(57)【要約】  トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は改善に有効な縮環へテロ環化合物類を提供する。  下記式（I）（式中のＲ１は、飽和環などと縮環したアリール基などを意味し、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｒ２、Ｌ２、Ｌ３、Ｙ、Ｌ４、Ｒ３、Ｘも、それぞれ本文中に定義される。）で表わされる縮環へテロ環化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。［化１］2011049213.tif 000060
2011049213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011049213.tif 000058
［式中、
Ａは窒素原子又はＣＲ４(式中、Ｒ４は、水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ2-14アリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ2-14アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。)を意味し、
Ｂは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）を意味し（但し、Ａが窒素原子の場合、Ｂは、ＮＨを意味しない。）、
Ｒ１は、Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基又はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基（該Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基及びＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４はそれぞれ独立して単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基（該Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基及びＣ２−６アルキニレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、ＣＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は一緒になってオキソ基又はチオオキソ基を意味する。）、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）を意味し、
ＸはＯＲ９、ＳＲ９又はＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）を意味し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ２−１４アリール基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ２−１４アリール基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）を意味し、
Ｒ３はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基又はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基及びＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味し、
置換基群Ｖ１は、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか又は水酸基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基より選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）から単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
及び下記式（ＩＩ）に記載の各構造
【化２】
2011049213.tif 000059
（式中、Ｒ１７，Ｒ１８、及びＲ１９はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基又はＣ２−１４アリール基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基及びＣ２−１４アリール基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか又は水酸基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基より選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）から単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味するか、ＮＲ１７Ｒ１８が一緒になってＣ２−９含窒素へテロシクリル基（該Ｃ２−９含窒素へテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか又は水酸基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基より選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）を意味する。）により構成される。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ａが窒素原子又はＣＲ４（式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、Ｂが、Ａが窒素原子のときはＮＲ５（式中、Ｒ５はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、ＡがＣＲ４のときは硫黄原子であり、
Ｌ１及びＬ２が単結合であり、
Ｌ３がＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、
Ｌ４が単結合又はＮＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、
ＸがＯＨであり、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ３がＣ２−９ヘテロシクリル基又はＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基及びＣ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ａが窒素原子又はＣＨであり、Ｂが、Ａが窒素原子のときはＮＲ５(式中、Ｒ５はＣ１-６アルキル基を意味する。)であり、ＡがＣＨのときは硫黄原子であり、
Ｌ３がＮＨであり、
Ｌ４が単結合又はＮＨであり、
Ｒ１がＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基又はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したフェニル基であり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ３がＣ４−５含窒素へテロシクリル基又はＣ４−６アリール基（該Ｃ４−５含窒素へテロシクリル基及びＣ４−６アリール基は、無置換であるか又は、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基若しくはＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して水素原子若しくはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又はＣ４−６アリール基で置換されている。）を意味するか、又はＮＲ１４Ｒ１５が一緒になってＣ４−５含窒素へテロシクリル基を意味する。）からなる群より単独若しくは異なって選ばれる１又は２つの置換基によって置換されている。）である請求項２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が、チエニル基（該チエニル基は、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は、１つのピリジル基で置換されている。）及びピロリジン−１−カルボニル基からなる群より選ばれる１つの置換基によって置換されている。）又はフェニル基（該フェニル基は、１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されており、さらに１つのニトロ基で置換されていてもよい。）であるか、
Ｌ４が単結合であり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３が、ピペリジニル基（該ピペリジニル基は、無置換であるか又は、１つのカルボキシル基若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基で置換されている。）であるか、又は
Ｌ４がＮＨであり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３がフェニル基（該フェニル基は、１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されており、さらに１つのハロゲン原子で置換されていてもよい。）である請求項３に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ａが窒素原子又はＣＨであり、
Ｂが、Ａが窒素原子のときはＮＲ５(式中、Ｒ５はＣ１-６アルキル基を意味する。)であり、ＡがＣＨのときは硫黄原子であり、
Ｌ３がＮＨであり、
Ｌ４が単結合又はＮＨであり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ３がＣ４−６アリール基（該Ｃ４−６アリール基は、テトラゾリル基及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７は水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を意味し、Ｒ１８はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１つのＣ４−６アリール基（該Ｃ４−６アリール基は、１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか若しくは１つの水酸基で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）からなる群より単独若しくは異なって選ばれる１又は２つの置換基によって置換されており、さらにハロゲン原子及びニトロ基からなる群より単独若しくは異なって選ばれる１又は２つの置換基によって置換されても良い。）である請求項２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が、フェニル基（該フェニル基は、１つのテトラゾリル基で置換されている。）であるか、Ｌ４がＮＨであり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３がフェニル基（該フェニル基は、１つのテトラゾリル基で置換されている。）である請求項５に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が、チエニル基（該チエニル基は、１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つのフェニル基（該フェニル基は１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つの水酸基で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）である請求項５に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ４−７シクロアルキル基と縮環したフェニル基又はＣ３−５含酸素ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基である請求項２〜７の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１がインダニル基、テトラヒドロナフチル基又は２，３−ジヒドロベンゾフラニル基である請求項２〜７の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ａが窒素原子であり、ＢがＮＲ５(式中、Ｒ５はメチル基を意味する。)である請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
ＡがＣＨであり、Ｂが硫黄原子である請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
【請求項１４】
請求項１２に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はトロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト作用を有することを特徴とする、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患に対する予防・治療・改善薬に関するものである。具体的には例えば造血幹細胞、巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進し、血小板増多作用を示しうる化合物、血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖を促進し、血管新生療法に作用しうる化合物あるいは抗動脈硬化作用を示しうる化合物を構成成分とする医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トロンボポエチンは332個のアミノ酸からなるサイトカインであり、レセプターを介して造血幹細胞、巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化、増殖を刺激することにより血小板産生を亢進することから血液疾患の病態に対する薬剤として期待されている。また最近では、血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖を促進することが報告され、血管新生療法や抗動脈硬化，心血管イベント抑制などが期待されている。（例えば、非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３参照。）
現在までにトロンボポエチンレセプターを介して血小板産生を調節する生理活性物質としては、トロンボポエチンそのもののほか、トロンボポエチンレセプターに親和性を有する低分子ペプチドが知られている。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４参照。）
ペプチド誘導体ではない低分子化合物でトロンボポエチンレセプターを介して血小板産生を促進する化合物の探索も試みられており、トロンボポエチンレセプターに親和性のある低分子化合物の報告がなされている。（例えば、特許文献５〜特許文献９参照。）
（１）スミスクライン  ビーチャム（Smithkline Beecham Corp）より出願されている特許の国際公開公報（特許文献５）
（２）日産化学工業より出願されている国際公開公報（特許文献６〜８）
（３）SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO., LTD.より出願されている国際公開公報（特許文献９）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−７２４９２号公報
【特許文献２】国際公開第96/40750号パンフレット
【特許文献３】国際公開第96/40189号パンフレット
【特許文献４】国際公開第98/25965号パンフレット
【特許文献５】国際公開第02/49413号パンフレット
【特許文献６】国際公開第04/108683号パンフレット
【特許文献７】国際公開第06/062240号パンフレット
【特許文献８】国際公開第07/010954号パンフレット
【特許文献９】国際公開第09/103218号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Microvasc．Res． 1999 :58,p.108-113
【非特許文献２】Circ． Res． 1999:84,p.785-796
【非特許文献３】Blood 2001:98,p.71a-72a
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
トロンボポエチンやトロンボポエチンレセプターに親和性を有する低分子ペプチドは、消化管で容易に分解されてしまう可能性が高く、通常、経口投与は困難であり、トロンボポエチンそのものには抗トロンボポエチン抗体の出現が報告されている。【０００６】
又、ペプチド誘導体ではない低分子化合物は、経口投与が可能である可能性が高いものの、その報告は十分ではない。【０００７】
そのため、優れたトロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有し、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬となり、且つ経口投与も可能な新規な低分子化合物が望まれていた。具体的には例えば造血幹細胞、巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進し、血小板増多剤、あるいは他の血球系細胞増多剤となりうる新規な低分子化合物、あるいは血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖を促進し血管新生療法に用いる低分子化合物、動脈硬化を予防・治療する薬剤となりうる新規な低分子化合物が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはトロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有する低分子化合物を見出すべく鋭意検討したところ、本発明化合物に、高い親和性及びアゴニスト作用を有することを見出し、これにより巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進しきわめて高い血小板増多作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
即ち、本発明は、以下を特徴とするものである。
（１）  式（Ｉ）【００１０】
【化１】
2011049213.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ａは窒素原子又はＣＲ４(式中、Ｒ４は、水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ2-14アリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ2-14アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。)を意味し、
Ｂは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）を意味し（但し、Ａが窒素原子の場合、Ｂは、ＮＨを意味しない。）、
Ｒ１は、Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基又はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基（該Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基及びＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４はそれぞれ独立して単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基（該Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基及びＣ２−６アルキニレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、ＣＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は一緒になってオキソ基又はチオオキソ基を意味する。）、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）を意味し、
ＸはＯＲ９、ＳＲ９又はＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）を意味し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ２−１４アリール基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ２−１４アリール基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１２（式中、Ｒ１２は水素原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）を意味し、
Ｒ３はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基又はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基及びＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味し、
置換基群Ｖ１は、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−１４アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか又は水酸基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基より選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）から単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
及び下記式（ＩＩ）に記載の各構造【００１２】
【化２】
2011049213.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１７，Ｒ１８、及びＲ１９はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基又はＣ２−１４アリール基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基及びＣ２−１４アリール基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか又は水酸基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基より選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）から単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味するか、ＮＲ１７Ｒ１８が一緒になってＣ２−９含窒素へテロシクリル基（該Ｃ２−９含窒素へテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか又は水酸基、Ｃ２−１４アリール基若しくはＣ２−９ヘテロシクリル基より選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）を意味する。）により構成される。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００１４】
（２）Ａが窒素原子又はＣＲ４（式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、Ｂが、Ａが窒素原子のときはＮＲ５（式中、Ｒ５はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、ＡがＣＲ４のときは硫黄原子であり、
Ｌ１及びＬ２が単結合であり、
Ｌ３がＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、
Ｌ４が単結合又はＮＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、
ＸがＯＨであり、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ３がＣ２−９ヘテロシクリル基又はＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基及びＣ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）Ａが窒素原子又はＣＨであり、Ｂが、Ａが窒素原子のときはＮＲ５(式中、Ｒ５はＣ１-６アルキル基を意味する。)であり、ＡがＣＨのときは硫黄原子であり、
Ｌ３がＮＨであり、
Ｌ４が単結合又はＮＨであり、
Ｒ１がＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基又はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したフェニル基であり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ３がＣ４−５含窒素へテロシクリル基又はＣ４−６アリール基（該Ｃ４−５含窒素へテロシクリル基及びＣ４−６アリール基は、無置換であるか又は、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基若しくはＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して水素原子若しくはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、無置換であるか又はＣ４−６アリール基で置換されている。）を意味するか、又はＮＲ１４Ｒ１５が一緒になってＣ４−５含窒素へテロシクリル基を意味する。）からなる群より単独若しくは異なって選ばれる１又は２つの置換基によって置換されている。）である（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が、チエニル基（該チエニル基は、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は、１つのピリジル基で置換されている。）及びピロリジン−１−カルボニル基からなる群より選ばれる１つの置換基によって置換されている。）又はフェニル基（該フェニル基は、１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されており、さらに１つのニトロ基で置換されていてもよい。）であるか、
Ｌ４が単結合であり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３が、ピペリジニル基（該ピペリジニル基は、無置換であるか又は、１つのカルボキシル基若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基で置換されている。）であるか、又は
