(57)【要約】本発明は、一般式に記載の新規化合物に関し、これは甲状腺受容体リガンド、好ましくは、アンタゴニスト、部分アンタゴニスト、または部分アゴニストであり、また心不整脈、甲状腺中毒症、無症状性甲状腺機能亢進症（hyperthyrodism）および肝疾患のような心臓障害および代謝障害の治療におけるそのような化合物の使用法に関する。
2005522476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式、
【化１】
2005522476.tif 000006
式中、
Ｒ１は独立して、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、ホスファミン酸（−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、オキサミド酸（−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ）、およびマロンアミド酸（−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、または該上記基の任意の他の可能な生物学的等価体から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、同じであるか異なっていて、かつ独立して、塩素、臭素、ヨウ素（iodide）、Ｃ１〜４アルキル、同じもしくは異なっていてもよい０個、１個、２個もしくは３個のＲａ基で随意に置換された、該アルキル又は生物学的等価体から選択され、
Ｒ４およびＲ６は、同じもしくは異なっていて、かつ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又は同じもしくは異なっていてもよい０個、１個、２個または３個のＲａ基で随意に置換された生物学的等価体から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリール、同じまたは異なっていてもよい０個、１個、２個または３個のＲｂ基で随意に置換された、該アリールおよび該ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、フッ素または塩素を表し、
Ｒｂは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケノキシ、Ｃ２〜４アルキノキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜４アルケニルチオ、Ｃ２〜４アルキニルチオ、Ｃ６アリール、Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜４）、−Ｎ（Ｃ１〜４）２、−ＮＨ（Ｃ６アリール）、−Ｎ（Ｃ６アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１〜５ヘテロアリール）、および−Ｎ（Ｃ１〜５ヘテロアリール）２、または生物学的等価体からなる群より選択されるメンバーを表し、
ｎは、１、２または３の整数であり、
上記の可変物に含まれるものは、それらの可能な立体異性体、それらのプロドラッグエステル型、およびそれらの放射活性型の全てである、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１はカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３は、臭素または塩素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４はイソプロピルであり、かつＲ６は水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３は、臭素である、請求項１、２、または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（ナフタレン−２−イル−メトキ
シ）フェノキシ］インダン−１−イル｝−酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）フェノキシ］−インダン−１−イル｝酢酸、
４−［４−（４，６−ジブロモ−１−カルボキシメチル−インダン−５−イルオキシ）−２−イソプロピルフェノキシメチル］安息香酸、
（４，６−ジブロモ−５−４−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エトキシ］−３−イソプロピルフェノキシ｝インダン−１−イル）酢酸、
（４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−メトキシ）−フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
｛５−［４−（４−アミノ−６−フェニルアミノ［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］−４，６−ジブロモインダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］−インダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメトキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］−インダン−１−イル｝酢酸、
ならびにその薬学的に許容可能な塩およびその立体異性体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
１つまたは複数の不斉中心を有し、かつ全ての可能な異性体で、ラセミ体、単一および複数の鏡像異性体の形態で、又は個別のジアステレオマーとして、およびそれらの混合物として存在しうる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
医薬治療に使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
有効量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に有効なその塩を、薬学的に許容可能なキャリアと共に含む薬学的組成物。
【請求項１０】
治療を必要としている患者に、治療上有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、Ｔ３調節遺伝子の発現に依存するかまたは代謝機能障害に伴う疾患の、予防、阻害、または処置の方法。
【請求項１１】
前記疾患は、心不整脈、甲状腺中毒症、無症状性甲状腺機能亢進症（hyperthyrodis）
、特定の皮膚障害、および特定の肝疾患から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患は、皮膚障害または皮膚疾患である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記皮膚障害または皮膚疾患は、ケロイド、扁平苔癬、魚鱗癬（ichtyosis）、ざ瘡、
乾癬、デルニア症（Dernier's disease）、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素座瘡、粃糠疹
、および多毛症（hirsuitism）から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患は、肝臓障害または肝疾患である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記肝臓障害または肝疾患は、慢性アルコール依存症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘導肝硬変、および肝線維症から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物をレチノイド（retoid）またはビタミンＤアナログと組み合わせて使用することによる、特定の皮膚障害または皮膚疾患の治療法。
