(57)【要約】Ｘ、Ｒ、およびＲ1が開示に定義されているような意味を有する一般式（Ｉ）のヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンのハロゲン化誘導体、その調製方法、および製薬分野および／または栄養分野、特にうつ病およびアルツハイマー病の治療におけるその使用。【化１】2005523916.tif 000014
2005523916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2005523916.tif 000011
［式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒはメチルまたはエチルであり、そして、
ａ）Ｒ１は３−メチル−２−ブテン−１−イルであり、オキソ基が１および１０位に存在する、
ｂ）Ｒ１は３−メチル−ブト−１−イルであり、オキソ基が１および１０位に存在する、
ｃ）Ｒ１は３−メチル−２−ブテン−１−イルであり、ヒドロキシ基が１および１０位に存在する、または
ｄ）Ｒ１は３−メチル−ブト−１−イルであり、ヒドロキシ基が１および１０位に存在する、のいずれかである］
および、薬剤として許容されるその塩またはエステル。
【請求項２】
Ｘが塩素または臭素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが塩素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
８−クロロヒペルフォリン（Ｉａ）、８−クロロアドヒペルフォリン（Ｉｂ）、８−ブロモヒペルフォリン（Ｉｃ）、８−ブロモアドヒペルフォリン（Ｉｄ）
【化２】
2005523916.tif 000012
８−クロロオクタヒドロヒペルフォリン（Ｉｅ）、８−クロロオクタヒドロアドヒペルフォリン（Ｉｆ）、８−ブロモオクタヒドロヒペルフォリン（Ｉｇ）、８−ブロモオクタヒドロアドヒペルフォリン（Ｉｈ）
【化３】
2005523916.tif 000013
から選択される化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
うつ病およびアルツハイマー病の治療用の医薬を調製するための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
適切な賦形剤または担体との混合物中に請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンのハロゲン化誘導体、製薬分野および／または栄養分野、特にうつ病およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セイヨウオトギリソウの開花先端部は、直接的または間接的に中枢神経系に作用する多くの種類の構造的に異なる物質を含んでいる。これらの化合物の作用メカニズムは異なり、抗ＭＡＯの作用（スズキＯＲ．ら、Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．、２７２〜４、１９８４）、セロトニンの放出および再取込に対する作用（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｗ．Ｅ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３０、１０２〜ｌ０７、１９９７）、およびベンゾジアゼピン様の活性（Ｃｏｏｔ  Ｊ．Ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３０、１０８〜１１２、１９９７）を含む。
【０００３】
フロログルシンの誘導体であるヒペルフォリンは、セイヨウオトギリソウの開花先端部の親油性画分の主な成分の１つであり、この画分は、低濃度ではあるが、ヒペルフォリンのより高級な同族体であるアドヒペルフォリンをも含む（Ｅｒｄｅｌｍｅｉｅｒ  Ｃ．Ａ．Ｊ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３１、２〜６、１９９８）。
【０００４】
【化１】
2005523916.tif 000003
【０００５】
最近、ヒペルフォリンは、抗うつ薬としてのその重要な役割を確立する多くの研究対象になっている（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３１  Ｓｕｐｐｌ．１、１〜６０、１９９８）。さらに、セイヨウオトギリソウの抽出液は、神経変性病、とりわけアルツハイマー病の予防および治療に使用できるということが認められている（ＷＯ／９９４０９０５、ＷＯ００５７７０７）。特に、無機陽イオンまたはアンモニウム塩を有する、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリン塩はこの目的のために記述された（ＷＯ／９９４１２２０）。
【０００６】
