(57)【要約】新規なＮ−ヒドロキシアミド誘導体が開示されている。これらのＮ−ヒドロキシアミド誘導体は、ＵＰＤ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストリル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（グラム陰性菌に存在している酵素）を阻害し、従って、抗菌剤および抗生物質として有用である。これらの化合物の合成方法および使用方法もまた、開示されている。他の局面では、本発明は、薬学的に受容可能な塩と本明細書中で規定した化合物の１種またはそれ以上の治療有効量とを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤を含有し得、それらの１種は、グラム陽性菌に対して活性であり得る。それらの１種はまた、グラム陰性菌に対して活性であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの任意のおよび全ての互変異性体だけでなく、それらのプロドラッグ：
【化１−１】
2005536510.tif 000230
ここで、
Ａｒは、アリール環またはヘテロアリール環である；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルケノキシ、アルケノキシアルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキニル、アルキルシリルアルキニル、アリール、アルキニルオキシ、アナミノカルボニルアルキル、カルボキシレート、カルボキシル、カルボキサミド、複素環および置換複素環からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、および−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、置換または非置換アリールである；但し、式ＩＩＩのＲ３は、ヒドロキシルではない；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、および−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、置換または非置換アリールである；但し、式ＩＩＩのＲ２は、ヒドロキシルではない；
Ｚは、−ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
但し、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、１２８μｇ／ｍｌ以下の最小阻止濃度を有する：
【数１】
2005536510.tif 000231
。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１−２】
2005536510.tif 000232
。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１−３】
2005536510.tif 000233
。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１−４】
2005536510.tif 000234
。
【請求項５】
式ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、式ＩＶ、ＶまたはＶＩの任意のおよび全ての互変異性体だけでなく、それらのプロドラッグ：
【化１−５】
2005536510.tif 000235
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルケノキシ、アルケノキシアルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキニル、アルキルシリルアルキニル、アリール、アルキニルオキシ、アナミノカルボニルアルキル、カルボキシレート、カルボキシル、カルボキサミド、複素環および置換複素環からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、および−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、置換または非置換アリールである；但し、式ＶＩのＲ３は、ヒドロキシルではない；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、および−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、置換または非置換アリールである；但し、式ＶＩＩのＲ２は、ヒドロキシルではない；
Ｚは、−ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
但し、式ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、１２８μｇ／ｍｌ以下の最小阻止濃度を有する：
【数２】
2005536510.tif 000236
。
【請求項６】
前記化合物が、式ＩＶを有する、請求項５に記載の化合物：
【化１−６】
2005536510.tif 000237
。
【請求項７】
前記化合物が、式Ｖを有する、請求項５に記載の化合物：
【化１−７】
2005536510.tif 000238
。
【請求項８】
前記化合物が、式ＶＩを有する、請求項５に記載の化合物：
【化１−８】
2005536510.tif 000239
。
【請求項９】
Ａｒが、フェニルおよび２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｘ１−）（Ｘ２−）（Ｘ３−）（Ｘ４−）−Ａｒ−が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
３，４−ジメトキシ−５−プロピルフェニル；
９−メトキシ−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン；
３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシフェニル；
３，４，５−トリエトキシフェニル；
３，４，５−トリメトキシフェニル；
３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル；
３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル；３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−トリフルオロメトキシフェニル；
３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル；
３−メトキシ−４−メチルフェニル；
３，５−ジメチルフェニル；４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピルフェニル；
３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−（３−ベンジルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）フェニル；
３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシフェニル；
３−ヘキシル−４，５−ジメトキシフェニル；３，４−ジメトキシ−５−ペンチルフェニル；
３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル；
４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル；
３−プロピルフェニル；
３−アリルフェニル；
４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル；
３−トリフルオロメチルフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）フェニル；
３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−アリル−４，５−ジメトキシフェニル；
３−ブチル−４，５−ジメトキシフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル；
３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシフェニル；
３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル；
３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル；
３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−トリフルオロメチルスルフィニルフェニル；
３−（１−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−エチニル−４，５−ジメトキシフェニル；
４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシフェニル；
４−メトキシ−３−プロピルフェニル；
３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）フェニル；
３−ペンタフルオロエチルチオフェニル；
３，５−ジアリル−４−メトキシフェニル；
３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシ−５−プロピルフェニル；
３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニルフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル；
４−メトキシ−３，５−ジプロピルフェニル；
３−メトキシ−５−プロピルフェニル；
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル）エチルチオフェニル；
３，５−ビス−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−アリル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−ブトキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−（３−フルオロフェネニル）−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−ペンチル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）フェニル；
４−エチニル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−アリル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−プロピル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−トリフルオロメチルチオ−４−ビニルフェニル；
４−エチル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−プロパルギルオキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−エトキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−（２，２，２−トリフルオロエチ−１−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−フェニルフェニル；
３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルフェニル；
４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシフェニル；および
４−エチル−３−トリフルオロメトキシフェニル。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、置換アリールおよびアルキニルからなる群から選択される、請求項１または５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、α−エチル、α−フルオロ、α−ヒドロキシ、β−メトキシ、β−フルオロ、β−トリフルオロメチル、α−ナフト−２−イルオキシ、α−（４−ビフェニルオキシ）、β−（４−ビフェニルオキシ）およびエチニルからなる群から選択される、請求項１または５に記載の化合物。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される、化合物：
１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（９−メトキシ−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジブロモ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−アリルオキシ−プロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−ペンチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−アリル４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−アリルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−アリル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ブチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ヨード−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメタンスルフィニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（ｌ−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−エチニル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ペンタフルオロエチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジアリル−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３，５−ジプロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−メトキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−トリフルオロメチル−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−４−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４−エチニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−プロポキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−ブトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−［４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル｝アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−ペンチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−［３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−エチニル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−アリル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒカルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロエチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３−トリフルオロメチルチオ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−エチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−プロプ−２−イニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
（±）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（５，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−［３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−エチル−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
それらの薬学的に受容可能な塩だけでなく、それらの任意のおよび全ての互変異性体。
【請求項１４】
薬学的に受容可能な塩と、請求項１に記載の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
薬学的に受容可能な塩と、請求項５に記載の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤を含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤を含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗菌剤が、グラム陰性菌に対して活性である、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗菌剤が、グラム陽性菌に対して活性である、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項５に記載の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１４に記載の医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１５に記載の医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記組成物が、１種またはそれ以上の追加抗菌剤と併用して投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記感染が、グラム陰性感染である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗菌剤が、グラム陰性菌に対して活性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記感染が、グラム陽性感染である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗菌剤が、グラム陽性菌に対して活性である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、前記哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または鼻内投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の量で投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１−９】
2005536510.tif 000240
ここで：
Ａｒは、アリール環またはヘテロアリール環である；
Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルケノキシ、アルケノキシアルキル、アルキニル、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキルチオ、ハロアルキル−スルフィニルおよびアミノカルボキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
ｎは、１〜４の正数である；
Ｚは、−ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
ｍは、１〜２の正数である；
但し、ｍが２のとき、Ｒ２は、Ｈである；そして
但し、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、１２８μｇ／ｍｌ以下の最小阻止濃度を有する：
【数３】
2005536510.tif 000241
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本願は、２００２年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／３９４，８６２号から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体に関し、これは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害し、結果として、グラム陰性抗菌活性を有する。
【背景技術】
【０００３】
（従来技術の状態）
リピドＡは、リポ多糖類（ＬＰＳ）の疎水性アンカーであり、グラム陰性菌の外膜の外側単層の主要な脂質成分をなす。リピドＡは、細菌の成長に必要であり、その生合成の阻害は、細菌には致命的である。さらに、リピドＡの生合成を阻害すると、他の抗生物質に対する細菌の感受性が高まる。
【０００４】
細菌リピドＡ生合成の重要な酵素の１つには、ＬｐｘＣがある。ＬｐｘＣは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼのＮ−アセチル基の除去を触媒する。このＬｐｘＣ酵素は、グラム陰性菌では、リピドＡの生合成に必須であり、それは、哺乳動物ゲノムでは、著しく欠けている。ＬｐｘＣは、リピドＡの生合成に必須であるので、ＬｐｘＣの阻害剤は、抗生物質として有用性がある。それに加えて、哺乳動物ゲノムでＬｐｘＣが欠けていることで、哺乳動物におけるＬｐｘＣ阻害剤の潜在的な毒性が少なくなる。従って、ＬｐｘＣは、抗菌薬剤の発見には、魅力的な標的である。
【０００５】
一例として、米国特許第５，９２５，６５９号は、ある種の複素環ヒドロキサメート化合物（特に、オキサゾリン化合物）がＬｐｘＣを阻害する性能を有することを教示している。
【０００６】
従って、ＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物は、潜在的な抗菌剤として望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＬｐｘＣを阻害し、それにより、グラム陰性抗菌活性を有するＮ−ヒドロキシアミド誘導体を提供する。
【０００８】
その組成物局面の１つでは、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの任意のおよび全ての互変異性体だけでなく、それらのプロドラッグに関する：
【０００９】
【化２−１】
2005536510.tif 000002
【００１０】
ここで、
Ａｒは、アリール環またはヘテロアリール環である；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルケノキシ、アルケノキシアルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキニル、アルキルシリルアルキニル、アリール、アルキニルオキシ、アナミノカルボニルアルキル、カルボキシレート、カルボキシル、カルボキサミド、複素環および置換複素環からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、および−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、置換または非置換アリールである；但し、式ＩＩＩのＲ３は、ヒドロキシルではない；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、および−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、置換または非置換アリールである；但し、式ＩＩＩのＲ２は、ヒドロキシルではない；
Ｚは、−ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
但し、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、１２８μｇ／ｍｌ以下の最小阻止濃度を有する：
【００１１】
【数４】
2005536510.tif 000003
【００１２】
好ましい実施態様では、本発明は、式ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、式ＩＶ、ＶまたはＶＩの任意のおよび全ての互変異性体だけでなく、それらのプロドラッグを提供する：
【００１３】
【化２−２】
2005536510.tif 000004
【００１４】
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルケノキシ、アルケノキシアルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキニル、アルキルシリルアルキニル、アリール、アルキニルオキシ、アナミノカルボニルアルキル、カルボキシレート、カルボキシル、カルボキサミド、複素環および置換複素環からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、および−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、置換または非置換アリールである；但し、式ＶＩのＲ３は、ヒドロキシルではない；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、および−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、置換または非置換アリールである；但し、式ＶＩＩのＲ２は、ヒドロキシルではない；
Ｚは、−ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
但し、式ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、１２８μｇ／ｍｌ以下の最小阻止濃度を有する：
【００１５】
【数５】
2005536510.tif 000005
【００１６】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、別個に、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、ニトロ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アリールアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボキシアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルシラニルアルキニルおよびハロアリールアルキニルからなる群から選択される。
【００１７】
好ましくは、Ａｒは、フェニルまたは２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピンである。
【００１８】
特に好ましい（Ｘ１−）（Ｘ２−）（Ｘ３−）（Ｘ４−）−Ａｒ−基には、以下が挙げられる：
３，４−ジメトキシ−５−プロピルフェニル；
９−メトキシ−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン；
３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシフェニル；
３，４，５−トリエトキシフェニル；
３，４，５−トリメトキシフェニル；
３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル；
３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル；３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−トリフルオロメトキシフェニル；
３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル；
３−メトキシ−４−メチルフェニル；
３，５−ジメチルフェニル；４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピルフェニル；
３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−（３−ベンジルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）フェニル；
３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシフェニル；
３−ヘキシル−４，５−ジメトキシフェニル；３，４−ジメトキシ−５−ペンチルフェニル；
３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル；
４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル；
３−プロピルフェニル；
３−アリルフェニル；
４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル；
３−トリフルオロメチルフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）フェニル；
３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−アリル−４，５−ジメトキシフェニル；
３−ブチル−４，５−ジメトキシフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル；
３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシフェニル；
３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル；
３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル；
３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−トリフルオロメチルスルフィニルフェニル；
３−（１−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシフェニル；
３−エチニル−４，５−ジメトキシフェニル；
４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシフェニル；
４−メトキシ−３−プロピルフェニル；
３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）フェニル；
３−ペンタフルオロエチルチオフェニル；
３，５−ジアリル−４−メトキシフェニル；
３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシ−５−プロピルフェニル；
３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニルフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル；
４−メトキシ−３，５−ジプロピルフェニル；
３−メトキシ−５−プロピルフェニル；
４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル）エチルチオフェニル；
３，５−ビス−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−アリル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−プロポキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−ブトキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−（３−フルオロフェネニル）−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−ペンチル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）フェニル；
４−エチニル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−アリル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−ｎ−プロピル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−トリフルオロメチルチオ−４−ビニルフェニル；
４−エチル−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−プロパルギルオキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−エトキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
４−（２，２，２−トリフルオロエチ−１−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３，４−ジメトキシ−５−フェニルフェニル；
３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルフェニル；
４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル；
３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシフェニル；および
４−エチル−３−トリフルオロメトキシフェニル。
【００１９】
好ましいＲ２基には、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アリール、置換アリールおよびアルキニルが挙げられる。
【００２０】
特に好ましいＲ２基には、α−エチル、α−フルオロ、α−ヒドロキシ、β−メトキシ、β−フルオロ、β−トリフルオロメチル、α−ナフト−２−イルオキシ、α−（４−ビフェニルオキシ）、β−（４−ビフェニルオキシ）およびエチニルが挙げられる。
【００２１】
本発明の範囲内のＮ−ヒドロキシアミド誘導体には、以下の表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示したものが挙げられる：
（表Ｉ）
【００２２】
【化２−３】
2005536510.tif 000006
【００２３】
【表１】
2005536510.tif 000007
【００２４】
（表ＩＩ）
【００２５】
【化２−４】
2005536510.tif 000008
【００２６】
【表２】
2005536510.tif 000009
【００２７】
φ＝フェニル
＊  特に明記しない限り、Ｒ２’は、水素である。
【００２８】
（表ＩＩＩ）
【００２９】
【化２−５】
2005536510.tif 000010
【００３０】
【表３】
2005536510.tif 000011
【００３１】
φ＝フェニル
本発明の範囲内の具体的な化合物には、以下の化合物が挙げられる：
１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（９−メトキシ−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジブロモ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−アリルオキシ−プロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−ペンチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−アリル４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−アリルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−アリル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ブチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ヨード−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメタンスルフィニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（ｌ−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−エチニル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ペンタフルオロエチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ジアリル−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３，５−ジプロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−メトキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−トリフルオロメチル−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−４−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４−エチニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−プロポキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−ブトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−［４−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル｝アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−ペンチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−［３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−エチニル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−アリル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒカルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロエチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３−トリフルオロメチルチオ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−エチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−プロプ−２−イニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
（±）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（５，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−［３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−エチル−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
それらの薬学的に受容可能な塩だけでなく、それらの任意のおよび全ての互変異性体。
【００３２】
他の局面では、本発明は、薬学的に受容可能な塩と本明細書中で規定した化合物の１種またはそれ以上の治療有効量とを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤を含有し得、それらの１種は、グラム陽性菌に対して活性であり得る。それらの１種はまた、グラム陰性菌に対して活性であり得る。
【００３３】
その方法局面の１つでは、本発明は、哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、前記哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または鼻内投与され得る。
【００３４】
その方法局面の１つでは、本発明は、哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。前記医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤を含有し得、それらの１種は、グラム陽性菌に対して活性であり得る。それらの１種はまた、グラム陰性菌に対して活性であり得る。
【００３５】
前記医薬組成物は、前記哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または鼻内投与され得る。
【００３６】
好ましい実施態様では、前記感染は、グラム陰性感染である。追加実施態様では、前記感染は、グラム陽性感染である。
【００３７】
さらに他の局面では、本発明は、新規中間体および式Ｉ〜ＶＩの化合物を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体に関し、これは、ＬｐｘＣを阻害し、結果として、グラム陰性抗菌活性を有する。しかしながら、本発明をさらに詳細に説明する前に、まず、以下の用語を定義する。
【００３９】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲で使用する以下の用語は、以下で示した意味を有する：
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４０】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
【００４１】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００４２】
「アルキル」とは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「アルキレン」とは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝二価炭化水素ラジカルを意味する。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、２−メチルプロピレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルケニル」とは、２個〜８個の炭素原子を有する直鎖不飽和一価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝不飽和一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１個の二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含有するものを意味する。アルケニル基の例には、アリル、ビニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「アルキニル」とは、２個〜８個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１個の三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含有するものを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「アルキニレン」とは、２個〜８個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１個の三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含有するものを意味する。アルキニレン基の例には、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アルキルシリルアルキニル」とは、（アルキル）３Ｓｉ−アルキニレン−基を意味し、ここで、アルキルおよびアルキニレンは、上で定義したとおりである。
【００４８】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上（好ましくは、１個〜６個）の同一または異なるハロゲン原子で置換したアルキルを意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジクロロエチルが挙げられる。
【００４９】
「ヒドロキシアルキル」とは、１個またはそれ以上の−ＯＨ基で置換したアルキルを意味するが、但し、もし、２個の水酸基が存在しているなら、それらは、両方とも同一炭素原子上にあることはない。ヒドロキシアルキル基の例には、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００５０】
「アルキルチオ」とは、「アルキル−Ｓ−」基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりであり、これらには、一例として、メチルチオ、ブチルチオなどが挙げられる。
【００５１】
「アルキルスルフィニル」とは、「アルキル−Ｓ（Ｏ）−」基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりであり、これらには、一例として、メチル−Ｓ（Ｏ）−、ブチル−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
【００５２】
「アルキルスルホニル」とは、「アルキル−Ｓ（Ｏ）２−」基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりであり、これらには、一例として、メチル−Ｓ（Ｏ）２−、ブチル−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
【００５３】
「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりであり、これらには、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、第二級ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５４】
「アルコキシアルキル」とは、「−アルキレン−Ｏ−アルキル」基を意味し、ここで、アルキレンおよびアルキルは、本明細書中で定義したとおりであり、これらには、一例として、２−プロポキシエチレン、３−メトキシブチレンなどが挙げられる。
【００５５】
「アルケノキシ」とは、「アルケニル−Ｏ−」基を意味し、ここで、アルケニルは、本明細書中で定義したとおりであり、これらには、一例として、アリルオキシ、ビニルオキシ、２−ブテニルオキシなどが挙げられる。
【００５６】
「アルケノキシアルキル」とは、「アルケニル−Ｏ−アルキレン」基を意味し、ここで、アルケニルおよびアルキレンは、本明細書中で定義したとおりであり、これらには、一例として、３−アリルオキシ−プロピレン、２−（２−プロペニルオキシ）エチレンなどが挙げられる。
【００５７】
「アルキニルオキシ」とは、「アルキニル−Ｏ−」基を意味し、ここで、アルキニルは、本明細書中で定義したとおりであり、これらには、一例として、プロパルギルオキシなどが挙げられる。
【００５８】
「アリールアルコキシアルキル」とは、「アリール−アルコキシ−アルキレン−」基を意味し、ここで、アリール、アルコキシおよびアルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。
【００５９】
