(57)【要約】対象において病的状態を治療および／または予防するための新規な方法および組成物であって、該方法は１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上の胆汁酸封鎖剤を投与することを含み、組成物は１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上の胆汁酸封鎖剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を含む組合わせ。
【請求項２】
アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンである、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項３】
アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロノラクトンである、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項４】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデル（Knedel）Ａ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項５】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項２に記載の組合わせ。
【請求項６】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項３に記載の組合わせ。
【請求項７】
第１量のアルドステロン受容体アンタゴニスト、第２量の胆汁酸封鎖剤、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項８】
第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストと第２量の胆汁酸封鎖剤が一緒に、発病状態の治療または予防のための療法有効量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を構成する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
アルドステロン受容体アンタゴニストが、９α−，１１α−置換エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ−ステロイド−タイプの化合物である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
エポキシ−ステロイド−タイプの化合物がエプレレノンである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
アルドステロンアンタゴニストがスピロラクトン−タイプの化合物である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
スピロラクトン−タイプの化合物がスピロノラクトンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１８】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２３】
第１量のエプレレノンが約０．１〜約４００ｍｇである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２４】
第１量のエプレレノンが約１〜約２００ｍｇである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２５】
第１量のエプレレノンが約１〜約１００ｍｇである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２６】
第１量のエプレレノンが約１０〜約１００ｍｇである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２７】
第１量のエプレレノンが約２５〜約１００ｍｇである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２８】
第１量のエプレレノンが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、および約１００ｍｇよりなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２９】
第１量のエプレレノンが、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇよりなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項３０】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項３１】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項３２】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項３３】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項３４】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項３５】
発病状態を治療または予防する方法であって、そのような状態を発症しやすい対象または罹患している対象に療法有効量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を投与することを含む方法。
【請求項３６】
アルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸封鎖剤を逐次投与する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
アルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸封鎖剤を実質的に同時に投与する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
発病状態が、心血管関連状態、炎症関連状態、神経関連状態、筋骨格関連状態、代謝関連状態、内分泌関連状態、皮膚関連状態および癌関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
発病状態が、心血管関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
心血管関連状態が、アテローム硬化症、高血圧症、心不全、血管疾患、腎機能不全、発作、心筋梗塞、内皮機能不全、心室肥大、腎機能不全、標的臓器損傷、血栓症、心不整脈、斑破裂および動脈瘤よりなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
発病状態が、炎症関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
炎症関連状態が、関節炎、組織拒絶、敗血症性ショック、アナフィラキシーおよびタバコ誘発性作用よりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
発病状態が、神経関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
神経関連状態が、アルツハイマー病、痴呆、うつ病、記憶減退、薬物嗜癖、薬物離脱症状および脳損傷よりなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
発病状態が、筋骨格関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
筋骨格関連状態が、骨粗鬆症および筋衰弱よりなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
発病状態が、代謝関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
代謝関連状態が、糖尿病、肥満症、Ｘ症候群およびカヘキシーよりなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
発病状態が、内分泌関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
発病状態が、皮膚関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
発病状態が、癌関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
発病状態が、増殖性疾患関連状態よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
増殖性疾患関連状態が癌である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
アルドステロン受容体アンタゴニストが、９α−，１１α−置換エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ−ステロイド−タイプの化合物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項５５】
エポキシ−ステロイド−タイプの化合物がエプレレノンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
アルドステロンアンタゴニストがスピロラクトン−タイプの化合物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項５７】
スピロラクトン−タイプの化合物がスピロノラクトンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５９】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項６０】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項６１】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項６２】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項３５に記載の方法。
【請求項６３】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６７】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６８】
エプレレノンを約０．１〜約４００ｍｇの１日量で投与する、請求項５５に記載の方法。
【請求項６９】
エプレレノンを約１〜約２００ｍｇの１日量で投与する、請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
エプレレノンを約１〜約１００ｍｇの１日量で投与する、請求項５５に記載の方法。
【請求項７１】
エプレレノンを約１０〜約１００ｍｇの１日量で投与する、請求項５５に記載の方法。
【請求項７２】
エプレレノンを約２５〜約１００ｍｇの１日量で投与する、請求項５５に記載の方法。
【請求項７３】
エプレレノンを、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、および約１００ｍｇよりなる群から選択される１日量で投与する、請求項５５に記載の方法。
【請求項７４】
エプレレノンを、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇよりなる群から選択される１日量で投与する、請求項５５に記載の方法。
【請求項７５】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項７６】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項７７】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項７８】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項７９】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項５７に記載の方法
【請求項８０】
アルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を含む、発病状態を治療または予防するためのキット。
【請求項８１】
アルドステロン受容体アンタゴニストが、９α−，１１α−置換エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ−ステロイド−タイプの化合物である、請求項８０に記載のキット。
【請求項８２】
エポキシ−ステロイド−タイプの化合物がエプレレノンである、請求項８１に記載のキット。
【請求項８３】
アルドステロンアンタゴニストがスピロラクトン−タイプの化合物である、請求項８０に記載のキット。
【請求項８４】
スピロラクトン−タイプの化合物がスピロノラクトンである、請求項８３に記載のキット。
【請求項８５】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項８０に記載のキット。
【請求項８６】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項８０に記載のキット。
【請求項８７】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項８０に記載のキット。
【請求項８８】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項８０に記載のキット。
【請求項８９】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項８０に記載のキット。
【請求項９０】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項８２に記載のキット。
【請求項９１】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項８２に記載のキット。
【請求項９２】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項８２に記載のキット。
【請求項９３】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項８２に記載のキット。
【請求項９４】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項８２に記載のキット。
【請求項９５】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ネデルＡ、ネデルＢ、エチレングリコールジメタクリラートと共重合した３−メタクリルアミド−プロピルトリメチル−アンモニウムクロリド、コレスタジェル、オメガジェル、ＭＣＩ−１９６、およびＤＭＰ−５０４、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項８４に記載のキット。
【請求項９６】
胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム、ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステル、抱合酸、およびプロドラッグよりなる群から選択される、請求項８４に記載のキット。
【請求項９７】
胆汁酸封鎖剤がコレスチラミンである、請求項８４に記載のキット。
【請求項９８】
胆汁酸封鎖剤がコレスチポールである、請求項８４に記載のキット。
【請求項９９】
胆汁酸封鎖剤がコレセベラムである、請求項８４に記載のキット。
【請求項１００】
さらに、対象がキットを使用するための指示書を含む、請求項８０に記載のキット。
【請求項１０１】
不都合な副作用を誘発せずに療法効果を得るために対象がキットを使用できる方法が指示書に記載された、請求項１００に記載のキット。
【請求項１０２】
そのキットについて薬物規制当局が承認した製品表示の全部または一部が指示書に含まれる、請求項１００に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景：
発明の分野：
本発明は、特に異脂肪血症の存在下または異脂肪血症を発症しやすい対象もしくは罹患している対象において内因性ミネラルコルチコイド活性により発症または増悪する１以上の発病状態を、対象において治療および／または予防する方法に関する。本発明は特に、心血管関連状態、炎症関連状態、神経関連状態、筋骨格関連状態、代謝関連状態、内分泌関連状態、皮膚関連状態および癌関連状態（これらに限定されない）よりなる群から選択される１以上の発病状態の治療または予防のための、アルドステロン受容体アンタゴニストの使用と胆汁酸封鎖剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の使用の組合わせに関する。より具体的には本発明は、この併用療法により１以上の前記状態を治療または予防する方法であって、アルドステロン受容体アンタゴニストがエポキシ−ステロイド化合物、たとえばエプレレノンである方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記載：
アルドステロン受容体アンタゴニスト：
アルドステロンは、知られているうちで最も効力の高い体内ミネラルコルチコイドホルモンである。ミネラルコルチコイドという用語が意味するように、このステロイドホルモンは無機質調節活性をもつ。これは、上皮細胞においてミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に結合して活性化されることによりナトリウム（Ｎａ＋）再吸収を促進する。アルドステロンは、遠位ネフロンにおけるナトリウムおよび水の再吸収を増加させ、カリウム（Ｋ＋）およびマグネシウム（Ｍｇ＋）排出を促進する。
