(57)【要約】本発明は、オキサゾリジノンと、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸から選択される少なくとも１つのビタミンとの新規併用療法を記述する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のオキサゾリジノンと、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンとを投与することによって、オキサゾリジノンを必要とする患者を治療する方法。
【請求項２】
前記オキサゾリジノンが一般式Ｉおよび薬剤として許容されるその塩を有する、請求項１に記載の方法
【化１】
2005523896.tif 000018
（式中、
Ｘは、Ｃ１−１０アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）、Ｃ２−１０アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）、Ｃ２−１０アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）、Ｃ３−７シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ５で置換される）、Ｃ３−７シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ５で置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ５で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ５で置換される）からなる群から選択され、
Ｌは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、およびＣ２−４アルキニレン基（アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基中の（ＣＨ２）部分の１つは、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−で置換することができる）からなる群から選択される有機連結基であり、
Ｙは、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、およびＣ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）からなる群から選択され、
ｎは、０〜４であり、
Ｚは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ８および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素またはＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基およびベンジルオキシ基からなる群から選択され（Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＨまたはＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒ３はハロゲンである）、
Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）からなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、およびＣ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）からなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、ｐ−トルエンスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）からなる群から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、ｐ−トルエンスルホニル基、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）からなる群から選択される）。
【請求項３】
前記オキサゾリジノンが、一般式（ＩＩａ）または一般式（ＩＩｂ）および薬剤として許容されるその塩を有する、請求項１に記載の方法
【化２】
2005523896.tif 000019
2005523896.tif 000020
（式中、
Ｌ１は、共有結合、−（ＣＨ２）ｔ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｖ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ１３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ１３２）−、−Ｓ（ＮＲ１３）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１４）＝、−ＮＲ１４−および−Ｎ＝からなる群から選択され、
Ｗ１は、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
【化３】
2005523896.tif 000021
は、Ｖ１およびＷ１を含む環式基が、飽和でも不飽和でもよいことを意味し、
Ｙ１はハロゲン、Ｃ１−４アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲンで置換される）、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され、
Ｒ１１は、−ＨまたはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）の少なくとも１つで置換される）、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）の少なくとも１つで置換される）、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり、
Ｒ１６は、水素またはＣ１−４アルキル基であり、
ｎは、０〜４であり、
ｓは０、１または２であり、
ｔは１または２である）。
【請求項４】
ｎが２であり、存在する前記２つの基Ｙ１が前記オキサゾリジノン基に対してメタ位にあり、各基Ｙ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｙ１が−Ｆである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ｎが１であり、存在する前記基Ｙ１が前記オキサゾリジノン基に対してメタ位にあり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｙ１が−Ｆである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
ｎが０である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ｓが１である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
Ｖ１が−Ｏ−または−ＳＯ２−である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
Ｗ１がＮである、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
Ｌ１が共有結合である、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
Ｖ１およびＷ１を含む前記環が飽和である、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の前記オキサゾリジノンが、前記オキサゾリジノン環のＣ５の位置においてＳコンフィギュレーションを有する光学的に純粋な鏡像異性体である、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
前記オキサゾリジノンが一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）および薬剤として許容されるその塩を有する、請求項１に記載の方法
【化４】
2005523896.tif 000022
2005523896.tif 000023
（式中、
Ｑは、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ２７で置換される）、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ２７で置換される）、Ｃ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ２７で置換される）、および
【化５】
2005523896.tif 000024
からなる群から選択され、式中、
Ｌ２は、共有結合、−（ＣＨ２）ｔ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｖ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ２３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ０３２）−、−（ＮＲ２３）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２３）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｒ２４）＝、−ＮＲ２４−および−Ｎ＝からなる群から選択され、
Ｗ２は、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
【化６】
2005523896.tif 000025
は、Ｖ２およびＷ２を含む環式基は飽和でも不飽和でもよいことを意味し、
Ｙ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲンで置換される）、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ２０は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６からなる群から選択され、
Ｒ２１は、−ＨまたはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、ベンジルオキシ基の少なくとも１つで置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され、
Ｒ２３は、水素またはＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり、
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり、
Ｒ２６は、水素またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ２７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、−ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、−ＣＯＲ２８、−ＣＯＮＲ２８２、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に少なくとも１つの置換基Ｒ２９で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され、
