(57)【要約】（課題）難溶性薬剤のｐＨ非依存的な溶出性を示す徐放性製剤を提供することを目的とする。さらには、薬剤のＣｍａｘを適切な量に調節し、かつ長時間に渡って薬剤の血中濃度を薬効が期待できるレベルに維持できる徐放性製剤を提供することを目的とする。（解決手段）４−ブロモ−６−[３−（４−クロロフェニル）プロポキシ]−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの薬学上許容される塩、及びヒプロメロースを含有することを特徴とし、有機酸の配合量が１質量％未満である、徐放性製剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ブロモ−６−[３−（４−クロロフェニル）プロポキシ]−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの薬学上許容される塩、及びヒプロメロースを含有することを特徴とし、有機酸の配合量が１質量％未満である、徐放性製剤。
【請求項２】
薬学上許容される不活性キャリアをさらに含有することを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
４−ブロモ−６−[３−（４−クロロフェニル）プロポキシ]−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの薬学上許容される塩が塩酸塩である、請求項１又は２に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
有機酸の配合量が製剤全体の０．５質量％以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
有機酸を含有しないことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤からの有効成分の放出を制御して、安定な持続的放出を示す徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤は、投与回数を低減でき、かつ血中での薬物濃度をコントロールして薬効を持続できる有用性の高い薬剤である。例えば、イブプロフェン（消失半減期２時間）や、塩酸フェニルプロパノールアミン（消失半減期４時間）等の１日あたり３回服用することが必要な薬剤を１日２回服用に変更可能である。また、テオフィリン等の有効血中濃度と副作用を発現する血中濃度の幅が狭い薬物の血中濃度をコントロールして副作用低減と薬効持続を可能とすることができる。このような徐放性製剤化の一手法として、水溶性高分子を徐放性基剤として用いたハイドロゲル基剤が提唱されている（特許文献１〜４）。【０００３】
４−ブロモ−６−[３−（４−クロロフェニル）プロポキシ]−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（以下、化合物Ａと略する）又はその薬学上許容される塩は、ホスホジエステラーゼIII酵素阻害活性を有する化合物であり、喘息等の疾患の治療薬として有望と考えられている（特許文献５）。しかし、肝初回通過効果を大きく受ける特性を有しており、血漿中における消失半減期が約１．５時間と極めて短い。また、ホスホジエステラーゼIII酵素は多くの臓器に存在することが知られていることから、有効性の発揮と副作用発現の回避を両立させる適切な血漿中濃度のコントロールが求められる。したがって、化合物Ａ又はその薬学上許容される塩の徐放性製剤としては、化合物Ａの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を抑制し、長時間の有効血漿中濃度が維持できる性質をもつことが好ましい。【０００４】
一方、化合物Ａの薬学上許容される塩は、水に対する溶解性がｐＨ４．０付近を境に低下し、腸内環境に近い中性ｐＨ付近では極めて難溶性であるという性質を有しているため、化合物Ａの薬学上許容される塩を含有する製剤の経口投与後の溶出性が低いことや、イヌにおける吸収性が、絶食時でバイオアベイラビリティー１０％前後と低いことが問題であった。このような溶出性や吸収性の問題点を解決するために、化合物Ａの薬学上許容される塩とクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸又はマレイン酸等の有機酸を共存させて即時溶出を達成した製剤が見出されている（特許文献６）。また、化合物Ａの薬学上許容される塩とクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸又はマレイン酸等の有機酸を共存させ、さらにカルボキシビニルポリマー等のハイドロゲル基剤を配合させることにより、化合物Ａの製剤からの溶出をｐＨ非依存的に制御できることが示されている（特許文献７）。しかし、当該製剤は、化合物Ａの最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を遅延させたのみであり、徐放性製剤に求められるＣｍａｘの抑制効果及び有効血漿中濃度の持続効果は十分でなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６３−２１５６２０号
【特許文献２】特開昭６２−１２０３１５号
【特許文献３】ＷＯ１９９８／０４１２１０号
【特許文献４】特開平６−３３０５２４号
【特許文献５】ＷＯ１９９１／０１６３１４号
【特許文献６】特開平１０−２７３４４０号
