(57)【要約】  式（Ｉ）の４，５−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボキサミドが、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬であると記載されており、式中においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義の通りである。これらの化合物は、ＨＩＶ感染の予防および治療ならびにＡＩＤＳの予防、発症遅延および治療において有用である。これらの化合物は、化合物自体で、あるいは製薬上許容される塩の形態でＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して用いられる。これら化合物およびそれの塩は、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用で、医薬組成物において成分として用いることができる。ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法ならびにＨＩＶの予防または治療方法も記載されている。    【化１】2005510500.tif 000277
2005510500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005510500.tif 000259
［式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって、各置換基が独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【化２】
2005510500.tif 000260
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであるもの；
（３）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋであって；
前記アルキルが、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−６アルキル−ＯＨであり、ただし前記−ＯＨはＮ（Ｒａ）に対してα位の炭素に結合していないものであるもの、
（６）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（８）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−６−アルキル−Ｒｋ、
（１０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（１１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（１２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１７）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（１８）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（２０）−Ｃ１−６アルキルであって、
（ｉ）アリールまたは−Ｏ−アリールで置換されており；そのアリールは１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはアリールであるか、
（ｉｉ）−Ｒｋ、−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６−アルキル−Ｒｋ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋもしくは−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋで置換されており；しかも
（ｉｉｉ）１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、あるいは
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されており、さらに−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−Ｒｋからなる群から選択される置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒ２は、−Ｈまたは１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＳＲａ、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１５）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（１７）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（１８）アリール［そのアリールは、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環で置換された−Ｃ１−６アルキルであり；
前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、オキソまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である］；または
（１９）飽和もしくは不飽和であり、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員単環式複素環であって；その複素環が１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、フェニルまたはナフチルであるもの
であり；
Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであって；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂであるもの、
（３）１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであって；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨまたはＯ−Ｃ１−４アルキルであり、１個もしくは２個の置換基で置換されており、その場合の各置換基は独立に、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（ｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（ｖｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、それらの環のうち少なくとも１個が芳香族であるもの
であるもの、
（４）アリールで置換されていても良いＣ２−５アルキニル、
（５）アリールで置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（８）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（９）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（１０）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員または１０員縮合二環式複素環であって、それらの環のうちの少なくとも１個が芳香族であるもの
であり；
（３）（ｉｉ）における各アリールまたは（４）、（５）もしくは（６）でのアリールあるいは（３）（ｉｉｉ）での各縮合炭素環または（７）での縮合炭素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｃ０−６アルキル−ｈｅｔであり；ｈｅｔは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔは、ベンゼン環と縮合していても良く、１以上の置換基で置換されていても良く、その各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
（３）（ｉｖ）における各飽和複素環または（８）における飽和複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
（３）（ｖ）における各ヘテロ芳香環または（９）におけるヘテロ芳香環あるいは（３）（ｖｉ）における各縮合二環式複素環または（１０）における縮合二環式複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
あるいは別の形態として、Ｒ３とＲ４がその両方が結合しているＮと一体となって、１以上の置換基で置換されていても良いＣ３−７アザシクロアルキルを形成しており；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキルまたはオキソであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｋは、炭素環または複素環であり；その炭素環または複素環は１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（５）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（６）−ＮＯ２、
（７）オキソ、
（８）Ｒｋの飽和環における環炭素上でスピロ置換されたエチレンジオキシ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１３）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（２０）−Ｒｍ、
（２１）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ［該アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＮ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（２２）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２３）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２４）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（２９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ［該アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（３０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ
であり；
Ｒｋにおける炭素環は、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式飽和もしくは不飽和環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式環系、または（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６の三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環とは独立であるか他の環と縮合しており、各環は飽和または不飽和であり；
Ｒｋにおける複素環は、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環とは独立であるか他の環と縮合または架橋またはスピロ結合しており、各環は飽和または不飽和であり；前記単環式環、二環式環系または三環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を有し、残りは炭素原子であり；前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上は４級化されていても良く；
各Ｒｍは独立に、Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；飽和もしくは不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式複素環；あるいは飽和もしくは不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環であり；前記単環式または二環式複素環における前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上は４級化されていても良く；
前記シクロアルキルまたは前記アリールは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
前記単環式または二環式複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル−アリール、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、あるいは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
各ｎは独立に、０、１または２に等しい整数である。］
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【化３】
2005510500.tif 000261
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであるもの、
（３）−Ｒｋ、
（４）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋであって；前記アルキルが１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨであるもの、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（７）−（ＣＨ２）０−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（８）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１１）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１２）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１３）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（１４）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１５）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１６）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１７）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１８）−Ｃ１−６アルキルであって、
（ｉ）アリールまたは−Ｏ−アリールで置換されており；前記アリールが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはアリールであり；
（ｉｉ）−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋまたは−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋまたは−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋで置換されており；
（ｉｉｉ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｋ、
（２０）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）ＣＨ２Ｒｋ、
（２１）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、
（２２）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）、または
（２３）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）−Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ
【化４】
2005510500.tif 000262
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであるもの、
（３）−Ｒｋ、
（４）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｋであって、その−（ＣＨ２）１−４−部分が−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−ＯＨのうちの一つで置換されていても良いもの、
（６）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（７）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（８）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＯＲｋ、
（９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋ、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１１）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１２）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１３）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（１４）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋ、
（１６）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（１７）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ１−４アルキルであって、
（ｉ）アリールまたはＯ−アリールで置換されており；そのアリールは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはフェニルであり；
（ｉｉ）−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋで置換されており；
（ｉｉｉ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（２０）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｋ、
（２１）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）ＣＨ２Ｒｋ、
（２２）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、
（２３）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）、または
（２４）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）−Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）
である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩である。
【請求項４】
ＲｋがＣ３−８シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（７）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（８）−ＮＯ２、
（９）オキソ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（２０）−Ｒｍ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｍ、
（２２）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｍ、
（２３）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２４）−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２５）−（ＣＨ２）０−２−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２６）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｍ、
（２９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（３０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｍであって、その−（ＣＨ２）１−３−部分が−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏのいずれかで置換されていても良いもの、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、または
（３３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｒｍ
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
各Ｒｍが独立に、Ｃ５−７シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記シクロアルキルまたは前記アリールが、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４ハロアルキル，−Ｏ−Ｃ１−４アルキル，−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル，−Ｎ（ＲａＲｂ）、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり；
前記飽和複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニル、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニル、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記ヘテロ芳香環または前記二環式複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルである請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒｋが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員飽和複素環；チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキソピペリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員ヘテロ芳香環；またはインドリル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルおよびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される二環式複素環であり；
前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環が１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に、
（１）フッ素、
（２）塩素、
（３）臭素、
（４）−ＣＦ３、
（５）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）またはＮ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）であるもの、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＮＯ２、
（９）オキソ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｒｍ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｍ、
（２１）−ＣＨ２−Ｒｍ、
（２２）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２３）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（２４）−（ＣＨ２）０−１−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２５）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２６）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｍ、
（２８）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（２９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍであって、その−（ＣＨ２）１−２−部分が−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換されていても良いもの、
（３０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｒｍ、
（３３）−ＯＨ
である請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
各Ｒｍが独立に、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニルおよびモルホリニルから選択される５員もしくは６員飽和複素環；またはチエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−ＣＨ２−フェニルであり；
前記ヘテロ芳香環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルである請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が−Ｈまたは
（１）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２）１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニルであって；各置換基が独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、または
（３）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環であって；前記複素環が１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルであるもの
のいずれかで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−（ＣＨ２）１−３−フェニルであって；前記フェニルが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルまたは−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの；または
（５）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔであって；Ｒｔが、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員飽和複素環であるもの
である請求項８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｈまたはメチルである請求項９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が−Ｈである請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が−Ｈまたはメチルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が−Ｈである請求項１３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）１〜３個の置換基で置換されているＣ１−４アルキルであって；各置換基が独立に−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルであるもの、
（３）アリールまたは同一であるか異なっている２個のアリールで置換されており、−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（４）
（ｉ）Ｃ５−７シクロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（ｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、環のうちの少なくとも１個が芳香族であるもの
のいずれかで置換されているＣ１−４アルキル、
（５）アリールで置換されていても良いＣ２−４アルキニル、
（６）アリールで置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（９）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（１０）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（１１）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、環のうちの少なくとも１個が芳香族であるもの
であり；
（３）における各アリールまたは（５）、（６）もしくは（７）におけるアリールあるいは（４）（ｉｉ）もしくは（８）における縮合炭素環が１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔであり；ｈｅｔが、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔがベンゼン環と縮合していても良く、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
（４）（ｉｉｉ）または（９）における前記飽和複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
（４）（ｉｖ）または（１０）における前記ヘテロ芳香環あるいは（４）（ｖ）または（１１）における前記縮合二環式複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたはフェニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、
（１）１個もしくは２個のフェニルで置換されており、−ＯＨで置換されていても良いＣ１−３アルキル、
（２）
（ｉ）シクロヘキシル、
（ｉｉ）ナフチル、
（ｉｉｉ）
【化５】
2005510500.tif 000263
から選択される縮合二環式炭素環、
（ｉｖ）０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和複素環、
（ｖ）ＯおよびＳから選択される０〜１個のヘテロ原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（ｖｉ）
【化６】
2005510500.tif 000264
から選択される縮合二環式複素環
のうちのいずれかで置換されたＣ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ≡Ｃ−Ｒｕであって、ＲｕがＨまたはフェニルであるもの、
（４）フェニルで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル、
（５）フェニルまたはナフチル、
（６）
【化７】
2005510500.tif 000265
から選択される縮合二環式炭素環、
（７）０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和複素環、
（８）ＯおよびＳから選択される０〜１個のヘテロ原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（９）
【化８】
2005510500.tif 000266
から選択される縮合二環式複素環
であり；
Ｚ１が、−Ｈまたは−ＯＨであり；
（１）における各フェニルまたは（３）もしくは（４）もしくは（５）における前記フェニルあるいは（２）（ｉｉ）もしくは（５）における前記ナフチルが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂであり；さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｏ−フェニルもしくは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔでモノ置換されていても良く；ｈｅｔが、チアジアゾリルまたはインドリルであり；ｈｅｔが−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３または−ＣＯ２Ｒａで置換されていても良く；
（２）（ｉｖ）または（７）における前記飽和複素環が１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソであり；さらに、フェニルまたはピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択されるヘテロ芳香環でモノ置換されていても良く；
（２）（ｖ）または（８）における前記ヘテロ芳香環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３またはオキソであり；さらに、フェニルでモノ置換されていても良い請求項１５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、
【化９】
2005510500.tif 000267
であり；
Ｑが、
（１）アリールで置換されていても良いエチニル、
（２）Ｃ５−７シクロアルキル、
（３）アリール、
（４）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（５）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（６）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（７）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、その環のうちの少なくとも１個が芳香族であるもの
であり；
（１）もしくは（３）におけるアリールまたは（４）における前記縮合炭素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔであり；ｈｅｔが独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔがベンゼン環と縮合していても良く、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａで置換されていても良く；
（５）における前記飽和複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
（６）における前記ヘテロ芳香環または（７）における前記縮合二環式複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたはフェニルであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチルまたはＣＨ２ＯＨであり；ただしＲ５がＣＨ２ＯＨである場合、Ｑはアリールであり；
ｐが０、１または２に等しい整数である請求項１５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｑが、
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒｕであって、ＲｕがＨまたはフェニルであるもの、
（２）フェニルもしくはナフチル、
（３）シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、
（４）インダニル、テトラヒドロナフタレニルおよびベンゾシクロヘプチルからなる群から選択される縮合二環式炭素環、
（５）テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびピラゾリジニルからなる群から選択される飽和複素環、
（６）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルからなる群から選択されるヘテロ芳香環、または
