(57)【要約】有機医薬化合物の結晶化がひとつの溶液の噴霧化および噴霧化溶液の第二溶液含有容器への導入によって達成され、そこでこれら溶液が混合され製品を形成する。該方法は、例えば溶媒に溶解された結晶化されるべき化合物と反溶媒溶液を含有する溶液のような、非反応性成分について実施することができる。該方法は、これに替えて、例えば異種の反応性中間体を含有する溶媒溶液のような、反応性成分について、適切な反応条件下に実施することができる。この工程は連続的あるいはバッチ式で実施してもよい。非圧力駆動超音波タイプあるいは超音波または非超音波圧力駆動タイプのアトマイザが使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の溶液と第二の溶液から化学物質を結晶化する方法であって、当該方法が第一溶液を噴霧化する工程、噴霧化された溶液を第二溶液中に導入する工程および噴霧化された溶液と第二溶液を混合して製品を生成させる工程からなるものである、結晶化方法。
【請求項２】
第一溶液が溶媒に溶解された結晶化すべき物質を含みそして第二溶液が反溶媒を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第一溶液が溶媒と第一の反応性中間体を含みそして第二溶液が溶媒と第二の反応性中間体を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
混合工程が、第一および第二反応性中間体が反応して混合溶媒への溶解性に限度がある製品を形成させることができる温度と圧力条件下に溶液を混合する工程を含むものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒に溶解された結晶化すべき化学物質を含有する第一の溶液と反溶媒を含有する第二の溶液から化学物質を結晶化させる方法であって、当該方法が第一溶液を噴霧化する工程、噴霧化された溶液を第二溶液中に導入する工程および噴霧化された溶液と第二溶液とを混合して製品を生成させる工程からなるものである、結晶化方法。
【請求項６】
第一の反応性中間体と溶媒を含有する第一の溶液と第二の反応性中間体と溶媒を含有する第二の溶液から化学物質を結晶化させる方法であって、当該方法が第一溶液を噴霧化する工程、噴霧化された溶液を第二溶液中に導入する工程および第一および第二反応性中間体の反応によって混合溶媒への溶解性に限度がある製品を形成させることができる温度と圧力条件下に、噴霧化された溶液と第二溶液とを混合する工程からなるものである、結晶化方法。
【請求項７】
第一溶液を噴霧化する工程が超音波アトマイザを用いて第一溶液を噴霧化する工程を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第一溶液を噴霧化する工程が動力駆動アトマイザを用いて第一溶液を噴霧化する工程を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
更に圧縮ガスをアトマイザに供給する工程を含むものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
更に第二溶液を容器に導入する工程を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
溶液を混合する工程が容器中で行われるものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
噴霧化した溶液を導入する工程が噴霧化した溶液を第二溶液の界面より下に導入する工程を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
噴霧化した溶液を導入する工程が噴霧化した溶液を第二溶液の界面より上に導入する工程を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
第一溶液を噴霧化する工程が第一溶液をアトマイザに供給する工程を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
噴霧化する工程がアトマイザを微細な霧を生成させるように調整する工程を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
噴霧化した溶液と第二溶液を混合する工程がこれら溶液を撹拌する工程を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
更に第二溶液を連続的に容器に導入する工程を含むものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
