(57)【要約】本発明は、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその医薬上許容しうる塩、およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せに関する。ＣＯＸ−２の選択的阻害剤の例としては、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびセレコキシブが包含される。アルファ−２−デルタリガンドの例としては、ガバペンチン、プレガバリン、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸および３−（１−アミノメチル−シクロヘキシメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩が包含される。その組合せは、軟骨損傷、炎症、疼痛、および関節炎を含めたある種の疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヴァルデコキシブまたは医薬上許容しうる塩とアルファ−２−デルタリガンド
［但し、式
【化１】
2005523281.tif 000048
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いてＲ1およびＲ2がそれぞれ同時に水素であることはない）の化合物ではない］またはその医薬上許容しうる塩の組合せ。
【請求項２】
アルファ−２−デルタリガンドがガバペンチンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
アルファ−２−デルタリガンドがプレガバリンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
アルファ−２−デルタリガンドが、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
アルファ−２−デルタリガンドが、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸と称する化合物、またはその医薬上許容しうる塩である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項６】
請求項１に記載の組合せおよび医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項２〜５のいずれか１項に記載の組合せおよび医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物における軟骨損傷、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、または疼痛の治療に有効な医薬の製剤における請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項９】
組合せが請求項２〜５のいずれか１項による、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における、軟骨損傷、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎または疼痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＯＸ−２およびアルファ−２−デルタリガンドの選択的阻害剤またはその医薬上許容しうる塩を含んでなる組合せに関する。組合せは、炎症および疼痛のような疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
２３００万人を超えるアメリカ人が、なんらかの形で関節炎を患っている。さまざまな形態の関節炎の中では、変形性関節症（「ＯＡ」）がもっとも一般的であり、２１００万人のアメリカ人に影響を及ぼしている。ＯＡは、関節軟骨や隣接する骨の退行変性を特徴としており、疼痛や硬直を生じうる慢性障害である。２１０万人を超えるアメリカ人に影響を及ぼす慢性関節リウマチ（「ＲＡ」）は、関節内層、軟骨および骨に影響を及ぼす自己免疫疾患である。
【０００３】
アスピリンおよび慣用の非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンは、ＯＡおよびＲＡに伴う疼痛を治療するために使用される主要な薬剤である。これらの薬剤は、シクロオキシゲナーゼが介在するアラキドン酸からの細胞膜脂質の転化を阻止することによってプロスタグランジンの放出を阻害する。
【０００４】
現在、２つの形態のＣＯＸ、一般にシクロオキシゲナーゼ−１（「ＣＯＸ−１」）と称する構成アイソフォームおよび一般にシクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」と称する誘導性アイソフォームが知られており、その後者の発現が、炎症部位で上方制御されている。ＣＯＸ−１は、生理学的な役割があり、胃腸や腎臓の保護を担っていると考えられる。一方、ＣＯＸ−２は、病理学的役割を果たしていると考えられ、炎症状態において優勢なアイソフォームであると考えられる。慣用のＣＯＸ阻害剤は、典型的にはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方に対して選択的でない阻害剤であり、治療上の使用は、生命に脅威となる潰瘍および腎臓毒性を含めた薬物に伴う副作用のために制限されている。選択的にＣＯＸ−２を阻害する化合物は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う有害な副作用なしに抗炎症性効果を発揮する。
【０００５】
ヴァルデコキシブは、変形性関節症（ＯＡ）および成人慢性関節リウマチ（ＲＡ）の徴候および症状を治療するため；そして月経痙攣に伴う疼痛の治療のため米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって、２００１年に認可されたＣＯＸ−２特異的阻害剤である。ヴァルデコキシブ錠剤は、商品名BEXTRA(R)の下で販売されている。ヴァルデコキシブのさまざまな臨床研究の分析を総合すると、ヴァルデコキシブは、上部胃腸全体の安全性プロフィール（潰瘍、穿孔、閉塞症および胃腸内出血）について、研究された慣用のＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンよりも著しく良好に許容される。
【０００６】
また、ガバペンチン、プレガバリンおよび３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を含めたアルファ−２−デルタリガンドは、炎症および疼痛の治療に有効であることが見出された。具体的には、アルファ−２−デルタリガンドは、関節における軟骨損傷の抑制に有用であり、従って変形性関節症の原因となる疾患の進行を治療するのに有効であることが以下、本明細書に記載されている。ガバペンチンは、ＦＤＡによって以前に認可されており、現在、癲癇の治療のため、そして神経因性疼痛の臨床的治療のため、商品名NEURONTIN(R)の下で販売されて
いる。また、プレガバリンおよび３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩は、それぞれ、痙攣および痛覚脱失の治療のため臨床試験中である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩とヴァルデコキシブとの組合せは、哺乳動物における軟骨損傷、変形性関節症、炎症および疼痛の治療に有用であるという本明細書に開示された出願人らの発見は、以前には開示されていない。本発明による哺乳動物における軟骨損傷、変形性関節症、炎症または疼痛の治療に必要なことは、アルファ−２−デルタリガンドおよびヴァルデコキシブ、もしくはアルファ−２−デルタリガンドおよびＣＯＸ−２の別の選択的阻害剤、または独立して選択されるその医薬上許容しうる塩を含んでなる組合せの治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せを提供する。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、ロフェコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
【００１０】
本発明の別の実施態様は、セレコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、パレコキシブ又はその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の組合せ、並びに医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物である。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における軟骨損傷の治療方法である。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における炎症の治療方法である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における変形性関節症の治療方法である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における慢性関節リウマチの治療方法である。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における乾癬性関節炎の治療方法である。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における疼痛の治療方法である。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、以下を包含する：
１．ヴァルデコキシブまたは医薬上許容しうる塩とアルファ−２−デルタリガンド
［但し、式
【化１】
2005523281.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式（XVIIa）の化合物の場合を除いて、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同時に水素であることはない）の化合物ではない］またはその医薬上許容しうる塩の組合せ。
【００２１】
２．アルファ−２−デルタリガンドが、式Ｉ
【化２】
2005523281.tif 000003
（式中、Ｒ1は、水素または直鎖もしくは分枝低級アルキルであり、そしてｎは、４〜６の整数である）の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【００２２】
３．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンである、実施態様２に記載の組合せ。
【００２３】
４．アルファ−２−デルタリガンドが、式II
【化３】
2005523281.tif 000004
（式中：
Ｒ1は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分枝の非置換アルキル、非置換フェニル、または炭素原子３〜６個の非置換シクロアルキルであり；
Ｒ2は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ3は、水素、メチルまたはカルボキシルである）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【００２４】
５．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンである、実施態様４に記載の組合せ。
【００２５】
６．アルファ−２−デルタリガンドが、Ｒ−(３)−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸と称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様４に記載の組合せ。
【００２６】
７．アルファ−２−デルタリガンドが、３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘプタン酸もしくは３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸と称する化合物、またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様４に記載の組合せ。
【００２７】
８．アルファ−２−デルタリガンドが、式
【化４】
2005523281.tif 000005
〔ｎは、０〜２の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒは、スルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸であり；
Ｒ1〜Ｒ14は、それぞれ独立して水素または炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル、非置換であるかもしくは置換基がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる、置換されたベンジルもしくはフェニルから選ばれ；
Ａ'は、
【化５】
2005523281.tif 000006
（式中、
【化６】
2005523281.tif 000007
は、付く位置であり；
Ｚ1〜Ｚ4は、それぞれ独立して水素およびメチルから選ばれ；
ｏは、１〜４の整数であり；そして
ｐは、０〜２の整数であるが、但し、ｍが２であり、そしてｎが１ある場合、式１中、Ｒは−ＳＯ3Ｈではない）から選ばれる橋かけされた環である〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【００２８】
９．アルファ−２−デルタリガンドが、式III
【化７】
2005523281.tif 000008
（式中：
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜３の整数であり；そして
Ｒは、スルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸である）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００２９】
１０．アルファ−２−デルタリガンドが、式III
【化８】
2005523281.tif 000009
（式中：
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、整数２であり；そして
Ｒは、
【化９】
2005523281.tif 000010
である）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３０】
１１．アルファ−２−デルタリガンドが、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３１】
１２．アルファ−２−デルタリガンドが、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３２】
１３．アルファ−２−デルタリガンドが、３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３３】
１４．アルファ−２−デルタリガンドが、３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３４】
１５．アルファ−２−デルタリガンドが、Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル−メチルアミンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３５】
１６．アルファ−２−デルタリガンドが、Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミンと称する化合物である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３６】
１７．アルファ−２−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIH〔式中、Ｒは、−ＮＨＳＯ2Ｒ15または−ＳＯ2ＮＨＲ15（式中、Ｒ15は直鎖もしくは分枝アルキルまたはトリフルオロメチルである）から選ばれるスルホンアミドである〕の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３７】
１８．アルファ−２−デルタリガンドが、Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキ
シル）−エチル]−メタンスルホンアミドと称する、またはその医薬上許容しうる塩である、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIHの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３８】
１９．アルファ−２−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIH（式中、Ｒが、ホスホン酸、−ＰＯ3Ｈ2である）の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００３９】
２０．アルファ−２−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIHの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩であり、そして（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−ホスホン酸および（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−ホスホン酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる、実施態様８に記載の組合せ。
【００４０】
２１．アルファ−２−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIH（式中、Ｒは、
【化１０】
2005523281.tif 000011
から選ばれる複素環である）の化合物、またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様８に記載の組合せ。
【００４１】
２２．アルファ−２−デルタリガンドは、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIHの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩であり、そしてＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル]−メチルアミンおよび４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチルアミン、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる、実施態様８に記載の組合せ。
【００４２】
２３．アルファ−２−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIHの化合物、またはその医薬上許容しうる塩であり、そして
(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−ホスホン酸；
(１Ｒ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−ホスホン酸；
(トランス)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
(１Ｒ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
(１Ｓ−シス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
(１Ｓ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
(１Ｒ−シス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
(１α,３α,４α)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホ
スホン酸；
(１α,３β,４β)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
(Ｒ)(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
【００４３】
(Ｓ)(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチルメチル)−ホスホン酸；
２−(１−アミノメチル−シクロヘキシル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
(１Ｓ−トランス)２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
(トランス)２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
(１Ｓ−シス)２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
(１Ｒ−トランス)２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
(１Ｒ−シス)２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
(１Ｓ−トランス)２(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
(１α,３α,４α)２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
(１α,３β,４β)２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００４４】
(Ｓ)２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
(Ｒ)２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−(１−アミノメチル−シクロヘキシル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(１Ｓ−シス)Ｎ− [２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(トランス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(１Ｓ−シス)Ｎ [２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(１Ｒ−トランス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(１Ｒ−シス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(１Ｓ−シス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
【００４５】
(１α,３α,４α)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(１α,３β,４β)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(Ｓ)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メ
タンスルホンアミド；
(Ｒ)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
(１Ｓ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
(トランス)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
(１Ｓ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
(１Ｒ−トランス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
(１Ｒ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
【００４６】
(１Ｓ−トランス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
(１α,３α,４α)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
(１α,３β,４β)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
(Ｓ)３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
(Ｒ)３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(１Ｓ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(トランス)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(１Ｓ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
【００４７】
(１Ｒ−トランス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(１Ｒ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(１Ｓ−トランス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(１α,３α,４α)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(１α,３β,４β)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(Ｓ)３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
(Ｒ)３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,
２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
Ｃ−[１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン；
(１Ｓ−シス)Ｃ−[３−メチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン；
(トランス)Ｃ−[３,４−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル] −メチルアミン；
【００４８】
(１Ｓ−シス)Ｃ−[３−メチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１Ｒ−トランス)Ｃ−[３−メチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１Ｒ−シス)Ｃ−[３−メチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１Ｓ−トランス)Ｃ−[３−メチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１α,３α,４α)Ｃ−[３,４−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１α,３β,４β)Ｃ−[３,４−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(Ｓ)Ｃ−[３,３−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(Ｒ)Ｃ−[３,３−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
Ｃ−[３,３−ジメチル−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロブチル]−メチルアミン；
Ｎ−[２−(１−アミノメチル−シクロヘキシル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
【００４９】
(１Ｓ−シス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(トランス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(１Ｒ−シス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(１Ｓ−トランス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(１Ｓ−シス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(１Ｒ−トランス)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(１α,３α,４α)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(１α,３β,４β)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(Ｓ)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(Ｒ)Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
