(57)【要約】  本発明は式(I)の化合物を提供し、この式(I)中、アザビシクロは式(I,II,III,IV,V,VI)のいずれかである。これらの化合物は、その製薬的な塩又は組成物、及びラセミ混合物又は純粋な鏡像異性体の形を成してよい。式Iの化合物は、α7が関与することが知られている医薬品において有用である。
2005510523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Iの化合物：
【化１】
2005510523.tif 000091
｛上記式中、アザビシクロは：
【化２】
2005510523.tif 000092
であり、
XはO又はSであり；
WはCH又はNであり；
YはO、CRY、又はC(RY)2であり、但しYがCRYである場合には一方のR6はCRYとの結合手であり、さらに、Y又はZの少なくとも一方はOであるものとし；
各RYは独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2であり、但しYがC(RY)2であり且つ一方のRYがF、Br、Cl、CN、-OR11又は-N(R11)2である場合には他方のRYはHであるものとし；
ZはO、CRZ、又はC(RZ)2であり、但しZがCRZである場合には一方のR4はCRZとの結合手であり、さらにY又はZの少なくとも一方がOであるものとし；
各RZは独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2であり、但しZがC(RZ)2であり且つRZがF、Br、Cl、CN、-OR11又は-N(R11)2である場合には他方のRZはHであるものとし；
R0はH、低級アルキル、置換型低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり；
R1は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル又はアリールであり；
各R2は独立してF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、K1、k2、k5又はk6が0の場合にはR2は存在せず；
R2-3はH、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
K1は0又は1であり；
k2は0又は1であり；
k5及びk6は独立して0、1又は2であり；
R3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型アルケニル、置換型アルキニル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、アリール、R7、R9、-OR8、-OR15、-SR8、-SR17、F、Cl、Br、I、-NR8R8、-NR8R16、-NR16R16、-C(O)R8、-CN、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)R17、-OS(O)2R8、-NR8S(O)2R8、-NO2、又は-N(H)C(O)N(H)R8であり；
各R4は独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は、ZがCRZである場合にはZとの結合手であり；
R5はH、アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、置換型フェニル、又は置換型ナフチルであり；
各R6は独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は、YがCRYである場合にはYとの結合手であり；
R7は、当該環内に=N-、-N(R14)-、-O-及び-S-から成る群から独立して選択された1〜3つのへテロ原子を含有し、且つR18から選択された0〜1つの置換基を有し、さらに、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有する5員複素芳香族単環部分であるか、或いはR7は、以下の式：
【化３】
2005510523.tif 000093
(上記式中G1はO、S又はNR14である)
【化４】
2005510523.tif 000094
(上記式中GはC(R18)又はNであり、G2及びG3はそれぞれ独立して、C(R18)2、C(R18)、O、S、N及びN(R18)から選択されており、但しG2とG3とが同時にOであることはなく、同時にSであることはなく、又は同時にO及びSであることはないものする)、又は、
【化５】
2005510523.tif 000095
(上記式中GはC(R18)又はNであり、G2及びG3はそれぞれ独立して、C(R18)2、C(R18)、O、S、N及びN(R14)から選択されている)
を含む、5員環に縮合された6員環を有する9員縮合環部分であり、各9員縮合環部分は、R18から選択された0〜1つの置換基を有し、さらに、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有しており、該R7部分は式Iにおいて定義された他の置換基に、原子価が許すいずれかの環上の任意の位置で結合しており；
各R8は独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有しさらにF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニル、又は置換型フェニルであり；
R9は、当該環内に=N-から選択された1〜3つのへテロ原子を含有し、且つR20から選択された0〜1つの置換基と、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有する6員複素芳香族単環部分であるか、或いはR9は、当該一方又は両方の環内に、キノリニル又はイソキノリニルを一例として含む=N-から選択された1〜3つのへテロ原子を含有する10員複素芳香族二環部分であり、各10員縮合環部分は、R18から選択された0〜1つの置換基と、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有し、且つ原子価が許すR9上の任意の位置に結合点を有しており；
各R10は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたシクロアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、フェニル、又は置換型フェニルであり；
各R11は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル又はハロゲン化へテロシクロアルキルであり；
R12は-OR11、-SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11であり；
R13は-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-CN、-CF3、-NO2、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、又は、任意には最大3つのハロ原子と置換され、さらに任意にはR12から選択された1つの置換基と置換されたフェニルであり；
R14は独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル又は置換型へテロシクロアルキルであり；
R15はH、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル又は置換型フェニルであり；
各R16は独立して、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有しさらにF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニルであり；
各R17は独立して、H、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7又はR9であり；
各R18は独立して、H、F、Cl、Br、I、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-CN、-NO2、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11であるか、或いは、コア分子に直接的又は間接的に結合された結合手であり、但し、該9員縮合環部分内部のコア分子との前記結合手は唯1つであるものとし、さらに、原子価が許す場所に該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11から選択された0〜1つの置換基を有するものとし、さらに、該縮合環部分はF、Cl、Br又はIから選択された0〜3つの置換基を有するものとし；
R20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、-NO2、又は、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたアルキル、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたシクロアルキル、又は、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたヘテロシクロアルキルである。｝により表される化合物、又はその製薬組成物、製薬上許容可能な塩、ラセミ混合物、又は純粋鏡像異性体。
【請求項２】
XがOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が独立して、H、アルキル又はシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R3がH、低級アルキル、低級置換型アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級置換型アルキニル、置換型へテロシクロアルキル、-OR8、-OR15、-SR8、-SR17、F、Cl、Br、I、-NR8R8、-NR8R16、-NR16R16、-C(O)R8、-CN、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)R17、-OS(O)2R8、-NR8S(O)2R8、又は-N(H)C(O)N(H)R8であり、
R8はH、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、又は置換型へテロシクロアルキルであり；
R15及びR17は独立して、H、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、又は置換型へテロシクロアルキルであり；
各R16は、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、又は置換型へテロシクロアルキルである
、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記アザビシクロがIである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R2が低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、又は低級置換型アルキルであるか、或いは、K1が0の場合には、R2は存在しない、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
YがOであり、ZがOである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも一方のR4及び少なくとも一方のR6がそれぞれHであり、他方のR4及び他方のR6が、それぞれ独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、
各R10は独立して、H、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はR13から選択された1つの置換基と置換された低級アルキルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
WがCHである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が：
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-1-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R,3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R,3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-シアノベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-シアノベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-ヒドロキシルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-ヒドロキシルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-シアノベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-シアノベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-ヒドロキシルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-ヒドロキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(1-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
WがNである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；又は、製薬上許容可能なその塩であり、該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が：
N-[1-(2R,3R)-2-メチル-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-[1-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
YがOであり且つZがCRZ又はC(RZ)2であるか、或いは、YがCRY又はC(RY)2であり且つZがOである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
ZがCRZであり且つR4が結合手であるか、或いは、YがCRYであり且つR6が結合手であり、但しR4又はR6の一方だけが該結合手であるものとする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
WがCHである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-エチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-フルオロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-クロロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-ブロモ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-シアノ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-エチニル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-メチル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-エチル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-フルオロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-クロロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-ブロモ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-シアノ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-エチニル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
YがOであり且つZがC(RZ)2であるか、或いはZがOであり且つYがC(RY)2であり、そして少なくとも一方のR4及び少なくとも一方のR6がそれぞれHであり、他方のR4及び他方のR6が、それぞれ独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
各R10は独立して、H、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はR13から選択された1つの置換基と置換された低級アルキルである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
WがCHである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]クロマン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]クロマン-7-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が：
N-(1-(2S,3R)-2-メチル-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(1-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(1-(2S,3R)-2-メチル-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(1-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
WがNである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド、又は製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
アザビシクロがII又はVである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２７】
k2及びk5が0又は1である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキルであるか、或いは、k2又はk5又はk6が0の場合には、R2は存在しない、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
YがOであり、且つZがOである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
少なくとも一方のR4及び少なくとも一方のR6がそれぞれHであり、他方のR4及び他方のR6が、それぞれ独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり
各R10は独立して、H、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はR13から選択された1つの置換基と置換された低級アルキルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
WがCHである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が：
exo-4(S)N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-3-イル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
又は製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が：
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S,3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R,3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S,3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R,3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
YがOであり且つZがCRZ又はC(RZ)2であるか、或いはYがCRY又はC(RY)2であり且つZがOである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
ZがCRZであり且つR4が結合手であるか、或いは、YがCRYであり且つR6が結合手であり、但しR4又はR6の一方だけが該結合手であるものとする、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
WがCHである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が：
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-エチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-フルオロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-クロロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-ブロモ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-シアノ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-エチニル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-メチル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-エチル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-フルオロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-クロロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-ブロモ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-シアノ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-エチニル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項３７に記載の化合物。
【請求項３８】
アザビシクロがIII、IV又はVIである、請求項４に記載の化合物。
【請求項３９】
アザビシクロがIII又はIVであり且つR2-3がH、アルキル又は置換型アルキルであり、或いは、アザビシクロがVIであり、K6が0又は1であり、且つR2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキルであり、又はK6が0の場合にはR2は存在しない、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
YがOであり、ZがOである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
少なくとも一方のR4及び少なくとも一方のR6がそれぞれHであり、他方のR4及び他方のR6が、それぞれ独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、
各R10は独立して、H、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はR13から選択された1つの置換基と置換された低級アルキルである、
請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
WがCHである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
WがNである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が：
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
YがOであり且つZがC(RZ)2であるか、或いは、YがC(RY)2であり且つZがOである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
少なくとも一方のR4及び少なくとも一方のR6がそれぞれHであり、他方のR4及び他方のR6が、それぞれ独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
各R10は独立して、H、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はR13から選択された1つの置換基と置換された低級アルキルである、
請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
WがCHである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が：
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
又は、製薬上許容可能なその塩であり、当該化合物が純粋な鏡像異性体又はそのラセミ混合物である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物と、抗精神病薬と、製薬上許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５１】
前記化合物と該抗精神病薬とを、治療上効果的なインターバルで、独立して直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与することができる、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記化合物が、1日当たり哺乳動物の体重1kg当たり約0.001〜約100mgの量で投与される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記化合物が、1日当たり哺乳動物の体重1kg当たり約0.1〜約50mgの量で投与される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物と、製薬上許容可能な賦形剤とを含む、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記化合物が、治療上効果的なインターバルで、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記化合物が、1日当たり哺乳動物の体重1kg当たり約0.001〜約100mgの量で投与される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記化合物が、1日当たり哺乳動物の体重1kg当たり約0.1〜約50mgの量で投与される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
疾患又は状態を治療する薬剤を製造するための、請求項１から４９までのいずれか１項に記載の化合物の使用であって、α7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療上有効な量を投与することにより、哺乳動物の症候が軽減されることを特徴とする、化合物の使用。
【請求項５９】
前記疾患又は状態が、アルツハイマーの認知及び注意の欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に付随する神経変性、初老期痴呆(軽度認知障害)、又は老人性痴呆症である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記疾患又は状態が、統合失調症又は精神病である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６１】
治療上有効なインターバルでα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト及び抗精神病薬の治療上有効な量を投与することにより、哺乳動物の症候が軽減される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記疾患又は状態が、鬱病、不安症、全般性不安障害、又は心的外傷後ストレス障害である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６３】
前記疾患又は状態が、注意欠陥障害、又は注意欠陥多動障害である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６４】
前記疾患又は状態が気分障害、情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、一般的な、及び脳腫瘍に付随する行動上及び認知上の問題、エイズ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レービー小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性過食症及び神経性拒食症を含む摂食調節不全、禁煙及び依存性薬物中止に付随する禁断症候群、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経変性、又は疼痛に付随する症状である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６５】
治療を必要とする哺乳動物の疾患又は状態を治療するための方法であって、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、α7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与により、哺乳類の症候が軽減される、ことを特徴とする、哺乳動物の疾患又は状態を治療するための方法。
【請求項６６】
前記疾患又は状態が、アルツハイマーの認知及び注意の欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に付随する神経変性、初老期痴呆(軽度認知障害)、又は老人性痴呆症である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患又は状態が、統合失調症又は精神病である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
治療上有効なインターバルでα7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト及び抗精神病薬の治療上有効な量を投与することにより、該哺乳動物が症候が軽減される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患又は状態が、鬱病、不安症、全般性不安障害、及び心的外傷後ストレス障害である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患又は状態が、注意欠陥障害、又は注意欠陥多動障害である、請求項６５に記載の使用。
【請求項７１】
前記疾患又は状態が気分障害、情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、一般的な、及び脳腫瘍に付随する行動上及び認知上の問題、エイズ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レービー小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性過食症及び神経性拒食症を含む摂食調節不全、禁煙及び依存性薬物中止に付随する禁断症候群、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経変性、又は疼痛に伴う症状である、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、中枢神経系(CNS)活性において大きな役割を果たす。具体的にはこれらの受容体は、認知、学習、気分、情緒及び神経保護に関与することが知られている。ニコチン性アセチルコリン受容体には幾つかのタイプがあり、それぞれがCNS機能を調整する上で異なる役割を有すると考えられている。ニコチンは全てのこのような受容体に影響を与え、種々の活性を有している。残念ながら、活性の全てが望ましいわけではない。事実、ニコチンの最も望ましくない特性は、中毒性であり、また、効果と安全性との比が低いことである。本発明は、この大型のリガンドゲート受容体群の密接に関連する他の員と比較して、α7 nAChRに対してより大きな効果を有する分子に関する。従って本発明は、副作用のより少ない活性薬剤分子である化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞表面受容体は、一般に、その有効性が確認された優れた薬剤標的である。nAChRは、ニューロン活性及び脳機能をコントロールするリガンドゲート・イオンチャネルから成る大型の群を含む。これらの受容体は5つの部分から成る構造を有している。哺乳類の場合、この遺伝子群は、9つのαサブユニットと4つのβサブユニットとから成り、これらのサブユニットは一緒に、顕著な薬理学的特性を有する多数のサブタイプの受容体を形成する。アセチルコリンは、これらのサブタイプ全ての内生的なレギュレーターであり、これに対してニコチンは非選択的に全てのnAChRを活性化する。
【０００３】
α7 nAChRは、試験に際して困難な標的であることが判っている1つの受容体系である。天然型α7 nAChRは、ほとんどの哺乳動物細胞系では安定的に発現させることは通常できない(Cooper及びMillar, J. Neurochem., 1997, 68(5):2140-51)。α7 nAChRの機能アッセイを困難にする別の特徴は、受容体が急速に(100ミリ秒で)不活性化されることである。この急速な不活性化は、チャネル活性を測定するのに用いることのできる機能アッセイを大幅に制限する。
【０００４】
最近、Eisele他が、α7 nAChRのN末端リガンド結合ドメインと、5-HT3受容体の孔形成C末端ドメインとの間で形成されるキメラ受容体が、ニコチン性アゴニスト感受性を維持しつつ、Xenopus卵母細胞内で良好に発現されることを示した(Eisele他、Nature, 366(6454), 479-83, 1993)。Eisele他は、α7 nAChR受容体の鳥類(ヒヨコ)形のN末端と、5-HT3遺伝子のマウス形のC末端とを使用した。しかし、生理学条件下では、α7 nAChRはカルシウム・チャネルであり、これに対して5-HT3Rはナトリウム及びカリウム・チャネルである。実際、ニワトリα7 nAChR/マウス5-HT3Rは、天然型α7 nAChRとは全く異なる挙動を示し、孔要素はカルシウムを導くのではなく、実際にはカルシウム・イオンによってブロックされる、とEisele他は教示している。国際公開第00/73431号パンフレットは、5-HT3Rがカルシウムを導くように形成することができるアッセイ条件について報告している。このアッセイは、この受容体におけるアゴニスト活性に関してスクリーニングするのに用いることができる。