更に生成物を容器から連続的に排出する工程を含むものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
第一または第二反応性中間体の何れかひとつが酸であり第一または第二反応性中間体の他方が塩基である、請求項３に記載の方法。
【請求項２０】
第一の溶液と第二の溶液から化学物質を結晶化させる装置であって、当該装置が第一溶液を噴霧化し、噴霧化された溶液を第二溶液中に導入する手段、および噴霧化された溶液と第二溶液とを混合し製品を生成させる手段を含んでなるものである、結晶化装置。
【請求項２１】
第一溶液が溶媒に溶解された結晶化されるべき物質を含み、第二溶液が反溶媒を含むものである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第一溶液が溶媒と第一の反応性中間体を含み、第二溶液が溶媒と第二の反応性中間体を含むものである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
混合工程が第一および第二反応性中間体の反応により混合溶媒への溶解性に限度がある製品を形成させることができる温度および圧力条件下にこれら溶液を混合する工程からなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
溶媒に溶解された結晶化されるべき物質を含有する第一の溶液と反溶媒を含有する第二の溶液から化学物質を結晶化させる装置であって、該装置が第一溶液を噴霧化し、噴霧化された溶液を第二溶液中に導入する手段および噴霧化された溶液と第二溶液を混合して製品を生成させる手段を含んでなるものである、結晶化装置。
【請求項２５】
第一の反応性中間体と溶媒を含有する第一の溶液と第二の反応性中間体と溶媒を含有する第二の溶液から化学物質を結晶化させる装置であって、該装置が第一溶液を噴霧化し、噴霧化された溶液を第二溶液中に導入する手段および第一と第二の反応性中間体の反応により混合溶媒への溶解度に限度がある製品を形成させることができる温度および圧力条件下に噴霧化された溶液と第二溶液とを混合する手段と含んでなるものである、結晶化装置。
【請求項２６】
アトマイザが超音波アトマイザである、請求項２０に記載の装置。
【請求項２７】
アトマイザが圧力駆動アトマイザである、請求項２０に記載の装置。
【請求項２８】
更に圧縮ガスをアトマイザに供給する手段を含んでなる、請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
アトマイザが噴霧化溶液を第二溶液の界面より下に導入するものである、請求項２０に記載の装置。
【請求項３０】
アトマイザが噴霧化された溶液を第二溶液の界面より上に導入するものである、請求項２０に記載の装置。
【請求項３１】
更に第一溶液を噴霧化手段に供給する手段を含んでなる、請求項２０に記載の装置。
【請求項３２】
噴霧化された溶液と第二溶液とを混合する手段がこれら溶液を撹拌する手段を含んでなるものである、請求項２０に記載の装置。
【請求項３３】
更に第二溶液を連続的に導入する手段を含んでなる、請求項２０に記載の装置。
【請求項３４】
更に製品を連続的に排出する手段を含んでなる、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
更に噴霧化手段を微細な霧状物が生成するように調整する手段を含んでなる、請求項２０に記載の装置
【請求項３６】
更に溶液の温度を調整する手段を含んでなる、請求項２０に記載の装置。
【請求項３７】
更に第二溶液がその中に導入される容器を含んでなる、請求項２０に記載の装置。
【請求項３８】
混合手段が溶液を容器中で混合するものである、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
噴霧化手段が入口を有し更にこの入口に第一溶液を供給する手段を含んでなる、請求項２０に記載の装置。
【請求項４０】
供給手段がポンプである、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
アトマイザが出口を有するものである、請求項２０に記載の装置。
【請求項４２】
噴霧化手段出口が第二溶液の界面より下に配置されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
噴霧化手段出口が第二溶液の界面より上に配置されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４４】
