(57)【要約】  本発明は、リウマチ様関節炎（ＲＡ）を含む、炎症の治療又は予防のための組成物及び方法に関する。当該方法は、ＴＮＦ阻害剤と組み合わせてＩＬ−１／１８を阻害する因子を含む組成物の有効量を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１阻害剤の一定量を、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤の一定量とともに含む、炎症を治療するための組成物であって、当該二つの成分の量が炎症の治療に有効な量であり、薬学的に許容可能な担体をも含む組成物。
【請求項２】
ＩＬ−１及びＩＬ−１８阻害剤の一定量を、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤の一定量ととともに含む、炎症を治療するための組成物であって、当該二つの成分の量が炎症の治療に有効な量であり、薬学的に許容可能な担体をも含む組成物。
【請求項３】
請求項２の組成物であって、当該ＩＬ−１阻害剤が、ＩＬ−１プロセシング・放出阻害剤から構成される群から選択されることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
請求項３の組成物であって、当該ＩＬ−１プロセシング・放出阻害剤が、式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
2005510542.tif 000019
又はその薬学的に許容可能な塩
［ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に式ＩＩの基であり
【化２】
2005510542.tif 000020
ここで、破線（―――）は、二重結合であってもよいことを表し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＧは、それぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、窒素原子、又はＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ（１）水素原子、（２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（ここで当該アリール基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、又は、ハロで置換されていてもよい）；（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又は（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノから選択される１又は２の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（３）ハロ、（４）シアノ、（５）アミノ、（６）ヒドロキシ、（７）パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（８）パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（９）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（１０）カルボキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（１１）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（１２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（１３）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ、（１４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニルアミド、（１５）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（１６）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル、（１７）アミノスルフォニル、（１８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルフォニル、（１９）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノスルフォニル、（２０）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（２１）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（２２）パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（２３）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（２４）（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（２５）（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（２６）（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（２７）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（２８）（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（２９）（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（３０）（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（３１）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（３２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシメチレン）、（３３）ピペリジル、（３４）ピリジニル、（３５）チエニル、（３６）フラニル、（３７）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（３８）（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（３９）（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（４０）（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（４１）Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アシルピペラジノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペラジノ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペリジル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は、（Ｃ１−Ｃ６）アシルピペリジルである）；
（４２）又は式ＩＩＩの基
【化３】
2005510542.tif 000021
ここで、ｓは０から６であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、酸素原子、又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり；
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ；ハロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（ここで、当該アリール基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＮＲ９Ｒ１０；（ここで、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、水素原子、及び、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペリジル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から独立に選択される）で置換されていてもよい）；ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペリジル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ１１（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（ＣＨＲ１１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ピペラジノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォキシル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルピペラジノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、又は、ピロリジノである）；Ｒ１２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（ＣＨＲ１２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、Ｒ１２は、ピペリジル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジルである）；又は、ＣＨ（Ｒ１３）ＣＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、以下のとおり定義され、Ｒ１３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は、Ｒ１５ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から独立に選択される）であり；そして、Ｒ１４は、Ｒ１７Ｏ、又はＲ１７Ｒ１８Ｎ（ここで、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から独立に選択される）であり；
（４３）又は式ＩＶの基
【化４】
2005510542.tif 000022
ここで、ｕは０、１又は２であり；
Ｒ１９は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２０は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）カルボキシアルキル、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
（４４）又は式Ｖの基
【化５】
2005510542.tif 000023
ここで、ａは、０、１又は２であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１、２又は３であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０、１又は２であり；
Ｊ及びＬは、それぞれ独立して酸素原子又は硫黄原子であり；
Ｒ２１は、水素原子、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、又はＮＲ２６Ｒ２７（ここで、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから独立に選択される）であり；そして、
Ｒ２２は、水素原子；又は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
から構成される群から独立に選択され；
又は、式ＩＩにおいて、ｎが１であり、Ｂ及びＤが両方ともＣＲ５であるとき、当該二つのＲ５はそれらが結合する炭素原子とともに、式ＶＩの基を形成してもよく、
【化６】
2005510542.tif 000024
ここで、破線（―――）は二重結合であってもよいことを表し；
ｍは０又は１であり；そして、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷは、それぞれ、独立して、酸素原子、硫黄原子、ＣＯ、窒素原子、又は、ＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５及びＲ６は、前記で定義されたとおりである）であり；
又は、式ＩＩにおいて、Ａ及びＢが両方ともＣＲ５であるとき、又は、ｎが１であってＢ及びＤが両方ともＣＲ５であるとき、又は、Ｄ及びＥが両方ともＣＲ５であるとき、又は、Ｅ及びＧが両方ともＣＲ５であるとき、当該二つのＲ５はそれらが結合する隣接炭素原子とともに、ヒドロキシ又はベンゾ基で置換されていてもよい（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基を形成してもよい］
であることを特徴とする、組成物。
【請求項５】
請求項４の組成物であって、当該ＩＬ−１のプロセシング及び放出阻害剤が、以下の化合物：
１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−アザ−ｓ−インダセン−８−イル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；及び、
４−フルオロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素
から構成される群から選択されることを特徴とする、組成物。
【請求項６】
請求項２の組成物であって、当該腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤が、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、ＣＤＰ−８７０、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、又はＴＡＣＥ阻害剤である組成物。
【請求項７】
請求項１の組成物であって、当該ＩＬ−１阻害剤がＩＬ−１ｒａである組成物。
【請求項８】
請求項１の組成物であって、当該腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤が、アリールスルフォニルヒドロキサム酸誘導体である組成物。
【請求項９】
炎症の治療を必要とする哺乳類に、ＩＬ−１阻害剤の一定量を、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤の一定量とともに投与することを含む、炎症の治療方法であって、当該二つの成分の量が、炎症の治療に有効な量であることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
炎症の治療を必要とする哺乳類に、ＩＬ−１阻害剤及びＩＬ−１８阻害剤の一定量を、当該腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の一定量とともに投与することを含む、炎症の治療方法であって、当該二つの成分の量が、炎症の治療に有効な量であることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び／又は１８（ＩＬ−１８）阻害剤と、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤との組み合わせに関する。当該組み合わせは、有用な医薬組成物であり、リウマチ様関節炎を含む、炎症の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、物理的なダメージ、感染、又は抗原性刺激によるなどの負傷に対する体の防御反応である。炎症反応は、炎症が自己抗原などの不適当な刺激によって誘導されるときに、病理学的に表われ、過大に表われ、又は有害因子が除去された後まで続きうる。このような状況において、炎症は慢性的に表われうる。敗血性ショックなどの急性炎症性疾病、及び、リウマチ様関節炎及び炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾病の仲介は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８、及びＴＮＦの前炎症性活性と関連するとされてきた。
【０００３】
ＩＬ−１、ＩＬ−１８、及びＴＮＦは、しばしばサイトカインと呼ばれる天然の種類である。サイトカインは、細胞、特に、サイトカインの合成と放出に近接した領域にある細胞、の反応を変化させる細胞外タンパク質である。
【０００４】
ＩＬ−１は、これまで発見された中で最も効力の強い炎症性サイトカインの１種であり、多くの疾病及び病状における主要な仲介物質であると考えられている。ＩＬ−１は、独占的にではないが、マクロファージ／単球系統の細胞により作られ、２種類の形態、ＩＬ−１アルファ（ＩＬ−１α）及びＩＬ−１ベータ（ＩＬ−１β）として産生され、これらは炎症反応の早期において重要な役割を果たすものである（総説として、Ｃ．Ａ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｂｌｏｏｄ，８７：２０９５−２１４７（１９９６）及びその中の引用文献を参照）。両方のタンパク質は、３１ｋＤａｌの細胞内前駆タンパク質として産生され、これらは、切断され分泌されて、生物学的活性を有する成熟したカルボキシ端末１７ｋＤａｌ断片となる。ＩＬ−１βの場合には、この切断は、ＩＣＥとして知られる、細胞内システインプロテアーゼによって生じ、これは不活性前駆体から活性断片を放出するために必要とされる。ＩＬ−１αの前駆体は活性である。
【０００５】
ＩＬ−１α及びＩＬ−１βは、ほぼすべての細胞種上に見られる細胞表面受容体（ＩＬ−１ｒ）に結合すること、及び、単独で、又は、他の分泌された因子と協同して、ある範囲の反応を引き起こすことにより作用する。これらは、増殖（例えば、繊維芽細胞、Ｔ細胞）から、アポトーシス（例えば、Ａ３７５メラノーマ細胞）、サイトカイン誘導（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−１８）、受容体活性化（例えば、Ｅ−セレクチン）、エイコサノイド産生（例えば、ＰＧＥ２）及び、分解酵素（例えば、コラゲナーゼ）にまで影響を及ぼす。これを達成するために、ＩＬ−１は、ＮＦ−κＢ及びＡＰ−１などの転写調節因子を活性化する。標的細胞に対するＩＬ−１作用の幾つかの活性は、ストレス活性化ＭＡＰキナーゼＪＮＫ／ＳＡＰＫ及びｐ３８などの細胞ストレスと関連する、キナーゼカスケードの活性化により仲介されていると考えられている。
【０００６】
可溶性ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１ｓｒ）は、米国特許第５，０８１，２２８号；第５，１８０，８１２号；第５，７６７，０６４号；及び再発行ＲＥ３５，４５０号；及び欧州特許公開ＥＰ４６０，８４６号に記載されているように、ＩＬ−１に結合し、不活性化する治療剤として、用いられてきた。
【０００７】
ＩＬ−１ファミリーの３番目の因子もまた発見されており、これは、ＩＬ−１受容体に結合するが、細胞内伝達又は生物学的反応に変換しないことにより、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの天然のアンタゴニストとして作用する。このタンパク質はＩＬ−１ｒａ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ））と呼ばれている。
【０００８】
ＩＬ−１ｒａポリペプチドの投与を含む療法は、カナダ特許出願番号第２０３９４５８号及び第２０３９４５８号、米国特許第５，５０８，２６２号、第５，８８０，０９６号、第５，８６１，４７６号、第５，７８６，３３１号、第５，７６７，２３４号、第５，６０８，０３５号、ＷＯ９７／２８８２８号、ＷＯ９９／１１２９２号、ＷＯ９５／２０９７３号、ＷＯ９７／２８８２８号、及び、ＷＯ９８／２４４７７号などの種々の特許及び刊行物に記載されてきた。
【０００９】
ＩＬ−１ｒａポリペプチド、可溶性ＩＬ−１ｒ（タイプＩ  ＩＬ−１ｒの細胞内ドメインから誘導したもの）、ＩＬ−１α又はβに対する抗体、及び、これらの遺伝子のトランスジェニックノックアウトを用いた多くの研究は、ＩＬ−１ファミリーが病態生理学の多くにおいて重要な役割を果たしていることを決定的に示してきた（総説として、Ｃ．Ａ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｂｌｏｏｄ  ８７：２０９５−２１４７（１９９６）参照）。例えば、ＩＬ−１ｒａポリペプチドは、敗血性ショック、リウマチ様関節炎、宿主疾患に対する移植、発作、心臓虚血の動物モデルにおいて有効であることが示され、現在、これらの適応の幾つかに対して臨床試験が行われている。Ｏｈｌｓｓｏｎら，１９９０，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｆｒｏｍ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｓｈｏｃｋ”，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５０−５５１；Ａｉｕｒａら，１９９１，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｂｌｏｃｋｓ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ”，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ４：４９８；Ｆｉｓｃｈｅｒら，１９９１，“Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１α  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｂｌｅｔｈａｌ  ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６１：Ｒ４４４；Ｗａａｇｅ  ａｎｄ  Ｅｓｐｅｖｉｋ，１９９８，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｌｅｔｈａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ／ｃａｃｈｅｃｔｉｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７８：１９８７；Ｆｉｓｃｈｅｒら，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  Ｅ．Ｃｏｌｉ  Ｓｅｐｔｉｃ  Ｓｈｏｃｋ．．．”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８９：１５５１−１５５７；Ｇｒａｎｏｗｉｔｚら，１９９２，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｓａｆｅｔｙ，Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｈｕｍａｎｓ”，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ４（５）：３５３−３６０；Ｂｌｏｅｄｏｗら，１９９２，“Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”，Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ（要約）を参照せよ。さらに、ＩＬ−１α及びβは、放射−及び化学−保護剤となる可能性とともに、造血幹細胞刺激剤としての幾らかの可能性を示している。
【００１０】
ヒトインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）は、最近同定された、インターロイキンファミリーのもう１つの因子である。ＩＬ−１８は、生物学的に不活性な１９３アミノ酸前駆タンパク質として合成されるサイトカインである（Ｕｓｈｉｏら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６：４２７４，１９９６）。当該前駆タンパク質の切断は、例えば、ｃａｓｐａｓｅ−１又はｃａｓｐａｓｅ−４によって行われ、１５６アミノ酸成熟タンパク質を遊離し（Ｇｕら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：２０６，１９９７；Ｇｈａｙｕｒら，Ｎａｔｕｒｅ  ３８６：６１９，１９９７）、これは、Ｔ細胞増殖の共同刺激、ＮＫ細胞の細胞毒性の増強、Ｔ細胞及びＮＫ細胞によるＩＦＮ−γ産生の誘導、及び、Ｔヘルパー  タイプ  Ｉ（Ｔｈ  Ｉ）分化の可能化を含む生物学的活性を示す（Ｏｋａｍｕｒａら，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：８８，１９９５；Ｕｓｈｉｏら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６：４２７４，１９９６；Ｍｉｃａｌｌｅｆら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：１６４７，１９９６；Ｋｏｈｎｏら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：１５４１，１９９７；Ｚｈａｎｇら，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６５：３５９４，１９９７；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：５７１，１９９７）。加えて、ＩＬ−１８は、ＩＬ−８、腫瘍壊死因子−α、及びプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を含む、ヒト単球前炎症性仲介物質の有効な誘導因子である（Ｕｓｈｉｏ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６：４２７４−４２７９，１９９６；Ｐｕｒｅｎ，Ａ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０：７１１−７２１，１９９７）。
【００１１】
すでにクローニングされたＩＬ−１受容体関連タンパク質（ＩＬ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＩＬ−１  Ｒｒｐ））（Ｐａｒｎｅｔら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：３９６７，１９９６）もまた、ＩＬ−１８受容体のサブユニットとして最近同定された（Ｋｄ＝１８ｎＭ）（Ｔｒｉｇｏｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２５７３７，１９９７）。ＩＬ−１８受容体の第二サブユニットは、ＩＬ−１受容体補助タンパク質との相同性を示し、ＡｃＰＬ（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅとして）と名づけられた。ＩＬ−１  Ｒｒｐ、及びＡｃＰＬの両方の発現が、ＩＬ−１８誘導性ＮＦ−κβ及びＪＮＫ活性化に必要とされる（Ｂｏｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２９４４５，１９９８）。ＮＦ−κβ及びＪＮＫに加えて、ＩＬ−１８は、ＩＬ−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）、ｐ５６１ｃｋ（ＬＣＫ）、及び、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）を通じて情報伝達を行う（Ｍｉｃａｌｌｅｆら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：１６４７，１９９６；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３４：４５４，１９９７；Ｔｓｕｊｉ，Ｔａｋａｙａｍａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３７：１２６，１９９７）。
【００１２】
Ｔｈ  Ｉ細胞は、ＩＦＮ−７、ＩＬ−２及びＴＮＦ−αなどの前炎症性サイトカインを産生する細胞であって（Ｍｏｓｍａｎｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６：２３４８，１９８６）、多発性硬化（ＭＳ）、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、及び、乾癬などの多くの自己免疫疾患の仲介に関係しているとされてきた（Ｍｏｓｍａｎｎ及びＳａｄ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １７：１３８，１９９６）。このように、ＩＬ−１８などのＴｈ  Ｉ促進サイトカインのアンタゴニズムは、疾病の進行を阻害することが期待される。ＩＬ−１８特異的モノクローナル抗体は、アンタゴニストとして用いられることが可能であった。
【００１３】
ＩＬ−１８の、多数の追加的な受容体、アンタゴニスト及び抗体が同定されてきた。さらに、このような受容体の可溶性形態について、これらが、どの程度、ＩＬ−１８活性を阻害し、ＩＬ−１８情報伝達に帰因するいかなる炎症及び／又は自己免疫疾患を改善するかを測定するため、現在研究中である。例えば、国際特許公報ＷＯ９９／３７７７２号を参照。
