(57)【要約】  日常的に使用でき、安定かつ安全な紫外線障害軽減組成物と、これを含む医薬品組成物、皮膚外用剤、食品組成物及び白内障用医薬品とを開発する。  本発明は、メチオニン及びＤ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、紫外線障害軽減組成物を提供する。前記組成物は、皮膚外用剤と、シワ抑制剤と、日焼け止め剤と、皮膚疾患治療及び／又は予防用医薬品組成物と、食品組成物と、白内障用医薬品との場合がある。本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記メチオニンはＤ−体の場合がある。前記Ｄ−セリンの誘導体はＤ−シクロセリンの場合がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチオニンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むことを特徴とする、紫外線障害軽減組成物。
【請求項２】
前記メチオニンはＤ−体であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｄ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むことを特徴とする、紫外線障害軽減組成物。
【請求項４】
前記Ｄ−セリンの誘導体はＤ−シクロセリンであることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
皮膚外用剤として適用されることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６】
シワ抑制剤であることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
日焼け止め剤であることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
皮膚疾患用医薬品として用いられることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
前記皮膚疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌及びＢｏｗｅｎ病からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記皮膚疾患用医薬品は皮膚疾患用治療剤であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記皮膚疾患用医薬品は皮膚疾患用予防剤であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１２】
食品として用いられることを特徴とする、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項１３】
白内障用医薬品として用いられることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１４】
前記白内障用医薬品は白内障用治療剤又は白内障用予防剤であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
点眼薬として適用されることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチオニン及びＤ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、紫外線障害軽減組成物と、メチオニン及びＤ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を投与するステップを含む紫外線曝露による皮膚疾患及び皮膚の美容状態の改善方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線は、約３２０ｎｍより長い長波長域紫外線（ＵＶ−Ａ）と、約３２０〜約２８０ｎｍの中波長域紫外線（ＵＶ−Ｂ）と、約２８０ｎｍより短い短波長域紫外線（ＵＶ−Ｃ）とに分類される。このうちＵＶ−Ｃはオゾン層に吸収されるので地上に達する太陽光には含まれない。ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂはともに地上に達する太陽光に含まれるが、ＵＶ−Ｂはオゾン層に部分的に吸収される。しかし、ＵＶ−Ａはオゾン層に吸収されないため、ＵＶ−Ａは地上に達する紫外線の大部分を占め、皮膚障害を起こす。非特許文献１によると、紫外線が関与する疾病には、シワ、紅斑、色素性乾皮症、慢性光線性皮膚炎、扁平上皮癌、基底細胞癌、悪性黒色腫、Ｂｏｗｅｎ病、日光角化症、光線過敏症、種痘様水疱症及び光接触皮膚炎が、非特許文献２によると、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹及びエリテマトーデス等が挙げられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】皮膚疾患最新の治療  ２００５−２００６（南江堂）
【非特許文献２】標準皮膚科学  第７版（医学書院）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の紫外線による皮膚障害の予防及び／又は治療剤は、紫外線の皮膚吸収を阻害する酸化チタンのような紫外線散乱剤やパラメトキシケイ皮酸２エチルヘキシルのような紫外線吸収剤か、紫外線によって発生した遊離ラジカルを除去する抗酸化剤かが知られている。しかし、紫外線散乱剤、紫外線吸収剤は屋外での日焼け止めには有効だが、日常的に使用するものではない。また、抗酸化剤は安定性及び安全性に問題がある。さらに、紫外線による皮膚障害に対する治療剤は対症療法剤しか知られていない。そこで、日常的に使用でき、安定かつ安全な紫外線障害軽減組成物と、皮膚外用剤と、シワ抑制剤と、日焼け止め剤と、皮膚疾患治療用及び／又は予防用医薬品組成物と、食品組成物と、白内障用医薬品とを開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、メチオニンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む紫外線障害軽減組成物を提供する。【０００６】
本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記メチオニンはＤ−体の場合がある。【０００７】
本発明は、Ｄ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、紫外線障害軽減組成物を提供する。【０００８】
本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記Ｄ−セリンの誘導体はＤ−シクロセリンの場合がある。【０００９】
本発明の紫外線障害軽減組成物は皮膚外用剤として適用される場合がある。【００１０】
本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記皮膚外用剤はシワ抑制剤の場合がある。【００１１】
本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記皮膚外用剤は日焼け止め剤の場合がある。【００１２】
本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記皮膚外用剤は皮膚疾患用医薬品として用いられる場合がある。【００１３】
前記皮膚疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌及びＢｏｗｅｎ病からなるグループから選択される場合がある。【００１４】
本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記皮膚疾患用医薬品は皮膚疾患用治療剤の場合がある。【００１５】
本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記皮膚疾患用医薬品は皮膚疾患用予防剤の場合がある。【００１６】
本発明の紫外線障害軽減組成物は食品として用いられる場合がある。【００１７】
本発明の紫外線障害軽減組成物は白内障用医薬品として用いられる場合がある。【００１８】
本発明の紫外線障害軽減組成物において、前記白内障用医薬品は、白内障用治療剤又は白内障用予防剤の場合がある。【００１９】
本発明の紫外線障害軽減組成物は点眼薬として適用される場合がある。【００２０】
前記白内障は老人性白内障の場合がある。【００２１】
本発明は、メチオニンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含み、かつ、経口組成物を除く紫外線障害軽減組成物を提供する。前記メチオニンはＤ−体の場合がある。【００２２】
本発明は、メチオニン及びＤ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、紫外線障害軽減組成物を投与するステップを含む、紫外線曝露による皮膚疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。前記皮膚疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌及びＢｏｗｅｎ病からなるグループから選択される場合がある。前記メチオニンはＤ−体の場合がある。前記Ｄ−セリンの誘導体はＤ−シクロセリンの場合がある。【００２３】
本発明は、メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含み、かつ、経口組成物を除く紫外線障害軽減組成物を投与するステップを含む、紫外線曝露による皮膚疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。前記皮膚疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線口唇炎、Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌及びＢｏｗｅｎ病からなるグループから選択される場合がある。前記メチオニンはＤ−体の場合がある。【００２４】
