(57)【要約】本発明は医薬活性化合物として抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩、抗コリン作用量のベラドンナアルカロイド（ベラドンナ）又はその医薬上許される塩及び充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩の組み合わせを含む新規経口医薬組成物に関する。必要により、その製剤は充血除去有効量のメチルエフェドリン（メチルエフリン）又はその医薬上許される塩を含んでもよい。その製剤は好適な医薬上許される担体又は賦形剤を更に含む。本発明の別の局面はこれらの組成物の調製方法及びそれらをアレルギー性疾患及び／又は障害の治療に使用する方法に関する。特に、本組成物は季節性アレルギー性鼻炎及び季節性アレルギー性結膜炎の治療に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性化合物として必要によりメチルエフリン又はその医薬上許される塩と組み合わせてa)抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩、b)抗コリン作用量のベラドンナアルカロイド又はその医薬上許される塩及びc)充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩の組み合わせを含み、更に医薬上許される担体又は賦形剤を含むことを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項２】
ベラドンナアルカロイドがアトロピン、L-(-)-ヒオスシアミン、L-(-)-ヒオスシン、ヒオスシン及び／又はヒオスシアミンのN-オキサイド、アトロパミン、ベラドニンから選ばれる群の少なくとも一種のアルカロイド及び必要によりニコチン、N-メチルピロリン、N-メチルピロリジン、ピリジン、クスコヒグリンを含むことを特徴とする、請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
全ての活性成分が即時放出のために製剤化されることを特徴とする、請求項１又は２記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
エピナスチン又はその医薬上許される塩が即時放出のために製剤化され、その他の活性成分、即ち、ベラドンナアルカロイド又はその医薬上許される塩、シュードエフェドリン又はその医薬上許される塩及び必要によりメチルエフリンの少なくとも一部が持続放出のために製剤化されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
合計量のベラドンナアルカロイド又はその医薬上許される塩、シュードエフェドリン又はその医薬上許される塩及び必要によりメチルエフリンが、持続放出のために製剤化されることを特徴とする、請求項４記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
製剤がメチルエフリン又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
エピナスチン又はその医薬上許される塩の濃度範囲が毎日2mg〜20mgであり、ベラドンナアルカロイド又はその医薬上許される塩の濃度範囲が毎日0.05〜4.0mgであり、シュードエフェドリン＋メチルエフリン又はこれらの相当する医薬上許される塩の濃度範囲が毎日５〜240mgであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
シュードエフェドリン及びメチルエフリンの濃度が同じ量であることを特徴とする、請求項７記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
二層錠剤に相当することを特徴とする、請求項１から８のいずれか記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
ベラドンナアルカロイド、シュードエフェドリン及び必要によりメチルエフリン又は前記活性成分の相当する医薬塩の持続放出を与える、第一層Ａが、或る量の請求項１記載のこれらの化合物を含み、エピナスチンの即時放出を与える、第二層Ｂが、抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩を含む、請求項９記載の二層錠剤。
【請求項１１】
層Ａがシュードエフェドリン塩酸塩60mg、メチルエフリン塩酸塩60mg及びベラドンナアルカロイド0.3mgを含み、層Ｂがエピナスチン-HCl 10mgを含むことを特徴とする、請求項９又は１０の１項記載の二層錠剤又はこれらの量のいずれかが２で割られている錠剤。
【請求項１２】
医薬上許される賦形剤からなる錠剤被覆物Ｃを更に含むことを特徴とする、請求項９から１１のいずれか記載の二層錠剤。
【請求項１３】
層Ａが膨潤可能な親水性ポリマーのマトリックス中に充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩及びメチルエフリン又はその医薬上許される塩並びに抗コリン作用量のベラドンナアルカロイド又はその塩を含むことを特徴とする、請求項９から１２のいずれか記載の二層錠剤。
【請求項１４】
請求項１から９の１項記載の経口製剤を含むことを特徴とするカプセル。
