(57)【要約】眼球循環の血管インピーダンスをインビボで測定するための装置および方法を提供する。ここでは、圧脈波形が眼内圧の測定から記録され、ならびに球後循環における血流の速度プロファイルが記録される。これら２つの記録値を用いて、血管インピーダンス係数が計算される。
2005523064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼球微小循環の血管インピーダンスをインビボ（in vivo）で測定するための装置であって、圧脈波形が計算可能である眼内圧測定手段と、球後循環における線形血流速度を測定するための血流速度プロファイル測定手段と、圧脈波形および線形血流速度から血管インピーダンス係数を計算するための手段とを備える装置。
【請求項２】
眼内圧測定手段が、平均眼内圧を計算するために、拍動プロファイルの最大および最小圧力値を測定するのに適している、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
圧脈波形および線形血流速度が呼吸サイクルの期間にどれだけ変化するかを測定するのに適している、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
眼内圧の測定にソリッドステートトランスデューサを用いる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
適切なソリッドステートトランスデューサが、データをプロセッシングする適切な遠隔装置システムとともに作動する、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
眼内圧の測定に眼球の気動眼圧計を用いる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
血流速度プロファイル測定手段が超音波装置である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
超音波装置がドップラー超音波イメージャである、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
動脈の動画を作成するための動画作成手段をさらに備える、請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
装置のユーザーが動脈の位置を正確に同定できるようにするために、動画が使用可能である、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
拍動性眼内圧波形および線形血流速度の変化を順次測定する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
血管インピーダンス係数を計算するための手段が、眼内圧脈波形および線形血流速度のフーリエ変換を取得するための手段と、眼内圧脈の拍動性変化の変換値を変換された球後血流速度で除算するための手段とを備える、請求項１〜１１のいずれかに記載の装置。
【請求項１３】
眼内圧の拍動性変化が、関連した位相を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
眼内血流速度が、関連した位相を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
眼球微小循環の血管インピーダンスをインビボで測定するための方法であって、
眼球網の眼内圧脈波形を測定するステップと、
球後循環における線形血流速度を測定するステップと、
眼内圧脈波形および線形血流速度波形から血管インピーダンス係数を計算するステップ
を含む方法。
【請求項１６】
圧脈波形および線形血流速度を呼吸サイクル期間にわたって測定し、関連した変動を測定する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
血管インピーダンス係数を計算の際にその変動を使用する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
動脈の動画を記録するステップをさらに含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
動脈の位置を正確に同定するために動画を使用する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
拍動性眼内圧波形および線形血流速度の変化を順次測定する、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
血管インピーダンス係数を計算するステップが、眼内圧脈波形および線形血流速度のフーリエ変換を取得するステップと、眼内圧脈の拍動性変化の変換値を変換された球後血流速度で除算するステップとを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管インピーダンスを測定するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患の合併症は西洋社会の罹患および致死現象の主要な原因である。現在の診断手法は、症状存在時あるいは血管性症状の発症に伴う血管損傷の程度および重症度を評価するように設計されている。その診断の課題は、血管系の異常な構造および機能を早期前臨床段階で検出することである。無症状性動脈損傷を検出およびモニターすることが可能であれば、心血管の危険の層別化が改良され、また早期介入により、疾患進行を予防または減弱することが可能になる展望がある。