ヒペルフォリンは、通常の抽出および貯蔵条件においては、安定性に乏しいということが文献から知られている。ＷＯ９７／１３４８９によれば、弟切草（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ：セントジョーンズワート）の水アルコール抽出液中のヒペルフォリン含有量は数週間後に既に低下している。ＷＯ９７／１３４８９は、さらに、ヒペルフォリンの安定した抽出液を得るためには、全作業（抽出、精製、および貯蔵）の間、酸化防止剤が存在しなくてはならないということをさらに詳述している。したがって、ヒペルフォリンの高い不安定性がヒペルフォリン医薬製剤の調製をかなり難しくしていることは明白である。前記欠点を未然に防ぐために、ＷＯ９９／４１２２０に開示されている塩および上掲のヒドロキシ官能化誘導体（ＷＯ９９／６４３８８）などのヒペルフォリンより安定な化合物が最近調製された。
【０００７】
さらに、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンを、イソプレン側鎖を接触還元することによって対応するオクタヒドロ誘導体（ＩＩａおよびＩＩｂ）、
【０００８】
【化２】
2005523916.tif 000004
【０００９】
または水酸基に対して１および１０位にあるケト基を還元することによって対応するテトラヒドロ誘導体（ＩＩｃまたはＩＩｄ）に変換できるということが知られている（Ｂｙｓｔｒｏｖら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ、１９７８）。
【００１０】
【化３】
2005523916.tif 000005
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
現在では、ヒペルフォリン、アドヒペルフォリン、またはそれらの還元誘導体の８位にハロゲンを導入することによって得られる化合物が、意外にも、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンより高い、抗うつ、不安緩解、および抗神経変性作用を有していることが分かっている。
【００１２】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物、
【００１３】
【化４】
2005523916.tif 000006
【００１４】
［式中、上式で、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒはメチルまたはエチルであり、そして、
ａ）Ｒ1は３−メチル−２−ブテン−１−イルであり、オキソ基が１および１０位に存在する、
ｂ）Ｒ1は３−メチル−ブト−１−イルであり、オキソ基が１および１０位に存在する、
ｃ）Ｒ1は３−メチル−２−ブテン−１−イルであり、ヒドロキシ基が１および１０位に存在する、または
ｄ）Ｒ1は３−メチル−ブト−１−イルであり、ヒドロキシ基が１および１０位に存在する、のいずれかである］
および薬剤として許容されるその塩またはエステルに関する。
【００１５】
本明細書の中の用語「ハロゲン」は、フッ素、または塩素、臭素、およびヨウ素から選択されたハロゲン、より好ましくは塩素および臭素、最も好ましくは塩素を意味する。
【００１６】
さらに、本開示の目的上では、「オクタヒドロ」は、Ｒ1が３−メチル−ブト−１−イルであり、オキソ基が１および１０位に存在するヒペルフォリンまたはアドヒペルフォリン誘導体を意味し、「テトラヒドロ」は、Ｒ1が３−メチル−２−ブテン−１−イルであり、ヒドロキシ基が１および１０位にあるヒペルフォリンまたはアドヒペルフォリン誘導体を意味し、「ドデカヒドロ」は、Ｒ1が３−メチル−ブト−１−イルであり、ヒドロキシ基が１および１０位にあるヒペルフォリンまたはアドヒペルフォリン誘導体を意味する。
【００１７】
本発明による好ましい化合物は、Ｘが塩素原子または臭素原子であり、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ1が３−メチル−２−ブテン−１−イルであり、オキソ基が１および１０位に存在する式（Ｉ）の化合物（以下、８−クロロヒペルフォリンＩａ、８−クロロアドヒペルフォリンＩｂ、８−ブロモヒペルフォリンＩｃ、８−ブロモアドヒペルフォリンＩｄと定義する）である。
【００１８】
【化５】
2005523916.tif 000007
【００１９】
さらに、式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが塩素原子または臭素原子であり、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ1が３−メチル−ブト−１−イルであり、オキソ基が１および１０位に存在する化合物（以下、８−クロロオクタヒドロヒペルフォリンＩｅ、８−クロロオクタヒドロアドヒペルフォリンＩｆ、８−ブロモオクタヒドロヒペルフォリンＩｇ、８−ブロモオクタヒドロアドヒペルフォリンＩｈと定義する）である。
【００２０】
【化６】
2005523916.tif 000008
【００２１】
特に好ましいのは、８−クロロヒペルフォリン（Ｉａ）および８−クロロオクタヒドロヒペルフォリン（Ｉｅ）である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、ヒペルフォリン、アドヒペルフォリン、またはそれらのテトラヒロロ、オクタヒドロ、ドデカヒドロ誘導体を、適当なハロゲン化剤と、好ましくはＮ−クロロスクシンイミド、またはＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって調製される。
