(57)【要約】本発明は、処方された服薬療法を含む患者治療プログラムを管理するためのシステムおよび方法に関する。本発明のシステムおよび方法では、試験が行われるべきであるか、および、試験がいつ行われるべきであるかを決定するために、薬物速度論モデルおよび薬物動力学モデルならびに患者のモニターされた順守が開発され、かつ／または使用される。本発明のシステムおよび方法ではさらに、処方された服薬療法が調節されるべきであるかが、１つ以上の試験の結果と、そのような１つ以上のモデルによって予測される結果との比較に基づいて決定される。
2005523426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処方された薬物療法に関連する患者の治療を個別化する方法であって、
患者の薬物投薬履歴に対する応答での患者における経時的な薬物濃度を予測する薬物速度論モデルを開発する工程；
様々な服薬レベルと、処方された服薬療法からのずれの様々な程度とについて有効性の予測されたレベルを含む薬物動力学モデルを開発する工程；
薬物速度論モデルおよび薬物動力学モデルに基づいて、所望の薬理学的作用を達成するために設計された患者に対する薬物療法を処方する工程；
ずれの程度を含む、処方された服薬療法に対する患者の順守をモニターする工程；
処方された服薬療法の患者における薬理学的作用を測定する工程；
測定された作用を、処方された服薬療法に対する患者の順守を考慮に入れた後、薬物動力学モデルによって予測される有効性のレベルと比較する工程；および
測定された作用が有効性の予測されたレベルからずれている場合、
その特定の患者における実際の経時的な薬物濃度を測定するためにさらなる試験を行い、
実際の測定された経時的な薬物濃度に基づいて薬物速度論モデルを調節し、かつ
薬物速度論モデルにおける調節を説明するために患者に対する処方された薬物療法を調節する工程
を含む前記方法。
【請求項２】
さらなる試験は治療薬物モニターリングを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬物療法は、ウイルス感染症を治療するための抗レトロウイルス剤を含み、かつ、治療薬物モニターリング試験の結果、経時的な薬物濃度が予想範囲内であることが示される場合、薬物耐性ウイルスの存在または出現を明らかにするために薬物耐性試験が行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
薬物耐性ウイルスが存在するか、または出現している場合、処方された薬物療法は、別の抗レトロウイルス剤を含むために調節される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
薬物療法は、ウイルス感染症を治療するための抗レトロウイルス剤を含み、かつ、薬理学的作用がウイルス量の変化および耐性株の出現の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者における経時的な薬物濃度には、患者の血漿における経時的な薬物濃度が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
処方された服薬療法からのずれの程度には、服用忘れの回数の程度が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
処方された服薬療法からのずれの程度には、服用忘れの頻度の程度が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
服用が忘れられたか、または遅れたとき、処方された服薬療法からのずれの程度には、遅れた服用、または前回の服用が忘れられた後に摂取された服用と、摂取されていた前回の服用との間の時間の長さが考慮に入れられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
処方された服薬療法に対する患者の順守をモニターすることには、処方された服薬療法の一部として処方された１つ以上の医薬品のそれぞれを含有する密閉箱（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）に患者がアクセスする時間および日をモニターすることが含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
薬物速度論モデルでは、薬物吸収、薬物分布、薬物代謝および薬物排出の少なくとも１つの速度が考慮に入れられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
処方された薬物療法に対する広範囲の患者順守にわたって所望の薬理学的作用を生じさせる際の薬物の有効性を明らかにする臨床試験を設計する方法であって、
１名以上の患者について薬物療法を処方する工程；
処方された薬物療法に対する１名以上の患者の順守をモニターする工程；
様々な間隔で１名以上の患者における薬理学的作用を測定する工程；および
測定された薬理学的作用を、患者順守、および、存在する場合には、処方された薬物療法からのずれの程度に関連づける工程
を含む前記方法。
【請求項１３】
１名以上の患者における薬理学的作用を測定するための決定が、少なくとも一部の場合では、１名以上の患者の薬物療法に対する順守が、既に存在する試験データによって試験の結果が実質的に包含されないときに行われるように促される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
既に存在する試験データによって包含されない試験の結果が、さらなるデータにより、既に存在するデータから薬理学的作用を予測する際に要求される何らかの補間の程度が減少する場合を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者コンプライアンスの所定のレベルが満たされているか、または超えているとき、健康な状態の所定のレベルを達成し、かつ維持することに向けられた患者に対する薬物療法を処方すること；
処方された薬物療法に対する患者の順守をモニターすること；
患者コンプライアンスのレベルが患者コンプライアンスの所定のレベルに近づくか、または患者コンプライアンスの所定のレベルに達しない場合、
非コンプライアンス患者の行動を補償するための、必要ならば、薬物服薬におけるその後の修正措置の費用を、患者コンプライアンスを励ますために患者に介入することの費用と比較し、
薬物療法を調節することによって非コンプライアンス患者の行動を補償することが、薬物療法を調節することによるよりも費用効果的である場合、および
患者コンプライアンスを励ますために患者に介入することが同等であるか、またはより費用効果的である場合；また
