(57)【要約】本発明は、式Ｉ：（Ｉ）の化合物を提供する。この種の化合物は、薬剤用のその塩もしくは組成物、ラセミ混合物、または純粋な鏡像異性体の形態をとり得る。式Ｉの化合物は、α７の関与が知られている疾患または状態を治療するための薬剤に有用である。
2005522456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2005522456.tif 000046
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
アザビシクロは、次式
【化２】
2005522456.tif 000047
であり；
Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、低級置換アルキル、または低級ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ１は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールであり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ただし、アザビシクロがＩであるとき、Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、さらにｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、またはｋ６のいずれかが０であるときは、Ｒ２は存在せず；
ｋ２は、０または１であり；
ｋ３は、０または１であり；
ｋ４は、０または１であり；
ｋ５は、０、１、または２であり；
ｋ６は、０、１、または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＲ２１から独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル；ナフチル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ２１から独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフチルであり；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５；またはω炭素上でＲ５で置換されたアルキルであり、前記ω炭素は、アルキル部分の最も長い炭素鎖を考えて、Ｃ−１炭素をコア分子のフェニル環に結合している炭素とし、ω炭素を前記Ｃ−１炭素から最も遠い炭素とすることによって決定され；
Ｒ５は、アリール、Ｒ７、またはＲ９であり；
Ｒ７は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、および−Ｓ−から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する５員へテロ芳香族単環式部分であり、
あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、また次式
【化３】
2005522456.tif 000048
［式中、各Ａは、独立にＣＲ１８またはＮであり、ただし、最大でも１個のＡのみがＮであり、Ｅ１およびＥ２は、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１４から独立に選択され、ＧはＣＲ１８であり、ただし、---が二重結合を形成するとき、Ｅ１、Ｅ２およびＧのＲ１８またはＲ１４は、結合になることができ、さらにＲ１８またはＲ１４は、Ｒ７をそれが結合する部分に結合させるための結合になることができる。］を有する９員縮合環部分であり；
各Ｒ８は、独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルであり；
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のへテロ原子を環内に含み、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する６員へテロ芳香族単環式部分であり、あるいは
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のへテロ原子を一方または両方の環内に含む、キノリニルまたはイソキノリニルを含む１０員へテロ芳香族二環式部分であり、１０員縮合環部分はそれぞれ、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有し、また原子価に余地がある場合、Ｒ９をその結合先の部分に結合させるための結合を有し；
各Ｒ１１は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または−ＮＯ２であり；
Ｒ１４は、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル；Ｒ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
各Ｒ１８は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または結合であり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２１は、独立にアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルである。］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルであり、Ｒ２が存在する場合、Ｒ２が低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、または低級置換アルキルであり、あるいはＲ２が存在せず、かつｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、またはｋ６が０または１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
アザビシクロがＩであり、Ｒ２が低級アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；またはＮ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド
または薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
アザビシクロが、ＩＩ、ＶまたはＶＩである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
各ｋ２、ｋ５、またはｋ６が０である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［ｌ−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；またはＮ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド
または薬学的に許容されるその塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
アザビシクロが、ＩＩＩまたはＩＶである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がメチルであり、またはｋ３またはｋ４が０である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−ｙ１］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌｌヘプト−６−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１ｌヘプト−６−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−６−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−６−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−６−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
またはＮ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド
または薬学的に許容されるその塩であり、ただしアザビシクロ部分上のいずれかの１個がメチルによって任意に置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、抗精神病剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１５】
前記化合物および前記薬剤が、治療上有効な期間、独立に直腸、局所、経口、舌下、または非経口で投与されるものである、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、哺乳動物の体重ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇの量で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、哺乳動物の体重ｋｇあたり１日約０．１〜約５０ｍｇの量で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、治療上有効な期間、直腸、局所、経口、舌下、または非経口で投与される、請求項１８に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、哺乳動物の体重ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇの量で投与される、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、哺乳動物の体重ｋｇあたり１日約０．１〜約５０ｍｇの量で投与される、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与によって哺乳動物の症状が軽減しうる、疾患または状態を治療する医薬を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記疾患または状態が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆などの疾患に関連した神経変性である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患または状態が、精神分裂病または精神病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストおよび抗精神病剤の治療上有効な期間の投与によって、哺乳動物の症状が軽減しうる、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患または状態が、うつ病、不安、全般性不安障害、または心的外傷後ストレス障害である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患または状態が、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
前記疾患または状態が、気分および感情の障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般型および脳腫瘍関連型の行動および認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症候群、ダウン症に随伴する痴呆、レビ小体に随伴する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性の過食症および食欲不振症を含む食物摂取の調節不全、喫煙および依存性薬物の中断に伴う禁断症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、または痛みに関連した症状である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
その必要のある哺乳動物において疾患または状態を治療するための方法であって、哺乳動物に請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与によって、前記哺乳動物の症状が軽減しうる方法。
【請求項３０】
前記疾患または状態が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆などの疾患に関連した神経変性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患または状態が、精神分裂病または精神病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストおよび抗精神病剤の治療上有効な期間の投与によって、前記哺乳動物の症状が軽減しうる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または状態が、うつ病、または不安および全般性不安障害、ならびに心的外傷後ストレス障害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または状態が、注意欠陥障害または注意欠陥多動障害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または状態が、気分および感情の障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般型および脳腫瘍関連型の行動および認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症候群、ダウン症に随伴する痴呆、レビ小体に随伴する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性の過食症および食欲不振症を含む食物摂取の調節不全、喫煙および依存性薬物の中断に伴う禁断症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、または痛みに関連した症状である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成する方法であって、
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドを生成するプロセス；
（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を生成するプロセス；および
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成するプロセスを含む方法。
【請求項３７】
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドを生成するプロセス；
（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を生成するプロセス；および
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成するプロセスを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を生成するプロセス；
沈殿生成溶媒を使用して、他の異性体の沈殿を起こすことなく、ラセミ混合物から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を単離するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドを生成するプロセス；
（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を生成するプロセス；および
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成するプロセスを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
沈殿生成溶媒が第１級アルコールである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
沈殿生成溶媒がメタノールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドを生成するプロセス；
（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を生成するプロセス；および
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成するプロセスを含む、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）活動の中で大きな役割を担う。特に、この受容体は、認知、学習、気分、感情、および神経保護に関与していることが知られている。ニコチン性アセチルコリン受容体にはいくつかの種類があり、それぞれがＣＮＳ機能の調節において異なる役割をもっているようである。ニコチンは、そのような受容体すべてに作用し、様々な活性を有する。残念なことに、その活性のすべてが望ましいとは限らない。実際、ニコチンの最も望ましくない特性の１つは、その嗜癖性、ならびに有効性と安全性の比が低いことである。本発明は、この大きなリガンド作動型受容体ファミリーの他の近親メンバーに比べ、α７ｎＡＣｈＲに対して大きな影響をもつ分子に関する。すなわち、本発明は、副作用をほとんど伴わない活性薬物分子である化合物を提供する。
【０００２】
本発明はまた、中間体および最終化合物の合成および単離に関する。詳細には、本発明は、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩の立体特異的合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞表面受容体は、一般に、優秀かつ有効な薬物ターゲットである。ｎＡＣｈＲは、ニューロンの活性および脳の機能を制御するリガンド作動型イオンチャネルのうちの大きなファミリーからなる。このような受容体は、５量体構造を有する。哺乳動物では、この遺伝子ファミリーは、共に集まって、特有の薬理作用を有する多数のサブタイプの受容体を形成する９種のαサブユニットと４種のβサブユニットとから構成されている。ニコチンは、すべてのｎＡＣｈＲを非選択的に活性化するのに対し、アセチルコリンはすべてのサブタイプの内在性調節因子である。
【０００４】
α７ｎＡＣｈＲは、試験しにくいターゲットであることがわかっている一受容体系である。ほとんどの哺乳動物細胞系では、自然のα７ｎＡＣｈＲは、決まって安定に発現されることができない（ＣｏｏｐｅｒおよびＭｉｌｌａｒ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９９７年、第６８巻（５）：２１４０〜５１ページ）。α７ｎＡＣｈＲの機能アッセイを困難にしているもう１つの特徴は、この受容体が急速に（１００ミリ秒）不活性化されることである。この急速な不活性化は、チャネル活性の測定に使用できる機能アッセイを著しく限定する。
【０００５】
最近では、Ｅｉｓｅｌｅらが、α７ｎＡＣｈＲのＮ末端側リガンド結合ドメイン（Ｅｉｓｅｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ、第３６６巻（６４５４）、４７９〜８３ページ、１９９３年）と５−ＨＴ３受容体のポア形成Ｃ末端側ドメインとから生成されたキメラ受容体が、ニコチン性のアゴニスト感受性を保持したまま、アフリカツメガエル卵母細胞中で良好に発現することを示している。Ｅｉｓｅｌｅらは、トリ（ヒナ）型のα７ｎＡＣｈＲ受容体のＮ末端とマウス型の５−ＨＴ３遺伝子のＣ末端を使用した。しかし、生理的条件下では、α７ｎＡＣｈＲはカルシウムチャネルであり、５−ＨＴ３Ｒはナトリウムおよびカリウムチャネルである。実際に、Ｅｉｓｅｌｅらは、ニワトリα７ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ３Ｒがそれとはまったく異なる挙動をとり、ポア要素がカルシウムを通さずに、実際はカルシウムイオンによってブロックされることを教示している。ＷＯ００／７３４３１  Ａ２は、５−ＨＴ３Ｒがカルシウムを通すようにすることのできるアッセイ条件について報告している。このアッセイを使用すると、この受容体でアゴニスト活性をスクリーニングすることができる。
【０００６】
米国特許第５，９７７，１４４号は、ベンジリデンアナバシンおよびシンナミリデンアナバシンに対する組成物、ならびにニコチン性サブタイプの脳受容体の欠損または機能不全に関連した状態の治療にその組成物を使用する方法を開示している。このような組成物は、α４β２または他の受容体サブタイプをほとんどまたはまったく活性化することなく、α７受容体サブタイプを標的にする。
【０００７】
米国特許第５，９１９，７９３号は、血漿コレステロール濃度を低下させるのに有用な複素環誘導体を開示している。
【０００８】
米国特許第５，７４１，８１９号は、アリールスルホニルベンゼン誘導体、およびそのＸａ因子阻害剤としての使用を開示しているが、動脈および静脈の血栓性閉塞障害、炎症、癌、および神経変性疾患の治療に有用であるからである。
【０００９】
米国特許第５，７２３，１０３号は、置換ベンズアミドおよび放射性リガンド類似体、ならびに５−ＨＴ３受容体の同定、それに関連した異常な状態の検出および治療にその化合物を使用する方法を開示している。
【００１０】
米国特許第５，５６１，１４９号は、ストレス関連精神障害の治療、覚醒状態の増進、鼻炎もしくはセロトニン誘発性障害の治療、および／またはその生物学的利用能を増大させるための別の活性薬剤との同時投与、または経鼻投与に適する医薬の製造における単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環カルボキシル基の酸エステルもしくはアミド、またはイミダゾリルカルバゾールの使用を開示している。
【００１１】
米国特許第５，２７３，９７２号は、温血動物において、胃プロキナーゼ（ｇａｓｔｒｉｃ  ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）作用、制吐作用、抗不安作用、および５−ＨＴ（セロトニン）アンタゴニスト作用を示す治療用薬剤としての有用性を備えた、新規な２−置換−３−キヌクリジニルアリールカルボキサミドおよびアリールチオカルボキサミド、ならびに対応するアリールカルボキシラートを開示している。
【００１２】
米国特許第５，２３７，０６６号は、３−アミノキヌクリジンのアミド誘導体のＳ絶対配置鏡像異性体、それを調製するための方法、ならびに胃の運動に関する活性および制吐活性を有する医薬品としてのその使用を開示している。
【００１３】
米国特許第５，２３６，９３１号は、温血動物において抗不安作用、抗精神病作用、認知改善作用、制吐作用、および胃プロキナーゼ作用を示す治療用薬剤としての有用性を備えた新規な３−キヌクリジニルベンズアミドおよびベンゾアートを開示している。
【００１４】
米国特許第５，２０６，２４６号は、抗不安性のＲ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミド、そのＮオキシド、ならびに薬学的に許容されるその塩を開示している。好ましい化合物は、Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドである。
【００１５】
米国特許第５，１０６，８４３号は、５−ＨＴ３アンタゴニストとして有用な複素環化合物を開示している。
【００１６】
米国特許第５，０８４，４６０号は、Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２−ヒドロキシベンズアミドおよびチオベンズアミドを用いる治療処置の方法を開示している。この治療用薬剤は、温血動物において抗不安作用、抗精神病作用、および認知改善作用を示すことが開示されている。
【００１７】
米国特許第５，０７０，０９５号は、ベンゼン環上が塩基性の置換アミノメチレンアミノ基で置換されている新規な１−（アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−もしくは−４−イル）ベンズアミドを開示しており、この化合物は、化学および放射線抗癌療法、不安、および障害性の胃排泄（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）による嘔吐を含む嘔吐の治療に有用であることがわかっている。
【００１８】
米国特許第５，０５７，５１９号は、アヘン剤の許容度を低減するのに有用な５−ＨＴ３アンタゴニストを開示している。
【００１９】
米国特許第５，０３９，６８０号は、依存性誘発性薬剤に対する依存性の予防または低減における５−ＨＴ３アンタゴニストを開示している。
【００２０】
米国特許第５，０２５，０２２号は、Ｓ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミド、そのＮオキシド、ならびに薬学的に許容されるその塩を使用して、精神分裂病および／または精神病を治療または予防する方法を開示している。好ましい化合物は、Ｓ（−）−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドである。
【００２１】
米国特許第５，０１７，５８０号は、記憶を向上させるＲ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミド、そのＮオキシド、ならびにその薬学的に許容される塩を開示している。好ましい化合物は、Ｒ−（＋）−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドである。
【００２２】
米国特許第４，９０８，３７０号は、抗不安活性、特に麻薬などの摂取物質からの離脱によって引き起こされる不安に対する活性を有する抗不安薬のＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示している。
【００２３】
米国特許第４，８７７，７９４号は、２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミド組成物、ならびに精神分裂病を治療するためのその使用を開示している。
【００２４】
米国特許第４，８７７，７８０号は、その化合物を望ましくない副作用が低減された制吐剤として有用にする薬剤特性を備えた制吐剤のＮ置換ベンズアミドを開示している。
【００２５】
米国特許第４，８７０，１８１号は、２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］）オクタン−３−イル）アミノベンズアミドを調製するための方法を開示している。
【００２６】
米国特許第４，８３５，１６２号は、喫煙抑止剤としてのニコチンのアゴニストおよびアンタゴニストを開示している。
【００２７】
米国特許第４，８２０，７１５号は、抗嘔吐キヌクリジニルベンズアミドを開示している。この化合物は、癌患者の化学療法誘発性嘔吐の治療に特に有用である。この化合物には、胃の運動性障害に関連した障害に有用なものもある。
【００２８】
米国特許第４，８０３，１９９号は、セロトニンＭアンタゴニストとしての、薬剤として有用な複素環式の酸エステルおよびアミド、またはアルキレン架橋ピペリジンを開示している。
【００２９】