Ｌ４がＮＨであり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３がフェニル基（該フェニル基は、１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されており、さらに１つのハロゲン原子で置換されていてもよい。）である（３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）Ａが窒素原子又はＣＨであり、
Ｂが、Ａが窒素原子のときはＮＲ５(式中、Ｒ５はＣ１-６アルキル基を意味する。)であり、ＡがＣＨのときは硫黄原子であり、
Ｌ３がＮＨであり、
Ｌ４が単結合又はＮＨであり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ３がＣ４−６アリール基（該Ｃ４−６アリール基は、テトラゾリル基及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７は水素原子若しくはＣ１−３アルキル基を意味し、Ｒ１８はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１つのＣ４−６アリール基（該Ｃ４−６アリール基は、１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか若しくは１つの水酸基で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）を意味する。）からなる群より単独若しくは異なって選ばれる１又は２つの置換基によって置換されており、さらにハロゲン原子及びニトロ基からなる群より単独若しくは異なって選ばれる１又は２つの置換基によって置換されても良い。）である（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００１５】
（６）Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が、フェニル基（該フェニル基は、１つのテトラゾリル基で置換されている。）であるか、Ｌ４がＮＨであり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３がフェニル基（該フェニル基は、１つのテトラゾリル基で置換されている。）である（５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が、チエニル基（該チエニル基は、１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つのフェニル基（該フェニル基は１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つの水酸基で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）である（５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ１がＣ４−７シクロアルキル基と縮環したフェニル基又はＣ３−５含酸素ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基である（２）〜（７）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ１がインダニル基、テトラヒドロナフチル基又は２，３−ジヒドロベンゾフラニル基である（２）〜（７）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）Ａが窒素原子であり、ＢがＮＲ５(式中、Ｒ５はメチル基を意味する。)である（１）〜（９）の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）ＡがＣＨであり、Ｂが硫黄原子である（１）〜（９）の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）（１）〜（１１）の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
（１３）（１２）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
（１４）（１２）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
（１５）（１）〜（１１）の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本発明中「n」はノルマル、「i」はイソ、「s」はセカンダリー、「t」又は「tert」はターシャリー、「c」はシクロ、「o」はオルト、「m」はメタ、「p」はパラ、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、「Boc」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ms」はメタンスルホニル、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニル、「MOM」はメトキシメチルを意味する。
【００１７】
まず、本発明中に記載する各置換基の語句について説明する。
尚、本明細書中、ある部分構造に対し置換されていてもよい置換基の個数を記載している場合であって、部分構造の置換可能な部位の数が、置換しても良い置換基の個数を下回る場合は、置換基の個数は部分構造の置換可能な部位の数が上限となる。また、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基が置換基を有する場合、置換基は環を形成する炭素原子又は窒素原子上のどちらで置換していてもよい。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
Ｃ１−３アルキル基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基及びc-プロピル基が挙げられる。
【００１８】
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素原子を１乃至６個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はＣ３−６シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としては上記に加え、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、c-ブチル基、1-メチル-c-プロピル基、2-メチル-c-プロピル基、n-ペンチル基、1-メチル-n-ブチル基、2-メチル-n-ブチル基、3-メチル-n-ブチル基、1,1-ジメチル-n-プロピル基、1,2-ジメチル-n-プロピル基、2,2-ジメチル-n-プロピル基、1-エチル-n-プロピル基、c-ペンチル基、1-メチル-c-ブチル基、2-メチル-c-ブチル基、3-メチル-c-ブチル基、1,2-ジメチル-c-プロピル基、2,3-ジメチル-c-プロピル基、1-エチル-c-プロピル基、2-エチル-c-プロピル基、n-ヘキシル基、1-メチル-n-ペンチル基、2-メチル-n-ペンチル基、3-メチル-n-ペンチル基、4-メチル-n-ペンチル基、1,1-ジメチル-n-ブチル基、1,2-ジメチル-n-ブチル基、1,3-ジメチル-n-ブチル基、2,2-ジメチル-n-ブチル基、2,3-ジメチル-n-ブチル基、3,3-ジメチル-n-ブチル基、1-エチル-n-ブチル基、2-エチル-n-ブチル基、1,1,2-トリメチル-n-プロピル基、1,2,2-トリメチル-n-プロピル基、1-エチル-1-メチル-n-プロピル基、1-エチル-2-メチル-n-プロピル基、c-ヘキシル基、1-メチル-c-ペンチル基、2-メチル-c-ペンチル基、3-メチル-c-ペンチル基、1-エチル-c-ブチル基、2-エチル-c-ブチル基、3-エチル-c-ブチル基、1,2-ジメチル-c-ブチル基、1,3-ジメチル-c-ブチル基、2,2-ジメチル-c-ブチル基、2,3-ジメチル-c-ブチル基、2,4-ジメチル-c-ブチル基、3,3-ジメチル-c-ブチル基、1-n-プロピル-c-プロピル基、2-n-プロピル-c-プロピル基、1-i-プロピル-c-プロピル基、2-i-プロピル-c-プロピル基、1,2,2-トリメチル-c-プロピル基、1,2,3-トリメチル-c-プロピル基、2,2,3-トリメチル-c-プロピル基、1-エチル-2-メチル-c-プロピル基、2-エチル-1-メチル-c-プロピル基、2-エチル-2-メチル-c-プロピル基及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル基等が挙げられる。
【００１９】
ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基とは、上述のＣ１−３アルキル基が１つ以上のハロゲン原子で置換されている基を意味し、その具体例としては、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基などが挙げられる。
【００２０】
Ｃ１−６アルキレン基とは、上記のＣ１−６アルキル基から水素原子１個を除去することによって生成される２価基であり、炭素原子を１から６個有する直鎖状、分枝状アルキレン基又は環状アルキレン基であって良く、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、c-プロピレン基、エチルプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、c-ブチレン基、エチルブチレン基、ペンチレン基、c-ペンチレン基、ヘキサレン基及びc-ヘキサレン基が挙げられる。
【００２１】
Ｃ３−１０シクロアルキル基とは、炭素原子を３乃至１０個有するシクロアルキル基であり、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよく、具体例としてはc-プロピル基、c-ブチル基、1-メチル-c-プロピル基、2-メチル-c-プロピル基、c-ペンチル基、1-メチル-c-ブチル基、2-メチル-c-ブチル基、3-メチル-c-ブチル基、1,2-ジメチル-c-プロピル基、2,3-ジメチル-c-プロピル基、1-エチル-c-プロピル基、2-エチル-c-プロピル基、c-ヘキシル基、1-メチル-c-ペンチル基、2-メチル-c-ペンチル基、3-メチル-c-ペンチル基、1-エチル-c-ブチル基、2-エチル-c-ブチル基、3-エチル-c-ブチル基、1,2-ジメチル-c-ブチル基、1,3-ジメチル-c-ブチル基、2,2-ジメチル-c-ブチル基、2,3-ジメチル-c-ブチル基、2,4-ジメチル-c-ブチル基、3,3-ジメチル-c-ブチル基、1-n-プロピル-c-プロピル基、2-n-プロピル-c-プロピル基、1-i-プロピル-c-プロピル基、2-i-プロピル-c-プロピル基、1,2,2-トリメチル-c-プロピル基、1,2,3-トリメチル-c-プロピル基、2,2,3-トリメチル-c-プロピル基、1-エチル-2-メチル-c-プロピル基、2-エチル-1-メチル-c-プロピル基、2-エチル-2-メチル-c-プロピル基、2-エチル-3-メチル-c-プロピル基、c-ヘプチル基、c-オクチル基、c-ノニル基、c-デシル基、c-ウンデシル基、c-ドデシル及び以下に示す構造等が挙げられる。
【００２２】
【化３】
2011049213.tif 000005
【００２３】
Ｃ４−７シクロアルキル基とは炭素原子を４乃至７個有するシクロアルキル基を意味する。その具体例としては、c-ブチル基、c-ペンチル基、c-ヘキシル基、c-ヘプチル基等が挙げられる。
【００２４】
Ｃ２−６アルケニル基とは、上記に示すＣ１−６アルキル基（ただしメチル基は除く。）の任意の１，２又は３つの単結合が二重結合に変換された基を意味し、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルケニル基を含んでいてもよく、具体例としてはエテニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-メチル-1-エテニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、1-エチルエテニル基、1-メチル-1-プロペニル基、1-メチル-2-プロペニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-n-プロピルエテニル基、1-メチル-1-ブテニル基、1-メチル-2-ブテニル基、1-メチル-3-ブテニル基、2-エチル-2-プロペニル基、2-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-2-ブテニル基、2-メチル-3-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、3-メチル-3-ブテニル基、1,1-ジメチル-2-プロペニル基、1-i-プロピルエテニル基、1,2-ジメチル-1-プロペニル基、1,2-ジメチル-2-プロペニル基、1-c-ペンテニル基、２-c-ペンテニル基、３-c-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、1-メチル-1-ペンテニル基、1-メチル-2-ペンテニル基、1-メチル-3-ペンテニル基、1-メチル-4-ペンテニル基、1-n-ブチルエテニル基、2-メチル-1-ペンテニル基、2-メチル-2-ペンテニル基、2-メチル-3-ペンテニル基、2-メチル-4-ペンテニル基、２-n-プロピル-2-プロペニル基、3-メチル-1-ペンテニル基、3-メチル-2-ペンテニル基、3-メチル-3-ペンテニル基、3-メチル-4-ペンテニル基、3-エチル-３-ブテニル基、4-メチル-1-ペンテニル基、4-メチル-2-ペンテニル基、4-メチル-3-ペンテニル基、4-メチル-4-ペンテニル基、1,1-ジメチル-2-ブテニル基、1,1-ジメチル-3-ブテニル基、1,2-ジメチル-1-ブテニル基、1,2-ジメチル-2-ブテニル基、1,2-ジメチル-3-ブテニル基、1-メチル-2-エチル-2-プロペニル基、1-s-ブチルエテニル基、1,3-ジメチル-1-ブテニル基、1,3-ジメチル-2-ブテニル基、1,3-ジメチル-3-ブテニル基、1-i-ブチルエテニル基、2,2-ジメチル-3-ブテニル基、2,3-ジメチル-1-ブテニル基、2,3-ジメチル-2-ブテニル基、2,3-ジメチル-3-ブテニル基、2-i-プロピル-2-プロペニル基、3,3-ジメチル-1-ブテニル基、1-エチル-1-ブテニル基、1-エチル-2-ブテニル基、1-エチル-3-ブテニル基、1-n-プロピル-1-プロペニル基、1-n-プロピル-2-プロペニル基、2-エチル-1-ブテニル基、2-エチル-2-ブテニル基、2-エチル-3-ブテニル基、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル基、1-t-ブチルエテニル基、1-メチル-1-エチル-2-プロペニル基、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル基、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル基、1-i-プロピル-1-プロペニル基、1-i-プロピル-2-プロペニル基、1-メチル-２-c-ペンテニル基、1-メチル-３-c-ペンテニル基、2-メチル-1-c-ペンテニル基、2-メチル-２-c-ペンテニル基、2-メチル-３-c-ペンテニル基、2-メチル-4-c-ペンテニル基、2-メチル-5-c-ペンテニル基、2-メチレン-c-ペンチル基、3-メチル-1-c-ペンテニル基、3-メチル-２-c-ペンテニル基、3-メチル-３-c-ペンテニル基、3-メチル-4-c-ペンテニル基、3-メチル-5-c-ペンテニル基、3-メチレン-c-ペンチル基、1-c-ヘキセニル基、2-c-ヘキセニル基及び3-c-ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２５】
Ｃ２−６アルケニレン基とは、上記のＣ２−６アルケニル基から水素原子１個を除去することによって生成される２価基であり、直鎖状、分枝状アルケニレン基又は環状アルケニレン基を含んでいてもよく、例えばエテニレン基、プロペニレン基、イソプロペニレン基、c-プロペニレン基、エチルプロペニレン基、ブテニレン基、イソブテニレン基、c-ブテニレン基、エチルブテニレン基、ペンテニレン基、c-ペンテニレン基、ヘキセニレン基及びc-ヘキセニレン基が挙げられる。
【００２６】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基とは、上述のＣ３−１０シクロアルキル基の任意の１，２又は３つの単結合が二重結合に変換された基を意味し、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよく、具体例としてはc-プロペニル基、c-ブテニル基、c-ペンテニル基、c-ヘキセニル基、c-ヘキサ-1,3-ジエニル基、c-ヘプテニル基、c-ヘプタ-1,4-ジエニル基、c-オクテニル基、c-オクタ-1,3,5-トリエニル基、c-ノネニル基、c-デセニル基及び以下に示す構造等が挙げられる。
【００２７】
【化４】
2011049213.tif 000006
【００２８】
Ｃ２-６アルキニル基とは、炭素原子を２乃至６個有するアルキニル基であり、直鎖、分枝、及びＣ６シクロアルキニルを含んでいても良く基、具体例としては基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、1-メチル-3-ブチニル基、2-メチル-3-ブチニル基、3-メチル-1-ブチニル基、1,1-ジメチル-2-プロピニル基、1-ヘキシニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基、5-ヘキシニル基、1-メチル-2-ペンチニル基、1-メチル-3-ペンチニル基、1-メチル-4-ペンチニル基、2-メチル-3-ペンチニル基、2-メチル-4-ペンチニル基、3-メチル-1-ペンチニル基、3-メチル-4-ペンチニル基、4-メチル-1-ペンチニル基、4-メチル-2-ペンチニル基、1,1-ジメチル-2-ブチニル基、1,1-ジメチル-3-ブチニル基、1,2-ジメチル-3-ブチニル基、2,2-ジメチル-3-ブチニル基、3,3-ジメチル-1-ブチニル基、1-エチル-2-ブチニル基、1-エチル-3-ブチニル基、1-n-プロピル-2-プロピニル基、2-エチル-3-ブチニル基、1-メチル-1-エチル-2-プロピニル基、1-ｃ-プロピル-2-プロピニル基及び1-i-プロピル-2-プロピニル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｃ２−６アルキニレン基とは、上記のＣ2−６アルキニル基から水素原子１個を除去することによって生成される２価基であり、直鎖状、分枝状アルキニレン基又は環状アルキニレン基を含んでいてもよく、例えばエチニレン基、プロピニレン基、イソプロピニレン基、c-プロピニレン基、エチルプロピニレン基、ブチニレン基、イソブチニレン基、c-ブチニレン基、エチルブチニレン基、ペンチニレン基、c-ペンチニレン基、ヘキシニレン基及びc-ヘキシニレン基が挙げられる。
【００３０】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、炭素原子を１乃至６個有するアルコキシ基であり、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルコキシ基を含んでいてもよく、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、c-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、c-ブトキシ基、1-メチル-c-プロポキシ基、2-メチル-c-プロポキシ基、n-ペンチルオキシ基、1-メチル-n-ブトキシ基、2-メチル-n-ブトキシ基、3-メチル-n-ブトキシ基、1,1-ジメチル-n-プロポキシ基、1,2-ジメチル-n-プロポキシ基、2,2-ジメチル-n-プロポキシ基、1-エチル-n-プロポキシ基、c-ペンチルオキシ基、1-メチル-c-ブトキシ基、2-メチル-c-ブトキシ基、3-メチル-c-ブトキシ基、1,2-ジメチル-c-プロポキシ基、2,3-ジメチル-c-プロポキシ基、1-エチル-c-プロポキシ基、2-エチル-c-プロポキシ基、n-ヘキシ基ルオキシ基、1-メチル-n-ペンチルオキシ基、2-メチル-n-ペンチルオキシ基、3-メチル-n-ペンチルオキシ基、4-メチル-n-ペンチルオキシ基、1,1-ジメチル-n-ブトキシ基、1,2-ジメチル-n-ブトキシ基、1,3-ジメチル-n-ブトキシ基、2,2-ジメチル-n-ブトキシ基、2,3-ジメチル-n-ブトキシ基、3,3-ジメチル-n-ブトキシ基、1-エチル-n-ブトキシ基、2-エチル-n-ブトキシ基、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ基、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ基、1-エチル-1-メチル-n-プロポキシ基、1-エチル-2-メチル-n-プロポキシ基、c-ヘキシ基ルオキシ基、1-メチル-c-ペンチルオキシ基、2-メチル-c-ペンチルオキシ基、3-メチル-c-ペンチルオキシ基、1-エチル-c-ブトキシ基、2-エチル-c-ブトキシ基、3-エチル-c-ブトキシ基、1,2-ジメチル-c-ブトキシ基、1,3-ジメチル-c-ブトキシ基、2,2-ジメチル-c-ブトキシ基、2,3-ジメチル-c-ブトキシ基、2,4-ジメチル-c-ブトキシ基、3,3-ジメチル-c-ブトキシ基、1-n-プロピル-c-プロポキシ基、2-n-プロピル-c-プロポキシ基、1-i-プロピル-c-プロポキシ基、2-i-プロピル-c-プロポキシ基、1,2,2-トリメチル-c-プロポキシ基、1,2,3-トリメチル-c-プロポキシ基、2,2,3-トリメチル-c-プロポキシ基、1-エチル-2-メチル-c-プロポキシ基、2-エチル-1-メチル-c-プロポキシ基、2-エチル-2-メチル-c-プロポキシ基及び2-エチル-3-メチル-c-プロポキシ基等が挙げられる。
【００３１】
Ｃ１−３アルコキシ基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルコキシ基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルコキシ基を含んでいてもよく、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基及びc-プロポキシ基等が挙げられる。
【００３２】
ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基とは、上述のＣ１−３アルコキシ基が１つ以上のハロゲン原子で置換されている基を意味し、その具体例としては、クロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、モノフルオロメトキシ基などが挙げられる。
【００３３】
Ｃ２−１４アリール基とは、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ６-１４アリール基及びＣ２−９ヘテロアリール基を意味する。
【００３４】
ヘテロ原子を含まないＣ６-１４アリール基とは、炭素原子６乃至１４個を有するアリール基であり、具体例としてはフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、o-ビフェニリル基、m-ビフェニリル基、p-ビフェニリル基、1-アントリル基、2-アントリル基、9-アントリル基、1-フェナントリル基、2-フェナントリル基、3-フェナントリル基、4-フェナントリル基及び9-フェナントリル基等が挙げられる。
【００３５】
Ｃ２−９ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子を１〜３原子単独若しくは組み合わせて含むことができる５〜７員環までのＣ２-６単環式複素環基及び構成原子数が８〜１０までのＣ５-９縮合二環式複素環基を意味し、窒素原子を含む場合はＮ−オキシド体も含む。
【００３６】
５〜７員環までのＣ２-６単環式複素環基の具体例としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、５−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基、３−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、３−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、５−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、４−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、５−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、４−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基及び５−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基等が挙げられる。
【００３７】
構成原子数が８〜１０までのＣ５-９縮合二環式複素環基としては、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、２−（7−アザ）インダゾリル基、３−（７−アザ）インダゾリル基、４−（７−アザ）インダゾリル基、５−（７−アザ）インダゾリル基、６−（７−アザ）インダゾリル基、２−（４−アザ）インダゾリル基、３−（４−アザ）インダゾリル基、５−（４−アザ）インダゾリル基、６−（４−アザ）インダゾリル基、７−（４−アザ）インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２、７−ナフチリジニル基、３−２,７−ナフチリジニル基、４−２,７−ナフチリジニル基、１−２,６−ナフチリジニル基、３−２,６−ナフチリジニル基、４−２,６−ナフチリジニル基、２−１,８−ナフチリジニル基、３−１,８−ナフチリジニル基、４−１,８−ナフチリジニル基、２−１,７−ナフチリジニル基、３−１,７−ナフチリジニル基、４−１,７−ナフチリジニル基、５−１,７−ナフチリジニル基、６−１,７−ナフチリジニル基、８−１,７−ナフチリジニル基、２−１,６−ナフチリジニル基、３−１,６−ナフチリジニル基、４−１,６−ナフチリジニル基、５−１,６−ナフチリジニル基、７−１,６−ナフチリジニル基、８−１,６−ナフチリジニル基、２−１,５−ナフチリジニル基、３−１,５−ナフチリジニル基、４−１,５−ナフチリジニル基、６−１,５−ナフチリジニル基、７−１,５−ナフチリジニル基、８−１,５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリ��ル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基及び７−プテリジニル基等が挙げられる。
【００３８】
Ｃ４−６アリール基とは、４乃至６個の炭素原子並びに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる０乃至１つのヘテロ原子より構成される芳香族基を意味する（但しヘテロ原子が０個の場合は炭素原子は６個である）。その具体例としては、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピロリル基又はフリル基などが挙げられる。
【００３９】
Ｃ２−９ヘテロシクリル基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる１つ以上の原子と２つ乃至９つの炭素原子からなる単環及び縮合二環式の複素環基であり、環を構成する炭素原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良く、具体的には、
【００４０】
【化５】