患者コンプライアンスのレベルが患者コンプライアンスの所定のレベルを満たすか、または超え、かつ、健康な状態の所定のレベルが達成および維持されない場合、処方された薬物療法における変更に対する必要性を決定すること
を含む、患者介護を提供する方法。
【請求項１６】
処方された薬物療法における変更に対する必要性を決定することは、
患者における経時的な薬物濃度を測定するために患者を試験すること、
患者における測定された経時的な薬物濃度が予想パターンからずれている場合、経時的な薬物濃度の予想パターンにおける明らかにされたずれを補償するために、処方された薬物療法の頻度および服薬レベルの少なくとも１つを調節すること、および
患者における薬物濃度の測定された経時変化が予想パターンと一致している場合、代わりの治療法を含めるために、処方された薬物療法を変更すること
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者に介入することには、最適でないコンプライアンスの結果を説明することが含まれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
処方された服薬療法に対する患者の順守をモニターすることには、処方された服薬療法の一部として処方された１つ以上の医薬品のそれぞれを含有する密閉箱（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）に患者がアクセスする時間および日をモニターすることが含まれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
患者に介入することには、所定の期間の後、処方された薬物療法からの忘れられた事象について患者と接触することが含まれ、かつ、その事象が未だに行われていない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者治療プログラムを管理するためのシステムであって、
１名以上の患者の各人に対する処方された薬物療法の一部として処方された医薬品をそれぞれを含有する１つ以上の密閉箱（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）（この場合、それぞれの密閉箱は、処方された医薬品に対する各患者のアクセスをモニターするために適している）；および
患者健康管理コンピューターで、
１つ以上の密閉箱のそれぞれからのアクセス情報を受け取るための通信ユニット；
下記の命令およびデータを含む多数の予め保存された命令およびデータを実行するためのプロセッサー：
対応する密閉箱から受け取られたアクセス情報に少なくとも部分的に基づいて、患者における経時的な薬物濃度を予測する薬物速度論モデルを作製し、かつ維持するための命令およびデータ、
薬物速度論モデルによって予測される経時的な薬物濃度を受け取り、かつ、様々な服薬レベルと、処方された服薬療法からのずれの様々な程度とについて有効性レベルを予測する薬物動力学モデルを作製し、かつ維持するための命令およびデータ、ならびに
１つ以上の試験の少なくとも１つが、患者の少なくとも１つの局面の実際の状態を明らかにするために、いつ患者に対して行われるべきであるかを勧告するために、また、処方された服薬療法をいつ変更すべきであるかを決定するために、服薬履歴、各患者における予測された経時的な薬物濃度、および有効性の予測されたレベルを受け取る決定分析モデルを作製し、かつ維持するための命令およびデータ；および
試験がいつ行われるべきであるかの勧告を使用者に伝え、かつ、行われた試験の結果を受け取るためのインターフェースユニット
を含む患者健康管理コンピューター
を含む前記システム。
【請求項２１】
密閉箱は、医薬品の１つ以上の服用物を保持することができる空間を内部に閉じ込めるリザーバー（ただし、リザーバーは、１つ以上の服用物に対するアクセスが可能である開口部を有する）と、前記開口部を選択的に覆い、かつ、前記開口部を覆っているときと前記開口部を覆っていないときとの間でリザーバーに対するその位置を検出するために適合しているキャップとを含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
キャップは、患者が密閉箱にアクセスしたときを検出するためのカレンダーおよび時計を含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
キャップは、患者が密閉箱にアクセスしたそれぞれの場合についてそのアクセスを保存するためのメモリー機構を含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２４】
キャップは、コンピューターデータサーバーの通信ユニットを用いてアクセスデータを無線により伝えるための送信機および受信器を含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２５】
システムは、ウイルス感染症患者を治療するために使用され、かつ、薬物動力学モデルは、薬物耐性株の出現を予測するためのサブモデルを含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２６】
システムは、ウイルス感染症患者を治療するために使用され、かつ、薬物動力学モデルは、処方された薬物療法に対するＣＤ４細胞カウント数の応答を予測するためのサブモデルを含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２７】
処方された薬物療法は抗レトロウイルス剤の使用を含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２８】
１つ以上の試験は、患者における実際の経時的な薬物濃度を測定するための治療薬モニターリング、患者に存在するウイルスの実際の量を測定するためのウイルス量試験、ウイルスの薬物耐性株の出現を検出し、かつ薬物耐性株の相対的な量を測定するための薬物耐性試験、ならびに、患者の血漿におけるＣＤ４細胞の絶対量および相対量を測定するためのＣＤ４計数の少なくとも１つを含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２９】
１つ以上の薬物を含む患者の抗レトロウイルス治療プログラムを管理するための方法であって、
ウイルス量によりその重篤度が表されるウイルス感染症を治療するために薬物療法を処方する工程；
ウイルス量を含む患者の状態が所定の期間の後で改善していない場合、
服薬履歴を含む処方された薬物療法に対する患者の順守をモニターする工程、
服薬履歴を受け取り、かつ、患者における経時的な薬物濃度を予測する薬物速度論モデルを実行する工程、