（７）ベンゾチオフェニル、インドリル、ピリドイミダゾリル、インダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される縮合二環式複素環
であり；
（１）における前記フェニルあるいは（２）における前記フェニルもしくはナフチルが、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔであり；ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはインドリルであり；ｈｅｔは、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａで置換されていても良く；
（４）における前記縮合炭素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；
（５）における前記飽和複素環が１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり；
（６）における前記ヘテロ芳香環または（７）における前記縮合二環式複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたはフェニルである請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＳＲａ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ＊、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ＊、−ＮＯ２またはフェニルであり；
各Ｒａが独立に、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
各Ｒｂが独立に、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
各Ｒａ＊およびＲｂ＊が独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項１８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ５がＨであり；ｐがゼロである請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａである請求項２０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｑが、ｐ−フルオロフェニルまたは２，３−ジメトキシフェニルである請求項２１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が−Ｒｋであり；
Ｒｋが、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記ヘテロ芳香環が１〜３個の置換基で置換されていても良く；置換基が独立に、
（１）ハロゲン、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（３）−ＮＯ２、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（９）−Ｒｍ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１１）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１２）−Ｃ０−４アルキル−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１３）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１４）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、または
（２１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ
であり；
各Ｒｍが独立に、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールが、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記ヘテロ芳香環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化１０】
2005510500.tif 000268
であり；
Ｒ６ａが、
（１）−Ｈ、
（２）
【化１１】
2005510500.tif 000269
または
（３）
【化１２】
2005510500.tif 000270
であり；
Ｘ１が、Ｘ２、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−で置換された炭素に前記カルボニル炭素を連結する単結合であり；
Ｘ２が、−Ｈ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒａであり；
Ｙ１が、−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
ｒが、０、１または２に等しい整数であり；
Ｒ６ｂが、−Ｈまたは−ＮＯ２であり；
Ｒ７が、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがいずれも−Ｈであり；
Ｒ７が−Ｈまたは−ＣＨ３である請求項２４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２が−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い請求項２５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が−Ｒｋであり；
Ｒｋが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、
（１）ハロゲン、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（５）−ＣＯ２Ｒ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｒｍ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１０）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１１）−Ｃ０−４アルキル−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１２）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１３）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、または
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ
であり；
各Ｒｍが独立に、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールが、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、
（１）フッ素、塩素もしくは臭素、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍ、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（６）−（ＣＨ２）０−２−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍであって；前記（ＣＨ２）１−２部分が、−Ｎ（ＲａＲｂ）もしくは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂでモノ置換されていても良いもの、または
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ
のうちのいずれかでモノ置換されたフェニルであり；
Ｒｍが、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または１個もしくは２個の窒素を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールが、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
各ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項２７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２が−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い請求項２８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１が、−Ｒｋであり；
Ｒｋが、０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環あるいは０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記飽和複素環または二環式複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、
（１）ハロゲン、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（３）−ＮＯ２、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（９）−ＳＲａ、
（１０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＳＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１３）−Ｒｍ、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１５）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１６）−Ｃ０−４アルキル−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１７）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１８）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、または
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ
であり；
各Ｒｍが独立に、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または飽和もしくは不飽和であって、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員二環式複素環であり；
前記アリールが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環または前記二環式複素環が、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１が、
【化１３】
2005510500.tif 000271
であり；
Ｒ８が、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−ＳＯ２Ｒａ、
（７）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（８）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、または
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
であり；
Ｒ９が、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
Ｒ１０が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、オキソまたは−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍであり；
Ｒ１１が、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−ＳＯ２Ｒａ、
（７）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（８）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、または
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
であり；
ただし、Ｒ８およびＲ１１の一方が−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍである場合、Ｒ８およびＲ１１の他方は−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ以外であり；
Ｒｍは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または１〜３個の窒素原子を有する飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記アリールが、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環または前記二環式複素環が、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項３０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２が−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い請求項３１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３３】
下記式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１４】
2005510500.tif 000272
［式中、
Ｔは、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−ＯＨもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（１０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｒｋ、
（１２）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｋ、
（１３）−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（１４）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、または
（１５）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ
であり；
Ｒｋは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記アリールは、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ；−Ｃ１−４ハロアルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；オキソ；環炭素上で置換されたエチレンジオキシスピロ；フェニル；−ＣＨ２−フェニル；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員環である−ＣＨ２−飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記ヘテロ芳香環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソであり；
前記二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
Ｒ１２は、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
ｓは０、１、２または３に等しい整数である。］
【請求項３４】
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い請求項３３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３５】
ｓが０、１または２であり；
ただし、ｓが１または２の場合にはＴはＨである請求項３３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３６】
下記式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１５】
2005510500.tif 000273
［式中、
Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルモノ置換されていても良い。］
【請求項３７】
Ｒ１が、
（１）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、フッ素、塩素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
【化１６】
2005510500.tif 000274
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（３）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（７）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（９）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｋ、
（１０）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）ＣＨ２Ｒｋ、
（１１）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、
（１２）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）、または
（１３）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）−Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）
であり；
Ｒｋが、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール（ただし、Ｒ１が−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋの場合、Ｒｋはフェニルではない）；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環（ただし、その二環式複素環はベンゾ−１，３−ジオキソリルではない）であり；
前記アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、
（１）フッ素、塩素もしくは臭素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（４）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（５）−ＯＣＦ３、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）オキソ、
（９）２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）または
（１７）−ＳＯ２Ｒａ
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ２が−Ｈであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルモノ置換されていても良く；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｋが、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール（ただし、Ｒ１が−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋである場合、Ｒｋはフェニルではない）；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環（ただし、前記二環式複素環はベンゾ−１，３−ジオキソリルではない）であり；
前記アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、
（１）フッ素、塩素または臭素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（４）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；、各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（５）−ＯＣＦ３、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）オキソ、
（９）２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、または
（１７）−ＳＯ２Ｒａ
である請求項３７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３９】
下記式（ＩＶ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１７】
2005510500.tif 000275
［式中、
Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い。］
【請求項４０】
下記式（Ｖ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１８】
2005510500.tif 000276
［式中、
Ｒ１３は、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｊまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｊであり；Ｊは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；
前記飽和複素環またはヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、−Ｃ１−６アルキルであり；あるいは別の形態として、Ｒ１５とＲ１６がそれら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−８シクロアルキルを形成しており；
Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い。］
【請求項４１】
Ｒ１５およびＲ１６がいずれもメチルであり；あるいは別の形態として、Ｒ１５とＲ１６がそれら両方が結合している炭素原子と一体となって、シクロヘキシルを形成している請求項４０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４２】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）ピリミジン−４カルボキサミド；
２−［１−ベンゾイル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−４−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−メチル−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−エチルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−イソプロピル−１−メチルピペラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−メチル−１−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−クロロベンゾイル）−４−メチルピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−イソプロピル−４−メチルピペラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−ベンジル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（１−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アニリノカルボニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−（モルホリン−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛２−フェニル−１−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−イソニコチノイルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−イソニコチノイルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−ベンジルモルホリン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ピペリジン−２−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジカルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４３】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−２−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物である請求項４２に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４４】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶインテグラーゼの阻害方法であって、該被験者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４６】
処置を必要とする被験者でのＨＩＶ感染の予防もしくは治療あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法であって、該被験者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される治療上有効量の少なくとも１種類の抗ウィルス薬との併用で前記化合物を投与する請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される製造物を含む医薬組成物。
【請求項４９】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有用な組み合わせ剤であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬である組み合わせ剤。
【請求項５０】
ベンジル１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル］−１−メチルエチルカーバメート；
２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
ベンジル１−（４−｛［４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）シクロペンチルカーバメート；
２−（１−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ベンジルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ベンゾイルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−メチル−１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−ピペリジン−１−イルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−メチル−１−［メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ〜２〜−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］エタンジアミド；
２−［１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−メチル−１−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−メチル−１−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
２−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（７−アセチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２−アセチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−メチルピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−アセチル−４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−エチル−４−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
３−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−チオモルホリン−３−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−メチルチオモルホリン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（ピリジン−２−イルカルボニル）チオモルホリン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−アセチルチオモルホリン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メトキシエチルカーバメート；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−メトキシエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）−２−メトキシエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アミノ−２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛２−メトキシ−１−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［１−（ホルミルアミノ）−２−メトキシエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メトキシ−１−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］−２−メトキシエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メトキシ−１−［メチル（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［（４Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［（４Ｒ）−３−メチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アセチル−１，３−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１，２，４−トリメチルピペラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２，４−ジメチル−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−２，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−１−メチルエチルカーバメート；
２−（１−アミノ−２−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メトキシ−１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛２−メトキシ−１−メチル−１−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１，２−ジメチルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］−２−メトキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛２−メトキシ−１−メチル−１−［メチル（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ］−２−メトキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−メトキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−メトキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−アセチル−１，２−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−２−メチルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−（１，２−ジメチルピペリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類およびそれの製薬上許容される塩；それらの合成；ならびにそれのＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防または治療ならびにＡＩＤＳの治療または発症遅延において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こる互い違い切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にｐｏｌ遺伝子が存在することがわかる［Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。in vitroでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのin vitroでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、新規なヒドロキシピリミジノン カルボキサミド類に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは水和物（適切な場合）として、あるいは医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
【０００６】
【化１】
2005510500.tif 000003
式中、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって、各置換基が独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【０００７】
【化２】
2005510500.tif 000004
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであるもの；
（３）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋであって；
前記アルキルが、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−６アルキル−ＯＨであり、ただし前記−ＯＨはＮ（Ｒａ）に対してα位の炭素に結合していないものであるもの、
（６）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（８）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−６−アルキル−Ｒｋ、