Ｒ２８は、水素またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２９は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基およびベンジルオキシ基からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｔは１または２である）。
【請求項１６】
Ｒ２２が、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキルは、任意に、少なくとも１つの−ＯＨで置換される）、Ｃ５−６シクロアルキル基、Ｃ５−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｑが、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基または−ＯＲ２８（Ｒ２８は請求項１５で定義したとおりである）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換される）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｑが、
【化７】
2005523896.tif 000026
である、請求項１５に記載の方法
（式中、Ｖ２、Ｗ２、Ｌ２、Ｒ２０、Ｒ２１およびｓは、請求項１５で定義したとおりである）。
【請求項１９】
Ｖ２が−ＮＲ２４−であり、Ｒ２４が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｖ２およびＷ２を含む前記環式基が、少なくとも１つの不飽和結合を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｌ２が、共有結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｌ２が共有結合である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
ｎが２であり、存在する前記２つの基Ｙ２が前記オキサゾリジノン基に対してメタ位にあり、各基Ｙ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
Ｙ２が−Ｆである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ｎが１であり、存在する前記基Ｙ２が前記オキサゾリジノン基に対してメタ位にあり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
Ｙ２が−Ｆである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ｎが０である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
ｓが１である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の前記オキサゾリジノンが、前記オキサゾリジノン環のＣ５の位置においてＳコンフィギュレーションを有する光学的に純粋な鏡像異性体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
前記オキサゾリジノンが、
【化８】
2005523896.tif 000027
である、請求項１５に記載の方法
（式中、Ｇは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される）。
【請求項３１】
前記オキサゾリジノンが、
【化９】
2005523896.tif 000028
である、請求項１５に記載の方法
（式中、Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択される）。
【請求項３２】
前記オキサゾリジノンが、ラセミ体、または前記オキサゾリジノン環のＣ５の位置においてＲコンフィギュレーションを有する光学的に純粋な鏡像異性体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記オキサゾリジノンが、
【化１０】
2005523896.tif 000029
である、請求項１５に記載の方法
（式中、Ｇは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される）。
【請求項３４】
前記オキサゾリジノンが、
【化１１】
2005523896.tif 000030
である、請求項１に記載の方法
（式中、Ｇは独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である）。
【請求項３５】
前記オキサゾリジノンがリネゾリド、フラゾリドンまたはトロキサトンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記オキサゾリジノンがリネゾリドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ビタミンがビタミンＢ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記ビタミンがビタミンＢ６である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
ナイアシンを投与するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ビタミンがビタミンＢ１２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記ビタミンが葉酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記オキサゾリジノンと前記ビタミンを同時に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記オキサゾリジノンと前記ビタミンを並行して投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ビタミンを投与してから前記オキサゾリジノンを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記オキサゾリジノンを投与してから前記ビタミンを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記オキサゾリジノンを約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記ビタミンＢ２を約１〜１０ｍｇ／日の量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
前記ビタミンＢ６を約１〜約２５０ｍｇ／日の量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記ビタミンＢ１２を約２００〜約２０００μｇ／日の量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
前記葉酸を約１〜１０ｍｇ／日の量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記オキサゾリジノンを、経口、非経口、局所、直腸または鼻腔内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
前記オキサゾリジノンを、静脈内注射によって投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ビタミンを、経口、非経口、局所、直腸または鼻腔内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンを、それを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う副作用を治療し、または予防する方法。
【請求項５５】
有効量のビタミンＢ２をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う正赤血球性貧血を治療し、または予防する方法。
【請求項５６】
有効量のビタミンＢ２をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う末梢感覚神経障害を治療し、または予防する方法。
【請求項５７】
有効量のビタミンＢ６をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う鉄芽球性貧血を治療し、または予防する方法。
【請求項５８】
有効量のビタミンＢ６をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う末梢感覚神経障害を治療し、または予防する方法。
【請求項５９】
有効量のビタミンＢ６をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う視神経症を治療し、または予防する方法。
【請求項６０】
有効量のビタミンＢ６をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う発作を治療し、または予防する方法。
【請求項６１】
有効量のビタミンＢ６をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う血小板減少症を治療し、または予防する方法。
【請求項６２】
有効量のビタミンＢ６をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う口角症を治療し、または予防する方法。
【請求項６３】
有効量のビタミンＢ６をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う脂漏性皮膚炎を治療し、または予防する方法。
【請求項６４】
ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンを、それを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う低再生性貧血を治療し、または予防する方法。
【請求項６５】
ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンを、それを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う巨赤芽球性貧血を治療し、または予防する方法。
【請求項６６】
有効量のオキサゾリジノンと、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンとを投与することによって、細菌感染を治療し、または予防する方法。
【請求項６７】
有効量のオキサゾリジノンと、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンとを投与することによって、抑うつ性障害を治療し、または予防する方法。
【請求項６８】
（ａ）オキサゾリジノンと、（ｂ）ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つのビタミンとを含む薬剤組成物。
【請求項６９】
