(57)【要約】一般式ＩＩＩ：【式１】2005536529.tif 000571（式中、ＸはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＰＯ（Ｒ’）２、ＰＯ２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＯＰＯ（Ｒ’）２、ＯＰＯ２Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のアラルキル、及び置換又は無置換のヘテロ芳香族基からなる群から選択され；ここで、それぞれのＲ’基は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、 置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１８アルケニル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１８アルキニル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルコキシル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アミノアルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アミノ酸、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８チオアルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルスルフィニル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルスルホニルからなる群から選択され；式中、Ｒ１及びＲ２、Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ９、Ｒ４及びＲ９、Ｒ９及びＲ５、Ｒ９及びＲ６、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８の基のペアは、炭素環式又はヘテロ環式システムに組み込まれることができ；及び、点線は単結合又は二重結合を表す。）で表される新規ラメラリン類、又はそれらの医薬として許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体が提供される。
2005536529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化１】
2005536529.tif 000569
（式中、ＸはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＰＯ（Ｒ’）２、ＰＯ２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＯＰＯ（Ｒ’）２、ＯＰＯ２Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のアラルキル、及び置換又は無置換のヘテロ芳香族基からなる群から選択され；
ここで、それぞれの前記Ｒ’基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、 置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１８アルケニル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１８アルキニル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルコキシル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アミノアルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アミノ酸、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８チオアルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルスルフィニル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルスルホニルからなる群から選択され；
式中、Ｒ１及びＲ２、Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ９、Ｒ４及びＲ９、Ｒ９及びＲ５、Ｒ９及びＲ６、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８の基のペアは、炭素環式又はヘテロ環式システムに組み込まれることができ；
及び、点線は単結合又は二重結合を表す。）
で表される化合物、又はそれらの医薬として許容可能な、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体（ただし、ラメラリン類として公知の化合物は除く）。
【請求項２】
下記式（ＩＶ）：
【化２】
2005536529.tif 000570
（式中、Ｒ１〜Ｒ８は請求項１中で定義されたとおりであり、Ｒ’２〜Ｒ’６はＲ１〜Ｒ８に対する請求項１中の定義と同じである。）
で表されることを特徴とする、請求項１記載の化合物、又はそれらの医薬として許容可能な、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｘが好ましくはＯ又はＮであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
前記点線が二重結合であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１〜Ｒ８が独立してＨ、ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、好ましくはメトキシ、からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８がそれぞれ独立して、Ｈ又はアルコキシからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８がＨであることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＰＯ（Ｒ’）２、Ｏ−アルキル、ＮＯ２、及びＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７がＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり、ここでＲ’が、置換又は無置換のアミノ酸又はアミノ酸鎖であり、好ましくはカチオン性基をもつものであることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ’２、Ｒ’３、及びＲ’６がそれぞれ独立して、Ｈ又はアルコキシからなる群から選択され、好ましくはＨであることを特徴とする請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ’５が、Ｈ、又はアルコキシ、好ましくはメトキシ、からなる群から選択されることを特徴とする請求項２〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ’４が、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＰＯ（Ｒ’）２、アルキル、ＮＯ２、及びＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ’４がＣ（＝Ｏ）Ｒ’、であり、ここでＲ’が、置換又は無置換のアミノ酸又はアミノ酸鎖であり、好ましくはカチオン性基をもつことを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１〜Ｒ８及びＲ’２〜Ｒ’６の少なくとも１つが、Ｈ、ＯＨ，ＯＣＨ３、ＳＯ３Ｎａでないこと、好ましくは少なくとも２つがＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ３Ｎａでないことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載された化合物、又はそれらの医薬として許容可能な、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体、及び、医薬として許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
医薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載された化合物、又はそれらの医薬として許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に定義された化合物、又はそれらの医薬として許容可能な、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体の有効量を投与することを含む、ガンの治療法。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載された化合物、又はそれらの医薬として許容可能な、塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体の、トポイソメラーゼＩ阻害剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は抗腫瘍性化合物、及び特にラメラリン類の新しい抗腫瘍性アナログ類、それらを含む医薬組成物、及びガンの治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ラメラリンは、海産源から初めて単離された多環式芳香族アルカロイドであり、縮環した多環式芳香族骨格を含む。ラメラリンのファミリーは、２つの基本骨格：
【化１】
2005536529.tif 000003
によって構成される。
【０００３】
両者の構造ともアリールユニットで置換されたピロール環を有する。６環構造（１）は、１４−フェニル−６Ｈ−［１］ベンゾピラン［４’，３’，４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−オンである。置換基及びＣ８−Ｃ９間の二重結合の存在によって、このファミリーのメンバーは種々の文字で表される。
【０００４】
【化２】
2005536529.tif 000004
【０００５】
【化３】
2005536529.tif 000005
【０００６】
R.J.Andersonら、J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5492は、海産前鰓類の軟体動物、Lamellae sp.から単離された４つの多環式芳香族代謝産物であるラメラリンＡ〜Ｄの単離及び特徴付けを記載している。ラメラリンＡの構造は、Ｘ線結晶学的研究によって決定され、ラメラリンＢ〜Ｄの構造は、スペクトルデータの解読によって決定された。
【０００７】
N.Lindquistら、J. Org.Chem. 1988, 53, 4570は、４つの新しいラメラリン類：インド洋で得られた海産のホヤ類であるDidemnum chartaceumからのラメラリンＥ〜Ｈ、の単離及び特徴付けを記載した。ラメラリンＥの構造は、Ｘ線結晶学的研究によって決定された。
【０００８】
A. R. Carrollら、Aust. J. Chem. 1993, 46, 489では、６つの新しいラメラリン類：Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びラメラリンＮのトリアセテート、並びにこのタイプの４つの公知のもの：Ａ、Ｂ、Ｃ、及びラメラリンＤのトリアセテートが、海産ホヤ類であるDidemnum sp.から単離された。
【０００９】
S. Urbanら、Aust. J. Chem. 1994, 47, 1919及びAust. J. Chem. 1995, 48, 1491は、海産のカイメンであるDendrilla cactosからの、基本骨格タイプ２をもつ４つの新しいラメラリン類、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒの単離及び特徴付けを記載した。後には、S. Urbanら、Aust. J. Chem. 1996, 49, 711は、ホヤ類のDidemnum sp.由来のラメラリンＳの構造を記載した。
【００１０】
【化４】
2005536529.tif 000006
【００１１】
M. V. R. Reddyら、Tetrahedron 1997, 53, 3457は、５つの新しいラメラリン類：Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、及びＸ、並びに硫酸化されたラメラリンの最初の例であるＹが、アラビア海から得られた海産ホヤ類Didemnum spから単離された。
【００１２】
R. A. Davisら、J. Nat. Prod. 1999, 62, 419は、海産ホヤ類Didemnum chartaceumから単離された、１つの新しいラメラリンＺ及び硫酸化されたラメラリン類の様々な例を記載した。
【００１３】
M. V. R. Reddyら、J. Med. Chem. 1999, 42, 1901では、海産ホヤ類Didemnum sp．から新しいラメラリンαが単離された。
【００１４】
最後に、J. Hamら、Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 163は、海産ホヤ類Didemnum sp．から得られたラメラリンβの単離及び特徴付けを記載した。
【００１５】
ラメラリンＣ及びＤは、受精したウニの試験における細胞分裂阻害を引き起こすことを示したのに対し、ラメラリンＩ、Ｋ、及びＬの全ては、培養中のＰ３８８及びＡ５４９細胞株に対して比較に値する細胞毒性を示す。最近、ラメラリンＮが、タイプＩＶ微小管毒として作用することによって、肺ガン細胞株に活性を示すことが明らかになっている。
【００１６】
さらに、J. L. Fernandez-Puentesら、国際出願公開ＷＯ９７／０１３３６号明細書は、これらの化合物もまた、多剤耐性表現型の無害なモジュレーターとしての効能と併せて多剤耐性細胞に対する細胞毒性を有し、そのため、魅力的な可能性のある化学療法剤原料を提供することを述べている。
【００１７】
天然物の入手が限られていることは、天然物及び関連するアナログのために求められる代替合成法の探索を招いている。M. G. Banweelら、国際特許出願公開ＷＯ９８／５０３６５号及び同ＷＯ９９／６７２５０号は、イソキノリンのＮ‐イリドとアルキンとの間の１，３‐双極子環化付加を経由するラメラリンＫの合成を記載している。
【００１８】
ラメラリンＧトリメチルエーテルもまた、S. Ruchirawatら、Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1250によって合成された。この合成は、コアとなるピロロ[２，１‐ａ]イソキノリンの形成と、それに続くラクトン環の形成を含んでいた。
【００１９】
ラメラリンＩ及びＫ（１）は、L. Castedoら、Synlett 2001, 7, 1164により、アルキンへのニトロンの１，３−双極子環化付加を基礎とする新しいアプローチによって得られた。このカギとなる環化付加はイソキサゾリンを生成し、これが転位して中央のピロール環を生成する。
【００２０】
F. Albericioら、Org. Lett 2003, 5, 2959は、ラメラリンＵ及びＬの固相全合成を記述した。
Ishibashi F. ら、J. Nat. Prod., 2002, 65, 500〜504は、いくつかのラメラリン誘導体についてその合成及び構造活性相関を記述した。
【００２１】
抗がん剤のための主なターゲットの発見は、その作用機構をより良く理解し及び臨床的に有用なアナログの開発に導くための必須要素である。これを説明するためには、１９６０年代初めに発見され、わずか四半世紀後、その主要かつたぶん唯一の分子ターゲット：トポイソメラーゼＩが特定された時に首尾よく開発されたカンプトテシンcamptothecin（ＣＰＴ）を参照することができる。ＣＰＴがＤＮＡトポイソメラーゼＩ複合体を安定化するという１９８５年の発見が、安全なＣＰＴアナログの合理的開発のための出発点を提供し、これは１９９０年代半ばに、卵巣及び大腸ガンの治療のためのトポテカンtopotecan及びイリノテカンirinotecanの承認で頂点に達した。
【００２２】
過去１０年の間、非ＣＰＴトポイソメラーゼＩ阻害剤の探索が非常に活発であるが、わずかな限られた数の有効なトポイソメラーゼＩ阻害剤しか発見されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明のまとめ
我々は、ラメラリン類が、トポイソメラーゼＩ阻害剤の新しくかつ有望な系列になることを発見した。トポイソメラーゼＩが誘導するＤＮＡ切断を刺激する薬物の能力と、それらの細胞毒性能との間の相関関係が、それらを抗ガン剤として有用にする。
【００２４】
本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【００２５】
【化５】
2005536529.tif 000007
【００２６】
（式中、ＸはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＰＯ（Ｒ’）２、ＰＯ２Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＯＰＯ（Ｒ’）２、ＯＰＯ２Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のアラルキル、及び置換又は無置換のヘテロ芳香族基からなる群から選択され；
ここで、それぞれの上記Ｒ’基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、 置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１８アルケニル、置換又は無置換のＣ２〜Ｃ１８アルキニル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルコキシル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アミノアルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アミノ酸、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８チオアルキル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルスルフィニル、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルスルホニルからなる群から選択され；
式中、Ｒ１及びＲ２、Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、Ｒ３及びＲ９、Ｒ４及びＲ９、Ｒ９及びＲ５、Ｒ９及びＲ６、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８の基のペアは、炭素環式又はヘテロ環式システムに組み込まれることができ；
及び、点線は単結合又は二重結合を表す。）
で表される化合物、又はそれらの医薬として許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体に向けられている。
【００２７】
我々は、ラメラリン類として公知の化合物、特に上記導入部で認めた文献中に記載された公知のラメラリン類、さらに特にラメラリンＡ〜Ｎ及びＳ〜Ｚ、又はラメラリンα又はβ、並びにラメラリンＤ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、又はＮトリアセテート、ラメラリンＧトリメチルエーテル、及び国際出願公開ＷＯ９８５０３６５号明細書中の化合物は除外する。この点に関し、我々は、上記導入部で言及した各公知技術文献を、特に、本請求項から排除される必要のある公知化合物の全ての開示に対し、特定した指示によって明示的に援用する。
【００２８】
好ましい態様
本発明の好ましい化合物は式（ＩＶ）：
【００２９】
【化６】
2005536529.tif 000008
【００３０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ８は上で定義されたとおりであり、Ｒ’２〜Ｒ’６及び点線はＲ１〜Ｒ８に対するものと同じ定義である。この点で、Ｒ’２〜Ｒ’６の適当なペアは、炭化水素環式又はヘテロ環式システムに組み込まれることができる。）
で表される化合物である。
【００３１】
式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）中、Ｘは、好ましくはＯ又はＮＨ、最も好ましくはＯである。
好ましい化合物は、Ｃ−８及びＣ−９の間の二重結合（点線）を有するものであり、それらはより強い抗腫瘍活性を示す。
【００３２】
本発明の好ましい局面においては、Ｒ１〜Ｒ８のそれぞれは、Ｈ、ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’から独立して選択される。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、最も好ましくはメトキシからなる群から選択される。
【００３３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は、好ましくは、それぞれが独立して、Ｈ又はアルコキシからなる群から選択され、もっとも好ましくはＨである。都合がよいのは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の少なくとも２つ、３つ、又は好ましくは４つ全てが同じであり、かつＲ３が好ましくはその基である。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７は、好ましくはそれぞれが独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＰＯ（Ｒ’）２、アルキル、ＮＯ２、及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００３５】
最も好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７がＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’であり、ここでＲ’は、置換又は無置換のアミノ酸又はアミノ酸鎖であって好ましくはカチオン性基を有するものである。都合がよいのは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７のうち少なくとも２つ又は好ましくは３つ全てが同じである。