（１０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（１１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（１２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１７）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（１８）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、
（２０）−Ｃ１−６アルキルであって、
（ｉ）アリールまたは−Ｏ−アリールで置換されており；そのアリールは１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはアリールであるか、または
（ｉｉ）−Ｒｋ、−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋ、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６−アルキル−Ｒｋ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋもしくは−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋで置換されており；しかも
（ｉｉｉ）１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルもしくは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、あるいは
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されており、さらに−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−Ｒｋからなる群から選択される置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル
であり；
Ｒ２は、−Ｈまたは１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＳＲａ、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１５）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
（１７）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（１８）アリール［そのアリールは、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環で置換された−Ｃ１−６アルキルであり；
前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、オキソまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である］；または
（１９）飽和もしくは不飽和であり、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員単環式複素環であって；その複素環が１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、フェニルまたはナフチルであるもの
であり；
Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであって；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂであるもの、
（３）１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであって；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨまたはＯ−Ｃ１−４アルキルであり、１個もしくは２個の置換基で置換されており、その場合の各置換基は独立に、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（ｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（ｖｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、それらの環のうち少なくとも１個が芳香族であるもの
であるもの、
（４）アリールで置換されていても良いＣ２−５アルキニル、
（５）アリールで置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（８）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（９）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（１０）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員または１０員縮合二環式複素環であって、それらの環のうちの少なくとも１個が芳香族であるもの
であり；
（３）（ｉｉ）における各アリールまたは（４）、（５）もしくは（６）でのアリールあるいは（３）（ｉｉｉ）での各縮合炭素環または（７）での縮合炭素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｃ０−６アルキル−ｈｅｔであり；ｈｅｔは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔは、ベンゼン環と縮合していても良く、１以上の置換基で置換されていても良く、その各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
（３）（ｉｖ）における各飽和複素環または（８）における飽和複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
（３）（ｖ）における各ヘテロ芳香環または（９）におけるヘテロ芳香環あるいは（３）（ｖｉ）における各縮合二環式複素環または（１０）における縮合二環式複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
あるいは別の形態として、Ｒ３とＲ４がその両方が結合しているＮと一体となって、１以上の置換基で置換されていても良いＣ３−７アザシクロアルキルを形成しており；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキルまたはオキソであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｋは、炭素環または複素環であり；その炭素環または複素環は１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（５）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（６）−ＮＯ２、
（７）オキソ、
（８）Ｒｋの飽和環における環炭素上でスピロ置換されたエチレンジオキシ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１３）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（２０）−Ｒｍ、
（２１）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ［該アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＮ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（２２）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２３）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２４）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（２９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ［該アルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏである］、
（３０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−Ｒｍ
であり；
Ｒｋにおける炭素環は、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式飽和もしくは不飽和環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式環系、または（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６の三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環とは独立であるか他の環と縮合しており、各環は飽和または不飽和であり；
Ｒｋにおける複素環は、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環とは独立であるか他の環と縮合または架橋またはスピロ結合しており、各環は飽和または不飽和であり；前記単環式環、二環式環系または三環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を有し、残りは炭素原子であり；前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上は４級化されていても良く；
各Ｒｍは独立に、Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；飽和もしくは不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の単環式複素環；あるいは飽和もしくは不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環であり；前記単環式または二環式複素環における前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上は４級化されていても良く；
前記シクロアルキルまたは前記アリールは、１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールであり；
前記単環式または二環式複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル−アリール、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、あるいは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
各ｎは独立に、０、１または２に等しい整数である。
【０００８】
本発明の１実施形態は、（Ｉ）Ｒ１の定義において、Ｒ１が（１）〜（２０）の基のいずれかであり、それらがいずれも上記で定義の通りであるが、ただしＲ１の（２）は１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり、その各置換基は独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは
【０００９】
【化３】
2005510500.tif 000005
である以外は、上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物である。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含むものである。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法も含む。
【００１１】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されるか、あるいは後述の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、上記式（Ｉ）のジヒドロキシピリミジンカルボキサミドを含む。この化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【００１３】
本発明の１実施形態は、Ｒｋの定義において、Ｒｋが１以上の置換基で置換されていても良く、その各置換基が独立に置換基（１）〜（１９）のいずれかであり、（２０）〜（３２）のいずれかによってモノ置換されていても良い以外は、前記で定義の通りの式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
【００１５】
【化４】
2005510500.tif 000006
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであるもの、
（３）−Ｒｋ、
（４）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋであって；前記アルキルが１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨであるもの、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（７）−（ＣＨ２）０−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（８）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１１）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１２）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１３）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（１４）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１５）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１６）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１７）−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、
（１８）−Ｃ１−６アルキルであって、
（ｉ）アリールまたは−Ｏ−アリールで置換されており；前記アリールが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはアリールであり；
（ｉｉ）−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋまたは−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋまたは−（ＣＨ２）０−３−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋで置換されており；
（ｉｉｉ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｋ、
（２０）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）ＣＨ２Ｒｋ、
（２１）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、または
（２２）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）、
（２３）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）−Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）
であり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ１が（１）〜（１８）の基のいずれかであり；Ｒ１の（２）が１〜５個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；各置換基が独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは
【００１７】
【化５】
2005510500.tif 000007
である以外は、直前の実施形態で定義の式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ１が、
（１）−Ｈ、
（２）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ
【００１９】
【化６】
2005510500.tif 000008
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであるもの、
（３）−Ｒｋ、
（４）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｋであって、その−（ＣＨ２）１−４−部分が−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−ＯＨのうちの一つで置換されていても良いもの、
（６）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（７）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（８）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＯＲｋ、
（９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋ、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１１）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１２）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１３）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（１４）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋ、
（１６）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（１７）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ１−４アルキルであって、
（ｉ）アリールまたはＯ−アリールで置換されており；そのアリールは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはフェニルであり；
（ｉｉ）−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋで置換されており；
（ｉｉｉ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（２０）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｋ、
（２１）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）ＣＨ２Ｒｋ、
（２２）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、
（２３）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）、または
（２４）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）−Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）
であり；他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２０】
本実施形態の１態様において、
Ｒ１は、
（１）−Ｈ、
（２）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは
【００２１】
【化７】
2005510500.tif 000009
であるもの、
（３）−Ｒｋ、
（４）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｋであって；前記−（ＣＨ２）１−４−部分が−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−ＯＨのうちの一つで置換されていても良いもの、
（６）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（７）−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（８）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＯＲｋ、
（９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋ、
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、
（１１）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（１２）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１３）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−ＯＲｋ、
（１４）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋ、
（１６）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（１７）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ１−４アルキルであって、
（ｉ）アリールまたはＯ−アリールで置換されており；そのアリールは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはフェニルであり；
（ｉｉ）−Ｒｋ、−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｋまたは−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋで置換されており；
（ｉｉｉ）１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの
である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、
ＲｋがＣ３−８シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環が；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（７）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（８）−ＮＯ２、
（９）オキソ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（２０）−Ｒｍ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｍ、
（２２）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｍ、
（２３）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２４）−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２５）−（ＣＨ２）０−２−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２６）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｍ、
（２９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（３０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｍであって、その−（ＣＨ２）１−３−部分が−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏのいずれかで置換されていても良いもの、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、または
（３３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｒｍ
であり；他の変数がいずれも最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩である。
【００２３】
本実施形態の１態様において、Ｒｋ（すなわち、前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環）は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に置換基（１）〜（１９）のいずれかであり、置換基（２０）〜（３３）のいずれかでモノ置換されていても良い。この態様の１形態において、Ｒｋは１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に置換基（１）〜（１９）のいずれかであり、置換基（２０）〜（３３）のいずれかでモノ置換されている。
【００２４】
この実施形態の別の態様において、各Ｒｍは独立に、Ｃ５−７シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記シクロアルキルまたは前記アリールは、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４ハロアルキル，−Ｏ−Ｃ１−４アルキル，−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル，−Ｎ（ＲａＲｂ）、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり；
前記飽和複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニル、−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニル、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記ヘテロ芳香環または前記二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルである。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、Ｒｋが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員飽和複素環；チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキソピペリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員ヘテロ芳香環；またはインドリル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルおよびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される二環式複素環であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２６】
本実施形態の１態様においてＲｋは、シクロプロピル、ピラニル、オキソピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアザビシクロ［２．１．１］ヘキシルを除く以外は、直前に定義の通りである。
【００２７】
この実施形態の別の態様において、前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に、
（１）フッ素、
（２）塩素、
（３）臭素、
（４）−ＣＦ３、
（５）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって、各置換基が独立に−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）またはＮ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）であるもの、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＮＯ２、
（９）オキソ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ＝ＯＲａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｒｍ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｍ、
（２１）−ＣＨ２−Ｒｍ、
（２２）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２３）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（２４）−（ＣＨ２）０−１−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２５）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２６）−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｍ、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（２９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍであって、その−（ＣＨ２）１−２−部分が−Ｎ（ＲａＲｂ）で置換されていても良いもの、
（３０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（３１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（３２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｒｍ、または
（３３）−ＯＨ
である。
【００２８】
この実施形態の別の態様において、前記置換基は直前に定義の置換基（１）〜（３２）から選択される。
【００２９】
この態様の別の態様において、前記シクロアルキル、アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、直前の態様で定義したばかりの置換基（１）〜（１８）のいずれかであり、直前の態様で定義したばかりの置換基（１９）〜（３２）でモノ置換されていても良い。
【００３０】
この実施形態のさらに別の態様において、各Ｒｍは独立に、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニルおよびモルホリニルから選択される５員もしくは６員飽和複素環；またはチエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−ＣＨ２−フェニルであり；
前記ヘテロ芳香環は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソ、フェニルまたは−（ＣＨ２）１−２−フェニルである。
【００３１】
本実施形態の１態様において、前記５員もしくは６員飽和複素環はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ２が−Ｈまたは
（１）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２）１〜４個の置換基で置換されていても良いフェニルであって；各置換基が独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、または
（３）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和単環式複素環であって；前記複素環が１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、オキソまたはフェニルであるもの
のいずれかで置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり、
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３３】
前記実施形態の１態様において、
Ｒ２は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−（ＣＨ２）１−３−フェニルであって；前記フェニルが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキルまたは−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの；または
（５）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔであって；Ｒｔが、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員飽和複素環であるもの
である。
【００３４】
本発明の他の実施形態には、Ｒ２が−Ｈまたはメチルであるか；あるいはＲ２が−Ｈであり；他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである化合物またはそれの製薬上許容される塩がある。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３６】
本実施形態の１態様において、Ｒ３は−Ｈまたはメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は−Ｈである。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、
Ｒ４が、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）１〜３個の置換基で置換されているＣ１−４アルキルであって；各置換基が独立に−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルであるもの、
（３）アリールまたは同一であるか異なっている２個のアリールで置換されており、−ＯＨで置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（４）
（ｉ）Ｃ５−７シクロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（ｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、環のうちの少なくとも１個が芳香族であるもの
のいずれかで置換されているＣ１−４アルキル、
（５）アリールで置換されていても良いＣ２−４アルキニル、
（６）アリールで置換されていても良いＣ３−７シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（９）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（１０）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（１１）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、環のうちの少なくとも１個が芳香族であるもの
であり；
（３）における各アリールまたは（５）、（６）もしくは（７）におけるアリールあるいは（４）（ｉｉ）もしくは（８）における縮合炭素環が１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔであり；ｈｅｔが、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔがベンゼン環と縮合していても良く、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基が独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
（４）（ｉｉｉ）または（９）における前記飽和複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
（４）（ｉｖ）または（１０）における前記ヘテロ芳香環あるいは（４）（ｖ）または（１１）における前記縮合二環式複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたはフェニルであり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ４が、
（１）１個もしくは２個のフェニルで置換されており、−ＯＨで置換されていても良いＣ１−３アルキル、
（２）
（ｉ）シクロヘキシル、
（ｉｉ）ナフチル、
（ｉｉｉ）
【００３９】
【化８】
2005510500.tif 000010
から選択される縮合二環式炭素環、
