(57)【要約】本発明は一般的にキナーゼ類のインヒビター、さらに特定すると新規なピラゾロピリミジン化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、その塩、溶媒和物、及び医薬として許容される誘導体：
【化１】
2005536517.tif 000310
式中、AはH、アルキル、若しくはアリールであり;
R1はD1、D2、D3、D4、若しくはD5であり、
前記D1は次式であって、
【化２】
2005536517.tif 000311
かつ前記R3及びR4はそれぞれ独立してH、アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、若しくは-C(O)-(CH2)x-R5であり、
前記R5はアルキル、アシル、アルコキシ、-(O)-(CH2)x-(O)-アルキル、若しくは-NR6R7であり、
前記R6及びR7はそれぞれ独立してH若しくはアルキル、又はR6とR7が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ若しくはハロゲンによって１回以上置換されているか、
あるいは、R3とR4が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アシル若しくはハロゲンによって１回以上置換されており;
前記D2は次式であって、
【化３】
2005536517.tif 000312
かつR8はアルキル、若しくは-NR9R10であり、
前記R9及びR10はそれぞれ独立してH、アルキル、若しくは-(CH2)x-NR6R7から選択され、
前記R6及びR7はそれぞれ独立してH若しくはアルキル、又はR6とR7が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ若しくはハロゲンによって１回以上置換されており;
前記D3は次式であって、
【化４】
2005536517.tif 000313
かつ点線は任意の二重結合を表し;
R11が-(CH2)xの場合は、任意点線の二重結合は存在せず、かつR12はアルキルスルホニル若しくは-NR13R14であり、
前記R13及びR14はそれぞれ独立してH、アルキル、-(CH2)x-R17(R17はアルコキシ若しくは-NR15R16)から選択され、
前記R15及びR16はそれぞれ独立してH若しくはアルキルであり、
又は、R13とR14が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル若しくは-(CH2)x-OHによって１回以上置換されており;
R11が-(CH)-の場合は、任意点線の二重結合が存在し、かつR12は-(CH)-C(O)-OHであり;
前記D4は次式であって、
【化５】
2005536517.tif 000314
かつR17はヒドロキシ、アルコキシ、若しくは-NR18R19であり、
前記R18及びR19はそれぞれ独立してH、アルキル、-(CH2)x-R20から選択され、
前記R20はアルキルスルホニル、ヒドロキシ、アリール(アリールは場合によってヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されている)、ヘテロアリール、若しくは-NR21R22であり、
前記R21及びR22はそれぞれ独立してH、アシル、アルキルから選択され、又はR21とR22が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル若しくは-(CH2)x-OHによって置換されているか；
あるいは、R18とR19が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって-(CH2)x-R23によって置換されており、
前記R23はアルコキシ、ヒドロキシ、-C(O)-R24(R24は5-又は6-員環、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有する)、又は-NR25R26(R25及びR26はそれぞれ独立してH若しくはアルキルである)であり;
前記D5は、
5-若しくは6-員環であって、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって別の5-若しくは6-員環(この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有する)と縮合し、
前記環若しくは縮合環系は場合によって以下：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、硫酸イオン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール(アリールは場合によってスルファモイルで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(ヘテロアリールは場合によってアルキルで置換されていてもよい)、若しくは-NR27R28、
（前記R27及びR28はそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、若しくは-(CH2)x-NR29R30(R29及びR30はそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される)であるか、
又は、R27とR28が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって１以上のアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ、若しくはハロゲンで置換されている。）
あるいは、-(O)y-(CH2)x-R31（前記R31はヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アリール(場合によってハロゲンで置換されている)、若しくは-NR27R28(R27及びR28は前記定義の通り)である。）によって１回以上置換されていてもよい;
前記各場合について、xは独立して0、1、2、若しくは3であり;
前記各場合について、yは独立して0若しくは1であり;そして
R2はフェニルであって、１以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NR31R32で置換され、
前記R31及びR32はそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-R33から選択され、
前記zは0、1、若しくは2であり;そして、
R33はシクロアルキルである。
【請求項２】
R1がD5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
D5がピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
D5が4-ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R2がアルコキシで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
アルコキシがメトキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R2が次式である、請求項６に記載の化合物：
【化６】
2005536517.tif 000315
【請求項８】
各場合について、アルキルがC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1がD3であって、R11とR12が結合して-(CH)=(CH)-C(O)-OHを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
立体化学配置がシスである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
立体化学配置がトランスである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
AがHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Aがアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
AがC1-6アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Aがプロピル若しくはイソプロピルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１〜１５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
さらに１以上の医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１以上のプロテインキナーゼの誤調節に特徴がある哺乳動物の障害の治療方法であって、この哺乳動物への治療上有効な量の請求項１〜１５に記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項１９】
キナーゼがセリン/トレオニンキナーゼである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
キナーゼがGSK3である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
キナーゼがTIE2である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１以上のプロテインキナーゼの誤調節に特徴がある哺乳動物の障害の治療方法であって、この哺乳動物への治療上有効な量の請求項１〜１５に記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項２４】
プロテインキナーゼがGSK3である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
プロテインキナーゼがTIE2である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
治療での使用のための請求項１〜１５に記載の化合物。
【請求項２７】
１以上のプロテインキナーゼの誤調節に特徴がある障害の治療に使用するための医薬の調製における請求項１〜１５に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
治療上有効な量の請求項１〜１５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、以下の障害の治療方法：2型糖尿病、高脂血症、肥満、CNS障害、神経外傷、免疫増強、禿頭若しくは脱毛、アテローム性心血管疾患、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、虚血、免疫機能不全、及びがん。
【請求項２９】
哺乳動物に治療上有効な量の、
(i)請求項１〜１５に記載の化合物、及び
(ii)少なくとも１種の別の抗糖尿病薬、
を投与することを含む、II型糖尿病の治療方法。
【請求項３０】
実施例のいずれかに相当する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
式(II)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体:
【化７】
2005536517.tif 000316
式中、AはH、アルキル、若しくはアリールであり;
Raはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRcであり、
前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-Rdから選択され、
前記zは0、1、若しくは2であり;そして
Rdはシクロアルキルである。
【請求項３２】
式(III)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体:
【化８】
2005536517.tif 000317
式中、AはH、アルキル、若しくはアリールであり;
Raはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRcであり、
前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-Rdから選択され、
前記zは0、1、若しくは2であり;そして
Rdはシクロアルキルである。
【請求項３３】
式(IV)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体:
【化９】
2005536517.tif 000318
式中、AはH、アルキル、若しくはアリールであり;
Raはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRcであり、
前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-Rdから選択され、
前記zは0、1、若しくは2であり;そして
Rdはシクロアルキルである。
【請求項３４】
式(V)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体:
【化１０】
2005536517.tif 000319
式中、AはH、アルキル、若しくはアリールであり;
Raはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRcであり、
前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-Rdから選択され、
前記zは0、1、若しくは2であり;
Rdはシクロアルキルであり；そして
ReはH若しくは-C(O)-(O)-C-(CH3)3である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般的にGSK3又はTIE2などのキナーゼのインヒビター、より特定すると新規ピラゾロピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、プロテインキナーゼの阻害又はアンタゴニズムが介在する疾病状態、例えばこれによって緩和されるもの、にとって有用な薬物である化合物を提供する。特に本発明はプロテインチロシンキナーゼ及び/又はプロテインセリン/トレオニンキナーゼ阻害を明示する化合物に関する。
【０００３】
プロテインキナーゼとは、多様な細胞過程の調節及び細胞機能の制御の維持において中心的な役割を持つタンパク質の大きな１ファミリーに相当する ADDIN ENRef (Hanks, et al., Science, 1988, 241, 42-52)。細胞調節の制御の喪失は異常な細胞機能又は死をもたらすことが多く、その結果、母体である生物体の病的状態をもたらすことが多い。こうしたキナーゼの一部のリストとして以下が含まれる：ab1、ATK、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK3、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、TIE1、TIE2、TRK、Yes、及びZap70。キナーゼ療法の例として限定するわけではないが以下が含まれる:(1)がん中のc-Src ADDIN ENRef (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis 1992, 3, 401-46; Courtneidge, Seminars in Cancer Biology 1994, 5, 239-46)、raf ADDIN ENRef (Powis, Pharmacology & Therapeutics 1994, 62, 57-95)ならびにサイクリン依存性キナーゼ類(CDK)1、2及び4 ADDIN ENRef (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144-8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773-80; Hunter及びPines, Cell 1994, 79, 573-82)の阻害、(2)再狭窄中のCDK2又はPDGF-Rキナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Buchdungerら、Proceedings of the National Academy of Science USA 1995, 92, 2258-62)、(3)Alzheimer病に関するCDK5及びGSK3キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Hosoiら、Journal of Biochemistry(Tokyo)1995, 117, 741-9; Aplinら、Journal of Neurochemistry 1996, 67, 699-707)、(4)骨粗しょう症でのc-Srcキナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Tanakaら、Nature 1996, 383, 528-31)、(5)2型糖尿病でのGSK-3キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Borthwickら、Biochemical & Biophysical Research Communications 1995, 210, 738-45)、これについては以下で詳記する;(6)炎症に関するp38キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Badgerら、The Journal of Pharmacology及びExperimental Therapeutics 1996, 279, 1453-61);(7)脈管形成に関与する疾病でのVEGF-R 1-3ならびにTIE-1及び-2キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Shawverら、Drug Discovery Today 1997, 2, 50-63);(8)ウイルス感染でのUL97キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Heら、Journal of Virology 1997, 71, 405-11);(9)骨及び造血疾患でのCSF-1Rキナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Myersら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 421-4)、そして(10)自己免疫疾患及び移植拒絶でのLckキナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Myersら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 417-20)。
【０００４】
いくつかのキナーゼのインヒビターは、そのキナーゼは誤調節されないにもかかわらず、疾病状態の維持にとって必須である場合の疾病の治療においても有用性を持つことがある。この場合、キナーゼ活性の阻害はこれらの疾病の治療又は緩和のいずれかの作用をする。例えば、多くのウイルス、ヒトパピローマウイルスなど、は細胞周期を妨害して、細胞をその細胞周期のS-期に誘導する ADDIN ENRef (Vousden, FASEB Journal 1993, 7, 872-9)。キナーゼ阻害などを介した必須のS-期の開始活性の阻害による、ウイルス感染後のDNA合成への進行からの細胞の抑制は、ウイルスの複製の抑制によってウイルスの生命周期を妨害すると見られる。これと同一の原理を使用して、周期特異的化学療法剤の毒性から生体の正常細胞を防護することができると見られる ADDIN ENRef (Stoneら、Cancer Research 1996, 56, 3199-202; Kohnら、Journal of Cellular Biochemistry 1994, 54, 440-52)。
【０００５】
上記のように、GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ)はII型糖尿病の治療に有用なキナーゼとして確認されている。GSK3は直接のリン酸化によってグリコーゲンシンターゼを阻害する。インスリン活性化時に、GSK3は不活性化され、それによってグリコーゲンシンターゼを活性化させ、そしておそらくその他のインスリン依存性事象を可能にする。
【０００６】
II型糖尿病、別名非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)として知られている、は最初にインスリンに対する感受性の減少(インスリン抵抗性)及びその代償としての循環インスリン濃度の上昇に特徴がある。インスリンレベルの増加は、インスリン抵抗性を克服することを目的とした膵ベータ細胞からの分泌の増加に起因する。その結果である高インスリン血症は多様な心血管合併症を併発する。
【０００７】
インスリン抵抗性が悪化するにつれて、膵ベータ細胞の必要度が着実に増加し、膵臓がもはや適切なインスリンレベルを供給できなくなり、その結果として血中のグルコースレベルが上昇する。こうして、糖尿病は不適切なインスリン応答の他に、骨格筋中へのグルコース輸送障害及び肝臓のグルコース産生の増加をもたらす。高血糖症及び高脂血症に関係する疾患及び症状として、心血管疾患、腎不全及び失明などがある。
【０００８】
GSK3阻害はインスリン依存性過程を刺激し、その結果としてGSK3活性が介在する、又はより特定するとGSK3の阻害の必要性に特徴がある、II型糖尿病などの疾病及び症状の治療に有用である。
【０００９】
例えば、Kleinら、PNAS93:8455-9(1996)は、リチウムイオンがGSK3活性を阻害することを報告している。リチウムは血漿グルコースレベルの低下、グリコーゲン取り込みの増加、インスリンの増強、ならびに皮膚、筋及び脂肪細胞中のグリコーゲン合成の刺激などの、抗糖尿病効果を持つことが報告されている。しかし、リチウムはGSK3以外の分子標的に作用するので、糖尿病患者について広範に受け入れられている療法ではない。
【００１０】
GSK3はプロリン特異的セリン/トレオニンキナーゼである。GSK3が介在する疾病又は症状のその他の例として、限定するわけではないが、以下が含まれる：肥満、アルツハイマー病、躁うつ病及び統合失調症などの各種のCNS障害、急性脳卒中などの神経外傷、免疫増強、禿頭若しくは脱毛、アテローム性心血管疾患、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、虚血、脳外傷若しくは損傷、免疫機能不全、及びがん。例えば、公開されたPCT出願WO00/38675を参照されたい。この発明の背景を参照として本明細書に組み入れる。
【００１１】
その上、その他のチロシンキナーゼ類、TIEなど、も本発明の化合物に含まれる。頭字語、TIEは「Ig及びEGF相同ドメインを含有するチロシンキナーゼ」を意味する。TIEは、血管内皮細胞及び初期造血細胞中に限って発現される受容体チロシンキナーゼのクラスを同定するために使用される。内皮特異的受容体チロシンキナーゼTIE-2のリガンドであるアンギオポエテン1(Ang1)は、脈管形成因子である。以下を参照されたい：Davisら、Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanenら、Mol. Cell Biol, 12:1698-1707(1992); 米国特許第5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; 及び 6,030,831号。Ang1及びその受容体TIE-2は、血管発生の後期段階、すなわち血管の再造形(再造形とは血管内腔の形成を称する)及び成熟中に機能する。以下を参照されたい：Yancopoulosら、Cell, 1998, 93:661-664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suriら、Cell, 87, 1171-1180(1996)。結論として、TIE-2の阻害は、脈管形成によって開始される新しい血管形成の再造形及び成熟を妨害し、それによって脈管形成過程を妨害することが期待される。こうして、TIE-2の阻害は腫瘍脈管形成を抑制し、腫瘍の増殖を遅延又は根絶させるはずである。したがって、がん又は不適切な脈管形成に関係するその他の疾患の治療法を提供することができる。
【００１２】
本明細書で使用する場合、脈管形成は以下が関与するものと定義される：(i)内皮細胞の活性化；(ii)血管透過性の増加；(iii)その後の基底膜の溶解及び血漿成分の血管外溢出、その結果としての一時的フィブリンゲル細胞外マトリックスの形成；(iv)内皮細胞の増殖及び可動化；(v)可動化した内皮細胞の再組織化及び機能性毛細管の形成；(vi)毛細管ループの形成；ならびに(vii)基底膜の蓄積及び血管周囲細胞の新規形成血管への動員。正常脈管形成は胚発生から成熟までの組織の成長中に活性化され、その後成熟体期の相対的な静止期に入る。正常脈管形成は創傷の治癒中、及び女性生殖周期の一定の段階でも活性化される。不適切な脈管形成は以下を含むいくつかの疾病状態に関係するとされてきた：網膜症；虚血性疾患；アテローム性動脈硬化症；慢性炎症性障害；及びがん。疾病状態での脈管形成の役割は以下で考察されている：Fanら、Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66; Shawverら、DDT Vol. 2, No. 2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine, 1:27-31。
【００１３】
例えばがんでは、固形腫瘍の増殖は脈管形成依存性であることが示されている。Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6を参照されたい。結論として、がん治療での前脈管形成経路の標的化が、これらの多大な未知の医療の要請がある分野での新規な治療法を提供するために広く検討されている戦略の一つである。脈管形成及び固形腫瘍の血管形成に関与するチロシンキナーゼ類の役割は有効な医薬の創製に有用であることが証明されるものと見られる。
【００１４】
こうして、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害又はアンタゴニズムが介在するものとしてそれぞれ特徴がある多様な疾病状態で有用であるものと確信する。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
本発明は、式(I)：
【化１】
2005536517.tif 000002
【００１６】
［式中、AはH、アルキル、若しくはアリールであり;
R1はD1、D2、D3、D4、若しくはD5であり、
前記D1は次式であって、
【化２】
2005536517.tif 000003
【００１７】
かつ前記R3及びR4はそれぞれ独立してH、アルキル、アルキル、アルキルスルホニル、若しくは-C(O)-(CH2)x-R5であり、
前記R5はアルキル、アシル、アルコキシ、-(O)-(CH2)x-(O)-アルキル、若しくは-NR6R7であり、
前記R6及びR7はそれぞれ独立してH若しくはアルキル、又はR6とR7が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ若しくはハロゲンによって１回以上置換されているか、
あるいは、R3とR4が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アシル若しくはハロゲンによって１回以上置換されており;
前記D2は次式であって、
【化３】
2005536517.tif 000004
【００１８】
かつR8はアルキル、若しくは-NR9R10であり、
前記R9及びR10はそれぞれ独立してH、アルキル、若しくは-(CH2)x-NR6R7から選択され、
前記R6及びR7はそれぞれ独立してH若しくはアルキル、又はR6とR7が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ若しくはハロゲンによって１回以上置換されており;
前記D3は次式であって、
【化４】
2005536517.tif 000005
【００１９】
かつ点線は任意の二重結合を表し;
R11が-(CH2)xの場合は、任意点線の二重結合は存在せず、かつR12はアルキルスルホニル若しくは-NR13R14であり、
前記R13及びR14はそれぞれ独立してH、アルキル、-(CH2)x-R17(R17はアルコキシ若しくは-NR15R16)から選択され、
前記R15及びR16はそれぞれ独立してH若しくはアルキルであり、
又は、R13とR14が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル若しくは-(CH2)x-OHによって１回以上置換されており;
R11が-(CH)-の場合は、任意点線の二重結合が存在し、かつR12は-(CH)-C(O)-OHであり;
前記D4は次式であって、
【化５】
2005536517.tif 000006
【００２０】
かつR17はヒドロキシ、アルコキシ、若しくは-NR18R19であり、
前記R18及びR19はそれぞれ独立してH、アルキル、-(CH2)x-R20から選択され、
前記R20はアルキルスルホニル、ヒドロキシ、アリール(アリールは場合によってヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されている)、ヘテロアリール、若しくは-NR21R22であり、
前記R21及びR22はそれぞれ独立してH、アシル、アルキルから選択され、又はR21とR22が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル若しくは-(CH2)x-OHによって置換されているか；
あるいは、R18とR19が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって-(CH2)x-R23によって置換されており、
前記R23はアルコキシ、ヒドロキシ、-C(O)-R24(R24は5-又は6-員環、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有する)、又は-NR25R26(R25及びR26はそれぞれ独立してH若しくはアルキルである)であり;
前記D5は、
5-若しくは6-員環であって、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって別の5-若しくは6-員環(この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有する)と縮合し、
前記環若しくは縮合環系は場合によって以下：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、硫酸イオン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール(アリールは場合によってスルファモイルで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(ヘテロアリールは場合によってアルキルで置換されていてもよい)、若しくは-NR27R28、
（前記R27及びR28はそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、若しくは-(CH2)x-NR29R30(R29及びR30はそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される)であるか、
又は、R27とR28が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって１以上のアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ、若しくはハロゲンで置換されている。）
あるいは、-(O)y-(CH2)x-R31（前記R31はヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アリール(場合によってハロゲンで置換されている)、若しくは-NR27R28(R27及びR28は前記定義の通り)である。）によって１回以上置換されていてもよい;
前記各場合について、xは独立して0、1、2、若しくは3であり;
前記各場合について、yは独立して0若しくは1であり;そして
R2はフェニルであって、１以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NR31R32で置換され、
前記R31及びR32はそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-R33から選択され、
前記zは0、1、若しくは2であり;そして、
R33はシクロアルキルである。］
の化合物、その塩、溶媒和物、及び医薬として許容される誘導体を包含する。
【００２１】
好ましくはR1はD5である。さらに好ましくは、D5はピリジルである。さらに好ましくは、D5は4-ピリジルである。
