(57)【要約】【化１】2005523909.tif 000037  本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の新規化合物（式中、ｒ、ｔ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は明細書中に定めた意味を有する）；それらの調製、それらを含む組成物および例えば癌を処置する薬剤としてのそれらの使用を含んで成る。
2005523909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005523909.tif 000032
［式中、 
ｒは、０、１、２、３であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｖは、０、１または２であり；
＞Ｙ１-Ｙ２-は式
＞Ｃ＝Ｎ-            （ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ８-        （ｙ−２）
＞ＣＨ-ＮＲ８-       （ｙ−３）、または
＞ＣＨ-ＣＨＲ８-     （ｙ−４）
［式中、Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシカルボニルである］
の三価の基であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、-（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ-Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、-Ｃ１−６アルキル-ＮＲ１８Ｒ１９、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、-ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、-ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、モノ-もしくはジ-(Ｃ１−６アルキル)アミノＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、-ＣＲ１５＝Ｎ-ＯＲ１６であり；
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ１置換基は一緒に、式、
-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-           （ａ−１）  
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-    （ａ−２）
-Ｏ-ＣＨ＝ＣＨ-          （ａ−３）、または
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-       （ａ−４）
の二価の基を形成することができ、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
ｐは０または１であり；
Ｒ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、-ＣＨＯ、-ＣＲ２０＝Ｎ-ＯＲ２１であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいはフェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基は一緒に、式
-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-          （ａ−１）または  
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-   （ａ−２）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、-Ｃ１−６アルキル-ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、モノ−もしくはジ(Ｃ１−６アルキル)アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、カルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＨｅｔ１であるか、または式
-Ｏ-Ｒ９             （ｂ−１）
-ＮＲ１０Ｒ１１      （ｂ−２）または
-Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０    （ｂ−３）
［式中、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは式-Ａｌｋ-ＯＲ１２または-Ａｌｋ-ＮＲ１３Ｒ１４の基であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、-（ＣＲ１６Ｒ１７)ｐ-Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式-Ａｌｋ-ＯＲ１２またはＡｌｋ-ＮＲ１３Ｒ１４の基であり；
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである］
の基であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、-（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ１５、アミノカルボニルＣ１−６アルキル-、-Ｃ１−６アルキル-ＯＲ１５、-Ｃ１−６アルキル-ＳＲ１５、トリフルオロメチル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、-Ｃ１−６アルキル-ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ６は酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に式：
-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝   （ｘ−１）
-ＣＨ＝Ｎ-Ｎ＝     （ｘ−２）または
-Ｎ＝Ｎ-Ｎ＝       （ｘ−３）
の三価の基を形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒に、式Ｃ（Ｏ）の基を形成し：
Ａｒ１は、フェニルまたは各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはフェニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり；
Het１は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、-アルキルＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、-ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、-ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である］
の化合物、あるいはそれらの製薬学的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体。
【請求項２】
ｒが１であり；ｔが、０または１であり；ｖが０であり；ｐが０または１であり；＞Ｙ１-Ｙ２-が式（ｙ−２）（式中、Ｒ８が水素である）の三価の基であり；Ｒ１がハロであり；Ｒ２が水素、ハロまたはシアノであり；Ｒ３がＨｅｔ１であるか、または式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基（式中、Ｒ９が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０が水素であり、そしてＲ１１が水素、-（ＣＨ２）-Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−１２アルキル、-（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ-Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６が酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成し；Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒に式Ｃ（Ｏ）の基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｒが１であり；ｔが、０または１であり；ｖが０であり；ｐが０であり；＞Ｙ１-Ｙ２-が式（ｙ−２）（式中、Ｒ８が水素である）の三価の基であり；Ｒ１がハロであり；Ｒ２が水素またはシアノであり；Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、そしてＲ１１が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がＣ１−１２アルキルであり；Ｒ６が酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成し；Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が４−［［５−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−ベンゾニトリル（化合物３）、化合物１４または化合物５
【化２】
2005523909.tif 000033
である請求項１、２および３に記載の化合物。
【請求項５】
製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として治療に有効な量の請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
治療に有効な量の請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と完全に混合する、請求項５に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
腫瘍の増殖を抑える薬剤の製造における請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