【請求項１５】
カプセルの物質がキトサン及び澱粉、穀物粉末、オリゴ糖、メタクリル酸-メチルアクリレート、メタクリル酸-エチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース-アセテート、-スクシネート又は-フタレート、ポリビニルアルコール、水溶性無毒性熱可塑性樹脂、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル澱粉、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、硬質ゼラチン及びプルランの群から選ばれる化合物を含むことを特徴とする、請求項１４記載のカプセル。
【請求項１６】
成分が持続放出顆粒及び非持続放出顆粒として製剤化されることを特徴とする、請求項１４又は１５記載のカプセル。
【請求項１７】
請求項４又は５と組み合わせて請求項１６記載のカプセル。
【請求項１８】
非持続顆粒が水不溶性ポリマー、腸可溶性ポリマー、パラフィンワックス、高級アルコール、高級脂肪酸及び／又は高級脂肪酸エステルにより被覆されることを特徴とする、請求項１４、１５又は１６記載のカプセル。
【請求項１９】
成分が錠剤に圧縮される顆粒として製剤化されることを特徴とする、請求項１から９の１項記載の経口製剤を含む錠剤。
【請求項２０】
成分が持続放出顆粒及び非持続放出顆粒として製剤化されることを特徴とする、請求項１９記載の錠剤。
【請求項２１】
請求項４又は５と組み合わせて請求項２０記載の錠剤。
【請求項２２】
非持続顆粒が水不溶性ポリマー、腸可溶性ポリマー、パラフィンワックス、高級アルコール、高級脂肪酸及び／又は高級脂肪酸エステルにより被覆されることを特徴とする、請求項１９、２０又は２１記載の錠剤。
【請求項２３】
季節性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、エウスタキオ管のアレルギー性充血及び／又は抗ヒスタミン薬及び充血除去薬の投与を受けるアレルギー源からのその他の疾患の治療のため、例えば、普通のかぜの治療並びに咳、かぜ及びインフルエンザ症候と関連する症候軽減における、請求項１から９の１項記載の医薬組成物、請求項１０から１３のいずれか記載の二層錠剤、請求項１４から１８のいずれか記載のカプセル又は請求項１９から２１のいずれか記載の錠剤の使用。
【請求項２４】
季節性アレルギー性鼻炎及び／又は季節性アレルギー性結膜炎の治療のための請求項２２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬活性化合物として抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩、抗コリン作用量のベラドンナアルカロイド（ベラドンナ）又はその医薬上許される塩及び充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩の組み合わせを含む新規経口医薬組成物に関する。必要により、その製剤は充血除去有効量のメチルエフェドリン（メチルエフリン）又はその医薬上許される塩を含んでもよい。その製剤は好適な医薬上許される担体又は賦形剤を更に含む。本発明の別の局面はこれらの組成物の調製方法及びそれらをアレルギー性疾患及び／又は障害の治療に使用する方法に関する。特に、本発明の組成物は季節性アレルギー性鼻炎及び季節性アレルギー性結膜炎の治療に有益である。
【背景技術】
【０００２】
季節性アレルギー性鼻炎(SAR)及び季節性アレルギー性結膜炎(SAC)は特別な症候を有するアレルギー誘導疾患である。
SARはくしゃみ、かゆみ、詰まった鼻（“充血した鼻”）及び鼻水の出る鼻を特徴とし、一方、SACは眼のかゆみ、赤い眼及び異物の知覚を特徴とする。両方のアレルギー反応は互いに別々に、又は同時に生じ得る。
SAR及びSACの適切な全身の症候学的治療はあらゆる症候に取り組むべきである。
技術水準から、あらゆる症候を処理することができる好適な物質は知られていない。
H1抗ヒスタミン薬はヒスタミン誘導症候、例えば、くしゃみ又はかゆみを処理することが知られている。H1抗ヒスタミン薬はまた鼻水の出る鼻又は赤い眼に対して効果を有し得るが、それ程の等級ではない。この事実のために、それらは後者を治療するのに最初の選択物質ではない。更に、H1抗ヒスタミン薬は詰まった鼻を治療することができない。
JP-A10298107から、呼吸道分泌の機能亢進がH1抗ヒスタミン薬及び抗コリン作用薬を含む組成物により抑制し得ることが知られている。
しかしながら、上記組み合わせはSAR又はSACの如きアレルギー性疾患に関する症候の或るもののみを治療するのに有益である。
特に、これらの製剤又は組み合わせは詰まった鼻又は赤い眼の問題を治療するのに適しない。
エピナスチン、H1抗ヒスタミン薬、ベラドンナアルカロイド及びシュードエフェドリンの組み合わせがSAR又はSACの全ての上記症候を成功裏に治療することが今見出された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の一つの目的は季節性アレルギー性鼻炎の症候、即ち、くしゃみ、かゆみ、詰まった鼻及び鼻水の出る鼻を治療することである。
本発明の別の目的は季節性結膜炎の症候、即ち、眼のかゆみ、赤い眼及び異物の知覚を治療することである。
別の目的は両方の疾患、SAR及びSACの症候を同時に治療する一つの薬剤を開発することである。
