(57)【要約】再狭窄、続く脈管損傷を抑制するための脈管内ステントおよび方法が、開示される。ステントは、拡張可能な、フィラメントと連結した本体および脈管損傷部位と接触するためのステント本体フィラメントから形成される薬物放出コーティングを有する。コーティングは、化合物の炭素位置４０でのアルキル基置換を有する大環状トリエンである化合物の再狭窄抑制量を放出する。ステントは、脈管損傷を処置するために使用される場合、臨床的再狭窄に対する良好な保護を与える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管損傷部位において配置し、その部位での再狭窄を抑制するための脈管内ステントであって、該ステントが、以下：
１つ以上のフィラメントから形成される本体、
該１つ以上のフィラメント上で支えられる、（ｉ）２０〜６０重量パーセントのポリマー基材および（ｉｉ）４０〜８０重量パーセントの抗再狭窄化合物から構成される薬物放出コーティングならびに
該ステント本体フィラメントと該コーティングとの間に配置されるポリマーアンダーコーティングを含み、
該ステントは、該ステントがカテーテルを介して脈管損傷部位に送達され得る収縮した状態からステントコーティングが該損傷部位にて該脈管と接触して配置され得る拡張した状態へと拡張可能であり、
該コーティングは、該部位にて再狭窄を抑制する量の化合物を放出するのに効果的である、脈管内ステント。
【請求項２】
請求項１に記載のステントであって、前記ステント本体が、金属フィラメント構造であり、前記アンダーコーティングが、パリレンポリマーから形成され、かつ１〜５ミクロンの間の厚みを有し、該コーティングが、生分解性ポリマーから構成され、約３〜３０ミクロンの間の厚さを有する、ステント。
【請求項３】
請求項１に記載のステントであって、前記ステント本体が、金属フィラメント構造であり、前記薬物放出コーティングが、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコールおよびポリ−ｄｌ−ラクチドポリマーからなる群より選択されるポリマーから形成される、ステント。
【請求項４】
請求項１に記載のステントであって、前記ステント本体が、ポリ−ｌ−乳酸ポリマーまたはポリ−ｄｌ−乳酸ポリマーから形成され、前記薬物放出コーティングが、ポリ−ｄｌ−ラクチドから形成される、ステント。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のステントであって、前記抗再狭窄化合物が、大環状トリエン化合物である、ステント。
【請求項６】
請求項５に記載のステントであって、前記化合物が、以下：
【化１】
2005523119.tif 000013
の形態を有し、（ｉ）ＲはＨまたはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘは１〜７個の炭素原子を含む直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基であり、Ｒ’はＨであり、あるいは（ｉｉ）ＲおよびＲ’の少なくとも１つが、以下：
【化２】
2005523119.tif 000014
の形態を有し、ここで、ｍは１〜３の整数であり、Ｒ１およびＲ２は、各々水素、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルラジカルであり、またはあるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらがそれらが結合される窒素原子と共に、４個の炭素原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成する、ステント。
【請求項７】
請求項６に記載のステントであって、Ｒ’がＨであり、ＲがＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、そしてＸが−ＣＨ２である、ステント。
【請求項８】
請求項５に記載のステントであって、前記化合物が、以下：
【化３】
2005523119.tif 000015
の形態を有し、Ｒが、ＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘが、１〜７個の炭素原子を含む、直鎖アルキル基である、ステント。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項に記載のステントであって、前記化合物が、５０重量％〜７５重量％の間の量でコーティング中に存在する、ステント。
【請求項１０】
脈管損傷部位における再狭窄を抑制するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１１】
前記脈管損傷が、脈管領域が直径で少なくとも３０％過度伸長する血管造影手順の間に生成される場合の使用のための、請求項１０に記載のステント。
【請求項１２】
脈管損傷部位に配置し、該部位にて再狭窄を抑制するための脈管内ステントであって、該脈管内ステントが、以下：
１つ以上のフィラメントから形成される本体、
該１つ以上のフィラメント上に支えられる、ポリマー基材および以下：
【化４】
2005523119.tif 000016
の形態の抗再狭窄化合物から構成される薬物放出コーティングであって、ＲがＣＨ２−Ｘ−ＯＨ、そしてＸが１〜７個の炭素原子を含む直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基である、薬物放出コーティング、ならびに
該ステント本体フィラメントと該コーティングとの間に配置されるポリマーアンダーコーティングを含み、
該ステントは、該ステントがカテーテルを介して脈管損傷部位に送達され得る収縮した状態からステントコーティングが該損傷部位にて該脈管と接触して配置され得る拡張した状態まで拡張可能であり、該コーティングは、該部位にて再狭窄を抑制する量の化合物を放出するのに効果的である、脈管内ステント。
【請求項１３】
請求項１２に記載のステントであって、ＸがＣＨ２である、ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、脈管内薬物送達ステントおよび再狭窄を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ステントは、脈管内インプラントの一種であり、通常、一般的に形状が管状であり、代表的に、格子接続ワイヤ管状構造体を有し、この構造体は、血管に永久的に挿入されて血管に対する機械的支持を提供し、かつ、血管形成術後の間またはその後のフローチャネルを維持もしくは再確立するように拡張可能である。ステントの支持構造体は、血管形成術によって脆くなったか、または損傷した血管の早期の崩壊を予防するように設計される。ステントの挿入は、損傷した血管壁の治癒が数ヶ月にわたって進行する間に、血管のネガティブリモデリングおよび痙攣を予防することが示されている。
【０００３】
治癒プロセスの間、血管形成術およびステントインプラントによって引き起こされる炎症は、しばしば、平滑筋細胞の増殖およびステント内再増殖を引き起こし、従って、フローチャネルを部分的に閉鎖し、それにより、血管形成術／ステント配置手順の有益な効果を減少または排除する。このプロセスは再狭窄と呼ばれる。生体適合性材料を使用してステントを形成している場合でさえ、凝血塊がまた、ステント表面の血栓形成性に起因して、新たに移植されたステントの内側で形成され得る。
【０００４】
血液循環への抗血小板薬物の大量の注入という現在の手技に起因して、大きい凝血塊は、血管形成術手順自体または手順の直後には形成され得ないが、少なくとも微視的レベルではステント表面上に、幾らかの血栓は常に存在しており、これは、平滑筋細胞が引き続いて付着しそして増殖し得るステントの表面上に生体適合性マトリクスを確立することによる再狭窄の初期段階において、重要な役割を果たすと考えられる。
【０００５】
血栓または再狭窄を減少または排除するように設計された生体活性因子を含むステントコーティングが公知である。このような生体活性因子は、移植前にステントワイヤの表面に結合された生体耐久性または生体侵食性のポリマーマトリクスのいずれかの中に分散または溶解され得る。移植後、生体活性因子は、少なくとも４週間続く期間にわたって、幾つかの場合において、１年以上にわたって、理想的には、再狭窄、平滑筋細胞の増殖、血栓またはこれらの組み合わせの時間経過に一致して、ポリマーマトリクスから好ましくは周辺組織へと拡散する。
【０００６】
ポリマーが生体侵食性である場合、拡散のプロセスを介する薬物の放出に加えて、生体活性因子はまた、ポリマー分解物または溶解物として放出され得、この因子が周辺組織の環境に対してより容易に利用可能となる。外側の表面またはポリマーマトリクスの全体のバルクでさえも多孔性である生体侵食性ステントおよび生体耐久性ステントが、公知である。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９９／０７３０８（これは、本願との共有に係る）は、このようなステントを開示し、そして明示的に本明細書で参考として援用される。生体侵食性ポリマーが薬物送達コーティングとして使用される場合、多孔性は、組織内殖を補助するように様々に特許請求されており、ポリマーの侵食をより予測可能なものとするか、または、例えば、以下の米国特許において開示される薬物放出の速度を調節または増大させる：米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８７３，９０４号、同第５，３４２，３４８号、同第５，８７３，９０４号、同第５，７０７，３８５号、同第５，８２４，０４８号、同第５，５２７，３３７号、同第５，３０６，２８６号、および同第６，０１３，５８３号。
【０００７】
ステントの表面に化学的に結合して血栓を減少させるヘパリン、および他の抗血小板表面コーティングまたは抗血栓性表面コーティグが、公知である。ヘパリン化された表面は、ヒトにおいて血液凝固カスケードを妨害し、ステント表面上への血小板（トロンビンへの前駆体）の付着を予防することが知られている。ヘパリン表面およびコーティングの内部に保存された活性因子の両方を含むステントが、記載されている（例えば、米国特許第６，２３１，６００号、および同第５，２８８，７１１号を参照のこと）。
【０００８】
平滑筋細胞の増殖を抑制し、従って、再狭窄を抑制すると特に主張されている種々のステントが、脈管内ステントからの放出のために提唱されている。例えば、米国特許第６，１５９，４８８号は、キナゾリノン誘導体の使用を記載し；米国特許第６，１７１，６０９号は、タキソールの使用を、そして米国特許第５，１７６，９８号はパクリタキセル（薬剤であるタキソール中の活性因子であると考えられる細胞傷害性因子）の使用を記載する。金属である銀は、米国特許第５，８７３，９０４号において引用される。抗炎症性特性を有すると考えられている一過性の膜安定化剤が、米国特許第５，７３３，３２７号に記載される。
