(57)【要約】錐体外路性動作障害におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造のために、および／または神経安定薬により誘発された錐体外路徴候（ＥＰＳ）の処置のための医薬の製造のために用いられる、置換アミノメチルクロマン、これらの光学異性体または薬学的に許容し得る塩の１種。好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005522410.tif 000033
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化２】
2005522410.tif 000034
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化３】
2005522410.tif 000035
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、特発性パーキンソン病におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項２】
式Ｉで表される化合物が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉ
【化４】
2005522410.tif 000036
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化５】
2005522410.tif 000037
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化６】
2005522410.tif 000038
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、パーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項４】
式Ｉで表される化合物が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉ
【化７】
2005522410.tif 000039
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化８】
2005522410.tif 000040
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化９】
2005522410.tif 000041
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、運動障害および舞踏病症候群の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項６】
式Ｉで表される化合物が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉ
【化１０】
2005522410.tif 000042
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化１１】
2005522410.tif 000043
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化１２】
2005522410.tif 000044
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、ジストニア症候群の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項８】
式Ｉで表される化合物が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式Ｉ
【化１３】
2005522410.tif 000045
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化１４】
2005522410.tif 000046
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化１５】
2005522410.tif 000047
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、神経安定薬により誘発された錐体外路徴候の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項１０】
式Ｉで表される化合物が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉ
【化１６】
2005522410.tif 000048
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化１７】
2005522410.tif 000049
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化１８】
2005522410.tif 000050
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、振戦の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項１２】
式Ｉで表される化合物が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉ
【化１９】
2005522410.tif 000051
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化２０】
2005522410.tif 000052
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化２１】
2005522410.tif 000053
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群およびウィルソン病からなる群から選択された錐体外路性動作障害の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項１４】
式Ｉで表される化合物が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
活性成分として、
（ｉ）式Ｉ
【化２２】
2005522410.tif 000054
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化２３】
2005522410.tif 000055
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化２４】
2005522410.tif 000056
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される化合物または、これらの光学異性体もしくは薬学的に許容し得る塩の１種および、
（ｉｉ）少なくとも１種のパーキンソン病治療薬を、１種または２種以上の薬学的に許容し得る補形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１６】
パーキンソン病治療薬のパーキンソン病治療効果を増強させるための、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
（ｉ）活性成分が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩および
（ｉｉ）少なくとも１種のパーキンソン病治療薬と、１種または２種以上の薬学的に許容し得る補形剤との組み合わせである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
（ｉ）活性成分が、一塩酸塩の形態であり、
（ｉｉ）従来のパーキンソン病治療薬が、ｌ−ドーパである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（ｉ）活性成分が、一塩酸塩の形態であり、
（ｉｉ）従来のパーキンソン病治療薬が、ベンセラジドと組み合わされたｌ−ドーパである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
（ｉ）活性成分が、一塩酸塩の形態であり、
（ｉｉ）従来のパーキンソン病治療薬が、カルビドーパと組み合わされたｌ−ドーパである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも１種のパーキンソン病治療薬と組み合わせての、式Ｉ
