(57)【要約】  式(Ia)の化合物とその製薬上許容される塩又は溶媒和物、製剤、調製方法、及び、哺乳動物への投与方法が提供される。【化１】2005510487.tif 000268
2005510487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)：
【化１】
2005510487.tif 000234
[式中、
【化２】
2005510487.tif 000235
は、アリール又はヘテロアリール(ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、場合によっては1〜4個のC1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ又はアルキルチオ基で置換されている)であり；
点線は、場合によっては存在する二重結合を表し；
q、r、s及びtは、各々独立に0又は1であり；
qが1である場合、上記点線は二重結合であり；
Q1及びQ3は、各々独立にC又はNであり； 
qが0である場合、Q2はN、S又はOであり； 
qが1である場合、Q2はC又はNであり；qが1であり且つQ2がNである場合、sは0であり；
Q2がS又はOである場合、sは0であり；
qが1であり且つQ2がCである場合、又は、qが0であり且つQ2がNである場合、R8は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロから選択され；
Q1又はQ3がCである場合、対応する各R7は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から独立に選択され；Q1がNである場合、rは0であり；Q3がNである場合、tは0であり；
R5は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル及びC1-3アルキルチオからなる群から選択され；
各R6は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-6アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、アルキルチオ及びハロからなる群から選択され；nは、1〜4であり；
Mは、O、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択され；
ここで、Rは、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Lは、C2-3アルキル、C2-3アルケニル又は-C(O)(CH2)-であり；
(i)  R1及びR2は、各々独立に水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル及び5員又は6員ヘテロ環(ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル及び前記ヘテロ環は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ又はハロで置換されている)からなる群から選択されるか；又は、
(ii)  R1及びR2は、アリール及び5員又は6員ヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、場合によってはハロ、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル及びフェニルから選択される置換基で、1回、2回又は3回置換されている)からなる群から選択されてもよく；又は、
(iii)  R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員ヘテロ環又は7〜11員二環式ヘテロ環(ここで、前記4〜8員ヘテロ環と前記7〜11員二環式ヘテロ環の各々は、N、O及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロ環又は前記二環式ヘテロ環は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい)を形成しているか；又は、
(iv)  R1及びR2は、基Lか、又は、MがS(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は基Mに独立に結合して3〜7員環式基(ここで、前記環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい)を形成していてもよい]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項２】
前記
【化３】
2005510487.tif 000236
が、ハロ、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシからなる群から選択される基で置換されているアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記アリールが、フルオロ、クロロ及びメトキシからなる群から選択される基で置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
前記アリールがハロ基で置換されており；qが0であり；Q1がCであり；R7が水素又はハロである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
前記アリールが4-クロロフェニルであり；R5及びR7が各々水素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
Q1、Q2及びQ3がCであり；q、r、s及びtが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Q1がNであり；Q2がSであり；q、r及びsが0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Q1がCであり；Q2がSであり；q及びsが0であり；rが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
LがC2-3アルキル又はC2-3アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
LがC2-3アルキルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
Mが、O、S、S(O)2NR、N-R、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
Rが、水素、フェニル、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
Rが、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が水素又はC1-3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
R5が水素又はメチルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R6が、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロからなる群から選択され；nが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
R6が、水素及びメトキシからなる群から選択され；nが1である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
上記(i)において、R1及びR2が、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
(i)におけるR1及びR2が、水素、C1-3アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
上記(iii)において、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O及びSの群から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロ環又は8〜11員二環式ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環及び前記二環式ヘテロ環は、場合によってはオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で2回まで置換されていてもよい)を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
(iv)において、Mが、S(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は、R1及びR2が基Mに独立に結合して5〜7員環式基(ここで、前記環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい)を形成していてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
LがC2-3アルキル又はC2-3アルケニルであり；
(i)において、R1及びR2が、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアルコキシからなる群から選択される置換基で置換されているC3-6シクロアルキル、C1-3直鎖又は分枝鎖アルキル、水素からなる群から選択されるか；又は,
(iii)において、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜6員ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、場合によっては1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されている)を形成している、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
LがC2-3アルキルであり；
(i)において、R1及びR2が、各々オキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されているC3-6シクロアルキル及び水素からなる群から独立に選択されるか；又は,
(iii)において、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に5員又は6員ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、場合によっては1〜2個のオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されている)を形成している、
請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
LがCH2CH2であり、(iii)において、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、3位がフッ素原子で置換されているピロリジン環を形成している、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
MがO、N-R又はN-C(O)R(ここで、Rは水素又はC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)であり、R6が、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-3アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
MがO又はN-R(ここで、Rは水素である)であり、R6が、水素、C1-2直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-2アルコキシ及びハロからなる群から選択される、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
MがOであり、R6がメトキシである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(3-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、及び
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、溶媒中で加熱しながら、式(II)：
【化４】
2005510487.tif 000237
で表されるアニリンを、式(III)：
【化５】
2005510487.tif 000238
で表される化合物と反応させることを含んでなる上記方法。
上記式中、
【化６】
2005510487.tif 000239
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、Meはメチルである。
【請求項３０】
請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、溶媒中で、少なくとも1種のカップリング剤の存在下、式(IV)：
【化７】
2005510487.tif 000240
で表されるアミノ酸を、式(II)：
【化８】
2005510487.tif 000241
で表されるアニリンとカップリングさせて、式(V)：
【化９】
2005510487.tif 000242
で表される化合物を生成させ、次いで、得られた式(V)の化合物を環化させて式(Ia)の化合物を形成させることを含んでなる上記方法。
上記式中、
【化１０】
2005510487.tif 000243
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【請求項３１】
請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(Va)：
【化１１】
2005510487.tif 000244
で表される化合物を、基
【化１２】
2005510487.tif 000245
を導入することができる化合物と反応させることを含んでなる上記方法。
上記式中、
【化１３】
2005510487.tif 000246
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、Tは脱離基である。
【請求項３２】
請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(Va)：
【化１４】
2005510487.tif 000247
で表される化合物を、Suzukiカップリング反応を用いてボロン酸及びパラジウム触媒と反応させるか、又は、Stilleカップリング反応を用いて有機スタンナン試薬及びパラジウム触媒と反応させることを含んでなる上記方法。
上記式中、
【化１５】
2005510487.tif 000248
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、Tは脱離基である。
【請求項３３】
R5が水素である請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、溶媒の存在下に、式(VI)：
【化１６】
2005510487.tif 000249
で表される硫黄含有化合物をラネーニッケル還元剤と反応させることを含んでなる上記方法。
上記式中、
【化１７】
2005510487.tif 000250
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【請求項３４】
請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XV)：
Ｈ-ＮＲ１Ｒ２      (XV)
で表されるアミンを、式(XIV)：
【化１８】
2005510487.tif 000251
で表されるアルキル化剤を用いてアルキル化することを含んでなる上記方法。
上記式中、MはOであり、Tは脱離基であり、また
【化１９】
2005510487.tif 000252
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【請求項３５】
MがN(CO)Rである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XVI)：
【化２０】
2005510487.tif 000253
で表されるアニリンを、式(XVII)：
【化２１】
2005510487.tif 000254
で表されるアシル化剤でアシル化することを含んでなる上記方法。
上記式中、
【化２２】
2005510487.tif 000255
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、R9は、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。
【請求項３６】
MがNである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、ホウ水素化物還元剤又は水素及び触媒の存在下に、式(XIX)：
【化２３】
2005510487.tif 000256
で表されるアニリンを、式(XVIII)：
【化２４】
2005510487.tif 000257
で表されるアルデヒドで還元的にアルキル化することを含んでなる上記方法。
上記式中、式(XVIII)のLはCH2又はCH2CH2であり、
【化２５】
2005510487.tif 000258
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【請求項３７】
MがOである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XX)：
【化２６】
2005510487.tif 000259
で表されるフェノールを、式(XXI)：
【化２７】
2005510487.tif 000260
で表されるアルキル化剤を用いてアルキル化することを含んでなる上記方法。
上記式中、Tは脱離基であり、
【化２８】
2005510487.tif 000261
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【請求項３８】
MがOである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、還元剤及び触媒の存在下、式(XXII)：
【化２９】
2005510487.tif 000262
で表されるアルデヒドを、式(XV)：
Ｈ-ＮＲ１Ｒ２      (XV)
で表されるアミンを用いて還元的にアミノ化することを含んでなる上記方法。
上記式中、LはCH2又はCH2CH2であり、
【化３０】
2005510487.tif 000263
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【請求項３９】
MがOである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XXV)：
【化３１】
2005510487.tif 000264
で表されるアミンを、アルデヒド類を用いて還元的にアルキル化することを含んでなる上記方法。
上記式中、式(XXV)に関してはGはHであり、
【化３２】
2005510487.tif 000265
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【請求項４０】
Lが-C(O)CH2-である請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XV)：
Ｈ-ＮＲ１Ｒ２      (XV)
で表されるアミンを、式(XXVIII)：
【化３３】
2005510487.tif 000266
で表されるアルキル化剤と反応させることを含んでなる上記方法。
上記式中、Tは脱離基であり、
【化３４】
2005510487.tif 000267
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【請求項４１】
哺乳動物における肥満病、糖尿病、鬱病又は不安を治療する方法であって、そのような哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物における肥満病、糖尿病、鬱病又は不安を治療する方法であって、そのような哺乳動物に、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を含有している医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項４４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
糖尿病治療薬、高血圧症治療薬及びアテローム性動脈硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種と組み合わせた、式(Ia)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、11CByとも称されるメラニン凝集ホルモン受容体１(MCHR1)における拮抗薬である新規ピリミジノン誘導体、それらを含有する医薬組成物、それらの調製方法、及び、治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中の多くの国の人々の間でその割合が急激に増大している１つの病態である。肥満は、生活活動や生活様式を崩壊させる他の疾患若しくは病態とも関連するあるいはそれを誘発する状態である。肥満は、糖尿病、高血圧症及びアテローム性動脈硬化症などの他の疾患又は病態に関係する深刻な危険因子であると認識されている。さらにまた、肥満により体重が増大すると、膝関節などの関節に負担がかかり、その結果、関節炎、痛み及び筋肉の凝りを引き起こし得ることが知られている。
【０００３】
過食及び肥満は、一般市民においてこのように問題になってきているので、現在、多くの人々は、体重を減らすこと、及び/又は、健全な体重と望ましい生活様式を維持することに関心がある。
【０００４】
国際公開第01/21577号(Takeda)は、式：
【化１】
2005510487.tif 000003
【０００５】
[式中、Ar1は置換基を有していてもよい環式基であり、Xは1〜6個の原子からなる主鎖を有するスペーサーであり、Yは結合又は1〜6個の原子からなる主鎖を有するスペーサーであり、Arは4〜8員非芳香族環に縮合していてもよいまたさらなる置換基を有していてもよい単環式芳香族環であり、R1及びR2は独立に水素であるか又は置換基を有していてもよい炭化水素基であり、R1とR2は隣接する窒素原子と一緒に置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環を形成していてもよく、R2はArと一緒にスピロ環を形成していてもよく、又は、R2は隣接する窒素原子と一緒に置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環を形成していてもよい]で表される化合物又はその塩に関し、当該化合物は、メラニン凝集ホルモンの拮抗薬である。そのような化合物は、肥満を予防するか又は治療するのに有用であることが示唆されている。
【０００６】
特に、メラニン凝集ホルモン("MCH")は視床下部で生じ、食欲促進作用を有することが知られている(例えば、Nature, Vol. 396, p.670, (1998)などを参照されたい)。肥満並びに関連する他の疾患及び病態の治療に有用なメラニン凝集ホルモン拮抗薬の開発が依然として求められている。
【０００７】
従って、本発明者らは、この度、Nature, Vol. 400, p.261-265(1999)に開示されているメラニン凝集ホルモン受容体(MCHR1)の拮抗薬として有用な活性プロフィールを示す新規なピリミジノン誘導体の一群を見いだした。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式(Ia)：
【化２】
2005510487.tif 000004
【０００９】
で表される化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体を提供する。
【００１０】
上記式中、
【化３】
2005510487.tif 000005
【００１１】
は、アリール又はヘテロアリール(ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、場合によっては1〜4個のC1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ又はアルキルチオ基で置換されている)であり；
点線は、場合によっては存在する二重結合を表し；
q、r、s及びtは、各々独立に0又は1であり；
qが1である場合、上記点線は二重結合であり；
Q1及びQ3は、各々独立にC又はNであり； 
qが0である場合、Q2はN、S又はOであり； 
qが1である場合、Q2はC又はNであり；qが1であり且つQ2がNである場合、sは0であり；
Q2がS又はOである場合、sは0であり；
qが1であり且つQ2がCである場合、又は、qが0であり且つQ2がNである場合、R8は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロから選択され；
Q1又はQ3がCである場合、対応する各R7は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から独立に選択され；
Q1がNである場合、rは0であり；
Q3がNである場合、tは0であり；
R5は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル及びC1-3アルキルチオからなる群から選択され；
各R6は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-6アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、アルキルチオ及びハロからなる群から選択され；nは、1〜4であり；
Mは、O、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択され、ここで、Rは、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Lは、C2-3アルキル、C2-3アルケニル又は-C(O)(CH2)-であり；
(i)  R1及びR2は、各々独立に水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル及び5員又は6員ヘテロ環(ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル及び前記ヘテロ環は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、オキソ(即ち、=O)、アルコキシ又はハロで置換されている)からなる群から選択されるか；又は、
(ii)  R1及びR2は、アリール及び5員又は6員ヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、場合によってはハロ、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、オキソ(即ち、=O)、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル及びフェニルから選択される置換基で、1回、2回又は3回置換されている)からなる群から選択されてもよく；又は、
(iii)  R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員ヘテロ環又は7〜11員二環式ヘテロ環(ここで、前記4〜8員ヘテロ環と前記7〜11員二環式ヘテロ環の各々は、N、O及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロ環又は前記二環式ヘテロ環のいずれか一方は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、オキソ(即ち、=O)又はハロで置換されていてもよい)を形成しているか；又は、
(iv)  R1及びR2は、基Lか、又は、MがS(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は基Mに独立に結合して3〜7員環式基(ここで、前記環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(即ち、=O)又はハロで置換されていてもよい)を形成していてもよい。
【００１２】
本発明の別の態様において、式(Ia)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体と製薬上許容される担体を含有する、本明細書において記載されている1種以上の病態又は適応症の治療、予防、又は、治療と予防の両方で使用するための医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の実施形態において、式(Ia)の化合物を調製する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」又は「式(Ia)の化合物」は、式(Ia)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体(例えば、プロドラッグ)を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、特に規定されていない限り、用語「アルキル」及び「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、t-ブチル及びヘキシルなどを挙げることができる。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンなどを挙げることができる。「アルキル」には、置換されているアルキルも包含される。本明細書で使用されるアルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、チオ及びシアノで置換されていてもよい。ハロ、アルコキシ及びヒドロキシが特に好ましい。
【００１６】
本明細書で使用される場合、特に規定されていない限り、用語「シクロアルキル」は、(特に規定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合は有さない、非芳香族の炭素環を意味する。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを挙げることができる。「シクロアルキル」には、置換されているシクロアルキルも包含される。本明細書で使用されるシクロアルキルは、場合によってはヒドロキシ、シアノ、ハロ、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシが好ましい。
【００１７】
本明細書で使用される場合、特に規定されていない限り、用語「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子を含み、1〜3の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル及びプロペニルなどを挙げることができる。「アルケニル」には、置換されているアルケニルも包含される。本明細書で使用されるアルケニル基は、場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノで置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシが好ましい。
【００１８】
本明細書で使用される場合、特に規定されていない限り、用語「シクロアルケニル」は、(特に規定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、3つ以下の炭素-炭素二重結合を有する、非芳香族の炭素環を意味する。「シクロアルケニル」の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどを挙げることができる。「シクロアルケニル」には、置換されているシクロアルケニルも包含される。本明細書で使用されるそのような環は、場合によってはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、NH2、-N3、-CN、-O-C1-3アルキル、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2及びC1-3アルキル(これはハロアルキルを包含する)からなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。これらの中で、塩素(又は「クロロ」)及びフッ素(又は「フルオロ」)が好ましい。
