(57)【要約】治療が必要なヒトの目の酒さ及び酒さ性ざ瘡を同時に治療する方法であって、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の治療に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物を前記ヒトに全身投与することを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療が必要なヒトの目の酒さ及び酒さ性ざ瘡を同時に治療する方法であって、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の治療に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物を前記ヒトに全身投与することを含む方法。
【請求項２】
さらに、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の前記同時治療において正の結果を観察することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、治療を続けることを含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
治療が必要なヒトの眼瞼炎及び酒さ性ざ瘡を同時に治療する方法であって、眼瞼炎及び酒さ性ざ瘡の治療に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物を前記ヒトに全身投与することを含む方法。
【請求項５】
さらに、眼瞼炎及び酒さ性ざ瘡の前記同時治療において正の結果を観察することを含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
さらに、治療を続けることを含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記テトラサイクリン化合物が、抗生物質量の10〜80％の量で投与される抗生物質テトラサイクリン化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記テトラサイクリン化合物が、20mgの用量で１日２回投与されるドキシサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記テトラサイクリン化合物が、38mgの用量で１日１回投与されるミノサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記テトラサイクリン化合物が、38mgの用量で１日２回投与されるミノサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記テトラサイクリン化合物が、38mgの用量で１日３回投与されるミノサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記テトラサイクリン化合物が、38mgの用量で１日４回投与されるミノサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記テトラサイクリン化合物が、60mg／日の用量で１日１回投与されるテトラサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記テトラサイクリン化合物が、60mg／日の用量で１日２回投与されるテトラサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記テトラサイクリン化合物が、60mg／日の用量で１日３回投与されるテトラサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記テトラサイクリン化合物が、60mg／日の用量で１日４回投与されるテトラサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記テトラサイクリン化合物が、最少抗生物質血清濃度の10〜80％という血清濃度になる量で投与される抗生物質テトラサイクリン化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記テトラサイクリン化合物が、1.0μg/mlという血清濃度になる量で投与されるドキシサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記テトラサイクリン化合物が、0.8μg/mlという血清濃度になる量で投与されるミノサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記テトラサイクリン化合物が、0.5μg/mlという血清濃度になる量で投与されるテトラサイクリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗生物質テトラサイクリン化合物が、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン又はそれらの製薬的に許容性の塩である、請求項７又は１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗生物質テトラサイクリン化合物がドキシサイクリンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ドキシサイクリンが約0.1〜約0.8μg/mlの範囲の血清濃度を与える量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ドキシサイクリンが毎日１回20mgの量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ドキシサイクリンが24時間にわたって徐放投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ドキシサイクリンが40mgの量で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記テトラサイクリン化合物が非抗生物質テトラサイクリン化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、
4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-１）、
テトラサイクリノニトリル（ＣＭＴ-２）、
6-デメチル-6-デオキシ-4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-３）、
4-デ(ジメチルアミノ)-7-クロロテトラサイクリン（ＣＭＴ-４）、
テトラサイクリンピラゾール（ＣＭＴ-５）、
4-ヒドロキシ-4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-６）、
4-デ(ジメチルアミノ)-12α-デオキシテトラサイクリン（ＣＭＴ-７）、
6-α-デオキシ-5-ヒドロキシ-4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-８）、
4-デ(ジメチルアミノ)-12α-デオキシアンヒドロテトラサイクリン（ＣＭＴ-９）、又は
4-デ(ジメチルアミノ)ミノサイクリン（ＣＭＴ-10）である、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の構造：
【化１】
2005523313.tif 000016
（式中、
Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；
Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；
Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；
Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；
Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択され；
Ｒは、水素又は低級アルキルである）；及び
それらの製薬的に許容性の塩から成る群より選択される、請求項２７に記載の方法；但し、以下を条件とする：
Ｒ７とＲ９のどちらかが水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａ、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、かつＲ７が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６とＲ９が両方とも水素、Ｒ５がヒドロキシルであり、かつＲ７が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンである；及び
Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６がヒドロキシル、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａ、Ｒ６及びＲ５がすべて水素、Ｒ９がメチルアミノであり、かつＲ７がジメチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６が水素、Ｒ５がヒドロキシル、Ｒ９がメチルアミノであり、かつＲ７がジメチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、かつＲ７がシアノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない。
【請求項３０】
前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の構造：
【化２】
2005523313.tif 000017
（式中、
Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；
Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；
Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；
Ｒ４は、ＮＯＨ、Ｎ-ＮＨ-Ａ、及びＮＨ-Ａ（式中、Ａは低級アルキル基である）から成る群より選択され；
Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；
Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択され；
Ｒは、水素又は低級アルキルである）；及び
それらの製薬的に許容性の塩から成る群より選択される、請求項２７に記載の方法；但し、以下を条件とする：
Ｒ４がＮＯＨ、Ｎ-ＮＨ-アルキル又はＮＨ-アルキルであり、かつＲ７、Ｒ６-ａ、Ｒ６、Ｒ５、及びＲ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ４がＮＯＨ、Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６が水素又はヒドロキシル、Ｒ７がハロゲン、Ｒ５とＲ９が両方とも水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ４がＮ-ＮＨ-アルキル、Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６がヒドロキシルであり、かつＲ７、Ｒ５、Ｒ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ４がＮＨ-アルキル、Ｒ６-ａ、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素、Ｒ７が水素、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ又はヒドロキシルの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ４がＮＨ-アルキル、Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６とＲ９が両方とも水素、Ｒ５がヒドロキシルであり、かつＲ７がモノ(低級アルキル)アミノ又はジ(低級アルキル)アミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ４がＮＨ-アルキル、Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６がヒドロキシ又は水素であり、かつＲ７、Ｒ５、及びＲ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない。
【請求項３１】
前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の構造：
【化３】
2005523313.tif 000018
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                        Ｒ８            Ｒ９
アジド                      水素            水素
ジメチルアミノ              水素            アジド
水素                        水素            アミノ
水素                        水素            アジド
水素                        水素            ニトロ
ジメチルアミノ              水素            アミノ
アシルアミノ                水素            水素
水素                        水素            アシルアミノ
アミノ                      水素            ニトロ
水素                        水素            (N,N-ジメチル)グリシルアミノ
アミノ                      水素            アミノ
水素                        水素            エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ              水素            アシルアミノ
ジメチルアミノ              水素            ジアゾニウム
ジメチルアミノ              クロロ          アミノ
水素                        クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          アミノ
アシルアミノ                クロロ          アシルアミノ
アミノ                      クロロ          水素
アシルアミノ                クロロ          水素
モノアルキルアミノ          クロロ          アミノ
ニトロ                      クロロ          アミノ
ジメチルアミノ              クロロ          アシルアミノ
ジメチルアミノ              クロロ          ジメチルアミノ
水素                        水素            ジメチルアミノ
ジメチルアミノ              水素            水素
トリメチルアンモニウム      水素            水素）；
及び
【化４】
2005523313.tif 000019
