(57)【要約】  本発明は、式（I）の化合物及び医薬として許容されるそれらの塩、ここではR1、R2、及びR3は本明細書中に定義されている通りである；そのような化合物の合成における中間体；並びにニコチン中毒／禁断症状及び中枢神経系疾患を治療する際におけるそのような化合物の使用方法に関する。
2005510568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2005510568.tif 000021
｛式中、R1は、独立して、水素又は-COOR4であり、ここで、R4は以下の式：
【化２】
2005510568.tif 000022
により表される基であり、
R2とR3は、それらが結合するところのベンゾ環と一緒になって、以下の式：
【化３】
2005510568.tif 000023
【化４】
2005510568.tif 000024
(式中、環Ａの炭素原子の内の１は、酸素又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで場合により置換されることができ、
式中、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ-（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−から選ばれ、ここで、炭素原子の合計数は６を超えず、そして上記アルキル部分のいずれも、１〜７個のフッ素原子；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ10、フェニル、単環式ヘテロアリール、又は窒素原子に結合するとき、以下の式：
【化５】
2005510568.tif 000025
により表される基で、場合により置換されることができ、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の各々は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、から独立して選ばれるか、或いは
Ｒ6とＲ7、又はＲ8とＲ9は、それらが結合しているところの窒素と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、モルフォリン環、アゼチヂン環、ピペラジン環、-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルピペラジン環、又はチオモルフォリン環、或いはチオモルフォリン環であってその環の硫黄がスルフォキシド又はスルホンで置換されているものを形成し；そして各Ｘは独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
但し、Ｒ1がＨであるとき、Ｒ11又はＲ12の少なくとも１は、Ｒ2及びＲ3基により形成されている環内の窒素原子に結合し、かつ、必要ならば存在している結合関係を収容するために当該窒素原子上にアンモニウムイオン中心を形成する以下の式：
【化６】
2005510568.tif 000026
により表される基でなくてはならない。)から選ばれる2環式の環状構造を形成する。｝により表される化合物及び医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
R2とR3が、それらが結合するところのベンゾ環と一緒になって、下記から選択される2環式の環状構造（式中、R11とR12は請求項１において定義したものと同じである）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2とR3が、それらが結合するところのベンゾ環と一緒になって、以下の基：
【化７】
2005510568.tif 000027
（基中、R11とR12は請求項１において定義したものと同じである。）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
から成る基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
人を含む哺乳動物において、ニコチン中毒を低減し又はタバコの使用を止めるか若しくは減らすのを手助けする際に使用する医薬組成物であって、ニコチン中毒を低減し又はタバコの使用を休止若しくは減らす手助けをする際に有効である、請求項1〜４のいずれかに記載の一定量の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物。
【請求項６】
人を含む哺乳動物においてニコチン中毒を減らし又はタバコの使用を止めるか若しくは減らす手助けをするための方法であって、ニコチン中毒を減らす際に又はタバコの使用を止める若しくは減らす手助けをする際に有効である、請求項１〜４のいずれかに記載の一定量の化合物或いは医薬として許容されるその塩を上記の哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項７】
哺乳動物における炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性大腸症候群、痙攣性筋緊張異常、慢性痛、急性痛、腹腔熱帯性下痢、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認知機能障害、高血圧症、過食症、摂食障害、肥満、心不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性核上性麻痺；ニコチン、タバコ産物、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド、又はコカインに対する化学物質依存症及び化学物質中毒；頭痛、偏頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、脳血管性痴呆、年齢と関連する認識能低下、てんかん、小発作性てんかん、アルツハイマー型老人性痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトウレット症候群から選ばれる疾患や症状を治療する方法であって、そういった治療が必要な哺乳動物に、そのような疾患や症状を治療するために有効である、請求項１〜４のいずれかに記載の一定量の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