【０００３】
アルドステロンは非上皮細胞においても応答を生じることができる。事実、アルドステロン受容体は最近、脳組織、心臓組織および血管中に同定された。これらのアルドステロン仲介応答は、心血管系の構造および機能に対して有害な結果をもたらす可能性がある。したがって、不適正なアルドステロン曝露は疾患状態における臓器損傷に関与する可能性がある。
【０００４】
アルドステロンの作用は、アルドステロン受容体アンタゴニストの使用により低下させることができる。多数のアルドステロン受容体遮断化合物が文献に示されている。たとえば市販のアルドステロン受容体アンタゴニストの１つはスピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）（アルダクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ、登録商標）（ファルマシア、イリノイ州シカゴ）としても知られる）である。米国薬局方（メリーランド州ロックビル）によれば、スピロノラクトンは本態性高血圧症、原発性アルドステロン症、低カリウム血症、ならびに浮腫（水腫）性状態、たとえばうっ血性心不全、肝硬変、およびネフローゼ症候群の処置に適用される。重篤な心不全患者に対するスピロノラクトン投与がランダム化アルダクトン評価試験（Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ、ＲＡＬＥＳ）により評価された。ＲＡＬＥＳは、重篤な心不全を伴い、左心室駆出分画が３５％以下であり、一般にアンギオテンシン変換酵素阻害薬、ループ利尿薬、および場合によりジゴキシンを含めた標準療法を受けている参加者を含む、ランダム化二重盲検プラセボ対照付き試験であった。スピロノラクトンで治療したＲＡＬＥＳ被験者は、プラセボ治療被験者と比較して死亡率および入院率が統計的に有意に低下した。Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４１，７０９−７１７（１９９９）。
【０００５】
エポキシ含有スピロラクトン誘導体を一例とするステロイド−タイプの他のクラスのアルドステロン受容体アンタゴニストがＵＳＰ４，５５９，３３２（Ｇｒｏｂらに交付）に記載されている。この特許には、高血圧症、心不全および肝硬変の治療に有用なアルドステロン受容体アンタゴニストとしての９α，１１α−エポキシ含有スピロラクトン誘導体が記載されている。ＵＳＰ４，５５９，３３２に記載されているエポキシ−ステロイド系アルドステロンアンタゴニスト化合物の１つは、エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）（エポキシメクスレノン（ｅｐｏｘｙｍｅｘｒｅｎｏｎｅ）としても知られる）である。エプレレノンは、ＭＲに対してスピロノラクトンより高い特異性をもつアルドステロン受容体アンタゴニストである。
【０００６】
ステロイド−タイプの他のクラスのアルドステロン受容体アンタゴニストの一例は、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）である。シェーリング社が開発したこの化合物は、ミネラルコルチコイド受容体およびアンドロゲン受容体のアンタゴニストであり、一方ではプロゲスターゲン特性も備えている。
【０００７】
アルドステロン受容体アンタゴニストの他の用途が文献に示されている。たとえばＷＯ０１／９５８９２およびＷＯ０１／９５８９３は、対象においてアルドステロン受容体アンタゴニストを用いてアルドステロン仲介発病作用を治療または予防するための方法に関する。ＷＯ０２／０９６８３は、アルドステロンアンタゴニストを用いて炎症を処置する方法に関する。
【０００８】
アルドステロン受容体アンタゴニストを他の数種類の薬理活性化合物と組み合わせて投与することを含む療法が、文献に報告されている。
ＭｃＬａｕｇｈｌａｎらのＷＯ９６／４０２５８には、うっ血性心不全を治療するための、スピロノラクトンとアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを用いる併用療法が開示されている。
【０００９】
ＥｇａｎらのＷＯ９６／４０２５５には、心線維症を治療するための、エポキシ−ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストとアンギオテンシンＩＩアンタゴニストを用いる併用療法が開示されている。
【００１０】
ＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＷＯ９６／４０２５７には、うっ血性心不全を治療するための、エポキシ−ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストとアンギオテンシンＩＩアンタゴニストを用いる併用療法が開示されている。
【００１１】
ＰｅｒｅｚらのＷＯ００／２７３８０には、心血管疾患の罹患率およびそれにより生じる死亡率を低下させるための、アンギオテンシン変換酵素阻害薬とアルドステロン受容体アンタゴニストを用いる併用療法が開示されている。
【００１２】
ＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＷＯ００／５１６４２には、心血管疾患を治療するための、アンギオテンシン変換酵素阻害薬とエポキシ−ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストを用いる併用療法が開示されている。
【００１３】
ＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＷＯ０２／０９７６０には、高血圧症、うっ血性心不全、肝硬変および腹水などの心血管障害を含めた循環障害を治療するための、エポキシ−ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストとβ−アドレナリン作動性アンタゴニストを用いる併用療法が開示されている。
【００１４】
ＳｃｈｕｈのＷＯ０２／０９７６１には、高血圧症、うっ血性心不全、肝硬変および腹水を治療するための、エポキシ−ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストとカルシウムチャンネル遮断薬を用いる併用療法が開示されている。
【００１５】
ＲｏｃｈａらのＷＯ０２／０９７５９には、炎症関連心血管障害を治療するための、エポキシ−ステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を用いる併用療法が開示されている。
【００１６】
ＫｅｌｌｅｒらのＷＯ０３／０７９９３には、発病状態を治療または予防するための、アルドステロン受容体アンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を用いる併用療法が開示されている。
【００１７】
ＵＳＰ５，５６９，６５２には、経口避妊薬として使用するための、アルドステロン受容体アンタゴニストであるドロスピレノンとエストロゲンの組合わせが開示されている。
胆汁酸封鎖剤：
ＬＤＬコレステロールを低下させるために用いられる化合物クラスには、胆汁酸封鎖剤が含まれる。そのような薬剤は一般にアニオン交換ポリマーであり、患者に経口投与される。この薬剤が消化管を通過するのに伴って、胆汁酸アニオンが薬剤により封鎖され、排出される。そのような封鎖は、消化管、たとえば回腸による再吸収を阻止して身体にコレステロールから胆汁酸への変換を増加させ、これにより血清コレステロール濃度を低下させると考えられる。
【００１８】
そのような胆汁酸封鎖剤の１つはコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、すなわち胆汁酸を結合できる第四級アンモニウムカチオン基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーである。コレスチラミンは消化管内の胆汁酸を結合し、これにより胆汁酸の正常な腸肝循環を妨害すると考えられる。この作用は、Ｒｅｉｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，”ヒトにおける肝コレステロール代謝の調節：胆石患者においてコレスチラミンがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性および低密度リポタンパク質受容体発現に及ぼす刺激作用”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３１，２２１９−２２２６（１９９０）に記載されている。この作用についての記載がさらに、Ｓｕｃｋｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，”コレスチラミン処理したハムスターにおけるコレステロールの低下と胆汁酸排出”，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，８９，１８３−９０（１９９１）中にみられる。これは肝臓の胆汁酸合成を高め、これが肝臓によるコレステロール利用および肝ＬＤＬ受容体アップレギュレーションのためコレステロールのクリアランスを高め、血清ＬＤＬコレステロール濃度を低下させる。
【００１９】
他の胆汁酸封鎖剤はコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、すなわちジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマーである。コレスチポールはＵＳＰ３，６９２，８９５に記載されている。コレスチポールおよびコレスチラミンに頻繁にみられる副作用は胃窮迫である。
【００２０】
他の胆汁酸封鎖剤はＵＳＰ５，７０３，１８８（Ｇｅｌｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に記載されている。たとえばそのような胆汁酸封鎖剤の１つは、エチレングリコールジメタクリラートと共重合してコポリマーを生成した３−メタクリルアミドプロピルトリメチル−アンモニウムクロリドである。
【００２１】
他の胆汁酸封鎖剤はＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／５７６５２（Ｇｅｌｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に記載されている。このＷＯ９８／５７６５２出願にはポリアリルアミンポリマーが記載されている。
【００２２】
胆汁酸封鎖剤の他の例は、コレスタジェル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）、すなわちＣＡＳ登録番号１８２８１５−４４−７である。コレスタジェルは（クロロメチル）オキシラン、２−プロペン−１−アミンおよび塩酸Ｎ−２−プロペニル−１−デカナミンを含むＮ，Ｎ，Ｎ，−トリメチル−６−（２−プロペニルアミノ）−１−ヘキサアンモニウムクロリドポリマーである。
【００２３】
他の胆汁酸封鎖剤には、架橋シェルドメインおよび内部コアドメインをもつ両親媒性コポリマーを含む粒子が含まれる（特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／１１６１０）。このような架橋両親媒性コポリマーの構造および製造はＰＣＴ／ＵＳ９７／１１３４５に記載されている。そのような粒子には、”ネデル（ｋｎｅｄｅｌ）”という一般名が与えられている（Ｋ．Ｂ．Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８（３０），７２３９−４０（１９９６））。
【００２４】
胆汁酸封鎖剤と第２のコレステロール低下薬の使用を含むコレステロール低下のための併用療法が文献に報告されている。Ｌ．Ｃａｓｈｉｎ−Ｈｅｍｐｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，２６４（２３），３０１３−１７（１９９０））には、冠動脈アテローム硬化症を治療するためのコレスチポールとナイアシンを用いる併用療法が記載されている。記載された効果には、先天性冠動脈病変の進行阻止および退行が含まれる。
【００２５】
Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，３２３（１９），１２８９−１３３９（１９９０））には、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）とコレスチポールを用い、ロバスタチン単独と比較してアテローム硬化性病変の進行を低下させ、病変の退行を増強するための、併用療法が記載されている。
【００２６】
Ｄｅｔｔｍａｒ  ａｎｄ  Ｇｉｂｓｏｎ（英国特許出願ＧＢ２３２９３３４Ａ）は、血漿の低密度リポタンパク質およびコレステロール濃度を低下させるのに有用な療法組成物を特許請求しており、この組成物はＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と胆汁酸錯化剤を含む。
【００２７】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬ロバスタチンを胆汁酸封鎖樹脂コレスチポールと組み合わせて投与することが、Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，”ロバスタチン（メビノリン（Ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ））とコレスチポールによる原発性中等度高コレステロール血症の治療”，ＪＡＭＡ，Ｖｏｌ．２５７（１），ｐｐ．３３−３８（１９８７）に記載されている。
【００２８】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）を胆汁酸封鎖樹脂コレスチラミンと組み合わせて投与することが、Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，”高コレステロール血症におけるプラバスタチン単独およびコレスチラミン併用の薬物動態および薬力学”，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．４８，Ｎｏ．２，ｐｐ．２０１−２０７（１９９０年８月）に記載されている。
【００２９】
Ｋｅｌｌｅｒら（ＷＯ００／３８７２）には、胆汁酸封鎖樹脂とコレステリルエステル輸送タンパク質阻害薬を含む併用療法剤が開示されている。
Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，”ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬および併用法に注目した高コレステロール血症の最新療法”，Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１８（６），ｐｐ．３０７−３１５（１９９５年６月）には、治療抵抗性高コレステロール血症の症例にＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬と胆汁酸封鎖樹脂、ナイアシンまたはフィブリン酸誘導体の併用療法が一般に有効かつ耐容性良好であると報告されている。
【００３０】
病的状態に罹患している対象または発症しやすい対象を処置するための改良された薬物療法が強く望まれている。特に（１）病的状態をより良く制御する、（２）病的リスク因子をさらに低下させる、（３）病的状態の治療および／または予防を改良する、（４）病的状態を発症しやすい対象または罹患している対象、特に一般的な薬物療法に十分に応答しない対象の大部分に有効である、ならびに／あるいは（５）一般的な薬物療法と比較して改良された副作用プロフィールをもつ薬物療法が、依然として求められている。
【発明の開示】
【００３１】
発明の概要：
第１態様において本発明は、対象において内因性ミネラルコルチコイド活性により発症または増悪する１以上の発病状態を治療および／または予防する方法であって、療法有効量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を投与することを含む方法に関する。
【００３２】
他の態様において本発明は、心血管関連状態、炎症関連状態、神経関連状態、筋骨格関連状態、代謝関連状態、内分泌関連状態、皮膚関連状態および癌関連状態よりなる群から選択される１以上の発病状態を処置する方法であって、療法有効量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を投与することを含む方法に関する。
【００３３】
さらに他の態様において本発明は、前記の１以上の発病状態を前記の併用療法により処置する方法であって、アルドステロン受容体アンタゴニストがエポキシ−ステロイド化合物、たとえばエプレレノンである方法に関する。
【００３４】
さらに他の態様において本発明は、前記の１以上の発病状態を前記の併用療法により処置する方法であって、アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロラクトン化合物、たとえばスピロノラクトンである方法に関する。
【００３５】
さらに他の態様において本発明は、１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上の胆汁酸封鎖剤を含む組合わせ（医薬組成物を含む）に関する。
さらに他の態様において本発明は、１種類以上の胆汁酸封鎖剤および１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストを含み、アンタゴニストのうち少なくとも１つがエポキシ−ステロイド化合物、たとえばエプレレノンである組合わせに関する。
【００３６】
さらに他の態様において本発明は、１種類以上の胆汁酸封鎖剤および１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストを含み、アンタゴニストのうち少なくとも１つがスピロラクトン化合物、たとえばスピロノラクトンである組合わせに関する。
【００３７】
