(57)【要約】本発明により、スルフィニル基にアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミンを立体選択的に還元するか、またはスルフィニル基にアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミン立体異性体を求核原子源と反応させて、スルフィニルアミン立体異性体を提供する工程、次いで上記スルフィニルアミン立体異性体を硫黄‐窒素結合の開裂に好適な試薬と接触して、アミン立体異性体を提供する工程を含むアミン立体異性体の製造方法を提供する。本発明はまた、上記方法に有用な新規の中間体、スルホキシドおよびスルフィニルアミン立体異性体の製造におけるいくらかの上記中間体の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルフィニル基にアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミンを立体選択的に還元して、またはスルフィニル基にアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミン立体異性体を求核原子源と反応させて、スルフィニルアミン立体異性体を提供する工程、および該スルフィニルアミン立体異性体を硫黄‐窒素結合の開裂に好適な試薬と接触させてアミン立体異性体を提供する工程を含むアミン立体異性体の製造方法。
【請求項２】
前記スルフィニルイミンがスルフィニルイミン立体異性体である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記アルコール、チオールまたはアミンの残基が立体異性体の形である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記アルコール、チオールまたはアミンの残基が、任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンの残基である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンが、以下の式：
【化１】
2005522525.tif 000083
（式中、Ａ１はＲ７Ｎまたは（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎであり、ここでＲ７は水素または‐Ｌ‐Ｒ７ａ（ここで、‐Ｌ‐は結合、‐ＣＯ‐、‐（ＣＯ）Ｏ‐、‐（ＣＯ）ＮＲ７ｂ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ２‐、または‐（ＳＯ２）Ｏ‐を表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、Ｒ７’およびＲ７”はＲ７ａと同様であるか、またはＲ７’およびＲ７”はそれらを結合させる窒素原子、任意にＲ８と共に非置換または置換複素環式基を形成し、またＲ７’はそれを結合させる窒素原子および該窒素原子を結合させる炭素原子と共に非置換または置換複素環式基を形成する）を表し；
Ａ２はＯ、ＳまたはＮＲ７ｃ（ここで、Ｒ７ｃは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり、またＲ８およびＲ１１は共に置換または非置換アルキレン或いはヘテロアルキレン鎖を形成する）
の化合物である請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記Ａ２がＯである請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルおよびフェニルから選択され、また前記アルコールが（Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル）ジフェニルメタノール、キニン、キニジン、ヒドロキニン、シンコニジン、シンコニン、ヒドロシンコニジンおよびエチルヒドロクプレインから選択される請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
前記Ａ１がＲ７Ｎ（式中、Ｒ７が‐ＳＯ２‐Ｒ７ａで表され、Ｒ７ａが（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキルまたは（６〜１０Ｃ）アリールで表され、該アリール基が非置換またはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１、２または３の置換基により置換されている）であり、または前記Ａ１’が（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎ（式中、Ｒ７’およびＲ７”がそれぞれ独立して（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、またはそれらが結合する窒素と共に１または２のメチル置換基を有してもよいピロリジン基を表す）であり、または前記アルコールが（Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル）ジフェニルメタノール、キニン、キニジン、ヒドロキニン、シンコニジン、シンコニン、ヒドロシンコニジンおよびエチルヒドロクプレインから選択される請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記Ａ１’がＲ７Ｎであり、かつ前記アルコール、チオールまたはアミンの残基が、任意にＮ‐置換した２‐アミノ‐１‐フェニルプロパノール、２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐フェニルプロパノール、１‐アミノ‐１‐フェニル‐２‐プロパノール、１‐アミノ‐１‐フェニル‐２‐メチル‐２‐プロパノール、１‐アミノ‐１‐フェニル‐２‐エチル‐２‐ブタノール、１‐アミノ‐２‐インダノール、２‐アミノインダン‐１‐オール、１‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐１,２,３,４‐テトラヒドロナフタレンまたは２‐アミノ‐１‐ヒドロキシ‐１,２,３,４‐テトラヒドロナフタレンの残基であり、或いはＡ１が（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎであり、かつ前記アルコールが２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐１‐フェニル‐２‐プロパノール、２‐Ｎ,Ｎ‐ジブチルアミノ‐１‐フェニルプロパノール、２‐ピロリジン‐１‐イル‐１‐フェニルプロパノール、２‐（２‐メチルピロリジン‐１‐イル）‐１‐フェニルプロパノール、２‐（２,５‐ジメチルピロリジン‐１‐イル）‐１‐フェニルプロパノール、２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐２‐メチル‐１‐フェニルプロパノール、（Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル）ジフェニルメタノール、１‐ピロリジン‐１‐イルインダン‐２‐オール、３‐ベンジルオキシ‐２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐１‐フェニルプロパン‐２‐オール、キニン、キニジン、ヒドロキニン、シンコニジン、シンコニン、ヒドロシンコニジンおよびエチルヒドロクプレインから選択される請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記スルフィニルイミンが、イミノ金属を１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドと接触することによって生成された請求項４〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドが、以下の式３または３’：
【化２】
2005522525.tif 000084
（式中、Ａ１はＲ７Ｎまたは（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎ＋Ｑ−であり、ここでＱ−はアニオンであり、Ｒ７は水素または‐Ｌ‐Ｒ７ａ（ここで、‐Ｌ‐は結合、‐ＣＯ‐、‐（ＣＯ）Ｏ‐、‐（ＣＯ）ＮＲ７ｂ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ２‐、または‐（ＳＯ２）Ｏ‐を表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、Ｒ７’およびＲ７”はＲ７ａと同様であるか、またはＲ７’およびＲ７”はそれらを結合させる窒素原子、任意にＲ８と共に非置換または置換複素環式基を形成し、またＲ７’はそれを結合させる窒素原子および該窒素原子を結合させる炭素原子と共に非置換または置換複素環式基を形成する）を表し；
Ａ２はＯ、ＳまたはＮＲ７ｃ（ここで、Ｒ７ｃは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり、またＲ８およびＲ１１は共に置換または非置換アルキレン或いはヘテロアルキレン鎖を形成する）
の化合物であり；前記イミノ金属が以下の式１’：
【化３】
2005522525.tif 000085
（式中、ＭはＣｄＺ、ＢａＺ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、Ｌｉ、ＭｎＺ、ＣｕＺ、ＴｉＺ３またはＩｎであり、Ｚはアニオンである）
の化合物である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドが、以下の式：
【化４】
2005522525.tif 000086
の立体異性体である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記アミン立体異性体が、以下の式５または５’：
【化５】
2005522525.tif 000087
（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、またはＲ５およびＲ６はそれらを結合させる炭素原子と共に置換または非置換シクロアルキル基を形成し、かつＲ１２およびＲ１３はそれらを結合させる窒素原子と共に複素環を形成し、またはＲ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル或いは置換または非置換アリールである）
の化合物、またはそれらの製薬に適合可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、プロドラッグであり、かつ前記スルフィニルアミン立体異性体が、以下の式４または４’：
【化６】
2005522525.tif 000088
（式中、Ａ１’はＲ７Ｎまたは（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎを表す）
の化合物である請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
前記Ａ２がＯである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｒ５およびＲ６が、独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり；
前記１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドが、以下の式３または３’：
【化７】
2005522525.tif 000089
（式中、Ｒ７は水素または‐Ｌ‐Ｒ７ａ（ここで、Ｌは結合またはＳＯ２であり、Ｒ７ａは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）を表す）
の化合物であり；
前記式１’のイミノ金属中のＺがＣｌ、ＢｒまたはＩであり；および
前記スルフィニルアミン立体異性体が以下の式：
【化８】
2005522525.tif 000090
の化合物である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｒ１２およびＲ１３が、両方共に水素である請求項１２〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドが、任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンをハロゲン化チオニルと反応させることによって生成された請求項４〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記アミン立体異性体をアルキル化する工程を更に含む請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記アミン立体異性体が、以下の式７または７’：
【化９】
2005522525.tif 000091
（式中、Ｒ１４は置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル或いは置換または非置換アリールを表し、かつＲ１５およびＲ１６はそれらを結合させる窒素と共に複素環を形成し、またはＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル或いは置換または非置換アリールである）
の化合物、またはそれらの製薬に適合可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、プロドラッグである請求項１〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記アミン立体異性体が、以下の式：
【化１０】
2005522525.tif 000092
の化合物である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｒ１５およびＲ１６が、両方共に水素である請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２２】
前記金属イミンが、以下の式：
【化１２】
2005522525.tif 000093
の化合物を、以下の式：
ｉ‐ＢｕＭｇ‐Ｘ
（式中、Ｘはハロゲンである）
と接触することによって得られた以下の式：
【化１１】
2005522525.tif 000094
の化合物である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドが、以下の式：
【化１３】
2005522525.tif 000095
の化合物である請求項４〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記スルフィニルイミンが、水素化物還元剤を用いて還元される請求項１〜２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記水素化物還元剤がＮａＢＨ４である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記硫黄‐窒素結合の開裂に好適な試薬が酸である請求項１〜２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
前記酸がＨＣｌである請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記スルフィニルアミン立体異性体の前記硫黄‐窒素結合の開裂に好適な試薬との反応が任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコールをも提供し、該任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコールが再生され、１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドに変換され、リサイクルされる請求項４〜２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
前記スルフィニルイミンの立体選択的還元が、立体選択的還元剤を用いて行われる請求項１〜２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
前記アミン立体異性体が、アラセプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラット、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ファシドトリル、ホシノプリル、イミダプリル、イミダプリラット、リーベンザプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モエキシプリラット、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、サンパトリラット、スピラプリル、スピラプリラット、テモカプリル、テモカプリレート、トランドラプリル、トランドラプリレート、ウチバプリル、ウチバプリラット、ザビシプリル、ザビシプリラット、ブシルアミン、ペニシルアミン、チアンフェニコール、セフプロジル、セファレキシン、セファログリシン、シラスタチン、アラホスファリン、エタンブトール、セルトラリン、タメトラリン、アセチルシステイン、セレギリン、アザセリン、ドルゾールアミド、コルチシン、ジレバロール、エナラプリル、メチルドーパ、メタラミノール、アシビシン、メルファラン、ウベニメックス、ティムスロシン、チロフィバン、ジレバロール、Ｎ‐ドデシル‐Ｎ‐メチルエフェドリン、オフェヌシン、チノフェドリン、アセグルトアミン、１‐エフェドリン、レボプロピルヘキセドリン、(＋)‐および(−)‐ノレフェドリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ｄ‐ファーム、(Ｒ)‐および(Ｓ)‐タムスロシン、ジメフェプタノール、ローフェンタニル、チリジンヒドロクロリド(＋)‐トランス、シラマドール、エナドリン、レフェトアミン、スピラドリン、(＋)‐エキサドロール、レボキサドロール、(Ｒ)‐アンフェトアミン、クロベンゾレックス、デクスフェンフルラミン、デクストラアンフェトアミン、エチルアンフェトアミン、フェンフルラミン、レボフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、セチリジン、(Ｒ)‐および(Ｓ)‐バクロフェン、(Ｒ)‐および(Ｓ)‐シブトラミン、並びにそれらの製薬に適用可能な塩から選択される請求項１〜２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