米国特許第４，７９８，８２９号は、胃運動増強活性および／または抗嘔吐活性および／または５−ＨＴ受容体アンタゴニスト活性を有する１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体を開示している。
【００３０】
米国特許第４，７２１，７２０号は、嘔吐、不安、および／または過敏性大腸症候群の治療方法を開示している。
【００３１】
米国特許第４，７１７，５６３号は、非白金系抗癌薬によって引き起こされる嘔吐を緩和するための方法の中で、２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示している。
【００３２】
米国特許第４，６５７，９１１号は、３−アミノキヌクリジン誘導体、ならびに消化管の運動機能の促進剤として、また医薬の増強剤としてのその適用を開示している。
【００３３】
米国特許第４，６０５，６５２号は、アリールアミド（およびアリールチオアミド）−アザビシクロアルカン、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩、水和物、およびアルコラートを用いて、記憶を向上させ、または記憶の欠如を補正する方法を開示している。
【００３４】
米国特許第４，５９３，０３４号は、消化管運動活性および制吐活性を有する２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示している。
【００３５】
米国特許第４，０９３，７３４号は、抗不安薬、抗痙攣薬、制吐剤、および抗潰瘍発生薬として有用なアミノ安息香酸アミドを開示している。
【００３６】
米国特許第３，７０２，３２４号は、中枢神経系に対して特異的な効果を発揮し、筋肉機能に対してやや弱い効果を発揮し、したがって精神安定剤としての有用性を備えている、置換アニリンおよびアルキルピペリジンの３，４，５−トリメトキシベンズアミドを開示している。
【００３７】
ＷＯ０１／７６５７６  Ａ２は、急性痛、慢性痛、および／またはニューロパシー痛、および偏頭痛を治療するための薬剤組成物を開示している。
【００３８】
ＷＯ０１／６０８２１  Ａ１は、新規なビアリールカルボキサミド、ならびに治療、特に精神病および知能障害状態の予防からなる治療でのその使用を開示している。
【００３９】
ＷＯ０１／３６４１７  Ａ１は、新規なＮ−アザビシクロ−アミド誘導体、ならびに治療、特に精神障害および知能欠陥障害の予防からなる治療でのその使用を開示している。
【００４０】
ＷＯ００／７３４３１  Ａ２は、α７ｎＡＣｈＲおよび５−ＨＴ３Ｒでの化合物の親和性および選択性を直接に測定するための２種の結合アッセイを開示している。これら機能アッセイと結合アッセイを併用して、α７ｎＡＣｈＲの選択的なアゴニストである化合物を同定することができる。
【００４１】
ＷＯ９２／１５５７９は、第３級アミン多環芳香族（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ  ｔｅｒｔｉａｒｙ  ａｍｉｎｅ  ｐｏｌｙａｒｏｍａｔｉｃ）スクアレン合成酵素阻害剤、ならびにこの化合物を使用して血清コレステロール濃度を低下させるための治療方法を開示している。
【００４２】
ＷＯ９２／１１２５９は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト活性を有するハロゲン化安息香酸のアザビシクロアミドまたはエステルを開示している。
【００４３】
ＦＲ２  ６２５  ６７８は、食事制限剤として有用なＮ−（キヌクリジン−３−イル）−ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示している。
【００４４】
Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第１１巻（２００１年）３１９〜３２１ページでは、５−ＨＴ３アンタゴニストのトロピセトロン（ＩＣＳ２０５−９３０）が、強力かつ選択的なα７ニコチン性受容体部分アゴニストとして論じられている。
【００４５】
Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第１１３巻（２０００年）１６９〜１８１ページでは、ＧＴＳ−２１として知られているＤＭＸＢＡを使用すると、脳のα７ニコチン性受容体が、アルツハイマー病治療のための重要な治療ターゲットとなり得ることが論じられている。
【発明の開示】
【００４６】
本発明は、式Ｉの化合物
【００４７】
【化１】
2005522456.tif 000003
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
アザビシクロは、次式
【００４８】
【化２】
2005522456.tif 000004
であり；
Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、低級置換アルキル、または低級ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ１は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールであり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ただし、アザビシクロがＩであるとき、Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、またｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、またはｋ６どれが０であるときも、Ｒ２は存在せず；
ｋ２は、０または１であり；
ｋ３は、０または１であり；
ｋ４は、０または１であり；
ｋ５は、０、１、または２であり；
ｋ６は、０、１、または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ８、−ＯＲ１７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１５Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＲ２１から独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル；ナフチル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ２１から独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフチルであり；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５；またはω炭素上がＲ５で置換されたアルキルであり、前記ω炭素は、アルキル部分の最も長い炭素鎖を考えて、Ｃ−１炭素をコア分子のフェニル環に結合している炭素とし、ω炭素を前記Ｃ−１炭素から最も遠い炭素とすることによって決定され；
Ｒ５は、アリール、Ｒ７、またはＲ９であり；
Ｒ７は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、および−Ｓ−から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する５員へテロ芳香族単環式部分であり、
あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、また次式
【００４９】
【化３】
2005522456.tif 000005
［式中、各Ａは、独立にＣＲ１８またはＮであり、ただし、最高でも１個のＡのみがＮであり、Ｅ１およびＥ２は、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１４から独立に選択され、ＧはＣＲ１８であり、ただし、---が二重結合を形成するとき、Ｅ１、Ｅ２、およびＧのＲ１８またはＲ１４は、結合になることができ、さらにＲ１８またはＲ１４は、Ｒ７をそれが結合する部分に結合させるための結合になることができる。］を有する９員縮合環部分であり；
各Ｒ８は、独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルであり；
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のへテロ原子を環内に含み、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する６員へテロ芳香族単環式部分であり、あるいは
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のへテロ原子を一方または両方の環内に含む、キノリニルまたはイソキノリニルを含む１０員へテロ芳香族二環式部分であり、１０員縮合環部分はそれぞれ、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有し、また原子価に余地がある場合、Ｒ９をその結合先の部分に結合させるための結合を有し；
各Ｒ１０は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または−ＮＯ２であり；
Ｒ１４は、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル；Ｒ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
各Ｒ１５は、独立にアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルであり；
各Ｒ１６は、独立にシクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルであり；
各Ｒ１７は、独立にシクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１８は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または結合であり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２１は、独立にアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルである。］
またはその薬剤組成物、その薬学的に許容される塩、ラセミ混合物もしくは純粋な鏡像異性体を開示する。
【００５０】
式Ｉの化合物は、疾患または状態を治療するために使用するが、疾患、障害、および／または状態は、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状；アルツハイマー病、初老期痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆などの疾患に関連した神経変性；精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および感情の障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、一般型および脳腫瘍関連型の行動および認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症候群、ダウン症候群に随伴する痴呆、レビ小体に随伴する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性の過食症および食欲不振症を含む食物摂取の調節不全、喫煙および依存性薬物の中断に伴う禁断症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、または痛みに関連した症状のうちのいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せである。
【００５１】
本発明の実施形態は、以下に述べるものうちの１種または複数、あるいはそれらの組合せを含んでいてよい。
【００５２】
ＸがＯである式Ｉの化合物。ＸがＳである式Ｉの化合物。
【００５３】
アザビシクロがＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのうちのいずれか１個または複数である式Ｉの化合物。
【００５４】
式Ｉの化合物の別の群は、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールのうちのいずれか１種である化合物を含む。式Ｉの化合物のもう１つの群は、Ｒ１がＨ、低級アルキル、または低級シクロアルキルである化合物を含む。
【００５５】
式Ｉの化合物の別の群は、アザビシクロがＩＩ、Ｖ、またはＶＩであり、ｋ２、ｋ５、およびｋ６の各々が、独立に０または１である化合物を含む。式Ｉの化合物のもう１つの群は、Ｒ２が低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換アルキルであるか、またはｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５もしくはｋ６が０であるという条件で存在しない化合物を含む。ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、またはｋ６が０であるとき、Ｒ２は「不在」である。式Ｉの化合物のもう１つの群は、Ｒ１がＨまたは低級アルキルであり、Ｒ２が低級アルキルであるか、または存在しない化合物を含む。
【００５６】
式Ｉの化合物の別の群は、アザビシクロがＩであり、Ｒ２が低級アルキル、低級ハロゲン化アルキルもしくは低級置換アルキルであるか、またはアザビシクロがＩＩＩもしくはＩＶであり、Ｒ２が不在、低級アルキルもしくは低級置換アルキルである化合物を含む。
【００５７】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、ＸがＯである化合物を含む。本発明は、Ｒ０がＨである化合物も含む。本発明の範囲内にある他の化合物は、Ｒ０がメチルである例である。本発明は、Ｒ１がＨである化合物も含む。本発明の範囲内にある他の化合物は、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはアリールである例である。本発明は、Ｒ２が存在せず、ただしアザビシクロがＩであるときにはＲ２が存在する化合物も含む。本発明の範囲内にある他の化合物は、Ｒ２がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールである例である。
【００５８】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ８、−ＯＲ１７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１５Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＲ２１から独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル；ナフチル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ２１から独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフチルのうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。本発明の範囲内にある化合物のもう１つの群は、Ｒ３がＨである化合物を含む。本発明の範囲内にある化合物のもう１つの群は、Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、−ＯＲ８、−ＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ１５Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８のうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。
【００５９】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、各Ｒ８が、独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルのうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。
【００６０】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、各Ｒ１０が、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から独立に選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルのうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。
【００６１】
本発明の範囲にある化合物の別の群は、Ｒ１４が、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル；Ｒ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルのうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。
【００６２】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、各Ｒ１５が、独立にアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルのうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。
【００６３】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、各Ｒ１６が、独立にシクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルのうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。
【００６４】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、Ｒ１７が、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルのうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。
【００６５】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、各Ｒ１８が、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または結合のうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。
【００６６】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、Ｒ４が、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５のうちのいずれか１種または複数である化合物を含む。本発明の範囲内にある化合物のもう１つの群は、Ｒ５がアリール、Ｒ７、またはＲ９である化合物を含む。
【００６７】
ω炭素は、アルキル型部分の最も長い炭素鎖を考えて、Ｃ−１炭素をコア分子のフェニル環に結合している炭素とし、ω炭素を前記Ｃ−１炭素から最も遠い、たとえば最も多数の鎖中炭素原子によって隔てられている炭素とすることによって決定される。
【００６８】
コア分子は、アザビシクロ−（カルボキサミド型部分）−フェニル、すなわち次式
【００６９】
【化４】
2005522456.tif 000006
である。したがって、ω炭素を決定する際、Ｃ−１炭素は、コア分子のフェニル環に結合している炭素となり、ω炭素は、前記Ｃ−１炭素から最も遠い炭素となる。
【００７０】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、Ｒ４が、ω炭素上がＲ５で置換されたアルキルであり、前記ω炭素は、アルキル部分の最も長い炭素鎖を考えて、Ｃ−１炭素をコア分子のフェニル環に結合している炭素とし、ω炭素を前記Ｃ−１炭素から最も遠い炭素とすることによって決定される化合物を含む。
【００７１】
本発明の範囲内にある化合物の別の群は、Ｒ４のＣ４がコア分子のフェニル環に結合し、Ｒ３のＣ−４炭素に隣接した炭素がコア分子のフェニル環に結合している化合物を含み、この群には、次式
【００７２】
【化５】
2005522456.tif 000007
が含まれる。
【００７３】
当業者ならば、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロゲン化アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキニル、または置換アルキニルが可能である場合、それぞれ、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換アルキル、低級アルケニル、低級ハロゲン化アルケニル、低級置換アルケニル、低級アルキニル、低級ハロゲン化アルキニル、または低級置換アルキニルも可能であることがわかるであろう。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物、遊離塩基もしくは薬学的に許容される塩としての活性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物、ならびに特定された疾患を治療する方法を含む。
【００７５】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ぶ）と共に投与することによって、精神分裂病または精神病に罹患した哺乳動物を治療することを含む。本発明の化合物と抗精神病薬は、同時に投与することも、または間隔を置いて投与することもできる。同時に投与するときには、本発明の化合物と抗精神病薬を単一の薬剤組成物中に組み込むことができる。あるいは、２種の別々の組成物、すなわち、本発明の化合物を含有する組成物と、抗精神病薬を含有する少なくとも１種の他の組成物とを同時に投与することもできる。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物または前記化合物を含有する薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
本発明は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される賦形剤、および任意選択の抗精神病剤を含む薬剤組成物も含む。薬剤組成物は、治療に有効な期間、直腸、局所、経口、舌下、または非経口投与される。式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物を投与して、前記哺乳動物の体重ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇの量の化合物を送達する。同じく薬剤組成物を投与して、前記哺乳動物の体重ｋｇあたり１日約０．１〜約５０ｍｇの量の化合物も送達する。
【００７８】
本発明は、式Ｉによる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を使用する治療方法、または式Ｉによる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の、疾患もしくは状態を治療する医薬を調製するための使用も含み、哺乳動物は、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与によって症状が軽減するはずである。
【００７９】
本発明は、式Ｉによる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を使用する治療方法、または式Ｉによる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の、疾患または状態を治療する医薬を調製するための使用も含み、哺乳動物は、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与によって、症状が軽減するはずであり、疾患または状態は、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状；アルツハイマー病、初老期痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆などの疾患に関連した神経変性；精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および感情の障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、一般型および脳腫瘍関連型の行動および認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症候群、ダウン症候群に随伴する痴呆、レビ小体に随伴する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性の過食症および食欲不振症を含む食物摂取の調節不全、喫煙および依存性薬物の中断に伴う禁断症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、または痛みに関連した症状のうちのいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せである。
【００８０】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩである）は、キヌクリジン環上に不斉中心を有する。本発明の化合物には、３Ｒ立体配置または３Ｓ立体配置のキヌクリジンが含まれ、ラセミ混合物、単独の立体異性体、および多様な立体化学純度の組成物も含まれる。たとえば、限定するものではないが、式Ｉの化合物には、次式
【００８１】
【化６】
2005522456.tif 000008
を含む立体特異性を有する化合物が含まれる。
【００８２】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩＩである）は、［２．２．１］アザビシクロ環上のＣ３およびＣ４に不斉中心を有する。本発明の範囲には、多様な立体化学純度のラセミ混合物、単独の立体異性体、ならびにｅｎｄｏ−４Ｓ、ｅｎｄｏ−４Ｒ、ｅｘｏ−４Ｓ、ｅｘｏ−４Ｒ、すなわち、
【００８３】
【化７】
2005522456.tif 000009
である式Ｉからなる多様な立体化学純度の組成物が含まれる。ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ３にある非水素置換基が、残りの２本の架橋鎖中の大きな方に向いて突き出ている異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ３にある非水素置換基が、残りの２本の架橋鎖の番号の小さい方に向いて突き出ている異性体である。したがって、４種の単独の異性体、ｅｘｏ−４（Ｒ）、ｅｘｏ−４（Ｓ）、ｅｎｄｏ−４（Ｒ）、およびｅｎｄｏ４（Ｓ）が存在し得る。
【００８４】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩＩＩ）は、［２．２．１］アザビシクロ環上のＣ１、Ｃ４、およびＣ５に不斉中心を有する。本発明の範囲には、多様な立体化学純度のラセミ混合物、単独の立体異性体、ならびに（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）、すなわち、