【０００３】
従来、動脈循環は、心拍出量および総末梢抵抗の積を示す平均の動脈圧によって特徴付けられる定常流系と考えられてきた。
【０００４】
圧力の拍動性成分は、左心室駆出パターンおよび拍出量によって決定される。従来の血行動態研究では、動脈循環のコンプライアンス特性は大部分が無視されてきた。
【０００５】
動脈壁完全性を評価することの重要性は、大動脈の拍動性機能またはコンプライアンス特性の減少が、将来の心血管症状に関する、独立した有力な危険因子であることを示す研究によって強調された。蓄積された証拠によれば、動脈の拍動特性の異常は、心血管の危険増加を伴う疾患プロセスの早期に生じることが示される。重要なことに、障害のある拍動性動脈機能は、種々の疾患症状、例えば冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高血圧症および糖尿病を患う患者の、血管症状に関する危険の独立した予測因子と認識される。
【０００６】
症状を拍動性機能異常と関連付ける研究は、大動脈を重点的に取り扱ってきたが、動脈圧脈波形の分析によれば、動脈構造および機能の最も早期の異常は微小循環に存在することが示される。
【０００７】
このレベルの血管構造の研究は、小動脈および細動脈のコンプライアンス特性または拍動性機能評価能を有する、再現および反復可能な非観血的技術の欠乏により妨げられてきた。
【０００８】
生理学的には、循環が示す流速に対するインピーダンス負荷または抵抗は、動脈系の構造的および機能的成分に対する疾患の影響から発生する圧力／流動関係性および脈輪郭パラメータの変化を分析することによって観血的に測定される。入力インピーダンスは、同時に記録された圧力および流動波形を特定の数理条件下で関係付ける。系の血行動態特性は、インピーダンス概念として定量可能であり、これは心臓および動脈が別個に考察され、またそれらの相互作用がポンプおよび負荷特性の関数として理解されることを可能にする。圧力および流動波は周期的かつ連続的であるから、フーリエ級数法を用いてインピーダンス関数を作成できる。フーリエ級数の各調波での係数は、その調波における流動係数に対する圧力係数の比であり、各調波での位相は、同調波での圧力位相および流動位相間の差である。血管床のインピーダンスは周波数に伴って変化するため、拍動性圧力および流動の関係性を完全に特定するには、係数および位相角対周波数５のスペクトル形式を採用する。
【０００９】
特性インピーダンス（動脈コンプライアンスの逆数）は、圧力および流動波が波反射によって影響されない場合には、動脈または細動脈網における圧力および流動の関係性を示す。これらの条件は動脈系に存在せず、波反射故に入力インピーダンス値は特性インピーダンス値付近で振動する。波反射は低周波数でインピーダンス係数に対し、その最大の影響を発揮することが知られている。高周波数ほど、入力インピーダンスは特性インピーダンスに近づき、これが２-４ Hzを超える入力インピーダンス係数の算術平均として従来の血行動態研究で評価されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術では、動脈圧および流動の詳細な研究は、観血的技術を使用してのみ可能であった。このような技術は、これら技術が健康に対する危険を生じさせるために、その使用により患者の循環器系の変化を経時的にモニターすることはできない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第一の側面では、眼球微小循環の血管インピーダンスをインビボ（in vivo:生体内）で測定するための装置であって、圧脈波形が計算可能な眼内圧測定手段と、球後循環における線形血流速度を測定するための血流速度プロファイル測定手段と、圧脈波形および線形血流速度から血管インピーダンス係数を計算するための手段とを備える装置を提供する。
【００１２】
好ましくは、眼内圧測定手段は、平均眼内圧を計算するために、拍動プロファイルの最大および最小圧力値を測定するのに適したものである。
【００１３】
好ましくは、この装置は、圧脈波形および線形血流速度が呼吸サイクルの間にどれだけ変化するかを測定するのに適したものである。
【００１４】
好ましくは、血管インピーダンス係数を計算するための手段は、考慮
【００１５】
好ましくは、ソリッドステートトランスデューサを用いて眼内圧が測定される。
【００１６】
好ましくは、ソリッドステートトランスデューサは、データをプロセッシングする適切な遠隔装置システムとともに作動する。
【００１７】
任意に、眼球の気動眼圧計（pneumotonometer）を用いて眼内圧を測定する。
【００１８】
好ましくは、血流速度プロファイル測定手段は超音波装置である。