本発明は、メチオニン及びＤ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、紫外線障害軽減組成物を投与するステップを含む、皮膚の美容状態の改善方法を提供する。前記皮膚の美容状態の改善方法において、前記メチオニン及びＤ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、紫外線障害軽減組成物は皮膚外用剤又は食品組成物の場合がある。前記メチオニンはＤ−体の場合がある。前記Ｄ−セリンの誘導体はＤ−シクロセリンの場合がある。【００２５】
本発明は、メチオニンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含み、かつ、経口組成物を除く紫外線障害軽減組成物を投与するステップを含む、皮膚の美容状態の改善方法を提供する。前記皮膚の美容状態の改善方法において、前記メチオニンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含み、かつ、経口組成物を除く紫外線障害軽減組成物は皮膚外用剤の場合がある。前記メチオニンはＤ−体の場合がある。【００２６】
本発明の皮膚の美容状態の改善方法において、皮膚の美容状態の改善とは、シワ抑制及び／又は日焼け止めの場合があるが、これらに限定されない。【００２７】
本発明は、メチオニン及びＤ−セリンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、白内障を治療及び／又は予防する方法を提供する。前記メチオニンはＤ−体の場合がある。前記Ｄ−セリンの誘導体はＤ−シクロセリンの場合がある。【００２８】
本発明の白内障を治療及び／又は予防する方法において、前記白内障用医薬品は点眼薬の場合がある。【００２９】
本発明の白内障を治療及び／又は予防する方法において、前記白内障は老人性白内障の場合がある。【００３０】
本明細書においてメチオニン、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリンの「塩」とは、メチオニン、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリンの紫外線障害の軽減効果を損なわないことを条件として、金属塩、アミン塩等を含むいずれかの塩をいう。前記金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を含む場合がある。前記アミン塩は、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩等を含む場合がある。【００３１】
本明細書においてメチオニン及びＤ−セリンの「誘導体」とは、メチオニン及びＤ−セリンの紫外線障害の軽減効果を損なわないことを条件として、メチオニン及びＤ−セリン分子が、アミノ基か、カルボキシル基か、側鎖かにおいて、いずれかの原子団と共有結合したものを指す。前記いずれかの原子団は、Ｎ−フェニルアセチル基、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基等のような保護基と、タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等のような生体高分子と、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等のような合成高分子と、エステル基等のような官能基とを含むがこれらに限定されない。前記エステル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステルその他の脂肪族エステルか、芳香族エステルかを含む場合がある。前記Ｄ−セリンの誘導体にはＤ−シクロセリンのように、アミノ酸のα炭素に隣接するアミノ基及び／又はカルボキシル基と、いずれかの原子団とが複素環を形成する場合がある。【００３２】
アミノ酸には光学異性体としてＬ−体とＤ−体とがあるが、天然のタンパク質はＬ−アミノ酸がペプチド結合したものであり、細菌の細胞壁などの例外を除きＬ−アミノ酸のみが利用されていることから、ヒトを始めとする哺乳類にはＬ−アミノ酸のみが存在し、Ｌ−アミノ酸のみを利用していると考えられてきた。（木野内忠稔ら、蛋白質  核酸  酵素、５０：４５３−４６０  （２００５）、レーニンジャーの新生化学［上］第２版  ｐｐ１３２−１４７  （１９９３）  廣川書店、ハーパー・生化学  原書２２版  ｐｐ２１−３０（１９９１）  丸善）したがって、従前より、学術的にも産業的にもアミノ酸としてはＬ−アミノ酸のみが専ら使用されてきた。【００３３】
例外的にＤ−アミノ酸が使用されるケースとしては、細菌に産生させる抗生物質の原料として使用する場合、およびアミノ酸を化学合成した際に等量得られるＬ−アミノ酸とＤ−アミノ酸混合物からＬ−アミノ酸のみを分取するコストを省くために、そのままＤＬ−アミノ酸混合物としてＤ−アミノ酸を使用している食品添加物の例がある。しかし、Ｌ−アミノ酸を含まないＤ−アミノ酸だけを生理活性物質として産業的に使用している例は従来なかった。【００３４】
Ｄ−セリンやＤ−アスパラギン酸はＤ−体の割合が高いことから比較的研究が進んでいる。Ｄ−セリンは大脳、海馬に局在し、脳内のＮＭＤＡ受容体の調節因子で明らかにされている。Ｄ−アスパラギン酸は精巣や松果体に局在が認められ、ホルモン分泌の制御に関与していることが示されている（特開２００５−３５５８号公報）。しかし、皮膚におけるＤ−セリンやＤ−アスパラギン酸の生理作用は明らかにされていない。【００３５】
以下の実施例に示すとおり、Ｌ−体又はＤ−体か、その混合物かとしてのメチオニンと、Ｄ−セリンと、Ｄ−シクロセリンとについて紫外線障害を軽減する効果はこれまで知られていなかった。したがって本発明のメチオニン、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを含む紫外線障害軽減組成物は新規発明である。【００３６】
近年、ｄｄＹマウスに１０ｍＭのＤ−アミノ酸水溶液を２週間自由摂取させた後、各器官でＤ−アミノ酸濃度を測定したところ、松果体では松果体１腺あたり３−１０００ｐｍｏｌであり、脳組織では湿質量１グラムあたり２−５００ｎｍｏｌであることが報告された（Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ａ．ら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，３２：１３−２０（２００７））。これに基づいて、以下に説明する本発明の組成物に含まれるメチオニン、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリンの一日摂取量の下限が算出された。【００３７】
本発明のメチオニンは、以下の実施例に示すとおり、培養ヒト線維芽細胞に対して０．００１〜１００μＭの濃度範囲で紫外線障害を軽減する効果を有する。したがって、本発明の医薬品組成物と、シワ抑制剤及び日焼け止め剤と、皮膚外用剤と、白内障用医薬品とに含まれるメチオニンの量は、この濃度範囲のメチオニンが生体皮膚組織の線維芽細胞に送達されることを条件として、いかなる含有量であってもかまわない。本発明の組成物が外用剤の場合におけるメチオニンの含有量は、本発明の組成物全量中０．０００００１５質量％から５０質量％か配合可能な最大質量濃度かまでの範囲であればよい。すなわち前記組成物が外用剤の場合におけるメチオニンの含有量は、０．０００００３質量％〜３０質量％が望ましく、０．００００３質量％〜３質量％が最も望ましい。なお、本発明の組成物に含まれるＤ−メチオニンの一日摂取量の下限は、体重１ｋｇあたり０．０１ｎｇであればよく、０．１ｎｇが好ましく、１ｎｇがより好ましい。本発明の組成物に含まれるＬ−メチオニンの一日摂取量の下限は、臨床薬の投与量（体重１ｋｇあたり２ｍｇ以上）より少ない量であって、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇであればよく、０．１ｍｇが好ましく、１ｍｇがより好ましい。【００３８】
本発明のＤ−セリンは、以下の実施例に示すとおり、培養ヒト線維芽細胞に対して０．０１〜１００μＭの濃度範囲で紫外線障害を軽減する効果を有する。したがって、本発明の医薬品組成物と、シワ抑制剤及び日焼け止め剤と、皮膚外用剤と、食品組成物と、白内障用医薬品とに含まれるＤ−セリンの量は、この濃度範囲のＤ−セリンが生体皮膚組織の線維芽細胞に送達されることを条件として、いかなる含有量であってもかまわない。本発明の組成物が外用剤の場合におけるＤ−セリンの含有量は、本発明の組成物全量中０．００００１５質量％から５０質量％か配合可能な最大質量濃度かまでの範囲であればよい。すなわち前記組成物が外用剤の場合におけるＤ−セリンの含有量は、０．００００３質量％〜３０質量％が望ましく、０．０００３質量％〜３質量％が最も望ましい。本発明の組成物が内服剤の場合におけるＤ−セリンの含有量は、０．００００１質量％〜１００質量％の範囲であればよい。本発明の組成物が内服剤の場合におけるＤ−セリンの含有量は、０．００００２質量％〜８０質量％が望ましく、０．０００２質量％〜６０質量％であることが最も望ましい。なお、本発明の組成物に含まれるＤ−セリンの一日摂取量の下限は体重１ｋｇあたり０．０１ｎｇであればよく、０．１ｎｇが好ましく、１ｎｇがより好ましい。【００３９】
本発明のＤ−シクロセリンは、以下の実施例に示すとおり、培養ヒト線維芽細胞に対して１〜１００μＭの濃度範囲で紫外線障害を軽減する効果を有する。したがって、本発明の医薬品組成物と、シワ抑制剤及び日焼け止め剤と、皮膚外用剤と、食品組成物と、白内障用医薬品とに含まれるＤ−シクロセリンの量は、この濃度範囲のＤ−シクロセリンが生体皮膚組織の線維芽細胞に送達されることを条件として、いかなる含有量であってもかまわない。本発明の組成物が外用剤の場合におけるＤ−シクロセリンの含有量は、本発明の組成物全量中０．０００００１５質量％から５０質量％か配合可能な最大質量濃度かまでの範囲であればよい。すなわち前記組成物が外用剤の場合におけるＤ−シクロセリンの含有量は、０．０００００３質量％〜３０質量％が望ましく、０．００００３質量％〜３質量％が最も望ましい。なお、本発明の組成物に含まれるＤ−シクロセリンの一日摂取量の下限は、体重１ｋｇあたり０．０１μｇであればよく、０．１μｇが好ましく、１μｇがより好ましい。【００４０】
