(57)【要約】カテプシンＫ、Ｓ、Ｆ、Ｌ及びＢのようなシステインプロテアーゼを可逆的に阻害する下記式(Ｉ)の化合物：【化１】2005522489.tif 000078（式中、可変Ｑ及びＲ1〜Ｒ6は、本出願で定義される）；該化合物を含有する医薬組成物、及び限定するものではないが、リウマチ性関節炎、多発性硬化症及び他の自己免疫疾患、骨粗しょう症、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症及び子宮内膜症のようなこれらシステインプロテアーゼによって悪化する病気及び病的状態を治療する方法。
2005522489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)の化合物：
【化１】
2005522489.tif 000056
（式中：
Ｒ1は、水素、Ｃ1-10飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１個以上の以下の基：オキソ基、-ＮＨ2、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、Ｃ1-10アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-10アルカノイル、アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、又はアロイルオキシで置換されていてもよい）であり、
或いはＲ1は、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、Ｃ3-8シクロアルキルスルホニルＣ1-5アルキル、アリールスルホニルＣ1-5アルキル、アリールオキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-10アルカノイル、アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールＣ1-5アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、
或いはＲ1は、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
各Ｒ1は、さらに任意独立的に１個以上のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaは、Ｃ1-10飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に、１若しくは２個のオキソ基、又は１個以上の以下の基：-ＮＨ2、Ｃ1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲaは、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリル；Ｃ1-10アルカノイル、アロイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールＣ1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアロイルオキシであり、
或いはＲaは、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲaは、ウレイド（どちらかの窒素原子は独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲaは、アミノ（該窒素原子は独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
ここで、Ｒaは、さらに任意に１個以上のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbは、Ｃ3-8シクロアルキル、トリルスルホニル、Ｃ1-5アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
或いはＲbは、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルであり；
或いはＲbは、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲbは、Ｃ1-10飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は任意にＯ、ＮＨ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１若しくは２個のオキソ基、又は１個以上の以下の基：-ＮＨ2、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6は、独立的に水素、又はＣ1-5アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3は、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6は、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族３〜６員シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリールＣ1-10アルキル、アリール又はＣ1-10アルキル基（１個以上のＣ原子は任意にＯ、ＮＨ、-Ｃ(=Ｏ)-、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここでＲ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；或いはＲ4はＲeであり；
Ｒeは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、 ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリル；Ｃ1-10アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-10アルカノイル、アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、又はアロイルオキシであり；
或いはＲeは、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、アリール、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲeは、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ1-10アルキルチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲeは、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲeは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり；
各Ｒeは、さらに任意に１個以上のＲfで置換されていてもよく；
Ｒfは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4-アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
Ｑは、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg、Ｓ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgは、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、-Ｃ(=Ｏ)-、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）；インデニル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、テトラヒドロナフチル、Ｃ1-10アルキルスルホニルＣ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルスルホニルＣ1-10アルキル、アリールスルホニルＣ1-10アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、又はキュバニルであり、
或いはＲhは、カルバモイル（該窒素原子は独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＲhは、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ1-10アルキルチオ、アリールチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、或いはＲhは、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲhは、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノである）、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。
（但し、Ｒ1が水素又はＣ1-10アルキルである場合、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-5アルキルであり、かつＲ4が水素又はＣ1-10アルキルである場合、ＱはＣ1-10アルキル又はＣ1-10アルコキシカルボニルでない。）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１〜３個の以下の基：オキソ基、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲ1が、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、又はピペリジニルであり；
各Ｒ1は、さらに任意独立的に１個以上のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ又はＳで置換されていてもよい）であり、
或いはＲaが、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、インドリル、又はピリジニルであり；
ここで、Ｒaは、さらに任意独立的に１個以上のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbが、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
或いはＲbが、フェニル、ベンジル又はナフチルであり；
或いはＲbが、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル、フェニル又はナフチルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲbが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１又は２個のオキソ基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-5アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族３〜６員シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ4が、水素、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルＣ1-3アルキル、ナフチルＣ1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル又はＣ1-6アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ、Ｓ又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここで、Ｒ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；
Ｒeが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはＲeが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり；
各Ｒeは、さらに任意に１個以上のＲfで置換されていてもよく；
Ｒfが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
Ｑが、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、Ｃ1-5アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ又はＮＨで置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル、キノキサリニル又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソインドリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル若しくはベンゾジオキソリル、又はＣ1-5アルコキシであり、
或いはＲhが、Ｃ1-5アルキルチオであり、
或いはＲhが、アミノ（該窒素原子は、独立的にアルキル、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル若しくはピペラジニルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
式Ｉの該化合物中のアミジノ又はグアニジノ基の１個以上のアミノ窒素が、任意にＣ1-3アルキル、フェニルＣ0-3アルキル又はＣ1-3アルコキシで置換されていてもよい、化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6飽和アルキル基（１個のＣ原子は、任意にＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＮＨで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１又は２個の以下の基：オキソ基、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい）であり； 
或いはＲ1が、Ｃ1-3アルキルチオＣ1-3アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、シクロヘキシル、フェニル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルカノイル又はピペリジニルであり；
各Ｒ1は、さらに任意独立的に１又は２個のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaが、Ｃ1-6飽和アルキル基であり；
或いはＲaが、Ｃ1-6アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピリジニル又はテトラヒドロピラニルであり；
ここで、Ｒaは、さらに任意に１又は２個のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbが、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
或いはＲbが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基であり、或いはＣ1-4アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-5アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよく；
Ｒ4が、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルＣ1-3アルキル、ナフチルＣ1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル又はＣ1-6アルキル基（１個のＣ原子は、任意にＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここで、Ｒ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；
Ｒeが、Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはＲeが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ又はシアノであり；
Ｑが、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、Ｃ1-5アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ又はＮＨで置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル若しくはキノキサリニル、又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニルアミノ又はピペラジニルカルボニルアミノであり；
Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiが、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、モルフォリニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はニトロである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、フェニルスルホニル又はピリジルスルホニルであり、それぞれ任意にシクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル又はナフチルで置換されていてもよく、或いはＲ1が、ベンジルオキシルＣ1-3アルキル又はベンジルオキシＣ1-3アルカノイルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよく；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル、シクロプロピルＣ1-6アルキル、シクロヘキシルＣ1-6アルキル又はピリジニルであり；
Ｑが、Ｃ(Ｏ)Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、フェニルＣ1-5アルキルアミノ又はナフチルＣ1-5アルキルアミノであり、それぞれ任意にＣ1-5アルキル、モルフォリニル又はモルフォリニルＣ1-5アルコキシで置換されていてもよい、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｒ1が、任意にシクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルカノイルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、水素であり；
Ｒ4が、Ｃ1-6飽和アルキル基であり；
Ｑが、Ｃ(Ｏ)Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、モルフォリニル、テトラヒドロイソキノリル又はフェニルＣ1-3アルキルアミノである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
下記式(Ia)を有する化合物：
【化２】
2005522489.tif 000057
