(57)【要約】本発明は、オピオイドレセプター リガンドとして有用な、新規のジアザビシクロノナン 及び-デカン誘導体に関する。 更に詳しくは、本発明はμ オピオイドレセプター リガンドとして有用な化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I)
【化１】
2005536522.tif 000008
｛式中、
Q は-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2-であり、
R1 及び R2 のうちの１つは-CH2-CH2-CH2-R3, -CH2-CH=CH-R3 又は-CH2-C≡C-R3であり、
この際R3 はアリール又はヘテロアリールであり、
このアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ, トリフルオロメチル, アルコキシ, シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルケニル及びアルキニルより成る群から選ばれた置換基1個以上によって置換されている、
そして
R1 及び R2 のうちの他方は-CO-R4であり、
この際R4 はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アリール, 又はアリールアルキルである。｝
で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩。 
【請求項２】
Q が -CH2-CH2-である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Q が -CH2-CH2-CH2-である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1 及びR2のうちの１つが-CH2-CH=CH-R3（式中、R3 は請求項1に定義された通りである。）である、請求項1-3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R4 がアルキルである、請求項1-4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
Q が -CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2-であり、
R1 及びR2のうちの１つが-CH2-CH=CH-R3又は -CH2-C≡C-R3  （式中、R3 はフェニルである。）であり、そして
R1 及びR2 のうちの他方が-CO-R4  （式中、 R4 はアルキルである。）である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
(±)-1-[9-(3-フェニル-アリル)-3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン;
(±)-1-[10-(3-フェニル-アリル)-3,10-ジアザ-ビシクロ [4.3.1]デシ-3-イル]-プロパン-1-オン;
(±)-1-[3-(3-フェニル-アリル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン;
又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1 記載の化合物。
【請求項８】
請求項1-7のいずれか1つに記載の化合物又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含む薬学的調合物。
【請求項９】
請求項1-7のいずれか1つに記載の化合物又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に使用する方法であって、該疾患又は障害又は病態がオピオイドレセプターのモジュレーションに応答することを特徴とする、上記使用する方法。
【請求項１０】
オピオイドレセプターのモジュレーションに応答する疾患、障害又は病態が、苦痛, 術後疼痛, 慢性苦痛, 癌性苦痛, 神経障害性苦痛, 分娩及び出産時の苦痛, 薬物嗜癖, 麻薬中毒, コカイン中毒, アルコール依存症, 過敏性腸症候群, 便秘, 悪心, 嘔吐, 掻痒性皮膚病, アレルギー性皮膚炎、アトピー, 摂食障害, アヘン剤過量服用, うつ病, 喫煙, 性機能障害, ショック, 発作, 脊髄損傷, 又は頭部外傷である、請求項9記載の使用する方法。
【請求項１１】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態はオピオイドレセプターのモジュレーションに応答する -------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に,請求項1-7のいずれか1つに記載の化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記治療、予防又は緩和する方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドレセプターリガンドとして有用な新規のジアザ-ビシクロノナン及び -デカン誘導体に関する。 更に、詳しくは本発明は、μオピオイドレセプターリガンドとして有用な化合物を提供する。
【０００２】
別の局面で、本発明はこれらの化合物を治療法に、たとえば苦痛の治療法に使用する方法及び本発明の化合物を含む薬学的調合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの種類のオピオイドレセプターが存在する。 これらの種類は、種々のオピオイドリガンドに対するその親和性及びその細胞及び組織（organ）分布の点で異なる。更に, 異なる種類は、異なる生理学的作用を提供すると考えられるが、作用並びに分布の実質上の重複がある。3つの異なる種類のオピオイドレセプターは確認されている：ミュー (μ), デルタ (δ) 及びカッパ (κ)オピオイドレセプター。これらの３つのオピオイドレセプタータイプは、鎮痛効果を生じるオピオイドリガンドの作用部位である。しかしながら、阻害される苦痛の種類及び第二作用はそれぞれのレセプターの種類と共に変化する。μレセプターは、一般に苦痛軽減, 及び薬物又はその他の化学物質依存, たとえば嗜癖又はアルコール依存症に最初に関連するレセプターとしてみなされている。δレセプターは挙動作用に関与することが明らかである。しかしδ及びκレセプターも無痛覚を調節することができる。
【０００４】
オピオイドレセプターそれぞれは, オピエートと結合した場合, そのタイプのレセプターにしかない特有の生物学的応答を引き起こす。オピエートが１種以上のレセプターを活性化する場合, それぞれのレセプターに対する生物学的応答は影響を受け、それによって副作用を生じる。オピエートが特定かつ選択的でなくなればなくなるほど、オピエートの投与によって、増大した副作用を生じる機会はますます多くなる。
【０００５】
