【手続補正書】
【提出日】令和2年4月17日(2020.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
R1-X*-U-R2
(式中:
R1は、水素(Hy)、C1〜4アルキル(例えば、メチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり、
R2は、NH2又はOHであり、
X*は、式I:
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33(I)
のペプチドであり、
式中:
X2は、Aib又はGであり、
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X8は、S、E、又はDであり、
X10は、L、M、V、又はΨであり、
X11は、A、N、又はSであり、
X15は、D又はEであり、
X16は、G、E、A、又はΨであり、
X17は、Q、E、K、L、又はΨであり、
X19は、A、V、又はSであり、
X20は、R、K、又はΨであり、
X21は、D、L、又はEであり、
X24は、A、N、又はSであり、
X27は、I、Q、K、H、又はYであり、
X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり、
X29は、H、Y、K、又はQであり、
X33は、D又はEであり、
Uは、存在しないか、又はK、k、E、A、T、I、L、及びΨからそれぞれ独立して選択される1〜15個の残基の配列であり、
この分子は、Ψを1つのみ含有し、ここでΨは、側鎖が式Z1-又はZ1-Z2-を有する置換基に結合した、K、k、R、Orn、Dap、又はDabの残基であり、式中、
Z1-は、CH3-(CH2)10〜22-(CO)-又はHOOC-(CH2)10〜22-(CO)-であり、
-Z2-は、-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-、又は-ZS2ZS3ZS2-から選択され、式中、
ZS1は、isoGlu、β-Ala、isoLys、又は4-アミノブタノイルであり、
ZS2は、-(Peg3)m-であり、ここでmは、1、2、又は3であり、
-ZS3-は、A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F、及びGからなる群から独立して選択される1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列であり、
X5及びX7の少なくとも1つはTである)
によって示されるGLP-1/GLP-2二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
X2が、Aib又はGであり、
X5が、T又はSであり、
X7が、T又はSであり、
X8が、Sであり、
X10が、L又はΨであり、
X11が、A又はSであり、
X15が、D又はEであり、
X16が、G、E、A、又はΨであり、
X17が、Q、E、K、L、又はΨであり、
X19が、A又はSであり、
X20が、R又はΨであり、
X21が、D、L、又はEであり、
X24が、Aであり、
X27が、I、Q、K、又はYであり、
X28が、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり、
X29が、H、Y、又はQであり、
X33が、D又はEであり、
場合により、
(i)X16がEであり、X17がQであり、及び/又は
(ii)X11がAであり、X15がDである、
X11がSであり、X15がEである、又は
X11がAであり、X15がEである、及び/又は
(iii)X27がIである、及び/又は
(iv)X29がHであり、場合によりX28がAであるか、又はX28がEである、及び/又は
(v)X29がQであり、場合によりX27がQである、及び/又は
(vi)X27〜X29の残基が:
IQH、
IEH、
IAH、
IHH、
IYH、
ILH、
IKH、
IRH、
ISH、
QQH、
YQH、
KQH、
IQQ、
IQY、
IQT、及び
IAY
から選択される配列を有する、請求項1に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
X*が、式II:
H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(II)
のペプチドであり、
式中:
X2は、Aib又はGであり、
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X16は、G又はΨであり、
X17は、Q、E、K、L、又はΨであり、
X21は、D又はLであり、
X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり、
X29は、H、Y、又はQである、請求項1に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
X16がΨであり、X17がQ、E、K、又はLであるか、又はX16がGであり、X17がΨであり、場合により、X21がDである、請求項1又は3に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
X*が、式III:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(III)
のペプチドであり、
式中:
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X10は、L又はΨであり、
X16は、G、E、A、又はΨであり、
X17は、Q、E、K、L、又はΨであり、
X20は、R又はΨであり、
X21は、D又はLであり、
X28は、E、A、又はQであり、
X29は、H、Y、又はQであり、
X5及びX7の少なくとも1つはTである、請求項1に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
X*が、式IV:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(IV)
のペプチドであり、
式中:
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X16は、G又はΨであり、
X17は、E、K、L、又はΨであり、
X21は、D又はLであり、
X28は、E又はAであり、
X29は、H、Y、又はQであり、
X5及びX7の少なくとも1つはTである、請求項1に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
(a)     X16がΨであり、X17がE、K、又はLである、または
(b)     X16がGであり、X17がΨであり、
場合により、
X21がDであり、X28がEである、
X21がDであり、X28がAである、
X21がLであり、X28がEである、
X21がLであり、X28がAである、請求項1から6のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
X*が、式V:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(V)
のペプチドであり、
式中、
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり、
X29は、H、Y、又はQであり、
X5及びX7の少なくとも1つはTである、請求項1に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
X5がSであり、X7がTである、
X5がTであり、X7がSである、又は