【０００９】
より最近では、ラパマイシン（平滑筋細胞および内皮細胞の増殖の両方を抑制すると報告されている免疫抑制剤）は、ステント上のポリマーコーティングから送達される場合に、再狭窄に対して改善された有効性を有することが示されている。例えば、米国特許第５，２８８，７１１号および同第６，１５３，２５２号を参照のこと。また、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９７／３５５７５において、大環状とトリエン免疫抑制化合物であるエベロリムスおよび関連する化合物が、全身性送達を介する再狭窄の処置に提唱されている。
【００１０】
理想的には、ステントからの薬物放出によって再狭窄を抑制するように選択された化合物は、３つの特性を有するべきである。第１に、ステントは、低いプロフィール（薄いポリマーマトリクスを意味する）を有するので、化合物は、薄いポリマーコーティングから放出される場合、最短でも４〜８週間にわたって持続的な治療用量を生成するのに十分に活性であるべきである。第２に、化合物は、平滑筋細胞の増殖を抑制する際に、低用量で有効であるべきである。最後に、血管の内側の表面に並ぶ内皮細胞は、通常、血管形成術および／またはステント配置のプロセスによって損傷される。化合物は、血管の内側の内皮細胞の再増殖を可能にして、血管恒常性を回復させ、そして血管壁と血管を流れる血流との間の正常かつ重要な相互作用を促進するべきである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、１つの局面において、脈管損傷部位での配置のための、その部位で再狭窄を抑制するための脈管内ステントを含む。ステントは、構造部材または１つ以上のフィラメントから形成される本体から構築され、そしてステント本体フィラメント上で支えられ、生体侵食性薬物放出コーティングは、３〜１５ミクロンの厚さを有し、そして（ｉ）２０〜６０重量パーセントのポリ−ｄｌ−ラクチドポリマー基材および（ｉｉ）４０〜８０重量パーセントの抗再狭窄化合物を有する。１〜５ミクロンの厚さを有し、そしてステント本体フィラメントとコーティングとの間に配置されるポリマーアンダーコーティングは、ステントフィラメント上のコーティングの安定化を助ける。ステントは、ステントがカテーテルを介して脈管損傷部位に送達され得る収縮した状態からステントコーティングが損傷部位にて脈管と接触して配置され得る拡張した状態へと拡張可能である。ステントコーティングは、ステントが脈管損傷部位に配置された後、少なくとも４週間にわたって再狭窄を抑制する量の化合物を放出するのに効果的である。
【００１２】
種々の例示的な実施形態において、抗再狭窄化合物は、大環状トリエン免疫抑制化合物であり、ステント本体は、金属フィラメント構造であり、アンダーコートは、パリレンポリマーから形成され、そして０．５〜５ミクロンの厚さを有し、そしてコーティングは、２〜１０ミクロンの厚さを有する。化合物は、５０重量％〜７５重量％の量でコーティング中に存在する。
【００１３】
例示的な大環状トリエン免疫抑制剤は、以下：
【００１４】
【化５】
2005523119.tif 000002
の一般的な形態を有し、ここで、（ｉ）ＲはＨまたはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、そしてＸは１〜７個の炭素原子を含む直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基であり、ここでＲ’はＨであり（Ｒ’は、２８位のＯでＨを置き換える）、あるいは（ｉｉ）ＲおよびＲ’の少なくとも１つが、以下：
【００１５】
【化６】
2005523119.tif 000003
の形態を有し、ここで、ｍは１〜３の整数であり、Ｒ１およびＲ２は、各々水素、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルラジカルであるか、またはあるいは、ここで、Ｒ１およびＲ２が結合される窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成する。エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）として公知である例示的な化合物において、Ｒ’はＨであり、そしてＸは−ＣＨ２である。
【００１６】
上記のステントは、本発明の別の局面に従って、脈管損傷部位で再狭窄を抑制する方法において利用される。この方法において、ステントは、脈管損傷部位に送達され、そして損傷部位で脈管とステントコーティングを接触させるように拡張する。コーティングは、少なくとも４週間にわたって再狭窄を抑制する量の化合物を放出するのに効果的である。
【００１７】
別の局面において、本発明は、脈管損傷部位で再狭窄を抑制するために脈管損傷部位に配置されるための脈管内ステントを提供する。ステントは、構造部材または１つ以上のフィラメントから形成される本体から構築され、そしてステント本体フィラメント上で支えられ、薬物放出コーティングは、３〜２５ミクロンの厚さを有し、そして（ｉ）２０〜７０重量パーセントのポリマー基材および（ｉｉ）３０〜８０重量パーセントの大環状トリエン免疫抑制化合物から構成され、大環状トリエン免疫抑制化合物は、以下：
【００１８】
【化７】
2005523119.tif 000004
の形態を有し、ここで、ＲがＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、そしてＸが１〜７個の炭素原子を含む直鎖アルキル基である。
【００１９】
ステントは、ステントがカテーテルを介して脈管損傷部位に送達され得る収縮した状態へとステントコーティングが該損傷部位で脈管と接触して配置され得る拡張した状態から拡張可能である。コーティングは、ステントが脈管損傷部位に配置された後、少なくとも４週間にわたって再狭窄を抑制する量の化合物を放出するのに効果的である。
【００２０】
種々の例示的な実施形態において、ＲはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、ここで、Ｘは−ＣＨ２−であり、ステント本体は、金属フィラメント構造であり、そして、コーティング中のポリマー基材は、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコールまたはポリ−ｄｌ−ラクチドポリマーである。
【００２１】
１つの例示的な実施形態において、コーティング中のポリマー基材は、３〜２０ミクロンの厚さを有する生体侵食性ポリ−ｄｌ−ラクチドから形成され、そして化合物は、コーティングの２０〜７０重量％の初期濃度でコーティング中に存在する。特に、コーティング中の化合物の量が、約４０重量％よりも多い場合、ステントは、１〜５ミクロンの厚さを有し、ステント本体のフィラメントとポリ−ｄｌ−ラクチドコーティング基材との間に配置されるポリレンポリマーアンダーコートをさらに含み得る。
【００２２】
あるいは、ステントおよびコーティング基材の両方は、生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）ポリマー（例えば、ステント本体フィラメントを形成するポリ−ｌ−ラクチドまたはポリ−ｄｌ−ラクチドおよびコーティング基材を形成するポリ−ｄｌ−ラクチド）から形成され得る。
【００２３】
ステントコーティングは、ステントがその拡張された状態でその部位に配置される場合、ステントを通って流れる血流と接触するように構成され得る。この実施形態において、コーティングは、可溶性結晶形態の生理活性剤（抗血小板物質、フィブリン溶解剤または血栓崩壊剤）をさらに含み得る。抗血小板物質、フィブリン溶解剤または血栓崩壊剤の例は、以下である：ヘパリン、アスピリン、ヒルジン、チクロピジン、エプチヒバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔｉｓｓｕｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ：ＴＰＡ）、またはそれらの混合物。
【００２４】
なお別の局面において、本発明は、脈管損傷部位で再狭窄のための方法の改善を提供し、この方法は、延長した期間にわたって大環状トリエン免疫抑制化合物を放出するように設計された脈管内ステントをその部位に配置することによる。この改善は、大環状トリエン免疫抑制化合物を利用することを包含し、この化合物は、以下：
【００２５】
【化８】
2005523119.tif 000005
の式を有し、ここで、ＲはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、そして、Ｘは１〜７個の炭素原子を含む直鎖アルキル基である。１つの例示的な化合物において、Ｘは、−ＣＨ２−である
ステント組成物の種々の例示的な実施形態は、上記に与えられる。
【００２６】
薬物含有ポリマーコーティングを有するステント本体のフィラメントをコーティングするための新規の方法もまた開示される。この方法は、ステント本体のフィラメント上にポリマーまたはポリマー薬物溶液の流れを調節するため、種々のステントコーティング特性（ステント本体フィラメントの１つ以上の側面への均一な厚さのコーティング、他の側面上よりも大きいステント本体の外面（内面）のコーティング厚さ、異なる薬物を含有する内部コーティングおよび外部コーティング、ならびに／またはステント本体のコーティング厚さの勾配または分散コーティングパッチを含む）の１つを達成するための自動化コントローラーを利用する。
【００２７】
これらならびに本発明の他の目的および性質は、以下の本発明の詳細な説明を添付の図面と共に読む場合、より完全に明らかとなる。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．脈管内ステント）
図１および２は、それぞれ、ステントの収縮した状態および拡張した状態の本発明に従って構築されたステント２０を示す。ステントは、図３および４を参照してさらに以下に記載される場合、構造部材または本体２２および抗再狭窄化合物を保持し、そして放出するための外部コーティングを含む。
【００２９】
（Ａ．ステント本体）
示される実施形態において、ステント本体は、フィラメント（例えば、部材２４、２６）によって、複数の連結された管状部材から形成される。各部材は、拡張可能なジグザク、鋸歯状、または正弦波状の構造を有する。この部材は、隣接する部材の頂点および谷底をつなぎ合わせる軸連結（例えば、連結２８、３０）によって連結される。理解され得るように、この構成によって、ステントが、ステントの長さをほとんどまたは全く変化させることなく、図１に示される収縮された状態から、図２に示される拡張された状態に拡張され得る。同時に、隣接する管状部材の頂点と谷底との間の比較的まれな連結によって、ステントが、曲げに適応し得る。この特徴は、ステントが、カテーテル内でまたはカテーテル上で、その収縮された状態で脈管部位に送達される場合に、特に重要であり得る。ステントは、０．５〜２ｍｍの間、より好ましくは、０．７１〜１．６５ｍｍの間の代表的な収縮状態の直径（図１）、および５〜１００ｍｍの間の長さを有する。図２に示されるような拡張状態において、ステントの直径は、その収縮状態のおけるステントの直径の少なくとも２倍、８〜９倍までである。従って、０．７〜１．５ｍｍの収縮直径を有するステントは、２〜８ｍｍの間またはそれ以上の選択された拡張状態へと半径方向に拡張され得る。
