(57)【要約】タウプロテインキナーゼ１の阻害活性を有する式（Ｉ）：【化１】2005510506.tif 000109［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示し；Ｒは例えば下記式（II）：【化２】2005510506.tif 000110（式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を示し；Ｒ4は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいインダン環、置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示す）で示される基を示す］で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
2005510506.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005510506.tif 000105
｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示し；
Ｒは下記式（II）から（V）：
【化２】
2005510506.tif 000106
［式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を示し；
Ｒ4は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいインダン環、置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し；
Ｒ5は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいインダン環、置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し；
Ｒ6は、水素原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環を示し；
又はＲ5及びＲ6は互いに結合し、Ｒ5及びＲ6が結合する炭素原子といっしょになって全部で３〜１１個の環構成原子を有する、置換されていることもあるスピロ炭素環を形成し；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を示すか、又はＲ7及びＲ8は、互いに結合してＣ2〜Ｃ6のアルキレン基を形成していてもよく；
Ｒ9及びＲ10は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し、又はＲ9及びＲ10は−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）を示し（ここで、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル基を示し；Ｒ12はＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し；及び
ＸはＣＨ2、Ｏ、又はＮＲ13（ここで、Ｒ13は水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を示す）を示す］で示される基のいずれかを示す｝
で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ1がメチル基である請求項１に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒが式（II）で示される基である請求項１又は２に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ3が各々水素原子である請求項３に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項５】
３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３−メチルフェニル）エチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンからなる群から選択されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒが式（III）で示される基である請求項１又は２に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ6が水素原子である請求項６に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ7及びＲ8が各々水素原子である請求項７に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ7及びＲ8が各々メチル基である請求項７に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１０】
２−［２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（３−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−メチルフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（３−メチルフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−メチルフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−メチルフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（３−シアノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（３−シアノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−シアノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（３−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（３−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−エトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−ピロリジン−１−イル−メチル）フェノル）モルホリノ−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−ピロリドン−１−イル−メチル）フェニル）モルホリノ−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（１−ナフチル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−ナフチル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−ナフチル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（ベンゾフラン−２−イル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
（S)−２−［２−（ベンゾフラン−２−イル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンからなる群から選択されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒが式（IV）で示される基である請求項１又は２に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ9が置換されていてもよいベンゼン環である請求項１１に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１３】
ＸがＣＨ2である請求項１１に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１４】
ＸがＯである請求項１１に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１５】
２−［３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［３−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［３−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−フルオロベンゾイル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−ベンゾイルモルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−メトキシベンゾイル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン； 及び
２−［２−（４−メトキシベンゾイル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンからなる群から選択されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１６】
Ｒが式（V）で示される基である請求項１又は２に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１７】
Ｒ10が置換されていてもよいベンゼン環である請求項１６に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１８】
Ｒ10が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環である請求項１６に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１９】
２−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
２−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンからなる群から選択されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされるピリミドン誘導体及びその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされるピリミドン誘導体及びその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれるタウプロテインキナーゼ１の阻害剤。
【請求項２２】
タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための請求項２０に記載の医薬。
【請求項２３】
神経変性疾患の予防及び／又は治療のための請求項２０に記載の医薬。
【請求項２４】
疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障から成る群から選ばれる請求項２３に記載の医薬
【請求項２５】
疾患が、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、及び種々のウイルス誘導性腫瘍から成る群から選ばれる請求項２０に記載の医薬。
【請求項２６】
式（VI）：
【化３】
2005510506.tif 000107
（式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示す）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項２７】
式（VII）：
【化４】
2005510506.tif 000108
（式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示す）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）などの、タウプロテインキナーゼ１の異常亢進に主に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は進行性の老年期痴呆であり、神経細胞の変性及び神経細胞数の減少による脳の萎縮が顕著に認められる。病理学的には、脳内に多数の老人斑と神経原線維変化が認められる。患者数は、老齢人口の増加と共に増大し、該疾患は深刻な社会問題を起こしている。この疾患の原因については諸説あるものの未だ不明であり、早期の解明が望まれている。
