(57)【要約】記載の４’位が修飾されたヌクレオシド、その薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、フラビウイルスまたはペスチウイルスを治療する有効な量だけ投与することを含む、フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療するための方法および組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ウイルス効果のある量の次式Ｉの化合物
【化１】
2005536440.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物をもたらすことのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項２】
抗ウイルス効果のある量の次式ＩＩの化合物
【化２】
2005536440.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；脂質、リン脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項３】
抗ウイルス効果のある量の次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物
【化３】
2005536440.tif 000064
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；脂質、リン脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項４】
抗ウイルス効果のある量の次式ＶＩの化合物
【化４】
2005536440.tif 000065
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；脂質、リン脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項５】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化５】
2005536440.tif 000066
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項６】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化６】
2005536440.tif 000067
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項７】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化７】
2005536440.tif 000068
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項８】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化８】
2005536440.tif 000069
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項９】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化９】
2005536440.tif 000070
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１０】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化１０】
2005536440.tif 000071
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１１】
抗ウイルス効果のある量の次式Ｉの化合物
【化１１】
2005536440.tif 000072
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物をもたらすことのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１２】
抗ウイルス効果のある量の次式ＩＩの化合物
【化１２】
2005536440.tif 000073
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物をもたらすことのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１３】
抗ウイルス効果のある量の次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物
【化１３】
2005536440.tif 000074
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物をもたらすことのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１４】
抗ウイルス効果のある量の次式ＶＩの化合物
【化１４】
2005536440.tif 000075
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときにＲ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物をもたらすことのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、Ｎ（低級アルキル）２、Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０が一緒になって、パイ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１５】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化１５】
2005536440.tif 000076
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１６】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化１６】
2005536440.tif 000077
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１７】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化１７】
2005536440.tif 000078
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１８】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化１８】
2005536440.tif 000079
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項１９】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化１９】
2005536440.tif 000080
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項２０】
抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化２０】
2005536440.tif 000081
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルス効果のある１種または複数の他の薬品との併用または交替で投与することを含む、宿主のフラビウイルスおよびペスチウイルス感染を治療または予防する方法。
【請求項２１】
前記化合物が投与量単位の形である請求項１から２１のいずれかに記載の治療方法。
【請求項２２】
前記投与量単位が前記化合物を１０〜１５００ｍｇ含有する請求項２１に記載の治療方法。
【請求項２３】
前記投与量単位が錠剤またはカプセル剤である請求項２１または２２に記載の治療方法。
【請求項２４】
前記プリン塩基またはピリミジン塩基が、次式
【化２１】
2005536440.tif 000082
2005536440.tif 000083
［式中、Ａ、Ｇ、およびＬは、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１１は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている］からなる群から選択されている請求項３、４、１３、または１４に記載の治療もしくは予防方法。
【請求項２５】
前記プリン塩基またはピリミジン塩基が、次式
【化２２】
2005536440.tif 000084
［式中、Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｑ１６からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１６、Ｕ、およびＹは、Ｏ、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル、またはアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＱ２０であり；
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立に選択されている］からなる群から選択されている請求項３、４、１３、または１４に記載の治療もしくは予防方法。
【請求項２６】
前記プリン塩基またはピリミジン塩基が、次式
【化２３】
2005536440.tif 000085
［式中、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ２２は、Ｏ、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル、またはアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、およびＴ１２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｕ２は、Ｈ；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、またはＣＱ２４Ｑ２６であり、ここでＲは、Ｈ、ＯＨ、またはアルキルであり；
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５からそれぞれ独立に選択されている］からなる群から選択されている請求項３、４、１３、または１４に記載の治療もしくは予防方法。
【請求項２７】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式Ｉの化合物
【化２４】
2005536440.tif 000086
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物をもたらすことのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］、薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２８】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＩＩの化合物
【化２５】
2005536440.tif 000087
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；脂質、リン脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物
【化２６】
2005536440.tif 000088
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；脂質、リン脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３０】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＶＩの化合物
【化２７】
2005536440.tif 000089
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；脂質、リン脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３１】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化２８】
2005536440.tif 000090
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化２９】
2005536440.tif 000091
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３３】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化３０】
2005536440.tif 000092
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３４】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化３１】
2005536440.tif 000093
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３５】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化３２】
2005536440.tif 000094
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３６】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化３３】
2005536440.tif 000095
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３７】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式Ｉの化合物
【化３４】
2005536440.tif 000096
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物をもたらすことのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項３８】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＩＩの化合物
【化３５】
2005536440.tif 000097
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；脂質、リン脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項３９】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶから選択される化合物、
【化３６】
2005536440.tif 000098
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル、脂質、リン脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項４０】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＶＩの化合物
【化３７】
2005536440.tif 000099
［式中、
塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときにＲ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物をもたらすことのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０が一緒になって、パイ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、抗ウイルス効果のある一種または複数の他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項４１】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化３８】
2005536440.tif 000100
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項４２】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化３９】
2005536440.tif 000101
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項４３】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化４０】
2005536440.tif 000102
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項４４】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化４１】
2005536440.tif 000103
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項４５】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化４２】
2005536440.tif 000104
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項４６】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化４３】
2005536440.tif 000105
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項４７】
前記プリン塩基またはピリミジン塩基が、次式
【化４４】
2005536440.tif 000106
［式中、Ａ、Ｇ、およびＬは、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１１は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている］からなる群から選択されている請求項３、４、１３、または１４に記載の治療もしくは予防方法。
【請求項８８】
前記プリン塩基またはピリミジン塩基が、次式
【化４５】
2005536440.tif 000107
［式中、Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｑ１６からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１６、Ｕ、およびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル、またはアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＱ２０であり；
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立に選択されている］からなる群から選択されている請求項３、４、１３、または１４に記載の治療もしくは予防方法。
【請求項８９】
前記プリン塩基またはピリミジン塩基が、次式
【化４６】
2005536440.tif 000108
［式中、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル、またはアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、およびＴ１２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｕ２は、Ｈ；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、またはＣＱ２４Ｑ２６であり、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、またはアルキルであり；
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５からそれぞれ独立に選択されている］からなる群から選択されている請求項３、４、１３、または１４に記載の治療もしくは予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬化学分野のものであり、より詳細には、フラビウイルスおよびペスチウイルスを治療するための化合物、方法、および組成物に関する。本出願は、米国特許出願第６０／３２６，１９２号に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
ペスチウイルスおよびフラビウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルスと共にウイルスのフラビウイルス科に属する。ペスチウイルス属には、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典型ブタ熱ウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラウイルスとも呼ばれる）、およびヒツジのボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）が含まれる。（Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．等のＡｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２年、第４１巻、５３〜９８ページ）家畜（ウシ、ブタ、ヒツジ）のペスチウイルス感染は、世界的に重大な経済損失を引き起こす。ＢＶＤＶは、ウシの粘膜疾患を引き起こし、畜産業界にとって経済的に重大である（Ｍｅｙｅｒｓ，Ｇ．およびＴｈｉｅｌ，Ｈ．−Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第４７巻、５３〜１１８ページ；Ｍｏｅｎｎｉｇ  Ｖ．等のＡｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２年、第４１巻、５３〜９８ページ）。
【０００３】
ヒトペスチウイルスは、動物のペスチウイルスほど十分に特徴付けがなされていない。しかし、血清学的調査は、ヒトが少なからずペスチウイルスに曝されていることを示唆している。ヒトのペスチウイルス感染は、先天性脳損傷、乳幼児胃腸炎、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性患者の慢性下痢症を含むいくつかの疾患と関連付けられてきた。Ｍ．Ｇｉａｎｇａｓｐｅｒｏ等のＡｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．、１９９３年、第７巻、５３〜６２ページ；Ｍ．Ｇｉａｎｇａｓｐｅｒｏ等のＩｎｔ．Ｊ．Ｓｔｄ．Ａｉｄｓ、１９９３年、第４巻（５）：３００〜３０２ページ。
【０００４】
