(57)【要約】この発明は大脳不全の予防・治療に関するもので、高次挙動に関与する大脳組織中のシナプシスのレセプター機能の向上を含むものである。これらの大脳組織は痴呆などに見られる記憶障害などの認識能力、パーキンソン病や精神分裂病や情緒的失調などの異なる大脳領域間の神経活動の平衡失調、に関与するものである。特にこの発明はそのような症状の治療に有効な化合物および治療にそのような化合物を使用する方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式ＩａまたはＩｂによる構造を有しており、
【化１】
2005510532.tif 000071
ここでＱとＱ’が独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキル、または置換アルキルであって、Ｒ1が水素、アルキルまたはＱと一緒にシクロアルキル環であって、Ｒ2が存在しないかまたは存在する場合には−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、ＣＲＲ’または−ＣＯＮＲ−であって、Ｙが水素または−ＯＲ3または芳香族環を単一結合としてＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であって、Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルまたはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンであることにより付着した酸素をＡにリンクし、または芳香族環をＡにリンクして置換または非置換６、７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または酸素をＡにリンクして５または６員環を形成する結合であって、Ａが−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであって、Ｒは水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであって、Ｒ’が水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成しかつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、ＸおよびＸ’が独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
構造式Ｉａの構造を有しており、ここでＱとＱ’が独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ1が水素、アルキルまたはＱと一緒にシクロアルキル環であり、Ｒ2が存在しないかまたは存在する場合には−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＯＮＲ−であり、Ｙが水素または−ＯＲ3または芳香族環を単一結合としてＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルまたはメチレンやエチレンなどの低級アルキレンであることにより付帯した酸素をＡにリンクし、または芳香族環をＡにリンクして置換または非置換６、７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または酸素をＡにリンクして５または６員環を形成する結合であり、Ａが−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含む置換ヘテロサイクルであり、Ｒが水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’が水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸで置換できかつＹにリンクされかつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含み、ＸとＸ’が独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式Ｉｂの構造を有しており、ここでＱとＱ’が独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ1が水素、アルキルまたはＱと一緒になってシクロアルキル環であり、Ｒ2が存在しないかまたは存在する場合には−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＯＮＲ−であり、Ｙが水素または−ＯＲ3または芳香族環をＡに単一結合としてリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルまたはメチレンやエチレンなどの低級アルキレンであることにより付帯した酸素をＡにリンクし、または芳香族環をＡにリンクして置換または非置換６、７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレンまたは酸素をＡにリンクして５または６員環を形成する結合であり、Ａが−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであり、Ｒが水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’が水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸにより置換でき、Ｙにリンクして６員環を形成し、選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、ＸとＸ’が独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＱとＱ’とが−ＣＨ2−であり、Ｒ2が−ＣＨ2−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項６】
ＱとＱ’とが−ＣＨ2−であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2−であることを特徴とする請求項１〜３、５のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ’が−ＣＨ2−であり、Ｒ2が−ＣＨ2−であり、Ｑが−Ｏ−または−Ｓ−であることを特徴とする請求項１〜３、５のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｏ−であることを特徴とする請求項１〜３、５、７のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項９】
ＱとＱ’とがアルキルであり、Ｒ2が存在しないことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１０】
ＱとＱ’とがアルキルであり、Ｒ2が存在せず、Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＯＲ3であり、Ａが−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであることを特徴とする請求項１〜３、１０のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルである
ことを特徴とする請求項１〜３、１１のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであることを特徴とする請求項１〜３、１２のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒが水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’が水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環がＸにより置換され、Ｒ3によりＹにリンクされ、選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的な異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環がＸにより置換され、Ｒ3によりＹにリンクされ、選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的な異種原子を含み、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸにより置換され、かつＲ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって５員環を形成し、該員環はＸにより置換され、かつＲ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって５員環を形成し、該員環はＸにより置換され、Ｒ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって５員環を形成し、該員環はＲ3によりＹにリンクされることを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって６員環を形成し、該員環はＸにより置換され、かつＲ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とがＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが−ＯＲ3であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が水素であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが水素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが＝Ｎ−または−ＮＲ−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが＝Ｎ−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが−ＮＲＲ’であることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが−ＮＲＲ’であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−ＯＲ3であり、Ａが−ＮＲＲ’であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
記憶や他の認識機能が損なわれるように低グルタメート症状または刺激性シナプシス強度数またはＡＭＰＡレセプター数の不足に罹っている哺乳動物主体の治療方法であって、該主体に薬学的に受容可能なキャリアーと請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の有効量を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項３３】