【０００３】
アルツハイマー病に特徴的な２つの病理変化の出現程度は、知的機能障害の程度とよく相関することが知られている。そこで、この２つの病理変化の構成成分に関する分子レベルの研究を通して、該疾患の病因を明らかにしようとする研究が１９８０年代前半より行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積するもので、その主構成成分がアミロイドβ蛋白（本明細書において以下「Ａβ」と略す）であることが解明されている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855(1984); EMBO J., 4, 2757(1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245(1985) ）。また、もう１つの病理変化である神経原線維変化はペアード-ヘリカル-フィラメント（Paired Helical Filament：本明細書において以下「PHF」と略す）と呼ばれる二重螺旋状の線維状物質が細胞内に蓄積してくるものであり、その主構成成分は脳に特異的な微小管付随蛋白質の一種であるタウ蛋白質であることが明らかにされている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1988); Neuron, 1, 827(1988) ）。
【０００４】
さらに遺伝学的研究より、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としてプレセニリン１及び２が見つかり(Nature, 375, 754(1995); Science, 269, 973(1995); Nature. 376, 775(1995)) 、プレセニリン１及び２の変異体が存在するとＡβの分泌が促進することが明らかとなった(Neuron, 17, 1005(1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025(1997)) 。これらの結果からアルツハイマー病は、何らかの原因でＡβが異常に蓄積、凝集し、これがPHFの形成と連動して神経細胞の死を招くものと考えられている。また、虚血性脳血管障害に伴う神経細胞死の発生過程において、細胞外へのグルタミン酸流出、及びそれに応答するグルタミン酸受容体の活性化が重要な因子になると考えられる（最新医学, 49, 1506(1994)）。
【０００５】
グルタミン酸受容体の一種であるAMPA 受容体を刺激するカイニン酸処置によってＡβの前駆体であるアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein：本明細書において以下「APP」と略す）のmRNAが増加すること(Society for Neuroscience Abstracts, 17,1445(1991)) 、APPの代謝が亢進すること(The Journal of Neuroscience, 10,2400(1990)) が報告されており、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆される。Ａβが異常に蓄積、凝集する疾患としては、他にダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、及びレビー小体病等を挙げることができる（神経進歩, 34, 343(1990); 蛋白質・核酸・酵素, 41, 1476(1996)）。またPHF蓄積による神経原線維変化を示す疾患としては、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症及びレビー小体病等を挙げることができる（蛋白質・核酸・酵素, 36, 2(1991); 医学のあゆみ, 158, 511(1991); 蛋白質・核酸・酵素, 41, 1476(1996)）。
【０００６】
タウ蛋白質は、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分子量48-65KDaに数本のバンドを形成する一群の近縁蛋白質であり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病脳のPHF中に組み込まれたタウ蛋白質は通常のタウ蛋白質に比べて異常にリン酸化されていることが証明されてきている（J. Biochem., 99, 1807(1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986)）。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離され、タウプロテインキナーゼ１（本明細書において以下、「TPK1」と略す）と命名され、その理化学的性質が解明されている（生化学, 64, 308(1992); J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992))。更に、TPK1の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質cDNAライブラリーからラットTPK1のcDNAがクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定されると共にアミノ酸配列が推定された（特開平6-239893号公報）。その結果、このラットTPK1の１次構造がラットGSK-3β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β）として知られる酵素の１次構造と一致することが確認されている（FEBS Lett., 325, 167(1993)）。
【０００７】
老人斑の主構成成分であるＡβには神経毒性があることが報告されている（Science, 250, 279(1990) ）。しかしながら、なぜＡβが細胞を死に至らしめるのかについては諸説あり、統一された見解は得られていない。高島らはラット胎児の海馬初代培養系にＡβを処理すると細胞死が起こることを確認した後、Ａβ処理によりTPK1活性が増加すること、及びＡβによる細胞死をTPK1のアンチセンスが阻止することを発見した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993); 特開平6-329551号公報）。
【０００８】
以上のことから、TPK1活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、アルツハイマー病における神経細胞死を阻止し、病気の進行を阻止あるいは遅らせることができる可能性がある。また、同様にＡβの細胞毒性を抑えることにより、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血等の治療剤となる可能性がある。更に、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障などの神経変性疾患、ならびにインスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、及びウイルス誘導性腫瘍などの他の疾患の治療剤となる可能性がある。
【０００９】
後に記載する式（Ｉ）で表される本発明の化合物と構造的に類似する化合物として、以下の式（Ａ）：
【００１０】
【化１】
2005510506.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒは２，６−ジクロロベンジル基、２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ基、３−フェニルプロピルアミノ基、又は１−メチル−３−フェニルプロピルアミノ基を表す（国際公開WO98/24782号公報））で表される化合物が知られている。式（Ａ）で表される化合物は、ピリミジン環の５位に４−フルオロフェニル基を有することを特徴としており、本発明の範囲に包含されない。さらに、式（Ａ）で表される化合物の主たる薬理活性は抗炎症作用であるが、式（Ｉ）で表される本発明の化合物はＴＰＫ１阻害剤又は神経変性疾患の治療薬として有用であり、従って、それらの薬理活性は互いに全く異なっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、アルツハイマー病などの予防及び／又は治療に有用な医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より詳細には、本発明の課題は、TPK1活性を阻害することによりＡβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、また神経細胞死を阻止することにより、アルツハイマー病などの神経変性疾患に対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記課題を解決すべく、TPK1のリン酸化能に対する阻害作用を有する各種化合物をスクリーニングした。その結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が所望の作用を有しており、上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であること見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【００１４】
すなわち本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を提供するものである。
【００１５】
【化２】
2005510506.tif 000004
【００１６】
式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示し；
Ｒは下記式（II）から（V）：
【００１７】
【化３】
2005510506.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を示し；
Ｒ4は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいインダン環、置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し；
【００１９】
Ｒ5は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいインダン環、置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し；
【００２０】
Ｒ6は、水素原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環を示し；
又はＲ5及びＲ6は互いに結合し、Ｒ5及びＲ6が結合する炭素原子といっしょになって全部で３〜１１個の環構成原子を有する、置換されていることもあるスピロ炭素環を形成し；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を示すか、又はＲ7及びＲ8は、互いに結合してＣ2〜Ｃ6のアルキレン基を形成していてもよく；
【００２１】
Ｒ9及びＲ10は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し、又はＲ9及びＲ10は−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）を示し（ここで、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル基を示し；Ｒ12はＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し；及び
ＸはＣＨ2、Ｏ、又はＮＲ13（ここで、Ｒ13は水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を示す）を示す］で示される基のいずれかを示す。
【００２２】
本発明の好ましい態様によれば、
Ｒ1がメチル基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
Ｒが式（II）で示される基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
Ｒ2及びＲ3が各々水素原子である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
【００２３】
Ｒが式（III）で示される基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
Ｒ6が水素原子である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
