(57)【要約】  本発明は、モンテルカストナトリウム経口顆粒に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モンテルカストナトリウム経口顆粒。
【請求項２】
薬学的に許容される、モンテルカストナトリウムでコーティングされた基剤を含むモンテルカストナトリウム経口顆粒。
【請求項３】
薬学的に許容される、モンテルカストナトリウムでコーティングされた、自由流動性基剤を含むモンテルカストナトリウム経口顆粒。
【請求項４】
前記基剤が噴霧乾燥したマンニトールである請求項２に記載の経口顆粒。
【請求項５】
前記基剤がＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００である請求項２に記載の経口顆粒。
【請求項６】
前記基剤が、さらに薬学的に許容される結合剤で塊状にした噴霧乾燥したマンニトールである請求項４に記載の経口顆粒。
【請求項７】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンから選択される請求項６に記載の経口顆粒。
【請求項８】
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項７に記載の経口顆粒。
【請求項９】
薬学的に許容される、モンテルカストナトリウムでコーティングされた基剤、および薬学的に許容される滑沢剤を含む顆粒を含む流動性かつ分散性医薬組成物。
【請求項１０】
前記顆粒が、薬学的に許容される、モンテルカストナトリウムでコーティングされた、自由流動性基剤を含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記顆粒が、噴霧乾燥によりモンテルカストナトリウムでコーティングされたマンニトールを含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記顆粒が、モンテルカストナトリウムでコーティングされた、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００を含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記顆粒が、さらに薬学的に許容される結合剤で塊状にした、噴霧乾燥によりモンテルカストナトリウムでコーティングされたマンニトールを含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンから選択される請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはタルクである請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
モンテルカストナトリウム（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））は、成人、および２歳を超える小児の患者の喘息の治療に認可されているロイコトリエン受容体拮抗薬である。この薬剤は、現在、季節性アレルギー性鼻炎の治療、ならびに６カ月程度の年少の小児での潜在的有用性について研究されている。現在、モンテルカストナトリウムは、１０ｍｇの成人用フィルムコート錠、４ｍｇおよび５ｍｇの子供用チュアブル錠として入手することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明は、直接、または食物や他の食料品に混合して摂取することができる、顆粒粉末状態の新規なモンテルカストナトリウム製剤に関する。新規な製剤は、錠剤の嚥下または咀嚼が困難な患者、あるいはそのようにしないのが好ましい患者が使用するのに適している。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、モンテルカストナトリウムでコーティングした基剤（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）、および滑沢剤を含む顆粒を含む、流動性かつ分散性の医薬組成物を提供する。本組成物の顆粒は、基剤に、場合によっては最初に薬学的に許容される結合剤で塊状にした後、モンテルカストナトリウム水溶液でコーティングされることによって調製することができる。得られた薬剤顆粒を乾燥し、薬学的に許容される滑沢剤と混合して、包装に適した流動性かつ分散性の組成物を生成する。
【０００４】
本発明において、基剤は、薬学的に許容されるものであれば任意であり、通常、マンニトール、ショ糖、ラクトース、キシリトールなどの糖を使用する。基剤は自由流動形で使用することが好ましく、この形は、最終製品の顆粒を市販向けの単位用量のポーチ（ｐｏｕｃｈ）に正確な用量で詰め易いことを特徴とする。基剤が自由流動しない場合は、個々の粒子を塊状にして大きな顆粒にする必要がある。
【０００５】
顆粒の一実施形態では、基剤は、噴霧乾燥したマンニトールであり、これは従来の方法を利用したマンニトール水溶液の噴霧乾燥によって調製することができる。市販の噴霧乾燥マンニトール（例えばＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）ＳＤ２００、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ社、フランス）を本発明で使用することもできる。一般に、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）ＳＤ２００などの噴霧乾燥マンニトールの個々の粒子は球形であり、それがこの材料に自由流動特性を与えている。マンニトールは、その甘味、清涼味、および非吸湿性を理由に好んで使用されている。基剤は、通常、組成物重量の約９５〜約９８％含まれる。
【０００６】
基剤自体が、非常に自由流動性が高い場合、さらに塊状にしなくとも顆粒剤の製造に使用することができ、または場合によっては、まず基剤を薬学的に許容される結合剤で塊状にしてもよい。薬学的に許容される適当な結合剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンがある。基剤粒子の塊状化は、基剤上に結合剤水溶液を塗布すること、例えば、結合剤溶液を基剤の流動床上に噴霧することによって実施することができる。通常、結合剤を使用する場合、結合剤は組成物の約２〜約５％含まれる。得られた塊状の基剤粒子を乾燥し、次のステップで使用する。
【０００７】