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                        Ｒ８            Ｒ９
アジド                      水素            水素
ジメチルアミノ              水素            アジド
水素                        水素            アミノ
水素                        水素            アジド
水素                        水素            ニトロ
ジメチルアミノ              水素            アミノ
アシルアミノ                水素            水素
水素                        水素            アシルアミノ
アミノ                      水素            ニトロ
水素                        水素            (N,N-ジメチル)グリシルアミノ
アミノ                      水素            アミノ
水素                        水素            エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ              水素            アシルアミノ
水素                        水素            ジアゾニウム
水素                        水素            ジメチルアミノ
ジアゾニウム                水素            水素
エトキシチオカルボニルチオ  水素            水素
ジメチルアミノ              クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          アミノ
アシルアミノ                クロロ          アシルアミノ
水素                        クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          水素
アシルアミノ                クロロ          水素
モノアルキルアミノ          クロロ          アミノ
ニトロ                      クロロ          アミノ）；
及び
【化５】
2005523313.tif 000020
（式中、Ｒ８は水素又はハロゲンであり、Ｒ９はニトロ、(N,N-ジメチル)グリシルアミノ、及びエトキシチオカルボニルチオから成る群より選択される）；及び
【化６】
2005523313.tif 000021
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                        Ｒ８            Ｒ９
アミノ                      水素            水素
ニトロ                      水素            水素
アジド                      水素            水素
ジメチルアミノ              水素            アジド
水素                        水素            アミノ
水素                        水素            アジド
水素                        水素            ニトロ
ブロモ                      水素            水素
ジメチルアミノ              水素            アミノ
アシルアミノ                水素            水素
水素                        水素            アシルアミノ
アミノ                      水素            ニトロ
水素                        水素            (N,N-ジメチル)グリシルアミノ
アミノ                      水素            アミノ
ジエチルアミノ              水素            水素
水素                        水素            エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ              水素            メチルアミノ
ジメチルアミノ              水素            アシルアミノ
ジメチルアミノ              クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          アミノ
アシルアミノ                クロロ          アシルアミノ
水素                        クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          水素
アシルアミノ                クロロ          水素
モノアルキルアミノ          クロロ          アミノ
ニトロ                      クロロ          アミノ）；
及びそれらの製薬的に許容性の塩
から成る群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の構造：
【化７】
2005523313.tif 000022
【化８】
2005523313.tif 000023
【化９】
2005523313.tif 000024
（式中、
Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；
Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；
Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；
Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；
Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択され；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒa及びＲbは、水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルから成る群より選択され、但しＲaとＲbが両方とも水素ではありえず；
Ｒc及びＲdは、独立的に、(ＣＨ2)nＣＨＲe（式中、ｎは０又は１であり、かつＲeは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択される）であり；かつ
Ｗは(ＣＨＲe)m（式中、ｍは０〜３であり、かつ前記Ｒeは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択される）、ＮＨ、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3)直鎖又は分岐アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮ(Ｃ1〜Ｃ4)直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択される；及び
それらの製薬的に許容性の塩
から成る群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
構造Ｓ〜Ｚから成る群より選択される前記非抗生物質テトラサイクリン化合物が、以下の条件：
Ｒ７とＲ９のどちらかが水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａ、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、かつＲ７が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６とＲ９が両方とも水素、Ｒ５がヒドロキシルであり、かつＲ７が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンである；及び
Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６がヒドロキシル、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａ、Ｒ６及びＲ５がすべて水素、Ｒ９がメチルアミノであり、かつＲ７がジメチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６が水素、Ｒ５がヒドロキシル、Ｒ９がメチルアミノであり、かつＲ７がジメチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及び
Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、かつＲ７がシアノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；
を有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記テトラサイクリン化合物が、ドキシサイクリンの光刺激係数より小さい光刺激係数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記テトラサイクリン化合物が、約１〜約２の光刺激係数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記テトラサイクリン化合物が、下記一般式を有する、請求項３５に記載の方法。
【化１０】
2005523313.tif 000025
（式中、まとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ水素、水素及びジメチルアミノである）
【請求項３７】
前記テトラサイクリン化合物が、約1.0〜約1.2の光刺激係数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記テトラサイクリン化合物が、以下の構造： 
【化１１】
2005523313.tif 000026
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                  Ｒ８            Ｒ９
水素                  水素            アミノ
水素                  水素            パルミトアミド）；
及び
【化１２】
2005523313.tif 000027
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                  Ｒ８            Ｒ９
水素                  水素            アセトアミド
水素                  水素            ジメチルアミノアセトアミド
水素                  水素            ニトロ
水素                  水素            アミノ）；
及び
【化１３】
2005523313.tif 000028
（式中、まとめてＲ８、及びＲ９は、それぞれ水素及びニトロである。）
から成る群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記全身投与が、経口投与、静脈内注射、筋肉内注射、皮下投与、経皮投与又は鼻腔内投与である、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
治療が必要なヒトの目の酒さ及び酒さ性ざ瘡を同時に治療する方法であって、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の治療に有効である量の非抗生物質テトラサイクリン化合物を前記ヒトに局所投与することを含む方法。
【請求項４１】
さらに、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の前記同時治療において正の結果を観察することを含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
さらに、治療を続けることを含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
治療が必要なヒトの眼瞼炎及び酒さ性ざ瘡を同時に治療する方法であって、眼瞼炎及び酒さ性ざ瘡の治療に有効である量の非抗生物質テトラサイクリン化合物を前記ヒトに局所投与することを含む方法。
【請求項４４】
さらに、眼瞼炎及び酒さ性ざ瘡の前記同時治療において正の結果を観察することを含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
さらに、治療を続けることを含む請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は、2002年４月16日提出の米国仮出願第60/373,141号の利益を主張する。前記出願は、参照によって本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の背景
目の酒さ（ocular resacea）は目の刺激を生じる涙液膜及び目の表面の共通の疾患である。この疾患は、目の表面の炎症、及び眼瞼炎、マイボーム腺機能障害及びマイボーム腺炎などのマイボーム腺疾患、角膜炎、結膜充血及び眼瞼充血のような種々の関連する目の疾患によって特徴付けられる。
目の酒さを患っている患者の数の控えめな見積りは米国だけでも1000万人である。目の酒さを患っている患者の15％は再発性角膜上皮びらん（潜在的な視角威嚇問題）を発症することが報告されている。目の酒さの発生は加齢に伴って増加する。
目の酒さに苦しんでいる患者の共通の苦痛は、かすみ目（blurred or filmy vision）、目の焼灼感又は異物感、光恐怖症及びヒトの目を覚まさせるのに十分な激しい痛みなどである。瞼及び結膜感染、眼瞼辺縁変則、角膜上皮変化及び角膜の血管形成に加えて、瞼の粘膜皮膚移行部の前部びらんもしばしば言及される。
目の酒さを患っている患者は、通常涙腺によって涙の正常な生成を有するが、マイボーム腺は萎縮する。マイボーム腺は瞼の内面の、瞼板と結膜との間にある。これらの腺の脂性の分泌は瞼を潤滑する。
目の酒さは、眼瞼炎と呼ばれる瞼の炎症によって特徴付けられる。眼瞼炎は解剖学上前部及び後部眼瞼炎に分類される。
【０００３】
前部眼瞼炎は、主に睫毛及び濾胞の周りに位置する炎症に関する。前部眼瞼炎は、通常さらにブドウ球菌及び脂漏性変異体に細分される。しばしば、個々の患者におけるこれらのプロセスにおいて、相当な重なりが存在する。
後部眼瞼炎は、主にマイボーム腺の機能障害に関するものである。分泌代謝及び機能の変化は疾病をもたらす。マイボーム腺の分泌は、よりワックスのように（waxlike）なり、腺の開口をブロックし始める。淀んだ物質は、細菌の増殖媒体となり、より深い瞼組織層に浸出し、炎症を引き起こす。これらのプロセスは、腺の目詰まり、濃厚な物質、霰粒腫の形成及びマイボーム腺炎を引き起こす。
