(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、および５−ＨＴ６受容体と関連するか、または該受容体により影響を受ける中枢神経系障害を治療するためのその化合物の使用を提供する。【化１】2005536521.tif 000033
2005536521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005536521.tif 000028
［式中：
ＷはＮまたはＣＲ２であり；
ＸはＮまたはＣＲ９であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
ＺはＮまたはＣＲ１１であり；
ＱはＮまたはＣＲ１２である；ただしＸ、Ｙ、ＺおよびＱのうち少なくとも１個、多くて２個はＮでなければならず；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にてＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−ないし１３−員の二環または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲンであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０あるいは１、２または３の整数であり；
ｐは０あるいは１または２の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯｘＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ２０、ＣＯＲ２１であるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ２１は、各々独立して、Ｈあるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１５とＲ１６またはＲ１８とＲ１９はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮＲ２２またはＳＯｑより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよい５−ないし７−員の環を形成し；
Ｒ２０はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｘおよびｑは、各々独立して、０あるいは１または２の整数であり；および
Ｒ２２はＨあるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される化合物またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが０または１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＨまたはメチルである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはイミダゾチアゾリル基である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが０または１である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ピペリジニル基がピペリジン環の３−位にて結合するか、またはピロリジニル基がピロリジン環の２−位にて結合する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＮである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物：
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−フルオロ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
４−クロロ−２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（１−フェネチルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
１−ピペリジン−４−イル−３−（２−ピリジルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
１−ピペリジン−３−イル−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
１−ピロリジン−３−イル−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］− ピリジン；
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］− ピリジン；
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（１−メチルピペリジン−３−イル））−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（ピペリジン−３−イル））−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
その治療を必要とする患者にて５−ＨＴ６受容体に関連するあるいはその受容体により影響を受ける中枢神経系障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を提供することを含む方法。
【請求項１１】
障害が運動障害、不安障害または認識力障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
障害が神経変性障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
障害が注意力欠如障害；強迫性障害；および薬物、アルコールまたはニコチン嗜好からの離脱症状からなる群より選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
障害が発作または頭部外傷である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
医薬上許容される担体および請求項１ないし９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ｎが０または１である式Ｉの化合物を有する、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはイミダゾチアゾリル基であり、Ｒ５がＨまたはメチルである式Ｉの化合物を有する、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
ｐが０または１であり、ピペリジニル基がピペリジン環の３−位にて結合するか、またはピロリジニル基がピロリジン環の２−位にて結合する、式Ｉの化合物を有する、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
以下の化合物：
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン； 
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン； 
６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン； 
６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−フルオロ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
４−クロロ−２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（１−フェネチルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
１−ピペリジン−４−イル−３−（２−ピリジルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
１−ピペリジン−３−イル−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
１−ピロリジン−３−イル−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］− ピリジン；
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］− ピリジン；
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（１−メチルピペリジン−３−イル））−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（ピペリジン−３−イル））−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