【０００５】
米国特許出願第2002/0016334号明細書には、注意欠陥多動障害の治療のための製薬組成物が開示されている。
米国特許第6,441,049号明細書には、アミロイドβペプチド結合を阻害することにより、神経変性障害を治療する方法が開示されている。
【０００６】
米国特許第6,054,464号明細書には、治療、特に精神異常、知的障害の治療又は予防に有用なカルバミン酸のアザ二環式エステル、並びに中間体及び合成における中間体の使用が開示されている。
【０００７】
米国特許第5,977,144号明細書には、ベンジリデン-及びシナミリデン-アナバシンのための組成物、及び、ニコチン性サブタイプ脳受容体の欠陥又は機能不全に付随する状態を治療するためにこれらの組成物を使用する方法が開示されている。これらの組成物は、α4β2又はその他の受容体サブタイプの活性を殆ど又は全く有さないα7受容体を標的にしている。
【０００８】
米国特許第5,830,902号明細書に開示されたキヌクリジン誘導体は、三環式縮合複素環を有している。これらの化合物は、強力なスクアレン・シンターゼ阻害活性を有し、且つ、副作用を招くことのないコレステロール低下剤として有用であるものとして開示されている。
【０００９】
米国特許第5,576,434号明細書は、2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[デ]イソキノリン-1-オン、5-HT3受容体アンタゴニストである製薬上許容可能なその塩、及びその中間体を製造する新規の方法を開示している。
米国特許第5,561,149号明細書は、ストレス性精神障害の治療、覚醒性の増大、鼻炎又はセロトニン誘発性障害の治療及び/又は別の活性剤との同時投与によるその生体利用効率の増大、又は鼻腔投与に適した薬剤の製造に、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式カルボン酸エステル又はアミド又はイミダゾリルカルバゾールを使用することを開示している。
【００１０】
米国特許第5,434,161号明細書は、セロトニン作動性5-HT3アンタゴニストとしてのイミダゾピリジンを開示している。
米国特許第5,362,740号明細書は、CNS障害、運動障害、及び/又は哺乳動物における嘔吐及び/又は片頭痛の治療に有用なジヒドロベンゾフランカルボキサミドを開示している。
【００１１】
米国特許第5,185,333号明細書は、種々の消化疾患、嘔吐、及び中枢神経系障害などの予防又は治療のための薬剤として有用なベンゾアジン化合物を開示している。
米国特許第5,175,173号明細書は、抗嘔吐薬又は抗精神病薬として有用なカルボキサミドを開示している。
米国特許第5,122,528号明細書は、ベンゾ二環式カルボキサミドの鎮痛用途を開示している。
米国特許第5,114,947号明細書は、ベンゾ二環式カルボキサミドを使用した不安軽減法を開示している。
【００１２】
米国特許第5,039,680号明細書は、依存性を誘発する物質に対する依存性を防止又は低減する5-HT3アンタゴニストを開示している。
米国特許第4,983,600号明細書は、5-HT3アンタゴニストとして有用な複素環式化合物を開示している。
【００１３】
米国特許第4,935,511号明細書は、CNS活性、抗嘔吐活性及び胃運動促進活性を含むベンゾオキサジン及びベンゾオキサゼピンカルボキサミド5-HT3アンタゴニストの特性を開示しており、これらのアンタゴニストは、有意なD2受容体結合親和性を有していない。
米国特許第4,933,445号明細書は、CNS活性、抗嘔吐活性及び胃運動促進活性を含むヘテロアザベンゾ二環式カルボキサミド5-HT3アンタゴニストの特性を開示している。
米国特許第4,924,010号明細書は、CNS活性及び胃運動促進活性を有し、有意なD2受容体結合特性を有さない5-HT3アンタゴニストの中間体としてのベンゾオキセピンを開示している。
【００１４】
米国特許第4,921,982号明細書は、5-HT3アンタゴニストの中間体として有用な5-ハロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン-7-カルボン酸を開示している。
米国特許第4,920,227号明細書は、ベンゾ二環式カルボキサミド5-HT3アンタゴニストを開示している。
米国特許第4,920,219号明細書は、置換型の飽和型及び不飽和型インドールキノリン及びベンズアゼピンカルボキサミド、及びCNS活性及び胃運動促進活性を有し、有意なD2受容体結合特性を有していない5-HT3アンタゴニストとしてのこれらの有益な使用を開示している。
【００１５】
米国特許第4,910,193号明細書は、胃腸疾患の治療を開示している。
米国特許第4,892,872号明細書は、5-HT3受容体アンタゴニスト活性を示し、抗嘔吐剤などとして有用であるベンゾオキサジン化合物を開示している。
米国特許第4,863,921号明細書は、ジベンゾフランカルボキサミド、及び、固有のCNS活性、抗嘔吐活性及び胃運動促進活性を有し、有意なD2受容体結合特性を有していない5-HT3アンタゴニストとしてのこれらの使用を開示している。
米国特許第4,857,517号明細書は、或る特定の置換型9-N-(1-アザビシクロ[2.2.2.]オクタン-3-イル)カルボキサミド-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン、及び、CNS活性及び胃運動促進活性を有し、有意なD2受容体結合特性を有していない5-HT3アンタゴニストとしてのこれらの有益な使用を開示している。
【００１６】
米国特許第4,835,162号明細書は、喫煙抑止剤として、ニコチンに対するアゴニスト及びアンタゴニストを開示している。
米国特許第4,803,199号明細書は、セロトニンMアンタゴニストとして、製薬上有用な複素環式酸エステル及びアミド又はアルキレン架橋ピペリジンを開示している。
米国特許第4,797,406号明細書は、架橋ピペリジンを含有するアミド及びエステルと、セロトニンMアンタゴニストとしての使用とを開示している。
米国特許第4,721,720号明細書は、嘔吐、不安症及び/又は過敏性腸症候群の治療方法を開示している。
米国特許第4,612,319号明細書は、架橋キノリジニジニルアミド、これらを含有する組成物、及びこれらの使用方法を開示している。
【００１７】
米国特許第4,605,752号明細書は、アリールアミド(及びアリールチオアミド)-アザビシクロアルカン、及び製薬上許容可能なこれらの酸添加塩、水和物及びアルコラートによって記憶を向上させるか、又は記憶障害を正す方法を開示している。
国際公開第01/76576号パンフレットは、急性、慢性疼痛及び/又は神経障害性疼痛及び片頭痛の治療のための製薬組成物を開示している。
国際公開第01/60821号パンフレットは、新規のビアリールカルボキサミド及び、治療、特に精神障害状態及び知的障害状態の治療又は予防におけるこれらの使用を開示している。
【００１８】
国際公開第01/36417号パンフレットは、新規のN-アザビシクロ-アミド誘導体、及び、治療、特に精神障害及び知的障害の治療及び予防におけるこれらの使用を開示している。
国際公開第00/73431号パンフレットは、α7 nAChR及び5-HT3Rにおける化合物の親和性及び選択性を直接的に測定するための2種の結合アッセイを開示している。これらの機能アッセイと結合アッセイとの組み合わせは、α7 nAChRの選択的アゴニストである化合物を同定するのに使用することができる。
【００１９】
国際公開第96/33186号パンフレットは、5-HT3アゴニストとして、置換型ジヒドロベンゾフラン誘導体を開示している。
国際公開第93/06108号パンフレットは、5-HTアゴニスト及びアンタゴニストとしてピロロベンゾオキサニン誘導体を開示している。
国際公開第92/10494号パンフレットは、5-HT3受容体アンタゴニストである新規の化合物を開示している。
国際公開第91/09593号パンフレットは、吐き気、徐脈、又は低血圧に付随する心筋不安定の治療のための5-HT3アンタゴニストを開示している。
【００２０】
欧州特許出願公開第496064号明細書は、置換型ベンゾフラン誘導体の製造方法が開示されている。これらの化合物は、有用な5-HT3受容体アンタゴニストとして開示されている。
Bioorg. & Med.Chem.Lett. 11(2001)319-321において、5-HT3アンタゴニストトロピセトロン(ICS205-930)は、効力のある選択的なα7ニコチン性受容体部分アゴニストとして論議されている。
Behavioral Brain Res., 113(2000)169-181において、脳α7ニコチン性受容体は、GTS-21として知られているDMXBAを使用したアルツハイマー病の治療のための重要な治療標的であり得ることが論議されている。
【発明の開示】
【００２１】
発明の概要
本発明は、以下の式Iの化合物：
【化１】
2005510523.tif 000003
、又はその製薬組成物、製薬上許容可能な塩、ラセミ混合物、又は純粋鏡像異性体であって、
【００２２】
上記式中、アザビシクロは：
【化２】
2005510523.tif 000004
であり、
【００２３】
XはO又はSであり；
WはCH又はNであり；
YはO、CRY、又はC(RY)2であり、但しYがCRYである場合には一方のR6はCRYとの結合手であり、さらに、Y又はZの少なくとも一方はOであるものとし；
【００２４】
各RYは独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2であり、但しYがC(RY)2であり且つ一方のRYがF、Br、Cl、CN、-OR11又は-N(R11)2である場合には他方のRYはHであるものとし；
【００２５】
ZはO、CRZ、又はC(RZ)2であり、但しZがCRZである場合には一方のR4はCRZとの結合手であり、さらにY又はZの少なくとも一方がOであるものとし；
各RZは独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2であり、但しZがC(RZ)2であり且つRZがF、Br、Cl、CN、-OR11又は-N(R11)2である場合には他方のRZはHであるものとし；
【００２６】
R0はH、低級アルキル、置換型低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり；
R1は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル又はアリールであり；
各R2は独立してF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、K1、k2、k5又はk6が0の場合にはR2は存在せず；
R2-3はH、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
【００２７】
K1は0又は1であり；
k2は0又は1であり；
k5及びk6は独立して0、1又は2であり；
R3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型アルケニル、置換型アルキニル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、アリール、R7、R9、-OR8、-OR15、-SR8、-SR17、F、Cl、Br、I、-NR8R8、-NR8R16、-NR16R16、-C(O)R8、-CN、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)R17、-OS(O)2R8、-NR8S(O)2R8、-NO2、又は-N(H)C(O)N(H)R8であり；
【００２８】
各R4は独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は、ZがCRZである場合にはZとの結合手であり；
R5はH、アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、置換型フェニル、又は置換型ナフチルであり；
【００２９】
各R6は独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は、YがCRYである場合にはYとの結合手であり；
【００３０】
R7は、当該環内に=N-、-N(R14)-、-O-及び-S-から成る群から独立して選択された1〜3つのへテロ原子を含有し、且つR18から選択された0〜1つの置換基を有し、さらに、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有する5員複素芳香族単環部分であるか、或いはR7は、以下の式：
【化３】
2005510523.tif 000005
(上記式中G1はO、S又はNR14である)
【化４】
2005510523.tif 000006
(上記式中GはC(R18)又はNであり、G2及びG3はそれぞれ独立して、C(R18)2、C(R18)、O、S、N及びN(R18)から選択されており、但しG2とG3とが同時にOであることはなく、同時にSであることはなく、又は同時にO及びSであることはないものする)、又は、
【化５】
2005510523.tif 000007
(上記式中GはC(R18)又はNであり、G2及びG3はそれぞれ独立して、C(R18)2、C(R18)、O、S、N及びN(R14)から選択されている)
【００３１】
を含む、5員環に縮合された6員環を有する9員縮合環部分であり、各9員縮合環部分は、R18から選択された0〜1つの置換基を有し、さらに、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有しており、該R7部分は式Iにおいて定義された他の置換基に、原子価が許すいずれかの環上の任意の位置で結合しており；
【００３２】
各R8は独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有しさらにF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニル、又は置換型フェニルであり；
【００３３】
R9は、当該環内に=N-から選択された1〜3つのへテロ原子を含有し、且つR20から選択された0〜1つの置換基と、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有する6員複素芳香族単環部分であるか、或いはR9は、当該一方又は両方の環内に、キノリニル又はイソキノリニルを一例として含む=N-から選択された1〜3つのへテロ原子を含有する10員複素芳香族二環部分であり、各10員縮合環部分は、R18から選択された0〜1つの置換基と、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有し、且つ原子価が許すR9上の任意の位置に結合点を有しており；
【００３４】
各R10は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたシクロアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、フェニル、又は置換型フェニルであり；
【００３５】
各R11は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル又はハロゲン化へテロシクロアルキルであり；
R12は-OR11、-SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11であり；
【００３６】
R13は-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-CN、-CF3、-NO2、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、又は、任意には最大3つのハロ原子と置換され、さらに任意にはR12から選択された1つの置換基と置換されたフェニルであり；
R14は独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル又は置換型へテロシクロアルキルであり；
【００３７】
R15はH、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル又は置換型フェニルであり；
各R16は独立して、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有しさらにF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニルであり；
【００３８】
各R17は独立して、H、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7又はR9であり；
各R18は独立して、H、F、Cl、Br、I、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-CN、-NO2、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11であるか、或いは、コア分子に直接的又は間接的に結合された結合手であり、但し、該9員縮合環部分内部のコア分子との前記結合手は唯1つであるものとし、さらに、原子価が許す場所に該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11から選択された0〜1つの置換基を有するものとし、さらに、該縮合環部分はF、Cl、Br又はIから選択された0〜3つの置換基を有するものとし；
【００３９】
R20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、-NO2、又は、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたアルキル、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたシクロアルキル、又は、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたヘテロシクロアルキルである
化合物を開示する。
【００４０】
本発明の実施態様は、下記のもののうちの1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【００４１】
本発明の1実施態様は、疾患又は状態を治療するための式Iの化合物の使用を提供し、これらの疾患、障害及び/又は状態は下記のもののうちのいずれか1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせである：アルツハイマーの認知及び注意の欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に付随する神経変性、初老期痴呆(軽度認知障害)、又は老人性痴呆症、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、鬱病、不安症、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分障害、情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、一般的な、及び脳腫瘍に付随する行動上及び認知上の問題、エイズ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レービー小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性過食症及び神経性拒食症を含む摂食調節不全、禁煙及び依存性薬物中止に付随する禁断症候群、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経変性、又は疼痛に付随する症状。
【００４２】
別の観点において、本発明は、抗精神病薬(抗精神病剤とも呼ばれる)と共に式Iの化合物を投与することにより、統合失調症又は精神病の哺乳動物を治療することを含む。本発明の化合物及び抗精神病薬は、同時に又は別個のインターバルで投与することができる。同時に投与する場合には、本発明の化合物及び抗精神病薬を、単一の製薬組成物中に組み入れることができる。或いは、2つの別個の組成物、すなわち本発明の化合物を含有する一方の組成物と、抗精神病薬を含有する他方の組成物とを同時に投与することもできる。
【００４３】
式Iの化合物(アザビシクロはI)は、キヌクリジン環上に光学活性中心を有している。本発明の化合物は、3R立体配置、3R,2S立体配置を有するキヌクリジンを含み、また、ラセミ混合物、別個の立体異性体、及び種々の立体化学純度の組成物を含む。例えば、式Iの化合物は、下記のいずれかを含む立体特異性を有する化合物を含む：
【化６】
2005510523.tif 000008
【００４４】
式Iの化合物(アザビシクロはII)は、[2.2.1]アザ二環式環上でC3及びC4に光学活性中心を有する。本発明の範囲は、endo-4S, endo-4R, exo-4S, exo-4R：
【化７】
2005510523.tif 000009
である式Iの、種々の立体化学純度のラセミ混合物、別個の立体異性体、及び種々の立体化学純度の組成物を含む。
【００４５】
endo異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC3における非水素置換基が、残りの2つのブリッジの大きい方に向かって突出している異性体である。exo異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC3における非水素置換基が、残りの2つのブリッジの小さい方に向かって突出している異性体である。従って、4つの別個の異性体：exo-4(R), exo-4(S), endo-4(R), endo-4(S)が存在し得る。
【００４６】
式Iの化合物(アザビシクロはIII)は、[2.2.1]アザ二環式環上でC1, C4及びC5に光学活性中心を有する。本発明の範囲は、(1R,4R,5S), (1R,4R,5R), (1S,4S,5R), (1S,4S,5S)：
【化８】
2005510523.tif 000010
である式Iの、種々の立体化学純度のラセミ混合物、別個の立体異性体、及び種々の立体化学純度の組成物を含む。
【００４７】
endo異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC5における非水素置換基が、残りの2つのブリッジの大きい方に向かって突出している異性体である。exo異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC5における非水素置換基が、残りの2つのブリッジの小さい方に向かって突出している異性体である。従って、4つの別個の異性体：exo-(1R,4R,5S), exo-(1S,4S,5R), endo-(1S,4S,5S), endo-(1R,4R,5R)が存在し得る。
【００４８】
式Iの化合物(アザビシクロはIV)は、[2.2.1]アザ二環式環上でC1, C4及びC6に光学活性中心を有する。本発明の範囲は、exo-(1R,4R,6S), exo-(1R,4S,6R), endo-(1S,4R,6R)及びendo-(1R,4S,6S)：
【化９】
2005510523.tif 000011
である式Iの、種々の立体化学純度のラセミ混合物、別個の立体異性体、及び種々の立体化学純度の組成物を含む。
【００４９】
endo異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC6における非水素置換基が、残りの2つのブリッジの大きい方に向かって突出している異性体である。exo異性体は、[2.2.1]アザ二環式化合物のC6における非水素置換基が、残りの2つのブリッジの小さい方に向かって突出している異性体である。従って、4つの別個の異性体：exo-(1S,4R,6S), exo-(1R,4S,6R), endo-(1S,4R,6R)及びendo-(1R,4S,6S)が存在し得る。
【００５０】
式Iの化合物(アザビシクロはV)は、[3.2.1]アザ二環式環上でC3及びC5に光学活性中心を有する。本発明の範囲は、endo-3S,5R、endo-3R,5S、exo-3R,5R, exo-3S,5S：
【化１０】
2005510523.tif 000012
である式Iの、種々の立体化学純度のラセミ混合物、別個の立体異性体、及び種々の立体化学純度の組成物を含む。
【００５１】
式Iの化合物(アザビシクロはVI)は、[3.2.2]アザ二環式環上で光学活性中心を有し、R2が存在しない場合には1つの中心がC3にある。本発明の範囲は、(3S)及び3(R)：
【化１１】
2005510523.tif 000013
である式Iの、種々の立体化学純度のラセミ混合物、別個の立体異性体、及び種々の立体化学純度の組成物を含む。
【００５２】
特定の立体化学特性を有する本発明の化合物は、種々異なるレベルの活性を有し、可変の置換基に対応する所与の一連の値に関して、1つの異性体が他の異性体よりも好ましいことがある。立体化学純度はできる限り高いことが望ましいが、絶対的な純度は必要とならない。本発明は、アザビシクロ部分と二環式縮合環部分とを含む分子全体に対応する種々の立体化学純度のラセミ混合物及び組成物を伴う。本発明は種々の立体化学純度のラセミ混合物及び組成物を伴う。ラセミ混合物及び組成物に言及するときには、これは種々の立体化学純度のラセミ混合物及び組成物を意味する。立体選択的合成を行い、且つ/又は反応生成物に適切な精製工程を施すことにより、実質的に鏡像異性体的に純粋な材料を生成することが好ましい。鏡像異性体的に純粋な材料を生成するのに好適な立体選択的合成手順は、ラセミ混合物を精製して鏡像異性体的に純粋な画分にする手順と同様に、当業者によく知られている。
【００５３】
立体選択的合成を行い、且つ/又は反応生成物に適切な精製工程を施すことにより、実質的に鏡像異性体的に純粋な材料が生成される。鏡像異性体的に純粋な材料を生成するのに好適な立体選択的合成手順は、ラセミ混合物を精製して鏡像異性体的に純粋な画分にする手順と同様に、当業者によく知られている。
【００５４】
特定の名称を有する全ての化合物に関して、特定の鏡像異性体の名称は、本発明の範囲を限定するものではなく、例示のためのものである。特定の鏡像異性体の名称は、そのラセミ混合物を含む。例えば、N-[(2R,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドと称するものは、本発明の範囲内では、N-[2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドを含む。さらに、(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドと称するものは、N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；(3S)-N-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド及びN-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドを含む。
【００５５】
式Iの化合物の別の実施態様は、化合物の下記の立体配置：
【化１２】
2005510523.tif 000014
のいずれか1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせを含み、
【００５６】
(i)  化合物はC-2にS立体化学特性を有し、またC-3にR立体化学特性を有し、そしてR2は本明細書中で論議されるような任意の値を有し；
(ii)  化合物はラセミ混合物であり、R2はC-6にあり、そしてR2は本明細書中で論議されるような任意の値を有し；又は、
(iii)  化合物は本明細書中で論議されるように、C-3にR立体化学特性を有し、C-6には立体化学特性が特定されず、そしてR2は本明細書中で論議されるような任意の値を有する。
【００５７】
式Iの化合物の別の実施態様は、化合物の下記の立体配置：
【化１３】
2005510523.tif 000015
のいずれか1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせを含み、
【００５８】
(i)  k2は0であり；
(ii)  R2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；
(iii)  R2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；又は
(iv)  2.2.1部分が本明細書中で論議するようなexo-4(S)立体化学特性を有する。
【００５９】
式Iの化合物の別の実施態様は、化合物の下記の立体配置：
【化１４】
2005510523.tif 000016
のいずれか1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせを含み、
(i)  R2-3はHであり(R2は存在しない)；
(ii)  R2はF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；又は
(iii)  R2-3はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【００６０】
式Iの化合物の別の実施態様は、化合物の下記の立体配置：
【化１５】
2005510523.tif 000017
のいずれか1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせを含み、
【００６１】
(i)  R2-3はHであり；
(ii)  R2-3はF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；又は
(iii)  R2-3はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【００６２】
式Iの化合物の別の実施態様は、化合物の下記の立体配置：
【化１６】
2005510523.tif 000018
のいずれか1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせを含み、
【００６３】
(i)  k5は0であり(R2は存在しない)；
(ii)  R2は存在せず、アザビシクロは3R,5Rの立体化学特性を有し；
(iii)  k2は2であり、R2-aはアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、そしてR2-bはF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
(iv)  k5は1であり、R2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；又は
(v)  k5は1であり、R2はF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【００６４】
式Iの化合物の別の実施態様は、化合物の下記の立体配置：
【化１７】
2005510523.tif 000019
のいずれか1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせを含み、
【００６５】
(i)  k6は0であり(R2は存在しない)；
(ii)  k6は2であり、R2-aはアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、そしてR2-bはF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
(iii)  k6は1であり、R2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；又は
(iv)  k6は1であり、R2はF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【００６６】
式Iの化合物の別の実施態様は、下記立体配置のいずれか1つ又は2つ以上を含み、R3, R4, R5, R6, RY, RZ及びWは、本明細書中に論議した任意の定義を有しており、そして二環式縮合環部分は：
【化１８】
2005510523.tif 000020
である。
【００６７】
別の実施態様は、XがOであるか又はXがSである式Iの化合物を含む。
別の実施態様は、R0がH、低級アルキル、置換型低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルである式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R0がHである式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R0が低級アルキル、置換型低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルである式Iの化合物を含む。
【００６８】
別の実施態様は、R1がH、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル又はアリールのうちのいずれか1つ又は2つ以上である式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R1がHである式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R1がH、アルキル又はシクロアルキルのうちのいずれか1つである式Iの化合物を含む。
【００６９】
別の実施態様は、アザビシクロがI, II, III, IV, V又はVIのうちのいずれか1つ又は2つ以上である式Iの化合物を含む。
別の実施態様は、各R2が独立してF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、K1、k2、k5又はk6が0の場合にはR2は存在しない、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、各R2が存在しない(K1、k2、k5又はk6はそれぞれ0である)、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、唯1つのR2が存在し、これがメチルである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R2が低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル又は低級置換型アルキル(K1、k2、k5又はk6がそれぞれ1である)である、式Iの化合物を含む。
【００７０】
別の実施態様は、R2-3は独立して、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールのうちのいずれか1つである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R2-3がHである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R2-3は独立してアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールである、式Iの化合物を含む。
【００７１】
