【手続補正書】
【提出日】令和2年5月19日(2020.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＷＥＥ１阻害剤および任意に１種以上の追加の抗癌剤を患者に投与するステップを含む、患者の癌を処置する方法であって、
ここで、患者の癌細胞がＴＰ５３を非機能的にするＴＰ５３遺伝子変異の存在によって特徴付けられ、そして、該ＴＰ５３遺伝子変異が、２．５以上の証拠スコアを有する場合、患者は、ＷＥＥ１阻害剤による処置に応答性であると予測される、方法。
【請求項２】
遺伝子変異の証拠スコアが、（ａ）各タイプの変異に、変異がｐ５３タンパク質の機能の欠除をもたらす可能性に関連するポイント値を割り当て、そして、（ｂ）変異のポイント値を合計することにより算出される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
更に、同定された各遺伝子変異の証拠スコアを合計することにより、患者のＴＰ５３変異スコアを計算することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＴＰ５３変異スコアが２．０以上の場合、患者はＷＥＥ１阻害剤による処置に応答する可能性が高いと同定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＴＰ５３遺伝子変異が、Ｅ２，Ｋ１２０，Ｖ１４３Ｍ，Ａ１５９Ｄ，Ｃ１７６Ｆ，Ｒ１９６Ｐ，Ｃ２２９，Ｃ２４２Ｓ，Ｒ２４９Ｓ，Ｃ２７５Ｇ，Ｒ２８２Ｇ，Ｅ３，Ｃ１２４，Ｖ１４３Ａ，Ａ１６１Ｄ，Ｃ１７６Ｙ，Ｖ１９７Ｇ，Ｙ２３４Ｈ，Ｃ２４２，Ｐ２５０Ｌ，Ｃ２７５Ｙ，Ｒ２８２Ｗ，Ｑ５，Ｙ１２６，Ｑ１４４，Ｙ１６３Ｎ，Ｃ１７６Ｓ，Ｅ１９８，Ｙ２３４Ｃ，Ｃ２４２Ｗ，Ｉ２５５Ｆ，Ｃ２７５Ｆ，Ｒ２８２Ｐ，Ｓ６，Ｓ１２７Ｐ，Ｌ１４５Ｑ，Ｙ１６３Ｈ，Ｃ１７６，Ｇ１９９，Ｙ２３４，Ｇ２４４Ｓ，Ｌ２５７Ｑ，Ｃ２７５Ｓ，Ｒ２８２Ｑ，Ｅ１１，Ｓ１２７Ｔ，Ｌ１４５Ｐ，Ｙ１６３Ｄ，Ｃ１７６Ｗ，Ｇ１９９Ｅ，Ｙ２３６Ｄ，Ｇ２４４Ｃ，Ｌ２５７Ｐ，Ｃ２７５，Ｒ２８３Ｈ，Ｑ１６，Ｓ１２７Ｆ，Ｗ１４６，Ｙ１６３Ｃ，Ｐ１７７Ｓ，Ｌ２０１，Ｙ２３６Ｈ，Ｇ２４４Ｒ，Ｅ２５８，Ｃ２７５Ｗ，Ｒ２８３Ｐ，Ｅ１７，Ｓ１２７Ｙ，Ｄ１４８，Ｙ１６３Ｓ，Ｐ１７７Ｈ，Ｅ２０４，Ｙ２３６Ｎ，Ｇ２４４Ｄ，Ｅ２５８Ｋ，Ａ２７６Ｐ，Ｅ２８５，Ｓ２０，Ｓ１２７Ｃ，Ｐ１５１Ｔ，Ｙ１６３，Ｐ１７７Ｒ，Ｙ２０５Ｄ，Ｙ２３６Ｃ，Ｇ２４４Ｖ，Ｄ２５９Ｙ，Ｃ２７７Ｙ，Ｅ２８５Ｋ，Ｗ２３，Ｋ１３２，Ｐ１５１Ｓ，Ｋ１６４，Ｈ１７９Ｎ，Ｙ２０５Ｓ，Ｙ２３６Ｓ，Ｇ２４４Ａ，Ｄ２５９Ｖ，Ｃ２７７Ｆ，Ｅ２８５Ｖ，Ｋ２４，Ｋ１３２Ｑ，Ｐ１５１Ａ，Ｋ１６４