【手続補正書】
【提出日】令和2年6月12日(2020.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体と、2つの異なる薬物単位D1およびD2がそれぞれ結合している1個以上の共有結合された連結アセンブリ単位（LA）とを含む多剤抗体薬物コンジュゲート（MD-ADC）であって、該1個以上の共有結合された連結アセンブリ単位のそれぞれが、該抗体の重鎖もしくは軽鎖における操作されたシステイン若しくはその誘導体の硫黄原子に結合する、または該抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合し、かつ該共有結合された連結アセンブリ単位のそれぞれが、それに結合している2〜4個の合計薬物単位、および任意的分配剤（Y）を有する、上記抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２】
抗体と、2つの異なる薬物単位D1およびD2がそれぞれ結合している8個の共有結合された連結アセンブリ単位（LA）とを含む、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート（MD-ADC）であって、該8個の共有結合された連結アセンブリ単位のそれぞれが、該抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合し、かつ該共有結合された連結アセンブリ単位のそれぞれが、それに結合している2〜4個の合計薬物単位、および任意的分配剤（Y）を有する、上記抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３】
D1およびD2がそれぞれ第1の抗癌剤および第2の抗癌剤であり、第1の抗癌剤および第2の抗癌剤が、補完的活性プロフィールを有する、請求項1または2に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４】
式（I）の構造：
【化１】
2018118953.tif 000001
［式中：
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり；
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1であり；
場合により、Q1は、Q1中に存在するチオールにL1を介して結合したD1を有するシステイン基であり；かつQ2は、Q2中に存在するチオールにL2を介して結合したD2を有するシステイン基である；あるいは
場合により、下付き文字nは0である、またはnが1であり、かつYがポリエチレングリコール基を含み；あるいは
場合により、Tが自己安定化リンカーアセンブリであり；あるいは
場合により、L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）およびマレイミドジアミノプロピオニル-バリン-シトルリン（MDPr-vc）から独立に選択される。］
を有する、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５】
Xがアミノ酸またはジペプチドもしくはトリペプチドであり、
L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）およびマレイミドジアミノプロピオニル-バリン-シトルリン（MDPr-vc）から独立に選択され；
場合により、X中に存在する各アミノ酸が、グリシンおよびアラニンからなる群より選択される、請求項4に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項６】
以下の構造：
【化２】
2018118953.tif 000002
［式中、P1はポリエチレングリコール基である。］
を有し；
場合により、L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、およびマレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）からなる群より独立に選択される、請求項4に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項７】
D1およびD2が、MMAE、アウリスタチンT、MMAFおよびドラスタチン10からなる群より独立に選択される；あるいは
D1およびD2が、MMAE、カンプトテシン、スペルドクス（Superdox）、ドラスタチン10、ビンブラスチンおよびシプロフロキサシンからなる群より独立に選択される、請求項6に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項８】
抗体および8個の共有結合された連結アセンブリ単位（LA）を含む抗体薬物コンジュゲートであって、該8個の共有結合されたLA単位のそれぞれが、該抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合し、かつ該共有結合されたLA単位のそれぞれが、それに結合している合計3個の薬物単位D1およびD2を有する、請求項2に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項９】
D1とD2とのモル比が2：1である、請求項8に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１０】
前記抗体薬物コンジュゲートが、式（II）：
【化３】
2018118953.tif 000003
［式中：
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり；
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
各Xは独立して、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である。］
を有する；あるいは
前記抗体薬物コンジュゲートが、式（III）：
【化４】
2018118953.tif 000004
［式中：
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり；
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
各Q1は、独立に選択される第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ独立して結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
各L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X1、X2、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である。］
を有する、請求項8または9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１１】
式（IV）：
【化５】
2018118953.tif 000005
［式中：
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり；
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
Q1は、独立に選択される第1の結合基であり；
各Q2は、第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ独立して結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
各L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X1、X2、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である。］
を有する、請求項8に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１２】
D1およびD2が、MMAE/MMAF、MMAE/カンプトテシン、スペルドクス/カンプトテシン、スペルドクス/MMAE、ドラスタチン10/MMAE、ドラスタチン10/MMAF、ビンブラスチン/MMAE、およびビンブラスチン/MMAFからなる群より選択される薬物ペアである、請求項4〜11のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１３】
式（Ia）：
【化６】
2018118953.tif 000006
[式中、
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]；あるいは
式（IIa）：
【化７】
2018118953.tif 000007
[式中、
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
各Xは独立して、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]；あるいは
式（IIIa）：
【化８】
2018118953.tif 000008
[式中、
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ独立して結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X1、Q2、X2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]；あるいは
式（IVa）：
【化９】
2018118953.tif 000009