大脳皮質／横紋筋平衡失調が起きて精神分裂病または精神分裂病型挙動に至るような低グルタメート症状または刺激性シナプシス強度数またはＡＭＰＡレセプター数の不足に罹っている哺乳動物の治療方法であって、該主体に薬学的に受容可能なキャリアーと請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の有効量を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項３４】
前記した症状が精神分裂病であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記した症状がパーキンソン病であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
薬学的に受容可能なキャリアー、添加物または添加剤と組み合わせて請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の有効量を含んだ薬学的組成物。
【請求項３７】
前記した化合物が約０．５〜７５重量％の組成物を含み、キャリアー、添加物または添加剤が約２５〜９５．５％の組成物を含んでいることを特徴とする請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
哺乳動物主体の治療に使用される薬物の製造における請求項１〜３１のいずれかひとつに記載の化合物の使用方法であって、該主体が記憶や他の認識機能が損なわれるように低グルタメート症状または刺激性シナプシス強度数またはＡＭＰＡレセプター数の不足に罹っていることを特徴とする使用方法。
【請求項３９】
精神分裂病の治療に使われる薬物の製造における請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の使用方法。
【請求項４０】
パーキンソン病の治療に使われる薬物の製造における請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は大脳不全の防止と治療に用いる化合物、薬学的に受容可能な組成物および方法に関するものであって、高次挙動に責任ある大脳組織中のシナプシスにおけるレセプター機能の向上を含むものである。
【０００２】
認識能力に関与するそれらの大脳組織は記憶障害に関係あり、種々の痴呆、異なる大脳領域間での神経活動の平衡失調、パーキンソン病、神経分裂病、情緒または気分不調などに見られるものである。特にこの発明はそのような症状の治療に有用な化合物、そのような治療のために化合物を使用する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物の前脳中の多くの部位のシナプシスにおけるグルタメートの解放は２組のシナプシス後部イオノトロピックレセプターを刺激する。これらの組は通常ＡＭＰＡ／キスカレートおよびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターと呼ばれている。ＡＭＰＡ／キスカレートレセプターは非電圧依存性の迅速な刺激性シナプシス後部電流（迅速ＥＰＳＣ）を提供し、ＮＭＤＡレセプターは電圧依存性の遅い刺激性電流を発生する。海馬または大脳片において行われた研究ではＡＭＰＡレセプター提供の迅速ＥＰＳＣは一般に多くのグルタメートシナプシスにおいて遥かに主流の成分であることを示している。
【０００４】
ＡＭＰＡレセプターは大脳に均一には分布していないが、終脳と小脳とに大きく限定されている。ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ３２４：１６０−１６４（１９８４）においてＭｏｎａｇｈａｎ他により報告されているように、これらのレセプターは海馬の主シナプシス領域中および横紋筋部位中において新皮質の表面層に高濃度で見られる。動物と人間における研究では、これらの構造は複雑な知覚運動プロセスを組織し、かつ高次挙動のための基層を提供していることを示している。かくしてＡＭＰＡレセプターは認識活動のホストに責任ある大脳組織中での伝達を提供する。
【非特許文献１】Ｍｏｎａｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２４：  １６０−１６４  （１９８４）
【０００５】
上記した理由から、ＡＭＰＡレセプターの機能を調整向上させる薬剤は認識および知性挙動に顕著な有用性を具えることができる。またそのような薬剤は記憶の記号化を促進することもできる。ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ５９８：１７３−１８４（１９９２）においてＡｒａｉとＬｙｎｃｈが報告するように、実験的研究によりＡＭＰＡレセプター提供シナプシス応答のサイズを増すと長期間に亘る効能向上（ＬＴＰ）を招くことが示されている。ＬＴＰは学習中に大脳で起きると知られているタイプの反復生理的活動に続くシナプシス接触の強度の安定な増加である。
【非特許文献２】Ａｒａｉ  ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９８：  １７３−１８４  （１９９２）
【０００６】
多くのパラダイムにより推し量られるように、グルタメートレセプターのＡＭＰＡ型の機能を高める化合物はＬＴＰの導入と学習された仕事の習得を容易とする。例えばＧｒａｎｇｅｒ他、Ｓｙｎａｐｓｅ１５：３２６−３２９（１９９３）；Ｓｔａｕｂｌｉ他、ＰＮＡＳ９１：７７７−７８１（１９９４）；Ａｒａｉ他、ＢｒａｉｎＲｅｓ．６３８：３４３−３４６（１９９４）；Ｓｔａｕｂｌｉ他、ＰＮＡＳ９１：１１１５８−１１１６２（１９９４）；Ｓｈｏｒｓ他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ．１８６：１５３−１５６（１９９５）；Ｌａｒｓｏｎ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：８０２３−８０３０（１９９５）；Ｇｒａｎｇｅｒ他、Ｓｙｎａｐｓｅ２２：３３２−３３７（１９９６）；Ａｒａｉ他、ＪＰＥＴ２７８：６２７−６３８（１９９６）；Ｌｙｎｃｈ他、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１１：１３−１９（１９９６）；Ｌｙｎｃｈ他、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ１４５：８９−９２（１９９７）；Ｉｎｇｖａｒ他、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ１４６：５５３−５５９（１９９７）；Ｈａｍｐｓｏｎ、他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：２７４８−２７６３（１９９８）；およびＬｙｎｃｈとＲｏｇｅｒｓのアメリカ特許第５，７４７，４９２号参照。
【非特許文献３】Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎａｐｓｅ  １５：  ３２６−３２９  （１９９３）
【非特許文献４】Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ  ９１：  ７７７−７８１  （１９９４）
【非特許文献５】Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ６３８：  ３４３−３４６  （１９９４）
【非特許文献６】Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ  ９１：  １１１５８−１１１６２  （１９９４）
【非特許文献７】Ｓｈｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔ．  １８６：  １５３−１５６  （１９９５）
【非特許文献８】Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １５：  ８０２３−８０３０  （１９９５）
【非特許文献９】Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎａｐｓｅ  ２２：  ３３２−３３７  （１９９６）
【非特許文献１０】Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＰＥＴ  ２７８  ：  ６２７−  ６３８  （１９９６）
【非特許文献１１】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １１：  １３−１９  （１９９６）
【非特許文献１２】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４５：  ８９−９２  （１９９７）
【非特許文献１３】Ｉｎｇｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４６：  ５５３−５５９  （１９９７）
【非特許文献１４】Ｈａｍｐｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １８：  ２７４８−２７６３  （１９９８）
【特許文献１】アメリカ特許第５，７４７，４９２号
【０００７】
ＬＴＰが記憶の基層をなすという多くの証拠がある。例えばｄｅｌＣｅｒｒｏおよびＬｙｎｃｈによる報告（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ４９：１−６（１９９２）のように、ＬＴＰを妨害する化合物は動物における記憶形成と連動するし、人間の学習を混乱させるある種の薬剤はＬＴＰの安定化を相殺する。
【非特許文献１５】ｄｅｌ  Ｃｅｒｒｏ  ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４９：  １−６  （１９９２）
【０００８】
ＡＭＰＡレセプターの機能を増加させる化合物の典型的なものについてはＩｔｏ他、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４２４：５３３−５４３（１９９０）に開示されている。この報告者らはヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）薬剤アニラセタム（Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン）が、γ−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）またはＮＭＤＡレセプターによる応答に影響を与えることなしに、セノプス卵母細胞中に呈される大脳ＡＭＰＡレセプター提供電流を増加することを見出した。
【非特許文献１６】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ４２４：  ５３３−５４３  （１９９０）
【０００９】