2011049213.tif 000007
が挙げられる。
含窒素へテロシクリル基とは窒素原子１つ以上を有し、更に酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる1つ以上の原子を含んでいてもよく、２つ乃至９つの炭素原子からなる単環及び縮合二環式の複素環基であり、環を構成する炭素原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良く、具体例としては、
【００４１】
【化６】
2011049213.tif 000008
が挙げられる。
【００４２】
Ｃ４−５含窒素へテロシクリル基とは、１乃至２個の窒素原子若しくは酸素原子及び４乃至５個の炭素原子が環構造を構成し、かつ不飽和結合を有しない置換基を意味する。その具体例としては、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などが挙げられる。好ましくは、１乃至２個の窒素原子及び４乃至５個の炭素原子が環構造を構成し、かつ不飽和結合を有しない置換基である。
【００４３】
Ｃ３−５含酸素ヘテロシクリル基とは、１乃至２個の酸素原子及び３乃至５個の炭素原子が環構造を構成し、かつ不飽和結合を有しない置換基を意味する。その具体例としては、テトラヒドロフラニル基、テロラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，４−ジオキサニル基などが挙げられる。
【００４４】
モノＣ１−6アルキルアミノ基とは、Ｃ１−6アルキル基を１個有するアミノ基であり、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、i-プロピルアミノ基、c-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、i-ブチルアミノ基、s-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、c-ブチルアミノ基、1-メチル-c-プロピルアミノ基、2-メチル-c-プロピルアミノ基、n-ペンチルアミノ基、1-メチル-n-ブチルアミノ基、2-メチル-n-ブチルアミノ基、3-メチル-n-ブチルアミノ基、1,1-ジメチル-n-プロピルアミノ基、1,2-ジメチル-n-プロピルアミノ基、2,2-ジメチル-n-プロピルアミノ基、1-エチル-n-プロピルアミノ基、c-ペンチルアミノ基、1-メチル-c-ブチルアミノ基、2-メチル-c-ブチルアミノ基、3-メチル-c-ブチルアミノ基、1,2-ジメチル-c-プロピルアミノ基、2,3-ジメチル-c-プロピルアミノ基、1-エチル-c-プロピルアミノ基、2-エチル-c-プロピルアミノ基、n-ヘキシルアミノ基、1-メチル-n-ペンチルアミノ基、2-メチル-n-ペンチルアミノ基、3-メチル-n-ペンチルアミノ基、4-メチル-n-ペンチルアミノ基、1,1-ジメチル-n-ブチルアミノ基、1,2-ジメチル-n-ブチルアミノ基、1,3-ジメチル-n-ブチルアミノ基、2,2-ジメチル-n-ブチルアミノ基、2,3-ジメチル-n-ブチルアミノ基、3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ基、1-エチル-n-ブチルアミノ基、2-エチル-n-ブチルアミノ基、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ基、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ基、1-エチル-1-メチル-n-プロピルアミノ基、1-エチル-2-メチル-n-プロピルアミノ基、c-ヘキシルアミノ基、1-メチル-c-ペンチルアミノ基、2-メチル-c-ペンチルアミノ基、3-メチル-c-ペンチルアミノ基、1-エチル-c-ブチルアミノ基、2-エチル-c-ブチルアミノ基、3-エチル-c-ブチルアミノ基、1,2-ジメチル-c-ブチルアミノ基、1,3-ジメチル-c-ブチルアミノ基、2,2-ジメチル-c-ブチルアミノ基、2,3-ジメチル-c-ブチルアミノ基、2,4-ジメチル-c-ブチルアミノ基、3,3-ジメチル-c-ブチルアミノ基、1-n-プロピル-c-プロピルアミノ基、2-n-プロピル-c-プロピルアミノ基、1-i-プロピル-c-プロピルアミノ基、2-i-プロピル-c-プロピルアミノ基、1,2,2-トリメチル-c-プロピルアミノ基、1,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノ基、2,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノ基、1-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノ基、2-エチル-1-メチル-c-プロピルアミノ基、2-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノ基及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００４５】
ジＣ１−６アルキルアミノ基とは、Ｃ１−６アルキル基を２個有するアミノ基を意味し、２つのアルキル基は対称又は非対称でもよい。対称ジＣ１−６アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ-n-プロピルアミノ基、ジ-i-プロピルアミノ基、ジ-c-プロピルアミノ基、ジ-n-ブチルアミノ基、ジ-i-ブチルアミノ基、ジ-s-ブチルアミノ基、ジ-t-ブチルアミノ基、ジ-c-ブチルアミノ基、ジ-(1-メチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(2-メチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-n-ペンチルアミノ基、ジ-(1-メチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(2-メチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(3-メチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(1,1-ジメチル-n-プロピル)アミノ基、ジ-(1,2-ジメチル-n-プロピル)アミノ基、ジ-(2,2-ジメチル-n-プロピル)アミノ基、ジ-(1-エチル-n-プロピル)アミノ基、ジ-c-ペンチルアミノ基、ジ-(1-メチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(2-メチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(3-メチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(1,2-ジメチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(2,3-ジメチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(1-エチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(2-エチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-n-ヘキシルアミノ基、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ基、ジ-(2-メチル-n-ペンチル)アミノ基、ジ-(3-メチル-n-ペンチル)アミノ基、ジ-(4-メチル-n-ペンチル)アミノ基、ジ-(1,1-ジメチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(1,2-ジメチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(1,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(2,2-ジメチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(2,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(1-エチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(2-エチル-n-ブチル)アミノ基、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ基、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ基、ジ-(1-エチル-1-メチル-n-プロピル)アミノ基、ジ-(1-エチル-2-メチル-n-プロピル)アミノ基、ジ-c-ヘキシルアミノ基、ジ-(1-メチル-c-ペンチル)アミノ基、ジ-(2-メチル-c-ペンチル)アミノ基、ジ-(3-メチル-c-ペンチル)アミノ基、ジ-(1-エチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(2-エチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(3-エチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(1,2-ジメチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(1,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(2,2-ジメチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(2,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(2,4-ジメチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(3,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ基、ジ-(1-n-プロピル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(2-n-プロピル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(1-i-プロピル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(2-i-プロピル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(1,2,2-トリメチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(1,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(2,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(1-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(2-エチル-1-メチル-c-プロピル)アミノ基、ジ-(2-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノ基及びジ-(2-エチル-3-メチル-c-プロピル)アミノ基等が挙げられる。
【００４６】
非対称ジＣ１−６アルキルアミノ基とは、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としては（メチル、エチル）アミノ基、（メチル、n-プロピル）アミノ基、（メチル、i-プロピル）アミノ基、（メチル、c-プロピル）アミノ基、（メチル、n-ブチル）アミノ基、（メチル、i-ブチル）アミノ基、（メチル、s-ブチル）アミノ基、（メチル、t-ブチル）アミノ基、（メチル、n-ペンチル）アミノ基、（メチル、c-ペンチル）アミノ基、（メチル、n-ヘキシル）アミノ基、（メチル、c-ヘキシル）アミノ基、（エチル、n-プロピル）アミノ基、（エチル、i-プロピル）アミノ基、（エチル、c-プロピル）アミノ基、（エチル、n-ブチル）アミノ基、（エチル、i-ブチル）アミノ基、（エチル、s-ブチル）アミノ基、（エチル、t-ブチル）アミノ基、（エチル、n-ペンチル）アミノ基、（エチル、c-ペンチル）アミノ基、（エチル、n-ヘキシル）アミノ基、（エチル、c-ヘキシル）アミノ基、（ｎ-プロピル、i-プロピル）アミノ基、（ｎ-プロピル、c-プロピル）アミノ基、（ｎ-プロピル、ｎ-ブチル）アミノ基、（ｎ-プロピル、i-ブチル）アミノ基、（ｎ-プロピル、s-ブチル）アミノ基、（ｎ-プロピル、t-ブチル）アミノ基、（ｎ-プロピル、n-ペンチル）アミノ基、（ｎ-プロピル、c-ペンチル）アミノ基、（ｎ-プロピル、n-ヘキシル）アミノ基、（ｎ-プロピル、c-ヘキシル）アミノ基、（i-プロピル、c-プロピル）アミノ基、（i-プロピル、n-ブチル）アミノ基、（i-プロピル、i-ブチル）アミノ基、（i-プロピル、s-ブチル）アミノ基、（i-プロピル、t-ブチル）アミノ基、（i-プロピル、n-ペンチル）アミノ基、（i-プロピル、c-ペンチル）アミノ基、（i-プロピル、n-ヘキシル）アミノ基、（i-プロピル、c-ヘキシル）アミノ基、（c-プロピル、n-ブチル）アミノ基、（c-プロピル、i-ブチル）アミノ基、（c-プロピル、s-ブチル）アミノ基、（c-プロピル、t-ブチル）アミノ基、（c-プロピル、n-ペンチル）アミノ基、（c-プロピル、c-ペンチル）アミノ基、（c-プロピル、n-ヘキシル）アミノ基、（c-プロピル、c-ヘキシル）アミノ基、（n-ブチル、i-ブチル）アミノ基、（n-ブチル、s-ブチル）アミノ基、（n-ブチル、t-ブチル）アミノ基、（n-ブチル、n-ペンチル）アミノ基、（n-ブチル、c-ペンチル）アミノ基、（n-ブチル、n-ヘキシル）アミノ基、（n-ブチル、c-ヘキシル）アミノ基、（i-ブチル、s-ブチル）アミノ基、（i-ブチル、t-ブチル）アミノ基、（i-ブチル、n-ペンチル）アミノ基、（i-ブチル、c-ペンチル）アミノ基、（i-ブチル、n-ヘキシル）アミノ基、（i-ブチル、c-ヘキシル）アミノ基、（s-ブチル、t-ブチル）アミノ基、（s-ブチル、n-ペンチル）アミノ基、（s-ブチル、c-ペンチル）アミノ基、（s-ブチル、n-ヘキシル）アミノ基、（s-ブチル、c-ヘキシル）アミノ基、（t-ブチル、n-ペンチル）アミノ基、（t-ブチル、c-ペンチル）アミノ基、（t-ブチル、n-ヘキシル）アミノ基、（t-ブチル、c-ヘキシル）アミノ基、（n-ペンチル、c-ペンチル）アミノ基、（n-ペンチル、n-ヘキシル）アミノ基、（n-ペンチル、c-ヘキシル）アミノ基、（c-ペンチル、n-ヘキシル）アミノ基、（c-ペンチル、c-ヘキシル）アミノ基及び（n-ヘキシル、ｃ-ヘキシル）アミノ基等が挙げられる。
【００４７】
Ｃ１-６アルキルチオ基とは、Ｃ１-６アルキル基を有するチオ基であり、直鎖、分枝及びＣ３-６シクロアルキルチオ基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、1-メチル-c-プロピルチオ基、2-メチル-c-プロピルチオ基、n-ペンチルチオ基、1-メチル-n-ブチルチオ基、2-メチル-n-ブチルチオ基、3-メチル-n-ブチルチオ基、1,1-ジメチル-n-プロピルチオ基、1,2-ジメチル-n-プロピルチオ基、2,2-ジメチル-n-プロピルチオ基、1-エチル-n-プロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、1-メチル-c-ブチルチオ基、2-メチル-c-ブチルチオ基、3-メチル-c-ブチルチオ基、1,2-ジメチル-c-プロピルチオ基、2,3-ジメチル-c-プロピルチオ基、1-エチル-c-プロピルチオ基、2-エチル-c-プロピルチオ基、n-ヘキシルチオ基、1-メチル-n-ペンチルチオ基、2-メチル-n-ペンチルチオ基、3-メチル-n-ペンチルチオ基、4-メチル-n-ペンチルチオ基、1,1-ジメチル-n-ブチルチオ基、1,2-ジメチル-n-ブチルチオ基、1,3-ジメチル-n-ブチルチオ基、2,2-ジメチル-n-ブチルチオ基、2,3-ジメチル-n-ブチルチオ基、3,3-ジメチル-n-ブチルチオ基、1-エチル-n-ブチルチオ基、2-エチル-n-ブチルチオ基、1,1,2-トリメチル-n-プロピルチオ基、1,2,2-トリメチル-n-プロピルチオ基、1-エチル-1-メチル-n-プロピルチオ基、1-エチル-2-メチル-n-プロピルチオ基、c-ヘキシルチオ基、1-メチル-c-ペンチルチオ基、2-メチル-c-ペンチルチオ基、3-メチル-c-ペンチルチオ基、1-エチル-c-ブチルチオ基、2-エチル-c-ブチルチオ基、3-エチル-c-ブチルチオ基、1,2-ジメチル-c-ブチルチオ基、1,3-ジメチル-c-ブチルチオ基、2,2-ジメチル-c-ブチルチオ基、2,3-ジメチル-c-ブチルチオ基、2,4-ジメチル-c-ブチルチオ基、3,3-ジメチル-c-ブチルチオ基、1-n-プロピル-c-プロピルチオ基、2-n-プロピル-c-プロピルチオ基、1-i-プロピル-c-プロピルチオ基、2-i-プロピル-c-プロピルチオ基、1,2,2-トリメチル-c-プロピルチオ基、1,2,3-トリメチル-c-プロピルチオ基、2,2,3-トリメチル-c-プロピルチオ基、1-エチル-2-メチル-c-プロピルチオ基、2-エチル-1-メチル-c-プロピルチオ基、2-エチル-2-メチル-c-プロピルチオ基及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルチオ基等が挙げられる。
【００４８】
Ｃ１-６アルキルスルホニル基とは、Ｃ１-６アルキル基を有するスルホニル基であり、直鎖、分枝及びＣ３-６シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、i-プロピルスルホニル基、c-プロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、i-ブチルスルホニル基、s-ブチルスルホニル基、t-ブチルスルホニル基、c-ブチルスルホニル基、1-メチル-c-プロピルスルホニル基、2-メチル-c-プロピルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、1-メチル-n-ブチルスルホニル基、2-メチル-n-ブチルスルホニル基、3-メチル-n-ブチルスルホニル基、1,1-ジメチル-n-プロピルスルホニル基、1,2-ジメチル-n-プロピルスルホニル基、2,2-ジメチル-n-プロピルスルホニル基、1-エチル-n-プロピルスルホニル基、c-ペンチルスルホニル基、1-メチル-c-ブチルスルホニル基、2-メチル-c-ブチルスルホニル基、3-メチル-c-ブチルスルホニル基、1,2-ジメチル-c-プロピルスルホニル基、2,3-ジメチル-c-プロピルスルホニル基、1-エチル-c-プロピルスルホニル基、2-エチル-c-プロピルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、1-メチル-n-ペンチルスルホニル基、2-メチル-n-ペンチルスルホニル基、3-メチル-n-ペンチルスルホニル基、4-メチル-n-ペンチルスルホニル基、1,1-ジメチル-n-ブチルスルホニル基、1,2-ジメチル-n-ブチルスルホニル基、1,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル基、2,2-ジメチル-n-ブチルスルホニル基、2,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル基、3,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル基、1-エチル-n-ブチルスルホニル基、2-エチル-n-ブチルスルホニル基、1,1,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル基、1,2,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル基、1-エチル-1-メチル-n-プロピルスルホニル基、1-エチル-2-メチル-n-プロピルスルホニル基、c-ヘキシルスルホニル基、1-メチル-c-ペンチルスルホニル基、2-メチル-c-ペンチルスルホニル基、3-メチル-c-ペンチルスルホニル基、1-エチル-c-ブチルスルホニル基、2-エチル-c-ブチルスルホニル基、3-エチル-c-ブチルスルホニル基、1,2-ジメチル-c-ブチルスルホニル基、1,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル基、2,2-ジメチル-c-ブチルスルホニル基、2,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル基、2,4-ジメチル-c-ブチルスルホニル基、3,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル基、1-n-プロピル-c-プロピルスルホニル基、2-n-プロピル-c-プロピルスルホニル基、1-i-プロピル-c-プロピルスルホニル基、2-i-プロピル-c-プロピルスルホニル基、1,2,2-トリメチル-c-プロピルスルホニル基、1,2,3-トリメチル-c-プロピルスルホニル基、2,2,3-トリメチル-c-プロピルスルホニル基、1-エチル-2-メチル-c-プロピルスルホニル基、2-エチル-1-メチル-c-プロピルスルホニル基、2-エチル-2-メチル-c-プロピルスルホニル基及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルスルホニル基等が挙げられる。
【００４９】
モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基とは、Ｃ１−6アルキル基を１個有するアミノカルボニル基であり、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、n-プロピルアミノカルボニル基、i-プロピルアミノカルボニル基、c-プロピルアミノカルボニル基、n-ブチルアミノカルボニル基、i-ブチルアミノカルボニル基、s-ブチルアミノカルボニル基、t-ブチルアミノカルボニル基、c-ブチルアミノカルボニル基、1-メチル-c-プロピルアミノカルボニル基、2-メチル-c-プロピルアミノカルボニル基、n-ペンチルアミノカルボニル基、1-メチル-n-ブチルアミノカルボニル基、2-メチル-n-ブチルアミノカルボニル基、3-メチル-n-ブチルアミノ基、1,1-ジメチル-n-プロピルアミノカルボニル基、1,2-ジメチル-n-プロピルアミノカルボニル基、2,2-ジメチル-n-プロピルアミノカルボニル基、1-エチル-n-プロピルアミノカルボニル基、c-ペンチルアミノカルボニル基、1-メチル-c-ブチルアミノカルボニル基、2-メチル-c-ブチルアミノカルボニル基、3-メチル-c-ブチルアミノカルボニル基、1,2-ジメチル-c-プロピルアミノカルボニル基、2,3-ジメチル-c-プロピルアミノカルボニル基、1-エチル-c-プロピルアミノカルボニル基、2-エチル-c-プロピルアミノカルボニル基、n-ヘキシルアミノカルボニル基、1-メチル-n-ペンチルアミノカルボニル基、2-メチル-n-ペンチルアミノカルボニル基、3-メチル-n-ペンチルアミノカルボニル基、4-メチル-n-ペンチルアミノカルボニル基、1,1-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル基、1,2-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル基、1,3-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル基、2,2-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル基、2,3-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル基、3,3-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル基、1-エチル-n-ブチルアミノカルボニル基、2-エチル-n-ブチルアミノカルボニル基、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノカルボニル基、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノカルボニル基、1-エチル-1-メチル-n-プロピルアミノカルボニル基、1-エチル-2-メチル-n-プロピルアミノカルボニル基、c-ヘキシルアミノカルボニル基、1-メチル-c-ペンチルアミノカルボニル基、2-メチル-c-ペンチルアミノカルボニル基、3-メチル-c-ペンチルアミノカルボニル基、1-エチル-c-ブチルアミノカルボニル基、2-エチル-c-ブチルアミノカルボニル基、3-エチル-c-ブチルアミノカルボニル基、1,2-ジメチル-c-ブチルアミノカルボニル基、1,3-ジメチル-c-ブチルアミノカルボニル基、2,2-ジメチル-c-ブチルアミノカルボニル基、2,3-ジメチル-c-ブチルアミノカルボニル基、2,4-ジメチル-c-ブチルアミノカルボニル基、3,3-ジメチル-c-ブチルアミノカルボニル基、1-n-プロピル-c-プロピルアミノカルボニル基、2-n-プロピル-c-プロピルアミノカルボニル基、1-i-プロピル-c-プロピルアミノカルボニル基、2-i-プロピル-c-プロピルアミノカルボニル基、1,2,2-トリメチル-c-プロピルアミノカルボニル基、1,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノカルボニル基、2,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノカルボニル基、1-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノカルボニル基、2-エチル-1-メチル-c-プロピルアミノカルボニル基、2-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノカルボニル基及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルアミノカルボニル基���が挙げられる。
【００５０】