本発明の医薬品組成物は、メチオニン及びＤ−セリン、メチオニン及びＤ−セリンの塩、及び／又は、生体内で薬物代謝酵素その他によってメチオニン及びＤ−セリンを放出できる誘導体に加えて、メチオニン及びＤ−セリンの紫外線障害の軽減効果を損なわないことを条件として、さらに１種類又は２種類以上の薬学的に許容される添加物を含む場合がある。前記添加物は、希釈剤及び膨張剤と、結合剤及び接着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、防腐剤及び安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限られない。【００４１】
本発明のシワ抑制剤及び／又は日焼け止め剤は、有効成分として、メチオニン、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリン、メチオニン、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリンの塩、及び／又は、生体内で薬物代謝酵素その他によってメチオニン、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリンを放出できる誘導体のみを使用して調製することも可能であるが、通常本発明の効果を損なわない範囲で、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。【００４２】
本発明の皮膚外用剤とは、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤等、従来皮膚外用剤及び化粧品組成物に用いるものであればいずれでもよく、剤型は特に問わない。【００４３】
本発明の皮膚外用剤は、メチオニン、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリンの紫外線障害の軽減効果を損なわないことを条件として、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。【００４４】
本発明の食品組成物は、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリン、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリンの塩、及び／又は、生体内で薬物代謝酵素その他によってＤ−セリン及びＤ−シクロセリンを放出できる誘導体に加えて、Ｄ−セリン及びＤ−シクロセリンの紫外線障害の軽減効果を損なわないことを条件として、調味料、着色料、保存料その他の食品として許容される成分を含む場合がある。【００４５】
本発明の食品組成物は、例えば、清涼飲料、グミ、キャンディー、錠菓等、従来食品組成物に用いるものであればいずれでもよく、前記例示に限定されるものでない。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】正常ヒト真皮線維芽細胞での紫外線照射前のＬ−又はＤ−メチオニン添加の効果を示すグラフ。
【図２】正常ヒト真皮線維芽細胞での紫外線照射前のＤ−メチオニン添加の効果を示すグラフ。
【図３】正常ヒト真皮線維芽細胞での紫外線照射後のＤ−メチオニン添加の効果を示すグラフ。
【図４】正常ヒト真皮線維芽細胞での紫外線照射前のＬ−又はＤ−セリン添加の効果を示すグラフ。
【図５】正常ヒト真皮線維芽細胞での紫外線照射前のＤ−セリン添加の効果を示すグラフ。
【図６】正常ヒト真皮線維芽細胞での紫外線照射後のＤ−セリン添加の効果を示すグラフ。
【図７】正常ヒト真皮線維芽細胞での紫外線照射後のＤ−シクロセリン添加の効果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。
【００４８】
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
【実施例１】
【００４９】
メチオニンの紫外線障害軽減効果
方法
細胞培養
細胞は、市販のヒト新生児真皮線維芽細胞（Ｃｒｙｏ  ＮＨＤＦ−Ｎｅｏ、三光純薬）が用いられた。前記細胞は２ｘ１０5個／ｍＬとなるように市販の３５ｍｍ径の培養ディッシュ（ＢＤ  ＦＡＬＣＯＮ  ３５３００１、日本ベクトン・ディッキンソン）に播種され、市販の細胞培養用培地（Ｄ−ＭＥＭ（１ｇ／Ｌグルコース）、和光純薬）に牛胎児血清を１０％添加した培地（以下、「通常培地」という。）を用いて培養された。前記細胞は、前記通常培地に抗生物質（１５２４０−０６２、ＧＩＢＣＯ）を１％添加した培地で培養される場合がある。前記細胞は、３７°Ｃ、５％ＣＯ2及び飽和水蒸気雰囲気下で約２４時間培養された。【００５０】
その後前記細胞を培養する培地は、グルタチオンの生合成阻害剤であるＢＳＯ（Ｌ−ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ−（Ｓ，Ｒ）−ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ、和光純薬）を１×１０-3％添加したＢＳＯ培地１ｍＬに切り替えられ、３７°Ｃ、５％ＣＯ2及び飽和水蒸気雰囲気下で約２４時間培養された。前記ＢＳＯ培地は、０．２％ＢＳＯをエチルアルコールに溶解した保存用原液を前記通常培地に２００倍希釈して調製された。【００５１】
紫外線照射前のアミノ酸添加
紫外線照射前のメチオニン添加（以下、「メチオニンの照射前添加」という。）の効果を検討する場合には、照射２４時間前に０．０００１ないし１００μＭのＬ−メチオニン（１３１−０１６０３、和光純薬）又はＤ−メチオニン（２８０７、ペプチド研究所）を添加したＢＳＯ培地に切り換えた。０．１μＭのＤ−プロリン（１６５−１４６７１、和光純薬）を添加した培地に切り換えた後の紫外線照射を陽性対照とし、これらのアミノ酸を添加しない培地のままでの紫外線照射を陰性対照とした。【００５２】
紫外線照射用培地
塩化鉄（ＩＩ）を蒸留水に２×１０-3％となるように溶解し、その溶解液を２００倍希釈（終濃度１×１０-5％）となるようにカルシウムイオン、マグネシウムイオンを含んだリン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ（＋）で希釈して作製した培地（以下、「紫外線照射用培地」という。）を３７°Ｃに予め加温して用いた。【００５３】
紫外線照射
ＵＶ−Ａ照射前に培地は前記紫外線照射用培地１ｍＬに置換された。ＵＶ−Ａ照射は紫外光均一露光装置ＵＶＥ−５０２Ｓ＋ＥＬ−１６０（三永電機製作所）を用いて、培養ディッシュの蓋を除去した状態で該培養ディッシュのおよそ２０ｃｍ上部から３２０ｎｍないし４００ｎｍの紫外線を８又は９Ｊ／ｃｍ2で照射して実施された。紫外線量はＵＶ  ＲＡＤＩＯＭＥＴＥＲ  ＵＶＲ−３０３６／Ｓ（株式会社トプコン）を用いて測定された。【００５４】
紫外線照射後のアミノ酸添加
８Ｊ／ｃｍ2のＵＶ−Ａ照射後に、前記通常培地に戻して４０時間、３７°Ｃ、５％ＣＯ2及び飽和水蒸気雰囲気下で培養された。紫外線照射後のメチオニン添加（以下、「メチオニンの照射後添加」という。）の効果を検討する場合には、この４０時間の培養の培地に０．００１ないし１００μＭのＬ−又はＤ−メチオニンを添加した。０．１μＭのＤ−プロリンを添加した培地に切り換えた後の紫外線照射を陽性対照とし、これらのアミノ酸を添加しない培地のままでの紫外線照射を陰性対照とした。【００５５】
照射前添加及び照射後添加時の細胞障害の定量
その後、培地にａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、バイオソース・インターナショナル及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を最終濃度１０％となるように添加し、３時間後に、Ａｈｍｅｄ  Ｓ．Ａ．ら、（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄ．  １７０，２１１−２２４（１９９４））及び製造者の指示書に従って励起波長５４４ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍで上清の蛍光強度を測定した。生細胞率（％）は、各実験条件でのａｌａｍａｒＢｌｕｅの蛍光強度をアミノ酸を添加しない陰性対照群の蛍光強度で除算した商の百分率として計算された。【００５６】
メチオニンの照射前添加の結果（１）
図１にＵＶ−Ａ  ９Ｊ／ｃｍ2の紫外線照射による線維芽細胞の障害に対するＬ−及びＤ−メチオニンの効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で４回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定において、アステリスク（＊）はｐ値が５％未満、アステリスク（＊＊）はｐ値が１％未満、アステリスク（＊＊＊）はｐ値が０．１％未満であることを示す。【００５７】
ＵＶ−Ａ  ９Ｊ／ｃｍ2の照射前にアミノ酸非添加の場合（陰性対照）の生細胞率は２４％であった。０．１μＭのＤ−プロリンの照射前添加の場合（陽性対照）の生細胞率は１００％であり、細胞死は抑制された。０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ又は１００μＭのＤ−メチオニンの照射前添加の場合の生細胞率は、１０２％、８１％、９７％、１１４％又は７６％であった。０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ又は１００μＭのＬ−メチオニンの照射前添加の場合の生細胞率は、４０％、７２％、６７％、４５％、７３％又は６２％であった。以上の結果から、Ｌ−又はＤ−メチオニンを添加すると生細胞率が増大し、細胞死が軽減された。【００５８】
メチオニンの照射前添加の結果（２）
図２にＵＶ−Ａ  ９Ｊ／ｃｍ2の紫外線照射による線維芽細胞の障害に対するＤ−メチオニンの効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で３〜４回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定において、アステリスク（＊）は５％未満であることを示す。【００５９】
紫外線非照射かつアミノ酸非添加（以下、「紫外線非照射」という。）時の生細胞率（％）は１００％であった。ＵＶ−Ａ  ９Ｊ／ｃｍ2の照射前にアミノ酸非添加の場合（陰性対照）の生細胞率は６９％であった。０．１μＭのＤ−プロリンの照射前添加の場合（陽性対照）の生細胞率は８８％であり、細胞死は抑制された。０．０００１μＭ及び０．１μＭのＤ−メチオニンの照射前添加の場合の生細胞率は、５０％及び１０１％であった。以上の結果から、紫外線照射による細胞障害は、０．０００１μＭのＤ−メチオニンを添加すると生細胞率は増大しないが、０．１μＭのＤ−メチオニンを添加すると生細胞率は増大し、細胞死が軽減された。【００６０】