増殖性障害を処置する薬剤の製造における請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の調製法であって：
ａ）式（Ｖ）の中間体（式中、Ｗは反応性基を表す）を、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて、式（ＶＩ）の中間体を形成し、そしてさらに式（ＶＩ）の中間体を式（Ｉ）のキノリノン［式中、Ｒ５およびＲ６は一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成する］（ここでは式（Ｉ−ｂ−ａ）および（Ｉ−ｂ−ｂ）の化合物と呼ぶ）に転換すること、
【化３】
2005523909.tif 000034
ｂ）式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて、式（ＩＸ）の中間体ケトンを形成し、そしてさらに式（ＩＸ）の中間体ケトンを適当な酸の存在下で加水分解し、続いて適当な還元剤で還元して、式（Ｉ）のキナゾリノン（式中、Ｒ５は水素であり、そしてＲ３はヒドロキシである）（ここでは式（Ｉ−ｃ）の化合物と呼ぶ）を形成すること、
【化４】
2005523909.tif 000035
ｃ）式（ＩＸ）の中間体ケトンを適当な還元剤で還元し、そしてさらにこれらの中間体を式（Ｉ）のキナゾリノン（式中、Ｒ５およびＲ６は式（ｘ−３）の三価の基を一緒に形成する）（ここでは式（Ｉ−ｄ）の化合物と呼ぶ）に転換し、
【化５】
2005523909.tif 000036
ｄ）場合により、１以上の以下の転換
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に転換する；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を対応する許容され得るそれらの塩またはＮ−オキシドに転換する；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩またはＮ−オキシドを、元の式（Ｉ）の化合物に転換する；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体またはその製薬学的に許容され得る塩またはＮ−オキシドを調製する、
を任意の所望の順序で行うこと、
を含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な（フェニル）メチルイミダゾリル置換２−キノリノンおよびキナゾリノン誘導体、それらの調製、該新規化合物を含んで成る製薬学的組成物および薬剤としてのこれら化合物の使用、ならびに該化合物を投与することによる処置法に関する。
【０００２】
癌遺伝子は、細胞の成長および分裂促進誘発の刺激を導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードすることが多い。培養した細胞中での癌遺伝子の発現は、軟質寒天中で細胞が成長する能力、および非形質転換細胞により現される接触阻害を欠く稠密な集団（ｄｅｎｓ  ｆｏｃｉ）としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換を導く。特定の癌遺伝子の突然変異および／または過剰発現はヒトの癌に関連することが多い。癌遺伝子のある群は、哺乳動物、鳥、昆虫、軟体動物、植物、菌類および酵母で同定されたｒａｓとして知られている。哺乳動物のｒａｓ癌遺伝子のファミリーは３つの主な員（「アイソフォーム」）から成る：Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子。これらのｒａｓ癌遺伝子はｐ２１ｒａｓとして一般に知られている高度に関連したタンパク質をコードする。いったん形質膜に付くと、ｐ２１ｒａｓの突然変異体または発癌性形態が悪性腫瘍細胞の形質転換および制御されていない成長のシグナルを提供する。この形質転換能力を獲得するために、ｐ２１ｒａｓ癌タンパク質の前駆体はカルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素的に触媒化されるファルネシル化を受けなければならない。したがってこの修飾を触媒する酵素、すなわちファルネシルトランスフェラーゼのインヒビターは、ｐ２１ｒａｓの膜への付着を防止し、そしてｒａｓが形質転換する腫瘍の異常型の成長を遮断する。このように当該技術分野ではファルネシルトランスフェラーゼインヒビターは、ｒａｓが形質転換に貢献する腫瘍の抗ガン剤として大変有用であり得ると一般的に認識されている。
【０００３】
ｒａｓの突然変異した発癌形態はしばしば多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵臓癌腫の５０％以上で見いだされるので（非特許文献１）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターはこれらの種類の癌に対して大変有用になり得ると示唆された。
【０００４】
特許文献１、２、３および４では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を現す２−キノリン誘導体が記載されている。特許文献５は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示す、窒素−または炭素−連結イミダゾールを持つ新しい種類の１，２−環化キノリン化合物が記載されている。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノリノン化合物は、特許文献６、７、８および９に記載されている。
【０００５】
特許文献１０は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を持つ化合物を記載する。この公報の実際の教示は一般式
【０００６】
【化１】
2005523909.tif 000003
【０００７】
の化合物に限定されている。この出願ではキノリノンおよびキナゾリノン誘導体は具体的に開示していない。
【特許文献１】国際公開第９７／１６４４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／２１７０１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／４０３８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／４９１５７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／３９０８２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／１２４９８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／１２４９９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／４７５７４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／５３２８９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９７／３６８７６号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ  ２６０，１８３４−１８３７，１９９３
【発明の開示】
【０００８】
予期せずに、（フェニル）メチルイミダゾリル置換を持つキノリノン部分の４−位にフェニル置換基を有する本発明の新規化合物が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を有することが分かった。本発明の化合物は溶解性および安定性に関して有利な特性を有することができる。
【０００９】
本発明は、  式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2005523909.tif 000004
【００１１】
式中、 
ｒは、０、１、２、３であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｖは、０、１または２であり；
＞Ｙ１-Ｙ２-は式
＞Ｃ＝Ｎ-            （ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ８-        （ｙ−２）
＞ＣＨ-ＮＲ８-       （ｙ−３）、または
＞ＣＨ-ＣＨＲ８-     （ｙ−４）
式中、Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシカルボニルである；
の三価の基であり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、-（ＣＲ１６Ｒ１７）ｐ-Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、-Ｃ１−６アルキル-ＮＲ１８Ｒ１９、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、-ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、-ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、モノ-もしくはジ-(Ｃ１−６アルキル)アミノＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、-ＣＲ１５＝Ｎ-ＯＲ１６であり；
あるいはフェニル環上で互いに隣接する２つのＲ１置換基は一緒に、式、
-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-           （ａ−１）  
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-    （ａ−２）
-Ｏ-ＣＨ＝ＣＨ-          （ａ−３）、または
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-       （ａ−４）
の二価の基を形成することができ、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
ｐは０または１であり、
Ｒ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、-ＣＨＯ、-ＣＲ２０＝Ｎ-ＯＲ２１であり；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいはフェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基は一緒に、式
