(57)【要約】  本発明は、抗菌性質を示す特定の式の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグを開示する。本発明は更に、抗菌処置を必要とする被験体に投与するための前記化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによって、被験体において細菌感染を処置する方法に関する。本発明は更に、本発明の化合物を作成するための方法を含む。
2005536465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005536465.tif 000027
式中、
Aは：
a) -OH；
b) -ORp、式中Rpはヒドロキシ保護基である；
c) -R1、式中R1は独立して：
(1) アリール；
(2) 置換アリール；
(3) ヘテロアリール；および
(4) 置換ヘテロアリール
から選択される；
d) -OR1、式中R1は先に定義された通りである；
e) -R2、式中R2は：
(1) 水素；
(2) ハロゲン；
(3) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC1〜C12アルキル；
(4) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC2〜C12アルケニル；ならびに
(5) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC2〜C12アルキニル
から選択される；
f) -OR2、式中R2は独立して先に定義された通りである；
g) -S(O)nR11、式中n＝0、1または2であり、R11は独立して水素、R1またはR2であり、ここでR1およびR2は先に定義された通りである；
h) -NHC(O)R11、式中R11は先に定義された通りである；
i) -NHC(O)NHR11、式中R11は先に定義された通りである；
j) -NHS(O)2R11、式中R11は先に定義された通りである；
k) NR14R15、式中R14およびR15はそれぞれ独立してR11であり、ここでR11は先に定義された通りである；ならびに
l) -NHR3、式中R3はアミノ保護基である
から選択され、
Bは：
a) 水素；
b) 重水素；
c) ハロゲン；
d) -OH；
e) R1、式中R1は先に定義された通りである；
f) R2、式中R2は先に定義された通りである；
g) -ORp、式中、Bがハロゲン、-OH、または-ORpのとき、AはR1またはR2であるという条件で、Rpは先に定義された通りである；
から選択されるか、あるいは、
AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に：
a) C=O；
b) C(OR2)2、式中R2は先に定義された通りである；
c) C(SR2)2、式中R2は先に定義された通りである；
d) C(OR12)(OR13)、式中R12およびR13は独立してC1〜C6アルキルであるか、または共に-(CH2)m-であり、m＝2または3である；
e) C(SR12)(SR13)、式中R12、R13、およびmは先に定義された通りである；
f) C=CHR11、式中R11は先に定義された通りである；
g) C=N-O-R11、式中R11は先に定義された通りである；
h) C=N-O-Ar1-M-Ar2 、式中、
(1) -Ar1-はR31、ここでR31は独立して：
(a) -R1、式中-R1は先に定義された通りである；
(b) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む-C1〜C12アルキル；
(c) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む-C2〜C12アルケニル；または
(d) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む-C2〜C12アルキニル；
から選択される、であり；
(2) -M-は非存在であるか、あるいは
(a) 1. O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子；および
2. -C=N-、-N=N-またはC(O)から選択される0〜3個の基；
を任意に含む-C1〜C12アルキル；
(b) 1. O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子；および
2. -C=N-、-N=N-またはC(O)から選択される0〜3個の基；
を任意に含む-C2〜C12アルケニル；
(c) 1. O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子；および
2. -C=N-、-N=N-またはC(O)から選択される0〜3個の基；
を任意に含む-C2〜C12アルキニル；
(d) 置換アリール；
(e) 置換ヘテロアリール；または
(f) 置換ヘテロシクロアルキル；
から選択され、ならびに
(3) -Ar2は：
(a) アリール；
(b) 置換アリール；
(c) ヘテロアリール；または
(d) 置換ヘテロアリール；
から選択される；
i) C=NNHR11、式中R11は先に定義された通りである；
j) C=NNHC(O)R11、式中R11は先に定義された通りである；
k) C=NNHC(O)NHR11、式中R11は先に定義された通りである；
l) C=NNHS(O)2R11、式中R11は先に定義された通りである；
m) C=NNHR3、式中R3は先に定義された通りである；
p) C=NR11、式中R11は先に定義された通りである；
q) C=N-N=CHR11、式中R11は先に定義された通りである
から選択され、
XおよびYの一方は水素であり、他方は：
a) 水素；
b) 重水素；
c) -OH；
d) -ORp、式中Rpは先に定義された通りである；
e) -NR4R5、式中R4およびR5はそれぞれ独立して；
(1) 水素；
(2) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C12アルキル；または
(3) R4およびR5が、それらが結合する窒素原子と共に、O、SおよびNから選択される0〜2個の付加へテロ原子を含む3〜10員のヘテロアルキル環を形成する；
から選択される；
から選択されるか、
あるいはXおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に：
a) C=O；
b) C=N-Q、式中Qは：
(1) R11、式中R11は先に定義された通りである；
(2) アミノ保護基；
(3) C(O)R11、式中R11は先に定義された通りである；
(4) OR6、式中R6は独立して：
(a) 水素；
(b) -CH2O(CH2)2OCH3；
(c) -CH2O(CH2O)nCH3、式中nは先に定義された通りである；
(d) アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される１以上の置換基で任意に置換された-C1〜C12アルキル；
(e) C3〜C12シクロアルキル；
(f) C(O)-C1〜C12アルキル；
(g) C(O)-C3〜C12シクロアルキル；
(h) C(O)-R11、式中R11は先に定義された通りである；
(ii) -Si(Ra)(Rb)(Rc)、式中Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立してC1〜C12アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される；
から選択される；あるいは
(5) O-C(R7)(R8)-O-R6、式中、R6は、C(O)-C1〜C12アルキル、C(O)-C3〜C12シクロアルキル、またはC(O)-R1でないという条件で、先に定義された通りであり、R7およびR8はそれらが結合する炭素原子と共にC3〜C12シクロアルキル基であるか、あるいはそれぞれ独立して
1. 水素；または
2. C1〜C12アルキル
から選択される；
から選択される、
から選択され、
Lは：
b) -CH3；
c) -CH2CH3；
d) -CH(OH)CH3；
e) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル；
f) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2〜C6アルケニル；
g) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2〜C6アルキニル；
から選択され、
Wは-NR14R15、式中R15およびR15はそれぞれ独立して：
a) 水素；
b) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択された1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C12アルキル；
c) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択された1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C12アルケニル；
d) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択された1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C12アルキニル；
e) R14およびR15が、それらが結合する窒素と共にヘテロシクロアルキル環状部分を形成する；
から選択される、であり、
Zは：
(i) 水素；
(j) -OH；
(k) -ORp、式中Rpは先に定義された通りである；
(l) -OR11、式中R11は先に定義された通りである；
(m) -OC(O)R11、式中R11は先に定義された通りである；
(n) -OC(O)NHR11、式中R11は先に定義された通りである；
(o) -S(O)nR11、式中R11は先に定義された通りである；あるいは
(p) −
【化２】
2005536465.tif 000028
式中、
i. R3''は水素またはメチルであり；
ii. JまたはGの一方が水素であり、他方が：
1. 水素；
2. 重水素；
3. -OH；
4. -ORp、式中Rpは先に定義された通りである；
5. -OR4''、式中R4''は水素またはRpであり、ここでRpは先に定義された通りである；または
6. -NR4R5、式中R4およびR5は先に定義された通りである；
から選択されるか、あるいは
iii. その替わりとして、JおよびGはそれらが結合する炭素原子と共に：
1. C=O；
2. C=N-Q、式中Qは先に定義された通りである；
から選択される基を形成する、
から選択され、
R2'は水素またはRpであり、ここでRpは先に定義された通りである、
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項２】
式II：
【化３】
2005536465.tif 000029
式中、A、B、Q、R2'、W、およびZは先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式III：
【化４】
2005536465.tif 000030
式中、A、B、Q、R2'、およびZは先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式IV:
【化５】
2005536465.tif 000031
式中、A、B、Q、R2'、およびR4''は先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式V：
【化６】
2005536465.tif 000032
式中、A、B、Q、およびR2'は先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式VI：
【化７】
2005536465.tif 000033
式中、Ar1、Ar2、M、Q、R2'、W、およびZは先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式VII：
【化８】
2005536465.tif 000034
式中、Ar1、Ar2、M、Q、R2'、およびZは先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式VIII：
【化９】
2005536465.tif 000035
式中、Ar1、Ar2、M、R2'、およびZは先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式IX：
【化１０】
2005536465.tif 000036
式中、Ar1、Ar2、M、Q、R2'、およびR4''は先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式X：
【化１１】
2005536465.tif 000037
式中、Ar1、Ar2、M、Q、およびR2'は先に定義された通りである、
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=OH、R2'はHであり、ならびにR4''=Ac；
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=H、R2'=H、ならびにR4''=Ac；
式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=H、ならびにR2'=H；
式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=Ac、ならびにR2'=H；
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=O-CH2OCH3、R2'はHであり、ならびにR4''=Ac；
式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=O-CH2OCH3、ならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=HならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、Z=OC(O)(p-ニトロフェニル)ならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)[2-(NO2),4-(CF3)フェニル]ならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2[p-メトキシフェニル]ならびにR2'=H；
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=Ac、R2'=H、ならびにR4''=Ac；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=O、Q=Ac、R2'=H、ならびにR4''=Ac；
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=OBz、Q=Ac、R2'=H、ならびにR4''=Ac；
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=(3-キノリル)、Q=Ac、R2'=H、ならびにR4''=Ac；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=O、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=4-アセトキシクラジノースならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH-キノリン-3-イル、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=O、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=4-アセトキシクラジノースならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH-キノリン-3-イル、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=O、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OHならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=O、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OHならびにR2'=H；
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2-フェニル、Q=OH、R2'=H、ならびにR4''=Ac；
式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH-フェニル、Q=Ac、ならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=O、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OCH2CH=CH(キノリン-3-イル)、ならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CHCHCH-フェニル、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)-ベンジルならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CHCHCH-フェニル、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2(2-ピリジル)ならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NOH、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=4-オキソクラジノースならびにR2'=H；
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共に=C=NOH、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=4-オキシムクラジノースならびにR2'=H；
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=OH、ならびにR2'=R4''=H；または
式Iの化合物：式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=OH、R2'=H、ならびにR4''=Ac
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容され得る担体との組み合わせで、治療有効量の請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の治療有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含む、かかる処置を必要とする被験体において細菌感染を制御するための方法。
【請求項１４】
式
【化１２】
2005536465.tif 000038
式中、R6、R11、R2'およびR4''は請求項１に定義された通りである、
の化合物を調製する方法であって、
(a) 式
【化１３】
2005536465.tif 000039
式中、R6、R2'およびR4''は請求項１に定義された通りである、
で表される化合物を、
式：
R12-OC(O)O-CH2[C=CHR11]CH2-OC(O)-OR12 (1-3)、式中、R12はC1〜C6−アルキルであり、R11は請求項１で定義された通りである、
で表されるアルキル化剤と、室温〜約80℃の温度で、パラジウム触媒の存在下で、非プロトン性溶媒中で反応させる工程
を含む、方法。
【請求項１５】
式：
【化１４】
2005536465.tif 000040
式中、R11、R2'、およびR4''は請求項１に定義された通りである、
で表される化合物を調製する方法であって、
(a) 式
【化１５】
2005536465.tif 000041
式中、R6は請求項１に定義された通りであり、R2'およびR4''は先に定義された通りである、
で表される化合物を、
式
【化１６】
2005536465.tif 000042
式中、R11およびRpは請求項１に定義された通りである、
で表されるアルキル化剤と、室温〜約80℃の温度で、パラジウム触媒の存在下で、非プロトン性溶媒中で反応させ、
式
【化１７】
2005536465.tif 000043
式中、R6、R11、R2'、R4''およびRpは先に定義された通りである、
で表される化合物を得る工程；
(b) (a)で得られる化合物を、0.5〜24時間、0℃〜約35℃の温度で、プロトン性溶媒中で塩基と反応させることにより脱保護し、式
【化１８】
2005536465.tif 000044
式中、R11、R2'、R4''およびRpは先に定義された通りである、
で表される化合物を得る工程；
(c) (b)で得られる化合物を、亜硫酸塩還元剤またはTiCl3と、1〜10時間、約25℃〜約110℃の温度で、プロトン性溶媒中、酸性条件下で反応させ、式
【化１９】
2005536465.tif 000045
式中、R11、R2'、R4''およびRpは先に定義された通りである、
で表される化合物を得る工程；
(d) (c)で得られる化合物を反応させ、式
【化２０】
2005536465.tif 000046
式中、R11、R2'、およびR4''は先に定義された通りである、
で表される化合物を得る工程；ならびに
(e) (d)で得られる化合物を、パラジウム触媒と、室温〜約80℃で、非プロトン性溶媒中で環化する工程
を含む、方法。
【請求項１６】
式(IX)：
【化２１】
2005536465.tif 000047
式中、Q、Ar1、M、Ar2、およびR2’は請求項１に定義された通りである、
で表される化合物を調製する方法であって、
(a) 式(16a)
【化２２】
2005536465.tif 000048
式中、Q、R2'、およびR4''は先に定義された通りである、
で表される化合物を、酸化開裂を実施することのできる1つまたは複数の試薬と反応させる工程；
(b) 式(16b)
【化２３】
2005536465.tif 000049
式中、Q、R2'、およびR4''は先に定義された通りである、
で表される工程(a)で得られる化合物を、式
Ar1-M-Ar2-O-NH2、式中、Ar1、Ar2、およびMは請求項１に定義された通りである、
の化合物と、酸または塩基の存在下で反応させる工程；ならびに
(c) 工程(d)から得られる化合物を任意に脱保護する工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、抗菌活性を有し、細菌感染の処置および予防に有用な新規半合成マクロライドに関する。より具体的には、本発明は、6,11-3-炭素架橋エリスロマイシン誘導体、かかる化合物を含有する組成物およびそれを使用する方法、ならびにかかる化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
下記に示される式(E)
【化１】
2005536465.tif 000003
により表されるエリスロマイシンA〜Dは、細菌感染を処置および予防するのに広範に使用される周知の強力な抗菌剤である。しかし、他の抗菌剤と同様に、エリスロマイシンに対して耐性を有するか、または感受性が不十分である細菌株が同定されている。また、エリスロマイシンAは、グラム陰性細菌に対して弱い活性しか有さない。従って、改善された抗菌活性を有するか、耐性を生じる可能性が低いか、所望のグラム陰性活性を有するか、または標的微生物に対して予期せぬ選択性を有する新規エリスロマイシン誘導体化合物を同定する継続的な必要性がある。その結果、多数の研究者が、修飾または改善されたプロフィールの抗生物質活性を有するアナログを得ようとして、エリスロマイシンの化学的誘導体を調製した。
【０００３】
Kashimuraらは、1991年11月11日に公開された欧州特許出願第559896号において三環性基本核構造を有する6-O-メチルエリスロマイシン誘導体を開示した。また、Asakaらは、1992年４月22日に公開されたPCT出願第WO93/21200号において三環性カルバメート構造を含む5-O-デソスミニルエリスロノリド誘導体を開示した。
【０００４】
近年、6-O位に種々の置換基を含むエリスロマイシン誘導体が米国特許第5,866,549号、第6,075,011号および第6,420,555 B1号ならびにPCT出願第WO 00/78773号およびWO 03/024986号に開示された。さらに、Maらは、J.Med Chem., 44, pp4137-4156(2001)においてC-6位につながれたアリール基を有するエリスロマイシン誘導体を記載した。
【０００５】
発明の要旨
本発明は、抗菌活性を有する新規分類のC6-C11架橋エリスロマイシン化合物を提供する。
【０００６】
本発明の１つの局面において、以下に示される式I：
【化２】
2005536465.tif 000004
式中、Aは:
a) -OH；
b) -ORp、式中Rpはヒドロキシ保護基である；
c) -R1、式中R1は独立して
(1) アリール；
(2) 置換アリール；
(3) ヘテロアリール；および
(4) 置換ヘテロアリール
から選択される；
d) -OR1、式中R1は先に定義された通りである；
e) -R2、式中R2は
(1) 水素；
