【手続補正書】
【提出日】令和2年5月12日(2020.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）を有する化合物：
【化１】
2020079307.tif 000001
［式中、
ＲおよびＲ０は、独立して、水素、ヒドロキシルおよびアルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびシアノから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され、
ＹおよびＹ’は一緒になって、二重結合酸素であり、
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’は、フェニル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル（前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの複素環は、アゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される）からなる群から選択され、前記フェニル、ならびに、前記アリールアルキルおよびアリールオキシのアリール、ならびに、前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの複素環は、アルキル、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびスルホンアミドのうちの１つもしくは複数で任意選択で置換されており；Ｒ”は、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択される）であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、メルカプト、アジド、スルホンアミド、２つの置換基位置にまたがるアルキレンジオキシ、ならびに、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシおよびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシおよびＱ−Ｕ−（式中、Ｕは酸素、硫黄、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群より選択され、Ｑは、水素、アルキル、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群より選択される）から選択される置換もしくは非置換の基、から選択される］
そのＺ−もしくはＥ−異性体、または、その薬学的に許容される塩、のプロドラッグ、であって、
前記化合物中のヒドロキシル基が、切断可能なアルコールプロドラッグ部分で置き換えられ、前記切断可能なアルコールプロドラッグ部分がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されてヒドロキシル基を形成し；
ただし、前記切断可能なアルコールプロドラッグ部分が、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシおよびＱ−Ｕ−（式中、Ｕは酸素およびＯＣＨ２からなる群より選択され、Ｑは、水素、アルキル、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群より選択される）から選択される置換もしくは非置換の基ではない、
プロドラッグ。
【請求項２】
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００１）、
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（００７）、
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５，６−ジメトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（００８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０１０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０１１）、
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１２）、
（Ｚ）−２−（１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１３）、
（Ｚ）−２−（１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１４）、
（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１５）、
（Ｚ）−２−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０１６）、
（Ｚ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０１８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アセトアミド（０１９）、
（Ｚ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０２２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−フェノキシアセトアミド（１５１）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（トリフルオロメチル）アセトアミド（１５２）、
（Ｚ）−２−（５−シアノ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（１５４）、および
（Ｚ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（１５５）
から選択される、化合物のプロドラッグであって、
前記ヒドロキシ基が、切断可能なアルコールプロドラッグ部分で置き換えられ、前記切断可能なアルコールプロドラッグ部分がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されてヒドロキシ基を形成し；
ただし、前記切断可能なアルコールプロドラッグ部分が、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシおよびＱ−Ｕ−（式中、Ｕは酸素およびＯＣＨ２からなる群より選択され、Ｑは、水素、アルキル、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群より選択される）から選択される置換もしくは非置換の基ではない、
プロドラッグ。
【請求項３】
がんを有する予め選択されたがん患者の処置における使用のための、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬製剤であって、前記患者のがんが、過活性Ｒａｓタンパク質、または、過活性Ｒａｓタンパク質をコードする変異型ｒａｓ遺伝子を含有すると決定されている、医薬製剤。