【手続補正書】
【提出日】令和2年1月31日(2020.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者に投与したとき、ＮＨＥ３と結合して、胃腸管内で、その中のリン酸イオン（Ｐｉ）の輸送を阻害する実質的に活性であり、実質的に全身的バイオアベイラブルでない化合物を含む、患者に経腸的に投与するための、リン酸塩低下を必要とする患者の胃腸管内でのリン酸塩摂取の阻害剤。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｘ）の構造：
【化１】
2020007350.tif 000001
（式中、
ＮＨＥは、
【化２】
2020007350.tif 000002
であり；
Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーであり；
ｎは、２であり；および
コアは、
【化３】
2020007350.tif 000003
から選択される）
を有するもの、またはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１記載の剤。
【請求項３】
前記ポリアルキレングリコールリンカーが、ポリエチレングリコールである、請求項２記載の剤。
【請求項４】
前記化合物が、
【化４】
2020007350.tif 000004
またはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
【請求項５】
前記薬剤的に許容可能な塩が、
【化５】
2020007350.tif 000005
である、請求項４記載の剤。
【請求項６】
前記化合物が、表Ｅ３または表Ｅ４の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１記載の剤。
【請求項７】
前記化合物が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのＮＨＥ３媒介アンチポートの持続性阻害剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の剤。
【請求項８】
持続性阻害が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのＮＨＥ３媒介アンチポートの生体外阻害アッセイにおいて、前記化合物の時間依存性阻害活性により特徴付けられ、促進条件（ｐＩＣ５０ｐｒｏｍｐ）下の前記化合物のｐＩＣ５０が、持続条件（ｐＩＣ５０ｐｅｒｓ）下の前記化合物のｐＩＣ５０と実質的に匹敵する、請求項７記載の剤。
【請求項９】
下記化合物
【化６】
2020007350.tif 000006
またはその薬剤的に許容可能な塩の効果量を含む、それを必要とする対象の高リン血症の治療剤。
【請求項１０】
前記薬剤的に許容可能な塩が、
【化７】
2020007350.tif 000007
である、請求項９記載の剤。
【請求項１１】
食後高リン血症でもよい、高リン血症の治療；慢性腎疾患（ＣＫＤ）または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）でもよい、腎疾患の治療；血清クレアチニン値の低下；タンパク尿の治療；透析でもよい、腎移植治療（ＲＲＴ）タイミングの遅延；ＦＧＦ２３値の低下；活性ビタミンＤの高リン血症の影響の低減；続発性副甲状腺機能亢進症でもよい、副甲状腺機能亢進症の減弱；血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の減少；透析間体重増加（ＩＤＷＧ）の減少；食後血清リン酸塩による誘発でもよい、内皮細胞機能不全の改善；内膜局在性血管石灰化でもよい、血管石灰化の減少；尿中亜リン酸の減少；血清リン酸塩値の正常化；高齢患者のリン酸塩負荷の減少；食事性リン酸塩摂取の減少；腎肥大の低減；心肥大の低減；または閉塞型睡眠時無呼吸の治療のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１２】
前記化合物が、式（Ｉ）または（ＩＸ）：
【化８】
2020007350.tif 000008
（式中、
ＮＨＥは、（ｉ）ヘテロ原子含有部分、（ｉｉ）それに直接的または間接的に結合した環式または複素環式骨格または支持部分を含むＮＨＥ結合小分子であり、前記ヘテロ原子含有部分が、置換グアニジニル部分および、前記骨格または支持部分と縮合して縮合二環式構造を形成してもよい、置換複素環式部分から選択され；および、
Ｚは、ＮＨＥ結合小分子と結合するためのその少なくとも１つの部位を有する部分であり、得られたＮＨＥ−Ｚ分子が、実質的に不透過性であるまたは実質的に全身的バイオアベイラブルでなくする全体の物理化学的特性を有し；および
Ｅは、１以上の値を有する整数である）
の構造を有する、請求項１、７、８、または１１のいずれかに記載の剤。
【請求項１３】
前記化合物が、オリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、さらに、Ｚが、連結部分Ｌにより直接的または間接的のいずれかで、複数のＮＨＥ結合小分子と結合するその２つ以上の部位を有するコア部分であり、前記化合物が、式（Ｘ）：
【化９】
2020007350.tif 000009
（式中、Ｌは、前記コアとＮＨＥ結合小分子とを連結する結合またはリンカーであり、ｎは、２以上の整数であり、さらに、各ＮＨＥ結合小分子は、互いに同じでも異なっていてもよい）
の構造を有する、請求項１２記載の剤。
【請求項１４】
前記ＮＨＥ結合小分子が、式（ＩＶ）：
【化１０】
2020007350.tif 000010
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
（式中：
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも１つは、前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；および
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である）
の構造を有する、請求項１３記載の剤。
【請求項１５】
前記化合物が、次の構造式（Ｉ−Ｈ）：
【化１１】
2020007350.tif 000011
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
（式中：
（ａ）ｎは、２以上の整数であり；
（ｂ）コアは、２つ以上のＮＨＥ結合小分子部分と結合するその２つ以上の部位を有するコア部分であり；
（ｃ）Ｌは、前記コア部分と２つ以上のＮＨＥ結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーであり；および
（ｄ）ＮＨＥは、次の構造式（ＸＩ−Ｈ）：
【化１２】
2020007350.tif 000012
