(57)【要約】本発明は（±）２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド一塩酸塩の改良合成方法であって、１−（２，５-ジメトキシフェニル）−２−ブロモエタノンから、テトラヒドロフランおよび水からなる新規溶媒系の存在下にヘキサミンと反応させることにより、良好な収率とコスト効果の高い方法で合成する方法に関する。得られるアミノエタノンはアセトン−水溶媒系中、塩化ハロアセチルと酢酸ナトリウムでアシル化する。この生成物は先ず水素化ホウ素ナトリウムにより、次いで塩化第一スズにて選択的に還元する。この生成物はそれ自体の還元の後、元の反応系で直ちに対応する塩酸塩に変換する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド一塩酸塩の合成方法であって、
（ａ）１−（２，５-ジメトキシフェニル）−２−ブロモエタノンとヘキサミンとをテトラヒドロフラン−水溶媒系中にて反応させ、１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−２−アミノエタノンを生成させる工程；
（ｂ）当該１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−２−アミノエタノンをアセトン−水溶媒媒質中で塩化ハロアセチルおよび酢酸ナトリウムでアシル化して、２−クロロ−Ｎ−（β−オキソ−２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミドを生成させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得た当該アセトアミドをアセトン媒質中アジ化ナトリウムによる求核アジド化反応に付す工程；
（ｄ）当該２−アジド−Ｎ−（β−オキソ−２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミドのカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムでの処理による選択的還元に付し、次いで、アジド基を塩化第一スズにより還元して（±）２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドとし、これを濃塩酸で処理して対応する一塩酸塩に変換し、これを反応混合物から既知方法により回収する工程；
からなることを特徴とする方法。
【請求項２】
工程（ｂ）にて使用する塩化ハロアセチルが塩化クロロアセチルであり、反応を０℃で実施する請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ｃ）の反応混合物にヨウ化カリウムを添加し、その反応混合物を約６０℃の温度で還流する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｄ）における選択的還元をメタノールなどのプロトン性溶媒中で実施する請求項１ないし３に記載の方法。
【請求項５】
一塩酸塩への変換を、非プロトン性溶媒の存在下に濃塩酸を添加することにより、そのままの反応系で実施する請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記請求項のいずれかに記載の方法により調製される（±）２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
塩酸ミドドリン（ｍｉｄｏｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）として知られる（±）２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド一塩酸塩は長時間持続する血圧上昇作用の故に、心血管系薬物としての有効性が知られている。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ミドドリン合成についての幾つかの先行技術文献のうち、ドイツ特許明細書ＤＥ２５２３７３５は原料物質としての置換アセトフェノンの使用について記載しており、この原料物質はアジド中間体に変換し、次いで標題化合物とする。ドイツ特許明細書ＤＥ２５０６１１０では、原料物質としてアミノアルコール中間体を使用し、ドイツ特許ＤＥ２５２３７３５に開示されている手順と同じ反応手順を使用して、最終工程で添加物および触媒と共に水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いてアジド基をアミノ基に還元する。これらの先行技術合成方法においては、第一段階の中間体を、ジ置換アセトフェノンからブロム化、アジド化および水素化アルミニウムリチウムなどの危険な還元剤による還元反応を経由して入手している。さらにこれまでの既知塩酸ミドドリンの合成法では、良好な収率が得られない。さらに既存方法のもう一つの欠点は、選択性、収率および純度に関し、大規模になると再現性がなくなるか、または一貫性がなくなることである。
【０００３】
【特許文献１】ドイツ特許明細書ＤＥ２５２３７３５
【特許文献２】ドイツ特許明細書ＤＥ２５０６１１０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、コスト効率のよい試薬を使用し、容易な操作条件下で、好収率、高純度で（±）２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド一塩酸塩（Ｉ）を合成することにある。本発明による方法では、再現可能な収率で一貫性のある品質の製品を得ることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明による方法の反応手順を以下に示す。
【０００６】
【化１】
2005536546.tif 000002
【０００７】
