(57)【要約】  式(Ｉ)で示される化合物(式中、ＬはＣＨまたはＮであり；ＭはＣＨまたはＮである；ただし、ＬとＭが共にＣＨであることはない)；それらを含有してなる組成物；それらの製造法；および医療におけるその使用(例えば、温血動物におけるＣＣＲ５レセプター活性の調節)。【化１】2005510522.tif 000060
2005510522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005510522.tif 000054
[ただし、式中、
ＬはＣＨまたはＮである；ＭはＣＨまたはＮである；ただし、ＬおよびＭが共にＣＨであることはない；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル｛該アルキルは、フェニル(該フェニルは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている)またはヘテロアリール(該ヘテロアリールは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている)によって所望により置換されている｝、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝、ヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ７である；またＭがＣＨである場合、Ｒ１はＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ７、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であってもよい；
Ｒ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、そのいずれもがハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノまたはＣＦ３によって所望により置換されている；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ４は水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルである；
Ｒ５はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；ただし、Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている；
ｋ、ｍおよびｎは独立して０、１または２である；
Ｒ６はＣ１−６アルキル[該アルキルはハロ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル｛該フェニルは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、ピラニル、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝である；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはハロ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル｛該フェニルは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、ピラニル、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝である；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または両者が結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキルまたはフェニル(該フェニル環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)によって所望により置換されている；
ただし、Ｒ１が水素または非置換アルキル、Ｒ４が水素、メチルまたはエチル、ＬがＣＨ、ＭがＮである場合、Ｒ５のフェニルまたはヘテロアリール部分はＳ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３の１つによって置換されており、さらに１つ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている]
で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
ＬがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＭがＮである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニル(該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニル(該フェニルはハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)によって所望により置換されている)、ベンジル(該ベンジルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)、ベンゾイル(該ベンゾイルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル(該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)、Ｓ(Ｏ)２チオフェニル、ＣＨ２ピリジニル、ＣＨ２キノリニルまたはＣＨ２チアゾリルである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がハロによって所望により置換されているフェニルである請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素またはメチルである請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がエチルである請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がフェニル(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキルであり(該フェニルおよびヘテロアリール環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)；
Ｒ８およびＲ９が独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合してＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている５員環または６員環を形成し得るものであり；
ｋが０、１または２である、請求項１、２、３、４、５、６または７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物の製造法であって、
ｉ)ＬがＮである場合、式(II)：
【化２】
2005510522.tif 000055
で示される化合物と、式(III)：
【化３】
2005510522.tif 000056
で示される化合物とを適切な溶媒中でヨウ化ナトリウムと適切な塩基の存在下で反応させること；
ii)ＬがＣＨである場合、式(ＩＶ)：
【化４】
2005510522.tif 000057
で示される化合物と、
ａ)式：Ｒ１ＣＯ２Ｈで示される酸とを適切な溶媒中で適切なカップリング剤の存在下、適切な塩基の存在下で反応させるか、
ｂ)式：Ｒ１Ｃ(Ｏ)Ｃｌで示される酸クロリドまたは式：Ｒ１Ｓ(Ｏ)２Ｃｌで示される塩化スルホニルとを適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で反応させるか、または
ｃ)式：Ｒ１ＣＨＯで示されるアルデヒドとを適切な溶媒中でＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ただし、式中ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)と酢酸の存在下で反応させること；
iii)式(Ｖ)：
【化５】
2005510522.tif 000058
で示される化合物と、
ａ)式：Ｒ５ＣＯ２Ｈで示される酸とを適切な溶媒中で適切なカップリング剤の存在下、適切な塩基の存在下でカップリングさせるか、または
ｂ)式：Ｒ５Ｃ(Ｏ)Ｃｌで示される酸クロリドとを適切な溶媒中で適切な塩基の存在下でカップリングさせること、
を含む製造法。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物および医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用する請求項１記載の化合物または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。
【請求項１２】
治療用医薬の製造における請求項１記載の化合物または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。
【請求項１３】
ＣＣＲ５介在疾病状態の処置法であって、かかる処置の必要な患者に、請求項１記載の化合物または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
式(Ｖ)：
【化６】
2005510522.tif 000059
(ただし式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義したとおりである)
で示される中間体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬活性を有するヘテロ環状化合物、かかる誘導体の製造法、かかる誘導体を含有してなる医薬組成物、およびかかる誘導体の医薬組成物としての使用に関する。
医薬的に活性なピペリジン誘導体は、国際特許ＰＣＴ／ＳＥ０１／０１０５３号公報、欧州特許ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６号公報、国際特許ＷＯ００／０８０１３号公報、ＷＯ９９／３８５１４号公報およびＷＯ９９／０４７９４号公報に開示されている。
【０００２】
ケモカインは様々な細胞がマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に惹きつけるために放出する走化性サイトカインであり、また免疫系細胞の成熟にも役割を果たす。ケモカインは種々の疾患および障害、例えば、喘息およびアレルギー疾患、ならびに自己免疫病理、例えば、リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などにおける免疫応答および炎症性応答において重要な役割を果たす。これらの小型分泌分子は４個の保存システインモチーフが特徴的な８〜１４ｋＤの成長スーパーファミリーのタンパク質である。ケモカイン・スーパーファミリーは特徴的な構造モチーフ、Ｃys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ、またはβ)の系統群を提示する２つの主要群に分けることができる。これらはシステイン残基のＮＨ−近位対間の単一アミノ酸挿入と配列類似性に基づき識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは数種の強力な誘引物質と、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの好中球活性化因子を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは単球とリンパ球の強力な誘引物質であるが、好中球には作用せず、例えば、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などである。
【０００４】
研究によると、ケモカインの作用にはＧタンパク質結合性レセプターのサブファミリー、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されるレセプターが介在するとされる。これらのレセプターは医薬品開発の好適な標的であるが、その理由はこれらのレセプターを調節する薬物がすでに記載した障害や疾患の治療に有用となり得るからである。
【０００５】
ＣＣＲ５レセプターはＴリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞、およびその他の細胞型上に発現される。これらは数種のケモカイン、主として“活性化により調節正常Ｔ細胞発現分泌”ランテス、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、および単球誘引物質タンパク質−２(ＭＣＰ−２)などに応答検出される。
【０００６】
これが疾患部位に免疫系細胞を供給することとなる。多くの疾患において、それは組織損傷に直接または間接に寄与するＣＣＲ５を発現する細胞である。結果として、これら細胞の供給を阻害することは広範な疾患に有益である。
【０００７】
ＣＣＲ５もまたＨＩＶ−１と他のウイルスに対するコレセプターであり、これらのウイルスが細胞に侵入するのを可能とする。このレセプターをＣＣＲ５アンタゴニストでブロックすること、またはＣＣＲ５アゴニストでレセプター取り込みを誘発することで、ウイルス感染から細胞を保護する。
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005510522.tif 000003
[ただし、式中、
ＬはＣＨまたはＮである；ＭはＣＨまたはＮである；ただし、ＬおよびＭが共にＣＨであることはない；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル｛該アルキルは、フェニル(該フェニルは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている)またはヘテロアリール(該ヘテロアリールは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている)によって所望により置換されている｝、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝、ヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(tert−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルなど)またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ７である；またＭがＣＨである場合、Ｒ１はＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ７、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であってもよい；
【０００９】
Ｒ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、そのいずれもがハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノまたはＣＦ３によって所望により置換されている；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ４は水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルである；
Ｒ５はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；ただし、Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている；
ｋ、ｍおよびｎは独立して０、１または２である；
【００１０】