【００２０】
特に規定されていない限り、用語「アリール」は、6〜12個の炭素原子を有し、少なくとも1個の芳香族環を有する、単環式炭素環式基及び縮合二環式炭素環式基を意味する。特定のアリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル及びナフチルなどを挙げることができる。「アリール」には、置換されているアリール、特に、置換されているフェニルも包含される。アリール環は、場合によってはハロ、アルキル(これはハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ヘテロアリール(「Het」と略記される)、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいアリール基としては、限定するものではないが、フェニル及び置換フェニルなどを挙げることができる。好ましい置換フェニルは、1個以上のハロ基、特に、クロロ及びフルオロ基を含んでいるフェニルである。
【００２１】
用語「ヘテロ環式基(heterocyclic)」は、特に規定されていない限り、1つの環内に特定された数の環員(例えば、炭素とヘテロ原子N及び/又はO及び/又はS)を有し、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環式非芳香族基及び縮合二環式非芳香族基を意味する。特定のヘテロ環式基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。「ヘテロ環式基」には、置換されているヘテロ環式基も包含される。本明細書で使用されるヘテロ環式基は、場合によってはハロ、アルキル(これはハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいヘテロ環式基としては、限定するものではないが、置換されているか又は置換されていない、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンなどを挙げることができる。ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びピロリジンが特に好ましく、ピロリジンが最も好ましい。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、特に規定されていない限り、特定された数の環員(例えば、炭素とヘテロ原子N及び/又はO及び/又はS)を有し、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式基及び芳香族縮合二環式基を意味する。特定のヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール及びインダゾールなどを挙げることができる。「ヘテロアリール」には、置換されているヘテロアリールも包含される。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、場合によってはハロ、アルキル(これは、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキルなどを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいヘテロアリールとしては、限定するものではないが、置換されているか又は置換されていない、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール及びピリミジンなどを挙げることができる。ピリジン、オキサジアゾール及びチアゾールが最も好ましい。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「場合によっては(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する。
【００２４】
本発明の式(Ia)を、以下に詳細に説明する。
【化４】
2005510487.tif 000006
【００２５】
は、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、場合によっては1〜4個のC1-6直鎖又は分枝鎖アルキル基、アルケニル基、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、シアノ基又はアルキルチオ基で置換されている。これら置換基の中で好ましいものは、ハロ、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシである。フルオロ、クロロ及びメトキシが最も好ましい。好ましい実施形態において、前記アリールはハロ基で置換されており、qは0であり、Q1は炭素であり、R7は水素又はハロである。例えば、アリールは4-クロロフェニルであり、R5とR7は各々水素である。
【００２６】
前記式中、点線は場合によっては存在する二重結合を表し、q、r、s及びtは、各々独立に0又は1である。
【００２７】
式(Ia)において、qは0又は1である。qが1である場合、式(Ia)のQ2とQ3の間の点線は二重結合である。qが0である場合、点線は存在せず、Q2とQ3の間の結合は一重結合である。qが0である場合、Q2はN、S又はOである。qが1である場合、Q2はC又はNである。qが1であり且つQ2がNである場合、sは0であり、置換基R8は存在しない。
【００２８】
Q1及びQ3は、各々独立に炭素(C)又は窒素(N)である。一実施形態に置いて、Q1、Q2及びQ3は炭素であり、q、r、s及びtは1である。別の実施形態において、Q1は炭素であり、Q2は硫黄であり、q及びsは0であり、rは1である。
【００２９】
前記式中、r及びtは、各々独立に0又は1である。r及びtが各々独立に0である場合、置換基R7は存在しない。r及びtが各々独立に1である場合、Q1及びQ3には各々独立に基R7が結合している。各R7は、同一であるか又は異なっており、独立に水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロから選択される。
【００３０】
式(Ia)において、sは0又は1である。Q2がS又はOである場合、sは0であり、基R8は存在しない。Q2がCである場合、sは1であり、R8は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、 C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から選択される。Q2がCである場合、好ましくは、R8は水素又はC1-3アルキルであり；最も好ましくは、R8は水素又はメチルである。
【００３１】
Q2がNであり且つsが1である場合、R8は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から選択される。Q2がNである場合、好ましくは、R8は水素又はC1-3アルキルであり；最も好ましくは、R8は水素又はメチルである。
【００３２】
Q1とQ3のいずれか一方がCであるか又はQ1とQ3が両方ともCである場合、R7は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から選択される。好ましくは、Q1とQ3のいずれか一方がCであるか又はQ1とQ3が両方ともCである場合、R7は水素又はC1-3アルキルであり；最も好ましくは、R7は水素又はメチルである。
【００３３】
式(Ia)において、R5は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、R5は水素又はC1-3アルキルであり；最も好ましくは、R5は水素又はメチルである。
【００３４】
式(Ia)において、R6は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-6アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、nは1〜4である。好ましくは、R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロからなる群から選択され、nは1又は2である。最も好ましくは、R6は、水素及びメトキシからなる群から選択され、nは1である。
【００３５】
式(Ia)において、Mは、O、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択され、その際、Rは、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Mは、O、S、S(O)2NR、N-R、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択され；最も好ましくは、Mは、O、N-R及びN-C(O)Rからなる群から選択される。好ましくは、Rは、水素、フェニル、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択され；最も好ましくは、Rは、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。
【００３６】
式(Ia)のLはC2-3アルキル、C2-3アルケニル又はC(O)(CH2)-である。好ましくは、LはC2-3アルキル又はC2-3アルケニルであり；最も好ましくは、LはC2-3アルキルである。MがNである場合は、C(O)(CH2)-のみ存在する。
【００３７】
(i)において、式(Ia)のR1及びR2は、各々独立に水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5員又は6員ヘテロ環からなる群から選択され、その際、前記アルキル、前記シクロアルキル及び前記ヘテロ環は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ又はハロで置換されている。好ましくは、R1及びR2は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、R1及びR2は、水素、C1-3アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。
【００３８】
あるいは、(ii)において、R1及びR2はアリール及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択されてもよく、その際、前記ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、場合によってはハロ、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル及びフェニルからなる群から選択される置換基で1回、2回又は3回置換されている。好ましくは、R1又はR2のいずれか一方がアリール又はヘテロアリールである場合、R1又はR2の残った他方は水素、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである。
【００３９】
さらに、(iii)において、R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員ヘテロ環又は7〜11員二環式ヘテロ環を形成することができる。前記4〜8員ヘテロ環及び/又は前記7〜11員二環式ヘテロ環は、N、O及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含み得る。前記ヘテロ環又は前記二環式ヘテロ環のいずれか一方は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい。ここで、基R1及び基R2は両方とも、M又はLには結合してない。好ましくは、R1及びR2は一緒に、N、O及びSの群から選択される1個又は2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロ環又は8〜11員二環式ヘテロ環を形成し、その際、前記ヘテロ環及び前記二環式ヘテロ環は、場合によってはオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で2回まで置換されていてもよい。
【００４０】
さらにまた、(iv)において、R1及びR2は、基Lか、又は、MがS(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は基Mに独立に結合して3〜7員環式基を形成していてもよい。この3〜7員環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい。好ましくは、MがS(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は、R1及びR2のいずれか一方又は両方がMに結合して4〜7員環を形成する。最も好ましくは、5〜7員環を形成する。この5〜7員環又は5〜7員環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい。ここで、基R1若しくは基R2のいずれか一方又は基R1及び基R2の両方が基Lに結合している。好ましくは、基R1及び基R2のうちの一方のみが基Lに結合している。
【００４１】
一実施形態において、LがC2-3アルキル又はC2-3アルケニルである場合、(i)において、R1及びR2は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアルコキシからなる群から選択される置換基で置換されているC3-6シクロアルキル、C1-3直鎖又は分枝鎖アルキル、水素からなる群から選択される。あるいは、LがC2-3アルキル又はC2-3アルケニルである場合、(iii)において、R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜6員ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、場合によっては1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されている)を形成している。
【００４２】
別の実施形態において、LがC2-3アルキルである場合、(i)において、R1及びR2は、各々独立にオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されているC3-6シクロアルキル及び水素からなる群から選択される。あるいは、LがC2-3アルキルである場合、(iii)において、R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に5員又は6員ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、場合によっては1〜2個のオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されている)を形成している。さらに別の実施形態において、LがCH2CH2である場合、(iii)において、R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に、3位がフッ素原子で置換されているピロリジン環を形成している。
【００４３】
さらに別の実施形態において、MはO、N-R又はN-C(O)R(ここで、Rは水素又はC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)であり、R6は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-3アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される。好ましくは、MはO又はN-R(ここで、Rは水素である)であり、R6は水素、C1-2直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-2アルコキシ及びハロからなる群から選択される。この実施形態において最も好ましくは、MはOであり、R6はメトキシである。
【００４４】
本発明による最も好ましい化合物は、6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(3-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、及び、6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンからなる群から選択される。
【００４５】
式(Ia)で表される特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る(例えば、それらは、1個以上の不斉炭素原子を有し得るか又はシス-トランス異性を示し得る)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明には、さらに、式(Ia)で表される化合物の個々の異性体と、当該異性体の1個以上のキラル中心が逆になっている異性体との混合物も包含される。式(Ia)で表される特定の化合物は、位置異性体として調製される場合がある。本発明は、位置異性体の混合物と個々の化合物の両方を包含する。同様に、式(Ia)の化合物が当該式で示されている形態以外の互変異性体の形態で存在し得ることは理解される。これらの互変異性体も同様に本発明の範囲内に包含される。
【００４６】
本発明が、上記で定義した特定の基の全ての組合せ及びサブセットを包含することは、理解されるべきである。
【００４７】
式(Ia)の特定的な化合物としては、限定するものではないが、下記表(I)に記載されている化合物及び/又は本明細書中の実施例で調製された化合物などを挙げることができる。
【表１】
2005510487.tif 000007
【００４８】
2005510487.tif 000008
【００４９】
2005510487.tif 000009
【００５０】
2005510487.tif 000010
【００５１】
2005510487.tif 000011
【００５２】
2005510487.tif 000012
【００５３】
2005510487.tif 000013
【００５４】
2005510487.tif 000014
【００５５】
2005510487.tif 000015
【００５６】
2005510487.tif 000016
【００５７】
2005510487.tif 000017
【００５８】
2005510487.tif 000018
【００５９】
2005510487.tif 000019
【００６０】
2005510487.tif 000020
【００６１】
2005510487.tif 000021
【００６２】
2005510487.tif 000022
【００６３】
本発明の化合物がその製薬上許容される塩又は溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体(例えば、プロドラッグ)の形態でも同様に用いることができるということは、当業者であれば理解できるであろう。式(Ia)の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機又は有機の酸又は塩基から形成される慣用的な塩及び第四級アンモニウム塩が包含される。適切な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイン酸(aleic)塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸(palmoic)塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ酸(steroic)塩及びタンニン酸塩などを挙げることができる。
【００６４】
シュウ酸などの他の酸は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明化合物及びその製薬上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。適切な塩基塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩及びプロカイン塩などを挙げることができる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(式(Ia)の化合物)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体を意味する。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール又は酢酸などを挙げることができる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に機能する誘導体」は、動物(特に、哺乳動物、例えばヒト)に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝生成物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体、例えば、式(Ia)の化合物のエステル又はアミドなどを意味する。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1： Principles And Practice などを参照されたい。
【００６７】
式(Ia)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体を調製するための方法は、当技術分野では一般的なものである。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1： Principles And Practice などを参照されたい。
【００６８】
下記式(Ia)の化合物は、好都合には、以下に図示又は記述されている反応図式及び/又は調製方法に従って調製する。
【化５】
2005510487.tif 000023
【００６９】
当業者には明らかなように、以下に示してある式(Ia)の化合物の調製方法において、特定の中間体は、当該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体の形態であることができる。上記用語は、式(Ia)の化合物の調製方法で用いられる任意の中間体に適用された場合、式(Ia)の化合物に関して上記で記載したのと同じ意味を有する。そのような中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体を調製する方法は、当技術分野では公知であり、式(Ia)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体を調製する方法に類似している。別段の断りが無い限り、
【化６】
2005510487.tif 000024
【００７０】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは、式(Ia)において定義されているとおりである。
【００７１】
例えば、式(Ia)の化合物は、下記式(II)で表されるアニリンを式(III)の化合物と反応させることにより調製することができる。式中、
【化７】
2005510487.tif 000025
【００７２】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化８】
2005510487.tif 000026
【００７３】
R5がHである式(Ia)の化合物は、ホルムアミジンエステル(III)から、エタノール又はデカリンなどの溶媒中で、適切なアニリン(II)と一緒に加熱することにより調製することができる。式中、
【化９】
2005510487.tif 000027
【００７４】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化１０】
2005510487.tif 000028
【００７５】
式(Ia)の化合物はまた、EDCなどのアミドカップリング剤を用いて、塩化メチレンなどの溶媒中で、対応するアミノ酸(IV)と所望のアニリン(II)のアミドカップリングを行った後、ギ酸などのカルボン酸の還流中で環化することによっても調製することができる。式中、
【化１１】
2005510487.tif 000029
【００７６】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化１２】
2005510487.tif 000030
【００７７】
式(Ia)の化合物はまた、式(Va)：
【化１３】
2005510487.tif 000031
【００７８】
の化合物を、基
【化１４】
2005510487.tif 000032
【００７９】
を導入することが可能な化合物と反応させることによっても調製することができる。式中、
【化１５】
2005510487.tif 000033
【００８０】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、Tは脱離基である。
【００８１】
例えば、式(Ia)の化合物は、Suzukiカップリング反応を用いて式(Va)の化合物とボロン酸及びパラジウム触媒から調製することができ、あるいは、Stilleカップリング反応を用いて式(Va)の化合物と有機スタンナン試薬及びパラジウム触媒から調製することができる。
【００８２】
R5がHである式(Ia)の化合物はまた、(VI)などの硫黄含有化合物を、エタノールなどの溶媒中で、ラネーニッケルなどの還元剤と反応させることによっても調製することができる。式中、
【化１６】
2005510487.tif 000034
【００８３】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化１７】
2005510487.tif 000035
【００８４】
式(II)の化合物は、対応するニトロ芳香族化合物(VII)：
【化１８】
2005510487.tif 000036
【００８５】
[式中、R6、M、L、R1、R2及びnは式(Ia)において定義されている意味を有するか、又はそれに変換可能な基である]を、水素と触媒(例えば、炭素に担持されている10%Pd)、塩化第一スズ又は亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元することにより調製することができる。
【００８６】
MがOであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)において定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、炭酸セシウム、炭酸カリウム又は水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び、 DMF又はDMSOなどの極性非プロトン溶媒の存在下で、式(VIII)[式中、Xはクロロ又はフルオロである]のハロ芳香族化合物及び式(IX)のアルコールから調製することができる。式中、
【化１９】
2005510487.tif 000037
【００８７】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化２０】
2005510487.tif 000038
【００８８】
あるいは、MがOであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)で定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、Mitsunobuカップリングにより、式(X)のフェノールと式(IX)のアルコールから調製することができる。
【化２１】
2005510487.tif 000039
【００８９】
あるいは、MがO又はSであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)において定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、式(XII)[式中、Tは、クロロ、ブロモ、トシラート又はメシラートなどの脱離基である)の化合物を用いるアルキル化により、式(X)のフェノール及び式(XI)のチオフェノールから調製することができる。
【化２２】
2005510487.tif 000040
【００９０】
MがNであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)で定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、過剰量のアミン(XIII)又はトリアルキルアミンなどの塩基の存在下で、式(VIII)[式中、Xはクロロ又はフルオロである]のハロ芳香族化合物及び式(XIII)のアミンから調製することができる。
【化２３】
2005510487.tif 000041
【００９１】
MがS(O)2NRであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)において定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、アミン(XIII)を4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより調製することができる。
【００９２】
MがN-S(O)2Rである]の化合物は、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、式(Ia)[式中、MはNHである式(Ia)の化合物を塩化スルホニルと反応させることにより調製することができる。式(Ia)の化合物は、式(XIV)[式中、MはOであり、Tは脱離基であり、R1及びR2は式(Ia)において定義されている意味を有する]のアルキル化剤を用いて、式(XV)のアミンをアルキル化することにより調製することができる。
【化２４】
2005510487.tif 000042
【００９３】
MがN(CO)Rである式(Ia)の化合物は、一般式(XVI)のアニリンを式(XVII)[式中、R9は、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される]のアシル化剤でアシル化することにより調製することができる。
【化２５】
2005510487.tif 000043
【００９４】
MがNである式(Ia)の化合物は、ホウ水素化物還元剤又は水素及び触媒の存在下で、一般式(XIX)のアニリンを式(XVIII)のアルデヒドで還元的にアルキル化することにより調製することができる。式中、式(XVIII)のLはCH2又はCH2CH2であり、
【化２６】
2005510487.tif 000044
【００９５】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M 、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化２７】
2005510487.tif 000045
【００９６】
MがOである式(Ia)の化合物は、式(XX)のフェノールを式(XXI)[式中、Tは脱離基である]のアルキル化剤でアルキル化することにより調製することができる。式中、
【化２８】
2005510487.tif 000046
【００９７】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化２９】
2005510487.tif 000047
【００９８】
あるいは、このタイプの化合物は、ホウ水素化物又は水素及び触媒などの還元剤の存在下で、式(XXII)のアルデヒドを式(XV)のアミンで還元的にアミノ化することにより調製することができる。式中、LはCH2又はCH2CH2であり、また、
【化３０】
2005510487.tif 000048
【００９９】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M ,Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化３１】
2005510487.tif 000049
【０１００】
式(XXII)の化合物は、式(XXIII)[式中R10はアルキルである]のアセタールを酸処理することにより調製することができる。式中、
【化３２】
2005510487.tif 000050
【０１０１】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化３３】