【特許文献７】ＷＯ２００７／０２３７２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、化合物ＡのｐＨ非依存的な溶出性を示す徐放性製剤を提供することを目的とする。さらには、化合物ＡのＣｍａｘを適切な量に調節し、かつ長時間に渡って化合物Ａの血漿中濃度を薬効が期待できるレベルに維持できる徐放性製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、意外にも化合物Ａの薬学上許容される塩とヒプロメロースを配合することによって上記課題を解決できることを見出した。【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）４−ブロモ−６−[３−（４−クロロフェニル）プロポキシ]−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの薬学上許容される塩、及びヒプロメロースを含有することを特徴とし、有機酸の配合量が１質量％未満である、徐放性製剤、
（２）薬学上許容される不活性キャリアをさらに含有することを特徴とする、請求項１に記載の徐放性製剤、
（３）４−ブロモ−６−[３−（４−クロロフェニル）プロポキシ]−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの薬学上許容される塩が塩酸塩である、請求項１又は２に記載の徐放性製剤、
（４）有機酸の配合量が製剤全体の０．５質量％以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放性製剤、又は
（５）有機酸を含有しないことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放性製剤である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の徐放性製剤は、ｐＨ依存性の溶解性を示す化合物ＡをｐＨ非依存的に溶出させた。さらに、本発明の製剤を経口投与した際は、化合物ＡのＣｍａｘが適切な量に調節され、かつ長時間に渡って化合物Ａの血漿中濃度を薬効が期待できるレベルに維持できた。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図２】比較例１の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図３】比較例２の製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図４】比較例３の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図５】比較例４の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図６】比較例５の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図７】比較例６の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図８】比較例７の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図９】実施例７、８及び比較例１０の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図１０】比較例１１〜１５の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図１１】実施例９〜１１の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図１２】実施例１２〜１４の徐放性製剤の溶出試験の結果を示す（Mean±SD, n=3）。
【図１３】実施例２又は３の徐放性製剤、又は比較例８の通常製剤を経口投与した際のイヌにおける化合物Ａの血漿中濃度プロファイルを示す（Mean±SD, n=8）。
【図１４】実施例４、５又は６の徐放性製剤、又は比較例９の通常製剤を経口投与した際のイヌにおける化合物Ａの血漿中濃度プロファイルを示す（Mean±SD, n=8）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の徐放性製剤は、有効成分である化合物Ａの薬学上許容される塩を含有する。化合物Ａの薬学上許容される塩としては、特に限定されないが、好ましくは無機酸塩、より好ましくは無機強酸の塩、さらに好ましくは塩酸塩、硫酸塩又は硝酸塩、最も好ましくは塩酸塩である。本発明の徐放性製剤は、化合物Ａの薬学上許容される塩に加えて、ハイドロゲル基剤（一般に水膨潤性重合体をいう）としてヒプロメロースを含む。
【００１２】
本発明におけるヒプロメロースとはヒドロキシプロピルメチルセルロースと同義であり、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルである。本発明では、ヒプロメロースとしてメトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度が異なる物を利用することができる。ヒプロメロースには、その代表例として１８２８、２２０８、２９０６及び２９１０の置換度タイプがあり（例えば第１５改正日本薬局方８８７頁参照）、いずれも本発明の徐放性製剤に使用可能であるが、好ましい置換度タイプは２２０８又は２９１０である。また、種々の粘度のヒプロメロースが使用可能であるが、好ましい粘度は５０〜１０００００ｍＰａ・ｓである。
【００１３】
本発明におけるヒプロメロースの配合量は、徐放性製剤中、好ましくは、１０〜９０質量％であり、特に好ましくは５０〜７０質量％である。ヒプロメロースの配合量は、基剤の粘度により変動する場合もある。例えば、ヒプロメロースの粘度が５０、１００ｍＰａ・ｓにおいて、好ましい配合量は４０〜９０質量％であり、粘度が例えば４０００、１０００００ｍＰａ・ｓにおいて、好ましい配合量は１０〜４０質量％である。
【００１４】