(2) ハロゲン；
(3) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC1-C12アルキル；
(4) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC2-C12アルケニル；ならびに
(5) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC2-C12アルキニル；
から選択される；
f) -OR2、式中R2は独立して、先に定義された通りである；
g) -S(O)nR11、式中n＝0、1または2であり、R11は独立して水素、R1またはR2であり、R1およびR2は先に定義された通りである；
h) -NHC(O)R11、式中R11は先に定義された通りである；
i) -NHC(O)NHR11、式中R11は先に定義された通りである；
j) -NHS(O)2R11、式中R11は先に定義された通りである；
k) NR14R15、式中R14およびR15はそれぞれ独立してR11であり、R11は先に定義された通りである；ならびに
l) -NHR3、式中R3はアミノ保護基である
から選択され、
Bは：
a) 水素；
b) 重水素；
c) ハロゲン；
d) -OH；
e) -R1、式中R1は先に定義された通りである；
f) -R2、式中R2は先に定義された通りである；および
g) -ORp、式中Rpは先に定義された通りであるから選択され、Bがハロゲン、-OH、または-ORpである場合、AはR1またはR2であり、
あるいは、AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に：
a) C=O；
b) C(OR2)2、式中R2は先に定義された通りである；
c) C(SR2)2、式中R2は先に定義された通りである；
d) C(OR12)(OR13)、式中R12およびR13は独立してC1〜C6アルキルであるか、または共に-(CH2)m-、ここでm=2または3、である；
e) C(SR12)(SR13)、式中R12、R13、およびmは先に定義された通りである；
f) C=CHR11、式中R11は先に定義された通りである；
g) C=N-O-R11、式中R11は先に定義された通りである；
h) C=N-O-Ar1-M-Ar2
式中、
(1) -Ar1-はR31であり、R31は独立して:
(a) -R1、式中R1は先に定義された通りである；
(b) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む-C1-C12アルキル；
(c) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む-C2-C12アルケニル；あるいは
(d) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む-C2-C12アルキニル；
から選択され、
(2) -M-は存在しないか、あるいは：
(a) 1. O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子；および
2. -C=N-、-N=N-、またはC(O)から選択される0〜3個の基；
を任意に含む-C1-C12アルキル:
(b) 1. O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子；および
2. -C=N-、-N=N-、またはC(O)から選択される0〜3個の基；
を任意に含む-C2-C12アルケニル：
(c) 1. O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子；
2. -C=N-、-N=N-、またはC(O)から選択される0〜3個の基；および
を任意に含む-C2-C12アルキニル；
(d) 置換アリール；
(e) 置換ヘテロアリール；または
(f) 置換へテロシクロアルキル
から選択され、ならびに
(3) -Ar2は
(a) アリール；
(b) 置換アリール；
(c) ヘテロアリール；または
(d) 置換ヘテロアリール
から選択される；
i) C=NNHR11、式中R11は先に定義された通りである；
j) C=NNHC(O)R11、式中R11は先に定義された通りである；
k) C=NNHC(O)NHR11、式中R11は先に定義された通りである；
l) C=NNHS(O)2R11、式中R11は先に定義された通りである；
m) C=NNHR3、式中R3は先に定義された通りである；
n) C=NR11、式中R11は先に定義された通りである；または
o) C=N-N=CHR11、式中R11は先に定義された通りである
から選択され、
XおよびYの一方が水素であり、他方が：
a) 水素；
b) 重水素；
c) -OH；
d) -ORp、式中Rpは先に定義された通りである；
e) -NR4R5、式中R4およびR5はそれぞれ独立して:
(1) 水素；
(2) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-C12アルキル；または
(3) R4およびR5は結合する窒素原子と共に、O、S、およびNから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む3〜10員のヘテロアルキル環を形成する
から選択される；
から選択され、
あるいは、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に：
a) C=O；
b) C=N-Q、式中、Qは：
(1) -R11、R11は先に定義された通りである；
(2) アミノ保護基；
(3) C(O)R11、R11は先に定義された通りである；または
(4) OR6、式中R6は独立して
(a) 水素；
(b) -CH2O(CH2)2OCH3、
(c) -CH2O(CH2O)nCH3、式中nは先に定義された通りである；
(d) アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換される-C1-C12アルキル；
(e) C3-C12シクロアルキル；
(f) C(O)-C1-C12アルキル；
(g) C(O)-C3-C12シクロアルキル；
(h) C(O)-R11、式中R11は先に定義された通りである；または
(i) -Si(Ra)(Rb)(Rc)、式中Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立してC1-C12アルキル、アリール及び置換アリールから選択される；あるいは
(5) O-C(R7)(R8)-O-R6、式中R6は先に定義された通りであり、R6がC(O)-C1-C12アルキル、C(O)-C3-C12シクロアルキル、またはC(O)-R1でない場合、R7およびR8はそれらが結合する炭素原子と共にC3-C12シクロアルキル基を形成するか、あるいはそれぞれが独立して
1. 水素；または
2. C1-C12アルキル
から選択される；
から選択される；
から選択され、
Lは：
b) -CH3；
c) -CH2CH3；
d) -CH(OH)CH3；
e) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキル；
f) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2-C6アルケニル；または
g) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2-C6アルキニル
から選択され、
Wは-NR14R15、式中R15およびR15はそれぞれ独立して
a) 水素；
b) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-C12アルキル；
c) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2-C12アルケニル；
d) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2-C12アルキニル；または
e) R14およびR15は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキル環状部分を形成する
から選択される、
であり、
Zは：
(a) 水素；
(b) -OH；
(c) -ORp、式中Rpは先に定義された通りである；
(d) -OR11、式中R11は先に定義された通りである；
(e) -OC(O)R11、式中R11は先に定義された通りである；
(f) -OC(O)NHR11、式中R11は先に定義された通りである；
(g) -S(O)nR11、式中nおよびR11は先に定義された通りである；
(h)
【化３】
2005536465.tif 000005
式中、
i.R3''は水素またはメチルであり；
ii. JまたはGの一方が水素であり、他方が：
1. 水素；
2. 重水素；
3. -OH；
4. -ORp、式中-Rpは先に定義された通りである；
5. -OR4''、式中R4''は水素またはRpであり、Rpは先に定義された通りである；
6. -NR4R5、式中R4およびR5は先に定義された通りである；または
iii. 代替的に、JおよびGは、それらが結合する炭素原子と共に
1. C=O；
2. C=N-Q、Qは先に定義された通りである；
から選択される基を形成する；
から選択され、ならびに
R2'は水素または先に定義された通りであるRpである、
で表される新規の架橋エリスロマイシン化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグが開示される。
【０００７】
本発明の別の態様において、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の任意の化合物を含む医薬組成物が開示される。本発明の更に別の態様は、被験体における前記医薬組成物を用いた抗細菌性感染の処置方法である。適切な担体および製剤化方法もまた開示される。
【０００８】
本発明の更なる局面において、本明細書中に示される任意の合成経路を介する
式(I)の6,11-3C-架橋エリスロマイシン誘導体の調製方法が提供される。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の第１の態様は、本明細書中で定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
【００１０】
本発明の代表的な亜属は：
式II：
【化４】
2005536465.tif 000006
式中、A、B、Q、R2'、W、およびZは先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物；
式III：
【化５】
2005536465.tif 000007
式中、A、B、Q、R2'、およびZは先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物；
式IV：
【化６】
2005536465.tif 000008
式中、A、B、Q、R2'、およびR4''は先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物；
式V：
【化７】
2005536465.tif 000009
式中、A、B、Q、およびR2'は先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物；
式VI：
【化８】
2005536465.tif 000010
式中、Ar1、Ar2、M、Q、R2'、W、およびZは先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物；
式VII：
【化９】
2005536465.tif 000011
式中、Ar1、Ar2、M、Q、R2'、およびZは先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物；または
式VIII：
【化１０】
2005536465.tif 000012
式中、Ar1、Ar2、M、R2'、およびZは先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物；
式IX：
【化１１】
2005536465.tif 000013
式中、Ar1、Ar2、M、Q、R2'、およびR4''は先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物；
式X：
【化１２】
2005536465.tif 000014
式中、Ar1、Ar2、M、Q、およびR2'は先に定義された通りである、
で表される請求項１記載の化合物である。
【００１１】
本発明の代表的な化合物は：
1) 式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、Q=OHであり、R2'はHであり、R4''=Acである；
2) 式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、Q=Hであり、R2'=Hであり、R4''=Acである；
3) 式Vの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、Q=Hであり、R2'=Hである；
4) 式Vの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、Q=Acであり、R2'=Hである；
5) 式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、Q=O-CH2OCH3であり、R2'=Hであり、R4''=Acである；
6) 式Vの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、Q=O-CH2OCH3、R2'=Hである；
7) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAcであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=Hであり、R2'=Hである；
8) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=OC(O)(p-ニトロフェニル)であり、R2'=Hである；
9) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAcであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)[2-(NO2),4-(CF3)フェニル]であり、R2'=Hである；
10) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAcであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2(p-メトキシフェニル)であり、R2'=Hである；
11) 式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、Q=Acであり、R2'=Hであり、R4''=Acである；
12) 式Iの化合物：式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=Oであり、Q=Acであり、R2'=Hであり、R4''=Acである；
13) 式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=OBzであり、Q=Acであり、R2'=Hであり、R4''=Acである；
14) 式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=(3-キノリル)であり、Q=Ac、R2'=H、およびR4''=Acである；
15) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=O、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2、Z=4-アセトキシクラジノースであり、R2'=Hである；
16) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH-キノリン-3-イルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=Oであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=4-アセトキシクラジノースであり、R2'=Hである；
17) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH-キノリン-3-イルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=Oであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=OHであり、R2'=Hである；
18) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=Oであり、L=CH2CH3であり、WはN(NH3)2であり、Z=OHであり、R2'=Hである；
19) 式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2-フェニルであり、Q=OHであり、R2'=Hであり、R4''=Acである；
20) 式Vの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-フェニルであり、Q=Acであり、R2'=Hである；
21) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAcであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=OCH2CH=CH(キノリン-3-イル)であり、R2'=Hである；
22) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CHCHCH-フェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAcであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)-ベンジルであり、R2'=Hである；
23) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CHCHCH-フェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAcであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2(2-ピリジル)であり、R2'=Hである；
24) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=NOHであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=4-オキソクラジノースであり、R2'=Hである；
25) 式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NOHであり、L=CH2CH3であり、WはN(CH3)2であり、Z=4-オキシメクラジノースであり、R2'=Hである；
26) 式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、Q=OHであり、R2'=R4''=Hである；
27) 式Iの化合物：式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2であり、Q=OHであり、R2'=Hであり、R4''=Acである；
【００１２】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載される医薬組成物の治療有効量を被験体に投与することを含む、被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ、魚）における細菌性感染を制御する方法に関する。該方法は、かかる効果を生み出すために、本明細書中に示される任意の化合物または本明細書中に表される任意の医薬組成物の治療有効量を被験体（かかる処置を必要とすると確認された被験体を含む）に投与することを含む。
【００１３】
本発明の更に別の局面は、細菌性感染または細菌性感染を有することに関する疾患もしくは疾患兆候（本明細書中に表される疾患を含む）を有する被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ、魚）の処置方法に関する。該方法は、かかる効果を産み出すために、本明細書中に記載される化合物または本明細書中に記載される組成物の治療有効量を被験体（かかる処置を必要とすると確認された被験体を含む）に投与することを含む。かかる処置を必要とする被験体の確認は、被験体またはヘルスケア専門家の判断であり得、また、主観的（例えば意見）または客観的（例えば試験または診断方法により測定可能）であり得る。
【００１４】
梱包された製品もまた、本発明の範囲内である。梱包された製品は容器、容器中の前記化合物の一種、および容器に付随する説明（例えば、ラベルまたは挿入物）を含み、本明細書中に表される疾患を含む細菌性感染に関連した障害を処置するための化合物の投与を指示する。
【００１５】
本発明の更なる局面は、本明細書中に表される任意の合成経路を介して本明細書中に表される任意の化合物を作製する工程である。
【００１６】
定義
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義が記載される。これらの定義は、個別にまたはより大きなグループの一部として特定の例に限定されない限り、本明細書および本特許請求の範囲を通して用いられる用語に適用される。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「C1〜C3アルキル」、「C1〜C6アルキル」または「C1〜C12アルキル」は、1〜3、1〜12、または1〜6の炭素原子をそれぞれ含む飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。C1〜C3アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルラジカルが挙げられ；C1〜C6アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルラジカルが挙げられ；C1〜C12アルキルラジカルとしてはエチル、プロピル、イソプロピル、n-ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「置換アルキル」は、以下に挙げられるが、それらには限定されない置換基による1、2、もしくは3の水素原子の独立した置き換えにより置換された、先に定義された通りの「C2-C12アルキル」または「C1-C6アルキル」基をいう：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、-NH2、保護アミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-C12-アルキル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C3-C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-アルキル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリ���ル、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3-C12-シクロアルキル、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「C2-C12アルケニル」または「C2-C6アルケニル」は、単一水素原子の除去による少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2〜12または2〜6の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する一価の基を表す。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「置換アルケニル」は、これらには限定されないが以下に挙げられる置換基で、独立した置き換えまたは1、2、もしくは3の水素原子により置換された、先に定義された通りの「C2-C12アルケニル」または「C2-C6アルケニル」基をいう：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、-NH2、保護アミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-C12-アルキル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C3-C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、- S(O)-ヘテロシクロアルキル -SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-アルキル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3-C12-シクロアルキル、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「C2-C12アルキニル」または「C2-C6アルキニル」は単一の水素原子の除去による少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する2〜12または2〜6の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する一価の基を表す。