸やホスホネートなどの求電子試薬中で反応停止（ｔｅｒｍｉｔａｔｅ）する阻害剤（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ他、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）。
【０７４２】
（３）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８を含めた、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの基質に基づかない阻害剤（Ｓｕｄｏ  Ｋ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９７年、２３８、６４３〜６４７；Ｓｕｄｏ  Ｋ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年、９、１８６）；前者はアミドが１４炭素鎖で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する。
【０７４３】
（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いた逆相ＨＰＬＣアッセイで関連性のある阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、３２、９〜１８）；特に長いアルキル鎖で置換された融合したシンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０ならびにＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３。
【０７４４】
（５）Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．他、Ｊ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４２１、２１７〜２２０；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．他、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、２４７、２４２−２４６で同定されたチアゾリジンおよびベンズアニリド。
【０７４５】
（６）ストレプトマイセス種、Ｓｃｈ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７、７２２９〜７２３２）、および真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離したＳｃｈ３５１６３３の発酵培養ブロスから単離した、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有するフェナントレンキノン；これはシンチレーション近接アッセイで活性を示す（Ｃｈｕ  Ｍ．他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９、１９４９〜１９５２）。
【０７４６】
（７）ヒルから単離した、巨大分子エルギン（ｅｌｇｉｎ）ｃに基づいた選択的ＮＳ３阻害剤（Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、３６、１５９８−１６０７）。
【０７４７】
（８）ヘリカーゼ阻害剤（Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．他、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．他、Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４号）。
【０７４８】
（９）ヌクレオチド類似体、グリオトキシン（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、７３、１６４９〜１６５４）、天然産物セルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、２４９、１０８〜１１８）などのポリメラーゼ阻害剤。
【０７４９】
（１０）ウイルスの５’非コード領域（ＮＣＲ）（Ａｌｔ  Ｍ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９５年、２２、７０７〜７１７）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡのコアコード領域中に位置するヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．他、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、１４２、５８９〜５９９；Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、１８１、２５１〜２５７）中の配列ストレッチに相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）。
【０７５０】
（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（Ｉｋｅｄａ  Ｎ他、Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ、日本国特許公開ＪＰ−０８２６８８９０号；Ｋａｉ  Ｙ．他、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、日本国特許公開ＪＰ−１０１０１５９１号）。
【０７５１】
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｍａｃｃｊａｋ，Ｄ．Ｊ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、３０、アブストラクト９９５）。
【０７５２】
（１３）ヌクレオシド類似体も、フラビウイルス科による感染を処置するために開発されている。
【０７５３】
（１４）Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、国際公開ＷＯ０１／９０１２１号（２００１年５月２３日出願）およびＷＯ０１／９２２８２号（２００１年５月２６日出願）で、分枝状のヌクレオシド、ならびにＨＣＶおよびフラビウイルスやペスチウイルスの処置におけるその使用を開示している。ヒトおよび他の宿主動物においてＣ型肝炎（およびフラビウイルスやペスチウイルス）の感染を処置する方法はＩｄｅｎｉｘの公報に開示されており、これは、生物活性のある１’、２’、３’もしくは４’−分枝状β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたは製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを有効量で、単独でまたは組み合わせて、場合によっては製薬上許容される担体中で投与することを含む。
【０７５４】
（１５）Ｉｎｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｌｔｄ．のＷＯ０１／９６３５３号（２００１年６月１５日出願）は、ＨＢＶを処置するための２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’−プロドラッグを開示している。Ｂｅａｕｃｈａｍｐの米国特許第４，９５７，９２４号は、アシクロビルの様々な治療的エステルを開示している。
