(57)【要約】本発明の１態様は、カンナビノイド受容体に対する親和性及び／又はせ選択性を有するカンナビミメティックヘテロインダン類似体に関する。本発明の他の態様は、本発明の類似体を使用する医薬組成物、及び本発明の類似体を治療上有効な量で投与して生理作用を提供する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)で表される化合物及びその生理学的に許容される塩。
一般式(Ｉ)
【化１】
2005510492.tif 000014
一般式(Ｉ)において、Ｒ１は、-Ｑ-Ｚ
｛式中、Ｑは、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000015
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであり；
Ｒ２は、-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚ
｛式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
hetは、Ｏ、Ｎ又はＳであり；
Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか、又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000016
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である｝であるか；又は
Ｒ２は、-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚ
｛式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有し、Ｘ基のＣ、Ｏ又はＮ原子に結合した任意に存在するアルキル基であり；
Ｘは、Ｃ(Ｏ)、C(O)O、OC(O)O、NC(O)O、C(O)NT、NTC(O)、OC(O)NT、C(O)NTT、C(O)NTNT、NTC(O)NT（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ原子１−約４個を有するアルキル基、Ｃ原子１−約４個を有するヘテロアルキル基、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環又は約５−約７員のヘテロ芳香環又は少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記のいずれか基のである）から選ばれる任意に存在するいずれかのメンバーであり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000017
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である｝であり；
Ｒ３は、可能な４、５、６及び／又は７位のいずれか又は全部における置換基であり、各置換基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるものである。
【請求項２】
Ｒ１が-Ｑ-Ｚであり；Ｑが、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＱ1が、ＸがＣＯである場合、炭素原子１−約５個を有するアルキル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺが、２又は５位の少なくとも一方において、独立して選ばれる置換基を有するフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがヘテロ芳香族部分にて置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺが、２又は５位の一方においてヘテロ芳香族部分にて、２又は５位の他方においてハロゲンにて置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
下記一般式(II)で表される化合物及びその生理学的に許容される塩。
一般式(II)
【化２】
2005510492.tif 000018
一般式(II)において、Ｒ１は、-Ｑ-Ｚ
｛式中、Ｑは、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000019
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであり；
Ｒ２は、-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚ
｛式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
hetは、Ｏ、Ｎ又はＳであり；
Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか、又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000020
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である｝であるか；又は
Ｒ２は、-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚ
｛式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有し、Ｘ基のＣ、Ｏ又はＮ原子に結合した任意に存在するアルキル基であり；
Ｘは、Ｃ(Ｏ)、C(O)O、OC(O)O、NC(O)O、C(O)NT、NTC(O)、OC(O)NT、C(O)NTT、C(O)NTNT、NTC(O)NT（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ原子１−約４個を有するアルキル基、Ｃ原子１−約４個を有するヘテロアルキル基、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環又は約５−約７員のヘテロ芳香環又は少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記のいずれか基のである）から選ばれる任意に存在するいずれかのメンバーであり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000021
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である｝であり；
Ｒ３は、可能な４、５、６及び／又は７位のいずれか又は全部における置換基であり、各置換基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるものである。
【請求項１０】
Ｒ１が-Ｑ-Ｚであり；Ｑが、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＱ1が、ＸがＣＯである場合、炭素原子１−約５個を有するアルキル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺが、２又は５位の少なくとも一方において、独立して選ばれる置換基を有するフェニル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがヘテロ芳香族部分にて置換されたフェニル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺが、２又は５位の一方においてヘテロ芳香族部分にて、２又は５位の他方においてハロゲンにて置換されたフェニル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＱ1が、ＸがＣＯである場合、炭素原子１−約５個を有するアルキル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１８】
下記一般式(III)で表される化合物及びその生理学的に許容される塩。
一般式(III)