より選択される式Ｉの化合物、またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を有する請求項１５記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、以下の一の工程：
（ａ）式（ＩＡ）：
【化２】
2005536521.tif 000029
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ならびにｍ、ｎおよびｑは請求項１の記載と同意義であり、Ｐは保護基を意味する］
で示される化合物を脱保護して、Ｒ５がＨであるところの、式Ｉの対応する遊離アミンを得るか；または
（ｂ）請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ｒ５がＨである）を式：
Ｒ５−Ｌ’
［式中、Ｌ’は脱離基であり、Ｒ５はＨ以外の請求項１に記載の基である］
で示されるアルキル化剤でアルキル化するか；または
（ｃ）式：
【化３】
2005536521.tif 000030
［式中、Ｒ５は水素を除いて請求項１の記載と同意義であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ならびにｍ、ｎおよびｑは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）：
Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ      （ＸＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と、ルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銀）の存在下で反応させて式（Ｉ）の対応する化合物を得るか；または
（ｄ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩に変換するか、またはその逆であるか；または
（ｅ）異性体の混合物から式（Ｉ）の化合物の一の異性体を単離する
ことを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を調製する方法であって、式ＩＩ：
【化４】
2005536521.tif 000031
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱは前記と同意義である］
で示される化合物を、第一の塩基の存在下、式ＩＩＩ：
【化５】
2005536521.tif 000032
［式中、Ｌは脱離基であり；Ｐは保護基であって；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｍおよびｐは上記と同意義である］
で示される保護されたアザ環式化合物と反応させて保護された式Ｉのアミンを得；該アミンを脱保護して式Ｉの化合物（Ｒ５がＨである）を得；該式Ｉの化合物を第二の塩基の存在下で化合物、Ｒ５−Ｌ’（Ｌ’は脱離基である）を用いてアルキル化してもよい、工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとして有用な１−（ヘテロサイクリルアルキル）−３−スルホニルアザインドールまたはアザインダゾール誘導体、その製法、該化合物を用いる治療法および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理機能および行動機能において臨界的な役割を果たす。これらの機能には、体中に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確にされた役割を有する。最近同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つが５−ＨＴ６受容体であり、まず、１９９３年にラット組織からクローン化され（Monsma, F.J.; Shen, Y.；Ward, R.P.；Hamblin, M.W. 、Molecular Pharmacology  １９９３、４３、３２０−３２７）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.；Metcalf, M.A.；Khan, N.；Druck, T.；Huebner, K.；Sibley, D.R.、Journal of Neurochemistry  １９９６、６６、４７−５６）。該受容体はアデニル酸シクラーゼと積極的に結合するＧ−タンパク結合型受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.；Traiffort, E.；Arrang, J-M.；Tardivel-Lacombe, L.；Diaz, L.；Leurs, R.；Schwartz, J-C.、Biochemical Biophysical Research Communications   １９９３、１９３，２６８−２７６）。該受容体はラットおよびヒトの両方の中枢神経系（ＣＮＳ）領域にてほとんど独占的に見られる。ｍＲＮＡを用いるラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイトゥハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を包含する５−ＨＴ突起の領域に主として局在することを示す（Ward, R.P.；Hamblin, M.W.；Lachowicz, J.E.；Hoffman, B.J.；Sibley, D.R.；Dorsa, D.M.、Neuroscience  １９９５、６４、１１０５−１１１１）。
【０００３】
入手可能な科学研究由来の直接的な効果および示唆に基づいて、５−ＨＴ６リガンドにはヒトにおいて多くの可能性のある治療的用途がある。これらの研究は該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物研究を包含する。
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの可能性のある治療的用途は、アルツハイマーなどのヒト疾患における認識および記憶を向上させることにある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳部における重要な構造において見出される受容体が高レベルであることは、これらの領域は記憶における極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認識における該受容体の役割を示唆する（Gerard, C.；Martres, M.-P.；Lefevre, K.；Miquel, M.C.；Verge, D.；Lanfumey, R.；Doucet, E.；Hamon, M.；El Mestikawy、S. Brain Research  １９９７、７４６、２０７−２１９）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドのコリン作動性伝達増幅能もまた、認識における使用の可能性を支持する（Bentley, J.C.；Boursson, A.；Boess, F.G.；Kone, F.C.；Marsden, C.A.；Petit, N.；Sleight, A.J.、British Journal of Pharmacology  １９９９、１２６（７）、１５３７−１５４２）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく、前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認識に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的増加は、５−ＨＴ６リガンドの認識における一の役割を強く示唆する（Dawson, L.A.；Nguyen, H.Q.；Li, P.、British Journal of Pharmacology  ２０００、１３０（１）、２３−２６）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物研究によりあるプラス効果が見出された（Rogers, D.C.；Hatcher, P.D.；Hagan, J.J.、Society of Neuroscience、Abstracts  ２０００、２６、６８０）。
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドの関連する可能性のある治療的用途は、子供および大人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤともいう）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を亢進するようなので、また、ＡＤＨＤは尾状核における異常と関連付けられるので（Ernst, M；Zametkin, A.J.；Matochik, J.H.；Jons, P.A.；Cohen, R.M.、Journal of Neuroscience  １９９８、１８（１５）、５９０１−５９０７）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
