(57)【要約】ブリモニジンおよびチモロールを含有する眼科局所投与用の医薬組成物、並びにヒトの眼の緑内障および関連症状（例えば高眼圧）の処置が必要な場合に該組成物を使用することを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のブリモニジンと有効量のチモロールとを、そのための医薬的に許容できる担体中に含む、緑内障または高眼圧症の処置に有用な眼科医薬組成物。
【請求項２】
ブリモニジンの濃度が0.01〜0.5wt％であり、チモロールの濃度が0.1〜1.0wt％である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
ブリモニジンの濃度が0.2wt％であり、チモロールの濃度が0.5wt％である、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
0.001％〜0.01％未満の塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
0.001％〜0.01％未満の塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項６】
0.001％〜0.01％未満の塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項７】
処置有効量の請求項1に記載の組成物を患眼に局所投与することを含む、緑内障を処置する方法。
【請求項８】
処置有効量の請求項2に記載の組成物を患眼に局所投与することを含む、緑内障を処置する方法。
【請求項９】
処置有効量の請求項3に記載の組成物を患眼に局所投与することを含む、緑内障を処置する方法。
【請求項１０】
処置有効量の請求項1に記載の組成物を患眼に投与することを含む、眼内圧を低下させる方法。
【請求項１１】
処置有効量の請求項2に記載の組成物を患眼に投与することを含む、眼内圧を低下させる方法。
【請求項１２】
処置有効量の請求項3に記載の組成物を患眼に投与することを含む、眼内圧を低下させる方法。
【請求項１３】
包装材と前記包装材の内部に含まれている医薬とを含む製造物であって、前記医薬は眼内圧を低下させるのに有効であり、かつ前記包装材は眼内圧を低下させるために前記医薬を使用することができる旨を示す標識を含み、かつ前記医薬は有効量のブリモニジンと有効量のチモロールとを含む製造物。
【請求項１４】
ブリモニジンの前記有効量が0.01〜0.5wt％であり、チモロールの前記有効量が0.1〜1.0wt％である、請求項13に記載の製造物。
【請求項１５】
ブリモニジンの前記有効量が0.2wt％であり、チモロールの前記有効量が0.5wt％である、請求項13に記載の製造物。
【請求項１６】
前記医薬が0.001％〜0.01％未満の塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項13に記載の製造物。
【請求項１７】
0.005％塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項16に記載の製造物。
【請求項１８】
0.005％塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項14に記載の製造物。
【請求項１９】
0.005％塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項15に記載の製造物。
【請求項２０】
処置有効量の請求項4に記載の組成物を患眼に局所投与することを含む、緑内障を処置する方法。
【請求項２１】
処置有効量の請求項5に記載の組成物を患眼に局所投与することを含む、緑内障を処置する方法。
【請求項２２】
処置有効量の請求項6に記載の組成物を患眼に局所投与することを含む、緑内障を処置する方法。
【請求項２３】
処置有効量の請求項4に記載の組成物を患眼に投与することを含む、眼内圧を低下させる方法。
