(57)【要約】当該化合物の以前に知られている形態とは異なった赤外スペクトルおよびＸ線回折パターンを有する、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの新規な多型形態Ｃが製造される。
2005523933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特性の少なくとも一つを有する結晶性 N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン；
（ａ）26℃〜132℃の融点；
（ｂ）2θの反射角で測定したときに、粉末X線回折パターンが下記に特性ピークを
有する：14.0、17.8、19.0、20.2、および21.2±0.2°；
（ｃ）赤外吸収スペクトルが下記の波数領域に吸収バンドを有する：
1742、1648、1599、1540、および1191±2 cm-1。
【請求項２】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃ
【請求項３】
２型糖尿病を治療する医薬の製造に使用するための、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃ。
【請求項４】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃを調製するための方法であって：
（ａ）N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンメチルエステルを、水または水混和性溶媒の中に懸濁させることと；
（ｂ）該懸濁液を塩基で処理することと；
（ｃ）水を添加した後、鉱酸を使用してｐＨを1.0〜4.0に調節することと；
（ｄ）酢酸エチルを用意して抽出することと；
（ｅ）該酢酸エチル抽出物を濃縮することと；
（ｆ）該酢酸エチル濃縮物に石油エーテルを添加することと；
（ｇ）得られた沈殿を濾過および乾燥して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシ
ルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を得ることと；
を含んでなる方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、工程（ａ）における水混和性溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物から選択される方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、工程（ａ）における水混和性溶媒がメタノールである方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、工程（ｂ）における塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはこれらの混合物から選択される方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、工程（ｂ）における塩基が炭酸カリウムである方法。
【請求項９】
請求項４〜８の何れか１項に記載の方法であって、工程（ｇ）において得られた沈殿を、濾過および乾燥してN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を得る前に、水の中に懸濁させる方法。
【請求項１０】
請求項４に記載の方法であって、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルは、
・D-フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩を、ハロゲン化炭化水素中でトランス
-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸と反応させ；
・反応混合物を濾過し； 
・濃縮して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニル
アラニンメチルエステルを得る；
ことによって調製される方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンから選択される方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記工程（ａ）が、プロパンホスホン酸無水物、酸化アルミニウムに吸着されたLiOHまたはトリエチルアミンの存在下で行われる方法。
【請求項１３】
請求項４に記載の方法であって、工程（ａ）のN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルは、
・D-フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩を、ハロゲン化炭化水素溶媒中において、塩基の存在下にトランス-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボニル塩化物と反応させ；
・この反応混合物を濾過し；
・濃縮して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルア
ラニン・メチルエステルを得ること；
によって調製される方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンから選択される方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンから選択される方法。
【請求項１６】
請求項１０または１３に記載の方法であって、反応温度が−10℃〜90℃である方法。
【請求項１７】
治療的有効量の、請求項１に記載のN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を含有する薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの新規な結晶形態、およびこれを調製する方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンは、２型糖尿病の管理においてグルコースレベルを抑制することに治療的有用性を有している。
【０００３】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンは、日本国特許出願第63-54321号（EP-A-196222号およびUS 4,816,484号と同一）に開示されている。この日本出願は、当該化合物を水性メタノールから結晶化させて、129℃〜130℃の融点を有する結晶を得ることができる方法を開示している。これらの結晶は「B型」と称される。これらのB型結晶には、特に機械的な磨り潰しを受けたときの不安定性の問題がある。
【０００４】
J. Med. Chem. 32, 1436 (1989)では、N-(シクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン類および関連化合物の調製が述べられており、これにはN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンが含まれる。
【０００５】
米国特許第5,463,116号および同第5,488,150号は、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの「H型」と命名された新規な結晶形態の調製を開示している。この特許はまた、「B」型結晶を適切な溶媒混合物で処理して「H」型結晶を得る方法、およびその逆の方法を開示している。H型結晶は、B型結晶を凌駕する高い安定性を有している。
【０００６】
