(57)【要約】残留有機溶媒を含むカルボマーを残留有機溶媒の少なくとも一部をカルボマーから抽出するのに充分な条件下で前記残留有機溶媒が実質的に可溶性であるガス流体に暴露することを特徴とするカルボマー中の残留有機溶媒のレベルの低減方法；この方法により処理されたカルボマー並びに処理されたカルボマー及び治療上活性な薬剤を含む医薬懸濁液。この方法はppmレベル、例えば、30ppm以下、好ましくは10ppm以下、更に好ましくは2ppm以下の残留有機溶媒へのカルボマー中の残留有機溶媒の低減に有効である。
2005523951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
残留有機溶媒を含むカルボマーを残留有機溶媒の少なくとも一部をカルボマーから抽出するのに充分な条件下で前記残留有機溶媒が実質的に可溶性であるガス流体に暴露することを特徴とするカルボマー中の残留有機溶媒のレベルの低減方法。
【請求項２】
カルボマーが、カルボマー934、カルボマー934P、カルボマー940、カルボマー941、カルボマー1342、ポリカルボフィル及びカルシウムポリカルボフィルから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
カルボマーが、カルボマー934Pである請求項１記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、ベンゼン、フェノール、フェノール類、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素及び1,1-ジクロロエテンから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が、ベンゼンである請求項１記載の方法。
【請求項６】
ガス流体が、約200℃以下の臨界温度及び約703kg/cm2（10,000psi）以下の臨界圧力を有する請求項１記載の方法。
【請求項７】
ガス流体が、二酸化炭素、六フッ化硫黄、亜酸化窒素、トリフルオロメタン、テトラフルオロメタン、エタン、エチレン、プロパン、プロパノール、イソプロパノール、プロピレン、ブタン、ブタノール、イソブタン、イソブテン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、o-キシレン、アンモニア、水及びこれらの混合物から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項８】
ガス流体が、二酸化炭素であり、又は二酸化炭素を含む請求項１記載の方法。
【請求項９】
ガス流体が、更に一種以上の有機溶媒、及び／又は一種以上の軽質ガスを含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記方法をガス流体の臨界温度（ケルビン度）の約0.8倍〜約1.4倍の範囲の温度で行なう、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記方法を、ガス流体の臨界圧力の約0.5倍〜約100倍の範囲の圧力で行なう請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ガス流体が、二酸化炭素であり、かつその方法を約31〜80℃の温度及び約75.2〜703kg/cm2ゲージ圧（1,070〜10,000psig）の圧力で行なう請求項１記載の方法。
【請求項１３】
カルボマーが、カルボマー934Pであり、
残留有機溶媒が、ベンゼンであり、かつ
ガス流体が二酸化炭素である請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ガス流体の圧力を残留有機溶媒の抽出中に一定に保つ請求項１又は１３記載の方法。
【請求項１５】
ガス流体の圧力を残留有機溶媒の抽出中に二つ以上の圧力レベルの間で繰り返し変調する請求項１又は１３記載の方法。
【請求項１６】
前記圧力レベルにおける前記ガス流体の密度の最高レベルと最低レベルの間の相対的差が約30％以下である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
カルボマー中に存在する残留有機溶媒を約30ppm以下のレベルに低減する請求項１又は１３記載の方法。