【００３６】
式（ＩＶ）中、Ｒ’２、Ｒ’３、及びＲ’６は、好ましくはそれぞれ独立して、Ｈ又はアルコキシからなる群から選択され、最も好ましくはＨである；さらに、Ｒ’５は、好ましくは、Ｈ又はアルコキシからなる群から選択され、最も好ましくはメトキシである。
【００３７】
Ｒ’４は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＰＯ（Ｒ’）２、アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される。最も好ましいＲ’４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’であり、ここでＲ’は、置換又は無置換のアミノ酸又はアミノ酸鎖であって好ましくはカチオン性基をもつものである。
【００３８】
しばしば、Ｒ’４、Ｒ７、及び、Ｒ１又はＲ２のいずれか一方は同じである。
【００３９】
保護可能なヒドロキシ又はアミノ置換基をもつ基のどれでも、利用可能な保護基を用いて保護された形態であることができる。
【００４０】
フェノール類及びヒドロキシ基に対する適当な保護基は、エーテル類及びエステル類、例えば、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アジドアルキル、シアノアルキル、クロロアルキル、ヘテロ環式、アリールアシル、ハロアリールアシル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアリールアルキル、ニトロアリールアルキル、ハロアリールアルキル、アルキルアミノカルボニルアリールアルキル、アルキルスルフィニルアリールアルキル、アルキルシリル、及びその他のエーテル類、並びに、アリールアシル、アリールアルキルカーボネート、脂肪族カーボネート、アルキルスルフィニルアリールアルキルカーボネート、アルキルカーボネート、アリールハロアルキルカーボネート、アリールアルケニルカーボネート、アリールカルバメート、アルキルホスフィニル、アルキルホスフィノチオイル、アリールホスフィノチオイル、アリールアルキルスルホネート、及びその他のエステル類を含む。そのような基は、所望により、Ｒ１において先に説明した基で置換されることができる。
【００４１】
アミン類に対する適当な保護基は、カルバメート類、アミド類、及びその他の保護基、例えば、アルキル、アリールアルキル、スルホ‐又はハロ‐アリールアルキル、ハロアルキル、アルキルシリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアリールアルキル、ヘテロ環アルキル、ニトロアリールアルキル、アシルアミノアルキル、ニトロアリールジチオアリールアルキル、ジシクロアルキルカルボキシアミドアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ニトロアリールアルケニル、ヘテロ環アルケニル、ヘテロ環式、ヒドロキシへテロ環式、アルキルジチオ、アルコキシ‐又はハロ‐又はアルキルスルフィニル‐アリールアルキル、ヘテロ環アシル、及びその他のカルバメート類、並びに、アルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、ヘテロ環アシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、及びその他のアミド類、並びに、アルキル、アルケニル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロ環式、アルコキシアリールアルキル、シクロアルキル、ニトロアリール、アリールアルキル、アルコキシ‐又はヒドロキシ‐アリールアルキル、及び多くのその他の基を含む。そのような基は、所望により、Ｒ１において先に説明した基で置換されることができる。
【００４２】
そのような保護基の例を以下の表に示す。
【００４３】
【表１】
2005536529.tif 000009
【００４４】
【表２】
2005536529.tif 000010
【００４５】
【表３】
2005536529.tif 000011
【００４６】
【表４】
2005536529.tif 000012
【００４７】
【表５】
2005536529.tif 000013
【００４８】
Ｒ１〜Ｒ８及びＲ’２〜Ｒ’６の少なくとも１つが、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ３Ｎａでないことが好ましく、最も好ましくは、少なくとも２つがＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ３Ｎａでない。さらにこれらの置換基の少なくとも１つが、少なくとも２つの、より好ましくは少なくとも３つの、なおさらに好ましくは少なくとも４つの炭素原子を有することが好ましい。特に、Ｒ’４及びＲ７、さらに所望によりＲ１が、これらの少ない炭素原子を有することが好ましい。
【００４９】
これらの化合物の抗腫瘍活性は、白血病、肺ガン、大腸ガン、腎臓ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、子宮ガン、卵巣ガン、乳がん、肉腫、及び黒色腫を含む。
【００５０】
別の局面では、本発明は抗ガン剤として有用な医薬組成物に向けられており、この組成物は活性成分として、本発明の化合物又は化合物群、又はそれらの医薬として許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、又は立体異性体、並びに医薬として許容可能な担体を含む。
【００５１】
本発明はさらに、ガンの治療における、又はガンの治療のための医薬の製造における、上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はそれらの医薬として許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、又は立体異性体の使用に向けられている。
【００５２】
さらなる局面においては、本発明はさらに、トポイソメラーゼＩ阻害剤としての、上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はそれらの医薬として許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、又は立体異性体の使用に向けられている。
【００５３】
本発明の詳細な説明
抗ガン剤の発見のためにトポイソメラーゼＩをターゲットとした１５年の努力が、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ共有結合性錯体を安定化できる化合物のいくつかのファミリーの同定に導いた。先行している系列は、疑いなく２つの薬剤、トポテカン及びイリノテカンを有するカンプトテシンファミリーであり、この薬剤はがん治療及びいくつかの第二（例えば、ルルトテカンlurtotecan、エクサテカンexatecan）及び第三（例えば、ジフロモテカンdiflomotecan）世代のカンプトテシンアナログが現在臨床試験中である。しかし、カンプトテシン類を別にして、非常にわずかなトポイソメラーゼＩ毒物がフェーズＩ臨床試験に到達しているにすぎない。グリコシルインドールカルバゾール類について有望な結果が報告されているが、これまでには、進んだ臨床試験にはいかなる非ＣＰＴトポイソメラーゼＩ毒物も存在しない。新しい系統のトポイソメラーゼＩ毒物の必要性は、なお急を要するものである。
【００５４】
我々は、驚くべきことに、天然ラメラリン類及びそれらのアナログが、強いトポイソメラーゼＩ阻害剤であること、及びそれらが周知のトポイソメラーゼＩ阻害剤及び化学療法薬であるカンプトテシンと区別可能なシーケンス特異性プロファイルを示すことを発見したが、これはそれらがトポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡインターフェースを異なる仕方で認識することを示唆している。
【００５５】
したがって、本発明は、先に定義された式（ＩＩＩ）の化合物、抗ガン剤としてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬組成物に向けられている。
【００５６】
以下は、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の置換基についての指針を提供する：
式Ｒ’、ＣＯＲ’、又はＯＣＯＲ’の基中には、好ましいＲ’基が存在し、それはアルキル、又はアルケニルを含み、それは１以上の可能な位置で１以上の適当な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、特にω‐クロロ又はパーフルオロなどのハロゲン；アミノアルキル基、例えば、１以上の窒素原子と１〜約１２の炭素原子又は１〜約６の炭素原子とをもつ基、さらに特に置換又は無置換のアミノ酸類又はアミノ酸鎖、特に、グリシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、又はバリン、特にこれらアミノ酸の保護された形態；６以上の炭素原子をもつ炭素環式アリール、特にフェニル；アラルキル、例えばベンジル；ヘテロ脂環式及びヘテロ芳香族基を含むヘテロ環基、特に５〜１０の環原子をもち、そのうちの１〜４がヘテロ原子であり、さらに好ましくは、５又は６の環原子及び１又は２のヘテロ原子、又は１０の環原子及び１〜３のヘテロ原子をもつヘテロ環基であり、このヘテロ環基は所望により、Ｒ’に対して許容された１以上の置換基若しくは特にジメチルアミノなどのアミノ基、又はケト基、で置換されることができる。
【００５７】
本発明の化合物における適当なハロゲン置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む。
【００５８】
アルキル基は、好ましくは、１〜２４の炭素原子を有する。１つのさらに好ましいクラスのアルキル基は、１〜約１２の炭素原子、さらに好ましくは１〜約８の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６の炭素原子、そして最も好ましくは１、２、３、又は４の炭素原子を有する。別のより好ましいクラスのアルキル基は、１２〜約２４の炭素原子、さらに好ましくは１２〜約１８の炭素原子、そして最も好ましくは１３、１５、又は１７の炭素原子を有する。メチル、エチル、及びイソプロピルを含むプロピルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。本明細書で用いるように、アルキルの用語は、他で修正されない限り、環式及び非環式基の両者を示すが、環式基は少なくとも３つの炭素環構成原子を含む。
【００５９】
好ましい本発明の化合物中のアルケニル及びアルキニル基は、１以上の不飽和結合、及び２〜約１２の炭素原子、さらに好ましくは２〜約８の炭素原子、さらに好ましくは２〜約６の炭素原子、なおさらに好ましくは２、３、又は４の炭素原子を有する。本明細書で用いるようにアルケニル及びアルキニルの用語は、環式及び非環式基の両者を示すが、直線の又は枝分かれした非環式基が通常はさらに好ましい。
【００６０】
アルキリデン基は分岐又は非分岐であり、かつ好ましくは１〜１２の炭素原子を有する。１つのより好ましいクラスのアルキリデン基は、１〜約８の炭素原子、さらに好ましくは１〜約６の炭素原子、そして最も好ましくは１、２、３、又は４の炭素原子を有する。メチリデン、エチリデン、及びイソプロピリデンを含むプロピリデンが、本発明の化合物の特に好ましいアルキリデン基である。
【００６１】
本発明の化合物における好ましいアルキルスルフィニル基は、１以上のスルホキシド（ＳＯ）基、及び１〜約１２の炭素原子、さらに好ましくは１〜約８の炭素原子、そしてなおさらに好ましくは１〜約６の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基を含む。１、２、３、又は４の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基が特に好ましい。
【００６２】
本発明の化合物における好ましいアルキルスルホニル基は、１以上のスルホニル（ＳＯ２）基、及び１〜約１２の炭素原子、さらに好ましくは１〜約８の炭素原子、なおさらに好ましくは１〜約６の炭素原子を有するアルキルスルホニル基を含む。１、２、３、又は４の炭素原子を有するアルキルスルホニル基が特に好ましい。
【００６３】
好ましいアミノアルキル基は、１以上の第一級、第二級、及び／又は第三級アミノ基、並びに１〜約１２の炭素原子、さらに好ましくは１〜約８の炭素原子、さらに好ましくは１〜約６の炭素原子、なおさらに好ましくは１、２、３、又は４の炭素原子を有するアミノアルキル基を含む。第二級及び第三級のアミノ基は、通常は第一級アミノ残基よりもさらに好ましい。
【００６４】
適当なヘテロ環式基は、ヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式基を含む。本発明の化合物における適当なヘテロ芳香族基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子から選択された１、２、又は３つのヘテロ原子を有し、例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチアゾールを含む。本発明の化合物における適当なヘテロ脂環式基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子から選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を有し、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロールインジニル基を含む。
【００６５】
本発明の化合物における適当な炭素環式アリール基は、単環及び多環式化合物を含み、分離したアリール基及び／又は縮環したアリール基を有する多環式化合物を含む。典型的な炭素環式アリール基は、１〜３の分離又は縮環した環、及び６〜約１８の炭素環原子を有する。特に好ましい炭素環式アリール基は、以下の：置換されたフェニルを含むフェニル、例えば２−置換フェニル、３−置換フェニル、２，３−置換フェニル、２，５−置換フェニル、２，３，５−置換、及び２，４，５−置換フェニル、ここで１以上のフェニル置換基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニル、及びその他同様の基などの電子吸引基である場合を含む；１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル；ビフェニル；フェナンスリル；及びアントラシル、を含む。
【００６６】
本発明の化合物における、置換基を有するＲ’基（置換Ｒ’基）についての本明細書中の説明は、特定された残基、典型的にはアルキル又はアルケニルについて言及したものであり、この残基は１以上の可能な位置で、１以上の適当な基で置換されていることができ、この適当な基は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル、例えば、アシル及びその他同様のものなどのＣ１〜６アルカノイル基；カルボキシアミド；１〜約１２の炭素原子、又は１〜約６の炭素原子、さらに好ましくは１〜３の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキル基；１以上の不飽和結合、及び２〜約１２の炭素原子又は２〜約６の炭素原子を有する基を含むアルケニル及びアルキニル基；１以上の酸素結合、及び１〜約１２の炭素原子又は１〜約６の炭素原子を有するアルコキシ基を含むアルコキシ基；アリールオキシ、例えばフェノキシ；１以上のチオエーテル結合、及び１〜約１２の炭素原子又は１〜約６の炭素原子を有するアルキルチオ残基を含むアルキルチオ基；１以上のスルフィニル結合、及び１〜約１２の炭素原子又は１〜約６の炭素原子を有するアルキルスルフィニル残基を含むアルキルスルフィニル基；１以上のスルホニル結合、及び１〜約１２の炭素原子又は１〜約６の炭素原子を有するアルキルスルホニル残基を含むアルキルスルホニル基；アミノアルキル基、例えば、１以上の窒素原子、及び１〜約１２の炭素原子又は１〜約６の炭素原子を有する基；６以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニル（例えば、Ｒは置換又は無置換のビフェニル残基である。）；及びアラルキル、例えばベンジル；ヘテロ脂環式及びヘテロ芳香族基、特に５〜１０の環原子をもち、その１〜４がヘテロ原子のもの、さらに好ましくは５若しくは６の環原子及び１若しくは２のヘテロ原子、又は１０の環原子及び１〜３のヘテロ原子をもつヘテロ環基を含んだヘテロ環基である。
【００６７】
さらなる指針として、Ｒ１〜Ｒ９、及びＲ’２〜Ｒ’６のための置換基として以下のものが好ましい：
【００６８】
【表６】
2005536529.tif 000014
【００６９】
【表７】
2005536529.tif 000015
【００７０】
【表８】
2005536529.tif 000016
【００７１】
「医薬として許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ」の用語は、医薬として許容可能な塩、エステル、溶媒和物（ソルベート）、水和物（ハイドレート）、又は患者に投与した場合に本明細書中に記載した化合物を（直接又は間接に）与えることができるその他全ての化合物のいずれをもいう。しかし、医薬として許容可能でない塩もまた本発明の範囲に含まれるが、それはこれらが医薬として許容可能な塩の調製に有用であるからである。塩類、プロドラッグ類、及び誘導体類の調製は、当技術分野で公知の方法により実施できる。
【００７２】
例えば、本明細書中で提供した化合物の、医薬として許容可能な塩は、従来の化学的手法によって、塩基性又は酸性の残基を含む親化合物から合成される。通常、そのような塩類は、例えば、これらの化合物の遊離の酸又は塩基体を、化学量論量の適当な塩基又は酸と、水又は有機溶媒又はこれら２つの混合物中で反応させることによって調製される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。酸付加塩類の例は、鉱酸付加塩類、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、並びに有機酸付加塩類、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ‐トルエンスルホン酸塩を含む。アルカリ付加塩類の例は、無機塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びアンモニウム塩、並びに有機アルカリ塩、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ,Ｎ‐ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、及び塩基性アミノ酸塩類を含む。
【００７３】
本発明の化合物は、フリーの化合物又は溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして結晶であるかもしれず、両形態が本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は、当技術分野で周知である。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグである全ての化合物は、本発明の範囲及び精神内にある。「プロドラッグ」の用語は、最も広い意味で用いられ、インビボで本発明の化合物変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者には容易に思いつくであろうし、そして、例えば、フリーの水酸基がエステル誘導体に変換された化合物類が含まれる。
【００７５】
上記式（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物は、それらの光学不斉に基づくエナンチオマー、又はジアステレオ異性体を含むことができる。単一の異性体及び異性体の混合物は、本発明の範囲にはいる。
【００７６】
本発明の化合物は、国際出願公開ＷＯ９８／５０３６５号明細書中に記載された中間化合物（Ｖａ）から合成的に調製されることができる。多くの活性な抗腫瘍性化合物がこの化合物から調製されており、さらに多くの化合物が本明細書中の開示の教示にもとづいて作られうると考えられる。
【００７７】
【化７】
2005536529.tif 000017
【００７８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の逆合成に基づく簡単な出発物質から製造できる。
【００７９】
【化８】
2005536529.tif 000018
【００８０】
出発物質のＲ置換基の選択、又は別なＲへの化学変換しだいで、この方法は本明細書で例示したとおりの広い範囲のラメラリンアナログの入手を提供することができる。
【００８１】
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロ芳香族について、一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製を以下に説明する。
【００８２】
【化９】
2005536529.tif 000019
【００８３】
一般式（ＩＶ）の化合物の調製は、以下に説明される。
【００８４】
【化１０】
2005536529.tif 000020
【００８５】
より詳細は、例の中の試験方法及び化合物の物理化学的特性中に示す。
【００８６】
本発明のもう一つの特に好ましい実施態様は、活性成分として本発明の化合物又は化合物群を含む、抗ガン剤として有用な医薬組成物、並びにそれらの調製方法である。
【００８７】
上述した式（ＩＩＩ）の化合物の重要な特徴は、それらの生物活性、及び特にそれらの細胞毒性である。本発明によって、我々は、細胞毒性をもつ一般式（ＩＩＩ）の化合物の新規な医薬組成物、及び抗ガン剤としてのそれらの使用を提供する。従って、本発明はさらに、本発明の化合物、医薬として許容可能なそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、又は立体異性体を、医薬として許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
医薬組成物の例は、経口、局所、又は非経口投与のために適した組成の、いかなる固体（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、その他）又は液体（溶液、懸濁液、又はエマルション）も含む。
【００８９】