【００１９】
好ましくは、超音波装置はドップラー超音波イメージャ（imager）である。
【００２０】
好ましくは、この装置はさらに、動脈の動画を作成するための動画作成手段を備える。
【００２１】
好ましくは、この動画は、装置のユーザーが動脈の位置を正確に同定できるようにするために使用可能なものである。
【００２２】
好ましくは、拍動性眼内圧波形および線形血流速度の変化は順次測定される。
【００２３】
好ましくは、血管インピーダンス係数を計算するための手段は、眼内圧脈波形および線形血流速度のフーリエ変換を取得し、眼内圧脈の拍動性変化の変換値を変換された球後血流速度で除算することを含む。
【００２４】
好ましくは、眼内圧の拍動性変化は、関連した位相を有する。
【００２５】
好ましくは、眼内血流速度は、関連した位相を有する。
【００２６】
本発明の第二の側面では、眼球微小循環の血管インピーダンスをインビボで測定するための方法であって、眼球網の眼内圧脈波形を測定するステップと、球後循環における線形血流速度を測定するステップと、眼内圧脈波形および線形血流速度波形から血管インピーダンス係数を計算するステップとを含む方法を提供する。
【００２７】
好ましくは、圧脈波形および線形血流速度は、呼吸サイクル期間にわたって測定され、それに伴う変動が測定される。
【００２８】
好ましくは、この変動は、血管インピーダンス係数の計算に用いられる。
【００２９】
好ましくは、この方法はさらに、動脈の動画を記録するステップを含む。
【００３０】
好ましくは、この動画は、動脈の位置を正確に同定するために用いられる。
【００３１】
好ましくは、拍動性眼内圧波形および線形血流速度の変化は順次測定される。
【００３２】
好ましくは、血管インピーダンス係数を計算するステップは、眼内圧脈波形および線形血流速度のフーリエ変換を取得するステップと、眼内圧脈の拍動性変化の変換値を変換された球後血流速度で除算するステップとを含む。
【００３３】
以下、本発明を、添付図面を参照して例示としてのみ説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
図１および図２は本発明の第一の態様を示す。図１および図２はヒトの眼１のいくつかの特徴を示す図である。これらには、視覚神経３、眼動脈５、眼球血管網９の外側に位置する眼動脈５に含有される血液ボーラスが含まれる。静脈１１もまた示されている。
【００３５】
図１はまた、眼内圧を測定するための手段１３を示し、これは、この例では、角膜２３に圧平された眼圧計システムによって提供される。
【００３６】
図２は、眼の前面に連結された、球後循環における線形血流速度を測定するための手段１７を示す。これは、眼瞼１９に設置された超音波装置であり、眼瞼１９はゲル２１でカバーされ、超音波装置と眼１との適正な連結が保証される。この装置は、眼動脈５内血液ボーラス７の線形速度を測定する
【００３７】
使用される眼圧計システム１３は、連続エアフロー気動眼圧計を（例えばParadigm Medical Industriesが提供するエアフロー気動眼圧計を用いて）使用することができ、あるいは検出データをプロセッシングする適切な遠隔測定システムとともに（例えばSmart Lens DCTによって供給される）ソリッドステートトランスデューサを使用できる。動脈機能は約０-１２ Hzの有意なダイナミックレンジを有することが発見されており、したがってニューマティック対ソリッドステートトランデューサシステムの選択は、使用される特定の眼圧計装置によって提供される適切なダイナミックレンジに依存するであろう。眼内圧記録用のプローブ１５は角膜２３に圧平されている。眼圧計装置１３は０.０１ mmHg分解能を有して２００ Hzでサンプリングし、そのシグナルは２０秒間にわたって取得される。眼内圧の拍動性変動は、心収縮によって生じる圧力振動の結果であり、血管壁内の膨張圧を変化させる。動脈または動脈床全体のコンプライアンスは血液の変動量を貯蔵する能力を表す。眼球血管床内の容量変化は、容量の一様な変化を生じるであろう。拍動性眼球波形は、角膜を麻酔するためのオキシブプロカイン０.４％滴の投与後に記録される。
【００３８】
時間の関数としての眼内圧の変動は、眼球血管網９への血液ボーラス７の導入を反映する。眼球血管網９は拡張して血液の追加容量に適応する。
【００３９】
眼内液は圧縮不能であるため、容量変化に対する眼内圧応答は、血管網の粘弾特性および眼球の強剛性に依存するであろう。力学的特性および膨張圧は眼球血管網９の種々の部位で異なるであろうし、眼内圧波形の形状を決定するのはこれらの影響の複合効果である。眼球膜の強剛性は個体間で異なり得るものであるが、コラーゲンおよびエラスチン成分の半減期は何年もかけて測定される。したがって、これらの境界構造の特徴が、個体内で数週間または数月の間に大きく変化するとは考えられないであろう。それゆえに、記録される眼内圧脈波形の変化は、眼球微小循環床の粘弾特性の変化を反映するであろう。
【００４０】