「ハロアルコキシ」とは、「ハロアルキル−Ｏ−」基を意味し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中で定義したとおりであり、これらには、一例として、トリフルオロメトキシ、２，２−ジクロロエトキシなどが挙げられる。
【００６０】
「ハロアルキルチオ」とは、「ハロアルキル−Ｓ−」基を意味し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中で定義したとおりであり、これらには、一例として、トリフルオロメチルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３−クロロプロピルチオなどが挙げられる。
【００６１】
「ハロアルキル−スルフィニル」とは、「ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−」基を意味し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中で定義したとおりであり、これらには、一例として、トリフルオロメタンスルフィニル、２，２−ジクロロエタンスルフィニルなどが挙げられる。
【００６２】
「ハロアルキル−スルホニル」とは、「ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」基を意味し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中で定義したとおりであり、これらには、一例として、トリフルオロメタンスルホニル、２，２−ジクロロエタンスルホニルなどが挙げられる。
【００６３】
「アミノ」とは、−ＮＲａＲｂ基を意味し、ここで、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６４】
「カルボニル」とは、「−Ｃ（Ｏ）−」基を意味する。
【００６５】
「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＲを意味し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環またはそれらの塩である。
【００６６】
「カルボキシルアミド」とは、「−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ」を意味し、ここで、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの各々は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６７】
「アシルオキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【００６８】
「シクロアルキル」とは、３個〜８個の環状炭化水素基を意味し、ここで、Ｃ原子の１個または２個は、必要に応じて、カルボニル基で置き換えられる。このシクロアルキル基は、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基、好ましくは、アルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニルおよびアルケノキシで置換され得、それらの用語は、本明細書中で定義されている。代表例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「シクロアルキルアルキル」とは、−ＲｃＲｄ基を意味し、ここで、Ｒｃは、アルキレン基であり、そしてＲｄは、シクロアルキル基であり、これらは、上で定義されている。例には、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルエチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「アリール」とは、６個〜１４個の環原子を有する一価の単環式または二環式芳香族炭素環基を意味する。例には、フェニル、ナフチルおよびアントリルが挙げられるが、これらに限定されない。このアリール環は、必要に応じて、５員、６員または７員の単環式非芳香環に縮合され得、この環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、これらのヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、残りの環原子は、Ｃであり、ここで、１個または２個のＣは、必要に応じて、カルボニルで置き換えられている。このような縮合環系は、本明細書中では、「全体で４個、５個、６個または７個の環原子を含有する環状部分」と呼ばれている。縮合環を備えた代表的なアリール基には、２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサン、クロマン、イソクロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンゾイミダゾール−２−オン、２−Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「置換アリール」とは、１個またはそれ以上（好ましくは、１個〜３個）の置換基で置換したアリール環を意味し、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオからなる群から選択され、これらの用語は、本明細書中で定義されている。このアリール環は、必要に応じて、５員、６員または７員の単環式非芳香環に縮合され得、この環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、これらのヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、残りの環原子は、Ｃであり、ここで、１個または２個のＣは、必要に応じて、カルボニルで置き換えられている。
【００７２】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の環原子を有する一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、この環は、１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は、Ｃである。代表例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、Ｎ−アルキル−２−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノニル、オキサゾロニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「置換ヘテロアリール」とは、１個またはそれ以上（好ましくは、１個〜３個）の置換基で置換したヘテロアリール環を意味し、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオからなる群から選択され、これらの用語は、本明細書中で定義されている。
【００７４】
「アリールオキシ」とは、「−Ｏ−Ａｒ」を意味し、ここで、Ａｒは、アリール基または置換アリール基であり、これらの用語は、本明細書中で定義されている。例には、ベンジルオキシ、４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「アリールアルコキシ」とは、「−Ｏ−アルキレン−Ａｒ」基を意味し、ここで、Ａｒは、アリール基または置換アリール基であり、これらの用語もまた、本明細書中で定義されている。例には、２−（フェニル）エトキシ、３−（フェニル）プロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「アリールアルコキシアルキル」とは、「−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ａｒ」基を意味し、ここで、Ａｒは、アリール基または置換アリール基であり、これらの用語は、本明細書中で定義されており、そして各アルキレンは、別個に、他方から選択され、ここで、アルキレンもまた、本明細書中で定義されている。例には、ベンジルオキシ−プロピレン、ベンジルオキシ−エチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
「アミノカルボキシアルキル」とは、「−ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ」基を意味し、ここで、Ｒｃは、アルキレン基（これは、本明細書中で定義されている）であり、そしてＲａおよびＲｂは、本明細書中で定義したとおりである。
【００７８】
「ハロアリールアルキル」とは、そのアリール基および／またはアルキレン基のいずれかに１個〜６個のハロ置換基を有する「アリール−アルキレン−」基を意味し、ここで、アリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。
【００７９】
「ハロアリールアルケニル」とは、そのアリール基および／またはアルケニレン基のいずれかに１個〜６個のハロ置換基を有する「アリール−アルケニレン−」基を意味し、ここで、アリールおよびアルケニレンは、本明細書中で定義したとおりである。
【００８０】
「ハロアリールアルキニル」とは、そのアリール基および／またはアルキニレン基のいずれかに１個〜６個のハロ置換基を有する「アリール−アルキニレン−」基を意味し、ここで、アリールおよびアルキニレンは、本明細書中で定義したとおりである。
【００８１】
「ヘテロ環」または「複素環」とは、単一環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基を意味し、これは、その環内に、１個〜１０個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を有し、これらのヘテロ原子は、窒素、イオウまたは酸素からなる群から選択され、ここで、縮合環系では、それらの環の１個またはそれ以上は、アリールまたはヘテロアリールであり得、これらは、本明細書中で定義されている。複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（これはまた、チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
「複素環」は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオ（これらは、本明細書中で定義されている）。
【００８３】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るが起こらなくてもよいこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で必要に応じて一置換または二置換したアリール基」とは、そのアルキル基が存在し得るが存在しなくてもよいこと、その記述が、アリール基がアルキル基で一置換または二置換されている場合およびアリール基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
【００８４】
「薬学的に受容可能な担体」とは、一般に、安全かつ非毒性であり、生物学的またはそれ以外のいずれでも有害ではない医薬組成物を調製する際に有用な担体を意味し、これには、ヒトの医薬品用途だけでなく獣医学用途にも許容できる担体が挙げられる。本明細書および請求の範囲で使用される「薬学的に受容可能な担体」には、１種またはそれ以上のこのような担体が含まれる。
【００８５】
化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であって親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられる：
（１）酸付加塩であって、これらは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成されるか、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）で形成される；または
（２）親化合物中に存在している酢酸プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えられているか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位しているときに形成される塩。
【００８６】
疾患を「治療する」または「治療」とは、以下が挙げられる：
（１）その疾患を予防すること、すなわち、疾患に晒され得るか感染し易いが疾患の症状を経験していないか示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状が発症させないようにすること；
（２）その疾患を阻止すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を抑えるか少なくすること；または
（３）その疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００８７】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与したときに、その疾患に対してこのような治療を達成するのに十分な化合物または化合物の混合物の量を意味する。この「治療有効量」は、その化合物、疾患およびその重症度、および治療する哺乳動物の年齢、体重などに依存して、変わる。
【００８８】
「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、インビボで対象発明の化合物に従って活性親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。対象発明の化合物のプロドラッグは、それらを変性することによって開裂して親化合物をインビボで放出し得るような様式で、対象発明の化合物で存在している官能基を変性することにより、調製される。プロドラッグには、対象発明の化合物が挙げられ、ここで、対象発明の化合物中の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基は、インビボで開裂されてそれぞれ遊離の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合される。プロドラッグの例には、対象発明の化合物中のヒドロキシ官能基のＣ１〜Ｃ１０エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「互変異性体」とは、本明細書中では、水素原子が移動して２種またはそれ以上の構造を生じる構造異性体を意味する。１つの可能な互変異性体の例としては、Ｎ−ヒドロキシアミドは、互変異性して、１，２−ジヒドロキシアミンを形成し得る。
【００９０】
「哺乳動物」との用語は、ヒト、家畜およびペットを含めた全ての哺乳動物を意味する。
【００９１】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法体系に従って、命名される。当業者に周知の略語は、使用され得る（例えば、「Ｐｈ」は、フェニルであり、「Ｍｅ」は、メチルであり、「Ｅｔ」は、エチルであり、「ｈ」は、時間であり、そして「ｒｔ」は、室温である）。
【００９２】
（一般的な合成スキーム）
本発明の化合物は、以下で示した反応スキームで描写された方法により、製造できる。
【００９３】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、業者（例えば、Ｔｏｒａｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ，ＯＮ  Ｃａｎａｄａ），Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ），Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ，ｏｒ  Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ））から入手できるか、以下のような参考文献で示された手順に従って、当業者に公知の方法により、調製されるか、いずれかである：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）。
【００９４】
これらのスキームは、単に、本発明の化合物が合成できる一部の方法の例示にすぎず、これらのスキームに対して種々の改良を行うことができ、それらは、本開示を参照して、当業者に示唆される。
【００９５】
当業者に明らかなように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要であり得る。種々の官能基に適当な保護基だけでなく、特定の官能基を保護し脱保護するのに適当な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびそこで引用された参考文献には、多数の保護基が記述されている。
【００９６】
その反応の出発物質および中間体は、もし望ましいなら、通常の技術（これには、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離され精製され得る。このような物質は、通常の手段（これには、物理的定数およびスペクトルデータが含まれる）を使用して、特徴付けられ得る。
【００９７】
本発明の化合物は、典型的には、１個またはそれ以上のキラル中心を含む。従って、もし望ましいなら、このような化合物は、純粋な立体異性体として、調製または単離できる。全てのこのような立体異性体（およびそれに富んだ混合物）は、特に明記しない限り、本発明の範囲内である。純粋な立体異性体（またはそれに富んだ混合物）は、例えば、当該技術分野で周知の光学活性の出発物質または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して、分離できる。
【００９８】
（式（Ｉ）の化合物の調製）
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜５で記述したようにして、調製できる。
【００９９】
一般に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｚは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、そしてＲ３は、もし存在するなら、Ｈである）は、以下のスキーム１で図示し描写したようにして、調製できる。
【０１００】
（スキーム１）
【０１０１】
【化２−６】
2005536510.tif 000012
【０１０２】
ここで、（Ｘ）ｎＡｒは、上記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで使用したように、（Ｘ１−）（Ｘ２−）（Ｘ３−）（Ｘ４−）−Ａｒ−に対応している。
【０１０３】
スキーム１で示すように、アゼチジン−カルボン酸（１）（またはピロリジン−カルボン酸）のメタノール攪拌懸濁液に、塩化チオニルまたは臭化チオニルを加える。これらのカルボン酸は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｔｏｒａｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓなど）から市販されている。あるいは、これらのカルボン酸は、当業者に周知の方法により、調製できる。この添加は、典型的には、低温（例えば、０℃）で行われ、この添加後、その反応物を室温（約２５℃）まで温める。この添加により、塩として、カルボン酸メチルエステルが得られる。
【０１０４】
次いで、カルボン酸メチルエステル（２）を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、必要に応じて置換した安息香酸（Ｘｎ−ＡｒＣＯ２Ｈ）と縮合して、アミド（３）を得る。この反応は、任意数の公知のカップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）など）を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応物は、典型的には、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、安息香酸に対して過剰のカルボン酸メチルエステルを使用して、縮合される。この反応は、完結まで継続され、これは、典型的には、約２〜１２時間起こる。
【０１０５】
次いで、アミド（３）を、極性有機溶媒（例えば、ジオキサンなど）中にてヒドロキシルアミン水溶液（例えば、５０％ヒドロキシルアミン水溶液）で処理することにより、本発明のＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する。この反応は、室温で、約２〜６時間実行される。
【０１０６】
あるいは、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｚは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、そしてＲ３は、もし存在するまら、Ｈである）は、以下のスキーム２で図示しているようにして、調製できる。
【０１０７】
（スキーム２）
【０１０８】
【化２−７】
2005536510.tif 000013
【０１０９】
スキーム２で示すように、アゼチジン−カルボン酸（１）（またはピロリジン−カルボン酸）の攪拌懸濁液に、有機塩基の存在下にて、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）の溶液を加えて、Ｂｏｃ−保護アミノ化合物（４）を得る。これらのカルボン酸は、製造業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｔｏｒａｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓなど）から市販されている。あるいは、これらのカルボン酸は、当該技術分野で周知の方法により、調製できる。その添加は、典型的には、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など）中にて、低温（例えば、０℃）で、実行される。適当な有機溶媒には、ＴＥＡ、ピリジンなどが挙げられる。この添加後、その反応混合物を、低温で、攪拌し続け、次いで、飽和酸水溶液でクエンチして、Ｂｏｃ−保護化合物（４）を得る。
【０１１０】
次いで、Ｂｏｃ−保護化合物（４）を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン−塩酸塩と縮合して、ベンジルオキシアミド（図示せず）を得る。この反応は、任意数の公知のカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、カルボジイミド、ＤＰＰＡなど）を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、Ｂｏｃ−保護化合物（４）に対して過剰のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用して、実行される。この反応を完結まで継続し、これは、典型的には、約２〜１２時間起こる。
【０１１１】
次いで、このベンジルオキシアミドを酸と接触させて、そのｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）を除去する。この保護基の除去は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦなど）中にて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を使って、実行され得る。この除去を、典型的には、低温（例えば、０℃）で行い、次いで、室温まで温めて、そのベンジルオキシアミド酸塩（図示せず）を得る。
【０１１２】
次いで、このベンジルオキシアミド酸塩を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、必要に応じて置換した安息香酸（Ｘｎ−ＡｒＣＯ２Ｈ）と縮合して、アミド（５）を得る。この反応は、任意数の公知のカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、カルボジイミド、ＤＰＰＡなど）を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、安息香酸に対して過剰のベンジルオキシアミドを使用して、実行される。この反応を完結まで継続し、これは、典型的には、約２〜１２時間起こる。
【０１１３】
次いで、化合物（５）を、水素化により、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換して、そのベンジルオキシ保護基（ＯＢｚ）を除去する。保護は、極性溶媒（例えば、メタノール）中にて、実行される。この水素化は、水素雰囲気下で、パラジウム（ＩＩ）触媒または炭素上パラジウムの存在下にて、実行される。この水素化は、好都合には、室温で、約３０分間〜２時間実行され得る。
【０１１４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、Ｈである）は、以下のスキーム３で図示したようにして、調製できる。
【０１１５】
（スキーム３）
【０１１６】
【化２−８】
2005536510.tif 000014
【０１１７】
スキーム３で示すように、必要に応じて置換した安息香酸（６）の不活性有機溶媒攪拌懸濁液に、還元剤を加えて、必要に応じて置換したベンジルアルコール（７）を得る。これらの必要に応じて置換した安息香酸は、製造業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａなど）から市販されている。あるいは、これらの安息香酸は、当該技術分野で周知の方法により、調製できる。このカルボン酸をアルコールに還元するのに適当な還元剤には、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、ＬｉＡｌＨ４およびＢ２Ｈ６が挙げられる。この還元は、典型的には、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジグリム、エーテルなど）中にて、０℃未満の温度（例えば、−７８℃）で、約３０分間〜約２時間実行される。その反応混合物を、酸を加えることによりクエンチし、そして室温まで徐々に温めて、ベンジルアルコール（７）を得る。
【０１１８】
次いで、ベンジルアルコール（７）を、不活性有機溶媒中で、有機塩基の存在下にて、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルと接触させて、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸ベンジルエステル（８）を得る。適当な有機塩基には、トリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。適当な有機溶媒には、ジクロロメタン、ＴＨＦなどが挙げられる。この反応は、好都合には、室温で、約３０分間〜約２時間行い得る。
【０１１９】
次いで、メタンスルホン酸ベンジルエステル（８）を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、有機塩基の存在下にて、アゼチジンカルボキシレート塩酸塩（またはピロリジンカルボキシレート塩酸塩）と接触させて、化合物（９）を得る。使用できる適当な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ−メチルピリドンなどが挙げられる。適当な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどが挙げられる。この反応は、好都合には、室温で、約２４時間〜約４８時間行われ得る。
【０１２０】
次いで、化合物（９）を、極性有機溶媒（例えば、ジオキサンなど）中にてヒドロキシルアミン水溶液（例えば、５０％ヒドロキシルアミン水溶液）で処理することにより、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する。この反応は、室温で、約２〜６時間行われる。
【０１２１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、Ｃ（Ｏ）であり、ｍは、１であり、そしてＲ１は、Ｈである）は、以下のスキーム４で図示しているように、調製できる。
【０１２２】
（スキーム４）
【０１２３】
【化２−９】
2005536510.tif 000015
【０１２４】
スキーム４で示すように、ベンズヒドリルアミンまたはα−フェニルベンジルアミン（１０）を、ヨウ化物塩および塩基の存在下にて、アルキル化剤でアルキル化して、アルキル化生成物（１１）を得る。適当なアルキル化剤には、ハロ酢酸第三級ブチル（例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（ＢｒＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ）、クロロ酢酸ｔ−ブチル（ＣｌＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ）など）が挙げられる。このアルキル化は、不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびＮ−メチルピリドン）中にて、行われる。適当なヨウ化物塩には、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムが挙げられ、また、適当な塩基には、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。この反応は、典型的には、室温で、約２〜約６時間行われる。
【０１２５】
アルキル化生成物（１１）を、さらに、有機塩基の存在下にて、ブロモ酢酸誘導体（Ｒ２ＣＯＣＨ２Ｂｒ）でアルキル化して、ケトン（１２）を得る。適当な有機塩基には、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。このアルキル化は、有機溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中にて、行われる。この反応は、典型的には、約−７８℃〜２３℃の範囲の温度で、約１６〜約２４時間行われる。
【０１２６】
ケトン（１２）に還元剤を加えて、アルコール（１３）を得る。このケトンをアルコールに還元するのに適当な還元剤には、ホウ水素化ナトリウム、ＬｉＡｌＨ４、Ｂ２Ｈ６などが挙げられる。この還元は、典型的には、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジグリム、エーテルなど）中にて、０℃未満（例えば、−２３℃）で、約３０分間〜２時間実行される。この反応混合物を、酸を加えることによりクエンチし、そして室温まで徐々に温めて、アルコール（１３）を得る。
【０１２７】
次いで、アルコール（１３）を、不活性有機溶媒中にて、ハロゲン化チオニル（例えば、塩化チオニル）と接触させることにより、そのハロゲン化アルキルに変換して、クロロを例とすると、クロロ化合物（１４）を得る。適当な有機溶媒には、トリクロロメタン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。この反応は、典型的には、約０℃〜２３℃の範囲の温度で、約１〜約３時間行われる。
【０１２８】
ハロ化合物（１４）を、  Ｑｉａｎ，Ｘら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９  ６０９８−６１００（１９９４）で教示されているように、塩基触媒環化にかけて、シス異性体およびトランス異性体の混合物として、アゼチジン（１５）を得る。この塩基触媒環化は、不活性有機溶媒中にて、ＮａＨＭＤＳを使用して実行される。適当な不活性有機溶媒には、０℃よりずっと低い温度（例えば、−７８℃）で、約３０分間〜約２時間にわたって、ＴＨＦ、ジグリム、エーテルなどが挙げられる。これらのシス異性体およびトランス異性体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し得る。
【０１２９】
次いで、アゼチジン（１５）を水素化して、そのベンズヒドリル保護基を除去し、遊離アミン（１６）を得る。この水素化は、極性溶媒（例えば、メタノール）中にて、実行される。この水素化は、水素雰囲気下で、パラジウム（ＩＩ）触媒または炭素上パラジウムの存在下にて、実行される。この水素化は、好都合には、室温で、約３０分間〜２時間実行され得る。この還元は、１当量の適当な酸（例えば、無水ＨＣｌ）の存在下にて行われ、アミン塩酸塩（１６）が得られる。
【０１３０】
次いで、アミン塩酸塩（１６）を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、必要に応じて置換した安息香酸（Ｘｎ−ＡｒＣＯ２Ｈ）と縮合して、アミド（１７）を得る。この反応は、任意数の公知のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、カルボジイミド、ＤＰＰＡなど）を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、アミンに対して過剰の酸を使用して、縮合される。この反応は、完結まで継続され、これは、典型的には、約２〜１２時間起こる。
【０１３１】
次いで、アミド（１７）を、不活性有機溶媒中にて、酸で処理して、そのｔ−ブチル保護基を除去し、次いで、Ｏ−保護ヒドロキシルアミンとカップリングする。適当な酸には、塩酸が挙げられ、また、適当な不活性有機溶媒には、ジオキサンが挙げられる。この酸を、不活性有機溶媒中にて、有機塩基中で、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して、このＯ−保護ヒドロキシルアミンとカップリングする。適当な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンが挙げられ、また、適当な不活性有機溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。
【０１３２】
次いで、このＯ−保護アミドを水素化して、そのＯ−保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を得る。この水素化は、極性溶媒（例えば、メタノール）中にて、実行される。この水素化は、水素雰囲気下で、パラジウム（ＩＩ）触媒または炭素上パラジウムの存在下にて、実行される。この水素化は、好都合には、室温で、約３０分間〜２時間実行され得る。この還元は、適当な酸（例えば、塩酸）でクエンチする。
【０１３３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは、Ｃ（Ｏ）であり、ｍは、１であり、そしてＲ２は、Ｈである）は、以下のスキーム５で図示しているように、調製できる。
【０１３４】
（スキーム５）
【０１３５】
【化２−１０】
2005536510.tif 000016
【０１３６】
スキーム５で示すように、γ−ラクトン（１８）を、リンの存在下にて、Ｂｒ２を使用して臭素化し、続いて、酸性条件下にてエステル化して、ジブロモエステル（１９）を得る。このγ−ラクトンは、製造業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａなど）から市販されているか、または当業者に公知の方法で合成され得る。この反応は、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中にて、行われる。
【０１３７】
このジアステレオマーを、Ｒ．Ｍ．Ｒｏｄｅｂａｕｇｈら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．８、１９（１９７１）で記述されているように、ベンジルアミンまたは置換ベンジルアミンと縮合して、アゼチジン（２０）を得る。この化合物は、そのＮ−ヒドロキシアミドに縮合でき、本発明の化合物（ここで、ｍ＝１であり、そしてＺは、ＣＨ２である）が得られる。
【０１３８】
あるいは、次いで、アゼチジン（２０）を水素化して、そのＮ−ベンジル保護基を除去し、未保護アゼチジン塩酸塩（２１）を得る。この水素化は、極性溶媒（例えば、メタノール）中にて、実行される。この還元は、水素雰囲気下で、パラジウム（ＩＩ）触媒または炭素上パラジウムの存在下にて、実行される。この還元は、好都合には、室温で、約３０分間〜２時間実行され得る。この還元は、１当量の適当な酸（例えば、塩酸）の存在下にて行われ、未保護アゼチジン塩酸塩（２１）が得られる。
【０１３９】
次いで、未保護アゼチジン塩酸塩（２１）を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、必要に応じて置換した安息香酸（Ｘｎ−ＡｒＣＯ２Ｈ）と縮合して、アミド（２２）を得る。この反応は、任意数の公知のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、カルボジイミド、ＤＰＰＡなど）を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、安息香酸に対して過剰のアゼチジンを使用して、縮合される。この反応は、完結まで継続され、これは、典型的には、約２〜１２時間起こる。
【０１４０】
次いで、アミド（２２）を、極性有機溶媒（例えば、ジオキサンなど）中にてヒドロキシルアミン水溶液（例えば、５０％ヒドロキシルアミン水溶液）で処理することにより、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する。この反応は、室温で、約２〜６時間実行される。
【０１４１】
以下のスキーム６は、本発明で出発物質として有用な多様なプロリン誘導体を調製する多数の方法を図示している。
【０１４２】
このような誘導体は、本発明の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を調製するのに有用である。
【０１４３】
（スキーム６）
【０１４４】
【化２−１１】
2005536510.tif 000017
【０１４５】
具体的には、市販の４−β−ヒドロキシ−プロリン化合物２３のカルボキシル基およびアミノ基を、通常の手段により保護して、化合物２４で図示されているように、そのカルボキシル基にメチルエステルを備え付け、また、窒素に保護基ＰＧを備え付ける。このカルボキシル基上の他の通常の保護基（例えば、ブチル、ｔ−ブチルなど）も同様に、使用できる。好ましくは、これらの窒素およびカルボキシル保護基は、差を付けて除去できるように、互いに直交している。例えば、この窒素保護基を除去すると、４−β−ヒドロキシプロリンのメチルエステルである化合物２７が得られる。
【０１４６】
化合物２４の水酸基の通常のアルキル化／アリール化は、トリフェニルホスフィンジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の存在下にて、適当な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、光延条件を使用して、適当なアルコールＲＯＨで処理することにより達成され、アルコキシ／アリールオキシが形成される。引き続いて、その窒素保護基を普通に除去すると、４−α−アルコキシ／アリールオキシプロリンメチルエステルである化合物２５が得られる。
【０１４７】
化合物２４は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルムなど）中にて、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオライド（ＤＡＳＴ）と反応させることにより、対応する４−α−フルオロプロリン誘導体に変換できる。引き続いて、その窒素保護基を普通に除去すると、４−α−フルオロプロリンメチルエステルである化合物２６が得られる。
【０１４８】
あるいは、化合物２４の水酸基を普通に酸化すると（例えば、二クロム酸ピリジニウムまたはｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化条件）、Ｎ−保護４−オキソプロリンメチルエステルである化合物２８が得られる。１実施態様では、化合物２８をトリメチルシリルトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｓｉ（ＣＨ３）３）および塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）と反応させ、続いて、塩化アンモニウムおよびＴＢＡＦの飽和水溶液と接触させると、Ｎ−保護４−β−ヒドロキシ−４−α−トリフルオロメチルプロリンメチルエステルである化合物２９（Ｘ．Ｑｉｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）６７：７１６２−１７６４）が得られる。化合物２９を、ピリジン中にて塩化チオニルと接触させることにより脱水すると、Ｎ−保護４−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロピロール誘導体である化合物３０が得られる。１実施態様では、その窒素ブロッキング基を普通に除去すると、４−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロピロール誘導体である化合物３１が得られる。他の実施態様では、適当な溶媒（例えば、メタノール）中にて、水素およびパラジウム／炭素により、そのビニル基を水素化すると、このトリフルオロプロリンメチルエステルである化合物３２が主に得られる。この場合、この水素化の立体化学的な制御は、その２−位置でのβ−メチルエステル（これは、そのα方向からの水素化に好ましい）により、支配される。
【０１４９】
他の実施態様では、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）中にて、Ｎ−保護４−オキソプロリンメチルエステルである化合物２８とＤＡＳＴとを反応させ、続いて、その窒素を普通に脱保護すると、この４，４−ジフルオロプロリンメチルエステルである化合物３９が得られる。
【０１５０】
このＮ−保護４−オキソプロリンメチルエステルである化合物２８は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドにより、そのトリフレートである化合物４０に変換できる。引き続いて、化合物４０をトリメチルシリルアセチレンと反応させ、続いて、その窒素保護基を普通に除去すると、４−エチニル−２，５−ジヒドロピロール誘導体である化合物４１が得られる。あるいは、ギ酸およびトリブチルアミン中にて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＡｃ）２と接触させることにより、そのトリフレート基を除去し、続いて、その窒素保護基を脱保護すると、２，５−ジヒドロピロール誘導体である化合物４２が得られる。
【０１５１】
化合物２４は、種々の他のプロリン誘導体に変換できる。例えば、このＮ−保護４−β−ヒドロキシプロリンメチルエステルである化合物２４中の４−β−ヒドロキシ置換基を４−α−ヒドロキシ置換基に反転することは、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中にて、ｐ−ニトロ安息香酸、ホスフィンおよびＤＩＡＤと反応させ、続いて、メタノール中で、適当なクラウンエーテル（例えば、市販の１５−クラウン−５）の存在下にて、アジ化ナトリウムと反応させることにより、達成できる。このアミン基を脱保護すると、４−α−ヒドロキシプロリンメチルエステルである化合物３４が得られる。
【０１５２】
このＮ−保護４−α−ヒドロキシプロリンメチルエステルである化合物３３は、種々のさらに別の誘導体を調製するのに使用できる。例えば、ジメトキシＤＡＳＴと反応させることに続いて脱保護すると、４−β−フルオロプロリンメチルエステルである化合物３８が得られる。あるいは、その水酸基をアルキル化またはアリール化するのに続いて、窒素脱保護して、４−アルコキシ／アリールオキシプロリンメチルエステルである化合物３５が得られる。化合物３３中の４−α−ヒドロキシ置換基を４−β−アルコキシプロリンメチルエステルに反転して化合物３６を得ることは、化合物２４を化合物３５に変換することについて概説した手順に従う。
【０１５３】
以下のスキーム７は、種々のプロリン誘導体のそれらの対応するＮ−ヒドロキシアミドへの変換を図示している。
【０１５４】
（スキーム７）
【０１５５】
【化２−１２】
2005536510.tif 000018
【０１５６】
このような変換は、好ましくは、２段階プロセスで行われ、ここで、そのプロリンメチルエステルは、まず、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、アリール酸塩化物と反応されて、発生した酸を掃気する。この反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中にて、行われる。引き続いて、ジオキサン中にてヒドロキシルアミンと反応させると、このヒドロキシアミド誘導体が得られる。
【０１５７】
（医薬品処方）
医薬品として使用するとき、対象発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、種々の経路（経口、非経口、経皮、局所、直腸および鼻内を含めて）により、投与できる。これらの化合物は、注射可能送達組成物および経口組成物の両方として、有効である。このような組成物は、医薬品分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも１種の活性化合物を含有する。
【０１５８】
本発明はまた、医薬組成物を包含し、これは、その活性成分として、薬学的に受容可能な担体と会合した上記対象発明の化合物の１種またはそれ以上を含有する。本発明の組成物を製造する際には、この活性成分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはカプセル、におい袋、紙または他の容器の形状であり得るこのような担体内に封入される。使用される賦形剤は、典型的には、ヒト被験体または他の動物に投与するのに適当な賦形剤である。この賦形剤は、希釈剤として働くとき、固形物質、半固形物質または液状物質であり得、それは、ビヒクル、活性成分用の担体または媒体として作用する。それゆえ、これらの組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、薬用ドロップ、香粉、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固形物として、または液状媒体中で）、軟膏（これは、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟質および硬質ゼラチンカプセル、座剤、無菌注射可能溶液、および無菌包装粉剤の形状であり得る。
【０１５９】
処方を調製する際に、他の成分と配合する前に、この活性化合物を粉砕して適当な粒径にする必要があり得る。もし、この活性化合物が実質的に不溶であるなら、それは、通常、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕される。もし、この活性化合物が実質的に水溶性であるなら、その粒径は、通常、その処方で実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）が得られるように粉砕することにより、調節される。
【０１６０】
適当な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方は、さらに、以下を含有する：潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル）；甘味料；および香味料。本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手段を使用することにより患者に投与した後、その活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を生じるように、処方できる。
【０１６１】
その医薬組成物および単位剤形中の活性成分（すなわち、対象発明の化合物）の量は、特定の用途、特定の化合物の有効性および所望の濃度に依存して、広く変更または調節され得る。
【０１６２】
これらの組成物は、好ましくは、単位剤形で処方され、各投薬量は、約５〜約１００ｍｇ、さらに普通には、約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」との用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に単一の投薬量として適当な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、適当な医薬賦形剤と会合して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。好ましくは、上記対象発明の化合物は、その医薬組成物の約２０重量％以下、さらに好ましくは、約１５重量％以下で使用され、残りは、薬学的に不活性な担体である。
【０１６３】
この活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般に、薬学的または治療的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連した状況（治療する病気、治療する細菌感染の重症度、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めて）に照らして、医師により決定されることが分かる。