【請求項１８】
カルボマー中に存在する残留有機溶媒を約10ppm以下のレベルに低減する請求項１又は１３記載の方法。
【請求項１９】
カルボマー中に存在する残留有機溶媒を約2ppm以下のレベルに低減する請求項１又は１３記載の方法。
【請求項２０】
請求項１、１３、１７、１８又は１９記載の方法により処理されたカルボマー。
【請求項２１】
治療上活性な薬剤及び請求項２０記載のカルボマーを含むことを特徴とする懸濁液。
【請求項２２】
治療上活性な薬剤が、メロキシカム、イプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、アルブテロール、アルブテロールスルフェート、クレンブテロール、フェノテロール、ベクロメタゾンジプロピオネート、インスリン、鎮痛薬、抗癌剤、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗生物質、ヌクレオチド、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、免疫抑制剤、血栓溶解薬、血液凝固防止剤、中枢神経系刺激薬、充血除去剤、利尿薬、血管拡張薬、抗精神病薬、神経伝達物質、鎮静薬、ホルモン、麻酔薬、抗炎症薬、酸化防止剤、抗ヒスタミン薬、ビタミン及びミネラルから選ばれる請求項２１記載の懸濁液。
【請求項２３】
治療上活性な薬剤が、ネビラピンである請求項２１記載の懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルボマー中の残留有機溶媒の低減方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマーが化学工業で広く使用されている。ポリマーの一つのファミリーは水溶液中でヒドロゲルを生成する高分子量の、架橋された、アクリル酸をベースとする化合物である。一般（非独占）名“カルボマー”がホモポリマーのクラスについて種々の規制実在により採用されていた。例えば、米国薬局方(USP-NF)、欧州薬局方(EP)、英国薬局方、米国採用名審議会(USAN)、化粧品成分に関する国際命名法(INCI)、日本医薬賦形剤リスト、及びイタリア薬局方は全て“カルボマー”という名称を採用していた。カルボマーホモポリマーはアリル蔗糖及びアリルペンタエリスリトール（所謂カルボポール（登録商標）ポリマー）、ジビニルグリコールを含むが、これらに限定されない種々の化合物で架橋されたアクリル酸のポリマー、又は、例えば、アリルペンタエリスリトールで架橋された長鎖アルキルアクリレートコモノマーの種々の量を含むアクリル酸のコポリマーである。当業者はカルボマーが種々の物理化学的性質を示すためにその名称の表記法を普通に有することを認める。それ故、“カルボマー934”は“カルボマー1342”又は“カルボマー934P”とは区別される。
残留有機溶媒は化学化合物からそれらの製造中に完全には除去されない有機溶媒である。当業者はそれらの製造方法の結果として残留有機溶媒を含み得るこのような製造された化学化合物が、例えば、薬物物質又は薬物賦形剤を含むことを容易に認める。存在し得る残留有機溶媒の例として、例えば、ベンゼン、フェノール、フェノール類、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、及び1,1-ジクロロエテンが挙げられる。
【０００３】
賦形剤又は薬物物質の合成に適した溶媒の選択は収率を高め、又は結晶形態、溶解性及び純度の如き特性を決め得る。それ故、溶媒の選択は時として合成方法に重要な選択であり得る。しかしながら、医薬工業では、残留有機溶媒からの治療上の利益がなく、高レベルでのそれらの存在が有害であり得るので、全ての残留有機溶媒は実施できる最低の程度まで除去されるべきである。米国食品及び薬物管理局はベンゼンを許容し得ない毒性を有する溶媒と同定していた。残留溶媒に関する医薬品(ICH)不純物ガイドラインの登録のための技術的要件の調和に関する国際会議に基づいて、ベンゼンに関するEP濃度制限は医薬賦形剤では2ppm以下である。更に、FDAは薬物製品中2ppmのベンゼンに関する指針濃度制限を発表していた（FR Doc. 97-33639を参照のこと）。
