(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ4及びｎは本明細書および特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される新規水溶性Ｎ−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−グリシン誘導体、並びに薬学的に許容されうるその塩に関する。これらの化合物は、第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成を阻害し、医薬として使用できる。
2005522435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005522435.tif 000012
〔式中、
Ｒ1は、低級アルコキシであり、
Ｒ2は、ハロゲンであり、
Ｒ3は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキルで置換されているピペリジニルであり、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、
ｎは、０〜３であり、そして−（ＣＨ2）n−基は、場合により低級アルキルで置換されていることができる〕で示される化合物、及び薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、エトキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、フッ素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、場合によりメチル又はヒドロキシ−エチルにより置換されているピペリジニルである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルである、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素又はエチルである、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、０〜２である、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、０である、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
式（Iａ）：
【化２】
2005522435.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、請求項１〜９のいずれか記載の意味を有する）で示されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、及び
（Ｒ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物、
及び薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化３】
2005522435.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、請求項１〜１１のいずれか記載の意味を有する）の化合物のニトリル基をカルバムイミドイル基に変換することと、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換するか、又は式（Ｉ）の化合物の塩を対応する式（Ｉ）の化合物に変換することとを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法により製造される、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
式（II）：
【化４】
2005522435.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、請求項１〜１０のいずれか記載の意味を有する）の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患を治療及び／又は予防処置するための、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症並びに／或いは腫瘍を治療及び／又は予防処置するための方法であって、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項１９】
第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２０】
動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症並びに／或いは腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２１】
第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２２】
動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症並びに／或いは腫瘍の治療及び／又は予防処置用医薬を調製するのための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２３】
本明細書で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
2005522435.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルコキシであり、
Ｒ2は、ハロゲンであり、
Ｒ3は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキルで置換されているピペリジニルであり、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、 
ｎは、０〜３、そして−（ＣＨ2）n−基は、場合により低級アルキルで置換されていることができる〕の新規水溶性Ｎ−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−グリシン誘導体、
及び薬学的に許容されうるその塩に関する。
【０００４】
更に、本発明は上記化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤及び医薬製剤の製造ためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００５】
式（Ｉ）化合物は、活性化合物で、第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成を阻害するか、又は生理的条件下でそのような活性化合物に変換する誘導体である。これらの化合物は結果的に、これらの因子により誘発される血小板凝集及び血液凝固の双方に影響を与える。従ってそれらは、血栓の形成を阻害し、例えば動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、及び動脈硬化症などの疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。更に、これらの化合物は腫瘍細胞に影響を及ぼして、転移を抑制する。従ってそれらは、抗腫瘍剤としても使用することができる。
【０００６】
第VIIa因子のインヒビターは既に、血栓の形成の阻害及び関連疾患の処置用として示唆されている（ＷＯ００／３５８５８）。しかし、ＷＯ００／３５８５８に記載されている化合物はさまざまな欠点を示している。特に、皮下適用に適するために、水中でのより高い溶解性と同時に、より高い阻害活性を示す第VIIa因子の更なる必要性が存在する。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物を提供し、それらは第VIIa因子のインヒビターであり、ＷＯ００／３５８５８の既知の化合物と比較して、所望のより高い水溶性及びより高い阻害活性を予想外に示す。本発明の化合物は、更に、既知の化合物と比べて向上した薬理学的特性を示す。
【０００８】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。
【０００９】
本明細書において、用語「低級」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を言及し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１１】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を言及する。下記記載の低級アルキル基も好ましいアルキル基である。