【００５０】
Ｎ−[２−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(１Ｓ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(トランス)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(１Ｒ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(１Ｓ−トランス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(１Ｓ−シス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(１Ｒ−トランス)３−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(１α,３α,４α)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(１α,３β,４β)３−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
【００５１】
(Ｓ)３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
(Ｒ)３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
３−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
Ｃ−[１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4−[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン；
(１Ｓ−シス)Ｃ−[３−メチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4−[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン；
(トランス)Ｃ−[３,４−ジメチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１Ｓ−シス)Ｃ−[３−メチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１Ｒ−トランス)Ｃ−[３−メチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１Ｒ−シス)Ｃ−[３−メチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１Ｓ−トランス)Ｃ−[３−メチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
【００５２】
(１α,３α,４α)Ｃ−[３,４−ジメチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１α,３β,４β)Ｃ−[３,４−ジメチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(Ｓ)Ｃ−[３,３−ジメチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]
オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(Ｒ)Ｃ−[３,３−ジメチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
Ｃ−[３,３−ジメチル−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロブチル]−メチルアミン；
(１−アミノメチル−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド；
(１Ｒ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド；
(トランス)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(１Ｓ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(１Ｒ−シス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
【００５３】
(１Ｒ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(１Ｓ−シス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(１α,３β,４β)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(１α,３α,４α)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(Ｒ)(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(Ｓ)(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル)−メタンスルホンアミド；
(１−アミノメチル−シクロヘキシル)−メタンスルホン酸；
(１Ｒ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)−メタンスルホン酸；
(トランス)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
【００５４】
(１Ｓ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(１Ｓ−シス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(１Ｒ−トランス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(１Ｒ−シス)(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(１α,３β,４β)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(１α,３α,４α)(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(Ｒ)(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(Ｓ)(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル)−メタンスルホン酸；
(１−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸；
２−(１−アミノメチル−シクロペンチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００５５】
Ｎ−[２−(１−アミノメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
３−(１−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
３−(１−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
Ｃ−[１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
Ｎ−[２−(１−アミノメチル−シクロペンチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
３−(１−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
Ｃ−[１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン；
(１−アミノメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド；
(１−アミノメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸；
(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イルメチル)−ホスホン酸；
【００５６】
２−(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
３−(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
３−(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
Ｃ−[９−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イル]−メチルアミン；
Ｎ−[２−(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド；
３−(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
Ｃ−[９−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イル]−メチルアミン；
(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イル)−メタンスルホンアミド；
(９−アミノメチル−ビシクロ[３.３.１]ノナ−９−イル)−メタンスルホン酸；
【００５７】
(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル)−ホスホン酸；
２−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
３−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
３−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
Ｃ−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−アダマンタン−２−イル]−メチルアミン；
Ｎ−[２−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
３−(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
Ｃ−[２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4−[１,２,３,５]オキサチアジアゾー
ル−４−イルメチル)−アダマンタン−２−イル]−メチルアミン；
(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル)−メタンスルホンアミド；
【００５８】
(２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル)−メタンスルホン酸；
(１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−ホスホン酸；
２−(１−アミノメチル−シクロヘプチル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−(１−アミノメチル−シクロヘプチル)−エチル]−メタンスルホンアミド；
３−(１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン；
Ｎ−[２−(１−アミノメチル−シクロヘプチル)−エチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
Ｃ−[１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２] ４−[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン；
(１−アミノメチル−シクロヘプチル)−メタンスルホンアミド；および
(１−アミノメチル−シクロヘプチル)−メタンスルホン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩：から選ばれる、実施態様８に記載の組合せ。
【００５９】
２４．アルファ−２−デルタリガンドが、式IV
【化１１】
2005523281.tif 000012
（式中：
Ｒ1は、水素、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ2は、炭素原子１〜８個の直鎖もしくは分枝アルキル、炭素原子２〜８個の直鎖もしくは分枝アルケニル、炭素原子３〜７個のシクロアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキルＯＨ、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換されたフェニルであり；そしてＲ2がメチルである場合、Ｒ1は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルである）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【００６０】
２５．アルファ−２−デルタリガンドが、式IV（式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2は、アルキルである）の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００６１】
２６．アルファ−２−デルタリガンドが、式IV（式中、Ｒ1は、メチルであり、そしてＲ2は、アルキルである）の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００６２】
２７．アルファ−２−デルタリガンドが、式IV（式中、Ｒ1は、メチルであり、そしてＲ2は、メチルまたはエチルである）の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００６３】
２８．アルファ−２−デルタリガンドが、
３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；
【００６４】
３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−(２−クロロフェニル)−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−(３−クロロフェニル)−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−(４−クロロフェニル)−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−(２−メトキシフェニル)−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−(３−メトキシフェニル)−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−(４−メトキシフェニル)−ヘキサン酸；および
３−アミノメチル−５−(フェニルメチル)−ヘキサン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００６５】
２９．アルファ−２−デルタリガンドが、
(３Ｒ,４Ｓ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；
(３Ｒ,４Ｓ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
(３Ｓ,４Ｓ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸；
(３Ｒ,４Ｒ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；および
３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００６６】
３０．アルファ−２−デルタリガンドが、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、またはその医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００６７】
３１．アルファ−２−デルタリガンドが、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、またはその医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００６８】
３２．アルファ−２−デルタリガンドが、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、またはその医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００６９】
３３．アルファ−２−デルタリガンドが、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチ
ル−デカン酸、またはその医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００７０】
３４．アルファ−２−デルタリガンドが、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、またはその医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００７１】
３５．アルファ−２−デルタリガンドが、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸、またはその医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００７２】
３６．アルファ−２−デルタリガンドが、
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５,１０−ジメチル−ウンデカン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
【００７３】
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；および
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩：から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００７４】
３７．アルファ−２−デルタリガンドが、
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−tert−ブトキシ−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキ
サン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；
【００７５】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(４−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(４−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(４−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(４−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
【００７６】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−tert−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−フルオロ−エトキシ)−５−メチル−ヘキサン酸；
【００７７】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−(３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−クロロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−クロロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−クロロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−フルオロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−フルオロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−フルオロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−メトキシ−フェノキシ)−５−メチル−酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−メトキシ−フェノキシ)−５−メチル−ヘキサン酸；
【００７８】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−メトキシ−フェノキシ)−５−メチル−ヘ
キサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(２−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(４−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(３−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(２−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
【００７９】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−tert−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(２−フルオロ−エトキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(４−クロロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
【００８０】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(３−クロロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(２−クロロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(４−フルオロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(３−フルオロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(２−フルオロ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(４−メトキシ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(３−メトキシ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(２−メトキシ−フェノキシ)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(３−トリフルオロメチル−フェノ
キシ)−ヘプタン酸；
【００８１】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(２−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(４−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(３−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(２−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−クロロ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−クロロ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
【００８２】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(４−クロロ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(２−クロロ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(３−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
【００８３】
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(２−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；
(Ｅ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
(Ｚ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸；
(Ｚ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
【００８４】
(Ｅ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸；
(Ｅ)−(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
(Ｚ)−(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸；
(Ｚ)−(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
(Ｅ)−(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；
【００８５】
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；
(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘプタン酸；および
(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−オクタン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩：から選ばれる、式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様２４に記載の組合せ。
【００８６】
３８．アルファ−２−デルタリガンドが、式(１Ａ)もしくは式(１Ｂ)
【化１２】
2005523281.tif 000013
〔式中：
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒは、スルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸であり；
Ａは、水素またはメチルであり；そして
Ｂは、
【化１３】
2005523281.tif 000014
炭素１〜１１個の直鎖もしくは分枝アルキル、または−(ＣＨ2)1-4−Ｙ−(ＣＨ2)0-4−フェニル（式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ'3であり、ここでＲ'3は、炭素１〜６個のアルキル、炭素３〜８個のシクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、その際、ベ
ンジルまたはフェニルは、非置換であるか、またはそれぞれ独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である〕
の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【００８７】
３９．Ｒが、−ＮＨＳＯ2Ｒ15および−ＳＯ2ＮＨＲ15（式中、Ｒ15は、直鎖もしくは分枝アルキルまたはトリフルオロメチルである）から選ばれるスルホンアミドである、実施態様３８に記載の組合せ。
【００８８】
４０．Ｒが、ホスホン酸、−ＰＯ3Ｈ2である、実施態様３８に記載の組合せ。