哺乳動物における炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性大腸症候群、痙攣性筋緊張異常、慢性痛、急性痛、腹腔熱帯性下痢、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認知機能障害、高血圧症、過食症、摂食障害、肥満、心不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性核上性麻痺；ニコチン、タバコ産物、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド、又はコカインに対する化学物質依存症及び化学物質中毒；頭痛、偏頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、脳血管性痴呆、年齢と関連する認識能低下、てんかん、小発作性てんかん、アルツハイマー型老人性痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトウレット症候群から選ばれる疾患若しくは症状を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれかに記載の一定量の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、下記式（I）でより特異的に定義されるように、アリール基が結合したアザポリサイクリック化合物に関する。式（I）の化合物は神経のニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、コリン作動性の機能を調節するのに有用である。このような化合物は、炎症性腸疾患（非限定的に潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、及びクローン病を含む。）、過敏性大腸症候群、痙攣性筋緊張異常、慢性痛、急性痛、腹腔熱帯性下痢、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認知機能障害、高血圧症、過食症、摂食障害、肥満、心不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性核上性麻痺、化学物質依存症及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ産物）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド、又はコカインに対する依存症又は中毒。）、頭痛、偏頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、脳血管性痴呆、年齢と関連する認識能低下、てんかん、小発作性てんかん、アルツハイマー型老人性痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトウレット症候群の治療に有効である。
【０００２】
本発明の化合物は、AD、PD、脳卒中、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷（TBI）に関連する認知の低下及びうつ病を治療するため、抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬又はセロトニン再取込みを阻害する抗うつ薬（SRI）、と組み合わせて；例えば、ALS、認知機能障害、年齢と関連する認識能低下、AD、PD、てんかん、ハンチントン舞踏病、及びTBIの治療で中枢神経のムスカリン及びニコチン受容体を刺激するために、ムスカリン性作用薬と組み合わせて；例えばALS、認知機能障害、年齢と関連する認識能低下、AD、PD、てんかん、ハンチントン舞踏病、及びTBIの治療でコリン作動性亢進を最大にするために、神経栄養性因子、例えばNGF、と組み合わせて；又はADの進行を遅らせる又は止める薬剤、例えば認知エンハンサー、アミロイド凝集阻害剤、セクレターゼ阻害剤、タウキナーゼ阻害剤、神経の抗炎症性薬剤、及びエストロゲン類似物質セラピーと組み合わせて使われうる。
【０００３】
神経のニコチン受容体部位に結合する別の化合物は1997年11月4日に出願された米国特許出願08/963,852号に参照されている。前述の出願は、本願と共有されており、その全てを本願明細書中に援用する。特に、神経のニコチン受容体部位に結合し、かつコリン作用性の機能を調節するのに有用である多くの化合物は、2001年2月8日にされた国際特許公開WO01/62736号、1998年11月13日に出願された国際特許公開WO 99/35131号、1999年4月8日に出願された国際特許公開WO99/55680号、1997年10月15日に出願された国際特許公開WO98/187981号、1998年3月31日に出願された米国特許5,977,131号、1997年11月4日に出願された米国特許6,020,335号、及び1999年3月25日に出願された欧州特許公開EP0955301A2号に参照される。前述の出願は本願と共有されており、その全てを本願明細書中に援用する。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は、以下の式(I)：