【００２３】
上記のテトラヒドロ誘導体（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）は、例えば、ＮａＢＨ4、Ｒｅｄａｌ（登録商標）、Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）、ＬｉＡｌＨ4から選択した水素化物でケト基を還元することによって得られる。
【００２４】
上記のオクタヒドロ誘導体（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）は、例えば、炭素またはニッケル／ラネー上パラジウムを使用して、触媒水素化によりイソプレン側鎖を還元することによって得られる。
【００２５】
ドデカヒドロ誘導体（ドデカヒドロヒペルフォリンＩＩｅおよびドデカヒドロアドヒペルフォリンＩＩｆ）は、
【００２６】
【化７】
2005523916.tif 000009
【００２７】
上述の通り、水素化物で処理することによりオクタヒドロ誘導体から得られる。
【００２８】
ドデカヒドロ誘導体（ＩＩｅ）および（ＩＩｆ）は、新規な化合物であり、これも本発明の一部である。
【００２９】
セイヨウオトギリの開花先端部から開始する、本発明化合物の調製方法は以下の通りに要約することができる。
【００３０】
すなわち、セイヨウオトギリソウの開花先端部は、アルコールまたは脂肪族ケトンの純粋なもの、またはその水もしくはガスとの混合物のいずれかを使用して、超臨界状態で抽出することができる。得られた抽出液を、ｎ−ヘキサンと脂肪族アルコールの水溶液との間で分配する。そのヘキサン溶液をアルカリ性メタノールで抽出して、ヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンを抽出する。そのメタノール溶液を酸性にし、次いで、弱い塩基性イオン交換樹脂で処理する。それによりヒペルフォリンおよびアドヒペルフォリンを選択的に保持する。その樹脂を酸性メタノールで溶離し、その溶離液を小容量に濃縮し、次いで、水で希釈し、ｎ−ヘキサンで抽出する。そのヘキサン溶液を小容量に濃縮する。得られた濃縮液は誘導体化に供することができる。残渣を塩素化溶剤の中に取り入れて、実施例で報告されている手順により、適当な反応性のものを加える。
【００３１】
本発明は、さらに、うつ病およびアルツハイマー病を療法するための医薬を調製するための式（Ｉ）の誘導体および薬剤として許容できるその塩またはエステルの使用に関する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物、特に、８−クロロおよび８−ブロモヒペルフォリンならびに８−クロロおよび８−ブロモアドヒペルフォリンは、抗うつ作用を示した。
【００３３】
本発明化合物の抗うつ作用は、ラットの強制遊泳試験によって評価し、パラメータ、すなわち、ＣｅｒｖｏらのＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２６、１４９６９〜７２、１９８７の記述に従って、もがき、浮遊、および遊泳を評価した。化合物は、予備試験の３０分後、試験の５時間前および３０分前の３回で投与した。次表に報告する結果は、本発明の化合物が、親ヒペルフォリンよりも活性であることを立証している。
【００３４】
【表１】
2005523916.tif 000010
【００３５】
本発明の化合物はまた、可溶性で無害な形のアルツハイマー前駆体タンパク質（ＡＰＰ）であるＡＰＰを増加させる能力のため、アルツハイマー病に対して特に有効であることが立証された。実際、アルツハイマー前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解切断が、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼの両方によって媒介され、それによって、アミロイドペプチドＡｂｌ−４２（これは、アルツハイマー病の出現においても中心的役割を果たす）、およびα−セクレターゼの生成を増加させ、病原作用をもたない可溶性ＡＰＰを生じさせることが知られている（Ｅｓｌｒ  Ｗ．Ｐ．、Ｗｏｌｆｅ  Ｍ．Ｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９３、１４４９〜５４、２００１）。
【００３６】
α−セクレターゼによって生成されたＡＰＰの放出に対する本発明化合物の作用は、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３４８、３０７〜３１３、２０００にＧａｌｂｅｔｅ  Ｊ．Ｌ．らによって記述されている手順により神経芽細胞腫細胞系（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）の培地で評価した。
【００３７】