混合手段が容器中で溶液を撹拌する手段を含んでなる、請求項３７に記載の装置。
【請求項４５】
更に第二溶液を連続的に容器中に導入する手段を含んでなる、請求項３７に記載の装置。
【請求項４６】
更に製品を連続的に容器から排出する手段を含んでなる、請求項４５に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年４月２９日出願の米国仮出願第６０／３７６，４１４号および２００３年１月９日出願の米国仮出願第６０／４３９，０６６号の優先権を主張するものであり、これらの開示内容のすべてをここに包含されるものとして援用する。
【０００２】
本発明は、有機医薬化合物の結晶化システム、更に詳しくは噴霧化を利用した結晶化工程および当該工程を実施するための装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
低溶解性有機化合物の生物学的利用能が、当該化合物が極めて純粋で、且つその分子が小さく、均一の粒度、大表面積および短解離時間を有するものであるときに、屡々増大されることはよく知られている。その精製は、当該化合物の溶液からの結晶化によって達成することができる。しかしながら、結晶化を高過飽和環境下に直接行ったときは、生成物は、屡々、低純度、高崩壊性、および結晶構造形成の不適切による安定性欠如のため、満足できるものではない。更に、過飽和物質の処理工程中に共通して生成される油類が、満足すべき構造をとることなく固体化してしまうこともある。
【０００４】
結晶化方法を緩慢化することによってより純度が高くより安定な製品を得ることは可能である。しかしながら、該方法の緩和化は、結晶化生産性を低下させまた粒径が過大で表面積の小さい粒子を生成させることになる。このような粒子については、有用な製品を創成するためには、強力な粉砕操作が必要となる。
【０００５】
このような課題を解決し、結晶化後粉砕操作を必要とすることなしに高表面積、高化学的純度および高安定性を有する粒子を供給する目的で、「衝撃流体噴流（インピンジング流体ジェット）」方法として知られている結晶化方法が開発されている。
この「衝撃流体噴流（インピンジング流体ジェット）」方法の一態様が、１９９４年５月２４日にミッドラーらに交付されニュウージャージー州、ロウウエイのメルク社所有になる「結晶構造と粒径を改良した結晶化方法」と題する米国特許第５，３１４，５０６号に開示されている。読者に、この特許を技術背景情報並びにこの方法の詳細を示すものとして援用する。
【０００６】
この米国特許第５，３１４，５０６号に開示されているように、この衝撃流体噴流（インピンジング流体ジェット）方法は、基本的には、結晶化されるべき化合物の、溶媒並びに適切な反溶媒の過飽和溶液を使用する。これら溶液の正反対高流速噴流が形成されそして噴流室で微細に混合される。混合溶液は次いで容器に移送され、そこで撹拌されて最終製品になる。例えば中性分子或いは塩のような当該製品は、混合溶媒中でその溶解度を低下させる溶液で混和されて結晶化される。
【０００７】
この衝撃流体噴流（インピンジング流体ジェット）方法は、化学反応と制御された結晶化が同時に行われる反応性結晶化を実施するためにも使用されている。これに関する追加情報のために、アム・エンドらの名義で、ファイザー社所有に係る、「粒径改良反応性結晶化方法」と題する２００２年２月７日の米国特許公開第２００２／００１６４９８号を読者に援用する。
【０００８】
反応性結晶化は二種の反応性中間体を含んでいる。反応性中間体の流体溶液が適切な条件下で室内において衝突させられる。例えば、溶媒中に一つの試薬（例えば酸）を含む第一溶液が溶媒中にもう一つの試薬（例えば塩基）を含む第二の溶液と反応して生成物、例えば塩を形成する。この生成物は、混合溶媒には溶解しないので急速に結晶化する。医薬品産業において、医薬物質はしばしば塩の形態をとる。従って、反応性結晶化は慣用されている。
【０００９】
この衝撃流体噴流（インピンジング流体ジェット）方法は、純度、粒径および安定性という点で、満足すべき結果をもたらす。しかしながら、この方法には幾つかの大きな欠点が認められている。例えば、流体流形成のために使用するノズルは、流れを正確に衝突させるために、極めて正確に配置されなければならない。二つの流れの流速比はノズルの大きさにより制約を受ける。この方法は、衝突によって十分な程度の混合が起こらないことがしばしばあることから、低流速では使用できない。更に、この方法を実施するのに使用する装置は、セットアップに時間を要しまた制御が困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