本発明の化合物又は組成物の投与は、いずれかの適した方法、例えば、静脈内注射、経口製剤、腹腔内及び静脈内用製剤である。我々は、最大２４時間までの輸液時間が用いられることを好み、さらに好ましくは２〜２１時間、２〜６時間が最も好ましい。病院での夜通しの滞在なしに治療が実施されることを可能にする短時間の輸液時間が、特に好ましい。しかし、輸液は、必要であれば１２〜２４時間、又はさらに長くてもよい。輸液は、約１〜４週間の適当な間隔で実施することができる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、リポソーム又はナノスフェアカプセル化によって、徐放性配合物で、又はその他の通常のデリバリー手段によってデリバリーされることができる。
【００９０】
この化合物の正確な投与量は、その特定の配合物、適用の態様、及び治療する詳細な位置、宿主、及び腫瘍にしたがって変化する。年齢、体重、性別、食餌、投与時間、排泄速度、宿主の状態、薬の組み合わせ、反応過敏性、及び病気の重大さなどのその他の因子が、考慮に入れられるべきである。投与は、連続して、又は周期的に、最大許容投与量以内で実施できる。
【００９１】
本発明の化合物及び組成物は、併用療法を提供するために、他の薬とともに使用することができる。この他の薬は、同じ組成物に含まれることも、又は同時に若しくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供されることもできる。
【００９２】
これらの化合物の抗腫瘍活性は、なかでも、白血病、肺ガン、大腸ガン、腎臓ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、乳ガン、膵臓ガン、子宮ガン、肉腫、及び黒色腫を含む。
【００９３】
本発明はさらに、以下の例で説明される。これらの例は本発明の例証であり、制限的なものとして解釈されるべきではない。
【００９４】
例：
例１：化合物１〜２４０の合成
一般法Ａ
無水ジクロロメタン中、対応するイソプロポキシル化ラメラリン（１当量）の０．１５Ｍ懸濁液、及びＡｌＣｌ３（イソプロポキシ基当り１．３当量）を、アルゴン雰囲気下、反応が終了するまで（２〜６ｈ）室温で攪拌した。メタノールを加え、溶媒を減圧下で留去し、さらに残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するラメラリンを得た。
【００９５】
一般法Ｂ
０℃、アルゴン雰囲気下で、対応するＢｏｃ‐アミノ酸‐ラメラリン（０．０１Ｍ）に、無水ジクロロメタン／ＴＦＡ（３：１）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残存するＴＦＡを除去するために、ジクロロメタンで処理した。乾燥するまで最後の留去をした後、エチルエーテル中での粉砕及び濾過によって、対応するラメラリンを得た。
【００９６】
一般法Ｃ
３．０ＭのＨＣｌのエチルアセテート溶液中に対応するＢｏｃ‐アミノ酸‐ラメラリンを含む溶液を、室温で３０分間攪拌した。得られる懸濁液を濾過し、さらに固体をエチルアセテート及びヘキサンで洗浄し、対応するラメラリンを得た。
【００９７】
一般法Ｄ
無水ジクロロメタン中のラメラリン（１当量）の０．０１Ｍ懸濁液に、対応するカルボン酸（ヒドロキシ基当り２当量）、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ヒドロキシ基当り２当量）、及びジメチルアミノピリジン（ヒドロキシ基当り０．２当量）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で６時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、対応するラメラリンを得た。
【００９８】
一般法Ｅ
クロロホルム中、対応するラメラリン（１当量）の０．０２Ｍ溶液及び２,３‐ジクロロ‐５，６‐ジシアノ‐１，４‐ベンゾキノン（１．３当量）を、反応が完結するまで、６５℃に過熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するラメラリンを得た。
【００９９】
一般法Ｆ
ジクロロメタン中のラメラリン（１当量）の０．０１Ｍ溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（ヒドロキシ基当り１．１当量）及び対応する酸クロライド（ヒドロキシ基当り１．１当量）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、対応するラメラリンを得た。
【０１００】
一般法Ｇ
ヨード酢酸５‐イソプロポキシ‐２‐（４‐イソプロポキシ‐３‐メトキシフェニルエチニル）‐４‐メトキシ‐フェニルエステル（１当量）を、アルゴン雰囲気下で、無水ジメチルアセトアミド中の対応するジヒドロイソキノリン又はイソキノリン（１．１当量）の０．１Ｍ溶液に一度に加えた。この溶液を室温で１４時間攪拌し、次にトリエチルアミン（１．１当量）を加え、さらに反応混合物を８０℃で１９時間加熱した。この混合物を冷却し、フレミー塩（Fremy’s Salt）（１．１当量）及び炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、懸濁液を１時間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、対応するラメラリンを得た。
【０１０１】
一般法Ｈ
ヨード酢酸５‐イソプロポキシ‐２‐（４‐イソプロポキシ‐３‐メトキシフェニルエチニル）‐４‐メトキシ‐フェニルエステル（１当量）を、アルゴン雰囲気下で、乾燥した１，２‐ジクロロエタン中の対応するジヒドロイソキノリン又はイソキノリン（１．１当量）の０．１Ｍ溶液に一度に加えた。この溶液を室温で１４時間攪拌し、次にジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）を加え、さらに反応混合物を８５℃で３２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、シリカゲル（ミリモル当り１ｇ）を加え、さらに溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン‐ジクロロメタン‐エーテルが５：５：１から５：５：２へのシーケンシャル溶出）にかけて、対応するラメラリンを得た。
【０１０２】
一般法Ｉ
無水ジクロロメタン中の対応するラメラリン（１当量）の０．０１５Ｍ懸濁液に、０℃で、Ｎ‐フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４当量）、トリエチルアミン（７当量）、及びジメチルアミノピリジン（０．２当量）を加え、さらに混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒がなくなるまで留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するラメラリンを得た。
【０１０３】
一般法Ｊ
メタノール中のラメラリン（１当量）の０．００５Ｍ溶液に、パラジウム／Ｃ１０％（１当量、ｗ／ｗ）を加え、さらに得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で攪拌した。この混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を留去して、対応するラメラリンを得た。
【０１０４】
一般法Ｋ
無水ジクロロメタン中のラメラリン（１当量）の０．０１Ｍ懸濁液に、対応するカルボン酸（ヒドロキシ基当り２当量）、１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ヒドロキシ基当り２当量）、及びジメチルアミノピリジン（ヒドロキシ基当り０．２当量）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で６時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、対応するラメラリンを得た。
【０１０５】
一般法Ｌ
無水酢酸／ピリジン（１：２）中の対応するラメラリンの０．０１Ｍ混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で夜通し攪拌した。溶媒を減圧下で留去して、アシル化されたラメラリンを得た。
【０１０６】
一般法Ｍ
アルゴン雰囲気下、トルエン／エタノール（１０：１）中の１８９（１当量）の０．０３Ｍ溶液に、対応するボロン酸（boronic acid）（２当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５当量）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム（６当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱し、次に水を加え、さらに混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム、水、さらに食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して対応するラメラリンを得た。
【０１０７】
化合物１
【０１０８】
【化１１】
2005536529.tif 000021
【０１０９】
一般法Ａ（１０４から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２０：１から１５：１まで）で、１（２．２７ｇ、９５％）を得た。
【０１１０】
【数１Ａ】
2005536529.tif 000022
【数１Ｂ】
2005536529.tif 000023
【０１１１】
化合物２
【０１１２】
【化１２】
2005536529.tif 000024
【０１１３】
一般法Ａ（２７から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２０：１から１０：１まで）で、２（８ｍｇ、８０％）を得た。
【０１１４】
【数２】
2005536529.tif 000025
【０１１５】
化合物３
【０１１６】
【化１３】
2005536529.tif 000026
【０１１７】
一般法Ａ（１０７から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）で、３（９２ｍｇ、４３％）を得た。
【０１１８】
【数３】
2005536529.tif 000027
【０１１９】
化合物４
【０１２０】
【化１４】
2005536529.tif 000028
【０１２１】
一般法Ａ（５０から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、１０：１）で、４（９．１ｍｇ、７６％）を得た。
【０１２２】
【数４】
2005536529.tif 000029
【０１２３】
化合物５
【０１２４】
【化１５】
2005536529.tif 000030
【０１２５】
一般法Ｂ（６から出発して）で、５（３０ｍｇ、定量的）を得た。
【０１２６】
【数５】
2005536529.tif 000031
【０１２７】
化合物６
【０１２８】
【化１６】
2005536529.tif 000032
【０１２９】
一般法Ｄ（２及びＢｏｃ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２０：１）で、６（５６ｍｇ、８７％）を得た。
【０１３０】
【数６Ａ】
2005536529.tif 000033
【数６Ｂ】
2005536529.tif 000034
【０１３１】
化合物７
【０１３２】
【化１７】
2005536529.tif 000035
【０１３３】
一般法Ｄ（１０９及びＢｏｃ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２０：１）で、７（４６ｍｇ、７５％）を得た。
【０１３４】
【数７】
2005536529.tif 000036
【０１３５】
化合物８
【０１３６】
【化１８】
2005536529.tif 000037
【０１３７】
一般法Ｅ（１１から出発し、反応時間は２１時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、１００：１）で、８（１６ｍｇ、７０％）を得た。
【０１３８】
【数８】
2005536529.tif 000038
【０１３９】
化合物９
【０１４０】
【化１９】
2005536529.tif 000039
一般法Ｂ（１０から出発して）で９を得た（１２ｍｇ、定量的）。
【０１４１】
【数９Ａ】
2005536529.tif 000040
【数９Ｂ】
2005536529.tif 000041
【０１４２】
化合物１０
【０１４３】
【化２０】
2005536529.tif 000042
【０１４４】
一般法Ｅ（６０から出発して、反応時間は２２時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２０：１）で、１０（１７ｍｇ、６１％）を得た。
【０１４５】
【数１０】
2005536529.tif 000043
【０１４６】
化合物１１
【０１４７】
【化２１】
2005536529.tif 000044
【０１４８】
一般法Ｆ（１０９及びヒドロシンナモイルクロライドから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２００：１から１００：１まで）で、１１（３１ｍｇ、６９％）を得た。
【０１４９】
【数１１】
2005536529.tif 000045
【０１５０】
化合物１２
【０１５１】
【化２２】
2005536529.tif 000046
【０１５２】
一般法Ｅ（１０６から出発して、反応時間は１７時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、５０：１）で、１２（２１ｍｇ、定量的）を得た。
【０１５３】
【数１２】
2005536529.tif 000047
【０１５４】
化合物１３
【０１５５】
【化２３】
2005536529.tif 000048
【０１５６】
一般法Ｂ（５８から出発して）で、１３（１０．５ｍｇ、定量的）を得た。
【０１５７】
【数１３】
2005536529.tif 000049
【０１５８】
化合物１４
【０１５９】
【化２４】
2005536529.tif 000050
【０１６０】
一般法Ｂ（１５から出発して）で、１４（１１．６ｍｇ、定量的）を得た。
【０１６１】
【数１４】
2005536529.tif 000051
【０１６２】
化合物１５
【０１６３】
【化２５】
2005536529.tif 000052
【０１６４】
一般法Ｅ（６５から出発して、反応時間は２０時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、６０：１）で、１５（２９．０ｍｇ、９０％）を得た。
【０１６５】
【数１５Ａ】
2005536529.tif 000053
【数１５Ｂ】
2005536529.tif 000054
【０１６６】
化合物１６
【０１６７】
【化２６】
2005536529.tif 000055
【０１６８】
一般法Ｂ（９７から出発して）で、１６（３１ｍｇ、定量的）を得た。
【０１６９】
【数１６】
2005536529.tif 000056
【０１７０】
化合物１７
【０１７１】
【化２７】
2005536529.tif 000057
【０１７２】
一般法Ｂ（１２２から出発して）で、１７（２１ｍｇ、定量的）を得た。
【０１７３】
【数１７Ａ】
2005536529.tif 000058
【数１７Ｂ】
2005536529.tif 000059
【０１７４】
化合物１８
【０１７５】
【化２８】
2005536529.tif 000060
【０１７６】
一般法Ｂ（８４から出発して）で、１８（２１．６ｍｇ、定量的）を得た。
【０１７７】
【数１８】
2005536529.tif 000061
【０１７８】
化合物１９
【０１７９】
【化２９】
2005536529.tif 000062
【０１８０】
一般法Ｂ（６５から出発して）で、１９（４３．３ｍｇ、定量的）を得た。
【０１８１】
【数１９】
2005536529.tif 000063
【０１８２】
化合物２０
【０１８３】
【化３０】
2005536529.tif 000064
【０１８４】
一般法Ｂ（７７から出発して）で、２０（１１．７ｍｇ、定量的）を得た。
【０１８５】
【数２０】
2005536529.tif 000065
【０１８６】
化合物２１
【０１８７】
【化３１】
2005536529.tif 000066
【０１８８】
一般法Ｄ（９５及びＢｏｃ‐Ａｌａ‐ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、６０：１）で、２１（８３．２ｍｇ、１００％）を得た。
【０１８９】
【数２１Ａ】
2005536529.tif 000067
【数２１Ｂ】
2005536529.tif 000068
【０１９０】
化合物２２
【０１９１】
【化３２】
2005536529.tif 000069
【０１９２】
無水ＣＨ２ＣＨ２（２ｍＬ）中の１０９（５０ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（８３μＬ、０．５９８２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（４７μＬ、０．５９８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で６時間攪拌し、次に水で反応停止して、さらにＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。
一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、さらに真空下で溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲル（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、８０：１）上で精製し、淡黄色固体として２２を得た（４７ｍｇ、６４％）を得た。
【０１９３】
【数２２】
2005536529.tif 000070
【０１９４】
化合物２３
【０１９５】
【化３３】
2005536529.tif 000071
【０１９６】
一般法Ｂ（１１４から出発して）で、２３（２０ｍｇ、定量的）を得た。
【０１９７】
【数２３】
2005536529.tif 000072
【０１９８】
化合物２４
【０１９９】
【化３４】
2005536529.tif 000073
【０２００】
一般法Ｂ（２９から出発して）で、２４（２７ｍｇ、定量的）を得た。
【０２０１】
【数２４Ａ】
2005536529.tif 000074
【数２４Ｂ】
2005536529.tif 000075
【０２０２】
化合物２５
【０２０３】
【化３５】
2005536529.tif 000076
【０２０４】
一般法Ｂ（１１３から出発して）で、２５（２０ｍｇ、定量的）を得た。
【０２０５】
【数２５】
2005536529.tif 000077
【０２０６】
化合物２６
【０２０７】
【化３６】
2005536529.tif 000078
【０２０８】
一般法Ａ（１１１から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２０：１）で、２６（１１６ｍｇ、８２％）を得た。
【０２０９】
【数２６Ａ】
2005536529.tif 000079
【数２６Ｂ】
2005536529.tif 000080
【０２１０】
化合物２７
【０２１１】
【化３７】
2005536529.tif 000081
【０２１２】
一般法Ｇ（６，７‐ジメトキシ‐５‐イソプロポキシイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１から２：１まで）で、２７（１５ｍｇ、７％）を得た。
【０２１３】
【数２７】
2005536529.tif 000082
【０２１４】
化合物２８
【０２１５】
【化３８】
2005536529.tif 000083
【０２１６】
一般法Ｄ（１０９及びｎ‐オクタン酸）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、１００：１）で、２８（４２ｍｇ、９５％）を得た。
【０２１７】
【数２８】
2005536529.tif 000084
【０２１８】
化合物２９
【０２１９】
【化３９】
2005536529.tif 000085
【０２２０】
一般法Ｄ（１０９及びＢｏｃ‐Ｌ‐Ｔｒｐ‐ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、３０：１から１５：１まで）で、２９（１１５ｍｇ、８５％）を得た。
【０２２１】
【数２９Ａ】
2005536529.tif 000086
【数２９Ｂ】
2005536529.tif 000087
【０２２２】
化合物３０
【０２２３】
【化４０】
2005536529.tif 000088
【０２２４】
一般法Ｂ（１１７から出発して）で、３０（１１ｍｇ、定量的）を得た。
【０２２５】
【数３０】
2005536529.tif 000089
【０２２６】
化合物３１
【０２２７】
【化４１】
2005536529.tif 000090
【０２２８】
一般法Ｂ（１２０から出発して）で、３１（３１ｍｇ、定量的）を得た。
【０２２９】
【数３１】
2005536529.tif 000091
【０２３０】
化合物３２
【０２３１】
【化４２】
2005536529.tif 000092
【０２３２】
一般法Ｂ（３４から出発して）で、３２（１９ｍｇ、定量的）を得た。
【０２３３】
【数３２】
2005536529.tif 000093
【０２３４】
化合物３３
【０２３５】
【化４３】
2005536529.tif 000094
【０２３６】
一般法Ｂ（１２７から出発して）で、３３（１９ｍｇ、定量的）を得た。
【０２３７】
【数３３】
2005536529.tif 000095
【０２３８】
化合物３４
【０２３９】
【化４４】
2005536529.tif 000096
【０２４０】
一般法Ｄ（１０９及びＢｏｃ‐Ｄ‐Ｖａｌ‐ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、５０：１）で、３４（１００ｍｇ、９１％）を得た。
【０２４１】
【数３４Ａ】
2005536529.tif 000097
【数３４Ｂ】
2005536529.tif 000098
【０２４２】
化合物３５
【０２４３】
【化４５】
2005536529.tif 000099
【０２４４】
一般法Ｂ（１２９から出発して）で、３５（１３ｍｇ、９８％）を得た。
【０２４５】
【数３５】
2005536529.tif 000100
【０２４６】
化合物３６
【０２４７】
【化４６】
2005536529.tif 000101
【０２４８】
一般法Ｂ（３８から出発して）で、３６（２１ｍｇ、定量的）を得た。