モルフィン（これは強いオピオイド鎮痛剤である。）は、μオピオイドレセプター (アゴニスト活性)に作用することによって強い苦痛に対して効果を示すのに,  その副作用が問題である。それはたとえば吐き気、及び幻覚及び狂気を含む神経学的徴候である。更に、モルフィンは重大な問題引き起こす精神的依存を生じる。その他の副作用は呼吸障害, 耐性, 身体依存能（physical dependence capacity）, 及び 突然生じる禁断症候群であって, これらは中枢神経レセプターとの非特異相互作用によって引き起こされる。
【０００６】
特許文献1 には、鎮痛活性を有する3,9ジアザ-ビシクロ [3.3.1]ノナン誘導体が記載されている。
【０００７】
特許文献2には、d オピオイドレセプターに対する選択的リガンドが記載されている。
【特許文献１】国際特許出願（WO）第01/60823号明細書
【特許文献２】国際特許出願（WO）第01/72303号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の要旨
本発明の目的は、オピエートレセプターに作用する新規化合物を提供することである。      
【０００９】
本発明の別の目的は、通常の末梢に作用する鎮痛薬に関与する、望まれない副作用を実質上回避する化合物を提供することである。別の目的は、μ オピオイドレセプターに選択的に結合する化合物を提供することである。
【００１０】
その第一の局面で、本発明は一般式 I,
【００１１】
【化１】
2005536522.tif 000002
【００１２】
（式中、Q, R1 及びR2 は上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
その第二の局面で、本発明は本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に含む薬学的調合物を提供する。
【００１４】
別の局面で、本発明は、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に使用する方法であって、該疾患又は障害又は病態がオピオイドレセプターのモジュレーションに応答することを特徴とする、上記使用する方法を提供する。
また、別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態はオピオイドレセプターのモジュレーションに応答する -------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に,  本発明の化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記治療、予防又は緩和する方法に関する。 
【００１５】
本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の詳細な説明
ジアザビシクロノナン及び-デカン誘導体
その第一の局面で, 本発明は一般式 I,
【００１７】
【化２】
2005536522.tif 000003
【００１８】
｛式中、
Q は-CH2-CH2- 又は-CH2-CH2-CH2-であり、
R1 及び R2 のうちの１つは-CH2-CH2-CH2-R3, -CH2-CH=CH-R3 又は-CH2-C≡C-R3  であり、
この際R3 はアリール又はヘテロアリールであり、
このアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ, トリフルオロメチル, アルコキシ, シクロアルコキシ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルケニル及びアルキニルより成る群から選ばれた置換基1個以上によって置換されている、
そして
R1 及び R2 のうちの他方は-CO-R4であり、
この際R4 はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アリール, 又はアリールアルキルである。｝
で表わされる化合物、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１９】
一般式 Iで表わされる化合物のある実施態様において、Q は-CH2-CH2-である。
【００２０】
一般式 Iで表わされる化合物の第二の実施態様において、Q は-CH2-CH2-CH2-である。
【００２１】
一般式 Iで表わされる化合物の第三の実施態様において、R1 及びR2 のうちの１つは-CH2-CH=CH-R3  （式中、R3 は上記に定義された通りである。）である。また別の実施態様において、R1 及びR2 のうちの１つは-CH2-CH=CH-R3（式中、R3 は上記に定義された通りである。）である。また別の実施態様において、R1 及びR2 のうちの１つは-CH2-C≡C-R3  （式中、R3 は上記に定義された通りである。）である。
【００２２】
一般式 Iで表わされる化合物の別の実施態様において、R3 は場合により置換されたアリール, たとえば場合により置換されたフェニルである。具体的な実施態様において, R3 はフェニルである。
【００２３】
一般式 Iで表わされる化合物の具体的な実施態様において、 R1 及び R2 のうちの１つは -CH2-CH=CH-R3（式中、R3 フェニルである。）である。
【００２４】
一般式 Iで表わされる化合物のまた別の実施態様において、R4 はアルキルである。べつの実施態様において、R4はアリール, たとえばフェニルである。具体的な実施態様において、R4 はメチル又はエチルである。
【００２５】
一般式 Iで表わされる化合物の別の実施態様において、 
Qは-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-であり、
R1及びR2 のうちの１つは-CH2-CH=CH-R3又は -CH2-C≡C-R3  （式中、R3 はフェニルである。）であり、そして
R1 及びR2のうちの他方が-CO-R4  （式中、 R4 はアルキルである。）である。
【００２６】
また別の実施態様において、R1 は-CH2-CH=CH-R3, 又は-CH2-C≡C-R3 （式中、 R3 はフェニルである。）であり、そしてR2は-CO-R4  （式中、R4 はアルキルである。）である。
【００２７】
別の実施態様において、R1 は -CO-R4 （式中、R4 はアルキルである。）であり、そして R2は -CH2-CH=CH-R3, 又は -CH2-C≡C-R3（式中、R3 はフェニルである。）である。
【００２８】
具体的な実施態様において、本発明の化合物は、 
(±)-1-[9-(3-フェニル-アリル )-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン;
(±)-1-[10-(3-フェニル-アリル )-3,10-ジアザ-ビシクロ [4.3.1]デシ-3-イル]-プロパン-1-オン;
(±)-1-[3-(3-フェニル-アリル -3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン;
又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００２９】