別の目的はエウスタキオ管のアレルギー性充血及び／又は抗ヒスタミン薬及び充血除去薬の投与を受けるアレルギー源からのその他の疾患を治療するのに適した医薬製剤を開発することである。
本発明の別の目的は普通のかぜの治療並びに咳、かぜ及びインフルエンザ症候と関連する症候軽減である。
本発明の更に別の目的はSAR及び／又はSACの治療における当業界で知られている薬剤の欠点を解消することである。
これらの目的の中で、SAR及び／又はSACを治療するための薬剤の開発が好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩、抗コリン作用量のベラドンナアルカロイド又はその医薬上許される塩及び充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩を含む医薬製剤を提供することによりSAR及び／又はSACの不十分な治療の問題を解決する。必要により、その製剤は充血除去有効量のメチルエフェドリン又はその医薬上許される塩を更に含んでもよい。本発明の製剤の更なる成分は医薬上許される担体又は賦形剤であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
ベラドンナアルカロイドという用語は医薬で普通に使用されている。それらの正確な獲得方法及びアルカロイドのこの混合物の活性成分はDeutsches Arzneibuch 9 (DAB 9), ２巻, 932-944頁, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart mbH; Govi-Verlag GmbH, Frankfurtに見られる。これらの932-944頁が参考として本明細書に含まれる。ベラドンナアルカロイドは植物アトロパ・ベラドンナ（Atropa Belladonna）のエキス、即ち、葉及び／又は根のエキスとして獲得される。
ベラドンナアルカロイドの主成分はアトロピンである。アトロピンそれ自体はL-(-)-ヒオスシアミン及びそのラセミ体（これは乾燥により発生する）を含む。ベラドンナ中に見られるその他のアルカロイドはL-(-)-ヒオスシン（L-(-)-スコポラミン）、ヒオスシン及び／又はヒオスシアミンのN-オキサイド、アトロパミン、ベラドニン及び必要により、N-メチルピロリン、N-メチルピロリジン、ピリジン、クスコヒグリン及び更なるアルカロイドである。上記のようなアルカロイドの名称は上記のドイツ書籍DAB 9から引用される。あいまいな場合、名称はその書籍、934頁から直接引用されるべきである。
本発明の状況において、先に挙げられたアルカロイドの混合物が採用されることが好ましい。しかしながら、本発明はこの正確な混合物の使用に限定されない。実際に、アトロパ・ベラドンナから抽出された表示アルカロイドのあらゆる混合物又はあらゆる単一アルカロイドが使用し得る。特に、本発明はその他の名称のアルカロイドを含まないでアトロピン又はL-(-)-ヒオスシアミン単独を含む。本発明の状況において、ベラドンナアルカロイドという用語はベラドンナ根及び／又は葉のエキス中の主成分としてのヒオスシアミン及びスコポラミンを主として表すことが好ましい。これらの抗コリン作用性アルカロイドは鎮痛-抗痙攣作用及び分泌の抑制作用を有する。チョウセンアサガオのエキスがまたベラドンナアルカロイドの代替として選択し得る。
【０００６】
また、上記活性成分が好ましいものであり、その結果として、製剤は更なる活性成分を含まないことが好ましく、本発明の製剤はこれらの活性成分単独に限定されない。付加的な活性化合物として、本発明の組成物は必要により粘液溶解性化合物及び鎮痛性-解熱作用化合物及びビタミンからなる群から選ばれた一種又は数種の化合物を含んでもよい。好ましい粘液溶解性成分はブロムヘキシン及びアンブロキソールから選ばれる。好ましい鎮痛性-解熱作用化合物はパラセタモル及びイブプロフェンから選ばれる。好ましいビタミンはビタミンB2、B6及びＣから選ばれる。ロイコトリエンアンタゴニストが存在しないことが好ましい。
好ましい実施態様において、本発明は経口医薬組成物に関する。シュードエフェドリン及びベラドンナの短く持続する効果及びこれに対しエピナスチンの長く持続する効果のために、ベラドンナ及び充血除去有効量のシュードエフェドリン及び／又はメチルエフリンの持続放出並びに抗ヒスタミン有効量のエピナスチンの即時放出を有することが有利である。
好ましい投薬形態は錠剤又はカプセルである。
錠剤による適用に関して、本発明の状況において、二層錠剤が好ましく、第一層Ａがベラドンナ及びシュードエフェドリンの持続放出を与え、これは充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩及び抗コリン作用量のベラドンナ又はその医薬上許される塩を含む。第二層Ｂはエピナスチンの即時放出を与え、抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩を含む。製剤がメチルエフェドリン又はその医薬上許される塩の一種を含む場合には、これらの適当な量が既にシュードエフェドリンを含む、層Ａ中に存在する。
【０００７】
層Ａ又はＢの両方は医薬上許される賦形剤及び／又は担体を更に含んでもよい。
本発明の二層錠剤は医薬上許される賦形剤（これらは活性化合物の一種のにがい味をマスクする）からなる錠剤被覆物Ｃを更に含んでもよい。