【０２４９】
【数３６】
2005536529.tif 000102
【０２５０】
化合物３７
【０２５１】
【化４７】
2005536529.tif 000103
【０２５２】
一般法Ｃ（１４４から出発して）で、３７を白色固体として得た（６５４ｍｇ、８３％）を得た。
【０２５３】
【数３７】
2005536529.tif 000104
【０２５４】
化合物３８
【０２５５】
【化４８】
2005536529.tif 000105
【０２５６】
一般法Ｅ（１４４から出発して、夜通し）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、１００：１から５０：１まで）で、３８（４３ｍｇ、８８％）を得た。
【０２５７】
【数３８】
2005536529.tif 000106
【０２５８】
化合物３９
【０２５９】
【化４９】
2005536529.tif 000107
【０２６０】
一般法Ｂ（１４６から出発して）で、３９（１９ｍｇ、定量的）を得た。
【０２６１】
【数３９】
2005536529.tif 000108
【０２６２】
化合物４０
【０２６３】
【化５０】
2005536529.tif 000109
【０２６４】
一般法Ｂ（４１から出発して）で、４０（１６ｍｇ、定量的）を得た。
【０２６５】
【数４０】
2005536529.tif 000110
【０２６６】
化合物４１
【０２６７】
【化５１】
2005536529.tif 000111
【０２６８】
一般法Ｅ（１５６から出発して、２日）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、４１（５８ｍｇ、９２％）を得た。
【０２６９】
【数４１】
2005536529.tif 000112
【０２７０】
化合物４２
【０２７１】
【化５２】
2005536529.tif 000113
【０２７２】
一般法Ｂ（１５６から出発して）で、４２（１７ｍｇ、定量的）を得た。
【０２７３】
【数４２】
2005536529.tif 000114
【０２７４】
化合物４３
【０２７５】
【化５３】
2005536529.tif 000115
【０２７６】
一般法Ｂ（１６０から出発して）で、４３（１３．０ｍｇ、定量的）を得た。
【０２７７】
【数４３】
2005536529.tif 000116
【０２７８】
化合物４４
【０２７９】
【化５４】
2005536529.tif 000117
【０２８０】
一般法Ｂ（１５８から出発して）で、４４（１２．３ｍｇ、定量的）を得た。
【０２８１】
【数４４】
2005536529.tif 000118
【０２８２】
化合物４５
【０２８３】
【化５５】
2005536529.tif 000119
一般法Ｂ（１５９から出発して）で、４５（２７．３ｍｇ、定量的）を得た。
【０２８４】
【数４５】
2005536529.tif 000120
【０２８５】
化合物４６
【０２８６】
【化５６】
2005536529.tif 000121
【０２８７】
一般法Ｄ（１及びＢｏｃ‐Ａｌａ‐ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）で、４６（８０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２８８】
【数４６Ａ】
2005536529.tif 000122
【数４６Ｂ】
2005536529.tif 000123
【０２８９】
化合物４７
【０２９０】
【化５７】
2005536529.tif 000124
【０２９１】
一般法Ｄ（９５及び（＋）‐ビオチンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、１０：１）で、４７（５ｍｇ、１０％）を得た。
【０２９２】
【数４７Ａ】
2005536529.tif 000125
【数４７Ｂ】
2005536529.tif 000126
【０２９３】
化合物４８
【０２９４】
【化５８】
2005536529.tif 000127
【０２９５】
一般法Ａ（４９から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、１０：１）による精製で、４８（９．９ｍｇ、８４％）を得た。
【０２９６】
【数４８】
2005536529.tif 000128
【０２９７】
化合物４９
【０２９８】
【化５９】
2005536529.tif 000129
【０２９９】
一般法Ｇ（６，７‐ジメトキシ‐５‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン、及び２‐ブロモ‐Ｎ‐[５‐イソプロポキシ‐２‐（４‐イソプロポキシ‐３‐メトキシ‐フェニルエチニル）‐４‐メトキシ‐フェニル]‐アセタミドから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４：１）による精製で、４９（５５．７ｍｇ、２１％）を得た。
【０３００】
【数４９】
2005536529.tif 000130
【０３０１】
化合物５０
【０３０２】
【化６０】
2005536529.tif 000131
【０３０３】
一般法Ｇ（６‐イソプロポキシ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン、及び２‐ブロモ‐Ｎ‐[５‐イソプロポキシ‐２‐（４‐イソプロポキシ‐３‐メトキシ‐フェニルエチニル）‐４‐メトキシ‐フェニル]‐アセタミドから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で、５０（５１．７ｍｇ、１８％）を得た。
【０３０４】
【数５０】
2005536529.tif 000132
【０３０５】
化合物５１
【０３０６】
【化６１】
2005536529.tif 000133
【０３０７】
一般法Ｅ（５２から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２０：１）による精製で、５１（７ｍｇ、６４％）を得た。
【０３０８】
【数５１】
2005536529.tif 000134
【０３０９】
化合物５２
【０３１０】
【化６２】
2005536529.tif 000135
【０３１１】
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２ＣＨ２中の１０９（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１７μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びジエチルクロロホスフェート（１８μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに混合物を２３℃で攪拌した。４．５時間後、さらに２当量のＥｔ３Ｎ（９μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びジエチルクロロホスフェート（９μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、さらに混合物を２３℃で夜通し攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、さらに残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、３０：１から１５：１）で精製して、白色固体として５２を得た（２０ｍｇ、７４％）。
【０３１２】
【数５２】
2005536529.tif 000136
【０３１３】
化合物５３
【０３１４】
【化６３】
2005536529.tif 000137
【０３１５】
一般法Ａ（５４から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、２０：１から１０：１まで）による精製で、５３（７０ｍｇ、５１％）を得た。
【０３１６】
【数５３】
2005536529.tif 000138
【０３１７】
化合物５４
【０３１８】
【化６４】
2005536529.tif 000139
【０３１９】
一般法Ｈ（５‐ニトロイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ２ＣＨ２：Ｅｔ２Ｏ、５：５：１から５：５：２まで）による精製で、５４（１９０ｍｇ、３３％）を得た。
【０３２０】
【数５４】
2005536529.tif 000140
【０３２１】
化合物５５
【０３２２】
【化６５】
2005536529.tif 000141
【０３２３】
一般法Ｅ（２８から出発し、反応時間は１５時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、１００：１）による精製で、５５（１７ｍｇ、定量的）を得た。
【０３２４】
【数５５】
2005536529.tif 000142
【０３２５】
化合物５６
【０３２６】
【化６６】
2005536529.tif 000143
【０３２７】
無水トルエン（５ｍＬ）中の、８６（０．２２４８ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２６３ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２３℃、アルゴン雰囲気下で５分間攪拌した。次に、ベンゾフェノンイミン（１１６ｍＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加え、さらに混合物を１１０℃で３日間加熱した。この反応を２３℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え（２０ｍＬ）、そして水（２０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）で精製し、ＬＬ‐ＭＡ‐トリフレート‐ＮＰｈ２（５６．２ｍｇ、２４％）、及び５６（０．１０２ｇ、４２％）を黄色固体として得た。
【０３２８】
【数５６】
2005536529.tif 000144
【０３２９】
化合物５７
【０３３０】
【化６７】
2005536529.tif 000145
【０３３１】
５６（９１．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を２３℃で加えた。１０分後、溶液は黄色から無色に変わった。乾燥するまで溶媒を留去し、水を加えた（２０ｍＬ）。
この懸濁液を３２％アンモニア水（０．５ｍＬ）で塩基性にし、さらにＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、さらに溶媒を留去して残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４）で精製して、５７を白色固体として得た（５５ｍｇ、定量的）。
【０３３２】
【数５７】
2005536529.tif 000146
【０３３３】
化合物５８
【０３３４】
【化６８】
2005536529.tif 000147
【０３３５】
一般法Ｅ（８４から出発し、反応時間２０時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、６０：１）による精製で、５８（３０．７ｍｇ、９６％）を得た。
【０３３６】
【数５８Ａ】
2005536529.tif 000148
【数５８Ｂ】
2005536529.tif 000149
【０３３７】
化合物５９
【０３３８】
【化６９】
2005536529.tif 000150
【０３３９】
一般法Ｂ（６０から出発して）で、５９を得た（１５ｍｇ、定量的）。
【０３４０】
【数５９】
2005536529.tif 000151
【０３４１】
化合物６０
【０３４２】
【化７０】
2005536529.tif 000152
【０３４３】
一般法Ｊ（６８から出発して、夜通し）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、１０：１）による精製で、６０（２３ｍｇ、８２％）を得た。
【０３４４】
【数６０】
2005536529.tif 000153
【０３４５】
化合物６１
【０３４６】
【化７１】
2005536529.tif 000154
【０３４７】
一般法Ｅ（１０８から出発して、反応時間は２４時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、４０：１）による精製で、６１（１２ｍｇ、６０％）を得た。
【０３４８】
【数６１Ａ】
2005536529.tif 000155
【数６１Ｂ】
2005536529.tif 000156
【０３４９】
化合物６２
【０３５０】
【化７２】
2005536529.tif 000157
【０３５１】
一般法Ｄ（１０９及びクマリン３‐カルボン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、５０：１から４０：１まで）による精製で、６２（４１ｍｇ、８０％）を得た。
【０３５２】
【数６２】
2005536529.tif 000158
【０３５３】
化合物６３
【０３５４】
【化７３】
2005536529.tif 000159
【０３５５】
一般法Ｂ（２１から出発して）で、６３を得た（３１．９ｍｇ、定量的）。
【０３５６】
【数６３Ａ】
2005536529.tif 000160
【数６３Ｂ】
2005536529.tif 000161
【０３５７】
化合物６４
【０３５８】
【化７４】
2005536529.tif 000162
【０３５９】
一般法Ｅ（２２から出発して、反応時間７７時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、８０：１）による精製で、６４（１７ｍｇ、６８％）を得た。
【０３６０】
【数６４】
2005536529.tif 000163
【０３６１】
化合物６５
【０３６２】
【化７５】
2005536529.tif 000164
【０３６３】
一般法Ｄ（９５及び（Ｌ）‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐バリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ、６０：１）による精製で、６５（８３．６ｍｇ、９４％）を得た。
【０３６４】
【数６５】
2005536529.tif 000165
【０３６５】
化合物６６
【０３６６】
【化７６】
2005536529.tif 000166
【０３６７】
一般法Ｂ（６８から出発して）で、６６を得た（１８ｍｇ、定量的）。
【０３６８】
【数６６】
2005536529.tif 000167
【０３６９】
化合物６７
【０３７０】
【化７７】
2005536529.tif 000168
【０３７１】
一般法Ｅ（１１４から出発して、反応時間７０時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製で、６７（５２ｍｇ、８１％）を得た。
【０３７２】
【数６７】
2005536529.tif 000169
【０３７３】
化合物６８
【０３７４】
【化７８】
2005536529.tif 000170
【０３７５】
一般法Ｄ（１及び（Ｌ）‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）による精製で、６８（１５３ｍｇ、定量的）を得た。
【０３７６】
【数６８】
2005536529.tif 000171
【０３７７】
化合物６９
【０３７８】
【化７９】
2005536529.tif 000172
【０３７９】
一般法Ｇ（６，７‐ジメトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン及び２‐ブロモ‐Ｎ‐[５‐イソプロポキシ‐２‐（４‐イソプロポキシ‐３‐メトキシ‐フェニルエチニル）‐４‐メトキシ‐フェニル]‐アセタミドから出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で、６９（４．２ｍｇ、９％）を得た。
【０３８０】
【数６９】
2005536529.tif 000173
【０３８１】
化合物７０
【０３８２】
【化８０】
2005536529.tif 000174
【０３８３】
一般法Ａ（６９から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で、７０（２．４ｍｇ、９４％）を得た。
【０３８４】
【数７０】
2005536529.tif 000175
【０３８５】
化合物７１
【０３８６】
【化８１】
2005536529.tif 000176
【０３８７】
一般法Ｂ（７４から出発して）で、７１を得た（１４．０ｍｇ、定量的）。
【０３８８】
【数７１】
2005536529.tif 000177
【０３８９】
化合物７２
【０３９０】
【化８２】
2005536529.tif 000178
【０３９１】
一般法Ｂ（７５から出発して）で、７２を得た（１４．１ｍｇ、定量的）。
【０３９２】
【数７２Ａ】
2005536529.tif 000179
【数７２Ｂ】
2005536529.tif 000180
【０３９３】
化合物７３
【０３９４】
【化８３】
2005536529.tif 000181
【０３９５】
一般法Ｂ（７６から出発して）で、７３を得た（１３．８ｍｇ、定量的）。
【０３９６】
【数７３】
2005536529.tif 000182
【０３９７】
化合物７４
【０３９８】
【化８４】
2005536529.tif 000183
【０３９９】
一般法Ｄ（１及び（Ｌ）‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐リシン‐ＣＢｚから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：３）による精製で、７４を得た（１１４．６ｍｇ、７５％）。
【０４００】
【数７４】
2005536529.tif 000184
【０４０１】
化合物７５
【０４０２】
【化８５】
2005536529.tif 000185
【０４０３】
一般法Ｄ（１及び（Ｄ）‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐バリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製で、７５を得た（９６．５ｍｇ、９１％）。
【０４０４】
【数７５Ａ】
2005536529.tif 000186
【数７５Ｂ】
2005536529.tif 000187
【０４０５】
化合物７６
【０４０６】
【化８６】
2005536529.tif 000188
【０４０７】
一般法Ｄ（１及び（Ｌ）‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐ロイシンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製で、７６を得た（１００．１ｍｇ、９１％）。
【０４０８】
【数７６Ａ】
2005536529.tif 000189
【数７６Ｂ】
2005536529.tif 000190
【０４０９】
化合物７７
【０４１０】
【化８７】
2005536529.tif 000191
【０４１１】
一般法Ｄ（２６及び（Ｌ）‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐アラニンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、６０：１）による精製で、７７を得た（１２．４ｍｇ、６２％）。
【０４１２】
【数７７】
2005536529.tif 000192
【０４１３】
化合物７８
【０４１４】
【化８８】
2005536529.tif 000193
【０４１５】
一般法Ｄ（２６及び（Ｄ）‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐バリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、６０：１）による精製で、７８を得た（１５．４ｍｇ、８６％）。
【０４１６】
【数７８】
2005536529.tif 000194
【０４１７】
化合物７９
【０４１８】
【化８９】
2005536529.tif 000195
【０４１９】
一般法Ｄ（２６及び９Ｈ‐フルオレン‐４‐カルボン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１から１：１まで）による精製で、７９を得た（８．６ｍｇ、４１％）。
【０４２０】
【数７９Ａ】
2005536529.tif 000196
【数７９Ｂ】
2005536529.tif 000197
【０４２１】
化合物８０
【０４２２】
【化９０】
2005536529.tif 000198
【０４２３】
一般法Ｄ（２６及び２[（４‐フルオロフェニル）チオ]酢酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製で、８０を得た（２０．４ｍｇ、定量的）。
【０４２４】
【数８０】
2005536529.tif 000199
【０４２５】
化合物８１
【０４２６】
【化９１】
2005536529.tif 000200
【０４２７】
一般法Ｋ（９５及び９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１）による精製で、８１を黄色固体として得た（２０．０ｍｇ、９５％）。
【０４２８】
【数８１】
2005536529.tif 000201
【０４２９】
化合物８２
【０４３０】
【化９２】
2005536529.tif 000202
【０４３１】
一般法Ｋ（９５及び２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１）による精製で、８２を黄色固体として得た（２０．７ｍｇ、定量的）。
【０４３２】
【数８２】
2005536529.tif 000203
【０４３３】
化合物８３
【０４３４】
【化９３】
2005536529.tif 000204
【０４３５】
一般法Ｋ（９５及び（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−トリプトファンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２５：１）による精製で、８３を黄色固体として得た（１３．０ｍｇ、９８％）。
【０４３６】
【数８３Ａ】
2005536529.tif 000205
【数８３Ｂ】
2005536529.tif 000206
【０４３７】
化合物８４
【０４３８】
【化９４】
2005536529.tif 000207
【０４３９】
一般法Ｋ（９５及び（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、６０：１）による精製で、８４を黄色固体として得た（１３．０ｍｇ、９６％）。