【００１４】
一連のジアリールスルフォニル尿素（Ｄｉａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｓ（“ＤＡＳＵｓ”））もまた同定され、これらは、ＩＬ−１の刺激共役型翻訳後プロセシングの潜在的阻害剤であり、ＩＬ−１８の阻害剤である。これらの化合物は、ＰＣＴ出願であるＷＯ９８／３２７３３号（１９９７年１２月２９日に出願、出願番号第０９／３４１，７８２号として１９９９年８月１６日に米国国内段階へ移行）において記載され、特許請求の範囲とされており、この開示の全体は、すべての目的のために参照により本明細書中に組み込まれる。ＩＬ−１及びＩＬ−１８は炎症の重要な仲介物質であり、それらの機能の阻害は、疾患を有する動物モデルにおいて治療的緩和をもたらすため（Ｃｏｍｉｎｅｌｌｉ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８６：９７２−９８０（１９９０）；Ａｋｅｓｏｎ，Ａ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：３０５１７−３０５２３（１９９６）；Ｃａｒｏｎ，Ｊ．Ｐ．ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３９：１５３５−１５４４（１９９６）；Ｏｋａｍｕｒａ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：８８−９１（１９９５）；Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，Ｎ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２６４８−２６５２（１９９７））、刺激共役型翻訳後プロセシングの過程を中断する物質は、炎症性仲介物質により維持される疾患を有するヒト及び動物における治療に対して有用でありうる。これらは、リウマチ様関節炎、変形性関節症、喘息、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化、及び、乾癬を含む。
【００１５】
ＴＮＦ類は、単球及びマクロファージを含む、多くの細胞種によって産生される、別のクラスのサイトカインである。少なくとも２つのＴＮＦ類、具体的にＴＮＦアルファ（ＴＮＦ−α）及びＴＮＦベータ（ＴＮＦ−β又はリンフォトキシン）は、すでに記載されてきた。
【００１６】
刺激を受けていない細胞において、ＴＮＦ−αは細胞内に結合している。ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＮＦ−α  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ（ＴＡＣＥ））は、細胞に結合したＴＮＦ−αの切断を引き起こす。ＴＮＦ−αは、多くの感染性及び自己免疫疾患に関連していると認識されている（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８５，１９９（１９９１））。さらに、ＴＮＦ−αが、敗血症及び敗血性ショックにおいて見られる炎症性反応の主要な仲介物質であることが示されてきた（Ｓｐｏｏｎｅｒら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６２  Ｓ１１（１９９２））。ＴＮＦ−αには二つの形態があり、相対分子量２６，０００（２６ｋＤ）のタイプＩＩ膜タンパク質、及び、特異的タンパク質分解切断によって細胞結合タンパク質から産生される可溶性１７ｋＤ形態である。ＴＮＦ−αの可溶性１７ｋＤ形態は、当該細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの有害な効果に関連している。ＴＮＦ−αのこの形態は、また、合成部位から離れた場所において作用する能力を有する。このように、ＴＡＣＥの阻害剤は、可溶性ＴＮＦ−αの形成を抑制し、可溶性因子の有害な効果を抑制する（米国特許第５，８３０，７４２号（１９９８年１１月３日発行）、第５，５９４，１０６号（１９９７年１月１４日発行）、国際特許公開ＷＯ９７／３５５３８号（１９９７年１０月２日公開）を参照）。
【００１７】
可溶性ＴＮＦ受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ  ＴＮＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＴＮＦｓｒ））については、炎症の改善における有用性が示されてきており、例えば、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（Ｅｎｂｒｅｌ））を参照。エタネルセプトは、米国特許第５，３９５，７６０号、第５，７１２，１５５号、第５，９４５，３９７号、第５，３４４，９１５号、及び、再発行ＲＥ３６，７５５号において記載されている。
【００１８】
ＴＮＦ又はＴＮＦｒに対する抗体は、炎症の治療において有用であることが知られており、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）））、ＣＤＰ−８７０、及び、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ（Ｄ２Ｅ７））を含む。インフリキシマブは、米国特許第５，６９８，１９５号、及び、第５，６５６，２７２号に記載されている。アダリムマブは、国際特許公開ＷＯ９７／２９１３１号に記載されている。ＣＤＰ−８７０などのヒト化抗体の製造方法は、欧州特許公開第１２０，６９４号、第４６０，１６７号、及び、第５１６，７８５号に記載されている。
【００１９】
“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ  ｉｎ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”という題の米国仮特許出願（１９９９年８月１２日出願）には、ある分子量の小さなＴＡＣＥ阻害剤、及び、ヒドロキサム酸の追加的な調製方法について述べられている。 “ＴＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”という題の米国非仮特許出願（１９９９年８月１２日出願）には、ヘテロサイクリックヒドロキサム酸について述べられている。前記で参照した刊行物及び出願は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
ＷＯ９３／２１９４６号には、ＩＬ−１又はＴＮＦにより仲介される状態に対する組み合わせ療法について記載されている。当該療法では、ＩＬ−１阻害剤、特に、ＩＬ−１ｒａを、３０ｋＤａのＴＮＦ阻害剤と組み合わせて用いる。しかしながら、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤、ＩＬ−１８阻害剤、又はＴＡＣＥ阻害剤の組み合わせは記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
ＩＬ−１／１８の伝達を阻害する因子と、ＴＮＦ阻害剤（好ましくはＴＡＣＥ阻害剤）との本組み合わせが、各物質単独の場合を超える相乗効果を有することが、今回発見されたのである。
【００２２】
発明の要約
本発明は、ＩＬ−１及び／又は１８の阻害剤の一定量と、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤の一定量との組み合わせを含み、当該二つの成分の量が炎症の治療に有効な量であって、薬学的に許容可能な担体をも含む、組成物を提供する。本発明は、また、当該組み合わせを投与することを含む治療方法を提供する。
【００２３】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の具体的な実施態様は、ＩＬ−１阻害剤の一定量が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤の一定量と組み合わされ、当該二つの成分の量が炎症の治療に有効な量であり、薬学的に許容可能な担体をも含む、組み合わせである。
【００２４】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、ＩＬ−１８阻害剤の一定量が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤の一定量と組み合わされ、当該二つの成分の量が炎症の治療に有効な量であり、薬学的に許容可能な担体をも含む組み合わせである。
【００２５】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、ＩＬ−１阻害剤及びＩＬ−１８阻害剤の一定量が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤の一定量と組み合わされ、当該三つの成分の量が炎症の治療に有効な量であり、薬学的に許容可能な担体をも含む組み合わせである。
【００２６】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、ＩＬ−１及びＩＬ−１８の両方に対する阻害剤の一定量が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤の一定量との組み合わされ、当該二つの成分の量が炎症の治療に有効な量であり、薬学的に許容可能な担体をも含む組み合わせである。
【００２７】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、当該ＩＬ−１阻害剤が、ＩＬ−１ｒａ（好ましくはアナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ））である組み合わせである。
【００２８】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、当該ＩＬ−１／１８阻害剤がＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤から構成される群から選択される組み合わせである。
【００２９】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、当該ＩＬ−１／１８阻害剤が可溶性ＩＬ−１ｒ又はＩＬ−１８ｒ（ＩＬ−１ｓｒ又はＩＬ−１８ｓｒ）、又は、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、又はＩＬ−１８ｒに対する抗体である、当該組み合わせである。
【００３０】
ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤は、ＩＣＥ、カスパーゼ阻害剤、ＩＬ−１翻訳後プロセシング阻害剤から構成される群から選択される。より好ましくは、当該ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤は、ＩＬ−１翻訳後プロセシング阻害剤である。特に好ましいＩＬ−１翻訳後プロセシング阻害剤は、ＩＬ−１刺激共役型翻訳後プロセシング阻害剤であり、より具体的には、アニオン輸送阻害剤、及び、チアジド類及びエタクリン酸などの利尿剤である。特に好ましい利尿剤は、エタクリン酸である。
【００３１】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、当該ＩＬ−１阻害剤が、ＩＣＥ阻害剤、ｃａｓｐａｓｅ阻害剤、及び、ＩＬ−１翻訳後プロセシング阻害剤から構成される群から選択されるＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤である、当該組み合わせである。
【００３２】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、当該ＩＬ−１阻害剤が、ＩＣＥ阻害剤である、当該組み合わせである。
【００３３】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、当該ＩＬ−１阻害剤が、カスパーゼ阻害剤である、当該組み合わせである。
【００３４】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、当該ＩＬ−１阻害剤が、ＩＬ−１翻訳後プロセシング阻害剤である、当該組み合わせである。
【００３５】
前記組成物、及び、組み合わせ方法の他の具体的な実施態様は、当該ＩＬ−１阻害剤が、ジアリールスルフォニル尿素から選択されるＩＬ−１翻訳後プロセシング阻害剤である、当該組み合わせである。
【００３６】
好ましいＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤は、（本明細書に記載されたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのうちの１つにより決定されるように）５０μＭより小さい、より好ましくは１μＭより小さい、最も好ましくは１００ｎＭより小さいＩＣ５０値を有する物質である。
【００３７】
本発明の方法及び組成物において有用なＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤の特に好ましい種類は、ジアリールスルフォニル尿素である。好ましいジアリールスルフォニル尿素は、式Ｉの化合物
【化７】
2005510542.tif 000002
又はその薬学的に許容可能な塩
［ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に式ＩＩの基であり
【化８】
2005510542.tif 000003
ここで、破線（―――）は、二重結合であってもよいことを表し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＧは、それぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、窒素原子、又はＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ（１）水素原子、（２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（ここで当該アリール基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、又は、ハロで置換されていてもよい）；（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又は（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノから選択される１又は２の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（３）ハロ、（４）シアノ、（５）アミノ、（６）ヒドロキシ、（７）パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（８）パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（９）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（１０）カルボキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（１１）（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（１２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（１３）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ、（１４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニルアミド、（１５）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（１６）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル、（１７）アミノスルフォニル、（１８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルフォニル、（１９）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノスルフォニル、（２０）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（２１）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（２２）パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（２３）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（２４）（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（２５）（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（２６）（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（２７）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（２８）（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（２９）（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（３０）（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（３１）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（３２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシメチレン）、（３３）ピペリジル、（３４）ピリジニル、（３５）チエニル、（３６）フラニル、（３７）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（３８）（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（３９）（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（４０）（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（４１）Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アシルピペラジノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペラジノ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペリジル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は、（Ｃ１−Ｃ６）アシルピペリジルである）；
（４２）又は式ＩＩＩの基
【化９】
2005510542.tif 000004
ここで、ｓは０から６であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、酸素原子、又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり；
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ；ハロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（ここで、当該アリール基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＮＲ９Ｒ１０；（ここで、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、水素原子、及び、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペリジル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から独立に選択される）で置換されていてもよい）；ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールピペリジル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルピペリジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ１１（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（ＣＨＲ１１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ピペラジノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォキシル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルピペラジノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、又は、ピロリジノである）；Ｒ１２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（ＣＨＲ１２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、Ｒ１２は、ピペリジル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジルである）；又は、ＣＨ（Ｒ１３）ＣＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、以下のとおり定義され、Ｒ１３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は、Ｒ１５ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から独立に選択される）であり；そして、Ｒ１４は、Ｒ１７Ｏ、又はＲ１７Ｒ１８Ｎ（ここで、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から独立に選択される）であり；
（４３）又は式ＩＶの基
【化１０】
2005510542.tif 000005
ここで、ｕは０、１又は２であり；
Ｒ１９は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２０は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）カルボキシアルキル、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
（４４）又は式Ｖの基
【化１１】
2005510542.tif 000006
ここで、ａは、０、１又は２であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１、２又は３であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０、１又は２であり；
Ｊ及びＬは、それぞれ独立して酸素原子又は硫黄原子であり；
Ｒ２１は、水素原子、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、又はＮＲ２６Ｒ２７（ここで、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから独立に選択される）であり；そして、
Ｒ２２は、水素原子；又は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
から構成される群から独立に選択され；
又は、式ＩＩにおいて、ｎが１であり、Ｂ及びＤが両方ともＣＲ５であるとき、当該二つのＲ５はそれらが結合する炭素原子とともに、式ＶＩの基を形成してもよく、
【化１２】
2005510542.tif 000007
ここで、破線（―――）は二重結合であってもよいことを表し；
ｍは０又は１であり；そして、
Ｔ，Ｕ，Ｖ及びＷは、それぞれ、独立して、酸素原子、硫黄原子、ＣＯ、窒素原子、又は、ＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５及びＲ６は、前記で定義されたとおりである）であり；
又は、Ａ及びＢが両方ともＣＲ５であるとき、又は、ｎが１であってＢ及びＤが両方ともＣＲ５であるとき、又は、Ｄ及びＥが両方ともＣＲ５であるとき、又は、Ｅ及びＧが両方ともＣＲ５であるとき、当該二つのＲ５はそれらが結合する隣接炭素原子とともに、ヒドロキシ又はベンゾ基で置換されていてもよい（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基を形成してもよい］
である。
【００３８】
式Ｉ（前記）の化合物の一つの実施態様は、Ｒ２が芳香族でなければならないことを必要とする。
【００３９】
当該組成物及び組み合わせ方法の他の実施態様は、当該ＩＬ−１阻害成分が、式Ｉ（前記）の化合物であって、当該式ＩＩ及びＶＩの基が、２つの酸素原子、２つの硫黄原子、又は、１つの酸素原子及び硫黄原子を、定義された隣接する位置において有するものでない、当該組み合わせの群である。
【００４０】
本発明の方法及び組成物において有用な、より好ましいジアリールスルフォニル尿素は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１が式ＩＩの基である
【化１３】
2005510542.tif 000008
［ここで、破線（―――）は二重結合であってもよいことを表し；
ｎは０であり；
Ａは、ＣＲ５であり（ここで、Ｒ５は、水素原子、又はハロである）；
Ｂ及びＥは、両方とも独立にＣＲ５であり（ここで、Ｒ５は、（１）水素原子、（２）シアノ、（３）ハロ、（４）１又は２のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアミノスルフォニル、（６）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルフォニル、又は（７）式ＩＩＩの基である）
【化１４】
2005510542.tif 000009
ここで、ｓは０であり；
ｔは０であり；そして、
Ｙは水素原子；ハロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；又は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｄは存在せず；
Ｇは、酸素原子、硫黄原子、又はＣＲ５である（ここで、Ｒ５は、水素原子、又はハロである）］
化合物である。
【００４１】
本発明の方法及び組成物において有用な、より好ましいジアリールスルフォニル尿素は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２が式ＩＩの基である
【化１５】
2005510542.tif 000010
［ここで、破線（―――）は二重結合であってもよいことを表し；
ｎは１であり；
Ａは、ＣＲ５であり（ここで、Ｒ５は、ハロ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；
Ｂは、ＣＲ５であり（ここで、Ｒ５は、水素原子、又はハロである）；
Ｄは、ＣＲ５である（ここで、Ｒ５は、水素原子、ハロ、シアノ、又は式ＩＩＩの基である）
【化１６】
2005510542.tif 000011
ここで、ｓは０であり；
ｔは０であり；そして、
ＹはＮＨ２であり；
Ｅは、ＣＲ５であり（ここで、Ｒ５は、水素原子、又はハロである）；
Ｇは、ＣＲ５である（ここで、Ｒ５は、ハロ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）］化合物である。
【００４２】
本発明の方法及び組成物において有用な、より好ましいジアリールスルフォニル尿素は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２が式ＩＩの基である
【化１７】
2005510542.tif 000012
［ここで、破線（―――）は二重結合であってもよいことを表し；
ｎは１であり；そして、Ａ，Ｂ，Ｅ及びＧは、それぞれＣＲ５であり、そしてＡ及びＢ及びＥ及びＧの二つの隣接するＲ５は、それらが結合する隣接する炭素原子とともに、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基を形成している］
化合物である。
【００４３】
本発明の方法及び組成物において有用な、より好ましいジアリールスルフォニル尿素は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２が式
【化１８】
2005510542.tif 000013
の基である化合物である。
【００４４】
本発明の方法及び組成物において有用な、ジアリールスルフォニル尿素の具体的な種類は、以下から構成される群から選択されうる。
１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−アザ−ｓ−インダセン−８−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルフォニル］−尿素；
１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−スルフォニル）−３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−尿素；