本発明の二層錠剤の好ましい実施態様において、層Ａは３〜24時間、好ましくは６〜18時間、最も好ましくは約12時間の期間で持続放出プロフィールを与える膨潤可能な親水性ポリマーのマトリックス中に充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩及び必要によりメチルエフェドリン又はその医薬上許される塩を含む。
別の適用形態において、本発明の組成物はカプセルとして製剤化されてもよい。このようなカプセルは活性成分を瞬時に与えることができ、又はそれらの一部が瞬時に与えられ、その他が持続様式で与えられる。先に概説したように、活性成分シュードエフェドリン（又はその塩）及びベラドンナアルカロイド（又はその塩）だけでなく、必要により使用されてもよいメチルエフリン（又はその塩）を持続放出形態として、またエピナスチン又はその塩を即時放出形態として製剤化することが好ましい。
カプセルはヒトにより少なくとも部分的に消化し得る物質からつくられることが好ましい。このようなカプセルが、例えば、EP 0143524に開示されている。これはヒトにより容易に消化し得る物質の２部分カプセルを開示している。
EP 0460921はキトサン及び澱粉、穀物粉末、オリゴ糖、メタクリル酸-メチルアクリレート、メタクリル酸-エチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース-アセテート、-スクシネート又は-フタレートのカプセルを記載している。
【０００８】
GB 938828は水溶性ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール又は水溶性の無毒性熱可塑性樹脂を含むカプセルを開示している。
EP 0606486 B1はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、及びアルギン酸ナトリウムを含むカプセルを開示している。
JP 2002-525412Aはプルランを含むカプセルを開示している。
原理上、全てのこれらのカプセルが本発明のために採用でき、ゼラチンカプセル、特に硬質ゼラチンカプセルが好ましい。その他の好ましいカプセルは澱粉又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体及びプルランからつくられる。プルランは培養アウレオバシジウム・プルランス（Aureobasidium pullulans）から生成された中性の単純多糖である。それはα-1.4結合中に三つのグルコースを含むマルトトリオースの反復α-1.6結合の鎖の構造を有する。それは日本医薬賦形剤(JPE)にリストされている。
好ましい通常のカプセルは下記の物理的特性を有する。
サイズ              ５    ４    ３    ２    １    ０
ボディ容積〔ml〕  0.13  0.21  0.28  0.37  0.49  0.68
それらの中で、１又は２のカプセルサイズが好ましい。
本発明によれば、医薬上許される塩という用語は活性化合物シュードエフェドリン、エピナスチン、ベラドンナアルカロイド及び／又はメチルエフェドリンの酸付加塩を表す。これらの酸付加塩は塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸のような無機酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸で生成し得る。エピナスチンはその塩酸付加塩として使用されることが好ましい。シュードエフェドリンそしてまたメチルエフェドリンは塩酸塩又は硫酸塩として使用されることが好ましい。本発明の範囲内で、後者の二つの化合物の塩酸塩が最も好ましい。
【０００９】
シュードエフェドリン及び必要によりメチルエフェドリンの放出は３〜24時間、好ましくは６〜24時間、最も好ましくは約12〜24時間を要する。好ましい投薬養生法は、製剤が適用される方法にかかわらず、“１日１回の適用”である。
本発明の組成物中のシュードエフェドリン塩＋メチルエフェドリン塩の濃度範囲は毎日５〜240mg、好ましくは毎日10〜200mg、更に好ましくは毎日20〜150mgである。
メチルエフェドリン又はその塩が存在する場合（これが好ましい）、両方の化合物シュードエフェドリン及びメチルエフェドリンは同じ量、即ち、量w/wで製剤中に存在することが好ましい。こうして、例えば、毎日78mgのシュードエフェドリン＋メチルエフェドリン（それらの夫々の塩）の合計量に達するために、その二つの化合物の夫々は毎日39mgの量で存在し、毎日60mgの合計量について、夫々の化合物は毎日30mgの量で存在する。
本発明の組成物中のエピナスチン塩の濃度範囲は毎日２〜20mg、好ましくは毎日５〜15mg、更に好ましくは毎日7.5〜12.5mgである。
本発明の組成物中のベラドンナアルカロイドの濃度範囲は毎日0.05〜4.0mg、好ましくは毎日0.05〜2.0mg、更に好ましくは毎日0.1〜1.5mg、最も好ましくは毎日0.2〜0.6mgである。
二層錠剤の場合、夫々の層はそれらの表面の一部で互いに接触するが、前記の両方の活性物質について独立の放出プロフィールを与える。
持続放出層Ａは一種以上の活性成分の他に膨潤可能な親水性ポリマーを含む。