（式中：
Ｂは、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜４チオアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子部分とＬとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも１つは、前記ＮＨＥ結合小分子部分とＬとを連結する結合であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクリルを形成し；および
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシから成る群から選択される）
を有するＮＨＥ結合小分子部分である）
を有する、請求項１、７、８、または１１のいずれかに記載の剤。
【請求項１６】
前記ＮＨＥ結合小分子部分が、次の構造式（ＸＩＩ−Ｈ）：
【化１３】
2020007350.tif 000013
（式中：
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから成る群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから成る群から選択され；および
Ｒ５は、−ＳＯ２−ＮＲ７−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から成る群から選択され、Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルである）
を有する、請求項１５記載の剤。
【請求項１７】
前記化合物が、次の構造式（Ｉ−Ｉ）：
【化１４】
2020007350.tif 000014
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
（式中：
（ａ）ＮＨＥは、次の構造式（Ａ−Ｉ）：
【化１５】
2020007350.tif 000015
（式中：
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨまたは前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも１つは、前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；および
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である）
を有するＮＨＥ結合小分子部分であり；
（ｂ）コアは、次の構造式（Ｂ−Ｉ）：
【化１６】
2020007350.tif 000016
（式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、ＮおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）から選択され；
Ｘ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＸａＸｂ、−ＮＯ２、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸｃ−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ−Ｘａ、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ、−ＮＸｃ−ＳＯ２−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａおよび−ＯＸａから選択され、
各ＸａおよびＸｂは、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキレンであり；
Ｚは、ＸがＣＸ１であるとき、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−およびヘテロアリールから選択され；
Ｚは、ＸがＮまたはＮ（Ｃ１〜６アルキル）であるとき、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−およびヘテロアリールから選択され；および
各ＸｃおよびＺａは、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される）
を有するコア部分であり；および
（ｃ）Ｌは、前記コア部分と前記ＮＨＥ結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーである）
を有する、請求項１、７、８、または１１のいずれかに記載の剤。
【請求項１８】
前記化合物が、次の構造式（ＩＩ）：
【化１７】
2020007350.tif 000017
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
（式中：
（ａ）ＮＨＥは、次の構造式（Ａ−Ｉ）：
【化１８】
2020007350.tif 000018
（式中：
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨまたは前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも１つは、前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；および
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である）
を有するＮＨＥ結合小分子部分であり；
（ｂ）コアは、次の構造式（Ｃ−Ｉ）：
【化１９】
2020007350.tif 000019
（式中：
Ｗは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−およびシクロアルキルから選択され、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−およびヘテロアリールから選択され；
各Ｚａは、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される）
を有するコア部分であり；および
（ｃ）Ｌは、前記コア部分と前記ＮＨＥ結合小分子とを連結する結合またはリンカーである）
を有する、請求項１、７、８、または１１のいずれかに記載の剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８６】
リン（＋／−ＳＥ）の平均１日糞便排泄の平均を図１６Ｂに示す。リンのベースライン糞便排泄を、−１日目から０日目の間、リンの平均１日糞便排泄として成立させた（「前投与」と呼ばれる）。１５ｍｇビッドｂｉｓ−ＨＣｌ錠剤を伴う治療の際のリンの平均１日糞便排泄を、４日間の処置期間にわたる糞便中リン排泄を平均することにより測定した。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