メチオニンの照射後添加の結果
図３にＵＶ−Ａ  ８Ｊ／ｃｍ2の紫外線照射による線維芽細胞の障害に対するＤ−メチオニンの効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で４回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、アステリスク（＊＊＊）はＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定でｐ値が０．１％未満であることを示す。【００６１】
ＵＶ−Ａ  ８Ｊ／ｃｍ2の照射後にアミノ酸非添加の場合（陰性対照）の生細胞率は６４％であった。０．１μＭのＤ−プロリンの照射後添加の場合の生細胞率は８２％に増大し、細胞死が軽減された。０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ又は１００μＭのＤ−メチオニンの照射後添加の場合の生細胞率は、９３％、８４％、８２％、８１％又は約８７％であった。以上の結果から、Ｄ−メチオニンを添加すると生細胞率が増大し、細胞死は軽減された。なお細胞死の軽減効果は、Ｄ−メチオニンを紫外線照射の前後いずれかに添加するかには関係がないことが示された。また、Ｌ−メチオニンも紫外線照射による細胞死を軽減する。したがって、Ｌ−メチオニンを紫外線照射の前後いずれかに添加するかには関係がないと示唆された。
【実施例２】
【００６２】
セリンの紫外線障害軽減効果
方法
細胞培養、紫外線照射前のアミノ酸添加、紫外線照射、紫外線照射後のアミノ酸添加及び細胞障害の定量は、実施例１と同様に行われた。紫外線（ＵＶ−Ａ）は、７．５又は９Ｊ／ｃｍ2で照射された。紫外線照射前のセリン添加（以下、「セリンの照射前添加」という。）と、紫外線照射後のセリン添加（以下、「セリンの照射後添加」という。）との効果を検討する場合には、０．０００１ないし１００μＭのＬ−セリン（１９７−００４０３、和光純薬）及びＤ−セリン（１９７−０８８２３、和光純薬）が用いられた。セリンの照射後添加の効果は、細胞に７．５Ｊ／ｃｍ2のＵＶ−Ａ照射後、通常培地に戻して２１時間培養し、この２１時間の培養の培地にＤ−セリンを添加して評価された。【００６３】
セリンの照射前添加の結果（１）
図４にＵＶ―Ａ  ９Ｊ／ｃｍ2の紫外線照射による線維芽細胞の障害に対するＬ−及びＤ−セリンの照射前添加の効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で４ないし６回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、アステリスク（＊）はＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定でｐ値が５％未満であることを示す。【００６４】
紫外線非照射時のａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）の蛍光強度は７９４であった。９Ｊ／ｃｍ2のＵＶ−Ａ照射前にアミノ酸非添加の場合（陰性対照）の蛍光強度は１４０であった。０．１μＭのＤ−プロリンの照射前添加（陽性対照）の場合の蛍光強度は６１０に増大し、細胞障害が軽減された。０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ又は１０μＭのＤ−セリンの照射前添加の場合の蛍光強度は、４４５、４０２、３７１又は４９１であった。０．１μＭ、１μＭ又は１０μＭのＬ−セリンの照射前添加の場合の蛍光強度は、２６５、２２７又は２７０であった。以上の結果から、Ｌ−セリンの照射前添加では、細胞障害はほとんど軽減されなかった。しかし、Ｄ−セリンの照射前添加では、統計的に有意に蛍光強度は増大し、細胞障害が軽減された。【００６５】
セリンの照射前添加の結果（２）
図５にＵＶ―Ａ  ８Ｊ／ｃｍ2の紫外線照射による線維芽細胞の障害に対するＤ−セリンの照射前添加の効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で４回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、アステリスク（＊）はＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定でｐ値が５％未満であることを示す。【００６６】
紫外線非照射時の生細胞率は１００％であった。ＵＶ−Ａ  ８Ｊ／ｃｍ2の照射前にアミノ酸非添加の場合（陰性対照）の生細胞率は７７％であった。０．０００１μＭ、０．０１μＭ及び１０μＭのＤ−セリンの照射前添加の場合の生細胞率は、７４％、９２％及び９３％であった。以上の結果から、紫外線照射による細胞障害は、０．０００１μＭのＤ−セリンを添加すると生細胞率は増大しないが、０．１μＭ及び１０μＭのＤ−セリンを添加すると生細胞率は増大し、細胞死が軽減された。【００６７】
セリンの照射後添加の結果
図６にＵＶ−Ａ  ７．５Ｊ／ｃｍ2の紫外線照射による線維芽細胞の障害に対するＤ−セリンの照射後添加の効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で８回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、アステリスク（＊）はＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定でｐ値が５％未満であることを示す。【００６８】
紫外線非照射時のａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）の蛍光強度は７６４であった。７．５Ｊ／ｃｍ2のＵＶ−Ａ照射後にアミノ酸非添加の場合（陰性対照）の蛍光強度は３４８であった。０．１μＭのＤ−プロリンの照射後添加の場合（陽性対照）の蛍光強度は５７９に増大し、細胞障害が軽減された。０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ又は１００μＭのＤ−セリンの照射後添加の場合の蛍光強度は、６９７、７３５、７４２、６６４又は６６３であった。以上の結果から、Ｄ−セリンの照射後添加では、統計的に有意に蛍光強度は増大し、細胞障害が軽減された。また、細胞障害の軽減効果はＤ−セリンを紫外線照射の前後いずれかに添加するかには関係がないことが示された。
【実施例３】
【００６９】
Ｄ−シクロセリンの紫外線障害軽減効果
方法
細胞培養、紫外線照射前のアミノ酸添加、紫外線照射、紫外線照射後のアミノ酸添加及び細胞障害の定量は、実施例１と同様に行われた。紫外線（ＵＶ−Ａ）は、９Ｊ／ｃｍ2で照射された。紫外線照射前のＤ−シクロセリン添加（以下、「Ｄ−シクロセリンの照射前添加」という。）の効果を検討する場合には、０．０００１ないし１００μＭのＤ−シクロセリン（Ｃ６８８０、Ｓｉｇｍａ）が用いられた。【００７０】
Ｄ−シクロセリンの照射前添加の結果
図７にＵＶ―Ａ  ９Ｊ／ｃｍ2の紫外線照射による線維芽細胞の障害に対するＤ−シクロセリンの照射前添加の効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で３〜４回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、記号（＋）及びアステリスク（＊＊＊）それぞれはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定でｐ値が１０％未満及び０．１％未満であることを示す。【００７１】
ＵＶ−Ａ  ９Ｊ／ｃｍ2の照射前にアミノ酸非添加の場合（陰性対照）の生細胞率は５３％であった。０．１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ及び１００μＭのＤ−シクロセリンの照射前添加の場合の生細胞率は、６０％、６０％、６３％、７４％、６９％及び１０９％であった。以上の結果から、Ｄ−シクロセリンを添加すると生細胞率が増大し、細胞死が軽減された。【００７２】
本発明にもとづいてメチオニン、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを含む、乳液製剤、貼付剤、錠剤、ソフトカプセル、顆粒、ドリンク、キャンディー、クッキー、味噌、フレンチドレッシング、マヨネーズ、フランスパン、醤油、ヨーグルト、ふりかけ、調味料・納豆のたれ、納豆、もろみ黒酢、クリーム、ボディー用クリーム、ジェル剤、ピールオフマスク、含浸マスク、乳液、化粧水及びエアゾール剤の配合例を以下に示す。以下の配合例におけるメチオニンは、Ｄ−体及び／又はＬ−体である。これらの配合例は例示を目的として列挙されるものであって本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。【００７３】
配合例１（乳液製剤）
（組成物）                        配合量（質量％）
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      ０．４２
ベヘニルアルコール                        ０．２
セタノール                                ０．５
グリセリンモノ脂肪酸エステル              １．８
硬化ヒマシ油ＰＯＥ（６０）                １．０
白色ワセリン                              ２．０
流動パラフィン                          １０．０
ミリスチン酸イソプロピル                  ３．０
メチルポリシロキサン（６ｃｓ）            １．５
濃グリセリン                            １３．０
ジプロピレングリコール                    ２．０
カルボキシビニルポリマー                  ０．２５
ヒアルロン酸ナトリウム                    ０．００５
水酸化カリウム                            適量
乳酸                                      適量
エデト酸ナトリウム                        適量
エチルパラベン                            適量
精製水                                    残余