我々は、高速流体流形成と正確なノズルの配置の必要性を取り除くことによってこのような衝突流体噴流方法の欠点を克服した、非化学的反応性成分と化学的反応性成分の両方とともに使用することができる、様々な結晶化システムを開発するに至った。この我々のシステムにおいては、流速比はノズルの大きさによって制約を受けず、また低流速比も適用可能である。しかも、この工程に使用する装置はセットアップと制御が容易である。
【００１１】
我々のシステムは、衝突流体噴流工程によって得られるものに匹敵あるいはこれを凌駕する純度、表面積および安定性を有する粒子を提供する。衝突流体噴流工程と同様、我々の製品は、結晶化後の粉砕を必要としない。
【００１２】
我々の方法は、特に急速に結晶化する化合物に適用される。これは、混合と結晶化が同時に起こるからである。更に、我々の工程は、連続的またはバッチ式で実施することができる。
【００１３】
我々の方法は、流体噴流ノズルに替えて既存のアトマイザを使用する。第一溶液がこのアトマイザに供給される。アトマイザは、この第一溶液の微細な霧粒子を生成させる。この微粒子が第二溶液に導入される。噴霧化溶液と第二溶液が混合されて結晶化製品が生成される。
【００１４】
非化学的反応性成分が混合されるとき、第一溶液は、溶媒に溶解された中性分子あるいは塩のような結晶化されるべき物質を含んだ溶液であってもよい。  この物質含有溶液は噴霧化され、この微粒子が、反溶媒含有溶液である第二溶液に導入されこれと混合させられる。溶液を混合させることによって物質の溶解度が低下し結晶化を生起せしめる。
【００１５】
この方法は、例えば医薬用塩の調製を目的とした反応性結晶化に使用してもよい。この場合、第一溶液は溶媒中に例えば酸のような第一の反応性中間体を含んでおり、第二溶液は溶媒中に例えば塩基のような第二の反応性中間体を含んでいる。噴霧化された溶液と第二溶液は、第一および第二の反応性中間体の反応を行わせしめるような温度および圧力条件下に、混合される。生成物は混合溶媒中への溶解性に限界があり、溶液が混合されるにしたがい、急速に結晶化する。
【００１６】
ここで使用する「第一」および「第二」という用語は、順序を示すためのものではなく、また本発明を成分を特定順序で混合することに限定するためのものでもない。更に、「溶液」という用語は包括的に用いられ、溶液のみならず、懸濁液、乳化液、多層システムおよび純粋溶媒をも含むものとして理解されるべきである。
【００１７】
我々の方法は、慣用の非圧力駆動超音波アトマイザを使用して実施することができる。このタイプのアトマイザは、例えば研究室におけるような、比較的少量のもののときに非常に有効であることが証明されている。しかしながら、大用量のものを製造しなければならないような生産状況にあっては、圧力駆動アトマイザがより適していることを我々は見いだした。したがって、ここでは両タイプのアトマイザを使用した結晶化工程の実施を開示する。
【００１８】
かくして、本発明の第一の目的は、結晶化後の粉砕を必要とせず、高純度、高安定性および高表面積の粒子をもたらす、噴霧化を使用した有機医薬化合物の結晶化のためのシステムを提供することである。
本発明の他の目的は、衝突流体噴流の厳格な配置の必要性を完全に排除した噴霧化を使用した有機医薬化合物の結晶化のためのシステムを提供することである。
本発明の他の目的は、装置へ供給される溶液の比率を容易に制御できる、噴霧化を使用した有機医薬化合物の結晶化のためのシステムを提供することである。
本発明の他の目的は、この工程を実施するための装置を比較的急速にセットアップできる、噴霧化を使用した有機医薬化合物の結晶化のためのシステムを提供することである。
本発明の他の目的は、連続的またはバッチ式で使用できる、噴霧化を使用した有機医薬化合物の結晶化のためのシステムを提供することである。
本発明の他の目的は、非化学的反応性成分または化学的反応性成分を用いて使用できる、噴霧化を使用した有機医薬化合物の結晶化のためのシステムを提供することである。
本発明の他の目的は、研究室用の少量製品の製造あるいはより大量の生産規模の製造に有効に使用できる、噴霧化を使用した有機医薬化合物の結晶化のためのシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の一つの態様に従って、第一の溶液と第二の溶液から化学物質を結晶化するための方法が提供される。第一溶液は噴霧化される。噴霧化された溶液は次いで第二溶液中に導入される。噴霧化された溶液と第二溶液が次いで混合され製品が生成される。
【００２０】
非化学的反応性成分が混合されるとき、第一溶液は溶媒に溶解された結晶化されるべき物質を含んでいてもよい。第二溶液は反溶媒含有溶液を含んでいてもよい。