【００３０】
連結された拡張可能な管状部材のこの一般的なステント−本体構造を有するステントは、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９９／０７３０８に記載されるように、公知であり、これは、本出願と同一人によって所有され、そして本明細書中において明確に参考として援用される。さらなる例は、米国特許第６，１９０，４０６号、同第６，０４２，６０６号、同第５，８６０，９９９号、同第６，１２９，７５５号、または同第５，９０２，３１７号（これらの特許は、本明細書中において参考として援用される）に記載される。あるいは、ステントの構造部材は、連続的なラセンリボン構成（すなわち、ステント本体が、単一の連続なリボン様コイルから形成される）を有し得る。ステント本体の基礎的な要件は、そのステント本体が脈管損傷部位において展開される際に拡張可能であること、およびそのステント本体が、脈管標的部位を裏打ちする脈管壁（すなわち、組織の内側層、外膜層および内皮層）に薬物含有コーティングに含まれた薬物を送達するために、そのステント本体の外側表面上に薬物含有コーティングを受容するのに適していることである。好ましくは、この本体はまた、格子構造または開構造を有し、外側から内側にステントを「通って」内皮細胞壁が内殖することができる。
【００３１】
（Ｂ．ステントコーティング）  
本発明の重要な特徴に従って、ステントフィラメントが、ポリマーマトリックスおよび少なくとも数週間、代表的には４〜８週間、そして必要に応じて２〜３ヶ月以上の期間にわたる、ステントからの放出のためにマトリックス中に分散される抗再狭窄化合物（活性化合物）から構成される、薬物放出コーティングでコーティングされる。
【００３２】
図３は、拡大された断面図において、全ての側、すなわち、頂部（ステント本体の外部表面を形成するフィラメント側）底部（ステントの内部表面を形成するフィラメント側）および対向するフィラメント側において、完全にフィラメントを覆うコーティング３２を有するステントフィラメント２４を示す。以下にさらに考察されるように、コーティングは代表的に３〜３０ミクロンの厚さを有し、この厚さはコーティングを形成するポリマーマトリクス材料の性質ならびにポリマーマトリクスおよび活性化合物の相対量に依存する。理想的には、コーティングは、可能な限り薄く（例えば、１５ミクロン以下）作製されて、損傷部位での脈管中のステントプロファイルを最小化する。
【００３３】
コーティングはまた、標的部位にて放出される薬物のむらのない分散を促進するために、上部（外部）表面を横切る厚さにおいて比較的均一であるべきである。ステントフィラメント上の比較的むらのないコーティング厚を作製するための方法が、以下のセクションＩＩで議論される。
【００３４】
ステントフィラメントとコーティングとの間に配置されるポリマー下層３４がまた、図３に示される。下層の目的は、コーティングをステント本体フィラメントに接着させることを助けること、すなわち、フィラメント上のコーティングの安定化を助けることである。以下で見られるように、コーティングが高いパーセンテージの抗再狭窄化合物（例えば、３５〜８０重量パーセント化合物）を含むポリマー基材から形成される場合、この機能は特に価値がある。１つの例示的な下層ポリマーは、生体侵食性（ポリ−ｄｌ−ラクチド）から形成されるポリマー基材と結合して使用されるパリレンである。他の適切なポリマー下層は、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ｐａｒｙＬＡＳＴＴＭ、パリレン、シリコン、ＴＥＦＬＯＮＴＭ、および他のフッ素樹脂であり、これらは、プラズマコーティングもしくは他のコーティング、または堆積プロセスにより金属ステント表面上に堆積され得る。この下層は、１〜５ミクロンの代表的な厚さを有する。
【００３５】
基材を形成するポリマーは、任意の生体適合性ポリマー物質であり得、この物質から、閉じ込められた化合物が、拡散により放出され得、そして／またはポリマーマトリクスの腐食により放出され得る。基材をコーティングするための２つの周知の非腐食性ポリマーは、ポリメチルメタクリレートおよびエチレンビニルアルコールである。ステント本体への塗布のために適切な形態においてこれらのポリマーを調製するための方法が、例えば、ＵＳ２００１／００２７３４０Ａ１およびＷＯ００／１４５７６３において記載され、これらは、参考として本明細書中で援用される。一般に、ポリマーへの薬物添加の限界は、約２０〜４０重量パーセントの範囲においてである。
【００３６】
生体侵食性ポリマー、特に、ポリ−ｄｌ−ラクチドポリマーはまた、基材物質をコーティングするために適切である。本発明の、１つの一般的な実施形態において、コーティングは、生体侵食性ポリ−ｄｌ−ラクチドポリマー基材、すなわち、ポリ−ｄｌ−乳酸ポリマーであり、これは、ポリマー基材中に分散される活性化合物の乾燥重量により８０％までを含み得る。より一般的には、コーティングは、活性化合物の乾燥重量により３５〜８０％およびポリマーの乾燥重量により２０〜６５％を含む。例示的なコーティングは、２５〜５０％の乾燥重量ポリマーマトリックスおよび５０〜７５重量パーセントの活性化合物を含む。このポリマーは、以下のセクションＩＩで詳説されるように、ステントフィラメント上の堆積のための活性化合物とともに処方される。
【００３７】
種々の抗再狭窄化合物は、タキソールのような抗増殖剤、アンチセンス化合物、ドキソルビシン、そして最も特に、以下に示される一般構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物を含む実施形態において使用され得る。後者のクラスの化合物およびその合成が、例えば、米国特許番号第４，６５０，８０３号、同第５，２８８，７１１号、同第５，５１６，７８１号、同第５，６６５，７７２号および同第６，１５３，２５２号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／３５５７５、ならびに公開米国特許出願番号６２７３９１３Ｂ１、６０／１７６０８６、２００００２１２／１７、および２００１００２９３５／Ａ１において記載され、これらの全てが、参考として本明細書中に援用される。例示的な大環状トリエン免疫抑制化合物は、以下の形態を有する：
【００３８】
【化９】
2005523119.tif 000006
ここで（ｉ）Ｒは、ＨまたはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｒ’がＨである場合（Ｒ’は２８位のＯでＨに置換される）、Ｘは、Ｈまたは１〜７個の炭素原子を含む直鎖アルキル基もしくは分岐鎖アルキル基であり、または（ｉｉ）ＲおよびＲ’の少なくとも１つが、以下の形態を有し：
【００３９】
【化１０】
2005523119.tif 000007
ここでｍは１〜３の整数であり、そしてＲ１およびＲ２は、各々水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルラジカルであり、またはあるいは、ここでＲ１およびＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、４個の炭素原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成する。エベロリムスのように公知である、例示的な化合物において、Ｒ’は、Ｈであり、Ｘは、−ＣＨ２である。
【００４０】
３〜１５ミクロンの間のコーティング厚を有する、１つの好ましいコーティングが、２５〜５０重量パーセントのポリ−ｄｌ−ラクチドポリマー基材および５０〜７５重量パーセントの大環状トリエン免疫抑制化合物から形成される。下層が、パリレンから形成され、１〜５ミクロンの間の厚さを有する。この実施形態は、代表的にステント長（ｍｍ）当たり約１５マイクログラムの薬物と等しい量の薬物を含む。
【００４１】
別の例示的な実施形態において、コーティングは、１５〜３５重量パーセントの腐食性ポリマー基材または非腐食性ポリマー基材および６５〜８５重量パーセントの大環状トリエン化合物から形成される。コーティング厚は、好ましくは、１０〜３０ミクロンであり、ステントは１〜５ミクロンのポリマー下層（例えば、パリレン下層）を含み得る。この実施形態は、代表的にステント長（ｍｍ）当たり約１５マイクログラムの薬物に等しい量の化合物を含む。この活性化合物は、以下の形態を有する：
【００４２】
【化１１】
2005523119.tif 000008
ここでＲは、ＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘは、１〜７個の炭素原子を含む直鎖アルキル基である。好ましい化合物は、エベロリムスであり、ここでＸ＝−ＣＨ２。エベロリムスを含む前記の化合物の酢酸エステルの塗布と同様に、Ｘが２、３、４、５、６または７個の炭素のアルキル基である化合物がまた、単独でまたは任意の組み合わせで、本発明について適切である。
【００４３】
コーティングは、さらに、元々の血管傷害、ステントの存在によって刺激され得る血液に関連する事象（例えば、凝固）を最小にするため、または傷害部位での血管の治癒を改善するために有効な第２の生物活性剤を含み得る。例示的な第２の薬剤としては、可溶性結晶形態の抗血小板薬剤、フィブリン溶解性薬剤、または血栓崩壊性薬剤、あるいは内皮細胞の治癒を刺激し、かつ平滑筋細胞の増殖を制御するＮＯドナーが挙げられる。例示的な抗血小板薬剤、フィブリン溶解性薬剤、または血栓崩壊性薬剤は、ヘパリン、アスピリン、ヒルジン、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、ウロキナーゼ、ストレプドキナーゼ、組織プラスミノゲン賦活剤（ＴＰＡ）、またはそれらの混合物である。ステントコーティング中に含まれる第２の薬剤の量は、その薬剤が治療的効果を提供する必要がある期間によって決定される。代表的には、薬剤は、血管傷害およびステント移植の後で最初の数日にわたって有効であるが、いくつかの薬剤は、より長い薬剤放出期間を必要とする。
【００４４】
第２の薬剤は、公知の方法に従って、ステント本体フィラメントに塗布されるコーティング処方物に含まれ得る。
【００４５】
（Ｃ．生体侵食性ステント）