（式中、Ｑは、基A1〜A34から独立的に選択され；Ｒ4は、基B1〜B26から独立的に選択され；かつＲ1は、基C1〜C41から独立的に選択され；ここで、基A1〜A34、B1〜B26及びC1〜C41は、下表に定義されるとおりである。）
【化３】
2005522489.tif 000058
【化４】
2005522489.tif 000059
【化５】
2005522489.tif 000060
【化６】
2005522489.tif 000061
【化７】
2005522489.tif 000062
【化８】
2005522489.tif 000063
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、式中：
Ｒ1が下記基： 
【化９】
2005522489.tif 000064
から選択され、
Ｒ4が下記基：
【化１０】
2005522489.tif 000065
から選択され、
かつＱが下記基： 
【化１１】
2005522489.tif 000066
から選択される、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
下記化合物から選択される化合物。
【化１２】
2005522489.tif 000067
【請求項９】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、適切な塩基の存在下、下記式Ｖの化合物を下記式VIIIのシアナミドと反応させて式(Ｉ)の化合物を得る工程を含む方法。
【化１３】
2005522489.tif 000068
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、請求項１で定義したとおりであり、かつＸは、脱離基である。）
【請求項１０】
前記式(Ｖ)の化合物が、以下の工程：
前記式(III)の化合物を下記式(IV)の化合物（式中、Ｘは脱離基である）と反応させて、式(Ｖ)の化合物を得る工程を含む方法で製造される、請求項９に記載の方法。
【化１４】
2005522489.tif 000069
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、請求項９で定義したとおりである。）
【請求項１１】
前記式IIIの化合物が、以下の工程：
（ａ）下記式IIの化合物（式中、Ｘは脱離基である）を式Ｈ2Ｎ-Ｒ4の化合物と反応させて、下記式IIIの化合物を得る工程；
【化１５】
2005522489.tif 000070
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、請求項１０で定義したとおりである）
又は
（ｂ）還元的アミノ化条件下、下記式IXの化合物を式Ｒ'ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、下記式IIIの化合物を与える工程
【化１６】
2005522489.tif 000071
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、請求項１０で定義したとおりであり、Ｒ4は、式(III)の骨格鎖中の窒素原子に結合している-ＣＨ2-基を有する請求項１０で定義したとおりのＲ4基から選択され、かつＲ'は、前記-ＣＨ2-基に結合している前記Ｒ4基の当該末端部である）
を含む方法で製造される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、適切な塩基の存在下、下記式(XIII)の化合物を化合物Ｒ1Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）と反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る工程を含む方法。
【化１７】
2005522489.tif 000072
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１３】
前記式(XIII)の化合物が、以下の工程：
（ａ）下記式(III)の化合物を下記式(Ｘ)（式中、PGは保護基であり、かつＸは脱離基である）と反応させて、下記式(XI)の化合物を得る工程；
【化１８】
2005522489.tif 000073
（ｂ）式(XI)の化合物を脱保護して下記式(XII)の化合物を得る工程；
【化１９】
2005522489.tif 000074
（ｃ）式(XII)の化合物を臭化シアンと反応させて下記式(XIII)の化合物を得る工程
【化２０】
2005522489.tif 000075
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、請求項１２で定義したとおりである）
を含む方法で製造される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式IIIの化合物が、以下の工程：
（ａ）式(II)の化合物（式中、Ｘは脱離基である）を式Ｈ2Ｎ-Ｒ4の化合物と反応させて、下記式IIIの化合物を得る工程；
【化２１】
2005522489.tif 000076
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、請求項１３で定義したとおりである）
又は
（ｂ）還元的アミノ化条件下、下記式IXの化合物を式Ｒ'ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、下記式IIIの化合物を与える工程
【化２２】
2005522489.tif 000077
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、請求項１３で定義したとおりであり、Ｒ4は、式(III)の骨格鎖中の窒素原子に結合している-ＣＨ2-基を有する請求項１３で定義したとおりのＲ4基から選択され、かつＲ'は、前記-ＣＨ2-基に結合している前記Ｒ4基の当該末端部である）
を含む方法で製造される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の薬物としての使用。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、カテプシンＳによって媒介される病気の治療が必要な患者を治療するための医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１８】
カテプシンＳによって媒介される病気の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、カテプシンＫによって媒介される病気の治療が必要な患者を治療するための医薬組成物を製造するための使用。
【請求項２０】
カテプシンＫによって媒介される病気の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
この発明は、システインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢの可逆性インヒビターとして有用なシアナミド化合物に関する。後述する特定の実施形態は、カテプシンＫの阻害に好ましい。従って、本化合物は、骨粗しょう症、自己免疫疾患及び他の関連疾患を含むシステインプロテアーゼ媒介疾患の治療に有用である。本発明は、該化合物の製造方法及びそれを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
カテプシンＫ及びカテプシンＳ、システインプロテアーゼのパパイン上科内、パパイン科のメンバーである。パパイン科は、システインプロテアーゼの最大群であり、カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ及びＳのようなプロテアーゼを包含する。(A.J. Barrettら,1996, 薬物発見と設計の展望(Perspectives in Drug Discovery and Design), 6, 1)。システインプロテアーゼは、ヒトの生物学及び骨粗しょう症、慢性的炎症及び免疫不全、アテローム性動脈硬化症、及び肺気腫を含む病気で重要な役割を有する(H.A. Chapmanら, 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63)。システインプロテアーゼは、マラリア(A. Semenovら, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42, 2254)及びシャーガス病((J.C. Engel ら, J. Exp. Med., 1998, 188, 725)を含むいくつかの感染症の病原にも関与する。細菌性システインプロテアーゼは、歯肉炎の病原に寄与する(J. Potempaら,薬物発見と設計の展望(Perspectives in Drug Discovery and Design),1994, 2, 445)。
【０００３】
カテプシンＫは、破骨細胞、すなわち骨吸収に関与する細胞内で高度に発現することが分かっている(F.H. Drakeら, J. Biol. Chem., 1996, 271, 12511)。コラーゲンとオステオネクチン、すなわち骨マトリックスの２つのタンパク質成分が活性化カテプシンＫの基質であることが分かっている(M.J. Bossardら, J. Biol. Chem., 1996, 271, 12517)。カテプシンＫの阻害が、生体外及び生体内で抗吸収活性を有することが示された(S.K. Thompsonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14249)。このプロテアーゼを欠いている細胞及び生物内で骨吸収におけるカテプシンの本質的な役割も確認された。細胞レベルで、カテプシンＫ欠乏破骨細胞は、象牙質上の機能活性について試験した場合、野生型破骨細胞に比べて吸収くぼみを少ししか生成しなかった(P. Saftigら, Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95,13453)。カテプシンＫノックアウトマウスは、ヒドロキシアパタイトの脱塩ではなくマトリックス分解の欠乏による骨質量の増加を特徴とする病気、大理石骨病を発症する。これらノックアウトマウスは、長骨や椎骨のみならず異常な関節形態の大理石骨病を示した(M. Gowenら, J. Bone Miner Res. 1999, 14, 1654)。カテプシンＫノックアウトマウスの表現型は、カテプシンＫ遺伝子の突然変異に起因するヒト遺伝障害ピクノディスオストーシス(pycnodysostosis)に似ている(W-S Huら, Journal of Clinical Investigation, 1999, 103, 731；B. D. Gelbら, Science, 1996, 273, 1236)。この病気を患う患者は、短い高密度の骨を持っている。これら及び他の発見は、カテプシンＫが、骨粗しょう症(D. S Yamashitaら, Current Pharmaceutical Design, 2000, 6, 1)、ゴーシェー病(M. T. Moranら, Blood, 2000, 96, 1969)、骨ページェット病、歯肉炎、及び歯周病(G. A. Rodanら, Science, 2000, 289, 1508)、及びリウマチ性関節炎(K. M. Hummら, J. Rheumatol., 1998, 25, 1887)を含む骨吸収、過剰な骨損失又は軟骨若しくは骨マトリックスの分解に関与する病気で重要な役割を果たしうることを示唆している(例えばH. A. Chapmanら, Annu. Rev. Physiol., 1997, 59, 63；M. Gowen, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 1199；W.W. Smithら, Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9, 683も参照)。
【０００４】
カテプシンＫの阻害は、B. D. Gelbら(U.S. 5,830,850)によって、骨粗しょう症、関節炎及び歯周病、及びマクロファージ媒介炎症プロセスによって生じる損傷を含む骨吸収障害によって引き起こされる症状を寛解させる方法として記述されている。乳癌調査における研究は、浸潤性乳癌細胞が低レベルのカテプシンＫを発現することを示しており、これら癌細胞がカテプシンＫの放出によって直接骨を吸収できることを示唆している。カテプシンＫの阻害は、この病気の転移性潜在力及び過程で役割を果たしうる(A. J. Littlewood-Evansら, Cancer Research, 1997, 57, 5386)。骨吸収の増加及び骨の脱塩は、多くの癌及び乳癌や前立腺癌の骨転移に付随する骨の合併症である(G. A. Rodanら, Science, 2000, 289, 1508)。カテプシンＫは、巨細胞性大動脈炎でも観察されており、リンパ管筋腫、血管炎症、及び循環器病、例えばアテローム性動脈硬化症のような過剰なエラスチン分解を伴う障害がカテプシンＫインヒビターで弱められることを示唆している(H. A. Chapmanら, Annu. Rev. Physiol., 1997, 59, 63；D. S Yamashitaら, Current Pharmaceutical Design, 2000, 6, 1；G. K. Sukhovaら, J. Clin. Invest., 1998, 102, 576)。
【０００５】
カテプシンＳは、抗原提示及び免疫の調整に重要な役割を果たす(H.A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Rieseら, 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Rieseら, 1996, Immunity, 4, 357)。カテプシンＳ欠乏マウスは、抗原提示及び胚中心形成を減じ、かつコラーゲン誘発関節炎に対する感受性を減らすこととなるインバリアント鎖の分解を減じ、カテプシンＳインヒビターとして治療の可能性を示している (G. Shiら, 1999, Immunity, 10, 197; T.Y. Nakagawaら, 1999, Immunity, 10, 207)。
抗原特異的免疫応答の制御は、長い間自己免疫疾患の有用な療法として望ましかった。このような疾患としては、クローン病、リウマチ性関節炎、及び多発性硬化症、並びに他のＴ細胞媒介免疫応答が挙げられる(C. Janeway及びP. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Chapter 12)。さらに、広範なｐＨ特異性を有するカテプシンＳは、アルツハイマー病(U. Muller-Ladnerら, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87)、アテローム性動脈硬化症(G.K. Sukhovaら, 1998, J. Clin. Invest., 102, 576)及び子宮内膜症(WO 9963115, 1999)のような細胞外タンパク質分解を含む種々の他の病気に関係している。カテプシンＳインヒビターは、肺過敏症のマウスモデルにおける肺内のIgEタイター及び好酸球浸潤の上昇を遮断することが分かっており、カテプシンＳが喘息に関与しうることを示唆している(R.J. Rieseら, J. Clin. Investigation,1998, 101, 2351)。
【０００６】
別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＦはマクロファージ内で見いだされており、抗原プロセシングにも関与する。刺激された肺マクロファージ及びおそらく他の抗原提示細胞内のカテプシンＦは、気道炎症に役割を果たすだろうとみなされている(G.-P. Shiら, J. Exp. Med., 2000, 191, 1177)。
【０００７】
システインプロテアーゼは、求核試薬として働く活性部位にシステイン残基を有することを特徴とする。この活性部位はヒスチジン残基をも含む。ヒスチジン上のイミダゾール環は塩基として働き、活性部位システイン上にチオレートアニオンを生成し、その求核性を高める。基質がプロテアーゼによって認識されると、切断される予定のアミド結合が活性部位に向けられ、該チオレートがカルボニル炭素を攻撃し、アシル−酵素中間体を形成し、かつアミド結合を切断してアミンを遊離させる。引き続き、水がアシル−酵素種を切断し、該酵素を再生して該基質の他の切断産物であるカルボン酸を遊離させる。
【０００８】
システインプロテアーゼのインヒビターは、活性部位システインと可逆的又は不可逆的に反応できる官能性を含有する。システインプロテアーゼインヒビターに関して述べられている(D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47)反応官能性の例としては、不可逆的にシステインチオールをアルキル化するペプチジルジアゾメタン、エポキシド、モノフルオロアルカン及びアシルオキシメタンが挙げられる。他の不可逆性インヒビターとしては、ペプチジルビニルエステルや他のカルボン酸誘導体(S. Liuら, J. Med Chem., 1992, 35, 1067)及びビニルスルホン(J.T. Palmerら, 1995, J. Med Chem., 38, 3193)のようなマイケル受容体が挙げられる。
【０００９】
活性部位システインと可逆的な複合体を形成する反応官能性としては、非選択的なペプチジルアルデヒドが挙げられ(R.P. Hanzlikら, 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33)、システインとセリンの両プロテアーゼのみならず他の求核試薬をも阻害する。ペプチジルニトリル(R.P. Hanzlikら, 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62)は、アルデヒドより反応性が低いので、より求核性のシステインプロテアーゼに高い選択性である。種々の反応性ケトンもシステインプロテアーゼの可逆性インヒビターであると報告されている(D. Rasnick, 1996, 同上の箇所)。活性部位の求核性システインとの反応に加え、反応性ケトンは水と反応し、遷移状態インヒビターとして作用しうるヘミケタールを形成する。
【００１０】
カテプシンＫのインヒビターは文献に報告されている。D.S. Yamashitaら(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 11351)は1,3-ジアミノ-2-プロパノンインヒビターについて述べた。S.K. Thompsonら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14249)は、これらプロパノンのビス-アザ類似体及びアザ-チアゾール誘導体について述べた。R. W. Marquisら(J. Med. Chem. 1998, 41, 3563; J. Med. Chem. 2001, 44, 725; J. Med. Chem. 2001, 44, 1380)によって報告されているように、1,3-ジアミノ-2-プロパノンに立体配座の拘束を導入して3-アミノ-ピロリジン-4-オン誘導体、4-アミド-ピペリジン-3-オン誘導体、究極的にはカテプシンＫのアザパノン(azapanone)-ベースインヒビターをもたらした。R.W. Marquisら(Bioorg. 及び Med. Chem. Letters, 1999, 7, 581)は、カテプシンＫインヒビターとしてのペプチドアルコキシメチルケトン及びチオメチルケトンについて記載した。ペプチジルビニルスルホンカテプシンＫインヒビターは、L. Xiaら(Biological Chem., 1999, 380, 679)によって記載された。カテプシンＫのペプチドアルデヒドインヒビターは、B. J. Vottaらによって報告された(J. Bone & Mineral Res., 1997, 12, 1396)。J.-P. Falgueyretら(J. Med. Chem. 2001, 44, 94)は、強力なカテプシンＫインヒビターとして非ペプチドシアナミドについて記載した。T. Gambleら(49th Annual American Society for Mass Spectrometry Conference, May 27-31, 2001, Chicago, IL, WO 01/77073)は、シアナミド含有カテプシンＫインヒビターに関する生体外代謝研究について述べた。D. F. Veberは、以下を含む多くのカテプシンＫインヒビターについて論じた：1,5-ジアシルカルボヒドラジド(Biochemistry, 1999, 38, 15893; J. Med. Chem. 1998, 41, 3923)、立体配座的に拘束された1,3-ジアミノケトン(J. Med. Chem. 1998, 41, 3563)、及び1,3-ビス(アシルアミノ)-2-ブタノン(J. Combinatorial Chem. 1999, 1, 207；J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9114；J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11351)。
