(57)【要約】本発明は、凍結乾燥形態でプロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体を含む医薬組成物に関する。本発明は、この組成物および単位用量形態での組成物の製造方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体を含んでなり、プロポフォール対シクロデキストリンのモル比が1:1より大きいことを特徴とする、凍結乾燥形態の医薬組成物。
【請求項２】
水溶性シクロデキストリンがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
プロポフォール対シクロデキストリンのモル比が1:1.5-1:2である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体とリオプロテクタントを含んでなる、凍結乾燥形態の医薬組成物。
【請求項５】
リオプロテクタントがグリセロール、ポリエチレングリコールまたはエタノールである、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が凍結乾燥しており、且つプロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体を含んでなり、単位用量がプロポフォール50mg-400mgを含むことを特徴とする、単位用量形態の医薬組成物。
【請求項７】
単位用量が200mgのプロポフォールを含む、請求項6に記載の単位用量形態の医薬組成物。
【請求項８】
プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体を含んでなる凍結乾燥形態の医薬組成物の製造方法であって、
(a) 70%（質量/容積）を上回るシクロデキストリンを含むプロポフォールとシクロデキストリンの溶液を調製し、
(b) 段階(a)の溶液に急速凍結サイクルとその後に凍結乾燥を行って完全に乾固し、凍結乾燥した医薬組成物を得る
段階を含む、方法。
【請求項９】
本発明の方法の段階(b)が、
(i) 段階(a)の溶液をバイアルに満たし、
(ii) バイアルを冷凍室に入れて、バイアル中の溶液の温度を-20℃を下回る温度に下げ、
(iii) バイアルを排気して冷凍室の温度を約5℃-15℃まで上昇させ、
(iv) バイアル中の生成物が冷凍室の温度に到達したならば、冷凍室の温度を約25℃-35℃まで上昇させ、生成物を乾固し、
(v) 乾燥したN2下で減圧を止め、バイアルを密閉して、医薬組成物を得る
段階を含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
段階(b)の段階(ii)において、バイアル中の溶液の温度を-30℃を下回るまで下げる、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
段階(b)の段階(ii)において、バイアル中の溶液の温度を約-35℃まで下げる、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
段階(b)の段階(iii)において、冷凍室の温度を約10℃まで上昇させる、請求項9、10または11に記載の方法。
【請求項１３】
段階(b)の段階(iv)において、冷凍室の温度を約30℃まで上昇させる、請求項9、10、11または12のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体(inclusion complex)を含む凍結乾燥形態の医薬組成物に関する。
【０００２】
プロポフォール(2,6-ジ-イソプロピルフェノール)は、麻酔の導入剤として広く用いられている。この薬剤の親油性が高いことにより、この薬物の中枢神経系への速やかな浸透が促進され、作用が速やかに開始される。プロポフォールの親油性が強いため、市販の静注用製剤は大豆油、卵リン脂質およびグリセロールの脂質エマルションとして処方される。このエマルションの処方は、濾過による殺菌を可能にし且つ安定性を保持するため脂質相のナノ粒子の大きさを確保するための非常に複雑な工業的工程を必要とする。
【０００３】
注射時のかなりの痛みは、このエマルション処方物と関連している[プロポフォール、麻酔の最新導入剤(Propofol, the newest induction agent of anaesthesia); Kanto, J.H., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.Toxicol. 1988, 26 (1) 41-57]。プロポフォールは、現在は10mg/mlプロポフォールを含む20mlアンプルとして販売されている。プロポフォールは、10秒毎に40mgを投与することによる麻酔の導入用の静脈内注射によって投与される。ほとんどの成人は、体重1kg当たり2.0-2.5mgの用量によって麻酔される[Martindale 29, 1125]。同じプロポフォール処方物は手術前の小児科での鎮静のための保持浣腸としても用いられており、アンプルの内容物は直腸から導入される。しかしながら、市販のエマルションは、許容可能な保持特性を有していない。
【０００４】