さらに他の態様において本発明は、１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上の胆汁酸封鎖剤を含むキットに関する。
さらに他の態様において本発明は、１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上の胆汁酸封鎖剤を含む医薬製剤に関する。
【００３８】
本発明の他の態様は以下において一部は明らかであり、一部は指示される。
好ましい態様の詳細な説明：
特に、一般的な薬物療法に十分に応答しない患者に対する改良された薬物療法が強く望まれている。さらに、発病状態、特に心血管関連状態、炎症関連状態、神経関連状態、筋骨格関連状態、代謝関連状態、内分泌関連状態、皮膚関連状態および癌関連状態よりなる群から選択される状態の有病率は、現在の方法を代替または補足する新たな療法介入および方策が必要であることを示唆する。本発明はこの要望に対処するものであり、異脂肪血症を特徴とするかまたは発症しやすい対象集団において内因性ミネラルコルチコイド活性により発症または増悪する１以上の発病状態を処置するために、１種類以上のアルドステロンアンタゴニスト化合物を１種類以上の胆汁酸封鎖剤化合物の使用と組み合わせて投与することを含む、新規な薬物療法を提供する。
【００３９】
１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニスト（たとえば後記の化合物よりなる特定の群から選択されるアルドステロン受容体アンタゴニスト）および１種類以上の胆汁酸封鎖剤（たとえば後記の化合物よりなる特定の群から選択される胆汁酸封鎖剤）を対象に投与すると、特に異脂肪血症の存在下で、あるいは異脂肪血症を発症しやすいかまたは罹患している対象において、内因性ミネラルコルチコイド活性により対象において発症または増悪する１以上の発病状態の予防および／または治療に際して改良された結果が得られることが見いだされた。本発明は特に、心血管関連状態、炎症関連状態、神経関連状態、筋骨格関連状態、代謝関連状態、内分泌関連状態、皮膚関連状態および癌関連状態よりなる群から選択される１以上の発病状態を処置するための、アルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸封鎖剤の併用に関する。
【００４０】
本発明により治療または予防できる発病状態には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アテローム硬化症、高血圧症、心血管疾患、腎機能不全、肝疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜障害、神経障害（たとえば抹消神経障害）、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、のぼせ、月経前緊張症など。
【００４１】
心血管疾患には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：心不全（たとえば、うっ血性心不全）、不整脈、拡張期機能不全（たとえば左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、および拡張期充満障害）、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、突然心臓死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出分画減少、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、冠動脈線維素様壊死など。
【００４２】
腎機能不全には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性腎障害、腎血流減少、糸球体濾過分画増加、タンパク尿症、糸球体濾過率低下、クレアチニンクリアランス低下、マイクロアルブミン尿症（ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ）、腎動脈障害、虚血性病変、血栓性病変、全線維素様壊死、糸球体毛細血管の限局性血栓症、毛細血管内細胞（内皮および糸球体間質）および／または毛細血管外細胞（糸球体半月）の膨潤および増殖、有意の細胞過剰を伴うかまたは伴わない網目状糸球体間質マトリックス膨張、悪性腎硬化症（たとえば虚血性退縮、毛細血管ふさ状分岐の血栓壊死、動脈線維素様壊死、ならびに罹患した糸球体およ微小血管の血栓性微小血管障害性病変）など。
【００４３】
肝疾患には肝硬変、肝性腹水、肝うっ血などが含まれるが、これらに限定されない。
脳血管疾患には発作（卒中）が含まれるが、これらに限定されない。
血管疾患には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：血栓性血管疾患（たとえば管壁線維素様壊死、赤血球の血管外漏出および断片化、ならびに管腔および／または管壁血栓症）、増殖性動脈障害（たとえばムチン質細胞外マトリックスで囲まれた筋内膜細胞膨潤、および結節性肥厚）、アテローム硬化症、血管伸展性低下（たとえば硬直、心室伸展性低下および血管伸展性低下）、内皮機能不全など。
【００４４】
浮腫（水腫）には末梢組織浮腫、肝うっ血、脾臓うっ血、肝性腹水、呼吸器または肺うっ血などが含まれるが、これらに限定されない。
異常インスリン症にはインスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、糖尿病前状態、Ｘ症候群などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
１態様においては、下記よりなる群から選択される心血管障害の治療または予防のために、その必要がある対象に療法有効な組合わせのエポキシ−ステロイド化合物（特にエプレレノン）および胆汁酸封鎖剤を投与する：うっ血障害、弁膜障害、冠動脈障害、院内障害、外科誘発性障害、心筋障害、ウイルス誘発性障害、細菌誘発性障害、解剖学的障害、血管障害、移植誘発性障害、虚血性障害、心不整脈障害、伝導障害、血栓性障害、大動脈障害、凝血障害、結合組織障害、神経筋障害、血液障害、低圧障害、内分泌障害、肺障害、非悪性腫瘍障害、悪性腫瘍障害および妊娠誘発性障害。重要な心血管障害群には、冠動脈障害、心筋障害、大動脈障害および結合組織障害よりなる群から選択される心血管障害が含まれる。他の重要な心血管障害群には、下記よりなる群から選択される心血管障害が含まれる：うっ血障害、弁膜障害、院内障害、外科誘発性障害、ウイルス誘発性障害、細菌誘発性障害、解剖学的障害、移植誘発性障害、伝導障害、凝血障害、神経筋障害、血液障害、低圧障害、内分泌障害、肺障害、非悪性腫瘍障害、悪性腫瘍障害および妊娠誘発性障害。
【００４６】
特に重要なものは、たとえばアテローム硬化により起きる発病状態である。したがって、他の態様において本発明の併用療法は、心筋梗塞または発作または内皮機能不全を予防または治療するために使用される。
【００４７】
他の態様において併用療法は、高血圧症、心不全、左心室肥大、突然心臓死および血管疾患よりなる群から選択される状態を予防または治療するために使用される。
他の態様において併用療法は、腎機能不全および臓器損傷よりなる群から選択される状態を予防または治療するために使用される。
【００４８】
他の態様において併用療法は、糖尿病、肥満症、Ｘ症候群、カヘキシーおよび皮膚障害よりなる群から選択される状態を予防または治療するために使用される。
他の態様において併用療法は、アルツハイマー病、痴呆、うつ病、記憶減退、薬物嗜癖、薬物離脱症状および脳損傷よりなる群から選択される状態を予防または治療するために使用される。
【００４９】
他の態様において併用療法は、骨粗鬆症および筋衰弱よりなる群から選択される状態を予防または治療するために使用される。
他の態様において併用療法は、関節炎、組織拒絶、敗血症性ショック、アナフィラキシーおよびタバコ関連病理作用よりなる群から選択される状態を予防または治療するために使用される。
【００５０】
他の態様において併用療法は、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術により起きる病的状態を予防または治療するために使用される。
他の態様において併用療法は、血栓症および心不整脈よりなる群から選択される状態を予防または治療するために使用される。
【００５１】
他の態様において併用療法は、組織増殖性疾患および癌よりなる群から選択される状態を予防または治療するために使用される。
他の態様においては、アルドステロン受容体アンタゴニストを、胆汁酸封鎖剤と共に投与する、発病状態の予防または治療のための医薬組成物の調製に使用する。
【００５２】
他の態様においては、発病状態の予防または治療に用いる医薬組成物の調製のために、アルドステロン受容体アンタゴニストをさらに胆汁酸封鎖剤と組み合わせる。
本発明の各種態様において、用いるアルドステロン受容体アンタゴニストは、好ましくはスピロノラクトンまたはエポキシ−ステロイド化合物である。より好ましくは、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
【００５３】
さらに、本発明の併用療法は２成分に限定されず、同じ障害または関連障害を処置し、かつ患者にさらに有益となるために、１種類以上の他の療法化合物も含むことができる（たとえば３剤併用）。
【００５４】
本発明の併用療法の他の態様においては、アルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を、下記よりなる群から選択される１種類以上の追加化合物と共に投与する：アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、非アルドステロンアンタゴニストタイプの利尿薬、ジゴキシン、カルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、ＣＯＸ−２阻害薬、コレステロール合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物、α１−アドレナリン受容体アンタゴニストおよびα２−アドレナリン受容体アゴニスト。
【００５５】
本発明の併用療法は、特にヒトに適するほか、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどの哺乳動物を含めた動物の処置にも適する。
本発明の新規な組合わせは、公表された文献にこれまでに示された療法と比較して、たとえば有効化合物の有効性の改良、力価の改良、および／または必要投与量の減少を示す。
【００５６】
アルドステロン受容体アンタゴニスト：
用語”アルドステロンアンタゴニスト”または”アルドステロン受容体アンタゴニスト”は、アルドステロン受容体に受容体部位におけるアルドステロン自体の作用の競合阻害薬として結合し、これによりアルドステロンの受容体仲介活性を調節できる化合物を表わす。
【００５７】
本発明方法に一般に用いられるアルドステロンアンタゴニストは、スピロラクトン−タイプのステロイド化合物である。用語”スピロラクトン−タイプ”は、一般にステロイド”Ｄ”環においてスピロ結合立体配置によりステロイド核に結合したラクトン部分を含む構造を表わすためのものである。あるサブクラスのスピロラクトン−タイプ−アルドステロンアンタゴニスト化合物は、エポキシ−ステロイド系アルドステロンアンタゴニスト化合物、たとえばエプレレノンからなる。他のサブクラスのスピロラクトン−タイプ−アンタゴニスト化合物は、非エポキシ−ステロイド系アルドステロンアンタゴニスト化合物、たとえばスピロノラクトンからなる。
【００５８】
本発明方法に用いられるエポキシ−ステロイド系アルドステロンアンタゴニスト化合物は、一般にエポキシ−タイプ部分で置換されたステロイド核をもつ。用語”エポキシ−タイプ”部分は、２個の炭素原子間の橋として酸素原子をもつことを特徴とする部分を包含するものとし、その例には下記の部分が含まれる：
【００５９】
【化１】
2005523910.tif 000002
【００６０】
”エポキシ−ステロイド系”という句に用いる用語”ステロイド系”は、シクロペンテノ−フェナントレン部分で表わされる、一般的な”Ａ”、”Ｂ”、”Ｃ”および”Ｄ”環をもつ核を示す。エポキシ−タイプ部分は、結合可能または置換可能な任意の位置でシクロペンテノフェナントレン核に結合でき、すなわちステロイド核の環の１つに縮合でき、あるいはこの部分は環系の環員子において置換されていてもよい。”エポキシ−ステロイド系”という句は、それに１個または複数のエポキシ−タイプ部分が結合したステロイド核を包含するものとする。
【００６１】
本発明方法に用いるのに適したエポキシ−ステロイド系アルドステロンアンタゴニストには、エポキシ部分がステロイド核の”Ｃ”環に縮合した化合物ファミリーが含まれる。特に好ましいものは、９α，１１α−置換エポキシ部分の存在を特徴とする２０−スピロキサン化合物である。下記の化合物１〜１１は、本発明方法に使用できる具体的な９α，１１α−エポキシ−ステロイド化合物である。エプレレノンにより例示されるエポキシ−ステロイド系アルドステロンアンタゴニストを使用することの格別の利点は、ミネラルコルチコイド受容体に対するこの群のアルドステロンアンタゴニストの高選択性である。エプレレノンの卓越した選択性により、非ミネラルコルチコイド受容体、たとえばアンドロゲン受容体またはプロゲステロン受容体への非選択的結合を示すアルドステロンアンタゴニストにより起きる可能性のある副作用が軽減する。
【００６２】
これらのエポキシステロイドは、ＧｒｏｂらがＵＳＰ４，５５９，３３２に記載した方法により製造できる。９，１１−エポキシ−ステロイド化合物およびそれらの塩類を製造するための他の方法は、ＮｇらのＷＯ９７／２１７２０およびＮｇらのＷＯ９８／２５９４８に開示されている。
【００６３】
【表１−１】
2005523910.tif 000003
【００６４】
【表１−２】
2005523910.tif 000004
【００６５】
【表１−３】
2005523910.tif 000005
【００６６】
【表１−４】
2005523910.tif 000006
【００６７】
特に重要なものは、化合物エプレレノン（エポキシメクスレノンおよびＣＧＣ  ３０  ０８３としても知られる）、すなわち前記に示した化合物１である。エプレレノンの化学名は、（７α，１１α，１７α）−プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸，９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ，γ−ラクトン，メチルエステルである。この化学名は、エプレレノンのＣＡＳ登録名に対応する（エプレレノンのＣＡＳ登録番号は１０７７２４−２０−９である）。ＵＳＰ４，５５９，３３２は、エプレレノンを９α，１１α−エポキシ−７α−メトキシカルボニル−２０−スピロキシ−４−エン−３，２１−ジオンの別名で記載している。そのような”スピロキサン”命名法はさらに、たとえばＵＳＰ４，５５９，３３２の２欄１６行から４欄４８行に記載されている。
【００６８】
エプレレノンはアルドステロン受容体アンタゴニストであり、アルドステロン受容体に対してたとえばスピロノラクトンより高い特異性をもつ。本発明方法におけるアルドステロンアンタゴニストとしてのエプレレノンの選択は、特異性の低いアルドステロンアンタゴニストの使用により起きる女性化乳房症など特定の副作用を軽減するのに有益である。
【００６９】
本発明方法に用いるのに適した非エポキシ−ステロイド系アルドステロンアンタゴニストには、式Ｉにより定められるスピロラクトン−タイプの化合物ファミリーが含まれる：
【００７０】
【化２】
2005523910.tif 000007
【００７１】
（Ｒは、最高５個の炭素原子をもつ低級アルキルである）であり、
【００７２】
【化３】
2005523910.tif 000008
【００７３】
である。低級アルキル残基には、分枝基および非分枝基、好ましくはメチル、エチルおよびｎ−プロピルが含まれる。
式Ｉに含まれる具体的化合物は下記のものである：
７α−アセチルチオ−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
３−オキソ−７α−プロピオニルチオ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
６β，７β−メチレン−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
１５α，１６α−メチレン−３−オキソ−４，７α−プロピオニルチオ−４−アンドロステン［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
６β，７β，１５α，１６α−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−７β−プロピオニルチオ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；および
６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン。
【００７４】
式Ｉの化合物を製造する方法は、ＵＳＰ４，１２９，５６４（１９７８年１２月１２日にＷｉｅｃｈａｒｔらに交付）に記載されている。
重要な他の非エポキシ−ステロイド系化合物ファミリーは、式ＩＩにより定められる：
【００７５】
【化４】
2005523910.tif 000009
【００７６】
式中、Ｒ１はＣ１−３−アルキルまたはＣ１−３−アシルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１−３−アルキルである。
式ＩＩに含まれる重要な具体的化合物は下記のものである：
１α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−７α−メチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン；および
１５β，１６β−メチレン−１α，７α−ジメチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン。
【００７７】
式ＩＩの化合物を製造する方法は、ＵＳＰ４，７８９，６６８（１９８８年１２月６日にＮｉｃｋｉｓｃｈらに交付）に記載されている。