カルボマー934P、例えば、カルボポール（登録商標）934P（BFグッドリッチ／ノベオン）は、アリル蔗糖で架橋された高分子量ポリアクリル陰イオンポリマーであり、医薬製剤中で増粘剤として広く使用される。例えば、カルボポール（登録商標）934Pは抗HIV療法に有益なビラムン（登録商標）（ネビラピン）経口懸濁液中で懸濁／増粘剤として現在使用されている。しかしながら、ベンゼンがカルボポール（登録商標）934Pの製造に溶媒として使用される。結果として、カルボポール（登録商標）934Pの商用供給はEPに明記された許容し得る限界を超えるベンゼン濃度レベルを有する。それ故、カルボポール（登録商標）934Pは許容し得るレベルの残留有機溶媒を有する別のカルボマーで置換される必要があり、又は実現可能な方法がカルボポール（登録商標）934P中のベンゼンのレベルを低減するために開発される必要がある。両方のこれらの選択肢が本発明の開発中に研究された。
【０００４】
カルボマーは1955年以降に記載され、使用されていた（Swafford, W.B, Nobles, L.W., “カルボポール934の或る医薬上の使用”, Journal of the American Pharmaceutical Association, 16(3), 1955年３月）。当業界で良く証明されているように、カルボマーはそれを最初に水中に分散させることにより使用し得る。水酸化ナトリウムの如き塩基のその後の添加はポリマーをほどけさせ、粘稠なゲルマトリックスを生成させる。この粘稠なゲルマトリックスは医薬懸濁液のための増粘剤として利用できる。医薬懸濁液について、ゲル粘度は医薬製造に必須の特性であり、ゲルマトリックス中に一様に分散され、懸濁された薬物物質の所望の治療上の利益を得るためにゲル粘度が調節され、バッチ間のばらつきを殆ど有しない必要がある。ゲル粘度は三つの因子：固有のカルボマー粘度、カルボマー濃度、及び中和pH（イオン化の程度）に依存する（Noveon, Bulletin 11 Thickening Properties, 2002年１月, Figures 11.1.2及び11.2.2）。これらの因子はカルボマーの主要な機能性成分である。例えば、ビラムン（登録商標）経口懸濁液製品中のカルボポール（登録商標）934Pの可能な置換として評価された別のカルボマーについて、固有のカルボマー粘度範囲又は粘度に対するイオン／pHの効果は所望の粘度がその薬物懸濁液中で一貫して得られることを確実にするのに充分にはカルポポール（登録商標）934Pのそれに似ていなかった。それ故、別のカルボマーによる特別なカルボマーの置換はこの問題に対する直接の解決策ではなかった。しかしながら、本発明は許容し得る代替物について徹底的に研究する必要を解消する。何とならば、それはカルボマーの性質及び機能性に悪影響しないで選ばれたカルボマー中の残留有機溶媒の低減を可能にするからである。
カルボマー機能性に関する粘度の問題に加えて、カルボマーの分散がまた一様な製品を得るのに重要である。カルボマーは微細な粒状粉末として商業上供給され、このようなものとして、それは分散し難い傾向がある。理想的には、カルボマーの不連続の粒子は溶媒媒体中で湿潤されるべきである。固められた塊が最終的に減少し得るその他の粉末と違って、カルボマーが凝集される場合、その表面が溶媒和して内部の粉末の湿潤及び分散を防止する外部のゲル層を形成するであろう。従って、一様な分散が得られず、ゲルマトリックス中の中和されていないカルボマーの凝集が低粘度の非一様な懸濁液を生じ得る。本発明まで、以下に更に充分に説明されるように、残留溶媒を非常に低いレベルに低減するのに使用された従来の方法はカルボマーの物理的構造を変化し、それにより分散の困難を生じ、それ故、必要な粘度を得ることの困難を生じるであろう。しかしながら、本発明の方法を使用して、カルボマーの物理的構造の保全性が充分に維持される。
【０００５】