次表に報告する結果は、試験した化合物がα−セクレターゼ−媒介したＡＰＰの代謝を活性化させ、培地に分泌されたＡＰＰの増加を引き起こすことを示す。
【００３８】
ＡＰＰ％
対照                                              １００
１０μＭヒペルフォリン                            ２９６
１０μＭクロロヒペルフォリン                      ６２７
１０μＭクロロオクタヒドロヒペルフォリン          ８５５
本発明の化合物を、従来の技術により、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、ＸＶＩＩ版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．、Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．の記載に従って軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、錠剤、座薬の形に製剤することができる。本発明の抽出液は、軟ゼラチンカプセル、または制御放出の製剤に製剤するのが好ましい。投与量は、通常の製剤で単位用量当たり１０から１００ｍｇ、制御放出の製剤では２００ｍｇまでであり、この場合、提案される用量は、１日量当たり２００ｍｇである。さらに化合物は、脳の頚動脈の派生部の近位に製剤を適用する制御放出の経皮経路を介して投与することができる。これらの製剤中の化合物の量は、１日量当たり１０から１００ｍｇの範囲である。
【００３９】
下記に報告する実施例により、本発明をより詳しく例示する。
【実施例】
【００４０】
実施例１  クロロヒペルフォリンの調製
１０ｋｇのセイヨウオトギリソウの開花先端部と３０リットルのメタノールを、５０リットルの抽出装置で抽出し、その総量を室温で３時間放置する。その抽出をさらに３回繰り返し、次いで、その合わせた抽出液を真空下で５ｋｇに濃縮し、その濃縮液を３×５リットルのｎ−ヘキサンで抽出する。有機層を、メタノール性ＫＯＨで、ヒペルフォリンとアドヒペルフォリンがなくなるまで抽出する。
【００４１】
この溶液を中和し、弱塩基性アンバーライト樹脂でろ過すると、ヒペルフォリンとアドヒペルフォリンを選択的に保持される。この保持された生成物を、リン酸で酸性化したメタノールで再度溶離する。このメタノール性溶離液を真空下２５℃で濃縮し、水で希釈し、ヒペルフォリンがなくなるまでｎ−ヘキサンで逆抽出する。
【００４２】
合わせた有機層を０．３％の炭で脱色し、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で４０℃未満の油に濃縮する。凝固後に、その油は、約９０％のヒペルフォリンを含むワックス（０．５２ｋｇ）を生じる。
【００４３】
残渣を３リットルのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、強く攪拌しながら、０．１４ｋｇのＮ−クロロスクシンイミドを加える。その溶液を、攪拌しながら室温で３時間放置し、シリカゲル板および溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１の混合物を使用し、ＴＬＣによりヒペルフォリンの消滅を確認する（Ｒｆ  ヒペルフォリン０．２０、クロロヒペルフォリン０．８０）。反応の完了後、３リットルの水を加える。有機層をＮａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発除去し、残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９８：２混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離する。クロロ誘導体を含む画分を別個に濃縮し、それにより０．４８ｋｇの生成物を得る。これは石油エーテルからの結晶化後に、次の化学物理特性および分光特性、［ａ］D＋１６（ｃ＝０．５ＣＨ2Ｃｌ2）を有する。
【００４４】
ＩＲ  νmax（ＫＢｒ）１７２２、１７１３、１４４６、１３７７、１２３０、１０６４、８３１ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）：１．４１（ｍ，Ｈ−４）、２．１６（ｍ，Ｈ−５）、１．７０（ｍ，Ｈ５’）、２．８０（ｍ，Ｈ−１１）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１２）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．０６（ｓ，Ｈ−１４）、２．０１（ｍ，Ｈ−１５）、１．０６（ｍ，Ｈ−１５’）、５．０３（ｍ  Ｈ−１７）、１．６６（ｂｒ  ｓ，Ｈ−１９）、１．６０（ｂｒ  ｓ，Ｈ−２０）、２．０５（ｍ，Ｈ−２１）、１．６５（ｍ，Ｈ−２１’）、４．７６（ｍ，Ｈ−２２）、１．６６（ｓ，Ｈ−２４）、１．５２（ｓ，Ｈ−２５）、３．１８（ｓ，Ｈ−２６）、４．９６（ｍ，Ｈ−２７）、１．６３（ｂｒ  ｓ，Ｈ−２９）、１．６９（ｂｒ  ｓ，Ｈ−３０）、２．６０（ｍ，Ｈ−３１）、５．１７（ｄｄ，Ｊ  １３．６，Ｈ−３２）、１．６６（ｓ，Ｈ−３５）。
