(57)【要約】無針注射器カプセルを液体薬剤で充填する方法であって、気泡の混入を減らしまたは貯蔵中の気泡の増大を防ぎ、それによりカプセルの破損を防ぐため、薬剤中に溶解する気体をより溶解度の低い気体と置換する方法。2005510307.tif 000004
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体薬剤中で低い溶解度を有する不活性気体によりパージされた液体薬剤を含む、無針注射器薬剤カプセル。
【請求項２】
カプセルがホウ珪酸ガラスから作られる、請求項1に記載の無針注射器薬剤カプセル。
【請求項３】
カプセルのホウ珪酸ガラスがイオン交換強化を受けたものである、請求項2に記載の無針注射器薬剤カプセル。
【請求項４】
不活性気体が100cm3の液体薬剤に対し0.5 cm3〜25 cm3の溶解度を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の無針注射器薬剤カプセル。
【請求項５】
不活性気体がヘリウム、アルゴン、ネオン、クリプトン、キセノン及び窒素のうちの1つ若しくはそれ以上、1つ若しくはそれ以上のクロロフルオロカーボン、並びに/または1若しくはそれ以上のハイドロフルオロカーボンである、請求項1〜4のいすれか一項に記載の無針注射器薬剤カプセル。
【請求項６】
不活性気体がアルゴン、ネオン、クリプトン、キセノン及び窒素のうちの1つ若しくはそれ以上、1つ若しくはそれ以上のクロロフルオロカーボン、並びに/または1若しくはそれ以上のハイドロフルオロカーボンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の無針注射器薬剤カプセル。
【請求項７】
不活性気体がヘリウムを含まない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の無針注射器薬剤カプセル。
【請求項８】
不活性気体がヘリウムである、請求項5記載の無針注射器カプセル。
【請求項９】
無針注射器薬剤カプセルを液体薬剤で充填する方法であって、液体薬剤を該液体薬剤に対して低い溶解度を有する不活性気体でパージし、カプセルを充填する工程を含む方法。
【請求項１０】
カプセルを充填する工程が、カプセルを約0.5ミリバールに脱気して薬剤を該カプセル中に入れることを含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
カプセルがホウ珪酸ガラスから作られる、請求項9または10に記載の方法。
【請求項１２】
カプセルのホウ珪酸ガラスがイオン交換強化を受けたものである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
液体薬剤が容器中でパージされ、該容器はカプセルを充填する前にパージ用気体環境下で密封される、請求項9〜12いずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
不活性気体が100cm3の液体薬剤に対し0.5 cm3〜25 cm3の溶解度を有する、請求項9〜13いずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
不活性気体がヘリウム、アルゴン、ネオン、クリプトン、キセノン及び窒素のうちの1つ若しくはそれ以上、1つ若しくはそれ以上のクロロフルオロカーボン、並びに/または1若しくはそれ以上のハイドロフルオロカーボンである、請求項9〜14いずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
不活性気体がアルゴン、ネオン、クリプトン、キセノン及び窒素のうちの1つ若しくはそれ以上、1つ若しくはそれ以上のクロロフルオロカーボン、並びに/または1若しくはそれ以上のハイドロフルオロカーボンである、請求項9〜14いずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
不活性気体がヘリウムを含まない、請求項9〜14いずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
不活性気体がヘリウムである、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