【化３】
2005510492.tif 000022
一般式(III)において、Ｒ１は、-Ｑ-Ｚ
｛式中、Ｑは、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000023
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであり；
Ｒ２は、-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚ
｛式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
hetは、Ｏ、Ｎ又はＳであり；
Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか、又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000024
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である｝であるか；又は
Ｒ２は、-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚ
｛式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；
Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有し、Ｘ基のＣ、Ｏ又はＮ原子に結合した任意に存在するアルキル基であり；
Ｘは、Ｃ(Ｏ)、C(O)O、OC(O)O、NC(O)O、C(O)NT、NTC(O)、OC(O)NT、C(O)NTT、C(O)NTNT、NTC(O)NT（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ原子１−約４個を有するアルキル基、Ｃ原子１−約４個を有するヘテロアルキル基、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環又は約５−約７員のヘテロ芳香環又は少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記のいずれか基のである）から選ばれる任意に存在するいずれかのメンバーであり；
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）であるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【化４】
2005510492.tif 000025
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーであるか；又は
Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバー（ここで、Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である｝であり；
Ｒ３は、可能な４、５、６及び／又は７位のいずれか又は全部における置換基であり、各置換基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるものである。
【請求項１９】
Ｒ１が-Ｑ-Ｚであり；Ｑが、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＱ1が、ＸがＣＯである場合、炭素原子１−約５個を有するアルキル基である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがアダマンチル又はヘテロアダマンチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺが、２又は５位の少なくとも一方において、独立して選ばれる置換基を有するフェニル基である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺがヘテロ芳香族部分にて置換されたフェニル基である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚであり；及びＺが、２又は５位の一方においてヘテロ芳香族部分にて、２又は５位の他方においてハロゲンにて置換されたフェニル基である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１、９又は１８記載の少なくとも１の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２７】
ヒト又は動物においてカンナビノイド受容体を刺激する方法において、ヒト又は動物に、請求項１、９又は１８項記載の少なくとも１の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で投与することを特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
【請求項２８】
ヒト又は動物においてＣＢ２カンナビノイド受容体を選択的に刺激する方法において、ヒト又は動物に、請求項１、９又は１８項記載の少なくとも１の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で投与することを特徴とする、ＣＢ２カンナビノイド受容体の選択的刺激法。
【請求項２９】
中枢の痛み、周辺の痛み、炎症の痛み、神経障害、神経変性疾患、精神障害、運動機能に関連する疾患、炎症、癲癇、緑内障、ガン化学療法に伴う嘔気、AIDS消耗症候群に伴う嘔気、又は内毒素性ショックの低減、低血圧ショックの低減、食欲調節、受胎能低減、神経防護作用の提供、記憶障害、末梢血管拡張から選ばれる症状を治療する方法において、前記症状をもつヒト又は動物に、請求項１、９又は１８項記載の少なくとも１の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で投与することを特徴とする、治療法。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１、９又は１８項記載の少なくとも１の化合物又はその生理学的に許容される塩の、免疫調節剤又は抗炎症剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、カンナビミメティック活性を発揮する化合物に関し、さらに詳しくは、カンナビノイド受容体にについて高い結合親和性を発揮する新規及び改良されたヘテロインダン類似体、これら化合物を使用する医薬製剤、及びこれら化合物を治療上有効な量で投与して、生理学的作用を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
古典的なカンナビノイドであるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）は、マリワナから抽出される重要な活性成分である。Δ９-THCの如きカンナビノイドの作用は、特殊な高親和性受容体との相互作用によるものである。現在、２つのカンナビノイド受容体、すなわち、ＣＢ１：哺乳動物の脳及び周辺組織における多数の他の部位において見られる中心受容体、及びＣＢ２：主として免疫系に関する細胞において見られる周辺受容体、が特定されている。ＣＢ１受容体は、古典的なカンナビノイドと協同して、生理学的特性を調節するものと考えられている。これらの受容体の特徴付けは、作動薬WIN 55212-2及びＣＰ55,940の如き特殊な合成リガンドの開発によって可能になった。
【０００３】
カンナビノイド受容体での作用に加えて、Δ９−THCの如きいくつかのカンナビノイドは、細胞膜にも影響を与え、これによって、例えば、眠気の発生、モノアミンオキシダーゼの機能障害及び非受容体仲介脳機能の障害の如き望ましくない副作用を生ずる。いくつかのカンナビノイドの常習性及び向精神性も、これら物質の治療価値を制限している。
【０００４】
カンナビノイドの薬理作用は、中枢神経系、心臓血管系、免疫系及び／又は内分泌系の如き各種の領域に関連する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