（ａ）オキサゾリジノンと、（ｂ）ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つのビタミンとを含む医療キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾリジノンと、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つのビタミンとを同時投与する新規併用療法に関する。また、本発明は、それぞれの薬剤組成物およびそれぞれの医療キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノンは、様々な用途に使用されてきた周知の薬物である。オキサゾリジノンは、多剤耐性ブドウ球菌、連鎖球菌などのグラム陽性好気性菌、バクテロイデス種、クロストリジウム種などの嫌気性菌、および結核菌、トリ型結核菌などの抗酸菌を含めて、いくつかのヒトおよび家畜の病原体に対して強力な活性を有する抗菌剤として特に有用である。さらに最近では、ヘモフィルスインフルエンザ、モラクセラカタラーリスなどの好気性グラム陰性菌に対して有用なレベルの活性を示すオキサゾリジノンも記述されている。例えば、抗菌性オキサゾリジノンおよびその調製方法が、米国特許第５，２２５，５６５号、同５，１８２，４０３号、同５，１６４，５１０号、同５，２４７，０９０号、同５，２３１，１８８号、同５，５６５，５７１号、同５，６６８，２８６号、同５，５４７，９５０号、同５，９５２，３２４号、同５，９６８，９６２号、同５，６８８，７９２号、同６，０６９，１６０号、同６，２３９，１５２号、同５，７９２，７６５号、同４，７０５，７９９号、同５，０４３，４４３号、同５，６５２，２３８号、同５，８２７，８５７号、同５，５２９，９９８号、同５，６８４，０２３号、同５，６２７，１８１号、同５，６９８，５７４号、同６，１６６，０５６号、同６，０５１，７１６号、同６，２５５，３０４号、同６，０４３，２６６号、同６，３１３，３０７号および５，５２３，４０３号、ならびに国際公開第９４／０１１１０号、同９５／０７２７１号、同９５／２５１０６号、同９６／１３５０２号、同９６／３５６９１号、同９７／０９３２８号、同９７／０９３２８号、同９７／１０２３５号、同９７／１０２２３号、同９７／１９０８９号、同９７／２１７０８号、同９７／３０９８１号、同９６／１５１３０号、同９６／２３７８８号、同９８／５４１６１号、同９９／２９６８８号、同９７／３０９９５号、同９７／０９３２８号、同９５／０７２７１号、同００／２１９６０号、同０１／４０２３６号、同９９／６４４１７号および同０１／８１３５０号に記載されている。
【０００３】
いくつかのクラスのオキサゾリジノンは、抗うつ薬活性を有することも知られている。これらの化合物のいくつかの例が、米国特許第５，７１４，５０２号、同５，４７５，０１４号、同４，２５０，３１８号、同３，６８７，９６５号および同４，８２４，８３８号、ならびに米国再発行特許第２９，６０７号に記載されている。
【０００４】
少数の患者においては、オキサゾリジノンがいくつかの副作用を起こす恐れのあることが認められている。オキサゾリジノンに伴う可能性がある副作用は、鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、視神経症（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、発作、血小板減少症、口角症、脂漏性皮膚炎、低再生性（ｈｙｐｏｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）貧血、巨赤芽球性貧血または正赤血球性貧血である。これまでこれらの副作用が認められた患者は、一般に、オキサゾリジノンによる長期治療中であり、オキサゾリジノンが投与された病気（例えば、細菌感染）とは別のいくつかの疾患および病気に対する治療を受けている。副作用を頻繁に起こす患者は、様々な他の医学的合併症、または素因になる病気にも罹っていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の一目的は、患者においてオキサゾリジノンに伴う副作用の発生を予防することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態においては、本発明は、有効量のオキサゾリジノンと、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンとを投与することによって、オキサゾリジノンを必要とする患者を治療する方法に関する。
【０００７】
本発明の別の実施形態は、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンをそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う副作用を治療し、または予防する方法である。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、有効量のビタミンＢ２をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う正赤血球性貧血または末梢感覚神経障害を治療し、または予防する方法に関する。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、有効量のビタミンＢ６をそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害、視神経症、発作、血小板減少症、口角症および脂漏性皮膚炎を治療し、または予防する方法に関する。
【００１０】
ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンをそれを必要とする患者に投与することによって、オキサゾリジノンに伴う低再生性貧血もしくは巨赤芽球性貧血を治療し、または予防する方法も記述する。
【００１１】
本発明のさらに別の実施形態は、有効量のオキサゾリジノンと、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンとを投与することによって、細菌感染を治療し、または予防する方法である。
【００１２】
有効量のオキサゾリジノンと、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つの有効量のビタミンとを投与することによって、抑うつ性障害を治療し、または予防する方法も開示する。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、（ａ）オキサゾリジノンと、（ｂ）ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つのビタミンとを含む薬剤組成物に関する。
【００１４】
（ａ）オキサゾリジノンと、（ｂ）ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つのビタミンとを含む医療キットにも言及する。これらの化合物のすべてが同じ組成物中に存在する薬剤組成物とは対照的に、医療キット中では、これらの化合物の少なくとも２つは別個の組成物中に存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つのビタミンを投与することによって、オキサゾリジノンに伴う副作用を治療することができるという驚くべき発見に依拠する。したがって、オキサゾリジノンを必要とする患者は、オキサゾリジノンだけでなく、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される少なくとも１つのビタミンも服用する。
【００１６】
「オキサゾリジノンに伴う副作用」とは、オキサゾリジノンの投与に起因するあらゆる障害、異常な状態、または望ましくない結果を意味し、それらはビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸またはこれらの組合せによって治療することができる。オキサゾリジノンに伴う可能性がある副作用は、正赤血球性貧血、鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害、視神経症、発作、血小板減少症、低再生性貧血、巨赤芽球性貧血、舌炎、口角症、口内炎および脂漏性皮膚炎である。
【００１７】
本発明では、「オキサゾリジノン」という用語は、医学的治療に使用することができるあらゆるオキサゾリジノンを意味する。そのような様々なオキサゾリジノンが知られており、それらの構造および調製方法は、例えば、米国特許第５，２２５，５６５号、同５，１８２，４０３号、同５，１６４，５１０号、同５，２４７，０９０号、同５，２３１，１８８号、同５，５６５，５７１号、同５，６６８，２８６号、同５，５４７，９５０号、同５，９５２，３２４号、同５，９６８，９６２号、同５，６８８，７９２号、同６，０６９，１６０号、同６，２３９，１５２号、同５，７９２，７６５号、同４，７０５，７９９号、同５，０４３，４４３号、同５，６５２，２３８号、同５，８２７，８５７号、同５，５２９，９９８号、同５，６８４，０２３号、同５，６２７，１８１号、同５，６９８，５７４号、同６，１６６，０５６号、同６，０５１，７１６号、同６，２５５，３０４号、同６，０４３，２６６号、同６，３１３，３０７号、同５，５２３，４０３号、同５，７１４，５０２号、同５，４７５，０１４号、同４，２５０，３１８号、同３，６８７，９６５号および同４，８２４，８３８号、米国再発行特許第２９，６０７号、ならびに国際公開第９４／０１１１０号、同９５／０７２７１号、同９５／２５１０６号、同９６／１３５０２号、同９６／３５６９１号、同９７／０９３２８号、同９７／０９３２８号、同９７／１０２３５号、同９７／１０２２３号、同９７／１９０８９号、同９７／２１７０８号、同９７／３０９８１号、同９６／１５１３０号、同９６／２３７８８号、同９８／５４１６１号、同９９／２９６８８号、同９７／３０９９５号、同９７／０９３２８号、同９５／０７２７１号、同００／２１９６０号、同０１／４０２３６号、同９９／６４４１７号および同０１／８１３５０号に開示されており、その全体を参照により本明細書に援用する。いくつかのオキサゾリジノンは、医薬品として市販されている。その例は、（ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ  Ｃｏｒｐ．からザイボックスとして販売されている）リネゾリド、（Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからフロキソンとして販売されている）フラゾリドンおよび（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏからフモリル（Ｈｕｍｏｒｙｌ）として販売されている）トロキサトンである。
【００１８】
本発明に特に関連し得るオキサゾリジノンのクラスは、一般式Ｉのオキサゾリジノンである。
【００１９】
【化１】
2005523896.tif 000002
式中、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）、Ｃ２−１０アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）、Ｃ２−１０アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）、Ｃ３−７シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ５で置換される）、Ｃ３−７シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ５で置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ５で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ５で置換される）からなる群から選択され、
Ｌは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基およびＣ２−４アルキニレン基（アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基中の（ＣＨ２）部分の１つは、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）−で置換することができる）からなる群から選択される有機連結基であり（好ましくは、Ｌは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−（ｔは１または３）であり、好ましい一実施形態においてはＬは、共有結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、別の好ましい実施形態においてはＬは共有結合である）、