Ｒ６はＣ１−６アルキル[該アルキルはハロ(フルオロなど)、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル｛該フェニルは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、ピラニル、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝である；
【００１１】
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはハロ(フルオロなど)、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル｛該フェニルは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールは、それ自身、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、ピラニル、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝である；
【００１２】
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または両者が結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキルまたはフェニル(該フェニル環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)によって所望により置換されている；
【００１３】
ただし、Ｒ１が水素または非置換アルキル、Ｒ４が水素、メチルまたはエチル、ＬがＣＨ、ＭがＮである場合、Ｒ５のフェニルまたはヘテロアリール部分はＳ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３の１つによって置換されており、さらに１つ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている]
で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明の一部化合物は異なる異性体の形状(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体など)で存在し得る。本発明はかかる異性体のすべておよびそのすべての比率の混合物を包含する。
【００１５】
適切な塩は酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などである。
本発明の化合物は溶媒和物(水和物など)として存在し得るものであり、本発明はかかる溶媒和物をすべて包含する。
【００１６】
アルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである。メチルは場合により以下の記載においてＭｅと略記する。
フルオロアルキルは、例えば、１ないし６個、例えば、１ないし３個のフッ素原子をもつ基であり、例えば、ＣＦ３基を包含する。フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。
フェニル(Ｃ１−２アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エチルまたは２−(フェニル)エチルである。
【００１７】
ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)アルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたは２−(ピリジニル)エチルである。
フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ベンジルアミノである。ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ピリジニルＣＨ２ＮＨ、ピリミジニルＣＨ２ＮＨまたはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)ＮＨである。
【００１８】
ヘテロアリールは窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる１つ以上の他の環に所望により縮合した芳香族５員または６員環であるか、またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、[１，２，４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１，２ａ]ピリジニルなど)、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン−６−イル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１，２，３]チアジアゾリルとしても知られる)、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラン(２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１，６]ナフチリジニルまたは[１，８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールはピラジニルでもよい。ヘテロアリールは、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、インドリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００１９】
一つの特定態様において、本発明は式(Ｉ)で示される化合物：ただし、式中、ＬはＣＨまたはＮである；ＭはＣＨまたはＮである；ただし、ＬおよびＭが共にＣＨであることはない；Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル｛該アルキルはフェニル(該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている)またはヘテロアリール(該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている)によって所望により置換されている｝、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝、ヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ７である；またＭがＣＨである場合、Ｒ１はＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ７、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であってもよい；
【００２０】
Ｒ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、そのいずれもがハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノまたはＣＦ３によって所望により置換されている；Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである；Ｒ４は水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルである；Ｒ５はフェニル、ヘテロアリール、フェニルＮＨ、ヘテロアリールＮＨ、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；ただし、Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている；Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている；ｋおよびｎは独立して０、１または２である；
【００２１】
Ｒ６はＣ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝である；
【００２２】
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝である；ただし、Ｒ１が水素または非置換アルキル、Ｒ４が水素、メチルまたはエチル、ＬがＣＨ、ＭがＮである場合、Ｒ５のフェニルまたはヘテロアリール部分はＳ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３の１つによって置換されており、さらに１つ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている；で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物を提供する。
【００２３】
他の側面において、本発明は、ＬおよびＭが共にＮであり、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニル(該フェニルは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨおよびＳ(Ｏ)２ＮＨ２からなるリストより選択される０、１または２個の置換基によって置換されている)である場合、Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール部分はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)置換基と、選択肢としてさらに１個以上の置換基を担持する。
【００２４】
本発明のさらなる側面において、ヘテロアリールはピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはキノリニルである。
他の側面において、ＭはＮであり、ＬはＣＨまたはＮである。
さらに他の側面において、ＬおよびＭは共にＮである。
さらなる側面において、ＬはＣＨであり、ＭはＮである。
なおさらなる側面において、ＬはＮであり、ＭはＣＨである。
【００２５】
本発明の他の側面において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であり；また、ＭがＣＨのとき、Ｒ１はＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ７、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であってもよく；Ｒ６はＣ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝であり；また、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝である。
【００２６】
本発明の他の側面において、Ｒ１はＣ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であり；また、ＭがＣＨのとき、Ｒ１はＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ７、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であってもよく；Ｒ６はＣ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝であり；また、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝である。
本発明のさらなる側面において、Ｒ１はＳ(Ｏ)２Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であり；また、ＭがＣＨのとき、Ｒ１はＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７であってもよく；また、Ｒ６およびＲ７は上記定義のとおりである。
【００２７】
本発明の他の側面において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ７であり；また、ＭがＣＨのとき、Ｒ１はＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７であってもよく；Ｒ６はＣ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝であり；また、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはフェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛該フェニルはハロによって所望により置換されている｝である。
【００２８】
さらなる側面において、Ｒ１はフェニル(該フェニルはハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル(該フェニルはハロ(例えば、クロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって、所望により置換(例えば、モノ置換)している)、ベンジル(該ベンジルはハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)、ベンゾイル(該ベンゾイルはハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル(該フェニルはハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている)、Ｓ(Ｏ)２チオフェニル、ＣＨ２ピリジニル、ＣＨ２キノリニルまたはＣＨ２チアゾリルである。
【００２９】
さらに他の側面において、Ｒ１はフェニル(該フェニルはハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって、所望により置換(例えば、モノ置換)している)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル(該フェニルはハロ(例えば、クロロ)、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって、所望により置換(例えば、モノ置換)している)、ベンジル(該ベンジルはハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されている)、ベンゾイル(該ベンゾイルはハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)によって所望により置換されている)、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル(該フェニルはハロ(例えば、フルオロ)によって所望により置換されている)、Ｓ(Ｏ)２チオフェニル、ＣＨ２ピリジニル、ＣＨ２キノリニルまたはＣＨ２チアゾリルである。
【００３０】
さらなる側面において、Ｒ１はフェニル(該フェニルはハロ(例えば、フルオロ)またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)によって、所望により置換(例えば、モノ置換)している)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル(該フェニルはＣＦ３、ＯＣＦ３またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって、所望により置換(例えば、モノ置換)している)、ベンジル(該ベンジルはハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されている)、ベンゾイル(該ベンゾイルはハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、Ｃ(Ｏ)ＮＨフェニル(該フェニルにはハロ(例えば、フルオロ)によって所望により置換されている)、ＣＨ２ピリジニル、ＣＨ２キノリニルまたはＣＨ２チアゾリルである。
【００３１】