簡単に述べれば、本発明の１態様は、新規なカンナビミメティックリガンドにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、構造環の１つ又は両方において１つ以上のへテロ原子をもつインドール構造体（ここで、少なくとも１つの付加的窒素原子が環の２、３、４、５、６又は７位に存在する）を包含する。本発明のいくつかの有利な具体例は、一般式(Ｉ)、(II)又は(III)で表される。Ｒ２は、可能であれば、２又は３位に存在する。代表的な環における位置番号を、化合物の式（Ｉ）に示す。
【０００７】
一般式(Ｉ)
【化１】
2005510492.tif 000002
【０００８】
一般式(II)
【化２】
2005510492.tif 000003
【０００９】
一般式(III)
【化３】
2005510492.tif 000004
【００１０】
上記一般式において、Ｒ１は、-Ｑ-Ｚ
［式中、Ｑは、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーである］である。
【００１１】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-Ｑ-Ｚ
（式中、Ｑは、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバーであり；Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である。
【００１２】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-Ｑ-Ｚ
（式中、Ｑは、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバーであり；Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である。
【００１３】
上記変形例の有利な１具体例では、Ｚはアダマンチル又はヘテロアダマンチルである。
【００１４】
本発明の変形例では、Ｒ１は、-Ｑ-Ｚ
｛式中、Ｑは、炭素原子１−約７個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【００１５】
【化４】
2005510492.tif 000005
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーである｝である。
【００１６】
Ｒ２は、-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚ
［式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；hetは、Ｏ、Ｎ又はＳであり；Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーである］である。
【００１７】
本発明の変形例では、Ｒ２は、-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚ
（式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；hetは、Ｏ、Ｎ又はＳであり；Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバーであり；Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である。
【００１８】
本発明の変形例では、Ｒ２は、-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚ
｛式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；hetは、Ｏ、Ｎ又はＳであり；Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【００１９】
【化４】
2005510492.tif 000006
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、さらに、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーである｝である。
【００２０】
本発明の変形例では、Ｒ２は、-Ｑ1-het-Ｑ2-Ｚ
（式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；hetは、Ｏ、Ｎ又はＳであり；Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバーであり；Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である）である。
【００２１】
上記変形例の有利な１具体例では、Ｚはアダマンチル又はヘテロアダマンチルである。
【００２２】
本発明の変形例では、Ｒ２は、-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚ
［式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有し、Ｘ基のＣ、Ｏ又はＮ原子に結合した任意に存在するアルキル基であり；Ｘは、Ｃ(Ｏ)、C(O)O、OC(O)O、NC(O)O、C(O)NT、NTC(O)、OC(O)NT、C(O)NTT、C(O)NTNT、NTC(O)NT（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ原子１−約４個を有するアルキル基、Ｃ原子１−約４個を有するヘテロアルキル基、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環又は約５−約７員のヘテロ芳香環又は少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記のいずれか基のである）から選ばれる任意に存在するいずれかのメンバーであり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、C(O)OX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれるいずれかのメンバーである］である。
【００２３】
本発明の変形例では、Ｒ２は、-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚ
［式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有し、Ｘ基のＣ、Ｏ又はＮ原子に結合した任意に存在するアルキル基であり；Ｘは、Ｃ(Ｏ)、C(O)O、OC(O)O、NC(O)O、C(O)NT、NTC(O)、OC(O)NT、C(O)NTT、C(O)NTNT、NTC(O)NT（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ原子１−約４個を有するアルキル基、Ｃ原子１−約４個を有するヘテロアルキル基、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環又は約５−約７員のヘテロ芳香環又は少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記のいずれかの基である）から選ばれる任意に存在するいずれかのメンバーであり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、1-、2-又は3-ピロリジニル、1-、2-、3-又は4-ピペリジニル、2-、3-又は4-モルホリニル、2-、3-又は4-チオモルホリニル、1-、2-又は3-アゼチジニル、1-又は2-ピペラジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル：又は、少なくとも１の利用可能な環原子においてアルキル基によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基：又は、少なくとも１の利用可能な環炭素原子においてアルキル基によって置換され、かつ、独立して、少なくとも１の利用可能な環窒素原子において、アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基、フェニル基、置換フェニル基、メチルベンジル基、置換メチルベンジル基の少なくとも１によって置換された前記の基から選ばれるいずれかのメンバーであり；Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である］である。