化学的反応性成分を使用するとき、第一溶液は溶媒および第一の反応性中間体を含んでいてもよい。第二溶液は溶媒と第二の反応性中間体を含んでいてもよい。これらの溶液は、第一と第二の反応性中間体が混合溶媒への溶解性に限度がある製品を形成し得るような温度および圧力条件下に、互いに混合される。
【００２１】
本発明の他の態様に従って、溶媒に溶解された結晶化されるべき化合物を含んだ溶液および反溶媒を含んだ溶液から化学物質を結晶化させるための方法が提供される。この物質含有溶液が噴霧化される。噴霧化された溶液は反溶媒溶液中に導入される。噴霧化された溶液と反溶媒溶液が次いで混合され製品を形成する。
【００２２】
本発明の他の態様に従って、溶媒および第一の反応性中間体を含んだ第一の溶液と溶媒と第二の中間体を含んだ第二の溶液から化学物質を結晶化させるための方法が提供される。第一溶液が噴霧化される。噴霧化された溶液は第二溶液中に導入される。これらの溶液は、第一および第二反応性中間体の反応で混合溶媒への溶解性に限度がある製品を形成し得るような温度および圧力条件下に、互いに混合される。
【００２３】
第一溶液はアトマイザを用いて噴霧化される。好ましくは、このアトマイザは非圧力駆動超音波タイプのものである。これに替えて、圧力駆動タイプのものも使用することができる。このアトマイザは第一溶液を受けるように連結された入り口を有している。更に、出口も有している。
噴霧化された溶液は、このアトマイザ出口を第二溶液の界面より上に置くことによって第二溶液中に導入してもよい。しかしながら、ある種の溶液にあっては、第一溶液の微粒子と第二溶液の微粒子とが迅速に接触できるようアトマイザ出口を第二溶液の界面より下に位置させる方が好ましいこともある。
第一溶液の噴霧化工程は、第一溶液をアトマイザ入り口に供給することによって行われる。これはポンプを用いることによって達成できる。
アトマイザは微粒子粒径を変えることによって制御できる。第一溶液の噴霧化工程は、好ましくは、その出口で微細な霧を生成させるようにアトマイザを調整する工程を含んでいる。
噴霧化された溶液と第二溶液の混合工程は混合体を混和ないし撹拌する工程を含んでいる。これは、例えば機械的あるいは磁力的撹拌機のような慣用の撹拌機構の何れによっても達成することができる。
【００２４】
一つの好ましい態様として、この方法は第一溶液を連続的に混合体に導入する工程と混合された生成物を連続的に排出する工程を含む。このようにして、結晶化方法を連続的に実施することができる。
【００２５】
本発明の他の態様に従って、第一の溶液と第二の溶液から化学物質を結晶化させるための装置が設けられる。この装置は第一溶液を噴霧化させる手段と噴霧化された溶液を第二溶液中に導入する手段とを含んでいる。噴霧化された溶液と第二溶液が混合され製品を生成させる。
非化学的反応性成分同士を混和するとき、第一溶液は溶媒に溶解した結晶化されるべき物質を含んでいてもよい。第二溶液は反溶媒含有溶液を含んでいてもよい。
化学的反応性成分同士を混和するとき、第一溶液は溶媒と第一の反応性中間体を含んでいてもよい。第二溶液は溶媒と第二の反応性中間体を含んでいてもよい。噴霧化された溶液と第二溶液が、反応性中間体が混合溶媒への溶解性に限度がある製品を生成させることができる温度と圧力条件下に、互いに混合される。
【００２６】
本発明の他の態様に従って、溶媒に溶解された結晶化させるべき物質を含有する溶液と反溶媒含有溶液から化学物質を結晶化させるための装置が設けられる。この装置は物質含有溶液を噴霧化する手段と噴霧化された溶液を反溶媒溶液中に導入する手段とを含んでいる。噴霧化された溶液と反溶媒溶液を混合して製品を形成させる手段も設けられている。
【００２７】
本発明の他の態様に従って、溶媒と第一の反応性中間体を含む第一の溶液と溶媒と第二の反応性中間体を含む第二の溶液から化学物質を結晶化させるための装置が設けられる。この装置は第一を噴霧化する手段と噴霧化された溶液を第二溶液中に導入する手段を含んでいる。噴霧化された溶液と第二溶液を、第一および第二の反応性中間体の反応により混合溶媒への溶解性に限度がある製品を生成させることができるような温度および圧力条件下に、混合するための手段が設けられる。
【００２８】
噴霧化の手段は非動力駆動超音波タイプのものでもよい。これに替えて、動力駆動アトマイザでもよい。後者の場合、圧縮ガスをアトマイザに供給する手段が設けられる。
噴霧化手段により、噴霧化された溶液が第二溶液の界面より上に導入されてもよい。これに替えて、噴霧化溶液が第二溶液の界面より下に導入されてもよい。
第一溶液が噴霧化手段に供給される。このために、例えばポンプのような手段が設けられてもよい。
【００２９】
