(57)【要約】以下の式Ｉ：    【化１】2005536463.tif 000012｛式中、  Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＳＲ4又はＣＯＮＨＲ5を表し、ここで、    Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は未置換若しくは置換のアリールであり、    Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は未置換若しくは置換のアリールであり；  Ｒ2も、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アシルを表し；  Ｒ3は、ＣnＦ2n+1基、ここで、ｎ＝１、２若しくは３であり、又は、ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）mＣnＦ2n+1基、ここで、ｍ＝０若しくは１であり、ｎ＝１、２若しくは３である、を表す。｝により表される化合物及びそれらの薬学的に適合できる塩が記載されている。さらに、式Ｉで表される化合物の製造方法も、開示される。これらの化合物は、医薬品の製造に使用できる。
2005536463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005536463.tif 000009
｛式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＳＲ4又はＣＯＮＨＲ5を表し、ここで、
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル又は未置換若しくは置換のアリールであり、
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は未置換若しくは置換のアリールであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アシルを表し；及び
Ｒ3は、ＣnＦ2n+1基、ここで、ｎ＝１、２若しくは３であり、又はＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）mＣnＦ2n+1基、ここで、ｍ＝０若しくは１であり、ｎ＝１、２若しくは３である、を表す。｝
により表される、１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド、及びそれらの薬学的に適合する塩。
【請求項２】
前記Ｒ1が、水素、メチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、エチルアミノカルボニル又は未置換若しくは置換のフェニルアミノカルボニルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド。
【請求項３】
前記置換フェニルアミノカルボニル基が、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル基で置換されている、請求項２に記載の１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド。
【請求項４】
前記Ｒ2が、水素、メチル又はアセチルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド。
【請求項５】
前記Ｒ3が、１，１，１−トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル又は１，１，１−トリフルオロエチルオキシを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド。
【請求項６】
以下の：
１）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
２）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｚ）−オキシム、
３）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
４）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
５）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−Ｏ−アセチルオキシム、
６）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
７）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
８）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム、
９）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム、
１０）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
１１）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
１２）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
１３）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
１４）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−Ｏ−アセチルオキシム、
１５）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
１６）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−｛Ｏ−［（４’−トリフルオロメチルオキシ）フェニル−アミノ］カルボニル｝オキシム、
１７）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム、
１８）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム、
１９）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
２０）４−［１７β−アセトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
２１）４−［１７β−アセトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、又は、
２２）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−［（１，１，１−トリフルオロエチルオキシ）メチル］−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド。
【請求項７】
以下の式Ｉ：
【化２】
2005536463.tif 000010