【化２５】
2005522410.tif 000057
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化２６】
2005522410.tif 000058
で表される基を形成し、
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化２７】
2005522410.tif 000059
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される化合物または、これらの光学異性体もしくは薬学的に許容し得る塩の１種の、前記パーキンソン病治療薬のパーキンソン病治療効果を増強することを意図した医薬的組み合わせの製剤への使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005522410.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化２】
2005522410.tif 000003
で表される基を形成し、
【０００２】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化３】
2005522410.tif 000004
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩、特に（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩の、錐体外路性動作障害(extrapyramidal movement disorders)におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への、および／または神経安定薬により誘発された錐体外路徴候（ＥＰＳ）の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０００３】
EP-A-0 352 613、EP-A-0 540 914およびEP-A-0 749 970には、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中および脳虚血の形成の予防、神経保護および処置に適するアミノメチルクロマン誘導体が記載されている。
この文献中に記載されている化合物の治療的有効性は、知られていない。
本発明において用いるべきアミノメチルクロマンの製造の原理は、EP-A-0 352 613、EP-A-0 540 914およびEP-A-0 749 970中に開示されている。
【０００４】
本発明における好ましい化合物は、一般式Ｉ
【化４】
2005522410.tif 000005
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化５】
2005522410.tif 000006
で表される基を形成し、
Ｒ３は、ｏ−ベンゼンスルフィミジルを示し、
ｎ＝３または４である、
で表される化合物；
【０００５】
および一般式Ｉ
【化６】
2005522410.tif 000007
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣＨ（ＣＨ３）２で表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化７】
2005522410.tif 000008
で表される基を形成し、
ｎ＝１であり、
Ｒ３は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す、
で表されるアミノメチルクロマンである。
【０００６】
特に好ましい化合物である、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドは、EP-A-0 352 613、例９２から知られている。本明細書中で言及する化合物は、該特許明細書中では、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストとして記載されている。従って、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩の、脳梗塞（脳卒中）の続発症、例えば卒中および脳虚血の予防および抑制のための、脳障害、例えば片頭痛の予防および抑制、不安、緊張およびうつ状態、中枢神経系により生じる性機能障害の処置、睡眠および食物の吸収における障害のための医薬の製造への使用が、開示されている。
【０００７】
本発明において、式Ｉで表されるアミノメチルクロマン化合物は、種々の立体異性体の形態、即ちこれらの（＋）もしくは（−）鏡像体の形態で、またはこれらの鏡像体の混合物（ラセミ体）として、存在することができる。ラセミ体の鏡像体への分離のために、関連する既知の専門家の文献を参照する。
【０００８】
本発明において、生理学的に許容し得る塩もまた、用いることができる。式Ｉで表される置換２−アミノメチルクロマンの生理学的に許容し得る塩は、本発明の化合物と、好適な有機または無機酸、特に鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができる。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸の塩である。
【０００９】
本発明は、式Ｉで表される置換されたアミノメチルクロマン、特に（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドおよびこの生理学的に許容し得る塩のための新規な使用を提供する目的を有していた。
【００１０】
式Ｉで表される置換されたアミノメチルクロマン、特に（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは生理学的に許容し得る塩はまた、錐体外路性動作障害、例えば運動障害、舞踏病、またはジストニア症候群、振戦、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群またはウィルソン病、および神経安定薬により誘発された錐体外路性運動障害［同義の錐体外路徴候（ＥＰＳ）］に対する治療活性を有することが見出された。
【００１１】
さらに、式Ｉで表される置換されたアミノメチルクロマン、特に（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは生理学的に許容し得る塩は、錐体外路性動作障害におけるパーキンソン病治療薬の悪影響に対する、特に特発性パーキンソン病またはパーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬のドーパミン様悪影響に対する治療活性を有することが見出された。
【００１２】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは生理学的に許容し得る塩は、カタレプシーを改善する驚異的な効力を奏することが見出された。例えばげっ歯類における錐体外路性運動の副作用は、薬剤のカタレプシーを誘発する能力により測定される。カタレプシーは、動物が、長時間にわたり異常な（非生理学的に「不快な」）姿勢を維持し続ける状態として定義される（例えば：M.E. StanleyおよびS.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. NiemegeersおよびP. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216）。例えば、ラットの後足を上げられた高さ、例えば地面の高さの３ｃｍ上方に上昇されたプラットホーム上に配置する場合に、正常なラットは、直ちに、後足をプラットホームから地面の高さに引っ込める。カタレプシーラットは、数分間さえもこの不自然な姿勢を維持する。
【００１３】
錐体外路性運動系に対する有益な効果は、以前に、５−ＨＴ１Ａアゴニスト作用を有する他の薬剤について記載されている。例えば、本来抗不安薬であるブスピロンは、進行したパーキンソン病患者において、中程度の抗運動障害特性を示す(B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82)。作用の主要な機構は、明らかに、縫線核黒質経路および縫線核線状体経路の５−ＨＴ１Ａレセプターの刺激を介している。
【００１４】