X5がTであり、X7がTであり、
場合により、
X5がSであり、X7がTであるか、又はX5がTであり、X7がTである、請求項1から8のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
(a)     Ψが、側鎖が置換基Z1-又はZ1-Z2-に結合したLys残基である、及び/又は
(b)     Z1-が、
(i)ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、又はエイコサノイルである、又は
(ii)
13-カルボキシトリデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)12-(CO)-、
15-カルボキシペンタデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)14-(CO)-、
17-カルボキシヘプタデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)16-(CO)-、
19-カルボキシノナデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)18-(CO)-、又は
21-カルボキシヘンエイコサノイル、すなわち、HOOC-(CH2)20-(CO)-
である、請求項1から9のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
(a)     Z2が存在しない、
(b)     Z2が、ZS1を単独で又はZS2及び/若しくはZS3と組み合わせて含む、
場合により、
-ZS1-が、isoGlu、β-Ala、isoLys、又は4-アミノブタノイルであり、
-ZS2-が、存在する場合、-(Peg3)m-であり、ここでmは、1、2、又は3であり、
-ZS3-が、A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F、及びGからなる群から独立して選択される1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列、例えばペプチド配列KEKである、または
(c) Z2が、式-ZS1-ZS3-ZS2-を有し、ここでZS1はZ1に結合しており、ZS2はΨのアミノ酸成分の側鎖に結合しており、
場合により
-Z2-が:
isoGlu(Peg3)0〜3、
β-Ala(Peg3)0〜3、
isoLys(Peg3)0〜3、
4-アミノブタノイル(Peg3)0〜3、又は
isoGlu-KEK-(Peg3)0〜3
である、請求項1から10のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Z1-又はZ1-Z2-が:
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-、
[ヘキサデカノイル]-βAla-、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu-、又は
オクタデカノイル-
であり、
場合により、
Ψが:
K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)、
K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3)、
K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3)、
K([ヘキサデカノイル]-βAla-、
K([ヘキサデカノイル]-isoGlu)、又は
K(オクタデカノイル)
である、請求項1から10のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
(a)     Uが、1〜10個のアミノ酸長、1〜7個のアミノ酸長、3〜7個のアミノ酸長、1〜6個のアミノ酸長、又は3〜6個のアミノ酸長である、
(b)     Uが、少なくとも1つの荷電アミノ酸、例えば、2つ以上の荷電アミノ酸を含む、
場合により、
Uが、少なくとも1つの正荷電アミノ酸及び少なくとも1つの負荷電アミノ酸を含む、
(c)     Uが、正荷電アミノ酸と負荷電アミノ酸とが交互になったアミノ酸鎖である、
(d)     Uが、K、k、E、及びΨのみから選択される残基を含む、
場合により、
Uが、K3、K4、K5、K6、K7、k3、k4、k5、k6、又はk7である、
(e)     Uが、(i)KEK、EKEKEK、EkEkEk、AKAAEK、AKEKEK、又はATILEKである、または(ii)K1〜14-Ψ、K1〜9-Ψ、K1〜6-Ψ、k1〜14-Ψ、k1〜9-Ψ、k1〜6-Ψ、KEΨ、EKEKEΨ、EkEkEΨ、AKAAEΨ、AKEKEΨ、又はATILEΨである、または
(f)     Uが存在しない、
請求項1から12いずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
R1がHy及び/又はR2がOHである、請求項1から13のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
X*又はX*-Uが、配列:
【表１Ａ】
2019214583.tif 000001
【表１Ｂ】
2019214583.tif 000002
を有する、または配列:
【表２Ａ】
2019214583.tif 000003
【表２Ｂ】
2019214583.tif 000004
を有し、式中、K*又はk*は、それぞれ、側鎖が置換基Z1-又はZ1Z2-に結合したL又はDリジン残基を示す、
場合により、
X*又はX*-Uが、配列:
【表３Ａ】
2019214583.tif 000005
【表３Ｂ】
2019214583.tif 000006
【表３Ｃ】
2019214583.tif 000007
を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
【表４Ａ】
2019214583.tif 000008
【表４Ｂ】
2019214583.tif 000009
【表４Ｃ】
2019214583.tif 000010
である、請求項15に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項1から16のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を担体と混合された状態で含む組成物であって、好ましくは、前記組成物が医薬組成物であり、前記担体が薬学的に許容される担体である、組成物。
【請求項１８】
請求項1から17のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の二重アゴニスト。
【請求項２０】
(a)     吸収不良、潰瘍、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、セリアックスプルー、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、軽度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪性肝疾患、又は炎症状態の胃腸副作用、及び/又は
(b)     肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸、不十分なグルコース管理、耐糖能、脂質異常症、糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、又は高血圧
の予防又は治療に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の二重アゴニスト。