反応工程図に示す式（ＩＩＩ）のアミノメタノン中間体は、式（ＩＩ）で示される１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ブロモエタノンとヘキサメチレンテトラミンとを水と混合したテトラヒドロフラン中で反応させることにより調製する。テトラヒドロフランと水を含む媒質中で反応を遂行する新規の工程は、著しく反応速度を上昇させ、良好な収量を与える。溶媒系の容積は問題ではないが、反応物の均一な撹拌を目的とする。反応は３０分以内に完了するが、他の溶媒系を用いた場合には、完全な複合体の形成のために約２４時間もの著しく長い時間を要することが判明している。また注目すべきことは、十分量の水を反応混合物に加え、撹拌効率をよくすると、重合性副産物の生成を避けるか、または最小とすることができる。この生成物は反応工程図の工程（ａ）に示すように、メタノールと濃塩酸で処理する。得られる式（ＩＩＩ）で示される中間体化合物をアセトンで洗浄すると、純度９９％となることが判明する。
【０００８】
式（ＩＶ）で示される中間体化合物は、アセトン−水混合物の存在下、塩化クロロアセチルと酢酸ナトリウムを用い、式（ＩＩＩ）で示される１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−２−アミノエタノンをアシル化することにより調製する。本反応を実施する際に、アセトン−水混合物を使用すると、容易な後処理方法でより良好な収量の得られることが判明する。この反応を反応工程図の工程（ｂ）に示す。
【０００９】
工程（ｃ）に示した反応工程図は、工程（ｂ）にて得た式（ＩＶ）の化合物から、アジ化ナトリウムによる求核アジド化反応により、式（Ｖ）の中間体化合物を調製するためのものである。本反応は先行技術の開示で使用されているアセトン−水混合物に対峙するものとしてアセトン中で実施する。水の存在が副反応のために収率を低下させることが観察されている。
【００１０】
工程（ｃ）により調製した式（Ｖ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムによる選択的カルボニル基の還元と、引き続く塩化第一スズによるアジド基の還元により、式（Ｉ）で示される（±）２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド一塩酸塩に変換する。これらの反応は反応工程図の工程（ｄ）および（ｅ）に示す。本明細書にすでに開示した先行技術では、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムにより、またはメタノール中炭素含浸５％パラジウムと水素化ホウ素ナトリウムにより、ケト基とアジド基の両方を同時に還元する。先行技術の方法では生成物の単離、生成物の選択性、および収率の再現が難しいなどの欠点がある。生成物の変化率は非常に低く、純度も低い。ここで見出されたのが、これまで適用されたことはないが、容易に入手可能で、かつ比較的安価である塩化第一スズを用い、緩和な反応条件下で式（Ｖ）の化合物を選択的に還元することにより、標題化合物が好収率で直接単離し得ることである。改善された収率は、塩酸とアセトンを反応混合物に添加した場合に顕著である。
【００１１】
従って、本発明は（±）２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド一塩酸塩の合成方法であって、
（ａ）１−（２，５-ジメトキシフェニル）−２−ブロモエタノンとヘキサミンとをテトラヒドロフラン−水溶媒系中にて反応させ、１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−２−アミノエタノンを生成させる工程；
（ｂ）当該１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−２−アミノエタノンをアセトン−水溶媒媒質中で塩化ハロアセチルおよび酢酸ナトリウムでアシル化して、２−クロロ−Ｎ−（β−オキソ−２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミドを生成させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得た当該アセトアミドをアセトン媒質中アジ化ナトリウムによる求核アジド化反応に付す工程；
（ｄ）当該２−アジド−Ｎ−（β−オキソ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミドのカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムでの処理による選択的還元に付す工程；および
（ｅ）次いで、アジド基を塩化第一スズにより還元して２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドとし、これを濃塩酸で処理して対応する一塩酸塩に変換し、これを反応混合物から既知方法により回収する工程；
からなることを特徴とする方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下の実施例は本発明を説明するために記載するものであって、如何なる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００１３】
工程（ａ）：１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノンアミン塩酸塩の調製
四級化：
四頚丸底フラスコに１−（２，５-ジメトキシフェニル）−２−ブロモエタノン５００ｇ（1．９３ｍｏｌｅ）を加える。テトラヒドロフラン７５００ｍｌを加えて固形物を溶解する。撹拌機のスイッチを入れ、固形物を直ちに溶解させる。水７５ｍｌをフラスコに撹拌下に加える。ヘキサミン２７０ｇ（１.９３ｍｏｌｅ）を粉末用漏斗から加える。ヘキサミン添加後、直ちに濃厚な沈殿が観察される。外気温にて２時間、撹拌を続ける。得られる白色の沈殿物を吸引濾過し、塊をＴＨＦで洗浄する。
【００１４】
アミン塩酸塩への変換
工程（ａ）で得た固形物７８０ｇを丸底フラスコに入れる。メタノール１５６００ｍｌを加え、撹拌を開始する。濃塩酸（ＨＣｌ）１５６０ｍｌをフラスコに加え、撹拌を続ける。混合物を加熱還流し、１時間維持する。混合物を蒸発乾固させ、冷却する。これにアセトンを加え、１０分間撹拌し、濾過、アセトン洗浄し、減圧下に乾燥する。収率は８５％であった。
【００１５】
工程（ｂ）：２−クロロ−Ｎ−（β−オキソ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミドの調製