別の一般的な実施形態において、ステント本体およびポリマーコーティングの両方が、生物侵食性ポリマーで形成され、経時的にステントが完全に再吸収されることを可能にする。ステントは、好ましくは、ステント本体を形成しているらせん状のリボンフィラメントを有する拡張可能なコイル型ステントである（示さず）。自己拡張可能なコイルステントは、血管中への移植についての米国特許第４，９９０，１５５号に記載されており、本明細書に参考として援用される。
【００４６】
コイル型ステントは、このコイルによって処置されるべき血管の内腔のサイズよりも少し大きいように設計されている前形成物（ｐｒｅｆｏｒｍ）の最終的な拡張直径を有する前形成物を使用して形成され得る（３．５ｍｍ  ＯＤ±１ｍｍが、冠状動脈に対して一般的である）。より一般的には、ステントは、成形によって拡張した形態として形成され得、カテーテルの先端部に取り付けられた場合、ステントの長軸の周りにねじるか、またはステントに半径方向に力を加えて血管に送達するための収縮状態にすることによって収縮状態にする。ステントは、好ましくは約１００ミクロンと１０００ミクロンとの間の全厚、および０．４ｃｍと１０ｃｍとの間の全長を有する。実際は、この型の生体侵食性ステントの重要な利点は、比較的長いステント（例えば、３ｃｍを超える長さ）が、血管傷害部位に容易に送達され得、配置され得ることである。
【００４７】
編み込まれた生体侵食性ポリマーフィラメント（例えば、ポリ−ｌ−ラクチド）で形成されるバルーン拡張可能ステントを形成するための方法が、報告されている（米国特許第６，０８０，１７７号）。デバイスバージョンもまた、薬物を放出するように適合される（米国特許第５，７３３，３２７号）。
【００４８】
ステント形成するための好ましいポリマー材料は、ポリ−ｌ−ラクチドまたは、ポリ−ｄｌ−ラクチドである（ＵＳ６，０８０，１７７）。上記のように、ステント本体およびコーティングは、一面に含まれる抗再狭窄性化合物を有する単一の拡張可能な繊維状ステントとして、一体として形成され得る。あるいは、下のセクションで詳述するように、生体侵食が可能なコーティングが適用され得、生物浸食が可能な本体を前形成する。後者の場合において、ステント本体は、１種類の生体侵食が可能なポリマー（例えば、ポリ−ｌ−ラクチドポリ−ｄｌ−ラクチドポリマー）および第２のポリマー（例えば、ポリ−ｄｌ−ラクチドポリマー）によるコーティングから形成され得る。前形成されたステントに対して塗布された場合、このコーティングは、実質的に前述と同じ組成的特徴および厚さ特徴を有し得る。
【００４９】
図４は、別々に形成された本体およびコーティングを有する、まさに記載した種類の生物浸食が可能なステントにおけるフィラメント（例えば、らせん状リボン）の断面図を示す。この図は、生物浸食が可能なコーティング３８ですべての側面がコーティングされた内部の生物浸食が可能なステントフィラメント３６を示す。例示のコーティングは、ポリ−ｄｌ−ラクチドで形成され、２０〜４０重量％の間で抗再狭窄薬剤（例えば、大環状トリエン性免疫抑制化合物）、および６０〜８０重量％のポリマー基材を含む。別の一般的な実施形態において、このコーティングは４５〜７５重量％の化合物、および、２５〜５５重量％のポリマーマトリクスを含む。他の種類の抗再狭窄化合物（例えば、上に列記したような化合物）が、いずれかの実施形態において使用され得る。
【００５０】
生物浸食が可能なステントは、大きな閉塞が存在する場合に、血管形成用バルーンによる脈管の先立つ拡張と組み合わせて、または、将来重要な遮断を生じる高いリスクを有する患者への予防的移植としてのいずれかで、一つのデバイスで全脈管を処置できるという独特の利点を有する。このステントは完全に生分解性であるので、「フルメタルジャケット」、すなわち金属性基材を含む薬物溶出ステントのひもとして、後の複雑でない脈管の手術に対する患者の機会に影響しない。
【００５１】
第２の薬剤（例えば、上記のような薬剤）は、移植した後で所望の期間にわたりコーティングから放出されるために、コーティングに取り込まれ得る。あるいは、第２の薬剤が使用される場合、それは、ステント本体に塗布されたコーティングが、ステント本体の内部表面を覆っていない場合に、ステント本体フィラメントに取り込まれ得る。金属性フィラメントステント本体に関する下のセクションＩＩで記載されるコーティング方法もまた、ポリマーフィラメントステント本体を覆うための使用に適している。
【００５２】
（ＩＩ  ステントコーティング方法）
ここで図面をより詳細に参照して、図５Ａおよび５Ｂは、本発明に従うステントコーティングプロセスの概略図である。ポリマー溶液４０を、ポリマーを親和的溶媒に溶解させることで作製する。少なくとも１つの抗再狭窄性化合物および、所望の場合には第２の薬剤を、同じ溶媒または異なる溶媒を使用する懸濁液または溶液のいずれかとして、この溶液に加える。この完成した混合物を、耐圧性リザーバ４２に入れる。リザーバを粒体加圧ポンプ４４に接続する。
【００５３】
加圧ポンプは、溶媒混合物をプログラムした速度で溶液送達管４６を通って移動させ得る、任意の圧力源であり得る。この加圧ポンプ４４は、正確分配システムの分野では周知のように、微小コントローラ（示さず）の制御下にある。例えば、このような微小コントローラは、パーソナルコンピュータによりＲＳ−２３２Ｃ連絡インターフェイスを通じて制御可能である、４−Ａｘｉｓ  Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  Ｒｏｂｏｔ  Ｍｏｄｅｌ  番号Ｉ＆Ｊ５００−ＲおよびＩ＆Ｊ７５０−Ｒ（Ｉ＆Ｊ  Ｆｉｓｎａｒ  Ｉｎｃ，Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪから利用可能）、または正確分配システム（例えば、Ａｕｔｏｍｏｖｅ  Ａ−４００（Ａｓｙｍｔｅｋ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａから利用可能））を含み得る。ＲＳ２３２Ｃインターフェイスを制御するための適切なソフトウェアプログラムは、Ｆｌｕｉｄｍｏｖｅ  ｓｙｓｔｅｍ（これもまた、Ａｓｙｍｔｅｋ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａから利用可能）を含み得る。
【００５４】
ステントの表面に溶媒混合物を送達するための溶液送達チューブ４８が、レザバ４２に接着される（例えば、このレザバの底部で）。加圧可能レザバ４２および送達チューブ４８は、矢印Ｘ１で示されるステントの長手軸に沿って、溶媒送達チューブを小さなステップで（例えば、１ステップあたり０．２ｍｍで）、または連続的に移動させ得る可動支持体（示さず）に搭載される。加圧可能レザバ４２および送達チューブ４６についての可動支持体もまた、矢印Ｘ１で示すように、小さなステップで送達チューブの先端部（遠位端部）を移動させて、マイクロフィラメント表面により近づけ得るか、またはマイクロフィラメント表面から遠ざけ得る。
【００５５】
コーティングされていないステントは、少なくとも１つの端部においてこのステントと接触している回転チャックによって掴まれる。ステントの軸回転が、小さな角度ステップ（例えば、１ステップあたり０．５度）で達成され、当該分野で周知のようなチャックへのステッパーモーターの接着による送達チューブによるコーティングのために、このステント構造の最上部の表面を再配置する。所望の場合には、このステントは、連続的に回転され得る。少量溶液送達デバイスの正確な配置の方法は、Ｘ−Ｙ−Ｚ溶媒分配システムの分野において周知であり、本発明に援用され得る。
【００５６】
溶液加圧ポンプの作用、溶液チューブのＸ１およびＹ１への配置、ならびにステントのＲ１への配置は、代表的には、デジタル式コントローラーおよびコンピューターソフトウェアプログラムによって協調され得、それによって、正確な要求量の溶液が、ステント表面上の所望の任意の位置、溶媒が逃れ得る任意の場所（ステント表面のポリマーと試薬による硬化したコーティングが残る）に溶着される。代表的には、溶媒混合物の粘度は、溶媒量を変えることによって用意され、２センチポアズ〜２０００センチポアズの範囲であり、代表的には３００〜７００センチポアズであり得る。あるいは、送達チューブは、固定位置に保持され得、ステントが、回転移動に加えて長手軸方向に沿って移動され、コーティングプロセスを達成し得る。
【００５７】
Ｘ−Ｙ−Ｚ配置テーブルおよび可動支持体は、Ｉ＆Ｊ  Ｆｉｓｎａｒから購入され得る。好ましい寸法の溶液送達チューブは、好ましくは、適切な固定コネクタに搭載された１８〜２８ゲージの間のステンレス鋼ハイポチューブ（ｈｙｐｏｔｕｂｅ）である。このような送達チューブは、Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ、ＲＩのＥＦＤ  Ｉｎｃから取得され得る。特定の目的の先端部についてはＥＦＤの選択ガイドを参照のこと。好ましい先端は、再注文番号５１１８−１／４−Ｂ「Ｂｕｒｒ−ｆｒｅｅ  ｐａｓｓｉｖａｔｅｄ  ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  ｓｔｅｅｌ  ｔｉｐｓ  ｗｉｔｈ  １／４”  ｌｅｎｇｔｈ  ｆｏｒ  ｆａｓｔ  ｐｏｉｎｔ−ｔｏ−ｐｏｉｎｔ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｏｒ  ｔｈｉｃｋ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、再注文番号５１１５０ＶＡＬ−Ｂ「Ｏｖａｌ  ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  ｓｔｅｅｌ  ｔｉｐｓ  ａｐｐｌｙ  ｔｈｉｃｋ  ｐａｓｔｅｓ，ｓｅａｌａｎｔ，ａｎｄ  ｅｐｏｘｉｅｓ  ｉｎ  ｆｌａｔ  ｒｉｂｂｏｎ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ」、および再注文番号５１２１−ＴＬＣ−Ｂ〜５１２５−ＴＬＣ−Ｂ「Ｒｅｓｉｓｔｓ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｏｒ  ｌｏｗ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｆｌｕｉｄｓ．Ｃｒｉｍｐｅｄ  ａｎｄ  Ｔｅｆｌｏｎ  ｌｉｎｅｄ」である。使い捨て可能な加圧可能溶液レザバはまた、ＥＦＤのストック番号１０００Ｙ５１４８〜１０００Ｙ５１５２Ｆからも利用可能である。本発明と共に使用するための代替的な先端は、約０．０００５〜０．００２インチの内径（例えば、０．００１インチ）（Ｉ．Ｄ．）ガラスマイクロキャピラリーであり、ＶＷＲカタログ番号１５４０１−５６０「Ｍｉｃｒｏｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  Ｔｕｂｅｓ」（長さ６０ｍｍ、内径０．５〜０．６ｍｍ）から利用可能である。
【００５８】