１−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（４−アセチル−チオフェン−２−スルフォニル）−３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−尿素；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルフォニル）−３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−尿素；
１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（４−アセチル−フラン−２−スルフォニル）−３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−尿素；
１−（８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルフォニル］−尿素；
１−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルフォニル）−３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−尿素；
１−（４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−６−スルフォニル）−尿素；
１−（４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−スルフォニル）−尿素；
１−［１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−ｕ−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−スルフォニル）−尿素；
１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−スルフォニル）−３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−５−インダセン−４−イル）−尿素；
１−［４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（２−メチル−（１，３）ジオキソラン−２−イル）−ベンゼンスルフォニル］−尿素；
３−［３−［４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル］−ウレイドスルフォニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルフォンアミド；
１−［２−フルオロ−５−（２−メチル−（１，３）ジオキソラン−２−イル）ベンゼンスルフォニル］−３−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダセン−４−イル）−尿素；
１−（４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−［２−フルオロ−５−オキシラニルベンゼンスルフォニル］−尿素；
１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［２−フルオロ−５−オキシラニルベンゼンスルフォニル］−尿素；及び、
３−［３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−Ｓ−インダセン−４−イル）−ウレイドスルフォニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルフォンアミド。
【００４５】
本発明の組成物において有用な、当該ジアリールスルフォニル尿素の中で、特に好ましい種類は
１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
４−クロロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−アザ−ｓ−インダセン−８−イル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；
８−フルオロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素；及び
４−フルオロ−２，６−ジイソプロピル−フェニル−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フラン−２−スルフォニル］−尿素
である。
【００４６】
本発明の組成物において有用なＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤の他の種類は、ＩＣＥ阻害剤である。特に、好ましいＩＣＥ阻害剤は、米国特許第５，６５６，６２７号、第５，８４７，１３５号、第５，７５６，４６６号、第５，７１６，９２９号、及び、第５，８７４，４２４号のＩＣＥ阻害剤から構成される群から選択される化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。
【００４７】
本発明の組成物及び組み合わせ方法において有用な、好ましいＩＣＥ阻害剤は、Ｖｅｒｔｅｘ  ＶＸ７４０（ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ，ＨＭＲ−３４８０）であり、これらの合成及び活性は、米国特許第５，８７４，４２４号に詳細に記載されている。
【００４８】
本発明の組成物及び組み合わせ方法の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、可溶性ＴＮＦ受容体（ＴＮＦｓｒ）、ＴＮＦ又はＴＮＦｒに対する抗体、又は、ＴＡＣＥ阻害剤である、組み合わせの群である。
【００４９】
本発明の組成物及び組み合わせ方法の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤エタネルセプトである、組み合わせの群である。
【００５０】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤インフリキシマブである、組成物及び組み合わせ方法の群である。
【００５１】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤ＣＤＰ−８７０である、組成物及び組み合わせ方法の群である。
【００５２】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤アダリムマブである、組成物及び組み合わせ方法の群である。
【００５３】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、ＴＡＣＥ阻害剤から構成される群から選択される腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤である、組成物及び組み合わせ方法の群である。ＴＡＣＥ及びその阻害剤は、米国特許第５，８３０，７４２号（１９９８年１１月３日発行）、第５，５９４，１０６号（１９９７年１月１４日発行）、及び、国際特許公開ＷＯ９７／３５５３８号（１９９７年１０月２日公開）に記載されている。
【００５４】
本発明者は、また、メタロプロテアーゼ及びリプロリジン（ｒｅｐｒｏｌｙｓｉｎ）活性に対して差別的な（好ましくは、ＴＡＣＥ阻害活性が、ＭＭＰ及びアグリカナーゼ（Ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）活性を超える）阻害剤を、インターロイキン−１／１８（ＩＬ−１／１８）の伝達を阻害する物質と組み合わせることができることを発見した。好ましい組み合わせの１つの群は、優先的にＭＭＰ−１よりもＴＡＣＥを選択的に阻害する阻害剤を含む。好ましい組み合わせの他の群は、優先的にＭＭＰ−１よりもＴＡＣＥ及びマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する阻害剤を含む。好ましい組み合わせの他の群は、優先的にＭＭＰ−１よりもアグリカナーゼ及びＴＡＣＥを選択的に阻害する阻害剤を含む。好ましい組み合わせの他の群は、優先的にＭＭＰ−１よりもアグリカナーゼ、ＴＡＣＥ、及び、ＭＭＰ−１３を選択的に阻害する阻害剤を含む。好ましい組み合わせの他の群は、優先的にＭＭＰ−１、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３よりも、ＴＡＣＥを選択的に阻害する阻害剤を含む。
【００５５】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいてそれぞれ決定されるように、ＭＭＰ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２及び１４のそれぞれよりも、ＡＤＡＭ−１７に対して１００倍選択的である、ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）阻害剤の群から選択される腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤である組成物及び組み合わせ方法の群である。
【００５６】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、ＴＡＣＥ阻害剤から構成される群から選択される腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤であり、もう一方の活性成分がＩＬ−１ｒａ、好ましくはアナキンラである、組成物及び組み合わせ方法の群である。
【００５７】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、アリールスルフォニルヒドロキサム酸誘導体から構成される群から選択されるＴＡＣＥ阻害剤である、組成物及び組み合わせ方法の群である。
【００５８】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、アリールスルフォニルヒドロキサム酸誘導体ＴＡＣＥ阻害剤であって、当該アリールスルフォニルヒドロキサム酸誘導体が、以下の式の構造を有する化合物：
【化１９】
2005510542.tif 000014
又は、その薬学的に許容可能な塩
［ここで、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ７であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素原子、ヒドロキシ、ＮＨ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ２Ｈ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から構成される群から選択され；
ここで、当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又は（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノから選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素原子；ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−の１又は複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−；［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−；又は、（Ｒ８Ｒ９Ｎ）−（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、及びチオモルフォリニルから選択される環を形成している）であり；
Ｑは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり、ここで、当該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基のそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、及び、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから構成される群から独立に選択される、１又は複数の置換基、好ましくは、環あたり１から３個、最も好ましくは、末端の環に対して１から３個の置換基で置換されていてもよく；
ただし、ＸがＳＯ又はＳＯ２であり、Ｒ３及びＲ４がヘテロ原子を含む置換基であるとき、当該へテロ原子は当該環に結合することができないことを条件とする］
である組成物及び組み合わせ方法の群である。
【００５９】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、以下から構成される群から選択されるアリールスルフォニルヒドロキサム酸誘導体ＴＡＣＥ阻害化合物である組成物及び組み合わせ方法の群である。
（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２−メチル−チオモルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２−メチル−チオモルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルフォニル）−２−メチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，２，６−トリメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−６−エチル−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２−メチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−２，６，６−トリメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ，６Ｓ）−２，２，６−トリメチル−４−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−［４−（２，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（フラン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，６，６−トリメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−６，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ）−６，６−ジメチル−４−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−（４−シクロヘキシルメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−２，６−ジメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−２，２，６−トリメチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−６−メトキシメチル−２−メチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−６−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−６−メトキシ−２−メチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−モルフォリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００６０】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、アリールスルフォニルヒドロキサム酸誘導体ＴＡＣＥ阻害剤であって、ここで、当該アリールスルフォニルヒドロキサム酸誘導体が、以下の式の構造を有する化合物：
【化２０】
2005510542.tif 000015
［ここで、Ｒ１−Ｒ８は、ヒドロキシ、水素原子、ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から構成される群から選択され；
ここで、当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールチオ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフォニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルフォニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又は（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノから選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
又は、Ｒ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６は、一緒になってカルボニルを形成してもよく；
又は、Ｒ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６、又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニル、又はテトラリニル環、又は、以下の式の基を形成してもよく
【化２１】
2005510542.tif 000016
Ｒ９は、水素原子、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、１又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１又は複数のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、及び、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから独立に選択される、１又は複数の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールである］
である組成物及び組み合わせ方法の群である。
【００６１】
本発明の他の実施態様は、当該組み合わせの一方の活性成分が、アリールスルフォニルヒドロキサム酸誘導体ＴＡＣＥ阻害剤であって、ここで、当該ＴＡＣＥ阻害剤が以下から構成される群から選択される、組成物及び組み合わせ方法の群である。
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−［４−（２−イソプロピル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（２，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−［４−（２−イソプロピル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−［４−（２−イソプロピル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−４−アミノアセチル−３−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［４−（２−エチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−メチル−４−カルボン酸ヒドロキシアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−メチル−４−カルボン酸ヒドロキシアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−メチル−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−メチル−３−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−メチル−５−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−５−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（２−メチル−５−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び、
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルフォニル］−３−メチル−４−カルボン酸メチルアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００６２】
本発明の方法及び組成物は、一般的に哺乳類におけるＩＬ−１／１８及びＴＮＦ仲介性疾病の治療及び／又は予防に向けられたものである。ＩＬ−１／１８及びＴＮＦ仲介性疾病に罹患したいかなる哺乳類も本発明の組成物及び方法を用いて治療されうるが、好ましくは、当該哺乳類はヒトである。
【００６３】
本発明の方法及び組成物は、いかなるＩＬ−１／１８及びＴＮＦ仲介性疾病の治療にも有用であるが、好ましくは、当該ＩＬ−１／１８及びＴＮＦ仲介性疾病は、例えば、敗血性ショック、播種性血管内凝固症候群、及び／又は成人呼吸窮迫症候群などの、活性感染が体のいかなる部位にも存在する感染性疾患に対する不適当な宿主反応；抗原、抗体、及び／又は補体沈着による急性又は慢性の炎症；関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体腎炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、再潅流障害、及び、血管炎を含む炎症性状態、急性及び遅発性過敏症、拒絶反応、及び、移植片対宿主疾患などの免疫原生疾患；Ｉ型糖尿病及び多発性硬化を含む、自己免疫疾患などでありうる。好ましくは、治療用組成物及び方法は、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、ＣＯＰＤ、及び歯周病などの炎症性疾患に向けられたものである。
【００６４】
ＩＬ−１阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせは、また、細胞外マトリックスの過剰堆積のみならず骨及び軟骨の吸収の治療においても有用でありうる。これらの疾患は、骨粗鬆症、歯周病、間質性肺線維症、肝硬変、全身性硬化、及び、ケロイド形成を含む。ＩＬ−１阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせは、また、ＩＬ−１を自己分泌成長因子として産生するある種の腫瘍の治療、及び、ある種の腫瘍に関連する悪液質の予防に対しても有用でありうる。ＩＬ−１阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせは、また、アルツハイマー病、発作、鬱病、及び、衝撃障害を含むが、これらに限定されない、炎症性要素を伴う神経疾患の治療に有用でありうる。ＩＬ−１阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせは、また、アテローム斑の進行などの、単球の内皮空間への補充が役割を果たす心臓血管疾患の治療において有用である。
【００６５】
当該方法及び組成物が特に有用な疾患は、関節炎であり、特に、リウマチ様関節炎である。
【００６６】
本発明はまた、１又は複数のコンテナに、ＩＬ−１の伝達を阻害する物質とＴＮＦ阻害剤との組み合わせを含む、炎症を治療するためのキットを提供する。
【００６７】
定義及び一般技術
本明細書において別途定義されない限り、本発明との関連において用いられた科学及び技術用語は、通常の当業者によって一般的に理解される意味を有するであろう。さらに、文脈から別途必要とされない限り、単数の用語は、複数形を含み、複数の用語は単数形を含むであろう。一般に、本明細書で記載された、細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、及び、タンパク質及び核酸化学、及び、ハイブリダイゼーションの技術、及び、これらに関連して用いられた専門用語は、技術的に周知であり、一般的に用いられる。本発明の方法及び技術は、一般に、別途指示されない限り、本明細書を通じて引用され議論された、種々の一般的な、かつ、より具体的な参考文献に記載されているように、技術的に周知の慣習的な方法に従って行われる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第二版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ニューヨーク（１９８９）、及び、Ａｕｓｂｅｌら，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）、及び、Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ニューヨーク（１９９０）、を参照。これらは参照により本明細書に組み込まれる。酵素反応及び精製技術は、技術的に一般に完成され、又は、本明細書で記載されているように、製造者の仕様書に従って行われる。本明細書で記載された分析化学、合成有機化学、及び、医学及び薬学の化学の実験手順及び技術、及び、これらに関連して用いられた専門用語は、周知のものであり、技術的に一般に用いられる。標準技法は、化学合成、化学分析、医薬品、製剤、送達、及び、患者の治療のために用いられる。
【００６８】
以下の用語は、別途指示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００６９】
「ＩＬ−１阻害剤」は、ＩＬ−１信号の伝達を妨げるいかなる物質をも指し、例えば、ＩＬ−１サイトカインの翻訳後プロセンシング及び放出などを、例えば、カルボキシ末端１７ｋＤａｌ成熟サイトカインの前駆体である３１ｋＤａｌプロ−サイトカインの切断を妨げることにより、又は、細胞及び／又は細胞外液への成熟サイトカインの放出を妨げることなどによる。このような阻害剤の例は、ＩＣＥ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、及び、ＩＬ−１翻訳後プロセンシング阻害剤である。
【００７０】
「ＩＬ−１８阻害剤」は、ＩＬ−１８信号の伝達を妨げるいかなる物質をも指し、例えば、ＩＬ−１８アンタゴニスト、ＩＬ−１８及びＩＬ−１８ｒ抗体、及び、可溶性ＩＬ−１８受容体（ＩＬ−１８ｓｒ）などであり、例えば、カスパーゼ−１又はカスパーゼ−４により、前駆タンパク質の切断を妨げることなどにより、１５６アミノ酸成熟タンパク質の遊離を妨げるものなどである。
【００７１】
「ＴＮＦ阻害剤」は、ＴＮＦ信号の伝達を妨げるいかなる物質をも指し、例えば、ＴＮＦアンタゴニスト；ＴＮＦ、ＴＮＦｒ及びＴＡＣＥ抗体；可溶性ＴＮＦ受容体（ＴＮＦｓｒ）；及びＴＡＣＥ阻害剤などである。
【００７２】
「ポリペプチド」は、ペプチド結合又は改変されたペプチド結合により互いに結合した、２又はそれを超えるアミノ酸を含む、すなわち、ペプチドアイソスターも含む、いかなるペプチド又はタンパク質をも指す。「ポリペプチド」は、通常、ペプチド、オリゴペプチド、又はオリゴマーと呼ばれる短鎖の、及び、一般にタンパク質と呼ばれる長鎖の両方を指す。ポリペプチドは、遺伝子によりコードされる２０アミノ酸以外のアミノ酸をも含みうる。「ポリペプチド」は、翻訳後修飾などの自然過程による、又は、公知技術である化学修飾技術による、いずれの修飾されたアミノ酸配列をも含む。このような修飾は、基本的な教科書、及びより詳細な単行書、さらに、膨大な研究文献において、よく記載されている。修飾は、ペプチド主鎖、アミノ酸側鎖、及びアミノ又はカルボキシル末端を含む、ポリペプチドのいかなる部位でも起こりうる。同じ種類の修飾は、あるペプチドの数箇所において、同様の又は異なる程度において、存在しうることが認められる。また、あるポリペプチドは、多くの種類の修飾を含みうる。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として、分枝状であってもよく、分枝とともに、又は分枝を伴わず、環状でありうる。環状分枝、及び、分枝環状のポリペプチドは、翻訳後の自然過程の結果生じうるのであり、又は、合成方法によって製造されうる。修飾は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム基の共有結合、ヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質又は脂質誘導体の共有結合、フォスフォチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などのトランスファーＲＮＡの仲介によるタンパク質へのアミノ酸付加、及び、ユビキチン化を含む。例えば、ＰＲＯＴＥＩＮＳ−ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，第二版，Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク，１９９３、及び、Ｗｏｌｄ，Ｆ．，Ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，１−１２頁，  ｉｎ  ＰＯＳＴ−ＴＲＡＮＳＬＡＴＩＯＮＡＬ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ  ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ，Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８３：Ｓｅｉｆｔｅｒら，“Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｆａｃｔｏｒｓ”，Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ（１９９０）１８２：６２６−６４６、及び、Ｒａｔｔａｎら，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ”，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（１９９２）６６３：４８−６２を参照。