Ｙは、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、およびＣ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）からなる群から選択され（好ましくは、Ｙは、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲンまたは−ＯＨで置換される）およびＣ１−６エーテル基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲンで置換される）およびＣ１−４アルコキシ基であり、さらに好ましくは、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌあるいは前記Ｃ１−４アルキル基は、任意に、ＦまたはＣｌで置換されており、好ましい一実施形態においては、Ｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、好ましい別の実施形態においてはＹは−Ｆである）、
ｎは、０〜４であり（好ましくは、ｎは、０、１または２であり、より好ましくはＹ基は、存在する場合、オキサゾリジノン環に対してメタ位にあり、好ましい実施形態においてはｎは１である）、
Ｚは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ８および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９からなる群から選択され（好ましい一実施形態においては、Ｚは−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８であり、さらに好ましい実施形態においては、Ｚは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、別の実施形態においては、Ｚは−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ８であり、別の実施形態においては、Ｚは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ９である）、
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素またはＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり（好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素またはＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲンまたは−ＯＨで置換される）であり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−４アルキル基、または１つもしくは２つの−ＯＨで置換されるＣ１−４アルキル基である）、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基およびベンジルオキシ基からなる群から選択され（Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＨまたはＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒ３はハロゲンである）、
Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）からなる群から選択され（Ｒ３ａは、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＯＨまたはＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒ３ａはハロゲンである）、
Ｒ３ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、およびＣ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）からなる群から選択され（Ｒ３ｂは、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ３ｂは、ハロゲン、−ＯＨまたはＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｒ３ｂはハロゲンである）、
Ｒ４は、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、ｐ−トルエンスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ４は、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ４はハロゲンまたは−ＯＨである）、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、ｐ−トルエンスルホニル基、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ５は、ハロゲン、−ＮＲ１Ｒ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３で置換される）からなる群から選択される）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基およびベンジルオキシ基の少なくとも１つで置換される）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのヒドロキシで置換される）、Ｃ５−６シクロアルキル基、Ｃ５−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択される）、
Ｒ９は、水素、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ１−６エーテル基、Ｃ１−６チオエーテル基、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ａで置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル基（前記シクロアルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ３ｂで置換される）からなる群から選択される（好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）で置換される）、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）の少なくとも１つで置換される）、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ９はＣ１−４アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨで置換される）である。
【００２０】
本発明では、「少なくとも１つの置換基」という表現は、１つの置換基、または化学的に可能な最大数までの他の任意の数の置換基が、置換される基の上に存在し得ることを意味する。特に断らない限り、置換基が存在する場合、その数は、好ましくは、１、２または３個、より好ましくは、１または２個である。しかし、一般に、特に断らない限り、任意に置換されると定義された基は、好ましくは非置換である。
【００２１】
本発明においては、好ましいＣ５−７アリール基はフェニルである。
【００２２】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和複素環式基を、飽和、不飽和または芳香族の任意の複素環式基とすることができる。この複素環式基は、化学的に可能な任意の数のヘテロ原子を含むことができるが、好ましくは、１、２または３（より好ましくは、１または２）個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子は、（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝、＞Ｎ−Ｎ＜、−Ｎ＝Ｎ−、＞Ｎ−Ｎ−Ｎ＜または−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＜基の形で）環中に単独で含まれ、あるいは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ−または−ＲＮＣＯＮＲ−など、ただしこれらだけに限定されないヘテロ原子含有基中に存在することができる。上記に加えて、複素環式基は、例えば−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−の形のヘテロ原子を有することができる。複素環式基の例は、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピリミジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３，−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４，−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、アザシクロペンチル、ジアザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ジアザシクロヘキシル、アザシクロペンテニル、ジアザシクロペンテニル、アザシクロヘキセニル、ジアザシクロヘキセニル、オキサシクロペンチル、ジオキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、ジオキサシクロヘキシル、オキサシクロペンテニル、ジオキサシクロペンテニル、オキサシクロヘキセニル、ジオキサシクロヘキセニル、アザシクロペンタノニル、アザシクロヘキサノニル、アザシクロペンテノニル、アザシクロヘキセノニル、オキサシクロペンタノニル、オキサシクロヘキサノニル、オキサシクロペンテノニル、オキサシクロヘキセノニル、ピリドニル、モルホリニル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニルおよびピロリジニルであるが、これらだけに限定されない。
【００２３】
本発明では、「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのいずれかを意味する。好ましいハロゲンは−Ｆおよび−Ｃｌであり、最も好ましいハロゲンは−Ｆである。
【００２４】
一般式Ｉの好ましい一実施形態においては、Ｘは、Ｃ１−１０アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）、Ｃ２−１０アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）、Ｃ２−１０アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ４で置換される）からなる群から選択することができる。より好ましくは、Ｘは、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのＲ０７で置換される）、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つのＲ０７で置換される）またはＣ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つのＲ０７で置換される）とすることができる。これらの２つの実施形態においては、Ｌを共有結合とすることができる。