マイボーム腺炎は、マイボーム腺の中心にある炎症によって特徴付けられる。炎症は、マイボーム腺の機能障害を引き起こし、涙液膜からのマイボーム腺油分の低下、涙液膜の蒸発の増加、涙液膜からの水分の低下及びドライアイ表面疾患の発生によって特徴付けられる。
目の酒さの治療方法は、瞼又はマイボーム腺の顕性感染／炎症の治療を含んでいる。例えば、目の酒さを患っている患者は、人工涙液又はマイボーム腺の分泌を液化する温湿布により対症的に治療されている。しかしながら、これらの方法では、改善が見られたとしても限定的である。また、患者は、ステロイドを瞼又は目の表面に局所的に用いることによって治療されている。しかしながら、ステロイドは強い副作用、例えば白内障及び緑内障のために長期の治療は望ましくない。
さらに、抗菌活性を有するテトラサイクリン及びテトラサイクリン類縁体（例えば、ドキシサイクリン及びミノサイクリン）を経口的に投与することが、マイボーム腺疾患の予防上又は治療上の処置で、一般に、また有効的に使用されている。しかしながら、全身的に投与される抗菌性テトラサイクリンを使用する欠点は、患者が高い割合で長期間テトラサイクリンを経口投与することに我慢できないことである。また、患者は抗菌性テトラサイクリンに対する抵抗を強める。
【０００４】
最近、目の酒さを治療する他の方法が開示されている。例えば、Gilbardは目の酒さの治療用の局所的抗菌性テトラサイクリンを開示する（国際出願WO 00/07601）。さらに、Pflugfelderらは、目の酒さの治療用サブ抗菌性用量で全身的及び局所的テトラサイクリンの使用を開示する（国際出願WO 99/58131）。
皮膚疾患である酒さ性ざ瘡（acne rosacea）は、しばしば目の酒さを伴う。特に、目の酒さは酒さ性ざ瘡を患っている患者の約60％で見られる。
酒さ性ざ瘡は血管の炎症外傷及び永久拡張（permanent dilation）によって特徴付けられる。酒さ性ざ瘡は、また顔面紅潮領域の丘疹、膿疱及び肥大性皮脂腺も含む。種々の酒さ性ざ瘡の徴候は鼻瘤である。鼻瘤は女性よりも酒さ性ざ瘡を患っている男性でよりしばしば見られる。鼻瘤は、鼻の脂腺及び上皮結合組織の濃化分葉異常生長によって特徴付けられる。
酒さ性ざ瘡及び目の酒さが一般に一緒に発生することはよく知られている。それにも関わらず、両疾患の同時治療を開示するものはない。
多くの患者が酒さ性ざ瘡及び目の酒さ両方の同時発生にかかりやすいため、両タイプの疾患を患っている患者を同時に治療する方法が必要とされている。１つの薬剤が両タイプの疾患を治療するのに有効である場合には、特に有益である。単一の薬剤の使用はコスト及び治療の副作用のリスクの両方を少なくするであろう。
【０００５】
発明の概要
本発明は、治療が必要なヒトの目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の同時治療方法を提供する。本方法は、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の治療に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物をヒトに全身投与することを含む。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の同時治療方法を提供する。
本明細書で用いられるように、用語「目の酒さ」は、目の表面の炎症、並びに眼瞼炎、マイボーム腺炎を含むマイボーム腺の疾患、角膜炎、結膜の充血及び瞼の充血のような関連する種々の目の疾患によって特徴付けられる疾患である。目の表面には、瞼、角膜及び結膜などが含まれる。
本発明はすべての知られたタイプの眼瞼炎の治療に特に有効である。眼瞼炎のタイプとしては、例えば眼角眼瞼炎、毛様体眼瞼炎（blepharitis ciliaris）、睫毛眼瞼炎、非潰瘍性眼瞼炎（nonulcerative blepharitis）、脂漏性眼瞼炎、側頭鱗眼瞼炎（blepharitis squamosa）、扁平上皮脂漏性眼瞼炎（squamous seborrheic blepharitis）及び潰瘍性眼瞼炎が挙げられる。
酒さ性ざ瘡は、炎症外傷（紅斑）及び血管の永久拡張（末梢血管拡張）によって特徴付けられる皮膚の状態である。酒さ性ざ瘡としては、顔面紅潮領域の丘疹、膿疱及び肥大性脂腺なども挙げることができる。いつくかの酒さ性ざ瘡の徴候は鼻瘤である。鼻瘤は鼻の脂腺及び上皮結合組織の濃化分葉異常生長によって特徴付けられる。
本発明の方法は、その目的（例えば、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の同時治療）に有効であるが、実質的に抗生作用のない量のテトラサイクリン化合物をヒトに投与することを含む。好ましくは、ヒトはモニターされる。モニターは正の結果を観察することによって達成される。正の結果としては、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡を特徴付ける症状を低減又は復帰させることが挙げられる。
テトラサイクリン化合物は抗生又は非抗生化合物であってもよい。テトラサイクリン類は、テトラサイクリンが親化合物である化合物の分類である。テトラサイクリンは、以下の一般構造を有する。
【０００７】
【化１】
2005523313.tif 000002
【０００８】
多環核の数体系は以下の通りである。
【０００９】
【化２】
2005523313.tif 000003
【００１０】
テトラサイクリンのみならず、5-ヒドロキシ（オキシテトラサイクリン、例えばテラマイシン）及び7-クロロ（クロロテトラサイクリン、例えばオーレオマイシン）誘導体は天然に存在し、すべて周知の抗生物質である。7-ジメチルアミノテトラサイクリン（ミノマイシン）及び6α-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン（ドキシサイクリン）のような半合成誘導体も、公知のテトラサイクリン抗生物質である。天然のテトラサイクリンは、その抗生特性を失わずに修飾することができるが、該構造の特定要素はそのまま保持されなければならない。
抗生物質（すなわち抗菌性）テトラサイクリン化合物のくつかの例としては、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ライムサイクリン及びそれらの製薬的に許容性の塩が挙げられる。ドキシサイクリンは、好ましくはそのヒクラート塩(hyclate salt)として、又は水和物、好ましくは一水和物として投与される。
【００１１】
非抗生物質テトラサイクリン化合物は、構造的に抗生物質テトラサイクリンに関連するが、化学的修飾によって実質的又は完全にその抗生作用が除去されている。例えば、非抗生物質テトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン又はドキシサイクリンの濃度のそれぞれ少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約25倍の濃度で、テトラサイクリン又はドキシサイクリンの抗生作用に匹敵する抗生作用を達成することができる。
化学的に修飾された非抗生物質テトラサイクリン（ＣＭＴs）の例としては、4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-1）、テトラサイクリノニトリル（ＣＭＴ-2）、6-デメチル-6-デオキシ-4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-3）、7-クロロ-4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-4）、テトラサイクリンピラゾール（ＣＭＴ-5）、4-ヒドロキシ-4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-6）、4-デ(ジメチルアミノ-12α-デオキシテトラサイクリン（ＣＭＴ-7）、6-デオキシ-5α-ヒドロキシ-4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-8）、4-デ(ジメチルアミノ)-12α-デオキシアンヒドロテトラサイクリン（ＣＭＴ-9）、4-デ(ジメチルアミノ)ミノサイクリン（ＣＭＴ-10）が挙げられる。（ＣＯＬ及びＣＭＴは、この明細書全体にわたって交換可能に使用される。）
化学的に修飾された非抗生物質テトラサイクリンのさらなる例としては、構造Ｃ〜Ｚが挙げられる。（構造のインデックスを参照せよ。）
【００１２】
本発明の目的では、テトラサイクリン誘導体は、いずれのテトラサイクリン誘導体でもよく、2000年5月18日提出の同時係属米国特許出願第09/573,654号及び2002年10月18日提出の第10/274,841号に一般的又は具体的に開示されている化合物が挙げられる（それらは、参照によって本明細書に取り込まれる）。
テトラサイクリン化合物は、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡の同時治療に有効であるが、実質的に抗生作用のない量で投与される。治療は、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡に関連する症状の減少又は抑制を生じる場合に有効である。
ヒトに投与されるテトラサイクリン化合物の最少有効量は、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡を有効に同時治療できる最低量である。最少量のいくつかの例としては、10％、20％、30％及び40％の抗生量が挙げられる。
ヒトに投与されるテトラサイクリン化合物の最大有効量は、微生物、例えば細菌の成長を有意には妨げない最大量である。最大量のいくつかの例としては、50％、60％、70％及び80％の抗生量が挙げられる。
投与されるテトラサイクリン化合物の量は、日毎の用量及び血清レベルによって決めることができる。
例えば、有意な抗生作用を有するテトラサイクリン化合物は、抗生物質用量の10〜80％という用量で投与することができる。さらに好ましくは、抗生物質テトラサイクリン化合物は、抗生物質用量の40〜70％という用量で投与される。
日毎の抗生物質用量はこの分野で知られている。テトラサイクリンファミリーのメンバーの抗生物質用量のいくつかの例としては、50、75、及び100mg／日のドキシサイクリン；50、75、100、及び200mg／日のミノサイクリン；１日１、２、３、又は４回の250mgのテトラサイクリン；1000mg／日のオキシテトラサイクリン；600mg／日のデメクロサイクリン；及び600mg／日のライムサイクリンが挙げられる。
定常状態の薬物動態学に基づいたテトラサイクリンの最大の非抗生物質用量の例は、以下の通り：ドキシサイクリンでは20mg／１日に２回；１日に１、２、３又は４回の38mgのミノサイクリン；及び１日に１、２、３又は４回の60mgのテトラサイクリンである。
【００１３】
好ましい実施形態では、ドキシサイクリンを約30〜約60mgの１日量で投与されるが、有意な抗生効果の閾値未満にヒト血漿内濃度を維持する。
特に好ましい実施形態では、ドキシサイクリンヒクラート(hyclate)が１日２回20mgの用量で投与される。このような製剤は、商標名Periostat(登録商標)でペンシルバニア州、ニュータウンのCollaGenex Pharmaceuticals,Inc.によって歯周病用に販売されている。
血清レベルによって記述されるテトラサイクリン化合物の投与量は以下の通りである。
抗生物質テトラサイクリン化合物は、有利には血清テトラサイクリン濃度が最少の抗生物質血清濃度の10〜80％、好ましくは40〜70％となる量で投与される。この最少の抗生物質血清濃度は、有意な抗生効果を及ぼすことが分かっている最低濃度である。
テトラサイクリンファミリーのメンバーの適切な抗生物質血清濃度のいくつかの例は以下の通りである。成人に投与される２個の100mgミノサイクリンＨＣｌ錠剤という１回分の用量は、１時間にわたって0.74〜4.45μg/mlの範囲のミノサイクリン血清レベルとなる。平均レベルは2.24μg/mlである。
24時間の間に６時間ごとに投与される250mgのテトラサイクリンＨＣｌは、約３μg/mlのピーク血漿濃度をもたらす。24時間の間に６時間ごとに投与される500mgのテトラサイクリンＨＣｌは、４〜５μg/mlの血清濃度レベルをもたらす。
【００１４】
一実施形態では、テトラサイクリン化合物は、約0.1〜10.0μg/ml、さらに好ましくは0.3〜5.0μg/mlの血清濃度になる量で投与することができる。例えば、ドキシサイクリンは、約0.1〜0.8μg/ml、さらに好ましくは0.4〜0.7μg/mlの血清濃度になる量で投与される。
定常状態の薬物動態学に基づいたテトラサイクリンの血漿抗生物質閾値レベルのいくつかの例は、次の通り：ドキシサイクリンでは1.0μg/ml；ミノサイクリンでは0.8μg/ml；及びテトラサイクリンでは0.5μg/mlである。
非抗生物質テトラサイクリン化合物は、微生物の無差別な死滅、及び抵抗性微生物の出現を回避しながら、抗生物質テトラサイクリンよりも高い量で使用できる。例えば、6-デメチル-6-デオキシ-4-デ(ジメチルアミノ)テトラサイクリン（ＣＭＴ-3）は、約40〜約200mg／日の用量、つまり約1.55μg/ml〜約10μg/mlの血清レベルになる量で投与することができる。
特定の場合のテトラサイクリン化合物の実際に好ましい量は、調製される特定の組成物、適用態様、特定の適用部位、及び治療される被験者（例えば、年齢、性別、大きさ、薬物耐性など）によって変わるだろう。
【００１５】
テトラサイクリン化合物は、該化合物の製薬的に許容性の塩の形態でよい。用語“製薬的に許容性の塩”は、テトラサイクリン化合物と製薬的に許容性の無毒な酸又は塩基から調製される塩を意味する。酸は、テトラサイクリン化合物の無機又は有機酸でよい。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、カルボン酸及びスルホン酸が挙げられる。有機酸の基は、脂肪族又は芳香族でよい。有機酸のいくつかの例としては、ギ酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(パモン)(embonic(pamoic))酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギニン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、グロン酸、アリールスルホン酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。適切な有機塩基は、例えば、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、及びプロカインが挙げられる。
【００１６】
上述したテトラサイクリン化合物、特にドキシサイクリン及びミノサイクリンは、実質的に抗生効果のない用量で投与した場合、面ぽうの数の低減に予想外に効果的である。好ましくは、低減は、プラシーボ対照より少なくとも約20％多く、さらに好ましくはプラシーボ対照より少なくとも約30％多く、最も好ましくはプラシーボ対照より少なくとも約40％多く、最適にはプラシーボ対照より少なくとも約50％多い。
好ましくは、テトラサイクリン化合物は、低い光毒性を有するか、又は光毒性が許容できる血清レベルになる量で投与される。光毒性は、化学的に誘導される感光性である。このような感光性は、光、特に紫外線にさらされたとき、皮膚を損傷、例えば日焼け、水疱、加齢、紅斑及び湿疹様病変に感受性にならしめる。テトラサイクリン化合物の好ましい量は、１日の全用量40mgのドキシサイクリンの投与によって生じるより多くない光毒性を生成する。
【００１７】
光毒性を定量化ための方法はいくつかある。１つの方法は、いわゆる光刺激係数（ＰＩＦ）である。ＰＩＦは光のない状態でのＩＣ50値と光が当たっている状態でのＩＣ50値の比である。