【０１６４】
温血動物における細菌感染を治療するかそれと戦う治療用途では、これらの化合物またはそれらの医薬組成物は、治療を受ける動物において抗菌的に有効な濃度（すなわち、量または血液レベル）の活性成分を得てそれを維持する剤形で、経口、局所、経皮および／または非経口投与される。一般に、活性成分の投薬のこのような抗菌有効量または治療有効量（すなわち、有効投薬量）は、約０．１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは、約１．０〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲である。
【０１６５】
固形組成物（例えば、錠剤）を調製するために、主要な活性成分は、医薬賦形剤と混合されて、固形プレ処方組成物（これは、本発明の化合物の均一混合物を含有する）を形成する。これらのプレ処方組成物を均一であると呼ぶとき、それは、この組成物が同等に有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸薬およびカプセル剤）に容易に細分され得るように、この活性成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。この固形プレ処方は、次いで、上記種類の単位剤形（これは、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する）に細分される。
【０１６６】
本発明の錠剤または丸薬は、長期にわたる作用の利点を生じる剤形を提供するために、被覆され得るか、そうでなければ、配合され得る。例えば、この錠剤または丸薬は、内部投薬成および外部投薬成分を含有でき、後者は、前者の上を覆うエンベロープの形態である。これらの２種の成分は、腸溶層（これは、胃内での崩壊に抵抗するように働き、その内部成分が無傷で十二指腸の中に入れるか、放出を遅らせる）により、分離できる。このような腸溶層または被覆には、種々の物質が使用でき、これには、多数の高分子酸、および高分子酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１６７】
本発明の新規組成物が経口投与または注射による投与のために取り込まれ得る液体形状には、水溶液、適当に風味を加えたシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油（例えば、とうもろこし油、綿実油、ゴマ油、やし油または落花生油）で風味を加えた乳濁液だけでなく、エリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０１６８】
吸入またはガス注入用の組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および粉末が挙げられる。これらの液状または固形組成物は、上記の適当な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、経口経路または鼻内呼吸経路により、投与される。好ましくは、薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することにより、霧状にされ得る。霧状にした溶液は、霧化装置から直接的に吸入され得るか、または霧化装置は、フェースマスクテントまたは断続正圧呼吸装置に装着され得る。溶液、懸濁液またはまたは粉末組成物は、好ましくは、この処方を適当な様式で送達する装置から、経口または鼻内で、投与され得る。
【実施例】
【０１６９】
以下の処方実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
【０１７０】
（処方実施例１）
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                ３０．０
デンプン                              ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                  ５．０
上記成分を混合し、そして３４０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７１】
（処方実施例２）
以下の成分を使用して、錠剤処方を調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                ２５．０
微結晶セルロース                      ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                  １０．０
ステアリン酸                              ５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤（それぞれ、２４０ｍｇの重量）を形成する。
【０１７２】
（処方実施例３）
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入処方を調製する：
成分                                          重量％
活性成分                                        ５
ラクトース                                    ９５
この活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
【０１７３】
（処方実施例４）
以下のようにして、錠剤（各々は、３０ｍｇの活性成分を含有する）を調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                              ３０．０ｍｇ
デンプン                              ４５．０ｍｇ
微結晶セルロース                      ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                    ４．０ｍｇ
（１０％水溶液として）
カルボキシメチルデンプンナトリウム        ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５ｍｇ
タルク                                    １．０ｍｇ
全量                                      １２０ｍｇ
この活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして十分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、これを、次いで、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、この顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、これらを、混合後、錠剤機で圧縮して、錠剤（各々は、１２０ｍｇの重量である）を得る。
【０１７４】
（処方実施例５）
以下のようにして、カプセル（各々は、４０ｍｇの医薬を含有する）を調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                              ４０．０ｍｇ
デンプン                            １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．０ｍｇ
全量                                    １５０ｍｇ
この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして１５０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７５】
（処方実施例６）
以下のようにして、座剤（各々は、２５ｍｇの活性成分を含有する）を製造する：
成分                                          量
活性成分                                      ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                    ２，０００ｍｇ
この活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして飽和脂肪酸グリセリド（これは、必要な最低限の熱を使用して、予め融解した）に懸濁させる。次いで、その混合物を、名目容量２．０ｇの座剤金型に注ぎ、そして冷却させる。
【０１７６】
（処方実施例７）
以下のようにして、懸濁液（各々は、５．０ｍｌ用量あたり、５０ｍｇの医薬を含有する）を製造する：
成分                                          量
活性成分                                ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                            ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶セルロース（８９％）              ５０．０ｍｇ
スクロース                                １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                      １０．０ｍｇ
香料および着色料                          ｑ．ｖ．
精製水                                    ５．０ｍｌまで
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。この安息香酸ナトリウム、香料および着色料を一部の水で希釈し、そして攪拌しつつ加える。次いで、十分な水を加えて、必要な容量を製造する。
【０１７７】
（処方実施例８）
成分                                          量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                １５．０ｍｇ
デンプン                              ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｍｇ
全量                                  ４２５．０ｍｇ
この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして４２５ｍｇの量で、硬質ゼラチンに充填する。
【０１７８】
（処方実施例９）
以下のようにして、皮下処方を調製し得る：
成分                                          量
活性成分                                ５．０ｍｇ
とうもろこし油                          １．０ｍｌ
（処方実施例１０）
以下のようにして、局所処方を調製し得る：
成分                                          量
活性成分                                １〜１０ｍｇ
乳化ワックス                                  ３０ｇ
液状パラフィン                                ２０ｇ
白色軟質パラフィン                          １００ｇまで
この白色軟質パラフィンを、溶融するまで加熱する。この液状パラフィンおよび乳化ワックスを混入し、そして溶解するまで攪拌する。この活性成分を加え、そして分散するまで、攪拌を継続する。次いで、その混合物を、固化するまで、冷却する。
【０１７９】
（処方実施例１１）
以下のようにして、静脈内処方を調製し得る：
成分                                          量
活性成分                                ２５０．０ｍｇ
等張性生理食塩水                      １０００．０ｍｌ
本発明の方法で使用される他の好ましい処方は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物を制御した様式で連続または不連続に注入するために、使用され得る。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（これは、１９９１年６月１１日に登録され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。このようなパッチは、薬剤を連続送達、脈動送達または要求即応送達するように構成され得る。
【０１８０】
しばしば、この医薬組成物を直接的または間接的に脳に導入することが望ましいかまたは必要である。直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するために、ホストの脳室系に薬剤送達カテーテルを配置することを包含する。身体の特定の解剖学的領域に生体因子を輸送するのに使用されるこのような移植可能送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号で記述され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１８１】
間接技術は、一般に、好ましいが、通常、親水性薬剤を脂質溶解性薬剤に変換することにより薬剤潜在化を与えるように組成物を処方することを包含する。潜在化は、一般に、その薬剤に存在している水酸基、カルボニル基、サルフェート基および第一級アミン基をブロックして、その薬剤をさらに溶解性にするか血液脳関門を横切る輸送ができるようにすることにより、達成される。あるいは、親水性薬剤の輸送は、高張液（これは、血液脳関門を一時的に開くことができる）を動脈内注入することにより、高められ得る。
【０１８２】
本発明で使用するのに適当な他の処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７版（１９８５）で見られる。
【０１８３】
上で述べたように、本明細書中で記述した化合物は、上記の種々の薬剤送達系で使用するのに適当である。さらに、投与した化合物のインビボでの血清半減期を高めるために、これらの化合物は、カプセル化され、リポソームの管腔に導入され、コロイドとして調製され得るか、または他の通常の技術を使用して、それらの化合物の長時間の血清半減期が得られる。例えば、Ｓｚｏｋａ，ら、米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号および第４，８３７，０２８号（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているように、リポソームを調製するために、種々の方法が利用可能である。
【０１８４】
上で述べたように、患者に投与する化合物は、上記医薬組成物の形態である。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られた水溶液は、使用のためにそのまま包装され得るか、凍結乾燥され得、凍結乾燥した製剤は、投与前に、無菌水性担体と配合される。この化合物製剤のｐＨは、典型的には、３と１１の間、さらに好ましくは、５〜９、最も好ましくは、７および８である。前述の賦形剤、担体または安定剤の一部を使用すると、医薬塩が形成されることが分かる。
【０１８５】
一般に、対象発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤の許容できる投与様式のいずれかにより、投与される。このような化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（その集団の５０％を致死させる用量）およびＥＤ５０（その集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定することにより、細胞培養物または実験動物で標準的な薬学的処置により、決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表わすことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１８６】
これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するのに毒性がない投薬量範囲を処方する際に、使用できる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、殆どまた全く毒性がないＥＤ５０を含む循環血液濃度範囲内にある。この投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に依存して、変え得る。本発明の方法で使用する任意の化合物について、その治療有効用量は、最初は、細胞培養アッセイから推定できる。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養物中で決定される循環血漿濃度範囲（これは、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大半減阻害を達成する試験化合物濃度）を含む）を達成するために、動物モデルにおいて、処方され得る。このような情報は、ヒトで有用な用量をさらに正確に決定するのに使用できる。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーで測定され得る。
【０１８７】
（用途）
対象発明の化合物は、グラム陰性菌に対して強力な活性を示す。従って、本発明の化合物は、有用な抗菌剤であり、そして多数のヒトおよび動物の病原体（グラム陰性菌を含めて）に対して有効であり得る。本発明の化合物が有用なグラム陰性菌には、以下が挙げられる：
【数１】
2005536510.tif 000019
【０１８８】
対象発明の化合物は、１種またはそれ以上の追加抗菌剤と併用され得る。１種またはそれ以上の追加抗菌剤は、グラム陰性菌に対して活性であり得る。さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤は、グラム陽性菌に対して活性であり得る。対象発明の化合物と１種またはそれ以上の追加抗菌剤との配合は、グラム陰性感染を治療するのに使用され得る。さらに、対象発明の化合物と１種またはそれ以上の追加抗菌剤との配合は、グラム陽性感染を治療するのに使用され得る。
【０１８９】
対象発明の化合物のインビトロ活性は、標準的な試験手順（例えば、「Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」（３版、  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡから１９９３年に出版）で記述されている寒天希釈による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定）により、評価され得る。
【０１９０】
哺乳動物に投与する量は、投与するもの、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与様式などに依存して、変わる。治療用途では、組成物は、既に病気に罹っている患者に、この病気またはその合併症の症状を治癒するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、投与される。これを達成するのに十分な量は、「治療有効用量」として、定義される。この用途に有効な量は、治療する疾患だけでなく、担当医の判断に依存しており、この判断は、炎症の重症度、患者の年齢、体重および一般的な健康状態などに依存している。
【０１９１】
患者に投与する組成物は、上記医薬組成物の形態である。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られた水溶液は、使用のためにそのまま包装され得るか、凍結乾燥され得、凍結乾燥した製剤は、投与前に、無菌水性担体と配合される。この化合物製剤のｐＨは、典型的には、３と１１の間、さらに好ましくは、５〜９、最も好ましくは、７〜８である。前述の賦形剤、担体または安定剤の一部を使用すると、医薬塩が形成されることが分かる。
【０１９２】
本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、その治療を行う特定の用途、この化合物の投与様式、患者の健康状態、および処方医の判断に従って、変わる。例えば、静脈内投与には、その用量は、典型的には、約２０μｇ〜約５００μｇ／体重１ｋｇ、好ましくは、約１００μｇ〜約３００μｇ／体重１ｋｇの範囲である。鼻内投与に適当な投薬範囲は、一般に、約０．１ｐｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル系から誘導した用量−応答曲線から外挿できる。
【０１９３】
以下の合成および生物実施例は、本発明を例示するために提供されており、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【０１９４】
（実施例）
上記論述および以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。もし、略語が定義されていないなら、それは、一般に受け入れられた意味を有する。
【０１９５】
ａｑ＝水性
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＡＵＣ＝曲線より下の面積
ＢＨ３・ＳＭｅ２＝ボラン−硫化ジメチル錯体
Ｂｎ＝ベンジル
ｂｍ＝ブロード多重項
Ｂｏｃ＝第三級ブトキシカルボニル保護基
ｂｄ＝ブロード二重項
ｂｓ＝ブロード一重項
ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール
ＣＤＩ＝１，１−カルボジイミダゾール
ｃｆｕ＝コロニー形成単位
ｄ＝二重項
ｄｄ＝二重項の二重項
ｄｑ＝四重項の二重項
ｄｔ＝三重項の二重項
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＢＡＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤ５０＝集団の５０％で治療的に有効な用量
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．＝当量
ＥＳＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析法
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ＝トリメチルアミン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ  
ＩＣ５０＝症状の最大半減阻害を達成する試験化合物濃度
ｉ．ｐ．＝腹腔内
ｉ．ｖ．＝静脈内
Ｌ＝リットル
ＬＤ５０＝集団の５０％を致死させる用量
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬＰＳ＝リポ多糖類
ＬｐｘＣ＝ＵＰＤ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストリル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ
ｍ＝多重項
Ｍ＝モル
Ｍ％＝モルパーセント
ｍａｘ＝最大
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍ／ｚ＝質量／電荷比
Ｎ＝ノルマル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＨＭＤＳ＝ビス−（トリメチルシリル）アミド
ＯＢｚ＝ベンジルオキシ保護基
ＯｔＢｕ＝第三級ブトキシ
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ｐｇ＝ピコグラム
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリン
ｑ＝四重項
ｑ．ｓ．＝容量を運ぶ
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項
ｓａｔ＝飽和
ｓｅｃ＝秒
ｔ＝三重項
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＨＮ２＝トリメチルシリルジアゾメタン
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル
μｇ＝マイクログラム
ｖ／ｖ＝容量／容量
さらに、「Ａｌｄｒｉｃｈ」との用語は、以下の手順で使用する化合物または試薬がＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（１００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ  ５３２３３  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｆｌｕｋａ」との用語は、この化合物または試薬がＦｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（９８０  Ｓｏｕｔｈ２ｎｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ  ＮＹ  １１７７９  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｌａｎｃａｓｔｅｒ」との用語は、この化合物または試薬がＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １００  Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ  ０３０８７  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｓｉｇｍａ」との用語は、この化合物または試薬がＳｉｇｍａ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ  ６３１７８  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ」との用語は、この化合物または試薬がＣｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ，ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｂａｃｈｅｍ」との用語は、この化合物または試薬がＢａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．（３７００  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ａｔ  Ｇｕｌｐｈ  Ｍｉｌｌｓ，Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ  １９４０６  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ」との用語は、この化合物または試薬がＭａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ  ＰＬ３４  ＯＨＷ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から市販されていることを意味する；「ＴＣＩ」との用語は、この化合物または試薬がＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（９２１１  ＮｏｒｔｈＨａｒｂｏｒｇａｔｅ  Ｓｔ．，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ，９７２０３，ＯＲ，ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ａｌｆａ」との用語は、この化合物または試薬がＪｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（３０  Ｂｏｎｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５−０７４７）から市販されていることを意味する；「ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ」との用語は、この化合物または試薬がＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ（１０９３３  Ｎｏｒｔｈ  Ｔｏｒｒｅｙ  Ｐｉｎｅｓ  Ｒｏａｄ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １２０８７，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ９２０３９−２０８７）から市販されていることを意味する。
【０１９６】
以下の実施例では、全ての温度は、（特に明記しない限り）摂氏であり、そして以下の一般手順を使用して、指示した化合物を調製する。
【０１９７】
（一般手順）
方法Ａ：アミン（１．９１ｍｍｏｌ）、酸（１．９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）攪拌溶液に、、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１．７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１６時間攪拌し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（１００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を水（２×１００ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、所望生成物を得た。
【０１９８】
方法Ｂ：メチルエステル（１００〜１５０ｍｇ）のジオキサン（３．０〜５．０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％水溶液、３．０ｍＬ）を加えた。その反応の進行を、分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターした。この反応が完結した後、その反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、所望のヒドロキサメートを得た。
【０１９９】
方法Ｃ：炭酸カリウム（１０００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７００ｍＬ）攪拌懸濁液に、フェノール（９１．０３ｇ、５００ｍｍｏｌ）に続いて、アルキル化剤（６００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で攪拌し、その反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。この反応が完結した後、真空中で溶媒を除去し、得られた残留物をエーテル（１０００ｍＬ）に懸濁した。そのエーテル層を水（５×３００ｍＬ）およびブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で溶媒を除去して、所望のアルキル化生成物を得た。
【０２００】
方法Ｄ：アリルオキシベンゼン（４７２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（４００ｍＬ）溶液を、窒素下にて、２００℃で、攪拌し続けた。その反応の進行は、ＴＬＣでモニターした。その反応混合物を室温まで冷却し、そして３Ｎ塩酸水溶液（１．５Ｌ）に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水（１Ｌ）で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、２−アリルフェノール誘導体を得た。
【０２０１】
方法Ｅ：エステル（８７．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（４６０ｍＬ）攪拌溶液に、水（２３１ｍＬ）中の水酸化リチウム溶液（４５９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去し、その残留物を水（６００ｍＬ）に溶解した。その水層を塩化メチレンまたはエーテルで抽出し、その有機層を捨てた。その水層を、０℃で、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、そして高真空下にて乾燥して、対応する酸を得た。もし、固形物の沈殿物が存在しなかったなら、その水層を有機溶媒で抽出した。
【０２０２】
方法Ｆ：適当に保護したアミノ酸（２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（２．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＥＡ（１１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し、次いで、ブライン（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１、ｖ／ｖ、２００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に次いで、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で溶媒を除去して、所望の保護ヒドロキサメートを得た。
【０２０３】
方法Ｇ：Ｂｏｃ−保護ヒドロキサメートの４．０Ｍ塩酸（ジオキサン中）（１．８７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、３０分間攪拌した。その反応混合物を、さらに３時間攪拌しつつ、室温までゆっくりと温めた。真空中でジオキサンを除去して、そのアミン塩酸塩を得た。
【０２０４】
方法Ｈ：ベンジルオキシアミド、Ｏ−ベンジル誘導体、アルケンまたはアルキン（０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、室温で、１０％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（５ｍｇ）を加え、その反応物を、水素雰囲気下にて、１時間攪拌した。この反応物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、所望生成物を得た。Ｎ−ヒドロキシアミドを分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２０５】
方法Ｉ：ヒドロキシ酸（実施例１０、工程１、６００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨを少量（１８０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）加え、その反応物を、０℃で、３０分間攪拌した。臭化アルキルまたは臭化アリールアルキル（７．５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、１４時間攪拌しつつ、室温までゆっくりと温めた。その反応混合物をメタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、その水層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ５まで酸性化した。この水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、アルキル化生成物を得た。
【０２０６】
方法Ｊ：ウィッティヒ塩（２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、３０秒間にわたって、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．９８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。０℃で２０分間攪拌した後、イリドの溶液を−７８℃まで冷却し、そして３，４−ジメトキシ−５−（３−オキソプロピル）安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液で処理した。−７８℃で３０分間後、この溶液を、室温で、３０分間攪拌した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、所望のアルケンを得た。
【０２０７】
方法Ｋ：ＮａＮＯ３（２２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、アルコキシベンゼン（２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、３時間攪拌し続けた。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、所望生成物を得た。
【０２０８】
方法Ｌ：アニリン（２．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、氷／塩浴を使用して、−５℃まで冷却し、次いで、２０分間にわたって、ＮａＮＯ２（０．１５ｇ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液を滴下した。この間、その反応混合物の内部温度を−５℃で維持した。その添加が完了した後、この反応混合物を、−５℃で、１時間攪拌し、次いで、ＮａＩ（６００ｍｇ）のＨ２Ｏ（８．０ｍＬ）氷冷溶液に注いだ。得られた混合物を室温まで温め、３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、所望のヨウ化物を得た。
【０２０９】
方法Ｍ：ハロベンゼン（１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で攪拌し、次いで、３０分間にわたって、ＣＯ２で処理した（５ｍＬ／ｓｅｃで泡立たせた）。ＣＯ２ガスを引き続いて泡立たせつつ、その温度を、（４０分間にわたって）、室温までゆっくりと上げた。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）に加えた。その水層をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、所望の酸を得た。
【０２１０】
方法Ｎ：フェノール（２．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、−２０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．５７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、無水トリフリト酸（Ｔｆ２Ｏ）（０．４２ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応物を、−２０℃で、４５分間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ：ブライン（３：１、２００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、所望生成物を得た。
【０２１１】
方法Ｏ：丸底フラスコ（これは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＬｉＣｌ（３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３当量）および２，６−ジ−第三級ブチルフェノール（１．５ｍｇ、重合禁止剤）を含む）に、トリフレート（１２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリブチルビニルスズ（８８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を３０秒間脱気し（針からポンプに）、Ｎ２（バルーン）でパージし、次いで、１００℃まで温めた。３時間後、その反応物を２３℃まで冷却し、次いで、ＫＦ（５００ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で処理した。２３℃で２．５時間後、その混合物をセライトのパッドで濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。
【０２１２】
方法Ｐ：トリフレートまたはヨウ化物（０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）攪拌溶液に、２３℃で、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を、３０秒間にわたって、真空（針からポンプに）にかけ、次いで、この真空をＮ２（バルーン）で壊した。反応混合物を６０℃まで温めた。２時間後、その反応物を２３℃まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ：１．０Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１５０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。
【０２１３】
方法Ｑ：酸のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）攪拌溶液を、０℃で、２．０Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２（過剰）で処理した。３０分後、ＴＬＣ分析により、酸がメチルエステルに完全に変換されたことが明らかとなった。真空中で溶媒を除去して、所望のエステルを得た。
【０２１４】
方法Ｒ：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のトリフレートまたはヨウ化物（０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、アルキン（１．６１ｍｍｏｌ、５当量）、ＣｕＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の攪拌混合物に、２３℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を、封管中で、Ｎ２雰囲気にて、６０℃まで温めた（高沸騰性アルキン誘導体には、丸底フラスコを使用した）。２．５時間後、その反応物を２３℃まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、所望生成物を得た。
【０２１５】
方法Ｓ：酸（０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、２３℃で、４−メチルモルホリン（２５３μＬ、２．３２ｍｍｏｌ、２．３当量）を加え、その反応混合物を、−１５℃まで冷却した。この反応混合物に、３０分間にわたって、クロロギ酸イソブチル（２９７μＬ、２．３２ｍｍｏｌ、２．３当量）を滴下し、次いで、その反応混合物を、−１５℃で、１時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そしてＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾過した固形物を捨てた。その濾液に、０℃で、ＮａＢＨ４／Ｈ２Ｏの懸濁液を加え、この反応混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、所望生成物を得た。
【０２１６】
方法Ｔ：アルコール（０．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、次いで、１５分間攪拌した。無水メタンスルホン酸（１２４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その反応混合物を、さらに３０分間攪拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして１５分間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、所望生成物を得た。
【０２１７】
方法Ｕ：アミン塩酸塩（０．３４ｍＭ、０．７当量）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．２当量）、ヨウ化カリウム（６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）攪拌懸濁液に、メシレート（０．４８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その反応混合物を、２３℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、所望生成物を得た。
【０２１８】
方法Ｖ：酸（４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、塩化オキサリル（２．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２．９ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その反応混合物を、氷浴中にて、０℃まで冷却した。これに、１滴のＤＭＦを加え、その反応混合物を、４時間にわたって、室温までゆっくりと到達させた。真空中で溶媒を除去し、その残留物を高真空下にて乾燥した。
【０２１９】
方法Ｗ：アミン塩酸塩（１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。酸塩化物（１．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を滴下し、その反応物を、一晩にわたって、室温まで到達させた。これをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、所望生成物を得た。
【０２２０】
（実施例１）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２２１】
【化２−１３】
2005536510.tif 000020
【０２２２】
工程１：方法Ｃに従って、収率９６％で、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルエステルから４−アリルオキシ−３−メトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。その反応は、室温で、４時間行った。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２３】
工程２：方法Ｄに従って、収率９３％で、４−アリルオキシ−３−メトキシ安息香酸メチルエステルから３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。出発物質を完全に変換するために、その反応物を、２００℃で、２日間加熱した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２４】
工程３：方法Ｈに従って、収率９８％で、３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルから４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステルを調製した。その反応物を、室温で、５時間攪拌した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２５】
工程４：方法Ｃに従って、収率９９％で、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用して、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステルから３，４−ジメトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステルを調製した。出発物質を完全に変換するために、その反応物を、室温で、４時間攪拌した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２６】
工程５：方法Ｅに従って、収率９４％で、３，４−ジメトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステルから３，４−ジメトキシ−５−プロピル安息香酸を調製した。その反応は、室温で、２４時間行った。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２７】