【００２４】
本発明の変形例では、Ｒ２は、-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚ
｛式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有し、Ｘ基のＣ、Ｏ又はＮ原子に結合した任意に存在するアルキル基であり；Ｘは、Ｃ(Ｏ)、C(O)O、OC(O)O、NC(O)O、C(O)NT、NTC(O)、OC(O)NT、C(O)NTT、C(O)NTNT、NTC(O)NT（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ原子１−約４個を有するアルキル基、Ｃ原子１−約４個を有するヘテロアルキル基、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環又は約５−約７員のヘテロ芳香環又は少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記のいずれかの基である）から選ばれる任意に存在するいずれかのメンバーであり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、
【００２５】
【化４】
2005510492.tif 000007
［ここで、Ｚが近接する２つの炭素原子を有する構造である場合、Ｚ中のＸ及びＹは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）である］から選ばれるいずれかのメンバーである｝である。
【００２６】
本発明の変形例では、Ｒ２は、-Ｑ1-Ｘ-Ｑ2-Ｚ
［式中、Ｑ1は、炭素原子１−約５個を有する任意に存在するアルキル基であり；Ｑ2は、炭素原子１−約５個を有し、Ｘ基のＣ、Ｏ又はＮ原子に結合した任意に存在するアルキル基であり；Ｘは、Ｃ(Ｏ)、C(O)O、OC(O)O、NC(O)O、C(O)NT、NTC(O)、OC(O)NT、C(O)NTT、C(O)NTNT、NTC(O)NT（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ原子１−約４個を有するアルキル基、Ｃ原子１−約４個を有するヘテロアルキル基、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環又は約５−約７員のヘテロ芳香環又は少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記のいずれかの基である）から選ばれる任意に存在するいずれかのメンバーであり；Ｚは、各種の可能な位置に存在する、約４−約７員の炭素環式環、約４−約７員の複素環、約５−約７員の芳香環、約５−約７員のヘテロ芳香環、二環式環、ヘテロ二環式環、三環式環、ヘテロ三環式環、多環式環、ヘテロ多環式環：又は、少なくとも１の利用可能な環原子に置換基を包含する前記の基から選ばれるいずれかのメンバーであり；Ｚ基への結合ポイントが、いずれかの利用可能な環原子である］である。
【００２７】
上記変形例の有利な１具体例では、Ｚはアダマンチル又はヘテロアダマンチルである。
【００２８】
上記変形例の有利な１具体例では、Ｚは、２及び５位の少なくとも１つに独立して選ばれる置換基を有するフェニル基である。
【００２９】
上記変形例の有利な１具体例では、Ｚは、ヘテロ芳香族部分にて置換されたフェニル基である。
【００３０】
上記変形例の有利な１具体例では、Ｚは、２又は５位の一方でヘテロ芳香族部分にて置換され、２又は５位の他方においてハロゲンにて置換されたフェニル基である。
【００３１】
Ｒ３は、可能な４、５、６及び／又は７位のいずれか又は全部における置換基である。各置換基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、COOX3、SO3H、SO2NX1X2、CONX1X2、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はメチレンジオキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）から選ばれる。
【００３２】
本発明の化合物は、各種の及びすべての異性体及び立体異性体を含む。一般に、本発明の組成物は、ここに記載の適切な化合物のいずれかを含むか、又は、いずれかからなるように処方される。本発明の組成物は、加えて又は代わりに、従来技術による組成物において使用されている又は本発明の機能及び／又は目的の達成には必ずしも必要ではないような各種の成分、物質、アジュバント等が存在しない又は実質的に含まないものとなるように処方される。
【００３３】
他に特定しない限り、「アシル」は、一般式「-Ｃ(Ｏ)アルキル」で表される。
【００３４】
他に特定しない限り、「アシロキシ」は、一般式「-Ｏ-アシル」で表される。
【００３５】
他に特定しない限り、「アルコール」は、一般式「アルキル-ＯＨ」で表され、１級、２級及び３級のものを含む。
【００３６】
他に特定しない限り、「アルキル」又は「低級アルキル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個を有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。アルキル基は、飽和又は不飽和である。アルキル基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。他に特に限定しない限り、環状アルキル基としては、単環式、二環式、三環式、四環式及び多環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル及び関連するテルペンを含む。
【００３７】
他に特定しない限り、「アルコキシ」は、一般式「-Ｏ-アルキル」で表される。
【００３８】
他に特定しない限り、「アルキルメルカプト」は、一般式「-Ｓ-アルキル」で表される。
【００３９】
他に特定しない限り、「アルキルアミノ」は、一般式「-(ＮＨ)-アルキル」で表される。
【００４０】
他に特定しない限り、「ジアルキルアミノ」は、一般式「-Ｎ-(アルキル)２」で表される。他に特に限定しない限り、ジアルキルアミノは、ピペリジン及びモルホリンの如き環状アミン化合物を含む。
【００４１】
他に特定しない限り、芳香環は、約５−約７個の環メンバーを有し、環原子として炭素のみを含む不飽和環構造体である。芳香環構造体は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００４２】
他に特定しない限り、「アリール」は、環原子として炭素のみを含む芳香環系、例えば、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示す。アリール基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００４３】
他に特定しない限り、「アロイル」は、一般式「-Ｃ(=Ｏ）-アリール」で表される。
【００４４】
他に特定しない限り、二環式環構造体は、環原子として炭素のみを含む２つの融合した環でなる。二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。また、二環式環構造体は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。二環式環構造体の例としては、ナフタレン及びビシクロオクタンがある。
【００４５】