さらに重要な他の非エポキシ−ステロイド系化合物ファミリーは、式ＩＩＩにより定められる：
【００７８】
【化５】
2005523910.tif 000010
【００７９】
式中、Ｒは低級アルキルであり、好ましい低級アルキル基はメチル、エチル、プロピルおよびブチルである。重要な具体的化合物には下記のものが含まれる：
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン  ３−アセテート；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−５−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−５−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン  ３−アセテート；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
７α−アシルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；および
７α−アセチルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン。
【００８０】
式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、ＵＳＰ３，２５７，３９０（１９６６年６月２１日にＰａｔｃｈｅｔｔに交付）に記載されている。
さらに重要な他の非エポキシ−ステロイド系化合物ファミリーは、式ＩＶにより表わされる：
【００８１】
【化６】
2005523910.tif 000011
【００８２】
式中、Ｅ’はエチレン、ビニレンおよび（低級アルカノイル）チオエチレン基よりなる群から選択され、Ｅ”はエチレン、ビニレン、（低級アルカノイル）チオエチレンおよび（低級アルカノイル）チオプロピレン基よりなる群から選択され；Ｒはメチル基であり、ただしＥ’およびＥ”がそれぞれエチレンおよび（低級アルカノイル）チオエチレン基である場合、Ｒは水素およびメチル基よりなる群から選択され；Ｅ’およびＥ”は、少なくとも１つの（低級アルカノイル）チオ基が存在するように選択される。
【００８３】
式ＩＶに含まれる好ましい非エポキシ−ステロイド系化合物ファミリーは、式Ｖにより表わされる：
【００８４】
【化７】
2005523910.tif 000012
【００８５】
より好ましい式Ｖの化合物は、１−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトンである。
式ＩＶに含まれる他の好ましい非エポキシ−ステロイド系化合物ファミリーは、式ＶＩにより表わされる：
【００８６】
【化８】
2005523910.tif 000013
【００８７】
式ＶＩに含まれるより好ましい化合物には、下記のものが含まれる：
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；
７β−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；
１α，７α−ジアセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンラクトン；
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンラクトン；
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；および
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン。
【００８８】
式ＩＶ〜ＶＩにおいて、用語”アルキル”には１〜約８個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれるものとする。用語”（低級アルキル）チオ”には、式（低級アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓの基が含まれる。
【００８９】
特に重要なものは、下記の構造および正式名をもつ化合物スピロノラクトンである：
【００９０】
【化９】
2005523910.tif 000014
【００９１】
”スピロノラクトン”：１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンアセテート。
式ＩＶ〜ＶＩの化合物を製造する方法は、ＵＳＰ３，０１３，０１２（１９６１年１２月１２日にＣｅｌｌａらに交付）に記載されている。スピロノラクトンはファルマシア・コーポレーションにより商標”アルダクトン”で、１錠当たり２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの量の錠剤の形で販売されている。スピロノラクトンはヒドロクロロチアジドと組み合わせて、ファルマシア・コーポレーションにより商標”アルダクタジド（ＡＬＤＡＣＴＡＺＩＤＥ）”で、１錠当たりスピロノラクトン２５ｍｇおよび５０ｍｇの量の錠剤の形で販売されている。
【００９２】
ステロイド系アルドステロンアンタゴニストの他のファミリーは、ドロスピレノン［６Ｒ−（６α，７α，８β，９α，１０β，１３β，１４α，１５α，１６α，１７β）］１，３’，４’，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２０，２１−ヘキサデカヒドロ−１０，１３−ジメチルスピロ［１７Ｈ−ジシクロプロパ［６，７：１５，１６］シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン］−３，５’（２Ｈ）−ジオン、ＣＡＳ登録番号６７３９２−８７−４により例示される。ドロスピレノンを製造および使用する方法は、特許ＧＢ１５５０５６８、１９７９年（優先権ＤＥ２６５２７６、１９７６年）に記載されている。
【００９３】
胆汁酸封鎖剤：
本発明の組合わせおよび方法に有用な胆汁酸封鎖剤には、多様な構造および機能のものが含まれる。１態様において、本発明に用いられる胆汁酸封鎖剤は表２から選択される。表２の療法化合物は、酸形、塩形、ラセミ体、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体を含めた多様な形で本発明に使用できる。表２に引用した各特許文献をそれぞれ本明細書に援用する。本発明に有用な他の胆汁酸封鎖剤は、架橋シェルドメインおよび内部コアドメインをもつ両親媒性コポリマーを含む粒子である（ネデル（ｋｎｅｄｅｌ）類、特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／１１６１０、本明細書に援用する）。本発明において特に重要なネデル類には、１以上のポリアミドと架橋したポリスチレン−ｂ−ポリ（アクリル酸）（ＰＳ−ｂ−ＰＡＡ）が含まれる。特に好ましいネデル類には、ＰＳ−ｂ−ＰＡＡが１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオダイドおよびトリエチレンテトラミンと架橋したもの（”ネデルＡ”）または１，７−ジアザ−４，１０−ジアゾニウム−４，４，１０，１０−テトラメチルウンデカンジヨージドと架橋したもの（”ネデルＢ”）が含まれる。他の胆汁酸封鎖剤は、Ｇｉｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９７），４１（２），６５−７５に報告されたＤＭＰ−５０４である。さらに他の胆汁酸封鎖剤は、三菱化学社が報告したＭＣＩ−１９６である。
【００９４】
【表２】
2005523910.tif 000015
【００９５】
１態様において、胆汁酸封鎖剤はコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムよりなる群から選択される。
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレスチラミンである。
【００９６】
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレスチポールである。
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレセベラムである。
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムよりなる群から選択され、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンおよびスピロノラクトンよりなる群から選択される。
【００９７】
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレスチラミンであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレスチポールであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
【００９８】
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレセベラムであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレスチラミンであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
【００９９】
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレスチポールであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
他の態様において、胆汁酸封鎖剤はコレセベラムであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
【０１００】
前記のように、本発明の療法に有用なアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤は、それらの薬剤のラセミ体および立体異性体、たとえばジアステレオマーおよび鏡像異性体も含むことができる。そのような立体異性体は、常法により、鏡像異性出発物質の反応または本発明化合物の異性体の分離により製造および分離できる。異性体には、幾何異性体、たとえば二重結合におけるシス異性体またはトランス異性体も含めることができる。そのような異性体はすべて本発明化合物に含まれる。そのような異性体を純粋な形または前記薬剤との混合物として使用できる。そのような立体異性体は、常法により、鏡像異性出発物質の反応または本発明化合物の異性体の分離により製造できる。
【０１０１】
異性体は、幾何異性体、たとえば二重結合におけるシス異性体またはトランス異性体も含めることができる。そのような異性体はすべて本発明に有用な化合物に含まれる。
本発明に有用な化合物には、後記に述べるようにそれらの塩類、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【０１０２】
本発明に有用な化合物には、互変異性体も含まれる。
結晶形の有効化合物：
取り扱いやすく、再現性のある形態であり、容易に製造でき、安定であり、かつ非吸湿性である結晶形が、アルドステロンアンタゴニストであるエプレレノンについて同定されている。これらには、Ｈ形、Ｌ形、各種の結晶質溶媒和物および非晶質エプレレノンが含まれる。これらの形態、これらの形態の製造方法、ならびに組成物および医薬の調製におけるこれらの形態の使用は下記の刊行物に示されており、それらを本明細書に援用する：ＷＯ０１／４１５３５およびＷＯ０１／４２２７２。
【０１０３】
本発明の１態様において、使用するアルドステロンアンタゴニストはＬ形エプレレノンを含む。
本発明の１態様において、使用するアルドステロンアンタゴニストはＨ形エプレレノンを含む。
【０１０４】
定義：
用語”併用療法”は、病的状態を処置するために２種類以上の療法薬を投与することを意味する。そのような投与には、これらの療法薬を実質的に同時に、たとえば固定比の有効成分を含む単一カプセル中において、または各有効薬剤について多数の別個のカプセル中において、投与することが含まれる。さらにそのような投与には、各タイプの療法薬を逐次使用することが含まれる。いずれの場合も、その処置方式により病的状態の処置に際して薬物組合わせの有益な効果が得られるであろう。
【０１０５】
用語”医薬的に許容できる”は、本明細書において修飾された名詞が医薬品中に使用するのに適切であることを意味するための形容詞として用いられる。医薬的に許容できるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理的に許容できる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。イオンの例には、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンが含まれ、その一部にはトリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。医薬的に許容できる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
用語”プロドラッグ”は、対象の体内で代謝プロセスまたは簡単な化学的プロセスにより療法化合物に変換しうる化合物を表わす。
用語”予防”および”防止”は、対象において臨床顕性の病的状態の発症を完全に阻止すること、あるいは前臨床顕性段階の病的状態の発症を阻止することを含む。この用語には、病的状態を発症するリスクのある対象の予防処置が含まれる。
【０１０７】
本明細書中で用いる用語”対象”は、処置、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを表わす。
”療法有効”という句は、特に他の療法に一般に付随する副作用を最小限に抑えて、病的状態の重症度および発症頻度を各薬剤自体による処置より改善するという目標を達成する、各薬剤量を表わす。
【０１０８】
用語”処置”は、哺乳動物（特にヒト）に、その哺乳動物の状態を直接または間接的に改善する目的で医療補助を施すプロセス、活動、適用、療法、措置などを含む。処置には、対象において臨床顕性心血管状態の進行を遅延または完全停止させること、あるいは前臨床顕性段階の心血管状態の開始の進行を遅延または停止させることも含めることができる。
【０１０９】
用語”ヒドリド”は、単一水素原子（Ｈ）を表わす。このヒドリド基がたとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成し、あるいは２個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。用語”アルキル”は、単独で用いられる場合、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”など他の用語内に用いられる場合のいずれも、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基を含む。より好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキル”基である。最も好ましいものは、１〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが含まれる。用語”アルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ、炭素原子２〜約２０個、好ましくは炭素原子２〜約１２個の直鎖基または分枝鎖基を含む。より好ましくは、アルキル基は２〜約６個の炭素原子をもつ”低級アルケニル”基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。用語”アルキニル”は、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは２〜約１２個の炭素原子をもつ、直鎖基または分枝鎖基を表わす。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキニル”基である。最も好ましいものは、２〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。用語”アルケニル”、”低級アルケニル”は、”シス”および”トランス”配向、あるいは”Ｅ”および”Ｚ”配向をもつ基を含む。用語”シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子をもつ飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。用語”シクロアルケニル”は、３〜１２個の炭素原子をもつ部分不飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。用語”ハロ”は、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語”ハロアルキル”は、いずれか１個以上のアルキル炭素原子が上記に定義したハロで置換された基を含む。具体的に含まれるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。一例としてモノハロアルキル基は、その基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれを含むこともできる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合わせを含むことができる。”低級ハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子をもつ基を含む。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。用語”ヒドロキシアルキル”は、１〜約１０個の炭素原子をもち、そのいずれが１個以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヒドロキシ基をもつ”低級ヒドロキシアルキル”基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。