【００１２】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価のアルキル基を言及する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基により更に例示される。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を言及し、ここでＲ′はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を言及し、ここでＲ′は低級アルキルである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容されうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容されうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸などの生理的に適合する鉱酸との塩；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸などの有機酸との塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」は、そのような塩を言及する。式（Ｉ）の化合物は、更に塩基との塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」は、またそのような塩も言及する。
【００１５】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００１６】
【化６】
2005522435.tif 000004
【００１７】
〔式中、
Ｒ1は低級アルコキシであり、
Ｒ2は、ハロゲンであり、
Ｒ3は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキルで置換されているピペリジニルであり、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、
ｎは、０〜３、そして−（ＣＨ2）n−基は、場合により低級アルキルで置換されていることができる〕で示される化合物、
及び薬学的に許容されうるその塩に関する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉Ｃ原子を有し、従って鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式（Ｉ）の化合物は、互変異性体で存在することができ、本発明は全てのそのような互変異性体を包含する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、それぞれ独立して好ましく、そしてそれらの生理学的に許容されうる塩はそれぞれ独立して好ましく、式（Ｉ）の化合物はとくに好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1がエトキシであるものである。本発明の他の好ましい実施態様は、Ｒ2がフッ素である、上記の化合物に関する。
【００２１】
更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ3が場合によりメチル、ヒドロキシ−エチルで置換されているピペリジニルである、上記の化合物に関する。Ｒ3が１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、又は１−メチル−ピペリジン−４−イルである化合物は、更に好ましい。
【００２２】
本発明は、Ｒ4が水素又はエチルである、特に上記の定義に従う化合物を包含し、Ｒ4が水素であるものがより好ましい。
【００２３】
更に、本発明は、特にｎが０〜２である上記に定義された化合物に関し、ｎが０であるものが特に好ましい。
【００２４】
上記の式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ−鏡像異性体が好ましい。そのようなＲ−鏡像異性体は、式（Ｉａ）で示されることを特徴とする。従って、式（Iａ）：
【００２５】
【化７】
2005522435.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びｎは上記で示された意味を有する）で示されることを特徴とする上記で示された定義の化合物も好ましい。
【００２７】
特に、好ましい化合物は、遊離酸の形態の個々の化合物、それらの水和物又は溶媒和物はもちろんエステル、並びに薬学的に許容されうるその塩として、実施例に記載されている式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルアセタート、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルアセタート、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１−カルボキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−〔（ＲＳ）−１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−〔（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩（１：２）、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、及び
（Ｒ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
からなる群から選択されるもの及び薬学的に許容されうるその塩。
【００２９】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、及び
（Ｒ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
からなる群から選択されるもの及び薬学的に許容されうるその塩である。
【００３０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで再び親化合物に変換できる誘導体を提供してよいことが理解される。
【００３１】
本発明は、更に、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【００３２】
【化８】
2005522435.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは上記で示された意味を有する）の化合物のニトリル基をカルバムイミドイル基に変換することと、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換するか、又は式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の対応する化合物に変換することとを含む方法である。上記の好ましい方法は、ニトリル基をカルバムイミドイル基に変換することと、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換するか、より好ましくはニトリル基をカルバムイミドイル基に変換することとを含む。
【００３４】
式（II）の化合物のニトリル基のカルバムイミドイル基−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2への変換は、それ自体既知の方法により実施することができる。
【００３５】
ニトリル基のカルバムイミドイル基への変換は、例えば、式（II）の化合物をエタノール又はメタノールなどの溶媒中、又はクロロホルムとメタノール若しくはクロロホルムとエタノールなどの溶媒混合物中で、塩化水素の乾燥ガス流を用いて、都合よくは温度は１０℃以下で処理し、その後、反応液をジエチルエーテルなどの溶媒で処理し、沈澱したイミノエーテルを濾取する。このようにして得られた物質を、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で、気体アンモニア又は酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩のいずれかを用いて、都合よくは８０℃までの温度で処理する。あるいはまた、イミノエーテルを含む溶液を蒸発させることができ、残渣を気体アンモニア又はメタノール若しくはエタノール中のアンモニウム塩を用いて処理することができる。
【００３６】