本発明は、その分析において、直接記録された眼内圧の変化を使用し、圧力変化を眼内の容量変化と関係付ける装置由来の作成フロー出力測定値を使用しない。眼内圧の拍動性は、拍動性流入および眼球循環の粘弾特性と関連する血管の膨張に依存する。強膜の強剛性は、圧力変動の周波数を制限し得るが、圧力変動の原因ではない。
【００４１】
図２に示される例では、カラードップラー超音波イメージャ１７を用いて球後眼球循環における血流速度波形を検査する。超音波イメージャは、ふさわしくはPhillips ATL HDI３５００ Ultrasound Machineであってよい。
【００４２】
次いで適当な血管の位置を定め、同定する必要がある。これを行うための一方法は、同時Bスキャンおよびドップラーイメージングを使用することである。しかしながら、これを実行する際には、実施上多数の困難が存在し、これらが克服されねばならない。第一に、眼窩は三次元構造であるが、超音波機械を使用する観察は二次元でのみ可能である。さらに、眼動脈は蛇行状であり、多数の枝を有するため、明瞭な画像を得ること、およびオペレータが自身の観察している場所を正確に知ることは困難である。また眼動脈の位置および分岐性には広範な解剖学的バリエーションが個体間に存在する。
【００４３】
これらの問題は、被験者の動脈を最初に検査する際にリアルタイムカラー動画を記録することによって対処された。これらはその後、「シネループレビュー（cineloop review）」下で再生され、深さ測定と併せて、オペレータを元の記録部位方向へ向け直すために用いられる。前もって記録された速度波形は最終的に、観察下の波形の寸法上および形状上の確実性を証明する。
【００４４】
超音波イメージャからのビームは、適当なソフトウェアアルゴリズムを用いて焦点を合わせることができる。
【００４５】
サンプル体積はイメージャ１７によって規定され、これが目的の血管上に設置されるが、このケースではこれは血液ボーラス７であり、そして受信される周波数シフトがスペクトル波形に組立てられる。スペクトル波形は、発生する累積の周波数シフトを表し、時間-速度波形として表示できる。
【００４６】
使用時には、動脈拍動波形および血流速度プロファイルの交互測定が採用される。
【００４７】
球後循環において記録される線形速度流動波形の形状は、眼球血管網の総横断面領域における変化によって決定され、これに決定的に依存する。
【００４８】
圧力と同様に、流動もまた眼球血管網９の種々の部位で異なるであろうし、したがって速度波形の形状は眼球血管網９全体の状態を反映する。本質的に、球後循環から得られる流速波形および眼内圧波形は眼球血管床のいたる所での種々の管腔および圧力変化の総和を反映する。
【００４９】
経時測定された線形流動波形の変化は、心周期の間に拡張する、眼球血管網の能力の変化に関する情報を提供可能である。このような情報は、疾患の早期診断およびその後の早期治療を可能にし得る。
【００５０】
本発明は、微小循環の血管インピーダンスの計算に、流動の線形速度を用いるが、これは流速の変化が、眼球血管網９の総横断面領域の変化によって決定されるためである。さらに、流動の線形速度を使用することにより、異なる動脈から得られるインピーダンス係数の比較および異なる条件下での同一動脈内のインピーダンス係数の比較が可能になる。この比較は、流量測定を用いて有効に行うことはできない。
【００５１】
動脈系を特徴付ける従来の作業は、時間上および空間上同一の位置で記録された圧力および流動間の関係性に基づくものであった。Windkessel分析の使用に際しては、総コンプライアンスおよび総抵抗成分を末梢動脈樹に当てはめるように、入力インピーダンスの電気回路類推を適用する。しかしながら、この技術は固有の解決策を提供するものではない。
【００５２】
従来の作業とは対照的に、本発明は、動脈樹上の種々の位置での圧力および速度波形記録を提供する。眼球微小循環において、眼の流動は眼内圧の原因であると考えられる。これは、電気回路設計の２ポート分析を用いて類推を導くことができることを意味し、この設計は入力シグナルを出力シグナルと関係付けている。眼内圧および対応する眼の速度波形間の関係性はこうして特徴付けることができる。
【００５３】
圧力および速度の波形は、被験者の心拍数に応じた一定の周期性を有する。しかしながら、被験者の呼吸もまた、波形に影響する。したがって、呼吸の変動を考慮したコンプライアンスの測定を行うことができる。これにより、通常のWindkessel分析の使用時に行われる仮定、すなわち圧流波形は無限の脈波速度を有するという仮定が克服される。この呼吸の変動を考慮するコンプライアンスの測定は見かけのコンプライアンスとして知られ得るものである。これは、２ポートモデルと併せて、系を特徴付けるために用いることができる。
【００５４】
（眼動脈から得られる）眼内圧および速度プロファイルの典型的な例は図３および図４に示される。
【００５５】
図３は時間に対してプロットされた圧力のグラフである。この図は圧力変動の周期性を示す。心周期は、圧力変動の期間から同定でき、約０.９秒である。
【００５６】
図４は時間に対してプロットされた線形血流速度のグラフである。この図は線形速度変動の周期性を示す。心周期は、線形速度変動の期間から同定でき、約０.９秒である。
【００５７】