2005510487.tif 000051
【０１０２】
式(XXIII)の化合物は、式(XX)のアルコールを式(XXIII)の化合物でアルキル化した後、上記で説明したプロトコルを実施することにより調製することができる。
【０１０３】
MがOであり、また、
【化３４】
2005510487.tif 000052
【０１０４】
R8、R7、R6、R5、R1、M ,Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである式(Ia)の化合物は、式(XXV)のアミンをアルデヒドを用いて還元的にアルキル化することにより調製することができる。式中、式(XXV)に関して、GはHであり、また、
【化３５】
2005510487.tif 000053
【０１０５】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。式(XXV)のアミンは、式(XXVI)のN-t-ブトキシカルボニルで保護されている誘導体を酸処理することにより調製することができ、式(XXVI)のN-t-ブトキシカルボニルで保護されている誘導体は、式(XXVII)[式中、Gはt-ブトキシカルボニルである]のアルコールを式(VIII)の化合物を用いてアルキル化した後、上記で説明したプロトコルを実施することにより調製することができる。
【化３６】
2005510487.tif 000054
【０１０６】
Lが-C(O)CH2-である式(Ia)の化合物は、式(XV)のアミンを式(XXVIII)[式中、Tはクロロ又はブロモなどの脱離基である]のアルキル化剤と反応させることにより調製することができる。式中、
【化３７】
2005510487.tif 000055
【０１０７】
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
【化３８】
2005510487.tif 000056
【０１０８】
式(Ia)で表される化合物は、肥満及び/又は糖尿病の治療において役割を担うと考えられる。本発明の化合物は、MCHR1の拮抗薬であり、メラニン凝集ホルモンによって引き起こされるか又はそれに起因する疾患を治療するのに用いることができる。本発明の化合物は、空腹感を減らし、食欲を抑え、摂食を制御し、及び/又は、満腹感を誘発し得る。
【０１０９】
本発明は、肥満病、糖尿病、鬱病(例えば、大鬱病及び/又は双極性障害)、及び/又は不安などの様々な病態又は疾患を治療する方法を提供する。そのような治療は、治療有効量の式(Ia)の化合物(式(Ia)の化合物の塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体を包含する)を投与する段階を含む。そのような治療はまた、式(Ia)の化合物(式(Ia)の化合物の塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体を包含する)を含有する医薬組成物の治療有効量を投与する段階を含んでなることもできる。本明細書で使用される場合、用語「治療(treatment)」は、特定の病態を軽減すること、特定の病態の症状を取り除くか又は軽くすること、特定の病態の進行を止めるか又は遅くすること、及び、以前に罹患した患者又は対象における特定の病態の再発を予防するか又は遅らせることを意味する。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、式(Ia)の化合物を投与する患者において、例えば研究者又は臨床医が求める、細胞培養、組織、系、動物(ヒトを包含する)の生物学的又は医学的反応を引き出すのに充分な式(Ia)の化合物の量を意味する。
【０１１１】
式(Ia)の化合物の正確な治療有効量は、多くの要因、例えば、限定するものではないが、治療を受ける患者の年齢及び体重、治療が必要な当該疾患及びその重症度、製剤の種類、並びに、投与経路などに依存するが、最終的には付き添っている医師又は獣医の判断による。典型的には、式(Ia)の化合物は、1日当たり、レシピエント(動物)の体重1kg当たり、0.1〜200mgの範囲、より一般的には、1日当たり、レシピエント(動物)の体重1kg当たり、1〜100mgの範囲の量で治療のために投与される。
【０１１２】
本発明の化合物は、動物、特に哺乳動物(例えば、ヒト)に対して、経口投与(舌下を含む)、非経口投与、鼻腔内投与、直腸内投与又は経皮投与により投与することができる。経口投与するのが好ましい。
【０１１３】
治療有効量の式(Ia)の化合物は、治療において使用するのにはそのままの化学物質として投与することもできるが、典型的には、医薬組成物又は製剤の有効成分として提供される。従って、本発明は、さらに、式(Ia)の化合物を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、さらに、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含有し得る。そのような担体、希釈剤及び/又は賦形剤は、当該製剤中の他の成分と適合性があり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。
【０１１４】
本発明の別の態様により、式(Ia)の化合物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤と混合することを含んでなる医薬製剤の調製方法も提供される。
【０１１５】
医薬製剤は、単位投与量あたり所定量の有効成分を含んでいる単位投与形態で提供してよい。そのような単位は、治療に有効な投与量の式(Ia)の化合物、又は、治療に有効な投与量の一部を含有し得、所望の治療的に有効な用量を達成すべく所定の時間に複数の単位用量形態を投与することが考えられる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の上記で記載し小分け量の一日当たりの用量、あるいはその適切な分割量を含んでいるものである。さらに、そのような医薬製剤は、製薬技術分野においてよく知られているいずれの方法ででも調製することができる。
【０１１６】
医薬製剤は、適切な任意の経路による投与、例えば、経口投与(口腔内投与又は舌下投与を包含する)、直腸内投与、鼻腔内投与、局所投与(口腔内投与、舌下投与又は経皮投与を包含する)、膣内投与又は非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与又は皮内投与を包含する)などに適応させることができる。そのような製剤は、製薬技術分野において知られているいずれかの方法で、例えば、有効成分を担体、希釈剤及び/又は賦形剤と混合することなどにより、調製することができる。
【０１１７】
経口投与に適応させてある医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤などの個別の単位；粉末剤若しくは顆粒剤；水性液体若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤；可食泡剤若しくはホイップ剤；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型エマルション剤として提供することができる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与に関しては、活性医薬成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末剤は、本発明化合物を細かく粉砕して好適な微細サイズにし、同様に細かく粉砕した可食炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの製薬用担体と混合することによって調製する。香味剤、保存剤、分散剤及び着色剤又は染料を存在させることもできる。
【０１１８】
カプセル剤は、前記のように粉末混合物を調製し、定形のゼラチンシースに充填することにより調製する。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)は、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取されたときの医薬の効用を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤も加えることができる。
【０１１９】
さらに、所望又は必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、粒状化又は乾式造粒し、滑沢剤及び崩壊剤を加え、打錠することによって製剤する。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合し、場合によっては結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン）、溶液抑制剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、4級塩）、及び/又は、吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム）などを混合することにより調製する。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通して押し出すことによって造粒することができる。造粒の別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができ、それによって得られるものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑らかにして、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。次いで、滑らかになった前記混合物を錠剤に圧縮成形する。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒工程を経ることなく直接圧縮成形することもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【０１２０】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の有効成分を含むように投与量単位形態に調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製する。懸濁液剤は、本発明化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油又は天然甘味料又はサッカリン又は他の人工甘味料など香味添加剤を加えることもできる。
【０１２１】
適切な場合には、経口投与用の投与量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、コーティング、又は粒状物質をポリマー又はワックスなどに包埋することによって、放出を延長したり、持続させたりするように調製することもできる。式(Ia)の化合物はまた、「急速溶解(quick-dissolve)」医薬として投与するために、キャンディー製剤、ウエハー製剤及び/又はタングテープ(tongue tape)製剤に組み込むこともできる。
【０１２２】
さらに、本発明は、糖尿病治療薬、高血圧症治療薬及びアテローム性動脈硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種と組み合わせた式(Ia)の化合物を包含する。
【実施例】
【０１２３】
以下に示す実施例は、例として示すことのみを目的としたものであって、決して、本発明の範囲に制限を加えることは意図されていない。本発明は、特許請求の範囲によって定義されるものである。
【０１２４】
試薬は市販されているが、文献に記載されている方法でも調製される。
【０１２５】
実施例(H1)
【化３９】
2005510487.tif 000057
【０１２６】
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
【化４０】
2005510487.tif 000058
【０１２７】
4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシアニリン
2,2-ジエトキシエタノール(50ミリモル, 6.71g)の溶液に60%水素化ナトリウム(50ミリモル, 2.0g)を添加し、10分間撹拌した。その時点で、DMF中の2-クロロ-5-ニトロアニソール(50ミリモル, 9.38g)の溶液を滴下で加えた。反応混合物を18時間撹拌し、回転蒸発によりDMFを除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。主成分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、1気圧の水素と炭素に担持した10%Pdを用いて18時間還元した。理論量の水素が反応に使用された後、触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮することにより、中間体(5.21g, 41%)を得た。
【０１２８】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.12(6H, t), 3.62-3.81(9H, m), 4.73(3H, m), 6.05(1H, d, J=6.8Hz), 6.25(1H, d, J=1.8Hz), 6.63(1H, m)；
LCMS m/z = 278(m+Na+)。
【化４１】
2005510487.tif 000059
【０１２９】
4-クロロ-N-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-2-ニトロベンズアミド
DCM(100mL)中の2-ニトロ-4-クロロ安息香酸(5.09, 25.2ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(16.8mL, 34ミリモル, DCM中2M)及びDMF(5滴)を添加し、1時間撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。生成した酸塩化物をDCMに溶解させた。得られた酸塩化物の溶液を、DCM中の4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシアニリン(5.36g, 21ミリモル)、トリエチルアミン(4.2g)及びDMAP(0.48g)の溶液に、0℃で、4回に分けて15分間かけて加えた。反応物を18時間撹拌し、氷は融解した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体(7.91g, 86%)を黄色の固体として得た。
【０１３０】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.18(6H, t, J=6.9Hz), 3.57(2H, q, J=12.1Hz), 3.67(2H, q, J=12.2Hz), 3.75(s, 3H), 3.91(2H, d, J=5.1Hz), 4.79(1H, t, J=5.1Hz), 7.00(1H, m), 7.18(1H, d), 7.34(1H, s), 7.82(1H, d), 7.95(1H, d), 8.26(1H, s), 10.57(1H, d)；
LCMS m/z = 461(m+Na+)。
【化４２】
2005510487.tif 000060
【０１３１】
7-クロロ-3-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-4(3H)-キナゾリノン
上記で得た中間体(2.52g, 5.74ミリモル)を、ジオキサン(40mL)、水(40mL)及び水酸化アンモニウム(8mL)に溶解させた。得られた溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4, 8当量, 8.0g)を添加した。反応混合物を20分間撹拌した。回転蒸発によりジオキサンを除去し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮して白色の固体を得た。この固体をオルトギ酸トリエチル(30mL)に添加し、得られた混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却した後、重炭酸ナトリウムの希薄水溶液と酢酸エチルの間で分配させた。有機層を回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣を石油エーテルを用いて摩砕した。固体を濾過して、純粋な生成物(1.90g, 79%)を得た。
【０１３２】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.15(6H, t, J=7.1Hz), 3.60(2H, q, J=12.2Hz), 3.69(2H, q, J=12.3Hz), 3.79(s, 3H), 4.00(2H, d, J=5.2Hz), 4.85(1H, t, J=5.2Hz), 7.05(1H, m), 7.15(1H, d, J=8.5Hz), 7.20(1H, d, J=2.0Hz), 7.64(1H, dd), 7.82(1H, d, J=1.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.37(1H, s)；
LCMS m/z = 419(m+H+)。
【化４３】
2005510487.tif 000061
【０１３３】
3-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
先の反応工程で得た塩化アリール(0.80g, 1.92ミリモル)、フェニルボロン酸(0.35g, 1.5当量)、ビス-t-ブチルビフェニルホスフィン(114mg, 20モル%)、酢酸パラジウム(46mg, 10モル%)及びフッ化カリウム(0.334g, 1当量)を乾燥している丸底フラスコ内に入れた。これに、脱気したジオキサン(20mL)及びジ-イソプロピルエチルアミン(0.32mL)を添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱し、エーテルで希釈し、1N NaOHで洗浄し、水で洗浄した。水性の洗浄液をエーテルで2回逆抽出した。有機部分を脱水し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体(0.36g, 41%)を得た。
【０１３４】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.20(6H, t), 3.60(2H, q, J=12.2Hz), 3.70(2H, q, J=12.3Hz), 3.80(s, 3H), 4.02(2H, d, J=5.1Hz), 4.85(1H, t, J=5.0Hz), 7.05(1H, m), 7.04-7.22(3H, m), 7.45-7.58(3H, m), 7.83-7.94(4H, m), 8.27(d, J=8.4Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 461(m+H+)。
【化４４】
2005510487.tif 000062
【０１３５】
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
先の反応工程で得たジエチルアセタール(30mg, 0.065ミリモル)の溶液に、DCM(5mL)及びTFA(1mL)を添加し、15分間撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去した。残渣をTHF(3mL)に溶解させた。得られた溶液に、ピペリジン(16mg, 3当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(41mg, 3当量)を添加した。反応混合物を18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配させた。有機層を脱水し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(30mg, 76%)を得た。
【０１３６】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.20(1H, m), 1.63(1H, m), 1.85(1H, m), 2.02(4H, m), 3.20(2H, m), 3.40(2H, m), 3.79(1H, m), 3.90(3H, s), 4.64(2H, m), 7.01(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.2Hz), 7.54(3H, m), 7.73-7.78(3H, m), 8.00(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.44(1H, d, J=8.2Hz)；
LCMS m/z = 456(m+H+)。
【０１３７】
実施例(H2)〜実施例(H15)は、実施例(H1)において記載した方法に準じて調製した。
【０１３８】
実施例(H2)
【化４５】
2005510487.tif 000063
【０１３９】
3-3-メトキシ-4-[2-(4-フェニル-1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 2.01(3H, m), 2.60(2H, m), 3.02(2H, m), 3.58(2H, m), 3.90(5H, m), 4.72(2H, m), 6.98(2H, m), 7.02(1H, m), 7.28(5H, m), 7.50(3H,m), 7.74(1H, d, J=7.1Hz), 7.79(1H, d, J=2.0Hz), 7.85(1H, d, J=8.3Hz), 8.07(1H,s), 8.30(1H, m), 8.45(1H, d, J=8.4Hz)；
LCMS m/z = 532(m+H+)。
【０１４０】
実施例(H3)
【化４６】
2005510487.tif 000064
【０１４１】
3-(3-メトキシ-4-2-[メチル(プロピル)アミノ]エトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 1.51(2H, m), 2.38(4H, m), 2.89(3H, br s), 3.80(3H, s), 4.17(2H, br s), 7.15(3H, m), 7.56(3H, m), 7.86(3H, m), 8.36(3H, m)；
LCMS m/z = 444(m+H+)。
【０１４２】
実施例(H4)
【化４７】
2005510487.tif 000065
【０１４３】
3-(4-2-[エチル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.08(3H, t, J=7.1Hz), 2.20(3H, br s), 3.32(2H, m), 3.44(2H, m), 3.80(3H, s), 4.21(2H, br s), 7.16(3H, m), 7.51(3H, m), 7.86(3H, m), 8.01(1H, s), 8.27(1H, d, J=8.4Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 430(m+H+)。
【０１４４】
実施例(H5)
【化４８】
2005510487.tif 000066
【０１４５】
3-4-[2-(1-アゼパニル)エトキシ]-3-メトキシフェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.22(4H, m), 1.60(6H, m), 2.82(4H, m), 3.09(2H, m), 3.80(3H, s), 4.14(2H, br s), 7.14(3H, m), 7.56(3H, m), 7.92(3H, m), 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.27(1H, d, J=8.3Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
【０１４６】
実施例(H6)
【化４９】
2005510487.tif 000067
【０１４７】
3-(4-2-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジニル]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.00(2H, m), 2.32(2H, m), 2.70(1H, m), 2.88(2H, m), 3.44(2H, m), 3.75(2H, m), 3.90(3H, s), 4.52(2H, br s), 6.92-7.07(4H, m), 7.29(2H, m), 7.32(2H, m), 7.53(2H, m), 7.73(2H, m), 8.00(1H, s), 8.17(1H, d, J=11.6Hz), 8.30(1H, d, J=8.5Hz), 8.42(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 566(m+H+)。
【０１４８】
実施例(H7)
【化５０】
2005510487.tif 000068
【０１４９】
3-(4-2-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.15-2.35(C6H11), 2.90(3H, s), 3.55(2H, m), 3.89(3H, s), 4.61(2H, br s), 6.99(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.53(3H, m), 7.73-7.83(3H, m), 8.00(1H, d, J=1.3Hz), 8.20(1H, s), 8.42(1H, d, J=8.4Hz)；
LCMS m/z = 484(m+H+)。
【０１５０】
実施例(H8)
【化５１】
2005510487.tif 000069
【０１５１】
3-3-メトキシ-4-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 3.21(2H, m), 3.58(2H, br s), 3.74(2H, m), 3.90(3H, s), 4.05(2H, m), 4.32(2H, t), 4.71(2H, br s), 6.99(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.44-7.56(3H, m), 7.75(2H, m), 7.81(1H, dd, J=8.3Hz, J'=1.5Hz), 8.02(1H, s), 8.19(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.5Hz)；
LCMS m/z = 458(m+H+)。
【０１５２】
実施例(H9)
【化５２】
2005510487.tif 000070
【０１５３】
3-(3-メトキシ-4-2-[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]エトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.99(3H, s), 3.22(2H, m), 3.38(2H, m), 3.51(2H, t, J=4.7Hz), 3.82(3H, s), 4.54(2H, t, J=4.7Hz), 6.99(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.26-7.36(5H, m), 7.44-7.56(3H, m), 7.75(2H, m), 7.82(1H, dd, J=8.3Hz, J'=1.6Hz), 8.01(1H, d, J=1.5Hz), 8.17(1H, s), 8.42(1H, d, J=8.2Hz)；
LCMS m/z = 506(m+H+)。
【０１５４】
実施例(H10)
【化５３】
2005510487.tif 000071
【０１５５】
3-(4-2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
【化５４】
2005510487.tif 000072
【０１５６】
3-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.08(6H, t), 3.59-3.65(4H, m), 3.80(3H, s), 4.02(2H, d), 4.85(1H, t, J=5.1Hz), 7.03-7.16(3H, m), 7.38(2H, m), 7.92(3H, m), 8.00(1H, s), 8.26(1H, d, J=8.4Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 501(m+Na+)。
【化５５】
2005510487.tif 000073
【０１５７】
3-(4-2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 2.75(3H, s), 3.37(2H, s), 3.91(3H, s), 4.25(2H, s), 4.55(2H, s), 6.96-7.09(3H, m), 7.20-7.28(2H, m), 7.44(3H, m), 7.63-7.77(5H, m), 7.95(1H, d, J=1.5Hz), 8.17(1H, s), 8.42(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 510(m+H+)。
【０１５８】
実施例(H11)
【化５６】
2005510487.tif 000074
【０１５９】
3-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシフェニル-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 2.51(6H, s), 3.44(2H, s), 3.79(3H, s), 4.35(2H, br s), 7.04-7.20(3H, m), 7.38(2H, m), 7.91-8.01(4H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 434(m+H+)。
【０１６０】
実施例(H12)
【化５７】
2005510487.tif 000075
【０１６１】
3-(4-2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化５８】
2005510487.tif 000076
【０１６２】
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
エタノール(20mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル(2.0g, 7.47ミリモル； Maybridge, Inc)の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.5mL, 2.5当量； Aldrich)を添加した。反応混合物を90℃の油浴内で3時間還流し、その時点で、回転蒸発により溶媒を除去した。トルエンと同時に蒸発させることにより、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを除去した。得られた残渣に、エタノール(20mL)及び4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシアニリン(2.3g, 1.2当量, 実施例(H1))を添加した。反応混合物を100℃に36時間加熱した。回転蒸発により溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した後、熱MeOHから再結晶させて、中間体(0.82g, 22%)を得た。
【０１６３】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.22(6H, t), 3.63-3.83(4H, m), 3.90(3H, s), 4.14(2H, d, J=5.3Hz), 4.92(1H, t, J=5.2Hz), 6.97(2H), 7.06(1H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 8.24(1H, br, s)；
LCMS m/z = 501(m+H+)。
