(57)【要約】式(１) [式中、Ｚは、−ＣＯＮＲ１５ＯＨまたは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり；そしてＸは、−(ＣＲ９Ｒ１０)ｔ−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−｛ここでｔとｕは、独立して、０または１であり、ただしｔおよびｕは、共に０ではあり得ない｝である]の化合物は、メタロプロテイナーゼの、特にＴＡＣＥの阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2005536501.tif 000048
[式中、Ｚは、−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択され；
Ｒ１５は、水素、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール｛ここで、これらの基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、アリール(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、複素環、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ１６は、水素、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−４アルキル｛ここで、これらの基は、所望により１個以上のハロによって置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ５は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−４アルキル｛ここで、これらの基は、所望により１個以上のハロによって置換されている｝から選択される基であって、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであるか、または
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環の４員環から７員環を形成し；
Ｒ８は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛ここで、これらの基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ３とＲ４は、共に水素であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｄは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロであり；
Ｘは、−(ＣＲ９Ｒ１０)ｔ−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−｛ここで、ｔとｕは、独立して、０または１であり、ただしｔとｕは両方とも０ではあり得ない｝であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛それぞれの基は、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個以上のＲ１３によって置換されている)、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個以上のＲ１３によって置換されている)、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１６ＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ７、および−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される、１個以上の基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであるか、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環の４員環から７員環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステル。
【請求項２】
Ｘが、−(ＣＨ２)−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨＭｅ)−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールもしくはヘテロアリールによって置換されているＣ１−４アルキル｛ここで、何れのＲ１も、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛ここで、それぞれの基は、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１６ＣＯＲ１３から独立して選択される１個以上の基によって、所望により置換されている｝から選択される基である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキル｛所望により、Ｃ１−４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１、２、もしくは３個の基によって置換されている｝である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、２，５−ジメチルフェニルまたは２−メチルキノリン−４−イルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−メチル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−ピリド−３−イル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリド−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−３−フェニルプロピル]ヒドロキシホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルフェノキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−｛[(４−｛[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]メチル｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオンヒドロキサム酸；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(１−フェニル−２−｛[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(１−フェニル−２−｛[４−(ピリジン−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−クロロ−６−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(５−フルオロ−２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(ベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−ブロモベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，６−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ｛１−フェニル−２−[(４−｛[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]エチル｝ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(シクロヘキシルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(４−ブロモベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(４−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(４−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，４−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，６−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(２−｛[４−(メシチルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−ピリジン−３−イルエチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３，４−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(３−メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３，４−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(４−イソプロピルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロ−４−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
ヒドロキシ｛(１Ｒ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミド；および
(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−｛１−[４−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ)−ピペリジン−１−スルホニルメチル]−４−ピリミジン−２−イル−ブチル｝−Ｎ−(ヒドロキシ)ホルムアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１個以上のメタロプロテイナーゼ酵素が介在する疾病状態の処置への医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ＴＮＦα介在疾病状態の処置への医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管疾患、再灌流傷害、および悪性腫瘍の処置が必要な温血動物(例えばヒト)において、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管疾患、再灌流傷害、および悪性腫瘍を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである場合に、
ａ) 式(２)のヒドロキシルアミンの、式(１)の化合物への変換
【化２】
2005536501.tif 000049
の段階；または
Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである場合に、
ｂ) 式(１４)の酸の、式(１)の化合物への変換
【化３】
2005536501.tif 000050
の段階；およびその後に、必要であれば、
i) 式(１)の化合物の別の式(１)の化合物への変換；
ii) 何れかの保護基の除去；
iii) 薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なエステルの形成；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特に、それらを含む医薬組成物ならびにそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤であり、特にＴＡＣＥ(ＴＮＦα変換酵素)の阻害剤として有効である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper(1994)FEBS Letters 354:1-6で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロライシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；プロコラーゲン加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシンファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリー、およびアンジオテンシン変換酵素ファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると考えられている。これは、メタロプロテイナーゼの、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行う能力に基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞メディエーターの加工・処理または分泌；および低親和性ＩｇＥレセプターＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al.,(1997)Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程またはシェディングにおいて、重要であると考えられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患状態と関連している。１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患状態、例えば：関節の炎症(特に関節リウマチ、骨関節症、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような種々の炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解に関連する疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病など)；侵入性血管新生に関連する疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)、角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸吻口など)、皮膚の創傷治癒と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成において、十分有益であり得る。
【０００５】
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である；異なるクラスの化合物は、種々のメタロプロテイナーゼの阻害に異なる程度の有効性と選択制を有し得る。我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、特にＴＡＣＥの阻害において興味深い化合物のクラスを発見した。本発明の化合物は、有益な効果および／または薬物動態特性を有する。
【０００６】
単離され、クローン化されている[R.A. Black et al.(1997)Nature 385:729-733; M.L. Moss et al.(1997)Nature 385:733-736]ＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７としても既知)は、メタロプロテインのアダマライシンファミリーのメンバーである。ＴＡＣＥはプロ−ＴＮＦαである２６ｋＤａ膜結合タンパク質の開裂を担い、１７ｋＤａの生理学的に活性な可溶性ＴＮＦαを遊離することが示されている。[Schlondorff et al.(2000)Biochem. J. 347: 131-138]。ＴＡＣＥ  ｍＲＮＡはほとんどの組織で発見されているが、ＴＮＦαは主に活性化単球、マクロファージおよびＴリンパ球で産生される。ＴＮＦαは、細胞移動(trafficking)を促進するための分子やケモカインの接着の誘導、マトリックス破壊酵素の誘導、プロスタグランジンを生成するための線維芽細胞の活性化、免疫系の活性化を含む広範囲の前炎症性生物学的プロセスに関与している[Aggarwal et al (1996) Eur. Cytokine Netw. 7: 93-124]。抗−ＴＮＦ生物製剤の臨床的使用は、ＴＮＦαが、関節リウマチ、クローン病および乾癬を含む広範囲の炎症性疾患で重要な役割を担うことを示している[Onrust et al (1998) Biodrugs 10: 397-422, Jarvis et al (1999) Drugs 57:945-964]。ＴＡＣＥ活性は、ＴＧＦα、ｐ７５およびｐ５５  ＴＮＦレセプター、Ｌ−セレクチンおよびアミロイド前駆体タンパク質を含む他の膜結合タンパク質のシェディングにも関与している[Black(2002)Int. J. Biochem. Cell Biol. 34: 1-5]。ＴＡＣＥ阻害の生物学が最近復習され、ＴＡＣＥがＴＮＦα生成の中心的役割を担い、選択的ＴＡＣＥ阻害剤が、ＲＡのコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて、直接ＴＮＦαを中和する戦法と同等な、あるいはおそらく強い効果を有することが示されている[Newton et al(2001)Ann. Rheum. Dis. 60: iii25-iii32]。
【０００７】
ＴＡＣＥ阻害剤は、したがって、関節リウマチおよび乾癬のような炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応および移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害、悪性腫瘍を含むが、これらに限定されないＴＮＦαが関与するすべての疾患で効果を示すことが予測されるはずである。
【０００８】
マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する化合物は当分野で既知である。ＷＯ００／１２４７７は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である、ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体を記載している；ＷＯ００／１２４７８はマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害に有用であり、ＭＭＰ１３とＭＭＰ９の阻害に関して特に興味深いアリールピペラジンを記載している；そしてＷＯ０１／８７８７０は、ＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素を含むマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である、ヒドロキサム酸誘導体を記載している。
【０００９】
驚くべきことに、我々は、アルケニルまたはアルキニル置換基を含むスルホニルピペリジン化合物のシリーズがメタロプロテイナーゼ阻害活性を有し、特にＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７)の阻害剤であることを発見した。
【００１０】
本発明の１つの態様に従って、式(１)：
【化１】
2005536501.tif 000002
[式中、Ｚは、−ＣＯＮＲ１５ＯＨ、および−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択され；
Ｒ１５は、水素、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環｛ここで、これらの基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、アリール(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、複素環、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ１６は、水素、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−４アルキル｛ここで、これらの基は、所望により１個以上のハロによって置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ５は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−４アルキル｛ここで、これらの基は、所望により１個以上のハロによって置換されている｝から選択される基であって、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであるか、または
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環の４員環から７員環を形成し；
Ｒ８は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、および複素環｛ここで、これらの基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基であるか、または
Ｒ１とＲ８は、一緒になって炭素環もしくは飽和ヘテロ環の３員環から６員環を形成し；
Ｒ３とＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｄは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロであり；
Ｘは、−(ＣＲ９Ｒ１０)ｔ−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−｛ここで、ｔとｕは、独立して、０または１であり、ただしｔとｕは両方とも０ではあり得ない｝であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛それぞれの基は、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個以上のＲ１３によって置換されている)、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個以上のＲ１３によって置換されている)、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１６ＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ７、および−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される、１個以上の基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであるか、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環の４員環から７員環を形成する]の化合物を提供する。
【００１１】
本発明の望ましい具体的態様において、
Ｚは、−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択され；
Ｒ１５は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール｛ここで、該基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、アリール(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個以上のＲ１７によって置換されている)、複素環、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−４アルキル｛ここで、該基は、所望により１個以上のハロによって置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ５は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−４アルキル｛ここで、該基は、所望により１個以上のハロによって置換されている｝から選択される基であって、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであるか、または
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環の４員環から７員環を形成し；
Ｒ８は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛ここで、該基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ３とＲ４は、共に水素であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｄは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフルオロであり；
Ｘは、−(ＣＲ９Ｒ１０)ｔ−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−｛ここで、ｔとｕは、独立して、０または１であり、ただし、ｔとｕは両方とも０ではあり得ない｝であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛ここで、それぞれの基は、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個以上のＲ１３によって置換されている)、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個以上のＲ１３によって置換されている)、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１６ＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ７、および−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであるか、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環の４員環から７員環を形成する。
【００１２】
本発明の別の態様は、上記で定義した通りの式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
その程度において、特定の上記で定義した式(１)の化合物は、１個以上の不斉炭素原子または不斉硫黄原子による光学活性もしくはラセミ体の形態で存在し得、そして本発明は、その定義において、メタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有する何れかのこのような光学活性な もしくはラセミ体の形態を含むと解される。光学活性な形態の合成は、標準的な方法によって、当業界で周知であり、光学活性な出発物質からの合成、またはラセミ体の形態の分割によって行われ得る。同様に、上記の活性を、下記の標準的な実験手技を用いて評価し得る。式(１)の化合物は、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、およびアトロープ異性体として提供される。
【００１４】
本発明の範囲内で、式(１)の化合物またはその塩は、互変異性体の現象を示し得、本明細書の式は、可能な互変異性体の形態の１つのみで表し得ると解される。本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有する何れかの互変異性体の形態を含み、そして式の図で利用される何れかの１つの互変異性体の形態のみに制限されないと解されるべきである。本明細書で式の図は、可能な互変異性体の形態の１つのみを表し得る。そして本明細書は、本明細書中で図として示されることが可能な、記載された形態のみではない本化合物の全ての可能な互変異性体の形態を含むと解されるべきである。
【００１５】
特定の式(１)の化合物およびその塩は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態、例えば水和物の形態で存在し得ると解されるべきである。本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有する、全てのこのような溶媒和した形態を含むと解されるべきである。
【００１６】
式(１)の特定の化合物は、多形を示し得、本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有する全ての形態を含むと解される。
【００１７】
本発明は、上記で定義した通りの式(１)の化合物およびその塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩は、式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩を形成するのに十分なほど塩基性である、上記で定義した通りの式(１)の化合物の酸付加塩を含む。このような酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、および リン酸および硫酸と形成する塩を含み、これらに制限されない。さらに、式(１)の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基塩であり、その例は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、または有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩もしくはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミン塩)を含み、これらに制限されない。