１００．０００【００７４】
配合例２（貼付剤）
（組成物）                              配合量（質量％）
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン            ０．３
ポリアクリル酸                                  ３．０
ポリアクリル酸ナトリウム                        ２．５
ゼラチン                                        ０．５
カルボキシメチルセルロースナトリウム            ４．０
ポリビニルアルコール                            ０．３
濃グリセリン                                  １４．０
１，３−ブチレングリコール                    １２．０
水酸化アルミニウム                              ０．１
エデト酸ナトリウム                              ０．０３
メチルパラベン                                  ０．１
精製水                                          残余

１００．００【００７５】
配合例３（錠剤）
（組成物）                            配合量（ｍｇ／１錠中）
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン          ３６０．５
乳糖                                          １０２．４
カルボキシメチルセルロースカルシウム            ２９．９
ヒドロキシプロピルセルロース                      ６．８
ステアリン酸マグネシウム                          ５．２
結晶セルロース                                  １０．２

５１５．０【００７６】
配合例４（錠剤）
（組成物）                        配合量（ｍｇ／１錠中）
ショ糖エステル                                ７０
結晶セルロース                                ７４
メチルセルロース                              ３６
グリセリン                                    ２５
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン        ４７５
Ｎ−アセチルグルコサミン                    ２００
ヒアルロン酸                                １５０
ビタミンＥ                                    ３０
ビタミンＢ６                                  ２０
ビタミンＢ２                                  １０
α−リポ酸                                    ２０
コエンザイムＱ１０                            ４０
セラミド（コンニャク抽出物）                  ５０
Ｌ−プロリン                                ３００