工程６：方法Ｆに従って、収率８４％で、Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンから２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２８】
工程７：方法Ｇに従って、収率９９％で、２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルピロリジン塩酸塩を調製した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２２９】
工程８：方法Ａに従って、２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルピロリジン塩酸塩を３，４−ジメトキシ−５−プロピル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドを調製した。その反応物を、室温で、１２時間攪拌し、得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率３６％で、所望生成物を得た。エレクトロスプレー質量分析法（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．５［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２３０】
工程９：方法Ｈに従って、１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドから１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０２３１】
【化２】
2005536510.tif 000021
【０２３２】
（実施例２）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２３３】
【化３】
2005536510.tif 000022
【０２３４】
工程１：アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸（５０４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、１分間にわたって、塩化チオニル（０．９０ｍＬ）を加えた。５０分後、その反応物を２３℃まで温め、さらに１７時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して、塩酸塩（吸湿性）として、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２３５】
工程２：方法Ａに従って、収率８１％で、３，４−ジメトキシ−５−プロピル安息香酸（実施例１、工程５）およびアゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３６】
工程３：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０２３７】
【化４】
2005536510.tif 000023
【０２３８】
（実施例３）
（１−（９−メトキシ−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２３９】
【化５】
2005536510.tif 000024
【０２４０】
工程１：方法Ｃに従って、収率９５％で、３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（実施例１、工程２）から３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。出発物質を完全に変換するために、その反応は、８０℃で、８時間行って、収率９５％で、３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２４１】
工程２：方法Ｅを使用して、収率８５％で、３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルから３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシ安息香酸を調製した。その反応は、室温で、１８時間行った。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２４２】
工程３：３−アリル−４−アリルオキシ−Ｓ−メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ベンジリデン−ビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロウロニウム（Ｇｒｕｂｂ触媒、３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。２時間攪拌した後、その反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をブライン（１００ｍＬ）で処理し、次いで、１．０Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ５まで酸性化した。次いで、この水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、９−メトキシ−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボン酸（１７９ｍｇ、１００％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２４３】
工程４：方法Ａに従って、収率１４％で、９−メトキシ−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボン酸とアゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩とを反応させることにより、１−（９−メトキシ−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。
【０２４４】
工程５：方法Ｂに従って、１−（９−メトキシ−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（９−メトキシ−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。その反応は、４．５時間で完結した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、収率３２％で、１−（９−メトキシ−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。
【０２４５】
【化６】
2005536510.tif 000025
【０２４６】
（実施例４）
（１−（３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２４７】
【化７】
2005536510.tif 000026
【０２４８】
工程１：方法Ａに従って、溶媒としてジクロロメタン（ＤＣＭ）を使用して、収率６７％で、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩  ａｎｄ  ３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシ安息香酸（実施例３、工程２）から１−（３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４９】
工程２：方法Ｂを使用して、収率５１％で、１−（３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−アリル−４−アリルオキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。そのメチルエステルを、４時間で、対応するヒドロキサメートに変換した。
【０２５０】
【化８】
2005536510.tif 000027
【０２５１】
（実施例５）
（１−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２５２】
【化９】
2005536510.tif 000028
【０２５３】
工程１：方法Ａに従って、溶媒としてＤＣＭを使用して、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，４，５−トリエトキシ安息香酸とカップリングすることにより、収率６０％で、１−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
工程２：方法Ｂに従って、収率７０％で、１−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。このメチルエステルを、４時間で、対応するヒドロキサメートに変換した。
【０２５５】
【化１０】
2005536510.tif 000029
【０２５６】
（実施例６）
）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２５７】
【化１１】
2005536510.tif 000030
【０２５８】
工程１：方法Ａに従って、溶媒としてＤＣＭを使用して、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，４，５−トリメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．４［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２５９】
工程２：方法Ｂに従って、１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０２６０】
【化１２】
2005536510.tif 000031
【０２６１】
（実施例７）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２６２】
【化１３】
2005536510.tif 000032
【０２６３】
工程１：３，４−ジメトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（実施例１、工程４、６．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＨ（トルエン中で１．０Ｍ、７６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）ほを加えた。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。クエンチした反応物を室温まで温め、次いで、１：１の酒石酸カリウム飽和水溶液／炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）で処理した。その二相混合物を３０分間激しく攪拌し、次いで、層分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジルａｌｃｏｈｏｌ（５．４２ｇ、収率１００％）を得た。、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０２６４】
工程２：３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジルアルコール（１７１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）に続いて塩化メタンスルホニル（９５μＬ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。３０分後、その反応混合物をヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲルのパッドで濾過した。次いで、このパッドをヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機濾液を濃縮して、オイルとして、メタンスルホン酸３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジルエステル（１２２ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２６５】
工程３：メタンスルホン酸３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジルエステル（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アゼチジン−２Ｒ−カルボキシレート塩酸塩（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、その反応混合物を濃縮して、１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２６６】
工程４：方法Ｂに従って、５．５時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０２６７】
【化１４】
2005536510.tif 000033
【０２６８】
（実施例８）
（１−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２６９】
【化１５】
2005536510.tif 000034
【０２７０】
工程１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸と反応させることにより、１−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７１】
工程２：方法Ｂに従って、１−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，５−ジメチル−４−ニトロベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。このメチルエステルを、５時間で、対応するヒドロキサメートに変換した。
【０２７２】
【化１６】
2005536510.tif 000035
【０２７３】
（実施例９）
（１−（３，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２７４】
【化１７】
2005536510.tif 000036
【０２７５】
工程１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾイル）−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
工程２：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０２７７】
【化１８】
2005536510.tif 000037
【０２７８】
（実施例１０）
（１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２７９】
【化１９】
2005536510.tif 000038
【０２８０】
工程１：３−アリル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（実施例３０、工程１、１０．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＨ３・ＳＭｅ２（４．１０ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、その反応混合物を２３℃まで温めた。１．２時間攪拌した後、その反応物を０℃まで冷却し、そして３．０Ｎ  ＮａＯＨ（３９ｍＬ）でゆっくりと処理し、続いて、１０分後、Ｈ２Ｏ２（３０重量％、６０ｍＬ）を加えた。この添加後、その混合物を２３℃にし、次いで、２時間加熱還流した。室温まで冷却し、この混合物をブライン（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間で分配した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。その有機層を捨て、その水層を、１．０Ｎ  ＨＣｌを加えることにより、ｐＨ５に調節し、次いで、その生成物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、所望アルコールの３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸（９．２４ｇ、８９％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９．３［Ｍ−Ｈ］。
【０２８１】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
工程３：方法Ｂに従って、１２時間で、１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０２８３】
【化２０】
2005536510.tif 000039
【０２８４】
（実施例１１）
（１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２８５】
【化２１】
2005536510.tif 000040
【０２８６】
工程１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−トリフルオロメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
工程２：方法Ｂに従って、１２時間で、１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３２７．３［Ｍ＋Ｎａ］・
【０２８８】
【化２２】
2005536510.tif 000041
【０２８９】
（実施例１２）
（１−（３，５−ジブロモ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２９０】
【化２３】
2005536510.tif 000042
【０２９１】
工程１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，５−ジブロモ−４−メチル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，５−ジブロモ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９２】
工程２：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３，５−ジブロモ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，５−ジブロモ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０２９３】
【化２４】
2005536510.tif 000043
【０２９４】
（実施例１３）
（１−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０２９５】
【化２５】
2005536510.tif 000044
【０２９６】
工程１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−メトキシ−４−メチル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９７】
工程２：方法Ｂに従って、６．５時間で、１−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。その反応を分析用ＨＰＬＣでモニターした。
【０２９８】
【化２６】
2005536510.tif 000045
【０２９９】
（実施例１４）
（１−（３，５−ジメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３００】
【化２７】
2005536510.tif 000046
【０３０１】
工程１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，５−ジメチル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，５−ジメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２７０．４［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３０２】
工程２：方法Ｂに従って、６．５時間で、１−（３，５−ジメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，５−ジメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３０３】
【化２８】
2005536510.tif 000047
【０３０４】
（実施例１５）
（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３０５】
【化２９】
2005536510.tif 000048
【０３０６】
工程１：方法Ｅに従って、定量収率で、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（実施例１、工程３）から４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピル安息香酸を調製した。その反応は、室温で、１６時間行った。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３０７】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピル安息香酸とカップリングすることにより、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０．４［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３０８】
工程３：方法Ｂに従って、５時間で、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３０９】
【化３０】
2005536510.tif 000049
【０３１０】
（実施例１６）
（１−［３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３１１】
【化３１】
2005536510.tif 000050
【０３１２】
工程１：方法Ｉに従って、定量収率で、３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸（実施例１０、工程１）および臭化アリルから３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製し、さらに精製することなく、使用した。
【０３１３】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−［３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１４】
工程３：方法Ｂに従って、６時間で、１−［３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３１５】
【化３２】
2005536510.tif 000051
【０３１６】
（実施例１７）
（１−［３−（３−ベンジルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３１７】
【化３３】
2005536510.tif 000052
【０３１８】
工程１：方法Ｉに従って、収率６８％で、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシプロピル安息香酸（実施例１０、工程１）および臭化ベンジルから３−（３−ベンジルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製し、さらに精製することなく、使用した。
【０３１９】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−（３−ベンジルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−［３−（３−ベンジルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：４２８．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
工程３：方法Ｂに従って、６時間で、１−［３−（３−ベンジルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−（３−ベンジルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３２１】
【化３４】
2005536510.tif 000053
【０３２２】
（実施例１８）
（１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３２３】
【化３５】
2005536510.tif 000054
【０３２４】
工程１：方法Ｈに従って、収率９４％で、３−（３−アリルオキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸（実施例１６、工程１）から３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）安息香酸を調製した。その反応は、室温で、１６時間行った。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３２５】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）安息香酸とカップリングすることにより、１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２６】
工程３：方法Ｂに従って、６時間で、１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−プロポキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３２７】
【化３６】
2005536510.tif 000055
【０３２８】
（実施例１９）
（１−（３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３２９】
【化３７】
2005536510.tif 000056
【０３３０】
工程１：０℃で攪拌したジクロロメタン（１０ｍＬ）に、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中で１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで、得られた溶液を、ＴＦＡ（０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液（これは、３分間にわたって加えた）で処理した。０℃で２０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２中のジヨードメタン（０．８０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分後、３−アリル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（実施例３０、工程１、１．１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液を加え、その反応物を２３℃まで温めた。５０分後、この反応を、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離しね飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（０．９６ｇ、収率８０％）を得た。
【０３３１】
工程２：方法Ｅに従って、定量収率で、３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製し、さらに精製することなく、使用した。
【０３３２】
工程３：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシ安息香酸と反応させることにより、１−（３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３３】
工程４：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−シクロプロピルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３４】
【化３８】
2005536510.tif 000057
【０３３５】
（実施例２０）
（１−（３−ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３３６】
【化３９】
2005536510.tif 000058
【０３３７】
工程１：３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸（実施例１０、工程１、３．５３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３７ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、５分間にわたって、トリメチルシリルアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）（２．０Ｍ、３７ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の６７％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（２．７６ｇ）を得た。
【０３３８】
工程２：塩化オキサリル（１．３４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、カニューレを経由して、１分間にわたって、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．４５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で２０分間攪拌した後、注射器を経由して、３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（１．３０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．７ｍＬ、１０当量）で処理した。−７８℃で２０分後、その反応物を室温まで温めた。室温で３０分間攪拌した後、その反応混合物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３，４−ジメトキシ−５−（３−オキソプロピル）安息香酸メチルエステル（１．２０ｇ、９３％）を得た。
【０３３９】
工程３：方法Ｊに従って、３，４−ジメトキシ−５−（３−オキソプロピル）安息香酸メチルエステルおよび臭化プロピルトリフェニルホスホニウムから３−ヘキシ−３−エニル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、収率６３％で、３−ヘキシ−３−エニル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを得た。
【０３４０】
工程４：方法Ｈに従って、溶媒としてＥｔＯＡｃを使用して、３−ヘキシ−３−エニル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから３−ヘキシル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。その反応は、水素雰囲気下にて、２．５時間行った。定量収率で得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３４１】
工程５：方法Ｅに従って、定量収率で、３−ヘキシル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから３−ヘキシル−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製した。得られた酸を、さらに精製することなく、使用した。
【０３４２】
工程６：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−ヘキシル−４，５−ジメトキシ安息香酸と反応させることにより、１−（３−ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
工程７：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３４４】
【化４０】
2005536510.tif 000059
【０３４５】
（実施例２１）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−ペンチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３４６】
【化４１】
2005536510.tif 000060
【０３４７】
工程１：方法Ｊに従って、３，４−ジメトキシ−５−（３−オキソプロピル）安息香酸メチルエステル（実施例２ａ、工程２）および臭化エチルトリフェニルホスホニウムから３，４−ジメトキシ−５−ペント−３−エニル安息香酸メチルエステルを調製した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、収率３７％で、３，４−ジメトキシ−５−ペント−３−エニル安息香酸メチルエステルを得た。
【０３４８】
工程２：方法Ｈに従って、溶媒としてＥｔＯＡｃを使用して、３，４−ジメトキシ−５−ペント−３−エニル安息香酸メチルエステルから３，４−ジメトキシ−５−ペンチル安息香酸メチルエステルを調製した。その反応は、水素雰囲気下にて、２．５時間行った。定量収率で得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３４９】
工程３：方法Ｅに従って、収率９１％で、３，４−ジメトキシ−５−ペンチル安息香酸メチルエステルから３，４−ジメトキシ−５−ペンチル安息香酸を調製した。この酸を、さらに精製することなく、使用した。
【０３５０】
工程４：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，４−ジメトキシ−５−ペンチル安息香酸と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−ペンチルベンゾイルアゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５１】
工程５：方法Ｂに従って、６時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−ペンチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−ペンチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３５２】
【化４２】
2005536510.tif 000061
【０３５３】
（実施例２２）
（１−（３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３５４】
【化４３】
2005536510.tif 000062
【０３５５】
工程１：方法Ｅを使用して、３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（実施例１、工程２）から３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸を調製した。この方法では、ＬｉＯＨをＮａＯＨで置き換え、その反応は、室温で、１８時間行った。この生成物をエーテルで抽出した。この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３５６】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸と反応させることにより、１−（３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３５７】
工程３：方法Ｂに従って、６時間で、１−（３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
（
【化４４】
2005536510.tif 000063
【０３５８】
（実施例２３）
（１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３５９】
【化４５】
2005536510.tif 000064
【０３６０】
工程１：方法Ｃに従って、収率７８％で、２−トリフルオロメトキシフェノールから２−トリフルオロメトキシアニソールを調製した。この反応では、アルキル化剤として、ヨウ化メチルを使用し、その反応は、室温で、１７時間行った。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３６１】
工程２：方法Ｋに従って、収率７３％で、２−トリフルオロメトキシアニソールから４−ニトロ−２−トリフルオロメトキシアニソールを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３６２】
工程３：４−ニトロ−２−トリフルオロメトキシアニソール（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、３．０Ｍ）を加え、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、１７時間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、そして濃縮して、塩酸塩（５００ｍｇ）として、４−アミノ−２−トリフルオロメトキシアニソールを得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３６３】
工程４：方法Ｌに従って、４−アミノ−２−トリフルオロメトキシアニソールから４−ヨード−２−トリフルオロメトキシアニソールを調製した。この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、収率７５％で、４−ヨード−２−トリフルオロメトキシアニソールを得た。
【０３６４】
工程５：方法Ｍに従って、４−ヨード−２−トリフルオロメトキシアニソールから４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸を調製した。得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、収率５９％で、４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸を得た。
【０３６５】
工程６：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６６】
工程７：方法Ｂに従って、５時間で、１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３６７】
【化４６】
2005536510.tif 000065
【０３６８】
（実施例２４）
（１−（３−アリルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３６９】
【化４７】
2005536510.tif 000066
【０３７０】
工程１：方法Ａに従って、溶媒としてＤＣＭを使用して、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−アリル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−アリルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３７１】
工程２：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−アリルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−アリルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３７２】
【化４８】
2005536510.tif 000067
【０３７３】
（実施例２５）
（１−（３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３７４】
【化４９】
2005536510.tif 000068
【０３７５】
工程１：方法Ｈに従って、１−（３−アリルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例２４、工程１）から１−（３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、４時間行った。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３７６】
工程２：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３７７】
【化５０】
2005536510.tif 000069
【０３７８】
（実施例２６）
（１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３７９】
【化５１】
2005536510.tif 000070
【０３８０】
工程１：方法Ｃに従って、定量収率で、２−トリフルオロメトキシフェノールから１−アリルオキシ−２−トリフルオロメトキシベンゼンを調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３８１】
工程２：方法Ｋに従って、１−アリルオキシ−２−トリフルオロメトキシベンゼンから１−アリルオキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメトキシベンゼンを調製した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、収率４２％で、１−アリルオキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメトキシベンゼンを得た。
【０３８２】
工程３：ＮＨ４Ｃｌ（３．３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）溶液に、９０℃で、１−アリルオキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１．６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を加え、続いて、鉄（１．４２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、５分間隔を置いて、２つの部分に分けて加えた。得られた懸濁液を、９０℃で、２時間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、このセライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシアニリン（１．６ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３８３】
工程４：方法Ｌに従って、４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシアニリンから１−アリルオキシ−４−ヨード−２−トリフルオロメトキシベンゼンを調製した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、収率７８％で、１−アリルオキシ−４−ヨード−２−トリフルオロメトキシベンゼンを得た。
【０３８４】
工程５：方法Ｍに従って、１−アリルオキシ−４−ヨード−２−トリフルオロメトキシベンゼンから４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸を調製した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、収率６７％で、４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸を得た。
【０３８５】
工程６：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８６】
工程７：方法Ｂに従って、５時間で、１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３８７】
【化５２】
2005536510.tif 000071
【０３８８】
（実施例２７）
（１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３８９】
【化５３】
2005536510.tif 000072
【０３９０】
工程１：アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸（５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）攪拌懸濁液に、１０分間にわたって、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（８．３ｍＬ）を加え、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を、０℃で、３時間攪拌し続け、次いで、クエン酸飽和水溶液（２５ｍＬ）で処理した。その有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、所望生成物（１０．４ｇ）を得た。
【０３９１】
工程２：方法Ｆに従って、Ｂｏｃ−保護アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸から２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。その残留物をクロマトグラフィー（勾配、１００％ヘキサン、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃに次いで、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、定量収率で、２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０３９２】
工程３：２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．３７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化メチレン（４０ｍＬ）中の３０％ＴＦＡ溶液を加え、その反応物を、その温度で、３０分間攪拌した。その反応混合物を、さらに３時間攪拌しつつ、室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を濃縮して、所望生成物（１．７６ｇ）を得た。
【０３９３】
工程４：方法Ａに従って、２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルアゼチジン  トリフルオロ酢酸塩をｍ−トリフルオロメチル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドを調製した。その残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配）にかけて、定量収率で、１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９４】
工程５：方法Ｈに従って、１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドから１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中のＨ２Ｏ／アセトニトリル）で精製して、１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。
【０３９５】
【化５４】
2005536510.tif 000073
【０３９６】
（実施例２８）
（１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０３９７】
【化５５】
2005536510.tif 000074
【０３９８】
工程１：方法Ｉに従って、収率６９％で、３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸（実施例１０、工程１）およびヨウ化メチルから３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３９９】