【０７５５】
（１６）Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための特定のヌクレオシド類似体を開示している他の特許には、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現在はＳｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６号（ＷＯ０１／３２１５３号、２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７号（ＷＯ０１／６０３１５号、２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１号（ＷＯ０２／０５７４２５号、２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６号（ＷＯ０２／０５７２８７号、２０００年１月１８日出願）、Ｒｏｃｈｅ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３号（ＷＯ０２／１８４０４号、２００１年８月２１日公開）、ならびにＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＣＴ公開ＷＯ０１／７９２４６号（２００１年４月１３日出願）およびＷＯ０２／３２９２０号（２００１年１０月１８日出願）が含まれる。
【０７５６】
（１７）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄ他の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ他の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ他の米国特許第５，９２２，７５７号）、スクワレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉ他の米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａ他の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ他の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ他の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ他の米国特許第５，０２６，６８７号）、およびベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏ他の米国特許第５，８９１，８７４号）を含めた他の種々化合物。
【０７５７】
（１８）Ｃ型肝炎ウイルスを処置するために現在臨床開発中の化合物には、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによるインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎによるＩＰ−５０１、Ｖｅｒｔｅｘによるメリメボジブ（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ）ＶＸ−４９７、Ｅｎｄｏ  Ｌａｂｓ  Ｓｏｌｖａｙによるアマンタジン（シンメトレル）、ＲＰＩによるヘプタザイム、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａ．によるＩＤＮ−６５５６、ＣｈｉｒｏｎによるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシル（ＣＩＶＡＣＩＲ）、ＩＣＮによるレボビリン（ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ）、ＩＣＮによるビラミジン（ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ）、Ｓｃｉ  Ｃｌｏｎｅによるザダキシン（ＺＡＤＡＸＩＮ）（サイモシンα−１）、Ｍａｘｉｍによるセプレン（ＣＥＰＬＥＮＥ）（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｖｅｒｔｅｘ／Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙによるＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ  １４８０３、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によるＩＤＮ−６５５６、およびＡＫＲＯＳ  ＰｈａｒｍａによるＪＴＫ００３が含まれる。
【０７５８】
（１９）エモリー大学およびジョージア大学米国研究財団（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｏｒｇｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）の特許第６，３４８，５８７号は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎および異常な細胞増殖を処置するための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
【０７５９】
ＶＩＩＩ．異常な細胞増殖を処置する療法
異常な細胞増殖に対して活性であると同定され、したがって１種または複数種の一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドと組み合わせてまたは交互に使用することができる薬剤の例には、以下のもの含まれる。
【０７６０】
アルキル化剤
窒素マスタード：メクロレタミン（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、シクロホスファミド、イホスファミド（急性および慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳房、卵巣、肺、ウィルムス腫瘍、子宮頚部、精巣、軟組織肉腫）、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）（多発性骨髄腫、乳房、卵巣）、クロラムブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）。
【０７６１】
エチレンイミンおよびメチルメラミン：ヘキサメチルメラミン（卵巣）、チオテパ（膀胱、乳房、卵巣）。
【０７６２】
アルキルスルホン酸：ブスルファン（慢性顆粒球性白血病）。
【０７６３】
ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、多発性骨髄腫、悪性黒色腫）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、小細胞肺）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）（原発性脳腫瘍、胃、大腸）、ストレプトゾシン（ＳＴＲ）（悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド）。