１５００【００７７】
配合例５（ソフトカプセル）
（組成物）                  配合量（ｍｇ／１カプセル中）
食用大豆油                                ５３０
トチュウエキス                              ５０
ニンジンエキス                              ５０
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      １００
ローヤルゼリー                              ５０
マカ                                        ３０
ＧＡＢＡ                                    ３０
ミツロウ                                    ６０
ゼラチン                                  ３７５
グリセリン                                １２０
グリセリン脂肪酸エステル                  １０５

１５００【００７８】
配合例６（ソフトカプセル）
（組成物）                    配合量（ｍｇ／１カプセル中）
玄米胚芽油                                ６５９
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      ５００
レスベラトロール                              １
ハス胚芽エキス                            １００
エラスチン                                １８０
ＤＮＡ                                      ３０
葉酸                                        ３０

１５００【００７９】
配合例７（顆粒）
（組成物）                        配合量（ｍｇ／１包中）
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン    ４００
ビタミンＣ                              １００
大豆イソフラボン                        ２５０
還元乳糖                                ３００
大豆オリゴ糖                              ３６
エリスリトール                            ３６
デキストリン                              ３０
香料                                      ２４
クエン酸                                  ２４

１２００【００８０】
配合例８（ドリンク）
（組成物）                      配合量（ｇ／６０ｍＬ中）
トチュウエキス                              １．６
ニンジンエキス                              １．６
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン        １．６
還元麦芽糖水飴                            ２８
エリスリトール                              ８
クエン酸                                    ２
香料                                        １．３
Ｎ−アセチルグルコサミン                    １
ヒアルロン酸Ｎａ                            ０．５
ビタミンＥ                                  ０．３
ビタミンＢ６                                ０．２
ビタミンＢ２                                ０．１
α−リポ酸                                  ０．２
コエンザイムＱ１０                          １．２
セラミド（コンニャク抽出物）                ０．４
Ｌ−プロリン                                ２
精製水                                      残余

６０【００８１】
配合例９（キャンディー）
（組成物）                      配合量（質量％）
砂糖                                    ５０
水飴                                    ４８
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      １
香料                                      １

１００【００８２】
配合例１０（クッキー）
（組成物）                        配合量（質量％）
薄力粉                                  ４５．０
バター                                  １７．５
グラニュー糖                            ２０．０
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      ４．０
卵                                      １２．５
香料                                      １．０

１００．０【００８３】
配合例１０（クッキー）の製造方法
バターを撹拌しながらグラニュー糖を徐々に添加し、卵と、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンと、香料とを添加して撹拌した。十分に混合した後、均一に振るった薄力粉を加えて低速で撹拌し、塊状で冷蔵庫で寝かせた。その後、成型し１７０°Ｃ１５分間焼成しクッキーとした。【００８４】
配合例１１（味噌）
（組成物）                            配合量（ｇ）
大豆                                      １０００
米麹                                      １０００
塩                                          ４２０
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン        １５８
水                                            残余

４０００【００８５】
配合例１１（味噌）の製造方法
米こうじと塩とをよく混ぜ合わせる。洗浄した大豆を３倍量の水に一晩つけた後に水を切り、新しい水を加えながら煮込み、ざるにあける。煮汁（種水）を集め、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを１０％ｗ／ｖとなるように溶解する。煮あがった豆を直ちにすりつぶし、塩を混ぜた米麹を加えて、上記のＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを溶解した種水を足しながら粘土程の固さになるまでむらなく混ぜ合わせる。団子状に丸めたものを桶に隙間のない様に隅々まで、しっかりと詰め込み、表面を平らにしてラップで覆い密封する。３箇月後に容器を移し変え、表面を平らにしてラップで覆う。なお、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを種水に加える代わりに、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを多く産生する米麹を用いてもよい。前記米麹を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを定量することにより選抜することができる。また、市販の味噌にＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンか、それらの塩かを加えてもよい。【００８６】
配合例１２（フレンチドレッシング）
（組成物）                          配合量（ｇ）
サラダ油                                ２７．０
酢                                      ３０．０
塩化ナトリウム                            ０．９
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      １．１
胡椒                                      １．０

６０．０【００８７】
配合例１２（フレンチドレッシング）の製造方法
酢に塩化ナトリウムと、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンとを加えた後に、よく攪拌して溶解する。サラダ油を加えて、よく攪拌し胡椒を加える。【００８８】
配合例１３（マヨネーズ）
（組成物）                          配合量（ｇ）
サラダ油                              １３４．０
酢                                        ５
塩化ナトリウム                            ０．９
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      １
卵黄                                    １８
砂糖                                      ０．２
胡椒                                      ０．９

１６０．０【００８９】
配合例１３（マヨネーズ）の製造方法
卵黄（室温）に酢と、塩化ナトリウムと、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンと、胡椒とを加えて、泡立て器で十分に攪拌する。サラダ油を少しずつ加えながら攪拌を継続してエマルジョンにする。最後に砂糖を加えて攪拌する。【００９０】
配合例１４（フランスパン）
（組成物）                        配合量（ｇ）
強力粉                                １４０
薄力粉                                  ６０
塩化ナトリウム                            ３
砂糖                                      ６
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      ２
ドライイースト                            ４
ぬるま湯                              １２８