前記スルフィニルアミン立体異性体を、ニトリル、グリニヤール試薬および有機リチウムから選択される求核原子源と反応させる請求項１〜２３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記スルフィニルアミン立体異性体をニトリルと反応させ、ニトリル基を有する得られたアミン立体異性体を加水分解してアミノ酸を提供する請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
以下の式：
【化１４】
2005522525.tif 000096
（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、またはＲ５およびＲ６はそれらを結合させる炭素原子と共に置換または非置換シクロアルキル基を形成し；
Ａ１はＲ７Ｎまたは（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎであり、ここでＲ７は水素または‐Ｌ‐Ｒ７ａ（ここで、‐Ｌ‐は結合、‐ＣＯ‐、‐（ＣＯ）Ｏ‐、‐（ＣＯ）ＮＲ７ｂ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ２‐、または‐（ＳＯ２）Ｏ‐を表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、Ｒ７’およびＲ７”はＲ７ａと同様であるか、またはＲ７’およびＲ７”はそれらを結合させる窒素原子、任意にＲ８と共に非置換または置換複素環式基を形成し、またＲ７’はそれを結合させる窒素原子および該窒素原子を結合させる炭素原子と共に非置換または置換複素環式基を形成する）を表し；
Ａ２はＯ、ＳまたはＮＲ７ｃ（ここで、Ｒ７ｃは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり、またＲ８およびＲ１１は共に置換または非置換アルキレン或いはヘテロアルキレン鎖を形成する）
の化合物、或いはそれらの塩。
【請求項３４】
以下の式：
【化１５】
2005522525.tif 000097
の立体異性体である請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ａ２がＯである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ａ１がＲ７Ｎ（式中、Ｒ７がＲ７ａＳＯ２で表され、Ｒ７ａが（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜６Ｃ）アルキルまたは（６〜１０Ｃ）アリール基を表し、該アリール基が非置換であるか、またはハロゲン原子、（１〜４Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択される１、２または３の置換基により置換されている）で表され、または前記Ａ１が（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎ（式中、Ｒ７’およびＲ７”がそれぞれ独立して（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、またはそれらが結合する窒素と共に１または２のメチル置換基を有してもよいピロリジン基を表す）であり、かつ前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルおよびフェニルから選択され、または以下の式：
【化１６】
2005522525.tif 000098
の前記基が（Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル）ジフェニルメタノール、１‐ピロリジン‐１‐イルインダン‐２‐オール、３‐ベンジルオキシ‐２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐１‐フェニルプロパン‐２‐オール、キニン、キニジン、ヒドロキニン、シンコニジン、シンコニン、ヒドロシンコニジンおよびエチルヒドロクプレインの残基から選択される請求項３３〜３５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
以下の式：
【化１７】
2005522525.tif 000099
を有する請求項３２〜３６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ａ１’がＲ７ａＳＯ２Ｎ（式中、Ｒ７ａが（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜６Ｃ）アルキルまたは（６〜１０Ｃ）アリール基を表し、該アリール基が非置換であるか、またはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１、２または３の置換基により置換されている）で表され、または以下の式：
【化１８】
2005522525.tif 000100
の前記基が２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐１‐フェニルプロパノール、２‐Ｎ,Ｎ‐ジブチルアミノ‐１‐フェニルプロパノール、２‐ピロリジン‐１‐イル‐１‐フェニルプロパノール、２‐（２‐メチルピロリジン‐１‐イル）‐１‐フェニルプロパノール、２‐（２,５‐ジメチルピロリジン‐１‐イル）‐１‐フェニルプロパノール、２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐２‐メチル‐１‐フェニルプロパノール、（Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル）ジフェニルメタノール、１‐ピロリジン‐１‐イルインダン‐２‐オール、３‐ベンジルオキシ‐２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐１‐フェニルプロパン‐２‐オール、キニン、キニジン、ヒドロキニン、シンコニジン、シンコニン、ヒドロシンコニジンおよびエチルヒドロクプレインの残基である請求項３２〜３７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
以下の式：
【化１９】
2005522525.tif 000101
（式中、Ａ１は（Ｒ７）Ｒ７’Ｎ＋Ｑ−であり、ここでＱ−はアニオンであり、Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、または２つの置換基Ｒ７はそれらを結合させる窒素原子、任意にＲ８と共に非置換または置換複素環式基を形成し、またＲ７置換基はそれを結合させる窒素原子および該窒素原子を結合させる炭素原子と共に非置換または置換複素環式基を形成する）を表し；
Ａ２はＯ、ＳまたはＮＲ７ｃ（ここで、Ｒ７ｃは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり、またＲ８およびＲ１１は共に置換または非置換アルキレン或いはヘテロアルキレン鎖を形成する）
の化合物、またはそれらの塩。
【請求項４０】
以下の式：
【化２０】
2005522525.tif 000102
を有する請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ａ２がＯである請求項３９または４０記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ７’およびＲ７”がそれぞれ独立して（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、またはそれらが結合する窒素と共に１または２のメチル置換基を有してもよいピロリジン基を表し、かつ前記Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルおよびフェニルから選択され、または以下の式：
【化２１】
2005522525.tif 000103
の前記基が（Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル）ジフェニルメタノール、１‐ピロリジン‐１‐イルインダン‐２‐オール、３‐ベンジルオキシ‐２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐１‐フェニルプロパン‐２‐オール、キニン、キニジン、ヒドロキニン、シンコニジン、シンコニン、ヒドロシンコニジンおよびエチルヒドロクプレインの２価の残基を形成する請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
請求項３９〜４２のいずれか１項記載の化合物を、式Ｒ１Ｍを有する第１有機金属試薬と反応させて、以下の式：
【化２２】
2005522525.tif 000104
を有する化合物を提供する工程、および次いで、該化合物を、式Ｒ２Ｍを有する第２有機金属試薬と反応させて、式：Ｒ１‐ＳＯ‐Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して有機基を表す）を有するスルフォキシド立体異性体を提供するか、または該化合物をアルカリ金属アミドと反応させてスルフィニルアミン立体異性体を提供する工程、を含むスルフィニルアミンまたはスルフォキシド立体異性体を製造する方法。
【請求項４４】
前記第１有機金属試薬が、ハロゲン化有機マグネシウムである請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記第１のハロゲン化有機マグネシウムが、ハロゲン化アルキルまたはアリールマグネシウムである請求項４４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミン立体異性体を製造する方法、その方法に有用な新規の中間体、およびスルフォキシドおよびスルフィニルアミン立体異性体を製造する方法へのある一定の上記新規の中間体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くのアミン立体異性体は、有用な生物学的特性を有する。例えば、シブトラミンは、化学名［Ｎ‐１‐［１‐（４‐クロロフェニル）シクロブチル］‐３‐メチルブチル］‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミン］を有する、ニューロンのモノアミン再摂取抑制剤である。特許文献１および２に最初に開示されたシブトラミンは、ノルエピネフリン、並びにより少ない程度にセロトニンおよびドーパミンの再摂取を抑制する。例えば、非特許文献１および２を参照。
【０００３】
ラセミ酸のシブトラミンが、商品名メリディア（ＭＥＲＩＤＩＡＲ）でヒドロクロリド一水和物として市販されており、肥満治療用に指示されている。ラセミ酸のシブトラミンを使用する肥満の治療が、例えば、特許文献３に開示されている。
【０００４】
シブトラミンは、経口投与に続いて胃腸系から迅速に吸収され、以下のスキーム１に示すように、長い第１パス（ｆｉｒｓｔ‐ｐａｓｓ）代謝により代謝産物のデスメチルシブトラミン（「ＤＭＳ」）およびジデスメチルシブトラミン（「ＤＤＭＳ」）を生ずる。
【化２３】
2005522525.tif 000002
【０００５】
ジデスメチルシブトラミンおよびデスメチルシブトラミンの両方は、興味深く、かつ有用な生物学的特性を有する。これらのシブトラミン代謝産物のそれぞれは、以下のスキーム２に示すように、興味深く、かつ有用な生物学的特性を示すＲおよびＳ鏡像異性体の鏡像異性ペアとして存在することができる。
【化２４】
2005522525.tif 000003
【０００６】
シブトラミンおよびそれらの誘導体（例えば、ジデスメチルシブトラミン）の鏡像異性的に純粋な代謝産物の製造は困難なものであった。従って、改良された合成方法に対する要求がある。
【０００７】
種々のアミン立体異性体の製造方法が当業者に公知である。１つの一般的方法には、例えば、還元（Ｃ＝Ｎ二重結合の末端で炭素原子および窒素原子に水素原子を付加する）によって、または求核原子源との反応（窒素原子に水素原子を付加し、炭素原子に求核原子を付加する）による、イミンへの非対称付加を含む。例えば、求核原子源がＨＣＮ等のニトリル源である場合、上記反応により、水素が上記窒素原子に付加され、ＣＮが炭素原子に付加されるアミン立体異性体を提供する。上記ニトリル基は次いで、α‐置換アミノ酸立体異性体を提供するために加水分解されてもよい。
【０００８】
例えば、非特許文献４に開示されている１つのそのような方法には、スルフィニル基にヒドロカルビル基、例えばｐ‐トルイルまたはｔ‐ブチルの残基を有するスルフィニルイミンへの付加を含む。得られるスルフィニルイミンは次いで、アミン立体異性体を提供するため、硫黄‐窒素結合の開裂に好適な試薬、例えば塩酸で処理してもよい。上記スルフィニルイミン立体異性体出発材料は、カルボニル化合物、例えばケトンのアルデヒドをスルフィンアミド立体異性体、例えばｐ‐トルエンスルフィンアミドまたはｔ‐ブタンスルフィンアミド立体異性体と反応させることによって得てもよい。
【特許文献１】米国特許第４，７４６，６８０号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８０６，５７０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４３６，２７２号明細書
【非特許文献１】バケット（Ｂｕｃｋｅｔｔ）等のＰｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ‐ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．＆  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、第１２巻：第５７５〜５８４頁、１９８８年
【非特許文献２】キング（Ｋｉｎｇ）等のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．、第２６巻：第６０７〜６１１頁（１９８９年）
【非特許文献３】フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  ＲｅｆｅｒｅｎｃｅＲ）第１５０９〜１５１３頁（第５４版、２０００年）
【非特許文献４】リウ（Ｌｉｕ）等のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９７年、第１１９巻、第９９１３〜９９１４頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
スルフィニル基にアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミンを用いて開始する、アミン立体異性体の新規の製造方法を見出した。
【００１０】
従って、１つの態様により、本発明は、スルフィニル基にアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミンを立体選択的に還元する工程、或いはスルフィニル基にアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミン立体異性体を求核原子源と反応させて、スルフィニルアミン立体異性体を提供する工程、および次いで上記スルフィニルアミン立体異性体を硫黄‐窒素結合の開裂に好適な試薬と接触させてアミン立体異性体を提供する工程を含むアミン立体異性体の製造方法を提供する。
【００１１】
上記スルフィニルイミン出発材料がスルフィニルイミン立体異性体である場合、または上記還元が立体選択的還元剤を用いて行われる場合、上記スルフィニルイミンの還元によりスルフィニルアミン立体異性体を提供することが認められる。スルフィニルイミンが還元されると、イミン基の窒素原子および炭素原子に水素原子が付加される。スルフィニルイミン立体異性体を求核原子源と反応させると、水素原子が上記窒素原子に付加され、上記求核原子が上記炭素原子に付加される。求核原子源の例には、ニトリル、グリニヤール試薬および有機リチウムが挙げられる。
【００１２】
本発明の１つの態様では、上記スルフィニルイミンがスルフィニルイミン立体異性体である。上記アルコール、チオールまたはアミンの残基も立体異性の形であってもよい。
【００１３】
スルフィニル基にアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミン、特に上記アルコールの残基が任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミン、特に任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコールであるスルフィニルイミンは特に重要である。
【００１４】
１つの態様では、上記Ｎ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンは、以下の一般式：
【化２５】
2005522525.tif 000004
（式中、Ａ１はＲ７Ｎまたは（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎであり、ここでＲ７は水素または‐Ｌ‐Ｒ７ａ（ここで、‐Ｌ‐は結合、‐ＣＯ‐、‐（ＣＯ）Ｏ‐、‐（ＣＯ）ＮＲ７ｂ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ２‐、または‐（ＳＯ２）Ｏ‐を表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、Ｒ７’およびＲ７”はＲ７ａと同様であるか、またはＲ７’およびＲ７”はそれらを結合させる窒素原子、任意にＲ８と共に非置換または置換複素環式基を形成し、またＲ７’はそれを結合させる窒素原子および該窒素原子を結合させる炭素原子と共に非置換または置換複素環式基を形成する）を表し；
Ａ２はＯ、ＳまたはＮＲ７ｃ（ここで、Ｒ７ｃは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり、またＲ８およびＲ１１は共に置換または非置換アルキレン或いはヘテロアルキレン鎖を形成する）