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基とは、Ｃ１−６アルキル基を２個有するアミノカルボニル基であり、２つのアルキル基は対称又は非対称でもよい。対称ジＣ１−６アルキルアミノ基は、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、具体例としてはジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ-n-プロピルアミノカルボニル基、ジ-i-プロピルアミノカルボニル基、ジ-c-プロピルアミノカルボニル基、ジ-n-ブチルアミノカルボニル基、ジ-i-ブチルアミノカルボニル基、ジ-s-ブチルアミノカルボニル基、ジ-t-ブチルアミノカルボニル基、ジ-c-ブチルアミノカルボニル基、ジ-(1-メチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2-メチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-n-ペンチルアミノカルボニル基、ジ-(1-メチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2-メチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(3-メチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1,1-ジメチル-n-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1,2-ジメチル-n-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2,2-ジメチル-n-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1-エチル-n-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-c-ペンチルアミノカルボニル基、ジ-(1-メチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2-メチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(3-メチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1,2-ジメチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2,3-ジメチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1-エチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2-エチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-n-ヘキシルアミノカルボニル基、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノカルボニル基、ジ-(2-メチル-n-ペンチル)アミノカルボニル基、ジ-(3-メチル-n-ペンチル)アミノカルボニル基、ジ-(4-メチル-n-ペンチル)アミノカルボニル基、ジ-(1,1-ジメチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1,2-ジメチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1,3-ジメチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2,2-ジメチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2,3-ジメチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1-エチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2-エチル-n-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1-エチル-1-メチル-n-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1-エチル-2-メチル-n-プロピル)アミノカルボニルカルボニル基、ジ-c-ヘキシルアミノカルボニル基、ジ-(1-メチル-c-ペンチル)アミノカルボニル基、ジ-(2-メチル-c-ペンチル)アミノカルボニル基、ジ-(3-メチル-c-ペンチル)アミノカルボニル基、ジ-(1-エチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2-エチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(3-エチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1,2-ジメチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1,3-ジメチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2,2-ジメチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2,3-ジメチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(2,4-ジメチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(3,3-ジメチル-c-ブチル)アミノカルボニル基、ジ-(1-n-プロピル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2-n-プロピル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1-i-プロピル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2-i-プロピル-c-プロピル)アミノカル���ニル基、ジ-(1,2,2-トリメチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(1-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2-エチル-1-メチル-c-プロピル)アミノカルボニル基、ジ-(2-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノカルボニル基及びジ-(2-エチル-3-メチル-c-プロピル)アミノカルボニル基等が挙げられる。
【００５１】
非対称ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、具体例としては（メチル、エチル）アミノカルボニル基、（メチル、n-プロピル）アミノカルボニル基、（メチル、i-プロピル）アミノカルボニル基、（メチル、c-プロピル）アミノカルボニル基、（メチル、n-ブチル）アミノカルボニル基、（メチル、i-ブチル）アミノカルボニル基、（メチル、s-ブチル）アミノカルボニル基、（メチル、t-ブチル）アミノカルボニル基、（メチル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（メチル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（メチル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（メチル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（エチル、n-プロピル）アミノカルボニル基、（エチル、i-プロピル）アミノカルボニル基、（エチル、c-プロピル）アミノカルボニル基、（エチル、n-ブチル）アミノカルボニル基、（エチル、i-ブチル）アミノカルボニル基、（エチル、s-ブチル）アミノカルボニル基、（エチル、t-ブチル）アミノカルボニル基、（エチル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（エチル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（エチル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（エチル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、i-プロピル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、c-プロピル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、ｎ-ブチル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、i-ブチル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、s-ブチル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、t-ブチル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（ｎ-プロピル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、c-プロピル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、n-ブチル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、i-ブチル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、s-ブチル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、t-ブチル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（i-プロピル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（c-プロピル、n-ブチル）アミノカルボニル基、（c-プロピル、i-ブチル）アミノカルボニル基、（c-プロピル、s-ブチル）アミノカルボニル基、（c-プロピル、t-ブチル）アミノカルボニル基、（c-プロピル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（c-プロピル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（c-プロピル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（c-プロピル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（n-ブチル、i-ブチル）アミノカルボニル基、（n-ブチル、s-ブチル）アミノカルボニル基、（n-ブチル、t-ブチル）アミノカルボニル基、（n-ブチル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（n-ブチル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（n-ブチル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（n-ブチル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（i-ブチル、s-ブチル）アミノカルボニル基、（i-ブチル、t-ブチル）アミノカルボニル基、（i-ブチル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（i-ブチル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（i-ブチ��、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（i-ブチル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（s-ブチル、t-ブチル）アミノカルボニル基、（s-ブチル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（s-ブチル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（s-ブチル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（s-ブチル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（t-ブチル、n-ペンチル）アミノカルボニル基、（t-ブチル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（t-ブチル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（t-ブチル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（n-ペンチル、c-ペンチル）アミノカルボニル基、（n-ペンチル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（n-ペンチル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基、（c-ペンチル、n-ヘキシル）アミノカルボニル基、（c-ペンチル、c-ヘキシル）アミノカルボニル基及び（n-ヘキシル、ｃ-ヘキシル）アミノカルボニル基等が挙げられる。
【００５２】
Ｃ１−6アルキルカルボニル基とは、Ｃ１−6アルキル基を１個有するカルボニル基であり、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキカルボニル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、i-プロピルカルボニル基、c-プロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、i-ブチルカルボニル基、s-ブチルカルボニル基、t-ブチルカルボニル基、c-ブチルカルボニル基、1-メチル-c-プロピルカルボニル基、2-メチル-c-プロピルカルボニル基、n-ペンチルカルボニル基、1-メチル-n-ブチルカルボニル基、2-メチル-n-ブチルカルボニル基、3-メチル-n-ブチルカルボニル基、1,1-ジメチル-n-プロピルカルボニル基、1,2-ジメチル-n-プロピルカルボニル基、2,2-ジメチル-n-プロピルカルボニル基、1-エチル-n-プロピルカルボニル基、c-ペンチルカルボニル基、1-メチル-c-ブチルカルボニル基、2-メチル-c-ブチルカルボニル基、3-メチル-c-ブチルカルボニル基、1,2-ジメチル-c-プロピルカルボニル基、2,3-ジメチル-c-プロピルカルボニル基、1-エチル-c-プロピルカルボニル基、2-エチル-c-プロピルカルボニル基、n-ヘキシルカルボニル基、1-メチル-n-ペンチルカルボニル基、2-メチル-n-ペンチルカルボニル基、3-メチル-n-ペンチルカルボニル基、4-メチル-n-ペンチルカルボニル基、1,1-ジメチル-n-ブチルカルボニル基、1,2-ジメチル-n-ブチルカルボニル基、1,3-ジメチル-n-ブチルカルボニル基、2,2-ジメチル-n-ブチルカルボニル基、2,3-ジメチル-n-ブチルカルボニル基、3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニル基、1-エチル-n-ブチルカルボニル基、2-エチル-n-ブチルカルボニル基、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニル基、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニル基、1-エチル-1-メチル-n-プロピルカルボニル基、1-エチル-2-メチル-n-プロピルカルボニル基、c-ヘキシルカルボニル基、1-メチル-c-ペンチルカルボニル基、2-メチル-c-ペンチルカルボニル基、3-メチル-c-ペンチルカルボニル基、1-エチル-c-ブチルカルボニル基、2-エチル-c-ブチルカルボニル基、3-エチル-c-ブチルカルボニル基、1,2-ジメチル-c-ブチルカルボニル基、1,3-ジメチル-c-ブチルカルボニル基、2,2-ジメチル-c-ブチルカルボニル基、2,3-ジメチル-c-ブチルカルボニル基、2,4-ジメチル-c-ブチルカルボニル基、3,3-ジメチル-c-ブチルカルボニル基、1-n-プロピル-c-プロピルカルボニル基、2-n-プロピル-c-プロピルカルボニル基、1-i-プロピル-c-プロピルカルボニル基、2-i-プロピル-c-プロピルカルボニル基、1,2,2-トリメチル-c-プロピルカルボニル基、1,2,3-トリメチル-c-プロピルカルボニル基、2,2,3-トリメチル-c-プロピルカルボニル基、1-エチル-2-メチル-c-プロピルカルボニル基、2-エチル-1-メチル-c-プロピルカルボニル基、2-エチル-2-メチル-c-プロピルカルボニル基及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルカルボニル基等が挙げられる。
【００５３】
Ｃ１−6アルコキシカルボニル基とは、Ｃ１−6アルコキシ基を１個有するカルボニル基であり、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルコキシカルボニル基を含んでいてもよく、具体例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、i-プロポキシカルボニル基、c-プロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、i-ブトキシカルボニル基、s-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、c-ブトキシカルボニル基、1-メチル-c-プロポキシカルボニル基、2-メチル-c-プロポキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、1-メチル-n-ブトキシカルボニル基、2-メチル-n-ブトキシカルボニル基、3-メチル-n-ブトキシカルボニル基、1,1-ジメチル-n-プロポキシカルボニル基、1,2-ジメチル-n-プロポキシカルボニル基、2,2-ジメチル-n-プロポキシカルボニル基、1-エチル-n-プロポキシカルボニル基、c-ペンチルオキシカルボニル基、1-メチル-c-ブトキシカルボニル基、2-メチル-c-ブトキシカルボニル基、3-メチル-c-ブトキシカルボニル基、1,2-ジメチル-c-プロポキシカルボニル基、2,3-ジメチル-c-プロポキシカルボニル基、1-エチル-c-プロポキシカルボニル基、2-エチル-c-プロポキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、1-メチル-n-ペンチルオキシカルボニル基、2-メチル-n-ペンチルオキシカルボニル基、3-メチル-n-ペンチルオキシカルボニル基、4-メチル-n-ペンチルオキシカルボニル基、1,1-ジメチル-n-ブトキシカルボニル基、1,2-ジメチル-n-ブトキシカルボニル基、1,3-ジメチル-n-ブトキシカルボニル基、2,2-ジメチル-n-ブトキシカルボニル基、2,3-ジメチル-n-ブトキシカルボニル基、3,3-ジメチル-n-ブトキシカルボニル基、1-エチル-n-ブトキシカルボニル基、2-エチル-n-ブトキシカルボニル基、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシカルボニル基、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシカルボニル基、1-エチル-1-メチル-n-プロポキシカルボニル基、1-エチル-2-メチル-n-プロポキシカルボニル基、c-ヘキシルオキシカルボニル基、1-メチル-c-ペンチルオキシカルボニル基、2-メチル-c-ペンチルオキシカルボニル基、3-メチル-c-ペンチルオキシカルボニル基、1-エチル-c-ブトキシカルボニル基、2-エチル-c-ブトキシカルボニル基、3-エチル-c-ブトキシカルボニル基、1,2-ジメチル-c-ブトキシカルボニル基、1,3-ジメチル-c-ブトキシカルボニル基、2,2-ジメチル-c-ブトキシカルボニル基、2,3-ジメチル-c-ブトキシカルボニル基、2,4-ジメチル-c-ブトキシカルボニル基、3,3-ジメチル-c-ブトキシカルボニル基、1-n-プロピル-c-プロポキシカルボニル基、2-n-プロピル-c-プロポキシカルボニル基、1-i-プロピル-c-プロポキシカルボニル基、2-i-プロピル-c-プロポキシカルボニル基、1,2,2-トリメチル-c-プロポキシカルボニル基、1,2,3-トリメチル-c-プロポキシカルボニル基、2,2,3-トリメチル-c-プロポキシカルボニル基、1-エチル-2-メチル-c-プロポキシカルボニル基、2-エチル-1-メチル-c-プロポキシカルボニル基、2-エチル-2-メチル-c-プロポキシカルボニル基及び2-エチル-3-メチル-c-プロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５４】
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基とは、Ｃ１−6アルキルカルボニル基を１個有するアミノ基であり、直鎖、分枝及びＣ３−６シクロアルキルカルボニル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、n-プロピルカルボニルアミノ基、i-プロピルカルボニルアミノ基、c-プロピルカルボニルアミノ基、n-ブチルカルボニルアミノ基、i-ブチルカルボニルアミノ基、s-ブチルカルボニルアミノ基、t-ブチルカルボニルアミノ基、c-ブチルカルボニルアミノ基、1-メチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、2-メチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、n-ペンチルカルボニルアミノ基、1-メチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、2-メチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、3-メチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、1,1-ジメチル-n-プロピルカルボニルアミノ基、1,2-ジメチル-n-プロピルカルボニルアミノ基、2,2-ジメチル-n-プロピルカルボニルアミノ基、1-エチル-n-プロピルカルボニルアミノ基、c-ペンチルカルボニルアミノ基、1-メチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、2-メチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、3-メチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、1,2-ジメチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、2,3-ジメチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、1-エチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、2-エチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、n-ヘキシルカルボニルアミノ基、1-メチル-n-ペンチルカルボニルアミノ基、2-メチル-n-ペンチルカルボニルアミノ基、3-メチル-n-ペンチルカルボニルアミノ基、4-メチル-n-ペンチルカルボニルアミノ基、1,1-ジメチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、1,2-ジメチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、1,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、2,2-ジメチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、2,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、1-エチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、2-エチル-n-ブチルカルボニルアミノ基、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルアミノ基、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルアミノ基、1-エチル-1-メチル-n-プロピルカルボニルアミノ基、1-エチル-2-メチル-n-プロピルカルボニルアミノ基、c-ヘキシルカルボニルアミノ基、1-メチル-c-ペンチルカルボニルアミノ基、2-メチル-c-ペンチルカルボニルアミノ基、3-メチル-c-ペンチルカルボニルアミノ基、1-エチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、2-エチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、3-エチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、1,2-ジメチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、1,3-ジメチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、2,2-ジメチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、2,3-ジメチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、2,4-ジメチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、3,3-ジメチル-c-ブチルカルボニルアミノ基、1-n-プロピル-c-プロピルカルボニルアミノ基、2-n-プロピル-c-プロピルカルボニルアミノ基、1-i-プロピル-c-プロピルカルボニルアミノ基、2-i-プロピル-c-プロピルカルボニルアミノ基、1,2,2-トリメチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、1,2,3-トリメチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、2,2,3-トリメチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、1-エチル-2-メチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、2-エチル-1-メチル-c-プロピルカルボニルアミノ基、2-エチル-2-メチル-c-プロピルカルボニルアミノ基及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルカルボニルアミノ基���が挙げられる。
【００５５】
Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基とは、Ｃ２−９ヘテロシクリル基とＣ２−１４アリール基が縮環した構造を意味する。
ただし、ここにおいて、Ｃ２−９ヘテロシクリル基は、縮環したのちアリール基と一体となって芳香族化しないものに限られる。除かれるＣ２−９ヘテロシクリル基の例としては、フェニル基と縮環してインドール環を形成するジヒドロピロリル基などが挙げられる。
Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリールの具体例としては以下の構造が挙げられる。
【００５６】
【化７】
2011049213.tif 000009
【００５７】
Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基とは、上述のＣ２−９ヘテロシクリル基とフェニル基が、炭素原子２つを共有して縮環した構造を意味する。
ただし、ここにおいて、Ｃ２−９ヘテロシクリル基は、縮環したのちフェニル基と一体となって芳香族化しないものに限られる。除かれるＣ２−９ヘテロシクリル基の例としては、フェニル基と縮環してインドール環を形成するジヒドロピロリル基などが挙げられる。
Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基の具体例としては以下の構造が挙げられる。
【００５８】
【化８】
2011049213.tif 000010
【００５９】
Ｃ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基とは、上述のＣ３−１０シクロアルキル基と上述のＣ２−１４アリール基が、縮環した構造を意味し、具体的には以下の構造が挙げられる。