噴霧化された溶液と第二溶液を混合する手段はこれら溶液を撹拌する手段を含む。
第二溶液を連続的に導入する手段が設けられていてもよい。この場合、製品を連続的に排出する手段が設けられていてもよい。
好ましくは、容器が設けられる。第二溶液がこの容器に導入される。噴霧化された溶液と第二溶液がこの容器中で混合される。
【００３０】
噴霧化手段は第一溶液を受け容れるように連結された入り口を有している。噴霧化手段は更に噴霧化溶液を第二溶液中に導入するよう配置された出口を有している。
この噴霧化手段中の出口は第二溶液の界面より上に位置するようにしてもよい。これに替えて、第二溶液の界面より下に位置するようにしてもよい。
噴霧化手段は微粒子粒径を変える手段を含む。この手段は出口で微細な霧が生成するよう調整されている。
【００３１】
噴霧化溶液と第二溶液の混合のための手段は、これら溶液を容器中で撹拌する手段を含む。
【００３２】
本装置は、更に第二溶液を連続的に容器に導入する手段を含む。製品を容器から連続的に排出する手段も設けられる。
【００３３】
これらの目的および下記で明らかにされるその他の目的に対して、本発明は、噴霧化を使用した結晶化システムに関するものであり、下記の明細書および添付の請求の範囲中で、添付の図面と伴に、下記に詳述される。図面において、各数値は各部分を示し；
図１は、非化学的成分を用いて本発明の結晶化工程を連続的態様で実施するのに適した装置の第一の好ましい態様を図式的に示す図面である；そして、
図２は、非化学的成分を用いて本発明の結晶化工程をバッチ式態様で実施するのに適した装置の第二の好ましい態様を図式的に示す図面である；
図３は、化学的成分を用いて本発明の結晶化工程を連続的態様で実施するのに適した装置の第三の好ましい態様を図式的に示す図面である；そして、
図４は、化学的成分を用いて本発明の結晶化工程をバッチ式態様で実施するのに適した装置の第四の好ましい態様を図式的に示す図面である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の方法は、非化学的成分を用いて実施することができ、その場合結晶化されるべき物質を含む第一の溶液が噴霧化されそして第二の反溶媒溶液中に導入される。噴霧化された物質含有溶液が反溶媒溶液と混合されるとき、これら混合溶液中の化合物の溶解度には限度があり、当該物質を結晶化させることとなる。
【００３５】
例えば、物質含有溶液は例えば水のような溶媒と水に溶解した例えばＤ、Ｌ−スレオニンのような結晶化されるべき物質とから成っていてもよい。反溶媒はアセトンでもよい。固状のＤ、Ｌ−スレオニンは水に最大濃度（１６０ｇ／L)溶解する。Ｄ、Ｌ−スレオニン溶液は噴霧化されアセトン中に導入される。噴霧化された溶液とアセトンは次いで混和され結晶化製品が生成する。
【００３６】
本発明の方法は化学的に反応性の成分を含む場合にも使用することができる。このような反応性結晶化は塩を生成させる目的で医薬品産業において汎用される。この方法において、第一溶液は、例えば溶媒中の酸のような第一の反応性中間体を含んでいる。第二溶液は、例えば溶媒中の塩基のような第二の反応性中間体を含んでいる。溶媒は互いに同一でも異なっていてもよい。第一溶液は噴霧化され第二溶液中に導入される。これら溶液は、第一および第二反応性中間体の反応により混合溶媒への溶解性に限界のある製品を製造できるような温度および圧力条件下に、互いに混合される。
例えば、第一溶液は、例えば７０℃でエタノールに溶解した１−（３’−アミノベンツイソキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの遊離塩基である。例えば６５℃でイソプロピルアルコールに溶解した酸ＨＣｌが第二溶液である。第一溶液は噴霧化され第二溶液中に導入される。二つの溶液が混合される。１−（３’−アミノベンツイソキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール・ＨＣｌ塩が形成される。
【００３７】
本発明の方法は図１および図３に示すように連続方法として実施してもよく、図２および図４で示すようにバッチ式で実施してもよい。連続であれバッチ式であれ、基本方法は同一である。
一つの好ましい態様にあっては、本発明の方法は図１および図２に示すように慣用の非圧力駆動超音波アトマイザを用いる。この超音波アトマイザは例えば研究室での使用のように工業生産的でない量の製造に最も適している。
このような実施に好適な超音波アトマイザのひとつは、コネチカット州  ５３チャーチヒルロード、ニュータウンのソニックアンドマテリアルス社の製造になるモデルＶＣ１３０ＡＴ/ＶＣ１３４ＡＴである。しかしながら、その他の一般的に入手できる超音波アトマイザも同様にしようできる。