式（II）の化合物のニトリル基のカルバムイミドイル基への変換は、またニトリル基をＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基へ変換し、続いて還元することにより達成することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基への変換は、式（II）の化合物を、ＤＭＦ、エタノール又はメタノールなどの溶媒中に溶解し、その溶液をヒドロキシルアミン、又はヒドロキシルアミン塩酸塩などのヒドロキシルアミンと無機酸との塩を用いて処理し、その後ジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミン、水素化ナトリウム、又はナトリウムメタノラートなどの塩基を用いて、都合よくは８０℃までの温度で処理することにより実施することができる。Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基のカルバムイミドイル基への変換のために、化合物は、エタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ又は氷酢酸などの溶媒中で、又はエタノールと氷酢酸などの溶媒混合物中で、水素と、パラジウム、白金若しくはニッケルなどの触媒を用いて水素化することができる。その際、式Ｉの化合物に存在する他の反応性基及び還元剤に対する反応性を、変更することができる。
【００３７】
エステル基（Ｒ4＝低級アルキル）は、例えば、水若しくは水／ＴＨＦ中の水酸化ナトリウムを用いて、０〜３０℃の範囲の温度で、１〜５時間加水分解する、当該技術で既知の方法によりカルボキシ基に変換できる。
【００３８】
式（II）の化合物は、例えば、下記に記載された及び／又は実施例に記載されたそれ自体既知の一般的方法に従って、或いはこれらの方法と同様にして調製することができる。例えば、式（III）：
【００３９】
【化９】
2005522435.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4は上記で示された意味を有し、そしてＲ5＝Ｈである）で示される化合物を：
−適切に置換された臭化アルキル、ヨウ化アルキル、若しくはアルキルメシラートなどのアルキル化剤を用いて、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦ若しくはアセトンなどの溶媒中で反応させることができるか、又は
−適切に置換されたアルコールを用いて、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、若しくはジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦ若しくはジオキサンの溶媒中で、ミツノブ反応により反応させることができ、式（II）の化合物を得る。
【００４１】
適切なピペリジニル−置換アルキルハロゲン化物又はアルコールは、このような反応の出発物質であるが、市販されているか、又は当該技術で既知の方法若しくは記載された実施例と同様の方法により調製することができる。
【００４２】
Ｒ5が水素を表す式（III）の化合物は、Ｒ5が保護基（例えば、ベンジル基、イソプロピル基又はtert−ブチルジメチルシリル基）を表す式（III）の化合物から、それ自体既知の方法（T. W. Greene, P. G.M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York/Chichester/Brisbane/Toronto/Singapore 1991を参照）により得ることができる。
【００４３】
式（III）の化合物は、例えば、下記に記載された及び／又は実施例に記載されたそれ自体既知の一般的方法に従って、或いはこれらの方法と同様にして調製することができる。例えば、式（IV）：
【００４４】
【化１０】
2005522435.tif 000008
【００４５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は上記で示された意味を有し、そしてＲ5は水素又は保護基（例えば、ベンジル基、イソプロピル基又はtert−ブチルジメチルシリル基）を表す〕で示されるアルデヒドを、式（V）：
【００４６】
【化１１】
2005522435.tif 000009
【００４７】
で示されるｐ−アミノベンゾニトリルと、ベンジルイソニトリル、トルエンスルホニルメチルイソニトリル、又はモルホリノエチルイソシアニドと、メタノール又はエタノールなどの第一級アルカノールと、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で反応させることができる。得られたイミノエーテルを水で加水分解し、Ｒ4がメチル又はエチルを表し、そしてＲ5が水素又は保護基（例として、ベンジル基、イソプロピル基又はtert−ブチルジメチルシリル基）を表す式（III）の化合物を得る。エステル基Ｒ4の加水分解によって、例えば、テトラヒドロフラン中のＬｉＯＨで処理して、Ｒ4が水素を表す式（III）の化合物を得る。
【００４８】
式（IV）の化合物は、それ自体既知であるか、或いは例えば、下記に記載された及び／又は実施例に記載されたそれ自体既知の一般的方法に従って、又はこれらの方法と同様にして調製することができる。
【００４９】
式（IV）の化合物の調製のための出発材料は、市販されているか、又は当該技術に周知の方法により調製できる。
【００５０】
それらの調製は実施例には記載されていない場合、式（Ｉ）、（II）、（III）及び（IV）の化合物は、上記と同様の方法に従うか又は上記の方法に従って調製することができる。
【００５１】
更に、本発明は、上記の方法によって調製される、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施態様において、本発明は、中間体である、式（II）：
【００５２】
【化１２】
2005522435.tif 000010
【００５３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは上記で示された意味を有する）の化合物に関する。
【００５４】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成を阻止するか、又は生理的条件下でそのような活性化合物に変換する誘導体である。そのため、これらの化合物は、これらの因子により誘発される血小板凝集及び血液凝固の双方に影響を与える。従ってそれらは、血栓の形成を阻害し、例えば動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、及び動脈硬化症などの疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。更に、これらの化合物は腫瘍細胞に影響を及ぼし、転移を防止する。従ってそれらは、抗腫瘍剤としても使用することができる。血栓症の予防及び／又は治療が、好ましい適用である。
【００５５】
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明は、治療上活性な物質として、特に、第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用するための、上記の化合物を同様に包含する。
【００５７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患を治療及び／又は予防処置するのための、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍を治療及び／又は予防処置するための方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００５８】
本発明は、また第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、上記で定義された化合物の使用を包含する。
【００５９】
本発明は、また第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための上記の化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上記で記載された化合物を含む。
【００６０】
本発明の化合物による第VIIa因子／組織因子複合体のアミド分解活性の阻害は、下記に記載のように、色原性ペプチド基質を用いて証明することができる。
【００６１】