代表的なアルキニル基としては、例えばエチニル、1-プロピニル、1-ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「置換アルキニル」はこれらには限定されないが以下に挙げられる置換基で、独立した置き換えまたは1、2、もしくは3の水素原子により置換された、先に定義された通りの「C2-C12アルキニル」または「C2-C6アルキニル」基をいう：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、-NH2、保護アミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-C12-アルキル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)- C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C3-C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-アルキル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH-���リール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3-C12-シクロアルキル、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「C1-C6アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義された通りのC1-C6アルキル基をいう。C1-C6-アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、ネオペントキシおよびn-ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどを含む1もしくは2の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環式環系をいう。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「置換アリール」は、これらには限定されないが以下に挙げられる置換基で、独立した置き換えまたは1、2、もしくは3の水素原子により置換された、先に定義された通りのアリール基をいう：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、-NH2、保護アミノ、-NH -C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-C12-アルキル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH- C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2- C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH- C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2- アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C2-C12-アルケニル、-S(O)-C3-C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-アルキル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH- アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3-C12-シクロアルキル、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、アリール環に結合したC1-C3アルキルまたはC1-C6アルキル残基をいう。例としては、これらに限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「置換アリールアルキル」はこれらには限定されないが以下に挙げられる置換基で、独立した置き換えまたは1、2、もしくは3の水素原子により置換された、先に定義された通りのアリールアルキル基をいう：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、-NH2、保護アミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-C12-アルキル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)- C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、 -C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、- S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C3-C12-シクロアルキル、- S(O)-アリール、- S(O)-ヘテロアリール、- S(O)-ヘテロシクロアルキル -SO2NH2、-SO2NH- C1-C12-アルキル、-SO2NH- C2-C12-アルケニル、-SO2NH- C2-C12-アルケニル、-SO2NH- C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH- アリール、-SO2NH- ヘテロアリール、-SO2NH- ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、- NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、 -C3-C12-シクロアルキル、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、または メチルチオメチル。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、1つの環原子がS、OおよびNから選択され；0、1、または2の環原子が独立してS、OおよびNから選択される付加ヘテロ原子であり；残りの環原子が炭素であり、ここで環内に含まれる任意のNまたはSは任意に酸化され得る、5〜10の環原子を有する単環式、二環式、もしくは三環式芳香族ラジカルまたは環をいう。ヘテロアリールとしては、これらに限定はされないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「置換ヘテロアリール」は、これらには限定されないが以下に挙げられる置換基で、独立した置き換えまたは1、2、もしくは3の水素原子により置換された、先に定義された通りのヘテロアリール基をいう： -F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、-NH2、保護アミノ、-NH -C1-C12-アルキル、-NH -C2-C12-アルケニル、-NH -C2-C12-アルケニル、-NH -C3-C12-シクロアルキル、-NH -アリール、-NH -ヘテロアリール、-NH -ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)- C1-C12-アルキル、-C(O)- C2-C12-アルケニル、-C(O)- C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH- C1-C12-アルキル、-CONH- C2-C12-アルケニル、-CONH- C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2- C1-C12-アルキル、-OCO2- C2-C12-アルケニル、-OCO2- C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH- C1-C12-アルキル、-OCONH- C2-C12-アルケニル、-OCONH- C2-C12-アルケニル、-OCONH- C3-C12-シクロアルキル、-OCONH- アリール、-OCONH- ヘテロアリール、-OCONH- ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)- C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2- C1-C12-アルキル、-NHCO2- C2-C12-アルケニル、-NHCO2- C2-C12-アルケニル、-NHCO2- C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2- アリール、-NHCO2- ヘテロアリール、-NHCO2- ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、NHC(S)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、 -C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、- S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C3-C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、- S(O)-ヘテロアリール、- S(O)-ヘテロシクロアルキル -SO2NH2、-SO2NH- C1-C12-アルキル、-SO2NH- C2-C12-アルケニル、-SO2NH- C2-C12-アルケニル、-SO2NH- C3-C12-シクロアルキ���、-SO2NH- アリール、-SO2NH- ヘテロアリール、-SO2NH- ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、- NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、 -C3-C12-シクロアルキル、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、または メチルチオメチル。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「C3-C12-シクロアルキル」は単一水素原子の除去による単環式または二環式飽和炭素環式環化合物に由来する一価の基を表す。例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、ビシクロ [2.2.1] ヘプチル、およびビシクロ [2.2.2] オクチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「置換C3-C12-シクロアルキル」はこれらには限定されないが以下に挙げられる置換基で、独立した置き換えまたは1、2、もしくは3の水素原子により置換された、先に定義された通りのC3-C12-シクロアルキル基をいう：-F、 -Cl、 -Br、 -I、 -OH、 保護ヒドロキシ、 -NO2、 -CN、 任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、 任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、 任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、 -NH2、 保護アミノ、 -NH -C1-C12-アルキル、 -NH -C2-C12-アルケニル、 -NH -C2-C12-アルケニル、 -NH -C3-C12-シクロアルキル、 -NH -アリール、 -NH -ヘテロアリール、 -NH -ヘテロシクロアルキル、 -ジアルキルアミノ、 -ジアリールアミノ、 -ジヘテロアリールアミノ、 -O-C1-C12-アルキル、 -O-C2-C12-アルケニル、 -O-C2-C12-アルケニル、 -O-C3-C12-シクロアルキル、 -O-アリール、 -O-ヘテロアリール、 -O-ヘテロシクロアルキル、 -C(O)- C1-C12-アルキル、 -C(O)- C2-C12-アルケニル、 -C(O)- C2-C12-アルケニル、 -C(O)-C3-C12-シクロアルキル、 -C(O)-アリール、 -C(O)-ヘテロアリール、 -C(O)-ヘテロシクロアルキル、 -CONH2、 -CONH- C1-C12-アルキル、 -CONH- C2-C12-アルケニル、 -CONH- C2-C12-アルケニル、 -CONH-C3-C12-シクロアルキル、 -CONH-アリール、 -CONH-ヘテロアリール、 -CONH-ヘテロシクロアルキル、 -OCO2- C1-C12-アルキル、 -OCO2- C2-C12-アルケニル、 -OCO2- C2-C12-アルケニル、 -OCO2-C3-C12-シクロアルキル、 -OCO2-アリール、 -OCO2-ヘテロアリール、 -OCO2-ヘテロシクロアルキル、 -OCONH2、 -OCONH- C1-C12-アルキル、 -OCONH- C2-C12-アルケニル、 -OCONH- C2-C12-アルケニル、 -OCONH- C3-C12-シクロアルキル、 -OCONH- アリール、 -OCONH- ヘテロアリール、 -OCONH- ヘテロシクロアルキル、 -NHC(O)- C1-C12-アルキル、 -NHC(O)-C2-C12-アルケニル、 -NHC(O)-C2-C12-アルケニル、 -NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、 -NHC(O)-アリール、 -NHC(O)-ヘテロアリール、 -NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、 -NHCO2- C1-C12-アルキル、 -NHCO2- C2-C12-アルケニル、 -NHCO2- C2-C12-アルケニル、 -NHCO2- C3-C12-シクロアルキル、 -NHCO2- アリール、 -NHCO2- ヘテロアリール、 -NHCO2- ヘテロシクロアルキル、 -NHC(O)NH2、 NHC(O)NH- C1-C12-アルキル、 -NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、 -NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、 -NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、 -NHC(O)NH-アリール、 -NHC(O)NH-ヘテロアリール、 -NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、 NHC(S)NH2、 NHC(S)NH- C1-C12-アルキル、 -NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、 -NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、 -NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、 -NHC(S)NH-アリール、 -NHC(S)NH-ヘテロアリール、 -NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、 -NHC(NH)NH2、 NHC(NH)NH- C1-C12-アルキル、 -NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、 -NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、 -NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、 -NHC(NH)NH-アリール、 -NHC(NH)NH-ヘテロアリール、 -NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、 NHC(NH)-C1-C12-アルキル、 -NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、 -NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、 -NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、 -NHC(NH)-アリール、 -NHC(NH)-ヘテロアリール、 -NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、  -C(NH)NH-C1-C12-アルキル、 -C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、 -C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、 -C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、 -C(NH)NH-アリール、 -C(NH)NH-ヘテロアリール、 -C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、 -S(O)-C1-C12-アルキル、 - S(O)-C2-C12-アルケニル、 - S(O)-C2-C12-アルケニル、 - S(O)-C3-C12-シクロアルキル、 - S(O)-アリール、 - S(O)-ヘテロアリール、 - S(O)-ヘテロシクロアルキル -SO2NH2、 -SO2NH- C1-C12-アルキル、 -SO2NH- C2-C12-アルケニル、 -SO2NH- C2-C12-アルケニル、 -SO2NH- C3-C12-シクロアルキル、 -SO2NH- アリール、 -SO2NH- ヘテロアリール、 -SO2NH- ヘテロシクロアルキル、 -NHSO2-C1-C12-アルキル、 -NHSO2-C2-C12-アルケニル、 - NHSO2-C2-C12-アルケニル、 -NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、 -NHSO2-アリール、 -NHSO2-ヘテロアリール、 -NHSO2-ヘテロシクロアルキル、 -CH2NH2、 -CH2SO2CH3、 -アリール、 -アリールアルキル、 -ヘテロアリール、 -ヘテロアリールアルキル、 -ヘテロシクロアルキル、  -C3-C12-シクロアルキル、 -メトキシメトキシ、 -メトキシエトキシ、 -SH、 -S-C1-C12-アルキル、 -S-C2-C12-アルケニル、 -S-C2-C12-アルケニル、 -S-C3-C12-シクロアルキル、 -S-アリール、 -S-ヘテロアリール、 -S-ヘテロシクロアルキル、 または メチルチオメチル。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、(i) 各環が独立して酸素、硫黄および窒素から選択された1〜3のヘテロ原子を含み、(ii) 各5員環が0〜1の二重結合を有し、各6員環が0〜2の二重結合を有し、(iii) 窒素および硫黄ヘテロ原子が任意に酸化され得、(iv) 窒素ヘテロ原子は任意に四倍に（quaternized）され得、 (iv) 任意の上記環がベンゼン環に融合され得る、非芳香族5-、6-もしくは7員環または二環式もしくは三環式基融合系をいう。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、これらに限定されないが、 [1、3]ジオキソラン、 ピロリジニル、 ピラゾリニル、 ピラゾリジニル、 イミダゾリニル、 イミダゾリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 オキサゾリジニル、 iイソキサゾリジニル、 モルフォリニル(morpholinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される用語「置換ヘテロシクロアルキル」は、先に定義したような、限定されないが、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護されたヒドロキシ、-NO2、-CN、任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、-NH2、保護されたアミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)- C1-C12-アルキル、-C(O)- C2-C12-アルケニル、-C(O)- C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH- C1-C12-アルキル、-CONH- C2-C12-アルケニル、-CONH- C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2- C1-C12-アルキル、-OCO2- C2-C12-アルケニル、-OCO2- C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH- C1-C12-アルキル、-OCONH- C2-C12-アルケニル、-OCONH- C2-C12-アルケニル、-OCONH- C3-C12-シクロアルキル、-OCONH- アリール、-OCONH- ヘテロアリール、-OCONH- ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)- C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2- C1-C12-アルキル、-NHCO2- C2-C12-アルケニル、-NHCO2- C2-C12-アルケニル、-NHCO2- C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2- アリール、-NHCO2- ヘテロアリール、-NHCO2- ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、NHC(S)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、 -C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、- S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C3-C12-シクロアルキル、- S(O)-アリール、- S(O)-ヘテロアリール、- S(O)-ヘテロシクロアルキル -SO2NH2、-SO2NH- C1-C12-アルキル、-SO2NH- C2-C12-アルケニル、-SO2NH- C2-C12-アルケニル、-SO2NH- C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH- アリール、-SO2NH- ヘテロアリール、-SO2NH- ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、- NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、 -C3-C12-シクロアルキル、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルなどの置換基によるヘテロシクロアルキル基上の水素原子の１、２または３個の独立した置換により置換されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【００３５】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール環に結合したC1〜C3アルキルまたはC1〜C6アルキル残基残基をいう。例としては、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される用語「置換ヘテロアリールアルキル」は、先に定義したような、限定されないが、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護されたヒドロキシ、-NO2、-CN、任意にハロゲンで置換された-C1-C12-アルキル、任意にハロゲンで置換されたC2-C12-アルケニル、任意にハロゲンで置換された-C2-C12-アルキニル、-NH2、保護されたアミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)- C1-C12-アルキル、-C(O)- C2-C12-アルケニル、-C(O)- C2-C12-アルケニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH- C1-C12-アルキル、-CONH- C2-C12-アルケニル、-CONH- C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2- C1-C12-アルキル、-OCO2- C2-C12-アルケニル、-OCO2- C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH- C1-C12-アルキル、-OCONH- C2-C12-アルケニル、-OCONH- C2-C12-アルケニル、-OCONH- C3-C12-シクロアルキル、-OCONH- アリール、-OCONH- ヘテロアリール、-OCONH- ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)- C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2- C1-C12-アルキル、-NHCO2- C2-C12-アルケニル、-NHCO2- C2-C12-アルケニル、-NHCO2- C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2- アリール、-NHCO2- ヘテロアリール、-NHCO2- ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、NHC(S)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH- C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、 -C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、- S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C2-C12-アルケニル、- S(O)-C3-C12-シクロアルキル、- S(O)-アリール、- S(O)-ヘテロアリール、- S(O)-ヘテロシクロアルキル -SO2NH2、-SO2NH- C1-C12-アルキル、-SO2NH- C2-C12-アルケニル、-SO2NH- C2-C12-アルケニル、-SO2NH- C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH- アリール、-SO2NH- ヘテロアリール、-SO2NH- ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、- NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、 -C3-C12-シクロアルキル、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルなどの置換基によるヘテロアリールアルキル基上の水素原子の１、２または３個の(or)独立した置換により置換されたヘテロアリールアルキル基をいう。