【００７３】
「変異体」という用語は、本明細書で用いられる際、参照ポリペプチドと異なるが、本質的性質を保持しているポリペプチドをいう。ポリペプチドの典型的な変異体は、他の参照ポリペプチドとアミノ酸配列において異なる。一般に、相違は、参照タンパク質と変異体の配列が、全体として非常に類似しており、多くの領域において一致する範囲に限られる。変異体及び参照ポリペプチドは、アミノ酸配列において、任意の組み合わせにおける、１又は複数の置換、付加、欠失によって異なりうる。置換された、又は挿入されたアミノ酸残基は、遺伝情報によりコードされるものであってもよく、そうでなくてもよい。ポリペプチドの変異体は、天然でありうるし、また、天然であることが知られていない変異体であってもよい。ポリヌクレオチド及びポリペプチドの非天然変異体は、突然変異生成技術又は直接標識法により製造されうる。
【００７４】
「同一性」は、ヌクレオチド配列又はアミノ酸配列の同一性の程度を示すものである。一般に、配列は、最も高い一致が得られるように合わせられる。「同一性」それ自体は、当技術分野で認識されている意義を有し、公知技術を用いて計算されうる。例えば、（ＣＯＭＰＵＴＡＴＩＯＮＡＬ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ；Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．編，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８８；ＢＩＯＣＯＭＰＵＴＩＮＧ：ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＣＳ  ＡＮＤ ＧＥＮＯＭＥ  ＰＲＯＬＥＣＴＳ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９９３；ＣＯＭＰＵＴＥＲ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＯＦ  ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＤＡＴＡ，ＰＡＲＴ  Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．及びＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．編，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，ニュージーランド，１９９４；ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ，ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；及び、ＳＥＱＵＥＮＣＥ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ  ＰＲＩＭＥＲ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．及びＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．編，Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９９１）を参照。二つのポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の間の同一性を測定する多数の方法が存在する上、「同一性」という用語は当業者に周知である（Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｉｐｔｏｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ  Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ（１９８８）４８：１０７３）。二つの配列間の同一性又は類似性を測定するために一般に用いられる方法は、Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｈｕｇｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ，編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，サンディエゴ，１９９４，及び、Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，及びＬｉｐｔｏｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ  Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ（１９８８）４８：１０７３において開示されたものを含むが、これらに限定されない。同一性及び類似性を測定するための方法は、コンピュータープログラム中にコード化される。二つの配列間の同一性又は類似性を測定するための、好ましいコンピュータープログラム方法は、ＧＣＳ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｐａｃｋａｇｅ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８４）１２（１）：３８７）、ＢＬＡＳＴＰ，ＢＬＡＳＴＮ，ＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，Ｊ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ（１９９０）２１５：４０３）を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
「単離されたタンパク質」又は「単離されたポリペプチド」という用語は、その起源、又は誘導の源により（１）自然状態においてそれと付随している関連要素と結合していない（２）同じ種の他のタンパク質から遊離している（３）異なる種の細胞によって発現している、又は（４）自然には生じないタンパク質又はポリペプチドをいう。このように、化学的に合成され、又は、生来的に由来している細胞とは異なる細胞系において合成されたポリペプチドは、その生来結合している要素から単離されうる。タンパク質は、また、技術的に公知のタンパク質精製技術を用いて、単離により生来の関連要素から実質的に遊離されうる。
【００７６】
タンパク質又はポリペプチドは、試料中の少なくとも約６０から７５％が単一のポリペプチド種である場合、「実質的に純粋である」「実質的に同質である」又は「実質的に精製された」という。当該ポリペプチド又はタンパク質は、単量体又は多重結合体でありうる。実質的に純粋なポリペプチド又はタンパク質は、典型的に、タンパク質試料中の約５０％、６０、７０％、８０％又は９０％  Ｗ／Ｗ、より通常には約９５％を構成し、そして好ましくは９９％を超える精製度である。タンパク質の精製度又は等質性は、タンパク質試料のポリアクリルアミドゲル電気泳動と、それに続く公知技術である染色によってゲルを染色することによる単一ポリペプチドバンドの可視化などの、技術的に公知の多数の手段により示されうる。ある目的のためには、ＨＰＬＣ又は精製のための技術的に公知の他の手段を用いて、より高い分離度が提供されうる。
【００７７】
「ポリペプチド断片」という用語は、本明細書で用いられる際、アミノ末端及び／又はカルボキシ末端の欠失を有し、しかし、残存するアミノ酸配列は天然の配列における対応部位と同一であるポリペプチドをいう。断片は典型的に少なくとも５，６，８、又は１０アミノ酸長であり、好ましくは少なくとも１４アミノ酸長であり、より好ましくは少なくとも２０アミノ酸長であり、通常は少なくとも５０アミノ酸長であり、そしてさらにより好ましくは少なくとも７０アミノ酸長である。
【００７８】
「ポリペプチド類似物質」という用語は、本明細書で用いられる際、少なくとも２５アミノ酸の部分から構成されるポリペプチドであって、アミノ酸配列の一部と実質的に同一であり、少なくとも１の以下の特性：（１）適当な結合条件下におけるＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ又はＴＡＣＥとの特異的結合、（２）ＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、又はＴＡＣＥを阻害し、又は、ＴＮＦのＩＬ−ｒ、ＩＬ−１８ｒ又はＴＮＦｒに対するＩＬ−１，ＩＬ−１８又はＴＮＦの結合を阻害する能力、（３）ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８ｒ又はＴＮＦｒの細胞表面の発現を減少させる能力、を有するものをいう。典型的には、ポリペプチド類似物質は、天然の配列に対して保存的なアミノ酸置換（又は挿入又は欠失）を含む。類似物質は、典型的に少なくとも２０アミノ酸長であり、好ましくは少なくとも５０アミノ酸長又はそれよりも長く、しばしば天然ポリペプチドの全長と同程度の長さでありうる。
【００７９】
非ペプチド類似物質は、鋳型となるペプチドと類似の性質を有する薬物として、製薬産業において一般的に用いられる。これらの種類の非ペプチド化合物は、ペプチド様物質（“ｐｅｐｔｉｄｅ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ”又は“ｐｅｐｔｉｄｅｍｉｍｅｔｉｃｓ”）と呼ばれる。Ｆａｕｃｈｅｒｅ，Ｊ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１５：２９（１９８６）；Ｖｅｂｅｒ及びＦｒｅｉｄｉｎｇｅｒ  ＴＩＮＳ，３９２頁（１９８５）；及び、Ｅｖａｎｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：１２２９（１９８７）、これらは参照により本明細書中に組み込まれる。このような化合物は、しばしばコンピュータ化された分子モデリングの補助を用いて開発される。治療的に有用なペプチドと構造的に類似したペプチド様物質は、同等の治療又は予防効果を実現するために用いられうる。一般的に、ペプチド様物質は、ヒト抗体などのパラダイムポリペプチド（すなわち、所望の生化学的特性又は薬学的活性を有するポリペプチド）と構造的に類似するが、技術的に公知の方法によって、以下から構成される群：−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス及びトランス）、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、及び、−ＣＨ２ＳＯ−：から選択される結合で置換されていてもよい、１又は複数のペプチド結合を有する。同じ種類のＤ−アミノ酸（例えば、Ｌ−リジンの代わりとしてＤ−リジン）による、コンセンサス配列の１又は複数のアミノ酸の系統的な置換は、また、より安定なペプチドを生成するために用いられうる。加えて、コンセンサス配列、又は、実質的に同一であるコンセンサス配列変異を含む非天然ペプチドは、技術的に公知の方法（Ｒｉｚｏ及びＧｉｅｒａｓｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３８７（１９９２）、参照により本明細書に組み込まれる）によって生成されうる。例えば、ペプチドを環化させる分子内ジスルフィド架橋を形成しうるシステイン残基を内部に付加することによって生成されうる。
【００８０】
「免疫グロブリン」は４量体分子である。天然の免疫グロブリンにおいて、各テトラマーは２つの同一ポリペプチド鎖の対から構成され、各対は、「軽鎖」（約２５ｋＤａ）及び「重鎖」（約５０−７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識を担う約１００から１１０又はそれを超えるアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主として効果機能を担う定常領域を特徴付ける。ヒトの軽鎖はκ及びλ軽鎖として分類される。重鎖は、μ、δ、γ、α又はεとして分類され、それぞれ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義づける。軽鎖及び重鎖の中で、可変及び定常部位は、重鎖では約１０又はそれを超えるアミノ酸の“Ｄ”領域を含む、約１２又はそれを超えるアミノ酸の“Ｊ”領域によって結合される。一般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  第７章（Ｐａｕｌ，Ｗ．編，第二版，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク（１９８９））（参照により、すべての目的のために、全体として本明細書中に組み込まれる）を参照。軽／重鎖対のそれぞれの可変部位は、抗原結合部位を形成し、完全な免疫グロブリンは２つの結合部位を有する。
【００８１】
免疫グロブリン鎖は、相補性決定領域又はＣＤＲｓとも呼ばれる、３つの超可変領域によって結合された、比較的保存されたフレームワーク領域を有する同一の一般的構造を示す。各対の二つの鎖のＣＤＲｓは、特定のエピトープに結合可能な、フレームワーク領域によって並べられる。Ｎ−末端からＣ−末端まで、軽鎖及び重鎖の両方は、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４のドメインを包含する。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７及び１９９１））、又は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａら，Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７８−８８３（１９８９）の定義に従う。
【００８２】
「抗体」は、完全な免疫グロブリン、又は、特異的結合に対して完全な抗体と競合する、それらの抗原結合部位をいう。抗原結合部位は、組換えＤＮＡ技術により、又は、完全な抗体の酵素的又は化学的切断により製造されうる。抗原結合部位は、といりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、ｄＡｂ、及び、相補性決定部位（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、組換え型二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、及び少なくともポリペプチドへの特定的抗原結合を与えるに足る免疫グロブリンの部位を含むポリペプチドを含む。Ｆａｂ断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインから構成される１価の断片であり；Ｆ（ａｂ'）２断片は、ヒンジ部位におけるジスルフィド架橋により結合された２つのＦａｂ断片を含む２価の断片であり；Ｆｄ断片はＶＨ及びＣＨ１ドメインから構成され；Ｆｖ断片は、抗体の１本の腕であるＶＬ及びＶＨドメインから構成され、ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら，Ｎａｔｕｒｅ，３４１：５４４−５４６，１９８９）はＶＨドメインから構成される。一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、ＶＬ及びＶＨ領域が、それらが一本のタンパク質鎖として合成されるのを可能にする合成リンカーを介して１価の分子を形成するように対となった抗体である（Ｂｉｒｄら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３−４２６，１９８８、及び、Ｈｕｓｔｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：５８７９−５８８３，１９８８）。組換え型二重特異性抗体は、ＶＨ及びＶＬ領域が一本のポリペプチド鎖上に発現しているが、同一鎖上の２つの領域を対にするのを可能にするには短すぎるリンカーを用いていることにより、当該ドメインを他の鎖の相補的ドメインと対にさせ、２つの抗原結合部位を作る２価の二重特異性抗体である（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８，１９９３，及び、Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２：１１２１−１１２３，１９９４を参照）。１つ又は複数のＣＤＲｓは、分子中に共有結合的に、又は非共有結合的に組み込まれ、その分子を免疫付着因子となしうる。免疫付着因子は、ＣＤＲ（ｓ）をより大きなポリペプチド鎖の１部として組み込みうるのであり、ＣＤＲ（ｓ）を他のポリペプチド鎖に共有結合的に結合させうるのであり、又は、ＣＤＲ（ｓ）を非共有結合的に組み込みうる。当該ＣＤＲｓは免疫付着因子が所定の特定の抗原に特異的に結合するのを可能にする。
【００８３】
抗体は、１又は複数の結合部位を有しうる。複数の結合部位を有する場合には、当該結合部位は、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。例えば、天然の免疫グロブリンは、２つの同一の結合部位を有し、一本鎖抗体又はＦａｂ断片は１つの結合部位を有する一方で、「二重特異性」又は「２価官能性」抗体は、２つの異なる結合部位を有する。
【００８４】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で用いられる際、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体、すなわち、その集団を構成する個別の抗体は、少数存在しうる可能な天然の突然変異を除いて同一である抗体をいう。モノクローナル抗体は、１つの抗原部位に対して向けらたもので、特異性が高い。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して方向づけられた典型的に異なる抗体を含む従来の（ポリクローナル）抗体の調製と対照的に、各モノクローナル抗体は抗原の１つの決定基に対して方向づけられている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって汚染されることのない、ハイブリドーマ培養によって合成される点で有利である。「モノクローナル」変更遺伝子は、抗体の実質的に同種の集団から得られる抗体としての性質を示し、何らかの特別の方法による抗体の製造を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に関連して用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって製造されうるのであり、又は、組換えＤＮＡ方法によって製造されうる［例えば、米国特許第４，８１６，５６７号（Ｃａｂｉｌｌｙら）を参照］。
【００８５】
モノクローナル抗体は、本明細書において、特に、当該抗体の断片と同様に、所望の生物学的活性を示す限りにおいて、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種から由来する抗体又は特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である一方で、当該鎖の残りの部分は、他の種から由来する抗体又は他の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含む［米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１，６８５１−６８５５（１９８４）］。
【００８６】
「単離された抗体」は、（１）他の自然結合抗体を含む、自然状態で結合する自然結合要素と結合していない、（２）同種由来の他のタンパク質から遊離している、（３）異なる種由来の細胞により発現される、又は（４）自然には生じない抗体である。単離された抗体の例は、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥを用いて、単離された抗体として、親和性により精製された抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体、ハイブリドーマ又は他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞系により合成された抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体、トランスジェニックマウスに由来するヒト抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体を含む。
【００８７】
「ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する１又は複数の可変及び定常領域を有するすべての抗体を含む。これらの抗体は、以下に示されるような、種々の方法において調製されうる。
【００８８】
ヒト化抗体は、非ヒト種に由来する抗体であって、フレームワーク及び重鎖及び軽鎖の定常領域における特定のアミノ酸が突然変異を有することにより、ヒトにおける免疫反応を回避し、排除するものである。代わりになるべきものとして、ヒト化抗体は、ヒト抗体に由来する定常領域を、非ヒト種の可変領域と融合させることにより製造されうる。ヒト化抗体を製造する方法の例は、米国特許第６，０５４，２９７号、第５，８８６，１５２号、及び、第５，８７７，２９３号に見られる。
【００８９】
「キメラ抗体」という用語は、１つの抗体に由来する１又は複数の領域と、１又は複数の他の抗体に由来する１又は複数の領域とを含む抗体をいう。好ましい実施態様において、１又は複数のＣＤＲｓは、ヒト抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体に由来する。より好ましい実施態様においては、すべてのＣＤＲｓが、ヒト抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体に由来する。他の好ましい実施態様においては、複数のヒト抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体に由来するＣＤＲｓが、キメラ抗体において混合され適合されている。例えば、キメラ抗体は、第１のヒト抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体の軽鎖に由来するＣＤＲ１を含んでもよく、第２のヒト抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体の軽鎖に由来するＣＤＲ２及びＣＤＲ３と結合されてもよく、重鎖のＣＤＲｓは第３の抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体に由来してもよい。さらに、フレームワーク領域は同一の抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体のうちの１つ、１又は複数の異なるヒト抗体、又はヒト化抗体に由来してもよい。
【００９０】
「中和抗体」又は「阻害抗体」は、過剰の抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、又はＴＡＣＥ）抗体が、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８ｒ又はＴＮＦｒに対するＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ又はＴＡＣＥの結合量を減少させるときに、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８ｒ又はＴＮＦｒに対する１ＩＬ−１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ又はＴＡＣＥの結合を少なくとも約２０％阻害する抗体である。好ましい実施態様において、当該抗体は結合量の少なくとも４０％を減少させ、より好ましくは６０％、さらにより好ましくは８０％、又はさらにより好ましくは８５％を減少させる。当該結合の減少は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ競合結合アッセイにおいて測定されるように、通常の当業者に公知のいかなる手段によっても測定されうる。
【００９１】
「表面プラスモン共鳴」という用語は、本明細書で用いられる際、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）を用いて、バイオセンサー中のタンパク質濃度の変動を測定することにより、リアルタイム生物特異性反応の分析を可能にする光学現象をいう。さらなる説明は、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら，（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ら，（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０−６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら，（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５−１３１；及び、Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．ら，（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８−２７７を参照。
【００９２】
「Ｋｏｆｆ」という用語は、抗原／抗体複合体から抗体が解離する解離速度定数をいう。
【００９３】
「Ｋｄ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離定数をいう。
【００９４】
「エピトープ」という用語は、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体への特異的結合を可能にするいかなるタンパク質決定基をも含む。エピトープ決定基は、通常、アミノ酸又は糖鎖などの分子の化学的に活性な表面グループで構成され、通常、特異的３次元構造特性、及び、特異的電荷特性を有する。抗体は、解離定数が１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは１０ｎＭ以下のとき、抗原に特異的に結合する、といわれる。
【００９５】
抗体又は免疫グロブリン分子の断片又は類似体は、この明細書の教示にしたがって、通常の当業者が容易に調製することができる。断片又類似体の好ましいアミノ−及びカルボキシ−末端は、機能ドメインの境界の近くで生じる。構造及び機能ドメインは、ヌクレオチド及び／又はアミノ酸の公表される配列データ又は独自に開発した配列データベースの比較によって同定することができる。好ましくは、コンピュータ化された比較方法が、公知の構造及び／又は機能を有する他のタンパク質に生じる配列モチーフ又は予想タンパク質立体構造ドメインを同定するために用いられる。公知の３次元構造に折りたたまれるタンパク質配列を同定する方法は、公知である。Ｂｒｏｗｉｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：１６４（１９９１）。
【００９６】
好ましいアミノ酸置換は、（１）タンパク質分解に対する感受性を低下させる、（２）酸化に対する感受性を低下させる、（３）タンパク質複合体を形成するために結合親和性を変化させる、（４）結合親和性を変化させる、及び、（４）このような類似体の他の物理化学的又は機能的特性を与え、又は変化させることである。類似体は、天然ペプチド配列以外の配列を有する種々の突然変異タンパク質を含みうる。例えば、単一の又は複数のアミノ酸置換（好ましくは保存的なアミノ酸置換）は、（好ましくは分子間結合を形成するドメイン外のポリペプチド部分において）天然配列において作られうる。保存的なアミノ酸置換は、親配列の構造特性を実質的に変化させるべきではない（例えば、アミノ酸の置き換えは、親配列において生じるへリックスを破壊する傾向であるべきでなく、又は、親配列を特徴づける他の種類の二次的構造を崩壊させるべきではない）。技術的に認識されたポリペプチドの二次及び三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク（１９８４））；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ．Ｂｒａｎｄｅｎ及びＪ．Ｔｏｏｚｅ編，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ニューヨーク（１９９１））；及びＴｈｏｒｎｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３５４：１０５（１９９１）に記載されており、それぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【００９７】