｛式中、Ｒ1基、Ｒ2基及びＲ3基は、請求項１〜５のいずれか１項に示す意味を有する｝
により表される１７α−フルオロアルキル化１１β−ベンズアルドキシムステロイドの製造方法であって、以下のステップ：
以下の式ＩＩ：
【化３】
2005536463.tif 000011
により表される１１β−ベンズアルデヒドを、塩基性溶液中で、ヒドロキシルアミンの塩と反応させて、上記Ｒ1が水素である１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイドを得ること；及び、
場合により、該化合物をエステル化、エーテル化又は転化して対応のカルバメート、カルボン酸誘導体又はチオカルボン酸誘導体とすること、
を含む、前記方法。
【請求項８】
前記ヒドロキシルアミンの塩が、塩酸塩又はヒドロ硫酸塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基性溶媒が、ピリジンである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉにより表される、少なくとも１種の１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド、及び少なくとも１種の薬学的に適合可能なビヒクルを含有する製剤。
【請求項１１】
医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の、式Ｉにより表される１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド、それらの製造方法、これらの活性成分を含有する製剤、及び医薬品、とりわけ子宮筋腫又は月経困難症等の婦人病の閉経後の補充療法のための医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗黄体ホルモン活性を有するステロイド類は、既にＥＰ００５７１１５Ａ２により公知である。該文献によれば、これは、１１位において３−オキソ−エストラ−４，９−ジエン置換することができる。
【０００３】
特別な抗黄体ホルモンの性質を有するステロイド系列の１１β−ベンズアルドキシムは、ＤＥ４３３２２８３Ａ１、ＤＥ４３３２２８４Ａ１及びＤＥ１９８０９８４５Ａ１（ＷＯ９９４５０２３Ａ１）により公知である。
【０００４】
ＤＥ４３３２２８３Ａ１によれば、１７β位においてヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ又はアリールオキシで置換でき、１７α位においてω−フルオロアルキルで置換できる、１１β−ベンズアルドキシム−３−オキソ−エストラ−４，９−ジエン誘導体が、ＤＥ４３３２２８３Ａ１及びＤＥ４３３２２８４Ａ１に記載されている。
【０００５】
ＤＥ１９８０９８４５Ａ１には、置換１１β−ベンズアルドキシム−３−オキソ−エストラ−４，９−ジエンが記載されている。この場合、これらは、上記化合物のＳ置換カルボン酸チオールエステルである。また、これらの化合物は、１７β位においてヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ又はアリールオキシで置換でき、１７α位においてω−フルオロアルキルで置換できる。
【０００６】
これに対して、１７α−フルオロアルキル鎖を有するステロイド類が、ＤＥ１９７０６０６１Ａ１に開示されている。これらの化合物、とりわけＺＫ２３０２１１（１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）：Ｕ．Ｆｕｈｒｍａｎｎ；Ｈ．Ｈｅｓｓ−Ｓｔｕｍｐｐ，Ａ．Ｃｌｅｖｅ，Ｇ．Ｎｅｅｆ，Ｗ．Ｓｃｈｗｅｄｅ，Ｊ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｋ．−Ｈ．Ｆｒｉｔｚｅｍｅｉｅｒ及びＫ．Ｃｈｗａｌｉｓｚ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，５０１０−５０１６）は、ほとんど純粋に拮抗活性、高受容体選択性、及びとりわけ、腫瘍モデルにおける抗増殖活性を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の基礎をなす目的は、公知の化合物と比較して顕著に減少した抗糖質コルチコイド作用を有し、且つ閉経後の補充療法又は子宮筋腫又は月経困難症等の婦人病の治療に好適である、抗黄体ホルモン作用を有する活性成分を見い出すことにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、活性成分の製造方法を見い出すことにある。
【０００９】
さらに、本発明の目的は、前記活性成分を含有する製剤を見い出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイドにより、請求項７に記載のそれらの製造方法により、請求項１０に記載の本発明による化合物を含有する製剤により、並びに、請求項１１に記載の医薬品の製造のための本発明による化合物の使用により達成される。本発明の好ましい実施態様は、従属項に示されている。
【００１１】
本発明による化合物は、以下の式Ｉ：
【化１】
2005536463.tif 000003
｛式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＳＲ4又はＣＯＮＨＲ5を表し、ここで、
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル又は未置換若しくは置換のアリールであり、
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は未置換若しくは置換のアリールであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アシルを表し；及び
Ｒ3は、ＣnＦ2n+1基、ここで、ｎは１、２若しくは３であり、又はＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）mＣnＦ2n+1基、ここで、ｍ＝０若しくは１であり、ｎ＝１、２若しくは３である、を表す。｝により表される。
【００１２】
１１β位におけるフェニレン基と同様にステロイド骨格の全ての他の位置において、いずれかの他の置換基、とりわけアルキル基及びアリール基を、水素の代わりに結合できる。さらに、本発明は、これらの化合物の薬学的に適合可能な塩に関する。このような酸付加塩は、無機酸及び有機酸の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸の塩であることができる。他の使用可能な酸は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ］，第１０巻、第２２４〜２２５頁、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６並びにＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６６巻、第１〜５頁（１９７７）に記載されている。