[式中、
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ独立して結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X1、Q2、X2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]；あるいは
式（XIIIa）：
【化１０】
2018118953.tif 000010
[式中、
Tは、抗体の重鎖もしくは軽鎖における操作されたシステインの硫黄原子に、または抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
XBは、分枝型結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、XB、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0、1または2である]；あるいは
場合により、下記式：
【化１１】
2018118953.tif 000011
[式中、PEGAは以下の構造：
【化１２】
2018118953.tif 000012
を有し、PEGBは以下の構造：
【化１３】
2018118953.tif 000013
を有し、R21はC1-4アルキルまたは-CH2CH2CO2Hであり、下付き文字nAおよびnBのそれぞれは独立して8〜24の整数である]
を有する薬物連結アセンブリ単位。
【請求項１４】
X、X1、X2、Q1、およびQ2のそれぞれがアミノ酸であり；
nが0であり；
Yが不在であり；
L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、およびマレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）からなる群より独立に選択され；そして
Tが末端マレイミド基を含む、またはTが自己安定化リンカーである、請求項13に記載の薬物連結アセンブリ単位。
【請求項１５】
Tが末端マレイミド基を含み；
場合により、Tが自己安定化リンカーであり；あるいは
場合により、TがMDPr-vcリンカーであり；あるいは
場合により、Tが式（VII）：
【化１４】
2018118953.tif 000014
[式中、RPRは水素または保護基であり、下付き文字mは1または2であり、R23は、-NH-C1-5アルキレン-C(=O)-、またはモノ、ジ、トリ、テトラ、もしくはペンタペプチドである]を含み；あるいは
場合により、Tが下記式：
【化１５】
2018118953.tif 000015
を含む、請求項13または14に記載の薬物連結アセンブリ単位。
【請求項１６】
式（Ib）：
【化１６】
2018118953.tif 000016
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分またはその類似体を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分またはその類似体を含む第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]；あるいは
式（IIb）：
【化１７】
2018118953.tif 000017
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分またはその類似体を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分またはその類似体を含む第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]；あるいは
式（IIIb）：
【化１８】
2018118953.tif 000018
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分またはその類似体を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分またはその類似体を含む第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ独立して結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]；あるいは
式（IVb）：
【化１９】
2018118953.tif 000019
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分またはその類似体を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分またはその類似体を含む第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ独立して結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]；あるいは
式（XIIIb）：
【化２０】
2018118953.tif 000020
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分またはその類似体を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分またはその類似体を含む第2の結合基であり；
XBは、分枝型結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XBまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0、1または2である]
を有する直交的に保護された連結アセンブリ単位。
【請求項１７】
P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；かつP2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）である；あるいは
TがMDPr-Val-Cit-であり；P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；かつP2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）である；あるいは
Xがグリシンおよびアラニンからなる群より選択され；TがMDPr-Val-Cit-であり；P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；かつP2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）である；あるいは
TがMDPr-Val-Cit-であり；Q1およびQ2がそれぞれシステインであり；Xがグリシンであり；P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；かつP2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）である；あるいは
TがMDPr-Val-Cit-であり；Q1およびQ2がそれぞれシステインであり；Xがグリシンであり；P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；P2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）であり；下付き文字nが1であり、かつYがPEG基またはシクロデキストリン基を含む、請求項16に記載の直交的に保護された連結アセンブリ単位。
【請求項１８】
請求項16または17に記載の直交的に保護された連結アセンブリ単位を1〜8個含む、抗体−リンカーコンジュゲート。
【請求項１９】
式（I*）：
【化２１】
2018118953.tif 000021
［式中：
Ab*は、1つ以上の操作されたシステイン残基を含む抗体であり；
Tは、該抗体の重鎖もしくは軽鎖における操作されたシステインの硫黄原子に、または該抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物単位であり；
D2は、第2の薬物単位であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0または1であり；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；
下付き文字nは、0または1であり；かつ
下付き文字qは、1〜10の整数であり；あるいは
場合により、Tは、該抗体の重鎖もしくは軽鎖における操作されたシステインの硫黄原子に結合する係留基であり；あるいは
場合により、Q1は、Q1に存在するチオールにL1を介して結合したD1を有するシステイン基であり、Q2は、Q2に存在するチオールにL2を介して結合したD2を有するシステイン基であり；あるいは
場合により、下付き文字nは0であり；あるいは
場合により、下付き文字nは1であり、Yはポリエチレングリコール基を含み；あるいは
場合により、Tは自己安定化リンカーアセンブリであり；あるいは
場合により、L1およびL2のそれぞれは、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）およびマレイミドジアミノプロピオニル-バリン-シトルリン（MDPr-vc）から独立に選択され；あるいは
場合により、下付き文字nは0であり、L1およびL2の少なくとも1つは、結合された分配剤（Y）を含み；
ここでXは、アミノ酸またはジペプチドもしくはトリペプチドであり、場合によりXに存在するアミノ酸はそれぞれグリシンおよびアラニンからなる群より選択される］