【００４５】
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）：δ２０７．６、２０５．４、１９８．７、１９５．９、１３９．２、１３５．０、１３４．１、１３１．８、１２４．５、１２１．８、１１８．９、１１６．８、８５．１、６７．２、６５．１、５６．２、４５．７、４０．１、３８．５、３７．５、３１．６、３１．５、２８．２、２６．４、２６．１、２６．０、２５．９、２５．５、２２．２、２０．６、１８．６、１８．２，１８．１，１７．９，１３．９。
【００４６】
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３、５９５［Ｍ＋Ｎａ+］（１００．３８）、１１６３、１１６５［２Ｍ＋Ｎａ+］（３２，２８）。
【００４７】
同じクロマトグラフィー分離により、上記の化合物と共に以下の化学物理特性および分光特性を有する０．０４９ｋｇのクロロアドヒペルフォリンも得られる。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）：δ５．２７〜４．７５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１８，Ｈ−２３，Ｈ−２８，Ｈ３３）、２．２３、３．０９（２−Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．４Ｈｚ，ＣＨ2−３２）、２．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−２７）、２．８０〜１．４２（１０Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ2−５，ＣＨ2−１６，ＣＨ2−１７，ＣＨ2−２２）、１．８２〜１．５５（２７Ｈ，ｓ，ＣＨ3−２０，ＣＨ3−２１，ＣＨ3−２５，ＣＨ3−２６，ＣＨ3−２９，ＣＨ3−３０，ＣＨ3−３１，ＣＨ3−３５，ＣＨ3−３６）、１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3−１４）、０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3−１３）、１．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3−１５）。
【００４９】
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）：δ２０６．９、２０５．４、１９８．７、１９６．７、１３９．２、１３５．０、１３４．１、１３１．９、１２４．５、１２１．８、１１８．９、１１６．８  、８５．１、６７．２、６５．１、５６．２、４６．７、４５．７、４５．２、３７．５、３１．６、３１．５、２８．５、２８．２、２６．４、２６．１、２６．０．  ２５．９、２５．５、１８．６、１８．２、１８．１、１８．０、１６．８、１３．９、１１．６。
【００５０】
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ６０７、６０９［Ｍ＋Ｎａ+］（１００，３４）、１１９１、１１９３［２Ｍ＋Ｎａ+］（２１，２０）。
【００５１】
実施例２  オクタヒドロヒペルフォリンジシクロヘキシルアンモニウム塩の調製
実施例１の報告に従って得た５０ｇのヒペルフォリンを、炭素上５％パラジウム２ｇの存在下で５００ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、完全に水素を吸収するまで水素化する。触媒を濾去し、ヘテロ酢酸溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣をｎ−ヘキサンに溶解する。その溶液に、化学量論量のジシクロヘキシルアミンを加え、それにより、対応する塩を十分選択的に結晶化させる。
【００５２】
６２ｇのオクタヒドロヒペルフォリンジシクロヘキシルアンモニウム塩が得られ、これは以下の分光特性を有す。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）：δ３．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ−ＤＣＨＡ）、２．５５〜２．３０、２．１０〜１．７６（２０Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＤＣＨＡ）、１．７０〜１．１０（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ2−５，ＣＨ2−１５，ＣＨ2−１６，ＣＨ2−１７，ＣＨ2−２１，ＣＨ2−２２，ＣＨ2−２６，ＣＨ2−２７，ＣＨ2−３１，ＣＨ2−３２）、０．９７−０．８３（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ3−１９，ＣＨ3−２０，ＣＨ3−２４，ＣＨ3−２５，ＣＨ3−２９，ＣＨ3−３０，ＣＨ3−３４，ＣＨ3−３５）、１．１９、１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ3−１２，ＣＨ3−１３）、０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3−１４）。