別の実施態様は、WがNである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、WがCHである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、Z及びYがそれぞれOである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、Z及びYの一方だけがOである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、ZがOであり且つYが-C(RY)=である、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、ZがOであり且つYがC(RY)2である、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、ZがOであり且つYが-CH(RY)-である、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、YがOであり且つZが-C(RZ)=である、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、YがOであり且つZがC(RZ)2である、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、YがOであり且つZが-CH(RZ)-である、式Iの化合物を含む。
【００７２】
別の実施態様は、YがO、CRY又はC(RY)2であり、YがCRYである場合には一方のR6がCRYとの結合手であり、さらにY又はZの少なくとも一方がOである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、ZがO、CRZ又はC(RZ)2であり、ZがCRZである場合には一方のR4がCRZとの結合手であり、さらにY又はZの少なくとも一方がOである、式Iの化合物を含む。
【００７３】
別の実施態様は、各RYが独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2であり、但しYがC(RY)2であり且つ一方のRYがF、Br、Cl、CN、-OR11又は-N(R11)2である場合、他方のRYはHであるものとする、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、各RZが独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2であり、但しZがC(RZ)2であり且つ一方のRZがF、Br、Cl、CN、-OR11又は-N(R11)2である場合、他方のRZはHであるものとする、式Iの化合物を含む。
【００７４】
別の実施態様は、R3が本明細書中に論議した任意の定義を有しており、Z及びYのうちの一方だけがOであり且つ他方がそれぞれCRZ又はCRYであり、一方のR4又は一方のR6がそれぞれ結合手であり、他方のR4及びR6が本明細書中に論議した任意の定義を有している、式Iの化合物を含む。
【００７５】
別の実施態様は、RY又はRZが独立して、H、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2のうちのいずれか1つである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、それぞれのRY及びRZがHである、式Iの化合物を含む。
【００７６】
別の実施態様は、R3がH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型アルケニル、置換型アルキニル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、アリール、R7、R9、-OR8、-OR15、-SR8、-SR17、F、Cl、Br、I、-NR8R8、-NR8R16、-NR16R16、-C(O)R8、-CN、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)R17、-OS(O)2R8、-NR8S(O)2R8、-NO2、又は-N(H)C(O)N(H)R8のうちのいずれか1つ又は2つ以上である、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R3がHである、式Iの化合物を含む。別の実施態様は、R3がH、低級アルキル、低級置換型アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級置換型アルキニル、置換型へテロシクロアルキル、-OR8、-OR15、-SR8、-SR17、F、Cl、Br、I、-NR8R8、-NR8R16、-NR16R16、-C(O)R8、-CN、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)R17、-OS(O)2R8、-NR8S(O)2R8、又は-N(H)C(O)N(H)R8であり；
R8がH、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、又は置換型へテロシクロアルキルであり；
R15及びR17が独立して、H、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、又は置換型へテロシクロアルキルであり；
各R16が、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、又は置換型へテロシクロアルキルである、式Iの化合物を含む。
【００７７】
別の実施態様は、一方のR4及び一方のR6がHであり、他方のR4及び他方のR6が、それぞれ独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物を含む。式Iの化合物の別の実施態様の場合、一方のR6がHであり、他方のR6がHとは異なり、そして、二環式縮合環部分上にS立体配置を有している。式Iの化合物の別の実施態様の場合、各R4はHである。式Iの化合物の別の実施態様の場合、各R4及び各R6はHである。
【００７８】
別の実施態様は、少なくとも一方のR4及び少なくとも一方のR6がそれぞれHであり、他方のR4及び他方のR6が、それぞれ独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
置換型アルキルの定義内の各R10は独立して、H、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はR13から選択された1つの置換基と置換された低級アルキルである、式Iの化合物を含む。
【００７９】
式Iの化合物は、遊離塩基として、又は製薬上許容可能なその塩、純粋な鏡像異性体、又はそのラセミ混合物として存在する、下記のもの： 
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-1-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]クロマン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]クロマン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
exo-4(S)N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-3-イル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；又は
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド
のうちのいずれか1つ又は2つ以上又はこれらの組み合わせである。
【００８０】
式Iの化合物において、化合物は、遊離塩基として、又は製薬上許容可能なその塩、純粋な鏡像異性体、又はそのラセミ混合物として存在する、下記のもの：
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８１】
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
2(R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８２】
(2R,3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S,3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R,3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８３】
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-シアノベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８４】
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８５】
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[[(4-シアノベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８６】
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-ヒドロキシルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８７】
(2S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-ヒドロキシルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８８】
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(2R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００８９】
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-シアノベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(3-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(2-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００９０】
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[[(4-シアノベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００９１】
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００９２】
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-ヒドロキシルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００９３】
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-ヒドロキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(1-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【００９４】
N-[1-(2R,3R)-2-メチル-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-[1-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-エチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-フルオロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-クロロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
【００９５】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-ブロモ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-シアノ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-エチニル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-メチル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-エチル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-フルオロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
【００９６】
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-クロロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-ブロモ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-シアノ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-4-エチニル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-(1-(2S,3R)-2-メチル-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
【００９７】
N-(1-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(1-(2S,3R)-2-メチル-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(1-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
【００９８】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド;
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
【００９９】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S,3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R,3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S,3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R,3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
【０１００】
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
【０１０１】
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
【０１０２】
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(2S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
【０１０３】
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-メチルベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
【０１０４】
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
【０１０５】
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3R)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
(3S)-N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド;
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-エチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-フルオロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
【０１０６】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-クロロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-ブロモ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-シアノ-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-エチニル-2H-クロメン-6-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-メチル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-エチル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
【０１０７】
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-フルオロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-クロロ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-ブロモ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-シアノ-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-4-エチニル-2H-クロメン-7-カルボキサミド；
N-[(3R)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
【０１０８】
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
【０１０９】
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-クロマン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-クロマン-7-カルボキサミド；又は
N-(2-(2-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル)-クロマン-7-カルボキサミド
のうちのいずれか1つ又は2つ以上又はこれらの組み合わせである。
【０１１０】
実施例及び添付の特許請求の範囲との関連において、下記の詳細な説明を検討することから、本発明の更なる観点及び実施態様が当業者に明らかになる。本発明は種々の形で具体化可能であり、本発明の具体的な実施態様を下記に記載する。但し、この開示内容は一例として示すものであって、本明細書中に記載された具体的な実施態様に本発明を限定しようとするものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１１】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、われわれは、式Iの化合物：
【化１９】
2005510523.tif 000021
であって、
【０１１２】
上記式中、アザビシクロは：
【化２０】
2005510523.tif 000022
であり、
XはO又はSであり；
WはCH又はNであり；
【０１１３】
YはO、CRY、又はC(RY)2であり、但しYがCRYである場合には一方のR6はCRYとの結合手であり、さらに、Y又はZの少なくとも一方はOであるものとし；
各RYは独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2であり、但しYがC(RY)2であり且つ一方のRYがF、Br、Cl、CN、-OR11又は-N(R11)2である場合には他方のRYはHであるものとし；
【０１１４】
ZはO、CRZ、又はC(RZ)2であり、但しZがCRZである場合には一方のR4はCRZとの結合手であり、さらにY又はZの少なくとも一方がOであるものとし；
各RZは独立してH、F、Br、Cl、CN、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、アルキニル、シクロアルキル、-OR11、又は-N(R11)2であり、但しZがC(RZ)2であり且つRZがF、Br、Cl、CN、-OR11又は-N(R11)2である場合には他方のRZはHであるものとし；
アルキルは、炭素原子数1〜6の直鎖部分及び分枝鎖部分の双方であり；
ハロゲン化アルキルは、F、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜(2n+1)個の置換基を有する炭素原子数1〜6のアルキル部分であり、nは該部分内の最大炭素原子数であり；
【０１１５】
置換型アルキルは、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有しさらに-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有し且つF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニルから選択された1つの置換基を有する、炭素原子数1〜6のアルキル部分であり；
シクロアルキルは、炭素原子数3〜6の環状アルキル部分であり；
R0はH、低級アルキル、置換型低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり；
低級アルキルは、炭素原子数1〜4の直鎖部分及び分枝鎖部分の双方であり；
【０１１６】
ハロゲン化低級アルキルは、F、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜(2n+1)個の置換基を有する低級アルキル部分であり、nは該部分内の最大炭素原子数であり；
置換型低級アルキルは、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有しさらに-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有し且つF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニルから選択された1つの置換基を有する低級アルキルであり；
【０１１７】
R1は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル又はアリールであり；
アリールはフェニル、置換型フェニル、ナフチル又は置換型ナフチルであり；
【０１１８】
置換型フェニルは、F、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜4つの置換基を有するか、又は、R12から選択された1つの置換基と、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有するフェニルであり；
置換型ナフチルは、F、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜4つの置換基を有するか、又は、R12から選択された1つの置換基と、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有するナフタレン部分であり、この置換は、前記ナフタレン部分の一方の環又は両方の環上で独立して行われていてよく；
【０１１９】
各R2は独立してF、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、K1、k2、k5又はk6が0の場合にはR2は存在せず；
R2-3はH、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
K1は0又は1であり；
k2は0又は1であり；
k5及びk6は独立して0、1又は2であり；
【０１２０】
R3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型アルケニル、置換型アルキニル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、アリール、R7、R9、-OR8、-OR15、-SR8、-SR17、F、Cl、Br、I、-NR8R8、-NR8R16、-NR16R16、-C(O)R8、-CN、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)R17、-OS(O)2R8、-NR8S(O)2R8、-NO2、又は-N(H)C(O)N(H)R8であり；
アルケニルは、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する、炭素原子数2〜6の直鎖部分及び分枝鎖部分であり；
【０１２１】
ハロゲン化アルケニルは、F、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜(2n-1)個の置換基を有する、炭素原子数2〜6の不飽和型アルケニル部分であり、nはこの該部分内の最大炭素原子数であり；
置換型アルケニルは、F又はClから独立して選択された0〜3つの置換基を有しさらに-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有し且つF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニルから選択された1つの置換基を有する、炭素原子数2〜6の不飽和型アルケニル部分であり；
【０１２２】
アルキニルは、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する、炭素原子数2〜6の直鎖部分及び分枝鎖部分であり；
ハロゲン化アルキニルは、F、Cl、Br又はIから独立して選択された1〜(2n-3)個の置換基を有する、炭素原子数3〜6の不飽和型アルキニル部分であり、nは該部分内の最大炭素原子数であり；
【０１２３】
置換型アルキニルは、F又はClから独立して選択された0〜3つの置換基を有しさらに-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有し且つF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニルから選択された1つの置換基を有する、炭素原子数3〜6の不飽和型アルキニル部分であり；
【０１２４】
ハロゲン化シクロアルキルは、F又はClから独立して選択された1〜4つの置換基を有する、炭素原子数3〜6の環状部分であり；
置換型シクロアルキルは、F又はClから独立して選択された0〜3つの置換基を有し、さらに-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基とF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有するフェニルから選択された1つの置換基を有する、炭素原子数3〜6の環状部分であり；
ヘテロシクロアルキルは、当該環内に-S-、-N(R19)-、又は-O-である1〜2つの原子を有する原子数4〜7の環状部分であり；
【０１２５】
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、当該環内に-S-、-N(R19)-、又は-O-である1〜2つの原子を有し、且つF又はClから独立して選択された1〜4つの置換基を有する原子数4〜7の環状部分であり；
置換型ヘテロシクロアルキルは、当該環内に-S-、-N(R19)-、又は-O-である1〜2つの原子を有し、且つF又はClから独立して選択された0〜3つの置換基を有し、さらに-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(S)R10、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2NR10R10、-NR10S(O)2R10、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基とF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有するフェニルから選択された1つの置換基を有する原子数4〜7の環状部分であり；
【０１２６】
各R4は独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は、ZがCRZである場合にはZとの結合手であり；
R5はH、アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、置換型フェニル、又は置換型ナフチルであり；
【０１２７】
各R6は独立して、H、アルキル、置換型アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は、YがCRYである場合にはYとの結合手であり；
R7は、当該環内に=N-、-N(R14)-、-O-及び-S-から成る群から独立して選択された1〜3つのへテロ原子を含有し、且つR18から選択された0〜1つの置換基を有し、さらに、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有する5員複素芳香族単環部分であるか、或いはR7は、以下の式：
【化２１】
2005510523.tif 000023
(上記式中G1はO、S又はNR14である)
【化２２】
2005510523.tif 000024
(上記式中GはC(R18)又はNであり、G2及びG3はそれぞれ独立して、C(R18)2、C(R18)、O、S、N及びN(R18)から選択されており、但しG2とG3とが同時にOであることはなく、同時にSであることはなく、又は同時にO及びSであることはないものする)、又は、
【化２３】
2005510523.tif 000025
(上記式中GはC(R18)又はNであり、G2及びG3はそれぞれ独立して、C(R18)2、C(R18)、O、S、N及びN(R14)から選択されている)
を含む、5員環に縮合された6員環を有する9員縮合環部分であり、各9員縮合環部分は、R18から選択された0〜1つの置換基を有し、さらに、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有しており、該R7部分は式Iにおいて定義された他の置換基に、原子価が許すいずれかの環上の任意の位置で結合しており；
【０１２８】
各R8は独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有しさらにF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニル、又は置換型フェニルであり；
【０１２９】
R9は、当該環内に=N-から選択された1〜3つのへテロ原子を含有し、且つR20から選択された0〜1つの置換基と、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有する6員複素芳香族単環部分であるか、或いはR9は、当該一方又は両方の環内に、キノリニル又はイソキノリニルを一例として含む=N-から選択された1〜3つのへテロ原子を含有する10員複素芳香族二環部分であり、各10員縮合環部分は、R18から選択された0〜1つの置換基と、F、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基とを有し、且つ原子価が許すR9上の任意の位置に結合点を有しており；
【０１３０】
各R10は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたシクロアルキル、R13から選択された1つの置換基と置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、フェニル、又は置換型フェニルであり；
【０１３１】
各R11は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル又はハロゲン化へテロシクロアルキルであり；
R12は-OR11、-SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11であり；
【０１３２】
R13は-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-CN、-CF3、-NO2、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、又は、任意には最大3つのハロ原子と置換され、さらに任意にはR12から選択された1つの置換基と置換されたフェニルであり；
R14は独立して、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル又は置換型へテロシクロアルキルであり；
【０１３３】
R15はH、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル又は置換型フェニルであり；
【０１３４】
各R16は独立して、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7、R9、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有しさらにF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニルであり；
【０１３５】
各R17は独立して、H、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、R7又はR9であり；
【０１３６】
各R18は独立して、H、F、Cl、Br、I、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-CN、-NO2、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11であるか、或いは、コア分子に直接的又は間接的に結合された結合手であり、但し、該9員縮合環部分内部のコア分子との前記結合手は唯1つであるものとし、さらに、原子価が許す場所に該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型へテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-NO2、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、又は-NR11S(O)2R11から選択された0〜1つの置換基を有するものとし、さらに、該縮合環部分はF、Cl、Br又はIから選択された0〜3つの置換基を有するものとし；
R19は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、フェニル、又は、R20から選択された1つの置換基を有しさらにF、Cl、Br又はIから独立して選択された0〜3つの置換基を有するフェニルであり；
【０１３７】
R20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、-OR11、-SR11、-NR11R11、-C(O)R11、-C(O)NR11R11、-CN、-NR11C(O)R11、-S(O)2NR11R11、-NR11S(O)2R11、-NO2、又は、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたアルキル、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたシクロアルキル、又は、F、Cl、Br、I又R13から独立して選択された1〜4つの置換基と置換されたヘテロシクロアルキルである