測定は、マイクロタイタープレート上で、室温で実施された。この目的を達成するため、２６nM組織因子、９nM可溶性第VIIa因子及び８ｍM塩化カルシウムの溶液１００μlを、プレートの各ウエルの緩衝液〔０．１４M  ＮａＣｌ、０．１M  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、無脂肪酸ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）０．５mg／ｌ及び０．０５％ＮａＮ3を含む、ｐＨ７．５、１００mM〕中のインヒビターの溶液２５μlに加えた。１５分間のインキュベーションの後、反応を発色基質クロモザイム（Chromozym）-tPA（３．５mM、ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−パラニトロアニリド）を５０μl加えて開始させ、続いて、基質の加水分解をキネティックマイクロタイタープレートリーダー上で１０分間分光光度的に測定した。阻害曲線のプロットを使用して、Ｋｉ値を、Biochem.J. 55,1953, 170-171に記載された方法に従って決定した。
【００６２】
更に、低分子量物質の活性は、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験によって特性決定できる。基質は、ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ／０．１M  ＨＣｌ（ＤＨＣｌ）中の１０mM溶液として調製し、その後同じ溶媒で所望の希釈にした。その後、ヒト血漿０．２５ml（Ｎａクエン酸１０８mMの１／１０の量を用いて抗凝固処理をした全血から得た）を機器のサンプル容器中に置いた。次にそれぞれの場合、物質の希釈系列の各希釈５μlを、用意された血漿と混合した。この血漿／インヒビター混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、測定容器中の血漿／インヒビター混合物５０μlを、半自動式機器〔ACL, Automated Coagulation Laboratory（Instrument Laboratory）〕にピペットで移した。凝固反応は、Innovin（登録商標）〔カルシウム緩衝液及び合成リン脂質（Dade Behring（登録商標）, Inc.）と混合させた組換型ヒト組織因子〕０．１mlを加えて開始させた。フィブリン架橋までの時間を、ＡＣＬで写真光学的に測定した。ＰＴ凝固時間を２倍にするインヒビター濃度を、グラフにより測定した。
【００６３】
本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．１〜５００nM、特に約０．１〜１５０nMである。ＰＴ値は、好ましくは約０．１〜１０μM、特に約０．１〜５μMである。
【００６４】
【表１】
2005522435.tif 000011
【００６５】
式Ｉの化合物および／または薬学的に許容しうるその塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例として錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例として坐剤の剤形で、非経口的に、例として注射液若しくは懸濁液又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例として軟膏剤、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。非経口投与が好ましい。
【００６６】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうるその塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性の不活性な治療上適合性のある固形又は液状担体材料、及び所望の場合、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【００６７】
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００６８】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００６９】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または数単位の１日投薬単位、例えば、１〜３投薬単位で投与することができる。
【００７０】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【００７１】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００７２】
実施例
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、r.t.＝室温、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、hrs.＝時間、ＭｅＯＨ＝メタノール。
【００７３】
実施例１
１．１
ＴＨＦ２００ml中の４−エトキシ−フルオロフェノール５６．３ｇの溶液を、ペンタメチル−ジエチレントリアミン８４．０mlで処理し、−７８℃に冷却し、次にゆっくりとヘキサン中の１．６M  ｎ−ブチルリチウム溶液２５１mlで処理した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次にゆっくりとホウ酸トリメチル８９．７mlで処理した。−７８℃で１５分間撹拌した後、溶液を室温に温め、更に２時間撹拌し、０℃に冷却した。次に混合物に、酢酸６３．２mlを滴加した。３０分間撹拌した後、３０％過酸化水素水溶液６８．３mlをゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、続いて飽和亜硫酸ナトリウム溶液２００mlで処理した。混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−エトキシ−２−フルオロ−フェノール６０．３ｇを、明褐色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【００７４】
１．２
ＤＭＡ２５０ml中の実施例１．１に記載された５−エトキシ−２−フルオロ−フェノール７５．５ｇの溶液に、ｔ−ブチルジメチルクロルシラン８０．２ｇ及びイミダゾール３６．２ｇを、０℃で加えた。反応混合物を室温に温めた。４時間後、水４００mlを加えた。混合物をヘキサンで抽出した。有機層を、水、１０％ Ｎａ2ＣＯ3溶液、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル−（５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン１２７．０ｇを、明褐色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【００７５】
１．３
ＴＨＦ１６０ml中の実施例１．２に記載されたtert−ブチル−（５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−ジメチル−シランの溶液を、ペンタメチルジエチレントリアミン６６．９mlで処理し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中の１．６M  ｎ−ブチルリチウム溶液２００mlを滴加した。明褐色、粘性の懸濁液を−５０℃〜−６０℃で５時間撹拌し、その後ＤＭＦ２４．７mlで２０分以内に処理した。明澄な黄色の溶液を、一晩室温に温めた。反応を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド５１．４ｇを、褐色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【００７６】
１．４
ＥｔＯＨ３００ml中の実施例１．３から得た３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド１６．９ｇ及び４−アミノベンゾニトリル６．６８ｇの溶液を、２−モルホリノエチルイソシアニド７．７９mlで処理し、０℃に冷却した。反応混合物は温度が１０℃を超えないように、三フッ化ホウ素エーテラート２８．４mlを滴加して処理した。溶液を０℃で１５分間、室温で３時間撹拌し、次に水２０mlで処理し、５０℃に一晩温めた。反応混合物を蒸発させた。残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4乾燥させた。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル１２．９ｇを、明褐色の泡状物として得た。MS: 357.1 ([M-H]-)
【００７７】
１．５