によって表されるものであってもよい。
【００１５】
例示として、Ｒ７’およびＲ７”が、それらを結合させる窒素原子および要すればＲ８と共に、非置換および置換複素環式基を形成する化合物の例にはキニジンがある。Ｒ７’が、それを結合させる窒素原子および上記窒素原子を結合させる炭素原子と共に、非置換または置換複素環式基を形成する化合物の例には、以下の式：
【化２６】
2005522525.tif 000005
を有する化合物が挙げられる。
【００１６】
上記アルコール、チオールまたはアミンの残基は、好ましくはアルコールの残基である（Ａ２がＯである）。
【００１７】
Ｒ７は、例えば‐ＳＯ２‐Ｒ７ａを表してもよい。
【００１８】
Ｒ７ａの特定の例には、（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜１０Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキルまたは（６〜１０Ｃ）アリールである）があり、上記アリール基は非置換か、または独立してハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１、２または３の置換基により置換されている。
【００１９】
従って、Ｒ７の特定の例には、メタンスルホニルおよびｐ‐トルエンスルホニルがある。
【００２０】
Ｒ７’の特定の例には、（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチルまたはブチルがある。
【００２１】
Ｒ７”の特定の例には、（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチルまたはブチルがある。
【００２２】
Ｒ７’、Ｒ７”およびそれらを結合させる窒素原子が非置換または置換複素環式基を形成する特定の例には、要すれば１または２のメチル置換基を有するピロリジン基、例えばピロリジニル、２‐メチルピロリジニル、および２,５‐ジメチルピロリジニルがある。
【００２３】
Ｒ７’、Ｒ７”、Ｒ８およびそれらを結合させる窒素原子が非置換または置換複素環式基を形成する特定の例には、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ヒドロキニン、ヒドロシンコニジンおよびエチルヒドロクプレインがある。
【００２４】
Ｒ８の特定の例には、（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチルまたはエチル、およびフェニルがある。
【００２５】
Ｒ９の特定の例には、（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチルまたはエチル、およびフェニルがある。
【００２６】
Ｒ１０の特定の例には、（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチルまたはエチル、およびフェニルがある。
【００２７】
Ｒ１１の特定の例には、（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチルまたはエチル、およびフェニルがある。
【００２８】
Ａ１がＲ７Ｎであるβ‐アミノアルコールの例には、任意にＮ‐置換した２‐アミノ‐１‐フェニルプロパノール、２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐フェニルプロパノール、１‐アミノ‐１‐フェニル‐２‐プロパノール、１‐アミノ‐１‐フェニル‐２‐メチル‐２‐プロパノール、１‐アミノ‐１‐フェニル‐２‐エチル‐２‐ブタノール、１‐アミノ‐２‐インダノール、２‐アミノ‐１インダノール、１‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐１,２,３,４‐テトラヒドロナフタレンおよび２‐アミノ‐１‐ヒドロキシテトラヒドロナフタレンがある。
【００２９】
Ａ１が（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎであるβ‐アミノアルコールの例には、２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐１‐フェニルプロパノール、２‐Ｎ,Ｎ‐ジブチルアミノ‐１‐フェニルプロパノール、２‐ピロリジン‐１‐イル‐１‐フェニルプロパノール、２‐（２‐メチルピロリジン‐１‐イル）‐１‐フェニルプロパノール、２‐（２,５‐ジメチルピロリジン‐１‐イル）‐１‐フェニルプロパノール、２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐２‐メチル‐１‐フェニルプロパノール、（Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル）ジフェニルメタノール、１‐ピロリジン‐１‐イルインダン‐２‐オール、３‐ベンジルオキシ‐２‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ‐１‐フェニルプロパン‐２‐オール、キニン、キニジン、ヒドロキニン、シンコニジン、シンコニン、ヒドロシンコニジンおよびエチルヒドロクプレインがある。
【００３０】
代表的なβ‐アミノアルコールの構造は以下の通りである。
【化２７】
2005522525.tif 000006
【００３１】
特に高い立体選択性は、Ａ１が（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎであることと関連することを見出した。従って、Ａ１が（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎであることを明示することが好ましい。
【００３２】
キニンなどのβ‐アミノアルコールから誘導される化合物は、Ｒ１１が非置換または置換キノリン‐４‐イルであるアルコールと対応する。従って、Ｒ１１の他の特定例には、非置換或いは（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１または２の置換基により置換されたキノリン‐４‐イルがあることが予測される。
【００３３】
スルフィニル基に、アルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミンは、イミノ金属、例えば塩化イミノマグネシウムを以下の式：
Ｚ'‐ＳＯ‐Ｒ
（式中、Ｚ'は残りの原子または基、例えばフッ素、塩素または臭素原子を表し、Ｒはアルコール、チオールまたはアミンの残基を表す）
の化合物と反応させることによって製造してもよい。
【００３４】
スルフィニル基が、任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミンは、イミノ金属、例えば塩化イミノマグネシウムをそれぞれ１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドと接触させることによって有利に製造してもよい。
【００３５】
従って、好ましい態様によって、上記方法に用いられるスルフィニルイミンは、イミノ金属をそれぞれ１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、特にそれぞれ１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド立体異性体（立体異性体の形においてもスルフィニル基が任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミン立体異性体を提供する）と接触させることによって製造した。
【００３６】
１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドは、それぞれ任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンを、アミン塩基、例えばピリジン誘導体の存在下で、ハロゲン化スルホニル、例えば塩化チオニルと反応させることによって製造してもよい。
【００３７】
１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドは、例えば、以下の式３または３’：
【化２８】
2005522525.tif 000007
（式中、Ａ１はＲ７Ｎまたは（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎ＋Ｑ−であり、ここでＱ−はアニオンであり、Ｒ７は水素または‐Ｌ‐Ｒ７ａ（ここで、‐Ｌ‐は結合、‐ＣＯ‐、‐（ＣＯ）Ｏ‐、‐（ＣＯ）ＮＲ７ｂ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ２‐、または‐（ＳＯ２）Ｏ‐を表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、Ｒ７’およびＲ７”はＲ７ａと同様であるか、またはＲ７’およびＲ７”はそれらを結合させる窒素原子、任意にＲ８と共に非置換または置換複素環式基を形成し、またＲ７’はそれを結合させる窒素原子および該窒素原子を結合させる炭素原子と共に非置換または置換複素環式基を形成する）を表し；
Ａ２はＯ、ＳまたはＮＲ７ｃ（ここで、Ｒ７ｃは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり、またＲ８およびＲ１１は共に置換または非置換アルキレン或いはヘテロアルキレン鎖を形成する）
の化合物であってもよい。
【００３８】
上記イミノ金属は、例えば、以下の式１’：
【化２９】
2005522525.tif 000008
（式中、ＭはＣｄＺ、ＢａＺ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、Ｌｉ、ＭｎＺ、ＣｕＺ、ＴｉＺ３またはＩｎであり、Ｚはアニオンである）
の化合物であってもよい。
【００３９】
スルフィニル基が任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンの残基を有するスルフィニルイミンから、スルフィニルアミンを製造する場合、硫黄‐窒素結合の開裂に好適な試薬、例えば酸を用いた処理により、第２の反応生成物として、任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンを提供する。このアルコール、チオールまたはアミンは、１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドまたは１,２,３‐アザチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドに変換することによって、有利にリサイクルしてもよい。従って、好ましい態様により、上記方法は、更に、任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールまたはアミンを再生する工程、これを１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドに変換する工程、およびこれを前述のようなイミノ金属と反応させる工程を含む。
【００４０】
スルフィニルイミンは、好適な還元剤を用いて、スルフィニルアミン立体異性体に還元してもよい。従って、スルフィニルイミンがスルフィニルイミン立体異性体でない場合、従って、上記還元剤が立体選択的還元剤である場合、上記還元剤は、スルフィニルイミンをスルフィニルアミンに還元することができる如何なる還元剤であってもよいことは明らかである。還元剤の例には、ＶＩＩＩ族金属触媒、例えば炭素上のパラジウム存在下での水素；ボラン；水素移動試薬、例えば炭素上のパラジウム存在下でのシクロヘキサンおよび蓚酸；並びに水素化物型還元剤が挙げられる。
【００４１】
立体選択的還元剤の例には、不斉水素化剤、不斉移動水素化試薬および不斉オキサザボロリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）剤が挙げられる。
【００４２】
不斉水素化剤の例が、バーク（Ｂｕｒｋ）ＭＪ、アレン（Ａｌｌｅｎ）ＪＧ、キースマン（Ｋｉｅｓｍａｎ）ＷＦのＨｉｇｈｌｙ  ｒｅｇｉｏ−  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｏｆ  ｅｎａｍｉｄｅｓ  ｉｎ  ｃｏｎｊｕｃａｔｅｄ  ｄｉｅｎｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  γ,δ-ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．(１９９８年)、第１２０号：第６５７〜６６３頁；バーク（Ｂｕｒｋ）ＭＪ、ケーシー（Ｃａｓｙ）Ｇ、ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ＮＢのＡ  ｔｈｒｅｅ−ｓｔｅｐ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｅｔｏｎｅｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（１９９８年）第６３号、第６０８４〜６０８５頁；ザン（Ｚｈａｎｇ）Ｆ-Ｙ、パイ（Ｐａｉ）Ｃ−Ｃ、チャン（Ｃｈａｎ）ＡＳＣのＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌ  ａｍｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｈｏｄｉｕｍ  cａｔａｌｙｓｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｂｉｓａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｌｉｇａｎｄ、Ｊ．ＡＭ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９９８年）第１２０号：第５８０８頁；およびドゥーセット（Ｄｏｕｃｅｔ）Ｈ、オークマ（Ｏｈｋｕｍａ）Ｔ、ムラタ（Ｍｕｒａｔａ）Ｋ、ヨコザワ（Ｙｏｋｏｚａｗａ）Ｔ、コザワ（Ｋｏｚａｗａ）Ｍ，カタヤマ（Ｋａｔａｙａｍａ）Ｅ、イングランド（Ｅｎｇｌａｎｄ）ＡＦ、イカリヤ（Ｉｋａｒｉｙａ）Ｔ、ノヨリ（Ｎｏｙｏｒｉ）Ｎのｔｒａｎｓ−［ＲｕＣｌ２(ｐｈｏｓｐｈａｎｅ)２(１,２-ｄｉａｍｉｎｅ)]  ａｎｄ  ｃｈｉｒａｌ  ｔｒａｎｓ−[ＲｕＣｌ２(ｐｈｏｓｐｈａｎｅ)(１,２-ｄｉａｍｉｎｅ)]：Ｓｈｅｌｆ−ｓｔａｂｌｅ  ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒａｐｉｄ，ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｅｔｏｎｅｓ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ（１９９８年）第３７号：第１７０３〜１７０７頁に記載されている。
【００４３】
不斉移動水素化試薬の例が、ムラタ（Ｍｕｒａｔａ）Ｋ、イカリヤ（Ｉｋａｒｉｙａ）Ｔ、ノヨリ（Ｎｏｙｏｒｉ）ＮのＮｅｗ  ｃｈｉｒａｌ  Ｒｈｏｄｉｕｍ  ａｎｄ  Ｉｒｉｄｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｉｒａｌ  ｄｉａｍｉｎｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｋｅｔｏｎｅｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（１９９９年）第６４号：第２１８６〜２１８７頁およびそこで引用された文献に記載されている。
【００４４】
不斉オキサザボロリジン剤（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ  ａｇｅｎｔ）の例が、ヘット（Ｈｅｔｔ）Ｒ、セナナヤケ（Ｓｅｎａｎａｙａｋｅ）ＣＨ、ワルド（Ｗａｌｄ）ＳＡのＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｔｏｏｌｂｏｘ  ｏｆ  ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  α-ｂｒｏｍｏ-ｋｅｔｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  (Ｒ,Ｒ)-ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、（１９９８年）第３９号：１７０５〜１７０８頁に記載されている。
【００４５】
好ましい還元剤は、水素化物タイプの還元剤、例えばアルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム）アルミニウム水素化物またはホウ化水素（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）である。上記アルミニウムまたはホウ素原子は、非置換であっても、または１、２または３の置換基、例えばアルキル、アルコキシまたはアリールによって置換されていてもよい。水素化物タイプの還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウムまたは水素化ビス（２‐メトキシ）アルミニウムナトリウムが挙げられる。特に、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００４６】
上記還元は、−７５〜２５℃の温度で好適に行われる。好適な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはテトラハイドロフランおよびアルコール、例えばメタノールまたはエタノールが挙げられる。エーテルが好ましく、特にテトラハイドロフランが好ましい。水素化物タイプの還元剤を用いる還元は、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、チタンテトラ（１〜４Ｃ）アルコキシド、例えばチタンテトラエトキシド、チタンテトラプロポキシド、チタンテトライソプロポキシド；チタンテトラハライド、例えばチタンテトラクロリド；ジルコニウムテトラ（１〜４Ｃ）アルコキシド、例えばジルコニウムテトラエトキシドまたはジルコニウムテトラ‐ｔ‐ブトキシド；ジハロゲン化亜鉛、例えば二塩化亜鉛、またはジハロゲン化マグネシウム、例えば二臭化マグネシウムの存在下で行われてもよい。例えば、水素化ホウ素ナトリウムと共に用いるチタンテトラ（１〜４Ｃ）アルコキシドが好ましい。