Ｒ7及びＲ8が各々水素原子である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
【００２４】
Ｒ7及びＲ8が各々メチル基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
Ｒが式（IV）で示される基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
Ｒ9が置換されていてもよいベンゼン環である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
【００２５】
ＸがＣＨ2である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
ＸがＯである上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
Ｒが式（V）で示される基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；
Ｒ10が置換されていてもよいベンゼン環である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物；及び
Ｒ10が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物が提供される。
【００２６】
別の観点からは、本発明は、上記式（Ｉ）で表わされるピリミドン誘導体及びその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を有効成分として含む医薬、さらに上記式（Ｉ）のピリミドン誘導体及びその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれるタウプロテインキナーゼ１の阻害剤を提供する。
【００２７】
上記医薬の好ましい態様としては、タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための前記の医薬；
神経変性疾患の予防及び／又は治療のための前記の医薬；
【００２８】
該疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障から成る群から選ばれる前記の医薬；及び
該疾患が、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、及び種々のウイルス誘導性腫瘍から成る群から選ばれる前記の医薬が提供される。
【００２９】
本発明のさらに別の観点によれば、タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、式（Ｉ）の３−置換−４−ピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を患者に投与する工程を含む方法；及び、上記医薬の製造のための式（Ｉ）の３−置換−４−ピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。
【００３０】
本発明のさらに別の観点からは、式（VI）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物：
【００３１】
【化４】
2005510506.tif 000006
【００３２】
（式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示す）
及び、式（VII）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物：
【００３３】
【化５】
2005510506.tif 000007
【００３４】
（式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示す）
が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明に用いられるアルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれも用いられる。Ｒ1で表されるＣ1〜Ｃ12のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、直鎖状又は分枝鎖状のヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、又はドデシル基を挙げることができる。本明細書において、官能基が、「置換されてもよい」又は「置換されることもある」と定義している場合、置換基の数、ならびにその種類、置換位は限定されず、２又は３以上の置換基が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００３６】
Ｒ1で示されるＣ1〜Ｃ12のアルキル基が、１又は２以上の置換基を有する場合、該アルキル基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などのＣ1〜Ｃ5アルコキシ基；アミノ基；Ｃ1〜Ｃ3のアルキルアミノ基又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基；フェニル基、１−ナフチル基、及び２−ナフチル基などのＣ6〜Ｃ10のアリール基から成る群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい。
【００３７】
Ｒ2又はＲ3で示されるＣ1〜Ｃ8のアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、又は直鎖状若しくは分枝鎖状のヘプチル基又はオクチル基であればよい。
【００３８】
Ｒ4又はＲ5で示されるベンゼン環、ナフタレン環、インダン環、テトラヒドロナフタレン環、又はヘテロ環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該環は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基；シクロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基などのＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基などのＣ4〜Ｃ7のシクロアルキルアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びペンチルチオ基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、及びペンタンスルホニル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基；トリフルオトメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルコキシ基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、及びバレリル基などのＣ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基；置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜4個の、原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環、置換されていてもよいフェノキシ基又は置換されていてもよいフェニルアミノ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、及びイソペンチルアミノ基などのＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、及びジイソプロピルアミノ基などのＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソブロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルアミノメチル基、イソペンチルアミノメチル基などのＣ2〜Ｃ10のモノアルキルアミノメチル基；ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基などのＣ3〜Ｃ11のジアルキルアミノメチル基；ピロリジニルメチル基；ピペリジニルメチル基；モルホリノメチル基；ピペラジニルメチル基；ピロリルメチル基；イミダゾリルメチル基；ピラゾリルメチル基；及びトリアゾリルメチル基から成る群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。
【００３９】
前記ベンゼン環、ナフタレン環、インダン環、テトラヒドロナフタレン環、又はヘテロ環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該置換基は、さらにメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基；シクロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基などのＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基などのＣ4〜Ｃ7のシクロアルキルアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びペンチルチオ基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、及びペンタンスルホニル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基；トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルコキシ基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、及びバレリル基などのＣ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、及びイソペンチルアミノ基などのＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、及びジイソプロピルアミノ基などのＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソブロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルメチルアミノメチル基、イソペンチルアミノメチル基などのＣ2〜Ｃ10のモノアルキルアミノメチル基；及びジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基などのＣ3〜Ｃ11のジアルキルアミノメチル基から成る群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。
【００４０】
Ｒ4又はＲ5で示される、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環は、例えばフラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾジオキソール環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、チアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジンオキシド環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、テトラヒドロイソキノリン環、ベンゾチアゾリノン環、ベンゾキサゾリノン環、プリン環、キノリジン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、オキサゾール環、オキサゾリジン環、イソキサゾール環、イソキサゾリジン環、オキサジアゾール環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、チアジリジン環、イソチアゾール環、イソチアゾリジン環、ベンゾジオキソール環、ジオキサン環、ベンゾジオキサン環、ジチアン環、モルホリン環、チオモルホリン環、及びフタルイミド環などが挙げられる。
【００４１】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又はＲ8で示されるＣ1〜Ｃ8のアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、又は直鎖状若しくは分枝鎖状のヘプチル基又はオクチル基であればよい。
【００４２】