（ｉｖ）０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和複素環、
（ｖ）ＯおよびＳから選択される０〜１個のヘテロ原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（ｖｉ）
【００４０】
【化９】
2005510500.tif 000011
から選択される縮合二環式複素環
のうちのいずれかで置換されたＣ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ≡Ｃ−Ｒｕであって、ＲｕがＨまたはフェニルであるもの、
（４）フェニルで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキル、
（５）フェニルまたはナフチル、
（６）
【００４１】
【化１０】
2005510500.tif 000012
から選択される縮合二環式炭素環、
（７）０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和複素環、
（８）ＯおよびＳから選択される０〜１個のヘテロ原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（９）
【００４２】
【化１１】
2005510500.tif 000013
から選択される縮合二環式複素環
であり；
Ｚ１が、−Ｈまたは−ＯＨであり；
（１）における各フェニルまたは（３）もしくは（４）もしくは（５）における前記フェニルあるいは（２）（ｉｉ）もしくは（５）における前記ナフチルが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂであり；さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｏ−フェニルもしくは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔでモノ置換されていても良く；ｈｅｔが、チアジアゾリルまたはインドリルであり；ｈｅｔが−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３または−ＣＯ２Ｒａで置換されていても良く；
（２）（ｉｖ）または（７）における前記飽和複素環が１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソであり；さらに、フェニルまたはピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択されるヘテロ芳香環でモノ置換されていても良く；
（２）（ｖ）または（８）における前記ヘテロ芳香環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３またはオキソであり；さらに、フェニルでモノ置換されていても良く；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ４が、
【００４４】
【化１２】
2005510500.tif 000014
であり；
Ｑが、
（１）アリールで置換されていても良いエチニル、
（２）Ｃ５−７シクロアルキル、
（３）アリール、
（４）Ｃ５−７シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
（５）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環、
（６）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環、または
（７）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員縮合二環式複素環であって、その環のうちの少なくとも１個が芳香族であるもの
であり；
（１）もしくは（３）におけるアリールまたは（４）における前記縮合炭素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔであり；ｈｅｔが独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；ｈｅｔがベンゼン環と縮合していても良く、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ２Ｒａで置換されていても良く；
（５）における前記飽和複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
（６）における前記ヘテロ芳香環または（７）における前記縮合二環式複素環が、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたはフェニルであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチルまたはＣＨ２ＯＨであり；ただしＲ５がＣＨ２ＯＨである場合、Ｑはアリールであり；
ｐが０、１または２に等しい整数であり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４５】
前記実施形態の１態様において、
Ｑは、
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒｕであって、ＲｕがＨまたはフェニルであるもの、
（２）フェニルもしくはナフチル、
（３）シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、
（４）インダニル、テトラヒドロナフタレニルおよびベンゾシクロヘプチルからなる群から選択される縮合二環式炭素環、
（５）テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびピラゾリジニルからなる群から選択される飽和複素環、
（６）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルからなる群から選択されるヘテロ芳香環、または
（７）ベンゾチオフェニル、インドリル、ピリドイミダゾリル、インダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される縮合二環式複素環
であり；
（１）における前記フェニルあるいは（２）における前記フェニルもしくはナフチルは、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｏ−フェニルまたは−（ＣＨ２）０−２−ｈｅｔであり；ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはインドリルであり；ｈｅｔは、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａで置換されていても良く；
（４）における前記縮合炭素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；
（５）における前記飽和複素環は１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり；
（６）における前記ヘテロ芳香環または（７）における前記縮合二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたはフェニルである。
【００４６】
前記実施形態の別の態様において、Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＳＲａ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ＊、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ＊、−ＮＯ２またはフェニルであり；
各Ｒａは独立に、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
各Ｒｂは独立に、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
各Ｒａ＊およびＲｂ＊は独立に、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。
【００４７】
前記実施形態の別の態様において、前記フェニル置換基は独立に、フッ素、臭素、塩素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）０−２−ＣＯ２Ｒａ＊、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ＊、−ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される。
【００４８】
前記実施形態のさらに別の態様において、Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａである。前記実施形態のさらに別の態様において、Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａである。
【００４９】
前記実施形態のさらに別の態様において、Ｑは、ｐ−フルオロフェニルまたは２，３−ジメトキシフェニルである。前記実施形態のさらに別の態様において、Ｑはｐ−フルオロフェニルである。
【００５０】
前記実施形態のさらに別の態様、そして前記各態様の形態においても、Ｒ５はＨであり、ｐはゼロである。
【００５１】
本発明の化合物の１群には、
Ｒ１が−Ｒｋであり；
Ｒｋが、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記ヘテロ芳香環が１〜３個の置換基で置換されていても良く；置換基が独立に、
（１）ハロゲン、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（３）−ＮＯ２、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（９）−Ｒｍ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１１）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１２）−Ｃ０−４アルキル−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１３）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１４）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、または
（２１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ
であり；
各Ｒｍが独立に、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールが、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記ヘテロ芳香環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
他の変数がいずれも最初に定義した通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物の前記群の１小群には、Ｒｋの定義において、Ｒｋが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に置換基（１）〜（８）のいずれかであり、置換基（９）〜（２１）のいずれかでモノ置換されていても良い以外は、前記群で定義された通りの式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００５３】
本発明の化合物の前記群の別の小群には、
Ｒ１が、
【００５４】
【化１３】
2005510500.tif 000015
であり；
Ｒ６ａが、
（１）−Ｈ、
（２）
【００５５】
【化１４】
2005510500.tif 000016
または
（３）
【００５６】
【化１５】
2005510500.tif 000017
であり；
Ｘ１が、Ｘ２、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−で置換された炭素に前記カルボニル炭素を連結する単結合であり；
Ｘ２が、−Ｈ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒａであり；
Ｙ１が、−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
ｒが、０、１または２に等しい整数であり；
Ｒ６ｂが、−Ｈまたは−ＮＯ２であり；
Ｒ７が、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
他の変数がいずれも前記群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００５７】
この小群の１形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはいずれも−Ｈであり；Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００５８】
本発明の化合物の別の群には、
Ｒ１が−Ｒｋであり；
Ｒｋが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、
（１）ハロゲン、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（５）−ＣＯ２Ｒ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｒｍ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１０）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１１）−Ｃ０−４アルキル−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１２）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１３）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、または
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ
であり；
各Ｒｍが独立に、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールが、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物の前記群の１小群には、Ｒｋの定義において、Ｒｋが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、置換基（１）〜（８）のいずれかであり、置換基（９）〜（２０）のいずれかでモノ置換されていても良い以外は、前記群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物の前記群の別の小群には、
Ｒ１が、
（１）フッ素、塩素もしくは臭素、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍ、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（６）−（ＣＨ２）０−２−Ｓ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍであって；前記（ＣＨ２）１−２部分が、−Ｎ（ＲａＲｂ）もしくは−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂでモノ置換されていても良いもの、または
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ
のうちのいずれかでモノ置換された（例：パラ置換）フェニルであり；
Ｒｍが、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または１個もしくは２個の窒素を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールが、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
各ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
他の変数がいずれも前記群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物の別の群には、
Ｒ１が、−Ｒｋであり；
Ｒｋが、０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環あるいは０〜１個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記飽和複素環または二環式複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、
（１）ハロゲン、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであって；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（３）−ＮＯ２、
（４）オキソ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（９）−ＳＲａ、
（１０）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＳＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１３）−Ｒｍ、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（１５）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１６）−Ｃ０−４アルキル−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１７）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１８）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｍ、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍであって；前記アルキルが１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏであるもの、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ、または
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２−Ｃ０−４アルキル−Ｒｍ
であり；
各Ｒｍが独立に、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または飽和もしくは不飽和であって、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員二環式複素環であり；
前記アリールが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環または前記二環式複素環が、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物の前記群の１小群には、Ｒｋの定義において、Ｒｋが１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に置換基（１）〜（１２）のいずれかであり、置換基（１３）〜（２５）のいずれかでモノ置換されていても良い以外は、前記群で定義された通りである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物の前記群の別の小群には、
Ｒ１が、
【００６４】
【化１６】
2005510500.tif 000018
であり；
Ｒ８が、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−ＳＯ２Ｒａ、
（７）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（８）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、または
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
であり；
Ｒ９が、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
Ｒ１０が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、オキソまたは−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍであり；
Ｒ１１が、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（６）−ＳＯ２Ｒａ、
（７）−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、
（８）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、または
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ
であり；
ただし、Ｒ８およびＲ１１の一方が−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍである場合、Ｒ８およびＲ１１の他方は−（ＣＨ２）１−２−Ｒｍ、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｍ以外であり；
Ｒｍは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または１〜３個の窒素原子を有する飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記アリールが、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；さらにフェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−ＣＯ２−フェニルまたは−ＣＯ２−（ＣＨ２）１−２−フェニルでモノ置換されていても良く；
前記ヘテロ芳香環または前記二環式複素環が、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
他の変数がいずれも前記群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ２が−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良く；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００６６】
本実施形態の１態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い。
【００６７】
この実施形態の１態様には、Ｒ１が前記いずれかの群または小群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物の別の群には、下記式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００６９】
【化１７】
2005510500.tif 000019
式中、
Ｔは、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−ＯＨもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（１０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｒｋ、
（１２）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｋ、
（１３）−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（１４）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｋ、または
（１５）−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ
であり；
Ｒｋは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環であり；
前記アリールは、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であり；
前記飽和複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ；−Ｃ１−４ハロアルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；オキソ；環炭素上で置換されたエチレンジオキシスピロ；フェニル；−ＣＨ２−フェニル；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員環である−ＣＨ２−飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記ヘテロ芳香環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソであり；
前記二環式複素環は、１〜４個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
Ｒ１２は、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシ、またはフェニルであり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
ｓは０、１、２または３に等しい整数であり；
他の変数はいずれも上記で最初に定義の通りである。
【００７０】
本発明の化合物の前記群の１小群には、ｓが０、１または２であり；ただしｓが１または２の場合には、Ｔが−Ｈである以外、前記群で定義の通りの式（ＩＩ）の化合物が含まれる。
【００７１】
本発明の化合物の前記群の別の小群には、
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良く；
他の変数がいずれも前記群で定義の通りである式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００７２】
この小群の１形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い。
【００７３】
本発明の化合物のさらに別の群には、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７４】
【化１８】
2005510500.tif 000020
［式中、
Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルモノ置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。］またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。この群の１小群では、Ｑは１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａである。
【００７５】
本発明の化合物のさらに別の群には、
Ｒ１が、
（１）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、フッ素、塩素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、
【００７６】
【化１９】
2005510500.tif 000021
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲｂＲｃ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（３）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（７）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（９）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｋ、
（１０）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）ＣＨ２Ｒｋ、
（１１）−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ、または
（１２）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｋ）（ＣＨ２ＯＲｃ）
であり；
Ｒｋが、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール（ただし、Ｒ１が−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋの場合、Ｒｋはフェニルではない）；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環（ただし、その二環式複素環はベンゾ−１，３−ジオキソリルではない）であり；
前記アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、
（１）フッ素、塩素もしくは臭素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（４）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）であるもの、
（５）−ＯＣＦ３、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）オキソ、
（９）２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）または
（１７）−ＳＯ２Ｒａ
であり；
他の変数がいずれも上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００７７】
この群の１小群では、
Ｒ１は、
（１）１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；各置換基は独立に、フッ素、塩素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲｂＲｃ）、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏまたは
【００７８】
【化２０】
2005510500.tif 000022
（２）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（３）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、
（７）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ、または
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｋ
である。
【００７９】
本発明の化合物の前記群の１小群には、
Ｒ２が−Ｈであり；
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑが、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルモノ置換されていても良く；
各ＲａおよびＲｂが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｋが、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール（ただし、Ｒ１が−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋである場合、Ｒｋはフェニルではない）；インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される二環式炭素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環に縮合したベンゼン環である二環式複素環（ただし、前記二環式複素環はベンゾ−１，３−ジオキソリルではない）であり；
前記アリール、二環式炭素環、飽和複素環、ヘテロ芳香環または二環式複素環が、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、
（１）フッ素、塩素または臭素、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（４）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであって；、各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａまたは−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（５）−ＯＣＦ３、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）オキソ、
（９）２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、または
（１７）−ＳＯ２Ｒａ
であり；
他の変数がいずれも前記群で定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８０】
この小群の１形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｑであり；Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い。
【００８１】
本発明の化合物のさらに別の群には、下記式（ＩＶ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８２】
【化２１】
2005510500.tif 000023
式中、
Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。
【００８３】
この群の１小群では、Ｑは１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａである。
【００８４】
本発明の化合物のさらに別の群には、下記式（Ｖ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８５】
【化２２】
2005510500.tif 000024
式中、
Ｒ１３は、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｊまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−Ｊであり；Ｊは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和複素環；または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環であり；
前記アリールは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；
前記飽和複素環またはヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、−Ｃ１−６アルキルであり；あるいは別の形態として、Ｒ１５とＲ１６がそれら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−８シクロアルキルを形成しており；
Ｑは、１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。
【００８６】
この群の１小群において、Ｑは１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；各置換基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮまたは−ＳＯ２Ｒａであり；さらに、２個の隣接する環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｏ−フェニルでモノ置換されていても良い。
【００８７】
本発明の化合物の前記群の１小群には、Ｒ１５およびＲ１６がいずれもメチルであり；あるいは別の形態として、Ｒ１５とＲ１６がそれら両方が結合している炭素原子と一体となって、シクロヘキシルを形成しており；
他の変数がいずれも前記群で定義の通りである式（Ｖ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【００８８】
理解すべき点として、本発明の別の実施形態には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｋおよびＲｍのうちの２個もしくは３個またはそれ以上のそれぞれが独立に、上記のいずれかの実施形態またはそれの態様でのそれの定義に従って、あるいは上記で記載のいずれかの前記群またはそれの小群もしくは形態に従って定義される式Ｉの化合物などがあるが、それに限定されるものではない。式Ｉにおけるこれら変数のいずれかおよび可能な全ての組み合わせは、本発明の範囲に含まれる別の実施形態である。