ＴＨＦ１０ml中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル２６９mgの溶液を、１−メチル−３−ピペリジン−メタノール０．１１５ml及びトリフェニルホスフィン２３６mgで処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート２０７mgを加えた。室温で６時間撹拌した後、溶液を濃縮した。生成物を、ジクロロメタン／メタノール  ９：１を用いるシリカクロマトグラフィーにより単離して、（ＲＳ）及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル２１２mgを、白色の固体として得た。MS: 470.3 ([M+H]+)
【００７８】
１．６
ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ（３：１）５ml中の（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル２１２mgの溶液に、ＨＣｌ流を、−１０℃で２０分間通した。反応混合物を４℃で一晩保存し、次に濃縮し、ＨＶで乾燥し、ＥｔＯＨ中の２M  ＮＨ3溶液２mlで処理し、６０℃に３時間加熱した。懸濁液を濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ４：１を用いるシリカクロマトグラフィーにより単離して、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩２２９mgを、オフホワイトの固体として得た。MS: 487.3 ([M+H]+)
【００７９】
１．７
ＴＨＦ３．５ml中の（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩１７４mgの溶液に、１N  ＬｉＯＨ溶液１．７mlを０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に１N  ＨＣｌ溶液で中和した。沈殿物を濾取し、水、アセトニトリル及びペンタンで洗浄して、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−フェニル〕−酢酸９７mgを、明黄色の固体として得た。MS: 459.3 ([M+H]+)
【００８０】
実施例２
２．１
実施例１．５と同様にして、実施例１．４に記載された（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジンと反応させて、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルを得た。MS: 456.5 ([M+H]+)
【００８１】
２．２
実施例１．６と同様にして、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。MS: 473.3 ([M+H]+)
【００８２】
２．３
実施例１．７と同様にして、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸に変換した。MS: 445.4 ([M+H]+)
【００８３】
実施例３
３．１
実施例１．５と同様にして、実施例１．４に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを、最初に１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン、ジエチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンと反応させた。続いて実施例１．６と同様にして変換することにより、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、オフホワイトの無定形の固体として得た。MS: 487.3 ([M+H]+)
【００８４】
３．２
実施例１．７と同様にして、実施例３．１に記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した。無色の固体。MS:459.5 ([M+H]+)
【００８５】
実施例４
４．１
実施例１．５と同様にして、実施例１．４に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、ジエチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンと反応させて、（ＲＳ）−４−（２−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、無色の固体として得た。MS: 570.2 ([M+H]+)
【００８６】
４．２
実施例１．６と同様にして、実施例４．１に記載された（ＲＳ）−４−（２−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。無色で無定形の固体。MS: 486.3 ([M+H]+)
【００８７】
４．３
実施例１．７と同様にして、実施例４．２に記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した。オフホワイトの固体。MS: 459.6 ([M+H]+)
【００８８】
実施例５
５．１
実施例１．５と同様にして、実施例１．４に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを、α−メチル−１−ピペリジンエタノールと反応させて、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルを得た。MS: 484.5 ([M+H]+)
【００８９】
５．２
実施例１．６と同様にして、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。MS: 501.4 ([M+H]+)
【００９０】
５．３
実施例１．７と同様にして、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ〕−フェニル〕−酢酸に変換した。MS: 473.4 ([M+H]+)
【００９１】
実施例６
６．１
実施例１．５と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートを、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルに変換した。明褐色の固体。MS: 470 ([M+H]+)
【００９２】
６．２
塩化メチレン１５ml及びエタノール３ml中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル３６２mgの溶液を、塩化水素ガスで０℃にて３０分間泡立てた。混合物を一晩ゆっくりと室温にした。溶媒を真空下で蒸発させると、残渣はすぐに乾燥した。酢酸アンモニウム２３８mg及びエタノール８mlを加え、混合物を６５℃に４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルの短いカラムで精製した。（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルアセタート３４８mgを得た。明褐色の固体。MS: 487 ([M+H]+)
【００９３】
６．３
ＴＨＦ５ml中の（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルアセタート３４０mgの溶液を、１N  ＬｉＯＨ２．８mlで処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、真空下で蒸発させた。残渣を水１．５ml中で撹拌した。吸引濾過をし、乾燥させて、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸１７３mgを得た。融点：２３２℃。明褐色の固体。MS: 459 ([M+H]+)
【００９４】
実施例７
７．１
実施例１．５と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートを、（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換した。明黄色の泡状物。MS: 556 ([M+H]+)
【００９５】
７．２
実施例６．２と同様にして、（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルアセタートに変換した。オフホワイトの固体。MS: 473 ([M+H]+)
【００９６】
７．３
