(57)【要約】本発明は、角質層の皮膚バリア回復を高めることを特徴とする活性物質に対する水ベースの送達システムであって、水、脂肪酸、コレステロール、セラミド及び少なくとも一つの皮膚脂質前駆体を含む送達システムに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
角質層の皮膚バリア回復を高めることができる、活性物質に対する水ベースの局所的送達システムであって、水、脂肪酸、コレステロール、及びセラミド/リン脂質部分を含むことを特徴とする送達システム。
【請求項２】
セラミド/リン脂質部分：コレステロール：脂肪酸の割合が、約2:2:1〜2.35:1:1である請求項１に記載の送達システム。
【請求項３】
少なくとも１種の皮膚脂質前駆体をさらに含む請求項１に記載の送達システム。
【請求項４】
脂肪酸が0.5〜10質量%、コレステロールが、0.5〜10質量%、脂質前駆体が、0.000001〜10質量%、及びセラミド/リン脂質の割合が、0.005〜20質量%である請求項３に記載の送達システム。
【請求項５】
前記脂肪酸が、10〜24個の炭素原子を含む請求項１に記載の送達システム。
【請求項６】
前記脂肪酸が、16〜18個の炭素原子を含む請求項５に記載の送達システム。
【請求項７】
前記脂肪酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、その前駆体、及び/又はその不飽和誘導体、及び/又はその混合物である請求項１に記載の送達システム。
【請求項８】
前記脂肪酸が、リノール酸、γ-リノレン、ホモ-γ-リノレン酸、コルンビン酸、エコサ-(n-6,9,13)-トリエン酸、アラキドン酸、ティムノドン酸、ヘキサエン酸、及びその混合物から成る群から選択される請求項１に記載の送達システム。
【請求項９】
前記セラミドが、セラミド１、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６A、セレブロシド、セラミド６B、擬セラミド、ネオセラミド又はその混合物である請求項６に記載の送達システム。
【請求項１０】
前記擬セラミドが、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘプタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-O-グルコピラノジル)エチルペンタンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ブチルヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシテトラアデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-スルホエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ホスホエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ノナニルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-スルホヒドロキシエチル)デカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-デシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)co-o-リノレオイルドコサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-テトラアデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘプタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ホスホエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-)-グルコピラノジル)エチル-2-ヒドロキシプロパンアミド、又は
N-(2-ヒドロキシ-3-オクチルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ペンタンアミド
である請求項９に記載の送達システム。
【請求項１１】
前記ネオセラミドが、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-エチルヘキサデシル)ヘキサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシオクタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-メチルヘキサデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘキサデシル)オクタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ホスホプロピル)-N-(オクタデシル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-N-(ヘキサデシル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘキサデシル)デカンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-メチルヘキサデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(6-ドデセニル)ヘキサデカン-アミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘキサデシル)-2-ヒドロキシ-エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)2-ヒドロキシプロパン-アミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘプタデシル)-エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-N-(ドデシル)ヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)-4-ヒドロキシブタン-アミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-(t)-O-リノレオイル-ドコサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オレイル)-2-ヒドロキシ-ヘプタン-アミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-イヨイオデシル)-(t)-O-リノレオイルドコサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-3-ヒルドキシブタンアミド、
N-(2-ホスホ-3ヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘプタデシル)プロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-エチルヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2-スルホ-3-ヒドロキシプロピル)-N-(1-オクタデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)プロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)デカンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-エチルドデシル)ブタンアミド、
N-(2-O-グルコピラノジル-3-ヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オレイル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)-2-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)-2-ヒドロキシオクタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-メチルヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-2-ヒドロキシペンタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘキサデシル)-2-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、又は