本明細書で用いられる際、２０の在来のアミノ酸及びそれらの略記は慣習的用法に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ−Ａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第二版，Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ，編，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．（１９９１））を参照。これは参照により本明細書に組み込まれる。２０の在来のアミノ酸の構造異性体（例えば、Ｄ−アミノ酸）、α−，α−二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸、及び他の非在来アミノ酸などの非天然アミノ酸もまた、本発明のポリペプチドの要素として適切でありうる。非在来アミノ酸の例は、４−ヒドロキシプロリン、γ―カルボキシグルタミン、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、ε−Ｎ−アセチルリジン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、ｓ−Ｎ−メチルアルギニン、及び、他の類似のアミノ酸及びイミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリン）を含む。本明細書で用いられるポリペプチド表記において、標準的使用及び慣習に従い、左手方向がアミノ末端方向であり、右手方向がカルボキシ末端方向である。
【００９８】
「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書において、少なくとも１０塩基長のヌクレオチドのポリマー形態をいい、リボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオド又はいずれかの種類のヌクレオチドの改変形態をいう。当該用語は、ＤＮＡの一本又は二本鎖の標準的形態を含む。
【００９９】
「単離されたポリヌクレオチド」という用語は、本明細書で用いられる際、ゲノムｃＤＮＡ、又は合成起源、又はこれらの組み合わせのポリヌクレオチドを意味し、その起源によって、「単離されたポリヌクレオチド」は、（１）自然状態で見られる「単離されたポリヌクレオチド」におけるポリヌクレオチドの全部又は一部と結合しておらず、（２）自然状態では結合しないポリヌクレオチドに対して実現可能に結合し、又は（３）より大きな配列の一部として自然状態において生じない。
【０１００】
「オリゴヌクレオチド」という用語は、本明細書において、天然の、及び、天然に結合した修飾されたヌクレオチド、及び、非天然オリゴヌクレオチド結合を含む。オリゴヌクレオチドは、一般的に、２００又はそれより少ない塩基長からなるポリヌクレオチドの一部である。好ましくは、オリゴヌクレオチドは、１０から６０塩基長であり、より好ましくは、１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９又は２０から４０塩基長である。オリゴヌクレオチドは、例えば、プローブのように、通常１本鎖であるが、オリゴヌクレオチドは、例えば、遺伝子突然変異体の構成に使用するため、２本鎖であってもよい。本発明のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドのセンス又はアンチセンスのいずれでもありうる。
【０１０１】
「天然ヌクレオチド」という用語は、本明細書において、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドを含む。「修飾されたオリゴヌクレオチド」という用語は、本明細書において、修飾され、又は糖基などで置換されたヌクレオチドを含む。「オリゴヌクレオチド結合」という用語は、本明細書において、ホスホチロオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホロアニラデート、ホスホロアミデート、などのオリゴヌクレオチド結合を含む。例えば、ＬａＰｌａｎｃｈｅら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１４：９０８１（１９８６）；Ｓｔｅｃら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６：６０７７（１９８４）；Ｓｔｅｉｎら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１６：３２０９（１９８８）；Ｚｏｎら，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，６：５３９（１９９１）；Ｚｏｎら，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，８７−１０８頁（Ｆ．Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，編，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  イングランド（１９９１））；Ｓｔｅｃら、米国特許第５，１５１，５１０号；Ｕｈｌｍａｎｎ及びＰｅｙｍａｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，９０：５４３（１９９０）などを参照とし、これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。オリゴヌクレオチドは、必要であれば、検出のための標識を含みうる。
【０１０２】
別途指定されない限り、１本鎖ポリヌクレオチド配列の左手の端が５'末端であり；２本鎖ポリヌクレオチド配列の左手の方向が５'末端と呼ばれる。初期のＲＮＡ転写の５'から３'への付加の方向は、転写方向と呼ばれる；ＲＮＡと同一の配列をもち、ＲＮＡ転写の５'末端を５'とするＤＮＡ鎖の配列領域は「上流配列」と呼ばれ、ＲＮＡと同一の配列をもち、ＲＮＡ転写の３'末端を３'とするＤＮＡ鎖の配列領域は「下流配列」と呼ばれる。
【０１０３】
「実施可能に結合された」配列は、所定の遺伝子を制御するための、所定の遺伝子と近接した発現制御配列、及び、トランスにおいて、又は離れた位置において作用する発現制御配列の両方を含む。「発現制御配列」という用語は、本明細書において、それが連結されているコード配列の発現及びプロセシングを達成するのに必要なポリヌクレオチド配列をいう。発現コントロール配列は、適当な転写開始、終了、プロモーター、及びエンハンサー配列；スプライシング及びポリアデニレーションシグナルなどの有効なＲＮＡプロセシングシグナル；細胞ｍＲＮＡを安定化する配列；翻訳効率を増強する配列（すなわち、コザック（Ｋｏｚａｋ）コンセンサス配列）；タンパク質の安定性を増強する配列；及び、必要であれば、タンパク質の分泌を増強する配列を含む。このような制御配列の特性は、宿主生物によって異なり；原核生物においては、このような制御配列は一般にプロモーター、リボソーマル結合部位、及び転写終了配列を含み；真核生物においては、一般に、このような制御ル配列はプロモーター及び転写終了配列を含む。「コントロール配列」という用語は、少なくとも、その存在が発現及びプロセシングに必須であるすべての要素を含むことを意味し、また、例えば、リーダー配列及びフュージョンパートナー配列などの、その存在が有利な追加的な要素をも含みうる。
【０１０４】
「ベクター」という用語は、本明細書で用いられる際、すでに結合されている核酸に、他の核酸を輸送することができる核酸分子をいうことを意味する。ベクターの１つの種類は、「プラスミド」であり、追加的なＤＮＡ部分が連結された環状２本鎖ＤＮＡの輪をいう。ベクターの他の種類は、ウィルスベクターであり、ここで、追加的なＤＮＡ部分はウィルスのゲノム中に連結されうる。あるベクターは、それらが導入された宿主細胞の中で、自律的複製が可能である（例えば、複製のバクテリアの始点をもつバクテリアのベクター、及び、エピソームの哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソームの哺乳類ベクター）は、宿主細胞中に導入されることにより、宿主細胞のゲノム中に一体化されうるのであり、それにより、宿主のゲノムとともに複製される。さらに、あるベクターは、それらが動作可能なように結合された遺伝子の発現を方向付けることが可能である。このようなベクターは、本明細書において「組換え発現ベクター」（又は、単純に「発現ベクター」）と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において役に立つ発現ベクターは、しばしばプラスミドの形態である。プラスミドは、ベクターの最も一般的に用いられる形態であり、本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、互換可能に用いられうる。しかしながら、本発明は、ウィルスベクター（例えば、複製不能なレトロウィルス、アデノウィルス及びアデノ随伴ウィルス）などの発現ベクターの他の形態をも含むことを意味し、これらは同等の機能を奏する。
【０１０５】
「組換え宿主細胞」（又は単純に「宿主細胞」）という用語は、本明細書で用いられる際、組換え発現ベクターがその中に導入された細胞をいうことを意味する。このような用語は、その具体的な対象細胞のみならず、当該細胞の子孫をも指すことを意味すると理解されるべきである。突然変異又は環境の影響のいずれかによって、ある変更は後継世代にも起こりうるため、このような子孫は、現実には親細胞と同一ではないかもしれないが、本明細書で用いられる「宿主細胞」の用語の範囲内になお含まれるのである。
【０１０６】
「選択的ハイブリダイズ」という用語は、本明細書において、検出可能に、特定的に結合することをいう。本発明に関連するポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、及びこれらの断片は、非特異的な核酸への検出可能な結合の感知可能な量を最小化したハイブリダイゼーション及び洗浄条件下において、核酸鎖に選択的にハイブリダイズする。「高ストリンジェンシー」及び「高ストリンジェント」な条件は、技術的に公知であり、かつ、本明細書中で議論されるように、選択的ハイブリダイゼーション条件を達成するために用いられうる。「高ストリンジェンシー」及び「高ストリンジェント」な条件の例は、６×  ＳＳＰＥ又はＳＳＣ、５０％ホルムアミド、５×  デンハルト（Ｄｅｎｈａｒｄｔ’ｓ）試薬、０．５％  ＳＤＳ，１００μｇ／ｍｌ  変性化断片化サケ精子ＤＮＡ中において、４２℃のハイブリダイゼーション温度で、１２から１６時間、ポリヌクレオチドを他のポリヌクレオチドとともにインキュベートし、その後、１×  ＳＳＣ、０．５％  ＳＤＳの洗浄緩衝液を用いて５５℃で２回洗う方法であり、ここで、一方のポリヌクレオチドは膜などの固体表面に固定してもよい。また、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，ｓｕｐｒａ，９．５０−９．５５頁を参照。
【０１０７】
二つのアミノ酸配列は、それらの配列間で部分的に又は完全に同一である場合、相同である。例えば、８５％の相同性は、二つの配列を一致が最大になるように合わせたときにアミノ酸の８５％が同一であることを意味する。（合わせた２つの配列のいずれにおいても）ギャップは、一致を最大にする中で許される；５又はそれより小さいギャップ長が好ましく、２又はそれより小さいギャップ長がより好ましい。代わりに、そして好ましくは、二つのタンパク質配列（又は、それから生じる少なくとも３０アミノ酸長のポリペプチド配列）は、この用語が本明細書で用いられる際、突然変異データマトリックス、６又はそれより大きいギャップペナルティとともにＡＬＩＧＮというプログラムを用いて（標準偏差ユニットにおいて）５以上のアラインメントスコアを有する場合に、相同であるという。Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１０１−１１０頁（第５巻，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（１９７２））及び、この巻への補遺２の１−１０頁を参照。二つの配列又はそれらの部分は、当該アミノ酸をＡＬＩＧＮプログラムを用いて最適に並べたときに、５０％以上同一である場合に、より好ましくは相同である。
【０１０８】
「相当する」という用語は、本明細書において、ポリヌクレオチド配列が参照ポリヌクレオチド配列とすべて、又は一部において同一であること、又は、ポリペプチド配列が参照ポリペプチド配列と同一であることを意味するために用いられる。対照的に、「相補的な」という用語は、本明細書において、相補的配列が参照ポリヌクレオチド配列とすべて、又は一部において同一であることを意味するために用いられる。説明のために、「ＴＡＴＡＣ」というヌクレオチド配列は、「ＴＡＴＡＣ」という参照配列に相当し、「ＧＴＡＴＡ」という参照配列と相補的である。
【０１０９】
以下の用語は、２つ又はそれより多いポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の間の配列の関係を説明するために用いられる：「参照配列」、「比較ウィンドウ」、「配列の同一性」、「配列の同一性のパーセンテージ」、及び、「実質的同一性」である。「参照配列」は、配列比較のための基本として用いられる定義された配列であり；参照配列は、例えば、全長ｃＤＮＡ、又は、配列リストにおいて与えられる遺伝子配列の一部として、より大きな配列の一部であってもよく、又は、完全なｃＤＮＡ又は遺伝子配列を構成してもよい。一般に、参照配列は、少なくとも１８ヌクレオチド又は６アミノ酸長であり、しばしば、少なくとも２４ヌクレオチド又は８アミノ酸長であり、そしてしばしば、少なくとも４８ヌクレオチド又は１６アミノ酸長である。二つのポリヌクレオチド又はアミノ酸配列はそれぞれ（１）２つの分子の間で類似の配列（すなわち、完全なポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の一部）を構成し、そして、（２）さらに、２つのポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の間で相違する配列を構成しうるため、２つ（又はそれより多い）分子間での配列の比較は、典型的に、２つの分子の配列を配列の類似性の局所的部分を同定し比較するために「比較ウィンドウ」に渡って比較することにより行われる。「比較ウィンドウ」は、本明細書で用いられる際、少なくとも１８の隣接するヌクレオチド部位、又は、６アミノ酸の概念上の部分をいうのであり、ここで、ポリヌクレオチド配列又はアミノ酸配列は少なくとも１８の隣接するヌクレオチド又はアミノ酸配列である参照配列と比較されうるのであり、ここで、比較ウィンドウにおけるポリヌクレオチド配列の部分は、二つの配列の最適な整列についての参照配列（付加又は欠失を含まない）と比べて２０％又はそれより少ない付加、欠失、置換など（すなわち、ギャップ）を含んでもよい。比較ウィンドウを合わせるための配列の最適な整列は、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所的相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性整列アルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ及びＬｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）８５：２４４４（１９８８）の類似方法の研究により、これらのアルゴリズム（ＧＡＰ，ＢＥＳＴＦＩＴ，ＦＡＳＴＡ，ａｎｄＴＦＡＳＴＡ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ７．０，（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ），Ｇｅｎｅｗｏｒｋｓ，ｏｒ  ＭｃＶｅｃｔｏｒ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐａｃｋａｇｅｓ）のコンピュータ化された実行により、又は、検討により、実施され、種々の方法によって得られた最適の整列（すなわち、比較ウィンドウに渡って、結果として最も高い相同性を生じる整列）が選択される。
【０１１０】
「配列の同一性」という用語は、二つのポリヌクレオチド又はアミノ酸配列が、比較ウィンドウに渡って、同一（すなわち、ヌクレオチドごと、又は残基ごとを基本として）であることを意味する。「配列の同一性のパーセンテージ」という用語は、比較ウィンドウについて、二つの最適に整列された配列を比較し、同一である核酸塩基（例えば、Ａ，Ｔ，Ｃ，Ｇ，Ｕ，又はＩ）の位置の数、又は一致した位置の数を得るために両配列において生じる残基を決定し、一致した位置の数を比較ウィンドウにおける位置の総数（すなわち、ウィンドウサイズ）で除し、当該結果に１００をかけることにより、計算され、配列の同一性のパーセンテージを得る。「実質的同一性」という用語は、本明細書で用いられる際、ポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の特性を意味し、ここで、ポリヌクレオチド又はアミノ酸は、少なくとも１８ヌクレオチド（６アミノ酸）位置の比較ウィンドウに渡って、しばしば少なくとも２４から４８ヌクレオチド（８から１６アミノ酸）位置のウィンドウに渡る参照配列を比較したときに、少なくとも８５％の配列の同一性、好ましくは少なくとも９０から９５％の配列の同一性、より好ましくは少なくとも９８％の配列の同一性、さらに通常、少なくとも９９％の配列の同一性を有する配列を含み、ここで、配列の同一性のパーセンテージは、参照配列を、比較ウィンドウに渡る参照配列の全体の２０パーセント又はそれより少ない欠失又は付加を含みうる配列と比較することにより計算される。参照配列は、より大きな配列の一部であってもよい。
【０１１１】
ポリペプチドに適用する場合、「実質的同一」という用語は、二つのペプチド配列が、デフォルトのギャップの重み付けを用いたＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴのプログラムなどにより、最適に配置されたときに、少なくとも８０パーセントの配列の同一性、好ましくは少なくとも９０パーセントの配列の同一性、より好ましくは少なくとも９５パーセントの配列の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９８パーセントの配列の同一性、そして最も好ましくは少なくとも９９パーセントの配列の同一性を共有することを意味する。好ましくは、同一でない残基位置が、保存的なアミノ酸置換により異なるものである。保存的なアミノ酸置換は、類似の側鎖を有する残基の互換性をいう。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンであり；脂肪族−ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸群は、セリン及びスレオニンであり；アミドを含む側鎖を有するアミノ酸群は、アルパラギン及びグルタミンであり；芳香族側鎖を有するアミノ酸群は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンであり；塩基性側鎖を有するアミノ酸群は、リジン、アルギニン、及びヒスチジンであり；硫黄を含む側鎖を有するアミノ酸群は、システイン及びメチオニンである。好ましい保存的なアミノ酸置換群は、：バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リジン−アルギニン、アラニン−バリン、グルタミン酸−アスパラギン酸、アスパラギン−グルタミンである。
【０１１２】
本明細書において議論されたように、抗体又は免疫グロブリン分子のアミノ酸配列における小さな変異は、アミノ酸配列における当該変異が少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、９０％、９５％、そして最も好ましくは９９％を維持している場合には、本発明に包含されると考えられる。特に、保存的なアミノ酸置換が考えられる。保存的置換は、それらの側鎖が関連するアミノ酸ファミリー内で起こるものをいう。遺伝学的にコードされるアミノ酸は、一般的にファミリーに分けられる：（１）酸性＝アスパラギン酸、グルタミン酸；（２）塩基性＝リジン、アルギニン、ヒスチジン；（３）非極性＝アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン；及び（４）非電荷極性＝グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシンである。より好ましいファミリーは：セリン及びスレオニンは脂肪族−ヒドロキシルファミリーであり；アスパラギン及びグルタミンはアミドを含むファミリーであり；アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンは脂肪族ファミリーであり；そして、フェニルアラニン、トリプトファン、及びチロシンは、芳香族ファミリーである。例えば、ロイシンをイソロイシン又はバリンへ、アスパラギン酸をグルタミン酸へ、スレオニンをセリンへ、又はアミノ酸を構造的に関連するアミノ酸へ、という独立した置換は、結果として生じる分子の結合又は特性に大きな影響を及ぼさないであろうことが、もし当該アミノ酸がフレームワーク部位内に含まれない場合であれば特に、合理的に予測される。アミノ酸の変更が結果として機能的ペプチドになるか否かは、当該ポリペプチド誘導体の特定の活性をアッセイすることにより容易に測定されうる。アッセイは、本明細書において詳細に説明される。
【０１１３】
本明細書で用いられる際、「標識」又は「標識された」という用語は、抗体中における他の分子の結合をいう。ある実施態様において、標識は検出可能なマーカー、例えば、放射標識化アミノ酸の結合、又は、標識されたアビジン（例えば、蛍光マーカー、又は、視覚的な又は着色的な方法により検出可能な酵素活性を含むストレプトアビジン）により検出可能なビオチニル残基のポリペプチドへの結合である。他の実施態様において、標識又はマーカーは治療上のもの、例えば、薬物抱合又は毒でありうる。ポリペプチド及び糖タンパク質を標識化する種々の方法は、公知技術であり、用いられうる。ポリペプチドについての標識の例は、以下のものを含むがこれらに限定されない：放射性同位体又は放射性核種（例えば、３Ｈ，１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタノイド蛍光体）、酵素標識（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリンフォスファターゼ）、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次レポーター（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）により認識される所定のポリペプチドエピトープ、ガドリニウム錯体などの磁性因子、百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトザントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及び、ピューロマイシンなどの毒、及び、これらの類似物及び相同物。ある実施態様においては、標識は、可能性のある立体障害を減少させるために、種々の長さのスペーサーアームにより結合される。
【０１１４】
「因子」という用語は、本明細書において、化学物質、化学物質の混合物、生物学的高分子、又は生物学的材料から作られた抽出物を意味する。
【０１１５】
患者という用語は、人及び動物の対象を含む。
【０１１６】
「薬学的因子又は薬」という用語は、本明細書で用いられる際、適当に患者に投与されたときに所望の治療効果を誘導することが可能な化学物質又は組成物を意味する。本明細書において、他の化学用語は、Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，サンフランシスコ（１９８５）、参照により本明細書中に組み込まれる）により例示されるように、当技術分野における慣例的用法にしたがって用いられる。
【０１１７】
「投与」は、第１の因子を投与し、当該因子が活性になり、又は活性であるうちに、第２の因子を投与することを意味する；２つの因子のいずれが第１に投与されてもよく、２つの因子が同時に投与されてもよい。例えば、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤、及び、ＴＡＣＥ阻害剤の哺乳類への投与は、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤の第１の投与、及び、その後、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤が当該哺乳類の体液中の最高濃度に達する前又は達している間にＴＡＣＥ阻害剤を投与すること、又は、第１にＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤を投与し、その後ＴＡＣＥ阻害剤を投与すること、又は、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤をＴＡＣＥ阻害剤と一緒に投与することにより達成されうる。
【０１１８】
「アルキル」という用語は、本明細書で用いられる際、別途指示されない限り、直鎖、分枝状、又は環状基又はこれらの組み合わせを有する、飽和一価炭化水素基を含む。
【０１１９】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で用いられる際、Ｏ−アルキル基を含み、ここで、「アルキル」は前記定義のとおりである。
【０１２０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いられる際、（Ｃ３−Ｃ１４）単環式、二環式、及び三環式の飽和炭化水素化合物を含み、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル基はヒドロキシで置換される。
【０１２１】
「アリール」という用語は、本明細書で用いられる際、別途指示がない限り、芳香族炭化水素から１つの水素原子を除去することにより誘導される有機基を含み、例えば、フェニル又はナフチルなどであり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
「ヘテロアリール」という用語は、特に（Ｃ５−Ｃ９）のものについて、本明細書で用いられる際、他に指示がない限り、芳香族のヘテロ環化合物（例えば、１又は複数のヘテロ原子を含む、５から９員環の単環式又は二環式環）から、１つの水素原子を除去することにより誘導される有機基を含み、例えば、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、又はベンゾキサゾリルなどであり、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから構成される群から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２３】
「アシル」という用語は、本明細書で用いられる際、別途指示がない限り、一般式ＲＣＯの基を含み、ここで、Ｒはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルキルオキシであり、「アルキル」又は「アリール」という用語は前記定義の通りである。
【０１２４】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書で用いられる際、Ｏ−アシル基を含み、ここで、「アシル」は前記定義の通りである。
【０１２５】
「参照により組み込まれる」は、本明細書で用いられる際、引用文献の文章及び図のみでなく、引用文献の優先権、類概念、下位概念、及び具体的実施態様をも組み込むことを意味する。
【０１２６】
詳細な説明
本発明は、リウマチ様関節炎を含む、炎症の治療のための、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び／又はＩＬ−１８の伝達を阻害する因子と、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤との組み合わせを含む組成物に向けられたものである。
【０１２７】
ＩＬ−１／１８反応の伝達の阻害剤は、可溶性ＩＬ−１／１８受容体、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８及びＩＬ−１８ｒに対する抗体；ＩＬ−１ｒａポリペプチド、及び、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤を含み、好ましくはＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤である。ＴＮＦ阻害剤は、可溶性ＴＮＦ受容体、（ＴＮＦ又はその受容体に対する）ＴＮＦ抗体、及びＴＡＣＥ阻害剤を含み、特に、ＴＡＣＥ阻害剤である。これらの組み合わせは、これらのサイトカインの生物学的効果が、重複するものの、同一ではないことによって、予期せぬ相乗効果を提供する。
【０１２８】
ＩＬ−ｒａ
ＩＬ−ｒａポリペプチド及び類似体は、公知であり、当業者は、疾患の治療のためのこれらの製造及び使用方法を理解する。本発明において有用な当該ポリペプチドは、以下の参考文献において記載されているものを含むが、これらに限定されない。最も好ましいＩＬ−１ｒａは、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標）））である。
【０１２９】