【００１３】
本発明で述べられているＲ1基は、とりわけ水素原子又はメチル基又はアシル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基及びベンゾイル基、或いはカルボン酸エステル基、例えば、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基、或いはカルボン酸チオールエステル基、例えば、メチルチオカルボニル基又はエチルチオカルボニル基、或いはウレタン基、例えば、エチルアミノカルボニル基又は未置換若しくは置換フェニルアミノカルボニル基である。上記置換フェニルアミノカルボニル基は、好ましくはＣ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル基で置換されている。
【００１４】
Ｒ2は、好ましくは水素原子、メチル基又はアセチル基を表す。
【００１５】
Ｒ3は、特にｎ＝１、２又は３であるパーフルオロアルキルを表す。したがって、Ｒ3は、１，１，１−トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル又は１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピルを表すことができる。さらに、Ｒ3が式ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）mＣnＦ2n+1で表される場合、Ｒ3は１，１，１−トリフルオロエチルオキシメチルを表すことができ、この場合、ｍ＝１及びｎ＝１である。
【００１６】
本発明による化合物は、とりわけ以下の１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド類である：
１）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
２）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｚ）−オキシム、
３）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
４）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
５）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−Ｏ−アセチルオキシム、
６）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
７）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
８）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム、
９）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム、
１０）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
１１）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
１２）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
１３）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
１４）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−Ｏ−アセチルオキシム、
１５）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
１６）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−｛Ｏ−［（４’−トリフルオロメチルオキシ）フェニル−アミノ］カルボニル｝オキシム、
１７）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム、
１８）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム、
１９）４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
２０）４−［１７β−アセトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
２１）４−［１７β−アセトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、
２２）４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−［（１，１，１−トリフルオロエチルオキシ）メチル］−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム。
【００１７】
従来技術の文献には、１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド類及びそれらのエステル、チオールエステル又はウレタン誘導体は、開示されていない。したがって、本発明による化合物は、新規であり、いままでの文献からは公知ではない。上記化合物の作用の生物学的特徴は、記載されていない。「抗黄体ホルモン」についての全ての潜在用途をカバーすることはできない（Ｗ．Ｅｌｇｅｒ，Ｋ．Ｃｈｗａｌｉｓｚ，Ｒｅｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓｍｅｄｉｚｉｎ［Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ］，１９９９，１５，３１８−３３５；Ｉ．Ｍ．Ｓｐｉｔｚ，Ｈ．Ｊ．Ｂｅｎｎｉｎｋ：Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２０００，６５，８３７−８３８）。本発明による化合物は、閉経後補充療法（エストロゲンと組み合わせてもよい）に好適であり、又は子宮筋腫又は月経困難症等の婦人病の治療に使用することができる。
【００１８】
また、本発明は、本発明による１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド類の製造方法に関する。
【００１９】
１７α−フルオロアルキル基は、当該技術分野において公知である方法により出発物質として使用されている１７−ケトンによりステロイド骨格に導入することができる。Ｒｕｐｐｅｒｔは、トリフルオロメチルトリメチルシランの製造について記載している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８４，２５，２１９５）。これは、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下でアルデヒド類及びケトン類からのトリフルオロメチル基を導入するのに非常に好適である（Ｒ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ，Ｄ．Ｒ．Ｂｅｌｌｅｗ，Ｇ．Ｋ．Ｓ．Ｐｒａｋａｓｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，９８４及びＬａｍｂｅｒｔｈ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３３８，５８６−５８７，Ｒｕｐｐｅｒｔ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）。