【００２５】
さらに好ましい実施形態においては、Ｘは、
【００２６】
【化２】
2005523896.tif 000003
式中、Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ０３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ０３２）−、−Ｓ（ＮＲ０３）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ０３）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ０４）−、＝Ｃ（Ｒ０４）−、−Ｎ（Ｒ０４）−および−Ｎ＝からなる群から選択され（好ましくは、Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ０４）−、＝Ｃ（Ｒ０４）−、−ＮＲ０４−または−Ｎ＝からなる群から選択される）、
Ｗは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり、
【００２７】
【化３】
2005523896.tif 000004
は、ＶおよびＷを含む環式基が飽和でも不飽和でもよいことを意味し、
Ｒ００は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０６からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ００は−Ｈである）、
Ｒ０１は、−ＨまたはＣ１−４アルキル基であり（好ましくは、Ｒ０１は−Ｈである）、
Ｒ０３は、水素またはＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり（好ましくは、Ｒ０３は、水素またはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは水素である）、
Ｒ０４は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ０５からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ０４は、水素、Ｃ１−４アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ０５である）、
Ｒ０５は、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり（好ましくは、Ｒ０５は、前記Ｃ１−４アルキル基は、任意に、１つまたは２つの−ＯＨで置換される）、
Ｒ０６は、水素またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ０７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、−ＯＲ０８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０８、−ＣＯＲ０８、−ＣＯＮＲ０８２、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ０９で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され（Ｒ０７は、好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、−ＯＲ０８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０８、−ＣＯＲ０８、−ＣＯＮＲ０８２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ０７はハロゲンである）、
Ｒ０８は、水素またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ０９は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基およびベンジルオキシ基からなる群から選択され（Ｒ０９は、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ０９はハロゲンである）、
ｓは、０、１または２であり（好ましくは、ｓは０または１であり、より好ましくは、ｓは１である）、
ｔは、１または２である。
【００２８】
一実施形態においては、オキサゾリジノンを一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）とすることができる。
【００２９】
【化４】
2005523896.tif 000005
2005523896.tif 000006
式中、
Ｌ１は、共有結合、−（ＣＨ２）ｔ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−からなる群から選択され（好ましい一実施形態においては、Ｌ１は、共有結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、別の好ましい実施形態においては、Ｌ１は共有結合である）、
Ｖ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ１３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ１３２）−、−Ｓ（ＮＲ１３）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１４）＝、−Ｎ（Ｒ１４）−および−Ｎ＝からなる群から選択され（好ましくは、Ｖ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１４）＝、−Ｎ（Ｒ１４）−および−Ｎ＝からなる群から選択され、より好ましくは、Ｖ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨＲ１４−、−ＣＲ１４＝、−ＮＲ１４−および−Ｎ＝からなる群から選択される）、
Ｗ１は、Ｃ、ＣＨまたはＮであり（好ましくは、Ｗ１はＮである）、
【００３０】
【化５】
2005523896.tif 000007
は、Ｖ１およびＷ１を含む環式基が、飽和でも不飽和でもよいことを意味し（好ましくは、Ｖ１およびＷ１を含む環式基は飽和である）、
Ｙ１はハロゲン、Ｃ１−４アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲンで置換される）、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択され（好ましくは、Ｙ１は、−Ｆ、−ＣｌまたはＣ１−２アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ＦおよびＣｌで置換される）であり、好ましい実施形態においては、Ｙ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、好ましい別の実施形態においては、Ｙ１は−Ｆである）、
Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ１０は−Ｈである）、
Ｒ１１は、−ＨまたはＣ１−４アルキル基であり（好ましくは、Ｒ１１は−Ｈである）、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）の少なくとも１つで置換される）、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−７複素環式基（前記複素環式基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換される）の少なくとも１つで置換される）、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ１２はＣ１−４アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＯＨで置換される）である、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり（好ましくは、Ｒ１３は、水素またはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ１３は水素である）、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５である）、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり（好ましくは、Ｒ１５は、前記Ｃ１−４アルキル基は、任意に、１つまたは２つの−ＯＨで置換される）、
Ｒ１６は、水素またはＣ１−４アルキル基であり、
ｎは０〜４であり（好ましくは、ｎは０、１または２であり、より好ましくはＹ１基は、存在する場合、オキサゾリジノン環に対してメタ位にあり、好ましい実施形態においてはｎは１である）、
ｓは０、１または２であり（好ましくは、ｓは０または１であり、より好ましくは１である）、
ｔは１または２である。
【００３１】
個々の好ましい化合物の例は、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−モルホリニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−モルホリニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［１−［（ｐ−トルエンスルホニル）イミノ］チオモルホリン−４−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−モルホリニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ヒドロキシアセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−モルホリニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ホルムアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−モルホリニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］メチルカーバメイト、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−モルホリニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ジクロロアセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（３−チアゾリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（１−オキソチアゾリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（３−オキサゾリジニル）］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロチアゼピン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソヘキサヒドロチアゼピン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（１−オキソヘキサヒドロチアゼピン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、および（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロオキサゼピン−４−イル）］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。特に、オキサゾリジノンを、