溶媒除去の従来の方法、例えば、乾燥はベンゼンをカルボマーから排除するとともにその材料の保全性を維持するのに有効ではない。乾燥の如き通常の手段による粒子からのベンゼンの如き有機溶媒の除去は粒子内からの拡散のその速度及びその蒸気圧に依存する。固体の、非多孔質粒子中の溶質拡散は一般に遅く、高温が拡散速度を増進するのにしばしば必要とされる。不運なことに、高温はポリマー粒子の分解を生じ得る（Noveon Bulletin 5 Polymer Handling and Storage, 2002年１月, 1頁）。カルボポール（登録商標）934Pの製造業者は、乾燥方法が残留ベンゼンをEP制限の下に低減するように変更される場合、その変更された乾燥方法がカルボマーの焼結を生じ、それによりカルボマーを再水和し難くすることを開示している。それ故、残留ベンゼンを大気圧又は真空下で蒸発により低減する直接の方法はベンゼンをカルボマーマトリックス内から除去するとともにカルボマーの機能性を維持するのに成功することは疑わしかった。それ故、カルボマー中の残留溶媒のレベルを低減するとともにそれらの物理化学的性質の保全を充分に維持し得る方法を開発するようにとの要望が存した。
ポリマー中の溶媒を低減するのに知られている方法は超臨界流体抽出(SFE)である。例えば、Hoffmanら（米国特許第5,607,518号）は残留溶媒をコンタクトレンズの如きポリマー材料から除去するための方法を開示している。Dudaら（米国特許第5,917,011号）は流体圧力が不純物をポリマー基材から除去するためにサイクルにかけられる方法を開示している。Horhotaらは可溶性物質を容器、カプセル及び多孔質粉末の如き基材内に閉じ込められたスペースから除去するための方法を開示している（米国特許第6,294,194B1号及び同第6,228,394B1号）。超臨界流体(SCF)は吸着された物質の再溶解（米国特許第4,061,566号）、多孔質ポリマーの形成、錠剤の如き圧縮により形成された物品からの残留溶媒の除去（米国特許第5,287,632号）、モノマー精製及び種々のポリマーの分別を含むその他の抽出適用に有益であると報告されていた。
【０００６】
SCFが使用されていた多くの用途のかなりの説明がMark McHugh及びVal Krukonis著書籍Supercritical Fluid Extraction (Btterworth-Heinmann 1994)に示されている。そのSFE方法に使用される抽出溶媒は一般にその臨界温度及び圧力より上の温度及び／圧力でガスの流体、例えば、二酸化炭素(CO2)、二酸化硫黄、又は亜酸化窒素である。SFEは超臨界流体のガスのような拡散性及び液体のような溶媒力を利用して溶質を閉じ込められたスペースから溶解し、抽出する。ポリマーは固体の、非多孔質材料であり得るが、ポリマーマトリックス中の超臨界流体の溶解がポリマーを可塑化し、溶媒分子の移動度を増大し、それにより残留溶媒の除去及び抽出の速度を増進するのに利用できる。
しかしながら、本発明の時点で、SFEはカルボマー中の残留有機溶媒の低減に使用されていなかった。加圧下で二酸化炭素、水素又は二酸化硫黄の如きガスを使用することは化学反応を誘発するのに普通の技術であるので、加圧されたガス流体によるSCF抽出を受けるカルボマーは変化された化学的かつ物理的構造を生じる化学変化を受けることは予想されていたであろう。例えば、バイオポリマー（酵素）が近臨界領域の超臨界CO2への暴露により著しいコンホメーションの変化を受けることが報告されていた（Ikushima, Y., Advances in Colloid＆Interface Science, 1997, 71-72:259-280を参照のこと）。超臨界CO2への暴露中のカルボマー中の同様のコンホメーションの変化の誘発はポリマーの解き並びに通常の様式のカルボマーの水和及び中和後のゲル発生に干渉し得る。それ故、本発明の時点で、SFEがカルボマー中の有機溶媒のレベルを低減するのに実行できる別法であることは予想されなかったであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明により、カルボマーのSFE処理がカルボマー中の残留有機溶媒のレベルを低減すると同時にカルボマーの物理的構造及び機能性を充分に維持するのに使用し得ることが予期せずに発見された。
それ故、一実施態様において、本発明は残留有機溶媒を含むカルボマーを残留有機溶媒の少なくとも一部をカルボマーから抽出するのに充分な条件下で前記残留有機溶媒が実質的に可溶性であるガス流体に暴露することを特徴とするカルボマー中の残留有機溶媒のレベルの低減方法に関する。