【００５４】
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）：δ２１３．１、２１１．１、１８６．３、１８３．６、１１９．０、８２．５、６０．８、５３．５、４７．５、４４．２、４１．３、４１．０、４０．９、３８．２、３８．１、３７．８、３３．８、３１．０、３０．７、３０．０、２９．４、２８．８、２８．３、２７．９、２７．１、２５．４、２５．１、２４．９、２３．５、２３．２、２３．１、２２．９、２２．８、２２．７、２２．５、１３．７。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５６７［Ｍ＋Ｎａ+］（１００）、１１１１［２Ｍ＋Ｎａ+］（９１）。
【００５５】
実施例３  クロロオクタヒドロヒペルフォリンの調製
６０ｍｌの塩化メチレンに１０ｇのジクロロヘキシルアンモニウムオクタヒドロヒペルフォリネートを溶かした溶液に、１．８９ｇのＮ−クロロスクシンイミドを加え、その混合物を３０分間攪拌下で放置する。有機相に６０ｍｌの水を加え、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン９５：５混合物で所望の化合物を溶出する。得られた画分を乾燥状態まで蒸発させると白色の粉末として所望の化合物が得られる。これをメタノールから再結晶化すると、以下の分光特性を有する６．２７ｇのクロロ誘導体が得られる。
【００５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）：δ３．０４〜１．０４（２２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１１，ＣＨ2−５，ＣＨ2−１５，ＣＨ2−１６，ＣＨ2−１７，ＣＨ2−２１，ＣＨ2−２２，ＣＨ2−２６，ＣＨ2−２７，ＣＨ2−３１，ＣＨ2−３２）、１．０５〜０．８３（２４Ｈ，ｄ，ＣＨ3−１９，ＣＨ3−２０，ＣＨ3−２４，ＣＨ3−２５，ＣＨ3−２９，ＣＨ3−３０，ＣＨ3−３４，ＣＨ3−３５）、１．１９、１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3−１２，ＣＨ3−１３）、１−０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3−１４）。
【００５７】
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）：δ２０７．６、２０５．１、１９９．３、１９５．８、８４．９、６８．７、６４．５、５６．８、４６．１、４３．３、４０．２、３９．９、３８．１、３７．８、３４．８、３３．５、３１．３、３０．７、２９．０、２８．８、２８．２、２７．０、２４．８、２３．０、２２．９、２２．８、２２．７、２２．５、２２．４、２２．１、２０．６、１４．２。
【００５８】
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ６０１、６０３［Ｍ＋Ｎａ+］（１００．３８）、１１７９、１１８１［２Ｍ＋Ｎａ+］（６２，４８）。
【００５９】
実施例４  ドデカヒドロヒペルフォリンの調製
１．７２ｇのジシクロヘキシルアンモニウムオクタヒドロヒペルフォリネート（分子量＝７１６；２．４１ミリモル）を、磁気攪拌下に２０ｍｌのＴＨＦに溶解する。その溶液に、非常に過剰な（３．５ｇ）ＬｉＡｌＨ4（０．０９２モル）を加える。反応の進行をＴＬＣによって監視する（溶離液石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９：１、Ｒｆｐ＝０．６；Ｒｆａ＝０．６；Ｒｆｃ＝０．５２；Ｒｆｄ＝０．１８）。１０分後に反応は完了する。
【００６０】
実施例３の記載に従って過剰な試薬を分解する。半固体反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで完全に洗浄する。溶液を乾燥状態まで蒸発させて、反応粗製物を１５ｍｌの石油エーテル／エチルエチル３：１に溶解し、その溶液を１５０ｍｌの分液漏斗に入れる。有機相を、２Ｎの硫酸で３回洗浄し、続いて塩水で洗浄する。水相を除去し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固する。得られた生成物を、７５ｇのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／酢酸エチル９９：１で所望の化合物を溶出する。０．９ｇのドデカヒドロヒペルフォリンが得られ、これは以下の物理物理特性および分光特性、ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８［Ｍ+］を有している。
【国際調査報告】
2005523916.tif 000015
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