【請求項２４】
処置有効量の請求項5に記載の組成物を患眼に投与することを含む、眼内圧を低下させる方法。
【請求項２５】
処置有効量の請求項6に記載の組成物を患眼に投与することを含む、眼内圧を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障または高眼圧症の処置が必要な場合に、ブリモニジンをチモロールと組み合わせて眼に局所使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科分野では、そのような組み合わせまたは製剤は、個別に使用するものとして入手することができ、緑内障を処置する過程で逐次的に適用することで、併用されてきた。しかし、緑内障などの一つの疾患または状態を処置するために患者が異なる複数の医薬品を投与する必要がある場合、眼科界には、患者のコンプライアンスに関する懸念があり、不安が表明されている。さらに、ブリモニジンとチモロールとを含む有効で安全な眼科用局所医薬組成物であって、安定性が向上しており、必要な保存剤の有効濃度が低くなるもの（個々の薬剤を個別に使用した場合との比較として）が、長年にわたって要望されてきた。最後に、多くの局所眼科剤の効力を、それら局所剤の全身濃度を増加させずに向上させる必要もある。というのは、これら局所適用眼科剤の多くは、例えば眠気、心臓作用などの全身性副作用を引き起こすことが、よく知られているからである。
【発明の開示】
【０００３】
意外なことに、ブリモニジンとチモロールとの組み合わせは、これらの条件を満たすことが見いだされた。
【０００４】
ブリモニジンは米国特許第3,890,319号に開示されている。眼の神経保護を目的とするブリモニジンの使用は米国特許第5,856,329号、同第6,194,415号および同第6,248,741号に開示されている。
眼科薬としてのチモロールは、米国特許第4,195,085号および同第4,861,760号に開示されている。
【０００５】
ブリモニジンは次式で表されるαアドレナリン作用薬である。
【化１】
2005523316.tif 000002
ブリモニジンの化学名はL−酒石酸5−ブロモ−6−（2−イミダゾリジニリデンアミノ）キノキサリンである。
【０００６】
チモロールは次式で表されるβアドレナリン作用薬である。
【化２】
2005523316.tif 000003
【０００７】
ブリモニジンはAllergan, Inc.（カリフォルニア州アービン）からAlphagan（登録商標）という名称の眼科医薬製品として入手することができる。チモロールはMerck Co.（ニュージャージー州ローウェー）をはじめとするさまざまな供給源から入手することができる。
【０００８】
本発明の組成物は局所投与される。投与量は、例えば、1日2回、片眼につき例えば0.001〜1.0mgである。この場合、記載の量値は2つの成分ブリモニジンとチモロールとの和を表す。本発明の組成物は適切な眼科用賦形剤を使った溶液剤として投与することができる。
【０００９】
局所投与用組成物を製造するにあたって、好ましくは、pH4.5〜8.0、例えば約6.9の、0.01〜0.5wt％ブリモニジンおよび0.1〜1.0wt％チモロール水溶液として、混合物を調合する。厳密な処方計画は臨床家の裁量に委ねられるが、本溶液剤は1日2回、各眼に1滴ずつ入れることによって、局所適用することが推奨される。本発明の眼科製剤に使用することが望ましいと考えられる他の成分には、保存剤、補助溶媒および増粘剤が含まれる。
【００１０】
抗微生物保存剤
眼科製品は、通例、多用量型の包装がなされる。したがって、使用中の微生物汚染を防ぐために、保存剤が必要である。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Onamer M、または当業者に知られている他の薬剤が含まれる。
【００１１】