式Iの化合物、
【０１３８】
又はその製薬組成物、製薬上許容可能な塩、ラセミ混合物、又は純粋鏡像異性体が、アルツハイマーの認知及び注意の欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に付随する神経変性、初老期痴呆(軽度認知障害)、又は老人性痴呆症、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、気分障害、情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に付随する行動上及び認知上の問題、エイズ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レービー小体に付随する痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、心的外傷後ストレス障害、神経性過食症及び神経性拒食症を含む摂食調節不全、禁煙及び依存性薬物中止に付随する禁断症候群、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に伴う神経変性、又は疼痛に付随する症状のいずれか1つ又はこれらの組み合わせを治療するのに有用であることが判った。
【０１３９】
本発明はまた、活性化合物を含有する医薬組成物、及び、識別された疾患を治療する方法を含む。
別の観点において、本発明は、抗精神病薬(抗精神病剤とも呼ばれる)と共に式Iの化合物を投与することにより、統合失調症又は精神病の哺乳動物を治療する方法を含む。式Iの化合物及び抗精神病薬は、同時に又は別個のインターバルで投与することができる。同時に投与する場合には、式Iの化合物及び抗精神病薬を、単一の製薬組成物中に組み入れることができる。或いは、2つの別個の組成物、すなわち式Iの化合物を含有する一方の組成物と、抗精神病薬を含有する他方の組成物とを同時に投与することもできる。
【０１４０】
当業者によく知られた略語を使用する場合がある(例えばフェニルの「Ph」、メチルの「Me」、エチルの「Et」、時間の「h」又は「hr」、分の「min」及び室温の「rt」又は「RT」である)。
【０１４１】
全ての温度は摂氏である。
室温は15〜25℃の範囲である。
AChRはアセチルコリン受容体を意味する。
nAChRはニコチン性アセチルコリン受容体を意味する。
5HT3Rはセロトニン3型受容体を意味する。
【０１４２】
「初老期痴呆」と「軽度認知障害」とは同じ疾患状態を意味する。
α-btxはα-ブンガロトキシンを意味する。
FLIPRはMolecular Devices, Inc.によって市販されている装置であり、高処理量全細胞アッセイにおいて細胞蛍光を精密測定するように構成されているものである(Schroeder他、J. Biomolecular Screening, 1(2), 第75〜80頁、1996年)。
【０１４３】
TLCは薄層クロマトグラフィを意味する。
HPLCは、高圧液体クロマトグラフィを意味する。
MeOHは、メタノールを意味する。
EtOHは、エタノールを意味する。
IPAは、イソプロピルアルコールを意味する。
THFは、テトラヒドロフランを意味する。
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する。
DMFは、ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１４４】
EtOAcは、酢酸エチルを意味する。
TMSは、テトラメチルシランを意味する。
TEAは、トリエチルアミンを意味する。
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
Na2SO4は、硫酸ナトリウムを意味する。
K2CO3は、炭酸カリウムを意味する。
MgSO4は、硫酸マグネシウムを意味する。
Na2SO4、K2CO3又はMgSO4が乾燥剤として使用される場合、これは無水である。
MLAは、メチルリカコニチンを意味する。
エーテルは、ジエチルエーテルを意味する。
【０１４５】
HATUは、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
50%飽和型1:1 NaCl/NaHCO3は、1:1飽和型NaCl/NaHCO3の溶液を作成し、そして等容積の水を添加することにより形成された溶液を意味する。
ハロはハロゲンである。ハロゲンは、F、Cl、Br又はIである。
【０１４６】
炭化水素含有部分の炭素原子含量は、部分内の最小炭素原子数と最大炭素原子数とを示す接頭辞によって示される。すなわち、接頭辞Ci-jは、炭素原子数が整数「i」〜整数「j」である部分を示す。従って例えば、C1-6アルキルは、炭素原子数1〜6のアルキルを意味する。
【０１４７】
R7及びR9の定義に該当するヘテロアリール化合物の非包括的な例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピドリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、又はチエノピリジニルが挙げられる。上に挙げた非包括的な部分の全ての異性形が含まれ、例えばベンゾフラニルは、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-3-イル、1-ベンゾフラン-4-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、1-ベンゾフラン-7-イル、2-ベンゾフラン-1-イル、2-ベンゾフラン-2-イル、2-ベンゾフラン-3-イル、2-ベンゾフラン-4-イル、又は2-ベンゾフラン-5-イルを含む。R7及びR9の非包括的な例では、原子価が許す、R7及びR9のそれぞれの定義内で許容されるような置換が行われてよい。当業者であれば、これらの非包括的な例と、R7及びR9のそれぞれの定義とを比較することにより、許容される置換を同定することができる。
【０１４８】
ヘテロシクロアルキルの非包括的な例としては、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシンドロ、ジヒドロイミダゾロ、ピロリジノ、又はイソキサゾリニルが挙げられる。
コア分子はアザビシクロ-N(R1)-C(=X)-:
【化２４】
2005510523.tif 000026
である。
【０１４９】
コア分子との間接的な結合手は、コア分子に直接的に結合された二環式縮合環部分との結合手を含む。
【０１５０】
【化２５】
2005510523.tif 000027
の最もコンベンショナルに受け入れられる命名法の1つは、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドであるが、しかし当業者であれば、同じ化合物を、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドと命名することができる。これら2つの名称は本明細書において交換可能に使用される。さらに、N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミド及びN-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドは両方とも同じ化合物：
【化２６】
2005510523.tif 000028
である。
【０１５１】
本明細書中に記載されたアミンのうちのいくつかは、所望の窒素の官能化を保証するためにアミン保護基を使用するのを必要とする。合成スキーム内のどこに前記保護基を使用するべきかは、当業者には明らかである。アミノ保護基の一例としては、カルボベンジルオキシ(CBz)、及びtertブトキシカルボニル(BOC)などが挙げられる。その他の好適なアミノ保護基の例が当業者に知られており、これらはTheodora Greene及びPeter Wuts著、「Protective Groups in Organic synthesis」第3版に見出すことができる。
【０１５２】
哺乳動物はヒト及びその他の哺乳動物を意味する。
ブラインは飽和型塩化ナトリウム水溶液を意味する。
Equはモル当量を意味する。
IRは赤外分光法を意味する。
Lvは、Cl、OH又は混合無水物を含む、分子内部の離脱基を意味する。
Parrは、加圧下で反応を行うために使用されるジャーを販売する企業名である。
PSIは1平方インチ当たりのポンドを意味する。
NMRは、核(陽子)磁気共鳴分析法を意味し、化学シフトはTMSからのppm(δ)ダウンフィールドで報告される。
【０１５３】
MSは、m/e又は質量/電荷単位として表される質量分析を意味する。HRMSは、m/e又は質量/電荷単位として表される高解像度質量分析を意味する。M+H+は、親プラス水素原子の陽イオンを意味する。M-H-は、親マイナス水素原子の陰イオンを意味する。M+Na+は、親プラス・ナトリウム原子の陽イオンを意味する。M+K+は、親プラス・カリウム原子の陽イオンを意味する。EIは電子衝撃を意味する。ESIはエレクトロスプレーイオン化を意味する。CIは化学イオン化を意味する。FABは高速原子衝撃を意味する。
【０１５４】
本発明の化合物は製薬上許容可能な塩の形であってよい。「製薬上許容可能な塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む製薬上許容可能な非毒性塩基から調製された塩、並びに、無機酸及び有機酸から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第2鉄、第1鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などを含む。製薬上許容可能な有機非毒性塩基から誘導された塩は、第1級、第2級及び第3級アミン、置換型アミン(天然発生型の置換型アミンを含む)、環状アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びトリプロピルアミンなどを含む。無機酸から誘導された塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、及び亜リン酸などを含む。製薬上許容可能な有機非毒性酸から誘導された塩は、C1-6アルキルカルボン酸、ジ-カルボン酸、トリ-カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸及びクエン酸、並びに、アリール及びアルキルスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸などを含む。
【０１５５】
本明細書中に使用した「化合物の有効量」とは、非毒性であるがしかし所望の効果を発揮するのに十分な量の化合物を意味する。下記に指摘するように、正確な所要量は、患者の種、年齢及び全身状態、治療されている疾患の重症度、使用される特定の化合物及び投与形態などに応じて、患者間で変わることになる。従って、正確な「有効量」を特定するのは可能ではない。しかし、日常的な試験を用いれば、当業者によって適正な有効量を決定することができる。
【０１５６】
式Iの化合物は、アザビシクロ部分上に光学活性中心を有している。立体化学純度はできる限り高いことが望ましいが、絶対的な純度は必要とならない。本発明は種々の立体化学純度のラセミ混合物及び組成物を伴う。立体選択的合成を行い、且つ/又は反応生成物に適切な精製工程を施すことにより、実質的に光学的に純粋な材料を生成することが好ましい。光学的に純粋な材料を生成するのに好適な立体選択的合成手順は、ラセミ混合物を精製して光学的に純粋な画分にする手順と同様に、当業者によく知られている。
【０１５７】
治療に効果的な化合物の投与量、及び本発明の化合物及び/又は組成物で疾患状態を治療するための投与計画は、患者の年齢、体重、性別及び病状、疾患の重症度、投与経路及び投与頻度、採用される特定の化合物を含む種々のファクタに依存し、ひいては大幅に変動し得る。組成物は、式Iの治療上有効な量の化合物に加えて、よく知られたキャリヤ及び賦形剤を含有する。製薬組成物は、成人に対して約0.001〜100mg/kg/日の範囲、好ましくは成人に対して約0.1〜50mg/kg/日の範囲の活性成分を含有することができる。成人に対する一日の適切な活性成分総投与量は、約1〜1000mgである。この一日投与量は1日当たり1〜4回にわたって投与することができる。
【０１５８】
式Iの化合物に加えて、治療用途のための組成物は、1又は2種以上の非毒性の製薬上許容可能なキャリヤ材料又は賦形剤を含むこともできる。本明細書中の用語「キャリヤ」材料及び「賦形剤」は、それ自体は治療薬ではない任意の物質を意味し、この物質は、キャリヤ及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント、又は治療薬を患者に送達するためのビヒクルとして使用され、或いは、その取扱い性又は保存特性を改善するために、又は組成物の投与単位を形成して不連続的な物品、例えば経口投与に適したカプセル又は錠剤にするのを可能又は容易にするために添加される。賦形剤は例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、滑剤、不快な風味又は臭気をマスキング又は相殺するのに添加される物質、香味剤、色素、芳香剤、並びに、組成物の外観を改善するために添加される物質を含むことができる。許容可能な賦形剤は、ラクトース、スクロース、澱粉散剤、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/又はポリビニルアルコールを含み、好都合な投与のために錠剤化又はカプセル化される。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させる際に提供されるか、又は当業者に知られたその他の方法において提供されるような制御放出配合物を含有することができる。経口投与のために、製薬組成物は例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液又は液体の形を成していてよい。所望の場合には、組成物中に他の活性成分が含まれていてよい。
【０１５９】
上述のような経口投与に加えて、本発明の組成物は、任意の好適な経路によって、このような経路に適合された製薬組成物の形で、しかも所期の治療に有効な容量で投与することができる。組成物は例えば、非経口、例えば血管内、腹膜内、皮下、又は筋内で投与することができる。非経口投与の場合、塩水、デキストロース溶液、又は水を好適なキャリヤとして使用することができる。非経口投与のための配合物は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形を成していてよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用配合物中に使用するための前述のキャリヤ又は希釈剤のうちの1又は2種以上を有する滅菌粉末又は顆粒から調製することができる。これらの化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、EtOH、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び/又は種々の緩衝液中に溶解させることができる。その他のアジュバント及び投与形態が製薬分野において広範囲に良く知られている。
【０１６０】
セロトニン3型受容体(5HT3R)は、筋肉及びニューロンnAChR、グリシン受容体、及びγ-アミノ酪酸A型受容体を含む、リガンドゲート・イオンチャネル受容体から成る超科の一員である。この受容体超科のその他の員と同様に、5HT3Rはα7 nAChRとの高度な配列相同性を示すが、しかし機能的には、これら2つのリガンド・ゲート・イオン・チャネルは著しく異なっている。例えば、α7 nAChRは急速に不活性化され、カルシウムの透過率が高く、アセチルコリン及びニコチンによって活性化される。他方において、5HT3Rはゆっくりと不活性化され、カルシウム透過率が比較的低く、セロトニンによって活性化される。これらの試験は、α7 nAChRと5HT3Rとがある程度の相同性を有するが、しかしこれらの機能は極めて異なることを示唆する。実際、チャネルの薬理学的特性は著しく異なる。例えば、高度に選択的な5HT3Rアンタゴニストであるオンダンセトロン(Ondansetron)は、α7 nAChRにおいて僅かな活性しか有さない。その逆もまた真である。例えば、高度に選択的なα7 nAChRアゴニストであるGTS-21は、5HT3Rにおいて僅かな活性しか有さない。
【０１６１】
α7 nAChRは、α7サブユニットのホモ五量体によって形成されるリガンドゲートCa++チャネルである。従来の研究により、α-ブンガロトキシン(α-btx)がこのホモ五量体α7 nAChRサブタイプに選択的に結合し、また、α7 nAChRがα-btx及びメチルリカコニチン(MLA)の双方に対する高親和性結合部位を有することが確立された。α7 nAChRは、海馬、腹側被蓋部位、及び基底核から視床皮質部位までの上行コリン作動性突起において高レベルで発現される。α7 nAChRアゴニストは神経伝達物質の放出量を増大させ、そして認知、覚醒、注意、学習及び記憶を高める。
【０１６２】
ヒト及び動物の薬理研究から得られたデータによって、ニコチン性コリン作動性ニューロン経路が、注意、学習及び記憶を含む認知機能の多くの重要な様相をコントロールすることが確立されている(Levin, E.D., Psychopharmacology, 108;417-31, 1992; Levin, E.D.及びSimon B.B., psychopharmacology, 138:217-30, 1998)。例えば、ニコチンがヒトにおいて認知及び注意を高めることが良く知られている。α4β2及びα7 nAChRを活性化する化合物ABT-418は、アルツハイマー病及び注意欠陥障害の臨床試験において、認知及び注意を高める(Potter, A.他、Psychopharmacology(Berl)., 142(4):334-42, 1999年3月；Wilens, T.E.他、Am.J.Psychiatry, 156(12):1931-7, 1999年12月)。また、ニコチンと、選択的ではあるが弱いα7 nAChRアゴニストとが、齧歯動物及びヒト以外の霊長類における認知及び注意を高めることが明らかである。
【０１６３】
統合失調症は、種々の陽性及び陰性症状を生じさせる遺伝的及び非遺伝的な危険因子によって引き起こされる複雑な多因子疾患である。陽性症状は幻覚及び妄想を含み、陰性症状は、情緒、注意、認知及び情報処理の欠損を含む。この疾患における主要な病因として明らかになっている単一の生物学的要素はない。実際、統合失調症は、多くの低浸透度危険因子の組み合わせによって生じる症候群である。薬理学的な研究によって、統合失調症の顕在的な精神病的特徴(陽性症状)を治療するのに、ドーパミン受容体アンタゴニストが効果的であることが確立されている。「非定型」抗精神病薬であるクロザピン(Clozapine)が新規である。なぜならば、クロザピンはこの疾患の陽性症状、及び陰性症状のいくつかの双方を治療するのに効果的だからである。クロザピンの薬剤としての有用性は大きく制限される。なぜならば、これを連続的に使用すると、顆粒球減少症及び発作のリスクが増大するからである。統合失調症の陰性症状を治療する上で効果的な他の抗精神病薬はない。陰性症状の治療は重要である。なぜならば、認知機能の回復が、統合失調症患者の臨床的及び機能的転帰が成功したことの最良の予測指標であるからである(Green, M.F. Am J Psychiatry, 153:321-30, 1996)。その延長線上で考えると、このような障害を有する患者の精神的健康をより良好な状態に回復させるために、統合失調症の認知障害を治療するのにより良好な薬剤が必要であることは明らかである。
【０１６４】
統合失調症の認知欠陥の1つの様相は、知覚ゲートの聴覚事象関連潜在能力(P50)試験を使用することにより測定することができる。この試験の場合、海馬のニューロン活性の脳波記録(EEG)を用いて、一連の聴覚的「クリック」に対する患者の応答を測定する(Adler, L.E.他、Biol. Psychiatry, 46:8-18,1999)。正常な個体は第2のクリックよりも最初のクリックに対して大きな程度で応答する。一般に、統合失調症及び統合失調症型患者は、両方のクリックに対してほとんど同じように応答する(Cullum, C.M.他、Schizophr. Res., 13:131-41,1993)。これらのデータは、統合失調症患者が、重要でない情報を「フィルタにかける」か又は無視することができないことを反映している。知覚ゲートの欠陥は、この疾患の主要な病理学的特徴の1つと考えられる(Cadenhead, K.S.他、Am. J. Psychiatry, 157:55-9,2000)。多数の研究が示すところによれば、ニコチンが統合失調症の知覚欠陥を正常化する(Adler, L.E.他、Am J. Psychiatry, 150:1856-61,1993)。病理学的研究は、知覚ゲートに対するニコチンの効果がα7 nAChRを介してもたらされる(Adler, L.E.他、Schizophr. Bull, 24:189-202,1998)ことを示している。実際に、生化学的データは、統合失調症患者が有する、海馬内のα7 nAChRは50%少ないことを示しており、従ってこのことが、α7 nAChR機能性の部分的な損失に対する理論的根拠となる(Freedman, R.他、Biol. Psychiatry, 38:22-33, 1995)。興味深いことに、遺伝学的データは、α7 nAChR遺伝子のプロモーター領域内の多形が、統合失調症の知覚ゲート欠陥と密に関連することを示している(Freedman, R.他、Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; Myles-Worsley, M他、Am. J. Med. Genet, 88(5):544-50,1999)。現在まで、α7 nAChRのコーディング領域における突然変異は同定されていない。従って、統合失調症は、非統合失調症と同じα7 nAChRを発現させる。
【０１６５】
FLIPRにおける機能アッセイを利用して、選択的α7 nAChRアゴニストを見出すことができる(国際公開第00/73431号パンフレット参照)。FLIPRは、最大30分間にわたって1秒間に2回もの速さで、96又は384ウェルのプレートのそれぞれから、蛍光シグナルを読み取るように構成されている。このアッセイは、α7 nAChR及び5HT3Rの機能的薬理学的特性を正確に測定するのに用いることができる。このようなアッセイを行うためには、薬剤標的としてα7/5-HT3チャネルを使用してα7 nAChRの機能形を発現させた細胞系と、機能的5HT3Rを発現させた細胞系とを使用する。両事例において、リガンドゲート・イオンチャネルは、SH-EP1細胞中に発現された。両イオン・チャネルは、FLIPRアッセイにおいて堅牢なシグナルを生成することができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、α7 nAChRアゴニストであり、多種多様な疾患を治療するのに使用することができる。例えば本発明の化合物は、統合失調症又は精神病を治療するのに使用することができる。
【０１６７】
統合失調症は複数の様相を有する疾患である。目下利用可能な薬剤は、一般に統合失調症の陽性様相、例えば幻覚を制御することを目的とする。1薬剤、クロザピンは、統合失調症に付随するより広範囲の症状に狙いを定める。この薬剤は多くの副作用があり、従って多くの患者にとって好適ではない。従って、統合失調症に付随する認知欠陥及び注意欠陥を治療するための薬剤が必要である。同様に、統合失調症患者の家族に見出される分裂情動性障害又は類似の症状に付随する認知欠陥及び注意欠陥を治療するための薬剤が必要となる。
【０１６８】
精神病は、患者の現実認識における全体的な障害を特徴とする精神障害である。患者は幻覚及び妄想に苦しむことがあり、発話に一貫性がない場合がある。患者の行動は激越性であることがあり、患者の周りの人々にはしばしば理解不能である。従来、精神病という用語は、上記のより厳密な定義に合わない多くの状態に使用されてきた。例えば気分障害は精神病と呼ばれた。
【０１６９】
種々の抗精神病薬が存在する。コンベンショナルな抗精神病薬は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、及びトリフオペラジンを含む。これらの薬剤は全て、ドーパミン2受容体に対する親和性を有する。
【０１７０】
これらのコンベンショナルな抗精神病薬は、鎮静、体重増加、振戦、プロラクチンレベル上昇、アカシジア(静座不能)、ジストニア及び筋肉硬直を含むいくつかの副作用を有する。これらの薬剤は、遅発性ジスキネジアを引き起こすおそれもある。残念ながら約70%の統合失調症患者しか、コンベンショナルな抗精神病薬には応答しない。これらの患者に対しては非定型抗精神病薬が利用可能である。
【０１７１】
非定型抗精神病薬は一般に、精神病の陽性症状を緩和する一方で、コンベンショナルな抗精神病薬よりも高い程度まで精神病の陰性症状を改善することができる。これらの薬剤は、神経性認知欠陥を改善することができる。錐体外路(運動)副作用が非定型抗精神病薬で生じることはおそらくない。従ってこれらの非定型抗精神病薬が遅発性ジスキネジアを生じさせるリスクは低い。最後にこれらの非定型抗精神病薬は、プロラクチンの上昇を僅かにしか又は全く引き起こさない。残念ながらこれらの薬剤に副作用がないわけではない。これらの薬剤はそれぞれ異なる副作用をもたらすが、1つにまとめて考えると、これらの副作用は、顆粒球減少；発作のリスク増大、体重増加、眠気、目眩、頻脈、射精量減少及びQTcインターバルの軽度の延長を含む。
【０１７２】
統合失調症のような疾患の複数の症状を治療するための複合治療において、式Iの化合物と抗精神病薬とを同時に、又は別個のインターバルで投与することができる。同時投与の場合には、式Iの化合物と抗精神病薬とは単一の製薬組成物中、例えば複合治療用製薬組成物中に組み入れることができる。或いは、2つの別個の組成物、すなわち本発明の化合物を含有する一方の組成物と、抗精神病薬を含有する他方の組成物とを同時に投与することもできる。上に挙げた薬剤に加えて、抗精神病薬の例としては、ソラジン、メラリル、トリラホン、ナバン、ステラジン、ペルミチル、プロリクシン、リスパーダル、ジプレキサ、セロクエル、ゼルドックス、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジン、及びプロマジンが挙げられる。
【０１７３】
複合治療用製薬組成物は、治療上有効な量の上述の式Iの化合物と、治療上有効量の抗精神病薬とを含む。これらの組成物は、共通の賦形剤、希釈剤又はキャリヤと配合し、そして圧縮して錠剤にするか、或いは、好都合な経口投与のためにエリクシル剤又は溶液と配合するか、又は筋肉内経路又は静脈内経路で投与することができる。これらの化合物は、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与することができ、そして徐放性投与形などとして配合することができる。
【０１７４】
別個に投与する場合、式Iの化合物と抗精神病薬とを含有する治療上有効な量の組成物が異なるスケジュールで投与される。両者の投与の間隔が治療上有効なインターバルにある限り、一方を他方の前に投与することができる。治療上有効なインターバルは、(a)式Iの化合物又は(b)抗精神病薬のうちの一方がヒトに投与されるときに始まり、そして(a)及び(b)の組み合わせが統合失調症又は精神病の治療において有益な効果を発揮する限界で終わる時間である。式Iの化合物と抗精神病薬との投与方法は種々様々であってよい。従っていずれかの薬剤又は両方の薬剤を直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与することができる。
【０１７５】
上述のように、本発明の化合物はα7 nAChRアゴニストである。従って、本発明の別の観点として、本発明の化合物を使用することにより、アルツハイマーの認知及び注意の欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に付随する神経変性、初老期痴呆(軽度認知障害としても知られる)、又は老人性痴呆症を含む種々の疾患を治療することができる。
【０１７６】
アルツハイマー病は、認知欠陥及び注意欠陥を含む多数の様相を有する。現在、これらの欠陥は、コリンエステラーゼ阻害薬で治療される。これらの阻害薬はアセチルコリンの衰弱を遅らせ、これにより、コリン作動性神経系の活性を全体的に非特異的に高める。これらの薬剤は非特異性なので、種々の副作用を有する。従って、コリン作動性経路の一部を刺激し、これによりアルツハイマー病に付随する認識欠陥及び注意欠陥の改善を可能にし、しかもこの場合、コリン作動性経路の非特異的な刺激により副作用が引き起こされることのない薬剤が必要である。
【０１７７】
神経変性は、アルツハイマー病のような疾患に付随する共通の問題である。現存の薬剤はこの疾患の症状のいくつかを治療するが、この疾患の根底を成す病理をコントロールすることはない。従って、アルツハイマー病の進行を遅らせることのできる薬剤を提供することが望まれる。
【０１７８】
初老期痴呆(軽度認知障害)は、注意欠陥の問題というよりも記憶障害であって、その他の点では認知機能は損なわれていないものに関する。軽度認知障害は、これが患者の年齢の割には永続的且つ厄介な記憶損失の問題をはらむ点で、老人性痴呆症とは区別される。この疾患は最近になって確認されたこともあり、現在のところ軽度認知障害の治療に特異的に同定された医薬品はない。従って、軽度認知障害に付随する記憶の問題を治療するための薬剤が必要である。
【０１７９】
老人性痴呆症は単一の病状ではない。しかし、この病名で分類された状態は、認知欠陥及び注意欠陥を含む。一般に、これらの欠陥は治療されない。従って、老人性痴呆症に付随する認識欠陥及び注意欠陥を改善する薬剤が必要である。
【０１８０】
上述のように、本発明の化合物はα7 nAChRアゴニストである。従って、本発明の化合物で治療されるべきさらに別の疾患は、下記のもののうちのいずれか1つ又は2つ以上、又はこれらの組み合わせに付随する認知欠陥及び注意欠陥並びに神経変性を含む：注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、鬱病、不安症、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分障害、情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に付随する行動上及び認知上の問題、エイズ痴呆、ダウン症候群に付随する痴呆、レービー小体に付随する痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、神経性過食症及び神経性拒食症を含む摂食調節不全、禁煙及び依存性薬物中止に付随する禁断症候群、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経変性、又は疼痛に付随する症状。
【０１８１】
注意欠陥障害は一般に、乱用の可能性が多少あるアンフェタミン様分子であるメチルフェニデートで治療される。従って、注意欠陥障害を治療する一方で、目下使用されている薬剤よりも副作用が少ない薬剤を提供することが望まれる。
【０１８２】
ADHDとしても知られている注意欠陥多動障害は全米の小児の3〜5%が罹患する神経行動障害である。ADHDは、認知行為だけに関するか、又は仕事持続能力及び年齢に応じた抑制能力を妨害する点で、認知行為及び行動の両方に関する。ADHDにはいくつかのタイプが存在する：注意散漫が大部分であるサブタイプ、多動性-衝動性が大部分であるサブタイプ、及びこれらの組み合わせのサブタイプ。治療は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、又はペモリンのような医薬品を含むことができる。これらの医薬品は、衝撃性及び多動性を減少し、そして注意を増大するように作用する。目下のところADHDの「治療剤」は存在しない。この障害を持つ小児が成長してこの障害から脱することは稀である。従って適切な医薬品が必要である。
【０１８３】
鬱病は、通常数カ月から2年以上の種々の期間にわたる、悲哀、絶望、及び落胆を伴う種々の度合いの感情から成る気分障害である。複素環式抗鬱剤(HCA)は、現在最も広く使用されている抗鬱剤のクラスであるが、しかし特定のタイプの鬱病にはモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)が使用される。HCAの共通の副作用は、鎮静及び体重増加である。器質脳疾患の高齢の患者の場合、HCAの副作用は、発作及び行動上の症状を含むおそれもある。MAOIを使用することによる主な副作用は、食事及び薬剤の相互作用から生じる。従って副作用の少ない薬剤が有用となる。
【０１８４】
不安障害(顕著な不安又は恐怖による回避)を伴う障害は、精神疾患の治療において、未だ対応がとられていない医学分野の確立が必要であることを示す。。不安の種々の疾患形に関しては、Diagnostic & Statistical manual of Mental disorders, IV (1994)第393〜394頁を参照されたい。
【０１８５】
全般性不安障害(GAD)は、心配する理由もないのに人が家族、健康又は仕事のような物事について心配するとき、及び心配せずにはいられないときに発生する。米国の人口の約3〜4%が、一年間にGADに罹患する。GADは最も多くの場合、小児期又は青春期に人々を襲うが、しかし、成人期に始まることもある。この障害は、男性よりも女性の方が罹り易い。目下のところ、治療は、認知-行動療法、リラクゼーション療法、及び筋肉緊張をコントロールするためのバイオフィードバック、及び、医薬品、例えばベンゾジアゼピン、イミプラミン及びブスピロンを伴う。しかしこれらの薬剤は全て副作用を引き起こし易い。従って、副作用の少ない、症状に対処するための薬剤が必要となる。
【０１８６】
不安はまた、心的外傷後ストレス障害(PTSD)を含む。PTSDは、患者を直接的に襲った衝撃的な事象、又は患者が目撃した衝撃的な事象の記憶により引き起こされる不安の一形態である。この障害は一般に、性的暴力、身体的暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、飛行機墜落事故、人質状態、死の収容所を含む衝撃的な事象からの生存者を襲う。この苦痛は、飛行機事故又は大量銃撃現場の救助隊員又は、悲惨な事故の目撃者、又は愛するものを突然失った人を襲うこともある。PTSDの治療は認知-行動療法、集団心理療法、及び医薬品、例えばクロナゼパム、ロラゼパム及び選択的セロトニン再取込み阻害剤、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム及びフルボキサミンを含む。これらの医薬品は、不安並びに抑鬱のコントロールを助ける。種々の形の暴露療法(例えば情動洪水法及び系統的脱感作法)が全てPTSD患者に対して使用されている。PTSDの暴露治療は、心的外傷の処理を容易にする目的で、コントロールされた条件下で心的外傷の回想を繰り返すことを伴う。従って、心的外傷後ストレス障害を治療するためのより良好な薬剤が必要となる。
【０１８７】
気分障害及び情動障害は、単極性鬱病及び双極性気分障害を含む疾患から成る大きな群に入る。これらの疾患は3つの主要なクラスの化合物で治療される。第1の群は、複素環式抗鬱剤(HCA)である。この群は、良く知られた三環系抗鬱剤を含む。気分障害を治療するために使用される第2の化合物群は、特定のタイプの疾患に使用されるモノアミン酸化酵素阻害薬である。第3の薬剤はリチウムである。HCAの共通の副作用は、鎮静及び体重増加である。器質脳疾患の高齢の患者の場合、HCAの副作用は、発作及び行動上の症状を含むおそれもある。MAOIを使用することによる主な副作用は、食事及び薬剤の相互作用から生じる。リチウムの使用から生じる良性副作用の一例としては、体重増加、吐き気、下痢、多尿、多渇及び振戦が挙げられる。毒性副作用は、頑固な頭痛、精神錯乱を含むことがあり、発作及び心不整脈に達することがある。従って、副作用が少ない、又は食物又は他の薬剤との相互作用が少ない薬剤が有用となる。