薬物速度論モデルからの経時的な薬物濃度を受け取り、かつ、薬物耐性ウイルスが出現する可能性を予測する薬物動力学モデルを実行する工程、ならびに
服薬履歴、経時的な薬物濃度、および薬物耐性ウイルスが出現する可能性を受け取り、かつ、さらなる試験の少なくとも１つがいつ行われるべきであるか、および処方された薬物療法を変更すべきであるかを決定する決定分析モデルを実行する工程、
を含む前記方法。
【請求項３０】
服薬履歴には、薬物服用物のそれぞれが摂取された時間および日の両方が含まれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者の順守をモニターすることには、特定の薬物服用物が摂取される実際の時間を、その特定の薬物服用物が摂取される予定された時間と比較することによってずれの程度を決定することが含まれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
薬物動力学モデルは、存在するときには、薬物速度論モデルによって予測される患者における薬物濃度のレベルが所定のレベルに達しない場合、および、その対応する持続期間を明らかにすることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
決定分析モデルは、さらなる試験の経済的費用、および、そのような試験が有用な情報をもたらすという予測される可能性を考慮に入れる経済サブモデルを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
さらなる試験は、薬物速度論モデルにより予測された経時的な薬物濃度と比較するために実際の経時的な薬物濃度を測定するための治療薬モニターリングを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
実際の経時的な薬物濃度が、予測された経時的な薬物濃度から実質的にずれている場合、そのずれを説明するために薬物速度論モデルを調節することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
予測された経時的な薬物濃度は、経時的に変化する予測された薬物濃度の値の範囲を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
さらなる試験は、存在するウイルスの以前に測定された量と比較し、そして、ウイルスが存在する場合には、存在するウイルスの量の変化を測定するために、存在するウイルスの実際の量を測定するためのウイルス量試験を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
ウイルス量試験により、存在するウイルスの量の増大に対応する、存在するウイルスの量の変化が確認され、その増大が、処方された薬物療法に対する患者のモニターされた順守および対応する予測された経時的な薬物濃度が与えられた、予測される量と一致しない場合、薬物耐性ウイルスの存在または出現について試験することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
さらなる試験が、薬物耐性ウイルスの存在、および、存在する場合には存在する薬物耐性ウイルスの量について試験するための薬物耐性試験を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
薬物耐性試験により、薬物耐性ウイルスの存在または出現が確認された場合、処方された薬物療法が調節される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
薬物動力学モデルは、患者における経時的な薬物濃度の受け取られた値に基づいて、ＣＤ４細胞カウント数の応答を予測するためのサブモデルを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
さらなる試験は、免疫系の全体的な健康状態を明らかにするためにＣＤ４細胞カウント数を測定する試験を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＣＤ４細胞カウント数を測定する試験が所定の閾値に達しない場合、日和見感染症を防止するための薬物を含むために、処方された薬物療法が調節される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
薬物療法が甲状腺疾患の治療のためである、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
甲状腺疾患患者を治療するために使用される、請求項２０に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モニターされたコンプライアンスおよび試験と組み合わせて使用される予測モデルを含む、処方された薬物療法に関連する患者治療を管理するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
処方された薬物は、適切に摂取された場合に効果的であるにすぎない。多くの薬物について、多くの場合、薬物がその意図された結果を生じさせる限定された使用範囲が存在する。十分な薬物が摂取されない場合、薬物は部分的に効果的であるにすぎない場合があり、効果的でない場合があり、かつ／または、望ましくない作用を促進する場合さえある。多すぎる薬物が摂取された場合、薬物の望ましくない副作用が現れることがあるか、またはより顕著になることがある。
【０００３】
患者の治療において薬物治療を処方するときの目標の１つは、所望される作用をもたらすために、薬物の適正量およびその対応する服薬間隔を決定することである。しかしながら、薬物の適正量および関連した適正な服薬間隔を処方することは話の一部にすぎない。その場合、患者は、処方通りにその薬物治療を受け入れる必要がある。
【０００４】
多くの研究では、処方された薬物療法に対する患者の良好でない順守および部分的な順守が一般的であることが示唆されており、そして、多くの研究により、薬物を処方された全患者の５０パーセント以上が薬物を処方通りに摂取していないことが示されている。さらなる研究では、処方された服薬数のうち、一般には、患者の１／３が処方用量の９５パーセント以上を摂取し、さらに患者の１／３が処方用量の７０パーセントから９５パーセントを摂取し、患者の残る１／３が処方用量の７０パーセント未満を摂取していた。良好でない順守および部分的な順守を示す様々な結果が、救命治療療法に関してさえも、例えば、ＨＩＶ感染症の治療の際に処方される抗レトロウイルス薬療法に関して見出されている。処方された薬物療法に対する良好でない順守および部分的な順守はまた、他のタイプの慢性的な疾患または状態、例えば、甲状腺疾患、高血圧、鬱血性心不全、てんかん、肥満およびガンなどについても様々な程度で広く一般に存在する。