他に特定しない限り、炭素環式環は、環原子として炭素のみを含む約３−８員を有する飽和又は不飽和の非芳香族環構造体、例えば、ベンゼン又はシクロヘキサンである。炭素環式環は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００４６】
他に特定しない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００４７】
他に特定しない限り、ヘテロ芳香環は、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる約５−約８個の環メンバーを有する不飽和環構造体、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びそれらの誘導体である。ヘテロ芳香環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００４８】
他に特定しない限り、ヘテロ二環式環は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する２つの融合した環でなる。ヘテロ二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ二環式環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ二環式環構造体の例としては、イソベンゾフラン、インドール、テトラヒドロイソキノリン、トロパン及びホモトロパンがある。
【００４９】
他に特定しない限り、複素環は、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から選ばれる約３−約８個の環メンバーを有する飽和環構造体、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン及びそれらの誘導体である。複素環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。
【００５０】
他に特定しない限り、ヘテロ三環式環構造体は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する３つの融合した環でなる。ヘテロ三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ三環式環構造体の例としては、カルバゾール、フェナントロリン及びフェナジンがある。
【００５１】
他に特定しない限り、ヘテロ多環式環構造体は、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）から独立して選ばれる環メンバーを有する３つより大の融合した環でなる。ヘテロ多環式環構造体は、代表的には不飽和である。ヘテロ多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ多環式環構造体の例としては、アザアダマンタン、他のヘテロアダマンタン、トロパン及びホモトロパンがある。
【００５２】
他に特定しない限り、用語「任意に存在する」は、列挙する構造体内に特定の部分が存在するか、又は存在しないことを意味する。例えば、示された構造体がアルキル-Ｖ-Ｗ（Ｖは任意に存在する）である場合、該構造体は、アルキル-Ｗと共に、アルキル-Ｖ-Ｗを含む。
【００５３】
他に特定しない限り、用語「フェナシル」は、一般式「フェニル-アシル」を示す。
【００５４】
他に特定しない限り、多環式環構造体は、３つより大の融合した環でなり、環原子として炭素を含む。多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。多環式環構造体の例としては、アダマンタン、ビシクロオクタン、ノルボルナン及びビシクロノナンである。
【００５５】
他に特定しない限り、スピロ環は、ただ１個の原子が２個の環の唯一の共通メンバーである環システムを示す。スピロ環は、約３−約８個の環メンバーでなる飽和炭素環式環、環原子の約３個以下がＮ、Ｓ又はＯ又はこれらの組合せである約３−約８個の環原子からなる複素環である。
【００５６】
他に特定しない限り、三環式環構造体は、３つの融合した環でなり、環原子として炭素を含む。三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。三環式環構造体の例としては、フルオレン及びアントラセンがある。
【００５７】
本発明において有用な上記部分に関する置換基は、本発明の生物活性を明確には低減させない置換基である。本発明の生物活性を明確には低減させない置換基としては、例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、NCS、ＣＮ、ＮＯ２、NX1X2、ＯＸ３、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、OアルキルOH、OアルキルNX1X2、NH-アシル、NH-アロイル、NHCOアルキル、CHO、ＣＦ３、COOX3、SO3X3、PO3X1X2、OPO3X1X2、SO2NX1X2、NCONX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシ、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル、、アリール、置換アリール、ヘテロアリール（テトラゾール及びアルキルテトラゾールを含む）、置換ヘテロアリール、フェニル、複素環又はメチレンジオキシ（置換された構造体が近接する２つの炭素原子を有する場合）（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約４−約７の環メンバーを有し、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる任意に１の付加的ヘテロ原子を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NX1X2である）がある。他に特に限定しない限り、置換基は、いずれか可能な位置に存在する。
【００５８】
本発明の化合物のいくつかは、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体について大きい結合親和性を示す。さらに詳述すれば、本発明の類似体のいくつかは、公知のインドールカンナビノイドWIN55212-2と同様又はより大きい受容体結合親和性を示す。このように、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００５９】
さらに、本発明のヘテロインダン類似体のいくつかは、カンナビノイド受容体の一方に関して驚くべきほど大きい選択性を示す。これらの本発明の選択性類似体は、他のカンナビノイド受容体に対して同程度の影響を及ぼすことなく、一方の受容体と相互作用できる。従って、本発明の他の態様は、優先的に一方の受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００６０】
ここに記載の新規なヘテロインダンのいくつかはカンナビノイド受容体作動薬である。本発明のヘテロインダン作動薬は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、当該受容体の生理的又は薬理的応答特性を開始する。従って、本発明のさらに他の態様は、カンナビノイド受容体からの作動薬応答を開始させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００６１】
ここに記載の新規なヘテロインダンのいくつかは、カンナビノイド受容体拮抗薬である。本発明のヘテロインダン拮抗薬は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、当該受容体の生理的又は薬理的応答特性を開始させることなく、受容体結合サイトから他のリガンドをブロックする。このように、カンナビノイド拮抗薬は、代表的には、カンナビノイド作動薬又はカンナビノイド反作動薬によって開始されるカンナビノイド受容体結合サイト応答特性に対抗する。従って、本発明のさらに他の態様は、カンナビノイド受容体から作動薬応答又は反作動薬応答の開始に対抗するために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【００６２】