データ取得部位群は、単に網中の単一血管でなく、眼球血管網全体についての情報を提供する圧力および線形速度波形の記録を可能にする。圧力および速度波形を整列させる正接法を用いて、測定値は順次取得される。この技術の採用により、分析用波形の有効な整列が保証される。ECGへのシグナルはゲートでコントロールしてもよい。他の既知の方法もまた使用可能である。
【００５８】
図３および図４に見られるように、速度および圧力シグナルは周期的かつ時間依存的であり、したがってそれらのフーリエ変換：P(ω) = FT [P(t)]およびV(ω) = FT [V(t)]、式中FTはフーリエ変換を表す、を得ることによって周波数領域で表すことができる。さらに、圧力および速度の各周波数成分は付随するその固有の位相を有するであろう（φp圧力位相、φv速度位相）。周波数依存インピーダンス係数および位相は：Z(ω) = P(ω)/V (ω) およびφ(ω) = φp(ω) -φV(ω)から決定できる。
【００５９】
図５および図６は、正常な被験者に関するZ(ω)およびφ(ω)の典型的なプロットを示す。
【００６０】
流動および圧力の一次導関数は同様の時点で生じる。圧力および流動は順次取得されるので、圧力波形の一次導関数は流動波形と並べられる。圧力壁内の末期弛緩に対する正接および初期上昇に対する正接は波形の「基底」で交わる。このポイントが流速波形の同一ポイントと一列に並べられる。
【００６１】
改良済みの整列はイメージャ１７によって検出されるピーク速度をECG装置と同期させることにより得ることが出来る。
【００６２】
周波数領域分析は、眼球循環の定常状態（抵抗）および拍動性機能（特性インピーダンス）についての情報を提供する。図５では、定常状態の抵抗が領域Aに示され、特性インピーダンスが領域Bに示されている。これらのシグナルはデジタル形式で保存され、このデジタル化されたシグナルは数理モデルの適用による時間領域での分析に付され、眼球循環床の力学的特性に関して波形変化が解釈される。
【００６３】
本発明は、特に球後循環における血液ボーラスの線形速度プロファイルに関する波形の調査によって、血管インピーダンスを測定するための非観血法および装置を提供するため、従来技術と比較して非常に有益である。従来、観血的技術は線形速度プロファイルに関する情報を提供することができる唯一の案であった。このような技術は高価であり、同一被験者に対し、ある期間にわたって反復する結果を得るために使用することはできない。つまり本発明は、医師が眼の微小循環における変化をモニターし、このデータを外挿して、心血管現象の増加に関連する種々の疾患状態に臨床的判断を行うことを可能にする。
【００６４】
本発明は臨床研究の多数の分野で適用可能である。いくつかの例を以下に挙げる。
【００６５】
多年にわたり、動脈圧脈輪郭の特徴的変化が多くの疾患状態において、ならびに生理学的および薬理学的介入により生じることが認められてきた。動脈波形の形状の変化は典型的に、振動波形の振幅および持続時間の弛緩性減衰の急勾配化および減少を包含し、この振動波形が弛緩期の近接部分を純粋な単一指数関数から歪ませる。振動の弛緩性波形は、小さい動脈および細動脈内に発生する反射波の主要部位を伴う動脈樹の中で生ずる波反射および減弱化した共鳴から生じる。振動の弛緩性波形の喪失は、血管壁特性の変化の早期マーカーとして認識され、これは総末梢抵抗の変化を伴わないが、増加した心血管の危険にさらされている患者に見出すことができるので、動脈の拍動性機能の障害を同定するものである。この特性は、糖尿病患者および喫煙者において示された。糖尿病に伴う微小血管の変化は十分に認識されているが、喫煙者およびまれに非喫煙者の細動脈にて一般に見られる構造上の変化はあまり理解されていない。これらの微小血管の異常は、糖尿病および喫煙に付随して観察される微小梗塞の共通の発症を説明し得るものであり、これは今まで認識されていなかったことである。
【００６６】
また、動脈圧脈波形の分析は、末梢抵抗の伝統的な測定では検出されない薬物治療の血行動態作用の同定に有用であり得る。
【００６７】
改良および修飾は本発明の範囲から逸脱することなく本明細書中に包含され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】眼の前面での圧平眼圧計の原理を用いて眼内圧を測定するための手段を有する眼の図である。
【図２】眼の前面から球後循環を調査することによって線形流速を測定するための手段を有する眼の図である。
【図３】本発明を用いて測定され、時間に対してプロットされた周期性圧力シグナルのグラフである。
【図４】本発明を用いて測定され、時間に対してプロットされた周期性速度シグナルのグラフである。
【図５】周波数に対してプロットされたインピーダンス係数のグラフである。
【図６】周波数に対してプロットされた位相のグラフである。
【図１】
2005523064.tif 000003
【図２】
2005523064.tif 000004
【図３】
2005523064.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2005523064.tif 000009
2005523064.tif 000010