Yaowu Fenxi Zazhi 2001, 21, 342は、「B」型および「H」型とは異なる「S」型のナテグリニド（nateglinide）について述べている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第一の側面に従えば、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの新規な結晶形態「C」を製造するための新規な方法であって、D-フェニルアラニン・メチルエステルHC1を、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中において、−10℃〜90℃の温度で、プロパンホスホン酸無水物またはLiOH-Al2O3の存在下に、トランス-4-イソプロピルシクロヘキサン・カルボン酸と反応させた後に塩基加水分解することによる方法が提供される。
【０００８】
或いは、当該生成物は、トランス-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボニル塩化物を、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中において、−10℃〜90℃の温度で、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基の存在下に、D-フェニルアラニンメチルエステルHC1と反応させた後、塩基加水分解を行うことによって得ることができる。
【０００９】
本発明の更なる側面に従えば、こうして生成されたN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの新規結晶形態「Ｃ」は、下記の特性のうちの少なくとも一つ、好ましくは全部を有している：
（ａ）26℃〜132℃の融点；
（ｂ）2θの反射角で測定したときに、粉末X線回折パターンが下記に特性ピークを
有する：14.0、17.8、19.0、20.2、および21.2±0.2°；
（ｃ）赤外吸収スペクトルが下記の波数領域に吸収バンドを有する：
1742、1648、1599、1540、および1191±2 cm-1。
【００１０】
本発明の更にもう一つの側面は、２型糖尿病のための医薬の製造に使用するための、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンのC形態を含むものである。
【００１１】
本発明はまた、治療的有効量のN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ型結晶を含有する薬学的組成物を含むものである。
【００１２】
本発明のもう一つの側面は、２型糖尿病を患っている患者を治療する方法であって、治療的有効量の、Ｃ形態のN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの薬学的組成物を投与することによる方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃを調製するための本発明による方法は、
（ａ）N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンメチルエステルを、水または水混和性溶媒の中に懸濁させることと；
（ｂ）該懸濁液を塩基で処理することと；
（ｃ）水を添加した後、鉱酸を使用してｐＨを1.0〜4.0に調節することと；
（ｄ）酢酸エチルを用意して抽出することと；
（ｅ）該酢酸エチル抽出物を濃縮することと；
（ｆ）該酢酸エチル濃縮物に石油エーテルを添加することと；
（ｇ）得られた沈殿を濾過および乾燥して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシ
ルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を得ることと；
を含んでなるものである。
【００１４】
工程（ａ）における水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物から選択され、好ましくはメタノールである。工程（ｂ）における塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはこれらの混合物から選択され、好ましくは炭酸カリウムである。
【００１５】
工程（ｇ）において得られた沈殿は、濾過および乾燥してN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を得る前に、水の中に懸濁される。
【００１６】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルは、
・D-フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩を、ハロゲン化炭化水素中でトランス
-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸と反応させ；
・反応混合物を濾過し； 
・濃縮して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニル
アラニンメチルエステルを得る；
ことによって調製される。
【００１７】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルを調製する上記方法の最初の工程は、プロパンホスホン酸無水物、酸化アルミニウムに吸着されたLiOHまたはトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００１８】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルを製造するための別の方法は、
・D-フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩を、ハロゲン化炭化水素溶媒中において、塩基の存在下に、トランス-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボニル塩化物と反応させる工程と；
・この反応混合物を濾過する工程と；
・濃縮して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルア
ラニン・メチルエステルを得る工程と；
を含んでなるものである。
【００１９】
ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンから選択される。
【００２０】
塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンから選択される。
【００２１】
反応温度は、−10℃〜90℃である。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明の実施形態を例示するが、これらは本発明の範囲を限定するものと看做されるべきではない。
【００２３】
例１  N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステル：
D-フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(10g，0.046mol)を、ジクロロメタン(50mL)中のトリエチルアミン(33mL)の溶液中に懸濁させ；この混合物を0〜5℃に冷却し、この反応混合物にトランス-4-イソプロピルシクロヘキサン カルボン酸(7.9g，0.046mol)を添加した。酢酸エチル中の無水プロパンホスホン酸(46.4mL，0.046mol)の溶液を、0〜5℃の温度に維持しながら30分にわたり滴下添加し、14時間周囲温度で撹拌した。この反応混合物を1.5N HCl、5％重炭酸ナトリウム溶液及び塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮して12.5gのN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン メチルエステルを得た。
