(57)【要約】複数の結晶質ドメインを有する粒子が記載される。各結晶質ドメインは隣接ドメイン全てと異なる配向性を有し、薬物材料を含んでなる。複数の界面領域が結晶質ドメインを取り囲み、各界面領域は少なくとも１種の安定剤を含んでなる。本発明の粒子を調製するのに使用する方法も記載される。本発明の粒子は、先行技術に記載された方法によって調製された粒子に比べて、比較的に速い溶解時間を示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
各結晶質ドメインが任意の隣接ドメインと異なって配向されている複数の結晶質ドメイン；及び
薬剤物質を含む結晶質ドメインを取り囲む、少なくとも１種の安定剤を含む複数の界面領域
を含んでなる粒子。
【請求項２】
前記結晶質ドメインの平均粒度が約５００オングストローム未満である請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記安定剤が１種若しくはそれ以上のリン脂質、界面活性剤、ベシクル、ポリマー、コポリマー、ホモポリマー、生体高分子又は分散助剤である請求項１に記載の粒子。
【請求項４】
前記粒子が本質的に結晶質である請求項１に記載の粒子。
【請求項５】
前記薬剤物質が水に貧溶性である請求項１に記載の粒子。
【請求項６】
前記薬剤物質が経口投与用である請求項５に記載の粒子。
【請求項７】
（ａ）薬剤物質を溶媒に溶解させ；そして
（ｂ）工程（ａ）の生成物を水に添加して、沈澱薬物粒子を形成せしめることを含んでなる方法に従って製造された薬物粒子であって、前記薬物粒子が、
各ドメインが任意の隣接ドメインと異なって配向された薬剤物質を含む複数の結晶質ドメイン；及び
前記結晶質ドメインを取り囲む、少なくとも１種の安定剤を含む複数の界面領域
を含んでなる薬物粒子。
【請求項８】
前記安定剤が最初から溶媒中に存在する請求項７に記載の粒子。
【請求項９】
前記安定剤が最初から水中に存在する請求項７に記載の粒子。
【請求項１０】
前記結晶質ドメインの平均粒度が約５００オングストローム未満である請求項７に記載の粒子。
【請求項１１】
前記安定剤が１種若しくはそれ以上のリン脂質、界面活性剤、ベシクル、ポリマー、コポリマー、ホモポリマー、生体高分子又は分散助剤である請求項７に記載の粒子。
【請求項１２】
前記粒子が本質的に結晶質である請求項７に記載の粒子。
【請求項１３】
前記薬剤物質が水に貧溶性である請求項７に記載の粒子。
【請求項１４】
前記薬剤物質が経口投与用である請求項１３に記載の粒子。
【請求項１５】
前記方法が工程（ｂ）の生成物を混合する工程を更に含む請求項７に記載の粒子。
【請求項１６】
前記方法が沈澱薬物粒子を乾燥させる工程を更に含む請求項７に記載の粒子。
【請求項１７】
前記工程（ｂ）を約６５℃未満で実施する請求項７に記載の粒子。
【請求項１８】
１種又はそれ以上の賦形剤が溶媒中に存在する請求項７に記載の粒子。
【請求項１９】
１種又はそれ以上の賦形剤が水中に存在する請求項７に記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶質薬物粒子（crystalline drug particle）に関し、更に詳しくは、沈澱制御法を用いて製造された結晶質薬物粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
高いバイオアベイラビリティー及び溶解速度は医薬最終製品の望ましい属性である。バイオアベイラビリティーは、医薬製品又は薬物が、身体への投与後に標的組織によって利用できるようになる程度を意味する用語である。低バイオアベイラビリティーは、医薬組成物、特に水に貧溶性の活性成分を含む医薬組成物の開発において遭遇する深刻な問題である。水に貧溶性の薬物は血液循環に吸収される前に胃腸管から排出される傾向がある。
【０００３】
粒状の薬物の溶解速度は粒度の減少によるような表面積の増加と共に増加させることができることが知られている。更に、結晶質（crystalline）薬物粒子は、非晶質（amorphous）粒子とは対照的に、安定性がより大きいために望ましい。医薬組成物中の薬物粒子の粒度及び形態を制御するための取り組みがなされている。最も一般的に使用されている方法は沈澱及び粉砕法である。
【０００４】
特許文献１は酸−塩基沈澱法の使用を教示している。しかし、特許文献1に記載された方法は高濃度の塩を生じ、比較的純粋な薬物粒子を得るためには、そのような塩を透析によって除去しなければならない。
【０００５】