【０４４０】
【数８４】
2005536529.tif 000208
【０４４１】
化合物８５
【０４４２】
【化９５】
2005536529.tif 000209
【０４４３】
一般法Ｋ（９５及び４−ペンチノイック酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、６０：１）による精製で、８５を黄色固体として得た（９．０ｍｇ、９９％）。
【０４４４】
【数８５】
2005536529.tif 000210
【０４４５】
化合物８６
【０４４６】
【化９６】
2005536529.tif 000211
【０４４７】
一般法Ｉ（９５から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で、８６を黄色固体として得た（１３．４ｍｇ、８９％）。
【０４４８】
【数８６Ａ】
2005536529.tif 000212
【数８６Ｂ】
2005536529.tif 000213
【０４４９】
化合物８７
【０４５０】
【化９７】
2005536529.tif 000214
【０４５１】
一般法Ｋ（１６７及び４−メチル桂皮酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、８７を白色固体として得た（５．５ｍｇ、８６％）。
【０４５２】
【数８７】
2005536529.tif 000215
【０４５３】
化合物８８
【０４５４】
【化９８】
2005536529.tif 000216
【０４５５】
一般法Ｋ（１６７及びシクロヘキシルプロピオン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、８８を黄色オイルとして得た（４．５ｍｇ、８６％）。
【０４５６】
【数８８】
2005536529.tif 000217
【０４５７】
化合物８９
【０４５８】
【化９９】
2005536529.tif 000218
【０４５９】
一般法Ｋ（１６７及びクマリン−３−カルボン酸から出発して）、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）、及び黄色固体をメタノールとともにつぶして、８９を淡黄色固体として得た（９．２ｍｇ、８６％）。
【０４６０】
【数８９】
2005536529.tif 000219
【０４６１】
化合物９０
【０４６２】
【化１００】
2005536529.tif 000220
【０４６３】
一般法Ｋ（１６７及びｎ−オクタン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、９０を黄色オイルとして得た（７．８ｍｇ、９０％）。
【０４６４】
【数９０】
2005536529.tif 000221
【０４６５】
化合物９１
【０４６６】
【化１０１】
2005536529.tif 000222
【０４６７】
０℃、アルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１６２（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を２３℃で３時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒留去して、９１を白色固体として得た。（６．０ｍｇ、定量的）。
【０４６８】
【数９１】
2005536529.tif 000223
【０４６９】
化合物９２
【０４７０】
【化１０２】
2005536529.tif 000224
【０４７１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、９５（７．０ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（６ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（６ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２３℃で４８ｈ、アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、９２を黄色固体として得た（７．５ｍｇ、８３％）。
【０４７２】
【数９２Ａ】
2005536529.tif 000225
【数９２Ｂ】
2005536529.tif 000226
【０４７３】
化合物９３
【０４７４】
【化１０３】
2005536529.tif 000227
【０４７５】
一般法Ｆ（９５及びヒドロシンナモイルクロライドから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、９３を白色固体として得た（４．９ｍｇ、４３％）。
【０４７６】
【数９３】
2005536529.tif 000228
【０４７７】
化合物９４
【０４７８】
【化１０４】
2005536529.tif 000229
【０４７９】
一般法Ｌ（１６７及びＡｃ２Ｏ）で、９４を褐色固体として得た（１１．０ｍｇ、９１％）。
【０４８０】
【数９４Ａ】
2005536529.tif 000230
【数９４Ｂ】
2005536529.tif 000231
【０４８１】
化合物９５
【０４８２】
【化１０５】
2005536529.tif 000232
【０４８３】
一般法Ａ（１６２から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）で、９５を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、６１％）。
【０４８４】
【数９５】
2005536529.tif 000233
【０４８５】
化合物９６
【０４８６】
【化１０６】
2005536529.tif 000234
【０４８７】
一般法Ｂ（４６から出発して）で、９６を得た。
【０４８８】
【数９６】
2005536529.tif 000235
【０４８９】
化合物９７
【０４９０】
【化１０７】
2005536529.tif 000236
【０４９１】
一般法Ｅ（４６から出発し、反応時間は３０時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、９７を黄色固体として得た（１６ｍｇ、８８％）。
【０４９２】
【数９７Ａ】
2005536529.tif 000237
【数９７Ｂ】
2005536529.tif 000238
【０４９３】
化合物９８
【０４９４】
【化１０８】
2005536529.tif 000239
【０４９５】
一般法Ｅ（１４１から出発し、反応時間は１８時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で、９８を白色固体として得た（４ｍｇ、６６％）。
【０４９６】
【数９８】
2005536529.tif 000240
【０４９７】
化合物９９
【０４９８】
【化１０９】
2005536529.tif 000241
【０４９９】
一般法Ｄ（１及び２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１）で、９９を白色固体として得た（３５ｍｇ、７１％）。
【０５００】
【数９９】
2005536529.tif 000242
【０５０１】
化合物１００
【０５０２】
【化１１０】
2005536529.tif 000243
【０５０３】
一般法Ｉ（１から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で、１００を白色固体として得た（３０ｍｇ、８５％）。
【０５０４】
【数１００】
2005536529.tif 000244
【０５０５】
化合物１０１
【０５０６】
【化１１１】
2005536529.tif 000245
【０５０７】
一般法Ｇ（メタンスルホン酸５−イソプロポキシ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−８−イルメチルエステルから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１から１：１まで）で、１０１を白色固体として得た（４ｍｇ、１９％）。
【０５０８】
【数１０１Ａ】
2005536529.tif 000246
【数１０１Ｂ】
2005536529.tif 000247
【０５０９】
化合物１０２
【０５１０】
【化１１２】
2005536529.tif 000248
【０５１１】
一般法Ｌ（２及びＡｃ２Ｏから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、１０２を白色固体として得た（５．４ｍｇ、９６％）。
【０５１２】
【数１０２】
2005536529.tif 000249
【０５１３】
化合物１０３
【０５１４】
【化１１３】
2005536529.tif 000250
【０５１５】
一般法Ｌ（１及びからＡｃ２Ｏから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：２）で、１０３を白色固体として得た（１２ｍｇ、９９％）。
【０５１６】
【数１０３】
2005536529.tif 000251
【０５１７】
化合物１０４
【０５１８】
【化１１４】
2005536529.tif 000252
【０５１９】
一般法Ｈ（６，７−ジメトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、５：５：１から５：５：２まで）で、１０４を白色固体として得た（１．５８ｇ、５６％）。
【０５２０】
【数１０４Ａ】
2005536529.tif 000253
【数１０４Ｂ】
2005536529.tif 000254
【０５２１】
化合物１０５
【０５２２】
【化１１５】
2005536529.tif 000255
【０５２３】
一般法Ｊ（１６３から出発し、反応時間は２２時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、１０５を得た（１０ｍｇ、５６％）。
【０５２４】
【数１０５】
2005536529.tif 000256
【０５２５】
化合物１０６
【０５２６】
【化１１６】
2005536529.tif 000257
【０５２７】
一般法Ｄ（１０９及びシクロヘキサンプロピオン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１から５０：１まで）で、１０６を白色固体として得た（３３ｍｇ、７２％）。
【０５２８】
【数１０６】
2005536529.tif 000258
【０５２９】
化合物１０７
【０５３０】
【化１１７】
2005536529.tif 000259
【０５３１】
一般法Ｅ（１１０から出発し、反応時間は２時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、１０７を得た（２８３ｍｇ、９４％）。
【０５３２】
【数１０７Ａ】
2005536529.tif 000260
【数１０７Ｂ】
2005536529.tif 000261
【０５３３】
化合物１０８
【０５３４】
【化１１８】
2005536529.tif 000262
【０５３５】
一般法Ｌ（１０９及びＡｃ２Ｏから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から４０：１まで）で、１０８を白色固体として得た（３８ｍｇ、７６％）。
【０５３６】
【数１０８】
2005536529.tif 000263
【０５３７】
化合物１０９
【０５３８】
【化１１９】
2005536529.tif 000264
【０５３９】
一般法Ａ（１１０から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１から１０：１さらに５：１まで）で、１０９を淡褐色固体として得た（１．１１ｇ、９７％）。
【０５４０】
【数１０９】
2005536529.tif 000265
【０５４１】
化合物１１０
【０５４２】
【化１２０】
2005536529.tif 000266
【０５４３】
一般法Ｈ（６−イソプロポキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、５：５：２）で、１１０を淡黄色固体として得た（１．２７ｇ、４７％）。
【０５４４】
【数１１０Ａ】
2005536529.tif 000267
【数１１０Ｂ】
2005536529.tif 000268
【０５４５】
化合物１１１
【０５４６】
【化１２１】
2005536529.tif 000269
【０５４７】
一般法Ｅ（１６２から出発し、反応時間は３時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、１１１を白色固体として得た（１７６．３ｍｇ、９４％）。
【０５４８】
【数１１１】
2005536529.tif 000270
【０５４９】
化合物１１２
【０５５０】
【化１２２】
2005536529.tif 000271
【０５５１】
一般法Ｅ（１１６から出発し、反応時間は２３時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１から１：１まで）で、１１２を白色固体として得た（１７ｍｇ、９９％）。
【０５５２】
【数１１２】
2005536529.tif 000272
【０５５３】
化合物１１３
【０５５４】
【化１２３】
2005536529.tif 000273
【０５５５】
一般法Ｅ（１２１から出発し、反応時間は２２時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、８０：１）で、１１３を白色固体として得た（４３ｍｇ、８６％）。
【０５５６】
【数１１３】
2005536529.tif 000274
【０５５７】
化合物１１４
【０５５８】
【化１２４】
2005536529.tif 000275
【０５５９】
一般法Ｄ（１及び（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｆｍ）から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、１１４を白色固体として得た（１４０ｍｇ、８８％）。
【０５６０】
【数１１４Ａ】
2005536529.tif 000276
【数１１４Ｂ】
2005536529.tif 000277
【０５６１】
化合物１１５
【０５６２】
【化１２５】
2005536529.tif 000278
【０５６３】
一般法Ｂ（１２１から出発して）で、１１５を白色固体として得た（１７ｍｇ、定量的）。
【０５６４】
【数１１５】
2005536529.tif 000279
【０５６５】
化合物１１６
【０５６６】
【化１２６】
2005536529.tif 000280
【０５６７】
一般法Ｆ（１及びヒドロ桂皮酸クロライドから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１から１：１まで）で、１１６を白色固体として得た（３２ｍｇ、７４％）。
【０５６８】
【数１１６】
2005536529.tif 000281
【０５６９】
化合物１１７
【０５７０】
【化１２７】
2005536529.tif 000282
【０５７１】
一般法Ｅ（１２４から出発し、反応時間は３１時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から３０：１まで）で、１１７を褐色固体として得た（４０ｍｇ、６７％）。
【０５７２】
【数１１７】
2005536529.tif 000283
【０５７３】
化合物１１８
【０５７４】
【化１２８】
2005536529.tif 000284
【０５７５】
一般法Ｂ（１２４から出発して）で、１１８を白色固体として得た（２５ｍｇ、定量的）。
【０５７６】
【数１１８Ａ】
2005536529.tif 000285
【数１１８Ｂ】
2005536529.tif 000286
【０５７７】
化合物１１９
【０５７８】
【化１２９】
2005536529.tif 000287
【０５７９】
一般法Ｂ（１２５から出発して）で、１１９を白色固体として得た（２８ｍｇ、９９％）。
【０５８０】
【数１１９】
2005536529.tif 000288
【０５８１】
化合物１２０
【０５８２】
【化１３０】
2005536529.tif 000289
【０５８３】
一般法Ｅ（１２５から出発し、反応時間は３１時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１）で、１２０を黄色固体として得た（５４ｍｇ、８０％）。
【０５８４】
【数１２０】
2005536529.tif 000290
【０５８５】
化合物１２１
【０５８６】
【化１３１】
2005536529.tif 000291
【０５８７】
一般法Ｄ（１０９及びＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１）で、１２１を白色固体として得た（８７ｍｇ、６８％）。
【０５８８】
【数１２１Ａ】
2005536529.tif 000292
【数１２１Ｂ】
2005536529.tif 000293
【０５８９】
化合物１２２
【０５９０】
【化１３２】
2005536529.tif 000294
【０５９１】
一般法Ｅ（１３４から出発し、反応時間は２２時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１）で、１２２を白色固体として得た（４７ｍｇ、９４％）。
【０５９２】
【数１２２】
2005536529.tif 000295
【０５９３】
化合物１２３
【０５９４】
【化１３３】
2005536529.tif 000296
【０５９５】
一般法Ｅ（１３９から出発し、反応時間は７時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１）で、１２３を白色固体として得た（１５ｍｇ、７５％）。
【０５９６】
【数１２３】
2005536529.tif 000297
【０５９７】
化合物１２４
【０５９８】
【化１３４】
2005536529.tif 000298
【０５９９】
一般法Ｄ（１及び（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｒｏから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から２０：１まで）で、１２４を白色固体として得た（１０５ｍｇ、９９％）。
【０６００】
【数１２４】
2005536529.tif 000299
【０６０１】
化合物１２５
【０６０２】
【化１３５】
2005536529.tif 000300
【０６０３】
一般法Ｄ（１及び（Ｌ）−Ｂｏｃ−Ｐｈｅから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から３０：１まで）で、１２５を褐色固体として得た（１１９ｍｇ、９９％）。
【０６０４】
【数１２５Ａ】
2005536529.tif 000301
【数１２５Ｂ】
2005536529.tif 000302
【０６０５】
化合物１２６
【０６０６】
【化１３６】
2005536529.tif 000303
【０６０７】
一般法Ｉ（２６から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で、１２６を淡黄色固体として得た（２４．２ｍｇ、定量的）。
【０６０８】
【数１２６】
2005536529.tif 000304
【０６０９】
化合物１２７
【０６１０】
【化１３７】
2005536529.tif 000305
【０６１１】
一般法Ｅ（１４０から出発し、反応時間は１７時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）で、１２７を白色固体として得た（３０ｍｇ、６７％）。
【０６１２】
【数１２７】
2005536529.tif 000306
【０６１３】
化合物１２８
【０６１４】
【化１３８】
2005536529.tif 000307
【０６１５】
一般法Ｂ（１３１から出発して）で、１２８を白色固体として得た（２５ｍｇ、９９％）。
【０６１６】
【数１２８Ａ】
2005536529.tif 000308
【数１２８Ｂ】
2005536529.tif 000309
【０６１７】
化合物１２９
【０６１８】
【化１３９】
2005536529.tif 000310
【０６１９】
一般法Ｅ（１３１から出発し、反応時間は２４時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から３０：１まで）で、１２９を黄色固体として得た（５３ｍｇ、７９％）。
【０６２０】
【数１２９】
2005536529.tif 000311
【０６２１】
化合物１３０
【０６２２】
【化１４０】
2005536529.tif 000312
【０６２３】
一般法Ｅ（１３６から出発し、反応時間は３日間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から３０：１まで）で、１３０を褐色固体として得た（１０５ｍｇ、９９％）。
【０６２４】
【数１３０】
2005536529.tif 000313
【０６２５】
化合物１３１
【０６２６】
【化１４１】
2005536529.tif 000314
【０６２７】
一般法Ｄ（１及び（Ｌ）−Ｂｏｃ−バリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から３０：１まで）で、１３１を黄色固体として得た（１０５ｍｇ、９９％）。
【０６２８】
【数１３１】
2005536529.tif 000315
【０６２９】
化合物１３２
【０６３０】
【化１４２】
2005536529.tif 000316
【０６３１】
一般法Ｂ（１３１から出発して）で、１３２を褐色固体として得た（５０ｍｇ、定量的）。
【０６３２】
【数１３２】
2005536529.tif 000317
【０６３３】
化合物１３３
【０６３４】
【化１４３】
2005536529.tif 000318
【０６３５】
一般法Ｄ（１０９及び３，５−ジブロモ安息香酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１から１００：１まで）で、１３３を白色固体として得た（４３ｍｇ、６７％）。
【０６３６】
【数１３３】
2005536529.tif 000319
【０６３７】
化合物１３４
【０６３８】
【化１４４】
2005536529.tif 000320
【０６３９】
一般法Ｂ（１４０から出発して）で、１３４を白色固体として得た（１７ｍｇ、定量的）。
【０６４０】
【数１３４】
2005536529.tif 000321
【０６４１】
化合物１３５
【０６４２】
【化１４５】
2005536529.tif 000322