【００２０】
同族のフルオロアルキル基をステロイド骨格に導入するために、１７−ケトン類を出発物質として使用することができる。このために、式ハロゲン−ＣnＦ2n+1により表されるフルオロアルキル化合物を、金属とインサイチュ反応させて、式金属−ＣnＦ2n+1で表されるアルカリ又はアルカリ土類系列の有機金属化合物を形成する方法が記載されている。後者を、１７−ケトン類と反応させて１７α−フルオロアルキル−１７β−ヒドロキシ化合物を形成できる（ＤＥ１９７０６０６１Ａ１）。この１７α−フルオロアルコキシメチル基は、開環反応により対応の１７（２０）−スピロエポキシドから導入することが好ましい［Ｐｏｎｓｏｌｄ，Ｈｕｂｎｅｒ，Ｓｃｈｎａｂｅｌ，Ｓｔｒｅｃｋｅ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ］（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．），２４（１９７４）８９６−９００］。
【００２１】
式Ｉにより表される本発明による化合物の製造に必要とされる以下の式ＩＩ：
【化２】
2005536463.tif 000004
により表される出発物質の製造方法が、ＥＰ０４１１７３３Ａ２及びＤＥ４３３２２８３Ａ１に記載されている。
【００２２】
式ＩＩにより表される化合物の製造には、例えば、以下の式ＩＩＩ：
【化３】
2005536463.tif 000005
により表される化合物を、使用することができ、ここで、Ｒ3‘、Ｒ4’、Ｒ6‘、Ｒ7’及びＲ8‘は、ＥＰ０４１１７３３Ａ２において式ＩＩ中で示される対応のＲ3‘基、Ｒ4’基、Ｒ6基、Ｒ7基又はＲ8基の意味を有する。これに関連して、後者は、水混和性溶媒中での酸処理下、場合により加熱しながら、ラジカルが３位で反応して３−オキソ基を形成する化合物に転化され、ステロイド骨格におけるΔ4,5−二重結合が、５α位におけるヒドロキシ基の放出により形成される。これに関連して、より詳細な情報が、ＥＰ０４１１７３３Ａ２に記載されており、これは、引用することにより本願の開示事項として含まれる。本発明による化合物の最終的に望ましい置換基に依存する式ＩＩＩにより表される化合物の製造に使用される方法も、ＥＰ０４１１７３３Ａ２中に、より詳細に示されている。したがって、この文献中のそれに関連する開示も、引用することにより本願に含まれる。式ＩＩにより表される化合物の製造についてＤＥ４３３２２８３Ａ１に記載の対応のデータも、本願の開示事項として含まれる。
【００２３】
ベンズアルドキシム基を形成するため、及びそして、本発明による式Ｉにより表される化合物を製造するため、本発明の方法によれば、１７β位にフッ化アルキル基を導入することにより得られる式ＩＩにより表される化合物をヒドロキシルアミンの塩と、塩基性溶媒中で反応させて１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド、ここで、Ｒ1は水素である、を生成し、その後、場合によりこの化合物をエステル化するか、この化合物をエーテル化するか、又はこの化合物を対応のカルバメート、カルボン酸誘導体又はチオカルボン酸誘導体に転化する。この式中の追加のＲ2基及びＲ3基は、さらに上記の意味を有する。この場合におけるヒドロキシルアミンの塩は、好ましくは塩酸塩又はヒドロ硫酸塩である。塩基性溶媒は、好ましくはピリジンである。
【００２４】
本発明による化合物の製造に際して、式ＩＩにより表される化合物を、本発明の別の実施態様において、式ＮＨ2−Ｏ−Ｒ1、式中、Ｒ1は、上記の意味を有する、により表される化合物と反応させることもできる。また、これに関連して、本願の開示に含まれるＤＥ４３３２２８３Ａ１における対応の記載を参照されたい。
【００２５】
本発明による化合物についてのインビトロ及びインビボの試験の方法が、ＥＰ０４１１７３３Ａ２及びＤＥ４３３２２８３Ａ１に記載されている。
【００２６】
本発明による１７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイドは、プロゲステロン受容体に結合し（表１参照）、且つＲＵ４８６（１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）と比較して、一般的に、インビトロでのグルココルチコイド受容体結合の減少により検出されるかなり減少した抗グルココルチコイド作用を有する（表１参照）。
【００２７】
【表１】
2005536463.tif 000006
【００２８】
【表２】
2005536463.tif 000007
【００２９】
【表３】
2005536463.tif 000008
【００３０】
本発明による化合物は、閉経後の補充療法及び子宮筋腫等の婦人病の治療、さらには月経困難症の症状の治療に好適である。
【００３１】
また、本発明の対象は、経口、直腸、皮下、静脈内又は筋肉内用途の医薬物質（製剤）である。これは、一般的に使用されるビヒクル及び任意の希釈剤とともに、活性成分として式Ｉにより表される少なくとも一種の化合物を含有している。
【００３２】
本発明による医薬品は、一般的に使用される固体又は液体ビヒクル及び/又は希釈剤並びに所望の種類の投与に対応した普通の一般的に使用される補助剤の好適な用量によって及び当該技術分野において公知の方法で製造される。好ましい経口分散形態においては、好ましくは錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、散剤、液剤又は懸濁剤も、デポー形態として調製される。
【００３３】
さらに、注射液又は坐剤等の非経口投与形態も、考慮される。
【００３４】
錠剤としての剤型は、例えば、活性成分を、公知の補助剤、例えば、デキストロース、糖類、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、エクスプロッシブ、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポー効果を得ることができる作用物質、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルと混合することにより製造することができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。
【００３５】
被覆錠剤は、同じように、錠剤と同じように製造されるコアを、錠剤被膜に一般的に使用される作用物質、例えば、ポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖類、で被覆することにより調製できる。この場合における被覆錠剤のシェルは、いくつかの層からなることもでき、そのために、例えば、上記した補助剤を使用する。