ラットにおいて、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩についての経口ＥＤ５０値（即ち、カタレプシーを５０％改善するための計算された用量）は、０．６ｍｇ／ｋｇであり、これは、予測されないことに、他の５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えばイプサピロン（ＥＤ５０  ２３ｍｇ／ｋｇ）、ブスピロン（ＥＤ５０  ３０ｍｇ／ｋｇ）、ゲピロン（ＥＤ５０  １６ｍｇ／ｋｇ）またはタンドシロン（ＥＤ５０  ６０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、３０〜１００倍有効である。
【００１５】
従って、本発明は、式Ｉ
【化８】
2005522410.tif 000009
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化９】
2005522410.tif 000010
で表される基を形成し、
【００１６】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化１０】
2005522410.tif 000011
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、錐体外路性動作障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００１７】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。
従って、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは薬理学的に許容し得る塩の、錐体外路性動作障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００１８】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの好ましい塩は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である。
従って、本発明は、薬理学的に許容し得る塩が（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である、錐体外路性動作障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩の１種の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物の、錐体外路性動作障害の処置への使用に関する。
【００２０】
錐体外路性動作障害の処置、特に運動障害、舞踏病またはジストニア症候群、神経安定薬の錐体外路性運動への悪影響、振戦、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群またはウィルソン病の処置に有用であり、および／または以下に定義する医薬組成物を含む特発性パーキンソン病またはパーキンソン症候群における悪影響の処置に有用な、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは生理学的に許容し得る塩は、好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ、優先的に約０．１〜１０ｍｇの用量で投与する。組成物を、毎日の用量において投与することができる。各々の患者への具体的な用量は、すべての種類の因子、例えば用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事、投与の時間および経路、排出速度、医薬物質の組み合わせおよび療法が関係する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましいが、また非経口経路の投与（例えば静脈内または経皮的）を用いることができる。
【００２１】
パーキンソン病治療薬は、従来の薬剤、例えばｌ−ドーパ（レボドーパ）およびベンセラジドまたはカルビドーパと組み合わされたｌ−ドーパ、ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、アポモルフィン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール(ropinirol)、ペルゴリド、ジヒドロ−α−エルゴクリプチンまたはリスリドおよびドーパミンレセプターの刺激を介して作用するすべての薬剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤、例えばエンタカポンまたはトルカポン、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤、例えばセレギリンおよびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプターのアンタゴニスト、例えばアマンタジンまたはブジピン(budipine)である。
【００２２】
前述のパーキンソン病治療薬の悪影響は、すべてのタイプの運動障害、例えば舞踏病型、ジストニア、バリズムおよびミオクローヌス性運動障害、および運動（反応）変動または精神病状態である。
【００２３】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１１】
2005522410.tif 000012
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化１２】
2005522410.tif 000013
で表される基を形成し、
【００２４】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化１３】
2005522410.tif 000014
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、特発性パーキンソン病におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００２５】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。
従って、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは薬理学的に許容し得る塩の、特発性パーキンソン病におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００２６】
前に定義した、従来のパーキンソン病治療薬の悪影響の処置を、P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222によるパーキンソン病カニクイザルの動物モデルの変法において決定する。サルを、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の繰り返し注射により、パーキンソン病とする。パーキンソン病サルを、P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802による標準的なｌ−ドーパ療法で、慢性的に処置する。ｌ−ドーパでの長期間にわたる処置により、錐体外路性運動の副作用および精神病状態が誘発され、これらを、共に、定性的および定量的に、種々の体の部分（顔、首、体幹、各肢）についての異常不随意運動尺度(P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802)により、並びにサルの注意、反応性および運動性の観察によって精神病状態を評定することにより、評価する。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドは、全体的な舞踏病様運動障害およびジストニア運動障害並びに精神病状態を低減した。
【００２７】
パーキンソン病における悪影響への、本発明の化合物の有効性を検査するための代表的な試験を、以下に記載する。「ピーク用量」運動障害により併発された、進行した特発性パーキンソン病を患っている、両方の性別の４０人の患者を、二重盲検試験に参加させる。主要な包含基準は、Hoehn & Yahr段階≧２．５（文献：Hoehn H.M. et al, Neurology 1967; 17: 427-442）、年齢４０〜７５歳、徴候継続期間少なくとも５年間およびｌ−ドーパ処置継続期間少なくとも３年間である。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩またはプラシーボを、従来のパーキンソン病治療に「上乗せ」として投与し、これを、試験期間中不変に維持する。盲検投薬の用量を、３週間にわたり、２．５〜１０ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の範囲内で調節する。次に、投薬を、３週間一定に維持する。