工業的に製造が容易で、注射時の苦痛を和らげ、且つ保持浣腸としても用いることができるプロポフォールの安全且つ効果的な静注用処方物が求められている。
【０００５】
シクロデキストリンは、円錐様形状を有する環状オリゴ糖類である。円錐の内部は疎水性キャビティーとして作用し、円錐の外側は親水性である。前者の特性によりシクロデキストリンがキャビティーに「収まる」多種多様な親油性分子と封入複合体を形成することができ、後者の特性は水溶性を促進する。2-ヒドロキシプロピル化β-シクロデキストリンは、それらの水溶性が高く且つ毒性が低いため非経口薬物キャリヤーとして用いる目的で広汎に研究されてきた[製剤学におけるシクロデキストリン(Cyclodextrin in Pharmacy); Fromming, K-H. & Szejtli, J., 1994 Kluwer Academic Publishers, pp 1-44]。特に有用な等級の2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、2-ヒドロキシプロピル化度がβ-シクロデキストリン分子当たり3.9-5.1の2-ヒドロキシプロピル置換基に制御されているときに製造され[Janssen Pharmaceuticaへの南アフリカ特許第84/10042号明細書]、Encapsin-HPB(登録商標)として発売されている。8名の健康なボランティアでの臨床研究では、単回用量として与えられる3gの用量でのEncapsin-HPBの静脈内点滴は安全且つ十分に許容されることを示していた[Junge, W.and Seiler, K.-U. Janssen Clinical Research Report July 1988]。
【０００６】
下記の従来技術は、シクロデキストリンおよびプロポフォールに関して知られているものである。
【０００７】
Australian Commercial Research and Development Limited, AustraliaのPCT国際特許公表第WO 9317711号明細書は、6A-アミノ-6A-N-(4-アミノブチル)-6A-デオキシ-β-シクロデキストリン誘導体、およびプロポフォールまたはアルファキソロンと修飾シクロデキストリンとの封入複合体の処方物の調製が教示されている。
【０００８】
プロポフォール/ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン複合体の調製およびウサギでの主要な作用が報告されている[Viernstein, H., Stumpf Ch., Spiegl, P. and Reiter, S., Arzneim.-Forsch. 1993, 43, 818-823]。プロポフォール/2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの固形封入複合体は、プロポフォールをエタノールに溶解して10-20%の濃度を得ることによって調製した。薬剤溶液1部を2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン3部までに加えて、溶媒が蒸発するまで乳鉢で混練した。生成する粉末を真空下で乾燥して、一定重量とした。固形状態での封入複合体形成は、赤外分光光度分析および示差走査熱量分析法によって明らかにした。リン酸緩衝液での相溶解性から、1:1モル/モルのストイキオメトリーを有するプロポフォール/2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン複合体の安定性定数を2940M-1と評価した。固形複合体を人工血漿に溶解し、静脈内投与に適するコロイド溶液を生じた。市販のプロポフォール注射と比較して、2種類の投薬形態は開始、中、および最大効果において差異は見られなかった。
【０００９】
単離したモルモット気管でのプロポフォールおよびケタミンの平滑筋弛緩作用を測定する研究において、プロポフォールは40%(重量/容積)の2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの0.1M水溶液(400mg/mlの2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン中17.83mg/mlプロポフォール、または1:22.4の質量比または1:2.8モル/モルのプロポフォール対2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのモル比に相当)および商業的脂質エマルションとして調製した[Pedersen, C. M. , Thirstup, S. and Nielsen-Kudsk, J. E. Eur. J. Pharmacol. 1993, 238, 75-80]。プロポフォールは、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンで可溶化したときには、脂質エマルションと比較して3倍高い筋弛緩活性を示した。
【００１０】
溶液でのプロポフォールとHPBCDの相互作用、並びにプロポフォールのHPBCD溶液の麻酔特性は報告されている(Trapani et al., J Pharm Sci 1998, 87, 514-518)。凍結乾燥錯体は、10ml脱イオン水中でプロポフォールとHPBCDの等モル溶液(0.418gプロポフォール, 2.35ミリモルおよび3.24g, 2.35ミリモルHPBCD)を生成させることによって調製した。乳白色混合物を室温で5日間攪拌し、濾過して、凍結乾燥した。固形複合体についてのデーターは示されていない。
