【手続補正書】
【提出日】令和2年8月31日(2020.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん患者のＰＤ−Ｌ１阻害剤併用療法に対する必要性を決定するためのインビトロ方法であって、該ＰＤ−Ｌ１阻害剤併用療法において、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤及び化学療法剤と併用され、（ｉ）ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤と化学療法剤とを含む治療が患者のために計画されているか、又は（ｉｉ）患者がＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤と化学療法剤とを含む治療を受けており、前記方法は
ａ）前記患者由来の試料中のエストロゲン受容体（ＥＲ）とプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現量をインビトロで測定する工程と、
ｂ）工程（ａ）で、ＥＲが非発現か又は低量発現であること、及びプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現量がＰＤ−Ｌ１カットオフ値と比べ増加していることが測定される場合、患者はＰＤ−Ｌ１阻害剤併用療法を必要としていると決定する工程と
を含み、ここで、前記試料が、免疫組織化学染色法（ＩＨＣ法）によるＥＲの＜１％染色を示す場合、前記試料は非発現か又は低量発現のＥＲ発現量を有すると評価され、
前記プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）であり、並びに
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体であり且つＨＥＲ２切断阻害剤である、及び／又は前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体であり且つＨＥＲ２二量体化阻害剤である、方法。
【請求項２】
ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤と化学療法剤とを含む治療が計画されているがん患者のがんを治療するための医薬であって、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤、化学療法剤、及びプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤の有効量を含み、そのがんが、ＥＲ非発現か又は低量発現であること、及びＰＤ−Ｌ１カットオフ値に比べ増加したプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現量を有していることが決定されたがん患者が、該医薬を用いた治療のために選定され、ここで、がん患者からの試料が、免疫組織化学染色法（ＩＨＣ法）によるＥＲの＜１％染色を示す場合、前記がんは非発現か又は低量発現のＥＲ発現量を有すると評価され、
前記プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）であり、並びに
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体であり且つＨＥＲ２切断阻害剤である、及び／又は前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体であり且つＨＥＲ２二量体化阻害剤である、医薬。
【請求項３】
ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤と化学療法剤とを含む治療を受けているがん患者のがんを、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤及び化学療法剤と組み合わせて治療するための医薬、又は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤と化学療法剤とを含む治療が計画されているがん患者のがんを、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤及び化学療法剤と組み合わせて治療するための医薬であって、前記医薬がプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤の有効量を含み、そのがんが、ＥＲ非発現か又は低量発現であること、及びＰＤ−Ｌ１カットオフ値に比べ増加したプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現量を有することが決定されたがん患者が、該医薬を用いた治療のために選定され、ここで、前記がん患者からの試料が、免疫組織化学染色法（ＩＨＣ法）によるＥＲの＜１％染色を示す場合、前記がんは非発現か又は低量発現のＥＲ発現量を有すると評価され、
前記プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）であり、並びに
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体であり且つＨＥＲ２切断阻害剤である、及び／又は前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体であり且つＨＥＲ２二量体化阻害剤である、医薬。
【請求項４】
がんを、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤及び化学療法剤を用いた併用療法により治療するための医薬組成物であって、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤を含み、前記がんが、ＥＲ非発現か又は低量発現であること、及びＰＤ−Ｌ１カットオフ値と比べ増加したプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現量を有することが決定されたものであり、ここで、前記がんからの試料が、免疫組織化学染色法（ＩＨＣ法）によるＥＲの＜１％染色を示す場合、前記がんは非発現か又は低量発現のＥＲ発現量を有すると評価され、
前記プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）であり、並びに
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体であり且つＨＥＲ２切断阻害剤である、及び／又は前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体であり且つＨＥＲ２二量体化阻害剤である、医薬組成物。
【請求項５】
化学療法剤を更に含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者由来の試料中のインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の発現量がインビトロでさらに測定され、前記試料中に、ＩＦＮγカットオフ値と比べ低下したインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）発現量が測定される場合に患者はＰＤ−Ｌ１阻害剤併用療法を必要としていると決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記がんがＩＦＮγカットオフ値と比べ低下したインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）発現量を有すると決定される、請求項２又は３に記載の医薬、又は請求項４又は５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＥＲ発現量がＥＲ（−）である、請求項２、３及び７の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ２切断阻害剤が、ＨＥＲ２受容体に結合する、請求項２、３、７及び８の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５、７及び８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ２切断阻害剤が、ＨＥＲ２細胞外ドメインのサブドメインＩＶに結合する、請求項９に記載の医薬、又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ２切断阻害剤が、ハーセプチン（登録商標）／トラスツズマブである、請求項２、３及び７から１０の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から１０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ二量体化阻害剤が、ＨＥＲ２のヘテロ二量体化又はＨＥＲ２のホモ二量体化を阻害する、請求項２、３及び７から１１の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ二量体化阻害剤が、ＨＥＲ２受容体に結合する、請求項２、３及び７から１２の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から１２の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ二量体化阻害剤が、ＨＥＲ２細胞外ドメインのドメインＩＩに結合する、請求項１３に記載の医薬、又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗体がＨＥＲ２細胞外ドメインのドメインＩ、ＩＩ、ＩＩＩの間の接合点に結合する、請求項１４に記載の医薬、又は請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗ＨＥＲ２抗体がペルツズマブである、請求項２、３及び７から１５の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から１５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化学療法剤がタキソール（登録商標）又はその誘導体である、請求項２、３及び７から１６の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から１６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記タキソール誘導体がドセタキセルである、請求項１７に記載の医薬、又は請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖が、GFTFSDSWIH（配列番号１５）、AWISPYGGSTYYADSVKG（配列番号１６）及びRHWPGGFDY（配列番号３）と配列同一性をそれぞれ有するＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２並びにＨＶＲ−Ｈ３を含み、且つ