【００８５】
【化８】
2005522456.tif 000010
である式Ｉからなる多様な立体化学純度の組成物が含まれる。ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ５にある非水素置換基が、残りの２本の架橋鎖の番号の大きい方に向いて突き出ている異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ５にある非水素置換基が、残りの２本の架橋鎖の番号の小さい方に向いて突き出ている異性体である。したがって、４種の単独の異性体、ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、ｅｎｄｏ（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）、ｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）が存在し得る。
【００８６】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩＶ）は、［２．２．１］アザビシクロ環上のＣ１、Ｃ４、およびＣ６に不斉中心を有する。本発明の範囲には、多様な立体化学純度のラセミ混合物、単独の立体異性体、ならびにｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）、ｅｎｄｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）、およびｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）、すなわち、
【００８７】
【化９】
2005522456.tif 000011
である式Ｉからなる多様な立体化学純度の組成物が含まれる。ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ６にある非水素置換基が、残りの２本の架橋鎖の番号の大きな方に向いて突き出ている異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザビシクロ化合物のＣ６にある非水素置換基が、残りの２本の架橋鎖の小さい方に向いて突き出ている異性体である。したがって、４種の単独の異性体、ｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）、ｅｎｄｏ（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）、およびｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）が存在し得る。
【００８８】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＶ）は、［３．２．１］アザビシクロ環上のＣ３およびＣ５に不斉中心を有する。本発明の範囲には、多様な立体化学純度のラセミ混合物、単独の立体異性体、ならびにｅｎｄｏ−３Ｓ，５Ｒ、ｅｎｄｏ−３Ｒ，５Ｓ、ｅｘｏ−３Ｒ，５Ｒ、ｅｘｏ−３Ｓ，５Ｓ、すなわち、
【００８９】
【化１０】
2005522456.tif 000012
である式Ｉからなる多様な立体化学純度の組成物が含まれる。
【００９０】
式Ｉの化合物（アザビシクロはＶＩである）は、［３．２．２］アザビシクロ環上に不斉中心を有し、Ｒ２が存在しないとき、１個の中心がＣ３にある。本発明の範囲には、多様な立体化学純度のラセミ混合物、単独の立体異性体、ならびに３（Ｓ）および３（Ｒ）、すなわち、
【００９１】
【化１１】
2005522456.tif 000013
である式Ｉからなる多様な立体化学純度の組成物が含まれる。
【００９２】
特定の立体化学を有する本発明の化合物は、活性のレベルが様々であり、可変置換基の所与の一連の値については、１種の異性体が他の異性体よりも好ましいことがある。立体化学純度は可能な限り高いことが望ましいが、完全に純粋である必要はない。本発明は、アザビシクロが、アミド／チオアミドのみで置換され、またはアミド／チオアミド以外の置換基でも置換されているとき、たとえばＲ２がアルキルであるとき、多様な立体化学純度のラセミ混合物および組成物を含む。ラセミ混合物および組成物に言及するとき、多様な立体化学純度のラセミ混合物および組成物を意味する。鏡像異性体について実質的に純粋な材料が生成するように、立体選択的合成を実施し、かつ／または反応生成物を適切な精製ステップにかけることが好ましい。ラセミ混合物を精製して鏡像異性体について純粋な画分にするような、鏡像異性体について純粋な材料を生成するのに適する立体選択的合成の手順は、当業者によく知られている。
【００９３】
立体選択的合成、および／または反応生成物を適切な精製ステップにかけることは、鏡像異性体について実質的に純粋な材料を生み出す。ラセミ混合物を精製して鏡像異性体について純粋な画分にするための手順のような、鏡像異性体について純粋な材料を生成するのに適する立体選択的合成手順は、当業者によく知られている。
【００９４】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物立体配置、すなわち、
【００９５】
【化１２】
2005522456.tif 000014
のうちのいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せを含み、
この中で、（ｉ）化合物は、ジアステレオ異性体の混合物であり、
（ｉｉ）化合物は、本明細書で論じたようにＣ−３がＲ絶対立体化学であり、Ｃ−６の立体化学は指定されておらず、または
（ｉｉｉ）化合物は、本明細書で論じたようにＣ−３がＳ絶対立体化学であり、Ｃ−６の立体化学は指定されていない。
【００９６】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物立体配置、すなわち、
【００９７】
【化１３】
2005522456.tif 000015
のいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せを含み、
この中で、（ｉ）Ｒ２は存在せず；
（ｉｉ）Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり；または
（ｉｖ）２．２．１部分は、ｅｘｏ−４（Ｓ）絶対立体化学であり、Ｒ２は、本明細書で論じた任意の定義をもつ。
【００９８】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物立体配置、すなわち、
【００９９】
【化１４】
2005522456.tif 000016
のうちのいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せを含み、
この中で、（ｉ）Ｒ２は存在せず；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり；または
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールである。
【０１００】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物立体配置、すなわち、
【０１０１】
【化１５】
2005522456.tif 000017
のいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せを含み、
この中で、（ｉ）Ｒ２は存在せず；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり；または
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールである。
【０１０２】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物立体配置、すなわち、
【０１０３】
【化１６】
2005522456.tif 000018
のいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せを含み、
この中で、（ｉ）Ｒ２は存在せず；
（ｉｉ）Ｒ２は、本明細書で論じた任意の定義をもち、アザビシクロは、３Ｒ，５Ｒの絶対立体化学を有し；
（ｉｉｉ）ｋ５は２であり、Ｒ２−ａは、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、Ｒ２−ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり；
（ｉｖ）ｋ５は１であり、Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり；または
（ｖ）ｋ５は１であり、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールである。
【０１０４】
式Ｉの化合物の別の実施形態は、以下の化合物立体配置、すなわち、
【０１０５】
【化１７】
2005522456.tif 000019
のうちのいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せを含み、
この中で、（ｉ）Ｒ２は存在せず；
（ｉｉ）ｋ６は２であり、各Ｒ２−ａは、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、各Ｒ２−ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり；
（ｉｉｉ）ｋ６は１であり、Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり；または
（ｉｖ）ｋ６は１であり、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルもしくはアリールである。
【０１０６】
本発明の別の態様は、限定するものでなく代表例によって、本明細書で論じた、単一の化合物として命名され、または例示される化合物、あるいはその組合せおよび薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０７】
本発明はまた、立体特異的な中間体および最終化合物の合成および単離に関する。詳細には、本発明は、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩の立体選択的合成に関する。１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンを生成する既知の方法があるとはいえ、本明細書に記載の異なる立体異性体の分離は、キラルＨＰＬＣ分離手順を利用せずに行われる。本発明の範囲内にある手順によって、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの効率のよい選択的合成がもたらされる。
【０１０８】
本発明の別の態様は、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成する方法を含む。（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成する一方法は、
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドを生成するプロセス；
（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を生成するプロセス；ならびに
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成するプロセス
を含む。
【０１０９】
別の方法は、
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドを生成するプロセス；
（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を生成するプロセス；ならびに
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成するプロセスを含む。
【０１１０】
別の方法は、
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を生成するプロセス；
他の異性体の沈殿を起こすことのない沈殿生成溶媒であって、メタノールを含むがそれに限らない第１級アルコールを含み得る溶媒を用いて、ラセミ混合物から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を単離するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドを生成するプロセス；
（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を生成するプロセス；ならびに
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成するプロセスを含む。
【０１１１】
別の方法は、
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸を生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸から（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンから（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジンから（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルを生成するプロセス；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチルから（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドを生成するプロセス；
（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドから（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩を生成するプロセス；ならびに
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンまたはその塩から（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンまたはその塩を生成するプロセスを含む。
【０１１２】
本発明のさらなる態様および実施形態は、以下の詳細な説明を、実施例および添付の特許請求の範囲と共に検討することにより、当業者に明らかとなろう。本発明は、様々な形態の実施形態が可能であるが、以下で述べるものは、本発明の特定の実施形態であり、この開示が、例としてのものであり、本発明を本明細書に記載の特定の実施形態に限定しないものであることが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１３】
驚くべきことに、我々は、次式Ｉの化合物
【０１１４】
【化１８】
2005522456.tif 000020
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
アザビシクロは、次式
【０１１５】
【化１９】
2005522456.tif 000021
であり；
Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、低級置換アルキル、または低級ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ１は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールであり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ただし、アザビシクロがＩであるとき、Ｒ２は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、またｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、またはｋ６どれが０であるときも、Ｒ２は存在せず；
ｋ２は、０または１であり；
ｋ３は、０または１であり；
ｋ４は、０または１であり；
ｋ５は、０、１、または２であり；
ｋ６は、０、１、または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ８、−ＯＲ１７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ１５Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ８、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＲ２１から独立に選択される１〜４個の置換基を有するフェニル；ナフチル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ２１から独立に選択される１〜４個の置換基を有するナフチルであり；
Ｒ４は、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５；またはω炭素上がＲ５で置換されたアルキルであり、前記ω炭素は、アルキル部分の最も長い炭素鎖を考えて、Ｃ−１炭素をコア分子のフェニル環に結合している炭素とし、ω炭素を前記Ｃ−１炭素から最も遠い炭素とすることによって決定され；
Ｒ５は、アリール、Ｒ７、またはＲ９であり；
Ｒ７は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、および−Ｓ−から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を環内に含み、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する５員へテロ芳香族単環式部分であり、
あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、また次式
【０１１６】
【化２０】
2005522456.tif 000022
［式中、各Ａは、独立にＣＲ１８またはＮであり、ただし、最高でも１個のＡのみがＮであり、Ｅ１およびＥ２は、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１４から独立に選択され、ＧはＣＲ１８であり、ただし、---が二重結合を形成するとき、Ｅ１、Ｅ２、およびＧのＲ１８またはＲ１４は、結合になることができ、さらにＲ１８またはＲ１４は、Ｒ７をそれが結合する部分に結合させるための結合になることができる。］を有する９員縮合環部分であり；
各Ｒ８は、独立にＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルであり；
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のへテロ原子を環内に含み、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有する６員へテロ芳香族単環式部分であり、あるいは
Ｒ９は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のへテロ原子を一方または両方の環内に含む、キノリニルまたはイソキノリニルを含む１０員へテロ芳香族二環式部分であり、１０員縮合環部分はそれぞれ、Ｒ１２から選択される０〜１個の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有し、また原子価に余地がある場合、Ｒ９をその結合先の部分に結合させるための結合を有し；
各Ｒ１０は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、または−ＮＯ２であり；
Ｒ１４は、結合、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル；Ｒ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
各Ｒ１５は、独立にアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルであり；
各Ｒ１６は、独立にシクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル、または置換フェニルであり；
各Ｒ１７は、独立にシクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１８は、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または結合であり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２１は、独立にアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７、Ｒ９、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり、
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、または置換ナフチルであり；
置換フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される１〜４個の置換基を有するか、またはＲ１２から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルであり；
置換ナフチルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される１〜４個の置換基を有するか、またはＲ１２から選択される１個の置換基とＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するナフタレン部分であり、置換は、前記ナフタレン部分の一方のみの環または両方の環上に独立にあってよく；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の部分であり；
低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の部分であり；
ハロゲン化アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される１〜（２ｎ＋１）個の置換基を有するアルキル部分であり、ｎは、その部分中の最大炭素原子数であり；
低級ハロゲン化アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される１〜（２ｎ＋ｌ）個の置換基を有するアルキル部分であり、ｎは、その部分中の最大炭素原子数であり；
置換アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基と、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルから選択される１個の置換基を有するアルキル部分であり；
低級置換アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２もしくはフェニルから選択される１個の置換基を有する低級アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立にＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルは、最高で２個のハロゲンと、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１もしくは−ＮＯ２から独立に選択される最高で１個の他の置換基とによって任意に置換され；
各Ｒ１１は、独立にＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状および分枝鎖状の部分であり；
低級アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状および分枝鎖状の部分であり；
ハロゲン化アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される１〜（２ｎ−１）個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり、ｎは、その部分中の最大炭素原子数であり；
低級ハロゲン化アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される１〜（２ｎ−１）個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり、ｎは、その部分中の最大炭素原子数であり；
置換アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有し、かつＦもしくはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらにＲ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＮ、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基と、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルから選択される１個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり；
低級置換アルケニルは、ＦもしくはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２もしくはフェニルから選択される１個の置換基を有する低級アルケニルであり、
各Ｒ１０は、独立にＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルは、最高で２個のハロゲンと、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１もしくは−ＮＯ２から独立に選択される最高で１個の他の置換基とによって任意に置換され、
各Ｒ１１は、独立にＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状および分枝鎖状の部分であり；
低級アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状および分枝鎖状の部分であり；
ハロゲン化アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される１〜（２ｎ−３）個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり、ｎは、その部分中の最大炭素原子数であり；
低級ハロゲン化アルキニルは、３〜４個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される１〜（２ｎ−３）個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり、ｎは、その部分中の最大炭素原子数であり；