【００２２】
好ましくはR2はアルコキシで置換されたフェニルである。さらに好ましくは、このアルコキシはメトキシである。
【００２３】
好ましくはR2は次式である：
【化６】
2005536517.tif 000007
【００２４】
好ましくは各場合について、アルキルはC1-C6アルキルである。
【００２５】
好ましくはR1はD3であって、R11とR12が結合して-(CH)=(CH)-C(O)-OHを形成している。
【００２６】
好ましい１実施形態中、立体化学配置はシスである。
【００２７】
別の好ましい実施形態中、立体化学配置はトランスである。
【００２８】
好ましくはAはHである。
【００２９】
別の実施形態中、好ましくはAはアルキルである。さらに好ましくは、AはC1-6アルキルである。さらに好ましくはAはプロピル若しくはイソプロピルから選択される。
【００３０】
本発明の別の態様として、治療上有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物が含まれる。
【００３１】
好ましくは医薬組成物はさらに１以上の医薬として許容される担体(群)、希釈剤(群)、又は賦形剤(群)を含む。
【００３２】
本発明の別の態様として、１以上のプロテインキナーゼの誤調節に特徴がある哺乳動物の障害の治療方法であって、この哺乳動物への治療上有効な量の本発明の化合物の投与による方法、が含まれる。好ましくは、そのキナーゼはセリン/トレオニンキナーゼである。さらに好ましくは、キナーゼはGSK3である。あるいは、キナーゼはチロシンキナーゼでもよい。その場合、好ましくはキナーゼはTIE2である。
【００３３】
本発明の別の態様として、治療での使用のための本発明の化合物が含まれる。別の態様として、１以上のプロテインキナーゼの誤調節に特徴がある障害の治療に使用するための医薬の調製における本発明の化合物の使用が含まれる。
【００３４】
本発明の別の態様として、哺乳動物への治療上有効な量の本発明の化合物の投与による以下の障害の治療方法が含まれる：2型糖尿病、高脂血症、肥満、CNS障害、神経外傷、免疫増強、禿頭若しくは脱毛、アテローム性心血管疾患、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、虚血、免疫機能不全、及びがん。
【００３５】
本発明の別の態様として、哺乳動物への治療上有効な量の本発明の化合物及び少なくとも１種の別の抗糖尿病薬の投与によるII型糖尿病の障害の治療方法が含まれる。
【００３６】
本発明の別の態様として、式(II)の化合物などの中間体、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体（pharmaceutically functional derivatives）が含まれる:
【化７】
2005536517.tif 000008
【００３７】
式中、AはH、アルキル、若しくはアリール;
Raはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc、
前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-Rdから選択され、
前記zは0、1、若しくは2;そして
Rdはシクロアルキルである。
【００３８】
さらに本発明の別の態様として、式(III)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体が含まれる:
【化８】
2005536517.tif 000009
【００３９】
式中、AはH、アルキル、若しくはアリール;
Raはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc、
前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-Rdから選択され、
前記zは0、1、若しくは2;そして
Rdはシクロアルキルである。
【００４０】
さらに本発明の別の態様として、式(IV)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体が含まれる:
【化９】
2005536517.tif 000010
【００４１】
式中、AはH、アルキル、若しくはアリール;
Raはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc、
前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-Rdから選択され、
前記zは0、1、若しくは2;そして
Rdはシクロアルキルである。
【００４２】
さらに本発明の別の態様として、式(V)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体が含まれる:
【化１０】
2005536517.tif 000011
【００４３】
式中、AはH、アルキル、若しくはアリール;
Raはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc、
前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH、アルキル、アシル、若しくは-(CH2)z-Rdから選択され、
前記zは0、1、若しくは2;
Rdはシクロアルキル；そして
ReはH若しくは-C(O)-(O)-C-(CH3)3である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
好ましい実施形態の詳細な説明
用語「アルキル」は、場合によって置換されていてもよく、複数の置換も可能な、直鎖若しくは分枝鎖炭化水素を表す。「アルキル」の例として、限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、などが含まれる。用語「Cx-Cyアルキル」は特定化した数の炭素原子を含む、上記定義のアルキル基を表す。
【００４５】
用語「アルキレン」は、場合によって置換されていてもよく、複数の置換も可能な、直鎖若しくは分枝鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを表す。「アルキレン」の例として、限定するわけではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、などが含まれる。
【００４６】
用語「アリール」は、場合によって置換されたベンゼン環、又は１以上の場合によって置換されたベンゼン環と縮合して例えばアントラセン、フェナントレン、若しくはナフタレン環系を形成している、場合によって置換されたベンゼン環系を表す。「アリール」基の例として限定するわけではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換された誘導体が含まれる。用語「アラルキル」はさらに、-RaRbの基であって、Raが本明細書で定義するアルキレン、そしてRbが本明細書で定義するアリールであるもの、を表す。代表的な「アラルキル」基として、C1-6アルキレン-アリール、ベンジルなど、が含まれる。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、単環芳香族環系、又は２以上の芳香族環を含む縮合２環芳香族環系を表す。これらのヘテロアリール環は１以上の窒素、硫黄、及び/又は酸素原子を含み、この場合N-酸化物及び硫黄酸化物ならびに二酸化物が可能なヘテロ原子置換物であり、また場合によって多数回の置換が可能である。本明細書で使用する「ヘテロアリール」基の例として以下が含まれる：フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、及びそれらの置換変異体。用語「ヘテロアラルキル」はさらに、基-RaRbであって、Raが本明細書で定義するアルキレン、そしてRbが本明細書で定義するヘテロアリールであるもの、を表す。
【００４８】
本明細書で使用する用語「アシル」は、基-C(O)Raであって、RaがH、アルキル、若しくはアリールであるもの、を表す。限定するわけではない「アシル」基の例として、ホルミル、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【００４９】
用語「アルコキシ」は基-ORaであって、Raが上記定義のアルキルであるもの、を表す。限定するわけではない「アルコキシ」基の例として、メトキシ、エトキシなどが含まれる。
【００５０】
本明細書で使用する用語「オキソ」は基=Oを表す。
【００５１】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」は基-OHを表す。
【００５２】
本明細書で使用する用語「カルボキシ」は基-COOHを表す。
【００５３】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。
【００５４】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換された、本明細書で定義するアルキル基を表す。「ハロアルキル」基の限定するわけではない例として、独立して１以上のハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、及び/又はヨウ素で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、及びt-ブチルが含まれる。用語「ハロアルキル」はパーフルオロアルキルなどの置換体を含むものと解釈されるべきである。
【００５５】
用語「ハロアルコキシ」は基-ORa(Raは上記定義のハロアルキル)を表す。
【００５６】
本明細書で使用する用語「スルホニル」は基-S(O)2-を表す。
【００５７】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」は基-S(O)2Ra(Raは前記定義のアルキル)を表す。
【００５８】
本明細書で使用する用語「アルキルチオ」は基-SRa(Raは上記定義のアルキル)を表す。
【００５９】
本明細書で使用する用語「スルファモイル」は基-SO2-NH2を表す。
【００６０】
本明細書で使用する用語「カルバモイル」は基-C(O)NH2を表す。
【００６１】
本明細書で使用する用語「カルボキサミド」は基-C(O)N(Ra)2(Raは本明細書で定義するアルキル若しくはアリール)を表す。
【００６２】
本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニル」は基-C(O)ORa(Raは本明細書で定義するアルキル若しくはアリール)を表す。
【００６３】
本発明の化合物は多形性として知られている特徴である、２以上の形態で結晶化する能力を持つことがある。こうした多形形態(「多形」)は本発明の範囲内である。多形性は一般的に温度若しくは圧力、又はその両方の変化に対する応答として発生することがあり、また結晶化過程での変化の結果としても発生し得る。多形は、x-線回折図形、溶解度、及び融点などの、当分野で知られた各種の物理的特徴によって識別することができる。
【００６４】
本明細書に記載する化合物のいくつかは１以上のキラル中心を含むか、又は複数の立体異性体として存在することが可能である。本発明の範囲内に、精製された鏡像体とともに立体異性体の混合物、あるいは鏡像体として、又はジアステレオマーとして富化された混合物が含まれる。また本化合物の個々の異性体、ならびにその完全又は部分的に平衡化した混合物のいずれもが本発明の範囲内である。本発明は１以上のキラル中心が反転した本発明の化合物の異性体との混合物として上記式で表される化合物の個々の異性体をも網羅する。
【００６５】
上述のように、本発明には本発明の化合物の塩、溶媒和物、及び医薬として機能性の誘導体が含まれる。塩として、付加塩、金属塩、又は場合によってアルキル化されたアンモニウム塩が含まれる。こうした塩の例として、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸などの塩が含まれる。その他の塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。以下も参照されたい：JournalofPharmaceuticalScience,1997,66,2、塩との関連について、これを参照として本明細書に組み入れる。
【００６６】
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、溶質又はその塩若しくは医薬として機能性の誘導体と溶媒によって形成された、多様な化学量論量の複合体を表す。本発明の目的に関しては、こうした溶媒は溶質の生物学的活性を妨害するものであってはならない。溶媒の例として、限定するわけではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が含まれる。好ましくは、使用する溶媒は医薬として許容される溶媒である。医薬として許容される溶媒の例として、水、エタノール及び酢酸が含まれる。
【００６７】
用語「医薬として機能性の誘導体」は、本発明の化合物の医薬として許容される何らかの誘導体を表し、例えば、哺乳動物に投与した時に、本発明の化合物又はその活性な代謝物を(直接又は間接的に)供給する能力がある、エステル又はアミドである。こうした誘導体は当業者にとって過度の実験をすることなく、認知することができる。しかし、以下の教示を参照されたい：Burger's Medicinal Chemistryand Drug Discovery, 5th Edition, Vol1: Principlesand Practice。医薬として機能性の誘導体の教示の範囲について、これを参照として、本明細書に組み入れる。
【００６８】
本発明の化合物を原化学物質(raw chemical)として投与することも可能であるが、好ましくは本発明の化合物を、当分野で知られているように、医薬製剤中の１活性成分として提供する。したがって、本発明にはさらに、本発明の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは機能性の誘導体を１以上の医薬として許容される担体とともに含む医薬製剤も含まれる。場合によって、この医薬製剤に、その他の治療及び/又は予防用成分を含ませてもよい。例えば、本発明の化合物を限定するわけではないが以下のような別の薬剤と配合することができる：１以上のその他の抗糖尿病薬、例えばインスリン、アルファグルコシダーゼインヒビター、ビグアニド(biguanide)、スルホニル尿素などのインスリン分泌促進薬、チアゾリジンジオンなどのインスリン増感薬、及び/又はジペプチジルペプチダーゼインヒビター。
【００６９】
本発明の製剤として、経口、バッカル、腸管外、経皮、吸入、経鼻、経粘膜、インプラント、又は直腸投与用に特に製剤化したものが含まれる。多様な投与法の中で、典型的には経口投与が好ましい。経口投与用には、錠剤、カプセル、及びキャプレットに、結合剤、増量剤、潤滑剤、崩壊剤、及び/又は湿潤剤などの常用の賦形剤を含有させることができる。限定するわけではない結合剤の例として、以下が含まれる：シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉のり、又はポリビニルピロリドン(PVP)。限定するわけではない増量剤の例として、例えば以下が含まれる：ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム又はソルビトール。限定するわけではない潤滑剤の例として、例えば以下が含まれる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ。限定するわけではない崩壊剤の例として、例えば以下が含まれる：ジャガイモ澱粉又はナトリウム澱粉グリコーラート。湿潤剤の限定するわけではない１例として、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。錠剤をさらに当分野で知られた方法によってコーティングしてもよい。
【００７０】
あるいは、本発明の化合物を、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシルなどの経口液体製剤中に組み込んでもよい。さらに、これらの化合物を含有する製剤を、使用前に水又はその他の好適なベヒクルと組成するための乾燥製品として提供することもできる。液体調製品には常用の添加剤を含ませることができる。こうした添加剤の限定するわけではない例として、以下のような懸濁剤が含まれる：ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/ショ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪。その上、乳化剤、レシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアラビアゴムなど；非水性ベヒクル(食用油も含まれる)、アーモンド油、分別ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコール若しくはエチルアルコールなど、を含ませてもよい。さらに、調製品中にメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸などの保存剤を組み込んでもよい。こうした調製品を、例えばカカオバター若しくはその他のグリセリドなどの常用の坐剤基剤を含有する坐剤として製剤化することもできる。
【００７１】
その上、本発明の製剤を注射又は連続注入による腸管外投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は油性若しくは水性ベヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態とすることができ、また懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤などの製剤化剤を含ませることができる。あるいは、活性成分を、使用前に好適なベヒクル、例えば滅菌し、発熱成分を含まない水と組成するための粉末形態とすることもできる。
【００７２】
本発明にしたがう製剤をデポ調製品として製剤化することもできる。こうした長期作用性製剤を例えば皮下若しくは筋内インプラントによるか、又は筋内注射によって投与することができる。したがって、本発明の化合物を、許容される油中のエマルジョン、イオン交換樹脂などのポリマー性若しくは疎水性物質とともに製剤化するか、難溶性塩などの難溶性誘導体として製剤化することができる。
【００７３】
医薬製剤は単位用量についてあらかじめ定めた量の活性成分を含有する単位投与剤形として提供することができる。こうした１単位には、治療する症状、投与経路、年齢、体重、及び患者の容態に応じて、一定の量の本発明の化合物を含ませることができる。好ましい単位投与剤形は一日の投与量又はその適切な分割量などの、既定の用量の活性成分を含有するものである。こうした医薬製剤は薬剤学分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。
【００７４】
本明細書で使用する用語「有効量」は、例えば研究者又は医療従事者によって究明される、組織、器官系、動物若しくはヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する、薬剤又は医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」は、その量を受容しなかった対応する被験体に比較して、治療、治癒、予防の改善、又は疾病、障害、若しくは副作用の緩和、あるいは疾病若しくは障害の進行速度の低下、の結果となる、あらゆる量を意味する。この用語には正常な生理学的機能を強化するのに有効な量もその範囲として含まれる。
【００７５】
本発明の化合物の「治療上有効な量」は例えば以下のような多数の要因に依存する：動物の年齢及び体重、治療を必要とする明確な症状及びその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路。治療上の有効性は、最終的には担当の医師又は獣医の裁量である。塩若しくは溶媒和物、又は医薬として機能性のその誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量に比例する量として決定される。
【００７６】
実験
以下の実施例は本発明の態様を説明するものであるが、限定するものと解釈すべきではない。別記するほかは、全出発物質は市販業者から取得するか、当業者に知られた合成方法によって取得した。本明細書で使用する場合、これらの工程、スキーム及び実施例で使用する記号及び定型語は例えば以下のような現代の科学文献で使用されているものと一致する：The Journal of the American Chemical Society又は The Journal of Biological Chemistry。特に、実施例及び明細書全体中では、以下の省略語を使用する:
g(グラム);                                mg(ミリグラム);
L(リッター);                              mL(ミリリッター);
μL(マイクロリッター);                    psi(ポンド/(インチ)2);
M(モル濃度);                              mM(ミリモル濃度);
i. v.(静脈内);                            hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ);                          mol(モル);
mmol(ミリモル);                           RT(室温);
min(分);                                  h(時間);
mp(融点);                                 TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間);                             RP(逆相);
MeOH(メタノール);                         I-PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン);                    TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(無水トリフルオロ酢酸);               THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);               EtOAc(酢酸エチル);
DCE(ジクロロエタン);                      DMF(N,N-ジメメチルホルムアミド);
HOAc(酢酸);                               EDC(エチルカルボジイミド塩酸塩);
mCPBA(メタ-クロロ過安息香酸);
BOC(tert-ブチルオキシカルボニル);         CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);      Me(メチル);
Ac(アセチル);                             atm(気圧);
TMSE(2-(トリメチルシリル)エチル);         TMS(トメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル);             TBS(t-ブチルジメチルシリル);
DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
Et(エチル);                               tBu(tert-ブチル)。
【００７７】
エーテルの指示語はすべてジエチルエーテルを意味する;ブラインはNaClの飽和水溶液を表す。他に指示しない限り、全温度は℃(摂氏温度)で表示する。別記しない限り、全反応を不活性雰囲気下、室温で実施した。
【００７８】
1HNMRスペクトルはVarianVXR-300、VarianUnity-300、VarianUnity-400装置、又はGeneralElectricQE-300上で記録した。化学シフトは100万分の1(ppm,δ単位)で表示する。結合定数はヘルツ(Hz)の単位である。スプリットパターンは見かけの多重度を示し、s(１重項)、d(２重項)、t(３重項)、q(４重項)、m(多重項)、br(広幅)で表示する。
【００７９】
低分解能マススペクトル(MS)はJOELJMS-AX505HA、JOELSX-102、又はSCIEX-APIiii分光計で記録した;高分解能MSはJOELSX-102A分光計を使用して取得した。全マススペクトルを電子スプレーイオン化(ESI)、化学イオン化(CI)、電子衝撃(EI)によるか、高速原子衝撃(FAB)方法によって取得した。赤外(IR)スペクトルはNicolet510FT-IR分光計で、1-mmNaClセルを使用して取得した。全反応を、0.25mmE.Merckシリカゲルプレート(60F-254)上で、UV光、5％エタノール性ホスホモリブデン酸又はp-アニスアルデヒド溶液で可視化した薄層クロマトグラフィーによってモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル(230-400メッシュ、Merck)上で実施した。PerkinElmerModel241Polarimeterを使用して、旋光度を取得した。Mel-TempII装置を使用して融点を測定したが、これは未補正である。
【００８０】
本発明の特定の化合物をさらに同定するために、IUPAC名も使用する。本明細書で使用するIUPAC名によって、本発明の範囲が何ら限定されるべきものではない。
【００８１】
スキーム1:
【化１１】
2005536517.tif 000012
【００８２】
a:エトキシメチレンマロノニトリル(1当量)、トリエチルアミン(1.2当量)、エタノール;b:ギ酸;c:オキシ塩化リン;d:ヒドラジン水和物(6当量)、エタノール;e:適切なアルデヒド(1当量)、ピロリジン(触媒)、エタノール。
【００８３】
スキーム2:
【化１２】
2005536517.tif 000013
【００８４】
a:適切なアミン(1.5当量)、ジエチルシアノホスホナート(2当量)、トリエチルアミン(3当量)、DMF
スキーム3:
【化１３】
2005536517.tif 000014
【００８５】
a:適切なアミン、ジイソプロピルエチルアミン；b:i:水素化ナトリウム(12当量)、適切なアルコール(18当量)、THFii:DMSO
【００８６】
実施例
中間体の実施例A
4-ヒドラジノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.5-アミノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化１４】
2005536517.tif 000015
【００８７】
エタノール25mL中の1-(3-メチルフェニル)ヒドラジン塩酸(2.00g,12.61mmol)に、2-(エトキシメチレン)マロノニトリル(1.54g,12.61mmol)及びトリエチルアミン(2.3mL,16.39mmol)を添加した。混合物を約3h還流させ、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間で分配した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって白色固体(1.135g,45％)として単離した。 
1HNMR(CDCl3)δ7.63(s,1H),7.40(t,1H),7.26(m,3H),4.58(s,2H),2.42(s,3H)ppm。
【００８８】
b.1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化１５】
2005536517.tif 000016
【００８９】
5-アミノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(1.13g,5.71mmol)をギ酸50mLに溶解させ、約24h還流させた。混合物をRTまで冷却し、エーテルで希釈した。生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物を白色固体(0.99g,77％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.44(s,1H),8.31(s,1H),8.20(d,1H),7.85(s,1H),7.82(d,1H),7.43(t,1H),7.21(d,1H),2.39(s,3H)ppm。
【００９０】
c.4-クロロ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１６】
2005536517.tif 000017
【００９１】
1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(0.98g,4.32mmol)をオキシ塩化リン(5mL)に溶解させ、DMF2-3滴を添加した。混合物を約3.5h還流させながら加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、氷/炭酸水素ナトリウム混合物中で急冷し、メチレンクロリドで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、生成物を白色固体(0.95g,90％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.98(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.93(d,1H),7.48(t,1H),7.25(d,1H),2.42(s,3H)ppm。ES-MSm/z245(MH+)。
【００９２】
d.4-ヒドラジノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１７】
2005536517.tif 000018
【００９３】
4-クロロ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(0.50g,2.05mmol)をエタノール(25mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.60mL,12.3mmol)を添加した。混合物を45℃で約18h加熱し、減圧下で濃縮した。生成した固体を炭酸水素ナトリウム水溶液とともに摩砕して、生成物を白色固体(0.45g,91％)として取得した。 
ES-MSm/z241(MH+)。
【００９４】
中間体の実施例B
1-(3-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化１８】
2005536517.tif 000019
【００９５】
88％ギ酸50mL中の5-アミノ-1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1.47g,5.59mmol)の溶液を100℃で18h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物1.37g(84％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.50(brs,1H),8.35(m,2H),8.25(m,1H),8.10(m,1H),7.60(m,1H),7.50(t,1H)ppm.ES-MSm/z291(M+2)+
b.1-(3-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１９】
2005536517.tif 000020
【００９６】
オキシ塩化リン5mL中の1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(a,上記)(1.36g,4.67mmol)の懸濁液を100℃で4h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて、生成物0.84g(58％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ9.05(s,1H),8.80(s,1H),8.45(m,1H)8.20(d,1H),7.45(d,1H),7.40(t,1H)。
【００９７】
c.1-(3-ブロモフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩
【化２０】
2005536517.tif 000021
【００９８】
無水エタノール5mL中の1-(3-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(b,上記)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.094mL,1.93mmol)を添加した。混合物を一晩還流させながら加熱し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて、生成物0.095gを白色固体として取得した。 
ES-MSm/z307(M+2),308.