【００４７】
上記硫黄‐窒素結合の開裂に好適な試薬は、例えば酸であってもよい。酸の例には、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸；スルホン酸、例えばｐ‐トルエンスルホン酸；スルホン酸ピリジニウム、例えばピリジニウム‐ｐ‐トルエンスルホン酸；アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ｈ‐１５、ホウ酸および酢酸が挙げられる。塩化水素酸が好ましい。上記硫黄‐窒素結合の開裂は、−５０〜５０℃の温度で好適に行われる。
【００４８】
生物学的に活性なアミン立体異性体の例には、アラセプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラット、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ファシドトリル、ホシノプリル、イミダプリル、イミダプリラット、リーベンザプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モエキシプリラット、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、サンパトリラット、スピラプリル、スピラプリラット、テモカプリル、テモカプリレート、トランドラプリル、トランドラプリレート、ウチバプリル、ウチバプリラット、ザビシプリル、ザビシプリラット、ブシルアミン、ペニシルアミン、チアンフェニコール、セフプロジル、セファレキシン、セファログリシン、シラスタチン、アラホスファリン、エタンブトール、セルトラリン、タメトラリン、アセチルシステイン、セレギリン、アザセリン、ドルゾールアミド、コルチシン、ジレバロール、エナラプリル、メチルドーパ、メタラミノール、アシビシン、メルファラン、ウベニメックス、ティムスロシン、チロフィバン、ジレバロール、Ｎ‐ドデシル‐Ｎ‐メチルエフェドリン、オフェヌシン、チノフェドリン、アセグルトアミン、１‐エフェドリン、レボプロピルヘキセドリン、(＋)‐および(−)‐ノレフェドリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ｄ‐ファーム、(Ｒ)‐および(Ｓ)‐タムスロシン、ジメフェプタノール、ローフェンタニル、チリジンヒドロクロリド(＋)‐トランス、シラマドール、エナドリン、レフェトアミン、スピラドリン、(＋)‐エキサドロール、レボキサドロール、(Ｒ)‐アンフェトアミン、クロベンゾレックス、デクスフェンフルラミン、デクストラアンフェトアミン、エチルアンフェトアミン、フェンフルラミン、レボフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、セチリジン、(Ｒ)‐および(Ｓ)‐バクロフェン、(Ｒ)‐および(Ｓ)‐シブトラミン、並びにそれらの製薬に適用可能な塩の立体異性体が挙げられる。
【００４９】
１つの態様では、上記アミン立体異性体は、以下の式５および５’：
【化３０】
2005522525.tif 000009
（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、またはＲ５およびＲ６はそれらを結合させる炭素原子と共に置換または非置換シクロアルキル基を形成し、かつＲ１２およびＲ１３はそれらを結合させる窒素原子と共に複素環を形成し、またはＲ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル或いは置換または非置換アリールである）
の化合物、またはそれらの製薬に適合可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物またはプロドラッグであり、かつ前記スルフィニルアミン立体異性体が、以下の式４または４’：
【化３１】
2005522525.tif 000010
（式中、Ａ１’はＲ７Ｎまたは（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎを表す）
の化合物である。
【００５０】
Ａ２の例には、Ｏがある。
【００５１】
他の態様により、本発明は、以下の式：
【化３２】
2005522525.tif 000011
（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、またはＲ５およびＲ６はそれらを結合させる炭素原子と共に置換または非置換シクロアルキル基を形成し；
Ａ１はＲ７Ｎまたは（Ｒ７’）Ｒ７”Ｎであり、
Ｒ７は水素または‐Ｌ‐Ｒ７ａ（ここで、‐Ｌ‐は結合、‐ＣＯ‐、‐（ＣＯ）Ｏ‐、‐（ＣＯ）ＮＲ７ｂ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ２‐、または‐（ＳＯ２）Ｏ‐を表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、Ｒ７’およびＲ７”はＲ７ａと同様であるか、またはＲ７’およびＲ７”はそれらを結合させる窒素原子、任意にＲ８と共に非置換または置換複素環式基を形成し、またＲ７’はそれを結合させる窒素原子および該窒素原子を結合させる炭素原子と共に非置換または置換複素環式基を形成する）を表し；
Ａ２はＯ、ＳまたはＮＲ７ｃ（ここで、Ｒ７ｃは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり、またＲ８およびＲ１１は共に置換または非置換アルキレン或いはヘテロアルキレン鎖を形成する）
の化合物、或いはそれらの塩を提供する。
【００５２】
更に他の態様により、本発明は、以下の式：
【化３３】
2005522525.tif 000012
（式中、Ａ１は（Ｒ７）Ｒ７’Ｎ＋Ｑ−であり、ここでＱ−はアニオンであり、Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表し、または２つの置換基Ｒ７はそれらを結合させる窒素原子、任意にＲ８と共に非置換または置換複素環式基を形成し、また１つのＲ７置換基はそれを結合させる窒素原子および該窒素原子を結合させる炭素原子と共に非置換または置換複素環式基を形成する）を表し；
Ａ２はＯ、ＳまたはＮＲ７ｃ（ここで、Ｒ７ｃは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールである）であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり、またＲ８およびＲ１１は共に置換または非置換アルキレン或いはヘテロアルキレン鎖を形成する）
の化合物、またはそれらの塩を提供する。
【００５３】
式３”の化合物はまた、スルフィンアミド立体異性体、例えばｔ‐ブチルスルフィンアミドの立体異性体を製造する方法にも有用である。
【００５４】
従って、更に他の態様により、本発明は、
の化合物を、式Ｒ１Ｍを有する第１有機金属試薬と反応させて、以下の式：
【化３４】
2005522525.tif 000013
を有する化合物を提供する工程、および次いで、該化合物を、式Ｒ２Ｍを有する第２有機金属試薬と反応させて、式：Ｒ１‐ＳＯ‐Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して有機基を表す）を有するスルフォキシド立体異性体を提供するか、または上記化合物をアルカリ金属アミドと反応させてスルフィニルアミン立体異性体を提供する工程、を含むスルフィニルアミド立体異性体を製造する方法を提供する。
【００５５】
好適な第１および第２の有機金属試薬およびアミド、並びに好適な反応条件を選択することは、当業者には容易に明らかとなる。好適な試薬には、グリニヤール試薬、有機リチウム試薬、有機銅試薬および有機アルミニウム試薬が挙げられる。第１または第２の有機金属試薬の例には、ハロゲン化有機マグネシウム、例えばハロゲン化アルキルまたはアリールマグネシウムが挙げられる。アミドの例には、リチウムアミドおよびリチウムヘキサメチレンジシリルアミドが挙げられる。これらの試薬の使用例は、本明細書中の実施例に記載されている。特に良好な結果が、キニンから誘導された式３”の化合物を用いて得られた。
【００５６】
本明細書中で用いられる「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」の語は、生物学的条件下（インヴィトロまたはインヴィヴォ）で加水分解、酸化またはその他の反応を行って提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、それらに限定されないが、生加水分解性部分、例えば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェート類似体を含むデスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミンの誘導体が挙げられる。プロドラッグの他の例には、‐ＮＯ‐、‐ＮＯ２‐、‐ＯＮＯ‐、および‐ＯＮＯ２‐部分を含有するデスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミンの誘導体が挙げられる。本明細書中で用いられるように、ジデスメチルシブトラミンのプロドラッグには、デスメチルシブトラミンまたはシブトラミンは含まれず、デスメチルシブトラミンのプロドラッグには、シブトラミンは含まれない。
【００５７】
本明細書中で用いられる「生加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、「生加水分解性ホスフェート」の語は、
１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、上記化合物のインヴィヴォでの優位な特性、例えば摂取、作用の持続時間、または作用の開始を付与することができるか；または
２）；生物学的に活性がより低いか、または不活性であるが、インヴィヴォで生物学的に活性な化合物に変換される
いずれかの化合物のそれぞれカルバメート、カーボネート、ウレイド、またはホスフェートを意味する。生加水分解性カルバメートの例には、それらに限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン、ヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが挙げられる。
【００５８】
本明細書中で用いられる「生加水分解性エステル」の語は、
１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、上記化合物のインヴィヴォでの優位な特性、例えば摂取、作用の持続時間、または作用の開始を付与することができるか；または
２）；生物学的に活性がより低いか、または不活性であるが、インヴィヴォで生物学的に活性な化合物に変換される
いずれかの化合物のエステルを意味する。生加水分解性エステルの例には、それらに限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが挙げられる。
【００５９】
本明細書中で用いられる「生加水分解性アミド」の語は、
１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、上記化合物のインヴィヴォでの優位な特性、例えば摂取、作用の持続時間、または作用の開始を付与することができるか；または
２）；生物学的に活性がより低いか、または不活性であるが、インヴィヴォで生物学的に活性な化合物に変換される
いずれかの化合物のアミドを意味する。生加水分解性アミドの例には、それらに限定されないが、低級アルキルアミド、α‐アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。
【００６０】
本明細書中で用いられる「製薬に適合可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」の語は、製薬に適合可能な無毒性の無機または有機酸の塩を表す。好適な無毒性酸には、それらに限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ‐トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００６１】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、「アルキル」の語には、飽和１価の直鎖状、分岐状および環状炭化水素基を含む。アルキル基には、１つ以上の二重結合または三重結合を含んでもよい。環状アルキル基は少なくとも３つの炭素原子を含有すると解される。
【００６２】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、「ヘテロアルキル」の語は、炭素原子１〜８個、好ましくは１〜４個を含有し、かつ少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｐ、ＯまたはＳを含有する分岐状および直鎖状アルキルを意味する。それらの例には、それらに限定されないが、以下の式：
2005522525.tif 000014
（式中、ＸはＯ、Ｐ、ＮＨまたはＳである）
の化合物が挙げられる。
【００６３】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、「低級アルキル」の語は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個を含有する分岐状および直鎖状アルキルを意味する。それらの例には、それらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびｔ‐ブチルが挙げられる。
【００６４】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、「アリール」の語には、１つの水素原子を除去することにより芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えばフェニルまたはナフチルを含む。
【００６５】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、「アラルキル」の語は、１つ以上の直鎖状、分岐状および環状アルキル基で置換したアリールを意味する。アラルキル部分は、そのアリールまたはアルキル成分により他の部分に結合することができる。
【００６６】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、「複素環式基」および「複素環」の語には、それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を含む。非芳香族複素環式基は、その環系に３つの原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環式基（即ち、ヘテロアリール基）は、その環系に少なくとも５つの原子を有していなければならない。ヘテロ環状基には、ベンゾ‐縮合環系および１つ以上のオキソ部分で置換した環系を含む。４員複素環式基の例には、アゼチジニル（アゼチジンから誘導した）がある。５員複素環式基の例には、チアゾリルがあり、１０員複素環式基の例には、キノリニルがある。非芳香族複素環式基の例には、それらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１,２,３,６‐テトラヒドロピリジニル、２‐ピロリニル、３‐ピロリニル、インドリニル、２Ｈ‐ピラニル、４Ｈ‐ピラニル、ジオキサニル、１,３‐ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３‐アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３‐アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、３Ｈ‐インドリル、キノリジニル、およびそれらの置換誘導体が挙げられる。芳香族複素環式基の例には、それらに限定されないが、ピリジニル、メチルピリジン類似体、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイミダソール、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、およびそれらの置換誘導体が挙げられる。前述の化合物から誘導されるような前述の基は、そのような結合が可能な位置に、Ｃ‐結合またはＮ‐結合してもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール‐１‐イル（Ｎ‐結合）またはピロール‐３‐イル（Ｃ‐結合）であってもよい。
【００６７】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、「ヘテロアリール」の語は、芳香族複素環を意味する。
【００６８】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、化合物または化学的部分を説明するのに用いられる「置換」の語は、そのような化合物または化学的部分の少なくとも１つの水素原子を第２の化学的部分で置き換えることを意味する。第２の化学的部分の例には、それらに限定されないが、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素およびヨウ素）；Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分岐状および環状アルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル、ｔ‐ブチルおよびシクロブチル）；ヒドロキシ；チオール；カルボン酸；エステル、アミド、シラン、ニトリル、チオエーテル、スタンナン、並びに第１、第２および第３アミン（例えば、‐ＮＨ２‐、‐ＮＨ(ＣＨ３)‐、‐Ｎ(ＣＨ３)２および環状アミン）が挙げられる。好ましい第２の化学的部分は、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、チオール、およびカルボン酸である。