置換アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、かつＦもしくはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−Ｒ７、−Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＮ、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基と、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルから選択される１個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり；
低級置換アルキニルは、ＦもしくはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２もしくはフェニルから選択される１個の置換基を有する低級アルキニルであり、
各Ｒ１０は、独立にＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルは、最高で２個のハロゲンと、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１もしくは−ＮＯ２から独立に選択される最高で１個の他の置換基とによって任意に置換され、
各Ｒ１１は、独立にＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル部分であり；
ハロゲン化シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、かつＦもしくはＣｌから独立に選択される１〜４個の置換基を有する環状部分であり；
置換シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、かつＦもしくはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基と、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルから選択される１個の置換基を有する環状部分であり；
ヘテロシクロアルキルは、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、または−Ｏ−である、４〜７個の原子を有する環状部分であり；
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有し、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、または−Ｏ−であり、かつＦもしくはＣｌから独立に選択される１〜４個の置換基を有する環状部分であり；
置換ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有し、環内の１〜２個の原子が−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、または−Ｏ−であり、かつＦもしくはＣｌから独立に選択される０〜３個の置換基を有し、さらに−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル；またはＲ２０から選択される１個の置換基と、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立に選択される０〜３個の置換基とを有するフェニルから選択される１個の置換基を有する環状部分である。］
またはその薬剤組成物、薬学的に許容される塩、ラセミ混合物もしくは純粋な鏡像異性体であって、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状；アルツハイマー病、初老期痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆などの疾患に関連した神経変性；精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および感情の障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、一般型および脳腫瘍関連型の行動および認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症候群、ダウン症候群に随伴する痴呆、レビ小体に随伴する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性の過食症および食欲不振症を含む食物摂取の調節不全、喫煙および依存性薬物の中断に伴う禁断症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、または痛みに関連した症状のうちのいずれか１種またはこれらの組合せを治療するのに有用であるものを発見した。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物と共に抗精神病薬を投与して、精神分裂病または精神病に罹患した哺乳動物を治療する方法を含む。式Ｉの化合物と抗精神病薬は、同時に投与することも、または間隔を置いて投与することもできる。同時に投与するときには、式Ｉの化合物と抗精神病薬を単一の薬剤組成物中に組み込むことができる。あるいは、２種の別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含有する組成物と抗精神病薬を含有する他の組成物とを同時に投与することもできる。
【０１１８】
本発明は、中間体、中間体および本発明の化合物の生成方法、活性化合物を含有する薬剤組成物、ならびに特定された疾患の治療方法も含む。
【０１１９】
当業者によく知られている略語を使用することがある（たとえば、フェニルの「Ｐｈ」、メチルの「Ｍｅ」、エチルの「Ｅｔ」、時間の「ｈ」または「ｈｒ」、分の「ｍｉｎ」、室温の「ｒｔ」または「ＲＴ」）。
【０１２０】
温度はすべて摂氏温度である。
【０１２１】
室温は、１５〜２５℃の範囲内である。
【０１２２】
ＡＣｈＲは、アセチルコリン受容体を指す。
【０１２３】
ｎＡＣｈＲは、ニコチン性アセチルコリン受容体を指す。
【０１２４】
初老期痴呆は、軽度認知障害としても知られている。
【０１２５】
５ＨＴ３Ｒは、セロトニン３型受容体を指す。
【０１２６】
α−ｂｔｘは、α−ブンガロトキシンを指す。
【０１２７】
ＦＬＩＰＲは、高処理量の全細胞アッセイで細胞の蛍光が正確に測定されるように設計された、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．によって市販されている装置を指す。（ＳｃｈｒｏｅｄｅｒらのＪ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、第１巻（２）、７５〜８０ページ、１９９６年）。
【０１２８】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【０１２９】
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【０１３０】
ＭｅＯＨは、メタノールを指す。
【０１３１】
ＥｔＯＨは、エタノールを指す。
【０１３２】
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを指す。
【０１３３】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
【０１３４】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指す。
【０１３５】
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
【０１３６】
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを指す。
【０１３７】
ＴＭＳは、テトラメチルシランを指す。
【０１３８】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
【０１３９】
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【０１４０】
ＭＬＡは、メチルリカコニチンを指す。
【０１４１】
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
【０１４２】
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。
【０１４３】
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを指す。
【０１４４】
ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを指す。
【０１４５】
ＴＰＡＰは、ペルルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを指す。
【０１４６】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０１４７】
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムを指す。
【０１４８】
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを指す。
【０１４９】
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムを指す。
【０１５０】
Ｎａ２ＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、またはＭｇＳＯ４は、乾燥剤として使用するとき、無水とする。
【０１５１】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分中の最小および最大炭素原子数を表す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、整数「ｉ」個から整数「ｊ」個の炭素原子からなる部分すべてを示す。したがって、たとえばＣ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子からなるアルキルを指す。
【０１５２】
Ｒ７およびＲ９の定義の範囲に入るヘテロアリール化合物の非包括的な例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが含まれるがこれに限らない。
【０１５３】
ヘテロシクロアルキルの非包括的な例には、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシインドロ、ジヒドロイミダゾロ、およびピロリジノノが含まれるがこれに限らない。
【０１５４】
哺乳動物は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１５５】
ブラインは、塩化ナトリウム飽和水溶液を指す。
【０１５６】
Ｅｑｕは、モル当量を意味する。
【０１５７】
ＩＲは、赤外線分光法を指す。
【０１５８】
Ｌｖは、Ｃｌ、ＯＨ、または混成無水物を含む、分子内脱離基を指す。
【０１５９】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法を指し、ＴＭＳから低磁場側への化学シフトをｐｐｍ（δ）で報告する。
【０１６０】
ＭＳは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として示される質量分析法を指す。ＨＲＭＳは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として示される高分解質量分析法を指す。［Ｍ＋Ｈ］＋は、親プラスプロトンからなるイオンを指す。［Ｍ−Ｈ］−は、親マイナスプロトンからなるイオンを指す。［Ｍ＋Ｎａ］＋は、親プラスナトリウムイオンからなるイオンを指す。［Ｍ＋Ｋ］＋は、親プラスカリウムイオンからなるイオンを指す。ＥＩは、電子衝撃法を指す。ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化法を指す。ＣＩは、化学イオン化法を指す。ＦＡＢは、高速原子衝撃法を指す。
【０１６１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形でよい。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の塩基から調製された塩、ならびに無機酸および有機酸から調製された塩を指す。無機塩基から得られた塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から得られる塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン；アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミンなどの環状アミン；トリエチルアミン；トリメチルアミン；トリプロピルアミンなどの塩が含まれる。無機酸から得られる塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の有機酸から得られる塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、クエン酸などのＣ１〜６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、および三カルボン酸；ならびにトルエンスルホン酸などのアリールおよびアルキルスルホン酸などが含まれる。
【０１６２】
化合物の「有効量」という用語は、本明細書では、毒性はないが、化合物が十分に所望の効果をもたらす量を意味する。以下で指摘するように、正確な必要量は、対象の種、年齢、および全身の状態、治療する疾患の重症度、使用する特定の化合物、投与形式などに応じて、対象ごとに様々となる。したがって、正確な「有効量」を明記することは不可能である。しかし、適切な有効量は、当業者によって、ごく普通の実験を利用するだけで決定することができる。
【０１６３】
治療に有効な化合物を投与する量、ならびに疾患状態を本発明の化合物および／または組成物で治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性別、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、投与頻度、使用する特定の化合物を含む様々な要因に応じて変わり、したがって非常に様々となり得る。組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物に加えて、周知の担体および賦形剤を含有している。薬剤組成物は、大人で約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは大人で約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性成分を含有していてよい。活性成分を約１〜１０００ｍｇとする合計１日用量が大人に適するであろう。１日用量は、１日あたり１〜４回で投与することができる。
【０１６４】
治療に使用するための組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種または複数の薬学的に許容される非毒性の担体物質または賦形剤も含んでよい。用語「担体」物質または「賦形剤」とは、本明細書では、担体および／もしくは希釈剤および／もしくは佐剤として、または対象に治療用薬剤を送達するためのビヒクルとして使用され、あるいは取扱適性もしくは貯蔵性を向上させ、または組成物の用量単位にして、経口投与に適するカプセル剤や錠剤などの別個の品にするのを可能にしもしくはそうしやすくするために、薬剤組成物に加えられる、それ自体は治療用薬剤でない物質を意味する。賦形剤には、限定するのではなく例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、重合体、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、不快な味や匂いを遮断または中和するために加えられる物質、香味剤、色素、着香剤、および組成物の外観を改善するために加えられる物質が含まれ得る。許容される賦形剤には、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールが含まれ、それから、好都合に投与するために打錠またはカプセル封入がなされる。そうしたカプセル剤または錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散液の形で、または当業者に知られている他の方法で供給されるような徐放製剤を含有していてよい。経口投与では、薬剤組成物は、たとえば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形でよい。所望であれば、組成物中に他の活性成分が含まれてもよい。
【０１６５】
上述の経口投与に加え、本発明の組成物は、その経路に適合させた薬剤組成物の形で、目的の治療に有効な用量を任意の適切な経路によって投与してよい。組成物は、たとえば、非経口、たとえば、血管内、腹腔内、皮下、または筋肉内で投与してよい。非経口投与では、生理食塩水、デキストロース溶液、または水を適切な担体として使用してよい。非経口用の製剤は、水性もしくは非水性の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形でよい。そのような溶液および懸濁液は、経口投与向け製剤中での使用について言及した１種または複数の担体または希釈剤を有する無菌の粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解させることができる。他の佐剤および投与形式は、製薬業界で十分かつ広く知られている。
【０１６６】
セロトニン３型受容体（５ＨＴ３Ｒ）は、筋肉およびニューロンのｎＡＣｈＲ、グリシン受容体、およびγ−アミノ酪酸Ａ型受容体を含むリガンド作動型イオンチャネルのスーパーファミリーの一員である。この受容体スーパーファミリーの他メンバーと同様に、５ＨＴ３Ｒは、α７ｎＡＣｈＲとの配列相同性の度合が大きいが、機能に関して、この２種のリガンド作動型イオンチャネルは、非常に異なっている。たとえば、α７ｎＡＣｈＲは、迅速に不活性化され、カルシウムに対する透過性が高く、アセチルコリンおよびニコチンによって活性化される。他方、５ＨＴ３Ｒは、ゆっくりと不活性化され、カルシウムに対して比較的不透過性であり、セロトニンによって活性化される。このような実験結果は、α７ｎＡＣｈＲと５ＨＴ３Ｒのタンパク質が、ある程度の相同性を有するが、非常に異なる働きをすることを示唆している。実際、チャネルの薬理作用は非常に異なる。たとえば、選択性の高い５ＨＴ３Ｒアンタゴニストであるオンダンセトロンは、α７ｎＡＣｈＲではほとんど活性をもたない。その逆も当てはまる。たとえば、選択性の高いα７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＧＴＳ−２１は、５ＨＴ３Ｒではほとんど活性をもたない。
【０１６７】
α７ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットからなるホモ五量体によって形成されたリガンド作動型Ｃａ＋＋チャネルである。これまでの研究では、α−ブンガロトキシン（α−ｂｔｘ）がこのホモ五量体α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合すること、ならびにα７ｎＡＣｈＲが、α−ｂｔｘとメチルリカコニチン（ＭＬＡ）の両方に対する高親和性結合部位を有することが実証されている。α７ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋野、および基底核から視床皮質部位への上行性のコリン作用性投射路において高レベルで発現される。α７ｎＡＣｈＲアゴニストは、神経伝達物質の放出を増大させ、認知、覚醒、注意、学習、および記憶を向上させる。
【０１６８】
ヒトおよび動物の薬理研究からのデータは、ニコチン性コリン作用性ニューロン経路が、注意、学習、および記憶を含む認知機能の多くの重要な側面を制御することを証明している（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１０８巻：４１７〜３１ページ、１９９２年；Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．およびＳｉｍｏｎ  Ｂ．Ｂ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１３８巻：２１７〜３０ページ、１９９８年）。たとえば、ニコチンがヒトにおいて認知力および注意力を増大させることはよく知られている。α４β２およびα７ｎＡＣｈＲを活性化する化合物であるＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床治験において認知力および注意力を向上させている（Ｐｏｔｔｅｒ，Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．、第１４２巻（４）：３３４〜４２ページ、１９９９年３月；Ｗｉｌｅｎｓ，Ｔ．Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第１５６巻（１２）：１９３１〜７ページ、１９９９年１２月）。ニコチン、ならびに選択的であるが弱いα７ｎＡＣｈＲアゴニストが、げっ歯類およびヒトでない霊長類において認知力および注意力を増大させることも明らかになっている。
【０１６９】
精神分裂病は、遺伝的および非遺伝的な危険因子によって引き起こされる、多くの要素からなる複合疾患であり、一群の陽性症状および陰性症状を生み出す。陽性症状には、妄想および幻覚が含まれ、陰性症状には、情動、注意、認知、および情報処理力の欠陥が含まれる。この疾患の最も有力な病因としてただ１つの生物学的要素が浮かび上がることはない。実際、精神分裂病はおそらく、多くの浸透度の低い危険因子が組み合わさって生まれる症候群である。薬理研究では、ドーパミン受容体アンタゴニストが、幻覚や妄想などの、精神分裂病の表立った精神病特徴（陽性症状）の治療に効果的であることが実証されている。「非定型」抗精神病薬であるクロザピンは、この疾患の陽性症状および一部の陰性症状の両方を治療するのに有効であるので、新規性がある。クロザピンの薬物としての有用性は、使用を続けると、無顆粒球症および発作の危険が増大するので、大幅に制限される。精神分裂病の陰性症状の治療に有効な抗精神病薬は他にない。認知機能の回復は、精神分裂病患者が臨床および機能に関して好結果を収める最高の前兆となるので、このことは重大である（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第１５３巻：３２１〜３０ページ、１９９６年）。ひいては、精神分裂病の認知障害を治療して、この疾患の患者をより良好な精神衛生状態に戻すために、より適切な薬物が求められていることは明らかである。
【０１７０】
精神分裂病の認知の欠陥は、その一側面を感覚ゲート作用の聴覚事象関連電位（Ｐ５０）試験を使用して測定することができる。この試験では、海馬のニューロン活性の脳波（ＥＥＧ）記録を使用して、一連の聴覚「クリック音」に対する対象の応答を測定する（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第４６巻：８〜１８ページ、１９９９年）。正常な個人は、２回目のクリック音よりも最初のクリック音に応答する度合が大きい。一般に、精神分裂病患者および分裂情動性の患者は、両方のクリック音にほとんど同じく応答する（Ｃｕｌｌｕｍ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．、第１０巻：１３１〜４１ページ、１９９３年）。これらのデータは、精神分裂病患者が、重要でない情報を「フィルター」にかけるか、または無視することができないことを反映している。感覚ゲート作用の欠陥は、この疾患の鍵となる病理特徴の１つであると思われる（Ｃａｄｅｎｈｅａｄ，Ｋ．Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第１５７巻：５５〜９ページ、２０００年）。複合的な研究では、ニコチンが精神分裂病の感覚の欠陥を正常にすることが示されている（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第１５０巻：１８５６〜６１ページ、１９９３年）。薬理研究は、感覚ゲート作用に対するニコチンの効果が、α７ｎＡＣｈＲを媒介としていることを示している（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．ら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．、第２４巻：１８９〜２０２ページ、１９９８年）。実際に、生化学データは、精神分裂病患者の海馬中のα７ｎＡＣｈＲ受容体が５０％少ないことを示しており、したがって、α７ｎＡＣｈＲの機能性が部分的に失われる理論的根拠が得られる（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第３８巻：２２〜３３ページ、１９９５年）。興味深いことに、遺伝子データは、α７ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域中の多型が、精神分裂病における感覚ゲート作用の欠陥と強く関連していることを示している（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９４巻（２）：５８７〜９２ページ、１９９７年；Ｍｙｌｅｓ−Ｗｏｒｓｌｅｙ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ、第８８巻（５）：５４４〜５０ページ、１９９９年）。現在までのところ、α７ｎＡＣｈＲのコード領域中での突然変異は同定されていない。したがって、精神分裂病患者は、非精神分裂病患者と同じα７ｎＡＣｈＲを発現する。
【０１７１】
選択的なα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＦＬＩＰＲでの機能アッセイを利用して発見することができる（ＷＯ００／７３４３１  Ａ２を参照のこと）。ＦＬＩＰＲは、９６穴もしくは３８４穴プレートの各ウェルからの蛍光シグナルを、１秒間に２回の速さで、最長で３０分間かけて読み取るように設計されている。このアッセイを使用して、α７ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３Ｒの機能性薬理作用を正確に測定することができる。このようなアッセイを実施するために、薬物ターゲットとしてα７／５−ＨＴ３チャネルを使用する、機能し得る形態のα７ｎＡＣｈＲが発現された細胞系と、機能し得る５ＨＴ３Ｒが発現された細胞系とを使用する。どちらの場合でも、ＳＨ−ＥＰ１細胞中にリガンド作動型イオンチャネルが発現された。どちらのイオンチャネルも、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを生成し得る。
【０１７２】
本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストであり、広範な種類の疾患の治療に使用することができる。たとえば、この化合物を使用して、精神分裂病または精神病を治療することができる。
【０１７３】