【０１８８】
境界性人格障害は、双極性障害ほどは知られていないが、一般的な障害である。境界性人格障害患者は、情緒の調節の障害に苦しむ。特定の症状、例えば抑鬱又は思考の歪曲を治療するのに薬剤が使用される。
【０１８９】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)の感染から生じる。このウィルスは、免疫系、神経系、及びその他の系の適正な機能を損なう。HIV感染は、その他の問題、例えばエイズ痴呆としても知られる思考困難を引き起こすおそれがある。従って、エイズ患者の錯乱及び精神の衰弱を軽減するための薬剤が必要である。
【０１９０】
ルー・ゲーリック病としても知られる筋萎縮性側索硬化症は、運動ニューロン疾患として知られるクラスの障害に属する。この場合、脳内の特定の神経細胞及び脊髄が徐々に変性し、随意運動のコントロールに不都合な影響を与える。目下のところ、患者はこれらの症状のうちのいくつかの治療を受けることができ、リルゾールが患者を延命させることが判ってはいるものの、筋萎縮性側索硬化症の治療薬はない。従って、この疾患を治療するための薬剤が必要である。
【０１９１】
外傷性脳損傷は、頭部への突然の暴行によって脳が損傷されたときに発生する。外傷性脳腫瘍の症状は、錯乱及びその他の認知上の問題を含む。従って、錯乱及びその他の認知上の問題の症状に対処するための必要がある。
【０１９２】
脳腫瘍は、頭蓋内部に見出される組織の異常な成長である。脳腫瘍の症状は、行動上及び認知上の問題を含む。腫瘍を治療するために、外科的手術、放射線治療及び化学療法が使用されるが、しかし、関連症状に対処するにはその他の薬剤が必要である。従って、行動上及び認知上の問題の症状に対処する必要がある。
【０１９３】
ダウン症候群患者は、細胞の全て又は少なくともいくつかに、21番目の染色体の余分な重大部分を有する。ダウン症候群の成人は、アルツハイマー型痴呆のリスクがあることが知られている。目下、ダウン症候群の治療は実証されていない。従って、ダウン症候群に付随する痴呆に対処する必要がある。
【０１９４】
脳の或る特定の部位内のニューロンの変性が遺伝子にプログラミングされていることにより、ハンチントン病が生じる。ハンチントン病の早期症状は気分変動、又は新しい物事の学習困難、又は事実の記憶困難を含む。ハンチントン病の症状を治療するのに使用される大抵の薬剤は、疲労、情動不安又は興奮性亢進のような副作用を有する。目下のところ、ハンチントン病の進行を停止又は逆転する治療はない。従って副作用が少ない、症状に対処するための薬剤が必要である。
【０１９５】
レービー小体に付随する痴呆は、脳内の或る特定部位に見出されるレービー小体として知られる異常な構造を伴う神経変性障害である。レービー小体に付随する痴呆の症状の一例としては、偶発的な譫妄を伴う.変動する認知障害が挙げられる。目下のところ、治療はパーキンソン病様症状及び精神科的症状への取り組みに関する。しかし、振戦又は筋肉運動の損失をコントロールするための医薬品は、レービー小体に付随する痴呆の根底を成す疾患を実際に際立たせることがある。レービー小体に付随する痴呆を治療するための薬剤が必要である。
【０１９６】
パーキンソン病は、振戦、運動低下及び筋固縮を特徴とする神経障害である。目下のところ、疾患の進行を停止するための治療法はない。従って、パーキンソン病に対処するための薬剤が必要である。
【０１９７】
遅発性ジスキネジアは、コンベンショナルな抗精神病薬の使用に関連する。この疾患は、唇及び舌がすぼむこと、及び/又は腕又は脚がねじ曲がることによって最も多く顕在化される不随意運動を特徴とする。遅発性ジスキネジアの発生率は、コンベンショナルな抗精神病薬を摂取する患者中、薬物暴露1年当たり約5%である。この疾患の患者の約2%において、遅発性ジスキネジアは著しく外観を損なう。目下のところ、遅発性ジスキネジアの一般化された治療はない。さらに、影響をもたらす薬剤を除去するという選択肢は、その根底の疾患の問題があるので、常に採られるわけではない。従って、遅発性ジスキネジアの症状に対処するための薬剤が必要となる。
【０１９８】
ピック病は、社会的技能の徐進行性低下、及び人格の変化から生じ、その結果として生じる症状は、知性、記憶及び言語の障害である。共通の症状は、記憶損失、自然さの欠如、思考又は集中の困難、及び、言語障害を含む。目下のところピック病の特異的な治療法又は治療剤はないが、しかし、コリン作動性抗鬱剤及びセロトニン促進性抗鬱剤で治療できる症状がいくつかある。加えて、抗精神病薬は、幻覚又は妄想を経験するFTD患者の症状を軽減することができる。従って、社会的技能の進行性低下及び人格の変化を治療し、且つ、副作用の少ない症状に対処するための薬剤が必要である。
【０１９９】
神経性過食症及び神経性拒食症を含む、摂食障害に付随する摂食調節不全は、神経生理学的経路に関与する。神経性拒食症は、プログラムに参加せず、参加してもその後残らないので、治療は難しい。目下のところ重症神経性拒食症の患者に対する効果的な治療法はない。認知行動療法が、神経性過食症患者を助けているが、しかし応答率は約50%にすぎず、現行の治療は、情緒調節に好適には対処していない。従って、摂食調節不全の疾患の根底にある神経生理学的な問題に対処するための薬剤が必要である。
【０２００】
タバコの喫煙は、長い間主要な公衆衛生問題として認識されている。しかし、健康被害に対して一般の認識があるにもかかわらず、喫煙の習慣は極めて根強く残っており、これを絶つのは難しい。多くの治療法が利用可能ではあるが、まだ喫煙は続けられている。ニコチンを経皮的に又はチューインガムをベースとして投与することが一般的な治療である。しかし、ニコチンは体内で多数の作用を有しているので、多くの副作用を有するおそれがある。タバコ消費を低減又は排除する上で喫煙者を助ける好都合で比較的簡単な方法が長い間必要とされ、要望されているのが明らかである。ニコチン性受容体の或る特定のものだけを選択的に刺激することができる薬剤があれば、これは禁煙プログラムに有用となるはずである。
【０２０１】
禁煙プログラムは、選択された薬剤の経口投与を伴う。この薬剤は錠剤形であってよい。しかし、一日の間に一連の増分投与量を投与することにより、起きている時間にわたって一日投与量を投与することが好ましい。このような好ましい投与法は、薬剤が分散されている、ゆっくりと溶解する甘味入り錠剤、トローチ剤、又はチューインガムである。ニコチン中毒を治療する別の薬剤はザイバン(Zyban)である。この薬剤は、ガムやパッチのようなニコチン代替薬ではない。むしろこの薬剤は脳の別の部位に作用し、その効果は、ニコチンを渇望すること、又はやめようとしているタバコの使用に考えを巡らすのをコントロールするのを助けることである。ザイバンはさほど効果的でなく、禁煙を望む喫煙者を助ける効果的な薬剤が必要である。これらの薬剤は皮膚パッチの使用を通して経皮投与することができる。或る事例において、これらの薬剤は、特に徐放性配合物が使用される場合に、皮下注射により投与することができる。
【０２０２】
薬物使用及び薬物依存は複雑な現象であり、これを単一の定義の中に包含することはできない。種々異なる薬物が異なる効果、ひいては異なるタイプの依存性を有している。薬物依存は、2つの基本的な原因、すなわち耐性及び身体的依存を有する。耐性は、効果を得るのに使用者が服用しなければならない用量が最初は低く、その後徐々に高くなる場合に存在する。身体的依存は、薬物に対する生理的適応状態を発生させた場合に存在し、薬物をもはや摂取しないと離脱(禁断)症候群が生じる。禁断症候群は、薬物を中止したとき、又はアンタゴニストが細胞受容体上の結合部位から薬物を押し退け、これによりその効果を相殺したときに発生することがある。薬物依存は身体的依存を常に必要とするわけではない。
【０２０３】
加えて、薬物依存は心理的依存、すなわち、薬物摂取時の快感又は満足感をしばしば伴う。これらの感覚により、使用者は薬物経験を繰り返すか又は薬物が奪われる不快を回避するようになる。強度の身体的依存をもたらす薬物、例えばニコチン、ヘロイン及びアルコールはしばしば乱用され、依存のパターンを絶つのは難しい。依存をもたらす薬物はCNSに作用し、一般に不安及び緊張を低減し、高揚感、多幸感、又はその他の愉快な気分の変化をもたらし、精神的及び物理的な能力が高まる感覚を使用者に提供し；又は知覚を愉快に変化させる。共通に乱用される薬物の中では、エチルアルコール、オピオイド、抗不安薬、睡眠薬、大麻(マリファナ)、コカイン、アンフェタミン、及び幻覚剤が乱用される。薬物中毒患者の現行の治療はしばしば、行動治療及び医薬品の組み合わせを伴う。メダトン又はLAAM(レボ-アルファ-アセチル-メタドール)のような医薬品は、麻薬中毒と関連する禁断症状、及び、薬物への渇望を抑制する上で効果的であり、違法薬物使用を低減し、そして患者が治療を受け続けるチャンスを大きくする。麻薬中毒の禁断症状に対する主要な医学的補助方法は、より軽度の禁断症状をもたらす類似の薬剤に患者を切り換え、そして徐々に代替医薬品を減らすことである。最も頻繁に使用される薬剤はメタドンであり、一日に一回経口投与される。患者への投与は、より重症の禁断兆候を防止する最低用量で開始され、次いで、用量は徐々に低減される。禁断症状のためにも、鎮静剤から成る代替医薬品を使用することもできる。患者は長時間作用性の鎮静剤、例えばジアゼパム又はフェノバルビタールに切り換えることができ、次いでこれらのジアゼパム又はフェノバルビタールは徐々に低減される。
【０２０４】
ジル・ド・ラ・ツレット症候群は、遺伝性神経疾患である。この疾患は、チックと呼ばれるコントロール不能の声音、及び不随意運動を特徴とする。これらの症状は一般に18歳未満に顕在化する。この運動障害は単純なチックで始まり、これらのチックは呼吸チック及び声チックを含む多重複合チックに進行する。声チックは唸りノイズ又は叫びノイズとして始まり、強迫的な発声に発展する。汚言(不随意的なスカトロジックな発言)が患者の50%に発生する。重症のチック及び汚言症は、身体的且つ社会的に障害をもたらすおそれがある。チックは、ミオクローヌスよりも複雑であるが、しかし、舞踏病性運動よりもなだらかではない。これらから、チックは区別しなければならない。患者は数秒間又は数分間チックを随意的に抑制することがある。
【０２０５】
目下、単純なチックはしばしばベンゾジアゼピンで治療される。単純チック及び複合チックに対しては、クロニジンを使用することができる。クロニジンは長期間使用しても、遅発性ジスキネジアを引き起こさず；クロニジンの制限的な不都合な影響は低血圧である。より重症の場合には、ハロペリドールのような抗精神病薬が必要とされるが、しかし発音障害、パーキンソン症候群、アカシジア、及び遅発性ジスキネジアという副作用があるために、このような抗精神病薬は使用が制限される場合がある。この症候群を治療する安全で効果的な方法が必要である。
【０２０６】
加齢性黄斑変性(AMD)は、眼の一般的な黄斑疾患である。黄斑は、読字及び運転を含む「正統な」活動に求められる先鋭な中心視を助ける、網膜内の小さな部位である。AMD患者ははっきりした中心視野を失う。AMDは2つの形：湿性及び乾性の形をとる。乾性AMDの場合、網膜内の光感知細胞がゆっくりと崩壊する。目下のところ、乾性AMDに対する治療薬はない。湿性AMDの場合、乾性AMDが悪化するのに伴って網膜の下方に成長する新しい脆弱な欠陥が血液及び流体とをしばしば漏らし、これにより網膜が直ちに損傷して、急速に中心視野が失われる。レーザー手術が湿性AMDの幾つかの事例を治療することができる。従って、AMDに対処するための薬剤が必要である。
【０２０７】
緑内障は、眼圧の増加から生じる疾患群の中に入る。眼圧の増加は視神経円板の病理変化を引き起こし、視界に悪影響を与える。緑内障を治療するための医薬品は、眼に入る流体量を減らすか、又は眼からの流体の排出量を増やし、これにより、眼圧を低下させる。しかし、現存の薬剤は、所定の時間が経過すると作用しなくなる、又は副作用を引き起こすといった欠点を有するので、眼科医は、他の薬剤を処方するか、又は使用中の薬剤の処方を変更しなければならない。緑内障に顕在化する問題を治療する安全で効果的な治療法が必要である。
【０２０８】
緑内障の虚血期間が、興奮毒性アミノ酸の放出を引き起こし、一酸化窒素シンターゼの誘導形を刺激し、これにより神経変性を招く。アルファ7ニコチン性アゴニストは、抑制性アミノ酸、例えば興奮性亢進を鈍らせるGABAの放出を刺激することができる。アルファ7ニコチン性アゴニストはニューロン細胞体に対して直接的な神経保護作用をもたらす。従ってアルファ7ニコチン性アゴニストは、緑内障の神経保護力を有する。
【０２０９】
疼痛患者はしばしば、疼痛に苦しみ、その結果として不眠及び悲しみに陥るという、「恐るべき三つ組」と呼ばれるものを持つ。これらの全ては患者及び患者の家族には堪え難い。疼痛はそれ自体、種々の形で顕在化することができる。これらの形の一例としては、全ての重度の頭痛、背痛、神経性疼痛、並びにその他の病気、例えば関節炎、及び癌の存在から生じる疼痛、又はその放射線治療による疼痛が挙げられる。疼痛は慢性(数カ月又は数年にわたる永続的な疼痛)又は急性(損傷したことが考えられ、治療の必要性があることを人に知らせるための一時的な即時の疼痛）であり得る。疼痛患者は個々の治療には応答しにくく、成功度にはばらつきがある。疼痛を治療する安全な効果的な方法が必要である。
【０２１０】
最後に、本発明の化合物は、定型及び非定型の抗精神病薬(抗精神病剤とも呼ばれる)による複合治療で使用することができる。本発明の範囲に入る全ての化合物は、互いに組み合わせた状態で有用であり、また互いに組み合わせて使用することにより、製薬組成物を調製することもできる。このような複合治療は、抗精神病薬の有効投与量を少なくし、これにより抗精神病薬の副作用を低減する。本発明の実施において使用され得る幾つかの定型抗精神病薬は、ハルドールを含む。幾つかの非定型抗精神病薬は、ジプラジドン、オランザピン、レスペリドン及びケチアピンを含む。
【０２１１】
式Iの化合物はスキーム1に示すように調製することができる。このクラスの化合物の調製における主要工程は、アザ二環式部分を、必須酸塩化物(Lv=Cl)、混合無水物(例えばLv=ジフェニルホスホリル、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニル、又は一般式O-C(O)-RLv (RLvはフェニル又はt-ブチルを含む)のアシルオキシ)又はカルボン酸(Lv=OH)と、活性化試薬の存在においてカップリングすることである。好適な活性化試薬は当業者に良く知られており、例えばKiso, Y., Yajima, H. 「Peptides」第39〜91頁、San Diego, CA, Academic Press, (1955)を参照されたい。これらの好適な活性化試薬の一例としては、カルボジイミド、ホスホニウム塩及びウラニウム塩(例えばHATU)が挙げられる。
【０２１２】
スキーム1
アザビシクロ-NH2 + Lv-C(=O)-W0  →  アザビシクロ-N(H)-C(=O)-W0
上記式中W0は：
【化２７】
2005510523.tif 000029
である。
【０２１３】
一般に、この酸はHATUを使用して活性化されるか、或いは、DPPAを使用することによりアシルアジ化物に変換される。適切なアミン塩は、過剰のDIEAの存在において、適切な無水物又はアシルアジ化物の溶液に添加され、これにより所期の最終化合物を提供する。幾つかの事例において、エステル(LvはOMe又はOEtである)は還流メタノール又はエタノール中で、遊離塩基を有するアミンと直接的に反応させ、これにより式Iの化合物を提供することができる。
【０２１４】
中間体Lv-C(=O)-W0は当業者に知られており、或いは、重大な変更を加えることなしに周知の手順を用いて、得ることができる。例えば、1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボン酸の調製が知られている。例えば、Justus Liebigs Ann. Chem. 1873, 168, 99を参照されたい。適切な5,7-2基置換型ベンゾジオキサン中間体で開始して、中間カルボン酸を得ることができ、この場合R3はH以外である。このような手順は当業者に知られている。
【０２１５】
当業者には明らかなように、必須カルボン酸は、文献に記載された手順を介した合成によって、又はこれらの手順に僅かに変更を加えることにより得ることができる。例えば、WがNであり且つY及びZがOである式Iの化合物は下記のように得ることができる：
【化２８】
2005510523.tif 000030
酸Aは、エチル4,5-ジヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(Z. Naturefirsch, 34b, 1729-1736,1979)から調製することができる。1,2-ジブロモエタンによるアルキル化によりBが提供される。水性NaOHでBを鹸化することにより、必須カルボン酸Aが提供されることになる。結果として得られた酸は、本明細書中に記載された条件を用いて、アザビシクロとカップリングされる。
【０２１６】
Taniguchi, Eiji他、Biosci, Biotech. Biochem. 56(4),630-635, 1992に記載されているように、WがCHであり且つZ及びYがそれぞれOである場合、R4又はR6のために置換基を導入することができる。さらに、Henning, R.;Lattrell, R.;Gerhards, H.J.;Leven, M.;J. Med. Chem.;30;5;1987;814-819を参照されたい。このことを、エチル4,5-ジヒドロキシピリジン-2-カルボキシレートで開始して、WがNである最終化合物を形成するのに適用し、鹸化可能なエステル中間体を得、次いで適切なアザビシクロ前駆体とカップリングすることにより、所期の化合物、例えば：
【化２９】
2005510523.tif 000031
を提供することもできる。
【０２１７】
さらに、WがNである場合、一方のR4がCRZに対する結合手であるか、或いは一方のR6がCRYに対する結合手である化合物を、WがCHである場合に関して本明細書で説明した方法をこれに重大な変更を加えることなしに用いて、得ることができる。さらに、少なくとも一方のR4及び/又は少なくとも一方のR6がH以外であり且つ結合手でない場合、WがCHである場合に関して本明細書で説明した方法を用いて、化合物を得ることができる。
【０２１８】
WがNであり、Z又はYの一方だけがOであり、R3がH以外であり、そしてのR4又はR6の一方だけが結合手である化合物は、WがCHである場合の手順を用いて、本明細書中に記載されているように得ることができる。例えば、実施例17に概要を述べた手順を用いて、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ビニルピリジン-3-オールを(8-クロロ-2-メチル-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノールに変換することもできる。アルコールを酸化して相応のカルボン酸にし、このカルボン酸を次いで所期のアザビシクロ前駆体、例えば3(R)-アミノキヌクリジンとカップリングし、これにより：
【化３０】
2005510523.tif 000032
を提供することができる。
【０２１９】
同様に、(8-クロロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノールを酸化して、8-クロロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸を提供し、これを次いで所期のアザビシクロ前駆体、例えば3(R)-アミノキヌクリジンとカップリングし、これにより：
【化３１】
2005510523.tif 000033
を提供する。
【０２２０】
当業者には明らかなように、無置換型3-アミノキヌクリジン(R2は存在しない)の反応に関して記載された方法は、置換型化合物(R2が存在する)にも同様に適用することができる。或る特定の6-置換型-[2.2.2]-3-アミン(アザビシクロI)が当業者に知られている。R2がキヌクリジンのC-6にあり、且つH以外である化合物の調製に関しては、Acta Pol. Pharm.1981, 179に記載されている。或る特定の2-置換型-[2.2.2]-3-アミン(アザビシクロI)が当業者に知られている。R2がキヌクリジンのC-2にあり、且つH以外である化合物の調製に関しては、J. Med. Chem. 1975, 18, 587に記載されている。
【０２２１】
或いは、R2が存在するアザビシクロIのためのアミン前駆体を得ることができる方法もいくつかある。下記スキームは、R2がキヌクリジンのC-6にある化合物に関するものであるが、当業者には明らかなように、C-2で置換されたキヌクリジンも得ることができる。置換型-[2.2.2]-3-アミンは、当業者に知られた方法によって、相応の置換型-3-キヌクリジノンのオキシム又はイミンを還元することにより調製することができる(J. Labelled Compds. Radiopharm. 1995, 53; J. Med. Chem. 1998, 988; Synth. Commun. 1992, 1895; Synth. Commun. 1996, 2009参照)。
【０２２２】
或いは、置換型-[2.2.2]-3-アミンは、Mitsunobu反応に続いてSynth. commun. 1995, 1895に記載されているような脱保護を行うことにより、置換型-3-ヒドロキシキヌクリジンから調製することもできる。或いは、置換型-[2.2.2]-3-アミンは、置換型-3-ヒドロキシキヌクリジンを相応のメシレート又はトシレートに変換し、続いて、アジ化ナトリウムと置換し、そしてJ. Med. Chem. 1975, 587に記載されているように還元することにより調製することもできる。
【化３２】
2005510523.tif 000034
【０２２３】
R2が置換型アルキル又はシクロアルキルである2-置換型-3-キヌクリジノンは、周知の手順によって調製することができる(Tett. Lett. 1972, 1015; J. Am. Chem. Soc. 1994, 1278; J. Am. Chem. Soc. 1989, 4548; Tetrahedron, 2000,1139)。R2がアリールである2-置換型-3-キヌクリジノンは、J.Am.Che.Soc.1999, 1473及びJ.Am.Chem.Soc.2000, 1360に記載されているように、パラジウムを触媒とするアリール化によって調製することができる。6-置換型-3-キヌクリジノンは、周知の手順によって調製することができる(J. Gen. Chem. Russia 1963, 3791, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 409, J. Org. Chem. 2000, 3982参照)。
【０２２４】
当業者には明らかなように、無置換型3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(R2は存在しない)の反応に関して記載された方法は、置換型化合物(R2が存在する)に同様に適用することができる。アザビシクロがアザビシクロIIである場合、R2が存在する化合物は、下記に示すような、Tetrahedron(1997), 53, 第11121頁に記載されている手順を用いて、適切に置換されたニトロアルコールから調製することができる。ニトロアルコールの合成法は、当業者に良く知られている(J. Am. Chem. Soc.(1947),69,第2608頁参照)。下記スキームは、本明細書中に詳細に説明するビス(ヒドロパラ-トルエンスルホネート)塩としてのexo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成の変更形であり、これらのアミン前駆体をいかにして得るかを示す。所期の塩は、標準的な手順を用いて生成することができる。
【化３３】
2005510523.tif 000035
【０２２５】
R2がC-6に存在するアザビシクロIIの化合物は、本明細書中に詳細に説明する、ビス(ヒドロパラ-トルエンスルホネート)塩としてのexo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成において記載された中間体に変更を加えることにより調製することもできる。例えばTetrahedron(1997), 55, p13899に記載されている手順を用いて、中間体6を酸化してアルデヒドにし、有機金属試薬で処理し、これにより中間体20を提供することができる。中間体20は、ビス(ヒドロパラ-トルエンスルホネート)塩としてのexo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成に関して記載された方法を用いて、アミンに変換することができる。アミンが得られたら、標準的な手順を用いて所期の塩を形成することができる。
【化３４】
2005510523.tif 000036
【０２２６】
使用されたスキームは、exo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを生成するためのものである。しかし、論議された変更形はendo異性体を生成するのに適用することもできる。
【０２２７】
好ましくは、アザビシクロIII及びアザビシクロIVの場合、酸は、溶剤としてCH2Cl2又はCHCl3を有するTEAの存在において、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)塩化ホスフィンによる処理により、混合無水物に変換される。結果として生じた無水物溶液を、薄めずに又は溶剤としてDMF又は水性DMFを使用して添加された1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンと直接的に反応させる。幾つかの事例において、エステル(LvはOMe又はOEtである)を、還流メタノール又はエタノール中でアミンと直接的に反応させて、これにより式Iの化合物を提供することができる。
【０２２８】
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト)-5-アミン及び6-アミン：
【化３５】
2005510523.tif 000037
上記式中Lvは-CH2Ph、-CH(Me)Ph、-OH、-OMe、又は-OCH2Phであってよい。
【０２２９】
アザビシクロIII及びアザビシクロIVのためのそれぞれのアミン前駆体は、当業者に知られた方法によって、相応のN-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタノンのオキシム又はイミンを還元することにより調製することができる(J. Labelled Compds. Radiopharm. 53-60(1995), J. Med. Chem. 988-995 (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015(1996)参照)。オキシムは、塩基の存在において、N-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンをヒドロキシルアミンヒドロクロリドで処理することにより調製することができる。イミンは、脱水条件下で、N-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンを第1級アミンで処理することにより、調製することができる。N-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンは、周知の手順によって調製することができる(Tet. Lett. 1419-1422(1999), J.Med.Chem.2184-2191(1992), J.Med.Chem. 706-720(2000), J.Org.Chem., 4602-4616(1995))。
【０２３０】
exo-及びendo-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンは、Lewin,A.H.他、J.Med.Chem., 988-995(1998)に論議されているような一般手順に従って、1-アザ二環式[3.2.1]オクタン-3-オン(Thill, B.P., Aaron, H.S., J.Org.Chem., 4376-4380(1968))から調製することができる。
【化３６】
2005510523.tif 000038
【０２３１】
当業者に明らかなように、無置換型1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン、又は、1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-アミン(R2は存在しない)の反応は、置換型化合物(R2が存在する)に同様に適用可能である。R2置換基は、標準的なアルキル化化学反応によって、当業者に良く知られているように導入することができる。1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン又は1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オンをヒンダード塩基、例えばLDA(リチウムジイソプロピルアミド)に、0℃〜-78℃で、溶剤、例えばTHF又はエーテル中に暴露し、続いて、約0℃からrtまで温めておいた後、アルキル化剤(R2Lv, Lv=Cl,Br,I,OTsなど)を添加し、これに続いて水性仕上げを施すことにより、異性体の混合物として所期の化合物が提供される。クロマトグラフィ分離(フラッシュ、HPLC又はキラルHPLC)によって、所期の精製アルキル化ケトンが提供される。その後、オキシムの形成及びこれに続く還元により、所期の立体異性体が提供されることになる。
【０２３２】
チオエステルを、本明細書に記載されたアミノアザビシクロ部分と直接的に置換することにより、必須チオエステルからチオアミドを調製することができる。チオエステルは、J.Organometallic Chem., 95-98(1987)において記載されたように調製することができる。当業者ならばすぐに判るように、これらの化合物は試薬、例えばLawesson試薬(Lawesson他、Bull. Soc. Chim. Belg., 229(1978))(スキーム2)又はP4S10(Chem. Rev., 45(1961))で直接的に処理することにより、本明細書全体にわたって例示されたアミドから直接的に調製することもできる。
【０２３３】
N-(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミンジヒドロクロリドの調製：
2-メチレン-3-キヌクリジノンジヒドレートヒドロクロリド(27.18g, 0.1296モル, 1eq)とK2CO3(86.0g, 0.6213モル、4.8eq)との混合物を、130mLの水及び250mLのCH2Cl2中に溶解し、強力に撹拌する。3日後、これらの層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出する。これらの複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮することにより、17.8g(100%)の2-メチレンキヌクリジン-3-オンを黄色の油として提供する。C8H11NO m/zのMS(ESI)は138.1(M+)。
【０２３４】
2-メチレンキヌクリジン-3-オン(17.8g, 0.1296mol, 1 eq)をParr水素化用瓶内の40mL MeOH中に溶解する。10% Pd/CのTHFスラリー(0.57g)を添加する。混合物を45psiで45分間にわたって水素化し、必要に応じて再装入する。混合物をセライトのパッドを通して濾過する。セライトを過剰なMeOHで洗浄する。溶液を濃縮して固形物及び黄色の油を提供する。混合物をエーテル中に取り込み、濾過し、そして濃縮し、これにより16.2%(90%)の2-メチルキヌクリジン-3-オンを提供する。C8H13NO m/zのMS(ESI)は140.2(M+)。
【０２３５】
2-メチルキヌクリジン-3-オン(39.59g, 0.2844mol, 1eq)とヒドロキシルアミンヒドロクロリド(20.0g, 0.2878mol, 1.01eq)とを170mLの無水EtOH中に溶解する。この混合物を、透明な溶液が生じるまで(約20分間)還流下で加熱し、その後すぐに白色沈澱物を形成する。この反応物を冷却し、一晩静止させておく。この混合物を氷浴内で冷却し、固形物を濾過して乾燥させ(ハウス真空)、これにより、46.4gの(3E/Z)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンオキシムヒドロクロリドを提供する。さらに、2.4gの第2産出物を得る。全収量は48.8g(90%)である。2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンオキシムヒドロクロリドは、オキシム異性体の4:1混合物である。C8H14N2O m/zのMS(ESI)は154.8(M+)。部分1H NMR(400MHz, DMSO)δ4.39(0.2H),4.29(0.8H),1.57(0.6H),1.47(2.4H)。
【０２３６】
ナトリウムn-プロポキシド(5.5gのナトリウム(0.24mol)及び100mLのn-プロパノールから調製)の溶液を、150mLのn-プロパノール中の(3E/Z)-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンオキシムヒドロクロリド(45.8g, 0.24mol, 1eq)に液滴状に添加する。添加完了後、250mLのn-プロパノールを添加し、そして、混合物を還流下で加熱する。ナトリウム(55.2g, 2.40mol, 10eq)を数回に分けて還流混合物に添加する。この混合物を還流下で一晩加熱する。約14時間後、混合物を冷却して、水を添加し、そして層を分離する。n-プロパノール層をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。複合水性層をCHCl3で抽出し、乾燥させる(MgSO4)。乾燥させた複合水性層を約70mLの濃縮HClで処理する。溶剤を真空内で除去する。無水EtOHを添加し、そして溶剤を除去する。白色固形物が形成されるまで、新鮮なEtOHでこの手順を2〜3回繰り返す。無水EtOHを添加し、固形物を濾過し、そして乾燥させて(真空炉、約60℃)、これにより36.5gのtrans 3-アミノ-2-メチルキヌクリジンジヒドロクロリドを提供する。C8H16N2 m/zのMS(ESI)は141.3(M+)。母液から付加的な材料：7.8g(第2産出物)及び1.5g(第3産出物)が得られ；この材料はtrans異性体及びcis異性体双方の混合物である。
【０２３７】
300mLのTHF中に、4-クロロ安息香酸(26.3g, 0.1681モル、1.1eq)及びTEA(106mL, 0.764mol, 5eq)を溶解する。ジフェニルホスホリルクロリド(32.0mL, 0.1681mol, 1.1eq)を液滴状に添加する。1時間後、trans 2-メチルキヌクリジン-3-アミンジヒドロクロリド(32.6g, 0.1528mol, 1eq)を添加する。混合物をRTで一晩撹拌させておく。1N NaOH(約100mL)を添加し、pHを50% NaOH及び50g K2CO3で、pH11に調節する。層を分離する。水性層をCHCl3で抽出する。複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮する。残留物をヘプタン中に取込み、濃縮させることにより、35.1g(82%)の4-クロロ-N-(2−メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)フェニル-2-カルボキサミドを淡黄色の固形物として提供する。5 x 50 cm Chiralcel ODカラム上で鏡像異性体を30℃で溶離し、15% IPA/ヘプタン + 0.1% DEAで90mL/分で溶離し、これにより17.4gの4-クロロ-N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]ベンズアミドを約97%eeで提供する。p-TsOH塩をEtOH/EtOAcから調製し、再結晶化する。[α]25D = +3°(c 0.96,メタノール)。C15H19ClN2O + HのHRMS(FAB)の計算値は279.1264、実測値は279.1272。