なおさらなる側面において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル｛該アルキルはフェニル(該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている)またはヘテロアリール(該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキルまたは(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨによって所望により置換されている)によって所望により置換されている｝、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝、ヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキルまたは(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨによって所望により置換されている｝、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ７またはＣ(Ｏ)ＮＨＲ７である；またＭがＣＨである場合、Ｒ１はＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７であってもよい；Ｒ６はＣ１−６アルキル[該アルキルはハロ(例えば、フルオロ)、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキルまたは(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキルまたは(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨによって所望により置換されている｝である；
【００３２】
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル[該アルキルはハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキルまたは(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨによって所望により置換されている｝によって所望により置換されている]、Ｃ３−７シクロアルキル、ピラニル、フェニル｛該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている｝またはヘテロアリール｛該ヘテロアリールはハロ、Ｃ１−４アルキルまたは(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨによって所望により置換されている｝である；また、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【００３３】
さらなる側面において、Ｒ１はフェニル(該フェニルはハロ(例えば、フルオロ)またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)によって所望により置換(例えば、モノ置換)されている)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル(該フェニルにはＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換(例えば、モノ置換)されている)、ベンジル、ベンゾイル(ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)によって所望により置換されている)またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル(該フェニルはハロ(例えば、フルオロ)によって所望により置換されている)である。
【００３４】
本発明のさらに他の側面において、Ｒ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、そのいずれもがそのオルトまたはメタ位置に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノまたはＣＦ３によって所望により置換されている；ただし、ｎは０、１または２、例えば、０または２である。(オルトおよびメタとは、式(Ｉ)の環構造に付着する位置に関して、オルトおよびメタである)。
なおさらなる側面において、Ｒ２は所望により置換基を有するフェニル(例えば、ハロ(クロロまたはフルオロなど)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ３によって所望により置換されているフェニルなど)である。一側面において、該置換基はフェニル環のオルトまたはメタ位置にある。
【００３５】
他の側面において、Ｒ２は所望により置換基を有するフェニル(例えば、ハロまたはＣＦ３によって所望により置換されているフェニルなど)である。例えば、Ｒ２は３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−ＣＦ３−フェニルである。さらなる側面において、Ｒ２はフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである。他の側面において、Ｒ２はフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである。本発明のなおさらなる側面において、Ｒ２はフェニルまたは３−フルオロフェニルである。
【００３６】
本発明の他の側面において、Ｒ３は水素またはメチルである。本発明のさらなる側面において、Ｒ３がＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である場合、Ｒ３が結合する炭素はＲの絶対配置を有する。本発明のさらに他の側面において、Ｒ３は水素である。
本発明のさらなる側面において、Ｒ４はエチルである。
【００３７】
なおさらなる側面において、本発明はＲ５がフェニル(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、フェニル、ヘテロアリールまたはへテロアリール(Ｃ１−２)アルキルである本発明化合物を提供する；ただし、Ｒ５のフェニルおよびヘテロアリール環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている；Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている；また、ｋは０、１または２(例えば、２)である本発明化合物を提供する。
【００３８】
他の側面において、本発明はＲ５がフェニル(Ｃ１−２)アルキルまたはフェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである本発明化合物を提供する；ただし、Ｒ５のフェニル環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている；Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている；また、ｋは０、１または２である。
【００３９】
本発明のさらなる側面において、Ｒ５はフェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−２)アルキルまたはヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキルである；ただし、該フェニルおよびヘテロアリール環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている；ｋは０、１または２である；また、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている。
【００４０】
他の側面において、Ｒ５はフェニルまたはベンジルである；ただし、該芳香環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されている；ｋは０、１または２である；また、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と共に結合して５員環または６員環を形成してもよく、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されている。
【００４１】
さらなる側面において、Ｒ５はフェニルまたはベンジルである；ただし、該芳香環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３によって所望により置換されている；また、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【００４２】
他の側面において、Ｒ５はＮＨＣＨ２フェニルである；ただし、該フェニル環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３によって所望により置換されている；また、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【００４３】
さらに他の側面において、Ｒ５はベンジルである；ただし、該フェニル環はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３によって所望により置換されている；また、Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【００４４】
他の側面において、Ｒ５はＮＨＣＨ２フェニルである；ただし、該芳香環はハロ(フルオロ、クロロまたはブロモなど)、シアノ、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｃ１−４アルコキシ(メトキシなど)またはＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって所望により置換されている。
さらに他の側面において、Ｒ５はベンジルである；ただし、該芳香環はハロ(フルオロ、クロロまたはブロモなど)、シアノ、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｃ１−４アルコキシ(メトキシなど)またはＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって所望により置換されている。
【００４５】
なおさらなる側面において、Ｒ５はフェニルまたはベンジルである；ただし、該芳香環はＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキルによって(例えば、パラ位置に)置換されており、該環はさらにハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている。
他の側面において、Ｒ５はＮＨＣＨ２フェニルまたはベンジルである；ただし、該芳香環はＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって(例えば、パラ位置に)置換されており、該環はさらにハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって所望により置換されている。
【００４６】
他の側面において、Ｒ５はＮＨＣＨ２フェニルである；ただし、該芳香環はＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって(例えば、パラ位置に)置換されている。Ｒ５は、例えば、ＮＨＣＨ２(４−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４)である。
他の側面において、Ｒ５はベンジルである；ただし、該芳香環はＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって(例えば、パラ位置に)置換されている。Ｒ５は、例えば、ＮＨＣＨ２(４−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４)である。
【００４７】
下記式(Ｉ)の表示に＾標識を付した炭素は常にキラルである。
【化２】
2005510522.tif 000004
ＬがＮである場合、標識＾を付した炭素は、例えば、Ｓの絶対配置を有する。ＬがＣＨである場合、標識＾を付した炭素は、例えば、Ｒの絶対配置を有する。
【００４８】
他の側面において、本発明は式(Ｉａ)：
【化３】
2005510522.tif 000005
(ただし、式中、Ｌ、ＭおよびＲ１は上記定義のとおりである)
で示される化合物を提供する。
【００４９】
さらなる側面において、本発明は式(Ｉｂ)：
【化４】
2005510522.tif 000006
(ただし、式中、Ｌ、ＭおよびＲ１は上記定義のとおりである；また、Ｒは水素、１または２個のフッ素原子、Ｓ(Ｏ)ｎＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである；また、ｎは０、１または２(例えば、２)である)
で示される化合物を提供する。
【００５０】
他の側面において、本発明は式(Ｉｃ)：
【化５】
2005510522.tif 000007
(ただし、式中、Ｌ、ＭおよびＲ１は上記定義のとおりである；また、Ｒは水素、１または２個のフッ素原子、Ｓ(Ｏ)ｎＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである；また、ｎは０、１または２(例えば、２)である)
で示される化合物を提供する。
【００５１】
なおさらなる側面において、本発明は式(Ｉｄ)：
【化６】
2005510522.tif 000008
(ただし、式中、Ｌ、ＭおよびＲ１は上記定義のとおりである；また、Ｒは水素、１または２個のフッ素原子、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)またはＣ１−４アルコキシである；ＸはＮＨＣＨ２、ＮＨまたはＣＨ２である；ｎは０、１または２(例えば、２)である；また、Ｒ＊はハロ(フルオロ、クロロまたはブロモなど)、シアノ、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｃ１−４アルコキシ(メトキシなど)またはＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)である)
で示される化合物を提供する。
【００５２】
他の側面において、本発明は式(Ｉｅ)：
【化７】
2005510522.tif 000009
(ただし、式中、Ｌ、ＭおよびＲ１は上記定義のとおりである)
で示される化合物を提供する。
【００５３】
さらに他の側面において、本発明は式(Ｉｆ)：
【化８】
2005510522.tif 000010
(ただし、式中、Ｌ、Ｍ、ＸおよびＲ１は上記定義のとおりである)
で示される化合物を提供する。
【００５４】
なおさらなる側面において、本発明は式(Ｉｇ)：
【化９】
2005510522.tif 000011
(ただし、式中、Ｒ５は上記定義のとおりである)
で示される化合物を提供する。
【００５５】
表ＩないしＶＩに一覧表示した化合物は本発明を説明する。
表Ｉ
表Ｉは式(Ｉｂ)で示される化合物からなる。
【表１】
2005510522.tif 000012
【００５６】
【表２】
2005510522.tif 000013
【００５７】
【表３】
2005510522.tif 000014
【００５８】
【表４】
2005510522.tif 000015
【００５９】
【表５】
2005510522.tif 000016
【００６０】
【表６】
2005510522.tif 000017
【００６１】
【表７】
2005510522.tif 000018
【００６２】
【表８】
2005510522.tif 000019
【００６３】
【表９】
2005510522.tif 000020
【００６４】
表ＩＩ
表ＩＩは式(Ｉｃ)で示される化合物からなる。
【表１０】
2005510522.tif 000021
【００６５】
【表１１】
2005510522.tif 000022
【００６６】
表III
表IIIは式(Ｉｄ)で示される化合物からなる。
【表１２】
2005510522.tif 000023
【００６７】
【表１３】
2005510522.tif 000024
【００６８】