中間体の実施例C
4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.5-アミノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化２１】
2005536517.tif 000022
【００９９】
5-アミノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(中間体の実施例A)について記載したように、2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(1.00g,5.70mmol)をエトキシメチレンマロノニトリル(0.698g,5.70mmol)及びトリエチルアミン(0.95mL,6.80mmol)で処理して、生成物0.46g(38％)を灰白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ7.65(s,1H),7.45(t,1H),7.25(d,1H),7.20(d,1H),7.05(t,1H),6.35(brs,2H),3.80(s,3H)ppm。
【０１００】
b.1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化２２】
2005536517.tif 000023
【０１０１】
1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(中間体の実施例A)について記載したように、5-アミノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(0.43g,2.01mmol)を88％ギ酸で処理して、生成物0.302g(62％)を灰白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.25(brs,1H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.50(m,1H),7.40(m,1H),7.30(m,1H),7.10(m,1H),3.75(s,3H)ppm.ES-MSm/z243(MH+)。
【０１０２】
c.4-クロロ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化２３】
2005536517.tif 000024
【０１０３】
4-クロロ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)について記載したように、1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(0.296g,1.22mmol)をオキシ塩化リンで処理して、生成物0.230(72％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.85(s,1H),8.70(s,1H),7.60(t,1H),7.50(d,1H),7.30(d,1H),7.10(t,1H),3.70(s,3H)ppm。
【０１０４】
d.4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化２４】
2005536517.tif 000025
【０１０５】
4-ヒドラジノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)について記載したように、4-クロロ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(0.228g,0.87mmol)をヒドラジン水和物(0.25mL,5.25mmol)で処理して、生成物0.349gを灰白色固体として取得した。 
ES-MSm/z256(MH+)
中間体の実施例D
4-ヒドラジノ-1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.5-アミノ-1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化２５】
2005536517.tif 000026
【０１０６】
エタノール40mL中の2-1-(3-ニトロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(3.00g,15.82mmol)に、2-(エトキシメチレン)マロノニトリル(1.93g,15.82mmol)及びトリエチルアミン(2.9mL,20.6mmol)を添加した。混合物を約6h還流させた。RTまで冷却後、生成した固体を回収して、生成物を黄色固体(2.15g,59％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):δ8.47(t,1H),8.31(dd,1H),7.95(d,1H),7.76(t,1H),7.71(s,1H),4.66(s,2H)ppm。
【０１０７】
b.1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化２６】
2005536517.tif 000027
【０１０８】
5-アミノ-1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(2.00g,8.73mmol)をギ酸40mLに溶解させ、約30h還流させた。混合物をRTまで冷却し、エーテルで希釈した。生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物を白色固体(2.10g,100％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ12.62(s,1H),9.03(t,1H),8.57(dd,1H),8.43(s,1H),8.32(s,1H),8.23(dd,1H),7.87(t,1H)ppm。
【０１０９】
c.4-クロロ-1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化２７】
2005536517.tif 000028
【０１１０】
1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(2.1g,8.73mmol)をオキシ塩化リン(25mL)に溶解させ、DMF2-3滴を添加した。混合物を約5h還流させながら加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、氷/炭酸水素ナトリウム混合物中で急冷し、メチレンクロリドで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、生成物を白色固体(2.1g,87％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ9.11(t,1H),9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.66(dd,1H),8.28(dd,1H),7.93(t,1H)ppm。
【０１１１】
d.tert-ブチル2-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート
【化２８】
2005536517.tif 000029
【０１１２】
4-クロロ-1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(1.00g,3.63mmol)及びtert-ブチル=ヒドラジンカルボキシラート(0.58g,4.35mmol)をエタノール(200mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.76mL,5.44mmol)を添加した。混合物を約18h還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロリド及び炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配して、生成物を白色固体(1.2g,89％)として取得した。 
ES-MSm/z372(MH+)。
【０１１３】
e.4-ヒドラジノ-1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化２９】
2005536517.tif 000030
【０１１４】
tert-ブチル2-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(d,上記)(0.60g,1.6mmol)をメチレンクロリド(50mL)及びトリフルオロ酢酸(15mL)に溶解させた。混合物をRTで1h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロリド(50mL)及びジオキサン(8mL)中の4N塩酸に溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩(0.62g,98％)として取得した。 
ES-MSm/z272(MH+)。
【０１１５】
中間体の実施例E
N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]アセトアミド
a.    tert-ブチル2-[1-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート
【化３０】
2005536517.tif 000031
【０１１６】
エタノール(150mL)中のtert-ブチル2-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(中間体の実施例D)(0.70g,1.89mmol)に、炭素上のパラジウム(10％,0.6g)を添加した。混合物を水素1atm下で3h撹拌した。混合物に窒素を流し、ろ過し、濃縮して、生成物を白色発泡体(0.67g,99％)として取得した。 
ES-MSm/z342(MH+)。
【０１１７】
b.tert-ブチル2-1-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート
【化３１】
2005536517.tif 000032
【０１１８】
THF(8mL)中のtert-ブチル2-[1-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(a,上記)(100mg,0.29mmol)に、トリエチルアミン(0.51mL,0.37mmol)及びアセチルクロリド(0.021mL,0.29mmol)を添加した。混合物をRTで40分撹拌し、その後酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配して、生成物を白色固体(110mg,100％)として取得した。 
ES-MSm/z382(MH-)。
【０１１９】
c.N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]アセトアミド
【化３２】
2005536517.tif 000033
【０１２０】
tert-ブチル2-1-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート(b,上記)(0.10g,0.27mmol)をメチレンクロリド(20mL)及びトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解させた。混合物をRTで1h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロリド(20mL)及びジオキサン(5mL)中の4N塩酸に溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩(0.82g,95％)として取得した。 
ES-MSm/z284(MH+)。
【０１２１】
中間体の実施例F
N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]ブタンアミド
a.tert-ブチル2-1-[3-(ブチリルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート
【化３３】
2005536517.tif 000034
【０１２２】
THF(8mL)中のtert-ブチル2-[1-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(中間体の実施例E)(100mg,0.29mmol)に、トリエチルアミン(0.51mL,0.37mmol)及びブチリルクロリド(31mg,0.29mmol)を添加した。混合物をRTで1h撹拌し、その後酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配して、生成物を透明固体(120mg,100％)として取得した。 
ES-MSm/z410(MH-)。
【０１２３】
b.N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]ブタンアミド
【化３４】
2005536517.tif 000035
【０１２４】
tert-ブチル2-1-[3-(ブチリルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート(a,上記)(0.12g,0.29mmol)をメチレンクロリド(20mL)及びトリフルオロ酢酸(8mL)に溶解させた。混合物をRTで1h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロリド(20mL)及びジオキサン(4mL)中の4N塩酸に溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩(0.10g,100％)として取得した。 
ES-MSm/z312(MH+)。
【０１２５】
中間体の実施例G
N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
a.tert-ブチル2-1-[3-(ベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート
【化３５】
2005536517.tif 000036
【０１２６】
THF(8mL)中のtert-ブチル2-[1-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(中間体の実施例E)(100mg,0.29mmol)に、トリエチルアミン(0.51mL,0.37mmol)及びベンゾイルクロリド(41mg,0.29mmol)を添加した。混合物をRTで3日間撹拌し、その後酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配して、粗生成物を白色固体として取得した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1酢酸エチル:ヘキサン類)で精製して、生成物を白色固体(82mg,64％)として取得した。 
ES-MSm/z444(MH-)。
【０１２７】
b.N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化３６】
2005536517.tif 000037
【０１２８】
tert-ブチル2-1-[3-(ベンゾイルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート(a,上記)(0.75g,0.17mmol)をメチレンクロリド(10mL)及びトリフルオロ酢酸(8mL)に溶解させた。混合物をRTで1h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロリド(10mL)及びジオキサン(4mL)中の4N塩酸に溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩(0.65g,100％)として取得した。 
ES-MSm/z346(MH+)。
【０１２９】
中間体の実施例H
3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-ペンチルアニリン
a.tert-ブチル2-1-[3-(ペンチルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート
【化３７】
2005536517.tif 000038
【０１３０】
メタノール(7mL)中のtert-ブチル2-[1-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(中間体の実施例E)(150mg,0.44mmol)にペンタナール(45mg,0.53mmol)を添加した。混合物をRTで約30分撹拌し、樹脂に結合させたシアノホウ水素化物(300mg,約1.0mmol)を添加した。生成した混合物をRTで約18h撹拌した。混合物をろ過し、メチレンクロリド及び炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配して、粗生成物を取得した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル:ヘキサン類)で精製して、生成物(55mg,30％)を取得した。 
ES-MSm/z412(MH+)。
【０１３１】
b.3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-ペンチルアニリン
【化３８】
2005536517.tif 000039
【０１３２】
tert-ブチル2-1-[3-(ペンチルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート(a,上記)(50mg,0.12mmol)をメチレンクロリド(5mL)及びトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させた。混合物をRTで1.5h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロリド(5mL)及びジエチルエーテル(5mL)中の1N塩酸に溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩(0.42g,100％)として取得した。 
ES-MSm/z312(MH+)。
【０１３３】
中間体の実施例I
N-(シクロプロピルメチル)-3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アニリン
a.tert-ブチル2-(1-3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラジンカルボキシラート
【化３９】
2005536517.tif 000040
【０１３４】
メタノール(6mL)中のtert-ブチル2-[1-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(中間体の実施例E)(150mg,0.44mmol)に、酢酸ナトリウム(約20mg)及びシクロプロパンカルバルデヒド(39mg,0.55mmol)を添加した。混合物をRTで約1h撹拌し、樹脂に結合させたシアノホウ水素化物(500mg,約1.7mmol)を添加した。生成した混合物をRTで約6h撹拌した。混合物をろ過し、メチレンクロリド及び炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配して、粗生成物を取得した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル:ヘキサン類)によって精製して、生成物(60mg,35％)を取得した。 
ES-MSm/z396(MH+)。
【０１３５】
b.N-(シクロプロピルメチル)-3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アニリン
【化４０】
2005536517.tif 000041
【０１３６】
tert-ブチル2-(1-3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラジンカルボキシラート(a,上記)(57mg,0.14mmol)をメチレンクロリド(8mL)及びトリフルオロ酢酸(6mL)に溶解させた。混合物をRTで1.5h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロリド(8mL)及びジオキサン(4mL)中の4N塩酸に溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩(48mg,100％)として取得した。 
ES-MSm/z296(MH+)。
【０１３７】
中間体の実施例J
3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-プロピルアニリン
a.tert-ブチル2-1-[3-(プロピルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート
【化４１】
2005536517.tif 000042
【０１３８】
メタノール(6mL)中のtert-ブチル2-[1-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(中間体の実施例E)(150mg,0.44mmol)に、酢酸ナトリウム(約20mg)及びプロピオンアルデヒド(39mg,0.55mmol)を添加した。混合物をRTで約1h撹拌し、樹脂に結合させたシアノホウ水素化物(500mg,約1.7mmol)を添加した。生成した混合物をRTで約6h撹拌した。混合物をろ過し、メチレンクロリド及び炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配して、粗生成物を取得した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル:ヘキサン類)によって精製して、生成物(65mg,39％)を取得した。 
ES-MSm/z384(MH+)。
【０１３９】
b.3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-プロピルアニリン
【化４２】
2005536517.tif 000043
【０１４０】
tert-ブチル2-1-[3-(プロピルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート(a,上記)(60mg,0.16mmol)をメチレンクロリド(8mL)及びトリフルオロ酢酸(6mL)に溶解させた。混合物をRTで1.5h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロリド(8mL)及びジオキサン(4mL)中の4N塩酸に溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩(51mg,100％)として取得した。 
ES-MSm/z284(MH+)。
【０１４１】
中間体の実施例K
3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-イソブチルアニリン
a.tert-ブチル2-1-[3-(イソブチルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート
【化４３】
2005536517.tif 000044
【０１４２】
メチレンクロリド(12mL)中のtert-ブチル2-[1-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラジンカルボキシラート(中間体の実施例E)(150mg,0.44mmol)に、2-メチルプロパナール(48mg,0.66mmol)を添加した。混合物をRTで約1.5h撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.28g,1.32mmol)を添加した。生成した混合物をRTで約2日間撹拌した。混合物をメチレンクロリド及び炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配して、粗生成物を取得した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3酢酸エチル:ヘキサン類)によって精製して、生成物(76mg,44％)を取得した。 
ES-MSm/z398(MH+)。
【０１４３】
b.3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-イソブチルアニリン
【化４４】
2005536517.tif 000045
【０１４４】
tert-ブチル2-1-[3-(イソブチルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラジンカルボキシラート(a,上記)(72mg,0.18mmol)をメチレンクロリド(8mL)及びトリフルオロ酢酸(6mL)に溶解させた。混合物をRTで1.5h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチレンクロリド(8mL)及びジオキサン(4mL)中の4N塩酸に溶解させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を塩酸塩(60mg,100％)として取得した。 
ES-MSm/z298(MH+)。
【０１４５】
中間体の実施例L
1-(3-エトキシフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.5-アミノ-1-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化４５】
2005536517.tif 000046
【０１４６】
無水エタノール50mL中の3-エトキシフェニルヒドラジン(1.40g,9.21mmol)の溶液に、エトキシメチレンマロノニトリル(1.12g,9.21mmol)を添加した。混合物を還流させながら1時間加熱した。室温まで冷却すると、結晶状の固体が形成された。混合物を一晩冷蔵し、ろ過し、結晶をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、純生成物1.20g(57％)を取得した。 
1HNMR(DMSO)δ7.75(s,1H),7.40(t,1H),7.02(d,1H),6.98(m,1H),6.95(dd,1H),6.65(brs,2H),4.05(q,2H),1.30(t,3H)ppm;ES-MSm/z360(MH+)。
【０１４７】
b.1-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化４６】
2005536517.tif 000047
【０１４８】
88％ギ酸30mL中の5-アミノ-1-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(1.20g,5.26mmol)の溶液を100℃で一晩加熱した。室温まで冷却して、沈殿した粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物0.88g(65％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.50(brs,1H),8.40(s,1H),8.25(d,1H),7.65(m,2H),7.45(t,1H),7.00(d,1H),4.10(q,2H),1.40(t,3H)ppm;ES-MSm/z257(MH+)。
【０１４９】
c.4-クロロ-1-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化４７】
2005536517.tif 000048
【０１５０】
オキシ塩化リン5mL中の1-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(0.88g,3.43mmol)の懸濁液を100℃で30分加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、生成物0.94gを灰白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ9.05(s,1H),8.80(s,1H),7.79(m,2H),7.50(t,1H),7.05(d,1H),4.15(q,2H),1.40(t,3H)ppm。
【０１５１】
d.1-(3-エトキシフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化４８】
2005536517.tif 000049
【０１５２】
無水エタノール25mL中の4-クロロ-1-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(0.94g,3.42mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(1.0mL,20.5mmol)を添加した。混合物を還流させながら1.5h加熱した。真空下での溶媒の除去後、粗固体生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物0.81g(88％)を白色固体として取得した。 
ES-MSm/z271(MH+)。
【０１５３】
中間体の実施例M
4-ヒドラジノ-1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.5-アミノ-1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化４９】
2005536517.tif 000050
【０１５４】
無水エタノール75mL中の3-トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン(2.71g,14.1mmol)の溶液に、エトキシメチレンマロノニトリル(1.72g,14.1mmol)を添加した。混合物を還流させながら1時間加熱し、冷却し、溶媒を真空下で除去した。固体残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶化して、純生成物2.43g(64％)を取得した。 
1HNMR(DMSO)δ7.86(s,1H),7.68(t,1H),7.60(d,1H),7.54(s,1H),7.46(d,1H),6.90(brs,2H)ppm。
【０１５５】
b.1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化５０】
2005536517.tif 000051
【０１５６】
1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(中間体の実施例C)について記載したように、5-アミノ-1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(2.42g,9.03mmol)をギ酸で処理して、生成物1.50g(56％)を取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.60(brs,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),8.20(m,2H),7.75(t,1H),7.45(d,1H)ppm;ES-MSm/z297(MH+)。
【０１５７】
c.4-クロロ-1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化５１】
2005536517.tif 000052
【０１５８】
4-クロロ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例C)について記載したように、1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(1.49g,5.03mmol)をオキシ塩化リンで処理して、生成物1.45g(92％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ9.05(s,1H),8.85(s,1H),8.30(d,1H),8.25(s,1H),7.80(t,1H),7.45(d,1H)ppm。
【０１５９】
d.4-ヒドラジノ-1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化５２】
2005536517.tif 000053
【０１６０】
4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例C)について記載したように、4-クロロ-1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(1.45g,4.61mmol)をヒドラジン水和物(1.3mL,27.6mmol)で処理して、生成物0.996g(70％)を白色固体として取得した。 
ES-MSm/z311(MH+)。
【０１６１】
中間体の実施例N
4-ヒドラジノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.5-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル.
【化５３】
2005536517.tif 000054
【０１６２】
無水エタノール75mL中の4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(5.00g,28.6mmol)、エトキシメチレンマロノニトリル(3.49g,28.6mmol)及びトリエチルアミン(4.8mL,34.3mmol)の混合物を還流させながら一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物4.88g(80％)を灰白色の結晶状の固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ7.70(s,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.50(brs,2H),3.80(s,3H)ppm。
【０１６３】
b.1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化５４】
2005536517.tif 000055
【０１６４】
88％ギ酸100mL中の5-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(4.88g,22.8mmol)の溶液を100℃で一晩加熱した。室温まで冷却すると、固体が沈殿した。固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物3.30g(60％)を白色粉末として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.20(brs,1H),8.25(s,1H),8.10(m,1H),7.85(d,2H),7.05(d,2H),3.80(s,3H)ppm。
【０１６５】
c.4-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化５５】
2005536517.tif 000056
【０１６６】
オキシ塩化リン10mL中の1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(3.30g,13.6mmol)の懸濁液を100℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して、生成物3.30g(67％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.90(s,1H),8.65(s,1H),7.95(s,2H),7.15(d,2H),3.80(s,3H)ppm。
【０１６７】
d.4-ヒドラジノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化５６】
2005536517.tif 000057
【０１６８】
無水エタノール100mL中の4-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(3.30g,12.7mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(3.7mL,76.mmol)を添加した。混合物を還流させながら2時間加熱した。溶媒を蒸発させて、白色固体4.40gを取得した。 
ES-MSm/z257(MH+)。
【０１６９】
中間体の実施例O
4-ヒドラジノ-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化５７】
2005536517.tif 000058
【０１７０】
4-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(2.00g,8.18mmol)をエタノール(150mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(2.47mL,49.1mmol)を添加した。混合物を45℃で約20h加熱し、減圧下で濃縮した。生成した固体を炭酸水素ナトリウム水溶液とともに摩砕して、生成物を白色固体(1.83g,93％)として取得した。 
ES-MSm/z241(MH+)。
【０１７１】
中間体の実施例P
4-ヒドラジノ-1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.5-アミノ-1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化５８】
2005536517.tif 000059
【０１７２】
エタノール15mL中の1-(3-プロピルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(1.00g,5.36mmol)に、2-(エトキシメチレン)マロノニトリル(0.654g,5.36mmol)及びトリエチルアミン(0.97mL,6.97mmol)を添加した。混合物を約3.5h還流させ、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間で分配した。フラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を白色固体(0.79g,65％)として単離した。 
1HNMR(CDCl3)δ7.64(s,1H),7.43(t,1H),7.29(m,3H),4.58(s,2H),2.66(t,2H),1.66(m,2H),0.96(t,3H)ppm。
【０１７３】
b.1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化５９】
2005536517.tif 000060
【０１７４】
5-アミノ-1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(0.78g,3.45mmol)をギ酸45mLに溶解させ、約24h還流させた。混合物をRTまで冷却し、減圧下で濃縮し、エーテルで希釈した。生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物を白色固体(0.53g,60％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.44(s,1H),8.31(s,1H),8.20(d,1H),7.85(m,2H),7.44(t,1H),7.22(d,1H),2.64(t,2H),1.64(m,2H),0.91(t,3H)ppm。
【０１７５】
c.4-クロロ-1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化６０】
2005536517.tif 000061
【０１７６】
1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(0.52g,2.03mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に溶解させ、DMF2-3滴を添加した。混合物を還流させながら約3.5h加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、氷/炭酸水素ナトリウム混合物中で急冷し、メチレンクロリドで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、生成物を白色固体(0.53g,96％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.99(s,1H),8.75(s,1H),7.96(m,2H),7.51(t,1H),7.27(d,1H),2.67(t,2H),1.64(m,2H),0.92(t,3H)ppm.ES-MSm/z273(MH+)。
【０１７７】
d.4-ヒドラジノ-1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化６１】
2005536517.tif 000062
【０１７８】
4-クロロ-1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(0.55g,2.02mmol)をエタノール(50mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.60mL,12.3mmol)を添加した。混合物を45℃で約19h加熱し、減圧下で濃縮した。生成した固体を炭酸水素ナトリウム水溶液とともに摩砕して、生成物を白色固体(0.48g,90％)として取得した。 
ES-MSm/z269(MH+)。
【０１７９】
中間体の実施例Q
4-ヒドラジノ-1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩
a.1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化６２】
2005536517.tif 000063
【０１８０】
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、5-アミノ-1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルから調製した。
【０１８１】
b.4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化６３】
2005536517.tif 000064
【０１８２】
4-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(a,上記)から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),8.72(s,1H),7.39-7.48(m,4H),2.04(s,3H)ppm.ES-MSm/z245(MH+)。
【０１８３】
c.4-ヒドラジノ-1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩
【化６４】
2005536517.tif 000065
【０１８４】
4-ヒドラジノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、4-クロロ-1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(b,上記)から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),8.56(s,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.38-7.45(m,4H),5.04(s,2H),2.08(s,3H)ppm.ES-MSm/z241(MH+)。
【０１８５】
中間体の実施例R
1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化６５】
2005536517.tif 000066
【０１８６】
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、5-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルから調製した。
【０１８７】
b.4-クロロ-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化６６】
2005536517.tif 000067
【０１８８】
4-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(a,上記)から調製した。
【０１８９】
c.1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化６７】
2005536517.tif 000068
【０１９０】
1-(4-メトキシフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、4-クロロ-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(b,上記)から調製した。
【０１９１】
中間体の実施例S
1-(3-クロロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化６８】
2005536517.tif 000069
【０１９２】
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),8.16(m,1H),8.01(d,1H),7.55(t,1H),7.41(d,1H)ppm.ES-MSm/z247(MH+)。
【０１９３】
b.4-クロロ-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化６９】
2005536517.tif 000070
【０１９４】
4-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(a,上記)から調製した。
【０１９５】
c.1-(3-クロロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化７０】
2005536517.tif 000071
【０１９６】
1-(4-メトキシフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)について記載した方法を使用して、4-クロロ-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(b,上記)から調製した。
【０１９７】
中間体の実施例T
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.5-アミノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化７１】
2005536517.tif 000072
【０１９８】
無水エタノール75mL中の3-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(5.00g,28.6mmol)、エトキシメチレンマロノニトリル(3.49g,28.6mmol)、及びトリエチルアミン(4.8mL,34.3mmol)の混合物を還流させながら18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で抽出した。有機相を真空下で濃縮して、茶色ペーストを取得した。ヘキサン:酢酸エチル(70:30)でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物4.54g(74％)を明黄褐色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.80(s,1H),7.40(t,1H),7.05(d,1H),7.00(s,1H),6.95(d,1H),6.65(brs,2H),3.80(s,3H)ppm。
【０１９９】
b.1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化７２】
2005536517.tif 000073
【０２００】
88％ギ酸100mL中の5-アミノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(4.50g,21.0mmol)の溶液を窒素下100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル100mLで希釈した。生成した沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物3.67g(72％)を灰白色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.50(brs,1H),8.40(s,1H),8.25(m,1H),7.70(m,2H),7.50(t,1H),7.0(dd,1H),3.9(s,3H)ppm。
【０２０１】
c.4-クロロ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化７３】
2005536517.tif 000074
【０２０２】
オキシ塩化リン15mL中の1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(3.38g,13.9mmol)の懸濁液を100℃で30分加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、生成物3.49g(96％)を明黄褐色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.0(s,1H),8.75(s,1H),7.75(m,2H),7.50(t,1H),7.0(d,1H),3.85(s,3H)ppm。
【０２０３】
d.4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化７４】
2005536517.tif 000075
【０２０４】
無水エタノール100mL中の4-クロロ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(3.9mL,80.4mmol)を添加した。混合物を還流させながら2.5時間加熱した。生成した溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、10分間撹拌した。混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、真空下で18時間乾燥して、生成物2.91g(85％)を白色固体として取得した。 
ES-MSm/z257(MH+)。
【０２０５】
中間体の実施例U
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド
a.4-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2005536517.tif 000076
【０２０６】
(U16945/187/1)
THF(25mL)中の4-シアノベンゼンスルホニル=クロリド(2.50g;12.40mmol)の溶液に、RTでN,N-ジメチルエチレンジアミン(3.40mL;31.10mmol)を添加した。16h後、飽和NaHCO3(100mL)及び酢酸エチル(250mL)を添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表記化合物(3.00g;96％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(s,2H),7.80(d,2H),5.25(sbr,1H),2.98(t,2H),2.33(t,2H),2.07(s,6H)。
【０２０７】
b.N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2005536517.tif 000077
【０２０８】
(U16945/187/2)
トルエン(50mL)中の4-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド(a,上記)(1.10g;4.35mmol)の溶液に、N2下、RTで、ヘキサン類中の1M水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(9.57mL;9.57mmol)を徐々に添加した。3h後、5％H2SO4の水溶液(50mL)を添加し、混合物を1h撹拌した。飽和NaHCO3(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表記化合物(0.89g;80％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.04-7.99(m,4H),4.96(sbr,1H),2.99(t,2H),2.32(t,2H),2.06(s,6H)。
【０２０９】
中間体の実施例V
4-(ジエトキシメチル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
a.4-(ジエトキシメチル)-2-(メチルチオ)ピリジン
【化７７】
2005536517.tif 000078
【０２１０】
THF中の2-クロロ-4-(ジエトキシメチル)ピリジン(0.214g,1.0mmol)に、ナトリウム=チオメトキシド((0.35g,5mmol)を添加し、混合物を約16h還流させた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中で急冷し、酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1ヘキサン類:酢酸エチル)によって精製して、生成物を透明油(0.12g,54％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):δ8.43(d,1H),7.27(s,1H),7.08(d,1H),5.43(s,1H),3.56(m,4H),2.57(s,3H),1.24(t,6H)ppm。
【０２１１】
b.4-(ジエトキシメチル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
【化７８】
2005536517.tif 000079
【０２１２】
メチレンクロリド(10mL)中の4-(ジエトキシメチル)-2-(メチルチオ)ピリジン(a,上記)(0.12g,0.522mmol)を0C浴中で冷却し、MCPBA(75％,0.24g,1.04mmol)を4回に分けて10分で添加した。混合物を0℃で約2.5h撹拌し、その後炭酸水素ナトリウム水溶液及びメチレンクロリド間で分配した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル:ヘキサン類)によって精製して、生成物を透明油(0.12g,89％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):δ8.73(d,1H),8.20(s,1H),7.67(d,1H),5.56(s,1H),3.59(m,4H),3.25(s,3H),1.27(t,6H)ppm。
【０２１３】
中間体の実施例W
4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド
a.4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
【化７９】
2005536517.tif 000080
【０２１４】
DMF(25mL)中の4-[(ジエチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル(250mg,1.28mmol)を1-メチルピペラジン(191mg,1.91mmol)で、その後炭酸カリウム(177mg,1.28mmol)で処理した。混合物をRTで約18h撹拌した。反応物を濃縮し、その後水及び酢酸エチル間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、純生成物を白色固体(189mg,収率69％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.78(d,2H),7.49(d,2H),3.53(s,2H),2.44-2.21(m,8H),2.14(s,3H)。
【０２１５】
b.4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド
【化８０】
2005536517.tif 000081
【０２１６】
トルエン(15mL)中の4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(189mg,0.88mmol)をDIBAL(ヘプタン中1M,1.93mL)で処理し、RTで1h撹拌した。5％H2SO4の水溶液(30mL)を添加し、反応物を約18h撹拌した。pHを炭酸水素ナトリウム水溶液で調整し、酢酸エチルで、次にクロロホルム:イソプロパノール(4:1)で抽出した。有機層を１つにまとめ、乾燥し、濃縮して、純生成物を粘凋油(187mg,収率97％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),7.86(d,2H),7.52(d,2H),3.54(s,2H),2.44-2.21(m,8H),2.14(s,3H)。
【０２１７】
中間体の実施例X
4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンズアルデヒド
a.4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル
【化８１】
2005536517.tif 000082
【０２１８】
4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(中間体の実施例W)について記載したように、4-[(ジエチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル(250mg,1.28mmol)をピロリジン(136mg,1.19mmol)で処理して、純生成物を黄色油(112mg,収率47％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.77(d,2H),7.50(d,2H),3.65(s,2H),2.50-2.35(m,4H),1.75-1.65(m,4H)。
【０２１９】
b.4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンズアルデヒド
【化８２】
2005536517.tif 000083
【０２２０】
4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド(中間体の実施例W)について記載したように、4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル(112mg,0.60mmol)をDIBALで処理して、純生成物を粘凋油(111mg,収率98％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),7.76(d,2H),7.53(d,2H),3.66(s,2H),2.47-2.38(m,4H),1.75-1.65(m,4H)。
【０２２１】
中間体の実施例Y
N1-[4-(ジエトキシメチル)ベンジル]-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
【化８３】
2005536517.tif 000084
【０２２２】
4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(500mg,2.4mmol)、メタノール(10mL)、THF(10mL)、及びN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.39mL,3.6mmol)の溶液をRTで3h撹拌した。ホウ水素化ナトリウム(230mg,6.0mmol)を添加し、反応物を3h還流させた。生成した混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、純生成物(595mg,収率89％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.31(s,2H),7.30(s,2H),5.45(s,1H),3.68(s,2H),3.58-3.42(m,4H),2.56-2.46(m,2H),2.24-2.36(m,2H),2.09(s,6H),2.13(s,6H)。
【０２２３】
中間体の実施例Z
N-[4-(ジエトキシメチル)ベンジル]エタンアミン
【化８４】
2005536517.tif 000085
【０２２４】
U17724/152/1
4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(0.48mL,2.4mmol)、メタノール(10mL)、THF(10mL)、及び2Nエチルアミン/THF(3.15mL,3.6mmol)の溶液をRTで2h撹拌した。ホウ水素化ナトリウム(230mg,6.0mmol)を添加し、反応物をRTで一晩撹拌した。生成した混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、純生成物を油(345mg,収率61％)として取得した。 
中間体の実施例AA
N1-(4-ホルミルフェニル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
a.N1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
【化８５】
2005536517.tif 000086
【０２２５】
ジクロロメタン(5mL)中の(4-アミノフェニル)メタノール(200mg,1.10mmol)、N,N-ジメチルグリシルクロリド(200mg,1.65mmol)及びトリエチルアミン(0.43mL,3.3mmol)の混合物をRTで1h撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離:メタノール中100％→99％→95％ジクロロメタン)で精製して、表記化合物を黄色固体(182mg,収率79％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.67(s,1H),7.56(d,2H),7.21(d,2H),5.07(t,1H),4.40(d,2H),3.08(s,2H),2.28(s,6H)。
【０２２６】
b.N1-(4-ホルミルフェニル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
【化８６】
2005536517.tif 000087
【０２２７】
ジクロロメタン(10mL)中のN1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド(a,上記)(182mg,0.873mmol)及び二酸化マンガン(IV)(1.52g,17.48mmol)の混合物をRTで18h撹拌した。反応混合物をCelite545（商標）パッドでろ過し、ろ液を濃縮して、生成物を茶色油(106mg,収率60％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.14(s,1H),9.86(s,1H),7.85(m,4H),3.11(s,2H),2.26(s,6H)。
【０２２８】
中間体の実施例BB
N-(4-ホルミルフェニル)-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
a.2-クロロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アセトアミド
【化８７】
2005536517.tif 000088
【０２２９】
アセトニトリル(150mL)中の(4-アミノフェニル)メタノール(500mg,4.06mmol)及びクロロアセチルクロリド(1.41mL,17.86mmol)の混合物をRTで15分撹拌した。次に反応物を酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中の40％酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体(1.3g,収率40％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.24(s,1H),7.51(d,2H),7.24(d,2H),5.11(s,1H),4.41(s,2H)4.22(s,2H)。
【０２３０】
b.N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
【化８８】
2005536517.tif 000089
【０２３１】
エタノール(10mL)中の2-クロロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アセトアミド(a,上記)(128mg,0.641mmol)及びモルホリン(0.2mL,1.923mmol)の混合物を100℃で2h加熱した。その後反応物をRTまで冷却し、濃縮して、生成物(160mg,100％収率)を黄色油(160mg,収率100％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.68(s,1H),7.55(d,2H),7.21(d,2H),5.09(s,1H),4.41(s,2H),3.62(m,4H),3.09(s,2H),2.88(t,4H)。
【０２３２】
c.N-(4-ホルミルフェニル)-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
【化８９】
2005536517.tif 000090
【０２３３】
ジクロロメタン(6mL)中のジメチルスルホキシド(206μL,2.66mmol)及びオキサリルクロリド(ジクロロメタン中2M,670μL)の溶液に、-78℃でカニューレ移送によって、ジクロロメタン(7mL)中のN-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルアセトアミド(b,上記)(334mg,1.33mmol)の溶液を添加した。反応混合物をこの温度で15分、その後-40℃で40分、撹拌した。トリエチルアミン(610μL,4.39mmol)を添加し、反応物をこの温度で5分撹拌し、その後RTまで加温した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中4％メタノール)によって精製して、生成物を黄色油(112mg,収率34％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.14(s,1H),9.85(s,1H),7.84(s,4H),3.61(t,4H),3.33(s,2H),3.14(t,4H).ES-MSm/z249(MH+)。
【０２３４】
中間体の実施例CC
N-(4-ホルミルフェニル)-2-メトキシアセトアミド
a.N-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-メトキシアセトアミド
【化９０】
2005536517.tif 000091
【０２３５】
ジエチルエーテル(10mL)中の4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリン(500mg,3.03mmol)及びピリジン(0.6mL,6.36mmol)の混合物に、0℃でメトキシアセチルクロリド(0.6mL,6.36mmol)を添加した。反応物をこの温度で20分撹拌し、その後酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中30％酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体(434mg,収率64％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.81(s,1H),7.65(d,2H),7.33(d,2H),5.63(s,1H),4.00(m,2H),3.97(s,3H),3.90(m,2H)。
【０２３６】
b.N-(4-ホルミルフェニル)-2-メトキシアセトアミド
【化９１】
2005536517.tif 000092
【０２３７】
水(1.79mL)及びアセトニトリル(0.89mL)中のN-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-メトキシアセトアミド(a,上記)(200mg,0.895mmol)及び四臭化炭素(59mg,0.179mmol)の混合物を90℃で3h加熱した。その後反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、生成物を橙色油(160mg,収率100％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.18(s,1H),9.85(s,1H),7.85(dd,4H),4.03(s,3H)。
【０２３８】
中間体の実施例DD
N1-(4-ホルミルフェニル)-N3,N3-ジメチル-β-アラニンアミド
a.3-クロロ-N-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパンアミド
【化９２】
2005536517.tif 000093
【０２３９】
ジエチルエーテル(25mL)中の4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリン(1.0g,6.05mmol)及びピリジン(1.5mL,18.15mmol)の混合物に、0℃で、ジクロロメタン(1mL)中のクロロプロピオニルクロリド(0.64mL,6.65mmol)の溶液を添加した。反応物をこの温度で10分撹拌し、その後酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中30％酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体(730mg,収率47％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.12(s,1H),7.58(d,2H),7.34(d,2H),5.63(s,1H),4.00(m,2H),3.88(m,4H),2.80(t,2H).ES-MSm/z256(MH+)。
【０２４０】
b.N1-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-N3,N3-ジメチル-β-アラニンアミド
【化９３】
2005536517.tif 000094
【０２４１】
ジメチルホルムアミド(10mL)中の3-クロロ-N-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパンアミド(a,上記)(200mg,0.782mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.41mL,2.364mmol)及び2Mジメチルアミン(0.78mL,1.564)の混合物を60℃で1h撹拌した。さらに2Mジメチルアミン(0.78mL,1.564,2当量)を添加し、反応物をこの温度で3h撹拌した。その後反応物をRTまで冷却し、濃縮して、生成物を黄色油(207mg,収率100％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.38(s,1H),7.60(d,2H),7.35(d,2H),5.63(s,1H),4.00(m,2H),3.92(m,2H),3.31(t,2H),2.85(t,2H),2.74(s,6H)。
【０２４２】
c.N1-(4-ホルミルフェニル)-N3,N3-ジメチル-β-アラニンアミド
【化９４】
2005536517.tif 000095
【０２４３】
水(1.56mL)及びアセトニトリル(0.78mL)中のN1-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-N3,N3-ジメチル-β-アラニンアミド(b,上記)(207mg,0.782mmol)及び四臭化炭素(52mg,0.156mmol)の混合物を90℃で4h加熱した。その後反応物を水で希釈し、濃縮して、生成物を橙色油(172mg,収率100％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.78(s,1H),9.86(s,1H),7.84(quartet,4H),3.36(s,6H),2.92(t,2H),2.75(d,1H),2.46(d,1H).ES-MSm/z221(MH+)。
【０２４４】
中間体の実施例EE
N-(4-ホルミルフェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド
【化９５】
2005536517.tif 000096
【０２４５】
ジクロロメタン(10mL)中の4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリン(250mg,1.513mmol)及びピリジン(245μL,3.026mmol)の混合物に、0℃で、ジクロロメタン(2mL)中の(2-メトキシエトキシ)アセチルクロリド(231mg,1.513mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物をこの温度で1h、次にRTで1.5h撹拌した。その後混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中25％酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色油(70mg,収率26％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.06(s,1H),9.86(s,1H),7.84(m,4H),4.11(s,2H),3.65(dd,2H),3.50(dd,2H),3.26(s,3H)。
【０２４６】
中間体の実施例FF
N-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド
a.    2-クロロ-N-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]アセトアミド
【化９６】
2005536517.tif 000097
【０２４７】
ジエチルエーテル(10mL)中の4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)アニリン(1.0g,6.05mmol)、クロロアセチルクロリド(0.5mL,6.66mmol)及びピリジン(1.5mL,18.15mmol)の混合物を0℃で30分撹拌した。反応物を酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中30％酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色固体(810mg,収率55％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.36(s,1H),7.58(d,2H),7.37(d,2H),5.65(s,1H),4.23(s,2H),4.01(m,2H),3.90(m,2H)。
【０２４８】
b.N-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド
【化９７】
2005536517.tif 000098
【０２４９】
エタノール(20mL)中の2-クロロ-N-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]アセトアミド(a,上記)(200mg,0.827mmol)、1-メチルピペラジン(0.28mL,2.481mmol)及びピリジン(0.13mL,1.654mmol)の混合物を還流させながら7h加熱した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20％メタノール)によって精製して、生成物を黄色固体(189mg,収率80％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.73(s,1H),7.61(d,2H),7.34(d,2H),5.63(s,1H),4.01(m,2H),3.94(m,2H),3.10(m,6H),2.35(m,2H),2.15(s,3H)。
【０２５０】
c.N-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド
【化９８】
2005536517.tif 000099
【０２５１】
水(1.24mL)及びアセトニトリル(0.62mL)中のN-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(b,上記)(189mg,0.619mmol)及び四臭化炭素(41mg,0.124mmol)の混合物を90℃で4h加熱した。その後反応物を水で希釈し、濃縮して、生成物を橙色油(162mg,収率100％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.19(s,1H),9.86(s,1H),7.83(m,4H),4.43(s,2H),3.28(m,4H),2.74(m,2H),2.63(s,3H).ES-MSm/z262(MH+)。
【０２５２】
中間体の実施例GG
4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシベンズアルデヒド
【化９９】
2005536517.tif 000100
【０２５３】
DMF(12mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.34g,10.97mmol)及び2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(1.95g,13.54mmol)の混合物に、K2CO3(6.04g,3.23mmol)を添加した。混合物を還流させながら12h加熱した。残渣をH2O及びEtOAc間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(10％MeOH/CH2Cl2)によって精製して、4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシベンズアルデヒド(220mg,10％)を橙色液体として取得した。 
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.82(d,2H),7.01(d,2H),4.16(t,2H),2.79(t,2H),2.37(s,6H)。
【０２５４】
中間体の実施例HH
4-[(メチルスルホニル)メチル]ベンズアルデヒド
【化１００】
2005536517.tif 000101
【０２５５】
U18806/48/1
エタノール(5mL)中の4-(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(100mg,0.503mmol)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(56mg,0.553mmol)の混合物を100℃で2h加熱した。その後反応混合物を酢酸エチル及び水間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、生成物を白色固体(85mg,収率85％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),7.93(d,2H),7.62(d,2H),4.62(s,2H),2.93(s,3H)。
【０２５６】
中間体の実施例JJ
3-メチルイソニコチンアルデヒド
【化１０１】
2005536517.tif 000102
【０２５７】
トルエン(25mL)中の3-(メチルチオ)イソニコチノニトリル(0.510g,3.75mmol)に、THF中のDibal-H(5.62mL,5.62mmol)の溶液を添加した。2h後、5％H2SO4溶液(50mL)を添加し、16h撹拌した。1NNaOHの溶液を添加してpHを塩基性とし、その後混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表記化合物をLC/MSによる純度〜40％で取得した。 
中間体の実施例KK
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.2-(1-エトキシブチリデン)マロノニトリル
【化１０２】
2005536517.tif 000103
【０２５８】
トリエチルオルトブチラート(6.9mL,31.9mmole)及びマロニトリル(2.00mL,31.8mmole)の混合物を140℃で30分加熱した。反応の経過中、蒸留によってエタノールを除去した。反応混合物を冷却して、生成物を黄色油(5.02g,96％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):δ4.42(q,2H),2.60(t,2H),1.67(m,2H),1.44(t,3H),1.04(t,3H)ppm。
【０２５９】
b.5-アミノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化１０３】
2005536517.tif 000104
【０２６０】
エタノール(65mL)中の2-(1-エトキシブチリデン)マロノニトリル(a,上記)(2.836g,17.3mmole)の溶液に、3-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(3.016g,17.3mmole)及びトリエチルアミン(5.00mL,35.9mmole)を添加した。生成した溶液を還流させながら3h加熱し、その後RTまで冷却し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル(2:1,150mL)間で分配した。水性層を酢酸エチル(1x50mL)で抽出し、まとめた有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を赤色油(3.49g,79％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ7.38(t,1H),7.04(dd,1H),7.00(m,1H),6.94(dd,1H),6.63(s,2H),3.79(s,3H),2.48(t,2H),1.64(m,2H),0.92(t,3H)ppm。
【０２６１】
c.1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化１０４】
2005536517.tif 000105
【０２６２】
ギ酸(50mL)中の5-アミノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(b,上記)(3.49g,13.6mmole)の溶液を還流させながら一晩加熱した。RTまで冷却した後、溶液を濃縮した。残渣をエーテルとともに摩砕して、生成物を淡桃色固体(2.32g,60％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ12.36(s,1H),8.13(m,1H),7.62(m,2H),7.42(t,1H),6.92(dd,1H),3.80(s,3H),2.85(t,2H),1.76(m,2H),0.94(t,3H)ppm。
【０２６３】
d.4-クロロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１０５】
2005536517.tif 000106
【０２６４】
オキシ塩化リン(20mL)中の1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(c,上記)(2.32g,8.16mmole)の溶液を還流させながら3h加熱した。溶液をRTまで冷却し、氷上に徐々に注ぎ入れた。生成した混合物をメチレンクロリド(4x50mL)で抽出した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、生成物を茶色固体(2.70g)として取得し、これをそれ以上精製しないで使用した。
【０２６５】
1HNMR(CDCl3):δ8.80(s,1H),7.77(m,2H),7.43(t,1H),6.90(dd,1H),3.90(s,3H),3.15(t,2H),1.90(m,2H),1.09(t,3H)ppm。
【０２６６】
e.4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１０６】
2005536517.tif 000107
【０２６７】
エタノール(50mL)中の4-クロロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(d,上記)(2.70g,8.92mmole)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.70mL,54.6mmole)を添加した。溶液を還流させながら3h加熱し、その後RTまで冷却し、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)とともに2h撹拌し、その後ろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、生成物を黄褐色固体(2.19g,82％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):δ8.50(s,1H),7.71(m,2H),7.37(t,1H),6.83(dd,1H),3.87(s,3H),2.94(t,2H),1.85(m,2H),1.06(t,3H)ppm。
【０２６８】
中間体の実施例LL
4-ヒドラジノ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
a.2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピリデン)マロノニトリル
【化１０７】
2005536517.tif 000108
【０２６９】
THF(50mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60％分散物、3.71g,92.8mmole)の懸濁液に、0℃で、THF(10mL)のマロニトリル(2.90mL,46.1mmole)の溶液を添加した(気体発生!)。生成した混合物を15分間撹拌し、イソブチリルクロリド(4.80mL,45.8mmole)を添加した。生成した溶液を0℃で3h、その後RTで一晩撹拌した。飽和リン酸１塩基カリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、生成物を黄色固体として取得し、これをそれ以上精製しないで使用した。
【０２７０】
1HNMR(DMSO):δ2.72(m,1H),0.90(d,6H)ppm。
【０２７１】
b.2-(1-メトキシ-2-メチルプロピリデン)マロノニトリル
【化１０８】
2005536517.tif 000109
【０２７２】
ジオキサン/水(6:1,100mL)中の2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピリデン)マロノニトリル(a,上記)の溶液に、固体炭酸水素ナトリウム(19.374g,231mmole)及び硫酸ジメチル(20.0mL,211mmole)を添加した。生成した混合物を80℃で5.5時間加熱した。混合物をRTまで冷却し、ブライン(50mL)及び水(50mL)中に注ぎ入れた。２層を分離し、水性層を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。まとめた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。取得した残渣をクロロホルム(100mL)に溶解させ、セライトパッドでろ過した。生成したろ液を濃縮して、生成物を赤色油(7.53g,63％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):δ4.35(s,3H),3.16(m,1H),1.16(d,6H)ppm。
【０２７３】
c.5-アミノ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化１０９】
2005536517.tif 000110
【０２７４】
5-アミノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(中間体の実施例KK)について記載したように、エタノール(100mL)中の2-(1-メトキシ-2-メチルプロピリデン)マロノニトリル(b,上記)(6.46g,43.0mmole)、3-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(7.53g,43.1mmole)及びトリエチルアミン(12.0mL,86.1mmole)から調製して、生成物を橙色油(4.76g,43％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):δ7.38(t,1H),7.04(dd,1H),7.01(m,1H),6.92(dd,1H),4.61(s,2H),3.83(s,3H),3.04(m,1H),1.34(d,6H)ppm。
【０２７５】
d.3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化１１０】
2005536517.tif 000111
【０２７６】
1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(中間体の実施例KK)について記載したように、ギ酸(100mL)中の5-アミノ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(c,上記)(4.76g,18.6mmole)から調製して、生成物を白色固体(2.92g,55％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ12.36(s,1H),8.14(d,1H),7.62(m,2H),7.42(t,1H),6.92(dd,1H),3.80(s,3H),3.31(m,1H),1.33(d,6H)ppm。
【０２７７】
e.4-クロロ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１１１】
2005536517.tif 000112
【０２７８】
4-クロロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例KK)について記載したように、3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(2.92g,10.3mmole)及びオキシ塩化リン(50mL)から調製して、生成物を白色固体(3.03g,97％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):δ8.79(s,1H),7.81(m,2H),7.43(t,1H),6.89(dd,1H),3.90(s,3H),3.74(m,1H),1.50(d,6H)ppm。
【０２７９】
f.4-ヒドラジノ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１１２】
2005536517.tif 000113
【０２８０】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例KK)について記載したように、エタノール(65mL)中の4-クロロ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(3.03g,10.0mmole)及びヒドラジン水和物(1.95mL,62.6mmole)から調製して、生成物を白色固体(2.67g,90％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ8.36(s,1H),7.81(m,1H),7.76(d,1H),7.40(t,1H),6.86(dd,1H),3.80(s,3H),3.66(m,1H),1.29(d,6H)ppm。
【０２８１】
中間体の実施例MM
4-ヒドラジノ-3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
b.2-(1-エトキシプロピリデン)マロノニトリル
【化１１３】
2005536517.tif 000114
【０２８２】
2-(1-エトキシブチリデン)マロノニトリル(中間体の実施例KK)について記載したように、マロニトリル(6.30Ml,100mmole)及びトリエチルオルトプロピオナート(20.0mL,99.4mmole)から調製して、生成物を黄色油(15.832g,100％)として取得した。 
1HNMR(CDCl3):d4.45(q,2H),2.64(q,2H),1.44(t,3H),1.25(t,3H)ppm。
【０２８３】
c.5-アミノ-3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【化１１４】
2005536517.tif 000115
【０２８４】
5-アミノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(中間体の実施例KK)について上に記載したように、2-(1-エトキシプロピリデン)マロノニトリル(2.584g,17.2mmole)及び3-メトキシフェニルヒドラジン(2.998g,17.2mmole)から調製して、生成物を黄色固体(1.85g,44％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ7.38(t,1H),7.02(d,1H),6.99(m,1H),6.94(dd,1H),6.63(s,2H),3.79(s,3H),2.51(q,2H),1.18(t,3H)ppm。
【０２８５】
d.1-(3-メトキシフェニル)-3-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
【化１１５】
2005536517.tif 000116
【０２８６】
1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(中間体の実施例KK)について記載したように、ギ酸(40mL)中の5-アミノ-3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(c,上記)(1.0g,4.13mmole)から調製して、生成物を白色固体(0.9g,81％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ12.36(s,1H),8.14(s,1H),7.63(m,2H),7.42(t,1H),6.93(dd,1H),3.80(s,3H),2.89(q,2H),1.29(t,3H)ppm。
【０２８７】
e.4-クロロ-3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１１６】
2005536517.tif 000117
【０２８８】
4-クロロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例KK)について記載したように、3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(0.9g,3.3mmole)及びオキシ塩化リン(3.7mL)から調製して、生成物を白色固体(913mg,95％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ8.92(s,1H),7.74(m,2H),7.49(t,1H),6.98(dd,1H),3.83(s,3H),3.15(q,2H),1.38(t,3H)ppm。
【０２８９】
f.4-ヒドラジノ-3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１１７】
2005536517.tif 000118
【０２９０】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例KK)について記載したように、エタノール(20mL)中の4-クロロ-3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(913mg,3.12mmole)及びヒドラジン水和物(0.9mL,18.72mmole)から調製して、生成物を白色固体(0.81g,91％)として取得した。 
1HNMR(DMSO):δ8.37(s,1H),7.78(m,2H),7.40(t,1H),6.86(dd,1H),4.76(broads,2H),3.80(s,3H),3.03(q,2H),1.24(t,3H)ppm。
【実施例１】
【０２９１】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１１８】
2005536517.tif 000119
【０２９２】
撹拌下のエタノール(5ml)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(52mg,0.22mmol)(中間体の実施例A)の溶液に、ニコチンアルデヒド(28mg,0.26mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約3h還流させ、RTまで冷却し、ろ過して、生成物を白色固体(30mg,41％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.39(s,1H),8.91,(s,1H),8.64(s,1H),8.62(d,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),8.30(d,1H),8.03(s,1H),7.99(d,1H),7.52(dd,1H),7.44(t,1H),7.17(d,1H),2.41(s,3H)ppm;ES-MSm/z330(MH+)。
【実施例２】
【０２９３】
6-クロロニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１１９】
2005536517.tif 000120
【０２９４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)及び6-クロロニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),8.75(d,1H),8.64(s,1H),8.51(s,1H),8.38(dd,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.99(d,1H),7.61(d,1H),7.43(t,1H),7.18(d,1H),2.40(s,3H)ppm。
【実施例３】
【０２９５】
6-メトキシニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１２０】
2005536517.tif 000121
【０２９６】
DMSO(3mL)中の6-クロロニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(0.075g;0.21mmol)(実施例2)及びナトリウムメトキシド(0.080g;1.51mmol)の混合物を105℃で1h加熱した。溶液をRTまで冷却し、その後水(25mL)及び1NHCl(15mL)を添加した。固体をろ過し、MeOH(3mL)で、次にEt2O(5mL)で洗浄し、乾燥して、表記化合物(34mg)を灰白色粉末(45％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),8.67(s,1H),8.51(s,2H),8.36-8.33(m,2H),8.07-8.02(m,2H),7.48(t,1H),7.22(d,1H),7.00(d,1H),3.95(s,3H),2.56(s,3H)ppm。
【実施例４】
【０２９７】
4-((E)-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１２１】
2005536517.tif 000122
【０２９８】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.26-12.10(mbr,2H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.10-7.99(m,4H),7.97-7.94(m,1H),7.46(t,1H),7.21(d,2H),2.43(s,3H)ppm;ES-MSm/z373(MH+)。
【実施例５】
【０２９９】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド
【化１２２】
2005536517.tif 000123