【００６０】
【化９】
2011049213.tif 000011
【００６１】
Ｃ３−１０シクロアルキル基と縮環したフェニル基とは、上述のＣ３−１０シクロアルキル基とフェニル基が、炭素原子２つを共有して縮環した構造を意味し、具体的には以下の構造が挙げられる。
【００６２】
【化１０】
2011049213.tif 000012
【００６３】
Ｃ４−７シクロアルキル基と縮環したフェニル基とは、上述のＣ４−７シクロアルキル基とフェニル基が、炭素原子２つを共有して縮環した構造を意味し、具体的には以下の構造が挙げられる。
【００６４】
【化１１】
2011049213.tif 000013
【００６５】
Ｃ３−５含酸素ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基とは、上述のＣ３−５含酸素ヘテロシクリル基とフェニル基が、炭素原子２つを共有して縮環した構造を意味し、
環を構成するＣ３−５含酸素ヘテロシクリル基は非芳香族複素環であり、具体的には以下の構造が挙げられる。
【００６６】
【化１２】
2011049213.tif 000014
【００６７】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基とは、上述のＣ３−１０シクロアルケニル基と上述のＣ２−１４アリール基が、縮環した構造を意味する。
ただし、ここにおいて、Ｃ３−１０シクロアルケニル基は、縮環したのちＣ２−１４アリール基と一体となって芳香族化しないものに限られる。除かれるＣ３−１０シクロアルケニル基の例としては、フェニル基と縮環してナフタレン環を形成するc-ヘキサ-1,3-ジエニル基などが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基の具体例としては以下の構造が挙げられる。
【００６８】
【化１３】
2011049213.tif 000015
【００６９】
次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
置換基Ａ及び置換基Ｂの好ましい構造は、Ａが窒素原子又はＣＲ４(式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。)であり、ＢがＮＲ5（式中、ＮＲ5はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。)又は硫黄原子である。
【００７０】
置換基Ａ及び置換基Ｂのさらに好ましい構造は、Ａが窒素原子であり、ＢがＮＲ５(式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。)である。
【００７１】
又は置換基Ａ及び置換基Ｂのさらに好ましい構造は、ＡがＣＲ４(式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。)であり、Ｂが硫黄原子である。
【００７２】
置換基Ａ及び置換基Ｂのさらに特に好ましい構造は、Ａが窒素原子であり、ＢがＮＲ５(式中、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル基を意味する。)である。
【００７３】
又は置換基Ａ及び置換基Ｂのさらに特に好ましい構造は、ＡがＣＲ４(式中、Ｒ４は、水素原子を意味する。)であり、Ｂが硫黄原子である。
【００７４】
置換基Ｒ１の好ましい構造はＣ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基（該Ｃ３−１０シクロアルケニル基と縮環したＣ２−１４アリール基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されている。）である。
【００７５】
又は置換基Ｒ１の好ましい構造はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したフェニル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基と縮環したフェニル基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されている。）である。
【００７６】
又は置換基Ｒ１の好ましい構造はＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されている。）である。
置換基Ｒ１のさらに好ましい構造はＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基である。
又は置換基Ｒ１のさらに好ましい構造はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したフェニル基である。
置換基Ｒ１の特に好ましい構造はＣ３−５含酸素へテロシクリル基と縮環したフェニル基である。
又は置換基Ｒ１の特に好ましい構造はＣ４−７シクロアルキル基と縮環したフェニル基である。
又は置換基Ｒ１の特に好ましい構造は、以下に示す構造の何れかである。
【００７７】
【化１４】
2011049213.tif 000016
又は置換基Ｒ１の特に好ましい構造は、以下に示す構造の何れかである。
【００７８】
【化１５】
2011049213.tif 000017
又は置換基Ｒ１の特に好ましい構造は、以下に示す構造の何れかである。
【００７９】
【化１６】
2011049213.tif 000018
【００８０】
置換基Ｒ１のさらに特に好ましい構造はインダニル基である。
又は置換基Ｒ１のさらに特に好ましい構造はテトラヒドロナフチル基である。
又は置換基Ｒ１のさらに特に好ましい構造は２，３−ジヒドロベンゾフラニル基である。
置換基Ｌ１及びＬ２の好ましい構造は単結合である。
Ｘの好ましい構造はＯＨである。
【００８１】
置換基Ｒ２の好ましい構造は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルケニル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）である。
【００８２】
置換基Ｒ２のさらに好ましい構造は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
置換基Ｒ２のさらに特に好ましい構造はメチル基である。
【００８３】
Ｌ３の好ましい構造はＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）である。
Ｌ３のさらに好ましい構造はＮＨである。
Ｌ４の好ましい構造は単結合又はＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）である。
Ｌ４のさらに好ましい構造は単結合又はＮＨである。
Ｙの好ましい構造は酸素原子又は硫黄原子である。
Ｒ３の好ましい構造は１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されたＣ４−６アリール基である。
【００８４】
又はＲ３の好ましい構造は１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換され、さらにハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているＣ４−６アリール基である。
【００８５】
又はＲ３の好ましい構造は１つのＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４は水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はＣ４−６アリール基で置換されている。）を意味するか、ＮＲ１４Ｒ１５が一緒になってＣ４−５含窒素ヘテロシクリル基（該Ｃ４−５含窒素ヘテロシクリル基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）を意味する。）で置換されたＣ４−６アリール基である。
【００８６】
又はＲ３の好ましい構造はカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されたＣ４−５含窒素ヘテロシクリル基である。
【００８７】
又はＲ３の好ましい構造はＣ４−6アリール基（該Ｃ４−6アリール基は１つのテトラゾリル基で置換されている。）である。
【００８８】
又はＲ３の好ましい構造はＣ４−6アリール基（該Ｃ４−6アリール基は１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つのＣ４−6アリール基（該Ｃ４−6アリール基は１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つの水酸基で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）である。
【００８９】
又はＲ３のさらに好ましい構造は１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換され、さらにハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基から選ばれる１つの置換基で置換されているフェニル基である。
【００９０】
又はＲ３のさらに好ましい構造は１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換された、Ｃ４−６アリール基である。
【００９１】
又はＲ３のさらに好ましい構造は１つのＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４は水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、Ｒ１５はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又はＣ４−６アリール基で置換されている。）を意味するか、ＮＲ１４Ｒ１５が一緒になってＣ４−５含窒素ヘテロシクリル基を意味する。）で置換された、Ｃ４−６アリール基である。
【００９２】
又はＲ３のさらに好ましい構造は１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換された、Ｃ４−５含窒素ヘテロシクリル基である。
Ｒ３のさらに特に好ましい構造は１つのカルボキシル基で置換されたフェニル基である。
【００９３】
又はＲ３のさらに特に好ましい構造は１つのカルボキシル基で置換され、さらにニトロ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されたフェニル基である。
【００９４】
又はＲ３のさらに特に好ましい構造は１つのカルボキシル基で置換されたチエニル基である。
【００９５】
又はＲ３のさらに特に好ましい構造は１つのＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４は水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、Ｒ１５はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又はＣ４−６アリール基で置換されている。）を意味する。）で置換されたチエニル基である。
【００９６】
又はＲ３のさらに特に好ましい構造は１つのＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中ＮＲ１４Ｒ１５は一緒になってＣ４−５含窒素ヘテロシクリル基を意味する。）で置換されたチエニル基である。
【００９７】
又はＲ３のさらに特に好ましい構造はジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つのピリジル基で置換されている。）及びピロリジン−１−カルボニル基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されたチエニル基である。
又はＲ３のさらに特に好ましい構造は１つのカルボキシル基で置換されたピペリジニル基又はピペラジニル基である。
又はＲ３のさらに好ましい構造は１つのテトラゾリル基で置換されたフェニル基である。
【００９８】
又はＲ３のさらに好ましい構造はチエニル基（該チエニル基は、１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つのフェニル基（該フェニル基は１つのモノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つの水酸基で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）で置換されている。）である。
【００９９】
本発明の、トロンボポエチンレセプター活性化剤が有効な疾患の予防・治療・改善薬に用いる好ましい化合物としては以下に示すものが挙げられる。
（１）上記の式（Ｉ）中、
ＡがＣＲ４(式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。)又は窒素原子であり、
Ｂが硫黄原子又はＮＲ５(式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。)であり、
置換基Ｒ１がＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基又はＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基及びＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）であり、
置換基Ｌ１及びＬ２が単結合であり、
ＸがＯＨであり、
置換基Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ２−６アルケニル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）であり、
Ｌ３がＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、
Ｌ４が単結合又はＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ３がＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は１つのカルボキシル基で置換されている。）、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は１つのカルボキシル基で置換され、さらにハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されている。）、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は１つのＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４は水素原子を意味し、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はＣ２−１４アリール基で置換されている。）を意味するか、ＮＲ１４Ｒ１５が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基（該含窒素ヘテロシクリル基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）を意味する。）で置換されている。）又はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は１つのカルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基又はジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基で置換されている。）
である化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）ＡがＣＲ４(式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。)であり、Ｂが硫黄原子である、（１）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）ＡがＣＲ４(式中、Ｒ４は、水素原子を意味する。)であり、Ｂが硫黄原子である、（２）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）Ａが窒素原子であり、ＢがＮＲ５(式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。)である、（１）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）Ａが窒素原子であり、ＢがＮＲ５(式中、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル基を意味する。)である、（４）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１００】
（６）Ｒ１がＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したフェニル基又はＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基（該Ｃ３−１０シクロアルキル基と縮環したフェニル基及びＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）である（１）〜（５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ１がＣ３−５含酸素へテロシクリル基と縮環したフェニル基である、（６）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ１がＣ４−７シクロアルキル基と縮環したフェニル基である、（６）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ１が以下に示す構造の何れかである、（６）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０１】
【化１７】
2011049213.tif 000019
【０１０２】
（１０）Ｒ１が以下に示す構造の何れかである、（６）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０３】
【化１８】
2011049213.tif 000020
【０１０４】
（１１）Ｒ１が以下に示す構造の何れかである、（６）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０５】
【化１９】
2011049213.tif 000021
【０１０６】
（１２）Ｒ１がインダニル基である（６）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）Ｒ１がテトラヒドロナフチル基である（６）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）Ｒ１が２，３−ジヒドロベンゾフラニル基である（６）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）Ｒ２が水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）である、（１）〜（１４）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０７】
（１６）Ｒ２が水素原子又はメチル基である、（１５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）Ｌ３がＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）である、（１）〜（１６）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）Ｌ３がＮＨである、（１７）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換され、さらにハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているＣ４−６アリール基である、（１）〜（１８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）Ｒ３が１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換され、さらにハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる１つの置換基で置換されているフェニル基である、（１９）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０８】
（２１）Ｒ３が１つのカルボキシル基で置換され、さらに１つのハロゲン原子で置換されたフェニル基である、（２０）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が１つのＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４は水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はＣ２−９ヘテロアリール基で置換されている。）を意味するか、ＮＲ１４Ｒ１５が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基を意味する。）で置換されたＣ４−６アリール基である、（１）〜（１８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が１つのＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４は水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、Ｒ１５はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は無置換であるか又はＣ４−６アリール基で置換されている。）を意味するか、ＮＲ１４Ｒ１５が一緒になって、Ｃ４−５含窒素ヘテロシクリル基を意味する。）で置換されたチエニル基である、（１）〜（１８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）Ｒ３が１つのジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基（該モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基は１つのピリジル基で置換されている。）又はピロリジン−１−カルボニル基で置換されたチエニル基である、（２２）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２５）Ｌ４が単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換された、Ｃ４−６アリール基である、（１）〜（１８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０９】
（２６）Ｒ３が１つのカルボキシル基で置換された、フェニル基又はチエニル基である（２５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２７）Ｌ４がＮＲ８（式中、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味する。）であり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３が１つのカルボキシル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換された、Ｃ４−６アリール基である、（１）〜（１８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）Ｒ３が１つのカルボキシル基で置換されたフェニル基である（２７）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２９）Ｌ４がＮＨである、（２７）又は（２８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３０）Ｌ４が単結合であり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３がカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基からなる群から選らばれる１つの置換基で置換されたＣ４−５含窒素ヘテロシクリル基である、（１）〜（１８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１１０】
（３１）Ｌ４が単結合であり、Ｙが硫黄原子であり、Ｒ３がカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基からなる群から選らばれる１つの置換基で置換された以下に示す構造の何れかである、（１）〜（１８）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１１１】
【化２０】
2011049213.tif 000022
【０１１２】
（３２）Ｒ３が１つのカルボキシル基で置換されたピペリジニル基である、（３０）又は（３１）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３３）Ｒ２がメチル基であり、Ｌ１、Ｌ２及びＬ４が単結合であり、Ｌ３がＮＨであり、ＸがＯＨであり、Ａが窒素原子であり、ＢがＮＭｅであり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ１、及びＲ３が以下に示す第１表に記載の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお第１表における記号は以下の置換基を示す。
【０１１３】
【化２１】
2011049213.tif 000023
【０１１４】
【表１−１】
2011049213.tif 000024
【０１１５】
【表１−２】
2011049213.tif 000025
【０１１６】
（３４）Ｒ２がメチル基であり、Ｌ１、Ｌ２及びＬ４が単結合であり、Ｌ３がＮＨであり、ＸがＯＨであり、Ａが窒素原子であり、ＢがＮＭｅであり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ１、及びＲ３が上記の第１表に記載（但し、（３４）の場合、表中のＤ１〜Ｄ１０及びＥ１〜Ｅ２０は下記の置換基を表す。）の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１１７】
【化２２】
2011049213.tif 000026
【０１１８】
（３５）Ｌ４がＮＨである、上記（３３）又は（３４）記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３６）Ｌ４がＮＭｅである、上記（３３）又は（３４）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３７）Ｙが硫黄原子である、上記（３３）乃至（３６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３８）ＹがＮ−ＣＮである、上記（３３）乃至（３６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３９）Ｒ２がＣＦ３である、上記（３３）乃至（３６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４０）Ｒ２が水素原子である、上記（３３）乃至（３８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１１９】