ここに記載した実施態様２種以上のあらゆる組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００３０】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００３１】
アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状又は分枝状鎖を示し、これはメチル, エチル, プロピル,イソプロピル, ブチル, イソブチル, t-ブチル, ペンチル及びヘキシルを含むが、これらに限定されない。メチル, エチル, プロピル又はイソプロピルが好ましい。
【００３２】
シクロアルキルは、炭素原子３〜７個を有する環状アルキル基を示し、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
アルケニルは少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜６個を有する基  を示し、これはエテニル, 1,2- 又は2,3-プロペニル, 1,2-, 2,3-, 又は3,4-ブテニルを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
アルキニルは少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜６個を有する基を示し、たとえばエチニル, 1,2- 又は2,3-プロピニル, 1,2-, 2,3- 又は3,4-ブチニルを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
アルコキシは“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００３６】
シクロアルコキシはO-シクロアルキルを示し, この際シクロアルキルは上記に定義された通りである。
【００３７】
シクロアルキルアルキルは上記に定義された通りのシクロアルキル及び上記に定義された通りのアルキルを示し、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
【００３８】
アミノはNH2 又はNH-アルキル 又はN-(アルキル)2  を示し, この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００３９】
アリールは炭素環状芳香族環系, たとえばフェニル又はナフチル(1-ナフチル又は2-ナフチル)  を示す。
【００４０】
本発明の範囲において、ヘテロアリールは5- 又は6-員のヘテロ環状単環状基、たとえば以下のものに限定されないが、オキサゾール-2-イル, オキサゾール-4-イル, オキサゾール-5-イル, イソオキサゾール-3-イル, イソオキサゾール-4-イル, イソオキサゾール-5-イル, チアゾール-2-イル, チアゾール-4-イル, チアゾール-5-イル, イソチアゾール-3-イル, イソチアゾール-4-イル, イソチアゾール-5-イル, 1,2,4-オキサジアゾール-3-イル, 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル, 1,2,4-チアジアゾール-5-イル, 1,2,5-オキサジアゾール-3-イル, 1,2,5-オキサジアゾール-4-イル, 1,2,5-チアジアゾール-3-イル, 1,2,5-チアジアゾール-4-イル, 2-イミダゾリル, 4-イミダゾリル, 5-イミダゾリル, 2-ピロリル, 3-ピロリル, 2-フラニル, 3-フラニル, 2-チエニル, 3-チエニル, 2-ピリジル, 3-ピリジル, 4-ピリジル, 2-ピリミジニル, 4-ピリミジニル, 5-ピリミジニル又は6-ピリミジニルを示す。
【００４１】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００４２】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を包含している。この様な塩は従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
【００４３】
その他の酸、たとえばシュウ酸−−これ自体、薬学的に許容し得るとは考えられていない−−は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００４４】
本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を包含している。
【００４５】
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形（±）で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００４６】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩(酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩)の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００４７】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば(+) 又は (-)フエニルアラニン、(+) 又は (-)フエニルグリシン、(+) 又は(-)カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００４８】
別の光学的異性体分割法は技術上公知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及びWilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley 及び Sons,  ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００４９】
光学活性化合物は、光学活性出発化合物からも製造することができる。
【００５０】
製造方法
本発明の化合物を、化学合成に通常の方法、たとえば下記実施例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００５１】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００５２】
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００５３】
生物学的活性
本発明の化合物は、μ, d 及び k オピオイドレセプターに結合するその能力をたとえば例２に記載されているように調べることができる。
【００５４】
オピエートレセプター, 特にμ レセプターに結合する化合物は、苦痛, 術後疼痛, 慢性苦痛（たとえば癌性苦痛及び神経障害性苦痛）、分娩及び出産時の苦痛, 薬物嗜癖（たとえば麻薬中毒及びコカイン中毒） 及びアルコール依存症の治療に有用である可能性が高い。 
【００５５】