用語”アルコキシ”および”アルキルオキシ”は、それぞれ炭素原子１〜約１０個のアルキル部分をもつ、直鎖または分枝鎖オキシ含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子をもつ”低級アルコキシ”基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。用語”アルコキシアルキル”は、１個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成したアルキル基を含む。”アルコキシ”基はさらに１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルコキシ基となっていてもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のハロ基をもつ”低級ハロアルコキシ”基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。用語”アリール”は、単独でまたは組み合わせて、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、それらの環は互いにペンダント式に結合していてもよく、あるいは縮合していてもよい。用語”アリール”には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基が含まれる。アリール部分は、置換可能な位置において、独立してアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。用語”ヘテロサイクリル”は、飽和、部分不飽和および不飽和の異種原子含有−環状基を含み、これらの異種原子は窒素、硫黄および酸素から選択できる。飽和ヘテロサイクリル基の例には、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基（たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基（たとえばモルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基（たとえばチアゾリジニルなど）が含まれる。部分不飽和ヘテロサイクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。用語”ヘテロアリール”は、不飽和ヘテロサイクリル基を含む。”ヘテロアリール”基とも呼ばれる不飽和ヘテロサイクリル基の例には、下記のものが含まれる：１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など；酸素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばピラニル、フリルなど；硫黄原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばチエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基（たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基（たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）など。この用語は、ヘテロサイクリル基がアリール基と縮合した基も含む。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。”ヘテロサイクリル基”は、１〜３個の置換基、たとえばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノをもつことができる。用語”アルキルチオ”は、炭素原子１〜約１０個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価硫黄原子に結合した基を含む。より好ましいアルキルチオ基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオ”基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語”アルキルチオアルキル”は、アルキルチオ基が二価硫黄原子により炭素原子１〜約１０個のアルキル基に結合した基を含む。より好ましいアルキルチオ基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオアルキル”基である。そのような低級アルキルチオ基の例には、メチルチオメチルが含まれる。用語”アルキルスルフィニル”は、炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した基を含む。より好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルフィニル”基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。用語”スルホニル”は、単独で用いられる場合、またはアルキルスルホニルなど他の用語と結合して用いられる場合のいずれであっても、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を表わす。”アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキル基を含み、アルキルは前記に定義したものである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子をもつ”低級アルキルスルホニル”基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。”アルキルスルホニル”基がさらに１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルキルスルホニル基となっていてもよい。用語”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホアミジル”は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を表わす。用語”アシル”は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により得られる基を表わす。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのような低級アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルが含まれる。用語”カルボニル”は、単独で用いられる場合、または”アルコキシカルボニル”など他の用語と共に用いられる場合のいずれであっても、−（Ｃ＝Ｏ）−を表わす。用語”アロイル”は、上記に定義したカルボニル基をもつアリール基を含む。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイルなどが含まれ、アロイル中のアリールはさらに置換されていてもよい。用語”カルボキシ”または”カルボキシル”は、単独で用いられる場合、または”カルボキシアルキル”など他の用語と共に用いられる場合のいずれであっても、−ＣＯ２Ｈを表わす。用語”カルボキシアルキル”は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいものは、前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキル”であり、これらはさらにアルキル基
においてハロで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。用語”アルコキシカルボニル”は、前記に定義したアルコキシ基が酸素原子によりカルボニル基に結合した基を意味する。より好ましいものは、１〜６個の炭素原子をもつアルキル部分を含む”低級アルコキシカルボニル”基である。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例には、置換または非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。用語”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”は、前記に定義したアルキル、アリールおよびアラルキル基がカルボニル基に結合した基を含む。そのような基の例には、置換または非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが含まれる。用語”アラルキル”は、アリール置換アルキル基、たとえばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを含む。アラルキル中のアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。用語ベンジルとフェニルメチルは互換性をもつ。用語”ヘテロシクロアルキル”は、飽和および部分不飽和ヘテロサイクリル置換−アルキル基、たとえばピロリジニルメチル、ならびにヘテロアリール置換アルキル基、たとえばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルを含む。ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。用語”アラルコキシ”は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。用語”アラルコキシアルキル”は、酸素原子によりアルキル基に結合したアラルコキシ基を含む。用語”アラルキルチオ”は、硫黄原子に結合したアラルキル基を含む。用語”アラルキルチオアルキル”は、硫黄原子によりアルキル基に結合したアラルキルチオ基を含む。用語”アミノアルキル”は、１個以上のアミノ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいものは”低級アミノアルキル”基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチルなどが含まれる。用語”アルキルアミノ”は、１または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。好ましいものは、炭素原子１〜６個のアルキル部分をもつ”低級Ｎ−アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、モノまたはジアルキルアミノ、たとえばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどである。用語”アリールアミノ”は、１または２個のアリール基で置換されたアミノ基、たとえばＮ−フェニルアミノを表わす。”アリールアミノ”基は、この基のアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。用語”アラルキルアミノ”は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。用語”Ｎ−アリールアミノアルキル”および”Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル”は、アミノ基がそれぞれ１個のアリール基で、または１個のアリール基および１個のアルキル基で置換され、このアミノ基がアルキル基に結合したものを表わす。そのような基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが含まれる。用語”アミノカルボニル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表わす。用語”アルキルアミノカルボニル”は、アミノ窒素原子において１または２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。好ましいものは、”Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、”Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。より好ましいものは、”低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、”低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基であり、低級アルキル部分は前記に定義したものである。用語”アルキルアミノアルキル”は、１個以上のアルキル基がアミノアルキル基に結合した基を含む。用語”アリールオキシアルキル”は、アリール基が二価酸素原子を介してアルキル基に結合した基を含む。用語”アリールチオアルキル”は、アリール基が二価硫黄原子を介してアルキル基に結合した基を含む。
【０１１０】
本発明方法に用いられる化合物は、遊離塩基またはその医薬的に許容できる酸付加塩の形で存在できる。用語”医薬的に許容できる塩”は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩の形成および付加塩の形成に一般に用いられる塩類を含む。医薬的に許容できる限り、塩の性質は重要ではない。本発明化合物の医薬的に許容できる適切な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、炭素環式およびスルホン酸クラスの有機酸から選択でき、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。医薬的に許容できる適切な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから調製される有機塩が含まれる。これらの塩類はすべて常法により、対応する化合物から、たとえば適宜な酸または塩基と本発明化合物を反応させることにより製造できる。
【０１１１】
作用機序：
本発明の併用療法について特定の作用機序により拘束されるわけではないが、これらの特定のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸阻害薬を組み合わせて投与するのが有効な理由は、組織および／または臓器がこれら２種類の異なるクラスの薬物に同時にかつ相関して応答するためであると仮定される：アルドステロンアンタゴニストに応答した、アルドステロン刺激による遺伝学的作用の顕著なダウンレギュレーション、および胆汁酸封鎖剤に応答した消化管における胆汁酸取込みの減少。限定ではないが、仮定される相関機序の一例は、胆汁酸封鎖剤のため消化管の胆汁酸再取込みが減少することによる、血清コレステロール濃度の低下である。胆汁酸再循環の低下は、肝臓におけるコレステロールからの胆汁酸合成を刺激する。コレステロールは、内在プール、たとえば循環血漿ＬＤＬコレステロールから得られ、したがってこれが枯渇して血漿コレステロール濃度が低下する。そのような効果は、療法におけるアルドステロン受容体アンタゴニストの使用に協調的利点をもたらす。アルドステロンアンタゴニストと胆汁酸阻害薬の療法相互作用について仮定される他の機序は、血清ＬＤＬおよび高血圧の低下と協調したこれらの薬物の抗炎症作用から得られ、これがアテローム硬化症関連疾患の治療および予防においてさらに療法上の利点をもたらす。
【０１１２】
併用療法の利点：
本発明の選択されたアルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸阻害薬は組合わせにおいて作用し、相加的利点より大きな効果が得られる。たとえば、アルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸阻害薬を組み合わせて投与すると、高いＬＤＬ濃度、高いコレステロール濃度、高血圧、内皮機能不全、斑の形成および破裂など、アテローム硬化症に対する多数のリスク因子がもつ発病作用を、ほぼ同時に低下させることができる。
【０１１３】
本発明方法はまた、当技術分野で既知の一般的な方法と比較して少ない副作用で、病的状態の有効な予防および／または治療を提供する。たとえば胆汁酸封鎖剤の投与は、便秘などの副作用を生じる可能性がある。さらに、大部分の胆汁酸封鎖剤について比較的多量の投与が必要である。本発明の併用療法において胆汁酸封鎖剤の用量が一般的な単一療法用量より少ないことにより、たとえば胆汁酸封鎖剤の単一療法投与に付随する副作用プロフィールと比較して、本発明の併用療法に付随する副作用プロフィールが最小限に抑えられ、あるいは排除される場合すらあるであろう。本発明の併用療法において胆汁酸封鎖剤の用量が一般的な単一療法用量より少ないことにより、胆汁酸封鎖剤の単一療法用量と比較して対象への胆汁酸封鎖剤投与も容易になるであろう。
【０１１４】
本発明の併用療法の他の利点には、療法効果が比較的速やかに開始し、作用が比較的長期間持続する特定群のアルドステロン受容体アンタゴニストの使用が含まれる（これに限定されない）。たとえば、これら特定のアルドステロン受容体アンタゴニストのいずれかを１回投与すると、ミネラロコルチコイド受容体活性化を持続的に遮断できる状態でアルドステロン受容体との結合を維持できる。本発明の併用療法の他の利点には、高選択的アルドステロンアンタゴニストとして作用する特定群のアルドステロン受容体アンタゴニスト、たとえばエプレレノンにより例示されるエポキシ−ステロイド系アルドステロンアンタゴニストの使用が含まれる（これに限定されない）。これは、アンドロゲン受容体またはプロゲステロン受容体など非ミネラロコルチコイド受容体への非選択的結合を示すアルドステロンアンタゴニストにより起きる可能性のある副作用が少ない。さらに、アルドステロンアンタゴニストの使用により、腹水形成および肝線維症を含めた肝機能障害の予防または治療において、直接的利点を得ることができる。
【０１１５】
本発明の併用療法の他の利点には、開示した療法方式に特に応答性である特定の１以上の人種に属する個体を処置するための本発明方法の使用が含まれる（これに限定されない）。たとえばアフリカ系またはアジア系の個体には、アルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸阻害薬の併用療法が発病状態の治療または予防のために特に有益となる可能性がある。