を有する、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
以下の構造：
【化２２】
2018118953.tif 000022
［式中、P1はポリエチレングリコール基である］
を有する、請求項19に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、およびマレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）からなる群より独立に選択される、請求項20に記載の薬物抗体コンジュゲート。
【請求項２２】
D1およびD2が、MMAE、アウリスタチンT、MMAFおよびドラスタチン10からなる群より独立に選択される；あるいは
D1およびD2が、MMAE、カンプトテシン、スペルドクス（Superdox）、ドラスタチン10、ビンブラスチンおよびシプロフロキサシンからなる群より独立に選択される、請求項20に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
明確性および理解の目的のために説明および例示により幾分か詳細に上記で説明してきたが、ある程度の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実行できることを、当業者は理解するであろう。加えて、本明細書中に提供される各参考文献は、各参照文献が参照により個別に組み入れられるのと同じ程度まで、その全体で参照により組み入れられる。
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する：
［実施形態１］抗体および8個の共有結合された連結アセンブリ単位（LA）を含む多剤抗体薬物コンジュゲート（MD-ADC）であって、該8個の共有結合された連結アセンブリ単位のそれぞれが、該抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合し、かつ該共有結合された連結アセンブリ単位のそれぞれが、それに結合している2〜4個の薬物部分、および任意的分配剤（Y）を有する、上記抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態２］2種類の薬物部分が結合し、それらが第1の抗癌剤および第2の抗癌剤である、実施形態1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態３］第1および第2の抗癌剤が、補完的活性プロフィールを有する、実施形態2に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態４］前記2種類の薬物部分がMMAEおよびMMAFである、実施形態2に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態５］2種類の薬物部分が結合し、それらがカンプトテシンおよびドキソルビシンである、実施形態1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態６］前記連結アセンブリ単位が、分配剤をさらに含む、実施形態1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態７］前記分配剤がポリエチレングリコール単位である、実施形態6に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態８］前記分配剤がシクロデキストリン単位である、実施形態6に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態９］式（I）の構造：
【化５５】
2018118953.tif 000023
［式中：
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり；
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物部分であり；
D2は、第2の薬物部分であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である。］
を有する、実施形態1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１０］Q1は、Q1中に存在するチオールにL1を介して結合したD1を有するシステイン基であり；かつQ2は、Q2中に存在するチオールにL2を介して結合したD2を有するシステイン基である、実施形態9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１１］nが0である、実施形態9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１２］nが1であり、かつYがポリエチレングリコール基を含む、実施形態9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１３］Xがアミノ酸またはジペプチドもしくはトリペプチドである、実施形態9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１４］X中に存在する各アミノ酸が、グリシンおよびアラニンからなる群より選択される、実施形態13に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１５］Tが自己安定化リンカーアセンブリである、実施形態9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１６］L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）およびマレイミドジアミノプロピオニル-バリン-シトルリン（MDPr-vc）から独立に選択される、実施形態9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１７］nが0であり、かつL1およびL2のうちの少なくとも一方が、結合された分配剤（Y）を含む、実施形態9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１８］以下の構造：
【化５６】
2018118953.tif 000024
［式中、P1はポリエチレングリコール基である。］
を有する、実施形態9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態１９］L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、およびマレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）からなる群より独立に選択される、実施形態18に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態２０］D1およびD2が、MMAE、アウリスタチンT、MMAFおよびドラスタチン10からなる群より独立に選択される、実施形態18に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態２１］D1およびD2が、MMAE、カンプトテシン、スペルドクス（Superdox）、ドラスタチン10、ビンブラスチンおよびシプロフロキサシンからなる群より独立に選択される、実施形態18に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態２２］抗体および8個の共有結合された連結アセンブリ単位（LA）を含む多剤抗体薬物コンジュゲート（MD-ADC）であって、該8個の共有結合されたLA単位のそれぞれが、該抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合し、かつ該共有結合されたLA単位のそれぞれが、それに結合している3個の薬物部分を有し、該薬物部分が第1の薬物部分（D1）と第2の薬物部分（D2）との2：1モル比で存在する、実施形態1に記載の多剤抗体薬物コンジュゲート（MD-ADC）。
［実施形態２３］式（II）の構造：
【化５７】
2018118953.tif 000025
［式中：
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり；
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物部分であり；
D2は、第2の薬物部分であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である。］
を有する、実施形態22に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態２４］式（III）の構造：
【化５８】
2018118953.tif 000026
［式中：
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり；
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
各Q1は、独立に選択される第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物部分であり；
D2は、第2の薬物部分であり；
各L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され；
Yは、L、Q1、X1、X2、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である。］
を有する、実施形態22に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態２５］式（IV）の構造：