【００８９】
４１．Ｒが、
【化１４】
2005523281.tif 000015
である、実施態様３８に記載の組合せ。
【００９０】
４２．Ｒが、
【化１５】
2005523281.tif 000016
である、実施態様３８に記載の組合せ。
【００９１】
４３．式(１Ａ)もしくは(１Ｂ)の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩が、
４−メチル−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−ペンチルアミン；
３−(２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−チオン、ＨＣｌ；
(２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル)−ホスホン酸；
３−(３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
３−(３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；
２−シクロペンチル−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4−[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イル)−プロピルアミン；
３−(３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン；
３−(３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル)−４Ｈ−[１,２,４]チアジアゾール−５−オン；および
２−シクロブチル−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ4−[１,２,３,５]オキサチアジアゾール−４−イル)−プロピルアミン、
またはそれらの医薬上許容しうる塩：から選ばれる、実施態様３８に記載の組合せ。
【００９２】
４４．式(１Ａ)もしくは(１Ｂ)の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩が、３−(２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する、またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様３８に記載の組合せ。
【００９３】
４５．式(１Ａ)もしくは(１Ｂ)の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩が、３−(２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル)−４Ｈ−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する、実施態様３８に記載の組合せ。
【００９４】
４６．アルファ−２−デルタリガンドが、式Ｖ、VI、VIIもしくはVIII
【化１６】
2005523281.tif 000017
（式中、ｎは、１〜４の整数であり；そして立体中心がある場合、それぞれの中心は、独立してＲまたはＳであることができる）の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【００９５】
４７．ｎが、２〜４の整数である、実施態様４６に記載の組合せ。
【００９６】
４８．アルファ−２−デルタリガンドが、式Ｖの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様４６に記載の組合せ。
【００９７】
４９．アルファ−２−デルタリガンドが、(１α,６α,８β)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル)−酢酸；(２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル)酢酸；(２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル)−酢酸；(２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル)−酢酸；(３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸；(３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸；および(２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル)−酢酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる、式Ｖ、VI、VIIもしくはVIIIの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様４６に記載の組合せ。
【００９８】
５０．アルファ−２−デルタリガンドが、
(１α,５β)(３−アミノメチル−ビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−酢酸、
(１α,５β)(３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
(１α,５β)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル)−酢酸、
(１α,６β)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル)−酢酸、
(１α,７β)(２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル)−酢酸、
(１α,５β)(３−アミノメチル−ビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−酢酸、
(１α,５β)３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
(１α,５β)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル)−酢酸、
(１α,６β)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル)−酢酸、
(１α,７β)(２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル)−酢酸、
【００９９】
(１α,３α,５α)(３−アミノメチル−ビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−酢酸、
(１α,３α,５α)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル)−酢酸、
(１α,６α,８α)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル)−酢酸、
(１α,７α,９α)(２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル)−酢酸、
(１α,３β,５α)(３−アミノメチル−ビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−酢酸、
(１α,３β,５α)(３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
(１α,３β,５α)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル)−酢酸、
(１α,６α,８β)(２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−イル)−酢酸、
(１α,７α,９β)(２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−イル)−酢酸、
((１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.１.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
【０１００】
((１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.１.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｓ,３Ｓ,６Ｓ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.１.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｓ,３Ｒ,６Ｓ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.１.０]オクタ−３−イル）−酢酸、
((１Ｒ,３Ｒ,６Ｓ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.２.０]オクタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｒ,３Ｓ,６Ｓ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.２.０]オクタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.２.０]オクタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｓ,３Ｒ,６Ｒ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.２.０]オクタ−３−イル)−酢酸、
((３αＲ,５Ｒ,７αＳ)−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル)−酢酸、
((３αＲ,５Ｓ,７αＳ)−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル)−酢酸、
((３αＳ,５Ｓ,７αＲ)−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル)−酢酸、
【０１０１】
((３ａＳ,５Ｒ,７αＲ)−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル)−酢酸、
((２Ｒ,４αＳ,８αＲ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸、
((２Ｓ,４αＳ,８αＲ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸、
((２Ｓ,４αＲ,８αＳ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸、
((２Ｒ,４αＲ,８αＳ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸、
((２Ｒ,４αＳ,９αＲ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)−酢酸、
((２Ｓ,４αＳ,９αＲ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)−酢酸、
((２Ｓ,４αＲ,９αＳ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)−酢酸、
((２Ｒ,４αＲ,９αＳ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)−酢酸、
((１Ｒ,３Ｒ,６Ｓ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.１.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
【０１０２】
((１Ｒ,３Ｓ,６Ｓ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.１.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.１.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｓ,３Ｒ,６Ｒ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.１.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.２.０]オクタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.２.０]オクタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｓ,３Ｓ,６Ｓ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.２.０]オクタ−３−イル)−酢酸、
((１Ｓ,３Ｒ,６Ｓ)−３−アミノメチル−ビシクロ[４.２.０]オクタ−３−イル)−酢酸、
((３αＲ,５Ｒ,７αＲ)−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル)−酢酸、
((３αＲ,５Ｓ,７αＲ)−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル)−酢酸、
((３αＳ,５Ｓ,７αＳ)−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル)−酢酸、
【０１０３】
((３αＳ,５Ｒ,７αＳ)−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−イル)−酢酸、
((２Ｒ,４αＲ,８αＲ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸、
((２Ｓ,４αＳ,８αＲ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸、
((２Ｓ,４αＲ,８αＳ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸、
((２Ｒ,４αＳ,８αＳ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸、
((２Ｒ,４αＲ,９αＲ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)−酢酸、
((２Ｓ,４αＲ,９αＲ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)−酢酸、
((２Ｓ,４αＳ,９αＳ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)−酢酸、および
((２Ｒ,４αＳ,９αＳ)−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)−酢酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩、から選ばれる式Ｖ、VI、VIIもしくはVIIIの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様４６に記載の組合せ。
【０１０４】
５１．アルファ−２−デルタリガンドが、(１α,３α,５α)(３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル)−酢酸と称する、またはその医薬上許容しうる塩である、式Ｖ、VI、VIIもしくはVIIIの化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実
施態様４６に記載の組合せ。
【０１０５】
５２．アルファ−２−デルタリガンドが、(１α,３α,５α)(３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０.]ヘプタ−３−イル)−酢酸塩酸塩と称する式Ｖ、VI、VIIもしくはVIIIの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様４６に記載の組合せ。
【０１０６】
５３．アルファ−２−デルタリガンドが、式(１Ｄ)もしくは(１Ｅ)
【化１７】
2005523281.tif 000018
〔式中：
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒは、スルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸であり；そして
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−またはＮＲ'1（式中、Ｒ'1は、水素、炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'2であり、ここで  Ｒ'2は、炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジルもしくはフェニル、または−ＣＯ2Ｒ'3であり、その際、Ｒ'3は、炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル、またはベンジルであり、そしてベンジルまたはフェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）である〕
の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【０１０７】
５４．アルファ−２−デルタリガンドが、式
【化１８】
2005523281.tif 000019
〔式中：
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ1は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ2は、
【化１９】
2005523281.tif 000020
炭素原子７〜１１個の直鎖もしくは分枝アルキル、または−(ＣＨ2)(1-4)−Ｘ−(ＣＨ2)(0-4)−フェニル（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−であり、ここでＲ3は、炭素１〜６個のアルキル、炭素３〜８個のシクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり；そ
の際、フェニルおよびベンジルは、非置換であるか、またはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、およびニトロから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【０１０８】
５５．アルファ−２−デルタリガンドが、式(１)、(２)、(３)、(４)、(５)、(６)、(７)もしくは(８)
【化２０】
2005523281.tif 000021
（式中：
Ｒ1〜Ｒ10は、それぞれ独立して水素、または炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジルまたはフェニルから選ばれ；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、１〜２の整数であり；
ｐは、１〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
ｒは、１〜２の整数であり；
ｓは、１〜３の整数であり；
ｔは、０〜２の整数であり；そして
ｕは、０〜１の整数である）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはそのプロドラッグである、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【０１０９】
５６．ヴァルデコキシブおよび式(９)もしくは(９Ａ)
【化２１】
2005523281.tif 000022
（式中：
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ1〜Ｒ14は、それぞれ独立して水素、炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ15、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、−ＯＲ15から選ばれ、その際、Ｒ15は、炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲ1〜Ｒ8は、同時に水素であることはない）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
【０１１０】
５７．Ｒ1〜Ｒ14が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、直鎖もしくは分枝ブチル、フェニルまたはベンジルから選ばれる、実施態様５６に記載の組合せ。
【０１１１】
５８．Ｒ1〜Ｒ14が、水素、メチル、エチルまたはベンジルから選ばれる、実施態様５６に記載の組合せ。
【０１１２】
５９．式(９)または(９Ａ)の化合物が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する、またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様５６に記載の組合せ。
【０１１３】
６０．式(９)または(９Ａ)の化合物が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する、実施態様５６に記載の組合せ。
【０１１４】
６１．式(９)または(９Ａ)の化合物が、
(１α,３α,４α)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,３α,４α)−(１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,３α,４α)−(１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シ
クロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１１５】
[１Ｒ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,３α,４α)−(１−アミノメチル−３,４−ジ−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１１６】
(１Ｓ−シス)−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−シス)−(１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−シス)−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−シス)−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−シス)−(１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−シス)−(１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−シス)−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−シス)−(１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−シス)−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−シス)−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１１７】
(１Ｒ−シス)−(１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−シス)−(１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル)−酢酸；
(Ｓ)−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(Ｓ)−(１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−３,３,４,４−テトラメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−３,３,４,４−テトラエチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,３β,４β)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,３β,４β)−(１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,３β,４β)−(１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル)−
酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１１８】
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペ
ンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１１９】
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,３β,４β)−(１−アミノメチル−３,４−ジ−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−トランス)−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−トランス)−(１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−トランス)−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−トランス)−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−トランス)−(１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１２０】
(１Ｒ−トランス)−(１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−トランス)−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−トランス)−(１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−トランス)−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−トランス)−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−トランス)−(１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；および
(１Ｓ−トランス)−(１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル)−酢酸；
(Ｒ)−(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(Ｒ)−(１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
【０１２１】
シス−(１−アミノメチル−３−エチル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−エチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチルシクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
【０１２２】
トランス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−エチル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−メチル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−エチル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−メチル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
【０１２３】