パージ工程が、液体薬剤に対する不活性気体の最も低い溶解度に対応する温度において行われる、請求項9〜18いずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
不活性気体がヘリウムであり、パージ工程が25℃〜35℃で行われる、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
液体薬剤との接触前、不活性気体を0.1mmまたはそれ以下の孔を有するフィルターに強制的に通す、請求項9〜20いずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
液体薬剤との接触前、不活性気体を0.2μmまたはそれ以下の孔を有するフィルターに強制的に通す、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
液体薬剤がパージの間攪拌される、請求項9〜22いずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
液体薬剤の貯蔵温度に対応する温度範囲にわたって液体薬剤中で実質的に一定の溶解度を有する気体によりパージされた液体薬剤を含有する、無針注射器薬剤カプセル。
【請求項２５】
温度範囲が0℃から30℃である、請求項24に記載の無針注射器薬剤カプセル。
【請求項２６】
無針注射器薬剤カプセルを液体薬剤で充填する方法であって、液体薬剤の貯蔵温度に対応する温度範囲にわたって該液体薬剤中で実質的に一定の溶解度を有する気体により該液体薬剤をパージする工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
無針注射器は針型皮下注射器の代わりに、液体薬剤及びその他の物質を、皮膚を介しその下の組織へと運ぶために使われている。皮膚を貫通するのに十分な高い圧力で薬剤が排出されるよう十分な力で動かされるピストンを有する薬剤カプセルから薬剤は投与される。典型的には、薬剤カプセルは、一方の端に放出用の開口部を有し、そして他端に滑動し密閉するよう配置されたピストンを持つ中空の円筒形の空洞を含むであろう。バネ、加圧気体または点火推進力等の多様な手段により動くラムによって薬剤を投与するよう、ピストンは開口部へ向かって動かされる。開口の直径は、その用途に応じ、約0.08mmから約0.7mmの間で変え得る。
【０００２】
より出来の良い制御可能な注射器では、2相注射圧力プロフィールが採用されている。即ち、第一に、皮膚に穴をあけるための短いが非常に高い圧力パルス、及び、第二に、そのようにして形成された穴を通して薬剤を投与するためのより低い圧力である。典型的には、第一の圧力パルスは持続時間およそ100マイクロ秒で、圧力のピークは300〜500バールであり、第二の圧力バルスは持続時間およそ200ミリ秒のおよそ100バールの圧力であろう。第二相の持続時間は、運ばれる容量によって異なるであろう。
【０００３】
内容物の正確さ、及び汚染について確認できるよう、薬剤カプセルは透明であることが大いに好ましい。この必要条件により、使用できる材料の種類がひどく限定される。というのも、このような透明材料は、極度に高い圧力に耐え、薬剤に有害な影響を及ぼしてはならないからである。その結果、提案されてきた事実上全ての無針注射器には、典型的にはポリカーボネートから作られるプラスチック薬剤カプセルが用いられている。しかしながら、このような材料は薬剤より水を吸収するか、酸素透過性であるか、または薬剤と何等かの形で反応するため、一般的には、薬剤の貯蔵には適していない。そのため、プラスチック製の薬剤カプセルは、不正確な充填及び汚染の危険があり、さらに操作する者の訓練を要するどちらかと云えば不都合な手順ではあるが、使用直前に充填する必要がある。
【０００４】
ホウ珪酸ガラスは、満足のいくような薬剤貯蔵の長い経歴がある唯一の材料である。しかし、ホウ珪酸ガラスは非常に割れやすく、そのためガラスカプセルの注射器はほとんど存在しない。ガラスカプセルの明らかな問題点は、破裂した場合にはガラスの破片が撒布することである。ガラスカプセルの弱さの根源的な原因は、製造中に生ずる、不正確な温度制御によるかすり瑕及び割れ目等の小さな瑕である。
【０００５】