【０１１６】
対象集団：
あるグループはアルドステロンの疾患調節作用をより受けやすい。アルドステロンに感受性であるこれらのグループのメンバーは、一般に食塩感受性でもあり、その個体の血圧はナトリウム消費の増減に伴って一般にそれぞれ昇降する。本発明が実際にこれらのグループに限定されると解釈すべきではないが、ある対象グループが本発明の療法に特に適する可能性はあると考えられる。したがって、本発明方法に従った治療または予防が有益となる可能性のある対象は、一般に下記のうち１以上の特徴を示すヒト対象である：
（ａ）対象の塩化ナトリウムの平均１日摂取量が少なくとも約４ｇである。特に、ある年間で１カ月間にわたって少なくとも１月以上、この条件を満たす場合。その対象のナトリウム平均１日摂取量は、好ましくは少なくとも約６ｇ、より好ましくは少なくとも約８ｇ、さらに好ましくは少なくとも約１２ｇである；
（ｂ）対象の塩化ナトリウム１日摂取量が１日約３ｇ未満から少なくとも１日約１０ｇに増加した場合、対象が少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％、より好ましくは少なくとも約１０％の収縮期血圧および／または収縮期血圧上昇を示す；
（ｃ）対象の血漿レニン（ｎｇ／ｍｌ／時）に対する血漿アルドステロン（ｎｇ／ｄＬ）の活性比が、約３０より大、好ましくは約４０より大、より好ましくは約５０より大、さらに好ましくは約６０より大である；
（ｄ）対象が低い血漿レニン濃度をもつ；たとえば対象の早朝レニン活性が約１．０ｎｇ／ｄＬ／時未満であり、および／または対象の活性レニン価が約１５ｐｇ／ｄＬ未満である；
（ｅ）対象が収縮期血圧および／または拡張期血圧の上昇を伴うか、または生じやすい。一般に、対象の収縮期血圧（たとえば座位カフ水銀血圧計により測定）が少なくとも約１３０ｍｍＨｇ、好ましくは少なくとも約１４０ｍｍＨｇ、より好ましくは少なくとも約１５０ｍｍＨｇであり、対象の拡張期血圧（たとえば座位カフ水銀血圧計により測定）が少なくとも約８５ｍｍＨｇ、好ましくは少なくとも約９０ｍｍＨｇ、より好ましくは少なくとも約１００ｍｍＨｇである；
（ｆ）対象の尿ナトリウム対カリウム比（ｍｍｏｌ／ｍｍｏｌ）が約６未満、好ましくは約５．５未満、より好ましくは約５未満、さらに好ましくは約４．５未満である；
（ｇ）対象の尿ナトリウム濃度が少なくとも６０ｍｍｏｌ／日である。特に、ある年間で１カ月間にわたって少なくとも１月以上、この条件を満たす場合。その対象の尿ナトリウム濃度は、好ましくは少なくとも約１００ｍｍｏｌ／日、より好ましくは少なくとも約１５０ｍｍｏｌ／日、さらに好ましくは少なくとも約２００ｍｍｏｌ／日である；
（ｈ）対象において１種類以上のエンドセリン、特に血漿免疫反応性ＥＴ−１の血漿濃度が上昇している。ＥＴ−１の血漿濃度は、好ましくは約２．０ｐｍｏｌ／Ｌより大、より好ましくは約４．０ｐｍｏｌ／Ｌより大、さらに好ましくは約８．０ｐｍｏｌ／Ｌより大である；
（ｉ）対象の血圧がＡＣＥ阻害薬処置に対して実質的に無反応性である。特に、１０ｍｇ／日のエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）に応答した血圧低下が、抗高血圧療法を受けていない対象の血圧と比較して約８ｍｍＨｇ未満、好ましくは約５ｍｍＨｇ未満、好ましくは約３ｍｍＨｇ未満である対象；
（ｊ）対象が、血液量増加性高血圧症または血液量増加性境界域高血圧症、すなわちナトリウム貯留の結果として増加した血液量が血圧に関与している高血圧症を伴う；
（ｋ）対象が非調節性個体である。すなわちその個体が、ナトリウム摂取量増加またはアンギオテンシンＩＩ投与に対する腎血流速度および／または副腎のアルドステロン産生における正の応答の鈍麻を示す。特に、その応答が全地理集団からサンプリングした個体（たとえばその対象の起源国またはその対象が住んでいる国からサンプリングした個体）の応答より低い場合。好ましくは、応答がその集団の平均の４０％未満、より好ましくは３０％未満、より好ましくはさらに２０％未満である場合；
（ｌ）対象が、腎機能不全、特に糸球体濾過値低下、マイクロアルブミン尿症およびタンパク尿症よりなる群の１以上のメンバーから選択される腎機能不全を伴うか、または発症しやすい；
（ｍ）対象が、心血管疾患、特に心不全、左心室拡張期機能不全、肥大性心筋症および拡張期心不全よりなる群の１以上のメンバーから選択される心血管疾患を伴うか、または発症しやすい；
（ｎ）対象が肝疾患、特に肝硬変を伴うか、または発症しやすい；
（ｏ）対象が、浮腫、特に末梢組織浮腫、肝または脾臓うっ血、肝性腹水、および呼吸器または肺うっ血よりなる群の１以上のメンバーから選択される浮腫を伴うか、または発症しやすい；
（ｐ）対象がインスリン抵抗性、特にＩ型またはＩＩ型糖尿病、および／またはグルコース感受性を伴うか、または発症しやすい；
（ｑ）対象が少なくとも５５歳、好ましくは少なくとも約６０歳、より好ましくは少なくとも約６０歳である；
（ｒ）対象が、全体的または部分的に、アジア（特に日本）人種、アメリカインディアン人種、および黒人種から選択される少なくとも１つの人種である；
（ｓ）対象が食塩感受性に関連する１以上の遺伝マーカーをもつ；
（ｔ）対象が肥満症であり、好ましくは２５％を超える体脂肪、より好ましくは３０％を超える体脂肪、さらに好ましくは３５％を超える体脂肪をもつ；
（ｕ）対象が、食塩感受性であるかまたは食塩感受性であった一、二または三親等の親族を１人以上もつ。一親等は父母または１人以上の同一父母をもつ親族を意味し、二親等は祖父母または１人以上の同一祖父母をもつ親族を意味し、三親等は曾祖父母および人以上の同一曾祖父母をもつ親族を意味する。そのような個体は、好ましくは４人以上の一、二または三親等の食塩感受性親族、より好ましくは８人以上のそのような親族、さらに好ましくは１６人以上のそのような親族、さらに好ましくは３２人以上のそのような親族をもつ。
【０１１７】
異なることを別途指示しない限り、前記に挙げた数値は好ましくは平均値、より好ましくは少なくとも２回の測定に基づく１日平均値である。
好ましくは、処置を必要とする対象は、少なくとも２以上の前記特徴、少なくとも３以上の前記特徴、少なくとも４以上の前記特徴を満たす。
【０１１８】
投与量と処置方式：
アルドステロン受容体アンタゴニストの投与量：
本発明方法のためのアルドステロン受容体アンタゴニスト遮断薬の投与量および投与方式は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、発病作用の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いる個々のアルドステロン遮断薬を含めた要因に依存し、したがって広範に変動する可能性がある。約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の１日量を対象に投与するのが適切であろう。
【０１１９】
ヒト対象に投与するアルドステロンアンタゴニストの１日量は、一般に約０．１〜約２０００ｍｇであろう。本発明の１態様において、１日量は一般に約０．１〜約４００ｍｇである。本発明の他の態様において、１日量は一般に約１〜約２００ｍｇである。本発明のさらに他の態様において、１日量は一般に約１〜約１００ｍｇである。本発明の他の態様において、１日量は一般に約１０〜約１００ｍｇである。本発明のさらに他の態様において、１日量は一般に約２５〜約１００ｍｇである。本発明の他の態様において、１日量は約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、および約１００ｍｇよりなる群から選択される。本発明のさらに他の態様において、１日量は約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇよりなる群から選択される。対象において実質的な利尿および／または抗高血圧作用を生じないアルドステロン遮断薬の１日量が、特に本発明に含まれる。１日量を１日１〜４回で投与できる。
【０１２０】
アルドステロンアンタゴニストの投与量は、血圧または適宜な代用マーカー（ナトリウム利尿ペプチド、エンドセリン、および後記に述べる他の代用マーカーが含まれるが、これらに限定されない）の測定に基づいて決定および調整できる。アルドステロンアンタゴニスト投与後の血圧および／または代用マーカーをアルドステロンアンタゴニスト投与前のベースライン濃度と対比して、本発明方法の有効性を判定し、必要に応じて投与量を決定することができる。限定ではないが、本方法に有用な代用マーカーの例は、腎および心血管疾患に対する代用マーカーである。
【０１２１】
予防量：
心血管障害と診断される前にアルドステロンアンタゴニストを予防的に投与し、その対象が心血管障害を発症しやすい期間中はアルドステロンアンタゴニストの投与を続けることが有益である。したがって、顕著な臨床症状を示さないにもかかわらず発病作用を生じやすい個体に、予防量のアルドステロンアンタゴニスト化合物を投与できる。そのような予防量のアルドステロンアンタゴニストは、問題となる個々の発病作用を治療するのに必要な用量より少なくてよいが、その必要はない。
【０１２２】
心血管の病的状態における投与量：
心血管機能の病的状態を処置するための投与量は、ナトリウム利尿ペプチドの血中濃度測定に基づいて決定および調整できる。ナトリウム利尿ペプチドは、心血管、腎臓および内分泌恒常性における多様な作用をもつ、構造的に類似するが遺伝的には異なるペプチド群である。心房性ナトリウム利尿ペプチド（”ＡＮＰ”）および脳ナトリウム利尿ペプチド（”ＢＮＰ”）は心筋細胞由来であり、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（”ＣＮＰ”）は内皮由来である。ＡＮＰおよびＢＮＰはナトリウム利尿ペプチド−Ａ受容体（”ＮＰＲ−Ａ”）に結合し、これは３’，５’−サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を介して、ナトリウム利尿、血管拡張、レニン阻害、抗分裂、およびルシトロピック（ｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ）特性を仲介する。血中ナトリウム利尿ペプチド濃度、特に血中ＢＮＰ濃度の上昇は、一般に血液量増加および血管傷害後の状態、たとえば急性心筋梗塞の対象にみられ、梗塞後、長期間にわたって高い状態を維持する（Ｕｕｓｉｍａａ  ｅｔ  ａｌ．：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９９；６９：５−１４）。
【０１２３】
アルドステロンアンタゴニスト投与前のベースライン濃度と対比したナトリウム利尿ペプチド濃度の上昇は、アルドステロンの病理作用が低下したことを示し、したがって病理作用の阻害と相関する。したがって、目的とするナトリウム利尿ペプチドの血中濃度を対応するアルドステロンアンタゴニスト投与前のベースライン濃度と比較して、病理作用の処置における本発明方法の有効性を判定できる。そのようなナトリウム利尿ペプチド測定に基づいて、心血管病理作用を軽減するようにアルドステロンアンタゴニストの投与量を調整できる。循環および尿ｃＧＭＰ濃度に基づいて心臓の病的状態を確認し、適量を決定することもできる。ｃＧＭＰの血漿濃度上昇は、平均動脈圧の降下と並行する。ｃＧＭＰの尿排出増加は、ナトリウム利尿と相関する。
【０１２４】
心臓の病的状態は、駆出分画の減少、または心筋梗塞もしくは心不全もしくは左心室肥大の存在によっても確認できる。左心室肥大は、心エコー図または磁気共鳴イメージングにより確認でき、処置の経過および投薬の適性をモニターするのに利用できる。
【０１２５】
したがって本発明の他の態様においては、本発明方法を利用してナトリウム利尿ペプチド濃度、特にＢＮＰ濃度を低下させ、これによって関連する心血管の病的状態を処置することもできる。
【０１２６】
心血管の病的状態は、血液または組織のＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）濃度上昇の存在によっても確認できる。
したがって本発明の他の態様においては、本発明方法を利用してＣ−反応性タンパク質濃度を低下させ、これにより関連する心血管の病的状態を処置することもできる。
【０１２７】
腎臓の病的状態における投与量：
腎機能の病的状態に対する投与量は、タンパク尿症、マイクロアルブミン尿症、糸球体濾過率（ＧＦＲ）低下、またはクレアチニンクリアランス低下の測定に基づいて決定および調整できる。タンパク尿症は、２４時間の採尿において約０．３ｇを超える尿タンパク質の存在により確認される。マイクロアルブミン尿症は、検定可能な尿アルブミンの増加により確認される。そのような測定に基づいて、腎臓の病理作用を軽減するようにアルドステロンアンタゴニストの投与量を調整できる。
【０１２８】
神経障害性の病的状態における投与量：
神経障害、特に末梢神経障害は、感覚欠損または感覚運動能の神経学的検査により確認し、それに基づいて投与量を調整することができる。
【０１２９】
網膜障害性の病的状態における投与量：
網膜障害は、眼科的検査により確認し、それに基づいて投与量を調整することができる。
【０１３０】
胆汁酸封鎖剤の投与量：
胆汁酸封鎖剤について、全１日量は約２５０〜約３０，０００ｍｇ／日、好ましくは約５００〜約１５，０００ｍｇ／日、より好ましくは約５００〜約５，０００ｍｇ／日（１回量または分割量として）であってよい。選択した胆汁酸封鎖剤それぞれの好ましい１日量は、その胆汁酸封鎖剤を用いる一般的な単一療法処置について推奨される投与量より一般に少ないであろう。そのような一般的に推奨される単一療法投与量の例には、コレスチポール（たとえばコレスチド（ＣＯＬＥＳＴＩＤ、登録商標））についての約２〜１６ｇ；コレセベラム（たとえばウェコール（ＷＥＣＨＯＬ、登録商標））についての約３．５〜４．５ｇ；コレスチラミン（たとえばプレバライト（ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ、登録商標））についての約４ｇが含まれる。
【０１３１】
ただし、各患者に対する具体的投与量は、用いる個々の薬剤の有効性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時刻、排出速度、選択される有効薬剤の組合わせ、処置される個々の症状または障害の重症度、および投与形態を含めた多様な要因に依存することは理解される。適切な投与量は試行により決定できる。ただしアルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸封鎖剤の比率（ｗ／ｗ）は、一般に約１：３０，０００〜約１：１、または約１：１５，０００〜約１：１０、または約１：１０，０００〜約１：２０、または約１：５，０００〜約１：５０であろう。
【０１３２】
各薬物の全１日量を１回量として、または比例した多数の分割量として患者に投与できる。分割量を１日２〜８回で投与できる。剤形は、目的結果を得るのに有効な即時放出形または持続放出形であってよい。望ましい場合は、アルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を含む単一剤形を使用できる。
【０１３３】
投与方式：
前記のように、病的状態の予防、治療、軽減または改善のための本発明の組合わせおよび組成物の投与方式は多様な要因に従って選択される。これらの要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、医学的条件、疾患のタイプおよび重症度、投与経路、薬理学的考慮事項、たとえば用いる個々の薬剤の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィール、薬物送達系の使用の有無、ならびに薬剤を他の成分と共に投与するかなどが含まれる。このため、実際に用いる投与方式は広範に変動し、したがって前記の好ましい投与方式とは異なる可能性がある。
【０１３４】
高脂血性の症状または障害に罹患している患者の初期治療は、前記投与量から開始することができる。治療は一般に、高脂血性の症状または障害が抑制または排除されるまで、必要に応じて数週間ないし数カ月間または数年間にわたって継続すべきである。本明細書に開示する組合わせまたは組成物による治療を受けている患者を、たとえば特定の心血管の病的状態の処置に際して、当技術分野で周知の方法で血圧、駆出分画、血清ＬＤＬまたは総コレステロール濃度を測定することによりルーチンにモニターして、併用療法の有効性を判定できる。そのようなデータの継続分析により、いかなる時点においても最適有効量の各タイプの薬剤を投与するように、かつ処置期間も決定できるように、療法中に処置方式を改変できる。こうして、合わせて十分な有効性を示す最少量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を投与するように、かつ病的状態を効果的に治療または予防するのに必要な期間だけ投与を継続するように、療法期間にわたって治療方式／投与計画を合理的に改変できる。
【０１３５】
併用療法においては、アルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸封鎖剤の投与を別個の配合物中において逐次行うか、あるいは単一配合物または別個の配合物中における同時投与により行うことができる。投与は適宜ないかなる経路で行うこともでき、経口投与が好ましい。用いる投与単位は、有利には１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上の胆汁酸封鎖剤を前記の量で含有できる。
【０１３６】