本発明の徐放性製剤は、実質的に有機酸を含まないことが好ましい。化合物Ａ又はその塩は、腸内ｐＨ付近で極めて難水溶性であるが、本願発明の徐放性製剤は、意外にも溶解性改善に効果のあるクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸等の有機酸を敢えて実質的に加えないことにより、徐放性製剤としての好ましい溶出性及び吸収性を達成できる。ここで、「実質的に有機酸を含まない」とは、上記のような化合物Ａ又はその塩の溶解性改善効果を達成できる程度の量の有機酸を含まないという意味である。有機酸を一切含まないことが好ましいが、化合物Ａ又はその塩の溶解性に影響を与えない程度の微量の有機酸であれば若干含まれていても良い。微量の有機酸が含まれる場合は、徐放性製剤中、好ましくは１質量％未満であり、特に好ましくは０．５質量％以下である。
【００１５】
本発明の徐放性製剤は、必要に応じて不活性キャリアを混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤等として提供することができる。本発明における不活性キャリアとは、薬効成分と共に製剤に含まれるが薬効を示さない、ハイドロゲル基剤以外の成分をいう。例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤等がこれに含まれる。
【００１６】
本発明の製剤に用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、粉糖、グラニュウ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、デンプン類、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミニウムマグネシウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることが挙げられる。
【００１７】
本発明の製剤に用いられる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上を混合して用いることが挙げられる。
【００１８】
本発明の徐放性製剤の投与形態に特に制限はなく、上記の経口剤以外にも坐剤、エアゾール剤等の非経口剤の中から必要に応じて適宜選択することができる。好ましくは、経口剤である。
【００１９】
本発明の徐放性製剤は、ｐＨ依存性の溶解性を示す化合物ＡをｐＨ非依存的に溶出させるものである。これにより患者に経口投与した際は、その消化管での消化液の液性によって薬物の溶出速度が変化せず、血漿中薬物濃度の個体内及び個体間でのばらつきを最小限にすることができる。
【００２０】
また、本発明の徐放性製剤を経口投与した際は、化合物ＡのＣｍａｘを適切なレベルに調節することができる。Ｃｍａｘが不必要なレベルまで上昇すると、副作用が発現する危険が増加する。化合物Ａに起因する副作用としては脈拍数の増加などが想定されるため、そのような副作用が発現せず、薬効のみが期待できる血漿中濃度を維持することが好ましい。
【００２１】
さらに、本発明の徐放性製剤を経口投与した際は、長時間に渡って薬剤の有効血漿中濃度を維持することができる。化合物Ａは代謝を受けて分解されやすい性質を有するため本発明のような徐放性製剤では長時間に渡っての血漿中濃度維持が困難となることが予想されたが、意外にも化合物Ａの生体内への吸収性は良好であった。
【実施例】
【００２２】
（実施例１〜３）
表１の処方（１錠あたり）にて、直接打錠法により1錠130mgの直径7mm普通面の錠剤に圧縮成形した。尚、ヒプロメロースは置換度2208のMETOLOSE 90SH-100SR（信越化学工業）、乳糖水和物はFLOW LAC100（メグレ・ジャパン）、軽質無水ケイ酸はアドソリダー101（フロイント産業）、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）を使用した。【００２３】
【表１】
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【００２４】
（実施例４〜６）
表２に示すとおり、実施例１〜３と同様にヒプロメロースを使用して製剤（錠剤）を製造した。但し、直径6mm隅角平面の錠剤に圧縮成形した。尚、ヒプロメロースは実施例４において置換度2910のMETOLOSE 60SH-50（信越化学工業）を、実施例５及び６において置換度2208のMETHOCEL K100CR（ダウケミカル）を使用した。結晶セルロースは、実施例４はセオラス101（旭化成ケミカルズ）、実施例５はセオラス301（旭化成ケミカルズ）を使用し、乳糖水和物はFLOW LAC100（メグレ・ジャパン）、乾燥メタクリル酸コポリマーLDはオイドラギッドL100-55（エボニックデグサジャパン）、軽質無水ケイ酸はAerosil200（日本アエロジル）を使用した。ステアリン酸マグネシウムは太平化学社製のものを使用した。【００２５】
【表２】
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【００２６】
（比較例１〜４）
表３に示すとおり、実施例１〜３で使用したヒプロメロースを、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アルファー化デンプン又はポリエチレンオキサイドに変更し、実施例１と同様の方法で製剤（錠剤）を製造した。尚、ヒドロキシプロピルセルロースはHPC-M（日本曹達）、メチルセルロースはMETOLOSE SM-100（信越化学）、アルファー化デンプンはSWELSTAR MX-1（旭化成ケミカルズ）、ポリエチレンオキサイドはPolyox WSR N750-LEO（ダウケミカル）を使用した。【００２７】
【表３】