【００３２】
【化６】
2005523896.tif 000008
とすることができ、式中、Ｇは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される。
【００３３】
特に、オキサゾリジノンを、
【００３４】
【化７】
2005523896.tif 000009
とすることができ、式中、Ｇは、−Ｈおよび−Ｆからなる群から独立に選択される。
【００３５】
別の実施形態においては、オキサゾリジノンは、一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）とすることができ、
【００３６】
【化８】
2005523896.tif 000010
2005523896.tif 000011
式中、Ｑは、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ２７で置換される）、Ｃ２−６アルケニル基（前記アルケニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ２７で置換される）、Ｃ２−６アルキニル基（前記アルキニル基は、任意に、少なくとも１つの置換基Ｒ２７で置換される）からなる群から選択することができ、または、Ｑは、
【００３７】
【化９】
2005523896.tif 000012
とすることができ、式中、
Ｌ２は、共有結合、−（ＣＨ２）ｔ−および−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−からなる群から選択され（好ましい一実施形態においては、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、別の好ましい実施形態においては、Ｌ２は共有結合である）、
Ｖ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ２３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ２３２）−、−Ｓ（ＮＲ２３）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２３）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｒ２４）＝、−Ｎ（Ｒ２４）−および−Ｎ＝からなる群から選択され（好ましくは、Ｖ２  −Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨＲ２４−、−ＣＲ２４＝、−ＮＲ２４−および−Ｎ＝、より好ましくは、Ｖ２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｒ２４）＝、−Ｎ（Ｒ２４）−および−Ｎ＝からなる群から選択される）、
Ｗ２は、Ｃ、ＣＨまたはＮであり（好ましくは、Ｗ２はＣまたはＣＨであり、最も好ましくは、Ｗ２はＣである）、
【００３８】
【化１０】
2005523896.tif 000013
は、Ｖ２およびＷ２を含む環式基は飽和でも不飽和でもよいことを意味し（好ましくは、環式基は不飽和であり、少なくとも１つの二重結合を含み、最も好ましくは、環式基は１つの二重結合を含むシクロヘキセニル基、またはフェニル環である）、
Ｙ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲンで置換される）およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択され（好ましくは、Ｙ２は−Ｆ、−ＣｌまたはＣ１−２アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ＦおよびＣｌで置換される）であり、好ましい実施形態においては、Ｙ２は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、別の好ましい実施形態においては、Ｙ２は−Ｆである）、
Ｒ２０は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ２０は−Ｈである）、
Ｒ２１は、−ＨまたはＣ１−４アルキル基であり（好ましくは、Ｒ２１は−Ｈである）、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、ベンジルオキシ基の少なくとも１つで置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され、
Ｒ２３は、水素またはＣ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり（好ましくは、Ｒ２３は、水素またはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２３は水素である）、
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５からなる群から選択され（好ましくは、Ｒ２４は水素またはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２４は水素である）、
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基で置換される）であり（好ましくは、Ｒ２５は、前記Ｃ１−４アルキル基は、任意に、１つまたは２つの−ＯＨで置換される）、
Ｒ２６は、水素またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ２７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、−ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、−ＣＯＲ２８、−ＣＯＮＲ２８２、Ｃ５−７アリール基（前記アリール基は、任意に少なくとも１つの置換基Ｒ２９で置換される）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択され（Ｒ２７は、好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、−ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、−ＣＯＲ２８、−ＣＯＮＲ２８２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ２７はハロゲンである）、
Ｒ２８は、水素またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２９は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基およびベンジルオキシ基からなる群から選択され（Ｒ２９は好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ２９はハロゲンである）、
ｎは０〜４であり（好ましくは、ｎは０、１または２であり、より好ましくはＹ２基は、存在する場合、オキサゾリジノン環に対してメタ位にあり、好ましい実施形態においてはｎは１である）、
ｓは０、１または２であり（好ましくは、ｓは０または１であり、より好ましくは、ｓは１である）、
ｔは１または２である。
【００３９】
一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のオキサゾリジノンの好ましい一実施形態においては、Ｑは、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つのハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基または−ＯＲ２８で置換される）である。より好ましくは、この実施形態においては、ＱはＣ１−４アルキル基である。Ｑ基は、フェニル環の任意の位置に存在することができるが、オキサゾリジノン基に対してパラ位であることが好ましい。
【００４０】
この実施形態においては、Ｒ２２は、好ましくは、水素、Ｃ１−６アルキル基（前記アルキル基は、任意に、少なくとも１つの−ＯＨで置換される）、Ｃ５−６シクロアルキル基、Ｃ５−６シクロアルケニル基、Ｃ５−７アリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和Ｃ５−７複素環式基からなる群から選択することができる。
【００４１】
一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の第２の好ましい実施形態においては、Ｑは、
【００４２】
【化１１】
2005523896.tif 000014
式中、Ｖ２、Ｗ２、Ｌ２、Ｒ２０、Ｒ２１およびｓは、上で定義したとおりである。Ｖ２が−ＮＲ２４−である場合、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）とすることができる。
【００４３】
説明のための一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、
【００４４】
【化１２】
2005523896.tif 000015
および
【００４５】
【化１３】
2005523896.tif 000016
であり、式中、Ｇは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される。説明のための別の例は、
【００４６】
【化１４】
2005523896.tif 000017
であり、式中、Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択される。この化合物は、オキサゾリジノン環のＣ５の位置においてＲコンフィギュレーションとすることができ、またはラセミ体として存在することができる。
【００４７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物自体に加えて、薬剤として許容されるその塩も、本発明における使用に適している。これらの化合物が、安定な無毒の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合、これらの化合物を塩として投与することが適切なこともある。薬剤として許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸とともに形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めて適切な無機塩を形成することもできる。他の塩も当業者には周知であり、例えば、所望の最終用途または応用形態に応じて選択することができる。
【００４８】
本発明に使用されるオキサゾリジノンは、キラル化合物でもアキラル化合物でもよい。オキサゾリジノンがキラル中心を有する場合、光学的に純粋な鏡像異性体としてもラセミ混合物としても本発明に使用することができる。一般式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のオキサゾリジノンは、オキサゾリジノン環のＣ５の位置がＳコンフィギュレーションである光学的に純粋な鏡像異性体であることが好ましい。
【００４９】
一般式（Ｉ）のオキサゾリジノンにおいては、−Ｌ−Ｘ基は、オキサゾリジノン環に対してパラ位にあることが好ましい。一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）のオキサゾリジノンにおける対応するパラコンフィギュレーションも好ましい。
【００５０】