溶媒沈澱法の例は特許文献２及び３並びに非特許文献１及び２に記載されている。これらの参考文献に記載された標準的な方法において、結晶化すべき化合物の溶液は撹拌容器中で適当な「逆溶媒（anti-solvent）」と接触させられる。撹拌容器内において、逆溶媒は最初の核生成を開始し、それが結晶形成を引き起こす。しかし、形成される結晶は比較的大きく、これらの参考文献に記載された比較的小さい粒子は非晶質である。比較的大きい結晶粒子に関しては、これらの方法はほとんどの場合、粒子の表面積を増加させ且つそれによってそれらのバイオアベイラビリティーを向上させるために、結晶後の粉砕工程を必要とする。しかし、粉砕には、収量の減少、騒音及びダストなどの欠点がある。特許文献４に記載されたような湿式粉砕法でさえ、粉砕媒体による汚染に関連した問題を生じる。更に、薬剤物質が過剰な機械的剪断応力又は極めて高い温度に暴露されるため、薬物がその活性を失ったり、あるいは少なくとも一部分は結晶質から非晶質に転換されるおそれがある。このことは、非特許文献３及び４に記載されている。更に、湿式粉砕技術は常に、比較的大きい粒子のフラクションを混入させ、それが粒子が完全に溶解する時間に影響を与える。
【０００６】
結晶格子は一般に、三次元において規則正しく繰り返し現れる、高度な秩序構造であると認められている。しかし、非特許文献５に記載されるように、結晶成長段階において現れる結晶格子の欠陥は、結晶内において転位を引き起こすおそれがある。結晶転位は熱力学的に不安定であって、その結果、転位が結晶表面に出現する点において自由エネルギーが増加し且つ溶解のための活性化エネルギーが減少すると考えられる。
【０００７】
溶解状態の添加剤及び不純物の存在は、この溶液から形成されている結晶の形態を変える場合があること（非特許文献６）及び医薬品の懸濁剤中における結晶化と結晶の溶解との間の平衡に影響を与える場合があること（非特許文献７）が知られている。しかし、非特許文献６及び７は、このような転位によって引き起こされる、認識された問題を解決するために結晶格子における転位の存在を減少させることに目を向けている。非特許文献６及び７は、溶解速度を制御するためにこのような転位を導入することには取り組んでいない。
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，７１６，６４２号
【特許文献２】米国特許第４，８２６，６８９号
【特許文献３】米国特許第６，２２１，３９８  Ｂ１号
【特許文献４】米国特許第５，１４５，６８４号
【非特許文献１】Ｈａｓｅｇａｗａら，”Ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１２，ｐ．４９４１（１９８８）
【非特許文献２】Ｆｒｅｄｅｒｉｃ  Ｒｕｃｈ及びＥｇｏｎ  Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ，”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ  Ｓｉｚｅ  Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｂｙ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９，２０７−２１１（２０００）
【非特許文献３】Ｆｌｏｒｅｎｃｅら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｉｇｏｘｉｎ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，４７９−４８０（１９７４）
【非特許文献４】Ｒ．Ｓｕｒｙａｎａｒａｙａｎａｎ及びＡ．Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．２４，１−１７（１９８５）
【非特許文献５】Ｈ．Ｍ．Ｂｕｒｔ及びＡ．Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．９，１３７−１５２（１９８１）
【非特許文献６】Ｄａｖｅｙら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：Ａｄｉｐｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｇｒｏｗｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎ−Ａｌｋａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｆａｒａｄａｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．８８（２３），３４６１−３４６６（１９９２）