先行技術の眼科製品では、通例、このような保存剤が0.004％〜0.02％のレベルで使用される。本願の組成物には、保存剤、好ましくは塩化ベンザルコニウムを0.001wt％〜0.01wt％未満、例えば0.001wt％〜0.008wt％、好ましくは約0.005wt％のレベルで使用することができる。本発明の組成物を微生物の攻撃から保護するには、0.005％の塩化ベンザルコニウム濃度で十分であることがわかった。この濃度は、市販されている個別の眼科製品中のチモロールを保存するのに0.01％の塩化ベンザルコニウムが必要であることと比較して、有利であるといえる。さらに、FDAの承認を受けた処方計画ではブリモニジン点眼液、すなわちAlphagan（登録商標）点眼液が1日3回投与され、チモロール点眼液、すなわちTimoptic（登録商標）点眼液が1日2回投与されるのに対して、本発明の組成物は1日2回投与することで、十分な眼内圧の低下が得られることがわかった。その結果、本発明の組成物では、Alphagan（登録商標）およびTimoptic（登録商標）の投与と比較して、それぞれ67％および50％の塩化ベンザルコニウムに、患者がばく露されることになる。Alphagan（登録商標）およびTimoptic（登録商標）を逐次投与するという、FDAに承認された併用療法では、患者は、本発明の組成物を1日に2回投与した場合と比較してほとんど3倍の濃度の塩化ベンザルコニウムにばく露されることになる（高濃度の塩化ベンザルコニウムは細胞毒性であることが知られている。したがって、塩化ベンザルコニウムがもたらす保存効果を確保しつつ、塩化ベンザルコニウムへの患者のばく露を最小限に抑えることは、明らかに望ましい）。
【００１２】
補助溶媒
本組成物の成分の溶解性は、組成物中の界面活性剤または他の適切な補助溶媒によって向上させることができる。そのような補助溶媒には、例えばポリソルベート20、60および80、Pluronic F68、F−84およびP−103、シクロデキストリン、または当業者に知られている他の薬剤が含まれる。このような補助溶媒は、通例、0.01wt％〜2wt％のレベルで使用される。
【００１３】
増粘剤
活性化合物の眼吸収を増加させ、製剤をディスペンスする際の変動を減少させ、製剤懸濁液またはエマルションの成分の物理的分離を減らし、そして／または、眼科製剤にその他の改善を加えるには、粘度を、単純な水溶液の粘度よりも高くすることが望ましいと考えられる。そのような増粘剤には、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に知られている他の薬剤が含まれる。このような薬剤は、通例、0.01wt％〜2wt％のレベルで使用される。
【００１４】
さらに本発明は、包装材と前記包装材の内部に含まれている医薬とを含む製造物であって、前記医薬は眼内圧を低下させるのに有効であり、かつ前記包装材は眼内圧を低下させるために前記医薬を使用することができる旨を示す標識を含み、かつ前記医薬は有効量のブリモニジンと有効量のチモロールとを含む製造物も包含する。
【００１５】
以下の実施例は、緑内障の処置が必要な場合に局所使用するための本発明医薬組成物の代表例である。
【実施例１】
【００１６】
活性医薬成分の組み合わせは次のとおりである：酒石酸ブリモニジン0.20％（w/v）およびマレイン酸チモロール0.68％（w/v）（0.50％（w/v）チモロールに相当）。
【００１７】
下記の表に示すブリモニジン−チモロール組み合わせ製剤は滅菌保存水溶液である。製剤の賦形剤は、pH6.9の等張リン酸緩衝系を含むチモロール点眼液に基づいている。製剤の保存剤は、濃度0.005％（w/v）（50ppm）の塩化ベンザルコニウム（BAK）である。製剤は、USP（米国薬局方）およびEP（欧州薬局方AおよびB）の規制上必要な保存効力試験（preservative efficacy testing：PET）基準に、24ヶ月にわたって合格する。
【００１８】
【表１】
2005523316.tif 000004
実施例1の医薬組成物を下記の臨床試験に使用する。
【実施例２】
【００１９】
目的：