【化５９】
2005510487.tif 000077
【０１６４】
3-(4-2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
先の反応工程で得た生成物を、実施例(H1)において記載した方法に準じてN-メチル-N-ベンジルアミンを用いて還元的にアミノ化することにより、標記化合物を得た。
【０１６５】
1H NMR(CDCl3)：δ 2.89(2H, m), 3.90(3H, s), 4.43(2H, m), 4.68(2H, m), 7.02(2H), 7.10(1H, d, J=8.5Hz), 7.28(2H, s), 7.48(4H, m), 7.48(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.3Hz), 7.73(1H, m), 8.19(s, 1H)；
LCMS m/z = 532(m+H+)。
【０１６６】
実施例(H13)〜実施例(H15)は、実施例(H12)において記載した方法に準じて調製した。
【０１６７】
実施例(H13)
【化６０】
2005510487.tif 000078
【０１６８】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 3.03(6H, s), 3.90(3H, s), 3.78(2H, m), 3.91(3H, s), 4.63(2H, m), 7.01(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 7.48(2H, d, J=8.6Hz), 7.61(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.26(1H, s)；
LCMS m/z = 456(m+H+)。
【０１６９】
実施例(H14)
【化６１】
2005510487.tif 000079
【０１７０】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[エチル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.54(5H, m), 2.97(3H, s), 3.51(2H, m), 3.90(3H, s), 4.66(2H, m), 6.98(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.6Hz), 7.56(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 8.15(1H, s)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
【０１７１】
実施例(H15)
【化６２】
2005510487.tif 000080
【０１７２】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.54(6H, m), 3.027(4H, m), 3.61(2H, m), 3.89(3H, s), 4.55(2H, m), 6.99(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.58(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 8.21(1H, s)；
LCMS m/z = 484(m+H+)。
【０１７３】
実施例(H16)
【化６３】
2005510487.tif 000081
【０１７４】
3-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン  トリフルオロ酢酸塩
【化６４】
2005510487.tif 000082
【０１７５】
2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチルカルバミン酸t-ブチル
THF(50ミリモル)中の4-ニトログアイアコール(5.0g, 30ミリモル)、t-ブチル-2-ヒドロキシエチルカルバメート(5.3g, 33ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(9.8g, 37.5ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(7.4mL, 37.5ミリモル)を滴下で加えた。反応混合物を1日撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに入れた。石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶離させることにより、生成物を白色の固体として得た。
【０１７６】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(9H, s), 3.63(2H, dd, J=5.4Hz, J'=10.2Hz), 3.96(3H, s), 4.17(2H, dd, J=5.3Hz, J'=10.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.9Hz), 7.76(1H, d, J=2.6Hz), 7.90(1H, dd, J=9.0Hz, J'=2.6Hz)；
LCMS m/z = 335(m+Na+)。
【化６５】
2005510487.tif 000083
【０１７７】
2-(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)エチルカルバミン酸t-ブチル
先の反応工程で得た物質をエタノールに溶解させ、1気圧の水素と触媒としての炭素粉に担持した10%Pdを用いる還元反応に付した。得られた混合物を一晩撹拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(5.7g, 収率68%)を得た。
【０１７８】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(9H, s), 3.49(2H, m), 3.83(3H, s), 4.01(2H, m), 5.30(2H, br s), 6.60(2H, m), 6.80(1H, d, J=8.4Hz)；
LCMS m/z = 305(m+Na+)。
【化６６】
2005510487.tif 000084
【０１７９】
2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]エチルカルバミン酸t-ブチル
1H NMR(CDCl3)：δ 1.48(9H, s), 3.62(2H, m), 3.92(3H, s), 4.16(2H, m), 5.15(1H, br s), 6.93-7.08(3H, m), 7.47(1H, d, J=8.4Hz), 7.56(1H, s), 7.68(1H, d, J=8.6Hz), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 550(m+Na+)；
計算値： C, 59.14, H, 4.96, N, 7.96：
実測値： C, 58.85, H, 5.03, N, 7.85。
【化６７】
2005510487.tif 000085
【０１８０】
3-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン  トリフルオロ酢酸塩
先の反応工程で得た物質(100mg, 0.19ミリモル)に、DCM(1mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を20分間撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を高真空下に強く振盪し、それにより、標記化合物(105mg, 収率100%)を黄褐色の固体として得た。
【０１８１】
1H NMR(CDCl3)：δ 3.27(2H, m), 3.82(3H, s), 4.24(2H, m), 7.09-7.29(3H, m), 7.61(1H, d, J=8.5Hz), 7.09-8.03(3H, m), 8.41(1H, s)；
LCMS m/z = 428(m+H+)。
【０１８２】
実施例(H17)
【化６８】
2005510487.tif 000086
【０１８３】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(4-イソプロピルベンジル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(16H)の標記化合物(30mg, 0.055ミリモル)をDMF(1mL)に溶解させた。得られた溶液に、4-イソプロピルベンズアルデヒド(10mg, 1.2当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(23mg, 2当量)を添加した。反応混合物を18時間撹拌した後、シリカゲルカラムに入れた。生成物を20%エタノール/DCMで溶離させて、標記化合物(12mg, 40%)を得た。
【０１８４】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.25(6H, d), 2.90(1H, m), 3.22(2H, m), 3.85(3H, s), 4.36(2H, m), 6.91-7.09(3H, m), 7.25(3H, m), 7.46(3H, m), 7.53(1H, s), 7.67(2H, m), 8.14(1H, s)；
LCMS m/z = 560(m+H+)。
【０１８５】
実施例(H18)
【化６９】
2005510487.tif 000087
【０１８６】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(4-イソプロピルベンジル)(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H17)の生成物(12mg)を37%ホルムアルデヒド(1mL)及び88%ギ酸(1mL)に溶解させた。得られた溶液を2時間還流した。回転蒸発により溶媒を除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(10mg, 81%)を得た。
【０１８７】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.25(6H, d), 2.40(3H, s), 2.90(2H, m), 3.65(2H, m), 3.90(3H, s), 4.21(2H, m), 6.91-7.00(3H, m), 7.19-7.34(4H, m), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.15(1H, s)；
LCMS m/z = 574(m+H+)。
【０１８８】
実施例(H19)〜実施例(H24)は、実施例(H17)及び実施例(H18)の方法に準じて調製した。
【０１８９】
実施例(H19)
【化７０】
2005510487.tif 000088
【０１９０】
3-(4-2-[(4-クロロベンジル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 3.85(2H, m), 3.95(3H, s), 4.36(2H, m), 4.43(2H, m), 6.91-7.17(3H, m), 7.28-7.53(5H, m), 7.57-7.84(4H, m), 8.26(1H, s)；
LCMS m/z = 552(m+H+)。
【０１９１】
実施例(H20)
【化７１】
2005510487.tif 000089
【０１９２】
3-(4-2-[(4-クロロベンジル)(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.38(3H, s), 2.92(2H, t, J=6.1Hz), 3.64(2H, s), 3.90(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.1Hz), 6.96(3H, m), 7.32(4H, m), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 566(m+H+)。
【０１９３】
実施例(H21)
【化７２】
2005510487.tif 000090
【０１９４】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.10(2H, s), 3.28(2H, m), 3.83(3H, s), 4.13(2H, s), 4.30(2H, m), 6.91-7.12(5H, m), 7.44-7.53(5H, m), 7.66(2H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, s)；
LCMS m/z = 558(m+Na+)。
【０１９５】
実施例(H22)
【化７３】
2005510487.tif 000091
【０１９６】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.39(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.1Hz), 3.67(2H, s), 3.90(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.1Hz), 6.91-7.06(5H, m), 7.32(2H, m), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 550(m+H+)。
【０１９７】
実施例(H23)
【化７４】
2005510487.tif 000092
【０１９８】
4-[(2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]エチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
1H NMR(CDCl3)：δ 3.10(2H, d, J=5.1Hz), 3.90(3H, s), 3.98(2H, s), 4.22(2H, d. J=5.1Hz), 6.93-7.05(3H, m), 7.46-7.56(5H, m), 7.67(3H, m), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 565(m+Na+)。
【０１９９】
実施例(H24)
【化７５】
2005510487.tif 000093
【０２００】
4-[2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]エチル(メチル)アミノ]メチルベンゾニトリル
1H NMR(CDCl3)：δ 2.38(3H, s), 2.95(2H, t, J=5.9Hz), 3.73(2H, s), 3.90(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.0Hz), 6.93-7.01(3H, m), 7.45-7.56(5H, m), 7.62-7.71(4H, m), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 579(m+Na+)。
【０２０１】
実施例(H25)
【化７６】
2005510487.tif 000094
【０２０２】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(メチルアニリノ)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(96mg, 0.25ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)中に見いだすことができる)の溶液に、トルエンスルホン酸2-(メチルアニリノ)エチル(153mg, 0.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.24g, 0.75ミリモル)を添加した。得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、10mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(104mg, 80%)を得た。
【０２０３】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 3.01(3H, s), 3.78(5H, m), 4.18(2H, t, J=3.7Hz), 6.63(1H, t, J=7.3Hz), 6.78(2H, d, J=7.2Hz), 7.02-7.20(5H, m), 7.60(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(3H, m), 8.39(1H, s)；
LCMS m/z = 518(m+H+)；
C28H24ClN3O3S・1H2Oについて
計算値： C, 62.74, H, 4.89, N, 7.84；
実測値： C, 62.76, H, 4.65, N, 7.82。
【０２０４】
実施例(H26)
【化７７】
2005510487.tif 000095
【０２０５】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(エチル-3-メチルアニリノ)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(96mg, 0.25ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)の調製について詳記している箇所に見いだすことができる)の溶液に、N-(2-クロロエチル)-N-エチル-3-メチルアニリン(99mg, 0.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.24g, 0.75ミリモル)を添加し、得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、10mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(58mg, 42%)を得た。
【０２０６】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.13(3H, t, J=7.0Hz), 2.24(3H, s), 3.45(2H, q, J=7.0Hz), 3.70(2H, d, J=5.8Hz), 3.79(3H, s), 4.16(2H, d, J=5.8Hz), 6.43(1H, t, J=7.3Hz), 6.57(2H, m), 7.02-7.20(4H, m), 7.60(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(3H, m), 8.39(1H, s)；
LCMS m/z = 546(m+H+)。
【０２０７】
実施例(H27)
【化７８】
2005510487.tif 000096
【０２０８】
4-[2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]エチル(メチル)アミノ]ベンゾニトリル
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(96mg, 0.25ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)の調製について詳記している箇所に見いだすことができる)の溶液に、p-トルエンスルホン酸2-[4-シアノ(メチル)アニリノ]エチル(165mg, 0.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.24g, 0.75ミリモル)を添加し、得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、10mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(133mg, 98%)を得た。
【０２０９】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 3.10(3H, s), 3.76(3H, s), 3.87(2H, t, J=3.7Hz), 4.21(2H, t, J=3.7Hz), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 7.02-7.20(3H, m), 7.58(4H, m), 7.99(3H, m), 8.38(1H, s)；
LCMS m/z = 543(m+H+)；
C29H23ClN4O3S・1HClについて計算値： C, 60.11, H, 4.17, N, 9.67；実測値： C, 59.78, H, 4.18, N, 9.44。
【０２１０】
実施例(H28)
【化７９】
2005510487.tif 000097
【０２１１】
3-(4-2-[4-クロロ(メチル)アニリノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(96mg, 0.25ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)の調製について詳記している箇所に見いだすことができる)の溶液に、p-トルエンスルホン酸2-[4-クロロ(メチル)アニリノ]エチル(170mg, 0.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.24g, 0.75ミリモル)を添加し、得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、10mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(136mg, 98%)を得た。
【０２１２】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 3.00(3H, s), 3.77(5H, m), 4.21(2H, m), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.02-7.20(5H, m), 7.58(2H, d, J=8.6Hz), 7.95(3H, m), 8.39(1H, s)；
C28H23Cl2N3O3S・3HClについて計算値： C, 50.81, H, 3.96, N, 6.35；実測値： C, 50.91, H, 3.95, N, 6.23。
【０２１３】
実施例(H29)
【化８０】
2005510487.tif 000098
【０２１４】
3-(4-[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化８１】
2005510487.tif 000099
【０２１５】
(1S)-2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]-1-メチルエチルカルバミン酸t-ブチル
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.29g, 0.75ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)の調製について詳記している箇所に見いだすことができる)の溶液に、トルエンスルホン酸(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル(0.5g, 1.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.72g, 2.25ミリモル)を添加し、得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、25mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、生成物(200mg, 49%)を得た。
【０２１６】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.15(3H, d, J=6.1Hz), 1.40(9H, s), 3.79(6H, m), 7.22-7.20(3H, m), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.95-7.99(3H, m), 8.40(1H, s)；
LCMS m/z = 542(m+H+)。
【化８２】
2005510487.tif 000100
【０２１７】
3-(4-[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
先の反応工程で得た物質(62mg, 0.11ミリモル)に、DCM(4mL)及びトリフルオロ酢酸(4mL)を添加し、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去した。生成したゴム状物質に1N NaOHを添加し、得られた溶液をエーテルで3回抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、標記化合物(44mg, 87%)を得た。
【０２１８】
1H NMR(メタノール-D4)：δ 1.25(3H, d, J=6.5Hz), 3.91(3H, s), 4.05(1H, m), 7.05(1H, m), 7.15(2H, m), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(1H, s), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.370(1H, s)；
LCMS m/z = 442(m+H+)。
【０２１９】
実施例(H30)
【化８３】
2005510487.tif 000101
【０２２０】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化８４】
2005510487.tif 000102
【０２２１】
3-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]アニリン
エタノール(150mL)中の4-[4-ニトロ-2-メトキシフェノキシ]-1-メチルピペリジン(2.17g, 8.15ミリモル)の溶液に、炭素に担持した10%パラジウム(400mg)を添加した。得られた混合物を撹拌しながら1気圧の水素に一晩接触させた。濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、生成物(1.75g, 91%)を得た。
【０２２２】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.81-2.04(4H, m), 2.34(5H, m), 2.81(2H, m), 3.56(2H, br s), 3.80(3H, s), 4.04(1H, s), 6.20(1H, dd, J=2.7Hz, J'=8.4Hz), 6.29(1H,d, J=2.5Hz), 6.77(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 237(m+H+)。
【化８５】
2005510487.tif 000103
【０２２３】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
エタノール(5mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル(0.27g, 1.0ミリモル； Maybridge, Inc)に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.33mL, 2.5当量； Aldrich)を添加した。反応混合物を90℃の油浴内で3時間還流し、その時点で、回転蒸発により溶媒を除去した。トルエンと同時に蒸発させることにより、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを除去した。得られた残渣に、エタノール(5mL)及び先の反応工程の生成物(3-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]アニリン, 0.28g, 1.2当量)を添加した。反応混合物を100℃に24時間加熱した。室温まで冷却し、形成した沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄した。得られた灰色の粉末を真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(0.10g, 21%)を得た。
【０２２４】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.68(2H, m), 1.93(2H, m), 2.18(5H, m), 2.64(2H, m), 3.78(3H, s), 4.36(1H, m), 7.04(1H, dd, J=8.4Hz, J'=2.3Hz), 7.20(2H, m), 7.58(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(3H, m), 8.41(1H, s)；
LCMS m/z = 482(m+H+)；
C25H24Cl2N3O3SCl・0.65H2Oについて計算値： C, 60.82, H, 5.17, N, 8.51；実測値： C, 60.82, H, 5.04, N, 8.41。
【０２２５】
実施例(I1)
【化８６】
2005510487.tif 000104
【０２２６】
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化８７】
2005510487.tif 000105
【０２２７】
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルバルデヒド(0.5953g, 2.5012ミリモル； Sone,C, Matsuki,Y Bull Chem Soc Japan (1963, 36(5), 618-20)に準じて調製したもの)をアセトン(5mL)に溶解させ、ジョーンズ試薬(1.5mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で3回抽出した。有機物を一緒にして水(100mL)で4回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、0.4993g(1.9892ミリモル, 80%)の生成物を淡黄色の固体として得た。
【０２２８】
1H NMR(CDCl3)：δ 7.58(s, 1H)；
LRMS M-H 250。
【化８８】
2005510487.tif 000106
【０２２９】
5-ブロモ-N-[3-メトキシ-4-(ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3-ニトロチオフェン-カルボキサミド
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸(0.4993g, 1.9892ミリモル)及び3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)アニリン(0.4695g, 1.9892ミリモル)をCH2Cl2(10mL)に溶解させた。 HOBT(0.2960g, 2.1881ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.866mL, 4.9730ミリモル)を添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、次いで、EDC(0.4576g, 2.3870ミリモル)を添加した。反応物を室温で72時間撹拌し、水(30mL)で2回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物質をクロマタトロン(0.1%NEt3を含む95:5のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.2926g(0.6239ミリモル, 31%)の生成物を暗赤色のゴム状物質として得た。
【０２３０】