【０００５】
患者コンプライアンスが問題となり得るだけでなく、良好でないコンプライアンスおよび部分的なコンプライアンスの認識が、場合により、介護者によって気付かれないことがある。このような場合には、処方された薬物療法に対する良好でない応答が、薬物療法における不十分さに起因すると間違って考えられ得ることがある。これは、次に、不必要な変更が、処方された薬物療法に対して行われることを促すことがあり、この場合、ときには、処方された薬物のタイプもしくは組合せ、および／または投薬量レベルが変更されることがある。場合により、これは、適正なコンプライアンスが維持されていたならば、そうでない場合には効果的であったと考えられる薬物療法での変更を促し得る。
【０００６】
良好でないコンプライアンスに気付き、従って、不必要な変更を最小限に抑えることを目指して、一部の介護者は、コンプライアンスのモニターリングを、処方された薬物療法の一部として制定している。１つのそのような方法には、処方期間中に摂取された服薬回数を追跡し、その回数を処方された服薬回数に対して比較することが含まれる。しかしながら、そのような方法を使用した際には、１つの期間の間に摂取された予定外の服薬により、別の期間における服薬忘れが隠され得る。さらに、そのような方法はまた、誤った時間で摂取された服薬を確認することができず、この場合には、その服薬が非常に遅れて摂取されていることがあり、それにより、そうでない場合に意図されていたよりも長い服薬間の期間が生じている。
【０００７】
処方された薬物は、薬物が患者の血漿に存在し続ける時間、およびその対応する経時的な薬物濃度に関係づけられる比較的短い半減期を有することが多いので、服薬および／または忘れられた服薬の間における大きな遅れにより、患者血漿中の薬物濃度が、問題としている薬物の効果的な治療作用のために必要とされるレベルに達しない期間が生じ得る。ＨＩＶのようなウイルス感染症の治療に関しては、効果のない濃度は、ウイルスを抑制する薬物の能力に影響を与えることに加えて、薬物耐性株の出現を助長する選択圧を生じさせることがある。この望ましくない状況は、部分的な抑制のみを促進する薬物レベルが、薬物治療に対してより抵抗性であるウイルス株とは反対に、非耐性であるウイルス株に対してより大きな影響を一般に有するために生じる。非耐性株のより大きな抑制は、耐性株の出現を可能にし、また、耐性株が優勢になることを可能にする。
【０００８】
患者コンプライアンスをより綿密に追跡することを目指して、所定の期間にわたって摂取された服薬回数を追跡するだけでなく、服薬のそれぞれが摂取された日および時間の証拠を残しておく様々なモニターリングシステムが開発されている。１つのそのようなシステムが、ＡＡＲＤＥＸ  Ｌｔｄ．によって製造されるＭＥＭＳ（登録商標）モニターである。ＭＥＭＳ（登録商標）モニターの少なくとも１つの型は、医薬品を含有する密閉箱（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）からのキャップの取り外しおよびその後の再取り付けを検出するセンサーに関して適合したキャップクロージャーと、キャップが取り外され、そして再び取り付けられた時間および日を記録するための回路とを含む。キャップのそれぞれの取り外し／再取り付けの間で、１回分の量の医薬品が密閉箱から分配され、患者によって摂取されることが想定される。
【０００９】
モニターされた使用情報は、その後、患者の薬物治療プログラムにおける可能な変更に関する決定を行い、その結果、安全かつ効果的な介護が提供されるように、患者試験の結果だけでなく、処方された医薬品の所定の特性とともに使用することができる。
【００１０】
しかしながら、患者の状態をモニターするための様々な試験の費用、ならびに、モニターリングを行うことに対する費用を含めて、それぞれの活動に伴う費用が存在する。さらに、処方された医薬品の受け入れられている特性は、多くの場合、特定の患者に対してその一部が直接的に適用されることがあるか、または適用されないことがある決定された平均値に関連づけられている。なおかつさらに、現在の処方された服薬療法の作用をモニタし、予測し、試験し、かつ解釈する際の関与する変数の数を考えた場合、患者の処方された服薬療法における調節に対する必要性に関する決定は極めて複雑であり得る。これは、費用効果的な様式で患者の介護を管理したいという願望によってさらに複雑になっている。
【００１１】
従って、モニターされたコンプライアンスおよび試験と組み合わせて使用される予測モデルを含む、処方された薬物療法に関連する患者の介護を管理するためのシステムおよび方法を開発することは有益である。少なくとも一部の場合には、そのような予測モデルを個別化することができ、かつ、予測された結果を試験により決定される測定された応答と相関させることによって、モデルは特定の患者に関係づけられるので、モデルの正確度を決定または確認することができることは有益であり、そして、有用な結果を生じさせるために試験が行われるべきであるかどうか、および、そのために試験がいつ行われるべきであるかを決定することは有益である。
【００１２】
なおかつさらに、順守の変化を関数として薬物の予想される様々な薬理学的影響を明らかにするために、所望される薬理学的作用を広範囲の患者順守にわたって生じさせる際の薬物の有効性を明らかにすることができることは同様に有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の要約）
処方された薬物療法に関連する患者の治療を個別化する方法が提供される。この方法では、患者の薬物投薬履歴に対する応答での患者における経時的な薬物濃度を予測する薬物速度論モデルの開発、および、様々な服薬レベルと、処方された服薬療法からのずれの様々な程度とについて有効性の予測されたレベルを含む薬物動力学モデルの開発が規定される。薬物速度論モデルおよび薬物動力学モデルに基づいて所望の薬理学的作用を達成するために設計された薬物療法が、その後、患者に対して処方される。
【００１４】
患者は、その後、処方された服薬療法からのずれの程度を明らかにするためにモニターされる。処方された服薬療法の患者における薬理学的作用が、その後、測定され、そして、処方された服薬療法に対する患者の順守を考慮に入れた後、薬物速度論モデルによって予測されていた有効性のレベルと比較される。
【００１５】
測定された作用が有効性の予測されたレベルからずれている場合、この方法では、その後、その特定の患者における実際の経時的な薬物濃度を測定するために行われるべきさらなる試験が規定される。薬物速度論モデルは、その後、実際の測定された経時的な薬物濃度に基づいて調節され、そして、処方された薬物療法が、薬物速度論モデルにおける調節を説明するためにその患者について調節される。