【請求項１７】
前記Ｔ３調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害の前記治療用薬物の調製における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患または障害は、循環器障害、甲状腺中毒症、無症状性甲状腺機能亢進症（hyperthyrodism）、特定の皮膚障害、および特定の肝疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または障害は、心房細動、心室頻脈、および心室細動から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または障害は、甲状腺中毒症、無症状性甲状腺機能亢進症（hyperthyrodism）、および甲状腺ホルモンに関連した他の関連する内分泌障害から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患は、肝臓障害または肝疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記肝臓障害または肝疾患は、慢性アルコール依存症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘導肝硬変、および肝線維症から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
無酸素組織損傷の治療用薬物の調製における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
診断薬としての、請求項１〜７のいずれか１項に記載の標識化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、甲状腺受容体リガンド、好ましくはアンタゴニストである新規化合物、ならびに、例えば心不整脈、甲状腺中毒症、無症状性甲状腺機能亢進症（hyperthyrodism）および肝疾患などの心臓障害および代謝障害の治療にそのような化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
核内ホルモン受容体は、主にリガンド調節される、細胞内転写因子のクラスを構成し、これには甲状腺ホルモンの受容体が含まれる。甲状腺ホルモンは哺乳類の成長、発達、および恒常性に大きな影響を及ぼす。それらは、腸筋、骨格筋、および心筋、肝臓、ならびに中枢神経系の重要な遺伝子を調節し、かつ全体の代謝速度、コレステロールおよびトリグリセリドレベル、心拍数に影響し、かつ気分および充足感の全体的な感覚に影響を及ぼす。
【０００３】
甲状腺ホルモン受容体には２種の主要なサブタイプ、ＴＲαおよびＴＲβが存在し、２種の異なる遺伝子から発現される。異なるＲＮＡプロセシングは、それぞれの遺伝子から少なくとも２種のアイソフォームの形成をもたらす。ＴＲα１、ＴＲβ１、およびＴＲβ２アイソフォームは、甲状腺ホルモンに結合してリガンド調節転写因子として作用する。ＴＲα２アイソフォームは、下垂体および中枢神経系の他の部分で一般的であるが、甲状腺ホルモンには結合せず、多くの状況で転写リプレッサーとして作用する。成体では、ＴＲβ１アイソフォームが、ほとんどの組織で、特に肝臓および筋肉で、最も一般的な型である。ＴＲα１アイソフォームもまた広く分布しているが、もっともそのレベルは一般にＴＲβ１アイソフォームのものより低い。増大するデータ群より、心臓、特に心拍数および心拍リズムにおける甲状腺ホルモンの作用の多くまたはほとんどがＴＲα１アイソフォームを通じて媒介され、一方肝臓、筋肉、および他の組織におけるホルモンの作用のほとんどが受容体のβ−型を通じてより媒介されることが示唆される。以下の理由から、受容体のα−アイソフォームが主に心拍数を駆動すると思われる。（ｉ）頻脈は、欠陥のあるＴＲβ−アイソフォームが存在し、その結果Ｔ４およびＴ３の循環レベルが高くなっている甲状腺ホルモンに対して全般的耐性を示すという症候群において非常によくみられる、（ｉｉ）頻脈は、唯一記録された、ＴＲβ遺伝子の二重欠失を有する患者で観測された（Takeda et al, J. Clin. Endrocrinol. & Metab. 1992, 74, 49）、（ｉｉｉ）マウスに
おける二重ノックアウトＴＲα遺伝子（しかし、β遺伝子はノックアウトしていない）は、対照マウスと比較して、徐脈および活動電位延長を示した（マウスにおける甲状腺ホルモン受容体の機能（Functions of Thyroid Hormone Receptors in Mice）: D. Forrest and B. Vennstrom, Thyroid, 2000, 10, 41-52）、（ｉｖ）ヒト心筋ＴＲのウェスタンブ
ロット分析は、ＴＲα１、ＴＲα２およびＴＲβ２タンパク質の存在を示すが、ＴＲβ１タンパク質の存在を示さない。
【０００４】
上記の示唆が正しいとするならば、心臓と選択的に相互作用するα選択的甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストは、心房性不整脈および心室性不整脈のような心臓関連疾患の魅力的な代替治療を提供するだろう。
【０００５】
心房細動（ＡＦ）は、初期治療の実施で遭遇する持続性不整脈のなかで最も一般的な型であり、また高齢の患者で顕著により一般的になるので、ＡＦの閾値が年齢とともに減少することを反映している。ＡＦの薬理学的治療には、ボーン−ウィリアムス（Vaughan-Williams）分類による以下の型の抗不整脈薬が含まれる：（ｉ）ジソピラミドおよびフレカ
イニドのようなクラスＩのもの（ナトリウムチャンネル遮断薬）；（ｉｉ）アミオダロンのようなクラスＩＩのもの（カリウムチャンネル遮断薬、再分極の延長）；（ｉｉｉ）ベラパミルおよびジルチアゼム（dilitazem）のようなクラスＩＶのもの（カルシウムチャ
ンネル遮断薬）。多くの患者はまた、心房細動を洞性リズムに変換するために、電気除細動にかけられる。現在の治療が催不整脈の危険性を伴い、かつ抗不整脈薬が、副作用により有効量を制限されるために、しばしば部分的に不十分な有効性しか有さないことが注目されるべきである。
【０００６】
心室性不整脈、特に持続性心室頻脈（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）は、心臓発作に伴う死亡の主な原因である。歴史的に、３種の型の抗不整脈薬、クラスＩ薬、β−アドレナリン遮断薬（クラスＩＩ）、アミオダロンおよびソタロールが、ＶＴ／ＶＦの発生を防ぐことにより心臓疾患の患者の死亡率を減少させる最善の範囲を提供するために出現した。
【０００７】
ＣＡＳＴ（心不整脈抑制試験（Cardiac Arrhythmia Supression Trial）, N. Engl. J.
MED., 321 (1989) 406-412）の結果およびその後継のＳＷＯＲＤ（経口Ｄ−ソタロール