【００３７】
本明細書で使用される用語「C1〜C6アルコキシ」は、先に定義したような、酸素原子により親分子部分に結合したC1〜C6アルキル基をいう。C1〜C6アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、ネオペントキシおよびn-ヘキソキシが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される用語「C1〜C3アルキルアミノ」は、先に定義したような、窒素原子により親分子部分に結合した１または２個のC1〜C3アルキル基をいう。C1〜C3アルキルアミノの例としては、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられる。
【００３９】
用語「アルキルアミノ」は、構造-N(C1〜C12アルキル)（式中、C1〜C12アルキルは先に定義とおりである）を有する基をいう。
【００４０】
用語「ジアルキルアミノ」は、構造-NH(C1〜C12アルキル)(C1〜C12アルキル)（式中、C1〜C12ジアルキルは先に定義とおりである）を有する基をいう。ジアルキルアミノの例としては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピペリジノなどが挙げられる。
【００４１】
用語「アルコキシカルボニル」は、エステル基、すなわちメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの、カルボニル基により親分子部分に結合したアルコキシ基を表す。
【００４２】
本明細書で使用される用語「カルボキサルデヒド」は、式-CHOの基をいう。
【００４３】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、式-COOHの基をいう。
【００４４】
本明細書で使用される用語「カルボキサミド」は、式-C(O)NH(C1〜C12アルキル)または-C(O)N(C1〜C12アルキル)(C1〜C12アルキル)、-C(O)NH2などの基をいう。
【００４５】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の際に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護するための、当該技術分野で公知の不安定な化学物質部分をいう。該合成手順後、本明細書に記載のようなヒドロキシ保護基は選択的に除去され得る。公知のヒドロキシ保護基は、一般に、T.H. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、限定されないが、メチルチオメチル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換されたアシルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される用語「保護ヒドロキシ」は、先に定義したような、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基などのヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基をいう。
【００４７】
本明細書で使用される用語「アミノ保護基」は、合成手順の際に望ましくない反応からアミノ基を保護するための、当該技術分野で公知の不安定な化学物質部分をいう。該合成手順後、本明細書に記載のようなアミノ保護基は選択的に除去され得る。公知のアミノ保護基は、一般に、T.H. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。アミノ保護基の例としては、限定されないが、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される用語「保護されたアミノ」は、先に定義したようなアミノ保護基で保護されたアミノ基をいう。
【００４９】
本明細書で使用される用語「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒をいう。例としては、限定されないが、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフランおよびN-メチルピロリジノンなどの複素環式化合物、ならびにジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。かかる化合物は当業者に周知であり、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、個々の溶媒またはその混合物が特定の化合物および反応条件に好ましいものとなり得ることは、当業者に自明であろう。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門の研究論文、例えば、Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY (1986)のOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版, John A. Riddickら編, 第II巻に記載されている。
【００５０】
本明細書で使用される用語「プロトン性(protogenic)有機溶媒」は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t-ブタノールなどのアルコールなどのプロトンを供与する傾向にある溶媒をいう。かかる溶媒は当業者に周知であり、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、個々の溶媒またはその混合物が特定の化合物および反応条件に好ましいものとなり得ることは、当業者に自明であろう。プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門の研究論文、例えば、Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY (1986)のOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版, John A. Riddickら編, 第II巻に記載されている。
【００５１】
本明細書で使用される「有効量」は、治療される被験体に対して治療効果を奏する化合物の量をいう。治療効果は客観的（すなわち何らかの試験またはマーカーで測定可能）または主観的（すなわち被験体に効果の兆候が現れるか、または被験体が効果を感じる）であり得る。上記化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。また、有効投薬量は、投与経路および他の薬剤との併用の可能性によっても異なる。
【００５２】
本発明で想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される用語「安定な」は、製造を可能にするのに充分な安定性を有し、かつ本明細書において詳細に記載する目的（例えば、被験体への治療用または予防用投与）に有用であるのに充分長期間化合物の完全性を維持する化合物をいう。
【００５３】
合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によりさらに精製することができる。当業者には理解され得るように、本明細書に記載の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に自明である。さらに、種々の合成工程を別のシーケンスまたは順序で行なって所望の化合物を得てもよい。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は当該技術分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley & Sons (1991); L. FieserおよびM. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);ならびにL. Paquette編, Encyclopedia of Regents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1995)およびその後の改訂版に記載のものなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用される用語「被験体」は動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はヒトである。また、被験体は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などをいう。
【００５５】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するため、適切な機能性を付加することにより修飾してもよい。かかる修飾は、当該技術分野で公知であり、ある特定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用可能性を増加させるもの、可溶性を増加して注射による投与を可能にするもの、代謝を変化させるもの、および排泄速度を変化させるものが挙げられる。
【００５６】
本明細書に記載の化合物は、２つ以上の不斉中心を含み、したがって、 (R)-もしくは(S)-として、またはアミノ酸での(D)-もしくは(L)-として絶対立体化学構造に関して明確にし得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じる。本発明は、かかる考えられ得るすべての異性体ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学異性体は、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から、上記手順により、またはラセミ混合物を分離することにより調製され得る。分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーまたは結晶化の反復または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組み合わせにより行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacquesら, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことを意図するものとする。同様に、すべての互変異性形態も包含されることを意図する。本明細書に出てくる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、単に便宜上選択したのであって、本文にその旨の記載のない限り、特定の立体配置を示すことを意図するものではない。したがって、本明細書において任意に示されるトランスとして示される炭素−炭素二重結合はシス、トランスまたは任意の比率の両者の混合物であり得る。
【００５７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容され得る塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／リスク比に合った塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容され得る塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)に詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチューで調製してもよく、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより別途調製してもよい。薬学的に許容され得る無毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸により形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用されている他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩であるが挙げられるが、これらに限定されない。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される無毒性アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、アミンカチオンが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載した式の化合物を含む本発明の化合物は、その薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグを含むと定義する。「薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントに投与すると本発明の化合物を（直接または間接的に）提供し得る、本発明の化合物の任意の薬学的に許容され得る塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【００５９】
本発明の組成物が、本明細書に記載の式の化合物と１種以上のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含有する場合、該化合物およびさらなる薬剤は、ともに、単独治療計画で通常投与される投与量の約１〜100％の間、より好ましくは約５〜95％の間の投与量レベルで存在するべきである。さらなる薬剤は、反復投薬計画の一部として、本発明の化合物とは別個に投与されてもよい。あるいはまた、これらの薬剤は、単一の組成物内の本発明の化合物と一緒に混合された単回投薬形態であってもよい。
【００６０】
本明細書で使用される用語「細菌感染」または「原虫感染」は、特に記載のない限り、限定されないが、本発明の化合物などの抗生物質を投与することにより治療または予防され得る、哺乳動物、魚類および鳥類で起こる細菌感染および原虫感染、ならびに該細菌感染および原虫感染に関連する障害を含む。かかる細菌感染および原虫感染ならびにかかる感染に関連する障害としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureusまたはPeptostreptococcus種Pseudomonas種による感染に関連する肺炎、中耳炎、副鼻腔炎(sinusitus)、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎; Streptococcus pyogenes, 群CおよびG streptococci, Clostridium diptheriaeまたはActinobacillus haemolyticumによる感染に関連する咽頭炎, リウマチ熱および糸球体腎炎; Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaeまたはChlamydia pneumoniaeによる感染に関連する気道感染; Staphylococcus aureus, コアグラーゼ-陽性staphylococci (すなわち、S. epidermidis, S. hemolyticusなど), S. pyogenes, S. agalactiae, Streptococcal群C-F (微小集落streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium種、Clostridium種またはBartonella henselaeによる感染に関連する合併症のない皮膚および軟組織感染, 膿瘍ならびに骨髄炎および産褥熱; S. saprophyticusまたはEnterococcus種による感染に関連する合併症のない急性尿路感染; Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticumまたはNesseria gonorrheaeによる感染に関連する尿道炎および子宮頸管炎ならびに性感染症; S. aureus (食中毒およびトキシックショック症候群)または群A, S.およびC streptococciによる感染に関連する毒疾患; Helicobacter pyloriによる感染に関連する潰瘍; Borrelia recurrentisによる感染に関連する全身性熱性症候群(systemic febrile syndromes); Borrelia burgdorferiによる感染に関連するライム病; C. trachomatis, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzaeまたはListeria種による感染に関連する結膜炎, 角膜炎および涙嚢炎(dacrocystitis); Mycobacterium aviumまたはMycobacterium intracellulareによる感染に関連する播種性トリ結核菌複雑(MAC)疾患; Campylobacter jejuniによる感染に関連する胃腸炎; Cryptosporidium種による感染に関連する腸原虫、viridans streptococciによる感染に関連する歯原性感染; Bordetella pertussisによる感染に関連する持続性の咳; Clostridium perfringensまたはBacteroides種による感染に関連するガス壊疽; S. aureus, Propionibacterium acneによる皮膚感染; Helicobacter pyloriまたはChlamydia pneumoniaeによる感染に関連するアテローム性動脈硬化;など。
【００６１】
動物において治療または予防され得る細菌感染および原虫感染ならびにかかる感染に関連する障害としては、限定されないが、以下のものが挙げられる： P. haemolytica., P. multocida, Mycoplasma bovisまたはBordetella種による感染に関連するウシ呼吸器疾患; 大腸菌または原虫(すなわち、coccidia, cryptosporidiaなど)による感染に関連するウシ腸疾患、S. aureus, S. uberis, S. agalactiae, S. dysgalactiae, Klebsiella種、CorynebacteriumまたはEnterococcus種による感染に関連する乳牛乳腺炎; A. pleuropneumoniae., P. multocidaまたはMycoplasma種による感染に関連するブタ呼吸器疾患; 大腸菌, Lawsonia intracellularis, Salmonella種またはSerpulina hyodyisinteriaeによる感染に関連するブタ腸疾患; Fusobacterium種による感染に関連するウシ腐蹄症; 大腸菌による感染に関連するウシ子宮筋層炎; Fusobacterium necrophorumまたはBacteroides nodosusによる感染に関連するウシ被毛疣(hairy wart); Moraxella bovisによる感染に関連するウシ伝染性結膜炎、原虫(すなわちneosporium)による感染に関連するウシ早流産; 大腸菌による感染に関連するイヌおよびネコにおける尿路感染症; S. epidermidis, S. intermedius, コアグラーゼ陰性StaphylococcusまたはP. multocidaによる感染に関連するイヌおよびネコにおける皮膚および軟組織感染; ならびにAlcaligenes種、Bacteroides種、Clostridium種、Enterobacter種、Eubacterium種、Peptostreptococcus種、Porphfyromonas種、Campylobacter種、Actinomyces種、Erysipelothrix種、Rhodococcus種、Trypanosoma種、Plas,odium種、Babesia種、Toxoplasma種、Pneumocystis種、Leishmania種、and Trichomonas種またはPrevotella種による感染に関連するイヌおよびネコにおける歯性または口腔感染。本発明の方法により治療または予防され得る他の細菌感染および原虫感染ならびにかかる感染に関連する障害は、J. P. Sanfordら(at al.), "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 第26版, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)を参照のこと。
【００６２】
抗菌活性
感受性試験を用いて、ある特定の細菌単離物に対する抗菌剤のインビトロ活性を定量的に測定することができる。微量希釈(micro-dilution)法により、化合物をインビトロ抗菌活性について試験した。96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、適切なMueller Hinton Broth培地（CAMHB）を用い、観察される細菌単離物について、最小阻害濃度（MIC）を調べた。抗菌剤を、約64μg/ml〜約0.03μg/mlの範囲の濃度をもたらすように、DMSOに連続的に（２倍）希釈した。次いで、希釈した化合物（２μｌ／ウェル）を、96固定チップピペッティングステーション(station)の使用により、滅菌した未接種CAMHB（0.2mL）に移した。各菌株の接種菌を、0.5 McFarland濁度標準品との光学的比較により5×105 CFU/mLに標準化した。プレートに10μl/ウェルの調整された細菌接種材料を播種した。96ウェルプレートに覆いをし、35+/-2℃で24時間、周囲空気環境にてインキュベートした。インキュベーション後、光学濃度測定により、プレートウェルを成長（濁度）の存在について目視検査した。目に見える成長が起こっていない抗菌剤の最低濃度をMICとした。本発明の化合物は、一般的に、約64μg/ml〜約0.03μg/mlの範囲のMICを示した。
【００６３】
すべてのインビトロ試験は、National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)により出版されたApproved Standards M7-A4プロトコルに記載のガイドラインに従うものである。
【００６４】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤とともに配合された治療有効量の本発明の化合物を含有する。
【００６５】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、