トランス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−３−メチル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−エチル−３−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−３−エチル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−エチル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−３−エチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−エチル−３−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−３−エチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−エチル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−３−エチル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−３−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−３−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸；
【０１２４】
シス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−３−tert−ブチル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−３−イソプロピル−シクロブチル)
−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−３−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸；
トランス−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−３−フェニル−シクロブチル)−酢酸；
シス−(１−アミノメチル−３−ベンジル−３−tert−ブチル−シクロブチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロブチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−３,３−ジイソプロピル−シクロブチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−３,３−ジ−tert−ブチル−シクロブチル)−酢酸；
【０１２５】
(１−アミノメチル−３,３−ジフェニル−シクロブチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−３,３−ジベンジル−シクロブチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−２,２,４,４−テトラメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−２,２,３,３,４,４−ヘキサメチル−シクロブチル)−酢酸；
(Ｒ)−(１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(Ｓ)−(１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１Ｒ−シス)−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２α,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１α,２α,４α)−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２α,３β)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
【０１２６】
(１α,２α,４β)−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１Ｓ−トランス)−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２β,３β)｝−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１α,２β,４β)−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１α,２β,４α)−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１Ｒ−トランス)−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２β,３β)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２β,４β)]−(１−アミノメチル−２−エチル−４−メチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
【０１２７】
(１α,２β,４α)−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１Ｓ−シス)−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２α,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル)−
酢酸；
[１Ｓ−(１α,２α,３α)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(１α,２α,４β)−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル)−酢酸；
(３Ｒ,４Ｒ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｓ,４Ｓ))−(１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｒ,４Ｒ)−(１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１２８】
(３Ｒ,４Ｒ)−(１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジ−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｒ,４Ｒ)−(１−アミノメチル−３,４−ジ−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジフェニル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｒ,４Ｒ)−(１−アミノメチル−３,４−ジフェニル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジベンジル−シクロペンチル)−酢酸；
(３Ｒ,４Ｒ)−(１−アミノメチル−３,４−ジベンジル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１２９】
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１３０】
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロ
ペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１３１】
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１３２】
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１３３】
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−tert−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１３４】
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,３α,４β)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,３β,４α)]−(１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−シス)−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｓ−シス)−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１Ｒ−トランス)−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１３５】
(１Ｓ−トランス)−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル)−酢酸；
(Ｒ)−(１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(Ｓ)−(１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１−アミノメチル−２,２,５,５−テトラメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,２β,５β)−(１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(２Ｒ,５Ｒ)−(１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(２Ｓ,５Ｓ)−(１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
(１α,２α,５α)−(１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２α,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル)
−酢酸；
【０１３６】
[１Ｒ−(１α,２α,３β)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２β,３β)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２α,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２α,３β))−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−(１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２α,４α)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２α,４α)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２α,４β)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２α,４β)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
【０１３７】
[１Ｒ−(１α,２β,４α)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｓ−(１α,２β,４α)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
[１Ｒ−(１α,２β,４β)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；および
[１Ｓ−(１α,２β,４β)]−(１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸；
またはそれらの医薬上許容しうる塩：から選ばれる実施態様５６に記載の組合せ。
【０１３８】
６２．式
【化２２】
2005523281.tif 000023
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同時に水素であることはない）の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およ
びアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の組合せ、ならびに医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【０１３９】
６３．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様６２に記載の医薬組成物。
【０１４０】
６４．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様６２に記載の医薬組成物。
【０１４１】
６５．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様６２に記載の医薬組成物。
【０１４２】
６６．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様６２に記載の医薬組成物。
【０１４３】
６７．アルファ−２−デルタリガンが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様６２に記載の医薬組成物。
【０１４４】
６８．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様６２に記載の医薬組成物。
【０１４５】
６９．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様６２に記載の医薬組成物。
【０１４６】
７０．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様６２に記載の医薬組成物。
【０１４７】
７１．式
【化２３】
2005523281.tif 000024
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同時に水素であることはない）の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における軟骨損傷の治療方法。
【０１４８】
７２．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様７１に記載の方法。
【０１４９】
７３．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様７１に記載の方法。
【０１５０】
７４．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様７１に記載の方法。
【０１５１】
７５．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様７１に記載の方法。
【０１５２】
７６．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様７１に記載の方法。
【０１５３】
７７．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様７１に記載の方法。
【０１５４】
７８．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様７１に記載の方法。
【０１５５】
７９．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様７１に記載の方法。
【０１５６】
８０．式
【化２４】
2005523281.tif 000025
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同時に水素であることはない）の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における炎症の治療方法。
【０１５７】
８１．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様８０に記載の方法。
【０１５８】
８２．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様８０に記載の方法。
【０１５９】
８３．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様８０に記載の方法。
【０１６０】
８４．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様８０に記載の方法。
【０１６１】
８５．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様８０に記載の方法。
【０１６２】
８６．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様８０に記載の方法。
【０１６３】
８７．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)
−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様８０に記載の方法。
【０１６４】
８８．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様８０に記載の方法。
【０１６５】
８９．式
【化２５】
2005523281.tif 000026
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同時に水素であることはない）の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における変形性関節症の治療方法。
【０１６６】
９０．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様８９に記載の方法。
【０１６７】
９１．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様８９に記載の方法。
【０１６８】
９２．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様８９に記載の方法。
【０１６９】
９３．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様８９に記載の方法。
【０１７０】
９４．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様８９に記載の方法。
【０１７１】
９５．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様８９に記載の方法。
【０１７２】
９６．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様８９に記載の方法。
【０１７３】
９７．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様８９に記載の方法。
【０１７４】
９８．式
【化２６】
2005523281.tif 000027
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同時に水素であること
はない）の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における慢性関節リウマチの治療方法。
【０１７５】
９９．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様９８に記載の方法。
【０１７６】
１００．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様９８に記載の方法。
【０１７７】
１０１．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様９８に記載の方法。
【０１７８】
１０２．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様９８に記載の方法。
【０１７９】
１０３．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様９８に記載の方法。
【０１８０】
１０４．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様９８に記載の方法。
【０１８１】
１０５．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様９８に記載の方法。
【０１８２】
１０６．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様９８に記載の方法。
【０１８３】
１０７．式
【化２７】
2005523281.tif 000028
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同時に水素であることはない）の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における乾癬性関節炎の治療方法。
【０１８４】
１０８．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様１０７に記載の方法。
【０１８５】
１０９．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様１０７に記載の方法。
【０１８６】
１１０．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様１０７に記載の方法。
【０１８７】
１１１．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様１０７に記載の方法。
【０１８８】
１１２．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様１０７に記載の方法。
【０１８９】
１１３．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様１０７に記載の方法。
【０１９０】
１１４．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様１０７に記載の方法。
【０１９１】
１１５．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態１０７に記載の方法。
【０１９２】
１１６．式
【化２８】
2005523281.tif 000029
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ同時に水素であることはない）の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における疼痛の治療方法。
【０１９３】
１１７．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様１１６に記載の方法。
【０１９４】
１１８．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様１１６に記載の方法。
【０１９５】
１１９．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様１１６に記載の方法。
【０１９６】
１２０．アルファ−２−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様１１６に記載の方法。
【０１９７】
１２１．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様１１６に記載の方法。
【０１９８】
１２２．アルファ−２−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様１１６に記載の方法。
【０１９９】
１２３．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様１１６に記載の方法。
【０２００】
１２４．アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(３Ｓ,４Ｓ)−(１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様１１６に記載の方法。
【０２０１】
本発明の別の実施態様は、組合せが、実施態様１〜６１のいずれか一態様によるものである、実施態様６２に記載の医薬組成物である。
【０２０２】
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様１〜６１のいずれか一態様によるものである、実施態様７１に記載の方法である。
【０２０３】
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様１〜６１のいずれか一態様によるものである、実施態様８０に記載の方法である。
【０２０４】
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様１〜６１のいずれか一態様によるものである、実施態様８９に記載の方法である。
【０２０５】
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様１〜６１のいずれか一態様によるものである、実施態様９８に記載の方法である。
【０２０６】
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様１〜６１のいずれか一態様によるものである、実施態様１０７に記載の方法である。
【０２０７】
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様１〜６１のいずれか一態様によるものである、実施態様１１６に記載の方法である。
【０２０８】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよび式IXA、IXBもしくはIXC
【化２９】
2005523281.tif 000030
（式中：
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ1は、独立してメチルおよびエチルから選ばれ；
そしてＲ2は、独立して水素、メチルおよびエチルから選ばれる）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
【０２０９】
本発明の別の実施態様は、（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸および（１−アミノメチル−３,４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる、式IXA、IXBもしくはIXCの化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩である。
【０２１０】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよび(Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)異性体として上記定義された式II（式中、Ｒ2およびＲ3は、いずれも水素であり、そしてＲ1は、−（ＣＨ2）0-2-iＣ4Ｈ9である）の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
【０２１１】
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブ、並びに(Ｒ／Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸、(Ｒ)−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸および(Ｓ)−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる上記定義された式IIの化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。また、化合物(Ｓ)−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は、一般的にプレガバリン、「ＣＩ−１００８」および「Ｓ−（＋）−３−ＩＢＧ」としても知られている。
【０２１２】
本発明の別の実施態様としては、以下が包含される。
ヴァルデコキシブおよび[（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−６−イル]酢酸と称する化合物；またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
ヴァルデコキシブおよび[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−（アミノメチル）ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−６−イル]酢酸と称する化合物からなる組合せ。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で５ミリグラム〜７５０ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜１０００ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で１０ミリグラム〜５００ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜７５０ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で２０ミリグラム〜２５０ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜５００ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