既知の治療的有用性を有するか、または既知の薬物に対する強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症および鬱病の治療における５−ＨＴ６リガンドの一の役割を示唆する。例えば、クロザピン（効果的な抗精神病臨床薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの抗鬱臨床薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有し、該部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T.A.；Blackburn, T.P.、Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology  ２０００、４０、３１９−３３４）。
【０００５】
さらに、ラットにおける近年のインビボ実験は、５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用である可能性のあることを示す（Stean, T.；Routledge, C.；Upton, N.、British Journal of Pharmacology  １９９９、１２７ Proc. Supplement  １３１ＰおよびRoutledge, C.；Bromidge, S.M.；Moss, S.F.；Price, G.W.；Hirst, W.；Newman, H.；Riley, G.；Gager, T.；Stean, T.；Upton, N.；Clarke, S.E.；Brown, A.M.、British Journal of Pharmacology  ２０００、１３０（７）、１６０６−１６１２）。
要約すると、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーター、すなわち、リガンドである化合物が、記憶、認識および学習の欠損に付随する疾患、例えば、アルツハイマー病および注意欠陥障害の治療；統合失調症などの人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、鬱病および強迫障害の治療；パーキンソン病および癲癇などの運動または行動障害の治療；発作および頭部外傷などの神経変性に付随する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療的適用に有用でありうることを強く示唆する。
【０００６】
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明のもう１つ別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系障害の治療法および該障害の治療に有用な医薬組成物を提供することにある。
本発明の一の特徴は、提供される化合物をさらなる研究および５−ＨＴ６受容体の解明に使用できることである。
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、下記に示す詳細な記載によって、より明らかになるであろう。
【０００７】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005536521.tif 000003
【０００８】
［式中：
ＷはＮまたはＣＲ２であり；
ＸはＮまたはＣＲ９であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
ＺはＮまたはＣＲ１１であり；
ＱはＮまたはＣＲ１２である；ただしＸ、Ｙ、ＺおよびＱのうち少なくとも１個、多くて２個はＮでなければならず；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にてＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−ないし１３−員の二環または三環式環系であり；
【０００９】
Ｒ２はＨ、ハロゲンであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
【００１０】
ｍおよびｎは、各々独立して、０あるいは１、２または３の整数であり；
ｐは０あるいは１または２の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯｘＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ２０、ＣＯＲ２１であるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ２１は、各々独立して、Ｈあるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
【００１１】
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１５とＲ１６またはＲ１８とＲ１９はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮＲ２２またはＳＯｑより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよい５−ないし７−員の環を形成し；
Ｒ２０はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｘおよびｑは、各々独立して、０あるいは１または２の整数であり；および
Ｒ２２はＨあるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される、１−ヘテロサイクリルアルキル−３−スルホニルアザインドールまたはアザインダゾール化合物、またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、５−ＨＴ６受容体に関連する、または該受容体により影響を受ける中枢神経系障害の治療的使用にて有用な方法および組成物を提供する。
【００１３】
（発明の詳細な記載）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、最近になって分子クローニングによって同定された受容体の１つである。精神医学において使用される広範囲に及ぶ治療用化合物の結合能は、脳内のその興味のある分布と結びついて、該受容体との相互作用能を有するか、または該受容体に影響を及ぼすことのできる新規化合物にて有意に関心を示す刺激となる。精神医学、認識機能異常、運動機能および調節、記憶、感情などにおける５−ＨＴ６受容体の潜在的な役割を理解するために有意な努力がなされている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における助けとして、かつ、中枢神経系障害の治療において可能性のある治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が真剣に求められている（例えば、C. ReavillおよびD. C. Rogers、Current Opinion in Investigational Drugs、２００１、２８１）：１０４−１０９、Pharma Press Ltdを参照のこと）。
【００１４】
意外にも、この度、式Ｉの１−ヘテロサイクリルアルキル−３−スルホニルアザインドールおよび−アザインダゾール誘導体が５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、該アザインドールおよびアザインダゾール誘導体は、５−ＨＴ６受容体に付随するか、または該受容体によって影響される中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療薬として使用されうる。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2005536521.tif 000004
【００１５】
［式中：
ＷはＮまたはＣＲ２であり；
ＸはＮまたはＣＲ９であり；
ＹはＮまたはＣＲ１０であり；
ＺはＮまたはＣＲ１１であり；
ＱはＮまたはＣＲ１２である；ただしＸ、Ｙ、ＺおよびＱのうち少なくとも１個、多くて２個はＮでなければならず；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にてＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−ないし１３−員の二環または三環式環系であり；
【００１６】
Ｒ２はＨ、ハロゲンであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
【００１７】
ｍおよびｎは、各々独立して、０あるいは１、２または３の整数であり；