典型的な膨潤可能な親水性ポリマーとして、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシエチルセルロース又はこれらの混合物が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の使用が好ましい。HPMCポリマーHPMC USP2910及びUSP2208、例えば、ダウ・ケミカル社により供給されるメトセルE5、E4M、E15M、K15M、及びK100Mが特に有益である。前記略号において、表示“Ｅ”はUSP2910を表し、一方、“Ｋ”はUSP2208を表す。数表示は２％の水溶液における粘度を表す（例えば、５は5cpsの粘度を表し、15Mは15000cpsの粘度を表す）。
【００１０】
必要により持続放出層Ａ中に使用し得る賦形剤は不溶性ポリマー、可溶性又は不溶性充填剤、接着防止剤、着色剤、滑剤及び付加的なバインダーである。典型的な充填剤は、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム及びトウモロコシ澱粉である。接着防止剤（これらは錠剤が錠剤プレスに粘着することを防止するのに使用される）の例は、コロイドの二酸化ケイ素及びタルクである。ステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸が典型的な滑剤である。典型的なバインダーはポビドン、及びトウモロコシ澱粉である。
即時放出マトリックス層Ｂは活性成分の他に賦形剤の異なる組み合わせを含む。必要により即時放出層Ｂ中に使用し得る賦形剤は不溶性ポリマー、可溶性又は不溶性充填剤、接着防止剤、滑剤、着色剤、崩壊剤及び付加的なバインダーである。典型的な充填剤は、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム及びトウモロコシ澱粉である。接着防止剤（これらは錠剤が錠剤プレスに粘着することを防止するのに使用される）の例は、コロイドの二酸化ケイ素及びタルクである。典型的な崩壊剤はクロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコレート及びクロスカルメロースナトリウムである。典型的な着色剤はFD＆Cレッド40HTアルミニウムレーキ、2-ヒドロキシ-1,1'-アゾナフタレン-3,6,4'-トリスルホン酸三ナトリウム塩、エリスロシン、鉄酸化物、1-(4-スルホ-1-ナフチルアゾ)-2-ナフトール-6,8-ジスルホン酸三ナトリウム塩、2',4',5',7'-テトラブロモ-4,5,6,7-テトラクロロ-フルオレセイン二ナトリウム塩、2,4,5,7-テトラヨード-3,6-ジヒドロキシキサンテン-9-スピロ-1'-(4',5',6',7'-テトラクロロ-3'H-イソベンゾフラン-3'オン二カリウム塩、三ナトリウム3-カルボキシ-5-ヒドロキシ-1-p-スルホフェニル-4-p-スルホフェニルアゾピラゾール、6-ヒドロキシ-5-((4-スルホンフェニル)アゾ-2-ナフタレンスルホン酸二ナトリウム塩及び必要によりこれらのアルミニウムレーキから選ばれる。ステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸が典型的な滑剤である。典型的なバインダーはポビドン、及びトウモロコシ澱粉である。
【００１１】
水及びエタノールが顆粒粉末への両層の製造方法に使用し得る揮発性成分の例である。これらの揮発性成分は加工中に除去され、それ故、完成製品中に現れない。
錠剤被覆物は任意である。何とならば、その存在がコアー層中に存在する活性物質の放出速度を有意に変更しないからである。被覆物の存在が好ましい。何とならば、それが活性物質の一つのにがい味をマスクし、投薬形態の性質を高めるからである。そのために、異なるポリマー、及び可塑剤並びにその他の賦形剤による多くの異なる被覆物がコアー錠剤中に存在する活性物質の放出プロフィールを有意に変更しないという条件で使用し得る。典型的な被覆物はヒドロキシプロピルメチルセルロースの如きポリマー及びポリエチレングリコールの如き可塑剤を含む。消泡剤及び不透明化剤のような任意の賦形剤が被覆物に添加し得る。消泡剤の例はシリコーンである。不透明化剤の例は二酸化チタン、タルク及びアルミニウムレーキ染料である。
本発明の製剤はまた持続放出顆粒及び非持続放出顆粒を含む錠剤又は同じものを含むカプセルにより適用し得る。
このような錠剤の場合、非持続放出顆粒及び持続放出顆粒（これらは持続放出フィルムで被覆される）が好適な賦形剤と混合され、次いでそれらが錠剤として圧縮される。
同様に、非持続放出顆粒及び持続放出顆粒（これらは持続放出フィルムで被覆される）が1:9〜9:1、好ましくは3:7〜7:3で混合され、カプセルに入れられ、又は錠剤に圧縮される。
【００１２】
非持続放出顆粒は或る量のエピナスチン又はその医薬上許される塩を含む。必要により、それは合計量の一部のベラドンナアルカロイド又はその医薬上許される塩及び合計量の一部のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩及び必要により合計量の一部のメチルエフェドリン又はその医薬上許される塩を含んでもよい。
持続放出顆粒は合計量の一部のベラドンナアルカロイド又はその医薬上許される塩、シュードエフェドリン又はその医薬上許される塩及び必要によりメチルエフェドリン又はその医薬上許される塩を含む。