【０２１３】
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜２５０ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で２５ミリグラム〜１５０ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜２００ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で５ミリグラム〜７５０ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜１０００ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で１０ミリグラム〜５００ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜７５０ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で２０ミリグラム〜２５０ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜５００ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
【０２１４】
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜２５０ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で２５ミリグラム〜１５０ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜２００ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
単位剤形で１ミリグラム〜５０ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
単位剤形で５ミリグラム〜５０ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
単位剤形で５ミリグラム〜２５ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
【０２１５】
単位剤形で５ミリグラム〜２５ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
単位剤形で１ミリグラム〜５ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
ヴァルデコキシブおよび[（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−６−イル]酢酸と称するアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬組成物。
ヴァルデコキシブおよび[（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−（アミノメチル）ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−６−イル]酢酸と称するアルファ−２−デルタリガンドを含んでなる医薬組成物。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で１ミリグラム〜５０ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
【０２１６】
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で５ミリグラム〜５０ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で５ミリグラム〜２５ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で５ミリグラム〜２５ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で２５ミリグラム〜２５０ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
ＣＯＸ−２阻害剤が単位剤形で１ミリグラム〜５ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−２−デルタリガンドは単位剤形で２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
本発明の別の実施態様は、ＣＯＸ−２の阻害剤がセレコキシブである、またはヴァルデコキシブがセレコキシブによって置き換えられたＣＯＸ−２阻害剤である、上記の組合せの実施態様のいずれか一態様に記載の組合せ。
【０２１７】
本発明の別の実施態様は、ＣＯＸ−２阻害剤がパレコキシブであるか、またはヴァルデコキシブがパレコキシブによって置き換えられたＣＯＸ−２阻害剤である、上記の組合せの実施態様のいずれか一態様に記載の組合せ。
本発明の別の実施態様は、ＣＯＸ−２阻害剤が、ヴァルデコキシブ、パレコキシブおよびセレコキシブを除く下で確認された選択的ＣＯＸ−２阻害剤のいずれか一つであるか、またはヴァルデコキシブが、ヴァルデコキシブ、パレコキシブおよびセレコキシブを除く下で確認された選択的ＣＯＸ−２のいずれか一つによって置き換えられたＣＯＸ−２阻害剤である、上記の組合せの実施態様のいずれか一態様に記載の組合せである。
ＣＯＸ−２の阻害剤またはその医薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜１０００ミリグラムの量であり、そしてアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩は５ミリグラム〜１０００ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の組合せ。
【０２１８】
発明の詳述
上記のように、本発明の組合せは、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその医薬上許容しうる塩およびいずれかのアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる。本発明の目的では、アルファ−２−デルタリガンドは、治療する疾患で治療効果が得られる、本明細書に説明および記載されたガンマ−アミノ酪酸（「ＧＡＢＡ」）と構造的に類似したいずれかの化合物である。換言すれば、アルファ−２−デルタリガンドは、本発明の方法に従って患者に投与したときに、生体内でＧＡＢＡの生物活性形態と同様の電子構造を有するが原子は異なる生物活性形態を有する化合物が得られる化合物である。例えば、ＧＡＢＡそれ自体（ガンマアミノ酪酸）またはその塩を投与すると、ガバペンチンのようなアルファ−２−デルタリガンドの投与によって得られる生物活性形態とは異なる生体内で生物活性な剤が得られる。これを、下のスキーム１で説明する。ここでは生理学的ｐＨを７.４と仮定する。
【化３０】
2005523281.tif 000031
【０２１９】
スキーム１では、ＧＡＢＡの１つの優先的な生物活性形態またはその塩、およびガバペンチンの１つの優先的な生物活性形態またはその塩がある。さらに、ＧＡＢＡの生物活性形態およびその塩は、ガバペンチンの生物活性形態およびその塩と、全てではないが、いくつかの原子および結合を共有している。
【０２２０】
従って、本明細書に使用される用語としてのアルファ−２−デルタリガンドは、ガンマ−アミノ酪酸またはガンマ−アミノ酪酸の塩ではない。
【０２２１】
本発明の実施態様で提供されるアルファ−２−デルタリガンドの具体的な例は、上記の本発明の実施態様、ならびに下記参照の特許および特許出願に記載されている。また、さらなる説明のため、アルファ−２−デルタリガンドには、式(Ａ)
【化３１】
2005523281.tif 000032
〔式中：
Ｒaは、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＲ12（ここで、Ｒ12は、炭素１〜６個の直鎖または分枝の非置換アルキル、ベンジルおよびフェニルから選ばれる）、−ＮＨＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は、炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝の非置換アルキル基またはトリフルオロメチルである）、炭素原子並びに酸素（０または１個）、硫黄（０または１個）および窒素（０〜４個）から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環式複素環式基（その際、ヘテロ原子の１個は、水素原子に結合している）、または炭素原子並びに酸素（全部で０または１個）、硫黄（全部で０または１個）および窒素（全部で０〜４個）から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む８員または９員の二環式複素環式基（その際、ヘテロ原子の１個は、水素原子に結合している）であり；
ＲbおよびＲcは、独立して水素、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル、また
は２〜１４個の炭素原子並びにＯ、ＳおよびＮＣＨ3から選ばれる１個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルであるか、または
ＲbおよびＲcは、それらが両方付いた炭素原子と一緒になってＣ3−Ｃ15シクロアルキレン、２〜１４個の炭素原子並びにＯ、ＳおよびＮＣＨ3から選ばれる１個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキレン、Ｃ5−Ｃ15ビシクロアルキレン、または４〜１４個の炭素原子並びにＯ、ＳおよびＮＣＨ3から選ばれる１個のヘテロ原子を含むヘテロビシクロアルキレンを形成するが、但し、ＲbおよびＲcの両方が水素であることはない〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩が含まれるが、これに限定されない。
Ｒaについて好ましい複素環式基は、
【化３２】
2005523281.tif 000033
である。
【０２２２】
アルファ−２−デルタリガンドである化合物は、アルファ−２−デルタ受容体における結合能を測定するための多くの周知のアッセイにおいてアルファ−２−デルタリガンドを検定することにより医薬または医術の当業者によって容易に確認することができる。このようなアルファ−２−デルタ受容体結合アッセイの一つは、Chauhan N. Suman, L. Webdale, D. R. Hill, and G. N. Woodruff,“Characterization of [3H]gabapentin binding to a novel site in rat brain: homogenate binding studies”Eur. J. Pharmacol., 1993; 244(3): 293-301に記載されている。
【０２２３】
さらに、抗炎症性、鎮痛性もしくは軟骨損傷阻害効果、またはこれらの効果の任意の組合せを有するアルファ−２−デルタリガンドは、軟骨損傷、炎症または疼痛におけるアルファ−２−デルタリガンドの効果を測定するための多くの周知のアッセイにおいてアルファ−２−デルタリガンドを検定することにより医薬または医術の当業者によって容易に確認することができる。これらのアッセイには、軟骨サンプルを用いるインビトロアッセイおよび動物の全身で軟骨分解、炎症阻害または疼痛軽減を測定するインビボアッセイが包含される。
【０２２４】
例えば、軟骨損傷のインビトロ検定に関して、ある量のアルファ−２−デルタリガンドまたは対照ビヒクルを軟骨損傷剤と共に軟骨に投与し、そして軟骨の粗調査または組織病理学的調査によって、または例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量といったような軟骨損傷の生物学的マーカーの測定によって両試験における軟骨損傷阻害効果を研究することができる。さらに、軟骨損傷を検定するためのインビボアッセイは、次のように実施することができる：ある量のアルファ−２−デルタリガンドまたは対照ビヒクルを軟骨損傷剤と共に動物に投与し、そして検定するアルファ−２−デルタリガンドの動物軟骨における効果を、軟骨の粗調査または組織病理学的調査によって、急性モデルにおいて軟骨損傷により影響を受けた関節の機能制限における効果を観察することによって、または例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量といったような軟骨損傷の生物学的マーカーを測定することによって評価することができる。軟骨損傷阻害性を有するアルファ−２−デルタリガンドを確認するいくつかの方法を以下に記載する。アルファ−２−デルタリガンドを確認するためのアッセイにおいて投与する量は、使用する特定のアッセイに左右されるが、いずれにしても、特定のアッセイに効果的に適応させることができる化合物の周知の最大量よりも多くはない。
【０２２５】
同様に、疼痛緩和性を有するアルファ−２−デルタリガンドは、多くのインビボ動物疼痛モデルのいずれか一つを用いて確認することができる。例えば、アロディニアの静的または動的モデルにおいて疼痛緩和効果を有するある種のアルファ−２−デルタリガンドを確認するための方法は、知られている（M. J. Field, 等,“Gabapentin and pregabalin,
but not morphine and amitriptyline, block both static and dynamic components of
mechanical allodynia induced by streptozocin in the rat”, Pain, 1999; 80:391-398参照）。
【０２２６】
さらに同様に、抗炎症性を有するアルファ−２−デルタリガンドは、多くのインビボ動物炎症モデルのいずれか一つを用いて確認することができる。例えば、炎症モデルの例として、米国特許第６,３２９,４２９を参照のこと。これは、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２２７】
さらに同様に、抗関節炎性を有するアルファ−２−デルタリガンドは、多くのインビボ動物関節炎モデルのいずれか一つを用いて確認することができる。また、例えば関節炎モデルの例については、米国特許第６,３２９,４２９号を参照のこと。
【０２２８】
すべてのアルファ−２−デルタリガンドは、商業的にまたは有機化学の当業者に周知の合成方法論によって容易に入手可能である。例えば、上記のようなガバペンチンを包含する式Ｉのアルファ−２−デルタリガンドおよびその医薬上許容しうる塩、並びにその製造は、米国特許第４,０２４,１７５号およびその分割出願である米国特許第４,０８７,５４４号に記載されており、これらは、いずれも参照により本明細書に組み込まれている。
【０２２９】
さらに、上記ようなプレガバリンを包含する式IIのアルファ−２−デルタリガンドおよびその医薬上許容しうる塩、並びにその製造は、米国特許第５,５６３,１７５号に記載れており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２３０】
用語は、下記定義された通りであるか、または明細書に特記された通りである。
用語「プレガバリン」は、痙攣および神経因性疼痛の治療のための第三相臨床試験におけるアルファ−２−デルタリガンドを意味することを認識すべきである。プレガバリンは、これらの試験においてBIDまたはTIDのいずれかで１５０ミリグラム／日〜６００ミリグラム／日の総日用量で投与される。プレガバリン、別名（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は、以下：
【化３３】
2005523281.tif 000034
に記載された構造を有する。
【０２３１】
上記定義された式IIの化合物のジアステレオマーおよび鏡像異性体またはそれらの医薬上許容しうる塩が、本発明の組合せ中に用いることができることは、認識しなければならない。
【０２３２】
上記のような式III、IIIC、IIIF、IIIGまたはIIIHのアルファ−２−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ９９／３１０７５号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２３３】
上記のような式IVのアルファ−２−デルタリガンド、およびその医薬上許容しうる塩、
並びにそれらの製造は、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ００／７６９５８号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２３４】
上記のような式（１Ａ）および（１Ｂ）のアルファ−２−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ９９／３１０７４号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２３５】
上記のような式Ｖ、VI、VIIおよびVIIIのアルファ−２−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ０１／２８９７８号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２３６】
上記のような式（１Ｄ）および（１Ｅ）のアルファ−２−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ９９／３１０５７号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２３７】
上記のような式
【化３４】
2005523281.tif 000035
のアルファ−２−デルタリガンドおよびその医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ９８／１７６２７号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２３８】
上記のような式(１)、(２)、(３)、(４)、(５)、(６)、(７)および(８)のアルファ−２−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、ならびにそれらの製造は、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ９９／６１４２４号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２３９】
また、上記式(１)において、ｍが２であり、そしてｎが１である場合、Ｒはスルホン酸であることはできないということを認識すべきである(Suman-Chaulan N., 等, European Journal of Pharmacology, 1993 ; 244:293-301)。
【０２４０】
式(９)および(９Ａ)のアルファ−２−デルタリガンド、およびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ９９／２１８２４号に記載されて
おり、これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２４１】
本発明の組合せに有用な別のアルファ−２−デルタリガンド、本発明の組合せを含んでなる医薬組成物、並びに本発明の組合せを使用する方法、およびその製造は、ＷＯ ０２／２２５６８Ａ１およびＷＯ ０２／３０８７１Ａ１に教示されたアルファ−２−デルタリガンドを包含し、これらは参照により本明細書に組み込まれている。
上記参照された全ての米国特許およびＷＯ刊行物は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２４２】
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸と称する化合物は、（Ｓ,Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸および（３Ｓ,４Ｓ）−１−（アミノメチル）−シクロペンタン酢酸の名称によっても知られていることを認識しなければならない。（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−
３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸と称する化合物は、以下：
【化３５】
2005523281.tif 000036
に記載された構造を有する。
【０２４３】
[（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−６−イル]酢酸と称する化合物は、以下：
【化３６】
2005523281.tif 000037
に記載された構造を有することは認識しなければならない。
【０２４４】
本発明の目的では、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤としては、
ＡＢＴ−９６３；
ヴァルデコキシブ；
ＢＭＳ−３４７０７０；
セレコキシブ；
チラコキシブ；
式（Ｂ）
【化３７】
2005523281.tif 000038
の化合物；
ＣＳ−５０２[Chemical Abstracts Service Registry Number (“CAS Reg. No.”) 176429-82-6]；
（６ａＲ,１０ａＲ）−３−（１,１−ジメチルヘプチル）−６ａ,７,１０,１０ａ−テ
トラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ ｂ,ｄ ]ピラン−９−カルボン酸（「ＣＴ−３」）；
ＣＶ−２４７；
２(５Ｈ)−フラノン、５,５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−（「ＤＰＦ」）；
エトリコキシブ、
ＧＷ−４０６３８１；
チラコキシブ；
メロキシカム；
ニメスリド；
２−（アセチルオキシ）安息香酸、３−[（ニトロオキシ）メチル]フェニルエステル（「ＮＣＸ（４０１６）」；
パレコキシブ；
Ｐ５４(CAS Reg. No. 130996-28-0)；
ロフェコキシブ；
RevlMiD；
２,６−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−[（Ｅ）−（２−エチル−１,１−ジオキソ−５−イソチアゾリジニリデン）メチル]フェノール（「Ｓ−２４７４」）；
５(Ｒ)−チオ−６−スルホンアミド−３(２Ｈ)−ベンゾフラノン（「ＳＶＴ−２０１６」）；および
Ｎ−[３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−（メタンスルホンアミド（「Ｔ−６１４」）、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩が包含される。
【０２４５】
用語「ヴァルデコキシブ」は、４−(５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドと称する化合物を意味し、これは米国特許第５,６３３,２７２号；同第５,８５９,２５７号；および同第５,９８５,９０２号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれている。ヴァルデコキシブは、変形性関節症、慢性関節リウマチ、月経困難症および全般的な疼痛の治療のためにＦＤＡによって認可されており、そして商品名“Bextra”の下で販売されている。ヴァルデコキシブは、偏頭痛の治療については臨床試験中である。ヴァルデコキシブは、その医薬上許容しうる塩よりも好ましく、以下：
【化３８】
2005523281.tif 000039
に記載された構造を有する。
【０２４６】
用語「ロフェコキシブ」は、４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニル−２(５Ｈ)−フラノンと称する化合物を意味する。ロフェコキシブは、変形性関節症、全般的な疼痛および術後疼痛の治療のためにＦＤＡによって認可されており、そして慢性関節リウマチの治療については以前に登録されている。ロフェコキシブは、商品名“Vioxx”の下で販売されている。ロフェコキシブは、現在、若年性慢性関節リウマチ、結直腸癌、結直腸癌予防、家族性大腸腺腫症(「ＦＡＰ」)およびポリポーシス−特発性腺腫(polypos
is-spontaneous adenomatous)の予防の処置のために臨床試験中である。ロフェコキシブは、以下：
【化３９】
2005523281.tif 000040
に記載された構造を有する。
【０２４７】
用語「セレコキシブ」は、４−(５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ベンゼンスルホンアミドと称する化合物を意味する。セレコキシブは、現在、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび家族性大腸腺腫症の治療のためＦＤＡによって認可されている。セレコキシブは、商品名"Celebrex"の下で販売されている。セレコキシブは、現在、膀胱癌、肺癌の化学予防および術後疼痛の治療ため臨床試験中であり、そして月経困難症の治療については登録されている。セレコキシブは、以下：
【化４０】
2005523281.tif 000041
に記載された構造を有する。
【０２４８】
本明細書に記載されたＣＯＸ−２阻害剤に対して「選択的」なる用語は、ＣＯＸ−１による化合物のＩＣ50の比率を、ＣＯＸ−２による化合物のＩＣ50の比率で割ると５よりも大きい、または等しいことを意味し、その際、比率は、下記のインビトロ、インビボまたはエキソビボアッセイで測定する。本発明の組合せに有用な選択的ＣＯＸ−２阻害剤を確認するために必要なことは、下記の生物学的方法３〜６に記載された一対のアッセイの一つで化合物を検定することである。好ましい選択的ＣＯＸ−２の阻害剤は、下の生物学的方法３に記載されたアッセイにおいてＣＯＸ−１に対して５倍を超える選択性を有する。
【０２４９】
本発明の目的では、用語「関節炎」には、変形性関節症、慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎が包含される。抗関節炎効果を有するアルファ−２−デルタリガンドは、上記いずれか一つの関節炎疾患および障害のいずれか１つまたは２つ以上の症状について部分的にまたは全体的に進行を阻害する、さらなる進行を防ぐ、または進行を逆転させる上記定義された化合物である。
【０２５０】
本発明の組合せを単独でまたは下記定義された医薬組成物中に含めて投与することによ
って治療できる哺乳動物の別の疾患および障害としては、発熱（リウマチ熱およびインフルエンザおよび別のウィルス感染を伴う発熱を含む）、鼻風邪、月経困難症、月経性痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸不全症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血性悪性腫瘍；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性大腸腺腫症）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性の胃腸病変、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経疾患、疼痛（腰および首の疼痛、頭痛並びに歯痛を含む）、歯肉炎、脳のアミロイド血管障害、向知性または認知増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉または関節の挫傷または変形、腱炎、皮膚障害（例えば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液嚢炎、火傷、糖尿病（Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜の瘢痕化、強膜炎、免疫欠損症（例えばヒトのエイズおよびネコのＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患、リケッチア感染症（例えばライム病、エーリキア症）、原生動物疾患（例えばマラリア、ジアルジア、コクシジウム）、生殖障害（好ましくは家畜）、癲癇、痙攣および敗血症性ショックが包含される。
【０２５１】
用語「Ｃ1−Ｃ15アルキル」は、炭素原子１〜１５個を有する非置換の直鎖または分枝アルキル基を意味し、メチル、ブチル、イソ−ペンチル、４−ノニル、４,４,５,６−テトラメチルデシル等が包含されるが、これらに限定されない。
【０２５２】
成句「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝アルキル基または基を意味し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が包含される。
【０２５３】
成句「炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル」は、直ぐ上で定義された成句「低級アルキル」と同様のことを意味する。
【０２５４】