【００１６】
さらなる実施態様において、経済モデルが、存在する場合には非コンプライアンス患者の行動について補正することにおける最も費用効果的な経過を決定するために使用される。この経済モデルは、患者の現在の介護を確認および調節する際に、また、試験が行われるべき指図を決定する際に使用することができる意味のある情報をもたらす可能性に対して、試験の費用を比較することを同様に可能にする。
【００１７】
さらにさらなる実施態様において、処方された薬物療法に対する広範囲の患者順守にわたって所望の薬理学的作用をもたらす際の薬物の有効性を明らかにする臨床試験を設計するための方法が提供される。この場合、処方された薬物療法に対する１名以上の患者のモニターされた順守、および様々な間隔での１名以上の患者における測定された薬理学的作用が、処方された服薬療法からのずれの程度に基づいて関連づけられる。
【００１８】
なおかつ本発明のさらなる実施態様において、本発明の方法およびモデルは、患者のコンプライアンスを示すアクセス情報を受け取るための通信ユニットを含む患者健康管理コンピュータープログラムを含むシステムの一部として実施される。このシステムはさらに、薬物速度論モデル、薬物動力学モデルおよび決定分析モデルを作製し、かつ維持することに対応する多数の予め保存された命令を実行するためのプロセッサーを含む。このシステムはまた、行うことが勧告された試験のタイプおよび時期を使用者に伝え、かつ、試験の結果を受け取るためのインターフェースユニットを含む。
【００１９】
本発明の数多くの他の利点および特徴が、本発明およびその様々な実施態様の下記の詳細な説明から、請求項から、また、添付された図面から容易に明らかになる。
【００２０】
（好適な実施態様の詳細な説明）
本発明は多くの異なる形態で様々な実施態様を受け入れることができるが、本開示は、本発明の原理を例示する一例であるとして見なされるべきであり、かつ、本発明を例示された具体的な実施態様に限定することが意図されないという理解とともに、その具体的な様々な実施態様が図面に示され、また、本明細書中に詳しく記載される。
【００２１】
本明細書中に記載されるシステムおよび方法は、慢性的な疾患または状態を有する患者を管理するために十分に適している。本発明のシステムおよび方法が特に十分に適する１つのそのような状態は、ＨＩＶ感染症を有する患者の管理である。ＨＩＶ感染症を治療する１つのそのようなシステムおよび方法では、ウイルスを抑制するための、すなわち、ウイルスの複製を阻害するための１つ以上のプロテアーゼ阻害剤の使用が含まれる。本発明のシステムおよび方法はまた、他のタイプの感性的な疾患または状態を有する患者の治療を管理する際にも適用することができるが、時々、下記の記載は、好ましい実施態様に対応し、かつ好ましい実施態様を例示しているとして現在考えられる、ＨＩＶ感染症の治療における抗レトロウイルス薬療法の使用を含む例に特に言及している。
【００２２】
慢性疾患は、長引いて、自然に解消せず、完治することが希であり、かつ、好ましい医学的状態で患者を維持するために１つ以上の処方薬物の持続した投与を必要とする病気として大まかに定義される。ＨＩＶに加えて、本発明が特に適用できるとして認められている他のタイプの慢性的な疾患および状態の具体的な例には、甲状腺疾患、高血圧、鬱血性心不全、てんかん、肥満およびガンが含まれる。例えば、甲状腺疾患の治療では、チロキシンまたはトリヨードチロニンの投与による患者コンプライアンスが管理され得る；高血圧の治療では、利尿剤および抗高血圧剤（例えば、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベタキソロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ヒドロクロロチアジドなど）の投与による患者コンプライアンスが管理され得る；鬱血性心不全の治療では、フロセミド、ジゴキシン、カリウム塩などの投与による患者コンプライアンスが管理され得る；肥満の治療では、シブトラミンの投与による患者コンプライアンスが管理され得る；ガンの治療では、タモキシフェン、および患者による投与のために設計された他の薬剤による患者コンプライアンスが管理され得る。
【００２３】
図１には、薬物速度論モデルによってもたらされるタイプの予測された薬物濃度を時間の関数として示すグラフ１０が例示される。一般に、このモデルは、処方された医薬品が、患者の血漿中の薬物の濃度レベル１２がその期間中に時間とともに変化している定期的な間隔で摂取されていることを示している。薬物レベルは、典型的には、最初、服薬１６が患者によって行われた後すぐに上昇し（１４）、その後、患者が次の服薬２０を行うことに時間が近づくまで徐々に低下する（１８）。
【００２４】
具体的な薬物レベルは、薬物が患者によって吸収され、分布され、代謝され、そして排出される速度によって影響される。実際には、薬物が吸収され、分布され、代謝され、そして排出される実際の速度は患者間で異なり得る。少なくとも初期には、モデルは、一般に、予想された平均値をすべての患者にわたって反映している。従って、特定の患者に対する特異的なパラメーターの１つ以上が平均値から十分に外れて異なる場合、それが別々または組合せのいずれかであっても、平均値に基づくモデルは、特定の患者における実際の薬物挙動を反映していないことがある。それに対応して、モデルは、特定の患者について調節する必要が生じ得る。
【００２５】
薬物の濃度は血漿（およびときには他の体液および組織）において変化するので、多くの場合、薬物の有効性も同様に変化する。薬物動力学モデルは、患者における薬物濃度と、得られる薬理学的作用との関係を表すことが意図されている。薬物濃度に関連づけられる１つのそのような薬理学的作用が図２に例示されている。
【００２６】
図２には、ウイルスの少なくとも１つの株に対抗する、あるタイプのプロテアーゼ阻害剤について百分率としてウイルス抑制またはウイルスの複製阻害を示すグラフ３０が例示される。一般に、薬物の濃度が増大するに従って、複製を阻害する際の薬物の有効性も同様に増大する。グラフ３０には、図１に例示された薬物濃度レベル３２に対応するデータが重ねられている。薬物濃度レベルの期待された範囲３４の全域で、薬物の有効性は約９７パーセントから９９パーセントの間で変化する。しかしながら、濃度がさらに低下させられたならば、有効性の低下が加速し始めることが認められる。
【００２７】
ウイルスの種々の株は、特定の薬物について様々なレベルの薬物濃度から異なるレベルの影響を受け得る。ＨＩＶ感染症を治療することに関連して、１つの関心事は、最適でない治療レベルから生じ得る薬物耐性株の出現である。一部の薬物濃度において、薬物は、その株の薬物非耐性体に対して非常に効果的であり続けることができ、しかし、ウイルスの耐性株に対する有効性の実質的な低下を受け始める。このような状況では、薬物耐性株が出現する可能性がより大きくなる。