非持続放出顆粒は活性成分としてエピナスチン又はその医薬上許される塩のみを含み、一方、持続放出顆粒は残りの活性成分を含むことが好ましい。
持続放出被覆物として通常使用されるあらゆる化合物が本発明の目的のために使用し得る。示される特別な例として、水不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン等；腸可溶性ポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンアクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸コポリマー、セラック等；パラフィンワックス、例えば、パラフィン、微結晶性ワックス等；高級アルコール、好ましくは飽和及び不飽和C6-C26-アルコール（好ましくは非分岐かつ未置換）、例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール等；高級脂肪酸、好ましくは飽和及び不飽和C6-C26-酸（好ましくは非分岐かつ未置換）のエステル、例えば、脂肪酸のグリセロールエステル、水添油、カルナウバ蝋、蜜蝋、日本（曇り）ワックス等；並びに先に定義されたような高級脂肪酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸等（又はこれらの高級脂肪酸のナトリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩）が挙げられる。
これらの賦形剤は単独で使用されてもよく、また混合されてもよい。被覆量は顆粒について10％〜50％であることが好ましい。
【００１３】
更に、持続放出フィルム中に必要により使用し得る賦形剤は水溶性ポリマー、糖アルコール、可塑剤、二酸化チタン、タルク、着色剤等である。典型的な水溶性ポリマー及び糖アルコールはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールである。典型的な可塑剤はグリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチンである。
本発明の適用形態、二層錠剤、錠剤又はカプセルのいずれについても、前記成分のいずれかが適当な場合に採用し得る。
本発明の状況において、持続放出顆粒及び非持続放出顆粒を含むカプセル及び錠剤が好ましい。
本発明が下記の実施例により更に記載される。これらの実施例は本発明の或る好ましい実施態様を開示する。本発明の組成物の製造方法、例えば、造粒、錠剤圧縮、錠剤被覆等は当業者に公知である。当業者は種々の変化、改良及び置換が本発明の精神から逸脱しないで本発明内でなし得ることを認めるであろう。それ故、本発明は下記の明らかに開示された実施例に限定されないことが意図されている。
【実施例】
【００１４】
実施例１−組成物
コアー
A.第一層
【００１５】
【表１】
2005522467.tif 000002
B.第二層
【００１６】
【表２】
2005522467.tif 000003
C.被覆物
【００１７】
【表３】
2005522467.tif 000004
【００１８】
*PRはプレミアム等級を意味し、CRは制御放出等級を意味する。
製造方法
A.第一層
A1．ポビドンを水アルコール混合物に溶解する。
A2．シュードエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナアルカロイド、微結晶性セルロースの一部、ラクトース及びメトセルK15Mを好適なミキサー中で5-30分間ブレンドする。
A3．工程A1で既に調製されたアルコール溶液又は水アルコール溶液を使用して工程A2の粉末混合物を造粒する。
A4．好適なサイズのスクリーンを使用して、工程A3からの顆粒を乾燥させ、微粉砕する。
A5．篩分けられた顆粒を微結晶性セルロースの一部及びコロイドの二酸化ケイ素と3-15分間ブレンドする。
A6．ステアリン酸マグネシウムを添加し、3-15分間ブレンドする。
【００１９】
B.第二層
B1．エピナスチンHCl、アルラ・レッドAC（FD＆Cレッド40HT）アルミニウムレーキ及び微結晶性セルロースを好適なスクリーンに通す。好適なミキサー中で5-30分間ブレンドする。
B2．ラクトース及びポビドンを添加する。好適なミキサー中で60分間又は15-120分間ブレンドする。
B3．ステアリン酸マグネシウムを添加する。好適なミキサー中で3-20分間ブレンドする。
C.圧縮
Ａ及びＢを好適な二層錠剤形成機中で好適なサイズの錠剤に圧縮する。
D.被覆
D1．メトセルE5及びポリエチレングリコールを好適な量の水に溶解する。
D2．シリコーン消泡剤を好適な量のイソプロピルアルコールに溶解する。
D3．D2をD1に添加し、混合する。
D4．錠剤を好適なコーター中で工程D3からのメトセルE5／ポリエチレングリコール溶液で被覆する。
実施例２−組成物
コアー
A.第一層
【００２０】
【表４】
2005522467.tif 000005
B.第二層
【００２１】
【表５】
2005522467.tif 000006
C.被覆物
【００２２】
【表６】
2005522467.tif 000007
【００２３】
*PRはプレミアム等級を意味し、CRは制御放出等級を意味する。
製造方法
A.第一層