米国特許第５，８７２，０９５号、第５，８７４，５６１号、及び第５，８２４，５４９号には、ＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質を用いた疾患の治療方法、及び、ＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質の製造方法が記載されている。米国特許第５，８７２，０９５号、第５，８７４，５６１号、及び第５，８２４，５４９号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１３０】
米国特許第５，８７４，５６１号には、種々のＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質、さらに、それらの製造方法、及びそれらを用いた治療方法が記載されている。米国特許第５，８７４，５６１号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１３１】
米国特許第５，４５５，３３０号には、特定の種類のＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質、さらに、それらの製造方法、及びそれらを用いた治療方法が記載されている。米国特許第５，４５５，３３０号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１３２】
米国特許第５，０７５，０２２号には、ＩＬ−１ｒａの構造、特性、及び製造方法、そして、特にその対応するＤＮＡ配列が記載されている。米国特許第５，０７５，０２２号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１３３】
本発明において有用な好ましいポリペプチドは、米国特許第５，８６３，７６９号の配列番号２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）のポリペプチドを含み、この文献は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。特に好ましくは、そこで記載されている成熟ＩＬ−１ｒａ  ベータ  ポリペプチドであり、これは、Ｎ−末端メチオニンが結合している点で、通常のヒトＩＬ−１ｒａに比べて異なるものである。さらに、米国特許第５，８６３，７６９号の配列番号２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）のポリペプチドと少なくとも８０％の同一性を有するポリペプチド、及びその関連部位が有用であり、より好ましくは、米国特許第５，８６３，７６９号の配列番号２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）のポリペプチドと少なくとも８５％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９０％の同一性、そしてさらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するポリペプチドである。
【０１３４】
有用なＩＬ−１ｒａ  ベータ  ポリペプチドは、「成熟」タンパク質の形態であってもよく、又は、融合タンパク質などのより大きなタンパク質の一部であってもよい。分泌配列又はリーダー配列、プロ配列、多重ヒスチジン残基などの精製に役立つ配列、又は、組み換え製造の間の安定性のための付加的な配列、を含む付加的なアミノ酸配列を含むことは、しばしば有利である。
【０１３５】
このように、本発明において特に有用なポリペプチドは、米国特許第５，８６３，７６９号の配列番号２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の配列と少なくとも同一のアミノ酸配列を有するポリペプチド、又は、米国特許第５，８６３，７６９号の配列番号２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）の対応する断片に対して少なくとも８０％の同一性を有する断片を含む。好ましくは、すべてのこれらのポリペプチドは、抗原性活性を含めて、ＩＬ−１ｒａ  ベータの生物学的活性を維持している。この群には、定義された配列及び断片の変異体が含まれる。好ましい変異体は、保存的なアミノ酸置換により参照物から変異したもの、すなわち、残基を類似の性質を有する他の残基で置換したもの、である。典型的なこのような置換は、Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ及びＩｌｅ間；Ｓｅｒ及びＴｈｒ間；酸性残基であるＡｓｐ及びＧｌｕ間；Ａｓｎ及びＧｌｎ間；及び、塩基性残基であるＬｙｓ及びＡｒｇ間；又は芳香族性残基であるＰｈｅ及びＴｙｒ間の置換である。特に好ましくは、数個、５−１０個、１−５個、又は１−２個のアミノ酸が任意の組み合わせにおいて置換、欠失又は付加された変異体である。
【０１３６】
本発明において特に有用なＩＬ−１ｒａ  ベータ  ポリペプチドは、いかなる適当な方法によっても調製することができる。このようなポリペプチドは、単離された天然ポリペプチド、遺伝子組み換えによって製造されたポリペプチド、合成により製造されたポリペプチド、又はこれらの方法の組み合わせにより製造されたポリペプチドを含む。このようなポリペプチドを調製する方法は、当技術分野においてよく理解されている。
【０１３７】
本発明において有用な他の好ましいポリペプチドはまた、前記で定義されたもの、及び、動物の消化管、動物の血清又は他の細胞外環境、又は動物の細胞内において行われうる酵素的分解からＩＬ−１ｒａポリペプチドを保護する１又は複数のポリマー残基で付加的に抱合されたＩＬ−１ｒａポリペプチドを含む。本発明のＩＬ−１ｒａを抱合するための有用な好ましいポリマー残基は、米国特許第５，６８１，８１１号、及び、５，９３２，４６２号に記載されたものなどの、いわゆる鎖状及び分枝状ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）剤であり、両文献は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。ペグ化されたＩＬ−１ｒａポリペプチドは、また、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２８８２８等にも記載されている。タンパク質をポリマー残基で抱合する方法は、技術的に周知であり、例えば、この段落の前記特許、及び、Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｈｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉａｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，編，Ｐｌｅｎｕｍ，ニューヨーク，１９９２にも記載されている。
【０１３８】
ＩＬ−１ｓｒ
可溶性ＩＬ−１受容体（ＩＬ−１ｓｒ）、それらの調製方法、及び、それらを含む医薬組成物は、米国特許第５，０８１，２２８号；第５，１８０，８１２号；第５，７６７，０６４号；及び、再発行ＲＥ３５，４５０号；及び欧州特許公開ＥＰ４６０，８４６号に記載されている。
【０１３９】
ＩＬ−１８
ＩＬ−１８は、その受容体、抗体、及びそれに対する可溶性受容体（ＩＬ−１８ｓｒ）も含めて、国際公開ＷＯ  ９９／３７７７２号、ＷＯ  ００／５６７７１号、及び、ＷＯ  ０１／５８９５６号、及び、欧州特許公開ＥＰ８６４，５８５号、及びＥＰ９７４，６００号に記載されている。
【０１４０】
インターロイキン抗体
ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、又はＩＬ−１８ｒに対するモノクローナル抗体は、また、ゼノマウス（ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標））技術にしたがって調製することができる。
【０１４１】
当該ゼノマウス（商標）は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の大きな断片を含み、マウス抗体産生に欠けている、設計されたマウス種である。例えば、Ｇｒｅｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，７：１３−２１（１９９４）及び、米国特許出願番号第０７／４６６，００８号（１９９０年１月１２日出願）、第０７／６１０，５１５号（１９９０年１１月８日出願）、第０７／９１９，２９７号（１９９２年７月２４日出願）、第０７／９２２，６４９号（１９９２年７月３０日出願）、第０８／０３１，８０１号（１９９３年３月１５日出願）、第０８／１１２，８４８号（１９９３年８月２７日出願）、第０８／２３４，１４５号（１９９４年４月２８日出願）、第０８／３７６，２７９号（１９９５年１月２０日出願）、第０８／４３０，９３８号（１９９５年４月２７日出願）、第０８／４６４，５８４号（１９９５年６月５日出願）、第０８／４６４，５８２号（１９９５年６月５日出願）、第０８／４６３，１９１号（１９９５年６月５日出願）、第０８／４６２，８３７号（１９９５年６月５日出願）、第０８／４８６，８５３号（１９９５年６月５日出願）、第０８／４８６，８５７号（１９９５年６月５日出願）、第０８／４８６，８５９号（１９９５年６月５日出願）、第０８／４６２，５１３号（１９９５年６月５日出願）、第０８／７２４，７５２号（１９９６年１０月２日出願）、及び、米国特許第５，９１６，７７１号、第５，９３９，５９８号、第５，９８５，６１５号、第５，９９８，２０９号、第６，０７５，１８１号、第６，０９１，００１号、第６，１１４，５９８号、及び、第６，１３０，３６４号を参照。また、ＷＯ  ９１／１０７４１号（１９９１年７月２５日公開）、ＷＯ  ９４／０２６０２号（１９９４年２月３日公開）、ＷＯ  ９６／３４０９６号及びＷＯ９６／３３７３５号（両方とも１９９６年１０月３１日公開）、ＷＯ  ９８／１６６５４号（１９９８年４月２３日公開）、ＷＯ  ９８／２４８９３号（１９９８年６月１１日公開）、ＷＯ  ９８／５０４３３号（１９９８年１１月１２日公開）、ＷＯ  ９９／４５０３１号（１９９９年９月１０日公開）、ＷＯ  ９９／５３０４９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ  ００／０９５６０号（２０００年２月２４日公開）、ＷＯ  ００／０３７５０４号（２０００年６月２９日公開）も参照。
【０１４２】
当該ゼノマウス（商標）種は、コア可変及び定常領域配列を含む、ヒト重鎖遺伝子座及びカッパ軽鎖遺伝子座の、それぞれ、２４５ｋｂ及び１９０ｋｂサイズの生殖細胞系列構造断片を含む酵母人工染色体（ＹＡＣｓ）で設計された（同書）。当該ゼノマウス（商標）は、ヒト抗体全体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原−特異的ヒトモノクローナル抗体を生成する。ゼノマウス（商標）の第２世代は、ヒト重鎖遺伝子座及びカッパ軽鎖遺伝子座の、メガベースサイズの生殖細胞系列構造ＹＡＣ断片の誘導を通じて、ヒト抗体レパートリーの約８０％を含む。Ｍｅｎｄｅｚら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１５：１４６−１５６（１９９７）、Ｇｒｅｅｎ及びＪａｋｏｂｏｖｉｔｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８：４８３−４９５（１９９８）、及び、米国特許出願番号第０８／７５９，６２０号（１９９６年１２月３日出願）を参照、これらの開示は参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１４３】
他の実施態様において、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒト動物は、ヒト免疫グロブリンの「小遺伝子座（ｍｉｎｉｌｏｃｕｓ）」を有する動物である。小遺伝子座研究方法において、外因性のＩｇ遺伝子座は、Ｉｇ遺伝子座からの個別の遺伝子の封入を通じて模造される。このように、１又は複数のＶＨ遺伝子、１又は複数のＤＨ遺伝子、１又は複数のＪＨ遺伝子、ミュー定常領域、及び、第２定常領域（好ましくはガンマ定常領域）は、動物への挿入のための構造の中に形成される。この研究方法は、とりわけ、米国特許第５，５４５，８０７号、第５，５４５，８０６号、第６２５，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，６６１，０１６号、第５，７７０，４２９号、第５，７８９，６５０号、第５，８１４，３１８号、第５，５９１，６６９号、第５，６１２，２０５号、第５，７２１，３６７号、第５，７８９，２１５号、及び、第５，６４３，７６３号に記載されており、これらは参照により本明細書中に組み込まれる、
【０１４４】
小遺伝子座研究方法の利点は、Ｉｇ遺伝子座の部分を含む構造が生成され動物中に導入されうる速さにある。しかしながら、小遺伝子座研究方法の潜在的な不利益は、すべてのＢ細胞の発達に対応するための十分な免疫グロブリンの多様性がなく、抗体産生が低下しうることである。
【０１４５】
他の実施態様において、本発明は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒトトランスジェニック動物を免疫することにより、非ヒト、非マウス動物からのＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、ＩＬ−１８ｒ抗体を含む組み合わせを提供する。このような動物は、米国特許第５，９１６，７７１号、第５，９３９，５９８号、第５，９８５，６１５号、第５，９９８，２０９号、第６，０７５，１８１号、第６，０９１，００１号、第６，１１４，５９８号、及び、第６，１３０，３６４号に記載された方法を用いて製造されうる。また、ＷＯ  ９１／１０７４１号（１９９１年７月２５日公開）、ＷＯ  ９４／０２６０２号（１９９４年２月３日公開）、ＷＯ  ９６／３４０９６号及びＷＯ９６／３３７３５号（両方とも１９９６年１０月３１日公開）、ＷＯ  ９８／１６６５４号（１９９８年４月２３日公開）、ＷＯ  ９８／２４８９３号（１９９８年６月１１日公開）、ＷＯ  ９８／５０４３３号（１９９８年１１月１２日公開）、ＷＯ  ９９／４５０３１号（１９９９年９月１０日公開）、ＷＯ  ９９／５３０４９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ  ００／０９５６０号（２０００年２月２４日公開）、ＷＯ  ００／０３７５０４号（２０００年６月２９日公開）も参照。これらの特許に開示された方法は、米国特許第５，９９４，６１９号に記載されたように変更されうる。好ましい実施態様において、非ヒト動物はラット、羊、豚、ヤギ、牛、又は馬でありうる。
【０１４６】
非ハイブリドーマ宿主細胞及び組換えタンパク質製造方法
ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、又はＩＬ−１８ｒ抗体をコードする核酸分子及びこれらの抗体を含むベクターは、適切な哺乳類宿主細胞の形質転換のために用いられうる。形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するためのいかなる公知の方法を用いてもなされうる。異種のポリヌクレオチドを哺乳類細胞へ導入する方法は、技術的に周知であり、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、ポリヌクレオチドのリポソーム内への封入、及び、核へのＤＮＡの直接マイクロインジェクションを含む。加えて、核酸分子は、ウィルスベクターにより哺乳類細胞中へ導入されうる。細胞を形質転換する方法は技術的に周知である。例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、第４，９１２，０４０号、第４，７４０，４６１号、及び、第４，９５９，４５５号（これらの特許は参照により本明細書中に組み込まれる）を参照。
【０１４７】
発現のための宿主として利用可能な哺乳類細胞系は、公知であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多数の不死化された細胞系を含む。これらは、とりわけ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、仔ハムスター腎（ＢＨＫ）細胞、サル腎細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、Ａ５４９細胞、及び、多数の他の細胞系を含む。特に好ましい細胞系は、どの細胞系が高発現レベルを有するか決定することを通じて選択される。用いられうる他の細胞系は、Ｓｆ９細胞などの昆虫細胞系である。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳類細胞に導入されると、宿主細胞における抗体の発現、又は、より好ましくは宿主細胞が成長する培養液中への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間、宿主細胞を培養することにより、抗体が製造される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を用いて細胞培養液中から回収されうる。
【０１４８】
さらに、産生細胞系からの、本発明の抗体（又はそれらからの他の残基）の発現は、多数の公知技術を用いて増強されうる。例えば、グルタミン合成酵素遺伝子発現系（ＧＳシステム）は、ある条件下において発現を増強するための一般的方法である。ＧＳシステムは、欧州特許第０  ２１６  ８４６号、第０  ２５６  ０５５号、及び、第０  ３２３  ９９７号、及び、欧州特許出願番号第８９３０３９６４．４号において、全部、又は関連して部分的に議論されている。
【０１４９】
トランスジェニック動物
組み合わせ発明の抗体はまた、所定の免疫グロブリン重鎖及び軽鎖配列について遺伝子組み換えされた哺乳類又は植物の産生、及び、それらから回収可能な形態における抗体の産生を通じて遺伝子組み換え的に製造されうる。哺乳類におけるトランスジェニック産生に関連して、抗体は、ヤギ、牛、又は他の哺乳類の乳中に産生され、そしてそれから回収されうる。例えば、米国特許第５，８２７，６９０号、第５，７５６，６８７号、第５，７５０，１７２号、及び、第５，７４１，９５７号を参照。ある実施態様において、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒトトランスジェニック動物は、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、又はＩＬ−１８ｒ、又はそれらの一部で免疫される。このようなトランスジェニック動物は、米国特許第５，９１６，７７１号、５，９３９，５９８号、第５，９８５，６１５号、第５，９９８，２０９号、第６，０７５，１８１号、第６，０９１，００１号、第６，１１４，５９８号、及び、第６，１３０，３６４号に記載された方法を用いて製造されうる。また、ＷＯ  ９１／１０７４１号（１９９１年７月２５日公開）、ＷＯ  ９４／０２６０２号（１９９４年２月３日公開）、ＷＯ  ９６／３４０９６号及びＷＯ  ９６／３３７３５号（両方とも１９９６年１０月３１日公開）、ＷＯ  ９８／１６６５４号（１９９８年４月２３日公開）、ＷＯ  ９８／２４８９３号（１９９８年６月１１日公開）、ＷＯ  ９８／５０４３３号（１９９８年１１月１２日公開）、ＷＯ  ９９／４５０３１号（１９９９年９月１０日公開）、ＷＯ  ９９／５３０４９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ  ００／０９５６０号（２０００年２月２４日公開）、ＷＯ  ００／０３７５０４号（２０００年６月２９日公開）などを参照。他の実施態様において、トランスジェニック動物は、ヒト免疫グロブリン遺伝子の「小遺伝子座」を含みうる。前記で開示された方法は、とりわけ、米国特許第５，９９４，６１９号において記載されたように変更しうる。好ましい実施態様において、非ヒト動物は、ラット、羊、豚、ヤギ、牛、又は馬でありうる。他の実施態様において、トランスジェニック動物は、抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体をコードする核酸分子を含む。好ましい実施態様において、トランスジェニック動物は、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒに対して特異的な重鎖及び軽鎖をコードする核酸分子を含む。他の実施態様において、トランスジェニック動物は、１本鎖抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体などの改変された抗体をコードする核酸分子を含む。抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体は、いかなるトランスジェニック動物においても製造されうる。好ましい実施態様においては、非ヒト動物は、マウス、ラット、羊、豚、ヤギ、牛、又は馬である。
【０１５０】
ファージ・ディスプレイ・ライブラリ
本発明の組換え抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）ヒト抗体は、本明細書で開示された抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体に加えて、ヒトリンパ球に由来するｍＲＮＡから調製されたヒトＶＬ及びＶＨ  ｃＤＮＡｓを用いて調製された組換えコンビナトリアル抗体ライブラリ、好ましくはｓｃＦｖファージ・ディスプレイ・ライブラリ、をスクリーニングすることにより単離されうる。このようなライブラリを調製し、スクリーニングする方法は技術的に公知である。ファージ・ディスプレイ・ライブラリを製造するための市販のキット（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，カタログ番号２７−９４００−０１；及び、ｔｈｅ  Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰ（商標）ファージ・ディスプレイ・キット，カタログ番号２４０６１２）が存在する。また、抗体・ディスプレイ・ライブラリの製造及びスクリーニングに用いられうる他の方法及び試薬も存在する（例えば、Ｌａｄｎｅｒら，米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９２／１８６１９号；Ｄｏｗｅｒら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９１／１７２７１号；Ｗｉｎｔｅｒら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９２／２０７９１号；Ｍａｒｋｌａｎｄら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９２／１５６７９号；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９３／０１２８８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９２／０１０４７号；Ｇａｒｒａｅｄら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９２／０９６９０号；Ｆｕｃｈｓら，（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら，（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら，（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２５７−１２８１；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎら，（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら，（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら，（１９９１）Ｎｕｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ  １９：４１３３−４１３７；及び、Ｂａｒｂａｓら，（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７９７８−７９８２を参照）。
【０１５１】
好ましい実施態様において、所望の特性を有するヒト抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体を単離するために、本明細書に記載されたヒト抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体は、第一に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９３／０６２１３号に記載されたエピトープインプリンティング方法を用いて、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒに対する類似の結合活性を有するヒト重鎖及び軽鎖配列を選択するために用いられる。この方法で用いられる抗体ライブラリは、好ましくはＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら，ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９２／０１０４７号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４；及び、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４に記載されたように調製されスクリーニングされる、ｓｃＦｖライブラリである。当該ｓｃＦｖ抗体ライブラリは、好ましくは、抗原としてヒトＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒを用いてスクリーニングされる。
【０１５２】
一度、最初のヒトＶＬ及びＶＨセグメントが選択されると、初めに選択されたＶＬ及びＶＨセグメントの異なる対がヒトＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ結合についてスクリーニングされる、「ｍｉｘ  ａｎｄ  ｍａｔｃｈ」実験が行われ、好ましいＶＬ／ＶＨ対の組み合わせが選択される。加えて、抗体の質をさらに高めるために、好ましいＶＬ／ＶＨ対のＶＬ及びＶＨセグメントが、自然免疫反応の間に抗体の親和性熟成を引き起こすｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞突然変異過程に類似の過程において、ランダムに、好ましくはＶＨ及び／又はＶＬのＣＤＲ３領域の範囲内で、突然変異されうる。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性熟成は、ＶＨ  ＣＤＲ３又はＶＬ  ＣＤＲ３それぞれに相補的なＰＣＲプライマーを用いてＶＨ及びＶＬ領域を増幅することにより達成されうるのであり、当該プライマーは、４種のヌクレオチド塩基のランダム混合物とともに、ある位置に結合し、結果として生じるＰＣＲ生成物は、ランダム突然変異がＶＨ及び／又はＶＬ  ＣＤＲ３領域に導入された、ＶＨ及びＶＬセグメントをコードする。これらのランダムに突然変異されたＶＨ及びＶＬセグメントは、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒへの結合についてスクリーニングされる。
【０１５３】
組換え免疫グロブリン・ディスプレイ・ライブラリからの、本発明の抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体のスクリーニング及び単離に続いて、選択された抗体をコードする核酸は、ディスプレイパッケージ（例えば、ファージゲノム由来）から回収され、そして、標準的な組換えＤＮＡ技術により、他の発現ベクター中でサブクローニングされうる。もし必要であれば、核酸は、以下に記載されるように、本発明の他の抗体の形態を作るためにさらに扱われうる。コンビナトリアルライブラリのスクリーニングにより単離された組換えヒト抗体を発現させるために、当該抗体をコードするＤＮＡは、前記で記載したように、組換え発現ベクター中で、クローニングされ、哺乳類宿主細胞中に導入されうる。
【０１５４】
クラススイッチング
本発明の他の特徴は、抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体のクラスが他にスイッチされうるメカニズムを提供することである。本発明のある側面において、ＶＬ又はＶＨをコードする核酸分子は、技術的に周知の方法を用いて、ＣＬ又はＣＨをコードするいかなる核酸配列も含まないように単離される。ＶＬ又はＶＨをコードする核酸分子は、その後、免疫グロブリン分子の異なるクラス由来のＣＬ又はＣＨをコードする核酸配列に動作可能なように結合される。これは、前記で記載したように、ＣＬ又はＣＨ鎖を含む核酸分子又はベクターを用いて達成されうる。例えば、もとはＩｇＭであった抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体は、ＩｇＧにクラススイッチされうる。さらに、クラススイッチングは、１つのＩｇＧサブクラスから他へ、例えばＩｇＧ１からＩｇＧ２へ、変換するために用いられうる。
【０１５５】
抗体誘導体
前記核酸分子は、当技術分野における通常の当業者に公知の方法及び技術を用いて抗体誘導体の製造のために用いられうる。
【０１５６】
ヒト化抗体