用語「アルキル」は、炭素原子１〜８個の直鎖または分枝基であり、特に明記しない限り、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、tert−ブチルおよびオクチルが包含されるが、これらに限定されない。アルキルは、非置換であるかまたはヒドロキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。好ましい基は、メチルおよびエチルである。
【０２５５】
用語「アルケニル」は、１または２または３個の二重結合を含む炭素原子２〜８個の直鎖または分枝基であり、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ヘキセン−３−イルおよびヘプタ−１,３−ジエン−７−イルが包含されるが、これらに限定されない。アルケニルは、非置換であるかまたは１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい。
【０２５６】
用語「Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル」は、非置換であるかまたは１もしくは２個の低級アルキル基で置換された炭素原子３〜１５個を含む単環式炭素環式基を意味する。Ｃ3−Ｃ15シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロノニルおよびシクロペンタデシルが包含
されるが、これらに限定されない。
【０２５７】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個の環式基を意味し、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘプチルが包含されるが、これらに限定されない。
【０２５８】
成句「炭素原子３〜６個のシクロアルキル」は、炭素原子３〜６個の環式基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。
【０２５９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、非置換であるかまたは１もしくは２個の低級アルキル基で置換された、炭素原子２〜１４個並びにＯ、ＳおよびＮＣＨ3から選ばれる１個のヘテロ原子を含む単環式基を意味する。ヘテロシクロアルキルには、１−メチル−アジリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルおよび５−オキサシクロペンタデシルが包含されるが、これらに限定されない。
【０２６０】
用語「Ｃ3−Ｃ15シクロアルキレン」は、非置換であるかまたは１もしくは２個の低級アルキル基で置換された、炭素原子３〜１５個を含む単環式炭素環式gem二価基を意味する。Ｃ3−Ｃ15シクロアルキレンには、１,１−シクロプロピレン、１,１−シクロノニレンおよび１,１−シクロペンタデシレンが包含されるが、これらに限定されない。
【０２６１】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、炭素原子２〜１４個並びにＯ、ＳおよびＮＣＨ3から選ばれる１個のヘテロ原子を含む単環式gem二価基を意味し、１−メチル−２,２−アジリジニレン、１−メチル−４,４−ピペリジニレンおよび５−オキサ−１,１−シクロペンタデシレンが包含されるが、これらに限定されない。
【０２６２】
用語「Ｃ5−Ｃ15ビシクロアルキレン」は、非置換であるかまたは１もしくは２個の低級アルキル基で置換された、炭素原子５〜１５個を含む二環式炭素環式gem二価基を意味する。Ｃ5−Ｃ15ビシクロアルキレンには、２−ビシクロ[２.２.１]ペンチレン、３−ビシクロ[３.３.１]ノニレンおよび１４−ビシクロ[１１.２.０]ペンタデシレンが包含されるが、これらに限定されない。
【０２６３】
用語「ヘテロビシクロアルキレン」は、非置換であるかまたは１もしくは２個の低級アルキル基で置換された、炭素原子４〜１４個並びにＯ、ＳおよびＮＣＨ3から選ばれる１個のヘテロ原子を含む二環式gem二価基を意味する。ヘテロビシクロアルキレンには、１−アザ−２−ビシクロ[２.２.１]ペンチレン、２−チア−３−ビシクロ[３.３.１]ノニレン、および１４−メチル−１４−アザ−１５−ビシクロ[１１.２.０]ペンタデシレンが包含されるが、これらに限定されない。
【０２６４】
ベンジルおよびフェニル基は、非置換であるか、またはそれぞれハロゲン、特にフルオロ、アルコキシ、アルキルおよびＮＨ2から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
【０２６５】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを意味し、アルキルは上記定義された通りである。
【０２６６】
本発明の式(１Ａ)、(１Ｂ)、III、IIIC、IIIF、IIIGおよびIIIHの化合物を定義するた
めに使用する用語は、以下に記載する通りである。
スルホンアミドは、式−ＮＨＳＯ2Ｒ15または−ＳＯ2ＮＨＲ15のものであり、ここでＲ15は炭素１〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル基またはトリフルオロメチルである。
アミドは、式−ＮＨＣＯＲ12の化合物であり、ここでＲ12は炭素１〜６個の直鎖または
分枝アルキル、ベンジルおよびフェニルである。
ホスホン酸は、−ＰＯ3Ｈ2である。
スルホン酸は、−ＳＯ3Ｈである。
【０２６７】
ヒドロキサム酸は、
【化４１】
2005523281.tif 000042
である。
【０２６８】
複素環は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜６個のヘテロ原子を有する１〜２個の環の基である。
好ましい複素環は、
【化４２】
2005523281.tif 000043
である。
【０２６９】
用語アルキルは、炭素原子１〜１１個の直鎖または分枝基であり、特に明記する場合を除いて、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル並びにウンデシルが包含されるが、これらに限定されない。
【０２７０】
シクロアルキル基は、炭素３〜８個であり、そして特に明記しない限りシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【０２７１】
ベンジルおよびフェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。ハロゲンが、好ましい。
【０２７２】
アルコキシは、アルキルについて上記定義された通りである。
ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素であり、そしてフッ素および塩素が好ましい。
カルボアルコキシは、−ＣＯＯアルキルであり、ここでアルキルは上記の通りである。カルボメトキシおよびカルボエトキシが好ましい。
【０２７３】
式(９)および(９Ａ)の化合物を定義するために使用する用語としては、以下が挙げられる。
(ａ)用語「低級アルキル」は、炭素１〜４個の直鎖または分枝基である；
(ｂ)用語「アルキル」は、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝基であり、特に明記された場合を除いてメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、tert−ブチル、ペンチルが包含されるが、これらに限定されない；そして
(ｃ)ベンジルおよびフェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選ばれる
１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ハロゲンが好ましい。
【０２７４】
３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称するアルファ−２−デルタリガンドは、「ＣＩ−１０４５」としても知られていることを認識すべきである。
【０２７５】
本明細書で使用しているように、成句「軟骨損傷」は、関係する関節の内および周辺の組織肥大を特徴とする、硝子軟骨表面の劣化を伴うまたは伴わない、硝子軟骨および軟骨下骨の障害を意味する。
【０２７６】
成句「治療する」は、上記いずれか一つの疾患および障害のいずれか一つ以上の症状について、部分的にまたは全体的に進行を阻害するか、さらなる進行を防ぐかまたは進行を逆転させる上記定義された本発明の組合せを投与することを意味する。
【０２７７】
また、本発明の組合せは、１つまたは２つ以上の原子が、通常知られている性質の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された他は上で列挙されたものと同じである、同位元素的に標識化された化合物を包含する。本発明の化合物に含めることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが包含される。前記同位体および／または別原子の別の同位体を含む、本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。ある種の同位元素的に標識化された本発明の化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位元素を取り込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された同位体、すなわち3Ｈおよび炭素−１４、すなわち14Ｃは、特に製造および検出が容易であるため好ましい。さらに、ジウテリウム、すなわち2Ｈのようなより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなり、例えば生体内の半減期が増加するか、または必要な用量が減少して、ある種の治療上の利点を得ることができるため、いくつかの状況では好ましい。本発明における上記化合物の同位元素的に標識化された化合物は、一般に、同位元素的に標識化されてない試薬を、容易に入手可能な同位元素的に標識化された試薬で置換して、上記参照により組み込まれた、またはスキーム中および／または下の実施例および製造に開示された方法を実施することにより製造することができる。
【０２７８】
当業者は、本発明の組合せが、さまざまな疾患の治療に有用であることがわかる。また、当業者は、本発明の組合せを特定の疾患の治療に使用する場合、本発明の組合せは、その疾患に使用するさまざまな既存の治療剤と組合せることができることがわかる。
【０２７９】
慢性関節リウマチの治療では、本発明の組合せは、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばEnbrel(R)）、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金といったような剤と組合せることができる。
【０２８０】
また、本発明の組合せは、変形性関節症の治療のための既存の治療剤との組合せで使用することができる。組合せに使用する適切な剤としては、標準非ステロイド系抗炎症剤（以下のＮＳＡＩＤのもの）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤および関節内治療剤例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばhyalganおよびsynviscが包含される。
【０２８１】
また、本発明は、炎症性のプロセスおよび疾患を治療するための方法または医薬組成物であって、ヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳動物に本発明の組合せを投与することからなり、その際、前記炎症性のプロセスおよび疾患は、上記定義された通りであり、そして前記阻害性の組合せを、以下：
Ａ.）関節がひどく炎症を起こしているだけでなく、同時に細菌、真菌、原生動物および／またはウイルスによって感染している場合、前記阻害性の組合せを、抗生剤、抗真菌剤、抗原生動物剤および／または抗ウイルス性治療剤の１つまたは２つ以上と組合せて投与する；
【０２８２】
Ｂ.）疼痛および炎症の多層治療が望ましい場合、前記阻害性の組合せを、本質的に
(１) ＮＳＡＩＤ；
(２) Ｈ1−受容体アンタゴニスト；
(３) キニン−Ｂ1およびＢ2−受容体アンタゴニスト；
(４) ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ2−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニストからなる群より選ばれるプロスタグランジン阻害剤；
(５) トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）阻害剤；
(６) ５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
(７) ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4およびＬＴＢ4−阻害剤；
(８) ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；
(９) １つまたは２つ以上の親水基を有するオーロチオ基の形態の金；
(１０) シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群より選ばれる免疫抑制剤；
(１１) 抗炎症性グルココルチコイド；
(１２) ペニシラミン；
(１３) ヒドロキシクロロキン；
(１４) コルヒチンを含めた痛風治療剤；アロプリノールを含めたキサンチンオキシダーゼ阻害剤；並びにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選ばれる尿酸排出促進剤；からなる群から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の構成メンバを含む別の炎症媒介物質の阻害剤と組合せて投与する；
【０２８３】
Ｃ.老人病の哺乳動物に見られる疾患状態、症候群および症状について老齢の哺乳動物を治療する場合、前記阻害性の組合せを、本質的に、
(１) 記憶喪失および記憶障害を妨げる認知治療；
(２) アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、鬱血性心不全および心筋梗塞の影響を相殺することを意図する、
ａ. 利尿剤；
ｂ. 血管拡張剤；
ｃ. β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；
ｄ. アンギオテンシン−II変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）（単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と共に）；
ｅ. アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；
ｆ. レニン阻害剤；
ｇ. カルシウムチャネル遮断薬；
ｈ. 交感神経遮断薬；
ｉ. α2−アドレナリンアゴニスト；
ｊ. α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症剤）；からなる群より選ばれる抗高血圧剤および別の心臓血管薬；
【０２８４】
(３) 以下から選ばれる抗腫瘍剤；
ａ.以下から選ばれる抗有糸分裂性薬；
ｉ.以下から選ばれるビンカアルカロイド；
[１] ビンブラスチンおよび
[２] ビンクリスチン；
(４) 成長ホルモン分泌促進剤；
(５) 強い鎮痛剤；
(６) 局所および全身麻酔剤；ならびに
(７) Ｈ2−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および別の胃保護剤：からなる群より独立して選ばれる１つまたは２つ以上の構成メンバーと組合せて投与する：の条件下で１つまたは２つ以上の別の治療活性剤と組合せて使用する前記方法または組成物に関する。
【０２８５】
本発明の活性成分は、本質的に、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１処理および放出阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ1−受容体アンタゴニスト；キニン−Ｂ1およびＢ2−受容体アンタゴニスト；プロスタグランジン阻害剤、例えばＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ2−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニスト；トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）阻害剤；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4およびＬＴＢ4−阻害剤；ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；さまざまな親水基を有するオーロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；痛風治療剤、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノールおよび尿酸排出促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン：を包含するこのような阻害剤の種類およびその例からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の構成メンバーを含む別の炎症媒介物質の阻害剤と組合せて投与することができる。
【０２８６】
また、本発明の組合せは、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチンまたは細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテールおよびアルカロイド、例えばビンクリスチンおよび代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートと組合せて使用することができる。
【０２８７】
また、本発明の組合せは、高血圧を含めたアテローム性動脈硬化症の影響、アンギナを含めた心筋虚血、鬱血性心不全および心筋梗塞を相殺することを意図する、血管拡張剤、例えばヒドララジン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプロプラノロール、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、α2−アドレナリンアゴニスト、例えばクロニジン、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシンおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症剤）、例えばロバスタチンまたはアトロバスタチンから選ばれる抗高血圧剤および別の心臓血管薬と組合せて使用することができる。
【０２８８】
また、本発明の組合せは、抗生剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤または同様の治療剤の１つまたは２つ以上と組合せて投与することができる。
【０２８９】
また、本発明の組合せは、ＣＮＳ剤、例えば抗うつ剤（例えばサートラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばＬ−ドーパ、リキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレジンおよびラザジリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍｅｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよびニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤）および抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネ
ートと組合せて使用することができる。
【０２９０】
また、本発明の組合せは、骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマクスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組合せて使用することができる。
【０２９１】
また、本発明は、単独または意図する組合せを形成する１つまたは２つ以上の別の治療剤と共になる本発明の組合せ製剤に関し、その際、前記の異なる薬物は、放出時間の異なる前記薬物の制御放出形態にすることによって異なる半減期を有し、これにより比較的均一な投薬が実施される；または、ヒトでない患者の場合、組合せに使用する前記薬物が飼料組成物の混合物中で一緒になって存在する医薬用飼料剤形が包含される。さらに、本発明によれば、併用投与(co−administration)が提供され、その際、薬物の組合せは、組合せに記載された前記薬物の同時投与によって実施され、これには、異なる剤形および投与経路による併用投与；規則正しく連続的であるが異なる投薬スケジュールによる組合せの使用が含まれており；それによって前記組合せを構成する個々の薬物を前記患者に同時に投与しなくても、含まれる前記薬物の所望の血漿レベルは、治療する患者で維持されている。
【０２９２】
用語「薬物」には、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドが包含され、そしてさらに１つまたは２つの上記の別の治療剤を包含することができる。
【０２９３】
本発明の方法は、上記疾患および障害の１つまたは２つ以上で苦しむ哺乳動物を治療するためのヒトおよび動物用医薬品に有用である。
【０２９４】
用語「哺乳動物」には、ヒト、伴侶動物、例えばネコおよびイヌ、並びに家畜動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジが包含される。
【０２９５】
本明細書に使用する成句「家畜動物」は、飼いならされた四足獣のことであり、肉やさまざまな副産物となるもの、例えば、畜牛およびウシ属の別の構成メンバを含めたウシ動物、家畜ブタおよびイノシシ属の他の構成メンバを含めたブタのような動物、ヒツジおよびヒツジ属の他の構成メンバを含めたヒツジ動物、家畜ヤギおよびヤギ属の他の構成メンバー；専門化された作業、例えば役畜としての用途のために育てられた家畜化された四足獣、例えば家畜ウマおよびウマ科ウマ属の他の構成メンバを含めたウマ動物、または捜査および見張り仕事のため、例えば飼いならされたイヌおよびイヌ属の他の構成メンバを含めたイヌ動物；そして主にレクリエーションの目的で育てられた飼いならされた四足獣、例えばウマおよびイヌの構成メンバだけでなく、イエネコおよびネコ科ネコ属の他の構成メンバを含めたネコ動物が包含される。
【０２９６】
本発明の方法の実施に必要なことは、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の組合せを、治療する状態を予防する、阻害するまたは逆転させるのに治療上有効な量で投与することである。本発明の組合せは、直接、または下記のように医薬組成物で投与することができる。
【０２９７】
本発明の組合せの治療上有効量または単に有効量は、一般に患者の体重１ｋｇ当たりヴァルデコキシブ約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ、そして患者の体重１ｋｇ当たりアルファ−２−デルタリガンド約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ、またはその医薬上許容しうる塩である。典型的な用量は、正常な体重の成人患者において組合せのそれぞれの成分について、約１０〜約５０００ｍｇ／日である。臨床的な設定では、例えば米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）のような監査機関は、特定の治療上有効量を義務づけることができる。
【０２９８】
本発明の方法による治療するいずれか一つの上記疾患および障害の１つまたは２つ以上の症状を治療するか、予防するかまたは逆転させるために、本発明の組合せの有効量または治療上有効量を構成するものを決定する際、一般に、医療従事者または獣医は、食品医薬品局または同等の機関を含めた医療従事者または獣医の経験、ガイドライン、公示された臨床的研究、患者の（すなわち哺乳動物の）年齢、性別、体重および一般状態、ならびに治療する疾患、障害または状態のタイプおよび程度、そしてもしあれば患者による別の薬剤使用の見地から多くの因子を考察する。このように、投与する用量は、上記参照された範囲もしくは濃度内にあってよいし、またはそれ以外で、すなわち個々の患者の必要、治療する状態のひどさ、そして使用する特定の治療製剤に応じてこれらの範囲より下または上のいずれかで変化させることができる。特定の状況での適当な用量の決定は、医学または獣医学分野のスキルの範囲内である。一般に、治療は、特定の患者について最適よりも少ない用量の本発明の組合せを用いて開始することができる。その後、その状況下で最適な効果が得られるまで、少ない増加分で用量を高めることができる。便宜上、１日の総用量を分割して、所望により日中に少しずつ投与することができる。
【０２９９】
ここでは簡潔に、そして以下でさらに十分に説明する本発明の組合せの医薬組成物は、本発明の組合せを医薬担体との単位剤形で処方することによって製造する。単位剤形のいくつかの例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性の経口用の液剤および懸濁剤、ならびに１つまたはいくつかのより多数の用量単位を含み、個々の用量に小分することができる容器中にパックされた非経口液剤である。
【０３００】
医薬希釈剤を含めた適切な医薬担体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル；糖、例えばラクトースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロース；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植物油、例えばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張性の生理食塩水およびリン酸塩緩衝溶液；並びに医薬製剤に通常使用される別の適合しうる物質である。
【０３０１】
また、本発明に使用される組成物は、別の成分、例えば着色剤、着香剤および／または保存剤を含むことができる。これらの物質は、存在する場合、通常、比較的少量で使用される。また、組成物は、所望により、上記の疾患および障害のいずれかを治療するために一般に使用される別の治療剤を含むことができる。
【０３０２】
前述の組成物中ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンド組合せの活性成分パーセンテージは、広い範囲内で変化することができるが、実際は、固形組成物中で少なくとも１０％、そして一次液体組成物中で少なくとも２％の総濃度で存在するのが好ましい。もっとも満足のいく組成物は、活性成分の比率がかなり高く、例えば約９５％まで存在するものである。
【０３０３】
本発明の組合せを投与する好ましい経路は、経口または非経口である。例えば、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドのそれぞれ両方について、有用な静脈内用量は、５〜５０ｍｇであり、そして有用な経口投薬は、２０〜８００ｍｇである。用量は、上記疾患の治療に使用される投薬範囲内であるか、または医師によって記載された患者の必要によって決定される。
【０３０４】
本発明の組合せは、あらゆる形態で投与することができる。単位剤形で投与することが好ましい。また、本発明に使用する本発明の組合せの単位剤形は、上記疾患の治療に有用な別の化合物を含むことができる。さらに、本発明の組合せを投与するのに有用な医薬製
剤の説明を、以下に提供する。
【０３０５】
本発明の方法において、ヴァルデコキシブ、並びに式Ｉ、II、III、IIIC、IIIF、IIIG
、IIIH、IV、(１Ａ)、(１Ｂ)、Ｖ、VI、VII、VIII、(９)および(９Ａ)の化合物であるアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩（ガバペンチン、プレガバリン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミン、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、（１α,３α,５α）（３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル）−酢酸塩酸塩、および（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸を含む）からなる本発明の組合せを使用する利点は、組合せを構成する化合物が比較的非毒性であること、製造容易であること、化合物が十分に許容される事実そしてIVおよび薬剤の経口投与が容易であることが包含される。さらに、通常、アルファ−２−デルタリガンドは、身体中で広く代謝されない。
【０３０６】