【０７６４】
トリアゼン：ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール−カルボキサミド）（悪性黒色腫、ホジキン病、軟組織肉腫）。
【０７６５】
代謝拮抗剤
葉酸類似体：メトトレキセート（アメトプテリン）（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳房、頭頚部、肺、骨肉腫）。
【０７６６】
ピリミジン類似体：フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）（乳房、大腸、胃、膵臓、卵巣、頭頚部、膀胱、妊娠前皮膚病変）（局所的）、シタラビン（シトシンアラビノサイド）（急性顆粒球性白血病および急性リンパ性白血病）、ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロウリジン；ｄＦｄＣ）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＭｄＣ）。
【０７６７】
プリン類似体および関連の阻害剤：メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）（急性リンパ性、急性顆粒球性白血病および慢性顆粒球性白血病）、チオグアニン（６−チオグアニン：ＴＧ）（急性顆粒球性、急性リンパ性白血病および慢性顆粒球性白血病）、ペントスタチン（２’−デオキシシオフォルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｙｏｆｏｒｍｉｃｉｎ））（毛様細胞性白血病、菌状息肉腫、慢性リンパ性白血病）。
【０７６８】
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（ＶＬＢ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、乳房、精巣）、ビンクリスチン（急性リンパ性白血病、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺）。
【０７６９】
エピポドフィロトキシン：エトポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）、テニポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）。
【０７７０】
天然産物
抗生物質：ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）（絨毛癌、ウィルムス腫瘍横紋筋肉腫、精巣、カポジ肉腫）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）（急性顆粒球性白血病および急性リンパ性白血病）、ドキソルビシン（軟組織肉腫、骨肉種、および他の肉腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性白血病、乳房、尿生殖器甲状腺、肺、胃、神経芽細胞腫）、ブレオマイシン（精巣、頭頚部、皮膚および食道、肺、ならびに尿生殖管、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、プリカマイシン（ミトラマイシン）（精巣、悪性高カルシウム血症）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）（胃、子宮頚部、大腸、乳房、膵臓、膀胱、頭頚部）。
【０７７１】
酵素：Ｌ−アスパラギナーゼ（急性リンパ性白血病）。
【０７７２】
生体応答改変剤：インターフェロン−α（毛様細胞性白血病、カポジ肉腫、黒色腫、カルチノイド、腎細胞、卵巣、膀胱、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病）。
【０７７３】
抗血管形成剤
アンジオスタチン、エンドスタチン。
【０７７４】
ホルモンおよび拮抗剤
エストロゲン：ジエチルスチベストロール  エチニルエストラジオール（乳房、前立腺）
抗エストロゲン：タモキシフェン（乳房）。
【０７７５】
アンドロゲン：プロピオン酸テストステロン  フラキソミエステロン（Ｆｌｕｘｏｍｙｅｓｔｅｒｏｎｅ）（乳房）。
【０７７６】
抗アンドロゲン：フルタミド（前立腺）。
【０７７７】
ゴナドトロピン放出ホルモン類似体：ロイプロリド（前立腺）。
【０７７８】
その他の薬剤
白金配位錯体：シスプラチン（シス−ＤＤＰ）カルボプラチン（精巣、卵巣、膀胱、頭頚部、肺、甲状腺、子宮頚部、子宮内膜、神経芽細胞腫、骨肉腫）。
【０７７９】
アントラセンジオン：ミキソトザントロン（Ｍｉｘｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）（急性顆粒球性白血病、乳房）。
【０７８０】
置換尿素：ヒドロキシ尿素（慢性顆粒球性白血病、真性赤血球増加症、本能性血小板増加症、悪性黒色腫）。
【０７８１】
メチルヒドラジン誘導体：プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン、ＭＩＨ）（ホジキン病）。
【０７８２】
副腎皮質抑制剤：ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（副腎皮質）、アミノグルテチミド（乳房）。
【０７８３】
副腎皮質ステロイド：プレドニソン（急性および慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房）。
【０７８４】
プロゲスチン：カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（子宮内膜、乳房）。
【０７８５】
ＩＸ．合成プロトコル
ピリミジンヌクレオシドは、ウリジン誘導体（１、スキーム１）が出発物質であり、これを２，２’−無水誘導体（２）に変換し、これを無水ジオキサン中でＨＦで処理する（Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ他、ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４年、２９、５５８）。対応する２’−フルオロ−２’−デオキシウリジン誘導体（３）が４０〜５０％の収率で得られる。３における４位での修飾は様々な方法によって行うことができる。２’−フルオロ−２’−デオキシシチジン誘導体（４、Ｒ＝Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ）も、チア化（ｔｈｉａｔｉｏｎ）または塩素化により、よく知られている方法によって３から容易に調製することができる。
【０７８６】
【化３１１】
2005522443.tif 000292
スキーム１．２’−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジンおよびシチジン誘導体の合成
【０７８７】
Ｌ−ウリジンから出発して、Ｄ−シリーズで合成したすべてのＬ−ヌクレオシド対応物を調製することができる。
【０７８８】