精神分裂病は、多数の側面を有する疾患である。現在入手可能な薬物は、一般に、妄想などの、精神分裂病の陽性の側面を制御することを意図している。その１つの薬物であるクロザピンは、精神分裂病に関連したより広いスペクトルの症状に狙いを定めている。この薬物は、多くの副作用を伴い、したがって多くの患者に適するものでない。すなわち、精神分裂病に関連した認知および注意の欠陥を治療するための薬物が求められている。同様に、分裂情動性障害に関連した認知および注意の欠陥、または精神分裂病患者の親族に見られる類似症状を治療するための薬物も求められている。
【０１７４】
精神病は、患者の現実認知における著しい障害を特徴とする精神障害である。患者は、妄想および幻覚に苦しむことがあり、また話に一貫性がないことがある。患者の挙動は撹乱されることがあり、しばしば周囲の者には理解できない。過去には、精神病という用語は、上記のより厳密な定義に合致しない多くの状態に適用されていた。たとえば、気分障害が精神病として命名された。
【０１７５】
様々な抗精神病薬が存在する。従来型の抗精神病薬には、クロロプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、およびトリフルオペラジンが含まれる。これらの薬物はすべて、ドーパミン２受容体に対する親和性を有する。
【０１７６】
これら従来型の抗精神病薬は、沈静、体重増加、振戦、プロラクチンレベルの上昇、静座不能（運動不穏状態）、異緊張症、および筋肉の硬直を含むいくつかの副作用を伴う。このような薬物は、遅発性ジスキネジアを引き起こすこともある。残念ながら、従来型の抗精神病薬には精神分裂病患者の約７０％しか応答しない。そのような患者には、非定型抗精神病薬が利用できる。
【０１７７】
非定型抗精神病薬は、一般に、精神病の陽性症状を軽減することができ、精神病の陰性症状も従来型の抗精神病薬より良好な程度に改善する。このような薬物は、神経認知の欠陥を改善することができる。錐体外路（運動）の副作用は、おそらく非定型抗精神病薬では起こらず、したがって、こうした非定型抗精神病薬は、遅発性ジスキネジアを生じる危険が小さい。最後に、このような非定型抗精神病薬は、プロラクチンの上昇をほとんどまたはまったく引き起こさない。残念ながら、この種の薬物は、副作用がないわけではない。こうした薬物はそれぞれ、異なる副作用を生じるが、一群として、副作用には、無顆粒球症；発作の危険の増大、体重増加、傾眠、眩暈、頻脈、射精量の減少、およびＱＴｃ間隔の軽度の延長が含まれる。
【０１７８】
精神分裂病などの疾患の複合的な症状を治療するための併用療法では、式Ｉの化合物と抗精神病薬とを同時に投与することも、または間隔を置いて投与することもできる。同時に投与するときには、式Ｉの化合物と抗精神病薬を単一の薬剤組成物、たとえば用療法型薬剤組成物中に組み込むことができる。あるいは、２種の別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含有する組成物と、抗精神病薬を含有する他の組成物とを同時に投与することもできる。抗精神病薬の例には、上で挙げたものに加え、ソラジン、メラリル、トリラホン、ナーベン、ステラジン、Ｐｅｒｍｉｔｉｌ（ペルミチル）、プロリキシン、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（リスペルダール）、ジプレキサ、セロクエル、ＺＥＬＤＯＸ（ゼルドックス）、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロロプロチキセン、ドロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、Ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ（モリンドン）、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジン、およびプロマジンが含まれるがこれに限らない。
【０１７９】
併用療法型薬剤組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物と、治療有効量の抗精神病薬とを含む。このような組成物は、一般的な賦形剤、希釈剤もしくは担体を配合し、圧縮して錠剤にしても、または好都合な経口投与のためにエリキシルもしくは溶液を製剤しても、または筋肉内および静脈内経路によって投与してもよい。この化合物は、直腸、局所、経口、舌下、または非経口の投与を行うことができ、また持効性剤形などとして製剤してもよい。
【０１８０】
別々に投与するときには、式Ｉの化合物を含有する組成物と抗精神病薬を含有する組成物とを、別の予定に従って治療有効量投与する。２投与間の時間が治療上有効な間隔の範囲内に収まる限り、一方を他方の前に投与してよい。治療上有効な間隔とは、（ａ）式Ｉの化合物または（ｂ）抗精神病薬のどちらか一方がヒトに投与されるときに始まり、（ａ）と（ｂ）の併用による精神分裂病または精神病の治療において効果が有益である境界点で終わる期間である。式Ｉの化合物および抗精神病薬を投与する方法は、様々でよい。したがって、どちらかの薬剤または両方の薬剤を、直腸、局所、経口、舌下、または非経口投与してよい。
【０１８１】
論じてきたように、本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストである。したがって、本発明の別の態様として、本発明の化合物は、アルツハイマー病の認知および注意の欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽度認知障害としても知られている）、老人性痴呆などの疾患に関連した神経変性を含む様々な疾患を治療するのに使用してよい。
【０１８２】
アルツハイマー病は、認知および注意の欠陥を含む多くの側面を有する。現在、これらの欠陥は、コリンエステラーゼ阻害剤によって治療されている。このような阻害剤は、アセチルコリンの分解を遅くし、それによってコリン作用性の神経系の活性を広く非特異的に増大させる。こうした薬物は非特異的であるので、広範な種類の副作用を伴う。したがって、コリン作用性経路の一部分を刺激し、それによってコリン作用性経路が非特異的に刺激されて生じる副作用なしに、アルツハイマー病に関連した認知および注意の欠陥を改善する薬物が求められている。
【０１８３】
神経変性は、アルツハイマー病などの疾患に関連したよくある問題である。現在の薬物は、この疾患の症状の一部を治療するが、疾患の根底にある病態を制御しない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅くすることのできる薬物を提供することは望ましいはずである。
【０１８４】
初老期痴呆（軽度認知障害）は、注意欠陥の問題というよりも記憶障害に関係しており、他に、認知機能は損なわれない。軽度認知障害は、軽度認知障害が記憶喪失というこの年齢の患者にとってより永続的かつ厄介な問題を含んでいるという点で老人性痴呆と区別される。現在、疾患の同定が新しくなったこともあって、軽度認知障害の治療向けに特別に同定される薬物療法はない。したがって、軽度認知障害に随伴する記憶の問題を治療するための薬物が求められている。
【０１８５】
老人性痴呆は、単一の疾患状態でない。しかし、この名称のもとに分類される状態は、常に認知および注意の欠陥を含む。一般に、これらの欠陥は、治療されない。したがって、老人性痴呆に随伴する認知および注意の欠陥を改善する薬物が求められている。
【０１８６】
論じてきたように、本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストである。したがって、本発明の化合物によって治療するさらに他の疾患には、認知および注意の欠陥、ならびに、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および感情の障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳傷害、脳腫瘍に関連した行動および認知の問題、ＡＩＤＳ痴呆症候群、ダウン症候群に随伴する痴呆、レビ小体に随伴する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性の過食症および食欲不振症を含む食物摂取の調節不全、喫煙および依存性薬物の中断に伴う禁断症状、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障に関連した神経変性、または痛みに関連した症状のうちのいずれか１種または複数、あるいはこれらの組合せに関連した神経変性の治療が含まれる。
【０１８７】
注意欠陥障害は、一般に、若干乱用される可能性のあるアンフェタミン様分子のメチルフェニデートによって治療される。したがって、注意欠陥障害を治療しながらも、現在使用されている薬物ほど副作用を伴わない薬物を提供することが望ましいはずである。
【０１８８】
別名ＡＤＨＤとして知られている注意欠陥多動障害は、米国の全児童の３〜５％が罹患している神経行動学に関係のある障害である。ＡＤＨＤは、人間が課題に取り組み続け、また年齢相応の抑制を働かせる能力を妨げることによる、認知のみ、または認知および行動の両方の活動に関係している。いくつかのタイプ、すなわち、注意力散漫が優勢の亜型、多動が優勢の亜型、およびこれらが共存した亜型のＡＤＨＤが存在する。治療は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、ペモリンなどの、衝動性および多動性を低下させ、注意力を増大させるために働く薬物療法を含んでよい。現在、ＡＤＨＤの「治療法」はない。この障害の児童が、成長して障害を脱することはまれであり、したがって、適切な薬物療法が求められている。
【０１８９】
うつ病は、通常は数カ月から２年以上の様々な長さであり、悲嘆、絶望、および落胆を含む様々な度合の感情からなる気分障害である。複素環系抗うつ剤（ＨＣＡ）が現在最も大きなクラスの抗うつ剤であるが、特定の型のうつ病にはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）が使用される。ＨＣＡの一般的な副作用は、沈静および体重増加である。器質性脳疾患の老年患者では、ＨＣＡによる副作用に、発作および行動症状も含まれ得る。ＭＡＯＩを使用することによる主な副作用は、食事と薬物の相互作用に由来する。したがって、副作用のほとんどない薬剤は有用なはずである。
【０１９０】
不安障害（顕著な不安または恐怖回避を伴う障害）は、精神医学疾患の治療の中でまだ対処されていない医療ニーズからなる領域である。不安の様々な疾患形態については、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第ＩＶ巻（１９９４年）、３９３〜３９４ページを参照されたい。
【０１９１】
全般性不安障害（ＧＡＤ）は、人間が、心配する理由がないときに家族、健康、仕事などの物事について心配し、心配せずにはいられないときに生じる。１年が経過する間に米国の人口の約３〜４％がＧＡＤに罹患している。ＧＡＤは、幼児期または思春期の人間が最も頻繁に罹患するが、成人期に始まることもある。男性よりも女性がよく罹患する。現在の治療には、認知行動療法、リラクゼーション法、筋肉の緊張を制御するためのバイオフィードバック、およびベンゾジアゼピン、イミプラミン、ブスピロンなどの薬物療法が含まれる。これらの薬物は有効であるが、すべて副作用の傾向がある。したがって、より少ない副作用でこの症状に対処するための薬剤が求められている。
【０１９２】
不安には、患者が直接に襲われたか、または患者が目撃したかもしれない、心的外傷事象の記憶が引き金となる不安の形態である、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）も含まれる。この障害は、一般に、性的暴力、肉体的暴力、戦争、拷問、天災、交通事故、飛行機の墜落、人質の経験、または強制収容所を含む、心的外傷事象から生存した者が罹患する。この苦痛は、飛行機の墜落もしくは大規模な狙撃現場の救助作業員、悲惨な事故の目撃者、または突然に愛する者を失った者をも襲い得る。ＰＴＳＤの治療には、認知行動療法、集団精神療法、ならびにクロナゼパム、ロラゼパムや、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなどの選択的セロトニン再吸収阻害剤などの薬物療法が含まれる。これらの薬物療法は、不安だけでなくうつ病の制御も助ける。（系統的脱感作やイメージフラッディングなどの）様々な形の暴露療法はどれも、ＰＴＳＤ患者に用いられている。ＰＴＳＤのための暴露療法は、心的外傷を処理しやすくする目的で、制御された条件の下に心的外傷の再現を繰り返すものである。したがって、心的外傷後ストレス障害を治療するためのより適切な薬剤が求められている。
【０１９３】
気分および感情の障害は、疾患の大きな一集団の範囲に入り、この障害には、単極性うつ病および双極性気分障害が含まれる。これらの疾患は、主な３つのクラスの化合物で治療される。第１の群は、複素環系抗うつ剤（ＨＣＡ）である。この群には、周知の三環系抗うつ剤が含まれる。気分障害の治療に使用される第２の化合物群は、特定の型の疾患で使用されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である。第３の薬物はリチウムである。ＨＣＡの一般的な副作用は、沈静および体重増加である。器質性脳疾患の老年患者では、ＨＣＡの副作用に、発作および行動症状も含まれる。ＭＡＯＩを使用することによる主な副作用は、食事と薬物の相互作用から生じる。リチウムの使用による温和な副作用には、体重増加、悪心、下痢、多尿、多飲、および振戦が含まれるがこれに限らない。リチウムの毒性副作用には、永続性の頭痛、精神錯乱を含めることができ、また副作用は、発作および心不整脈に及ぶこともある。したがって、副作用、または食品もしくは他の医薬との相互作用がより少ない薬剤は、有用となるはずである。
【０１９４】
境界型人格障害は、双極性障害ほどよく知られていないものの、比較的よくあるものである。境界型人格障害を有する者は、情動の制御障害に陥る。薬剤を使用して、うつ病や思考歪曲などの特定の症状を治療する。
【０１９５】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した結果として起こる。このウイルスは、選択された細胞を攻撃し、免疫系、神経系、および他の系の適切な機能を害する。ＨＩＶ感染は、それだけに限らないが、別名ＡＩＤＳ痴呆症候群として知られている思考困難などの他の問題を引き起こし得る。したがって、ＡＩＤＳ患者の混乱および精神の衰弱を軽減するための薬物が求められている。
【０１９６】
Ｌｏｕ  Ｇｅｈｒｉｇ病としても知られている筋萎縮性側索硬化症は、脳および脊髄中の特定の神経細胞が徐々に変性して、随意運動の制御にマイナスの影響を及ぼす、運動ニューロン疾患として知られている１クラスの障害に属する。現在、患者は、その症状の一部の治療を受けることができ、またリルゾールが患者の生存を延長することがわかっているものの、筋萎縮性側索硬化症の治療法はない。したがって、この疾患を治療するための薬剤が求められている。
【０１９７】
外傷性脳損傷は、頭部への突然の衝撃によって脳が損傷を受けるときに生じる。外傷性脳損傷の症状には、混乱および他の認知の問題が含まれる。したがって、混乱および他の認知の問題という症状に対処することが求められている。
【０１９８】
脳腫瘍は、頭蓋の内側に見られる異常な組織の増殖である。脳腫瘍の症状には、行動および認知の問題が含まれる。腫瘍の治療には、外科手術、放射線、および化学療法を用いられるが、随伴する症状に対処するための他の薬剤が必要である。したがって、行動および認知の問題という症状に対処することが求められている。
【０１９９】
ダウン症候群の患者は、そのすべてまたは少なくとも一部の細胞中に、染色体２１番の過剰なクリティカルな部分を有する。ダウン症候群に罹患している大人は、アルツハイマー型痴呆の危険があることが知られている。現在、ダウン症候群のための実証済みの治療は存在しない。したがって、ダウン症候群に随伴する痴呆に対処することが求められている。
【０２００】
脳の一定の部位での遺伝的にプログラムされたニューロンの変性は、ハンチントン病を引き起こす。ハンチントン病の初期症状には、気分の揺れ、または新しい物事を学習し、事実を思い出す際の不便が含まれる。ハンチントン病の症状の治療に用いられる大部分の薬物は、疲労、不穏状態、過剰興奮などの副作用を伴う。現在、ハンチントン病の進行を停止または逆行させるための治療は存在しない。したがって、より少ない副作用でこの症状に対処するための薬剤が求められている。
【０２０１】
レビ小体型痴呆は、脳の一定の部位に見られるレビー小体として知られている異常な構造体が関与する神経変性障害である。レビー小体型痴呆の症状には、偶発性の譫（せん）妄を伴う変動性の認知障害が含まれるがこれに限らない。現在、治療は、パーキンソン症候群の症状および精神医学的症状への対処に関するものである。しかし、振戦または筋肉運動の喪失を制御するための医薬は、実際にはレビー小体型痴呆の根底にある疾患を悪化させかねない。したがって、レビー小体型痴呆を治療するための薬剤が求められている。
【０２０２】
パーキンソン病は、振戦、運動低下、および筋肉の硬直を特徴とする神経疾患である。現在、この疾患の進行を停止させるための治療は存在しない。したがって、パーキンソン病に対処するための薬剤が求められている。
【０２０３】
遅発性ジスキネジアは、従来型の抗精神病薬の使用に伴って生じる。この疾患は、唇と舌をすぼめ、かつ／または腕もしくは脚をくねらせる動作となって最もよく現れる不随意運動を特徴とする。従来型の抗精神病薬を服用中の患者における遅発性ジスキネジアの発生率は、薬物暴露年間あたり約５％である。この疾患の患者の約２％では、遅発性ジスキネジアがひどく美観を損なうものとなる。現在、遅発性ジスキネジアのための治療は普及していない。さらに、影響を引き起こす薬物の除去は、根底にある問題のために必ずしも選択可能でない。したがって、遅発性ジスキネジアの症状に対処するための薬剤が求められている。
【０２０４】
ピック病は、ゆっくりと進行する社会的技能の低下および人格の変化の結果として起こり、それによって生じる症状は、知力、記憶、および言語の障害である。一般的な症状には、記憶喪失、自発性の欠如、思考および集中困難、および言語障害が含まれる。現在、ピック病のための特定の治療または治療法はないが、コリン作用性抗うつ剤およびセロトニン増強性抗うつ剤によって治療できる症状もある。加えて、抗精神病薬物療法も、妄想または幻覚の状態にあるＦＴＤ患者の症状を軽減し得る。したがって、進行する社会的技能の低下および人格の変化を治療し、より少ない副作用で諸症状に対処するための薬剤が求められている。
【０２０５】
神経性過食症および神経性食欲不振症を含む摂食疾患に関連した食物摂取の調節不全には、神経生理に関わる経路が関与している。神経性食欲不振症は、患者がプログラムに参加しない、または参加後に留まらないために治療するのが難しい。現在、重症の神経性食欲不振症に罹患した患者に有効な治療は存在しない。認知行動療法は、神経性過食症の患者の助けとなっているが、しかし、応答率は約５０％に過ぎず、現在の治療は、情動の調節に十分に対処していない。したがって、食物摂取の調節不全という疾患の根底にある神経生理に関わる問題に対処するための薬剤が求められている。
【０２０６】
喫煙は、長い間、公衆衛生の重大な問題であると認識されてきた。しかし、健康被害が公然と知れわたっているにもかかわらず、喫煙の習慣は、依然として異常にしぶとく、断ち難い。利用可能な治療方法は数多くあるが、それでも人々は喫煙し続ける。ニコチンを経皮的に、またはチューインガムベースにして投与するものが、一般的な治療である。しかし、ニコチンは、体内で数多くの作用を有し、したがって多くの副作用を伴い得る。タバコの消費を縮小または削除する際に喫煙者を援助する好都合かつ比較的容易な方法に対するニーズおよび需要が昔からあることは明らかである。一定のニコチン性受容体のみを選択的に刺激することのできる薬物は、休煙プログラムに有用となるはずである。
【０２０７】
休煙プログラムは、選択された薬物を経口的に服用するものでよい。薬物は、錠剤の形でよい。しかし、徐々に増えていく一連の用量を日中に投与することによって、起きている時間の間に１日分が投与されることが好ましい。そのような投与の好ましい方法は、薬物が分散させてある、ゆっくりと溶解するロゼンジ、トローチ、またはチューインガムである。ニコチン中毒を治療する別の薬物は、ザイバン（Ｚｙｂａｎ）である。これは、ニコチンの代用品ではく、ガムおよびパッチでもない。この薬物は、それよりは脳の他の部位に対して働き、その有効性は、禁煙を試みる者のニコチンへの渇望またはタバコの使用についての思考を制御することである。ザイバンは、あまり有効ではないので、喫煙者の禁煙の望みを援助するための有効な薬物が求められている。そのような薬物は、皮膚パッチの使用によって経皮的に投与してよい。ある場合、特に持効性製剤を使用する場合では、薬物を皮下注射によって投与してもよい。
【０２０８】
薬物の使用と依存症は、ただ１つの定義の範囲内に収めることのできない複合的な現象である。異なる薬物は、異なる効果を有し、したがって異なる種類の依存症を伴う。薬物依存症は、２種の基本的根拠、すなわち、耐性および身体的依存症を有する。もともとはより少ない容量で得られた効果を生み出すために、使用者が段々により多い用量を服用しなければならないとき、耐性が存在する。使用者が薬物に対して生理的適応状態になり、かつ薬物を服用しないときに離脱（禁断）症候群があるとき、身体的依存症が存在する。薬物が中断されるとき、またはアンタゴニストが薬物を細胞受容体上のその結合部位から外し、それによってその作用を妨げるときに、離脱症候群が起こり得る。薬物依存症は、必ずしも身体的依存症を要件としない。
【０２０９】
加えて、薬物依存症にはしばしば、心理的依存症、すなわち、薬物を服用するときの快感または満足感が関与する。このような感覚が、使用者に薬物の経験を繰り返させ、あるいは薬物が奪われる不快感を避けさせる。ニコチン、ヘロイン、アルコールなどの強い身体的依存症を生み出す薬物は、しばしば乱用され、依存症の行動様式を絶つことは難しい。依存性を生み出す薬物は、ＣＮＳに作用を及ぼし、一般に不安および緊張を和らげ、爽快、多幸感、または他の愉快な気分の変化を生み出し；使用者に精神および身体的能力が増した感覚をもたらし；あるいはある種の気持ちのよい要領で知覚認知を変更する。乱用されることがよくある薬物の中には、エチルアルコール、オピオイド、抗不安薬、睡眠薬、大麻（マリファナ）、コカイン、アンフェタミン、および幻覚発現薬物質がある。薬物中毒者の現行の治療は、行動療法と薬物療法を併用するものである。メタドンやＬＡＡＭ（Ｌ−α−アセチル−メタドール）などの薬物療法は、麻薬中毒に随伴する脱離症状および薬物への渇望を抑制し、したがって、違法な薬物の使用を減らし、まだ治療中の個人の勝算を高めるのに有効である。医学的援助を伴う麻薬中毒向けの主な離脱方法は、患者の薬物をより穏やかな離脱症状を生じる類似の薬物に切り替え、次いで、その代用薬物を徐々に減らしていくことである。最もよく使用される薬物はメタドンであり、１日１回経口的に服用される。患者は、重い方の離脱徴候を予防する最も少ない用量から始め、次いでその用量が徐々に減らされる。代用薬は、鎮静剤からの離脱にも使用することができる。患者の薬物を、ジアゼパムやフェノバルビタールなどの長時間作用性の鎮静剤に切り替え、次いでそれを徐々に減らしていくことができる。
【０２１０】
ジル−ド−ラ−ツレット症候群は、遺伝性の神経障害である。この障害は、チックと呼ばれる制御不能な発声、および不随意運動を特徴とする。症状は、一般に１８才になる前の個人に現れる。運動障害は、単純性チックから始まり、それが呼吸器および音声のチックを含む、複合的な複雑性チックへと進行し得る。音声チックは、うなったり吠えたりする声として始まり、強迫感にとらわれた発言へと発展し得る。患者の５０％に汚言（意図しない卑猥な発言）が起こる。重度のチックおよび汚言は、身体的にも社会的にも障害となり得る。チックは、ミオクローヌスよりも複雑である傾向があるが、舞踏運動ほど流れるようでなく、こうした点からこれらは区別されなければならない。患者は、数秒または数分間それを自発的に抑えることができる。
【０２１１】
現在、単純性チックはしばしば、ベンゾジアゼピンによって治療される。単純性および複雑性チック向けに、クロニジンが使用されることもある。クロニジンは、長期間使用しても遅発性ジスキネジアを起こさず、制限となるその有害作用は、低血圧である。より重い症例では、ハロペリドールなどの抗精神病薬が必要となることがあるが、不快気分、パーキンソニズム、静座不能、および遅発性ジスキネジアといった副作用のために、このような抗精神病薬の使用は制限されることがある。この症候群を治療するための安全かつ有効な方法が求められている。
【０２１２】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、読書や運転を含む「直進」活動に必要な鋭い中心視野を作る助けとなる網膜中の小さな区域である黄斑のよくある眼疾患である。ＡＭＤ患者は、明瞭な中心視野を失う。ＡＭＤは、ウェットとドライの２種の形態をとる。ドライ型ＡＭＤでは、黄斑中の光感知細胞がゆっくりと崩壊する。現在、ドライ型ＡＭＤのための治療法はない。ウェット型ＡＭＤでは、ドライ型ＡＭＤが悪化するにつれて黄斑下に新しい脆弱な血管が成長し、そのような血管が、しばしば血液および体液を漏らして、黄斑に急速に損傷を引き起こし、即座に中央視野の喪失がもたらされる。レーザー手術は、ウェット型ＡＭＤの一部の症例を治療することができる。したがって、ＡＭＤに対処するための薬剤が求められている。
【０２１３】
緑内障は、眼圧が増大して起こる疾患グループの範囲内にあり、視神経乳頭内に病理学的変化を引き起こし、視野にマイナスの影響を及ぼす。緑内障を治療する医薬は、眼に侵入する体液の量を減少させるか、または眼からの体液の排出を強化して、眼圧を低下させる。しかし、現在の薬物は、経時的に作用しない、または副作用を引き起こすなどの欠点を有するので、眼科の専門家は、他の薬物を処方するか、または使用する薬物の処方箋を変更する必要がある。緑内障となって現れる問題を治療するための安全かつ有効な方法が求められている。
【０２１４】
緑内障の虚血性期間は、興奮毒性のアミノ酸の放出を引き起こし、誘導性酵素の形の一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を刺激し、神経変性をもたらす。α７ニコチン性アゴニストは、過剰興奮性を減衰させるＧＡＢＡなどの抑制性アミノ酸の放出を刺激し得る。α７ニコチン性アゴニストは、ニューロンの細胞本体に対して直接の神経保護にもなる。したがって、α７ニコチン性アゴニストは、緑内障において神経保護を担う可能性を秘めている。
【０２１５】
痛みに悩む人々はしばしば、痛みを患い、眠れなくなり、悲哀がもたらされるという「３大恐怖」と呼ばれるものを経験しており、どれも当事者およびその家族にとって絶え難い。痛みは、それだけに限らないが、あらゆる重症度の頭痛；背痛、神経痛（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ）、ならびにその存在またはそれを根絶するための治療に由来する、関節炎や癌などの他の病気からくる痛みを含む様々な形で現れ得る。痛みは、慢性（数カ月または数年間の持続性の痛み）であることも、急性（起こり得る傷害や治療の必要を当人に知らせる、一時的な即時型の痛み）であることもある。痛みの患者は、個々の療法に対して異なる応答を示し、成功する度合も様々である。痛みを治療するための安全かつ有効な方法が求められている。
【０２１６】