【００８９】
本発明の１態様は、
４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）ピリミジン−４カルボキサミド；
２−［１−ベンゾイル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−４−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−メチル−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−エチルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−イソプロピル−１−メチルピペラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−メチル−１−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−クロロベンゾイル）−４−メチルピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−イソプロピル−４−メチルピペラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−ベンジル−１−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（１−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アニリノカルボニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−（モルホリン−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛２−フェニル−１−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−イソニコチノイルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−イソニコチノイルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−フェニルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−ベンジルモルホリン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ピペリジン−２−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジカルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００９０】
本発明の別の態様は、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−２−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００９１】
本発明の別の態様は、
ベンジル１−［４−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル］−１−メチルエチルカーバメート；
２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
ベンジル１−（４−｛［４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）シクロペンチルカーバメート；
２−（１−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ベンジルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ベンゾイルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−メチル−１−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−ピペリジン−１−イルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−メチル−１−［メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ〜２〜−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］エタンジアミド；
２−［１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−メチル−１−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−メチル−１−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−１−メチルエチル］−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
２−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（７−アセチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（２−アセチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（２−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−メチルピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−アセチル−４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−エチル−４−メチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
３−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−チオモルホリン−３−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−メチルチオモルホリン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［４−（ピリジン−２−イルカルボニル）チオモルホリン−３−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−アセチルチオモルホリン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メトキシエチルカーバメート；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−メトキシエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）−２−メトキシエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アミノ−２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛２−メトキシ−１−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−［１−（ホルミルアミノ）−２−メトキシエチル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メトキシ−１−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］−２−メトキシエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メトキシ−１−［メチル（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［（４Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［（４Ｒ）−３−メチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アセチル−１，３−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１，２，４−トリメチルピペラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［２，４−ジメチル−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−２，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−１−メチルエチルカーバメート；
２−（１−アミノ−２−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（アセチルアミノ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メトキシ−１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛２−メトキシ−１−メチル−１−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１，２−ジメチルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［アセチル（メチル）アミノ］−２−メトキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛２−メトキシ−１−メチル−１−［メチル（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ］−２−メトキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−メトキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−メトキシ−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−アセチル−１，２−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−２−メチルピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メチル−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−（１，２−ジメチルピペリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００９２】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【００９３】
（ａ）式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００９４】
（ｂ）有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を組み合わせる（例：混和）ことで製造される生成物を含む医薬組成物。
【００９５】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。
【００９６】
（ｄ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
【００９７】
（ｅ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせ剤であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である組み合わせ剤。
【００９８】
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｅ）の組み合わせ剤。
【００９９】
（ｇ）処置を必要とする被験者でＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【０１００】
（ｈ）処置を必要とする被験者でＨＩＶ感染の予防または治療方法であって、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【０１０１】
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療上有効量の抗ウィルス薬との併用で投与する（ｈ）の方法。
【０１０２】
（ｊ）処置を必要とする被験者でＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延を行う方法であって、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【０１０３】
（ｋ）前記化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の治療上有効量の抗ウィルス薬との併用で投与する（ｊ）の方法。
【０１０４】
（ｌ）処置を必要とする被験者でＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物あるいは（ｅ）または（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１０５】
（ｍ）処置を必要とする被験者でＨＩＶ感染を予防または治療する方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物あるいは（ｅ）または（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１０６】
（ｎ）処置を必要とする被験者でＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延を行う方法であって、その被験者に対して、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物あるいは（ｅ）または（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
【０１０７】
本発明はまた、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延を行う上での（ｉ）使用、（ｉｉ）医薬としての使用、あるいは（ｉｉｉ）医薬製造での使用のための本発明の化合物も含むものである。これらの使用において本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用することもできる。
【０１０８】
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が、上記の化合物の実施形態、態様、群、小群または形態のいずれかの化合物である上記の（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法ならびに前段落に記載の使用などがある。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形で用いても良い。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【０１１０】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使用される「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味する。例えば、化合物ＩにおけるＲ１が−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｒｋである場合、両方のアルキル基がＣ０アルキルであるとＲ１は−Ｏ−Ｒｋとなる。同様に、ある基における一定の原子数の存在を定義する整数がゼロに等しい場合、それはそれに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えばＲ４が
【０１１１】
【化２３】
2005510500.tif 000025
（ｐは０、１または２に等しい整数である）である場合、Ｒ４は下記の構造このとき（ｐ＝Ｏ）を有する。
【０１１２】
【化２４】
2005510500.tif 000026
【０１１３】
「−Ｃ１−６アルキル−」という用語は、２価である直前に定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐アルキル基を指す。それは別の表現では、「Ｃ１−６アルキレン」または「Ｃ１−６アルカンジイル」と称することができる。本発明に関して特に興味深いある種のアルキレンは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い小群には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−がある。
【０１１４】
「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味し、全てのペンテニル異性体ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【０１１５】
「−Ｃ２−５アルケニル−」という用語は、２価である直前に定義のＣ２〜Ｃ５の直鎖または分岐アルケニル基を指す。それは別称として、「Ｃ２−５アルケニレン」または「Ｃ２−５アルケンジイル」と称することもできる。
【０１１６】
「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【０１１７】
「−Ｃ２−５アルキニル−」という用語は、２価である直前に定義のＣ２〜Ｃ５の直鎖または分岐アルケニル基を指す。それは別称として、「Ｃ２−５アルキニレン」または「Ｃ２−５アルキンジイル」と称することもできる。
【０１１８】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、計３〜８個の炭素原子を有するアルカンのシクロ環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、同様の意味を有する。
【０１１９】
「Ｃ３−７アザシクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ７アザシクロアルキル」）という用語は、１個の窒素および３〜７個の炭素原子からなる飽和シクロ環（すなわち、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル）を意味する。
【０１２０】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素および沃素（別の呼称ではフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【０１２１】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（別の呼称で、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と称される場合がある）という用語は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、同様の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
【０１２２】
本明細書で使用される場合の「炭素環」（および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現）という用語は、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式で飽和または不飽和の環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式環系、あるいは（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６三環式環系を指し、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は他の環または複数環に対して独立であるかそれに縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の１小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１０の二環式環系を指す。縮合三環式炭素環は類似の意味を有する。縮合二環式炭素環の１小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
【０１２３】
【化２５】
2005510500.tif 000027
【０１２４】
「アリール」という用語は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合しているか、あるいは単結合を介して互いに結合している。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがある。
【０１２５】
「複素環」（および「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現）という用語は広く、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式環系を指し；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他の環または複数環に対して独立であるかそれと縮合または架橋またはスピロ結合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環式環、二環式環系または三環式環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例：１〜６個のヘテロ原子、または１〜４個のヘテロ原子）および残りの炭素原子（単環式環は代表的には少なくとも１個の炭素原子を有し、環系は代表的には少なくとも２個の炭素原子を有する）を有し；窒素および硫黄のヘテロ原子のいずれか１以上は酸化されていても良く、いずれか１以上の窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良いが、ただし結合によって安定な構造が形成される場合である。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、安定な化学構造が得られるのであれば、ヘテロ原子および炭素原子を問わず環のいずれの原子にも結合することができることは明らかである。
【０１２６】
飽和複素環は、複素環の１小群を形成するものである。すなわち「飽和複素環」という用語は、環系全体（単環式であるか多環式であるかを問わず）が飽和である上記で定義の複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる４〜８員飽和単環式環を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）などがある。
【０１２７】
ヘテロ芳香環は、複素環の別の小群を形成する。すなわち、「ヘテロ芳香環」（別称として「ヘテロアリール」）は、環系全体（単環式であるか多環式であるかを問わず）が芳香環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる５員もしくは６員単環式芳香環を指す。ヘテロ芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【０１２８】
二環式複素環の代表的な例には、ベンゾリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル
【０１２９】
【化２６】
2005510500.tif 000028
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル
【０１３０】
【化２７】
2005510500.tif 000029
アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル
【０１３１】
【化２８】
2005510500.tif 000030
２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル
【０１３２】
【化２９】
2005510500.tif 000031
およびベンゾ−１，３−ジオキソリル
【０１３３】
【化３０】
2005510500.tif 000032
などがある。本明細書のある文脈においては、
【０１３４】
【化３１】
2005510500.tif 000033
は別称で、２個の隣接する炭素原子結合した置換基としてメチレンジオキシを有するフェニルとも称される。
【０１３５】
三環式複素環の代表的な例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルなどがある。
【０１３６】
別の意味に明瞭に言及されていない限り、「不飽和」環とは、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【０１３７】
別の意味に明瞭に言及されていない限り、本明細書で引用した範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有するものと記載された複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができることを意味する。
【０１３８】
いずれかの変数（例：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｋなど）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【０１３９】
「置換」（例：「１以上の置換基によって置換されていても良いアリール．．．」の場合）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一部位での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。
【０１４０】
置換環系であって、その系が非置換基原子に結合した置換基であるものには、その環置換基を有する原子および前記非置換基原子に結合した原子が同一である部分などがあるが、それに限定されるものではない。例えば、
【０１４１】
【化３２】
2005510500.tif 000034
によって表される置換基は、置換シクロプロピル環であり、そのシクロプロピル環置換基はアミノ基である。
【０１４２】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載がある場合を除き、立体異性体の混合物としてまたは個々のジアステレオマーとして、あるいはエナンチオマーとして得られる場合があり、それらの異性体はいずれも本発明に含まれる。
【０１４３】
本発明のジヒドロキシピリミジン化合物（すなわち、Ｒ２＝Ｈである式Ｉの化合物）は、それの互変異体として得られる場合もある。互変異体には下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
【化３３】
2005510500.tif 000035
本発明には、単独および混合物で式Ｉによって包含されるジヒドロキシ化合物の全ての互変異体が含まれることは明らかである。
【０１４５】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防または治療およびＡＩＤＳなどの結果的な病的状態の予防、治療または発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、あるいはＨＩＶ感染の予防もしくは治療は、症候性および無症候性の両方の広範囲のＨＩＶ感染状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）ならびにＨＩＶに対する実際の曝露または可能な曝露の治療を含む（これらに限定されるものではない）ものと定義される。例えば本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【０１４６】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【０１４７】
本発明の代表的化合物について、インテグラーゼの鎖転移活性に関するアッセイで阻害を調べた。このアッセイは、（ｉ）アッセイにおいて予め組み立てたインテグラーゼ鎖転移複合体を用い；（ｉｉ）鎖転移反応を２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２中で阻害薬存在下に、ＷＯ  ０２／３０９３０（その開示内容は、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載の０．５〜５ｎＭの３′ＦＩＴＣ標識標的ＤＮＡを用いて行い；（ｉｉｉ）鎖転移産物をアルカリホスファターゼ結合抗ＦＩＴＣ抗体および化学発光性アルカリホスファターゼ基質を用いて検出する以外は、組換えインテグラーゼに関するウォルフェらの報告（Wolfe, A. L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432）に従って行うものである。インテグラーゼアッセイで調べた代表的な化合物（例：下記の表１〜２５に示した化合物）は、約５μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０１４８】
予め組み立てた複合体を用いるアッセイの実施に関するさらに別の記載が、他の文献にある（Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650）。 
本発明の代表的なある種の化合物については、バッカらの報告（Vacca, J. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096）に従って行われるＴ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害についてのアッセイでも調べた。これらの化合物は、約１０μＭ以下のＩＣ９５値を示した。
【０１４９】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他で望ましいものではない（例えば、被投与者に対して毒性も他の形態での有害性もない）塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と混合することで形成することができる酸付加塩などがある。本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性または加水分解特性を変えることができる。
【０１５０】
ＨＩＶ感染の予防もしくは治療あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に関して、本発明の化合物は、治療上有効量の前記化合物および従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で経口投与、非経口投与（皮下、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入法など）、吸入噴霧または直腸投与することができる。
【０１５１】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）は、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【０１５３】
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性であり、その組成物の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１５４】
本明細書で使用される「被験者」（別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１５５】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基に対するものである。
【０１５６】
この医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。これら組成物は、当業界で公知である方法によって製造することができ、公知の賦形剤を含むことができる。好適な方法および成分は、レミングトンの著作に記載されている（Remignton′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990；参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）。
【０１５７】
本発明の化合物は、分割投与で０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例：ヒト）／日の用量範囲で経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、分割投与で経口にて、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の好ましい用量範囲は、分割投与で経口にて、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合に組成物は、投与を受ける患者に対して、用量を症状に応じて調節するために、有効成分１．０〜５００ｍｇ、特には有効成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まる。
【０１５８】
上記のように本発明は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な１以上の薬剤とともに本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物を使用することに関するものでもある。例えば本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの期間であるかとは無関係に、有効量の１以上のＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ治療上有用なＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの併用で、効果的に投与することができる。好適な抗ウィルス薬が、下記の表に挙げてある。
【０１５９】
【表１】
2005510500.tif 000036
2005510500.tif 000037
2005510500.tif 000038
2005510500.tif 000039
【０１６０】
本発明の化合物は、ＷＯ  ９９／６２５１３、ＷＯ  ９９／６２５２０またはＷＯ  ９９／６２８９７に記載の化合物などの別のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬との併用で投与することもできる。本発明の化合物はまた、ＷＯ  ９９／０４７９４、ＷＯ  ９９／０９９８４、ＷＯ  ９９／３８５１４、ＷＯ  ００／５９４９７、ＷＯ  ００／５９４９８、ＷＯ  ００／５９５０２、ＷＯ  ００／５９５０３、ＷＯ  ００／７６５１１、ＷＯ  ００／７６５１２、ＷＯ  ００／７６５１３、ＷＯ  ００／７６５１４、ＷＯ  ００／７６７９２またはＷＯ  ００／７６７９３に記載の化合物などのＣＣＲ５受容体拮抗薬との併用で投与することもできる。本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの期間であるかを問わず、ＷＯ  ０１／３８３３２（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）における表に開示のＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを治療する上で有用な有効量の１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの併用で有効に投与することができる。
【０１６１】
本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上記で挙げたものあるいはＷＯ  ０１／３８３３２における前記で引用の表におけるリストに限定されるものではなく、原則的に、ＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集５４版（Medical Economics Company, 2000）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記に記載のものと同じである。
【０１６２】
本明細書、特には図式および実施例で使用される略称には、下記のものなどがある。
【０１６３】
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群、
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
Ｂｎ＝ベンジル、
Ｂｚ＝ベンゾイル、
ＣＢＺまたはＣｂｚ＝カルボベンゾキシ（別称として、ベンジルオキシカルボニル）、
ＤＭＡＤ＝ジメチルアセチレンジカルボキシレート
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｅｔ＝エチル、
ＦＩＡ−ＭＳ＝フローインジェクション分析質量分析、
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
Ｍｅ＝メチル、
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