以下に更に充分に記載されるように、本発明の方法は広い適用可能性を有し、種々のSFE処理条件下で、即ち、種々の型のガス流体及び一種以上の残留有機溶媒がカルボマーから抽出されるのに適した処理条件を使用して、多種の残留有機溶媒をカルボマーから抽出するのに使用し得る。加えて、処理条件はガス流体の一定圧力下の抽出又はガス流体の圧力レベルが抽出中に二つ以上の圧力レベルの間で変調させられる圧力変調下の抽出を含み得る。
また以下に記載されるように、本発明の方法は処理条件に応じて残留有機溶媒を種々のレベルに低減するのに使用し得る。特に、一種以上の残留有機溶媒が種々の規制当局により定められた許容限界より下のレベルに低減し得る。例えば、ベンゼンがEPにより定められた2ppmレベルより下のレベルに低減し得る。
更に付加的な実施態様において、本発明は上記方法により処理されたカルボマー、並びに処理されたカルボマー及び治療上活性な薬剤を含む懸濁液に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
この出願において本明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。本件出願に使用される或る用語についてのその他の更に特別な定義が以下に示される。
列挙された値に関する“約”という用語は列挙された値の±20％、好ましくは±10％、更に好ましくは±５％、更に好ましくは±１％を意味する。“約”という用語が或る範囲の値に関して使用される場合、“約”という用語はその範囲の夫々の列挙された終点を限定することが意図されている。例えば、“約0.8〜1.4Tc”という表現は“約0.8〜約1.4Tc”と同等である。
“残留有機溶媒”は化学化合物からそれらの製造中に完全には除去されない有機溶媒を意味する。存在し得る残留有機溶媒の例として、例えば、ベンゼン、フェノール、フェノール類、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、及び1,1-ジクロロエテンだけでなく、治療上活性な薬剤又は医薬賦形剤の製造に典型的に使用されるその他の有機溶媒が挙げられる。
“ガス流体”、又は“超臨界流体”は(1)大気圧条件下でガスであり、かつ適度の臨界温度（即ち、200℃以下）を有する流体もしくは流体の混合物、又は(2)超臨界流体としての用途が既にあった流体を意味する。本方法に有益な特別なガス流体の例が以下に記載される。明らかにことわらない限り、ガス流体又は超臨界流体の温度及び圧力は近臨界領域から超臨界領域まで、例えば、約0.8-1.4Tc及び約0.5-100Pc（この場合、Tc及びPcは夫々流体の臨界温度(K)及び臨界圧力である）の範囲のいずれであってもよい。
例えば、ガス流体中の残留有機溶媒の溶解性に関する“実質的に可溶性”という用語は、選ばれた処理条件下で、残留有機溶媒がカルボマー粒子に存在し得る少量の残留有機溶媒汚染を除いてガス流体により完全に可溶化し得ることを意味する。定量的に、残留有機溶媒の少なくとも約95％、更に好ましくは少なくとも約99％がガス流体に可溶化されることが好ましい。
【０００９】
本発明の方法は多種のカルボマー中に存在し得る残留有機溶媒のレベルを低減するのに有益である。本発明の方法により処理し得るカルボマーの例として、例えば、カルボマー934、カルボマー934P、カルボマー940、カルボマー941、カルボマー1342、ポリカルボフィル、及びカルシウムポリカルボフィルが挙げられる。商業上入手し得るカルボマーとして、ノベオン社からの種々のカルボポール（登録商標）ポリマー、例えば、カルボポール（登録商標）934Pが挙げられる。
カルボマー中に存在することがあり、本発明の方法により抽出し得る残留有機溶媒の例として、例えば、ベンゼン、フェノール、フェノール類、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、アセトン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、及び1,1-ジクロロエテンが挙げられる。