【化１】
2005510568.tif 000003
｛式中、R1は、独立して、水素又は-COOR4であり、ここで、R4は以下の式：
【化２】
2005510568.tif 000004
により表される基であり、
R2とR3は、それらが結合するところのベンゾ環と一緒になって、以下の式：
【化３】
2005510568.tif 000005
【化４】
2005510568.tif 000006
(式中、環Ａの炭素原子のうち１は、酸素又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで場合により置換することができ、
式中、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ-（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−から選ばれ、ここで、炭素原子の合計数は６を超えず、そして上記アルキル部分のいずれもが、１〜７個のフッ素原子；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ10、フェニル、単環式ヘテロアリール、又は窒素原子に結合するとき、以下の式：
【化５】
2005510568.tif 000007
で表される基で場合により置き換えることができる。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の各々は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選ばれるか、或いは
Ｒ6とＲ7、又はＲ8とＲ9は、それらが結合しているところの窒素と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、モルフォリン環、アゼチヂン環、ピペラジン環、-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルピペラジン環、又はチオモルフォリン環、或いはチオモルフォリン環であってその環の硫黄はスルフォキシド又はスルホンで置換されているものを形成し、そして各Ｘは独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
但し、Ｒ1がＨであるとき、Ｒ11又はＲ12の少なくとも１は、Ｒ2及びＲ3基により形成されている環内の窒素原子に結合し、かつ、必要ならば存在している結合関係を満たすように当該窒素原子上にアンモニウムイオン中心を形成する以下の式：
【化６】
2005510568.tif 000008
により表される基でなくてはならい。)により表される式から選ばれた2環式の環状構造を形成する。｝により表されるアリール基が結合したアザポリサイクリック化合物及び医薬として許容されるその塩に関する。
【０００５】
R2及びR3の定義における可能性のあるヘテロアリール基の例は次のものである：チエニル、オクサゾイル、イソクサゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリル、及び以下の：
【化７】
2005510568.tif 000009
(基中、Ｒ13及びＲ14のうち１は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、並びにもう一方は式（I）のベンゾ環への結合である。)により表される基がその例である。
【０００６】
式（I）の好ましい態様では、Ｒ2とＲ3は、それらが結合しているところのベンゾ環と一緒になって以下の：
【化８】
2005510568.tif 000010
(式中、R11及びR12は上記で定義された通りである。)により表される式から選ばれる2環式の環状構造を形成する。
【０００７】
式（I）のより好ましい態様では、R2及びR3はそれらが結合するベンゾ環と一緒になって、以下の：
【化９】
2005510568.tif 000011
(基中、R11及びR12は上記で定義された通りである。)により表される基を形成する。
【０００８】
本発明の式（I）の最も好ましい態様は、以下の：
【化１０】
2005510568.tif 000012
から成る基から選択される。
【０００９】
本発明の別の好ましい化合物は以下の：
【化１１】
2005510568.tif 000013
(式中、Ｒ15はオキソ基であり、分子の不飽和部位における利用できる炭素原子のうちいずれかを伴って機能的なカルボニルを形成する。)を含む。
【００１０】
別段の定めがない限り、本明細書中で使われる用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
別段の定めがない限り、本明細書中で使われる用語「アルキル」は、直鎖部分、並びに炭素原子の数が十分であれば枝分かれした及び環状の部分を含む。
本明細書中で使われる用語「アルコキシ」は、「-Ｏ-アルキル」又は「アルキル-Ｏ-」を意味する。ここではアルキルは上記で定義された通りである。
本明細書中で使われる用語「アルキレン」は、２つの利用できる結合部位（すなわち、-アルキル-）を有するアルキルラディカルを意味する。ここではアルキルは上記で定義された通りである。
別段の定めがない限り、本明細書中で使われる用語「１以上の置換基」は、利用できる結合部位の数に基づいた１から最大数の可能な置換基のことを指す。
【００１１】
本明細書中で使われる「治療」という用語は、そのような用語が適用される疾患若しくは症状又はそのような疾患若しくは症状における1以上の病状の進行を反転させ、軽減し、阻害し、若しくは予防することを指している。本明細書中で用いられる「治療」という用語は、治療する行為を指しており、「治療する」はすぐ上で定義された通りである。