【００１１】
カテプシンＳインヒビターの例が報告されている。J.L. Klausら(WO 9640737)は、エチレンジアミンを含有する、カテプシンＳを含むシステインプロテアーゼの可逆性インヒビターについて述べている。Palmerらに対する米国特許第5,776,718号では、その最も広い一般的な局面で、電子吸引基(EWG)に２個の炭素原子鎖を介して結合している標的基を含むプロテアーゼインヒビターが開示されている。カテプシンＳインヒビターの他の例は、E.T. Altmannらによって報告されており(WO 9924460, 1999)、ジペプチドニトリルがカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ及びＳのインヒビターとしての活性を持つと主張している。Tuckerら(WO 00/49007)によって、特定のアセトアミドアセトニトリル誘導体がカテプシンＳ及びＬのインヒビターとして開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
最近、特定の他のインヒビターが、例えばMarquisら(WO 00/38687とWO 00/39115)、Altmannら(WO 00/48993)、Buysseら(WO 00/55124)、Singhら(WO 00/59881)及びCowen(WO 01/87828)によって開示されている。P. Prasitら(WO 01/77073)によって、環式シアナミド官能性を含有するカテプシンインヒビターが記述された。しかし、このWO公報は、本発明の新規化合物のような非環式シアナミド成分を有する化合物については何ら開示しておらず示唆もしていない。
【００１３】
本発明の新規化合物は、古典的なペプトイド中にも存在する官能化Ｎ置換グリシン基を含むとしても、古典的なペプトイドは本発明の新規化合物中に存在する非環式シアナミド成分を欠いているので、古典的ペプトイドとして分類すべきでない。シアナミド成分を含有する生物学的に活性な化合物についてのいくつかの報告がある。例えば、M.A. Pataneら(U.S. 5,977,115)は、α1Aアドレナリン受容体アンタゴニストとしてのシアナミド含有化合物を一般的に開示している。D.C. Spellmeyerら(U.S. 5,536,853)によって、シアナミド官能性を含有するものを含むオピエート受容体リガンドが一般的に記述された。F. Clemenceら(U.S. 5,190,974)は、鎮痛薬、向精神薬及びエンケファリナーゼ阻害化合物について述べており、いくつかはシアナミド成分を含有する。
【００１４】
可逆性インヒビターは、不可逆性インヒビターより魅力的な療法を与える。不可逆性インヒビターによる酵素の共有結合修飾が、もしかするとハプテンとして作用することで抗体反応を引き起こすかもしれない。さらに、標的酵素の不活性化に原因するいずれの毒性効果も可逆性インヒビターによって和らげられ、かつ変更し或いはより少ない投薬で容易に治療できるだろう。
上述したことから考えると、カテプシンＫやカテプシンＳのようなシステインプロテアーゼが病気を悪化させる適応症のため、これらプロテアーゼを可逆的かつ選択的に阻害する化合物が明白に要望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
従って、この発明の目的は、カテプシンＫ、Ｓ、Ｆ、Ｌ及びＢのようなシステインプロテアーゼを可逆的に阻害する、下記式(Ｉ)の新規化合物を提供することである。
【化１】
2005522489.tif 000003
式中、Ｑ及びＲ1〜Ｒ6は本明細書で述べるとおりである。本発明のさらなる目的は、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、及び他の自己免疫疾患、骨粗しょう症、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症及び子宮内膜症のようなこれらシステインプロテアーゼによって悪化する病気及び病的状態の治療方法を提供することである。本発明のなおさらなる目的は、上述した新規化合物の新規な製造方法を提供することである。
【００１６】
発明の詳細な説明
この発明のシステインプロテアーゼインヒビターの作用の提案メカニズムは、インヒビターが活性部位システインと反応できる（可逆的又は不可逆的に）官能性を含有することである。この反応官能性が、活性部位を取り囲むプロテアーゼによって認識かつ順応しうるペプチド又はペプチド模擬体に結合する。インヒビターの反応官能性と残存タンパク質の両者の性質が特定のプロテアーゼに対する選択性と効力の程度を決定する。
システインプロテアーゼ中に該活性部位の類似性があれば、与えられたクラスのインヒビターは当該システインプロテアーゼに対してより活性を有するだろうと予想しうる。個々のシステインプロテアーゼ間の構造的な相異のため、本発明の種々の化合物は、異なるシステインプロテアーゼに対して異なる阻害効力を有するだろうことも予想できる。従って、本発明のいくつかの化合物は、それらが最も強力に阻害するシステインプロテアーゼによって媒介される病気を最も効率的に治療するだろうと予想することもできる。システインプロテアーゼカテプシンＫ、Ｓ、Ｆ、Ｌ及びＢに対する本明細書で開示される特定化合物の活性は、表題“生物学的特性の評価”のセクションで述べるスクリーニングで決定することができる。
【００１７】
使用する用語と慣例の定義
ここで特に定義しない用語は、本開示と文脈に照らして本技術の当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、反対の意味に明記しない限り、以下の用語は示した意味を有し、以下の慣例が固守される。
【００１８】
Ａ．化学的な命名法、用語、及び慣例
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は成分(moieties)では、炭素原子の数は、該基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ1-10アルキルは、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。いずれの炭素含有基にも適用される用語“低級”は、該基に妥当なように（すなわち、環式基は環を構成するために少なくとも３個の原子を持たなければならない）１〜８個の炭素原子を含有する基を意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基では、最後の命名基が該基の結合点であり、例えば、“アルキルアリール”は、式Alk-Ar-の一価基を意味し、“アリールアルキル”は、式Ar-Alk-を意味する（式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である）。さらに、二価基が妥当な場合に一価基を示す用語の使用は二価基を示すものと、また逆も同様に解釈すべきである。特に指定のない限り、用語の慣習的な定義が支配し、すべての式及び基で慣習的に安定な原子価が仮定かつ達成されている。
【００１９】
用語“アルキル”は、飽和脂肪族炭化水素基又は一若しくは多不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。一若しくは多不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ少なくとも１個の二重結合若しくは三重結合を含む。“アルキル”は、分岐と不分岐アルキル基の両者を指し、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい。“アルキル”の例としては、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び３〜８個の炭素原子を含有する分岐アルキル基が挙げられる。他の例としては、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子を含有する分岐アルキル基が挙げられる。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等のような基によって例示される。“Alk”と略記されうる。“alk”又は“alkyl”プレフィックスを使用するいずれの組合せ用語も、上記定義の“アルキル”の類似語を意味する。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”のような用語は、それぞれ酸素又はイオウ原子を介して２番目の基に結合しているアルキル基を意味する。“アルカノイル”は、カルボニル基(Ｃ=Ｏ)に結合しているアルキル基を意味する。
【００２０】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル、デセニル等のような基によって例示される。
用語“アルキルカルボニル”又は“アルカノイル”は、式AlkＣ(Ｏ)-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニル”又は“アロイル”は、式ArＣ(Ｏ)-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”は、式AlkＯ-Ｃ(Ｏ)-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
用語“アリールオキシカルボニル”は、式ArＯ-Ｃ(Ｏ)-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルキルカルボニルオキシ”又は“アルカノイルオキシ”は、式AlkＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニルオキシ”又は“アロイルオキシ”は、式ArＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
【００２１】
用語“アルキルカルボニルアミノ”又は“アルカノイルアミノ”は、式AlkＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルキルカルボニルアミノ基としてはアセトアミド(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-)が挙げられる。
用語“アリールカルボニルアミノ”又は“アロイルアミノ”は、式ArＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。典型的なアリールカルボニルアミノ基としてはベンゾイルアミノ(フェニルＣ(Ｏ)ＮＨ-)が挙げられる。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”及び“アリールオキシカルボニルアミノ”は、それぞれ式AlkＯＣ(Ｏ)ＮＨ-及び式ArＯＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Alkはアルキル、かつArはアリールである）の一価基を意味する。
【００２２】
用語“アルキルカルバモイルオキシ”及び“アリールカルバモイルオキシ”は、それぞれ式AlkＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-及び式ArＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Alkはアルキル、かつArはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルキルスルホニルアミノ”及び“アリールスルホニルアミノ”は、それぞれ式AlkＳ(Ｏ)2ＮＨ-及び式ArＳ(Ｏ)2ＮＨ-（式中、Alkはアルキル、かつArはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルキルアミノスルホニル”及び“アリールアミノスルホニル”は、それぞれ式AlkＮＨＳ(Ｏ)2-及び式ArＮＨＳ(Ｏ)2-（式中、Alkはアルキル、かつArはアリールである）の一価基を意味する。
用語“カルバモイル”は、式ＮＨ2Ｃ(Ｏ)-の一価基を意味する。
【００２３】
用語“シクロアルキル”は、上述したようなアルキル基の一若しくは多環式類似体を意味し、全体的に飽和の基及び一若しくは多不飽和の基を包含する。特に指定のない限り、シクロアルキル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。シクロアルキル基の例は、３〜８個の炭素原子、例えば３〜６個の炭素原子を含有する飽和シクロアルキル基である。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナン、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、インダニル、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
用語“シクロアルキルオキシ”は、式シクロアルキル-Ｏ-の一価基、すなわち酸素原子を介して２番目の基に結合しているシクロアルキル基を意味する。
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン基を意味する。本発明の代表的なハロ基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。
【００２４】
用語“アリール”は、６〜10員一若しくは多環式芳香族炭素環、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。特に指定のない限り、アリール環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。用語“アリール”は、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されているアリール基を包含する。
【００２５】
用語“ヘテロ環”又は“ヘテロサイクリル”は、安定な４〜８員（好ましくは５又は６員）単環式又は８〜11員二環式ヘテロ環基を指し、飽和若しくは不飽和でよく、かつ非芳香族であり、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、かついずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に指定のない限り、ヘテロサイクリル環は、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで置換されていてもよい。“ヘテロ環”の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、アゼチジニル、オキセタニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミン、ジヒドロ-オキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド及びイミダゾリジニル-2,4-ジオンのような基が挙げられる。
【００２６】
用語“ヘテロアリール”は、安定な５〜８員（好ましくは５又は６員）単環式又は８〜11員二環式芳香族ヘテロ環基を指し、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい。各ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、かついずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に指定のない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで置換されていてもよい。“ヘテロアリール”の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルのような基が挙げられる。
各アリール又はヘテロアリールは、特に指定のない限り、その部分的若しくは全体的に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルとテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルは、テトラヒドロナフチルのようなその水素化誘導体を含みうる。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的若しくは全体的に水素化された誘導体は、本技術の当業者には明かだろう。
用語“ヘテロサイクリル”、“ヘテロアリール”又は“アリール”が別の成分を伴う場合、特に指定のない限り、上述したのと同様の意味を有するものとする。
【００２７】
すべてのアルキル基又は炭素鎖（１個以上の炭素原子又はメチレン基は、任意にヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮで置換されていてもよい）中、Ｎが置換されていると示されていない場合、それはＮＨであると解釈すべきである。ヘテロ原子は、分岐若しくは不分岐炭素鎖内の末端炭素原子若しくは内部炭素原子、又は両方を置き換えうることも理解すべきである。このようなアルキル基は、本明細書で述べるように、オキソのような種々の基で置換され、結果として限定するのもではないが、以下の定義となりうる：アルキル、アルキレン、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオスルホンアルキル、アルキルチオスルホニルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、モノ若しくジ-アルキルアミノアルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドＣ1-5アルキル。例えば、１個の炭素原子が窒素で置換され、かつオキソ(=Ｏ)でも置換されたＣ1-5アルキル基は、下記式の基になる：ＣＨ3-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ2ＣＨ2-、又はＣＨ3-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2-等。このようなアルキル基がさらに置換される場合、置換基は、該基中のいずれの炭素若しくは窒素原子上に存在するいずれの水素原子をも置換しうる。
上述し、かつこの出願全体で使用する場合、“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態をも包含し、プロトン化した種及び四級アンモニウム塩形態を含め、いずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。
【００２８】