３４３【００９１】
配合例１４（フランスパン）の製造方法
ぬるま湯に砂糖１ｇ及びドライイーストを入れて予備発酵させる。強力粉と、薄力粉と、塩化ナトリウムと、砂糖５ｇと、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンとをボウルに入れ、その中に予備発酵させたイーストを入れる。十分捏ねた後に球状にして３０°Ｃで一次発酵させる。生地を再度捏ねてから休ませた後に適当な形に整形して電子発酵機を用いて最終発酵させる。クープを入れて２２０°Ｃのオーブンで３０分間焼く。【００９２】
配合例１５（醤油）
（組成物）                          配合量（ｇ）
市販の醤油                              ９００
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン    １００

１０００【００９３】
配合例１５（醤油）の製造方法
市販の醤油にＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを加えてよく攪拌する。また、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンか、それらの塩かを加える代わりに、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを多く産生する麹を用いて醤油を醸造してもよい。前記麹を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを定量することにより選抜することができる。【００９４】
配合例１６（ヨーグルト）
（組成物）                      配合量（ｇ）
牛乳                                  ８８０
Ｌ．ブルガリカス菌                      ５０
Ｓ．サーモフィルス菌                    ５０
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン    ２０

１０００【００９５】
配合例１６（ヨーグルト）の製造方法
４０°Ｃ〜４５°Ｃで発酵させる。他の市販の種菌を用いてもよく、市販のヨーグルトにＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを加えてもよい。また、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンか、それらの塩かを加える代わりに、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを多く産生する菌を用いてもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを定量することにより選抜することができる。【００９６】
配合例１７（ふりかけ）
（組成物）                        配合量（ｇ）
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン    ５０
のり                                    １５
Ｌ−グルタミン酸Ｎａ                    １０
塩化ナトリウム                            ２
煎りごま                                １０
さば削り節                              １０
砂糖                                      １
醤油                                      ２

１００【００９７】
配合例１８（調味料・納豆のたれ）
（組成物）                      配合量（ｇ）
市販の納豆のたれ                        ９
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン    １

１０【００９８】
配合例１９（納豆）
（組成物）                          配合量（ｇ）
市販の納豆                              １９．９
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン      ０．１

２０【００９９】
配合例１９（納豆）の製造方法
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンか、それらの塩かを加える代わりに、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを多く産生する菌を用いて納豆を作ってもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを定量することにより選抜することができる。【０１００】
配合例２０（もろみ黒酢）
（組成物）                        配合量（ｇ）
市販のもろみ黒酢                        ９００
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン    １００

１０００【０１０１】
配合例２０（もろみ黒酢）の製造方法
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンか、それらの塩かを加える代わりに、Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを多く産生する菌を用いて酢、黒酢、もろみを作ってもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でＤ−セリン及び／又はＤ−シクロセリンを定量することにより選抜することができる。【０１０２】
配合例２１（クリーム）
（組成物）                                      配合量（質量％）
流動パラフィン                                            ３
ワセリン                                                  １
ジメチルポリシロキサン                                    １
ステアリルアルコール                                      １．８
ベヘニルアルコール                                        １．６
グリセリン                                                ８
ジプロピレングリコール                                    ５
マカデミアナッツ油                                        ２
硬化油                                                    ３
スクワラン                                                ６
ステアリン酸                                              ２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル                        ０．５
２−エチルヘキサン酸セチル                                ４
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                            ０．５
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン                      ３
水酸化カリウム                                            ０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０５
トリメチルグリシン                                        ２
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム    １
酢酸トコフェロール                                        ０．１
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン                      ４
パラベン                                                  適量
エデト酸３ナトリウム                                      ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン          ０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル  ０．０５
色剤                                                      適量
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
精製水                                                    残余

１００．００【０１０３】
配合例２２（ボディー用クリーム）
（組成物）                                      配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン                                    ３
デカメチルシクロペンタシロキサン                        １３
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン                      １２
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体          １
エタノール                                                ２
イソプロパノール                                          １
グリセリン                                                ３
ジプロピレングリコール                                    ５
ポリエチレングリコール６０００                            ５
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０５
酢酸トコフェロール                                        ０．１
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン                      ５
ウイキョウエキス                                          ０．１
ハマメリスエキス                                          ０．１
ニンジンエキス                                            ０．１
Ｌ−メントール                                            適量
パラオキシ安息香酸エステル                                適量
エデト酸三ナトリウム                                      ０．０５
ジモルホリノピリダジノン                                  ０．０１
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）
シリルイソペンチル  ０．１
黄酸化鉄                                                  適量
チタン酸コバルト                                          適量
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト              １．５
ポリビニルアルコール                                      ０．１
ヒドロキシエチルセルロース                                ０．１
トリメチルシロキシケイ酸                                  ２
香料                                                      適量
精製水                                                    残余

１００．００【０１０４】
配合例２３（ボディー用クリーム）
（組成物）                                      配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン                                    ３
デカメチルシクロペンタシロキサン                        １３
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン                      １２
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体          １
エタノール                                                ２
イソプロパノール                                          １
グリセリン                                                ３
ジプロピレングリコール                                    ５
ポリエチレングリコール６０００                            ５
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０５
酢酸トコフェロール                                        ０．１
メチオニン                                                ３
ウイキョウエキス                                          ０．１
ハマメリスエキス                                          ０．１
ニンジンエキス                                            ０．１
Ｌ−メントール                                            適量
パラオキシ安息香酸エステル                                適量
エデト酸三ナトリウム                                      ０．０５
ジモルホリノピリダジノン                                  ０．０１
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）
シリルイソペンチル  ０．１
黄酸化鉄                                                  適量
チタン酸コバルト                                          適量
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト              １．５
ポリビニルアルコール                                      ０．１
ヒドロキシエチルセルロース                                ０．１
トリメチルシロキシケイ酸                                  ２
香料                                                      適量
精製水                                                    残余

１００．００【０１０５】
配合例２４（ジェル剤）
（組成物）                                        配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン                                    ５
グリセリン                                                ２
１，３−ブチレングリコール                                ５
ポリエチレングリコール１５００                            ３
ポリエチレングリコール２００００                          ３
オクタン酸セチル                                          ３
クエン酸                                                  ０．０１
クエン酸ナトリウム                                        ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム                                ０．１
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン                      ２
酢酸トコフェロール                                        ０．１
オウゴンエキス                                            ０．１
ユキノシタエキス                                          ０．１
エデト酸三ナトリウム                                      ０．１
キサンタンガム                                            ０．３
アクリル酸・メタクリル酸
アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２）        ０．０５
寒天末                                                    １．５
フェノキシエタノール                                      適量
ジブチルヒドロキシトルエン                                適量
精製水                                                    残余