1H NMR(CDCl3)：δ 10.58(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.06(dd, 1 H J=2.4Hz, 8.6Hz), 6.88(d, 1H, J=8.6Hz), 4.16(t, 2H, J=6.2Hz), 3.90(s, 3H), 3.00(t, 2H, J=6.2Hz), 2.8-2.6(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)。
【化８９】
2005510487.tif 000107
【０２３１】
6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-N-[3-メトキシ-4-(ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3-ニトロチオフェン-カルボキサミド(0.2926g, 0.6239ミリモル)をエタノール(10mL)に溶解させた。塩化スズ一水和物(0.7038g, 3.1195ミリモル)を添加して、反応物を加熱還流した。30分間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチル(20mL)及びロッシェル塩の飽和溶液(20mL)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。有機物を除去し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をギ酸(5mL)中に入れ、還流温度で1時間撹拌した後、濃縮して、0.1182g(0.2633ミリモル, 42%)の生成物を得た。
【０２３２】
1H NMR(CDCl3)：δ 8.03(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.01(d, 1 H J=8.4Hz), 6.92-6.88(m, 2H), 4.41(t, 2H, J=5.0Hz), 3.85(s, 3H), 3.44(t, 2H, J=5.0Hz), 3.28-3.2(bs, 4H), 2.01-1.9(bs, 4H)。
【化９０】
2005510487.tif 000108
【０２３３】
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.0386g, 0.086ミリモル)及びフェニルボロン酸(0.011g, 0.091ミリモル)をTHF(3mL)とEtOH(1mL)の混合物に溶解させた。反応物に5分間窒素を通気し、Pd(dppf)2Cl2及び1M Na2CO3(1mL)を添加した。反応物を75℃に加熱して30分間撹拌した後、水(20mL)とEtOAc(20mL)の間で分配させた。有機物を除去し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマタトロン(98:2のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.005g(0.011ミリモル, 13%)の生成物を淡褐色の固体として得た。
【０２３４】
1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(s, 1H), 7.73(d, 2H, J=7.1Hz), 7.56(s, 1H), 7.5-7.4(m, 3H), 7.02(d, 1H, J=8.2Hz), 6.96-6.92(m, 2H), 4.26(t, 2H, J=6.0Hz), 3.88(s, 3H), 3.06(t, 2H, J=6.1Hz), 2.8-2.6(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)。
【０２３５】
実施例(I2)〜実施例(I4)は、実施例(I1)において記載した方法に準じて調製した。
【０２３６】
実施例(I2)
【化９１】
2005510487.tif 000109
【０２３７】
6-(4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(D6-DMSO)：δ 8.37(s, 1H), 7.93(t, 2H, J=4.5Hz), 7.90(s, 1H), 7.34(t, 2H, J=8.6Hz), 7.19(s, 1H), 7.12(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(d, 1H, J=8.4Hz), 4.26(bs, 2H), 3.88(s, 3H), 3.06(bs, 2H), 2.8-2.7(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)；
LCMS M=H 467。
【０２３８】
実施例(I3)
【化９２】
2005510487.tif 000110
【０２３９】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(s, 1H), 7.65(d, 2H, J=8.6Hz), 7.53(s, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.6Hz), 7.01(d, 1H, J=8.8Hz), 6.94-6.90(m, 2H), 4.22(t, 2H, J=6.4Hz), 3.88(s, 3H), 3.01(t, 6.2Hz), 2.8-2.7(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)；
LCMS M+H 482。
【０２４０】
実施例(I3)の標記化合物はまた、以下のように調製した。
【０２４１】
5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(12.06g, 0.03735モル；この化合物の調製に関しては、実施例(J13)中に見いだすことができる)を無水エタノール(60mL)中で撹拌し、3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)アニリン(8.82g, 0.03735モル)を添加した。得られた混合物を還流温度で72時間加熱し、次いで、4℃まで冷却して、16時間4℃に維持した。生成した沈澱物をフリット化ガラス製漏斗[fritted glass funnel]上に採集し、50℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、9.57gの灰色の固体を得た。この固体をジクロロメタン(80mL)に溶解させた。得られた混合物にメタノール(9mL)中のマレイン酸(2.88g, 24.8ミリモル)を添加し、室温で5分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(7mL)を添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。生成した沈澱物をフリット化ガラス上に採集し、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で50℃で一晩乾燥させて、8.18gの標記化合物をそのマレイン酸塩(融点214-215℃)として得た。
【０２４２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.14(s, 1H), 7.65(d, J=8.6Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.44(d, J=8.6Hz, 2H), 6.92-7.04(m, 3H), 6.27(s, 2H), 4.45(t, J=4.6Hz, 2H), 3.89-4.00(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.59(t, J=4.6Hz, 2H), 3.00-3.14(m, 2H), 2.10-2.23(m, 4H)。
【０２４３】
実施例(I4)
【化９３】
2005510487.tif 000111
【０２４４】
6-(4-メトキシフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 8.11(s, 1H), 7.66(d, 2H, J=8.8Hz), 7.44(s, 1H), 7.01-6.90(m, 5H), 4.21(t, 2H, J=6.2Hz), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.98(t, 6.2Hz), 2.8-2.7(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)；
LCMS M+H 478。
【０２４５】
実施例(I5)
【化９４】
2005510487.tif 000112
【０２４６】
2-(4-クロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化９５】
2005510487.tif 000113
【０２４７】
4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル
メチル 4-クロロベンゼンカルボジチオエート(0.690, 3.4158ミリモル)及びシアナミド(0.1436g, 3.1458ミリモル)を乾燥メタノール(10mL)中に入れた。カリウムメトキシド(0.2396g, 3.4158ミリモル)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥させて赤色の固体とした。この残渣をDMF(10mL)中に入れ、ヨウ化メチル(0.727g, 5.123ミリモル)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈した。有機物を水(100mL)で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を乾燥メタノール(10mL)中に入れ、チオグリコール酸メチルエステル(0.739g, 9.96ミリモル)を添加した後、トリエチルアミン(1.3mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、沈澱物を採集して、0.16g(0.5970ミリモル, 17%)の生成物を得た。
【０２４８】
1H NMR(CDCl3)：δ 7.85(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40(d, 2H, J=8.6Hz), 5.89(bs, 2H), 3.85(s, 3H)。
【化９６】
2005510487.tif 000114
【０２４９】
2-(4-クロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1−イルエトキシ)フェニル][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル(0.4589g, 1.7123ミリモル)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5mL)に溶解させ、100℃に加熱した。反応物を3時間撹拌した後、濃縮乾燥させた。得られた残渣に、無水エタノール(2mL)中の3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)アニリン(0.404g, 1.7123ミリモル)を加えた。反応物を100℃に加熱して18時間撹拌した。沈澱物を採集し、クロマタトロン(3:1のHex:EtOAcから9:1のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.0978g(0.2029ミリモル, 12%)の生成物をクリーム色の固体として得た。得られた標記化合物をCH2Cl2(4mL)及びメタノール(0.5mL)に溶解させた。マレイン酸(0.025g, 0.2130ミリモル)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、濃縮し、新たなCH2Cl2(3mL)を添加した。次いで、固体を採集して、0.066gのマレイン酸塩を得た。
【０２５０】
1H NMR(CDCl3)：(遊離塩基)：δ 8.28(s, 1H), 8.08(d, 2H, J=8.5Hz), 7.49(d, 2H, J=8.6Hz), 7.03(d, 1H, J=9.2Hz), 6.93(bs, 2H), 4.27(bs, 2H), 3.88(s, 3H), 3.05(bs, 2H), 2.74(bs, 4H), 1.86(bs, 4H)；
1H NMR(D6-DMSO)：(マレイン酸塩)：δ 9.67(bs, 1H), 8.55(s, 1H), 8.16(d, 2H, J=8.5Hz), 7.66(d, 2H, J=8.4Hz), 7.28(s, 1H), 7.20(d, 1H, J=8.6Hz), 7.10(d, 2H, J=8.4Hz), 6.00(s, 2H), 4.33(bs, 2H), 3.78(s, 3H), 3.60(bs, 2H), 3.20(bs, 4H), 2.0-1.90(bs, 4H)；
LRMS M+H 469。
【０２５１】
実施例(I6)
【化９７】
2005510487.tif 000115
【０２５２】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化９８】
2005510487.tif 000116
【０２５３】
2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン酸エチル
2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル(0.6800g, 3.4861ミリモル)をピロリジン(4mL)に入れて70℃に加熱した。反応物を18時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に入れ、水(100mL)で1回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、0.4754g(2.5697ミリモル, 74%)の生成物を得た。
【０２５４】
1H NMR(CDCl3)：δ 4.16(q, 2H, J=7.1Hz), 2.76(bs, 4H), 1,76(bs, 4H), 1.36(s, 6H), 1.27(t, 2H, J=7.1Hz)。
【化９９】
2005510487.tif 000117
【０２５５】
2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン-1-オール
2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン酸エチル(0.6162g, 3.3308ミリモル)を乾燥THF(5mL)中に入れ、THF中のLAHの1M溶液(3.7mL, 3.6639ミリモル)を滴下で加えた。反応物を、50℃に加熱し、18時間撹拌した。氷浴中で０℃まで冷却し、メタノール(5mL)を徐々に添加した。反応物を水(50mL)で希釈し、Et2O(50mL)で2回抽出した。フラスコ上にN2をゆっくりと流すことにより有機物を濃縮して、0.3578g(2.0682ミリモル, 62%)の生成物を淡褐色の油状物として得た。
【０２５６】
1H NMR(CDCl3)：δ 3.22(s, 2H), 2.61(bs, 4H), 1.79(bs, 4H), 1.01(s, 6H)。
【化１００】
2005510487.tif 000118
【０２５７】
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-1,1-ジメチルエチル]ピロリジン
2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン-1-オール(0.3776g, 2.0682ミリモル)を無水DMF(5mL)中に入れた。水素化ナトリウム(60%分散液0.083g, 2.0682ミリモル)を添加し、反応物をガスの発生が終わるまで室温で撹拌した。1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.3578g, 2.0682ミリモル)を添加し、反応物を80℃に加熱して72時間撹拌した。室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)で3回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマタトロン(100%のCH2Cl2から95:5のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.075g(0.2551ミリモル, 12%)の生成物を得た。
【０２５８】
1H NMR(CDCl3)：δ 7.81(d, 1H, J=8.8Hz), 7.73(s, 1H), 7.15(d, 1H, J=8.8Hz), 3.88(s, 3H), 2.76(s, 2H), 2.68(bs, 4H), 1.75(bs, 4H), 1.38(s, 6H)。
【化１０１】
2005510487.tif 000119
【０２５９】
3-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロポキシ)アニリン
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-1,1-ジメチルエチル]ピロリジン(0.075g, 0.2551ミリモル)をEtOAc(10mL)に溶解させた。10%Pd/C(0.007g)を添加し、反応物を1気圧のH2下で水素化した。反応物を18時間撹拌し、セライトで濾過し、そのセライトをEtOAc(30mL)で3回洗浄した。有機物を一緒にして濃縮することにより、0.063g(0.2386ミリモル, 93%)の生成物を得た。
【０２６０】
1H NMR(CDCl3)：δ 6.80(d, 1H, J=8.4Hz), 6.22(s, 1H), 6.18(d, 1H, J=8.3Hz), 3.78(s, 3H), 3.50(bs, 2H), 2.68(bs, 6H), 1.78(bs, 4H), 1.22(s, 6H)。
【化１０２】
2005510487.tif 000120
【０２６１】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.639g, 0.2390ミリモル)をDMF-DMA(3mL)中に入れて、110℃に加熱した。反応物を3時間撹拌した後、濃縮した。残渣に無水エタノール(3mL)中の3-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロポキシ)アニリン(0.0631g, 0.2390ミリモル)を添加し、次いで、得られた混合物を濃縮した。新たな無水エタノール(1mL)を添加し、反応物を加熱還流した。反応物を18時間撹拌した後、室温まで冷却し、沈澱物を採集して、0.010g(0.020ミリモル, 8%)の生成物を白色の固体として得た。
【０２６２】
1H NMR(CDCl3)：δ 8.15(s, 1H), 7.65(d, 2H, J=8.3Hz), 7.53(s, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.5Hz), 7.18(d, 1H, J=8.3Hz), 6.96(s, 1H), 6.88(d, 1H, J=8.3Hz), 3.83(s, 3H), 2.77(s, 2H), 2.72(bs, 4H), 1.78(bs, 4H), 1.36(s, 6H)；
LRMS M+H 511。
【０２６３】
実施例(I7)
【化１０３】
2005510487.tif 000121
【０２６４】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１０４】
2005510487.tif 000122
【０２６５】
3-フルオロピロリジン及び3,3-ジフルオロピロリジン
3-フルオロピロリジン及び3,3-ジフルオロピロリジンは、文献(Giardina,G., Dondio,G., Grugni,M., Synlett, 1995,(1), 55-57)に記載されている方法に従って調製した。
【化１０５】
2005510487.tif 000123
【０２６６】
1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン
4-ニトログアイアコール(1.0171g, 6.0134ミリモル)を無水DMF(20mL)に溶解させ、炭酸セシウム(3.9207g, 12.0268ミリモル)及び1,2-ジブロモエタン(2.07mL, 24.0534ミリモル)を添加した。反応物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で3回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を塩基性アルミナの3"プラグ(100% CH2Cl2)で濾過して、0.7075g(2.5634ミリモル, 42%)の生成物を白色の固体として得た。
【０２６７】
1H NMR(CDCl3)：δ 7.90(d, 1H, J=8.8Hz), 7.78(s, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.8Hz), 4.42(t, 2H, J=6.4Hz), 3.96(s, 3H), 3.70(t, 2H, J=6.5Hz)。
【化１０６】
2005510487.tif 000124
【０２６８】
3,3-ジフルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
3,3ジフルオロピロリジン(0.4589g, 2.0859ミリモル)及び1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.5757g, 2.0859ミリモル)をDMF(5mL)中で混合した。トリエチルアミン(0.6332g, 6.2577ミリモル)を添加した。反応物を80℃に加熱して、18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機物を水(100mL)で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマタトロン(1:1のHex:EtOAc)で精製して、0.173g(0.5728ミリモル, 27%)の生成物を淡黄色の油状物として得た。
【０２６９】
1H NMR(CDCl3)：δ 7.90(d, 1H, 9Hz), 7.75(s, 1H), 6.89(d, 1H, J=9Hz), 4.21(t, 2H, J=5.6Hz), 3.94(s, 3H), 3.07(t, 2H, J=13.3Hz), 2.99(t, 2H, J=5.7Hz), 2.89(t, 2H, J=7.1Hz), 2.28(m, 2H)。
【化１０７】
2005510487.tif 000125
【０２７０】
4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシアニリン
3,3-ジフルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン(0.173g, 0.5728ミリモル)をEtOAc(5mL)に溶解させ、10%Pd/C(0.017g)を添加した。反応物を1気圧のH2下で18時間撹拌した。次いで、得られた混合物をセライトで濾過し、そのセライトをEtOAc(10mL)で3回洗浄した。有機物を濃縮して、0.1389g(0.5107ミリモル, 89%)の生成物を赤色の油状物として得た。
【０２７１】
1H NMR(CDCl3)：δ 6.73(d, 1H, J=8.4Hz), 6.29(s, 1H), 6.19(d, 1H, J=8.4Hz), 4.02(t, 2H, J=5.8Hz), 3.80(s, 3H), 3.04(t, 2H, J=13.4Hz), 2.87(m, 4H), 2.27(m, 2H)。
【化１０８】
2005510487.tif 000126
【０２７２】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.1367g, 0.5107ミリモル)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3mL)中に入れ、110℃に加熱した。反応物を3時間撹拌した後、濃縮した。残渣に、無水エタノール(3mL)中の4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシアニリン(0.1389g, 0.5107ミリモル)を添加し、濃縮した。新たな無水エタノール(1mL)を添加し、反応物を加熱還流した。反応物を18時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈澱物を採集して、0.058g(0.1120ミリモル, 22%)の生成物を白色の固体として得た。
【０２７３】
1H NMR(D6-DMSO)：δ 8.38(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.91(d, 2H, J=8.4Hz), 7.56(d, 2H, J=8.4Hz), 7.18(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.5Hz), 7.04(d, 1H, J=8.6Hz), 4.12(t, 2H, J=5.5Hz), 3.77(s, 3H), 3.00(t, 2H, J=13.6Hz), 2.85(t, 2H, J=5.5Hz), 2.81(t, 2H, J=7.0Hz), 2.22(m, 2H)；
LRMS M+H。
【０２７４】
実施例(I8)
【化１０９】
2005510487.tif 000127
【０２７５】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１１０】
2005510487.tif 000128
【０２７６】
3-フルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.2346g, 0.8499 ミリモル)及び3-フルオロピロリジン(0.3187g, 2.5496ミリモル)をDMF(5mL)中で混合した。トリエチルアミン(0.43g, 4.2495ミリモル)を添加した。反応物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機物を水(100mL)で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマタトロン(98:2のCH2Cl2:MeOH)で精製した。生成物を、1気圧のH2下、10%Pd/Cを用いて水素化した。反応物を18時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、そのセライトをEtOAc(10mL)で2回洗浄した。有機物を濃縮して、0.0442g(0.1740ミリモル, 20%)の生成物を得た。
【０２７７】
1H NMR(CDCl3)：δ 6.75(d, 1H, J=8.4Hz), 6.28(s, 1H), 6.19(d, 1H, J=8.3Hz), 5.26-5.13(m, 1H), 4.10(t, 2H, J=5.7Hz), 3.80(s, 3H), 3.10-2.78(m, 6H), 2.27-2.05(m, 2H)。
【化１１１】
2005510487.tif 000129
【０２７８】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-フルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン(0.0442g, 0.1740ミリモル)及び5-(4-クロロフェニル)-3-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル(0.056g, 0.1740ミリモル)をフラスコ内に入れた。フェノール(1g)を添加した。反応物を200℃に加熱し、全ての出発物質が消費されるまで45分間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、1N NaOH(30mL)で2回洗浄し、水(30mL)で1回洗浄し、ブライン(30mL)で1回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマタトロン(98:2のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.010g(0.020ミリモル, 11%)の生成物を黄褐色の固体として得た。
【０２７９】
1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(s, 1H), 7.65(d, 2H, J=8.3Hz), 7.52(s, 1H), 7.43(d, 2H, J=8.4Hz), 7.00(d, 1H, J=8.4Hz), 6.93(m, 2H), 5.29-5.13(m, 1H), 4.23(t, 2H, J=5.7Hz), 3.88(s, 3H), 3.12-2.93(m, 5H), 2.68(bs, 1H), 2.25-2.06(m, 2H)；
LRMS M+H 500。
【０２８０】
実施例(J1)
【化１１２】
2005510487.tif 000130
【０２８１】
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4(3H)-キナゾリノン
【化１１３】
2005510487.tif 000131
【０２８２】
4-クロロ-N-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-2-ニトロベンズアミド
DCM中の3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]アニリン(43ミリモル, 10.0g)の溶液に、トリエチルアミン(52ミリモル, 5.2g)及び塩化4-クロロ-2-ニトロベンゾイル(9.5g, 43ミリモル)を添加し、一晩撹拌した。得られた反応混合物を2N HClで抽出した。得られた酸性水溶液を、2N NaOHを添加することにより塩基性とした。塩基性水溶液を一緒にしてDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標記化合物(11.5g, 69%)を得た。
【０２８３】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.66(4H, m), 2.49(4H, m), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 3.72(3H, s), 4.00(2H, t, J=6.0Hz), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, s), 10.55(1H, s)；
LCMS m/z = 420(m+H+)。
【化１１４】
2005510487.tif 000132
【０２８４】
2-アミノ-4-クロロ-N-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニルベンズアミド
エタノール中の4-クロロ-N-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-2-ニトロベンズアミド(11.9ミリモル, 5.0g)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(35.8ミリモル, 8.1g)を添加した。得られた混合物を4時間加熱還流し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液で繰り返し洗浄した。粗生成物を、先ず、2N HClで抽出し、次いで、氷冷しながらNaOHを添加して塩基性とした。塩基性水溶液を一緒にしてDCMで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、生成物(4.5g, 97%)を得た。
【０２８５】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.67(4H, m), 2.48(4H, m), 2.81(2H, t, J=5.8Hz), 3.75(3H, s), 4.10(2H, t, J=5.8Hz), 7.02(1H, d, J=6.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.16(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, s), 8.17(1H, d, 8.6Hz), 8.35(1H, s)；