【００２４】
例２  N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン メチルエステル：
D-フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(20g，0.092mol)を、ジクロロエタン(100mL)中のトリエチルアミン(66mL)の溶液に懸濁させ、この混合物を１時間室温で撹拌した。有機層を水で洗浄した後に分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この有機層にトランス-4- イソプロピルシクロヘキサン カルボン酸(15.8g，0.092mol)を、続いてLiOH-Al2O3(5.5gのLiOH を40.5gの酸化アルミニウムに吸収)を添加し、24時間還流させた。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、1.5N HCl、5％重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮して15.5gのN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン メチルエステルを得た。
【００２５】
例３  N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン メチルエステル：
D-フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(26g，0.12mol)をジクロロメタン(125mL) 中のトリエチルアミン(85mL)の溶液に懸濁させ、この混合物を0〜5℃に冷却した。ジクロロメタン(75mL)中のトランス-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボニル塩化物(25g，0.13mol)の溶液を、0〜5℃に温度を維持しながら10分にわたり滴下添加し、12時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を、1.5N HCl、5％重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機層を濃縮して38gのN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン メチルエステルを得た。
【００２６】
例４  N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン：
メタノール(600mL)中のN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン メチルエステル(38g，0.11mol)の懸濁物に、水(400mL)中の炭酸カリウム(80g，0.57mol)の溶液を添加し、この反応混合物を12時間周囲温度で撹拌した。水(1500mL)を添加し、6N HClを添加することによりpHを2.0に調整した。この混合物を酢酸エチル(3 x 400mL)を用いて抽出し、合体した抽出物を塩水で洗浄した。有機層を約150mLにまで濃縮し、石油エーテル(300mL)を添加した。生成物をろ過し、水(600mL)中に懸濁させ、12時間周囲温度で撹拌した。スラリをろ過し、乾燥させて35gの標題化合物を得た。
【００２７】
この化合物は128-129℃という鋭敏な融点を示した。最終化合物のX-線回折パターン及び赤外吸収スペクトルが記録され、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃの結晶であると同定された。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示している。
【図２】図２は、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニ
【図１】
2005523933.tif 000003
【図２】
2005523933.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月22日(2003.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特性の少なくとも一つを有する結晶性 N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン；
（ａ）26℃〜132℃の融点；
（ｂ）2θの反射角で測定したときに、粉末X線回折パターンが下記に特性ピークを
有する：14.0、17.8、19.0、20.2、および21.2±0.2°；
（ｃ）赤外吸収スペクトルが下記の波数領域に吸収バンドを有する：
1742、1648、1599、1540、および1191±2 cm-1。
【請求項２】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃ
【請求項３】
２型糖尿病を治療する医薬の製造に使用するための、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃ。
【請求項４】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃを調製するための方法であって：
（ａ）N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンメチルエステルを、水または水混和性溶媒の中に懸濁させることと；
（ｂ）該懸濁液を塩基で処理することと；
（ｃ）水を添加した後、鉱酸を使用してｐＨを1.0〜4.0に調節することと；
（ｄ）酢酸エチルを用意して抽出することと；
（ｅ）該酢酸エチル抽出物を濃縮することと；
（ｆ）該酢酸エチル濃縮物に石油エーテルを添加することと；
（ｇ）得られた沈殿を濾過および乾燥して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシ
ルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を得ることと；
を含んでなる方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、工程（ａ）における水混和性溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物から選択される方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、工程（ａ）における水混和性溶媒がメタノールである方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、工程（ｂ）における塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはこれらの混合物から選択される方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、工程（ｂ）における塩基が炭酸カリウムである方法。
【請求項９】
請求項４〜８の何れか１項に記載の方法であって、工程（ｇ）において得られた沈殿を、濾過および乾燥してN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を得る前に、水の中に懸濁させる方法。
【請求項１０】
請求項４に記載の方法であって、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルは、