【００２８】
理想的には、処方された薬物療法は、耐性株および非耐性株の両方に対して実質的に有効である薬物濃度を提供するために設計されている。しかしながら、処方された薬物療法の個々の服薬または多数の服薬が忘れられるか、または遅れ、それにより、薬物濃度が、意図されたよりもさらに低下し得るときには、困難なことが生じる。これらの状況では、薬物耐性株の出現がますます可能になり得る。
【００２９】
薬剤耐性株の出現は、薬物動力学モデルの一部としてモデル化され得る多くの薬理学的作用の１つである。なおかつさらに、多数の薬理学的作用を追跡することが、薬物動力学モデルを使用して可能である。本発明の好ましい実施態様の少なくとも一部として組み込まれるさらなる薬理学的作用の例には、薬物療法の一部としての、ウイルス量に対する薬物濃度レベルの影響、および、あるレベルの薬物濃度を維持することの結果としてのＣＤ４細胞カウント数に対する影響が含まれる。
【００３０】
上記に簡単に記されたように、服薬忘れまたは遅れた服薬は、所望の薬理学的作用を促進することにおける薬物の有効性に対する顕著な影響を有し得る。良好な患者コンプライアンスからもたらされる薬物レベルを例示する図１にもかかわらず、完全な患者コンプライアンスは希にしか行われない。
【００３１】
図３には、患者状態における予想された変化が、処方された薬物療法に対する患者のコンプライアンスまたは順守を関数として追跡されるグラフ４０が例示される。多数の重ねられたグラフは、異なる開始条件に基づいて、改善する可能性、および、状態がより悪くなる可能性を表している。ＨＩＶ感染症では一般に事実であるように、患者の状態が治療開始時に悪いほど、患者状態の改善を誘導する見込みが大きい。一般に、この逆も同様に正しい。
【００３２】
グラフ４０において、第１の１組の線４２は、患者の状態が改善するという予測された可能性を表している。第２の１組の線４４は、患者の状態がより悪くなるという予測された可能性を表している。第１の１組の線４２の場合、１番上の線は、ウイルス量のカウント数が、群４２に由来するそれ以外の線よりも最初の時点で大きい患者に対する開始時の状態を表している。この逆は、一般に、第２の１組の線４４に関して正しい。すなわち、最初の状態がより良好である場合、より悪くなるという機会が一層大きくなる。
【００３３】
さらに、最適な服薬レベルからのずれが大きいほど、改善に対する機会に負の影響を及ぼす可能性が大きくなる。
【００３４】
グラフ４０は、様々なレベルの治療および様々なレベルのコンプライアンスに対する異なる応答を予期するために使用することができる。患者コンプライアンスにおける患者の所与の予期または提案された変化に対する影響に関する１つの評価を定量化することができ、このことは、費用効果的な分析がより容易に適用されることを可能にする。
【００３５】
場合により、患者コンプライアンスは、非コンプライアンスが検出されたとき、患者に介入することによって増大させることができる。例えば、非コンプライアンス行動の全体的な健康状態に関してその結果を説明することは、ときには、作用を生じさせるためには十分である。患者が同調している状態に依存して、曲線により、コンプライアンスにおける変化が影響をどの程度示し得るかが明らかにされる。ある時点で、利益は、より大きな程度の介入費用を背負い込むことが正当化される健康な状態を促進することに関して著しく十分であり得る。これらの場合において、リアルタイムで患者の服薬履歴をモニターし、そして、遅れた服薬または服薬忘れが検出されたとき、患者を呼び出すか、または患者に喚起することは価値があり得る。他の場合では、１つ以上の服薬忘れに順応させるために、患者のその後の服薬を調節することはより費用効果的であり得る。
【００３６】
多数のモデル、および処方された薬物療法に対する患者の順守をモニターすることを組み合わせることによって、効果的な治療プログラムを開発できることが非常に改善される。患者における治療の有望な結果をより良好に予測することができることに加えて、組み合わせられたモデルは、患者を実際に試験することにより、そのようなモデルの正確性、および処方された治療の対応する有効性を確認し、かつ／または他のより重大な事項を特定するために使用することができるデータがいつもたらされ得るかを予測するために使用することができる。
【００３７】
図４には、薬物速度論モデル５２、薬物動力学モデル５４および決定分析モデル５６の組合せ、ならびに、試験が行われることを要求し、そして、試験結果を受け取るための規定５８、および順守データ６０を受け取るための規定を含む、患者の治療を管理する際に使用されるモデル５０が例示される。
【００３８】
一般には、順守データ６０が受け取られ、薬物速度論モデル５２に提供される。薬物速度論モデル５２は、予測された薬物濃度をもたらし、これを薬物動力学モデル５４に提供する。薬物動力学モデル５４は、ウイルス量サブモデル６２の一部としてのウイルス量に関する予測、ウイルス耐性サブモデル６４の一部としてのウイルス耐性の出現、およびＣＤ４細胞カウントサブモデル６６の一部としてのＣＤ４細胞カウントを含む１つ以上の薬理学的作用に関する予測をもたらす。ＣＤ４細胞カウントは、日和見感染症の可能性を決定する際に、および、日和見感染症を防ぐためのさらなる医薬品を処方するための決定を行う際には非常に有用であり得る。
【００３９】
データのすべてが決定分析モデル５６に対して利用可能になり、決定分析モデル５６は、次に、特定の試験を行うことをいつ勧告するかを決定することができ、また、その決定の根拠を、経済サブモデル６８を使用する合理的な経済学に置くことさえできる。
【００４０】
試験の結果は、その後、モデルを更新し、かつ、モデルを個々の患者に対して微調整するために、ならびに、さらなる勧告された試験に関する決定を行うために使用することができる。
【００４１】
少なくとも１つの実施態様において、組み合わせられたモデル５０は、コンピューターを使用して少なくとも部分的に実施される。１つのそのようなシステムの一例が、図１０との関連で下記に記載される。
【００４２】
図５には、図４に例示されるタイプのモデル５０とともに使用される、処方された薬物療法に関連する患者の治療を個別化するための方法１００の例示的な流れ図が示される。方法１００は、患者の薬物投薬履歴に応答して患者における経時的な薬物濃度を予測する薬物速度論モデルを最初に開発すること（１０２）、および、様々な服薬レベルと、処方された薬物療法からのずれの様々な程度とについての有効性の予測されたレベルを含む薬物動力学モデルを開発すること（１０４）の両方を規定する。一般に、薬物速度論モデルおよび薬物動力学モデルはともに臨床試験の一部として開発することができる。しかしながら、以前の臨床試験では、一般に、有効性が、患者順守に基づいて、別々に決定されていない。