最後に、本発明の化合物は、定型および非定型の抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ぶ）との併用療法で使用してよい。本発明の範囲内の化合物はすべて、有用であり、また互いに組み合わせて使用して、薬剤組成物を調製することもできる。このような併用療法では、抗精神病薬の有効量が少なくなり、それによって、その抗精神病薬の副作用が低減される。本発明を実施する際に使用してよい定型抗精神病薬には、Ｈａｌｄｏｌ（ハルドール）が含まれる。非定型抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、およびケチアピンが含まれる。
【０２１７】
式Ｉの化合物は、スキーム１に示すとおりに調製することができる。このクラスの化合物の調製における重要なステップは、活性化剤存在下で、アミノ−アザビシクロ部分と、必要とされる酸塩化物（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混成無水物（たとえば、Ｌｖ＝ジフェニルホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニル、または一般式Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬｖ［式中、ＲＬｖには、フェニルまたはｔ−ブチルが含まれる］のアシルオキシ）、またはカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）とを結合させるステップである。適切な活性化試薬は、当業者によく知られており、例としては、Ｋｉｓｏ，Ｙ．、Ｙａｊｉｍａ，Ｈ．の「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」３９〜９１ページ、米国カリフォルニア州サンディエゴＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９５年）を参照されたく、この試薬には、カルボジイミド、ホスホニウム、（ＨＡＴＵなどの）ウロニウム塩などの薬品が含まれるがこれに限らない。
【０２１８】
【化２１】
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【０２１９】
一般に、酸は、ＨＡＴＵを使用して活性化するか、またはＤＰＰＡを使用してアジ化アシルに変換する。適切な無水物またはアジ化物の溶液に適切なアミンを加えて、所望の最終化合物を得るが、アミンが酸性塩の形である場合、アミンを最初にＴＥＡと反応させてから無水物またはアジ化物に加える。場合によっては、還流温度に加熱したアルコール系溶媒中でエステル（ＬｖはＯＭｅまたはＯＥｔである）をアミンと直接反応させて、式Ｉの化合物を得ることもある。
【０２２０】
必要とされるカルボン酸が市販品として入手でき、または既知の手順によって合成できることは、当業者にとって明白であろう。実施例１で必要な酸は、対応するフェノールを塩化アセチルでアセチル化して合成する。実施例２、８〜１６の酸は、対応するエステルから加水分解によって合成する。典型的な加水分解手順は、当業者によく知られている。そのエステルは、ジオキサンなどの溶媒中で水性水酸化リチウムによって処理することが好ましい。必要となるエステルは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２９３７〜２９４０ページ（１９９８年）に記載されているように、フェノールとアリールボロン酸の反応から合成する。フェノールとボロン酸は、酢酸銅（ＩＩ）のような銅の塩およびＴＥＡのような塩基の存在下で反応させる（スキーム２）。実施例３〜７のための酸は、市販されている。実施例１７〜２２に必要な酸は、上述のように、対応するエステルから加水分解によって合成する。そのエステルは、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１５７９〜１５８１ページ（１９９９年）に記載されているように、チオフェノールとハロゲン化アリールの反応によって合成する。すなわち、チオフェノールとヨウ化アリールを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）供給源と、塩基、好ましくはナトリウムｔ−ブトキシドの存在下で加熱する。
【０２２１】
【化２２】
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【０２２２】
チオアミドを構築するための方法は様々である。対応するアミドを、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスルフィド）（ＬａｗｅｓｓｏｎらのＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．、第２２９巻（１９７８年）を参照のこと）、またはＰ４Ｓ１０（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、第４５巻（１９６１年）を参照のこと）で処理することができる。あるいは、ジチオカルボン酸エステルを使用して、対応するアミドからチオアミドを生成することもできる。
【０２２３】
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタ）−５−アミンおよび６−アミン：
【０２２４】
【化２３】
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［式中、Ｌｖは、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または−ＯＣＨ２Ｐｈとなり得る。］
【０２２５】
アザビシクロＩＩＩおよびアザビシクロＩＶのためのアミン前駆体はそれぞれ、対応するＮ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンのオキシムまたはイミンを、当業者に知られている方法によって還元して調製することができる（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、５３〜６０ページ（１９９５年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９８８〜９９５ページ（１９９８年）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８９５〜１９１１ページ（１９９２年）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９〜２０１５ページ（１９９６年）を参照のこと）。オキシムは、塩基の存在下で、Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノンを塩酸ヒドロキシルアミンで処理して調製することができる。イミンは、脱水条件下で、Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンを第１級アミンで処理して調製することができる。Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノンは、既知の手順によって調製することができる（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１４１９〜１４２２ページ（１９９９年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１８４〜２１９１ページ（１９９２年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７０６〜７２０ページ（２０００年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６０２〜４６１６ページ（１９９５年）を参照のこと）。
【０２２６】
当業者ならば、非置換の３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｒ２＝Ｈ）の反応について述べる方法が、置換された化合物（Ｒ２≠Ｈ）に同様に適用できることがわかるであろう。アザビシクロＩがＣ−２で置換されている場合では、以下に示すように、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７年）、第５３巻、１１１２１ページに記載の手順を使用して、適切に置換されたニトロアルコールから化合物を調製することができる。ニトロアルコールを合成する方法は、当業者によく知られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４７年）、第６９巻、２６０８ページを参照のこと）。以下のスキームは、これらアミン前駆体を得る方法を示すための、本明細書で詳述する、ビス（ｐ−トルエンスルホン酸）塩としてのｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成の変更形態である。所望の塩は、標準の手順を利用して生成することができる。
【０２２７】
【化２４】
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【０２２８】
Ｒ２がＣ−６位に存在するアザビシクロＩＩでは、本明細書で詳述する、ビス（ｐ−トルエンスルホン酸）塩としてのｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成で述べる中間体の改変によって化合物を調製することもできる。たとえば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９年）、第５５巻、１３８９９ページに記載の手順を使用して、中間体６を酸化させてアルデヒドにし、有機金属試薬で処理して、中間体２０を得る。中間体２０は、ビス（ｐ−トルエンスルホン酸）塩としてのｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成について述べる方法を使用して、アミンに変換することができる。アミンを得たなら、標準の手順を使用して所望の塩を生成する。
【０２２９】
【化２５】
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【０２３０】
用いたスキームは、ｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを生成するためのものである。しかし、論じた変更形態は、ｅｎｄｏ異性体の生成にも適用することができる。
【０２３１】
アザビシクロＩのためのアミン前駆体を得ることのできる方法はいくつかある。
【０２３２】
【化２６】
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【０２３３】
オキシムは、塩基の存在下で、３−キヌクリジノンを塩酸ヒドロキシルアミンで処理して調製することができる。イミンは、脱水条件下で、３−キヌクリジノンを第１級アミンで処理して調製することができる。３−ヒドロキシキヌクリジンは、３−キヌクリジノンを還元して調製することができる。６−置換−３−キヌクリジノンは、既知の手順（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．Ｒｕｓｓｉａ、３７９１〜３７９５ページ（１９６３年）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ４０９〜４２０ページ（１９９１年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９８２〜３９９６ページ（２０００年）を参照のこと）によって調製することができる。
【０２３４】
アミン
１−アザビシクロ−２．２．１アミンの調製：
ビス（ｐ−トルエンスルホン酸）塩としての（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ｅｘｏ−［２．２．１］−アミン）の合成：
【０２３５】
【化２７】
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ステップＡ．２−（ベンゾイルオキシ）−１−ニトロエタン（中間体１）の調製。
ニトロエタノール（９．２ｍＬ、１２８ミリモル）を乾燥ベンゼン（１２０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、塩化ベンゾイル（１４．９ｍＬ、１２８ミリモル）を加える。溶液を２４時間還流させ、次いで真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶離すると、中間体１が白色の固体（収率６８％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０、７．６、７．４、４．９、４．８。
【０２３６】
ステップＢ．Ｅ−４−（ベンジルアミノ）−２−ブテン酸エチル（中間体２）の調製。
ベンジルアミン（１６ｍＬ、１４６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でＥ−４−ブロモ−２−ブテン酸エチル（１０ｍＬ、５６ミリモル、工業グレード）を加える。反応混合物を１５分間攪拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈する。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３回）および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶離すると、中間体２が透明な油（収率６２％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．２、７．０、６．０、４．２、３．８、３．４、２．１〜１．８、１．３。
【０２３７】
ステップＣ．トランス−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体３）の調製。
中間体１（６．８１ｇ、３４．９ミリモル）および中間体２（７．６５ｇ、３４．９ミリモル）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣をエーテル（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶離すると、中間体３が透明な油（収率７６％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、４．８〜４．７、４．１、３．８〜３．６、３．３〜３．０、２．７〜２．６、２．４〜２．３、１．２。
【０２３８】
ステップＤ．トランス−４−アミノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体４）の調製。
中間体３（３．２８ｇ、１１．２ミリモル）およびＲａＮｉ（１．５ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＰａｒｒ製の瓶に入れ、室温の水素雰囲気（４６ｐｓｉ）中で４時間水素化にかける。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、真空中で溶媒を除去すると、中間体４が透明の油（収率１００％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３〜７．２、４．１、３．６、３．２、３．０〜２．９、２．８、２．８〜２．６、２．６〜２．４、２．３０〜２．２、１．２。
【０２３９】
ステップＥ．トランス−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミド）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体５）の調製。
氷浴中で冷却した、中間体４（２．９４ｇ、１１．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３．６７ｇ、１６．８ミリモル）を加える。反応液を室温に温め、終夜攪拌する。混合物を真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶離すると、中間体５が白色の固体（収率７７％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．２、５．１〜４．９、４．１、４．０〜３．８、３．６、３．２〜３．０、２．８〜２．６、２．５〜２．４、２．３〜２．１、１．４、１．３。
【０２４０】
ステップＦ．トランス（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（Ｎ−フェニルメチル）ピロリジン（中間体６）の調製。
−５℃の浴に入れた、中間体５（３．０ｇ、８．３ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４粉末（６２７ｍｇ、１６．５ミリモル）を少量ずつ加える。−５℃の浴中で混合物を２０分間攪拌し、次いで、水（０．６ｍＬ）、ＮａＯＨの１５％（ｗ／ｖ）水溶液（０．６ｍＬ）、および水（１．８ｍＬ）を順に加えて失活させる。過剰の無水Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物を１時間攪拌し、次いで濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＥｔＯＡｃで溶離すると、中間体６が白色の固体（収率９４％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、５．３〜５．２、４．１〜４．０、３．９〜３．７、３．３〜３．２、２．８〜２．７、２．３〜２．１、１．７、１．５。
【０２４１】
中間体６は、ラセミ混合物であり、ダイセルキラルパックＡＤカラムを使用するクロマトグラフィーによって分割することができる。そうして得られた２種の鏡像異性体からは、（＋）−鏡像異性体である［α］２５Ｄ＋３５（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）が、鏡像異性体について純粋な対応するｅｘｏ−４−Ｓ最終化合物を生じ、（−）−鏡像異性体である［α］２５Ｄ−３４（ｃ０．９８、ＭｅＯＨ）が、鏡像異性体について純粋なｅｘｏ−４−Ｒ最終化合物を生じる。本明細書に記載の方法では、中間体６の（＋）−鏡像異性体を使用して、鏡像異性体について純粋なｅｘｏ−４−Ｓ最終化合物を得る。しかし、使用した方法は、本明細書で示す方法に決定的な変更を行わずに、中間体６の（−）−鏡像異性体にも同様に適用でき、鏡像異性体について純粋なｅｘｏ−４−Ｒ最終化合物が得られる。
【０２４２】
ステップＧ．ｅｘｏ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体７）の調製。
中間体６（２．５ｇ、７．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液にＴＥＡ（８．０ｇ、７８．９ミリモル）を加え、反応液を氷水浴中で冷却する。次いで、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５．５ｇ、４７．８ミリモル）を滴下し、混合物を氷水浴中で１０分間攪拌する。得られる黄色の混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＴＬＣによって水相に生成物が残らなくなるまで数回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）に溶解させ、１６時間過熱還流する。反応混合物を室温に冷まし、Ｐａｒｒ製の瓶に移し、１０％のＰｄ／Ｃ触媒（１．２５ｇ）で処理する。瓶を１６時間水素雰囲気（５３ｐｓｉ）中に置く。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、新しい触媒（１０％のＰｄ／Ｃ、１．２５ｇ）を加える。水素化分解を一晩続ける。このプロセスを水素化分解が完了するまでもう３回繰り返す。最終混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９．５：０．５）で溶離すると、中間体７が白色の固体（収率４６％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６〜５．５、３．８〜３．７、３．３〜３．２、２．８〜２．７、２．０〜１．８、１．７〜１．５、１．５。
【０２４３】
ステップＨ．ｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（ｐ−トルエンスルホン酸）の調製
中間体７（７７０ｍｇ、３．６３ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４６ｇ、７．６８ミリモル）を加える。反応混合物を１０時間加熱還流した後、室温に冷却する。減圧濾過によって沈殿を収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄すると、ｅｘｏ−［２．２．１］−アミンが白色の固体（収率８４％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、３．９〜３．７、３．７〜３．３、３．２、２．４、２．３〜２．２、１．９〜１．８。
【０２４４】
ビス（ｐ−トルエンスルホン酸）塩としてのｅｎｄｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ｅｎｄｏ−［２．２．１］−アミン）の合成：
【０２４５】
【化２８】
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ステップＩ．５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（中間体１０）の調製。
カリウムエトキシド（３３．２ｇ、３９５ミリモル）を乾燥トルエン（０．４７０Ｌ）に懸濁させて機械で攪拌した懸濁液に、無水ＥｔＯＨ（９２．０ｍＬ、１．５８モル）を加える。混合物が均質になったとき、２−ピロリジノン（３３．６ｇ、３９５ミリモル）を加え、次いでシュウ酸ジエチル（５３．１ｍＬ、３９０ミリモル）のトルエン（９８ｍＬ）溶液を滴下漏斗で加える。滴下終了後、順次トルエン（１１８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７８ｍＬ）を加える。混合物を１８時間加熱還流する。その混合物を室温に冷却し、ＨＣｌの水溶液（６．０Ｍの溶液１５０ｍＬ）を加える。混合物を１５分間機械で攪拌する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の残渣が得られる。この残渣をＥｔＯＡｃから再結晶すると、中間体１０が黄色の固体（収率３８％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．４、７．４、４．３、３．４、２．６、１．３。
【０２４６】
ステップＪ．シス−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（中間体１１）の調製。
中間体１０（１５ｇ、８１ミリモル）および５％のロジウム担持炭素（２．０ｇ）を氷酢酸に混ぜた混合物を水素雰囲気（５２ｐｓｉ）中に置く。混合物を７２時間振盪する。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体１１が白色の固体（収率９８％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３、４．２、４．０〜３．８、３．４、３．３〜３．２、２．２、１．３。
【０２４７】
ステップＫ．シス−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール（中間体１２）の調製。
氷水浴に入れた、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中攪拌溶液（１．０Ｍの溶液８０ｍＬ）に、固体としての中間体１１（３．７ｇ、１９．９ミリモル）を加える。混合物を室温に温め、次いで反応液を４８時間加熱還流する。混合物を氷水浴中で冷却した後、水（３．０ｍＬ、１７０ミリモル）を滴下し、その後、順次ＮａＯＨ（１５％（ｗ／ｖ）溶液３．０ｍＬ）および水（９．０ｍＬ、５００ミリモル）を加える。過剰のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を１５分間激しく攪拌する。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体１２が黄色の粉末（収率７０％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３、４．１、３．７、３．５〜３．２、２．９〜２．７、２．５〜２．３、１．５、１．３。
【０２４８】
ステップＬ．シス−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１３）の調製。
中間体１２（１．６ｇ、１２．２ミリモル）をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、室温でＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３．０４ｇ、１２．２ミリモル）を加える。混合物を室温で１８時間攪拌する。有機層と水層を分離する。水層をエーテル（３回）で抽出する。有機層を合わせて無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体１３が黄色の油（収率９９％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３、５．２、４．３、４．１、３．８〜３．７、３．０〜２．８、２．１、１．９〜１．７、１．４。
【０２４９】
ステップＭ．シス−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１４）の調製。
−１５℃の浴に入れた、中間体１３（３．６ｇ、５．３ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０ｇ、５．３ミリモル）を加える。混合物を４時間攪拌した後、ＨＣｌ（６．０Ｍ溶液４．５ｍＬ）を加える。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加える。有機層と水層を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体１４が無色の油（収率７８％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８、７．４〜７．２、５．１、４．３〜４．２、４．１、３．９〜３．８、２．９〜２．７、２．４、１．９、１．６〜１．３。
【０２５０】
ステップＮ．ｅｘｏ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール（中間体１５）の調製。
中間体１４（３．６ｇ、８．６ミリモル）および１０％のＰｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を水素雰囲気中に置く。混合物を１６時間振盪する。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過する。固体ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３ミリモル）を濾液に加え、混合物を５０℃の油浴中で５時間加熱する。真空中で溶媒を除去する。残渣をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液に溶解させる。液−液抽出装置を使用する水層の連続的な抽出（１８時間）の後、無水Ｋ２ＣＯ３上で有機層を乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると、中間体１５が白色の固体（収率９１％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８、３．０〜２．８、２．６〜２．５、２．４〜２．３、１．７、１．１。