・D-フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩を、ハロゲン化炭化水素中でトランス
-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸と反応させ；
・反応混合物を濾過し； 
・濃縮して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニル
アラニンメチルエステルを得る；
ことによって調製される方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンから選択される方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記工程（ａ）が、プロパンホスホン酸無水物、酸化アルミニウムに吸着されたLiOHまたはトリエチルアミンの存在下で行われる方法。
【請求項１３】
請求項４に記載の方法であって、工程（ａ）のN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルは、
・D-フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩を、ハロゲン化炭化水素溶媒中において、塩基の存在下にトランス-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボニル塩化物と反応させ；
・この反応混合物を濾過し；
・濃縮して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルア
ラニン・メチルエステルを得ること；
によって調製される方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンから選択される方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンから選択される方法。
【請求項１６】
請求項１０または１３に記載の方法であって、反応温度が−10℃〜90℃である方法。
【請求項１７】
削除
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月4日(2003.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特性の少なくとも一つを有する結晶性 N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃ；
（ａ）2θの反射角で測定したときに、粉末X線回折パターンが下記に特性ピークを
有する：14.0、17.8、19.0、20.2、および21.2±0.2°；
（ｂ）赤外吸収スペクトルが下記の波数領域に吸収バンドを有する：
1742、1648、1599、1540、および1191±2 cm-1。
【請求項２】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃ
【請求項３】
２型糖尿病を治療するための、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃ。
【請求項４】
N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンの形態Ｃを調製するための方法であって：
（ａ）N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンメチルエステルを、水または水混和性溶媒の中に懸濁させることと；
（ｂ）該懸濁液を塩基で処理することと；
（ｃ）水を添加した後、鉱酸を使用してｐＨを1.0〜4.0に調節することと；
（ｄ）酢酸エチルを用意して抽出することと；
（ｅ）該酢酸エチル抽出物を濃縮することと；
（ｆ）該酢酸エチル濃縮物に石油エーテルを添加することと；
（ｇ）得られた沈殿を濾過および乾燥して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシ
ルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を得ることと；
を含んでなる方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、工程（ａ）における水混和性溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物から選択される方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、工程（ａ）における水混和性溶媒がメタノールである方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、工程（ｂ）における塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはこれらの混合物から選択される方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、工程（ｂ）における塩基が炭酸カリウムである方法。
【請求項９】
請求項４〜８の何れか１項に記載の方法であって、工程（ｇ）において得られた沈殿を、濾過および乾燥してN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニンのＣ形態を得る前に、水の中に懸濁させる方法。
【請求項１０】
請求項４に記載の方法であって、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルは、
・D-フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩を、ハロゲン化炭化水素中でトランス
-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸と反応させ；
・反応混合物を濾過し； 
・濃縮して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニル
アラニンメチルエステルを得る；
ことによって調製される方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンから選択される方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記工程（ａ）が、プロパンホスホン酸無水物、酸化アルミニウムに吸着されたLiOHまたはトリエチルアミンの存在下で行われる方法。
【請求項１３】
請求項４に記載の方法であって、工程（ａ）のN-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルアラニン・メチルエステルは、
・D-フェニルアラニン・メチルエステル塩酸塩を、ハロゲン化炭化水素溶媒中において、塩基の存在下にトランス-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボニル塩化物と反応させ；
・この反応混合物を濾過し；
・濃縮して、N-(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-D-フェニルア
ラニン・メチルエステルを得ること；
によって調製される方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンから選択される方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンから選択される方法。
【請求項１６】
請求項１０または１３に記載の方法であって、反応温度が−10℃〜90℃である方法。
【国際調査報告】
2005523933.tif 000005
2005523933.tif 000006
2005523933.tif 000007