Ｒ5で示されるＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基は、例えば、シクロプルピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基である。
【００４３】
Ｒ5で示されるＣ1〜Ｃ8のアルキル基若しくはＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基又はＲ6で示されるＣ1〜Ｃ8のアルキル基が１又は２以上の置換基を有している場合、該基は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいフェノルアミノ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ2〜Ｃ12のジアルキルアミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−モルホリニル基、１−（テトラヒドロ−１，２，３，４−キノリニル）基、又は１−（テトラヒドロ−１，２，３，４、−イソキノリニル）基から成る群から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい。
【００４４】
Ｒ5で示されるベンゼン環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該置換基はさらにメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基；シクロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキロキシ基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基などのＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基などのＣ4〜Ｃ7のシクロアルキルアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びペンチルチオ基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、及びペンタンスルホニル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基；水酸基；トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルコキシ基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、及びバレリル基などのＣ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基；置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜4個のヘテロ原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環、置換されていてもよいフェノキシ基；置換されていてもよいフェニルアミノ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、及びイソペンチルアミノ基などのＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、及びジイソプロピルアミノ基などのＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソブロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルアミノメチル基、イソペンチルアミノメチル基などのＣ2〜Ｃ10のモノアルキルアミノメチル基；ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基などのＣ3〜Ｃ11のジアルキルアミノメチル基；ピロリジニルメチル基；ピペリジニルメチル基；モルホリノメチル基；ピペラジニルメチル基；ピロリルメチル基；イミダゾリルメチル基；ピラゾリルメチル基；及びトリアゾリルメチル基から成る群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。
【００４５】
Ｒ6で示されるベンゼン環が１又は２以上の置換基を有している場合は、該置換基は、さらに、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基；シクロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキロキシ基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基などのＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基などのＣ4〜Ｃ7のシクロアルキルアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びペンチルチオ基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、及びペンタンスルホニル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基；水酸基；トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルコキシ基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、及びバレリル基などのＣ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、及びイソペンチルアミノ基などのＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、及びジイソプロピルアミノ基などのＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソブロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルアミノメチル基、イソペンチルアミノメチル基などのＣ2〜Ｃ10のモノアルキルアミノメチル基；ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基などのＣ3〜Ｃ11のジアルキルアミノメチル基から成る群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。
【００４６】
Ｒ5及びＲ6が互いに結合し、Ｒ5及びＲ6が結合する炭素原子といっしょにスピロ炭素環を形成する場合、該炭素環は、例えば、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン環、テトラヒドロナフタレン環、インダン環、ビシクロ[４，２，０］オクタ−１，３，５−トリエン環が挙げられる。
【００４７】
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、又はＲ13で示されるＣ1〜Ｃ8のアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、又は直鎖状若しくは分枝鎖状のヘプチル基又はオクチル基であればよい。
【００４８】
Ｒ9又はＲ10で示されるＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基は、例えば、シクロプルピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基である。
【００４９】
Ｒ9又はＲ10で示されるＣ1〜Ｃ8のアルキル基又はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基が１又は２以上の置換基を有している場合、該アルキル基又は該シクロアルキル基は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、及び、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜4個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環から成る群から選択される置換基を有していればよい。
【００５０】
Ｒ9又はＲ10で示されるベンゼン環、ナフタレン環又はヘテロ環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該環は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基；シクロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基などのＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基などのＣ4〜Ｃ7のシクロアルキルアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びペンチルチオ基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、及びペンタンスルホニル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、及びバレリル基などのＣ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基；置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜4個のヘテロ原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環、置換されていてもよいフェノキシ基；置換されていてもよいフェニルアミノ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、及びイソペンチルアミノ基などのＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、及びジイソプロピルアミノ基などのＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソブロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルアミノメチル基、イソペンチルアミノメチル基などのＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノメチル基；ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基などのＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノメチル基；ピロリジニルメチル基；ピペリジニルメチル基；モルホリノメチル基；ピペラジニルメチル基；ピロリルメチル基；イミダゾリルメチル基；ピラゾリルメチル基；及びトリアゾリルメチル基から成る群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。
【００５１】
Ｒ9又はＲ10で示される、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有するヘテロ環は、例えばフラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾジオキソール環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、チアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジンオキシド環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、テトラヒドロイソキノリン環、ベンゾチアゾリノン環、ベンゾキサゾリノン環、プリン環、キノリジン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、オキサゾール環、オキサゾリジン環、イソキサゾール環、イソキサゾリジン環、オキサジアゾール環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、チアジリジン環、イソチアゾール環、イソチアゾリジン環、ベンゾジオキソール環、ジオキサン環、ベンゾジオキサン環、ジチアン環、モルホリン環、チオモルホリン環及びフタルイミド環などが挙げられる。
【００５２】