ここに記載の本発明のヘテロインダン類似体、及び生理学的許容されるその塩は、ヒト及び／又は動物において生理的応答を提供するために、治療上有効な量で投与される際、薬理特性を有する。このように、本発明のさらに他の態様は、生理的応答を提供するために、ヒト又は動物に、本発明の化合物の少なくとも１つ又はその生理学的に許容されるその塩を、治療上有効な量で投与することにある。
【００６３】
本発明の良好な理解は、下記の詳細な記載及び具体例に陳述及び例示する文献及び所望の特徴、特性、特質及びプロセスの工程と共に要素の関連性に関して述べる下記の詳細な記載から得られるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際、ヒト又は動物において、当該化合物が充分に高いレベルにあり、これにより、生理的応答を生ずるような化合物の量である。カンナビノイド受容体（ＣＢ１及び／又はＣＢ２）と作動薬又は拮抗薬化合物との相互作用から生ずるいくつかの生理的応答としては、中枢の痛み、周辺の痛み、炎症の痛み、神経障害の除去；神経変性疾患（多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病を含む）の症状の緩和；精神分裂症及び鬱病の如き精神障害の症状の緩和；内毒素性ショック及び低血圧ショックの低減又は防止；食欲調節；受胎能低減；トゥレット症候群の如き運動機能に関連する疾患の低減又は防止；炎症の低減又は防止；神経防護作用；記憶障害；末梢血管拡張；緑内障における眼圧の低減；ガン化学療法に伴う嘔気、AIDS消耗症候群における食欲の増進；及び多発性硬化症及び癲癇における痙縮の緩和がある。
【００６５】
代表的には、本発明の化合物の「治療上有効な量」とは、約５−約1,000mg/日の範囲であると考えられる。
【００６６】
ここで使用するように、「ヒト」とは人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き獣動物、及び牛、豚等の如き家畜をいう。
【００６７】
本発明の化合物は、例えば、経口、直腸、経皮又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻内又は局所）ルートを含む各種の公知の方法によって投与される。投与される化合物の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸内投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、鼻内、吸入又は経皮投与用）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸内、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香味料、着色料及び保存料を含むことができる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。有効成分の特殊な用量レベルは、例えば、特殊な調製物の生理活性、治療を受けるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００６８】
下記の実施例は、本発明が充分に理解されるように、説明を目的としてのみ例示したものである。これら実施例は、他に特に示さない限り、本発明の精神を限定するものではない。
【実施例】
【００６９】
表１は、本発明のいくつかの合成ヘテロインダン類似体を示す（化合物１−１１）。
【００７０】
【表１】
2005510492.tif 000008
【００７１】
他の合成ヘテロインダン類似体の(１２)は、１-(Ｎ-メチル-２-ピペリジニルメチル)-３-(２-インドベンゾイル)インダゾールである。
【００７２】
【化５】
2005510492.tif 000009
【００７３】
本発明の類似体を、ＣＢ２受容体結合親和性及びＣＢ１受容体親和性についてテストした（ＣＢ２受容体に関する選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるために要求される類似体の濃度ＩＣ５０によって表される。ＩＣ５０が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、類似体は、１つの受容体に関して、他の受容体と比べて大きい結合親和性を有していれば、「結合選択性」を有すると言える。例えば、ＣＢ１について０.１nM及びＣＢ２について１０nMのＩＣ５０を有するカンナビノイド類似体は、ＣＢ１受容体について100倍選択的である。ＣＢ１受容体結合性に関する調査では、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 107-118(1981)に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。新規な類似体のＣＢ１カンナビノイド受容体への結合を、W.A. Devaneら, ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特徴付け, Mol. Pharmacol., 34, 605-613(1988)及びA. Charalambousら, ５'-アジドΔ８-THC：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル, J. Med. Chem., 35, 3076-3079(1992)に記載に従い、下記の変更を加えて評価した。
【００７４】
予め−８０℃で凍結した膜を氷上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTME（２５mM Tris-HCl緩衝液、５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【００７５】
ついで、処理した膜を、下記の結合アッセイに使用した。膜約３０μｇを、シラン処理した９６穴ミクロ滴定プレートにおいて、必須的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種の濃度のテスト物質を含有するTME（最終容積200μl）と共にインキュベートした。テストサンプルを３０℃において１時間インキュベートし、ついで、直ちに、Packard Filtermate 196 ハーベスター及びWhatman GF/C フィルタープレートを使用して濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝液（TME）にて洗浄した。MicroScint 20 シンチレーションカクテルを使用し、これを乾燥したフィルタープレートに直接添加して放射能を検出し、Packard Instruments Top-Countを使用して、このフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を調査した。２重測定にて実施した３つの独立した実験から集めたデータを、[3H]CP-55,940についての特異結合性100％から０％（緩衝液及び100nM CP-55,940を使用して測定）の範囲で正規化した。ＩＣ５０値を求めるため、正規化したデータを、４パラメーター非線形論理式を使用して分析した。二重で実施した少なく２つの独立した実験からのデータを使用してＩＣ５０値を算定し、Chengら, 阻害定数（Ｋｉ）と酵素反応の５０％阻害（ＩＣ５０）を生ずるインヒビターの濃度との関係, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973)の仮説を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００７６】