チューブはさらに、ブンセンバーナーのもとで引張られ、ポリマー／薬物／溶媒混合物の正確な塗付のために所望のＩ．Ｄ．を達成する。ステッパーモーター、およびＸＹＺテーブルを操作するためのプログラム可能なマイクロコントローラーは、Ａｓｙｍｔｅｋ、Ｉｎｃ．から利用可能である。協調的に機能してコーティングを形成する１種類以上の流体配分チューブの種類の使用、あるいは異なる先端部を備えるか、またはコーティングを形成するための同じプロセスにおいて異なる粘度の溶液もしくは異なる複数の溶液による化学物組成を含む１つ以上の可動溶液レザバの代替的な使用は、本発明の範囲内である。チャックおよびステッパーモーターシステムは、Ｅｄｍｕｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｏｆ  Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＮＪからも購入され得る。
【００５９】
代表的には、上記のように、コーティングは、ステントの外側の支持体表面（単数または複数）上に直接的に塗付され、図５Ａおよび５Ｂに示すように、上述の本発明のコーティングシステムへの塗付の制御方法に依存して、ステントの内側表面（単数または複数）の全体または一部をカバーするかもしれないし、しないかもしれない。後者の図は、フィラメント５０の頂部および側部領域へのコーティング材料５２の塗付を示す。あるいは、コーティング物またはコーティング混合物はまた、ステントの内側表面に直接的に塗付され得る。薄い送達先端は、ステント構造の壁中の１つ以上のカットオフ領域（すなわち、ウインドウ）を貫通し、それによって、所望の領域の内側表面上にコーティング混合物を直接的に塗付する。この方法において、フィラメントの外側側面部および内側側面部へ、異なる薬物成分を有する異なるコーティング材料を塗付し得る。例えば、外側のフィラメント表面上のコーティングは、抗再狭窄化合物を含み得、内側のフィラメント表面上のコーティングは、１種類の上記の二次試薬（例えば、抗血栓化合物または抗血液凝固化合物）を含み得る。ステントが、十分に大きな直径を有する場合、薄い「Ｌ形状」送達先端は、内側の表面へコーティングを塗付する目的のために、ステントの長手軸に沿ってステントの開端部中に挿入され得る。
【００６０】
本発明における使用のためのポリマーとしては、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ−乳酸）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ε−カプロラクタム、エチルビニルヒドロキシル化アセテート（ＥＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ならびに、これらのコポリマーおよびこれらの混合物（クロロホルムまたはアセトン、あるいは他の適切な溶媒に溶解される）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーはすべて、全身循環における安全な使用および低炎症性の使用の歴史を有している。
【００６１】
非ポリマー性コーティング（例えば、金属性ステント表面にイオン結合するエベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ））もまた、本発明において使用され得る。
【００６２】
記載したコーティングシステムを使用することで、ステントの頂部表面、側部表面、および内側表面の全てをコーティングすることが可能であることが、発見された。ポリマーに対する溶媒の適切な比を注意深く選択することによって、溶液の粘度が調節され、図５Ｂに示すように、溶液のいくらかが、ステントの側部を下へと移動し、固形化する前に底部表面に実際に至る。ステントの縁に近い送達チューブの休止時間を制御することで、ステントの縁または底部をコーティングするポリマーの量を増大または減少させ得る。図３に示す実施形態において、純粋なポリマーおよび溶媒からなる下部層３４が、最初に、本発明のコーティングシステムを使用してステント表面２４に塗付され、溶媒が蒸発され得る。次いで、生物活性試薬を含むポリマーからなる第２層３２が、塗付される。
【００６３】
上記のように、二次試薬が、ポリマー混合物中に取り込まれ得る。例えば、結晶形態のへパリンが、コーティング中に取り込まれ得る。へパリンの結晶は、およそ１〜５ミクロンの粒子サイズにまで微細化され、ポリマー溶液中に懸濁液として添加される。適切な形態のへパリンとしては、本発明のプロセスに従って塗付された場合に、哺乳動物宿主において生物活性を示す結晶形態のへパリン（ヘパリン塩（すなわち、へパリンナトリウムおよび低分子量形態のへパリン、ならびにそれらの塩）が挙げられる）である。図８に見られるように、血管壁内へ薬物送達ステントが配置される場合、硬化したポリマーのコーティング表面の近くでヘパリンの結晶が溶解し始め、ポリマーの多孔度を増大させる。ポリマーがゆっくりと溶解するにつれて、より多くのへパリンおよび生物活性試薬が、制御された様式で放出される。
【００６４】
しかし、図８を参照すると、ステントの内側表面をコーティングすることが常に望ましいわけではないことが、理解されるべきである。例えば、ステントの内側表面をコーティングすることによって、デバイスの縮れた送達プロファイルを増大させ、小血管における運動性を小さくする。そして、移植後、内側表面は、ステントを通る血流によって直接的に洗浄され、内側表面上の任意の薬物を放出させ、全身循環中へと消失する。そのために、図３および４に示す実施形態において、バルクの硬化したポリマーおよび試薬が、ステント支持体の外側環境に配置され、そして二次的にその側部に配置される。好ましい実施形態において、最小量のポリマーおよび試薬のみが、ステントの内側表面上に塗付される。所望の場合、ステントの内側表面の少なくとも一部が、コーティングされないか、または曝露されることもまた可能である。
【００６５】
さらに、図３および４のコーティングは、選択的な様式で、ステントフィラメント表面に配置され得る。コーティングされるセクションの深さは、組織に呈示するために利用可能である生物活性コーティングの体積に対応し得る。特定の領域（例えば、ステントの展開の間に高いひずみレベルを受け得る領域）からコーティングを制限することが、有利であり得る。
【００６６】
均一な下層が、最初に、ステント表面に配置されて、生物活性因子を含有するコーティングの接着を促進し得、そして／またはステント上のポリマーコーティングの安定化を補助し得る。プライマーコートは、当該分野においてすでに公知であるような方法のいずれかを使用することによって、または本発明の精密分配システムによって、塗布され得る。プライマーコートを、異なるポリマー材料（例えば、パリレン（ポリ（ジクロロ−パラ−キシレン））、またはベース金属基板と、生物活性因子を含有するコーティングとの両方に対して良好な接着を示す任意の他の材料）を使用して塗布することもまた、本発明の範囲内である。パリレン（ポリ（ジクロロ−パラ−キシリレン））は、当該分野において周知であるように、プラズマ技術または蒸着技術によって堆積され得る（米国特許第６，２９９，６０４号を参照のこと）。本発明の１つの実施形態において、ヘパリンを含有するコーティングの島または層が、ステントの内側表面に形成され、そして上記のような本発明の薬物を含有する抗増殖コーティングが、ステントの外側表面に形成される。
【００６７】
高い薬物／ポリマー基材比を有するコーティングを形成することが望ましい場合、例えば、薬物が、金属ステント基材上のコーティングの４０〜８０重量％を構成する場合、下層をステントフィラメント上に形成して、基材に対してコーティングを安定させ、そしてしっかりと付着させることが有利である。下層は、さらに加工され得、その後、コーティング材料が、適切な溶媒（例えば、アセトン、クロロホルム、キシレン、またはこれらの混合物）中で膨潤させることによって、堆積される。このアプローチは、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）対ポリ−ｄｌ−ラクチドの高い比を有するステントの調製について、実施例５に記載される。
【００６８】
ここで、パリレン下層は、プラズマ堆積によって、ステントフィラメント上に形成され、次いで、この下層は、キシレン中で膨順され、その後、コーティング材料の最終堆積がなされる。この方法は、５〜１０ミクロンのみの厚さを有するコーティングにおいて、ポリ−ｄｌ−ラクチドポリマー基材中に、１つの場合においては５０％の薬物、そして別の場合においては７５％の薬物を含有するコーティングを製造する際に、有効であった。
【００６９】
上に記載されるように、本発明のコーティングシステムを使用して、完全に生体侵食性のステントを製造することもまた、本発明の範囲内である。これは、頂部が開いた「Ｃ字型」螺旋チャネル（この中に、分配システムがポリマーを堆積させ得る）を使用して、形成されるべきステントの形状に管状プレフォームを作製することによって、達成され得る。このプレフォームは、その外径が開いており、その結果、このポリマーは、分配チューブの代表的には１回の通過（しかし必要であればまた、複数の通過）を使用して、プレフォーム内に堆積され得、一方で、ポリマーがプレフォームによって閉じ込められた位置で、ステント構造体の均一な縁部を作製する。このプレフォームは、このように作製される生分解性のステントを溶解しない溶媒中で可溶性である。ポリマーが堆積され、そしてポリマー溶液の溶媒が蒸発した後に、このアセンブリは、プレフォームを溶解する溶媒中に入れられて、完成したステント構造体を解放し得る。プレフォームのための代表的な材料は、スクロースであり、これは、標準的な射出成形技術を使用して、所望のプレフォームの形状に成形され得る。プレフォームのための代表的な溶媒は、水である。
【００７０】
（ＩＩＩ．使用方法および性能特徴）
この節は、本発明に従う脈管処置方法、および本発明に従って構築されるステントの性能特徴を記載する。
【００７１】
（Ａ．方法）
本発明の方法は、局所的な脈管損傷を受けた患者、または脈管閉塞の危険のある患者において、狭窄の危険性および／または程度を最小にするように設計される。代表的に、脈管損傷は、血管造影手順の間に生じ、部分的に閉塞された脈管（例えば、冠状動脈または末梢脈管動脈）を開く。脈管造影手順において、バルーンカテーテルが閉塞部位に配置され、そして遠位バルーンが１回以上膨張および収縮されて、閉塞された脈管を強制的に開く。この脈管の膨張（特に、斑が外れ得る脈管壁における表面の外傷を伴うもの）は、しばしば、脈管が、細胞増殖および再閉塞によって、経時的に応答するために十分な局在した損傷を生じる。驚くべきことではないが、狭窄の発生または重篤度は、しばしば、脈管造影手順に関与する脈管伸長の程度に関連する。特に、過度伸長が３５％以上である場合、狭窄が、高い頻度で、そしてしばしばかなりの重篤度（すなわち、脈管閉塞）を伴って、起こる。
【００７２】