【０２３８】
無水EtOH(70mL)及び濃縮HCl(70mL)中の4-クロロ-N-[(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]ベンズアミド(17.2g, 61.7mmol)の溶液を約64時間にわたって還流下で加熱する。この反応を逆相HPLC(ZORBAXエクリプスXDB-C8、4.6mm x 15cm, 80:12:8 H2O/CH3CN/IPA)によって、出発アミドの消失に関してモニターする。溶剤を真空で除去する。残留物をEtOH中に溶解/懸濁させ、この溶剤を除去する(2回)。固形物を沸騰EtOH中で懸濁させ、濾過し、そして乾燥させ(真空炉、約60℃)、これにより8.8g(67%)のN-(2S,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミンジヒドロクロリドを白色固形物として提供する。MS(EI)m/z 141.2(M+)。
【０２３９】
2.2.1アミンの調製
ビス(ヒドロパラ-トルエンスルホネート)塩としてのexo-3-アミノ-1ーアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
【化３７】
2005510523.tif 000039
【０２４０】
工程A.  2-(ベンゾイルオキシ)-1-ニトロエタン(中間体1)の調製
塩化ベンゾイル(14.9mL, 128mmol)を、ニトロエタノール(9.2mL, 128mmol)の乾燥ベンゼン(120mL)撹拌溶液に添加する。この溶液を24時間にわたって還流し、次いで真空で濃縮する。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(80:20)により溶離を行うことによって、白色固形物(68%収量)として中間体1を産出する：1H NMR(CDCl3)δ8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8。
【０２４１】
工程B.  エチル E-4-(ベンジルアミノ)-2-ブテノエート(中間体2)の調製
エチル E-4-ブロモ-2-ブテノエート(10mL, 56mmol, 技術等級)を、rtでベンジルアミン(16mL, 146mmol)のCH2Cl2(200mL)撹拌溶液に添加する。反応混合物を15分間にわたって撹拌し、そしてエーテル(1L)で希釈する。混合物を、飽和型NaHCO3水溶液(3x)及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空で濃縮する。残留物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(70:30)により溶離を行うことによって、透明の油(62%収量)として中間体2を産出する：1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3。
【０２４２】
工程C.  trans-4-ニトロ-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル(中間体3)の調製
中間体1(6.81g, 34.9mmol)と中間体2(7.65g, 34.9mmol)とのEtOH(70mL)溶液を、15時間にわたってrtで撹拌し、次いで真空で濃縮する。残留物をエーテル(100mL)及び飽和型NaHCO3水溶液(100mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空で濃縮する。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(85:15)により溶離を行うことによって、透明の油(76%収量)として中間体3を産出する：1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1, 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2。
【０２４３】
工程D.  trans-4-アミノ-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル(中間体4)の調製
EtOH(100mL)中の中間体(3.28g, 11.2mmol)とRaNi(1.5g)との混合物をParr瓶内に入れ、水素雰囲気下(46psi)で4時間にわたってrtで水素化する。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶剤を真空で除去し、これにより中間体4を透明な油(100%収量)として産出する：1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.3-7.2, 4.1, 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2。
【０２４４】
工程E.  trans-4-(1,1-ジメチルエトキシカルボニルアミド)-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジン酢酸エチルエステル(中間体5)の調製
氷浴内で冷却されたCH2Cl2(30mL)中の中間体4(2.94g, 11.2mmol)の撹拌溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.67g, 16.8mmol)を添加する。反応物をrtまで温めておき、一晩撹拌する。混合物を真空で濃縮する。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(80:20)により溶離を行うことによって、白色固形物(77%収量)として中間体5を産出する：1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3。
【０２４５】
工程F.  trans(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-(N-フェニルメチル)ピロリジン(中間体6)の調製
-5℃浴内で、中間体(3.0g, 8.3mmol)の無水THF(125mL)撹拌溶液に、LiAlH4粉末(627mg, 16.5mmol)を小分けして添加する。この混合物を-5℃浴内で20分間にわたって撹拌し、次いで水(0.6mL)と、15%(w/v)水性NaOH(0.6mL)と、水(1.8mL)とを順次添加することにより、急冷する。過剰無水K2CO3を添加し、そして混合物を1時間にわたって撹拌し、次いで濾過する。ろ液を真空で濃縮する。残留物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。EtOAcにより溶離を行うことによって、白色固形物(94%収量)として中間体6を産出する：1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1, 1.7, 1.5。
【０２４６】
中間体6はラセミ混合物である。ラセミ混合物は、Diacelキラル・パックADカラムを使用したクロマトグラフィを介して分離することができる。従って、2つの鏡像異性体からは、(+)-鏡像異性体、[α]25D+35(c 1.0, MeOH)は、相応の光学的に純粋なexo-4-S最終化合物をもたらし、これに対して、(-)-鏡像異性体、[α]25D-34(c 0.98, MeOH)は、光学的に純粋なexo-4-R最終化合物をもたらす。本明細書中に記載する方法は、中間体6の(+)-鏡像異性体を使用することにより、光学的に純粋なexo-4-S最終化合物を得る。しかし、用いられる方法は、中間体6の(-)-鏡像異性体に同様に適用することができ、本明細書中に記載された方法に重大な変更を加えることなしに、光学的に純粋なexo-4-R最終化合物が得られる。
【０２４７】
工程G.  exo-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(中間体7)の調製
中間体6(2.5g, 7.8mmol)のCH2Cl2(50mL)撹拌溶液に、TEA(8.0g, 78.9mmol)を添加し、反応物を氷水浴内で冷却する。次いで、CH3SO2Cl(5.5g, 47.8mmol)を液滴状に添加し、混合物を氷水浴内で10分間にわたって撹拌する。その結果として生じる黄色の混合物を飽和型水性NaHCO3溶液で希釈し、TLCによって水性層中に生成物が残らなくなるまで、CH2Cl2で数回にわたって抽出する。有機層を合体させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空で濃縮する。残留物をEtOH(85mL)中に溶解し、16時間にわたって還流するために加熱する。反応混合物をrtまで冷やしておき、Parr瓶に移し、10%Pd/C触媒(1.25g)で処理する。瓶を水素(53psi)の雰囲気下に16時間にわたって置く。混合物をセライトを通して濾過し、そして新鮮な触媒(10% Pd/C, 1.25g)を添加する。水素化分解を一晩続ける。水素化分解が完了するまで、このプロセスをさらに3回繰り返す。最終混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮する。残留物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH(90:9.5:0.5)により溶離を行うことによって、白色固形物(46%収量)として中間体7を産出する：1H NMR(CDCl3)δ5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5。
【０２４８】
工程H.  exo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン ビス(ヒドロ-パラ-トルエンスルホネート)の調製
中間体7(770mg, 3.63mmol)のEtOH(50mL)撹拌溶液に、パラ-トルエンスルホン酸一水和物(1.46g, 7.68mmol)を添加する。反応混合物を加熱して10時間にわたって還流させ、次いでrtまで冷却する。沈殿物を真空濾過によって捕集し、そして低温EtOHで洗浄して、exo-[2.2.1]-アミンを白色固形物(84%収量)として提供する：1H NMR(CD3OD)δ7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3-2.2, 1.9-1.8。分離された中間体6を使用することにより、相応のアミンを得ることができ、これによりexo-(4R)-[2.2.1]-3-アミン及びexo-(4S)-[2.2.1]-3-アミンを提供する。
【０２４９】
ビス(ヒドロパラ-トルエンスルホネート)塩としてのendo-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成：
【化３８】
2005510523.tif 000040
【０２５０】
工程I.  エチル5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレート(中間体10)の調製
乾燥トルエン(0.470L)中のカリウムエトキシド(33.2g, 395mmol)の機械的に撹拌された懸濁液に、無水EtOH(92.0mL, 1.58mol)を添加する。混合物が均質になったら、2-ピロリジノン(33.6g, 395mmol)を添加し、次いでジエチルオキサレート(53.1mL, 390mmol)のトルエン(98mL)溶液を添加漏斗を介して添加する。添加完了後、トルエン(118mL)及びEtOH(78mL)を順次添加する。混合物を加熱して18時間にわたって還流する。混合物をrtまで冷やし、水性HCl(150mLの6.0M溶液)を添加する。混合物を15分間にわたって機械的に撹拌する。水性層をCH2Cl2で抽出し、複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮し、これにより黄色の残留物にする。残留物をEtOAcから再結晶化して、中間体10を黄色の固形物(38%収量)として産出する：1H NMR(CDCl3)δ11.4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3。
【０２５１】
工程J.  エチルcis-3-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート(中間体11)の調製
氷酢酸中の中間体10(15g, 81mmol)と炭素上の5%ロジウム(2.0g)との混合物を、水素雰囲気(52psi)下に置く。混合物を72時間にわたって震盪する。混合物をセライトを通して濾過し、そしてろ液を真空で濃縮し、これにより中間体11を白色固形物(98%収量)として産出する：1H NMR(CDCl3)δ6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2,2.2, 1.3。
【０２５２】
工程K.  cis-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-オール(中間体12)の調製
氷水浴内でLiAlH4のTHF(80mLの1.0M溶液)撹拌溶液に、固形物としての中間体11(3.7g, 19.9mmol)を小分けして添加する。混合物を温めてrtにし、次いで反応物を加熱することにより、48時間にわたって還流させた。この混合物を氷水浴内で冷却し、その後、水(3.0mL, 170mmol)を液滴状に添加し、続いて、NaOH(3.0mLの15%(w/v)溶液)と水(9.0mL, 500mmol)とを順次添加する。過剰K2CO3を添加し、混合物を15分間にわたって強力に撹拌する。この混合物を濾過して、そしてろ液を真空で濃縮することにより中間体12を黄色の粉末(70%収量)として産出する：1H NMR(DMSO-d6)δ4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3。
【０２５３】
工程L.  ベンジルcis-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体13)の調製
中間体12(1.6g, 12.2mmol)の飽和型水性NaHCO3(15mL)撹拌溶液に、rtでN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(3.04g, 12.2mmol)を添加する。有機層と水性層とを分離する。水性層をエーテル(3X)で抽出する。複合有機層を乾燥させ(Na2CO3)、濾過し、そして真空で濃縮することにより、中間体13を黄色の油(99%収量)として産出する：1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1, 1.9-1.7, 1.4。
【０２５４】
工程M.  ベンジルcis-3-ヒドロキシ-4-[(4-メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体14)の調製
-15℃浴内で、中間体13(3.6g, 5.3mmol)のピリジン(10mL)撹拌溶液に、para-トルエンスルホニルクロリド(1.0g, 5.3mmol)を添加する。この混合物を4時間にわたって撹拌し、続いてHCl(4.5mLの6.0M溶液)を添加する。CH2Cl2(5mL)を添加する。有機層と水性層とを分離する。水性層をCH2Cl2で抽出する。複合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮することにより、中間体14を無色の油(78%収量)として産出する：1H NMR(CDCl3)δ7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3。
【０２５５】
工程N.  exo-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オール(中間体15)の調製
EtOH(50mL)中の中間体14(3.6g, 8.6mmol)と10% Pd/C触媒(500mg)との混合物を水素雰囲気下に置く。この混合物を16時間にわたって震盪する。混合物をセライトを通して濾過する。ろ液に固形NaHCO3(1.1g, 13mmol)を添加し、混合物を50℃で5時間にわたって油浴内で加熱する。溶剤を真空で除去する。残留物を飽和型水性K2CO3溶液中に溶解する。液-液抽出装置(18時間)を使用して水性層を連続的に抽出し、続いて無水K2CO3の上方で有機層を乾燥させ、そして真空で溶剤を除去することにより、中間体15を白色固形物(91%収量)として産出する：1H NMRδ3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1。
【０２５６】
工程O.  endo-3-アジド-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(中間体16)の調製
氷浴内のトルエン-THF(50mL, 3:2)中の中間体15(1.0g, 8.9mmol)とトリフェニルホスフィン(3.0g, 11.5mmol)との混合物に、アジ化水素酸のトルエン溶液(15mLの約2M溶液)と、ジエチルアザジカルボキシレート(1.8mL, 11.5mmol)のトルエン(20mL)溶液とを順次添加する。混合物をrtまで温めておき、18時間にわたって撹拌する。この混合物を1.0M HCl水溶液で抽出する。水性層をEtOAcで抽出し、複合有機層を廃棄する。水性層のpHを、50%NaOH水溶液で9に調節する。水性層をCH2Cl2(3X)で抽出し、複合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして真空で濃縮する。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH(92:7:1)で溶離することにより、無色の油(41%収量)として中間体16を産出する：1H NMR(CDCl3)δ4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5。
【０２５７】
工程P.  endo-3-アミノ-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンビス(ヒドロ-パラ-トルエンスルホネート)の調製
EtOH(10mL)中の中間体16(250mg, 1.8mmol)と10% Pd/C触媒(12mg)との混合物を水素雰囲気下(15psi)に置く。この混合物を1時間にわたって撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、ろ液を真空で濃縮する。残留物をEtOH(10mL)中に溶解し、para-トルエンスルホン酸一水和物(690mg, 3.7mmol)を添加する。混合物を30分間にわたって撹拌し、沈殿物を濾過する。沈殿物を低温EtOH及びエーテルで順次洗浄する。沈殿物を真空で乾燥させることにより、endo-[2.2.1]-アミンを白色固形物(85%収量)を産出する：1H NMR(CD3OD)δ7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1。
【０２５８】
[3.2.1]-アミンの調製：
exo-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンジヒドロクロリド(exo-[3.2.1]-アミン):
1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンヒドロクロリド(2.80g, 17.3mmol)と、エタノール(25mL)とヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.56g, 22.4mmol)との混合物を、酢酸ナトリウム三水和物(7.07g, 51.2mmol)で処理する。混合物を3時間にわたって撹拌し、そして蒸発させる。その結果生じた材料を1-プロパノール(45mL)中に取り込み、100℃の油浴内で加熱する。溶液をナトリウム金属(6.4gを小分け)で処理する。3時間にわたって加熱を続け、そしてこの混合物をrtまで冷却する。水を注意深く添加し、有機層を抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、MeOH/HCl(g)で酸性化し、そして蒸発させる。2-プロパノールを添加し、その結果生じた固形物を濾過し、真空で乾燥させることにより、exo-[3.2.1]-アミンを49%収量で産出する。C7H14N2・(HCl)2(ESI)(M + H)+ m/zのMS=127。
【０２５９】
endo-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンジヒドロクロリド(endo-[3.2.1]-アミン):
1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンヒドロクロリド(2.80g, 17.3mmol)と、エタノール(25mL)と、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.56g, 22.4mmol)との混合物を、酢酸ナトリウム三水和物(7.07g, 51.2mmol)で処理する。混合物を3時間にわたって撹拌し、そして真空で蒸発させる。残留物をCH2Cl2で希釈し、木炭で処理し、濾過しそして蒸発させる。その結果生じるオキシム(3.1mmol)を酢酸(30mL)で処理し、50psiでPtO2(50mg)で12時間にわたって水素化する。次いでこの混合物を濾過し、蒸発させる。残留物を最小量の水(6mL)中に取込み、固形NaOHを使用して、pHを＞12に調節する。次いで混合物を酢酸エチル(4 X 25mL)で抽出し、MgSO4の上方で乾燥させ、濾過し、エーテルHClで処理し、そして蒸発させることにより、endo-[3.2.1]-アミンを提供する。
【０２６０】
3R,5R-[3.2.1]-アミンの調製
exo-(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸：
【化３９】
2005510523.tif 000041
文献に記載された手順(Nielsen他、J.Med.Chem 1990,70-77)に従って、イタコン酸(123.2g, 946.7mmol)と(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(122mL, 946mmol)との混合物を160℃の油浴内で4時間にわたって加熱(薄めずに)する。冷めたら、MeOH(〜200mL)を添加し、その結果生じた固形物を濾過により捕集する。固形物をEtOH(〜700mL)で処理し、残る溶剤が〜450mLになるまで蒸気浴を使用して加熱する。rtまで冷ました後、固形生成物を捕集して乾燥させることにより、結晶性固形物として83.2gを産出する：
【化４０】
2005510523.tif 000042
【０２６１】
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン：
【化４１】
2005510523.tif 000043
Et2O(200mL)中の(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-5-オキソ-3-ピロリジン-カルボン酸(82.3g, 352.3mmol)の懸濁液を、Et2O(700mL)中のLiAlH4(17.4g, 459mmol)のスラリーに小分けして添加する。混合物は添加中に還流し始め；この懸濁液を含有する添加用漏斗をEt2O(2 x 50mL)で濯ぐ。混合物を50℃の油浴内でさらに2時間にわたって加熱し、rtまで冷ましておき、さらに氷浴を使用して冷却する。混合物をH2O(62mL)で注意深く処理する。その結果生じた沈殿物を濾過し、Et2Oで濯ぎ、そして廃棄する。ろ液を濃縮して油にする。EtOAcを油に添加すると、固形物が形成開始した。ヘキサンを添加し、そして混合物を濾過し、そして固形物を乾燥させることにより、43.3gの所期生成物を産出する。
【化４２】
2005510523.tif 000044
【０２６２】
(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジン：
【化４３】
2005510523.tif 000045
(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン(42.75g, 208.2mmol)のクロロホルム(350mL)溶液を加熱することにより、N2下で還流させる。この溶液を、チオニルクロリド(41.8mL, 573mmol)のクロロホルム(40mL)溶液で45分間にわたって液滴状で処理する。この混合物をさらに30分間にわたって撹拌し、冷却し、そして濃縮する。残留物をH2O(〜200mL)で希釈し、pH〜8(pH紙)となるまで、1N NaOHを添加する。少量(〜50mL)の飽和型NaHCO3を添加し、そして塩基性混合物をEtOAc(3 x 400mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮することにより、46.51gの(3S)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(クロロメチル)ピロリジン: MS(ESI+) m/z 224.2(MH+)。塩化物(46.4g, 208mmol)をフラスコに移し、DMSO(200mL)を添加し、そして溶液をNaCN(17.84g, 363.9mmol)で処理する。この混合物を100℃油浴内で一晩にわたってN2下で加熱し、そして冷却する。この褐色の混合物をH2O(300mL)中に注ぎ込み、EtOAc(1000mLを小分けする)で抽出する。複合有機層をH2O(6 x 〜50mL)、ブライン(〜100mL)で洗浄し、濾過し、そして濃縮してこれにより40.61gの油を提供する：
【化４４】
2005510523.tif 000046
【０２６３】
(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテート：
【化４５】
2005510523.tif 000047
塩化アセチル(270mL, 3.8mol)を、冷却された(0℃)メタノール(1100mL)を含有するフラスコに注意深く添加する。添加完了後、酸性溶液を45分間にわたって(0℃)撹拌し、次いでメタノール(200mL)中の(3R)-1-[(S)-1-フェネチル]-3-(シアノメチル)ピロリジン(40.50g, 189.0mmol)を添加する。氷浴を取り除き、この混合物をrtで100時間にわたって撹拌する。結果として生じる懸濁液を濃縮する。水(〜600mL)を添加し、混合物を45分間にわたって撹拌し、そして、〜700mLの飽和型水性NaHCO3を添加することにより、pHを調節する(塩基性にする)。この混合物をEtOAc(3 x 300mL)で抽出する。複合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、セライトを通して濾過し、そして濃縮することにより、36.9gを油として提供する：
【化４６】
2005510523.tif 000048
【０２６４】
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンヒドロクロリド：
【化４７】
2005510523.tif 000049
(3R)-メチル1-[(S)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-アセテート(25.7g, 104.0mmol)のTHF(265mL)溶液を、CO2/アセトン浴内でN2下で冷却する。次に、ICH2Cl(22.7mL, 312.0mmol)を添加し、そして混合物を30分間にわたって撹拌する。2.0Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液(ヘプタン/THF/エチルベンゼン、156mL, 312mmol)を30分にわたってゆっくりと添加する。内部温度はこの添加中、最大-40℃に達した。1時間後、飽和型NH4Cl (100mL)を添加し、混合物をrtに温めておく。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮する。その結果として生じる発泡体をクロマトグラフィ分離する(300g SiO2, CHCl3-MeOH-NH4OH(89:10:1)、続いてCHCl3-MeOH (3:1))。生成物画分をプールして、濃縮し、これにより(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリド(10.1g)を発泡体として産出する(MS(ESI+)m/z230.1(M+H+))。この発泡体(10.1g, 38.0mmol)をMeOH(500mL)中に取り込み、10%Pd(C)(3.0g)を添加し、混合物を一晩水素化する(45psi)。混合物を濾過し、還元条件に再び晒す(9.1g, 10% Pd/C, 50psi)。5時間後、TLCは、(5R)-3-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンクロリドの消費を示す。混合物を濾過し、濃縮し、粉砕して(最小iPrOH)、3.73gの2産出物を固形物として提供する：[α]25D = 33(c 0.97,DMSO);C7H11NO (M+H+)のHRMS(FAB)計算値は126.0919、実測値は126.0937。
【０２６５】
exo-(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンジヒドロクロリド：
【化４８】
2005510523.tif 000050
(5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンヒドロクロリド(3.64g, 22.6mmol)と、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.04g, 29.4mmol)と、エタノール(130mL)とを含有するフラスコに、酢酸ナトリウム三水和物(9.23g, 67.8mmol)を添加する。混合物を3時間にわたって撹拌し、濾過し、そして濃縮する。その結果として生じる固形物をn-プロパノール(100mL)中に取り込み、そしてナトリウム(〜13.6g, 618mmol)を20〜25回にわけて添加する。反応物は自発的に還流し始め、この反応物を油浴(100℃)で加熱する。添加は〜20分経過後に完了し、混合物は〜40分後に凝固する。この油浴を除去し、n-プロパノール(2 x 25mL)を添加して、残りのナトリウム金属を溶解させる。この混合物を、H2O(100mL)を液滴状に添加することにより注意深く急冷する。飽和型水性NaCL(20mL)を添加し、そしてこれらの層を分離する。複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、調製されたばかりのMeOH/HClで処理し、そして濃縮する。その結果生じる固形物を30mL EtOHで粉砕し、濾過し、そして真空で乾燥させ、これにより3.51gの(3R,5R)-[3.2.1]-アミノを固形物として産出する：
【化４９】
2005510523.tif 000051
【０２６６】
3.2.2 アミンの調製
【化５０】
2005510523.tif 000052
tert-ブチル4-(2-オキソプロピリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体101)の調製：
水素化ナトリウム(60% 油分散体、2.01g、50.2mmol)を、ペンタン(3X)で洗浄し、そして乾燥THF(40mL)中に懸濁させる。この溶液を0℃まで冷却し、その後、ジエチル(2-オキソプロピル)ホスホネート(9.75g, 50.2mmol)を液滴状に添加する。添加完了後、溶液をrtまで温めて、30分間撹拌する。tert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(5.0g, 25.1mmol)を10分間にわたって小分けにして添加し、続いて2時間にわたってrtで撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、続いてエーテルで希釈する。有機層を水で抽出する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、濃縮することにより黄色の油にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-エーテル(60:40)で溶離することにより、4.5g(75%)の中間体101を白色固形物として産出する：1H NMR(CDCl3)δ6.2, 3.5, 3.4, 2.9, 2.3, 2.2, 1.5。
【０２６７】
tert-ブチル4-(2-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体102)の調製：
EtOH(150mL)中の中間体101(4.5g, 19mmol)と活性炭上の10%パラジウム(450mg)との混合物を、Parr瓶内に置き、5時間にわたって50psiで水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、そしてろ液を真空で濃縮し、これにより4.3g(94%)の中間体102を透明な油として産出する：1H NMR(CDCl3)δ4.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1。
【０２６８】
tert-ブチル4-(3-ブロモ-2-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体103)の調製：
-78℃浴内のリチウムヘキサメチルジシリルアミドのTHF(20.0mL, 1.0M)撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン(11.0mL, 86.4mmol)を液滴状に添加する。混合物を-78℃で20分間にわたって撹拌し、続いてInt 102(3.21g, 13.3mmol)をTHF(50mL)溶液中に液滴状に添加する。添加完了後、混合物を30分間にわたって-78℃で撹拌する。この混合物は氷水浴内で0℃に加熱し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(5.25g, 14.0mmol)を添加する。混合物を氷浴内で30分間にわたって撹拌し、複合有機層を、飽和型水性チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮することにより、黄色の油を産出する。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-エーテル(60:40)で溶離することにより、淡黄色油として2.2g(52%)の中間体103を産出する：1H NMR(CDCl3)δ4.2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2。
【０２６９】
1-ブロモ-3-ピペリジン-4-イルアセトントリフルオロアセテート(中間体104)の調製：
氷水浴内の中間体103(2.2g, 6.9mmol)のCH2Cl2(30mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL, 130mmol)を添加する。混合物を30分間にわたって0℃で撹拌する。揮発性成分を真空で除去することにより、2.0g(87%)の中間体104を黄色の残留物として産出する：C8H15BrNO[M+H] m/e のMS(ESI)は220。
【０２７０】