Ｐｈ＝フェニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１６４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料および試薬を用い、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、当業者には公知である別形態を用いることも可能であるが、ここではあまり詳細には言及しない。さらに、本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮することで、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、変数はいずれも上記で定義の通りである。
【０１６５】
本発明の化合物は、下記の一般図式に示した方法に従って、好適な２−置換−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸アルキル（または相当するカルボン酸もしくは酸ハライドなどの酸誘導体）を適切なアミンとカップリングさせることで製造することができる。この図式において、Ｐ１およびＰ２はＨまたは保護基、代表的には−ＣＯＯＲ∧エステルをアミドに変換するのに用いられる条件下で通常脱離されるエステル（例：安息香酸エステルまたはピバリン酸エステル）である。エステル保護基は代表的には、未保護生成物を反応粗取得物から結晶化できない場合に、ないしは合成上に理由で、合成後に２−置換−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸エステルを精製するのに用いられる。
【０１６６】
【化３４】
2005510500.tif 000040
【０１６７】
カルボン酸誘導体をアミンとカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当業界で公知である。好適な方法は例えば、ジェリー・マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 370-376）に記載されている。式１−１のアミンは、リチャード・ラロックの著作（Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385-438）に記載の方法またはそれらの通常の変法によって製造することができる。式１−２の２−置換−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルは、クルベルソンらの報告（Culbertson et al., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16(7): 1423-24）に記載の方法を用いて製造することができる。下記の手順および図式は、一般図式に描いた化学を説明し、それを展開するものである。
【０１６８】
図式Ａには、２−置換−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（２−３）の合成を示してある。５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル２−２は、適切なアミドキシム２−１をアセチレンジカルボン酸ジメチルと反応させ、次に適切な溶媒中で高温にて環化させることで得ることができる。メチルエステル２−２をＤＭＦ、メタノール、エタノール、トルエン、ＮＭＰなどの溶媒中、適切な温度でアミンと反応させることで、最終化合物２−３を得ることができる。アミドキシム２−１は、本明細書に記載の化学（実施例５段階４または実施例６段階１参照）によって相当するニトリルから製造することができる。ニトリルは、例えばポズネフの手順（Pozdnev, Tetrahedron Lett., 1989, 30: 5193）によるカルボキサミドへの変換ならびにワルドマンの手順（Waldmann, Tetrahedron 1994, 50: 11865）による脱水などの各種手順によって、カルボン酸から製造することができる（実施例５段階３参照）。化合物２−２は、沈殿および冷却した反応混合物からの濾過によって回収することができる。図式Ａは、下記の実施例１に例示されている。
【０１６９】
【化３５】
2005510500.tif 000041
【０１７０】
図式Ｂのパート１には、２−置換基に求核基（例：アミン）を有する化合物の一般的合成を示してある。標準的な化学を用いて−ＣＨ２Ｂｒ（または−ＣＨ２Ｃｌ）基を臭素化した後、ブロモ（またはクロロ）誘導体３−１を求核剤（「Ｎｕ」；例えば、アミン、チオールまたはアルコレート）で処理し、求核剤で置換されたエステル中間体３−２を単離することなく、次にアミン１−１で処理することで、最終生成物３−３を得ることができる。図式Ｂのパート１は、下記の実施例２に例示されている。図式Ｂのパート２には、パート１の変法を示してあり、求核置換部位は−ＣＨＢｒ−（または−ＣＨＣｌ−）である。図式Ｂパート２は、下記の実施例３に例示されている。
【０１７１】
【化３６】
2005510500.tif 000042
2005510500.tif 000043
【０１７２】
図式Ｃには、２位の置換基にアルキル化脂肪族アミンを有する本発明の化合物の製造方法を示してある。窒素アルキル化は、還元的アミノ化によって行われる。図式Ｃの範囲には２種類の等価な合成戦略がある。すなわち、ピリミジンメチルエステル上での還元的アルキル化とそれに続くカルボキサミド合成、あるいはカルボキサミド合成とそれに続く還元的アミノ化である。必要に応じて、脱保護段階を用いることができる。下記の実施例４に、２位に非環状脂肪族アミンを有する化合物の製造に関しての図式Ｃの適用を示してあり、そこではＣＢＺ保護ピリミジン誘導体を相当するベンジルアミドに変換した。下記の実施例５には、図式Ｃを最終の２段階で用いた２位に環状アミンを有する化合物の製造を説明している。下記の実施例６には、２位にピロリジンを有する化合物の製造に対する図式Ｃの適用を示している。実施例７では、２位にピペラジンを有する化合物のアルキル化について説明している。
【０１７３】
【化３７】
2005510500.tif 000044
【０１７４】
図式Ｄには、ピリミジン核の２−置換基として環状脂肪族３級アミンを有する化合物の製造に対する別途手法を示してあり、その図式においては、２級アミンをアルキルハライドでアルキル化してから、安息香酸エステルの同時脱保護によってベンジルアミドを合成する。図式Ｄは、下記の実施例８に例示されている。
【０１７５】
【化３８】
2005510500.tif 000045
【０１７６】
図式Ｅには、還元的アルキル化条件下での好適なアミンとアルデヒドまたはケトン６−１の反応による式６−２の本発明の化合物の製造を示してある。図式Ｅは、下記の実施例９に例示されている。
【０１７７】
【化３９】
2005510500.tif 000046
【０１７８】
図式Ｆには、２位が未置換である本発明の化合物の製造手順を示してある。ピリミジンモノカルボン酸７−１を酸溶液中で脱炭酸して、２−未置換ピリミジン７−２を得ることができ、それをさらにアミド７−３とすることができる。図式Ｆは、下記の実施例１０に例示されている。
【０１７９】
【化４０】
2005510500.tif 000047
【０１８０】
一般式８−３の化合物の合成は、図式Ｇに示した方法に従って行うことができる。この合成戦略は、塩基存在下での２位にアミノ芳香族系を有するピリミジン（８−１）とイソシアネートとの反応に基づいたものであり、次に得られた尿素８−２を最終アミド８−３に変換することができる。図式Ｇは、下記の実施例１１に例示されている。
【０１８１】
【化４１】
2005510500.tif 000048
【０１８２】
ピリミジン核の２位にあるカルボキサミドを特徴とする化合物の製造は、図式Ｈに示した方法に従って行うことができる。４−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２，４−ジカルボキシレート（９−１）を好適なアミンと反応させることで、位置選択的に４−カルボキサミド（９−２）が得られ、それを次にさらにアミンと反応させることで、２，４−ジカルボキサミド誘導体（９−３）に変換することができる。図式Ｈは、下記の実施例１２に例示されている。
【０１８３】
【化４２】
2005510500.tif 000049
【０１８４】
２位の置換基にアシル化窒素またはスルホニル化窒素を有する一般式１０−３の本発明の化合物は、図式Ｉに従って製造することができる。ピリミジン核の２−置換基における窒素のアシル化またはスルホニル化によって化合物１０−２が得られ、それを最終アミド１０−３とすることができる。図式Ｉは、下記の実施例１３および１４に例示されている。
【０１８５】
【化４３】
2005510500.tif 000050
【０１８６】
ピリミジン核の６位にアルコキシ置換基を有する本発明の化合物は、図式Ｊに示した方法に従って合成することができる。この合成経路は、５−水酸基上で好適に保護されたピリミジン１１−１とアルキル化剤（ハライドまたは硫酸エステルなど）との反応に基づいたものである。中間体１１−２をさらに、通常の化学に従ってアミド１１−３とすることができる。図式Ｊは、下記の実施例１５に例示されている。
【０１８７】
【化４４】
2005510500.tif 000051
【０１８８】
ピリミミジン（pyrimimidine）核の２位に３級アミンを有する一般式１４−１の本発明の化合物は、図式Ｋに記載の一般的手順に従って製造することができる。基質と試薬を適切な溶媒中で混合および加熱することで、Ｃ−４の２位に存在するＮ，Ｎジメチルアミンを別のアミンと置き換えて、所望の生成物１４−１を得ることができる。図式Ｋは、下記に報告の実施例１６に例示されている。
【０１８９】
【化４５】
2005510500.tif 000052
【０１９０】
前記の図式で説明し、下記の実施例で例示される本発明の化合物の製造方法において、各種の部分および置換基における官能基は、使用される反応条件下および／または使用される試薬の存在下では感受性または反応性である場合がある。そのような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収率を低下させるか、あるいはそれが形成されないようにする場合すらあり得る。従って、対象分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973）およびグリーンらの著作（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。例えば、本発明の化合物の製造において、１以上のアミノ基（例：ピリミジン環の２位にある置換基に存在するアミノ基）を例えばＢｏｃ基またはＣｂｚ基で保護したり、あるいは水酸基（例：ピリミジン環上の５，６−ジヒドロキシ基）を例えばベンゾイル基、ベンジル基またはピバロイル基で保護する必要がある場合がある。Ｂｏｃ基は、ピリミジン核のＣ−４における最終的なアミドの形成の前または後に、酸で処理することで（例：ＴＦＡ）脱離させることができる。Ｃｂｚ基およびベンジル基は代表的には、最終的なアミド形成の前または後に、接触水素化によってまたは強酸条件下で脱離させる。ベンゾイルまたはピバロイル基は、最終アミド形成と同時に脱離させることができる。下記の実施例４および６には、本発明の化合物の製造におけるＣｂｚ保護基ならびにＢｏｃおよびベンゾイル保護基の使用を示してある。
【０１９１】
下記の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。そこでこれら実施例は、本発明の範囲または精神に対する限定であると解釈すべきではない。
【０１９２】
（実施例１）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−チエン−２−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【０１９３】
【化４６】
2005510500.tif 000053
【０１９４】
段階１：５，６−ジヒドロキシ−２−チエン−２−イルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ａ−２）
【０１９５】
【化４７】
2005510500.tif 000054
Ｎ′−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドアミド（Ａ−１）（アミドキシン合成については下記で例示している−化合物Ｃ−８およびＣ−１４参照）をクロロホルムに懸濁させ、１．０当量のアセチレンジカルボン酸ジメチル存在下に終夜還流した。冷却して室温とした後、揮発分を留去し、残留物をキシレン中で３時間還流した。混合物を冷却して室温とすることで、沈殿を形成させた。標題生成物（Ａ−２）を濾取し、ジエチルエーテルで数回洗浄した。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１３．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０１９７】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−チエン−２−イルピリミジン−４−カルボキサミド（Ａ−３）
５，６−ジヒドロキシ−２−チエン−２−イルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ａ−２）をＤＭＦに溶かし、その溶液に撹拌下で２．０当量の４−フルオロベンジルアミンを加えた。反応混合物を９０℃で終夜放置した。冷却して室温とした後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、固体を混合物から沈殿させた。その固体を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して化合物（Ａ−３）を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１３．０（ｓ、１Ｈ）、１２．５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、７＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．２（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
（実施例２）
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
【０２０１】
【化４８】
2005510500.tif 000055
【０２０２】
段階１：５，６−ビス（ベンゾイルオキシ）−２−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｂ−２）
【０２０３】
【化４９】
2005510500.tif 000056
ジヒドロキシピリミジンカルボン酸メチル（Ｂ−１）（図式Ａに記載のものと同様の手順によって４−メチルベンゾニトリルから製造）、４当量の塩化ベンゾイルおよび８当量の脱水ピリジンの混合物を、脱水塩化メチレン中、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体残留物をジエチルエーテルで磨砕して、生成物（Ｂ−２）を得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０２０５】
段階２：５，６−ビス（ベンゾイルオキシ）−２−［４−（ブロモメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｂ−３）
【０２０６】
【化５０】
2005510500.tif 000057
メチルエステル（Ｂ−２）、等モル量のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび５％ジベンゾイルヒドロペルオキシドの四塩化炭素懸濁液を９５℃で加熱した。反応混合物を２時間還流し、放冷して室温とした。コハク酸イミドを濾去し、揮発分を減圧下に除去して、所望の生成物（Ｂ−３）を石油エーテルでの処理後に白色固体として得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０２０８】
段階３：２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｂ−４）
ベンジルブロミド（Ｂ−３）およびジエチルアミン（４当量）のＴＨＦ中混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦに取り、小過剰の２，３−ジメトキシベンジルアミンを加えた後、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に加え、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物（Ｂ−４）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．０１（ｂｓ、１Ｈ）、１２．５７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｂｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１０】
ＭＳ  ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（実施例３）
２−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
【０２１２】
【化５１】
2005510500.tif 000058
【０２１３】
段階１：５，６−ビス（ベンゾイルオキシ）−２−ベンジルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｂ−６）
【０２１４】
【化５２】
2005510500.tif 000059
２−ベンジル−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｂ−５）（１．０当量）（図式Ａに記載のものと同様の手順によってフェニルアセトニトリルから製造）の脱水ピリジン溶液を撹拌しながら、それに外部冷却しながら塩化ベンゾイル（５．０当量）を滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として８０／２０（体積比）石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（Ｂ−６）を無色油状物として得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．６２〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０２１６】
段階２：５，６−ビス（ベンゾイルオキシ）−２−［ブロモ（フェニル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｂ−７）
【０２１７】
【化５３】
2005510500.tif 000060
５，６−ビス（ベンゾイルオキシ）−２−ベンジルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｂ−６）（１．０当量）の四塩化炭素溶液を、窒素下に加熱して９０℃とした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．０当量）および過酸化ベンゾイル（０．１当量）を乾燥粉末として加え、混合物を３時間還流した。冷却後、コハク酸イミドを濾去し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として８５／１５（体積比）石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して標題生成物（Ｂ−７）を得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ、７Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０２１９】
段階３：２−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｂ−８）
５，６−ビス（ベンゾイルオキシ）−２−［ブロモ（フェニル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｂ−７）を、２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌後、溶液にＮ２を吹き込むことで揮発分を留去し、４当量の４−フルオロベンジルアミンのＤＭＦ溶液を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水）によって、標題化合物（Ｂ−８）をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）δ１３．４２（ｂｓ、１Ｈ）、１２．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｓ、１Ｈ）、９．６４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ、５Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３１１）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
【０２２１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）δ１６８．２５、１６１．３２（ｄ、Ｊ＝２４２．９Ｈｚ）、１４８．４１、１４４．２９、１３４．３０、１３０．８９、１３０．６１、１２９．４０、１２９．２４、１２９．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１２５．９５、１１５．５６（ｄ、Ｊ＝２１．４Ｈｚ）、６８．９０、４３．３０、４１．２０、４０．８０。
【０２２２】
ＭＳ  ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例４）
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
【０２２４】
【化５４】
2005510500.tif 000061
【０２２５】
段階１：ベンジル１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−１−メチルエチルカーバメート（Ｃ−２）
【０２２６】
【化５５】
2005510500.tif 000062
２−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−１）（図式Ａに記載のものと同様の手順によってＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−メチルアラニンから製造）のメタノール溶液を、２当量の４−フルオロベンジルアミンで処理し、終夜還流した。溶媒留去後、残留物をＥｔＯＡｃに投入し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体残留物をジエチルエーテルで磨砕して、生成物（Ｃ−２）を得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ）、１２．３（ｂｓ、１Ｈ）、９．２（ｂｓ、１Ｈ）７．５〜７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）。
【０２２８】
段階２：２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−３）
【０２２９】
【化５６】
2005510500.tif 000063
ベンジル１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−１−メチルエチルカーバメート（Ｃ−２）のメタノール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）を加えた。フラスコを排気し、水素を充填し、水素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄し、濾液を溶媒留去して乾固させ、残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、（Ｃ−３）を淡黄色固体として得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
【０２３１】
段階３：２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−４）
（Ｃ−３）のメタノール溶液を撹拌しながら、それに約１１当量の酢酸を加え、次にＮａＢＨ３ＣＮ（８当量）およびホルムアルデヒド（３７％溶液、２．５当量）を加えた。混合物を室温で５日間撹拌し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル）を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、生成物（Ｃ−４）をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末を１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、再度凍結乾燥して相当する塩酸塩に変換した。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．４（ｓ、１Ｈ）１０．２（ｂｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。
【０２３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例５）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２３５】
【化５７】
2005510500.tif 000064
【０２３６】
段階１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（Ｃ−５）
【０２３７】
【化５８】
2005510500.tif 000065
３−モルホリンカルボン酸およびトリエチルアミン（１．１１当量）のＭｅＯＨ溶液を５０℃で高撹拌しながら、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２当量）を加えた。撹拌を５０℃で５分間、室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮して油状残留物を得て、それをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で懸濁させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで抽出した。合わせた水層を３Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０とし、直ちにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を希ＨＣｌで洗浄し、脱水し、濾過し、溶媒留去してＣ−５をＮＭＲにより回転異性体の１：１混合物である淡黄色油状物として得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９３（ｂｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、０．５Ｈ）、４．２９（ｓ、０．５Ｈ）、４．２〜４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、１．４０（ｓ、４．５Ｈ）、１．３６（ｓ、４．５Ｈ）。
【０２３９】
ＭＳ  ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
段階２：３−（アミノカルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−６）
【０２４１】
【化５９】
2005510500.tif 000066
化合物Ｃ−５（１当量）、ピリジン（０．６当量）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３当量）のジオキサン溶液を撹拌しながら、それにＮＨ４ＨＣＯ３（１．２６当量）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去してＣ−６を油状物として得た。それは室温で結晶化した。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．０６（ｂｓ、１Ｈ）、４．１５（ｂｓ、２Ｈ）、３．７６（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０２４３】
ＭＳ  ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
段階３：３−シアノモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−７）
【０２４５】
【化６０】
2005510500.tif 000067
Ｃ−６（１当量）およびトリエチルアミン（２．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を窒素下に滴下した。撹拌を室温でさらに３．５時間続け、揮発分を減圧下に除去した。ＥｔＯＡｃに取った残留物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって、標題化合物を褐色固体として得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ５．０４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔｄ、Ｊ＝１１．９，２．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
段階４：３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−８）
【０２４９】
【化６１】
2005510500.tif 000068
Ｃ−７（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４当量）およびトリエチルアミン（１．７当量）のＥｔＯＨ溶液を窒素下に５時間還流した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去してＣ−８を黄色固体として得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．１６（ｂｓ、１Ｈ），５．３２（ｂｓ、２Ｈ）、４．３０（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
段階５：ジメチル−２−（｛２−アミノ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル］エテニル｝オキシ）ブト−２−エンジオエート（Ｃ−９）
【０２５２】
【化６２】
2005510500.tif 000069
Ｃ−８（１当量）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．２当量）のＣＨＣｌ３溶液を窒素下に１時間還流し、溶液を濃縮した。残留物について、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ７：３から１：１を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を２種類の異性体Ｅ／Ｚの混合物（７６：１４）として得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ６．６０および６．２０（２ｂｓ、２Ｈ）、５．５８および５．４１（２ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｂｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｓ、１Ｈ）、３．８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７６および３．７２（２ｓ、３Ｈ）、３．６３および３．５８（２ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔｄ、Ｊ＝１３．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ，ＩＨ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、（ｓ、９Ｈ）。
【０２５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
段階６：３−［４，５−ジヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１０）
【０２５６】
【化６３】
2005510500.tif 000070
付加物Ｃ−９をキシレン中で２４時間還流した。その後、反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。固体が沈殿するまでエチルエーテルを加え、それを濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させてピリミジンＣ−１０を橙赤色固体として得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｂｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３，４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．５，３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０２５８】
ＭＳ  ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
段階７：５，６−ジヒドロキシ−２−モルホリン−３−イルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−１１）
【０２６０】
【化６４】
2005510500.tif 000071
メチルエステルＡを室温で１５分間にわたり、ＴＦＡ：塩化メチレン：Ｈ２Ｏ（６５：３５：１０）の混合液で処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに取り、数回溶媒留去して過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。濾過後に、固体残留物を得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１３．２４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｂｓ、１Ｈ）、９．５４（ｂｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｔｄ、Ｊ＝１１，３．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６２】
ＭＳ：ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
段階８：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−モルホリン−３−イルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−１２）
【０２６４】
【化６５】
2005510500.tif 000072
メチルエステルＣ−１１の脱水ＭｅＯＨ溶液を、９０℃で１時間にわたり４−フルオロベンジルアミン（２．０当量）で処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで磨砕した。固体残留物を得た。標題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離液：０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル）によって、それのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、４００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ９．６３（ｂｓ、１Ｈ）、９．４（ｔ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．３１，Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．５３，Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３６，Ｊ＝６．２４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４１、Ｊ＝３．２４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２６６】
ＭＳ  ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
段階９：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（４−メチルモルホリン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−１３）