実施例６．３と同様にして、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルアセタートを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した。白色の固体。融点：２６２℃、MS: 445 ([M+H]+)
【００９７】
実施例８
８．１
実施例１．５と同様にして、実施例１．４に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを、１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジンと反応させて、（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS: 559.5([M+H]+)
【００９８】
８．２
ジクロロメタン４０ml中の（ＲＳ）−４−｛３−〔（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．３０ｇの溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸３．２５mlを滴加して処理した。反応混合物を３時間以内に室温に温め、次に再び０℃に冷却し、１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液２０mlで処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル１．５５ｇを、オフホワイトの固体泡状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。MS: 442.3 ([M+H]+)
【００９９】
８．３
ＴＨＦ１０ml中の（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル３００mgの溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン０．１４ml及びブロモ酢酸エチルエステル０．９０mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発させた。残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステル２１５mgを、無色の泡状物として得た。MS: 528.3 ([M+H]+)
【０１００】
８．４
実施例１．６と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。MS: 545.2 ([M+H]+)
【０１０１】
８．５
実施例１．７と同様にして、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−（１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−（１−カルボキシメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸に変換した。MS:489.3 ([M+H]+)
【０１０２】
実施例９
９．１
ＴＨＦ１０ml中の実施例１１．２に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル３００mgの溶液を、トリエチルアミン０．１９ml、２−ブロモエタノール０．８２ml及びヨウ化テトラブチルアンモニウム２５mgで処理した。反応混合物を５０℃に６時間加熱し、次に蒸発させた。残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル１７５mgを得た。MS: 486.4 ([M+H]+)
【０１０３】
９．２
実施例１．６と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。MS: 503.4 ([M+H]+)
【０１０４】
９．３
実施例１．７と同様にして、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸に変換した。MS: 475.3 ([M+H]+)
【０１０５】
実施例１０
１０．１
実施例１．５と同様にして、実施例１．４に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−１−tert−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピペリジンと反応させて、（ＳＲ）−及び（ＲＳ）−３−〔３−〔（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS: 542.2 ([M+H]+)
【０１０６】
１０．２
実施例８．２と同様にして、（ＳＲ）−及び（ＲＳ）−３−〔３−〔（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−エトキシカルボニル−メチル〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェノキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（ＳＲ）−及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルに変換した。MS: 442.3 ([M+H]+)
【０１０７】
１０．３
実施例８．３と同様にして、（ＳＲ）−及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、ブロモ酢酸エチルエステルと反応させて、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−〔（ＲＳ）−１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステルを得た。MS: 528.3 ([M+H]+)
【０１０８】
１０．４
実施例１．６と同様にして、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−〔（ＲＳ）−１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−〔（ＲＳ）−１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。MS: 545.2 ([M+H]+)
【０１０９】
１０．５
実施例１．７と同様にして、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−３−〔（ＲＳ）−１−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔３−〔（ＲＳ）−１−カルボニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル〕−酢酸に変換した。MS: 489.3 ([M+H]+)
【０１１０】
実施例１１
１１．１
実施例９．１と同様にして、実施例１０．２に記載された（ＳＲ）−及び（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、２−ブロモエタノールと反応させて、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステルを得た。MS: 486.4 ([M+H]+)
【０１１１】
１１．２
実施例１．６と同様にして、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。MS: 503.3 ([M+H]+)
【０１１２】
１１．３
実施例１．７と同様にして、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸に変換した。MS: 475.3 ([M+H]+)
【０１１３】
実施例１２
１２．１
実施例１．６と同様にして、実施例１１．２に記載された（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。MS: 459.5 ([M+H]+)
【０１１４】
１２．２
実施例１．７と同様にして、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した。MS:431. 5 ([M+H]+)
【０１１５】
実施例１３
１３．１
実施例１．５と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−（５−エトキシ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル及び４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジンを、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸エチルエステルに変換した。明褐色固体泡状物。MS: 456 ([M+H]+)