フラビウイルス属には、血清学的関連性に基づいてグループ分けされた６８を超えるメンバーが含まれる（Ｃａｌｉｓｈｅｒ等のＪ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ、１９９３年、第７０巻、３７〜４３ページ）。臨床症状は様々であり、発熱、脳炎、および出血熱が含まれる。「Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、Ｆｉｅｌｄｓ，Ｂ．Ｎ．、Ｋｎｉｐｅ，Ｄ．Ｍ．、およびＨｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社刊、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、１９９６年、第３１章、９３１〜９５９ページ。ヒトの疾患に関連した、地球規模で懸念されるフラビウイルスには、デング出血熱ウイルス（ＤＨＦ）、黄熱病ウイルス、ショック症候群、および日本脳炎ウイルスが含まれる。Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｓ．Ｂ．のＲｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１９８４年、第６巻、２５１〜２６４ページ；Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｓ．Ｂ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３９巻：４７６〜４８１ページ、１９８８年；Ｍｏｎａｔｈ，Ｔ．Ｐ．のＮｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８８年、第３１９巻、６４１〜６４３ページ。
【０００５】
フラビウイルスまたはペスチウイルスに対して活性であると確認されている抗ウイルス薬の例には、以下のもの、すなわち、
（１）インターフェロンおよびリバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．等のＡｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、２０００年、第３４巻、４８７〜４９４ページ）；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．等のＡｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．、１９９８年、第３巻（別巻３）、１２５〜１３６ページ）、
（２）α−ケトアミド及びヒドラジノ尿素を含む基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Ａｔｔｗｏｏｄ等の「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６、１９９８年；Ａｔｔｗｏｏｄ等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９９年、第１０巻、２５９〜２７３ページ；Ａｔｔｗｏｏｄ等の「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ」、ドイツ特許公告ＤＥ１９９１４４７４；Ｔｕｎｇ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ」ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９）；およびボロン酸やホスホン酸などの求電子基を末端とする阻害薬（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ等の「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）、
（３）アミドが炭素数１４個の鎖で置換されたＲＤ３−４０８２、およびパラフェノキシフェニル基をプロセシングするＲＤ３−４０７８を含む、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質系阻害薬（Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９７年、第２３８巻、６４３〜６４７ページ；Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年、第９巻、１８６ページ）、
（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパクおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて関連した阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第３２巻、９〜１８ページ）、特に、長鎖アルキルで置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０；ＲＤ４  ６２０５、およびＲＤ４  ６１９３、
（５）Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．等のＪ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４２１巻、２１７〜２２０ページ；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．等のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２４７巻、２４２〜２４６ページで同定されているチアゾリジンおよびベンズアニリド類、
（６）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有し、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種の発酵培養ブロスから単離されたフェナントレンキノン、すなわちＳｃｈ  ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、第３７巻、７２２９〜７２３２ページ）、およびシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す、菌類Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離されたＳｃｈ  ３５１６３３（Ｃｈｕ  Ｍ．等のＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第９巻、１９４９〜１９５２ページ）、
（７）ヒルから単離した高分子ｅｌｇｉｎ  ｃをベースとした選択的ＮＳ３阻害薬（Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第３６巻、１５９８〜１６０７ページ）、
（８）ヘリカーゼ阻害薬（Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の「Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４）、
（９）ヌクレオチド類似体、グリオトキシンなどのポリメラーゼ阻害薬（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、第７３巻、１６４９〜１６５４ページ）、および天然産物のセルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．等のＶｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、第２４９巻、１０８〜１１８ページ）、
（１０）ウイルスの５’位非コード領域（ＮＣＲ）中の配列部分と相補的なアンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Ａｌｔ  Ｍ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９５年、第２２巻、７０７〜７１７ページ）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８、およびＩＩＣＶ  ＲＮＡのコアコード領域に位置するヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．等のＡｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１４２巻、５８９〜５９９ページ；Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１８１巻、２５１〜２５７ページ）、
（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害薬（Ｉｋｅｄａ  Ｎ等の「Ｃ型肝炎の予防・治療剤」、特開平０８−２６８８９０；Ｋａｉ  Ｙ．等の「ウイルス感染症の予防及び治療」、特開平１０−１０１５９１）、
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｍａｃｃｊａｋ，Ｄ．Ｊ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、第３０巻、要約９９５ページ）、があり、さらに、
１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄ等の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキルリピド（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉ等の米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ等の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ等の米国特許第５，０２６，６８７号）、およびベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏ等の米国特許第５，８９１，８７４号）を含む、他の種々の化合物が含まれる。
【０００６】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、分枝ヌクレオシド類、ならびにＨＣＶ、フラビウイルス、およびペスチウイルスの治療におけるそれらの使用を最初にそれぞれ国際公開第ＷＯ０１／９０１２１号およびＷＯ０１／９２２８２号で開示している。
【０００７】
生体活性のある１’，２’，もしくは３’位で分枝したβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたは薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、単独または併用で、場合によっては薬剤として許容される担体中に入れて投与することを含む、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎感染（およびフラビウイルス、ペスチウイルス）の治療方法、が開示されている。
【０００８】
Ｉｎｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．のＷＯ０１／９６３５３は、ＨＢＶの治療のための２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’位プロドラッグを開示している。Ｂｅａｕｃｈａｍｐの米国特許第４，９５７，９２４号は、アシクロビルの様々な治療用エステルを開示している。
【０００９】
Ｃ型肝炎ウイルスを治療するためのある種のヌクレオシド類似体の使用を開示する他の特許出願には、ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）によって出願されたＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３）およびＰＣＴＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によって出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５Ａ２）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７）、およびＨｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅによって出願されたＰＣＴＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４）が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
動物およびヒトにおけるペスチウイルスおよびフラビウイルスに関連する疾患の重症度、およびその広播性に鑑み、本発明の目的は、フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療するための化合物、方法、および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
フラビウイルスもしくはペスチウイルス感染に罹患した宿主を治療するための化合物、方法、および組成物について述べるが、それには、有効治療量の式（Ｉ）〜（ＶＩ）のβ−Ｄ−もしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１２】
第１の主実施態様では、次式Ｉの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００１３】
【化１】
2005536440.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一、二、もしくは三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（低級アシルを含む）アシル、または（メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含むが、これだけには限らない）アルキルである。］
第２の主実施態様では、次式ＩＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００１４】
【化２】
2005536440.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（低級アシルを含む）アシル、または（メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含むが、これだけには限らない）アルキルである。］
第３の主実施態様では、次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００１５】
【化３】
2005536440.tif 000004
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
第４の主実施態様では、本発明は、次式ＶＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００１６】
【化４】
2005536440.tif 000005
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
本発明のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドは、フラビウイルスまたはペスチウイルスのポリメラーゼ活性を阻害し得る。標準のスクリーニング法に従って、このようなヌクレオシドがｉｎ  ｖｉｔｒｏでフラビウイルスまたはペスチウイルスのポリメラーゼ活性を阻害する能力を評価することができる。
【００１７】
一実施態様では、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでウイルスのプラーク数を５０％減少させるのに要する化合物濃度（すなわち、化合物のＥＣ５０）によって、抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス化合物の効力を測定する。好ましい実施態様では、化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＥＣ５０は１５マイクロモル未満、または好ましくは１０マイクロモル未満である。
【００１８】
他の実施態様では、この活性化合物を、他の抗フラビウイルスもしくは抗ペスチウイルス薬と併用してまたは交替で投与することができる。併用療法では２種以上の有効投与量の薬剤が一緒に投与され、交替療法の際には有効投与量の各薬剤が順次に投与される。投与量は、当該薬物の吸収率、不活化率、および排泄率、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても様々であることを留意されたい。さらに、ある被療者について、時間の経過と共に、個々の必要、およびこの組成物の投与を管理または監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンおよび投与スケジュールを、調整すべきであることも理解されたい。
【００１９】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のメンバーである。しかし、現在ＨＣＶは、新規の単型属、ヘパシウイルス属に入れられている。したがって、一実施態様では、フラビウイルスまたはペスチウイルスはＨＣＶではない。
【００２０】
本明細書で開示する化合物と併用できる抗ウイルス薬の非限定的な例には、以下のものがある。
（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．等のＡｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、第３４巻、４８７〜４９４ページ、２０００年）；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．等のＡｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．、第３巻（別巻３）、１２５〜１３６ページ、１９９８年）、
（２）α−ケトアミド及びヒドラジノ尿素を含む基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Ａｔｔｗｏｏｄ等の「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６、１９９８年；Ａｔｔｗｏｏｄ等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第１０巻、２５９〜２７３ページ、１９９９年；Ａｔｔｗｏｏｄ等の「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ」、ドイツ特許公告ＤＥ１９９１４４７４；Ｔｕｎｇ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ」ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９）；およびボロン酸やホスホン酸などの求電子基を末端とする阻害薬（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ等の「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）、
（３）アミドが炭素数１４個の鎖で置換されたＲＤ３−４０８２、およびパラフェノキシフェニル基をプロセシングするＲＤ３−４０７８を含む、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質系阻害薬（Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第２３８巻、６４３〜６４７ページ、１９９７年；Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第９巻、１８６ページ、１９９８年）、
（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパクおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて関連した阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３２巻、９〜１８ページ、１９９６年）、特に、長鎖アルキルで置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０；ＲＤ４  ６２０５、およびＲＤ４  ６１９３、
（５）Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．等のＪ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４２１巻、２１７〜２２０ページ；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．等のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２４７巻、２４２〜２４６ページ、１９９７年で同定されているチアゾリジンおよびベンズアニリド類、
（６）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有し、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種の発酵培養ブロスから単離されたフェナントレンキノン、すなわちＳｃｈ  ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、第３７巻、７２２９〜７２３２ページ）、およびシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す、菌類Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離されたＳｃｈ  ３５１６３３（Ｃｈｕ  Ｍ．等のＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第９巻、１９４９〜１９５２ページ）、
（７）ヒルから単離した高分子ｅｌｇｉｎ  ｃをベースとした選択的ＮＳ３阻害薬（Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３６巻、１５９８〜１６０７ページ、１９９７年）、
（８）ヘリカーゼ阻害薬（Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の「Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４）、
（９）ヌクレオチド類似体、グリオトキシンなどのポリメラーゼ阻害薬（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第７３巻、１６４９〜１６５４ページ、１９９９年）、および天然産物のセルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．等のＶｉｒｏｌｏｇｙ、第２４９巻、１０８〜１１８ページ、１９９８年）、