Ｒ12で示される前記ベンゼン環、ナフタレン環、又はヘテロ環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該環は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキロキシ基、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、Ｃ4〜Ｃ7のシクロアルキルアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ5のアルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基、及びベンゼン環から成る群から選ばれる1又は2以上の置換基を置換されていてよい。
【００５３】
前記ベンゼン環、ナフタレン環、インダン環、テトラヒドロナフタレン環、又はヘテロ環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該置換基は、さらにメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基；シクロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキロキシ基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基などのＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基などのＣ4〜Ｃ7のシクロアルキルアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びペンチルチオ基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、及びペンタンスルホニル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基；トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルコキシ基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、及びバレリル基などのＣ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、及びイソペンチルアミノ基などのＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、及びジイソプロピルアミノ基などのＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソブロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルメチルアミノメチル基、イソペンチルアミノメチル基などのＣ2〜Ｃ10のモノアルキルアミノメチル基；及びジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基などのＣ3〜Ｃ11のジアルキルアミノメチル基などから成る群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。
【００５４】
Ｒ1は好ましくはＣ1〜Ｃ5のアルキル基、より好ましくはメチル基である。
Ｒ2は好ましくは水素原子である。
Ｒ3は好ましくは水素原子である。
Ｒ4は好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｒ5は好ましくは置換されていてもよいベンゼン環又はナフタレン環である。
Ｒ6は好ましくは水素原子である。
Ｒ7及びＲ8は好ましくは水素原子又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。
Ｒ9又はＲ10は好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である。
【００５５】
Ｒ10は好ましくは酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有するヘテロ環である。特に好ましいＲ10は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよい２，３−ジヒドロインドール環、又は置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン環である。
特に好ましいＸは、ＣＨ2又はＯである。
【００５６】
前記の式（Ｉ）で表される化合物は塩を形成する場合がある。塩の例としては、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N,N-ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、L-グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ-ヒドロキシリジン、及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。塩基性基が存在する場合には、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００５７】
本発明の範囲には、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体及びその塩に加えて、それらの溶媒和物及び水和物も包含される。また、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素の立体化学についてはそれぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができる。また、該ピリミドン誘導体は光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の好適な化合物の例を以下の表に示すが、本発明の範囲は次の化合物に限定されない。
【００５８】
【表１】
2005510506.tif 000008
【００５９】
【表２】
2005510506.tif 000009
【００６０】
【表３】
2005510506.tif 000010
【００６１】
【表４】
2005510506.tif 000011
【００６２】
【表５】
2005510506.tif 000012
【００６３】
【表６】
2005510506.tif 000013
【００６４】
【表７】
2005510506.tif 000014
【００６５】
【表８】
2005510506.tif 000015
【００６６】
【表９】
2005510506.tif 000016
【００６７】
【表１０】
2005510506.tif 000017
【００６８】
【表１１】
2005510506.tif 000018
【００６９】
【表１２】
2005510506.tif 000019
【００７０】
【表１３】
2005510506.tif 000020
【００７１】
【表１４】
2005510506.tif 000021
【００７２】
【表１５】
2005510506.tif 000022
【００７３】
【表１６】
2005510506.tif 000023
【００７４】
【表１７】
2005510506.tif 000024
【００７５】
【表１８】
2005510506.tif 000025
【００７６】
【表１９】
2005510506.tif 000026
【００７７】
【表２０】
2005510506.tif 000027
【００７８】
【表２１】
2005510506.tif 000028
【００７９】
【表２２】
2005510506.tif 000029
【００８０】
【表２３】
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【００８１】
【表２４】
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【００８２】
【表２５】
2005510506.tif 000032
【００８３】
【表２６】
2005510506.tif 000033
【００８４】
【表２７】
2005510506.tif 000034
【００８５】
【表２８】
2005510506.tif 000035
【００８６】
【表２９】
2005510506.tif 000036
【００８７】
【表３０】
2005510506.tif 000037
【００８８】
【表３１】
2005510506.tif 000038
【００８９】
【表３２】
2005510506.tif 000039
【００９０】
【表３３】
2005510506.tif 000040
【００９１】
【表３４】
2005510506.tif 000041
【００９２】
【表３５】
2005510506.tif 000042
【００９３】
【表３６】
2005510506.tif 000043
【００９４】
【表３７】
2005510506.tif 000044
【００９５】
【表３８】
2005510506.tif 000045
【００９６】
【表３９】
2005510506.tif 000046
【００９７】
【表４０】
2005510506.tif 000047
【００９８】
【表４１】
2005510506.tif 000048
【００９９】
【表４２】
2005510506.tif 000049
【０１００】
【表４３】
2005510506.tif 000050
【０１０１】
【表４４】
2005510506.tif 000051
【０１０２】
【表４５】
2005510506.tif 000052
【０１０３】
【表４６】
2005510506.tif 000053
【０１０４】
【表４７】
2005510506.tif 000054
【０１０５】
【表４８】
2005510506.tif 000055
【０１０６】
【表４９】
2005510506.tif 000056
【０１０７】
【表５０】
2005510506.tif 000057
【０１０８】
【表５１】
2005510506.tif 000058
【０１０９】
【表５２】
2005510506.tif 000059
【０１１０】
【表５３】
2005510506.tif 000060
【０１１１】
【表５４】
2005510506.tif 000061
【０１１２】
【表５５】
2005510506.tif 000062
【０１１３】
【表５６】
2005510506.tif 000063
【０１１４】
【表５７】
2005510506.tif 000064
【０１１５】
【表５８】
2005510506.tif 000065
【０１１６】
【表５９】
2005510506.tif 000066
【０１１７】
【表６０】
2005510506.tif 000067
【０１１８】
【表６１】
2005510506.tif 000068
【０１１９】
【表６２】
2005510506.tif 000069
【０１２０】
【表６３】
2005510506.tif 000070
【０１２１】
【表６４】
2005510506.tif 000071
【０１２２】
【表６５】
2005510506.tif 000072
【０１２３】
【表６６】
2005510506.tif 000073
【０１２４】
【表６７】
2005510506.tif 000074
【０１２５】
【表６８】
2005510506.tif 000075
【０１２６】
【表６９】
2005510506.tif 000076
【０１２７】
化合物  Ｂ２８８とＢ２８９
測定条件
CHIRALPAK AD
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール= 80 : 20
流速： 1.0 ml/min
温度： 30℃
・保持時間
Ｂ２８８:18.1 分
Ｂ２８９:18.6 分
【０１２８】
化合物  Ｃ３８９とＣ３９０
測定条件
CHIRALPAK AD
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール= 60 : 40
流速： 1.0 ml/min
温度： 30℃
・保持時間
Ｃ３８９：12.0 分
Ｃ３９０：14.7 分
【０１２９】
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の特に好適な例として、
３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３−メチルフェニル）エチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０１３０】
２−［２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３１】