【００１８】
式(１)の化合物はまた、in vivo で加水分解可能なエステルとして提供され得る。カルボキシまたはヒドロキシを含む式(１)の化合物の in vivo で加水分解可能なエステルは、例えばヒトもしくは動物の体内で切断され親の酸もしくはアルコールを生産する薬学的に許容されるエステルである。この種のエステルは、例えば試験動物へ静脈投与し、次に該試験動物の体液を試験することによって同定され得る。
【００１９】
カルボキシにおける適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチル エステル(例えばメトキシメチル)、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチル エステル(例えばピバロイルオキシメチル)、フタリジル エステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル エステル(例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル エステル(例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル)；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチル エステル(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル)を含み、本発明の化合物における何れのカルボキシでも形成され得る。
【００２０】
ヒドロキシにおける適切な薬学的に許容されるエステルは、無機エステル(例えばホスフェート エステル(ホスホロアミド環状エステルを含む)、およびα−アシルオキシアルキル エーテル、および in vivo での加水分解の結果としてのエステル分解が、親ヒドロキシ基(複数の場合を含む)を与える関連の化合物を含む。α−アシルオキシアルキル エーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシにおいて in vivo で加水分解可能なエステルを形成する基の選択は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(アルキル カーボネート エステルを得る)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートを得る)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環の置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチル、およびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、および ベンゾイル環の３位もしくは４位にメチレン結合基を介して環窒素原子から結合したモルホリノもしくはピペラジノを含む。他の興味深い in vivo で加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−｛ＲＡは、例えばベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキルまたはフェニルである｝を含む。該エステルにおけるフェニル基での適切な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、およびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルを含む。
【００２１】
この明細書において、一般的な用語である“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキルを含む。しかし、それぞれのアルキル、例えば“プロピル”という記載は、直鎖の形態のみに特定され、それぞれの分枝のアルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルという記載は、分枝鎖の形態のみに特定される。例えば、“Ｃ１−３アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを含み、“Ｃ１−４アルキル”の例は、“Ｃ１−３アルキル”の例、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含み、そして“Ｃ１−６アルキル”の例は、“Ｃ１−４アルキル”の例、およびさらにペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、およびヘキシルを含む。“Ｃ１−２０アルキル”の例は、“Ｃ１−６アルキル”の例、および他の直鎖および分枝鎖のアルキルを含む。類似の慣例は、他の一般的な用語に適用され、例えば“Ｃ２−４アルケニル”は、ビニル、アリル、および１−プロペニルを含み、そして“Ｃ２−６アルケニル”の例は、 “Ｃ２−４アルケニル”の例、およびさらに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、および４−ヘキセニルを含む。“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルを含み、そして“Ｃ２−６アルキニル”の例は、“Ｃ２−４アルキニル”の例、およびさらに３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−メチルペンタ−２−イニルを含む。
【００２２】
“Ｃ３−６シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。“Ｃ３−７シクロアルキル”という用語は、“Ｃ３−６シクロアルキル”、およびさらにシクロヘプチルを含む。“Ｃ３−１０シクロアルキル”という用語は、“Ｃ３−７シクロアルキル”、およびさらにシクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルを含む。
【００２３】
“ヘテロシクロアルキル”は、窒素、硫黄、および酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式の飽和の３員環から１０員環(ここで、環窒素もしくは環硫黄がＮ−オキシドまたはＳ−オキシド(複数を含む)に酸化され得る)である。
【００２４】
“Ｃ５−７シクロアルケニル”は、１、２、もしくは３個の二重結合を含む単環式の５員環から７員環である。例は、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルである。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを言う。
【００２５】
“Ｃ１−４アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、“Ｃ１−４アルコキシ”の例、およびさらにペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、およびヘキシルオキシを含む。“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびイソプロポキシカルボニルを含む。
“アリール”の例は、フェニルおよびナフチルである。
“アリールＣ１−４アルキル”の例は、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、およびナフチルエチルである。
【００２６】
“ヘテロアリール”は、１、２、３、または４個の環原子が、窒素、硫黄、または酸素から選択される、５から１０個の環原子を含む、単環式もしくは二環式アリール環(環窒素を酸化され得る)である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびピラジニルである。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルである。ヘテロアリールは、特に、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、およびピリミジニルである。
【００２７】
“ヘテロアリールＣ１−４アルキル”の例は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、キノリニルプロピル、およびオキサゾリルメチルである。
【００２８】
“複素環”は、１、２、３、もしくは４個の環原子が、窒素、硫黄、または酸素から選択される、４から１２個の原子を含む、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の、特記しない限り、炭素もしくは窒素が結合している単環式もしくは二環式の環である。ここで、ＣＨ２は、所望によりＣ(Ｏ)によって置換され得る；環窒素原子または環硫黄原子は、所望により酸化して、Ｎ−オキシド、またはＳ−オキシド(複数を含む)を形成し得る；および−ＮＨは、アセチル、ホルミル、メチル、またはメシルによって、所望により置換されている。“複素環”という用語の例と適切な基は、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル、および３，４−ジメチレンジオキシベンジルである。望ましい基は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、および３，４−ジメチレンジオキシベンジルである。
【００２９】
複素環式環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１、２、または３個の環原子を含む環である。“ヘテロ環の５員環から７員環”は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびモルホリニルである。“ヘテロ環の４員環から７員環”は、“ヘテロ環の５員環から７員環”の例、およびさらにアゼチジニルを含む。
【００３０】
“飽和ヘテロ環の３員環から７員環”は、オキシラニル、アジリジニル、チラン(thiirane)、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、およびピペリジニルであり、環窒素は、ホルミル、アセチル、およびメシルから選択される基によって置換され得る。
【００３１】
“３から６員環の炭素環”は、３から６個の環炭素原子を含む、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の環である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、およびシクロペンタ−２−エニルを含む。
【００３２】
所望の置換基が、“１個以上の”基または置換基から選択される場合、この定義は、２個以上の特記された基から選択される基もしくは置換基の１つから選択される、全ての置換基を含むと解されるべきである。好ましくは、“１個以上”は、“１、２、または３個の”という意味であり、そしてこれが、特に基または置換基がハロである場合である。“１個以上”はまた、“１または２”を意味し得る。
本発明の化合物は、コンピューター・ソフトウェア(ACD/Name version 5.09)の助けで、場合によって命名されている。
【００３３】
Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｎ、ｍ、Ｄ、Ｘ、およびＢの望ましい基は、下記の通りである。該基は、上記または下記で定義した定義、請求項、具体的態様の何れかで適切に用いられ得る。
【００３４】
本発明の１つの態様において、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである上記の式(１)の化合物を提供する。本発明の別の態様において、Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである。
本発明の１つの態様において、Ｒ１５は、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルである。別の態様において、Ｒ１５は、水素またはイソプロピルである。さらなる態様において、Ｒ１５は水素である。
【００３５】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール｛該基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７によって置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、および−ＮＲ１６ＣＯＲ５から独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基である。別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および アリールまたはヘテロアリールによって置換されているＣ１−４アルキル｛何れのＲ１も、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝である。別の態様において、Ｒ１は、水素、または メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリル｛該基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、フェニル(所望により、ハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)、ピリミジニル(所望により、ハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、および−ＮＲ１６ＣＯＲ５から独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基である。
【００３６】
別の態様において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルオキシメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、(５−フルオロピリミジン−２−イル)エチル、(５−フルオロピリミジン−２−イル)プロピル、ピリミジン−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル、ナフタ−２−イル、ナフタ−１−イル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、ビフェニル、３−ニトロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニル、４−(メトキシカルボニル)フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−(４−クロロフェノキシ)フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−ブロモチエン−５−イル、２−メチルチエン−５−イル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、キノリン−４−イル、エチニル、メトキシメチル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、ピリミジン−２−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、３−ピリミジン−２−イルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−メチルピリド−２−イル、２−メチルピリド−２−イル、５−シアノインドール−イル、ピリミジン−５−イル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、および(Ｎ−アセチルアミノ)フェニルから選択される。
【００３７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル(所望により、１もしくは２個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはメチルによって置換されている)、３−ピリミジニルプロピル、ピリジル、イミダゾリル、およびフェニルエチル(フェニル上で、所望により、１もしくは２個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはメチルによって置換されている)である。さらにさらなる態様において、Ｒ１は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、３−ピリミジン−２−イルプロピル、ピリド−３−イル、イミダゾール−４−イル、およびフェニルエチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニル、３−ピリミジン−２−イルプロピル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ピリド−３−イル、メチル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、および(Ｎ−アセチルアミノ)フェニルである。
【００３８】
本発明の１つの態様において、Ｒ１６は、水素、メチルまたはエチルである。別の態様において、Ｒ１６はメチルまたはエチルである。本発明の別の態様において、Ｒ１６は水素である。
【００３９】
本発明の１つの態様において、Ｒ１７は、ハロまたはＣ１−４アルキルである。別の態様において、Ｒ１７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルである。別の本発明の態様において、Ｒ１７は、フルオロまたはメチルである。
【００４０】
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−４アルキル｛該基は、所望によりハロによって置換されている｝から選択される基である。別の態様において、Ｒ２は、メチル、フェニル、およびベンジル｛該基は、所望によりクロロによって置換されている｝から選択される基である。本発明の１つの態様において、Ｒ２はメチルである。
【００４１】
本発明の１つの態様において、Ｒ５は、水素、またはＣ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−４アルキル｛ここで、該基は、所望によりハロによって置換されている｝から選択される基である。別の態様において、Ｒ５は、水素、または メチル、フェニル、およびベンジル｛該基は、所望によりクロロによって置換されている｝から選択される基である。
【００４２】
本発明の１つの態様において、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。別の態様において、Ｒ８は水素である。
本発明の１つの態様において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、またはフェニルである。別の態様において、Ｒ３は水素である。
【００４３】
本発明の１つの態様において、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、またはフェニルである。別の態様において、Ｒ４は水素である。
本発明の１つの態様において、ｎは０である。別の態様において、ｎは１である。
【００４４】
本発明の１つの態様において、ｍは０である。本発明の別の態様において、ｍは１である。
本発明の１つの態様において、Ｄは、水素、メチル、またはフルオロである。別の態様において、Ｄは水素である。
【００４５】
本発明の１つの態様において、Ｘは、−ＣＲ９Ｒ１０−Ｑ−、−Ｑ−ＣＲ１１Ｒ１２−、または−ＣＲ９Ｒ１０−Ｑ−ＣＲ１１Ｒ１２−である。本発明の別の態様において、Ｘは、−(ＣＨ２)−Ｑ−、−Ｑ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨ２)−Ｑ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨＭｅ)−Ｑ−である。本発明のさらなる態様において、Ｘは、−(ＣＨ２)−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨＭｅ)−Ｏ−である。さらに別の態様において、Ｘは−(ＣＨ２)−Ｏ−である。
【００４６】
本発明の１つの態様において、ＱはＯである。
本発明の１つの態様において、ｔは１である。別の態様において、ｔは０であり、ただし、ｕは０ではない。
【００４７】
本発明の１つの態様において、ｕは１である。別の態様において、ｕは０であり、ただしｔは０ではない。
本発明の１つの態様において、Ｒ９は、水素またはメチルである。
【００４８】
本発明の１つの態様において、Ｒ１０は水素である。
本発明の１つの態様において、Ｒ１１は水素である。
本発明の１つの態様において、Ｒ１２は水素である。
【００４９】
本発明の１つの態様において、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛それぞれの基は、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１６ＣＯＲ１３から独立して選択される、１個以上の基によって、所望により置換されている｝から選択される基である。別の態様において、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキル｛所望により、Ｃ１−４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１、２、または３個の基によって置換されている｝である。別の態様において、Ｂは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノ[２，３−ｂ]ピリジル、チエノ[３，２−ｂ]ピリジル、１，８−ナフチリジニル、シクロヘキシル、３，４−メチレンジオキシベンジル｛それぞれの基は、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個以上のＲ１３によって置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個以上のＲ１３によって置換されている)、ヘテロアリール、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１６ＣＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ７、および−ＳＯ２Ｒから独立して選択される、１個以上の基によって、所望により置換されている｝である。
【００５０】
別の態様において、Ｂは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノ[２，３−ｂ]ピリジル、チエノ[３，２−ｂ]ピリジル、１，８−ナフチリジニル、シクロヘキシル、３，４−メチレンジオキシベンジル｛それぞれの基は、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、またはシアノから独立して選択される１個以上の基によって、所望により置換されている｝である。別の態様において、Ｂは、１、２、または３個のハロ、メチル、イソプロピル、メトキシ、またはトリフルオロメチルによって、所望により置換されている、フェニル、キノリニル、ピリジル、およびシクロヘキシルである。別の態様において、Ｂは、キノリン−４−イル、ナフチル、２−メチルキノリン−４−イル、３−メチルナフチル、７−メチルキノリン−５−イル、６−メチルキノリン−８−イル、７−メチルイソキノリン−５−イル、６−メチルチエノ[２，３−ｂ]ピリジル、５−メチルチエノ[３，２−ｂ]ピリジル、２−メチル−１，８−ナフチリジニル、２−トリフルオロメチルキノリン−４−イル、２−エチニルキノリン−４−イル、７−クロロキノリン−５−イル、７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２−メチル−Ｎ−オキソキノリン−４−イル、３−メチルイソキノリン−１−イル、５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２，６−ジメチルピリド−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−フルオロ−６−メチルフェニル、フェニル、２−メチルフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、シクロヘキシル、４−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−プロパ−２−イルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３，４−メチレンジオキシベンジル、５−フルオロ−２−メチルピリジニル、２，４−ジメチルフェニル、または１−メチルキノリニルである。さらなる態様において、Ｂは、フェニル、ナフチル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジフル���ロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、シクロヘキシル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２，６−ジメチルピリド−４−イル、および２−メチルキノリン−４−イルである。さらにさらなる態様において、Ｂは、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−シアノフェニル、２−メチルキノリン−４−イル、または２，５−ジメチルピリド−４−イルである。別の態様において、Ｂは、２，５−ジメチルフェニル、または２−メチルキノリン−４−イルである。
【００５１】
本発明の１つの態様において、Ｒ７はＣ１−４アルキルである。別の態様において、Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ１３は、水素またはＣ１−４アルキルである。別の態様において、Ｒ１３はメチルである。
【００５２】
本発明の１つの態様において、Ｒ１４は、水素またはＣ１−４アルキルである。別の態様において、Ｒ１４は、水素またはメチルである。
さらなる態様において、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環の５員環から７員環を形成する。
【００５３】
望ましいクラスの化合物は、
Ｚが、−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり；
Ｒ１が、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール｛該基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７によって置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、および−ＮＲ１６ＣＯＲ５から独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ１６が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ１７が、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−４アルキル｛該基は、所望によりハロによって置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ５が、水素、または Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−４アルキル｛該基は、所望によりハロによって置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ６が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが１であり；
Ｄが、水素、メチル、またはフルオロであり；
Ｘが、−(ＣＨ２)−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨＭｅ)−Ｏ−であり；
Ｂが、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛ここで、それぞれの基は、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１６ＣＯＲ１３から独立して選択される１個以上の基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ７が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１３が、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１４が、水素またはＣ１−４アルキルである；
式(１)の化合物である。
【００５４】
別の望ましいクラスの化合物は、
Ｚが、−ＣＯＮＲ１５ＯＨであり；
Ｒ１５が、水素、メチル、エチル、またはイソプロピル.