【化５９】
2018118953.tif 000027
［式中：
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり；
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり；
Q1は、独立に選択される第1の結合基であり；
各Q2は、第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物部分であり；
D2は、第2の薬物部分であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
各L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され；
Yは、L、Q1、X1、X2、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である。］
を有する、実施形態22に記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態２６］D1およびD2が、MMAE/MMAF、MMAE/カンプトテシン、スペルドクス/カンプトテシン、スペルドクス/MMAE、ドラスタチン10/MMAE、ドラスタチン10/MMAF、ビンブラスチン/MMAE、ビンブラスチン/MMAF、および    からなる群より選択される薬物ペアである、実施形態9〜23のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
［実施形態２７］式（Ia）を有する連結アセンブリ単位：
【化６０】
2018118953.tif 000028
[式中、
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物部分であり；
D2は、第2の薬物部分であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]。
［実施形態２８］式（IIa）を有する連結アセンブリ単位：
【化６１】
2018118953.tif 000029
[式中、
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物部分であり；
D2は、第2の薬物部分であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され；
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]。
［実施形態２９］式（IIIa）を有する連結アセンブリ単位：
【化６２】
2018118953.tif 000030
[式中、
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物部分であり；
D2は、第2の薬物部分であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され；
Yは、L、Q1、X1、Q2、X2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]。
［実施形態３０］式（IVa）を有する連結アセンブリ単位：
【化６３】
2018118953.tif 000031
[式中、
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり；
Q1は、第1の結合基であり；
Q2は、第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり；
D1は、第1の薬物部分であり；
D2は、第2の薬物部分であり；
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり；
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり；
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され；
Yは、L、Q1、X1、Q2、X2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]。
［実施形態３１］Lがマレイミド基を含む、実施形態27、28、29または30のいずれかに記載の連結アセンブリ単位。
［実施形態３２］Lがマレイミド基を含み、かつX、X1、X2、Q1、およびQ2のそれぞれがアミノ酸である、実施形態27、28、29または30のいずれかに記載の連結アセンブリ単位。
［実施形態３３］nが0であり、かつYが不在である、実施形態32に記載の連結アセンブリ単位。
［実施形態３４］nが0であり、Yが不在であり、かつL1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル（mc）、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン（mc-vc）、およびマレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PABC）からなる群より独立に選択される、実施形態32に記載の連結アセンブリ単位。
［実施形態３５］Tが自己安定化リンカーである、実施形態32に記載の連結アセンブリ単位。
［実施形態３６］TがMDPr-vcリンカーである、実施形態32に記載の連結アセンブリ単位。
［実施形態３７］式（Ib）を有する直交的に保護されたADCリンカー：
【化６４】
2018118953.tif 000032
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]。
［実施形態３８］式（IIb）を有する直交的に保護されたADCリンカー：
【化６５】
2018118953.tif 000033
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]。
［実施形態３９］式（IIIb）を有する直交的に保護されたADCリンカー：
【化６６】
2018118953.tif 000034
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり；
Xは、結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]。
［実施形態４０］式（IVb）を有する直交的に保護されたADCリンカー：
【化６７】
2018118953.tif 000035
[式中、
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり；
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり；
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり；
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり；
P1は、第1のチオール保護基であり；
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり；
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり；かつ
下付き文字nは、0または1である]。
［実施形態４１］P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；かつP2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）である、実施形態37、38、39、または40のいずれかに記載の直交的に保護されたADCリンカー。
［実施形態４２］TがMDPr-Val-Cit-であり；P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；かつP2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）である、実施形態37、38、39、または40のいずれかに記載の直交的に保護されたADCリンカー。
［実施形態４３］Xがグリシンおよびアラニンからなる群より選択され；TがMDPr-Val-Cit-であり；P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；かつP2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）である、実施形態37、38、39、または40のいずれかに記載の直交的に保護されたADCリンカー。
［実施形態４４］TがMDPr-Val-Cit-であり；Q1およびQ2がそれぞれシステインであり；Xがグリシンであり；P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；かつP2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）である、実施形態37、38、39、または40のいずれかに記載の直交的に保護されたADCリンカー。
［実施形態４５］TがMDPr-Val-Cit-であり；Q1およびQ2がそれぞれシステインであり；Xがグリシンであり；P1が-S-イソプロピル（SiPr）、-S-tert-ブチル（StBu）、および-S-メチル（SMe）からなる群より選択され；P2が-CH2NH-C(O)CH3（アセトアミドメチル）であり；下付き文字nが1であり、かつYがPEG基またはシクロデキストリン基を含む、実施形態37、38、39、または40のいずれかに記載の直交的に保護されたADCリンカー。