【０３００】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例4)(45mg,0.120mmol)の溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.02mL,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで1h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(18mg,収率34％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.66(s,1H),8.54-8.48(m,2H),8.35(s,1H),8.09-7.84(m,6H),7.45(t,1H),7.20(d,1H),3.46-3.32(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.42(s,3H),2.23(s,6H)ppm;ES-MSm/z443(MH+)。
【実施例６】
【０３０１】
4-((E)-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
【化１２３】
2005536517.tif 000124
【０３０２】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例4)(45mg,0.12mmol)の溶液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで約16h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(48mg,収率84％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),8.83(t,1H),8.68(s,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.09-7.96(m,2H),7.94(s,4H),7.46(t,1H),7.24-7.19(m,1H),3.70(q,2H),3.41(q,2H),3.05(s,3H),2.42(s,3H)ppm;ES-MSm/z478(MH+)。
【実施例７】
【０３０３】
4-((E)-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンズアミド
【化１２４】
2005536517.tif 000125
【０３０４】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例4)(45mg,0.12mmol)の溶液に、3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036ml,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで3h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(5mg,収率9％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),8.69-8.62(m,2H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.09-8.00(m,2H),7.99-7.88(m,4H),7.46(t,1H),7.25-7.18(m,1H),3.40-3.25(m,2H),2.55-2.44(m,6H),2.42(s,3H),1.75-1.63(m,6H)ppm.ES-MSm/z483(MH+)。
【実施例８】
【０３０５】
ニコチンアルデヒド[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１２５】
2005536517.tif 000126
【０３０６】
無水エタノール15mL中の1-(3-ブロモフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例B)(0.095g,0.28mmol)の懸濁液に、ニコチンアルデヒド(0.031mL,0.33mmol)及びピロリジン2滴を添加した。混合物を還流させながら3h加熱した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿した固体をろ過によって回収し、真空下で乾燥して、生成物0.081g(67％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.90(s,1H),8.70(s,1H),8.65(m,1H),8.55(m,2H),8.35(s,1H),8.30(dd,2H),7.50(m,4H)ppm;ES-MSm/z394(M+),396(M+2)。
【実施例９】
【０３０７】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１２６】
2005536517.tif 000127
【０３０８】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例B)(0.070g,0.23mmol)を無水エタノール中のイソニコチンアルデヒド(0.073g,0.68mmol)で処理して、生成物66mg(73％)を灰白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.60(brs,1H),8.70(s,1H),8.67(d,2H),8.55(d,2H),8.26(m,2H),7.79(d,2H),7.54(m,2H)ppm;ES-MSm/z396(M+2)
【実施例１０】
【０３０９】
6-クロロニコチンアルデヒド[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１２７】
2005536517.tif 000128
【０３１０】
1-(3-ブロモフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例B)(0.100g,0.33mmol)、6-クロロニコチンアルデヒド(0.046g,0.33mmol)、及び無水エタノール10mLの混合物を還流させながら18h加熱した。室温まで冷却後、固体生成物をろ過によって回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色粉末0.115g(82％)を取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.50(brs,1H),8.75(s,1H),8.70(s,1H),8.55(d,2H),8.40(d,1H),8.30(s,1H),8.25(d,1H),7.65(d,1H),7.55(m,2H)ppm。
【実施例１１】
【０３１１】
6-メトキシニコチンアルデヒド[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１２８】
2005536517.tif 000129
【０３１２】
ジメチルスルホキシド5mL中の6-クロロニコチンアルデヒド[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例10)(0.114g,0.27mmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(0.086g,1.59mmol)を添加した。混合物を100℃で2時間加熱して、均質溶液を生成させた。室温まで冷却後、水(5mL)を添加し、沈殿した固体をろ過によって回収し、水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で2時間乾燥して、黄褐色固体73mg(64％)を取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.30(brs,1H),8.64(s,1H),8.51(d,2H),8.45(s,1H),8.26(m,3H),7.52(m,2H),6.93(d,1H),3.90(s,3H)ppm;ES-MSm/z424(M),426(M+2)
【実施例１２】
【０３１３】
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１２９】
2005536517.tif 000130
【０３１４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、1-(3-ブロモフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例B)及び4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.26(d,1H),8.17(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.32(s,1H),7.19(d,1H),6.85(d,1H),3.86(s,3H)ppm.ES-MSm/z440(MH+)
【実施例１３】
【０３１５】
4-((E)-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１３０】
2005536517.tif 000131
【０３１６】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例B)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.27-12.37(mbr,2H),8.71(s,1H),8.57(s,2H),8.37(s,1H),8.32-7.24(m,1H),8.04(d,2H),7.95(d,2H),7.60-7.48(m,2H)ppm;ES-MSm/z439(MH+)。
【実施例１４】
【０３１７】
4-((E)-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド
【化１３１】
2005536517.tif 000132
【０３１８】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例13)(45mg,0.120mmol)の溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.02mL,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで1h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(37mg,収率61％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),8.69(s,1H),8.65-8.52(m,2H),8.35(s,1H),8.33-8.22(m,1H),8.10-7.85(m,5H),7.59-7.50(m,2H),3.46-3.32(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.30(s,6H)ppm;ES-MSm/z509(MH+)。
【実施例１５】
【０３１９】
4-((E)-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
【化１３２】
2005536517.tif 000133
【０３２０】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例13)(53mg,0.12mmol)の溶液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05ml,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで16h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(45mg,収率69％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),8.84(t,1H),8.72(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.33-8.26(m,1H),7.94(s,5H),7.59-7.53(m,2H),3.71(q,2H),3.42(q,2H),3.05(s,3H)ppm;ES-MSm/z544(MH+)。
【実施例１６】
【０３２１】
ニコチンアルデヒド[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１３３】
2005536517.tif 000134
【０３２２】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例C)(0.0647g,0.22mmol)を無水エタノール中のニコチンアルデヒド(0.025mL,0.26mmol)で処理して、生成物0.051g(61％)を灰白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.30(brs,1H),8.90(s,1H),8.60(m,2H),8.30(m,3H),7.50(m,2H),7.40(d,1H),7.30(d,1H)7.10(t,1H),3.70(s,3H)ppm.ES-MSm/z346(MH+)
【実施例１７】
【０３２３】
イソニコチンアルデヒド[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１３４】
2005536517.tif 000135
【０３２４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例C)(0.070g,0.24mmol)をイソニコチンアルデヒド(0.068mL,0.72mmol)で処理して、生成物0.0335gを明黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.40(brs,1H),8.67(d,2H),8.60(s,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.77(d,2H),7.53(t,1H),7.41(dd,1H)7.25(d,1H),7.11(t,1H),3.75(s,3H)ppm;ES-MSm/z345(MH+)。
【実施例１８】
【０３２５】
tert-ブチル4-((E)-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１３５】
2005536517.tif 000136
【０３２６】
イソニコチンアルデヒド[1-(2-メトキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例17)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例C)(0.070g,0.24mmol)を無水エタノール7mL中のtert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(0.102g,0.48mmol)及びピロリジン1滴で処理した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をジクロロメタン:メタノール/95:5でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純生成物49mg(45％)を取得した。 
1HNMR(DMSO)δ11.75(brs,1H),8.33(s,1H),8.22(s,1H),7.57(d,1H),7.51(t,1H),7.37(d,1H),7.24(d,1H),7.09(t,1H),3.97(d,2H),3.68(s,3H),2.90(brm,2H),2.50(m,2H),1.89(d,2H),1.38(s,9H)ppm;APCI-MSm/z451(MH+)。
【実施例１９】
【０３２７】
6-アミノニコチンアルデヒド[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン=トリフルオロアセタート
【化１３６】
2005536517.tif 000137
【０３２８】
4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例C)(0.070g,0.24mmol)、tert-ブチル5-ホルミルピリジン-2-イルカルバマート(0.106g,0.48mmol)、ピロリジン1滴、及び無水エタノール7mLの混合物を還流させながら6時間加熱した。冷却した反応混合物をろ過した。回収した固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、室温で30分、トリフルオロ酢酸1mLで処理し、その後蒸発乾固させた。残渣をメタノール中に入れ、混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を逆相HPLC(C18カラム、5-50％アセトニトリル/水/0.1％ギ酸勾配)によって精製して、純生成物5mgを取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.58(d,1H),8.52(dd,1H),8.30(m,2H),8.19(s,1H),7.53(t,1H),7.40(dd,1H),7.26(d,1H),7.10(m,2H),5.40(brs,2H),3.70(s,3H)ppm;ES-MSm/z361(MH+)。
【実施例２０】
【０３２９】
6-クロロニコチンアルデヒド[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１３７】
2005536517.tif 000138
【０３３０】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例C)及び6-クロロニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),8.75(s,1H),8.58(s,1H),8.38(d,1H),8.33(s,1H),8.31(s,1H),7.61(d,1H),7.53(t,1H),7.40(d,1H),7.26(d,1H),7.11(t,1H),3.70(s,3H)ppm。
【実施例２１】
【０３３１】
6-メトキシニコチンアルデヒド[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１３８】
2005536517.tif 000139
【０３３２】
DMSO(3mL)中の6-クロロニコチンアルデヒド[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例20)(0.075g;0.20mmol)及びナトリウムメトキシド(0.080g;1.51mmol)の混合物を105℃で1h加熱した。溶液をRTまで冷却し、その後水(25mL)及び1NHCl(15mL)を添加した。固体をろ過し、MeOH(3mL)で、次にEt2O(5mL)で洗浄し、乾燥して、表記化合物(41mg)を灰白色粉末(55％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),8.59(s,1H),8.51(d,1H),8.39-8.31(m,3H),7.56(t,1H),7.45(d,1H),7.30(d,1H),7.15(t,1H),6.99(d,1H),3.94(s,3H),3.74(s,3H)ppm。
【実施例２２】
【０３３３】
4-((E)-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１３９】
2005536517.tif 000140
【０３３４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例C)(0.070g,0.24mmol)を4-カルボキシベンズアルデヒド(0.108g,0.72mmol)で処理した。粗固体生成物をメタノールとともに摩砕し、真空下で乾燥して、純生成物14mg(15％)を明黄色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.60(s,1H),8.34(d,2H),8.04(s,1H),8.02(d,2H),7.93(d,2H),7.53(t,1H),7.42(d,1H),7.26(d,1H),7.11(t,1H),3.75(s,3H)ppm;APCI-MSm/z388(MH+)。
【実施例２３】
【０３３５】
4-((E)-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド塩酸塩
【化１４０】
2005536517.tif 000141
【０３３６】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例22)(47mg,0.12mmol)の溶液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで16h撹拌し、その後水及びジエチルエーテル間で分配した。水性層を1NHClで酸性にし、その後濃縮した。生成した固体をエタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、ろ過によって回収して、純生成物(48mg,収率81％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.83-12.08(sbr,1H),8.89-8.83(m,1H),8.62(s,1H),8.35(s,1H),8.35(s,1H),7.94(s,4H),7.90-7.82(m,2H),7.48(t,1H),6.99-6.92(m,1H),3.84(s,3H),3.71(q,2H),3.42(q,2H),3.05(s,3H)ppm;ES-MSm/z494(MH+)。
【実施例２４】
【０３３７】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
2005536517.tif 000142
【０３３８】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、4-ヒドラジノ-1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例D)(65mg,0.21mmol)及びN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド(中間体の実施例U)(162mg,0.0.63mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を白色固体(81mg,76％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)12.58(s,1H),10.11(s,1H),9.22(t,1H),8.75(s,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),8.19(m,2H),8.07(d,2H),7.94(d,2H),7.88(t,1H),3.15(s,4H),2.76(s,6H)δppm;ES-MSm/z510(MH+)。
【実施例２５】
【０３３９】
4-((E)-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１４２】
2005536517.tif 000143
【０３４０】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン塩酸塩(中間体の実施例D)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.67-12.31(sbr,1H),9.23(s,1H),8.80-8.72(m,2H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.24-8.18(m,1H),8.08-8.00(m,2H),7.98-7.84(m,3H)ppm。
【実施例２６】
【０３４１】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド
【化１４３】
2005536517.tif 000144
【０３４２】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例25)(39mg,0.10mmol)の溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.02mL,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで1h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(23mg,収率40％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),9.23(s,1H),8.80-8.72(m,2H),8.60(s,1H),8.58-8.50(m,1H),8.36(s,1H),8.26-8.15(m,1H),7.98-7.84(m,5H),3.46-3.32(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.25(s,6H)ppm;ES-MSm/z474(MH+)。
【実施例２７】
【０３４３】
N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-((E)-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド
【化１４４】
2005536517.tif 000145
【０３４４】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例25)(48mg,0.12mmol)の溶液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで16h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(49mg,収率80％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),9.22(s,1H),8.84(t,1H),8.78-8.70(m,2H),8.60(s,1H),8.35(s,1H),8.21-8.16(m,1H),7.94(s,4H),7.92-7.83(m,1H),3.70(q,2H),3.46-3.38(m,2H),3.05(s,3H)ppm;ES-MSm/z509(MH+)。
【実施例２８】
【０３４５】
N-(3-4-[(2E)-2-(ピリジン-4-イルメチレン)ヒドラジノ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルフェニル)アセトアミド
【化１４５】
2005536517.tif 000146
【０３４６】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]アセトアミド塩酸塩(中間体の実施例E)(80mg,0.25mmol)及びイソニコチンアルデヒド(90mg,0.85mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を白色固体(53mg,57％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.52(s,1H),10.19(s,1H),8.69(m,3H),8.52(d,2H),8.28(s,1H),7.93(d,1H),7.80(d,2H),7.57(d,1H),7.47(t,1H),2.08(s,3H)ppm.ES-MSm/z373(MH+)。
【実施例２９】
【０３４７】
N-(3-4-[(2E)-2-(ピリジン-4-イルメチレン)ヒドラジノ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルフェニル)ブタンアミド
【化１４６】
2005536517.tif 000147
【０３４８】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]ブタンアミド塩酸塩(中間体の実施例F)(100mg,0.25mmol)及びイソニコチンアルデヒド(100mg,0.94mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を淡黄色固体(95mg,95％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.51(s,1H),10.12(s.1H),8.68(m,3H),8.51(d,2H),8.29(s,1H),7.92(d,1H),7.79(d,2H),7.60(d,1H),7.47(t,1H),2.33(t,2H),1.63(m,2H),0.93(t,3H)ppm;ES-MSm/z401(MH+)。
【実施例３０】
【０３４９】
N-(3-4-[(2E)-2-(ピリジン-4-イルメチレン)ヒドラジノ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルフェニル)ベンズアミド
【化１４７】
2005536517.tif 000148
【０３５０】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、N-[3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩(中間体の実施例G)(65mg,0.17mmol)及びイソニコチンアルデヒド(100mg,0.94mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を白色固体(35mg,47％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.52(s,1H),10.51(s,1H),8.69(m,4H),8.56(s,1H),8.29(s,1H),8.01(m,3H),7.79(m,3H),7.59(m,4H)ppm;ES-MSm/z435(MH+)。
【実施例３１】
【０３５１】
イソニコチンアルデヒド1-[3-(ペンチルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラゾン
【化１４８】
2005536517.tif 000149
【０３５２】
イソニコチンアルデヒド[1-(2-メトキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例17)についての一般的操作法にしたがって、3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-ペンチルアニリン塩酸塩(中間体の実施例H)(42mg,0.12mmol)及びイソニコチンアルデヒド(50mg,0.47mmol)から、表記化合物を調製して、不純生成物を緑色固体として取得した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチレンクロリド中3％メタノール)によって精製して、純生成物(21mg,44％)を取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.47(s,1H),8.67(m,3H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.79(d,2H),7.37(d,2H),7.21(t,1H),6.55(d,1H),5.94(t,1H),3.04(q,2H),1.59(t,2H),1.34(brs,4H),0.89(t,3H)ppm;ES-MSm/z401(MH+)。
【実施例３２】
【０３５３】
イソニコチンアルデヒド(1-3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン
【化１４９】
2005536517.tif 000150
【０３５４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、N-(シクロプロピルメチル)-3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)アニリン塩酸塩(中間体の実施例I)(48mg,0.14mmol)及びイソニコチンアルデヒド(55mg,0.52mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を黄褐色固体(37mg,69％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.47(s,1H),8.67(m,3H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),7.79(d,2H),7.40(d,2H),7.22(t,1H),6.58(d,1H),6.05(brs,1H),2.95(t,2H),1.07(m,1H),0.48(dd,2H),0.24(dd,2H)ppm;ES-MSm/z385(MH+)。
【実施例３３】
【０３５５】
イソニコチンアルデヒド1-[3-(プロピルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラゾン
【化１５０】
2005536517.tif 000151
【０３５６】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-プロピルアニリン塩酸塩(中間体の実施例J)(51mg,0.16mmol)及びイソニコチンアルデヒド(55mg,0.52mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を黄褐色固体(41mg,69％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.48(s,1H),8.67(m,3H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.79(d,2H),7.37(d,2H),7.22(t,1H),6.55(d,1H),5.96(brs,1H),3.02(brs,2H),1.60(m,2H),0.96(t,3H)ppm;ES-MSm/z373(MH+)。
【実施例３４】
【０３５７】
イソニコチンアルデヒド1-[3-(イソブチルアミノ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラゾン
【化１５１】
2005536517.tif 000152
【０３５８】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、3-(4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-イソブチルアニリン塩酸塩(中間体の実施例K)(60mg,0.18mmol)及びイソニコチンアルデヒド(60mg,0.57mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を黄褐色固体(44mg,63％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.47(s,1H),8.67(m,3H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.79(d,2H),7.37(d,2H),7.21(t,1H),6.56(d,1H),6.02(t,1H),2.87(t,2H),1.87(m,1H),0.95(d,6H)ppm;ES-MSm/z387(MH+)。
【実施例３５】
【０３５９】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１５２】
2005536517.tif 000153
【０３６０】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、1-(3-エトキシフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例L)(0.050g,0.185mmol)をイソニコチンアルデヒド(0.059g,0.55mmol)で処理して、生成物0.051g(77％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.50(brs,1H),8.75(m,3H),8.58(s,1H),8.30(s,1H),7,85(m,4H),7.49(t,1H),6.96(d,1H),4.14(q,2H),1.40(t,3H)ppm;ES-MSm/z360(MH+)。
【実施例３６】
【０３６１】
ニコチンアルデヒド[1-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１５３】
2005536517.tif 000154
【０３６２】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、1-(3-エトキシフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例L)(0.050g,0.185mmol)をニコチンアルデヒド(0.059g,0.55mmol)で処理して、生成物0.057g(86％)を白色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.45(brs,1H),8.95(s,1H),8.70(s,1H),8.66(d,1H),8.55(s,1H),8.36(m,2H),7.86(m,2H),7.56(dd,1H),7.49(t,1H),6.96(d,1H),4.14(q,2H),1.40(t,3H)ppm;ES-MSm/z360(MH+)。
【実施例３７】
【０３６３】
イソニコチンアルデヒド1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルヒドラゾン
【化１５４】
2005536517.tif 000155
【０３６４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例M)(0.050g,0.161mmol)をイソニコチンアルデヒド(0.051g,0.48mmol)で処理して、生成物0.047g(73％)を淡黄色固体として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.60(brs,1H),8.77(s,1H),8.71(d,2H),8.63(s,1H),8.39(m,2H),8.32(s,1H),7.83(d,2H),7.76(t,1H),7.41(d,1H)ppm;ES-MSm/z400(MH+)。
【実施例３８】
【０３６５】
イソニコチンアルデヒド[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１５５】
2005536517.tif 000156
【０３６６】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)及びイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),8.67(d,2H),8.63(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),8.03(d,2H),7.79(d,2H),7.12(d,2H),3.81(s,3H)ppm。
【実施例３９】
【０３６７】
tert-ブチル4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化１５６】
2005536517.tif 000157
【０３６８】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)及びtert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.38(s,2H),8.03(d,2H),7.58(d,1H),7.12(d,2H),4.05-3.93(m,2H),3.81(s,3H),2.96-2.76(m,2H),2.63-2.53(m,1H),1.99-1.84(m,2H),1.46-1.36(m,11H)ppm。
【実施例４０】
【０３６９】
ピペリジン-4-カルバルデヒド[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン=トリフルオロアセタート
【化１５７】
2005536517.tif 000158
【０３７０】
tert-ブチル4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例39)(37mg,0.140mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びTFA(0.5mL)の溶液をRTで3h撹拌した。生成した混合物を濃縮し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ過によって回収して、生成物を白色固体(23mg,収率35％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.10-11.78(sbr,1H),8.40(d,2H),8.03(d,2H),7.62(s,1H),7.12(d,2H),3.81(s,3H),3.46-3.30(m,2H),3.06-2.90(m,2H),2.80-2.66(m,1H),2.16-2.02(m,2H),1.77-1.61(m,2H)ppm;ES-MSm/z352(MH+)。
【実施例４１】
【０３７１】
4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１５８】
2005536517.tif 000159
【０３７２】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例N)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.60-12.19(sbr,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),8.36(s,1H),8.12-8.01(m,4H),7.97-7.90(m,2H),7.14(d,2H),3.82(s,3H)ppm。
【実施例４２】
【０３７３】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド
【化１５９】
2005536517.tif 000160
【０３７４】
DMF(4ml)中の4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例41)(47mg,0.120mmol)の溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.02ml,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036ml,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05ml,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで1h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(22mg,収率40％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.63(s,1H),8.53(t,1H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.10-7.99(m,2H),7.97-7.89(m,4H),7.13(d,2H),3.82(s,3H),3.46-3.32(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.25(s,6H)ppm;ES-MSm/z459(MH+)。
【実施例４３】
【０３７５】
4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
【化１６０】
2005536517.tif 000161
【０３７６】
DMF(4ml)中の4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例41)(47mg,0.12mmol)の溶液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036ml,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05ml,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで16h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(45mg,収率76％)を取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.81(t,1H),8.63(s,1H),8.46(s,1H),8.33(s,1H),8.04(d,2H),7.99-7.92(m,4H),7.92(d,2H),3.80(s,3H),3.70-3.64(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.30(s,3H)ppm;ES-MSm/z494(MH+)。
【実施例４４】
【０３７７】
4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンズアミド
【化１６１】
2005536517.tif 000162
【０３７８】
DMF(4ml)中の4-((E)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例41)(47mg,0.12mmol)の溶液に、3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036ml,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05ml,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで3h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(18mg,収率21％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.66-8.60(m,2H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.06(d,2H),7.99-7.88(m,4H),7.13(d,2H),3.82(s,3H),3.35-3.28(m,2H),2.55-2.25(m,6H),1.75-1.63(m,6H)ppm;ES-MSm/z499(MH+)。
【実施例４５】
【０３７９】
tert-ブチル5-((E)-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピリジン-2-イルカルバマート
【化１６２】
2005536517.tif 000163
【０３８０】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例O)及びtert-ブチル5-ホルミルピリジン-2-イルカルバマートから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),10.08(s,1H),8.64(s,1H),8.57(d,1H),8.47(s,1H),8.32-8.28(m,2H),8.08(d,2H),7.95(d,1H),7.37(d,2H),2.37(s,3H),1.48(s,9H)ppm;ES-MSm/z445(MH+)。
【実施例４６】
【０３８１】
6-アミノニコチンアルデヒド[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１６３】
2005536517.tif 000164
【０３８２】
tert-ブチル5-((E)-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピリジン-2-イルカルバマート(実施例45)(76mg,0.171mg)、ジクロロメタン(5ml)、及びTFA(1ml)の溶液をRTで2h撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、溶液をろ過した。ろ液を濃縮して、生成物を固体(32mg,収率54％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),8.64(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.72(s,1H),8.18(s,1H),8.17(d,3H),7.36(d,2H),7.01(d,1H),2.36(s,3H)ppm;ES-MSm/z336(MH+)。
【実施例４７】
【０３８３】
4-((E)-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１６４】
2005536517.tif 000165
【０３８４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例O)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),8.10-8.03(m,4H),7.95(d,2H),7.38(d,2H),2.38(s,3H)ppm;AP-MSm/z373(MH+)。
【実施例４８】
【０３８５】
4-((E)-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンズアミド
【化１６５】
2005536517.tif 000166
【０３８６】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例47)(45mg,0.12mmol)の溶液に、3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036ml,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで3h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(18mg,収率31％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.65(s,2H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.09(d,2H),7.99-7.88(m,4H),7.38(d,2H),3.40-3.28(m,2H),2.55-2.39(m,6H),2.37(s,3H),1.75-1.63(m,6H)ppm;ES-MSm/z483(MH+)。
【実施例４９】
【０３８７】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド
【化１６６】
2005536517.tif 000167