経口投与のための投薬は、１日に１回、１日にわたって間隔をおいて多数回、隔日毎に１回、数日毎に１回を必要とする方式、その他の適宜な方式で行うことができる。併用療法に用いるアルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸封鎖剤を、組合わせ剤形で、または実質的な同時経口投与を意図した別個の剤形で、同時に投与できる。アルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸封鎖剤を逐次投与することもでき、各薬剤は２段階摂取を必要とする方式で投与される。たとえば、ある方式はアルドステロン受容体アンタゴニストと胆汁酸封鎖剤の逐次投与を必要とし、これらの別個の有効薬剤を間隔をおいて摂取する。多段階摂取の間隔は、各有効薬剤の特性、たとえば力価、溶解度、生物学的利用能、血漿中半減期、および薬剤動態プロフィールに応じて、また患者の年齢および条件に応じて、数分から数時間であってよい。投与タイミングもアルドステロンなどの物質の病理作用に関するサーカディアンリズムその他のリズムに依存し、それらのピーク濃度時点で最適な遮断が可能となる。併用療法は、投与が同時、実質的同時または逐次のいずれであっても、アルドステロン受容体アンタゴニストを経口または静脈内経路で、そして胆汁酸封鎖剤を経口経路で投与することを必要とする方式を伴うことができる。これらの有効薬剤を経口または静脈内経路で別個または一緒に投与するいずれの場合であっても、それらの各薬剤は適切な医薬配合物または医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤もしくは他の配合物成分中に含有されるであろう。医薬的に許容できる適切な配合物の例は前記に示される。
【０１３７】
組合わせおよび組成物：
本発明はさらに、１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上の胆汁酸封鎖剤を含む組合わせ（医薬組成物を含む）に関する。１態様において本発明は、第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、エステルもしくはプロドラッグ；第２量の胆汁酸封鎖剤またはその医薬的に許容できる塩、エステル、抱合酸もしくはプロドラッグ；および医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物に関する。好ましくは、第１量および第２量の有効薬剤が一緒に、療法有効量の薬剤を構成する。本発明の組成物に用いる好ましいアルドステロンアンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤は、前記に述べたものである。本発明のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤を含む組合わせおよび組成物は、これらの薬剤と身体内におけるそれらの作用部位を接触させるいずれかの手段で、前記の病的状態の予防および／または治療のために投与することができる。
【０１３８】
前記の病的状態の予防または治療のために、投与される組合わせは薬剤自体を含むことができる。あるいは、医薬的に許容できる塩は、親化合物と比較してそれらの水溶解度が大きいため、医療用として特に適切である。
【０１３９】
本発明の組合わせは、許容できるキャリヤーと共に医薬組成物の形で提供することもできる。キャリヤーは、組成物の他の成分と適合性であり、かつレシピエントに対して有害であってはならないという意味で、許容できるものでなければならない。キャリヤーは固体もしくは液体または両者であってよく、好ましくは前記化合物と共に、０．０５〜９５重量％の有効化合物を含有することができる単位用量組成物、たとえば錠剤として配合される。他の薬理活性物質が存在してもよく、これには本発明に有用な他の化合物が含まれる。本発明の医薬組成物は、いずれか周知の医薬的手法、たとえば成分の混和により調製できる。
【０１４０】
本発明の組合わせおよび組成物は、医薬に関して利用しうるいずれかの常法により投与できる。アルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤の経口送達が一般に好ましい。目的とする生物学的効果を達成するのに必要な組合わせまたは組成物中の各有効薬剤の量は、処置方式に関して後記に述べるものを含めた多数の要因に依存するであろう。
【０１４１】
経口投与用の単位量配合物、たとえば錠剤またはカプセル剤は、たとえば約０．１〜約２０００ｍｇ、もしくは約０．５〜約５００ｍｇ、もしくは約０．７５〜約２５０ｍｇ、もしくは約１〜約１００ｍｇのアルドステロン受容体アンタゴニスト、および／または約２５０〜約５０００ｍｇ、もしくは約５００〜約４５００ｍｇ、もしくは約６５０〜約４０００ｍｇの胆汁酸封鎖剤を含有できる。
【０１４２】
本発明のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤の経口送達には、当技術分野で周知のように、多数の機序のいずれかにより薬剤を消化管に即時送達または遅延もしくは持続送達するための配合物を含めることができる。即時送達配合物には経口液剤、経口懸濁剤、即溶性の錠剤またはカプセル剤、崩壊性錠剤などが含まれるが、これらに限定されない。遅延もしくは持続送達配合物には、消化管のｐＨ変化に基づく剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤の緩徐な侵食、配合物の物理的特性に基づく胃内停留、消化管の被蓋粘膜への剤形の生体付着、または剤形からの有効薬物の酵素放出が含まれるが、これらに限定されない。意図する効果は、剤形の操作により、有効薬物分子が作用部位へ送達される期間を延長することである。たとえば腸溶コーティングした配合物および腸溶コーティングした制御放出配合物が本発明の範囲に含まれる。適切な腸溶コーティングには、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタラート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート、ならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマーが含まれる。
【０１４３】
経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ予め定めた量の少なくとも１種類の本発明化合物を含有する個別の単位、たとえばカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤で；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳剤として提供されてもよい。前記のように、これらの組成物は、有効成分とキャリヤー（１種類以上の副成分を構成しうる）を一緒にする工程を含む、医薬におけるいずれか適切な方法で調製できる。一般に組成物は、有効成分と、液体キャリヤーもしくは微細に分割した固体キャリヤーまたは両者とを均一かつ密に混和し、次いで必要ならば生成物を造形することにより調製される。たとえば錠剤は、薬剤の粉末または顆粒を所望により１種類以上の副成分と共に圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、易流動性化合物、たとえば粉末または顆粒を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は、粉末状化合物を適切な機械で成形することにより製造できる。
【０１４４】
経口投与用の液体剤形には、当技術分野で慣用される不活性希釈剤、たとえば水を含有する、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含めることができる。そのような組成物は、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、ならびに甘味剤、芳香剤および香料を含んでもよい。
【０１４５】
いずれの場合も、キャリヤー材料と混和して投与用の単一剤形を製造するためのアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤の量は、処置される宿主およびその投与様式に応じて異なるであろう。前記のカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含めた経口投与用の固体剤形は、本発明の有効成分を少なくとも１種類の不活性希釈剤、たとえばショ糖、乳糖またはデンプンと混和したものを含む。そのような固体剤形は、普通の場合のように、不活性希釈剤以外の追加物質、たとえばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤はさらに腸溶コーティングを備えた状態で製造できる。
【０１４６】
医薬的に許容できるキャリヤーには、前記のすべてのものなどが含まれる。有効な配合物および投与方法に関する前記の考察は当技術分野で周知であり、標準的なテキストに記載されている。薬物配合物は、たとえば下記に述べられている：Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ペンシルベニア州イーストン，１９７５；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，ニューヨーク州ニューヨーク，１９８０；およびＫｉｂｂｅ，ｅｔ  ａｌ．編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ワシントン，１９９９。
【０１４７】
本発明に用いるのに適した医薬組合わせを表３に記載する。
【０１４８】
【表３】
2005523910.tif 000016
【０１４９】
療法用として、この併用療法発明の有効成分を、通常は指示した投与経路に適した１種類以上の佐剤と組み合わせる。成分をそれ自体で投与する場合、それらを乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混和し、次いで投与しやすくするために打錠またはカプセル封入する。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の有効化合物分散物として得られる制御放出配合物を含むことができる。非経口投与用の配合物は、水性または非水性の等張無菌注射液剤または懸濁剤の形であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用配合物に用いるものとして前記に述べた１種類以上のキャリヤーまたは希釈剤を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。成分を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または各種緩衝剤に溶解してもよい。他の佐剤および投与様式は医薬の分野で周知である。
【０１５０】
キット
本発明はさらに、前記の治療および／または予防のための本発明方法を実施するのに適したキットを含む。１態様においてキットには、本発明方法の実施に十分な量の、１種類以上のアルドステロン受容体アンタゴニストを含む第１剤形、および１種類以上の胆汁酸封鎖剤を含む第２剤形が含まれる。好ましくは、第１剤形と第２剤形が一緒に、病的状態の予防および／または治療のためのこれらの薬剤の療法有効量を構成する。
【０１５１】
１態様においてキットには、本発明方法の実施に十分な量の、エプレレノンまたはスピロノラクトンを含む第１剤形、および表２に示した胆汁酸封鎖剤を含む第２剤形が含まれる。
【０１５２】
他の態様においてキットには、エプレレノンを含む第１剤形および胆汁酸封鎖剤を含む第２剤形が含まれる。
他の態様においてキットには、エプレレノンを含む第１剤形および表２に示した胆汁酸封鎖剤を含む第２剤形が含まれる。
【０１５３】
他の態様においてキットには、エプレレノンを含む第１剤形、ならびにコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムよりなる群から選択される胆汁酸封鎖剤を含む第２剤形が含まれる。
【０１５４】
他の態様においてキットには、スピロノラクトンを含む第１剤形および胆汁酸封鎖剤を含む第２剤形が含まれる。
他の態様においてキットには、スピロノラクトンを含む第１剤形および表２に示した胆汁酸封鎖剤を含む第２剤形が含まれる。
【０１５５】
他の態様においてキットには、スピロノラクトンを含む第１剤形、ならびにコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムよりなる群から選択される胆汁酸封鎖剤を含む第２剤形が含まれる。
【０１５６】
他の態様においてキットはさらに、キットの内容物を利用者が使用する方法を記載した指示書を含む。指示書は、たとえば対象が不都合な副作用なしに療法効果を得るのに役立つであろう。他の態様において、指示書は薬物規制当局がそのキットについて承認した製品表示のすべてまたは一部を含む。
【０１５７】
以下の実施例は本発明の各種態様を説明するためのものであり、限定ではない。
【実施例１】
【０１５８】
＜療法処置＞
発病状態の治療または予防についてアルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖剤（個別または組合わせ）の療法効果を評価するために使用できるインビトロおよびインビボ試験方式およびプロトコルは、以下に挙げる参考文献に記載されており、これらを本明細書に援用する。
【０１５９】
【表４−１】
2005523910.tif 000017
【０１６０】
【表４−２】
2005523910.tif 000018
【０１６１】
【表４−３】
2005523910.tif 000019
【実施例２】
【０１６２】
＜ウサギの食事誘発性アテローム硬化症における内皮機能不全を改善するための療法処置＞
アルドステロン受容体アンタゴニストおよび胆汁酸封鎖樹脂の併用療法がアテローム硬化症に伴って起きる内皮機能不全を改善または予防できるかを判定するために、併用療法の効果を調べる試験を行う。
【０１６３】
方法：ニュージーランド白ウサギを４つの処理群にランダム化する。３２匹のウサギを正常な固形飼料（ＮＣ）または１％コレステロール固形飼料（ＨＣ）で８週間飼育する。最初の２週間後、１６匹のウサギをランダム化し、生理食塩水（Ｓ）、またはアルドステロン受容体アンタゴニストであるエプレレノン（２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、胃管投与）＋胆汁酸封鎖樹脂コレセベラム（２５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、胃管投与）を、さらに６週間投与する。８週の終わりにウサギを安楽死させ、等尺伸張試験、および血管断片におけるルシゲニン化学発光（２５０μＭ）によるスーパーオキシド（Ｏ２−）発生推定のために、大動脈を摘出する。血管をフェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）（３×１０−７）でピーク収縮の約５０％に予備収縮させ、アセチルコリン（Ａｃｈ）およびニトログリセリン（ＮＴＧ）に対する用量応答を試験する。
【０１６４】
結果：Ａｃｈ、ＮＴＧに対するピーク弛緩、ＥＤ５０（Ｍ）値、およびＯ２−数（乾燥重量ｍｇ当たり）を測定する。併用療法により、食事誘発性アテローム硬化症における内皮機能が改善され、Ｏ２−発生が減少すると期待される。
【０１６５】
この実施例の他の態様においては、別種類もしくは追加のアルドステロン受容体アンタゴニスト（たとえばスピロノラクトン）、および／または別種類もしくは追加の胆汁酸封鎖樹脂（たとえばコレスチポール）を用いる他の組合わせによる療法効果も得られる。
【実施例３】
【０１６６】
＜左心室肥大および本態性高血圧症の患者におけるエプレレノンおよびコレセベラム（単独および相互組合わせの両方）の有効性および安全性の比較試験＞
単独および相互組合わせ投与したコレセベラムおよびエプレレノンの効果を評価するために、左心室肥大（ＬＶＨ）および本態性高血圧症の患者において９カ月間の処置後に血圧（ＢＰ）の変化および磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）により測定した左心室質量（ＬＶＭ）の変化について、臨床試験を実施する。この試験は多センター、ランダム化、二重盲検、プラセボ付き（ｐｌａｃｅｂｏ  ｒｕｎ−ｉｎ）、並行群試験であり、試験完了した最低１５０人のＬＶＨおよび本態性高血圧症の患者を含み、１〜２週間の予備処置スクリーニング期間に続いて２週間の一重盲検プラセボ付き処置期間および９カ月間の二重盲検処置期間からなる。
【０１６７】
一重盲検プラセボ付き処置期間に参加する患者は、（１）試験前にＬＶＨを示す心電図を伴う：（ａ）Ｓｏｋｏｌｏｗ  Ｌｙｏｎ電圧基準（Ｓｏｋｏｌｏｗ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １９４９；３７：１６１）によるか、または（ｂ）Ｄｅｖｅｒｅｕｘ基準（男性についてはＬＶＭＩ＝１３４ｇ／ｍ２、女性については＝１１０ｇ／ｍ２；Ｎｅａｔｏｎ  ＪＤ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，１９９３；２７：７１３−７２４参照）による；かつ（２）座位血圧が下記のとおりである：（ａ）現在、抗高血圧投薬治療を受けている場合は、ｓｅＤＢＰ＜１１０ｍｍＨｇ、ｓｅＳＢＰ＝１８０ｍｍＨｇ、または（ｂ）現在、抗高血圧投薬治療を受けていない場合は、ｓｅＤＢＰ＝８５ｍｍＨｇおよび＜１１４ｍｍＨｇ、ｓｅＳＢＰ＞１４０ｍｍＨｇおよび＝２００ｍｍＨｇ。
【０１６８】
一重盲検プラセボ付き処置期間中、２回目の来院に際して、すべての患者の心エコー図がＤｅｖｅｒｅｕｘ基準によるＬＶＨを示さなければならない。２週間の一重盲検プラセボ付き処置期間を完了した後、かつＭＲＩを受けた後、中核検査室により許容できると認定された患者を、３群、すなわちエプレレノン、コレセベラム、またはエプレレノン＋コレセベラムの１つにランダム化する。最初の２週間の二重盲検処置については、患者に（１）エプレレノン５０ｍｇ＋プラセボ、（２）コレセベラム４ｇ＋プラセボ、または（３）エプレレノン５０ｍｇ＋コレセベラム４ｇを投与する。２週目に、すべての患者について試験投薬量を（１）エプレレノン１００ｍｇ＋プラセボ、（２）コレセベラム６ｇ＋プラセボ、または（３）エプレレノン１００ｍｇ＋コレセベラム６ｇに増量する。４週目に、すべての患者について試験投薬量を（１）エプレレノン２００ｍｇ＋プラセボ、（２）コレセベラム８ｇ＋プラセボ、または（３）エプレレノン２００ｍｇ＋コレセベラム８ｇに増量する。患者が１６週目またはその後のいずれかの来院時に持続的な無制御ＤＢＰを示す場合（すなわちｓｅＤＢＰ＝９０ｍｍＨｇまたはｓｅＳＢＰ＞１８０ｍｍＨｇが３〜１０日間隔で連続２回の来院時に持続する）、その患者を試験参加から除外する。
【０１６９】