Ｙ基（ならびに対応するＹ１基およびＹ２基）は、存在する場合、フェニル環上でオキサゾリジノン環に対してメタ位にあることが好ましい。
【００５１】
本発明では、（一般に「リボフラビン」としても知られる）「ビタミンＢ２」という表現は、その薬剤として許容されるあらゆる形を包含するものである。これには、実際のビタミン自体、あらゆるビタマーおよび薬剤として許容される誘導体が含まれる。ビタミンＢ２は、そのまま（すなわち、リボフラビンとして）、またはその誘導体のリボフラビン−５’−リン酸塩として投与することが好ましい。
【００５２】
「ビタミンＢ６」という用語は、その薬剤として許容されるあらゆる形のビタミンＢ６を意味する。この用語は、そのビタマーであるピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミンだけでなく、それぞれの５’−リン酸塩、塩酸塩など、その薬剤として許容される誘導体も包含するものである。好ましくは、ビタミンＢ６は、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸塩またはピリドキサミンとして投与され、最も好ましくは、ピリドキシン塩酸塩またはピリドキサール−５’−リン酸塩として投与される。
【００５３】
同様に、「ビタミンＢ１２」という用語は、その薬剤として許容されるあらゆる形のビタミンＢ１２を意味する。これは、ビタミンＢ１２として総称される近縁のコバラミン化合物のすべてを包含する。特に、シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミン、ならびに補酵素型のアデノシルコバラミンおよびメチルコバラミンを、本明細書では「ビタミンＢ１２」と称する。ビタマーおよび薬剤として許容される誘導体のすべてがこの用語に包含される。ビタミンＢ１２は、好ましくは、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンまたはアデノシルコバラミンとして、より好ましくは、シアノコバラミンまたはヒドロキソコバラミンとして投与される。
【００５４】
「葉酸」は、その薬剤として許容されるあらゆる形の葉酸を意味する。これには、葉酸自体、ならびにそのビタマーおよび薬剤として許容される誘導体が包含される。特に、葉酸、葉酸塩およびホリン酸は、総称である「葉酸」に包含されると考えられる。葉酸は、葉酸、葉酸塩またはホリン酸として投与されることが好ましい。
【００５５】
（ビタミンＢ３として知られることもある）「ナイアシン」は、その薬剤として許容されるあらゆる形のナイアシンを意味する。これには、ビタマーのすべてならびに薬剤として許容される誘導体すべてが含まれる。特に、ナイアシンは、ニコチン酸、ニコチンアミドの形で投与することができ、任意に、トリプトファンのプロビタミン体で投与することもでき、好ましくは、ナイアシンは、ニコチン酸またはニコチンアミドとして投与される。
【００５６】
ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸およびナイアシン、ならびにそれらの誘導体およびビタマーの一部についての考察は、例えば、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２５巻、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９８にある。上述したビタミンのすべてが、医薬品グレードで、例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄから市販されている。
【００５７】
オキサゾリジノンに伴うあらゆる副作用を予防し、または治療するために、オキサゾリジノンと少なくとも１つのビタミンの組合せが患者に投与される。
【００５８】
ビタミンＢ２、Ｂ６、Ｂ１２または葉酸のいずれでも、単独で、または組み合わせて患者に投与することができる。好ましい一実施形態においては、患者にビタミンＢ２を投与する。別の好ましい実施形態においては、患者にビタミンＢ６を、任意にナイアシンと組み合わせて投与する。さらに好ましい実施形態においては、ビタミンＢ１２、葉酸、またはそれらの組合せを投与する。ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸および任意にナイアシンの混合物を患者に投与することも可能であり好ましい。これらのビタミンに加えて、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１、パントテン酸、ビオチンおよびビタミンＣなどの他のビタミンを投与することができる。
【００５９】
オキサゾリジノンとビタミンを投与する順序は、投与量、オキサゾリジノン治療期間、および例えばオキサゾリジノン治療による副作用がすでに発生しているかどうかによって決まる。オキサゾリジノンとビタミンの最適な順序は、医師の医学的技術および患者の状態に基づいて医師が決定すべきものである。一般に、ビタミンは、オキサゾリジノン治療の少なくとも一部の期間に投与すべきである。一実施形態においては、ビタミンは、オキサゾリジノン治療の全期間を通して投与することができる。別の実施形態においては、ビタミン投与は、副作用が実際に生じたときに開始することができる。オキサゾリジノンとビタミンは、同時に、または並行して投与することができる。例えば、まず、ビタミンを投与し、次いでオキサゾリジノンを投与することができ、またはオキサゾリジノンをまず投与して、次いで、ビタミンを投与することもできる。「同時に」という用語は、治療対象が、ある薬物を、他の薬物を服用してから約１５分以内に、好ましくは、約５分以内に服用することを意味する。「並行して」とは、治療対象が、両方の薬物を同じ治療期間内に服用することを意味する。例えば、治療期間を、最高４８時間、好ましくは、最高２４時間、より好ましくは、最高１２時間とすることができる。
【００６０】
オキサゾリジノンによる治療を計画する場合、合併症に罹りやすい可能性がある患者に、オキサゾリジノン治療に先立って数日（例えば、最高７日）ビタミンを投与することが可能である。患者が合併症に罹りやすい可能性があることを示す病態は、アルコール中毒、心臓疾患、糖尿病および腎臓疾患である。また、複数の障害を有する患者も合併症を起こしやすい。次いで、オキサゾリジノン治療を実施しながら、ビタミン治療を続けることができる。オキサゾリジノン治療終了後にビタミンを投与することも可能である。オキサゾリジノン治療終了後のビタミン投与の期間は、患者の状態、副作用の有無、および副作用の重症度に応じて医師が決定することができる。ビタミン投与は、副作用が認められる間、または副作用が消失した後しばらく（例えば、副作用消失後最高１週間または最高１カ月または最高３カ月）続けることができる。副作用が認められない場合でも、オキサゾリジノン治療終了後、例えば最高１カ月または最高１週間、予防的にビタミン投与を続けることができる）。
【００６１】
オキサゾリジノンとビタミンを同時に投与する場合、同じ薬剤組成物中に入れることが可能である。しかし、オキサゾリジノンとビタミンを別個に投与して、各成分の投与量および適用経路を個別に適合させることが好ましいことが多い。
【００６２】
オキサゾリジノンの投与量は、治療すべき状態によって決まる。典型的な投与量は、当分野で周知であり、正確な投与量は、症例の重症度、投薬に対する患者の反応、および患者に他の投薬も行うかどうかによって、医師が決定することができる。
【００６３】
所望の用量は、好都合には、単一用量でも、適切な間隔で、例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上投与する複数回投与に分割してもよい。この各分割投与自体をさらに、例えば、いくつかの別々の大まかな間隔の投与、すなわち、吸入器からの複数回吸入、または眼中に複数回滴下することによって分割してもよい。また、投与する初回投与量は、所望の血しょう中濃度を迅速に得るために、上限レベルを超えた量に増加させることができることを理解されたい。一方、初回投与量は、最適投与量よりも少なくてもよく、１日投与量は、個々の状況に応じて一連の治療の中で次第に増加させることができる。
【００６４】
本発明においては、活性成分として、オキサゾリジノンとビタミンを（各々を別々に、またはこれらの成分の一部／全部を一緒に）あらゆる既知の投与経路によって投与することができる。これらの投与経路としては、経口、非経口、局所、直腸、鼻腔内投与などがある。
【００６５】
非経口投与としては、全身作用を起こす注射、罹患域への直接注射などがある。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、鞘内、眼内、心室内、および一般的な注入技術である。
【００６６】
局所投与としては、例えば、眼、外耳感染、中耳感染を含めた耳、膣、開放創、縫合創または閉鎖創、皮膚などの局所投与によって容易に対処し得る感染域または器官の治療が含まれる。局所的システムの例は、パッチ、ゲルおよびクリームである。全身作用を起こす経皮送達も含まれる。
【００６７】
直腸投与には、坐剤形式が含まれる。
【００６８】
鼻腔内投与には、経鼻エアゾール剤または吸入による適用が含まれる。
【００６９】
薬剤組成物は、当分野で周知の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠剤調製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、エントラッピング、凍結乾燥の各プロセスまたは噴霧乾燥によって調製することができる。
【００７０】
本発明によって使用される薬剤組成物は、薬剤的に使用可能な調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の生理的に許容される担体を用いて、従来の方法によって処方することができる。適切な処方は、選択した投与経路によって決まる。
【００７１】
経口投与の場合、これらの化合物は、活性化合物を、薬剤として許容される当分野で周知の担体と混合して処方することができる。このような担体によって、錠剤、丸剤、舐剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、溶液剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして活性成分を患者の経口摂取用に処方することが可能になる。担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１つの物質とすることができる。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース材料、低融解ワックス、カカオ脂またはカカオ粉末、ポリエチレングリコールなどのポリマー、薬剤として許容される他の材料があるが、これらだけに限定されない。
【００７２】
糖衣錠剤の核には、適切なコーティングが施される。そのため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。色素または顔料を、錠剤または糖衣錠剤のコーティングに添加して識別し、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけることができる。
【００７３】
経口使用可能な薬剤組成物としては、ゼラチン製押込みばめカプセル剤、ゼラチンとグリセリン、ソルビトールなどの可塑剤でできた軟質密封カプセル剤などがある。押込みばめカプセル剤は、活性成分と、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー、および／またはタルク、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤との混合物を含むことができる。軟質カプセル剤では、活性成分を、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ｃａｐｍｕｌ、中鎖もしくは長鎖モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドなどの適切な液体中に溶解または懸濁させることができる。安定剤もこれらの製剤に添加することができる。