Ｒ１が、水素、または Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール｛該基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アリール(所望によりＲ１７によって置換されている)、ヘテロアリール(所望によりＲ１７によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、および−ＮＲ１６ＣＯＲ５から独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ１５が、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
Ｒ１６が、水素であり；
Ｒ１７が、ハロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−４アルキル｛該基は、所望によりハロによって置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ５が、水素、または Ｃ１−６アルキル、アリール、およびアリールＣ１−４アルキル｛該基は、所望によりハロによって置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ６が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
ｎが、０であり；
ｍが、１であり；
Ｄが、水素、メチル、またはフルオロであり；
Ｘが、−(ＣＨ２)−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨＭｅ)−Ｏ−であり；
Ｂが、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、およびＣ５−７シクロアルケニル｛それぞれの基は、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１６ＣＯＲ１３から独立して選択される、１個以上の基によって、所望により置換されている｝から選択される基であり；
Ｒ７が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１３が、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１４が、水素またはＣ１−４アルキルである；
式(１)の化合物である。
【００５５】
別の望ましいクラスの化合物は、
Ｚが、−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ、または−ＣＯＮＲ１５ＯＨであり；
Ｒ１５が、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−４アルキル(アリールまたはヘテロアリールによって置換されている)｛何れのＲ１基も、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝であり；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
ｎが、０であり；
ｍが、１であり；
Ｄが、水素、メチル、またはフルオロであり；
Ｘが、−(ＣＨ２)−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨＭｅ)−Ｏ−であり；そして
Ｂが、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキル｛Ｃ１−４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１、２、または３個の基によって、所望により置換されている｝である、
式(１)の化合物である。
【００５６】
さらに望ましいクラスの化合物は、
Ｚが、−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ、または−ＣＯＮＲ１５ＯＨであり；
Ｒ１５が、水素、またはイソプロピルであり；
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル(所望により１、２、または３個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはメチルによって、置換されている)、３−ピリミジニルプロピル、ピリジル、イミダゾリルおよびフェニルエチル(フェニル上で、所望により１、２、または３個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチルによって置換されている)であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
ｎが、０であり；
ｍが、１であり；
Ｄが、水素、メチル、またはフルオロであり；
Ｘが、−(ＣＨ２)−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨ２)−Ｏ−(ＣＨ２)−、または−(ＣＨＭｅ)−Ｏ−であり；そして
Ｂが、フェニル、キノリニル、ピリジルおよびシクロヘキシル｛所望により１、２、または３個のハロ、メチル、イソプロピル、メトキシ、またはトリフルオロメチルによって、置換されている｝である、
式(１)の化合物である。
【００５７】
本発明の別の態様において、本発明の望ましい化合物は、
１−[(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−３−フェニルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３−メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−フェニル−２−｛[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−フェニル−２−｛[４−(ピリジン−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−クロロ−６−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(５−フルオロ−２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(ベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００５８】
２−(｛４−[(２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−ブロモベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，６−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(４−トリフルオロメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３，４−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(４−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００５９】
２−｛[４−(シクロヘキシルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−ナフチルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(４−ブロモベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジメチルフェノキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−ベンジル−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(４−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−フェニル−２−｛[４−(ピリジン−４−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６０】
１−(｛[４−(ベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−メチルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−メチル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６１】
１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−｛[(４−｛[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]メチル｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−アセトアミドフェニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
３−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
１−[(｛４−[(２，６−ジメチルピリジン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(１−フェニルエトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６２】
２−(｛４−[(４−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，４−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２−クロロ−５−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，６−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(２，４，６−トリメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３，４−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６３】
２−(｛４−[(３−メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３，４−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(４−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(４−イソプロピルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３−クロロ−４−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[(２，５−ジメチルピリジン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６４】
３−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルプロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−｛[(４−｛[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]メチル｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]プロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−メチル−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]プロピル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
３−メチル−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−シクロプロピル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(３−フルオロフェニル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；および
１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
の何れか１つである。
【００６５】
さらなる態様において、望ましい化合物は、
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−メチル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−ピリド−３−イル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリド−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−[１−(｛[４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−３−フェニルプロピル]ヒドロキシホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルフェノキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６６】
(Ｒ／Ｓ)−１−｛[(４−｛[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]メチル｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオンヒドロキサム酸
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(１−フェニル−２−｛[４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(１−フェニル−２−｛[４−(ピリジン−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−クロロ−６−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(５−フルオロ−２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(ベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル]ホルムアミド；
【００６７】
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−ブロモベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，６−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ｛１−フェニル−２−[(４−｛[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]エチル｝ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(シクロヘキシルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(４−ブロモベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(４−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６８】
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(２−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(４−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−フルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２−クロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，４−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，６−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(２−｛[４−メシチルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−ピリジン−３−イルエチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３，４−ジクロロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(３−メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
【００６９】
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(３−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３，４−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(４−イソプロピルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロ−４−メチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
ヒドロキシ｛(１Ｒ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド；
ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
【００７０】
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミド；および
(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−｛１−[４−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ)−ピペリジン−１−スルホニルメチル]−４−ピリミジン−２−イル−ブチル｝−Ｎ−(ヒドロキシ)ホルムアミド；
の何れか１つである。
【００７１】
別の態様において、本発明は、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである、式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの製造方法であって、
・式(２)のヒドロキシルアミンを式(１)の化合物に変換すること
スキーム１
【化２】
2005536501.tif 000003
・そしてその後必要であれば、
i) 式(１)の化合物を式(１)の別の化合物に変換すること；
ii) 何れかの保護基を除去すること；
iii) 薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なエステルを形成すること；
を含む方法を提供する。
【００７２】
ホルミル化は、前もって形成された酢酸(８当量)および蟻酸(過剰量)の混合物を式(２)の化合物に加え、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、０℃から室温の範囲の温度で、１５時間撹拌し、次にメタノール中で撹拌することによって、適切に製造され得る。あるいは、蟻酸トリフルオロエチルを用いた J.Med.Chem., 2002, 45, 219 で記載されたホルミル化法を用い得る。
【００７３】
本方法は、さらに、式(２)のヒドロキシルアミンの製造方法であって、
・ｎが０であり、そしてＲ４が水素(式(２’)の化合物として示す)である場合、
ｂ) 式(３)のアルケンを、式(２’)のヒドロキシルアミンに変換すること；
スキーム２
【化３】
2005536501.tif 000004
を含む方法を含む。
このような変換に適切な試薬は、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン中水性ヒドロキシルアミンを含む。
【００７４】
Ｒ８が水素である式(３)のアルケンを、式(４’)の化合物を、式(５)の化合物と反応させることによって、Wadsworth-Emmons 反応条件下、または Peterson 反応条件下で製造され得る。
スキーム３：
【化４】
2005536501.tif 000005
【００７５】
Wadsworth-Emmons反応またはPeterson反応は、テトラヒドロフラン中、−７８℃〜０℃の温度で、２当量のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドまたは水素化ナトリウムまたはリチウム ジイソプロピルアミドで、式(４’)のアニオンを形成すること、および１当量のジエチルクロロホスフェート(Wadsworth Emmons)、または１当量の塩化トリメチルシリル(Peterson)とを反応させることを含む。１時間後、テトラヒドロフラン中のアルデヒド(１.１当量)を、記載の得られたアニオンに加え、１５時間に渡って室温で反応させる。
【００７６】
式(３)のアルケンはまた、式(４’)の化合物を式(６)の化合物と反応させることによって製造され得る。
スキーム４：
【化５】
2005536501.tif 000006
【００７７】
適切な塩基は、テトラヒドロフラン中 リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、またはリチウム ジイソプロピルアミドを含み、−７８℃から０℃の温度で、アニオンを形成する。還元段階に適切な還元剤は、エタノール中水素化ホウ素ナトリウムを、またはテトラヒドロフラン中ボラン−ジメチルスルフィド錯体もしくはボラン−テトラヒドロフラン錯体を室温で含む。脱水段階に適切な脱水試薬は、ジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルまたは塩化トシル、およびトリエチルアミンを室温で含む。
【００７８】
または、式(２)のヒドロキシルアミンの製造方法は、
・ｎが０である場合(式(２＃)の化合物として記載)、
ｃ)i)式(４”)の化合物(その製造方法についてはスキーム１３を参照)、Ｒ１ＣＯＯＲ、Ｒ１ＣＯＣｌ、または活性化Ｒ１ＣＯＯＲと反応させ、式(７”)[式中ＲがＣ１−２０アルキル(例えばメチル、エチル、またはアリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)である]のケトンを得ること；
ii) 式(７”)のケトンを還元し、式(８”)のアルコールを得ること；
iii) 式(８”)のアルコールの−ＯＨ基を、脱離基(Ｌ)(例えばハライド、メシレート、トシレートなど)(式(９”)の化合物参照)に変換すること；
iv) 脱離基を水性ヒドロキシルアミンで置換し、式(２＃)のヒドロキシルアミンを得ること；
を含み得る。
スキーム５：
【化６】
2005536501.tif 000007
【００７９】
式(７”)のケトンは、スキーム６に記載の方法によって、さらに製造され得る。
スキーム６：
【化７】
2005536501.tif 000008
【００８０】
式(３０)の化合物中に存在するシリル基を、フッ化 テトラブチルアンモニウムによって除去し得る。適切な脱離基(Ｌ)は、ハロ、メシル、およびトシルである。適切な塩化試薬は、ＰＯＣｌ３である。式(７”)の化合物を、最終段階で、式(３３)の化合物を、適切なピペリジン試薬で反応させることによって製造する。
【００８１】
または、式(２)のヒドロキシルアミンの製造方法は、
・ｎが１であり、そしてＲ３とＲ４が、共に水素(式(２＊＊)の化合物として記載)は、さらに、
ｄ) i) 式(４”)の化合物を、式(１０)の化合物(エポキシドまたは相等物の何れか)と反応させ、式(８＊＊)のアルコールを得ること；