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)エタンアミド
である請求項９に記載の送達システム。
【請求項１２】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、DSPC18、ホスファチジン酸、イノシトールリン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン及びその混合物から成る群から選択される請求項１に記載の送達システム。
【請求項１３】
前記リン脂質が、少なくとも１種のリゾリン脂質を含む請求項１２に記載の送達システム。
【請求項１４】
前記リゾリン脂質が、モノパルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジン酸、及びその混合物から成る群から選択される請求項１３に記載の送達システム。
【請求項１５】
前記脂質前駆体が、メバロン酸又は25-ヒドロキシコレカルシフェロールを含む請求項３に記載の送達システム。
【請求項１６】
前記脂質前駆体が、デオキシアセテインシミフゴサイド、アダパレン、アデノシン、アロエ由来レクチン、3-アミノプロピルジヒドロゲンホスフェート、アニス抽出物、アスコルビン酸、及びその誘導体、アスコルビン酸パルミテート、アシアティック酸、安息香酸誘導体、ビオチン、ブタノイルベツリン酸、カテコールアミン、補酵素Q10、デヒドロコレステロール、デヒドロアスコルビン酸及びその誘導体、エストロゲン及び誘導体、エイスロビン酸、ゲニステイン、リポ酸、4-メトキシサリチル酸、N-アセチルシステイン、パンテティン、プレグネノロン及び誘導体、レチナール、レチノエート、レチナール、レチニルアセテート、レチニルグルクロネート、レチニルリノレエート、レチニルパルミテート、レチニルプロプリオネート、フィトスフィンゴシン、又はスフィンゴシンを含む請求項３に記載の送達システム。
【請求項１７】
トリエタノールアミンをさらに含む請求項１に記載の送達システム。
【請求項１８】
前記水含有量が、50%より大きい請求項１に記載の送達システム。
【請求項１９】
前記水含有量が、75%より大きい請求項１に記載の送達システム。
【請求項２０】
前記水含有量が、79%より大きい請求項１に記載の送達システム。
【請求項２１】
前記水含有量が、90%より大きい請求項１に記載の送達システム。
【請求項２２】
前記システム中の脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体のすべてを含めた含有量が約2-20%である請求項３に記載の送達システム。
【請求項２３】
前記システム中の脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体のすべてを含めた含有量が約5-20%である請求項３に記載の送達システム。
【請求項２４】
前記システム中の脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体のすべてを含めた含有量が約5-15%である請求項３に記載の送達システム。
【請求項２５】
前記システム中の脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体のすべてを含めた含有量が約6-13%である請求項３に記載の送達システム。
【請求項２６】
脂肪酸  0.5-10%
リン脂質  0.5-10%
コレステロール  0.5-7%
脂質前駆体  0.000001-10%
セラミド  0.005-7%
の組み合わせである請求項３に記載の送達システム。
【請求項２７】
前記脂質前駆体が、メバロン酸である請求項２６に記載の送達システム。
【請求項２８】
グリセリン  0-5%
プロピレングリコール  0-48%
PVP(分子量40,000)  0-5%
TEA  0-3%
をさらに含む請求項２６に記載の送達システム。
【請求項２９】
25-ヒドロキシコレカルシフェロール  0.015%
アシルセラミド  0.025%
をさらに含む請求項２６に記載の送達システム。
【請求項３０】
前記脂質前駆体が、0.01%のメバロン酸、0.0015%の25-ヒドロキシコレカルシフェロール、又はメバロン酸と25-ヒドロキシコレカルシフェロールの組み合わせを含む請求項２６に記載の送達システム。
【請求項３１】
前記皮膚バリア回復が、角質層中におけるコレステロール合成の現場促進によって高められる請求項３に記載の送達システム。
【請求項３２】
前記皮膚バリア回復が、角質層中におけるセラミド合成の現場促進によって高められる請求項３に記載の送達システム。
【請求項３３】
前記皮膚バリア回復が、角質層中におけるスフィンゴ脂質合成の現場促進によって高められる請求項３に記載の送達システム。
【請求項３４】
前記システムが、ペプチド、タンパク、日焼け止め剤、なめし剤、皮膚抗皺剤、抗ふけ剤、抗にきび剤、増毛刺激剤、ホルモン、ワクチン、ニコチン、インターフェロン、鎮痛剤、ビタミン、及び湿疹、乾燥肌、痒皮膚、真菌感染症、にきび、皮膚ガン、脱毛症、しらみ感染、乾癬、及び皮膚損傷を治療する物質から成る群から選択される１種以上の治療的に活性な物質をさらに含む請求項１に記載の送達システム。
【請求項３５】
前記システムの脂質が、角膜層に存在する脂質と調和し、結果として脂質二重膜中に一時的な及び可逆に萎縮し、前記システムによって送達された治療物質の浸透可能性を高める請求項３に記載の送達システム。
【請求項３６】
前記システムが、アルコールを含まない請求項３に記載の送達システム。
【請求項３７】
前記アルコールが、エタノールである請求項３６に記載の送達システム。
【請求項３８】
前記システムが、アルコールを10%未満含む請求項３に記載の送達システム。
【請求項３９】
前記アルコールが、エタノールである請求項３８に記載の送達システム。
【請求項４０】
水及び親油性成分を含む活性物質用の局所的送達システムであって、前記親油性成分が、脂肪酸、コレステロール、及びセラミド/リン脂質部分を含み、前記親油性成分が、脂質粒子、及びガス球又はベシクルの形態であることを特徴とする送達システム。
【請求項４１】
少なくとも１種の皮膚脂質前駆体をさらに含む請求項４０に記載の局所的送達システム。
【請求項４２】
水及び親油性成分を含む活性物質用の局所的送達システムであって、前記親油性成分が、脂肪酸、コレステロール、及びセラミド/リン脂質部分を含み、前記親油性成分が、脂質粒子、及びガス球又はベシクルの形態であることを特徴とする送達システム。
【請求項４３】
少なくとも１種の皮膚脂質前駆体をさらに含む請求項４２に記載の局所的送達システム。
【請求項４４】
前記ガス球の直径が、約1μm〜500μmである請求項４０に記載の局所的送達システム。
【請求項４５】
前記ベシクルの直径が、約0.02μm〜0.5μmである請求項４０に記載の局所的送達システム。
【請求項４６】
前記脂質粒子の直径が、約1μm未満〜150μmである請求項４０に記載の局所的送達システム。
【請求項４７】
前記脂肪酸が、0.5〜10％、前記コレステロールが、0.5〜10%、前記脂質前駆体が、0.000001〜10%、及び前記セラミド/リン脂質部分が0.005〜20%である請求項４１に記載の送達システム。
【請求項４８】
前記脂肪酸が、10〜24個の炭素原子を含む請求項４０に記載の送達システム。
【請求項４９】
前記脂肪酸が、16〜18個の炭素原子を含む請求項４８に記載の送達システム。
【請求項５０】
前記脂肪酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、その前駆体、及び/又はその不飽和誘導体、及び/又はその混合物である請求項４０に記載の送達システム。
【請求項５１】
前記脂肪酸が、リノール酸、γ-リノレン酸、ホモ-γ-リノレン酸、コルンビン酸、エイコサ-(n-6,9,13)-トリエン酸、アラキドン酸、ティムノドン酸、ヘキサエン酸、及びその混合物から成る群から選択される請求項４０に記載の送達システム。
【請求項５２】
前記セラミドが、セラミド1、セラミド3、セラミド4、セラミド5、セラミド6A、セレブロシド、セラミド6B、擬セラミド、ネオセラミド、又はその混合物である請求項４３に記載の送達システム。
【請求項５３】