【０２５１】
ステップＯ．ｅｎｄｏ−３−アジド−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体１６）の調製。
氷水浴に入れた、中間体１５（１．０ｇ、８．９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１１．５ミリモル）のトルエン−ＴＨＦ（５０ｍＬ、３：２）中混合物に、順次、アジ化水酸のトルエン溶液（約２Ｍの溶液１５ｍＬ）およびアザジカルボン酸ジエチル（１．８ｍＬ、１１．５ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加える。混合物を室温に温め、１８時間攪拌する。混合物をＨＣｌの１．０Ｍ水溶液で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を廃棄する。ＮａＯＨの５０％水溶液を用い、水層のｐＨを９に合わせる。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９２：７：１）で溶離すると、中間体１６が無色の油（収率４１％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１、３．２、２．８、２．７〜２．５、２．２、１．９、１．５。
【０２５２】
ステップＰ．ｅｎｄｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（ｐ−トルエンスルホン酸）の調製。
中間体１６（２５０ｍｇ、１．８ミリモル）および１０％のＰｄ／Ｃ触媒（１２ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）中に置く。混合物を室温で１時間攪拌する。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６９０ｍｇ、３．７ミリモル）を加える。混合物を３０分間攪拌し、沈殿を濾過する。沈殿を冷ＥｔＯＨおよびエーテルで順次洗浄する。沈殿を真空中で乾燥させると、ｅｎｄｏ−［２．２．１］−アミンが白色の固体（収率８５％）として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、４．２、３．９、３．６〜３．４、３．３〜３．２、２．４、２．３、２．１。
【０２５３】
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの調製：
３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］−アミンの調製：
【０２５４】
【化２９】
2005522456.tif 000031
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸：
【０２５５】
【化３０】
2005522456.tif 000032
文献の手順（Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ１９９０年、７０〜７７ページ）に従い、イタコン酸（１２３．１７ｇ、９４６．７ミリモル）と（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１２２．０ｍＬ、９４６．４ミリモル）の混合物を、１６０℃の油浴中で４時間（適切に）加熱した。冷却した後、ＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）を加え、得られる固体を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＨ（約７００ｍＬ）で処理し、蒸気浴を使用して、残りの溶媒が約４５０ｍＬになるまで温めた。室温に冷却した後、固体を収集し、乾燥させて、８３．２ｇを白色の結晶状固体として得た：［α］２５Ｄ＝−８０（ｃ０．９７、ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋）、２３３、２１８、１６０、１０５、１０４、１０３、９１、７９、７８、７７。
【０２５６】
３．５９の共鳴がないことによって、単一のジアステレオ異性体であることが示される。他方のジアステレオ異性体は、最初のＭｅＯＨ摩砕物から回収することができる。この材料を結晶化しようとしても、概して少量の（３ＲＳ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸しか得られなかった。
【０２５７】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン：
【０２５８】
【化３１】
2005522456.tif 000033
ＬｉＡｌＨ４（１７．４１ｇ、４５８．６ミリモル）のＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）中スラリーに、（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸（８２．３０ｇ、３５２．８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中懸濁液を少量ずつ加えた。添加操作の間、混合物が還流し始めた。懸濁液を含む滴下漏斗をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）ですすぎ、混合物を５０℃の油浴中でさらに２時間加熱し、まず室温に冷まし、氷浴を使用してさらに冷却した。混合物をＨ２Ｏ（６２ｍＬ）で慎重に処理した。得られる沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、廃棄した。濾液を濃縮して黄色の油にした。この油にＥｔＯＡｃを加えたとき、固体が生成し始めた。次いで、ヘキサンを加え、濾過によって除去し、４３．３ｇを白色の固体として得た。［α］２５Ｄ＝−７１（ｃ０．９４、ＣＨＣｌ３）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋）、１９１、１９０、１２８、１０５、９１、８６、８４、７９、７７、５１。
【０２５９】
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン：
【０２６０】
【化３２】
2005522456.tif 000034
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４２．７５ｇ、２０８．２３ミリモル）のクロロホルム（３５０ｍＬ）溶液をＮ２中で加熱還流した。この溶液を、塩化チオニル（４１．８ｍＬ、５７３ミリモル）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液の滴下によって４５分間かけて処理した。混合物をさらに３０分間攪拌し、冷却し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨが約８（ｐＨ試験紙）になるまで１ＮのＮａＯＨを加えた。少量（約５０ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この塩基性の混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンの赤橙色の油４６．５１ｇを得た。Ｒｆ：０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  １：１）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４．２（ＭＨ＋）。この塩化物（４６．３５ｇ、２０８．０ミリモル）をフラスコに移し、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を加え、溶液をＮａＣＮ（１７．８４ｇ、３６３．９ミリモル）で処理した。混合物をＮ２中で１００℃の油浴に入れて終夜加熱し、冷却した。褐色の混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬを数回に分ける）で抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏ（６×約５０ｍＬ）、ブライン（約１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４０．６１ｇを橙赤色の油として得た。Ｒｆ：０．４０（ＥｔＯＡｃ−ＰｈＣＨ３  １：１）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチル：
【０２６２】
【化３３】
2005522456.tif 000035
冷（０℃）メタノール（１１００ｍＬ）を含むフラスコに慎重に塩化アセチル（２７０ｍＬ、３．８モル）を加えた。加え終えた後、この酸性の溶液を４５分間攪拌し０℃）、次いで、（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン（４０．５０ｇ、１８９．０ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で１００時間攪拌した。得られる懸濁液を濃縮した。水（約６００ｍＬ）を加え、混合物を４５分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液約７００ｍＬを加えることによってｐＨを調整した（塩基性にした）。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して、３６．８６ｇを橙赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩：
【０２６４】
【化３４】
2005522456.tif 000036
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸メチル（２５．７２ｇ、１０４．０ミリモル）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）溶液を、Ｎ２中でＣＯ２／アセトン浴に入れて冷却した。次に、ＩＣＨ２Ｃｌ（２２．７ｍＬ、３１２．０ミリモル）を加え、混合物を３０分間攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、１５６ｍＬ、３１２ミリモル）の２．０Ｍ溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。加える操作の間、内部温度は、最高で−４０℃に達した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温に温めた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる赤褐色の泡をクロマトグラフィー（３００ｇのＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１）に次いでＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（３：１））にかけた。生成物の画分をプールし、濃縮して、（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライド（１０．１２ｇ）を黄褐色の泡として得た（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋））。この泡（１０．１ｇ、３８ミリモル）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かし、１０％のＰｄ（Ｃ）（３．０ｇ）を加え、混合物を終夜水素化（４５ｐｓｉ）にかけた。混合物を濾過し、還元条件（９．１ｇ、１０％のＰｄ／Ｃ、５０ｐｓｉ）に再びさらした。５時間後、ＴＬＣによって、（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライドが消費されたことが示された。混合物を濾過し、濃縮し、摩砕して（最小量のｉＰｒＯＨ）、（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩３．７３ｇを２塊のオフホワイトの固体として得た：［α］２５Ｄ＝３３（ｃ０．９７、ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１２５（Ｍ＋）。
【０２６５】
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩：
【０２６６】
【化３５】
2005522456.tif 000037
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（３．６４ｇ、２２．６ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０４ｇ、２９．４ミリモル）、およびエタノール（１３０ｍＬ）を含むフラスコに、酢酸ナトリウム三水和物（９．２３ｇ、６７．８ミリモル）を加えた。混合物を３時間攪拌し、濾過し、濃縮した。得られる白色の固体をｎ−プロパノール（１００ｍＬ）に溶かし、ナトリウム（約１３．６ｇ、６１８ミリモル）を２０〜２５回に分けて加えた。反応液が自発的に還流し始め、その反応液を油浴（１００℃）中で加熱した。加える操作は約２０分間で完了し、約４０分後に混合物が固体になった。油浴を取り外し、ｎ−プロパノール（２×２５ｍＬ）を加えて、残ったナトリウム金属を溶解させた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を滴下して混合物を慎重に失活させた。ＮａＣｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、各層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、新しく調製したＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、濃縮した。得られる溶液を３０ｍＬのＥｔＯＨで摩砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、３．５１ｇを白色の固体として得た：［α］２５Ｄ＝−３（ｃ０．９４、ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１２７（ＭＨ＋）。
【０２６７】
ｅｎｄｏ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（ｅｎｄｏ−［３．２．１］−アミン）の調製：
【０２６８】
【化３６】
2005522456.tif 000038
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（２．８０ｇ、１７．３ミリモル）、エタノール（２５ｍＬ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１．５６ｇ、２２．４ミリモル）の混合物を酢酸ナトリウム三水和物（７．０７ｇ、５１．２ミリモル）で処理する。混合物を３時間攪拌し、真空中で蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、炭で処理し、濾過し、蒸発させる。得られるオキシム（３．１ミリモル）を酢酸（３０ｍＬ）で処理し、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）上で１２時間５０ｐｓｉで水素化する。次いで、混合物を濾過し、蒸発させる。残渣を最小量の水（６ｍＬ）に溶かし、固体ＮａＯＨを使用してｐＨを＞１２に調整する。次いで混合物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エーテル性ＨＣｌで処理し、蒸発させ、ｅｎｄｏ−［３．２．１］−アミンを得る。
【０２６９】
３．２．２  アミンの調製：
【０２７０】
【化３７】
2005522456.tif 000039
４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（中間体１０１）の調製：
水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、２．０１ｇ、５０．２ミリモル）をペンタン（３回）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させた。溶液を０℃に冷却した後、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチル（９．７５ｇ、５０．２ミリモル）を滴下する。滴下終了後、溶液を室温に温め、３０分間攪拌する。４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（５．０ｇ、２５．１ミリモル）を数回に分けて１０分間で加えた後、室温で２時間攪拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた後、エーテルで希釈する。有機層を水で抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油にする。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−エーテル（６０：４０）で溶離すると、４．５ｇ（７５％）の中間体１０１が白色の固体として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２、３．５、３．４、２．９、２．３、２．２、１．５。
【０２７１】
４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（中間体１０２）の調製：
中間体１０１（４．５ｇ、１９ミリモル）および１０％のパラジウム担持活性炭（４５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に混ぜた混合物をＰａｒｒ製の瓶に入れ、５時間５０ｐｓｉで水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濾液を濃縮して、４．３ｇ（９４％）の中間体１０２を透明の油として得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１、２．８、２．４、２．２、２．０、１．７、１．５、１．１。
【０２７２】
４−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（中間体１０３）の調製：
−７８℃の浴に入れた、リチウムヘキサメチルジシリルアミドのＴＨＦ中攪拌溶液（２０．０ｍＬ、１．０Ｍ）に、クロロトリメチルシラン（１１．０ｍＬ、８６．４ミリモル）を滴下する。混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、中間体１０２（３．２１ｇ、１３．３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下する。滴下終了後、混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。混合物を氷水浴中で０℃に温め、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（５．２５ｇ、１４．０ミリモル）を加える。混合物を氷浴中で３０分間攪拌した後、水およびエーテルを加える。水層をエーテルで洗浄し、有機層を合わせてチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得る。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−エーテル（６０：４０）で溶離すると、２．２ｇ（５２％）の中間体１０３が淡黄色の油として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２〜４．１、３．９、２．８、２．７、２．６、２．１〜２．０、１．７、１．５、１．２〜１．１．２。
【０２７３】
１−ブロモ−３−ピペリジン−４−イルアセトントリフルオロ酢酸塩（中間体１０４）の調製：
氷水浴に入れた、中間体１０３（２．２ｇ、６．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ミリモル）を加える。混合物を０℃で３０分間攪拌する。真空中で揮発性物質を除去して、２．０ｇ（８７％）の中間体１０４を黄色の残渣として得る：Ｃ８Ｈ１５ＢｒＮＯに対するＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｅ２２０。
【０２７４】
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（中間体１０５）の調製：
還流温度のＤＩＥＡ（１３ｍＬ）のアセトニトリル（６８０ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体１０４（２．０ｇ、６．０ミリモル）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介して４時間かけて加える。混合物を終夜還流温度に保つ。混合物を真空中で濃縮し、残った残渣を、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液とＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）とに分配する。水層をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の油を得る。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：４．５：０．５）で溶離すると、６００ｍｇ（７２％）の中間体１０５が透明の固体として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７、３．３〜３．２、３．１〜３．０、２．７、２．３、２．０〜１．８。
【０２７５】
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（［３．２．２］−アミン）の調製：
中間体１０５（３３０ｍｇ、２．４ミリモル）および酢酸ナトリウム三水和物（６７０ｍｇ、４．８ミリモル）をＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）に混ぜて攪拌した混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、２．８ミリモル）を加える。混合物を室温で１０時間攪拌する。混合物を濾過し、真空中で濾液を濃縮して、黄色の固体にする。この固体（３５０ｍｇ、２．３ミリモル）のｎ−プロパノール（３０ｍＬ）溶液に還流温度で、ナトリウム金属（２．０ｇ、８７ミリモル）を少量ずつ３０分間かけて加える。還流させながら加熱を２時間続ける。溶液を室温に冷却し、ブラインを加える。混合物をｎ−プロパノールで抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮する。残渣をＣＨＣｌ３に溶かし、残った固体を濾過する。濾液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明な固体にする。この固体（３２０ｍｇ、２．３ミリモル）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７５ｍｇ、４．６ミリモル）を加える。溶液を水浴中で３０分間かけて４５℃に温めた後、溶媒を濃縮して、７１０ｍｇ（６２％）の［３．２．２］−アミンを白色の固体として得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７、７．３、４．１〜３．９、３．６〜３．４、２．６〜２．５、２．４、２．２〜２．１、２．１〜２．０、１．９。
【０２７６】
立体異性体の分割：
アミンを結合させると、適切なアミドをラセミ混合物として生成することができる。次いで、ラセミ混合物を、当業者に広く知られている技術であるキラルカラムを使用するクロマトグラフィーまたはキラルＨＰＬＣによって分割して、前記アミドの必要な分割された鏡像異性体３（Ｒ）および３（Ｓ）を得ることができる。
【０２７７】
結合
示す実施例は、１種のアミンを使用して実施される。しかし、同定されていないアミンから出発するのでなければ、決定的でない変更を行いながら、どんなアミン異性体を使用してもよい。したがって、得られる化合物の立体特異性は、指摘しなくてよい。しかし、本発明の範囲には、本明細書に記載するような種々の立体異性体、ならびにラセミ混合物が含まれる。
【実施例１】
【０２７８】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド：
【０２７９】
【化３８】
2005522456.tif 000040
４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）安息香酸（２．３ｇ、１０ミリモル）およびＴＥＡ（２．９ｍＬ、２１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ミリモル）を加える。反応液を室温で１６時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。得られる材料をジオキサン（６ｍＬ）に溶解させる。水性ＬｉＯＨ（１Ｎ、９３０μＬ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に注ぎ、ＫＨＳＯ４で２回洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４−（４−アセトキシフェノキシ）安息香酸（１．５ｇ、８７％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．８０、７．９６、７．２３〜７．１３、７．０４、２．２９。
【０２８０】
結合：４−（４−アセトキシフェノキシ）安息香酸は、本明細書に記載の条件を使用して、ｅｘｏ−［２．２．１］−アミンと結合させることができる。
【実施例２】
【０２８１】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（４−アセタミドフェノキシ）ベンズアミド：
【０２８２】
【化３９】
2005522456.tif 000041
４−アセタミドフェノール（３２０ｍｇ、２．１ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（３８４ｍｇ、２．１ミリモル）、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．５モル）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（７６０ｍｇ、４．２ミリモル）、および粉末分子ふるい（２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）溶液に、室温で１６時間、乾燥した空気をバブルする。得られる材料を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（４−アセタミドフェノキシ）安息香酸メチル（４５０ｍｇ、７５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１、７．５４、７．２７、７．０５、６．９８、３．９２、２．２２。