での生存試験（Survival With Oral D-sotatol trial）, 1994）は、クラスＩ薬およびソタロールの可能性に関し多くの懸念を生み出した。クラスＩ薬は、突然の心臓死の危険性において患者群の死亡率を減少させなかったことが見いだされた。患者のサブセットの中には、クラスＩ薬が死亡率を増加させることを証明したものさえあった。ＳＷＯＲＤ試験は、偽薬と比較してソタロールが患者の死亡率をより高めることを証明した時点で、止められた。これらの結果の結論として、移植可能な除細動器の使用および外科切除が増加し、そして産業界の傾向が高度に特異的なクラスＩＩＩ薬の開発に変わってきた。これらのチャンネル遮断薬には、催不整脈効果のために臨床開発から回収されたものもあり、そして問題は激しい論争中にあるままである。この前後関係の中で、現在大勢が、アミオダロンを、その複雑な薬物動態学、作用様式（アミオダロンは純粋なクラスＩＩＩ薬としてはみなされない）、および多数の副作用にも関わらず、心房性不整脈および心室性不整脈の両方の制御にもっとも効果的な薬剤であるとみなしていることが注目されるべきである。
【０００８】
甲状腺中毒症は、循環甲状腺ホルモン、チロキシン（３，５，３'，５'−テトラヨード−Ｌ−チロニン、すなわちＴ４）およびトリヨードチロニン（３，５，３'−トリヨード
−Ｌ−チロニン、すなわちＴ３）のレベル上昇に組織が曝される時に引き起こされる臨床症候である。臨床的には、この状態は、しばしば、体重減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低減、心不整脈、心不全、筋肉虚弱、閉経後の女性における骨減少、および不安として現れる。ほとんどの例において、甲状腺中毒症は甲状腺機能亢進症によるものであり、この用語は甲状腺による甲状腺ホルモンの過剰産生により特徴付けられる疾患に用いられる。甲状腺機能亢進症の理想的な治療は、その原因の除去であるだろう。しかしながら、甲状腺分泌過多をもたらすより一般的な疾患においてこれは不可能である。現在、甲状腺機能亢進症の治療は、甲状腺ホルモン合成もしくは放出を阻害することによる、または外科手術もしくは放射性ヨウ素で甲状腺組織を切除することによる、甲状腺ホルモンの過剰産生の減少に向けられている。
【０００９】
甲状腺ホルモン合成、放出、またはＴ４からＴ３への末梢変換を阻害する薬物として、抗甲状腺薬（チオナミド）、ヨード、ヨウ素化造影剤、過塩素酸カリウム、および糖質コルチコイドが挙げられる。メチマゾール（ＭＭＩ）、カルビマゾール、およびプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）のような抗甲状腺薬の主な作用は、ヨードの有機化およびヨードチロシンのカップリングを阻害し、したがって甲状腺ホルモンの合成を遮断するものである。それらはヨード輸送の阻害も貯蔵された甲状腺ホルモンの放出の遮断もしないので、甲状腺機能亢進症の制御は、ただちにではなく、ほとんどの場合２〜６週間を必要とする。正常甲状腺機能が回復する速度を決定する要因として、疾患活性、循環甲状腺ホルモンの初期レベル、および甲状腺内（intrathyroidal）ホルモン貯蔵が挙げられる。重篤な副作
用は、抗甲状腺薬にはあまりない。無顆粒球症がもっとも心配される問題であり、またＭＭＩまたはＰＴＵ治療の両方で観察されてきた。高齢者はこの副作用をより受けやすい可能性があるが、頻度が低いといっても、どの年齢群でも無顆粒球症は発生し得る。薬理学的用量で与えられた無機ヨード（ルゴール液として、またはヨウ化カリウム、ＳＳＫＩの飽和溶液として）は、甲状腺内へのそれ自身の輸送を減少させ、したがってヨードの有機化を阻害し（ウォルフ−チャイコフ（Wolff-Chaikoff）効果）、そして甲状腺からのＴ４およびＴ３放出を急速に阻害する。しかしながら、数日〜数週間後、その抗甲状腺作用は消失して、甲状腺中毒症は再発するかまたは悪化する可能性がある。短期間ヨード治療は、患者を手術に備えさせるために、通常はチオナミド薬物と組み合わせて用いられる。ヨードはまた、その急性的に甲状腺ホルモン放出を阻害する能力から、重篤な甲状腺クリーゼ（thyroid storm）の管理にも用いられる。過塩素酸塩は、甲状腺によるヨードの蓄積
を妨げる。胃の不快感および毒性反応が、甲状腺機能亢進症の管理における過塩素酸塩の長期使用を制限している。高用量の糖質コルチコイドは、Ｔ４からＴ３への末梢変換を阻害する。グレーブス甲状腺機能亢進症では、糖質コルチコイドは甲状腺によるＴ４分泌を減少させるらしいが、この効果の有効性および期間は未知である。甲状腺機能亢進症の外科治療または放射性ヨウ素治療の目的は、甲状腺組織の除去または破壊により甲状腺ホルモンの過剰分泌を減少させることである。亜全または全（near-total）甲状腺摘除は、グレーブス病および毒性多結節性甲状腺腫で行われる。手術前の正常甲状腺機能の回復は必須である。古典的アプローチは、一連の正常甲状腺機能の回復および維持のためのチオナミド処置、および甲状腺の退行を誘導するために約１０日間のヨード手術前投与を組合せる。プロプラノロールおよび他のβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト薬物が、頻脈および交感神経活性化の他の症状を制御するのに有用である。
【００１０】
高親和性ＴｈＲアンタゴニストは、その作用がＴｈＲ受容体と競合することを考慮すると、原則として、上記の薬剤のいずれよりも速く正常甲状腺機能（euthyrodism）を回復
させる能力を有するだろう。そのような薬剤は、単独または上記薬物と組み合わせてのいずれかで、あるいは切除処置の前に使用され得る。これはまた、無顆粒球症の危険性が高い高齢の患者で特に、抗甲状腺薬のより安全な置換物として働く可能性がある。そのうえさらに、甲状腺機能亢進症（hyperthyrodism）は、あらかじめ存在する心疾患を悪化させ得、また心房細動（ＡＦ）、うっ血性心不全、または狭心症の悪化も導き得る。高齢の患者では、しばしば、穏やかであるが、血漿甲状腺ホルモンの長期の上昇、心不全の症状および徴候ならびに併発するＡＦが臨床像を支配して疾患のより古典的な内分泌徴候を覆い隠す。
【００１１】
［発明の説明］
本発明によれば、下記一般式、
【００１２】
【化２】
2005522476.tif 000003
【００１３】
式中、
Ｒ１は独立して、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ（ＯＨ）２）、ホスファミン酸（−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）、オキサミド酸（−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ）、およびマロンアミド酸（−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、または該上記基の任意の他の可能な生物学的等価体から選択さ
れ、
Ｒ２およびＲ３は、同じであるか異なっていて、かつ独立して、塩素、臭素、ヨウ素（iodide）、Ｃ１〜４アルキル、同じもしくは異なっていてもよい０個、１個、２個もしくは３個のＲａ基で随意に置換された、該アルキル又は生物学的等価体から選択され、
Ｒ４およびＲ６は、同じもしくは異なっていて、かつ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又は同じもしくは異なっていてもよい０個、１個、２個もしくは３個のＲａ基で随意に置換された生物学的等価体から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリール、同じまたは異なっていてもよい０個、１個、２個または３個のＲｂ基で随意に置換された、該アリールおよび該ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、フッ素または塩素を表し、
Ｒｂは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケノキシ、Ｃ２〜４アルキノキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜４アルケニルチオ、Ｃ２〜４アルキニルチオ、Ｃ６アリール、Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜４）、−Ｎ（Ｃ１〜４）２、−ＮＨ（Ｃ６アリール）、−Ｎ（Ｃ６アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１〜５ヘテロアリール）、および−Ｎ（Ｃ１〜５ヘテロアリール）２、または生物学的等価体からなる群より選択されるメンバーを表し、