-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-          （ａ−１）または  
-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-   （ａ−２）
の二価の基を形成することができ、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、-Ｃ１−６アルキル-ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、モノ−もしくはジ(Ｃ１−６アルキル)アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、カルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＨｅｔ１であるか、または式
-Ｏ-Ｒ９             （ｂ−１）
-ＮＲ１０Ｒ１１      （ｂ−２）または
-Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０    （ｂ−３）
式中、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは式-Ａｌｋ-ＯＲ１２または-Ａｌｋ-ＮＲ１３Ｒ１４の基であり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、-（ＣＲ１６Ｒ１７)ｐ-Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式-Ａｌｋ-ＯＲ１２またはＡｌｋ-ＮＲ１３Ｒ１４の基であり；
式中、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルであり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである；
の基であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、-（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ−Ｃ３−１０シクロアルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ１５、アミノカルボニルＣ１−６アルキル-、-Ｃ１−６アルキル-ＯＲ１５、-Ｃ１−６アルキル-ＳＲ１５、トリフルオロメチル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、-Ｃ１−６アルキル-ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ６は酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６は一緒に式：
-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝   （ｘ−１）
-ＣＨ＝Ｎ-Ｎ＝     （ｘ−２）または
-Ｎ＝Ｎ-Ｎ＝       （ｘ−３）
の三価の基を形成し；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒に、式Ｃ（Ｏ）の基を形成し：
Ａｒ１は、フェニルまたは各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはフェニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルであり；
Het１は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、-アルキルＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、-ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、-ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である、
の化合物、あるいはそれらの製薬学的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体に関する。
【００１２】
前述の定義および今後使用するように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；Ｃ１−６アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２-メチル-ブチル、２-メチルペンチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；Ｃ１−１２アルキルにはＣ１−６アルキルで定義した直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基および７〜１２個の炭素原子を有する例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等のそれらのより高い相同体を含む；Ｃ１−６アルカンジイルとは例えばメチレン、１，２-エタンジイル、１，３-プロパンジイル、１，４-ブタンジイル、１，５-ペンタンジイル、１，６-ヘキサンジイルのような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、およびそれらの分枝化異性体と定義する；ハロＣ１−６アルキル基は、１以上のハロ置換基を含むＣ１−６アルキル、例えばトリフルオロメチルと定義する；Ｃ２−６アルケニル基は例えばエテニル、２-プロペニル、３-ブテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル等のような１個の二重結合を含み、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する：Ｃ２−６アルキニル基は例えばエチニル、２-プロピニル、３-ブチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、３-メチル-２-ブチニル等のような１個の三重結合を含み、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する：アリールは、フェニル、ナフタレニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニル；あるいは各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されたナフタレニルと定義する。Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル等のような３〜１０個の炭素を有する環式炭化水素基を含む。
【００１３】
製薬学的に許容され得る付加塩には、製薬学的に許容され得る酸付加塩および製薬学的に許容され得る塩基付加塩を包含する。これまでに挙げた製薬学的に許容され得る酸付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。塩基性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、該塩基性形態を適当な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容される酸付加塩に転換することができる。適当な酸には例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノ-サリチル酸、パモ酸等の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１４】
酸性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、該酸形態を適当な有機または無機塩基で処理することにより製薬学的に許容され得るそれらの塩基付加塩に転換することができる。適当な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００１５】
「酸または塩基付加塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態も含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００１６】
これまでに使用した式（Ｉ）の化合物の立体化学的な異性体と言う用語は、同じ結合の配列により結合された同じ原子から作られるが、交換することができない異なる３次元的構造を有する、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名は該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。純粋な形態または各々の混合物である式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の中にはそれらの互変異性体で存在することもできるものもある。そのような形態は上記の式では明確に示されないが、本発明の範囲内に包含するものとする。
【００１８】
今後使用する時はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は製薬学的に許容される酸付加塩およびすべての立体異性体の形態を含むことを意味する。
【００１９】
興味深い化合物群には、１以上の以下の限定が適用される式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）ｒが０または１であり；
ｂ）ｔが０または１であり；
ｃ）ｖが０または１であり；
ｄ）  ＞Ｙ１-Ｙ２-が、式（ｙ−１）または（ｙ−２）の三価の基（式中、Ｒ８が水素である）であり；
ｅ）Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｆ）Ｒ２がハロ、シアノであるか、あるいはフェニル環上で互いに隣接する２つのＲ２置換基が、式（ａ−１）の二価の基を一緒に形成することができ；
ｇ）Ｒ３が水素、シアノＣ１−６アルキル、-Ｃ１−６アルキル-ＣＯＮＨ２、Ｈｅｔ１または式
（ｂ−１）または（ｂ−２）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１１が水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルである）であり；