ＰＩＦ値の計算において、検定手順から得られるデータは異なる方法によって解釈できる。例えば、1999年３月２日から1999年４月16日の間、ＰＩＦ値は光毒性ソフトウエアを用いて得られていたが、そのカーブフィッティングアルゴリズムは当時受け入れられていた。本明細書において、この初期の光毒性計算をＰＩＦ１と呼ぶ。ＰＩＦ１値が１である場合、化合物は測定可能な光毒性を持たないと考えられる。５よりも大きいＰＩＦ１値は化合物の光毒性の可能性の指標である。
以下の実施例37に詳細に説明されるように、３Ｔ３光毒性検定は1999年４月から多くの検証を受け、今では経済協力開発機構（ＯＥＣＤ）（ドラフトガイドライン432）によってドラフトガイドラインに組込まれている。本明細書において、この改訂された光毒性計算をＰＩＦ２と呼ぶ。２未満のＰＩＦ２値は光毒性を持たないと考えられ、２〜５未満である場合には光毒性の可能性があると考えられ、５以上である場合には明らかに光毒性を持つと考えられる。
ＰＩＦ２値はＰＩＦ１値よりも洗練されている。ＰＩＦ１とＰＩＦ２との定性的な違いは、重要ではない。例えば、ＣＯＬ 10とＣＯＬ 1002の平均ＰＩＦ１値はそれぞれ1.82と1.0である。ＣＯＬ 10とＣＯＬ 1002の平均ＰＩＦ２値はそれぞれ2.04と1.35である。
【００１８】
実施例セクションで説明されるように、ＰＩＦ値は多くの化合物で決定できない。相対的な光毒性を定量化する他の方法は平均光効果（ＭＰＥ）と呼ばれる。ＭＰＥ値は実質的にすべての場合に化合物について決定できる。したがって、ＭＰＥ値はより一貫性があり、ＰＦＥ値よりも信頼できる。
ＭＰＥは光が当たっている試験化学物質によって誘導される光毒性と光がないときの試験化学物質によって誘導される光毒性との違いの測定である。個々のデータ点のブートストラップ分析から生成される２つの用量応答曲線を用いて選択される用量の範囲にわたってその応答を比較する（Holzhutter 1995及び1997）。例は図３に示される（Peters及びHolzhutter（2002））。この分析方法は、ＩＣ50値が一方又は両方の濃度応答曲線について計算できない場合について特に適している。
0.1未満のＭＰＥ値（負の値を含む）は、光毒性を持たないことを示すと考えられ、0.1〜0.15未満の値は光毒性をもつ可能性が考えられ、0.15以上の値は明らかに光毒性を持つと考えられる。
低い光毒性を有するテトラサイクリン誘導体のクラスはミノサイクリンの光毒性の約75％未満であり、好ましくは約70％未満、より好ましくは約60％未満、最も好ましくは約50％未満である。ミノサイクリンは約2.04のＰＩＦ１及び約0.041のＭＰＥをもつ。
低い光毒性を有するテトラサイクリン化合物誘導体のクラスには、約１、すなわち１〜約２、好ましくは１〜約1.5のＰＩＦ１又はＰＩＦ２値を有する誘導体が含まれる。低い光毒性を有するテトラサイクリン誘導体のクラスは、好ましくは0.1未満のＭＰＥ値を有する。このクラスのメンバーには、これに限定されないが、下記一般式を有するテトラサイクリン化合物が含まれる。
構造Ｋ
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                    Ｒ８          Ｒ９
水素                    水素          アミノ
水素                    水素          パルミトアミド
水素                    水素          ジメチルアミノ
トリメチルアンモニウム  水素          水素）
及び
構造Ｌ      構造Ｍ
構造Ｎ      構造Ｏ
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７          Ｒ８          Ｒ９
水素          水素          アセトアミド
水素          水素          ジメチルアミノアセトアミド
水素          水素          ニトロ
水素          水素          アミノ）
及び
構造Ｐ
（式中、まとめてＲ８、及びＲ９は、それぞれ水素及びニトロである。）
【００１９】
テトラサイクリン化合物は、例えば、全身投与してよい。この明細書の目的では、“全身投与”は、血流中に化合物を吸収させる方法によるヒトへの投与を意味する。
例えば、テトラサイクリン化合物は、技術的に公知のいずれの方法によっても経口投与することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等によって経口投与することができる。
さらに、テトラサイクリン化合物を経腸的又は腸管外投与することができ、例えば、静脈内；筋肉内；注射用溶液若しくは懸濁液として皮下的；腹腔内；又は直腸投与することができる。例えば、鼻腔内スプレーの形態で鼻腔内；又は例えばパッチの形態で経皮的に投与することもできる。
【００２０】
上述の医薬目的で、本発明のテトラサイクリン化合物は、本技術の熟練家に理解されるように、それ自体で、任意に適切な製薬キャリヤー（媒体）又は賦形剤と共に医薬品を調製することができる。これら製剤は従来の化学的方法に従って製造することができる。
経口用途の錠剤の場合、普通用いられるキャリヤーとしては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられ、通常ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が添加される。カプセル状の経口投与では、有用なキャリヤーとして、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。キャリヤー及び賦形剤のさらなる例として、ミルク、糖、特定タイプのクレー、ゼラチン、ステアリン酸若しくはその塩、ステアリン酸カルシウム、タルク、植物脂肪若しくは油、ゴム及びグリコールが挙げられる。
【００２１】
経口投与のために水性懸濁液を用いる場合、通常乳化剤及び／又は懸濁剤を添加する。さらに、経口組成物に甘味及び／又は香味剤を添加してよい。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用途では、テトラサイクリン化合物の無菌溶液を使用することができ、かつ溶液のｐＨを適宜調整して緩衝させることができる。静脈内用途では、溶質の全濃度を調節して製剤に等張性を与えることができる。
本発明のテトラサイクリン化合物は、さらにミョウバン、安定剤、緩衝液、着色剤、香味剤などのような１種以上の製薬的に許容性の添加成分を含むことができる。
テトラサイクリン化合物を間欠的に投与してもよい。例えば、１日に１〜６回、好ましくは１日に１〜４回テトラサイクリン化合物を投与することができる。
【００２２】
代わりに、テトラサイクリン化合物を徐放投与することができる。徐放投与は、特定の時間にわたって薬物の特定レベルを達成するための薬物送達の方法である。レベルは、典型的に血清濃度で測定される。徐放によってテトラサイクリン化合物を送達する方法のさらなる詳細は、2001年4月5日に提出され、ペンシルバニア州ニュータウンのCollaGenex Pharmaceuticals,Inc.に譲渡されている特許出願“テトラサイクリン及びテトラサイクリン誘導体の制御送達”に記載されている。上記出願は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。例えば、40mgのドキシサイクリンを24時間にわたって徐放投与することができる。
【００２３】
テトラサイクリン化合物が非抗生物質テトラサイクリン化合物である実施形態では、投与は皮膚及び目への局所適用を含むことができる。特定の非抗生物質テトラサイクリン化合物、例えばＣＭＴ-5は、制限された生体内分布しか持っていない。このような場合、局所適用が該化合物の投与の好ましい方法である。
局所用途に適すると考えられるキャリヤー組成物としては、ゲル、膏薬、ローション、クリーム、軟膏、点眼などが挙げられる。非抗生物質テトラサイクリン化合物は、直接皮膚又は目に適用できる支持基材又はマトリックス等と共に取り込むこともできる。目の酒さ及び酒さ性ざ瘡を局所的に治療するのに使用されるキャリヤー組成物は同一であっても、異なっていてもよい。例えば、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡を同時に治療するのに使用されるキャリヤー組成物は共にゲルであってもよい。あるいは、例えば酒さ性ざ瘡を治療するのに使用されるキャリヤー組成物は軟膏であってもよいが、目の酒さを治療するのに使用されるキャリヤー組成物は点眼剤の形態であってもよい。
非抗生物質テトラサイクリン化合物の局所適用は、ヒトに有意な毒性を生じさせずに、目の酒さ及び酒さ性ざ瘡を同時治療するのに有効である。例えば、媒体中約25％(w/v)までの量が効果的である。約0.1％〜約10％の量が好ましい。
【００２４】
本発明では、テトラサイクリン化合物の局所及び全身投与を組合せ又は協調させた投与も考えられる。例えば、非吸収性の非抗生物質テトラサイクリン化合物は局所的に投与することができ、人体内で実質的な吸収と有効な全身分布が可能なテトラサイクリン化合物は、全身投与することができる。
テトラサイクリン化合物は、技術的に公知の方法で調製される。例えば、天然のテトラサイクリンは、その抗生特性を失わずに修飾することができるが、該構造の特定要素は保持されなければならない。基礎的なテトラサイクリン構造に行える修飾と行えない修飾については、Mitshcerによって、The Chemistry of Tetracyclines,Chapter 6,Marcel,Publishers,New York(1978)でレビューされている。Mitshcerによれば、テトラサイクリン環系の位置５〜９の置換基は、抗生特性を完全に失わずに修飾し得る。しかし、基礎的な環系に対する変更又は位置１〜４及び10〜12の置換基の置換は、一般に、実質的に低いか又は有効な抗生作用のない合成テトラサイクリンをもたらす。
テトラサイクリン化合物のさらなる調製方法については、実施例で述べる。
【００２５】
実施例
以下の実施例は、本発明のさらなる理解を与えるために役立つが、いかなる場合にも本発明の有効な範囲を制限するものではない。
【００２６】
化合物の調製
実施例１
4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ニトロテトラサイクリンスルフェート
０℃の25mlの濃硫酸中１ミリモルの4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンの溶液に1.05ミリモルの硝酸カリウムを添加した。生成した溶液を氷浴温度で15分間撹拌し、１リットルの撹拌冷エーテルに注いだ。沈殿固体を安定させ、溶媒の大部分をデカントした。残存物質を焼結ガラスロートを通じてろ過し、集めた固体を冷エーテルでよく洗浄した。生成物を真空デシケーター内で一晩中乾燥させた。
【００２７】
実施例２
9-アミノ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
30mlのエタノール中、実施例１の9-ニトロ化合物300mgの溶液に50mgのＰｔＯ2を添加した。混合物を理論量の水素が吸収されるまで、大気圧で水素化した。系に窒素を流し、触媒ＰｔＯ2をろ過し、ろ液を一滴ずつ300mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００２８】
実施例３
9-アセトアミド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
2.0mlの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン中、実施例２の9-アミノ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート500mgのよく撹拌した冷溶液に、500mgの炭酸水素ナトリウム、次いで0.21mlの塩化アセチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を500mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した生成物をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００２９】
実施例４
4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェート
氷浴内で冷却されたメタノール内の10mlの0.1Ｎ塩酸中、実施例２の9-アミノ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート0.5ｇの溶液に、0.5mlの亜硝酸n-ブチルを添加した。溶液を氷浴温度で30分間撹拌してから、250mlのエーテル中に注いだ。分離した生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００３０】
実施例５
9-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
10mlの0.1Ｎメタノール性塩酸中、実施例４の4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェートの0.3ミリモル溶液に、0.33ミリモルのナトリウムアジドを添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を200mlのエーテル中に注いだ。分離した生成物をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００３１】
実施例６
9-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
実施例４の9-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンハイドロクロライド１ｇを、０℃のＨＣＬで飽和している10mlの濃硫酸に溶かした。混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌してから500mlの冷エーテルに一滴ずつゆっくり添加した。分離した生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００３２】
実施例７
4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-エトキシチオカルボニルチオ-テトラサイクリンスルフェート
15mlの水中、実施例４の4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェートの1.0ミリモル溶液を、15mlの水中1.15ミリモルのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。分離した生成物をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００３３】
実施例８Ａ
（ニトロ化の一般的な手順）
０℃の25mlの濃硫酸中１ミリモルの4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンに、１ミリモルの硝酸カリウムを撹拌しながら添加した。反応溶液を15分間撹拌してから100ｇの割氷中に注いだ。水溶液を各回20mlのブタノールで５回抽出した。ブタノール抽出液を各回10mlの水で３回洗浄し、体積25mlまで真空中濃縮した。沈殿した明黄色の結晶性固体をろ過し、２mlのブタノールで洗浄し、60℃で２時間真空中乾燥させた。この固体は、２つのモノニトロ異性体の混合物だった。
【００３４】
実施例８Ｂ
4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-ニトロテトラサイクリン