ｎは、１、２または３の整数であり、
上記の可変物に含まれるものは、それらの可能な立体異性体、それらのプロドラッグエステル型、およびそれらの放射活性型の全てである、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であり、甲状腺受容体リガンドである化合物が提供される。
【００１４】
［発明の詳細な説明］
以下の定義は、本明細書全体を通じて使用される場合、具体例で他に制限されない限り、用語に適用される。本明細書中使用される場合、「甲状腺受容体リガンド」という用語は、甲状腺受容体に結合する任意の化学物質を網羅することを意図する。リガンドは、アンタゴニスト、部分アンタゴニスト、または部分アゴニストとして作用してもよい。
【００１５】
単独または別の基の一部で本明細書中使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖ラジカルにメチル、エチル、プロピル、およびブチルのような１個、２個、３個、または４個の炭素を含む非環式の直鎖または分岐鎖ラジカルを示す。アルキルはまた、利用可能な炭素を通じて１個、２個、または３個の水素がハロゲンで置換され得るラジカルも示す。Ｒ２およびＲ３がアルキルから選択されてハロゲンで置換される場合、好適なラジカルは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＨ２Ｆである。
【００１６】
それ自身でまたは別の基の一部として本明細書中使用される場合、「アルケニル」という用語は、２個、３個、または４個の炭素および少なくとも１つの炭素間の二重結合を有する直鎖または分岐鎖ラジカルを示す。好ましくは１つの炭素間の二重結合が存在する。鎖状ラジカルの例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニルなどである。「アルキル」に関して上記で記載したように、アルケニル基の直線または分岐部分はハロゲンで置換されてもよい。
【００１７】
それ自身でまたは別の基の一部として本明細書中使用される場合、「アルキニル」という用語は、２個〜４個の炭素および少なくとも１つの炭素間の三重結合を有する直鎖または分岐鎖ラジカルを示す。好ましくは１つの炭素間の三重結合が存在する。鎖状ラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニルである。「アルキル」に関して上記で記載したように、置換アルキニル基が提供される場合、アルケニル基の直線または分岐部分はハロゲンで置換されてもよい。
【００１８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環式炭化水素基、あるいは独立して１個〜２個の炭素間の二重結合または炭素間の三重結合を含む部分的に飽和な環式炭化水素基を示す。環式炭化水素は、３個、４個、５個、または６個の炭素を含有し、縮合環を含む。好適なシクロアルキル基は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのように５個または６個の炭素を含有する。本発明は、環中の１個または２個の炭素が−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−のいずれかで置換され、したがって飽和または部分的に飽和な複素環を形成するシクロアルキル環も含むことも理解されるべきである。そのような環の例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンなどである。好適な複素環の環は、「アリール」および「ヘテロアリール」の場合のように、利用可能な炭素を通じて随意に置換されてもよい五員環または六員環である。
【００１９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中使用される場合、「アリール」という用語は、環部分が６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素からなる単環式または二環式芳香環を示し、インダニルおよびテトラヒドロナフチルのような部分的飽和環を含む。好適なアリール基は、フェニルおよびナフタレンであり、これらは、同じまたは異なっていてもよい、Ｒｂ基から選択される０個、１個、２個、または３個の基で置換されてもよい。ＲｂがＣ６アリールから選択される場合、フェニルが好適な基である。
【００２０】
本明細書中使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。ハロゲンがＲ２およびＲ３から選択される場合、好適なハロゲン基は、臭素または塩素である。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルケノキシ」、および「アルキノキシ」という用語は、酸素結合を通じて結合された直鎖または分岐形状いずれかの一定の炭素長を有する基を示し、２個またはそれより多い炭素長の場合、それらは二重結合または三重結合を含んでもよい。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。アルコキシはまた、利用可能な炭素を通じて１個、２個、または３個の水素がフッ素（flourine）で置換され得るラジカルも示す。アルコキシが（and）ハロゲンで置換される場合、好適なラジカルは、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＨ２Ｆである。
【００２２】
「アルキルチオ」のように、別の基の一部として、本明細書中で使用される場合、「チオ」という用語は、炭素−硫黄−炭素結合を示し、２個またはそれより多い炭素長の場合、それらは二重結合または三重結合を含んでもよい。「チオ」という用語は、スルホキシド−ＳＯ−およびスルホン−ＳＯ２−のようなより高酸化状態の硫黄も含み得る。「アルキルチオ」はまた、利用可能な炭素を通じて１個から３個の水素がハロゲンで置換され得るラジカルも示す。アルキルチオがハロゲンで置換される場合、好適なラジカルは、−ＳＣＦ３、−ＳＣＨＦ２、および−ＳＣＨ２Ｆである。
【００２３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、または９個の炭素原子を含有する基を示し、ここで芳香環には、窒素、酸素、または硫黄のような１個〜４個のヘテロ原子が含まれる。そのような環は、別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合されてもよく、そして可能なＮ−オキシドを含む。Ｒ５がヘテロアリール基から選択される場合、それは、同じでも異なっていてもよい１個〜３個のＲｂ置換基を有する利用可能な炭素で随意に置換されてもよい。
【００２４】
「ホスホン酸」および「ホスファミン酸」という用語は、以下の構造を有するリン酸含
有基を示し、
【００２５】
【化３】
2005522476.tif 000004
【００２６】
および
【００２７】
【化４】
2005522476.tif 000005
【００２８】
式中、ＲおよびＲ'は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、または
Ｃ２〜４アルキニルから選択される。
【００２９】