用語“本発明の化合物”及び同等の表現は、本明細書で述べるとおりの式(Ｉ)の化合物を包含し、文脈から許される場合、その互変異性体、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、及び溶媒和化合物と水和物を包含する意である。一般的かつ好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式は、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物が該化合物の式によって逐語的に包含されると考えられる場合でさえ、不安定な化合物は除外するものと解釈する。同様に、中間体に対する言及は、それ自体を請求していてもいなくても、文脈から許される場合、その塩及び溶媒和化合物を包含する意である。明瞭にするため、文脈から許される特定の例が本文で示されることがあるが、これら例は、単に例示であり、文脈から許される他の例を排除することを意図しない。
【００２９】
用語“任意の”又は“任意に”は、その後に述べる事象又は事情が起こっても起こらなくてもよく、かつその記述は該事象又は事情が起こった場合の例及びそれが起こらなかった例を包含することを意味する。例えば、“任意に置換されていてもよいアリール”は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、かつこの記述は置換されているアリール基と、置換基のないアリール基の両者を包含する。
用語“安定な化合物”又は“安定な構造”は、反応混合物から役立つ程度の純度に単離すること、及び有効な治療薬又は診断薬への処方を生き抜くのに十分頑強である化合物を意味する。例えば、“ダングリング原子価”を持つであろう、或いはカルボアニオンである化合物は、本発明で予期される化合物ではない。
【００３０】
用語“置換される”は、基又は成分の原子上の１個以上の、具体的に指名され或いは指名されない水素原子が、該原子の普通の原子価を超えず、かつ該置換が安定な化合物をもたらすことを条件に、指示した置換基群から選択された基で置換されることを意味する。置換基への結合が、環内の２つの原子を結びつける結合を横切ることが示される場合、このような置換基は、該環のいずれの原子にも結合しうる。置換基が、このような置換基を該化合物の残基につなげる原子を指示せずに列挙されているときは、このような置換基は、該置換基内のいずれの原子によっても結合されうる。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルであるとき、特に指定のない限り、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基内のいずれの原子によっても本発明の化合物の残基に結合されうる。一般に、いずれかの構成又は化合物内で１回より多く置換基又は基が存在する場合、各存在についてのその定義は、他の存在毎にその定義から独立している。従って、例えば、ある基が０〜２個のＲで置換されると示されている場合、該基は、任意に２個までのＲ基で置換されることがあり、各存在におけるＲは、Ｒとして可能な定義リストから独立的に選択される。しかし、置換基及び／又は変量のこのような組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許される。
本明細書で述べる各化学反応の収率は、理論的な収量のパーセンテージとして表す。
【００３１】
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和化合物の用語と慣例
用語“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”は、その薬理学的効果を発現する前に少なくともいくらかの生変換を受ける親化合物、又は活性薬物の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝的に切断可能な基を有し、かつ例えば血液内での加水分解によって迅速にインビボ変換して親化合物を生じ、通常、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性改善、患者の受け入れとコンプライアンス改善、バイオアべイラビリティ改善、作用の持続時間の延長、臓器選択性改善、製剤形態改善（例えば、水溶性向上）、及び／又は副作用（例えば、毒性）低減の目的で処方される。一般に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は無く、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991,特に第５章: “プロドラッグの設計と応用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特に１巻かつpp.172-178及びpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975;及び Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている方法のような技術的に公知の方法で親化合物から容易に調製することができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語“薬学的に許容しうるプロドラッグ”は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、不相応な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、かつその意図した用途に有効であり、可能な場合は双性イオンの形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
用語“塩”は、親化合物のイオン性形態、又は親化合物と、親化合物の酸性塩若しくは塩基性塩を生じさせるのに好適な酸若しくは塩基との間の反応生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法で、塩基性若しくは酸性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、塩は、適切な溶媒又はいろいろ組み合わせた溶媒中、遊離の塩基性又は酸性の親化合物を、化学量論量又は過剰な所望の塩形成用無機若しくは有機酸又は塩基と反応させることによって調製される。
【００３３】
用語“薬学的に許容しうる塩”は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、不相応な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、通常、水若しくは油に溶け、又は分散性であり、かつその意図した用途に有効である、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩と薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。本発明の化合物が遊離塩基と塩形態の両者で有用な場合、実際には、塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。好適な塩のリストは、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。
【００３４】
用語“薬学的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸(pamoic acid)、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などのような有機酸と共に形成された、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的又はそれ以外でも望ましくなくない当該塩を意味する。
【００３５】
用語“薬学的に許容しうる塩基付加塩”は、アンモニア、又はアンモニウム若しくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩のような無機塩基と共に形成された、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的又はそれ以外でも望ましくなくない当該塩を意味する。特に好ましくはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などのような一級、二級、三級、及び四級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００３６】
用語“溶媒和化合物”は、化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的な会合物、或いは溶質（例えば、式(Ｉ)の化合物）と溶媒、例えば、水、エタノール、又は酢酸によって形成された可変化学量論の複合物を意味する。この物理的な会合物は、水素結合を含め、異なる程度のイオン結合と共有結合を含みうる。ある例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれている溶媒和化合物は分離しうる。一般に、選択される溶媒は該溶質の生物活性を妨げない。溶媒和化合物は、溶液相と分離しうる溶媒和化合物の両者を包含する。代表的な溶媒和化合物としては、水和物、エタノレート(ethanolates)、メタノレート(metahnolates)等が挙げられる。
用語“水和物”は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和化合物を意味する。
【００３７】
以下で論じるような本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、その塩、溶媒和化合物、及びプロドラッグを含み、かつ明白に述べ或いは示さないが、その構造中に酸化されたイオウ原子又は四級化された窒素原子、特に薬学的に許容しうる形態を含みうる。このような形態、特に薬学的に許容しうる形態は、添付の特許請求の範囲に包含されること意図している。
【００３８】
Ｃ．異性体用語と慣例
用語“異性体”は、同じ数と種類の原子を有し、それゆえに同じ分子量を有するが、空間的な原子の配列又は配置が異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体、光学異性体及び幾何異性体を包含する。
【００３９】
用語“光学異性体”は、少なくとも１個のキラル原子又は垂直の非対称面を生じさせる制限された回転を有し（例えば、特定のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）、かつ平面偏光を回転させうる安定な異性体を意味する。本発明の化合物には不斉中心及び光学異性を生じうる他の化学構造が存在するため、本発明は光学異性体とその混合物を想定する。本発明の化合物及びその塩は不斉炭素原子を含むので、単一の立体異性体、ラセミ体、及びエナンチオマーとジアステレオマーの混合物として存在しうる。典型的に、このような化合物はラセミ混合物として調製されるだろう。しかし、所望により、このような化合物を純粋な光学異性体として、すなわち個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、或いは立体異性体に富んだ混合物として調製又は単離することができる。化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学活性な出発原料からの合成によって、或いはエナンチオマー生成物の混合物を調製後分離、例えばジアステレオマー混合物への転換後分離若しくは再結晶、クロマトグラフ法、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、商業的に入手可能であり、或いは後述する方法で調製して技術的に周知な方法で分割される。
【００４０】
用語“エナンチオマー”は、相互に重ね合わせることができない鏡像である１対の光学異性体を意味する。
用語“ジアステレオマー”は相互に鏡像でない立体異性体を意味する。
用語“立体異性体”は、同一の分子式と官能基を有するが、空間内での該基の配置が異なる化合物を意味する。この用語は、エナンチオマーとジアステレオマーを包含する。
用語“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”は、等しい割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“非ラセミ混合物”は、等しくない割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
【００４１】
用語“幾何異性体”は、二重結合の回り（例えば、シス-2-ブテンとトランス-2-ブテン）又は環式構造内（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタンとトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）で回転の自由が制限されていることから生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン性）結合、Ｃ=Ｎ二重結合、環式構造などが本発明の化合物には存在しうるので、本発明はこれら二重結合の回り及びこれら環式構造内における置換基の配置に起因する種々の安定な各幾何異性体及びその混合物を想定する。置換基及び異性体はシス／トランス慣例を用い、或いはＥ又はＺシステムを用いて命名され、用語“Ｅ”は高順位置換基が二重結合の反対側にあることを意味し、かつ用語“Ｚ”は高順位置換基が二重結合の同じ側にあることを意味する。Ｅ及びＺ異性の通しの議論は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に提供されている。以下の実施例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体、及びＥ/Ｚ異性体の混合物に相当する。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶学、1Ｈ ＮＭＲ、及び13Ｃ ＮＭＲのような分析法によって行うことができる。
【００４２】
本発明のいくつかの化合物は、１つより多くの互変異性形態で存在することができる。上述したように、本発明の化合物はこのようなすべての互変異性体を包含する。
一般に、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体若しくは光学異性体、又はラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、化合物名又は構造中に特定の立体化学又は異性形態が具体的に示されていない限り、すべての互変異性形態と異性形態及び混合物を意図している。
【００４３】
Ｄ．製剤投与及び診断及び治療用語と慣例
用語“患者”は、ヒトと非ヒト哺乳類の両者を包含する。
用語“有効な量”は、本発明の化合物が投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。
用語“医薬的に有効な量”又は“治療的に有効な量”は、本発明の化合物が必要な患者にそれを投与するとき、該化合物が役立つ病気状態、状況、又は障害の治療を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探究している組織、系、又は患者の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、投与に用いる組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、治療の持続時間、治療する病気状態又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と組み合わせて或いは同時に使用する薬物、及び患者の年齢、体重、通常の健康状態、性、食事療法のような因子によって変わる。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示に関心を持っている本技術の当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
【００４４】
用語“システインプロテアーゼ媒介疾患”は、システインプロテアーゼ活性が該疾患の病理学及び／又は症候学に寄与する疾患を意味する。同様に、“カテプシンＳ[又はＫ]媒介疾患”は、カテプシンＳ[又はＫ]活性が該疾患の病理学及び／又は症候学に寄与する疾患を意味する。
【００４５】
用語“治療する”又は“治療”は、患者の病気状態の治療を意味し、かつ以下のことを包含する：
(ｉ)特に、患者がその病気状態にかかり易いがまだその病気状態を有していると診断されていない場合に、その患者内でその病気状態が発生するのを予防すること；
(ii)例えばその病気状態の病的症状を阻害又は緩和することによって、該病気状態を阻害又は緩和する、すなわちその進行を静止又は遅らせること；或いは
(iii)その病気状態を軽減する、すなわち該病気状態の退行又は治癒をもたらすこと。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
発明の実施形態
最も広い一般的な局面では、本発明は、下記式(Ｉ)の新規化合物：
【化２】
2005522489.tif 000004
（式中：
Ｒ1は、水素、Ｃ1-10飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１個以上の以下の基：オキソ基、-ＮＨ2、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、Ｃ1-10アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-10アルカノイル、アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、又はアロイルオキシで置換されていてもよい）であり、
或いはＲ1は、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、Ｃ3-8シクロアルキルスルホニルＣ1-5アルキル、アリールスルホニルＣ1-5アルキル、アリールオキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-10アルカノイル、アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールＣ1-5アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、
或いはＲ1は、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
各Ｒ1は、さらに任意独立的に１個以上のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaは、Ｃ1-10飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に、１若しくは２個のオキソ基、又は１個以上の以下の基：-ＮＨ2、Ｃ1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲaは、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリル；Ｃ1-10アルカノイル、アロイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールＣ1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアロイルオキシであり、
或いはＲaは、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲaは、ウレイド（どちらかの窒素原子は独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲaは、アミノ（該窒素原子は独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