LCMS m/z = 390(m+H+)。
【化１１５】
2005510487.tif 000133
【０２８６】
7-クロロ-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
2-アミノ-4-クロロ-N-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニルベンズアミド(11.6ミリモル, 4.5g)を90mLの88%ギ酸に溶解させ、3時間加熱還流した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(4.2g, 91%)を得た。
【０２８７】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.82(4H, m), 2.65(4H, m), 2.88(2H, t, J=6.2Hz), 3.88(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.4Hz), 6.89-6.91(2H, 重なり), 7.01(1H, d, J=10.1Hz), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, s), 8.12(1H, s), 8.29(1H, d, 8.7Hz)；
LCMS m/z = 400(m+H+)。
【化１１６】
2005510487.tif 000134
【０２８８】
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4(3H)-キナゾリノン
先の反応工程で得た塩化アリール(150mg, 0.38ミリモル)、トリフルオロメチルフェニルボロン酸(130mg, 1.5当量)、ビス-t-ブチルビフェニルホスフィン(24mg, 20モル%)、酢酸パラジウム(9mg, 10モル%)及びフッ化カリウム(65mg, 3当量)を乾燥している丸底フラスコ内に入れた。これに、無水THF(2.0mL)を添加した。得られた反応混合物を70℃で3時間加熱し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで洗浄し、水で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチルで2回逆抽出した。有機部分を脱水し、濃縮した。残渣を、1%トリエチルアミンを含むDCM中の10%アセトンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(0.36g, 61%)を得た。
【０２８９】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.98(4H, m), 3.02(4H, m), 3.24(2H, m), 3.89(3H, s), 4.38(2H, t, J= 5.5Hz), 6.93-6.97(2H, 重なり), 7.05(1H, d, J=9.5Hz), 7.76-7.83(5H, 重なり), 7.99(1H, s), 8.16(1H, s), 8.44(1H, d, 8.3Hz)；
LCMS m/z = 510(m+H+)。
【０２９０】
実施例(J2)〜実施例(J12)は、実施例(J1)において記載した方法に準じて調製した。
【０２９１】
実施例(J2)
【化１１７】
2005510487.tif 000135
【０２９２】
7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.05(4H, m), 2.37(3H, s), 3.30(4H, m), 3.46(2H, m), 3.88(3H, s), 4.42(2H, m), 6.93-6.97(2H, 重なり), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.13(1H, d, J=8.9Hz), 7.48-7.54(2H, 重なり), 7.73(1H, d, J=8.3Hz), 7.91(1H, s), 8.14(1H, s), 8.38(1H, d, 8.5), 8.45(1H, bs)；
LCMS m/z = 474(m+H+)。
【０２９３】
実施例(J3)
【化１１８】
2005510487.tif 000136
【０２９４】
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-(4-メチルフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.99(4H, m), 2.17(3H, s), 3.14(4H, m), 3.34(2H, t, J=5.3Hz), 3.88(3H, s), 4.38(2H, t, J=5.3Hz), 6.93-6.97(2H, 重なり), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.32(1H, d, J=8.1Hz), 7.63(1H, d, J=8.1Hz), 7.78(1H, d, J=8.2Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s), 8.39(1H, d, 8.3Hz), 8.48(1H, s)；
LCMS m/z = 455(m+H+)。
【０２９５】
実施例(J4)
【化１１９】
2005510487.tif 000137
【０２９６】
7-(4-メトキシフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.85(4H, m), 2.72(4H, m), 3.04(2H, t, J=6.1Hz), 3.88(3H, s), 3.89(3H, s), 4.25(2H, t, J=6.2Hz), 6.94-7.05(5H, 重なり), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.75(1H, d, J=8.3Hz), 7.93(1H, s), 8.13(1H, s), 8.37(1H, d, 8.2Hz)；
LCMS m/z = 472(m+H+)。
【０２９７】
実施例(J5)
【化１２０】
2005510487.tif 000138
【０２９８】
7-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.97(4H, m), 3.03(4H, m), 3.27(2H, t, J=5.6Hz), 3.88(3H, s), 4.34(2H, t, J =5.6Hz), 6.95-6.96(2H, m, 重なり), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J =8.4Hz), 7.65(2H, d, J=8.2Hz), 7.74(1H, d, J=8.2Hz), 7.94(1H, s), 8.14(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.3Hz), 8.50(1H, s)；
LCMS m/z = 476(m+H+)。
【０２９９】
実施例(J6)
【化１２１】
2005510487.tif 000139
【０３００】
7-(3-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CD3OD)：(マレイン酸塩)：δ 2.14(4H, bs), 3.47-3.54(4H, bs), 3.70(2H, t, J=5.3Hz), 3.92(3H, s), 4.40(2H, t, J=4.8Hz), 6.24(2H, s, マレイン酸), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.25(2H, m, 重なり), 7.45-7.54(2H, m, 重なり), 7.71(1H, d, J=7.6Hz), 7.78(1H, s), 7.88(1H, d, J=8.3Hz), 8.28(1H, s), 8.33-8.37(2H, m, 重なり)；
LCMS m/z = 476(m+H+)。
【０３０１】
実施例(J7)
【化１２２】
2005510487.tif 000140
【０３０２】
7-(4-エチルフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.29(3H, t, J=7.6Hz), 1.82(4H, m), 2.62(4H, m), 2.73(2H, q, J=7.6Hz), 2.99(2H, t, J=3.6Hz), 3.87(3H, s), 4.22(2H, t, J=3.6Hz), 6.91-7.02(3H, m, 重なり), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.65(2H, d, J=8.1Hz), 7.78(1H, d, J=8.3), 7.96(1H, s), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.38(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
【０３０３】
実施例(J8)
【化１２３】
2005510487.tif 000141
【０３０４】
7-(4-フルオロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.83(4H, bs), 2.66(4H, bs), 2.99(2H, d, J=6.4Hz), 3.89(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.4Hz), 6.92-6.95(2H, m, 重なり), 7.20(1H, t, J=8.1Hz), 7.67-7.71(3H, m, 重なり), 7.92(1H, s), 8.15(1H, s), 8.40(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 460(m+H+)。
【０３０５】
実施例(J9)
【化１２４】
2005510487.tif 000142
【０３０６】
7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：(マレイン酸塩)：δ 2.05(4H, bs), 3.18(4H, bs), 3.34(2H, bs), 3.89(3H, s), 4.46(2H, bs), 5.58(2H, s, マレイン酸), 6.93-6.97(2H, m, 重なり), 7.07(1H, d, J=8.5Hz), 7.28(1H, CDCl3と重なり), 7.58(1H, m), 7.69(1H, d, J= 8.4Hz), 7.75(1H, d, J=6.8Hz), 7.9(1H, s), 8.14(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 494(m+H+)。
【０３０７】
実施例(J10)
【化１２５】
2005510487.tif 000143
【０３０８】
7-(3-フルオロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.94(4H, bs), 2.94(4H, bs), 3.19(2H, bs), 3.88(3H, s), 4.35(2H, t, J=5.7Hz), 6.92-7.05(2H, m, 重なり), 7.11(1H, m), 7.39-7.50(4H, m, 重なり), 7.74(1H, d, J=8.3Hz), 7.95(1H, s), 8.14(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.5Hz)；
LCMS m/z = 460(m+H+)。
【０３０９】
実施例(J11)
【化１２６】
2005510487.tif 000144
【０３１０】
3-3-クロロ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.84(4H, bs), 2.73(4H, bs), 3.04(2H, t, J=5.8Hz), 4.27(2H, t, J=5.8Hz), 7.08(1H, d, J=8.8Hz), 7.29(1H, d, J=8.6), 7.44-7.53(3H, m, 重なり), 7.72(2H, d, J=7.2Hz), 7.80(1H, d, J=8.3Hz), 7.98(1H, s), 8.10(1H, s), 8.40(1H, d, J=8.2Hz)；
LCMS m/z = 446(m+H+)。
【０３１１】
実施例(J12)
【化１２７】
2005510487.tif 000145
【０３１２】
3-3-クロロ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.84(4H, bs), 2.75(4H, bs), 3.05(3H, t, J=5.5Hz), 4.28(3H, t, J=5.5Hz), 7.07(1H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.29(3H, m, 重なり), 7.47(1H, s), 7.66-7.73(3H, m, 重なり), 7.91(1H, s), 8.09(1H, s), 8.38(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 464(m+H+)。
【０３１３】
実施例(J13)
【化１２８】
2005510487.tif 000146
【０３１４】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１２９】
2005510487.tif 000147
【０３１５】
5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル
エタノール(350mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル(37.3ミリモル, 10.0g)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(74.7ミリモル, 8.9g)の混合物を還流温度で3時間加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。残渣に15mLのトルエンを添加し、回転蒸発により溶媒を除去した。これを3回繰り返した。得られた粘着性の残渣に20mLのヘキサンを添加した後、それが固体化するまで、0℃で酢酸エチルを徐々に添加した。生成した固体を濾過により採集して、生成物(11.9g, 98.9%)を得た。
【０３１６】
1H NMR(CDCL3)：δ 3.08(6H, d, J=6.5Hz), 3.81(3H, s), 6.98(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(1H, s)；
LCMS m/z = 323(m+H+)。
【化１３０】
2005510487.tif 000148
【０３１７】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
フェノール(1.0g)中、120℃で、5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(857mg, 2.66ミリモル)と(2S,4R)-2-[(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)メチル]-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル(900mg)を15分間混合した。反応混合物を後処理し、精製することにより、650mgの(2S,4R)-2-(4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェノキシメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。この物質の一部(105mg, 0.179ミリモル)を、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の1:1混合物に溶解させた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を得た。
【０３１８】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.80(1H, m), 2.01(1H, m), 2.98(1H, d, J=11.9Hz), 3.15(1H, dd, J=11.9, 4.3Hz), 3.87(3H, s), 3.88-4.00(3H, m, 重なり), 4.50(1H, m), 6.89-6.94(2H, m, 重なり), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, s)；
LCMS m/z = 484(m+H+)。
【０３１９】
実施例(J14)
【化１３１】
2005510487.tif 000149
【０３２０】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(J13)の標記化合物を実施例(H18)において記載した方法で処理することにより標記化合物を得た。
【０３２１】
1H NMR(CDCl3)：δ 2.03-2.10(1H, m), 2.40-2.43(1H, m), 2.53(3H, s), 3.02-3.18(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 3.98-4.05(2H, m, 重なり), 4.49(1H, m), 6.90-6.98(3H, m, 重なり), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 9.73(1H, s)；
LCMS m/z = 498(m+H+)。
【０３２２】
実施例(J15)
【化１３２】
2005510487.tif 000150
【０３２３】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4S)-4-フルオロピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１３３】
2005510487.tif 000151
【０３２４】
(2S,4S)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
(2S,4S)-4-フルオロ-1,2-ピロリジンジカルボン酸1-t-ブチル2-メチル(950mg, 3.9ミリモル)のTHF(20mL)溶液に、0℃で、5.8mLの2M LiBH4(11.6ミリモル, 3当量)をゆっくりと添加した。得られた混合物を一晩撹拌しながら放置したが、その間に、混合物の温度は室温まで上昇した。氷浴中で50%酢酸を用いて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、それに、50mLのシリカゲルを加え、10分間撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮して、中間体(780mg, 93%)を得た。
【０３２５】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.48(9H, s), 1.98-2.29(2H, m, 重なり), 4.48-8.17(5H, m, 重なり), 5.15(1H, d, J=43Hz)。
【化１３４】
2005510487.tif 000152
【０３２６】
(2S,4S)-4-フルオロ-2-([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル)-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
先の反応工程で得た生成物を、標準的な条件下で、p-トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより生成物を得た。
【０３２７】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.42(9H, s), 2.04(1H, m), 2.34(1H, m), 2.45(3H, s), 3.58(2H, m, 重なり), 3.85(1H, m), 4.11-4.31(2H, m, 重なり), 5.19(1H, d, J=52.8Hz), 7.35(2H, m), 7.79(2H, d, J=8.4Hz)。
【化１３５】
2005510487.tif 000153
【０３２８】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4S)-4-フルオロピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(この化合物の調製に関しては、実施例(K1)中に見いだすことができる)を先の反応工程の生成物を用いてアルキル化した後、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の1:1混合物を用いてBOC基を除去することにより、標記化合物を得た。
【０３２９】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.98(1H, m), 2.25(1H, m), 3.00-3.12(1H, ddd, J=34.9, 13.0, 4.0), 3.34-3.43(1H, m), 3.87(3H, s), 4.09(2H, m), 5.18-5.34(1H, d, J=54.4Hz), 6.88-6.95(2H, m, 重なり), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 8.13(1H, s)；
LCMS m/z = 486(m+H+)。
【０３３０】
実施例(J16)
【化１３６】
2005510487.tif 000154
【０３３１】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-メチルピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(J15)の標記化合物を実施例(H18)において記載した方法で処理することにより標記化合物を得た。
【０３３２】
1H NMR(CD3OD)：(マレイン酸塩)：δ 2.26(1H, m), 2.88(1H, m), 3.25(3H, s), 3.40-3.52(1H, dd, J=39.6, 13.0Hz), 3.90(3H, s), 3.98(1H, m), 4.08(1H, m), 4.27(1H, t, J=9.9Hz), 4.54(1H, dd, J=11.0, 3.5Hz), 5.45(1H, d, J=14.7Hz), 6.24(2H, s, マレイン酸), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.22(2H, m, 重なり), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.72(1H, s), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 8.34(1H, s)；
LCMS m/z = 500(m+H+)。
【０３３３】
実施例(J17)
【化１３７】
2005510487.tif 000155
【０３３４】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(1-メチル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H30)において記載した方法と類似した方法を用いて、標記化合物を得た。
【０３３５】
1H NMR(CDCl3)：δ 2.06(1H, m), 2.34(1H, m), 2.40(3H, s), 2.53(1H, m), 2.78(2H, m), 2.93(1H, m), 3.86(3H, s), 4.88(1H, m), 6.89-6.93(2H, m, 重なり), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, s)；
LCMS m/z = 468(m+H+)。
【０３３６】
実施例(J18)
【化１３８】
2005510487.tif 000156
【０３３７】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(77mg, 0.20ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)中に見いだすことができる)及び3-(クロロメチル)-1-メチルピペリジン(74mg)を含有する溶液をCs2CO3(261mg, 0.80ミリモル)と混合した。得られた混合物を85℃で3時間加熱した後、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、NaHCO3の飽和溶液及びブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
【０３３８】
1H NMR(CDCl3) δ 1.15(1H, m), 1.69-2.03(5H, m), 2.23-2.27(1H, m), 2.31(3H, s), 2.78(1H, m), 2.99(1H, m), 3.87(3H, s), 3.94(2H, m), 6.86-6.98(3H, m, 重なり), 7.43(2H, d, J=8.3Hz), 7.52(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, s)
LCMS m/z = 496(m+H+)。
【０３３９】
実施例(J19)
【化１３９】
2005510487.tif 000157
【０３４０】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アミノエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１４０】
2005510487.tif 000158
【０３４１】
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-イソチオシアナトエトキシ)-3-メトキシフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H16)で得た第一級アミン生成物(0.82ミリモル, 350mg)を、DCM(10mL)中で、ジピリジルチオノカルボネート(0.82ミリモル, 190mg)と一晩反応させた。回転蒸発により溶媒を除去した。残渣を、100%DCMからDCM中の10%アセトンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(385mg, 100%)を得た。
【０３４２】
1H NMR(CDCl3)：δ 3.91(3H, s), 3.95(2H, t, J=5.5Hz), 4.28(2H, t, J=5.5Hz), 6.95(1H, dd, J=8.4Hz, 2,4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.06(1H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, dd, J=6.6Hz, 1.9Hz), 7.54(1H, s), 7.66(2H, dd, J=6.6Hz, 1.8Hz), 8.14(1H, s)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
【化１４１】
2005510487.tif 000159
【０３４３】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アミノエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 
先の反応工程で得た生成物(0.18ミリモル, 85mg)を、4当量のEDCを含む2mLのDMSO中で、4-メチルベンゾヒドラジド(0.20ミリモル, 30mg)と一晩反応させた。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、回転蒸発により溶媒を除去した。最終生成物を再結晶により精製して、標記化合物(86mg, 82%)を得た。
【０３４４】
1H NMR(CDCl3)：δ 2.39(3H, s), 3.88(5H, m, 重なり), 4.31(2H, t, J= 4.9Hz), 6.93(1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.98(1H, d, J=2.4Hz), 7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, m, CDCL3と重なり), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.7Hz), 7.79(2H, d, J=8.3Hz), 8.12(1H, s)；
LCMS m/z = 586(m+H+)。
【０３４５】
実施例(K1)
【化１４２】
2005510487.tif 000160
【０３４６】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１４３】
2005510487.tif 000161
【０３４７】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Pd(OH)2/C(0.1g)を含む2-メトキシ-4-ニトロフェノール(6.76g, 0.04モル)のジオキサン(20mL)溶液を、45psiの水素圧下、パール振盪装置で2時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下に移し、セライトで濾過し、ジオキサン溶液(30mL)として、5-(4-クロロフェニル)-3-[(1Z)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル(5.4g, 0.02モル；この化合物の調製に関しては、実施例(J13)中に見いだすことができる)に加えた。この溶液を濃縮し、40mLの無水エタノール溶液として一晩還流した。反応混合物の温度が室温になったとき、沈澱した固体を濾過し、エタノールを用いて摩砕した後、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、白色の固体(2.7g, 0.007モル, 35%)を得た。
【０３４８】
LCMS m/z 385(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.40(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.18(s, 1H), 6.90(m, 2H), 3.80(s, 3H)ppm。
【化１４４】
2005510487.tif 000162
【０３４９】
3-[4-(3-ブロモプロポキシ)-3-メトキシフェニル]-6-(4-クロロフェニル)チエン[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 
炭酸セシウム(1.7g, 0.0052モル)、6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.5g, 0.0013モル)、1,3-ジブロモプロパン(2.01g, 0.010モル)及びDMF(30mL)の混合物を、間欠的に混合しながら、75℃に一晩加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、エーテルと水の混合物で希釈した。沈澱した固体を濾過し、次いで、エーテルを用いて摩砕して、白色の粉末(0.60g, 92%)を得た。
【０３５０】
LCMS m/z 506(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.22(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.18(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.70(t, 2H), 2.30(m, 2H)ppm。