緑内障または高眼圧症の患者に3ヶ月間（＋9ヶ月の盲検延長期間）にわたって投与した、1日2回投与の酒石酸ブリモニジン0.2％／チモロール0.5％点眼液複合薬（以下「複合薬」という）の安全性および効力を、1日2回投与のチモロール点眼液0.5％（以下「チモロール」という）および1日3回投与のALPHAGAN（登録商標）（酒石酸ブリモニジン点眼液）0.2％（以下「ブリモニジン」という）の安全性および効力と比較すること。
【００２０】
方法論：
構成：多施設、二重盲、無作為化、並行群、活性対照
無作為化：各施設で割り当てが均等になるように、患者を3つの盲検処置群（複合薬、ブリモニジンまたはチモロール）の1つに無作為に割り当てた。
来診日程：試験前、ベースライン（0日）、2週間目、6週間目、3ヶ月目、6ヶ月目、9ヶ月目および12ヶ月目。
【００２１】
患者数（計画数および解析数）：
登録予定数560；登録数586（複合薬＝193、ブリモニジン＝196、チモロール＝197）；完了数502。平均（範囲）年齢：62.4（23〜87）歳；男性46.1％（270/586）、女性53.9％（316/586）。
【００２２】
診断および主要選択基準：
診断：高眼圧症、慢性開放隅角緑内障、開存した虹彩切開部を持つ慢性閉塞隅角緑内障、偽落屑緑内障または色素性緑内障および両側処置を必要とすること。
主要選択基準：≧18歳、各眼で0日日（洗い流し後）の眼内圧（IOP）≧22mmHgかつ≦34mmHgおよびIOPの不均整≦5mmHg、各眼で20/100以上のスネレンスコアに匹敵する最高矯正ETDRS（Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study）視力。
主要除外基準：管理されていない全身性疾患、年齢に対して異常に低いか高い血圧または脈拍数またはβ−アドレナリン受容体作用薬療法に対する禁忌、IOPに対して実質的な作用を持ちうる薬剤による既存長期療法の変化が予想されること、ブリモニジン療法に対する禁忌、試験医薬品成分のいずれかに対するアレルギーまたは感受性、試験中にコンタクトレンズの装着が予想されること、過去3ヶ月間以内のレーザー手術、眼内濾過手術または他の任意の眼手術、または試験中に他の眼医薬品を長期使用する必要（人工涙液製品の断続的使用は許可した）。
【００２３】
試験製品、用量および投与方法、バッチ番号：
酒石酸ブリモニジン0.2％／チモロール0.5％複合薬点眼液を、朝および夕方に1日2回、各眼に1滴（約35μL）ずつ点眼し、複合薬点眼液の賦形剤を午後に1日1回（QD）、各眼に1滴（約35μL）ずつ点眼する（盲検のため）。
【００２４】
処置期間：3ヶ月（＋9ヶ月の盲検延長期間）。
【００２５】
参照処置、用量および投与方法、バッチ番号：
活性対照ALPHAGAN（登録商標）（酒石酸ブリモニジン点眼液）0.2％は、朝、午後および夕方に1日3回、各眼に1滴（約35μL）ずつ点眼する。活性対照チモロール点眼液0.5％は、朝および夕方に1日2回、各眼に1滴（約35μL）ずつ点眼し、複合薬点眼液の賦形剤を午後に1日1回（QD）、各眼に1滴（約35μL）ずつ点眼する（盲検のため）。
【００２６】
評価基準：
効力：
IOP（0、2、7および9時間目）、患者満足度質問票、患者試験医薬品快適度質問票、研究者による医薬品経済性評価。
安全性：
有害事象（AE）、生体顕微鏡検査法、視力（VA）、視野、検眼鏡検査、C/D比、心拍数、血圧、血液学的検査、血清化学的検査、尿検査、および妊娠検査。
その他：
血漿ブリモニジン濃度および血漿チモロール濃度の定量（一部の施設で実施）、資源利用（1年間の試験の終了時に報告予定）。
【００２７】
統計方法：
すべてのデータを、記述統計学、度数分布表および／またはデータ一覧表を使って要約した。試験医薬品の投与を1回でも受けた患者はすべて安全性解析に含めた。主要有効性変数IOPの解析は、ITT（intent-to-treat）対象集団を使ってLOCF（last observation carried forward：欠測値は直前観測値で代用）法で行うと共に、治験実施計画書に適合した（per protocol）対象集団を使ってOC（observed cases：観測値のある例だけを使用）法でも行った。