（１０）ウイルスの５’位非コード領域（ＮＣＲ）中の配列部分と相補的なアンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Ａｌｔ  Ｍ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、第２２巻、７０７〜７１７ページ、１９９５年）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８、およびＩＩＣＶ  ＲＮＡのコアコード領域に位置するヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．等のＡｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第１４２巻、５８９〜５９９ページ、１９９７年；Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第１８１巻、２５１〜２５７ページ、１９９９年）、
（１１）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害薬（Ｉｋｅｄａ  Ｎ等の「Ｃ型肝炎の予防・治療剤」、特開平０８−２６８８９０；Ｋａｉ  Ｙ．等の「ウイルス感染症の予防及び治療」、特開平１０−１０１５９１）、
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｍａｃｃｊａｋ，Ｄ．Ｊ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、第３０巻、要約９９５ページ、１９９９年）、および
（１３）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄ等の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキルリピド（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉ等の米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ等の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ等の米国特許第５，０２６，６８７号）、およびベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏ等の米国特許第５，８９１，８７４号）を含む、他の種々の化合物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書で開示する発明は、ヒトおよび他の宿主動物のペスチウイルスおよびフラビウイルスを治療するための化合物、方法、および組成物であり、それには、フラビウイルスまたはペスチウイルスの治療に有効量の、本明細書に記載のβ−Ｄ−もしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを、場合によっては薬剤として許容される担体中に入れて投与することが含まれる。本発明の化合物は、抗ウイルス（すなわち、抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス）活性を有するか、または代謝されてそのような活性を示す化合物になる。
【００２２】
要約すると、本発明には以下の特徴が含まれる。
（ａ）本明細書に記載のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、薬剤として許容されるその塩およびプロドラッグ、
（ｂ）フラビウイルスもしくはペスチウイルス感染、特に、フラビウイルスもしくはペスチウイルスに感染しているか、またはフラビウイルスもしくはペスチウイルスに感染する恐れがあると診断された個体において、治療または予防に使用するための、本明細書に記載のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、薬剤として許容されるその塩およびプロドラッグ、
（ｃ）フラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療するための医薬の製造におけるこれらのβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、薬剤として許容されるその塩およびプロドラッグの使用、
（ｄ）β−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、薬剤として許容されるその塩またはプロドラッグと共に、薬剤として許容される担体または希釈剤を含む医薬製剤、
（ｅ）そのヌクレオシドの鏡像異性体が実質上存在しない状態にあるか、または他の化学的実体から実質上単離されている本明細書に記載のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、
（ｆ）以下でより詳細に記述する、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドの調製方法、および
（ｇ）そのヌクレオシドの鏡像異性体が実質上存在しない状態にあるか、または他の化学的実体から実質上単離されている前記のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドの調製方法。
【００２３】
本発明の範囲に含まれるフラビウイルスは、「Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、Ｆｉｅｌｄｓ，Ｂ．Ｎ．、Ｋｎｉｐｅ，Ｄ．Ｍ．、およびＨｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社刊、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、第３１章、１９９６年の中で一般的に論じられている。特定のフラビウイルスには、限定するものではないが、Ａｂｓｅｔｔａｒｏｖ、Ａｌｆｕｙ、Ａｐｏｉ、Ａｒｏａ、Ｂａｇａｚａ、Ｂａｎｚｉ、Ｂｏｕｂｏｕｉ、Ｂｕｓｓｕｑｕａｒａ、Ｃａｃｉｐａｃｏｒｅ、Ｃａｒｅｙ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｄａｋａｒ  ｂａｔ、Ｄｅｎｇｕｅ（デング熱）１、Ｄｅｎｇｕｅ  ２、Ｄｅｎｇｕｅ  ３、Ｄｅｎｇｕｅ  ４、Ｅｄｇｅ  Ｈｉｌｌ、Ｅｎｔｅｂｂｅ  ｂａｔ、Ｇａｄｇｅｔｓ  Ｇｕｌｌｙ、Ｈａｎｚａｌｏｖａ、Ｈｙｐｒ、Ｉｌｈｅｕｓ、Ｉｓｒａｅｌ  ｔｕｒｋｅｙ  ｍｅｎｉｎｇｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（髄膜脳炎）、Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（日本脳炎）、Ｊｕｇｒａ、Ｊｕｔｉａｐａ、Ｋａｄａｍ、Ｋａｒｓｈｉ、Ｋｅｄｏｕｇｏｕ、Ｋｏｋｏｂｅｒａ、Ｋｏｕｔａｎｇｏ、Ｋｕｍｌｉｎｇｅ、Ｋｕｎｊｉｎ、Ｋｙａｓａｎｕｒ  Ｆｏｒｅｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ（森林病）、Ｌａｎｇａｔ、Ｌｏｕｐｉｎｇ  ｉｌｌ（跳躍病）、Ｍｅａｂａｎ、Ｍｏｄｏｃ、Ｍｏｎｔａｎａ  ｍｙｏｔｉｓ  ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（白質脳炎）、Ｍｕｒｒａｙ  ｖａｌｌｅｙ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（脳炎）、Ｎａｒａｎｊａｌ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｎｔａｙａ、Ｏｍｓｋ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ（出血熱）、Ｐｈｎｏｍ−Ｐｅｎｈ  ｂａｔ、Ｐｏｗａｓｓａｎ、Ｒｉｏ  Ｂｒａｖｏ、Ｒｏｃｉｏ、Ｒｏｙａｌ  Ｆａｒｍ、Ｒｕｓｓｉａｎ  ｓｐｒｉｎｇ−ｓｕｍｍｅｒ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（脳炎）、Ｓａｂｏｙａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（脳炎）、Ｓａｌ  Ｖｉｅｊａ、Ｓａｎ  Ｐｅｒｌｉｔａ、Ｓａｕｍａｒｅｚ  Ｒｅｅｆ、Ｓｅｐｉｋ、Ｓｏｋｕｌｕｋ、Ｓｐｏｎｄｗｅｎｉ、Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ、Ｔｅｍｂｕｓｕ、Ｔｙｕｌｅｎｉｙ、Ｕｇａｎｄａ  Ｓ、Ｕｓｕｔｕ、Ｗｅｓｓｅｌｓｂｒｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ、Ｙａｏｕｎｄｅ、Ｙｅｌｌｏｗ  ｆｅｖｅｒ（黄熱病）、およびＺｉｋａが含まれる。
【００２４】
本発明の範囲に含まれるペスチウイルスは、「Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、Ｆｉｅｌｄｓ，Ｂ．Ｎ．、Ｋｎｉｐｅ，Ｄ．Ｍ．、およびＨｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社刊、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、第３１章、１９９６年の中で一般的に論じられている。特定のペスチウイルスには、限定するものではないが、ウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、古典ブタ熱ウイルス（「ＣＳＦＶ」、ブタコレラウイルスとも呼ばれる）、およびボーダー病ウイルス（「ＢＤＶ」）が含まれる。
【００２５】
Ｉ．活性化合物、ならびにその生理学的に許容される塩およびプロドラッグ
第１の主実施態様では、式Ｉの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００２６】
【化５】
2005536440.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一、二、もしくは三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（低級アシルを含む）アシル、または（メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含むが、これだけには限らない）アルキルである。］
好ましい副実施態様では、式Ｉの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたはリン酸（好ましくはＨ）であり、
Ｘ１は、Ｈであり、
Ｘ２は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２、またはＯＨである。
【００２７】
第２の主実施態様では、式ＩＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００２８】
【化６】
2005536440.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一、二、または三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（低級アシルを含む）アシル、または（メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含むが、これだけには限らない）アルキルである。］
好ましい副実施態様では、式ＩＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたはリン酸（好ましくはＨ）であり、
Ｘ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２、またはＯＨである。
【００２９】
第３の主実施態様では、式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００３０】
【化７】
2005536440.tif 000008
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
第１の好ましい副実施態様では、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。
【００３１】
第２の好ましい副実施態様では、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。
【００３２】
第３の好ましい副実施態様では、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏである。
【００３３】
さらに好ましい副実施態様では、式ＩＶの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００３４】
【化８】
2005536440.tif 000009
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり；場合によってはアミンまたはシクロプロピル（たとえば、２−アミノ、２，６−ジアミノ、またはシクロプロピルグアノシン）で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基である。］
第４の主実施態様では、式ＶＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００３５】
【化９】
2005536440.tif 000010
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
第１の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００３６】
第２の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ−（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００３７】
第３の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０がＨであり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００３８】
第４の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００３９】
第５の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ１であり、（５）Ｒ８およびＲ１０がそれぞれ独立にＨ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４０】
第６の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０がＨであり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４１】
第７の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４２】
第８の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４３】
第９の好ましい実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４４】
第１０の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４５】
第１１の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸であり、（３）Ｒ６が、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４６】
第１２の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４７】
第１３の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４８】
第１４の好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００４９】
さらに好ましい副実施態様では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がグアニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がシトシンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がチミンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がウラシルであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１がリン酸であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がエチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がプロピルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がブチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７が水素であり、Ｒ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＳである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＳＯ２である化合物、または
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＣＨ２である化合物、
それらの薬剤として許容される塩、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【００５０】
本発明のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドは、フラビウイルスまたはペスチウイルスのポリメラーゼ活性を阻害し得る。本明細書でより詳細に述べるスクリーニング法に従って、ヌクレオシドがフラビウイルスまたはペスチウイルスのポリメラーゼ活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害する能力をスクリーニングすることができる。本明細書に記載のアッセイ、または別の確認のアッセイで化合物を評価することによって、活性スペクトルを容易に決定することができる。
【００５１】
一実施態様では、本明細書でより詳細に述べる方法に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでウイルスのプラーク数を５０％減少させるのに要する化合物濃度（すなわち、化合物のＥＣ５０）に従い、抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス化合物の効力を測定する。好ましい実施態様では、化合物が示すＥＣ５０は、１５もしくは１０マイクロモル未満である。
【００５２】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のメンバーである。しかし、現在、ＨＣＶは、新規の単型属、ヘパシウイルス属に入れられている。したがって、一実施態様では、フラビウイルスまたはペスチウイルスはＨＣＶではない。
【００５３】
この活性化合物は、レシピエントに投与されると直接または間接的に親化合物をもたらすことができ、あるいはそれ自体が活性を示す何らかの塩またはプロドラッグとして投与できる。限定的でない例は、薬剤として許容される塩（あるいは「生理学的に許容される塩」とも呼ぶ）、および５’位、プリン塩基、またはピリミジン塩基がアルキル化またはアシル化された化合物（「薬剤として許容されるプロドラッグ」の一タイプ）である。さらに、この修飾によって、化合物の生物活性に影響を与えることもでき、その親化合物以上に活性が増大する場合もある。これは、本明細書に記載の方法または当分野の技術者に知られている他の方法に従って、塩またはプロドラッグを調製し、その抗ウイルス活性を試験することによって容易に評価できる。
【００５４】
ＩＩ．定義
本明細書では、用語アルキルは、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝、または環状の第１級、第２級、または第３級の、通常はＣ１〜Ｃ１０の炭化水素を指し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが含まれる。この用語には、置換アルキル基も非置換アルキル基も含まれる。アルキル基を置換することのできる部分（ｍｏｉｅｔｙ）は、保護されていないか、または当分野の技術者に知られているように、たとえば、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年で教示されているように、必要に応じて保護されたヒドロキシル、（それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含む）ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシラート、チオ、アルキルチオ、アジド、スルホン酸、サルファート、ホスホン酸、ホスファート、またはホスホナートからなる群から選択される。一実施態様では、アルキルは、たとえばＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＣｌ３、またはシクロプロピルであり得る。本明細書では、用語Ｃ（アルキルの範囲）を用いる場合は、この用語は、独立して当該クラスの各メンバーをあたかも特定的に別個に述べられているかのように含むものとする。
【００５５】
本明細書では、用語低級アルキルは、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝、または該当すれば環状（たとえば、シクロプロピル）のＣ１〜Ｃ４アルキル基を指し、置換された形も非置換の形も含まれる。この出願で別段特記しない限り、アルキルが適切な部分である場合は、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが適切な部分である場合は、非置換のアルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【００５６】
用語アルキルアミノまたはアリールアミノは、それぞれ、１個もしくは２個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【００５７】
本明細書では、用語「保護された」は、別段の定義がない限り、それがさらに反応しないように、または他の目的のために、酸素、窒素、またはリン原子に付加させた基を指す。有機合成分野の技術者には、幅広い種類の酸素および窒素保護基が知られている。
【００５８】
本明細書では、用語アリールは、別段の指定がない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指し、フェニルが好ましい。この用語には、置換された部分も非置換の部分も含まれる。アリール基は、保護されていない、または当分野の技術者に知られているように、たとえばＧｒｅｅｎｅ等の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社刊、第２版、１９９１年で教示されているとおりに、必要に応じて保護されたアルキル、ハロ（それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシレート、チオ、アルキルチオ、スルホン酸、サルファート、ホスホン酸、ホスファート、またはホスホナートからなる群から選択された１種または複数の部分で置換されていてよい。
【００５９】