【０１１６】
１３．２
実施例６．２と同様にして、（ＲＳ）−（４−シアノ−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、塩酸塩（１：２）に変換した。粘性の油状物。MS: 473 ([M+H]+)
【０１１７】
１３．３
実施例６．３と同様にして、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル、塩酸塩を、（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した。オフホワイトの固体。融点：２７０℃。MS: 445 ([M+H]+)
【０１１８】
１３．４
ジクロロメタン５０ml中の実施例１３．２に記載された（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル塩酸塩２．５ｇの溶液を、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート１．１ｇ、水２５ml及び飽和炭酸ナトリウム水溶液２５mlで処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル、水とブラインで抽出し、続いてジクロロメタン／メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステルを、明黄色の泡状物２．３ｇとして得た。MS: 573 ([M+H]+)
【０１１９】
１３．５
エタノール２３ml中の（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸エチルエステル２．３ｇの溶液を、１N水酸化ナトリウム溶液６．０６mlで処理した。１時間後、１N塩酸２．６mlを、ｐＨ＝８になるまで加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を恒量に乾燥させた。それを無水エタノールに溶解し、濾過し、溶液を真空下で蒸発させ、残渣を乾燥させ、エーテルで粉砕して、（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸２．３ｇを得た。オフホワイトの固体。MS: 545 ([M+H]+)
【０１２０】
１３．６
ラセミ体（ＲＳ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を、キラルカラムの分取ＨＰＬＣ（Chiralpack AD；ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン  ７８：２２：０．２）により、鏡像異性体に分離し、１番目に（Ｓ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、MS: 545(M+H)+を溶離し、２番目に（Ｒ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を溶離した。双方とも明黄色の固体泡状物。MS: 545 ([M+H]+)
【０１２１】
１３．７
水／ギ酸（１：１）１０２ml中の（Ｓ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸５．１ｇの溶液を、４０℃に２．５時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を水に溶解し、溶液を再び蒸発させた（２回繰り返した）。残渣をメタノールに溶解し、７Nメタノール性アンモニアをｐＨ＝９になるまで加え、それによって沈殿物が形成された。混合物を０℃に冷却し、固体を吸引濾過により単離して、乾燥させた。その後、それを水中に懸濁し、濃アンモニアでｐＨを９に調製した。吸引濾過をして、乾燥させて、（Ｓ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸３ｇを得た。白色の固体。融点：２６９℃。MS: 445 ([M+H]+)
【０１２２】
１３．８
実施例１３．７と同様にして、（Ｒ）−〔４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ〕−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸を、（Ｒ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸に変換した。白色の固体。融点：２６７℃。MS: 445 ([M+H]+)
【０１２３】
例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができた。
成分                                              １錠あたり
核：
式（Ｉ）の化合物                            １０．０mg    ２００．０mg
微晶質セルロース                            ２３．５mg      ４３．５mg
含水乳糖                                    ６０．０mg      ７０．０mg
ポピドンK30                                 １２．５mg      １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム                １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸ナトリウム                        １．５mg        ４．５mg
（核重量）                                  １２０．０mg    ３５０．０mg
皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ３．５mg        ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００                ０．８mg        １．６mg
タルク                                        １．３mg        ２．６mg
酸化鉄（黄色）                                ０．８mg        １．６mg
二酸化チタン                                  ０．８mg        １．６mg
【０１２４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒した。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得た。上記の皮膜の水溶液／懸濁液を核に塗布した。
【０１２５】
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できた。
成分                                          １カプセルあたり
式（Ｉ）の化合物                                ２５．０mg
乳糖                                          １５０．０mg
トウモロコシデンプン                            ２０．０mg
タルク                                            ５．０mg
【０１２６】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填した。
【０１２７】
例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができた。
式（Ｉ）の化合物                                            ３．０mg
ポリエチレングリコール４００                            １５０．０mg
酢酸                                    ｐＨ５．０になるのに十分な量
注射剤用水                                          １．０mlになる量
【０１２８】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解させた。酢酸によりｐＨを５．０に調整した。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌した。