【００１１】
South African Druggists Limitedへの国際特許出願第PCT/GB96/00737号明細書には、プロポフォールおよび2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの封入複合体を含み約1:2モル/モルのストイキオメトリーを有する注射または保持浣腸として投与するための液体医薬組成物であって、必要な場合には補助溶媒を含む組成物が教示されている。この医薬組成物は、水にある量の2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを溶解させた後、混合しながらある量のプロポフォールを加えて所望なモル比とし、必要ならば、薬学上許容可能な補助溶媒を加えることによって調製される。
【００１２】
2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)のプロポフォールの水溶解度に対する効果は報告されている(Trapani et al., Int. J. Pharmaceutics 1996, 139, 215-218)。著者らは、プロポフォールとHPBCDの間で「複合体」を調製する2つの方法(i)補助溶媒蒸発、および(ii)凍結乾燥を記載している。いずれの場合にも、過剰量のプロポフォールをHPBCDの40.5%(重量/容積)水溶液と4日間窒素下で平衡させた後、回転蒸発または凍結乾燥によって乾燥した。実際に起こった複合体形成を証明するためのデーターは示されていない(例えば、X-線回折、赤外分光光度法、または示差走査熱量分析法)。このようにして調製された複合体が室温で容易に溶解するまたは安定な薬学上許容可能な粉末プラグ(powder plugs)であることを示すデーターは示されていない。生成物は、1g当たり17.4mgのプロポフォールを含んでいた。
【００１３】
ラットにおけるプロポフォールプロフィールに対するHPBCDの効果が報告されており(Bielsen, SJ et al., Anesth Analg 1996, 82, 920-924)、20%(重量/容積)HPBCD溶液1ml当たり5mgのプロポフォールをラットに投与した。
【００１４】
Bharat Serums and Vaccines LimitedのPCT国際特許公表第WO01/97796号明細書には、ヒドロキシル-プロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)中のプロポフォールの透明な水溶液が開示されている。この参考文献は、商品化の観点から2つの重要な欠点
1)この製剤は2-8℃でしか安定でなく(これは製品の流通および病因での保管における物流上の問題を生じる)、および
2)これは30-60%のHPBCD濃度を用いており(これは保持麻酔の安全性および製品価格に重大な影響を与える)
を有している。
【００１５】
ケトプロフェンとメチル-β-シクロデキストリンの凍結乾燥製剤であって、 in ケトプロフェンとジメチル-β-シクロデキストリンの溶液を凍結乾燥して封入複合体が形成されているかどうかを決定するものが記載されている(Drug-Dev-lnd-Pharm; 1994; 20 (12); 1957-1969)。得られた生成物は、2成分の非晶質結晶であった。X線回折、示差走査熱量分析法、NMR分光光度法、および熱フラクトグラフィーでは、シクロデキストリンキャビティー中にケトプロフェンの封入体の証拠は得られなかった。ケトプロフェンとジメチル-β-シクロデキストリンの凍結乾燥生成物では、封入化合物は形成されないと結論された。しかしながら、ケトプロフェンは溶液中でβ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリンと実際に封入複合体を高い安定性で形成することが明確に立証されている(Pharm Dev Technol 1998 Aug; 3 (3): 307-13)。従って、薬剤とシクロデキストリンの溶液を単に凍結乾燥するだけでは、固形状態で単離される複合体を生じることはできないことは明らかである。
【００１６】
発明の概要
本発明の第一の態様によれば、プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体を含んでなる凍結乾燥形態の医薬組成物であって、プロポフォール対シクロデキストリンのモル比が1:1より大きいものが提供される。
【００１７】
水溶性シクロデキストリンは、好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンであり、この場合にはプロポフォール対シクロデキストリンのモル比は好ましくは1:1.5-1:2である。
【００１８】
本発明の第二の態様によれば、プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体およびリオプロテクタント(lyoprotectant)を含んでなる凍結乾燥形態の医薬組成物が提供される。