Ｅ，Ｈ１７９Ｙ，Ｙ２０５Ｃ，Ｙ２３６，Ｇ２４５Ｓ，Ｎ２６３，Ｃ２７７，Ｅ２８６，Ｅ２８，Ｋ１３２Ｅ，Ｐ１５１Ｒ，Ｑ１６５，Ｈ１７９Ｒ，Ｙ２０５，Ｍ２３７Ｉ，Ｇ２４５Ｒ，Ｌ２６５Ｐ，Ｐ２７８Ｔ，Ｅ２８６Ｋ，Ｌ３５，Ｋ１３２Ｒ，Ｐ１５１Ｈ，Ｓ１６６，Ｈ１７９Ｌ，Ｌ２０６，Ｃ２３８Ｒ，Ｇ２４５Ｃ，Ｇ２６６，Ｐ２７８Ｓ，Ｅ２８６Ｑ，Ｑ３８，Ｋ１３２Ｍ，Ｐ１５２Ｓ，Ｑ１６７，Ｈ１７９Ｑ，Ｒ２０９，Ｃ２３８Ｙ，Ｇ２４５Ｄ，Ｇ２６６Ｒ，Ｐ２７８Ａ，Ｅ２８６Ｇ，Ｌ４３，Ｋ１３２Ｔ，Ｐ１５２Ｌ，Ｈ１６８Ｙ，Ｈ１７９，Ｒ２１３，Ｃ２３８Ｆ，Ｇ２４５Ｖ，Ｇ２６６Ｅ，Ｐ２７８Ｈ，Ｅ２８６Ｖ，Ｅ５１，Ｋ１３２Ｎ，Ｇ１５４Ｖ，Ｈ１６８Ｒ，Ｅ１８０，Ｒ２１３Ｑ，Ｃ２３８，Ｇ２４５Ａ，Ｇ２６６Ｖ，Ｐ２７８Ｌ，Ｅ２８６Ａ，Ｑ５２，Ｍ１３３Ｋ，Ｔ１５５Ｐ，Ｈ１６８Ｐ，Ｃ１８２，Ｒ２１３Ｌ，Ｎ２３９Ｄ，Ｍ２４６Ｖ，Ｒ２６７Ｗ，Ｐ２７８Ｒ，Ｅ２８６Ｄ，Ｗ５３，Ｃ１３５Ｒ，Ｔ１５５Ｎ，Ｈ１６８Ｌ，Ｓ１８３，Ｈ２１４Ｒ，Ｎ２３９Ｓ，Ｍ２４６Ｌ，Ｒ２６７Ｐ，Ｇ２７９Ｅ，Ｅ２８７，Ｅ５６，Ｃ１３５Ｓ，Ｒ１５６Ｐ，Ｅ１７１，Ｓ１８３，Ｓ２１５Ｉ，Ｎ２３９，Ｍ２４６Ｒ，Ｆ２７０Ｃ，Ｒ２８０，Ｎ２８８Ｄ，Ｅ６２，Ｃ１３５Ｇ，Ｖ１５７Ｆ，Ｖ１７３Ｍ，Ｑ１９２，Ｖ２１６Ｍ，Ｓ２４０Ｇ，Ｎ２４７Ｉ，Ｅ２７１，Ｒ２８０Ｇ，Ｋ２９１，Ｒ６５，Ｃ１３５Ｙ，Ｖ１５７Ｌ，Ｖ１７３Ｌ，Ｈ１９３Ｙ，Ｖ２１６Ｌ，Ｓ２４１Ｔ，Ｎ２４７Ｔ，Ｖ２７２Ｍ，Ｒ２８０Ｔ，Ｋ２９２，Ｅ６８，Ｃ１３５Ｆ，Ｖ１５７Ｄ，Ｖ１７３Ｇ，Ｈ１９３Ｄ，Ｖ２１６Ｅ，Ｓ２４１Ａ，Ｒ２４８Ｗ，Ｒ２７３Ｃ，Ｒ２８０Ｋ，Ｅ２９４，Ｗ９１，Ｃ１３５Ｓ，Ｖ１５７Ｇ，Ｖ１７３Ｅ，Ｈ１９３Ｎ，Ｖ２１６Ｇ，Ｓ２４１Ｐ，Ｒ２４８Ｇ，Ｒ２７３Ｓ，Ｒ２８０Ｉ，Ｅ２９８，Ｓ９４，Ｃ１３５，Ｖ１５７Ａ，Ｒ１７５Ｇ，Ｈ１９３Ｌ，Ｙ２２０Ｎ，Ｓ２４１Ｆ，Ｒ２４８Ｑ，Ｒ２７３Ｇ，Ｒ２８０Ｓ，Ｋ３０５，Ｑ１００，Ｃ１３５Ｗ，Ｒ１５８Ｇ，Ｒ１７５Ｃ，Ｈ１９３Ｐ，Ｙ２２０Ｈ，Ｓ２４１Ｃ，Ｒ２４８Ｌ，Ｒ２７３Ｈ，Ｄ２８１Ｎ，Ｒ３０６，Ｋ１０１，Ｑ１３６，Ｒ１５８Ｓ，Ｒ１７５Ｈ，Ｈ１９３Ｒ，Ｙ２２０Ｄ，Ｓ２４１Ｙ，Ｒ２４８Ｐ，Ｒ２７３Ｌ，Ｄ２８１Ｙ，Ｒ３３７Ｃ，Ｙ１０３，Ａ１３８Ｐ，Ｒ１５８Ｐ，Ｒ１７５Ｌ，Ｌ１９４Ｆ，Ｙ２２０Ｃ，Ｃ２４２Ｓ，Ｒ２４９Ｗ，Ｒ２７３Ｐ，Ｄ２８１Ｈ，Ｑ１０４，Ａ１３８Ｇ，Ｒ１５８Ｈ，Ｒ１７５Ｐ，Ｌ１９４Ｒ，Ｙ２２０Ｓ，Ｃ２４２Ｒ，Ｒ２４９Ｇ，Ｖ２７４Ｆ，Ｄ２８１Ｇ，Ｙ１０７，Ｋ１３９，Ｒ１５８Ｌ，Ｃ１７６Ｒ，Ｉ１９５Ｆ，Ｙ２２０，Ｃ２４２Ｇ，Ｒ２４９Ｍ，Ｖ２７４Ａ，Ｄ２８１Ｖ，Ｒ１１０Ｌ，Ｃ１４１Ｙ，Ａ１５９Ｐ，Ｃ１７６Ｓ，Ｉ１９５Ｔ，Ｅ２２１，Ｃ２４２Ｙ，Ｒ２４９Ｋ，Ｃ２７５Ｒ，Ｄ２８１Ａ，Ｌ１１４，Ｃ１４１，Ａ１５９Ｖ，Ｃ１７６Ｇ，Ｒ１９６，Ｅ２２４，Ｃ２４２Ｆ，Ｒ２４９Ｔ，Ｃ２７５Ｓ，Ｄ２８１Ｅ、ｐ５３タンパク質をコードする際にフレームシフトを引き起こし、機能の欠如をもたらす前記ＴＰ５３遺伝子における少なくとも１つの塩基対の挿入もしくは欠失、及びそれらの組み合わせ、
よりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、
Ｃ２３８Ｆ、Ｒ２４８ＷおよびＲ２７３Ｌから成る群から選択されるアミノ酸変化、
前記ｐ５３タンパク質でＥ２９８をコードするコドンにおける終止コドン、及び
前記ｐ５３タンパク質でＶ１５７をコードするコドンにおける塩基対の欠失
をもたらす前記ＴＰ５３遺伝子変異のうち少なくとも１つを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＷＥＥ１阻害剤が、
【化１】
2020073520.tif 000001
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＷＥＥ１阻害剤が、
【化２】
2020073520.tif 000002
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が、卵巣癌、黒色腫、肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、および乳癌から成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が卵巣癌である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が肺癌である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗癌剤が、５−ＦＵ、カルボプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イリノテカン、マイトマイシン、テモゾロミドおよびトポテカンから成る群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗癌剤が、カルボプラチンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗癌剤が、カルボプラチンおよびパクリタキセルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＷＥＥ１阻害剤が、前記抗癌剤の投与の前に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。