【非特許文献７】Ｋ．Ｈ．Ｚｉｌｌｅｒ及びＨ．Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔ，Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌ．１４（１５−１７），２３４１−２３７０（１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前記先行技術に記載された方法に従って製造された粒子に比較して溶解速度の増加した粒子を提供することは、薬物粒子の製造分野において有利であろう。また、このような粒子が性質上、本質的に結晶質であることにより、非晶質粒子の低下した安定性に関連する問題のいくつかを最小限に抑えることができれば有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一側面において、本発明は、複数の結晶質ドメイン（各結晶質ドメインは隣接する任意のドメインと異なって配向されている）；前記結晶質ドメインを取り囲む複数の界面領域（前記結晶ドメインは薬剤物質を含んでなり、前記界面領域は少なくとも１種の安定剤を含む）を含む粒子である。
【００１１】
第２の側面において、本発明は、（ａ）薬剤物質を溶媒に溶解させ；（ｂ）工程（ａ）の生成物を水に添加して、沈澱薬物粒子を形成する工程を含んでなる方法に従って製造された薬物粒子であり、前記薬物粒子は、複数の結晶質ドメイン（各ドメインはいずれの隣接ドメインとも配向が異なり、前記ドメインは薬剤物質を含む）；及び前記結晶質ドメインを取り囲む複数の界面領域（前記界面領域は少なくとも１種の安定剤を含む）を含んでなる。
【００１２】
本発明の粒子は、先行技術に記載された方法によって製造された粒子に比べて、比較的速い溶解時間を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１は、本発明の粒子１０の一実施態様を示す。粒子１０は、複数の結晶質ドメイン１１、１２及び１３を含んでいる。図１において、結晶質ドメイン１１、１２及び１３のそれぞれの中の線は、各ドメイン内の結晶格子の配向性を表す。図のように、結晶質ドメイン１１中の結晶格子の配向は結晶質ドメイン１２中の結晶格子の配向とは異なる方向であり、結晶質ドメイン１１中の結晶格子の配向もまた、結晶質ドメイン１３中の結晶格子の配向とは異なる方向である。各結晶質ドメインは、隣接する任意のドメインと配向が異なっている。
【００１４】
結晶質ドメインは薬剤物質を含む。一実施態様において、薬剤物質は水に貧溶性である。適用な薬剤物質は、例えば、以下のものを含む種々の公知の類の薬物から選ぶことができる。鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、血圧降下剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安鎮静剤（睡眠剤及び神経安定剤）、収斂剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用血液、カーディアックイノトロピック・エージェント（ｃａｒｄｉａｃｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断用薬、画像診断用薬剤、利尿剤、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経興奮剤、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経興奮剤、甲状腺製剤、血管拡張剤及びキサンチン。好ましい薬物材料としては、経口投与用の薬物材料が挙げられる。これらの類の薬物についての説明及び各類内の種の一覧は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９に記載されている。
【００１５】
結晶質ドメインは、好ましくは大きさが５００オングストローム未満である。より好ましくは、結晶質ドメインは４５０オングストローム未満、更に好ましくは４００オングストローム未満である。
【００１６】
複数の界面領域１４は結晶質ドメイン１１、１２及び１３を取り囲む。図1に示す通り、界面領域１４は、結晶質ドメイン１１、１２及び１３のそれぞれの間にあり、界面領域１４は粒子１０の外側表面にもある。
【００１７】
界面領域１４は少なくとも１種の安定剤を含む。安定剤は結晶の成長を遅らせて結晶質ドメインの粒度が比較的小さいままでいるように且つ大きい結晶が生じないように選ぶべきである。しかし、安定剤は、安定剤が確実に界面領域１４に組み込まれるようにするために、結晶の成長を完全には妨げないように選ばなければならない。更に、安定剤は結晶化を完全には妨げず、その結果、薬物分子の超飽和溶液を生じるように選ばなければならない。理論によって拘束するのではないが、界面領域への安定剤の組み入れは、それによって本発明の粒子が比較的速い溶解時間を生じるものである。
【００１８】
１種又はそれ以上の安定剤の選択は薬物分子によって異なる。一般に、ポリマー安定剤が好ましい。粒子安定剤の例としては、リン脂質、界面活性剤、ポリマー界面活性剤、ベシクル（vesicle）、コポリマー及びホモポリマー並びに生体高分子を含むポリマー、更に／又は分散助剤が挙げられる。適当な界面活性剤としては以下のものが挙げられる。