四頚丸底フラスコにアセトン１５００ｍｌを入れる。工程（ａ）にて調製した１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノンアミン塩酸塩２４０ｇを撹拌下に加える。水５００ｍｌを撹拌下にフラスコ中に添加する。反応混合物を撹拌下に０℃に冷却する。酢酸ナトリウム３３０ｇをｐＨ５となるまで添加する。塩化クロロアセチル７７ｇを０℃の温度に維持しながら３０分掛けてゆっくり加える。添加終了後、反応混合物を３０分間撹拌する。撹拌を止め、底部の水層を分離する。有機層を濃縮し、水を加える。沈殿物を濾過し、乾燥する。固形物をメタノールから結晶化する。以下の物性を測定する。融点：１４０〜１４２℃。
【００１６】
【化２】
2005536546.tif 000003
【００１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：３.９（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１）、３.７（３Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、４.１（２Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、４.７（２Ｈ、ｄ、Ｈ−６）、６.９（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２）、７.１（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−３）、７.５（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５）、７.７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）。
【００１８】
工程（ｃ）：２−アジド−Ｎ−（β−オキソ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミドの調製
四頚丸底フラスコに、工程（ｂ）にて調製した２−クロロ−Ｎ−（β−オキソ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド４５ｇ（０.１６５ｍｏｌｅ）、アジ化ナトリウム２７ｇ（０.４１５ｍｏｌｅ）およびヨウ化カリウム８.３ｇ（０.０４９ｍｏｌｅ）とアセトン９００ｍｌを入れる。この溶液を６０℃で５時間還流する。反応終了後、反応混合物を冷却し、濾過して無機物を除く。アセトンは大気圧下に留去する。水を加え、生成する黄色塊を濾取する（収率９１％）。固形物をメタノールから再結晶する。以下の物性を測定する。融点：１０４〜１０６℃。
【００１９】
【化３】
2005536546.tif 000004
【００２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：３.９（３Ｈ、ｓ、Ｈ−１）、３.７（３Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、４.０（２Ｈ、ｓ、Ｈ−８）、４.７（２Ｈ、ｄ、Ｈ−６）、６.９（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２）、７.１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、７.４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−７）、７.５（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５）。
【００２１】
工程（ｄ）：２−アジド−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミドの調製
四頚丸底フラスコにて、工程（ｃ）に従い、２−アジド−Ｎ−（β−オキソ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド３２.４ｇ（０.１１ｍｏｌｅ）を調製し、メタノール２６０ｍｌを加え、０℃に冷却する。これに水素化ホウ素ナトリウム３.２４ｇ（０.０８ｍｏｌｅ）を時間を掛けてゆっくり添加する。添加終了後、反応混合物の温度を１０℃に上げる。反応終了後、酢酸１０ｍｌを添加する。減圧下にメタノールを除き、得られる残渣を塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、塩化メチレンを留去する。収率は９５％であった。
【００２２】
工程（ｅ）：（±）１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−２−グリシンアミド−エタノール−（１）−ＨＣｌの調製
四頚丸底フラスコに、メタノール９５ｍｌおよび塩化第一スズ２７.５ｇ（０.１２２ｍｏｌｅ）を入れる。この混合物を撹拌し、２５℃に冷却する。工程（ｄ）にて調製した２−アジド−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド１９.０ｇ（０.０６７ｍｏｌｅ）およびメタノール３０ｍｌを３０分掛けて添加する。反応混合物を１時間外気温に維持する。濃塩酸５７ｍｌを加え、１５分間撹拌する。得られる沈殿を濾過し、アセトン洗浄する。収率は８５％であり、ＨＰＬＣ純度は９９.７％であった。生成物につき、以下の物性を測定する。
【００２３】
【化４】
2005536546.tif 000005
【００２４】
融点：２００〜２０２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）：３.３９（１Ｈ、ｄｄ、８Ｈａ）、３.５５（１Ｈ、ｄｄ、８Ｈｂ）、３.６６（２Ｈ、２個の空間的に接近するダブレット、１０Ｈ）、３.７３（Ｈ、ｓ、４−ＯＣＨ2）、３.７８（３Ｈ、ｓ、５−ＯＣＨ3）、５.０９（１Ｈ、ｑ、Ｈ−６）、６.８（１Ｈ、０−ｍダブルダブレット、２−Ｈ）、６.８８（１Ｈ、０−ｄ、１−Ｈ）、７.０５（１Ｈ、ｍ−ｄ、２−Ｈ）。
【国際調査報告】
2005536546.tif 000006
2005536546.tif 000007