【００２８】
調節の開始前および処置期間の終了時において、患者は、日記カードを３０分間隔で４８時間にわたり記入する。該日記カードは、５つの異なる状態に区別される：（１）運動障害を伴わない「オン」、（２）厄介な運動障害を伴う「オン」、（３）厄介ではない運動障害を伴う「オン」、（４）「オフ」時間、および（５）睡眠時間(Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81)。プロトコルに可変である主な結果は、厄介な運動障害を伴う「オン」時間の変化である。日記データの統計的分析により、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩での処置の下で、厄介な運動障害を伴う「オン」時間の顕著な減少が実証される一方、運動障害を伴わない「オン」時間は、顕著に増大する。他のパラメーターは、変化しない。
【００２９】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの好ましい塩は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である。
従って、本発明は、薬理学的に許容し得る塩が（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である、特発性パーキンソン病におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩の１種の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物の、特発性パーキンソン病におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置への使用に関する。
【００３１】
ｌ−ドーパおよび／またはドーパミンアゴニストでのパーキンソン病処置の限定因子は、しばしば、精神病または運動障害および他の運動変動の発生である。
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩は、前に定義したパーキンソン病治療薬のパーキンソン病治療効果を、錐体外路副作用を誘発せずに高めることが見出された。
【００３２】
従って、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩、特に（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩での上乗せ療法は、ここで、ｌ−ドーパおよび／またはドーパミンアゴニストおよび／または前に定義したすべての他のパーキンソン病治療薬の用量を増加させて、前述の副作用を発生せずに、不十分な運動性（「オフ」相）の期間の影響を弱める可能性を開く。これは、パーキンソン病の処置において完全に新規な方法を提示し、患者について顕著な利点をもたらす。
【００３３】
従って、本発明は、活性成分として、（ｉ）（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩、および（ｉｉ）少なくとも１種のパーキンソン病治療薬を、１種または２種以上の薬学的に許容し得る補形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００３４】
特に、本発明は、活性成分として、（ｉ）（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩、および（ｉｉ）ｌ−ドーパまたはベンセラジドもしくはカルビドーパと組み合わされたｌ−ドーパを、１種または２種以上の薬学的に許容し得る補形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００３５】
従って、その結果、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩の１種、および従来のパーキンソン病治療薬のそれぞれの量の比率は、変化する。
好ましくは、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩の１種対従来のパーキンソン病治療薬の重量比は、１：１〜１：１００、好ましくは１：１０〜１：９０および尚一層良好には１：４０〜１：６０の範囲内である。
【００３６】
本発明の他の主題は、さらに、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩の１種を、少なくとも１種のパーキンソン病治療薬と組み合わせて、該パーキンソン病治療薬のパーキンソン病治療効果を増強させることを意図する医薬的組み合わせの製剤に用いることである。
【００３７】
本発明において、用語「医薬的組み合わせ」は、２種の活性成分または化合物が同一の組成物の必須の構成成分である、前に定義した医薬組成物、または、２種の別個の組成物を含み、第１の組成物が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩の１種を単一の活性成分として含み、第２の組成物が、少なくとも１種のパーキンソン病治療薬を活性化合物として含むキットのいずれかを意味することを意図する。
【００３８】
医薬的組み合わせが、キットの形態である場合は、このキットを構成する２種の組成物の投与を、別個に実施する場合でも、組み合わせ療法については同時である。一塩酸塩の形態の（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドを用いることが好ましい。
前に定義したパーキンソン病治療薬の悪影響は、さらに、特にパーキンソン症候群において知られる。
【００３９】
パーキンソン症候群は、例えば、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、スチール・リチャードソン・オルセウスキー症候群（＝進行性核上麻痺）、皮質基底核変性症、オリーブ橋小脳萎縮症またはシャイ・ドレーガー症候群である。
【００４０】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１４】
2005522410.tif 000015
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化１５】
2005522410.tif 000016
で表される基を形成し、
【００４１】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化１６】
2005522410.tif 000017
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、パーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００４２】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。
従って、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは薬理学的に許容し得る塩の、パーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００４３】
代表的な動物モデルは、レセルピン処置したラットまたはマウスである（例えば、M.S. StarrおよびB.S. Starr, J. Neural Transm. -Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. -Park. Dis Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233）。レセルピンは、モノアミンの有効な枯渇剤であり、両方の種において、ほぼ完全な無動を生じる。適用の顕著な２４時間後、移動した距離および活性な時間は、従来の活動性メーター(activity meters)において測定して、ほぼ０である。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩は、無動を用量依存的に減少させ、即ち、移動した距離および活動的な時間を、ほぼ正常な動物のレベルに回復させた。
【００４４】