【００６９】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、化合物を「実質的に含有しない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ）」組成物の語は、上記組成物が約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、更に好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【００７０】
本明細書中で用いられ、かつ他に表示しない限り、「立体異性的に純粋（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」の語は、化合物の１つの立体異性体を含有し、その化合物の他の立体異性体を実質的に含有しない組成物を意味する。例えば、１つのキラルセンターを有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、上記化合物の対向するエナンチオマー（鏡像異性体）を実質的に含有しない。２つのキラルセンターを有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、上記化合物の他のジアステレオマーを実質的に含有しない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を越える上記化合物の立体異性体および約２０重量％未満の上記化合物の他の立体異性体を含有し、より好ましくは約９０重量％を越える上記化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の上記化合物の他の立体異性体を含有し、更に好ましくは約９５重量％を越える上記化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の上記化合物の他の立体異性体を含有し、最も好ましくは約９７重量％を越える上記化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の上記化合物の他の立体異性体を含有する。
【００７１】
本明細書中で用いられるように、他に表示しない限り、「鏡像異性的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」の語により、立体異性的に純粋な組成物または化合物を意味する。
【００７２】
本明細書中で用いられるように、「１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐ジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシド、１,２,３‐アザジチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドおよびそれらの誘導体」の語により包含される化合物は、概して以下の式：
【化３５】
2005522525.tif 000015
を有する。
【００７３】
これらの化合物のイミノ金属との反応により得ることができる対応するイミノスルホネートは、以下の式：
【化３６】
2005522525.tif 000016
を有する。
【００７４】
対応する任意にＮ‐置換したβ‐アミノアルコール、チオールおよびアミンは、以下の式：
【化３７】
2005522525.tif 000017
によって表される。
【００７５】
この態様では、Ａ２がＯであり、Ｒ５およびＲ６が独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールであり；１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドが、以下の式３または３’：
【化３８】
2005522525.tif 000018
（式中、Ｒ７は水素または‐Ｌ‐Ｒ７ａ（ここで、‐Ｌ‐は結合またはＳＯ２を表し、Ｒ７ａは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール或いは置換または非置換ヘテロアリールを表す）
の化合物であり；式１’のイミノ金属中のＺがＣｌ、ＢｒまたはＩであり；かつ上記スルフィニルアミン立体異性体が式
【化３９】
2005522525.tif 000019
の化合物である方法が特に挙げられる。
【００７６】
好ましい態様では、「１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキシドおよびそれらの誘導体」の語により、式：
【化４０】
2005522525.tif 000020
の化合物を包含する。
【００７７】
式で表された構造とその構造名との間に矛盾がある場合、より重きをおいて上記構造を一致させるべきであることに注意すべきである。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太字や点線で表示されていない場合、上記構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
【００７８】
本発明の第１の態様は、式５または５’：
【化４１】
2005522525.tif 000021
（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、或いは置換または非置換アリールである。）
のキラルアミン、またはそれらの製薬に適合可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、プロドラッグを製造する方法を包含する。
【００７９】
式５：
【化４２】
2005522525.tif 000022
（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、或いは置換または非置換アリールである。）
のキラルアミン、またはそれらの製薬に適合可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、プロドラッグを製造する方法は、式３：
【化４３】
2005522525.tif 000023
の化合物を、式１’：
【化４４】
2005522525.tif 000024
の化合物と、式４：
【化４５】
2005522525.tif 000025
の化合物の生成に好適な条件下で、接触する工程、並びに
硫黄‐窒素結合の開裂および立体異性的に純粋なアミンの生成に好適な条件下での水素化および生成（ｗｏｒｋ‐ｕｐ）を含む。任意の態様では、上記式５のアミン化合物は、式５’および５”：
【化４６】
2005522525.tif 000026
（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル、或いは置換または非置換アリールである。）
のモノ‐またはジ‐アルキル化アミンの生成に好適な条件下で、アルキル化剤（例えば、ヨウ化アルキル）で処理される。
【００８０】
他の態様では、式５の上記アミン化合物は、要すれば、式６および６’：
【化４７】
2005522525.tif 000027
のモノ‐またはジ‐メチル化アミンの生成に好適な条件下で、メチル化剤（例えば、ヨウ化メチル）で処理する。
【００８１】
化合物３の代わりに以下の式：
【化４８】
2005522525.tif 000028
の化合物３’を用いる以外は前述と同様の方法に従って、式５’の化合物を生成することができることは、当業者であれば容易に理解する。
【００８２】
本発明の第２の態様は、以下の式：
【化４９】
2005522525.tif 000029
（式中、Ｒ１４は置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル或いは置換または非置換アリールを表し、かつＲ１５およびＲ１６はそれらを結合させる窒素と共に複素環を形成し、またはＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アラルキル或いは置換または非置換アリールである）
の化合物、またはそれらの製薬に適合可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、プロドラッグを製造する方法であって、式８：
【化５０】
2005522525.tif 000030
（式中、ＭはＣｄＺ、ＢａＺ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、Ｌｉ、ＭｎＺ、ＣｕＺ、ＴｉＺ３またはＩｎであり、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキル、アルコキシまたは複素環である）
の化合物を、式３：
【化５１】
2005522525.tif 000031
の化合物と、式９：
【化５２】
2005522525.tif 000032
の化合物の生成に好適な条件下で、接触する工程、並びに
硫黄‐窒素結合の開裂および式７の立体異性的に純粋なアミンの生成に好適な条件下での水素化および生成を含む方法を包含する。他の態様では、式１０：
【化５３】
2005522525.tif 000033
の化合物の生成に好適な条件下で、式７の化合物をＤ‐酒石酸で処理する。
【００８３】
化合物３の代わりに以下の式：
【化５４】
2005522525.tif 000034
の化合物３’を用いる以外は前述と同様の方法に従って、式７’の化合物を生成することができることは、当業者であれば容易に理解する。
【００８４】
好ましい方法では、式５、６、７および１０の化合物は立体異性的に純粋である。他の好ましい方法では、式５、６および７の化合物は、製薬に適合可能な塩として提供される。好ましい製薬に適合可能な塩の例として、それらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、およびｐ‐トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００８５】
他の好ましい方法では、窒素‐硫黄結合を開裂することができる試薬は、酸である。好ましい酸は、ＨＣｌである。
【００８６】
それぞれ式５または７の化合物は、式５または７の化合物の生成に好適な条件下で、式４または９：
【化５５】
2005522525.tif 000035
の化合物を、ルイス酸および式：ＲＭの化合物（ここで、Ｒはアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、ＭはＣｄＺ、ＢａＺ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、Ｌｉ、ＭｎＺ、ＣｕＺ、ＴｉＺ３またはＩｎであり、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキル、アルコキシまたは複素環である）と接触することによって製造することができる。
【００８７】
式１’の化合物は、式１’：
【化５６】
2005522525.tif 000036
の化合物の生成に好適な条件下で、式１１：
Ｒ６‐ＣＮ              １１
の化合物を、式１２：
Ｒ５‐Ｍ                １２
の化合物と接触することによって製造することができる。
【００８８】
式１２の化合物は概して、式１２の化合物の生成に好適な条件下で、式１３：
Ｒ５‐Ｈａｌ            １３
の化合物を、金属またはルイス酸と接触することによって製造することができる。式１２の化合物を生成するのに用いられる金属は、それらに限定されないが、ＣｄＺ、ＢａＺ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、Ｌｉ、ＭｎＺ、ＣｕＺ、ＴｉＺ３またはＩｎであり、ＺはＣｌ、Ｂｒ、アリール、アラルキル、アルコキシまたは複素環が挙げられる。ルイス酸の例には、それらに限定されないが、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＳｎＣｌ４、Ｓｃ(ＯＴｆ)２、Ａｌ(アルキル)３、Ｔｉ(アルキル)４、Ｔｉ(アルコキシ)４、ＴｉＣｌ４、Ｚｎ(ＯＴｆ)２、Ｍｇ(ＯＴｆ)２、ＴｉＨａｌｋ(Ｏ‐ｉ‐Ｐｒ)４−ｋ（ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｋは１、２または３である）およびそれらの誘導体が挙げられる。化合物１２を得るための好適な溶媒は、それらに限定されないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタン）、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、上記有機溶媒はトルエンである。
【００８９】
式３：
【化５７】
2005522525.tif 000037
の化合物は、式２：
【化５８】
2005522525.tif 000038
の化合物を、低温、好ましくは０℃未満、より好ましくは−２５℃未満、最も好ましくは−４０℃未満で、塩化チオニルおよび塩基を用いて処理することによって生成することができる。好ましくは、上記塩基は、上記反応混合物温度が初期反応混合物温度の１〜２度の範囲内に保持するような速度で加える。上記塩基は、有機溶液として、または未希釈の形で加えることができる。好ましくは、上記塩基は、脱プロトン化するのに十分な強塩基であり、上記プロトンは約１５を超える、好ましくは約２０を超えるｐＫａを有する。当業者に公知のように、上記ｐＫａは、式ｐＫａ＝−ｌｏｇＫａ（ここで、Ｋａはプロトン移動の平衡定数である）に従った、酸Ｈ‐Ａの酸度の測定値である。上記酸Ｈ‐Ａの酸度は、共役塩基−Ａの安定性に比例する。種々の有機酸のｐＫａ値およびｐＫａ測定値の議論を記載した表に関しては、マーチ（Ｍａｒｃｈ）のＪ．アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖｅｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；リアクションズ・メカニズムス・アンド・ストラクチャー（Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）、第４版、１９９２年、第２４８〜２７２頁に記載されており、その記載をここに挿入する。好適な塩基には、それらに限定されないが、アルキル金属塩基、例えばメチルリチウム、ｎ‐ブチルリチウム、ｔ‐ブチルリチウム、ｓ‐ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウムおよびフェニルカリウム；金属アミド塩基、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド；並びに水素化物塩基、例えば水素化ナトリウムおよび水素化カリウム；が挙げられる。化合物２を塩基と反応させるのに好適な溶媒は、それらに限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル、およびそれらの混合物が挙げられ、テトラハイドロフランが好ましい。
【００９０】
式３’：
【化５９】
2005522525.tif 000039
の化合物は、式２’：
【化６０】
2005522525.tif 000040
の化合物を、前述の条件下で、塩化チオニルおよび塩基を用いて処理することによって生成することができることは、当業者であれば容易に理解する。
【００９１】
好ましい方法では、式３および３’の化合物は、以下の式：
【化６１】
2005522525.tif 000041
に示すように、立体異性的に純粋である。
【００９２】
本発明の第３の態様には、式１４および１４’：
【化６２】
2005522525.tif 000042
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は前述と同様である）
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、包接化合物および水和物を製造する方法を包含する。好ましい態様では、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはアルキルである。より好ましい態様では、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはメチルである。更に好ましい態様では、Ｒ１５およびＲ１６は両方共に水素である。
【００９３】
本発明の態様には、以下の式１５：
【化６３】
2005522525.tif 000043
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は前述と同様である）
を、以下の式：
【化６４】
2005522525.tif 000044
の中間体の生成に好適な条件下で、以下の式：
ｉ‐ＢｕＭｇ‐Ｘ
（式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩ、より好ましくはＢｒ）
の化合物で処理する工程、次いで、
以下の式３：
【化６５】
2005522525.tif 000045
を用いて、以下の式１６：
【化６６】
2005522525.tif 000046
の化合物の生成に好適な条件下で処理する工程、次いで
硫黄‐窒素結合の開裂および式１３の立体異性的に純粋なアミンまたはそれらの塩、溶媒和物、包接化合物および水和物の生成に好適な条件下での水素化および生成工程を包含する。好ましい態様では、前述の式３の化合物は以下の構造：
【化６７】
2005522525.tif 000047
を有する。
【００９４】
好ましい方法では、式１３の化合物は立体異性的に純粋である。他の好ましい態様では、式１３の化合物は、製薬に適合可能な塩、好ましくは酒石酸塩として提供される。他の態様においては、上記方法には、式１４’：
【化６８】
2005522525.tif 000048
の化合物を、式３’：
【化６９】
2005522525.tif 000049
の化合物を用いる前述の条件下で製造する工程を包含する。好ましい態様では、式３’の化合物は以下の構造：
【化７０】
2005522525.tif 000050
を有する。
【実施例】
【００９５】
５．実施例
シブトラミン、デスメチルシブトラミン、ジデスメチルシブトラミン、およびそれぞれの誘導体は、以下のスキームＩＩＩに示した方法に従って容易に調製することができる。このスキームは、本明細書中に開示した他のものと同様に、単に本発明の方法の代表例であり、いずれにしても本発明の範囲を限定するものではないと解されるべきである。