式（I）の化合物は、光学中心を持つことがあり、それゆえに異なるエナンチオマーの立体配置を起こしうる。本発明は、式（I）のそのような化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び別の立体異性体、並びにラセミ及び別のそれらの混合物を含む。
本発明はすべての放射線標識された形態の式（I）の化合物に関する。好ましい放射線標識された式（I）の化合物では、放射線標識は3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉ、及び125Ｉから選択される。このように放射線標識された化合物は、代謝研究、例えば薬物動態研究など、並びに動物及びヒトの結合アッセイにおける研究及び診断の手段として有用である。
【００１２】
本発明は、人を含む哺乳動物において、ニコチン中毒を低減し又はタバコの使用を止める若しくは減らす手助けをする際に使用する医薬組成物であって、ニコチン中毒を低減する際に又はタバコの使用を止める若しくは減らす手助けをする際に有効な一定量の式（I）の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物に関する。
本発明は、人を含む哺乳動物において、ニコチン中毒を低減し又はタバコの使用を止める若しくは減らす手助けをするための方法であって、ニコチン中毒を低減し又はタバコの使用を止める若しくは減らす手助けをする際に有効な一定量の式（I）の化合物又は医薬として許容されるその塩を上記哺乳動物に投与することを含む前記方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物における、炎症性腸疾患（非限定的に潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、及びクローン病を含む。）、過敏性大腸症候群、痙攣性筋緊張異常、慢性痛、急性痛、腹腔熱帯性下痢、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認知機能障害、高血圧症、過食症、摂食障害、肥満、心不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性核上性麻痺、化学物質依存症及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ産物）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド、又はコカインに対する依存症又は中毒。）、頭痛、偏頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、脳血管性痴呆、年齢と関連する認識能低下、てんかん、小発作性てんかん、アルツハイマー型老人性痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトウレット症候群の中から選ばれる疾患又は症状を治療する方法であって、そういった治療が必要な哺乳動物にそのような疾患又は症状を治療するために有効な一定量の式（I）の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む前記方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性腸疾患（非限定的に潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、及びクローン病を含む。）、過敏性大腸症候群、痙攣性筋緊張異常、慢性痛、急性痛、腹腔熱帯性下痢、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認知機能障害、高血圧症、過食症、摂食障害、肥満、心不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性核上性麻痺、化学物質依存症及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ産物）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド、又はコカインに対する依存症又は中毒。）、頭痛、偏頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、脳血管性痴呆、年齢と関連する認識能低下、てんかん、小発作性てんかん、アルツハイマー型老人性痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトウレット症候群の中から選ばれる疾患又は症状を治療するための医薬組成物であって、一定量の式（I）の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、医薬として許容される式（I）の化合物の酸付加塩に関する。医薬として許容される式（I）の化合物の酸付加塩の例として塩酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ジ−p-トルオイル-D-酒石酸塩、及びマンデル酸塩、並びに別の酸であって塩基性化合物に対し当業者に周知の医薬として許容される酸付加塩を形成する酸から形成された塩がある。別の可能な酸付加塩は、例えば医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えばヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１．１’−メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフソエート)塩）などがある。