ラジカル「−Ｎ（Ｃ１〜４）２」および「−ＮＨ（Ｃ１〜４）」という用語は、第二級または第三級アミンを示し、ここで「Ｃ」は、分岐鎖または直鎖の１個、２個、３個、または４個の炭素である。上記定義により包含されるラジカルは、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ２〜４アルケニル）２、−ＮＨ（Ｃ２〜４アルケニル）、−Ｎ（Ｃ２〜４アルキニル）２、−ＮＨ（Ｃ２〜４アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ２〜４アルケニル）、−Ｎ（Ｃ２〜４アルキル）（Ｃ２〜４アルキニル）、および−Ｎ（Ｃ２〜４アルケニル）（Ｃ２〜４アルキニル）である。
【００３０】
ラジカル「−ＮＨ（Ｃ６アリール）」、「−Ｎ（Ｃ６アリール）２」、「−ＮＨ（Ｃ１〜５ヘテロアリール）」、および「−Ｎ（Ｃ１〜５ヘテロアリール）２」という用語は、第二級または第三級アミンを示し、ここで「Ｃ」は、芳香環または複素芳香環の所定数の炭素である。「複素芳香環」という用語は上記のとおりに定義される。
【００３１】
「生物学的等価体」という用語は、ほぼ等しい分子形状および体積、ほぼ同じ電子分布を有し、かつ類似した物理的および生物学的特性を示す化合物または基を示す。そのような等価体の例は、（ｉ）フッ素対水素、（ｉｉ）オキソ対チア、（ｉｉｉ）ヒドロキシル対アミド、（ｉｖ）カルボニル対オキシム、（ｖ）カルボキシレート対テトラゾールである。そのような生物学的置換の例は、文献中に見いだすことが可能であり、そのような例として、（ｉ）Burger A,「化学構造と生物活性の関係(Relation of chemical structure
and biological activity) 」; in Medicinal Chemistry Third ed. , Burger A, ed. ;
Wiley-Interscience: New York, 1970,64-80、（ｉｉ）Burger, A.,「薬剤設計におけるイソステリズムおよびバイオイソステリズム（Isosterism and bioisosterism in drug design）」 ; Prog. Drug Res. 1991,37, 287-371、（ｉｉｉ）Burger A,「薬物設計にお
けるイソステアリズムおよびバイオアナロジー（Isosterism and bioanalogy in drug design）」, Med. Chem. Res. 1994, 4, 89-92、（ｉｖ）Clark R D, Ferguson A M, Crame
r R D, 「バイオイソステリズムおよび分子多様性（Bioisosterism and molecular diversity）」, Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-224、（ｖ）Koyanagi T, Haga T, 「農業用化学物質におけるバイソステリズム（Bioisosterism in agrochemicals）」, ACS Symp. Ser. 1995, 584, 15-24、（ｖｉ）Kubinyi H, 「分子類似性。パート１。化学構造および生物活性（Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity）」, Pharm. Unserer Zeit 1998,27, 92-106、（ｖｉｉ） Lipinski C A. , 「薬物設計におけるバイオイソステリズム（Bioisosterism in drug design）」 ; Annu. Rep. Med Chem. 1986, 21, 283-91、（ｖｉｉｉ）Patani G A, LaVoie E J, 「バイソステリズム：薬物設計における合理的アプローチ（Bioisosterism : A rational approach in drug design）」, Chem. Rev. (Washington, D. C.) 1996, 96, 3147-3176、（ｉｘ）Soskic V, Joksimovic J, 「新規ドーパミン作動性／セロトニン作動性リガンドの設計における生物学的等価性アプローチ（Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands）」, Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512
、（ｘ）Thornber C W, 「薬物設計におけるイソステアリズムおよび分子修飾（Isosterism and molecular modification in drug design）」, Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 563-80がある。
【００３２】
式Ｉを有する化合物は、塩、特に「薬学的に許容可能な塩」として存在し得る。少なくとも１つの酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有する化合物は、塩基とともに塩を形成し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩）のような金属塩、あるいはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔｅｒｔブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミン）またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミン）のようなアンモ二アまたは有機アミンとの塩である。さらに、相当する内部塩が形成されてもよい。薬学的使用に適さないが、例えば遊離した化合物Ｉまたはそれらの薬学的に許容可能な塩の単離もしくは精製のために用いられ得る塩もまた含まれる。酸性基を含む式Ｉの化合物の好適な塩としては、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容可能な有機アミンが挙げられる。
【００３３】
少なくとも１つの塩基部位（例えば、ピペリジン中の−ＮＨ−）を有する式Ｉを有する化合物はまた、酸付加塩を形成し得る。これらは、例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸（hydrohalic acid））のような強無機酸で、あるいは無置換
または例えばハロゲンにより置換された１〜４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸（例えば、酢酸）、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリシンもしくはアルギニン）または安息香酸のような強有機カルボン酸で、あるいは無置換もしくは例えばハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機スルホン酸で形成される。所望であれば、さらに存在する塩基中心を有する相当する酸付加塩もまた形成され得る。薬学的使用に適さないが、例えば遊離した化合物Ｉまたはそれらの薬学的に許容可能な塩の単離もしくは精製のために用いられ得る塩もまた含まれる。塩基性基を含む式Ｉの化合物の好適な塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００３４】
式Ｉの酸性部位（例えば、−ＣＯＯＨ）部は、ピバロイルオキシメチルまたはジオキソレニルメチルのような当該技術分野で既知の「プロドラッグエステル体」を形成し得る。
そのようなプロドラッグエステルは、「医薬品化学の実践（The Practice of Medicinal Chemistry）ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 1996で、 Camille G. Wermuth et al.