用語アルカリールまたはアルキルアリールは、アリール置換基を有するアルキル基を指す。用語アラルキルまたはアリールアルキルは、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【００６０】
本明細書では、用語ハロには、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロが含まれる。
【００６１】
用語プリン塩基またはピリミジン塩基には、それだけに限らないが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン；６−アザシトシンを含む６−アザピリミジン；２−および／もしくは４−メルカプトピリミジン、ウラシル；５−フルオロウラシルを含む５−ハロウラシル；Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、
【００６２】
【化１０】
2005536440.tif 000011
上式で、Ａ、Ｇ、およびＬは、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１１は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシ、からそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている、
【００６３】
【化１１】
2005536440.tif 000012
上式で、
Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｑ１６からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１６、Ｕ、およびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）、またはアルキル（メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含むがそれだけに限らない）からそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＱ２０であり、
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮ、からそれぞれ独立に選択されている、
【００６４】
【化１２】
2005536440.tif 000013
上式で、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）、またはアルキル（メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含むがそれだけに限らない）からそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、およびＴ１２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｕ２は、Ｈ；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、またはＣＱ２４Ｑ２６であり、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、またはアルキルであり；
Ｑ２４およびＱ１６は、Ｈ、アルキル；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５からそれぞれ独立に選択されている、
が含まれる。
【００６５】
プリン塩基の別の例は、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンであるがこれだけに限らない。塩基上の酸素および窒素官能基は、必要に応じてまたは所望されるように保護することができる。適切な保護基は、当分野の技術者によく知られており、それには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアセチルやプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルが含まれる。
【００６６】
用語アシルは、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルもしくは低級アルキル、場合によって置換されたアミド、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されたフェニルを含むアリール；メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルやアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一、二、もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（たとえば、ジメチルｔ−ブチルシリル）、またはジフェニルメチルシリルから選択されたカルボン酸エステルを指す。エステルのアリール基は、フェニル基を含むことが最適である。用語「低級アシル」は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【００６７】
本明細書では、用語「ほとんど含まない」または「ほとんど存在しない」は、そのヌクレオシドの指定された鏡像異性体を少なくとも９５〜９８重量％、より好ましくは９９〜１００重量％含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施態様において、本発明の方法および化合物では、化合物はその鏡像異性体をほとんど含まない。
【００６８】
同様に、用語「単離された」は、そのヌクレオシドを少なくとも９５〜９８重量％、より好ましくは９９〜１００重量％含み、残りが他の化学種または鏡像異性体を含むヌクレオシド組成物を指す。
【００６９】
本明細書では、用語「それぞれ独立に」は、それぞれ独立に適用された変動要素が適用毎に無関係に変わることを示す。したがって、Ｒ”ＸＹＲ”（ここでＲ”は「それぞれ独立に炭素または窒素」である）のような化合物では、両方のＲ”を炭素としても、両方のＲ”を窒素としても、一方のＲ”を炭素とし、他方のＲ”を窒素としてもよい。
【００７０】
本明細書では、用語宿主は、その中でウイルスが複製し得る単細胞生物または多細胞生物を指し、株細胞および動物、好ましくはヒトを含む。あるいは宿主は、本発明の化合物によってその複製または機能が変更されるＣ型肝炎ウイルスのゲノムの一部を保有していてもよい。用語宿主は、具体的には、感染細胞、ＨＣＶのゲノムの全体または部分を形質移入した細胞、および動物、特に（チンパンジーを含む）霊長類およびヒトを指す。本発明の大部分の動物適用例では、宿主はヒトの患者である。しかし、ある適応症では、本発明は動物への適用を含む（チンパンジーなど）。
【００７１】
本明細書を通じて、用語「薬剤として許容される塩またはプロドラッグ」は、患者に投与されるとそのヌクレオシド化合物をもたらすような、何らかの薬剤として許容される形（エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連した基の塩）のヌクレオシド化合物を記述するものである。薬剤として許容される塩には、薬剤として許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩には、製薬業界でよく知られている数多い他の酸の中でも、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが含まれる。薬剤として許容されるプロドラッグは、宿主の中で代謝、たとえば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能性部分に生物学的に変化しやすい保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成することのできる化合物が含まれる。本発明の化合物は、ＨＣＶに対して抗ウイルス活性を有するか、または代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。
【００７２】
ＩＩＩ．ヌクレオチドの塩またはプロドラッグ製剤
化合物が十分に塩基性または酸性であって、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成する場合、化合物を薬剤として許容される塩として投与することが適切である。薬剤として許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを生成する有機酸の付加塩、たとえば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む、適切な無機塩を生成してもよい。
【００７３】
薬剤として許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準の手順を利用して、たとえば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と生理学的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸を反応させることによって得られる。カルボン酸のアルカリ金属（たとえば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（たとえば、カルシウム）塩を作製してもよい。
【００７４】
本明細書に記載のどんなヌクレオシドも、ヌクレオチドプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高め、あるいは他の点でヌクレオシドの特性を変更することができる。多数の種のヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化、または他の親油性化修飾により、ヌクレオチドの安定性が向上する。リン酸部分の１個または複数の水素を置換できる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール、およびアルコールである。Ｒ．ＪｏｎｅｓおよびＮ．ＢｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒのＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、第２７巻（１９９５年）、１〜１７ページに多くが記載されている。それらのうちのどれでも、開示するヌクレオシドと組み合わせて使用して、所望の効果を実現することができる。
【００７５】
活性ヌクレオシドは、以下の参照文献で開示されているように、５’位−ホスホエーテル脂質または５’位−エーテル脂質として提供することもできる。以下の文献を参照として本明細書に組み込む。Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｅ．Ｌｅａｋｅ、Ａ．Ｒａｂｅｎ、Ｍｏｄｅｓｔ  Ｅ．Ｋ．、Ｄ．Ｌ．Ｗ．、およびＣ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉの「Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＨＩＶ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ  Ｖｉｒｕｓｅｓ、１９９０年、第６巻、４９１〜５０１ページ；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．、Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ  Ｃ．Ｊ．、Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ、Ｆ．Ｇｕｍｕｓ、Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ、Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ、Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ、Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ、およびＥ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｌｅｍ．、１９９１年、第３４巻、１４０８〜１４１４ページ；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ  Ｗｉｊｋ、およびＨ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈの「Ｇｒｅａｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＥＭ  ａｎｄ  ＨＴ４−６Ｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９２年、第３６巻、２０２５〜２０２９ページ；Ｈｏｓｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ、Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ、およびＤ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、第２６５巻、６１１２７ページ。
【００７６】
好ましくはその５’−ＯＨ位において、ヌクレオシドに共有結合によって組み込むことのできる適切な親油性置換基、または親油性製剤を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎ等）、第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ等）、第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ等）、第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎ等）、第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ等）、第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ等）、第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ等）、第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ等）、第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ等）、および第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａ等）が含まれ、これらをすべて参照により本明細書に組み込む。本発明のヌクレオシドに結合させることのできる親油性置換基、または親油性製剤を開示している外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、ＥＰ０  ３５０  ２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４、およびＷＯ９１／１９７２１が含まれる。
【００７７】
ＩＶ．併用療法および交替療法
長期の抗ウイルス薬治療の後には、薬剤抵抗性のウイルスの変種が出現し得ることが認められている。薬剤抵抗性は、ウイルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされることが最も一般的である。主薬が引き起こすものと異なる突然変異を誘発する、第２、ときには第３の抗ウイルス化合物と併用または交替で化合物を投与することによって、フラビウイルスおよびペスチウイルス感染に対する薬物の効力を延長、増強、または回復させることができる。あるいは、そのような併用療法または交替療法によって、薬物の薬物動態、体内分布、または他のパラメータを変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに同時多発的なストレスを引き起こすので、交替療法よりも通常は好ましい。
【００７８】
発明の背景に記載したＨＣＶ治療のいずれもが、本明細書に記載の化合物と併用し、または交替で使用することができる。非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【００７９】
（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．等のＡｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、２０００年、第３４巻、４８７〜４９４ページ）；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．等のＡｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．、１９９８年、第３巻（別巻３）、１２５〜１３６ページ）、
（２）α−ケトアミド及びヒドラジノ尿素を含む基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Ａｔｔｗｏｏｄ等の「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６、１９９８年；Ａｔｔｗｏｏｄ等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９９年、第１０巻、２５９〜２７３ページ；Ａｔｔｗｏｏｄ等の「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ」、ドイツ特許公告ＤＥ１９９１４４７４；Ｔｕｎｇ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ」ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９）；およびボロン酸やホスホン酸などの求電子基を末端とする阻害薬（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ等の「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）、
（３）アミドが炭素数１４個の鎖で置換されたＲＤ３−４０８２、およびパラフェノキシフェニル基をプロセシングするＲＤ３−４０７８を含む、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質系阻害薬（Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９７年、第２３８巻、６４３〜６４７ページ；Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年、第９巻、１８６ページ）、
（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパクおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質との逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて関連した阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第３２巻、９〜１８ページ）、特に、長鎖アルキルで置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０；ＲＤ４  ６２０５、およびＲＤ４  ６１９３、
（５）Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．等のＪ  ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４２１巻、２１７〜２２０ページ；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．等のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２４７巻、２４２〜２４６ページで特定されているチアゾリジンおよびベンズアニリド類、
（６）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィアッセイでプロテアーゼに対する活性を有し、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種の発酵培養ブロスから単離したフェナントレンキノン、すなわちＳｃｈ  ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、第３７巻、７２２９〜７２３２ページ）、およびシンチレーション近接アッセイで活性を示す、菌類Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離されたＳｃｈ  ３５１６３３（Ｃｈｕ  Ｍ．等のＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第９巻、１９４９〜１９５２ページ）、
（７）ヒルから単離した高分子ｅｌｇｉｎ  ｃをベースとした選択的ＮＳ３阻害薬（Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第３６巻、１５９８〜１６０７ページ）、
（８）ヘリカーゼ阻害薬（Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の「Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４）、
（９）ヌクレオチド類似体、グリオトキシンなどのポリメラーゼ阻害薬（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、第７３巻、１６４９〜１６５４ページ）、および天然産物のセルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．等のＶｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、第２４９巻、１０８〜１１８ページ）、
（１０）ウイルスの５’位非コード領域（ＮＣＲ）中の配列部分と相補的なアンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Ａｌｔ  Ｍ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９５年、第２２巻、７０７〜７１７ページ）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８、およびＩＩＣＶ  ＲＮＡのコアコード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．等のＡｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１４２巻、５８９〜５９９ページ；Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１８１巻、２５１〜２５７ページ）、
（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害薬（Ｉｋｅｄａ  Ｎ等の「Ｃ型肝炎の予防・治療剤」、特開平０８−２６８８９０；Ｋａｉ  Ｙ．等の「ウイルス感染症の予防及び治療」、特開平１０−１０１５９１）、
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｍａｃｃｊａｋ，Ｄ．Ｊ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、第３０巻、要約９９５ページ）、および