【０６４３】
一般法Ｂ（１４４から出発して）で、１３５を白色固体として得た（１６ｍｇ、定量的）。
【０６４４】
【数１３５】
2005536529.tif 000323
【０６４５】
化合物１３６
【０６４６】
【化１４６】
2005536529.tif 000324
【０６４７】
１（２５ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で２時間撹拌し、次に水で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。
【０６４８】
一緒にした有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、さらに真空下で溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲル上（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１）で精製し、１３６を褐色固体として得た（３５ｍｇ、９７％）。
【０６４９】
【数１３６】
2005536529.tif 000325
【０６５０】
化合物１３７
【０６５１】
【化１４７】
2005536529.tif 000326
【０６５２】
一般法Ｄ（１及び（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｔｒｐから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１から２０：１まで）で、１３７を褐色固体として得た（１３０ｍｇ、９９％）。
【０６５３】
【数１３７】
2005536529.tif 000327
【０６５４】
化合物１３８
【０６５５】
【化１４８】
2005536529.tif 000328
【０６５６】
一般法Ｅ（１４９出発して、反応時間は２日間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１から５０：１まで）で、１３８を白色固体として得た（２９ｍｇ、８３％）。
【０６５７】
【数１３８】
2005536529.tif 000329
【０６５８】
化合物１３９
【０６５９】
【化１４９】
2005536529.tif 000330
【０６６０】
一般法Ｄ（１及び２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１）で、１３９を白色固体として得た（３３ｍｇ、６４％）。
【０６６１】
【数１３９Ａ】
2005536529.tif 000331
【数１３９Ｂ】
2005536529.tif 000332
【０６６２】
化合物１４０
【０６６３】
【化１５０】
2005536529.tif 000333
【０６６４】
一般法Ｄ（１０９及びＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１から５０：１まで）で、１４０を白色固体として得た（７４ｍｇ、６８％）。
【０６６５】
【数１４０】
2005536529.tif 000334
【０６６６】
化合物１４１
【化１５１】
2005536529.tif 000335
【０６６７】
一般法Ｄ（１及び３，５−ジブロモ安息香酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１）で、１４１を白色固体として得た（６１ｍｇ、９８％）。
【０６６８】
【数１４１】
2005536529.tif 000336
【０６６９】
化合物１４２
【０６７０】
【化１５２】
2005536529.tif 000337
【０６７１】
一般法Ｋ（１及び４−フルオレンカルボン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１から１００：１まで）で、１４２を白色固体として得た（３６ｍｇ、６９％）。
【０６７２】
【数１４２】
2005536529.tif 000338
【０６７３】
化合物１４３
【０６７４】
【化１５３】
2005536529.tif 000339
【０６７５】
一般法Ｅ（９９から出発して、反応時間は６３時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１）で、１４３を白色固体として得た（２７ｍｇ、９３％）。
【０６７６】
【数１４３Ａ】
2005536529.tif 000340
【数１４３Ｂ】
2005536529.tif 000341
【０６７７】
化合物１４４
【０６７８】
【化１５４】
2005536529.tif 000342
【０６７９】
一般法Ｄ（１０９及びＢｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１から５０：１まで）で、１４４を白色固体として得た（８７ｍｇ、７９％）。
【０６８０】
【数１４４】
2005536529.tif 000343
【０６８１】
化合物１４５
【０６８２】
【化１５５】
2005536529.tif 000344
【０６８３】
一般法Ｅ（１４８から出発して、反応時間は２４時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１）で、１４５を白色固体として得た（２７ｍｇ、８７％）。
【０６８４】
【数１４５】
2005536529.tif 000345
【０６８５】
化合物１４６
【０６８６】
【化１５６】
2005536529.tif 000346
【０６８７】
一般法Ｅ（１５３から出発して、反応時間は３５時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１）で、１４６を白色固体として得た（３８ｍｇ、７３％）。
【０６８８】
【数１４６】
2005536529.tif 000347
【０６８９】
化合物１４７
【０６９０】
【化１５７】
2005536529.tif 000348
【０６９１】
一般法Ｅ（１５２から出発して、反応時間は４０時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１から１００：１まで）で、１４７を白色固体として得た（１７ｍｇ、６５％）。
【０６９２】
【数１４７Ａ】
2005536529.tif 000349
【数１４７Ｂ】
2005536529.tif 000350
【０６９３】
化合物１４８
【０６９４】
【化１５８】
2005536529.tif 000351
【０６９５】
一般法Ｄ（１及び３−シクロへキシルプロピオン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１）で、１４８を白色固体として得た（４３ｍｇ、９５％）。
【０６９６】
【数１４８】
2005536529.tif 000352
【０６９７】
化合物１４９
【０６９８】
【化１５９】
2005536529.tif 000353
【０６９９】
一般法Ｄ（１及びクマリン−３−カルボン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１）で、１４９を白色固体として得た（４９ｍｇ、９９％）。
【０７００】
【数１４９】
2005536529.tif 000354
【０７０１】
化合物１５０
【０７０２】
【化１６０】
2005536529.tif 000355
【０７０３】
一般法Ｂ（１５３から出発して）で、１５０を白色固体として得た（１４ｍｇ、８８％）。
【０７０４】
【数１５０】
2005536529.tif 000356
【０７０５】
化合物１５１
【０７０６】
【化１６１】
2005536529.tif 000357
【０７０７】
一般法Ｄ（１０９及び９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１）で、１５１を白色固体として得た（２６ｍｇ、４８％）。
【０７０８】
【数１５１Ａ】
2005536529.tif 000358
【数１５１Ｂ】
2005536529.tif 000359
【０７０９】
化合物１５２
【０７１０】
【化１６２】
2005536529.tif 000360
【０７１１】
一般法Ｄ（１０９及びフルオロフェニルスルファニル酢酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６０：４０）で、１５２を白色固体として得た（４７ｍｇ、９４％）。
【０７１２】
【数１５２】
2005536529.tif 000361
【０７１３】
化合物１５３
【０７１４】
【化１６３】
2005536529.tif 000362
【０７１５】
一般法Ｄ（１０９及びＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ．Ｈ２Ｏから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、１５３を白色固体として得た（７７ｍｇ、６８％）。
【０７１６】
【数１５３】
2005536529.tif 000363
【０７１７】
化合物１５４
【０７１８】
【化１６４】
2005536529.tif 000364
【０７１９】
一般法Ｄ（２６及び５−（２−フェニルエタ−１−インイル）ニコチン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、４：１）で、１５４を淡黄色固体として得た（３１．０ｍｇ、８８％）。
【０７２０】
【数１５４】
2005536529.tif 000365
【０７２１】
化合物１５５
【０７２２】
【化１６５】
2005536529.tif 000366
【０７２３】
一般法Ｄ（９５及び５−（２−フェニルエタ−１−インイル）ニコチン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、４：１）で、１５５を淡黄色固体として得た（３７．０ｍｇ、９８％）。
【０７２４】
【数１５５Ａ】
2005536529.tif 000367
【数１５５Ｂ】
2005536529.tif 000368
【０７２５】
化合物１５６
【０７２６】
【化１６６】
2005536529.tif 000369
【０７２７】
一般法Ｄ（１０９及びＢｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１から１：１まで）で、１５６を白色固体として得た（８１ｍｇ、８０％）。
【０７２８】
【数１５６】
2005536529.tif 000370
【０７２９】
化合物１５７
【０７３０】
【化１６７】
2005536529.tif 000371
【０７３１】
一般法Ｅ（１６１から出発し、反応時間は２４時間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２）で、１５７を黄色固体として得た（２７．１ｍｇ、定量的）。
【０７３２】
【数１５７】
2005536529.tif 000372
【０７３３】
化合物１５８
【０７３４】
【化１６８】
2005536529.tif 000373
【０７３５】
一般法Ｅ（７４から出発し、反応時間は６日間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：３）で、１５８を黄色固体として得た（４８．３ｍｇ、６８％）。
【０７３６】
【数１５８】
2005536529.tif 000374
【０７３７】
化合物１５９
【０７３８】
【化１６９】
2005536529.tif 000375
【０７３９】
一般法Ｅ（７６から出発し、反応時間は６日間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、１５９を黄色固体として得た（２７．９ｍｇ、６９％）。
【０７４０】
【数１５９】
2005536529.tif 000376
【０７４１】
化合物１６０
【０７４２】
【化１７０】
2005536529.tif 000377
【０７４３】
一般法Ｅ（７５から出発し、反応時間は３日間）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、１６０を黄色固体として得た（３７．８ｍｇ、７７％）。
【０７４４】
【数１６０】
2005536529.tif 000378
【０７４５】
化合物１６１
【０７４６】
【化１７１】
2005536529.tif 000379
【０７４７】
一般法Ｄ（１及び２−［（４−フルオロフェニル）チオ］酢酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２）で、２−［（４−フルオロフェニル）チオ］酢酸を含む黄色固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、１６１を淡黄色固体として得た（５２．３ｍｇ、５４％）。
【０７４８】
【数１６１】
2005536529.tif 000380
【０７４９】
化合物１６２
【０７５０】
【化１７２】
2005536529.tif 000381
【０７５１】
一般法Ｇ（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、１６２を淡黄色固体として得た（２７４．８ｍｇ、４７％）。
【０７５２】
【数１６２】
2005536529.tif 000382
【０７５３】
化合物１６３
【０７５４】
【化１７３】
2005536529.tif 000383
【０７５５】
一般法Ｇ（６−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、１６３を淡黄色固体として得た（４２．５ｍｇ、３４％）。
【０７５６】
【数１６３Ａ】
2005536529.tif 000384
【数１６３Ｂ】
2005536529.tif 000385
【０７５７】
化合物１６４
【０７５８】
【化１７４】
2005536529.tif 000386
【０７５９】
一般法Ｌ（９５から出発して）で、１６４を褐色固体として得た（７ｍｇ、定量的）。
【０７６０】
【数１６４】
2005536529.tif 000387
【０７６１】
化合物１６５
【０７６２】
【化１７５】
2005536529.tif 000388
【０７６３】
一般法Ｇ（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）で、１６５を淡黄色固体として得た（８４．６ｍｇ、２３％）。
【０７６４】
【数１６５】
2005536529.tif 000389
【０７６５】
化合物１６６
【０７６６】
【化１７６】
2005536529.tif 000390
【０７６７】
一般法Ｌ（２６から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）で、１６６を得た（７ｍｇ、定量的）。
【０７６８】
【数１６６】
2005536529.tif 000391
【０７６９】
化合物１６７
【０７７０】
【化１７７】
2005536529.tif 000392
【０７７１】
一般法Ａ（１６５から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）で、１６７をベージュ色固体として得た（３５．３ｍｇ、５５％）。
【０７７２】
【数１６７】
2005536529.tif 000393
【０７７３】
化合物１６８
【０７７４】
【化１７８】
2005536529.tif 000394
【０７７５】
一般法Ｄ（３及び６−（ＢＯＣ−アミノ）カプロン酸から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）で、１６８を白色固体として得た（６０８ｍｇ、８９％）。
【０７７６】
【数１６８Ａ】
2005536529.tif 000395
【数１６８Ｂ】
2005536529.tif 000396
【０７７７】
化合物１６９
【０７７８】
【化１７９】
2005536529.tif 000397
【０７７９】
一般法Ｃ（１６８から出発して）で、１６９を白色固体として得た（３８９ｍｇ、９３％）。
【０７８０】
【数１６９】
2005536529.tif 000398
【０７８１】
化合物１７０
【０７８２】
【化１８０】
2005536529.tif 000399
【０７８３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５７（７．０ｍｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｍｅ３ＳｉＣｌ（１２ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２３℃で１時間撹拌した。乾燥するまで溶媒を留去し、全ての溶媒を除去するためにＣＨ２Ｃｌ２（２×１ｍＬ）を加え、１７０を淡橙色固体として得た（８ｍｇ、定量的）。
【０７８４】
【数１７０】
2005536529.tif 000400
【０７８５】
化合物１７１
【０７８６】
【化１８１】
2005536529.tif 000401
【０７８７】
一般法Ｇ（４−ブロモイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、６：４：１）で、１７１を黄色固体として得た（４１ｍｇ、１６％）。
【０７８８】
【数１７１】
2005536529.tif 000402
【０７８９】
化合物１７２
【０７９０】
【化１８２】
2005536529.tif 000403
【０７９１】
一般法Ａ（１７１から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１から１０：１まで）で、１７２を黄色固体として得た（２０ｍｇ、７４％）。
【０７９２】
【数１７２】
2005536529.tif 000404
【０７９３】
化合物１７３
【０７９４】
【化１８３】
2005536529.tif 000405
【０７９５】
一般法Ｄ（３及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ｇｌｙ−ＯＨから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）で、１７３を淡黄色固体として得た（９８ｍｇ、７４％）。
【０７９６】
【数１７３Ａ】
2005536529.tif 000406
【数１７３Ｂ】
2005536529.tif 000407
【０７９７】
化合物１７４
【０７９８】
【化１８４】
2005536529.tif 000408
【０７９９】
一般法Ｈ（６，７−ジメトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）、及びシリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１）で、１７４を透明オイルとして得た（１５０ｍｇ、４３％）。
【０８００】
【数１７４】
2005536529.tif 000409
【０８０１】
化合物１７５
【０８０２】
【化１８５】
2005536529.tif 000410
【０８０３】
一般法Ａ（１７４から出発して）及び、シリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１）で、１７５を褐色固体として得た（１５ｍｇ、６２％）。
【０８０４】
【数１７５】
2005536529.tif 000411
【０８０５】
化合物１７６
【０８０６】
【化１８６】
2005536529.tif 000412
【０８０７】
一般法Ｈ（５−Ｂｏｃ−アミノイソキノリンから出発して）及びシリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ、１００：１：０．５）で、１７６を褐色固体として得た（１２０ｍｇ、１０％）。
【０８０８】
【数１７６Ａ】
2005536529.tif 000413
【数１７６Ｂ】
2005536529.tif 000414
【０８０９】
化合物１７７
【０８１０】
【化１８７】
2005536529.tif 000415
【０８１１】
一般法Ｉ（３から出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）、さらにＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とともに摩砕して（triturate）、１７７を白色固体として得た（４３４．７ｍｇ、８２％）。
【０８１２】
【数１７７】
2005536529.tif 000416
【０８１３】
化合物１７８
【０８１４】
【化１８８】
2005536529.tif 000417
【０８１５】
１７６（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＡｌＣｌ３（１２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で２．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ、ｐＨ＝４〜５）で混合物の反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに減圧下で溶媒留去した。得られた残留物を、シリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）にかけて、１７８を白色固体として得た（７ｍｇ、４２％）。
【０８１６】
【数１７８】
2005536529.tif 000418
【０８１７】
化合物１７９
【０８１８】
【化１８９】
2005536529.tif 000419
【０８１９】
一般法Ｈ（７−イソプロピルイソキノリンから出発して）及び逆相シリカゲルＲＰ−１８クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、４：１、次にＣＮ３ＣＮ）で、１７９を黄色オイルとして得た（６ｍｇ、２％）。
【０８２０】
【数１７９】
2005536529.tif 000420
【０８２１】
化合物１８０
【０８２２】
【化１９０】
2005536529.tif 000421
【０８２３】
一般法Ｃ（１２７から出発して）で、１８０を淡黄色固体として得た（１５６ｍｇ、８８％）。
【０８２４】
【数１８０】
2005536529.tif 000422
【０８２５】
化合物１８１
【０８２６】
【化１９１】
2005536529.tif 000423
【０８２７】
一般法Ｃ（１４６から出発して）で、１８１を白色固体として得た（３９０ｍｇ、８４％）。
【０８２８】
【数１８１】
2005536529.tif 000424
【０８２９】
化合物１８２
【０８３０】
【化１９２】
2005536529.tif 000425
【０８３１】
一般法Ａ（１７８から出発して）、及び、シリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）で、１８２を白色固体として得た（３．８ｍｇ、７６％）。
【０８３２】
【数１８２】
2005536529.tif 000426
【０８３３】
化合物１８３