【００２８】
順序カテゴリー変数はウィルコクソン順位和検定によって解析した。名義カテゴリー変数はフィッシャーの直接確率検定またはピアソンのカイ2乗検定を使って解析した。カテゴリー変数のベースラインからの群内変動は、ウィルコクソン符号付検定を使って解析した。連続変数（例えばIOP）は分散分析（ANOVA）を使って解析した。連続変数のベースラインからの群内変動は対応のあるt検定を使って解析した。
【００２９】
処置および研究者に関する要因を持つ2元配置ANOVAモデルをIOPの解析に使用した。比較は、同じ誤差項で、ANOVAモデルから得られる対比を使って、複合薬と2つの単独処置のそれぞれとの間でペアで行った。各時間／来診時のIOP測定には、別個のANOVAモデルを使用した。2つの帰無仮説（複合薬対チモロールおよび複合薬対ブリモニジン）のそれぞれを0.05の有意水準で検定した。平均処置差の推定値および差の両側95％信頼区間（CI）を各時点で求めた。
【００３０】
要約−結論：
効力：
ベースラインでは、日中IOPの平均値は、複合薬群では22.2mmHg〜24.9mmHg、ブリモニジン群では22.5mmHg〜25.0mmHg、チモロール群では22.3mmHg〜24.8mmHgの範囲だった。処置群間に統計的有意差はなかった。
【００３１】
2週間目、6週間目および3ヶ月目でのベースライン日中IOPからの平均変化は、
複合薬群で−5.2〜−7.9mmHg
ブリモニジン群で−3.5〜−5.7mmHg
チモロール群で−4.5〜−6.4mmHg
の範囲だった。ベースライン日中IOPからの平均低下は、各追跡時点において、各処置群内で統計的に有意だった（p＜0.001）。
【００３２】
ベースライン日中IOPからの平均低下は、どの追跡来診時の0、2および7時間目でも、複合薬の方がブリモニジンよりも統計的に有意に大きかった（p＜0.001）。加えて、どの追跡来診時の0、2および7時間目でも、ベースラインIOPからの平均変化に、ブリモニジンよりも複合薬に有利な1.5mmHgを超える臨床的有意差が見られた。9時間目では、ベースライン日中IOPからの低下が、どの追跡来診時でも、複合薬群の方がブリモニジン群よりも大きかったが、その差は統計的に有意ではなかった（p≧0.104）。
【００３３】
ベースライン日中IOPからの平均低下は、どの追跡来診時の0、2、7および9時間目でも、複合薬の方がチモロールよりも統計的に有意に大きかった（p≦0.041）。加えて、2週間目（0、2および7時間目）、6週間目（2および7時間目）、ならびに3ヶ月目（0および2時間目）では、ベースラインIOPからの平均変化に、チモロールよりも複合薬に有利な1.5mmHgを超える臨床的有意差が見られた。
【００３４】
2週間目、6週間目および3ヶ月目での日中IOPの平均値は、
複合薬群で15.9〜18.1mmHg
ブリモニジン群で17.4〜21.5mmHg
チモロール群で17.5〜18.9mmHg
の範囲だった。
【００３５】
日中IOPの平均値は、すべての追跡来診時の0、2および7時間目（p＜0.001）ならびに6週間目および3ヶ月目の9時間目（p≦0.011）に、ブリモニジンよりも複合薬の方が統計的に有意に低かった。2週間目の9時間間におけるIOPの平均値はブリモニジン群よりも複合薬群の方が低かったが、その差は統計的に有意でなかった（p＝0.205）。加えて、すべての追跡来診時の0、2および7時間目および3ヶ月目の9時間目には、平均IOPに、ブリモニジンよりも複合薬に有利な1.5mmHgを超える臨床的有意差が見られた。
【００３６】