ヒト抗体産生に関して前記で議論されたように、免疫原性の減少した抗体を製造することは有利である。これは、ヒト化技術、及び、適当なライブラリを用いたディスプレイ技術を用いてある程度達成されうる。マウス抗体、又は他の種由来の抗体が、公知技術を用いてヒト化又は霊長類化されうることが理解されるであろう。例えば、Ｗｉｎｔｅｒ及びＨａｒｒｉｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  １４：４３−４６（１９９３）及び、Ｗｒｉｇｈｔら，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２１２５−１６８（１９９２）を参照。所定の抗体は、組換えＤＮＡ技術により、ＣＨ１，ＣＨ２，ＣＨ３，ヒンジドメイン、及び／又はフレームワークドメインを、対応するヒト配列に置換するように設計されうる（ＷＯ  ９２／０２１９０号、及び、米国特許第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６１号、第５，６９３，７９２号、第５，７１４，３５０号、及び第５，７７７，０８５号を参照）。
【０１５７】
突然変異された抗体
他の実施態様において、核酸分子、ベクター、及び宿主細胞は、突然変異された抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体を製造するために用いられうる。当該抗体は、抗体の結合特性を変化させるために、重鎖及び／又は軽鎖の種々のドメインにおいて突然変異されうる。例えば、突然変異は、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒに対する抗体のＫｄ値を増大又は減少させるために、Ｋｏｆｆ値を増大又は減少させるために、又は、抗体の結合特異性を変化させるために、ＣＤＲ領域の１又は複数において作られうる。特定部位の突然変異誘発は技術的に周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、及びＡｕｓｕｂｅｌら，ｓｕｐｒａを参照。好ましい実施態様において、突然変異は、抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体の種々の領域において、生殖細胞系列と比較して変えられていることが知られているアミノ酸残基において行われる。突然変異は、フレームワーク領域又は定常ドメインにおいて、抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体の半減期を増大させるために行われうる。例えば、米国特許出願番号第０９／３７５，９２４号（１９９９年８月１７日出願、参照により本明細書中に組み込まれる）を参照。フレームワーク領域又は定常ドメインにおける突然変異は、また、抗体の免疫原性を変化させるため、他の分子に対する共有又は非共有結合のための部位を提供するため、又は、補体結合のような特性を変化させるために行われうる。突然変異は、、１つの突然変異を有する抗体における、フレームワーク領域、定常ドメイン、及び、可変領域、のそれぞれにおいて行われうる。あるいは、突然変異は、１つの突然変異を有する抗体における、フレームワーク領域、定常ドメイン、及び、可変領域、のうちのただ１箇所において行われうる。
【０１５８】
ある実施態様において、突然変異された抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体のＶＨ又はＶＬ領域のいずれにおいても、突然変異前の抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体と比較して、１０アミノ酸以上の変化は存在しない。より好ましい実施態様においては、突然変異された抗−（ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８ｒ）抗体のＶＨ又はＶＬ領域のいずれにおいても５アミノ酸以上の変化は存在せず、より好ましくは、３アミノ酸以上の変化は存在しない。他の実施態様においては、定常ドメインにおいて、１５アミノ酸以上の変化は存在せず、より好ましくは、１０アミノ酸以上の変化は存在せず、さらにより好ましくは、５アミノ酸以上の変化は存在しない。
【０１５９】
ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤
ＩＣＥ阻害剤
米国特許第５，６５６，６２７号、第５，８４７，１３５号、第５，７５６，４６６号、第５，７１６，９２９号、及び、第５，８７４，４２４号は、ＩＣＥ受容体部位に結合するために構成された、水素結合、疎水性、及び、陰性残基によって特徴づけられるＩＣＥ阻害化合物の幾つかの種類について開示している。これらの特許は、特定のＩＣＥ阻害剤と、サイトカインの阻害剤及びアンタゴニストとの一般的な組み合わせを開示するが、本発明の組成物及び方法の予期せぬ相乗効果を提供するＩＣＥ阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせを開示し、又は示唆するものではない。
【０１６０】
本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，６５６，６２７号、第５，８４７，１３５号、第５，７５６，４６６号、第５，７１６，９２９号、及び、第５，８７４，４２４号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，６５６，６２７号、第５，８４７，１３５号、第５，７５６，４６６号、第５，７１６，９２９号、及び、第５，８７４，４２４号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６１】
米国特許第５，５８５，３５７号は、置換ピラゾールＩＣＥ阻害剤類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，５８５，３５７号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，５８５，３５７号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６２】
米国特許第５，４３４，２４８号は、ペプチジルアルデヒドＩＣＥ阻害剤類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許５，４３４，２４８号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，４３４，２４８号はは、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６３】
米国特許第５，４６２，９３９号及び第５，５８５，４８６号は、ペプチジックケトンＩＣＥ阻害剤類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，４６２，９３９号及び第５，５８５，４８６号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，４６２，９３９号及び第５，５８５，４８６号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６４】
米国特許第５，４１１，９８５号は、ＩＣＥ阻害剤として、ガンマ−ピロン−３−酢酸について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、ガンマ−ピロン−３−酢酸とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許５，４１１，９８５号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６５】
米国特許第５，８３４，５１４号は、ＩＣＥ阻害剤として、ハロメチルアミド類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，８３４，５１４号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，８３４，５１４号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６６】
米国特許第５，７３９，２７９号は、ＩＣＥ阻害剤として、４−アミノ−２，２−ジフルオロ−８−オキソ−１，６−ヘキサン二酸類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，７３９，２７９号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，７３９，２７９号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６７】
米国特許第５，８４３，９０４号は、ぺプチジルＩＣＥ阻害剤類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，８４３，９０４号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，８４３，９０４号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６８】
米国特許第５，６７０，４９４号は、置換ピリミジンＩＣＥ阻害剤類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，６７０，４９４号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，６７０，４９４号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１６９】
米国特許第５，７４４，４５１号は、置換グルタミン酸ＩＣＥ阻害剤類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，７４４，４５１号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，７４４，４５１号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１７０】
米国特許第５，８４３，９０５号は、置換グルタミン酸ＩＣＥ阻害剤類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，８４３，９０５号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，８４３，９０５号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１７１】
米国特許第５，５６５，４３０号は、ＩＣＥ阻害剤として、アザアスパラギン酸類似体について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，５６５，４３０号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，５６５，４３０号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１７２】
米国特許第５，５５２，４００号及び第５，６３９，７４５号は、縮合二環式ラクタムＩＣＥ阻害剤類について開示する。本発明の１つの実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、米国特許第５，５５２，４００号及び第５，６３９，７４５号の１又は複数のＩＣＥ阻害化合物とを含む組成物、及び組成物を用いた治療方法を提供する。米国特許第５，５５２，４００号及び第５，６３９，７４５号は、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１７３】
ＩＬ−１刺激共役型翻訳後プロセシング及び放出阻害剤
本発明の組み合わせにおいて有用なＩＬ−１刺激共役型翻訳後プロセシング及び放出阻害剤は、前記の通りである。本方法及び組成物のためのＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤の中で特に有用なのは、ジアリルスルホニル尿素（ＤＡＳＵ）化合物である。このような化合物は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／３２７３３（１９９８年７月３０日公開）に記載された方法にしたがって調製されうる。米国特許第６，０２２，９８４号（２０００年２月８日発行）は、ＤＡＳＵ化合物の他の調製方法について言及している。国際特許公開ＷＯ０１／１９３９０号（２００１年３月２２日公開）は、ＩＬ−１ＲＡとＤＡＳＵとの組み合わせについて言及している。米国仮特許出願第６０／３２８，２５４号及び第６０／３０１，７１２号（それぞれ、２００１年１０月１０日、２００１年６月２８日出願）は、ＤＡＳＵ阻害剤を用いたアテローム性動脈硬化の治療について言及している。ＤＡＳＵ結合タンパク質（ＤＢＰｓ）は、これらのＤＡＳＵ化合物に関連し、これらの因子のサイトカイン阻害活性を仲介する。ＤＢＰｓは、刺激共役型翻訳後プロセシングを阻害する構造的に独特の薬物をスクリーニングするために用いられうる。ＤＢＰｓに結合する化合物は、また、炎症性疾患の治療において、治療学として用いられうる。ＤＢＰｓは、米国仮特許出願第６０／０９８，４４８号（１９９８年８月３１日出願）に記載されている。当業者は、ＤＡＳＵ結合タンパク質に対する抗体が調製され得、前記ＤＡＳＵ阻害剤と類似の活性を有するであろうことを理解する。先行特許、公開及び出願のそれぞれは、あたかもすべて本明細書中に記載されているのと同様に、すべての目的のために、その全体として、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１７４】
ＴＮＦ阻害剤
ＴＮＦ阻害剤は、可溶性ＴＮＦ受容体（ＴＮＦｓｒ）、ＴＮＦに対する抗体、及びＴＡＣＥの阻害剤を含む。本発明において有用な市販のＴＮＦ阻害剤は、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）））、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）））、ＣＤＰ−８７０、及びアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｄ２Ｅ７（商標））を含む。インフリキシマブ、及び、その製造及び使用に関する方法は、米国特許第５，６９８，１９５号及び第５，６５６，２７２号に記載されている。アダリムマブ、及び、その製造及び使用に関する方法は、国際特許公開ＷＯ  ９７／２９１３１号に記載されている。ＣＤＰ−８７０などのヒト化抗体の製造方法は、欧州特許公開第１２０６９４号、第４６０１６７号、及び第５１６５，７８５号に記載されている。
【０１７５】
ＴＮＦｓｒ（可溶性ＴＮＦ受容体、例えばエタネルセプト）は、サイトカインカスケードブロッカーである。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、損傷、敗血症、及び膵炎などのアゴニストであるＴＮＦの誘出を引き起こすのと同様の誘因に応じて産生される。組換え分子（ｒＴＮＦｓｒ）は、それにより受容体−リガンド親和性を約１００倍増強させるダイマーとして産生される。天然分子の解離定数は１０−７である一方で、組換えダイマーの解離定数は１０−７であり（Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら，１９９３）、それにより治療剤として天然分子よりも少ない投与量を必要とする。さらに、当該ダイマー構造は、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を２７時間に増大させることにつながり、一日単回投与を可能にする（Ｍｏｈｌｅｒ，１９９４）。しかしながら、当該分子の解離定数を減少させる他のいかなる手段をも本発明の実施に用いることができる。
【０１７６】
エタネルセプト、及び、その製造及び使用に関する方法は、米国特許第５，３９５，７６０号、第５，７１２，１５５号、第５，９４５，３９７号、第５，３４４，９１５号、及び再発行ＲＥ３６，７５５号に記載されている。
【０１７７】
他のＴＮＦ阻害剤は、その調製方法を含めて、欧州特許公開４２２，３３９号、及び米国特許第６，１４３，８６６号に記載されており、ペグ化及びグリコシル化変異体についても記載されている。
【０１７８】
ＴＡＣＥ阻害剤
ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤及びその調製及び使用方法は、国際特許公開ＷＯ  ００／０９４８５号、及び、ＷＯ  ００／０９４９２号（両方とも２０００年２月２４日公開）、及び、欧州特許公開ＥＰ１，０８１，１３７号（２００１年３月７日公開）に記載されている。
【０１７９】
他のＴＡＣＥ阻害剤は、米国特許第５，８３０，７４２号に記載されている。
【０１８０】
ＴＮＦ抗体
ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、ＴＮＦｂｐ、又はＴＡＣＥに対する他の抗体は、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒ、ＩＬ−１８、又はＩＬ−１８ｒ抗体の調製のための前記方法に類似の方法により調整することができる。
【０１８１】
先行特許、公開及び出願のそれぞれは、全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１８２】
ＩＬ−１／１８又はＴＮＦのいずれか単独の作用のブロックは、ラットにおけるリウマチ様関節炎炎症反応及びヒヒにおける敗血ショックを著しく阻害するのに十分であることが知られている。げっ歯類関節炎において、関節腫脹が、ペプチドグリカン−ポリサッカライド（ＰＧ／ＰＳ）により誘導される再活性化関節炎に罹患しているラットにおいて、ＩＬ−１ｒａ又はＴＮＦｂｐのいずれか単独投与により、最大限阻害されることが示されてきた。敗血ショックにおいて、大腸菌に攻撃されているヒヒは、ＩＬ−１ｒａ又はＴＮＦｂｐのいずれか単独投与により、致死率に対して、及び血流力学の変動に対して、同程度まで保護された。
【０１８３】
しかしながら、予期せぬことに、ＬＰＳ−再活性化関節炎に罹患しているラットでの、本発明にしたがうＩＬ−１／１８阻害剤とＴＮＦ阻害剤との組み合わせを用いた治療は、関節腫脹における相乗的阻害効果を引き起こした。以下の例は、リウマチ様関節炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＤＲＳ）及び敗血症などのＩＬ−１／１８及びＴＮＦ仲介性炎症性疾患における、工夫に富んだ組み合わせ（すなわち、ＩＬ−１／１８阻害剤及びＴＮＦ阻害剤の組み合わせ治療）の相乗的効果を示すための方法について記載している。
【０１８４】
組み合わせのｉｎ  ｖｉｖｏ相乗効果
二つの微生物成分（リポポリサッカライド（ＬＰＳ）及びペプチドグリカンポリサッカライド（ＰＧ／ＰＳ）により誘導されたリウマチ様関節炎の動物モデルは、関節炎の治療に対する組み合わせ治療の効果を決定するために用いられうる。連鎖球菌細胞壁誘導関節炎に関する、“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”と題されたＩｍｍｕｎｇｇａｔｈｏｅｅｎｅｔｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、第９章におけるＲ．Ｌ．Ｗｉｌｄｅｒによれば、「実験的関節疾患の臨床的、組織学的、及び放射線学的特徴は、成人及び未成年の関節炎において観察されるものと非常に似ている。」
【０１８５】
以下の模範的な実験によれば、Ｓｃｈｗａｂ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６８８−１７０２，（１９８７）に記載された動物モデルは、正常ラットの足根部の関節において関節炎を誘導するために用いられうる。手短に言えば、二つの微生物成分の継続的投与：（１）第一に、ペプチドグリカンポリサッカライド（ＰＧ／ＰＳ）を含む連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）生成物質が循環血中に注射され、そして（２）２１日後に、ネズミチフス菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）由来のリポポリサッカライド（ＬＰＳ）が静脈中に注射される、により関節炎が誘導される。
【０１８６】
ＬＰＳの静脈注射に続く７２時間の間の炎症の程度を評価するために、足首関節の寸法が関節炎の再活性化後０，２４，３６，４８，７２時間後に測定される。
【０１８７】
単独で、及び、組み合わせて投与したときの、ＩＬ−１／１８阻害剤及びＴＮＦ阻害剤の効果は、関節炎の再活性化の間の関節腫脹の発達に対して試験される。阻害剤及び担体は、ＬＰＳの静脈注射に関して０，２，６，１２，１８，２４，３０，３６及び４２時間後に首筋に皮下注射される。Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｏ．，Ｍａｒｉｎｏｖａ−Ｍｕｔａｆｃｈｉｅｖａ，Ｌ．，Ｆｅｌｄｍａｎｎ，Ｍ．及びＭａｉｎｉ，Ｒ．Ｎ．，２０００，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＮＦ−ａ  ａｎｄ  ＩＬ−１  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｎｔｉ−ＴＮＦ−ａ／ａｎｔｉ−ＣＤ３  ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６５：７２４０−７２４５；Ｆｅｉｇｅ，Ｕ．，Ｈｕ，Ｙ．−Ｌ．，Ｇａｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｃａｍｐａｇｎｕｏｌｏ，Ｇ．，Ｍｕｎｙａｋａｚｉ，Ｌ．，及びＢｏｌｏｎ，Ｂ．，１９９９，“Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｌｅｗｉｓ  ｒａｔｓ”，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５７：１４５７−１４７０；及び、Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｌ．Ａ．Ｂ．，Ｈｅｌｓｅｎ，Ｍ．Ｍ．Ａ．，Ｓａｘｎｅ，Ｔ．，ｖａｎ  ｄｅ  Ｌｏｏ，Ｆ．Ａ．Ｊ．，Ｈｅｉｎｅｇａｒｄ，Ｄ．，ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ，Ｗ．Ｂ．，１９９９，“ＩＬ−１ａｂ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｗｈｅｒｅａｓ  ＴＮＦ−ａ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｎｌｙ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，１６３：５０４９−５０５５を参照。
【実施例】
【０１８８】
ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、又はＩＬ−１８のＡＴＰ誘導性放出の阻害
単核球を、ＬＳＭ（Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｋｎｉｋａ）を用いて単離された血液１００ｍｌから精製する。ヘパリナイズされた血液（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎｉｓから、１０００ｕｎｉｔｓ／ｍｌの注射用ヘパリン１．５ｍｌが各５０ｍｌシリンジに添加されたもの）を培地２０ｍｌ（ＲＭＩ  １６４０，５％  ＦＢＳ，１％  ｐｅｎ／ｓｔｅｐ，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ  ７．３）で希釈する。希釈された血液３０ｍｌを、５０ｍｌコニカルポリプロピレン遠心チューブ中に、ＬＳＭ（Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｋｎｉｋａ）１５ｍｌの上に積層する。当該チューブを、室温で、卓上Ｓｏｒｖａｌｌ遠心機において３０分間１２００ｒｐｍで遠心分離する。血漿及びＬＳＭの境界面に位置する単核球を採り、培地で希釈して最終容積を５０ｍｌとし、前記遠心によって集める。上清を捨て、細胞ペレットを５０ｍｌの培地で２回洗う。懸濁された細胞の試料１０μｌを、計数のために２回目の洗いの前に採取し；この計数に基づいて、洗った細胞を希釈し、最終濃度２．０×１０６細胞／ｍｌとする。
【０１８９】
細胞懸濁液０．１ｍｌを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。単核球を２時間付着させ、非付着細胞を吸引により除去し、付着細胞を培地１００μｌで２回洗う。培地１００μｌを各ウェルに添加し、当該細胞を５％二酸化炭素インキュベーター中において３７℃で一晩インキュベートする。
【０１９０】
翌日、５０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（ｉｎ  Ｍｅｄｉｕｍ）２５μｌを各ウェルに添加し、細胞を３７℃で２時間活性化する。
【０１９１】
試薬溶液を以下のとおり調製する。ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤を、ジメチルスルフォキシドで希釈し、最終濃度１０ｍＭとする。この保存溶液から、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤を、第１に１：５０に希釈し［１０ｍＭ保存溶液５μｌ＋チェイス培地（Ｃｈａｓｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ  １６４０、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ  ６．９、１％  ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、１０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ、及び５ｍＭ  重炭酸ナトリウム））２４５μｌ］、最終濃度２００μＭとする。第２の希釈は、２００μＭ  ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤１０μｌをチェイス培地９０μｌに添加することにより調製する。
【０１９２】
ＬＰＳ−活性化単核球を、１００μｌのチェイス培地で一度洗い、その後、チェイス培地（０．２％  ジメチルスルフォキシドを含む）１００μｌを各ウェルに添加する。試薬溶液の０．０１１ｍｌを適当なウェルに添加し、単核球を３７℃で３０分間インキュベートする。この時点で、２０ｍＭ保存溶液（あらかじめ塩化水素でｐＨ  ７．２に調製したもの）１２μｌを添加することにより２ｍＭ  ＡＴＰを誘導し、当該細胞を３７℃でさらに３時間インキュベートする。
【０１９３】
当該９６ウェルプレートをＳｏｒｖａｌｌ  卓上遠心機において２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、細胞及び細胞の破片を除去する。９０μｌの等分した各上清をとり、９６ウェル丸底プレートに移し、このプレートに２目の遠心分離を行い、すべての細胞破片を除去することを確実にする。結果として生じる上清の３０μｌを、７０μｌのＰＢＳ，１％  ＦＢＳをも含む、ＩＬ−１β  ＥＬＩＳＡプレートの１ウェルに添加する。当該ＥＬＩＳＡプレートを４℃で一晩インキュベートする。当該ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）はキットの指示に従って行う。
【０１９４】
データ計算及び分析
チェイス培地試料中のＩＬ−１β免疫活性の量をパーセントコントロールとして計算し、これは、試験化合物のウェルの４５０ｎｍにおける光学濃度とＥＬＩＳＡの試薬ブランクウェルの４５０ｎｍにおける光学濃度との差、及び、０．２％ジメチルスルフォキシド単独で処理された細胞の４５０ｎｍにおける光学濃度と試薬ブランクウェルの４５０ｎｍにおける光学濃度との差、の商の１００倍に等しい：％  ｃｏｎｔｒｏｌ＝｛（Ｘ−Ｂ）／（ＴＯＴ−Ｂ）｝×１００，ここで、Ｘ＝試験化合物ウェルのＯＤ４５０ｎｍ；Ｂ＝ＥＬＩＳＡにおける試薬ブランクウェルのＯＤ４５０ｎｍ；ＴＯＴ＝０．２％ジメチルスルフォキシド単独で処理された細胞のＯＤ４５０ｎｍである。
【０１９５】
血液に基づくサイトカイン産生アッセイ
血液を、正常なボランティア及びＲＡ患者から、ヘパリンを含む吸引チューブに集めた；これらの試料は、アッセイの実行に有害な影響を与えることなく、氷上で４時間まで保存できた。血液７５μｌを９６ウェルプレートの個々のウェルに移し、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含む、ｐＨ  ７．３のＲＰＭＩ  １６４０  ｍｅｄｉｕｍ７５μｌで希釈した。当該希釈された血液試料を、その後、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ；Ｅ．Ｃｏｌｉ  Ｓｅｒｏｔｙｐｅ  ０５５：Ｂ５；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の存在下又は非存在下において、５％  ＣＯ２環境中で３７℃で２時間インキュベートした。このインキュベーションの後、分泌刺激として、ＡＴＰを誘導し（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ  ７中の１００ｍＭ  ＡＴＰ溶液１０ｍｌを添加することによる）、当該混合液を３７℃でさらに２時間インキュベートした。当該９６ウェルプレートをその後、７００×ｇで１０分間遠心し、結果として生じる血漿試料を収穫した；これらの試料は−２０℃で保存した。ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤として評価される試験薬は、ＤＭＳＯ中に種々の濃度で溶解させ、ＬＰＳの添加の直前に血液試料中に希釈し；ＤＭＳＯ担体の最終濃度はすべての試料において０．２％とした。各条件は、少なくとも三つのウェルでアッセイした。
【０１９６】