ここで、Ｒaは、さらに任意に１個以上のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbは、Ｃ3-8シクロアルキル、トリルスルホニル、Ｃ1-5アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
或いはＲbは、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルであり；
或いはＲbは、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲbは、Ｃ1-10飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は任意にＯ、ＮＨ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に、１若しくは２個のオキソ基、又は１個以上の以下の基：-ＮＨ2、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6 は、独立的に水素、又はＣ1-5アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3は、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6は、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族３〜６員シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリールＣ1-10アルキル、アリール又はＣ1-10アルキル基（１個以上のＣ原子は任意にＯ、ＮＨ、-Ｃ(=Ｏ)-、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここでＲ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；或いはＲ4はＲeであり；
Ｒeは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、 ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリル；Ｃ1-10アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-10アルカノイル、アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、又はアロイルオキシであり；
或いはＲeは、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、アリール、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲeは、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ1-10アルキルチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲeは、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲeは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり；
各Ｒeは、さらに任意に１個以上のＲfで置換されていてもよく；
Ｒfは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4-アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
Ｑは、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg、Ｓ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgは、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、-Ｃ(=Ｏ)-、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）；インデニル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、テトラヒドロナフチル、Ｃ1-10アルキルスルホニルＣ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルスルホニルＣ1-10アルキル、アリールスルホニルＣ1-10アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、又はキュバニルであり、
或いはＲhは、カルバモイル（該窒素原子は独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＲhは、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ1-10アルキルチオ、アリールチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、或いはＲhは、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲhは、Ｃ1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルアミノＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノである）
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグを提供する。
但し、Ｒ1が水素又はＣ1-10アルキルである場合、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-5アルキルであり、かつＲ4が水素又はＣ1-10アルキルである場合、ＱはＣ1-10アルキル又はＣ1-10アルコキシカルボニルでない。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、直前で述べた式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、 ＮＨ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１個以上の以下の基：オキソ基、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲ1が、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオＣ1-7アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アリールスルホニルＣ1-5アルキル、アリールオキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-7アルカノイル、アロイル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、インドリニル、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
各Ｒ1が、さらに任意独立的に１個以上のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaが、Ｃ1-7飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１若しくは２個のオキソ基、又は１個以上の以下の基：-ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲaが、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオＣ1-7アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、Ｃ1-7アルカノイル、アロイル、Ｃ1-7アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、アリールＣ1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲaが、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり、
或いはＲaが、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
ここで、Ｒaは、さらに任意に１個以上のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbが、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
或いはＲbが、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルであり；
或いはＲbが、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-7 アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲbが、Ｃ1-7飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、 Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１若しくは２個のオキソ基、又は１個以上の以下の基：-ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-5アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族３〜６員シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ4が、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリールＣ1-3アルキル、アリール又はＣ1-6アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ、-Ｃ(=Ｏ)-、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここで、Ｒ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；或いはＲ4がＲeであり；
Ｒeが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル、Ｃ1-5 アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＲeが、Ｃ1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ1-5アルキルチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は独立的にＣ1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルで置換されていてもよい）であり、
或いはＲeが、Ｃ1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＲeが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり；
各Ｒeが、さらに任意に１個以上のＲfで置換されていてもよく；
Ｒfが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4-アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
Ｑが、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg、Ｓ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、Ｃ1-5アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ又はＮＨで置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、Ｃ1-5アルキルスルホニルＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルスルホニルＣ1-5アルキル、アリールスルホニルＣ1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キノキサリニル若しくはベンズオキサゾリル、又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル又はテトラヒドロイソキノリル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルカノイル、Ｃ1-5アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＲhが、Ｃ1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ1-5アルキルチオ、アリールチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、或いはＲhがウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルで置換されていてもよい）であり、
或いはＲhが、Ｃ1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、インドリニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい）であり、Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
ここで、式Ｉの化合物中のアミジノ又はグアニジノ基の１個以上のアミノ窒素は、任意にＣ1-3アルキル、フェニルＣ0-3アルキル又はＣ1-3アルコキシで置換されていてもよい、化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態は、直前で述べた式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１個以上の以下の基：オキソ基、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はインドリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲ1が、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルＣ1-6アルキル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、アロイル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル、又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
各Ｒ1が、さらに任意独立的に１個以上のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１個以上のＣ原子は、任意にＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１若しくは２個のオキソ基、又は１個以上の以下の基：-ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、又はアリールで置換されていてもよい）であり；
或いはＲaが、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、インドリル、Ｃ1-6アルカノイル、アロイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アリールＣ1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル、又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲaが、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル又はアリールで置換されていてもよい）であり、
或いはＲaが、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル、又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
ここで、Ｒaは、さらに任意に１個以上のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbが、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
或いはＲbが、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲbが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１若しくは２個のオキソ基、又は１個以上の以下の基：-ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、又はアリールで置換されていてもよい）であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-4アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族３〜６員シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ4が、水素、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリールＣ1-3アルキル、アリール又はＣ1-6アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ、Ｓ又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここで、Ｒ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；或いはＲ4がＲeであり；
Ｒeが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ピリジニル、インドリル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、Ｃ1-5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＲeが、Ｃ1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ1-5アルキルチオ、アリールチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-5アルキル又はアリールで置換されていてもよい）であり、
或いはＲeが、Ｃ1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＲeが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり；
各Ｒeは、さらに任意に１個以上のＲfで置換されていてもよく；
Ｒfが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4-アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