【００１６】
発明の詳細な説明
別段に記載した場合を除き、反応スキーム中及びそれに続く考察中のＲ1〜Ｒ15及び構造式（I）は上で定義されている通りである。アリール基が結合したアザポリサイクリック化合物の前駆体を合成する方法は、2001年2月8日に出願された国際特許ＷＯ01/62736号、及び1998年11月13日に出願された国際特許公開ＷＯ99/35131号により説明されており、これらは本願明細書中に援用する。
本発明の式（I）の前駆体化合物にたいして多くの研究が行われてきた。特に下記の5,8,14-トリアザテトラサイクロ[10.3.1.02,11.04,9]-ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンテン：
【化１２】
2005510568.tif 000014
について研究が行われてきた。この化合物を合成する手段は国際特許公開ＷＯ９９／３５１３１号及びＷＯ０１／６２７３６号に見出されうる。この特異的な前駆体化合物の肝臓ミクロソームにおける解析では、このタイプの生体内変換反応（炭酸水素塩緩衝液、二酸化炭素気中、ＵＤＰＧＡ）を支持するために特異的条件及びコファクターが使われたとき、5,8,14-トリアザテトラサイクロ[10.3.1.02,11.04,9]-ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンテンはＮ−カルバモイルグルクロン酸抱合を起こし、以下：
【化１３】
2005510568.tif 000015
に表される式の活性化合物を形成する。
【００１７】
化合物5,8,14-トリアザテトラサイクロ[10.3.1.02,11.04,9]-ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンテンはin  vivo（ラット、サル、マウス、及びヒト）で研究されてきている。代謝産物の構造は下記のスキーム１に記述する。ヒト循環内における代謝産物は、下記N-カルバモイルグルクロニド,N−フォルミル接合体：
【化１４】
2005510568.tif 000016
及び下記N−ヘキソース接合体（キノキサリンにおける窒素の位置及びアザバイサイクリックにおける窒素の位置のどちらか又は両方）：
【化１５】
2005510568.tif 000017
並びに少量の代謝産物（5,8,14−トリアザテトラサイクロ[10.3.1.02,11.04,9]ヘキサデカ-2(11),3,5,7,9-ペンテンより分子量が14大きいようなカルボニル代謝物として割り当てられた。）：
【化１６】
2005510568.tif 000018
｛式中、Ｒ15はオキソ基であり、この分子の不飽和部位における利用できる炭素原子のいずれかを伴って機能的なカルボニルを形成する。｝により表される化合物を含む。
【００１８】
カーボンジオキサイドが２価アミンと会合し、続いてグルクロン酸抱合がおこることをとおして生じる前例がないことはない代謝産物であっても、N-カルバモイルグルクロニドは通常ではない。前臨床の化学種は、いくつか少数の推定の酸化代謝物に加えてこれらの代謝産物を持った。ヒトにおいて排出された代謝産物は下記のヒドロキシキノサリン代謝産物（投与量の２．９％）：
【化１７】
2005510568.tif 000019
及びN-カルバモイルグルクロニド（投与量の３．６％）だけであった。N−カルバモイルグルクロニドはラット及びサルに存在した。ヒドロキシキノサリン代謝物はまた、ラット尿中に存在することが示された。
【化１８】
2005510568.tif 000020
【００１９】
式（I）の化合物及び医薬として許容されるそれらの塩（これ以降は「有効化合物」とする）は経口、経皮（例えば、パッチの使用を通して）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口、又は局所的な経路で投与されうる。経皮及び経口投与が好ましい。これらの化合物は最も望ましくは、一日あたり約０．０１ｍｇから約１５００ｍｇまでの間の投薬量で投与され、好ましくは一回又は分けた投薬量で１日あたり約０．１ｍｇから約３００ｍｇの間であるが、治療される対象の体重及び状態、並びに選んだ投与経路に依存して変動が必ずおこるだろう。しかしながら、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲における1日あたりの投薬量のレベルは最も望ましく使われている。それにもかかわらず、治療を受ける人の体重及び症状並びに前述の薬物に対する個々の反応、そして選んだ医薬の製剤形態のタイプ並びにそのような投与が行われた期間及び間隔に依存して、変動はおこりうる。いくつかの例では、前述の範囲の下限より少ない投薬量がより適切でありえたし、一方、別のケースでは、かなり多い投与量が１日を通して最初に数回の少量の投与量に分けられた場合、かなり多い投与量であっても有害な副作用を起こすことなく使用されうる。
【００２０】
有効化合物は、単独で或いは医薬として許容される担体又は希釈液と組み合わせて、前記いずれかの経路で投与されうる。更に特異的に、有効化合物は、異なる製剤の形態（例えば有効化合物は錠剤、カプセル、経皮性のパッチ、菓子錠剤、トローチ剤、硬いキャンディー、粉、スプレー、クリーム、軟膏、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、シロップ、及びそのようなものの中で、さまざまな医薬として許容される不活性な担体と混ぜられうる。）の広い多様性の内で投与されうる。そのような担体は固体の希釈剤又は賦形剤、滅菌された水性溶液、並びにさまざまな無毒の有機溶媒を含む。さらに、経口の医薬は適切に甘くし及び／又は香りをつけられうる。一般には、有効化合物は、そのような製剤形態中では重量で約５．０％〜約７０％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００２１】