例えば、薬剤の水溶液を直接基剤流動床上に噴霧することによって、基剤粒子をモンテルカストナトリウムでコーティングして顆粒剤を生成する。造粒工程を通して薬剤コーティング顆粒を得、この顆粒を乾燥後、整粒して約８５０ミクロン未満の顆粒を得る。整粒した顆粒を滑沢剤と混合し、その顆粒を最終生成物用の容器に充填する。
【０００８】
モンテルカストナトリウムは、公知の化合物であり、その調製方法は、例えば米国特許第５，５６５，４７３号および同第５，６１４，６３２号に開示されている。本発明での使用には、モンテルカストナトリウム水溶液は造粒過程で使用する。各単位用量包装に所望量のモンテルカストナトリウムが含まれるように、モンテルカストは、通常組成物の約０．４％〜約５％含まれ、用量単位当たり約２ｍｇ〜約２０ｍｇ含まれる。
【０００９】
当業者であれば、他の不活性成分を組成物に添加して、最終生成物に所望の特性、例えば味や外観を与えることができ、例えば、アスパルテームなどの甘味料、香味剤、および食用着色剤を添加できることが理解されよう。
【００１０】
乾燥し、整粒した顆粒剤を滑沢剤と転動混合して、単位投与形への充填作業時の生成物の流動性を促進し、このような作業時に移動する金属成分の結合を防止する。適当な滑沢剤は、薬学的に許容されるもので、それだけには限らないが、ステアリン酸マグネシウムやタルクが含まれる。通常、滑沢剤は組成物の約０．２５〜約１％含まれる。
【００１１】
滑沢させた顆粒を最終単位投与用包装に充填する。この包装により顆粒剤は光および湿気から保護される。適当な包装の一例は、（例えばアルミニウム）ホイル製のポーチ、またはサシェ（Sachet）である。ホイルをポリエステルフィルムの外装でラミネートしてもよく、このフィルムは（噛み裂き、引き裂き）チャイルドレジスタント包装として作用する。内側の低密度ポリエチレンラミネートは、ポーチのヒートシール成分としての役割を果たす。
【００１２】
モンテルカストナトリウムは、ロイコトリエン受容体拮抗薬であり、したがってロイコトリエンが媒介する疾患および異常の治療および予防に使用することができる。ロイコトリエン拮抗薬は、特に喘息、（季節性および通年性を含む）アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、鼻結膜炎を含む結膜炎、片頭痛、嚢胞性線維症、（呼吸器合胞体ウイルスなど）ウイルス性細気管支炎の二次的な喘鳴の治療に有用である。
【００１３】
喘息の治療には、本組成物を患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの軟らかい食物に予め混ぜることによって、患者に投与することができる。喘息に対して確立されているモンテルカストの用量は、通常、成人には１日約１０ｍｇ、子供には１日約２〜約５ｍｇである。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００１４】
（季節性および通年性を含む）アレルギー性鼻炎の治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。アレルギー性鼻炎に対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇである。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００１５】
アトピー性皮膚炎の治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。アトピー性皮膚炎に対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇでよい。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００１６】
慢性蕁麻疹の治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。慢性蕁麻疹に対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇでよい。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００１７】
副鼻腔炎の治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの軟らかい食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。副鼻腔炎に対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇでよい。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００１８】
鼻ポリープの治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。鼻ポリープに対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇでよい。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００１９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの軟らかい食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。ＣＯＰＤに対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇでよい。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００２０】
（鼻結膜炎を含む）結膜炎の治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。結膜炎に対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇでよい。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００２１】
嚢胞性線維症の治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。嚢胞性線維症に対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇでよい。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００２２】