（１３）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄ等の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキルリピド（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉ等の米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ等の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ等の米国特許第５，０２６，６８７号）、およびベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏ等の米国特許第５，８９１，８７４号）を含む、他の種々の化合物。
【００８０】
Ｖ．薬剤組成物
フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した、ヒトを含む宿主は、薬剤として許容される担体または希釈剤の存在下、有効量の活性化合物または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを投与することによって治療できる。活性物質は、液体または固体の形で、任意の適切な経路、たとえば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所の経路によって投与することができる。
【００８１】
フラビウイルスまたはペスチウイルス感染のための化合物の好ましい投与量は、１日約１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、１〜２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲、より一般的には、レシピエントの体重キログラムあたり１日０．１〜約１００ｍｇの範囲である。薬剤として許容される塩およびプロドラッグの有効投与量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量を基に算出することができる。その塩またはプロドラッグがそれ自体活性を示す場合、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、あるいは当分野の技術者に知られている他の手段によって有効投与量を算出できる。
【００８２】
この化合物は、それだけに限らないが、投与量単位あたり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの活性成分を含有するものを含む何らかの適切な剤形のユニットで投与すると好都合である。５０〜１０００ｍｇの経口投与量が通常は好都合である。
【００８３】
理想的には、活性化合物の最高血漿濃度が約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μＭに達するように活性成分を投与すべきである。たとえば、場合によっては食塩水に溶かした、活性成分の０．１〜５％溶液を静脈内注射することによって、または活性成分の巨丸剤として投与することによって、これを実現することができる。
【００８４】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収率、不活化率、および排泄率、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わることを留意されたい。さらに、各被療者について、時間の経過と共に、各個の必要度、およびこの組成物の投与を管理または監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを調製すべきであること、ならびに本明細書に記載の濃度範囲は、単に例示的なものであり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施方法を限定するものではないことも理解されたい。活性成分は、一度に投与しても、多数回分に小分けして様々な時間間隔で投与してもよい。
【００８５】
活性化合物の好ましい投与方式は、経口投与である。一般に、経口用組成物は、不活性希釈剤または可食担体を含む。これらをゼラチンカプセルに封入しても、圧縮して錠剤にしてもよい。経口治療投与のためには、活性化合物に賦形剤を混合し、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形で使用することができる。製薬上適合性のある結合剤および／または補助剤を組成物の部分として含んでいてもよい。
【００８６】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤；デンプンやラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑化剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの着香剤、あるいは性質が類似の化合物のどれを含んでもよい。投与量単位がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて脂肪油などの液体担体も含んでよい。さらに、投与量単位は、その物理的形状を変更する様々な他の材料、たとえば、糖、シェラック、または他の腸溶性薬品類のコーティングを含んでもよい。
【００８７】
この化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、色素、着色剤及び着香剤も含んでよい。
【００８８】
この化合物、その薬剤として許容されるプロドラッグ、またはその塩は、所望の作用を弱めない他の活性材料、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、他のヌクレオシド化合物を含む他の抗ウイルス薬などの、所望の作用を補う材料と混合してもよい。非経口、皮内、皮下、または局所での適用に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧調整剤を含んでよい。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回分のバイアルに封入することができる。
【００８９】
静脈内投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【００９０】
好ましい実施態様では、活性化合物を、インプラント剤およびマイクロカプセル化送達系を含む徐放製剤など、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生体適合性の生分解性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当分野の技術者に明らかであろう。これらの材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販品として入手することもできる。
【００９１】
（ウイルス抗原のモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）リポソーム懸濁液も、薬剤として許容される担体として好ましい。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号（これを全体として参照により本明細書に組み込む）に記載されているような、当分野の技術者に知られている方法に従って調製することができる。たとえば、適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、コレステロールなど）を無機溶媒に溶解させ、次いでこれを蒸発させ、容器表面に乾燥脂質薄膜を残すことによってリポソーム製剤を調製することができる。次に、活性化合物またはその一リン酸塩、二リン酸塩、および／もしくは三リン酸塩誘導体の水溶液をその容器に導入する。次いで容器を手で旋回させて、脂質材料を容器側面から遊離させ、脂質凝集物を分散させることによりリポソーム懸濁液を生成する。
【００９２】
ＶＩ．活性化合物の調製方法
本発明のヌクレオシドは、当技術分野で知られているいかなる手段によっても調製できる。より詳細には、このヌクレオシドの合成は、適切に修飾された糖をアルキル化してからグリコシル化するか、またはそのヌクレオシドをグリコシル化してからアルキル化することによって実現できるが、好ましくは適切に修飾された糖をアルキル化してからグリコシル化する。以下の非限定的な実施態様により、本発明のヌクレオシドを得るための一般的方法のいくつかを例示する。
【００９３】
４’−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般的合成
次の構造の４’−Ｃ−分枝リボヌクレオシド
【００９４】
【化１３】
2005536440.tif 000014
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル（スルホニル）を含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；リン脂質を含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン化アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニル、またはアルキニル（すなわちアリル）であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
は、以下の一般的方法によって調製することができる。
【００９５】
ペントジアルド−フラノースからの修飾
この方法の鍵となる出発材料は、適切に置換したペントジアルド−フラノースである。ペントジアルド−フラノースは、購入することも、標準的なエピマー化、置換、および環化技術を含む、知られている何れの手段によっても調製することもできる。
【００９６】
好ましい実施態様では、このペントジアルド−フラノースは、適切に置換されたヘキソースから調製する。ヘキソースは、購入することもでき、または（たとえばアルカリ処理による）標準のエピマー化、置換、および結合技術を含む、知られている任意の手段によって調製することもできる。ヘキソースは、フラノース型にすることもでき、またはＴｏｗｎｓｅｎｄの「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９９４年に教示されている方法など、当技術分野で知られている任意の手段によって、好ましくは、ヘキソースを選択的に保護することにより環化して、適切なヘキサフラノースを得てもよい。
【００９７】
次いで、ヘキサフラノースの４’−ヒドロキシメチレンを、適合する溶媒中で適切な酸化剤を用いて適温で酸化させて、４’−アルド−修飾型の糖を得ることができる。使用し得る酸化剤は、Ｓｗｅｒｎ試薬、Ｊｏｎｅｓ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、Ｃｏｌｌｉｎｓ’ｓ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド）、Ｃｏｒｅｙ’ｓ試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム；ポリマーに担持されたクロム酸や過マンガン酸塩などの相間移動触媒；Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ試薬（アルミニウムｔ−ブトキシドに別のケトンを加えたもの）、およびＮ−ブロモスクシンイミドであるが、室温でベンゼン／ピリジンの混合物中のＨ３ＰＯ４、ＤＭＳＯ、およびＤＣＣを使用することが好ましい。
【００９８】
次いで、Ｇｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ペントジアルド−フラノースを適切な保護基、好ましくはアシルもしくはシリル基で場合によって保護することができる。次いで、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、保護されたペントジアルド−フラノースを、適切な求電子アルキル、ハロゲノ−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニル、またはアルキニル（すなわちアリル）と結合させて、４’位がアルキル化された糖を得ることができる。あるいは、保護されたペントジアルド−フラノースは、ジオキサンなど、適切な極性溶媒を用い、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、適温で、ホルムアルデヒドなどの、対応するカルボニルと結合させることもでき、次いでこれを適切な還元剤で還元して、４’位がアルキル化された糖を得ることができる。一実施態様では、好ましくはアセトニトリル中で、ＰｈＯＣ（Ｓ）Ｃｌ、ＤＭＡＰを使用して還元を室温で実施した後、トルエンを還流させながらＡＣＣＮおよびＴＭＳＳで処理する。
【００９９】
次いで、Ｔｏｗｎｓｅｎｄの「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９９４年に教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、場合によって活性化した糖を、塩基に結合させることができる。たとえば、適温の適切な溶媒中で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を用い、アシル化した糖を、シリル化した塩基に結合させることができる。
【０１００】
その後、Ｇｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【０１０１】
特定の実施態様では、４’−Ｃ−分枝状リボヌクレオシドが望ましい。あるいは、デオキシリボヌクレオシドが望ましい。そのようなデオキシリボ−ヌクレオシドを得るために、Ｇｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、生成したリボ−ヌクレオシドを場合によって保護することもでき、次いで、２’−ＯＨ基を適切な還元剤で還元することができる。還元を促進するために、２’−ヒドロキシル基を場合によって活性化することもできる。すなわち、Ｂａｒｔｏｎ還元を経ることによって。
【０１０２】
本発明の別の実施態様では、Ｌ型鏡像異性体が望ましい。したがって、本発明の化合物に対応するＬ型鏡像異性体は、出発材料としての対応するＬ−ペントジアルド−フラノースから始めて、前述の同じ一般的方法に従って調製することができる。
【０１０３】
以下の実施例では、本発明を例示によって述べる。当分野の技術者ならば、これらの実施例が限定的でないこと、ならびに本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく細部の変更を行ってよいことを理解されよう。
【０１０４】
［実施例］
融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５装置上の開いた毛細管中で測定し、補正は行っていない。ＵＶ吸収スペクトルは、ＵｖｉｋｏｎＸＳ分光光度計（９９−９０８９）によって記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＣ２００、２５０、もしくは４００分光計を用いＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３中で測定された。化学シフトは、ｐｐｍで示し、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３は、基準として２．４９または７．２６ｐｐｍに設定した。プロトンの帰属を確認するために、重水素交換、デカップリング実験、または２Ｄ−ＣＯＳＹスペクトルを実施した。シグナルの多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重線）によって表す。Ｊ値はすべて、Ｈｚである。ＦＡＢ質量スペクトルは、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ  ＤＸ３００質量分析計によって正（ＦＡＢ＞０）または負（ＦＡＢ＞０）のイオンモードで記録し、マトリックスは、グリセロールとチオグリセロール（ＧＴ）の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）とした。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ、Ａｒｔ．５５５４）を予めコートしたアルミニウムシート上で実施し、生成物の可視化は、ＵＶ吸光度に続き、１０％のエタノール性硫酸及び加熱による黒焦化によって実施した。カラムクロマトグラフィーは、大気圧下のシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、Ａｒｔ．９３８５）上で実施した。
【実施例１】
【０１０５】
１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（１）の調製
標題の化合物は、発表されている手順（Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎ．Ｊ．、Ｃａｒｒａｗａｙ，Ｋ．Ｌ．の「５−Ａｍｉｎｏ−５−ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｓｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ“ｒｅｖｅｒｓｅｄ”ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６６年、第３巻、４８５〜４８９頁）に従って調製することができる。
【０１０６】
５０．０ｇ（０．３４モル）の乾燥Ｄ−リボースを１．０Ｌのアセトン、１００ｍＬの２，２−ジメトキシプロパン、含まれるメタノールの２０ｍＬが０℃で塩化水素で飽和されている２００ｍＬのメタノール、に溶かした溶液を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を、ピリジンを用いて中和し、減圧下で蒸発させた。得られた油を４００ｍＬの水と４００ｍＬの塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレン（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中メタノール（１〜２％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物１（５２．１ｇ、７５％）を黄色のシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．９Ｈｚ）、４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３−２＝５．９Ｈｚ）、４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ４−５＝２．７Ｈｚ）、３．７７〜３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およびＨ−５’）、３．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３）、３．０〜２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ−５）、１．５１（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．３４（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  １７３（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。
【実施例２】
【０１０７】
１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ペントジアルド−リボフラノース（２）の調製
標題の化合物は、発表されている手順（Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｈ．、Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｊ，Ｇ．の「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ−ＤＭＳＯ，ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ−ＤＭＳＯ，ａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ−ＤＭＳＯ，ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ−ＤＭＳＯ：ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｈｉｓｌｅｒ，Ｒ．Ｌ．およびＭｏｆｆａｔｔ，Ｊ．Ｌ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：米国ニューヨーク、１９７２年、３１５〜３２２頁）に従って調製することができる。
【０１０８】
化合物１を、無水ピリジンと２回の同時蒸発にかけた。ジシクロヘキシルカルボジ−イミド（ＤＣＣ、１３７．８ｇ、０．６７モル）を、１（６８．２ｇ、０．３３モル）を無水ベンゼン（６７０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）、およびピリジン（１３．４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られる溶液を０℃に冷却したものに、無水の結晶性オルトリン酸（１６．４ｇ、０．１６７ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。アルゴン雰囲気中で混合物を０℃で１．５時間および室温で１８時間攪拌し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。シュウ酸二水和物（６３．１ｇ、０３８モル）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濾過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を除去した。減圧下で濾液を濃縮して、体積を約６００ｍＬとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で中和した。ブライン（塩水）（２００ｍＬ）を加え、有機層を酢酸エチル（４×１０００ｍＬ）での抽出にかけた。各層を合わせ、濃縮して、体積を約２０００ｍＬとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×７００ｍＬ）およびブライン（２×７００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。粗製残渣の少量をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／エチルエーテル、８：２］によって精製して、淡黄色の固体として得られている化合物２の構造を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）、５．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．９Ｈｚ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３−２＝６．０Ｈｚ）、４．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．４８（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３），１．５６（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３），１．３６（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１７１（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。