工程２：方法Ａに従って、２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルアゼチジントリフルオロ酢酸塩（実施例２７、工程３）を３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）安息香酸とカップリングすることにより、１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドを調製した。その残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配）にかけて、収率４５％で、１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４００】
工程３：方法Ｈに従って、１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドから１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中のＨ２Ｏ／アセトニトリル）で精製して、１−［３，４−ジメトキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。
【０４０１】
【化５６】
2005536510.tif 000075
【０４０２】
（実施例２９）
（１−［３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸−ヒドロキシルアミドの調製）
【０４０３】
【化５７】
2005536510.tif 000076
【０４０４】
工程１：方法Ｉに従って、収率７２％で、３−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸（実施例１０、工程１）および臭化エチルから３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４０５】
工程２：方法Ａに従って、２Ｒ−ベンジルオキシカルバモイルアゼチジントリフルオロ酢酸塩（実施例２７、工程３）を３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−［３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイルｌアゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドを調製した。その残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配）にかけて、収率２２％で、１−［３−（３−エトキシプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０６】
工程３：方法Ｈに従って、１−［３−（３−エトキシプロピル−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドから１−［３−（３−エトキシプロピル−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中のＨ２Ｏ／アセトニトリル）で精製して、１−［３−（３−エトキシプロピル−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。
【０４０７】
【化５８】
2005536510.tif 000077
【０４０８】
（実施例３０）
（１−（３−アリル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４０９】
【化５９】
2005536510.tif 000078
【０４１０】
工程１：方法Ｃに従って、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用して、３−アリル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（実施例１、工程２）から３−アリル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、１６時間行い、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（収率９６％）で精製した。
【０４１１】
工程２：方法Ｅに従って、定量収率で、３−アリル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから３−アリル−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製し、さらに精製することなく、使用した。
【０４１２】
工程３：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−アリル−４，５−ジメトキシ安息香酸と反応させることにより、１−（３−アリル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１３】
工程４：方法Ｂに従って、３時間で、１−（３−アリル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−アリル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４１４】
【化６０】
2005536510.tif 000079
【０４１５】
（実施例３１）
（１−（３−ブチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４１６】
【化６１】
2005536510.tif 000080
【０４１７】
工程１：方法Ｊに従って、収率２９％で、３，４−ジメトキシ−５−（３−オキソプロピル）安息香酸メチルエステル（実施例２０、工程２）および臭化メチルトリフェニルホスホニウムから３−ブト−３−エニル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。
【０４１８】
工程２：方法Ｈに従って、収率９３％で、３−ブト−３−エニル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから３−ブチル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。
【０４１９】
工程３：方法Ｅに従って、収率８５％で、３−ブチル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから３−ブチル−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．１［Ｍ−Ｈ］。
【０４２０】
工程４：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−ブチル−４，５−ジメトキシ安息香酸と反応させることにより、１−（３−ブチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２１】
工程５：方法Ｂに従って、４時間で、１−（３−ブチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−ブチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４２２】
【化６２】
2005536510.tif 000081
【０４２３】
（実施例３２）
（１−［３，４−ジメトキシ−５−（３、３、３−トリフルオロプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４２４】
【化６３】
2005536510.tif 000082
【０４２５】
工程１：２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（１７０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、１時間にわたって、臭素（８．０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ、１．２９当量）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を加えた。０℃で２時間攪拌した後、その反応物を室温まで温め、さらに２０時間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。その有機溶液を、Ｈ２Ｏ（２×５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４×５００ｍＬ）、ブライン（２×５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下にて濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、黄色固形物として、所望の臭化物（２１ｇ）を得た。この生成物を、熱ヘキサン（３００ｍＬ）から再結晶することによりさらに精製して、５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（１８ｇ、６１％）を得た。
【０４２６】
工程２：フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ（１．０Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、活性化４Åモレキュラーシーブ（粉末、８０ｇ）を加え、そして１６時間攪拌した。次いで、その懸濁液を０℃まで冷却し、カニューレを経由して、アルデヒド（２．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，３１５６−３１５９；５．５０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ＋５０ｍＬフラッシュ）溶液を加えた。０℃で９０分後、その反応物を室温まで温め、さらに２時間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として、５−ブロム−１，２−ジメトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）ベンゼン（８６５ｍｇ、２８％）を得た。
【０４２７】
工程３：方法Ｍに従って、収率７０％で、５−ブロム−１，２−ジメトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）ベンゼンから３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５．３［Ｍ−Ｈ］。
【０４２８】
工程４：方法Ｈに従って、収率８８％で、３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）安息香酸から３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）安息香酸を調製した。この反応は、室温で、１．５時間行った。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７．４［Ｍ−Ｈ］。
【０４２９】
工程５：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）安息香酸と反応させることにより、１−［３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３０】
工程６：方法Ｂに従って、４．５時間で、１−［３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３，４−ジメトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロピル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４３１】
【化６４】
2005536510.tif 000083
【０４３２】
（実施例３３）
（１−（３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４３３】
【化６５】
2005536510.tif 000084
【０４３４】
工程１：３−アリル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（実施例３０、工程１、１．０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、ＯｓＯ４（０．５４ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素雰囲気下にて、５分間攪拌し続けた。これに、オキソン（１０４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３溶液を加えた。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ／ＭｅＯＨ（３０：６５：５）使用するクロマトグラフィー（シリカゲルカラム）にかけて、この酸（０．６ｇ、収率６０％）を得た。上で得た酸（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（３．４ｍＬ、１０ｍｍｏ）を加え、続いて、１滴のＤＭＦを加え、その反応混合物を１４時間攪拌し続けた。真空中で溶媒を除去し、その残留物を高真空下にて乾燥した。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０４３５】
工程２：工程１から得た塩化アシル（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、窒素下にて、０℃まで冷却し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２．５７ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。真空中でＴＨＦを除去し、その残留物をエーテルで溶解した。そのＥｔ２Ｏ層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（０．３１ｇ、８６％）を得た。
【０４３６】
工程３：方法Ｅに従って、３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４３７】
工程４：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシ安息香酸と反応させることにより、１−（３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。
【０４３８】
工程５：方法Ｂに従って、１．５時間で、１−（３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−ジメチルカルバモイルメチル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４３９】
【化６６】
2005536510.tif 000085
【０４４０】
（実施例３４）
（１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４４１】
【化６７】
2005536510.tif 000086
【０４４２】
工程１：方法Ｃに従って、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用して、定量収率で、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから３，５−ジブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４４３】
工程２：方法Ｅに従って、収率９９％で、３，５−ジブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルから３，５−ジブロモ−４−メトキシ安息香酸を調製し、さらに精製することなく、使用した。
【０４４４】
工程３：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，５−ジブロモ−４−メトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］．
工程４：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４４５】
【化６８】
2005536510.tif 000087
【０４４６】
（実施例３５）
（１−（３−ヨード−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４４７】
【化６９】
2005536510.tif 000088
【０４４８】
工程１：３−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８００ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、スルファミン山（１０．６５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１３５ｍＬ）溶液を加えた。これに、２０分間にわたって、ＮａＣｌＯ２（１２．６５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１３５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で、さらに３０分間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。その反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌ（７００ｍＬ）水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３，４−ジメトキシ−５−ヨード安息香酸（２６ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４４９】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−ヨード−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５０】
工程３：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−ヨード−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−ヨード−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４５１】
【化７０】
2005536510.tif 000089
【０４５２】
（実施例３６）
（１−［３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４５３】
【化７１】
2005536510.tif 000090
【０４５４】
工程１：３−（３−ヒドロキシプロピル−４，５−ジメトキシ）安息香酸メチルエステル（実施例２０、工程１、１．３０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．１４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．５８ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、その反応混合物をシリカゲルカラムを直接装填し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）にかけて、所望メシレート（１．６６ｇ、９８％）を得た。上で得たメシレート（４３５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．６０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この添加に続いて、その反応物を、３０分間にわたって、加熱還流し、次いで、室温に戻した。次いで、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（２１４ｍｇ）を得た。
【０４５５】
工程２：方法Ｅに従って、３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製し、この生成物を、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。
【０４５６】
工程３：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−［３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５７】
工程４：方法Ｂに従って、３時間で、１−［３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−（３−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４５８】
【化７２】
2005536510.tif 000091
【０４５９】
（実施例３７）
（１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４６０】
【化７３】
2005536510.tif 000092
【０４６１】
工程１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−トリフルオロメチルチオ安息香酸と反応させることにより、１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６２】
工程２：方法Ｂに従って、４時間で、１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４６３】
【化７４】
2005536510.tif 000093
【０４６４】
（実施例３８）
（１−（４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４６５】
【化７５】
2005536510.tif 000094
【０４６６】
工程１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−トリフルオロメチルチオ安息香酸と反応させることにより、１−（４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６７】
工程２：方法Ｂに従って、３時間で、１−（４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４６８】
【化７６】
2005536510.tif 000095
【０４６９】
（実施例３９）
（１−（３−トリフルオロメタンスルフィニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４７０】
【化７７】
2005536510.tif 000096
【０４７１】
工程１：１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例３７、工程２、６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）攪拌溶液に、２３℃で、メタ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（市販の７７％ｍａｘ、７０ｍｇ）を加えた。３時間後、さらに多くのｍ−ＣＰＢＡ（７０ｍｇ）を加えた。４５分間攪拌した後、その溶液を濃縮し、この粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３−トリフルオロメタンスルフィニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド（１９ｍｇ）を得た。
【０４７２】
【化７８】
2005536510.tif 000097
【０４７３】
（実施例４０）
（１−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４７４】
【化７９】
2005536510.tif 000098
【０４７５】
工程１：方法Ｄに従って、１−アリルオキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメトキシベンゼン（実施例２６、工程２）から２−アリル−４−ニトロ−６−トリフルオロメトキシフェノールを調製した。この反応を１７時間行った。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０〜２０％）を使用する）で精製して、収率７０％で、２−アリル−４−ニトロ−６−トリフルオロメトキシフェノールを得た。
【０４７６】
工程２：方法Ｃに従って、２−アリル−４−ニトロ−６−トリフルオロメトキシフェノールおよびヨウ化メチルから１−アリル−２−メトキシ−５−ニトロ−３−トリフルオロメトキシベンゼンを調製した。この反応を１７時間行った。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０〜５％）を使用する）で精製して、収率５２％で、１−アリル−２−メトキシ−５−ニトロ−３−トリフルオロメトキシベンゼンを得た。
【０４７７】
工程３：１−アリル−２−メトキシ−５−ニトロ−３−トリフルオロメトキシベンゼン（１．９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２６ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（３．４ｍＬ、３．０Ｍ）を加え、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、１７時間攪拌し、セライトのパッドで濾過し、そして真空中で濃縮して、４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメトキシフェニルアミン塩酸塩（１．６ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４７８】
工程４：方法Ｌに従って、４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメトキシアニリン塩酸塩から５−ヨード−２−メトキシ−１−プロピル−３−トリフルオロメトキシベンゼンを調製した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、収率７１％で、５−ヨード−２−メトキシ−１−プロピル−３−トリフルオロメトキシベンゼンを得た。
【０４７９】
工程５：方法Ｍに従って、５−ヨード−２−メトキシ−１−プロピル−３−トリフルオロメトキシベンゼンから４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメトキシ安息香酸を調製した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、定量収率で、４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメトキシ安息香酸を得た。
【０４８０】
工程６：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８１】
工程７：方法Ｂに従って、５時間で、１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４８２】
【化８０】
2005536510.tif 000099
【０４８３】
（実施例４１）
（１−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４８４】
【化８１】
2005536510.tif 000100
【０４８５】
工程１：３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（１９２ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、スルファミン酸（２．５５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を加え、続いて、２０分間にわたって、ＮａＣｌＯ２（３．０３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＨ２Ｏ（３２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３０分間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。その残留物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸（５．０ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４８６】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８７】
工程３：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４８８】
【化８２】
2005536510.tif 000101
【０４８９】
（実施例４２）
（１−（３−エチニル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４９０】
【化８３】
2005536510.tif 000102
【０４９１】
工程１：Ｅｔ３Ｎ（４０ｍＬ）およびベンゼン（４０ｍＬ）の混合物中の３−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸（６．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、Ｃｕｌ（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去し、その残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３，４−ジメトキシ−５−（トリメチルシラニルエチニル）安息香酸（５．６ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４９２】
工程２：３，４−ジメトキシ−５−（トリメチルシラニルエチニル）安息香酸（５．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、３−エチニル−４，５−ジメトキシ安息香酸（４．０ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４９３】
工程３：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−エチニル−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−エチニル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４９４】
工程４：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−エチニル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−エチニル−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４９５】
【化８４】
2005536510.tif 000103
【０４９６】
（実施例４３）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０４９７】
【化８５】
2005536510.tif 000104
【０４９８】
工程１：Ｅｔ３Ｎ（８０ｍＬ）およびベンゼン（８０ｍＬ）の混合物中の３−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸（１２．３２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、ＣｕＩ（７６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。プロピレン雰囲気（バルーン）下にて、室温で、２日間攪拌した後、溶媒を除去し、その残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に懸濁し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニル安息香酸（９．７ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０４９９】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５００】
工程３：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−プロプ−１−イニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５０１】
【化８６】
2005536510.tif 000105
【０５０２】
（実施例４４）
（１−（３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５０３】
【化８７】
2005536510.tif 000106
【０５０４】
工程１：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（実施例１、工程３、１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（０．９３ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．３５ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、２時間攪拌し続けた。これに、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーでら精製して、３−メトキシ−５−プロピル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）を得た。
【０５０５】
工程２：３−メトキシ−５−プロピル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ギ酸（０．２１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、その残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、３−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（０．５６ｇ）を得た。
【０５０６】
工程３：方法Ｅに従って、３−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステルから３−メトキシ−５−プロピル安息香酸を調製した。この反応は、室温で、２０時間行った。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５０７】
工程４：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−メトキシ−５−プロピル安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５０８】
工程５：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５０９】
【化８８】
2005536510.tif 000107
【０５１０】
（実施例４５）
（１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５１１】
【化８９】
2005536510.tif 000108
【０５１２】
工程１：３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、５４．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＨ（２．３２ｇ、５８ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、氷浴を使用して、０℃まで冷却した。この溶液に、塩化ジメチルチオカルボニル（７．５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、３時間、次いで、７５℃で、１．５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、室温で、１７時間攪拌し、次いで、水（１５００ｍＬ）で希釈し、そしてエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを得た。
【０５１３】
工程２：３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のフェニルエーテル（１５０ｍＬ）攪拌溶液を、２０時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルカラムで精製して、３−ジメチルカルバモイルチオ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（４．１３ｇ）を得た。
【０５１４】
工程３：３−ジメチルカルバモイルチオ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（５３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＭｅＯＮａ（１０ｍＬ、０．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）を加えた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、、真空中で濃縮して、３−メルカプト−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．４２ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５１５】
工程４：３−メルカプト−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．４２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、ＣＦ３Ｉガスを満したバルーンを充填した。その反応物を、室温で、３０分間、次いで、７０℃で、２時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステル（０．３３ｇ）を得た。
【０５１６】
工程５：方法Ｅに従って、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステルから４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオ安息香酸を調製した。この反応は、室温で、２０時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５１７】
工程６：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオ安息香酸とカップリングすることにより、１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５１８】
工程７：方法Ｂに従って、５時間で、１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５１９】
【化９０】
2005536510.tif 000109
【０５２０】
（実施例４６）
（１−［３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）ベンゾイル］−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５２１】
【化９１】
2005536510.tif 000110
【０５２２】
工程１：３−メルカプト安息香酸メチルエステル（２．３２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％鉱油分散体、６０８ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で１０分間、さらに、室温で３０分間攪拌した後、この反応物に、ヨウ化パーフルオロイソプロピル（２．１６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、１．１）を加えた。この添加後、その反応物を、室温で、１０分間攪拌し、次いで、６０℃まで加熱した。６０℃で９０分後、この反応物を室温まで冷却し、エチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈しブライン（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）安息香酸メチルエステル（３．１３ｇ）を得た。
【０５２３】
工程２：方法Ｅに従って、３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）安息香酸メチルエステルから３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）安息香酸を調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１．１［Ｍ−Ｈ］。
【０５２４】
工程３：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）安息香酸と反応させることにより、１−［３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１  −トリフルオロメチルエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２５】
工程４：方法Ｂに従って、５時間で、１−［３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５２６】
【化９２】
2005536510.tif 000111
【０５２７】
（実施例４７）
（１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５２８】
【化９３】
2005536510.tif 000112
【０５２９】
工程１：３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％鉱油分散体、５．００ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．１当量）を少しずつ加えた。その反応混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。１時間後、こり反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、塩化ジメチルチオカルバモイル（１４．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。この添加後、その反応物を、室温で、０℃で、４５分間、次いで、室温で、３０分間攪拌し、次いで、８０℃まで加熱した。８０℃で２時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、１％  ＫＯＨ水溶液（５００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３，５−ビス−ジメチルチオカルバモイルオキシ安息香酸メチルエステル（１３．０ｇ）を得た。この物質をもさらに精製することなく、使用した。
【０５３０】
工程２：３，５−ビス−ジメチルチオカルバモイルオキシ安息香酸メチルエステル（３．２ｇ）を、真空下にて、２００℃で、１８時間加熱した。室温まで冷却した後、この生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の６７％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３，５−ビス−ジメチルカルバモイルチオ安息香酸メチルエステル（１．４６ｇ）を得た。
【０５３１】
工程３：３，５−ビス−ジメチルカルバモイルチオ安息香酸メチルエステル（４４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中で０．５Ｍ、１０．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間還流し、次いで、室温まで冷却し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３，５−ジメルカプト安息香酸メチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５３２】
工程４：３，５−ジメルカプト安息香酸メチルエステル（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＮａＨ（６０％鉱油分散体、１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。室温で４０分間攪拌した後、反応容器を３０秒間脱気し（針からポンプに）、次いで、この真空をヨウ化トリフルオロメチルガス（バルーン）で壊した。この反応物を、室温で、２０分間攪拌し、次いで、６０℃まで加熱した。６０℃で６０分後、この反応物を室温まで冷却し、エチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３，５−ビス−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステルを得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５３３】
工程５：方法Ｅに従って、３，５−ビス−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステルから３，５−ビス−トリフルオロメチルチオ安息香酸を調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５３４】
工程６：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒカルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，５−ビス−トリフルオロメチルチオ安息香酸と反応させることにより、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。
【０５３５】
工程７：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５３６】
【化９４】
2005536510.tif 000113
【０５３７】
（実施例４８）
（１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５３８】
【化９５】
2005536510.tif 000114
【０５３９】
工程１：３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％鉱油分散体、２．６２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。室温で１時間後、この反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、塩化ジメチルチオカルバモイル（７．３５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この添加に続いて、この反応物を、０℃で、１５分間、次いで、室温で、３０分間攪拌し、次いで、８０℃まで加熱した。８０℃で２時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）に加えた。得られた混合物をエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する）により、望ましくない副生成物から３−ジメチルチオカルバミルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを分離した。得られた物質（２．３７ｇ）に未反応３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステルを混入し、さらに精製することなく、使用した。
【０５４０】
工程２：３−ジメチルチオカルバミルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２．３７ｇ、不純）のＤＭＦ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（３．８５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨードメタン（１．１６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間攪拌した後、この反応混合物をエチルエーテル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３−ジメチルチオカルバミルオキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（１．３０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を得た。