25mlのメタノール中、4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリン（２異性体の混合物）からのニトロ化生成物980mgに十分なトリエチルアミンを添加して固体を溶かした。ろ過溶液（ｐＨ9.0）を濃硫酸でｐＨ5.2に調整した。結晶性の黄色固体（236mg）を得た（収率29％）。この時点でこの物質はかなり純粋で、少量の7-異性体を含有するだけだった。最終的な精製は、珪藻土充填カラムと、溶剤系：クロロホルム：ブタノール：0.5Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ２）（16：1：10）を用いて液体分配クロマトグラフィーによって行った。
【００３５】
実施例９
4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-ニトロテトラサイクリン
実施例８のメタノールろ液を即座に濃硫酸でｐＨ1.0に調整した。明黄色の結晶性固体が硫酸塩として得られた。この硫酸塩の水溶液（25mg/ml）を、２Ｎの炭酸ナトリウムでｐＨ5.2に調整して精製遊離塩基を得た。
【００３６】
実施例１０
9-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリン
30mlのエタノール中、実施例８で調製した9-ニトロ化合物300mgの溶液に、50mgのＰｔＯ2を添加した。混合物を理論量の水素が吸収されるまで大気圧で水素化した。系に窒素を流し、ＰｔＯ2触媒をろ過し、ろ液を300mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００３７】
実施例１１
9-アセトアミド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
2.0mlの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン中、実施例10の9-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート500mgのよく撹拌した冷溶液に、500mgの炭酸水素ナトリウム、次いで0.21mlの塩化アセチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を500mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００３８】
実施例１２
4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェート
氷浴内で冷却されたメタノール内の10mlの0.1Ｎ塩酸中、実施例10の9-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート0.5ｇの溶液に、0.5mlの亜硝酸n-ブチルを添加した。溶液を氷浴温度で30分間撹拌してから、250mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００３９】
実施例１３
9-アジド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
10mlの0.1Ｎメタノール性塩酸中、実施例12の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェートの0.3ミリモル溶液に、0.33ミリモルのナトリウムアジドを添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を200mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００４０】
実施例１４
9-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
実施例13の9-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンハイドロクロライド１ｇを、０℃のＨＣＬで飽和している10mlの濃硫酸に溶かした。混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌してから500mlの冷エーテルに一滴ずつゆっくり添加した。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００４１】
実施例１５
4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリンスルフェート
15mlの水中、実施例12の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンスルフェートの1.0ミリモル溶液を、15mlの水中1.15ミリモルのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００４２】
実施例１６
9-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、実施例10の9-アミノ化合物100mgの溶液に、0.05mlの濃硫酸、0.4mlの40％水性ホルムアルデヒド溶液及び炭素上の10％パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素化した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を５mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させて98mgを得た。
【００４３】
実施例１７
7-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリン
この化合物は、手順Ａ又はＢで調製できる。手順Ａ．30mlのエタノール中、実施例１の7-ニトロ化合物300mgの溶液に50mgのＰｔＯ2を添加した。混合物を理論量の水素が吸収されるまで、大気圧で水素化した。系に窒素を流し、触媒ＰｔＯ2をろ過し、ろ液を一滴ずつ300mlのエーテルに添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
手順Ｂ．１ｇの6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-テトラサイクリンを7.6mlのTHFと10.4mlのメタンスルホン酸に-10℃で溶かした。混合物を０℃まで温めた後、0.86ｇのジベンジルアゾジカルボキシレートの溶液を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌して7-[1,2-ビス(カルボベンジルオキシ)ヒドラジノ]-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンを得た。この物質１ミリモルの70mlの2-メトキシエタノール中の溶液と、300mgの10％Ｐｄ-Ｃを室温で水素化し、7-アミノ-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリンを得た。
【００４４】
実施例１８
7-アミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン
１ｇの6-デオキシ-5-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン３を7.6mlのTHF及び10.4mlのメタンスルホン酸に-10℃で溶かした。混合物を０℃まで温めた後、0.5mlのTHF中0.86ｇのジベンジルアゾジカルボキシレートの溶液を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌して7-[1,2-ビス(カルボベンジルオキシ)ヒドラジノ]-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンを得た。この物質１ミリモルの70mlの2-メトキシエタノール中の溶液と、300mgの10％PＰｄ-Ｃを室温で水素化し、7-アミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンを得た。
【００４５】
実施例１９
7-アセトアミド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート
2.0mlの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン中、実施例18の7-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート500mgのよく撹拌した冷溶液に、500mgの炭酸水素ナトリウム、次いで0.21mlの塩化アセチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を500mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００４６】
実施例２０
4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-7-ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライド
氷浴内で冷却されたメタノール内の10mlの0.1Ｎ塩酸中、実施例20の7-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート0.5ｇの溶液に、0.5mlの亜硝酸n-ブチルを添加した。溶液を氷浴温度で30分間撹拌してから、250mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００４７】
実施例２１
7-アジド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリン
10mlの0.1Ｎメタノール性塩酸中、実施例20の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-7-ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの0.3ミリモル溶液に、0.33ミリモルのナトリウムアジドを添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を200mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００４８】
実施例２２
7-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート
実施例21の7-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート１ｇを、０℃の10mlの濃硫酸（予め塩酸で飽和されている）に溶かした。混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌してから500mlの冷エーテルに一滴ずつゆっくり添加した。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００４９】
実施例２３
4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-7-エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリン
15mlの水中、実施例20の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシ-7-ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの1.0ミリモル溶液を、15mlの水中1.15ミリモルのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００５０】
実施例２４
7-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-5-ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート
10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、7-アミノ化合物100mgの溶液に、0.05mlの濃硫酸、0.4mlの40％水性ホルムアルデヒド溶液及び炭素上の10％パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素で還元した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を５mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させて78mgを得た。
【００５１】
実施例２５
7-ジエチルアミノ-4-デジメチルアミノ-5-ヒドロキシテトラサイクリンスルフェート
10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、7-アミノ化合物100mgの溶液に、0.05mlの濃硫酸、0.4mlのアセトアルデヒド及び炭素上の10％パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素で還元した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を５mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させた。
【００５２】
実施例２６
4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライド
氷浴内で冷却されたメタノール内の10mlの0.1Ｎ塩酸中、実施例17の7-アミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート0.5ｇの溶液に、0.5mlの亜硝酸n-ブチルを添加した。溶液を氷浴温度で30分間撹拌してから、250mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００５３】
実施例２７
7-アジド-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリン
10mlの0.1Ｎメタノール性塩酸中、実施例26の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの0.3ミリモル溶液に、0.33ミリモルのナトリウムアジドを添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を200mlのエーテル中に注いだ。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００５４】
実施例２８
7-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
7-アジド-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート１ｇを、０℃の10mlの濃硫酸（予め塩酸で飽和されている）に溶かした。混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌してから500mlの冷エーテルに一滴ずつゆっくり添加した。分離した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００５５】
実施例２９
4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリン
15mlの水中、実施例26の4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-7-ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの1.0ミリモル溶液を、15mlの水中1.15ミリモルのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００５６】
実施例３０
7-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシテトラサイクリンスルフェート
10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、実施例26の7-アミノ化合物100mgの溶液に、0.05mlの濃硫酸、0.4mlの40％水性ホルムアルデヒド溶液及び炭素上の10％パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素で還元した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を５mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させた。
【００５７】
実施例３１
9-アセトアミド-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デメチルテトラサイクリン
2.0mlの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン中、実施例６の9-アミノ-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デメチル-7-ジメチルアミノテトラサイクリンスルフェート500mgのよく撹拌した冷溶液に、500mgの炭酸水素ナトリウム、次いで0.21mlの塩化アセチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、ろ液を500mlのエーテルに一滴ずつ添加した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００５８】
実施例３２
8-クロロ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デメチル-9-エトキシチオカルボニルチオテトラサイクリン
15mlの水中、-8-クロロ-4-デジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デメチル-7-ジメチルアミノ-9-ジアゾニウムテトラサイクリンハイドロクロライドの1.0ミリモル溶液を、15mlの水中1.15ミリモルのエチルキサントゲン酸カリウムの溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。分離した固体をろ過し、真空デシケーター内で乾燥させた。
【００５９】
実施例３３
8-クロロ-9-ジメチルアミノ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノ-6-デオキシ-6-デメチルテトラサイクリンスルフェート
10mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中、実施例６の9-アミノ化合物100mgの溶液に、0.05mlの濃硫酸、0.4mlのアセトアルデヒド及び炭素上の10％パラジウム触媒100mgを添加した。混合物を大気圧及び室温下20分間水素で還元した。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして減圧下乾燥させた。残渣を５mlのメタノールに溶かし、この溶液を100mlのエーテルに添加した。分離した生成物をろ過し、乾燥させた。
【００６０】
実施例３４
N-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン
58mg（37％）のホルムアルデヒド（0.72ミリモル）の水溶液を、5.0mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン203mg（0.49ミリモル）溶液に添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。56mg（0.56ミリモル）の1-メチルピペラジンを添加し、生成混合物を一晩中撹拌し、20分間還流させた。混合物を冷却し、固体生成物をろ過で集めた。固体生成物を溶媒で洗浄し、真空ろ過によって乾燥させた。
【００６１】
実施例３５
N-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル-4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ヘキサノイルアミノテトラサイクリン
49mgの37％ホルムアルデヒド（0.60ミリモル）の水溶液を、5.0mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ヘキサノイルアミノテトラサイクリン146mg（0.30ミリモル）溶液に添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。60mg（0.60ミリモル）の1-メチルピペラジンを添加し、生成混合物を一晩中撹拌し、20分間還流させた。混合物を冷却し、固体生成物をろ過で集めた。固体生成物を溶媒で洗浄し、真空ろ過によって乾燥させた。
【００６２】
実施例３６
4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-9-ヘキサノイルアミノテトラサイクリン
1.54ｇ（7.2ミリモル）の無水ヘキサン酸及び150mgの10％Ｐｄ/Ｃ触媒を、6.0mlの1,4-ジオキサン及び6.0mlのメタノール中300mg（0.72ミリモル）の4-デジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリンに添加した。混合物を室温で一晩中水素化した。触媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を７mlの酢酸エチルに溶かし、50mlのヘキサンで滴定して固体生成物を得た。固体生成物をろ過し、真空ろ過で乾燥させた。
【００６３】
実施例３７
光毒性の決定
ＢＡＬＢ/ｃ ３Ｔ３（ＣＣＬ-163）細胞をＡＴＣＣから得、L-グルタミン(４mM)及び10％新生子ウシ血清で補充された、抗生物質のないダルベッコの最少必須培地(4.5g/lグルコース)(ＤＭＥＭ)で培養した。作業用セルバンク(cell bank)を調製し、マイコプラズマがないことが分かった。96-ウェルプレート内の試験品で細胞を処理した後、ストレプトマイシンスルフェート（100g/ml）及びペニシリン（100IU/ml）を培地に添加した。
【００６４】
ＤＭＳＯ中100倍の濃度から最終的な試験濃度でテトラサイクリン誘導体の系列的な希釈物を調製した。ＤＭＳＯ中のＣＯＬ希釈物を細胞に適用するためハンクス液(Hank's balanced salt solution(ＨＢＳＳ))に希釈した。最終的なＤＭＳＯ濃度は、処理及び対照培養で１％だった。用量範囲発見検定では、８系列の希釈物は半ログ工程の100〜0.03μg/mlの範囲をカバーした。決定的な検定は、用量範囲発見検定で決定される、予測された50％の毒性点に集中している1/4ログ工程で調製される６〜８系列の希釈物で行った。投与溶液によるＵＶ吸収に原因する偽陰性の結果を防ぐために推奨される最高の用量は、100μg/mlだった。１回の用量範囲発見及び少なくとも２回の確定的な試みは、各テトラサイクリン誘導体及びコントロール化合物で行った。
【００６５】
対照：各検定は、負（溶媒）及び正の両対照を含んだ。各96-ウェルプレート上で12ウェルの負対照培養を使用した。正の対照としてクロルプロマジン（Sigma Chemicals）を用い、調製して試験テトラサイクリン誘導体と同様に投与した。
【００６６】
ソーラーシミュレーター：ＵＶＡ Ｈ１フィルター（320〜400nm）を備えたDermalight ＳＯＬ ３ソーラーシミュレーターを適切な高さに調整した。96-ウェル微量定量プレートの蓋を貫くエネルギーの測定は、較正されたＵＶラジオメーターＵＶＡセンサーを用いて行った。シミュレーターの高さを調整して、1.7±0.1ｍ/Ｗcm2のＵＶＡエネルギーを送達した（結果の線量は、10分当たり１Ｊ/cm2だった）。
【００６７】
光毒性検定：各試験物質につき、処理の24時間前に完全培地で１ウェル毎に104個の３Ｔ３細胞を接種して二通りのプレートを調製した。処理前に、培地を除去し、細胞を125μlの予熱ＨＢＳＳで１回洗浄した。50μlの予熱ＨＢＳＳを各ウェルに添加した。50μlの各試験品希釈物を適宜のウェルに加え、プレートを約１時間インキュベーターに戻した。各プレートの試験又はコントロール品の各用量で、６個のウェルを処理した。１時間のインキュベーション後、光照射用に指定したプレートを1.7±0.1mW/cm2ＵＶＡ光に50±２分間室温でさらすと５Ｊ/cm2の照射線量になった。細胞毒性検定用に指定した二通りのプレートは、暗所で室温に50±２分間維持した。50分の露光時間後、（光あり又はなし）試験品希釈物をプレートからデカントし、125μlのＨＢＳＳで細胞を１回洗浄した。100μlの培養液をすべてのウェルに添加し、24±１時間上述したように細胞をインキュベートした。
24時間のインキュベーション後、培養液をデカントし、ニュートラルレッド含有培養液100μlを各ウェルに添加した。プレートをインキュベーターに戻し、約３時間インキュベートした。３時間後、培養液をデカントし、各ウェルを250μlのＨＢＳＳで１回すすいだ。プレートをブロットしてＨＢＳＳを除去し、100μlのニュートラルレッド溶媒を各ウェルに添加した。室温での最少20分のインキュベーション（振とうしながら）後、550nmにおける吸光度を、基準としてブランク外部ウェルの平均を用いてプレートリーダーで測定した。試験品及び正の対照によって処理された各ウェルによって吸収されたニュートラルレッドの量を、同一プレート上の負のウェル（12ウェル）の平均によって吸収されたニュートラルレッドと比較することで、相対生存率を得た。負の対照ウェルによって吸収されたニュートラルレッドの量は100％の生存であると考えられる。
相対的光毒性を定量化するための方法がいくつかある。例えば、上述の光刺激係数（ＰＩＦ）及び平均光効果（ＭＰＥ）。
【００６８】
ＰＩＦ評価によって決定される光毒性
相対的生存度が50％増加する用量を決定するために、相対的細胞生存度を増加する用量の関数としてプロットし、多項式を計算してすべての点にわたって「ベストフィット」する線を求めた。この線が50％の生存点を横切る点に相当する試験物質の用量が計算され（抑制濃度50％、すなわちＩＣ50と呼ぶ）、ＵＶＡ／可視光が当たる場合及び該光がない場合の試験化学物質の毒性を比較するために使用した。
テトラサイクリン誘導体の光毒性は、その光刺激係数（ＰＩＦ）によって測定することができる。光刺激係数（ＰＩＦ）は、光無しのＩＣ50値と光有りのＩＣ50値との比である。すなわち、ＰＩＦは、ＵＶＡ無しのＩＣ50［ＩＣ50(-ＵＶＡ)］をＵＶＡ有りのＩＣ50［ＩＣ50(+ＵＶＡ)］と比較して決定した。
IC50(-UVA)
PIF = -----------
IC50(+UVA)
ＵＶＡ照射及び非照射グループ両方のＩＣ50値は、可能であるときはいつでも決定できる。２つの値が同じである場合、ＰＩＦは１であり、光毒性効果はない。光の作用が毒性を増大する場合、光を照射したＩＣ50は光を照射しないＩＣ50よりも低く、ＰＩＦは増加する。
【００６９】
ＩＣ50(+ＵＶＡ)は決定できるが、ＩＣ50(-ＵＶＡ)は決定できない場合、ＰＩＦは計算できないが、試験した化合物はある程度の光毒性の可能性を有するだろう。この場合、「＞ＰＩＦ」を計算することができ、最大試験可能用量（-ＵＶＡ）を「＞ＰＩＦ」の計算に使用する。
最大用量(-UVA)
>PIF = ----------------
IC50(+UVA)
試験した最大用量まで、化学的用量が細胞毒性（生存度の50％減少）を示さないため、ＩＣ50(-ＵＶＡ)とＩＣ50(+ＵＶＡ)を両方とも計算できない場合、これは光毒性の可能性が無いことを示しているだろう。
【００７０】
ＰＩＦ値の計算において、検定手順から得られるデータは異なる方法によって評価してもよい。
例えば1999年３月２日から1999年４月16日までの間、ＰＩＦ値は初期光毒性ソフトウエア及びそのカーブフィッティングアルゴリズムを用いて得られた（すなわち、ＰＩＦ１）。
1999年４月以降、３Ｔ３光毒性検定は広範囲に検証され、今では経済協力開発機構（OECD）（ドラフトガイドライン432）によってドラフトガイドラインに組込まれている（Spielmannら, The International EU/COLIPA In Vitro Phototoxicity Validation Study; Results of Phase II (blind trial).  Part 1: The 3T3 NRU Phototoxicity Test.  Toxicology In Vitro 12:305-327 (1998);及びSpielmannら, A Study on UV Filter Chemicals from Annex VII of European Union Directive 76/768/EEC, in the In Vitro 3T3 Phototoxicity Test.  ATLA 26:679-708 (1998)参照のこと）。新しいガイドラインは同じ検定手順に従うが、得られるデータの評価においていくつかの追加のガイダンスを与え、アップデートされたソフトウエアが組込まれている。本明細書において使用されるように、この方法によって判断されるＰＩＦ値はＰＩＦ２と呼ばれる。
【００７１】
このアップデートされたＯＥＣＤドラフトガイドラインに従って、ＩＣ50値は、多重ブートストラップアルゴリズムによってこのデータにフィットされた曲線から求められる。ＰＩＦのカーブフィッティング及び計算は、ドイツ政府（ＺＥＢＥＴ、ベルリン）と契約して開発されたソフトウエアによって行われる。
特に、各用量について６個のウェル（したがって、６個の相対的な生存値）があるため、ソフトウエアはブートストラッピングと呼ばれるものを用いてベストフィットラインの多重計算を行う。このアプローチはデータにおける変化を説明するために使用される。ブートストラップ曲線から、ソフトウエアは処理の平均ＩＣ50を決定する。ＩＣ50は、ＵＶＡ／可視光のある及びない試験化学物質の毒性を比較するために使用される。図２は、正の対照化学物質クロルプロマジンについて用意された用量応答曲線のセットの例を示す。ＩＣ50値の相違は、高い光毒性化学物質のこの例で明確に示される。
オリジナルソフトウエア及び評価手順を用いて、両ＩＣ50値を決定できる場合、光毒性剤（phototoxicants）と非光毒性剤（non-phototoxicants）とを区別するためのこの係数のカットオフ値は５である。５よりも大きい係数は試験物質の光毒性の可能性を示している。このソフトウエアを用いて、ＣＯＬ 10について平均ＰＩＦ１を1.83と決定された。ＣＯＬ 1002について平均ＰＩＦ１は1.12と決定された。
ＯＥＣＤドラフトガイドラインは、光毒性、光毒性の可能性及び非光毒性を区別するために使用されるＰＩＦの値を修正する。２未満のＰＩＦ２は光毒性を持たないと考えられ、２〜５未満である場合には光毒性の可能性があると考えられ、５以上である場合には明らかに光毒性を持つと考えられる。ＯＥＣＤドラフトガイドラインによれば、ＣＯＬ 10及びＣＯＬ 1002の平均ＰＩＦ２値はそれぞれ2.04及び1.35である。
【００７２】
ＭＰＥ評価によって決定される光毒性
各データ点で、光効果は下記式に従って計算される：
光効果c = 用量効果c×応答効果c  （すなわち、ＰＥc＝ＤＥc×ＲＥc）
ここで、ｃは１つの濃度を表している。
用量効果cは、ＵＶＡ（ｃ）無しで生存率ｎを達成するのに必要な用量とＵＶＡ（ｃ’）有りで同じ生存率を達成するのに必要な用量とを比較する：