日中IOPの平均値は、2週間目および3ヶ月目の0時間目ならびにすべての追跡来診時の2、7および9時間目に、複合薬の方がチモロールよりも統計的に有意に低かった（p≦0.050）。6週間目の0時間目におけるIOPの平均値はチモロール群よりも複合薬群の方が低かったが、その差は統計的に有意でなかった（p＝0.102）。加えて、2週間目（0、2および7時間目）、6週間目（2、7および9時間目）、ならびに3ヶ月目（2および9時間目）では、平均IOPに、チモロールよりも複合薬に有利な1.5mmHgを超える臨床的有意差が見られた。
【００３７】
3ヶ月目または最終来診時点で、研究者医薬品経済性評価に対する「はい（yes）」という回答は、複合薬を投与した患者（91.1％、173/190）の方が、ブリモニジンを投与した患者（73.4％、141/192）よりも、統計的に有意に多く記録された（p＜0.001）。チモロールを投与した患者の92.7％（179/193）に「はい（yes）」という回答が記録された。処置快適度のベースラインからの変動には、複合薬と各単独処置群との間で、統計的有意差はなかった。
【００３８】
処置満足度がベースラインを上回る患者の割合は、複合薬群の患者（23.4％、36/154）の方が、ブリモニジン群の患者（13.2％、20/151）よりも、統計的に有意に高かった（p＝0.005）。チモロール群の患者の計19.9％（30/151）が、ベースラインを上回る処置満足度を示した。
【００３９】
安全性：
試験3ヶ月目までに、複合薬群の患者の53.4％（103/193）、ブリモニジン群の患者の61.7％（121/196）、およびチモロール群の患者の50.8％（100/197）が、因果関係はともかくとして、1つまたは複数の有害事象を経験した。口渇、眼のかゆみ、異物感および結膜濾胞症の発生率は、複合薬の方がブリモニジンよりも統計的に有意に低く（p≦0.034）、灼熱感および穿刺感は複合薬の方がブリモニジンよりも統計的に有意に多かった（p≦0.028）。目脂の発生率では複合薬（2.6％、5/193）の方がチモロール（0％、0/197；p＝0.029）よりも統計的に有意に高いことを除けば、複合薬とチモロールとの間では有害事象に統計的有意差はなかった。もっともよく報告された有害事象（どの処置群でも＞3％）は、次の一覧表のとおりである（複合薬群での発生率が高い順に示した）。
【００４０】
【表２】
2005523316.tif 000005
【００４１】
有害事象により、複合薬群の患者における3.6％（7/193）が中断に至った。これは、チモロール群の患者における3.0％（6/197）とは同等であり、ブリモニジン群の患者における14.3％（28/196）よりは統計的に有意に少なかった（p＜0.001）。重篤な有害事象は、複合薬群の患者の1.0％（2/193）、ブリモニジン群の患者の2.0％（4/196）およびチモロール群の患者の2.0％（4/197）に報告された。チモロールの投与を受けた2人の患者では、おそらく試験薬に関係すると考えられる4つの重篤な有害事象（一方の患者での気腫；他方の患者での悪心、発汗および頻脈）が起こった。ブリモニジン群では死亡例が1例あった。これはおそらく心臓手術に起因する合併症によるもので、試験薬とは無関係だろう。
【００４２】
複合薬と個々の成分のいずれかとの間で、血液学的検査、化学的検査、または尿検査パラメータに関して、ベースラインから3ヶ月目までの平均変動に、臨床上重要な相異はなかった。統計的に有意な（p≦0.048）ベースラインからの群内変動が見られたが、それらは小さくて臨床上重要ではなかった。
【００４３】
複合薬では、心拍数に、小さいが統計的に有意な（p≦0.001）−2.1〜−3.7bpmの平均減少がみられ、これはチモロールと同等だった。複合薬では、2時間目（投与後）の血圧に、小さいが統計的に有意な（p≦0.003）平均低下がみられ、これはブリモニジンと同等だった。これら平均心拍数および平均血圧の小さい変動は、少数の患者においてのみ臨床症状を伴った。
【００４４】
生体顕微鏡検査法での結膜紅斑および結膜濾胞の重篤度のベースラインからの増加は、複合薬の方が、ブリモニジンよりも統計的に有意に少なかった（p≦0.011）。各処置群の患者の大半はベースラインから2ライン未満の視力変化を示した。視野またはC/D比の変化に有意な群間差はなかった。