ウェストン・メディカル・リミテッド(Weston Medical Limited)により製造される「イントラジェクト(Intraject)」は、長期の薬剤貯蔵に適した数少ないガラスカプセルの一つを具えた予め充填された一回使用の使い捨て無針注射器である。これは、非常に精密に製造仕様書通りに作られ、さらにイオン交換強化により改良された1mlの容量を有するホウ珪酸薬剤カプセルである。これらのカプセルの破損率は非常に低いが、さらに一層減らすことが望ましい。
【０００６】
これらのカプセルの破損率を下げるいくつかの試みが為されている。例えば、物理的な強度を高めるためカプセルにさらに材料層が付加されている（ウェストン・メディカル・リミテッド名義の国際公開公報第96/15821号参照）。しかしながら、この手法は明らかにカプセルの製造コストを増加させる。別の手法は、薬剤カプセル材料、特に放出開口の周りの瑕の数を減らすことであった。このための一つの方法では、カプセルを開口無しで製造した後、開口を正確にあけるためレーザーが使われる(ウェストン・メディカル・リミテッド名義の国際公開公報第01/58638号参照)。これらの進歩にも拘らず、破損の発生をさらに減らすことが望まれている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
そこで、本発明は、液体薬剤に対して低い溶解度を有する不活性気体によりパージされた液体薬剤を含有する無針注射器薬剤カプセルを提供するものである。
【０００８】
驚くことに、溶液中に元々存在する気体小泡が薬剤カプセルの破損を助長し、これらの溶解する気体を低い溶解度を有する気体でパージして除去、または減らすことにより破損の発生を減らせることが見出された。
【０００９】
カプセルは好ましくは、イオン交換強化を受けたホウ珪酸ガラスから作られる。
【００１０】
不活性気体は好ましくは、100cm3の液体薬剤に対して0.5〜25cm3の溶解度を有する。
【００１１】
不活性気体は好ましくは、ヘリウム、アルゴン、ネオン、クリプトン、キセノン及び窒素の1つ若しくはそれ以上、1つ若しくはそれ以上のクロロフルオロカーボン、並びに/または1つ若しくはそれ以上のハイドロフルオロカーボンであり、特に好ましくはヘリウムである。
【００１２】
本発明の別の態様において、液体薬剤の貯蔵温度に対応する温度範囲において、該液体薬剤に対して実質的に一定の溶解度を有する気体によりパージした液体薬剤を含有する、無針注射器薬剤カプセルが提供される。この温度範囲は、0℃から30℃であり得る。
【００１３】
別の態様において、本発明は、液体薬剤に対して低い溶解度を有する不活性気体で液体薬剤をパージし、カプセルを充填することを含む、無針注射器薬剤カプセルを液体薬剤で充填する方法を提供する。
【００１４】
パージ工程は好ましくは、液体薬剤における不活性気体の最も低い溶解度に対応する温度において行われる。
【００１５】
不活性気体は好ましくはヘリウムであり、その場合、パージ工程は25℃から35℃で行われる。
【００１６】
好ましくは、液体薬剤との接触前、不活性気体は0.2μmまたはそれ以下の孔を有するフィルターに強制的に通される。
【００１７】
液体薬剤はパージの間、好ましくは攪拌される。
【００１８】
別の態様において、本発明は、液体薬剤の貯蔵温度に対応する温度範囲において該液体薬剤に対して実質的に一定の溶解度を有する気体で液体薬剤をパージすることを含む、液体薬剤で無針注射器薬剤カプセルを充填する方法を提供する。
【００１９】
以下、発明の実施例を添付の図面を参照して詳細に説明する。
【００２０】
詳細な説明
薬剤カプセルの破損原因の注意深い調査から、製造時のガラスの瑕に加えて、薬剤に混入する気体(通常、空気)の泡がカプセルが割れにつながり得ることが明らかにされた。注射サイクルの最初の高い圧力が、泡の崩壊を起こし、その結果、カプセルの（泡が集合しがちな）放出開口領域に強いストレスを局在させることとなる。真空下で充填することにより、充填時に液体薬剤中に存在する気体泡をほとんど排除することができるが、貯蔵時には溶液から溶解した気体が生じる傾向がある。容量2μlまでの泡であれば破損は生じさせないようであるが、これ以上となると、泡の大きさの増大と共に破損の発生率が上昇する。
【００２１】
本発明では、溶解した気体を、液体薬剤に対して低い溶解度の気体で置換することにより薬剤から気体泡が生じるのを減らそうとしている。興味深いことに、出願人は、その他の溶解した気体を除去する方法、例えば、液体に真空を用いたり、または液体を超音波処理したりするのでは、或る種の薬剤には効果がないことを発見した。真空の適用には、例えば、溶解した気体と共に薬剤の一部である揮発性成分、及び水が除かれてしまう欠点がある。これは、薬剤処方に許容できない変化を起こし得る。超音波処理は、薬剤を熱により分解し得る“熱スポット(hot-spots)”を液体中に生じさせる。