重要な別の利点は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドについて上記の独立した抗炎症性および疼痛軽減性があるため、所望により、軟骨損傷、関節炎、炎症および／または疼痛で苦しむ患者の治療に使用する従来のＮＳＡＩＤ抗炎症剤および／またはＮＳＡＩＤ疼痛緩和剤の量が軽減されるか、またはさらに排除することができるということである。ＮＳＡＩＤ抗炎症剤および鎮痛剤は、望ましくない副作用、例えば胃腸管の出血および潰瘍を生じうることが知られている。これらの副作用は、本発明を、ＮＳＡＩＤ剤を使用する補助食品または代用治療に用いることによって軽減または排除することができる。
【０３０７】
本発明の組合せのさらなる利点は、哺乳動物における疾患または障害を治療するための組合せ投与において、使用する組合せのヴァルデコキシブおよび／またはアルファ−２−デルタリガンドの用量を、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドをそれぞれ単独で投与する場合に使用するよりも、用量を少なくできるということである。この利点により、組合せのそれぞれの成分を単独で投与する治療効果の合計を超える組合せの相乗的治療効果が予想される。
【０３０８】
さらなる利点は、アルファ−２−デルタリガンド単独では、軟骨損傷の治療に有用であり、このため、変形性関節症の根底にある疾患の病状を治療するのに有用であることが下に示されているが、アルファ−２−デルタリガンドの急性投与（例えば５日以下の投与）は、典型的には疼痛の即時緩和に有効でないこともまた知られていることである。一方、アルファ−２−デルタリガンドの長期投与は、疼痛緩和に有効であることがわかっている。さらに、ヴァルデコキシブのようなＣＯＸ−２選択的阻害剤は、急性または慢性的に投与した時に、有効な疼痛緩和剤となることはよく知られている。ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドを含んでなる本発明の組合せでは、都合よくそして貴重なことにアルファ−２−デルタリガンド単独の投与では不可能な急性疼痛が緩和され、そしてまた、変形性関節症の疾患進行が阻害される。
【０３０９】
本発明の組合せに用いられるいくつかの化合物は、さらに医薬上許容しうる塩を形成することができ、酸付加塩および／または塩基性塩が含まれるがこれらに限定されない。酸付加塩は、塩基性化合物から形成されるが、塩基付加塩は、酸性化合物から形成される。全てのこれらの形態は、本発明の組合せに有用な化合物の範囲内である。
【０３１０】
本発明の組合せに有用な塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩には、無機酸、例え
ば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等から誘導される非毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される非毒性塩が包含される。従って、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図される（例えば、Berge S.M. 等,“Pharmaceutical Salts,”J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1参照）。
【０３１１】
本発明の組合せに有用な塩基性化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態を、慣用の方法で非毒性塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造する。化合物の遊離塩基形態は、このように形成した酸付加塩を慣用の方法で塩基と接触させて、化合物の遊離塩基形態を単離することによって再生することができる。本発明の方法により製造された化合物の遊離塩基形態は、ある種の物理特性、例えば溶解度、結晶構造、吸湿性等において幾分それらのそれぞれの酸付加塩形態と異なるが、その他の点で、本発明の目的では、化合物の遊離塩基形態とそれらのそれぞれの酸付加塩形態とは、同等である。
【０３１２】
本発明の組合せに有用な酸性化合物の医薬上許容しうる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、非毒性金属カチオン、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンまたはアミン、特に有機アミンと接触させることによって製造することができる。適切な金属カチオンの例としては、ナトリウムカチオン（Ｎａ+）、カリウムカチオン（Ｋ+）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ2+）、カルシウムカチオン（Ｃａ2+）等が包含される。適切なアミンの例は、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えばBerge,前出,1977参照）。
【０３１３】
本発明の組合せに有用な酸性化合物の塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、慣用の方法で塩を製造するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造することができる。化合物の遊離酸形態は、このように形成した塩形態を慣用の方法で酸と接触させ、化合物の遊離酸を単離することによって再生することができる。本発明の組合せに有用な化合物の遊離酸形態は、ある種の物理特性、例えば溶解度、結晶構造、吸湿性等においてそれらの個々の塩形態と幾分異なるが、他の点では、本発明の目的において、塩はそれらの個々の遊離酸と同等である。
【０３１４】
本発明の組合せに有用なある種の化合物は、非溶媒和形態だけでなく水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０３１５】
本発明の組合せに有用なある種の化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、そしてそれぞれの中心は、ＲまたはＳ配置で存在することができる。本発明の組合せは、アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩のジアステレオマー、鏡像異性体、エピマー形態およびそれらの混合物を用いることができる。
【０３１６】
さらに、本発明の組合せに有用なある種の化合物は、幾何異性体、例えば１,２−ジ置換されたアルケニル基のエントゲーゲン（Ｅ）およびツザンメン（Ｚ）異性体またはジ置換された環式基のシスおよびトランス異性体として存在することができる。本発明の組合せは、アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩のいずれかのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）異性体およびそれらの混合物を用いることができる。
【０３１７】
本発明の組合せに有用なある種の化合物は、２つまたはそれ以上の互変異性形態として存在することができる。化合物の互変異性形態は、例えば、エノール化／脱エノール化等を経て相互変換することができる。本発明の組合せは、アルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩のいずれかの互変異性形態およびそれらの混合物を用いることができる。
【０３１８】
本発明の組合せに有用なヴァルデコキシブまたはアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の合成のための中間体は、上記参照により組込まれた、または有機化学の分野で周知のさまざまな合成方法を適応させることにより有機化学の当業者によって製造することができる。これらの合成方法は、例を挙げれば、例えば、Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc. New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989;the series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989,by Wiley-Interscience;the text Advanced Organic Chemistry, 第4版, by Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992;またはthe Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985の文献中に見出すことができる。別法として、熟練技術者は、広く入手可能なデータベース、例えばthe Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohioまたは MDL Information Systems GmbH (formerly Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germanyから入手可能なものを調べることによって化学文献に中間体を製造するための有用な方法を見出すことができる。
【０３１９】
本発明の組合せに有用な化合物の製造では、市販供給源から購入することができる出発物質、試薬、溶媒および触媒を使用することができるか、またはそれらは、上記を引用された参考文献または情報源の方法を適応させることによって容易に製造することができる。本発明の化合物を製造するのに有用な出発物質、試薬、溶媒および触媒の市販供給源としては、例えばThe Aldrich Chemical CompanyおよびSigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerlandの他の子会社、または Lancaster Synthesis Ltd. United Kingdomが包含される。
【０３２０】
本発明の組合せに有用ないくつかの化合物の合成では、出発物質、中間体または反応性官能基を含む反応生成物を用いることができる。化学反応の際に、反応性官能基は、使用する反応条件に対して反応性基を実質的に不活性にする保護基を用いて保護することができる。保護基は、保護基が必要な反応工程を実施する前に出発物質へ導入する。保護基がもはや必要なくなると、保護基を除去することができる。ヴァルデコキシブまたはアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の合成における保護基導入およびその後のそれらの除去は、当業者のスキル範囲内である。保護基を導入し、除去する方法は、知られており、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 第2版, Greene T.W. and Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991を参照のこと。これは参照により本明細書に組み込まれている。
【０３２１】
従って、例えば、以下のような保護基は、アミノ、ヒドロキシルおよび別の基：カルボン酸アシル基、例えばホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β,β,β
−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）およびβ−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；並びに別の基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルを保護するために用いることができる。保護基を除去する方法の例としては、例えば水素化触媒、例えば炭素上１０％パラジウムの存在下、５０psiで水素ガスを用いたＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等を用いたＢＯＣ基の酸加水分解、シリル基とフッ化物イオンとの反応、および亜鉛金属を用いたＴＣＥＣ基の還元分解が包含される。
【０３２２】
本発明の組合せに有用なヴァルデコキシブまたはアルファ−２−デルタリガンドもしくはその医薬上許容しうる塩の製造は、参照により上記の特許または特許出願刊行物および２００２年２月２２日に出願の米国暫定出願第６０／３５９,２９５号に組み込まれている。
【０３２３】
上記の疾患および障害を治療する、特に疼痛、変形性関節症を治療する、および軟骨損傷を阻害する本発明の組合せの新しく発見された能力は、下記のように動物モデルで確かめられた。
【０３２４】
生物学的方法Ｉ
ウサギにおける実験的な変形性関節症の誘発（ウサギにおけるＥＯＡ）
正常なウサギに麻酔をかけ、そして右膝関節の前内側を切開する。前十字靱帯を露出させて切断する。創傷を閉じ、そして動物を個々のケージに収容し、運動させて、自由に食餌を摂取させた。ウサギに、ビヒクル（水）、ヴァルデコキシブおよびガバペンチンからなる組合せ、またはヴァルデコキシブおよび３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩からなる組合せのいずれかを与えた（１グループ当たり１０匹のウサギ）。各グループには、１日当たり３回投薬し、ヴァルデコキシブ／ガバペンチングループでは、ヴァルデコキシブ２０ｍｇ／ｋｇ／用量／ガバペンチン１００ｍｇ／ｋｇ／用量摂取させ、そしてヴァルデコキシブ／３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩グループでは、ヴァルデコキシブ２０ｍｇ／ｋｇ／用量／３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩５０ｍｇ／ｋｇ／用量を摂取させた。手術後８週にウサギを安楽死させ、そして脛骨の基部末端および大腿骨の遠位末端を各動物から除去した。
【０３２５】
巨視的な等級付け
大腿骨顆および脛骨高平部における軟骨変化を解剖顕微鏡下で別々に等級付けした(Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY)。侵食の深さは、次のように０〜４のスケールで等級付けした：等級０＝正常な表面；等級１＝最小の原線維形成または表面のわずかな黄色がかった変色；等級２＝侵食が表面または中間層にしか達してない；等級３＝侵食が深部層に達している；等級４＝侵食が軟骨下骨に達している。表面積変化を測定し、ｍｍ2で表示した。また、代表的な試験片を組織学的な等級付け（下記を参照のこと）に使用した。
【０３２６】
組織学的な等級付け
大腿骨顆および脛骨高平部の病変領域からの軟骨の矢状断面において組織学的評価を実
施した。連続切片（５μｍ）を準備し、サフラニン−Ｏで染色した。Mankin等の組織学−組織化学的スケールを用いて２人の独立した観察者によってＯＡ病変のひどさを０〜１４のスケールに等級付けした。このスケールは、サフラニン−Ｏ染色の損失（スケール０〜４）、細胞変化（スケール０〜３）、血管によるタイドマーク（tide mark）の浸潤（スケール０〜１）そして構造変化（スケール０〜６）に基づいてＯＡ病変のひどさを評価する。この後者のスケール上では、０は、正常な軟骨構造を示し、そして６は、軟骨の軟骨下骨への侵食を示す。評価系は、複数の部分における最もひどい組織学的な変化に基づく。
【０３２７】
膝の内側および側面区画の滑膜の代表的な試験片を下にある組織から切り取った。試験片を、固定し、包埋し、上記のように切断し（５μｍ）、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。各区画について、評価する目的で２つの滑膜試験片を検定し、そして各区画から最も高い評点を確保した。平均値を算出し、膝全体を一つの単位とみなした。滑膜炎のひどさを、２人の独立した観察者によって０〜１０のスケールに等級付けし、３つの組織学的基準：滑液の内層細胞過形成（スケール０〜２）；絨毛の過形成（スケール０〜３）；そして単核および多形核細胞による細胞浸潤の程度（スケール０〜５）：の評点を加えた。０は、正常な組織を示す。
【０３２８】
統計的分析
平均値およびＳＥＭを算出し、そしてMann-Whitney Ｕ−試験を用いて統計的分析を行った。
これらの研究結果では、ヴァルデコキシブ／ガバペンチン試験組合せは、例えば、脛骨高平部の病変の大きさを縮小することによって軟骨損傷を軽減することが期待される。ヴァルデコキシブ／３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩の試験組合せは、大腿骨顆および脛骨高平部の両方について損傷評点を低くすることが期待される。また、後者の試験組合せは、高平部の損傷範囲を縮小することもまた期待される。また、これらの観察により、後者の組合せは、組織学的損傷を縮小することが期待される。さらに、両方の組合せは、滑液変化の形跡を縮小することが期待される。結論として、これらの組合せで導き出された研究結果から、ヴァルデコキシブ／アルファ−２−デルタリガンド組合せは、この軟骨損傷モデルに生じた軟骨および別の組織への損傷における有意な効果を有すると考えられる。前述の研究から、アルファ−２−デルタリガンド、例えば３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と称する化合物およびガバペンチンは、ヒトおよび他の哺乳動物の障害における軟骨損傷の治療に有効であることが確かめられた。このような治療では、疼痛および別の二次的な症状を改良するのみである既存の治療とは異なる利点が得られる。このモデルにおける３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩およびガバペンチンの有効性は、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、ガバペンチンおよび別のアルファ−２−デルタリガンドが、軟骨損傷の予防および／または治療に臨床的に有用な効果を有することを示している。
【０３２９】
生物学的方法２
軟骨損傷のラットモデルにおける一ナトリウムヨードアセテート誘発性変形性関節症（「ＭＩＡラット」）
この場合も組織学的分析によって確かめられるこのモデルにおける変形性関節症の誘
発の結果は、影響を受けた関節内の関節炎状態の発症（トルイジンブルー染色の損失を特徴とする）と骨増殖体の形成である。組織学的変化に関係があるのは、関節軟骨の濃度依存性分解であり、これは、関節炎の病変の生化学的分析または組織病理分析により、影響を受けた関節を含む四肢の後脚重量分布への影響、関節中のプロテオグリカンまたはヒド
ロキシプロリンの高められた量の存在によって証明される。アルファ−２−デルタリガンドを、急性モデル、例えばちょうど１４日の期間を有するインスタントＭＩＡラットモデルに投与した場合、疼痛の緩和に有効でないことがよく知られていることから、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドの本発明の組合せについて観察されることが期待される後脚重量分布影響は、本発明の組合せによる急性疼痛の緩和および軟骨損傷の直接阻害能力に起因する。
ＭＩＡモデルにおける本発明の組合せの投与は、後述の実験によって説明する。
【０３３０】
本発明の組合せは、疼痛および炎症を緩和して、軟骨損傷を阻害する。
０日目のＭＩＡラットモデルにおいて、雄ウィスターラット（１５０ｇ）の右の関節炎関節と左の健康な関節との間で後脚の重量差をインキャパシタンステスター(incapacitantce tester)モデル２ＫＧ(Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom)により測定した。インキャパシタンステスターは、この測定を容易にする、ラットの前肢を支える外見上傾斜した前方壁と２つの重量検知パッド（それぞれの後脚について１つ）とを備えた室を上部に有する。次いで、イソフルオリン(isofluorine)でラットに麻酔をかけ、そして膝蓋下靭帯を通して右後脚の膝関節にモノヨードアセテート（「ＭＩＡ」）１.０ｍｇを注射した。関節へＭＩＡを注射した結果、解糖が阻害され、周囲の軟骨細胞が最終的に死滅する。さらに、１４日間、毎日、ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドの組合せまたはビヒクル（この場合、水）をラットに投与した。ヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドの組合せを典型的にはそれぞれ１日につきラット１ｋｇ当たり３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与したが、研究する化合物の必要に応じて他の用量、例えば１０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日および１００ｍｇ／ｋｇ／日から独立して選ばれる用量で投与することもできる。このモデルにおけるヴァルデコキシブおよびアルファ−２−デルタリガンドの適当な用量を決定することは、医薬分野の通常のスキルレベル内にある。本実験では、本発明の組合せ投与は、場合により経口投与または浸透圧ポンプを介した静脈内投与によるものである。７および１４日後、後脚の重量分布を、再び測定した。典型的に、ビヒクルのみを投与された動物では、右後脚よりも影響を受けてない左後脚上により大きな重量をかけたが、本発明の組合せを投与された動物では、後脚間のより正常な（すなわち、健康な動物により近い）重量分布を示すことが期待される。後脚機能の変化のパーセント阻害を治療動物対対照動物についての後脚重量分布におけるパーセント変化として算出した：後脚機能における変化のパーセント阻害
【数１】
2005523281.tif 000044
式中：
ΔＷCは、ビヒクルのみを投与された対照動物の健康な左肢と関節炎の肢
との間の１４日目に測定された後脚重量差であり；
そしてΔＷGは、本発明の組合せを投与された動物の健康な左肢と関節炎の肢との間の１４日目に測定された後脚重量差である。
後脚重量分布データの結果は、通常「％阻害」として示す。
【０３３１】
上記実験から期待されるＭＩＡラットデータから、ヴァルデコキシブを、ガバペンチン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、３−（２−アミノ−１−シクロペンチル−エチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、および３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
から選ばれるアルファ−２−デルタリガンドと組合せて包含してなる本発明の組合せは、軟骨損傷の予防または治療に有効であることが確かめられた。
【０３３２】
次いでＭＩＡラットモデルにおける生化学的または組織病理学的な終点を測るために上記研究において数匹の動物を殺し、そして関節炎の右膝関節および反対側の左膝関節の両方における遊離プロテオグリカンの量を生化学的分析によって測定した。反対側の左膝関節の遊離プロテオグリカンの量から健康な関節の遊離プロテオグリカンの量についてのベースライン値を得た。さらに本発明の組合せを投与した動物における関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量、そしてさらにビヒクルのみを投与された動物における関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量を、反対側の左膝関節のプロテオグリカンの量と独立して比較した。関節炎の右膝関節中で減ったプロテオグリカンの量を反対側の左膝関節の対照と比較してプロテオグリカンのパーセント損失として示した。
【０３３３】
典型的には、結果を「プロテオグリカン損失（％）」および「プロテオグリカン損失の阻害（％）」として示し、その際、プロテオグリカン損失のパーセント阻害は、｛[（ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン損失（％））−（本発明の組合せによる関節からのプロテオグリカン損失）]÷（ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン損失（％））｝×１００として算出した。
【０３３４】
上記の予想されるＭＩＡラットデータからは、本発明の組合せ、例えばヴァルデコキシブと３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩および（１α,３α,５α）（３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル）−酢酸塩酸塩から選ばれるアルファ−２−デルタリガンドとの組合せは、ヒトを含めた哺乳動物の患者における軟骨損傷の治療について有効であることがわかる。
【０３３５】
生物学的方法３
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、以下のアッセイにおいて試験化合物をスクリーニングすることによって確認することができる。
ヒトインビトロアッセイ
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−１アッセイ：
健常ボランティアから得たヒト末梢血液は、３.８％クエン酸ナトリウム溶液で１／１０体積に希釈する。直ちに得た血小板に富んだ血漿を１２ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）および１.２ｍＭ ＥＤＴＡを含む０.１４Ｍ塩化ナトリウムで洗浄する。次いで、血小板を、血小板緩衝液（０.２％ＢＳＡおよび２０ｍＭ Hepesを含むハンクス緩衝液（Ｃａを含まない））で洗浄する。最終的に、洗浄されたヒト血小板（ＨＷＰ）を２.８５×１０8の細胞／ｍｌの濃度で、血小板緩衝液中に懸濁し、そして使用するまで室温で保存する。ＨＷＰ懸濁液（７０μｌアリコート、最終的に２.０×１０7細胞／ｍｌ）を９６−穴Ｕ底プレート中に置き、そして１２.６ｍＭ塩化カルシウム１０μｌアリコートを加える。血小板を、Ａ２３１８７（最終的に１０μＭ, Sigma）を用いてＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物（０.１〜１００μＭ）（最終濃度；０.０１％未満）と共に３７℃で１５分間インキューベートする。ＥＤＴＡ（最終的に７.７ｍＭ）を添加して反応を停止し、そして上澄液中のＴｘＢ2を、ラジオイムノアッセイキット(Amersham)を製造者の手順に従って用いて定量する。
【０３３６】
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−２アッセイ：
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−２アッセイは、以前に説明されたようにして実施することができる(Moore 等, Inflamm. Res., 45, 54, 1996)。９６−穴平底プレート中のコンフルエントのヒト臍静脈内皮細胞(HUVECs, Morinaga)を、２％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（８０ｍｌ）で洗浄し、そしてｈＩＬ−１β（最終濃度３００Ｕ／ｍｌ,R & D Systems）
と共に３７℃で２４時間インキューベートする。洗浄後、活性化ＨＵＶＥＣを、ＤＭＳＯ（最終濃度；０.０１％未満）中に溶解された試験化合物（最終濃度；０.１ｎＭ−１μＭ）と共に３７℃で２０分間インキューベートし、そして０.２％ＢＳＡ、２０ｍＭ Hepesを含むハンクス緩衝液中のＡ２３１８７（最終濃度３０ｍＭ）を用いて３７℃で１５分間刺激する。上澄液中の６−ケト−ＰＧＦ1α（ＰＧＩ2の安定な代謝物質）は、ラジオイムノアッセイ法を用いて数量化することができる（抗体；Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham）。
【０３３７】
イヌインビトロアッセイ：
以下のイヌ細胞ベースのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のアッセイは、Ricketts 等, Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446に報告されている。
【０３３８】
イヌＣＯＸ−１活性の評価のためのプロトコール：
試験化合物を、アッセイを実施する前日に可溶化し、ＤＭＳＯ ０.１ｍＬ／ハンクス安定化塩溶液（ＨＢＳＳ）９.９ｍＬで希釈し、そして４℃で一晩保存する。アッセイを実施する日に、ドナーのイヌからクエン酸塩添加血液を抜き、室温で、２５分間１９０×ｇで遠心分離し、次いで生成した血小板に富んだ血漿をさらなる手順のため新しい管へ移す。血小板を、室温で、１５００×ｇで１０分間遠心分離することによって洗浄する。ハンクス緩衝液（Ｃａを含まない）を０.２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳと共に含んでなる血小板緩衝液で血小板を洗浄する。次いで、血小板試料を、１.５×１０7／ｍＬに調節し、その後、カルシウムイオノホア（Ａ２３１８７）５０μｌを塩化カルシウム溶液と共にプレート中の試験化合物希釈物５０μｌに加え、１.７μＭ Ａ２３１８７および１.２６ｍＭ Ｃａの最終濃度にする。次いで、洗浄されたイヌ血小板１００μｌを加え、そして試料を３７℃で１５分間インキューベートし、その後、７７ｍＭ ＥＤＴＡ２０μｌを加えることによって反応を停止する。次いで、プレートを４℃で、１０分間２０００×ｇで遠心分離し、その後、５０μｌの上澄液を、酵素−イムノアッセイ（ＥＩＡ）によって、トロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）について検定する。ＴＸＢ2のｐｇ／ｍＬを、各プレートに含まれる基準線から算出し、そこから試験化合物についてのＣＯＸ−１およびＩＣ50値のパーセント阻害を算出することが可能である。
【０３３９】
イヌのＣＯＸ−２活性を評価するためのプロトコール：