前記擬セラミドが、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘプタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-O-グルコピラノジル)エチルペンタンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ブチルヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシテトラアデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-スルホエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ホスホエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ノナニルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-スルホヒドロキシエチル)デカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-デシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)co-o-リノレオイルドコサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-テトラアデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘプタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ホスホエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-)-グルコピラノジル)エチル-2-ヒドロキシプロパンアミド、又は
N-(2-ヒドロキシ-3-オクチルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ペンタンアミド
である請求項５２に記載の送達システム。
【請求項５４】
前記ネオセラミドが、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-エチルヘキサデシル)ヘキサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシオクタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-メチルヘキサデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘキサデシル)オクタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ホスホプロピル)-N-(オクタデシル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-N-(ヘキサデシル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘキサデシル)デカンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-メチルヘキサデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(6-ドデセニル)ヘキサデカン-アミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘキサデシル)-2-ヒドロキシ-エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)2-ヒドロキシプロパン-アミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘプタデシル)-エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-N-(ドデシル)ヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)-4-ヒドロキシブタン-アミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-(t)-O-リノレオイル-ドコサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オレイル)-2-ヒドロキシ-ヘプタン-アミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-イヨイオデシル)-(t)-O-リノレオイルドコサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-3-ヒルドキシブタンアミド、
N-(2-ホスホ-3ヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘプタデシル)プロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-エチルヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2-スルホ-3-ヒドロキシプロピル)-N-(1-オクタデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)プロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)デカンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-エチルドデシル)ブタンアミド、
N-(2-O-グルコピラノジル-3-ヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オレイル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)-2-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)-2-ヒドロキシオクタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-メチルヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-2-ヒドロキシペンタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘキサデシル)-2-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、又は
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)エタンアミド
である請求項５２に記載の送達システム。
【請求項５５】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、DSPC18、ホスファチジン酸、イノシトールリン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン及びその混合物から成る群から選択される請求項４０に記載の送達システム。
【請求項５６】
前記リン脂質が、少なくとも１種のリゾリン脂質を含む請求項５５に記載の送達システム。
【請求項５７】
前記リゾリン脂質が、モノパルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジン酸、及びその混合物から成る群から選択される請求項５６に記載の送達システム。
【請求項５８】
前記脂質前駆体が、メバロン酸又は25-ヒドロキシコレカルシフェロールを含む請求項４１に記載の送達システム。
【請求項５９】
前記脂質前駆体が、デオキシアセテインシミフゴサイド、アダパレン、アデノシン、アロエ由来レクチン、3-アミノプロピルジヒドロゲンホスフェート、アニス抽出物、アスコルビン酸、及びその誘導体、アスコルビン酸パルミテート、アシアティック酸、安息香酸誘導体、ビオチン、ブタノイルベツリン酸、カテコールアミン、補酵素Q10、デヒドロコレステロール、デヒドロアスコルビン酸及びその誘導体、エストロゲン及び誘導体、エイスロビン酸、ゲニステイン、リポ酸、4-メトキシサリチル酸、N-アセチルシステイン、パンテティン、プレグネノロン及び誘導体、レチナール、レチノエート、レチナール、レチニルアセテート、レチニルグルクロネート、レチニルリノレエート、レチニルパルミテート、レチニルプロプリオネート、フィトスフィンゴシン、又はスフィンゴシンを含む請求項４１に記載の送達システム。
【請求項６０】
トリエタノールアミンをさらに含む請求項４０に記載の送達システム。
【請求項６１】
前記水含有量が、50%より大きい請求項４０に記載の送達システム。
【請求項６２】
前記水含有量が、75%より大きい請求項４０に記載の送達システム。
【請求項６３】
前記水含有量が、79%より大きい請求項４０に記載の送達システム。