【０３８８】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例47)(45mg,0.120mmol)の溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.02mL,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで1h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(21mg,収率40％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.10(d,2H),7.96-7.89(m,4H),7.39(d,2H),3.48-3.34(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.38(s,3H),2.23(s,6H)ppm;ES-MSm/z443(MH+)。
【実施例５０】
【０３８９】
4-((E)-[1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１６７】
2005536517.tif 000168
【０３９０】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例P)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),8.68(s,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.09-8.02(m,4H),7.99-7.93(m,2H),7.48(t,1H),7.22(d,1H),2.68(t,2H),1.72-1.61(m,2H),0.94(t,3H)ppm;AP-MSm/z401(MH+)。
【実施例５１】
【０３９１】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド
【化１６８】
2005536517.tif 000169
【０３９２】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例50)(43mg,0.120mmol)の溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.02mL,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで1h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(20mg,収率24％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.96-7.87(m,4H),7.47(t,1H),7.21(d,1H),3.45-3.34(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.50-2.44(m,2H),2.23(s,3H),1.65(m,2H),0.94(t,3H)ppm;ES-MSm/z471(MH+)。
【実施例５２】
【０３９３】
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド[1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１６９】
2005536517.tif 000170
【０３９４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例Q)及び4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),9.58(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),7.33-7.44(m,5H),7.21(b,1H),6.87(d,1H),3.86(s,3H),2.05(s,3H)ppm.ES-MSm/z375(MH+)。
【実施例５３】
【０３９５】
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド[1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１７０】
2005536517.tif 000171
【０３９６】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例Q)及び3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),10.03(s,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),7.37-7.46(m,6H),3.93(s,3H),2.05(s,3H).ES-MSm/z454(MH+)。
【実施例５４】
【０３９７】
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１７１】
2005536517.tif 000172
【０３９８】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例R)及び4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),9.59(s,1H),8.58(s,1H),8.45(s,1H),8.12-8.17(m,3H),7.58(d,1H),7.32(s,1H),7.19(m,2H),6.86(d,1H),3.86(s,3H)ppm.ES-MSm/z379(MH+)。
【実施例５５】
【０３９９】
4-ヒドロキシベンズアルデヒド[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１７２】
2005536517.tif 000173
【０４００】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例R)及び4-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),9.95(s,1H),8.60(s,1H),8.44(s,1H),8.12-8.17(m,3H),7.55-7.64(m,3H),7.16(t,1H),6.86(d,2H).ES-MSm/z349(MH+)。
【実施例５６】
【０４０１】
4-((E)-[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１７３】
2005536517.tif 000174
【０４０２】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例R)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),8.40(s,1H),8.12(m,2H),8.00(d,2H),7.85(d,2H),7.58(m,1H),7.17(t,1H)ppm.ES-MSm/z377(MH+)。
【実施例５７】
【０４０３】
4-ビニルベンズアルデヒド[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１７４】
2005536517.tif 000175
【０４０４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例R)及び4-ビニルベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),8.12(m,2H),7.80(d,2H),7.73(d,2H),7.58(m,1H),7.51(d,1H),7.16(m,1H),6.56(d,1H)ppm.ES-MSm/z403(MH+)。
【実施例５８】
【０４０５】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１７５】
2005536517.tif 000176
【０４０６】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例R)及びイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),8.64(s,3H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),8.10(m,2H),7.73(d,2H),7.58(m,1H),7.17(t,1H)ppm.ES-MSm/z334(MH+)。
【実施例５９】
【０４０７】
3,4-ジメトキシベンズアルデヒド[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１７６】
2005536517.tif 000177
【０４０８】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例R)及び3,4-ジメトキシベンズアルデヒドから調製した。
【０４０９】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.23(s,1H),8.17(m,2H),7.62(m,1H),7.39(s,1H),7.32(d,1H),7.21(t,1H),7.08(d,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H)ppm.ES-MSm/z393(MH+)。
【実施例６０】
【０４１０】
4-((E)-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化１７７】
2005536517.tif 000178
【０４１１】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、1-(3-クロロフェニル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),8.20(d,1H),8.00(d,2H),7.89(d,2H),7.57(t,1H),7.39(d,1H)ppm。
【実施例６１】
【０４１２】
4-((E)-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
【化１７８】
2005536517.tif 000179
【０４１３】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド(実施例51)について記載した方法を使用して、4-((E)-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例60)及び2-ピペリジン-1-イルエタンアミンから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.39(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.46(m,1H),8.39(m,1H),8.32(s,1H),8.22(d,1H),7.82-7.92(m,4H),7.58(t,1H),7.40(d,1H),3.36(m,2H),2.36-2.46(m,6H),1.47(m,4H),1.35(m,2H)ppm.ES-MSm/z504(MH+)。
【実施例６２】
【０４１４】
4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ベンズアルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン塩酸塩
【化１７９】
2005536517.tif 000180
【０４１５】
EtOH(3mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(50mg,0.17mmol)の溶液に、4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ベンズアルデヒド(62mg,0.25mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して沈殿を回収し、これをHCl-MeOHに溶解させ、真空蒸発させて、固体(32.3mg,収率39％)を取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),8.25-8.24(m,2H),7.74(d,2H),7.62(t,1H),7.44(d,1H),7.25(d,2H),3.68(m,5H),3.13(m,4H)ppm;ES-MSm/z448(MH+)。
【実施例６３】
【０４１６】
3-イミダゾル-1-イル-ベンズアルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン塩酸塩
【化１８０】
2005536517.tif 000181
【０４１７】
EtOH(3mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(50mg,0.17mmol)の溶液に、3-イミダゾル-1-イル-ベンズアルデヒド(52mg,0.25mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して沈殿を回収し、これをHCl-MeOHに溶解させ、真空蒸発させて、固体(82.7mg,99％収率)を取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.86(brs,1H),8.59(s,1H9),8.43(br,2H),8.23-8.26(m,2H),8.06(d,1H),7.99(s,1H),7.88(d,1H),7.78(t,1H),7.63(t,1H),7.45(d,1H)ppm;ES-MSm/z415(MH+)。
【実施例６４】
【０４１８】
4-ジメチルアミノメチル-ベンズアルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１８１】
2005536517.tif 000182
【０４１９】
EtOH(3mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(50mg,0.17mmol)の溶液に、4-ジメチルアミノメチル-ベンズアルデヒド(50mg,0.25mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して、純生成物(23.0mg,収率33％)を回収した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.25(brs,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.43(s,1H),8.31(s,1H),8.24(d,1H),7.78(d,2H),7.61(t,1H),7.41-7.43(m3H)3.44(s,2H),2.17(s,6H)ppm;ES-MSm/z406(MH+)。
【実施例６５】
【０４２０】
6-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１８２】
2005536517.tif 000183
【０４２１】
EtOH(3mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(50mg,0.17mmol)の溶液に、6-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド(42mg,0.25mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して、純生成物(56.8mg,収率88％)を回収した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.34(brs,1H),8.68(s,1H),8.52(s,1H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),8.30-8.34(m,2H),8.27(d,1H),8.62(t,1H),7.45(d,1H),6.97(d,1H),3.93(s,3H)ppm;ES-MSm/z380(MH+)。
【実施例６６】
【０４２２】
5-ホルミル-フラン-2-スルホン酸[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１８３】
2005536517.tif 000184
【０４２３】
EtOH(3mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(50mg,0.17mmol)の溶液に、5-ホルミル-フラン-2-スルホン酸=ナトリウム塩(60mg,0.25mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して、純生成物(69mg,収率92％)を回収した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.32(brs,1H),8.65(s,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),8.28(d,1H),8.16(s,1H),7.61(t,1H),7.43(d,1H),6.99(d,1H),6.57(d,1H)ppm;ES-MSm/z419(MH+)。
【実施例６７】
【０４２４】
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン二塩酸塩
【化１８４】
2005536517.tif 000185
【０４２５】
EtOH(5mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(39mg,0.13mmol)の溶液に、2NHCl(0.5mL)及び1-(4-ジエトキシメチル-ベンジル)-4-メチル-ピペラジン(42mg,0.14mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して、純生成物(66mg,収率95％)を回収した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.42(brs,1H),8.71(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,1H),7.88-7.94(m,2H),7.60-7.70(m,2H),7.63(t,1H),7.45(d,1H),3.1-3.6(br,10H),2.81(s,3H)ppm;ES-MSm/z461(MH+)。
【実施例６８】
【０４２６】
4-モルホリン-4-イルメチル-ベンズアルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン塩酸塩
【化１８５】
2005536517.tif 000186
【０４２７】
EtOH(5mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(38mg,0.13mmol)の溶液に、2NHCl(0.5mL)及び4-(4-ジエトキシメチル-ベンジル)-モルホリン(39mg,0.14mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して、純生成物(45mg,収率71％)を回収した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.45(brs,1H),10.60(brs,1H),8.73(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),8.37(s,1H),8.24(d,1H),7.95(d,2H),7.69(d,2H),7.63(t,1H),7.45(d,1H),4.41(m,2H),3.98(m,2H),3.72(m,2H),2.29(m,2H),2.12(m,2H)ppm;ES-MSm/z448(MH+)。
【実施例６９】
【０４２８】
4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル-ベンズアルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン塩酸塩
【化１８６】
2005536517.tif 000187
【０４２９】
EtOH(5mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(32mg,0.11mmol)の溶液に、2NHCl(0.5mL)及びN-[4-(ジメトキシメチル)ベンジル]-2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)エタンアミン(43mg,0.12mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して、純生成物(24mg,収率41％)を回収した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.45(brs,1H),10.03(brs,1H),8.73(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.24(d,1H),7.95(d,2H),7.71(d,2H),7.62(t,1H),7.43(d,1H),4.47(m,2H),3.70(m,4H),3.31(m,4H),3.31(s,6H)ppm;ES-MSm/z494(MH+)。
【実施例７０】
【０４３０】
4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル-ベンズアルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン二塩酸塩
【化１８７】
2005536517.tif 000188
【０４３１】
EtOH(5mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(35mg,0.12mmol)の溶液に、2NHCl(0.5mL)及びN-(4-ジエトキシメチル-ベンジル)-N,N',N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン(48mg,0.13mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して、純生成物(53mg,収率82％)を回収した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.45(brs,1H),10.86(brs,1H),10.50(brs,1H),8.73(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.26(d,1H),7.95(m,2H),7.75(m,2H),7.63(t,1H),7.47(d,1H),4.62(m,1H),4.35(m,1H),3.61(m,2H),2.86(s,6H),2.73(m,2H)ppm;ES-MSm/z463(MH+)。
【実施例７１】
【０４３２】
4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンズアルデヒド[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン二塩酸塩
【化１８８】
2005536517.tif 000189
【０４３３】
EtOH(5mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例S)(34mg,0.11mmol)の溶液に、2NHCl(0.5mL)及び2-[4-(4-ジエトキシメチル-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール(55mg,0.17mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却した溶液をろ過して、純生成物(58mg,収率94％)を回収した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.40(brs,1H),8.72(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.26(d,1H),7.93(d,2H),7.68(m,2H),7.63(t,1H),7.45(d,1H),3.76(m,2H),3.68(m,2H),3.24(m,10H)ppm;ES-MSm/z491,493(MH+)。
【実施例７２】
【０４３４】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１８９】
2005536517.tif 000190
【０４３５】
無水エタノール10mL中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(0.200g,0.78mmol)の懸濁液に、ニコチンアルデヒド(0.22mL,2.34mmol)を添加した。混合物を還流させながら2h加熱した。室温まで冷却後、固体生成物をろ過によって回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体0.241g(91％)を取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.45(brs,1H),8.91(s,1H),8.66(s,1H),8.60(d,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),8.32(d,1H),7.85(m,2H),7.52(dd,1H),7.46(t,1H),6.94(dd,1H),3.83(s,3H)ppm.ES-MSm/z309(MH+)。
【実施例７３】
【０４３６】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１９０】
2005536517.tif 000191
【０４３７】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及びイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.68-8.66(m,3H),8.54(s,1H),8.26(s,1H),7.84(d,2H),7.77(d,2H),7.47(t,1H),6.94(d,1H),3.83(s,3H)ppm。
【実施例７４】
【０４３８】
tert-ブチル5-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピリジン-2-イルカルバマート
【化１９１】
2005536517.tif 000192
【０４３９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及びtert-ブチル5-ホルミルピリジン-2-イルカルバマートから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),10.07(s,1H),8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,1H),8.26(s,1H),7.93(d,1H),7.86-7.83(m,2H),7.46(t,1H),6.93(dd,1H),3.83(s,3H),1.48(s,9H)ppm。
【実施例７５】
【０４４０】
6-アミノニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン=トリフルオロアセタート
【化１９２】
2005536517.tif 000193
【０４４１】
CH2Cl2(5mL)中のtert-ブチル5-(E)-[1-(3-メトキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチルピリジン-2-イルカルバマート(実施例74)(0.070g;0.15mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。混合物をRTで3日間撹拌し、その後溶媒を除去して、表記化合物(0.075g)を白色固体(100％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.65-8.48(m,4H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.83(m,2H),7.45(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.92(m,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z361(MH+)。
【実施例７６】
【０４４２】
6-クロロニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１９３】
2005536517.tif 000194
【０４４３】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び6-クロロニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.54(s,1H),8.41(d,1H),8.33(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.63(d,1H),7.49(t,1H),6.97(d,1H),3.86(s,3H)ppm。
【実施例７７】
【０４４４】
6-(メチルチオ)ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１９４】
2005536517.tif 000195
【０４４５】
DMSO(5mL)中の6-クロロニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例76)(0.138g;0.36mmol)及びナトリウムチオメトキシド(0.126g;1.82mmol)の混合物を105℃で1h加熱した。溶液をRTまで冷却し、その後水(3mL)及びMeOH(3mL)を添加した。固体をろ過し、乾燥して、表記化合物(102mg)を灰白色粉末(72％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,1H),7.88-7.85(m,2H),7.48(t,1H),7.42(d,1H),6.95(d,1H),3.84(s,3H),2.57(s,3H)ppm;ES-MSm/z390.0(MH-)。
【実施例７８】
【０４４６】
6-メトキシニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１９５】
2005536517.tif 000196
【０４４７】
DMSO(5mL)中の6-クロロニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例76)(0.11g;0.29mmol)及びナトリウムメトキシド(0.11g;2.09mmol)の混合物を105℃で1h加熱した。溶液をRTまで冷却し、その後水(25mL)を添加した。固体をろ過し、MeOH(3mL)で、その後Et2O(5mL)で洗浄し、乾燥して、表記化合物(68mg)を灰白色粉末(63％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.50(s,1H),8.36-8.31(m,2H),7.90-7.88(m,2H),7.50(t,1H),6.99(d,2H),3.94(s,3H),3.87(s,3H)ppm;ES-MSm/z376.0(MH+)。
【実施例７９】
【０４４８】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン1-オキシド
【化１９６】
2005536517.tif 000197
【０４４９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法にしたがって、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.39mmol)及びイソニコチンアルデヒド1-オキシド(85mg,0.69mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を橙色固体(127mg,90％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.47(s,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.24(d,3H),7.86(m,4H),7.48(t,1H),6.94(dd,1H),3.84(s,3H)ppm;ES-MSm/z362(MH+)。
【実施例８０】
【０４５０】
2-(メチルスルホニル)イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン塩酸塩
【化１９７】
2005536517.tif 000198
【０４５１】
THF(5mL)中の4-(ジエトキシメチル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン(中間体の実施例V)(120mg,0.46mmol)に、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(90mg,0.35mmol)及び1N水性塩酸(5mL)を添加した。混合物を90C油浴中で約1.75h加熱した。RTまで冷却後、生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物のHCl塩を白色固体(93mg,57％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.86(d,1H),8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.42(brs,1H),8.34(brs,1H),8.16(d,1H),7.84(m,2H),7.48(t,1H),6.96(d,1H),5.11(brs,2H),3.84(s,3H),3.34(s,3H)ppm.ES-MSm/z424(MH+)。
【実施例８１】
【０４５２】
メチル2-クロロ-4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ニコチナート塩酸塩
【化１９８】
2005536517.tif 000199
【０４５３】
THF(5mL)中のメチル2-クロロ-4-(ジエトキシメチル)ニコチナート(95mg,0.35mmol)に、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(80mg,0.31mmol)及び1N水性塩酸(5mL)を添加した。混合物を90C油浴中で約3.5h加熱した。RTまで冷却後、生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物のHCl塩を白色固体(60mg,41％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.66(s,1H),8.59(m,2H),8.30(s,1H),8.12(d,1H),7.85(m,2H),7.48(t,1H),6.96(dd,1H),4.91(brs,2H),3.93(s,3H),3.84(s,3H)ppm;ES-MSm/z438(MH+)。
【実施例８２】
【０４５４】
1H-インドール-3-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化１９９】
2005536517.tif 000200
【０４５５】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び1H-インドール-3-カルバルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),11.74(s,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.94-7.86(m,3H),7.49-7.43(m,2H),7.27-7.24(m,2H),6.93(m,1H),3.83(s,3H)ppm。
【実施例８３】
【０４５６】
4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸
【化２００】
2005536517.tif 000201
【０４５７】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.90-12.49(sbr,2H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),8.02(d,2H),7.93(d,2H),7.87-7.83(m,2H),7.46(t,1H),6.93(d,1H),3.83(s,3H)ppm。
【実施例８４】
【０４５８】
4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
【化２０１】
2005536517.tif 000202
【０４５９】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例83)(47mg,0.12mmol)の溶液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで16h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(48mg,収率81％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.39(s,1H),8.83(t,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),7.99-7.92(m,4H),7.88-7.85(m,2H),7.48(t,1H),6.95(dd,1H),3.84(s,3H),3.70(q,2H),3.47-3.33(m,2H),3.05(s,3H)ppm;ES-MSm/z494(MH+)。
【実施例８５】
【０４６０】
4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンズアミド
【化２０２】
2005536517.tif 000203
【０４６１】
DMF(4mL)中の4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例83)(100mg,0.26mmol)の溶液に、3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン(0.13mL,1.03mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.16mL,1.03mmol)、及びトリエチルアミン(0.11mL,0.77mmol)を添加した。溶液をRTで3h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(86mg,収率66％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.49-12.21(sbr,1H),8.68(s,1H),8.65(t,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),7.95-7.84(m,6H),7.48(t,1H),6.95(dd,1H),3.84(s,3H),3.40-3.28(m,2H),2.55-2.39(m,6H),1.75-1.63(m,6H)ppm;ES-MSm/z499(MH+)。
【実施例８６】
【０４６２】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド塩酸塩
【化２０３】
2005536517.tif 000204
【０４６３】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(3-プロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンズアミド(実施例51)についての一般的操作法を使用して、4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)安息香酸(実施例83)から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),8.96(s,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),8.02(d,2H),7.92(d,2H),7.87-7.83(m,2H),7.47(t,1H),6.94(d,1H),3.83(s,3H),3.64(m,2H),3.72(m,2H),2.81(s,6H)ppm。
【実施例８７】
【０４６４】
2-クロロ-6-メチルイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２０４】
2005536517.tif 000205
【０４６５】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2-クロロ-6-メチルイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.23(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.67(s,1H),6.62(s,1H),7.50(t,1H),6.97(d,1H),3.87(s,3H),2.57(s,3H)ppm;ES-MSm/z392(MH-)。
【実施例８８】
【０４６６】
2-メトキシ-6-メチルイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２０５】
2005536517.tif 000206
【０４６７】
DMSO(10mL)中の2-クロロ-6-メチルイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例87)(0.15g;0.38mmol)及びナトリウムメトキシド(0.206g;3.81mmol)の混合物を105℃で24h加熱した。溶液をRTまで冷却し、その後水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表記化合物(54mg)を灰白色粉末(37％)として取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),8.54(s,1H),8.49(s,1H),8.13(s,1H),7.84(d,1H),7.81(s,1H),7.44(t,1H),7.19(s,1H),6.91(d,1H),6.80(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),2.44(s,3H)ppm;ES-MSm/z388(MH-)。
【実施例８９】
【０４６８】
2,6-ジクロロイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２０６】
2005536517.tif 000207
【０４６９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2,6-ジクロロイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.18(s,1H),7.84-7.80(m,4H),7.44(t,1H),6.92(d,1H),3.82(s,3H)ppm。
【実施例９０】
【０４７０】
2-クロロ-6-メトキシイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２０７】
2005536517.tif 000208
【０４７１】
DMSO(5mL)中の2,6-ジクロロイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例89)(0.060g;0.15mmol)及びナトリウムメトキシド(0.15g;2.78mmol)の混合物を105℃で1h加熱した。溶液をRTまで冷却し、その後1NHCl(5mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表記化合物(37mg;60％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),8.55(m,2H),8.19(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.12(s,1H),6.93(d,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z408.5(MH-)。
【実施例９１】
【０４７２】
2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２０８】
2005536517.tif 000209
【０４７３】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.47-2.46(m,2H),8.36(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.66(s,1H),7.49(t,1H),6.96(d,1H),3.86(s,3H),3.76(m,4H),3.57(m,4H)ppm;ES-MSm/z435.6(MH-)。
【実施例９２】
【０４７４】
2,3,5,6-テトラフルオロイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２０９】
2005536517.tif 000210
【０４７５】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2,3,5,6-テトラフルオロイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),8.58(s,1H),8.42(s,1H),8.30(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.44(t,1H),6.92(d,1H),3.82(s,3H)ppm。
【実施例９３】
【０４７６】
ピリミジン-4-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２１０】
2005536517.tif 000211
【０４７７】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及びピリミジン-4-カルバルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),9.21(s,1H),8.85(d,1H),8.70(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,1H),7.84-7.82(m,2H),7.45(t,1H),6.92(d,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z345.3(MH-)。
【実施例９４】
【０４７８】
2-メチルピリミジン-4-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２１１】
2005536517.tif 000212
【０４７９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2-メチルピリミジン-4-カルバルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),8.80(d,1H),8.76(s,1H),8.62(s,1H),8.22(s,1H),8.00(d,1H),7.91-7.87(m,2H),7.51(t,1H),6.99(d,1H),3.87(s,3H),2.68(s,3H)ppm。
【実施例９５】
【０４８０】
3-(メチルチオ)イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２１２】
2005536517.tif 000213
【０４８１】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3-(メチルチオ)イソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.54(s,1H),8.70(s,1H),8.66(s,1H),8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.49(d,1H),7.90(d,1H),7.85-7.82(m,2H),7.46(t,1H),6.94(d,1H),3.82(s,3H),2.60(s,3H)ppm;ES-MSm/z390(MH-)。
【実施例９６】
【０４８２】
2-クロロイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２１３】
2005536517.tif 000214
【０４８３】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2-クロロイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),8.27(s,1H),7.98-7.79(m,4H),7.48(t,1H),6.95(d,1H),3.84(s,3H)ppm;ES-MSm/z381(MH+)。
【実施例９７】
【０４８４】
2-メトキシイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２１４】
2005536517.tif 000215
【０４８５】
DMSO(2ml)中の2-クロロイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例96)(50mg,0.13mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(50mg)を添加した。混合物を80℃で1h撹拌した。RTまで冷却し、水を添加した。生成した固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、空気乾燥して、純生成物(33mg,収率68％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.63(s,1H),8.27-8.23(m,2H),7.90-7.83(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.10(s,1H),6.99-6.93(m,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H)ppm;ES-MSm/z376(MH+)。