Ｑが、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg、Ｓ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、Ｃ1-5アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ又はＮＨで置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、Ｃ1-5アルキルスルホニルＣ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニルＣ1-5アルキル、アリールスルホニルＣ1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル若しくはキノキサリニル、又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル若しくはベンゾジオキソリル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルカノイル、Ｃ1-5アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはＲhが、Ｃ1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ1-5アルキルチオ、アリールチオ（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、或いはＲhが、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にアルキル又はアリールで置換されていてもよい）であり、
或いはＲhが、Ｃ1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ1-5 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル若しくはピペラジニルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
ここで、式Ｉの化合物中のアミジノ又はグアニジノ基の１個以上のアミノ窒素は、任意にＣ1-3アルキル、フェニルＣ0-3アルキル又はＣ1-3アルコキシで置換されていてもよい、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態は、直前で述べた式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１〜３個の以下の基：オキソ基、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲ1が、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、又はピペリジニルであり；
各Ｒ1は、さらに任意独立的に１個以上のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ又はＳで置換されていてもよい）であり、
或いはＲaが、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、インドリル、又はピリジニルであり；
ここで、Ｒaは、さらに任意独立的に１個以上のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbが、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
或いはＲbが、フェニル、ベンジル又はナフチルであり；
或いはＲbが、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-6アルキル、フェニル又はナフチルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；
或いはＲbが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ又はＳで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１又は２個のオキソ基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-5アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族３〜６員シクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ4が、水素、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルＣ1-3アルキル、ナフチルＣ1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル又はＣ1-6アルキル基（１又は２個のＣ原子は、任意にＯ、Ｓ又はＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここで、Ｒ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；
Ｒeが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはＲeが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり；
各Ｒeは、さらに任意に１個以上のＲfで置換されていてもよく；
Ｒfが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
Ｑが、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、Ｃ1-5アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ又はＮＨで置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル、キノキサリニル又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソインドリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル若しくはベンゾジオキソリル、又はＣ1-5アルコキシであり、
或いはＲhが、Ｃ1-5アルキルチオであり、
或いはＲhが、アミノ（該窒素原子は、独立的にアルキル、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル若しくはピペラジニルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-5アルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
ここで、式Ｉの化合物中のアミジノ又はグアニジノ基の１個以上のアミノ窒素は、任意にＣ1-3アルキル、フェニルＣ0-3アルキル又はＣ1-3アルコキシで置換されていてもよい、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
【００５０】
本発明のなおさらなる実施形態は、直前で述べた式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6飽和アルキル基（１個のＣ原子は、任意にＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＮＨで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１又は２個の以下の基：オキソ基、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい）であり； 
或いはＲ1が、Ｃ1-3アルキルチオＣ1-3アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、シクロヘキシル、フェニル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルカノイル又はピペリジニルであり；
各Ｒ1は、さらに任意独立的に１又は２個のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaが、Ｃ1-6飽和アルキル基であり；
或いはＲaが、Ｃ1-6アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピリジニル又はテトラヒドロピラニルであり；
ここで、Ｒaは、さらに任意に１又は２個のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbが、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
或いはＲbが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基であり、或いはＣ1-4アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-5アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよく；
Ｒ4が、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルＣ1-3アルキル、ナフチルＣ1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル又はＣ1-6アルキル基（１個のＣ原子は、任意にＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここで、Ｒ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；
Ｒeが、Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはＲeが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ又はシアノであり；
Ｑが、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、Ｃ1-5アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ又はＮＨで置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル若しくはキノキサリニル、又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニルアミノ又はピペラジニルカルボニルアミノであり；
Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiが、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、モルフォリニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はニトロである、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
【００５１】
本発明のなおさらなる実施形態は、直前で述べた式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、フェニルスルホニル又はピリジルスルホニルであり、それぞれ任意にシクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル又はナフチルで置換されていてもよく、或いはＲ1が、ベンジルオキシルＣ1-3アルキル又はベンジルオキシＣ1-3アルカノイルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよく；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル、シクロプロピルＣ1-6アルキル、シクロヘキシルＣ1-6アルキル又はピリジニルであり；
Ｑが、Ｃ(Ｏ)Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、フェニルＣ1-5アルキルアミノ又はナフチルＣ1-5アルキルアミノであり、それぞれ任意にＣ1-5アルキル、モルフォリニル又はモルフォリニルＣ1-5アルコキシで置換されていてもよい、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
【００５２】
本発明のなおさらなる実施形態は、直前で述べた式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、任意にシクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルカノイルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、水素であり；
Ｒ4が、Ｃ1-6飽和アルキル基であり；
Ｑが、Ｃ(Ｏ)Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、モルフォリニル、テトラヒドロイソキノリル又はフェニルＣ1-3アルキルアミノである、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態は、式(Ｉ)の化合物中の個々の可変部分について以下に述べる。
可変Ｒ1
式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6飽和アルキル基（１個のＣ原子は、任意にＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2又はＮＨで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に１又は２個の以下の基：オキソ基、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい）であり；
或いはＲ1が、Ｃ1-3アルキルチオＣ1-3アルキル（該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、シクロヘキシル、フェニル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、又はピペリジニルであり；
各Ｒ1は、さらに任意独立的に１又は２個のＲaで置換されていてもよく；
Ｒaが、Ｃ1-6飽和アルキル基であり；
或いはＲaが、Ｃ1-6アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピリジニルであり；
ここで、Ｒaは、さらに任意に１又は２個のＲbで置換されていてもよく；
Ｒbが、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
或いはＲbが、Ｃ1-6飽和若しくは不飽和アルキル基であり、或いはＣ1-4アルコキシカルボニル基である、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００５４】
さらに別の実施形態では、式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルカノイル（それぞれ任意にシクロヘキシル、フェニル、又はナフチルで置換されていてもよい）であり、或いはＲ1が、ベンジルオキシルＣ1-3アルキル又はベンジルオキシＣ1-3アルカノイルである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００５５】
可変Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6
式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-5アルキル基であり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよい、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００５６】
別の実施形態では、式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6が、独立的に水素又はＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2とＲ3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び／又はＲ5とＲ6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよい、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００５７】
可変Ｒ4
式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ4が、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルＣ1-3アルキル、ナフチルＣ1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル又はＣ1-6アルキル基（１個のＣ原子は、任意にＳ(Ｏ)2で置換されていてもよい）であり；ここで、Ｒ4は、任意に１個以上のＲeで置換されていてもよく；
Ｒeが、Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはＲeが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ又はシアノである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００５８】
別の実施形態では、式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル、シクロプロピルＣ1-6アルキル、シクロヘキシルＣ1-6アルキル又はピリジニルである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００５９】
可変Ｑ
式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｑが、Ｒg、Ｃ(Ｏ)Ｒg又はＳ(Ｏ)2Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、Ｃ1-5アルキル（１個以上のＣ原子は、任意にＯ又はＮＨで置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル若しくはキノキサリニル、又はアミノであり；ここで、Ｒgは、任意に１個以上のＲhで置換されていてもよく；
Ｒhが、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニルアミノ又はピペラジニルカルボニルアミノであり；
Ｒhは、さらに任意に１個以上のＲiで置換されていてもよく；
Ｒiが、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、モルフォリニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はニトロである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００６０】
別の実施形態では、式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ｑが、Ｃ(Ｏ)Ｒgであり；