海馬片にアニラセタムを注入すると、休眠膜性質を変えることなしに、迅速シナプシス電位を実質的に増加させる。アニラセタムがシナプシス応答を海馬のいくつかの部位において向上させ、それがＮＭＤＡレセプター提供電位に影響がないことが確認された（Ｓｔａｕｂｌｉ他、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ１８：３７７−３８１（１９９０）およびＸｉａｏ他、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ１：３７３−３８０（１９９１））。
【非特許文献１７】Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  １８：  ３７７−３８１  （１９９０）
【非特許文献１８】Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  １：  ３７３−３８０  （１９９１）
【００１０】
アニラセタムは極端に迅速な開始と流出とを有していることが見出され、明白な継続影響なしに反復応用できる。これは挙動関連薬剤には好ましい性質である。しかしアニラセタムはいくつかの欠点を呈するものである。アニラセタムの外側投与は大脳レセプターに影響を与え易いものではない。該薬剤は高濃度（ほぼ１０００μＭ）でのみ作用するもので、薬剤の約８０％は人間への外側投与に続いてアニソイル−ＧＡＢＡに変えられる（ＧｕｅｎｚｉおよびＺａｎｅｔｔｉ、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５３０：３９７−４０６（１９９０））。代謝産物、アニソイル−ＧＡＢＡはアニラセタムよりシナプシス活性が少ないことが知られている。
【非特許文献１９】Ｇｕｅｎｚｉ  ａｎｄ  Ｚａｎｅｔｔｉ，Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  ５３０：  ３９７−４０６  （１９９０）
【００１１】
アニラセタムに特徴の低能力と固有不安定性を呈さないある種のＡＭＰＡレセプター調整化合物が開示されている（ＬｙｎｃｈとＲｏｇｅｒｓ、アメリカ特許第５，７４７，４９２号）。これらの化合物は「Ａｍｐａｋｉｎｅｓ」（登録商標）と呼ばれており、置換ベンズアミドであり、例えば１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジン（ＣＸ５１６；Ａｍｐａｌｅｘ（登録商標））がそれである。一般にこれらは化学的にアニラセタムより安定であり、よりよいバイオ的能力を呈する。ＣＸ５１６は記憶不調、精神分裂病および鬱状態治療のための有効な薬剤を検出するのに使われる動物テストにおいて活性である。３通りの個別の医療的試みにおいて、ＣＸ５１６は種々の人間の記憶の改善における有効性を証明した（Ｌｙｎｃｈ他、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１１：１３−１９（１９９６）；Ｌｙｎｃｈ他、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ１４５：８９−９２（１９９７）；Ｉｎｇｖａｒ他、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ１４６：５５３−５５９（１９９７））
【非特許文献２０】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １１：  １３−１９  （１９９６）
【非特許文献２１】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４５：  ８９−９２  （１９９７）
【非特許文献２２】Ｉｎｇｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４６：  ５５３−５５９  （１９９７）
【００１２】
他の種類のＡｍｐａｋｉｎｅｓ、ベンゾキサジン、は認識向上を生み出す可能性を査定するための生体内および生体外モデルにおいて非常に高い活性を有していることが見出された（ＲｏｇｅｒｓとＬｙｎｃｈのアメリカ特許第５，７３６，５４３号）。置換ベンゾキサジンは厳正なベンズアミド類似体であって、融通性のベンズアミド、ＣＸ５１６とは異なるレセプター調整性を有している。
【特許文献２】アメリカ特許第５，７３６，５４３号
【００１３】
ある種の置換ベンゾフラザンとベンゾチアジアゾールとは顕著にかつ驚異的に前の化合物よりは精神分裂病の動物モデル中でより強力であり、かつ認識向上においても有効であることが見出された。これらの化合物は、ＬｙｎｃｈとＲｏｇｅｒｓのアメリカ特許第５，７３６，５４３号において開示されている化合物に構造的に類似している。
【００１４】
１，３−ベンゾキサジン−４−ワンファーマコフォアを含んだ前に開示された構造はベンゼン部位において窒素または酸素などの異種原子により置換され（アメリカ特許第５，７３６，５４３号および第５，９６２，４４７号）、アルキル基により置換され（アメリカ特許第５，６５０，４０９号および第５，７８３，５８７号）、または置換されない（国際公開第９９／４２４５６号）。
【特許文献３】アメリカ特許第５，９６２，４４７号
【特許文献４】アメリカ特許第５，６５０，４０９号
【特許文献５】アメリカ特許第５，７８３，５８７号
【特許文献６】国際公開第９９／４２４５６号
【００１５】
他の種類の１，３−ベンゾキサジン化合物はオキサジン環外側にカルボニルを含むが（アメリカ特許第６，１２４，２７８号）、ベンゼン環構造上においては置換されていない。新たな種類のカロボニル−置換ベンゾキサジン化合物が発見され、海馬シナプシス応答、ＡＭＰＡレセプター提供神経全細胞電流および認識と記憶の動物モデルにおいて顕著な活性を呈した。カルボニル−置換１，３−ベンゾキサジン−４−ワン構造はＡＭＰＡレセプターモジュレーターとして活性であることを呈した最初の分子であり、同じ原子αからベンゼン環に６または７部位において分枝した２個の重原子を有している。
【特許文献７】アメリカ特許第６，１２４，２７８号
【００１６】
【化２】
2005510532.tif 000002
【００１７】
６または７−カルボニル−置換１，３−ベンゾキサジンのバイオ活性は期待されず、ＡＭＰＡレセプターにおける強さは驚異的に高く、最も強力な１，３−ベンゾキサジンはこの種の化合物のひとつである。以下この化合物について説明する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この発明の一態様においては、化合物は構造Ｉでありかつ以下の詳細な説明の２章で記載されるものである。この種の化合物の投与はＡＭＰＡレセプター提供シナプシス応答を増加させることが知られている。この発明の化合物は主神経単位培養組織およびラットの海馬片中でのＡＭＰＡレセプター機能の増加において、８枝放射状迷路中での挙動などの認識挙動の向上において、前記した化合物より顕著にかつ予期し得ぬ程強力である。このような予期せぬ活性は薬学的な化合物と治療方法を含む対応する使用方法に転化するものであって、従来の組成に比べて顕著に低い濃度（モル対モル基本で）を利用するものである。
【００１９】
そのＡＭＰＡレセプター提供応答を増加させる能力は該化合物をして種々の目的において有用にしている。例えばグルタメートレセプターに依存する挙動学習の促進、ＡＭＰＡレセプターまたはそれらのレセプターを利用するシナプシスが数または有効性において減少する症状の治療、大脳小区域間の平衡失調またはニューロトロピックファクターレベルの増加などを回復させるための刺激性シナプシス活動の向上などがそれである。
【００２０】
他の態様にあっては、この発明は低グルタメート性症状または刺激性シナプシス数または強度またはＡＭＰＡレセプター数の不足に罹っていて、記憶その他の認識機能が損なわれている哺乳類主体の治療方法に関するものである。そのような症状はまた大脳皮質／横紋筋平衡失調を引き起こすものであって、精神分裂病または精神分裂病的挙動に至るものである。該方法によると、そのような主体は薬学的に受容可能なキャリアー中の構造Ｉおよび第２章により示される化合物の有効量で治療されるものである。
【００２１】
以下添付の図面によりこの発明をより詳細に説明する。
【００２２】
Ｉ．定義。以下の用語は特に別記されない限りは定義された意味を持つもので、この発明を記載するそれら以外の用語は当業者常用の意味を持つものである。
【００２３】
用語「アルキル」とは炭素および水素を含んだ完全飽和単価遊離基を言い、直鎖、分枝または環である。アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチルおよびシクロヘキシルがある。
【００２４】
用語「置換アルキル」とは１以上の機能基を含んだ前記したアルキルを言うものであり、該機能基としては１〜６個の炭素原子を含んだ低級アルキル、アリル、置換アリル、アシル、ハロゲン（つまりＣＦ3などのアルキルハロ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルとジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリロキシ、アリロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、チオ、チオエーテル、飽和・非飽和環状炭化水素、ヘテロサイクルなどがある。
【００２５】
用語「アリル」とは単一環（例えばフェニル）または多重濃縮環（例えばナフチル）を有した置換または非置換単価芳香族遊離基を言う。他の例としては１以上の窒素、酸素または硫黄原子を環中に有したヘテロサイクル芳香族環基、例えばイミダゾリル、フリル、ピロリル、ピリジル、チエニルおよびインドリルなどがある。
【００２６】
用語「置換アリル」とは１以上の機能基を含んだ上記のアリルを言うもので、該機能基としては低級アルキル、アシル、アリル、ハロゲン、アルキルハロ（例えばＣＦ3）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリロキシ、アリロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、チオ、チオエーテル、飽和・非飽和環状炭化水素、ヘテロサイクルなどである。
【００２７】
用語「ヘテロサイクル」または「ヘテロサイクル状」とは１以上の炭素原子が１以上の異種原子（窒素、酸素または硫黄など）で置換されたカルボキシル環を言う。ヘテロサイクルの例としてはピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロリジノン、δ−ベレロラクタム、δ−ヴェレロラクトンおよび２−ケトピペラジンなどがある。
【００２８】
用語「置換ヘテロサイクル」とは１以上の機能基を含んだ上記のヘテロサイクルを言うもので、該機能基としては低級アルキル、アシル、アリル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシリキシ、アリロキシ、アリロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、チオ、チオエーテル、飽和・非飽和環状炭化水素、ヘテロサイクルなどである。
【００２９】
用語「化合物」とはここに開示されたすべての特定の化学的複合物を言う。この用語は一般に単一の複合物を言うが、開示された複合物の立体異性体および／または光学異性体（レセミ混合物を含む）を言うこともある。
【００３０】