他の一層最近の動物モデルは、G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113によるラットにおける線条体黒質変性法である。ラットに、左内側前脳束中への６−ヒドロキシドーパミンの一側性注射を施し、続いて同側の線条体中へのキノリン酸の注射を施し、黒質線条体変性を誘発させる。変性の結果、ドーパミン様薬、例えばアポモルフィンまたはアンフェタミンによる惹起に対し回転行動が生じる。回転行動は、自動記録装置により測定される。アポモルフィンまたはアンフェタミンにより誘発された回転行動は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩により、用量依存的に拮抗された。
【００４５】
多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、自律神経障害を伴う無動パーキンソン症候群を生じる、錐体外路および自律神経系における広範な神経変性による。特発性パーキンソン病とは対照的に、中枢ドーパミンレセプターの密度は、顕著に減少し、従って、ＭＳＡ患者は、ドーパミン作動性薬に対する反応が乏しい。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩は、主に錐体外路系に対してセロトニンレセプターを介して作用するため、これらは、それ以外ではほとんど処置不能な患者において運動能力を改善することができる。
【００４６】
ＭＳＡ患者における本発明の化合物の有効性を検査する代表的な試験は、少なくとも５年の徴候の継続およびポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）走査における中枢ドーパミンレセプターの顕著な減少を有する、両方の性別の３０人の患者を含む。試験設計は、パーキンソン病について前に記載したものと同様である。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩またはプラシーボを、従来の治療（用量範囲１〜２０ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．）への「上乗せ」として調節する。
【００４７】
耐容性および有効性に基づいて各々の患者の用量を定める、３週間の二重盲検用量の決定期間の後に、用量を、さらに３週間不変に維持する。調節の開始前および治療期間の終了時に、完全なＵＰＤＲＳ評価を、各々の患者において実施する（一次結果指標）。ＵＰＤＲＳの統計的分析は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩での治療の下で、パーキンソン徴候の顕著な臨床的改善を実証する。
【００４８】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの好ましい塩は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である。
【００４９】
従って、本発明は、薬理学的に許容し得る塩が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である、パーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００５０】
さらに、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩の１種の少なくとも１種の化合物を含む、パーキンソン症候群におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置のための医薬組成物の使用に関する。
【００５１】
本発明は、さらに、式Ｉ
【化１７】
2005522410.tif 000018
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化１８】
2005522410.tif 000019
で表される基を形成し、
【００５２】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化１９】
2005522410.tif 000020
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、運動障害および／または舞踏病症候群の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００５３】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。
従って、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは薬理学的に許容し得る塩の、運動障害および／または舞踏病症候群の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００５４】
運動障害および／または舞踏病症候群は、例えば、ハンチントン病、小舞踏病または妊娠舞踏病である。
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩は、特に、ハンチントン病の処置に有用である。
【００５５】
代表的な動物モデルは、C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257によるラットにおける全身性３−ニトロプロピオン酸（３−ＮＰ）モデルである。ラットを、４日おきに選択的線条体神経毒３−ＮＰの腹腔内注射で処置する（C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257）。３−ＮＰの２回の注射の後、ラットは、初期ハンチントン病の徴候を反映する夜行性活動亢進を示す一方、３−ＮＰの４回の注射で処置したラットは、後期ハンチントン病の徴候を反映する夜行性無動（活動低下）を示す。夜行性活動は、従来の活動ケージ中で、赤外線ビームにより自動的に測定される。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩は、夜行性活動亢進および無動を共に低減した。
【００５６】
ハンチントン病を患っている患者における、舞踏病、随意運動能力および機能不全に対する本発明の化合物の効果を確立する、代表的な試験は、３２人の遺伝子的に診断された患者を含む。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩またはプラシーボを、従来の処置に対する「上乗せ」として投与し、これを、全試験期間中不変に維持する。盲検投薬の用量を、３週間にわたり、２．５〜２０ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の範囲内で調節する。次に、投薬を、１週間一定に維持する。評価を、試験の前の週および最終日に実施する。
【００５７】
舞踏病を、異常不随意運動尺度（AIMS, W. Guy, ＥＣＤＥＵ評価マニュアル、Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537中）、単一ハンチントン病評定尺度(unified Huntington's disease rating scale)(UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42)およびビデオ記録の判定を用いてスコア化する。随意運動能力を、ＵＨＤＲＳ運動尺度を用いて評価する。患者および患者のパートナーは、機能不全に関する質問表を完成させる。統計的分析は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩での処置の下での、ハンチントン病患者における随意運動能力および不随意運動能力の顕著な改善を実証する。
【００５８】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの好ましい塩は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である。
【００５９】
従って、本発明は、薬理学的に許容し得る塩が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である、運動障害および／または舞踏病症候群の処置、特にハンチントン病の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００６０】
さらに、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩の１種の少なくとも１種の化合物を含む、運動障害および／または舞踏病症候群の処置のための医薬組成物の使用に関する。
【００６１】
本発明は、式Ｉ
【化２０】
2005522410.tif 000021