【００２２】
出願人は、液体薬剤をヘリウム(He)等の不活性気体でパージすることにより、特に酸素及び窒素のような溶解した気体を効果的に置換でき、通常の温度における貯蔵の間、気体泡が生じる危険を冒すことなく薬剤を薬剤カプセル中で貯蔵できることを見出した。
【００２３】
薬剤製品に低溶解度の種類の気体を撒布する前処理は、溶解した気体の総量を最小限にする。温度の作用による気体の溶解度の変化が少ない撒布気体を選択することによってもまた、温度サイクルの間に溶液からこれらの気体が出てこようとする傾向が最小限となる。ヘリウムは、この条件を満たす気体の一つである。
【００２４】
用途に応じ、ネオン、アルゴン、クリプトンまたはキセノン等の他の気体を用いてもよい。また、窒素に加え、クロロフルオロカーボン及びハイドロフルオロカーボンを含む、その他の低い溶解度の不活性気体を使用してもよい。
【００２５】
図1は、種々の気体の温度に応じた水への溶解度を示す。貯蔵の間予期される温度範囲に対応する温度範囲に亘って平坦な溶解曲線であれば、貯蔵の間、気体が溶液から出てくるのを防げるであろう。
【００２６】
図1には、水素、ヘリウム、窒素、酸素、ネオン、アルゴン、クリプトン及びキセノンのプロットを示す。貯蔵の温度範囲は、典型的には280°K〜310°Kであり得、気体の低い溶解度及び「不活性」の性質に加えて、この温度範囲に亘る平坦な溶解曲線が望ましい。示されているように、水素、ヘリウム、ネオン及び窒素が、この溶解度についての必要条件を最もよく満たしている。
【００２７】
本明細書において用いられる「不活性」という用語は、通常の温度及び圧力において液体薬剤と反応しない気体を意味する。「低い溶解度」という用語は、液体薬剤中の泡の発生を減少させる不活性気体の液体薬剤に対する溶解度を意味する。好ましくは、溶解度は、100cm3の液体薬剤に対して0.5〜25cm3、好ましくは100cm3の液体薬剤に対して0.9〜5.0cm3、特に好ましくは100cm3の液体薬剤に対して0.9〜1.5cm3である。溶解度は25℃で測定される。「液体薬剤」という用語は、室温及び室圧において液体である薬剤、または水等の溶媒に溶解若しくは懸濁された薬剤を意味する。
【００２８】
発明の好ましい態様では、液体薬剤に撒布気体の小さな泡を撒布する。
【００２９】
具体的な一例としてヘリウムを取り上げる。図2には、ヘリウムの溶解度がおよそ30℃において最低であることが示される。このような温度において薬剤が安定であれば常に、約＋/−5℃の誤差の範囲で、この温度において撒布工程を行うことが特に好ましい。好ましくは、圧縮したヘリウムを容器の底に配置した滅菌0.2ミクロンフィルターに通すことにより泡を生じさせ得る。これにより非常に多数のごく小さい泡が産生され、例えば、2リットルの水性薬剤を15分間処置した後、撒布装置を取り除き、容器をヘリウム (または、撒布に使用した他の気体)雰囲気中、最小限の加圧を加え、注射器カプセルの充填に必要となるまで密閉する。
【００３０】
液体の容量、気体の圧力、容量流速、並びに、撒布装置により産生される泡の大きさ及び数に依存して処置の持続時間は明らかに異なるであろう。当然ながら、気体の圧力と容量流速とは関連している。カプセルの充填は、好ましくは、最初に薬剤をカプセルに入れる前にカプセルを約0.5ミリバールまで脱気して行われる。好適な工程の完全な説明は、ウェストン・メディカル・リミテッド名義の国際公開公報第02/060516号「無針注射器カプセルの充填方法(Method for filling needleless injection capsules)」に開示されている。
【００３１】
また、撒布の間、液体を攪拌することにより、必要とされる撒布時間を短縮できることが見出された。特に、撒布工程の調節のための鍵となる入力パラメーターが、攪拌速度(例えば、マグネチックミキサーを用いて)及び気体の流速であることが明らかになった。気体の流速を上げることにより必要な時間を短縮できるが、実施上、それ以上であれば撒布を受ける薬剤の泡立ちが大きくなり過ぎる気体の最大流速が存在する。付加的な攪拌工程により、同じ気体流速で撒布気体が液体中を通過するのにかかる時間が増加し、さらに必要とされる時間が減少する。