【０８３４】
【化１９３】
2005536529.tif 000427
【０８３５】
無水トルエン（５ｍＬ）中の１７７（０．３３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（６９．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２３℃でアルゴン雰囲気下、５分間撹拌した。次にベンゾフェノンイミン（２１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに混合物を１１０℃で７日間撹拌した。反応を２３℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、さらに乾燥するまで溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製し、１８３を黄色固体として得た（２９．０ｍｇ、８％）。
【０８３６】
【数１８３】
2005536529.tif 000428
【０８３７】
化合物１８４
【０８３８】
【化１９４】
2005536529.tif 000429
【０８３９】
一般法Ｇ（７−ヒドロキシ−イソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、２００：１）で、１８４を白色固体として得た（１１２．５ｍｇ、９％）。
【０８４０】
【数１８４】
2005536529.tif 000430
【０８４１】
化合物１８５
【０８４２】
【化１９５】
2005536529.tif 000431
【０８４３】
一般法Ｈ（３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次にヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、１８５を淡黄色固体として得た（２４３ｍｇ、２１％）。
【０８４４】
【数１８５】
2005536529.tif 000432
【０８４５】
化合物１８６
【０８４６】
【化１９６】
2005536529.tif 000433
【０８４７】
一般法Ｈ（６−イソプロポキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）、及びシリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１から２０：１まで）で、１８６を褐色固体として得た（８６１ｍｇ、２９％）。
【０８４８】
【数１８６Ａ】
2005536529.tif 000434
【数１８６Ｂ】
2005536529.tif 000435
【０８４９】
化合物１８７
【０８５０】
【化１９７】
2005536529.tif 000436
【０８５１】
アルゴン雰囲気下で、１８６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を２３℃で１５分間撹拌し、次にＡｃＯＥｔで希釈し、水で反応停止させ、さらに０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及び０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で続けて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を真空下で留去して、１８７を褐色固体として得た（５６ｍｇ、９６％）。
【０８５２】
【数１８７】
2005536529.tif 000437
【０８５３】
化合物１８８
【０８５４】
【化１９８】
2005536529.tif 000438
【０８５５】
一般法Ａ（１８７から出発して）、及びシリカゲル  Ｍｅｒｃｈ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１から４０：１まで）で、１８８を褐色固体として得た（１５ｍｇ、４０％）。
【０８５６】
【数１８８】
2005536529.tif 000439
【０８５７】
化合物１８９
【０８５８】
【化１９９】
2005536529.tif 000440
【０８５９】
アルゴン雰囲気下で、１８６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を２３℃で３０分間撹拌し、次にＡｃＯＥｔで希釈し、水で反応停止させ、さらに０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で続けて洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を真空下で留去して、１８９を褐色固体として得た（１２０ｍｇ、９５％）。
【０８６０】
【数１８９Ａ】
2005536529.tif 000441
【数１８９Ｂ】
2005536529.tif 000442
【０８６１】
化合物１９０
【０８６２】
【化２００】
2005536529.tif 000443
【０８６３】
一般法Ｃ（１２９から出発して）で、１９０を白色固体として得た（１９７ｍｇ、８０％）。
【０８６４】
【数１９０】
2005536529.tif 000444
【０８６５】
化合物１９１
【０８６６】
【化２０１】
2005536529.tif 000445
【０８６７】
一般法Ｃ（９７から出発して）で、１９１を白色固体として得た（１．１５ｇ、９４％）。
【０８６８】
【数１９１】
2005536529.tif 000446
【０８６９】
化合物１９２
【０８７０】
【化２０２】
2005536529.tif 000447
【０８７１】
一般法Ｄ（２、及び６−（ＢＯＣ−アミノ）カプロン酸から出発して）及び、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）で、１９２を白色固体として得た（２．０２ｇ、９２％）。
【０８７２】
【数１９２Ａ】
2005536529.tif 000448
【数１９２Ｂ】
2005536529.tif 000449
【０８７３】
化合物１９３
【０８７４】
【化２０３】
2005536529.tif 000450
【０８７５】
一般法Ｃ（１９２から出発して）で、１９３を白色固体として得た（１．４５ｇ、９０％）。
【０８７６】
【数１９３】
2005536529.tif 000451
【０８７７】
化合物１９４
【０８７８】
【化２０４】
2005536529.tif 000452
【０８７９】
一般法Ｇ（７−ヒドロキシ−８−ブロモ−イソキノリンから出発して）及び、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、１０：１）で、１９４を淡黄色固体として得た（９ｍｇ、２％）
【０８８０】
【数１９４】
2005536529.tif 000453
【０８８１】
化合物１９５
【０８８２】
【化２０５】
2005536529.tif 000454
【０８８３】
一般法Ｃ（３８から出発して）で、１９５を淡黄色固体として得た（６５４ｍｇ、８３％）。
【０８８４】
【数１９５】
2005536529.tif 000455
【０８８５】
化合物１９６
【０８８６】
【化２０６】
2005536529.tif 000456
【０８８７】
一般法Ａ（１８６から出発して）及び、シリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）で、１９６を褐色固体として得た（２５ｍｇ、６２％）。
【０８８８】
【数１９６】
2005536529.tif 000457
【０８８９】
化合物１９７
【０８９０】
【化２０７】
2005536529.tif 000458
【０８９１】
一般法Ｅ（１８６から出発して、１６時間の反応時間）、及びシリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から１０：１まで）で、１９７をベージュ色固体として得た（５２ｍｇ、６６％）。
【０８９２】
【数１９７Ａ】
2005536529.tif 000459
【数１９７Ｂ】
2005536529.tif 000460
【０８９３】
化合物１９８
【０８９４】
【化２０８】
2005536529.tif 000461
【０８９５】
一般法Ａ（１９７から出発して）、及び、シリカゲル  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉ６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５：１）で、１９８を褐色固体として得た（１５ｍｇ、４２％）。
【０８９６】
【数１９８】
2005536529.tif 000462
【０８９７】
化合物１９９
【０８９８】
【化２０９】
2005536529.tif 000463
【０８９９】
一般法Ｃ（４１から出発して）で、１９９を淡黄色固体として得た（５３７ｍｇ、８０％）。
【０９００】
【数１９９】
2005536529.tif 000464
【０９０１】
化合物２００
【０９０２】
【化２１０】
2005536529.tif 000465
【０９０３】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、２３℃で１０分間撹拌し、次に、３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロマイド（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を夜通し５０℃に加熱した。得られた溶液を２３℃に冷却し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）で精製し、２００を白色固体として得た（１８０ｍｇ、９５％）。
【０９０４】
【数２００】
2005536529.tif 000466
【０９０５】
化合物２０１
【０９０６】
【化２１１】
2005536529.tif 000467
【０９０７】
一般法Ｃ（２００から出発して）で、２０１を白色固体として得た（１１０ｍｇ、８５％）。
【０９０８】
【数２０１】
2005536529.tif 000468
【０９０９】
化合物２０２
【０９１０】
【化２１２】
2005536529.tif 000469
【０９１１】
一般法Ｃ（２０３から出発して）で、２０２を桃色固体として得た（８０ｍｇ、８０％）。
【０９１２】
【数２０２Ａ】
2005536529.tif 000470
【数２０２Ｂ】
2005536529.tif 000471
【０９１３】
化合物２０３
【０９１４】
【化２１３】
2005536529.tif 000472
【０９１５】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、３（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、２３℃で３０分間撹拌し、次に、３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロマイド（２１４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４時間加熱した。得られた溶液を２３℃に冷却し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。
一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）で精製し、２０３を白色固体として得た（１４４ｍｇ、７４％）。
【０９１６】
【数２０３】
2005536529.tif 000473
【０９１７】
化合物２０４
【０９１８】
【化２１４】
2005536529.tif 000474
【０９１９】
一般法Ｃ（１１３から出発して）で、２０４を淡黄色固体として得た（７８１ｍｇ、８１％）。
【０９２０】
【数２０４】
2005536529.tif 000475
【０９２１】
化合物２０５
【０９２２】
【化２１５】
2005536529.tif 000476
【０９２３】
一般法Ｄ（３及びＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨから出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２）で、２０５を黄色オイルとして得た（１００ｍｇ、８８％）。
【０９２４】
【数２０５】
2005536529.tif 000477
【０９２５】
化合物２０６
【０９２６】
【化２１６】
2005536529.tif 000478
【０９２７】
一般法Ｃ（２０５から出発して）で、２０６を白色固体として得た（６６ｍｇ、８５％）。
【０９２８】
【数２０６】
2005536529.tif 000479
【０９２９】
化合物２０７
【０９３０】
【化２１７】
2005536529.tif 000480
【０９３１】
一般法Ｃ（１２０から出発して）で、２０７を白色固体として得た（２２５ｍｇ、８０％）。
【０９３２】
【数２０７】
2005536529.tif 000481
【０９３３】
化合物２０８
【０９３４】
【化２１８】
2005536529.tif 000482
【０９３５】
一般法Ｄ（３及びＢｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨから出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で、２０８を黄色固体として得た（５３７ｍｇ、９４％）。
【０９３６】
【数２０８】
2005536529.tif 000483
【０９３７】
化合物２０９
【０９３８】
【化２１９】
2005536529.tif 000484
【０９３９】
一般法Ｃ（２０８から出発して）で、２０９を白色固体として得た（３６２ｍｇ、９１％）。
【０９４０】
【数２０９Ａ】
2005536529.tif 000485
【数２０９Ｂ】
2005536529.tif 000486
【０９４１】
化合物２１０
【０９４２】
【化２２０】
2005536529.tif 000487
【０９４３】
一般法Ｄ（３及びＡｌｌｏｃ−Ａｌａ−ＯＨから出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、８０：１）で、２１０を白色固体として得た（２９ｍｇ、７４％）。
【０９４４】
【数２１０】
2005536529.tif 000488
【０９４５】
化合物２１１
【０９４６】
【化２２１】
2005536529.tif 000489
【０９４７】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０５３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を２３℃で夜通し撹拌した。得られた淡褐色溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液（２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：１）で精製し、２１１を白色固体として得た（３２ｍｇ、８４％）。
【０９４８】
【数２１１】
2005536529.tif 000490
【０９４９】
化合物２１２
【０９５０】
【化２２２】
2005536529.tif 000491
【０９５１】
一般法Ｈ（６，７−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）、及び、シリカゲル  Ｍｅｒｃｋ−６０（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィー（５：５：２  ヘキサン−ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏ）で、２１２を黄色固体として得た（１４４ｍｇ、６６％）。
【０９５２】
【数２１２】
2005536529.tif 000492
【０９５３】
化合物２１３
【０９５４】
【化２２３】
2005536529.tif 000493
【０９５５】
一般法Ｅ（２１２から出発し、反応時間は３時間）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、２１３を得た（１９ｍｇ、３３％）。
【０９５６】
【数２１３】
2005536529.tif 000494
【０９５７】
化合物２１４
【０９５８】
【化２２４】
2005536529.tif 000495
【０９５９】
一般法Ｍ（４−ジメチルアミノフェニルボロン酸から出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１から２：１）で、２１４を得た（１３ｍｇ、２８％）。
【０９６０】
【数２１４】
2005536529.tif 000496
【０９６１】
化合物２１５
【０９６２】
【化２２５】
2005536529.tif 000497
【０９６３】
一般法Ｈ（６−イソプロポキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、５：５：２）で、２１５を白色固体として得た（２１ｍｇ、２１％）。
【０９６４】
【数２１５】
2005536529.tif 000498
【０９６５】
化合物２１６
【０９６６】
【化２２６】
2005536529.tif 000499
【０９６７】
一般法Ｅ（２１４から出発し、反応時間は６時間）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で、２１６を得た（８ｍｇ、８０％）。
【０９６８】
【数２１６】
2005536529.tif 000500
【０９６９】
化合物２１７
【０９７０】
【化２２７】
2005536529.tif 000501
【０９７１】
一般法Ｍ（３−ニトロフェニルボロン酸から出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で、２１７（３３ｍｇ、６７％）及びＬＬＳＡ−３，４−ジ（ＯｉＰｒ）−１４（Ｉ）（１０ｍｇ、２０％）を得た。
【０９７２】
【数２１７Ａ】
2005536529.tif 000502
【数２１７Ｂ】
2005536529.tif 000503
【０９７３】
化合物２１８
【０９７４】
【化２２８】
2005536529.tif 000504
【０９７５】
一般法Ｍ（３−チオフェンボロン酸から出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で、２１８を得た（１８ｍｇ、３９％）。
【０９７６】
【数２１８】
2005536529.tif 000505
【０９７７】
化合物２１９
【０９７８】
【化２２９】
2005536529.tif 000506
【０９７９】
一般法Ｅ（２１７から出発し、反応時間は５時間）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で、２１９を得た（２６ｍｇ、定量的）。
【０９８０】
【数２１９】
2005536529.tif 000507
【０９８１】
化合物２２０
【０９８２】
【化２３０】
2005536529.tif 000508
【０９８３】
一般法Ｅ（２１８から出発し、反応時間は５時間）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で、２２０を得た（１３ｍｇ、９９％）。
【０９８４】
【数２２０Ａ】
2005536529.tif 000509
【数２２０Ｂ】
2005536529.tif 000510
【０９８５】
化合物２２１
【０９８６】
【化２３１】
2005536529.tif 000511
【０９８７】
一般法Ａ（２１９から出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１）で、２２１を得た（１４ｍｇ、８８％）。
【０９８８】
【数２２１】
2005536529.tif 000512
【０９８９】
化合物２２２
【０９９０】
【化２３２】
2005536529.tif 000513
【０９９１】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、４０℃で３０分間攪拌した。イソプロピルマグネシウムブロマイド（０．０１４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をこの反応液にシリンジで滴下して加えた。得られた黄色懸濁液を４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を２３℃に冷却し、減圧下で溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濾過し、さらに溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１から１：１）で精製して、２２２を得た（３０ｍｇ、５１％）。
【０９９２】
【数２２２】
2005536529.tif 000514
【０９９３】
化合物２２３
【０９９４】
【化２３３】
2005536529.tif 000515
【０９９５】
一般法Ａ（２２０から出発して）、及びシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で、２２３を得た（１．５ｍｇ、３８％）。
【０９９６】
【数２２３Ａ】
2005536529.tif 000516
【数２２３Ｂ】
2005536529.tif 000517
【０９９７】
化合物２２４
【０９９８】
【化２３４】
2005536529.tif 000518
【０９９９】
一般法Ａ（２１４から出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１から２０：１）で、２２４を得た（１１ｍｇ、５０％）。
【１０００】
【数２２４】
2005536529.tif 000519
【１００１】
化合物２２５
【１００２】
【化２３５】
2005536529.tif 000520
【１００３】
無水ＤＭＦ中の、２２７（６３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。４−メトキシベンジルクロライド（０．０８８ｍｍｏｌ）をこの反応液にシリンジで滴下して加えた。得られた懸濁液を室温で夜通し撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で追跡した。この反応混合物を真空下で溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で精製して、２２５を得た（９ｍｇ、１２％）。
【１００４】
【数２２５】
2005536529.tif 000521
【１００５】
化合物２２６
【１００６】
【化２３６】
2005536529.tif 000522
【１００７】