更に、オピオイドレセプターに結合する化合物は、過敏性腸症候群, 便秘, 悪心, 嘔吐, 掻痒性皮膚病（痒い）, たとえばアレルギー性皮膚炎及びアトピーの治療に有用である可能性も高い。 オピオイドレセプターに結合する化合物は、摂食障害, アヘン剤過量服用, うつ病, 喫煙, 性機能障害, ショック, 発作, 脊髄損傷及び頭部外傷の治療でも適応してきた。
【００５６】
したがって、別の局面で、本発明の化合物はオピオイドレセプター, 特にμ オピオイドレセプターのモジュレーションに応答する疾患、障害又は病態の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５７】
具体的な実施態様において、本発明の化合物は、苦痛, 術後疼痛, 慢性苦痛, 癌性苦痛, 神経障害性苦痛, 分娩及び出産時の苦痛, 薬物嗜癖, 麻薬中毒, コカイン中毒, アルコール依存症, 過敏性腸症候群, 便秘, 悪心, 嘔吐, 掻痒性皮膚病, アレルギー性皮膚炎、アトピー, 摂食障害, アヘン剤過量服用, うつ病, 喫煙, 性機能障害, ショック, 発作, 脊髄損傷, 又は頭部外傷の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、特に苦痛、術後疼痛, 慢性苦痛, 薬物嗜癖, アルコール依存症及び過敏性腸症候群の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５９】
薬学的調合物
もう一つの局面において、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【００６０】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００６１】
好ましい実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００６２】
本発明の薬学的調合物は経口、直腸、気管支、鼻腔、肺、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−、脳内−、眼内注射又は注入）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス-------そのマトリックスは製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい--------を含む。
【００６３】
通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬学的調合物及びその単位投薬形とすることができる。このような形態は固体、特に錠剤又は充填カプセル、粉末及びペレット形態及び液体、特に水溶液又は非水溶液、懸濁液、エマルジョンン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬学的調合物及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。
【００６４】
本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００６５】
本発明の化合物から薬学的調合物を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシェ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固形キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種以上であることができる。
【００６６】
粉末中で、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【００６７】
錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００６８】
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる表現は、キャリヤーとしてのカプセル化材料を用いて有効物質を調製することを含み、１個以上のキャリヤー含有又は不含で、有効物質が有効物質と結合するあるキャリヤーによって囲まれたカプセルを提供する。同様にカッシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシェ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【００６９】
坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
【００７０】
膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて技術上適することが周知であるキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして製造する。
【００７１】
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００７２】
本発明の化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。調合物は油状又は水性賦形剤中で懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとり、調製剤、たとえば沈殿防止剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有することができる。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって得られる粉末形であるか又は適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水で構成されているために、使用前に溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【００７３】
経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【００７４】
経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた沈殿防止剤と共に分散することによって製造することができる。
【００７５】
使用する少し前に、経口投与のために液状形調合物に変えられる固形調合物も挙げられる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調合物は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【００７６】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【００７７】
口中での局所投与に適する調合物としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【００７８】
溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。調合物は単一又は多様- 投薬形で供給される。
【００７９】