A1．シュードエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナアルカロイド、微結晶性セルロース、ラクトース、コロイドの二酸化ケイ素及びHPMC K15Mを好適なミキサー中で5-30分間ブレンドする。
A2．ステアリン酸マグネシウムを添加し、3-15分間ブレンドする。
B.第二層
B1．エピナスチンHCl、及び微結晶性セルロースを好適なスクリーンに通す。好適なミキサー中で5-30分間ブレンドする。
B2．ラクトースを添加する。好適なミキサー中で60分間又は15-120分間ブレンドする。
B3．ステアリン酸マグネシウムを添加する。好適なミキサー中で3-20分間ブレンドする。
C.圧縮
Ａ及びＢを好適な二層錠剤形成機中で好適なサイズの錠剤に圧縮する。
D.被覆
D1．メトセルE5及びポリエチレングリコールを好適な量の水に溶解する。
D2．二酸化チタン及びタルクを好適な量の水に添加し、混合する。
D3．D2をD1に添加し、混合する。
D4．錠剤を好適なコーター中で工程D3からのメトセルE5／ポリエチレングリコール溶液で被覆する。
実施例３
コアー
A.第一層
【００２４】
【表７】
2005522467.tif 000008
【００２５】
*PRはプレミアム等級を意味し、CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例２と同じである。実施例２に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例４
コアー
A.第一層
【００２６】
【表８】
2005522467.tif 000009
【００２７】
*PRはプレミアム等級を意味し、CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例５
コアー
A.第一層
【００２８】
【表９】
2005522467.tif 000010
【００２９】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例６
コアー
A.第一層
【００３０】
【表１０】
2005522467.tif 000011
【００３１】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例７
コアー
A.第一層
【００３２】
【表１１】
2005522467.tif 000012
【００３３】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例８
コアー
A.第一層
【００３４】
【表１２】
2005522467.tif 000013
【００３５】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例９
コアー
A.第一層
【００３６】
【表１３】
2005522467.tif 000014
【００３７】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例10
コアー
A.第一層
【００３８】
【表１４】
2005522467.tif 000015
【００３９】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例11
コアー
A.第一層
【００４０】
【表１５】
2005522467.tif 000016
【００４１】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例12
コアー
A.第一層
【００４２】
【表１６】
2005522467.tif 000017
【００４３】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例13
コアー
A.第一層
【００４４】
【表１７】
2005522467.tif 000018
【００４５】
*CRは制御放出等級を意味する。
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。実施例１に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例14
a)非持続放出顆粒：２カプセル
【００４６】
【表１８】
2005522467.tif 000019
b)持続放出顆粒：２カプセル
【００４７】
【表１９】
2005522467.tif 000020
カプセル化
【００４８】
【表２０】
2005522467.tif 000021
【００４９】
製造方法
A.非持続放出顆粒
A1．ヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに溶解する。
A2．エピナスチン塩酸塩及びシュードエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩並びにベラドンナを好適なミキサー中でブレンドし、その粉末混合物を微粉砕する。
A3．工程A1で既に調製された溶液を蔗糖に噴霧し、工程A2から得られた粉末混合物を導入することにより球形顆粒を生成する。
A4．工程A3からの顆粒を乾燥させ、好適なサイズのスクリーンに通して非持続放出顆粒を生成する。
B.持続放出顆粒
B1．ヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに溶解する。