ゼラチン、カゼイン、レシチン、ホスファチド、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、脂肪酸及び脂肪酸塩、塩化ベンザルコニウム、グリセロールモノ及びジ脂肪酸エステル並びにエーテル、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール１０００、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販のＴｗｅｅｎ類、ポリエチレングリコ−ル、ポリ（エチレンオキシド／プロピレンオキシド）コポリマー、例えば、市販のＰｏｌｏｘｏｍｅｒ類若しくはＰｌｕｒｏｎｉｃ類、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、例えば市販のＢｒｉｊ類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販のＳｐａｎ類、コロイド状二酸化珪素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロールカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸並びに他の陰イオン、陽イオン、両性イオン及び非イオン界面活性剤。他の適当な安定剤は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版されたｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６に詳述されている。このような安定剤は市販されており、そして／又は当業界で知られた方法によって製造できる。
【００１９】
本発明の薬物粒子は本質的に結晶質である。本明細書中で使用する用語「本質的に結晶質」とは、Ｘ線回折法によって測定された場合に粒子が少なくとも９０％結晶質であることを意味するもの定義する。
【００２０】
光散乱法によって測定される粒子１０の粒度は重要ではない。しかし、好ましい実施態様において、本発明の粒子は比較的小さい。より好ましくは、本発明の粒子は、２０ミクロン未満、更に好ましくは１０ミクロン未満、更に一層好ましくは５ミクロン未満の平均粒度を有する。
【００２１】
本発明の粒子は比較的速い溶解速度を示す。本発明の粒子に関する溶解速度の好ましい測定方法は濁度法である。濁度は薬物粒子へのエネルギー伝達をもたらす吸収相互作用によって及び薬物粒子中における光学的不均一性による散乱によって引き起こされる、薬物粒子の懸濁液を通過する光の強さの変化の定量的測定値を与える。「吸光度」も濁度と同義で使用される用語である。
【００２２】
本発明の粒子に関する溶解物質のパーセントを測定するのに有用な濁度法は以下の工程を含む。
液体媒体中に懸濁された薬物粒子の初期濃度（ｉ）の測定；液体媒体中の薬物粒子の動的固体濃度（ｄ）の測定；及び式：［（ｉ−ｄ）／ｉ］×１００による溶解物質パーセントの計算。濁度測定値を用いて、（ｉ）及び（ｄ）を求める。
【００２３】
液体媒体が可視光において透明であり且つ固体物質とは充分に異なる屈折率を有して光を散乱するならば、濁度の測定には任意の液体媒体を使用できる。液体媒体は液体媒体中の薬物粒子の平衡溶解度が５〜５００ｍｇ／Ｌとなるように選ばなければならない。本明細書中において、用語「平衡溶解度」は、この方法を用いて液体媒体中で１２０分以内に完全に溶解させることができる薬物粒子の最大量を意味するものと定義する。濁度測定値を用いて溶解速度を求めるためには、使用薬物粒子に関する濁度対既知濃度を示す検量線の作成が必要である。次いで、比色計のような、一般に入手できる光散乱装置を用いて、液体媒体中に薬物粒子が溶解するに従って、試験される薬物粒子の濁度を経時的に測定する。次に、濁度の測定値に基づいて検量線からｉ及びｄを計算する。このような濁度を用いて溶解速度を測定する方法は、本件と同時に出願した、本発明者らの同時係属米国特許出願により詳細に記載してある。
【００２４】
平衡溶解度の２５〜９５％の濃度で液体媒体に添加する場合には、本発明の粒子は、前記濁度法によって測定した場合に５分未満で完全な溶解を示す。用語「平衡溶解度」は前述の通りである。より好ましくは、薬物粒子は、平衡溶解度の４０〜８０％の濃度で液体媒体中に添加でき、やはり５分未満で完全な溶解を維持する。本明細書中で使用する用語「完全な溶解」とは、濁度の９５％減少によって示されるように粒子の９５％が溶解されることを意味する。
【００２５】
本発明の粒子は、水に貧溶性の薬物材料の小さい粒子を生成するのに適当な任意の方法を用いて製造できる。本発明の１つの側面において、粒子は沈澱制御法によって製造する。本明細書中で、「沈澱制御法」は、以下の工程を含んでなる方法を意味するものと定義する。（ａ）溶媒への薬物材料の溶解；及び工程（ａ）の生成物を水に添加することによる、沈澱薬物粒子の形成。好ましい実施態様においては、前述した安定剤のような安定剤を溶媒中、水中又は溶媒と水の両方の中に存在させる。