小児喘鳴（ｗｈｅｅｚｙ  ｋｉｄ）症候群、または（呼吸器合胞体ウイルスなどの）ウイルス性細気管支炎の二次的な喘鳴の治療には、患者の口腔に直接投与、または例えばアップルソースなどの食物に予め混ぜることによって、本組成物を患者に投与することができる。こうした状態に対するモンテルカストの用量は、成人には１日約１０ｍｇ、小児には１日約２〜約５ｍｇでよい。しかし、投与量は、治療対象となる状態の性質および重症度、年齢、体重、ならびに個々の患者の反応によって変わり得、当技術分野の通常の技術を有する内科医であれば、通常の用量を上方または下方修正して、個々の特徴および患者の必要性に基づいて、適当な用量および投薬スケジュールを工夫することができるであろう。
【００２３】
本発明の医薬組成物の調製についての以下の説明は、例示にすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を制限するものではないと解釈すべきである。
【００２４】
通常、顆粒剤の調製では、頂部噴霧ノズルを備えた流動床造粒機に基剤を投入する。流動化基剤上に結合剤水溶液を規定速度で噴霧して顆粒を形成する。顆粒を乾燥し、乾燥顆粒にモンテルカストナトリウム水溶液を噴霧する。得られた顆粒剤を乾燥し、乾燥顆粒を８５０ミクロン未満に整粒し、次いで転動混合によって滑沢剤と混合する。滑沢剤を添加した顆粒をさらに再混合後、ポーチに充填する。
【実施例】
【００２５】
モンテルカストナトリウム経口顆粒の調製
マンニトールの造粒
高剪断撹拌器を備えた適切な容量のステンレス鋼容器に、精製水ＵＳＰ（１０２ｋｇ）を入れ、約３００ｒｐｍで攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（ＨＰＣ、４．１６ｋｇ）を加える。ヒドロキシプロピルセルロースが目視検査によって完全に溶解するまで３００ｒｐｍで混合を続ける。溶液は、使用前に完全に消泡させ、製造から７２時間以内に使用する。
【００２６】
６７０Ｌ造粒容器（ｂｏｗｌ）付き流動床造粒機に、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ社、１９４ｋｇ）を入れ、カラム中のマンニトールに、予め以下の処理パラメータを使用して製造したＨＰＣ溶液（１０６ｋｇ）を噴霧する。
【００２７】
入口空気量          約２５００ｓｃｆｍ
入口空気温度        約６８℃
入口空気露点        約１２℃
噴霧化空気量        約４６ｓｃｆｍ
噴霧速度            約１３１０ｇ／分
ＨＰＣ溶液の投入完了後、以下の処理パラメータを使用してカラム中で生成物をＬＯＤ（乾燥減量）０．５％以下の終点まで乾燥する。
【００２８】
入口空気量          約２５００ｓｃｆｍ
入口空気温度        約６８℃
入口空気露点        約１２℃
噴霧化空気流量      約３０ｓｃｆｍ
漏水防止処理を施していない（ｕｎｌｉｎｅｄ）ステンレス鋼ドラムに乾燥生成物を投入する。
【００２９】
薬剤溶液の調製
高剪断撹拌器を備えた適切な容量のステンレス鋼容器に精製水ＵＳＰ（４９．０ｋｇ、理論量）を入れ、約２３０ｒｐｍで攪拌しながらモンテルカストナトリウム（１．７０ｋｇ、理論量）を加える。モンテルカストナトリウムが目視検査によって完全に溶解するまで２３０ｒｐｍで混合し続ける。使用前に溶液を完全に消泡させる（薬剤溶液は製造から２４時間以内に使用する）。調製した薬剤溶液の量は、噴霧乾燥のため理論量より２％過剰なことを反映している。工程のコーティング効率が変化する場合には、コーティング溶液の必要量をそれに合わせて調整することができる。
【００３０】
薬剤コーティング／乾燥
６７０Ｌ造粒容器付き流動床造粒機に、乾燥マンニトール顆粒（１９８ｋｇ、理論量）を入れる。以下の処理パラメータを使用して、カラム中の造粒物に、モンテルカスト溶液（５０．７ｋｇ、理論量）をコートする。
【００３１】
入口空気量          約２５００ｓｃｆｍ
入口空気温度        約６８℃
入口空気露点        約１２℃
噴霧化空気量        約３５ｓｃｆｍ
噴霧速度            約１３１０ｇ／分
溶液の投入完了後、以下の処理パラメータを使用して、カラム中で生成物をＬＯＤ０．５％以下の終点まで乾燥する。
【００３２】
入口空気量          約２５００ｓｃｆｍ
入口空気温度        約６８℃
入口空気露点        約１２℃
噴霧化空気量        約２５ｓｃｆｍ
乾燥後、乾燥顆粒（２００ｋｇ、理論量）を＃２０メッシュ（約８５０ミクロン）の篩にかける。滑沢化させるまでは、２０メッシュ（約８５０ミクロン）の篩を通り抜けた造粒物は、漏水防止処理を施していないステンレス鋼容器中に保存する。
【００３３】
上掲の薬剤溶液の量は、噴霧乾燥のため理論量より２．１４％過剰なことを反映している。工程のコーティング効率が変化する場合には、コーティング溶液の必要量をそれに合わせて調整することができる。加えて、噴霧する実際の薬剤溶液の量は、乾燥マンニトール造粒物の収量に基づいて調整することができる。上掲の薬剤溶液量は、噴霧できる最大量である（マンニトール造粒物の収率を１００％と仮定）。
【００３４】
滑沢化
６００Ｌ蓋付き容器（ｂｉｎ）に、整粒した造粒物（２００ｋｇ、理論量）およびステアリン酸マグネシウム（予め＃３０メッシュ、約６００ミクロンの篩にかけたもの、０．５００ｋｇ）を入れる。この６００Ｌ蓋付き容器を約６ｒｐｍで１０分間混合する。滑沢させた混合物を漏水防止処理を施していないステンレス鋼ドラムに投入する。
【００３５】
再混合
６００Ｌ蓋付き容器に滑沢させた造粒物を投入し、この６００Ｌ蓋付き容器を約６ｒｐｍで１０分間混合する。サシェに充填するまで、再混合造粒物を密閉した蓋付き容器に保存する。
【００３６】
サシェに充填
サシェ充填ライン上に再混合造粒物入りの６００Ｌ蓋付き容器を置く。２軸オーガー（dual auger）充填器でホイル製サシェに再混合造粒物を充填する。平均充填量：目標０．５００ｇ／サシェ。Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（商標）経口顆粒４ｍｇの組成を以下に示す。
【００３７】
【表１】
2005510497.tif 000002
【国際調査報告】
2005510497.tif 000003
2005510497.tif 000004
2005510497.tif 000005