（４１）Ｒ２がc-プロピル基である、上記（３３）乃至（３８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４２）ＸがＮＨ２である、上記（３３）乃至（４１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４３）ＸがＳＨである、上記（３３）乃至（４１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４４）Ｌ３がＮＭｅである、上記（３３）乃至（４３）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４５）Ｌ１がエテニレン基である、上記（３３）乃至（４４）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４６）Ｌ２が酸素原子である、上記（３３）乃至（４５）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４７）Ａが窒素原子であり、ＢがＮＣＦ３である、上記（３３）乃至（４６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４８）Ａが窒素原子であり、Ｂが硫黄原子である、上記（３３）乃至（４６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４９）Ａが窒素原子であり、Ｂが酸素原子である、上記（３３）乃至（４６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５０）ＡがＣＨであり、Ｂが酸素原子である、上記（３３）乃至（４６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２０】
（５１）ＡがＣＨであり、Ｂが硫黄原子である、上記（３３）乃至（４６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５２）ＡがＣＨであり、ＢがＮＭｅである、上記（３３）乃至（４６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５３）ＡがＣＭｅである、上記（５０）乃至（５２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５４）ＡがＣＣｌである、上記（５０）乃至（５２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５５）上記（１）乃至（５４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
（５６）上記（５５）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
（５７）上記（５５）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
【０１２１】
本発明には、本発明の式（I）で示される化合物が、たとえば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
【０１２２】
本発明の式（I）で示される化合物或いはその製薬上許容される塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
【０１２３】
本発明の式（I）で示される化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の製薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）及び有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩も可能である。
【０１２４】
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解される基を有する本発明の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボにおいて薬理学的に活性な本発明を形成する化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えば デザイン  オブ  プロドラッグス（エルゼビア，アムステルダム  １９８５）（Design of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam 1985)）に記載されている。
【０１２５】
本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu),-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2などが挙げられる。
【０１２６】
本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等が挙げられる。
【０１２７】
本発明のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤或いは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、或いはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、或いは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性或いは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【０１２８】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤或いは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
【０１２９】
本発明を使用する場面としては、トロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。具体的には、血小板数の異常を伴う血液疾患が挙げられる。より詳細には巨核球による造血過程の異常に起因するヒトを含む哺乳類の疾患、とりわけ血小板減少を伴う疾患の治療や予防に有用である。このような疾患としては例えば、癌化学療法及び又は癌放射線療法に伴う血小板減少、C型肝炎等の抗ウイルス療法に伴う血小板減少、骨髄移植、手術、及び重症感染症による血小板減少、あるいは消化管出血等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。血小板減少を伴う代表的な疾患である再生不良性貧血や特発性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群、肝疾患、HIV感染症、トロンボポエチン欠損症なども本発明の医薬適用対象である。また、本発明は末梢血幹細胞放出促進剤、巨核球性白血病細胞の分化誘導剤、血小板ドナーの血小板増加剤などとして使用することもできる。またこの他、血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖により、血管新生療法に用いたり、動脈硬化症，心筋梗塞，不安定狭心症，末梢動脈閉塞症などを予防・治療する場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
【０１３０】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（LC/MS）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
【０１３１】
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアミン類、ヘキサメチルジシラザンによって代表されるシラン系試薬、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
【０１３２】
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、水が挙げられる。又、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
【０１３３】
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、及び加圧下で実施できる。さらに、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
【０１３４】
以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中で、各工程における中間体及び最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体及び最終生成物にはそれらの前駆体も含まれる。ここにおいて前駆体とは、必要に応じて、加水分解、脱保護、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。保護及び脱保護は、一般的に知られている保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
【０１３５】
本発明の中間体であるテトラゾリル基を有する化合物は、一般的に知られている反応（例えば、Synthesis, (6), 910-914, 1998.、など参照）を行なうことにより合成することができる。
【０１３６】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｌ３がＮＲ８で表される化合物は、WO2004108683、WO2006062240又はWO2007010954に記載の方法を参考に、下記の中間体（１）又は（２）を原料として、中間体（３）又は（４）とを反応させることにより、目的物又はその前駆体を得ることが出来る。
【０１３７】
以降においては、式（１）で表される中間体を中間体（１）と記載する。他の中間体についても同様である。
【０１３８】
【化２３】
2011049213.tif 000027
【０１３９】
中間体（１）、（２）、（３）及び（４）は市販試薬又はWO2004108683、WO2006062240、WO2007010954若しくはWO2009107799に記載の方法を参考に得ることが出来る。
中間体（１）のうちＬ１が単結合である化合物は中間体（５）と下記式（６）で示される有機ボロン酸、有機ボロン酸エステル、有機スズ化合物又は有機マグネシウム化合物等の有機金属化合物を溶媒中で、必要に応じてテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム又は(１,１‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム等の遷移金属触媒及び／又は炭酸カリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、中間体（１）又はこれらの前駆体を得ることもできる。（例えば、遷移金属が招く有機合成、辻二郎著、1997年、（株）化学同人、クロス−カップリングリアクションズ、ア  プラクティカルガイド、シリーズ  トピックス  イン  カレントケミストリ、Ｖｏｌ．２１９  宮浦憲夫著、スプリンガー(Cross-Coupling Reactions,  A Practical Guide，Series:Topics in Current Chemistry, Vol.219. Miyaura Norio, Springer）などを参照にすることで得ることができる。)
【０１４０】
【化２４】
2011049213.tif 000028
【０１４１】
また中間体（１）は、ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイエティー，ケミカル  コミュニケーションズ，２２，１６４３ページ（１９９２）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２，１６４３（１９９２））に記載の方法を参考にすることで得ることもできる。例えば、中間体（１）においてＡが炭素原子、Ｂが硫黄原子、Ｘがヒドロキシル基、Ｌ１ならびにＬ２が単結合である中間体（１４）は、以下に示す中間体（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）などを用いた合成方法で得ることも出来る。例えば、中間体（７）で示される、２−チオ酢酸エステルを原料として、溶媒中でアクリロニトリルとナトリウムメトキシド等の塩基を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより中間体（８）を得、これにジメチル硫酸やアルキルハロゲン化物等のアルキル化剤と必要に応じて塩基を用い、必要に応じて、加熱攪拌することにより中間体（９）を得、これに塩化スルフリル、過酸化水素等の酸化剤を用い、必要に応じて、加熱攪拌することにより中間体（１０）を得ることもできる。さらに中間体（１０）に臭素、ヨウ素等のハロゲン化剤を用い、必要に応じて、加熱攪拌することにより中間体（１１）を得、これに有機ボロン酸、有機ボロン酸エステル、有機スズ化合物又は有機マグネシウム化合物等の有機金属化合物を溶媒中で、必要に応じてテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム又は(１,１‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム等の遷移金属触媒及び／又は炭酸カリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより中間体（１２）を得ることもできる。さらにこれに有機マグネシウム化合物、有機リチウム化合物、有機アルミニウム化合物等のアルキル化剤を用い、必要に応じて、加熱攪拌することにより中間体（１３）を得、これにボロントリブロミド等の脱アルキル化剤を用いることで中間体（１４）を得ることもできる。
【０１４２】
【化２５】
2011049213.tif 000029
【０１４３】
中間体（１）及び（２）のうちＡがＣＲ４でありＢが硫黄原子であり、Ｌ１及びＬ２が単結合である化合物は、以下に示す化合物を原料に、WO2004108683、WO2006062240又はWO2007010954に記載の方法を参考に合成することが出来る。
【０１４４】
【化２６】
2011049213.tif 000030
【０１４５】
（式中、Ｒ１はＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基又はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基及びＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
中間体（１）及び（２）のうちＡが窒素原子でありＢがＮＲ５であり、Ｌ１及びＬ２が単結合である化合物は、以下に示す化合物を原料に、WO2004108683又はWO2006062240に記載の方法を参考に合成することが出来る。
【０１４６】
【化２７】
2011049213.tif 000031
【０１４７】
（式中、Ｒ１はＣ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基又はＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基と縮環したＣ２−１４アリール基及びＣ３−１０シクロアルキル基と縮環したＣ２−１４アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基
で置換されている。）を意味する。）
【実施例】
【０１４８】
以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、NMRは核磁気共鳴スペクトルを、LC/MSは液体クロマトグラフィー質量分析を、ｖ／ｖは容積比を意味し、図中のRef Ex.との記載は参考合成例を、Ex.との記載は合成例を、Ref Ex. 及びEx.に続く数字は参考合成例番号及び合成例番号を意味する。
また、1H-NMRは300MHz又は700MHzで測定し、LC/MSは以下の条件で測定した。【０１４９】
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製における溶離液の比率は、容積比を表す。
LC/MS  条件１
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液（10/90→85/15, v/v）【０１５０】
参考合成例１
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノンを用い、WO2004108683に記載の方法を参考に合成した。
形状：黄色固体
LC/MS：条件１  保持時間4.25(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;257  [M+1]+
1H-NMR  (CDCl3)δ:2.12 (quint, J = 7.5Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).【０１５１】
参考合成例２
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１−ヒドラゾノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノンを用い、WO2006062240に記載の方法を参考に合成した。
形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件１  保持時間3.94(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;271  [M+1]+
1H-NMR  (CDCl3)δ:2.11 (quint, J = 7.5Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.94 (q, Ｊ= 7.5Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).【０１５２】
参考合成例３
１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エタノン
以下に示す合成法１及び２を用いて合成した。【０１５３】
合成法１
２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸を用い、WO2009107799に記載の方法を参考に合成した。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件１  保持時間4.97(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;273  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;271  [M-1]-
1H-NMR  (CDCl3)δ:1.79-1.83 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).【０１５４】
合成法２
（１）７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの合成【０１５５】
【化２８】
2011049213.tif 000032
【０１５６】
90℃に加熱したポリリン酸100g中に、４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸10.1gを攪拌しながら分割添加した。1時間反応後、反応混合物を攪拌しながら氷水300mlに注ぎ、析出した黄色固体を濾取、水洗した。得られた固体をエーテル300ml、水100mlの混合溶剤に加えて溶解させた後エーテル層を分取し、水層はエーテル75mlで抽出して先のエーテル層とあわせて飽和炭酸ナトリウム水溶液30mlで2回、水50mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサンから再結晶して目的物7.9g（収率84%）を得た。
形状：淡褐色結晶【０１５７】
（２）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成【０１５８】
【化２９】
2011049213.tif 000033
【０１５９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン7.50gのトリフルオロ酢酸（60ml）溶液に、室温下、トリエチルシラン15.5gを30分かけて滴下した（発熱反応であり、反応液は27℃から50℃まで上昇した）。滴下終了後、室温で2時間反応させた後、50℃の水浴上で加温して1.5時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400mlに注ぎ、酢酸エチル（200ml×１回、100ml×１回）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）で精製し、目的物6.63g（収率94%）を得た。
形状：淡黄色油状物【０１６０】
（３）５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の合成【０１６１】
【化３０】
2011049213.tif 000034
【０１６２】
アルゴン気流下、ドライアイス-アセトン浴で冷却しながら、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン6.60gのTHF（60ml）溶液にn-ブチルリチウム（1.60M／ヘキサン溶液）25mlを30分かけて滴下した。滴下完了後そのまま1時間攪拌し、さらにトリイソプロピルボレート6.47gを20分かけて滴下し、滴下完了後3.5時間反応させた。反応混合物を氷水400mlに注ぎ、塩化アンモニウムを加えてほぼ中性（pH=約８）にした後、酢酸エチル（400ml×１回、100ml×２回）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／クロロホルム=1／30）で精製し、得られた固形物を少量の冷ヘキサンで洗浄して目的物5.11g（収率93%）を得た。
形状：白色結晶【０１６３】
（４）４−メトキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボニトリルの合成【０１６４】
【化３１】
2011049213.tif 000035
【０１６５】
WO2006062247に記載の方法に準じ合成した５−ブロモ−４−メトキシチオフェン−３−カルボニトリル3.53g、上記（３）に記載の５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸3.13g、酢酸パラジウム0.21g、無水炭酸カリウム6.70g、及びテトラブチルアンモニウムブロミド5.10gに1,2-ジメトキシエタン30ml、及び水30mlを加え、室温条件下で攪拌して19時間反応させた。反応混合物に酢酸エチル200ml、及び飽和食塩水150mlを加え、室温下1時間攪拌した。析出した黒色固形物を吸引濾過（セライト使用）で除いた後、分液して酢酸エチル層を取り出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン=1／15）で精製して、目的物3.56g（収率82%）を得た。
形状：橙黄色油状物
1H-NMR  (CDCl3)δ:3.26 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.66 (s, 1H). 【０１６６】
（５）１−[４−メトキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エタノンの合成【０１６７】
【化３２】
2011049213.tif 000036
【０１６８】
４−メトキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボニトリル3.51gのジエチルエーテル（45ml）溶液に、室温下、メチルマグネシウムブロミド（3.0Mジエチルエーテル溶液）43.3mlを水冷しながら５分間で滴下した（発熱を認めた）。室温で3日間反応させた後、反応混合物を濃塩酸30mlを氷水300mlで希釈した溶液に注ぎ、室温で1時間、次いで35℃の湯浴上で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル200mlを加え、分液にて有機層を分取し、水層は酢酸エチル100mlで３回抽出して先の有機層とあわせた。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物（暗褐色油状）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン=1／20→1／15）で精製して、目的物2.44g（収率65%）を得た。
形状：淡褐色油状物
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 3.27 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (br.s, 1H), 7.83 (s, 1H). 【０１６９】
（６）１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エタノンの合成
１−[４−メトキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エタノン2.4gのクロロホルム（25ml）溶液に、ボロントリブロマイド（1.0Mジクロロメタン溶液）9.4mlを氷冷しながら滴下し、完了後1.5時間反応させた。反応混合物を氷水300mlに注ぎ、クロロホルム250mlで抽出した。水層をクロロホルム100mlで1回抽出して、先のクロロホルム抽出液と合わせ、飽和食塩水150mlで2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、クロロホルム抽出液を減圧濃縮した。得られた残留物（黒褐色油状）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル/ヘキサン=1/20）にて精製し、得られた固形物をヘキサンで洗い、目的物1.05g（収率45％）を得た。
形状：橙黄色結晶
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 3.26 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (br.s, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H). 【０１７０】
参考合成例４
４−（１−ヒドラゾノエチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−オール
１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エタノンを用い、参考合成例２と同様の方法で合成した。
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件１  保持時間4.80(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;287  [M+1]+【０１７１】
参考合成例５
１−[５−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エタノン
（１）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ボロン酸の合成  【０１７２】
【化３３】
2011049213.tif 000037
以下に示す合成法３及び４を用いて合成した。【０１７３】