経口投与のため、錠剤は様々な賦形剤、例えば微結晶性のセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウム、及びグリシンを含んでおり、様々な崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、イモ、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸及びあるケイ酸塩の複合体、が顆粒化結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム、と一緒になって使用されている。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び滑石が錠剤にするために使われうる。似たようなタイプの固体の組成物もまた、ゼラチンカプセルで賦形剤として使われうる。ゼラチンカプセルの結合における好ましい材料はまた、ラクトースつまり乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールを含む。経口投与のために水性の懸濁液及び／又はエリキシル剤が望まれるとき、有効成分は、様々な甘味料又は香料、着色物質、並びにもし望まれるなら、乳化剤及び／又は懸濁液であって、希釈液、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの様々な組み合わせ、と一緒になっている液が混ぜ合わされうる。
【００２２】
非経口投与では、ゴマ油又はピーナッツ油中に或いは水性プロピレングリコール中に溶かした有効化合物溶液が使われうる。水溶液は適切に緩衝化（好ましくはｐH8以上）されるべきで、必要があれば、液体の希釈液は等張にされるべきである。こうした水溶液は静脈注射目的に適している。油性溶液は関節内、筋肉内、及び皮下注射目的に適している。滅菌状態でこういったすべての溶液の調製は、当業者に周知の基本的な製剤技術により容易に達成される。
有効化合物を局所的に投与することも可能であり、これはクリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、及びそのようなもので基本的な医薬の慣行に従ってなされることができる。
【００２３】
生物検定
ニコチンの特定受容体部位への結合を抑制するという点での有効化合物の有効性は次の手順であって、Lippiello,P.M. and Fernandes,K.G.(The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molcular Pharm.,29, 448-54,(1986))及びAnderson, D.J. and Arneric, S.P. (Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine ina Rat Brain, Europian J.Pharm.,253, 261-67(1994))の方法を改変したものによって決定される。
【００２４】
手順
チャールズリバーから購入したスプログ−ダーレイ系統のラットのオス（200〜300g）は、吊り下げたステンレスのスチールワイヤー製のケージ中に群れで飼育され、12時間の明／暗サイクル（午前7時〜午後7時が明期間）を維持された。このラットは基本的なラット固形飼料及び水を適宜受けた。
このラットは断頭により殺された。脳は即座に断頭から取り除かれた。いくらか改変したLippiello and Fernandez(Molec Pharmacol, 29, 448-454,(1986))の手法に従って、膜は脳組織から調製された。脳全体は取り除かれ、氷冷した緩衝液で洗われ、０℃１０倍量の緩衝液（W/V）中でBrinkmann  Polytron(商標)、セッティング６を使って30秒間ホモジナイズされた。この緩衝液は室温でｐH７．５に合わせた５０ｍMトリス塩酸から成る。ホモジェネートは遠心分離（10分間、５０,０００×ｇ、0〜4℃）で沈降された。上清は注いで捨てられ、膜はPolytronを用いて緩やかに再懸濁され、再び遠心分離された（10分、５０，０００×ｇ、０〜４℃）。2回目の遠心分離の後、膜はアッセイ緩衝液に1．0g／１００ｍｌの濃度になるよう再懸濁された。基本のアッセイ緩衝液の組成は、５０ｍM  トリス塩酸、１２０ｍM  NaCl、５ｍM  KCｌ、２ｍM  MgCl2、２ｍM  CaCl2であり室温においてｐH７．４を持つ。
【００２５】
ルーチンアッセイはホウケイ酸ガラスの試験管中で行われた。アッセイの混合物は通常、最終インキュベーション量1．0ml中０．９ｍｇの膜タンパク質から成った。3つのチューブのセットが準備され、そこではそれぞれのセットのチューブは50μlの媒体、ブランク、又はテストする化合物溶液を含んだ。それぞれのチューブにアッセイ緩衝液中の[3H]-ニコチン２００μlが加えられ、続いて750μlの膜懸濁液が加えられた。それぞれのチューブにおけるニコチン最終濃度は0．9nMであった。シチシンのブランク中の最終濃度は１μMであった。媒体は、５０ｍｌの脱イオン水中３０μlの１N酢酸を含む脱イオン水からなった。テスト化合物及びシチシンは媒体中に溶かされた。アッセイは膜懸濁液がチューブへと加えられた後ボルテックスをかけることによって始められた。サンプルは氷冷された振蕩水浴において０〜４℃でインキュベートされた。インキュベートは、Brandel(商標)多岐管組織回収機を使って、WhatmanGF/B(商標)グラスファイバーフィルターを通す急速な吸引ろ過により終了された。アッセイ混合物の最初のろ過に続いて、フィルターは氷礼したアッセイ緩衝液（５ｍlづつ）で２回洗われた。フィルターは次に計測バイアルに置かれ、放射線量の定量の前に２０ｍｌのReady  Safe(商標)（Beckman）で勢い良く混ぜ合わされた。サンプルはLKB  Wallach  Rackbeta(商標)液体シンチレーションカウンターにおいて４０〜５０％の効率で測られた。全ての定量は３回行った。