ｐは０あるいは１または２の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯｘＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ２０、ＣＯＲ２１であるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ２１は、各々独立して、Ｈあるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
【００１８】
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１５とＲ１６またはＲ１８とＲ１９はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮＲ２２またはＳＯｑより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよい５−ないし７−員の環を形成し；
Ｒ２０はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｘおよびｑは、各々独立して、０あるいは１または２の整数であり；および
Ｒ２２はＨあるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される、１−ヘテロサイクリルアルキル−３−スルホニルアザインドールまたはアザインダゾール化合物、またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１９】
本明細書および請求の範囲で使用される場合、ハロゲンなる語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいい、シクロヘテロアルキルなる語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一または異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、１つの二重結合を含有していてもよい５−７員のシクロアルキル環系をいう。本明細書で示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例として、ＸがＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下の任意の置換基である環が挙げられる：
【化３】
2005536521.tif 000005
【００２０】
同様に、本明細書および請求の範囲で使用される場合、ヘテロアリールなる語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一または異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員の芳香環系をいう。かかるヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどを包含する。アリールなる語は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどのように６−１４個の炭素原子を有する、炭素環式芳香環系をいう。ハロアルキルなる語は、本明細書で使用される場合、同一または異なっていてもよい１個ないし２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基をいい、ハロアルコキシなる語は、本明細書で使用される場合、同一または異なっていてもよい１個ないし２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基をいう。
【００２１】
本明細書で示される語に含まれる、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい８−ないし１３−員の二環式または三環式環系の例は、Ｗ２がＮＲ’、ＯまたはＳであり；Ｒ’がＨまたは下記するような任意の置換基である下記の環系：
【化４】
2005536521.tif 000006
である。
【００２２】
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは橋頭にてＮ原子を有する８−ないし１３−員の二環式または三環式環系の語が置換されていてもよいと示される場合、存在していてもよい置換基は、医薬化合物を開発するのに、またはかかる化合物を修飾してその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすのに慣例的に利用される、１またはそれ以上の置換基であってもよい。かかる置換基の特定の例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナート、シアナート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルまたはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子あるいは低級アルキルまたは低級アルコキシ基を包含する。典型的には、０−３個の置換基が存在していてもよい。上記の置換基のあるものがアルキル置換基を示す、またはかかる置換基を含有する場合、例えば、アルコキシ、アルカノイルである場合、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１２個までの、好ましくは６個までの、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。
【００２３】
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と医薬上許容される酸、例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などによって形成されるいずれの酸付加塩であってもよい。
本発明の化合物は、エステル、カルバミン酸塩または他の通常のプロドラッグ形態を包含し、それらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボにて本発明の活性な部分に容易に変換される。相応して、本発明の方法は、式Ｉの化合物または特に開示されていないが、投与時にインビボにて式Ｉの化合物に変換する化合物を用いる上記の種々の病態の治療を包含する。また、本発明の化合物の生物系への導入時に生じる活性種として定義付けられた本発明の化合物の代謝物も包含される。
【００２４】
本発明の化合物は、１以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を包含する。一の立体異性体が他の立体異性体に比べて豊富にある場合、または他の立体異性体から分離された場合、その一の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは、当業者に明らかであろう。加えて、当業者であれば、立体異性体をどのようにして分離するか、豊富化するか、または選択的に調製するかは、知っている。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性純粋形態として存在していてもよい。
【００２５】
本発明の化合物において：
ｎの一例が０または１である。
Ｒ５は例えばＨまたはメチルであってもよい。
Ｒ１は例えば置換されていてもよいフェニルまたはイミダゾチアゾリル基である。
ｐの例が０または１であり、例えば、ピペリジニル基がピペリジン環の３−位にて結合しており、あるいはピロリジニル基がピロリジン環の２−位にて結合している場合である。
ｍの一例が０である。
Ｑは例えばＮとすることができる。
【００２６】
本発明の好ましい化合物はｎが０または１である式Ｉの化合物である。Ｒ５がＨまたはメチルである式Ｉの化合物も好ましい。式Ｉのもう一つ別の一群の化合物はＲ１が置換されていてもよいフェニルまたはイミダゾチアゾリル基であるところの化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、ｎが０または１であり、ｐが０または１であるところの式Ｉの化合物である。もう一つ別のより好ましい一群の化合物はｎが０または１で、ｍが０であるところの式Ｉの化合物である。その上さらに好ましい式Ｉの化合物はｎが０または１であり；ｐが０または１であり；ピペリジニル基がピペリジン環の３−位にて結合しており、あるいはピロリジニル基がピロリジン環の２−位にて結合しているところの化合物である。
【００２７】
式Ｉの好ましい化合物として、例えば、
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
【００２８】
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−フルオロ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
【００２９】
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
４−クロロ−２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
【００３０】
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
３−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン；