血漿上清を以下のＥＬＩＳＡにおいて分析した：ＩＬ−１ｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ミネアポリス，ＭＮ）；ＩＬ−１８（ＭＢＬ，名古屋、日本）；ＴＮＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。アッセイを、製造者の仕様書に従って行い、サイトカインの絶対値を、組換えサイトカインの公知の量の存在下における標準アッセイとの比較に基づいて算出した。ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤に対する全血のＩＣ５０値は、サイトカインの絶対値を、いかなるＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤も存在しない条件下で行われたコントロールの値の５０％のレベルに低下させる血漿濃度として、この試験から決定された。
【０１９７】
本発明の化合物を、多様な投与形態において投与することができ、一般的には、本発明の治療に有効な化合物は、重量で約５．０％から７０％の範囲の濃度で投与形態中に存在する。座剤は、一般的に、重量で約５．０％から１０％の範囲で活性成分を含み；経口製剤は、好ましくは１０％から７０％の活性成分を含む。
【０１９８】
以下の例において記載された手段、または適当な代替手段のための標準的な方法は、広く認められている分子生物学のマニュアルにおいて提供されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，第二版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）及びＡｕｓａｂｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ／Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク（１９９０）などである。すべての化学物質は分析等級、又はＵＳＰ等級のいずれかである。
【０１９９】
ヒトコラゲナーゼ−１の阻害（組換えコラゲナーゼ−１のアッセイ）
このアッセイは、コラゲナーゼ−１に対する化合物の能力（ＩＣ５０ｓ）を測定するために本発明において用いられる。
【０２００】
ヒト組換えコラゲナーゼ−１をトリプシンで活性化する。トリプシンの量は、コラゲナーゼ−１の各ロットに対して最適化されるが、典型的な反応では以下の比率を用いる：コラゲナーゼ１００ｍｇあたりトリプシン５ｍｇである。トリプシン及びコラゲナーゼを、約２０℃から約２５℃で、好ましくは約２３℃で、約１０分間インキュベートし、その後、５倍量の過剰のソイビーントリプシン阻害剤（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）を添加する。
【０２０１】
阻害剤の保存溶液（１０ｍＭ）を、ジメチルスルフォキシド中に調製し、その後以下のスキームを用いて希釈する：
１０ｍＭ----->１２０μＭ----->１２μＭ----->１．２μＭ----->０．１２μＭ
【０２０２】
各濃度の２５μｌを、９６ウェルマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに三重測定として添加する。阻害剤の最終濃度は酵素及び基質の添加後には１：４希釈になるであろう。ポジティブコントロール（酵素あり、阻害剤なし）をウェルＤ７−Ｄ１２にセットし、ネガティブコントロール（酵素なし、阻害剤なし）をウェルＤ１−Ｄ６にセットする。
【０２０３】
コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５ｍｌをマイクロ蛍光プレートの適当なウェルに添加する。アッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
【０２０４】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）を、ジメチルスルフォキシド中に５ｍＭ保存溶液として調製し、その後、希釈し、アッセイ緩衝液中２０μＭとする。アッセイは、マイクロ蛍光プレートのウェルごとに、最終濃度１０μＭとなるように基質５０μｌを添加することにより開始する。
【０２０５】
蛍光の読み取り（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ蛍光）を０時、及び、その後約２０分間の間隔で行う。アッセイは、約２０℃から約２５℃で、好ましくは約２３℃で、典型的なアッセイ時間約３時間で行う。
【０２０６】
時間に対する蛍光を、ブランクとコラゲナーゼ含有試料の両方（データは３回の測定から平均する）についてプロットする。よいシグナル（少なくともブランクの５倍）を示し、カーブの直線部分上にある時点（通常１２０分あたり）をＩＣ５０値の決定のために選択する。０時を各化合物の各濃度におけるブランクとして用い、これらの値を１２０分のデータから差し引く。データを％コントロール（阻害剤の蛍光をコラゲナーゼ単独の蛍光で除して１００倍したもの）に対する阻害剤濃度としてプロットする。ＩＣ５０値は、コントロールの５０％のシグナルを与える阻害剤の濃度から決定する。
【０２０７】
もし、ＩＣ５０値が０．０３ｍＭより低いと報告された場合は、阻害剤を、０．３μＭ、０．０３μＭ、及び０．００３μＭの濃度でアッセイする。
【０２０８】
ヒトコラゲナーゼ−３の阻害（組換えコラゲナーゼ３のアッセイ）
このアッセイは、コラゲナーゼ−３に対する化合物の能力（ＩＣ５０ｓ）を測定するために本発明において用いられる。
【０２０９】
ヒト組換えコラゲナーゼ−３を２ｍＭ  ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀）で約３７℃で約２時間活性化し、希釈してアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ  ７．５、２００ｍＭ  塩酸、５ｍＭ  塩化カルシウム、２０ｍＭ  塩化亜鉛、０．０２％  ＢＲＩＪ−３５）中約２４０ｎｇ／ｍｌとする。希釈した酵素２５μｌを９６ウェルマイクロ蛍光プレートのウェルごとに添加する。酵素は、その後阻害剤及び基質の添加により１：４の比率で希釈され、アッセイにおける最終濃度６０ｎｇ／ｍｌを得る。
【０２１０】
阻害剤の保存溶液（１０ｍＭ）を、ジメチルスルフォキシド中に調製し、その後、ヒトコラゲナーゼ−１に対する阻害のための各阻害剤の希釈スキームと同様に、アッセイ緩衝液中に希釈する：各濃度の２５μｌを、９６ウェルマイクロ蛍光プレートに三重測定として添加する。
【０２１１】
アッセイにおける最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ、及び０．０３μＭである。
【０２１２】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）を、ヒトコラゲナーゼ（コラゲナーゼ−１）の阻害についてと同様に調製し、５０ｍｌを各ウェルに添加し、最終アッセイ濃度１０μＭを得る。蛍光の読み取り（３６０ｎｍ励起、４５０ｎｍ蛍光）を０時、及び、約５分ごとに約１時間行う。
【０２１３】
ポジティブコントロール及びネガティブコントロールを三重測定で、コラゲナーゼ−１アッセイにおいて述べたようにセットする。ＩＣ５０値を、ヒトコラゲナーゼ（コラゲナーゼ−１）の阻害のように決定する。もし、ＩＣ５０値が０．０３ｍＭより低いと報告された場合は、阻害剤を、０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭ、及び０．０００３μＭの濃度でアッセイする。
【０２１４】
アグリカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）軟骨細胞アッセイ
このアッセイは、アグリカナーゼに対する化合物の能力（ＩＣ５０ｓ）を測定するために本発明において用いられる。
【０２１５】
関節の軟骨由来の初代豚軟骨細胞を、連続的なトリプシン及びコラゲナーゼ消化と、その後の一晩のコラゲナーゼ消化により単離し、タイプＩコラーゲンコートプレートに、５μＣｉ／ｍｌ３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともに、４８ウェルプレート中にウェルあたり２×１０５細胞でまく。細胞に、５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で（約１週間）そのプロテオグリカンマトリックス中に標識をとりこませる。
【０２１６】
アッセイを開始する前夜に、軟骨細胞の単層をＤＭＥＭ／  １％  ＰＳＦ／Ｇで２回洗い、その後、新たなＤＭＥＭ／  １％  ＦＢＳ中で一晩インキュベートする。
【０２１７】
翌朝、軟骨細胞の単層をＤＭＥＭ／  １％  ＰＳＦ／Ｇで１回洗う。最後の洗浄液は、希釈液を作る間、インキュベーター内のプレート上に置かれる。培地と希釈液は以下の表１に記載されたとおりに製造しうる。
【表１】
2005510542.tif 000017
【０２１８】
プレートに標識をつけ、プレートの内側の２４ウェルのみを用いる。プレートのうちの１つにおける数個のカラムを、ＩＬ−１（薬物なし）及びコントロール（ＩＬ−１なし、薬物なし）に指定する。これらのコントロールカラムは、定期的に３５Ｓ−プロテオグリカンの放出を観察するために計数する。コントロール及びＩＬ−１培地（４５０μｌ）、続いて化合物（５０μｌ）を、アッセイを開始するためにウェルに添加する。プレートを、５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃でインキュベートする。
【０２１９】
培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）により算定される４０−５０％の放出（ＩＬ−１培地由来のＣＰＭがコントロール培地の４−５倍）の時点で、アッセイを終了する（約９から約１２時間）。培地をすべてのウェルから除去し、シンチレーションチューブに入れる。シンチレートを添加し、放射活性計数を得る（ＬＳＣ）。細胞単層を可溶化するため、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ  ７．０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、及び１ｍｇ／ｍｌ  パパイン）を各ウェルに添加する。消化溶液を入れたプレートを６０℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞単層をプレートから除去し、シンチレーションチューブに入れる。その後シンチレートを添加し、試料を計数する（ＬＳＣ）。
【０２２０】
各ウェルにおいて存在する総量から放出された計数のパーセントを決定する。三重測定の平均を、各ウェルからコントロールのバックグランドを差し引いて求める。化合物の阻害のパーセントは、０％阻害（総計数の１００％）としてのＩＬ−１サンプルを基準とする。
【０２２１】
可溶性ＴＮＦ−α産生の阻害（ＴＡＣＥ全血アッセイ）
このアッセイは、ＴＡＣＥに対する化合物の能力（ＩＣ５０ｓ）を測定するために本発明において用いられる。
【０２２２】
化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の、ＴＮＦ−αの細胞放出を阻害し、その結果として、可溶性ＴＮＦ−αの脱規制を含む疾患の治療における有効性を示す能力は、以下のｉｎ  ｖｉｔｏアッセイにより示される。
【０２２３】
ヒト単核球を、非凝固ヒト血液から、ワンステップ・フィコール・ハイパック分離法（ｏｎｅ−ｓｔｅｐ  Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて単離する。（２）単核球をハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ））中で２価のカチオンとともに３回洗い、１％  ＢＳＡを含むＨＢＳＳ中に、２×１０６／ｍｌの濃度で再懸濁する。アボット全自動総合血液学分析装置（Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｙｎ  ３５００  ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて分画を決定したところ、単球はこれらの調製において全細胞の１７から２４％の範囲であることが示された。
【０２２４】
細胞懸濁液の１８０μｌを平底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔｅｒ）に等分した。化合物及びＬＰＳ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、最終容積２００μｌを得た。すべての条件は三重測定で行う。加湿ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃で約４時間のインキュベーションの後、プレートを取り出し、遠心（約２５０×ｇで約１０分間）し、上清をとり、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡ  キットを用いてＴＮＦ−αのアッセイを行う。
【０２２５】
ＴＡＣＥ全血アッセイは、一般に、組換えコラゲナーゼアッセイより約１０００倍大きい値を示すことに注意する。このように、ＴＡＣＥで１０００ｎＭ（すなわち１μＭ）のＩＣ５０値をもつ化合物は、およそ１ｎＭのコラゲナーゼＩＣ５０値と同等である。
【０２２６】
ＩＬ−１８の阻害
ＩＬ−１８は、Ｗｅｉ，Ｘ．，Ｌｅｕｎｇ，Ｂ．Ｐ．，Ａｒｔｈｕｒ，Ｈ．Ｍ．Ｌ．，Ｍｃｌｎｎｅｓ，Ｉ．Ｂ．及びＬｉｅｗ，Ｆ．Ｙ．，２００１，“Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＩＬ−１８”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：５１７−５２１；及び、Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｂ．Ｊ．，Ｒｅｚｎｉｋｏｖ，Ｌ．Ｌ．，Ｈａｒｋｅｎ，Ａ．Ｈ．及びＤｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，２００１，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ  １  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１８  ａｎｄ  ＩＬ−１ｂ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９８：２８７１−２８７６に記載された方法と類似の方法に従ってアッセイされうる。
【０２２７】
医薬組成物
本発明は、ＩＬ−１／１８阻害剤（好ましくはＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤）と併せてＴＮＦ阻害剤の有効量を対象に投与することにより治療（及び予防）する方法を提供する。対象は、好ましくは動物であり、牛、豚、鶏、霊長類などの動物を含むがこれらに限定されず、好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。
【０２２８】
好ましい阻害剤の阻害作用を１又は複数の別々の分離可能な部分により分けることが可能であるから、本発明の方法が、インターロイキン−１／１８又はＴＮＦ阻害をコントロールするＴＮＦ阻害剤又はＩＬ−１／１８阻害剤の一部又は複数部分である活性成分を有する治療組成物を投与することにより実施されうることもまた想像される。
【０２２９】
本発明の治療組成物は、関節内注射、吸入噴霧、経口活性製剤、経皮イオントフォレーゼ、又は座剤などの、他の効果的な投与形態もあるが、注射により投与されうることもまた想像される。１つの好ましい担体は、生理食塩水であるが、他の薬学的に許容可能な担体もまた用いられうることも考えられる。
【０２３０】
ある実施態様において、担体及びＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤が、生理的に相性のよい、徐放製剤を構成することもまた想像される。このような担体における主要な溶媒は、自然状態で水性又は非水性のいずれでもよい。加えて、担体は、製剤のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色度、無菌性、安定性、溶解速度、又は香りを変更し、又は維持するために、他の薬学的に許容可能な賦形剤を含みうる。同様に、担体は、ＴＮＦ阻害剤、及び／又はＩＬ−１／１８阻害剤の安定性、溶解速度、放出、又は吸収を変更し、又は維持するために、さらに他の薬学的に許容可能な賦形剤を含みうる。このような賦形剤は、単回又は複数回投与形態のいずれかにおいて非経口投与のための投与量を製剤化するために、通常、慣習的に用いられる物質である。
【０２３１】
治療用組成物が製造されると、溶液、懸濁液、ゲル、乳液、固体、又は、脱水又は凍結乾燥された粉末として、無菌バイアル中において保存されうる。このような製剤は、使用できる状態、又は投与直前に再構成を必要とする状態のいずれかにおいて保存されうる。このような製剤の好ましい保存は、少なくとも４℃程度の低温、好ましくは−７０℃で行う。ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤を含むこのような製剤は、生理的ｐＨで、又はその付近で、保存され投与されることが好ましい。現在のところ、高いｐＨ（すなわち、８より大きい）又は低いｐＨ（すなわち、５より小さい）における製剤の投与は、望ましくないと信じられている。
【０２３２】
好ましくは、全身投与のための、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤を含む製剤の投与方法は、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、又は、膣内又は直腸内座剤である。好ましくは局所投与のための、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤を含む製剤の投与方法は、関節内、気管内、又は、気道への喉頭注入又は吸入である。加えて、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の、適当な製剤又は手段における経口投与、又は、座剤又は浣腸剤のいずれかにより、消化管の特定の部分へＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤を投与することが望ましくありうる。
【０２３３】
ＴＮＦ及びＩＬ−１／１８仲介性疾患の治療のための追加的な好ましい形態において、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の初回静脈内ボーラス注射が行われ、続けて、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の継続的な静脈注入が行われる。敗血性ショックに対する治療の開始は、敗血後、又は、敗血と診断されたときの後、可能な限りすぐに始められるべきである。例えば、治療は、手術、又は事故、又は、敗血性ショックの始まる危険のある他のいかなる出来事の直後に始められうる。
【０２３４】
ＴＮＦ及びＩＬ−１／１８仲介性疾患の治療のための、より具体的には関節炎の治療のための好ましい形態は：（１）関節炎の再燃を予防し、又は治療するために必要に応じ定期的に与えられるＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の単回関節内注射、及び、（２）ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の定期的な皮下注射、を含む。
【０２３５】
ＴＮＦ及びＩＬ−１／１８仲介性疾患の治療のための、より具体的には成人呼吸窮迫症候群の治療のための好ましい形態は：１）ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の単回又は複数回気管内投与、及び、２）ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤のボーラス又は継続的静脈内注入、を含む。
【０２３６】
ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤を含むある製剤が、経口投与すべきであることもまた考えられる。好ましくは、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤がタンパク質であるとき、この方法の投薬はカプセル化される。カプセル化されたＴＮＦ阻害剤及び／又はＩＬ−１／１８阻害剤は、固体の投与製剤の混合において慣習的に用いられる担体とともに、又は担体なしに、製剤化されうる。好ましくは、カプセルは、製剤の活性部分が胃腸管においてバイオアベイラビリティを最大化し、前全身分解を最小化するときに放出されるように設計される。追加的な賦形剤は、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の吸収を促進するために含まれうる。希釈剤、香料、低融点ワックス、植物油、滑沢剤、懸濁剤、タブレット崩壊剤、及び結合剤もまた、用いられうる。
【０２３７】
経口投与のために、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤が非ペプチド（例えば、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、又はＴＡＣＥ阻害剤）であるとき、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウム、及び、グリシンなどの種々の賦形剤を含むタブレットが、スターチ（好ましくはコーン、ポテト、又はタピオカスターチ）、アルギニン酸、及びある珪酸塩複合体などの種々の崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような造粒結合剤と一緒に、用いられうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの滑沢剤は、タブレット化の目的のためにしばしばとても有用である。類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセルの充填剤として、また用いられうる。この関係における好ましい物質は、ラクトース、又は乳糖、さらに、高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましいときは、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの種々の組み合わせとともに、種々の甘味料又は香料、着色料又は色素、及び、必要であれば、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせられうる。
【０２３８】
投与はまた、全身的、又は局所的でありうる。加えて、心室内及びクモ膜下注射を含む、いずれかの適当な経路により、炎症している関節中に、ＩＬ−１／１８の伝達を阻害する因子とともに、ＴＮＦ阻害剤を導入することが望ましくありうる；心室内注射は、例えば、オンマヤ（Ｏｍｍａｙａ）リザーバーなどのリザーバーに取り付けられた心室内カテーテルにより容易にされうる。
【０２３９】
具体的実施態様において、治療を必要とする領域に局所的に、ＩＬ−１／１８の伝達を阻害する因子とともに、ＴＮＦ阻害剤を投与することが望ましくありうる；これは、例えば、非制限的に、手術中における局所的注入、局所的塗布（例えば、手術後の創傷包帯とともに）、注射、カテーテル手段、座剤手段、又は埋め込み手段（当該埋め込みは、多孔質、非多孔質、又はサイラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜を含むゼラチン物質、又は繊維である）により達成されうる。
【０２４０】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１又は複数の成分で満たされた１又は複数のコンテナを含む薬学的パック又はキットを提供する。随意的に、通知を、薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府関係機関により規定された形式における通知をこのようなコンテナに添付することができ、このような通知は、当該機関によるヒトへの投与についての製造、使用、又は販売の認可を示す。
【０２４１】
このように、本発明の１つの好ましい実施態様は、ＴＮＦ阻害剤と、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤又はＩＬ−１ｒａとの組み合わせ、及び、薬学的に許容可能な担体、薬学的に許容可能な賦形剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、及び、結合剤から構成される群から選択される、１又は複数の成分を含む医薬組成物を提供する。
【０２４２】
他の好ましい実施態様において、ＴＮＦ阻害剤と、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤又はＩＬ−１ｒａとの組み合わせを含む１又は複数のコンテナを含むキットを提供する。
【０２４３】
必要とされる投与量の範囲は、ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８の伝達を阻害する因子、投与経路、製剤の性質、対象の状態の性質、及び主治医の判断による。
【０２４４】
ある実施態様において、投与は、患者の血流においてＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤のあらかじめ設定された濃度範囲を作り出すように設計される。血漿１ｍｌあたり０．１ｎｇよりも低いＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の循環濃度の維持は、有効な組成ではないかもしれないと信じられており、一方で、ｍｌあたり１０μｇを超える循環レベルの長期の維持は、望ましくない副作用を有しうる。
【０２４５】
前記製剤のそれぞれに関する治療についての適当な投与量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、通常の当業者により日常的に行われ、そして、特に、本明細書で開示されたアッセイ及び投与量の情報の観点から、過度の試行をすることなく、当業者によって、日常的に行われる技術の範囲内である。これらの投与量は、適当な用量反応データとともに用いられる投与量決定のための確立されたアッセイの使用を通じて確実にされうる。
【０２４６】
ＴＮＦ阻害剤についての１日１回又は２回投与の投与量は、しかしながら、ＩＬ−１／１８の伝達を阻害する因子の５０−１２００ｍｇと組み合わせて、対象のキログラムあたり１−１０００μｇの範囲内である。必要とされる投与量における幅広い変動は、しかしながら、利用可能な化合物の多様性、及び、多様な投与経路の異なる有効性の観点から、予測される。
【０２４７】
経口投与は、静脈注射による投与よりも高い投与量を必要とすることが予測されるであろう。これらの投与量レベルの多様性は、当技術分野においてよく理解されるように、最適化のための標準的な経験的日常業務を用いて作られうる。
【０２４８】
ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８の伝達を阻害する因子を含む組成物は、多様な投与形態において投与されうる。一般的に、治療的に有効な本発明の化合物は、これらの投与形態において、重量において約５．０％から約７０％の範囲の濃度レベルで存在する。
【０２４９】
本明細書で記載されたＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８阻害剤の製剤は、ヒトへの適用と同様に動物への適用にも用いられうること、そして、「患者」という用語は、制限的用法に解釈されるべきでないこと、に注意すべきである。動物への適用の場合には、投与量の範囲は、前記具体化と同様にされるべきである。
【０２５０】
ＩＬ−１／１８の伝達を阻害する因子とともに、ＴＮＦ阻害剤は、他の生物学的活性因子と一緒に投与されうる。ＴＮＦ阻害剤及びＩＬ−１／１８の伝達を阻害する因子との組み合わせ投与のための好ましい生物学的活性因子は、ＮＳＡＩＤｓ、特にＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、及び、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））、及び、マトリックスメタロプロテアーゼである。
【０２５１】
本発明の先行する記載は、実例及び説明の目的のための模範的なものである。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく変更及び改良が可能であることは、当業者に明らかであろう。本発明の特許請求の範囲が、このような変更及び改良のすべてを包囲するように解釈されることが意図される。
【０２５２】
米国特許第５，８６３，７６９号の配列番号２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２）の情報
（ｉ）配列の特性：
（Ａ）長さ：１６９アミノ酸
（Ｂ）種類：アミノ酸
（Ｃ）鎖の数：一本
（Ｄ）構造：直線
（ｉｉ）分子種：タンパク質
（ｘｉ）配列内容：米国特許第５，８６３，７６９号の配列番号２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２）
【化２２】
2005510542.tif 000018
【国際調査報告】
2005510542.tif 000025
2005510542.tif 000026
2005510542.tif 000027
2005510542.tif 000028
2005510542.tif 000029