（ｂ）軽鎖が、RASQDVSTAVA（配列番号１７）、SASFLYS（配列番号１８）及びQQYLYHPAT（配列番号１９）と配列同一性をそれぞれ有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む
請求項２、３及び７から１８の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から１８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗体がヒトコンセンサス配列に由来するＶＨ及びＶＬフレームワーク領域を更に含む、請求項１９に記載の医薬、又は請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＶＨフレームワーク配列がＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列に由来する、請求項２０に記載の医薬、又は請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＶＬフレームワーク配列がＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶサブグループ配列に由来する、請求項２０に記載の医薬、又は請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA（配列番号２０）と少なくとも９５％の配列同一性を有し、且つ
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR（配列番号２１）と少なくとも９５％の配列同一性を有する、
請求項１９に記載の医薬、又は請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記がんが固形がんである、請求項２、３及び７から２３の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から２３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記固形がんが乳がん又は胃がんである、請求項２４に記載の医薬、又は請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記固形がんが乳がんである、請求項２４に記載の医薬、又は請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＰＤ−Ｌ１の発現量がｍＲＮＡ発現量である、請求項２、３及び７から２６の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から２６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現量が、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、又はリアルタイムＰＣＲにより評価される、請求項２７に記載の医薬、又は請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＰＤ−Ｌ１の発現量がタンパク質発現量である、請求項２、３及び７から２６の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から２６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現量が、免疫アッセイ、ゲル又はブロットベースの技法、ＩＨＣ法、質量分析、フローサイトメトリー、もしくはＦＡＣＳ法で評価される、請求項２９に記載の医薬、又は請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療される患者がヒトである、請求項２、３及び７から３０の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から３０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤、前記化学療法剤、及び前記プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の阻害剤が、ネオアジュバント設定又はアジュバント設定又は転移性がんを治療する設定で投与される、請求項２、３及び７から３１の何れか一項に記載の医薬、又は請求項４、５及び７から３１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ＥＲ発現量がＥＲ（−）である、請求項１又は６に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ２切断阻害剤が、ＨＥＲ２受容体に結合する、請求項１、６及び３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ２切断阻害剤が、ＨＥＲ２細胞外ドメインのサブドメインＩＶに結合する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ２切断阻害剤が、ハーセプチン（登録商標）／トラスツズマブである、請求項１、６及び３３から３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ二量体化阻害剤が、ＨＥＲ２のヘテロ二量体化又はＨＥＲ２のホモ二量体化を阻害する、請求項１、６及び３３から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ二量体化阻害剤が、ＨＥＲ２受容体に結合する、請求項１、６及び３３から３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＨＥＲ２抗体及びＨＥＲ二量体化阻害剤が、ＨＥＲ２細胞外ドメインのドメインＩＩに結合する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体がＨＥＲ２細胞外ドメインのドメインＩ、ＩＩ、ＩＩＩの間の接合点に結合する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＨＥＲ２抗体がペルツズマブである、請求項１、６及び３３から４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記化学療法剤がタキソール（登録商標）又はその誘導体である、請求項１、６及び３３から４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記タキソール誘導体がドセタキセルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖が、GFTFSDSWIH（配列番号１５）、AWISPYGGSTYYADSVKG（配列番号１６）及びRHWPGGFDY（配列番号３）と配列同一性をそれぞれ有するＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２並びにＨＶＲ−Ｈ３を含み、且つ
（ｂ）軽鎖が、RASQDVSTAVA（配列番号１７）、SASFLYS（配列番号１８）及びQQYLYHPAT（配列番号１９）と配列同一性をそれぞれ有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む
請求項１、６及び３３から４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体がヒトコンセンサス配列に由来するＶＨ及びＶＬフレームワーク領域を更に含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＶＨフレームワーク配列がＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列に由来する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＶＬフレームワーク配列がＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶサブグループ配列に由来する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖配列が、重鎖配列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA（配列番号２０）と少なくとも９５％の配列同一性を有し、且つ
（ｂ）軽鎖配列が、軽鎖配列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR（配列番号２１）と少なくとも９５％の配列同一性を有する、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記がんが固形がんである、請求項１、６及び３３から４８の何れか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記固形がんが乳がん又は胃がんである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記固形がんが乳がんである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
ＰＤ−Ｌ１の発現量がｍＲＮＡ発現量である、請求項１、６及び３３から５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現量が、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、又はリアルタイムＰＣＲにより評価される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＰＤ−Ｌ１の発現量がタンパク質発現量である、請求項１、６及び３３から５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現量が、免疫アッセイ、ゲル又はブロットベースの技法、ＩＨＣ法、質量分析、フローサイトメトリー、もしくはＦＡＣＳ法で評価される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
治療される患者がヒトである、請求項１、６及び３３から５５の何れか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）シグナル伝達経路の阻害剤、前記化学療法剤、及び前記プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の阻害剤が、ネオアジュバント設定又はアジュバント設定又は転移性がんを治療する設定で投与される、請求項１、６及び３３から５６の何れか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ＥＲ、及びＰＤ−Ｌ１の発現量を検出することができる核酸又は抗体を含む、請求項１、６及び３３から５７の何れか一項に記載の方法を実施するためのキット。