ii) 式(８＊＊)のアルコールの−ＯＨを、脱離基、例えばハライド、メシレート、トシレートなど(式(９＊＊)の化合物参照)に変換すること；
iii) 脱離基を水性ヒドロキシルアミンと置換し、式(２＊＊)のヒドロキシルアミンを得ること；
を含む。
スキーム７：
【化８】
2005536501.tif 000009
【００８２】
適切な塩基は、−７８℃から０℃の温度で、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、およびリチウム ジイソプロピルアミドである。適切な脱離基(Ｌ)は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、およびトシルであり、そしてこれらは、アルコールから、塩化 メタンスルホニルで処理することによって形成され、ジクロロメタン中のピリジン(メシレート)、ジクロロメタン中の塩化トシルおよびピリジン(トシレート)、トリフェニルホスフィン、および四臭化炭素(ブロモ)；クロロ、ブロモ、およびヨード誘導体はまた、メシレートもしくはトシレートから、溶媒(例えばアセトン)中で、適切なハライド・ソース、例えばヨウ化 テトラブチルアンモニウム、またはヨウ化ナトリウム、または塩化リチウムの添加によって、製造し得る。
【００８３】
または式(２)のヒドロキシルアミンの製造方法は、
・ｎが１である場合(式(２＾)の化合物として記載)、さらに
ｅ) i) 式(４”)の化合物を、式(１１)の化合物と反応させ、式(１２＾)のエステルを得ること；
ii) 式(１２＾)のエステルを、式(１３＾)のアルコールに変換すること；
iii) −ＯＨ基を、水性ヒドロキシルアミンで置換し、式(２＾)のヒドロキシルアミンを得ること；
を含み得る。
スキーム８：
【化９】
2005536501.tif 000010
【００８４】
式(１２＾)の−ＣＯＯＲは、エステル｛式中、ＲがＣ１−２０アルキル(例えばメチル、エチル)、またはアリールＣ１−４アルキル(例えばベンジル)であり得る｝の代表である。Baeyer-Villiger 反応条件、例えばジクロロメタン中の例えば過酸(例えば３−クロロ過安息香酸)は、エステルをアルコールに変換するのに適切である。アルコールを、脱離基(例えばブロモ、ヨード、メシル、およびトシル)に変換し、その後水性ヒドロキシルアミンで置換することが適切であり得る。
【００８５】
別の態様において、本発明は、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである、式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルの製造方法であって、
ａ) 式(１４)の酸を、式(１)の化合物に変換すること；
スキーム９：
【化１０】
2005536501.tif 000011
そしてその後、必要ならば、
i) 式(１)の化合物を別の式(１)の化合物に変換すること；
ii) 何れかの保護基を除去すること；
iii) その薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なエステルを形成すること；
を含む。
【００８６】
式(１４)の酸は、酸ハロゲン化物(例えば酸塩化物)、または活性化エステルに変換することによって、またはカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、またはペンタフルオロフェニル エステルを用いて、適切に活性化され得る。あるいは、式(１４)の酸が、エステル(例えばメチルもしくはエチルエステル)である場合、式(１)の化合物を、ＮＨＲ１５ＯＨと反応させることによって直接変換され得る。
【００８７】
式(１４)の酸の製造方法であって、
ｂ) 式(４”)の化合物を式(１１)のアルケンと反応させ、式(１４')の酸に加水分解し、(１２＾)のエステルを得て、それを式(１４')の酸｛ここで、式(１４')の酸は、ｎが１であり、そしてＲ８が水素である式(１４)の酸である｝に加水分解する；
を含む方法を提供する。
スキーム１０：
【化１１】
2005536501.tif 000012
【００８８】
式(４”)の化合物を脱プロトン化することが可能な適切な塩基は、ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、次に銅塩(例えば臭化 銅−ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化銅)の添加であり、溶媒(例えばジメチルスルフィド、エーテル、テトラヒドロフラン)中で、−７８℃から室温である。
【００８９】
または、式(１４)の酸の製造方法は、
ｃ) 式(４”)の化合物を式(１５)の化合物と反応させ、式(１４)の酸｛ｎが０であり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素である｝である式(１４＊＊)の酸を得ることを含み得る。
スキーム１１：
【化１２】
2005536501.tif 000013
【００９０】
式(４”)を脱プロトン化するのに適切な塩基は、−７８℃から０℃の温度で、溶媒(例えばテトラヒドロフラン および エーテル)中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウム ジイソプロピルアミド、および水素化ナトリウムを含む。
【００９１】
別の態様において、本発明は、式(１)[式中、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨであり、Ｒ８が水素であり、そしてｎが０である]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを製造する方法であって、
スキーム１２：
【化１３】
2005536501.tif 000014
で記載された段階を含む方法を提供する。
【００９２】
スキーム１２の本方法は、
i) 式(２２)のチオールを、式(２３)のアクリレートと、０℃から７０℃の温度で反応させ、式(２４)のチオエーテルを得ること；
ii) 式(２４)のチオエーテルを、式(２５)の塩化スルホニルに、酢酸中チオエーテルの溶液に塩素ガスを通気することによって、０℃から室温の温度で、酸化させること；
iii) 式(２５)の塩化スルホニルを、式(２６)のピペリジンで、標準スルホンアミド条件下(例えばジクロロメタン中トリエチルアミン、０℃から５０℃の温度で)で反応させ、式(２７)の化合物を得ること；
iv) 保護基を除去し、式(１)の化合物を得ること；
の段階を含む。
【００９３】
保護基(ＰＧ)は、ベンジル−、または２，４−ジメトキシベンジルであり得る。まず水素／パラジウムで処理することによって、そして次に穏やかな酸で処理することによって除去し得る(Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865 を参照のこと)。
【００９４】
スキーム１２の方法は、さらに、必要であれば、
v) 式(１)の化合物を式(１)の化合物に変換すること；
vi) 他の何れかの保護基を除去すること；
vii) 薬学的に許容される塩 または in vivo で加水分解可能なエステルを形成すること；
の段階を含む。
【００９５】
本発明の別の態様において、式(４)、式(４’)、および式(４”)の化合物の製造方法であって、
i) ｔが１であるか、またはｔが０であるならばＢが活性化ハロ複素環である式(１６)の化合物を、式(１７)[式中、ＱはＳまたはＯである]の化合物と反応させ、塩基の存在下で、式(１７)の化合物を脱プロトン化し、式(１８)の化合物を得ること；
ii) 式(１８)の化合物から保護基(ＰＧ)を除去し、式(１９)の化合物を得ること；
iii) 式(１９)の化合物を適切な試薬と反応させ、式(４)[Ｘが−(ＣＲ９Ｒ１０)ｔ−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕである]の化合物を得ること；そして
iv) 必要であれば、Ｑ[ここでＱがＳである]を酸化すること；
を含む方法を提供する。
Ｒ４が水素である場合、式(４’)の化合物を得、そしてＲ３とＲ４が共に水素である場合、式(４”)の化合物を生成することを含む方法を提供する。
スキーム１３：
【化１４】
2005536501.tif 000015
【００９６】
式(４)、式(４’)、および式(４”)の化合物はまた、
i) 塩基の存在下で、式(２０)の化合物(式中、ＱはＳまたはＯである)の化合物を、式(２１)の化合物と反応させ、式(１８)の化合物を得ること；
ii) 保護基(ＰＧ)を式(１８)の化合物から除去し、式(１９)の化合物を除去すること；
iii) 式(１９)の化合物を適切な試薬と反応させ、式(４)｛ここでＸは−(ＣＲ９Ｒ１０)ｔ−Ｑ−(ＣＲ１１Ｒ１２)ｕ−である｝の化合物を得ること；そして
iv) 必要であれば、Ｑ｛ここでＱがＳである｝を酸化すること；
を含む方法によって製造され得る。
Ｒ４が水素である場合、式(４’)の化合物を生成し、Ｒ３とＲ４が共に水素である場合、式(４”)の化合物を生成すること；
を含む方法によって製造され得る。
スキーム１４：
【化１５】
2005536501.tif 000016
【００９７】
スキーム１３および１４の両方において：
Ｌは適切な脱離基(例えばハロ(クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メシル、またはトシルであり；式(１７)の化合物および式(２０)の化合物を脱プロトン化するのに適切な塩基は、水素化ナトリウム、リチウム ジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、およびリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドを含み；ａ)についての適切な反応条件は、−７８℃から７０℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、アルゴン下である；適切な保護基(ＰＧ)は、Ｂｏｃ(ｔ−ブトキシカルボニル)、ＣＢｚ(カルボニルオキシベンジル)、およびメシル、または他のアルキルスルホニルを含む。ＰＧがアルキルスルホニルである場合において、式(１６)と式(１７)、および式(２０)と式(２１)の反応は、式(４)の化合物を直接生成する。式(１８)の化合物は、式(１９)の化合物を、酸(Ｂｏｃ)、または水素／パラジウム(ＣＢｚ)で処理することによって変換され得る。式(１９)の化合物を、塩基(例えばピリジン)の存在下で、溶媒(例えばジクロロメタン)中、塩化 アルキルスルホニルで処理することによって、式(４)の化合物に変換され得る。ｔ＝０、ＱがＯであり、ＬがＯＨであり、そしてＢが芳香族性である場合において、Mitsunobu 条件は、式(１８)の化合物を形成するために用いられ得る、すなわち式(１６)の化合物または式(２０)の化合物は、ジエチル アゾジカルボキシレートまたはジイソプロピル アゾジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンの混合物と反応させ、式(１７)の化合物または式(２１)の化合物を式(４)の化合物を得る。さらに、ＰＧはまた、保護されたヒドロキサム酸またはリバース・ヒドロキサメートであり得る。従って、式(１６)と(１７)の反応、および式(２０)と(２１)の反応は、式(１)の保護された化合物を生成し、それらはその後脱保護される。
【００９８】
式(１)の化合物は、亜鉛結合基での保護基を直接除去することによって製造され得る。保護基(ＰＧ)は、ベンジル、または２，４−ジメトキシベンジルであり得る。まず水素／パラジウムで処理することによって、そして次に穏やかな酸で処理することによって除去し得る(Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865 を参照のこと)。必要な保護されたヒドロキサム酸またはリバース・ヒドロキサメートは、合成段階の早期に適切に保護されたヒドロキシルアミンを用いることによって得ることができる。
スキーム１５：
【化１６】
2005536501.tif 000017
【００９９】
本発明の化合物における種々の環置換基の特定のものが、標準的な芳香族置換反応により導入し得、または、慣用の官能基修飾により、上記の工程に先だってまたは直後に生成し得、それ自体本発明の態様に包含されることは明白である。このような反応および修飾は、例えば、芳香族性置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化の手段による置換基の挿入を含む。このような方法のための試薬および反応条件は化学分野では既知である。芳香族性置換反応の具体例は、濃硝酸を使用したニトロ基の挿入、例えば、フリーデル−クラフト条件下で、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロライドのような)を使用したアシル基の挿入；フリーデル−クラフト条件下で、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロライドのような)を使用したアルキル基の挿入；およびハロゲン基の挿入を含む。修飾の具体例は、ニトロ基からアミノ基への、例えば、ニッケル触媒での触媒的水素化による、または加熱しながら塩酸の存在下鉄での処理による還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０１００】
本明細書に記載の反応のいくつかで、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要である／望ましいことも明白である。保護が必要であるか望ましい例と、適切な保護法は当分野の技術者に既知である。慣用の保護基を、標準法にしたがい使用し得る(説明のために、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照)。このように、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかで、該基を保護することが望ましいであろう。
【０１０１】
アミノ基またはアルキルアミノ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基のようなアシル基またはアロイル基を、例えば、水酸化アルカリ金属、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸での処理により除去し得、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化、またはルイス酸、例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)での処理により除去し得る。１級アミノ基の適切な別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理により、またはヒドラジンでの処理により除去し得る。
【０１０２】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、水酸化アルカリ金属、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化により除去し得る。
【０１０３】
カルボキシ基の適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基(これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解により除去し得る)、または例えばtert−ブチル基(これは、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去し得る)、または例えばベンジル基(これは、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化により除去し得る)である。
【０１０４】
保護基は、合成の任意の簡便な段階で、化学分野で既知の慣用法を使用して除去し得る。
【０１０５】
前記のように、本発明で定義の化合物はメタロプロテイナーゼ阻害活性、そして特にＴＡＣＥ阻害活性を有する。この特性は、例えば、下記の方法を使用して評価し得る。
【０１０６】
単離酵素アッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼファミリー。
組み換えヒトプロＭＭＰ１３は、Knauper et alに記載のように発現させ、精製し得る[V. Knauper et al.,(1996)The Biochemical Journal 271:1544-1550(1996)]。精製した酵素は、下記のように阻害剤の活性をモニターするのに使用し得る：精製したプロＭＭＰ１３を、１mMアミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて２１℃で２０時間活性化する；活性化ＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ng)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ  ＮａＣｌ、２０mM  ＣａＣｌ２、０.０２mM  ＺｎＣｌ、０.０５％(w/v)ブリジ３５を含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、３５℃で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex  ３２８nm、λem  ３９３nmの蛍光の測定により決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]で割ったものと等しい。
同様のプロトコールは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えばC. Graham Knight et al.,(1992)FEBS Lett. 296(3):263-266に記載のような条件を用いて、発現させ、精製したプロＭＭＰに使い得る。
【０１０７】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシンファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼ酵素(ＴＡＣＥ)を阻害する能力は、K. M. Mohler et al.,(1994)Nature 370:218-220に記載のように、ＴＨＰ−１の膜から得られた酵素である、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価し得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトンＸ−１００および２mM  ＣａＣｌ２を含む５０mM  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニルＳｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で４時間インキュベートすることによって測定する。阻害の量は、λex  ４９０nm、λem  ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に測定する。基質は、下記のように合成する。基質のペプチド部分は、カップリング試薬としてＦｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)を、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵと共に用いる標準的な方法によって、手動または自動ペプチド合成装置のいずれかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−Rink−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂上で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(トリチル)、Ａｒｇ８,１２(PmcまたはPbf)、Ｓｅｒ９,１０,１１(トリチル)、Ｃｙｓ１３(トリチル)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基をＦｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することにより除去した。このようにして得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸[Khanna & Ullman,(1980)Anal Biochem. 108:156-161(ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)]で、１.５−２時間７０℃で処理することにより、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、次に、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含むトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離ペプチドをジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、最後に水性酢酸から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＴＡＣＥに対して０.１ｎＭから５０μＭの範囲で活性であることが判明し、特に１０μＭの化合物２５は９７％阻害をもたらし、そして１０μＭの化合物４２は９９％阻害をもたらした。
【０１０９】
天然基質
アグリカン分解の阻害剤としての、本発明の化合物の活性は、例えばE. C. Arner et al.,(1998)Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228;(1999)Journal of Biological Chemistry, 274(10), 6594-6601の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いてアッセイし得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の有効性は、T. Cawston and A. Barrett(1979)Anal. Biochem. 99:340-345に記載のように測定できる。
【０１１０】
細胞／組織ベースの活性におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物がＴＮＦα生成の細胞内加工・処理を阻害する能力は、本質的にK. M. Mohler et al.,(1994)Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて放出されたＴＮＦを検出することによって評価し得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al.,(1997)Biochem. J. 321:265-279に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、剥離(shed)タンパク質を検出するための適切な抗体を用いて試験し得る。
【０１１１】
細胞ベースの浸潤を阻害する薬剤としての試験
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の移動を阻害することができるかは、A. Albini et al.,(1987)Cancer Research 47:3239-3245に記載のように測定し得る。
【０１１２】