１−（１−フェネチルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン；
１−ピペリジン−４−イル−３−（２−ピリジルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン；
１−ピペリジン−３−イル−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
【００３１】
１−ピロリジン−３−イル−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン；
３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］− ピリジン；
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（１−メチルピペリジン−３−イル））−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（ピペリジン−３−イル））−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
３−［（６−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
またはその立体異性体；あるいはその医薬上許容される塩を包含する。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の一の工程：
（ａ）式（ＩＡ）：
【化５】
2005536521.tif 000007
【００３３】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ならびにｍ、ｎおよびｑは前記と同意義であり、Ｐは保護基を意味する］
で示される化合物を脱保護して、Ｒ５がＨであるところの、対応する式Ｉの遊離アミンを得るか；または
【００３４】
（ｂ）前記した式Ｉの化合物（Ｒ５がＨである）を式：
Ｒ５−Ｌ’
［式中、Ｌ’は脱離基であり、Ｒ５はＨ以外の本明細書に記載の基である］
で示されるアルキル化剤でアルキル化するか；または
【００３５】
（ｃ）式：
【化６】
2005536521.tif 000008
［式中、Ｒ５は水素を除いて本明細書の記載と同意義であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ならびにｍ、ｎおよびｑは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）：
Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ      （ＸＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物と、ルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銀）の存在下で反応させて対応する式（Ｉ）の化合物を得るか；または
【００３６】
（ｄ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩に変換するか、またはその逆であるか；または
（ｅ）異性体の混合物から式（Ｉ）の化合物の一の異性体を単離する
ことを含む、方法を提供する。
【００３７】
有利には、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、式ＩＩの化合物を、第一の塩基の存在下、式ＩＩＩの保護されたアザ環式化合物と反応させて保護された式ＩＶの化合物を得、その式ＩＶの化合物を酸の存在下で脱保護して式Ｉの遊離アミン化合物（Ｒ５がＨである）を得、所望により該遊離アミンを第二の塩基の存在下で化合物、Ｒ５−Ｌ’（Ｌ’はハロゲンなどの脱離基である）と反応させてもよい、工程を含む方法を提供する。この方法を流れ図Ｉ（ここに、ＬおよびＬ’は脱離基であり、Ｐは保護基である）にて示す。
【００３８】
【化７】
2005536521.tif 000009
【００３９】
本発明の方法に用いるのに適する保護基として、ｔ−ブチルカルボキシレート、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたは標準的な合成操作にて塩基性窒素を保護することが分かっているいずれか一般的な基が挙げられる。
本発明の方法に用いるのに適する脱離基として、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、トシル、メシルなど、好ましくはＯＨまたはトシルが挙げられる。
本発明の方法にて第一の塩基として用いるのに適する塩基は、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨなどの強塩基あるいはアザインドールまたはアザインダゾールの窒素原子からプロトンを取り出すことのできる通常の塩基を包含する。
本発明の方法にて第二の塩基として用いるのに適する塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの弱塩基、トリエチルエチルアミンなどの第三有機アミンを包含する。
【００４０】
脱保護の工程の条件は保護基の性質に応じて変化する。例えば、ｔ−ブチルカルボキシレート保護基の場合、脱保護はトリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの酸、所望によりジオキサンなどの非プロトン性溶媒の存在下で起こり得る。保護基としてベンジル基が用いられる場合、脱保護は接触水素添加を介して起こりうる。
【００４１】
ＷがＣＲ２である式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は通常の合成方法を用いて、要すれば、標準的な分離および単離技法を用いて調製してもよい。例えば、式Ｖのニトロピリジン化合物を、強塩基の存在下、式ＶＩのクロロメチルスルホニル化合物と反応させて式ＶＩＩの中間体を得；ついで、該式ＶＩＩの中間体を、酸の存在下、Ｆｅ、ＺｎまたはＳｎなどの還元剤で処理して式ＶＩＩのアミンを得；ついで、該アミンを式ＩＸの適当なオルトエステルと反応させて式Ｘの化合物を得；そして該化合物を塩基の存在下で環化して所望の式ＩＩａの３−スルホニルアザインドールを得ることができる。この合成方法はW.WojciechowskiおよびM. Makosza、Synthesis １９８６、６５１−６５３に記載されている。同様にして、式ＶＩＩＩのアミンを酸の存在下でＮａＮＯ２と反応させ、ＷがＮである式ＩＩの化合物（ＩＩｂ）を得てもよい。この反応経路を流れ図ＩＩに示す。
【００４２】
【化８】
2005536521.tif 000010
【００４３】
別法として、式ＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物を所望によりＫＩの存在下でヨウ素と反応させて式ＸＩＩの対応する３−ヨード化合物を得、その３−ヨード化合物を式ＸＩＩＩのチオールとカップリングさせて式ＸＩＶの対応する３−チオ誘導体を得、そのチオ化合物をＨ２Ｏ２、ｍ−クロロ過安息香酸などの一般的な酸化剤を用いて酸化して所望の式ＩＩの中間体を得ることにより、この式ＸＩのアザインダゾールまたはアザインドール化合物から直接調製することができる。該反応を流れ図ＩＩＩに示す。
【００４４】
【化９】
2005536521.tif 000011
【００４５】
式ＸＩＶの３−チオ誘導体はまた、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩＩの適当なチオールとヨウ素の存在下で所望により水性アルコールなどの極性溶媒中にて反応させることにより、その式ＸＩの適当な化合物から単一工程にて調製することもできる。ついで、こうして得られた式ＩＩの化合物は流れ図Ｉに示されるように式Ｉの所望の化合物になるように操作を続けてもよい。
【００４６】
ｎが０で、ＷがＣＲ２である式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＶＩＩＩの化合物を式ＸＶの保護されたアジノンを用いて還元的アミノ化に付し、式ＸＶＩの保護された化合物を得ることで調製できる。この式ＸＶＩの化合物をＮ,Ｎ−ジアルキルアミドジアルコキシアセタールと反応させて式ＸＶＩＩの化合物を得、それを酸の存在下で環化させて式ＸＶＩＩＩの保護された先駆体を得る。ついで、この式ＸＶＩＩＩの先駆体を脱保護し、所望により流れ図Ｉに示されるようにアルキル化して式Ｉａの所望の生成物を得てもよい。該反応を流れ図ＩＶ（ここに、Ｌ’は脱離基であり、Ｒ’およびＲ”は各々独立してＣ１−Ｃ３アルキルである）に示す。
【００４７】
【化１０】
2005536521.tif 000012
【００４８】