【００４５】
薬物動態学：
血液試料は、複合薬群の55患者、ブリモニジン群の49患者、およびチモロール群の54患者から入手することができた。すべての試料をブリモニジン（定量下限［LLOQ］5pg/mL）およびチモロール（LLOQ 5pg/mL）の両方についてアッセイした。0日目の0時間目では、複合薬処置群でも単独処置群でも、血漿ブリモニジン濃度および血漿チモロール濃度は、1試料を除くすべての試料で定量不可能だった。
【００４６】
複合薬群では、2週間目および3ヶ月目における投与1時間後の平均±標準偏差（SD）血漿ブリモニジン濃度が、それぞれ49.7±36.1および52.8±46.7pg/mLだった。ブリモニジン群では、2週間目および3ヶ月目の平均±SD血漿ブリモニジン濃度がそれぞれ81.0±63.8および78.6±48.9pg/mLだった。複合薬群では、2週間目および3ヶ月目の平均±SD血漿チモロール濃度がそれぞれ0.499±0.327および0.586±0.580ng/mLだった。チモロール群では、2週間目および3ヶ月目の平均±SD血漿チモロール濃度がそれぞれ0.950±0.709および0.873±0.516ng/mLだった。
【００４７】
投与1時間後の血漿ブリモニジン濃度および血漿チモロール濃度は定常的であり、3ヶ月の試験期間を経ても増加しなかった。ブリモニジン濃度は、2週間目（p＝0.004）、3ヶ月目（p＝0.013）および12ヶ月目で、複合薬群の方が単独処置群よりも、それぞれ39％、34％および39％低かった。チモロール濃度は、2週間目（p＜0.001）および3ヶ月目（p＝0.011）で、複合薬群の方が単独処置群よりも、それぞれ47％および33％低かった。
【００４８】
また、チモロール濃度は、複合薬処置群の方がチモロール単独処置群よりも有意に低かった（p＝0.0006）。チモロール濃度は、2週間目、3ヶ月目および12ヶ月目で、複合薬処置群の方が単独処置群よりもそれぞれ49％、32％および21％低かった。
【００４９】
ブリモニジン群の場合、男性における血漿ブリモニジン濃度は女性の場合よりも統計的に有意に低かったが（2週間目で37％低く［p＝0.034］、3ヶ月目では37％低かった［p＝0.017］）、複合薬群では統計的に有意な差ではなかった。男性における血漿チモロール濃度は、複合薬群（2週間目では統計的有意性がなく、3ヶ月目では52％低い［p＝0.012］）でも、チモロール群（2週目では45％低く［p＝0.006]、3ヶ月目では39％低い［p＝0.003］）でも、女性の場合よりも統計的に有意に低かった。
【００５０】
複合薬処置群とブリモニジン処置群との両者から得た混合データでは、老年群での血漿ブリモニジン濃度は、若年群での濃度と有意差がなかった（p値＝0.1323）。しかし、若年群での血漿チモロール濃度は、複合薬処置群とチモロール処置群との両者から得た混合データでは、老年群での濃度よりも有意に低かった（p値＝0.0005）。
【００５１】
結論：
3ヶ月間にわたって1日2回投与された複合薬処置（酒石酸ブリモニジン0.2％/チモロール0.5％）は、緑内障または高眼圧症患者の上昇したIOPを低下させることに関して、1日2回投与のチモロール（チモロール0.5％）および1日3回投与のブリモニジン（酒石酸ブリモニジン0.2％）よりも優れていた。1日2回投与の複合薬は、有害事象の発生および有害事象による中断の発生に関して、1日2回投与のチモロールと同等であり、1日3回投与のブリモニジンよりも優れていたという有利な安全プロファイルを示した。
【００５２】
ここでは、ある好ましい態様を参照して、本発明を説明した。しかし、当業者には上述した態様の自明な変更態様が明白になるので、本発明が上記の態様に限定されると考えてはならない。
【国際調査報告】
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