全血ＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害する能力を、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒト全血アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理(１０単位／ml)したヒトの血液をプレートに添加し、ＲＰＭＩ１６４０＋重炭酸塩、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、１％ＤＭＳＯ中の試験化合物２０μｌ(デュプリケート)と、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を添加した。各アッセイは、溶媒のみまたはＬＰＳ(各６ウェル／プレート)とインキュベートした、そのままの血液のコントロールを含む。次いで、プレートを３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を集め(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析した。
【０１１３】
in vitro 軟骨分解を阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物が軟骨のアグリカンまたはコラーゲン構成成分の分解を阻害する能力は、本質的にK. M. Bottomley et al.,(1997)Biochem J. 323:483-488に記載のように評価できる。
【０１１４】
in vivo 評価
抗ＴＮＦ剤としての試験
本発明の化合物の in vivo でのＴＮＦα阻害剤としての能力を、ラットで評価する。簡単には、メスWistar Alderley Park(AP)ラット(９０−１００ｇ)のグループに、化合物(ラット５匹)または薬剤賦形剤(ラット５匹)を適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与し、１時間後、リポポリサッカライド(ＬＰＳ)攻撃(３０μｇ／ラットｉ.ｖ.)する。ＬＰＳ攻撃６０分後、ラットに麻酔し、末端の血液サンプルを、後部大静脈を介して採る。血液を室温で２時間凝血させ、血清サンプルを得る。これらをＴＮＦαＥＬＩＳＡおよび化合物濃度分析のために−２０℃で貯蔵する。
【０１１５】
専用ソフトウエアでのデータ分析により、各化合物／投与量に関して計算する：
【数１】
2005536501.tif 000018
【０１１６】
抗関節炎剤としての試験
抗関節炎剤としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al.,(1977)J. Exp. Med. 146,:857に記載のように、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルにおいては、酸可溶性天然型タイプIIコラーゲンが、フロイント不完全アジュバント中で投与した場合、ラットにおける多発性関節炎を引き起こす。同条件をマウスと霊長類で関節炎を誘発するために用いることができる。
【０１１７】
医薬組成物
本発明のさらなる態様により、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１１８】
本組成物は、例えば、錠剤またはカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして非経腸投与に(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む)、軟膏またはクリームとして局所投与に、または坐薬として直腸投与に適した形であり得る。本組成物はまた吸入に適した形でもよい。
【０１１９】
一般に、上記組成物は慣用の賦形剤を使用して慣用法で製造し得る。
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに、例えば、０.５から７５mg／kg体重(および好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が投与されるように投与する。この一日量は必要に応じて分割投与で投与し得、投与する化合物の厳密な量および投与経路は、当分野で既知の原理にしたがい、処置する患者の体重、年齢、性別、そして特に処置する疾患状態に依存する。
典型的に、単位投与形は１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【０１２０】
したがって、本発明のさらなる態様において、治療によるヒトのような温血動物を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。
【０１２１】
また提供されるのは、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルである。
【０１２２】
さらに提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルである。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルは、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチの処置の方法における使用のために提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルは、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患を処置する方法において使用するために提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルが提供される。
【０１２４】
また提供されるのは、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置用医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルである。
【０１２５】
さらに提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置用医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルである。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルは、関節リウマチ、クローン病および乾癬、および特に関節リウマチの処置用医薬として使用するために提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルは、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置用医薬として使用するためにも提供される。
【０１２６】
本発明の他の態様により、ヒトのような温血動物における１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態、特にＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置に使用する医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。
【０１２７】
また提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置に使用する医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルの使用である。特に、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルの、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチの処置に使用する医薬の製造における使用が提供される。前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩または in vivo で加水分解可能なそのエステルの、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置に使用する医薬の製造における使用も提供される。
【０１２８】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、メタロプロテイナーゼ阻害効果を引き起こす方法を提供する。
【０１２９】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、ＴＡＣＥ阻害効果を引き起こす方法を提供する。
【０１３０】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物における自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍を処置する方法が提供される。
【０１３１】
また提供されるのは、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、関節リウマチ、クローン病および乾癬、特に関節リウマチを処置する方法である。さらに提供されるのは、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物における、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患を処置する方法である。
【０１３２】
治療的薬剤における使用に加えて、式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、新規治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における細胞サイクル活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro および in vivo 試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３３】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用および医薬製造特性において、本明細書に記載の本発明の化合物の別のかつ好ましい実施態様も適用される。
【０１３４】
実施例
次に、本発明を非限定的実施例により説明し、その中では特記しない限り以下のことが適用される：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で記載する；操作は室温または環境温度で、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行った；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、減圧下(６００−４０００Pa；４.５−３０mmHg)、６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)クロマトグラフィーは、特記しない限り、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲル・プレートで行った；“Bond Elut”カラムを言及している場合、これは、４０ミクロン粒子サイズのシリカを１０ｇまたは２０ｇ含むカラムを意味し、シリカは６０ml使い捨てシリンジに入れられ、多孔性ディスクで支持されており、商品名“Mega Bond Elut SI”としてVarian, Harbor City, California, USAから得た。“Isolute(登録商標)SCXカラム”を言う場合、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから得た、ベンゼンスルホン酸(非末端キャップ(non-endcapped))を含むカラムを意味する。Flashmaster IIを言う場合、これはJonesが販売しているＵＶ駆動自動クロマトグラフィーユニットを意味する；
【０１３５】
(iv)一般に反応の経過はＴＬＣでモニターし、反応時間は説明のためだけに記載する；
(ｖ)収率は、記載してある場合、説明のためだけであり、必ずしも熱心な方法の開発により得ることができるものではない；方法は、より多くの材料が必要であった場合、繰り返した；
(vi)記載している場合、１Ｈ−ＮＭＲデータを引用し、主要な示性プロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１(ｐｐｍ)として示し、特記しない限り、過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで測定した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii)化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する；
(viii)溶媒比は、容積百分率で示す；
(ix)マススペクトル(ＭＳ)は、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードにおける７０電子ボルトの電子エネルギーで、直接暴露プローブを使用して行った；示されている場合、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは、陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(ｘ)ＬＣＭＳキャラクタリゼーションは、Gilson 233 XLサンプラーを備えたGilson 306ポンプとWaters ZMD4000質量分析計のペアを使用して行った。ＬＣは、５ミクロン粒子サイズの水対称４.６×５０カラムＣ１８から成った。溶離液は：Ａは水と０.０５％ギ酸および、Ｂはアセトニトリルと０.０５％ギ酸であった。溶離液勾配は６分間の９５％Ａから９５％Ｂであった。示されている場合、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは、陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である、そして
(xi)以下の略語を使用する：
【表１】
2005536501.tif 000019
【実施例】
【０１３６】
実施例１
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１７】
2005536501.tif 000020
ＴＨＦ(４ml)中の、(Ｒ／Ｓ)−｛１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ヒドロキシルアミン(１５０mg， ０.２７mmol)の溶液に、撹拌しながら、前もって形成した酢酸無水物(２００μｌ， ２.１mmol)と蟻酸(０.８ml)の混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにかけて除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ml)と炭酸水素ナトリウム水溶液(２０ml)の層間に分配した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute, 溶出液：０→１２％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)によって精製し、(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリニル−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを白色の泡沫として得た(７６mg， ０.１４mmol)。
NMR: 1.7 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.7 (m, 2H), 9.7 (m, 1H); 
MS: 528.
【０１３７】
出発物質：(Ｒ／Ｓ)−｛１−[(｛４−[(２−メチルキノリニル−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ヒドロキシルアミンを下記のように製造した。
ｉ)ＴＨＦ(１００ml)中の２−メチルキノリン−４−イルカルボン酸(４ｇ， ２１.４mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、水素化 リチウム アルミニウム(２１.４ml， ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液， ２１.４mmol)を、２０分に渡って滴下した。１６時間後、水(４ml)を注意深く加え、次に２Ｎ ＮａＯＨ(４ml)と水(１２ml)を加えた。得られたゼラチン状沈殿物を濾過して取り、ＴＨＦで洗浄した。ＤＣＭ(２００ml)をろ液に加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２×７５ml)で分配した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、ＤＣＭでトリチュレートし、濾過し、２−メチルキノリン−４−イルメタノールを白色の粉末として得た(８５８mg， ５mmol)。母液をクロマトグラフィー(２０ｇの silica bond elute, 溶出液：０→５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)によって精製し、さらに６１０mgの生成物を得た(３.５mmol)。
NMR:  2.6 (s, 3H), 5.0 (d, 2H), 5.5 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (m, 2H); 
MS: 174.
【０１３８】
ii) ＤＣＭ(５ml)中の、２−メチルキノリン−４−イルメタノール(１００mg， ０.５８mmol)の懸濁液に、室温で、トリエチルアミン(０.２４ml， １.７４mmol)を加えた。次に反応混合物を０℃まで冷却し、塩化 メタンスルホニル(０.０５ml， ０.６４mmol)を、滴下した。１０分後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２０ml)を加え、有機層を塩水(１０ml)で分配し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute, 溶出液：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製し、２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシスルホニルメタンを得た(１１０mg， ０.４４mmol)。
NMR: 2.7 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.0 (m, 2H);
MS:  252.
【０１３９】
iii) ＤＭＦ(２０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸エステル(１.７５ｇ， ８.７３mmol)の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(４１９mg， 油中６０％分散， １０.５mmol)を加えた。１０分後、ＤＭＦ(１０ml)中の２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシスルホニルメタン(２.１９ｇ， ８.７３mmol)の溶液を、０℃で、５分に渡って滴下した。５時間後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０ml)に溶かした。有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２Ｓ２Ｏ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ， ７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン−１−イルカルボン酸エステルを得た(１.４６ｇ， ４.１mmol)。
MS: 357.
【０１４０】
iv) ＤＣＭ(１０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン−１−イルカルボン酸エステル(１.４５ｇ， ４.１mmol)の溶液に、室温で、ＴＦＡ(３ml)を加えた。１５時間後、混合物を濃縮し、トルエン(×２)で共沸し、４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン・二ＴＦＡ塩を得た(１.９７ｇ， ４.１mmol)。
MS: 257.
【０１４１】
v) ＤＣＭ(４０ml)中の、４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン・二ＴＦＡ塩(２.４９ｇ， ５.２mmol)の溶液に、０℃で、トリエチルアミン(４.３ml， ３１mmol)を加え、次に塩化 メタンスルホニル(０.８ml， １０.３mmol)を、１分に渡って滴下し、反応混合物を室温まで温めた。１５時間後、混合物をＤＣＭ(６０ml)で希釈し、水(３０ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ， １００％ ＥｔＯＡｃで溶出)によって精製し、４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)−ピペリジン−１−イルスルホニルメタンを薄黄色の固体として得た(６００mg， １.８mmol)。
NMR: 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (d, 1H);
MS: 335.
【０１４２】
vi) ＴＨＦ(６ml)中の４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)−ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(１５０mg， ０.４５mmol)の溶液に、撹拌しながら、−１０℃で、アルゴン下、ＬＨＭＤＳ(０.９４５ml， ＴＨＦ中１Ｍ， ０.９４５mmol)を加え、さらに１５分後、ジエチル クロロホスフェート(０.０６５ml， ０.４５mmol)を加えた。１時間後、ＴＨＦ(０.２ml)中の４−(２−ピリミジニル)−ブタナール§(７５mg， ０.４９５mmol)の溶液を加え、混合物を週末の間放置して室温まで昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液(８ml)を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(８ml)で再度抽出し、合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute, 溶出液：０→６％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ)によって精製し、Ｅ−１−｛４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)−ピペリジン−１−イルスルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタ−１−エンを薄黄色の油状物として得た(０.１３ｇ， ０.２８mmol)。
NMR: 1.2 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.9 (m, 4H), 3.3 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.7 (m, 2H);
MS: 467.
【０１４３】
vii) ＴＨＦ(７ml)中の、Ｅ−１−｛４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)−ピペリジン−１−イルスルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタ−１−エン(１２５mg， ０.２７mmol)の溶液に、撹拌しながら、アルゴン下、ヒドロキシルアミン(５０％水溶液， ３ml)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水(１０ml)とＥｔＯＡｃ(５０ml)に注ぎ、分配した有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、(Ｒ／Ｓ)−｛１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ヒドロキシルアミンを得た(１５０mg， ０.２７mmol)。
MS: 500.