用語「有効量」とはＡＭＰＡレセプター活動を増加させることによりグルタメートシナプシス応答を向上させる構造式Ｉの選択された化合物の量を言う。正確な量は選択された特定の化合物、その用途、主体の年齢および体重、投与経路などにより異なるが、通常の実験により容易に決定できる。症状または病気状態の治療の場合には、有効量は特定の症状または病気状態を有効に治療する量を言う。
【００３１】
用語「薬学的に受容可能なキャリアー」とは投薬される主体にとって受容できないほど毒性ではないキャリアーまたは添加剤を言う。薬学的に受容可能な添加剤はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎの「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」に記載あり。
【非特許文献２３】Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
【００３２】
アミン化合物の用語「薬学的に受容可能な塩」とは対イオンとして塩化物、ブロマイド、イオダイド、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩などの無機アニオンまたはアセテート、マロネート、ピルベート、プロピオネート、フマレート、シナメート、トシレートなどの有機アニオンを有したアンモニウム塩を言う。
【００３３】
用語「患者」または「主体」とはこの発明の化合物または組成物を用いた治療または使用が提供される動物、一般的には人間を含む哺乳動物を言う。特定の動物（特に例えば人間主体または患者）についての特定な症状または病気の治療または使用については、そのような特定の動物を言うものである。
【００３４】
用語「感覚運動問題」とは運動や行動を含む適正な肉体的応答を指向するような五感から引き出される外部情報の集積不能から患者または主体に起きる問題である。
【００３５】
用語「認識タスク」または「認識機能」とは思考または知ること含んだ患者または主体による努力またはプロセスを言う。人間大脳組織のほぼ７５％を占める頭頂部、側頭部、前頭葉随伴皮質の種々の機能は感覚入力と運動出力との間の情報処理の多くに関わるものである。随伴皮質の種々の機能はしばしば認識と呼ばれ、言葉通りには身の周りを知るようになるプロセスを意味する。特定の刺激に対して選択的に対処すること、関連する刺激の特徴を認識・識別することおよび応答を計画し経験することなどが認識に関係する人間大脳により提供されるプロセスまたは能力のいくつかである。
【００３６】
用語「大脳組織」とは神経細胞のシナプシス活動を介して相互に伝達し合う大脳の異なる解剖学的領域を言う。
【００３７】
用語「ＡＭＰＡレセプター」とはある種の膜中に見出される蛋白質の集合を言い、これがグルタメートまたはＡＭＰＡ（ＤＬ−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオニン酸）、しかしＮＭＤＡではない、の結合に反応して正イオンをして膜を横断させるのである。
【００３８】
用語「刺激性シナプシス」とは細胞−細胞結合点を言い、ここでひとつの細胞による化学的メッセンジャーの解放は他の細胞の外側膜の消極を引き起こす。刺激性シナプシスとはシナプシス後部神経を言うものであり、その逆電位はしきい値電位よりも正であり、したがってそのようなシナプシスにおいては、神経伝達物質が刺激性シナプシス後部電位が生じる（行動電位の発生を引き起こす神経）という可能性を増加させる。逆電位としきい値電位とはシナプシス後部刺激と抑制とを決定する。
【００３９】
シナプシス後部電位（ＰＳＰ）についての逆電位が行動電位しきい値より正である場合には、伝達物質の効果は刺激的であり刺激性シナプシス後部電位（ＥＰＳＰ）と神経による行動電位の励起を生み出す。シナプシス後部電位についての逆電位が行動電位しきい値より負である場合には、伝達物質は抑制的であり抑制シナプシス後部電位（ＩＰＳＰ）を発生し、シナプシスが行動電位を励起する可能性を低減する。シナプシス後部行動についての一般的法則では、逆電位がしきい値より正ならば刺激が生じ、逆電位がしきい値より負ならば抑制が起きる。ＤａｌｅＰｕｒｖｅｓ（ＳｉｎａｕｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、ＭＡ１９９７）編集のＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ、第７章参照。
【非特許文献２４】Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｄａｌｅ  Ｐｕｒｖｅｓ，  Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，  ＭＡ  １９９７
【００４０】
用語「モータータスク」とは患者または主体により行われる努力であり、運動または行動を含むものである。用語「永続タスク」とは患者または主体による感覚入力に対する集中注意の行動を言う。用語「シナプシス応答」とは近接する他の細胞による化学的メッセンジャーの解放の結果としてのある細胞の生物物理的反応を言う。
【００４１】
用語「低グルタメート症状」とはグルタメート（または関連刺激性アミノ酸）により提供された伝達が通常のレベル以下に低減される状態または症状を言う。伝達はグルタメートの解放からなりシナプシス後部レセプターに結合し、これらレセプターと一体のチャンネルを開くことである。低グルタメート症状の終点は刺激性シナプシス後部電流により低減される。これは上記３通りの伝達のいずれからも起き得るのである。
【００４２】
この発明の化合物、組成物および方法を使って治療できる低グルタメート症状と考えられる症状または病気状態としては、例えば記憶喪失、痴呆、鬱、注意不調、性的不能、パーキンソン病を含む運動不調、精神分裂病または精神分裂病的挙動、老化やトラウマや脳卒中や薬剤誘発状態および神経毒性剤およびアルツハイマー病および老化などに伴う退化不調から結果される記憶・学習不調などがある。これらの症状は簡単に認識できかつ当業者により診断できるものである。
【００４３】
用語「皮質横紋筋平衡失調」とは相互接続された大脳と下層横紋筋複合体における神経活動の平衡が通常見られるそれから偏倚している状態を言う。「活動」は電気的記録または分子生物学的技術により査定できる。平衡失調はそれらの測定値を２個の構造に応用するまたは機能的（挙動的または生理学的）な規範により確立できる。
【００４４】
用語「情緒失調」または「気分失調」とは悲しみまたは機嫌が過度に強くかつストレス性人生出来事の予期された衝撃を超えて継続するかまたは内因性で起きる症状を言う。ここで言う「有効失調」とは全てのタイプの機嫌失調を言うものである。ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、（ＤＳＭ  ＩＶ）、３１７−３９１頁参照。
【非特許文献２５】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＤＳＭ  ＩＶ），  ｐａｇｅｓ  ３１７−３９１
【００４５】
用語「精神分裂病」とは共通のタイプの精神病を言い、妄想や幻覚などの思考プロセスの失調、他人および外界からの個人関心の強度の退化およびそれへの自身の固執などを特徴とする。精神分裂病は単一よりは一群の精神的失調と考えられており、反応性プロセス精神分裂病間には差異がある。
【００４６】
ここで使用する意味では精神分裂病または”精神分裂病的”とは全てのタイプの精神分裂病を包含しており、徘徊性精神分裂病、カタトニー精神分裂病、破瓜性精神分裂病、潜在性精神分裂病、プロセス性精神分裂病、疑似神経性精神分裂病、反応性精神分裂病、単純性精神分裂病および精神分裂病に類似するが必ずしも精神分裂病それ自体とは診断されない関連する精神的失調を含むものである。精神分裂病および他の精神的失調は例えばＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭＩＶ）第２９３．８１、２９３．８２、２９５．１０、２９５．２０、２９５．３０、２９５．４０、２９５．６０、２９５．７０、２９５．９０、２９７．１、２９７．３、２９８．８章に記載されたガイドラインに従って診断できる。
【非特許文献２６】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＤＳＭ  ＩＶ）  Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  ２９３．８１，  ２９３．８２，  ２９５．１０，  ２９５．２０，  ２９５．３０，  ２９５．４０，  ２９５．６０，  ２９５．７０，  ２９５．９０，  ２９７．１，  ２９７．３，  ２９８．８
【００４７】
用語「大脳機能」とは外部刺激および内部動機的なプロセスに対して理解すること、集積すること、濾過することおよび応答することを言う。
【００４８】
用語「損なわれた」とは通常より少ないレベルにおいて作用する機能を言い、障害機能は顕著に衝撃されている。つまり機能がほとんど行われない、機能がほとんど存在しない、通常より顕著に低い態様で働くなどである。損なわれた機能はまた次善のものである。機能障害はその厳しさにおいて患者によりまた治療される症状により変わるものである。
【００４９】
ＩＩ．ＡＭＰＡレセプター機能を増加させる化合物。この発明はその一態様において、ＡＭＰＡレセプター機能を高める性質を有した化合物に向けられたものである。それらの化合物は下記の構造ＩａまたはＩｂを有している。
【００５０】
【化３】
2005510532.tif 000003
【００５１】
ここでＱとＱ’とは独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ1は水素、アルキルまたはＱと一緒になってシクロアルキル環であり、Ｒ2は存在しないか、存在するときは−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＲＲ’−または−ＣＯＮＲ−であり、Ｙは水素または−ＯＲ3、または単一結合として芳香族環をＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキルまたはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンであることにより付帯する酸素をＡにリンクし、または芳香族環をＡにリンクして置換または非置換６、７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または酸素をＡにリンクして５または６員環を形成する結合であり、Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであり、Ｒは水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’は存在しないかまたは水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸにより置換できかつＹにリンクされて６員環環を形成しかつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含み、ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである。