ｈ）Ｒ４が水素であり、
ｉ）Ｒ５がＣ１−１２アルキルであり；
ｊ）Ｒ６が酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成し；
ｋ）Ｒ７が水素である。
【００２０】
別の興味深い化合物群は、１以上の以下の限定が適用される式（Ｉ）の興味深い化合物からなる：
ａ）ｒが１であり；
ｂ）ｔが０または１であり；
ｃ）ｖが０であり；
ｄ）ｐが０または１であり；
ｅ）＞Ｙ１-Ｙ２-が、式（ｙ−２）の三価の基（式中、Ｒ８が水素である）であり；
ｆ）Ｒ１がハロであり；
ｇ）Ｒ２が水素、ハロまたはシアノであり；
ｈ）Ｒ３がＨｅｔ１または式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基（式中、Ｒ９が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０が水素であり、そしてＲ１１が水素、-（ＣＨ２）−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；
ｉ）Ｒ４が水素であり、
ｊ）Ｒ５が水素、Ｃ１−１２アルキル、-（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ-Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
ｋ）Ｒ６が酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成し；
ｌ）Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ７がそれらが結合している炭素原子と一緒に式Ｃ（Ｏ）の基を形成する。
【００２１】
さらに興味深い化合物群は、１以上の以下の限定が適用される式（Ｉ）の興味深い化合物からなる：
ａ）Ｒ１が３−クロロまたは３−ブロモであり；
ｂ）Ｒ２が４−シアノであり；
ｃ）Ｒ３がヒドロキシであり；
ｄ）Ｒ５がメチルである。
【００２２】
より興味深い化合物群は、１以上の以下の限定が適用される式（Ｉ）の化合物からなる：
ａ）ｒが１であり；
ｂ）ｔが０または１であり；
ｃ）ｖが０であり；
ｄ）ｐが０であり；
ｅ）＞Ｙ１-Ｙ２-が、式（ｙ−２）の三価の基（式中、Ｒ８は水素である）であり；
ｆ）Ｒ１がハロであり；
ｇ）Ｒ２が水素またはシアノであり；
ｈ）Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、そしてＲ１１が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；
ｉ）Ｒ４が水素であり、
ｊ）Ｒ５がＣ１−１２アルキルであり；
ｋ）Ｒ６が酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成し；
ｌ）Ｒ７が水素である。
【００２３】
より興味深い別の化合物群は、Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
好適な化合物は、ｒが１であり；ｔが０または１であり；ｖが０であり；ｐが０または１であり；＞Ｙ１-Ｙ２-が式（ｙ−２）の三価の基（式中、Ｒ８が水素である）であり；Ｒ１がハロであり；Ｒ２が水素、ハロまたはシアノであり；Ｒ３がＨｅｔ１または式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基（式中、Ｒ９が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１０が水素であり、そしてＲ１１が水素、-（ＣＨ２）-Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が水素、Ｃ１−１２アルキル、-（ＣＲ２０Ｒ２１）ｐ-Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６が酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成し；Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ７がそれらが結合している炭素原子と一緒に式Ｃ（Ｏ）の基を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
より好適な化合物は、ｒが１であり；ｔが０または１であり；ｖが０であり；ｐが０であり；＞Ｙ１-Ｙ２-が式（ｙ−２）の三価の基（式中、Ｒ８が水素である）であり；Ｒ１がハロであり；Ｒ２が水素またはシアノであり；Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基（式中、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、そしてＲ１１が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がＣ１−１２アルキルであり；Ｒ６が酸素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成し；Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
最も好適な化合物は、４−［［５−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−ベンゾニトリル（化合物３）、化合物１４および化合物５
【００２７】
【化３】
2005523909.tif 000005
【００２８】
である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩およびそれらのＮ−オキシドおよび立体化学的異性体は、以下の方法により調製することができる：
ａ）式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｗは反応性基を表し、そしてＡはＣ１−６アルキル、好ましくはメチルを表す）を、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて、式（ＩＶ）の中間体を形成することができる。この反応は、例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、ブチルリチウムのような強塩基の存在下、−７０℃から室温の範囲の温度で行うことができる。式（ＩＶ）の中間体を酸条件下でさらに加水分解して、式（Ｉ）のキノリノン（式中、Ｒ５は水素であり、そしてＲ３はヒドロキシである）（ここでは式（Ｉ−ａ）の化合物と呼ぶ）を形成することができる。
【００３０】
【化４】
2005523909.tif 000006
【００３１】
ｂ）式（Ｖ）の中間体（式中、Ｗは反応性基を表す）を、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて、式（ＶＩ）の中間体を形成することができる。この反応は例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、ブチルリチウムのような強塩基の存在下、−７０℃から室温の範囲の温度で行うことができる。式（ＶＩ）の中間体はさらに、ここで式（Ｉ−ｂ−ａ）および（Ｉ−ｂ−ｂ）の化合物と呼ぶ式（Ｉ）のキノリノン（式中、Ｒ５およびＲ３は一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成する）に転換することができる。この反応はジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中、９０℃の温度でアジ化ナトリウムを用いた閉環を介して行うことができる。
【００３２】
【化５】
2005523909.tif 000007
【００３３】
ｃ）式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて、式（ＩＸ）の中間体ケトンを形成することができる。この反応は、例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中、−７０℃の温度で行うことができる。該反応には、例えばトリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体中に、例えばブチルリチウムのような適当な強塩基の存在を必要とする。式（ＩＸ）の中間体はＨＣｌのような適当な酸の存在下でさらに加水分解することができる。加水分解後、これらの中間体をメタノールのような適当な溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤でさらに還元して、ここで式（Ｉ−ｃ）の化合物と呼ぶ式（Ｉ）のキナゾリノン（式中、Ｒ５は水素であり、そしてＲ３はヒドロキシである）を形成することができる。
【００３４】
【化６】
2005523909.tif 000008
【００３５】
ｄ）式（ＩＸ）の中間体ケトンは、水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤を用いて、メタノールのような適当な溶媒の存在下で還元することもできる。これらの中間体はさらに式（Ｉ）のキナゾリノン（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒に式（ｘ−３）の三価の基を形成する）（ここでは式（Ｉ−ｄ）の化合物と呼ぶ）に転換することができる。この反応はジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中で９０℃の温度にてアジ化ナトリウムを用いた閉環を介して行うことができる。
【００３６】
【化７】
2005523909.tif 000009
【００３７】
ｅ）式（Ｘ）の中間体（式中、Ｗは反応性基を表し、そしてＡはＣ１−６アルキル、好ましくはメチルを表す）は、式（ＸＩ）の中間体と反応して式（ＸＩＩ）の中間体を形成することができる。この反応には常圧または加圧下で、適当なパラジウム−触媒（例えば活性炭担持パラジウム）の存在下、例えばジオキソランのような適当な溶媒の存在下、およびトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、一酸化炭素の投与を必要とする。式（ＸＩＩ）の中間体（式中、ＡはＣ１−６アルキル、好ましくはメチルを表す）は、ホスホリルクロライドのようなオキシダントの存在下、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、式（ＶＩＩ）の中間体にさらに転換することができる。
【００３８】
【化８】
2005523909.tif 000010
【００３９】