【実施例３】
【０１０９】
４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（３）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｌｅｌａｎｄ，Ｄ．Ｌ．、Ｋｏｔｉｃｋ，Ｍ．Ｐ．の「Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ４−Ｃ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｉ）ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ９−［４−Ｃ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−ａ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ」、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７４年、第３８巻、Ｃ９〜Ｃ１１頁；Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｈ．、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．、Ｔｅｇｇ，Ｄ．、Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｊ．Ｇ．の「４’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．５．Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ５’−ａｌｄｅｈｙｄｅｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、第４４巻、１３０９〜１３１７頁；Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．、Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．、Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．、Ｅｓｌｅｒ，Ｃ．、Ｗａｎｇ，Ｇ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ａｎｄ  ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第９巻、１６３〜１７０頁）に従って調製することができる。
【０１１０】
上記で得た粗製材料（２）および３７％の水性ホルムアルデヒド（１６７ｍＬ）をジオキサン（８３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２（Ｈ＋型）を加えて中和した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して乾燥させ、無水エタノールとの数回の同時蒸発にかけた。無水エタノールから沈殿したギ酸ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム中メタノール（０〜４％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物３（４２．２ｇ、１から５４％）を得、これをシクロヘキサンからの再結晶にかけた。融点＝９４〜９５（ｄｅｃ．）（ｌｉｔ．９４〜９６．５；９７〜９８：Ｒｅｆｓ：３，４）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．４４〜４．３７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３およびＯＨ−６）、４．２７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４２〜３．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およびＨ−６）３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−ＯＨ＝５．４Ｈｚ，Ｊ５−５’＝１１．４Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ６’−ＯＨ＝５．７Ｈｚ，Ｊ６−６’＝１０．９Ｈｚ）、３．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、１．４８（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．０５（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ４６９（２Ｍ＋Ｈ）＋、２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、２０３（Ｍ−ＯＣＨ３）＋ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４】
【０１１１】
６−Ｏ−モノメトキシトリチル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（４）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．、Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．、Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．、Ｅｓｌｅｒ，Ｃ．、Ｗａｎｇ，Ｇ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ａｎｄ  ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第９巻、１６３〜１７０頁）に従って調製することができる。
【０１１２】
化合物３（４１．０ｇ、１７５ミリモル）のピリジン（７００ｍｌ）溶液に、＋４℃の塩化ジメトキシトリチル（６０．５ｇ、１７８ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。メタノールを加えた後、反応混合物を濃縮し（２００ｍｌ）、次いで酢酸エチル（２Ｌ）で溶解させた。有機層を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発にかけて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１５／８５］によって精製すると、純粋な化合物４（６３．０ｇ、６８％）がシロップとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜６．９（ｍ，１３Ｈ，ＭＭＴｒ）、４．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．７２〜４．６２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３およびＯＨ−５）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−ＯＨ＝５．５Ｈｚ，Ｊ５〜５’＝１０．５Ｈｚ）、３．７９（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−ＯＨ＝４．９Ｈｚ，Ｊ５’−５＝１０．５Ｈｚ）、３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−６’＝９．２Ｈｚ）、３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ６’−６＝９．２Ｈｚ）、１．２４（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．１５（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ３０３（ＤＭＴｒ）＋。
【実施例５】
【０１１３】
５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−フラノース（５）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．、Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．、Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．、Ｅｓｌｅｒ，Ｃ．、Ｗａｎｇ，Ｇ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ａｎｄ  ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第９巻、１６３〜１７０頁）に従って調製することができる。
【０１１４】
アルゴンの存在下、化合物４（２．５１ｇ、４．６８ミリモル）の無水ピリジン（３７ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（１．０９ｍＬ、９．３６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１３時間攪拌した。次いで、反応液を０℃に冷却し、反応を氷冷水（１００ｍＬ）で停止した。水層を塩化メチレン（３□２００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。残渣を８０％酢酸（７０．２ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム］によって精製すると、純粋な化合物５（１．４０ｇ、８８％）がシロップとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、５．０８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−３，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５１（ｑ，２Ｈ，Ｈ−５およびＨ−５’，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ５−５’＝２３．８Ｈｚ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｈ−６およびＨ−６’，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．３８（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３）、２．２〜１．８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、１．５７（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．３８（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ６７７（２Ｍ＋Ｈ）＋、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ−ＯＣＨ３）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜Ｏ  ｍ／ｚ  １２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−。
【実施例６】
【０１１５】
５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（６）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．、Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．、Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．、Ｅｓｌｅｒ，Ｃ．、Ｗａｎｇ，Ｇ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ａｎｄ  ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第９巻、１６３〜１７０頁）に従って調製することができる。
【０１１６】
化合物５（３７．６ｇ、０．１１１モル）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、４０．７ｇ、０．３３３モル）、および塩化フェノキシチオカルボニルの無水アセトニトリル（１０００ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮乾燥させた。残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）中に溶解し、０．２Ｍの塩酸（２×５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で順次洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけ、無水トルエンとの数回の同時蒸発にかけた。粗製材料を無水トルエン（８８０ｍＬ）中に溶解させ、トリス（トリメチルシリル）シラン（ＴＭＳＳ、４２．９ｍＬ、０．１３９モル）、および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＣＣＮ、６．８ｇ、２７．８ミリモル）を加えた。反応混合物を還流させながら４５分間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル中ジエチルエーテル（５〜２０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物６（２６．４ｇ、７４％）を淡黄色のシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０〜７．５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、４．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−３，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−５’＝１１．１Ｈｚ）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５＝１１．１Ｈｚ）、３．１７（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３）、１．３８（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．３０（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．２５（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ−ＯＣＨ３）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  １２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−。
【実施例７】
【０１１７】
５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１，２，３−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−リボフラノース（７）の調製
化合物６（２２．５ｇ、７０ミリモル）を８０％酢酸水溶液（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。溶液を１００℃で３時間加熱した。次いで体積を半分に減らし、無水エタノールおよびピリジンとの同時蒸発にかけた。油性の残渣をピリジン（２８０ｍＬ）中に溶解させ、次いで０℃で冷却した。無水酢酸（８０ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、および水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル中ジエチルエーテル（３０〜４０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物７（１６．２ｇ、６０％）を淡黄色のシロップとして得た。材料の少量をシリカゲルクロマトグラフィー［同じ溶離液系］によって再精製して、αとβの各アノマーを分離した。
【０１１８】
αアノマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１〜７．５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、６．３４（ｐｔ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝２，１Ｈｚ）、５．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−３）、４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｈ−５およびＨ−５’，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ）、２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−）＋、２７５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  １２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０１１９】
βアノマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１〜７．５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、５．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．３ＨＺ）、５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．３Ｈｚ）、４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−５’＝１１．７Ｈｚ）、４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５＝１１．７Ｈｚ）、２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２＋）、２７５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  １２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例８】
【０１２０】
１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（８）の調製
ウラシル（４２２ｍｇ、３．７６ミリモル）の懸濁液をヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２１ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで、還流させながら１７時間かけて処理した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で蒸発にかけ、無色の油として得られた残渣を無水１，２−ジクロロエタン（７．５ｍＬ）で希釈した。得られる溶液に、化合物７（０．９９ｇ、２．５１ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）溶液を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＴｆ、０．９７ｍＬ、５．０２ミリモル）を加えた。この溶液を室温のアルゴン雰囲気中で２．５時間攪拌し、次いでクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、同体積の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに最後に水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発にかけた。得られる粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム中メタノール（０〜２％）の段階的勾配）によって精製して、純粋な化合物８（１．０７ｇ、９５％）を泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．５（ｍ，６Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝３．３Ｈｚ）、５．６１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５”＝１１．７Ｈｚ）、４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５”，Ｊ５”−５’＝１１．７Ｈｚ）、２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ８９３（２Ｍ＋Ｈ）＋、４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１１３（ＢＨ２）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ８９１（２Ｍ−Ｈ）−、４４５（Ｍ−Ｈ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、１１１（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例９】
【０１２１】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（９）の調製
標題化合物は、発表されている手順に従って化合物８から調製することができる（Ｗａｇａ，Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｉ、Ｏｒｈｕｉ，Ｈ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｈ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、第５７巻、１４３３〜１４３８頁）。
【０１２２】