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化２１】
2005522410.tif 000022
で表される基を形成し、
【００６２】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化２２】
2005522410.tif 000023
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、ジストニア症候群の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００６３】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。
従って、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは薬理学的に許容し得る塩の、ジストニア症候群の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００６４】
ジストニア症候群は、例えば、痙攣性(spasmalic)斜頸、書痙、眼瞼痙攣、メージ症候群またはドーパ感受性(dopasensitive)ジストニアである。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩は、特に、痙攣性斜頸および／または眼瞼痙攣の処置に有用である。
【００６５】
代表的な動物モデルは、A. RichterおよびW. Loescher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677による突然変異ジストニアハムスターである。この遺伝子的ジストニアハムスターにおいて、ジストニア発作を、動物をホームケージから取り出し、これを天秤上に配置することにより、惹起する。ジストニア症候群は、一連の異常な動作からなり、単一の徴候の重篤度を、スコア化システムにより評定する。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩は、ジストニア徴候の重篤度を、用量依存的に低減した。
【００６６】
ジストニア症候群における本発明の化合物の有効性を実証するために、二重盲検プラシーボ対照試験を、頸部ジストニア（痙性斜頸）を患っており、ボツリヌス毒素の注射を耐容しない患者において実施する。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩を、前述のように、２．５ｍｇ〜２０ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の範囲内で調節する。トロントウエスタン痙性斜頸評定尺度(Toronto western spasmodic torticollis rating scale)(TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord, 12: 570-575)を、一次結果指標として用いる。ＴＷＳＴＲＳスコアにおける顕著な改善が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩の１種で処置した患者について示される。
【００６７】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの好ましい塩は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である。
【００６８】
従って、本発明は、薬理学的に許容し得る塩が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である、ジストニア症候群、特に痙攣性斜頸および／または眼瞼痙攣の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００６９】
さらに、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩の１種の少なくとも１種の化合物を含む、ジストニア症候群の処置のための医薬組成物の使用に関する。
【００７０】
本発明は、式Ｉ
【化２３】
2005522410.tif 000024
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化２４】
2005522410.tif 000025
で表される基を形成し、
【００７１】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化２５】
2005522410.tif 000026
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、神経安定薬により誘発された錐体外路徴候の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００７２】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。
従って、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは薬理学的に許容し得る塩の、神経安定薬により誘発された錐体外路徴候の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００７３】
神経安定薬により誘発された錐体外路性運動障害は、例えば、初期運動障害、ジストニア、静坐不能、パーキンソノイド(parkinsonoid)、特に運動緩徐または遅発性運動障害である。
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩は、特に、静坐不能および／または遅発性運動障害および／またはパーキンソノイドの治療に有用である。
【００７４】
代表的な動物モデルは、S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212によるラットにおける神経安定薬誘発性筋硬直である。ラットを、筋緊張を増強する従来の神経安定薬であるハロペリドールで惹起する。筋緊張を、後肢の受動的屈曲および伸長に対する抵抗として、電気機械的に測定する。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩は、ハロペリドールにより増強された筋緊張を低減した。
【００７５】
他の代表的な動物モデルは、D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140による神経安定薬感作サルである。従来の神経安定薬で繰り返して処置したサルは、神経安定薬のその後の惹起用量に対して高度に感受性である。惹起した際に、サルは、直ちに、錐体外路運動副作用、例えばジストニア、運動障害、静坐不能および運動緩徐を示し、これを、スコア化システムにより評定する。従来の神経安定薬であるハロペリドールを、惹起として投与する。前述の錐体外路運動副作用が生じる場合は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩を投与する；（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドは、錐体外路運動副作用を、用量依存的に低減する。
【００７６】
遅発性運動障害は、神経安定薬での長期処置の一般的な悪影響である。遅発性運動障害における本発明の化合物の有効性を検査する代表的な試験を、以下に記載する。長期間の安定な精神病治療処置（少なくとも５年の継続期間）を受けている、年齢２５〜６０歳の３２人の精神分裂病（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ）入院患者を、試験に参加させた。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩またはプラシーボを、精神病治療処置への「上乗せ」として投与し、これを、全試験期間中不変に維持する。盲検投薬の用量を、３週間にわたり、１〜２０ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．の範囲内で調節する。次に、投薬を、二重盲検条件下で２週間にわたり維持する。
【００７７】
２週間のウォッシュアウト期間の後、試験薬剤を交差させる。異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ、前記参照）およびパーキンソン病錐体外路副作用（ＵＰＤＲＳ、前記参照）による遅発性運動障害の評価を、前処置および後処置で実施する。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩での処置中のＡＩＭＳスコアは、プラシーボ期間中よりも顕著に低い。