別法として、式Ｉａの化合物は、式ＸＶの保護されたアジノン化合物を式ＸＩＸの複素環式アミンと縮合させて対応する式ＸＸのイミン誘導体を得、その式ＸＸのイミンをホウ水素化ナトリウムで還元して式ＸＸＩのアミン化合物を得、そのアミンを標準的な環形成技法、例えば、式ＸＸＩのアミンをホルミル化／アシル化に付し、つづいて塩基性条件下で環化して式ＸＸＩＩの化合物（ＷはＣＲ２である）を得るか；または式ＸＸＩのアミンをＮ−ニトロソ化に付し、つづいて還元および環化に付して式ＸＸＩＩの閉環生成物（ＷはＮである）を得ることで調製することができる。ついで、この式ＸＸＩＩの化合物を、ルイス酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）の存在下、式ＸＸＩＩＩの塩化スルホニルと反応させて式ＸＸＩＶの３−スルホニルインダゾールまたはインドール化合物を得ることができる。上記した流れ図Ｉに示されるように式ＸＸＩＶの化合物を脱保護に付し、任意にてアルキル化して式Ｉａの所望の化合物を得る。該反応を流れ図Ｖ（ここに、Ｐは上記したように保護基であり、Ｌ’は脱離基である）に示す。
【００４９】
【化１１】
2005536521.tif 000013
【００５０】
ｎが１、ｐが０であり、ピロリジン環が２−位にて結合している式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＸＩのアザインダゾールまたはアザインドール化合物を、炭酸塩、すなわち、炭酸カリウムまたはセシウムなどの塩基の存在下、式ＸＸＶの３−クロロピペリジンと反応させて式ＸＸＶＩの１−ピロリジニルメチル化合物を得、その式ＸＸＶＩの化合物を式ＸＸＩＩＩの塩化スルホニルと反応させて式ＸＸＶＩＩの３−スルホニルインダゾールまたはインドール化合物を得ることで調製することができる。ついで、式ＸＸＶＩＩの化合物を流れ図Ｉに示されるように脱保護し、所望によりアルキル化して所望の式Ｉｂの生成物を得ることもできる。該反応を流れ図ＶＩ（ここに、Ｐは上記したように保護基であり、Ｌ’は脱離基である）に示す。
【００５１】
【化１２】
2005536521.tif 000014
【００５２】
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、運動、感情、性格、行動、精神医学、認識、神経変性などの障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響されるＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、鬱病、強迫障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または発作）、摂食障害（例えば、食欲不振または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物またはニコチン濫用からの離脱に付随する障害など、または過敏性腸症候群などの特定の胃腸障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療上有効量の上記のような式Ｉの化合物を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、該患者において５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系の障害の治療法を提供する。該化合物は、経口または非経口投与によって、または治療の必要な患者へ治療剤を有効に投与できることが知られているいずれかの一般的な方法で提供されうる。
【００５３】
本発明によって包含される化合物または物質を提供することに関し、本明細書で用いられる「提供する」なる語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することをいう。
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療上有効量は、治療する特定の病態、患者の大きさ、年齢および応答パターン、該障害の重篤度、顧問医の判断などによって変化しうる。一般に、経口投与のための１日の有効量は、約０．０１ないし１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ないし５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与のための有効量は、約０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ないし５０ｍｇ／ｋｇである。
実際の実施において、本発明の化合物は、固体または液体形態の該化合物またはその前駆物質をニートの状態で、または１またはそれ以上の慣用的な医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与することによって提供される。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および有効量の上記のような式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明の組成物にて用いるのに適する固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用しうる１またはそれ以上の物質を包含する。粉末において、該担体は、微細化した式Ｉの化合物との混合物中における微細化固体であってもよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮されてもよい。該粉末および錠剤は、９９重量％の式Ｉの化合物を含有しうる。本発明の組成物にて用いるのに適する固体担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００５５】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適した医薬上許容される液体担体を本発明の組成物において使用してもよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒または医薬上許容される油脂またはその混合物などの医薬上許容される液体担体中に溶解または懸濁されてもよい。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存料、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤、浸透圧調整剤などの他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口および非経口投与に適する液体担体の例は、水（特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有している）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはその誘導体、または油類（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該担体は油性エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
【００５６】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋内、腹腔内または皮下注射に適する。滅菌溶液はまた静脈内投与してもよい。経口投与に適する本発明の組成物は、液体または固体の組成物の形態であってもよい。
より明白な理解のために、および本発明をより明白に説明するために、その特定の実施例を下記する。下記の実施例は単なる例示であって、いかなる方法においても、本発明の範囲および根本的原理を制限するものとして理解されるべきではない。
Ｈ  ＮＭＲなる語は、プロトン核磁気共鳴を示す。ＤＭＦおよびＤＭＳＯなる語は、各々、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドを示す。全てのクロマトグラフィーはＳｉＯ２を支持体として用いて行われる。
【００５７】
（実施例）
実施例１
３−（フェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンの調製
【００５８】
【化１３】
2005536521.tif 000015
【００５９】
メチルフェニルスルホキシド（８.３３ｇ、５９.４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４.１ｍＬ、５.３ミリモル）で滴下処理する。−７８℃で３０分間攪拌させた後、７−アザインドール（５.２ｇ、４４.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を添加する。−７８℃で３０分間経過した後、トリエチルアミン（７４ｍＬ、５３４ミリモル）を添加し、反応物の温度を放置して外界温度とする。３.５日間攪拌した後、反応物を真空下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出液を合して真空下で濃縮する。得られた残渣をメタノール／Ｈ２Ｏから結晶化させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、標記化合物をオフホワイト固体（１.２６ｇ、融点１８８−１８９℃）として得、それを質量スペクトル分析およびＨ  ＮＭＲ分析により特徴付ける。
【００６０】
実施例２