無毒性の不活性な固体、半固体または液体の任意の種類の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または配合助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として使用し得る材料の例の一部は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロース誘導体；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリセロール類；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；無発熱物質水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性のある滑剤ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香料添加剤および香料が挙げられ、保存料および抗酸化剤もまた配合者の判断に応じて該組成物中に存在し得る。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻、口頬、膣で、または埋め込まれた容器により投与され得、好ましくは経口投与または注射による投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。ある場合においては、製剤のｐＨを、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファーで調整し、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病巣内(intraleisional)、頭蓋内への注射および輸液技術を含む。
【００６７】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水、またはエチルアルコール、イロプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物などの他の溶剤、可溶化剤および乳化剤などの、当該技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香料添加剤および香料を含み得る。
【００６８】
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液を、当該技術分野で公知の方法にしたがい、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化し得る。また、滅菌した注射可能な調製物は、滅菌された注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む無毒性の非経口に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、1,3-ブタンジオールの溶液であってもよい。使用され得る、許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能物質の調製に使用される。
【００６９】
注射可能な製剤を、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、または、滅菌水または滅菌された注射可能な媒体に溶解または分散できる滅菌された固形組成物の形態の滅菌剤を、使用前に一体化させることにより滅菌することができる。
【００７０】
薬剤の効果を長引かせるため、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水溶性が良好でない結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによりなされ得る。注射可能なデポット形態は、薬物を含有するポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーのマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。薬物のポリマーに対する比率および使用した特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポット注射可能製剤は、体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を一体化させることにより調製される。
【００７１】
直腸内または膣内投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤用ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得る座剤である。
【００７２】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉体および顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤(wetting agent)、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの潤滑剤などの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体の少なくとも１つと混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態は、緩衝剤も含み得る。
【００７３】
類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用い得る。
【００７４】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知のその他のコーティングなどの被覆および殻を用いて調製され得る。これらは、任意に不透明化剤を含み得、活性成分のみ、または活性成分を優先的に、胃腸管の特定の部分内に、遅延された様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤および貼付剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容され得る担体および必要に応じて任意の保存剤または緩衝剤とともに滅菌条件下で混合され得る。また、眼病用製剤、点耳薬、眼用軟膏、粉末および溶液は、本発明の範囲内であることが想定される。
【００７６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加え、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含みうる。
【００７７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加え、乳糖、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含み得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素等の慣用の推進剤をさらに含みうる。
【００７８】
経皮貼付剤は、化合物を身体に制御送達するという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、該化合物を適切な媒体に溶解または調合することにより作製されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物の流入を増加させるために使用されうる。かかる流入速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル内に化合物を分散させるかのいずれかにより制御され得る。
【００７９】
本発明の治療方法によれば、本発明の化合物の治療有効量を所望の結果を達成するのに必要な量および時間、患者に投与することにより、ヒトまたは他の動物などの患者において細菌感染を治療または予防される。
【００８０】
本発明の化合物の「治療有効量」により、任意の医療処置に対して適用可能な妥当な利益／危険率で、細菌感染を治療するのに充分な量の化合物が意味される。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量は、医学的に正しい判断の範囲内において、担当医師により決定されることが理解される。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効量は、治療対象の疾患および該疾患の重篤度、使用した具体的な化合物の活性、使用した具体的な化合物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食餌、使用した具体的な化合物の投与期間、投与経路、排泄速度、処置期間、使用した特定の化合物と組み合わせるか、もしくは同時に用いる他の薬物ならびに医療分野で周知の要因等を含む、種々の要因に依存する。
【００８１】
ヒトまたは他の動物に単回投薬または分割で投薬される本発明の化合物の1日の合計投与量は、例えば0.01〜50mg/kg体重、またはより普通には0.1〜25mg/kg体重の量であり得る。単回投薬用組成物は、一日投薬量を構成するような量またはその約数を含み得る。一般に、本発明による治療計画は、かかる治療を必要とする患者に単回投薬または反復投薬で1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物を投与することを含む。
【００８２】
本明細書に記載の式の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下(subdermally)、腹腔内、筋肉内もしくは皮下(subcutaneously)、または経口、口腔内、鼻腔内、経粘膜的、局所に、眼病用調製物において、または吸入により、約0.5〜約100mg/kg体重の範囲の用量で、あるいはまた、約１mg〜約100mg/投薬量の用量で、４〜120時間毎に、またはその具体的な薬物の必要条件にしたがって投与され得る。本明細書中の方法は、所望の効果または規定された効果を達成するための化合物または化合物組成物の有効量の投与を想定している。典型的には、本発明の医薬組成物は、1日あたり約１〜約６回投与されるか、あるいはまた、連続注入として投与される。かかる投与は、慢性治療または急性治療として使用され得る。単回投薬形態を構成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主および具体的な投与様式により変わる。典型的な調製物は、約５％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。あるいはまた、かかる調製物は、約20％〜約80％の活性化合物（w/w）を含み得る。
【００８３】
上記のものより低い投薬量または高い投薬量が必要とされ得る。任意の特定の患者に対する具体的な用量および治療計画は、使用した具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食餌、投与期間、排泄速度、併用薬、疾患、状態または症状の重篤度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに治療担当医師の判断等を含む、種々の要因に依存する。
【００８４】
患者の状態の改善時、必要であれば、維持量の本発明の化合物、組成物またはその組み合わせを投与し得る。続いて、症状が所望のレベルまで緩和されたとき、用量もしくは投薬頻度または両方を、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで減らしてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的な治療が必要となる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、該医薬組成物を魚用の餌に配合することにより魚に経口的に投与され得、または該医薬組成物は、感染した魚が置かれた水中に溶解し得、この方法は、一般に、薬浴と呼ばれる。魚の処置のための用量は、投薬の目的（疾患の予防または治療）および投与の種類、処置対象の魚の大きさおよび感染の程度に応じて異なる。一般的に、１日あたり、魚の体重1kgあたり５〜1000mg、好ましくは20〜100mgが、一回で、または数回に分割して投与され得る。上記の具体的な用量は、一般的な範囲にすぎず、魚の年齢、体重、疾患の状態などに応じて減少または増加し得ることが認識される。
【００８６】
特に記載のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当該技術分野の当業者に一般に知られた意味に従うものである。本明細書に記載されたすべての刊行物、特許、公開された特許公報および他の参考文献は、参照により全体が本明細書に援用される。
【００８７】
略号
以下のスキームおよび実施例の記載において使用する略号は、
Ａｃは、アセチル、
ＡＩＢＮは、アゾビスイソブチロニトリル、
Ｂｕ3ＳｎＨは、水素化トリブチルスズ、
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾール、
ｄｂａは、ジベンジリデンアセトン、
ｄｐｐｂは、ジフェニルホスフィノブタン、
ＤＢＵは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン、
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレート、
ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド、
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジド、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル、
ＭｅＯＨは、メタノール、
ＮａＮ（ＴＭＳ）2は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＮＭＭＯは、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、
ＴＥＡは、トリエチルアミン、
ＴＨＦは、テトラヒドロフラン、
ＴＰＰもしくはＰＰｈ3は、トリフェニルホスフィン、
ＭＯＭは、メトキシメチル、
Ｂｏｃは、t-ブトキシカルボニル、
Ｂｚは、ベンジル、
Ｐｈは、フェニル、
ＰＯＰｄは、二水素ジクロロビス（ジ-tert-ブチルホスフィニト-κＰ）パラデート(II)、
ＴＢＳは、tert-ブチルジメチルシリル、または
ＴＭＳは、トリメチルシリル
である。
【００８８】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を示す次の合成スキームと関連させて、より良好に理解される。
【００８９】
式Iで表される化合物の調製のための好ましい中間体は、以下に示す式で表される化合物である。
【００９０】
【化１３】
2005536465.tif 000015
【００９１】
式中、R6、R2'およびR4"は、先に定義したとおりである。
【００９２】
式Iで表される化合物の調製のための第２の好ましい中間体は、以下に示す式で表される化合物である。
【００９３】
【化１４】
2005536465.tif 000016
【００９４】
式中、R6およびR2'は、先に定義したとおりである。
【００９５】
【化１５】
2005536465.tif 000017
【００９６】
スキーム１に示す本発明の方法は、式（1-2）の化合物を適当なアルキル化剤と反応させることによる式Ｉ（1-4）の化合物の調製を含む。
【００９７】
スキーム１にしたがい、米国特許第4,990,602号に記載の方法によって、まずエリスロマイシンの9-ケト基をオキシムに変換した後、エリスロマイシン誘導体の2'-および4"-ヒドロキシルならびに、所望によりオキシム基の保護を行ない、式（1-2）の化合物を得ることができる。
【００９８】
保護されたエリスロマイシンの調製は、米国特許第4,990,602号、第4,331,803号、第4,680,386号、第4,670,549号、または欧州特許出願第260,938号にも記載されている。
【００９９】
2'-および4"-ヒドロキシル基は、非プロトン性溶媒中での適当なヒドロキシル保護剤との反応により保護される。典型手的なヒドロキシル保護試薬としては、アセチル化剤、シリル化剤、酸無水物などが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護試薬の例としては、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、ベンジルクロロホルメート、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化トリアルキルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、これらの混合物またはこれらの溶媒のうちの１種とエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどとの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。非プロトン性溶媒は、反応に対して悪影響を及ぼさない。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノンまたはその混合物から選択される。ヒドロキシル基の保護のための溶媒および条件のより詳細な考察については、"Protective Groups in Organic Synthesis" 第3版、John Wiley & Son, Inc, 1999のT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsを参照のこと。
【０１０１】
2'-および4"-ヒドロキシル基の保護は、逐次的に行なってもよく、同時に行なってもよく、化合物（1-2）（式中、R2'および／またはR4"は、例えばアセチル、ベンゾイル、トリメチルシリルなどであり得る）が得られる。好ましい保護基としては、アセチル、ベンゾイルおよびトリメチルシリルが挙げられる。ヒドロキシル基およびオキシム基を保護するのに特に好ましい基はアセチル保護基であり、式中、R2'＝ R4"＝ R6 ＝Acである。
【０１０２】
ヒドロキシル基のアセチル化は、典型的には、化合物（1-1）をアセチル化試薬、例えば無水酢酸、塩化アセチルで処理することによりなされる。
【０１０３】
式（1-1）のエリスロマイシン誘導体を、次いで、式：
R12-OC(O)O-CH2[C=CHR11]CH2-OC(O)-OR12      (1-3)
式中のR12はC1〜C12アルキルであり、R11は、先に定義したとおりである、
のアルキル化剤と反応させる。
【０１０４】
ほとんどのパラジウム(O)触媒が本方法において有用である。酢酸パラジウム(II)などの、ホスフィンの作用によりインサイチューでパラジウム(O)種に変換される一部のパラジウム(II)触媒も、同様に有用である。例えば、Bellerら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34(17), 1848を参照のこと。パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスピン）パラジウム(O)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどからなる群より選択され得るが、これらに限定されない。炭素上のパラジウム、およびハロゲン化パラジウム(II)触媒は、本方法には他のパラジウム触媒よりも好ましくない。
【０１０５】
好適なホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタンおよびトリo-トルイルホスフィンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
反応は、非プロトン性溶媒中で、好ましくは高温、例えば５０℃以上で行なわれる。好適な非プロトン性溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、1,2-ジメトキシエタン、メチル-tert-ブチルエーテル、ヘプタン、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランまたはトルエンである。
【０１０７】
一般的に、アルキル化剤は、前述の式（1-3）を有する。好ましいアルキル化剤は、式中のR12が、tert-ブチル、イソプロピルまたはイソブチルであるものである。アルキル化試薬は、ジオールと、二炭酸塩部分を含有させるための多種多様な化合物との反応により調製される。該化合物としては、tert-ブチルクロロホルメート、ジ-tert-ジブチルカーボネート、および1-(tert-ブトキシカルボニル)イミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、有機塩基または無機塩基の存在下で行なわれる。反応の温度は、約-30℃〜約30℃の間で変化する。好ましくは、アルキル化剤は、ジ-tert-ジブチルカーボネートである。
【０１０８】
アルコールをカーボネートに変換する別の方法は、アルコールをホスゲンまたはトリホスゲンで処理し、ジオールのクロロホルメート誘導体を調製することに関する。次いで、ジクロロホルメート誘導体を、Cotarca, L., Delogu, P., Nardelli, A., Sunijic, V, Synthesis, 1996, 553に記載された方法により、二炭酸塩に変換する。反応は、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびクロロホルムなどの種々の有機溶媒中、塩基の存在下で行なうことができる。好適な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、(4-ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。温度は、０℃〜約60℃の間で変わり得る。反応は、典型的には、完了するのに約３〜５時間かかる。
【０１０９】
【化１６】
2005536465.tif 000018
【０１１０】
本発明の別の方法は、式Ｉの化合物のクラジノース部の除去を含む。マクロライド（1-4）のクラジノース部を、穏和な酸加水分解、または酵素加水分解のいずれかにより除去し、スキーム２の式（2-1）の化合物を得る。代表的な酸としては、希塩酸、硫酸、過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。この反応に好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、水およびこれらの混合物などが挙げられる。反応時間は、典型的には、0.5〜24時間である。反応温度は、好ましくは、０〜80℃である。
【０１１１】
【化１７】
2005536465.tif 000019
【０１１２】
式（1-4）の式中のR6がＡｃである化合物は、スキーム３に概略を示すようにして対応イミンに変換することができる。オキシムの選択的脱保護は、典型的には、プロトン性溶媒中でのアルカリ加水分解によりなされる。代表的なアルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。適用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、水およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応温度は、好ましくは、０(〜35℃であり、反応時間は、好ましくは0.5〜24時間である。
【０１１３】
同様にして、オキシムおよび2'ヒドロキシルの両方の同時脱保護を、種々の条件下で行なうことができる。脱保護の条件としては、室温のアルコール溶媒で処理して還流すること、またはブチルアミンなどの第一級アミンで処理することが挙げられるが、これらに限定されない。脱保護に好ましいアルコール溶媒は、メタノールおよびエタノールである。保護基の除去のための手順、試薬および条件に関するより詳細な考察は、文献、例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsにより、"Protective Groups in Organic Synthesis" 第3版、John Wiley & Son, Inc, 1999に記載されている。
【０１１４】
還元条件下での式（1-4）の化合物（式中、R6はＨ）の脱酸素化により、式（3-1）のマクロライドイミンが得られる。この変換を行なうために、水素化アルミニウムリチウム、三塩化チタン、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン、ならびに硫化水素ナトリウムなどのスルフィド、ナトリウムエトキシド（これらに限定されない）を含む多くの還元剤が使用され得る。オキシム還元のより詳細な説明については、参照により本明細書に援用される"Advanced Organic Chemistry" 第4版、Wiley & Son, Inc, 1992のJ. Marchを参照のこと。
【０１１５】
オキシムの対応するイミンへの還元に特に有用な方法では、亜硫酸水素ナトリウムまたは三塩化チタンなどの亜硫酸塩還元剤を、酸性条件下で、典型的にはプロトン性溶媒中で使用する。代表的な酸としては、酢酸、ギ酸、希塩酸、希リン酸、希硫酸などが挙げられるが、これらに限定されない。プロトン性溶媒としては、水とメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールとの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、典型的には25(〜110℃で、好ましくは１〜10時間行なう。
【０１１６】
【化１８】
2005536465.tif 000020
【０１１７】
本発明の別の方法は、スキーム４に説明するように、式(3-3)のイミンをアシル化する手順を含む。イミンは塩基性条件下で、適切なアシル化剤を用いて非プロトン性溶媒中でアシル化される。典型的なアシル化剤としては、塩酸、酸無水物およびクロロホルメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