無水ＤＭＦ中の、２２７（６３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。４−メトキシベンジルクロライド（０．０８８ｍｍｏｌ）をこの反応液にシリンジで滴下して加えた。得られた懸濁液を室温で夜通し撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で追跡した。この反応混合物を真空下で溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で精製して、２２６を得た（３３ｍｇ、４８％）。
【１００８】
【数２２６Ａ】
2005536529.tif 000523
【数２２６Ｂ】
2005536529.tif 000524
【１００９】
化合物２２７
【１０１０】
【化２３７】
2005536529.tif 000525
【１０１１】
一般法Ｇ（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン、及びヨード酢酸２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニルエチニル］−４−メトキシ−５−メトキシメトキシフェニルエステルから出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ  ５：５：２）で、わずかに不純な２２７を得た（１０３ｍｇ、２０％）。純粋な生成物を得るために、この化合物をＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＮＨ２（ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーにかけた（２４ｍｇ、５％）。
【１０１２】
【数２２７】
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【１０１３】
化合物２２８
【１０１４】
【化２３８】
2005536529.tif 000527
【１０１５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２２７（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．８ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、２２８を白色固体として得た（３０ｍｇ、定量的）。
【１０１６】
【数２２８】
2005536529.tif 000528
【１０１７】
化合物２２９
【１０１８】
【化２３９】
2005536529.tif 000529
【１０１９】
無水ＤＭＦ中の２２２（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、４０℃に３０分間加熱した。ＭｅＩ（０．２１５ｍｍｏｌ）をこの反応液にシリンジで滴下して加えた。得られた黄色懸濁液を４０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：０．２）で追跡した。この反応混合物を２３℃に冷却し、真空下で溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濾過し、さらに溶媒を真空下で除去して、２２９を得た（２２ｍｇ、８５％）。
【１０２０】
【数２２９】
2005536529.tif 000530
【１０２１】
化合物２３０
【１０２２】
【化２４０】
2005536529.tif 000531
【１０２３】
この化合物は、２２２の合成の副生成物である。
【１０２４】
【数２３０】
2005536529.tif 000532
【１０２５】
化合物２３１
【１０２６】
【化２４１】
2005536529.tif 000533
【１０２７】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２２２（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨを加え、次に溶媒を減圧下で留去した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：０．５）で精製し、２３１を得た（３ｍｇ、１５％）。
【１０２８】
【数２３１】
2005536529.tif 000534
【１０２９】
化合物２３２
【１０３０】
【化２４２】
2005536529.tif 000535
【１０３１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２２２（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨを加え、次に溶媒を減圧下で留去した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：０．５）で精製し、２３２を得た（１ｍｇ、５％）。
【１０３２】
【数２３２】
2005536529.tif 000536
【１０３３】
化合物２３３
【１０３４】
【化２４３】
2005536529.tif 000537
【１０３５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２２２（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨを加え、次に溶媒を減圧下で留去した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：０．５）で精製し、２３３を得た（５ｍｇ２６％）。
【１０３６】
【数２３３】
2005536529.tif 000538
【１０３７】
化合物２３４
【１０３８】
【化２４４】
2005536529.tif 000539
【１０３９】
一般法Ｅ（２２８から出発し、反応時間は２８時間）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）で、２３４を白色固体として得た（２４ｍｇ、８１％）。
【１０４０】
【数２３４】
2005536529.tif 000540
【１０４１】
化合物２３５
【１０４２】
【化２４５】
2005536529.tif 000541
【１０４３】
無水ＤＭＦ中の２２２（６３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。４−メトキシベンジルクロライド（０．０８８ｍｍｏｌ）をこの反応液にシリンジで滴下して加えた。得られた懸濁液を、室温で夜通し撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で追跡した。この反応混合物を真空下で溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で精製し、２３５を得た（１５ｍｇ、２６％）。
【１０４４】
【数２３５】
2005536529.tif 000542
【１０４５】
化合物２３６
【１０４６】
【化２４６】
2005536529.tif 000543
【１０４７】
５：１ＤＭＦ−Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ）中の１８９（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリメチルシリルアセチレン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。この反応混合物を封管中、９０℃で５時間加熱し、次に混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で反応停止した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、さらに水（２×１０ｍＬ）及び食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。
得られたオイルのメタノール／ジクロロメタン（３：２、５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で何回かに分けて加えた。２時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回、２０ｍＬ）で抽出し、さらに有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製し、２３６を得た（２０ｍｇ、２６％）
【１０４８】
【数２３６】
2005536529.tif 000544
【１０４９】
化合物２３７
【１０５０】
【化２４７】
2005536529.tif 000545
【１０５１】
一般法Ｈ（ヨード酢酸２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニルエチニル］−４−メトキシ−５−メトキシメトキシ−フェニルエステル、及び６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから出発して）、及びシリカゲルクロマトグラフィー（５：５：２  ヘキサン−ジクロロメタン−エーテル）で、２３７を白色固体として得た（２３７ｍｇ、２０％）。
【１０５２】
【数２３７Ａ】
2005536529.tif 000546
【数２３７Ｂ】
2005536529.tif 000547
【１０５３】
化合物２３８
【１０５４】
【化２４８】
2005536529.tif 000548
【１０５５】
一般法Ｃ（対応する保護されたラメラリンから出発して）で、２３８を黄色固体として得た（５ｍｇ、１５％）。
【１０５６】
【数２３８】
2005536529.tif 000549
【１０５７】
化合物２３９
【１０５８】
【化２４９】
2005536529.tif 000550
【１０５９】
２３４（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、０．０３ｍＬの１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液及び０．７Ｍ酢酸溶液を加えた。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え（５滴）、混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに乾燥するまで濃縮した。得られた残留物に、冷たい３．０ＭのＨＣｌの酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、さらに混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物をヘキサン及びジクロロメタンで洗浄し、２３９を白色固体として得た（４ｍｇ、６３％収率）。
【１０６０】
【数２３９】
2005536529.tif 000551
【１０６１】
化合物２４０
【１０６２】
【化２５０】
2005536529.tif 000552
【１０６３】
対応する保護されたラメラリン（４７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、０．１４ｍＬの１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液及び０．７Ｍ酢酸溶液を加えた。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え（５滴）、混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに乾燥するまで濃縮した。得られた残留物に、冷たい３．０ＭのＨＣｌの酢酸エチル溶液（１．３ｍＬ）を加え、さらに混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、さらに残留物をヘキサン及びジクロロメタンで洗浄し、２４０を白色固体として得た（４ｍｇ、１４％収率）。
【１０６４】
【数２４０】
2005536529.tif 000553
【１０６５】
例２：抗腫瘍活性についてのバイオアッセイ
これらの評価の最終状態は、ある「インビトロ」ガン細胞培養物の成長を、試験するサンプルにその細胞を継続してさらすことによって妨げることである。
【１０６６】
培養細胞株
【１０６７】
【表９】
2005536529.tif 000554
【１０６８】
比色定量評価による細胞成長の阻害
スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）反応を使った比色定量タイプの評価を、細胞成長及び生存可能性の定量的測定のために採用した（P. A. Skehanら、J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107〜1112によって記載された手法に従った）。
【１０６９】
この評価法は、９ｍｍ直径の９６ウェル細胞培養ミクロプレートを用いる（T. Mosmannら、J. of Immunological Methods 1983, 65, 55〜63; G. T. Fairclothら、J. of Tissue and Culture Methods 1988, 11, 201〜205）。
【１０７０】
多くの細胞株は、ヒトのガンの異なるタイプに由来するアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection）（ＡＴＣＣ）から入手される。
【１０７１】
３つのウェルから、データの平均＋／−ＳＤの値を計算した。細胞応答についてのいくつかのパラメータが計算できる：ＧＩ＝成長阻害、ＴＧＩ＝全成長阻害（細胞増殖抑制効果）及びＬＣ＝細胞死（細胞毒性効果）。
【１０７２】
表１に、本発明の化合物の生物活性についてのデータを説明する。
表１：活性データ（モル）
【１０７３】
【表１０】
2005536529.tif 000555
【１０７４】
【表１１】
2005536529.tif 000556
【１０７５】
【表１２】
2005536529.tif 000557
【１０７６】
【表１３】
2005536529.tif 000558
【１０７７】
【表１４】
2005536529.tif 000559
【１０７８】
【表１５】
2005536529.tif 000560
【１０７９】
【表１６】
2005536529.tif 000561
【１０８０】
【表１７】
2005536529.tif 000562
【１０８１】
【表１８】
2005536529.tif 000563
【１０８２】
【表１９】
2005536529.tif 000564
【１０８３】
【表２０】
2005536529.tif 000565
【１０８４】
【表２１】
2005536529.tif 000566
【１０８５】
【表２２】
2005536529.tif 000567
【１０８６】
【表２３】
2005536529.tif 000568
【１０８７】
例３：トポイソメラーゼＩ阻害
海産アルカロイドのラメラリンＤ（ＬＡＭ−Ｄ、３）は、最近、ガン細胞に対する顕著な細胞毒性をもつ、ヒト・トポイソメラーゼＩの強い毒物として特徴づけられた。我々は、本明細書において、ＬＡＭ−Ｄ系列についての構造活性相関を報告する。
【１０８８】
親アルカロイドに特有な６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−オンの５つの環の平面の発色団の、８、１４、及び２０位の３つのフェノール性ＯＨ上に様々な置換基が結合した２つのグループのトリエステル化合物類を、トポイソメラーゼＩ阻害剤として試験した。
【１０８９】
アミノ酸残基をもつ化合物は、ヒト・トポイソメラーゼＩによるＤＮＡ切断を強く促進した。ロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、若しくはアラニン残基、又は関連するアミノ酸鎖で３つ置換されたＬＡＭ−Ｄ誘導体は、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体を安定化する。これらの分子とＴ↓Ｇ又はＣ↓Ｇジヌクレオチドで検出されたＤＮＡ切断部位は、ＬＡＭ−Ｄ（３）の切断部位と同じであるが、トポイソメラーゼＩが仲介するＴ↓Ｇのみでの切断を刺激するカンプトテシンに見られるものとはわずかに異なる。
【１０９０】
前立腺ガン細胞（ＤＵ−１４５及びＬＮ−ＣａＰ）、卵巣ガン細胞（エクテイナサイジン−７４３に耐性のＩＧＲＯＶ及びＩＧＲＯＶ−ＥＴ）、及び大腸ガン細胞（ドキソルビシンに耐性の、ＬｏＶｏ及びＬｏＶｏ−Ｄｏｘ細胞）（但し、ＨＴ２９大腸ガン細胞は伴わない）について、最も強い細胞毒性化合物は、最も強いトポイソメラーゼＩ毒物と一致する。細胞毒性とトポイソメラーゼＩ阻害性の間に観察された相関関係は、トポイソメラーゼＩが仲介するＤＮＡ切断評価をこの系列における卓越したアナログの開発のための指針として用いることができることを強く示唆する。
【１０９１】
ＤＮＡ緩和及びＤＮＡ切断に基づく２つの検定法（Bailly、C. DNA relaxation and cleavage assays to study topoisomerase I inhibitors. Methods Enzymol. 2001, 340, 610〜623）を、ヒト・トポイソメラーゼＩの触媒活性に対するラメラリンアナログの効果を評価するために用いた。
【１０９２】
第一の検定法においては、それぞれ１μＭの試験化合物の存在下又は不存在下で、スーパーコイル化したプラスミドＤＮＡをトポイソメラーゼＩで緩和した。ＤＮＡ緩和生成物は、次に、ＤＮＡを染色するための臭化エチジウムを含むアガロースゲル上のゲル電気泳動法によって分離した。正の対照として用いたアルカロイドのカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩによるＤＮＡ切断を強く促進する。同様に、切れ目の入った（ニック）ＤＮＡに対応するバンドの強度は、ＬＡＭ‐Ｄ（３）の存在下で顕著に増幅され、この天然物もまたＤＮＡ‐トポイソメラーゼＩ共有結合性複合体を安定化することを示す。この機能的評価法は、上記の合成された多くのアナログの中のトポイソメラーゼＩ毒物を特定するために有用である。５‐６飽和結合を有するアナログ化合物（１１、２２、１０８、１０９、１３９）は、この評価法で不活性だった。
【１０９３】
いろいろなカチオン性基、多くはアミノ酸残基、は、ＬＡＭ‐Ｄの３つのフェノキシ基位置に結合していた。トポイソメラーゼＩの顕著な阻害性は、正に帯電した分子４０（Ａｌａ）、３９（Ｌｅｕ）、３６（Ｖａｌ）、３３（Ｐｒｏ）、及び２５（Ｐｈｅ）で観察されたが、対応するＮＨ‐Ｂｏｃ誘導体又は非平面性Ｃ５‐Ｃ６アナログ類では観察されなかった。Ｐｈｅ誘導体は、トポイソメラーゼＩを阻害することに全て多かれ少なかれ一様に有効である他のアミノ酸誘導体よりも著しく効果が少ない。立体特異性はＶａｌ誘導体で調べ、これらについて我々は、（Ｌ）（３６、３８、１３５、１４４）及び（Ｄ）（１７、３２、３４、１２２）異性体の活性を比較したが、この２つの系列の間に違いはなかった。化合物１７及び３６の両者とも、上記酵素によるＤＮＡ切断を促した。Ｃ５‐Ｃ６二重結合（３８、１２２）又はＣ５‐Ｃ６単結合（３２、３４、１３５、１４４）系列中のＢｏｃ保護されたアナログ類については、いなかる効果も観察されなかった。アミノ化合物２４及び１６９もまた、トポイソメラーゼＩを阻害することが発見された。
【１０９４】
濃度依存性の測定を、特定されたそれぞれの陽性化合物及びいくつかの代わりのゲル類について行い、さらに、ＬＡＭ‐Ｄ（３）の抗トポイソメラーゼＩ活性を、３つのアナログであるＶａｌ（Ｄ）（１７）、Ｐｒｏ（３３）、及びアミノ化合物１６９と比較することを行った。この後者の化合物は、トポイソメラーゼＩによるＤＮＡ切断の刺激に関して、（３）と同じく有効である。全ての場合で、投与量応答解析は、カチオン性ＬＡＭ‐Ｄアナログがこの酵素を強く阻害することを支持した。
【１０９５】
ＬＡＭ‐Ｄ（３）の８、１４、及び２０位のフェノール性ＯＨ基にアミノ酸官能基を導入することがトポイソメラーゼＩ阻害性に不利でないことは明らかである。トポイソメラーゼＩが仲介するＤＮＡ切断の程度は、ＬＡＭ−Ｄ骨格上にＬｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、又はＰｒｏ残基が組み込まれた場合には十分維持されるが、非帯電性基は抗トポイソメラーゼＩ活性を台無しにする。例えば、フェニルアラニン残基は、プロリン又はアラニン残基よりもずっと好ましくない。カチオン性基の組み込みがトポイソメラーゼＩ阻害性を促進するという観察は、この薬剤がＤＮＡに結合する強化された能力が、より優れた酵素阻害の原因となりうることを示唆した。
【１０９６】
放射性同位体ラベルしたＤＮＡ基質のトポイソメラーゼＩによる切断に基づく第二の評価法は、カチオン性ラメラリン誘導体がトポイソメラーゼＩ毒物として有効に機能することを確かめるために用いられた。３’末端で選択的に末端ラベルされた１１７‐ｂｐ  ＤＮＡ制限断片を、種々の化合物の存在下でトポイソメラーゼＩによる切断を受けさせ、得られたＤＮＡ切断生成物をシークエンシング型のポリアミドゲルの上で分離した。この評価法の有利な点は、ヌクレオチド分離に伴い、切断部位を検出すること及びそれらの位置をつきとめて、切断の位置特異性に関する情報を提供することである。
【１０９７】
対照薬ＣＰＴは、３つ全てがＴ↓Ｇ部位に対応するヌクレオチド部位２６、４８、及び８１で３つのサイトを生じる。ＣＰＴ存在下のＴＧ部位での切断は、Ｔに隣接するＧ残基とＣＰＴ分子が重なることと相まった、Ｔ部位とトポイソメラーゼＩとの相互作用に起因すると考えられる。第四の弱い部位は、上記ゲルのトップで検出されうる（Ｔ↓Ｇ１０７）。
【１０９８】
配列選択性プロファイルは、ラメラリンアナログ類とわずかに異なる。ＬＡＭ‐Ｄは、Ｔ↓Ｇ４８及びＴ↓Ｇ８１部位におけるトポイソメラーゼＩ仲介ＤＮＡ切断について、ＣＰＴよりも有効ではないが、Ｃ↓Ｇ７３において追加の切断部位を生じる。これは、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ共有結合性複合体との異なるモードの相互作用を反映するように思われる。
【１０９９】
３についてのものと同じ切断プロファイルが、カチオン性誘導体、例えば３９（Ｌｅｕ）、３６（Ｖａｌ）、３３（Ｐｒｏ）、及び２５（Ｐｈｅ）で得られたが、対応するＮＨ‐Ｂｏｃ誘導体又は非平面性Ｃ５‐Ｃ６アナログでは得られていない。アミノ化合物１６９及び７もまた、上記酵素によるＤＮＡ切断を促すことが発見されたが、また、我々は上記（Ｌ）（３６）及び（Ｄ）（１７）Ｖａｌ異性体の間のいかなる違いも発見していない。この結果は、したがって上記緩和評価法によって得られる結果と完全に一致し、それゆえ、カチオン性ラメラリン誘導体がトポイソメラーゼＩを強く阻害するという結論を確証する。
【国際調査報告】
2005536529.tif 000572
2005536529.tif 000573
2005536529.tif 000574
2005536529.tif 000575
2005536529.tif 000576
2005536529.tif 000577
2005536529.tif 000578