化合物８（６１０ｍｇ、１．３７ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（２７ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、無水エタノールとの数回の同時蒸発にかけた。無水エタノール／メタノール混合物からの再結晶を行うと、化合物９（２１５ｍｇ、６１％）が無色で結晶性の固体として得られた。融点：２２６〜２２７（ｄｅｃ．）（ｌｉｔ．２２７：Ｒｅｆ．６）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２５９ｎｍ（ε＝１０１００）、λｍｉｎ＝２２８ｎｍ（ε＝２２００）；ＨＰＬＣ９９．５６％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−５＝８．１Ｈｚ）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．１Ｈｚ）、５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝８．１Ｈｚ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２’，ＪＯＨ−２’＝６．５Ｈｚ）、５．１８（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’  ＪＯＨ−５’＝ＪＯＨ−５”＝５．２Ｈｚ）、５．０１（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝５．０Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．９０（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−ＯＨ’＝５．１Ｈｚ）、３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５１７（２Ｍ＋Ｈ）＋、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５１５（２Ｍ−Ｈ）−、２５７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１０】
【０１２３】
１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−ウラシル（１０）の調製
アルゴン中でＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（９２６ｍｇ、２．２９ミリモル）を化合物８（１．４６ｇ、３．２７ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（６５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を還流させながら終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム中メタノール（１〜２％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物１０（１．４３ｇ、９５％）を黄色の泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．５（ｍ，６Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．５１Ｈｚ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）５．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５”＝１１．７Ｈｚ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５”＝１１．７Ｈｚ）、２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ９２５（２Ｍ＋Ｈ）＋、４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１２９（ＢＨ２）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ−Ｈ）−、１２７（Ｂ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例１１】
【０１２４】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−ウラシル（１１）の調製
化合物１０（５００ｍｇ、１．０８ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（２７ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中メタノール（５〜７％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物１１（１８８ｍｇ、６３％）を得、これを凍結乾燥させた。融点：６５〜７０（ｄｅｃ．）；ＵＶ（メタノール）：λｍａｘ＝３３０ｎｍ（ε＝２００００）２４６ｎｍ（ε＝４２００）、λｍｉｎ＝２７５ｎｍ（ε＝１５００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−５＝７．６Ｈｚ）、６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝７．５Ｈｚ）、５．７７，（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝６．７Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２’，ＪＯＨ−２’＝６．１Ｈｚ）、５．２０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’  ＪＯＨ−５’＝ＪＯＨ−５”＝５．２Ｈｚ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝５．２Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１２，０Ｈｚ）、３．８９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−ＯＨ’＝５．１Ｈｚ）、３．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１２９（ＢＨ２）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５４７（２Ｍ−Ｈ）−、２７３（Ｍ−Ｈ）−  １２７（Ｂ）−。
【実施例１２】
【０１２５】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシンの塩酸型（１２）の調製
化合物１１（８９０ｍｇ、１．９３ミリモル）をステンレス鋼製ボンベに入った１００℃の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（１２ｍＬ）で３時間かけて処理し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム６５：３０：５］によって精製した。各画分を収集し、減圧下、無水エタノール（６．３ｍＬ）中で蒸発にかけた。溶液に２Ｎ塩酸溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した後、減圧下で濃縮した。この手順を２回繰り返し、無水エタノールから化合物１２を沈殿させた。融点：２１３〜２１４（ｄｅｃ．）；ＵＶ（メタノール）：λｍａｘ＝２８０ｎｍ（ε＝９８００）、λｍｉｎ＝２４５ｎｍ（ε＝３６００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２）、８．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−５＝７．８Ｈｚ）、６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝７．８Ｈｚ）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝５．８Ｈｚ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２；ＪＯＨ−２’＝６．５Ｈｚ）、５．６〜４．７（ｍ，３Ｈ，ＯＨ−２’，ＯＨ−３’およびＯＨ−５’）、４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５１５（２Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１１２（ＢＨ２）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１３】
【０１２６】
１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（１３）の調製
チミン（３８４ｍｇ、３．０４ミリモル）の懸濁液をヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１７ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで還流を行いながら一晩かけて処理した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で蒸発にかけ、無色の油として得られた残渣を無水１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）で希釈した。得られる溶液に、無水１，２−ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の化合物７（１．０ｇ、２．５３ミリモル）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＴｆ、０．９８ｍＬ、５．０６ミリモル）を加えた。この溶液を室温のアルゴン雰囲気中で５時間攪拌し、次いでクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、同体積の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに最後に水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発にかけた。得られる粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム中２％メタノール］によって精製して、純粋な化合物１３（１．０９ｇ、９４％）を泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．４（ｍ，６Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．５〜５．７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ）、２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３）、１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ−Ｈ）−、１２５（Ｂ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例１４】
【０１２７】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（１４）の調製
標題化合物は、発表されている手順に従って化合物１３から調製することができる（Ｗａｇａ，Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｉ．、Ｏｒｈｕｉ，Ｈ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｈ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、第５７巻、１４３３〜１４３８頁）。
【０１２８】
化合物１３（１．０９ｇ、２．３７ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（６０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、無水エタノールとの数回の同時蒸発にかけた。メタノールからの再結晶を行うと、化合物１４（４５０ｍｇ、７０％）が無色で結晶性の固体として得られた。融点：２５８〜２６０（ｄｅｃ．）（ｌｉｔ．２６４：Ｒｅｆ．６）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２６４．４ｎｍ（ε＝８８００）、λｍｉｎ＝２３２．０ｎｍ（ε＝２２００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．２Ｈｚ）、５．１９（ｍ，２Ｈ，ＯＨ−２’，ＯＨ−５’）、５．０２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝５．０Ｈｚ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−ＯＨ＝５．０Ｈｚ）、３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５４５（２Ｍ＋Ｈ）＋、３６５（Ｍ＋Ｇ＋Ｈ）＋、２７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１２７（Ｂ＋２Ｈ）＋、ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５４３（２Ｍ−Ｈ）−、２７１（Ｍ−Ｈ）−、１２５（Ｂ）−；［α］Ｄ２０−３２．０（ｃ＝０．５  ｉｎ  Ｈ２Ｏ，ｌｉｔｔ．−２６．４）。
【実施例１５】
【０１２９】
１−（５，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（１５）の調製
化合物１４（２００ｍｇ、０．７３５ミリモル）の無水ピリジン（７．４ｍｌ）溶液を無水酢酸（１．２ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中メタノール（０〜５％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物１５（０．４００ｇ、定量的な収量）を泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１；Ｊ１’−２’＝４．８Ｈｚ）、５．５〜５．４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．３〜４．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、２．１〜２．０（ｍ，９Ｈ，３  ＣＨ３ＣＯ２）、１．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ７９７（２Ｍ＋Ｈ）＋、３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３９（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２）＋、２７３（Ｓ）＋、１２７（ＢＨ２）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ７９５（２Ｍ−Ｈ）−、３９７（Ｍ−Ｈ）−、３５５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ）−、１２５（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例１６】
【０１３０】
１−（５，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−チオチミン（１６）の調製
アルゴン中で化合物１５（０．１６７ｇ、４．１９ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１１９ｍｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応混合物を還流させながら終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム中メタノール（１〜２％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物１６（０．１６５ｇ、９５％）を黄色の泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝４．６６Ｈｚ）、５．５〜５．４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝３１．３Ｈｚ）、２．０〜１，８（ｍ，１２Ｈ，３ＣＨ３ＣＯ２およびＣＨ３）、１．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ８２９（２Ｍ＋Ｈ）＋、４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７３（Ｓ）＋、１４３（ＢＨ２）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ８２７（２Ｍ−Ｈ）−、４１３（Ｍ−Ｈ）−、１４１（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０１３１】
同様にして、適切な糖およびピリミジン塩基を使用し、以下の式ＩＩのヌクレオシドを調製する。
【０１３２】
【表１】
2005536440.tif 000015
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【実施例１７】
【０１３３】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−シトシン（１７）の塩酸塩型の調製
化合物１６（０．１６０ｇ、０．３８６ミリモル）をステンレス鋼製ボンベに入った１００℃の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（１０ｍＬ）で３時間かけて処理し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を  塩化メチレン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中２０％メタノール］によって精製して、１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−シトシン（６０ｍｇ、５７％）を得た。この化合物をＥｔＯＨ１００（１．５ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ塩酸溶液（０．３ｍＬ）で処理し、混合物を攪拌した後、減圧下で濃縮した。この手順を２回繰り返し、無水エタノールから化合物１７を沈殿させた。融点：１９４〜２００（ｄｅｃ．）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２７５．６ｎｍ（ε＝７３００）、λｍｉｎ＝２５５ｎｍ（ε＝４７００）；ＨＰＬＣ１００％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４および９．１０（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、８．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝６．０Ｈｚ）、５．３〜４．３（ｍ，３Ｈ，ＯＨ−２’，ＯＨ−３’およびＯＨ−５’）、４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．５〜３．３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【実施例１８】
【０１３４】
Ｏ−６−ジフェニルカルバモイル−Ｎ２−イソブチリル−９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（１８）の調製
Ｏ−６−ジフェニルカルバモイル−Ｎ２−イソブチリルグアニン（１．８０ｇ、４．３３ミリモル）を無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．９２ｍＬ、７．９ミリモル）を加えた。反応混合物を還流させながら１時間かけて温めた。化合物７（１．５５ｇ、３．９３ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＴｆ）（９１５ｍＬ、４．７２ミリモル）を加えた。混合物を還流させながら３０分間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル中ジエチルエーテル（７０〜９０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物１８（１．６２ｇ、５５％）を泡として得た。
【実施例１９】
【０１３５】
９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（１９）の調製
標題化合物は、発表されている手順に従って化合物１８から調製することができる（Ｗａｇａ，Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｉ、Ｏｒｈｕｉ，Ｈ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｈ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、第５７巻、１４３３〜１４３８頁）。
【０１３６】
化合物１８（１．５０ｇ、ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ１８カラムクロマトグラフィー［溶離液：水／アセトニトリル９５／５］によって精製して、純粋な化合物１９（３８０ｍｇ、６０％）を得た。水からの再結晶を行うと、化合物１９が結晶性の固体として得られた。融点＞３００（ｄｅｃ．）、ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２５２ｎｍ（ε＝１４５００）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、６．４５（ｓ１，２Ｈ，ＮＨ２）、５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．４５Ｈｚ）、５．３１（ｄ，１Ｈ，ＯＨ，ＯＨ−２’，ＪＯＨ−２’＝６．８Ｈｚ）、５．１７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，ＯＨ−５’，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．０７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝４．５Ｈｚ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．００（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−ＯＨ＝４．８Ｈｚ）、３．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）；ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５９５（２Ｍ＋Ｈ）＋、３９０（Ｍ＋Ｇ＋Ｍ）＋、２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１５２（Ｂ＋２Ｈ）＋、ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５９３（２Ｍ−Ｈ）−、２９６（Ｍ−Ｈ）−、１５０（Ｂ）−。