§４−(２−ピリミジニル)−ブタナールは、文献に報告されており、CAS registry number 260441-10-9 (CA Index Name: ２−ピリミジンブタナール)を有する。
【０１４４】
実施例２
(Ｒ／Ｓ)−１−メチル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１８】
2005536501.tif 000021
４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(１５０mg， ０.４５mmol)(上記合成)を、４−(２−ピリミジニル)−ブタナールに代わってアセトアルデヒド(０.０２８ml， ０.４９５ｍml)と反応させること以外は、実施例１に記載された手順に従って、(Ｒ／Ｓ)−１−メチル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得た(４７mg， ０.１１mmol)。
NMR:  1.2 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.05 (m, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 8.0 (m, 3H); 
MS: 422.
【０１４５】
実施例３
(Ｒ／Ｓ)−１−ピリド−３−イル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１９】
2005536501.tif 000022
４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(１５０mg， ０.４５mmol)(上記合成)を、４−(２−ピリミジニル)−ブタナールに代わって、ピリド−３−イルカルボアルデヒド(０.０４７ml， ０.４９５mml)と反応させたこと以外は、実施例１に記載された手順に従って、(Ｒ／Ｓ)−１−ピリド−３−イル−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得た(７４mg， ０.１５mmol)。
NMR:  1.6 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1H);
MS: 485. 
【０１４６】
実施例４
(Ｒ／Ｓ)−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２０】
2005536501.tif 000023
４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(１５０mg， ０.４５mmol)(上記合成)を、４−(２−ピリミジニル)−ブタナールに代わって、イミダゾール−５−イルカルボアルデヒド(４８mg， ０.４９５mml)と反応させたこと以外は、実施例１に記載された手順に従って、(Ｒ／Ｓ)−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得た。それを、１０ｇの SCX column (１００％ＭｅＯＨ, 次にＭｅＯＨ中１０％ 水性アンモニアで溶出)を用いて精製した(３９mg， ０.１５mmol)。
NMR:  1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 3H); 
MS: 474.
【０１４７】
実施例５
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリド−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２１】
2005536501.tif 000024
ＴＨＦ(２.５ml)中の、(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ピリド−３−イルメチルヒドロキシルアミン(１３０mg， ０.３１mmol)の溶液に、撹拌しながら、前もって形成した酢酸無水物(１００μｌ)と蟻酸(０.４ml)の混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにかけることによって除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(４ml)を加えた。ＥｔＯＡｃ(１０ml)を加え、混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(５ml)で再度抽出し、合わせた有機層をＭｅＯＨ(１０ml)の存在下で濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute， 溶出液：０→１００％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ, 次に５％ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリド−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを、泡沫として得た(６４mg， ０.１４mmol)。
MS: 447.
【０１４８】
出発物質：(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ピリド−３−イルメチルヒドロキシルアミンを下記の通りに製造した。
i) ＤＭＦ(１００ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸エステル(４ｇ， １９.９mmol)の溶液に、室温で、水素化ナトリウム(７９６mg， 油中６０％分散， １９.９mmol)を加えた。１時間後、塩化 ２，５−ジメチルベンジル(２.９４ml， １９.９mmol)を滴下した。１６時間後、水(５ml)を加え、ＤＭＦを真空で除去した。混合物を水(１００ml)とＤＣＭ(３×２００ml)の層間に分配し、合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ， ０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出)によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イルカルボン酸エステルを、緑色の油状物として得た(４.１５ｇ， １３mmol)。
NMR: 1.4 (m, 11H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (d, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 4.4 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H); 
MS: 320.
【０１４９】
ii) ＤＣＭ(３０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イルカルボン酸エステル(４.１ｇ， １２.８５mmol)の溶液に、ＴＦＡ(３ml)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡ(３ml)を加え、混合物を４０℃で撹拌した。１時間後、混合物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸し、４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン・ＴＦＡ塩を無色の油状物として得た(５.５２ｇ， １２.８５mmol＋少量のトルエン)。
NMR: 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H);
MS:  220.
【０１５０】
iii) ＤＣＭ(９０ml)中の、４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン・ＴＦＡ塩(５.５１ｇ， １２.８５mmol＋少量のトルエン)の溶液に、０℃で、トリエチルアミン(８.５９ml， ６１.６mmol)を加え、次に塩化 メタンスルホニル(１.０５ml， １３.６mmol)を５分に渡って滴下し、反応混合物を室温まで温めた。６３時間後、混合物をＤＣＭ(９０ml)で希釈し、水(５０ml)で、そして塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、明褐色の油状物を得た。油状物をＥｔＯＨ(２０ml)でトリチュレートし、濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮し、４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタンを白色の固体として得た(２.６３ｇ， ８.０mmol)。
NMR: 1.6 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H); 
MS: 298.
【０１５１】
iv) ＴＨＦ(８ml)中の４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(２００mg， ０.６７mmol)の溶液に、撹拌しながら、−１０℃で、アルゴン下、ＬＨＭＤＳ(１.４８ml， ＴＨＦ中１Ｍ， １.４８mmol)を加え、さらに１５分後、ジエチル クロロホスフェート(０.０８６ml，０.６７mmol)を加えた。１時間後、ＴＨＦ(０.５ml)中のピリド−３−イルカルボアルデヒド(７０mg， ０.７４mmol)の溶液を加え、混合物を週末の間放置して室温に昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液(１０ml)を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(１０ml)で再抽出し、合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute， 溶出液：５→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、Ｅ−１−｛４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)−ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２−ピリド−３−イルエテンを澄明なゴム状物質として得た(０.０９ｇ， ０.２３mmol)。
MS: 387.
【０１５２】
v) ＴＨＦ(５ml)中のＥ−１−｛４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)−ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２−ピリド−３−イルエテン(９０mg， ０.２３mmol)の溶液に、撹拌しながら、アルゴン下で、ヒドロキシルアミン(５０％水溶液， ２ml)を加え、混合物を４日間撹拌した。混合物を水(２ml)とＥｔＯＡｃ(１０ml)に注ぎ、分配した有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ピリド−３−イルメチル ヒドロキシルアミンを得た(９６mg， ０.２３mmol)。
MS: 420.
【０１５３】
実施例６−９
４−(２，５−ジメチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(上記)を用いて、ピリド−３−イルカルボアルデヒドに代わって、表に示したアルデヒドとで、実施例５に記載された手順に従った。
【表２】
2005536501.tif 000025
【０１５４】
【表３】
2005536501.tif 000026
【０１５５】
実施例１０
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルフェノキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２２】
2005536501.tif 000027
ＴＨＦ(５ml)中の、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルフェノキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチルヒドロキシルアミン(１８５mg， ０.４２mmol)の溶液に、撹拌しながら、前もって形成した酢酸無水物(２００μｌ， ２.１mmol)と蟻酸(０.８ml)の混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物中で２時間撹拌し、次に層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute, 溶出液：５０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；次にＭＰＬＣ， 溶出液：２５→７５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；次に２０ｇの silica bond elute, 溶出液：３０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)によって精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルフェノキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを薄黄色の泡沫として得た(９０mg， ０.１９mmol)。
NMR: 1.3 (m, 4H), 1.8 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.2 (s, 1H); 
MS: 465.
【０１５６】
出発物質：(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルフェノキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチルヒドロキシルアミンを下記のように製造した。
i) ＤＭＦ(１３０ml)に溶解したピペリジン−４−イルメタノール(２.８５ｇ， ２４.８mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、トリエチルアミン(１３.８ml， ９９.２mmol)を加え、次に塩化 メタンスルホニル(４.８ml， ６２mmol)を、５分に渡って滴下し、反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水(５０ml)とＤＣＭ(３×１５０ml)の層間に分配した。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、ＥｔＯＨでトリチュレートし、４−(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン−１−イルスルホニルメタンを薄黄色の固体として得た(３.２ｇ， １１.８mmol)。
NMR: 1.3 (m, 2H), 1.8 (m, 3H), 2.7 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 4.1 (d, 2H); 
MS: 272.
【０１５７】
ii) ＤＭＦ(１０ml)中の、２，５−ジメチルフェノール(２９８mg， ２.４mmol)と、４−(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(６００mg， ２.２mmol)の溶液に、撹拌しながら、水素化ナトリウム(１３２mg， ３.６mmol)を加え、混合物を６０℃に加熱した。１時間後、混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＨでトリチュレートし、褐色の固体を得た。この固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、濾過し、真空下で乾燥し、４−(２，５−ジメチルフェニルオキシメチル)ピペリジン−１−イルスルホニルメタンを白色の粉末状固体として得た(５１８mg， １.９５mmol)。
NMR: 1.4 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (1H); 
MS: 298.
【０１５８】
iii) ＴＨＦ(８ml)中の４−(２，５−ジメチルフェニルオキシメチル)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(２００mg， ０.６７mmol)の溶液に、撹拌しながら、−１０℃で、アルゴン下で、ＬＨＭＤＳ(１.４８ml， ＴＨＦ中１Ｍ， １.４８mmol)を加え、さらに１５分後、ジエチル クロロホスフェート(０.０９７ml， ０.６７mmol)を加えた。１.５時間後、４−フルオロベンズアルデヒド(０.０７９ml， ０.７４mmol)を加え、混合物を室温で終夜温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(１０ml)を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(１０ml)で再度抽出し、合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute, 溶出液：５→１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、Ｅ−１−｛４−(２，５−ジメチルフェニルオキシメチル)−ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２−(４−フルオロフェニル)エテンを白色のろう状固体として得た(０.２１ｇ， ０.５mmol)。
NMR: 1.4 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.8 (d, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (m, 2H);
MS: 404.
【０１５９】
iv) ＴＨＦ(５ml)中のＥ−１−｛４−(２，５−ジメチルフェニルオキシメチル)−ピペリジン−１−イルスルホニル｝−２−(４−フルオロフェニル)エテン(２００mg， ０.５mmol)の溶液に、撹拌しながら、アルゴン下で、ヒドロキシルアミン(５０％ 水溶液， １.５ml)を加え、混合物を１週間に渡って撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(８ml)を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ(１０ml)で分配し、合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute, 溶出液：５０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；次に２０ｇの silica bond elute, 溶出液：５０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジメチルフェニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−(４−フルオロフェニル)エチルヒドロキシルアミンを無色の油状物として得た(１７０mg， ０.３９mmol)。
NMR: 1.3 (m, 2H), 1.8 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 3.8 (d, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.9 (br s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.4 (m, 2H); 
MS: 437.
【０１６０】
実施例１１
(Ｒ／Ｓ)−１−｛[(４−｛[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]メチル｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２３】
2005536501.tif 000028
４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタンに代わって、４−(２，５−ジメチルベンジルオキシメチル)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(下記合成)(１７１mg， ０.３６mmol)を用いて、実施例１に記載の手順に従って、(Ｒ／Ｓ)−１−｛[(４−｛[(２，５−ジメチルベンジル)オキシ]メチル｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]メチル｝−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを得た(５７mg， ０.１１３mmol)。
MS: 505.
【０１６１】
４−(２，５−ジメチルベンジルオキシメチル)ピペリジン−１−イルスルホニルメタンの合成を下記のように行った。
i) ＤＭＦ(１５ml)中の、２，５−ジメチルベンジルアルコール(５００μｌ， ３.７mmol)の溶液に、撹拌しながら、水素化ナトリウム(１８０mg， ４.９mmol)を、室温で加えた。９０分後、ＤＭＦ(１５ml)中の４−(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(１.０９ｇ， ４.０mmol)の溶液を加え、反応物を室温で終夜撹拌し続けた。水(５ml)を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(４０ml)と塩水(２５ml)の層間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ(２５ml)で再度抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィー(Flashmaster II)によって精製し、４−(２，５−ジメチルベンジルオキシメチル)ピペリジン−１−イルスルホニルメタンを白色の固体として得た(４００mg， １.３mmol)。
NMR: 1.37 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.35 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.0-7.09 (m, 3H).
【０１６２】
実施例１２
(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオンヒドロキサム酸
【化２４】
2005536501.tif 000029
ＤＣＭ(４ml)中の(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸(１１０mg， ０.２７mmol)(下記)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、ＤＭＦ(０.０５ml)と塩化オキサリル(０.０３ml， ０.３２mmol)を、滴下した。４５分後、０℃で、反応混合物を真空で濃縮し、１時間真空下で乾燥し、酸塩化物を明褐色の泡沫として得た。ＴＨＦ(５ml)中のヒドロキシルアミン(５０％水溶液， ０.３ml)の溶液に、撹拌しながら、室温で、ＤＣＭ(２ml)中の酸塩化物の溶液を、５分に渡って滴下した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(１０ml)で処理した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、エーテルでトリチュレートし、濾過し、真空で乾燥し、(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオンヒドロキサム酸を灰白色の固体として得た(７７mg， ０.１８mmol)。
融点：184.7℃; 
NMR: 1.1 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.0 (m, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.55 (br s, 1H); 
MS: 422.5.