【００９６】
５．１．立体異性的に純粋な１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキサイドの調製
立体異性的に純粋な（Ｒ）‐および（Ｓ）‐１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキサイドの合成をスキーム３に記載する。
【化７１】
2005522525.tif 000051
【００９７】
スキーム３により、立体異性的に純粋な形のＲｓ‐およびＳｓ‐１,２,３‐オキサチアゾリジン‐Ｓ‐オキサイドの合成を説明する。概して、式３および３’の化合物は、低温（例えば、４５℃）で塩基の存在下で、式２および２’の化合物をそれぞれ塩化チオニルと接触させることによって生成する。上記塩基を、有機溶液としてまたは希釈しない形で加えることができる。好ましくは、上記塩基は、プロトンを脱プロトン化するのに十分に強塩基であり、上記プロトンは約１５より大きい、好ましくは約２０より大きいｐＫａを有する。当業者に公知のように、上記ｐＫａは、式ｐＫａ＝−ｌｏｇＫａに従った、酸Ｈ‐Ａの酸性度の測定値であり、ここでＫａはプロトン移動に対する平衡定数である。上記酸Ｈ‐Ａの酸性度は、その共役塩基Ａ−の安定性に比例する。種々の有機酸に対するｐＫａ値を示した表およびｐＫａ測定値の議論に関して、マーチ（Ｍａｒｃｈ）のＪ．アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；リアクション・メカニズムス・アンド・ストラクチャーズ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）、第４版、１９９２年、第２４８〜２７２頁に記載されており、その記載を本明細書中に導入する。好適な塩基には、それらに限定されないが、アミン塩基、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、および例えばピリジン、ルチジン、コリジンおよびキノリン等のピリジン誘導体が挙げられる。化合物２を塩基と反応させるのに好適な溶媒には、それらに限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル、およびそれらの混合物、好ましくはテトラハイドロフランが挙げられる。
【００９８】
５．２．立体異性的に純粋なイミンの調製
立体異性的に純粋なイミンは、スキーム４に示すように調製することができる。
【化７２】
2005522525.tif 000052
【００９９】
化合物４および４’は概して、金属‐イミン錯体をそれぞれ式３および３’の化合物に加えることによって調製することができる。特に、式４および４’の化合物は概して、ニトリルを、金属‐イミン錯体の生成に好適な条件下で、金属またはルイス酸で処理することによって生成することができる。式１’の化合物を形成するのに用いられる金属には、それらに限定されないが、ＣｄＺ、ＢａＺ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、Ｌｉ、ＭｎＺ、ＣｕＺ、ＴｉＺ３、またはＩｎが挙げられ、ここでＺはＣｌ、Ｂｒ、アリール、アラルキル、アルコキシ、または複素環である。ルイス酸の例として、それらに限定されないが、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＳｎＣｌ４、Ｓｃ(ＯＴｆ)２、Ａｌ(アルキル)３、Ｔｉ(アルキル)４、Ｔｉ(アルコキシ)４、ＴｉＣｌ４、Ｚｎ(ＯＴｆ)２、Ｍｇ(ＯＴｆ)２、ＴｉＨａｌｋ(Ｏ‐ｉ‐Ｐｒ)４−ｋ（ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｋは１、２、または３である)、およびそれらの誘導体が挙げられる。化合物４および４’を得るための好適な溶媒には、それらに限定されないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタン）、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、上記有機溶媒はトルエンである。
【０１００】
５．３．立体異性的に純粋なイミンの還元
立体異性的に純粋なイミンを、スキーム５に示すように、立体異性的に純粋なアミンに還元することができる。
【化７３】
2005522525.tif 000053
【０１０１】
スキーム５には、立体異性的に純粋な（Ｒ）‐および（Ｓ）‐アミン化合物の合成を示す。次いで、化合物４および４’はまず還元剤で処理して上記イミンを好適な還元剤で立体異性的に純粋なアミンに還元する。種々の試薬が、そのようなエステルのアルコールへの還元に有用であり、例えばＭ．ハドリッキー（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ）のレダクションズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版、１９９６年、第２１２〜２１７頁に記載されており、特にその記載を本明細書中に導入する。好ましくは、上記還元は水和物タイプの還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化トリエチルリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス(２‐メトキシ)アルミニウムナトリウムを用いて達成される。好ましくは、上記還元は化合物４または４’の有機溶液を、還元剤、好ましくはホウ水素化ナトリウムおよび有機溶媒を含有する撹拌混合物に添加することによって行われる。添加時に、上記反応混合物を、約−２０〜８０℃、好ましくはほぼ室温の一定温度に維持する。還元に好適な有機溶媒には、それらに限定されないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラハイドロフランまたはそれらの混合物、好ましくはテトラハイドロフランが挙げられる。添加後、上記反応が、適当な分析方法、好ましくは薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィを用いることによって決定された場合に実質的に完了するまで、上記反応混合物を約０〜−４５℃の一定温度で撹拌する。次いで、酸を上記反応混合物に加えて、硫黄‐窒素結合の開裂を促進する。上記硫黄‐窒素結合を、好ましくは酸を用いて開裂する。好適な開裂試薬には、それらに限定されないが、塩酸水溶液、ｐ‐トルエンスルホン酸のメタノール溶液、ピリジニウム‐ｐ‐トルエンスルホネートのエタノール溶液、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ｈ‐１５のメタノール溶液、ホウ酸のエチレングリコールモノエチルエーテル溶液、酢酸の水‐テトラハイドロフラン混合物溶液が挙げられ、塩酸水溶液が好ましい。立体異性体の精製および分離（即ち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）は、当業者に公知の方法、例えばキラル塩への変換および結晶化、キラルクロマトグラフィ、またはキラルＨＰＬＣによって行うことができる。
【０１０２】
５．４．鏡像異性的に純粋な（Ｒ）‐ジデスメチルシブトラミン
鏡像異性的に純粋な（Ｒ）‐ジデスメチルシブトラミンは、以下のスキーム６に示すように調製することができる。
【化７４】
2005522525.tif 000054
(スキーム中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれは、前述の通りである。)
【０１０３】
５．５．鏡像異性的に純粋な（Ｓ）‐ジデスメチルシブトラミン
鏡像異性的に純粋な（Ｓ）‐ジデスメチルシブトラミンは、以下のスキーム７に示すように調製することができる。
【化７５】
2005522525.tif 000055
(スキーム中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれは、前述の通りである。)
【０１０４】
５．６．（Ｒ）‐｛１‐[１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブチル]‐３‐メチル‐ブチリデン｝‐スルフィンアミド酸(１Ｓ,２Ｒ)‐１‐フェニル‐２‐(４‐メチルフェニルスルホニルアミノ)‐プロピルエステルの調製
【化７６】
2005522525.tif 000056
マグネティックスターラーバー、アルゴン引入口、温度計プローブおよびゴム製隔壁を備えた１００ミリリットルの３つ口フラスコに、１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブタン‐カルボニトリル（ＣＣＢＣ）（５．０ｇ、２５．０ミリモル、９６％）、トルエン（２０ミリリットル）およびイソブチルマグネシウムクロリド（２０ミリリットル、ＭＴＢＥ中０．９Ｍ）を入れた。上記反応混合物を１００℃を超える内部温度に蒸留し、得られた混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、上記混合物（８．５ミリリットル）を徐々に(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)‐(４‐メチル‐５‐フェニル‐３‐(４‐メチルフェニルスルホニル)‐[１,２,３]‐オキサチアゾリジン‐２‐オキシド（２．０ｇ）のＴＨＦ（１４ミリリットル）溶液に−７８℃で加えた。上記混合物を−７８℃で４時間撹拌し、撹拌しながら１０℃まで加温し、上記反応をＴＬＣによって管理した。上記反応は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ミリリットル）を徐々に加えることによって急冷し、酢酸エチル（２０ミリリットル）で希釈した。上記有機相を、２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥した。上記有機溶媒を蒸発して乾燥した後、残渣を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９．６：０．４）を用いるクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物（２．８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）: δ0.640 (d, J = 6.0 Ｈｚ, 6Ｈ), 1.043 (d, J = 6.6 Ｈｚ, 3Ｈ), 1.660 (b, 1Ｈ), 1.835-1.912 (m, 2Ｈ), 2.223-2.308 (m, 2Ｈ), 2.417 (s, 3Ｈ), 2.417-2.536 (m, 2Ｈ), 2.733-2.885 (m, 2Ｈ), 3.670-3.748 (m, 1Ｈ), 5.5.562 (d, J = 2.1 Ｈｚ, 1Ｈ), 5.905 (d, J = 9.0Ｈｚ, 1Ｈ), 7.125-7.151 (m, 3Ｈ), 7.224-7.366 (m, 8Ｈ), 7.851 (d, J = 8.4Ｈｚ, 2Ｈ). 
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ15.19, 15.83, 21.61, 22.44, 22.56, 27.87, 32.67, 42.16, 54.27, 56.80, 77.79, 126.10, 127.28, 128.16, 128.45, 128.57, 128.87, 129.77, 133.05, 137.65, 138.24, 141.05, 143.41, 188.55.  分析値(Anal)：Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２.  計算値(Cal)：Ｃ, 61.93; Ｈ, 6.20; Ｎ, 4.66; Ｓ, 10.67. 
実測値(Found):  Ｃ, 61.68; Ｈ, 6.12; Ｎ, 4.47; Ｓ, 10.67.
【０１０５】
５．７．(Ｒ)‐｛１‐[１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブチル]‐３‐メチル‐ブチリデン｝‐スルフィンアミド酸(１Ｒ，２Ｓ)‐１‐(２,４,６‐トリメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ)‐インダン‐２‐イルエステル
【化７７】
2005522525.tif 000057
前述と同様の方法を用いて、表題の化合物を調製した。上記生成物を収率７５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）: δ0.645‐0.703 (m, 6Ｈ), 1.606 (m, 1Ｈ), 1.740-1.915 (m, 2Ｈ), 2.157-2.257(m, 2Ｈ), 2.320 (s, 3Ｈ), 814.37 2.715 (s, 6Ｈ), 2.832-2.984 (m, 2Ｈ), 3.179 (dd, J1 = 4.64Ｈｚ, J2 = 16.965Ｈｚ, 1Ｈ), 3.359 (d, J = 16.84Ｈｚ, 1Ｈ), 4.975 (dd, J1 = 4.85Ｈｚ,  J2 = 9.27Ｈｚ, 1Ｈ), 5.395 (d, J = 9.03Ｈｚ, 1Ｈ), 5.870 (m, 1Ｈ), 6.838 (d, J = 7.45Ｈｚ, 1Ｈ), 6.992 (s, 2Ｈ), 7.08-7.15 (m, 1Ｈ), 7.18-7.23 (m, 2Ｈ), 7.308-7.405 (m, 4Ｈ).  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ15.891, 21.143, 22.625, 23.328, 27.633, 31.995, 32.865, 39.093, 42.406, 56.953, 60.417, 76.335, 124.126, 125.271, 127.436, 128.702, 128.941, 132.215, 132.991, 135.185, 138.960, 139.126, 140.133, 141.675, 142.440, 187.856.  分析値(Anal): Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２. 計算値(Cal): Ｃ, 63.19; Ｈ, 6.27; Ｎ, 4.47; Ｓ, 10.22. 実測値(Found): Ｃ, 63.17; Ｈ, 6.21; Ｎ, 4.32; Ｓ, 9.86.
【０１０６】
５．８．(Ｒ)‐および(Ｓ)‐ジデスメチルシブトラミンの立体異性的に純粋なイミン前駆体の調製
(Ｒ)‐および(Ｓ)‐ジデスメチルシブトラミンの立体異性的に純粋なイミン前駆体をスキーム８に示すように調製することができる。
【化７８】
2005522525.tif 000058
【０１０７】
５．８．１．（２Ｓ,４Ｒ)‐５,５‐ジメチル‐４‐フェニル‐３‐(４‐メチルフェニル‐スルホニル)‐[１,２,３]‐オキサチアゾリジン‐２‐オキシドの調製
ＳＯＣｌ２（１．１２ｇ、９．４ミリリットル）を(１Ｒ)‐Ｎ‐(２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐１‐フェニル‐プロピル)‐４‐メチル‐ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、６．３ミリモル）のＴＨＦ（８ミリリットル）溶液に−４５℃で加え、次いでピリジン（１．２４ｇ、１２．９ミリモル）のＴＨＦ（８ミリリットル）溶液を２時間かけて徐々に加えた。上記反応をＴＬＣによって管理した。上記反応は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えることによって急冷し、上記混合物をＥｔＯＡｃ（３０ミリリットル）で抽出し、有機相をブライン（２０ミリリットル）で洗浄し、蒸発して乾燥した。残渣にヘキサン（４０ミリリットル）を加えて周囲条件で２時間撹拌した。形成した沈殿を濾過し、ウェットケークをヘキサンで洗浄して、９９％ｄｅを有する標題の化合物（２．０ｇ、８７．５％）を得た。
【０１０８】
５．８．２．(Ｒ)‐｛１‐[１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブチル]‐３‐メチル‐ブチリデン｝‐スルフィンアミド酸(Ｒ)‐１,１‐ジメチル‐２‐フェニル‐２‐(４‐メチルフェニルスルホニルアミノ)‐エチルエステルの調製
前述のイミンの調製のためのスキーム８と同様の方法を用いて、標題の化合物を調製した。上記生成物を収率６０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）:δ0.586 (d, J = 6.4Ｈｚ, 3Ｈ), 0.637 (d, J = 6.4Ｈｚ, 3Ｈ), 1.174 (s, 3Ｈ), 1.644 (m, 1Ｈ), 1.802 (s, 3Ｈ), 1.78-1.85 (m, 2Ｈ), 2.08-2.20 9m, 2Ｈ), 2.280 (s, 3Ｈ), 2.32-2.39 (m, 1Ｈ), 2.40-2.50 (m, Ｈ), 2.74-2.88 ( m, 2Ｈ), 4.209 (d, J = 9.52, 1Ｈ), 6.034 (d, J = 9.52, 2Ｈ), 6.94-7.14 (m, 7Ｈ), 7.22-7.26 (m, 4Ｈ), 7.36-7.42 (m, 2Ｈ).  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ15.924, 21.552, 22.701, 26.861, 26.982, 27.557, 32.056, 33.032, 42.593, 56.694, 66.074, 77.339, 85.431, 126.987, 127.635, 127.885, 128.428, 128.913, 129.095, 129.176, 133.040, 136.799, 137.876, 141.704, 142.727, 186.751.  分析データ: Ｃ３２Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２.  分析値(Anal): 計算値(Cal): Ｃ, 62.47; Ｈ, 6.39; Ｎ, 4.55; Ｓ, 10.42. 実測値(Found): Ｃ, 62.47; Ｈ, 6.25; Ｎ, 4.39; Ｓ, 10.12.