合成法３
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン5.91g(0.05mol)に酢酸60mlを加えて室温で攪拌した。この溶液に臭化亜鉛(ＩＩ)12.3g(0.055mol)を添加した。次いで、この溶液にベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド 19.5g(0.05mol)を添加した。添加終了後、この反応液を室温で4時間攪拌して反応を完結させた。反応終了後、酢酸エチルと飽和食塩水を添加して抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：n-hexane）で分離・精製し、油状物5.11g(収率：51.9%)を得た。この油状物は1H-NMRの結果より、５位ブロム体が約70%〜80%と、４位ブロム体が約30%〜20%の混合物であった。５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンと４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの混合物8.3g(0.0421mol)に乾燥テトラヒドロフラン40mlを加えて、-78℃に冷却して攪拌した。この溶液にn-ブチルリチウム1.6Mのn-ヘキサン溶液32.0mlを滴下した。滴下終了後、-78℃で15分間攪拌した後、ホウ酸トリメチル8.75g(0.0842mol)を滴下した。滴下終了後、3時間攪拌して-20℃まで温度を上昇させた。次いで、1M塩酸50mlを滴下して2時間攪拌して室温にまで戻した。この反応液に酢酸エチル300mlと飽和食塩水250mlとを加えて抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で酢酸エチルを留去した。結晶化した残留物に酢酸エチル20mlを加えて攪拌し、次いで、n-ヘキサン150mlを加えて結晶を分散させた。この結晶をろ過して、n-ヘキサンで洗浄した後、乾燥することで目的物2.5g(収率：36.7%)得た。【０１７４】
合成法４
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン10.0g(0.0751mol)にメタノール20mlを加えて０℃に冷却して攪拌した。この溶液に47重量%臭化水素酸38.8mlを滴下した。滴下終了後、この溶液を０℃で攪拌して亜硝酸ナトリウム6.22g(0.09mol)を水10mlに溶解させた水溶液を5℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、この反応液を5℃以下で４５分間攪拌してジアゾニウム塩溶液を得た。47%臭化水素酸水溶液60mlを室温で攪拌しながら、臭化第二銅8.4gを添加した。この溶液に、上記の方法で得たジアゾニウム塩水溶液を室温で滴下した。滴下終了後、この溶液を室温で1時間攪拌した後、45℃~50℃に加熱して30分間加熱攪拌した。更に、この反応液を60℃~70℃に加熱して1時間攪拌して反応を完結させた。反応終了後、酢酸エチル200mlと水300mlとを加えて抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：n-ヘキサン）で分離・精製し、油状の目的物6.15g(収率：41.6%)を得た。上記のようにして得られた５−ブロモー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン10.0g(0.0507mol)に乾燥したTHF50mlを加えて-78℃に冷却して攪拌した。この溶液にn-ブチルリチウム1.6Mのn-ヘキサン溶液38.5mlを滴下した。滴下終了後、-78℃で15分間攪拌した後、ホウ酸トリメチル10.4g(0.10mol)を滴下した。滴下終了後、3時間攪拌して−20℃まで昇温した。次いで、1M塩酸を60ml滴下して2時間攪拌して室温まで昇温した。この反応液に酢酸エチル300mlと飽和食塩水250mlとを加えて抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。結晶化した残留物にn-ヘキサン200mlを加えて結晶を分散させた。この結晶を濾過して乾燥し、目的物4.7g(収率：57.2%)を得た。【０１７５】
（２）５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メトキシチオフェン−３−カルボニトリルの合成【０１７６】
【化３４】
2011049213.tif 000038
【０１７７】
参考合成例５の（１）に記載の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ボロン酸4.08g(0.0252mol)を用い、参考合成例３の合成法２の（４）と同様の合成方法により目的物5.0g(収率：85.6％)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.07-2.15(m, 2H), 2.92-2.97 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (s, 1H). 【０１７８】
（３）１−[５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メトキシチオフェン−３−イル]エタノンの合成【０１７９】
【化３５】
2011049213.tif 000039
【０１８０】
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メトキシチオフェン−３−カルボニトリル4.5g(0.0176mol)を用い、参考合成例３の合成法２の（５）と同様の合成方法により目的物3.64g(収率：75.8%)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.08-2.15(m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.92-2.97 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).【０１８１】
（４）１−[５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エタノンの合成
１− [５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メトキシチオフェン−３−イル]エタノン3.5g(0.0129mol)を用い、参考合成例３の合成法２の（６）と同様の合成方法により目的物1.24g(収率：37.3％)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.06-2.14 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 4H),  7.24-7.26 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).【０１８２】
参考合成例６
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−（１−ヒドラゾノエチル）チオフェン−３−オール
１−[５−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エタノンを用い参考合成例２と同様の方法で合成した。
形状：黄色無定形物
LC/MS：条件１  保持時間  4.82(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;273 [M+1]+【０１８３】
参考合成例７
１−[５−(２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エタノン
（１）５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシチオフェン−３−カルボニトリルの合成【０１８４】
【化３６】
2011049213.tif 000040
【０１８５】
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ボロン酸4.0g(0.0244mol)を用い、参考合成例３の合成法２の（４）と同様の合成方法により目的物3.4g(収率：60％)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 3.26 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.62 (t, J=8.7 Hz, 2H),  6.81-6.84 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).【０１８６】
（２）１−｛５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシチオフェン−３−イル｝エタノンの合成【０１８７】
【化３７】
2011049213.tif 000041
【０１８８】
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシチオフェン−３−カルボニトリル2.6g(0.0101mol)を用い、参考合成例３の合成法２の（５）と同様の合成方法により目的物2.29g(収率：87%)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 3.27 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).【０１８９】
（３）１−｛５−（２，３−ジヒドロ-ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル｝エタノンの合成
１−｛５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシチオフェン−３−イル｝エタノン1.58g(0.0058mol)を用い、参考合成例３の合成法２の（６）と同様の合成方法により目的物(0.8g収率：53%)を得た。
1H-NMR  (CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 3.26 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).【０１９０】
参考合成例８
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−（１−ヒドラゾノエチル）チオフェン−３−オール
１−[５−(２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エタノンを用い参考合成例２と同様の方法で合成した。
形状：黄色無定形物
LC/MS：条件１  保持時間  4.30(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;275  [M+1]+
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 2.09 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.49-4.55 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
以下に示す式（II)に参考合成例１〜８の構造を示す。【０１９１】
【化３８】
2011049213.tif 000042
【０１９２】
参考合成例９
５−（３−イソチオシアナトフェニル）−１H−テトラゾール
３−アミノベンゾニトリル1.18 g（10 mmol）のトルエン（14 ml）溶液にトリエチルアミン塩酸塩0.85 g（13 mmol）、及びアジ化ナトリウム1.79 g（13 mmol）を加え、100 ℃で２５時間反応させた。室温に冷却後、水（10 ml）を加え分液し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。水層を濃縮することで得た３−（１H-テトラゾール−５−イル）アニリンの粗物（褐色ガム状物）をそのまま次反応に用いた。【０１９３】
３−（１H-テトラゾール−５−イル）アニリンの粗物にジクロロメタン（15 ml）を加え、0 ℃に冷却した後、トリエチルアミン2.8 ml（20 mmol）、チオカルボニルジイミダゾール2.14 g（12 mmol）及びN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）を加えて、0 ℃で１時間激しく撹拌した。次いで、水（10 ml）を加え、濃塩酸をゆっくり滴下し、ｐH＝６から７で析出した淡褐色固体をろ過した。ろ液に濃塩酸をゆっくり滴下し、ｐH＝５で析出した淡褐色固体をろ取し、水で洗浄した。得られた淡褐色固体を減圧下乾燥することで、目的物を得た。（1.31 g, 収率  64%, 純度  86%）
形状：淡褐色固体
LC/MS：条件１  保持時間  3.82(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;204  [M+1]+【０１９４】
参考合成例１０
５−（４−イソチオシアナトフェニル）−１H−テトラゾール
３−アミノベンゾニトリル1.18 g（10 mmol）を用い、参考合成例９と同様の合成方法により、目的物を得た。（0.26 g, 収率  13%, 純度  90%）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件１  保持時間  3.79(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;204  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;202  [M+1]+【０１９５】
参考合成例１１
４−（１H−テトラゾール−５−イル）ベンゾヒドラジド
メチル  ４−シアノベンゾエート1.16 g（10 mmol）、トリエチルアミン塩酸塩2.06 g（15 mmol）、及びアジ化ナトリウム0.98 g（15 mmol）のトルエン（20 ml）溶液を100 ℃で１６時間反応させた。室温に冷却後、水（20 ml）を加え分液し、水層に濃塩酸を滴下することで析出した無色固体を桐山ロートにてろ取した。得られた固体を減圧下乾燥することで、メチル  ４−（１H-テトラゾール−５−イル）ベンゾエートを得た。（1.96 g, 収率  96%）
得られたメチル  ４−（１H-テトラゾール−５−イル）ベンゾエート0.20 g（0.99 mmol）にエタノール（3.2 ml）とヒドラジン一水和物0.84 g（16.8 mmol）を加え、８時間半加熱還流した。室温に冷却し、析出した淡黄色固体を桐山ロートにてろ取した。得られた固体をメタノールで洗浄し、減圧下乾燥することで、目的物を得た。（0.096 g, 収率  47%, 純度  99％）
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件１  保持時間  0.57(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;205  [M+1]+【０１９６】
参考合成例１２
５−（ヒドラジンカルボニル）−N−[４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジル]チオフェン−２−カルボキサミド
（１）４−[（tert-ブトキシカルボニルアミノ）メチル]安息香酸の合成
４−（アミノメチル）安息香酸2.00 g（13.2 mmol）を水（20 ml）に懸濁させ、炭酸カリウム3.81 g（27.6 mmol）を加え、氷冷下、二炭酸ジ-tert-ブチル3.57 g（16.4 mmol）を加えた。40 ℃で２時間半反応させ、室温で一晩撹拌した。その後水（7 ml）、及びクエン酸一水和物5.6 gをゆっくり加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄して減圧下乾燥することで、目的物を得た。（3.05 g, 収率  92%）
（２）tert-ブチル  ４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジルカーバメートの合成
４−[（tert-ブトキシカルボニルアミノ）メチル]安息香酸2.06 g (8.21 mmol) を塩化メチレン 40 mL に懸濁させ、室温にて、カルボニルジイミダゾール 1.63 g (10.1 mmol) を加え、室温で1時間半攪拌した。反応溶液に 2-アミノエタノール1.8 mL (30 mmol) を加え、さらに一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 40 mL 、水 20 mL 及び塩化メチレン 200 mL を加え分液した。有機層を1 M 塩酸 80 mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 40 mL 、飽和食塩水 20 mL x 2 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮することで、目的物を得た。（2.30 g, 収率  95%）
（３）メチル  ５−[４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボキシレートの合成
tert-ブチル  ４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジルカーバメート1.61 g（5.48 mmol）の1,4-ジオキサン溶液（20 ml）に4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン（20 ml）を加え、室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮することで、４−（アミノメチル）−N−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを塩酸塩として得た。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（48 ml）、テトラヒドロフラン（48 ml）及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート1.15 g（5.60 mmol, WO2005100321を参考に合成した。）を加え、室温で７時間反応させた。反応溶液に水 100 mL を加え、析出した固体をろ取し、水50 mL で洗浄後、減圧下乾燥することで目的物を得た。（0.75 g, ２工程収率 38%)
（４）５−（ヒドラジンカルボニル）−N-[４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジル]チオフェン−２−カルボキサミドの合成
メチル  ５−[４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボキシレート0.73 g (2.02 mmol) をエタノール 12 mL に溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物 1.67 mL (34.43 mmol) を加え、９時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することで、目的物を得た。（0.68 g, 収率  93%）
形状：無色固体
LC/MS：条件１  保持時間  2.99(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;363  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;361  [M+1]+
以下に示す式（III)に参考合成例９〜１２の構造を示す。【０１９７】
【化３９】
2011049213.tif 000043
【０１９８】
合成例１
５−（２−｛１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチリデン｝ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン(30 mg, 0.117 mmol)と５−
（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド(32 mg, 0.117 mmol、WO2007010954を参考に合成した。)のジメチルスルホキシド溶液(0.9 mL)を100℃で３日間加熱攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、クロロホルム及び酢酸エチルを加え、得られた結晶をろ取、減圧乾燥することにより、目的物を得た。（44 mg, 73%収率）
形状：淡黄色固体
1H-NMR  (CDCl3)δ:2.06 (t, Ｊ = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (q,Ｊ = 7.4 Hz, 4), 3.31 (s, 3H), 4.50 (d, Ｊ = 5.7 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.86 (d, Ｊ = 3.7 Hz, 1H), 8.00 (d, Ｊ = 3.7 Hz, 1H), 8.51 (d, Ｊ = 4.5 Hz, 2H), 9.33 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
LC/MS：条件１  保持時間3.37, 3.50(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;515  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;513  [M-1]-【０１９９】
合成例２〜７
合成例１に準じて、式（ＩＶ)に示す合成例２〜７の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第２表に示す。【０２００】
【表２】
2011049213.tif 000044
【０２０１】
合成例８
メチル  １−（２−｛１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチリデン｝ヒドラジンカルボノチオイル）ピペリジン−４−カルボキシレート
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン (50 mg, 0.195 mmol)とメチル  １−（ヒドラジンカルボノチオイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（51 mg, 0.234 mmol、WO2006062240記載の方法により合成した。）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に濃塩酸 (24 μL, 0.293 mmol)を加え、室温で１日攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ）→酢酸エチル）で精製し、目的物 (68 mg, 77 ％収率)を得た。
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件１  保持時間4.50(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;456  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;454  [M-1]-【０２０２】
合成例９
１−（２−｛１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチリデン｝ヒドラジンカルボノチオイル）ピペリジン−４−カルボン酸
合成例８で得られたメチル  １−（２−｛１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチリデン｝ヒドラジンカルボノチオイル）ピペリジン−４−カルボキシレート (48 mg, 0.105 mmol)のメタノール懸濁液に室温で１M水酸化ナトリウム水溶液(0.32 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、１M塩酸(0.32 mL)を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣をヘキサン／エーテル溶媒で懸濁して洗浄した後、ろ過することにより目的物（32 mg, 69 %収率）を得た。
形状：淡黄色無定形物
LC/MS：条件１  保持時間4.17(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;442  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;440  [M-1]-【０２０３】
合成例１０〜１２
合成例９に準じて、式（IＶ)に示す合成例１０〜１２の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第３表に示す。【０２０４】
【表３】
2011049213.tif 000045
【０２０５】
合成例１３
４−（２−｛１−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチリデン｝ヒドラジンカルボチオアミド）安息香酸
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１−ヒドラゾノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール (47 mg, 0.174 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 (0.94 mL)に室温で、４−イソチオシアナト安息香酸 (33 mg, 0.184 mmol)を加え、室温で４時間４０分攪拌した。反応終了後、水を0.94 mL加えて、生じた淡黄色固体をろ取し、固体を水で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することで、目的物（62 mg, 79 %収率）を得た。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件１  保持時間4.25(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;450  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;448  [M-1]-【０２０６】
合成例１４〜１５
合成例１３に準じて、式（IＶ)に示す合成例１４〜１５の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第４表に示す。【０２０７】
【表４】
2011049213.tif 000046
【０２０８】
合成例１６
５−（２−｛１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−[２−（ピリジン−４−イル）エチル]チオフェン−２−カルボキサミド
１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エタノンを用い合成例１と同様の方法で合成した。
収率：62％
形状：淡黄色固体
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 1.72-1.77 (m, 4H), 2.47 (s, 3H)， 2.71-2.75 (m, 4H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.47 (d, J=6.3 HZ, 2H), 8.80 (t, J=5.4 Hz, 1H), 11.33 (s, 1H), 12.07 (s, 1H).