【表１４】
2005510522.tif 000025
【００６９】
表ＩＶ
表IＶは式(Ｉｅ)で示される化合物からなる。
【表１５】
2005510522.tif 000026
【００７０】
表Ｖ
表Ｖは式(Ｉｆ)で示される化合物からなる。
【表１６】
2005510522.tif 000027
【００７１】
表ＶI
表ＶIは式(Ｉｇ)で示される化合物からなる。
【表１７】
2005510522.tif 000028
【００７２】
さらに他の側面において、本発明は上記の表に一覧表示したそれぞれの化合物を提供する。
式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)および(Ｉg)で示される化合物は下記のように調製し得る(例えば、中間体の製造を示すスキーム１ならびにスキーム２および３に示すように)。スキーム１〜３において、ＰＧは保護基、Ａｃはアセチル、Ｂｏｃはtert−ブチルオキシカルボニル、Ｂｎはベンジル、Ｂｚはベンゾイル、ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｅｔはエチル、Ｍｓはメシル、またＴＦＡはトリフルオロ酢酸をそれぞれ示す。
【００７３】
本発明化合物において、ＬがＮである化合物は、式(II)：
【化１０】
2005510522.tif 000029
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである)
で示される化合物と、式(III):
【化１１】
2005510522.tif 000030
(式中、Ｒ１は上記定義のとおりである)
で示される化合物とを適切な溶媒(クロル化溶媒、例えば、ジクロロメタンなど)中、ヨウ化ナトリウムと適切な塩基(例えば、トリエチルアミンなどのトリ(Ｃ１−６アルキル)アミンまたはフューニグ(Hunig)塩基)の存在下で、例えば、室温(例えば、１０〜３０℃)で反応させることにより製造し得る。
【００７４】
本発明化合物において、ＬがＣＨである化合物は、式(IＶ)：
【化１２】
2005510522.tif 000031
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである)
で示される化合物と、製造所望の本発明化合物に応じて、
ａ)式：Ｒ１ＣＯ２Ｈで示される酸とを適切な溶媒(例えば、Ｎ−メチルピロリジノンまたはクロル化溶媒、例えば、ジクロロメタンなど)中で適切なカップリング剤(例えば、ＰyＢrＯＰ[ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート]またはＨＡＴＵ)の存在下、適切な塩基(トリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で、室温(例えば、１０〜３０℃)で反応させるか、
ｂ)式：Ｒ１Ｃ(Ｏ)Ｃｌで示される酸クロリドまたは式：Ｒ１Ｓ(Ｏ)２Ｃｌで示される塩化スルホニルとを適切な溶媒(クロル化溶媒、例えば、ジクロロメタンなど)中で適切な塩基(トリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で室温(例えば、１０〜３０℃)で反応させるか、または
ｃ)式：Ｒ１ＣＨＯで示されるアルデヒドとを適切な溶媒(Ｃ１−６脂肪族アルコール、例えば、エタノールなど)中でＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ただし、式中ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)と酢酸の存在下で室温(例えば、１０〜３０℃)で反応させること
により製造し得る。
【００７５】
別法として、本発明の化合物は、式(Ｖ)：
【化１３】
2005510522.tif 000032
(式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである)
で示される化合物と、
ａ)式：Ｒ５ＣＯ２Ｈで示される酸とを適切な溶媒(例えば、Ｎ−メチルピロリジノンまたはクロル化溶媒、例えば、ジクロロメタンなど)中で適切なカップリング剤(例えば、ＰyＢrＯＰまたはＨＡＴＵ)の存在下、適切な塩基(トリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で室温(例えば、１０〜３０℃)でカップリングさせるか、または
ｂ)式：Ｒ５Ｃ(Ｏ)Ｃｌで示される酸クロリドとを適切な溶媒(クロル化溶媒、例えば、ジクロロメタンなど)中で適切な塩基(トリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で室温(例えば、１０〜３０℃)でカップリングさせること、
により製造し得る。
【００７６】
これらの工程に使用する出発原料は市販品として入手し得るか、あるいは文献記載の方法、文献法の改良法、または本明細書記載の方法に従うかもしくは改良することにより調製し得る。
【００７７】
さらなる側面において、本発明は式(Ｖ)で示される中間体を提供する。
なおさらなる側面において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)および(Ｉg)で示される化合物の製造法を提供する。この方法における中間体の多くは新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００７８】
本発明の化合物は医薬としての活性、とりわけケモカインレセプター(特にＣＣＲ５)活性のモジュレーター(アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストなど)としての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性もしくは過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(例えば、移植臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ))の処置に使用し得る。
【００７９】
また、本発明化合物は(ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)などの)ウイルスが標的細胞に侵入するのを阻害する上で有用な化合物であり、従って、(ＨＩＶなどの)ウイルスによる感染の予防、(ＨＩＶなどの)ウイルスによる感染の処置、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置に有用である。
【００８０】
本発明のさらなる特徴によると、式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物が、(予防を含む)治療による(ヒトなどの)温血動物の処置方法に使用するために提供される。
【００８１】
本発明のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物におけるケモカインレセプター活性(特に、ＣＣＲ５レセプター活性)の調節方法であって、かかる処置を必要とする動物に本発明化合物または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００８２】
また、本発明は式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の医薬としての使用、とりわけ移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬またはリウマチ様関節炎(特にリウマチ様関節炎)の処置用医薬としての使用を提供する。[呼吸器疾患とは、例えば、ＣＯＰＤ、喘息｛気管支、アレルギー、内因性、外因性または塵埃性喘息など、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息または気道感覚過敏症)｝または鼻炎｛急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ性、フィブリン性もしくは偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管神経性鼻炎などである｝、特に、喘息または鼻炎である]。
【００８３】
他の側面において、本発明はヒトなどの温血動物における治療用医薬(例えば、ケモカインレセプター活性(特に、ＣＣＲ５レセプター活性(とりわけ、リウマチ様関節炎)の調節)の製造における式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００８４】
また、本発明は医薬としての使用、とりわけ、リウマチ様関節炎の処置用医薬としての使用のための式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物を提供する。
【００８５】
他の側面において、本発明はヒトなどの温血動物における治療用医薬(例えば、ケモカインレセプター活性(特に、ＣＣＲ５レセプター活性(とりわけ、リウマチ様関節炎)の調節)の製造における式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００８６】
本発明はさらに、ヒトなどの温血動物における以下の疾患の処置用医薬の製造における式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００８７】
(１)(呼吸気道)閉塞性気道疾患は以下のとおり：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤ)；
喘息｛例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)｝；
気管支炎(好酸球気管支炎など)；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；
膜性鼻炎、例えばクループ鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎；
季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患；
鼻ポリープ症；
肺線維症または特発性間質性肺炎；
【００８８】
(２)(骨および関節)
リウマチ様関節炎、感染性、自己免疫性関節炎など、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、
ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
【００８９】
(３)(皮膚および眼)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、色素性乾燥皮症、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎；
【００９０】
(４)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸管外で影響を示す食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００９１】
(５)(同種移植片拒絶反応)
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
【００９２】
(６)(その他の組織または疾患)
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡障害(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡など)、
紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライなど)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、または月経サイクル異常。
【００９３】
本発明はさらにヒトなどの温血動物におけるケモカイン介在病態(とりわけ、ＣＣＲ５介在の病態)の処置方法であって、かかる処置の必要な哺乳動物に、式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００９４】
本発明の化合物または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物をヒトなどの温血動物の治療処置、とりわけケモカインレセプター(例えば、ＣＣＲ５レセプター)活性の調節に使用するために、当該成分は通常標準的な製剤慣習に従って医薬組成物として製剤化する。
【００９５】
従って、他の側面において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物と、医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。さらなる側面において、本発明は有効成分と医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを混合することを特徴とする当該組成物の製造法を提供する。投与様式により、該医薬組成物は有効成分として好ましくは、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なおより好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらになおより好ましくは０.１０〜５０％ｗを含有してなる；なお、重量パーセントはすべて組成物総量に基づく。
【００９６】
本発明の医薬組成物は処置しようとする病態に応じた標準法、例えば、局所(肺および／または気道または皮膚)、経口、直腸または非経口投与により投与し得る。これらの目的に合わせて、本発明化合物は技術上既知の手段により、例えば、エーロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤、水性もしくは油性溶液または懸濁液、(脂肪)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤および無菌注射用水性もしくは油性溶液または懸濁液などの形状に製剤化することができる。
【００９７】
本発明の適切な医薬組成物は単位用量形状とし経口投与に適した組成物であり、例えば、０.１mg〜１ｇの有効成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
他の側面において、本発明の医薬組成物は静脈内、皮下または筋肉内注射に適した組成物である。
【００９８】
各患者には、該化合物として静脈内、皮下または筋肉内投与用量、例えば、０.０１mg／ｋｇないし１００mg／ｋｇ、好ましくは０.１mg／ｋｇないし２０mg／ｋｇを１日１回ないし４回、該組成物として投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与用量はボーラス注射として投与し得る。あるいは、静脈内投与用量は一定時間の連続注入により投与し得る。あるいは、各患者には非経口日用量に略等価の経口日用量を１日１回ないし４回、該組成物として投与する。
【００９９】
式(Ｉ)、(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)または(Ｉg)で示される化合物((Ｉ)または(Ｉa)など)、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物(以下、化合物Ｘという)を含有する、ヒト治療用または予防用の代表的な医薬投与形状につき、以下に説明する。
【０１００】
【表１８】
2005510522.tif 000033
【０１０１】
【表１９】
2005510522.tif 000034
【０１０２】
【表２０】
2005510522.tif 000035
【０１０３】
【表２１】
2005510522.tif 000036
【０１０４】
【表２２】
2005510522.tif 000037
【０１０５】
緩衝液、医薬的に許容し得る補助溶媒(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノール)または錯化剤(例えば、ヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリン)を製剤化の目的で使用してもよい。