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【００２８】
（比較例５）
表４に示すとおり、実施例１で使用したヒプロメロースをカルボキシビニルポリマーに変更し、実施例１と同様の方法で製剤（錠剤）を製造した。尚、カルボキシビニルポリマーは、CARBOPOL 974P（Lubrizol）を使用した。【００２９】
【表４】
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【００３０】
（比較例６、７）
表５に示すとおり、比較例６は実施例１の処方にクエン酸水和物を加え、比較例７は実施例１における化合物Ａの塩酸塩を化合物Ａのフリー体に変更し、実施例１と同様の方法で製剤（錠剤）を製造した。尚、クエン酸水和物は磐田化学より入手し、乳鉢で粉砕した後、目開き500μｍの篩で篩過したものを使用した。【００３１】
【表５】
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【００３２】
（比較例８、９：通常錠）
表６に示す一錠あたりの配合量で、化合物Ａ（塩酸塩）、結晶セルロース、クエン酸水和物、ヒプロメロース（METOLOSE TC-5R、信越化学工業）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-31、信越化学工業）を混合後、湿式造粒した。さらに、ステアリン酸マグネシウムを加えて1錠150mgの直径7.5mm普通面（比較例８）及び1錠75mｇの直径6mm普通面（比較例９）の錠剤に圧縮成形した。当該錠剤をオパドライAMB(日本カラコン)でフィルムコーティング後、カルナウバロウ及び軽質無水ケイ酸で艶出しを行い、通常製剤（錠剤）を製造した。【００３３】
【表６】
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【００３４】
（実施例７、８、比較例１０）
表７に示すとおり、実施例７、８及び比較例１０は、実施例１の処方にクエン酸水和物を加え、実施例１と同様の方法で製剤（錠剤）を製造した。尚、クエン酸水和物は磐田化学より入手し、乳鉢で粉砕した後、目開き500μｍの篩で篩過したものを使用した。【００３５】
【表７】
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【００３６】
（比較例１１〜１５）
表８に示すとおり、実施例１の処方に、酒石酸、DL-リンゴ酸、フマル酸、コハク酸又はマレイン酸を加え、実施例１と同様の方法で製剤（錠剤）を製造した。尚、酒石酸は大日本住友製薬、DL-リンゴ酸は扶桑化学、フマル酸及びコハク酸は日本触媒、マレイン酸は和光純薬より入手し、いずれも乳鉢で粉砕した後、目開き500μｍの篩で篩過したものを使用した。【００３７】
【表８】
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【００３８】
（実施例９〜１１）
表９に示すとおり、実施例９〜１１は実施例１の処方のヒプロメロースの組成を変更し、実施例１と同様の方法で製剤（錠剤）を製造した。【００３９】
【表９】
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【００４０】
（実施例１２〜１４）
表１０に示すとおり、実施例１２〜１４は実施例１の処方のヒプロメロースの置換度タイプ、粘度及び組成を変更し、実施例１と同様の方法で製剤（錠剤）を製造した。尚、ヒプロメロースは実施例１２において置換度2910のMETOLOSE 60SH-50（信越化学工業）を、実施例１３において置換度2906のMETOLOSE 65SH-4000（信越化学工業）を、実施例１４において置換度2208のMETOLOSE 90SH-100000SR（信越化学工業）を使用した。【００４１】
【表１０】
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【００４２】
試験例１（溶出試験）
第１５改正日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従い溶出試験を実施した。試験液には、第１５改正日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）及び第２液（ｐＨ６．８）をそれぞれ900mL使用した。試験にはシンカーを使用し、パドル回転数：50rpm、温度：37℃の条件で実施した。
本発明において、徐放性製剤の溶出性がｐＨ依存的であるか、又は非依存的であるかの判断は、2006年11月24日付け薬食審査発第1124004号厚生労働省医薬食品局管理課長通知「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」を参考にして行った。具体的には、１つの製剤において、第１液での溶出挙動と第２液での溶出挙動が下記の「類似性判断基準」を満たすときに、徐放性製剤の溶出性がｐＨ非依存的であると判断した。
（類似性基準）
a. 溶出試験開始20時間後において第１液での製剤の平均溶出率が80 ％以上に達するとき、f2値が42以上である。
b. 溶出試験開始20時間後において第１液での製剤の平均溶出率が50 ％以上80 ％に達しないとき、f2値が46以上である。
c. 溶出試験開始20時間後において第１液での製剤の平均溶出率が50 ％に達しないとき、f2値が53以上である。
ここで、f2値は、次の式で表す。
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ただし、Ti及びRiはそれぞれ「平均溶出率を比較する時点」における第２液での製剤の平均溶出率及び第１液での製剤の平均溶出率である。また、nは平均溶出率を比較する時点の数である。