【００７８】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの好ましい塩は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である。
【００７９】
従って、本発明は、薬理学的に許容し得る塩が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である、神経安定薬により誘発された錐体外路症候群、特に静坐不能および／または遅発性運動障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００８０】
さらに、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩の１種の少なくとも１種の化合物を含む、神経安定薬により誘発された錐体外路徴候の処置のための医薬組成物の使用に関する。
【００８１】
本発明は、式Ｉ
【化２６】
2005522410.tif 000027
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化２７】
2005522410.tif 000028
で表される基を形成し、
【００８２】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化２８】
2005522410.tif 000029
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、振戦の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００８３】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。
従って、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは薬理学的に許容し得る塩の、振戦の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００８４】
振戦は、すべてのタイプの振戦、例えば本態性振戦、活性化された生理的振戦、小脳性振戦、起立性振戦または薬剤誘発性振戦を含む。
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩は、特に、本態性振戦および／または薬剤誘発性振戦の処置に有用である。
代表的な動物モデルは、遺伝子的突然変異動物を用いるか、または、振戦が薬理学的剤により誘発されているモデルである（総説として：H. Wilms et al., Mov. Disord., 1999; 14: 557-571）。
【００８５】
突然変異動物における代表的な遺伝子的モデルは、A. Richter et al. (Exp. Neurology, 1995; 134: 205-213)によるピエトレイン豚におけるキャンパス症候群(Campus Syndrome)またはJ.R. SimonおよびB. Ghetti (Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189)によるウィーバー(Weaver)突然変異マウスである。キャンパス症候群モデルにおいて、これらの突然変異豚は、起立させた際および運動中には、高周波数の振戦を示すが、休息中にある間は、それを示さない。振戦の評価を、加速度計的記録により実施する。ウィーバー突然変異マウスにおいて、変性性小脳萎縮症が、振戦、歩様の不安定性および数歩の歩行後の側面への転倒に関連して見出される。歩様不全および転倒の結果、移動した距離および従来の活動ケージにおける移動に費やされた時間により測定した運動活性は劇的に減少する。
【００８６】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩の１種は、ピエトレイン豚におけるキャンパス症候群を改善し、即ち、起立した際および運動中の無力化振戦(disabling tremor)を減少させ、ウィーバー突然変異マウスにおける運動活性を増強した。
【００８７】
薬剤誘発性振戦についての代表的な動物モデルは、オキソトレモリン誘発性振戦である（例えば、H. HallbergおよびO. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G. ClementおよびW.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36）。オキソトレモリンは、評定尺度により測定される振戦を誘発する。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬学的に許容し得る塩の１種は、オキソトレモリン誘発性振戦を阻害する。
【００８８】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの好ましい塩は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である。
【００８９】
従って、本発明は、薬理学的に許容し得る塩が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である、振戦、特に本態性振戦および／または薬剤誘発性振戦の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００９０】
さらに、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩の１種の少なくとも１種の化合物を含む、振戦の処置のための医薬組成物の使用に関する。
【００９１】
本発明は、式Ｉ
【化２９】
2005522410.tif 000030
式中、
Ｒ１は、水素を示し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシルまたは式−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｌで表される基を示すか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、式
【化３０】
2005522410.tif 000031
で表される基を形成し、
【００９２】
Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは、以下のｏ−ベンゼンスルフィミジル：
【化３１】
2005522410.tif 000032
で表される基を示し、
ｎは、１、２、３、４または５から選択される、
で表される置換アミノメチルクロマン並びに、これらの光学異性体および薬学的に許容し得る塩の、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群およびウィルソン病からなる群から選択された錐体外路性動作障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００９３】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩である。
従って、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたは薬理学的に許容し得る塩の、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群およびウィルソン病からなる群から選択された錐体外路性動作障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００９４】
ミオクローヌスの代表的な動物モデルは、D.D. Truong et al., Mov. Dsiord., 1994; 9: 201-206による急性低酸素エピソードにより誘発されたミオクローヌスである。低酸素後ミオクローヌスのこのモデルにおいて、ラットは、８分間の心停止を受け、その後蘇生させられる。ミオクローヌス性運動は、自発的に発生するが、また聴覚刺激により引き起こされ得、心停止の後数日にわたり悪化する。（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの薬理学的に許容し得る塩の１種は、自発的および聴覚により引き起こされたミオクローヌス性運動の数を、用量依存的に減少させる。
【００９５】