Ｃ−１２（１当量）のＭｅＯＨ溶液に、３７％ＨＣＯＨ（６当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．２当量）およびＡｃＯＮａ（５．８当量）を加えた。混合物を窒素下に室温で１２時間撹拌し、濃縮し、Ｃ１８カラムでのＲＰ−ＨＰＬＣ精製（溶離液：０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル）によって、標題化合物Ｃ−１３をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、４００ＭＨｚ、３３０Ｋ）δ９．２（ｂｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３８、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝６．３４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０３、Ｊ＝３．５５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８２、Ｊ＝３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ＝１２．５４、Ｊ＝３．６７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０２６９】
ＭＳ  ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（実施例６）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２７１】
【化６６】
2005510500.tif 000073
【０２７２】
段階１：２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−１４）
【０２７３】
【化６７】
2005510500.tif 000074
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液を０℃で、ＫＯＨ（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液に加えた。得られた反応混合物を濾過し、２−シアノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のメタノール溶液に加え、４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で処理した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ：石油エーテル１：１の混合液で洗浄して、標題化合物Ｃ−１４を白色固体として得た。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂｓ、０．５Ｈ）、４．１０（ｓ、０．５Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、４．５Ｈ）、１．３５（ｓ、４．５Ｈ）、１個のシグナルが水によって不明瞭化。
【０２７５】
段階２：５−（ベンゾイルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−１５）
【０２７６】
【化６８】
2005510500.tif 000075
Ｃ−１４（１．０当量）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．０５当量）のＣＨＣｌ３溶液を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。粗生成物をキシレンに溶かし、２４時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をピリジンに溶かした。無水安息香酸を加えた（１．５当量）。原料がＭＳ分析による測定で消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄した。有機溶媒留去後に得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ−１５を黄色固体として得た。
【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０２７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
段階３：５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−ピロリジン−２−イルピリミジン４−カルボン酸メチル（Ｃ−１６）
【０２８０】
【化６９】
2005510500.tif 000076
５−（ベンゾイルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルＣ−１５を、０℃にてＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：７）で処理した。溶液を昇温させて室温とし、反応の進行をＭＳ分析によってモニタリングした。１時間後、反応が完結し、溶媒をロータリーエバポレータを用いて減圧下に除去した。生成物Ｃ−１６をＥｔ２Ｏで沈殿させ、濾取した。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
段階４：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−ピロリジン−２−イルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−１７）
【０２８４】
【化７０】
2005510500.tif 000077
５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−ピロリジン−２−イルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−１６）（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液を４−フルオロベンジルアミン（３．０当量）で処理した。原料がＭＳ分析による測定で消費されるまで、溶液を還流撹拌した。反応液を濃縮し、生成物（Ｃ−１７）をＭｅＯＨで沈殿させて、濾取した。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１７．５，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、３Ｈ）。
【０２８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
段階５：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−１８）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−ピロリジン−２−イルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−１７）（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液を撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ（１．０当量）を加え、次にＡｃＯＮａ（１．６当量）、氷ＡｃＯＨ（１．６当量）、３７％ＨＣＯＨ（２．０当量）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１．４当量）を加えた。ＭＳ分析による測定で反応物が消費されるまで、混合物を室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応混合物の反応停止を行い、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータを用いて減圧下に濃縮した。混合物の一部をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル）によって精製して、標題化合物Ｃ−１８をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．２０（ｂｓ、１Ｈ）、１２．５０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０〜９．７０、（ｍ、１Ｈ）、９．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．８０（ｍ、３Ｈ）。
【０２８９】
ＭＳ  ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例７）
２−（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン４−カルボキサミド
【０２９１】
【化７１】
2005510500.tif 000078
【０２９２】
段階１：化合物Ｃ−２０の製造
【０２９３】
【化７２】
2005510500.tif 000079
化合物Ｃ−１９（図式Ａに示したものと同様の手順を用いて、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Bigge et al., Tetrahedron Lett, 1989, 30: 5193）から製造）を、ＴＦＡ／塩化メチレン１：１で脱保護した。１．５時間後、溶液を溶媒留去して粗生成物Ｃ−２０を得た。
【０２９４】
段階２：化合物Ｃ−２１の製造
【０２９５】
【化７３】
2005510500.tif 000080
ＭｅＯＨに溶かした粗Ｃ−２０に、ＮａＣＮＢＨ３（１．４当量）、ＡｃＯＮａ（１．６当量）およびＨＣＨＯ３７％（２当量）を加えた。１時間後、混合物を溶媒留去して粗Ｃ−２１を得た。
【０２９６】
段階３：化合物Ｃ−２２の製造
【０２９７】
【化７４】
2005510500.tif 000081
粗Ｃ−２１をＭｅＯＨに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃで大気圧下にて終夜水素化した。濾過および濾液の溶媒留去後、粗Ｃ−２２を得た。
【０２９８】
段階４：化合物Ｃ−２３の製造
【０２９９】
【化７５】
2005510500.tif 000082
粗Ｃ−２２をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＣＮＢＨ３（１．４当量）、ＡｃＯＮａ（１．６当量）およびＨＣＨＯ３７％（２当量）を加えた。２．５時間後、混合物を溶媒留去して粗生成物Ｃ−２３を得た。
【０３００】
段階５：２−（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドＣ−２４
粗Ｃ−２３をＮＭＰに溶かし（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（３当量）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。粗取得物の一部を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって精製して、標題生成物（Ｃ−２４）をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１２．５（ｂｓ、１Ｈ）、９．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．８，８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８〜４．４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｂｓ、１Ｈ）、３．５５〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３、（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｂｓ、３Ｈ）。
【０３０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
（実施例４Ａ）
２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
【０３０４】
【化７６】
2005510500.tif 000083
【０３０５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カーバメート（Ｃ−２５）
【０３０６】
【化７７】
2005510500.tif 000084
市販の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸のジオキサン溶液を撹拌しながら、それにピリジン（０．６当量）、ジブチルジカーボネート（１．３当量）および重炭酸アンモニウム（１．２６当量）を加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。ジオキサンを濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ  １Ｎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して固体化合物（Ｃ−２５）を得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ６．８２（ｂｓ、１Ｈ）、５．３７（ｂｓ、１Ｈ）、４．８０（ｂｓ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０３０８】
ＭＳ：ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カーバメート（Ｃ−２６）
【０３１０】
【化７８】
2005510500.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カーバメート（Ｃ−２５）およびトリエチルアミン（２．１当量）の塩化メチレン溶液を冷却して０℃とし、無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を窒素下に滴下した。撹拌を１時間続けて、混合物を室温とした。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって粗取得物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製して、無色油状物の標題化合物（Ｃ−２６）を１Ｈ  ＮＭＲで２種類の回転異性体の８：２混合物として得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ４．７１（ｂｓ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、７Ｈ）、１．４７（ｓ、２Ｈ）。
【０３１２】
ＭＳ：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カーバメート（Ｃ−２７）
【０３１４】
【化７９】
2005510500.tif 000086
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）と水酸化カリウム（１．１当量）を別個にエタノールに溶かすことで、遊離ヒドロキシルアミンのエタノール溶液を得た。この２種類の溶液を互いに混合し、塩化カリウムを濾去し、得られたエタノール性溶液を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カーバメート（Ｃ−２６）のエタノール溶液を４５℃で５時間処理した。混合物を濃縮して、標題化合物（Ｃ−２７）を粗固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３１５】
ＭＳ：ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
段階４：ジメチル−２−｛［（アミノ｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエート（Ｃ−２８）
【０３１７】
【化８０】
2005510500.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カーバメート（Ｃ−２７）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．２当量）のクロロホルム溶液を窒素下に１時間還流し、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製して、所望の生成物（Ｃ−２８）を比率７：３の異性体の混合物として得た。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ５．９１（ｂｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、０．７Ｈ）、５．７５（ｓ、０．３Ｈ）、５．６７（ｂｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、０．７Ｈ）、４．６３（ｓ、０．３Ｈ）、３．９３（ｓ、２．１Ｈ）、３．８６（ｓ、０．９Ｈ）、３．８４〜３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、０．９Ｈ）、３．７３（ｓ、２．１Ｈ）、２．３２〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３１９】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
段階５：２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−２９）
【０３２１】
【化８１】
2005510500.tif 000088
ジメチル−２−｛［（アミノ｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエート（Ｃ−２８）のｏ−キシレン溶液を６時間還流した。次に、反応液を冷却し、濃縮した。固体が沈殿するまでエチルエーテルを加え、それを濾過し、別のエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物（Ｃ−２９）を褐色固体として得た。
【０３２２】
ＭＳ：ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
反応母液を濃縮し、次の段階に用いた。
【０３２４】
段階６：５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−３０）
【０３２５】
【化８２】
2005510500.tif 000089
脱水ピリジンに溶かした２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−２９）を含む濃縮母液を、室温で終夜にわたり無水安息香酸（２当量）で処理した。混合物を溶媒留去し、酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた粗油状物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）によって精製して、５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−３０）を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１３．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７６３（ｔ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２２〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｂｓ、９Ｈ）。
【０３２７】
ＭＳ：ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カーバメート（Ｃ−３１）
【０３２９】
【化８３】
2005510500.tif 000090
５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−３０）の脱水ＭｅＯＨ溶液を、還流下に２時間にわたり４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジルアミン（２．５当量）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾液を減圧下に濃縮し、エチルエーテルで磨砕して粗標題化合物（Ｃ−３１）を得た。
【０３３０】
ＭＳ：ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
段階８：２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド・トリフルオロアセテート（Ｃ−３２）
【０３３２】
【化８４】
2005510500.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−カーバメート（Ｃ−３１）の塩化メチレン溶液を、室温で３時間にわたり、過剰のトリフルオロ酢酸で処理した。過剰の酸を減圧下に除去して、エチルエーテルでの磨砕後に粗標題化合物（Ｃ−３２）を淡黄色固体として得た。
【０３３３】
ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
段階９：２−［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−３３）
２−（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド・トリフルオロアセテート（Ｃ−３２）のＭｅＯＨ溶液を、トリエチルアミン（１当量）、酢酸ナトリウム（１．６当量）、ホルムアルデヒド３７重量％水溶液（３当量）および水素化ホウ素シアノナトリウム（１．４３当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（３当量）および水素化ホウ素シアノナトリウム（０．５当量）を加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物（Ｃ−３３）を、分取ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水およびアセトニトリルによる勾配溶離）によって得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、３００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、９．４２（ｂｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．２１〜３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、６Ｈ）、１．９０〜１．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０３３６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（実施例６Ａ）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３３８】
【化８５】
2005510500.tif 000092
【０３３９】
段階１：７−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（Ｃ−３５）
【０３４０】
【化８６】
2005510500.tif 000093
７−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，７−ジカルボキシレート（Ｃ−３４）（文献（J. O. C., 1996, 61, 6313-6325）に報告の手順に従って合成）をＴＦＡ／ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（９５／５／５、０．３Ｍ）中で１０分間撹拌した。溶媒留去によって標題化合物（Ｃ−３５）を得た。
【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００Ｋ、３００ＭＨｚ）δ：１２．５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．４３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
段階２：１−（アミノカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ベンジル（Ｃ−３６）
【０３４３】
【化８７】
2005510500.tif 000094
７−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（Ｃ−３５）のジオキサン溶液を撹拌しながら、それをピリジン（０．８当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５当量）で処理し、次に重炭酸アンモニウム（１．４６当量）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。ジオキサンを濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過および濃縮後に標題化合物（Ｃ−３６）を得た。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００Ｋ，３００ＭＨｚ）δ７．４２〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．００（ｂｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
段階３：１−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ベンジル（Ｃ−３７）
【０３４６】
【化８８】
2005510500.tif 000095
１−（アミノカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ベンジル（Ｃ−３６）の塩化メチレン溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．１当量）および無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、それを塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって、標題化合物（Ｃ−３７）を得た。
【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００Ｋ、３００ＭＨｚ）δ７．４２〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
段階４：ジメチル−２−｛［（アミノ｛７−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエート（Ｃ−３８）
【０３４９】
【化８９】
2005510500.tif 000096
トリエチルアミン（１．５当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３当量）を、１−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ベンジル（Ｃ−３７）の純粋メタノール溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロロホルムに溶かし、アセチレンジカルボン酸ジメチル（２当量）で６０℃にて１４時間処理した。反応混合物を濃縮し、得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：１）、標題化合物（Ｃ−３８）を異性体混合物として得た。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００Ｋ、３００ＭＨｚδ：７．４１〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．５７（ｂｓ、１．３Ｈ）、６．１７（ｂｓ、０．７Ｈ）、５．６６（ｓ、０．６５Ｈ）、５．６１（ｓ、０．３５Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３５〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、１．９５Ｈ）、３．７５（ｓ、１．０５Ｈ）、３．６３（ｓ、１．０５Ｈ）、３．６０（ｓ、１．９５Ｈ）、２．１５〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．４５（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
段階５：１−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ベンジル（Ｃ−３９）
【０３５２】
【化９０】
2005510500.tif 000097
ジメチル−２−｛［（アミノ｛７−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオエート（Ｃ−３８）をオルトキシレンに溶かし、１４時間還流した。冷却して室温とした後に溶媒を留去し、得られた粗油状物をピリジンに溶かし、無水安息香酸（２当量）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ  １Ｎおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー精製によって標題化合物を得た。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００Ｋ、３００ＭＨｚ）δ１３．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３２〜１．１１７（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
段階６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−４０）
１−［５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ベンジル（Ｃ−３９）のメタノール溶液を、室温で２時間にわたり、Ｐｄ／Ｃ１０％（１０重量％）存在下にＨ２雰囲気下で水素化した。濾過および溶媒留去後に、粗取得物をＭｅＯＨに溶かし、ｐ−フルオロベンジルアミン（３．５当量）を加えた。終夜還流後、残留物をＥｔ２Ｏ／ＥＰで洗浄した。固体をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＣＮＢＨ３（１．４当量）、ＡｃＯＮａ（１．６当量）、ＨＣＨＯ３７％（１当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、勾配：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物（Ｃ−４０）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１２．９（ｂｓ、１Ｈ）、１２．２（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｂｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｂｓ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．１（ｍ、６Ｈ）、１．９５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
（実施例７Ｂ）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１，２，４−トリメチルピペラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３５７】
【化９１】
2005510500.tif 000098
【０３５８】
段階１：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸（Ｃ−４１）
【０３５９】
【化９２】
2005510500.tif 000099
ＬＤＡ  ２Ｍのヘプタン／ＴＨＦ（１．５当量）のＴＨＦ溶液を冷却し（−７５℃）、それに１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Bigge et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193）のＴＨＦ溶液を−７５℃で滴下した。−７５℃で１時間撹拌後、ＭｅＩ（１．５当量）を加えた。−７５℃で２時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、溶媒留去し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、８５：１５）によって精製して、標題化合物（Ｃ−４１）を得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３４０Ｋ、３００ＭＨｚ）δ７．４５〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１９（ＡＡ′系、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３６１】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
段階２：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（Ｚ）−アミノ（｛［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エンイル］オキシ｝イミノ）メチル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｃ−４２）
【０３６３】
【化９３】
2005510500.tif 000100
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｃ−４１）のＥｔＯＨ溶液を、Ｅｔ３Ｎ（３．２当量）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３当量）のＥｔＯＨ溶液に加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をさらにクロロホルムに溶かし、その溶液を撹拌しながら、それにアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．５当量）を加えた。反応液を終夜還流した。混合物を溶媒留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、６５：３５）によって精製して、（Ｃ−４２）を得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３４０Ｋ、３００ＭＨｚ）。幾何異性体の存在のために、２組のシグナルが認められた。δ７．４８〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．３１，６．０１（ｂｓ、２Ｈ）、５．６３，５．５５（ｓ、１Ｈ）、５．１２〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．６０（ｍ、９Ｈ、３．７９、３．７６（ｓ）、３．６６、３．６１（ｓ））、３．６０〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、１．５１，１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３６５】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
段階３：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｃ−４３）
【０３６７】
【化９４】
2005510500.tif 000101
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（Ｚ）−アミノ（｛［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エンイル］オキシ｝イミノ）メチル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｃ−４２）をキシレンに溶かし、１５５℃で８時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をピリジンに溶かし、無水安息香酸（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ピリジンを留去した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相をＨＣｌ  １Ｎで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。生成物（Ｃ−４３）を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ７０／３０）。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３４０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１２．９６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．００〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．５２（ｍ、７Ｈ、３．７５（ｓ））、３．４７〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