【０５４１】
工程３：３−ジメチルカルバミルオキシ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを、窒素下にて、２４０℃で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、その生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３−ジメチルカルバミルチオ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（収率７７％）を得た。
【０５４２】
工程４：３−ジメチルカルバミルチオ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨで０．５Ｍ、１０．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、２．６９当量）を加えた。その反応物を２時間還流し、次いで、室温まで冷却して、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３−メルカプト−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（０．３６５ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５４３】
工程５：３−メルカプト−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（３６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％鉱油分散体、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。０℃で１０分間、次いで、室温でさらに４０分間攪拌した後、反応容器を脱気し（針からポンプに）、次いで、この真空をヨウ化トリフルオロメチルガス（バルーン）で壊した。これを、室温で、５分間攪拌し、次いで、１００℃まで加熱した。１００℃で２時間後、この反応物を室温まで冷却し、エチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステル（１６０ｍｇ）を得た。
【０５４４】
工程６：方法Ｅに従って、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステルから３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸を調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２５１．３［Ｍ−Ｈ］。
【０５４５】
工程７：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸と反応させることにより、１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。
【０５４６】
工程８：方法Ｂに従って、５時間で、１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５４７】
【化９６】
2005536510.tif 000115
【０５４８】
（実施例４９）
（１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５４９】
【化９７】
2005536510.tif 000116
【０５５０】
工程１：方法Ｃに従って、収率９１％で、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを臭化アリルと反応させることにより、４−アリルオキシ安息香酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、１６時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５５１】
工程２：方法Ｄに従って、収率９０％で、４−アリルオキシ安息香酸メチルエステルから３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを調製した。この反応は、２００℃で、２日間行った。得られた生成物をセライトのパッドに通し、そしてＥｔＯＡｃ中の３０％ヘキサンで溶出した。
【０５５２】
工程３：方法Ｃに従って、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用して、定量収率で、３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから３−アリル−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５５３】
工程４：方法Ｈに従って、３−アリル−４−メトキシ安息香酸メチルエステルから４−メトキシ−３−プロピル安息香酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５５４】
工程５：ＮａＮＯ３（０．８２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、４−メトキシ−３−プロピル安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、その反応物を室温まで温めた。さらに２日間攪拌した後、この反応混合物をエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、４−メトキシ−３−ニトロ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（２．２０ｇ）を得た。
【０５５５】
工程６：４−メトキシ−３−ニトロ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（２．２０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、３．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を６０秒間脱気し（針からポンプに）、次いで、この真空をＨ２ガス（バルーン）で壊した。室温で４日間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、所望生成物を得た。熱ＥｔＯＡｃから再結晶すると、純粋な３−アミノ−４−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（１．４７ｇ）が得られた。
【０５５６】
工程７：３−アミノ−４−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（１．４７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ攪拌溶液に、室温で、濃Ｈ２ＳＯ４（０．８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−１０℃まで冷却し、そしてＮａＮＯ２（４００ｍｇ）のＨ２Ｏ（５．６ｍＬ）溶液を５分間滴下することにより処理した。−１０℃でさらに３０分間攪拌した後、その反応物を０℃まで温めた。０℃でさらに３０分間攪拌した後、この反応混合物をＥｔＯＣＳ２Ｋ（１．８０ｇ、２当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）氷冷溶液に注いだ。この移動は、Ｈ２Ｏ洗浄（１０ｍＬ）で定量化した。得られた混合物を室温まで温め、さらに３０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、２−エトキシチオカルボニルチオ−４−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０５５７】
工程８：３−エトキシチオカルボニルチオ−４−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（７２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中で０．５Ｍ、１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。その反応混合物を７５分間還流し、次いで、室温まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３−メルカプト−４−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（０．５５ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５５８】
工程９：３−メルカプト−４−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％鉱油分散体、１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。０℃で１０分間、次いで、室温でさらに３５分間攪拌した後、反応容器を脱気し（６０秒、針からポンプに）、次いで、この真空をヨウ化トリフルオロメチルガス（バルーン）で壊した。この反応混合物を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃まで加熱した。７０℃で６５分間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステル（６０ｍｇ）を得た。
【０５５９】
工程１０：方法Ｅに従って、４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステルから４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸を調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３．２［Ｍ−Ｈ］。
【０５６０】
工程１１：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸と反応させることにより、１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６１】
工程１２：方法Ｂに従って、５時間で、１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５６２】
【化９８−１】
2005536510.tif 000117
【０５６３】
【化９８−２】
2005536510.tif 000118
【０５６４】
（実施例５０）
（１−［３−（１−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５６５】
【化９９】
2005536510.tif 000119
【０５６６】
工程１：５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（実施例３２、工程１、１．５０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＥｔＭｇＢｒ（９．１０ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その反応物を室温まで温め、そして５時間攪拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗生成物（９６％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５６７】
工程２：１−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．５８ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、−７８℃で、１０分間攪拌し、次いで、２時間にわたって、０℃まで温めた。みの反応物を水およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、５−ブロモ−１−（１−フルオロプロピル）−２，３−ジメトキシベンゼン（８０％）を得た。
【０５６８】
工程３：方法Ｍに従って、５−ブロモ−１−（１−フルオロプロピル）−２，３−ジメトキシベンゼンから３−（１−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５６９】
工程４：方法Ａに従って、一晩にわたって、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−（１−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−［３−（１−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５７０】
工程５：方法Ｂに従って、１時間で、１−［３−（Ｉ−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−（１−フルオロプロピル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５７１】
【化１００−１】
2005536510.tif 000120
【０５７２】
【化１００−２】
2005536510.tif 000121
【０５７３】
（実施例５１）
（１−（４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５７４】
【化１０１】
2005536510.tif 000122
【０５７５】
工程１：方法Ｃに従って、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンチオールおよびヨウ化メチルから４−ブロモ−１−メチルチオ−２−トリフルオロメトキシベンゼンを調製した。この反応は、室温で、一晩行った。その粗残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中にて、クロマトグラフィーにかけて、４−ブロモ−１−メチルチオ−２−トリフルオロメトキシベンゼン（収率８５％）を得た。
【０５７６】
工程２：方法Ｍに従って、４時間で、４−ブロモ−１−メチルチオ−２−トリフルオロメトキシベンゼンから４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５７７】
工程３：方法Ａに従って、一晩にわたって、アゼチジン−２Ｒカルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−［４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５７８】
工程４：方法Ｂに従って、２時間で、１−［４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［４−メチルチオ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５７９】
【化１０２】
2005536510.tif 000123
【０５８０】
（実施例５２）
（１−［３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５８１】
【化１０３】
2005536510.tif 000124
【０５８２】
工程１：方法Ｃに従って、３−メルカプト安息香酸メチルエステルおよびヨウ化トリフルオロエチルから３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）安息香酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、一晩行った。その粗残留物を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中にて、クロマトグラフィーにかけて、３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）安息香酸メチルエステル（収率８２％）を得た。
【０５８３】
工程２：方法Ｅに従って、３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）安息香酸メチルエステルから３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）安息香酸を調製した。この反応は、室温で、一晩行った。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５８４】
工程３：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）安息香酸とカップリングすることにより、１−［３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５８５】
工程４：方法Ｂに従って、２時間で、１−［３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５８６】
【化１０４】
2005536510.tif 000125
【０５８７】
（実施例５３）
（１−（３−ペンタフルオロエチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５８８】
【化１０５】
2005536510.tif 000126
【０５８９】
工程１：方法Ｉに従って、室温で、５時間で、３−メルカプト安息香酸メチルエステルおよびヨウ化ペンタフルオロエチルから３−ペンタフルオロエチルチオ安息香酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５９０】
工程２：方法Ｅに従って、２時間で、３−ペンタフルオロエチルチオ安息香酸メチルエステルから３−ペンタフルオロエチルチオ安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５９１】
工程３：方法Ａに従って、一晩にわたって、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−ペンタフルオロエチルチオ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−ペンタフルオロエチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５９２】
工程４：方法Ｂに従って、２時間で、１−（３−ペンタフルオロエチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−ペンタフルオロエチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０５９３】
【化１０６】
2005536510.tif 000127
【０５９４】
（実施例５４）
（１−（３，５−ジアリル−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０５９５】
【化１０７】
2005536510.tif 000128
【０５９６】
工程１：方法Ｃに従って、収率９３％で、３−アリル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（実施例４９、工程２）を臭化アリルと反応させることにより、４−アリルオキシ−３−アリル安息香酸メチルエステルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５９７】
工程２：方法Ｄに従って、収率９０％で、４−アリルオキシ−３−アリル安息香酸メチルエステルから３，５−ジアリル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを調製した。この反応は、２００℃で、２日間にわたって、ニートで行った。得られた生成物をシリカゲルのパッドに通し、そしてＥｔＯＡｃ中の２０％ヘキサンで溶出した。
【０５９８】
工程３：方法Ｃに従って、３，５−ジアリル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびヨウ化メチルから３，５−ジアリル−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを調製した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０５９９】
工程４：方法Ｅに従って、３，５−ジアリル−４−メトキシ安息香酸メチルエステルから３，５−ジアリル−４−メトキシ安息香酸を調製した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６００】
工程５：方法Ａに従って、６時間で、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，５−ジアリル−４−メトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，５−ジアリル−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６０１】
工程６：方法Ｂに従って、２時間で、１−（３，５−ジアリル−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，５−ジアリル−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６０２】
【化１０８−１】
2005536510.tif 000129
【０６０３】
【化１０８−２】
2005536510.tif 000130
【０６０４】
（実施例５５）
（１−（４−メトキシ−３，５−ジプロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６０５】
【化１０９】
2005536510.tif 000131
【０６０６】
工程１：方法Ｈに従って、５時間で、１−（３，５−ジアリル−４−メトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例５４、工程５）から１−（４−メトキシ−３，５−ジプロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６０７】
工程２：方法Ｂに従って、２時間で、１−（４−メトキシ−３，５−ジプロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−３，５−ジプロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６０８】
【化１１０】
2005536510.tif 000132
【０６０９】
（実施例５６）
（１−［３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６１０】
【化１１１】
2005536510.tif 000133
【０６１１】
工程１：方法Ｃに従って、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルおよびヨウ化メチルから３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、一晩行った。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６１２】
工程２：方法Ｅに従って、室温で、一晩にわたって、３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチルエステルから３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６１３】
工程３：方法Ａに従って、４時間で、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸とカップリングすることにより、１−［３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンゾイル）］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６１４】
工程４：方法Ｂに従って、２時間で、１−［３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンゾイル）］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンゾイル）］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６１５】
【化１１２】
2005536510.tif 000134
【０６１６】
（実施例５７）
（１−（４−メトキシ−３−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６１７】
【化１１３】
2005536510.tif 000135
【０６１８】
工程１：方法Ｅに従って、定量収率で、４−メトキシ−５−プロピル安息香酸メチルエステル（実施例４９、工程４）から４−メトキシ−５−プロピル安息香酸を調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６１９】
工程２：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−メトキシ−５−プロピル安息香酸と反応させることにより、１−（４−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０６２０】
工程３：方法Ｂに従って、１−（４−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−５−プロピルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６２１】
【化１１４】
2005536510.tif 000136
【０６２２】
（実施例５８）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６２３】
【化１１５】
2005536510.tif 000137
【０６２４】
工程１：鉱油（０．９３ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウムのＤＭＦ（２７ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温で、窒素雰囲気下にて、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を滴下し、続いて、塩化ジメチルチオカルバモイル（２．９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、窒素下にて、４４時間攪拌し、次いで、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過し、その濾液を水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させて、３−ジメチルチオカルバミルオキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（４．０７ｇ）を得た。
【０６２５】
工程２：３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のフェニルエーテル（１０ｍＬ）攪拌溶液を、４８時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルと混合し、シリカゲルカラムに移し、そしてヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して、３−ジメチルカルバモイルチオ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（１．０４ｇ）を得た。
【０６２６】
工程３：３−ジメチルカルバモイルチオ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中で０．５Ｍ、２１ｍＬ）を加え、その反応物を加熱還流した。３時間還流した後、この反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混合物（１：１、１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３−メルカプト−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（０．５８１ｇ）を得た。
【０６２７】
工程４：３−メルカプト−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中で６０％、１０１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、３０分間攪拌しつつ、室温まで温めた。反応フラスコに、バルーン中のヨウ化トリフルオロメチルガスを充填し、この反応混合物を、室温で、４時間攪拌し続けた。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン中で２０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステル（０．２９５ｇ）を得た。
【０６２８】
工程５：方法Ｅに従って、収率５３％で、３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステルから３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸を調製した。
【０６２９】
工程６：方法Ａに従って、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６３０】
工程７：方法Ｂに従って、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６３１】
【化１１６】
2005536510.tif 000138
【０６３２】
（実施例５９）
（１−（３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６３３】
【化１１７】
2005536510.tif 000139
【０６３４】
工程１：文献手順（Ｔ．Ｋｌｉｎｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３１１２−３１２９）に従って、２−トリフルオロメトキシフェノールから４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシフェノールを調製した。
【０６３５】
工程２：方法Ｃに従って、収率９０％で、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェノールから４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンを調製した。この反応は、アルキル化剤として臭化ベンジルを使用して、室温で、４時間行った。得られた生成物を、ヘキサン中の０．５％ＥｔＯＡｃで溶出することにより、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０６３６】
工程３：方法Ｍに従って、４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−３−トリフルオロメトキシベンゼンから４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸を調製した。この粗生成物を、溶媒としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用する結晶化により、精製した（第一クロップからの所望生成物の収率１９％）。
【０６３７】
工程４：方法Ａに従って、収率８１％で、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：１混合物を使用する）で精製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６３８】
工程５：方法Ｈに従って、収率９４％で、１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、水素のバルーンを使用して、室温で、８時間行った。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６３９】
工程６：方法Ｎに従って、収率８９％で、１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、−７８℃で、３０分間行い、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、所望生成物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６４０】
工程７：この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：１混合物を使用する）で精製した後、方法Ｏに従って、収率７５％で、１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．２［Ｍ＋Ｎａ］。
【０６４１】
工程８：方法Ｂに従って、２時間で、１−（３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６４２】
【化１１８】
2005536510.tif 000140
【０６４３】
（実施例６０）
（１−（４−エチル−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６４４】
【化１１９】
2005536510.tif 000141
【０６４５】
工程１：方法Ｈに従って、収率９５％で、１−（３−トリフルオロメトキシ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例５９、工程７から得た生成物）から１−（４−エチル−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６４６】
工程２：方法Ｂに従って、１−（４−エチル−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−エチル−３−トリフルオロメトキシベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６４７】
【化１２０】
2005536510.tif 000142
【０６４８】
（実施例６１）
（１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６４９】
【化１２１】
2005536510.tif 000143
【０６５０】
工程１：ＮａＨ（２９ｇ、０．７３ｍｏｌ、２．０当量、鉱油中で６０％）のＤＭＦ（６００ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、２−メルカプトフェノール（４６ｇ、３６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化トリフルオロメチル（バルーン）を充填した。その反応混合物を、室温で、３０分間、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。この反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、１６．３ｇ（約５０％の純度）を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０６５１】
工程２：１−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルチオベンゼン（１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、Ｂｒ２（０．８３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、結晶性固形物として、収率９３％で、４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルチオベンゼンを得た。
【０６５２】
工程３：方法Ｃに従って、４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルチオベンゼンから１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−トリフルオロメチルチオベンゼンを調製した。この反応は、アルキル化剤として臭化ベンジルを使用して、５０℃で、１時間行い、得られた生成物を、カラムクロマトグラフィーン（これは、溶離液として、ヘキサンを使用する）で精製して、収率６３％で、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−トリフルオロメチルチオベンゼンを得た。
【０６５３】
工程４：１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−トリフルオロメチルチオベンゼン（５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（５．４ｇ、５５ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびｄｐｐｆ（１．５３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、無水ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で、ＣＯバルーン下にて、２０時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオ安息香酸（２．１ｇ、収率４７％）を得た。
【０６５４】
工程５：方法Ａに従って、収率７５％で、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオ安息香酸とカップリングすることにより、１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの２：３混合物を使用する）で精製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６５５】
工程６：方法Ｂに従って、１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６５６】
【化１２２】
2005536510.tif 000144
【０６５７】
（実施例６２）
（１−（３−トリフルオロメチルチオ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６５８】
【化１２３】
2005536510.tif 000145
【０６５９】
工程１：方法Ｈに従って、収率８８％で、１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６１の工程５から得た生成物）から１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、水素のバルーンを使用して、室温で、４時間行った。
【０６６０】
工程２：方法Ｎに従って、収率６６％で、１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、−２０℃で、４５分間行い、その粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、所望生成物を得た。
【０６６１】
工程３：この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製した後、方法Ｏに従って、収率６１％で、１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメチルチオ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６６２】
工程４：方法Ｂに従って、３．５時間で、１−（３−トリフルオロメチルｔｈｈｉｏ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメチルチオ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６６３】
【化１２４】
2005536510.tif 000146
【０６６４】
（実施例６３）
（１−（４−エチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６６５】
【化１２５】
2005536510.tif 000147
【０６６６】
工程１：方法Ｈに従って、定量収率で、１−（３−トリフルオロメチルチオ−４−ビニルベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程３から得た生成物）から１−（４−エチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応を、水素のバルーンを使用して、室温で、２時間行った。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６６７】
工程２：方法Ｂに従って、室温で、５時間にわたって、１−（４−エチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−エチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６６８】
【化１２６−１】
2005536510.tif 000148
【０６６９】
【化１２６−２】
2005536510.tif 000149
【０６７０】
（実施例６４）
（１−（４−アリル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６７１】
【化１２７】
2005536510.tif 000150
【０６７２】
工程１：１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量、実施例６２の工程２から得た生成物）およびアリルトリブチルスズ（０．１５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）に、２３℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、１２５℃まで温めた。２時間後、この反応物を２３℃まで冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％  ＫＦ水溶液（１００ｍＬ）で処理した。２３℃で３時間攪拌した後、層分離し、その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、黄色オイルとして、１−（４−アリル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７３】
工程２：方法Ｂに従って、室温で、４時間にわたって、１−（４−アリル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−アリル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６７４】
【化１２８】
2005536510.tif 000151
【０６７５】
（実施例６５）
（１−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６７６】
【化１２９】
2005536510.tif 000152
【０６７７】
工程１：方法Ｈに従って、定量収率で、１−（４−アリル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６４の工程１から得た生成物）から１−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、水素のバルーンを使用して、室温で、２時間行った。その生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７８】
工程２：方法Ｂに従って、室温で、３．５時間にわたって、１−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−プロピル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６７９】
【化１３０】
2005536510.tif 000153
【０６８０】
（実施例６６）
（１−（５，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６８１】
【化１３１】
2005536510.tif 000154
【０６８２】
工程１：方法Ｐに従って、フェニルボロン酸を３−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、５，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸を調製した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、収率８８％で、所望生成物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７．３［Ｍ−Ｈ］。
【０６８３】
工程２：方法Ａに従って、収率７５％で、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を５，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボン酸とカップリングすることにより、１−（５，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの２：１混合物を使用する）で精製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８４】
工程３：方法Ｂに従って、１６時間で、１−（５，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（５，６−ジメトキシビフェニル−３−カルボニル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６８５】
【化１３２】
2005536510.tif 000155
【０６８６】
（実施例６７）
（１−［３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６８７】
【化１３３】
2005536510.tif 000156
【０６８８】
工程１：方法Ｒに従って、トリメチルシリルアセチレンを１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程２から得た生成物）とカップリングすることにより、１−［３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、収率７２％で、所望生成物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８９】
工程２：方法Ｂに従って、４時間で、１−［３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）ベンゾイル］−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）ベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６９０】
【化１３４】
2005536510.tif 000157
【０６９１】
（実施例６８）
（１−（４−エチニル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６９２】
【化１３５】
2005536510.tif 000158
【０６９３】
工程１：１−［３−トリフルオロメチルチオ−４−（トリメチルシラニルエチニル）ベンゾイル］−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）攪拌溶液に、２３℃で、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。２３℃で４５分間攪拌した後、得られた溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、赤色オイルとして、１−（４−エチニル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、定量収率）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６９４】
工程２：方法Ｂに従って、３．５時間で、１−（４−エチニル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−エチニル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０６９５】