【００５２】
【化４】
2005510532.tif 000004
【００５３】
６または７部位においてカルボニル部分により置換された１，３−ベンゾキサジン−４−ワン構造の合成はプロセス１により行われる。６−カルボニル置換１，３−ベンゾキサジン−４−ワン構造の合成は、４−ヒドロキシイソフタレートのエステルのトリアルキルアルミニウム参加選択的アミノリシスに続くアルデヒドを用いた環閉塞により行われる。さらに６部位に残っているエステルに公知の反応が行われて、エステルをアミド、アルデヒド、ケトン、オキシムまたは他のエステルを含んだ種々の他のカルボニル（部位は限定されないが）に変化させる。
【００５４】
同様にして７−カルボニル置換１，３−ベンゾキサジン−４−ワン構造の合成に当たっては、２−ヒドロキシテレフタレートのエステルの非参加直接的アミノリシスに続いてアルデヒドと図示のように反応させる。上記された６部位についての部分を含んだ他のカルボニルへの非反応エステルの変換はこの発明の範疇に入る。この発明に開示した全ての組成物は実験例に特に記載されたステップおよび当業界公知のものと類似の合成を使って上記の方法で合成できる。立体および／または光学的異性体の分離は当業界公知の方法でできる。
【００５５】
【化５】
2005510532.tif 000005
【００５６】
ＩＩＩ．治療方法。この発明の一態様においては低グルタメート的症状または刺激シナプシス強度の数またはＡＭＰＡレセプターの数の不足に罹っている哺乳類主体を治療する方法を提供するものである。そのような主体にあっては、記憶または他の認識機能が損なわれており、または大脳／横紋筋平衡失調が起き、記憶喪失、痴呆、鬱、注意失調、性的不能、運動失調、精神分裂病または精神分裂病的挙動に至るのである。
【００５７】
この発明で治療可能な記憶失調と学習失調とは老化、トラウマ、脳卒中および神経退化性失調、薬剤誘発状態、神経毒性剤、アルツハイマー病および老化などである。これらの症状は当業者により容易に認識されかつ診断され、この発明の１種以上の化合物の有効量を患者に投与することにより治療されるのである。
【００５８】
この発明の治療方法においては、治療を必要としている主体に薬学的に受容可能なキャリアー、下記の構造の化合物の有効量を投与するものである。
【００５９】
【化６】
2005510532.tif 000006
【００６０】
ここでＱとＱ’とは独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ1は水素、アルキルまたはＱと一緒になってシクロアルキル環であり、Ｒ2は存在しないか存在するならば−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＲＲ’−または−ＣＯＮＲ−であり、Ｙは水素または−ＯＲ3または単一結合として芳香族環をＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキルまたはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレン、または芳香族環をＡにリンクして置換または非置換５，６または７員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または芳香族環をＡにリンクして５または６員環を形成する結合であり、Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含む置換ヘテロサイクルであり、Ｒは水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’は水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＲまたはＸにより置換され、またはＲ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＮＲＲ’，−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、Ｎ3または−ＯＲである。
【００６１】
上記したように、この発明の方法による主体の治療はＡＭＰＡレセプター活動を高めるのに有用であり、ＡＭＰＡレセプター依存挙動学習を容易にしたり、記憶障害などの症状を治療するのに使われ、そこではＡＭＰＡレセプターまたはそれらレセプターを利用するシナプシスが数と有効度において低減されるのである。また該方法は刺激性シナプシス活動を高めるのに有用であり、大脳小領域間の平衡失調を回復し、精神分裂病または精神分裂病的挙動または他の上記したような挙動において明らかである。該方法に応じて投与された化合物は、生体内および生体外テストで示されたようにＡＭＰＡレセプター活動を高めることにおいて前記した化合物より有効であることが見出された。
【００６２】
ＩＶ．生物学的活動。ＡＭＰＡレセプターにより提供されたシナプシス応答はこの発明の化合物を使ってこの発明の方法により増加させることができる。それらの化合物は後記する実験例に記載されているが、培養ニューロン中のＡＭＰＡ提供全細胞電流およびラット海馬片中のＡＭＰＡレセプター機能の増加において前記した化合物よりもより強力である。それらの生物内分析を以下および実験例６４に記載する。
【００６３】
ＣＡ３アキソンの刺激後にフィールドＣＡ１に記録されたフィールドＥＰＳＰ（刺激性シナプシス後部電位）はシナプシス中に存在するＡＭＰＡレセプターにより提供される（Ｋｅｓｓｌｅｒ他、ＢｒａｉｎＲｅｓ．５６０：３３７−３４１（１９９１））。レセプターを選択的にブロックする薬剤はフィールドＥＰＳＰを選択的にブロックする（Ｍｕｌｌｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｓｕｐｒａ）。ＡＭＰＡレセプターチャンネルの平均オープン時間を増加するとされてきたアニラセタムはシナプシス電流の振幅を増加させ、その寿命を長くする（Ｔａｎｇ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｓｕｐｒａ）。これらの効果はフィールドＥＰＳＰに反映されている（例えばＳｔａｕｂｌｉ他、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、ｓｕｐｒａ；Ｘｉａｏ他、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、ｓｕｐｒａ；Ｓｔａｕｂｌｉ他、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ２：４９５８（１９９２））。前記したアニラセタムの安定ベンズアミド類似体について同様な結果が報告されている（ＬｙｎｃｈとＲｏｇｅｒｓ、国際公開第９４／０２４７５号）。
【非特許文献２８】Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ５６０：  ３３７−３４１  （１９９１）
【非特許文献２９】Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ｓｕｐｒａ
【非特許文献３０】Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ｓｕｐｒａ
【非特許文献３１】Ｓｔａｕｂｌｉｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ｓｕｐｒａ
【非特許文献３２】Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，  ｓｕｐｒａ
【非特許文献３３】Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２：  ４９５８  （１９９２）
【特許文献８】国際公開第９４／０２４７５号
【００６４】
表Ｉに示すデータを得るべく、双極ニクロム刺激電極を実験例６４に記載するようにサブフィールドＣＡ３の境界近くの海馬回サブフィールドＣＡ１の樹状層（階層ラジエータム（ｒａｄｉａｔｕｍ））に配置された。刺激電極を通っての電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）はシャッファー交連（ＳＣ）繊維の個体群を励動させた。これらの繊維はサブ区域ＣＡ３中のニューロンから始まってＣＡ１ニューロンの樹状突起上のシナプシス中に終わるものである。これらのシナプシスが励動されると伝達物質グルタメートを解放する。グルタメートはＡＭＰＡシナプシス後部レセプターに結合し、一時的に付帯するイオンチャンネルを開き、ナトリウム電流がシナプシス後部細胞に入る。この電流により細胞外空間（フィールドＥＰＳＰ）中に電圧が生じ、これがＣＡ１の階層ラジエータムの中央に位置する高インピーダンス記録電極により記録される。
【００６５】
刺激電流の強さは半最大ＥＰＳＰ（一般的には約１．５〜２．０ｍＶ）を生じるように調節された。実験例６４に記載するように、対になった刺激電流パルスが２００ｍｓｅｃのインターパルス間隔を置いて４０ｓｅｃ間ずつ与えられた。
【００６６】
海馬片を人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を連続撒布した記録房室内に保持した。１５〜３０分間隔中、撒布媒体は種々の濃度のテスト化合物を含んだものに切り換えられた。薬剤撒布直前および終りに回収された応答は集積されて、ＥＰＳＰ振幅の増加率を計算した。
【００６７】
この発明の化合物１Ａ（実験例１の最も活性な異性体、図１に示す）およびアメリカ特許第５，７４７，４９２号に開示された基準化合物ＣＸ５１６が上記の生理学的テストシステムにおいて査定された。表１の第１のデータ列はフィールドＥＰＳＰの振幅をベースラインレベルより１０％上の値に増加させるのに必要な各テスト化合物の濃度の予測値を示している。
【００６８】
【表１】
2005510532.tif 000007
【００６９】
＊アメリカ特許第５，７４７，４９２号の実験例＃ＸＩＩＩ。１．ラット海馬片のフィールドＣＡ１中のフィールドＥＰＳＰ振幅の１０％増加を招く化合物濃度。２．主培養中の大脳ニューロン中に３００μＭのグルタメートにより誘発された安定状態電流の少なくとも倍増を招く化合物濃度。３．認識／記憶向上についての８分枝放射状迷路タスクにおける挙動の統計的に顕著な改善を生んだ最少有効投薬量。†実験例１の非溶解製品がこのテストに使われた。ＮＤ＝決定されず。
【００７０】
表１中のデータが示すように、この発明の化合物は海馬中のｆＥＰＳＰ振幅の増加を齎し、０．３μＭの低い濃度で有効であった。ＡＭＰＡレセプター提供細胞電流へのこの発明の化合物の強さは主神経培養中で査定された。０．１２μＭの低い濃度において５００μＭグルタメートにより発生された培養ニューロン中の安定状態電流の倍増が行われた。テスト化合物のほとんどは基準化合物、ＣＸ５１６および異種原子置換ベンゾキサジンＣＸ５５９、と同じまたは以上に有効であり、ＡＭＰＡレセプター機能を表２に示すように増加した。
【００７１】
【表２】
2005510532.tif 000008
【００７２】