呼吸器官への投与はエアゾール調合物によって達成される。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで圧縮パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。医薬の投薬量は計量バルブの供給によって調節される。
【００８０】
あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給することができる。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末調合物は、単位投薬形の形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【００８１】
呼吸器官への投与を意図する調合物（鼻腔調合物を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは技術上周知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【００８２】
所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した調合物を使用する。
【００８３】
薬学的調合物は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調合物を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシェ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってもよい。
【００８４】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい調合物である。
【００８５】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【００８６】
治療上有効な薬用量とは、症状又は病態を改善する有効成分のその量を意味する。治療効果及び毒性, たとえばED50及びLD50, を細胞培養又は動物実験で標準薬理学的処理によって測定することができる。治療効果と毒性作用の間の薬用量割合は、治療指標であって、比率 LD50/ED50  によって表わすことができる。大きい治療指標を示す薬学的調合物が好ましい。
【００８７】
当然のことながら投薬量は、治療される個体（individual）の年齢、体重及び病態、並びに投与経路、投薬形及び療法, 及び所望の結果に対して慎重に調整せねばならず、そして正確な投薬量は医師によって当然決定されるのがよい。
【００８８】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし個々の薬用量あたり有効成分約0.1 〜約500 mg、好ましくは約1〜約100 mg、最も好ましくは約1〜 約10 mgを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【００８９】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、0.1 μg/kg i.v.（静脈内）及び1 μg/kg p.o.（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約10 mg/kg i.v.（静脈内）及び100 mg/kg p.o.（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約0.1 μg/kg〜約10 mg/kg（静脈内）及び約1 μg/kg 〜約100 mg/kg（腹腔内）である。
【００９０】
治療方法
別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態 -----この疾患、障害又は病態はオピオイドレセプターのモジュレーションに応答する -------- を治療、予防又は緩和する方法であって、当該方法がこれを必要とする上記動物生体に,本発明の化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を投与する工程を含む、上記治療、予防又は緩和する方法を提供する。
【００９１】
適する薬用量範囲は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり0.1 〜1000ｍｇ、１日あたり10-500ｍｇ、特に１日あたり30-100ｍｇであると現在考えられている。
【実施例】
【００９２】
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【００９３】
例１
通則: 空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
【００９４】
9-ベンジル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン及び 8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]ノナン-3-オン
をKashman, Y 及び Benary, E, J. Org. Chem., 37, 3778, (1972) にしたがって製造した。 
【００９５】
9-ベンジル-3,9ジアザ-ビシクロ -[4.2.1]-ノナン及び10-ベンジル-3,10ジアザ-ビシクロ -[4.3.1]-デカン
を、9-メチル-3,9-ジアザビシクロ-[4.2.1]-ノナン [Michaels RJ and Zaugg HE, J. Org. Chem., 25, 637, (1960)] にしたがって製造した。
【００９６】
方法 A
(±)-1-[9-(3-フェニル-アリル )-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン 塩酸塩 (化合物 a)
【００９７】
【化３】
2005536522.tif 000004
【００９８】
1-[9-H-3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン (4.19 g, 23 mmol), 炭酸カリウム (3.45g, 25 mmol), シンナミルブロマイド (4.73 g, 24 mmol) 及びアセトン (100 ml) の混合物を、室温で15 時間攪拌した。混合物を蒸発させ, ジエチルエーテル (100 ml) を添加し、ついで混合物を水 (50 ml)で洗浄した。ジエチルエーテル (10 ml, 2.8 M)中に塩酸を有する混合物の添加によって、粗生成物をその塩酸塩に変換した。混合物を、70時間凍結乾燥させた。生成物を、非晶質物質 (3.9 g, 49%)として単離した。
【００９９】
(±)-1-[10-(3-フェニル-アリル )-3,10-ジアザ-ビシクロ [4.3.1]デシ-3-イル]-プロパン-1-オン フマル酸塩 (化合物 b)
【０１００】
【化４】
2005536522.tif 000005
【０１０１】
を方法 Aにしたがって製造した。 10-ベンジル-3,10ジアザ-ビシクロ -[4.3.1]-デカンから得られたカスケード全体を、 9-ベンジル-3,9ジアザ-ビシクロ -[4.2.1]-ノナンから得られるのと同一の方法で処理した。 融点90 - 94 °C。