【００４３】
薬物療法が次に処方される（１０６）。処方された薬物療法に対する順守が次にモニターされる（１０８）。試験が、その後、薬物服薬療法の薬理学的作用を測定する（１００）ために行われる。測定された作用が、その後、患者の順守データを考慮に入れた後、薬物動力学モデルにより予測される作用と比較される（１１２）。順守データを考慮に入れることは、上記で記されたように、実際の順守は顕著な影響を有し得るし、また、不良な結果を説明することができる場合があるので重要であり得る。
【００４４】
測定された作用が、患者の順守を考慮に入れた後さえ、予想された結果からずれている場合（１１４）、この方法は、実際の薬物濃度を測定するためのさらなる試験を行うこと（１１６）を規定する。実際の薬物濃度を測定するための一般的な試験が治療薬モニターリングとして知られている。そのような試験により、この特定の患者が、平均的な患者に向けられた一般的な薬物速度論モデルによって十分に表されていないかどうかを明らかにすることができる。
【００４５】
試験結果により、薬物速度論モデルが十分な予測をこの特定の患者に提供することができないことが示唆される場合、どのような変更がこの薬物速度論モデルに対して必要であるかに関して決定がなされ、かつ調節が行われる（１１８）。処方された薬物療法が、その後、それに従って調節される（１２０）。このようにして、患者の治療を個別化する方法１００を行うことができる。
【００４６】
図６には、図４に例示された対応のモデルとともに使用される、患者の介護を提供するための、そして、健康な状態のレベルを達成し、かつ維持するための方法１５０の例示的な流れ図が示される。最初に、健康な状態の所定のレベルを達成し、かつ維持することを目指す薬物療法が処方される（１５２）。そのような薬物療法に対する患者の順守が次にモニターされる（１５４）。決定（１５６）が、次に、コンプライアンスレベルが満足すべきレベルで維持されているどうかに関してなされる。コンプライアンスのレベルが満足すべきレベルに達していない場合、非コンプライアンス行動を補償するための予期された費用の決定がなされ、そして、修正薬物服薬に対する費用が、患者に介入する費用に対して比較される（１５８）。
【００４７】
この方法は、その後、より費用効果的であることが決定された場合（１６２）、薬物療法を調節することを規定する（１６０）。あるいは、利用できる介入代替法がより費用効果的である場合、この方法は、その場合、患者に介入することを規定する（１６４）。
【００４８】
以前に記されたように、介入活動には、非コンプライアンスが検出されたとき、患者を呼び寄せるか、または患者に喚起することを含むことができる。介入活動にはまた、非コンプライアンスの意味および作用に関する患者教育を含むことができる。初期にはより低い費用の介入を試みることができ、順守を、介入が成功したかどうかを明らかにするためにモニターすることができる。後期にはより費用のかかる介入を、必要な場合、および、それらが修正服薬よりも費用効果的であることが見積もられる場合には試みることができる。
【００４９】
患者の順守が良好であり、しかし、健康な状態の所定のレベルを維持することができない場合（１６６）、モデルにより、処方された薬物療法における変更が必要であるかどうかが決定される（１６８）。
【００５０】
図７には、図６に規定される、薬物療法における変更に対する必要性を決定すること（１６８）に関連する工程の例示的な流れ図が示される。最初に、試験が、患者における実際の薬物濃度を測定するために行われる（１７０）。以前に記されたように、ときには、薬物速度論モデルは特定に患者について調節する必要がある。経時的な薬物濃度の実際のレベルが、その後、薬物速度論モデルによって予測される予想値に対して比較される（１７２）。実際の薬物濃度レベルが予想値からずれている場合（１７４）、この方法は、次に、ずれを補償するために、服薬頻度および服薬レベルの少なくとも１つを調節する（１７６）。
【００５１】
実際の薬物濃度レベルが、予想された薬物濃度レベルと一致する場合、この方法は、代わりの治療を含めるために薬物療法を変更することを規定する（１７８）。ＨＩＶ感染症を治療する場合、ウイルスの患者形態が耐性を発達させていない別の薬物を処方することができる。
【００５２】
図８には、図４に例示されたタイプのモデルとともに使用される、処方された薬物療法に対する広範囲の患者順守にわたって所望される薬理学的作用をもたらす際の薬物の有効性を明らかにする臨床試験を設計するための方法２００の例示的な流れ図が示される。最初に、薬物療法が１名以上の患者に対して処方される（２０２）。１名以上の患者のそれぞれについての、処方された薬物療法に対する順守が次にモニターされる（２０４）。１名以上の患者のそれぞれについての薬理学的作用が、その後、様々な間隔でモニターされる（２０６）。測定された薬理学的作用が、その後、処方された薬物療法に対する広範囲の患者順守にわたって薬理学的作用を明らかにするために患者の順守データに関連づけられる（２０８）。
【００５３】
方法２００では、利益が患者順守における固有的な変動性から得られ、次いで、得られた試験データが、より広い範囲の順守に基づいて、将来の結果が予測され得る有用な情報として使用される。モニターされた順守が、それについて不十分な予測データが存在するレベルにある場合、この方法は患者にさらなる試験を促し得る。
【００５４】
図９には、図４に例示されたタイプの方法とともに使用される、患者の抗レトロウイルス治療プログラムを管理するための方法２５０の例示的な流れ図が示される。最初に、薬物療法が、ウイルス感染症を治療するために処方される（２５２）。患者の状態が、その後、所定の期間の後で明らかにされる（２５４）。患者の状態が改善されている場合（２５６）、変更がその療法には何らなされない。
【００５５】
患者の状態が改善されていない場合（２５６）、この方法は、処方された薬物療法に対する患者の順守をモニターすることを規定する（２５８）。薬物速度論モデルが、その後、薬物動力学モデルとともに（２６２）、実行される（２６０）。この方法は、その後、さらなる試験に対する必要性を決定するために、または、薬物療法を変更する必要性を決定するために決定分析モデルをさらに実行する（２６４）。
【００５６】
前記には、特定の患者に対してより密接に相関するように薬物速度論モデルを更新することは望ましい場合があることが記されているが、薬物動力学モデルを、患者に特有な特徴を説明するために更新することもまた可能である。従って、ウイルス耐性試験または他の関連した試験の結果は、薬物動力学モデルを更新すべきであることを示唆し得るか、または、薬物動力学モデルを更新すべきであることを望ましくし得る。