（１）それを必要とする患者に投与したとき、ＮＨＥ３と結合して、胃腸管内で、その中のリン酸イオン（Ｐｉ）の輸送を阻害する実質的に活性であり、実質的に全身的バイオアベイラブルでない化合物を、前記患者に、経腸的に投与することを含む、リン酸低下を必要とする前記患者の胃腸管内でのリン酸塩摂取の阻害方法。
（２）前記化合物が、式（Ｘ）の構造：
【化１４８】
2020007350.tif 000020
（式中、
ＮＨＥは、
【化１４９】
2020007350.tif 000021
であり；
Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーであり；
ｎは、２であり；および
コアは、
【化１５０】
2020007350.tif 000022
から選択される）
を有するもの、またはその薬剤的に許容可能な塩である、（１）記載の方法。
（３）前記ポリアルキレングリコールリンカーが、ポリエチレングリコールである、（２）記載の方法。
（４）前記化合物が、
【化１５１】
2020007350.tif 000023
またはその薬剤的に許容可能な塩である、（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）前記薬剤的に許容可能な塩が、
【化１５２】
2020007350.tif 000024
である、（４）記載の方法。
（６）前記化合物が、表Ｅ３または表Ｅ４の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩である、（１）記載の方法。
（７）前記化合物が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのＮＨＥ３媒介アンチポートの持続性阻害剤である、（１）〜（６）のいずれかに記載の方法。
（８）持続性阻害が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのＮＨＥ３媒介アンチポートの生体外阻害アッセイにおいて、前記化合物の時間依存性阻害活性により特徴付けられ、促進条件（ｐＩＣ５０ｐｒｏｍｐ）下の前記化合物のｐＩＣ５０が、持続条件（ｐＩＣ５０ｐｅｒｓ）下の前記化合物のｐＩＣ５０と実質的に匹敵する、（７）記載の方法。
（９）下記化合物
【化１５３】
2020007350.tif 000025
またはその薬剤的に許容可能な塩の効果量を、対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象の高リン血症の治療方法。
（１０）前記薬剤的に許容可能な塩が、
【化１５４】
2020007350.tif 000026
である、（９）記載の方法。
（１１）前記方法が、食後高リン血症でもよい、高リン血症の治療方法；慢性腎疾患（ＣＫＤ）または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）でもよい、腎疾患の治療方法；血清クレアチニン値の低下方法；タンパク尿の治療方法；透析でもよい、腎移植治療（ＲＲＴ）タイミングの遅延方法；ＦＧＦ２３値の低下方法；活性ビタミンＤの高リン血症の影響の低減方法；続発性副甲状腺機能亢進症でもよい、副甲状腺機能亢進症の減弱方法；血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の減少方法；透析間体重増加（ＩＤＷＧ）の減少方法；食後血清リン酸塩による誘発でもよい、内皮細胞機能不全の改善方法；内膜局在性血管石灰化でもよい、血管石灰化の減少方法；尿中亜リン酸の減少方法；血清リン酸塩値の正常化方法；高齢患者のリン酸塩負荷の減少方法；食事性リン酸塩摂取の減少方法；腎肥大の低減方法；心肥大の低減方法；および閉塞型睡眠時無呼吸の治療方法から選択される、（１）〜（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２）前記化合物が、式（Ｉ）または（ＩＸ）：
【化１５５】
2020007350.tif 000027
（式中、
ＮＨＥは、（ｉ）ヘテロ原子含有部分、（ｉｉ）それに直接的または間接的に結合した環式または複素環式骨格または支持部分を含むＮＨＥ結合小分子であり、前記ヘテロ原子含有部分が、置換グアニジニル部分および、前記骨格または支持部分と縮合して縮合二環式構造を形成してもよい、置換複素環式部分から選択され；および、
Ｚは、ＮＨＥ結合小分子と結合するためのその少なくとも１つの部位を有する部分であり、得られたＮＨＥ−Ｚ分子が、実質的に不透過性であるまたは実質的に全身的バイオアベイラブルでなくする全体の物理化学的特性を有し；および
Ｅは、１以上の値を有する整数である）
の構造を有する、（１）、（７）、（８）、または（１１）のいずれかに記載の方法。
（１３）前記化合物が、オリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、さらに、Ｚが、連結部分Ｌにより直接的または間接的のいずれかで、複数のＮＨＥ結合小分子と結合するその２つ以上の部位を有するコア部分であり、前記化合物が、式（Ｘ）：
【化１５６】
2020007350.tif 000028
（式中、Ｌは、前記コアとＮＨＥ結合小分子とを連結する結合またはリンカーであり、ｎは、２以上の整数であり、さらに、各ＮＨＥ結合小分子は、互いに同じでも異なっていてもよい）
の構造を有する、（１２）記載の方法。
（１４）前記ＮＨＥ結合小分子が、式（ＩＶ）：
【化１５７】
2020007350.tif 000029
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
（式中：
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも１つは、前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；および
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である）
の構造を有する、（１３）記載の方法。
（１５）前記化合物が、次の構造式（Ｉ−Ｈ）：
【化１５８】
2020007350.tif 000030
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
（式中：
（ａ）ｎは、２以上の整数であり；
（ｂ）コアは、２つ以上のＮＨＥ結合小分子部分と結合するその２つ以上の部位を有するコア部分であり；
（ｃ）Ｌは、前記コア部分と２つ以上のＮＨＥ結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーであり；および
（ｄ）ＮＨＥは、次の構造式（ＸＩ−Ｈ）：
【化１５９】
2020007350.tif 000031