【００２６】
計算
膜に対する特異的結合（C）は、媒体のみ及び膜を含むサンプルにおける全結合（A）と膜及びシチシンを含むサンプルにおける非特異的結合（B）との差である。つまり、
特異的結合＝（C）＝（A）−（B）。
テスト化合物の存在下における特異的結合（E）は、テスト化合物の存在下における全結合（D）と非特異的結合（B）との差である。つまり（E）＝（D）−（B）。
％阻害＝（１−（（E）／（C）））×１００
上記アッセイでテストされた本発明の化合物は１０μM以下の半抑制濃度値を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月26日(2004.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2005510568.tif 000028
｛式中、R1は-COOR4であり、ここで、R4は以下の式：
【化２】
2005510568.tif 000029
により表される基であり、
R2とR3は、それらが結合するところのベンゾ環と一緒になって、以下の式：
【化３】
2005510568.tif 000030
【化４】
2005510568.tif 000031
(式中、環Ａの炭素原子の内の１は、酸素又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで場合により置換されることができ、
式中、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ-（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−から選ばれ、ここで、炭素原子の合計数は６を超えず、そして上記アルキル部分のいずれも、１〜７個のフッ素原子；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ10、フェニル、単環式ヘテロアリール、又は窒素原子に結合するとき、以下の式：
【化５】
2005510568.tif 000032
の基で、場合により置換されることができ、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の各々は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、から独立して選ばれるか、或いは
Ｒ6とＲ7、又はＲ8とＲ9は、それらが結合しているところの窒素と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、モルフォリン環、アゼチヂン環、ピペラジン環、-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルピペラジン環、又はチオモルフォリン環、或いはチオモルフォリン環であってその環の硫黄がスルフォキシド又はスルホンで置換されているものを形成し；そして各Ｘは独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンである。)から選ばれた2環式の環状構造を形成する。｝により表される化合物及び医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
R2とR3が、それらが結合するところのベンゾ環と一緒になって、下記：
【化６】
2005510568.tif 000033
(式中、R11とR12は請求項１において定義したものと同じである。)により表される式から選択される2環式の環状構造を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2とR3が、それらが結合するところのベンゾ環と一緒になって、下記の基：
【化７】
2005510568.tif 000034
(基中、R11とR12は請求項１において定義したものと同じである。)を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記：
【化８】
2005510568.tif 000035
【化９】
2005510568.tif 000036
(式中、R15は、分子の不飽和部位上の利用できるいずれの炭素原子を伴って機能的なカルボニルを形成するオキソ基である。)
から成る基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
人を含む哺乳動物において、ニコチン中毒を低減し又はタバコの使用を止めるか若しくは減らすのを手助けする際に使用する医薬組成物であって、ニコチン中毒を低減し又はタバコの使用を休止若しくは減らす手助けをする際に有効である、請求項1〜４のいずれかに記載の一定量の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物。
【請求項６】
人を含む哺乳動物においてニコチン中毒を減らし又はタバコの使用を止めるか若しくは減らす手助けをするための方法であって、ニコチン中毒を減らす際に又はタバコの使用を止める若しくは減らす手助けをする際に有効である、請求項１〜４のいずれかに記載の一定量の化合物或いは医薬として許容されるその塩を上記の哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項７】