２−［２−（３−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３２】
２−［２−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−ブロモフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−メチルフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（３−メチルフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３３】
２−［２−（２−メチルフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−メチルフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（３−シアノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（３−シアノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３４】
２−［２−（２−シアノフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（３−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（３−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３５】
２−［２−（２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−エトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３６】
２−［２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３７】
（S)−２−［２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３８】
（S)−２−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１３９】
２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１４０】
２−［２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１４１】
（S)−２−［２−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−ピロリジン−１−イル−メチル）フェノル）モルホリノ−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（４−ピロリドン−１−イル−メチル）フェニル）モルホリノ−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（１−ナフチル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−ナフチル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１４２】
（S)−２−［２−（２−ナフチル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（ベンゾフラン−２−イル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（S)−２−［２−（ベンゾフラン−２−イル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１４３】
２−［３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［３−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［３−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−フルオロベンゾイル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０１４４】
２−（２−ベンゾイルモルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（２−メトキシベンゾイル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［２−（４−メトキシベンゾイル）モルホリン−４−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
２−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物が挙げられる。
【０１４５】
Ｒが前記式（ＩＩ）で表される、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
【０１４６】
【化６】
2005510506.tif 000077
（上記スキームにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の定義は上記と同義である。）
【０１４７】
上記式（XI）で表される２−チオピリミドンは、ＥＰ３５４，１７９号に記載の方法の改良法によって容易に製造される。反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間行って、目的化合物（XI）を得る。反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい。
【０１４８】
次に、２−チオピリミドン誘導体（XI）を２−クロロピリミドン（XII）に塩素化剤によって転換する。反応時間及び温度は用いる塩素化剤による。本反応に用いる塩素化剤としては例えば塩化チオニル、塩化チオニルとジメチルホルムアミド、オキシ塩化リン、オキシ塩化リンとジメチルホルムアミド、塩化オキサリル、オキシ塩化リンとジメチルホルムアミドとペンタ塩化リンなどが挙げられる。
【０１４９】
上記式（XIII）で表されるアミン又はその塩は、文献（Tetrahedron Lett.,30,5285(1989), Synthesis, 122 (1990）)に記載される方法の改良法によって容易に製造される。
【０１５０】
次に、塩化物誘導体（XII）をアミン（XIII）若しくはその塩に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間行って、目的化合物（Ｉ）を得る。４−ジメチルアミノピリジンを触媒として用いることができる。
【０１５１】
反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい。
Ｒが前記式（ＩＩＩ）で表される、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
【０１５２】
【化７】
2005510506.tif 000078
（上記スキームにおいて、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義は上記と同義である。）
【０１５３】
塩化物誘導体（XII）をアミン（IVX)若しくはその塩に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間行って、目的化合物（Ｉ）を得る。
【０１５４】
反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい。
Ｒが前記式（ＩＶ）で表される、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
【０１５５】
【化８】
2005510506.tif 000079
（上記スキームにおいて、Ｒ1、Ｒ9及びＸの定義は上記と同義である。）
【０１５６】
上記式（VX）で表されるアミンは、文献（J.Med.Chem., 13, 1 (1970), J.Med.Chem., 41 591 (1998)) に記載される方法の改良法又は当業者に周知の方法に従い、調製できる。
【０１５７】
次に、塩化物誘導体（XII）をアミン（VX）若しくはその塩に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間行って、目的化合物（Ｉ）を得る。
【０１５８】
反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい。
Ｒが前記式（Ｖ）で表される、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
【０１５９】
【化９】
2005510506.tif 000080
（上記スキームにおいて、Ｒ1及びＲ10の定義は上記と同義である。）
【０１６０】
上記式（VIX）で表されるアミンは、市販品が入手可能であり、又は、文献（J.Med.Chem., 13, 1 (1970), J.Med.Chem., 41 591 (1998)) に記載される方法の改良法もしくは当業者に周知の方法に従い、調製できる。
【０１６１】
次に、塩化物誘導体（XII）をアミン（VIX）若しくはその塩に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間行って、目的化合物（Ｉ）を得る。
【０１６２】
反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい
【０１６３】
本発明の化合物はTPK1に対する阻害活性を有しており、アルツハイマー病などの神経変性疾患においてTPK1活性を阻害することにより、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、神経細胞死を阻止する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療を根本的に可能にする医薬の有効成分として有用である。また、本発明の化合物は、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、及び種々のウイルス誘導性腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【０１６４】
本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記医薬組成物には、アルツハイマー病などの治療のための他の医薬の有効成分を配合することも可能である。
【０１６５】
医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、又は、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。注射剤や点滴剤は、凍結乾燥形態などの粉末状の製剤として調製し、使用直前に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子で被覆したものなどの徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。
【０１６６】
医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の含量比、及び医薬組成物の製造方法は、当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質、あるいは固体又は液体の物質を用いることができる。一般的には、製剤用添加物は有効成分質量に対して１質量％から９０質量％の範囲の割合で配合することができる。
【０１６７】
固体の医薬組成物の製造に用いられる賦形剤の例としては、例えば、乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が挙げられる。経口投与のための液体組成物の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を用いることができる。この液体組成物には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等などを配合してもよい。液体組成物をゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の組成物、例えば注射剤や坐剤の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤の例としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤の例としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールが挙げられる。