２’−フルオロ−２’−デオキシ−プリンヌクレオシドの合成で使用する一方法は、β−Ｄ−アラビノフラノシルプリン（５、スキーム２）から開始し、これをＰａｎｋｉｅｗｉｅｃｚ他（Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．、１９９２年、５７、５５５および７３１５）に従って３’，５’−ジ−Ｏ−トリチル誘導体（６）に変換することである。保護した２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（７、Ｘ’＝ＮＨＴｒ、Ｙ’＝Ｈ）および２’−フルオロ−２’−デオキシグアノシン（７、Ｘ’＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＰｈＮＯ２、Ｙ’＝ＮＨＡｃ）は、６をＤＡＳＴで処理することによって調製する。７を穏酸、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理することによってトリチル基が除去され、塩基で処理することによってｐ−ニトロフェネチル基およびＮ−アセチル基が除去されて、遊離２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（８、Ｘ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｈ）および２’−フルオロ−２’−デオキシグアノシン（Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝ＮＨ２）が得られる。Ｏｌｓｅｎ他、（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、３０、９７３５）は、トリチル保護の代わりにピクシル基を用いて２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを合成した。
【０７８９】
【化３１２】
2005522443.tif 000293
スキーム２．２’−β−Ｄ−リボフラノシルプリンヌクレオシドの合成
【０７９０】
同様に、Ｌ−アデノシンまたはＬ−グアノシンから出発して、８の鏡像異性体を調製することができる。
【０７９１】
ｇｅｍ−ジフルオロヌクレオシドは、様々なシリル化ピリミジン塩基またはプリンを用いて、ナトリウム塩方法によって、２，２−ジフルオロ−１−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキソ−Ｄ−リボフラノース−２−ウロース（１２、スキーム３）の縮合によって得ることができる。この糖は、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセラール（９）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１０）から容易に調製することができ、Ｒｅｆｏｒｍａｔｚｋｙ反応、次いで酸による保護基の除去によってラクトン１１が得られる。１１のベンゾイル化、次いでＤＩＢＡＬ還元およびアセチル化によるラクトンのラクトールへの変換によって１２が得られる。
【０７９２】
【化３１３】
2005522443.tif 000294
スキーム３．ヌクレオシドを合成するための２，２−ジフルオロ−糖合成の調製
【０７９３】
２’，２’−フルオロメチリデンヌクレオシドは、対応する３’，５’−ジ−Ｏ−保護ヌクレオシド（１３、スキーム４）から、Ｍａｔｔｈｅｗｓ他（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９３年、１２、１１５）が報告した（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−デヒドロ−２’，２’−フルオロメチリデンシチジン（１８、Ｘ＝ＮＨ２、Ｒ＝Ｈ）を合成する手順によって合成することができる。１３（Ｘ＝Ｎ＝ＣＨＮＭｅ２またはＯＥｔ）を１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンで処理することによって、対応する３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサン−ジイル）−ヌクレオシド、１４が得られる。１４をＳｗｅｒｎ酸化することによってケトン１５が得られ、これをテトラヒドロフラン中のフェニルスルホン酸フルオロメチルおよびクロロリン酸ジエチルで、−７０℃で処理し、次いでヘキサメチルジシラザンリチウムで処理することによって１６が得られる。この時点で、メタノール性アンモニアを用いてＸ’を脱保護することができる。１６を水素化トリブチルスズで処理することによって１７が得られ、これをメタノール中のフッ化セシウムで処理することによって対応する遊離ヌクレオシド１８に変換される。
【０７９４】
【化３１４】
2005522443.tif 000295
【０７９５】
この方法は、様々な他のプリンおよびピリミジンヌクレオシドに応用することができる。また、Ｌ−ヌクレオシド対応物は、１３に対応するＬ−ヌクレオシドまたはそのプリンヌクレオシド類似体から調製する。
【０７９６】
Ｘ．生物学的方法
フラビウイルス科に対する候補化合物の抗ウイルス試験：Ｈｕｈ７細胞内のＨＣＶレプリコン系。
【０７９７】
ＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ７細胞は、１０％のウシ胎児血清、１Ｘ非必須アミノ酸、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ−Ｇｌｕ（それぞれ１００単位／ｌ、１００μｇ／ｌ、および２．９２ｍｇ／ｌ）ならびに５００〜１０００μｇ／ｍｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ培地（高濃度グルコース、ピルビン酸なし）中で培養することができる。抗ウイルススクリーニングアッセイは、Ｇ４１８を含まない同じ培地中で以下のように行うことができる。細胞が対数増殖期で増殖し続けるように、細胞を９６ウェルプレートに低密度、たとえば１ウェルあたり１０００個の細胞で播種する。細胞を播種した直後に試験化合物を加え、インキュベーター内で３〜７日間、３７℃でインキュベートする。その後、培地を除去し、細胞を全核酸抽出用に調製した（レプリコンＲＮＡおよび宿主ＲＮＡを含む）。その後、レプリコンＲＮＡをＱ−ＲＴ−ＰＣＲプロトコルで増幅させ、しかるべく定量することができる。レプリコンＲＮＡの定量において観察された差異は、試験化合物の抗ウイルス効力を表現する一方法である。典型的な実験により、陰性対照および不活性化合物の設定では同程度の量のレプリコンが産生されることが実証される。これは、両設定のＨＣＶ  ＲＴ−ＰＣＲで測定された閾サイクルが互いに近いことから結論づけることができる。このような実験では、化合物の抗ウイルス有効性を表現する一方法は、試験化合物の閾ＲＴ−ＰＣＲサイクルから陰性対照の平均閾ＲＴ−ＰＣＲサイクルを減算することである。この値はデルタＣｔ（ΔＣｔまたはＤＣｔ）と呼ばれる。ΔＣｔ３．３は、レプリコン産生における１ｌｏｇの減少（ＥＣ９０と等価）と等価である。２ΔＣｔ値より大きいＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの減少をもたらす化合物（レプリコンＲＮＡの７５％の減少）が、抗ウイルス療法の候補化合物である。このような候補化合物は、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）を有する構造に属している。また、陽性対照として、組換えインターフェロンα−２ａ（ロフェロン−Ａ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｒｏｃｈｅ、米国ニュージャージー州）を陽性対照として同時に使用する。