【実施例２０】
【０１３７】
９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（２０）
化合物７（１．１０ｇ、２．７９ミリモル）の無水アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液をアデニン（４５２．４ｍｇ、３．３５ミリモル）および塩化スズ（ＳｎＣｌ４、６６０μＬ、５．５８ミリモル）で処理し、室温で終夜攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の冷飽和水溶液（１００ｍｌ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、沈殿を熱クロロホルムで洗浄した。濾液を合わせ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン中メタノール（３〜５％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物２０（９７７ｍｇ、７７％）を白色の泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１〜７．４９（ｍ，７Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ，Ｈ−２およびＨ−８）、７．３７（１ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）６．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’およびＨ−３’）、５．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５”）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【実施例２１】
【０１３８】
９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（２１）の調製
標題化合物は、発表されている手順に従って化合物２０から調製することができる（Ｗａｇａ，Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｉ、Ｏｒｈｕｉ，Ｈ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｈ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、第５７巻、１４３３〜１４３８頁）。
【０１３９】
化合物２０（９７０ｍｇ、２．０８ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（５０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル中メタノール（１０〜３０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な化合物２１（５５４ｍｇ、９５％）を得た。メタノール／酢酸エチルからの再結晶を行うと、化合物２１が白色の固体として得られた。融点：９６〜９７（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．３６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．４Ｈｚ）、５．６９（ｄｄ，１Ｈ，ＯＨ−５’，Ｊ＝４．２ＨｚおよびＪ＝７．８Ｈｚ）、５．３３（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２’，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１３（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．０４（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．５８〜３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５６３（２Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ＋Ｇ＋Ｈ）＋、２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、１３６（Ｂ＋２Ｈ）＋、ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５６１（２Ｍ−Ｈ）−、２８０（Ｍ−Ｈ）−、１３４（Ｂ）−。
【０１４０】
同様にして、適切な糖およびプリン塩基を使用し、以下の式Ｉのヌクレオシドを調製する。
【０１４１】
【表２】
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あるいは、適切な糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式ＩＩＩのヌクレオシドを調製する。
【０１４２】
【表３】
2005536440.tif 000034
2005536440.tif 000035
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あるいは、適切な糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式ＩＶのヌクレオシドを調製する。
【０１４３】
【表４】
2005536440.tif 000044
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あるいは、適切な糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式Ｖのヌクレオシドを調製する。
【０１４４】
【表５】
2005536440.tif 000052
2005536440.tif 000053
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あるいは、適切な糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式ＶＩのヌクレオシドを調製する。
【０１４５】
【表６】
2005536440.tif 000056
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ＶＩＩ．抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス活性
化合物は、フラビウイルスもしくはペスチウイルスのポリメラーゼ、または複製サイクルに必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは別の経路によって、抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス活性を発揮し得る。
【０１４６】
［実施例］
試験化合物を初濃度２００μＭでＤＭＳＯ中に溶解させ、次いで培地中で逐次的に希釈した。
【０１４７】
別段の記載がない限り、乳仔ハムスター腎臓（ＢＨＫ−２１）（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）およびウシ（ＢＴ）（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １３９０）細胞は、加湿したＣＯ２（５％）雰囲気中、３７℃で増殖させた。ＢＨＫ−２１細胞は、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ）、および１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウムおよび０．１ｍＭの非必須アミノ酸を含有するように調整したＥａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳを加えたイーグルＭＥＭ中で継代した。ＢＴ細胞は、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび１０％のウマ血清（ＨＳ、Ｇｉｂｃｏ）を含むダルベッコ変法イーグル培地を、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコース、および１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有するように調整した培地中で継代した。ワクチン株１７Ｄ（ＹＦＶ−１７Ｄ）（Ｓｔａｍａｒｉｌ（登録商標）、Ｐａｓｔｅｕｒ  Ｍｅｒｉｅｕｘ）およびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）（ＡＴＣＣ  ＶＲ−５３４）を使用して、７５ｃｍ２ボトル中で、それぞれＢＨＫ細胞およびＢＴ細胞を感染させた。３７℃で３日間のインキュベーション期間の後、広範な細胞変性効果が認められた。培養物を３回凍結融解し、遠心分離によって細胞片を除去し、上清を等分し、−７０℃で貯蔵した。ＹＦＶ−１７ＤおよびＢＶＤＶを、それぞれ、２４穴プレート中で増殖させて集密的にしたＢＨＫ−２１細胞およびＢＴ細胞中で滴定した。
【実施例２２】
【０１４８】
ヌクレオシドの活性化三リン酸へのリン酸化アッセイ
化合物の細胞代謝を決定するため、ＨｅｐＧ２細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（メリーランド州ロックヴィル）から入手し、２２５ｃｍ２組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン１％を補充した最小必須培地で増殖させる。培地を３日毎に新しくし、細胞を週に１度継代する。トリプシン−ＥＤＴＡ３０ｍＬに１０分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で３回連続的に洗浄した後、集密的なＨｅｐＧ２細胞を、ウェルあたり細胞２．５×１０６個の密度で６ウェルプレートに播種し、［３Ｈ］標識活性化合物（５００ｄｐｍ／ピコモル）１０μＭに所定の時間曝する。５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃に細胞を維持する。選択された時間に、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回細胞を洗浄する。細胞ペレットを、６０％のメタノールを用いて終夜−２０℃でインキュベートしてから、氷浴で１時間、追加の冷メタノール２０μＬでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出する。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存する。
【実施例２３】
【０１４９】
カニクイザルでの生物学的利用能アッセイ
試験開始前の１週間以内に、カニクイザルに、血液を収集しやすくするための長期用静脈カテーテルおよび皮下静脈アクセスポート（ＶＡＰ）を外科的に移植し、血液学および血清化学評価を含む身体検査を行い、体重を記録した。投与濃度５ｍｇ／ｍＬでの用量レベル１０ｍｇ／ｋｇで、各用量の活性化合物により、静脈内大量瞬時投与（サル３匹、ＩＶ）または経口胃管栄養法（サル３匹、ＰＯ）によって各々のサル（計６匹）に与えられるＨ３活性はおよそ２５０μＣｉである。投与前に各投与シリンジを秤量し、投与する処方量を重量測定によって決定する。指定の間隔（投与前およそ１８〜０時間、投与後０〜４、４〜８、および８〜１２時間）で、受け皿（ｐａｎ  ｃａｔｃｈ）を介して尿サンプルを収集し、処理する。長期用静脈カテーテルおよびＶＡＰを介して、または静脈カテーテルでの手順が不可能なら抹消血管から、血液サンプルを同様に（投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、３、６、８、１２、および２４時間）で収集する。血液および尿サンプルの最高濃度（Ｃｍａｘ）、最高濃度に達するときの時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、投与濃度の半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態の体積および分布（Ｖｓｓ）、および生物学的利用能（Ｆ）を分析する。
【実施例２４】
【０１５０】
骨髄毒性アッセイ
健常ボランティアからヒト骨髄細胞を収集し、単核個体群を、Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ、Ｃａｒｌｉｓｌｅ  Ｒ．の「Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ９−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９８７年、第３１巻：４５２〜４５４ページ；およびＳｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ、Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ、Ｃｈｕ  ＣＫ、Ｘｉｅ  Ｍ−Ｙ．の「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ（−）−ａｎｄ（＋）−ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｏｆ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２年、第４４巻：１９２１〜１９２５ページに以前から記載されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって、分離する。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、ＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−Ｅでの培養アッセイを行う。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過する。１４〜１８日後、空気中ＣＯ２５％の加湿雰囲気中、３７℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が５０個を超える集落をカウントする。結果は、溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示してある。
【実施例２５】
【０１５１】
ミトコンドリア毒性アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を上述のように１２ウェルプレートに培養し、Ｐａｎ−Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｒ、Ｃｕｉ  Ｌ、Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｊ、Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ、Ｄａｒｌｅｙ−Ｕｓｍｅｒ  ＶＭ．の「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２０００年、第４４巻：４９６〜５０３ページで教示されているとおりに、様々な濃度の薬物に曝す。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ乳酸アッセイキットを使用して、４日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定する。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化する。
【実施例２６】
【０１５２】
細胞傷害性アッセイ
加湿したＣＯ２（５％）雰囲気中、３７℃で、９６穴プレートの増殖培地中に５×１０３〜５×１０４／穴の率で一晩かけて細胞を播いた。次いで、逐次的に希釈した薬物を含有する新しい増殖培地を加えた。４日間インキュベートした後、培養物を５０％のＴＣＡ中に固定し、スルホローダミンＢで染色する。５５０ｎｍの光学密度を読み取った。細胞傷害性の濃度を、細胞数を５０％減少させるのに必要な濃度（ＣＣ５０）として示した。予備的な結果を以下の表１にまとめた。
【０１５３】
【表７】
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【実施例２７】
【０１５４】
細胞保護アッセイ（ＣＰＡ）
このアッセイは、本質的に、Ｂａｇｉｎｓｋｉ，Ｓ．Ｇ．、Ｐｅｖｅａｒ，Ｄ．Ｃ．、Ｓｅｉｐｅｌ，Ｍ．、Ｓｕｎ，Ｓ．Ｃ．Ｃ．、Ｂｅｎｅｔａｔｏｓ，Ｃ．Ａ．、Ｃｈｕｎｄｕｒｕ，Ｓ．Ｋ．、Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．、およびＭ．Ｓ．Ｃｏｌｌｅｔｔの「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ２０００年、第９７巻（１４）、７９８１〜７９８６ページに記載のとおりに実施する。ＭＤＢＫ細胞（ＡＴＣＣ）を、使用する２４時間前に９６ウェル培養プレートに播く（ウェルあたり４，０００細胞）。１細胞あたり０．０２プラーク形成単位（ＰＦＵ）の感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ株、ＡＴＣＣ）を感染させた後、増殖培地中のＤＭＳＯ最終濃度を０．５％として、感染細胞と非感染細胞の両方に試験化合物の逐次希釈物を加える。各希釈を４通りで試験した。細胞密度およびウイルス接種材料は、実験期間中細胞が確実に増殖し続け、感染後４日目の未処理の対照でウイルス誘発性の細胞破壊が９０％超に達するように調整する。４日後、プレートを５０％ＴＣＡで固定し、スルホローダミンＢで染色する。マイクロプレートリーダーでウェルの５５０ｎｍの光学密度を読み取る。ウイルスの細胞変性作用の低減が５０％に達する化合物濃度を５０％有効濃度（ＥＣ５０）値であると定義する。その結果を表２にまとめる。
【０１５５】
【表８】
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【実施例２８】
【０１５６】
プラーク減少アッセイ
２組の２４ウェルプレートでのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を決定する。細胞単層に１００ＰＦＵ／ウェルのウイルスを感染させる。次いで、不活化血清２％およびメチルセルロース０．７５％を補充したＭＥＭで希釈した試験化合物の逐次希釈物をその単層に加える。培養物をさらに３７℃で３日間インキュベートし、次いで５０％エタノールおよび０．８％クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウイルスを９０％抑制する濃度を決定する。
【実施例２９】
【０１５７】
産生量減少アッセイ
２組の２４ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウイルス負荷を６桁減少させる各化合物の濃度を決定する。このアッセイは、Ｂａｇｉｎｓｋｉ，Ｓ．Ｇ．、Ｐｅｖｅａｒ，Ｄ．Ｃ．、Ｓｅｉｐｅｌ，Ｍ．、Ｓｕｎ，Ｓ．Ｃ．Ｃ．、Ｂｅｎｅｔａｔｏｓ，Ｃ．Ａ．、Ｃｈｕｎｄｕｒｕ，Ｓ．Ｋ．、Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．、およびＭ．Ｓ．Ｃｏｌｌｅｔｔの「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ２０００年、第９７巻（１４）、７９８１〜７９８６ページに記載に、少し修正を加えて実施する。簡潔に述べると、ＭＤＢＫ細胞を２４ウェルプレートに播いて（ウェルあたり細胞２×１０５個）から２４時間後に、１細胞あたり０．１ＰＦＵの感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ系統）を感染させる。増殖培地中のＤＭＳＯ最終濃度を０．５％として、試験化合物の逐次的希釈物を細胞に加える。各希釈を３通りに試験する。３日後、３回の凍結融解サイクルによって細胞培養物（細胞単層および上清）を溶解させ、プラークアッセイによってウイルス産生量を数量化する。簡潔に述べると、ＭＤＢＫ細胞を、使用する２４時間前に６ウェルプレートに播く（ウェルあたり細胞５×１０５個）。細胞に試験可溶化液０．２ｍＬを１時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中０．５％アガロースで覆う。３日後、細胞単層を３．５％ホルムアルデヒドで固定し、１％クリスタルバイオレット（５０％エタノール中ｗ／ｖ）で染色して、プラークを視覚化する。プラークをカウントして、ウイルス負荷が６桁減少する濃度を決定する。
【０１５８】
本発明をその好ましい実施態様に関して記載してきた。当分野の技術者には、これまでの発明の詳細な説明から、本発明の変形形態および変更形態が明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】本発明のヌクレオシドの非限定的な様々な例、ならびに本文で比較例として使用した他の知られているヌクレオシド、ＦＩＡＵおよびリバビリンの構造を示す図である。
【図２】本発明のペントジアルド−フラノースである１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデンβ−Ｄ−リボ−ペントジアルドフラノース（２）、および本発明の４’位修飾型の糖である５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１，２，３−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−リボフラノース（７）の合成を示す非限定的な図である。
【図３】１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ウラシル（９）、１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−ウラシル（１１）、および１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボ−フラノシル）チミン（１４）を含む本発明の様々な４’位修飾型ピリミジンヌクレオシド、ならびに１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシンの塩酸塩型（１２）および１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−シトシンの塩酸塩型（１７）を含む薬剤として許容される塩の合成を示す非限定的な図である。
【図４】本発明の４’位修飾型プリンヌクレオシドである９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（１９）の合成を示す非限定的な図である。
【図５】本発明の４’位修飾型プリンヌクレオシドである９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（２１）の合成を示す非限定的な図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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