【請求項６４】
前記水含有量が、90%より大きい請求項４０に記載の送達システム。
【請求項６５】
前記システム中の脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体のすべてを含めた含有量が約2-20%である請求項４０に記載の送達システム。
【請求項６６】
前記システム中の脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体のすべてを含めた含有量が約5-20%である請求項４１に記載の送達システム。
【請求項６７】
前記システム中の脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体のすべてを含めた含有量が約5-15%である請求項４１に記載の送達システム。
【請求項６８】
前記システム中の脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体のすべてを含めた含有量が約6-13%である請求項４１に記載の送達システム。
【請求項６９】
脂肪酸  0.5-10%
リン脂質  0.5-10%
コレステロール  0.5-7%
脂質前駆体  0.000001-10%
セラミド  0.005-7%
の組み合わせである請求項４１に記載の送達システム。
【請求項７０】
前記脂質前駆体が、メバロン酸である請求項６９に記載の送達システム。
【請求項７１】
グリセリン  0-5%
プロピレングリコール  0-48%
PVP(分子量40,000)  0-5%
TEA  0-3%
をさらに含む請求項６９に記載の送達システム。
【請求項７２】
前記脂質前駆体が、0.01%のメバロン酸、0.0015%の25-ヒドロキシコレカルシフェロール、又は両方の混合物を含む請求項６９に記載の送達システム。
【請求項７３】
前記皮膚バリア回復が、角質層中におけるコレステロール合成の現場促進によって高められる請求項４１に記載の送達システム。
【請求項７４】
前記皮膚バリア回復が、角質層中におけるセラミド合成の現場促進によって高められる請求項４１に記載の送達システム。
【請求項７５】
前記皮膚バリア回復が、角質層中におけるスフィンゴ脂質合成の現場促進によって高められる請求項４１に記載の送達システム。
【請求項７６】
前記システムが、ペプチド、タンパク、日焼け止め剤、なめし剤、皮膚抗皺剤、抗ふけ剤、抗にきび剤、増毛刺激剤、ホルモン、ワクチン、ニコチン、インターフェロン、鎮痛剤、ビタミン、及び湿疹、乾燥肌、痒皮膚、真菌感染症、にきび、皮膚ガン、脱毛症、しらみ感染、乾癬、及び皮膚損傷を治療する薬物から成る群から選択される１種以上の治療的に活性な物質をさらに含む請求項４０に記載の送達システム。
【請求項７７】
前記システムが、アルコールを含まない請求項４０に記載の送達システム。
【請求項７８】
前記アルコールが、エタノールである請求項７７に記載の送達システム。
【請求項７９】
前記システムが、アルコールを10%未満含む請求項４０に記載の送達システム。
【請求項８０】
前記アルコールが、エタノールである請求項７９に記載の送達システム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の参照）
この出願は、2002年3月13日に出願された米国仮出願番号60/365,059の利益を請求し、参考としてここに取り込まれる。
（本発明の分野）
本発明は、薬物又は他のいかなる活性物質に対する新規な局所的及び粘膜送達システムに関する。
（本発明の背景）
ヒト皮膚に対する主要な要望は、水の損失の防止、及び水及び環境の他のものが体内に見境いなく入るのを防ぐことである。従って、ヒト皮膚は、人体とその周囲との間に選択的に許容できる物理的なバリアを形成する。
バリア機能は、角質層中に備わっていることが示される。この角質層は、皮膚の最高層であり、また角質細胞から成る。角質細胞は、広範に架橋したタンパク質を含み、高耐性細胞膜によって囲まれている。この角質細胞は、長鎖脂質の特定の脂質構造の層に埋まっている。これらの長鎖脂質は、それぞれの上に積み重なった二層状 (bilamellar)構造として組織化されている。二層状構造は、角質細胞間の細胞間空間を充填する。
皮膚のバリア特性、及びその選択的親水性及び疎水性経路を説明するために、皮膚は、モザイクバリアモデル(mosaic barrier model)として説明されてきた。このモデルは、バリア脂質を結晶質（ゲル）形態で大部分存在するものと予見する。そのような形態は、水不浸透性ドメインを提供し、これは液晶状態のいわゆる脂質の粒子輪郭によって囲まれている。この配置は、有効な水密バリアを提供し、このバリアは、液体結晶ドメイン間を通して微少であるが制御された水の損失を許容する。この制御された水の損失は、水分補給された角質のケラチンの維持に十分である。ドメイン間の粒子輪郭の液体特性は、ダウンヒル勾配すなわち、受動的拡散による通過で、親水性及び疎水性分子の通過を許容する。
【０００２】
皮膚の送達システムは、皮膚へ、又は皮膚を通して活性物質を送達する構成である。これらの構成は、局所的に皮膚浸透賦活薬(enhancer)を含む。浸透賦活薬は、液晶ドメイン間領域において二層状構造の構造変換を誘起し得、次いで、例えば薬理的物質の経皮的送達を促進する。
典型的な皮膚の送達システムは、ビヒクル自体の生物特性をほとんど考慮せずにアルコールベース又は石油ベースである。もしそれらの構造が、著しく正常な皮膚の構造から変わった場合、例えば、エマルジョン脂肪酸は、特定の洗浄特性を受け継ぎうる。この洗浄特性は、正常なバリア機能の中断を導き得る。正常なバリア機能の中断によって、角質は、バリアとして適切に機能する天然の素質をしばしば損なう。結果として、皮膚は乾燥しすぎるか又は環境物質の浸透性がありすぎるようになる。
皮膚を有害物質から保護すると考えられている他の従来の送達システムは、バリア軟膏剤である。バリア軟膏剤の目的は、被膜を提供し、それによって環境物質が浸透できない層を形成する。不透過性のために、これらの軟膏剤は治療した身体部分の体温を上昇させ、発汗を防ぎ、よって不快な感覚にする。
上記の皮膚の送達システムは、角質の天然バリア機能を持続的に中断せずにヒト皮膚に、又はヒト皮膚を通して送達するように配合物される。
【０００３】
（本発明の概要）
ある態様において、本発明は、活性物質に対する水ベースの送達システムに関し、水、脂肪酸、コレステロール、及びセラミドを含む角質中で皮膚バリア回復を高めることによって特徴づけられる。別の態様において、本送達システムは少なくとも１種の皮膚脂質前駆体も含む。
追加の態様において、本発明は、水及び親油性成分を含む活性物質に対する送達システムに関し、親油性成分は、脂肪酸、コレステロール、及びセラミド/リン脂質部分を含み、また親油性成分は、脂質粒子、及びガス球又はベシクルの形態である。この送達システムは、少なくとも１種の皮膚脂質前駆体も含み得る。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、角質の天然のバリア機能を持続的に中断せずにヒト皮膚に、又はヒト皮膚を通して物質を送達するように処方された改良された局所送達システム（皮膚調製）を提供する。さらに、本発明の局所的送達システムは、独特の皮膚バリア回復特性を提供する。
下に示される全ての割合は、質量パーセントを表示する。全ての数字は概算である。
本発明の局所的送達システムは、親水性及び親油性成分を含む水ベースの配合物である。好ましい態様において、本送達システムは、50%以上、例えば55%、60%、65%、70%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、85%、87%、90%、94%、95%及び98%より大きい含水量を構成する。好ましくは、含水量は、60-80%、さらに好ましくは70-80%である。
局所的な送達システムは、好みで及び脂質の組成物において、角質（角質層）の正常な脂質組織に極力似るように好ましくは設計される。投与において、本システム（配合物）は、角質中で天然に存在する脂質と混合し、皮膚の脂質二重膜を容易に浸透する。その際、本システムは、投与されるべき１種以上の活性物質をそれと共に有する。本システムは、角質の正常なバリア特性が完全に残り、及び/又は更に機能的に高められる一方で、角質へ及び/又は角質を通しての活性物質の浸透を促進する。
本システムの親油性成分（すなわち脂質）は、脂肪酸、コレステロール及びセラミド/リン脂質部分を含む。この脂質は、正常な角質を構成する脂質に似ている。セラミド/リン脂質部分：コレステロール：脂肪酸の好ましい比率は、約2:1:1.5〜約2.95:0.5:0.5の範囲である。好ましくは、例えばその比率は約2:1:1、さらに好ましくはその比率は約2.35:1:1である。