【００７４】
液体形式の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、乳剤などがある。例えば、任意に適切な従来の着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を含む水、水−プロピレングリコール系、および水−ポリエチレングリコール系に溶解した活性成分溶液を提供することもできる。
【００７５】
活性成分は、非経口投与、例えば、注射、ボーラス注射または連続注入用に処方することもできる。非経口投与製剤は、防腐剤が添加された単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器に入れることができる。これらの組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの配合材料を含むことができる。
【００７６】
注射の場合、水性溶液、好ましくは、生理学的に適合した緩衝剤または生理食塩水緩衝剤中で活性成分を処方することができる。適切な緩衝剤としては、オルトリン酸トリナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン、Ｌ（＋）−アルギニンなどがある。
【００７７】
活性成分または組成物は、例えば静脈内または腹腔内に注入または注射によって投与することもできる。活性成分またはその塩の溶液は、水、任意に無毒の界面活性剤を混合した水中で調製することができる。分散液剤は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中、およびオイル中で調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含有する。
【００７８】
注射または注入に適切な医薬剤形としては、任意にリポソーム中にカプセル化された無菌の注射溶液剤または注入溶液剤または分散液剤の即時調製物に適合した、活性成分を含む無菌水溶液剤または無菌分散液剤または無菌散剤などがある。いずれの場合でも、最終的な剤形は、無菌であり、流体であり、製造および保存条件下で安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒グリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒とすることができる。例えば、リポソームを形成することによって、分散液剤の場合は必要な粒子サイズを維持することによって、または界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用を予防することができる。多くの場合、等張性薬剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤組成物、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチン中で使用することによって、注射組成物を長時間吸収することができる。
【００７９】
無菌注射溶液は、必要量の活性成分を適切な溶媒中に、必要に応じて上記様々な他の成分とともに入れ、続いてフィルター滅菌することによって、調製することができる。無菌注射溶液を調製するための無菌散剤の場合、好ましい調製方法は、活性成分粉末とあらかじめ無菌ろ過した溶液中の任意所望の追加成分とを生成する減圧乾燥および凍結乾燥技術である。
【００８０】
他の非経口投与には、塩など、ただしこれだけに限定されない活性成分の水溶性形式の水溶液も含まれる。また、活性成分の懸濁液を、親油性ビヒクル中で調製することができる。適切な親油性ビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル、トリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、リポソームなどの材料などがある。水性注射懸濁液剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストランなどの懸濁液剤の粘度を増加させる物質を含むことができる。任意であるが、懸濁液剤は、適切な安定剤および／または活性成分の溶解性を増加させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤も含むことができる。
【００８１】
あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱性物質を含まない無菌水とともに使用される粉末の形とすることができる。
【００８２】
坐剤投与の場合、活性成分は、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と、薬剤とを混合することによって処方することもできる。そのような材料としては、カカオ脂、蜜ろう、他のグリセリドなどがある。
【００８３】
吸入投与の場合、活性成分は、好都合には、溶液、乾燥粉末、またはクリームの形のエアゾール剤スプレーによって送達することができる。エアゾール剤は、加圧パックまたはネブライザーおよび適切な噴霧剤を使用することができる。加圧エアゾール剤の場合、計量された量を送達するバルブを設けることによって、単位用量を制御することができる。吸入器に使用されるカプセルおよびカートリッジ、例えば、ゼラチンは、ラクトースまたはデンプンなどのパワーベースを含んで処方することができる。
【００８４】
局所投与の場合、薬剤組成物を、１つまたは複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏剤として処方することができる。活性成分の局所投与用担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ロウ、水などがあるが、これらだけに限定されない。あるいは、薬剤組成物を、薬剤として許容される１つまたは複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する懸濁液、ゲル、エマルジョン、クリームなどの適切なローションとして処方することができる。適切な担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水などがあるが、これらだけに限定されない。パッチなどの経皮送達デバイスも適切である。いくつかの実施形態においては、経皮送達デバイスは、徐放特性を有することができる。
【００８５】
眼および耳炎に使用する場合、薬剤組成物を、ｐＨ調整済み等張性無菌食塩水の微粉懸濁液として、または好ましくは、ｐＨ調整済み等張性無菌食塩水の溶液として処方することができ、これらは塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含んでいても含んでいなくてもよい。あるいは、眼に使用する場合、薬剤組成物を、ワセリンなどの軟膏剤として処方することができる。
【００８６】
上述の製剤に加えて、活性成分をデポー調製物として処方することもできる。そのような長時間作用性製剤は、植込錠の形にすることができる。活性成分は、この投与経路用に、適切なポリマー、疎水性材料とともに、またはやや溶けにくい塩など、ただしこれだけに限定されないやや溶けにくい誘導体として処方することができる。
【００８７】
また、徐放システムを用いて活性成分を送達することができる。様々な徐放性材料が確立され、当業者に周知である。徐放性カプセル剤は、その化学的性質に応じて、２４時間から数日間まで化合物を放出することができる。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化する別の戦略を採用することができる。
【００８８】
薬剤組成物およびその単位剤形中のオキサゾリジノン量は、個々の用途、個々の化合物の効力、および所望とする濃度に応じて、広範に変更することができ、または調節することができる。一般に、活性成分量は、薬剤組成物の０．５％〜９０重量％の範囲である。
【００８９】
細菌感染を治療し、または細菌感染と戦う治療用途においては、オキサゾリジノンまたはその薬剤組成物は、抗菌的に有効な活性オキサゾリジノン成分濃度、すなわち、量または血中レベルが得られ、維持される投与量で投与される。一般に、そのような抗菌的に有効な活性オキサゾリジノン成分投与量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約３．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。この投与量は、患者の要件、治療する細菌感染の重症度、および使用する個々の化合物に応じて変わり得ることを理解されたい。また、投与する初回投与量は、所望の血中レベルを迅速に得るために上限レベルを超えた量に増加でき、あるいは初回投与量は、最適投与量よりも少なくてもよく、１日投与量は、個々の状況に応じて一連の治療の中で次第に増加させることができることを理解されたい。必要であれば、一日量を、複数の投与用量、例えば、１日２回〜４回に分割することもできる。オキサゾリジノンは、経口または非経口、すなわち、注射、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって投与することが好ましい。
【００９０】
オキサゾリジノンを抗うつ薬として使用する場合、上記と同じ一般原理が同様に適用される。しかし、一般に、抗うつ薬としてのオキサゾリジノンの投与量は、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましくは、約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲とすべきである。
【００９１】
投与するビタミンの量は、ビタミンの性質によって決まり、ビタミンを予防薬的に投与するのか、または副作用がすでに起きているのかによっても左右される。ビタミンの正確な投与量は、患者の状態および治療への反応に基づいて医師が決定すべきである。
【００９２】
一般に、ビタミンＢ２の投与量は、約５〜約１０ｍｇ／日であり、好ましくは、約３〜約５ｍｇ／日とすることができる。
【００９３】
ビタミンＢ６は、一般に、約１〜約２５０ｍｇ／日の量を投与する。副作用がすでにある場合の治療量は、約４０〜約２００ｍｇ／日であり、好ましくは、約５０〜約１００であり、一方、予防薬としての用量は約５〜約２０ｍｇ／日である。
【００９４】
ビタミンＢ１２の通常用量は、約２００〜約２０００μｇ／日であり、好ましくは、約５００〜１０００μｇ／日である。
【００９５】
葉酸は、約１〜約１０ｍｇ／日、好ましくは、約１〜約５ｍｇ／日投与することができる。
【００９６】
一般に、患者は、約２０〜約１００ｍｇ／日、好ましくは、約２０〜約４０ｍｇ／日のナイアシンを服用する。
【００９７】
上述したように、すべてのビタミンは、任意の適切な経路で患者に投与することができ、好ましくは、従来の経口または非経口剤形である。そのような剤形は市販されている。予防のため、経口剤形が好ましいことが多いが、特にビタミンＢ６およびビタミンＢ１２および時折ビタミンＢ２の治療量が、有利に非経口（例えば、ｉ．ｖ．またはｉ．ｍ．）投与される。
【００９８】
本発明によって、オキサゾリジノン治療を有意に向上させることができる。これは、特に、オキサゾリジノンによる長期治療が必要な患者、または高投与量のこれらの化合物を服用する患者の場合に有利である。オキサゾリジノンとビタミンの併用療法は、合併症に罹りやすい可能性がある患者の治療にも特に有用である。
【国際調査報告】
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