(生存率nを与える用量(UVA) / 生存率nを与える用量(+UVA)) - 1
用量効果n = ------------------------------------------------------------
(生存率nを与える用量(UVA) / 生存率nを与える用量(+UVA)) + 1
この比は大きくなると、用量効果の項は１に近づく。
【００７３】
図３の例において、用量効果は１つの点について計算される。0.4用量単位の用量は、光無しで細胞生存度（ｙ軸の応答を言う）を66％に低下させるのに必要であるが、0.16用量単位は、光有りで同様に生存度を低下させるのに必要である。0.4用量単位の用量効果は、下記式である。
| (0.4/0.16) - 1 |
DE0.4 = -------------------- = 0.43
| (0.4/0.16) + 1 |
【００７４】
用量ｃでの応答効果は、その用量でＵＶＡ有り及び無しで生存率を比較し、評価された用量の範囲（ｎ1〜ｎi）にわたって応答の合計範囲を規格化する。
R(UVA)c - R(+UVA)c
応答効果c = ---------------------
R0
ここで、Ｒ0は合計生存率範囲（100％まで）であり、Ｒ(−ＵＶＡ)ｃは用量ｃでＵＶＡ無しでの生存率であり、Ｒ(＋ＵＶＡ)ｃは用量ｃでＵＶＡ有りでの生存率である。
【００７５】
用量ｃでＵＶＡ無しでの生存率と用量ｃでＵＶＡ有りでの生存率の差（すなわち、Ｒ(ＵＶＡ)ｃ − Ｒ(＋ＵＶＡ)ｃ）は増加すると（光毒性の可能性を示す）、応答効果cは1.0に近づく。
図３においてもまた、0.4用量の応答効果は以下の通りである。
RE0.4 = (66％ - 11％) / 100％ = 0.55
この例におけるＰＥは以下の通りである。
RE0.4 = 0.43 * 0.55 = 0.24
平均光効果は評価された範囲にわたる個々の光効果値の平均である。それは下記式から求められる。
2005523313.tif 000004
ここで、ｗiは、各曲線について観測された最も高い生存度の重み係数である。
【００７６】
ＭＰＥ値は光毒性の可能性を決定するために使用される。検証データのオリジナル分析において、材料は、ＭＰＥが0.1未満（これは負のＭＰＥ値を含む）である場合には光毒性がないと考えられ、ＭＰＥが0.1以上の場合には光毒性であると考えられる（Spielmannら, 1998）。このカットオフはソフトウエアが書き直されれば再度試験され、重み係数が加えられる。経済協力開発機構のドラフト光毒性試験ガイドライン（ガイドライン432）において、0.1未満のＭＰＥ値（負の値を含む）は光毒性を持たないことを示していると考えられ、0.1〜0.15未満の値は光毒性の可能性があると考えられ、0.15以上の場合には明らかに光毒性である。このガイドラインは、2003年の最終承認後、標準となることが期待される。ＭＰＥ値を計算するために使用されるソフトウエアはこのガイドラインの一部である。
【００７７】
以下の表は種々のテトラサイクリン誘導体について光毒性値を示す。正の対照はクロルプロマジンである。光毒性は、新しいＯＥＣＤドラフトガイドラインを用いて、ＭＰＥ及びＰＩＦについて評価される。
【００７８】
2005523313.tif 000005
Ｎ／Ａは、ＩＣ50値がＵＶＡ照射及び／又は非照射グループについて決定できなかったことを示す。
Ｎ／Ｄは、ＰＩＦ１が特定の化合物について決定されなかったこと、又は上で定義されるＮ／Ａであったことを示す。
【００７９】
本明細書において、本発明の化合物の一部はコードネームによって表される。化合物とコードネームの対応は以下の通りである。
【００８０】
2005523313.tif 000006
2005523313.tif 000007
【００８１】
構造のインデックス
【化３】
2005523313.tif 000008
式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択され；Ｒは、水素又は低級アルキルであり；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；但し、以下の条件を有する：Ｒ７とＲ９のどちらかが水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａ、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、かつＲ７が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａがメチル、Ｒ６とＲ９が両方とも水素、Ｒ５がヒドロキシルであり、かつＲ７が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンである；及びＲ６-ａがメチル、Ｒ６がヒドロキシル、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａ、Ｒ６及びＲ５がすべて水素、Ｒ９がメチルアミノであり、かつＲ７がジメチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａがメチル、Ｒ６が水素、Ｒ５がヒドロキシル、Ｒ９がメチルアミノであり、かつＲ７がジメチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａがメチル、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、かつＲ７がシアノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない。
【００８２】
【化４】
2005523313.tif 000009
式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ４は、ＮＯＨ、Ｎ-ＮＨ-Ａ、及びＮＨ-Ａ（式中、Ａは低級アルキル基である）から成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択され；Ｒは、水素又は低級アルキルであり；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；但し、以下を条件を有する：Ｒ４がＮＯＨ、Ｎ-ＮＨ-アルキル又はＮＨ-アルキルであり、かつＲ７、Ｒ６-ａ、Ｒ６、Ｒ５、及びＲ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ４がＮＯＨ、Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６が水素又はヒドロキシル、Ｒ７がハロゲン、Ｒ５とＲ９が両方とも水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ４がＮ-ＮＨ-アルキル、Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６がヒドロキシルであり、かつＲ７、Ｒ５、Ｒ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ４がＮＨ-アルキル、Ｒ６-ａ、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、Ｒ７が水素、アミノ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ又はヒドロキシルの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ４がＮＨ-アルキル、Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６とＲ９が両方とも水素、Ｒ５がヒドロキシルであり、かつＲ７がモノ(低級アルキル)アミノ又はジ(低級アルキル)アミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ４がＮＨ-アルキル、Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６がヒドロキシ又は水素であり、かつＲ７、Ｒ５、及びＲ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない。
【００８３】
一般式（Ｉ）
【化５】
2005523313.tif 000010
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                        Ｒ８            Ｒ９
アジド                      水素            水素
ジメチルアミノ              水素            アジド
水素                        水素            アミノ
水素                        水素            アジド
水素                        水素            ニトロ
ジメチルアミノ              水素            アミノ
アシルアミノ                水素            水素
水素                        水素            アシルアミノ
アミノ                      水素            ニトロ
水素                        水素            (N,N-ジメチル)グリシルアミノ
アミノ                      水素            アミノ
水素                        水素            エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ              水素            アシルアミノ
ジメチルアミノ              水素            ジアゾニウム
ジメチルアミノ              クロロ          アミノ
水素                        クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          アミノ
アシルアミノ                クロロ          アシルアミノ
アミノ                      クロロ          水素
アシルアミノ                クロロ          水素
モノアルキルアミノ          クロロ          アミノ
ニトロ                      クロロ          アミノ
ジメチルアミノ              クロロ          アシルアミノ
ジメチルアミノ              クロロ          ジメチルアミノ
ジメチルアミノ              水素            水素
水素                        水素            ジメチルアミノ
トリメチルアンモニウム      水素            水素）；
及び
【００８４】
一般式（II）
【化６】
2005523313.tif 000011
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                        Ｒ８            Ｒ９
アジド                      水素            水素
ジメチルアミノ              水素            アジド
水素                        水素            アミノ
水素                        水素            アジド
水素                        水素            ニトロ
ジメチルアミノ              水素            アミノ
アシルアミノ                水素            水素
水素                        水素            アシルアミノ
アミノ                      水素            ニトロ
水素                        水素            (N,N-ジメチル)グリシルアミノ
アミノ                      水素            アミノ
水素                        水素            エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ              水素            アシルアミノ
水素                        水素            ジアゾニウム
水素                        水素            ジメチルアミノ
ジアゾニウム                水素            水素
エトキシチオカルボニルチオ  水素            水素
ジメチルアミノ              クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          アミノ
アシルアミノ                クロロ          アシルアミノ
水素                        クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          水素
アシルアミノ                クロロ          水素
モノアルキルアミノ          クロロ          アミノ
ニトロ                      クロロ          アミノ）；
及び
【００８５】
一般式（III）
【化７】
2005523313.tif 000012
（式中、Ｒ８は水素又はハロゲンであり、Ｒ９は、ニトロ、(N,N-ジメチル)グリシルアミノ、及びエトキシチオカルボニルチオから成る群より選択され）；及び
【００８６】
一般式（IV）
【化８】
2005523313.tif 000013
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                        Ｒ８            Ｒ９
アミノ                      水素            水素
ニトロ                      水素            水素
アジド                      水素            水素
ジメチルアミノ              水素            アジド
水素                        水素            アミノ
水素                        水素            アジド
水素                        水素            ニトロ
ブロモ                      水素            水素
ジメチルアミノ              水素            アミノ
アシルアミノ                水素            水素
水素                        水素            アシルアミノ
アミノ                      水素            ニトロ
水素                        水素            (N,N-ジメチル)グリシルアミノ
アミノ                      水素            アミノ