【０１２９】
例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できた。
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                                  ５．０mg
黄色のロウ                                        ８．０mg
水素化大豆油                                      ８．０mg
部分水素化植物油                                ３４．０mg
大豆油                                        １１０．０mg
カプセル内容物の重量                          １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                        ７５．０mg
グリセロール８５％                              ３２．０mg
カリオン83                                        ８．０mg（乾燥重量）
二酸化チタン                                      ０．４mg
黄色酸化鉄                                        １．１mg
【０１３０】
活性成分を、加温溶融している他の成分に溶解させ、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填した。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理した。
【０１３１】
例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ（Sachets）は常法により製造できた。
式（Ｉ）の化合物                                    ５０．０mg
乳糖、微紛                                      １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）               １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                １４．０mg
ポリビニルピロリドン  K 30                          １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １０．０mg
風味添加物                                            １．０mg
【０１３２】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒した。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月5日(2004.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005522435.tif 000016
〔式中、
Ｒ1は、低級アルコキシであり、
Ｒ2は、ハロゲンであり、
Ｒ3は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキルで置換されているピペリジニルであり、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、
ｎは、０〜３であり、そして−（ＣＨ2）n−基は、場合により低級アルキルで置換されていることができる〕で示される化合物、及び薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、エトキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、フッ素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、場合によりメチル又はヒドロキシ−エチルにより置換されているピペリジニルである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルである、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素又はエチルである、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、０〜２である、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、０である、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
式（Iａ）：
【化２】
2005522435.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、請求項１〜９のいずれか記載の意味を有する）で示されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸、
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−｛５−エトキシ−２−フルオロ−３−〔（ＲＳ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−フェニル｝−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
（ＲＳ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、及び
（Ｒ）−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−〔５−エトキシ−２−フルオロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル〕−酢酸、
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物、
及び薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化３】
2005522435.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、請求項１〜１１のいずれか記載の意味を有する）の化合物のニトリル基をカルバムイミドイル基に変換することと、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換するか、又は式（Ｉ）の化合物の塩を対応する式（Ｉ）の化合物に変換することとを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法により製造される、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
式（II）：
【化４】
2005522435.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、請求項１〜１０のいずれか記載の意味を有する）の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１９】
動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症並びに／或いは腫瘍の治療及び／又は予防処置用の、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第VIIa因子及び組織因子によって誘発された凝固因子Xa、IXa及びトロンビンの形成に関連する疾患の治療及び／又は予防処置用医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２１】
動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房性細動に起因する発作、炎症、動脈硬化症並びに／或いは腫瘍の治療及び／又は予防処置用医薬を調製するのための、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005522435.tif 000020
2005522435.tif 000021