【００２６】
工程（ａ）において薬物を溶解させる溶媒は薬物を充分に溶解する任意の有機溶媒又は水／有機溶媒ブレンドであることができる。一般に、溶媒中の薬物の溶解度が高いほど、方法の効率は高いであろう。溶媒は水に混和性でなければならない。好ましくは、選択された溶媒は、工程（ｂ）において水に添加された場合に溶液が水全体に瞬時に分散されるように水と理想的な混合挙動を示す。適当な有機溶媒としては以下のものが挙げられるがこれらに限定されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール、トリフルオロエタノール、多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ４００及び１，３−プロパンジオール、アミド、例えばｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、プロピオンアルデヒド、アセトン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレンジアミン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸、蟻酸、ジメチルスルホキシド、１，３−ジオキソラン、ヘキサフルオロイソプロパノール、並びにそれらの組合せ。
【００２７】
工程（ａ）において溶媒に溶解される薬物の濃度は好ましくは室温における溶媒の溶解度限界に可能な限り近い。このような濃度は選択した薬物及び溶媒によって異なるであろうが、典型的には０．１〜２０．０重量％の範囲である。
【００２８】
場合によっては、１種又はそれ以上の賦形剤を溶媒、水又は溶媒と水の両方に添加する。本明細書中で、「賦形剤」は、分子の結晶化挙動は変化させるが得られる粒子には取り入れられないものを意味するものと定義する。適当な賦形剤としては、有機物質、無機物質、酸、塩基、塩又はそれらの混合物が挙げられる。他の適当な賦形剤は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版されたｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６に詳述されている。このような賦形剤は市販されており、且つ／又は当業界で知られた方法によって製造することができる。
【００２９】
好ましい実施態様において、沈澱制御法は更に、工程（ｂ）の生成物を混合する工程を含む。水中において薬物／溶媒を強力に混合する任意の外部装置を使用できる。本明細書中で、「強力に混合する」とは、粒子の核生成前に、均一に過飽和された混合物を形成することを意味するものと定義する。新しい粒子成長が起こる前に薬物／溶媒溶液が水全体にほとんど瞬時に分散するように、混合は充分に強力でなければならない。このような強力な混合は、溶媒及び液体混合物中に薬剤物質を過飽和させ、その結果、結晶構造を有する小さい粒子の形態で薬物を沈殿させる。工程（ｂ）の生成物の混合に使用できる装置の例としては、撹拌棒、撹拌機、ホモジナイザー及びコロイドミルが挙げられる。
【００３０】
場合によっては、沈澱制御法は更に、沈澱薬物粒子を回収する工程を含む。一実施態様において、薬物粒子の回収は、最初に溶媒を除去し、次いで続いて水を除去することを含む。あるいは、溶媒及び水を粒子から同時に除去することもできる。その選択は、溶媒の濃度及び水を除去するために選ばれた方法によって異なるであろう。溶媒の除去は、蒸発、透析などを含む任意の望ましい手段を用いて実施できる。水の除去は、噴霧乾燥、噴霧凍結、ゲル化（粒子をポリマーによってゲル化することと定義される）、凍結乾燥又は濾過を含む任意の望ましい手段を用いて実施できる。
【００３１】
工程（ｂ）において、有機溶媒中の薬物を水に添加する際には、工程（ｂ）の生成物の温度は低下した温度において最適に制御する。好ましくは、温度は６５℃未満に、より好ましくは３０℃未満に、更に好ましくは２３℃未満に、最も好ましくは１０℃未満に制御する。分散液の温度の下限は水の凝固点である。温度が高すぎると、不所望な粒子成長が起こり得るであろう。
【実施例】
【００３２】
以下の例中において、以下の材料を用いた：
「Ｆ−６８」、「Ｆ−７７」、「Ｆ−８８」、「Ｆ−１０８」及び「Ｆ−１２７」は、異なるｘ：ｙ比のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド（ＥＯx−ＰＯy−ＥＯx）コポリマーを意味する。
「Ｓｐａｎ  ２０」はソルビタンモノラウレートを意味する。
「Ｔｗｅｅｎ  ２０」はポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレートを意味する。