【実施例９８】
【０４８６】
4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
【化２１５】
2005536517.tif 000216
【０４８７】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-ホルミル-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンゼンスルホンアミドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),8.70(s,1H),8.54(s,1H),8.37(s,1H),8.06(d,2H),7.88(t,5H),7.49(t,1H),6.95(dd,1H),3.84(s,3H),3.40-3.28(m,2H)3.06-2.95(m,4H)2.94-2.75(m,2H),1.92-1.63(m,6H)ppm;ES-MSm/z535(MH+)。
【実施例９９】
【０４８８】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化２１６】
2005536517.tif 000217
【０４８９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及びN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド(中間体の実施例U)から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),10.09(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.42(s,1H),8.20(m,1H),8.09(d,2H),7.98(d,2H),7.75(d,1H),7.52(t,1H),7.00(d,1H),3.87(s,3H),3.18(sbr,4H),2.79(s,6H)ppm;ES-MSm/z493(MH-)。
【実施例１００】
【０４９０】
3,5-ジクロロイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２１７】
2005536517.tif 000218
【０４９１】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3,5-ジクロロイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.74(s,2H),8.58(s,2H),8.56(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.46(t,1H),6.94(d,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z414(MH+)。
【実施例１０１】
【０４９２】
2-メチルイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２１８】
2005536517.tif 000219
【０４９３】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2-メチルイソニコチンアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.72(s,1H),8.58(s,2H),8.27(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.51(t,1H),7.00(dd,1H),3.87(s,3H),3.35(s,3H)ppm;ES-MSm/z360(MH+)。
【実施例１０２】
【０４９４】
4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチルベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２１９】
2005536517.tif 000220
【０４９５】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチルベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.90-7.87(m,2H),7.78(d,2H),7.51-7.40(m,3H),6.95(dd,1H),3.85(s,3H),3.53(s,2H),2.55-2.39(m,4H),2.14(d,9H)ppm;ES-MSm/z459(MH+)。
【実施例１０３】
【０４９６】
4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２２０】
2005536517.tif 000221
【０４９７】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.79(d,2H),7.51-7.40(m,3H),6.95(dd,1H),3.85(s,3H),3.61-3.56(m,4H),3.52(s,2H)2.40-2.34(m,4H)ppm;ES-MSm/z444(MH+)。
【実施例１０４】
【０４９８】
4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２２１】
2005536517.tif 000222
【０４９９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.78(d,2H),7.51-7.40(m,3H),6.95(dd,1H),3.85(s,3H),3.44(s,2H)2.16(s,6H)ppm;ES-MSm/z402(MH+)。
【実施例１０５】
【０５００】
4-[(ジエチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２２２】
2005536517.tif 000223
【０５０１】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[(ジエチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.78(d,2H),7.51-7.40(m,3H),6.95(dd,1H),3.85(s,3H),3.58(s,2H),2.48(q,4H),0.99(t,6H)ppm;ES-MSm/z430(MH+)。
【実施例１０６】
【０５０２】
4-[(ジプロピルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２２３】
2005536517.tif 000224
【０５０３】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[(ジプロピルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),8.67(s,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.78(d,2H),7.51-7.40(m,3H),6.95(dd,1H),3.85(s,3H),3.56(s,2H),2.35(t,4H),1.43(q,4H),0.83(t,6H)ppm;ES-MSm/z458(MH+)。
【実施例１０７】
【０５０４】
4-[(ジイソプロピルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２２４】
2005536517.tif 000225
【０５０５】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[(ジイソプロピルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),7.88-7.84(m,2H),7.75(d,2H),7.51-7.43(m,3H),6.95(dd,1H),3.84(s,3H),3.66(s,2H),2.98(quin,2H),0.99(d,12H)ppm;ES-MSm/z428(MH+)。
【実施例１０８】
【０５０６】
4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２２５】
2005536517.tif 000226
【０５０７】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド(中間体の実施例W)から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.22(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.88-7.84(m,2H),7.78(d,2H),7.51-7.40(m,3H),6.95(dd,1H),3.84(s,3H),3.50(s,2H),2.45-2.56(m,6H),2.15(s,3H)ppm;ES-MSm/z457(MH+)。
【実施例１０９】
【０５０８】
4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２２６】
2005536517.tif 000227
【０５０９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンズアルデヒド(中間体の実施例X)から調製した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.78(d,2H),7.51-7.40(m,3H),6.95(dd,1H),3.84(s,3H),3.62(s,2H),2.47-2.56(m,4H),1.65-1.81(m,4H)ppm;ES-MSm/z428(MH+)。
【実施例１１０】
【０５１０】
4-([2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノメチル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２２７】
2005536517.tif 000228
【０５１１】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(25mg,0.10mmol)、N1-[4-(ジエトキシメチル)ベンジル]-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(中間体の実施例Y)(27mg,0.10mmol)、及び6NHCl(5mL)の混合物を50℃で2h撹拌した。混合物をRTまで冷却し、ろ過した。生成した固体を1NNaOH及び酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、生成物(16mg,収率37％)を取得した。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.76(d,2H),7.51-7.40(m,3H),6.93(dd,1H),3.83(s,3H),3.74(s,2H),2.60-2.52(m,2H),2.36-2.29(m,2H),2.10(s,6H)ppm;ES-MSm/z445(MH+)。
【実施例１１１】
【０５１２】
4-[(エチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン塩酸塩
【化２２８】
2005536517.tif 000229
【０５１３】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(50mg,0.19mmol)、N-[4-(ジエトキシメチル)ベンジル]エタンアミン(中間体の実施例Z)(45mg,0.19mmol)、及び6NHCl(5mL)の混合物を50℃で16h撹拌した。冷却した溶液をろ過して、生成物を白色固体(58mg,収率70％)として回収した。 
1HNMR(300MHz,CD3OH)δ8.66(s,1H),8.64(s,1H),8.61(s,1H),8.15(d,2H),7.75-7.69(m,4H),7.51(t,1H),7.07(dd,1H),4.31(s,2H),3.91(s,3H),3.18(q,2H),1.38(t,3H)ppm;ES-MSm/z402(MH+)。
【実施例１１２】
【０５１４】
tert-ブチル4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニルカルバマート
【化２２９】
2005536517.tif 000230
【０５１５】
エタノール(20mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(87.5mg,0.342mmol)、tert-ブチル4-ホルミルフェニルカルバマート(151mg0.683mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で21h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を黄色固体(133mg,収率85％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.16(s,1H),9.63(s,1H),8.64(s,1H),8.46(s,1H),8.21(s,1H),7.86(d,2H),7.72(d,2H),7.58(d,2H),7.46(t,1H),6.93(d,1H),3.83(s,3H),1.48(s,9H)ppm;ES-MSm/z460(MH+)。
【実施例１１３】
【０５１６】
4-アミノベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２３０】
2005536517.tif 000231
【０５１７】
tert-ブチル4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニルカルバマート(実施例112)(602mg,1.311mmol)及びジクロロメタン(10mL)中の20％トリフルオロ酢酸の混合物をRTで18h撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和NaHCO3水溶液間で分配し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、生成物を黄色固体(433mg,収率92％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.93(s,1H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.85(m,2H),7.46(m,3H),6.92(d,1H),6.63(d,2H),5.70(broads,2H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z360(MH+)。
【実施例１１４】
【０５１８】
N-[4-((E)-2-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニル]アセトアミド
【化２３１】
2005536517.tif 000232
【０５１９】
エタノール(25mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(150mg,0.585mmol)、N-(4-ホルミルフェニル)アセトアミド(190mg1.17mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で21h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を白色固体(150mg,収率64％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.18(s,1H),10.16(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.22(s,1H),7.85(m,2H),7.73(dd,4H),7.46(t,1H),6.93(dd,1H),3.83(s,3H),2.06(s,3H)ppm;ES-MSm/z402(MH+)。
【実施例１１５】
【０５２０】
N-[4-((E)-2-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
【化２３２】
2005536517.tif 000233
【０５２１】
エタノール(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(43mg,0.167mmol)、N-(4-ホルミルフェニル)メタンスルホンアミド(40mg0.201mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で21h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を白色固体(67mg,収率92％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.22(s,1H),10.08(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.82(m,4H),7.47(t,1H),7.31(d,2H),6.94(d,1H),3.83(s,3H),3.06(s,3H)ppm;ES-MSm/z438(MH+)。
【実施例１１６】
【０５２２】
N1-[4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
【化２３３】
2005536517.tif 000234
【０５２３】
エタノール(20mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(109mg,0.428mmol)、N1-(4-ホルミルフェニル)-N2,N2-ジメチルグリシンアミド(中間体の実施例AA)(106mg0.514mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で21h加熱した。反応をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を黄色固体(151mg,収率79％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.21(s,1H),9.97(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.25(s,1H),7.83(m,6H),7.48(t,1H),6.95(dd,1H),3.84(s,3H),3.10(s,2H),2.28(s,6H)ppm;ES-MSm/z445(MH+)。
【実施例１１７】
【０５２４】
N-[4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルアセトアミド
【化２３４】
2005536517.tif 000235
【０５２５】
エタノール(15mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(77mg,0.301mmol)、N-(4-ホルミルフェニル)-2-モルホリン-4-イルアセトアミド(中間体の実施例BB)(112mg0.452mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物100℃で18h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を明黄色固体(114mg,収率78％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.19(s,1H),9.97(s,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),7.85(dd,2H),7.77(s,4H),7.46(t,1H),6.92(dd,1H),3.82(s,3H),3.62(t,4H),3.14(s,2H),2.50(t,4H)ppm;ES-MSm/z487(MH+)。
【実施例１１８】
【０５２６】
2-メトキシ-N-[4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニル]アセトアミド
【化２３５】
2005536517.tif 000236
【０５２７】
エタノール(20mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(152mg,0.595mmol)、N-(4-ホルミルフェニル)-2-メトキシアセトアミド(中間体の実施例CC)(160mg0.893mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で18h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を橙色固体(236mg,収率91％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.18(s,1H),9.99(s,1H),8.66(s,1H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),7.80(m,6H),7.46(t,1H),6.92(d,1H),4.01(s,3H),3.82(s,3H),3.36(s,2H)ppm;ES-MSm/z432(MH+)。
【実施例１１９】
【０５２８】
4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２３６】
2005536517.tif 000237
【０５２９】
エタノール(20mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.390mmol)、4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(108mg0.585mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で3.5h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を明黄色固体(142mg,収率86％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.48(s,1H),8.68(s,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.08(d,2H),8.00(d,2H),7.84(m,2H),7.47(t,1H),6.94(dd,1H),5.73(s,3H),3.83(s,3H)ppm;ES-MSm/z423(MH+)。
【実施例１２０】
【０５３０】
3-アミノベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２３７】
2005536517.tif 000238
【０５３１】
エタノール(20mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(200mg,0.780mmol)、3-アミノベンズアルデヒド(189mg1.560mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で3.5h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を明茶色固体(209mg,収率75％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.13(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.13(s,1H),7.86(m,2H),7.46(t,1H),7.11(m,2H),6.93(d,1H),6.81(d,1H),6.63(d,1H),5.34(s,2H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z360(MH+)。
【実施例１２１】
【０５３２】
1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２３８】
2005536517.tif 000239
【０５３３】
エタノール(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.390mmol)、1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(75mg0.780mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で5h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を茶色固体(72mg,収率55％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),12.21(s,1H),9.08(s,1H),8.49(s,1H),8.22(s,1H),7.86(m,2H),7.47(t,1H),7.39(s,1H),7.13(s,1H),6.94(dd,1H),3.84(s,3H)ppm;ES-MSm/z335(MH+)。
【実施例１２２】
【０５３４】
1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２３９】
2005536517.tif 000240
【０５３５】
エタノール(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.390mmol)、1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(75mg0.780mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で18h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、エタノール及びエーテルで洗浄して、生成物を茶色固体(67mg,収率51％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),8.11(s,1H),7.84(m,3H),7.61(s,1H),7.46(t,1H),6.93(dd,1H),5.75(s,1H),3.83(s,3H)ppm;ES-MSm/z336(MH+)。
【実施例１２３】
【０５３６】
N1-[4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニル]-N3,N3-ジメチル-γ-アラニンアミド
【化２４０】
2005536517.tif 000241
【０５３７】
エタノール(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(59mg,0.226mmol)、N1-(4-ホルミルフェニル)-N3,N3-ジメチル-γ-アラニンアミド(中間体の実施例DD)(100mg0.453mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で18h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を茶色固体(16.8mg,収率17％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.18(s,1H),10.31(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),7.85(m,2H),7.75(m,4H),7.46(t,1H),6.93(dd,1H),3.83(s,3H),2.77(s,2H),2.49(s,6H),1.69(s,2H)ppm;ES-MSm/z460(MH+)。
【実施例１２４】
【０５３８】
tert-ブチル(2R)-2-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
【化２４１】
2005536517.tif 000242
【０５３９】
エタノール(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.390mmol)、tert-ブチル(2S)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシラート(90mg0.452mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で18h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物(107mg,収率63％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),8.43(s,1H),8.41(s,1H),7.81(m,2H),7.54(m,1H),7.44(t,1H),6.92(d,1H),4.49(d,1H),3.82(s,3H),3.36(m,2H),2.0(m,2H),1.41(m,2H),1.29(s,9H)ppm;ES-MSm/z438(MH+)。
【実施例１２５】
【０５４０】
(2R)-ピロリジン-2-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２４２】
2005536517.tif 000243
【０５４１】
tert-ブチル(2R)-2-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(実施例127)(80mg,0.182mmol)及びジクロロメタン(10mL)中の20％トリフルオロ酢酸の混合物をRTで18h撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、生成物を黄褐色固体(49mg,収率80％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),7.84(m,2H),7.52(d,1H),7.46(t,1H),6.94(d,1H),3.84(s,3H),3.16(s,1H),2.88(t,2H),1.98(m,1H),1.72(m,3H)ppm;ES-MSm/z338(MH-)。
【実施例１２６】
【０５４２】
2-(2-メトキシエトキシ)-N-[4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニル]アセトアミド
【化２４３】
2005536517.tif 000244
【０５４３】
エタノール(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(38mg,0.147mmol)、N-(4-ホルミルフェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド(中間体の実施例EE)(70mg,0.294mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で3h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、固体をろ過によって除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を黄色固体(112mg,収率80％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),9.86(s,1H),8.66(s,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.80(m,6H),7.46(t,1H),6.93(d,1H),4.10(s,3H),3.83(s,3H),3.67(t,2H),3.52(t,2H),3.27(s,2H)ppm;ES-MSm/z476(MH+)。
【実施例１２７】
【０５４４】
N-[4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)フェニル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド
【化２４４】
2005536517.tif 000245
【０５４５】
エタノール(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(80mg,0.31mmol)、N-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(中間体の実施例FF)(162mg,0.62mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で18h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を黄色固体(114mg,収率74％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.70(s,1H),9.93(s,1H),8.64(s,1H),8.45(s,1H),8.22(m,2H),7.76(d,6H),7.45(t,1H),6.92(d,1H),3.81(s,3H),3.35(m,2H),3.14(s,2H),3.06(m,2H),2.52(m,2H),2.21(s,3H),1.80(m,2H)ppm;ES-MSm/z500(MH+)。
【実施例１２８】
【０５４６】
tert-ブチル2-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２４５】
2005536517.tif 000246
【０５４７】
エタノール(25mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(330mg,1.29mmol)、tert-ブチル2-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(550mg,2.58mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を100℃で18h加熱した。反応物をその後RTまで冷却し、固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテル及びエタノールで洗浄して、生成物を白色固体(275mg,収率47％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.81(m,2H),7.44(m,2H),6.91(d,1H),4.94(m,1H),3.91(d,1H),3.81(s,3H),2.00(d,1H),1.68(m,2H),1.61(m,2H),1.38(s,9H),1.30(m,2H)ppm;ES-MSm/z452(MH+)。
【実施例１２９】
【０５４８】
ピペリジン-2-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２４６】
2005536517.tif 000247
【０５４９】
tert-ブチル2-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例135)(171mg,0.379mmol,1当量)及びジクロロメタン(15mL)中の20％トリフルオロ酢酸の混合物をRTで18h撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、生成物を黄褐色固体(101mg,収率76％)として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),7.81(m,2H),7.49(d,1H),7.44(t,1H),6.91(d,1H),6.81(d,1H),3.81(s,3H),3.36(m,1H),2.96(m,1H),2.58(t,1H),1.78(m,2H),1.46(m,4H)ppm;ES-MSm/z352(MH+)。
【実施例１３０】
【０５５０】
2-(メチルスルホニル)イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン塩酸塩
【化２４７】
2005536517.tif 000248
【０５５１】
THF(5mL)中の4-(ジエトキシメチル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン(中間体の実施例V)(120mg,0.46mmol)に、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(90mg,0.35mmol)及び1N水性塩酸(5mL)を添加した。混合物を90C油浴中で約1.75h加熱した。RTまで冷却後、生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物のHCl塩を白色固体(93mg,57％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.86(d,1H),8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.42(brs,1H),8.34(brs,1H),8.16(d,1H),7.84(m,2H),7.48(t,1H),6.96(d,1H),5.11(brs,2H),3.84(s,3H),3.34(s,3H)ppm;ES-MSm/z424(MH+)。
【実施例１３１】
【０５５２】
メチル2-クロロ-4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ニコチナート塩酸塩
【化２４８】
2005536517.tif 000249
【０５５３】
THF(5mL)中のメチル2-クロロ-4-(ジエトキシメチル)ニコチナート(95mg,0.35mmol)に、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(80mg,0.31mmol)及び1N水性塩酸(5mL)を添加した。混合物を90C油浴中で約3.5h加熱した。RTまで冷却後、生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物のHCl塩を白色固体(60mg,41％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ8.66(s,1H),8.59(m,2H),8.30(s,1H),8.12(d,1H),7.85(m,2H),7.48(t,1H),6.96(dd,1H),4.91(brs,2H),3.93(s,3H),3.84(s,3H)ppm;ES-MSm/z438(MH+)。
【実施例１３２】
【０５５４】
4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２４９】
2005536517.tif 000250
【０５５５】
EtOH(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(107mg,0.417mmol)、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(76mg,0.511mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(130mg,81％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),8.60(s,1H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.62(d,2H),7.45(t,1H),6.92(m,1H),6.79(d,2H),3.82(s,3H),2.98(s,6H)ppm;ES-MSm/z388(MH+)。
【実施例１３３】
【０５５６】
4-(ジエチルアミノ)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５０】
2005536517.tif 000251
【０５５７】
EtOH(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(106mg,0.414mmol)、4-(ジエチルアミノ)ベンズアルデヒド(93mg,0.525mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(140mg,82％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.13(s,1H),7.86-7.85(d+s,2H),7.59(d,2H),7.45(t,1H),6.92(m,1H),6.74(d,2H),3.82(s,3H),3.39(q,4H),1.11(t,6H)ppm;ES-MSm/z416(MH+)。
【実施例１３４】
【０５５８】
4-ピロリジン-1-イルベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５１】
2005536517.tif 000252
【０５５９】
EtOH(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.391mmol)、4-(1-ピロリジニル)ベンズアルデヒド(85mg,0.486mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(120mg,75％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.14(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.61(d,2H),7.45(t,1H),6.92(m,1H),6.62(d,2H),3.82(s,3H),3.29-3.27(m,4H),1.97-1.94(m,4H)ppm;ES-MSm/z414(MH+)。
【実施例１３５】
【０５６０】
4-モルホリン-4-イルベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５２】
2005536517.tif 000253
【０５６１】
EtOH(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(105mg,0.410mmol)、4-(4-モルホリニル)ベンズアルデヒド(105mg,0.549)及びピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(137mg,76％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.07(s,1H),8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.66(d,2H),7.45(t,1H),7.03(d,2H),6.92(m,1H),3.82(s,3H),3.74-3.72(m,4H),3.22-3.20(m,4H)ppm;ES-MSm/z430(MH+)。
【実施例１３６】
【０５６２】
4-ピペリジン-1-イルベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５３】
2005536517.tif 000254
【０５６３】
EtOH(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(117mg,0.457mmol)、4-(1-ピペリジニル)ベンズアルデヒド(114mg,0.602mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(195mg,98％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),8.59(s,1H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.86-7.84(d+s,2H),7.62(d,2H),7.45(t,1H),6.99(d,2H),6.92(m,1H),3.82(s,3H),3.27(m,4H),1.57(m,6H)ppm;ES-MSm/z428(MH+)。
【実施例１３７】
【０５６４】
5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５４】
2005536517.tif 000255
【０５６５】
EtOH(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(103mg,0.402mmol)、5-(4-モルホリニル)-2-チオフェンカルバルデヒド(96mg,0.488mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(162mg,95％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),7.86-7.82(m,2H),7.45(t,1H),7.20(d,1H),6.91(m,1H),6.19(d,1H),3.82(s,3H),3.74-3.72(m,4H),3.23-3.21(m,4H)ppm;ES-MSm/z436(MH+)。
【実施例１３８】
【０５６６】
4-(1H-イミダゾル-1-イル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５５】
2005536517.tif 000256
【０５６７】
EtOH(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(106mg,0.415mmol)、4-(1H-イミダゾル-1-イル)ベンズアルデヒド(86mg,0.501mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(148mg,87％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),8.64(s,1H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.31(s,1H),7.94(d,2H),7.86-7.82(m,3H),7.76(d,2H),7.45(t,1H),7.13(s,1H),6.92(m,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z411(MH+)。
【実施例１３９】
【０５６８】
5-(ジメチルアミノ)チオフェン-2-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５６】
2005536517.tif 000257
【０５６９】
EtOH(10mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.392mmol)、5-(ジメチルアミノ)-2-チオフェンカルバルデヒド(77mg,0.499mmol)及びピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(142mg,95％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.87-7.83(m,2H),7.44(t,1H),7.16(d,1H),6.91(m,1H),5.90(d,1H),3.82(s,3H),3.00(s,6H)ppm;ES-MSm/z394(MH+)。
【実施例１４０】
【０５７０】
4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５７】
2005536517.tif 000258
【０５７１】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(110mg,0.428mmol)、4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンズアルデヒド(0.105mL,0.522mmol)、及びEtOH(10mL)中のピロリジン(2滴)の混合物を、還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(170mg,89％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.74(d,2H),7.45(t,1H),7.02(d,2H),6.92(m,1H),4.04(t,2H),3.82(s,3H),2.35(t,2H),2.13(s,6H),1.84(m,2H)ppm;ES-MSm/z446(MH+)。
【実施例１４１】
【０５７２】
4-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５８】
2005536517.tif 000259
【０５７３】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(106mg,0.412mmol)、4-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(132mg,0.595mmol)、及びEtOH(10mL)中のピロリジン(2滴)の混合物を、還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(90mg,48％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.13(s,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),8.23(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.74(d,2H),7.46(t,1H),7.03(d,2H),6.92(m,1H),4.06(t,2H),3.82(s,3H),2.78(m,2H),2.53(m,4H),0.96(t,6H)ppm;ES-MSm/z460(MH+)。
【実施例１４２】
【０５７４】
4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２５９】
2005536517.tif 000260
【０５７５】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(104mg,0.405mmol)、4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(109mg,0.607mmol)、及びEtOH(10mL)中のピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(114mg,67％)を灰白色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.15(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.76(d,2H),7.46(t,1H),7.05(d,2H),6.92(m,1H),4.15(t,2H),3.83(s,3H),3.67(t,2H),3.30(s,3H)ppm;ES-MSm/z419(MH+)。