本発明の方法に使用されるガス流体として、例えば、SFEの如き通常の超臨界流体方法に普通に使用されるあらゆるガス流体が挙げられる。使用されるガス流体は約200℃以下の臨界温度及び約703kg/cm2（10,000psi）以下の臨界圧力を有することが好ましい。あらゆる好適なガス流体が記載された方法に使用されてもよく、二酸化炭素、亜酸化窒素、六フッ化硫黄、トリフルオロメタン、テトラフルオロメタン、エタン、エチレン、プロパン、プロパノール、イソプロパノール、プロピレン、ブタン、ブタノール、イソブタン、イソブテン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、o-キシレン、アンモニア、水、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいガス流体は二酸化炭素である。
【００１０】
また、有機溶媒改質剤がガス流体のいずれかに添加されてそれらの溶媒特性を改良してもよく、エタノール、メタノール、アセトン、プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。有機溶媒改質剤は比較的低い濃度（0-20％）で使用されることが好ましい。同様に、軽質ガス、例えば、N2、O2、He、空気、H2、CH4及びこれらの混合物がまた種々の比率でガス流体に添加されてその抽出又は輸送特性を変化してもよい。これらのパラメーターを決めるための方法は当業者に知られている。
本発明の方法は近臨界条件及び超臨界条件で行なうことができ、この場合、温度は約.8-1.4Tc（Tcはガス流体の臨界温度(K)である）の範囲であり、かつ圧力は約0.5-100Pc（Pcはガス流体の臨界圧力である）の範囲である。それ故、臨界以下の状態又は超臨界状態のガス流体が使用し得る。抽出は直接様式で、容器内容物を混合するとともに抽出される物質をガス流体と接触することにより、抽出される物質をガス流体で流動化することにより、又は以下に更に詳しく記載される圧力変調SFE方法により行なわれてもよい。抽出は約1.0-1.2Tcの温度範囲内、かつ約1-9Pcの範囲の圧力で行なわれることが好ましい。二酸化炭素による抽出の場合、約31-80℃の温度及び約75.2-703kg/cm2ゲージ圧（1,070-10,000psig）の圧力が好ましい。本発明の方法は等温又は非等温で行なわれてもよい。
本発明の方法は一定圧力（即ち、ガス流体の圧力が抽出方法中に一定に保たれる）、又は圧力変調（即ち、ガス流体の圧力が有機溶媒の抽出中に二つ以上の圧力レベルの間で繰り返し変調される）下で行ない得る。本発明に使用し得るこのようなSFE方法として、Horhotaらの米国特許第6,228,394B1号及び同第6,294,194B1号に更に充分に記載されたようなSFE方法が挙げられ、これらの特許の両方が参考として本明細書にそのまま含まれる。圧力変調技術が使用される場合、前記圧力レベルにおける前記ガス流体の密度の最高レベルと最低レベルの相対的差が約30％以下、更に好ましくは約５％以下であることが好ましい。圧力の制御の方法は手動又は自動的であってもよい。オン／オフ自動圧力制御が好ましい。圧力プロフィールは水平ライン、sync波、方形波、又はその他のプロフィールに似ていてもよい。
抽出を行なうのに使用される容器はサイズ及び形状が変化してもよく、また混合装置を含んでもよい。混合はSFE方法中又はその方法の特別な段階中にのみ使用されてもよい。ミキサーは連続的又は間欠的に運転でき、混合速度はまた固定又は変化されてもよい。
【００１１】
今、図に戻って、図１に一般に16により表示される通常のSFEユニットが示される。ユニット16は三つの主要部分：供給部分17、抽出部分18、及び抽出物回収兼流量測定部分19を含むと特徴づけられてもよい。典型的な運転において、抽出方法にかけられる既知の量の物質11（例えば、カルボマー）が抽出容器９に装填される。次いで抽出容器９が等温オーブン10に入れられる。シリンダー１からの液体ガス流体（例えば、液体CO2）が続いてガス流体シリンダー１から一定速度でサイフォン管２を通ってポンプ３（これは空気駆動ポンプ又は冷却ヘッドでフィットされた計量ポンプであることが好ましい）、そして遮断弁４にポンプ輸送される。抽出容器９中の圧力が所望の抽出圧力に達するまで、流出物遮断弁12が初期に閉じて保たれる。添加剤が添加剤容器５からポンプ６及び弁７によりガス流体流入抽出容器９に添加されてもよい。所望の圧力に到達する場合、流出物遮断弁12が開けられ、フロースルー、加熱された計量弁13及びフローメーター又はトータライザー15が確立される。次いで圧力がその圧力レベルで一定に維持され、又は圧力変調の比較的に一定の周波数で二つの圧力レベル間で連続的に振幅するようにされる。抽出容器９中の圧力が電気的に、又は圧力ゲージ８を使用して監視されてもよい。