本発明を実施する際に、ステントは、その収縮状態で、代表的に、カテーテルの遠位端において、カテーテル管腔内かまたは遠位端バルーン上での収縮状態でかのいずれかで、配置される。次いで、遠位カテーテル端が、損傷部位または潜在的閉塞の部位に案内され、そして例えば、ステントが自己拡張型である場合、トリップワイヤを使用してステントを適所に解放することによって、またはバルーン膨張によってバルーン上のステントを拡張することによって、ステントが脈管壁に接触するまで、カテーテルから解放され、実際に、ステントをその部位において組織壁に移植する。
【００７３】
図６は、本発明の完全に生分解性のステントの実施形態を、心臓血管系の血管（例えば、冠状動脈）内へのデバイスの移植に適切な送達カテーテルとともに示す。この図は、ステント５３（「薬物コイル」と称される）を、部分的に解放された位置で示す。このステント（これは、自己拡張コイルの型である）は、ポリ乳酸から形成され、そして本発明の一種以上の活性な生物学的因子を含む。
【００７４】
このコイルは、記載されるようなプレフォームを使用して作製され、このプレフォームの最終拡張直径は、このコイルを用いて処置される脈管の内部管腔サイズよりわずかに大きいように処方される。このプレフォームを除去した後に、薬物コイルが、両端を逆方向に捻ることによって、より小さい半径のコイルに巻き付けられ、従って、送達直径が、体温における最終拡張直径の約１／３まで、スライド可能なシースの下で、その全長に沿って圧縮される。薬物コイルは、シースの内径において圧縮されたコイルを形成するための、より締まった半径に容易に屈曲するように、厚さが十分に薄い（およそ２５〜１２５ミクロン）。このシースは、送達カテーテル５５の上にスライド可能に配置され、ステントをその圧縮状態で標的脈管に送達するために適切である。シース５４は、その近位端において把持手段５６を有し、これによって、血管形成操作者は、送達カテーテルの先端が脈管内の適切な位置にある場合に、シースを引き戻し得、そして薬物コイルを完全に解放し得る。
【００７５】
送達カテーテル５５の中心は、約０．０１４インチの直径の管腔を有し、この中に、可撓性先端５８を有するガイドワイヤ５７が、スライド可能に配置され得る。この送達カテーテルは、血管新生の分野において周知であるように、内空をＹ字型コネクタおよび止血弁に接続するためのルアーハブ５９を、さらに有する。スライド可能なシースを備える送達カテーテルのＯＤは、２〜４Ｆ（フレンチサイズ）の範囲内であり得るか、または末梢動脈が処置される場合には、より大きくあり得る。
【００７６】
薬物コイルは、完全に生分解性であるので、このコイルは、全て金属のジャケットのように、血管に対する後の合併されない手術の患者の機会に影響を与えない。露出した金属のコイルは、しばしば、血栓塞栓症および完全な遮断を、特定の神経血管適用において生じるために、脈管内に配置されるが、驚くべきことに、生体適合性ポリマー（ポリ（ｄｌ−乳）酸（ＰＤＬＡ）およびその混合物）は、開示される構成において、血管形成術後に損傷した脈管を支持するために十分な機械的強度を提供し、そしてさらに、塞栓症を生じず、従って、本発明の薬物コイルの製造のための例示的な材料であることが実証された。
【００７７】
一旦、その部位において展開されると、ステントは、脈管部位をライニングする細胞内に活性化合物を放出し始め、細胞増殖を抑制する。図７Ａは、本発明に従って構築された２つのステント（各々、約１０ミクロンの厚さのコーティングを有する）からのエベロリムス放出速度論を示す（黒四角）。薬物放出速度論は、ステントを２５％エタノール溶液（これは、ステントコーティングからの薬物放出の速度を大いに加速する）に浸漬することによって、得られた。このグラフは、インビボで予測され得る薬物放出速度論の型を示すが、なおより長い時間スケールにわたってである。
【００７８】
図７Ｂは、金属ステント基材上の、本発明のコーティングからのエベロリムスの薬物放出を示す。上側の曲線のセットは、コーティングが金属表面に直接塗布された場合の薬物放出を示す。下側の曲線のセット（より遅い放出を示す）は、金属ステント表面にパリレンの下層またはプライマーコートを塗布し、次いで、本発明のコーティング系でその表面をコーティングすることによって得られた。見られるように、プライマーは、ステント表面へのコーティングの機械的接着を増大させ、生体侵食性コーティングのより遅い分解および薬物のより遅い放出を生じる。このような構成は、強力に接着したステントコーティングを有することが望ましい場合（これは、薬物溶出ステントの、ガイドカテーテルおよび／または脈管の内側での蛇行した操作の間の繰り返しの摩耗に耐え得る）、ならびに／あるいはデバイスの移植後の移植部位におけるアテローム性動脈硬化症疾患プロセスの延長した処置のために薬物放出を遅くすることが望ましい場合に、有用である。
【００７９】
図８は、移植されたステント６２を有する脈管領域６０を、断面で示す。このステントのコーティングされたフィラメント（例えば、コーティング６６を有するフィラメント６４）が、断面で見られる。この図は、各フィラメント領域から周囲の脈管壁領域への、抗狭窄化合物の放出を示す。経時的に、脈管壁を形成する平滑筋細胞が、ステントの格子または螺旋状開口部の内部に、そしてこれらを通って成長し始め、最終的に、連続的な内側細胞層を形成し、この層が、ステントを両側で包み込む。ステントの移植が首尾よくいった場合、後のその部位における脈管閉塞の程度は、５０％未満である。すなわち、脈管の内側に残っているフローチャネルの断面直径は、移植の時点の拡張したステント直径の少なくとも５０％である。
【００８０】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら（「Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ−Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８２：（６）２１９０−２２００、１９９０年１２月）によって一般的に記載されるようなブタ再狭窄動物モデルにおける知見は、本発明のステントが再狭窄の程度を制限する能力、および現在提唱されそして試験されているステントに対するこのステントの利点（特に、重篤な脈管損傷（すなわち、３５％より大きい脈管伸長）の場合）を実証する。これらの研究は、実施例４に要約されている。
【００８１】
簡単にいえば、これらの研究は、ステント移植の２８日後における再狭窄の程度を、剥き出しの金属のステント、ポリマーコーティングされたステント、ならびに高濃度または低濃度のシロリムス（ラパマイシン）およびエベロリムスを含有するポリマーコーティングされたステントにおいて、比較する。
【００８２】
実施例４の表１は、ラパマイシンステント（Ｒａｐａ−ｈｉｇｈまたはＲａｐａ−ｌｏｗ）とエベロリムスステント（Ｃ−ｈｉｇｈまたはＣ−ｌｏｗ）の両方が、再狭窄のレベルを大いに低下させたことを示す。最小量の再狭窄は、高用量のエベロリムスステントにおいて観察された。類似の結果が、低い損傷を有する動物に対する研究において得られた（表２）。
【００８３】
図９Ａ〜９Ｃは、剥き出しの金属のＳ字型ステント（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｂｅａｃｈ，ＣＡから入手可能）における、２８日目の心内膜形成のステント断面の例である。図１０Ａ〜１０Ｃは、ポリマーコーティングされた（薬物なしの）Ｓ字型ステントにおける心内膜形成の例である；そして図１１Ａ〜１１Ｃおよび１２Ａ〜１２Ｃは、エベロリムス／ポリマーコーティングされたステントにおける心内膜形成の例である。一般に、エベロリムスコーティングされたステントで処理された脈管は、十分に確立された内皮層を伴って、十分に治癒したようである。完全な治癒および脈管止血の証拠は、２８日目においてである。図１３は、９１倍の倍率での脈管断面の例であり、移植の２８日後における脈管管腔の内側への内皮層の治癒および確立を示す。
【００８４】
これらの写真は、２８日目における再狭窄の排除のための最も好ましい組み合わせが、Ｃ−ｈｉｇｈ処方物またはＣ−Ｕｌｉｇｈｔ処方物（実施例４を参照のこと）（これらは、１８．７ｍｍの長さのステントに、それぞれ３２５マイクログラムおよび２７５マイクログラムの投薬量のエベロリムスを含有した）であることを示す。このデータは、現在市場に出ているむき出しの金属ステント（Ｓ字型ステント）と比較して、非近交系の若いブタにおける追跡の２８日目における、再狭窄の５０％の減少を予測する。このデータはまた、薬物のエベロリムスが、同じステント／ポリマー送達プラットフォーム上の１８０マイクログラムの投薬量のシロリムスより良好であるか、または少なくとも同等であることを示す。これらの結果は、推計学的分析によって支持される（実施例４）。
【００８５】
図１５は、バルーン／動脈比（Ｂ／Ａ比）によって測定される場合の脈管のバルーン過度伸長と、動物実験における脈管損傷との間の関係を示す。このデータは、過剰に拡張した血管形成バルーンを使用して非常に制御された脈管損傷を生じることが、予測可能かつ既知の脈管損傷をブタモデルにおいて作製する、合理的に正確な方法であることを示す。
【００８６】
図１４は、Ｓ字型ステント上にコーティングされたポリマー中の因子の選択された投薬の、「最適」直線回帰曲線を示す。この曲線は、損傷スコアを、追跡の際の狭窄領域を関係付ける。「狭窄領域」とは、推計学的分析によって決定される、心内膜形成の正確な指標である。この図から見られ得るように、高エベロリムスのステントは、試験されたサンプルの群において、増加する損傷スコアに対する負の傾きを示した唯一のコーティングであった。この分析は、Ｃ−ｈｉｇｈコーティングが、損傷した冠状動脈における再狭窄（これは、事実上、損傷スコアとは無関係である）を制御し得ることを示唆する。試みた他のコーティング処方物は、いずれも、この独特の特徴を示さなかった。
【００８７】
上記のことから、本発明の種々の目的および特徴がどのように適合されるかがわかり得る。１つの局面において、本発明は、高い薬物／ポリマー比（例えば、４０〜８０重量％の薬物）を有する生体侵食性のステントコーティングを提供する。この特徴は、低プロフィールのステントからの、抗うつ性化合物の、延長された期間にわたっての連続的な送達を可能にする。同時に、ポリマー分解成分（例えば、生体侵食の間に放出されるラクチドおよび乳酸）の総量は、比較的低く、ステントコーティングの生体侵食から生じ得る可能な副作用（例えば、刺激）を最小にする。
【００８８】
別の局面において、本発明は、再狭窄を処置または抑制するための改善された方法を提供する。この方法（これは、大環状トリエンである免疫抑制化合物の、ステントポリマーコーティング中での新規組み合わせを含む）は、再狭窄に対して、少なくとも先行技術のうちで最良のステントと同程度の有効性を提供するが、この方法の効力が損傷の程度に無関係であるように見られ、そしてこの方法が、ステント挿入された脈管のより大きな程度の内皮形成を与え得るという、先行技術より優れた付加された利点を有する。