【化１４５】
2005510487.tif 000163
【０３５１】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
先の反応工程で得た中間体(.050g, .0001モル)とピロリジンのDMF(0.25mL)溶液を室温で一晩撹拌し、エーテル/水で希釈し、濾過して、黄色の固体(0.026g, 53%)を得た。
【０３５２】
LCMS m/z 496(MH+)。
【０３５３】
実施例(K2)〜実施例(K12)は、実施例(K1)について詳記した方法に準じて調製した。
【０３５４】
実施例(K2)
【化１４６】
2005510487.tif 000164
【０３５５】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 510(MH+)。
【０３５６】
実施例(K3)
【化１４７】
2005510487.tif 000165
【０３５７】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 512(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.22(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.05(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.60(m, 4H), 2.45(t, 2H), 2.40(m, 4H), 1.90(m, 2H)ppm。
【０３５８】
実施例(K4)
【化１４８】
2005510487.tif 000166
【０３５９】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(シクロプロピルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 482(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 2.78(t, 2H), 2.25(br, 1H), 2.09(t, 1H), 1.90(m, 2H), 0.40(m, 2H), 0.20(m, 2H)ppm。
【０３６０】
実施例(K5)
【化１４９】
2005510487.tif 000167
【０３６１】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(シクロブチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 496(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.20(t, 1H), 2.60(t, 2H), 2.10(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.61(m, 4H)ppm。
【０３６２】
実施例(K6)
【化１５０】
2005510487.tif 000168
【０３６３】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(シクロペンチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 510(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.00(t, 1H), 2.61(t, 2H), 1.90(t, 2H), 1.70(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.30(m, 2H)ppm。
【０３６４】
実施例(K7)
【化１５１】
2005510487.tif 000169
【０３６５】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(シクロヘキシルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 524(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.00(t, 1H), 2.61(t, 2H), 1.90(t, 2H), 1.70(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.30(m, 2H)ppm。
【０３６６】
実施例(K8)
【化１５２】
2005510487.tif 000170
【０３６７】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-3-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 526(MH+)。
【０３６８】
実施例(K9)
【化１５３】
2005510487.tif 000171
【０３６９】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 470(MH+)。
【０３７０】
実施例(K10)
【化１５４】
2005510487.tif 000172
【０３７１】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 498(MH+)。
【０３７２】
実施例(K11)
【化１５５】
2005510487.tif 000173
【０３７３】
3-(4-3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロポキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 546(MH+)。
【０３７４】
実施例(K12)
【化１５６】
2005510487.tif 000174
【０３７５】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]プロポキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 512(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.18(m, 1H), 4.09(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.22-2.70(m, 2H), 1.90(m, 2H)ppm。
【０３７６】
実施例(K13)
【化１５７】
2005510487.tif 000175
【０３７７】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド
【化１５８】
2005510487.tif 000176
【０３７８】
3-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2-メトキシベンゼン-1,4-ジアミンを用いて、6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(この化合物の調製に関しては、実施例(K1)中に見いだすことができる)の調製方法に準じて調製することにより、生成物(0.19g, 50%)を黄色の粉末として得た。
【０３７９】
LCMS m/z 384(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.75(d, 1H), 5.05(s, 2H), 3.80(s, 3H)ppm。
【化１５９】
2005510487.tif 000177
【０３８０】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド
先の反応工程で得た物質を、塩化クロロアセチルと反応させた後、ピロリジンと反応させて、標記化合物(0.028g, 44%)を金色の粉末として得た。
【０３８１】
LCMS m/z 495(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.65(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.35(d, 1 H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.10(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.42(m, 2H), 2.60(m, 4H), 1.80(m, 4H)ppm。
【０３８２】
実施例(K14)
【化１６０】
2005510487.tif 000178
【０３８３】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド
3-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロ-フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.050g, .0013モル；この化合物の調製に関しては、実施例(K13)中に見いだすことができる)及びp-トルエンスルホニルクロリドのピリジン(1mL)溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、濾過して、白色の粉末(.056g 81%)を得た。
【０３８４】
LCMS m/z 538(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.72(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.05(d, 1H), 3.62(s, 3H), 2.41(s, 3H)ppm。
【０３８５】
実施例(K15)
【化１６１】
2005510487.tif 000179
【０３８６】
N-(3-ブロモプロピル)-N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド
炭酸セシウム(2.9g, 0.0088モル)、N-4-[6-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド(1.2g, 0.0022モル；実施例(K14)の標記化合物)、1,3-ジブロモプロパン(3.6g, 0.018モル)及びDMF(30mL)の混合物を、間欠的に混合しながら、75℃に一晩加熱した。次いで、混合物の温度が室温になったとき、エーテルと水の混合物で希釈した。沈澱した固体を濾過し、次いで、エーテルを用いて摩砕して、白色の粉末(1.2g, 83%)を得た。
【０３８７】
LCMS m/z 659(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.50(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 4H), 7.40(d, 2H), 7.32(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 3.62(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.50(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.95(t, 2H)ppm。
【０３８８】
実施例(K16)
【化１６２】
2005510487.tif 000180
【０３８９】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-メチルベンゼン-スルホンアミド
N-(3-ブロモプロピル)-N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド(実施例(K15)の標記化合物)とジメチルアミンを反応させることにより、標記化合物を調製した。
【０３９０】
LCMS m/z 623(MH+)。
【０３９１】
実施例(K17)〜実施例(K19)は、実施例(K16)の調製における方法と類似の方法により調製した。
【０３９２】
実施例(K17)
【化１６３】
2005510487.tif 000181
【０３９３】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-4-メチルベンゼン-スルホンアミド
LCMS m/z 651(MH+)。
【０３９４】
実施例(K18)
【化１６４】
2005510487.tif 000182
【０３９５】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチル-N-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-スルホンアミド
LCMS m/z 663(MH+)。
【０３９６】
実施例(K19)
【化１６５】
2005510487.tif 000183
【０３９７】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチル-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-スルホンアミド
LCMS m/z 649(MH+)。
【０３９８】
実施例(K20)
【化１６６】
2005510487.tif 000184
【０３９９】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１６７】
2005510487.tif 000185
【０４００】
2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アニリン
1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(2.0g, 10.7ミリモル)と2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(2.5g, 22ミリモル)のみからなる混合物を75℃に一晩加熱した。次いで、エタノール(100%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色の固体(0.67g, 24%)を得た。
【０４０１】
LCMS m/z 266(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.63(d, 1H), 7.56(s, 1H), 6.67(d, 1H), 6.45(br, 1H), 3.90(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.73(m, 4H)ppm。
【化１６８】
2005510487.tif 000186
【０４０２】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H30)における方法と類似の方法により、先の反応工程で得た生成物から標記化合物を得た。
【０４０３】
LCMS m/z 481(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.10(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.50(m, 4H), 1.70(m, 4H)ppm。
【０４０４】
実施例(K21)〜実施例(K23)は、実施例(K20)の標記化合物を適切なアシル化剤と反応させることにより調製した。
【０４０５】
実施例(K21)
【化１６９】
2005510487.tif 000187
【０４０６】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド
LCMS m/z 577(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.10(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.50(m, 4H), 1.70(m, 4H)ppm。
【０４０７】
実施例(K22)
【化１７０】
2005510487.tif 000188
【０４０８】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-フルアミド
LCMS m/z 575(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.50(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.42(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.20(s, 1H), 6.60(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.70(s, 3H), 2.80(m, 4H), 1.80(m, 4H)ppm。
【０４０９】
実施例(K23)
【化１７１】
2005510487.tif 000189
【０４１０】
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド
LCMS m/z 523(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.50(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.50(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.22(d, 1H), 3.90(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.38-3.50(m, 2H), 2.40(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.65(m, 4H)ppm。
【０４１１】
実施例(K24)
【化１７２】
2005510487.tif 000190
【０４１２】
4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル(2-ピロリジン-1-イルエチル)ホルムアミド
ギ酸(88%, 2mL)中の6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(.050g, 0.1ミリモル)の溶液を加熱還流し、濃縮し、次いで、水性水酸化ナトリウム(0.1N, 2mL)で希釈することにより、生成物(.051g, 100%)が白色の固体として沈澱した。
【０４１３】
LCMS m/z 509(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.50(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.43(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.20(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.78(t, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 2.40(m, 4H), 1.70(m, 4H)ppm。
【０４１４】
実施例(K25)
【化１７３】
2005510487.tif 000191
【０４１５】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[メチル(2-ピロリジン-1-イルエチル)-アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)で得た標記化合物を実施例(H18)において記載した方法で処理することにより標記化合物を得た。
【０４１６】
LCMS m/z 495(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.05(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.40-3.50(m, 4H), 3.30(m, 4H), 2.80(s, 3H), 1.70(m, 4H)ppm。
【０４１７】
実施例(K26)
【化１７４】
2005510487.tif 000192
【０４１８】
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１７５】
2005510487.tif 000193
【０４１９】
(2S)-2-[(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)メチル]-1-メチルピロリジン
[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノール(11.5g, 0.10モル)、DMF(150mL)及びNaH(4.0g, 鉱油中60%, 0.1モル)の混合物を、窒素雰囲気下、30分間撹拌した。1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(18.7g, 0.10モル)のDMF(100mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で3回抽出し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、生成物(16.78g, 63%)を黄褐色の油状物として得た。
【０４２０】
LCMS m/z 267(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.88(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.19(d, 1H), 4.06(m, 2H), 3.88(s, 3H), 2.80(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.20(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.67(m, 3H)ppm。
【化１７６】
2005510487.tif 000194
【０４２１】
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H30)の方法と類似の方法を用いて、先の反応工程の生成物から、標記化合物を調製した。
【０４２２】
LCMS m/z 482(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 3.8-4.10(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.95(t, 1H), 2.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.20(q, 1H), 1.95(m, 1H), 1.50-1.80(m, 3H)ppm。
【０４２３】
実施例(K27)
【化１７７】
2005510487.tif 000195
【０４２４】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１７８】
2005510487.tif 000196
【０４２５】
2-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]-1-メチルピロリジン
この中間体は、実施例(K26)の方法と類似の方法を用いて調製した。
【０４２６】
LCMS m/z 281(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.88(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.19(d, 1H), 4.18(t, 2H), 3.88(s, 3H), 2.90(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.67(m, 3H)ppm。
【化１７９】
2005510487.tif 000197
【０４２７】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K26)に記載されている方法と類似の方法を用いて標記化合物を得た。
【０４２８】
LCMS m/z 496(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.00-7.20(m, 2H), 4.10d(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.00(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.10(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.70(m, 4H)ppm。
【０４２９】
実施例(K28)
【化１８０】
2005510487.tif 000198
【０４３０】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１８１】
2005510487.tif 000199
【０４３１】
1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン
炭酸カリウム(27.6g, 0.2モル)、2-メトキシ-4-ニトロフェノール(16.9g, 0.1モル)、1,2-ジブロモエタン(94g, 0.50モル)及びアセトニトリルの混合物を2日間還流し、濃縮し、酢酸エチル中で水で3回抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の粉末とし、エーテルを用いて摩砕し、濾過し、次いで、濃縮して、薄黄色の粉末(15.8g, 58%)を得た。
【０４３２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.90(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.55(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(t, 2H)ppm。
【化１８２】
2005510487.tif 000200
【０４３３】
(3R)-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール
先の工程の生成物(5.52g, .02モル)、(3R)-ピロリジン-3-オール(3.48g, .04モル)及びジオキサンの混合物を、室温で一晩混合し、水性NaOH(20mL, 1N)で希釈し、酢酸エチル中で水で3回抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、金色の粘性の油状物(3.08g, .011モル)を得た。
【０４３４】
LCMS m/z 283(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.90(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.70(d, 1H), 4.50(t, 1H), 4.20(t, 2H), 3.89(m, 2H), 3.81(s, 3H), 2.80(m, 2H), 2.6(q, 1H), 2.40(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.50(m, 1H)ppm。
【化１８３】
2005510487.tif 000201
【０４３５】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(30)の方法に類似した方法を用いて、先の工程の生成物から標記化合物を得た。
【０４３６】
LCMS m/z 498(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.04(d, 1H), 4.70(d, 1H), 4.20(br, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 2.82(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.58(m, 3H)ppm。
【０４３７】
実施例(K29)
【化１８４】
2005510487.tif 000202
【０４３８】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１８５】
2005510487.tif 000203
【０４３９】
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.50g, 0.001モル)のDMSO溶液に、170℃で、水性NaOH(4mL, 1N)を添加した。5分後、ゴム質の沈澱物を水を用いて摩砕し、固体化させることにより、黄褐色の固体(0.30g, 60%)を得た。
【０４４０】
LCMS m/z 472(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.20(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.63(br s, 2H), 4.00(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.75(t, 2H), 2.55(m, 4H), 1.65(m, 4H)ppm。
【化１８６】
2005510487.tif 000204
【０４４１】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミドと氷酢酸の混合物を一晩還流し、濃縮して琥珀色の粘性の油状物とし、水を用いて摩砕し、次いで、濾過して、標記化合物の酢酸塩(.032g, 64%)を黄褐色の固体として得た。
【０４４２】
LCMS m/z 496(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.35(br, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.20(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.55(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.65(m, 4H)ppm。
【０４４３】
実施例(K30)
【化１８７】
2005510487.tif 000205
【０４４４】
3-(4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ-3-メトキシフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を得た。
【０４４５】
LCMS m/z = 467(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.38(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.20(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.55(m, 4H), 3.28(m, 2H), 3.62(t, 2H), 1.00(t, 6H)。
【０４４６】
実施例(K31)
【化１８８】
2005510487.tif 000206
【０４４７】
6-(4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を得た。
【０４４８】
LCMS m/z = 451(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.18(s, 1H), 7.05(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.55(m, 4H), 3.01(m, 4H), 2.20(s, 3H)。
【０４４９】
実施例(K32)
【化１８９】
2005510487.tif 000207
【０４５０】
6-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を得た。
【０４５１】
LCMS m/z = 493(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.28(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.55(m, 4H), 3.12(q, 2H), 2.20(t, 2H), 1.95(qnt, 2H), 1.77(m, 2H)。