ＣＢ２受容体結合性に関する調査のため、凍結したマウスの脾臓から、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 226, 107-118(1981)に従って膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、シラン処理した遠心分離管を全体を通して使用した。ＣＢ２結合アッセイを、ＣＢ１結合アッセイと同様にして実施した。結合親和性（Ｋｉ）もナノモル（nM）で表される。合成した類似体１−１１に関するカンナビノイド受容体結合親和性（Ｋｉ）を表１に示す。
【００７７】
本発明のいくつかのヘテロインダン類似体を、下記のようにしてGTPγS結合アッセイに供した。GTPγS結合アッセイは、一般的に、S. Linら, アラキドニルエタノールアミド（anandamide）の新規な類似体：ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体に関する親和性及び代謝安定性, J. Med. Chem., 41, 5353-5361 (1998)及びM. A. K. Markwellら, 膜及びリポタンパク質サンプルにおけるタンパク質測定を簡略化するためのLowry法の変形法, Anal. Biochem., 87, 206-210 (1978)の方法に従って実施した。結果は、テストしたすべての化合物がＣＢ１及びＣＢ２受容体の両方に関する作動薬であることを示した。
【００７８】
発明者らは、作動薬又は拮抗薬としての機能性をアッセイするために、環状AMPのレベルについての作用を調査する場合、新規なヘテロインダン類似体は、調製した化合物が作動薬として働くことを示すものと考える。
【００７９】
[３５Ｓ] GTPγS結合アッセイ法：
１．小脳膜の調製
帯状のラット脳をわずかに解凍し、へらを使用して、小脳を除去及び廃棄した。残りの組織を、氷冷した均質化緩衝剤（0.35Ｍ ショ糖、10mM Tris、５mM EDTA、ｐＨ７.４）中において均質化した。ホモジネート懸濁液を、3700ｇにおいて１０分間遠心分離した。上澄み液をデカントし、１２mlを、１.２Ｍショ糖１０ml上に層を形成させた。これらのチューブを、50.2 Tiローターを使用するL7-65超遠心機において、４℃、44,000rpmで２９分間遠心分離した。ついで、界面の相を除去し、０.８Ｍショ糖上での第２のショ糖スピンに供した。ペレットをTME緩衝剤（２５mM Tris塩基、５mM MgCl2、１mM EDTA、ｐＨ７.４）中に再懸濁し、一定量を採取し、−７０℃で保存した。Markwellらの方法を使用してタンパク質を測定した。
【００８０】
２．[３５Ｓ] GTPγS結合アッセイ
ラットの膜調製物（タンパク質４０−５０μg）を、アッセイ緩衝剤（１０mM Tris、100mM NaCl、５mM MgCl2、０.１％BSA）中において、５０μM GDP ５０μl、0.05nM [３５Ｓ] GTPγS ５０μl、又は次のいずれか100μl：非特異的結合を測定するための１０μM GTPγS、一連の各種濃度の被テスト類似体、又はGTPγS刺激のベースラインを得るためのコントロールとしての緩衝剤のみと共に、３０℃において１時間インキュベートした。Packard Fitermateを使用する、０.５％ウシ血清アルブミンを含有する氷冷洗浄緩衝剤とのWhatman GF/Bフィルターを介する迅速瀘過によって反応を停止した。Packard Top-Countマイクロプレートシンチレーションカウンターにバウンド放射能を測定した。
【００８１】
表２は、ラットのミクロソーム膜における刺激的な[３５Ｓ]GTPγS結合に関する本発明の化合物１、３及び１１のＥＣ５０値を示す。結果を表５にグラフとして示す。
【００８２】
【表２】
2005510492.tif 000010
【００８３】
化合物の調製
一般的調製
Selecto Scientific（ジョージア州、スワニー）から市販されている活性シリカゲル（230−400メッシュ）を使用することによってカラムクロマトグラフィーを実施した。使用前に、溶離液を蒸留した。反応用の溶媒を、必要により、乾燥又は精製した。他に指摘しない限り、反応をアルゴン雰囲気下で実施した。反応体は、すべて、Sigma-Aldrich Fine Chemicals（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）及び／又はLancaster Synthesis（ニューハンプシャー州、ウインドハム）から入手可能である。
【００８４】
化合物１−１０の調製に関する一般的方法：
スキーム１：
【化６】
2005510492.tif 000011
【００８５】
Int Ａ
1H-インダゾール-3-カルボン酸（１ｇ，6.17ミリモル）のDMF（１５ml）溶液に、機械的に撹拌しながら、1,1'-カルボニルジイミダゾール（１.１ｇ，6.78ミリモル）を一度に添加した。得られた溶液を、６０℃に２時間加温し、ついで、アダマンタミン（0.932ｇ，6.17ミリモル）のDMF（２０ml）懸濁液を添加する前に、室温に冷却した。得られた溶液を、６０℃において２時間加熱した。減圧下、DMFを蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解した。溶液を、水、１Ｎ NaOH溶液、水及び塩水にて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下にて蒸発させた。残渣をEtOHから再結晶して、所望のInt Ａを得た。
【００８６】
Int Ｂ
1H-インダゾール-3-カルボン酸（3.00ｇ，18.5ミリモル）、1-アミノナフタレン（2.65ｇ，18.5ミリモル）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt；３ｇ，22.2ミリモル）のDMF（４５ml）溶液に、機械的に撹拌しながら、1-エトキシ-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボニルジイミド塩酸塩（WSDD・HCl；３.９ｇ，20.3ミリモル）を０℃において添加した。添加後、反応混合物を、室温において２時間撹拌した。２時間撹拌した後、塩水を添加し、混合物を、ジクロロメタンにて複数回洗浄した。合わせた抽出液を塩水にて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製にて、所望のInt Ｂを得た。
【００８７】
最終化合物１−１０：
Int Ａ又はＢ0.51ミリモルのDMF２mlの溶液に、機械的に撹拌しながら、室温において、NaH（鉱油の６０％分散液，２５mg，0.63ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温において３時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却し、ＲＸ（0.56ミリモル）を添加した。得られた溶液を、室温において、約１８時間撹拌した。減圧下にてDMFを蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解させた。溶液を、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩水にて順次洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下にて蒸発させてオイルを得た。得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００８８】
化合物１１の一般的調製法：
スキーム２：
【化７】
2005510492.tif 000012
【００８９】
Int Ｃ
磁石撹拌機を具備し、氷−塩浴に浸漬したフラスコ（５０ml）に、ブロモベンゼン（２.１ｇ，１３ミリモル）、塩化エチルオキサリル２.６ｇ（１９ミリモル）、及び無水の塩化メチレン２５mlを導入した。溶液を１０分間撹拌した後、塩化アルミニウム３.４ｇ（２５ミリモル）を少量ずつ１０分間で添加した。溶液が赤−褐色に変化し、均質になったところで、氷−塩浴を取り去り、混合物を粉砕した氷100ｇ及び濃塩酸５０ml上に注加した。分解した混合物を、０.１Ｎ水酸化ナトリウム３０mlにて３回洗浄した。有機相を分離した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製して、Int Ｃを得た。