【０１０２】
(±)-1-[9-H-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン (中間体)
1-[9-ベンジル-3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン (7.4 g, 23 mmol), エタノール (100 ml, 99%), 炭上に担持されたパラジウム (0.50 g, 10%) の混合物を水素下で1 時間攪拌する。混合物をセライト（celite）によってろ過する。収量4.47 g (100%)。 
【０１０３】
(±)-1-[9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノン-3-イル]-プロパン-1-オン
THF (50 ml)中に9-ベンジル-3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン (5.0 g, 23 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (4.35 ml, 25 mmol)を有する混合物を、 THF (10 ml)中に溶解された無水プロピオン酸 (3.2 ml, 25 mmol)に10 分かけて添加する。混合物を室温で1 時間攪拌する。混合物を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1M) を添加し、混合物をジエチルエーテル (2 x 50 ml)で抽出する。生成物を油状物として単離する。収量7.4 g (100%)。
【０１０４】
(±)-1-[3-(3-フェニル-アリル -3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-9-イル)-プロパン-1-オン 塩酸塩 (化合物 c)
【０１０５】
【化５】
2005536522.tif 000006
【０１０６】
(±)-1-[3-H-3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン (2.25 g, 12.3 mmol), シンナミルブロマイド (2.56 g, 13.0 mmol), 炭酸カリウム (2.07 g, 15.0 mmol) 及びアセトン (100 ml)の混合物を、3 時間55 °Cで攪拌する。混合物を蒸発させて, 水 (50 ml) を添加し、ジエチルエーテル (2 x 50 ml)で抽出する。ジエチルエーテル (5 ml, 2.8 M)中に塩酸を有する混合物の添加によって、粗生成物をその塩酸塩に変換する。生成物を非晶質物質 (1.98 g, 48%)として単離する。
【０１０７】
(±)-1-[3-H-3,9ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン
(±)-1-[3-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン (4.5 g, 16 mmol), トリフルオロ酢酸(10 ml) 及びジクロロメタン (50 ml)の混合物を5 時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml)を添加し、混合物をジクロロメタン(3 x 50 ml) で抽出する。収量1.9 g (79%)。
【０１０８】
(±)-1-[3-Tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノン-9-イル]-プロパン-1-オン
THF (50 ml)中に(±)-3-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン (4.5 g, 20 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (3.85 ml, 22 mmol) を有する混合物に、THF (10 ml)に溶解された無水プロピオン酸 (2.82 ml, 22 mmol)を10 分かけて添加する。混合物を室温で1 時間攪拌する。混合物を蒸発させ, 水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1M)を添加し、混合物をジエチルエーテル (2 x 50 ml)で抽出する。生成物を油状物として単離する。収量4.7 g (84%)。
【０１０９】
(±)-9-H-3-Tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン
(±)-9-ベンジル-3-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン (14.2 g, 45 mmol), エタノール (150 ml, 99%), 炭上に担持されたパラジウム (0.5 g, 10%)の混合物を、水素下で1 時間攪拌する。混合物をセライトによってろ過する。収量10.56 g (100%)。
【０１１０】
(±)-9-ベンジル-3-tert-ブトキシカルボニル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン
(±)-9-ベンジル-3,9-ジアザ-ビシクロ [4.2.1]ノナン (10.35 g, 47.9 mmol) トリエチルアミン (7.5 ml, 53 mmol) 及びTHFの混合物に, boc-無水物 (11.5 g, 53 mmol)を徐々に添加する。混合物を30分間反応させる。溶剤を蒸発させる。ジエチルエーテル (100 ml) を添加し、混合物を水 (3 x 50 ml)で洗浄する。収量14.5 g (96%)。
【０１１１】
例2 
結合データ
化合物をヒト組換えオピエートd-, k- 及びm レセプターを用いる結合アッセイで試験した。アッセイを、Simonin F 等 [Simonin F 等, Mol. Pharmacol., 46(6), 1015-21, 1994], Simonin F 等 [Simonin F 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92(15), 7006-10, 1995], 及びWang JB 等[Wang JB 等, FEBS Lett., 348(1), 75-9, 1994]によってすでに記載されているように実施した。
【０１１２】
試験結果を下記表1 に示す。
【０１１３】
表1
【０１１４】
【表１】
2005536522.tif 000007
【０１１５】
更に, ある化合物（化合物 b）をモルモット回腸中で機能活性について試験した。アッセイをMaguire P 等 [Maguire P 等, Eur. J. Pharmacol., 213(2), 219-25, 1992]によってすでに記載されているように実施した。 
【０１１６】
化合物 b がEC500.068 μMを有する完全アゴニストであると判断された。
【国際調査報告】
2005536522.tif 000009
2005536522.tif 000010
2005536522.tif 000011
2005536522.tif 000012