【０４５２】
実施例(K33)
【化１９０】
2005510487.tif 000208
【０４５３】
6-(4-フルオロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を得た。
【０４５４】
LCMS m/z = 479(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.20(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.50(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.40(t, 4H), 1.37-1.60(m, 6H)。
【０４５５】
実施例(K34)
【化１９１】
2005510487.tif 000209
【０４５６】
3-(3-メトキシ-4-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシフェニル)-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K26)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を調製した。
【０４５７】
LCMS m/z = 448(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.20(q, 1H), 2.00(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.60(m, 1H)。
【０４５８】
実施例(K35)
【化１９２】
2005510487.tif 000210
【０４５９】
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2R)-ピロリジン-2-イルメチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z = 467(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.08(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.78(d, 1H), 5.60(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.10-3.50(m, 6H), 1.98(m, 4H)。
【０４６０】
実施例(K36)
【化１９３】
2005510487.tif 000211
【０４６１】
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2S)-ピロリジン-2-イルメチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z = 467(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.08(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.78(d, 1H), 5.60(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.10-3.50(m, 6H), 1.98(m, 4H)。
【０４６２】
実施例(K37)
【化１９４】
2005510487.tif 000212
【０４６３】
6-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K26)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を調製した。
【０４６４】
LCMS m/z = 466(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.95(s, 1H), 7.40(dd, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 3.8-4.10(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.98(t, 1H), 2.62(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.20(q, 1H), 2.00(m, 1H), 1.50-1.80(m, 3H)ppm。
【０４６５】
実施例(L1)
【化１９５】
2005510487.tif 000213
【０４６６】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を調製した。
【０４６７】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.35(s, 1H), 7.93(m, 3H), 7.58(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20(d, 2H, J=8.7Hz), 6.70(d, 2H, J=8.7Hz), 5.81(t, 1H, J=5.4Hz), 3.16(q, 2H), 2.46(q, 2H), 2.20(s, 6H)；
LCMS m/z = 425(m+H+)；
計算値： C, 62.18； H, 4.98； N, 13.18；
実測値： C, 62.02； H, 4.97； N, 13.06。
【０４６８】
実施例(L2)
【化１９６】
2005510487.tif 000214
【０４６９】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 塩酸塩
実施例(L1)で得た標記化合物(0.12g)を88%ギ酸(1mL)と37%ホルムアルデヒド(2mL)中に溶解させた。反応混合物を2時間還流し、回転蒸発器で濃縮し、白色のペースト状物質を得た。このペースト状物質をメタノールに溶解させ、ジオキサン中の1当量のHClを添加した。得られた塩酸塩をエーテルを用いて摩砕し、濾過して、生成物(0.11g)を固体として得た。
【０４７０】
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.37(s, 1H), 7.99(m, 3H), 7.58(d, 2H, J=8.6Hz), 7.45(d, 2H, J=8.5Hz), 6.80(d, 2H, J=9.0Hz), 4.93(s, 2H), 3.98(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.28(s, 6H)；
LCMS m/z = 437(m+H+)。
【０４７１】
実施例(L3)〜実施例(L5)は、実施例(K20)において記載した方法と類似した方法を用いて調製した。
【０４７２】
実施例(L3)
【化１９７】
2005510487.tif 000215
【０４７３】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.34(s, 1H), 7.95(m, 3H), 7.59(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20(d, 2H, J=8.7Hz), 6.68(d, 2H, J=8.8Hz), 5.90(t, 1H, J=5.4Hz), 3.19(q, 2H), 2.63(q, 2H), 2.51(s, 4H), 1.71(s, 4H)；
LCMS m/z = 451(m+H+)；
計算値： C, 63.98； H, 5.14； N, 12.42；
実測値： C, 63.87； H, 5.18； N, 12.37。
【０４７４】
実施例(L4)
【化１９８】
2005510487.tif 000216
【０４７５】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.34(s, 1H), 7.95(m, 3H), 7.59(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20(d, 2H, J=8.7Hz), 6.68(d, 2H, J=8.8Hz), 5.87(t, 1H, J=5.4Hz), 3.60(m, 4H), 3.19(q, 2H), 2.52(m, 2H), 2.50(m, 4H)；
LCMS m/z = 467(m+H+)；
計算値： C, 61.73； H, 4.96； N, 12.00；
実測値： C, 61.80； H, 4.96； N, 11.93。
【０４７６】
実施例(L5)
【化１９９】
2005510487.tif 000217
【０４７７】
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.38(s, 1H), 7.98(m, 3H), 7.60(d, 2H, J=8.5Hz), 7.35(d, 2H, J=8.7Hz), 7.09(d, 2H, J=9.0Hz), 3.22(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.24(s, 3H)；
LCMS m/z = 437(m+H+)；
計算値(0.1 H2O)：C, 62.96, H, 4.87, N, 12.77；
実測値         ：C, 62.75, H, 4.82, N, 12.55。
【０４７８】
実施例(M1)
【化２００】
2005510487.tif 000218
【０４７９】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化２０１】
2005510487.tif 000219
【０４８０】
4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニルアニリン
DMF(23mL)中の4-アミノチオフェノール(23.0ミリモル, 2.88g)の溶液に、塩化2-(ジエチルアミノ)エチル塩酸塩(11.5ミリモル, 1.98g)及び炭酸セシウム(34.5ミリモル, 11.2g)を添加した。得られた混合物を60℃に3時間加熱し、回転蒸発により溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンと水の間で分配させ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を、1%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中の5%メタノールで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.26g, 49%)を得た。
【０４８１】
1H NMR(CDCl3)：δ 0.98(6H, t, J=7.0Hz), 2.51(4H, q, J=7.1Hz), 2.65(2H, t, J=8.1Hz), 2.85(2H, t, J=8.3Hz), 6.61(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.6Hz)；
LCMS m/z = 225(m+H+)。
【化２０２】
2005510487.tif 000220
【０４８２】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニルアニリン(1.0ミリモル, 271mg)、アミジン(5-(4-クロロフェニル)-3-[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル, 1.0ミリモル, 322mg；この化合物の調製に関しては、実施例(J13)中に見いだすことができる)及びフェノール(350mg)の混合物を190℃に20分間加熱し、室温まで冷却し、次いで、メタノールで洗浄した。粗固体生成物を濾過により採集して、最少量のジクロロメタンに溶解させた。メタノールをゆっくりと添加し、一晩放置することにより、標記化合物(180mg, 39%)が白色の固体として沈澱した。
【０４８３】
1H NMR(CDCl3)：δ 1.05(6H, t, J=7.2Hz), 2.61(4H, q, J=7.1Hz), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 3.10(2H, t, J=7.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.45(4H, m, 重なり), 7.53(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.5Hz), 8.12(1H, s)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
【０４８４】
実施例(M2)
【化２０３】
2005510487.tif 000221
【０４８５】
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(4-モルホリニル)エチル]スルファニルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(M1)において記載した方法に準じて、実施例(M2)を調製した。
【０４８６】
1H NMR(CDCl3)：δ 2.50(4H, t, J=4.5Hz), 2.68(2H, m), 3.12(2H, m), 3.72(2H, t, J=4.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz), 7.44(4H, m, 重なり), 7.52(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.56Hz), 8.10(1H, s)；
LCMS m/z = 484(m+H+)。
【０４８７】
実施例(N1)
【化２０４】
2005510487.tif 000222
【０４８８】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化２０５】
2005510487.tif 000223
【０４８９】
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール
1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.756g, 2.7395ミリモル)、3-ピロリジノール(0.477g, 5.479ミリモル)及びトリエチルアミン(0.554g, 5.479ミリモル)をDMF(10mL)中で混合し、80℃に加熱した。反応物を2時間撹拌し、室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で2回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、0.3967g(1.407ミリモル, 51%)の所望の生成物を暗褐色の油状物として得た。
【０４９０】
1H NMR(CDCl3)：δ 7.90(d, 1H, J=9.0Hz), 7.75(s, 1H), 6.93(d, 1H, J=9.0Hz), 4.38(m, 1H), 4.24(t, 2H, J=6.2Hz), 3.95(s, 3H), 3.2-3.0(m, 4H), 3.0-2.90(m, 1H), 2.8-2.70(m, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H)。
【化２０６】
2005510487.tif 000224
【０４９１】
1-[2-(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール(0.169g, 0.583ミリモル)をEtOAc(5mL)中に入れ、10%Pd/C(0.016g)を添加した。反応物に水素ガスを通気し、次いで、反応物を水素雰囲気下においた。一晩撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、0.118g(0.470ミリモル, 81%)の所望の生成物を得た。
【０４９２】
1H NMR(CDCl3)：δ 6.74(d, 1H, J=8.5Hz), 6.28(s, 1H), 6.19(d, 1H, J=8.5Hz), 4.34(m, 1H), 4.05(t, 2H, J=6.2Hz), 3.79(s, 3H), 3.03-2.83(m, 5H), 2.63-2.59(m, 1H), 2.42-2.38(m, 1H), 2.23-2.14(m, 1H), 1.75(m, 1H)。
【化２０７】
2005510487.tif 000225
【０４９３】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.126g, 0.470ミリモル)を、DMF(1mL)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1mL)の混合物に溶解させ、110℃で2時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濃縮乾燥させた。無水エタノール(2mL)中の1-[2-(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール(0.118g, 0.470ミリモル；先の工程に記載されている)を添加し、反応物を油浴中で加熱還流した。得られた混合物を18時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、沈澱物を採集し、冷エタノール(5mL)で2回洗浄して、0.039g(0.078ミリモル, 17%)の標記化合物を灰色の固体として得た。
【０４９４】
1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(s, 2H), 7.66(d, 2H, J=8.4Hz), 7.53(s, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz), 7.02(d, 1H, 8.3Hz), 6.93(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.24(t, 2H, J=6.0Hz), 3.95(s, 3H), 3.2-3.0(m, 4H), 3.0-2.90(m, 1H), 2.8-2.70(m, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H)；
LCMS M+H 498。
【０４９５】
実施例(N2)
【化２０８】
2005510487.tif 000226
【０４９６】
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(3-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
塩化メチレン(2mL)が入っているフラスコに、塩化オキサリル(0.042g, 0.33ミリモル)を入れた。反応物を-78℃に冷却した。DMSO(0.052g, 0.67ミリモル)を添加し、反応物を10分間撹拌した。反応物に、塩化メチレン(2mL)中の6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.064g, 0.13ミリモル)を添加し、-78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(0.13g, 1.29ミリモル)を添加した。反応物を室温まで昇温させ、塩化メチレン(10mL)で希釈し、水(50mL)で2回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマタトロン(90:10のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.019g(0.038ミリモル, 30%)の所望の生成物を淡黄色の固体として得た。
【０４９７】
1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(s, 2H), 7.65(d, 2H, J=8.5Hz), 7.53(s, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.4Hz), 7.02(d, 1H, 8.4Hz), 6.93(m, 2H), 4.22(t, 2H, J=6.5Hz), 3.88(s, 3H), 3.15(s, 2H), 3.09-3.05(m, 4H), 2.43(t, 2H, J=7.0Hz)；
LCMS M+H 497。
【０４９８】
実施例(O1)
【化２０９】
2005510487.tif 000227
【０４９９】
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
THF中の1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジンの溶液を、N2下、25℃で、THF中のNaHのスラリーに5分間かけて滴下で加えた。得られた混合物を25℃で30分間撹拌したが、その間に、暗琥珀色の溶液になった。THF中の4-ニトロフルオロベンゼンの溶液を滴下で加え、得られた混合物を25℃で48時間撹拌した。暗褐色の溶液を、飽和NaHCO3水溶液を添加することにより注意深くクエンチし、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、有機抽出物を一緒にして、飽和水性NaHCO3で洗浄し、ブラインで2回洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、薄い琥珀色の油状物を得た。この油状物は、さらに精製することなく使用した。EtOH中の1-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジンの溶液を、N2下、10%Pd/Cで処理し、パール装置を用いて水素雰囲気下に置いた。得られた混合物を、〜45psiの水素圧下で3時間撹拌し、次いで、N2でパージし、N2下、セライトのプラグ(EtOAc/EtOHによる洗浄)で濾過して、暗褐色の油状物を得た。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲルが予め詰められているISCOカラム, 0-15% CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)アニリンを褐色の油状物として得た。EtOH中の5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(実施例(J13))及びアニリンの溶液をN2下で撹拌し、還流温度で48時間加熱した。得られた混合物を濾過し、白色の固体をEtOHで洗浄し、減圧下に乾燥させた。逆相クロマトグラフィー(Gilson, 10-95%アセトニトリル/水)で精製し、凍結乾燥により濃縮して、所望の生成物のTFA塩を得た。
【０５００】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.80(br s, 1H), 8.37(s, 1 H), 7.96(s, 1H), 7.91(d, J=8.8Hz, 2 H), 7.56(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50(d, J=9Hz, 2H), 7.16(d, J=9Hz, 2H), 4.36(m, 2H), 3.61(m, 4H), 3.14(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.88(m, 2H)；
LCMS m/z = 452(M++H)。
【０５０１】
実施例(O2)〜実施例(O6)は、実施例(O1)において記載した方法と類似した方法により調製した。
【０５０２】
実施例(O2)
【化２１０】
2005510487.tif 000228
【０５０３】
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.39(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.92(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=2.4Hz, 1H), 7.09(d, J=8.6Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.73(s, 2H), 2.25(m, 2H), 2.20(m, 4H), 0.95(s, 6H)；
LCMS m/z 499(M+H+)。
【０５０４】
実施例(O3)
【化２１１】
2005510487.tif 000229
【０５０５】
6-(4-フルオロフェニル)-3-4-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
HCl塩としてキャラクタリゼーションした：
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.23(br s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.95(dd, J=8.8, 5.1Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 7.36(見掛け t, J=8.8Hz, 2H), 7.23(d, J=2.3Hz, 1H), 7.15(d, J=8.6Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.80(br s, 1H), 3.22(s, 2H), 2.87(s, 2H), 1.15(s, 6H)；
LCMS m/z 482(M+H+)。
【０５０６】
実施例(O4)
【化２１２】
2005510487.tif 000230
【０５０７】
5-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾニトリル
HCl塩としてキャラクタリゼーションした：
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 10.65(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.09(d, J=2.6Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.93(不明瞭 d, J=9.2, 1H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.50(d, J=9.2Hz, 1H), 4.60(t, J=4.6Hz, 2H), 3.71-3.65(m, 4H), 3.17(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.89(m, 2H)；
LCMS m/z 477(M+H+)。
【０５０８】
実施例(O5)
【化２１３】
2005510487.tif 000231
【０５０９】
5-[6-(4-フルオロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾニトリル
HCl塩としてキャラクタリゼーションした：
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 10.59(br s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.10(d, J=2.6Hz, 1H), 7.96-7.92(m, 4H), 7.51(d, J=9.2Hz, 1H), 7.36(見掛け t, J=8.8Hz, 2H), 4.60(t, J=4.6Hz, 2H), 3.73-3.60(m, 4H), 3.17(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.88(m, 2H)；
LCMS m/z 461(M+H+)。
【０５１０】
実施例(O6)
【化２１４】
2005510487.tif 000232
【０５１１】
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.92(d, J=8.5Hz, 2H), 7.57(d, J=8.5Hz, 2H), 7.55(m, 1H), 7.36-7.32(m, 2H), 4.22(t, J=5.7Hz, 2H), 2.84(m, 2H), 2.51(br s, 4H), 1.86(m, 4H)；
LCMS m/z 471(M+H+)。
【０５１２】
本発明で使用される化合物の活性は、以下に示すMCHR1の機能アッセイで評価することができる。
【０５１３】
材料
黒色の96-ウェル組織培養処理プレート(#3904)はCorning Costar(Cambridge, MA)から入手し、LucPlusTMルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット(#6016969)はPackard(Meriden, CT)から入手し、プレートシール(#097-05-00006)はBeckman/Sagian(Fullerton, CA)から入手した。DMEM/F12培地(#11039-021)、ウシ胎児血清(#16140-071)、L-グルタミン(#25030-081)、0.05%トリプシン(#25300-054)、G418(#10131-035)及びdPBS(#4190-144)はGibco BRL(Gaithersburg, MD)から入手した。トロンビン(T7009)はSigma Chemical Co(St. Louis, MO)から入手し、MCHペプチド(H-1482)はBaChem California(Torrance, CA)から入手した。チャイニーズハムスター卵巣(CHO-K1)細胞はAmerican Type Culture Collection(Rockville, MD)から入手した。
【０５１４】
方法
elkgal4-luc+レポーター遺伝子(宿主)を安定的に発現しているCHO細胞を、エレクトロポレーションにより、ヒトメラニン凝集ホルモン１受容体でトランスフェクトした。機能的拮抗薬アッセイ用に、G418を用いて安定的なクローンを選択した。T225フラスコ内の完全培地(DMEM/F12, 5% FBS, 2mM L-グルタミン)中で、MCH1R-elkgal4-luc+CHO細胞を増殖させた。アッセイの48時間前に、細胞を2mLの0.05%トリプシンで収集し、完全培地で洗浄し、黒色96ウェルプレート内の完全培地に10,000細胞/ウェルの密度で接種した。アッセイの18時間前に、吸引により細胞から培地を除去し、90μL/ウェルの無血清DMEM/F12で置き換えた。アッセイを行う時点で、10点濃度曲線としての拮抗薬(1μL, 100% DMSO)を培地中にピペットで移し、プレートを細胞培養インキュベータ内で37℃で45分間インキュベーションした。このインキュベーションの後、10μLのEC80濃度のMCHを培地に添加して、プレートを細胞培養インキュベータ内で37℃で5時間インキュベーションした。培地を減圧吸引した後、LucPlusTMとdPBS/1mM CaCl2/1mM MgCl2の1:1混合物50μLを添加した。ルシフェラーゼ活性を阻害若しくは刺激し得る化合物、又は光シグナルを阻害し得る化合物による潜在的なアッセイの妨害を避けるために、吸引ステップを行った。プレートを密封し、室温で10分間暗順応に付した後、3秒/ウェルの計数時間を用いて、TopCount(商標)マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard)でルシフェラーゼ活性を測定した。Microsoft ExCelをベースとするカーブフィッティングプログラムを用いた非線形回帰分析により、拮抗薬のMCH EC80応答を阻害する能力を定量化した。MCHR1応答の特異性は、同じプロトコルを用いて、前記拮抗薬の宿主細胞内のEC80トロンビン応答(内因性)を阻害する能力を測定することにより決定した。
【０５１５】
実施例に記載されている化合物は、7を超えるpIC50値を有する。例えば、実施例(H1)、実施例(J1)及び実施例(I3)の化合物は、それぞれ、下記に示すMCHR1 pIC50値を有する。
【表２】
2005510487.tif 000233
【国際調査報告】
2005510487.tif 000269
2005510487.tif 000270
2005510487.tif 000271