により記述された第３１章(およびそこに含まれる参照文献)のような標準的な参照文献
に記載されている。
【００３５】
本発明の化合物は、「立体異性体」であり得、それらは、１つまたは複数の不斉中心を有し、かつすべての可能な異性体で、ラセミ体、単一鏡像異性体の形態で、又は別個のジアステレオマーとして、およびそれらの混合物で存在し得、その全てが、本発明の範囲内である。
【００３６】
本発明の一実施形態において、Ｒ５はカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）である、式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、臭素または塩素である、式Ｉまたは上記に記載の化合物が提供される。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ４はイソプロピルであり、かつＲ６は水素である、式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ１はカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）であり、Ｒ４はイソプロピルであり、かつＲ６は水素であり、Ｒ２およびＲ３は、臭素である、式Ｉに記載の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の特に好ましい実施形態において、
以下、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝−酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
４−［４−（４，６−ジブロモ−１−カルボキシメチル−インダン−５−イルオキシ）−２−イソプロピルフェノキシメチル］安息香酸、
（４，６−ジブロモ−５−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エトキシ］−３−イソプロピルフェノキシ｝インダン−１−イル）酢酸、
（４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
｛５−［４−（４−アミノ−６−フェニルアミノ［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］−４，６−ジブロモインダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
｛４，６−ジブロモ−５−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメトキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸、
ならびにその薬学的に許容可能な塩およびその立体異性体である、式Ｉに記載の化合物
が提供される。
【００４１】
本発明の化合物は、アンタゴニスト、部分アンタゴニスト、または部分アゴニストで、好ましくはα−選択性である。そうであれば、それらは医薬治療に有用である。そのうえさらに、それらは、Ｔ３調節遺伝子の発現に依存するかまたは代謝機能障害に伴う疾患の、予防、阻害、または処置に有用である。そのような疾患の例は、心不整脈（arrhytmias）（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房細動および心室頻脈ならびに細動のような心臓関連障害である。本発明の化合物はまた、甲状腺中毒症、特に高齢の患者の治療での、無症状性甲状腺機能亢進症、および他の関連する甲状腺ホルモンに関連した内分泌障害の治療に有用な可能性がある。
【００４２】
本発明の化合物は、優先的な肝活性を有するＴ３アンタゴニストであってもよく、また様々な肝疾患（例えば、アルコール性肝疾患、ウイルス性（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎）肝疾患、および免疫学的肝疾患）の臨床経過を改善する医薬治療に使用されてもよい。Ｔ３アンタゴニストは、肝臓で主活性を有し、したがって身体のその他では最小限の活性を持ちながら優先的な肝活性を有するので治療に伴う副作用を減少させる可能性がある。循環甲状腺ホルモンの異常な低レベルを伴う状態（甲状腺機能低下症）の誘導は、肝硬変／線維症などの肝疾患の実りある治療であることが既知である。それにもかかわらず、甲状腺機能低下症の誘導は、肝疾患に容認された治療ではない。主な理由は、甲状腺のＴ４産生が遮断されるために、甲状腺機能低下症を誘導する現在利用可能な方法が、全身性甲状腺機能低下状態を必然的に導くからである。一般に、全身性甲状腺機能低下症は、粘液水腫、抑鬱、便秘などのような多数の許容不可能な臨床症状を引き起こす。また、治療の開始から甲状腺機能低下症が現れるまでの開始時間はかなり長く、典型的には数カ月である。Ｔ３−受容体アンタゴニストもまた、甲状腺機能低下症を、標準的な治療よりもずっと速く誘導する。肝臓に主に蓄積するＴ３−受容体アンタゴニストは、身体に全身性甲状腺機能低下症の有害な衝撃が及ばないようにする。したがって、本発明の化合物は、慢性アルコール依存症、急性肝炎、慢性肝炎、Ｃ型肝炎誘導肝硬変、および肝線維症のような特定の肝疾患を治療するのに使用され得る。
【００４３】
本発明の化合物はまた、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬（ichtyosis）、ざ瘡
、乾癬、デルニア症、湿疹、塩素座瘡、アトピー性皮膚炎、粃糠疹、多毛症（hirsuitism）、および皮膚瘢痕のような特定の皮膚障害または疾患を治療するのに使用され得る。上記に記載されるような皮膚障害または疾患の治療において、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類似体と組み合わせて使用されてもよい。
【００４４】
本発明を例示するものは、上記に記載される化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。また、本発明を例示するものは、上記に記載される化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることにより作られる薬学的組成物である。本発明の例示として、上記に記載される化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることを含む、薬学的組成物の作成プロセスがある。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の上記に記載される化合物または薬学的組成物のいずれかを哺乳類に投与することによる、それを必要としている哺乳類の、Ｔ３調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能障害に伴う疾患の、治療、阻害、または予防法である。該疾患は、心不整脈（arrhytmias）（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房細動および心室頻脈ならびに細動のような心臓関連障害、特に高齢の患者の治療での、無症状性甲状腺機能亢進症、および他の関連する甲状腺ホルモンに関連した内分泌障害であってもよい。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態は、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬（ichtyosis
）、ざ瘡、乾癬、デルニア症、湿疹、塩素座瘡、アトピー性皮膚炎、粃糠疹、多毛症（hirsuitism）、および皮膚瘢痕のような特定の皮膚障害または疾患の、治療、阻害、または予防法である。上記に記載されるような皮膚障害または疾患の治療において、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類似体と組み合わせて使用されてもよい。
【００４７】
さらに本発明を例示するものは、Ｔ３調節遺伝子の発現に依存するか、または代謝機能障害に伴う疾患の、治療、阻害、または予防用医薬の調製における、上記に記載される化合物のいずれかの使用である。なおさらに本発明を例示するものは、心不整脈（心房性不整脈および心室性不整脈）、特に心房細動および心室頻脈ならびに細動のような心臓関連障害、特に高齢の患者の治療での、無症状性甲状腺機能亢進症、および他の関連する甲状腺ホルモンに関連した内分泌障害の治療および／または予防用医薬の調製における、上記に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００４８】
さらに本発明を例示するものは、ケロイド、粗面皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬（ichtyosis
）、ざ瘡、乾癬、デルニア症、湿疹、塩素座瘡、アトピー性皮膚炎、粃糠疹、多毛症（hirsuitism）、および皮膚瘢痕のような特定の皮膚障害または疾患の、治療、阻害、または予防用医薬の調製における、上記に記載される化合物のいずれかの使用である。上記に記載されるような皮膚障害または疾患の治療において、本発明の化合物は、レチノイドまたはビタミンＤ類似体と組み合わせて使用されてもよい。
【００４９】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（そのそれぞれが、徐放性または時限放出性配合物を含む）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップ、および乳濁液のような経口剤形で投与され得る。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラスまたは輸液）、腹腔内、局所的（例えば、眼球点眼）、皮下、筋肉内、または経皮（例えば、パッチ）形態、薬学分野で当業者に既知の全ての使用形態で投与されてもよい。
【００５０】
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、患者の型、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、処置されるべき状態の重篤度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに用いられる具体的な化合物またはその塩を含む、様々な要因に従って選択される。当該分野の医師、獣医師、または臨床医は、状態の進行を予防、対抗、または抑止するのに必要な薬物の有効量を、容易に決定および処方し得る。
【００５１】
本発明の経口投薬は、提示される効果で用いられる場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲だろう。経口投与について、組成物は、治療されるべき患者に対して投薬量を症候により調節するために、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬物は、代表的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、最も好的な投薬は、定速輸液の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲だろう。有利なことに、本発明の化合物は、１回の一日量で投与されてもよく、または合計の一日投薬量が毎日２回、３回、または４回に分けて投与されてもよい。そのうえさらに、本発明に好的な化合物は、適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態で、または当業者に既知の経皮パッチの形態を用いて、経皮経路を介して、投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬量の投与は、もちろん、投薬レジメン全体を通じて断続的ではなく連続的であるだろう。