【００３６】
本発明による活性成分を含有する液剤又は懸濁剤を、風味を改善するために、サッカリン、サイクラミン酸塩又は糖類等の物質及び/又はバニラ又はオレンジエキス等の矯味・矯臭剤と混合することができる。さらに、これらを、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸等の防腐剤と混合することができる。
【００３７】
カプセルは、医薬物質をラクトース又はソルビトール等のビヒクルと混合した後、カプセルに導入することにより製造できる。
【００３８】
坐剤は、好ましくは活性成分を、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体等の好適な担体材料と混合することにより製造することができる。
【００３９】
生薬は、活性成分を１〜１００ｍｇの量で含有する。ヒトに使用するときには、１〜６００ｍｇ/日の範囲の量が必要である。
【００４０】
本発明を、以下の実施例により説明するが、これらには限定されない。
【実施例】
【００４１】
実施例１：
ａ）出発化合物の製造：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド
３，３−ジメトキシ−１１β−｛［４−（１，１−エチレンジオキシ）メチル］フェニル｝−５α−ヒドロキシ−エストレ−９−エン−１７−オン１ｇを、無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブ３オングストローム１．０ｇと混合し、アルゴン下３０分間攪拌する。これを、０℃に冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン１．５ｍｌを添加し、さらに１０分間攪拌し、その後フッ化テトラブチルアンモニウム１ｇを添加する。５℃で１０分間保持後、１Ｎ  ＨＣｌを１０ｍｌ添加して反応液を分解する。これを室温とし、水及び酢酸エチルを各々１００ｍｌ添加し、相分離し、有機相を洗浄して中性とし、硫酸ナトリウムにより乾燥し、有機相を濾取し、真空下で蒸発させて濃縮する。アセトンを添加後、黄色結晶１．０５ｇが残存する。アセトンからの再結晶及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによる処理により、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド４８０ｍｇが得られる。母液を、クロマトグラフィーにより精製し、アルデヒド生成物をさらに３２０ｍｇ得る。
【００４２】
融点：２８４〜２９２℃（アセトン）
αD＝＋２２１°（ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ：［３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］：０．５８（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）；４．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｈ−１１α）、５．８１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．９７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｏ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ、７０ｅＶ）：４４４．１９０６１（Ｍ+、１００％）、４２６．１８３９０（Ｍ+−Ｈ2Ｏ）。
【００４３】
ｂ）本発明による化合物の製造：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム（化合物番号１）：
５ｍｌのピリジン中、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド５４９ｍｇの溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩８３ｍｇと混合し、室温で１．５時間攪拌する。次に、この溶液を、氷水にかき混ぜながら入れる。沈殿物を、吸引濾取し、水洗し、乾燥する。得られた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配によるシリカゲル（０．０５〜０．０６３ｍｍ）クロマトグラフィーにより精製する。粗精製物４９３ｍｇが得られ、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化する。
【００４４】
融点：１６３〜１６７℃（分解を伴う）（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘキサン）
αD＝＋２４４°（ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ：［３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］：０．６０（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）；４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｈ−１１α）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．７０（ｓ、１Ｈ、ＮＯＨ）、８．１０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ、７０ｅＶ）：４５９．２０００１（Ｍ+）、４４２．１９９９３１（Ｍ+−ＯＨ、１００％）。
【００４５】
実施例２：
ａ）出発化合物の製造：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド
３，３−ジメトキシ−１１β−｛［４−（１，１−エチレンジオキシ）メチル］フェニル｝−５α−ヒドロキシ−エストレ−９−エン−１７−オン２０ｇを、ジエチルエーテル６００ｍｌに懸濁し、攪拌しながら−７８℃に冷却する。ヨウ化ペンタフルオロエチル４８ｇを添加後、ジエチルエーテル中、メチルリチウム−臭化リチウム錯体１．５ｍｌの溶液を７６ｍｌ、ゆっくりと滴下する。これを、−７８℃で２時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液２リットルに注ぐ。次に、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発濃縮する。残留物を、７０％酢酸２００ｍｌに入れ、６０℃で６０分間加熱する。これを、室温まで冷却し、水４００ｍｌと混合することにより、生成物が沈殿する。沈殿物を吸引濾取し、水洗し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとともに煮沸する。これにより、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒドが得られる。