LC/MS：条件１  保持時間3.95(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;545  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;543  [M-1]-【０２０９】
合成例１７
３−（２−｛１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジンカルボチオアミド）安息香酸
４−（１−ヒドラゾノエチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−オールを用い、合成例１３と同様の方法で合成した。
収率：80％
形状：淡黄色固体
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 1.73-1.74 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.92 (brs, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 11.46 (brs, 1H), 13.01 (s, 1H).
LC/MS：条件１  保持時間4.78(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;466  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;464  [M-1]-【０２１０】
合成例１８〜３７
合成例１に準じて、式（Ｖ)に示す合成例１８〜３７の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第５表に示す。また合成例３５においてはＮＭＲデータも示す。【０２１１】
【表５】
2011049213.tif 000047
【０２１２】
合成例３５
1H-NMR  (DMSO-d6)δ:1.74-1.76 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4 HZ, 1H), 8.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).【０２１３】
合成例３８〜４３
合成例８に準じて、式（Ｖ)に示す合成例３８〜４３の化合物を合成した。合成した化合物の収率及び形状、観測ピーク及び保持時間を第６表に示す。ＬＣ／ＭＳは全て条件１で行なった。また合成例４３においてはＮＭＲデータも示す。【０２１４】
【表６】
2011049213.tif 000048
【０２１５】
合成例４３
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 1.74 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.70-2.73 (m,4H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).【０２１６】
合成例４４〜５５
合成例９に準じて、式（ＶＩ)に示す合成例４４〜５５の化合物を合成した。合成した化合物の収率及び形状、観測ピーク及び保持時間を第６表に示す。ＬＣ／ＭＳは全て条件１で行なった。また合成例５０においてはＮＭＲデータも示す。【０２１７】
【表７】
2011049213.tif 000049
【０２１８】
合成例５０
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 1.98-2.08 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 4H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.00-8.09 (m, 4H), 11.41 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).【０２１９】
合成例５６〜６０
合成例１３に準じて、式（ＶＩ)に示す合成例５６〜６０の化合物を合成した。合成した化合物の収率及び形状、観測ピーク及び保持時間を第８表に示す。ＬＣ／ＭＳは全て条件１で行なった。また合成例５７においてはＮＭＲデータも示す。【０２２０】
【表８】
2011049213.tif 000050
【０２２１】
合成例５７
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 2.38 (s, 3H), 3.22 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.54 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 13.00 (s, 1H).【０２２２】
合成例６１
N-[３−（１H−テトラゾール−５−イル）フェニル]−２−｛１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジンカルボチオアミド
４−（１−ヒドラゾノエチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−オール (43 mg, 0.149 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 (3.0 mL)に室温で、 ５−（３−イソチオシアネートフェニル）−１H−テトラゾール(30 mg, 0.149 mmol)を加え、室温で２日間攪拌した。反応終了後、水を加えて、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することで、目的物（77 mg, 100 %収率）を得た。
形状：淡黄色固体
1H-NMR  (DMSO-d6)δ: 1.74 (br.s, 4H), 2.40 (s, 3H)， 2.70 (br.s, 4H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43 (br.s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.81-7.95 (m, 4H), 8.35 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
LC/MS：条件１  保持時間4.96(分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;490  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;488  [M-1]-【０２２３】
合成例６２〜６６
合成例６１に準じて、式（ＶＩＩ)に示す合成例６２〜６６の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第９表に示す。【０２２４】
【表９】
2011049213.tif 000051
【０２２５】
合成例６７
N'−｛１−[４−ヒロドキシ―５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エチリデン｝４−（１H−テトラゾール−５−イル）ベンゾヒドラジド
１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エタノン21.6 mg（0.0793 mmol）と４−（１H−テトラゾール−５−イル）ベンゾヒドラジド17.9 mg（0.0877 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（1.0 ml）に濃塩酸を１滴加え、60 ℃で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取し、クロロホルム（2.0 ml）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することで目的物を得た。（0.7 mg, 収率  2%）
形状：黄色固体
LC/MS：条件１  保持時間  (5.11分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;459  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;457  [M-1]-【０２２６】
合成例６８
合成例６７に準じて、式（ＶＩＩ)に示す合成例６８の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１０表に示す。【０２２７】
【表１０】
2011049213.tif 000052
【０２２８】
合成例６９
５−（２−｛１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジンカルボニル）−N−[４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジル]チオフェン−２−カルボキサミド
１−[４−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チオフェン−３−イル]エタノン24.4 mg（0.0895 mmol)と５−（ヒドラジンカルボニル）−N−[４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジル]チオフェン−２−カルボキサミド32.6 mg（0.0900 mmol)を用いて、合成例１に準じた方法で、目的物を得た。（35.8 mg, 収率  65%）
形状：黄色固体
LC/MS：条件１  保持時間  (4.62分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;617  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;615  [M-1]-【０２２９】
合成例７０〜７１
合成例６９に準じて、式（ＶＩＩ)に示す合成例７０〜７１の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を第１１表に示す。【０２３０】
【表１１】
2011049213.tif 000053
【０２３１】
【化４０】
2011049213.tif 000054
【０２３２】
【化４１】
2011049213.tif 000055
【０２３３】
【化４２】
2011049213.tif 000056
【０２３４】
【化４３】
2011049213.tif 000057
【０２３５】
試験例１  トロンボポエチン依存性細胞株の増殖促進活性
本発明化合物である合成例の化合物のトロンボポエチンレセプター応答性を、ヒト白血病細胞株UT7/EPO-mplを用いて測定した。
（１）細胞及び培養
細胞株UT7/EPO-mplは、Takatokuらの方法（J. Biol. Chem.，２７２：７２５９−７２６３（１９９７））により、cytomegalovirus immediate-earlyプロモーター制御下にてヒトトロンボポエチンレセプター（c-mpl）発現を誘導するベクターをヒト白血病細胞株UT7/EPO に導入した安定形質転換細胞株であり、トロンボポエチンに応答して増殖反応を示す。なお、その親株であるUT7/EPO細胞は、トロンボポエチンに応答性を示さない。上記２種の細胞は１０体積％牛血清（Thermo Electron社製あるいはBioWest社製）を含むイスコフ改変ダルベッコーイーグル培地（IMDM培地、Invitrogen社製）中で、CO２インキュベーター（５体積％CO2、３７℃）を用いて継代培養した。
（２）細胞増殖の測定
上記継代培養細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄後、細胞濃度が６×１０４個／mLとなるように１０体積％牛血清を含むIMDM培地に懸濁し、この懸濁液１００μLを組織培養用９６穴プレート（CORNING社製）に移した。さらに、トロンボポエチン(Pepro Tech EC社製)あるいは別途ジメチルスルホキシド中に溶解した合成例化合物を１０体積％牛血清を含むIMDM培地にて８３倍希釈した後、上記細胞懸濁液に２０μLずつ添加した。引き続き、本細胞懸濁液をCO2インキュベーター（５体積％CO2、３７℃）中にて４日間培養した。細胞増殖はWST-8試薬（岸田化学社製）を用い、添付の説明書に従って測定した。すなわち、各穴に１０μLの５mMのWST-8試薬溶液を添加し、３７℃にて４時間加温した。生成したホルマザン色素は９６穴マイクロプレートリーダー（日本モレキュラーデバイス社製、Spectramax190）を用いて450 nmの吸光度を測定した。トロンボポエチン応答性細胞株UT7/EPO-mplの増殖は合成例に示された化合物により濃度依存的に促進された。合成例化合物は上記細胞の親株であるUT7/EPOの増殖には影響を及ぼさなかった。以上の結果より、本発明の合成例化合物はトロンボポエチンレセプターに特異的に作用し、その活性化剤として働くことが明らかとなった。【０２３６】
試験例１の方法に従い、合成例化合物を試験し、10ng/mLのトロンボポエチンにおけるヒト白血病細胞株UT7/EPO-mplの増殖率を100%としたときの50％増殖率を与える化合物濃度（EC50）の結果を第１２表および第１３表に示す。
第１２表
───────────────────
合成例                  EC50
No.                （ng/mL）
───────────────────
１                    ０．８
２                    １．８
３                  ３３．７
４                    ５．３
５                    ５．６
６                    ８．３
７                  １８．６
８                  ４５．３
９                  ３３．８
１０                  １９．３
１１                  ２４．１
１２                    ０．８
１３                  ２６．６
１４                  １０．２
１５                    ６．２
１６                    ０．２７
１７                  ２３．０
１８                    ２．８
１９                  １６．０
２１                  ４８．０
２５                    ０．２７
２６                    ０．４６
２７                    ３．１
２８                    ２．８
２９                    ６．２
３０                    ８．３
３１                  ２３．０
３２                    ０．２４
３３                    ２．４
３４                    １．２
３５                    ５．４
３６                    ４．３
３７                  １８．０
３９                  ２１．０
４０                  ２４．０
４１                    ３．３
４２                  ２３．０
４３                    ２．４
４６                  ４０．０
４７                  ２６．０
４８                    １．８
４９                    １．４
５０                    ０．７４
５１                    ０．２１
５２                    １．７
５３                    ０．５５
５４                    １．３
５５                    ０．１９
５６                  ２６．０
５８                    ２．６
５９                  ２４．０
６０                    ２．７
───────────────────
第１３表
───────────────────
合成例                  EC50
No.                （ng/mL）
───────────────────
６１                    ２．０
６２                    ２．０
６３                    １．９
６４                    ２．１
６５                    ２．７
６６                    ４．２
６７                    ２．４
６８                  １０．０
６９                    ０．２２
７０                    ０．２３
７１                    ２．４
───────────────────【０２３７】
試験例２
本発明化合物の薬物体内動態特性は、ＷＯ２００７／０１０９５４の試験例２に記載の方法で測定することができる。
本発明化合物は、良好な薬物体内動態特性を示す。【０２３８】
試験例３  巨核球コロニー形成促進活性
本発明化合物の巨核球系細胞の増殖・分化・成熟に関する作用を、ＷＯ２００７／０１０９５４の試験例３に記載のヒト骨髄細胞を用いた巨核球コロニー形成法により測定することができる。【０２３９】
本発明化合物は優れた巨核球コロニー形成促進作用を有し、該作用に基づく血小板増多活性を有する。【０２４０】
試験例４  核多倍体化活性
合成例化合物のヒト造血前駆細胞からの巨核球分化における核多倍体化能及び/又は血小板産生能を、Yamane，Nakamuraらの方法（Blood，１１２：５４２−５５０（２００８））により評価することができる。【０２４１】
本発明化合物は、ヒト造血前駆細胞からの巨核球分化における核多倍体化を指標とした成熟度測定及び／又は血小板産生数の測定において、良好な巨核球成熟活性及び／又は血小板増多活性を示す。【０２４２】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5〜1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。【０２４３】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２４４】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １５ｍｇ
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２４５】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物              １０ｍｇ
乳糖                                  ９０ｍｇ
微結晶セルロース                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
CMC-Na                                １５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩)を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。【０２４６】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グルセリド              １０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、1分間に１mLの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０２４７】
本発明の縮環へテロ環化合物は、造血幹細胞、巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進し、血小板増多作用を示し、血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖を促進し、抗動脈硬化作用を示し、血管新生療法に作用しうる化合物であり、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患に対する予防・治療・改善薬の構成成分として有用である。【０２４８】
なお、２００９年１０月２３日に出願された日本特許出願２００９−２４４８５２号及び２０１０年８月１２日に出願された日本特許出願２０１０−１８１０３２号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【国際調査報告】
2011049213.tif 000061
2011049213.tif 000062
2011049213.tif 000063
2011049213.tif 000064
2011049213.tif 000065
2011049213.tif 000066