１００．００【０１０６】
配合例２５（ピールオフマスク）
（組成物）                                      配合量（質量％）
エタノール                                              １０
１，３−ブチレングリコール                                ６
ポリエチレングリコール４０００                            ２
オリーブ油                                                １
マカデミアナッツ油                                        １
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                      ０．０５
乳酸                                                      ０．０５
乳酸ナトリウム                                            ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム    ０．１
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン                    １０
魚コラーゲン                                              ０．１
コンドロイチン硫酸トリウム                                ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                      ０．２
ポリビニルアルコール                                    １２
パラオキシ安息香酸エステル                                適量
香料                                                      適量
精製水                                                    残余

１００．００【０１０７】
配合例２６（ピールオフマスク）
（組成物）                                      配合量（質量％）
エタノール                                              １０
１，３−ブチレングリコール                                ６
ポリエチレングリコール４０００                            ２
オリーブ油                                                １
マカデミアナッツ油                                        １
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                      ０．０５
乳酸                                                      ０．０５
乳酸ナトリウム                                            ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム    ０．１
メチオニン                                                ４
魚コラーゲン                                              ０．１
コンドロイチン硫酸トリウム                                ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                      ０．２
ポリビニルアルコール                                    １２
パラオキシ安息香酸エステル                                適量
香料                                                      適量
精製水                                                    残余

１００．００【０１０８】
配合例２７（含浸マスク）
（組成物）                            配合量（質量％）
グリセリン                                    １
１，３−ブチレングリコール                    ８
キシリット                                    ２
ポリエチレングリコール１５００                ２
ローズマリー油                                ０．０１
セージ油                                      ０．１
クエン酸                                      ０．０２
クエン酸ナトリウム                            ０．０８
ヘキサメタリン酸ナトリウム                    ０．０１
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン    ０．１
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン          ０．５
バーチエキス                                  ０．１
ラベンダー油                                  ０．０１
キサンタンガム                                ０．０５
カルボキシビニルポリマー                      ０．１５
パラオキシ安息香酸エステル                    適量
精製水                                        残余

１００．００【０１０９】
配合例２８（乳液）
（組成物）                                  配合量（質量％）
流動パラフィン                                      ７
ワセリン                                            ３
デカメチルシクロペンタシロキサン                    ２
ベヘニルアルコール                                  １．５
グリセリン                                          ５
ジプロピレングリコール                              ７
ポリエチレングリコール１５００                      ２
ホホバ油                                            １
イソステアリン酸                                    ０．５
ステアリン酸                                        ０．５
ベヘニン酸                                          ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット        ３
２−エチルヘキサン酸セチル                          ３
モノステアリン酸グリセリン                          １
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン        １
水酸化カリウム                                      ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                          ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                          ０．０５
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン                １
ローヤルゼリーエキス                                ０．１
酵母エキス                                          ０．１
酢酸トコフェロール                                  ０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム                    ０．１
エデト酸三ナトリウム                                ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン    ０．１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                ０．１
カルボキシビニルポリマー                            ０．１５
パラベン                                            適量
香料                                                適量
精製水                                              残余

１００．００【０１１０】
配合例２９（乳液）
（組成物）                                配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン                            ２
ベヘニルアルコール                                １
バチルアルコール                                  ０．５
グリセリン                                        ５
１，３−ブチレングリコール                        ７
エリスリトール                                    ２
硬化油                                            ３
スクワラン                                        ６
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット      ２
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル      １
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン      １
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン              ０．３
水酸化カリウム                                    適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム                        ０．０５
フェノキシエタノール                              適量
カルボキシビニルポリマー                          ０．１
精製水                                            残余

１００．００【０１１１】
配合例３０（化粧水）
（組成物）                                        配合量（質量％）
エチルアルコール                                          ５
グリセリン                                                １
１，３−ブチレングリコール                                ５
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル      ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０３
トリメチルグリシン                                        １
ポリアスパラギン酸ナトリウム                              ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム    ０．１
チオタウリン                                              ０．１
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン                      ８
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                      ０．１
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
水酸化カリウム                                            ０．０２
フェノキシエタノール                                      適量
香料                                                      適量
精製水                                                    残余

１００．００【０１１２】
配合例３１（化粧水）
（組成物）                                        配合量（質量％）
エチルアルコール                                          ５
グリセリン                                                １
１，３−ブチレングリコール                                ５
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル      ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                ０．０３
トリメチルグリシン                                        １
ポリアスパラギン酸ナトリウム                              ０．１
α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム    ０．１
チオタウリン                                              ０．１
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン                      ４
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                      ０．１
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
水酸化カリウム                                            ０．０２
フェノキシエタノール                                      適量
香料                                                      適量
精製水                                                    残余

１００．００【０１１３】
配合例３２（化粧水）
（組成物）                              配合量（質量％）
エタノール                                      １０
ジプロピレングリコール                            １
ポリエチレングリコール１０００                    １
ポリオキシエチレンメチルグルコシド                １
ホホバ油                                          ０．０１
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                    ０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル                  ０．１５
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム      ０．１
クエン酸                                          ０．０５
クエン酸ナトリウム                                ０．２
水酸化カリウム                                    ０．４
グリチルリチン酸ジカリウム                        ０．１
塩酸アルギニン                                    ０．１
Ｌ−アスコルビン酸  ２−グルコシド                ２
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン              ０．５
エデト酸三ナトリウム                              ０．０５
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル              ０．０１
ジブチルヒドロキシトルエン                        適量
パラベン                                          適量
海洋深層水                                        ３
香料                                              適量
精製水                                            残余

１００．００【０１１４】
配合例３３（エアゾール尿素外用剤原液）
（組成物）                          配合量（質量％）
エタノール                                １５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０          １．５
ジフェンヒドラミン                          １．０
ジブカイン                                  ２．０
酢酸トコフェロール                          ０．５
メチオニン、
Ｄ−セリン及び／又はＤ−シクロセリン        ０．１
イソステアリン酸                            ０．１
１，３−ブチレングリコール                  ３．０
ポリエチレングリコール４００                ３．０
カンフル                                    ０．０５
尿素                                      ２０．０
精製水                                      残余

１００．００【０１１５】
配合例３４（エアゾール尿素噴射剤）
（組成物）                      配合量（質量％）
エアゾール尿素外用剤原液              ６５．０
ジメチルエーテル                      ３５．０

１００．００【０１１６】
配合例３４（エアゾール尿素噴射剤）の充填方法
エアゾール尿素外用剤原液及びジメチルエーテルを内面テフロン（登録商標）コート処理耐圧エアゾールアルミ缶に充填してエアゾール剤を調製する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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