【００５７】
図１０は、図４に例示されたモデルの少なくとも一部と、図５から図９に例示された方法の少なくとも一部とが行われ得る患者治療プログラムを管理するためのシステム３００の１つの実施態様のブロック図である。システム３００は、順守データ通信ユニット３０２を含む患者健康管理コンピューターを含む。通信ユニット３０２は、モデム、無線トランシーバー、シリアルインターフェースまたはパラレルインターフェース、ＳＣＳＩアダプター、ＵＳＢアダプター、およびネットワークインターフェースカードを含むタイプのコンピューターについていくつかの広く知られている通信インターフェースの形態を取ることができる。少なくとも１つの実施態様において、通信ユニット３０２は、コンプライアンスモニタ−リング装置として役立つ密閉箱（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）の１つ以上を収容するためのインターフェース架台を含む。あるいは、通信ユニット３０２はデータを無線により受け取ることができる。少なくとも１つの実施態様において、示された密閉箱は、背景技術の節で議論されたＭＥＭＳ（登録商標）モニターリング装置の形態を取ることができる。
【００５８】
システム３００はさらに、多数の予め保存された命令を実行するためのプロセッサー３０４を含む。そのような命令は、一般に、ＲＯＭもしくはＲＡＭなどのメモリーでの何らかの形態で、または、光ディスク、ハードディスクもしくはフロッピーディスクなどの何らかの補助記憶装置の一部として保存される。操作命令および対応するデータが保存されるメモリー／記憶装置３０６は、プロセッサーの不可欠な一部であり得るか、または別個の接続されたユニットの一部であり得る。
【００５９】
保存された命令およびデータは、薬物速度論モデルを作製および維持するための命令３０８と、薬物動力学モデルを作製および維持するための命令３１０と、決定分析モデルを作製および維持するための命令３１２とを含む。
【００６０】
システム３００は、なおかつさらに、患者介護の管理に関係した活動がいつ行われるべきであるかに関して何らかの勧告を使用者に伝えるためのユーザーインターフェースユニット３１４を含む。そのような活動には、試験が行われることを促すこと、および、患者が自分の医薬品を摂取するために催促に関連して接触しなければならない指示を含むことができる。そのような伝達はモニターまたはディスプレー装置３１６に呈示させることができる。あるいは、そのような伝達はスピーカーを介して音声で伝えることができる。
【００６１】
ユーザーインターフェースユニット３１４はさらに、使用者がデータをコンピューターに提供することを可能にする。従来的には、そのような伝達は、キーボード、マウスまたは他の指示装置３１８などの装置によって行われている。他の形態のユーザーインターフェース装置には、タッチスクリーンまたはマイクロホンが含まれる。当業者は、使用者とコンピューターとの間でさらに利用可能な他のタイプのユーザーインターフェース装置による他の形態の伝達を容易に認識する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明の方法およびシステムは、甲状腺疾患の管理のために使用することができる。例えば、チロキシンなどの薬物を、小児に安全な囲い物または閉鎖具およびＭＥＭＳ（登録商標）モニターとともに、ブリスターパックまたは円形ダイアルパックなどのディペンサーに包装することができる。あるいは、積み重ね可能なマガジン様ディスペンサーを、ピルがそのようなディスペンサーに対するサイズおよび形状にある場合、使用することができる。
【００６３】
モニターリングおよび患者への合図は、患者の甲状腺ホルモンレベルの測定とともに使用されたとき、服薬および治療を個別化するために利用することができる。
【００６４】
そのようなシステムの使用は、改善された患者コンプライアンスを励ますか、または、患者のコンプライアンス履歴を考慮して服薬の改変を可能にする。
【００６５】
前記から、数多くの変化および改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得ることが認められる。本明細書中に例示されている具体的な装置に関する限定は意図されず、また、推測すべきでないことを理解しなければならない。当然のことではあるが、請求項の範囲に含まれるようなすべてのそのような改変は、添付されている請求項によって包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】薬物速度論モデルによってもたらされるタイプの予測された経時的な薬物濃度を例示するグラフの一例である。
【図２】予測されたウイルス抑制を薬物動力学的モデルによってもたらされるタイプの薬物濃度の関数として例示するグラフの一例である（ＡＡＲＤＥＸ  ＬｔｄによってＡｂｂｏｔｔに伝えられた秘密情報）。
【図３】患者の処方された薬物療法に対する順守の程度および以前の状態に基づいて、患者の状態における変化（正および負の両方）の可能性を例示するグラフの一例である（ＡＡＲＤＥＸ  ＬｔｄによってＡｂｂｏｔｔに伝えられた秘密情報）。
【図４】本発明の少なくとも１つに従って患者治療プログラムを管理する際に使用されるモデルを例示するブロック図である。
【図５】図４に例示されたタイプのモデルとともに使用される、処方された薬物療法に関連する患者の治療を個別化するための方法の例示的な流れ図を示す。
【図６】図４に例示されたタイプのモデルとともに使用される、患者の介護を提供するための、また、健康な状態のレベルを達成および維持するための方法の例示的な流れ図を示す。
【図７】図６に規定される薬物療法における変更に対する必要性を決定することに関連する工程の例示的な流れ図を示す。
【図８】図４に例示されたタイプのモデルとともに使用される、処方された薬物療法に対する広範囲の患者順守にわたって所望の薬理学的作用をもたらす際の薬物の有効性を明らかにする臨床試験を設計するための方法の例示的な流れ図を示す。
【図９】図４に例示されたタイプのモデルとともに使用される、患者の抗レトロウイルス治療プログラムを管理するための方法の例示的な流れ図を示す。
【図１０】図４に例示されるモデルの少なくとも一部、および図５から図９に例示される方法の少なくとも一部が実施され得る患者治療プログラムを管理するためのシステムの１つの実施態様のブロック図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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