哺乳動物における炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性大腸症候群、痙攣性筋緊張異常、慢性痛、急性痛、腹腔熱帯性下痢、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認知機能障害、高血圧症、過食症、摂食障害、肥満、心不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性核上性麻痺；ニコチン、タバコ産物、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド、又はコカインに対する化学物質依存症及び化学物質中毒；頭痛、偏頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、脳血管性痴呆、年齢と関連する認識能低下、てんかん、小発作性てんかん、アルツハイマー型老人性痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトウレット症候群から選ばれる疾患や症状を治療する方法であって、そういった治療が必要な哺乳動物に、そのような疾患や症状を治療するために有効である、請求項１〜４のいずれかに記載の一定量の化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
哺乳動物における炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性大腸症候群、痙攣性筋緊張異常、慢性痛、急性痛、腹腔熱帯性下痢、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌症、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、認知機能障害、高血圧症、過食症、摂食障害、肥満、心不整脈、胃酸過多、潰瘍、褐色細胞種、進行性核上性麻痺；ニコチン、タバコ産物、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド、又はコカインに対する化学物質依存症及び化学物質中毒；頭痛、偏頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）、強迫性障害（OCD）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、脳血管性痴呆、年齢と関連する認識能低下、てんかん、小発作性てんかん、アルツハイマー型老人性痴呆（AD）、パーキンソン病（PD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、及びトウレット症候群から選ばれる疾患若しくは症状を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれかに記載の一定量の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が単離された形態である、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
発明の要約
本発明は、以下の式(I)：
【化１０】
2005510568.tif 000037
｛式中、R1は-COOR4であり、ここで、R4は以下の式：
【化１１】
2005510568.tif 000038
により表される基であり、
R2とR3は、それらが結合するところのベンゾ環と一緒になって、以下の式：
【化１２】
2005510568.tif 000039
【化１３】
2005510568.tif 000040
(式中、環Ａの炭素原子のうち１は、酸素又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで場合により置換することができ、
式中、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ-（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−から選ばれ、ここで、炭素原子の合計数は６を超えず、そして上記アルキル部分のいずれもが、１〜７個のフッ素原子；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ10、フェニル、単環式ヘテロアリール、又は窒素原子に結合するとき、以下の式：
【化１４】
2005510568.tif 000041
で表される基で場合により置き換えることができる。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の各々は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選ばれるか、或いは
Ｒ6とＲ7、又はＲ8とＲ9は、それらが結合しているところの窒素と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、モルフォリン環、アゼチヂン環、ピペラジン環、-Ｎ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルピペラジン環、又はチオモルフォリン環、或いはチオモルフォリン環であってその環の硫黄はスルフォキシド又はスルホンで置換されているものを形成し、そして各Ｘは独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンである。)により表される式から選ばれた2環式の環状構造を形成する。｝により表されるアリール基が結合したアザポリサイクリック化合物及び医薬として許容されるその塩に関する。


【国際調査報告】
2005510568.tif 000042
2005510568.tif 000043