１．ｆＥＰＳＰ振幅を１０％増加させるモジュレーター濃度。２．３００μＭグルタメートにより培養ニューロンに誘発された安定状態電流を倍増するのに必要なモジュレーター濃度。＊アメリカ特許第５，７４７，４９２号の実験例＃ＸＩＩＩ。＊＊アメリカ特許第５，９６２，４４７号（図１参照）の実験例＃４。†実験例１のより活性な鏡像体。††実験例１のより不活性な鏡像体。
【００７３】
モノシナプシスとポリシナプシス応答へのＡＭＰＡモジュレーターの効果の比較はモノシナプシスフィールドＥＰＳＰの振幅の１０％増加がトリシナプシス応答では３００％の増加に増幅されたことを示した（Ｓｅｒｖｉｏ他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ７４：１０２５−１０３５（１９９６））。さらにそれらの応答を起こしたモジュレ−ターの濃度は挙動的に関連する投薬量からプラズマ中に出ることが示された（Ｇｒａｎｇｅｒ他、Ｓｙｎａｐｓｅ、ｓｕｐｒａ）。かくしてモノシナプシスフィールドＥＰＳＰの振幅において１０％の増加を生み出すのに充分な化合物の濃度（表１、２に示されているように）は挙動的に関連あるプラズマ濃度を示し易い。
【非特許文献３４】Ｓｅｒｖｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７４：  １０２５−１０３５  （１９９６）
【非特許文献３５】Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎａｐｓｅ，  ｓｕｐｒａ
【００７４】
Ｂ．挙動テスト。この発明の化合物は関連する動物挙動タスクにおいて有効であり、精神分裂病などの種々の病気の治療および８分枝放射状迷路などの認識挙動モデルにおける効能と相関することが示されている。
【００７５】
第３のデータ列は８分枝放射状迷路タスクにおける挙動を改善する能力についてのＭＥＤを示すものであって、改善された記憶と認識（ＭＥＤC）についてテストする。このタスクは前に開示されたことがある（Ｓｔａｕｂｌｉ他、ＰＮＡＳ９１：７７７−７８１（１９９４）およびＬｙｎｃｈとＲｏｇｅｒｓ、国際公開第９４／０２４７５号）。実験例１の化合物はこのテストにおけるＣＸ５１６よりも２５０倍強力であった。
【００７６】
Ｖ．投与、投薬量および調合物。上記したように、この発明の化合物と方法はＡＭＰＡレセプター提供応答を増加させ、低グルタメート症状の治療に有用である。またこれらは刺激性シナプシスの数または強度またはＡＭＰＡレセプター数の不足に起因する記憶またはその他の認識機能障害の治療に有用である。またそれらは大脳皮質／横紋筋平衡失調からくる精神分裂病または精神分裂病的挙動の治療およびＡＭＰＡレセプターに依存する挙動の学習促進に使われる。
【００７７】
この発明の化合物、薬学的組成物および方法により治療された主体においては記憶または他の認識機能が損なわれていることがあり、または大脳皮質／横紋筋平衡失調が起きていることもあり、これらは記憶喪失、痴呆、鬱、注意失調、性的不能、運動失調、精神分裂病または精神分裂病的挙動に至るものである。この発明により治療できる記憶失調と学習失調とは老化、トラウマ、脳卒中および神経退化失調からくる失調を含むものである。神経退化失調の例としては、薬剤誘発状態、神経毒性剤、アルツハイマー病および老化がある。これらの症状は容易に認識されかつ当業者が診断でき、患者に有効量の１種以上のこの発明の化合物を投与することにより治療される。
【００７８】
一般に、化合物の投薬量と投与経路とは主体のサイズと症状に応じて、かつ標準薬学的実務に応じて決定される。採用される投薬量レベルは広く変わるものであり、当業者が容易に決定できる。一般にはミリグラム〜グラムの量が採用される。組成物は種々の経路で主体に投与されるもので、例えば経口、経皮、神経周辺、非経口、つまり静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内注射、その他口辺、直腸および経皮投与などである。この発明の方法での治療に意図された主体としては人間、愛玩用動物、実験動物などがある。
【００７９】
この発明の化合物を含んだ調合物は固体、半固体、凍結乾燥粉または液状薬剤形状であり、例えば錠剤、カプセル、粉、持続性調合物、溶液、懸濁液、エマルジョン、座薬、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール、パッチなどがあり、正確な投薬の簡単な投与のためにはユニット投薬形状が望ましい。
【００８０】
この発明の薬学的組成物は一般に従来の薬学的キャリアーまたは添加剤を含んでおり、追加的に他の薬剤、キャリアー、アジュバント、添加剤などを含むこともできる。組成物はこの発明の化合物の約０．５〜７５重量％であるのが望ましく、残りは適切な薬学的添加剤のエキスからなる。経口投与のためには、そのような添加剤は薬学的グレードのマニトール、ラクトース、澱粉、マグネシウムステアレート、ソジウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、ゼラチン、サッカロース、炭酸マグネシウムなどを含んでいる。必要なら組成物は加湿剤、懸濁剤、緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含んでもよい。
【００８１】
液状組成物を調製するに際しては、化合物（約０．５〜２０重量％またはそれ以上）と選択的な薬学的アジュバントとを例えば水性生理食塩水、水性デキストロース、グリセロールまたはエタノールなどのキャリアー中に溶解または分散して、溶液または懸濁液にする。経口液状調製剤を使用するために、組成物は溶液、懸濁液、エマルジョンまたはシロップとして調製され、水または通常の生理食塩水中の水和物に適した液体形状または乾燥形状のどちらでも使用することができる。
【００８２】
組成物が経口投与用に固形剤として使用される場合には、錠剤、顆粒、粉、カプセルなどである。錠剤調合物にあっては、化合物は一般に添加物、例えばサッカリドまたはセルロース剤などの添加剤、澱粉ペーストまたはメチルセルロースなどのバインダー、充填物、分解物、その他薬剤の製造に一般的に用いられる添加剤などと一緒に調合される。
【００８３】
非経口投与用の注射可能な化合物は一般に消毒生理学的塩溶液などの適切なｉ．ｖ．溶液として含まれている。また化合物は脂質またはリン脂質中、リポソーム懸濁液中または水性エマルジョン中の懸濁物として調合される。
【００８４】
そのような薬剤を調製する方法は公知もしくは当業者周知である。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ、１９８５）参照。投与されるべき調合物は主体中のＡＭＰＡレセプター電流増加に影響する薬学的に有効量のある種の化合物を含んでいる。
【非特許文献３５】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ，  １９８５）
【００８５】
以下の記載は実験例についてのものであり、特に記載しない限りは、全ての温度は℃単位であり、全てのＮＭＲスペクトルは1ＨＮＭＲスペクトルであり、溶媒としての重水素クロロフォルムまたは重水素化ＤＭＳＯ中でテトラメチルシランを内標準として得られたものである。赤外線（ＩＲ）スペクトルはフレネル結晶、ＮａＣｌ結晶上またはＫＢｒペレット中に薄いフィルムとしてＡＴＩＭａｔｔｓｏｎＧｅｍｉｎｉシリーズＦＴＩＲで記録された。化合物の全ての名称はＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＳｏｆｔｗａｒｅ社によるコンピューターソフトウエアＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４−ＤＤｒａｗ（商標）Ｐｒｏ３．０により与えられたＩＵＰＡＣ命名法に適合したものである。
【００８６】
実験例１。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６，１２−ジオン。
【００８７】
【化７】
2005510532.tif 000009
【００８８】
方法Ａ。２，５−ジヒドロキシテレフタール酸（３．７５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ無水ジメチルフォルムアミド中のカルボニルジイミダゾール溶液（６．２０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）に添加した。該溶液を室温で２４ｈで攪拌し、このとき４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタル（６．３０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２４ｈ攪拌してから、短時間８０℃に加熱した。真空蒸留により溶媒を除き、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート２：１）により精製して、収量４．０ｇの生ビスアセタル／アミドを得た。該中間体を１２５ｍＬメチレンクロライド中に溶解し、２．０ｍＬトリフルオロ酢酸、２０ｍｇカンフルスルフォン酸および活性化４Ａ分子ふるいを添加した。ｔｌｃで判定したところ反応は終夜続いて完結した。生製品をシリカゲル（ヘキサン：エチルアセテート９５：５）上でクロマトグラフィーして、収量１．９ｇの固体を得て、メチレンクロライド（２５０ｍＬ）中で溶解して濾過した。５０ｍＬに溶液を濃縮してから、ジエチルエーテルで希釈して結晶化を促進した。溶液を０℃に冷却して、濾過により１．０６ｇ（１９％）の白色固体を回収した。ＭＰ＝２７０−２７１℃．ＩＲ：２９７７，２８８０，１６６７，１４５３，１４２２，１３３５，１１８１，１０７３，および７８０ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５５（１Ｈ，ｓ）７．５３（１Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｍ）３．８６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【００８９】
方法Ｂ。ジエチル２，５−ジヒドロキシテレフタレート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタル（≧９０％）（１．３０ｇ，≧７．２ｍｍｏｌ）とを一緒にして、加熱して９０ｓ還流させた。反応混合物を環境温度に冷却し、１０ｍＬＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）と５Ａ分子ふるいを反応混合物に添加してから、短時間加熱して還流させ、２ｈ放置した。混合物をシリカゲル上で減圧下で濃縮し、エチルアセテートで溶離させた。一部を減圧下で濃縮して収量４２０ｍｇ（７１％）の白色固体を得た。その物理的およびスペクトル特性は実質的に上記した方法Ａの製品について報告したと同じであった。
【００９０】
実験例２。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−３ａＨ，６ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサジノ）［６’，５’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−１０，１２−ジオン