【０１０９】
５．９．（２Ｓ,４Ｒ)‐５,５‐ジエチル‐４‐フェニル‐３‐(４‐メチルフェニル‐スルホニル)‐[１,２,３]‐オキサチアゾリジン‐２‐オキシドの調製
【化７９】
2005522525.tif 000059
オキサチアゾリジン‐２‐オキシドを、(１Ｒ)‐Ｎ‐(２‐エチル‐２‐ヒドロキシ‐１‐フェニル‐ブチル)‐４‐メチル‐ベンゼンスルホンアミドから、スキーム２と同様の方法に従って調製して、収率８８％および９９％ｄｅを有する生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）:δ0.739 (t, J = 7.40Ｈｚ, 3Ｈ), 0.968 (t, J = 7.42Ｈｚ, 3Ｈ), 1.153 (h, J = 7.33Ｈｚ, 1Ｈ), 1.588 (h, J = 7.30Ｈｚ, 1Ｈ), 1.860 (dh, J1 = 3.05, J2 = 7.30Ｈｚ, 2Ｈ), 2.310 (s, 3Ｈ), 4.806 (s, 3Ｈ), 6.98-7.22 (m, 7Ｈ), 7.40-7.46 (m, 2Ｈ).  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ7.890, 8.344, 21.692, 28.644, 29.858, 68.610, 103.509, 127.779, 128.078, 128.350, 129.110, 129.418, 133.420, 135.900, 144.365.
分析値(Anal): Ｃ19Ｈ23ＮＯ4Ｓ; 計算値(Cal):  Ｃ, 57.99; Ｈ, 5.89; Ｎ, 3.56; S, 16.30.  実測値(Found): Ｃ, 58.10; Ｈ, 5.73; Ｎ, 3.43, Ｓ, 16.28.
【０１１０】
５．１０．(Ｒ)‐｛１‐[１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブチル]‐３‐メチル‐ブチリデン｝‐スルフィンアミド酸(１Ｒ)‐２‐エチル‐１‐[フェニル‐(４‐メチルフェニルスルホニルアミノ)‐メチル]‐プロピルエステルの調製
前述のイミンの調製のためのスキーム８と同様の方法を用いて、標題の化合物を調製した。上記化合物を収率９０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）:δ0.62-0.78 (m, 9Ｈ), 1.07 (t, J =7.32Ｈｚ, 3Ｈ), 1.14-1.1.28 (m 1Ｈ), 1.33-1.47 (m, 1Ｈ),1.72 (b, 1Ｈ), 1.78-1.90 (m, 2Ｈ), 2.02-2.16 (m, 2Ｈ), 2.18-2.24 (m, 1Ｈ), 2.25 (s, 3Ｈ), 2.30-2.60 (m, 3Ｈ), 2.74-2.86 (m, 2Ｈ), 4.42 (d, J = 10. 5Ｈｚ, 1Ｈ), 6.49 (d, J = 10. 26Ｈｚ, 1Ｈ), 6.87-6.93 (m, 2Ｈ), 6.98-7.12 (m, 4Ｈ), 7.14-7.20 (m, 2Ｈ), 7.24 (s, 3Ｈ), 7.30-7.36 (m, 2Ｈ).  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ7.692, 8.849, 15.910, 21.518, 22.736, 25.669, 27.660, 27.923, 31.957, 33.054, 42.676, 56.814, 61.568, 92.458, 126.880, 127.337, 127.786, 128.434, 128.887, 129.021, 129.708, 133.047, 136.506, 138.210, 141.754, 142.369, 187.15.  分析値(Anal): Ｃ34Ｈ43ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ2; 計算値(Cal): Ｃ, 63.48; Ｈ, 6.74; Ｎ, 4.35; Ｓ, 9.97. 実測値(Found): Ｃ, 63.10; Ｈ, 6.76; Ｎ, 4.04, Ｓ, 9.95.
【０１１１】
５．１１．(Ｒ)‐｛１‐[１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブチル]ペンチリデン｝‐スルフィンアミド酸(１Ｓ,２Ｒ)‐１‐フェニル‐２‐(４‐メチルフェニルスルホニルアミノ)‐プロピルエステル
【化８０】
2005522525.tif 000060
ｎ‐ブチルマグネシウムクロリドを用いた以外は前述のイミンの調製のためのスキーム８と同様の方法を用いて、標題の化合物を調製した。上記化合物を収率６０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）:δ0.680 (t, J = 6.59Ｈｚ, 3Ｈ), 0.949-1.150 (m, 6Ｈ), 1.700 (s, 1Ｈ), 1.857-1.951 (m, 2Ｈ), 2.180-2.358 (m, 2Ｈ), 2.432 (s, 3Ｈ), 2.430-2.544 (m, 2Ｈ), 2.720-2.920 (m, 2Ｈ), 3.660-3.770 (m, 1Ｈ), 5.574 (d, J = 2.19Ｈｚ, 1Ｈ), 5.886 (d, J = 9.28Ｈｚ, 1Ｈ), 7.099-7.130 (m, 2Ｈ), 7.256-7.362 (m, 9Ｈ), 7.851 (d, J= 8.30Ｈｚ, 2Ｈ).  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ13.513, 15.431, 15.921, 21.828, 23.196, 31.604, 32.041, 32.199, 33.312, 54.393, 56.780, 77.736, 126.268, 127.518, 128.388, 128.615, 128.684, 129.137, 129.982, 133.385, 137.869, 138.464, 141.142, 143.643, 189.997.  分析値(Anal): Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２; 計算値(Cal): Ｃ, 61.93; Ｈ, 6.20; Ｎ, 4.66; Ｓ, 10.67. 実測値(Found): Ｃ, 61.97, Ｈ, 6.12; Ｎ, 4.61; Ｓ, 10.30. 
【０１１２】
５．１２．イミンの還元による(Ｒ)‐ＤＤＭＳの不斉合成
スキーム９に記載のイミンの還元によって、(Ｒ)‐ジデスメチルシブトラミンを調製した。
【化８１】
2005522525.tif 000061
５．１２．ａ．チタンルイス酸の存在下でのＮａＢＨ４での還元
マグネティックスターラーバー、温度計プローブおよびアルゴン引出口を備えた二口丸底フラスコに、イミン（０．１ｇ、０．１６７ミリリットル、１．０当量）、ＴＨＦ（３ミリリットル）およびＴｉ(ＯＥｔ)４（０．０７６ｇ、２．０当量）を入れ、上記混合物を周囲温度で１時間撹拌した。上記混合物を次いで、−４５℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．０２５ｇ、４．０当量）を加えた。３時間撹拌後、上記反応混合物を徐々に−１０〜１５℃まで加温し、上記反応をＴＬＣによって管理した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．０ミリリットル、４Ｍ）を徐々に加えて、上記反応を急冷し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。上記混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（５．０Ｍ）をｐＨが１１を超えるまで加え、ＥｔＯＡｃ（２０ミリリットル）で希釈した。上記有機相をブライン（５ミリリットル）で洗浄し、蒸発して乾燥した。収率およびｅｅに関して、残渣をＨＰＬＣで分析した。
【０１１３】
５．１３．フェニルオキサチアゾリジンキラル助剤を用いるイミンの還元の結果
フェニルオキサチアゾリジンキラル助剤から誘導される立体異性的に純粋なイミンを、以下の反応条件によって、立体異性的に純粋なジデスメチルシブトラミンに還元することができる。
【化８２】
2005522525.tif 000062
【０１１４】
マグネティックスターラーバー、温度計プローブおよびアルゴン引出口を備えた二口丸底フラスコに、イミン（１．０当量）および上記溶媒を入れ、上記混合物を反応温度まで冷却した。次いで、還元剤を撹拌しながら加えた。上記反応をＴＬＣによって管理し、上記方法に従って進めた。
【０１１５】
【表１】
2005522525.tif 000063
【０１１６】
５．１３．ａ．立体選択性への溶媒の影響
【表２】
2005522525.tif 000064
【０１１７】
５．１４．１‐[１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブチル]‐ペンチルアミンの合成
立体異性的に純粋な１‐[１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブチル]‐ペンチルアミンを、以下に記載の反応条件によって、フェニル‐オキサチアゾリジンキラル助剤から得ることができた。
【化８３】
2005522525.tif 000065
【０１１８】
【表３】
2005522525.tif 000066
【０１１９】
５．１５．インダン‐２‐イルキラル助剤を用いる（Ｒ）‐ジデスメチルシブトラミンの合成
立体異性的に純粋なジデスメチルシブトラミンを、以下に記載の反応条件によって、立体異性的に純粋なインダン‐２‐イルキラル助剤から得ることができた。
【化８４】
2005522525.tif 000067
【０１２０】
【表４】
2005522525.tif 000068
【０１２１】
５．１６．ジメチルオキサチアゾリジンキラル助剤を用いる（Ｒ）‐ジデスメチルシブトラミンの合成
立体異性的に純粋なジデスメチルシブトラミンを、以下に記載の反応条件によって、立体異性的に純粋なジメチル‐スルフィニルキラル助剤から得ることができた。
【化８５】
2005522525.tif 000069
【０１２２】
【表５】
2005522525.tif 000070
【０１２３】
５．１７．ジエチルオキサチアゾリジンキラル助剤を用いる（Ｒ）‐ジデスメチルシブトラミンの合成
立体異性的に純粋なジデスメチルシブトラミンを、以下に記載の反応条件によって、立体異性的に純粋なジエチル‐スルフィニルキラル助剤から得ることができた。
【化８６】
2005522525.tif 000071
【０１２４】
【表６】
2005522525.tif 000072
【０１２５】
５．１８．（Ｒ)‐ＤＤＭＳ‐Ｄ‐ＴＡの不斉合成のためのワンポット法
立体異性的に純粋な（Ｒ)‐ジデスメチルシブトラミンのＤ‐酒石酸塩のワンポット不斉合成を以下に記載した。
【化８７】
2005522525.tif 000073
【０１２６】
マグネティックスターラーバー、アルゴン引入口、温度計プローブおよびゴム製隔壁を備えた１００ミリリットルの３つ口フラスコに、１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブタンカルボニトリル（ＣＣＢＣ）（８．０ｇ、４１．９ミリモル、（９６％））およびＣｕＢｒ（０．１２ｇ、２％）を入れた。上記フラスコをアルゴンで１０分間パージした後、ＭＴＢＥ（１５ミリリットル）およびｉＢｕＭｇＣｌ（６８ミリリットル、ＭＴＢＥ中０．６１モル）を加え、上記反応混合物を４〜６時間還流した。上記反応を、ＣＣＢＣの消失に関してＨＰＬＣにより管理した。上記反応混合物を周囲温度まで冷却し、５００ミリリットル丸底フラスコ中の(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)‐４‐メチル‐５‐フェニル‐３‐(４‐メチルフェニル‐スルホニル)‐[１,２,３]‐オキサチアゾリジン‐２‐オキシド（１５．０ｇ、４２ミリモル）のＴＨＦ（１００ミリリットル）溶液に−７８℃で滴下して加えた。上記混合物を４時間撹拌し、撹拌しながら１０℃まで加温した。上記反応を、１‐[１‐(４‐クロロ‐フェニル)‐シクロブチル]‐３‐メチル‐ブチリデンアミンの消失に関してＴＬＣによって管理した。次いで、上記反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸アンモニウム水溶液（３０％、５０ミリリットル）を加え、次いでＭＴＢＥ（２００ミリリットル）を加え、周囲温度まで加温した。上記有機相を、３０％ＫＨＣＯ３水溶液（５０ミリリットル）および２０％ＮａＣｌ水溶液（５０ミリリットル）で洗浄し、２層の濾紙を通して仕上げ濾過した。得られた有機相を減圧下で約５０ミリリットル（ＫＦ＝０．５８％）まで蒸留した後、無水ＴＨＦ（８０ミリリットル）およびＴｉ(ＯＰｒｉ)４を加え、上記混合物を周囲温度で１時間撹拌し、−４５℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（６．４ｇ、１６８ミリモル）を一部加え、上記混合物を６時間撹拌し、−２０℃まで加温し、上記反応を、出発材料の消失に関してＴＬＣによって管理した。上記反応混合物にＭｅＯＨ中に溶解したＨＣｌ水溶液（６０ミリリットル、４Ｍ）を徐々に加え、上記混合物を周囲温度に加温し、３時間撹拌した。上記混合物を０℃まで冷却した後、ＮａＯＨ（５Ｍ）を上記溶液のｐＨが１２になるまで徐々に加え、上記混合物をトルエン（２００ミリリットル）で希釈し、減圧下で蒸留して低沸点溶媒を除去した。上記有機相を２０分間分離し、上記有機相をＮａＣｌ（５０ミリリットル、２０％）で２回洗浄した。上記混合物を６０〜７０℃に加熱し、水（１３ミリリットル）およびアセトン（６ミリリットル）中のＤ‐酒石酸（６．３ｇ）を徐々に加えた。上記混合物を内部温度が９５℃を超えるまで、共沸条件下で蒸留した。次いで、上記混合物を周囲温度まで冷却し、１時間撹拌した。形成したスラリーを濾過し、そのウェットケークをトルエン（３０ミリリットル×２）およびＭＴＢＥ（３０ミリリットル）で洗浄し、減圧下４５℃で２４時間乾燥して、収率８５％および７０％ｅｅを有する(Ｒ)‐ＤＤＭＳ.Ｄ‐ＴＡを得た。
【０１２７】
５．１８．ａ．(１Ｓ,２Ｒ)‐ノルフェドリンＮ‐トシレートの回収