【０１６３】
上記の(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸を下記のように製造した。
i) ＴＨＦ(４ml)中の、４−(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)−ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(４００mg， １.２mmol)(上記合成)の懸濁液に、撹拌しながら、−１０℃で、アルゴン下で、ＬＨＭＤＳ(１.２６ml， ＴＨＦ中１Ｍ， １.２６mmol)を加えた。直後にこれを分離し、ＴＨＦ(４ml)中の２−ブロモプロピオン酸(０.１２ml， １.２６mmol)の溶液に、撹拌しながら、−１０℃で、アルゴン下で、ＬＨＭＤＳ(１.３２ml， ＴＨＦ中１Ｍ， １.３２mmol)を加えた。１０分後、この溶液を始めの溶液に５分に渡って加えた。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液(１０ml)を加え、反応混合物を氷酢酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、トルエンで共沸し、褐色のゴム状物質を得た。次にこれをクロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute, 溶出液：ＤＣＭ中０→１０％ ＥｔＯＨ)によって精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸を黄色の泡沫として得た(２８０mg， ０.６９mmol)。
NMR: 1.25 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 3.4 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.05 (d, 1H);
MS: 407.
【０１６４】
実施例１３
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２５】
2005536501.tif 000030
ＤＣＭ(１ml)中の(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミン(下記)(０.７５mmol)の溶液に、前もって形成した蟻酸(２ml)と酢酸無水物(１ml)の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ(５ml)を加え、３０分間撹拌した後、混合物を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ(２ml)に再度溶解し、室温で終夜放置した。蒸発後、混合物をクロマトグラフィー(１０ｇの silica bond elute, 溶出液：０→５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミドを固体として得た(０.０７５mmol， ３４mg)。
MS: 455.
【０１６５】
出発物質：(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミンを下記のように製造した。
i) トリエチルアミン(８.０ｇ， ０.０７９ｍｏｌ)を、撹拌しながら、ＴＨＦ(１００ml)中の塩化 Ｅ−β−スチレンスルホニル(１２.０ｇ， ０.０５９ｍｏｌ)と、４−ヒドロキシピペリジン(８.０ｇ， ０.０７９ｍｏｌ)の溶液に、室温で加えた。撹拌を終夜続けた後、反応混合物を低容量になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、水性１Ｍ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして塩水との間で順次分配した。有機フラクションを乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、Ｅ−１−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを得た(１２.７５ｇ；０.０４６ｍｏｌ)。
NMR (CDCl3): 1.5−1.8 (m, 4H), 1.9−2.1 (m, 2H), 3.0−3.2 (m, 2H), 3.4−3.6 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.3−7.6 (m, 6H);
MS: 268.
【０１６６】
ii) Ｅ−１−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを、ＤＭＦ(０.２ｇ；０.７５mmol, ３ml)に溶解し、２，５−ジフルオロ臭化ベンジル(１.５mmol)を加えた。アルゴンガスを導入して反応液を覆い、固形の水素化ナトリウム(０.１ｇ；油を含む)を、撹拌した反応物に３回に分けて注意深く加えた。撹拌を終夜続けた。水(５ml)(始め滴下)を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５ml)で抽出した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３ml)で再度洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、ＤＣＭ(５ml)に再度溶解し、１０ｇの silica BondElut column にアプライし、ＤＣＭからＤＣＭ中２.５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出し、Ｅ−１−[４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを得た。それを次の段階で用いた。
【０１６７】
iii) Ｅ−１−[４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを、ＴＨＦ(１ml)に溶解し、チューブ中の空気をアルゴンで除去した後、水中のヒドロキシルアミン(５０％溶液， １ml)を加え、混合物を終夜勢いよく撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１ml)を加え、水層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−[(２，５−ジフルオロベンジル)オキシ]ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチルヒドロキシルアミンを得た。それを最後の段階で用いた。
【０１６８】
実施例１４−３１
臭化 ２，５−ジフルオロベンジルに代わって、適切なハライド(ブロモまたはクロロ)を用いて、実施例１３に記載された手順を繰り返し、下記に挙げた生成物を得た。
【表４】
2005536501.tif 000031
【０１６９】
【表５】
2005536501.tif 000032
【０１７０】
【表６】
2005536501.tif 000033
【０１７１】
【表７】
2005536501.tif 000034
【０１７２】
【表８】
2005536501.tif 000035
【０１７３】
【表９】
2005536501.tif 000036
【０１７４】
実施例３２−４５
臭化 ２，５−ジフルオロベンジルに代わって適切なハライド(ブロモまたはクロロ)を用いて、そしてＥ−１−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンに代わってＥ−１−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(ピリド−３−イル)エテン(下記)を用いて、実施例１３に記載された手順を繰り返し、リストに挙げた生成物を得た。
【０１７５】
出発物質：Ｅ−１−[４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(ピリド−３−イル)エテンの合成を下記に示す。
i) ＤＣＭ(８０ml)中の４−ヒドロキシピペリジン(８ｇ；０.０８ｍｏｌ)の溶液を氷浴中で冷却した後、ピリジン(７.４ml；０.０９ｍｏｌ)とＴＢＤＭＳ トリフレート(２０ml；０.０８８ｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を２.５時間撹拌した。氷水を加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシピペリジンを薄黄色の残渣として得た(２４ｇ)。
【０１７６】
ii) 塩化 メタンスルホニル(１.０ml；０.０１２ｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２０ml)中の、４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシピペリジン(２.７ｇ；０.０１２ｍｏｌ)と、ＤＩＰＥＡ(４.４ml；０.０２５ｍｏｌ)の溶液に加え、全体を室温で終夜撹拌した。水(２０ml)を加え、有機層を分離し、２Ｍ 塩酸で、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄し、蒸発させ、１−メタンスルホニル−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシピペリジンを黒色の油状残渣として得た。
【０１７７】
iii) ＴＨＦ(５０ml)中の１−メタンスルホニル−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシピペリジン(２.０ｇ；６.８mmol)の溶液をアルゴンで覆い、氷／アセトン浴中で冷却した後、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ溶液(１５.０ml；１Ｍ；１５.０mmol)を滴下した。３０分間撹拌した後、ジエチル クロロホスフェート(１.０ml；６.８mmol)を加え、撹拌をさらに５０分間続けた。ニコチンアルデヒド(０.６４ml；６.８mmol)を加え、溶液を室温まで温め、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥した有機抽出物を真空で濃縮した。精製をシリカのクロマトグラフィーによって行い、ヘキサンからヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃに増大する濃度勾配で溶出し、Ｅ−１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(ピリド−３−イル)エテンを得た(１.９３ｇ， ５.０５mmol)。
【０１７８】
iv) Ｅ−１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(ピリド−３−イル)エテン(１.９３ｇ；５.０５mmol)を、前もって形成したＭｅＯＨ(２０ml)中の塩化アセチル(２ml)の混合物に加え、室温で２時間撹拌した。真空で濃縮し、固体を得た。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。精製をシリカ(２０ｇ)のクロマトグラフィーによって行い、ＤＣＭからＤＣＭ中２０％ ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出した。生成物を含むフラクションを蒸発させ、Ｅ−１−[４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(ピリド−３−イル)エテンを白色の固体として得た(０.４ｇ；３０％)。
NMR (400MHz): δ 1.4 (2H, m, CH2); 1.8 (2H, m, CH2); 2.9 (2H, m, CH2); 3.2 (2H, m, CH2); 3.6 (1H, m, CH); 4.8 (1H, d, OH); 7.5 (3H, m, CH); 8.2 (1H, m, CH); 8.6 (1H, m, CH); 8.9 (1H, d, CH).
【０１７９】
【表１０】
2005536501.tif 000037
【０１８０】
【表１１】
2005536501.tif 000038
【０１８１】
【表１２】
2005536501.tif 000039
【０１８２】
【表１３】
2005536501.tif 000040
【０１８３】
【表１４】
2005536501.tif 000041
【０１８４】
実施例４６
(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド
【化２６】
2005536501.tif 000042
ＤＣＭ(４ml)中の、(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸(１２５mg)(実施例１２に記載)の溶液に、撹拌しながら、アルゴン下で、ＤＭＦ(０.０３ml)を加えた。溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル(０.３６ml)を滴下によって加えた。温度を０℃で４５分間維持し、溶液を真空で濃縮し、真空下で１０分間乾燥した。得られた褐色のゴム状物質をＤＣＭ(２ml)に溶解し、勢いよく撹拌しながら、ＴＨＦ(５ml)中の、Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(１７３mg)とトリエチルアミン(０.２２ml)の溶液に、２分に渡って滴下した。撹拌を１時間続け、その後反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液(１０ml)で処理し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮し、１０ｇの silica bond elute で、０〜５％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ(４０分)の濃度勾配を溶出液として用いて、(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミドを薄黄色の泡沫として得た(４３mg)。
NMR: δ 1.05 (d, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 4H + H2O), 3.7 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.4 (s, 1H);
MS: 464.28. 
【０１８５】
実施例４７および４８
ヒドロキシ｛(１Ｒ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミドおよびヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド
【化２７】
2005536501.tif 000043
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ｛１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド(４７２mg)(実施例１に記載)を、キラル・クロマトグラフィー(装置：Rainin; カラム：Kromasil 100 １０μｍ CHI-TBB (250mm×20mm) ref E5009；溶出液：ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ／蟻酸／トリエチルアミン １６００／４００／２／１)によって、各エナンチオマーに分割し、異性体Ａ：ヒドロキシ｛(１Ｒ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミドを白色の泡沫として得た(１０４mg)。
NMR: δ 1.7(m, 6H), 2.0(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.85(m, 2H), 3.1(m, 3H), 3.4(m, 4H + H2O), 3.7(m, 1H), 5.0(s, 2H), 7.3(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.5(t, 1H), 7.7(t, 1H), 8.1(m, 3H); 8.7(m, 2H); 9.7(m, 1H); 
MS: 527.98.
【０１８６】
上記のエナンチオマーの分割で、他方のエナンチオマー：ヒドロキシ｛(１Ｓ)−１−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル｝ホルムアミド(異性体Ｂ)を白色の泡沫として得た(７７mg)。
NMR: δ 1.7(m, 6H), 2.0(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.85(m, 2H), 3.1(m, 3H), 3.4(m, 4H + H2O), 3.7(m, 1H), 5.0(s, 2H), 7.3(m, 1H),7.4(s, 1H), 7.5(t, 1H), 7.7(t, 1H), 8.1(m, 3H); 8.7(m, 2H); 9.7(m, 1H); 
MS: 527.98.
【０１８７】
実施例４９
(２Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド
【化２８】
2005536501.tif 000044
ＤＣＭ(５ml)中の、(Ｒ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸(１２０mg)(下記参照)の溶液に、撹拌しながら、室温で、ＤＭＦ(０.０５ml)を加えた。塩化オキサリル(０.０７６ml)を加えた。４５分後、溶液を真空で濃縮し、真空下で１０分間乾燥した。残渣をＤＣＭ(３ml)に溶解し、勢いよく撹拌しながら、ＴＨＦ(５ml)中の５０％ヒドロキシルアミン水溶液(０.５ml)に、２分に渡って滴下した。撹拌を１時間続け、その後反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ml)で処理し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮した。粗生成物を１０ｇの silica bond elute で精製し、溶出液として０〜３０％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ(１時間)の濃度勾配を用いて、生成物を白色の泡沫として得た(９０mg)。
MS: 422.24.
キラル純度決定(装置：Jasco, カラム １０μｍ, Kromasil 100 CHI-DMB(250×4.6), 溶出液：ＴＢＭＥ／酢酸／トリエチルアミン １００／０.１／０.０５) ＞９９％.
【０１８８】
出発物質：(Ｒ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸を、２−ブロモプロピオン酸に代わって、Ｓ−(−)−２−ブロモプロピオン酸(０.０８５ml)を用いたこと以外は、(Ｒ／Ｓ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸の合成のための実施例１２と同様の手順に従って、(Ｒ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸を薄黄色の泡沫として得た(１２０mg)。
MS 407.35.
【０１８９】
実施例５０、５１、および５２
(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド、(２Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド、および(２Ｒ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド
【化２９】
2005536501.tif 000045
(Ｒ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸を、(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロピオン酸で置き換える以外は、実施例４９に記載された方法に従って、(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミドを白色の固体として得た(２１０mg)。
NMR: δ 1.2(m, 2H), 1.6(m, 9H), 2.0(m, 2H), 2.3(t, 1H), 2.65(s, 3H), 3.0(m, 3H), 3.4(m, 3H+H2O), 3.7(m, 1H), 5.0(s, 2H), 7.4(s, 1H), 7.5(t, 1H), 7.7(t, 1H), 7.8(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.75(s, 1H), 10.5(s, 1H);
MS: 476.11.
【０１９０】
(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミド(１００mg)を、エナンチオマーとして、キラル・クロマトグラフィー(装置：Gilson, カラム：Merck ５０mm ２０μｍ, Chiralpak AD No.ADOOSC-HL001, 溶出液：アセトニトリル／ＥｔＯＨ／酢酸  ９５／５／０.２)によって分割し、異性体Ａ：(２Ｒ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミドを白色の固体として得た(２６mg)。
MS 476.01.