【００９１】
【化８】
2005510532.tif 000010
【００９２】
ＳＯＣｌ2（８．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）と２ｍＬの乾燥ＣＨＣｌ3の溶液中の２，４−ジヒドロキシイソフタール酸（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の加熱（４０℃）懸濁液に３滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を１．５ｈ加熱したら透明になった。減圧下で溶液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、減圧下で再濃縮した。残留物を１０ｍＬ乾燥ＣＨＣｌ3中に溶解し、４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタル（１．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を０℃に冷却した後２．０ｍＬのトリエチルアミンを添加混合して環境温度に温めた。
【００９３】
１ｈ後溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌでつぎつぎに洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。得られた油を減圧下で濃縮し、１０ｍＬ乾燥ＣＨＣｌ3中で再溶解し、これに３０ｍｇのカンフルスルフォン酸を添加した。反応混合物を１２ｈ攪拌し、減圧下でシリカゲル上に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離すると２７０ｍｇ（３６％）の白色結晶粉が得られた。ＭＰ＝２４８−２５２℃．ＩＲ：１６７３，１４３２，１３５６および１１３８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ８．５８（０．５Ｈ，ｓ），８．５２（０．５Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｍ）３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ）および１．９０−２．００ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【００９４】
実験例３。（Ｒ，Ｓ）−メチル９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６−カルボキシレート
【００９５】
【化９】
2005510532.tif 000011
【００９６】
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２．０ｍＬの２Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＣＨＣｌ3中の８１０ｍｇジメチルヒドロキシテレフタレート（３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して２０ｍｉｎ攪拌した。４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタル（７５０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６ｈ加熱還流させた。冷却溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）と５Ａ分子ふるいを添加し、短時間加熱還流し、３０ｍｉｎ放置した。反応混合物を減圧下でシリカゲル上に濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離し、白色固体状の表題のベンゾキサジンを３８７ｍｇ得た。ＭＰ＝７６−７８℃．ＩＲ：１７２５，１６７２，１４３９，１２９１，１２１２および１０８８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９２（３Ｈ，ｍ）および１．８０−２．６０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
【００９７】
実験例４。（Ｒ，Ｓ）−メチル９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［３，４−ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−７−カルボキシレート
【００９８】
【化１０】
2005510532.tif 000012
【００９９】
ジメチル４−ヒドロキシイソフタレート（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタル（１．６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を一緒にして９０ｓ加熱還流した。混合物を環境温度に冷却し、１０ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と５Ａ分子ふるいを溶液に添加し、溶液を２ｈ攪拌した。減圧下でシリカゲル上に濃縮させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離して収量５００ｍｇ（４２％）の白色固体を得た。ＭＰ＝１６４−１６６℃．ＩＲ：１７１１，１６６９，１６１５，１４４５および１２８５ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．９０（３Ｈ，ｍ）および１．８０−２．６０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
【０１００】
実験例５。（Ｒ，Ｓ）−６−（ピペリジルカルボニル）−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−９−ワン
【０１０１】
【化１１】
2005510532.tif 000013
【０１０２】
（Ｒ，Ｓ）−メチル−９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６−カルボキシレート（上記の実験例３）（３８７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＣＨＣｌ3に溶解して、これにトリメチルアルミニウム（トルエン中に２．０ｍＬの２Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４００ｍｇのピペリジン（４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３ｈ加熱還流し、環境温度に冷却し、酢酸で冷却した。減圧下でシリカゲル上に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離して収量３００ｍｇで白色結晶固体を得た。ＭＰ＝１４９−１５１℃．ＩＲ：１６７０，１６３２および１４４０ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５０−４．００（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．６０（４Ｈ，ｍ）および１．４０−１．６０ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
実験例６。（Ｒ，Ｓ）−６ａ−ヒドロ−３ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２’，１’−２，３］キナゾリノ［７，６−ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６，１２−ジオン
【０１０４】
【化１２】
2005510532.tif 000014
【０１０５】
ヒドロキシテレフタル酸（４．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、ジエチルエーテル中のジアゾメタンを過剰に添加した。反応混合物を酢酸で冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、減圧下でシリカゲル上に濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離し、収量４．４０ｇで蝋質固体を得た。ＭＰ＝６９−７５℃．ＩＲ：１７２０，１６７８，１４３６，１３１９，１２１２、１１０９ｃｍ-1。
【０１０６】
ジメチルヒドロキシテレフタレート（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を５℃に冷却し、７ｍＬの発煙硝酸と４０ｍｉｎ混合し、反応混合物を氷上に滴下してエチルアセテートで抽出した。有機層をｐＨ７フォスフェート緩衝液と飽和ＮａＣｌとで洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ０4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除いて収量生３．０ｇのジメチル−２−ヒドロキシ−４−ニトロテレフタレートを得た。ＩＲ：１７３９，１６８８，１５４９，１４４２，１３３８および１２５４ｃｍ-1。
【０１０７】
ジメチル−２−ヒドロキシ−４−ニトロテレフタレート（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をパー水素添加瓶中の２５ｍＬＭｅＯＨで９０ｍｇ１０％Ｐｄ−Ｃにより水素（７０ｐｓｉ）下で３ｈ還元した。触媒を濾過除去して溶液をシリカゲル上に減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離して収量１．２０ｇのジメチル２−アミノ−４−ヒドロキシテレフタレートを黄色固体として得た。これはさらなる精製なしに使用された。
【０１０８】
１０ｍＬの乾燥ベンゼン中の２−ピロリジノン（１．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＰＯＣｌ3（０．９５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加した。２ｈ後１．２０ｇジメチル２−アミノ−４−ヒドロキシテレフタレート（５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５ｈ加熱還流し、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、シリカゲル上に減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９９：１）により溶離して収量５３７ｍｇの９−カルボキシメチル−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］−キナゾリン−６−ワンを白色固体で得た。ＩＲ：１６９１，１６７８，１４７１，１４４０および１２４９ｃｍ-1．ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ１０．６０（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）および２．２０−２．４０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０１０９】