【０１６８】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【実施例】
【０１６９】
本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の表中の化合物番号に対応している。
【０１７０】
（実施例１）  ２−メルカプト−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチル（２９．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルチオ尿素（４０．６ｇ、４５０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン（２２．４ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流し、メタンスルホン酸（１４．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）を氷水で冷却した後添加した。沈殿物を水にて洗浄し、ろ過し、乾燥して標題の化合物を得た（２３．７ｇ、７２％）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：3.58 (s, 3H), 6.40 (s,1H), 7.72 (dd, J=1.8, 4.5Hz, 2H), 8.73 (dd, J=1.5, 4.8Hz, 2H), 12.92 (brd, 1H)
【０１７１】
（実施例２）  ２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
オキシ塩化リン（２６．１１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）に添加し、２０分間攪拌した。２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（２４．１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、５分間攪拌し、７０℃にて２時間攪拌した。酢酸エチル（６３０ｍｌ）を氷で冷却した該溶液に添加し、２０分間攪拌後、沈殿をろ過によって集めた。乾燥後、沈殿を水（４００ｍｌ）に溶解し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液にて１０に調整した。沈殿を水で洗浄し、ろ過し、標題の化合物を得た（１８．８２ｇ、７７％）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：3.72 (s, 3H), 6.90 (s,1H), 7,78(dd, J=1.7, 4.5Hz, 2H), 8.75(dd, J=1.6, 4.5Hz, 2H)
【０１７２】
（実施例３）  ３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４‐オン（表１の化合物番号Ａ００１）の合成
２−アミノ−１−フェニル‐エタノン塩酸塩（１.０３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（０．６６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８０ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液を室温で攪拌した。数時間攪拌後、水を反応混合物に添加した。沈殿物をろ過し、還流ジメチルエーテルにて洗浄し、標題の化合物を得た（０．５５６ｇ、６８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.41 (s, 3H), 4.90 (d, J=5.1Hz, 2H), 6.46(s, 1H), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.67-7.80 (m, 3H), 7.90 (t, J=5.1Hz, 1H), 8.08(m, 2H), 8.47(dd, J=1.5Hz, 4.8Hz, 2H)
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+：３２１
【０１７３】
（実施例４）  （Ｓ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル]−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中の化合物番号Ｂ０７９）の合成
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）モルホリン塩酸塩（１．０２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（０．７６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４２ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を数時間還流した。沈殿を冷却後ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を還流ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物を得た（１．２２ｇ、９５％）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.98-3.06 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.85 -3.92 (m, 1H), 4.04 -4.08 (m, 1H), 4.67-4.70 (m. 1H), 6.95 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.49 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.94 (d, J=6.0Hz, 2H)
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+：３７９
【０１７４】
（実施例５）  ２−［２，２−ジメチル−６−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル]−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中の化合物番号Ｂ２１４）の合成
２，２−ジメチル−６−（４−フルオロフェニル）モルホリン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（１０９ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８０ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を室温で攪拌した。数時間攪拌後、水を反応混合物に添加した。沈殿物をろ過し、水にて洗浄し、標題の化合物を得た（１６６ｍｇ、８１％）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.39 (s,3H), 1.51 (s, 3H), 2.86 -3.02(m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.79 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.72 (d, J=6.0Hz, 2H)
ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+：３９４
【０１７５】
（実施例６）  ２−(３−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１における化合物物番号Ｃ００１）の合成
３−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４‐オン（１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）を室温にて数時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で上で乾燥し、真空下にて溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を得た（１８２ｍｇ、６１％）。
【０１７６】
（実施例７）  １−（１−メチル−６−オキソ−４−ピリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボキサニリド（表１中の化合物番号Ｃ０６７）の合成
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンカルボン酸（４５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、６０％油懸濁液）、塩化オキサリル（０．２２ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチルホルムアミド（０．２０ｍｌ）のジクロロメタン（１６ｍｌ）溶液を０℃で攪拌した。３０分間攪拌した後、ｎ−ブチルリチウム（１．４５ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５９Ｍヘキサン中）で処理したアニリン（０．２０ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を反応混合物に０℃で添加した。さらに３０分後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、全反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下にて溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボキサニリド（４３７ｍｇ、７１％）を得た。
【０１７７】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンカルボキサニリド（４３７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び塩酸（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ、４Ｎ酢酸エチル）の溶液を数時間攪拌した。沈殿をろ過して、３−ピペリジンカルボキサニリド塩酸塩を得た（１８７ｍｇ、５５％）。
３−ピペリジンカルボキサニリド塩酸塩（９６．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）―４−オン（６６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を室温にて３時間攪拌した。全反応混合物を真空下で溶媒留去し、沈殿物を水とジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物を得た（１０７ｍｇ、９２％）。
【０１７８】
（実施例８）  ２−（２−ベンゾイルモルホリン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中の化合物番号Ｃ１０１）の合成
グリニャール試薬をマグネシウム（９３２ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）とブロモベンゼン（１４４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で室温にて反応させることによって調製した。０℃に冷却した後、２−シクロ−４−ベンジル−モルホリン（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２．０ｍｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分解後、混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル３：１から２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−ベンゾイル−４−ベンジルモルホリンを得た（６０８ｍｇ、４４％）を得た。