ｆ）式（ＩＸ）の中間体ケトンは、技術的に知られているＣ１−６アルキル付加反応により式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ７はＣ１−６アルキルである）と定められる式（Ｉ−ｋ）の化合物に転換することができる。
【００４０】
【化９】
2005523909.tif 000011
【００４１】
ｇ）式（ＶＩ）の中間体化合物は、ＭｎＯ２のような試薬およびジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の中間体ケトンにさらに転換することができる。式（ＶＩＩＩ）のこれら中間体ケトンは、式（ＸＩＩＩ）の中間体ケトン（式中、ＡはＣ１−６アルキル、好ましくはメチルを表す）に転換することができる。この反応はＭｅＯＨのような適当な溶媒の存在下、ＣＨ３ＯＮａ／ＭｅＯＨ３０％のような適当な試薬の存在下で行うことができる。式（ＸＩＩＩ）の中間体ケトンはさらにＨＣｌのような適当な酸の存在下で加水分解して、式（Ｉ−ｌ）の化合物を与えることができる。
【００４２】
【化１０】
2005523909.tif 000012
【００４３】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ−ａ）、（Ｉ−ｂ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｋ）および（Ｉ−ｌ）の化合物は、場合により１以上の以下の転換に所望する任意の順序で供することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に転換する；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を対応する許容され得るそれらの塩またはＮ−オキシドに転換する；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩またはＮ−オキシドを、元の式（Ｉ）の化合物に転換する；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体またはその製薬学的に許容され得る塩またはＮ−オキシドを調製する。
【００４４】
式（Ｉ）の１つの化合物の、異なる式（Ｉ）の化合物への転換の例には以下の反応を含む：
ａ）Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ５が水素である式（Ｉ−ｅ）の化合物は、Ｒ３がヒドロキシであり、そしてＲ５がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｆ）の化合物に、アルキルハロゲニド（例えばヨードメタン）を用いて、反応に不活性な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、場合により例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での処置するような、技術的に知られているＮ−アルキル化反応により転換することができる。
【００４５】
【化１１】
2005523909.tif 000013
【００４６】
ｂ）Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ−ｇ）の化合物は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｈ）の化合物に、式（Ｉ−ｇ）の化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いた処置のような適当な還元状態に供することにより転換することができる。
【００４７】
【化１２】
2005523909.tif 000014
【００４８】
ｃ）式（Ｉ−ｇ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）の化合物を、例えば塩化チオニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ３がハロ素である式（Ｉ−ｉ）の化合物に転換することができる。連続して式（Ｉ−ｉ）の化合物は、反応に不活性な溶媒中で式Ｈ−ＮＲ１０Ｒ１１の試薬を用いて処置することにより、式（Ｉ−ｊ）の化合物を得ることができる。
【００４９】
【化１３】
2005523909.tif 000015
【００５０】
ｄ）あるいは式（Ｉ−ｇ）の化合物は、１２０〜１８０℃の範囲の温度で酢酸アンモニウム塩を用いて処置することにより、または１２０〜１８０℃の範囲の温度でスルフアミドを用いて処理することにより式（Ｉ−ｊ）の化合物に転換することができる。
ｅ）＞Ｙ１-Ｙ２-が式（ｙ−１）または（ｙ−２）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、＞Ｙ１-Ｙ２-がそれぞれ式（ｙ−３）または（ｙ−４）の基を表す対応する式（Ｉ）の化合物に、通常の還元手順、例えば適当な溶媒、例えばメタノール中での水素添加または水素化ホウ素ナトリウムを用いた処置により転換でき、そして逆に例えばブロモベンゼンのような適当な溶媒中で臭素を用いた処理、または酢酸および酢酸カリウムの存在下でヨウ素を用いた処理のような通例の酸化手順により転換することができる。
ｆ）式（Ｉ）の化合物は、技術的に知られている反応または官能基変換を介して互いに変換することもできる。多数のそのような変換はすでに上記に記載されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールまたはフェニル上のアミノ基は、技術的には知られているジアゾ化反応、そして続いて水素によるジアゾ−基の置換により水素へ置換することができ；アルコールはエステルおよびエーテルに転換することができ；１級アミンは２級または３級アミンに転換することができ；二重結合は対応する単結合に水素添加することができ；フェニル基上のヨード基は適当なパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素の挿入によりエステル基に転換してもよい。
【００５１】
上に記載した工程で使用する中間体および出発材料は、例えば上に挙げた特許明細書である国際公開第９７／１６４４３号、同第９７／２１７０１号、同第９８／４０３８３号、同第９８／４９１５７号および同第００／３９０８２号パンフレットに記載されているように当該技術分野で既知の手順を使用した通常の様式で調製することができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物および幾つかの中間体は、それらの構造に少なくとも１つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲまたはＳの立体配置で存在することができる。
【００５３】
これまでに記載した方法で調製した式（Ｉ）の化合物は、一般には技術的に既知の分割法に従い互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態は、続いて例えば選択的または分別結晶化により分離し、そしてアルカリによりエナンチオマーをそれらから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の様式には、キラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。この純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、対応する純粋な立体化学的異性体の適当な出発材料から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を所望する場合、該化合物は立体特異的な調製法により合成される。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を使用する。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容される酸付加塩および立体異性体は、有力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）阻害効果を有するので、それらは貴重な薬理学的特性を有する。
【００５５】
本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、形質転換した細胞を含む細胞の異常な成長を抑制する方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な調節メカニズムから独立した細胞の成長（例えば接触阻害の喪失）を称する。これには：（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の発癌性の突然変異の結果として活性化された腫瘍細胞；（３）異所性のｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な成長を含む。さらに技術文献ではｒａｓ癌遺伝子が腫瘍細胞の成長に直接効果を及ぼすことによりインビボで腫瘍の成長に寄与するだけでなく、間接的、すなわち腫瘍が誘導する血管新生を容易にすることによっても寄与していることが示唆された（Ｒａｋ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７５−４５８０，１９９５）。したがって突然変異体のｒａｓ癌遺伝子を薬理学的に標的にすることは、部分的には腫瘍が誘導する血管新生を阻害することによりインビボでの充実性腫瘍の成長をおそらく抑制することができる。
【００５６】
また本発明は、効果的な量の本発明の化合物を腫瘍の成長を抑制する処置が必要な個体、例えば哺乳動物（そしてより特別にはヒト）に投与することにより、腫瘍の成長を抑制するための方法も提供する。特に本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現している腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。抑制され得る腫瘍の例は、限定するわけではないが肺癌（例えば腺癌、そして非−小細胞肺癌を含む）、膵臓癌（例えば外分泌膵臓癌腫のような膵臓癌腫）、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような例えば結腸直腸癌腫）、進行した疾患を含む前立腺癌、リンパ系統の造血性腫瘍（例えば急性白血球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄系白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、胸部癌腫（例えば進行した胸部癌）、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫および上皮癌腫である。