【０１９１】
本方法でまた、別のエナンチオマー(異性体Ｂ)(２Ｓ)−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロパンアミドを白色の固体として得た(２８mg)。
MS 476.03.
【０１９２】
出発物質：(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロピオン酸を下記のように製造した。
i) 金属ナトリウム(２.８８ｇ)を、アルゴン下で、室温で、撹拌しながら、無水エタノール(２２０ml)に少量ずつ加えた。完全に溶解後、マロン酸ジエチル(２０ｇ)と臭化シクロペンチル(１８.６４ｇ)の混合物を加え、混合物を２時間還流しながら撹拌し、冷却し、過剰の溶媒を真空で除去した。残渣を水(１５０ml)とジエチルエーテル(３×２００ml)の層間に分配し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮し、１００ｇの silica bond elute で、溶出液として５〜３５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン濃度勾配(５０分)を用いて精製し、ジエチル シクロペンチルマロン酸エステルを無色の油状物として得た(１８.３４ｇ)。
NMR: δ 1.1(m, 9H), 1.5(m, 4H), 1.7(m, 2H), 2.3(m, 1H), 4.1 (q, 4H).
【０１９３】
ii) ３Ｍの水性の水酸化ナトリウム(２００ml)を、撹拌しながら、ＴＨＦ(３００ml)とＭｅＯＨ(３００ml)中のジエチル シクロペンチルマロン酸エステル(１８.３３ｇ)の溶液に加えた。撹拌を終夜続け、有機溶媒を真空で除去した。得られた水溶液を塩で飽和にし、濃塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで３回分配した。合わせた抽出物を、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮し、一度トルエンと共に共沸し、シクロペンチル マロン酸エステル灰白色の固体として得た(１２.７ｇ)。
NMR: δ 1.2(m, 2H), 1.5(m, 4H), 1.7(m, 2H), 2.25(m, 1H), 3.0(d, 1H), 12.5(s, 2H); 
MS 171.18(ES-).
【０１９４】
iii) モルホリン(７.０８ml)を、撹拌しながら、水(５５ml)と酢酸(９ml)中のシクロペンチルマロン酸(１２.６９ｇ)の溶液に、撹拌しながら、室温で加えた。２０分後、３７％ 水性ホルムアルデヒド(３.３３ｇ)を加え、撹拌を終夜続けた。反応物を８０℃に加熱して２時間保ち、室温まで冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。この溶液をＤＣＭ(１００ml)で洗浄し、次に２Ｍ 塩酸、次に濃塩酸を用いて酸性にし、ＤＣＭ(３×１５０ml)で分配した。合わせた有機抽出物を、水(１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮し、２−シクロペンチルプロペン酸を白色の固体として得た(２.８ｇ)。
NMR: δ 1.3(m, 2H), 1.6(m, 4H), 1.8(m, 2H), 2.85(m,1H), 5.5(s, 1H), 6.0(s, 1H), 12.3(s, 1H);
MS 139.11(ES-).
【０１９５】
iv) 臭化水素(３０％(wt)酢酸溶液， ２２ml)を、２−シクロペンチルプロペン酸(２.８ｇ)に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次に水(１３０ml)に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×７５ml)で分配した。合わせた有機抽出物を、水(５０ml)で、そして塩水(５０ml)で処理し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮し、トルエンと共に２回共沸した。粗生成物を５０ｇの silica bond elute で、溶出液として２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(４５分)の濃度勾配を用いて精製し、(Ｒ／Ｓ)−３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸を薄黄色の固体として得た(２.５１ｇ)。
NMR: δ 1.2(m, 2H), 1.6(m, 6H), 1.9(m, 1H), 2.5(m, 1H), 3.6(m, 2H); 
MS 223.23(ES+), 221.15(ES-).
【０１９６】
v) (Ｒ／Ｓ)−３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸(２.５ｇ)を、ＤＣＭ(３５ml)、イソブチレン(１８ml)、および濃硫酸(２滴)と混合し、反応を、２５℃で、４８時間、１barの圧力(高圧設備)で行った。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)で処理し、乾燥し、真空で濃縮し、(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸エステルを、明緑色の油状物として得た(１.２ｇ)。
NMR: δ 1.3 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.6(m, 5H), 1.9 (m, 1H), 2.5(m, 1H), 3.6(m, 2H); 
MS: 278 (ES+).
【０１９７】
vi) チオ酢酸カリウム(１.２３ｇ)を、撹拌しながら、ＤＭＦ(２５ml)中の(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸エステル(１.１９ｇ)の溶液に、アルゴン下で、室温で加えた。溶液を１００℃に加熱し、３時間保ち、次に冷却し、水(１００ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×１５０ml)で分配した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)で、水(５０ml)で、そして塩水(５０ml)で処理し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮し、２０ｇの silica bond elute で、溶出液として０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(４５分)の濃度勾配を用いて精製し、(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセチルチオ−２−シクロペンチルプロピオン酸エステルを明褐色の油状物として得た(８７０mg)。
NMR: δ 1.2(m, 3H), 1.4(s, 9H), 1.5(m, 4H), 1.8(m, 1H), 1.9(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.3(s, 3H), 3.0(m, 2H); 
MS: 273(ES+), 271(ES-).
【０１９８】
vii) (Ｒ／Ｓ)−Ｔｅｒｔ−ブチル−３−アセチルチオ−２−シクロペンチルプロピオン酸エステル(８６０mg)を、水中の５％ 酢酸(５０ml)に懸濁し、室温で撹拌した。塩素ガスを懸濁液に３０分間通気した。塩素源を除去し、反応物をさらに３０分に渡って撹拌した。混合物をＤＣＭ(３×１００ml)で分配し、合わせた有機抽出物を、水(５０ml)で、そして塩水(５０ml)で処理し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空で濃縮し、一度トルエンと共に共沸し、(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸エステルを、薄黄色の油状物として得た(９３０mg)。
NMR (CDCl3) δ 1.4(m, 2H), 1.5(s, 9H), 1.7(m, 6H), 2.1(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.9(m, 2H);
MS: 296.61(ES+).
【０１９９】
viii) ＤＣＭ(２０ml)中の(２−メチル)キノリン−４−イルメチルオキシピペリド−４−イル テトラトリフルオロアセテート(１.１０３ｇ)(実施例１に記載)を、アルゴン下で、０℃で撹拌した。トリエチルアミン(１.５２ml)を加え、次にＤＣＭ(２ml)中のｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸エステル(４６０mg)の溶液を加えた。反応物を０℃で１時間保ち、次にＤＣＭ(７５ml)で希釈し、水(４０ml)で、そして塩水(４０ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮し、２０ｇの silica bond elute で、溶出液として０〜５％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用いて精製し、(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロパン酸エステルを薄黄色の油状物として得た(４７０mg)。
NMR: δ 1.2(m, 2H), 1.4(s, 9H), 1.6(m, 9H), 2.0(m, 3H), 2.65(s, 3H), 3.1(m, 3H), 3.4(m, 3H+H2O), 3.7(m, 1H), 5.0(s, 2H), 7.4(s, 1H), 7.5(t, 1H), 7.7(t, 1H), 7.9(d, 1H), 8.0(d, 1H); 
MS 517.46(ES+).
【０２００】
ix) 塩化水素で飽和させたＭｅＯＨ(１０ml)と、濃塩酸(２ml)を、ＭｅＯＨ(４ml)中の(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロパン酸エステル(４６０mg)の溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、２０ｇの silica bond elute で、溶出液として０〜１０％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ(４５分)の濃度勾配を用いて精製し、(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロピオン酸を、白色の泡沫として得た(３６０mg)。
NMR: δ 1.2(m, 2H), 1.6(m, 8H), 2.0(m, 3H), 2.75(s, 3H), 3.1(m, 4H), 3.4(m, 3H+H2O), 3.7(m, 1H), 5.1(s, 2H), 7.6(m, 2H), 7.8(t, 1H), 8.1(t, 2H); 
MS 461.2.
【０２０１】
実施例５３および５４
(２Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミド、および(２Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミド
【化３０】
2005536501.tif 000046
(Ｒ)−２−メチル−３−(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)プロピオン酸を、(Ｒ／Ｓ)−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタン酸で置き換える以外は、実施例４９に記載した方法に従って、(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミドを白色の固体として得た(６９mg)。
NMR: 0.8(m, 6H), 1.4(m, 3H), 1.65(m, 2H), 2.0(m, 2H), 2.7(s, 3H), 3.0(m, 3H), 3.5(m, 4H+H2O); 3.7(m, 1H), 5.0(s, 2H), 7.4(s, 1H), 7.5(t, 1H), 7.7(t, 1H), 7.9(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.8(s,1H); 
MS: 461.84(ES-).
【０２０２】
(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミド(２４０mg)を、エナンチオマーとして、キラル・クロマトグラフィー(装置：Gilson, カラム：Merck ５０mm ２０μｍ, Chiralpak AD No.ADOOSC-HL001, 溶出液：アセトニトリル／ＥｔＯＨ／酢酸  ９５／５／０.２)によって分割し、異性体Ａ：(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミドを白色の固体として得た(９７mg)。
MS: 464.2.
【０２０３】
本方法でまた、他のエナンチオマー(異性体Ｂ)(Ｒ)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタンアミドを白色の固体として得た(８９mg)。
MS: 464.2.
【０２０４】
出発物質：(Ｒ／Ｓ)−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタン酸を下記のように製造した。
i) ２−ブロモプロピオン酸を、ｄｌ−α−ブロモイソカプロン酸(１８５mg)によって置き換える以外は、実施例１２に記載された方法に従って、(Ｒ／Ｓ)−４−メチル−２−[(｛４−[(２−メチルキノリン−４−イル)メトキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]ペンタン酸を薄黄色の泡沫として得た(３２０mg)。
MS: 448.89.
【０２０５】
実施例５５
(Ｒ／Ｓ)−Ｎ−｛１−[４−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ)−ピペリジン−１−スルホニルメチル]−４−ピリミジン−２−イル−ブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
【化３１】
2005536501.tif 000047
(２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ)ピペリジン−４−イルスルホニルメタンに代わって、４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシメチル)−２，６−ジメチルピリジン(下記合成)(６５０mg， ２.１８mmol)を用いて、実施例１に記載された手順に従って、((Ｒ／Ｓ)−Ｎ−｛１−[４−(２，６−ジメチルピリジン−４−イルメトキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメチル]−４−ピリミジン−２−イル−ブチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを得た(１２０mg， ０.２４mmol)。
NMR (CDCl3):  1.67-1.97 (m, 8H), 2.52 (s, 6H), 2.88-3.55 (m, 8H), 3.60 (m, 1H), 4.21 (m, 0.5H), 4.46 (s, 1H), 4.47 (s 1H), 4.87 (m, 0.5H), 6.91 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 7.19 (t, 0.5H) 7.24 (t, 0.5H), 8.04 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 8.68 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.80 (s, 0.5H); 
MS: 492.
【０２０６】
４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシメチル)−２，６−ジメチルピリジンの合成を下記に示すように行った。
i) ４−ヒドロキシメチル−２，６−ルチジン￥(８００mg， ５.８３mmol)をクロロホルムに溶解した。これに、四臭化炭素(２.１ｇ， ６.４mmol)とポリスチレン担持トリフェニルホスフィン(３mmol/g， ４.３ｇ)を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次に濾過した。固体をＤＣＭ(５０ml)で洗浄し、ろ液を蒸発させ、薄黄色の油状物を得た。これをクロマトグラフィー(Flashmaster II, ５０ｇのシリカカラム， ０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、４−ブロモメチル−２，６−ルチジンを、無色の油状物として得た(１.１ｇ， ５.５mmol)。
NMR (CDCl3) δ 2.52 (s, 6H), 4.32 (s, 2H), 6.97 (s, 2H).
【０２０７】
ii) ＤＭＦ(４０ml)中の、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール(７００mg， ３.９mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％分散， １６０mg， ４.１mmol)を加えた。懸濁液を室温で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ(７.３ml)中の４−ブロモメチル−２，６−ルチジン(８００mg， ４mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。水(２ml)を加え、反応混合物を蒸発させた。残渣を塩水(４０ml)とＥｔＯＡｃ(４０ml)の層間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ(４０ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ(２０ml)で抽出した。水相を飽和水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させ、４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシメチル)−２，６−ジメチルピリジンを黄色の油状物として得て、それをゆっくりと固化した(６５０mg， ２.１８mmol)。
NMR (CDCl3) δ 1.87 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.62 (1H, m), 4.48 (s, 2H), 6.92 ( s, 2H).
￥ 本化合物は、文献: R. B. Katz, J. Mistry and M. B. Mitchell, Synth. Commun., 1989, 317-325.", lines 25-26 に記載されている。
【国際調査報告】
2005536501.tif 000051
2005536501.tif 000052
2005536501.tif 000053
2005536501.tif 000054