「ＰＥＧ  １５０−Ｃ１８」はポリオキシエチレン１５０モノステアレートを意味する。
「ＰＥＧ１５０−ｄｉＣ１８」はポリオキシエチレン１５０ジステアレートを意味する。
「ＰＶＰ」はポリビニルピロリドンを意味する。
「ＰＶＡ」はポリビニルアルコールを意味する。
「ＤＣＮａ」はデオキシコール酸ナトリウム塩を意味する。
【００３３】
実施例１〜２１
沈澱制御法を用いて製造した薬物粒子
薬物０．３ｇを有機溶媒６ｍｌに溶解させた。有機溶媒は安定剤０．３ｇを含むことができる。有機溶液を、２℃において水相３０．０ｇ中に激しく撹拌しながら注入した。水相は第２の安定剤を含むことができる。得られたスラリーから溶媒をストリップし、スラリーを凍結乾燥して、粉末を生成した。各実施例に関して、Ｘ線回折パターンは、サンプルが全て本質的に結晶質であることを示した。結晶質ドメインの平均粒度を、粒度測定技術に熟練した者に知られたＸ線回折を用い、Ｊａｄｅ  ＸＲＤパターン処理ソフトウェア（ｖ．６）を用いて求めた。
【００３４】
薬物Ｄａｎａｚｏｌを含む各実施例に関しては、完全な溶解の時間を求めるために、濁度測定値を用いる以下の方法に従う。撹拌棒及び光ファイバー濁度プローブ（６５０ｎｍ光源フィルター及び２ｃｍの光路を有するＢｒｉｎｋｍａｎｎ  ＣｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒモデルＰＣ−９１０）を装着した２００ｍｌのプラスチックビーカー中の脱イオン水１５０ｍｌ中に、各サンプル５．１ｍｇを添加した。Ｄａｎａｚｏｌの水へ溶解度は、約１ｍｇ／リットルであるので、水１５０ｍｌには各サンプル約０．２２ｍｇが溶解すると予測される。サンプルを高撹拌速度で１５０秒間分散させた後、撹拌速度を１００ｒｐｍに下げ、２０％ドデシル硫酸ナトリウム２．２５ｇを添加した。この量のドデシル硫酸ナトリウムの添加により、Ｄａｎａｚｏｌの平衡溶解度は約４５ｍｇ／ｌまで上昇する。このレベルにおいて、存在する各サンプルの量は、この媒体中に溶解できるＤａｎａｚｏｌの最大量の５０．３％に相当する。次いで、溶解を濁度の低下によって監視した。完全に溶解する時間は、濁度測定値が９５％低下する点とした。
【００３５】
薬物Ｎａｐｒｏｘｅｎを含む各サンプルに関しては、完全な溶解の時間を求めるために、濁度測定値を用いる以下の方法に従う。各サンプルを最初に、脱イオン水０．５ｍｌ中で４０秒間ボルテックス撹拌することによって分散させ、次いでｐＨ４．８の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝水溶液１５０ｍｌに添加した。溶解を再び、濁度の低下によって監視した。完全に溶解する時間は、濁度測定値が９５％低下する点とした。
【００３６】
酢酸ナトリウム／酢酸緩衝溶液の代わりに、脱イオン水を用いた以外はＮａｐｒｏｘｅｎを含むサンプルと同様にして、薬物Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅを含む各サンプルを処理した。溶解を、濁度の低下によって監視した。完全に溶解する時間は、濁度測定値が９５％低下する点とした。以下の表Ｉは、使用した物質と結果を示す。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
比較例２２〜２４
供給会社から受け取ったままのＤａｎａｚｏｌ、Ｎａｐｒｏｘｅｎ及びＣａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅの粒子を、Ｘ線回折を用いて分析した。溶解速度を求めるために、受け取ったままの薬物Ｄａｎａｚｏｌ、Ｎａｐｒｏｘｅｎ又はＣａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅを含むサンプル３〜５ｍｇを、実施例１〜２１に関して前述したのと全く同様にして分散させた。溶解を、濁度の低下によって５分間監視した。以下の表IIは、使用した材料と結果を示す。
【００３９】
比較例２５〜２６
表IIに示した安定剤１．３５ｇを水１２ｇ中に溶解させ、広口瓶に入れた。薬物粉末１．３５ｇ及び１ｍｍ酸化ジルコニウム粉砕ビーズ１００ｇをこの混合物に添加した。次いで、広口瓶を回転ボールミル上に置き、表IIに示した時間、粉砕を行った。広口瓶を取り除き、粉砕ビーズを濾去し、得られたスラリーを噴霧乾燥によって粉末にした。溶解を、濁度の低下によって５分間監視した。以下の表IIは、使用した材料と結果を示す。
【００４０】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の粒子の拡大断面図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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