上記の剤形は製剤技術上周知の常套手法により入手し得る。錠剤(ａ)〜(ｃ)は常套手段により、例えば、酢酸フタル酸セルロースで腸溶コーティングしてもよい。
【０１０６】
本発明につき制限をつけることなく以下の実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下のように記載する：
(ｉ)温度は摂氏(℃)表示とする；操作は室温または外気温、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーター中、減圧下(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)にて６０℃までの浴温で実施した；
【０１０７】
(iii)クロマトグラフィーは特に断りのない限りシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で実施した；“ボンドエリュート(Bond Elut)”カラムという場合、このカラムは粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇまたは２０ｇを詰めたカラムであって、６０mlの使い捨てシリンジにシリカを詰め、多孔性ディスクで保持したカラムを意味し、バリアン(Varian)(ハーバーシティ、カリフォルニア、米国)から“メガボンドエリュートＳＴ”の名称で入手し得る。“イソリュート(Isolute(商標))ＳＣＸカラム”という場合、これはベンゼンスルホン酸(非末端キャップ)を詰めたカラムを意味し、インターナショナル・ソーベント・テクノロジー(International Sorbent Technology Ltd.)(ファーストハウス、ダフリン(Duffryn)工業地区、イストラッド・マイナッチ(Ystrad Mynach)、ヘンゴード(Hengoed)、ミッド・グラモルガン(Mid Glamorgan)、英国)から入手し得る。“アルゴノート(Argonaut(商標))ＰＳ−トリス−アミンスカベンジャー樹脂”という場合、これはトリス−(２−アミノエチル)アミン・ポリスチレン樹脂を意味し、アルゴノート・テクノロジー・インク(８８７、インダストリアルロード、スイートＧ，サンカルロス、カリフォルニア、米国)から入手し得る。
【０１０８】
(iv)一般に、反応の経過はＴＬＣにて追跡し、記載した反応時間は説明のためのみのものである。
(ｖ)収量を示すときは、これは説明のためのみのものであって、必ずしも工程開発の努力により得られるものではない；より多くの物質を必要とするときには製造を繰返し行った；
(vi)１Ｈ−ＮＭＲデータを示す場合は、これを主たる特徴的プロトンについてデルタ値の形で引用し、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)を内部基準として１００万分の１(ｐｐｍ)で示し、特に断りのない限り溶媒として過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を使用して３００ＭＨｚで測定した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
【０１０９】
(vii)化学記号は通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する；
(viii)溶媒比は容積パーセントで示す；
(ix)質量スペクトル(ＭＳ)は直接露出プローブを用いる化学イオン化(ＡＰＣＩ)方式において、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；ここに示したイオン化は電子スプレー(ＥＳ)により実施した；その値はｍ／ｚで示すが、その場合一般には親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である；
【０１１０】
ＬＣＭＳキャラクタリゼーションは一組のギルソン(Gilson)２３３ＸＬ試料採取器を備えたギルソン３０６ポンプとウォーターズ(Waters)ＺＭＤ４０００質量分析器を用いて実施した。ＬＣは粒径５ミクロンのウォーター対称４.６×５０カラムＣ１８により構成した。溶出液は、Ａとして０.０５％ギ酸含有水、およびＢとして０.０５％ギ酸含有アセトニトリルとした。溶出勾配は６分間で９５％のＡから９５％のＢに変化させた。イオン化を示した場合には電子スプレー(ＥＳ)にて実施した；その値はｍ／ｚで示すが、その場合一般には親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である；
【０１１１】
(ix)以下の略号を使用する：
【表２３】
2005510522.tif 000038
【実施例１】
【０１１２】
本実施例では、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−メチルピペラジン−１−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号６)の製造について説明する。
１−メチルピペラジン(４２μＬ、０.３８mmol)とＤＣＭ(１０ml)からなる溶液に、トリエチルアミン(０.１ml、０.７２mmol)、次いで、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−クロロプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法Ａ；１８０mg、０.３８mmol)とヨウ化ナトリウム(５０mg)を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、水および塩溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣は２０ｇのボンドエリュートを通し、１０％メタノール／酢酸エチル、次いで、メタノール、次いで１％トリエチルアミン／メタノールで溶出精製して、標題化合物(５８mg)を得た。
ＮＭＲ：１.２(ｔ、１Ｈ)、１.３(ｔ、２Ｈ)、１.４(ｍ、１Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、４Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.２(ｓ、３Ｈ)、２.４(ｍ、８Ｈ)、２.９(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｍ、２Ｈ)、３.８(ｓ、２Ｈ)、７.２(ｍ、２Ｈ)、７.４(ｍ、２Ｈ)、７.９(ｄ、２Ｈ)；
ＭＳ：５４１。
実施例１記載の手法は１−メチルピペラジンの代わりに異なる二級アミン(例えば、４−ホルミルピペラジン、４−イソブチリルピペラジンまたは４−ベンジルピペリジン)を用いて繰り返すことができる。
【実施例２】
【０１１３】
本実施例では、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[ピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号１７)の製造について説明する。
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例３；４ｇ)をトリフルオロ酢酸(２５ml)に溶かし、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をトルエンと混合共沸させた。得られる物質を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２５ml)と撹拌し、得られる混合物をＤＣＭ(８×２５ml)で抽出した。併合した抽出物を乾燥し、蒸発させて標題化合物(２.５ｇ)を得た。
ＭＳ：５２６。
【実施例３】
【０１１４】
本実施例では、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号２３)の製造について説明する。
３−フェニル−３−(１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド(方法Ｃ；１４.４mmol)とＤＣＭ(１００ml)からなる溶液にＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法Ｂ；４.６ｇ、１４.４mmol)を加え、得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３.０５ｇ、１４.４mmol)を加え、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(３×２５ml)で洗浄し、乾燥後、ＳＣＸカートリッジ５０ｇに通し、ＤＣＭ(３×２５ml)、酢酸エチル(４×２５ml)、メタノール(４×２５ml)および最後に１Ｍアンモニア／メタノール(４×５０ml)で溶出して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル、次いで１０％メタノール／酢酸エチル)により精製して標題化合物(４.２ｇ)を得た。
ＭＳ：６２６。
【実施例４】
【０１１５】
本実施例では、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[１−メチルピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号２６)の製造について説明する。
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[ピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例２；２５０mg、４.７６mmol)とホルムアルデヒド(０.２ml、３７％水溶液)のＤＣＭ(１０ml)溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９.５２mmol)を加え、得られる混合物を室温で１８時間間撹拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１０ml)で洗浄し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇに通し、ＤＣＭ(２×１０ml)、メタノール(２×１０ml)および最後に１Ｍアンモニア／メタノール(４×１０ml)で溶出して標題化合物(１７２mg)を得た。
ＭＳ：５４０。
実施例４記載の手法はホルムアルデヒドの代わりに異なるアルデヒド(例えば、アセトアルデヒドおよびベンズアルデヒド)を用いて繰り返すことができる。
【実施例５】
【０１１６】
本実施例では、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[１−アセチルピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号２１)の製造について説明する。
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[ピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例２；２５０mg、４.７６mmol)とトリエチルアミン(４８mg、４.７６mmol)のＤＣＭ溶液に塩化アセチル(３７mg、４.７６mmol)を加えた。得られる混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)で洗浄し、乾燥後、ＳＣＸカートリッジ１０ｇに通し、ＤＣＭ(２×１０ml)、メタノール(４×１０ml)および最後に１Ｍアンモニア／メタノール(４×１０ml)で溶出して標題化合物(１８０mg)を得た。ＭＳ：５６８。
実施例５記載の手法は塩化アセチルの代わりに異なる酸クロリド(例えば、塩化フェニルアセチルおよび塩化４−クロロベンゾイル)または塩化スルホニル(例えば、塩化メタンスルホニル)を用いて繰り返すことができる。
【実施例６】
【０１１７】
本実施例では、Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[１−シクロヘキシルアミノカルボニルピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Ｉの化合物番号２２)の製造について説明する。
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[ピペリジン−４−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(実施例２；２５０mg、４.７６mmol)とＤＣＭ(１０ml)からなる混合物に、イソシアン酸シクロヘキシル(５９mg、４.６mmol)を加え、得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をＳＣＸカートリッジ１０ｇに通し、ＤＣＭ(４×１０ml)、メタノール(２×１０ml)および最後に１Ｍアンモニア／メタノール(４×１０ml)で溶出して標題化合物(３００mg)を得た。
ＭＳ：６５１。
【実施例７】
【０１１８】
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[４−(２−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表１の化合物番号１５０)
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[ピペラジン−１−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(１００mg)とトリエチルアミン(５３μｌ)のジクロロメタン(５ml)溶液に塩化２−クロロフェニルスルホニル(４０.１mg)を加え、その混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水と塩溶液で洗い、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル１０ｇのボンドエリュートカラムにてクロマトグラフィーに付し、溶媒勾配(酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチル)にて溶出し、標題化合物を得た。収量９０mg。
ＭＨ＋；７０１。
【０１１９】
原料物質として使用したＮ−[１−(３−フェニル−３−[ピペラジン−１−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表１の化合物８６)は、適切な(１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン類似体を用いて、実施例２に記載の方法に従い調製した。
原料物質として使用したＮ−[１−(３−フェニル−３−[１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル]プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表１の化合物１５２)は、アミン成分として(１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジンを用いて、実施例１に記載の方法に従い調製した。
【実施例８】
【０１２０】
(ＲまたはＳ)Ｎ−[１−(３−フェニル−３−[(４−｛２,２,２−トリフルオロエチルスルホニル−ピペラジニル｝プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表２の化合物番号１５)
(ＲまたはＳ)Ｎ−[１−(３−フェニル−３−ピペラジニル)プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(１７５mg)とジクロロメタン(５ml)からなる溶液にトリエチルアミン(５０μｌ)を加え、次いで塩化２,２,２−トリフルオロエタンスルホニル(３７μｌ)を加え、その混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水洗し、乾燥した。溶媒除去して得られた残渣をシリカ２０ｇのボンドエリュートカラム上でのクロマトグラフィーに付し、溶媒勾配(酢酸エチル−４０％メタノール／酢酸エチル)にて溶出し、標題化合物を白色泡状物として得た。収量７９mg。