【０００５】
本発明の脂肪酸は、いかなる脂肪酸、脂肪酸の混合物、脂肪酸の塩、又は脂肪酸及び脂肪酸の塩の混合物であり得る。本脂肪酸は、飽和又は不飽和であり得る。さらに、本脂肪酸は、脂肪酸の前駆体を含み得る。好ましい態様において、本脂肪酸は、10、12、14、16、18、20、22、24の炭素原子、又はそのような脂肪酸のいかなる混合物を含む。脂肪酸の顕著な部分を伴う脂肪酸混合物であって16又は18個の炭素原子鎖を有するものが、もっとも好ましい。
例えば、本送達システムは、以下の組成を有する脂肪酸の混合物：14個の炭素原子鎖を含む多くても約2%の成分、16個の炭素原子鎖を含む約47〜約52%の成分、18個の炭素原子鎖を含む約43〜48%の成分、及び20個の炭素原子鎖を含む多くても約1%の成分、から調製されうる。
本送達システムで使用される好適な飽和脂肪酸の例は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、及びリグノセリン酸を含む。好適な不飽和脂肪酸の例は、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びアラキドン酸を含む。好ましくは、送達システムは、本質的な部分、例えば約90%のそのような脂肪酸を含む。
好ましい脂肪酸は、必須脂肪酸(EFA)である。EFAは、すべての細胞の血漿膜形成に対して必須である。ケラチノサイトにおいて、EFAの欠陥は、細胞を過剰増殖性にする。EFAの補充によって、過剰増殖を後進させる。EFAは、皮膚の脂質生合成も高め、皮膚のバリア形成に対して脂質を提供する。必須脂肪酸は、好ましくは、リノール酸、γ-リノレン酸、ホモ-γ-リノレン酸、コルンビン酸(columbic acid)、エイコサ-(n-6,9,13)-トリエン酸、アラキドン酸、ティムノドン酸、ヘキサエン酸、及びその混合物から選択される。
本送達システムは、コレステロール、又はコレステロールの誘導体、例えばコレステロールの脂質エステルも含む。
【０００６】
セラミド/リン脂質部分は、100%セラミド、100%リン脂質、又はセラミドとリン脂質との他のいかなる割合の組み合わせを含み得る。例えば、セラミド/リン脂質部分は、95%セラミド及び5%リン脂質、90%セラミド及び10%リン脂質、85%セラミド及び15%リン脂質、又は80%セラミド及び20%リン脂質を含み得る。
本送達システムのセラミド成分は、いかなるセラミド又はいかなるセラミドの混合物となりうる。この明細書において、セラミドは、擬セラミド及びネオセラミドを含む。
例えば、セラミドは、セラミド1-7のいずれか、及び/又はその混合物でもよい。セラミドのいくつかの特定の例は、セラミド１、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド6A、セレブロシド及びセラミド6Bを含む。
【０００７】
擬セラミドのいくつかの例は、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘプタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-O-グルコピラノジル)エチルペンタンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ブチルヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシドデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシテトラアデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシヘキサデシル)-N-(2-スルホエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ホスホエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ノナニルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシオクタデシル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-スルホヒドロキシエチル)デカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-デシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)co-o-リノレオイルドコサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-テトラアデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ヘプタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ヘキサデシルオキシプロピル)-N-(2-ホスホエチル)ヘキサデカンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ドデシルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクタデシルオキシプロピル)-N-(2-)-グルコピラノジル)エチル-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-オクチルオキシプロピル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ペンタンアミド
を含む。
【０００８】
ネオセラミドのいくつかの例は、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-エチルヘキサデシル)ヘキサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシオクタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-メチルヘキサデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-ヒドロキシヘキサンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘキサデシル)オクタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-ホスホプロピル)-N-(オクタデシル)エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-N-(ヘキサデシル)ブタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘキサデシル)デカンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-メチルヘキサデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(6-ドデセニル)ヘキサデカン-アミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘキサデシル)-2-ヒドロキシ-エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)2-ヒドロキシプロパン-アミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-O-グルコピラノジルプロピル)-N-(ヘプタデシル)-エタンアミド、
N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-N-(ドデシル)ヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)-4-ヒドロキシブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-(t)-O-リノレオイル-ドコサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オレイル)-2-ヒドロキシ-ヘプタン-アミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-イヨイオ(iyio)デシル)-(t)-O-リノレオイルドコサンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-3-ヒルドキシブタンアミド、