ジエチルアミノ              水素            水素
水素                        水素            エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ              水素            メチルアミノ
ジメチルアミノ              水素            アシルアミノ
ジメチルアミノ              クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          アミノ
アシルアミノ                クロロ          アシルアミノ
水素                        クロロ          アミノ
アミノ                      クロロ          水素
アシルアミノ                クロロ          水素
モノアルキルアミノ          クロロ          アミノ
ニトロ                      クロロ          アミノ）；
及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。
【００８７】
【化９】
2005523313.tif 000014
【００８８】
【化１０】
2005523313.tif 000015
式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択され；Ｒは、水素又は低級アルキルであり；Ｒa及びＲbは、水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルから成る群より選択され、但しＲaとＲbが両方とも水素ではありえず；Ｒc及びＲdは、独立的に、(ＣＨ2)nＣＨＲe（式中、ｎは０又は１であり、かつＲeは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択される）であり；かつ、Ｗは(ＣＨＲe)m（式中、ｍは０〜３であり、かつＲeは上述通りである）、ＮＨ、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3)直鎖又は分岐アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮ(Ｃ1〜Ｃ4)直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択され；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩である。さらなる実施形態では、以下の条件が適用される：Ｒ７とＲ９のどちらかが水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａ、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、かつＲ７が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａがメチル、Ｒ６とＲ９が両方とも水素、Ｒ５がヒドロキシルであり、かつＲ７が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンである；及びＲ６-ａがメチル、Ｒ６がヒドロキシル、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がすべて水素の場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａ、Ｒ６及びＲ５がすべて水素、Ｒ９がメチルアミノであり、かつＲ７がジメチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；及びＲ６-ａがメチル、Ｒ６が水素、Ｒ５がヒドロキシル、Ｒ９がメチルアミノであり、かつＲ７がジメチルアミノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない；Ｒ６-ａがメチル、Ｒ６、Ｒ５及びＲ９がすべて水素であり、かつＲ７がシアノの場合、Ｒ８はハロゲンでなければならない。
【００８９】
構造Ｋ
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                  Ｒ８            Ｒ９
水素                  水素            アミノ
水素                  水素            パルミトアミド）
及び
構造Ｌ          構造Ｍ          構造Ｎ          構造Ｏ
（式中、各場合にまとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、以下の意味を有する。
Ｒ７                  Ｒ８            Ｒ９
水素                  水素            アセトアミド
水素                  水素            ジメチルアミノアセトアミド
水素                  水素            ニトロ
水素                  水素            アミノ）
及び
構造Ｐ：
式中、まとめてＲ８、及びＲ９は、それぞれ水素及びアミノである。
構造Ｋ：
式中、まとめてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ水素、水素及びジメチルアミノである。
【００９０】
構造Ｃ          構造Ｄ          構造Ｅ          構造Ｆ
（式中、Ｒ７は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｃ          構造Ｄ          構造Ｅ          構造Ｆ
（式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｃ          構造Ｄ          構造Ｅ          構造Ｆ
（式中、Ｒ７及びＲ９は、アリール、アルケン、アルキン、又はそれらの混合物から成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。
【００９１】
構造Ｇ          構造Ｈ          構造Ｉ          構造Ｊ
（式中、Ｒ７は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ４は、ＮＯＨ、Ｎ-ＮＨ-Ａ、及びＮＨ-Ａ（式中、Ａは低級アルキル基である）から成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｇ          構造Ｈ          構造Ｉ          構造Ｊ
（式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ４は、ＮＯＨ、Ｎ-ＮＨ-Ａ、及びＮＨ-Ａ（式中、Ａは低級アルキル基である）から成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｇ          構造Ｈ          構造Ｉ          構造Ｊ
（式中、Ｒ７及びＲ９は、アリール、アルケニル、アルキニ又はそれらの混合物から成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ４は、ＮＯＨ、Ｎ-ＮＨ-Ａ、及びＮＨ-Ａ（式中、Ａは低級アルキル基である）から成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。
【００９２】
構造Ｋ
（式中、Ｒ７は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｋ
（式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｋ
（式中、Ｒ７及びＲ９は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
及び
構造Ｌ          構造Ｍ          構造Ｎ          構造Ｏ
（式中、Ｒ７は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｌ          構造Ｍ          構造Ｎ          構造Ｏ
（式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｌ          構造Ｍ          構造Ｎ          構造Ｏ
（式中、Ｒ７及びＲ９は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
及び
構造Ｐ
（式中、Ｒ９は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
及び
構造Ｑ      構造Ｒ
（式中、Ｒ７は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｑ      構造Ｒ
（式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｑ      構造Ｒ
（式中、Ｒ７及びＲ９は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。
【００９３】
構造Ｓ〜Ｚ
（式中、Ｒ７は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ(低級アルキル)アミノ及びＲＣＨ(ＮＨ2)ＣＯから成る群より選択され；Ｒa及びＲbは、水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルから成る群より選択され、但しＲaとＲbが両方とも水素ではありえず；Ｒc及びＲdは、独立的に、(ＣＨ2)nＣＨＲe（式中、ｎは０又は１であり、かつＲeは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択される）であり；かつ、Ｗは、(ＣＨＲe)m（式中、ｍは０〜３であり、前記Ｒeは上述通りである）、ＮＨ、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3)直鎖又は分岐アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮ(Ｃ1〜Ｃ4)直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｓ〜Ｚ
（式中、Ｒ７は、水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒ９は、アリール、アルケニル及びアルキニルから成る群より選択され；Ｒa及びＲbは、水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルから成る群より選択され、但しＲaとＲbが両方とも水素ではありえず；Ｒc及びＲdは、独立的に、(ＣＨ2)nＣＨＲe（式中、ｎは０又は１であり、かつＲeは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択される）であり；かつ、Ｗは、(ＣＨＲe)m（式中、ｍは０〜３であり、前記Ｒeは上述通りである）、ＮＨ、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3)直鎖又は分岐アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮ(Ｃ1〜Ｃ4)直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩；
又は
構造Ｓ〜Ｚ
（式中、Ｒ７及びＲ９は、アリール、アルケニル、アルキニル及びそれらの混合物から成る群より選択され；Ｒ６-ａは、水素及びメチルから成る群より選択され；Ｒ６及びＲ５は、水素及びヒドロキシルから成る群より選択され；Ｒ８は、水素及びハロゲンから成る群より選択され；Ｒa及びＲbは、水素、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチルから成る群より選択され、但しＲaとＲbが両方とも水素ではありえず；Ｒc及びＲdは、独立的に、(ＣＨ2)nＣＨＲe（式中、ｎは０又は１であり、かつＲeは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、アミノ、又はニトロから成る群より選択される）であり；かつ、Ｗは、(ＣＨＲe)m（式中、ｍは０〜３であり、前記Ｒeは上述通りである）、ＮＨ、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3)直鎖又は分岐アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮ(Ｃ1〜Ｃ4)直鎖又は分岐アルコキシから成る群より選択される）；及びそれらの製薬的に許容性及び非許容性の塩。
【００９４】
本明細書全体にわたって、いくつかの構造体の記述は用語「低級アルキル」を含む。用語「低級アルキル」とは、相対的に少ない炭素原子数、例えば約１〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この範囲の好ましい下限は、１、２、３、４又は５個の炭素原子であり、この範囲の好ましい上限は６、７、８、９又は10個の炭素原子である。「低級アルキル」基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】いくつかのテトラサイクリン化合物の光刺激係数（ＰＩＦ）を示す。構造Ｋでは、示されている化合物は以下の通りである。                                ＣＯＬ       Ｒ７          Ｒ８          Ｒ９                               308          水素          水素          アミノ                             311          水素          水素          パルミトアミド                     306          水素          水素          ジメチルアミノ                    構造Ｌ、Ｍ、Ｎ又はＯでは、示されている化合物は以下通りである。              ＣＯＬ       Ｒ７          Ｒ８          Ｒ９                               801          水素          水素          アセトアミド                       802          水素          水素          ジメチルアミノアセトアミド         804          水素          水素          ニトロ                             805          水素          水素          アミノ                            構造Ｐでは、Ｒ８が水素で、Ｒ９がニトロである（ＣＯＬ-1002）。
【図２】ＰＩＦ計算で用いる正の対照であるクロルプロマジンのサンプル用量応答曲線を示す。
【図３】ＭＰＥ計算で用いるサンプル用量応答曲線を示す。
【図１】
2005523313.tif 000029
【図２】
2005523313.tif 000030
【図３】
2005523313.tif 000031
【国際調査報告】
2005523313.tif 000032
2005523313.tif 000033