1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン(中間体105)の調製：
還流温度におけるDIEA(13mL)のアセトニトリル(680mL)撹拌溶液に、中間体104(2.0g, 6.0mmol)のアセトニトリル(125mL)溶液を、シリンジ・ポンプを介して4時間にわたって添加する。この混合物を還流温度で一晩保持する。温度を真空で濃縮し、残留物を飽和型K2CO3水溶液と、CHCl3-MeOH(90:10)との間で分配する。水性層をCHCl3-MeOH(90:10)で抽出し、そして複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮して褐色油にする。この粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH(95:4.5:0.5)によって溶離を行うことにより、600mg(72%)の中間体105を透明な固形物として提供する：1H NMR(CDCl3)δ3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8。
【０２７１】
1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-アミンビス(4-メチルベンゼンスルホネート)([3.2.2]-アミン)の調製:
EtOH(6.0mL)中の中間体105(330mg, 2.4mmol)と酢酸ナトリウム・三水和物(670mg, 4.8mmol)との混合物に、ヒドロキシルアミン・ヒドロクロリド(200mg, 2.8mmol)を添加する。この混合物を10分間にわたってrtで撹拌する。混合物を濾過し、ろ液を真空で濃縮することにより、黄色の固形物にする。還流温度の固形物(350mg, 2.3mmol)のn-プロパノール(30mL)溶液に、ナトリウム金属(2.0g, 87mmol)を小分けにして30分間にわたって添加する。還流温度での加熱を2時間にわたって続ける。溶液をrtに冷却し、ブラインを添加する。混合物をn-プロパノールで抽出し、複合有機層を真空で濃縮する。残留物をCHCl3中に取り込み、残留固形物を濾過する。ろ液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空で濃縮することにより透明の固形物にする。固形物(320mg, 2.3mmol)のEtOH(4mL)撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(875mg, 4.6mmol)を添加する。溶液を水浴内で30分間にわたって45℃まで加熱し、続いて、溶液を濃縮することにより、710mg(62%)の[3.2.2]-アミンを白色固形物として産出する：
【化５１】
2005510523.tif 000053
【０２７２】
立体異性体の分離：
アミンをカップリングすることにより、ラセミ混合物として適切なアミド又はチオアミドを形成することができる。次いで、当業者に広く知られた技術であるキラル・カラム又はキラルHPLCを使用して、クロマトグラフィによって、このラセミ混合物を分離し、これにより前記アミド又はチオアミドの分離された必須鏡像異性体3(R)及び3(S)を提供することができる。
【０２７３】
下記実施例を一例として示す。これらの実施例は、本発明の範囲を例示化合物に限定しようとするものではない。カップリングに使用されるアミンは例示を目的としたものにすぎず、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本明細書中で同定されたいかなるアミンも、本明細書中に同定された手順に重大な変更を加えることなしに使用することができ、これにより最終化合物を得ることができる。また、実施例において形成される塩は一例にすぎず、本発明の範囲を限定しようとするものではない。製薬上許容可能な任意の塩を当業者によって形成することができる。さらに、特定の化合物又は立体異性体の命名は一例にすぎず、本発明の範囲を限定しようとするものでは決してない。本発明は下記実施例、及び、純粋立体異性体形又はラセミ混合物として命名された化合物を含む。
【実施例】
【０２７４】
実施例1：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドフマレート：
【化５２】
2005510523.tif 000054
-10℃のメタノール氷浴内の0.59g(3.3mmol)の1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボン酸のCH3CN(30mL)撹拌溶液には、DIEA(1.65mL, 9.5mmol)と、3(R)-アミノキヌクリジンジヒドロクロリド(0.62g, 3.11mmol)と、HATU(1.18g, 3.11mmol)とを順次添加する。混合物を1時間にわたって-10℃で撹拌し、次いでrtまで加熱し、一晩撹拌する。混合物をin vacuoで濃縮し、黄色の残留物にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH(90:9:1)による溶離を行うことにより、淡黄色固形物634mg(71%)を提供した。MS(ESI)m/e289[M+H]。
【０２７５】
固形物(634mg, 2.2mmol)のアセトン(2.0mL)撹拌溶液に、フマル酸(268mg, 2.4mmol)のIPA高温溶液を添加する。混合物を水浴で30分間にわたって45℃に加熱し、続いてrtに冷却する。固形沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空で乾燥させることにより、550mg(61%)の実施例1を白色固形物として産出する：1H NMR(CD3OD)δ7.4-7.3, 6.9, 6.8, 4.4, 4.3, 3.9-3.8, 3.5-3.3, 2.4, 2.3-2.2, 2.1, 1.9。
【０２７６】
実施例2：N-[(2R,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドヒドロクロリド
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸(0.18g, 1.04mmol)、HATU(0.47g, 1.25mmol)及び(2R,3R)-2-メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミンジヒドロクロリド(0.213g, 1.0mmol)を5mL DMF中に溶解する。DIEA(1.4mL, 8.0mmol)を液滴状に添加する。18時間後、溶剤を真空で除去する。残留物をCHCl3中に取り込む。1N NaOHを添加し、混合物をCHCl3で抽出する。複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮する。残留物をクロマトグラフィにより精製する(バイオテージ 40S, 90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)。塩酸塩を調製して、MeOH/EtOAcから再結晶化し、これにより0.225g(64%)の実施例2を提供する。C17H22N2O3+ HのHRMS(FAB)の計算値は303.1708、実測値は303.1697。
【０２７７】
実施例3:exo-4(S)N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-3-イル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド：
-5℃のアセトン氷浴内の0.160mg(0.88mmol)の1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボン酸のDMF(8mL)撹拌溶液には、DIEA(470μL, 2.77mmol)と、exo-4(S)-[2.2.1]-アミン(400mg, 0.88mmol)と、HATU(330mg, 0.88mmol)とを順次添加する。混合物を1時間にわたって-5℃で撹拌し、次いでrtまで加熱し、一晩撹拌する。混合物を真空で濃縮し、黄色の残留物にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH(90:9:1)による溶離を行うことにより、淡黄色固形物240mg(99%)を提供した。MS(ESI)m/e275[M+H]。
【０２７８】
上記固形物(240mg, 2.2mmol)のアセトン(2.0mL)撹拌溶液に、フマル酸(101mg, 0.87mmol)のiso-プロピルアルコール高温溶液を添加する。混合物を水浴で30分間にわたって45℃に加熱し、続いてrtに冷却する。固形沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空で乾燥させることにより、150mg(44%)の標題化合物を白色固形物として産出する：
【化５３】
2005510523.tif 000055
【０２７９】
実施例4: N-[(3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドヒドロクロリド:
重大な変更を加えることなしに、実施例1において論議された手順に従って、78%収量で実施例4を固形物として得る：
【化５４】
2005510523.tif 000056
【０２８０】
実施例5: N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボキサミドヒドロクロリド:
【化５５】
2005510523.tif 000057
カルシウムエトキシド(816mg, 6.3mmol)と、ブテンオキシド(5.2mL, 93mmol)と、2,4-ジヨードフェノール(2.17g, 6.3mmol)との懸濁液を、18時間にわたって80℃で密閉フラスコ内で加熱する。反応混合物を冷ましておき、1N HCl中に注ぎ込み、CH2Cl2で3回抽出する。複合有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空で濃縮する。その結果生じる材料を、カラム・クロマトグラフィにより精製する(2つのカラム、ヘキサン中CH2Cl2のステップ状勾配30-40-50%)ことにより、1-(2,4-ジヨードフェノキシ)ブタン-2-オールを透明な油(1.73g, 67%)として提供する。
【化５６】
2005510523.tif 000058
【０２８１】
1-(2,4-ジヨードフェノキシ)ブタン-2-オール(1.25g, 3.0)のピリジン(12mL)溶液を、フラスコを繰り返し排気し、次いでN2を充填することにより、脱ガスする。水素化ナトリウム(60%懸濁液、153mg、3.8mmol)を添加し、その結果として生じる混合物を15分間にわたって撹拌する。塩化銅(I)(15mg, 0.15mmol)を添加し、その結果生じる混合物を2時間にわたって80℃で加熱する。反応物を冷ましておき、1M HCl中に注ぎ入れ、CH2Cl2で3回にわたって抽出する。複合有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空で濃縮する。その結果生じる材料をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%のCH2Cl2)によって精製し、これにより、2-エチル-7-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンを透明な油(493mg, 57%)として提供する。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20, 7.10, 6.61, 4.22, 4.01, 3.85, 1.7, 1.6, 1.06。
【０２８２】
2-エチル-7-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン(486mg, 1.68mmol)のDMF(3mL)溶液を、フラスコを繰り返し排気し、次いでN2を充填することにより、脱ガスする。Zn(CN)2(117mg, 1.0mmol)、及びPd(PPh3)4(97mg, 0.084mmol)を添加し、その結果生じる溶液を脱ガスし、次いで80℃まで1.5時間にわたって加熱する。反応物を冷ましておき、水中に注ぎ入れ、そしてエーテルで2回にわたって抽出する。複合有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空で濃縮する。その結果生じる材料をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中CH2Cl2のステップ状勾配25-50%)によって精製し、これにより、3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリルを透明な油(296mg, 92%)として提供する。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.16, 7.13, 6.91, 4.31, 4.05, 3.93, 1.7, 1.6, 1.08。
【０２８３】
3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリル(247mg, 1.3mmol)と、エタノール(3mL)と、水(1mL)との混合物に、KOH(218mg, 3.9mmol)を添加する。その結果生じる混合物を24時間にわたって80℃まで加熱する。反応物を冷ましておき、水(2mL)で希釈し、そして濃縮HClでpH＜2に酸性化する。その結果生じる固形物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で60℃で乾燥させることにより、3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸を白色固形物(249mg, 92%)を提供する。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.66, 7.43, 7.37, 6.95, 4.38, 4.10, 3.95, 1.64, 1.01。
【０２８４】
(R)-3-アミノキヌクリジンジヒドロクロリド(143mg, 0.72mmol)と3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸(150mg, 0.72mmol)とDIEA(376μL, 2.16mmol)との水(300μL)溶液にDMF(3mL)を添加する。HATU(274mg, 0.72mmol)を添加し、その結果として生じる溶液を18時間にわたってrtで撹拌しておく、反応混合物をメタノール(5mL)で希釈し、AG50Wx2樹脂(H+形)のカラム上に注ぐ。カラムをメタノールで洗浄し；生成物をメタノール中の5%TEAで溶離する。溶剤を真空で除去し、その結果生じる材料をアセトニトリルで2回蒸発させる。粗生成物をメタノール中の1M HCL中に溶解させる。溶剤を80℃で真空で除去し、これにより実施例5を黄褐色固形物(228mg, 86%)として提供する：
【化５７】
2005510523.tif 000059
【０２８５】
実施例6(a)及び実施例6(b):2(R)-及び2(S)-N-[3(R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド(2E)-ブト-2-エン二酸:
【化５８】
2005510523.tif 000060
【０２８６】
6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-1,4-ジオキシン-2-イル)-メタノールに関する文献の報告に従って、6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)-メタノールを調製する。Henning, R.,;Lattrell, R.;Gerhards, H.J.;Leven, M.:J.Med.Chem.;30;5;1987;814-819を参照されたい。中間体を70%収量で固形物として得る：
【化５９】
2005510523.tif 000061
【０２８７】
rtの(6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メタノール(3.94g, 16.1mmol)とDMF(35mL)との混合物を、鉱物油(0.706g, 17.7mmol)中のNaHの60%分散体で処理する。15分後、混合物を臭化ベンジル(2.10mL, 17.7mmol)で処理する。2時間後、混合物をH2O中に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x125mL)で抽出する。複合有機材料をH2O(3 x 100mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮する。その結果として生じる油をSiO2上に吸着させ、そしてクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40M + SIM, 5%EtOAc/ヘキサン)。生成物画分をプールして、そして濃縮することにより、凝固(静止時)した油を提供し、これにより、3.91g(73%)の2-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンを産出する：
【化６０】
2005510523.tif 000062
【０２８８】
THF(60mL)中の2-[(ベンジルオキシ)メチル]-6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン(3.63g, 10.8mmol)の混合物を、N2下のCO2/アセトン浴内で冷却する。t-ブチルリチウムのペンタン(1.3M, 17.5mL, 22.8mmol)溶液を添加する。5分後、この混合物中にCO2(g)の気泡を形成し、この混合物をrtまで加熱する。HClのメタノール溶液を添加し、この混合物を濃縮する。残留物をNaOH(1N)とEtOAcとの間で抽出する。この有機層を廃棄する。水性層のpHを〜4に調節し、EtOAc(2 x 100mL)で抽出する。複合有機材料をH2O(3 x 100mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮する。その結果として生じる油をクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40M, 2%MeOH/CH2Cl2)。生成物画分をプールして、そして濃縮することにより、1.66g(51%)の2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸を提供する。THF(60mL)、DMF(10mL)及びDIEA(2.90mL, 16.6mmol)中の酸(1.59g, 5.29mmol)と(R)-3-アミノキヌクリジンヒドロクロリド(1.05g, 5.27mmol)との混合物をN2下の氷浴内で冷却する。HATU(2.01g, 5.29mmol)を添加し、そして混合物を撹拌するとともに、一晩加熱してrtにする。混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40M, (1:142:1418)NH4OH-MeOH-CHCl3)。生成物画分をプールし、濃縮して白色発泡体を産出する。発泡体にキラル調製HPLC(0.46x25 cm Chiralcel OD-H, 0.5ml/分(50%イソプロピルアルコール/50%ヘプタン(0.5%ジエチルアミン)の220nM, 10μl注入での検出)を施す。第1溶離ジアステレオマーを含有する画分をプールして濃縮する。その結果生じる発泡体を95%EtOH中に溶解させ、グラスウールを通して濾過する。フマル酸(1.0eq)を添加し、材料を傍らに置いておく。その結果生じる固形物を濾過により捕集し、そして乾燥させることにより、0.086g(3%)の実施例6(a)を一水和物として産出する：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.25-8.30, 7.25-7.50, 6.97, 6.49, 4.47, 4.35-4.50, 4.05-4.20, 3.70, 3.30-3.50, 3.05-3.20, 2.90-3.05, 1.85-2.05, 1.70-1.85, 1.45-1.60;MS(EI)m/z408(M+)。
【０２８９】
第2溶離ジアステレオマーを含有する画分をプールして濃縮する。その結果生じる発泡体を95%EtOH中に溶解し、グラスウールを通して濾過する。フマル酸(1.0eq)を添加し、材料を傍らに置いておく。その結果生じる固形物を濾過により捕集し、そして乾燥させることにより、0.096g(3%)の実施例6(b)を一水和物として産出する：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.25-8.30, 7.25-7.50, 6.97, 6.49, 4.47, 4.35-4.50, 4.05-4.20, 3.70, 3.30-3.50, 3.05-3.20, 2.90-3.05, 1.85-2.05, 1.70-1.85, 1.45-1.60;MS(EI)m/z408(M+)。
どのジアステレオマーが実施例6(a)であるか、そしてどのジアステレオマーが実施例6(b)であるかを同定する分析は行わなかった。
【０２９０】
実施例7: N-[3(R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド(2E)-ブト-2-エン二酸:
【化６１】
2005510523.tif 000063
(R)及び(S)-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-1,4-ジオキシン-2-イル)-メタノールを文献例に従って調製する。ラセミエピクロロヒドリンから出発してラセミ混合物を得る。Aiba, Y.;Hasegawa他、Bioorg. Med. Chem. Lett; 11;20;2001;2783-2786を参照されたい。
【０２９１】
0℃の(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ-1,4-ジオキシン-2-イル)メタノール(2.73g, 11.1mmol)とDMF(25mL)との混合物を、鉱物油中のNaH(0.49g, 12.3mmol)の60%分散形で処理する。15分後、混合物を臭化ベンジル(1.46mL, 12.37mmol)で処理する。2時間後、混合物をH2O中に注ぎ入れ、そしてEtOAc(2x125mL)で抽出する。複合有機材料をH2O(3 x 100mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮する。その結果として生じる油をSiO2上に吸着させ、そしてクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40M + SIM, 5%EtOAc/ヘキサン)。生成物画分をプールして、そして濃縮することにより、凝固(静止時)した油を提供し、これにより、3.48g(93%)の2-[(ベンジルオキシ)メチル]-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンを産出する。
【０２９２】
THF(60mL)中の2-[(ベンジルオキシ)メチル]-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン(3.35g, 10.0mmol)の混合物を、N2下のCO2/アセトン浴内で冷却する。t-ブチルリチウムのペンタン(1.7M, 6.0mL, 10.2mmol)溶液を添加する。5分後、この混合物中にCO2(g)の気泡を形成し、この混合物をrtまで加熱する。HClのメタノール溶液を添加し、この混合物を濃縮する。残留物をクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40M, 3%MeOH/CH2Cl2)。生成物画分をプールして、そして濃縮することにより、1.19g(40%)の3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸を油として提供する。THF(45mL)、DMF(10mL)及びDIEA(2.15mL, 12.3mmol)中の酸(1.12g, 3.73mmol), (R)-3-アミノキヌクリジンヒドロクロリド(0.765g, 3.84mmol)をN2下の氷浴内で冷却する。HATU(1.425g, 3.75mmol)を添加し、そして混合物を撹拌するとともに、一晩加熱してrtにする。混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40M, (1:142:1418)NH4OH-MeOH-CHCl3)。生成物画分をプールし、濃縮して1.33g(87%)の生成物を発泡体として産出する。遊離塩基(0.287g, 0.70mmol)の一部をフマル酸(0.082g, 0.71mmol)、アセトン(〜10mL)及びMeOH(〜5mL)で処理する。混合物を蒸発させ、そしてその結果生じた固形物をEt2Oから濾過し、乾燥させることにより、実施例7(0.288g, 78%)を固形物として提供する：
【化６２】
2005510523.tif 000064
【０２９３】
実施例8:(3S)-N-[3(R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド(2E)-ブト-2-エン二酸:
【化６３】
2005510523.tif 000065
重大な変更を加えることなしに実施例7において論議された手順に従って、[(2S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メタノールから出発して実施例8を固形物として提供する：
【化６４】
2005510523.tif 000066
【０２９４】
実施例9:(3R)-N-[3(R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド(2E)-ブト-2-エン二酸:
【化６５】
2005510523.tif 000067
【０２９５】
重大な変更を加えることなしに実施例7において論議された手順に従って、(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸から出発して実施例9を84%収量で固形物として提供する：
【化６６】
2005510523.tif 000068
【０２９６】
実施例10:N-1-[3(R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド(2E)-ブト-2-エン二酸:
【化６７】
2005510523.tif 000069
【０２９７】
N-[3(R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド(1.04g, 2.54mmol)、10% Pd/C(0.78g)及びMeOH(45mL)をH2下で震盪する。90時間後、混合物をセライトを通して濾過し、そして蒸発させる。残留物をクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40S, 1:10:89-NH4OH:MeOH/CHCl3)。所期生成物を含有する画分をプールして、そして濃縮することにより、0.684g(85%)の遊離塩基を固形物として産出する。この固形物(0.284g, 0.89mmol)をフマル酸(1.0eq)、EtOH(〜10mL)及びアセトン(〜10mL)で処理する。混合物を溶解させ、そして蒸発させる。その結果生じる固形物をEt2Oから濾過し、そして真空で乾燥させ、これにより0.274g(71%)の実施例10を固形物として産出する：
【化６８】
2005510523.tif 000070
【０２９８】
実施例11:(3S)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド(2E)-ブト-2-エン二酸:
【化６９】
2005510523.tif 000071
[(2S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メタノール(2.26g, 9.20mmol)とフェノール(0.87g, 9.2mmol)とトリフェニルホスフィン(2.42g, 9.20mmol)とTHF(80mL)との混合物を、N2下の0℃浴内で冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート(1.50ml, 9.5mmol)を添加し、混合物を一晩rtまで温めておく。混合物をSiO2上に吸着させ、そしてクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40S + SIM, (1:19)EtOAc/ヘキサン)。生成物画分をプールして、そして濃縮することにより、1.45g(49%)の(2S)-7-ブロモ-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンを透明な油として産出する。この油(14, 0.472g, 1.47mmol)と、(R)-3-アミノキヌクリジン(0.557g, 4.41mmol)と、酢酸パラジウム(0.083g, 0.37mmol)と、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.153g, 0.370mmol)と、トルエン(20ml)との混合物を、97℃油浴内でCO(g)下で撹拌する。この混合物をrtまで冷やしておき、1.5時間後に濃縮する。残留物をNaOH(aq)とEtOAcとの間で分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮する。残留物をクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40S, (1:10:190)NH4OH-MeOH-CHCl3)。生成物画分をプールして、そして濃縮して生成物を発泡体として産出する。この発泡体をEtOH中に取り込み、フマル酸(1.0eq)及び水(1滴)で処理し、そして部分的に濃縮する。Et2Oを添加し、その結果として生じる固形物を濾過し、そして乾燥させることにより、0.310g(53%)の実施例11を一水和固形物として提供する：
【化７０】
2005510523.tif 000072
【０２９９】
実施例12:(3R)-N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミドヒドロクロリド:
【化７１】
2005510523.tif 000073
[(2R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メタノール(0.648g, 2.64mmol)とフェノール(0.248g, 2.64mmol)とトリフェニルホスフィン(0.692g, 2.64mmol)とTHF(26mL)との混合物を、N2下の0℃浴内で冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート(0.42ml, 2.7mmol)を添加し、混合物を一晩rtまで温めておく。混合物を濃縮し、EtOAcとH2Oとの間で分配し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、SiO2上に吸着させ、そしてクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40S + SIM, (1:19)EtOAc:ヘキサン)。生成物画分をプールして、そして濃縮することにより、0.315g(37%)の(2R)-7-ブロモ-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンを油として産出する。この油(0.280g, 0.87mmol)とTHF(30ml)との溶液を、N2下のCO2/アセトン浴内で冷却する。これに、tert-ブチルリチウムのペンタン(1.7M, 1.10ml, 1.9mmol)溶液を添加する。5分間の撹拌後、更なる10分間にわたって溶液中にCO2(g)の気泡を形成する。この混合物をMeOH/HClで処理し、そしてrtまで温めておく。この混合物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィ分離する(バイオテージ40S, (1:499)MeOH:CH2Cl2)。生成物画分をプールして、そして濃縮して0.103g(41%)の(3R)-3-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸を固形物として産出する。実施例12は、重大な変更を加えることなしに実施例1において概要を述べた手順に従って、一水和固形物として45%収量で得られる：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.40-7.55, 7.25-7.35, 6.90-7.05, 4.35-4.65, 4.20-4.35, 3.75-3.90, 3.25-3.55, 2.30-2.40, 2.15-2.30, 2.05-2.15, 1.85-2.00;MS(EI)m/z394(M+)。
【０３００】
実施例13:N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2.3-c]ピリジン-7-カルボキサミド・フマレート：
【化７２】
2005510523.tif 000074
4,5-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸[Kenichi Mochida他、J. Antibiot. 1987,182参照](800mg, 4.18mmol)のMeOH(30mL)撹拌溶液に、濃硫酸(1mL)を添加する。この混合物を加熱することにより2日間にわたって還流させる。この混合物をrtまで冷却し、続いて固形重炭酸ナトリウムを添加する。この混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、527mg(75%)のメチル4,5-ジヒドロキシピリジン-2-カルボキシレートを提供する：1H NMR(400MHz, MeOH-d4)δ7.68, 7.24, 3.97。
【０３０１】
メチル4,5-ジヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(348mg, 2.06mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に、固形K2CO3(3.1g, 22mmol)と1,2-ジブロモエタン(386μL, 4.5mmol)を添加する。この混合物を2時間にわたって115℃で加熱する。DMFを真空で除去し、残留物を水とEtOAcとの間で分配する。水性層を再びEtOAcで抽出する。複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空で濃縮することにより、メチル2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2.3-c]ピリジン-7-カルボキシレート(348mg, 86%)の黄色の固形物を提供する: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.29, 7.71, 4.39, 3.99。
【０３０２】
メチル2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2.3-c]ピリジン-7-カルボキシレート(300mg, 1.54mmol)のMeOH(10mL)撹拌溶液に、NaOH(10mLの5%水溶液)を添加する。混合物を加熱することにより、3時間にわたって還流させ、続いてrtまで冷却する。メタノールを真空で除去し、残留水性層を1N HClでpH=5に酸性化し、2日間にわたって連続してCH2Cl2で抽出する。有機層を濃縮して、2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2.3-c]ピリジン-7-カルボン酸の白色固形物(245mg, 88%)にする：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13-12, 8.21, 7.52, 4.39。