N-(2-ホスホ-3ヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘプタデシル)プロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-エチルヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2-スルホ-3-ヒドロキシプロピル)-N-(1-オクタデシル)エタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)プロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)デカンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3-エチルドデシル)ブタンアミド、
N-(2-O-グルコピラノジル-3-ヒドロキシプロピル)-N-(ヘプタデシル)ブタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オレイル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)-2-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ドデシル)-2-ヒドロキシオクタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(ヘキサデシル)-2-メチルヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(オクタデシル)-2-ヒドロキシペンタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(2-メチルヘキサデシル)-2-ヒドロキシヘプタンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(リノレイル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、又は
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(テトラデシル)エタンアミド
を含む。
【０００９】
本リン脂質成分は、いかなるリン脂質又はリン脂質の混合物を含んでよい。好ましくは、リン脂質成分はホスファチジルコリン(PC)を含む。リン脂質の他の例は、ジステアロイル(distearoyl)ホスファチジルコリン(DSPC)、ホスファチジン酸、イノシトールホスフェイト、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルエタノールアミンを含む。
さらに、リン脂質成分は１種以上のリゾリン脂質を含み得る。リゾリン脂質は、単鎖のリン脂質である。リゾリン脂質の例は、リゾホスファチジルコリン、例えば、モノパルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルセリン、及びリゾホスファチジン酸を含む。リン脂質及び/又はリゾリン脂質の異なる型の混合物も使用されうる。
好ましい態様において、本システムは、皮膚脂質前駆体も含む。本脂質前駆体は、現場での(in situ)コレステロール、セラミド又はスフィンゴ脂質の合成を促進するいかなる化合物を含む。好ましい脂質前駆体は、現場でのコレステロール合成を促進するメバロン酸、及び皮膚中で現場でのセラミド合成を促進する25-ヒドロキシコレカルシフェロールである。他の好ましい前駆体は、パルミトイルCoA及びセリンであって、一緒に3-ケトスフィンガニンに変換され、皮膚中現場でのセラミド合成を促進する。
【００１０】
皮膚中、現場でのコレステロール及びセラミド合成の促進によって、本システム全体の脂質含有量は、約2〜20%程の低い範囲で維持されうる。従って、本送達システムの水含量は、80〜98%と同様に高くなり得る。高含水量によって、皮膚は正常に“呼吸”し、その正常なバリア機能を迅速に回復する能力を高めることができる。
本発明で有用な他の脂質前駆体は、例えば、アシルセラミド、デオキシアセテインシミフゴシド(cimifugoside)、アダパレン(adapalene)、アデノシン、アロエ誘導レクチン、3-アミノプロピル二水素リン酸塩、アニス抽出物、アスコルビン酸及びその誘導体、アスコルビン酸パルミテート、アシアティック酸(Asiatic acid)、安息香酸誘導体、ビオチン、ブタノイルベツリン酸、カテコールアミン、補酵素Q10、デヒドロコレステロール、デヒドロアスコルビン酸及びその誘導体、エストロゲン及び誘導体、エイスロビン酸(eythrobic acid)、ゲニステイン、リポ酸、4-メトキシサリチル酸、N-アセチルシステイン、パンテティン(panthetine)、プレグネノロン及び誘導体、レチナール、レチノエート、レチナール、レチニルアセテート、レチニルグルクロネート、レチニルリノレエート、レチニルパルミテート、レチニルプロプリオネート、フィトスフィンゴシン、スフィンゴシン等を含む。
【００１１】
好ましくは、pHを調整するためにこの配合物中にアルカリ化合物、又はバッファーシステムが含まれる。アルカリ化合物の例は、トリエタノールアミン(TEA)、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムを含む。バッファーシステムの例は、炭酸/炭酸カリウム、リン酸/リン酸カリウム、及び酢酸/酢酸ナトリウムを含む。
最終的な送達システムの脂肪酸は、遊離状態であるか又は塩を形成しうる。遊離状態の脂肪酸の割合は、特に配合物のpHによって決まる。一般的に、遊離脂肪酸のレベルは、配合物のpHが減少する場合に増加する。この配合物の特有の使用に依存して、配合物のpHは変化しうる。好ましくは、この配合物のpHは、約6.5〜7.8である。
好ましい態様において、本送達システムは、トリエタノールアミン(TEA)を含む。脂肪酸及びトリエタノールアミンのモル比を、最終的な送達システムの脂肪酸の特定の部分がトリエタノールアミニウム塩を形成するするために適応することが好ましい。好ましくは、本送達システムは脂肪酸及びトリエタノールアミンから調製され、トリエタノールアミンに対する脂肪酸のモル比は、約2:1より大きく、好ましくは約3:1より大きい。
【００１２】
好ましい態様において、送達システムは、脂肪酸、コレステロール、セラミド/リン脂質部分、及び皮膚脂質前駆体の約2-20%の一体とした含有量を構成する。この範囲の好ましい下限は、約2%、3%、4%、5%、6%、7%又は8%である。この範囲の好ましい上限は、約13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%である。
別の態様において、本送達システムの成分の量は以下である。脂肪酸：0.5-10%、セラミド/リン脂質部分：0.005-20%、及び脂質前駆体：0.000001-10%である。
好ましい態様において、この配合物は、いかなる刺激性成分を含まない。刺激性成分の例は、アルコール、例えばイソプロパノール及びエタノール、短鎖脂肪酸、及び洗浄剤を含む。好ましくは、この配合物は、10%未満のアルコール、より好ましくは5%未満のアルコール、最も好ましくは1%未満のアルコールを含み、及び好ましくはアルコールを含まない。
本発明の範囲の制限を意図せずに、本送達システムの力学的性質を説明できる理論は、以下である。投与された配合物は、容易に皮膚の脂質二重膜を浸透する。その際に、二重膜の脂質成分の間をこのシステムは、一時的な及び可逆状態の高まった萎縮を形成する。その後、高まった萎縮、それ自身は、a)高まったエネルギーレベルを生じさせ、そのエネルギーは、皮膚へ運ばれるべき物質の活性輸送を促進し得、及び/又はb)脂質二重膜に穴及び組織の乱れたパッチを自然に及び可逆的に作り、活性物質がその後より容易に通過できる。脂質二重膜の一時的な混乱は、二重膜の有機的構造を壊し、それらの間又は周囲の領域に脂質のミセルを作り、親油性/親水性物質及び/又は組成物が角質を通して入り込める。この配合物の脂質組成物は、皮膚の天然の脂質組成物と似ているので、そのように導入された新しい脂質は、短時間の創造的なカオスの後、容易に脂質二重膜の天然の脂質のビルディングストーン(building stones)と混合し、従って、皮膚のバリア機能を持続的に損傷しない。
【００１３】
脂質二重膜の一時的な乱れに続き、角質の正常なバリア機能は迅速に戻る。（すなわち、皮膚バリア回復が迅速である。）迅速な回復は、この配合物の脂質前駆体によって高められる。例えば、角質中のコレステロール合成の現場での促進、角質中のセラミド合成の現場での促進、及び/又は角質中のスフィンゴ脂質合成の現場での促進は、迅速な皮膚バリア回復を可能にする。
本発明に従って送達システムは、以下のセットを含む。
2005522463.tif 000002
（全ての成分は0%で存在しない。）