【０７９８】
しかし、このＨＣＶΔＣｔ値は、レプリコンにコードされるウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの特異性パラメータをまったく含まない。典型的な設定では、宿主ＲＮＡポリメラーゼの活性およびレプリコンにコードされているポリメラーゼの活性のどちらもが化合物によって低下されることもあり得る。したがって、ｒＲＮＡの定量（もしくは任意の他の宿主ＲＮＡポリメラーゼＩ産物）またはβ−アクチンｍＲＮＡ（もしくは任意の他の宿主ＲＮＡポリメラーゼＩＩ）の定量、および薬物なしの対照のＲＮＡレベルとの比較は、宿主ＲＮＡポリメラーゼに対する試験化合物の効果の相対的な測定である。
【０７９９】
ＨＣＶΔＣｔデータとｒＲＮＡΔＣｔデータのどちらもが入手可能であるので、特異性パラメータを導入することができる。このパラメータは、両方のΔＣｔ値を互いから減算することによって得られる。これによりデルタ−デルタＣＴ値（ΔΔＣｔまたはＤＤＣｔ）がもたらされる。０より大きい値は、レプリコンにコードされているポリメラーゼに対する阻害効果がより大きいことを意味し、０より小さいΔＣｔ値は、宿主ｒＲＮＡレベルがレプリコンレベルよりも影響を受けることを意味する。一般的な法則として、２より大きいΔＣｔ値は、薬物なしの処置対照と有意に異なり、したがって、相当の抗ウイルス活性を示すとみなされる。しかし、２より小さいΔＣｔ値を有するが制限された細胞毒性データを示す（０〜２のｒＲＮＡΔＣＴ）化合物も、可能性のある活性化合物である。
【０８００】
別の典型的な設定では、化合物は宿主ＲＮＡポリメラーゼの活性を低下させる一方、宿主ＤＮＡポリメラーゼの活性は低下させないこともあり得る。したがって、ｒＤＮＡまたはβ−アクチンＤＮＡ（または任意の他の宿主ＤＮＡ断片）の定量および薬物なしの対照のＤＮＡレベルとの比較は、細胞性ＤＮＡポリメラーゼに対する試験化合物の阻害効果の相対的な測定である。
【０８０１】
ＨＣＶΔＣｔデータおよびｒＤＮＡΔＣｔデータのどちらもが入手可能であるので、特異性パラメータを導入することができる。このパラメータは、両方のΔＣｔ値を互いから減算することによって得られる。これによりΔΔＣｔ値がもたらされる。０より大きい値は、レプリコンにコードされているポリメラーゼに対する阻害効果がより大きいことを意味し、０より小さいΔΔＣｔ値は、宿主ｒＤＮＡレベルがレプリコンレベルよりも影響を受けることを意味する。一般的な法則として、２より大きいΔΔＣｔ値は、薬物なしの処置対照と有意に異なり、したがって、さらに評価するための目的化合物であるとみなされる。しかし、２より小さいΔΔＣｔを有するが制限された細胞毒性を有する（０〜２のｒＤＮＡΔＣＴ）化合物が望ましいであろう。
【０８０２】
ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの特異的な減少をもたらすが、細胞性ＲＮＡおよび／またはＤＮＡレベルの減少は制限される化合物は、抗ウイルス療法の候補化合物である。一般式群（Ｉ）〜（ＸＸ）に属する候補化合物を、フラビウイルス科ＲＮＡ（ＨＣＶを含む）を減少させるその特異的な能力について評価し、強力な化合物を検出した。
【０８０３】
以下の実施例は、本発明の方法のさらなる理解を提供する。これらの実施例は例示目的のものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。等価、類似または適切な溶媒、試薬または反応条件は、本方法の全般的な範囲から逸脱せずに、記載した特定の溶媒、試薬または反応条件と置き換え得る。
【０８０４】
［実施例］
融点は、電熱式デジタル融点装置上の開口毛細管で測定し、補正していない。ＵＶ吸収スペクトルは、エタノール中でＵｖｉｋｏｎ９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）分光光度計で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、室温で、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００分光計で行った。化学シフトは、内部テトラメチルシランを基準として、それから低磁場方向へのｐｐｍで示す。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹは、プロトンの割り当てを確認するために行った。シグナルの多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（マルチプレット）で表す。すべてのＪ値はＨｚで示す。ＦＡＢ質量スペクトルは、ＪＥＯＬ  ＤＸ３００質量分析器で、陽性（ＦＡＢ＞０）または陰性（ＦＡＢ＜０）イオンモードで記録した。マトリックスは、３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）またはグリセロールとチオグリセロールの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）（ＧＴ）であった。特異的な回転は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１分光偏光計（経路長１ｃｍ）で測定し、１０−１ｄｅｇ  ｃｍ２ｇ−１の単位で示す。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ（米国ジョージア州ノルクロス（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ））が実施した。元素のシンボルまたは機能で示す分析は理論値の±０．４％以内であった。薄層クロマトグラフィーは、Ｗｈａｔｍａｎ  ＰＫ５Ｆシリカゲルプレートで行い、生成物の可視化はＵＶ吸収、次いで１０％エタノール性硫酸による炭化および加熱によって行った。カラムクロマトグラフィーは、大気圧で、シリカゲルで行った（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓ７３３−１）。
【実施例１】
【０８０５】
ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）の抗ウイルス活性
化合物をＤＭＳＯに溶かし、０．１〜５０μＭの範囲の最終濃度で培地に加えた。４日間のインキュベーションにより、用量依存的なレプリコンＨＣＶ  ＲＮＡの減少がもたらされた（図１）。３．３のＣｔ値が１ｌｏｇのレプリコンＲＮＡの減少と等価であるので、約７０ｎｍでＥＣ９０値に達した。細胞性ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞性ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少をさらに分析することにより、宿主のＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼに対するこの化合物の阻害能力を表すΔＣｔが得られた。これらの細胞性ΔＣｔ値を抗ウイルス性ΔＣｔ値から減算することにより、治療指数ΔΔＣｔ値が得られた。これらの計算に基づいて、細胞毒性について補正された平均ＥＣ９０値の約３００ｎｍが得られた。