【００３２】
気体が撒布気体により置換される速度を観測するため、酸素プローブを用いる。撒布により薬剤より除去される空気は、当然ながら、ほとんど全て窒素及び酸素であり、溶解した窒素及び酸素の濃度は、溶解した酸素濃度のみを測ることにより導き出せることが見出されている。
【００３３】
攪拌速度、及び気体の流速の影響を分析するため、多数の実験を行った。以下の表には、撒布気体としてヘリウムを用いた5つの試験についての実験条件を示す。攪拌速度及び流速を除いて、全ての条件は同等であった。実験には、溶解気体濃度を測定(及び推論)するための酸素プローブを備えた5リットルのショット(Schott)ガラス瓶中における、3リットルの溶液の撒布工程が含まれた。これらの実験において、溶液は0.1％ポリソルベート80を含んでいた。
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【００３４】
図3は、薬剤中のヘリウム濃度の経時変化を示す。最も適した技術を用いることにより、曲線を、各々が特徴的な時定数βを有する指数関数グラフとして特徴付けることができる。
【００３５】
攪拌速度または流速の一方を一定に保った2セットの3つの実験があるので、βの変量を各変量の関数として調べることができる。両方のケースにおいて、比例関係が見出された。これは、変量が独立し、比例していることを示唆している。このことから、βが攪拌速度によって、気体の流速による場合と比べ2倍変化し、攪拌速度が気体の流速と比べておよそ2倍に重要であることが判った。
【００３６】
図4は、5つの実験条件における、時間を追っての酸素及び窒素の濃度を示す。この減少曲線もまた指数関数モデルに従っており、図3のグラフと一致する。
【００３７】
そこで次ぎに、ヘリウム濃度の指数関数的増加の時定数、及び窒素及び酸素を合わせた濃度の指数関数的減少の時定数を比較することができる。図5にはこの比較が示され、図中にプロットされる5つの点は、5つの実験を表す。異なる撒布条件についての2つの時定数の間には、明らかに比例関係がある。比例定数は0.575と示された。
【００３８】
主な結論は、ヘリウム濃度が、窒素と酸素とを合わせた濃度の速度とおよそ1.75倍異なるということである。ヘリウム塊の移動プロセスは、窒素と酸素のプロセスよりも速い。至適撒布条件を選択することにより、図5の線に沿った高い気体移動速度での操作ができる。
【００３９】
撒布操作により、薬剤中に溶解する気体が効果的に置換される。温度に対して平坦な溶解曲線を有する撒布気体を選択することにより、貯蔵の間に溶液から気体が生じる可能性を最小限にできる。その結果、撒布気体を放出する必要がないので、カプセルを撒布気体に対して不浸透性の材料で形成することができる。例えば、貯蔵薬剤の劣化を防ぐホウ珪酸ガラスカプセルが、酸素不浸透性であることをその理由の一部として選択される。このようなカプセルは窒素に対しても不浸透性である。しかしながら、特に、窒素の最小溶解度に対応するように撒布条件が選択された場合には、依然として、窒素も撒布気体として利用され得る。
【００４０】
よって、ヘリウムの撒布条件についての実施例を挙げたが、本発明はヘリウムに限定されず、撒布に適したその他の気体も同定されている。
【００４１】
上記実験から判るように、好ましい攪拌速度は、100rpm〜300rpm、好ましくは200rpm〜300rpmの範囲内である。
【００４２】
当業者には、その他の変更も容易に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】温度に対する多数の気体の水への溶解度の変動を示す図である。
【図２】温度に対するヘリウムの水への溶解度の変動をより詳細に示す図である。
【図３】ヘリウムを使用した本発明の撒布方法のための5つの異なる条件下におけるヘリウムの増加速度を示す図である。
【図４】図4の5つの異なる条件下で窒素及び酸素がヘリウムで置換される速度を示す図である。
【図５】ヘリウムの増加速度と窒素及び酸素の減少速度とを比較する図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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