【００８９】
最後に、この方法は、完全に生体侵食性のステントを提供し、このステントは、ちょうど記載された有利な特徴を有し、そして金属本体のステントより大きい設計融通性（特に、ステントの全長および処置された脈管における将来の手術可能性）を有する。
【００９０】
以下の実施例は、本明細書中のステントの発明を作製および使用する、種々の局面を示す。これらは、本発明の範囲を限定することを意図されない。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
（エベロリムスおよびその誘導体の調製）
（工程Ａ．２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエタノール（ＴＢＳグリコール）の合成）
１５４ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび１．８８ｇのＮａＨを、窒素雰囲気下で、５００ｍＬの丸底フラスコ冷却器中で攪拌する。４．４ｍＬの乾燥エチレングリコールをこのフラスコに添加し、４５分間の攪拌後に、大きい沈殿物を生じる。１１．８ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドをこのフラスコに添加し、そして激しい攪拌を４５分間続ける。得られた混合物を９５０ｍＬのエチルエーテルに注ぐ。このエーテルを４２０ｍＬのブラインで洗浄し、そして溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。この生成物を、減圧下でのエーテルのエバポレーションによって濃縮し、そしてシリカゲルを充填された２７×５．７５ｃｍのカラムを使用する、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（７５：２５  ｖ／ｖ）溶媒系を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。その生成物を、０℃で保存する。
【００９２】
（工程Ｂ．２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチルトリフレート（ＴＢＳグリコールＴｒｉｆ）の合成）
４．２２ｇのＴＢＳグリコールおよび５．２ｇの２，６−ルチジンを、冷却器を備えた１００ｍＬの二つ口フラスコ中で、窒素下で激しく攪拌しながら合わせる。１０．７４ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、このフラスコに、３５〜４５分間かけてゆっくりと添加し、黄色がかった褐色溶液を得る。次いで、この反応を、１ｍＬのブラインを添加することによってクエンチし、そしてこの溶液を、１００ｍＬのブライン中で５回洗浄して、最終ｐＨ値を６〜７にする。この溶液を硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして減圧下での塩化メチレンのエバポレーションによって濃縮する。その生成物を、シリカゲルを充填した約２４×３ｃｍのフラッシュクロマトグラフィーカラムを使用して、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（８５：１５  ｖ／ｖ）溶媒系を使用して精製し、次いで、０℃で保存する。
【００９３】
（工程Ｃ．４０−Ｏ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル−ラパマイシン（ＴＢＳ  Ｒａｐ）の合成）
４００ｍｇのラパマイシン、１０ｍＬのトルエン、および１．９ｍＬの２，６−ルチジンを、５５〜５７℃に維持した５０ｍＬのフラスコ中で混合し、そして撹拌する。別の３ｍＬのセプタムバイアル中で、９４０μＬの２，６−ルチジンを１ｍＬのトルエンに添加し、次いで、２．４７ｇのＴＢＳグリコールＴｒｉｆを添加する。このバイアルの内容物を５０ｍＬフラスコに添加し、そして撹拌しながら、反応を１．５時間進行させる。４８０μＬの２，６−ルチジンおよびさらなる１．２３６ｇのＴＢＳグリコールＴｒｉｆを、この反応フラスコに添加する。撹拌を、さらに１時間続ける。最後に、第二の部分の４８０μＬの２，６−ルチジンおよび１．２３６ｇのＴＢＳグリコールＴｒｉｆをこの混合物に添加し、そしてこの混合物を、さらに１〜１．５時間攪拌する。得られる褐色の溶液を、多孔質ガラスフィルタを通して、減圧を使用して注ぐ。結晶様の沈澱物を、全ての色が除かれるまでトルエンで洗浄する。次いで、その濾液を、６０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで再度洗浄する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。少量のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０：６０  ｖ／ｖ）溶媒を使用して生成物を溶解し、そしてシリカゲルを充填した３３×２ｃｍのフラッシュクロマトグラフィーカラムを使用し、そして同じ溶媒で展開して、精製を達成する。この溶媒を減圧下で除去し、そして生成物を５℃で保存する。
【００９４】
（工程Ｄ．４０−Ｏ−（２−ヒドロキシル）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）の合成プロセス。）
パイレックス（登録商標）ガラス皿（１５０×７５ｍｍ）を、氷で満たし、そして撹拌プレート上に置く。少量の水を加えて、氷のスラリーを得る。第１に、６０〜６５ｍｇのＴＢＳ−Ｒａｐを、８ｍＬのメタノールを加えることによりガラスバイアル中で溶解する。０．８ｍＬ  １Ｎ  ＨＣｌを、バイアルに加え、この溶液を４５分間撹拌し、次いで、３ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより中和する。５ｍＬのブライン、続いて２０ｍＬのＥｔＯＡｃを溶液に加え、その結果、二相が形成される。これらの相の混合後、分液ロートを使用して水層を除く。残る溶媒をブラインで洗って６〜７の最終ｐＨにし、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを多孔性ガラスフィルターを使用して除き、そして溶媒を真空中で除去する。生じる濃縮物を、ＥｔＯＡｃ／メタノール（９７：３）中に溶解し、次いで、シリカゲルで充填された２３×２ｃｍフラッシュクロマトグラフィーカラムを使用し、同じ溶媒系を使用して展開して精製する。この溶媒を真空中で除去し、そして生成物を５℃で保存する。
【００９５】
（実施例２）
（ポリ−ｄｌ−ラクチドコーティングにおけるエベロリムスを含むステントの調製）
１００ｍｇのポリ（ｄｌ−ラクチド）を、室温にて２ｍＬアセトン中に溶解した。５ｍｇのエベロリムスをバイアル中に置き、４００μＬのラクチド溶液を加えた。マイクロプロセッサ制御シリンジポンプを使用して、ステントストラット頂部表面にラクチド溶液を含む１０μＬの薬物を正確に分配した。溶媒の蒸発が、ステント上の単一ポリマー層を含む均一な薬物を生じた。
【００９６】
１５μＬの体積を同様の様式において使用して、ステント頂部ストラット表面およびステント側部ストラット表面をコーティングし、ステントストラット頂部およびステントストラット側部をコーティングする単一層を生じた。
【００９７】
（実施例３）
（ポリ−ｄｌ−ラクチドコーティングにおけるエベロリムスを含むステントからのインビトロでの薬物放出）
インビトロ薬物放出を、コーティングされたステントを２５％ＥｔＯＨを含む２ｍＬのｐＨ７．４リン酸緩衝化生理食塩水溶液中に配置し、０．０５％（ｗ／ｖ）アジドナトリウムとともに保存し、３７℃に保つことにより行なった。サンプリングを、全緩衝液体積を薬物測定のために回収しながら、溶液を同じ体積の新鮮な緩衝液（無限の沈降）で置換することにより定期的に行なった。図７は、この様式で微小分配される単一のポリマー層でコーティングされる２つの同じステントからの薬物放出を例示する。
【００９８】
（実施例４）
（動物移植試験）
（Ａ．ブタにおける安全および用量設定試験のＱＣＡ結果）
原理：
薬物溶出ステントのための最も問題のある処置条件が、再狭窄（新脈管内膜形成）の程度が脈管損傷の程度と共に直接増加することが公知であるために、ひどく損傷した血管であると考えられていた。実験がブタにおいて行われ、薬物でコーティングされたステント移植物の標的であった脈管のかなりの数が、血管形成術バルーンを使用して重篤に損傷された（平均およそ３６％過度に伸ばした脈管の損傷）。これは、脈管の内膜および中間層の重篤な引き裂きおよび伸びを引き起こし、移植後２８日で極端な再狭窄を引き起こした。このように、薬物の種々の用量の相対有効性および移植後２８日での再狭窄の減少についての同じ金属ステント／ポリマープラットフォームにおけるポリマーに対する薬物重量比を評価することが可能であった。
【００９９】
（略語）
「剥き出しのステント」とは、波形の環設計の１８．７ｍｍの剥き出しの金属ステントをいう（すなわち、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｌ．，Ｉｎｃ．により製造されるような、現在市販される「Ｓ−ステント」）。
【０１００】
「Ｃ−ｈｉｇｈ」とは、ＰＤＬＡ（ポリ−ｄｌ−乳酸）ポリマーコーティング中の３２５μｇのエベロリムスを有する１８．７ｍｍ長のステントをいう。
【０１０１】
「Ｃ−ｌｏｗ」とは、ＰＤＬＡポリマーコーティング中に１８０μｇのエベロリムスを有する１８．７ｍｍ長のステントをいう。
【０１０２】
「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｈｉｇｈ」とは、ＰＤＬＡポリマーコーティング中に３２５μｇのシロリムスを有する１８．７ｍｍ長のステントをいう。
【０１０３】
「Ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｌｏｗ」とは、ＰＤＬＡポリマーコーティング中に１８０μｇのシロリムスを有する１８．７ｍｍ長のステントをいう。
【０１０４】
「Ｃ−Ｕｌｉｇｈｔ」とは、ＰＤＬＡポリマーの極薄コーティングにおける２７５μｇのエベロリムス（ポリマーに対して３７％の薬物重量比）を有する１８．７ｍｍ長のステントをいう。
【０１０５】
「Ｃ−Ｕｌｏｗ」とは、ＰＤＬＡポリマーの極薄コーティングにおける１８０μｇのエベロリムスまたはその等価物（３７％のポリマーに対する薬物重量比）を有する１８．７ｍｍ長のステントをいう。
【０１０６】
「ポリマーステント」とは、ＰＤＬＡポリマーコーティングのみで覆われた１８．７ｍｍのＳ−ステントをいう。
【０１０７】
「Ｂ／Ａ」は、動脈に対する最後に膨張したバルーンの比であり、脈管の過度の伸びの指標である。
【０１０８】
「平均管腔喪失（ＭＬＬ）」とは、移植時でのステント内部管腔内で得られる３つの測定値の平均から続く血管造影法での３つの測定値の平均を引いたものから決定され、そしてステント内部で形成された新脈管内膜の量を示す。