【実施例２】
【０８０６】
２’−デオキシ−２’Ｆ−シチジンの抗ウイルス活性
化合物をＤＭＳＯに溶かし、１〜１００μＭの範囲の最終濃度で培地に加えた。４日間のインキュベーションにより、用量依存的なレプリコンＨＣＶ  ＲＮＡの減少がもたらされた（図２）。３．３のＣｔ値が１ｌｏｇのレプリコンＲＮＡの減少と等価であるので、約５μＭでＥＣ９０値に達した。細胞性ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞性ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少をさらに分析することにより、宿主ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼに対するこの化合物の阻害能力を表すΔＣｔが得られた。これらの細胞性ΔＣｔ値を抗ウイルス性ΔＣｔ値から減算することにより、治療指数ΔΔＣｔ値が得られた。これらの計算に基づいて、細胞毒性について補正された平均ＥＣ９０値の約１０μＭが得られた。
【実施例３】
【０８０７】
２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン
この化合物は、Ｒ．ＭｅｎｇｅｌおよびＷ．Ｇｕｓｃｈｌｂａｕｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｉｍｉｅ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．、１９７８年、１７、５２５に記載の方法に従って調製した。
【実施例４】
【０８０８】
２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン
この化合物は、Ａ．Ｍ．Ｋａｗａｓａｋｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６、８３１〜８４１に記載の方法に従って調製した。
【実施例５】
【０８０９】
２’−フルオロチミジン
この化合物は、Ａ．Ｍ．Ｋａｗａｓａｋｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６、８３１〜８４１に記載の方法に従って調製した。白色結晶。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４＆１７．６Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，ＯＨ−５’）、５．０８、４．９５（２ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．７９、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）、１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【実施例６】
【０８１０】
２’−デオキシ−２’−フルオロ−５−メチルシチジン
この化合物は、２’−フルオロチミジンからアミノ化によって、Ｋ．Ｎ．Ｔｉｗａｒｉ他、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、２０００年、１９、３２９〜３４０に記載の方法に従って調製した。白色結晶。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３、９．５０（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９７、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０＆５３．２Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）、１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【実施例７】
【０８１１】
２’−デオキシ−５，２’−ジフルオロシチジン
この化合物は、Ｌ．Ｗ．Ｈｅｒｔｅｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、５３、２４０６〜２４０９に記載の方法に従って調製した。白色結晶。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−６）、７．８５、７．５８（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９４、４．８０（２ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。
【実施例８】
【０８１２】
５−クロロ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン
この化合物は、２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンから塩素化によって、Ｅ．Ｋ．Ｒｙｕ  ＆  Ｊ．Ｎ．Ｋｉｍ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９８９年、８、４３〜４８に記載の方法に従って調製した。白色結晶。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．９３、７．２３（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９６、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０＆５２．８Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。
【実施例９】
【０８１３】
５−ブロモ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン
この化合物は、２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンから臭素化によって、Ｔ．−Ｓ．Ｌｉｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４、６９３〜７０１に記載の方法に従って調製した。淡黄色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．９３、７．０６（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９７、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０＆５３．２Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。
【実施例１０】
【０８１４】
２’−デオキシ−２’−フルオロ−５−ヨードシチジン
この化合物は、２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンからヨウ素化によって、Ｔ．−Ｓ．Ｌｉｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４、６９３〜７０１に記載の方法に従って調製した。淡黄色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．７０、６．５０（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９７、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０＆５３．２Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。