ＭＨ＋６７３。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１.２(ｔ、１Ｈ)、１.３(ｔ、２Ｈ)、１.４(ｍ、１Ｈ)、１.６−１.８(ｍ、８Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.２５(ｍ、１Ｈ)、２.５(ｍ、４Ｈ)、２.９(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｍ、５Ｈ)、３.４(ｍ、１Ｈ)、３.６(ｑ、２Ｈ)、３.８(ｍ、２Ｈ)、７.２(ｍ、２Ｈ)、７.３(ｍ、３Ｈ)、７.４(ｍ、２Ｈ)、７.９(ｄ、２Ｈ)。
【実施例９】
【０１２１】
(ＲまたはＳ)Ｎ−[１−(３−フェニル−３−(Ｂｏｃ−ピペラジニル)プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
(ＲまたはＳ)Ｎ−[１−(３−フェニル−３−クロロプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(５９４mg)を、トリエチルアミン(０.３５ml)とＢｏｃ−ピペラジン(２３３mg)のジクロロメタン(１０ml)溶液に室温で加え、その混合物を１４時間撹拌した。反応混合物をシリカ２０ｇのボンドエリュートカラムに加え、溶媒勾配(酢酸エチル−４０％メタノール／酢酸エチル)にて溶出し、標題化合物を泡状物として得た。収量４４０mg。
ＭＨ＋ ６２７。
【０１２２】
(ＲまたはＳ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−クロロプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化１４】
2005510522.tif 000039
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(２.７ｇ)、トリエチルアミン(１.６４ml)およびジクロロメタン(５０ml)からなる撹拌混合物に塩化メタンスルホニル(０.５ml)を０℃で加え、その混合物を環境温度で１５時間撹拌した。反応混合物を水洗し、乾燥した。溶媒除去して標題化合物をオレンジ色の泡状物として得た。収量２.４ｇ。
ＭＨ＋ ４７７。
【０１２３】
(Ｓ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化１５】
2005510522.tif 000040
(Ｓ)−１−フェニルー３−(４−トルエンスルホニルオキシ)プロパン−１−オール(５ｇ)をＮ−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(５.３ｇ)、炭酸カリウム(２.７１ｇ)とＤＭＦ(１００ml)からなる混合物に加え、その混合物を８０〜９０℃に６時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、蒸発乾固した。得られる残渣をジクロロメタン(５０ml)に溶かし、水洗し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカ９０ｇのボンドエリュートカラムに通し、溶媒勾配(酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル)にて溶出し、標題化合物を得た。収量２.７ｇ。
ＭＨ＋４５９。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１.２(ｔ、１Ｈ)、１.３(ｔ、Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.７５(ｍ、３Ｈ)、１.８５(ｍ、３Ｈ)、２.２(ｍ、１Ｈ)、２.５５−２.７(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｓ、３Ｈ)、３.１〜３.２(ｍ、２Ｈ)、３.３(ｑ、２Ｈ)、３.８(ｍ、２Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.３(ｍ、５Ｈ)、７.４５(ｄ、２Ｈ)、７.９(ｄ、２Ｈ)。
(Ｓ)−１−フェニル−３−(４−トルエンスルホニルオキシ)プロパン−１−オールは既知化合物である(ＣＡＳ Ｎｏ.１５６４５３−５２−０)。
【実施例１０】
【０１２４】
(ＲまたはＳ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−ピペラジニル)プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
(ＲまたはＳ)Ｎ−[１−(３−フェニル−３−(Ｂｏｃ−ピペラジニル)プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(４４０mg)とジクロロメタン(１０ml)からなる溶液にトリフルオロ酢酸(５ml)を加え、その混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した(各回１０ml)。併合した抽出液を乾燥し、蒸発させて標題化合物を泡状物として得た。収量３７０mg。
ＭＨ＋５２７。
【実施例１１】
【０１２５】
(Ｒ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−｛１−(４−クロロベンゾイルピペリジン−４−イル)プロピル｝−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表２の化合物番号２６)
(Ｒ)Ｎ−[１−(３−フェニル−３−(ピペリジン−４−イル)プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(３３０mg)、ＭＰカーボネート樹脂(６７０mg；２.８ｍＭ／ｇ原料)およびジクロロメタン(１０ml)の混合物に塩化４−クロロベンゾイル(１１１mg)を加え、その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭＰ４−トルエンスルホン酸樹脂(１ｇ)を濾液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン(４×１０ml)、１Ｍ−ＭｅＯＨ／ＮＨ３(３×１０ml)で順次洗浄した。併合した洗液を蒸発乾固し、残渣をシリカのボンドエリュートカラムに通し、溶媒勾配(酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル)にて溶出し、標題化合物を得た。収量１２１mg。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)：０.８−２.２(ｍ、６Ｈ)、１.２〜１.５(ｍ、４Ｈ)、１.５〜２.１(ｍ、１３Ｈ)、２.４(ｍ、１Ｈ)、２.７(ｍ、３Ｈ)、３.３(ｍ、４Ｈ)、３.８(ｄ、２Ｈ)、７〜７.５(ｍ、１１Ｈ)、７.８(ｄ、２Ｈ)。
メタノールで溶出したキラルセル(Chiralcel)ＯＪカラム(２５０ｍｍ×４.６ｍｍ)上の分析用ＨＰＬＣはキラル純度が＞９９％であることを示した。
【０１２６】
(Ｒ)Ｎ−[１−３−フェニル−３−(ピペリジン−４−イル)プロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表２の化合物番号３５)
【化１６】
2005510522.tif 000041
(Ｒ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−｛１−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピル｝−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(１.５ｇ)とエタノール(１００ml)の溶液に２０％パラジウム／炭素触媒(２００mg)を加え、水素充填風船下に水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固して標題化合物を得た。収量１.１ｇ。
ＭＳ(ＭＨ＋)５２６。
【０１２７】
(Ｒ)−Ｎ−[１−(３−フェニル−３−｛１−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピル｝−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表２の化合物番号２４)
(Ｒ)−３−フェニル−３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド(１.４９ｇ)とＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(１.４ｇ)のジクロロメタン(２５ml)溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(８９０mg)を加え、その混合物を１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ−ＮａＯＨ(２×５０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカのボンドエリュートカラムに通し、溶媒勾配(酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル)にて溶出し、標題化合物を得た。収量１.５ｇ。
ＭＳ(ＭＨ＋)６６０。
【０１２８】
(Ｒ)−３−フェニル−３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド
(Ｒ)−３−フェニル−３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロパノールとジクロロメタン(２５ml)の溶液にデス−マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン(１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン)(１.８ｇ)を加え、その混合物を１時間撹拌し、２Ｍ−ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄し、乾燥した。標題化合物を含有するジクロロメタン溶液をそのまま次工程に使用した。
【０１２９】
(Ｒ)−３−フェニル−３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロパノール
(Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(５.１ｇ)とＴＨＦ(１００ml)からなる溶液に、温度が０℃を超えないような速度で水素化アルミニウムリチウム(９.４６ml；１Ｍ−ＬＡＨ／ＴＨＦ)を滴下した。反応混合物を−５℃で１０分間撹拌し、２Ｍ−ＮａＯＨを加えた(１０ml)。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶かし、乾燥した。溶媒除去により得られた残渣をボンドエリュートカラムに通し、溶媒勾配(イソヘキサン−６０％酢酸エチル／イソヘキサン)により溶出し、標題化合物を得た。収量１.６ｇ。
ＭＳ(ＭＨ＋)３５４。
【０１３０】
３−[(Ｒ)−３−フェニル−３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化１７】
2005510522.tif 000042
ヨウ化第一銅(４.０２ｇ)とＴＨＦ(１００ml)の懸濁液にＴＭＥＤＡ(２.４ｇ)を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、臭化フェニルマグネシウム(１１.６９ml；１Ｍ−ＴＨＦ溶液)を加え、その混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。３−[３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アクリロイル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(４.９ｇ)とＴＨＦ(５０ml)の溶液にジブチルホウ素トリフラート(１１.６９ml；１Ｍジエチルエーテル溶液)を加え、その混合物を該カプラート試薬溶液に１０分間で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで外気温まで昇温させた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカ(１００ｇ)を通し濾過した。酢酸エチル溶液を２Ｍ−ＨＣｌ(１×１００ml)で洗浄し、乾燥後、蒸発乾固した。残渣をボンドエリュートカラムに通し、酢酸エチルとイソヘキサンの(１：１)混合物で溶出し、標題化合物を単一ジアステレオマー(ＮＭＲによる)として得た。収量５.１ｇ。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)：０.５(ｄ、３Ｈ)、０.８−１.１(ｍ、２Ｈ)、１.３(ｄ、１Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、２.６(ｍ、５Ｈ)、２.８５−３.１(ｍ、４Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、５.２(ｄ、１Ｈ)、６.８(ｍ、２Ｈ)、７.１−７.５(ｍ、１３Ｈ)。
【０１３１】
３−[３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アクリロイル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化１８】
2005510522.tif 000043
３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(２.５ｇ)とＴＨＦ(２０ml)の溶液に１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１−プロペニルアミン(１.３７ｇ)を１０分間で滴下し、その混合物を１.５時間撹拌した。リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(８.６５ml)を(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.６４ｇ)とＴＨＦ(２０ml)の溶液に−１０℃で加え、その混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に昇温させ、次いで再び−１０℃に冷却した。該酸クロリド溶液(上で調製)を滴下し、その混合物を室温まで昇温させた。この反応混合物を水(１００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。併合した抽出液を乾燥し、蒸発乾固させ、その残渣をボンドエリュートカラム上でのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)混合物で溶出して標題化合物を得た。収量３.６ｇ。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)：０.６(ｄ、３Ｈ)、０.９５(ｄ、１Ｈ)、１.２(ｍ、２Ｈ)、１.５５(ｍ、２Ｈ)、２.４(ｍ、１Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)、２.８(ｍ、２Ｈ)、３.９５(ｍ、３Ｈ)、５(ｓ、２Ｈ)、５.３(ｄ、１Ｈ)、６.９(ｍ、１Ｈ)、７.１(ｍ、２Ｈ)、７.２〜７.４(ｍ、８Ｈ)。
【０１３２】
３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン(１０ｇ)、マロン酸(４.２)、ピリジン(４ml)およびピペリジン(０.４ml)からなる混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈した。この溶液を２Ｎ−ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥後、蒸発乾固した。残渣をイソヘキサン中で磨砕し、標題化合物を得た。収量１３.５ｇ。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)：１.２(ｍ、２Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、２.３５(ｍ、１Ｈ)、２.８５(ｍ、２Ｈ)、４(ｄ、２Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、５.７５(ｄ、１Ｈ)、６.７５(ｍ、１Ｈ)、７.３５(ｍ、５Ｈ)、１２.２５(幅の広いピーク、１Ｈ)。