ＤＨ82として示されるAmerican Type Culture Collectionからのイヌ組織球腫（マクロファージ様）細胞系統を、さまざまな試験化合物のＣＯＸ−２阻害活性を評価するためのプロトコールの設定に使用することができる。これらの細胞のフラスコに１０μｇ／ｍＬのＬＰＳを加え、この後、フラスコ培養液を一晩インキューベートする。ＣＯＸ−１のプロトコールについての上記と同様の試験化合物の希釈物をＣＯＸ−２のアッセイに使用することができ、アッセイを実施する前日に準備する。培養フラスコからこすって細胞を収穫し、次いで１％ウシ胎児血清入りの最小イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、２分間１５００ｒｐｍで遠心分離し、そして３.２×１０5細胞／ｍｌの濃度に調節する。そこで試験化合物の希釈物５０μｌにＭＥＭ中のアラキドン酸５０μｌを加えて１０μＭの最終濃度にし、そして同様に細胞懸濁液１００μｌを加えて１.６×１０5細胞／ｍＬの最終濃度にする。試験試料懸濁液を１時間インキューベートし、次いで４℃、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、各試験化合物の試料５０μｌアリコートをＥＩＡプレートに供給する。ＥＩＡを、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）について実施し、そしてＰＧＥ2のｐｇ／ｍＬ濃度を、各プレートに含まれる基準線から算出する。このデータから、試験化合物についてＣＯＸ−２のパーセント阻害およびＩＣ50値を算出することが可能である。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害の研究は、数ヶ月の期間にわたって繰返し実施することができる。結果を平均して一つのＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２の比率を算出する。
【０３４０】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２についての全血アッセイは、当分野で知られており、その方法は、例えばC. Brideau等, A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of
Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase inhibitors, Inflammation Research, 第 45巻, 第68-74頁 (1996)に記載されている。これらの方法は、必要に応じてネコ、イヌまたはヒトの血液に適用することができる。
【０３４１】
生物学的方法４
ラットにおけるカラギーナン誘発性足浮腫
雄Sprague-Dawleyラット（５週齢、Charles River Japan）を一晩絶食させる。右後脚の足首より上にマーカーを用いて線を引き、そして脚容積測定器 (Muromachi)を用いて水の排水量により脚容積（Ｖ０）を測定する。動物には、ビヒクル（０.１％メチルセルロースまたは５％Tween 80）または試験化合物（体重１００ｇ当たり２.５ｍｌ）のいずれかを経口的に与える。次いで、１時間後、動物の右後脚に□−カラギーナン（生理食塩水（Zushikagaku）中１％w／v懸濁液０.１ｍｌ）を皮内注射し(Winter 等., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544, 1962; Lombardino 等, Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975)、そして３時間後、脚体積（Ｖ３）を測定し、そして容積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を算出する。従来のＮＳＡＩＤで達成できる最大阻害が６０〜７０％であるため、ＥＤ30値を算出する。
【０３４２】
生物学的方法５
ラットにおける胃潰瘍：
試験化合物の胃潰瘍誘発性は、慣用の方法を改良することによって評価することができる(Ezer 等, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin 等, J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977)。一晩絶食させた雄Sprague-Dawleyラット（５週齢、Charles River Japan）をビヒクル（０.１％メチルセルロースまたは５％Tween 80）または試験化合物（体重１００ｇ当たり１ｍｌ）のいずれかを経口的に与える。６時間後に、頚椎脱臼によって動物を殺す。胃を除去して、そして１％ホルマリン溶液（１０ｍｌ）で膨張させる。大湾に沿って切断することにより胃を切開する。少なくとも１つの胃潰瘍または出血しているびらん（斑状出血を含む）を示すラットの数から、潰瘍の発生率を算出する。動物は、実験中、食物にも水にも近付かなかった。
【０３４３】
生物学的方法６
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性阻害のイヌ全血エキソビボ測定
イヌ全血でのエキソビボ法を用いてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性に対する試験化合物のインビボ阻害能力を評価することができる。３匹のイヌに、試験化合物５ｍｇ／ｋｇを０.５％メチルセルロースビヒクル中の経口強制飼養により投与して服用させ、そして３匹のイヌは、非処理にする。投薬前に、ゼロ時間の血液試料を研究の全てのイヌから集め、投薬後２および８時間の血液試料を採集する。(Ａ)カルシウムイオノホアＡ２３１８７（最終濃度５０μＭ；これはＣＯＸ−１活性測定のためのトロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）の生成を刺激する）；または(Ｂ)リポ多糖類（ＬＰＳ）（最終濃度１０μｇ／ｍＬ；これはＣＯＸ−２活性測定のためのプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の生成を刺激する）のいずれか２μＬを含む試験管を準備する。刺激されてないビヒクル入りの試験管を対照として用いることができる。血液試料５００μＬを上記の各試験管に加え、その後、カルシウムイオノホアを含む試験管の場合、３７℃で１時間、そしてＬＰＳを含む試験管の場合、一晩インキューベートする。凍結した血漿試料を解凍した後にしばしば生じる血漿の凝血を防止するため、インキュベートした後、ＥＤＴＡ１０μＬを加えて最終濃度を０.３％にする。インキューベートした試料を４℃で遠心分離し、生成した血漿試料〜２００μＬを集めてポリプロピレン９６−穴プレート中、−２０℃で保存する。本研究について終了点を測定するため、Caymanから入手可能な酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）キットを
使用し、抗体に対するトレーサーの競合的結合原理、そして比色法による終了点測定を用いてＴＸＢ2およびＰＧＥ2の生成を測定する。血漿試料を、診断法または研究ツールキットに供給された標準量の範囲に近付けるため希釈する、すなわちＴＸＢ2については１／５００、そしてＰＧＥ2については１／７５０にする。
【０３４４】
測定したパーセント阻害が非処理対照について測定されたものより大きい場合、ＣＯＸ阻害を観察する。上記表中のパーセント阻害は、以下の式に従って簡単なやり方で算出する：
【数２】
2005523281.tif 000045
【０３４５】
データ分析：
統計的プログラムパッケージ、SYSTAT (SYSTAT, INC.)およびMacintosh版StatView (Abacus Cencepts, Inc.)を使用することができる。試験化合物で処理したグループと対照グループとの間の差分は、分散分析を用いて試験することができる。濃度（用量）対パーセント阻害の対数−線形回帰線の式からＩＣ50（ＥＤ30）値を算出することができる。
【０３４６】
上記の選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、上記の少なくとも１つの方法よって確認するか、または確認することができ、そしてイヌまたはヒトアッセイにおいてＣＯＸ−２の阻害に関して０.００１μＭ〜３μＭのＩＣ50値を示すか、または示すと考えられる。
【０３４７】
上記のように、ＣＯＸ−２の選択性は、ＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ−１阻害のＩＣ50値に関する比率によって測定することができる。一般に、５を超えるＣＯＸ−1／ＣＯＸ−２阻害比率を示す化合物は、十分なＣＯＸ−２選択性を有するといえる。
【０３４８】
生物学的方法７
ラットにおけるカラギーナン誘発性熱痛覚過敏：
熱痛覚過敏は、Hargreaves等(1988)の改良された方法に従ってラット足底試験(Ugo Basile, Italy)を用いて評価した。高くなったガラス台上の３つの個別のパースペックスボックスからなる装置にラットを順化させた。台の下にある可動性の放射熱源を所望の脚に焦点を合わせ、脚の引っ込め時間（paw withdrawal latencies「ＰＷＬ」）を記録した。ＰＷＬを、各動物の両後脚について３回測定した。この平均は、左右の後脚についてのベースラインを表す。各ＰＷＬの間に動物に少なくとも５分与えた。装置を調整して約１０秒のＰＷＬを得た。組織損傷を予防するため自動遮断点を２０秒にした。ベースラインのＰＷＬを測定した後、動物の右後脚にカラギーナン（２０ｍｇ／ｍｌの１００μＬ）を足底内注射して与えた。上記と同様のプロトコールに従ってカラギーナン投与の２時間後（この時点は、痛覚過敏のピークの始まりを示す）にＰＷＬを再評価し、痛覚過敏が発症したことを確認した。カラギーナン後、２.５時間で試験化合物を経口的に投与した（１ｍＬ／ｋｇの体積）。薬物投与後、さまざまな時間でＰＷＬを再評価した。
【０３４９】
上記疾患を治療するための哺乳動物への本発明の組合せの投与は、必ずしもそうとは限らないが、医薬剤形で組合せの投与により実施することが好ましい。
【０３５０】
本発明の組合せは、様々な経口および非経口剤形で製造し、投与することができる。このように、本発明の組合せは、注射によって、すなわち静脈内に、筋内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹膜内に投与することができる。また、本発明の組合せは、例えば鼻腔内への吸入によって投与することができる。さらに、本発明の組合せは、経皮的に投与することができる。以下の剤形が、活性成分として化合物またはその化合物の対応
する医薬上許容しうる塩のいずれかを含むことができることは、当業者に明白である。活性化合物は、一般に処方物の約５％〜約９５重量％の濃度で存在する。
【０３５１】
本発明の組合せから医薬組成物を製造する際、医薬上許容しうる担体は、固体または液体であることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が包含される。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用することができる１つまたは２つ以上の物質であることができる。
【０３５２】
散剤では、担体は微粉砕された活性成分との混合物中にある微粉砕された固形物である。
【０３５３】
錠剤では、活性成分を適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに成形する。
【０３５４】
散剤および錠剤は、合計約５％〜約７０％の活性化合物を含むことが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等である。用語「製剤」は、活性化合物と、カプセル供給担体としてのカプセル化物質との処方物を包含するものとし、その際、活性成分は、別の担体と共にまたはなしで担体に囲まれており、このように会合してなる。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。
【０３５５】
坐剤を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして撹拌によって活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、融解した均質の混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷まし、それによって凝固させる。
【０３５６】
液形製剤は、液剤、懸濁剤および乳濁剤、例えば水またはプロピレングリコール水溶液が包含される。注射剤では、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の液剤に処方することができる。
【０３５７】
経口使用に適した液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。
【０３５８】
経口使用に適切な水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘性物質、例えば天然または合成ガム質、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび別のよく知られた懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【０３５９】
また、使用直前に、経口投与のための液形製剤に変換することになっている固形製剤が包含される。このような液形には、液剤、懸濁剤および乳濁剤が包含される。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。
【０３６０】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、製剤は活性成分の適当な量を含んでなる単位用量に小分けされる。単位剤形は、パック製剤であることができ、パッケージには、個別的な量の製剤、例えばパケット単位に区切られた錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤が含まれている。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤それ自体であることができるし、または適当な数のこれ
らのいずれかのパック形態あることができる。
【０３６１】
単位用量の製剤における活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に従って０.０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇで変えるまたは調節することができる。また、所望により、組成物は、別の適合しうる治療剤を含むことができる。
【０３６２】
上記の疾患を治療する薬剤としての治療用途において、本発明の医薬方法で用いる組合せは、治療する疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療するのに有効な用量で投与する。本発明の組合せの各活性成分１日約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が、有効である。各活性成分の約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が、好ましい。しかし、用量は、患者の必要、治療する状態のひどさおよび使用する組合せによって、変えることができる。特定の状況における適当な用量の決定は、技術の熟練の範囲内である。一般に、組合せの最適用量未満のより少用量で治療を開始する。その後、その状況下の最適効果に達するまで、用量を少ない増加分によって高める。便宜上、１日の総用量を分割して、所望により１日の間に少しずつ投与することができる。典型的な用量は、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、これは治療する特定の疾患の治療に有効な量である。
【０３６３】
イヌに好ましい組成物は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、逆相乳濁剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤および濃縮物からなる群より選ばれ、場合により治療するイヌの飲用水に加えた摂取可能な液体経口剤形からなる。これらの液体剤形はいずれも当分野でよく知られている方法に従って処方する場合、治療するイヌに直接投与ることができるし、または治療するイヌの飲用水に加えることができる。一方、濃縮液体形態は、最初に所定量の水に添加し、ここから直接イヌに投与するかまたはイヌの飲用水に添加するためにアリコート量を回収して処方することができる。
【０３６４】
好ましい組成物では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬上許容しうる塩、および／またはアルファ−２−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の遅延、持続および／または制御放出が行われる。このような好ましい組成物には、ＣＯＸ−２イソ酵素活性の８０％以上の阻害およびアルファ−２−デルタ結合の８０％以上の阻害を生じ、そしてＣＯＸ−２のＩＣ50およびアルファ−２−デルタ結合のＩＣ50の少なくとも３倍の本発明の組合せ活性成分の血漿中濃度を、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも４時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは、少なくとも１２時間；さらにより好ましくは少なくとも１６時間；なおさらにより好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間得られる全てのこのような剤形が包含される。好ましくは、上記剤形の中には、ＣＯＸ−２イソ酵素活性の８０％以上の阻害およびアルファ−２−デルタ結合の８０％以上の阻害を生じ、そして活性成分の個々のＩＣ50の少なくとも５倍の本発明の組合せの活性成分の血漿中濃度を、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらにより好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間得られるものが包含される。より好ましくは、ＣＯＸ−２イソ酵素活性の９０％以上の阻害およびアルファ−２−デルタ結合の９０％以上の阻害を生じ、そして活性成分の個々のＩＣ50の少なくとも５倍の本発明の組合せの活性成分の血漿中の濃度を、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらにより好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間得られる上記剤形が包含される。
【０３６５】
以下の実施例は、本発明の組合せおよび医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる本発明の医薬組成物を説明する。実施例は、代表的なものだけであり、そしていかなる点においても本発明を限定するものとして解釈されない。
【実施例】
【０３６６】
処方物実施例１
【表１】
2005523281.tif 000046
【０３６７】
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、ヴァルデコキシブ、ラクトースおよびコーンスターチ（混合用）を均一に混合した。コーンスターチ（ペースト用）を、水２００ｍＬ中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストを使用して混合粉末を造粒した。湿った顆粒を８番のハンドスクリーンに通して８０℃で乾燥した。乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして、圧縮して錠剤にした。上記疾患の一つの治療では、このような錠剤を１日１〜４回ヒトに投与することができる。
【０３６８】
処方物実施例２
コーチング錠：
処方物実施例１の錠剤を、慣用の方法で、シュクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカンタおよび着色剤の被羅列でコートした。
【０３６９】
処方物実施例３
注射バイアル：
ヴァルデコキシブ２５０ｇ、ガバペンチン５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを二回蒸留水３Ｌ中で２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６.５に調整した。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに満たし、無菌条件下で凍結乾燥して、無菌封止した。各注射バイアルは、ヴァルデコキシブ１２.５ｍｇおよびガバペンチン２５ｍｇを含む。
【０３７０】
処方物実施例４
坐剤：
ヴァルデコキシブ５０ｇ、（１α,３α,５α）（３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル）−酢酸塩酸塩２５ｇ、ダイズレシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶かして型へ注ぎ、冷やした。各坐剤は、ヴァルデコキシブ５０ｍｇおよび（１α,３α,５α）（３−アミノメチル−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル）−酢酸塩酸塩２５ｍｇを含む。
【０３７１】
処方物実施例５
液剤：
液剤は、二回蒸留水９４０ｍＬ中のヴァルデコキシブ０.５ｇ、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−オン塩酸塩１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・12Ｈ2Ｏ ９.３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4：１２Ｈ2Ｏ ２８.４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０.１ｇから製造した。２Ｍ塩酸を用いて溶液のｐＨをｐＨ６.８に調整した。溶液を二回蒸留水で１.０Ｌに希釈し、照射によって滅菌した。液剤２５ｍＬ体積は、ヴァルデコキシブ１２.５ｍｇおよび３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−オン塩酸塩２５ｍｇを含む。
【０３７２】
処方物実施例６
軟膏剤：
ヴァルデコキシブ１００ｍｇ、３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９.４ｇと混合した。軟膏剤５ｇ部分は、ヴァルデコキシブ５ｍｇおよび３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩２５ｍｇを含む。
【０３７３】
処方物実施例７
カプセル剤：
各カプセルがヴァルデコキシブおよび３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩をそれぞれ２５ｍｇ含むように、ヴァルデコキシブ２ｋｇおよび３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩２ｋｇを慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０３７４】
処方物実施例８
アンプル：
ヴァルデコキシブ２.５ｋｇおよびガバペンチン２.５ｋｇの溶液を二回蒸留水６０Ｌ中に溶解した。溶液は無菌濾過し、濾液をアンプルに充填した。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し、無菌封止した。各アンプルは、ヴァルデコキシブおよびガバペンチンをそれぞれ２５ｍｇ含む。
【０３７５】
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤およびアルファ−２−デルタリガンドを、同時投与のために一つのカプセル剤、錠剤、アンプル、液剤等で一緒に処方することは望ましいが、本発明の方法を実施する目的に、必要なわけではない。また、本発明の組合せのＣＯＸ−２の選択的阻害剤およびアルファ−２−デルタリガンドは、それぞれ独立して任意の形態、例えば処方物実施例１〜８いずれか一つの形態で処方して、同時にまたは別の時間に投与することができる。
【０３７６】
以下の実施例は、本発明の組合せの活性成分および医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤の個別的な処方物を含んでなる本発明の医薬組成物を説明する。実施例は、代表的なものだけであり、そしていかなる点においても本発明を限定するものとして解釈されない。
【０３７７】
処方物実施例９
【表２】
2005523281.tif 000047
【０３７８】
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、ラクトースおよびコーンスターチ（混合用）を、均一に混合した。コーンスターチ（ペースト用）を、水２００ｍＬ中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストを用いて混合粉末を造粒した。湿った顆粒を、８番のハンドスクリーンに通して８０℃で乾燥した。乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして圧縮して錠剤にした。
【０３７９】
ヴァルデコキシブの注射バイアル処方物：
ヴァルデコキシブ５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、二回蒸留水３Ｌ中で２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６.５に調節した。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌封止した。
各注射バイアルは、ヴァルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０３８０】
このようなＣＩ−１０４５を含む錠剤は、上記の疾患の治療のため１日１〜４回ヒトに投与することができ、そして、ヴァルデコキシブを含む注射液は、１日当たり１または２回ヒトに投与することができ、その際、上記の疾患の１つを治療するため、注射による投与は、場合により錠剤の投与と同時または別の時間である。
【０３８１】
処方物実施例１０
ＣＩ−１０４５を含むコーチング錠：
処方物実施例９の錠剤を、慣用の方法でシュクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカンタおよび着色剤の被羅列でコートした。
【０３８２】
ヴァルデコキシブを含むカプセル剤：
各カプセルがヴァルデコキシブ２５ｍｇを含むように、ヴァルデコキシブ２ｋｇを、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填した。
このようなＣＩ−１０４５を含むコーチング錠は、上記疾患の治療のため、１日１〜４回ヒトに投与することができ、そしてヴァルデコキシブを含むカプセル剤は１日当たり１または２回ヒトに投与することができ、その際、カプセル剤の投与は、上記疾患の１つを治療するため場合により錠剤の投与と同時または異なる時間である。
【０３８３】
処方物実施例１１
処方物実施例１〜１０に引用されたアルファ−２−デルタリガンドを（３Ｓ,４Ｓ）−
（１−アミノメチル−３,４−ジメチルシクロペンチル）−酢酸と称される化合物に置き換えた処方物実施例１〜１０のいずれか一つの処方物。
【０３８４】
処方物実施例１２
処方物実施例１〜１０に引用されたアルファ−２−デルタリガンドを[（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−６−イル]酢酸と称される化合物に置き換えた処方物実施例１〜１０のいずれか一つの処方物。
【０３８５】
さらに、上記の疾患または障害を治療するため本発明の組合せを哺乳動物に投与することからなる本発明の方法は、同時に異なる疾患を治療するために使用することができることを認識すべきである。例えば、炎症および痙攣の両方の治療を必要とする哺乳動物において炎症および痙攣の両方を治療するためには、本発明の組合せによるアルファ−２−デルタリガンドと組合せた選択的ＣＯＸ−２の阻害剤の投与を、上記のように実施することができる。
【０３８６】
上記のように、本発明の組合せは、上記疾患、特に炎症、疼痛、軟骨損傷および痙攣といったような症状を伴うものの既存の治療とは異なる利点を提供する。
【０３８７】
本発明をある種の特定の実施態様に関して記載し、説明してきたが、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく方法およびプロトコールのさまざまな適応、変更、改変、置換、削除または付加を実施することができることは認識される。例えば、ヴァルデコキシブが具体的に記載された上記実施態様、好ましい実施態様および実施例のいずれかにおいて、ヴァルデコキシブの代わりにセレコキシブおよびロフェコキシブ（これらに限定されない）を含めたいずれかのＣＯＸ−２の選択的阻害剤を用いることは、本発明の範囲内である。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、そしてこのような請求の範囲は、妥当な程度まで広く解釈されるものとする。
【０３８８】
記載された本発明の組合せおよびそれらの使用に伴い、本発明のさまざまな実施態様を、本明細書に請求する。
【国際調査報告】
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