図１および図２に示すように、超音波アトマイザは包括的にＡとして表示されるノズルと包括的にＢとして表示される制御ユニットを有する。アトマイザはノズル出口１４部分で第一溶液の微細な霧を生成させる。
【００３８】
第一溶液は、ポンプ１０で、包括的にＣとして表示される第一の供給容器からアトマイザノズルＡの入口１２に注入される。
アトマイザは噴霧化のための低超音波振動エネルギーを使用する。重力供給または例えばポンプ１０のような小型低圧力計量ポンプによって、液体を噴霧化ノズルに供給することができる。噴霧化は連続的あるいは間欠的に達成することができる。ノズル出口１４の口径は比較的大きい（２．３ｍｍ）ので、詰まったりする問題はない。
【００３９】
ユニットＢで超音波動力を供給して５０/６０Ｈｚを高周波電機エネルギーに変換する。この電機エネルギーがノズルＡ内の変電形変換器に移送され、ここでこれが機械振動に変換される。高周波振動はノズルによって増幅され出口１４に集積され噴霧化が行われる。液体はノズルを通して移動しアトマイザ表面で薄膜状に拡がる。出口１４における振動が液体を微粒子にまで崩壊させ次いでこれを噴出させて柔らかで低粘度の霧を形成させる。
微粒子の大きさは高周波振動の振動数により左右される。中程度の大きさは２０ＫＨｚでの９０ミクロンおよび４０ＫＨｚでの４５ミクロンである。アトマイザの振動数、即ち微粒子の大きさを調整するのが好ましい。平面形あるいは円錐形のノズル出口１４が使用できる。
【００４０】
噴霧化された溶液は、包括的にＤとして表示される結晶化容器の第二溶液中に導入される。第二溶液は、包括的にＥとして表示される第二の供給容器から、第二ポンプ１６によって連続的に結晶化容器に注入されてもよい。容器Ｄは開放状態にある。あるいは、容器Ｄは閉鎖され特定圧力に保持されていてもよい。容器Ｄは、包括的にＧとして表示される内容物の温度調整手段を併せ有していてもよい。かくして、容器Ｄ中の温度と圧力を調整して適切な反応条件を保持することができる。
【００４１】
ノズル出口１４は図１に示すように、容器Ｄの第二溶液の界面より下に位置させることができるし、あるいは図２に示すように、第二溶液の界面のすぐ上に位置させてもよい。しかしながら、このタイプのアトマイザでは、この出口を第二溶液の界面より下に位置させる方が好ましい。なぜなら、生成する粒子がより小さくそして均一な大きさを有するからである。これは、微粒子と第二溶液とが迅速に接触するからであると信じられている。
【００４２】
容器Ｄ中のこれらの溶液は連続的に混合されかくして混合と結晶化が同時に起こることとなる。これは、包括的にＦとして表示される、機械的あるいは磁力的混合器のような慣用の混合あるいは撹拌器のいずれによっても達成可能である。
図１の連続工程において、第二溶液は連続的にポンプ１６によって容器Ｄに注入される。結晶化製品は排出管１８を通して容器Ｄから連続的に排出される。これら溶液の流速比そしてまたこれらの量比はポンプ１０および１６によって正確に調整される。
図２は非圧力駆動アトマイザを用いてバッチ式で行う工程を示している。ノズルＡ、制御ユニットＢ，第一溶液供給容器Ｃ，ポンプ１０および混合器Ｆを有する同様のアトマイザが使用される。しかし、この態様において、第二溶液は連続的に容器Ｄに供給されるのではなく替わりに噴霧化溶液の導入前にこの容器に入れておいてもよい。更に、結晶化製品は結晶化容器から連続的に排出されなくてもよい。
反応性結晶化の場においては、第一反応性中間体と第二反応性中間体との反応は適切な温度および圧力条件下で迅速に行われなければならない。もし室温以外の温度が必要であれば、それぞれの溶液の温度を供給容器Ｄ、Ｆ中で必要に応じて溶液を個々に加熱または冷却することによってあるいは上に示すように結晶化容器Ｄ内で混合物を加熱あるいは冷却することによって、それぞれの溶液の温度を変えることができる。もし常圧以外の圧力が必要であれば、必要に応じて結晶化容器Ｄを閉鎖して内圧を保持することができる。
更に、装置を反応性結晶化に使用するときは、重要なことは、各成分と接触することになるすべての部品が化学的にこれらの成分に耐性があり腐食や汚染を避けることができなければならないということである。
【００４３】
図３および図４は本発明の好ましい態様を示し、ここでは超音波あるいは非超音波圧力駆動アトマイザを用いる、特に工業的規模の生産に適した工程が実施される。図３は連続的工程を示している。図４はバッチ式工程を示している。