（ＣＤＣｌ3）：2.20-2.40 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 1H), 3.55 (dd, J=13.0, 27.8Hz, 2H), 3.70 -3.90(m, 1H), 3.90-4.20 (m, 1H), 4.92 (dd, J=2.6, 9.9Hz, 1H), 7.20-7.60 (m,8H), 7.80-8.00 (m, 2H)
【０１７９】
２−ベンゾイル−４−ベンゾリルモルホリン（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びクロロホルム酸１−クロロメチルエステル（４５７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、の１，２−ジクロロエタン（８．０ｍｌ）溶液を１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。該溶液を１時間還流し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから結晶化し、ろ過して２−ベンゾイルモルホリン塩酸塩（３２３ｍｇ、６７％）を無色の結晶として得た。
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：3.00-3.50 (m, 4H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.29 (dd, J=2.6, 10.1Hz, 1H), 7.50-8.10 (m, 5H), 9.40-9.90 (brd, 2H)
【０１８０】
２−ベンゾイルモルホリン塩酸塩（２６９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液を数時間還流した。沈殿を冷却後ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を還流酢酸エチルとジエチルエーテルにて洗浄し、標題の化合物を得た（４４７ｍｇ、量）
【０１８１】
（実施例９）  ２−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中の化合物番号Ｄ００１）の合成
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（９０３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（６６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を数時間還流した。冷却後、水を反応混合物に添加した。沈殿をろ過し、水にて洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た（１．００ｇ、８１％）
【０１８２】
（実施例１０）  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中の化合物番号Ｃ００９）の合成
（４−クロロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６０ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．００ｍｌ）を６０℃で攪拌した。数時間攪拌後、水を反応混合物に添加した。沈殿をろ過し、水にて洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た（７６ｍｇ、８６％）
【０１８３】
下記表中の化合物を上記の方法と同様にして調製した。下記表中の化合物番号は、前記の好ましい化合物の表に示された番号に対応する。
【０１８４】
【表７０】
2005510506.tif 000081
【０１８５】
【表７１】
2005510506.tif 000082
【０１８６】
【表７２】
2005510506.tif 000083
【０１８７】
【表７３】
2005510506.tif 000084
【０１８８】
【表７４】
2005510506.tif 000085
【０１８９】
【表７５】
2005510506.tif 000086
【０１９０】
【表７６】
2005510506.tif 000087
【０１９１】
【表７７】
2005510506.tif 000088
【０１９２】
【表７８】
2005510506.tif 000089
【０１９３】
【表７９】
2005510506.tif 000090
【０１９４】
【表８０】
2005510506.tif 000091
【０１９５】
【表８１】
2005510506.tif 000092
【０１９６】
【表８２】
2005510506.tif 000093
【０１９７】
【表８３】
2005510506.tif 000094
【０１９８】
【表８４】
2005510506.tif 000095
【０１９９】
【表８５】
2005510506.tif 000096
【０２００】
【表８６】
2005510506.tif 000097
【０２０１】
【表８７】
2005510506.tif 000098
【０２０２】
【表８８】
2005510506.tif 000099
【０２０３】
【表８９】
2005510506.tif 000100
【０２０４】
【表９０】
2005510506.tif 000101
【０２０５】
試験例：ウシ脳ＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化に対する本発明の医薬の阻害作用
反応系として、１００ｍＭ  ＭＥＳ−水酸化ナトリウム（ｐＨ６．５）、１ｍＭ酢酸マグネシウム、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．０２％  ツイン２０、１０％  グリセロール、１２μｇ／ｍｌ  Ｐ−ＧＳ１、４１．７μＭ［γ-32P］ＡＴＰ（６８ｋＢｑ／ｍｌ）、ウシ脳ＴＰＫ１、及び表に記載された化合物（被検化合物の溶液を１０％  ＤＭＳＯの存在下で調製したことにより、最終の混合物は１．７％  ＤＭＳＯを含む）を含む混合物を用いた。ＡＴＰ添加によりリン酸化反応を開始し、２５℃で２時間反応させた後、氷上で２１％過塩素酸を添加して反応を停止した。反応液を１２，０００ｒｐｍで５分間遠心し、Ｐ８１ペーパー（Ｗｈａｔｍａｎｎ）に吸着させ、その後ペーパーを７５ｍＭリン酸で４回、水で３回、アセトンで１回洗浄した。ペーパーを乾燥して、残留した放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果を下記表に示す。被検化合物はＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化を顕著に阻害した。この結果は、本発明の医薬がＴＰＫ１活性を阻害することによってＡβの神経毒性及びＰＨＦの形成を抑制すること、及び本発明の医薬がアルツハイマー病や上記疾患の予防及び／又は治療に有効であることを強く示唆している。
【０２０６】
【表９１】
2005510506.tif 000102
【０２０７】
【表９２】
2005510506.tif 000103
【０２０８】
【表９３】
2005510506.tif 000104
【０２０９】
製剤例
(1) 錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
実施例１の化合物                    ３０ｍｇ
結晶セルロース                      ６０ｍｇ
コーンスターチ                    １００ｍｇ
乳      糖                        ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ４ｍｇ
【０２１０】
(2) 軟カプセル剤
下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物                    ３０ｍｇ
オリーブ油                        ３００ｍｇ
レシチン                            ２０ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０２１１】
本発明の化合物はTPK1阻害活性を有しており、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）や上記他の疾患等のTPK1の異常昂進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成16年5月21日(2004.5.21)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
Ｒ6で示されるベンゼン環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該環はさらにメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基；シクロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基などのＣ3〜Ｃ6のシクロアルキロキシ基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基などのＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基などのＣ4〜Ｃ7のシクロアルキルアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びペンチルチオ基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、及びペンタンスルホニル基などのＣ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基；トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルコキシ基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、及びバレリル基などのＣ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基；置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜4個のヘテロ原子を有し、かつ５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環、置換されていてもよいフェノキシ基；置換されていてもよいフェニルアミノ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、及びイソペンチルアミノ基などのＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、及びジイソプロピルアミノ基などのＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソブロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルアミノメチル基、イソペンチルアミノメチル基などのＣ2〜Ｃ10のモノアルキルアミノメチル基；ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基などのＣ3〜Ｃ11のジアルキルアミノメチル基；ピロリジニルメチル基；ピペリジニルメチル基；モルホリノメチル基；ピペラジニルメチル基；ピロリルメチル基；イミダゾリルメチル基；ピラゾリルメチル基；及びトリアゾリルメチル基から成る群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月21日(2004.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
式（VI）：【化３】
2005510506.tif 000111
（式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示す）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
式（VII）：【化４】
2005510506.tif 000112
（式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12のアルキル基を示す）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【国際調査報告】
2005510506.tif 000113
2005510506.tif 000114
2005510506.tif 000115