本発明の適用において、圧力／密度がポンプへの入口空気圧を単に変化させつつ、流出物ガス流体速度をほぼ一定に保つことによりレベル間で変調されてもよい。圧力変調は、(1)圧力が低レベルに達するまでポンプ流量を繰り返し減少しつつ、流出物流量を比較的一定に維持し、次いでポンプ流量を増大して圧力増大を行なうこと、及び(2)弁12を繰り返し閉じて圧力増大を可能にし、次いでそれを開けてポンプ流量より高い流出物流量を可能にすることを含む、その他の方法を使用して行なわれてもよい。
【００１２】
計量弁13中の膨張後に、ガス流体が大気圧付近でガス抜きされる。抽出物は、例えば、氷又はドライアイス中に浸漬されたバイアルからなる冷トラップの使用により、容器14中で回収されてもよい。抽出期間の終了時に、圧力が典型的には大気レベルに徐々に低下される。次いで容器中の残渣が計量され、適用可能な場合に分析のために調製される。次いで抽出にかけられた物質11（例えば、処理されたカルボマー）が抽出容器９から回収される。当業者により認められるように、圧力を低下する前に圧力を或る時間にわたって一定に保持する、即ち、保持時間期間を使用する可能性を含む、記載された実験操作の変化が可能である。ガス流体は大気レベルより高い圧力にガス抜きされてもよく、またその方法に循環されてもよい。
或る場合には、本発明の方法により処理されたカルボマーが凝集して所望の粉末カルボマー製品ではなく凝集物又はケーキを生成する傾向を有することがわかった。この状況では、別の一つ以上の処理工程（例えば、粉砕又は微粉砕）を追加して処理されたカルボマーを懸濁液中に使用する前に塊又はケーキを分解することが必要であり、又は望ましいかもしれない。本発明は特別な方法で必要であり、又は望ましいかもしれないようなこのような更なる任意の一つ以上の処理工程の可能性を意図しており、含む。
幾つかのSFEユニットがISCO社（リンカーン、NE）（これは分析スケールのSFEユニットを販売する）及びアプライド・セパレーションズ（アレンタウン、PA）（これは小規模及び半パイロット規模のSFEユニットの両方を販売する）の如き会社から商業上入手し得る。これらの種類のユニットのいずれもがこの方法に使用し得る。以下に示される実施例では、アプライド・セパレーションズの実験規模のユニットが使用された。
SCF及びSFEの使用の当業者はこの実験操作の変化が可能であることを実現するであろう。処理されるカルボマーから除去されることが所望される残留有機溶媒に応じて、また本明細書に記載される操作に従って、SFEの当業者は残留有機溶媒の少なくとも一部をカルボマーから抽出するのに充分であるガス流体及び実験条件を容易に決め得る。特別な残留有機溶媒を所望のレベルに低減するための特別な抽出操作に最適の条件はSFE技術の当業者により容易に決め得る。一実施態様において、二酸化炭素がカルボマー934Pからのベンゼンの抽出に好ましいガス流体であることがわかった。
【００１３】
本発明の方法はカルボマー中の残留有機溶媒のレベルをppmレベル、例えば、約30ppm以下、好ましくは約10ppm以下、更に好ましくは約2ppm以下に低減するのに使用し得る。
本方法の一つの好ましい実施態様において、二酸化炭素がカルボマー、例えば、カルボマー934P中のベンゼンのレベルを低減するためのガス流体として使用される。また、この好ましい方法は一定圧力で、又は圧力変調を使用して行なうことができ、カルボマー中の残留ベンゼンのレベルがベンゼンのppmレベル、例えば、約30ppm以下、好ましくは約10ppm以下、更に好ましくは約2ppm以下に低減し得る。
また、本発明は本発明の上記方法のいずれかにより処理されたカルボマー、並びに処理されたカルボマー及び治療上活性な薬剤を含む懸濁液に関する。