【化１３６】
2005536510.tif 000159
【０６９６】
（実施例６９）
（１−（４−ペンチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０６９７】
【化１３７】
2005536510.tif 000160
【０６９８】
工程１：方法Ｒに従って、１−ペンチンを１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程２から得た生成物）とカップリングすることにより、１−（４−ペント−１−イニル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、収率８７％で、所望生成物を得た。
【０６９９】
工程２：方法Ｈに従って、１−（４−ペント−１−イニル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−ペンチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７００】
工程３：方法Ｂに従って、５時間で、１−（４−ペンチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−ペンチル−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７０１】
【化１３８】
2005536510.tif 000161
【０７０２】
（実施例７０）
（１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル｝アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７０３】
【化１３９】
2005536510.tif 000162
【０７０４】
工程１：方法Ｒに従って、１−エチニル−３−フルオロベンゼンを１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程２から得た生成物）とカップリングすることにより、１−［４−（フルオロフェニルエチニル）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、収率９６％で、所望生成物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７０５】
工程２：方法Ｈに従って、１−［４−（３−フルオロフェニルエチニル）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル｝アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、バルーン圧の水素下にて、７時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７０６】
工程３：方法Ｂに従って、５時間で、１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル｝  アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル｝アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７０７】
【化１４０−１】
2005536510.tif 000163
【０７０８】
【化１４０−２】
2005536510.tif 000164
【０７０９】
（実施例７１）
（１−［３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７１０】
【化１４１】
2005536510.tif 000165
【０７１１】
工程１：方法Ｒに従って、１−エチニル−３−フルオロベンゼンを３−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシ安息香酸を調製した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、収率９５％で、３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシ安息香酸を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．３［Ｍ−Ｈ］。
【０７１２】
工程２：方法Ａに従って、収率７８％で、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシ安息香酸とカップリングすることにより、１−［３−（３−フルオロフェニルエチニル）４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：２混合物を使用する）で精製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７１３】
工程３：方法Ｂに従って、１６時間で、１−［３−（３−フルオロフェニルエチニル）４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［３−（３−フルオロフェニルエチニル）−４，５−ジメトキシベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７１４】
【化１４２】
2005536510.tif 000166
【０７１５】
（実施例７２）
（１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７１６】
【化１４３】
2005536510.tif 000167
【０７１７】
工程１：方法Ｃに従って、収率８９％で、１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程１から得た生成物）を臭化アリルでアルキル化することにより、１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、３．５時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７１８】
工程２：方法Ｂに従って、６時間で、１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７１９】
【化１４４】
2005536510.tif 000168
【０７２０】
（実施例７３）
（１−（４−プロポキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７２１】
【化１４５】
2005536510.tif 000169
【０７２２】
工程１：方法Ｈに従って、収率９６％で、１−（４−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例７２の工程１から得た生成物）から１−（４−プロポキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、水素のバルーンを使用して、４．５時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７２３】
工程２：方法Ｂに従って、７．５時間で、１−（４−プロポキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−プロポキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７２４】
【化１４６−１】
2005536510.tif 000170
【０７２５】
【化１４６−２】
2005536510.tif 000171
【０７２６】
（実施例７４）
（１−（４−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７２７】
【化１４７】
2005536510.tif 000172
【０７２８】
工程１：方法Ｃに従って、収率９２％で、１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程１から得た生成物）を１−（４−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、２１時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７２９】
工程２：方法Ｂに従って、６時間で、１−（４−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７３０】
【化１４８】
2005536510.tif 000173
【０７３１】
（実施例７５）
（１−（４−ブトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７３２】
【化１４９】
2005536510.tif 000174
【０７３３】
工程１：方法Ｈに従って、収率８８％で、１−（４−ブト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例７４の工程１から得た生成物）から１−（４−ブトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、水素のバルーンを使用して、４．５時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７３４】
工程２：方法Ｂに従って、７．５時間で、１−（４−ブトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−ブトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７３５】
【化１５０】
2005536510.tif 000175
【０７３６】
（実施例７６）
（１−［（４−（３−メチルブト−３−エニルオキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７３７】
【化１５１】
2005536510.tif 000176
【０７３８】
工程１：方法Ｃに従って、収率９２％で、１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程１から得た生成物）を１−ブロモ−３−メチルブト−２−エンでアルキル化することにより、１−［４−（３−メチルブト−３−エニルオキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、５時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７３９】
工程２：方法Ｂに従って、６時間で、１−［４−（３−メチルプト−３−エニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［（４−（３−メチルプト−３−エニルオキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７４０】
【化１５２】
2005536510.tif 000177
【０７４１】
（実施例７７）
（１−（４−プロプ−２−イニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７４２】
【化１５３】
2005536510.tif 000178
【０７４３】
工程１：方法Ｃに従って、収率８３％で、１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程１から得た生成物）を臭化プロパルギルでアルキル化することにより、１−（４−プロプ−２−イニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、５時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７４４】
工程２：方法Ｂに従って、６時間で、１−（４−プロプ−２−イニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−プロプ−２−イニルオキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７４５】
【化１５４】
2005536510.tif 000179
【０７４６】
（実施例７８）
（１−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７４７】
【化１５５】
2005536510.tif 000180
【０７４８】
工程１：方法Ｃに従って、定量収率で、１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程１から得た生成物）をヨウ化エチルでアルキル化することにより、１−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、６０時間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７４９】
工程２：方法Ｂに従って、５時間で、１−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７５０】
【化１５６】
2005536510.tif 000181
【０７５１】
（実施例７９）
（１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７５２】
【化１５７】
2005536510.tif 000182
【０７５３】
工程１：方法Ｃに従って、収率７０％で、１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（実施例６２の工程１から得た生成物）を１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンでアルキル化することにより、１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この反応は、室温で、１２日間行い、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７５４】
工程２：方法Ｂに従って、５時間で、１−［４−（２，２，２−トリフルオロ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル］アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７５５】
【化１５８】
2005536510.tif 000183
【０７５６】
（実施例８０）
（（＋）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７５７】
【化１５９】
2005536510.tif 000184
【０７５８】
工程１：参考文献Ｄ．Ｊ．Ｂｌｙｔｈｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６０９８−６１００で報告されているようにして、（ベンズヒドリルアミノ）酢酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０７５９】
工程２：（ベンズヒドリルアミノ）酢酸第三級ブチルエステル（６．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）の無水アセトン（７５ｍＬ）溶液に、−５０℃〜−６０℃で、ＤＩＥＡ（３．５８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いて、１−ブロモブタ−２−ノン（２．３３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（７５ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を室温まで温め、次いで、２時間加熱還流した。この反応物を冷却し、次いで、ＤＩＥＡ（５重量％）および１−ブロモブタ−２−ノンを追加した。得られた混合物を、一晩、加熱還流し続けた。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏを加えた。沈殿した固形物を濾過により除き、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、収率９８％（粗生成物）で、［ベンズヒドリル−（２−オキソブチル）アミノ］酢酸第三級ブチルエステルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６０】
工程３：［ベンズヒドリル−（２−オキソブチル）アミノ］酢酸第三級ブチルエステル（７．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１００ｍＬ、１：１）攪拌溶液に、−２３℃で、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１．４３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、０．１９当量）を加えた。その反応混合物を均質になるまで攪拌し、次いで、ＮａＢＨ４（０．５７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、０．７５当量）を（少しずつ）ゆっくりと加えた。この反応物をさらに２０分間攪拌し、次いで、ブラインに注いだ。この混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、定量収率で、［ベンズヒドリル−（２−ヒドロキシブチル）アミノ］酢酸第三級ブチルエステルを得た。これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６１】
工程４：［ベンズヒドリル−（２−ヒドロキシブチル）アミノ］酢酸第三級ブチルエステル（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（３．１３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、２．１５当量）を滴下した。３０分後、真空中で溶媒を除去して、［ベンズヒドリル−（２−クロロブチル）アミノ］酢酸第三級ブチルエステル（９９％の粗収率）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６２】
工程５：［ベンズヒドリル−（２−クロロブチル）アミノ］酢酸  第三級ブチルエステル（７．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、４５分間にわたって、ＮａＨＭＤＳ（４９．７ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。次いで、その反応物をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）で中和した。形成された固形物を濾過により除き、そしてＥｔＯＡｃで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＤＣＭ／ヘキサン／０．５％ＥｔＯＡｃの混合物を使用する）にかけて、収率８６％で、（＋）−トランス−１−ベンズヒドリル−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６３】
工程６：（＋）−トランス−１−ベンズヒドリル−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、ＭｅＯＨ中の１Ｍ塩化アセチル（３．１ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、その混合物を超音波処理して、透明溶液を得た。これに、炭素上水酸化パラジウム（２０％Ｐｄ（ＯＨ）／Ｃ、２００ｍｇ）を加え、その混合物を、６０ｐｓｉで、５時間水素化した。濾過により触媒を除き、その濾液を真空中で濃縮して、定量収率で、（＋）−トランス−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０７６４】
工程６：方法Ａに従って、収率８４％で、（＋）−トランス−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステルを３，４−ジメトキシ−５−プロピル安息香酸（実施例１の工程３から得た生成物）とカップリングすることにより、（＋）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。この反応物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、一晩攪拌した。この生成物をさらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．３［Ｍ＋Ｎａ］。
【０７６５】
工程７：（＋）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、そして高真空下にて乾燥した。その残留物をエーテルに溶解し、そして２％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。その水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、収率８０％で、（＋）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６６】
工程８：（＋）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その混合物を０℃まで冷却し、次いで、Ｏ−ベンジルヒドロキシｌアミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、一晩攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、収率６８％で、（＋）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸ベンジルオキシアミドを得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６７】
工程９：方法Ｈに従って、収率９０％で、（＋）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸ベンジルオキシアミドから（＋）−トランス−１−（３，４−ジメトキシ−５−プロピルベンゾイル）−３−エチルアゼチジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。その反応は、室温で、水素のバルーンを使用して、１時間行った。
【０７６８】
【化１６０】
2005536510.tif 000185
【０７６９】
（実施例８１）
（１−（３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒカルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７７０】
【化１６１】
2005536510.tif 000186
【０７７１】
工程１：４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンチオール（１．７６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中で６０％、２８３ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、３０分間にわたって、ゆっくりと２３℃まで温めた。反応容器を脱気し、そしてヨウ化トリフルオロメチルガスでフラッシュし、最後に、ヨウ化トリフルオロメチルガスのバルーンを取り付け、その反応を、２３℃で、このガスが消費されるまで、継続した。その反応混合物を、攪拌しながら、２時間にわたって、８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。この反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、その粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ペンタンを使用する）で精製して、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−１−トリフルオロメチルチオベンゼン（１．１２ｇ、５１％）を得た。
【０７７２】
工程２：４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−１−トリフルオロメチルチオベンゼン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、酢酸カリウム（５７７ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸パラジウム（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一酸化炭素で５分間パージし、そして一酸化炭素のバルーン下にて、６０℃で、８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオ安息香酸（４４９ｍｇ、定量収率）を得た。
【０７７３】
工程３：方法Ａに従って、収率５３％で、アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオ安息香酸とカップリングすることにより、１−（３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：１混合物を使用する）で精製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７７４】
工程４：方法Ｂに従って、３時間で、１−（３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメトキシ−４−トリフルオロメチルチオベンゾイル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７７５】
【化１６２】
2005536510.tif 000187
【０７７６】
（実施例８２）
（１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７７７】
【化１６３】
2005536510.tif 000188
【０７７８】
工程１：方法Ｓに従って、収率９４％で、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオ安息香酸から（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル）メタノールを調製した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０７７９】
工程２：方法Ｔに従って、定量収率で、（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオフェニル）メタノールからメタンスルホン酸４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンジルエステルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０７８０】
工程３：方法Ｕに従って、メタンスルホン酸４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンジルエステルをアゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩と反応させることにより、１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０７８１】
工程４：方法Ｂに従って、２時間で、１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５．２［Ｍ−Ｈ］。
【０７８２】
【化１６４】
2005536510.tif 000189
【０７８３】
（実施例８３）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７８４】
【化１６５】
2005536510.tif 000190
【０７８５】
工程１：３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、水素化イソブチルアルミニウム（ヘキサン中で１．０Ｍ、３．０ｍＬ）をゆっくりと加え、その反応混合物を１時間攪拌した。−７８℃でＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）を加えることにより、過剰の水素化イソブチルアルミニウムを分解した。この反応混合物を−１５℃まで温め、そして酒石酸ＮａＫ飽和水溶液／炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）で処理した。得られた混合物を、２３℃で、２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）メタノール（３５５ｍｇ）を得た。
【０７８６】
工程２：方法Ｔに従って、収率９０％で、（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）メタノールからメタンスルホン酸３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンジルエステルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０７８７】
工程３：方法Ｕに従って、メタンスルホン酸３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンジルエステルをアゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０７８８】
工程４：方法Ｂに従って、２時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７８９】
【化１６６】
2005536510.tif 000191
【０７９０】
（実施例８４）
（１−（３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７９１】
【化１６７】
2005536510.tif 000192
【０７９２】
工程１：方法Ｓに従って、収率７８％で、３−トリフルオロメチルチオ安息香酸から（３−トリフルオロメチルチオフェニル）メタノールを調製した。
【０７９３】
工程２：方法Ｔに従って、収率９１％で、（３−トリフルオロメチルチオフェニル）メタノールからメタンスルホン酸３−トリフルオロメチルチオベンジルエステルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０７９４】
工程３：方法Ｕに従って、メタンスルホン酸３−トリフルオロメチルチオベンジルエステルをアゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩と反応させることにより、１−（３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９５】
工程４：方法Ｂに従って、２時間で、１−（３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメチルチオベンジル）アゼチジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０７９６】
【化１６８】
2005536510.tif 000193
【０７９７】
（実施例８５）
（１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０７９８】
【化１６９】
2005536510.tif 000194
【０７９９】
工程１：方法Ｖに従って、３−トリフルオロメチルチオ安息香酸から塩化３−トリフルオロメチルチオベンゾイルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８００】
工程２：方法Ｗに従って、ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを塩化３−トリフルオロメチルチオベンゾイルと反応させることにより、１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０１】
工程３：方法Ｂに従って、４日間で、１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０８０２】
【化１７０】
2005536510.tif 000195
【０８０３】
（実施例８６）
（１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８０４】
【化１７１】
2005536510.tif 000196
【０８０５】
工程１：方法Ｖに従って、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸（実施例４８の工程６から得た生成物）から塩化３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８０６】
工程２：方法Ｗに従って、ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを塩化３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイルと反応させることにより、１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０７】
工程３：方法Ｂに従って、１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。この反応は、室温で、４日間行った。
【０８０８】
【化１７２】
2005536510.tif 000197
【０８０９】
（実施例８７）
（１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８１０】
【化１７３】
2005536510.tif 000198
【０８１１】
工程１：方法Ｖに従って、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオ安息香酸（実施例４５の工程５から得た生成物）から塩化４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８１２】
工程２：方法Ｗに従って、ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを塩化４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイルと反応させることにより、１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１３】
工程３：方法Ｂに従って、１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。この反応は、室温で、４日間行った。
【０８１４】
【化１７４】
2005536510.tif 000199
【０８１５】
（実施例８８）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８１６】
【化１７５】
2005536510.tif 000200
【０８１７】
工程１：方法Ｖに従って、３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸（実施例５８の工程５から得た生成物）から塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８１８】
工程２：方法Ｗに従って、ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイルと反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．５［Ｍ＋Ｈ］．
工程３：方法Ｂに従って、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。この反応は、室温で、４日間行った。
【０８１９】
【化１７６】
2005536510.tif 000201
【０８２０】
（実施例８９）
（１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８２１】
【化１７７】
2005536510.tif 000202
【０８２２】
工程１：方法Ｖに従って、４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオ安息香酸（実施例４９の工程１０から得た生成物）から塩化４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイルを調製し、得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８２３】
工程２：方法Ｗに従って、ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを塩化４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイルと反応させることにより、１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２４】
工程３：方法Ｂに従って、１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（４−メトキシ−３−プロピル−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。この反応は、室温で、４日間行った。
【０８２５】
【化１７８】
2005536510.tif 000203
【０８２６】
（実施例９０）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８２７】
【化１７９】
2005536510.tif 000204
【０８２８】
工程１：４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸（１０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、１．５分間にわたって、ＳＯＣｌ２（１０．０ｍＬ、過剰）を加えた。その反応物を２３℃まで温めた。１６時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、白色固形物（１５．９ｇ、収率１００％）として、４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
【０８２９】
工程２：４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１５．９ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）攪拌懸濁液に、２３℃で、Ｅｔ３Ｎ（２１．３ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．１ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を５時間攪拌し、次いで、シリカゲル（２０ｇ）で処理した。真空中で揮発性物質を除去して、自由流動粉末を得、これを、予め充填したシリカゲルカラムに乾燥装填した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１４．４ｇ、５８．９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【０８３０】
工程３：４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．６２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ、７．９１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間、続いて、室温で、６０分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４Ｓ−フルオロピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＥＳＭＳ：２７０．５［Ｍ＋Ｎａ］。
【０８３１】
工程４：４Ｓ−フルオロピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（２０ｍＬ、過剰）中の無水４．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた混合物を、２３℃で、４時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、濃縮して、所望の４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８３２】
工程５：方法Ｗに従って、１４時間で、４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、収率５８％で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３３】
工程６：方法Ｂに従って、２４時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０８３４】
【化１８０】
2005536510.tif 000205
【０８３５】
（実施例９１）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８３６】
【化１８１】
2005536510.tif 000206
【０８３７】
工程１：４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２．２３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１当量；実施例９０の工程２から得た生成物）、４−ニトロ安息香酸（３．０５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰＰｈ３（４．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（３．５９ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応浴を、２３℃までゆっくりと温めた。２４時間後、その反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４Ｓ−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（６．４６ｇ）を得、これに、ヒドラジンビスカーバメートを混入させた。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８３８】
工程２：４Ｓ−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１，２Ｒジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステルをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＮ３（２．１７ｇ、３３ｍｍｏｌ、３．７当量）で処理し、続いて、１５−クラウン−５（４．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２．１当量）で処理した。得られた生成物を、２．５時間にわたって、４０℃まで温め、次いで、濃縮した。その残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．４０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
【０８３９】
工程３：４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル  ２−メチルエステル（７１６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、２分間にわたって、（ＭｅＯ）２ＤＡＳＴ水溶液（２．１５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。２時間後、その反応混合物を０℃まで温め、さらに２時間後、２３℃まで温めた。２３℃で１．５時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチした。次いで、その混合物をセライトのパッドで濾過し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４Ｒ−フルオロピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。
【０８４０】
工程４：４Ｒ−フルオロピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）に、２３℃で、ジオキサン（２０ｍＬ）中の無水４．０Ｍ  ＨＣｌを加えた。２．５時間後、その反応混合物を濃縮して、４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を加えた。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８４１】
工程５：方法Ｗに従って、１３時間で、４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率９１％で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８４２】
工程６：ＨＣｌ・Ｈ２Ｎ−ＯＢｎ（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（３．０ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中で２．０Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。０℃で１５分、さらに、２３℃で、３０分後、その反応物を、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１．０ｍＬ＋１．０ｍＬフラッシュ、カニューレを経由して加えた）溶液で処理した。得られた混合物を、４５分間にわたって、５０℃まで温め、次いで、２３℃まで冷却した。これを、１．０Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミド（５８ｍｇ）を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８４３】
工程７：１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルオキシアミドをＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ／ＢａＳＯ４（５重量％、５０ｍｇ）で処理した。脱気に続いて、反応容器をＨ２（バルーン）でパージした。その反応混合物を、２３℃で、３時間撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−フルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミド（１１ｍｇ）を得た。
【０８４４】
【化１８２】
2005536510.tif 000207
【０８４５】
（実施例９２）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−メトキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８４６】
【化１８３】
2005536510.tif 000208
【０８４７】
工程１：４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸（５．０２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ３（８．０５ｇ、９５．８ｍｍｏｌ、２．５当量）のＨ２Ｏ（８５ｍＬ）攪拌溶液に、２３℃で、１５分間にわたって、Ｃｂｚ−Ｃｌ（６．２８ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ、１．１５当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加えた。２４時間後、層分離し、その水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を捨てた。次いで、その水層を、濃ＨＣｌで、ｐＨ２まで酸性化し、その生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（９．９７ｇ、１００％）を得た。
【０８４８】