【０２８３】
４−（４−アセタミドフェノキシ）安息香酸メチル（４４５ｍｇ、１．６ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（１Ｍ、３．１２ｍＬ）を加える。反応液を室温で９０分間攪拌する。濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えて、ｐＨを６未満に下げ、得られる沈殿を濾過によって収集する。濾過ケークを水で洗浄し、次いで乾燥させて、４−（４−アセタミドフェノキシ）安息香酸（３３７ｍｇ、８０％）を得る。Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）−ｍ／ｚ２７０。
【０２８４】
結合：４−（４−アセタミドフェノキシ）安息香酸は、本明細書に記載の条件を使用して、ｅｘｏ−［２．２．１］−アミンと結合させることができる。
【実施例３】
【０２８５】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド：
【０２８６】
【化４０】
2005522456.tif 000042
４−フェノキシ安息香酸は、本明細書に記載の条件を使用して、ｅｘｏ−［２．２．１］−アミンと結合させることができる。
【０２８７】
以下の化合物は、本明細書に記載の条件を使用する、カルボン酸とｅｘｏ−［２．２．１］−アミンとの結合反応から生成することができる。
【実施例４】
【０２８８】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド（４−ベニル安息香酸から）。
【実施例５】
【０２８９】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド（４−（フェニルスルファニル）安息香酸から）。
【実施例６】
【０２９０】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド（３−フェノキシ安息香酸から）。
【実施例７】
【０２９１】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−ベンゾイルベンズアミド（４−ベンゾイル安息香酸から）。
【実施例８】
【０２９２】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド：
【０２９３】
【化４１】
2005522456.tif 000043
４−フルオロフェニルボロン酸（２．１ｇ、１５ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（１．４ｇ、７．５ミリモル）、粉末活性分子ふるい（約２ｇ）、および４−ヒドドキシ安息香酸メチル（１．２ｇ、７．５ミリモル）の入ったフラスコに、ＴＥＡ（５．２ｍＬ、３８ミリモル）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を加える。空気をそこにバブルしながら、反応液を室温で１６時間攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルで濾過する。シリカゲルをＥｔＯＡｃ−ヘプタンで洗浄する。真空中で溶液を濃縮し、ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌する。この反応混合物に、ｐＨが６未満の酸性になるまでＨＣｌの水溶液（１Ｎ）を加える。得られる沈殿を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させて、４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（１．６ｇ、９０％）を得る。Ｃ１３Ｈ９ＦＯ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）−ｍ／ｚ２３１。
【０２９４】
結合：４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸は、本明細書に記載の条件を使用して、ｅｘｏ−［２．２．１］−アミンと結合させることができる。
【０２９５】
実施例９は、本明細書に記載の条件を使用する、ボロン酸とｅｘｏ−［２．２．１］−アミンとの結合反応から生成することができる：
【実施例９】
【０２９６】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド（２−フルオロフェニルボロン酸から）。
【実施例１０】
【０２９７】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩（３−フルオロフェニルボロン酸から）。
【０２９８】
【化４２】
2005522456.tif 000044
４−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸（１１６ｍｇ、０．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２６５μＬ、１．５２ミリモル）およびｅｘｏ−（４Ｓ）−［２．２．１］−アミン（２２８ｍｇ、０．５ミリモル）を加える。混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ミリモル）を１回で加える。反応混合物を室温に温め、終夜攪拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液とクロロホルムとに分配する。水層をクロロホルム（２回）で抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム（８９：９：１）で溶離すると、生成物が黄色の固体（１６４ｍｇ、９９％）として得られる。
【０２９９】
上記のアミド（１６４ｍｇ、０．５０ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ、０．５０ミリモル）の温メタノール（５ｍＬ）溶液を加える。混合物を５０℃で１０分間攪拌する。真空中で溶媒を除去し、残った残渣をアセトン（５ｍＬ）で希釈する。混合物を室温で終夜攪拌する。濾過によって固体を収集し、アセトンで洗浄し、高真空中で終夜乾燥させると、標題化合物２００ｍｇ（７７％）が白色の固体として得られる：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９、７．７、７．４、７．２、７．１、７．０〜６．８、４．２、３．８、３．５〜３．３、３．３〜３．２、３．１、２．４、２．２、１．９。
【０３００】
以下の実施例は、本明細書に記載の条件を使用する、ボロン酸とｅｘｏ−［２．２．１］−アミンとの結合反応から生成することができる。
【実施例１１】
【０３０１】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド（２−クロロフェニルボロン酸から）。
【実施例１２】
【０３０２】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド（３−クロロフェニルボロン酸から）。
【実施例１３】
【０３０３】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド（４−クロロフェニルボロン酸から）。
【実施例１４】
【０３０４】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド（２−メトキシフェニルボロン酸から）。
【実施例１５】
【０３０５】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド（３−メトキシフェニルボロン酸から）。
【実施例１６】
【０３０６】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド（４−メトキシフェニルボロン酸から）。
【実施例１７】
【０３０７】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド：
【０３０８】
【化４３】
2005522456.tif 000045
３−クロロチオフェノール（０．２９ｍＬ、２．５ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（０．２８ｇ、２．５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２ミリモル）、および４−ヨード安息香酸メチル（０．６６ｇ、２．５ミリモル）を含むフラスコにおいて、真空パージおよびＮ２の充填を３回行う。このフラスコにＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、混合物を還流させながら２４時間攪拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで３回抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１％の勾配のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（３−クロロスルファニル）安息香酸メチル（０．５３ｇ、９０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６、７．４４〜７．４３、７．３４〜７．２９、３．９２。
【０３０９】
４−（３−クロロスルファニル）安息香酸メチル（０．５３ｇ、１．８９ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨの水溶液（１Ｍ、４ｍＬ）を加える。混合物を室温で５時間攪拌し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化して、ｐＨを６未満にする。得られる沈殿を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させて、４−（３−クロロスルファニル）安息香酸（０．４４ｇ、８９％）を得る。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＯ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）−ｍ／ｚ２６３。
【０３１０】
結合：４−（３−クロロスルファニル）安息香酸は、本明細書に記載の条件を使用して、ｅｘｏ−［２．２．１］−アミンと結合させることができる。
【０３１１】
以下の化合物は、本明細書に記載の条件を使用し、チオフェノールとｅｘｏ−［２．２．１］−アミンを結合させて生成することができる。
【実施例１８】
【０３１２】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド（４−クロロチオフェノールから）。
【実施例１９】
【０３１３】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド（２−クロロチオフェノールから）。
【実施例２０】
【０３１４】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド（４−メトキシチオフェニルから）。
【実施例２１】
【０３１５】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド（３−メトキシチオフェノールから）。
【実施例２２】
【０３１６】
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド（２−メトキシチオフェノールから）。
【０３１７】
本発明はまた、限定するのではなく例として、以下の化合物、すなわち、
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；またはＮ−［６−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド
のうちのいずれか１種または複数、またはこれらの組合せ、ならびに薬学的に許容されるその塩を含み、化合物もその塩も、当業者によって、決定的でない変更を行いながら、示した手順を使用して生成することができる。
【０３１８】
本発明はまた、限定するのではなく例として、以下の化合物、すなわち、
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
ｅｘｏ−Ｎ−［（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［ｌ−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；またはＮ−［１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド
のうちのいずれか１種または複数、またはこれらの組合せ、ならびに薬学的に許容されるその塩を含み、化合物もその塩も、当業者によって、決定的でない変更を行いながら、示した手順を使用して生成することができる。
【０３１９】
本発明はまた、限定するのではなく例として、以下の化合物、すなわち、
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−ｙ１］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−ベンジルベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（フェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−３−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌｌヘプト−６−イル］−４−（３−クロロフェニルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−クロロフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−メトキシフェニル−スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−アミノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１ｌヘプト−６−イル］−４−（４−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−６−イル］−４−（２−アセチルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−カルバモイルフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−シアノフェノキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−６−イル］−４−（５−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メトキシチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（フラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−メトキシフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チアゾール−５−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−アミノフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−アセチルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−カルバモイルフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−アセトアミドフェニルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メチルチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（フラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−６−イル］−４−（５−メチルフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロフラン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−メトキシオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（オキサゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（チアゾール−５−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−トリフルオロメチルピロール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（ピロール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（イソオキサゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（イソチアゾール−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（４−クロロピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
またはＮ−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル］−４−（６−クロロピリジン−３−イルスルファニル）−ベンズアミド
のうちのいずれか１種または複数、またはこれらの組合せ、ならびに薬学的に許容されるその塩を含み、化合物もその塩も、当業者によって、決定的でない変更を行いながら、示した手順を使用して生成することができ、これらの化合物はいずれも、本明細書で論じたように、アザビシクロ部分上のＲ２が、メチルを含む低級アルキルによって任意に置換され、ただし、アザビシクロ部分は、Ｒ２に代わる置換基を１個しかもたない。
【０３２０】
α７ｎＡＣｈＲアゴニスト活性を決定するための材料および方法
α７ｎＡＣｈＲアゴニストのＥＣ５０を測定するための細胞系アッセイ
α７−５ＨＴ３受容体の構築および発現：
Ｅｉｓｅｌｅ  ＪＬらの「Ｃｈｉｍａｅｒｉｃ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ−ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ（１９９３年）、１２月２日、第３６６巻（６４５４）：４７９〜８３ページに記載され、ＧｒｏｐｐｉらのＷＯ００／７３４３１によって改変されているように、イオンチャネルのリガンド結合ドメインを含む、ヒトα７ｎＡＣｈＲ由来のＮ末端側アミノ酸２０１個をコードしているｃＤＮＡを、マウス５ＨＴ３受容体のポア形成領域をコードしているｃＤＮＡに融合させた。このキメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを、それぞれＧ−４１８およびハイグロマイシンＢに対する耐性遺伝子を含むｐＧＳ１７５およびｐＧＳ１７９に挿入した。両方のプラスミドをＳＨ−ＥＰ１細胞に同時にトランスフェクトし、Ｇ−４１８およびハイグロマイシンＢの両方に耐性のあった細胞系を選択した。細胞表面上で蛍光α−ブンガロトキシンを結合できるかどうかによって、キメライオンチャネルを発現させる細胞系を同定した。蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）を使用して、蛍光α−ブンガロトキシンを結合する量が最も多い細胞を単離した。３７℃で６％のＣＯ２を含む標準の哺乳動物細胞用恒温器の中で、１０％のウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、２５０ｎｇ／ｍｇのファンギゾン、４００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、および４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を補充した、非必須アミノ酸含有最小必須培地中の細胞を、少なくとも４週間連続培養で増殖させた後、蛍光α−ブンガロトキシンの結合を測定することによって、キメラα７−５ＨＴ３を安定に発現させた細胞系を同定した。
【０３２１】
キメラα７−５ＨＴ３受容体活性のアッセイ
α７−５ＨＴ３イオンチャネルの活性を試験するために、チャネルを発現させる細胞を、９６穴もしくは３８４穴の皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３６１４）の各ウェルに播き、集密増殖させてから試験した。アッセイ当日、無水ＤＭＳＯに溶解させた２ｍＭのＣａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ１，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と２０％のｐｌｕｒｏｎｉｃＦ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）の１：１混合物を細胞に供給した。各ウェルの増殖培地にこの溶液を直接に加えて、最終濃度を２μＭとした。ＷＯ００／７３４３１に記載されているように、細胞を色素と共に３７℃で６０分間インキュベートし、次いで改良アール液（ＭＭＥＢＳＳ）で洗浄した。ＷＯ００／７３４３１に記載されているように、ＭＭＥＢＳＳのイオン状態を調整して、キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを通るカルシウムイオンの流束を最大にした。キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルに対する化合物の活性をＦＬＩＰＲによって分析した。５００ミリワットの電力を使用して、この機器に４８８ナノメートルの刺激波長を設定した。最大シグナル対ノイズ比を維持するために、５２５ナノメートルを上回る蛍光発光を適切なＦストップで測定した。キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを発現させる細胞に化合物を直接に加え、その結果として生じる、キメライオンチャネルのアゴニスト誘発性の活性化によって引き起こされる、細胞内カルシウムの増大を測定することによって、各化合物のアゴニスト活性を測定する。このアッセイは、細胞内カルシウムの濃度依存的な増大が、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎの蛍光の濃度依存的な変化として測定されるというように、定量的である。化合物が細胞内カルシウムを最大の５０％増加させるのに必要な有効濃度をＥＣ５０と呼ぶ。最も活性のある化合物のＥＣ５０値は、約０．０１μＭ〜約５０μＭとなるはすである。
【０３２２】
結合定数：
α７ｎＡＣｈＲアゴニスト活性を測定するためのもう１つの手段は、競合結合アッセイで潜在的なアゴニストの結合定数を決定することである。α７ｎＡＣｈＲアゴニストでは、キメラα７−５ＨＴ３イオンチャネルを薬物ターゲットとして使用した機能的ＥＣ５０値と、化合物の内在性α７ｎＡＣｈＲに対する結合親和性とにかなりの相関がある。
【０３２３】
膜の調製
オスのＳＤラット（３００〜３５０ｇ）を断頭によって屠殺し、脳（全脳マイナス小脳）をすばやく解体し、秤量し、５０（１０回の昇降ストローク）に設定した回転式の乳棒を使用して、９体積／湿重量ｇの氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズする。ホモジネートを４℃で１０分間、１，０００×ｇでの遠心分離にかける。上清を収集し、４℃で２０分間、２０，０００×ｇでの遠心分離にかける。得られるペレットを再懸濁して、タンパク質濃度を１〜８ｍｇ／ｍＬとする。アッセイに必要になるまで、５ｍＬ分量のホモジネートを−８０℃で凍結させる。アッセイ当日、分量を室温で解凍し、４．１６ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．４４ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１２７ｍＭのＮａＣｌ、５．３６ｍＭのＫＣｌ、１．２６ｍＭのＣａＣｌ２、および０．９８ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するＫｒｅｂ’ｓ−２０ｍＭ  ＨｅｐｅｓのｐＨ７．０緩衝液（室温）で希釈して、試験管１本あたり２５〜１５０μｇのタンパク質が加えられるようにする。ウシ血清アルブミンを標準として使用して、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第７２巻、２４８〜２５４ページ、１９７６年）によってタンパク質を定量する。
【０３２４】
結合アッセイ
飽和研究（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ）では、緩衝液および様々な濃度の放射性リガンドを含む試験管に、０．４ｍＬのホモジネートを加え、最終体積を０．５ｍＬとして２５℃で１時間インキュベートする。非特異的な結合は、放射性リガンドを加える前に加えて最終濃度が１μＭになる０．０５ｍｌずつのＭＬＡの存在下で同時にインキュベートした組織で測定する。競合研究では、試験管に濃度を上げながら薬物を加えた後、０．０５ｍｌずつの［３Ｈ］−ＭＬＡを加えて、最終濃度を３．０〜４．０ｎＭにする。４８穴のＢｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスターに取り付けたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラス製フィルターを通す急速な真空濾過によって、インキュベーションを停止する。フィルターを、５０ｍＭのｐＨ７．０ＴｒｉｓＨＣｌ−０．０５％のポリエチレンイミンに予浸する。フィルターを５ｍＬ分量の０．９％冷生理食塩水で２回すばやく洗浄し、次いで液体シンチレーション分光測定法によって放射能をカウントする。
【０３２５】
データ解析
競合結合研究では、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２２巻、３０９９〜３１０８ページ、１９７３年）に従って、非線形回帰フィッティングプログラムから得た［３Ｈ］−ＭＬＡ結合の濃度依存的な阻害から、阻害定数（Ｋｉ）を算出した。Ｈｉｌｌ係数は、非線形回帰（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍの勾配が可変の用量−応答Ｓ字曲線）を使用して得た。
【国際調査報告】
2005522456.tif 000049
2005522456.tif 000050
2005522456.tif 000051
2005522456.tif 000052
2005522456.tif 000053
2005522456.tif 000054
2005522456.tif 000055
2005522456.tif 000056