送達システムの他の好ましい態様は以下を含む。
2005522463.tif 000003
（全ての成分は0%で存在しない。）
送達システムのなおさら好ましい態様は以下を含む。
2005522463.tif 000004
送達システムのなおさら好ましい態様は以下を含む。
2005522463.tif 000005
【００１４】
本発明に従って局所的送達システムは、１種以上の化粧剤として(cosmetically)及び/又は治療的に活性な物質をさらに含む。活性物質は、柔軟化粧水以外の薬剤及びこの配合物の物質的な特性をただ改良するだけの成分以外の薬剤として定義される。
活性物質のいくつかの一般的な例は、日焼け止め剤、なめし剤、皮膚抗皺剤、抗ふけ剤、抗にきび剤、増毛刺激剤、及びビタミンを含む。治療的に活性な物質は、例えば湿疹、乾燥肌、痒皮膚、真菌感染症、にきび、皮膚ガン、脱毛症、しらみ感染、乾癬、及び皮膚損傷（すなわち外傷）の状態を治療する物質を含むが、これに限定されない。また、治療的に活性な物質は、経皮送達に対する物質、例えば、インターロイキン、ホルモン、ワクチン、ニコチン、インターフェロン、痛み止め、ペプチド、タンパク及びビタミンも含む。
活性物質は、ステロイドホルモンも含む。ステロイドホルモンは、表皮の炎症及び過剰増殖を抑制し、従って結果として過敏な皮膚状態を正常化する。ステロイドホルモンの例は、グルココルチコイド、アンドロゲン及びエストロゲンが挙げられるがこれに限定されない。
日焼け止め剤の例は、一般に紫外線を遮断するために使用されるこれらの物質を含む。実例となる化合物は、PABA誘導体、桂皮酸エステル及びサリチレートである。例えば、オクチルメトキシシンナメート及び2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン（オキシベンゼンとしても知られる）が使用されうる。オクチルメトキシシンナメート及び2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノンは、それぞれ商標Parsol MCX及びベンゾフェノン-3で市場において入手可能である。このシステムに使用される日焼け止め剤の正確な量は、太陽のUV放射から望まれる保護の程度によって変化しうる。
【００１５】
ビタミンの例は、ビタミンA及びビタミンE、好ましくは脂肪酸エステルの形態で、例えば、ビタミンAパルミテート（レチニルパルミテート）及びビタミンEリノレエート（リノール酸トコフェロール）を含む。ビタミンA及びビタミンEの他のエステルも利用され得、例えば、上記及び下記で述べられるいかなる脂肪酸などである。
防腐剤も本発明の配合物に含まれてよい。
好適な防腐剤は、p-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、及び種々の４級アンモニウム化合物を含む。
この発明の特に好ましい防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾリジニルウレア、デヒドロキシ酢酸ナトリウム及びベンジルアルコールである。防腐剤は、典型的にこの配合物の約2質量%までの量で使用される。
他の添加剤の少量の成分も本発明の配合物に混和されてよい。これらの成分は、増粘剤、着色剤、乳白剤及び香水を含んでよい。例えば、いかなる増粘剤がこの配合物の粘性を調節するために、配合物に含まれうる。好適な増粘剤の例は、グリセロール及びキサンタンガムを含む。いくつかの追加の添加剤の少量成分は、白亜(chalk)、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、スメクタイト粘土、化学的に変性したケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機的に変性したモンモリロナイト粘土、ケイ酸水酸化アルミニウム、ヒュームドシリカ、コハク酸アルミニウムデンプンオクテニル及びその混合物を含む。これらの添加剤の少量成分の量は、この配合物（すなわち組成物）に基づき0.001〜20質量%のどこかに値域を定めてよい。
【００１６】
本送達システムは、どんな形態、例えばクリーム、ローション、ゲル、及びエアゾール気泡であり得る。特定の配合物において使用される特定の添加剤少量成分の量は、当業者であれば知りうるように、送達システムの所望の形態によって決まる。例えば、エアゾール気泡配合物の調製に使用される増粘剤の量は、クリーム配合物の調製に使用される量の約10〜20%である。さらに、乳化剤を、例えばラウレス4のように、エアゾール気泡配合物に添加する。
別の態様において、本発明は、粘膜の統合性を持続的に乱さずにヒト粘膜へ、又は通して物質を送達するために配合された粘膜送達システムを提供する。粘膜は、いくつかの器官及び体腔（例えば、鼻、口、肺、直腸、胃及び膣）に並び及び粘液を分泌する湿性の組織である。粘膜送達システムは、上記のように親油性及び親水性成分を含む。粘膜送達システムの特定の配合物は、当業者であれば知りうるように粘膜の特定の環境に適応するために変化する。
好ましい態様において、局所的又は粘膜の送達システムの親油性成分は、３タイプの粒子、ガス球、ベシクル、及び脂質粒子を形成する。これらの粒子の３タイプは、親水性相（すなわち、水性媒体）の中にある。図１を見よ。
ガス球は、気泡を囲む脂質単分子膜である。これらの単分子膜は、親油性成分から形成される。負に荷電したカルボン酸基が、これらのガス球の外面をスタッド(stud)する。図２を見よ。好ましくは、これらのガス球は、約1μm〜約500μmの直径である。
ベシクルは、親水性核を囲む脂質二重膜である。これらの二重膜は、親油性成分によって形成される。負に荷電したカルボキシレート基が、ベシクルの内面及び外面をスタッド(stud)する。図３を見よ。ベシクルは、約0.02μm〜約0.5μmの範囲を取りうる直径である。
【００１７】
脂質粒子は、脂肪酸を囲む脂質単分子膜である。これらの単分子膜は、親油性成分から形成される。図３を見よ。脂質粒子は、約1μm未満〜約150μmの直径である。脂質粒子は、単一の脂質粒子で形成されてよく、又はこの脂質粒子は、集まって結晶を形成してもよい。
この送達システムの種々の粒子は、異なる特性を有する微膜小胞器官(microcompartment)を提供する。これらの異なる微膜小胞器官のために、この送達システムは、親水性及び親油性活性物質両方を送達するために使用されうる。例えば、水溶性活性物質は、ベシクルの親水性核に位置し得、又はこのシステムの親水性相に位置しうる。油溶性活性物質は、ガス球の単分子膜内、ベシクルの二重膜内、又は単分子膜内又は脂質粒子の核内に位置しうる。図４を見よ。
【００１８】
好ましくは、本送達システムは、３相、すなわち気泡相、ベシクル相及び親水性相を含む。気泡相は、ガス球及び脂質粒子を含む。ベシクル相は、ベシクル及び脂質粒子を含む。親水性相は、水及び親水性成分を含む。
好ましい態様において、本送達システムは、３種の部分（即ちフラクション）、特に親水性部分及び２種の親油性部分から形成される。２種の親油性部分は、先に定義されたような親油性成分を含む。両方の親油性部分は、水性媒体中に浸されている。一方の部分は、気泡相の中へ作られている。他方の部分は、ベシクル相に作られている。気泡相及びベシクル相は、約1:7〜約7:1の比になり得る。好ましくは、気泡相部分及びベシクル相部分は約等量である。
好ましくは、本気泡相は、約65℃〜85℃で気泡相部分を混合することによって形成される。pHは、約5.5〜8.2の範囲に設定される。この混合は、ガス球が、気泡になる条件で実施される。
好ましくは、本ベシクル相は、約65〜85℃でベシクル相部分を穏やかに混合することによって形成される。pHは、約5.5〜8.2の範囲に設定される。混合の後、ベシクル相部分が、均質化される。均質化は、例えば高圧破砕機又は超音波処理器で達成され得る。破砕機の圧力は、例えば約68.9MPa〜275.8MPa(10,000〜40,000psi)に設定され得る。好ましくは、ベシクル相は、どんなガスも配合物に入らないような条件下、例えば真空下で、形成される。
【００１９】
脂質粒子、及び/又は脂質粒子結晶は、気泡相及びベシクル相の形成の副生成物として生じる。気泡相又はベシクル相のいずれかにおいて、30%までの親油性成分が、脂質粒子及び/又は脂質粒子結晶となり得る。
親水性相が、水溶性成分と水（すなわち親水性部分）と一緒に混合することによって形成される。水溶性成分の例は、プロピレングリコール、グリセロール、ポリビニルピロリドン、及び増粘剤、例えばキサンタンガムが挙げられる。
気泡相、ベシクル相及び親水性相は一緒に混合される。好ましくは、各相の等量がこの配合物に使用される。
気泡相、ベシクル相及び親水性相は、任意の順序で一緒に混合されうる。例えば、気泡相及びベシクル相を最初に一緒に混合し、その後得られた混合物を親水性相と混合し得る。別の例として、気泡相を、親水性相と最初に混合し得、その後ベシクル相を添加し得る。