【００１９】
リオプロテクタントは、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコールまたはエタノールでよい。
【００２０】
本発明の第三の態様によれば、単位用量形態の医薬組成物であって、凍結乾燥され且つプロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体を含んでなり、単位用量が50mg-400mgのプロポフォールを含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体が非晶質固体形態で存在という利点を有し、このことは組成物が安定であることを意味している。更に、本発明の医薬組成物は、水に溶解することによって容易に再構成して、注射用溶液を提供することができる。
【００２２】
本発明の第四の態様によれば、プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体を含んでなる凍結乾燥形態の医薬組成物の製造方法であって、
(a) 70質量/容積%を上回るシクロデキストリンを含むプロポフォールとシクロデキストリンの溶液を調製し、
(b) 段階(a)の溶液に急速凍結サイクルとその後に凍結乾燥を行って完全に乾固し、凍結乾燥した医薬組成物を得る
段階を含む、方法が提供される。
【００２３】
本発明の方法の段階(b)は、好ましくは
(i) 段階(a)の溶液をバイアルに満たし、
(ii) バイアルを冷凍室に入れて、バイアル中の溶液の温度を-30℃を下回る温度、好ましくは約-35℃に下げ、
(iii) バイアルを排気して冷凍室の温度を約5℃-15℃、好ましくは約10℃まで上昇させ、
(iv) バイアル中の生成物が冷凍室の温度に到達したならば、冷凍室の温度を約25℃-35℃、好ましくは約30℃まで上昇させ、生成物を乾固し、
(v) 乾燥したN2下で真空を止め、バイアルを密閉して、医薬組成物を得る
段階を含む。
【００２４】
態様の説明
本発明の核心は、プロポフォールと水溶性シクロデキストリンの封入複合体を含んでなる凍結乾燥形態の医薬組成物である。
【００２５】
本発明の一態様では、封入複合体におけるプロポフォール対シクロデキストリンのモル比1:1より大きい。
【００２６】
本発明の第二の態様では、医薬組成物は、凍結乾燥組成物の最適コンシステンシーと凍結乾燥組成物の速やかで完全な溶解を確実にする量のリオプロテクタントを含んでいる。
【００２７】
本発明の第三の態様では、医薬組成物は単位用量形態であって、それぞれの単位用量が50mg-400mgのプロポフォールを含む形態で提供される。
【００２８】
本発明の様々な態様の一般的説明を行う。
【００２９】
本発明を説明するため、プロポフォールおよび2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)の封入複合体を含んでなる凍結乾燥形態の医薬組成物の調製を記載する。
【００３０】
このような医薬組成物は安定であり、再構成の目的で速やかに溶解することができ、臨床的設定での使用が容易になる。
【００３１】
HPBCDの濃縮溶液(79.1質量/容積%)を、30℃で調製する。必要量のプロポフォールを、激しく攪拌しながら徐々に加える。攪拌を1時間継続し、熱を除去する。透明溶液を、室温に到達するまで攪拌する。
【００３２】
プロポフォール対HPBCDの好ましいモルストイキオメトリーは、1:1.5-1:2である。
【００３３】
2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの平均置換度は、好ましくはβ-シクロデキストリン分子当たり2-ヒドロキシプロピル基2.5-9.0であり、更に好ましくは4.6-5.1である。平均置換度が4.6である2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、核磁気共鳴分光光度法によって測定したところ約1400g/モルの相当する平均分子質量を有する。プロポフォール対2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの質量比は、平均置換度がシクロデキストリン分子当たり4.6の2-ヒドロキシプロピル基であるときには、1:11.78-1:15.7であることができる。
【００３４】
溶液は、酸化防止剤、例えば、アセチルシステインおよび/またはEDTA、またはメタ重亜硫酸ナトリウムまたは硝酸カリウム、またはモノチオグリセロールおよび/または保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウムまたはブロノポールまたはクロルヘキシジングルコネートまたはクロロブタノール、または薬学上許容可能な凍結防止剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコールまたはエタノールのような他の生理学的に適合する化合物を含むことができる。
【００３５】
溶液はTRISまたは同様な有機アミン緩衝液のような緩衝液を含み、溶液のpHを7-7.4に保持することができる。
【００３６】
溶液を最終容積として、窒素で脱気する。溶液を濾過殺菌し、窒素雰囲気下で無菌的にバイアルに移す。
【００３７】