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンの調製
【００６１】
【化１４】
2005536521.tif 000016
【００６２】
３−（フェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０.４４ミリモル）のｔ−ブチルアルコールの溶液をＭｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０.０２０ミリモル）で処理し、０℃に冷却する。３０％水性過酸化水素（５００ｍｇ、４.４１ミリモル）および０.２Ｎ水性ＮａＨＣＯ３（７.５ｍＬ）の混合液を滴下する。該反応物を２０℃で２３時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合した抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（１：５０  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して固体生成物を得、それをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して標記化合物を桃色がかった白色固体（５８ｍｇ、融点＞２５０℃）として得、それを質量スペクトルおよびＨＮＭＲ分析により特徴付ける。
【００６３】
実施例３
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【００６４】
【化１５】
2005536521.tif 000017
【００６５】
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（７５０ｍｇ、２.９０ミリモル）の無水ＤＭＦ中攪拌溶液を０℃に冷却し、鉱油中６０％ＮａＨ（１７３ｍｇ、４.３５ミリモル）で処理し、外界温度で１時間攪拌し、０℃に冷却し、（２Ｒ）−２−（｛［４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル１（２.２４ｇ、６.３０ミリモル）の無水ＤＭＦ中溶液で処理し、４５℃で４５時間加熱し、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏおよびブラインで処理して酢酸エチルで抽出する。合した抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー （１：３  エーテル：ヘキサン）に付してＢＯＣ−保護の中間体を透明なガム状物として得る。該ガム状物をジオキサンに溶かし、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１２.４ｍＬ、４９.６ミリモル）で処理し、外界温度で４時間攪拌して真空下で濃縮する。得られた残渣をエタノール／エーテルから結晶化させて標記化合物を白色固体（６６５ｍｇ、５７％收率、融点１９４−１９６℃、［α］２０Ｄ＝−１８.１６）として得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により特徴付ける。
１：米国特許第６,１８０,６２７号
【００６６】
実施例４
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【００６７】
【化１６】
2005536521.tif 000018
【００６８】
実施例３に記載の操作と実質的に同じ操作を用い、試薬として（２Ｓ）−２−｛｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル２を利用して、標記生成物を白色固体（６５６ｍｇ、５６％收率、融点１９４−１９６℃、［α］２０Ｄ＝＋１８.８８）として得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
２：K. JonesおよびW. King-Chung Woo、Tetrahedron、１９９１（４７）、７１７９−７１８４。
【００６９】
実施例５
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンの調製
【００７０】
【化１７】
2005536521.tif 000019
【００７１】
１−ベンジル−３−クロロピペリジン（３.８３ｇ、１８.３ミリモル）、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（４.４ｇ、３６.５ミリモル）および炭酸セシウム（１７.８ｇ、５４.８ミリモル）のＤＭＳＯ中混合物を窒素雰囲気下８０℃にて２４時間攪拌する。薄層クロマトグラフィーにより反応をモニター観察する。２種の添加量の１−ベンジル−３−クロロ−ピペリジン（３.８３ｇおよび１.９１ｇ）を１２時間間隔で添加する。４８時間後、混合物を冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を合し、水およびブラインで連続して洗浄して真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてのＣＨ２Ｃｌ２中４−５％メタノール）に付して精製し、標記化合物を油状物（６.５ｇ、６０％收率）として得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００７２】
実施例６
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンの調製
【００７３】
【化１８】
2005536521.tif 000020
【００７４】
１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（２.０ｇ、６.８６ミリモル）、３−クロロフェニルスルホニルクロリド（１.６３ｇ、７.５５ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）（２.３２ｇ、８.９２ミリモル）のニトロベンゼン中混合物を窒素雰囲気下１００℃で３６時間加熱し、室温に冷却し、１０％水性炭酸ナトリウムでクエンチしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出液を合し、その後水およびブラインで洗浄して真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてのＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノール）に付して精製し、標記化合物を半固体（８６５ｍｇ、２７％收率）として得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００７５】
実施例７
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンの調製
【００７６】
【化１９】
2005536521.tif 000021
【００７７】
１−［（１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）メチル］−３−（３−クロロフェニル−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（０.８１２ｇ、１.７４ミリモル）の窒素雰囲気下の１,２−ジクロロエタン中攪拌溶液をクロロギ酸１−クロロエチル（０.４７ｍＬ、４.３５ミリモル）で処理し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が喪失するまで（３時間）還流温度で加熱し、冷却して真空下で濃縮する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、再び２回蒸発させる。この残渣をエタノールに溶かし、還流温度で１.５時間加熱し、室温に冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を合し、その後で水とブラインで洗浄して真空下で濃縮する。最終残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出液としてのＣＨ２Ｃｌ２中１０−１５％メタノール）に付して精製し、標記化合物を油状物（４４３ｍｇ、６８％收率）として得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００７８】
実施例８
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【００７９】
【化２０】
2005536521.tif 000022
【００８０】