典型的な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンが挙げられるが、これらに限定されない。アシル化条件のより詳細な説明については、例えば本明細書中で参照している「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版、John Wiley & Son, Inc, 1999のT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsを参照のこと。
【０１１９】
アルケン(1-4)からケトン(5-1)への転換は、スキーム５に概説されるようにアルケンをオゾンに曝し、次いでオゾン化物を適切な還元剤で分解することによって達成され得る。典型的には、反応は、これらには限定されないが、メタノール、エタノール、酢酸エチル、氷酢酸、クロロホルム、塩化メチレンまたはヘキサンのような不活性な溶媒中、好ましくはメタノール中で行われ、好ましくは-20℃〜-78℃で行われる。代表的な還元剤は、例えばトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリメチル、チオ尿素および硫化ジメチルであり、好ましくはトリフェニルホスフィンである。オゾン分解およびその条件についてのより詳細な考察は、J. March「Advanced Organic Chemistry」第４版、Wiley & Son, Inc、1992に見ることができる。
【０１２０】
【化１９】
2005536465.tif 000021
【０１２１】
ケトン(5-1)の代替的な調製方法は、アルケンをジヒドロキシル化し、次いでジオール切断することを含む。グリコール(5-2)は、アルケン(1-4)を四酸化オスミウムと反応させることでまず調製される。反応は化学量論的な量の四酸化オスミウムを用いて行われ得るか、または過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシドまたはN-メチルモルホリン-N-オキシド等の酸化剤が存在している場合は、触媒的な量の四酸化オスミウムを用いて行われ得る。これらの反応は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、tert-ブタノールおよびジエチルエーテルを含む様々な溶媒中、好ましくは0°〜50℃で行われ得る。
【０１２２】
グリコールは、これらに限定されないが、過ヨウ素酸、四酢酸鉛、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよびN-ヨードスクシンアミドを含む様々な試薬によって切断され得る。切断試薬によって、様々な溶媒が用いられ得る。好ましくは、切断試薬はメタ過ヨウ素酸ナトリウムであり、好ましくは、溶媒はエタノール、メタノール、または1,4-ジオキサンと水の混合物であり、反応温度は0℃〜25℃である。
【０１２３】
【化２０】
2005536465.tif 000022
【０１２４】
式(5-1)の化合物は、様々な方法でさらに官能基を付加され得る有用な中間体を表す。スキーム６に、ケトン(5-1)を式(6-1)のオキシムに転換する手順の詳細を示す。オキシムの形成は、酸性または塩基性のいずれかの条件下、様々な溶媒中で達成され得る。代表的な酸としては塩酸、リン酸、硫酸、パラ-トルエンスルホン酸およびピリジニウムp-トルエンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、有用な塩基は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、1,5-ルチジン、イミダゾール等である。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンおよび酢酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、反応はトリエチルアミンを塩基として用いて行われる。反応温度は一般に25℃〜50℃であり、反応時間は1〜12時間である。
【０１２５】
【化２１】
2005536465.tif 000023
【０１２６】
スキーム７に、式(7-6)の6-11の架橋マクロライドの段階的形成の手順の詳細を示す。前述したものと同様に、該手順は、式(1-2)の化合物と適切なアルキル化剤との反応を含む。前述のように、式(1-2)のエリスロマイシン誘導体を、R12がC1〜C12アルキルであり、RpおよびR11が先に定義したとおりである式：
R12-OC(O)O-CH2[C=CHR11]CH2-O-ORp      (7-1)
のアルキル化剤と反応させる。
【０１２７】
ほとんどのパラジウム(O)触媒が本方法において効果があると考えられる。酢酸パラジウム(II)等の、ホスフィンの作用によりインサイチューでパラジウム(O)種に変換される一部のパラジウム(II)触媒も、同様に効果がある。例えば、Bellerら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1995、34(17)、1848を参照のこと。パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。炭素上のパラジウム、およびハロゲン化パラジウム(II)触媒は、本方法には他のパラジウム触媒よりも好ましくない。
【０１２８】
適切なホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタンおよびトリ(o-トリル)ホスフィン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
反応は、非プロトン性溶媒中で、好ましくは高温、好ましくは50℃以上で行なわれる。非プロトン性溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、1,2-ジメトキシエタン、メチル-tert-ブチルエーテル、ヘプタン、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよびトルエンである。
【０１３０】
本発明の方法に有用なアルキル化剤は、混合されたシリルエーテルカルボネート(7-1)である。一般に、アルキル化剤は前述の式(7-1)を有する。好ましいアルキル化剤は、R12がtert-ブチル、イソプロピルまたはイソブチルであり、かつRpがtert-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル等であるものである。
【０１３１】
式(7-1)のアルキル化試薬は、カルボネート部を組み込むためにジオールを様々な化合物と順に反応させ、次いでシリル部を組み込むために様々な化合物と反応させることで調製される。アルキル化試薬としてはtert-ブチルクロロホルメート、ジ-tert-ブチルジカルボネートおよび1-(tert-ブトキシカルボニル)イミダゾールが挙げられるがこの限りではなく；シリル化試薬としてはtert-ブチルジメチルシリルクロリド、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート、tert-ブチルジメチルシリルシアナイドおよびtert-ブチルジメチルシリルイミダゾールが挙げられるが、この限りではない。両方の反応は有機または無機塩基存在下で行われる。反応の温度は約-30℃〜約30℃で変化する。好ましくは、アルキル化試薬はジ-tert-ブチルジカルボネートであり、シリル化試薬はtert-ブチルジメチルシリルクロリドである。
【０１３２】
遊離オキシム(7-3)は、R6がAcであるオキシム(1-4)の脱保護の場合と基本的に同じ手順を用いて調製される。
【０１３３】
式(7-4)の化合物は、R6が水素である式(1-4)のオキシムを、スキーム３中の対応する式(3-1)のイミンに還元する前述の手順を応用することによって式(7-3)の化合物から直接形成され得る。
【０１３４】
次いでT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsが「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、John Wiley & Son, Inc、1999で概説しているような適切な条件を用いて式(7-4)の化合物のヒドロキシルから保護基（Rp）が除かれる。例えば、保護基がTBSである場合、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸またはトリフルオロ酢酸が用いられ得る。標準的な条件を用いて、一級ヒドロキシル基をtert-ブチルカルボネートに転換し、次いで前述のようにパラジウム(0)触媒によって11-ヒドロキシル基をアルキル化する。このようにして、式(7-5)の化合物を容易に調製し得る。
【０１３５】
【化２２】
2005536465.tif 000024
【０１３６】
スキーム８に、式(8-2)の化合物のC-3ヒドロキシルのアシル化の手順を説明する。ヒドロキシル基は、非プロトン性溶媒中で適切なアシル化剤を用い、塩基性条件下でアシル化される。典型的なアシル化剤としては、塩酸、酸無水物およびクロロホルメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
典型的な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンが挙げられるが、これらに限定されない。アシル化条件のより詳細な説明については、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版、John Wiley & Son, Inc、1999のT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsを参照のこと。
【０１３８】
【化２３】
2005536465.tif 000025
【０１３９】
本発明の別の方法は、スキーム９に説明するように、ここに示される二段階の手順によって達成され得る、マクロライド(8-2)のC-3脱酸素を含む。第一段階において、アルコール(8-2)のアルコキシドと適切なチオカルボニルとの反応によってキサントゲン酸塩またはチオカルボネートが形成される。例えば、キサントゲン酸塩の形成は、アルコキシドを二硫化炭素と反応させ、次いでヨウ化メチルと反応させるか、またはアルコキシドをジチオカルボニルイミダゾールと反応させるかのいずれかによって達成され得る；一方でチオカルボネートはアルコキシドをチオカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いでメタノール、エタノール等と反応させるか、またはアルコキシドをチオクロロホルメートと反応させるかのいずれかによって調製され得る。これらの変換を行うために他の試薬および条件が存在すること、および上述の例は単に実例を挙げる目的のためであって、本発明の範囲を制限するものではないことは当業者に理解されよう。典型的には、これらの反応は極性の非プロトン性溶媒中、好ましくはTHF、アセトニトリルまたはDMF中で行われる。
【０１４０】
スキーム９の第二段階において、チオカルボネートまたはキサントゲン酸塩は、分解されてアルカンを生じる。最も典型的には、これはラジカル条件下で、例えばSiH(TMS)3、SiH2Ph2等の水素化シリル、Bu3SnH、Ph3SnH等の水素化スズ、およびAIBNまたはt-ブチルペルオキシド等のラジカル開始剤を用いて行われる。好ましい溶媒はトルエンである。
【０１４１】
【化２４】
2005536465.tif 000026
【０１４２】
本発明の化合物には式(10-1)の化合物の3'-Nの変更が含まれることは承知されよう。式(10-2)の化合物は、米国特許第6,034,069号および第6,387,885号に描写されている方法によって製造され得る。
【０１４３】
印刷、電子、コンピューターで読み得る記憶媒体または他の形態であろうと、本明細書中に引用されている全ての参照文献は、これらに限定はされないが、要約、記事、雑誌、刊行物、教科書、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許刊行物を含む全体として参照文献に明白に援用されている。
【実施例】
【０１４４】
本発明の化合物および工程は、以下の実施例と関連してより良く理解されよう。以下の実施例は、一例であって、本発明の範囲を制限するものではない。開示される態様に対する様々な改変および変更は当業者にとって（tothose skilled in the art）明らかであり、これらに限定はされないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含むかかる改変および変更は、本発明の精神および添付の請求の範囲の範囲を逸脱することなしに行われ得る。
【０１４５】
実施例１
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝OH、R2'はHであり、かつR4''＝Ac。
【０１４６】
工程１ａ：式1-2の化合物： R6＝Ac、R2'＝AcかつR4''＝Ac：
無水酢酸（35.9 ml、0.38 mol）、トリエチルアミン（55.7 ml、0.4 mol）およびDMAP（3.7 g、0.03 mol）を、THF 400 ml中のR6＝R2'＝R4''＝Hである式(1-2)の化合物（74.9 g、0.1 mol）の溶液に室温で加え、得られた混合物を室温で約16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で約200 mlに濃縮し、酢酸エチル300 mlで希釈し、飽和NaHCO3（4X 500 ml）および塩水（500 ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。固体の残渣を酢酸エチルから再結晶させ、表題の化合物（78 g）を得た。
【０１４７】
MS (ESI) m/z：875.46 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3):δ178.5、175.4、170.6、170.2、168.2、100.2、96.1、83.3、79.3、78.7、75.2、74.5、72.9、70.0、67.6、63.4、63.2、60.6、49.5、44.7、40.9、35.4、31.8、28.5、22.8、21.7、21.6、21.5、21.3、21.2、21.1、19.9、18.6、18.4、16.7、14.9、14.4、14.3、10.8、9.2
【０１４８】
工程１ｂ：式1-4の化合物：R6＝Ac、R2'＝AcかつR4''＝Ac。
工程１ａで得られた化合物（21.9 g、25 mmol）、2-メチレン-1,3-プロパン-[ビス-(tert-ブチル)カルボネート]（18.02 g、62.25 mmol）および1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)-ブタン（640 mg、1.5 mmol）の混合物を、新たに蒸留したTHF（250 ml）に溶解した。この溶液にPd2(dba)3（687 mg、0.75 mmol）を加えた。ゆっくり還流するように反応混合物を加熱した。14時間還流した後、反応物（reaction）を室温に冷まし、400 mlの酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3（400 ml）および塩水（400 ml）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して固体の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン／1:2）で精製し、表題の化合物（22 g）を得た。
【０１４９】
MS (ESI) m/z：927.64 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ176.5、175.9、170.7、170.1、169.9、141.6、124.7、100.4、96.0、79.1、78.7、78.2、78.0、77.4、76.5、73.5、73.0、72.4、72.1、67.8、66.1、63.4、63.3、49.6、44.1、41.2、40.9、37.3、35.4、35.1、31.3、29.5、28.5、27.1、23.4、21.7、21.3、21.1、20.9、20.3、18.8、18.3、17.4、15.7、13.4、12.7、8.6。
【０１５０】
工程１ｃ：式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝OH、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
メタノール400 ml中の工程１ｂで得られた化合物（22 g）の溶液を48時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、化合物をカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH中の2M アンモニア／95:5）で精製し、表題の化合物（18.5 g）を得た。
【０１５１】
MS (ESI) m/z：843.67 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ176.2、170.8、168.8、142.0、124.2、102.5、95.9、79.4、78.7、78.1、78.0、76.6、73.0、71.8、71.1、68.2、65.6、63.2、49.7、44.2、41.7、40.5、37.7、35.0、34.4、29.3、25.8、23.5、21.9、21.3、21.1、19.0、18.1、17.5、15.3、13.2、12.7、8.7。
【０１５２】
実施例２
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝H、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
【０１５３】
蟻酸（2.33 ml、61.7 mmol）、水（115 ml）およびチオ硫酸ナトリウム（9.7 g、55.5 mol）を、室温でイソプロパノール（10 ml）中の実施例１の表題の化合物（15.6 g、18.5 mmol）の溶液に連続的に加えた。反応混合物を1.5時間還流し、室温に冷まして酢酸エチル（300 ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（2x 200 ml）および塩水（200 ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（8.0 g）を得た。
【０１５４】
MS (ESI) m/z：827.59 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ190.8、176.6、170.7、142.5、122.2、102.4、96.0、95.9、79.9、78.9、78.7、77.9、76.3、72.9、71.1、68.2、65.5、63.2、50.3、49.7、44.5、41.5、40.5、37.5、35.4、35.0、29.1、23.2、21.9、21.4、21.3、21.1、19.8、18.1、17.2、14.6、13.7、12.4、8.8。
【０１５５】
実施例３
式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝H、かつR2'＝H。
【０１５６】
方法１
エタノール（30 ml）中の実施例２で得られた化合物（5.8 g、7 mmol）の溶液に、塩酸（0.5 N、60 ml）を室温で加えた。この混合物を2時間65℃に加熱し、室温に冷まして、3 N 水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによってpH＝10にpHを調節した。水溶液を酢酸エチル（200 ml）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（200 ml）で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒（sovent）を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2：メタノール中の2 Mアンモニア／95:5）で残渣を精製し、表題の化合物（2.8 g）を得た。
【０１５７】
MS (ESI) m/z：627.56(M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ188.5、176.0、143.9、118.9、106.9、90.8、79.8、79.6、79.2、77.4、75.9、75.3、70.8、70.4、65.8、65.3、44.6、42.1、40.4、38.6、36.4、35.3、28.2、22.9、21.5、20.0、19.7、16.8、15.1、14.9、11.5、8.3。
【０１５８】
方法２
120 mlのメタノール中の工程１ｃで得られた化合物（9.5 g、11.3 mmol）および酢酸アンモニア（17.4 g、226 mmol）の溶液を攪拌し、三塩化チタニウム（40 ml、3％塩酸中20％）を10分間0℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物のpHは、3 N 水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによってpH＝10に調節した。水溶液を酢酸エチル（200 ml）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（200 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2：メタノール中の2 Mアンモニア／95:5）で残渣を精製し、表題の化合物（3.0 g）を得た。
【０１５９】
MS (ESI) m/z：627.56 (M+H)+。
【０１６０】
実施例４
式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝Ac、かつR2'＝H。
【０１６１】
工程４ａ：式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝Ac、かつR2'＝Ac。
ジクロロメタン（40 ml）中の実施例３の表題の化合物（3 g、4.8 mmol）およびトリエチルアミン（2.8 ml、20 mmol）の溶液に、無水酢酸（1.36 ml、14.4 mmol）を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、100 mlのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（3x 100 ml）および塩水（100 ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン／1:1）で残渣を精製し、表題の化合物（2.9 g）を得た。
【０１６２】
MS (ESI) m/z：711.50 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ184.7、176.9、174.9、170.1、141.9、122.2、99.4、81.2、79.0、77.8、77.7、76.1、73.5、71.7、68.8、65.7、63.2、43.7、40.8、39.9、38.2、36.2、35.6、31.0、25.5、23.2、21.6、21.2、19.9、19.5、17.1、15.8、14.7、11.8、7.9。
【０１６３】
工程４ｂ：工程４ａ：式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝Ac、かつR2'＝H。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程４ａで得られた化合物をメタノール中で還流することによって表題の化合物を調製する。
【０１６４】
実施例５
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝O-CH2OCH3、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
【０１６５】
工程５ａ：式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝OH、R2'＝Ac、かつR4''＝Ac。
10 ml THFおよび10 mlイソプロパノール中の工程１ｂで得られた化合物（1.85 g、2 mmol）の溶液に、1 M LiOH（10 ml）を室温で加えた。室温で30分攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（40 ml）で希釈し、酢酸エチル（2x40 ml）で抽出した。有機相を塩水（2x 40 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン、1:1）で残渣を精製し、表題の化合物（1.65 g）を得た。
【０１６６】
MS (ESI) m/z：885.45 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ175.9、170.7、170.1、168.7、142.0、142.2、100.5、95.9、79.4、78.6、78.1、77.9、76.6、73.0、72.8、72.0、71.7、67.7、65.5、63.5、63.2、49.6、44.1、41.4、40.9、37.4、35.0、34.4、31.7、31.3、25.7、23.5、21.7、21.3、19.0、18.1、17.5、15.3、13.2、12.7、8.6
【０１６７】
工程５ｂ：式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝O-CH2OCH3、R2'＝Ac、かつR4''＝Ac。