氷浴内の2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2.3-c]ピリジン-7-カルボン酸(130mg, 0.72mmol)の無水DMF(10mL)撹拌溶液に、DIEA(381μL, 2.19mmol)と、3(R)-アミノキヌクリジンジヒドロクロリド(143g, 0.72mmol)と、HATU(273mg, 0.72mmol)とを順次添加する。混合物を30分間にわたって0℃で撹拌し、次いでrtまで加熱し、一晩撹拌する。混合物を真空で濃縮し、黄色の残留物にする。残留物をCHCl3-MeOH(90:10)と半飽和型水性K2CO3溶液との間で分配する。水性層をCHCl3-MeOH(90:10)で抽出し、複合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮する。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。CHCl3-MeOH-NH4OH(90:9:1)による溶離を行うことにより、130mg(62%)の白色発泡体を提供する。
【０３０３】
上記アミド(128mg, 0.44mmol)のMeOH(10mL)撹拌溶液をフマル酸(51mg, 0.44mmol)を添加する。混合物を水浴上で30分間にわたって40℃まで加熱し、続いて、溶剤を真空で除去する。残留物にアセトンと2滴の水とを添加し、これにより白色沈殿物を生成する。この固形沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、そして真空で乾燥させることにより、116mg(65%)の実施例13を白色固形物として産出する：
【化７３】
2005510523.tif 000075
【０３０４】
実施例14:N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]クロマン-6-カルボキサミド・フマレート：
【化７４】
2005510523.tif 000076
氷酢酸(100mL)中のクロメン(Chatterjea, J. Indian Chem. Soc. 1959, 35, 78.参照)(5.00g, 37.8mmol)と活性炭上の10%パラジウム(250mg)との混合物を、Parr瓶内に入れる。この混合物を3時間にわたってrtで水素雰囲気下(45psi)で震盪させる。混合物をセライトを通して濾過し、ろ液を真空で濃縮することにより、5.00g(98%)のクロマンを淡黄色の油として産出する：
【化７５】
2005510523.tif 000077
【０３０５】
-10℃浴内の塩化アセチル(4.78mL, 67.1mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中の撹拌溶液に、三塩化アルミニウム(4.76g, 35.7mmol)を小分けして添加する。溶液が均質になるまで、混合物を15分間にわたって撹拌する。溶液をクロマン(4.79g, 35.7mmol)のCH2Cl2(30mL)分離溶液に全て-10℃でカニューレを介して添加する。添加完了後、溶液を30分間にわたって-10℃で撹拌する。クラッシュ・アイスと濃縮HClとの混合物の上に溶液を注ぐ。混合物をCH2Cl2で抽出する。複合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮する。残留物をヘキサンからの結晶化を介して精製し、これにより、4.0g(64%)の1-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)エタノンを白色固形物として提供する。
【化７６】
2005510523.tif 000078
【０３０６】
55℃油浴内の1-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)エタノール(3.80g, 22.0mmol)と次亜塩素酸ナトリウム[150mlの6.0%水溶液(漂白剤のClorox銘柄)]を2時間にわたって撹拌する。混合物(今や均質である)をrtまで冷却して、固形重硫酸ナトリウムを、透明な色が持続するまで添加する。HCl(約15mLの6.0M水溶液)を添加し、次いでEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮し、これにより3.10g(82%)のクロマン-6-カルボン酸を白色固形物として産出する。
【化７７】
2005510523.tif 000079
【０３０７】
重大な変更を加えることなしに、実施例1において論議したようなカップリング手順を用いて塩を形成することにより、実施例14を得る。遊離塩基を93%収量を白色固形物で得る。MS(ESI)m/e287[M+H]。塩としての実施例14は、75%収量で白色固形物として得られる。
【化７８】
2005510523.tif 000080
【０３０８】
実施例15：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]クロマン-7-カルボキサミド・フマレート：
【化７９】
2005510523.tif 000081
メチル4-ホルミル-3-ヒドロキシベンゾエート[Harayama, Chem. Pharm. Bull. 1994, 2170参照](0.8g, 4.1mmol)と無水K2CO3(1.1g, 8.0mmol)とのアセトン(12mL)溶液に、臭化アリル(0.70mL, 8.1mmol)を添加する。混合物を48℃油浴内で2時間にわたって加熱する。反応混合物をrtまで冷却し、そして濾過する。母液を真空で濃縮し褐色の油にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(85:15)による溶離を行うことにより、0.85g(49%)のメチル-3-(アリルオキシ)-4-ホルミルベンゾエートを透明な固形物として提供する：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.6, 7.9, 7.7, 6.1, 5.5, 5.4, 4.8, 4.0。
【０３０９】
水素化ナトリウム[220mg(60%油分散形)、5.4mmol]を、ペンタン(3x)で洗浄し、そしてTHF(12mL)中で0℃氷浴内で懸濁させる。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.7g, 4.7mmol)を添加する。懸濁液をrtまで温めておき、そして30分間にわたって撹拌する。メチル3-(アリルオキシ)-4-ホルミルベンゾエート(0.85g, 3.8mmol)のTHF(5mL)溶液をカニューレを介して添加する。混合物をrtで2時間にわたって撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮して黄色の残留物にする。粗生成物をヘキサンで粉砕し、濾過し、そして真空で乾燥させて、メチル3-(アリルオキシ)-4-ビニルベンゾエート(680mg, 81%)の透明な油を提供する: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.65-7.54, 7.13, 6.13, 5.88, 5.49-5.29, 4.65, 3.93。
【０３１０】
rtのメチル3-(アリルオキシ)-4-ビニルベンゾエート(0.67g, 3.1mmol)のCH2Cl2(20mL)撹拌溶液に、ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(63mg, 0.076mmol)を添加する。混合物を2時間にわたってrtで撹拌する。反応混合物を真空で濃縮することにより黒っぽい残留物にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(95:5)による溶離を行うことによって、372mg(64%)のメチル2H-クロメン-7-カルボキシレートを透明な油として提供する：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.56, 7.46, 7.01, 6.46, 5.91, 4.89, 3.91。
【０３１１】
メタノール(15mL)中のメチル2H-クロメン-7-カルボキシレート(372mg, 1.96mmol)と10%Pd/C(25mg)との混合物を、1atmの水素下で3時間にわたってrtで撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、そしてろ液を濃縮して黄色の残留物にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(95:5)による溶離を行うことにより、140mg(37%)のメチルクロマン-7-カルボキシレートを透明な油として提供する: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51, 7.47, 7.10, 4.23, 3.91, 2.85, 2.04。
【０３１２】
メチルクロマン-7-カルボキシレート(140mg, 0.73mmol)のMeOH(5mL)撹拌溶液に、NaOH(5mLの5%水溶液)を添加する。混合物を85℃油浴内で3時間にわたって加熱し、続いてrtまで冷却する。メタノールを真空で除去し、残留水性層を濃縮HClで、pH=1に酸性化し、EtOAc(3X)で抽出する。複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮することにより、クロマン-7-カルボン酸(130mg, 100%)の白色固形分にする: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13-12, 7.37, 7.24, 7.16, 4.16, 2.79, 1.92。
【０３１３】
実施例13に関して論議した手順を用いて、実施例15を形成する。3(R)-アミノキヌクリジンジヒドロクロリドと、クロマン-7-カルボン酸とのカップリングから、実施例15の遊離塩基を98%収量で得る。実施例15は、白色固体として形成されたフマル酸塩として、65%収量で得られる:
【化８０】
2005510523.tif 000082
【０３１４】
実施例16: N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2H-クロメン-6-カルボキサミド・フマレート：
【化８１】
2005510523.tif 000083
エチル4-ホルミル-4-ヒドロキシベンゾエート[Skattebol, Acta. Chemica. Scandinavica 1999, 53, 258参照](1.9g, 10.0mmol)と無水K2CO3(2.7g, 19.5mmol)とのアセトン(30mL)溶液に、臭化アリル(1.7mL, 19.8mmol)を添加する。混合物を60℃油浴内で2時間にわたって加熱する。混合物をrtまで冷却し、濾過し、そして真空で濃縮することにより、2.1g(92%)のエチル4-(アリルオキシ)-3-ホルミルベンゾエートを白色固形物として提供する：
【化８２】
2005510523.tif 000084
【０３１５】
0℃氷浴内のTHF(30mL)中の、ペンタン(3x)で予め洗浄されている水素化ナトリウム[588mg(60%油分散形),15mmol]の撹拌懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.6g, 13mmol)を添加する。懸濁液を室温まで温めておき、そして30分間にわたって撹拌する。エチル3-(アリルオキシ)-3-ホルミルベンゾエート(2.3g, 9.8mmol)のTHF(5mL)溶液をカニューレを介して添加する。混合物をrtで2時間にわたって撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空で濃縮して黄色の残留物にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(95:5)による溶離を行うことにより、1.8g(79%)のエチル-4-(アリルオキシ)-3-ビニルベンゾエートを透明な油として提供する：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.2, 7.9, 7.1, 6.9, 6.1, 5.9, 5.5, 5.3, 4.7, 4.4, 1.4。
【化８３】
2005510523.tif 000085
【０３１６】
rtのエチル-4-(アリルオキシ)-3-ビニルベンゾエート(1.8g, 7.7mmol)のCH2Cl2(40mL)撹拌溶液にベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(127mg, 0.15mmol)を添加する。混合物を2.5時間にわたってrtで撹拌する。反応混合物を真空で濃縮することにより黒っぽい残留物にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(95:5)による溶離を行うことにより、1.3g(80%)のエチル2H-クロメン-6-カルボキシレートを透明な油として提供する：
【化８４】
2005510523.tif 000086
【０３１７】
エチル2H-クロメン-6-カルボキシレートのMeOH(80mL)撹拌溶液に、NaOH(40mLの5%水溶液)を添加する。混合物を60℃油浴内で30分間にわたって加熱し、rtまで冷やす。メタノールを真空で除去し、残留水性層を濃縮HClでpH=1に酸性化する。固形沈殿物を濾過し、水で洗浄することにより、130mg(13%)の2H-クロメン-6-カルボン酸を白色固形物として産出する：
【化８５】
2005510523.tif 000087
【０３１８】
重大な変更を加えずに、実施例13で論じたカップリング手順及び塩形成手順を用いて、実施例16を得る。遊離塩基を88%収量で褐色の油として得る。実施例16は、86%収量で白色固形物として得られる：
【化８６】
2005510523.tif 000088
【０３１９】
実施例17：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-2-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド・フマレート：
【化８７】
2005510523.tif 000089
0℃氷浴内のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン1.0M溶液)の撹拌溶液に、メチルトリフェニルフォニウムブロミド(1.92g, 5.38mmol)を添加する。混合物はrtに温めておき、10分間にわたって撹拌する。メチル3-ホルミル-4-ヒドロキシベンゾエート(200mg, 1.11mmol)のTHF(3mL)溶液を上記溶液に添加する。混合物を5時間にわたってrtで撹拌する。反応混合物を1N HClでpH=5に酸性化し、エーテル(3X)で抽出する。複合有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮することにより黄色の油にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(80:20)による溶離を行うことにより、130mg(66%)のメチル4-ヒドロキシ-3-ビニルベンゾエートを白色固形物として提供する: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.12, 7.86, 6.93, 6.85, 5.84, 5.50, 5.46, 3.92。
【０３２０】
メチル4-ヒドロキシ-3-ビニルベンゾエート(410mg, 2.3mmol)、トリフェニルホスフィン(787mg, 3.0mmol)及び3-ブテン-2-オール(260μL, 3.0mmol)の0℃のTHF(15mL)の撹拌溶液に、ジエチルアザジカルボキシレート(472μL, 3.0mmol)のTHF(5mL)溶液を添加する。この混合物をrtまで温めておき、一晩撹拌する。混合物を真空で濃縮し、残留物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(95:5)による溶離を行うことにより、371mg(69%)のメチル3-ホルミル-4-[(1-メチルプロプ-2-エニル)オキシ]ベンゾエートを透明な油として提供する: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.18, 7.89, 7.08, 6.90, 5.94, 5.86, 5.36-5.30, 4.93, 3.91, 1.51。
【０３２１】
rtのメチル3-ホルミル-4-[(1-メチルプロプ-2-エニル)オキシ]ベンゾエート(370mg, 1.59mmol)のCH2Cl2(8mL)撹拌溶液に、ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(56mg, 0.068mmol)を添加する。この混合物を一晩撹拌する。反応混合物を真空で濃縮することにより、黒っぽい残留物にする。粗生成物をSiO2上でフラッシュ・クロマトグラフィによって精製する。ヘキサン-EtOAc(95:5)による溶離を行うことにより、225mg(69%)のメチル2-メチル-2H-クロメン-6-カルボキシレートを透明な油として提供する: 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.82, 7.68, 6.79, 6.41, 5.71, 5.11, 3.89, 1.48。
【０３２２】
メチル2-メチル-2H-クロメン-6-カルボキシレート(225mg, 1.10mmol)のMeOH(5mL)撹拌溶液に、NaOH(5mLの5%水溶液)を添加する。混合物を40分間にわたって60℃油浴内で加熱し、続いてrtまで冷却する。メタノールを真空で除去し、残留水性層を1N HClでpH=5に酸性化する。溶液をEtOAc(2X)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空で濃縮することにより、209mg(100%)の2-メチル-2H-クロメン-6-カルボン酸を黄色の油として産出する: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13-12, 7.68, 7.65, 6.80, 6.53, 5.85, 5.10, 1.37。
【０３２３】
重大な変更を加えずに実施例13において論議したカップリング手順及び塩形成手順を用いて、実施例17を得る。遊離塩基を25%収量で白色の発泡体として得る。実施例17は、実施例17は、71%収量で白色固形物として得られる：1H NMR(400MHz, MeOH-d6)δ7.66, 7.55, 6.81, 6.70, 6.48, 5.83, 4.40, 3.81, 3.45-3.20, 2.35, 2.23, 2.11-2.06, 1.92, 1.44。
【０３２４】
実施例18：N-[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキサミド・フマレート：
【化８８】
2005510523.tif 000090
2-クロロ-3-ピリジノール(20.0g, 0.154モル)及びNaHCO3(19.5g, 0.232モル、1.5equ)を150mlの水中に溶解させる。反応混合物を90℃の油浴内に置き、そして5分後に、37%の水性ホルムアルデヒド(40.5ml, 0.541モル, 3.5equ)で処理する。この水性ホルムアルデヒドは6つの異なる分量：最初は12ml、次いで3x8ml、続いて1x2.2mlを全て90分のインターバルで、そして一晩(15時間)90℃で維持した後、最後に2.3mlを添加する。さらに4時間にわたって90℃浴内で撹拌したあと、フラスコを氷浴内に置き、そして内容物を100mlのクラッシュ・アイスで処理し、39mlの6N HClでpH1に酸性化し、そして沈澱した材料を氷浴内で1.5時間にわたって撹拌する。不所望な固形物を濾過により除去し、そしてろ液をEtOAcで数回にわたって抽出する。複合有機抽出物を減圧下で濃縮し、トルエンで処理し、回転蒸発器上で再濃縮し、そして水のほとんどを共沸させ、CH2Cl2中で懸濁させ、そして減圧下で再び再濃縮し、これにより、後続の反応のために十分に純粋な19.19g(81%)の2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジノールを黄白色の固形として得る。C6H6ClNO2 : m/zのMSは159(M)+。
【０３２５】
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジノール(11.6g, 72.7mmol)とNaHCO3(18.3g, 218mmol)とをフラスコ内の200mlの水中に溶解させる。混合物を均質になるまで撹拌し、氷浴内で冷却し、ヨウ素(19.4g, 76.3mmol)で処理し、そしてこの氷浴の効果が失われるのに従って、rtで60時間にわたって撹拌する。混合物のpHを2N NaHSO4で3に調節し、そして混合物を4 x 50mlのEtOAcで抽出する。複合有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空で濃縮することにより黄色の固形物にする。粗固形物をEtOAcで洗浄し、12.9g(62%)の2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノールをオフホワイトの固形物として提供する。ろ液を濃縮することにより容積を小さくし、250gのSiO2(230-400メッシュ)上でクロマトグラフィ分離し、EtOAc/CH2Cl2/ヘキサン/酢酸2.5:4.5:4:0.1で溶離する。適切な画分を合体させて濃縮することにより、付加的な2.4g(12%)の純粋2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-ピリジノールを産出する。C6H5ClNO2 : m/zのMSは285(M)+。
【０３２６】
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-3-オール(5.7g, 20mmol)を、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(1.12g, 1.6mmol)と窒素下で50mlのDMF中で合体させる。混合物をテトラビニル錫で処理し、60℃で6時間にわたって、50℃で18時間にわたって、そしてrtで72時間にわたって加熱する。この混合物を250mlのEtOAcで希釈し、4 x 100mlの2:1:1の水/飽和型NaCl/飽和型NaHCO3で抽出する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空で濃縮することにより黄色の油にする。粗材料を200gのSiO2(230-400メッシュ)上でクロマトグラフィ分離し、37% EtOAc/ヘキサンで溶離する。適切な画分を合体させて濃縮することにより、1.45g(39%)の2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ビニルピリジン-3-オールを、黄白色固形物として産出する。C8H8ClNO2 (EI) m/zのMSは185(M)+。
【０３２７】
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ビニルピリジン-3-オール(1.35g, 7.8mmol)を窒素雰囲気下で、乾燥フラスコ内の12ml DMF中に溶解させる。黄色の溶液を60%の水素化ナトリウム(312mg, 7.8mmol)で処理し、30分間にわたって撹拌し、そして臭化アリル(744μL, 8.6mmol)で処理する。反応物をRTで6時間にわたって撹拌し、50mlのEtOAcで希釈し、そして、4 x 25ml の2:1:1の水/飽和型NaCl/飽和型NaHCO3で洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして真空で濃縮することにより、黄色の油にする。粗材料を50gのSiO2(230-400メッシュ)上でクロマトグラフィ分離し、30% EtOAc/ヘキサンで溶離する。適切な画分を合体させて濃縮することにより、1.43g(81%)の[5-(アリルオキシ)-6-クロロ-4-ビニルピリジン-2-イル]メタノールを白色固形物として提供する。C11H12ClNO2 (EI) m/zのMSは225(M)+。
【０３２８】
[5-(アリルオキシ)-6-クロロ-4-ビニルピリジン-2-イル]メタノール(225mg, 1.0mmol)を、5mlのCH2Cl2中のビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロリド(16.5mg, 0.02mmol)と合体させ、反応物をRTで4時間にわたって撹拌する。揮発性分を真空で除去し、残留物を15gのSiO2(230-400メッシュ)上でクロマトグラフィ分離し、40% EtOAc/ヘキサンで溶離する。適切な画分を合体させて濃縮することにより、175g(89%)の(8-クロロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノールを黄褐色の固形物として産出する。C9H8ClNO2 (EI) m/zのMSは197(M)+。
【０３２９】
(8-クロロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノール(988mg, 5.0mmol)を、250ml PARRシェーカー瓶内で、3ml(6mmol)の2N水性NaOHを含有する25ml EtOH中100mgの10% Pd/Cと合体させる。反応物を48時間にわたって50PSIで水素化し、触媒を濾過によって除去し、そしてろ液を濃縮して乾燥させる。混合物を、1 x 10mlの1:1飽和型NaCl/濃縮NH4OHと、4 x 10mlのCH2Cl2との間で分配し、複合有機層を乾燥させる(K2CO3)。混合物を真空で濃縮して、730mg(89%)の3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメタノールをオフホワイト固形物として提供する。C9H11NO2 +HのHRMS(FAB)計算値は166.0868、実測値は166.0868(M+H)+。
【０３３０】
-78℃の窒素下で、15mlのCH2Cl2中に、オキサリルクロリド(452μL, 5.1mmol)を溶解させる。溶液を5mlのCH2Cl2中のDMSO(729μL, 10.3mmol)で液滴状に処理し、混合物を-78℃で30分間にわたって撹拌する。5mlのCH2Cl2中の反応混合物に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメタノール(731mg, 4.4mmol)を液滴状に添加し、反応物を-78℃で30分間にわたって撹拌する。混合物をTEA(3.08ml, 22.1mmol)で処理し、-78℃で30分間にわたって、そして0℃で2時間にわたって撹拌する。混合物を1 x 10mlの飽和型NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、そして真空で濃縮する。粗中間体を、25gのSiO2(230-400メッシュ)上でクロマトグラフィ分離し、35% EtOAc/ヘキサンで溶離する。適切な画分を合体させ、そして濃縮することにより、685mg(95%)のアルデヒドをオフホワイト固形物として提供する。
【０３３１】
このアルデヒド(685mg, 4.2mmol)を、15ml THF/7ml t-BuOH/7ml水中で、NaClO2(80%, 1.42g, 12.6mmol)及びKH2PO4と合体させ、反応物を窒素流下で一晩撹拌する。反応物を真空で濃縮して乾燥させ、残留物を10mlの水中に溶解させる。混合物のpHを12N HClで5に調節し、白色固形物を捕集し、水で洗浄し、そして50℃で真空で乾燥させ、これにより565mg(82%)の3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸を白色固形物として産出する。C9H9NO3 +HのHRMS(FAB)計算値は180.0661、実測値は180.0652 (M+H)+。
【０３３２】
重大な変更を加えることなしに、実施例13において論議したようなカップリング手順及び塩形成手順を用いて、実施例18を得る。遊離塩基を99%収量で白色固形物として得る。実施例18は80%収量で白色固形物として得られる：1H NMR(400MHz, MeOH-d4)δ8.1, 7.8, 6.7, 4.5, 4.3, 3.8, 3.5-3.3, 2.9, 2.4-1.9。
【０３３３】
α7nAChRアゴニスト活性を決定するための材料及び方法
α7nAChRアゴニストのEC50を測定するための、細胞に基づくアッセイ
α7-5HT3受容体の構成及び発現：
Eisele JL他「キメラニコチン性セロトニン作動性受容体が、明確なリガンド結合とチャネル特異性とを組み合わせる(Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities), Nature(1993), 12月 2;366(6454):479-83)によって記載され、そしてGroppi他の国際公開第00/73431号パンフレットにより変更を加えられているように、イオンチャネルのリガンド結合ドメインを含有する、ヒトα7nAChR由来のN末端の201個のアミノ酸をコードするcDNAを、マウス5HT3受容体の孔形成領域をコードするcDNAに融合した。キメラα7-5HT3イオンチャネルを、それぞれG-418及びヒグロマイシンBに対応する耐性遺伝子を含有するpGS175及びpGS179内に挿入した。両プラスミドを同時にSH-EP1中にトランスフェクトし、そしてG-418及びヒグロマイシンBに対して抵抗性を有する細胞系を選択した。キメラ・イオンチャネルを発現させる細胞系を、これらの細胞表面上に蛍光α-ブンガロトキシンを結合する能力によって同定した。蛍光α-ブンガロトキシン最大結合量を有する細胞を、蛍光活性化細胞選別器(FACS)を使用して分離した。連続培養において最小4週間にわたって標準的な哺乳動物細胞インキュベーター内で6%のCO2と共に、必要最小培地内で細胞を成長させたあと、蛍光α-ブンガロトキシン結合量を測定することにより、キメラα7-5HT3を安定的に発現させる細胞系を同定した。この培地は非必須アミノ酸を含有する。この非必須アミノ酸には、10%ウシ胎仔血清、L-グルタミン、100単位/mlのペニシリン/ストレプトマイシン、250ng/mgのフンギゾン、400μg/mlのヒグロマイシンB、及び400μg/mlのG-418が補給されている。
【０３３４】
キメラα7-5HT3受容体の活性のアッセイ
α7-5HT3イオンチャネルの活性をアッセイするために、チャネルを発現させる細胞を、96ウェル皿又は384ウェル皿(Corning #3614)の各ウェル内に平板培養し、そしてアッセイ前に密集成長させる。アッセイ実施日に、無水DMSO中に溶解された2mMカルシウム・グリーン,AM(分子プローブ)と20%のプルロニックF-127(分子プローブ)との1:1混合物を細胞にローディングした。この溶液を各ウェルの成長培地に添加することにより、最終濃度2μMに達した。これらの細胞を37℃で60分間にわたって色素と一緒にインキュベートし、国際公開第00/73431号パンフレットに記載されたような、Earleの平衡塩溶液(MMEBSS)の変更形で洗浄する。国際公開第00/73431号パンフレットに記載されているように、MMEBSSのイオン状態を調節して、キメラα7-5HT3イオンチャネルを通るカルシウム・イオン流を最大化する。キメラα7-5HT3イオンチャネル上の化合物の活性をFLIPR上で分析した。500ミリワットの電力を使用して、励起波長488nmで装置を設定した。ノイズ比に対して最大シグナルを維持するように、適切なF-ストップを用いて、525nmを上回る蛍光発光を測定した。キメラα7-5HT3イオンチャネルを発現させる細胞に化合物を直接に添加し、そして、キメラ・イオンチャネルのアゴニスト誘発型活性によって引き起こされる細胞内カルシウムの増大を測定することにより、各化合物のアゴニスト活性を測定した。このアッセイは定量的なので、細胞内カルシウムの濃度依存性の増加は、カルシウム・グリーン蛍光の濃度依存性変化として測定される。細胞内カルシウム内の50%最大増加を引き起こすのに化合物に必要とされる有効濃度をEC50と呼ぶ。実施例6(b)及び12は不活性であり；残りの実施例のEC50値は、約100nM〜約10,120nMであった。
【０３３５】
結合定数：
α7nAChRアゴニスト活性を測定する別の方法は、競合結合アッセイにおいて潜在的なアゴニストの結合定数を測定することである。α7nAChRアゴニストの場合、薬剤標的としてキメラα7-5HT3イオンチャネルを使用する機能EC50値と、内生的α7nAChRに対する化合物の結合親和性との間には、良好な相関関係がある。
【０３３６】
膜の調製
断頭術によりSprague-Dawleyラット(300-350g)を殺し、そして脳(小脳を除く全脳)を素早く解剖し、秤量し、そして回転乳棒を使用して50の設定値(10回の上下行程)で、氷温0.32Mスクロースの湿潤重量1g当たり9容積で均質化する。ホモジェネートを1,000 x gで10分間にわたって4℃で遠心分離する。上澄みを捕集し、そして20,000 x gで20分間にわたって4℃で遠心分離する。その結果として生じたペレットを再懸濁してタンパク質濃度1〜8mg/mLにする。5mLのホモジェネートから成るアリコートを、アッセイに必要となるまで、-80℃で凍結する。アッセイ実施日にアリコートをrtで解凍し、4.16mM NaHCO3, 0.44mM KH2PO4, 127mM NaCl, 5.36mM KCl, 1.26mM CaCl2及び0.98mM MgCl2を含有するクレブス-20mM Hepes緩衝液pH7.0(室温)で希釈して、1試験管当たり、25〜150μgのタンパク質を添加する。標準通りのウシ血清アルブミンを使用して、ブラッドフォード法(Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72,248-254,1976)によってタンパク質を測定する。
【０３３７】
結合アッセイ
飽和研究に際して、0.4mLのホモジェネートを、緩衝液と種々の濃度の放射性リガンドとを含有する試験管に添加し、25℃で1時間にわたって最終容積0.5mLでインキュベートする。放射性リガンドの前に添加された1μMの最終濃度にするための0.05mlsのMLAの存在において、並行してインキュベートされた組織中で非特異的結合を測定した。競合研究において、最終濃度3.0〜4.0nMにするために0.05mls[3H]-MLAを添加する前に、濃度を増加させた状態で試験管に、薬剤を添加する。48ウェルBrandel細胞ハーベスターに取り付けられたWhatman GF/Bガラスフィルタ紙を通して迅速に真空濾過することにより、インキュベーションを終了させる。フィルターは、50mM Tris HCl pH7.0〜0.05%ポリエチレンイミン中に予め含浸する。低温の0.9%の塩水から成る5mLアリコートで、フィルターを2回にわたって迅速に洗浄し、液体シンチレーション分光法により放射能に関してカウントする。
【０３３８】
データ分析
競合結合研究において、Cheng-Prusoffの式(Cheng, Y.C.及びPrussoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, p3099〜3108、1973)に基づく非線形回帰適合プログラムから得られる[3H]-MLA結合の濃度依存性阻害から、阻害定数(Ki)を計算した。非線形回帰を用いて、ヒル係数を得た(可変勾配を伴うGraphPad Prism S字形用量応答)。
【国際調査報告】
2005510523.tif 000096
2005510523.tif 000097
2005510523.tif 000098