【０１０９】
（方法：）
波形環設計の金属ワイヤメッシュ骨格を使用する薬物溶出ステント（すなわち、Ｓ−ステント）およびポリマーコーティングを、異なる用量の薬物エベロリムスまたは薬物シロリムスのいずれかを使用して、外で育った未成育のブタ（あるいは２８日以上続く移植研究についてはＹｕｃａｔａｎ  Ｍｉｎｉｐｉｇ）に移植した。移植の際に、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ（ＱＣＡ）を実施して、ステント移植の前および後の脈管の直径を測定した。２８日目、または以下の表に具体的に示される場合にはそれより長期間にて、動物をステントの領域においてＱＣＡを再び受けさせ、その後安楽死させる。
【０１１０】
認可されたプロトコルに従う動物の安楽死に続いて、心臓を動物から除去し、加圧されたホルムアルデヒド溶液を冠動脈中に注入した。次いで、ステントを含む冠動脈のセグメントを、心臓表面から外科的に除去し、続いて、石切用丸鋸での横行切断のためにアクリルプラスチックブロック中に固定した。次いで、近位に、中央に、遠位に位置した脈管の切断面を含むアクリル材料の５０ミクロン厚の切片を、光学的に磨き、顕微鏡のスライドに載せた。
【０１１１】
デジタルカメラを備える顕微鏡を使用して、スライドに載せられた脈管横断面の高解像度画像を作製した。これらの画像を、以下のような手段により組織形態学的（ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ）分析に供した：
ＰＣベースのシステムのためのＡ．Ｇ．  Ｈｅｉｎｚｅスライド顕微鏡を通したコンピューター化された画像化システムＩｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  ４．０を、以下の組織形態学的測定のために使用した：
１．平均断面積および管腔厚（脈管内膜／新脈管内膜境界により制限される領域）；新脈管内膜（管腔と内弾性板（ＩＥＬ）との間の領域、ＩＥＬが欠けている場合、管腔と中間弾性板または外弾性板（ＥＥＬ）の残りとの間の領域）；中間（ＩＥＬとＥＥＬとの間の領域）；管サイズ（外膜領域を除くＥＥＬにより制限される領域）；および外膜領域（周辺外膜組織、脂肪組織および心筋層ならびにＥＥＬの間の領域）。
２．損傷スコア。脈管損傷の程度を定量化するために、異なる壁構造の裂け目の量および長さに基づくスコアが、使用された。損傷の程度が、以下のように計算された：
０＝インタクトなＩＥＬ
１＝媒体浅層に曝される裂かれたＩＥＬ（少ない損傷）
２＝より深い媒体層に曝される裂かれたＩＥＬ（媒体切開）
３＝外膜領域に曝された裂かれたＥＥＬ
以下の表は、追跡管理ＱＣＡでのＱＣＡ分析（再狭窄に起因する平均管腔喪失の測定）の結果を示す。以下の表の「新脈管内膜」と題される欄の下のデータは、追跡管理（ｆ／ｕ）でのブタから除かれたステントおよび管の形態学的分析の結果を報告する：
（表１：「高度損傷」実験の結果）
【０１１２】
【表１】
2005523119.tif 000009
（Ｂ．低損傷研究）
どれほどのエベロリムスの用量が軽く損傷した脈管（合併症でない冠動脈疾患および１つの新しい損傷を有する患者により代表的である）において最良であるかをさらに決定するために、エベロリムス溶出ステントを、中程度から低い過度伸長損傷（およそ１５％）を作製するために移植した。農場のブタを３０日の実験のために使用し、そして成体のＹｕｃａｔａｎ  ｍｉｎｉｐｉｇを三ヶ月の安全研究のために移植した。血管造影法の結果は、以下の通りであった：
（表２：「低い損傷」実験のＱＣＡ結果）
【０１１３】
【表２】
2005523119.tif 000010
上のデータは、エベロリムスのＣ−ＵｌｏｗまたはＣ−Ｕｈｉｇｈ用量のいずれかが、低いまたは中程度に損傷した管における新脈管内膜形成での４５〜４８％の減少を作り出すことを予測した。
【０１１４】
（Ｃ．形態学的分析）
ステント内に形成された、各々のステント内の全切断面領域および新しい組織（新脈管内膜）の切断面領域が、コンピューターにより測定され、狭窄領域の割合が、計算された。薬物およびポリマーの各々の形成のための、平均的管損傷スコア、新脈管内膜領域、および狭窄領域の割合、ステント当たりの３つのスライスの平均化が、以下の表に示される。
【０１１５】
（表３：「高度損傷」実験の結果）
【０１１６】
【表３】
2005523119.tif 000011
形態学的分析は、ブタ冠動脈モデルにおけるステント内狭窄を測定する高度に正確な方法と考えられる。高度損傷モデルにおいて、Ｃ−Ｈｉｇｈ調合は、２８日での「高度損傷」実験における新脈管内膜形成の最も低い量を作製した；しかし、Ｃ−Ｕｈｉｇｈは、群の最も高度な損傷スコアを有し、０．４５の非常に低い狭窄領域の割合をなお管理した。従って、データは、ＱＣＡ分析の発見を独立して確かめ、そして臨床試験のための好ましいい調合としてＣ−Ｕｈｉｇｈの選択を支持する。
（Ｄ．組織学的分析）
Ｃ−Ｕｈｉｇｈおよびｓｉｒｏｌｉｍｕｓ−ｌｏｗについてのスライドを、経験を積んだ癌病理学者に提出した。彼は、炎症、フィブリンおよび新しく治療した管腔の内皮を示す証拠について管断面を再調査した。シロリムス溶出ステントとエベロリムス溶出ステントとの間の違いは、見出せなかった。一般に、良く定着した内皮を有する管は、良く治療されており、完成した治療の証拠であり、２８日での管恒常性であると見られる。図１３は、移植後２８日での管腔内部の内皮層の治療および定着を示す倍率９１倍の管断面図の例である。
【０１１７】
（Ｅ．発表された結果に対する比較）
Ｃａｒｔｅｒらは、ブタにおいてＰａｌｍａｚ  Ｓｃｈａｔｚ金属ステントを使用してシロリムスでコーティングしたステントの結果を発表した。発表されたＣａｒｔｅｒの結果のＢｉｏｓｅｎｓｏｒの実験結果に対して比較する表を、下に示す：
（表４）
【０１１８】
【表４】
2005523119.tif 000012
（実施例５）
（高度な薬物装填を有するステントの調製）
長さ１４．６ｍｍの印付けられた金属波形環ステント（Ｓ−ステント、波形環設計）を、血漿堆積プロセスを使用してパリレン「Ｃ」プライマーのおよそ２ミクロンの層でコーティングした。パリレンでコーティングしたステントを周囲温度で終夜キシレン中においた。５０μｇ／μｌのポリ乳酸（ＰＤＬＡ）を含む貯蔵ポリ（ｄ、ｌ）−乳酸溶液を、２ｍＬ中１００ｍｇのＰＤＬＡに溶解することにより調製した。
【０１１９】
５０％のポリマーに対する薬物比を含むステントを調製するために、５ｍｇのエベロリムスを１００μｌのＰＤＬＡ貯蔵溶液中に溶解した。さらなる２０μｌのアセトンを加えて、溶液を調合するのを補助した。ステントをキシレンから除去して、注意深くブロットして溶媒を除去した。総５．１μｌのコーティング溶液を、各々のステントの外部表面上で調合した。ステントを周囲温度で乾燥して、終夜デシケーター中においた。これは、ステント当たり２１２μｇのＰＤＬＡ中に含まれる総２１２μｇのエベロリムスを生じた。
【０１２０】
７５％のポリマーに対する薬物比を含むステントを調製するために、５ｍｇのエベロリムスおよび３３．３μｇの貯蔵ＰＤＬＡ溶液を、混合した。さらなる３３．３μｌのアセトンを加え、混合物を溶解した。ステントをキシレンから除去し、上と同様にブロットした。総２．８μｌのコーティング溶液を、各々の外部表面上で調合した。ステントを、周囲温度で乾燥し、終夜デシケーター中に置いた。これは、ステント当たり７０μｇのＰＤＬＡ中に含まれる総２１２μｇのエベロリムスを生じた。
【０１２１】
最後のステントは、エベロリムス／ＰＤＬＡのおよそ５ミクロン厚のコーティングまたはわずかに乳濁色の外見を示し、これは頂部表面および側部表面において円滑に塗られ、金属ストラット表面にストラット表面に堅く接合された。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】図１は、金属フィラメント本体を有し、そして本発明の１つの実施形態に従って形成される脈管内ステント（ステントは、収縮した状態を示す）を図示する。
【図２】図２は、金属フィラメント本体を有し、そして本発明の１つの実施形態に従って形成される脈管内ステント（ステントは、拡張した状態を示す）を図示する。
【図３】図３は、図１のステントのコーティングされた金属フィラメントの拡大した断面図である。
【図４】図４は、コーティングされた生体侵食性ポリマーステントの拡大した断面図である。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、本発明のコーティングされたステントの生成における使用に適切なポリマーコーティング方法の略図である。
【図６】図６は、本発明に従って構築され、そして脈管部位に送達するためのカテーテルに取り付けられた生体侵食性ポリマーステントを示す。
【図７Ａ】図７Ａは、本発明に従って構築されたステントからエベロリムスの放出を示すプロットである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明に従って構築されたステントからエベロリムスの放出を示すプロットである。
【図８】図８は、脈管部位に展開された本発明におけるステントの断面図である。
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、ベア金属ステントの移植２８日後の血管の組織学的切片である。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｃは、ポリマーコーティングを有する金属フィラメントステントの移植２８日後の血管の組織学的切片である。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、エバロリムスを含有するポリマーコーティングを有する金属フィラメントステントの移植２８日後の血管の組織学的切片である。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｃは、エバロリムスを含有するポリマーコーティングを有する金属フィラメントステントの移植２８日後の血管の組織学的切片である。
【図１３】図１３は、図１１Ａ〜１１Ｃに利用されるステントのフィラメントに見られる、脈管の拡大組織学的切片であり、治癒される血管壁を形成する新しい組織によって過剰増殖される。
【図１４】図１４は、種々の異なるステント（本発明に従って構築されたステントを含む）を用いる、損傷スコアの関数としての移植２８日後の狭窄領域のプロットである。
【図１５】図１５は、ステント移植時の損傷スコア（Ｙ軸）とＢ／Ａ（バルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）／動脈）比との間の相関プロットを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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