【００９０】
Int Ｄ
2,4-ジクロロフェニルヒドラジン（0.78ｇ，4.39ミリモル）及び９０％酢酸（１ml）の混合物に、フェニルグリオキシル酸エチル（１.１ｇ，4.28ミリモル）を添加し、溶液を３０分間還流した。冷却時、エチルグリオキシラート2,4-クロロフェニルヒドラゾン（Int Ｄ）が晶出した。
【００９１】
Int Ｅ
温度を０−１０℃に維持しながら、四酢酸鉛（3.59ｇ）及びジクロロメタン（２０ml）の撹拌した混合物に、Int Ｄ（1.27ｇ，3.05ミリモル）のジクロロメタン（１０ml）を添加した。混合物を、２０−２５℃に１５分間加熱し、ついで、温度を２５℃以下に維持しながら、水及び希HClを添加した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のInt Ｅを得た。
【００９２】
Int Ｆ
温度を０℃に維持しながら、撹拌したInt Ｅ（1.22ｇ，2.57ミリモル）のエーテル（２５ml）溶液に、トリフッ化ホウ素エーテル化合物（１０ml）を１滴ずつ添加した。混合物を２０分間還流し、水に注加し、エーテルの完全な蒸発が生ずるまで撹拌した。Int Ｆを分離し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９３】
Int Ｇ
上記エステル（0.928ｇ，2.24ミリモル）、１０％KOH水溶液（３ml）及びメタノール（１５ml）の混合物を３時間還流した。冷却した溶液を、６Ｎ HClにて酸性化した。沈殿を集め、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９４】
最終化合物１１
スキーム１の方法に従い、アダマンタミンの代わりに1-アミノピペリジンを使用して、化合物１１を調製した。
【００９５】
ジアゾケトンのベンゼンでの付加環化による3-アロイル置換インダゾールの合成
このアプローチの方法は、下記のように表される。
【００９６】
【化８】
2005510492.tif 000013
【００９７】
カルボン酸フェニルジアゾニウム（５ミリモル）及び好適なジアゾケトン（２.５ミリモル）の塩化メチレン２０ml懸濁液を撹拌し、４０℃において約６時間加熱した（注意：カルボン酸フェニルジアゾニウムは、乾燥状態では高度の爆発性である。合成後、カルボン酸フェニルジアゾニウムを乾燥させてはならない）。反応混合物に、水３０mlを添加し、生成物を酢酸エチルにて抽出した（３×１０ml）。合わせた有機抽出液を水にて洗浄し、塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、蒸発乾固させて、暗色のオイル又は固体を得た。所望の生成物を単離し、シリカゲルでの分別カラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル）を使用して精製した。調製された生成物のアルキル化は、インドール誘導体の合成のためのものと同じである。
【００９８】
痛覚抑制活性に関する結果
テスト対象としてラットを使用し、本発明の化合物のいくつかを、各種の用量で、足の背面表面に皮下注射した（５０μl）。足への注射後２５分の時点で測定を行った。T.P. Malan Jr., ＣＢ２カンナビノイド受容体介在末梢痛覚抑制, Pain, 93, 239-245(2001)に開示されているように、熱刺激の集中源から足を外す応答時間を評価することによって、痛覚抑制活性のアセスメントを行った。ラットを、３０℃に維持した透明なガラスプレート上のPlexiglas（登録商標）の囲い内において順応させた。放射熱源（強力映写用ランプ）を、後足の足裏表面に集中させた。熱源の稼働によってタイマーが動き、タイマーは、足が外されたことが光センサーによって検知された時点で停止する。組織の傷害を阻止するために、最大カットオフ４０秒とした。
【００９９】
痛覚抑制は、式
MPE（％）＝（ＷＬ−ＣＬ）／（ＣＯ−ＣＬ）
（ここで、ＷＬは、実験的に得られた外し時間であり；ＣＬは、薬物を投与する前のコントロール（ベースライン）値であり；及びＣＯは、カットオフ値（４０秒）である）を使用して得られる最大可能作用の百分率（MPE(％)）によって表示される。用量−応答曲線を作成した。有意性は、Ｐ＜0.05として定義された。
【０１００】
図１に示されるように、化合物３は、テストする側の後足に投与した（同側投与）際、後足にかけた熱刺激に対して用量依存性の痛覚抑制を示した。図２に示されるように、化合物２は、熱刺激に対して同様の用量依存性の痛覚抑制を示したが、化合物３よりも能力は劣る。
【０１０１】
この痛覚抑制及び鎮痛作用は、本発明の化合物とＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体との相互作用によるものである。化合物２と比べて、化合物３において観察されたカンナビノイド受容体に関するより大きい親和性は、化合物３が、化合物２と比べて、鎮痛作用を生ずる能力がより大きいこととして反映する（図１及び２参照）。ＣＢ２選択的化合物は、CNS作用を生ずることなく、ＣＢ２受容体との優勢な相互作用によって薬理作用を発揮できることが理解されなければならない。非選択的化合物も、作用がＣＢ１及びＣＢ２の両受容体に関連するが、薬理作用を発揮する。
【０１０２】
自発運動に関する結果
ラットに、本発明の化合物のいくつかを各種の用量で、又は公知のＣＢ１／ＣＢ２受容体作動薬であるWIN 55212-2を注射した。注射する化合物は、DMSO／４０％シクロデキストリン（１／１０）に溶解してあり、静脈内投与した。
【０１０３】
自発運動を、M. Cosenzaら, 自発運動及び拮抗薬／逆作動薬AM281による脳カンナビノイドＣＢ１受容体の占有, Synapse, 38, 477-482(2000)の方法に従って、フォトセル装置内において、ラットが光線を遮断する率を測定することによって検定した。
【０１０４】
図４に示されるように、公知のＣＢ１／ＣＢ２受容体作動薬であるWIN 55212-2は、投与後、迅速に、有意に低減された自発運動を生じた。図３に示されるように、本発明の化合物３も、投与後、迅速に、同様に、自発運動を有意に低減させた。
【０１０５】
WIN 55212-2及び化合物３は、いずれも、自発運動アッセイにおいて、カンナビノイド作動薬として作用し、代表的なカンナビノイド様カタレプシー及び自発運動の抑制を生じた。化合物３については、この自発運動作用は、該化合物と中枢神経系におけるＣＢ１受容体との相互作用によるものである。
【０１０６】
ここに記載した本発明のヘテロインダン類似体は、免役調整薬及び抗炎症剤としての可能性を有している。さらに、ここに記載した本発明のヘテロインダン類似体は、アルコール、アヘン、ニコチン及びコカイン依存症の治療と共に、例えば、マリワナの乱用、肥満、ストレス、嘔吐、胸腺障害、運動障害、不安症、精神異常、認知障害、感情障害、精神錯乱、心身症、癲癇、緑内障、ガン化学療法に伴う悪心及びAIDS消耗症候群及びカンナビノイド系が関与する他の不快症状の治療に使用される。
【０１０７】
説明のため、本発明の好適な具体例を例示したが、上記の記載は、本発明の限定と理解されてはならない。従って、当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の変化、変更をなすことができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】本発明の化合物３の末梢痛覚抑制作用を示すグラフである。
【図２】本発明の化合物２の末梢痛覚抑制作用を示すグラフである。
【図３】本発明の化合物３の自発運動の時間経過に伴う作用を示すグラフである。
【図４】WIN 55212-2の自発運動の時間経過に伴う作用を示すグラフである。
【図５】GTPγS結合アッセイの結果を示すグラフである。
【図１】
2005510492.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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