【実施例１２】
【０１３３】
Ｎ−[１−３−[(３−フルオロフェニル)−３−(１−フェニルピペリジン−４−イル)プロピル]−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表１の化合物番号１４５)
Ｎ−[１−[３−(３−フルオロフェニル−３−(ピペリジン−４−イル)プロピル]−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド二塩酸塩(０.８５ｇ)とジクロロメタン(２５ml)の溶液に２Ｍ−ＮａＯＨを加え、その混合物を澄明な溶液が得られるまで撹拌した。ジクロロメタン溶液を乾燥し、濾過した。このジクロロメタン溶液に、ベンゼンホウ酸(３３０mg)、トリエチルアミン(２８０mg)および酢酸第二銅(２７６mg)を加えた。この反応混合物を１５時間撹拌し、水洗して、ケムエリュート(Chem Elute)カートリッジで濾過した。ジクロロメタン濾液を２Ｍ−ＮａＯＨ(３×２０ml)で洗い、乾燥して２０ｇのＳＣＸカートリッジに注入し、メタノール(６×２０ml)と１Ｍアンモニア／メタノール(６×２０ml)で溶出した。併合したアンモニア洗液を蒸発させ、得られた残渣をボンドエリュートカラムに通し、溶媒勾配(酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル)により溶出し、標題化合物を得た。収量１７９mg。
出発原料として使用したＮ−[１−３−(３−フルオロフェニル)−３−(ピペリジン−４−イル)プロピル]−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド二塩酸塩(表１の化合物番号８７)は実施例３および方法Ｃの手法に従い調製した。
【実施例１３】
【０１３４】
ラセミ体のＮ−[１−[３−(３−フルオロフェニル)−３−[４−(４−メタンスルホニル)フェニルスルホニル]ピペラジン−１−イル)プロピル]−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(７８mg)(表１の化合物番号５９)は、５０ｍｍ・２０μｍキラセル(Chiracel)ＯＤカラムを用いるギルソン(Gilson)調製用ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにより、エタノール／イソヘキサン(９：１)混合物で溶出して、その単一エナンチオマーに分離した。
低極性異性体：収量２０mg(表２の化合物番号１６)
高極性異性体：収量２２mg(表２の化合物番号１７)
【実施例１４】
【０１３５】
Ｎ１−[１−(３−フェニル)−３−｛１−(エタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル｝ピペリジン−４−イル]−Ｎ１−エチル−Ｎ３−４−メタンスルホニルフェニルメチル尿素(表３の化合物番号７)
ＴＨＦ(１０ml)中のイソシアン酸４−メタンスルホニルフェニルメチル(９９mg)を４−Ｎ−エチル−[１−(３−フェニル)−３−｛１−(エタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル｝ピペリジン(２００mg)に加え、その混合物を室温で１６時間放置した。この反応混合物を５ｇのＳＣＸカートリッジ上に注入し、ジクロロメタン(３×１０ml)、メタノール(３×１０ml)およびメタノール性アンモニア(１Ｍ、３×１０ml)で溶出した。メタノール性アンモニア洗液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、イソシアン酸樹脂(２００mg)を加えた。混合物を１６時間撹拌して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣をボンドエリュートカラム上のクロマトグラフィーに付し、溶媒勾配(酢酸エチル−２５％メタノール／酢酸エチル)により溶出し、標題化合物を得た。
収量３７mg。
ＭＳ(ＭＨ＋)６３３。
【０１３６】
４−Ｎ−エチル−[１−(３−フェニル)−３−｛１−(エタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル｝ピペリジン
【化１９】
2005510522.tif 000044
Ｎ−エチル−Ｎ−[１−(３−フェニル)−３−｛１−(エタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル｝ピペリジン−４−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(５ｇ)、１０％パラジウム炭素(２ｇ)およびエタノール(２００ml)からなる混合物を水素充填風船下で水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固して標題化合物を得た。収量２.７８ｇ。
【０１３７】
Ｎ−エチル−Ｎ−[１−(３−フェニル)−３−｛１−(エタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル｝ピペリジン−４−イル]カルバミン酸ベンジルエステル
【化２０】
2005510522.tif 000045
０℃に維持したＮ−エチル−Ｎ−[１−(３−フェニル)−３−｛ピペリジン−４−イル)プロピル｝ピペリジン−４−イル]カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩(８.５ｇ)、トリエチルアミン(４.８ｇ)およびジクロロメタン(２００ml)からなる溶液に塩化エタンスルホニル(２.３ｇ)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、４時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ−ＮａＯＨ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥、蒸発乾固した。残渣をボンドエリュートカラム上のクロマトグラフィーに付し、溶媒勾配(酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル)により溶出し、標題化合物を得た。収量５ｇ。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)：１(ｔ、３Ｈ)、１.１(ｔ、３Ｈ)、１.３−３(ｍ、１４Ｈ)、２.２(ｍ、１Ｈ)、２.５５−２.９(ｍ、５Ｈ)、２.９５(ｑ、２Ｈ)、３.１(ｑ、２Ｈ)、３.４−３.７(ｍ、３Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、７.１−７.４(ｍ、１０Ｈ)。
ＭＳ(ＭＨ＋)５５６。
【０１３８】
Ｎ−エチル−Ｎ−[１−(３−フェニル)−３−｛ピペリジン−４−イル)プロピル｝ピペリジン−４−イル]カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−[１−(３−フェニル)−３−｛１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピル｝ピペリジン−４−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(２６ｇ)に０℃で、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ；５０ml)を加えた。その混合物を室温に昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２００ml)で希釈し、沈殿した固形の二塩酸塩を濾取し、乾燥した(吸湿性)。収量１７ｇ。ＭＳ(ＭＨ＋)４６４。
【０１３９】
Ｎ−エチル−Ｎ−[１−(３−フェニル)−３−｛１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル｝プロピル]ピペリジン−４−イル]カルバミン酸ベンジルエステル
３−フェニル−３−(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド(７.８ｇ)[実施例１１記載の方法に従い調製]とジクロロメタン(２００ml)の溶液をＮ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(７.４ｇ)(ＣＡＳ Ｎｏ.２２０３９５−８７−９)、酢酸ナトリウム(２.１７ｇ)およびエタノール(５０ml)からなる混合物に加え、３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(５.２ｇ)を少量ずつ、１５分を要して添加し、２時間撹拌を続けた。ＮａＯＨ水溶液(２Ｍ；２００ml)を滴下し、ジクロロメタン層を集め、２Ｍ−ＮａＯＨ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥後、蒸発乾固して標題化合物を得た。収量２６ｇ。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)：１(ｔ、３Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、１.４−２(ｍ、１４Ｈ)、２.３(ｍ、２Ｈ)、２.６〜２.７(ｍ、４Ｈ)、３.１５(ｑ、２Ｈ)、３.４−４(ｍ、３Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、７.１−７.２(ｍ、１０Ｈ)。
ＭＳ(ＭＨ＋)５６３。
【０１４０】
イソシアン酸４−メタンスルホニルフェニルメチル
４−メタンスルホニルフェニル酢酸(２００mg)、トリエチルアミン(１９１mg)およびＴＨＦ(２０ml)からなる混合物にアジ化ジフェニルホスホリル(２６０mg)を加え、その反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、そのまま次工程反応に用いた。
【０１４１】
方法Ａ
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−クロロプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
工程１：Ｎ−[１−(３−フェニル−３−オキソプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(方法Ｂ；３.２４ｇ、１０mmol)とＤＭＦ(５０ml)の溶液に炭酸カリウム(２.７６ｇ、２０mmol)を加え、次いで、３−クロロプロピオフェノン(１.８５ｇ、１１mmol)を加えた。得られる混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、得られる溶液を水(４×１０ml)と塩溶液(１０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して蒸発させ、粗生成物を得た。これを５０ｇのボンドエリュートに通して１０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、副標題化合物(２.４ｇ、５３％)を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１.１(ｔ、１Ｈ)、１.２(ｍ、２Ｈ)、１.６(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、１Ｈ)、２.８(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｍ、５Ｈ)、３.２(ｍ、２Ｈ)、３.３(ｍ、２Ｈ)、３.８(ｍ、２Ｈ)、７.４(ｍ、５Ｈ)、７.９(ｍ、４Ｈ)。
ＭＳ：４５７。
【０１４２】
工程２：Ｎ−[１−(３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−オキソプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(９１２mg、２mmol)とエタノール(２０ml)の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム(７６mg、２mmol)を添加した。得られる混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、得られる溶液を水(２×５ml)と塩溶液(５ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して蒸発させ、副標題化合物(８１２mg、８７％)を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１.１(ｔ、１Ｈ)、１.２(ｍ、２Ｈ)、１.６(ｍ、８Ｈ)、２.０(ｍ、１Ｈ)、２.２(ｍ、１Ｈ)、２.６(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｓ、３Ｈ)、３.２(ｍ、２Ｈ)、３.３(ｍ、２Ｈ)、３.８(ｍ、２Ｈ)、４.９(ｄ、１Ｈ)、７.３(ｍ、５Ｈ)、７.４(ｄ、２Ｈ)、７.９(ｄ、２Ｈ)。
ＭＳ：４５９。
【０１４３】
工程３：標題化合物の製造
Ｎ−[１−(３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(４００mg、０.８７mmol)、トリエチルアミン(０.２４ml、１.０４mmol)およびＤＣＭ(１０ml)からなる溶液に、０℃にて塩化メタンスルホニル(６７μＬ、０.８７mmol)を添加した。得られる混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を２０ｇのボンドエリュートから溶出精製して標題化合物(１８０mg、４４％)を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):１.１(ｔ、１Ｈ)、１.２(ｍ、２Ｈ)、１.６(ｍ、７Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.４(ｍ、２Ｈ)、２.８(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｓ、３Ｈ)、３.３(ｍ、２Ｈ)、３.８(ｍ、２Ｈ)、５.０(ｍ、１Ｈ)、７.３(ｍ、５Ｈ)、７.４(ｄ、２Ｈ)、７.９(ｄ、２Ｈ).
ＭＳ：４７７。
【０１４４】
方法Ｂ
Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
工程１：１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン二塩酸塩の製造
１−フェニルメチル−４−ピペリドン(２５.０ｇ、１３２mmol)とＴＨＦ(２５０ml)の溶液に、エチルアミン塩酸塩(１２.０ｇ、１４７ｍｏｌ)とメタノール(５０ml)を加え、得られる混合物を室温で１０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(４０ｇ、１８９mmol)を分割して加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ−水酸化ナトリウム溶液(２５０ml)を加え、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥し(Ｋ２ＣＯ３)、蒸発させて１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジンを油として得た。これをエタノール(５００ml)に溶かし、濃塩酸(２０ml)を加えた。得られた結晶を集め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥して副標題化合物(３８ｇ)を固体として得た。
ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１.１０(ｔ、３Ｈ)、１.４０(ｍ、２Ｈ)、１.８３(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｍ、２Ｈ)、２.６５(ｑ、２Ｈ)、２.８５(ｍ、２Ｈ)、３.５０(ｓ、２Ｈ)、３.７５(ｍ、１Ｈ)、７.２〜７.４(ｍ、５Ｈ)。
ＭＳ：２１９(ＭＨ＋)。
【０１４５】
工程２：Ｎ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドの製造
１−フェニルメチル−４−エチルアミノピペリジン二塩酸塩(３２.０ｇ、１１０mmol)とＤＣＭ(５００ml)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６０ml)を撹拌下に加え、完全に溶解させた。４−メタンスルホニルフェニル酢酸(２５.０ｇ、１１７mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(２.０ｇ)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(２５.０ｇ、１２１mmol)を加え、得られる混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿を濾去し、得られる溶液を２Ｎ−ＨＣｌ水、水および１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液にて順次洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(溶出液：１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル)、副標題化合物(３５ｇ、７６％)を得た。
ＮＭＲ：１.００および１.１４(ｔ、３Ｈ)、１.４５および１.７０(ｍ、２Ｈ)、１.９５(ｂｒ ｍ、２Ｈ)、２.８０(ｂｒ ｍ、２Ｈ)、３.１８(ｓ、３Ｈ)、３.２０および３.３３(ｑ、２Ｈ)、３.４５(ｓ、２Ｈ)、３.８０および３.８７(ｓ、２Ｈ)、３.７０および４.１０(ｍ、１Ｈ)、７.２〜７.３(ｍ、５Ｈ)、７.４８(ｍ、２Ｈ)、７.８２(ｍ、２Ｈ)。
ＭＳ：４１５(ＭＨ＋)。
【０１４６】
工程３：標題化合物の製造
Ｎ−(１−フェニルメチル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(３４ｇ、８２mmol)とエタノール(６００ml)の溶液にギ酸アンモニウム(４０ｇ)を加えた。この混合物にアルゴンを吹き込み、３０％Ｐｄ／炭素(４.２ｇ)を加えた。得られた混合物を還流下に４時間撹拌し、次いで冷却し、珪藻土で濾過した。濾液を蒸発させ濃厚な油状物を得た。これを放置すると固化し、標題化合物(２４.９ｇ、９４％)を得た。
ＮＭＲ：１.０２および１.１５(ｔ、３Ｈ)、１.４〜１.６(ｂｒ ｍ、４Ｈ)、２.４５(ｍ、２Ｈ)、２.９３(ｂｒ ｍ、２Ｈ)、３.１８(ｓ、３Ｈ)、３.２０および３.３２(ｑ、２Ｈ)、３.７２および４.１８(ｍ、１Ｈ)、３.８０および３.８７(ｓ、２Ｈ)、７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.８５(ｍ、２Ｈ)。
ＭＳ：３２５(ＭＨ＋)。
【０１４７】
方法Ｃ
３−フェニル−３−(１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド
工程１：１−tert−ブチルカルボニルオキシ−４−ベンゾイルピペリジンの製造
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２６.５ml)中の４−ベンゾイルピペリジン(６ｇ、２６.５mmol)の溶液に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(５.７９ｇ、２６.５mmol)を加え、得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。固形産物を濾取し４０℃にて真空乾燥し、副標題化合物(７ｇ)を得た。
ＮＭＲ：１.３〜１.４(ｍ、１１Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｍ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、３.９５(ｍ、２Ｈ)、７.５〜７.６(ｍ、３Ｈ)、７.９５(ｄ、２Ｈ)。
【０１４８】
工程２：３−フェニル−３−(１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの製造
トリエチルホスホノアセテート(６.２ｇ、２７mmol)とＴＨＦ(１００ml)の溶液に、０℃にて、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(３２.５ml、１Ｍ、３２.５mmol)を加えた。得られる混合物を０℃で２０分間撹拌した。１−tert−ブチルカルボニルオキシ−４−ベンゾイルピペリジン(７ｇ、２５mmol)を加え、得られる混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解した。この溶液を２Ｍ塩酸(２×１００ml)で洗浄し、乾燥、蒸発して副標題化合物を得た。
【０１４９】
工程３：３−フェニル−３−(１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル
３−フェニル−３−(１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(〜２５mmol)をエタノール(２００ml)に溶かし、この溶液にアルゴンを吹き込んだ。２０％水酸化パラジウム(２ｇ)を加え、得られた混合物を水素気流下(風船)に室温で７２時間撹拌した。混合物にアルゴンを吹き込み、濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：イソヘキサン、次いで３５％酢酸エチル／イソヘキサン)により精製し、副標題化合物(５.３ｇ)を得た。
【０１５０】
工程４：３−フェニル−３−(１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロパン−１−オールの製造
３−フェニル−３−(１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(５.３ｇ、１４.６mmol)とＴＨＦ(１００ml)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(１４.６ml、１Ｍ、１４.６mmol)を２０分にわたり滴下した。得られる混合物を０℃で１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２０ml)を滴下した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチル(３×２５ml)で洗浄した。濾液と洗液を併合して蒸発した。残渣を酢酸エチル(１００ml)に溶かし、得られる溶液を水洗(３×５０ml)し、乾燥し、蒸発して副標題化合物(４.６ｇ)を得た。
ＮＭＲ：０.９〜１(ｍ、２Ｈ)、１.２５(ｍ、１Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、１.５〜２(ｍ、５Ｈ)、２.６(ｍ、２Ｈ)、３.１(ｍ、２Ｈ)、３.８〜４(ｍ、２Ｈ)、４.２(ｔ、１Ｈ).
【０１５１】
工程５：標題化合物の製造
３−フェニル−３−(４−１−tert−ブチルカルボニルオキシピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４.６ｇ、１４.４mmol)とＤＣＭ(１００ml)の溶液にデス−マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン(６.１ｇ、１４.６mmol)を加え、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム(３×５０ml)で洗浄し、乾燥、蒸発して標題化合物を得た。
【０１５２】
方法Ｄ
Ｎ−(tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化２１】
2005510522.tif 000046
４−メチルスルホニルフェニル酢酸(１６.１ｇ)とトルエン(２００ml)の溶液にアルゴン下にアジ化ジフェニルホスホリル(１６.２ml)とトリエチルアミン(１０.４ml)を加えた。混合物を３時間９０℃に加熱し、次いで放冷した。トルエン(１００ml)中のtert−ブチル−１−オキソ−４−アミノエチルピペリジン[ＣＡＳ２６４９０５−３９−７](１７.１０ｇ)を加え、その混合物を１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ(５００ml／４００ml)に分配し、濾過、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×３００ml)、塩溶液(３００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、蒸発した。得られる褐色油を０〜３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出によりシリカ上精製し、標題化合物を黄色固体(７.１０ｇ)として得た。
ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ)：１.４(ｔ、３Ｈ)、１.４０(ｓ、９Ｈ)、１.５２(ｍ、４Ｈ)、２.７３(ｍ、２Ｈ)、３.１５(ｍ、５Ｈ)、４.０２(ｍ、３Ｈ)、４.３２(ｄ、２Ｈ)、６.８９(ｔ、１Ｈ)、７.４３(ｄ、２Ｈ)、７.８７(ｄ、２Ｈ)。
ＭＳ：３４０(ＭＨ＋−Ｂｏｃ)。
【０１５３】
Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化２２】
2005510522.tif 000047
該ピペリジン(６.８４ｇ)をＤＣＭ(３９ml)に溶かし、これにＴＦＡ(３９ml)をゆっくりと加えた。この混合物を４０分間放置し、次いで蒸発した。残渣を２Ｍ−ＮａＯＨに溶かし、ＤＣＭで抽出し(３×１５０ml)、抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、蒸発して標題化合物を黄色固体(５.００ｇ)を得た。
ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ)：１.０５(ｔ、３Ｈ)、１.４１(ｍ、４Ｈ)、２.４２(ｍ、２Ｈ)、２.９６(ｄ、２Ｈ)、３.２０(ｍ、５Ｈ)、３.９０(quint、１Ｈ)、４.２９(ｄ、２Ｈ)、６.８４(ｔ、１Ｈ)、７.４３(ｄ、２Ｈ)、７.８５(ｄ、２Ｈ)。
ＭＳ：３４０(ＭＨ＋)。
【０１５４】
方法Ｅ
Ｎ−[１−(３−[３，４−ジフルオロフェニル]−３−ヒドロキシプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド
【化２３】
2005510522.tif 000048
Ｎ−[１−(３−[３，４−ジフルオロフェニル]−３−ケトプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(０.２５ｇ)とエタノール(３.２ml)の溶液に、０℃、アルゴン下に、水素化ホウ素ナトリウム(７.７mg)とエタノール(１ml)の溶液を加え、反応混合物を２０時間で室温まで昇温させた。塩溶液により反応を停止させ、エーテルで３回抽出し、併合した抽出液を乾燥した。次いで、濾液を濃縮し、澄明な油を得た。収量０.２１ｇ。
ＭＳ(ＭＨ＋)４９５。
【０１５５】
Ｎ−[１−(３−[３，４−ジフルオロフェニル]−３−ケトプロピル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド：
【化２４】
2005510522.tif 000049
ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド(ＣＡＳ Ｎｏ.３７４７２５−０４−９)(３２０mg)、３，４−ジフルオロフェニルビニルケトン(６５４mg)とジクロロメタン(９ml)からなる溶液に、アルゴン下、ＤＢＵを添加し、その反応混合物を３６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより、溶媒勾配(１０〜１５％メタノール／ジクロロメタン)で溶出して精製した。収量２５０mg。
ＭＨ＋４９３。
【０１５６】
３,４−ジフルオロフェニルビニルケトン
３,４−ジフルオロビニルアルコール(ＣＡＳ Ｎｏ.１４９９４６−８４−９)(１.１８ｇ)とジクロロメタン(２２ml)の溶液に、０℃、アルゴン下に、デス−マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン(３.１８ｇ)を加え、その反応混合物を１時間撹拌した。この混合物をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製用カラムに載せ、勾配法(酢酸エチル〜１０％酢酸エチル／イソヘキサン)により溶出し、６５４mgを得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：６.０(ｄ、１Ｈ)、６.５０(ｄ、１Ｈ)、７.１０(ｄｄ、１Ｈ)、７.３０(ｍ、１Ｈ)、７.８０(ｍ、２Ｈ)。
【実施例１５】
【０１５７】
化合物のランテス(RANTES)結合阻害能力をインビトロ放射性リガンド結合アッセイ法により評価した。膜は組換えヒトＣＣＲ５レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製した。これらの膜を０.１ｎＭヨード化ランテス、シンチレーションプロキシミティビーズおよび種々濃度の本発明化合物と共に９６穴プレートにてインキュベートした。レセプターに結合したヨード化ランテスの量をシンチレーション計測により定量した。化合物についての競合曲線を得て、結合ヨード化ランテスが５０％置換わった化合物濃度を計算した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)で示される好適な化合物のＩＣ５０は５０μＭ未満である。
【実施例１６】
【０１５８】
化合物のＭＩＰ−１αの結合阻害能力をインビトロ放射性リガンド結合アッセイ法により評価した。膜は組換えヒトＣＣＲ５レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製した。これらの膜を０.１ｎＭヨード化ＭＩＰ−１α、シンチレーションプロキシミティビーズおよび種々濃度の本発明化合物と共に９６穴プレートにてインキュベートした。レセプターに結合したヨード化ＭＩＰ−１αの量をシンチレーション計測により定量した。化合物についての競合曲線を得て、結合ヨード化ＭＩＰ−１αが５０％置換わった化合物濃度を計算した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)で示される好適な化合物のＩＣ５０は５０μＭ未満である。
【０１５９】
本発明一部化合物について本試験で得られた結果を表IIに示す。表IIの結果はＰic５０値として示す。Ｐic５０＝−log10(IC50)であり、従って１μＭ(すなわち、１×１０−６Ｍ)のＩＣ５０はＰic５０値６を与える。１つの化合物について１回を超えて試験した場合、下記のデータは証明試験結果の平均値である。
【０１６０】
【表２４】
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【０１６１】
【化２５】
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【０１６２】
【化２６】
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【０１６３】
【化２７】
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【国際調査報告】
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