患者が二重盲検処置のみを受け、試験期間中のいずれかの時点であっても症候性高血圧症を示す場合、その患者を除外する。公表ラベル投薬を受けている患者には、高血圧症が消散するまで、それらを増量したのと逆の順序で減量した公表ラベル投薬を行う。すべての公表ラベル投薬を停止した後もなお高血圧症がみられる場合、その患者を試験参加から除外する。試験期間中のいずれの時点でも、１〜３日間隔で連続２回の来院時の反復測定に際して血清カリウム濃度が上昇している場合（＞５．５ｍＥｑ／Ｌ）（同様にして得られるＢＵＮおよびクレアチニン濃度についても、試料を分割して地方および中央の検査室に送り、地方値に基づいて処置を決定する）、その患者を除外する。注釈：ＢＵＮおよび／またはクレアチニン濃度がベースラインより有意に上昇している場合（クレアチニン＝２．０ｍｇ／ｄＬもしくは＝ベースライン値の１．５倍、またはＢＵＮ＝３５ｍｇ／ｄＬもしくは＝ベースライン値の２倍）、その患者を消散まで医療処置下で追跡すべきである。
【０１７０】
患者は０、２、４、６、８、１０、１２、１６週目、その後は毎月、合計９カ月間、評価のために来院する。心拍数、ＢＰ、血清カリウム濃度、血漿脂質およびリポタンパク質濃度、ならびに有害事象を、来院毎に評価する。ＢＵＮおよびクレアチニン濃度を２および６週目に測定する。さらに、臨床安全性のために他の血液検査室評価を１カ月毎に行う。ルーチン尿分析を３カ月毎に行う。神経ホルモンプロフィール（血漿レニン［総および活性］、血清アルドステロン、および血漿コルチゾール）および特殊な検査（ＰＩＩＩＮＰ、ＰＡＩ、マイクロアルブミン尿症、およびｔＰＡ）を、０、１２週目、ならびに６および９カ月目に行う。遺伝子型判定のための血液試料を０週目に採集する。スクリーニング時および９カ月目に、１２−誘導ＥＣＧおよび理学的検査を行う。左心室質量の変化を評価するためのＭＲＩ、貯蔵保持用の採血、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）測定用の採血、ならびにアルブミン、カリウム、ナトリウムおよびクレアチニン測定用の２４時間採尿を、０週目および９カ月目に行う。尿アルドステロン測定用の２４時間採尿を、０、１２週目、ならびに６および９カ月目に行う。早期停止した場合、二重盲検処置を少なくとも３カ月間受けた患者についてはＭＲＩおよびＴＳＨ測定用採血を行う。０、１２週目、ならびに６および９カ月目に、すべての患者について薬剤利用データを収集する。
【０１７１】
有効性の一次尺度は、ＭＲＩにより評価したＬＶＭのベースラインからの変化である。有効性の二次尺度は、下記のものであろう：（１）３つの処置群間におけるＬＶＭのベースラインからの変化；（２）３つの処置群それぞれにおける座位トラフカフＤＢＰ（ｓｅＤＢＰ）およびＳＢＰ（ｓｅＳＢＰ）のベースラインからの変化；（３）大動脈伸展性および心室充満パラメーター；（４）血漿脂質およびリポタンパク質濃度；ならびに（５）特殊な検査（ＰＩＩＩＮＰ、マイクロアルブミン尿症、ＰＡＩ、およびｔＰＡ）。さらに、３つの処置群の長期間安全性および耐容性を比較する。
【０１７２】
この試験の一次目的は、種々の療法がＬＶＨおよび本態性高血圧症の患者において左心室質量（ＬＶＭ）の変化に与える作用を比較することである。この試験の二次目的は、下記のものである：（１）３つの処置群間においてＬＶＭのベースラインからの変化を比較する；（２）３つの処置群間において座位トラフカフＤＢＰおよびＳＢＰにより測定した抗高血圧作用を比較する；（３）３つの処置群においてＭＲＩにより測定した大動脈伸展性および心室充満パラメーターに対する作用を比較する；（４）３つの処置群において、ＩＩＩ型プロコラーゲン（ＰＩＩＩＮＰ）のアミノ末端特性を測定することにより線維症の血漿マーカーに対する作用を比較し、マイクロアルブミン尿症を判定することにより腎糸球体機能に対する作用を比較し、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）および組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）を測定することにより線維素溶解バランスに対する作用を比較する；（５）３つの処置群の血漿脂質およびリポタンパク質濃度に対する作用を比較する；ならびに（６）３つの処置群の長期間安全性および耐容性を比較する。
【０１７３】
たとえば性別、年齢、血漿レニン濃度、アルドステロン／レニン活性比、尿ナトリウム対カリウム比、糖尿病の存在、高血圧症の病歴、心不全の病歴、腎機能不全の病歴、異脂肪血症などの要因のベースライン記録に基づく他のサブグループに関して、一次および二次有効性尺度のサブグループ分析を実施できる。年齢などの連続尺度に基づくサブグループは、中央値において２分することができる。
【０１７４】
この実施例の他の態様においては、別種類もしくは追加のアルドステロン受容体アンタゴニスト（たとえばスピロノラクトン）、および／または別種類もしくは追加の胆汁酸封鎖樹脂（たとえばコレスチポール）を用いる他の組合わせによる療法効果も得られる。
【実施例４】
【０１７５】
＜ヒトにおいて内皮機能不全を予防または治療するための療法＞
心血管疾患を発症するリスクをもつ患者を２群に分ける：（１）処置群：アルドステロン受容体アンタゴニストであるエプレレノン５０ｍｇおよびコレセベラム４ｇを２カ月間投与；（２）プラセボ群、２カ月間。処置の１カ月前から開始して２週間隔で、患者を下記に従って内皮機能検査する：２０分間の仰臥休息後、局所麻酔下で非優位上腕動脈にカニューレ挿入する。３０分間の生理食塩水注入後、前腕静脈閉塞プレチスモグラフィーによりベースライン前腕血流を測定する。次いで、定速注入器により薬物を被験腕に注入する。各薬物注入の各ベースラインおよび最後の２分間の前腕血流を測定する。試験期間中、一定間隔で、非注入（対照）腕において血圧を測定する。
【０１７６】
薬物注入：まず、アセチルコリン（内皮依存性血管拡張薬）を２５、５０および１００ｍｍｏｌ／分で、それぞれ５分間注入する。これに続いてニトロプルシドナトリウム（内皮非依存性血管拡張薬）を４．２、１２．６および３７．８ｍｍｏｌ／分で、それぞれ５分間注入し、次いでＮ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ；競合ＮＯ合成阻害薬）を１、２および４μｍｏｌ／分で、それぞれ５分間注入する。これに続いてアンギオテンシンＩ（アンギオテンシンＩＩへの変換のみによる血管収縮薬）を６４、２５６および１０２４ｐｍｏｌ／分で、それぞれ７分間注入する。異なる薬物間で、薬物注入を生理食塩水により２０〜３０分間フラッシして、前腕血流がベースライン値に戻るのに十分な時間をおく。
【０１７７】
結果：エプレレノンとコレセベラムの組合わせによる処置は、アセチルコリンに対する前腕血流応答（前腕血流の変化率％）を有意に高め、これと共にＬ−ＮＭＭＡに起因する血管収縮を増大させると期待される。
【０１７８】
この実施例の他の態様においては、別種類もしくは追加のアルドステロン受容体アンタゴニスト（たとえばスピロノラクトン）、および／または別種類もしくは追加の胆汁酸封鎖樹脂（たとえばコレスチポール）を用いる他の組合わせによる療法効果も得られる。
【実施例５】
【０１７９】
＜１２カ月投与後にＩＶＵＳにより測定した心臓移植後冠動脈アテロームの変化を評価するための二重盲検試験＞
この試験の一次目的は、アルドステロン受容体アンタゴニストであるエプレレノンおよび胆汁酸封鎖樹脂であるコレセベラムの併用療法による１２カ月間の処置後に血管内超音波検査法（ＩＶＵＳ）（中央値を読み取る）で評価した冠動脈前下行枝の内膜の平均最大厚さの変化を測定することである。内膜厚さのベースラインからの３０％の変化を臨床的に有意とみなす。この試験の二次目的は、冠動脈アテロームに対する作用を測定し、下記の評価により併用療法の効果を比較することである：
・有害事象報告により評価した臓器拒絶の証拠。
・ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、アポＢ、アポＡ−１、Ｌｐ（ａ）濃度、ｅｘ  ｖｉｖｏ血小板凝集、フィブリノーゲン、および血管炎症の循環マーカーの濃度の測定。
・５２週間の処置後の血漿脂質価およびリポタンパク価の比較。
・５２週間の処置後の炎症マーカー（生検により評価したＨＬＡ抗原ＶＣＡＭ／ＩＣＡＭ発現）の測定。
・薬物の安全性および耐容性の判定。
【０１８０】
対象のタイプおよび人数：ランダム化時点で高コレステロール血症およびトリグリセリド＜４００ｍｇ／ｄｌを伴う心臓移植後の約４０人の男女（年齢１８歳以上）。
試験処置：エプレレノン（５０ｍｇ）またはコレセベラム（４ｇ）を１日１回、２週間投与、次いでエプレレノン１００ｍｇおよびコレセベラム６ｇに増量。投与量を増加した患者の投与量を、検査員の自由裁量で減少させてもよい。
【０１８１】
処置期間：適格な対象を１または２つの処置群にランダム化し、標準ケアと併用療法、または標準ケアとプラセボ投与を５２週間行う。
一次尺度：ＩＶＵＳ（中央値を読み取る）により評価した内膜平均最大厚さのベースラインからの平均変化。
【０１８２】
二次尺度：６および１２カ月目のＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率％。総コレステロール（ＴＣ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ、ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ、およびトリグリセリド（ＴＧ）のベースラインからの変化率％。６および１２カ月目のアポＢ、アポＢ／アポＡ−１、アポＡ−１、Ｌｐ（ａ）、および粒子サブフラクションのベースラインからの変化率％。１２カ月目の可能な投与量増加それぞれについての対象の％。内皮拒絶は有害事象とみなされる。炎症マーカー（ＨＬＡ抗原濃度およびＩＣＡＭ／ＶＣＡＭ発現）のベースラインからの変化率％。有害事象、理学的検査および検査室データにより判定した安全性評価。
【０１８３】
試験の設計：これは、多センター、ランダム化、二重盲検臨床試験である。外科処置後、１〜４週間以内に対象をランダム化して、併用療法またはプラセボ処置を５２週間受けさせる。外科処置後は、対象に他の脂質低下療法を受けさせてはならない。
【０１８４】
採用基準：（１）ランダム化の最高４週間前に心臓移植を受けた；（２）空腹時ＴＧ濃度＜４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ（４００ｍｇ／ｄｌ）。除外基準：下記のいずれかを試験からの除外基準とみなす：（１）移植後、試験参加前に、他のコレステロール低下薬または脂質低下補助食品または食品添加物を使用；（２）アルドステロン受容体アンタゴニストまたは胆汁酸封鎖樹脂に対する重篤な反応または過敏反応の病歴；（３）この試験へのランダム化前４週間以内に他の薬物試験に参加；（４）二重盲検処置にランダム化された後に除外した対象は、この試験に再参加できない；（５）検査員の意見で、対象の安全性または試験参加成功が損なわれると思われる重篤または不安定な医学的または精神的状態。
【０１８５】
この実施例の他の態様においては、別種類もしくは追加のアルドステロン受容体アンタゴニスト（たとえばスピロノラクトン）、および／または別種類もしくは追加の胆汁酸封鎖樹脂（たとえばコレスチポール）を用いる他の組合わせによる療法効果も得られる。
【実施例６】
【０１８６】
＜コレステロール給餌ウサギにおける併用療法の評価＞
コレステロール給餌ウサギにおいて、アルドステロン受容体アンタゴニストであるエプレレノンおよび胆汁酸封鎖樹脂であるコレセベラムの併用療法の効果を調べる試験を実施し、この併用療法がアテローム硬化症を改善または予防できるかを判定する。
【０１８７】
方法：雄ニュージーランド白ウサギ群を、０．３％のコレステロールおよび２％のトウモロコシ油を補充した標準飼料（１００ｇ／日）（Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｂｒｏｔｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ペンシルベニア州ガードナーズ）で飼育する。水は任意に摂取できる。この給餌の開始時に、半数の動物に１日２０ｍｇ／ｋｇのエプレレノンおよび１日２５０ｍｇ／ｋｇのコレセベラムを投与する。残りのウサギを非処置対照とする。対照群および処置群の動物を処置の１および３カ月後に殺す。アテローム硬化性病変を解明するための組織を摘出する。血漿脂質およびリポタンパク質濃度測定用の血液試料を採取する。試験終了時に、意識のある動物の平均動脈血圧を測定する。
【０１８８】
血漿脂質：耳静脈からＥＤＴＡ含有試験管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ；ベクトン・ディッキンソン社，ニュージャージー州ラザフォード）内へ採血し、次いで細胞を遠心分離することにより、脂質分析用の血漿を得る。コレステロールオキシダーゼ反応を用いて、総コレステロールを酵素測定する。マグネシウム含有デキストラン硫酸でＬＤＬおよびＶＬＤＬを選択的に沈殿させた後、ＨＤＬコレステロールも酵素測定する。酵素結合アッセイ法でリポタンパク質リパーゼにより遊離したグリセロールの量を測定することによって、血漿トリグリセリド濃度を判定する。
【０１８９】
血圧：血圧測定当日、動物に通常どおり早朝に経口投与する。次いで、ケタミン／キシラジン混合物で麻酔した動物に血圧測定用カテーテルを挿入する。４時間回復させた後、経口投与の約５時間後に測定を開始する。意識のあるウサギの安静時平均動脈血圧を、右頚動脈を通して上行大動脈内に配置したカテーテルに接続した圧変換器（Ｓｔａｔｈａｍ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州オックスフォード）で測定する。血圧がベースラインに戻った後、５〜１０分間隔で漸増濃度のペプチドを多数回注射する。意識のあるカテーテル挿入動物において、１回経口投与後０．５〜２４時間の間隔で、ペプチド注射に対する昇圧応答における薬物作用の持続時間を測定する。
【０１９０】
アテローム硬化症：動物をペントバルビタール注射により殺す。胸部大動脈を速やかに摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン中に浸漬固定し、オイルレッドＯ（０．３％）で染色する。動脈口の反対側の壁に沿って１回縦切開した後、斑面積の評価のために血管をピン留め開放する。解剖顕微鏡に搭載したカラーカメラ（東芝３ＣＣＤ）に連結した実色イメージアナライザー（Ｖｉｄｅｏｍｅｔｒｉｃ  １５０；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、全検査面積と染色面積に関する数値から閾値分析により斑被覆率％を測定する。クロロホルム／メタノール混合物（２：１）で抽出した後、組織コレステロールを前記に従って酵素分析する。
【０１９１】
インビトロ血管応答：ペントバルビタールナトリウムを注射した後、腹部大動脈を速やかに切除し、酸素添加クレブス−炭酸水素塩緩衝液に入れる。血管周囲組織を除去した後、３ｍｍの環状断片を切り取り、クレブス−炭酸水素塩溶液を収容した３７℃の筋浴に入れ、２本のステンレス鋼ワイヤ間に吊るし、そのうち１本を力変換器（Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，マサチュセッツ州クインシー）に接続する。浴に添加するアンギオテンシンＩＩに応答した力の変化をチャート記録計（８型，Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．）に記録する。
【０１９２】
結果：
一次尺度は、対照群と比較した処置群の脂質染色大動脈領域の量の減少である。有効性の二次尺度には、対照群と比較した処置群のインビトロ血管応答（内皮機能不全の尺度）の改善が含まれる。さらに、対照群と比較した処置群の血圧の低下、ならびに血漿脂質およびリポタンパク質プロフィールの改善からも、併用療法の有効性が推定される。薬物組合わせの安全性および耐容性も、この療法を評価するのに有用なデータを提供するであろう。
【０１９３】
この実施例の他の態様においては、別種類もしくは追加のアルドステロン受容体アンタゴニスト（たとえばスピロノラクトン）、および／または別種類もしくは追加の胆汁酸封鎖樹脂（たとえばコレスチポール）を用いる他の組合わせによる療法効果も得られる。
【実施例７】
【０１９４】
＜医薬組成物＞
表Ｘ−２に示す組成物を含む錠剤を、湿式造粒または直接圧縮法により製造する。
【表Ｘ−２】
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【実施例８】
【０１９５】
＜医薬組成物＞
表Ｘ−３に示す組成物を含む錠剤を、湿式造粒または直接圧縮法により製造する。
【表Ｘ−３】
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【実施例９】
【０１９６】
＜医薬組成物＞
表Ｘ−４に示す組成物を含む錠剤を、湿式造粒または直接圧縮法により製造する。
【表Ｘ−４】
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【０１９７】
本明細書に示す実施例は、前記実施例に用いた反応体および／または操作条件の代わりに、全般的または具体的に記載した反応体および／または操作条件を用いて実施できる。
前記からみて、本発明の幾つかの目的が達成されることが分かるであろう。前記の本発明方法、組合わせおよび組成物において、本発明の範囲から逸脱することなく多様な変更を行うことができるので、前記に含まれるすべての事項は説明と解釈され、限定の意味ではない。本明細書に述べたすべての文献の内容全体をそのまま援用する。
【０１９８】
本発明または好ましい態様の要素を記載した場合、冠詞”一の（"a", "an"）”, ”該（"the"）”および”前記（ "said"）”はその要素が１以上あることを意味するものとする。用語”含む”、”含有する”、”有する”は、そこに挙げた要素を含み、かつさらに他の要素がありうることを意味するものとする。
【国際調査報告】
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2005523910.tif 000025
2005523910.tif 000026
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