B2．シュードエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩及びベラドンナを好適なミキサー中でブレンドする。
B3．工程B1で既に調製された溶液を蔗糖に噴霧し、工程B2から得られた粉末混合物を導入することにより球形顆粒を生成する。
B4．工程B3からの顆粒を乾燥させ、好適なサイズのスクリーンに通す。
B5．メタクリル酸コポリマー、型Ｂをエタノールに溶解し、脂肪酸のグリセロールエステル及びタルクと混合する。
B6．工程B4から得られた顆粒を工程B5で既に調製された溶液で被覆して持続放出顆粒を生成する。
C.カプセル化
C1．非持続放出顆粒及び持続放出顆粒をタルクと混合する。
C2．工程C1から得られた混合物をカプセルに入れる。
実施例15
a)非持続放出顆粒：２カプセル
【００５０】
【表２１】
2005522467.tif 000022
b)持続放出顆粒：２カプセル
【００５１】
【表２２】
2005522467.tif 000023
カプセル化
【００５２】
【表２３】
2005522467.tif 000024
【００５３】
実施例14に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例16
a)非持続放出顆粒：２カプセル
【００５４】
【表２４】
2005522467.tif 000025
b)持続放出顆粒：２カプセル
【００５５】
【表２５】
2005522467.tif 000026
カプセル化
【００５６】
【表２６】
2005522467.tif 000027
【００５７】
実施例14に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例17
a)非持続放出顆粒：２カプセル
【００５８】
【表２７】
2005522467.tif 000028
b)持続放出顆粒：２カプセル
【００５９】
【表２８】
2005522467.tif 000029
カプセル化
【００６０】
【表２９】
2005522467.tif 000030
【００６１】
実施例14に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例18  錠剤
a)非持続放出顆粒
【００６２】
【表３０】
2005522467.tif 000031
b)持続放出顆粒
【００６３】
【表３１】
2005522467.tif 000032
圧縮
【００６４】
【表３２】
2005522467.tif 000033
【００６５】
製造方法
A.非持続放出顆粒
A1．ヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに溶解する。
A2．エピナスチン塩酸塩及びシュードエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ、微結晶性セルロース並びにラクトースを好適なミキサー中でブレンドし、その混合物を工程A1からの溶液とともに混錬する。
A3．工程A2から得られた顆粒を乾燥させ、好適なサイズのスクリーンに通して非持続放出顆粒を生成する。
B.持続放出顆粒
B1．ヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに溶解する。
B2．シュードエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩及びベラドンナを好適なミキサー中でブレンドする。
B3．工程B1で既に調製された溶液を蔗糖に噴霧し、工程B2から得られた粉末混合物を導入することにより球形顆粒を生成する。
B4．工程B3からの顆粒を乾燥させ、好適なサイズのスクリーンに通す。
B5．メタクリル酸コポリマー、型Ｂをエタノールに溶解し、脂肪酸のグリセロールエステル、ステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合する。
B6．工程B4から得られた顆粒を工程B5で既に調製された溶液で被覆して持続放出顆粒を生成する。
C.圧縮
C1．非持続放出顆粒及び持続放出顆粒を微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合する。
C2．その混合物を好適な錠剤形成機中で好適なサイズの錠剤に圧縮する。
実施例19錠剤
a)非持続放出顆粒
【００６６】
【表３３】
2005522467.tif 000034
b)持続放出顆粒
【００６７】
【表３４】
2005522467.tif 000035
圧縮
【００６８】
【表３５】
2005522467.tif 000036
【００６９】
実施例18に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例20錠剤
a)非持続放出顆粒
【００７０】
【表３６】
2005522467.tif 000037
b)持続放出顆粒
【００７１】
【表３７】
2005522467.tif 000038
圧縮
【００７２】
【表３８】
2005522467.tif 000039
【００７３】
実施例18に概説された方法と同様にして、製造方法を行なった。
実施例20-40
メチルエフェドリンを同じ量のシュードエフェドリンにより置換し、即ち、シュードエフェドリンの量を２倍にする以外は、実施例1-20と同じである。
【国際調査報告】
2005522467.tif 000040
2005522467.tif 000041