この工程は非反応性成分あるいは、上に示すように、反応性成分を用いて実施することができる。後者の場合、容器Ｄの温度と圧力条件は当該反応が行われることができるように設定されなければならない。更に、使用する試薬と溶媒に対して化学的耐性をもたらすために、濡れ部品（ウエッティッドパーツ）を選択しなければならない。
【００４４】
使用される圧力駆動アトマイザは、好ましくは、内部液体拡散システムを有する高エネルギー、ガス駆動音波発生機である。これは、例えば商品名ソニミストとして、ニューヨーク州１１７３５、１９８３  ニュウーハイウエー、ファーミングデールのミソニックス社から入手できる、スプレーノズルを用いてもよい。
包括的にＡ’として表示される、このソニミストノズルは、包括的にＢ’として表示される、コンプレッサーまたはその他の圧縮ガス供給器かれそこに供給された圧縮空気または例えば窒素ガスのようなその他の圧縮不活性ガスによる圧縮によって起動する。変電形効果や電力を必要としない。圧縮ガスが音波速度を加速するに従いノズル出口部分に音波領域が形成される。
第一溶液が供給容器Ｃから供給ポンプ１０を通してノズル入口１２’中に導入される。溶液は音波領域に入りそこで一定周波の音波と接触してチョッピング効果が起こり液体流を分解してエアロゾルとする。生成される粒子の大きさは液体流れ速度、液体圧、オリフィス口径およびノズルＡ’のパーツを形成する共鳴室の大きさの関数である。粒子径を正確に制御することが可能である。更に、ノズル出口１４における共鳴器間隙の大きさを変えることによってスプレー形状を変化させることができる。
【００４５】
有効に使用できる他のノズルは、イリノイ州  ６０１８９，ウイートン、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ．７９００のザスプレーシステム社から入手できる。このザスプレーシステム社のノズルは空気粉砕ノズルである。このタイプのノズルは噴霧化されるべき液体と圧縮空気を混合することによって微細なスプレーを製造する。液体は圧縮空気によって吸い上げられるのでポンプが不要である。
ノズルＡ’からの噴霧化溶液が容器Ｄの第二溶液中に導入される。ノズル出口１４は第二溶液の界面の上または下に位置させることができる。しかしながら、ノズル出口１４を容器Ｄの液体界面の上に位置させたときにこの圧力駆動アトマイザが最もよく機能することが見出された。このように配置したとき、ノズル出口と液体界面との間隔によって粒子の大きさを変化させることができる。
【００４６】
図３および図４に示される装置の残りの部分は、図１および図２における対応する要素と同一であり、同様に機能する。図３は連続使用態様下に圧力駆動アトマイザを用いるシステムを示す。図４はバッチ式態様下の圧力駆動アトマイザを示す。反応性結晶化状況下においては、閉鎖された結晶化容器Ｄを使用してもよく、かくして既述のように適切な温度および圧力条件が維持される。
【００４７】
かくして、本発明は噴霧化を用いた結晶化によって高生物学的利用能を有する純粋な有機医薬化合物が生成されるシステムであることが理解できよう。生成製品は小さく、均一な粒径で、高表面積と短解離時間を持つ分子を有しており、生成後粉砕を必要としない。
この工程は、第一の溶液の微細霧状粒子を生成させるアトマイザを使用して実施される。この粒子は第二の溶液中に導入され、これらの溶液が互いに混合される。この工程は、連続的あるいはバッチ式で実施できる。化学的に非反応性の成分あるいは化学的に反応性成分を用いてこれを実施することができる。ノズルの詰まりやノズルの配置に関する問題はない。各溶液の流れ速度と溶液比が正確に制御される。この装置は効率的なやりかたでセットアップできる。
本発明の限られた数の好ましい態様が例示として開示されているが、これらについての多くの変形や変更が可能であることは明らかである。特許請求範囲で定義されるように、本発明の範囲に入るこれらすべての変形や変更を包含させることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明に係る結晶化装置の第１例を示す概要図である。
【図２】本発明に係る結晶化装置の第２例を示す概要図である。
【図３】本発明に係る結晶化装置の第３例を示す概要図である。
【図４】本発明に係る結晶化装置の第４例を示す概要図である。
【符号の説明】
【００４９】
Ａ：ノズル
Ｂ：制御ユニット
Ｃ：第一供給容器
Ｄ：結晶化容器
Ｅ：第二供給容器
Ｆ：混合器
Ｇ：温度調整手段
１０：ポンプ
１２：入口
１４：ノズル出口
１６：第二ポンプ
１８：排出管
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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