【実施例１４３】
【０５７６】
4-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾル-2-イル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６０】
2005536517.tif 000261
【０５７７】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(108mg,0.423mmol)、4-(4-tert-ブチル-1,3-チアゾル-2-イル)ベンズアルデヒド(131mg,0.533mmol)、及びEtOH(10mL)中のピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、ヘキサン類で洗浄して、生成物(164mg,82％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.67(s,1H),8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.03(d,2H),7.93(d,2H),7.87-7.84(m,2H),7.47(t,1H),7.37(s,1H),6.93(m,1H),3.83(s,3H),1.35(s,9H)ppm;ES-MSm/z484(MH+)。
【実施例１４４】
【０５７８】
4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６１】
2005536517.tif 000262
【０５７９】
4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(98mg,0.384mmol)、4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシベンズアルデヒド(中間体の実施例GG)(200mg,1.035mmol)、及びEtOH(10mL)中のピロリジン(2滴)の混合物を還流させながら12h加熱した。固体をろ過し、及びヘキサン類で洗浄して、生成物(114mg,67％)を黄色固体として取得した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.23(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.75(d,2H),7.46(t,1H),7.05(d,2H),6.92(m,1H),4.10(t,2H),3.82(s,3H),2.63(t,2H),2.21(s,6H)ppm;ES-MSm/z432(MH+)。
【実施例１４５】
【０５８０】
3-フルオロベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６２】
2005536517.tif 000263
【０５８１】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3-フルオロベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),8.29(s,1H),7.83(m,2H),7.64(m,2H),7.54(m,1H),7.46(t,1H),7.27(dt,1H),6.93(dd,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z363(MH+)。
【実施例１４６】
【０５８２】
3,4-ジフルオロベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６３】
2005536517.tif 000264
【０５８３】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3,4-ジフルオロベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),8.65(s,1H),8.49(s,1H),8.25(s,1H),7.85(m,3H),7.69(m,1H),7.53(m,1H),7.46(t,1H),6.93(dd,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z381(MH+)。
【実施例１４７】
【０５８４】
4-フルオロベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６４】
2005536517.tif 000265
【０５８５】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-フルオロベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),7.86(m,4H),7.45(t,1H),7.31(t,2H),6.93(dd,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z363(MH+)。
【実施例１４８】
【０５８６】
2-フルアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６５】
2005536517.tif 000266
【０５８７】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2-フルアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.84(m,3H),7.45(t,1H),7.03(d,1H),6.92(d,1H),6.66(m,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z335(MH+)。
【実施例１４９】
【０５８８】
3-フルアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６６】
2005536517.tif 000267
【０５８９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3-フルアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.23(m,2H),7.83(m,3H),7.46(t,1H),7.08(s,1H),6.92(dd,1H),3.82(s,3H)ppm;ES-MSm/z335(MH+)。
【実施例１５０】
【０５９０】
5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６７】
2005536517.tif 000268
【０５９１】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルバルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),8.83(s,2H),8.48(s,1H),7.83(m,2H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.47(t,1H),6.94(dd,1H),3.82(s,3H),3.42(s,3H)ppm;ES-MSm/z335(MH+)。
【実施例１５１】
【０５９２】
4-[(メチルスルホニル)メチル]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６８】
2005536517.tif 000269
【０５９３】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[(メチルスルホニル)メチル]ベンズアルデヒド(中間体の実施例HH)から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),8.67(s,1H),8.50(s,1H),8.31(s,1H),7.86(m,4H),7.53(m,2H),7.47(t,1H),6.94(dd,1H),4.56(s,2H),3.82(s,3H),2.93(s,3H)ppm;ES-MSm/z437(MH+)。
【実施例１５２】
【０５９４】
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２６９】
2005536517.tif 000270
【０５９５】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.08(s,1H),9.59(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.16(s,1H),7.82(m,2H),7.43(t,1H),7.32(s,1H),7.20(d,1H),6.85-6.91(m,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H)ppmES-MSm/z391(MH+)。
【実施例１５３】
【０５９６】
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７０】
2005536517.tif 000271
【０５９７】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.06(s,1H),7.82-7.86(m,2H),7.43(t,1H),7.32(s,1H),7.20(s,1H),6.90(m,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H)ppm;ES-MSm/z470(MH+)。
【実施例１５４】
【０５９８】
4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７１】
2005536517.tif 000272
【０５９９】
ニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例72)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.61(s,1H),8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.82(m,2H),7.76(d,2H),7.44(m,1H),7.04(d,2H),6.91(m,1H),4.10(m,2H),3.81(s,3H),3.19(m,2H),2.75(s,6H),2.14(m,2H)ppm;ES-MSm/z483(MH+)。
【実施例１５５】
【０６００】
5-(メチルスルホニル)-2-フルアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７２】
2005536517.tif 000273
【０６０１】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.21(s,1H),7.84(m,2H),7.45(t,1H),7.42(d,1H),7.27(d,1H),6.93(d,1H),3.82(s,3H),3.39(s,3H).ES-MSm/z412(MH+)。
【実施例１５６】
【０６０２】
4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７３】
2005536517.tif 000274
【０６０３】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.61(s,1H),8.49(s,1H),8.26(s,1H),7.85(m,2H),7.54(d,1H),7.46(t,1H),7.41(m,1H),7.32(dd,1H),6.93(dd,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H).ES-MSm/z392(MH+)。
【実施例１５７】
【０６０４】
4-(アリルオキシ)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７４】
2005536517.tif 000275
【０６０５】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-(アリルオキシ)ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.14(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),7.87(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.76(d,2H,J=8.8),7.46(t,1H,J=8.2),7.06(d,2H,J=8.8),6.94-6.91(m,1H),6.05(m,1H),5.41(m,1H),5.27(m,1H),4.63(m,2H),3.83(s,3H).ES-MSm/z401(MH+)。
【実施例１５８】
【０６０６】
2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７５】
2005536517.tif 000276
【０６０７】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.07(s,1H),8.63(s,1H),8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.87(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.77(m,1H),7.49-7.43(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.84(d,1H,J=8.3),4.59(t,2H,J=8.7),3.82(s,3H),3.28-3.23(m,2H).ES-MSm/z396(MH+)。
【実施例１５９】
【０６０８】
4-ヒドロキシベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７６】
2005536517.tif 000277
【０６０９】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-ホルミルフェニル=フェニルカルバマートから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.06(s,1H),9.95(s,1H),8.61(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.65(d,2H,J=8.6),7.45(t,1H,J=8.0),6.93-6.91(m,1H),6.87(d,2H,J=8.6),3.82(s,3H).ES-MSm/z361(MH+)。
【実施例１６０】
【０６１０】
4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７７】
2005536517.tif 000278
【０６１１】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.15(s,1H),8.63(s,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.87-7.84(m+m,2H),7.77(d,2H,J=8.8),7.54-7.50(m,2H),7.46(t,1H,J=8.2),7.25-7.20(m,2H),7.12(d,2H,J=8.6),6.94-6.91(m,1H),5.15(s,2H),3.83(s,3H).ES-MSm/z469(MH+)。
【実施例１６１】
【０６１２】
4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ベンゾニトリル
【化２７８】
2005536517.tif 000279
【０６１３】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び4-ホルミルベンゾニトリルから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.48(s,1H),8.66(s,1H),8.53(s,1H),8.32(s,1H),8.01(d,2H,J=8.4),7.92(d,2H,J=8.5),7.87-7.82(m+m,2H),7.47(t,1H,J=8.2),6.95-6.92(m,1H),3.83(s,3H).ES-MSm/z370(MH+)。
【実施例１６２】
【０６１４】
1,1'-ビフェニル-4-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２７９】
2005536517.tif 000280
【０６１５】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び1,1'-ビフェニル-4-カルバルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.31(s,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.91(d,2H,J=8.5),7.88-7.85(m,2H),7.80(d,2H,J=8.3),7.73(m,2H),7.51-7.45(m,3H),7.39(t,1H,J=7.3),6.95-6.93(m,1H),3.83(s,3H).ES-MSm/z421(MH+)。
【実施例１６３】
【０６１６】
3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８０】
2005536517.tif 000281
【０６１７】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.49(s,1H),8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),7.90-7.81(m,5H),7.45(t,1H,J=8.2),6.94-6.91(m,1H),3.82(s,3H).ES-MSm/z431(MH+)。
【実施例１６４】
【０６１８】
3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８１】
2005536517.tif 000282
【０６１９】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.21(s,1H),8.63(s,1H),8.47(s,1H),8.22(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.46(t,1H,J=8.1),7.26(t,1H,J=8.6),6.94-6.91(m,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H).ES-MSm/z393(MH+)。
【実施例１６５】
【０６２０】
1-ベンジルピペリジン-4-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８２】
2005536517.tif 000283
【０６２１】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び1-ベンジルピペリジン-4-カルバルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.80(s,1H),8.41(s,2H),7.84-7.80(m,2H),7.58(d,1H,J=4.1),7.44(t,1H,J=8.1),7.33-7.28(m,4H),7.25-7.19(m,1H),6.92-6.90(m,1H),3.81(s,3H),3.46(s,2H),2.86-2.84(m,2H),2.41-2.32(m,1H),2.03(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.57-1.48(m,2H).ES-MSm/z442(MH+)。
【実施例１６６】
【０６２２】
2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８３】
2005536517.tif 000284
【０６２３】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.18(s,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),7.97(m,1H),7.86-7.82(m,2H),7.45(t,1H,J=8.1),6.96-6.91(m,3H),3.82(s,6H).ES-MSm/z393(MH+)。
【実施例１６７】
【０６２４】
2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８４】
2005536517.tif 000285
【０６２５】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.61(s,1H),8.65(s,1H),8.63(s,1H),8.58-8.54(m,2H),8.15(d,1H,J=7.4),8.08(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.45(t,1H,J=7.9),6.94-6.91(m,1H),3.81(s,3H).ES-MSm/z481(MH+)。
【実施例１６８】
【０６２６】
tert-ブチル4-((E)-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
【化２８５】
2005536517.tif 000286
【０６２７】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及びtert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.83(s,1H),8.41(s,2H),7.83-7.81(m,2H),7.57(m,1H),7.44(t,1H,J=8.0),6.91(m,1H),3.97(m,2H),3.81(s,3H),2.84(m,2H),2.56(m,1H),1.89(m,2H),1.38(s+m,10H).ES-MSm/z452(MH+)。
【実施例１６９】
【０６２８】
3-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８６】
2005536517.tif 000287
【０６２９】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.46(s,1H),8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.27(m,1H),8.22(d,1H,J=8.1),7.99-7.97(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.84(m,1H),7.77(t,1H,J=7.8),7.45(t,1H,J=8.2),6.95-6.93(m,1H),3.83(s,3H),3.30(s,3H).ES-MSm/z423(MH+)。
【実施例１７０】
【０６３０】
3-クロロ-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８７】
2005536517.tif 000288
【０６３１】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び3-クロロ-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.20(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H),7.86-7.82(m,3H),7.76-7.74(m,1H),7.45(t,1H,J=8.1),7.26(d,1H,J=8.6),6.93-6.91(m,1H),4.19(t,2H,J=5.7),3.82(s,3H),2.67(t,2H,J=5.7),2.23(s,6H).ES-MSm/z466(MH+)。
【実施例１７１】
【０６３２】
2-クロロ-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８８】
2005536517.tif 000289
【０６３３】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)及び2-クロロ-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドから調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.27(s,1H),8.60(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),7.86-7.82(m,3H),7.45(t,1H,J=8.1),7.12(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.93-6.91(m,1H),4.11(t,2H,J=5.7),3.82(s,3H),2.61(t,2H,J=5.6),2.19(s,6H).ES-MSm/z466(MH+)。
【実施例１７２】
【０６３４】
2-フルオロベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２８９】
2005536517.tif 000290
【０６３５】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.65(s,1H),8.51(s,1H),8.50(s,1H),8.08(t,1H),7.84(m,2H),7.50(m,2H),7.32(m,2H),6.94(dd,1H),3.83(s,3H).ES-MSm/z363(MH+)。
【実施例１７３】
【０６３６】
4-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９０】
2005536517.tif 000291
【０６３７】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.86(m,2H),7.77(d,2H),7.46(t,1H),7.05(d,2H),6.93(d,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).ES-MSm/z375(MH+)。
【実施例１７４】
【０６３８】
3-メトキシベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９１】
2005536517.tif 000292
【０６３９】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),7.84(m,2H),7.46(t,1H),7.41(m,2H),7.31(s,1H),7.02(m,1H),6.93(m,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H).ES-MSm/z375(MH+)。
【実施例１７５】
【０６４０】
ピリジン-2-カルバルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９２】
2005536517.tif 000293
【０６４１】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例73)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)から調製した。 
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),8.73(s,1H),8.64(d,1H),8.54(s,1H),8.35(s,1H),8.20(d,1H),7.95(t,1H),7.85(m,2H),7.47(m,2H),6.95(dd,1H),3.84(s,3H).ES-MSm/z335(MH+)。
【実施例１７６】
【０６４２】
ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９３】
2005536517.tif 000294
【０６４３】
撹拌下のエタノール(5mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.39mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(46mg,0.43mmol)及びピロリジン(1滴)を添加して、所望の生成物を白色固体(91mg,68％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.31(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),7.92-7.86(m,4H),7.57-7.48(m,4H),6.98(d,1H),3.87(s,3H)ppm;ES-MSm/z343(MH-)。
【実施例１７７】
【０６４４】
3-メチルイソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９４】
2005536517.tif 000295
【０６４５】
撹拌下のエタノール(5mL)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例T)(100mg,0.39mmol)の溶液に、3-メチルイソニコチンアルデヒド(52mg,0.43mmol)(中間体の実施例JJ)及びピロリジン(1滴)を添加して、所望の生成物を白色固体(119mg,85％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.37(s,1H),8.61(s,1H),8.51-8.48(m,4H),7.87-7.81(m,3H),7.45(t,1H),6.91(d,1H),3.81(s,3H),2.40(s,3H)ppm;ES-MSm/z358(MH-)。
【実施例１７８】
【０６４６】
イソニコチンアルデヒド[3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９５】
2005536517.tif 000296
【０６４７】
撹拌下のエタノール(3ml)中の4-ヒドラジノ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例LL)(100mg,0.335mmol)の溶液に、イソニコチンアルデヒド(47mL,0.499mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約3時間還流させ、RTまで冷却し、ろ過して、生成物を白色固体(94.1mg,73％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.15(s,1H),8.64(d,2H),8.43(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,2H),7.63(m,2H),7.43(t,1H),6.92(dd,1H),3.81(s,3H),3.53(m,1H),1.37(d,6H)ppm;ES-MSm/z388(MH+).分析値.C21H21N7Oとしての算出値;C:65.1％;H:5.5％;N:25.3％。実測値;C:65.32％;H:5.33％;N:25.53％。
【実施例１７９】
【０６４８】
4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド[3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９６】
2005536517.tif 000297
【０６４９】
撹拌下のエタノール(3ml)中の4-ヒドラジノ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例LL)(100mg,0.335mmol)の溶液に、4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(89.7mg,0.487mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約3時間還流させ、RTまで冷却し、ろ過して、生成物を白色固体(104.8mg,67％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.13(s,1H),8.53(s,1H),8.22(d,2H),8.02(s,1H),7.97(d,2H),7.63(m,2H),7.43(t,1H),6.92(dd,1H),3.81(s,3H),3.55(m,1H),3.23(s,3H),1.37(d,6H)ppm;ES-MSm/z465(MH+).分析値.C23H24N6O3Sとしての算出値;C:59.5％;H:5.2％;N:18.1％。実測値;C:59.39％;H:5.22％;N:17.51％。
【実施例１８０】
【０６５０】
3-フルオロベンズアルデヒド[3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９７】
2005536517.tif 000298
【０６５１】
撹拌下のエタノール(3ml)中の4-ヒドラジノ-3-イソプロピル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例LL)(100mg,0.335mmol)の溶液に、3-フルオロベンズアルデヒド(54mL,0.503mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約3時間還流させ、RTまで冷却し、ろ過して、生成物を白色固体(75.7mg,56％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.06(s,1H),8.45(s,1H),7.95(m,2H),7.71(d,1H),7.62(d,2H),7.46(m,1H),7.44(m,1H),7.22(t,1H),6.92(dd,1H),3.81(s,3H),3.48(m,1H),1.36(d,6H)ppm;ES-MSm/z405(MH+).分析値.C22H21FN6Oとしての算出値;C:65.3％;H:5.2％;N:20.8％。実測値;C:65.21％;H:5.25％;N:20.76％。
【実施例１８１】
【０６５２】
4-フルオロベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９８】
2005536517.tif 000299
【０６５３】
撹拌下のエタノール(2ml)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例KK)(100mg,0.335mmol)の溶液に、4-フルオロベンズアルデヒド(0.075mL,0.699mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約3時間還流させ、RTまで冷却し、ろ過して、生成物を白色固体(75mg,55％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ11.98(d,1H),8.41(s,1H),8.02(dd,2H),7.93(d,1H),7.62(m,2H),7.41(t,1H),7.29(m,2H),6.90(dd,1H),3.80(s,3H),2.90(t,2H),1.78(q,2H),0.97(t,3H),2.41(s,3H)ppm;ES-MSm/z405(MH+).分析値.C22H21FN6Oとしての算出値;C:65.3％;H:5.2％;N:20.8％。実測値;C:65.31％;N:5.34％;N:20.83％。
【実施例１８２】
【０６５４】
4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化２９９】
2005536517.tif 000300
【０６５５】
撹拌下のエタノール(2ml)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例KK)(100mg,0.335mmol)の溶液に、4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(123mg,0.668mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約3時間還流させ、RTまで冷却し、ろ過して、生成物を白色固体(121mg,78％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.15(s,1H),8.50(s,1H),8.21(d,2H),8.00(d,1H),7.96(d,2H),7.62(m,2H),7.41(t,1H),6.91(dd,1H),3.81(s,3H),3.25(s,3H),2.93(t,2H),1.79(q,2H),0.98(t,3H)ppm;ES-MSm/z465(MH+).分析値.C23H24N6O3Sとしての算出値;C:59.5％;H:5.2％;N:18.1％。実測値;C:59.29％;H:5.29％;N:17.83％。
【実施例１８３】
【０６５６】
イソニコチンアルデヒド[1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化３００】
2005536517.tif 000301
【０６５７】
撹拌下のエタノール(5ml)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例KK)(52mg,0.22mmol)の溶液に、イソニコチンアルデヒド(63mL,0.669mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約3時間還流させ、RTまで冷却し、ろ過して、生成物を白色固体(88mg,68％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.15(s,1H),8.63,(d,2H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.90(d,2H),7.62(m,2H),7.41(t,1H),6.91(dd,1H),3.81(s,3H),2.92(t,2H),1.80(m,2H),0.97(t,3H)ppm;ES-MSm/z388(MH+);分析値.C21H21N7Oとしての算出値:C;65.1％;H:5.5％;N:25.3％。実測値:C:65.31％;H:5.36％;N:25.60％。
【実施例１８４】
【０６５８】
3-フルオロベンズアルデヒド[3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化３０１】
2005536517.tif 000302
【０６５９】
撹拌下のエタノール(10ml)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例MM)(100mg,0.35mmol)の溶液に、3-フルオロベンズアルデヒド(75μL,0.70mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約18時間還流させ、RTまで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中20％酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色固体(76mg,56％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.06(s,1H),8.43,(m,1H),7.93(m,2H),7.65(m,3H),7.45(m,2H),7.23(t,1H),6.92(dd,1H),3.81(s,3H),2.95(q,2H),1.31(t,3H)ppm;ES-MSm/z391(MH+)。
【実施例１８５】
【０６６０】
4-フルオロベンズアルデヒド[3-エチル-1-(3メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化３０２】
2005536517.tif 000303
【０６６１】
撹拌下のエタノール(10ml)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例MM)(100mg,0.35mmol)の溶液に、4-フルオロベンズアルデヒド(58μL,0.70mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約18時間還流させ、RTまで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中10％酢酸エチル→20％酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色固体(95mg,69％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.00(s,1H),8.43,(m,1H),8.01(m,2H),7.61(m,2H),7.40(m,3H),6.90(m,1H),6.60(m,1H),3.80(s,3H),2.94(q,2H),1.30(t,3H)ppm;ES-MSm/z391(MH+)。
【実施例１８６】
【０６６２】
イソニコチンアルデヒド[3-エチル-1-(3-メトキシフェニル)-3a,7a-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化３０３】
2005536517.tif 000304
【０６６３】
撹拌下のエタノール(10ml)中の4-ヒドラジノ-1-(3-メトキシフェニル)-3-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例MM)(100mg,0.35mmol)の溶液に、イソニコチンアルデヒド(67μL,0.70mmol)及びピロリジンを添加した。生成した混合物を約18時間還流させ、RTまで冷却し、ろ過して、生成物を白色固体(76mg,58％)として取得した。 
1HNMR(DMSO)δ12.16(s,1H),8.64,(d,2H),8.43(s,1H),8.02(s,1H),7.91(m,2H),7.63(m,2H),7.42(t,1H),6.93(dd,1H),3.81(s,3H),2.97(q,2H),1.31(t,3H)ppm;ES-MSm/z374(MH+);分析値.C20H19N7Oとしての算出値;C;64.3％;H:5.1％;N:26.3％。実測値:C:64.10％;H:5.01％;N:26.20％。
【０６６４】
生物学的データ
GSK-3
本発明の化合物は重要でかつ測定可能な薬理学的応答を誘発する。これらの応答を評価する際に、本発明から、予期しなかった有益な生物学的及び薬理学的特性も証明された。簡単に述べると、本発明は以前にはわかっていなかった、予期しない優秀な性能特性を提供する。
【０６６５】
本発明の薬理学的応答を証明するために使用したプロトコルは、キナーゼがビオチン化した１ペプチドをリン酸化する能力に基づいている。この配列はグリコーゲンシンターゼのリン酸化部位に由来するものであって、その配列はビオチン-Ahx-AAAKRREILSRRPS(PO3)YR-アミドである。リン酸化されたビオチン化ペプチドはその後、Amersham Technologyでのシンチレーション近傍アッセイ(SPA)ビーズ上に捕捉され、そこで33Pのシグナルがビーズ中に含まれるシンチラントによって増幅される。
【０６６６】
GSK-3βは市販されているが、標準的技法を使用して、Ecoli中でクローン化及び発現させて、可溶性の活性タンパク質を製造することもできる。活性タンパク質の製造には、金属キレート及びイオン交換クロマトグラフィーを使用する２つの精製ステップが関与する。イオン交換で溶出するタンパク質は>90％純生成物として提供され、これをその後高スループットスクリーニングでの使用のために濃縮することができる。
【０６６７】
キナーゼは、10mM塩化マグネシウム、0.1mg/mLウシ血清アルブミン、1mMジチオトレイトール、0.3mg/mLヘパリン、2.8uMペプチド基質、2.5uMATP及び0.2uCi/ウェル[γ-33P]-ATPを含有する100mMHEPES、pH7.2中で、最終濃度20nMでアッセイした。室温で40分のインキュベーション後、100mMEDTA及び100mMHEPES、pH7.2中の1mM溶液の添加によって、反応を停止させ、その後PBS、pH7.2中のストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズの希釈溶液をさらに添加して、最終濃度を96-ウェルマイクロタイタープレート中の１アッセイウェルについてビーズ0.25mgになるようにした。
【０６６８】
スクリーニングプロセスの第１段階として、100％DMSO中の本発明の化合物10mMの原溶液を作製する。第２段階は、用量応答プレートの作成に関するものであり、この場合、これらの化合物を100％DMSO中で10倍希釈して1mM濃度とし、その後自動液体操作によって、プレート間で連続的に100％DMSO中で３倍希釈して、30uLキナーゼアッセイでのインヒビターの最終トップ濃度が0.033mMとなるようにする。第３段階は、アッセイプレートの作成に関するものである。これは自動液体操作で化合物1uLをアッセイプレートに移すことで実行される。第４段階では、記載したようにアッセイを実施して、プレートの結果をPackardTopCountNXTマイクロプレートシンチレーション及び発光カウンターでカウントする。
【０６６９】
最終段階は、データの取得及び分析である。この場合、各化合物について曲線データを等式100*(U1-C2)/(C1-C2)(U1はcpm値、C2はバックグラウンド値、そしてC1はカウントの最大数)に正規化し、正規化したデータを等式y=Vmax*(1-(x/(K+x)))に適合させることによって、IC50値を算出する。このIC50値をpIC50値、すなわちモル濃度での-logIC50に変換する。このデータを下記表１に示す。
【０６７０】
試験化合物は遊離又は塩の形態で使用する。
【表１】
2005536517.tif 000305
2005536517.tif 000306
2005536517.tif 000307
2005536517.tif 000308
【０６７１】
TIE-2酵素アッセイ(TIE2-E)
TIE-2酵素アッセイでは、LANCE法(Wallac)及びGST-TIE2、バキュロウイルスで発現させたヒトTIE2の細胞内ドメインの組換え構築物(アミノ酸762-1104、GenBank Accession # L06139)GSTによるタグ付き)、を使用した。この方法では、ビオチン化合成ペプチド、D1-15(ビオチン-C6-LEARLVAYEGWVAGKKKアミド)中のチロシン残基へのATPからのγ-リン酸の転移を触媒する、精製した酵素の能力を測定した。このペプチドのリン酸化を、以下の操作を使用して検出した。酵素の予備活性化のため、22.5mMHEPESバッファー(pH7.4)中の2mMATP、5mMMgCl2及び12.5mMDTTとともに、GST-TIE2を室温で30分インキュベートした。この予備活性化したGST-TIE2を、1mMHEPES(pH7.4)中の1μMD1-15ペプチド、80uMATP、10mMMgCl2、0.1mg/mlBSA及び試験化合物(DMSO中の10mM原液から希釈、最終DMSO濃度は2.4％)を含む96ウェルプレート中で室温で30分インキュベートした。EDTA(最終濃度45mM)の添加によって、反応を停止させた。次に、ストレプトアビジン結合-APC(アロフィコシアニン、MolecularProbe)及びユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(Wallac)をそれぞれ最終濃度17μg/ウェル及び2.1μg/ウェルで添加した。ARVOマルチラベルカウンター(WallacBertholdJapan)を使用して、APCシグナルを測定した。ブランク対照ウェルと比較した活性の阻害％を算出した。
【０６７２】
Tie2蛍光偏光キナーゼ活性アッセイ:(TIE2-FP)
組換えTie2活性化の活性化:
20mMTris-HCl、pH7.5、12mMMgCl2、100mMNaCl、20μMバニド酸ナトリウム、1mMDTT及び300μMATP中、室温で2時間の酵素のインキュベーションによって、組換えGST-Tie2を活性化した。次に活性化した混合物を、NAP-25脱塩カラム(Pharmacia Biotechcat. no. 17-0852-02)を通過させて、遊離ATPを除去した。活性化した酵素を分注して、20mMTris-HCl,pH7.5及び100mMNaCl中、-80℃で保存した。
【０６７３】
アッセイ条件:
最終アッセイ条件は、50mMHEPES,pH7.5、5％DMSO(化合物のスクリーニングの場合)、200μMATP、5mMMgCl2、1mMDTT、50μMバニド酸ナトリウム、1nM活性化酵素及び200μMペプチド、とした。化合物のIC50は、飽和未満のATP(200μM)中、活性化Tie2及びペプチド基質(RFWKYEFWR-OH;MW1873Da,TFA塩)の濃度を変化させて、測定した。パンベラ(panvera)抗ホスホチロシン抗体(Cat#P2840)及びPTKGreenTracer(Cat#P2842)を使用して、リン酸化したペプチドを検出した。TECANPolarion上、138秒周期で、偏光を室温で30分測定した。その後、正規算出方法を使用した偏光％から、IC50を決定した。結果を下記の表２に示す。
【０６７４】
非線形回帰(Levernberg-Marquardt)及び等式y=Vmax(1-x/(K+x))+Y2、を使用して、活性を50％阻害する試験化合物の濃度(IC50)を内挿させた。ここで「K」はIC50に等しい。このIC50値をpIC50値、すなわちモル濃度での-logIC50に変換した。結果を以下の表２に示す。
【０６７５】
試験化合物は遊離又は塩の形態で使用する。
【表２】
2005536517.tif 000309
【０６７６】
本発明の特定の実施形態を詳細に説明及び記載してきたが、本発明をこれらに限定するものではないと明確に理解すべきである。上記の実施形態の詳細な説明は、実例としてのみ提供するものであって、本発明の何らかの限定を構成するものとして解釈すべきではない。改変は当業者に明らかになるであろうし、本発明の精神から離れることがない改変のすべては、特許請求の範囲内に含まれることを意図している。
【国際調査報告】
2005536517.tif 000320
2005536517.tif 000321
2005536517.tif 000322
2005536517.tif 000323
2005536517.tif 000324