平均溶出率を比較する時点は以下の基準で決定された。
（１）第１液での溶出試験開始後15分〜30分に平均80%以上溶出する場合は、15分、30分、45分。
（２）第１液での溶出試験開始後30分〜20時間以内に平均80%以上溶出する場合、第１液での平均溶出率が80%となる適当な時点をTaとするとき、Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta。
（３）第１液での溶出試験開始20時間後に平均溶出率が80%に達しない場合、第１液での溶出試験開始20時間後における平均溶出率の約80%となる適当な時点をTaとするとき、Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta。【００４３】
例えば、図１に示す実施例１記載の製剤では、溶出試験開始20時間後において第１液での製剤の平均溶出率が80％以上であったことから、類似性基準「a」を採用した。また、第１液での平均溶出率が80％となる適当な時点は溶出試験開始6時間後（Ta=6時間）であることから、平均溶出率を比較する時点を1.5、3、4.5、6時間の4点としてf2値を算出した。【００４４】
溶出試験開始後１０時間までの結果を図１〜図１２に示した。
図１に示すように、実施例１の製剤において化合物Ａの即時溶出が抑制され安定した０次放出が達成された。また、化合物Ａの溶出速度は、第１液及び第２液でほとんど差が認められず、f2値も42以上であったことからｐＨ非依存的な溶出であることがわかる。
図９に示すように、実施例７、８の製剤において化合物Ａの即時溶出が抑制され安定した０次放出が達成された。また、化合物Ａの溶出速度は、第１液及び第２液でほとんど差がなく、f2値も42以上となり、ｐＨ非依存的な溶出であることがわかる。
図１１に示すように、実施例９、１０、１１の製剤において化合物Ａの即時溶出が抑制され安定した０次放出が達成された。また、化合物Ａの溶出速度は第１液及び第２液でほとんど差がなく、f2値も42以上となり、ｐＨ非依存的な溶出であることがわかる。
図１２に示すように、実施例１２、１３、１４の製剤において化合物Ａの即時溶出が抑制され安定した０次又は１次放出が達成された。また、化合物Ａの溶出速度は第１液及び第２液でほとんど差がなく、f2値も42以上となり、ｐＨ非依存的な溶出であることがわかる。
図３に示す比較例２記載の製剤では、即時溶出を抑制することができなかった。また、溶出のｐＨ依存性を判定するf2値は算出不能であった。
図２及び図４〜図８に示す比較例１、３、４、５、６及び７記載の製剤は、徐放化された溶出性を示すものの、f2値はいずれも基準未満（比較例１、４、６、７は42未満、比較例３、５は46未満）であり、ｐＨ依存性の大きな溶出であることがわかる。
図９に示す比較例１０記載の製剤は、徐放化された溶出性を示すものの、f2値は42未満であり、ｐＨ依存性の大きな溶出であることがわかる。
図１０に示す比較例１１、１２、１３、１４及び１５記載の製剤は、徐放化された溶出性を示すものの、いずれもf2値は42未満であり、ｐＨ依存性の大きな溶出であることがわかる。【００４５】
試験例２（イヌＢＡ試験１）
投与前１６時間絶食させたビーグル犬８頭に、実施例２又は実施例３の製剤、又は比較例８の通常製剤をそれぞれ1錠経口投与した。投与後、前肢橈側皮静脈から採血し得られた血液を遠心分離後、血漿中の化合物Ａ（フリー体）の濃度を質量分析計 API4000（Applied Biosystems/MDS SCIEX 社製）を用いたLC/MS/MS法により測定した。また、薬物動態解析により得られた薬物動態パラメータＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、及び血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、表１１に示した。相対バイオアベイラビリティー（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ＢＡ）は、比較例８を対照として、比較例８のＡＵＣに対する実施例２及び３のＡＵＣの割合として、さらに投与量が同じ量であった場合と仮定して、計算により求めた。
図１３及び表１１より、実施例記載の徐放錠は比較例８記載の通常錠に比較してＡＵＣを低下させることなくＣｍａｘを抑制し、更に血漿中濃度を長時間持続できていることがわかる。【００４６】
【表１１】
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【００４７】
試験例３（イヌＢＡ試験２）
試験例２と同様に、比較例９の通常錠、実施例４、実施例５及び実施例６の徐放錠を１錠それぞれ経口投与し、血漿中濃度プロファイルを図１４、薬物動態パラメータを表１２に示した。図１４及び表１２より、実施例記載の徐放錠は比較例９記載の通常錠に比較してＡＵＣを低下させることなくＣｍａｘを抑制し、更に血漿中濃度を長時間持続できていることがわかる。【００４８】
【表１２】
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【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明により、ｐＨ依存性の溶解性を示す薬物をｐＨ非依存的に溶出させる徐放性製剤の提供が可能になった。さらに、経口投与した際に、通常の製剤と比較して薬物の最高血漿中濃度を低下させ、かつ長時間に渡って薬物の有効血漿中濃度を維持できる徐放性製剤の提供が可能になった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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