10 ml DMF中の実施例５ａの表題の化合物（885 mg、1 mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（33 mg、1.3 mmol）を0℃で加えた。MOM-Cl（90μl、1.2 mmol）を加え、0℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（20 ml）で希釈し、飽和NaHCO3で終了させ、塩水（20 ml）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題の化合物（0.4 g）を得た。
【０１６８】
MS (ESI) m/z：929.49 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ175.9、170.7、170.1、169.5、142.1、124.5、100.5、98.4、96.0、79.3、78.7、78.2、78.1、77.2、76.5、72.9、72.0、71.8、67.7、65.9、63.4、63.2、56.6、49.6、44.1、41.4、40.9、37.2、35.0、34.8、34.6、31.3、28.0、27.0、25.4、23.4、21.7、21.3、21.1、20.8、19.0、18.2、17.4、15.5、13.3、12.7、8.6。
【０１６９】
工程５ｃ：式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝O-CH2OCH3、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程５ｂで得られた化合物をメタノール中で還流することによって表題の化合物を調製した。
【０１７０】
MS (ESI) m/z：887 (M+H)+。
【０１７１】
実施例６
式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝O-CH2OCH3、かつR2'＝H。
【０１７２】
工程６ａ：式vの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝OH、かつR2'＝Ac。
50 mlメタノール中の実施例１の表題の化合物（4.2 g、4.5 mmol）の溶液に、2 M HCl（10 ml）を加えた。反応混合物を1.5時間還流し、次いで30 mlに濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム（30 ml）を加え、混合物を酢酸エチル（50 ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン／1:1）で残渣を精製し、表題の化合物（2.5 g）を得た。
【０１７３】
MS (ESI) m/z：685.45 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ175.2、170.2、166.3、143.6、119.3、99.6、82.2、79.5、78.1、77.5、76.0、73.7、71.7、68.9、65.5、63.3、43.8、40.8、37.4、35.9、34.3、31.1、25.6、23.3、21.7、21.3、19.9、19.6、17.1、15.7、14.7、11.9、7.9
【０１７４】
工程６ｂ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝O-CH2CH3、かつR2'＝Ac。
40 ml DMF中の工程６ａで得られた化合物（6.85 g、10 mmol）の溶液に、NaH（303 mg、1.3 mmol）を0℃で一部ずつ加えた。10分後、MOM-Cl（900μl、1.15 mmol）を15分間、0℃で加えた。反応混合物を0℃で16時間攪拌し、酢酸エチル（100 ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（60 ml）で終了させた。有機層を分離し、塩水（60 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空上で（on vacuo）溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン／1:1）で残渣を精製し、表題の化合物（4.5 g）を得た。
【０１７５】
MS (ESI) m/z：729 (M+H)+。
【０１７６】
工程６ｃ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝O-CH2OCH3、かつR2'＝H。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程６ｂで得られた化合物をメタノール中で還流することによって実施例６の表題の化合物を調製した。
【０１７７】
MS (ESI) m/z：687 (M+H)+。
【０１７８】
実施例７
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝H、かつR2'＝H。
【０１７９】
工程７ａ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝H、かつR2'＝Ac。
文献記載の手順に従い、工程４ａの化合物、水素化ナトリウム、二硫化炭素およびトリ-n-ブチル水素化スズから表題の化合物を調製する。さらなる詳細については、Elliott, Richard L.；Pireh, Daisy；Griesgraber, George；Nilius, Angela M.；Ewing, Patty J.；Bui, Mai Ha；Raney, Patti M.；Flamm, Robert K.；Kim, Ki；Henry, Rodger F.；Chu, Daniel T.W.；Plattner, Jacob J.；Or, Yat Sun. J. Med. Chem. (1998)、41(10)、1651-1659参照のこと。
【０１８０】
工程７ｂ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝H、かつR2'＝H。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程７ａで得られた化合物をメタノール中で還流することによって表題の化合物を調製する。
【０１８１】
実施例８
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、Z＝OC(O)(p-ニトロフェニル)かつR2'＝H。
【０１８２】
工程８ａ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OC(O)(p-ニトロフェニル)かつR2'＝Ac。
文献記載の手順に従い、実施例４の工程４ａの化合物、水素化ナトリウムおよびパラ-ニトロベンゾイルフルオリドから表題の化合物を調製する。さらなる詳細については、Misawaら、6-O-Desosaminylerythronolide derivatives、米国特許第5,602,239号参照のこと。
【０１８３】
工程８ｂ. 式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OC(O)(p-ニトロフェニル)かつR2'＝H。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程８ａで得られた化合物をメタノール中で還流することによって表題の化合物を調製する。
【０１８４】
実施例９
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OC(O)[2-(NO2),4-(CF3)フェニル]かつR2'＝H。
【０１８５】
実施例４の工程４ａの化合物、2-ニトロ-4-トリフルオロメチルベンゾイルフルオリドおよび水素化ナトリウムを実施例８記載の手順に従ってメタノール中で反応させることによって、表題の化合物を調製する。
【０１８６】
実施例１０
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OC(O)CH2(p-メトキシフェニル)かつR2'＝H。
【０１８７】
工程１０ａ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OC(O)CH2(p-メトキシフェニル)かつR2'＝Ac。
文献記載の手順に従い、ピリジンおよびジクロロメタンの溶液中の実施例４の工程４ａの化合物、p-メトキシフェニル酢酸、塩化ピバロイルおよびトリエチルアミンから表題の化合物を調製する。さらなる詳細については、Morimotoら、5-O-Desosaminylerythronolide derivatives、欧州特許第0619320号およびWO第99/21868号参照のこと。
【０１８８】
工程１０ｂ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=NAcであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OC(O)CH2(p-メトキシフェニル)かつR2'＝H。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程１０ａで得られた化合物をメタノール中で還流することによって表題の化合物を調製する。
【０１８９】
実施例１１
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝Ac、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
【０１９０】
工程１１ａ. 式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝Ac、R2'＝Ac、かつR4''＝Ac。
実施例４（工程４ａ）記載の手順に従い、実施例６の表題の化合物、無水酢酸、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンから表題の化合物を調製した。
【０１９１】
MS (ESI) m/z：911 (M+H)+。
【０１９２】
工程１１ｂ. 式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Q＝Ac、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程１１ａで得られた化合物をメタノール中で還流することによって、実施例１１の表題の化合物を調製する。
【０１９３】
実施例１２
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=Oであり、Q＝Ac、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
【０１９４】
メタノールおよびジクロロメタン中の実施例１１の表題の化合物の溶液に、-78℃で、溶液が淡青色になるまでオゾンの泡を立てる。窒素の泡を立てることによって過剰なオゾンを除去する。トリフェニルホスフィンを加え、溶液を室温に温める。減圧下で溶媒を除去し、固体の残渣をテトラヒドロフランに再び溶解させる。得られた溶液を一晩還流する。シリカゲルクロマトグラフィーで、実施例１２の表題の化合物を精製する。
【０１９５】
実施例１３
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝OBzであり、Q＝Ac、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
【０１９６】
O-ベンジルヒドロキシルアミンおよび実施例１２の表題の化合物をエタノールに溶解させる。反応混合物を室温で1時間攪拌する。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフイーで表題の化合物を精製する。
【０１９７】
実施例１４
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=(3-キノリル)であり、Q＝Ac、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
【０１９８】
文献記載の手順に従い、実施例１３の表題の化合物、18,3-ブロモキノリンおよびパラジウム(II)触媒から表題の化合物を調製する。さらなる詳細については、Or, Yat Sun；Clark, Richard F.；Wang, Sanyi; Chu, Daniel T.W.；Nilius, Angela M.；Flamm, Robert K.；Mitten, Michael；Ewing, Patty；Alder, Jeff；Ma, Zhenkun. J.Med. Chem. (2000)、43(6)、1045-1049参照のこと。
【０１９９】
実施例１５
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=Oであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝4-アセトキシクラジノースかつR2'＝H。
【０２００】
工程１５ａ：式7-2の化合物：R6＝Ac、R11＝H、RP＝tert-ブチルジメチルシリル、R2'＝Ac、かつR4''＝Ac。
テトラヒドロフラン（10 ml）中の式(1-2)の化合物、R6＝R2'＝R4''＝Ac（1.75 g、2 mmol）の溶液に、tert-ブチル-OC(O)-OCH2(C=CH2)CH2-O-tert-ブチルジメチルシリル（0.9 g、3 mmol）および1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン（170 mg、0.4 mmol）およびPd2(dba)3（183 mg、0.2 mmol）を室温で加えた。反応混合物を窒素下で一晩還流し、室温に冷まし、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン／1:3）で残渣を精製し、表題の化合物（1.5 g）を得た。
【０２０１】
MS (ESI) m/z：1059.65 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ181.2、179.3、175.9、175.5、173.5、148.5、116.5、104.8、102.0、85.2、84.3、83.9、83.6、82.8、82.2、79.7、78.1、77.6、75.6、72.4、70.4、69.0、68.6、54.6、49.9、46.2、43.2、40.8、36.5、33.6、31.4、27.1、27.0、26.6、26.3、25.2、25.1、24.0、23.7、22.0、20.4、16.0、15.2、0.5、0.0
【０２０２】
工程１５ｂ：式7-2の化合物：R6＝H、R11＝H、RP＝tert-ブチルジメチルシリル、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
メタノール（80 ml）中の工程１５ａで得られた化合物（3.18 g、3 mmol）の溶液を8時間還流した。反応物を室温に冷まし、減圧下で溶媒を除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中の2 Mアンモニア：ジクロロメタン／3:97）で残渣を精製し、表題の化合物（2.6 g）を得た。
【０２０３】
MS (ESI) m/z：975.47 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ179.5、178.9、175.7、150.6、121.5、106.8、101.4、85.3、83.9、83.7、82.4、82.0、79.3、77.8、76.7、76.5、72.7、70.4、70.1、69.3、68.3、54.6、49.8、45.5、43.0、42.9、40.6、38.1、34.0、31.1、30.5、27.1、26.3、26.1、26.0、24.3、23.7、23.5、21.5、19.9、15.7、14.8、0.5、0.0。
【０２０４】
工程１５ｃ：式7-4の化合物：R11＝H、RP＝H、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
イソプロパノール（25 ml）および水（30 ml）中の工程１５ｂで得られた化合物（2.44 g、2.5 mmol）の乳状液に、蟻酸（0.38 ml、10 mmol）およびNa2S2O4（1.39、8 mmol）を加えた。混合物を90℃に加熱し、この温度で8時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（60 ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（3x60 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーメタノール中の2 Mアンモニア：ジクロロメタン／3:97）で残渣を精製し、表題の化合物（1.7 g）を得た。
【０２０５】
MS (ESI) m/z：846.54 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ221.3、175.3、170.6、147.0、114.1、101.8、96.6、79.9、79.2、78.8、78.7、77.4、75.0、72.8、71.4、68.8、67.8、65.4、65.3、63.7、63.4、60.6、49.6、45.5、44.8、40.4、38.2、38.0、35.6、22.0、21.2、21.1、19.6、18.6、16.5、14.4、12.2、10.6、9.8。
【０２０６】
工程１５ｄ：式7-4の化合物：R11＝H、RP＝H、R2'＝Ac、かつR4''＝Ac。
ジクロロメタン（5 ml）中の工程１５ｃで得られた化合物（338.4 mg、0.4 mmol）の溶液に、無水酢酸（94μl、1 mmol）を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン／4:6）で残渣を精製し、表題の化合物（330 mg）を得た。
【０２０７】
MS (ESI) m/z：888.58 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ221.3、175.1、170.6、170.3、146.8、114.2、99.6、96.5、79.9、79.1、78.5、78.4、77.1、74.9、72.8、72.1、68.9、67.1、65.1、63.7、63.5、63.1、49.3、45.5、44.8、40.6、38.0、37.7、37.6、35.5、29.4、21.8、21.3、21.1、21.0、19.4、18.6、16.6、12.2、10.6、9.6。
【０２０８】
工程１５ｅ：式7-4の化合物：R11＝H、RP＝tert-ブトキシカルボニル、R2'＝Ac、かつR4''＝Ac。
ジクロロメタン（8 ml）中の工程１５ｄの化合物（178 mg、0.2 mmol）およびトリエチルアミン（56μl、0.4 mmol）の溶液にジ-tert-ブチル-ジカルボネート（69μl、0.3 mmol）を室温で加えた。10分後、N,N-ジメチルアミノピリジン（12.2 mg、0.1 mmol）を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン／1:3）で残渣を精製し、表題の化合物（180 mg）を得た。
【０２０９】
MS (ESI) m/z：988.41 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ219.6、174.6、170.6、170.3、153.8、141.3、116.8、99.6、96.5、82.0、80.2、79.4、78.7、78.6、76.8、74.9、72.9、72.4、69.1、67.9、67.2、64.8、63.6、63.4、49.4、45.2、44.8、41.0、37.9、37.7、37.6、35.6、31.8、31.3、31.2、28.2、28.1、22.9、21.8、21.5、21.4、21.1、19.4、18.7、16.7、16.6、14.4、12.5、10.7、9.7。
【０２１０】
工程１５ｆ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=Oであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝4-アセトキシクラジノース、かつR2'＝Ac。
2 ml無水THF中の工程１５ｅの化合物（98.8 mg、0.1 mmol）の溶液に1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン（8.5 mg、0.02 mmol）およびPd2(dba)3（9.2 mg、0.01 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を30分還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣は精製せずに次の工程の反応（next step reaction）に用いた。
【０２１１】
MS (ESI) m/z：870.49 (M+H)+。
【０２１２】
工程１５ｇ. 式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、Xおよびはそれらが結合している炭素原子とともにY＝C=Oであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝4-アセトキシクラジノース、かつR2'＝H。
5 mlメタノール中の工程１５ｆの化合物（87 mg、0.01 mmol）の溶液を8時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2：CH3OH中の2 Mアンモニア／97:3）で残渣を精製し、表題の化合物（70 mg）を得た。
【０２１３】
MS (ESI) m/z：828.50 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ219.1、17601、170.8、14103、125.7、102.7、96.0、79.2、78.8、77.9、77.2、76.9、73.0、72.3、71.1、70.2、68.4、65.8、65.6、63.3、49.9、46.6、44.5、41.9、40.6、39.4、38.9、35.2、29.1、23.3、21.9、21.4、21.2、20.7、18.3、17.9、13.5、12.6、8.7。
【０２１４】
実施例１６
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH-キノリン-3-イルであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=Oであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝4-アセトキシクラジノース、かつR2'＝H。
【０２１５】
アセトニトリル（12 ml）中の実施例１５の表題の化合物（992 mg、1.2 mmol）、3-ブロモキノリン（340μl、2.5 mmol）およびトリエチルアミン（836μl、6 mmol）の溶液に、P(o-Tol)3（146 mg、0.48 mmol）および酢酸パラジウム（54 mg、0.24 mmol）を室温で加えた。混合物から脱ガスし、80℃に加熱して16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（50 ml）で希釈し、NaHCO3（60 ml x 2）および塩水（60 ml）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2：CH3OH中の2 Mアンモニア／97:3）で残渣を精製し、表題の化合物を得た。
【０２１６】
MS (ESI) m/z：955 (M+H)+。
【０２１７】
実施例１７
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH-キノリン-3-イルであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=Oであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OH、かつR2'＝H。
【０２１８】
エタノール（3 ml）中の実施例１６で得られた表題の化合物（150 mg、0.16 mmol）の溶液に、5 mlの5 N HClを加えた。混合物を65℃に加熱し、2時間攪拌した。飽和NaHCO3（25 ml）で反応を終了させ、酢酸エチル（25 ml）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2：CH3OH中の2 Mアンモニア／97:3）で残渣を精製し、表題の化合物を得た。
【０２１９】
MS (ESI) m/z：755 (M+H)+。
【０２２０】
実施例１８
式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=Oであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OH、かつR2'＝H。
【０２２１】
工程１８ａ：式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=Oであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OH、かつR2'＝Ac。