１種以上の活性物質を、気泡相部分、ベシクル相部分、親水性部分、又はこれらの部分の組み合わせに添加し得る。
配合物の特別な成分及び配合物工程は、活性物質の放出、及び浸透の程度の異なる割合を可能にさせる送達システムを得るために変化し得る。例えば、活性物質が置かれるシステムの相が放出率及び浸透率に影響を及ぼす。例えば、親水性又は親油性活性物質のいずれかの浸透率を高めるために、活性物質の主部分をベシクル相部分に置く。
【００２０】
放出率及び浸透率に影響を及ぼす別の因子は、微膜小胞器官のサイズである。ベシクルのサイズは、配合物工程によって制御され得る。例えば、加工の間、均質化圧及び所要時間を増加すると、ベシクルのサイズは減少する。
放出率及び浸透率に影響を及ぼすさらなる因子は、配合物に使用されるリン脂質のタイプである。例えば、浸透は、不飽和リン脂質のより多くの部分を配合物内に含むことによって高められ得る。
また、表面活性化単鎖剤の高められたレベルを含むリン脂質は、浸透も高める。リン脂質が約2%〜10%のレベルでの表面活性化単鎖剤は、高められたレベルであるとみなされる。表面活性化剤の例は、リゾリン脂質である。
リン脂質配合物の例は、95%のホスファチジルコリン及び1.2%リゾホスファチジルコリンを含む。そのような配合物は、EPIKURON（登録商標）200SHとして販売されている。高められた浸透を提供する脂質配合物は、95%のホスファチジルコリン及び3%のリゾホスファチジルコリンを含む。そのような配合物は、EPIKURON（登録商標）200として販売されている。
【００２１】
遊離脂肪酸の濃度は、浸透率に影響を及ぼす重要なパラメータでもある。相対的に高レベルの遊離脂肪酸は、親水性活性物質の浸透を高める。
浸透率も特定のアジュバントの添加により高められ得る。例えば、陰イオン性界面活性剤を気泡相部分に添加し得る。また、グリセリルジラウレートをベシクル二重膜へ混和することによって、浸透を高め得るより可撓性のあるベシクルを作り出す。
放出率及び浸透率に影響を及ぼす追加の因子は、異なる脂質成分間の比率、気泡相、ベシクル相及び親水性相間の比率、及び各相の活性物質の量の比率が挙げられる。
本発明の一つの態様において、送達システムの親油性成分は先に定義された粒子の２種のみを形成する。すなわち、この配合物は、ガス球及び脂質粒子のみを含むか、又はこの配合物はベシクル及び脂質粒子のみを含む。
この態様において、送達システムは、親水性部分及び親油性部分から形成される。親油性部分は、先に記載のように気泡相又はベシクル相となる。好ましくは、ベシクル相は、いかなるガスも配合物に入り込まない条件下、例えば、真空下で作られる。気泡相又はベシクル相は、親水性相と混合される。好ましくは、気泡相又はベシクル相、及び親水性相の等量がこの配合物に使用される。
従って、本発明の好ましい態様、他の、及びさらなる態様、変更及び当業者であれば知りうる改良と現在確信されているものが記載されている一方で、すべてのそのようなさらなる態様、変更、及び改良を含み、以下に示されているように請求の範囲の真の範囲内に有ることが企図されている。
【実施例１】
【００２２】
一般的な作成方法
リン脂質、コレステロール、パルミチン酸及びセラミド成分を水と一緒に混同し、70〜80℃の温度で攪拌する。以下の追加成分：メバロン酸ラクトン、25-ヒドロキシコレカルシフェロール、プロピレングリコール、グリセリン、PVP、水と共に添加するTEA及び水酸化ナトリウムを添加する。水酸化ナトリウムを添加し、粘度を調整し、配合物を安定させる。その後、水を添加し、この配合物を良く攪拌する。その後、この配合物を冷却する。
活性物質を脂質相及び/又は水相両方に溶解させ得、これは活性物質の溶解性及び濃度によって決まる。
【実施例２】
【００２３】
局所的送達システムの好ましい態様の配合物
（活性成分はこの配合物から除外してある。）
2005522463.tif 000006
Epikuron200SHは、水素化レシチン、すなわちホスファチジルコリン(PC)である。
“Skinflux”は、Degussa Goldschmidt社から入手可能な混合生成物であり、セラミド1,3,6II、フィトスフィンゴシン、コレステロール、ラウロイルラクチレートナトリウム、カルボマー、及びキサンタンガムを含む。
メバロン酸ラクトンは、コレステロール/脂肪酸の脂質前駆体である。
25-ヒドロキシコレカルシフェロールは、セラミドの脂質前駆体である。
キサンタンガムは、増粘剤（多糖）である。
PHENONIP（登録商標）は、防腐剤及びパラベンの混合物である。
３種の部分、ベシクル部分、気泡部分及び親水性部分を、下記のように最初に別々に調製する。それぞれの部分は3.3kgである。その後、3種の部分を混合する。以下の表は、最終的な配合物に対し、各部分によって寄与された各成分の割合量を示す。従って、各成分に対し、全部分の割合量の合計は100%である。
【００２４】
1:ベシクル部分
2005522463.tif 000007
“最終配合物における割合量”は、最終配合物に対しベシクル部分によって寄与された各成分の割合量を示す。
ベシクル部分の形成において、本成分を、穏やかに攪拌しながら、混合し、65〜85℃の温度範囲で加熱する。pHを、水酸化ナトリウムを使用して5.5〜8.2の範囲に設定する。その後、得られた混合物を均質化する。均質化を、例えば高圧（例えば、68.9MPa〜275.8MPa(10,000〜40,000psi)）に設定したホモジナイザー、超音波処理器によって達成する。ベシクルのサイズは、特に、得られた混合物がどれくらい長く攪拌されたかによって決まる。例えば、平均ベシクルサイズ0.140μmを得るには、得られた混合物を約70℃で60分攪拌する。その後、混合物を40℃以下に放冷する。
【００２５】
2:気泡部分
2005522463.tif 000008
“最終配合物の割合量”は、最終配合物に対し気泡部分によって寄与された各成分の割合量を示す。
気泡部分の形成において、攪拌しながら、これらの成分を混合し、65〜85℃の温度範囲まで加熱する。pHを、水酸化ナトリウムを使用して5.5〜8.2の範囲に設定する。本成分を激しく1分間混合する。混合は、IKA Werke, Janke & Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Germany)社製のULTRATURRAX（登録商標）でなし得る。その後、混合物を40℃以下に放冷する。
【００２６】
3:親水性部分
2005522463.tif 000009
“最終配合物の割合量”は、最終配合物に対し親水性部分によって寄与された各成分の割合量を示す。
親水性部分の形成において、攪拌しながら、これらの成分を混合し、65〜85℃の温度範囲まで加熱する。pHを、水酸化ナトリウムを使用して5.5〜8.2の範囲に設定する。いったん均質化すると、その後これらの成分を40℃以下に放冷する。
最終的な配合物の形成において、全部分を冷却（40℃以下）した後、３種の部分を任意の順序で混合する。例えば、気泡部分をベシクル部分に添加し、穏やかに攪拌する。その後、親水性部分を添加する。得られた混合物を数分間穏やかに混合して、均質溶液を得る。
本例の送達システムは、クリームの形状である。エアロゾル気泡形態の送達システムを製造するために、最終配合物中のキサンタンガムの総量を2%〜約0.3%に削減した。さらに、ラウレス(laureth)4のように乳化剤を添加する。好ましくは、乳化剤は、最終配合物の約0.7%組成する。
【実施例３】
【００２７】
活性成分としてのリドカインによる配合物
送達システムの配合物の48kgのバッチの例を示す。この配合物の調製に使用された３つの部分は、それぞれ16kg含む。
2005522463.tif 000010
【実施例４】
【００２８】
皮膚バリア回復の測定
本背景において、処置期間の前、間及び後、本発明及び他のシステムを用いてテープ及び/又は角質皮膚脂質含有物のアセトンストリッピング(striping)によって、皮膚バリア回復の向上を測定しうる。その後、角質の皮膚脂質含量のHPLC解析を行う。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本送達システムのガス球、脂質粒子、ベシクル及び親水性相を示す図である。
【図２】本送達システムのガス球成分を示す図である。
【図３】本送達システムの脂質粒子及びベシクルの成分を示す図である。
【図４】本送達システムの種々の微膜小胞器官内の活性物質の位置を示す図である。
【図１】
2005522463.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2005522463.tif 000015