【実施例１１】
【０８１５】
２’−デオキシ−２’−ジフルオロウリジン（ゲムシタビン、ｄＦｄＣ）
この化合物は、Ｌ．Ｗ．Ｈｅｒｔｅｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、５３、２４０６〜２４０９に記載の方法に従って調製した。
【実施例１２】
【０８１６】
２’−デオキシ−２’−ジフルオロウリジン
この化合物は、２’−デオキシ−２’，５−ジフルオロシチジンから脱アミノ化によって、Ｂ．Ｋｉｅｒｄａｓｚｕｋ他、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９年、１８、１８８３〜１９０３に記載の方法に従って調製した。白色結晶。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．５９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＯＨ−３’）、６．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’）、３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。
【実施例１３】
【０８１７】
２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン
０℃の無水ピリジン（１０ｍＬ）中の２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン（３６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（６１２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。加えた後、溶液をアルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌した。真空下で、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３に溶かした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して４３６ｍｇ（８８％）の３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンを白色固体として得た。これは、さらに精製せずに次の反応に直接用いた。
【０８１８】
上記生成物（４３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（５２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（８１３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で１日間攪拌し、その後、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１日間室温で攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出させたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。３１４ｍｇ（７０％）の３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジンを白色泡沫として得た。
【０８１９】
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン（３１４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を２．０Ｍのアンモニウムメタノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、室温で、共栓付きフラスコ内で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出させたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１３３ｍｇ（５６％）の表題の化合物２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジンを白色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２、９．６５（２ｓ，２Ｈ，ＮＨＯＨ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６）、５．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２＆１７．６Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５５〜５．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，ＯＨ−３’）、５．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９７、４．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５４．０＆４．０Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．６７、３．５５（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。
【図面の簡単な説明】
【０８２０】
【図１】ゲムシタビンを用いた処置に基づいた、レプリコンＨＣＶ  ＲＮＡの用量依存的な減少を示すグラフである（◆：ＨＣＶ  ＲＮＡのΔＣｔ）。このウイルス減少を細胞性ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞性ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少と比較し、治療指数ΔΔＣｔ値を得た（▲：ＨＣＶ−ｒＤＮＡΔΔＣｔ、Ｘ：ＨＣＶ−ｒＲＮＡΔΔＣｔ）。
【図２】２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンを用いた処置に基づいた、レプリコンＨＣＶ  ＲＮＡの用量依存的な減少を示すグラフである（◆：ＨＣＶ  ＲＮＡのΔＣｔ）。このウイルス減少を細胞性ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞性ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少と比較し、治療指数ΔΔＣｔ値を得た（▲：ＨＣＶ−ｒＤＮＡΔΔＣｔ、Ｘ：ＨＣＶ−ｒＲＮＡΔΔＣｔ）。
【図１】
2005522443.tif 000320
【図２】
2005522443.tif 000321
【国際調査報告】
2005522443.tif 000322