段階４：５−（ベンゾイルオキシ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−２−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−４４）
【０３７０】
【化９５】
2005510500.tif 000102
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（ベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｃ−４３）をＡｃＯＥｔに溶かし、１０重量％Ｐｄ／Ｃで１気圧にて終夜水素化した。触媒を濾過後、溶媒を留去して粗標題化合物（Ｃ−４４）を得た。
【０３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ、３４０Ｋ、４００ＭＨｚ）δ：８．１１〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８１〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ、１Ｈ）１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３７２】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
段階５：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジメチルピペラジン−２−イル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−４５）
【０３７４】
【化９６】
2005510500.tif 000103
段階１で得られた粗取得物である５−（ベンゾイルオキシ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−２−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−４４）をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＣＮＢＨ３（２．８当量）、ＡｃＯＮａ（３．２当量）およびＨＣＨＯ（３７％のＨ２Ｏ溶液、４当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、溶媒を留去し、得られた粗固体（Ｃ−４５）をＥｔ２Ｏで洗浄した。
【０３７５】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
段階６：３−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−４６）
【０３７７】
【化９７】
2005510500.tif 000104
粗取得物２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジメチルピペラジン−２−イル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｃ−４５）をＭｅＯＨに溶かし、ｐ−フルオロベンジルアミン（５．０当量）を加えた。原料の消費が完了するまで、混合物を還流した。次に、溶媒を留去し、得られた粗固体（Ｃ−４６）をＥｔ２Ｏで洗浄した。
【０３７８】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
段階７：２−（１，２−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−４７）
【０３８０】
【化９８】
2005510500.tif 000105
粗取得物３−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ−４６）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中で１時間撹拌した。溶媒留去によって、粗標題化合物（Ｃ−４７）を得た。  ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
段階８：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１，２，４−トリメチルピペラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｃ−４８）（６）
上記段階で得られた粗取得物である２−（１，２−ジメチルピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ−４７）をＭｅＯＨに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）を加えた。ＮａＣＮＢＨ３（２．８当量）、ＡｃＯＮａ（３．２当量）およびＨＣＨＯ（３７％のＨ２Ｏ溶液、４当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって精製して、標題生成物（Ｃ−４８）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ＋ＴＦＡ、２８０Ｋ、６００ＭＨｚ）δ：７．５０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．６６〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．００〜３．７２（ｍ、４．３Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．４９〜３．４４（ｔ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、２．６９（ｓｂ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）１．９５（２Ｈ、溶媒によって不明瞭）。
【０３８３】
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
（実施例８）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｄ−２）
【０３８５】
【化９９】
2005510500.tif 000106
５−（ベンゾイルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−ピペリジン−２−イルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｄ−１）（図式Ａに記載のものと同様の手順によって１−［（ベンジルオキシ）カルボニル）］ピペリジン−２−カルボン酸から製造）を最少量のクロロホルムに溶かした。その溶液を撹拌しながら、それにテトラヒドロフラン、トリエチルアミン（５当量）およびヨウ化メチル（３当量）を加え、反応液を４０℃で撹拌した。３０分後、トリエチルアミン（３当量）およびヨウ化メチル（２当量）を加え、混合物を４０℃で３０分間撹拌した。揮発分の留去後、残留物をＮ−メチルピロリジノンに取り、９５℃で１５分間にわたり３当量の４−フルオロベンジルアミンで処理した。標題生成物（Ｄ−２）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル）によって、それのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．１（ｂｓ、１Ｈ）、１２．２（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｓ、１Ｈ）、９．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｂｓ、１Ｈ）、３．６１（ｂｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｂｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０３８７】
ＭＳ  ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
（実施例９）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３８９】
【化１００】
2005510500.tif 000107
【０３９０】
段階１：２−（ジエトキシメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｅ−２）
【０３９１】
【化１０１】
2005510500.tif 000108
２−（ジエトキシメチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルＥ−１（図式Ａに記載のものと同様の手順によって、ジエトキシアセトニトリルから製造）（１．０当量）の脱水ＭｅＯＨ溶液に、４−Ｆ−ベンジルアミン（３当量）を加え、終夜撹拌還流した。溶媒を減圧下に除去し、固体残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥した。その取得物をＣＨＣｌ３に溶かし、それを２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって、Ｅ−２を褐色粉末として得た。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｂｓ、１Ｈ）、１２．５１（ｂｓ、１Ｈ）、９．２２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３９３】
ＭＳ  ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
段階２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ホルミル−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｅ−３）
【０３９５】
【化１０２】
2005510500.tif 000109
Ｅ−２の１００％ギ酸溶液を、５０℃で１．５時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、固体残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、乾燥後にＥ−３を白色固体として得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．１９（ｂｓ、２Ｈ）、９．６２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３９７】
ＭＳ  ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
段階３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｅ−４）
Ｅ−３の脱水ジクロロエタン溶液に、モルホリン（１当量）を加え、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．４当量）を加え、反応液を室温でさらに１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、固体残留物をＣ１８カラム、溶離液：水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡでのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、Ｅ−４をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３３０Ｋ）δ９．０５（ｂｔ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｂｓ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｂｓ、４Ｈ）。
【０４００】
ＭＳ  ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
（実施例１０）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
【０４０２】
【化１０３】
2005510500.tif 000110
【０４０３】
段階１：４，５−ジヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−カルボン酸（Ｆ−２）
【０４０４】
【化１０４】
2005510500.tif 000111
２−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン（Ｆ−１）［図式Ａに記載のものと同様の手順によってアミノ（ヒドロキシイミノ）エタン酸エチル（Branco et al., Tetrahedron 1992, 40: 6335）から得たもの］をジオキサン／ＴＨＦ２：１に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。２０分後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、濃縮し、濾過してＦ−２を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１３．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｂｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０４０６】
ＭＳ  ｍ／ｚ２１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０７】
段階２：５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｆ−３）
【０４０８】
【化１０５】
2005510500.tif 000112
Ｆ−２のＨＣｌ  １Ｎ溶液を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＨＣｌ  １Ｎで洗浄した。濾液の溶媒留去によって、Ｆ−３を固体として得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０４１０】
段階３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｆ−４）
Ｆ−３をＤＭＦに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（３当量）を加えた。９０℃で２時間後、混合物を溶媒留去した。標題生成物Ｆ−４を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１２．７２（ｂｓ、１Ｈ）、１２．５４（ｂｓ、１Ｈ）、９．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４１２】
ＭＳ  ｍ／ｚ２６２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１３】
（実施例１１）
２−｛４−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
【０４１４】
【化１０６】
2005510500.tif 000113
段階１：２−｛４−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−チエン−３−イル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｇ−２）
【０４１５】
【化１０７】
2005510500.tif 000114
２−（４−アミノチエン−３−イル）５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（１当量）Ｇ−１（相当するＢｏｃ保護化合物の脱保護から得たもの）および２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート（１．０２当量）のピリジン溶液を、室温で１２時間撹拌した。ピリジンを減圧下での濃縮によって除去した。１Ｎ  ＨＣｌを残留物に加え、得られた固体を濾取した。固体をＨ２Ｏと次にＥｔ２Ｏで磨砕して、標題化合物を得た。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．１７（ｂｓ、１Ｈ）、１１．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｂｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．３５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０４１７】
ＭＳ  ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
段階２：２−｛４−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］チエン−３−イル｝−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｇ−３）
Ｇ−２（１当量）および２，３−ジメトキシベンジルアミン（１当量）のＤＭＦ溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下での濃縮によって除去した。１Ｎ  ＨＣｌを残留物に加えた。濾過後に固体を得て、それを水と次にＥｔ２Ｏで磨砕した。ＨＰＬＣ精製（ヌクレオジル（Nucleosil）、勾配：１０分間でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ３０％から９０％）によって標題生成物Ｇ−３を得ることで、標題化合物を固体として得た。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．０３（ｂｓ、１Ｈ）、１２．６５（ｂｓ、１Ｈ）、１１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｓ、１Ｈ）、９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．０７（見かけのｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）。
【０４２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
（実施例１２）
Ｎ４−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ２−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジカルボキサミド
【０４２２】
【化１０８】
2005510500.tif 000115
２−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン（Ｆ−１）をＤＭＦに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（２．１当量）を加えた。９０℃で５時間撹拌後、追加の４−フルオロベンジルアミン（０．６１当量）を加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−エトキシカルボニル−５，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｈ−２）を含むその混合物に、２−ピコリルアミン（３当量）を加え、反応液を９０℃で３時間撹拌した。生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって精製して、標題化合物（Ｈ−３）をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）δ１２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｓ、１Ｈ）、９．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．７４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４２４】
ＭＳ  ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
（実施例１３）
２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
【０４２６】
【化１０９】
2005510500.tif 000116
【０４２７】
段階１：化合物Ｉ−２の製造
【０４２８】
【化１１０】
2005510500.tif 000117
化合物Ｉ−１（窒素の保護と図式Ａに示したものと同様のその後の手順によって、インドリン−２−カルボン酸から製造）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：４）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃにて大気圧下で終夜水素化し、濾過および留去後に粗生成物Ｉ−２を得た。
【０４２９】
段階２：化合物Ｉ−３の製造
【０４３０】
【化１１１】
2005510500.tif 000118
粗生成物Ｉ−２をＴＨＦに溶かし、次にピリジン（８当量）およびＰｈＣＯＣｌ（４当量）を加えた。室温で終夜撹拌し、溶媒留去した後に、粗生成物Ｉ−３を得た。
【０４３１】
段階３：２−（１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−４）
粗Ｉ−３をＤＭＦに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（４当量）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。標題生成物Ｉ−４を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３４０Ｋ、３００ＭＨｚ）δ１２．６３（ｂｓ、１Ｈ）、１１．９２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５〜６．９６（ｍ、１３Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４３３】
ＭＳ  ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
（実施例１４）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【０４３５】
【化１１２】
2005510500.tif 000119
【０４３６】
段階１：化合物Ｉ−６の製造
【０４３７】
【化１１３】
2005510500.tif 000120
ベンゾイル保護ピリミジンＩ−５［窒素の脱保護と図式Ａに示したものと同様のその後の手順によって、テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（Robl et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 1593）から製造］をＥｔＯＡｃに溶かし、大気圧下に１０％Ｐｄ／Ｃにて室温で終夜水素化した。濾過および有機溶媒の留去後にＩ−６を得た。
【０４３８】
段階２：化合物Ｉ−７の製造
【０４３９】
【化１１４】
2005510500.tif 000121
残留物を塩化メチレンに溶かし、ピコリン酸（１．１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）およびジエチルイソプロピルアミン（１．３当量）を加えた。出発原料が完全に消費されるまで、反応物をさらに追加した。混合物を溶媒留去して、粗Ｉ−７を得た。
【０４４０】
段階３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｉ−８）
粗Ｉ−７生成物をＭｅＯＨに溶かし、４−フルオロベンジルアミン（３当量）を加えた。反応混合物を終夜還流した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡの勾配）によって精製して、Ｉ−８をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、３４０Ｋ）δ１２．６５（ｂｓ、１Ｈ）、１１．８１（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｂｔ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、６．７０〜６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｂｓ、１Ｈ）、１個のプロトンがＤＭＳＯによって不明瞭。
【０４４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４３】
（実施例１５）
２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０４４４】
【化１１５】
2005510500.tif 000122
【０４４５】
段階１：２−ベンジル−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｎ−２）
【０４４６】
【化１１６】
2005510500.tif 000123
２−ベンジル−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｎ−１）（実施例６段階２に記載のものと同様の手順を用いて、５−水酸基のピバロイルクロライドによる保護により、実施例３段階１におけるＢ−５から製造）のＴＨＦ溶液を撹拌しながら、それにＣｓＣＯ３（２当量）および４−（２−クロロエチル）モルホリン（１．５当量）塩酸塩を加え、混合物を６０℃で１時間反応させた。さらに４−（２−クロロエチル）モルホリン（１当量）を追加して、２時間後に出発原料を完全に消費させた。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃに投入し、ブラインで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０４４７】
段階２：２−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｎ−３）
Ｎ−２を含む油状残留物をＤＭＦに取り、９０℃で１時間にわたり３当量の４−フルオロベンジルアミンで処理した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶離液として０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル）によって、標題化合物（Ｎ−３）をそれのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．１５（ｂｓ、１Ｈ）、９．９５（ｂｓ、１Ｈ）、９．７５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．６７（ｂｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０４４９】
ＭＳ  ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５０】
（実施例１６）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０４５１】
【化１１７】
2005510500.tif 000124
【０４５２】
段階１：
２−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（実施例４に記載の方法に従って製造）のＮＭＰ溶液を撹拌しながら、それに過剰のモルホリン（１０当量）を加え、混合物を１００℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、ＲＰ  ＨＰＬＣ（溶離液として０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって標題生成物を単離した。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｂｓ、１Ｈ）、９．４１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｂｓ、２Ｈ）、３．２９（ｂｓ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
【０４５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）３９１。
【０４５５】
下記の表１〜２５に、製造した本発明の化合物を挙げてある。これらの表には、各化合物の構造および名称、それのＦＩＡ−ＭＳで測定した分子イオン＋１（Ｍ＋）または分子イオン−１（Ｍ−）の質量、化合物の製造に用いた合成図式を示してある。化合物を塩として製造した場合、その塩の名称を化合物名に含めてある。これらの表で「Ａ＊」として識別される合成図式は、ピリミジン環の２位における置換基から存在するＢｏｃ、Ｃｂｚまたはベンジルを除するための追加の脱保護段階を除いて、上記の図式Ａと同じである。
【０４５６】
【表２】
2005510500.tif 000125
2005510500.tif 000126
2005510500.tif 000127
2005510500.tif 000128
2005510500.tif 000129
2005510500.tif 000130
2005510500.tif 000131
2005510500.tif 000132
2005510500.tif 000133
2005510500.tif 000134
2005510500.tif 000135
2005510500.tif 000136
2005510500.tif 000137
2005510500.tif 000138
2005510500.tif 000139
2005510500.tif 000140
2005510500.tif 000141
2005510500.tif 000142
2005510500.tif 000143
2005510500.tif 000144
2005510500.tif 000145
2005510500.tif 000146
【０４５７】
【表３】
2005510500.tif 000147
2005510500.tif 000148
2005510500.tif 000149
【０４５８】
【表４】
2005510500.tif 000150
2005510500.tif 000151
2005510500.tif 000152
2005510500.tif 000153
2005510500.tif 000154
【０４５９】
【表５】
2005510500.tif 000155
2005510500.tif 000156
【０４６０】
【表６】
2005510500.tif 000157
2005510500.tif 000158
2005510500.tif 000159
2005510500.tif 000160
【０４６１】
【表７】
2005510500.tif 000161
2005510500.tif 000162
2005510500.tif 000163
2005510500.tif 000164
2005510500.tif 000165
2005510500.tif 000166
【０４６２】
【表８】
2005510500.tif 000167
2005510500.tif 000168
2005510500.tif 000169
2005510500.tif 000170
2005510500.tif 000171
2005510500.tif 000172
2005510500.tif 000173
2005510500.tif 000174
【０４６３】
【表９】
2005510500.tif 000175
2005510500.tif 000176
【０４６４】
【表１０】
2005510500.tif 000177
2005510500.tif 000178
【０４６５】
【表１１】
2005510500.tif 000179
2005510500.tif 000180
2005510500.tif 000181
2005510500.tif 000182
2005510500.tif 000183
2005510500.tif 000184
2005510500.tif 000185
2005510500.tif 000186
2005510500.tif 000187
2005510500.tif 000188
2005510500.tif 000189
2005510500.tif 000190
【０４６６】
【表１２】
2005510500.tif 000191
2005510500.tif 000192
2005510500.tif 000193
2005510500.tif 000194
2005510500.tif 000195
【０４６７】
【表１３】
2005510500.tif 000196
2005510500.tif 000197
2005510500.tif 000198
2005510500.tif 000199
【０４６８】
【表１４】
2005510500.tif 000200
2005510500.tif 000201
【０４６９】
【表１５】
2005510500.tif 000202
2005510500.tif 000203
2005510500.tif 000204
2005510500.tif 000205
2005510500.tif 000206
2005510500.tif 000207
2005510500.tif 000208
2005510500.tif 000209
2005510500.tif 000210
【０４７０】
【表１６】
2005510500.tif 000211
2005510500.tif 000212
2005510500.tif 000213
【０４７１】
【表１７】
2005510500.tif 000214
2005510500.tif 000215
2005510500.tif 000216
【０４７２】
【表１８】
2005510500.tif 000217
2005510500.tif 000218
2005510500.tif 000219
2005510500.tif 000220
2005510500.tif 000221
2005510500.tif 000222
【０４７３】
【表１９】
2005510500.tif 000223
2005510500.tif 000224
2005510500.tif 000225
【０４７４】
【表２０】
2005510500.tif 000226
2005510500.tif 000227
2005510500.tif 000228
【０４７５】
【表２１】
2005510500.tif 000229
2005510500.tif 000230
【０４７６】
【表２２】
2005510500.tif 000231
2005510500.tif 000232
2005510500.tif 000233
2005510500.tif 000234
2005510500.tif 000235
【０４７７】
【表２３】
2005510500.tif 000236
【０４７８】
【表２４】
2005510500.tif 000237
2005510500.tif 000238
2005510500.tif 000239
2005510500.tif 000240
【０４７９】
【表２５】
2005510500.tif 000241
2005510500.tif 000242
2005510500.tif 000243
【０４８０】
【表２６】
2005510500.tif 000244
2005510500.tif 000245
2005510500.tif 000246
2005510500.tif 000247
2005510500.tif 000248
【０４８１】
【表２７】
2005510500.tif 000249
【０４８２】
【表２８】
2005510500.tif 000250
【０４８３】
【表２９】
2005510500.tif 000251
2005510500.tif 000252
2005510500.tif 000253
【０４８４】
【表３０】
2005510500.tif 000254
【０４８５】
【表３１】
2005510500.tif 000255
2005510500.tif 000256
2005510500.tif 000257
2005510500.tif 000258
【０４８６】
以上の明細書には、例示を目的として提供された実施例によって本発明の原理について記載されているが、本発明の実務は、添付の特許請求の範囲内にある全ての通常の変更、調整および／または修正を包含するものである。
【国際調査報告】
2005510500.tif 000278
2005510500.tif 000279
2005510500.tif 000280