（式中：
Ｂは、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜４チオアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から成る群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子部分とＬとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも１つは、前記ＮＨＥ結合小分子部分とＬとを連結する結合であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され；または Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクリルを形成し；および
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシから成る群から選択される）
を有するＮＨＥ結合小分子部分である）
を有する、（１）、（７）、（８）、または（１１）のいずれかに記載の方法。
（１６）前記ＮＨＥ結合小分子部分が、次の構造式（ＸＩＩ−Ｈ）：
【化１６０】
2020007350.tif 000032
（式中：
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから成る群から選択され、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから成る群から選択され；および
Ｒ５は、−ＳＯ２−ＮＲ７−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から成る群から選択され、Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルである）
を有する、（１５）記載の方法。
（１７）前記化合物が、次の構造式（Ｉ−Ｉ）：
【化１６１】
2020007350.tif 000033
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
（式中：
（ａ）ＮＨＥは、次の構造式（Ａ−Ｉ）：
【化１６２】
2020007350.tif 000034
（式中：
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨまたは前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも１つは、前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；および
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である）
を有するＮＨＥ結合小分子部分であり；
（ｂ）コアは、次の構造式（Ｂ−Ｉ）：
【化１６３】
2020007350.tif 000035
（式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、ＮおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）から選択され；
Ｘ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＸａＸｂ、−ＮＯ２、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸｃ−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ−Ｘａ、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ、−ＮＸｃ−ＳＯ２−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａおよび−ＯＸａから選択され、
各ＸａおよびＸｂは、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキレンであり；
Ｚは、ＸがＣＸ１であるとき、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−およびヘテロアリールから選択され；
Ｚは、ＸがＮまたはＮ（Ｃ１〜６アルキル）であるとき、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−およびヘテロアリールから選択され；および
各ＸｃおよびＺａは、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される）
を有するコア部分であり；および
（ｃ）Ｌは、前記コア部分と前記ＮＨＥ結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーである）
を有する、（１）、（７）、（８）、または（１１）のいずれかに記載の方法。
（１８）前記化合物が、次の構造式（ＩＩ）：
【化１６４】
2020007350.tif 000036
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
（式中：
（ａ）ＮＨＥは、次の構造式（Ａ−Ｉ）：
【化１６５】
2020007350.tif 000037
（式中：
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨまたは前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも１つは、前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子とＬとを連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；および
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である）
を有するＮＨＥ結合小分子部分であり；
（ｂ）コアは、次の構造式（Ｃ−Ｉ）：
【化１６６】
2020007350.tif 000038
（式中：
Ｗは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−およびシクロアルキルから選択され、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−およびヘテロアリールから選択され；
各Ｚａは、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される）
を有するコア部分であり；および
（ｃ）Ｌは、前記コア部分と前記ＮＨＥ結合小分子とを連結する結合またはリンカーである）
を有する、（１）、（７）、（８）、または（１１）のいずれかに記載の方法。