工程２：４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−ベンジル  エステル２−メチルエステル（４．６４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（３５ｍＬ）溶液に、２３℃で、Ａｇ２Ｏ（１４．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、３．２７当量）を加え、続いて、ヨードメタン（３．９０ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ、３．４６当量）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、最終精製する前に、同じ反応条件に再び３回かけた。その生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４Ｒ−メトキシｏｘｙピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（４．３１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６．５［Ｍ＋Ｎａ］。
【０８４９】
工程３：４Ｒ−メトキシオキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（１．１４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１６７ｍｇ）を加えた。脱気に続いて、反応容器をＨ２（バルーン）でパージし、次いで、１．０Ｎ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、２３℃で、２時間激しく攪拌し、次いで、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を濃縮して、所望の４Ｒ−メトキシオキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８５０】
工程４：方法Ｗに従って、１５時間で、４Ｒ−メトキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−メトキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、収率８３％で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−メトキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０８５１】
工程５：方法Ｂに従って、２４時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−メトキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−メトキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０８５２】
【化１８４】
2005536510.tif 000209
【０８５３】
（実施例９３）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８５４】
【化１８５】
2005536510.tif 000210
【０８５５】
工程１：４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（７．９４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１当量；実施例９０の工程１から得た生成物）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）懸濁液に、２３℃で、Ｅｔ３Ｎ（１６．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて、塩化トリチル（１１．２ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。１５分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４Ｒ−ヒドロキシ−１−トリチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（７．３７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
【０８５６】
工程２：４Ｒ−ヒドロキシ−１−トリチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（７．３７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｈＣＯ２Ｈ（４．６４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＰＰｈ３（９．９６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（７．４７ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応浴をゆっくりと２３℃まで温めた。１６時間後、その反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４Ｓ−ベンゾイルオキシ−１−トリチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（８．０６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０８５７】
工程３：４Ｓ−ベンゾイルオキシ−１−トリチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（８．０６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ  ＭｅＯＮａ（３９．４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた溶液を、０℃で、２０分間、次いで、２３℃で、１時間攪拌した。その混合物を、ブライン：１．０Ｎ  ＨＣｌ（１：１、３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４Ｓ−ヒドロキシオキシ−１−トリチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（３．３７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
【０８５８】
工程４：４Ｓ−ヒドロキシオキシ−１−トリチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（５１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン中の無水４．０Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、過剰）で処理した。得られた混合物を、２３℃で、３時間激しく攪拌し、次いで、濃縮して、４Ｓ−ヒドロキシオキシ−１−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
【０８５９】
工程５：方法Ｗに従って、１６時間で、４Ｓ−ヒドロキシオキシ−１−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイルと反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。得られた生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、収率６６％で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６０】
工程６：方法Ｂに従って、２４時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０８６１】
【化１８６】
2005536510.tif 000211
【０８６２】
（実施例９４）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４−エチニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８６３】
【化１８７】
2005536510.tif 000212
【０８６４】
工程１：４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（３０．４ｇ、０．１２４ｍｏｌ、１．０当量；実施例９０の工程２から得た生成物）のＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）攪拌溶液に、２３℃で、ＮａＨＣＯ３（１０３ｇ、１．２３ｍｏｌ、１０．０当量）を加え、続いて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（６１ｇ、０．１４４ｍｏｌ、１．１６当量）を加えた。２３℃で１時間攪拌した後、他のバットのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（１４ｇ、０．０３３ｍｏｌ、０．２７当量）を加えた。３時間後、その反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液を加えることによりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％〜４０％）にかけて、４−オキソピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１４．３ｇ、４８％）を得た。
【０８６５】
工程２：４−オキソピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１４．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、１分間にわたって、ＮａＨＭＤＳ（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ、１．１当量、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下した。２０分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２２．７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）冷（０℃）溶液を加え、その反応混合物を４℃まで温め、そして１７時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％〜１０％）にかけて、ベンゼンスルホンアミド（１Ｈ  ＮＭＲに従って、１：１の比）と共に、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１１．５ｇ、５２％）を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８６６】
工程３：４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）およびベンゼン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、２３℃で、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０２当量）および（トリメチルシリル）アセチレン（１．１３ｍＬ、８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。２３℃で２０時間攪拌した後、溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％〜１０％）にかけて、４−（トリメチルシラニルエチニル）−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．８ｇ、１００％）を得た。
【０８６７】
工程４：４−（トリメチルシラニルエチニル）−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３２ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、１．５３当量）を加えた。得られた溶液を、０℃で、６０分間攪拌し、次いで、その反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％〜４０％）にかけて、４−エチニル−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（０．１５ｇ、１１％）を得た。
【０８６８】
工程５：４−エチニル−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（０．１５１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２３℃で、無水４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、そして２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８６９】
工程６：方法Ｗに従って、１４時間で、４−エチニル−２，５−ジヒドロピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４−エチニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％〜４０％）で精製して、収率６０％で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４−エチニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０８７０】
工程７：方法Ｂに従って、１７時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４−エチニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４−エチニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０８７１】
【化１８８】
2005536510.tif 000213
【０８７２】
（実施例９５）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８７３】
【化１８９】
2005536510.tif 000214
【０８７４】
工程１：４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｂｕ３Ｎ（１．９ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ、２．９５当量）およびギ酸（０．２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた反応混合物を、６０℃で、１５時間攪拌し、そして室温まで冷却した。これを、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％〜２０％）にかけて、２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（０．５ｇ、８３％）を得た。
【０８７５】
工程２：２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（０．１６１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２３℃で、ジオキサン中の無水４．０Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ）に溶解し、そして３時間攪拌した。真空中でジオキサンを除去し、その生成物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８７６】
工程３：方法Ｗに従って、１９時間で、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−ジカルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％〜４０％）で精製して、収率６９％で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０８７７】
工程４：方法Ｂに従って、１７時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０８７８】
【化１９０】
2005536510.tif 000215
【０８７９】
（実施例９６）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８８０】
【化１９１】
2005536510.tif 000216
【０８８１】
工程１：４−オキソピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ；実施例９４の工程１から得た生成物）のＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ＣＦ３Ｓｉ（ＣＨ３）３（１．０５ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０６当量）およびＴＢＡＦ（２１８μＬ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１１ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間攪拌し、次いで、ＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、４Ｒ−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．５４ｇ、８０％）を得た。
【０８８２】
工程２：４Ｒ−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸第三級ブチルエステル２−メチルエステル（３８５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（１５ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（１．１５ｍＬ）の混合物を、窒素下にて、３０分間にわたって、加熱還流した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチした。その反応混合物をセライトのパッドに通し、その濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を、１．０Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、４−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２４９ｍｇ、６９％）を得た。
【０８８３】
工程３：４−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、０℃で、ジオキサン中の無水４．０Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を加え、その反応混合物を、３０分間攪拌し、次いで、室温で、３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を、さらに精製することなく、使用した。
【０８８４】
工程４：方法Ｗに従って、４−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。その残留物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：４６０．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８８５】
工程５：方法Ｂに従って、４時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０８８６】
【化１９２】
2005536510.tif 000217
【０８８７】
（実施例９７）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−トリフルオロメチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８８８】
【化１９３】
2005536510.tif 000218
【０８８９】
工程１：４−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロピロール−１，２Ｒ−ジカルボン酸第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例９６の工程２から得た生成物）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、７０重量％）を加えた。これを、室温で、一晩にわたって、バルーン圧の水素を使用する触媒水素化にかけた。この触媒をセライトのパッドで濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、４Ｒ−トリフルオロメチルピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（５５ｍｇ、５４％）を得た。
【０８９０】
工程２：４Ｒ−トリフルオロメチルピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加え、そして３０分間攪拌した。その反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去すると、この生成物が得られ、それを、さらに精製することなく、使用した。
【０８９１】
工程３：方法Ｗに従って、４Ｒ−トリフルオロメチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−トリフルオロメチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０８９２】
工程４：１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−トリフルオロメチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２３℃で、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中で０．５Ｍ、１．０４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中のＨ２Ｏ／アセトニトリル）で精製して、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｒ−トリフルオロメチルピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。
【０８９３】
【化１９４−１】
2005536510.tif 000219
【０８９４】
【化１９４−２】
2005536510.tif 000220
【０８９５】
（実施例９８）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０８９６】
【化１９５】
2005536510.tif 000221
【０８９７】
工程１：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１当量；実施例９０の工程２から得た生成物）、２−ナフトール（１．１９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｈ３Ｐ（２．３８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ．）の混合物に、０℃で、ＤＩＡＤ（１．８６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ、２．２０当量）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして８時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルに予備吸着し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、収率７９％で、４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．５［Ｍ＋Ｎａ］。
【０８９８】
工程２：４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、次いで、その反応物を、３時間にわたって、室温まで温めた。真空中でジオキサンを除去して、残留物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８９９】
工程３：方法Ｗに従って、４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３６．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０９００】
工程４：方法Ｂに従って、８時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４Ｓ−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０９０１】
【化１９６】
2005536510.tif 000222
【０９０２】
（実施例９９）
（４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０９０３】
【化１９７】
2005536510.tif 000223
【０９０４】
工程１：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１当量；実施例９０の工程２から得た生成物）、ビフェニル−４−オール（１．４３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｈ３Ｐ（２．３８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、２．２０当量）の攪拌混合物に、０℃で、ＤＩＡＤ（１．８６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ、２．２０当量）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして８時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルに予備吸着し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、収率４７％で、４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．６［Ｍ＋Ｎａ］。
【０９０５】
工程２：４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃で、ジオキサン中の無水４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、次いで、その反応物を、３時間にわたって、室温まで温めた。真空中でジオキサンを除去して、残留物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０９０６】
工程３：方法Ｗに従って、４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０９０７】
工程４：方法Ｂに従って、８時間で、４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから４Ｓ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０９０８】
【化１９８】
2005536510.tif 000224
【０９０９】
（実施例１００）
（４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０９１０】
【化１９９】
2005536510.tif 000225
【０９１１】
工程１：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１当量；実施例９０の工程２から得た生成物）、ビフェニル−４−オール（８６０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｈ３Ｐ（１．６４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の攪拌混合物に、０℃で、ＤＩＡＤ（１．２７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして８時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルに予備吸着し、そしてクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル  ２−メチルエステルを得た。
【０９１２】
工程２：４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃で、ジオキサン中の無水４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、次いで、その反応物を、３時間にわたって、室温まで温めた。真空中でジオキサンを除去して、残留物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０９１３】
工程３：方法Ｗに従って、４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）と反応させることにより、４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０９１４】
工程４：方法Ｂに従って、８時間で、４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから４Ｒ−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０９１５】
【化２００】
2005536510.tif 000226
【０９１６】
（実施例１０１）
（１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドの調製）
【０９１７】
【化２０１】
2005536510.tif 000227
【０９１８】
工程１：ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４−オキソピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステルの一部（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量；実施例９４の工程１から得た生成物）に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．４ｍＬ）を加え、その反応混合物を、３０分間攪拌した。第二当量のＤＡＳＴ（０．４ｍＬ）を加え、この反応混合物を、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を−５℃まで温め、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。クエンチした反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液として、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、透明オイル（３９１ｍｇ、５５％）として、４，４−ジフルオロピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステルを得た。
【０９１９】
工程２：４，４−ジフルオロピロリジン−１，２Ｒ−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（３９１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、０℃で、ジオキサン中の無水４．０Ｍ  ＨＣｌ（７．０ｍＬ）を加え、その反応混合物を、３０分間攪拌した。この反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、白色固形物（２４２ｍｇ、１００％）として、４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−ジカルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
【０９２０】
工程３：方法Ｗに従って、１４時間で、４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−ジカルボン酸メチルエステル塩酸塩を塩化３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル（実施例８８の工程１から得た生成物）とカップリングすることにより、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルを調製した。得られた生成物を、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＭＳ：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０９２１】
工程４：方法Ｂに従って、１時間で、１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸メチルエステルから１−（３，４−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルチオベンゾイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０９２２】
【化２０２】
2005536510.tif 000228
【０９２３】
以下の方法は、本発明の化合物を試験するのに使用され得る。
【０９２４】
(実施例Ａ）
(感受性試験）
ＮＣＣＬＳ（米国臨床検査標準委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ））の微量液体希釈方法（ＮＣＣＬＳ．「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」；認定規格第５版.ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ５，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ.２０００)に従って化合物を試験した。アッセイを、丸底ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を用いて滅菌プラスチック製９６ウェルマイクロタイタートレイで実施した。
【０９２５】
(化合物調製）
試験化合物およびコントロール抗生物質のストック溶液を、ＤＭＳＯ中で１０ｍｇ／ｍｌで調製した。各々の薬物を連続２倍希釈を、所望する最終濃度の１００倍でＤＭＳＯを溶媒として使用して、各々の並び（行）に亘りマイクロタイタープレートで実施する。カラム番号１〜１１のウェルは、薬物を含み、カラム番号１２のウェルは、薬物を伴わないその生物についての増殖コントロールとして維持される。マザープレート中のウェルの各々を、滅菌脱イオン水およびＤＭＳＯで希釈し、混合し、そして、得られたアッセイプレート中のウェルの各々に１０μｌの体積で分配する。
【０９２６】
(接種物の調製）
ストック培養物を、ＭｉｃｒｏｂａｎｋＴＭ法（Ｐｒｏ−Ｌａｂ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて調製して、−８０℃で貯蔵した。各々の株を増殖させるために、１つのビーズを、凍結バイアルから取り除き、無菌的に、Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ（Ｄｉｆｃｏ）に画線し、このＴｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒを３５℃でインキュベートした。標準化した接種物を、ＮＣＣＬＳガイドライン（米国臨床検査標準委員会、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ  」；認定規格第５版；ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ５，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，２０００）に従った直接コロニー懸濁法を使用して調製した。単離したコロニーを、１８〜２４時間寒天プレートから選択し、そして、０．９％滅菌塩水中に懸濁して、マックファーランドＮＯ．０．５標準比濁液に一致させた。この懸濁液を、１５分間の調製の間で使用した。
【０９２７】
【化２０３】
2005536510.tif 000229
【０９２８】
(ＭＩＣのためのアッセイプレートの調製）
Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  ＭＨＢ（Ｄｉｆｃｏ）を、ＮＣＬＬＳによって推奨されるように、１．１×濃度に調製して、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を添加した。各生物に対して、その標準懸濁液を、１：１８０で、滅菌レザバ中の適切な増殖培地へ希釈した。混合した後に、薬物含有アッセイプレート中のウェルに、体積にして９０μｌで播種した。したがって、各々のＭＩＣ決定のために、各々のウェルは、約５×１０５ｃｆｕ／ｍｌの播種サイズでありかつ５％に過ぎないＤＭＳＯを有する最終体積にして１００μｌを含む。
【０９２９】
(ＭＩＣの解釈）
完成したマイクロタイタープレートを、周囲大気のもと３５℃にて１６〜２０時間でインキュベートした。各ウェルの光学密度を、ＶｅｒｓａＭａｘ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して６００ｎｍで決定した。このＭＩＣを、目視し得る細菌増殖の完全な抑制を引き起こす最も低い薬物濃度として規定した。
【０９３０】
（実施例Ｂ)
（マウスのＥ．ｃｏｌｉ敗血症における効力)
効力の研究を、以下のような別途刊行されたモデルに従って、Ｅ．ｃｏｌｉによるマウス敗血症モデル実施した：Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ.Ｐ.，Ｇ.Ｃａｎｄｉａｎｉ，Ｔ.Ｍ.Ａｒａｉｎ，Ｇ.Ｒｏｍａｎｏ，Ｉ．Ｃｉｃｉｌｉａｔｏ，Ｍ.Ｂｅｒｔｉ，Ｍ.Ａｂｂｏｎｄｉ，Ｒ.Ｓｃｏｔｔｉ，Ｍ.Ｍａｉｎｉｎｉ，Ｆ.Ｒｉｐａｍｏｎｔｉ，ａｎｄ  ｅｔａｌ．１９９５.Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＭＤＬ  ６３，２４６，ａ  ｎｅｗ  ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.３９:１５８０−１５８８.;Ｍｉｓｉｅｋ，Ｍ.，Ｔ.Ａ.Ｐｕｒｓｉａｎｏ，Ｆ.Ｌｅｉｔｎｅｒ，ａｎｄ  Ｋ.Ｅ.Ｐｒｉｃｅ  １９７３.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＢＬ−Ｓ  ３３６：７−（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｍｉｄｏｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３−(２−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−５−ｙｌｔｈｉｏ  ｍｅｔｈｙｌ）ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）;Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.３:４０−４８。
【０９３１】
(化合物調製）
この化合物を、１０％  ＤＭＳＯ，０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０，０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解して、細菌接種の１時間後に１０ｍｌ／ｋｇで静脈内に投与した。この化合物を、８０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇおよび１．２５  ｍｇ／ｋｇで投与した。アンピシリンを用いたコントロールを、評価に含めた。
【０９３２】
(効力モデル）
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ製の２２±２ｇの体重である雄性または雌性のＩＣＲマウスを、その評価に使用した。食物および飲料水は、制約なしに与えた。２２±ｇの６匹のマウスの群を、実験に使用した。マウスに、５％ムチン（Ｓｉｇｍａ）を含む０．５ｍｌのＢｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ）中の４×１０４ｃｆｕでＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２を用いて腹腔内に接種した。死亡率を、細菌接種の７日間後に１日に１回記録した。そのＥＤ５０を、非線形回帰法によって決定し、そして、このＥＤ５０は、この化合物について２８．３であり、アンピシリンについて１４．１であった。
【０９３３】
本発明は、種々の具体的な物質、手順、および実施例を参照することによって説明および例示され、本発明は、その目的のために選択された特定の物質、手順の組合せに限定されてないことが理解される。このような詳細の多くのバリエーションが、当業者によって理解されるように含意され得る。
【０９３４】
(実施例Ｃ）
（マウスのＰｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌａｒｉｓ敗血症における効力）
効力研究を、以下のように別途公開されたモデルに従った、Ｐ．ｖｕｌａｒｉｓマウス敗血症モデルにおいて実施した：Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ.Ｐ.，Ｇ.Ｃａｎｄｉａｎｉ，Ｔ.Ｍ.Ａｒａｉｎ，Ｇ.Ｒｏｍａｎｏ，１.Ｃｉｃｉｌｉａｔｏ，Ｍ.Ｂｅｒｔｉ，Ｍ.Ａｂｂｏｎｄｉ，Ｒ.Ｓｃｏｔｔｉ，Ｍ.Ｍａｉｎｉｎｉ，Ｆ.Ｒｉｐａｍｏｎｔｉ，ａｎｄ  ｅｔ  ａｌ.１９９５，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＭＤＬ  ６３，２４６，ａ  ｎｅｗ  ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.３９：１５８０−１５８８.;Ｍｉｓｉｅｋ，Ｍ.，Ｔ.Ａ.Ｐｕｒｓｉａｎｏ，Ｆ.Ｌｅｉｔｎｅｒ，ａｎｄ  Ｋ.Ｅ.Ｐｒｉｃｅ  １９７３．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＢＬ−Ｓ  ３３９：７−（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｍｉｄｏｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３−(２−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−５−ｙｌｔｈｉｏ  ｍｅｔｈｙｌ）ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.３:４０−４８。
【０９３５】
（化合物調製）
この化合物を、１０％  ＤＭＳＯ，０．１％  Ｔｗｅｅｎ８０，０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解し、細菌接種の１時間後に１０ｍｌ／ｋｇで静脈内に投与した。この化合物を、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇおよび１．２５ｍｇ／ｋｇで投与した。アンピシリンを用いたコントロールを、この評価において含めた。
【０９３６】
（効力モデル）
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ製の２４±２ｇの体重である雄性または雌性のＩＣＲマウスを、その評価に使用した。食物および飲料水は、制約なしに与えた。２４±ｇの体重である６匹のマウスの群を、実験に使用した。マウスに、５％ムチン（Ｓｉｇｍａ）を含む０．５ｍｌのＢｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ）を１×１０８ＣＦＵでＰｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ＡＴＣＣ  １３３１５を用いて腹腔内に接種した。死亡率を、細菌接種の７日間後に１日に１回記録した。そのＥＤ５０を、非線形回帰法によって決定した。このＥＤ５０は、この化合物について１１．１であり、アンピシリンについて２９，７であった。
【０９３７】
本発明は、種々の具体的な物質、手順、および実施例を参照することによって説明および例示されるが、本発明は、その目的のために選択された、特定の物質、物質の組合せ、手順に限定されてないことが理解される。このような詳細の多くのバリエーションが、当業者によって理解されるように含意され得る。
【０９３８】
（実施例Ｄ）
（マウスのＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ敗血症における効力)
効力の研究を、以下のような別途刊行されたモデルに従って、Ｋ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのマウス敗血症モデル実施した：Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ.Ｐ.，Ｇ.Ｃａｎｄｉａｎｉ，Ｔ.Ｍ.Ａｒａｉｎ，Ｇ.Ｒｏｍａｎｏ，Ｉ.Ｃｉｃｉｌｉａｔｏ，Ｍ.Ｂｅｒｔｉ，Ｍ.Ａｂｂｏｎｄｉ，Ｒ.Ｓｃｏｔｔｉ，Ｍ.Ｍａｉｎｉｎｉ，Ｆ.Ｒｉｐａｍｏｎｔｉ，ａｎｄ  ｅｔ  ａｌ.１９９５．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＭＤＬ  ６３，２４６，ａ  ｎｅｗ  ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.３９：１５８０−１５８８.;Ｍｉｓｉｅｋ，Ｍ.，Ｔ.Ａ.Ｐｕｒｓｉａｎｏ，Ｆ.Ｌｅｉｔｎｅｒ，ａｎｄ  Ｋ.Ｅ.Ｐｒｉｃｅ  １９７３．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＢＬ−Ｓ  ３３９:７−(ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｍｉｄｏｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３−(２−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−５−ｙｌｔｈｉｏ  ｍｅｔｈｙｌ)ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.３:４０−４８。
【０９３９】
(化合物調製）
この化合物を、１０％  ＤＭＳＯ，０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０，０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解して、細菌接種の１時間後に１０ｍｌ／ｋｇで静脈内に投与した。この化合物を、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇおよび１．２５  ｍｇ／ｋｇで投与した。アンピシリンを用いたコントロールを、評価に含めた。
【０９４０】
(効力モデル）
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ製の２４±２ｇの体重である雄性または雌性のＩＣＲマウスを、その評価に使用した。食物および飲料水は、制約なしに与えた。２４±ｇの体重である６匹のマウスの群を、実験に使用した。マウスに、５％ムチン（Ｓｉｇｍａ）を含む０．５ｍｌのＢｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ）を３×１０７ｃｆｕでＫｌｅｂｓｉｅｔｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ  １００３を用いて腹腔内に接種した。死亡率を、細菌接種の７日間後に１日に１回記録した。そのＥＤ５０を、非線形回帰法によって決定した。そして、このＥＤ５０は、この化合物について１０．１であり、アンピシリンについて６．８であった。
【０９４１】
本発明は、種々の特定の物質、手順および実施例を参照して記述され説明されているものの、本発明は、特定の物質の組合せ、およびその目的のために選択した手順には限定されないことが分かる。このような詳細の多数の変更は、当業者に理解されるように、暗示できる。
【国際調査報告】
2005536510.tif 000242