【００５７】
本発明は、ｒａｓタンパク質が遺伝子中の発癌性の突然変異の結果として異所的に活性化されている、良性および悪性の両方の増殖性の疾患を抑制する方法も提供する。該抑制はそのような処置が必要な患者に、本明細書に記載した有効量の化合物を投与することにより達成される。例えば良性の増殖性障害である神経線維腫症、またはｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異または過剰発現により活性化された腫瘍は、本発明の化合物により抑制することができる。
【００５８】
本発明の化合物は他の治療目的にも使用することができ、例えば：
ａ）例えば国際公開第００／０１４１１号パンフレットに記載されているように、癌を処置するための腫瘍の照射の前、最中または後に本発明の化合物を投与することにより、放射線療法に対する腫瘍の感作：
ｂ）例えば国際公開第００／０１３８６号パンフレットに記載されているような慢性関節リウマチ、変形性関節炎、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのような関節障害の処置；
ｃ）例えば国際公開第９８／５５１２４号パンフレットに記載されている血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を含む平滑筋の細胞増殖の阻害；
ｄ）潰瘍性腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ＡＲＤＳ、ベーチェット病、移植拒絶、じん麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、脂漏、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性状態の処置；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、機能不全性不正子宮出血および子宮内膜過形成の処置；
ｆ）網膜および脈絡網の血管に影響を及ぼす血管症を含む目の脈管形成の処置；
ｇ）以下の生物機能または障害に関連する疾患を含むヘテロ三量体Ｇタンパク質の膜固定化から生じる病状の処置；匂い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺機能、自己分泌およびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫機能、糖尿病、肥満；
ｈ）例えばＤ型肝炎ウイルスのラージ  デルタ抗原のようなウイスタンパク質のプレニル化またはプレニル化後の反応を阻害することにより、ウイルスの形態形成を阻害すること；およびＨＩＶ感染の処置；
ｉ）腎多嚢胞症の処置；
ｊ）一酸化窒素を含む誘導性一酸化窒素誘導またはサイトカインが媒介する障害、敗血症ショックの抑制、アポトーシスの阻害および一酸化窒素の細胞傷害性の阻害；
ｋ）マラリアの処置。
【００５９】
本発明の化合物は、Ｋ−ｒａｓＢアイソフォームが発癌性の突然変異の結果として活性化される良性および悪性の両方の増殖性疾患の処置に特に有用となり得る。
【００６０】
このように本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、ならびに１以上の上記状態を処置するための薬剤の製造に、これら式（Ｉ）の化合物の使用を開示する。
【００６１】
上記の状態を処置するために、本発明の化合物は、例えば白金配位化合物、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン、タキサン化合物、例えばパシリタキセルまたはドセタキセル、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカンから選択される抗ガン剤、抗腫瘍ビンカ  アルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ジェムシタビンまたはカペシタビン、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンまたはイダルビシン；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｚｍａｂ）；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドまたはテニポシド；およびエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、好ましくはタモキシフェンを含むアンチエストロゲン剤、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、あるいはエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールを含むアロマターゼインヒビターのような１以上の他の薬剤と組み合わせで有利に使用することができる。
【００６２】
癌を処置するために、本発明の化合物は上記のような患者に放射線と併用して投与することができる。そのような処置はファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが例えば国際公開第００／０１４１１号パンフレットに記載されているように放射線増感剤として作用することができるので特に有利となることができ、そのような放射線の治療的効果を強める。
【００６３】
照射とは電離放射線、そして特に直線加速器により、または今日では一般に使用されている放射性核種により発せられる特にガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は、外部的または内部的であることができる。
【００６４】
好ましくはファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与は、腫瘍の照射前、最高１カ月、特に最高１０日または１週間から始める。さらに腫瘍の照射を分画し、そしてファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与を最初と最後の照射期間の間に投与することが有利である。
【００６５】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターの量、照射の線量および照射の中断は、腫瘍の種類、その場所、患者の化学−または放射線療法に対する反応のような一連のパラメーターに依存し、そして最終的には個々の場合で医師および放射線専門家が決定する。
【００６６】
また本発明は腫瘍を持つ宿主の癌治療法に関し、この方法は、
−放射線の増感に効果的な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを前、最中または後に投与し
−該宿主の腫瘍の近位に放射線を投与する、
工程を含んで成る。
【００６７】
有用な薬理学的特性の観点から、主題の化合物は投与を目的とした様々な製薬形態に配合することができる。
【００６８】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として塩基または酸付加塩の形態の特定の化合物の有効量は、投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な広い形態を取ることができる担体である製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物に合わせられる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口で、直腸に、皮下に、または非経口的注入に適する望ましい単位剤形である。例えば経口剤形組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の製薬用媒質を；または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体の担体を使用することができる。
【００６９】
錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口用の組成物には担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に例えば溶解性を目的としての材料も含むことができる。注入可能な溶剤は、例えば担体が塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、または軟膏として投与することができる。
【００７０】
前記の製薬学組成物を投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形は、ここでは単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入用溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
【００７１】
当業者はこれから提示する試験結果から、有効量を容易に決定することができる。一般に、有効量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に０．５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。必要な用量を２、３、４またはそれ以上の副用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は単位投薬剤形あたり例えば０．５〜５００ｍｇ、そして特に１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含む単位投薬剤形として配合することもできる。
【００７２】
以下の実施例は具体的説明の目的で提供する。
【００７３】
今後“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、そして“ＢｕＬｉ”はｎ−ブチルリチウムを意味し、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを意味し、“ＤＣＭ”はジクロロメタンを意味し、“ｉＰｒＯＨ”はイソプロピルエーテルを意味し、“ＭｅＯＨ”はメタノールを意味する。
【実施例】