ここで、Ｒgが、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、フェニルＣ-1-5アルキルアミノ又はナフチルＣ1-5アルキルアミノであり、それぞれ任意にＣ1-5アルキル、モルフォリニル又はモルフォリニルＣ1-5アルコキシで置換されていてもよい、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、以下に示す下位概念の式(Ia)の化合物に関し、式中、Ｑ、Ｒ4及びＲ1は、下表ＩのそれぞれＡ、Ｂ及びＣ基として定義される。式(Ia)の構造的制限内の表Ｉ中のＡ、Ｂ、及びＣ基のどの組合せもすべて本発明の化合物を構成する。すなわち、表Ｉ中から、Ｑは基A1〜A34から独立的に選択され；Ｒ4は基B1〜B26から独立的に選択され；かつＲ1は基C1〜C41から独立的に選択される。例えば、下記化合物は、A6、B17及びC2の組合せに相当する。
【化３】
2005522489.tif 000005
【００６２】
下記式(Ia)の化合物：
【化４】
2005522489.tif 000006
（式中、Ｑは、基A1〜A34から独立的に選択され；Ｒ4は、基B1〜B26から独立的に選択され；かつＲ1は、基C1〜C41から独立的に選択され；ここで、基A1〜A34、B1〜B26及びC1〜C41は、下表Ｉで定義されるとおりである。）
【００６３】
表Ｉ
【表１】
2005522489.tif 000007
【００６４】
【表２】
2005522489.tif 000008
【００６５】
【表３】
2005522489.tif 000009
【００６６】
【表４】
2005522489.tif 000010
【００６７】
【表５】
2005522489.tif 000011
【００６８】
【表６】
2005522489.tif 000012
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【００６９】
上表Ｉの範囲内であり、かつ好ましくは上述したようなカテプシンＫ又はカテプシンＳ活性を有するとみなされる本発明の特定化合物を以下に列記する。これら化合物は、表Ｉ中にあるＡ、Ｂ及びＣ基の特定の組合せとして列記され、列記されるＡ、Ｂ及びＣ基が、上式(Ia)の化合物中のそれぞれＱ、Ｒ4及びＲ1基を特定する。例えば、次の特定の組合せ：“A6 B4 C8”は、下記特定化合物に相当する。
【化５】
2005522489.tif 000013
【００７０】
カテプシンＫ阻害活性のために好ましい特定化合物：
【表７】
2005522489.tif 000014
【００７１】
【表８】
2005522489.tif 000015
【００７２】
【表９】
2005522489.tif 000016
【００７３】
【表１０】
2005522489.tif 000017
【００７４】
【表１１】
2005522489.tif 000018
【００７５】
【表１２】
2005522489.tif 000019
【００７６】
【表１３】
2005522489.tif 000020
【００７７】
【表１４】
2005522489.tif 000021
【００７８】
【表１５】
2005522489.tif 000022
【００７９】
【表１６】
2005522489.tif 000023
【００８０】
【表１７】
2005522489.tif 000024
【００８１】
【表１８】
2005522489.tif 000025
【００８２】
【表１９】
2005522489.tif 000026
【００８３】
【表２０】
2005522489.tif 000027
【００８４】
【表２１】
2005522489.tif 000028
【００８５】
【表２２】
2005522489.tif 000029
【００８６】
【表２３】
2005522489.tif 000030
【００８７】
【表２４】
2005522489.tif 000031
【００８８】
【表２５】
2005522489.tif 000032
【００８９】
【表２６】
2005522489.tif 000033
【００９０】
【表２７】
2005522489.tif 000034
【００９１】
【表２８】
2005522489.tif 000035
【００９２】
【表２９】
2005522489.tif 000036
【００９３】
【表３０】
2005522489.tif 000037
【００９４】
【表３１】
2005522489.tif 000038
【００９５】
【表３２】
2005522489.tif 000039
【００９６】
【表３３】
2005522489.tif 000040
【００９７】
【表３４】
2005522489.tif 000041
【００９８】
【表３５】
2005522489.tif 000042
【００９９】
【表３６】
2005522489.tif 000043
【０１００】
又は上記いずれかの化合物の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
【０１０１】
本発明のなおさらに好ましい実施形態は、好ましくはカテプシンＫ活性を有するとみなされる下記式(Ia)の化合物であって、
【化６】
2005522489.tif 000044
式中：
Ｒ1が下記基： 
【化７】
2005522489.tif 000045
から選択され、
Ｒ4が下記基：
【化８】
2005522489.tif 000046
から選択され、
かつＱが下記基： 
【化９】
2005522489.tif 000047
から選択される、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
【０１０２】
上述した化合物は、この明細書の実験セクションで述べる一般スキームと方法及び本技術の当業者に周知の類似の方法によって、過度の実験なしで合成することができる。
一般的な合成方法
本発明は、本発明の新規化合物の製造方法をも提供する。本発明の化合物は、以下に述べる方法で調製することができる。以下のスキームでは、可変Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＱは、指示した場合を除き、式(Ｉ)の化合物について既に定義したとおりである。本発明の化合物の調製で用いる中間体は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に周知の方法で容易に調製される。
【化１０】
2005522489.tif 000048
【０１０３】
式(Ｉ)の化合物の合成は、下記スキームＩに示されるように行うことができる。
スキームＩ
【化１１】
2005522489.tif 000049
【０１０４】
スキームＩに示されるように、THFのような適切な溶媒中、Ｒ4を有するアミンをII（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート、トリフラート又はトシラートのような適切な脱離基である）と反応させる。反応は、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で行うことができ、或いは代わりに過剰のＲ4ＮＨ2の存在下で行ってもよい。次に、THFのような適切な溶媒中、任意にトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、中間体IIIをIV（式中、Ｘは上記定義どおりである）と反応させてＶを与える。DMFのような適切な溶媒中、カリウムt-ブトキシドのような適切な塩基の存在下、中間体ＶをシアナミドVIIIと反応させて式Ｉの所望化合物を与える。中間体VIIIは、アセトンのような適切な溶媒中、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下、Ｒ1Ｘ（式中、Ｘは上記定義どおりである）をシアナミド(VII)と反応させて調製することができる。中間体II、Ｒ4ＮＨ2、IV、及びVIは商業的に入手可能であり、或いは文献に記載され、また本技術の当業者に周知の方法によって容易に調製される。
【０１０５】
中間体IIIの代替合成法は、下記スキームIIに示される。
スキームII
【化１２】
2005522489.tif 000050
【０１０６】
この方法では、還元的アミノ化条件下、Ｑ、Ｒ5、及びＲ6を有するアミン(IX)をアルデヒド(Ｒ'ＣＨＯ)と反応させて中間体III（式中、Ｒ4＝Ｒ'ＣＨ2）を与える。従って、この方法は、Ｒ4基が、式(III)の骨格鎖中の窒素原子に結合している-ＣＨ2-基を有する前記定義どおりのＲ4基から選択され、かつＲ'が、前記-ＣＨ2-基（順次、式(III)の骨格鎖中の窒素原子に結合している）に結合している当該Ｒ4基の当該末端部である、スキームＩに示されるような式IIIの中間体を調製するのに有用である。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、下記スキームIIIに示されるように調製することもできる。
スキームIII
【化１３】
2005522489.tif 000051
【０１０８】
この方法では、THFのような適切な溶媒中、かつ任意にトリエチルアミンのような適切な塩基、又はEDCのような適切なカップリング剤の存在下、中間体III(スキームＩ又はスキームII)を中間体Ｘ（式中、PGは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基のような適切な保護基であり、かつ置換基Ｘは、上記定義どおりである）と反応させてXIを与える。使用する基PGによって決まる標準的な方法でXIを脱保護してXIIを与える。任意にトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、XIIと臭化シアンとの反応がXIIIを与える。カリウムt-ブトキシドのような適切な塩基の存在下、XIIIと、上記定義どおりの脱離基Ｘを有するＲ1との反応が、式Ｉの所望化合物を与える。
【実施例１】
【０１０９】
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に実施例を示す。これら実施例は、この発明の実施形態を説明する目的のためであり、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は例示であり、本技術の当業者には分かるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験をすることなく個々の化合物で必要なように変更することができる。以下のスキームで使用する出発原料は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者によって商業的に入手可能な原料から容易に調製される。
【０１１０】
合成例
実施例１：N-シアノ-N-｛[イソブチル-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-カルバモイル]-メチル｝-2-フェニル-アセトアミド
【化１４】
2005522489.tif 000052
【０１１１】
臭化ブロモアセチル(6.0mL,68.9mmol)を30mLのエーテルに溶かした。上記溶液に-78℃でモルフォリン(7.0mL,80.3mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を30分で室温に戻した。生成した白色固体をろ過で除去し、エーテルで洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した(20mL×2)。混ぜ合わせた水相をエーテルで抽出した(20mL×4)。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中溶媒を除去し、透明油としてN-ブロモアセチル-モルフォリン(3.73g,45%)を得た。
【０１１２】
N-ブロモアセチル-モルフォリン(3.73g,18mmol)を20mLのTHFに溶かした。イソブチルアミン(5.40mL,54.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。真空中溶媒と過剰の試薬を除去した。残留物をエーテルで処理した。生成固体をろ過で除去し、エーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、透明油として2-イソブチルアミノ-1-モルフォリン-4-イル-エタノン(1.43g,40%)を得た。
【０１１３】
2-イソブチルアミノ-1-モルフォリン-4-イル-エタノン(1.43g,7.13mmol)を15mLのTHFに溶かした。この溶液に-78℃で、15mLのTHF中の臭化ブロモアセチル(1.24mL,14.3mmol)の溶液を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。真空中溶媒を除去した。残留物を30mLの塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中溶媒を除去してから残留物を塩化メチレン中2%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して2-ブロモ-N-イソブチル-N-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アセトアミド(1.37g,60%)を透明油として得た。
【０１１４】
シアナミド(5.04g,120mmol)を40mLの40%水酸化ナトリウムに溶かした。この溶液に０℃で、30mLのアセトン中の塩化フェニルアセチル(3.97mL,30mmol)を１時間かけて加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を濃HClでpH2まで酸性化した。真空中アセトンを除去した。結果の懸濁液を塩化メチレンで抽出した(30mL×4)。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中溶媒を除去し、黄色油としてN-シアノ-2-フェニルアセトアミド(3.96g,82%)を得た。
N-シアノ-2-フェニルアセトアミド(160mg,1.00mmol)を5mLの乾燥DMFに溶かした。カリウムt-ブトキシド(112mg,1.00mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。上記2-ブロモ-N-イソブチル-N-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アセトアミド(321mg,1.00mmol)を5mLの乾燥DMFに溶かし、この反応混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌してから70℃で６時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をHPLCで精製して表題化合物(87mg,22%)を透明油として得た。
【０１１５】
実施例２：N-(｛[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-イソブチル-カルバモイル｝-メチル)-N-シアノ-2-フェニル-アセトアミドの合成
【化１５】
2005522489.tif 000053
【０１１６】
THF(4.0mL)中の臭化ブロモアセチル(0.57mL,6.4mmol)の撹拌溶液に、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.0g,7.5mmol)を-78℃でアルゴン下添加した。完全に添加したら、冷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この時間後、沈殿した固体をろ過で除去し、EtOAcで洗浄した。混ぜ合わせたろ液を飽和NaHCO3(2×)で洗浄してから食塩水で１回洗浄した。有機相を濃縮して橙色の油を得、さらに精製せずに使用した。
THF(4.0mL)中の上記中間体の撹拌溶液に、イソブチルアミン(2.0mL,20.1mmol)を室温で加えた。0.5時間後、反応を飽和NaHCO3とEtOAc中に注いだ。層を分け、有機相を濃縮して粗生成物を得た。0-5%MeOH/EtOAc、30mL/分で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.45g(25%)の1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-イソブチルアミノ-エタノンを得た。
【０１１７】
THF(4.0mL)中の1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-イソブチルアミノ-エタノン(0.45g,1.8mmol)の撹拌溶液に、4.0mLのTHF中の臭化ブロモアセチル(0.32mL,3.6mmol)の溶液を一滴ずつ-78℃でアルゴン下添加した。３時間後(温度は徐々に10℃に上昇)、反応を濃縮し、残留物を塩化メチレンと飽和NaHCO3で希釈した。層を分け、有機相を食塩水で洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-5%MeOH/塩化メチレン、30mL/分)で精製して0.34g(51%)の2-ブロモ-N-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-N-イソブチル-アセトアミドを得た。
【０１１８】
DMF(5.0mL)中のN-シアノ-2-フェニル-アセトアミド(0.15g,0.9mmol)(実施例１参照)の撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.9mLの1.0M THF溶液,0.9mmol)を一滴ずつ０℃でアルゴン下添加した。結果の混合物を０℃で20分間撹拌してから周囲温度で15分間撹拌した。この時間後、生成したアニオンを、DMF(5.0mL)中の上記2-ブロモ-N-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-N-イソブチル-アセトアミド(0.34g,0.9mmol)の撹拌溶液に室温でアルゴン下一滴ずつ添加した。添加が完了したら、反応を室温で1.5時間撹拌してから40℃に６時間加熱した。反応を室温に冷まし、48時間撹拌後、濃縮乾固させた。結果の残留物をEtOAcに溶かし、5%クエン酸(水溶液)で洗浄した。層を分け、水相をEtOAcで抽出した(2×)。混ぜ合わせた有機液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、逆相HPLCで精製した(C18カラム,20-100%CH3CN/H2O 20分間、20mL/分の流速,UV検出は220nmで)。生成物の保持時間は16分だった。生成物含有フラクションを濃縮して49mg(12%)の表題化合物を得た。
【０１１９】
実施例３：N-｛[(2,2-ジメチル-プロピル)-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-カルバモイル]-メチル｝-N-シアノ-2-フェニル-アセトアミドの合成
【化１６】
2005522489.tif 000054
【０１２０】
DMF(75mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(3.0g,17.1mmol)の撹拌溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.9mL,85.5mmol)を添加後、０℃でアルゴン下EDC(3.6g,18.8mmol)とHOBT(2.5g,18.8mmol)を加えた。結果の混合物を0.5時間撹拌後、一滴ずつモルフォリン(3.0mL,34.2mmol)を導入した。添加が完了したら、反応を周囲温度に温め、一晩中撹拌し、濃縮した。残留物をEtOAcと飽和NaHCO3で希釈した。層を分け、水相をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して2.3g(55%)の(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、さらに精製せずに使用した。
