【手続補正書】
【提出日】令和1年12月4日(2019.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
これらのデータは、（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールが、ポリニューロパシー痛状態の治療のために特に適していることを示す。
更に、本発明は下記の実施の態様を包含する：
（１）一般式Ｉ：
【化１】
2019196405.tif 000001
（式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＨ、好ましくはＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＨから選択され、
及び／又は
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（飽和及び非置換、分枝又は非分枝である）；好ましくはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ４Ｈ９又はｔ−ブチル、特にＣＨ３又はＣ２Ｈ５から選択され、  及び／又は
Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（飽和及び非置換、分枝又は非分枝）；好ましくはＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｉ−プロピル又はｔ−ブチル、特にＨ又はＣＨ３、好ましくはＲ３＝Ｈから選択され、
又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になってＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル基（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換された、好ましくは飽和及び非置換）、特にシクロヘキシルを形成し、
及び／又は
Ｒ９〜Ｒ１３（その際、基Ｒ９〜Ｒ１３の３〜４個はＨを表さなければならない）は、相互に無関係に、次のものから選択される：
Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ４−アルキル（飽和及び非置換、分枝又は非分枝である）；ＯＲ１４又はＳＲ１４（その際、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ３−アルキル（飽和及び非置換、分枝又は非分枝）；
好ましくは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３又はＳＣＨ３
又はＲ１２及びＲ１１は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ環を形成し、
特に、
Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１３がＨである場合に、Ｒ１０又はＲ１２の一方は同様にＨを表し、他方は次のものから選択される：
Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ１４又はＳＲ１４、好ましくはＯＨ、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ３又はＳＣＨ３
又は、
Ｒ９及びＲ１３はＨを表し、かつＲ１１はＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌを表す場合に、Ｒ１０又はＲ１２の一方はＨを表し、他方はＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＣｌを表し、
又は、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３はＨを表す場合に、Ｒ１１は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃｌ又はＦ、好ましくはＦから選択され、
又は、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＨである場合に、Ｒ９又はＲ１３の一方は同様にＨを表し、他方はＯＨ、ＯＣ２Ｈ５又はＯＣ３Ｈ７から選択される）の１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の、場合により、そのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で、又は任意の混合比での立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態；表示された形態又はその酸又はその塩基の形態又はその塩、特に生理学的に許容される塩の形態、又はその溶媒和物、特に水和物の形態のニューロパシー痛、好ましくはモノニューロパシー性及び／又はポリニューロパシー痛、特に好ましくはポリニューロパシー痛、さらに好ましくは糖尿病によるニューロパシー痛、好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシー痛の治療のための、さらに好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシーの治療のための医薬の製造のための使用。
（２）Ｒ３＝Ｈの式Ｉの化合物が、相対配置Ｉａを有するジアステレオマーの形で存在し、
【化２】
2019196405.tif 000002
特に、他のジアステレオマーと比較して前記ジアステレオマーの高い割合を有する混合物の形で又は純粋なジアステレオマーとして使用されることを特徴とする、前記（１）記載の使用。
（３）次のグループ：
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、又は
（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（２Ｓ，３Ｓ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ペンタン−３−オール、
（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェノール、
（ＲＳ，ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−酢酸−３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルエステル、
（２ＲＳ、３ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール、
（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール及び
（＋）−（２Ｒ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オール、
好ましくは、塩酸塩として、
特に、
（ＲＳ，ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
好ましくは、
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、又は
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
から選択される式Ｉの化合物を使用することを特徴とする、前記（１）又は（２）記載の使用。
（４）ポリニューロパシー痛、好ましくは糖尿病によるニューロパシー痛、極めて好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシー痛を治療するための医薬を製造するための、（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、極めて好ましくは塩酸塩としての使用。
（５）ポリニューロパシー痛、好ましくは糖尿病によるニューロパシー痛、極めて好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシー痛を治療するための、前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の、好ましくは式Ｉａの化合物の、極めて好ましくは化合物の（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、特に好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの使用。
（６）ポリニューロパシー痛、好ましくは糖尿病によるニューロパシー痛、極めて好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシー痛を治療するための、前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の、好ましくは（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、極めて好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの使用。
（７）糖尿病によるニューロパシー、好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシーを治療するための、（１〜３のいずれか１つに記載の化合物の、好ましくは（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、極めて好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの使用。
（８）糖尿病によるニューロパシー、好ましくは糖尿病による末梢のニューロパシーを治療するための医薬を製造するための、前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物の、好ましくは（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの、極めて好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその生理学的に許容し得る塩の、糖尿病によるニューロパシー痛または糖尿病によるニューロパシーを治療するための医薬の製造への使用であって、上記医薬中の作用物質としての上記フェノール化合物が、錠剤の形で、体重１ｋｇあたり０．０５−５ｍｇ経口投与される、上記使用。
【請求項２】
前記糖尿病によるニューロパシー痛または糖尿病によるニューロパシーが末梢性である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールがその塩酸塩として使用される、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
前記医薬が遅延調製物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその生理学的に許容し得る塩を含む、糖尿病によるニューロパシー痛または糖尿病によるニューロパシーの治療用医薬であって、上記医薬中の作用物質としての上記フェノール化合物が、錠剤の形で、体重１ｋｇあたり０．０５−５ｍｇ経口投与される、上記医薬。
【請求項６】
前記糖尿病によるニューロパシー痛または糖尿病によるニューロパシーが末梢性である、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールをその塩酸塩として含む、請求項５または６記載の医薬。
【請求項８】
前記医薬が遅延調製物である、請求項５〜７のいずれか１つに記載の医薬。