溶液に-20℃より低い、好ましくは-30℃より低い、最も好ましくは-35℃のチャンバーを用いて急速凍結サイクルを施す。生成物温度が-30℃を下回る温度に降下したならば、生成物を0.2ミリバールで排気し、保存温度を10℃に上昇させる。平衡に達したならば(すなわち、生成物温度が10℃に達したならば)、保存温度を30℃まで上昇させ、乾燥を継続して乾固させる。減圧を乾燥したN2で止め、バイアルを密閉する。
【００３８】
注射用に水で再構成した後、本発明の組成物は好ましくはプロポフォールの濃度が5mg/mlであり、更に好ましくは約10または20mg/mlから30mg/mlまでである。
【００３９】
組成物は単位用量形態であって、それぞれの単位用量が50-400mgのプロポフォールを含むように処方することができる。好ましい単位用量は、200mgのプロポフォールを含む。
【００４０】
本発明の組成物は、静脈内注射による麻酔の導入および保持に用いることができる。
【００４１】
組成物は、必要ならば、注射またはデキストロース溶液用の水のような通常の静脈注射用希釈剤で更に希釈するのに適している。
【００４２】
組成物は、デキストロース溶液のような適当な溶液でY部位投与に適している。
【００４３】
組成物は、特に手術前の小児科での鎮静のための保持浣腸として用いるのにも適している。水性処方物は一般に油性処方物より良好に保持されるので、組成物の水性は通常のエマルション基剤の処方と比較して利点を有する。
【００４４】
従来技術と比較した本発明の利点を説明するために、下記のパラメーターを従来技術で提供されたデーターに基づいて計算した。凍結乾燥時間は、水1ml当たり5.1時間に基づいて計算する。
【００４５】
【表１】
2005522422.tif 000002
【００４６】
従って、本発明による組成物は、乾燥時間が減少し、従って、従来技術で教示されたものより経済的である点に関して有利である。
【００４７】
本発明による組成物はまた、現在入手可能な商業的脂肪エマルションを基剤とした製剤と比較して重要な臨床的利点を有し、すなわち
(i) 細菌増殖の可能性が低く
(ii) 長期間のプロポフォール注入に伴う高トリグリセリド血症を終わらせ、
(iii) 注射時の苦痛を減少する可能性がある。
【００４８】
例1
無菌的加工処理環境において、23.56gの2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンD.S 4,6 (Roquette)を秤量し、滅菌した目盛付き混合容器に移す。注射用水(29ml)を、攪拌しながら加える。混合物を30℃に加温する。透明溶液が得られるまで、攪拌を継続する。プロポフォール(Ethyl Corporation) 2gを、濃縮した2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液に激しく攪拌を行いながら5分間かけて徐々に加える。加熱を止め、攪拌を継続する。周囲温度に到達したならば、溶液に窒素を20分間通じる。溶液を0,22ミクロンフィルターを通して予め滅菌したガラスバイアルに入れ、それぞれのバイアルが等量の200mgプロポフォールを含むようにする。バイアルを、-35℃のチャンバーで急速凍結サイクルを行う。生成物温度が-30℃を下回ったならば、バイアルを0.2ミリバールで排気し、保存温度を10℃に上昇させる。生成物温度が-10℃に達したならば、保存温度を30℃に上昇させ、乾燥を継続して乾固させる。真空を乾燥N2で止め、バイアルを窒素下で密閉する。生成物は、白色粉末プラグである。注射用水18.2mlで再構成すると、60秒以内に透明な溶液を生じる。プロポフォール含量は、HPLC分析によって1ml当たり10.0±0.1mgプロポフォールであることが立証される。
【００４９】
例2
バッチサイズ50x4mlバイアル
プロポフォール    2.00g
HPBCD            31.40g
MTG              100mg
精製水を加えて    200mlとする。
バルク溶液
50mlの水を、加熱した磁気攪拌プレート上の250ml目盛付き三角フラスコ中で80℃まで加熱する。HPBCDを徐々に加えて、完全に溶解するまで攪拌する。加熱を止め、室温まで放冷する。溶液中にN2を20分間通じ、モノチオグリセロール(MTG)をN2雰囲気下で攪拌しながら加える。プロポフォールを、N2下にて激しく攪拌しながら注射器を介して徐々に加える。プロポフォールの添加が終了したならば、N2下で30分間攪拌する。防腐剤とリオプロテクタントを、この段階で組成物に加えてよい。水を200mlの目印まで加え、攪拌を30分間継続する。溶液を、親水性PVDF0.45ミクロンのシリンジフィルターで濾過する。4ml分量をバイアルに採取する。次に、満たしたバイアルを、例1と同様に凍結乾燥する。減圧を乾燥N2で止め、バイアルを窒素下で密閉する。生成物は、固形白色粉末プラグである。注射用水3.4mlで再構成すると、60秒以内に透明溶液を生じる。プロポフォール含量は、HPLC分析によって1ml当たり10.0±0.1mgプロポフォールであることが立証される。
【国際調査報告】
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2005522422.tif 000004
2005522422.tif 000005