10 mlエタノール中の実施例１５の工程１５ｆの化合物（700 mg、0.8 mmol）の溶液に25 mlの1 M HClを加えた。混合物を2時間還流し、次いで室温に冷ました。2 M NaOHを加えることによって混合物のpHをpH＝10に調節し、混合物を酢酸エチル（25 ml x 3）で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン／1:1）で残渣を精製し、表題の化合物（480 mg）を得た。
【０２２２】
MS (ESI) m/z：670.23 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)：δ216.3、175.0、170.1、141.8、122.1、99.4、81.1、79.0、77.7、77.5、76.2、75.6、72.1、71.7、68.8、65.6、63.2、60.5、46.5、43.7、40.8、39.1、38.6、35.9、31.1、23.0、21.6、21.3、21.2、19.8、18.5、17.3、14.8、14.3、13.0、11.7、7.9。
【０２２３】
工程１８ｂ. 式Iの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=Oであり、L＝CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z＝OHかつR2'＝H。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程１８ａで得られた化合物をメタノール中で還流することによって表題の化合物を調製した。
【０２２４】
実施例１９
式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2-フェニルであり、Q＝OH、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
【０２２５】
工程１９ａ：t-BuOC(O)OCH2C(O)CH2OC(O)OtBu
ジクロロメタン（80 mL）およびピリジン（97.0 mL、1.20 mol）中の1,3-ジヒドロキシアセトンダイマー（36.03 g、0.20 mol）およびDMAP（1.22 g、10.0 mmol）の溶液に、滴下漏斗によって、室温で3時間にわたってジクロロメタン（40 mL）中のジ-tert-ブチルジカルボネート（200.0 g、0.92 mol）の溶液を加えた。室温で15時間攪拌した後、減圧下で反応混合物を濃縮した。ヘキサン：ジエチルエーテル／1:1で残渣を希釈し、飽和CuSO4水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／95:5〜85:15）で残渣を精製し、表題の化合物（45.0 g、39％収率）を得た。
【０２２６】
13C-NMR (125 MHz, CDCl3)：δ198.5、152.6、83.5、68.5、27.6。
【０２２７】
工程１９ｂ：スキーム１の式1-3の化合物：R＝フェニルかつR11＝t-ブチル。
THF（5.0 mL）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド（520 mg、1.20 mmol）の懸濁液を、窒素下、-78℃で攪拌しながらn-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6 M、0.81 mL、1.30 mmol）で処理した。混合物を1時間にわたって-15℃に温め、次いでTHF（2.5 mL）中の工程１９ａで得られた化合物（290 mg、1.0 mmol）の溶液を-70℃で充填した。反応混合物を1時間にわたって室温に温め、さらに14時間攪拌したままにしておき、次いで分離した（酢酸エチルおよび水）。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸留し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：CH2Cl2／1:1）で残渣を精製し、表題の化合物（253 mg、70％収率）を得た。
【０２２８】
13C-NMR (125 MHz, CDCl3)：δ153.1、153.0、135.1、134.6、130.4、128.6、128.2、127.6、82.0、81.9、68.4、62.7、27.6、27.5。
【０２２９】
工程１９ｃ：式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2-フェニルであり、Q＝OAc、R2'＝Ac、かつR4''＝Ac。
THF（5.0 mL）中のエリスロマイシンAオキシムトリアセテート（525 mg、0.60 mmol）、工程１９ｂで得られた化合物（250 mg、0.69 mmol）、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン（51.2 mg、0.12 mmol）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（54.9 mg、0.06 mmol）の混合物から脱ガスし、75℃に加熱してその温度を15時間維持し、次いで蒸留した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン／4:1〜1.5:1）で残渣を精製し、2.6:1異性体混合物（330 mg、55％収率）として表題の化合物を得た。
【０２３０】
MS (ESI) m/z：1003 (M+H)+。
【０２３１】
工程１９ｄ：式IVの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに＝C=CH2-フェニルであり、Q＝OH、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程１９ｃで得られた化合物をメタノール中で還流することによって、表題の化合物を調製した。
【０２３２】
MS (ESI) m/z：919 (M+H)+。
【０２３３】
実施例２０
式Vの化合物： AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH-フェニルであり、Q＝Ac、かつR2'＝H。
【０２３４】
工程２０ａ：式Vの化合物： AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH-フェニルであり、Q＝H、R2'＝H、かつR4''＝Ac。
メタノール（5.0 mL）中の実施例１９の化合物（0.30 mmol）の溶液を、塩化チタニウム(III)（3％ HCl中20％、0.77 mL）で室温で2時間、次いで50℃で1時間処理し、次いで分離した（CH2Cl2および飽和NaHCO3水溶液）。CH2Cl2で水溶液を抽出した。混ぜ合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。蒸留後、シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH中の2 M NH3／98:2〜93:7）で残渣を精製し、4:1異性体混合物（105 mg、50％収率）として表題の化合物を得た。
【０２３５】
MS (ESI) m/z：703 (M+H)+。
【０２３６】
工程２０ｂ：式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合した炭素原子とともにC=CH-フェニルであり、Q＝Ac、かつR2'＝Ac。
CH2Cl2（3.0 mL）中の工程２０ａで得られた化合物（105 mg、0.15 mmol）の溶液を、室温で19時間、トリエチルアミン（104μL、0.74 mmol）および無水酢酸（42μL、0.45 mmol）で処理し、次いで蒸留し、減圧下で乾燥して表題の化合物を得た。
【０２３７】
MS (ESI) m/z：787 (M+H)+。
【０２３８】
工程２０ｃ. 式Vの化合物：AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH-フェニルであり、Q＝Ac、かつR2'＝H。
実施例１（工程１ｃ）記載の手順に従い、工程２０ｂで得られた化合物をメタノール中で還流することによって、表題の化合物を調製した。
【０２３９】
実施例２１
式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=O、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OCH2CH=CH(キノリン-3-イル)、ならびにR2'=H．
【０２４０】
工程２１ａ：式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=O、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NH、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OCH2CH=CH(キノリン-3-イル)、ならびにR2'=H．
メタノール（5 ml）およびジクロロメタン（5 ml）中の実施例３で得られた表題の化合物（0.5 g、0.8 mmol）の溶液を-78℃に冷却し、溶液が淡青色になるまで反応物中でオゾンを起泡させた。次いで、反応混合物中で窒素を起泡させ、過剰なオゾンを除去し、トリフェニルホスフィン（1.0 g、3.8 mmol）を加えた。溶液を1時間かけて室温に温めた。溶媒を蒸留し、残渣を20 mlのTHF中に溶解し、一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2：メタノール中の2Mアンモニア＝95：5）により精製し、表題の化合物（0.33 g、66％）を得た。
【０２４１】
MS (ESI) m/z 629.2 (M+H)+
【０２４２】
工程２１ｂ．式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=O、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OH、ならびにR2'=Ac．
ジクロロメタン（10 ml）中の、工程２１ａ（0.3 g、0.5 mmol）で得られた化合物およびトリエチルアミン（0.4 ml、3.0 mmol）の溶液に、無水酢酸（0.17 ml、1.5 mmol）を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、100 mlのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（3 X 100 ml）およびブライン（100 ml）で洗浄した。有機相を硫化ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン：1：1）により精製し、表題の化合物（0.2 g）を得た。
【０２４３】
MS (ESI) m/z: 713.1 (M+H)+.
【０２４４】
工程２１ｃ.式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=O、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、Z=OCH2CH=CH(キノリン-3-イル)、ならびにR2'=Ac．
工程２１ｂで得られた化合物（55 mg、0.08 mmol）、3-(t-ブトキシカルボキシ)-3-(3-キノリニル)-1-プロペン（60 mg、0.21 mmol）、および1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)-ブタン（10 mg、0.02 mmol）の混合物を新たに蒸留されたTHF（5.0 ml）に溶解した。溶液にPd2(dba)3（12 mg、0.01 mmol）を加えた。反応混合物を加熱し、ゆっくりと還流した。14時間の還流後、反応物を実施例１の工程１ｂに記載された通りに処理し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン／1：1）により精製し、表題の化合物（27 mg）を得た。
【０２４５】
MS (ESI) m/z 880.3 (M+H)+.
【０２４６】
工程２１ｄ：式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=O、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、Z=OCH2CH=CH(キノリン-3-イル)、ならびにR2'=H．
実施例１の工程１ｃに記載された手順に従い、メタノール中の工程２１ｃから得られた化合物を還流することによって表題の化合物を調製した。
【０２４７】
MS (ESI) m/z 838.2 (M+H)+.
選択された13C NMR: σ 206.0, 184.7, 176.2, 176.1, 149.1, 147.8, 133.0, 129.7, 129.6, 129.5, 128.2, 128.1, 127.8, 127.4, 101.1.
【０２４８】
実施例２２
式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CHCHCH-フェニル、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)-ベンジル、ならびにR2'=H．
【０２４９】
工程２２ａ．式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CHCH=CH-フェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=NAcであり、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OH、ならびにR2'=Ac．
8 ml無水DMF中の式1の化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=NAcであり、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OH、ならびにR2'=Ac（0.5 g、0.7 mmol）の溶液に、β-ブロモスチレン（0.15 ml、1.2 mmol）およびK2CO3（200 mg、1.5 mmol）を室温で加えた。混合物を手短に脱気し、触媒量の二水素ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニート-κP)パラデート(II)（Combiphos catalysts, Inc.製のPOPd）を加えた。反応混合物を、密閉チューブ内で100℃に48時間加熱した。酢酸エチル（50 mL）を加え、溶液を水性NaHCO3で3回洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、アセトン：ヘキサン／1：1)により精製し、表題の化合物を得た。
【０２５０】
MS (ESI) m/z 813 (M+H)+
【０２５１】
工程２２ｂ．式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CHCH=CH-フェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=NAcであり、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2(2-ピリジル)、ならびにR2'=Ac．
CH2Cl2（1 ml）中の2-ピリジル酢酸（85.4 mg、0.48 mmol）の溶液に、Et3N（140μl）を室温で加えた。次いで、トリメチル酢酸クロライド（60μl、0.48 mmol）を0℃で懸濁液に加えた。0℃で30分間攪拌した後、ピリジン（100
μl）中のCH2Cl2（1 ml）中の工程２２ｂで得られた化合物（100 mg、0.12 mmol）の溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫化ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン1：1）により精製し、表題の化合物（83 mg）を得た。
【０２５２】
MS (ESI) m/z: 932 (M+H)+.
【０２５３】
工程２２ｃ．式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CHCH=CH-フェニル、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2(2-ピリジル)、ならびにR2'=H．
工程２２ｂで得られた化合物を、メタノール中で一晩攪拌することにより、表題の化合物（71 mg）を調製した。
【０２５４】
MS (ESI) m/z: 890 (M+H)+.
【０２５５】
実施例２３
式Iの化合物：式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CHCHCH=CH-フェニル、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2(3-ピリジル)、ならびにR2'=H．
【０２５６】
工程２３ａ．式Iの化合物：式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CHCH=CH-フェニル、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2(3-ピリジル)、ならびにR2'=Ac．
工程２２ａから得られた表題の化合物および3-ピリジル酢酸を用いて、工程２２工程１ｃ）に記載された手順に従い、表題の化合物（59 mg）を調製した。
【０２５７】
MS (ESI) m/z: 932 (M+H)+. 
【０２５８】
工程２３ｃ．式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CHCH=CH-フェニル、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=OC(O)CH2(3-ピリジル)、ならびにR2'=H．
工程２３ｂで得られた化合物をメタノール中で一晩攪拌することにより、表題の化合物（52 mg）を調製した。
【０２５９】
MS (ESI) m/z: 890 (M+H)+.
【０２６０】
実施例２４
式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NOH、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=4-オキソクラジノース、ならびにR2'=H．
【０２６１】
工程２４ａ．式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=OH、ならびにR2'=R4''=H．
5 mlメタノール中の、実施例２２の工程２２ｂで得られた化合物（1 g、1.07 mmol）の溶液に、室温（rt）でLiOH（150 mg、6.25 mmol）を加えた。一晩攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Clおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、表題の化合物（0.9 g）を得た。
【０２６２】
MS (ESI) m/z: 800 (M+H)+.
【０２６３】
工程２４ｂ．式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=OAc、ならびにR2'=Ac、R4''=H．
2.5 mlCH2Cl2中の、工程２４ａ（1 g、1.25 mmol）で得られた化合物の溶液に、室温でAc2O（240μl、2.5 mmol）およびDIEA（870μl、5 mmol）を加えた。1時間の攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をNaSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、表題の粗化合物（1.2 g）を得た。
【０２６４】
MS (ESI) m/z: 885 (M+H)+.
【０２６５】
工程２４ｃ．式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NOAc、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=4-オキソクラジノース、ならびにR2'=Ac．
7 mlのCH2Cl2中の、工程２４ｂで得られた粗化合物の溶液に、0℃でDMSO（1.3 ml、18.75 mmol）およびEDC-HCl（1.2 g、6.25 mmol）を加えた。次いで、0℃でPy-TFA（1.2 g、6.25 mmol）を加えた。混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン／1：1）により精製し、表題の化合物（890 mg）を得た。
【０２６６】
MS (ESI) m/z: 883 (M+H)+.
【０２６７】
工程２４ｄ：式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NOH、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=4-オキソクラジノース、ならびにR2'=H．
2 mlメタノール中の、工程２４ｃで得られた化合物（50 mg）の溶液を、55℃で48時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、化合物をカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH中の2M アンモニア／97：3）により精製し、表題の化合物（20 mg）を得た。
【０２６８】
MS (ESI) m/z: 799 (M+H)+.
【０２６９】
実施例２５
式Iの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に=C=NOH、L=CH2CH3、WはN(CH3)2であり、Z=4-オキシムクラジノース、ならびにR2'=H．
4 mlの2-PrOH中の、実施例２４の工程２４ｃで得られた化合物（840 mg、0.95 mmol）の溶液に、室温でH2NOH-HCl（140 mg、1.9 mmol）を加え、続いてEt3N（260μl、1.9 mmol）を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、45℃で20分間加熱した。次いで酢酸（108μl）を加え、混合物を40℃で一晩加熱した。更なる70 mgのH2NOH-HClを加え、混合物を45℃で6時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH中の2M アンモニア／97：3）で精製し、表題の化合物（400 mg）を得た。
【０２７０】
MS (ESI) m/z: 814 (M+H)+.
【０２７１】
実施例２６
式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、Q=OH、ならびにR2'= R4''=H．
2 mlメタノール中の、実施例２４の工程２４ｂで得られた化合物（50 mg）の溶液を、室温で48時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、化合物をカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH中の2M アンモニア／97：4）を精製することにより表題の化合物（23 mg）を得た。
【０２７２】
MS (ESI) m/z: 801 (M+H)+.
【０２７３】
実施例２７
式Iの化合物：式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=OH、R2'=H、ならびにR4''=Ac．
【０２７４】
工程２７ａ．式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=OCH3、R2'=Ac、ならびにR4''=Ac．
ヨウ化メチル（0.007 mL、0.11 mmol）を加える前に、0.5 ml DMF中の、実施例５の工程５ａで得られた化合物（100 mg、0.11 mmol）およびNaH（鉱油中60％、7 mg、0.17 mmol）の混合物を室温で1分間攪拌した。15分後、混合物を水で冷ました。混合物をヘキサン−エーテル（1：1）で抽出した。抽出物をNaSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、表題の粗化合物（80 mg）を得た。
【０２７５】
MS (ESI) m/z: 899 (M+H)+.
【０２７６】
工程２７ｂ．式IVの化合物：AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に=C=CH2、Q=OCH3、R2'=H、ならびにR4''=H．
メタノール中の工程２７ａで得られた化合物（80 mg）を室温で16時間攪拌し、実施例１（工程１ｃ）に記載された手順に従い2時間還流することによって、表題の化合物（40 mg）を調製した。
【０２７７】
MS (ESI) m/z: 857 (M+H)+.
【０２７８】
本発明は、種々の好ましい態様に関して詳細に記載されているが、それらに限定することは意図されず、むしろ当業者は、変形および修正が本発明の趣旨および添付の請求項の範囲内でなされうることを理解するであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月28日(2004.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
細菌感染を制御するために使用される、請求項１２記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005536465.tif 000050
2005536465.tif 000051