（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの好ましい塩は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である。
【００９６】
従って、本発明は、薬理学的に許容し得る塩が、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩である、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群およびウィルソン病からなる群から選択された錐体外路性動作障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００９７】
さらに、本発明は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩の１種の少なくとも１種の化合物を含む、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群およびウィルソン病からなる群から選択された錐体外路性動作障害の処置のための医薬組成物の使用に関する。
【００９８】
錐体外路性動作障害、例えばスチール・リチャードソン・オルセウスキー症候群（＝進行性核上麻痺）、皮質基底核変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、小舞踏病、妊娠舞踏病、書痙、眼瞼痙攣、メージ症候群、ドーパ感受性ジストニア、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、バリズム、ミオクローヌス、レストレスレッグス症候群およびウィルソン病などは、通常の二重盲検試験を実施するのに十分な頻度を有しない。しかし、この分野における医学的必要性は、十分な療法が現在まで利用可能ではないため、切迫している。
従って、数人の選択された患者における非盲検観察は、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩の有効性を実証するための適切な方法である。
【００９９】
錐体外路性動作障害の処置および／または医学的組み合わせを含む錐体外路性動作障害におけるパーキンソン病治療薬の悪影響の処置に用いるすべての医薬製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬品として用いることができる。
本発明の組成物は、好ましくは、非経口的に、または尚一層良好には、経口的に投与されるが、他の投与経路、例えば直腸内投与などは、除外されない。
【０１００】
好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドおよび／またはこの生体適合性塩の１種と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプンなど、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、液体またはドロップであり、直腸内投与のための形態は、特に、座剤であり、非経口投与のための形態は、特に、溶媒、好ましくは油状または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的投与のための形態は、経皮プラスター、軟膏、クリームまたは散剤である。
【０１０１】
また、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドおよび／またはこの薬学的に許容し得る塩の１種を、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射可能な生成物の製造に用いてもよい。前述の製剤は、滅菌形態であることができ、および／または補助剤、例えば流動促進剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、着色剤、風味剤および／または他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
所望により、製剤を、（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生体適合性塩のゆっくりとした放出を生じるように設計してもよい。
【０１０２】
以下の例は、医薬製品に関する：
例Ａ：バイアル
１００ｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを、３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸でｐＨ６．５とし、濾過滅菌し、バイアル中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌形態で密封する。各々のバイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１０３】
例Ｂ：座剤
２０ｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融させ、混合物を、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１０４】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中に、１ｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを加えた溶液を調製する。ｐＨを６．８とし、溶液を、１ｌにし、照射により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１０５】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１０６】
例Ｅ−１：錠剤
１ｋｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、一般的な方法で、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように製剤する。
【０１０７】
例Ｅ−２：錠剤
１００ｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩、１ｋｇのｌ−ドーパ、２５０ｇのベンセラジド、４ｋｇのラクトース、１．６ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、一般的な方法で、各々の錠剤が５ｍｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド一塩酸塩、５０ｍｇのｌ−ドーパおよび１２．５ｍｇのベンセラジドを含むように製剤する。
【０１０８】
例Ｆ：糖被覆錠剤
例Ｅと同様に混合物を錠剤に製剤し、この錠剤を、次に一般的な方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆する。
【０１０９】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩を、硬質ゼラチンカプセル中に、一般的な方法で充填して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１１０】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、濾過滅菌し、アンプル中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌形態で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１１】
例Ｉ：吸入用のスプレー
１４ｇの（−）−（Ｒ）−２−｛４−［［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミノ］ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドまたはこの生理学的に許容し得る塩を、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を、市場で入手できるポンプ作動スプレー容器中に充填する。溶液を、口または鼻中にスプレーすることができる。１回の作動（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際調査報告】
2005522410.tif 000060
2005522410.tif 000061
2005522410.tif 000062
2005522410.tif 000063