【００５２】
本発明の方法において、本明細書中詳細に記載される化合物は、活性成分を形成し得、
そして投与の意図される形態に関して適切に選択され、かつ通常薬務と一致する、適した薬学的希釈剤、賦形剤（exipients）、またはキャリア（本明細書中まとめて「キャリア
」材料と示す）、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップなどと混合して投与される。
【００５３】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性薬成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような、経口、無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリアと組合せられ得、液体形態での経口投与には、経口薬成分は、エタノール、グリセロール、水などのような、経口、無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリアと組合せられ得る。さらに、所望または必要であれば、適した結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中に組込まれ得る。適した結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖類（グルコースまたはβーラクトースなど）、コーン甘味料、天然および合成ゴム（アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、制限なしに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物はまた、小単層小胞、大単層小胞、および多重膜小胞のような、リポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質で形成され得る。
【００５５】
本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで必要とされる化合物に容易に転換可能である、本発明の化合物の官能性誘導体であるだろう。したがって、本発明の治療法において、「投与する」という用語は、明細書に開示される化合物で、または明細書には開示されないかもしれないが、患者への投与後ｉｎ  ｖｉｖｏで明細書化合物へ転換する化合物で記載される、様々な状態の治療を包含するはずである。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985に記載され、これはその全体で本明細書中に参照として援用される。化合物の代謝産物として、生物学的環境中への本発明の化合物の導入に際して産生される活性種が挙げられる。
【実施例】
【００５６】
以下の実施例は、本発明の好適な実施形態を表す。しかしながら、それらはいかなる方法でも本発明を制限するとして解釈されるべきではない。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは全て、実施例の指定された構造に一致した。
＜実施例１＞
【００５７】
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸
（ａ）５−ヒドロキシ−１−インダノン（５．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）、酢酸（２６０ｍＬ）、および４〜５滴の水の混合物に、酢酸ナトリウム（７．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（６０ｍＬ）中の臭素（１３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、得られる沈殿物を、濾過し、乾燥し、そして収集した。これにより、８．４ｇ（７２％）の４，６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−１−インダノンを白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【００５８】
（ｃ）窒素下、室温で、テトラフルオロホウ酸ビス−（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウム（６．２５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、銅ブロンズ（copper bronze）（１．０２ｇ）、およびジクロロメタン（２５ｍｌ）からなる懸濁液を撹拌しなが
ら、これに、４，６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−１−インダノン（２．５０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、暗中で４８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して残渣をカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１００％から９４％へのＮ−ヘプタンの勾配溶出）で精製した。これにより、２．５ｇ（６７％）の３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−１−インダノンを得た。
【００５９】
（ｃ）乾燥トルエン（３５ｍＬ）に溶解した３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−１−インダノン（２．００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．４０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてブロモ酢酸エチル（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃に加熱して、２０分後に第二弾の亜鉛粉末（０．４０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に第三弾の亜鉛粉末（０．４０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を０℃に冷却し、水（７５ｍＬ）続いて塩酸（７５ｍＬ、１Ｎ）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、そして集めた有機相を水で３回洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１００％から８０％へのｎ−ヘプタン勾配溶出）にかけた。これにより、１．４（７２％）の［４，６−ジブロモ−１−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチルを得た。
【００６０】
（ｄ）トリエチルシラン（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）続いてトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を、［４，６−ジブロモ−１−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に加えた。窒素雰囲気中、室温で５時間、反応混合物を攪拌した。反応混合物を濃縮して、カラム（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１００％から９２％へのｎ−ヘプタン勾配溶出）で精製し、１．６ｇ（８２％）の［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチルを得た。
【００６１】
（ｅ）［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で三フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯塩（２３ｍＬ）を加えた。得られる反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物をブラインで２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１．６２ｇ（８３％）の［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチルを得た。
【００６２】
（ｆ）［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．７５ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の２−ブロモメチルナフタレン（１８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をショートカラム（ＳＰＥ−シリカ、１ｇ／６ｍＬ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル６５：３５）で精製し、濾液を濃縮して、得られる残渣を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．５ｍＬ、１Ｎ）とともに、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸ−カラム（強陽イオン交換体：ベンゼンスルホン酸シラン、
１ｇ／３ｍＬ、溶出剤としてメタノール）に通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を最小可能量のジクロロメタンに溶解させて、２つの連続（consequtive）ショートカラ
ム（ＳＰＥ−シリカ、１ｇ／６ｍＬ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９：１、およびジクロロ−メタン／メタノール９：１）で精製した。これにより、４．２ｍｇ（１７％）の｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６２３（Ｍ−１）。
＜実施例２＞
【００６３】
｛４，６−ジブロモ−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］インダン−１−イル｝−酢酸
実施例１に記載されるとおりの手順を用いて、４−フルオロベンジルブロミド（１５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、引き続き脱保護した。これにより、５．３ｍｇ（２３％）の｛４，６−ジブロモ−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９１（Ｍ−１）。
＜実施例３＞
【００６４】
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）フェノキシ］−インダン−１−イル｝酢酸
［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．７５ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾール（１０．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中触媒量のヨウ化カリウムを加え、そして反応混合物を８０℃で攪拌した。１６時間後、反応混合物をショートカラム（ＳＰＥ−シリカ、１ｇ／６ｍＬ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル６５：３５）で精製し、得られる濾液を濃縮して得られる残渣を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．５ｍＬ、１Ｎ）とともに、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸ−カラム（強陽イオン交換体：ベンゼンスルホン酸シラン、１ｇ／３ｍＬ、溶出剤としてメタノール）に通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を最小可能量のジクロロメタンに溶解させて、２つの連続（consequtive）ショートカラム（ＳＰＥ−シリカ、１ｇ／６ｍ