【００７４】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）水酸化ナトリウム（０．６２モル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室温に冷却した。１−ブロモ−４−ニトロ−ベンゼン（０．１２４モル）、続いて３−クロロ−ベンゼンアセトニトリル（０．２２３モル）を滴下し、温度を５０℃まで上げ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水および氷に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてＤＣＭおよびメタノールで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そして乾燥させて、１３．２ｇ（３４．８％）の５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール、融点１６３℃（中間体１）を得た。
ｂ）ＴｉＣｌ３／１５％水（１０５０ｍｌ）を室温で中間体１（０．３８６モル）の溶液（１３５０ｍｌのＴＨＦ中）に加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水および氷に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、Ｋ２ＣＯ３１０％で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、１０２ｇ（８５％）の（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（３−クロロフェニル）−メタノン（中間体２）を得た。
ｃ）中間体２（０．３２８モル）および無水酢酸（０．６５６モル）の溶液（１２００ｍｌのトルエン中）を一晩、撹拌および還流した。混合物を蒸発させ、そして生成物をさらに精製せずに使用した、収量１３９ｇ（定量的）のＮ−［４−ブロモ−２−（３−クロロベンゾイル）フェニル］−アセトアミド（中間体３）を得た。
ｄ）２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（１．６３５モル）を室温で中間体３（０．３２８モル）の溶液（１２００ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中）に数部に分けて加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を水および氷に注ぎ、そしてデカントした。油性残渣をＤＩＰＥに溶解し、沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリルそしてジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、８８．６ｇ（８０．７６％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４）を得た。
ｅ）中間体４（０．１６モル）の混合物（５００ｍｌのホスホリルクロライド中）を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を氷および水に溶解し、ＮＨ４ＯＨでアルカリ性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、５６ｇ（１００％）の６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）キノリン、融点１２５℃（中間体５）を得た。
ｆ）ＣＨ３ＯＮａ３０％／メタノール（９６ｍｌ）を、中間体５（０．１６モル）の溶液（５００ｍｌのメタノール中）に加え、そして混合物を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびＤＩＰＥに溶解し、沈殿を濾過し、そして乾燥させて４８ｇ（８６％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）２−メトキシキノリン、融点１２４℃（中間体６）を得た。ｇ）ＢｕＬｉ（０．０２２６モル）を中間体６（０．０２０６モル）の溶液（７０ｍｌのＴＨＦ中）に、Ｎ２流下、−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。４−［（５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾニトリル（０．０２２６モル）の溶液（５０ｍｌのＴＨＦ中）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温とし、そしてこの温度で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１５〜４０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．５ｇ（５％）の３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［４−［［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ヒドロキシメチル］フェニル］−２−プロペンイミド酸（１Ｅ，２Ｅ）−メチルエステル（中間体７）を得た。
実施例Ａ２
【００７５】
【化１４】
2005523909.tif 000016
【００７６】
の調製
この実験は同量で２回行った。ＢｕＬｉ  １．６モルＭ（ヘキサン中、０．００２７モル）を−７０℃で６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−キノリン（０．００２４モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に、Ｎ２流下で加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（０．００２６モル）の溶液（７ｍｌのＴＨＦ中）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで一晩室温とし、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（２．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１５〜４０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．２〜９５／５／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．３８ｇ（１６％）の中間体８を得た。
実施例Ａ３
ａ）
【００７７】
【化１５】
2005523909.tif 000017
【００７８】
の調製
ＢｕＬｉ １．６Ｍ（ヘキサン中、０．０１６７モル）を−７８℃で６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−キノリン（０．０１５２モル）の溶液（３０ｍｌのＴＨＦ中）に、Ｎ２流下で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（０．０１６７モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで５時間、室温とした。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（７．８ｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、そしてＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させ、０．６７ｇ（９％）の中間体９を得た。濾液を蒸発させた。残渣（６．９６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１５〜４０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、１．４ｇ（８％）の中間体９を得た。
ｂ）
【００７９】
【化１６】
2005523909.tif 000018
【００８０】
の調製
酸化マンガン（０．００１４モル）を中間体９（０．００１４モル）の混合物（１０ｍｌのジオキサン中）に加えた。混合物を撹拌し、そして５時間還流し、次いで室温に冷却し、セライト上で濾過した。濾液を蒸発させ、０．６６ｇ（９９％）の中間体１０、融点８９℃を得た。
ｃ）
【００８１】
【化１７】
2005523909.tif 000019
【００８２】
の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を５℃で中間体１０（０．００２４モル）に加えた。ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ３０％（０．００９７モル）を５℃で滴下した。混合物を室温とし、撹拌し、そして５時間還流し、次いで冷却した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．７４ｇ（６７％）の中間体１１を得た。濾液をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて０．３５ｇ（３１％）の中間体１１、融点１４３℃を得た。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
中間体７（０．９４モル）の混合物（５ｍｌのＨＣｌ ３Ｎ中）を撹拌し、そして一晩還流し、室温に冷却し、そして氷水に注いだ。ＤＣＭおよびメタノール（少量）を加えた。有機層をＫ２ＣＯ３により塩基性とし、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾させて、０．４４ｇの４−［［５−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−ベンゾニトリル（化合物１）を得た。
実施例Ｂ２
水酸化ナトリウム１Ｎ（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロライド（０．２８２モル）、次いでヨードメタン（０．９４モル）を、化合物１（０．９４モル）の溶液（２ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１５〜４０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０１）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．０３３ｇ（７％）の４−［［５−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］メトキシメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル−ベンゾニトリル（化合物２）および０．１５ｇ（３３％）のＦ２を得た。Ｆ２をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．１２ｇ（２７％）の４−［［５−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−ベンゾニトリル（化合物３）、融点１５０℃を得た。