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（０.０９ｇ、０.２４ミリモル）のＤＭＦ中窒素雰囲気下での懸濁液をヨードメタン（０.０２１ｍＬ、０.３４ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌し、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。抽出液を合し、その後で水およびブラインで洗浄して真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてのＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール）に付して精製し、標記生成物の遊離アミンを得る。該アミンをＥｔ２Ｏに溶かし、無水ＨＣｌのエーテル性溶液で処理し、攪拌して真空下で濃縮し、標記化合物を固体（３０ｍｇ、融点１４９−１５０℃）として得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８１】
実施例９−１６
３−（３−アリールスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン塩酸塩誘導体
【００８２】
【化２１】
2005536521.tif 000023
【００８３】
上記した実施例５−８に記載の操作と実質的に同じ操作を用い、適当なアリール−またはヘテロアリールスルホニルクロリドおよび１−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン基質を利用して、表Ｉに示される化合物を得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８４】
【表１】
2005536521.tif 000024
【００８５】
実施例１７
１−［（１−Ｍエチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Ａ）および１−（１−Ｍエチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Ｂ）の調製
【００８６】
【化２２】
2005536521.tif 000025
【００８７】
３−クロロ−１−メチルピペリジン （０.５ｇ、３.７５ミリモル）、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（０.９０４ｇ、７.５ミリモル）および炭酸セシウム（２.４４ｇ、７.５ミリモル）のＤＭＳＯ中混合物を８０℃で２４時間攪拌し、別の部の３−クロロ−１−メチルピペリジン（０.５ｇ、３.７５ミリモル）で処理し、８０℃でさらに２４時間攪拌し、第三の部の３−クロロ−１−メチルピペリジン（０.２５ｇ、１.９ミリモル）で処理し、
薄層クロマトグラフィーによりピロロピリジンの出発物質が観察されなくなるまで８０℃でさらに２４時間攪拌する。その反応混合物を冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を合し、その後で水およびブラインで洗浄して真空下で濃縮する。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としての９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）に付して精製し、標記生成物Ａを油状物（０.７７ｇ）として得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定し；および標記生成物Ｂを油状物（０.５６ｇ）として得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８８】
実施例１８
３−［（６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１−（１−メチルピペリジン−３−イル））−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンの調製
【００８９】
【化２３】
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【００９０】
実施例６に記載の操作と実質的に同じ操作を用い、出発物質として６−クロロイミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−イルスルホニルクロリドおよび１−（１−メチルピペリジン−３−イル））−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジンを利用して、標記生成物を得、それをＨ  ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９１】
実施例１９
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを下記の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１，０００ｘｇ）で１０．０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半容量の新鮮な生理学的リン酸緩衝化セイライン溶液中に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。ついで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０，０００ｘｇで３０．０分間遠心分離に付し、沈殿を集める。得られるペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファー中に再懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終的なペレットを少量のトリスＨＣｌバッファー中に懸濁し、１０−２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Lowryら、J. Biol. Chem.  １９３：２６５（１９５１）に記載の方法にしたがって、ウシ血清アルブミンをタンパク測定における標体として用いる。懸濁液１ｍｌ中１．０ｍｇの組織タンパク濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で保存する。
【００９２】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：８０．０μｌのインキュベーションバッファー（１０．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４））および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ミリモル、Amersham Life Science製、３．０ｎＭ）。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の［３Ｈ］ＬＳＤとの飽和結合によって決定する場合、２．９ｎＭである。該反応は１００．０μｌ組織懸濁の最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０．０μＭメチオテピン（methiothepin）の存在下に測定される。試験化合物を２０．０μｌ容量で加える。
【００９３】
該反応は、暗所中、室温で１２０分間進行させ、その時点で、Packard Filtermate（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合したリガンド−受容体の複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、４０．０μｌのMicroscint（登録商標）−２０シンチラントを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１．０％のトリチウム効率を有するPackard TopCount（登録商標）において計数する。
【００９４】
５−ＨＴ６受容体に対する特異的結合は１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を減じた全結合放射活性として定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％に対する試験化合物の対数濃度としてプロットする。データポイントをコンピューター援用プログラム（Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を用いて非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方を得た。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を決定し、Ｋｉ値を下記の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
に基づいて決定する。
【００９５】
このアッセイを用いて、下記のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体に結合することが明らかな既知の代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表ＩＩに示す。
【００９６】
【表２】
2005536521.tif 000027
【国際調査報告】
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