【０１２１】
1,4-ジオキサン(4.0mL)中の上記(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.44g,1.8mmol)の撹拌溶液に、HCl(4.0mL,1,4-ジオキサン中の4M溶液)を室温で添加した。１時間後、沈殿生成物をろ過で集め、EtOAcで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて0.23g(76%)の2-アミノ-1-モルフォリン-4-イル-エタノン塩酸塩を得、さらに精製せずに使用した。
【０１２２】
塩化メチレン(4.0mL)とトリエチルアミン(0.19mL,1.4mmol)中の上記2-アミノ-1-モルフォリン-4-イル-エタノン塩酸塩(0.23g,1.3mmol)の撹拌溶液に、４オングストロームふるい(10ビーズ,粉末に粉砕)を添加後、アルゴン下、室温でトリメチルアセトアルデヒド(0.35mL,3.3mmol)を加えた。結果の混合物を室温で一晩中撹拌後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.54g,2.6mmol)を加えた。６時間後、固体をろ過で除去し、塩化メチレンで洗浄した。混ぜ合わせたろ液を濃縮し、残留物をEtOAcと水で希釈した。水相を凍結乾燥して白色固体を得、EtOAcで希釈した。固体をろ過で除去し、EtOAcで洗浄した。混ぜ合わせた有機液を濃縮して粗生成物を得、100%EtOAc、次いで0.5%NH4OH/10%MeOH/EtOAc、流速30mL/分で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを濃縮して0.18g(67%)の2-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-1-モルフォリン-4-イル-エタノンを得た。
【０１２３】
THF(2.0mL)中の上記2-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-1-モルフォリン-4-イル-エタノン(0.18g,0.8mmol)の撹拌溶液に、THF(2.0mL)中の臭化ブロモアセチル(0.15mL,1.6mmol)の溶液を窒素下、-78℃で一滴ずつ添加した。３時間後、反応を濃縮して残留物を塩化メチレンと飽和NaHCO3で希釈した。層を分け、水相を塩化メチレンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得た。EtOAc、流速30mL/分で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.10g(36%)の2-ブロモ-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-N-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アセトアミドを得た。
【０１２４】
DMF(1.25mL)中のN-シアノ-2-フェニル-アセトアミド(35mg,0.2mmol)(実施例１参照)の撹拌溶液に、窒素下、０℃でカリウムtert-ブトキシド(0.22mLの1.0M THF溶液,0.22mmol)を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、冷浴を除去し、反応を0.5時間撹拌した。この時間後、生じたアニオンを窒素下室温で、DMF(1.25mL)中の上記2-ブロモ-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-N-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アセトアミド(88mg,0.24mmol)の撹拌溶液に一滴ずつ添加した。添加が完了したら、反応を室温で0.5時間撹拌してから45℃に15時間温めた。反応を室温に冷まし、濃縮乾固させた。残留物をEtOAcに溶かし、5%クエン酸(水溶液)で洗浄した。層を分け、水相をEtOAc(2×)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、逆相HPLC(C18カラム,20-100%CH3CN/H2O,20分間,流速20mL/分,UV検出は220nmで)で精製した。生成物の保持時間は14.7分だった。生成物含有フラクションを濃縮して14mg(15%)の表題化合物を得た。
【０１２５】
実施例１〜３で述べたのと類似の方法で以下の化合物も調製した。
【化１７】
2005522489.tif 000055
【０１２６】
治療的使用の方法
本発明の化合物は、カテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢのようなシステインプロテアーゼの活性を阻害するのに有用である。そのため、これら化合物はこれらシステインプロテアーゼによって媒介される病気プロセスを遮断するのに有用である。従って、本発明の化合物は、システインプロテアーゼ媒介病気状態、すなわちシステインプロテアーゼ活性が該病気の病理学及び／又は症候学に寄与する当該病気の治療に有用である。種々のこのようなシステインプロテアーゼ媒介病気状態は技術的に知られており、かつ例えば、上記“発明の背景”セクションで引用した参考文献に開示されている。
【０１２７】
この発明の化合物は、カテプシンＳによるCLIPに対する不変鎖の分解を有効に遮断し、ひいては抗原提示及び抗原特異的免疫応答を阻害する。抗原特異的免疫応答の制御は、自己免疫疾患及び他の望ましくないＴ-細胞媒介免疫応答を治療するための魅力的な手段である。従って、この発明の化合物を用いる該症状の治療方法が提供される。これら病気には、自己免疫疾患及び不適切な抗原特異的免疫応答に関与する他の病気が含まれ、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、グレーブズ病、重症筋無力症、強皮症、子宮内膜症、糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、インスリン依存性糖尿病、及び喘息が挙げられる。本発明の化合物を用いてアルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症のような細胞外タンパク質分解に関連する他の障害を治療することもできる。本発明の化合物を用い、上で列挙し或いは発明の背景で述べた病気と無関係の不適切な自己免疫応答、Ｔ-細胞媒介免疫応答、又はカテプシンＳによって媒介される細胞外タンパク質分解に関連する他の障害を治療することもできる。従って、本発明は、自己免疫疾患の調整方法であって、該治療が必要な患者に、医薬的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法をも提供する。
【０１２８】
従って、一実施形態では、本発明は、カテプシンＳによって媒介される病気の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。治療しうるカテプシンＳによって媒介される病気の例としては、自己免疫疾患（リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、グレーブズ病、重症筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎及びインスリン依存性糖尿病のような）；アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症及び喘息が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物は、カテプシンＫも阻害する。そのため、本発明の化合物は骨吸収、骨損失及び骨コラーゲンや他の骨マトリックスプロテアーゼの不適切な分解を遮断しうる。従って、骨粗しょう症、ページェット病、ゴーシェ病、歯肉炎、歯周病、及びリウマチ性関節炎のような骨吸収、骨損失又は過剰な軟骨若しくは骨マトリックス分解を特徴とする病気、或いは骨吸収及び骨の脱塩の増加を特徴とする病気を治療する方法が提供される。カテプシンＫ阻害活性を考えると、本発明の化合物は、リンパ管筋腫、血管炎症、及び循環器病、例えばアテローム性動脈硬化症のような過剰なエラスチン分解に関連する障害の治療にも有用だろう。上述したようにシステインプロテアーゼの活性部位の類似性のため、カテプシンＦ、Ｌ、及びＢの阻害も本発明の範囲内である。
【０１３０】
従って、別の実施形態では、本発明は、カテプシンＫによって媒介される病気の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。治療しうるカテプシンＫによって媒介される病気の例としては、骨粗しょう症、ページェット病、ゴーシェ病、歯肉炎、歯周病、及びリウマチ性関節炎のような骨吸収、骨損失又は過剰な軟骨若しくは骨マトリックス分解を特徴とする病気、或いは多くの癌及び乳癌や前立腺癌の骨転移に関連する病気のような骨吸収及び骨の脱塩の増加を特徴とする病気、或いはリンパ管筋腫、血管炎症、及び循環器病、例えばアテローム性動脈硬化症のような過剰なエラスチン分解に関連する障害が挙げられる。
【０１３１】
さらに、本発明の化合物は、カテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ又はＢのインヒビターである化合物で治療されていた、或いは治療されている或いは将来治療されるであろう、上で具体的に言及していない他のいずれの特有の病気状態又は状況の治療のためにも使用することができる。
【０１３２】
種々のカテプシン、例えば、カテプシンＳ及びＫに対する本明細書で開示されている特定化合物の活性について、本技術の当業者は、技術的な知識、この明細書全体で提供されている指導に照らし、かつ表題“生物学的性質の評価”のセクションで後述するスクリーニングよって過度の実験をせずに決定できるだろう。
【０１３３】
一般に、Ｒ4位にかさ高くない基を有する式(Ｉ)内の化合物、例えば、上表ＩでＲ4＝B3〜B6又はB11の化合物は、カテプシンＫのインヒビターとして活性が高いと予測される。他方、一般に、Ｒ4位にかさ高い基を有する式(Ｉ)内の化合物、例えば、上表ＩでＲ4＝B7〜B10、B12、B18又はB22〜B26の化合物は、カテプシンＳのインヒビターとして活性が高いと予測される。特に、上述した実施例１〜８を試験すると、後述する１種又は複数のスクリーニングでカテプシンＳ及び／又はＫ阻害活性を示した。具体的には、実施例１〜８についてカテプシンＫ阻害活性を試験して実証され、実施例１〜３及び５〜８についてカテプシンＳに対する阻害活性を試験して実証された。
【０１３４】
治療的使用のため、本発明の化合物は、いずれの慣習的な様式でも、いずれの慣習的な剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入による、舌下、経皮的、経口的、局所的又は吸入による投与が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
【０１３５】
この発明の化合物は、単独で或いは該インヒビターの安定性を高め、特定の実施形態で該インヒビターを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を増強し、補助的療法を与えるなどの他の活性成分を含めアジュバントと組み合せて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、通常の療法より少ない薬用量を利用し、それによって当該薬剤が単療法として使用される場合に受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、通常の療法又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。有利には、本化合物は単一の剤形で一緒に投与される。いくつかの実施形態では、化合物のこのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約15％、さらに好ましくは少なくとも約20％(w/w)の本発明の化合物、又はその組合せを含有する。代わりに、本化合物を別個に（連続的又は平行して）投与することができる。別個の投与は、投薬療法のより大きなフレキシビリティーを可能にする。
【０１３６】
上述したように、この発明の化合物の剤形は、薬学的に許容しうるキャリヤー及び本技術の当業者に公知のアジュバントを含む。このキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、舐剤、シロップ、再構成可能散剤、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は公知である（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, 医薬品の剤形と薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems), 第5版,Lea 及び Febiger (1990)参照）。投薬レベル及び所要量は技術的に周知であり、当該分野の当業者は、利用可能な方法及び特定の患者に適した技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬レベルは、70kgの患者で、約10〜1000mg/一服の範囲である。１日１回の服用で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで必要かもしれない。熟練家には明かなように、特定の要因によっては、より低いか又はより高い服用量が必要とされる。例えば、特定の服用量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度と経過、及び治療医の判断のような要因に依るだろう。最適な投与レベルとパターンを決定するためには、ある程度の日常的用量の最適化が必要だろう。
【０１３７】
生物学的性質の評価
組換えヒトカテプシンＳの発現及び精製
組換えヒトカテプシンＳの発現及び精製は、米国特許第6,313,117号（参照によって本明細書に取り込まれる）に記載されているとおりに行うことができる。
カテプシンＳの阻害
バキュロウィルス内で発現されるヒト組換えカテプシンＳは、緩衝液中10nMの最終濃度で使用する。緩衝液は、50mMの酢酸ナトリウム、pH6.5、2.5mMのEDTA、2.5mMのTCEPである。酵素を化合物、又はDMSOと共に10分間37℃でインキュベートする。基質7-アミノ-4-メチルクマリン、CBZ-L-バリル-L-バリル-L-アルギニンアミド(Molecular Probesによる注文合成)を水中20uMに希釈し(5uMの最終濃度)、分析物に加え、さらに10分間37℃でインキュベートする。360nmの励起及び460nmの発光で読み取った場合のDMSO対照と比較した減弱蛍光によって化合物の活性を測定する。 
カテプシンＳ阻害活性の別の検定法は、Riese, R.J.ら,Immunity,1996,4,357-366（参照によって本明細書に取り込まれる）で述べられている細胞ベース検定法である。
カテプシンＳの阻害のために好ましい化合物は、上記検定で10マイクロモル以下のIC50を示す化合物である。
【０１３８】
カテプシンＫ、Ｆ、Ｌ及びＢの阻害：
本発明の特定化合物によるこれら酵素の阻害は、以下に引用する参考文献（それぞれ参照によって本明細書に取り込まれる）に提供されているような方法を用いて、過度の実験なしで決定することができる。
1. S.K. Lee, S.R. Goldring, and J.A. Lorenzo. (1995) Endocrinology 136: 4572.
2. N. Takahashi et al. (1988) Endocrinology 122: 1373.
3. N. Takahashi et al. (1988) Endocrinology 123:1504.
4. T. Akatsu et al. (1992) J. Bone Miner. Res. 7: 1297.
5. T. Akatsu et al. (1989) J. Bone Miner. Res. 4: 29.
6. T. Shuto et al. (1994) Endocrinology 134:1121. 
7. A. Boyde, N.N. Ali, and S.J. Jones. (1984) Br. Dent. J. 156: 216.
8. D.W. Dempster et al. (1987) J. Bone Miner. Res. 2: 443.
9. R.J. Murrills et al. (1989) J. Bone Miner. Res. 4: 259.
10. N.T. Foged et al. (1996) J. Bone Miner. Res. 11: 226.
【０１３９】
カテプシンＫ骨吸収細胞検定法は、以下のように行うことができる。
マウス破骨細胞のインビトロ培養は、既刊のプロトコロル(1〜6)を変更して達成することができる。簡潔には、6〜10週齢のC57BL/6オスマウスから脛骨と大腿骨を除去する。骨から骨髄を流し、10%FCS(Gibco)で補充したMEM-α培地(Gibco)内に置く。洗浄後、100mmの組織培養皿を1×106細胞/cm2で(2×106細胞/mLで)接種し、10nMの1,25-ジヒドロキシビタミンD3(Sigma)で補充し、37℃及び5%のCO2で培養する。３日毎に80%の培地を除去し、かつ新鮮な培地とビタミンD3を補充することによって培養を育てる。インビトロ骨吸収検定法は、既述した方法(1,7〜9)と同様に以下の変更を施して行うことができる：培養７日後、破骨細胞をトリプシン処理し、100mmの皿から掻き取り、ウシ皮質骨片を含有する96ウェルプレート内に分配する。37℃で２時間後、洗い流して非付着細胞を除去し、0.7gの炭酸水素ナトリウム/リットルを含有するMEM-α培地をウェルに加え、培地を100ng/mLのsRANKL(R & D Systems)で補充する。３〜４日後、上清を除去し、元来Fogedら(10)によっ記述されたワンステップELISA(Osteometer Biotech)を用いて、Ｉ型コラーゲン由来のＣ末端ペプチドの存在について分析する。
【０１４０】
カテプシンＫ阻害用の好ましい化合物は、上記細胞検定法で50マイクロモル以下のIC50を示す化合物である。
カテプシンＫ酵素検定法は、以下の文献に開示されている。
Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., and Biroc, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
カテプシンＫ阻害用の好ましい化合物は、上記酵素検定法で10マイクロモル以下のIC50を示す化合物である。
カテプシンＢ及びＬ検定法は、以下の文献に示されている。
Methods in Enzymology, Vol.244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, ed.
カテプシンＦ検定法は、以下の文献に示されている。
Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A., and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008.
Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., and Lopez-Otin, C  (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809. 
カテプシンＢ、Ｌ及びＦの阻害用の好ましい化合物は、上記検定法で10マイクロモル以下のIC50を示す化合物である。
【国際調査報告】
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