実施例Ｂ３
【００８３】
【化１８】
2005523909.tif 000020
【００８４】
の調製
この実験は同量で２回行った。中間体８（０．０００２モル）およびアジ化ナトリウム（０．０００５モル）の混合物（１０ｍｌのＤＭＦ中）を１４０℃で一晩撹拌した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。２回の実験の残渣を合わせ（０．１９６ｇ）、そしてカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２〜９５／５）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．０４３ｇのＦ１および０．０５ｇのＦ２を得た。Ｆ１をＤＣＭに溶解した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、０．０４１ｇ（２０％）の化合物４、融点１０５℃を得た。Ｆ２をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、０．０４１ｇ（２０％）の化合物５、融点１４０℃を得た。
実施例Ｂ４
【００８５】
【化１９】
2005523909.tif 000021
【００８６】
の調製
ＨＣｌ３Ｎ（６ｍｌ）を、中間体１１（０．０００７モル）の溶液（３ｍｌのＴＨＦ中）に加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで塩基性とした。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．３５８ｇ（＞１００％）の化合物６を得た。
実施例Ｂ５
【００８７】
【化２０】
2005523909.tif 000022
【００８８】
の調製
ヨードメタン（０．００４９モル）を、化合物６（０．００２４モル）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．００１２モル）の混合物（１１ｍｌのＴＨＦおよび１１ｍｌのＮａＯＨ １０Ｎ中）に加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．９５３ｇ、８４％）をＤＣＭ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて０．５５ｇの化合物７、融点１９２℃を得た。
実施例Ｂ６
【００８９】
【化２１】
2005523909.tif 000023
【００９０】
の調製
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００２６モル）を５℃で、化合物７（０．００１２モル）の混合物（３ｍｌのＴＨＦおよび３ｍｌのＭｅＯＨ中）にＮ２流下で加えた。混合物を５℃で２時間撹拌した。氷および水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、０．５５１ｇ（１００％）の化合物８、融点１８８℃を得た。
実施例Ｂ７
ａ）
【００９１】
【化２２】
2005523909.tif 000024
【００９２】
の調製
化合物８（０．０００１モル）の混合物（０．６ｍｌの塩化チオニル中）を、室温で２時間撹拌した。この溶媒を蒸発乾固させ、０．０６５ｇの中間体１２を得た。この生成物を次の工程に直接使用した。
ｂ）
【００９３】
【化２３】
2005523909.tif 000025
【００９４】
の調製
シクロプロパンアミン（０．００２３モル）を、中間体１２（０．０００１モル）の混合物（２ｍｌのアセトニトリル中）に加えた。混合物を撹拌し、そして５時間還流した。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０４７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１〜９５／５／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．０１６ｇ（２５％）の化合物９を得た。
実施例Ｂ８
【００９５】
【化２４】
2005523909.tif 000026
【００９６】
の調製
中間体１２（０．０００５モル）の混合物（２．７ｍｌのＮＨ３／ＭｅＯＨ ７Ｎ中）を室温で４時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２４２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．０４２ｇのＦ１および０．０２６ｇのＦ２を得た。Ｆ１をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．０１６ｇ（６％）の化合物１０を得た。Ｆ２をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１０μｍ）（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／８／０．２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．０１ｇ（４％）の化合物１１を得た。
実施例Ｂ９
【００９７】
【化２５】
2005523909.tif 000027
【００９８】
の調製
化合物８（０．０００１モル）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０００３モル）の混合物（２ｍｌのＴＨＦ中）を撹拌し、そして２４時間還流した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０００１モル）を加えた。混合物を撹拌し、そして２日間還流し、次いで室温に冷却した。ＴＨＦを蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１０μｍ）（溶出液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、０．０４５ｇ（５６％）の化合物１２、融点１０２℃を得た。
実施例Ｂ１０
【００９９】
【化２６】
2005523909.tif 000028
【０１００】
の調製
濃硫酸（２滴）を化合物８（０．０００２モル）の溶液（１ｍｌのアセトニトリル中）に加えた。混合物を撹拌し、そして２４時間還流した。水を加えた。混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性とし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１０μｍ）（溶出液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／０．２）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５３ｇ）をＤＣＭ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、０．０３ｇ（３８％）の化合物１３、融点２１０℃を得た。
【０１０１】
表Ｆ−１には上記実施例の１つに従い調製した化合物を掲載する。表では以下の略号を使用した：Ｃｏ．Ｎｏ．は化合物番号を表し、Ｅｘ．［Ｘｎ゜］はＸｎ゜実施例で記載した方法と同じ方法を指す。
【０１０２】
【表１】
2005523909.tif 000029
【０１０３】
【表２】
2005523909.tif 000030
【０１０４】
Ｃ．薬理学的実施例。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイは、本質的に国際公開第９８／４０３８３号パンフレット、第３３〜３４頁に記載されているように行った。ここで試験化合物の効果は、１０−７ＭでのｐＩＣ５０（ＩＣ５０価の負の対数価）および阻害％として表す。４−［［５−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシメチル］−１’Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−ベンゾニトリル（化合物３）は８．３のｐＩＣ５０価、そして化合物１４は７．９６８のｐＩＣ５０価を有する。
実施例Ｃ．２：「Ｒａｓ−形質転換細胞の表現型逆転アッセイ」
Ｒａｓ−形質転換細胞の表現型逆転アッセイは、本質的に国際公開第９８／４０３８３号パンフレット、第３４〜３６頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデル」
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデルを、国際公開第９８／４０３８３号パンフレット、第３７頁に記載されているように使用した。
【０１０５】
【表３】
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【０１０６】
Ｄ．組成物実施例：フィルム−コート錠剤
錠剤芯の調製
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニル−ピロリドン溶液（約２００ｍｌの水中）で湿潤化する。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再度ふるいにかける。次いて１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、１０，０００個の錠剤を与え、各々が１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
コーティング
１０ｇのメチルセルロース溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）に、５ｇのエチルセルロース溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を加える。次いで７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色の懸濁液を加え、そして全体を均一化する。錠剤の芯をこのようにして得られた混合物でコーティング装置中にて覆う。
【国際調査報告】
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