【００４６】
融点：２２０〜２３０℃（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．５８（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）、４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、Ｈ−１１α）、５．８１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．９６（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｏ）。
19Ｆ−ＮＭＲ：７７．８（３Ｆ、ＣＦ3）、１１９（２Ｆ、ＣＦ2）
【００４７】
ｂ）本発明による化合物の製造：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム（化合物番号４）
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド２．５ｇを、ピリジン３２ｍｌに溶解し、室温、４時間以内でヒドロキシルアミン塩酸塩４５０ｍｇと反応させる。これを、氷水に注ぎ、生じた沈殿物を吸引濾取し、乾燥し、クロマトグラフィーにより精製する。アセトンから再結晶化した後、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシムが得られる。
【００４８】
融点：２２０〜２３０℃
1Ｈ−ＮＭＲ：０．５９（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）；４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−１１α）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．１０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）、８．２４（ｓ、１Ｈ、ＮＯＨ）。
19Ｆ−ＮＭＲ：７７．３（３Ｆ、ＣＦ3）、１１９（２Ｆ、ＣＦ2）
【００４９】
実施例３：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−オン−（１Ｅ）−｛Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル−オキシム（化合物番号６）
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム（化合物番号４）１．４ｇを、トルエン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．２６ｍｌ及びエチルイソシアネート１．２ｍｌと混合し、６０℃に加熱する。得られた混合物を、１．５時間攪拌し、１０℃に冷却し、アンモニア水溶液２５ｍｌ及び酢酸エチル１００ｍｌと混合し、３０分間攪拌する。相分離後、有機相を、水洗して中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて濃縮する。残留物を、酢酸エチルから再結晶化する。これにより、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−オン−（１Ｅ）−｛Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル−オキシムが得られる。
【００５０】
融点：１４０〜１４６℃（酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ：０．５９（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）、１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ2ＣＨ3）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１１）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、６．２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、−ＮＨ−）、７．２７及び７．５９（２ｄ；２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ及びＣＨ−芳香族（各々））、８．２９（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３８６ＭＨｚ）：７７．６（３Ｆ、ＣＦ3）、１１９（２Ｆ、ＣＦ2）
【００５１】
実施例４：
ａ）出発化合物の製造：
ａ１）Ａ段階：
１１β−｛［４−（１，１−エチレンジオキシ）メチル］フェニル｝−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３，３，１７β−トリメトキシ−エストレ−９−エン−５α−オール
３，３−ジメトキシ−１１β−｛［４−（１，１−エチレンジオキシ）−メチル］フェニル｝−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストレ−９−エン−５α，１７β−ジオール６０２ｍｇを、冷却しながら且つアルゴンカバーガス下で、トルエン５ｍｌに溶解する。２時間かけて、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレート２３２ｍｇをすこしずつ、トルエン中ヨウ化メチルと交互に添加する。３時間後、これを、水２０ｍｌと混合し、相分離する。水相を、再びトルエンで抽出し、いっしょにした抽出物を、洗浄して中性とし、硫酸ナトリウムにより乾燥する。
【００５２】
蒸発濃縮後、粗生成物６６２ｍｇを泡状物として得て、これをさらに精製することなくＢ段階で使用する。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］：０．５６（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）；２．３５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．２０及び３．２２（２ｓ；３Ｈ、及び２ｘＯＣＨ3（各々））、３．３３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．０８（ｍ、４Ｈ、エチレンケタール）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１１α）、４．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、５．７４（ｓ、１Ｈ、５−ＯＨ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族ＣＨ）
【００５４】
ａ２）Ｂ段階：
４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド
１１β−｛［４−（１，１−エチレンジオキシ）メチル］フェニル｝−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３，３，１７β−トリメトキシ−エストレ−９−エン−５α−オール６４０ｍｇを、アルゴンカバーガス下で、アセトン１０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸３００ｍｇと混合し、室温で１時間攪拌する。反応液を、氷水５００ｍｌにかき混ぜながら入れると、生成物が綿状に沈殿する。これを、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、沈殿物を吸引濾取し、濾液を水洗し、乾燥する。分取用層クロマトグラフィーにより精製した粗精製物４１１ｍｇが得られる。
【００５５】
融点：１６０〜１６２℃（ＣＨ2Ｃｌ2、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ヘキサン）
αD＝＋２００°（ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］：０．６１（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）；３．３６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｈ−１１α）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．９６（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｏ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３８６ＭＨｚ）：７８．３（ｓ）、１１０．５（ｄ）及び１１３．７（ｄ）
【００５６】
ｂ）本発明による化合物の製造：
４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム（化合物番号１３）
ピリジン中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒドから、実施例２に記載の指示に従って、この化合物を生成する。
【００５７】
融点：１２２〜１２４℃（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）
αD＝＋１８８°（ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］：０．６４（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）；３．３６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１１α）、５．７９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．０２（ｓ、１Ｈ、ＮＯＨ）、８．１０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）。
【００５８】
実施例５：
４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−１−オン−（１Ｅ）−｛Ｏ−［（４’−トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ］カルボニル−オキシム
トルエン中、４−トリフルオロメトキシメチルフェニルイソシアネートを用いて、４−［１７β−メトキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシムから、実施例３に従って、この化合物を生成する。
【００５９】
無色泡状物
αD＝＋１４９°（クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ（単位：ｐｐｍ）、ＴＭＳ）：０．６４（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）、３．３６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１１）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．２１及び７．５４（２ｄ；２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、及びＣＨ−芳香族（各々））、７．３１及び７．６５（２ｄ；２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、及びＣＨ−芳香族（各々））、８．１６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３８６ＭＨｚ）：５８．４（ｓ）、７８．３（ｓ）、１１０．７（ｄ）及び１１３．８（ｄ）
【００６０】
実施例６：
ａ）出発物質の製造：
ａ１）Ａ段階：
４−［３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−［（１，１，１−トリフルオロエチルオキシ）メチル］−エストレ−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−エチレンケタール
ＤＭＳＯ７０ｍｌを、室温でカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレート１．５４ｇとともに攪拌する。トリフルオロエタノール０．８ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した後、３０ｍｌのＤＭＳＯ中、４−（３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７（Ｓ）−スピロエポキシ−エストレ−９−エン−１１β−イル）−ベンズアルデヒド−エチレンケタール１．３６ｇの溶液を添加する。アルゴンカバーガス下、４０℃に加熱する。３時間後と５時間後の各々において、さらにトリフルオロエタノール０．８ｍｌ及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレート１．５４ｇを添加する。１２時間後、これを、ＮＨ4Ｃｌ水溶液と混合し、トルエンとともに振とうする。通常の処理後、粗生成物２．８ｇが得られる。これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。この調製した生成物を、次の段階で直接使用する。
【００６１】
αD＝−１°（ＣＨＣｌ3）
ＭＳ：ｍ／ｅ  ５９６．２９８０９  Ｍ+（Ｃ32Ｈ43Ｆ3Ｏ7）
【００６２】
ａ２）Ｂ段階：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−［（１，１，１−トリフルオロエチルオキシ）メチル］−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド
アセトン１５ｍｌ中、４−［３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエチルオキシメチル）−エストレ−９−エン−１１β−イル−ベンズアルデヒド−エチレンケタール８６２ｍｇの溶液を水１．５ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸３５０ｍｇと混合し、室温で１時間攪拌する。これを、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄して中性とし、乾燥し、蒸発濃縮する。４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエチルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド６６３ｍｇが、泡状物として得られる。この粗生成物を、分取用層クロマトグラフィーにより精製する。
【００６３】
融点：１００〜１０３℃（エーテル）
αD＝＋１６９°（ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ］：０．５３（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）；３．４５及び３．９１（２ｍ、２ｘＣＨ2）；４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１１α）、５．８１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．９８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｏ）。
【００６４】
ｂ）本発明による化合物の製造：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエチルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム（化合物番号２２）
標題の化合物の製造に際して、実施例２に準じて４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエチルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド３４０ｍｇを反応させる。これにより、粗生成物３２６ｍｇを得る。この粗生成物を、シリカゲルＰＦ254nmを用いた分取用層クロマトグラフィーにより精製する。
【００６５】
融点：１３２〜１３６℃（エーテル）
αD＝＋１８２°
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ（単位：ｐｐｍ）、ＴＭＳ）：０．５５（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）、３．４５及び３．８９（ｍ；２Ｈ及びＣＨ2（各々））、４．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１１）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．２０及び７．４９（２ｄ；２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ及びＣＨ−芳香族（各々））、７．６０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３８６ＭＨｚ）：５８．４（ｓ）、７８．３（ｓ）、１１０．７（ｄ）及び１１３．８（ｄ）
【００６６】
実施例７：
ａ）出発化合物の製造：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド
３５ｍｌの無水ＴＨＦ中、３，３−ジメトキシ−１１β−｛［４−（１，１−エチレンジオキシ）メチル］フェニル｝−５α−ヒドロキシ−エストレ−９−エン−１７−オン９６５ｍｇの溶液をモレキュラーシーブ３オングストローム１．０ｇと混合し、アルゴン下３０分間攪拌する。これを、０℃に冷却し、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピルトリメチルシラン０．５ｍｌを滴下し、さらに１０分間攪拌し、その後フッ化テトラブチルアンモニウム５５ｍｇを添加する。５℃で１０分間保持後、１Ｎ  ＨＣｌを１０ｍｌ添加して反応液を分解する。これを室温とし、さらに２時間攪拌し、再び０℃に冷却し、さらに１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピルトリメチルシラン０．５ｍｌを添加する。１５分後、１Ｎ  ＨＣｌ  １５ｍｌを添加することにより、溶液を加水分解する。さらに３０分後、飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌを添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を洗浄して中性とし、硫酸ナトリウムにより乾燥し、有機相を濾取し、真空下で蒸発させて濃縮する。褐色粗生成物（９２４ｍｇ）を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：２を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。アセトン／ｎ−ヘキサンからの再結晶により、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド４８５ｍｇが得られる。
【００６７】
ｂ）本発明による化合物の製造：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム（化合物番号１０）
実施例２に準じて、ピリジン中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒドから標題の化合物を生成する。
【００６８】
融点：１７０〜１７５℃
1Ｈ−ＮＭＲ：０．５９（ｓ、３Ｈ、Ｈ−１８）；４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−１１α）、５．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＣＨ−芳香族）；７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．１０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）、８．２４（ｓ、１Ｈ、ＮＯＨ）
【００６９】
当業者には容易に分かるように、本明細書に示される本発明の好ましい実施態様の変更及び修正は、添付の特許請求の範囲の保護範囲に含まれる。また、これは、本発明の特徴のいずれかの組み合わせが開示内容に含まれることも意味する。
【国際調査報告】
2005536463.tif 000013
2005536463.tif 000014
2005536463.tif 000015
2005536463.tif 000016