好ましい実施態様において、その懸濁液の治療上活性な薬剤は既知の治療上活性な薬剤、例えば、メロキシカム、イプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、アルブテロール、アルブテロールスルフェート、クレンブテロール、フェノテロール、ベクロメタゾンジプロピオネート、インスリン、アミノ酸、鎮痛薬、抗癌剤、抗菌薬、抗ウイルス薬、例えば、ネビラピン（ビラムン（登録商標））、抗真菌薬、抗生物質、ヌクレオチド、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、免疫抑制剤、血栓溶解薬、血液凝固防止剤、中枢神経系刺激薬、充血除去剤、利尿薬、血管拡張薬、抗精神病薬、神経伝達物質、鎮静薬、ホルモン、麻酔薬、抗炎症薬、酸化防止剤、抗ヒスタミン薬、ビタミン、ミネラル及び懸濁液により投与される当業界で知られているその他の治療上活性な薬剤から選ばれる。好ましい懸濁液は処理されたカルボマー、例えば、処理されたカルボマー934P、及びネビラピンを含む。
勿論、通常の医薬上許される担体、賦形剤及び／又はその他の添加剤が最適化製剤を調製するために懸濁液に含まれてもよい。特別な懸濁液についての適当な付加的な担体、賦形剤及び／又はその他の添加剤の選択、並びにこれらの量は医薬製剤化技術の当業者により容易に決められる。
本発明が更に充分に理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は本発明の実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定するものと何ら見なされるべきではない。
【実施例】
【００１４】
カルボマー934PからのベンゼンのSFE抽出
カルボマー中のベンゼンレベルを2ppm以下に低減するとともに機能性を依然として維持するための方法を決めるために時間、温度、及び圧力のプロセスパラメーターに集中して、CO2を使用する実験規模のSFE実験を行なった。また、圧力変調実験を行なって処理のその方法の有効性を評価した。カルボマー934PのSFE処理されたサンプル中の残留ベンゼンレベルを直接注入のためのUSP24方法につきHPLCアッセイにより測定した。SFE処理されたカルボマー機能性を偽薬懸濁液を調製し、水中のカルボマーの分散を目視監視すること、ゲルpH、並びに懸濁液pH及び粘度の測定によりチェックした。
SFE評価に使用したカルボポール（登録商標）934P、ロットBB16556は、その商人の分析証明書によれば67ppmの初期ベンゼン濃度を有していた。実験規模のSFE実現可能性実験の結果を下記の表１に要約する。SFE処理されたカルボポール（登録商標）934Pの目視観察が処理後のその物質のコンシステンシーの指示を与えるために含まれる。表１が示すように、試験の全てがカルボマー中の残留ベンゼン濃度を低下するのに成功し、許容粘度の偽薬懸濁液が全てのサンプルで製造することができた。試験4340p050の結果は残留ベンゼン濃度が2ppmの目標レベルより下の、1.3ppmに低下されるとともにその機能性を維持したことを示す。
【００１５】
表１  カルボマー934Pからのベンゼンの超臨界流体抽出の要約
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【００１６】
++pHに関するビラムン（登録商標）仕様は5.5-6.0である。
*ブルックフィールドスピンドル３＠100rpm、+ヨーロッパにおける粘度に関するビラムン（登録商標）仕様は500cp以上である。
本発明が好ましい実施態様に関して記載されたが、当業者は種々の変化及び／又は改良が本発明の精神又は範囲から逸脱しないで本発明になし得ることを容易に認めるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】超臨界流体抽出実験装置の略図である。
【符号の説明】
【００１８】
１−シリンダー
２−サイフォン管
３、６−ポンプ
４−遮断弁
５−添加剤容器
７−弁
８−圧力ゲージ
９−抽出容器
１０−等温オーブン
１１−物質
１２−流出物遮断弁
１３−計量弁
１５−フローメーター
１６−ユニット
１７−供給部分
１８−抽出部分
１９−抽出物回収兼流量測定部分
【図１】
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【国際調査報告】
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