上記母液を減圧蒸留して約６０ミリリットルとし、水（５０ミリリットル）を加えた。得られた混合物を、全内部温度が１００℃に達するまで蒸留し、混合物を撹拌した。ヘプタン（４０ミリリットル）を加え、上記混合物を、良好なスラリーが形成される間、周囲温度になるまで撹拌した。上記スラリーを濾過し、そのウェットケークを水（２０ミリリットル）およびヘプタン（３０ミリリットル）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、１２．５ｇの(１Ｓ,２Ｒ)‐ノルフェドリンＮ‐トシレート（８９．５％）を得た。
【０１２８】
５．１９  スルホキシドおよびスルホニルアミン立体異性体の調製
(−)‐キノンをキラル助剤として用い、かつｔ‐ブチルマグネシウムクロリドを第１求核試薬（Ｒ１Ｍ）として用いて、ｔ‐ブチルスルホニルキニン（ＴＢＳＯＱ）を収率９２％および９９％を超えるｄ.ｅ.に単離した。上記助剤の第２求核試薬（Ｒ２Ｍ）、例えばアルキルグリニャール試薬またはアリールジエチルアルミニウムとの置換により、エナンチオマー豊富なスルホキシドを提供した。ＴＢＳＯＱをアミドアニオン、例えば液状アンモニア中のリチウムアミドまたはＴＨＦなどの溶媒中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、エナンチオマー豊富なスルフィニルアミドを提供した。
【化８８】
2005522525.tif 000074
【０１２９】
【表７】
2005522525.tif 000075
【０１３０】
【表８】
2005522525.tif 000076
【０１３１】
【化８９】
2005522525.tif 000077
【０１３２】
裏付け情報
（概説）：表示しない限り、全ての試薬は市販先から得られ、更に精製することなく使用した。全ての無水溶媒を上記反応に用い、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社から購入した。全ての反応は、表示しない限り、不活性アルゴン環境下でオーブン乾燥したガラス製容器中で行った。クロマトグラフィは、シリサイクル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）６０、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いて行った。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析は、メルク・キーセルゲル（Ｍｅｒｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０Ｆ２５４プレートを用いて行い、紫外光線および／またはリンモリブデン酸発色を用いて可視化した。１Ｈ‐ＮＭＲおよびプロトンデカップル（ｐｒｏｔｏｎ‐ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ）１３Ｃ‐ＮＭＲスペクトルは、室温で内部標準試料としてＴＭＳを用いるＣＤＣｌ３中のバリアン・イノバ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ）３００分光計を用いて得た。プロトンおよびカーボンスペクトル化学シフトは、０および７７．２３ｐｐｍでの内部標準試料として、それぞれＴＭＳおよび／またはＣＤＣｌ３を用いることによって示した。元素分析は、ニュージャージ州ホワイトハウス（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ）のキュオンティテイティブ・テクノロジーズ（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）社により行った。エナンチオマー過剰率（ｅｎａｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）は、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳ、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＢまたはキラルセルＯＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣ分析により得た。
【０１３３】
（ＴＢＳＯＱの調製）：
【化９０】
2005522525.tif 000078
メカニカルスターラー、付加的漏斗、温度計プローブおよびアルゴン引入口を備えた１リットルの４つ口丸底フラスコに、(−)‐キニン（３．０ｇ、９．２５ミリモル、１．０当量）およびＴＨＦ（８０ミリリットル）を入れた。上記溶液を−６０℃まで冷却し、塩化チオニル（０．７５ミリリットル、１０．２８ミリモル、１．１当量）をシリンジにより滴下して加えた。上記混合物を１０分間攪拌し、次いでＥｔ３Ｎ（２．９ミリリットル、２０．８５ミリモル、２．２当量）を５分間かけて加えた。得られた混合物を−３７〜−４５℃の間で１時間撹拌し、次いでｔ‐ブチルマグネシウムクロリド（１９ミリリットル、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１９．０ミリモル、２．０５当量）を−７８℃で加えた。得られた透明反応物を−７５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ分析により管理した。反応が完了すると、上記反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９０ミリリットル）で急冷し、上記混合物を酢酸エチル（１５０ミリリットル）で希釈し、撹拌しながら周囲温度まで加温した。相を分離させ、水性相を除去した。上記水性相を酢酸エチル（１００ミリリットル）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ミリリットル）で洗浄し、乾燥し、蒸発してジアステレオ的に純粋な（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｐｕｒｅ）ＴＢＳＯＱを得た。黄色味がかった油状生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ中５％ＭｅＯＨを用いて溶出）によって精製して、出発材料由来の不純物を除去し、周囲温度で静置後に白色固形物に変化する無色の油として純粋なＴＢＳＯＱを得た（３．６ｇ、収率９１％）。１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣにより決定されたジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）は９９％より高かった。
１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ
１３Ｃ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ
ＨＰＬＣ法：シンメトリーＣ-１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μ；２２２ｎｍ；０．５ミリリットル／分；ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ８０：２０
【０１３４】
(Ｓ)‐ｔ‐ブチルフェニルスルホキシド：
【化９１】
2005522525.tif 000079
アルゴン下で−７８℃のＴＨＦ(２０ミリリットル）中のＴＢＳＯＱ（１．７９ｇ、４．１４ミリモル、１．０当量）にフェニルマグネシウムブロマイド（２．８ミリリットル、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、８．３ミリモル、２．０当量)を滴下して入れた。−７８℃で１時間撹拌後、上記反応混合物を２２℃に加温し、上記反応をＴＬＣ分析によって管理した。上記反応物を２０％ＮａＣｌ水溶液（１５ミリリットル)によって急冷し、ＥｔＯＡｃ(３０ミリリットル)で希釈した。相分離後、その有機相を一旦、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を２０％ＮａＣｌ水溶液（１０ミリリットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、濃縮して、(Ｓ)‐ｔ‐ブチルフェニルスルホキシドおよび(−)‐キニンの混合物を得、ＥｔＯＡｃを用いて溶出したフラッシュクロマトグラフィによって精製して、９９％ｅｅを超える(Ｓ)‐ｔ‐ブチルイソブチルスルホキシド（０．７６ｇ、９３％）を得た。エナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣ分析によって分析した。硫黄原子での配置を、光学的回転の文献値との比較によって推測した。
１Ｈ ＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ 1.20 (s, 9Ｈ), 7.53 (m, 3Ｈ), 7.63 (m, 3Ｈ). １３Ｃ ＮＭＲ (７５ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)：δ 23.0, 56.0, 126.6, 128.6, 131.4, 140.2.  [α]22D = -184 (c, 0.84, ＣＨＣｌ３);  Lit.2  +175.
【０１３５】
(Ｒ)‐ｔ‐ブチル(ｔ‐ブチルスルフィニル)アセテート（Ｒ2 = ＬｉＣＨ２ＣＯＯＢｕ‐ｔ):
【化９２】
2005522525.tif 000080
ＴＨＦ（４ミリリットル）中ジイソプロピルアミン（０．３ミリリットル、２．１４ミリモル）の溶液にｎ‐ＢｕＬｉ（１．３ミリリットル、ヘキサン中１．６Ｍ、２．０８ミリモル）を徐々に加えた。上記混合物を０℃に加温し、３０分間攪拌し、−４５℃まで冷却し、次いでｔ‐ブチルアセテート（０．２８ミリリットル、２．０５ミリモル、１．０当量）を加えた。上記反応混合物を３０分間攪拌し、−７８℃まで冷却した。反応温度を−７８〜−７５℃に維持しながらＴＨＦ(２ミリリットル）中のＴＢＳＯＱ（３００ｍｇ、０．７０ミリモル）を徐々に加え、上記反応をＴＬＣ分析によって管理した。上記反応を生じさせ、未加工の生成物をＥｔＯＡｃ‐ＭｅＯＨ（５：１）を用いて溶出したフラッシュクロマトグラフィによって精製して、収率８１％で９９％ｅｅを超える表題の化合物（１３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ1.28 (s, 9Ｈ), 1.51 (s, 9Ｈ), 3.29 (d, 1Ｈ), 3.47 (d, 1Ｈ). １３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ22.7, 27.9, 52.8, 54.0, 83.1, 1654. 
キラルＨＰＬＣ法: キラルパック ＡＳ 4.6mm x 250 mm, 10 μ; 222 nm; 0.8 ミリリットル/分.; Ｈｅｘ/ＥｔＯＨ ９０:１０; (Ｓ)‐異性体, ｔＲ = 11.2分; (Ｒ)‐異性体 ｔＲ = 13.2分. (９９．８％ｅｅ).
【０１３６】
(Ｓ)‐ｐ‐トリルメチルスルホキシド
【化９３】
2005522525.tif 000081
ｐ‐トリルマグネシウムブロマイド（１５ミリリットル、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５ミリモル、２．１当量)をジエチルアルミニウムクロリド（８．３ミリリットル、トルエン中１．８Ｍ、１５ミリモル、２．１当量)の溶液に−６０〜−５０℃で加えた。次いで、上記混合物を−７８℃まで冷却し、０．５時間撹拌した。
【０１３７】
付加的漏斗、温度計プローブおよびアルゴン引入口を備えた別の２５０ミリリットル３つ口丸底フラスコに、(−)‐キニン（２．２７ｇ、７．０ミリモル、１．０当量）およびＴＨＦ（４８ミリリットル）を入れた。上記溶液を−７５℃まで冷却し、塩化チオニル（０．５４ミリリットル、７．４０ミリモル、１．０５当量）をシリンジにより滴下して加えた。上記混合物を１０分間攪拌し、次いでＥｔ３Ｎ（２．１４ミリリットル、１５．４ミリモル、２．２当量）を５分間かけて加えた。得られた混合物を３０分撹拌し、次いで前述のｐ‐トリルジエチルアルミニウムを同一温度で加えた。得られた透明反応物を−７５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ分析により管理した。上記反応物を、ロッシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）塩の飽和水溶液で急冷し、酢酸エチル（２×２５ミリリットル）で抽出した。上記有機抽出物をブラインで洗浄し、蒸発した。上記残渣を、ＥｔＯＡｃ中の５％メタノールを用いて溶出したフラッシュクロマトグラフィによって精製して、収率７８％のｐ‐トリルキニニルスルホキシドエステル（２．５ｇ）を得た。
【化９４】
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メチルマグネシウムクロリド（１００マイクロリットル、ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．３ミリモル、１．４当量)を、ＴＨＦ（２ミリリットル）中のｐ‐トリルキニニルスルホキシドエステル（１００ｍｇ、０．２１６ミリモル)の溶液に−６０〜−７８℃で加えた。次いで、上記反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、上記反応をＴＬＣ分析により管理した。次いで、上記反応物を飽和ＫＨＣＯ３水溶液で急冷し、酢酸エチル（２×１０ミリリットル）で抽出した。上記有機抽出物をブラインで洗浄し、蒸発した。上記残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて溶出したフラッシュクロマトグラフィによって精製して、収率８８％の表題の化合物（３０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣにより決定されたジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）は９９％より高かった。絶対配置を認証試料との比較から推測した。
キラルＨＰＬＣ法:キラルパックＡＳ、９０：１０Ｈｅｘ/ＥｔＯＨ、１分/ミリリットル
【０１３８】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として挙げた実施例に開示された特定の態様によってその範囲を限定されるものではなく、作用的に同様である如何なるどんな態様も本発明の範囲内である。実際に、本明細書に示し、記載したものに加えて本発明の様々な変形が当業者には明らかであり、かつ添付の特許請求の範囲内であると解される。
【国際調査報告】
2005522525.tif 000105