Ｌ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９：１、およびジクロロメタン／メタノール９：１）で精製した。これにより、７．０ｍｇ（３１％）の｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ−１）。
＜実施例４＞
【００６５】
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル］酢酸
実施例３に記載されるとおりの手順を用いて、塩化２−ピコリル（１０．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、引き続き脱保護した。これにより、５．０ｍｇ（２２％）の｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７４（Ｍ−１）。
＜実施例５＞
【００６６】
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−フェニル−［１，２，４］
オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸
実施例３に記載されるとおりの手順を用いて、３−クロロメチル−５−フェニル［１，２，４］オキサジアゾール（１５．６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチルとカップリングさせ、引き続き脱保護した。これにより、１１ｍｇ（４４％）の｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−フェニル［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６４１（Ｍ−１）。
＜実施例６＞
【００６７】
４−［４−（４，６−ジブロモ−１−カルボキシメチル−インダン−５−イルオキシ）−２−イソプロピルフェノキシメチル］安息香酸
［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．７５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で４８時間攪拌した。反応混合物をショートカラム（ＳＰＥ−シリカ、１ｇ／６ｍＬ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル６５：３５）で精製し、濾液を濃縮して、得られる残渣を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．５ｍＬ、１Ｎ）とともに、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸ−カラム（強陽イオン交換体：ベンゼンスルホン酸シラン、１ｇ／３ｍＬ、メタノール／水、０％から５０％へのメタノール勾配）に通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、そして２つの連続（consequtive）ショートカラム（ＳＰＥ−シリカ、１ｇ／６ｍＬ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９：
１、およびジクロロメタン／メタノール９：１）で精製した。これにより、８．０ｍｇ（３３％）の４−［４−（４，６−ジブロモ−１−カルボキシ−メチルインダン−５−イルオキシ）−２−イソプロピルフェノキシメチル］安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１７（Ｍ−１）。
＜実施例７＞
【００６８】
（４，６−ジブロモ−５−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エトキシ］−３−イソプロピルフェノキシ｝インダン−１−イル）酢酸
実施例６に記載されるとおりの手順を用いて、３−（２−ブロモエチル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８０ｍｍｏｌ）を［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、引き続き脱保護した。これにより、１１ｍｇ（４５％）の（４，６−ジブロモ−５−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エトキシ］−３−イソプロピルフェノキシ｝−インダン−１−イル）酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６２６（Ｍ−１）。
＜実施例８＞
【００６９】
（４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸
［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．７５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。３−クロロメチル−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール（１６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中触媒量のヨウ化カリウムを加え、そして反応混合物を８０℃で攪拌した。１６時間後、反応混
合物をショートカラム（ＳＰＥ−シリカ、１ｇ／６ｍＬ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル６５：３５）で精製し、得られる濾液を濃縮して得られる残渣を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．５ｍＬ、１Ｎ）とともに、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸ−カラム（強陽イオン交換体：ベンゼンスルホン酸シラン、１ｇ／３ｍＬ、溶出剤としてメタノール）に通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をｈｐｌｃ（ＺｏｒＢａｘ  ＳＢＣ８、アセトニトリル／水／ギ酸、１５分間で５：９５：０．１から開始して１００：０：０．１で終了する勾配溶出、λ＝２５４ｎｍ）で精製し、０．８ｍｇ（３．２％）の（４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−メトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６４７（Ｍ−１）。
＜実施例９＞
【００７０】
｛５−［４−（４−アミノ−６−フェニルアミノ［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］−４，６−ジブロモインダン−１−イル｝酢酸
実施例８に記載されるとおりの手順を用いて、６−クロロメチル−Ｎ−フェニル［１，３，５］トリアジン−２、４−ジアミン（１９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、引き続き脱保護した。これにより、１３ｍｇ（５０％）の｛５−［４−（４−アミノ−６−フェニルアミノ［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］−４，６−ジブロモインダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６８２（Ｍ−１）。
＜実施例１０＞
【００７１】
｛４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸
［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．７５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（１６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中触媒量のヨウ化カリウムを加え、そして反応混合物を室温で６０時間攪拌した。反応混合物をショートカラム（ＳＰＥ−シリカ、１ｇ／６ｍＬ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル６５：３５）で精製し、得られる濾液を濃縮して得られる残渣を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．５ｍＬ、１Ｎ）とともに、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸ−カラム（強陽イオン交換体：ベンゼンスルホン酸シラン、１ｇ／３ｍＬ、溶出剤としてメタノール）に通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をｈｐｌｃ（ＺｏｒＢａｘ  ＳＢＣ８、アセトニトリル／水／ギ酸、１５分間で５：９５：０．１から開始して１００：０：０．１で終了する勾配溶出、λ＝２５４ｎｍ）で精製し、１８ｍｇ（７０％）の（４，６−ジブロモ−５−［３−イソプロピル−４−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−メトキシ）フェノキシ］−インダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６５４（Ｍ−１）。
＜実施例１１＞
【００７２】
｛４，６−ジブロモ−５−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメトキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］インダン−１−イル｝酢酸
実施例１０に記載されるとおりの手順を用いて、４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソキサゾール（１２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を［４，６−ジブロモ−５−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェノキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２０ｍｇ、
０．０３９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、引き続き脱保護した。これにより、１４ｍｇ（６０％）の｛５−［４−（４−アミノ−６−フェニルアミノ［１，３，５］トリアジン−２−イルメトキシ）−３−イソプロピルフェノキシ］−４、６−ジブロモインダン−１−イル｝酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９２（Ｍ−１）。
【００７３】
本発明の化合物は、１００〜５００ｎＭの範囲でＴｈＲα受容体への結合親和性を示す。
【国際調査報告】
2005522476.tif 000007
2005522476.tif 000008
2005522476.tif 000009
2005522476.tif 000010
2005522476.tif 000011