９−カルボキシメチル−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］キナゾリン−６−ワン（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタル（１．００ｇ，６．２ｍｍｏｌ）とを一緒にして９０ｓ加熱還流した。冷却反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、これに２．０ｍＬトリフルオロ酢酸と５Ａ分子ふるいとを添加した。混合物を１ｈ攪拌し、減圧下でシリカゲル上に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶離した。ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中の炭で脱色して減圧下で溶媒を除くと、収量６００ｍｇの製品（９９％）を白色固体で得た。ＭＰ＝２４５−２５０℃．ＩＲ：１６８１，１６６０，１４６４，１２０９および１１３７ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ８．２１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）および１．９０−２．６０ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ）。
【０１１０】
実験例７。（Ｒ，Ｓ）−エチル７−ヒドロキシ−９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−カルボキシレート
【０１１１】
【化１３】
2005510532.tif 000015
【０１１２】
ジエチル２，５−ジヒドロキシテレフタレート（７．００ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）と４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタル（７．００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）とを大型試験官に入れ５ｍｉｎ沸騰させ、反応混合物を分離用漏斗に注ぎ全体を８００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの６ＮＨＣｌと混合した。３０ｍｉｎ後有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色油を得て、シリカゲル上で精製して表記化合物の４．９０ｇ（６４％）無色綿状の結晶を得た。ＭＰ＝１３９−１４１℃．ＩＲ：１６７６，１４５４，１２４０および１２００ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ１０．４８，（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．６０（４Ｈ，ｍ）および１．４２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０１１３】
実験例８。（Ｒ，Ｓ）−７−（ピペリジルカルボニル）−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−９−ワン
【０１１４】
【化１４】
2005510532.tif 000016
【０１１５】
トリメチルアルミニウム（トルエン中１．１ｍＬの２Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）と４００ｍｇピペリジン（４．７ｍｍｏｌ）とを１０ｍＬの乾燥ＣＨＣｌ3中の５００ｍｇメチル９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［３，４−ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−７−カルボキシレート（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４ｈ加熱還流し、環境温度に冷却し、酢酸中で冷した。混合物を減圧下でシリカゲル上に濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して収量５３７ｍｇ（９０％）の白色固体を得た。ＭＰ＝１３４−１３６℃．ＩＲ：１６７３，１６２６，１４３４および１２５５ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２０−４．００（６Ｈ，ｍ）および１．４０−２．６０ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）
【０１１６】
実験例９。（Ｒ，Ｓ）−（７−メトキシ−９−オキソ（３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−ｙｌ））−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド
【０１１７】
【化１５】
2005510532.tif 000017
【０１１８】
６０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の１．６ｇ（５ｍｍｏｌ）のジメチルアミンヒドロクロライドにトルエン中の１０ｍＬの２．０ＭＡＬＭｅ3を添加してＡｒ下で攪拌した。４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の実験例７のエステルの５ｍｍｏｌ（１．４ｇ）を添加して０．５ｈ還流させ、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸留させて４０ｍＬの乾燥トルエンと置き換えた。さらに１時間還流させた後、反応混合物を５０ｍＬの３ＭＨＣｌと混合した。層が分離された後、水性層を３Ｘ５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。結合した有機層をＮａＳＯ4上で乾燥し真空中で溶媒を除き、収量８１０ｍｇで生フェノールアミド（５８％収量）を得た。１Ｒ：１６５２ｃｍ-1．Ｃｌ−ＭＳ２７７．２ａｍｕ（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
４０ｍＬの、無水ＤＭＦ中の上記からのアミド製品（８１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）にアルゴン下で１７４ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨをいっぺんに添加して、攪拌した。室温で１０ｍｉｎ後、浴温を６５℃に上げて、０．２５ｍＬのＭｅＩ（１１．６ｍｍｏｌ）をいっぺんに添加した。２ｈ後反応混合物を環境温度に冷却し、５ｍＬの水で冷やした。水とＤＭＦは真空下で除き、残留物を１５０ｇのシリカゲル上でＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーした。収量６００ｍｇ（７１％）の結合片を得た。ＩＲ：１６６６および１６２０ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ２９１．２（Ｍ＋Ｈ）．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．４３（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ）および１．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０１２０】
実験例１０。（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）（７−ヒドロキシ−９−オキソ（３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン））カルボキサミド
【０１２１】
【化１６】
2005510532.tif 000018
【０１２２】
エチル７−ヒドロキシ−９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−カルボキシレート（上記実験例７）（１．２０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（１．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）とを一緒に９０ｓ加熱還流した。冷却反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、酢酸で酸性化して減圧下でシリカゲル上に濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離して収量１．５０ｇのヒドロキシエチルアミドを蝋質固体で得た。ＩＲ：３０００−３５００，１６５０，１５６２，１４７０，１３４４，１２６４，１２１１および１０６６ｃｍ-1
【０１２３】
実験例１１。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−２Ｈ，３Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−１，３−オキサゾリジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［２”，１”，−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオン
【０１２４】
【化１７】
2005510532.tif 000019
【０１２５】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）（７−ヒドロキシ−９−オキソ（３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６−ｙｌ）カルボキサミド（実験例１０からの製品）（１．５０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ乾燥ＣＨＣｌ3と４．６ｍＬトリメチルオロソフォルメート（４３ｍｍｏｌ）と１．０ｍＬ９６％蟻酸（２１ｍｍｏｌ）とを一緒に懸濁させ、６ｈ加熱還流した。冷却反応混合物を炭酸カリウムで中和して減圧下でシリカゲル上に濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して、エチルアセテートからの再結晶化により４３０ｍｇの白色固体を得た。ＭＰ＝２８５−２８７℃．ＩＲ：１６７５，１４５８および１４２１ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ７．６６（０．５Ｈ，ｓ），７．６４（０．５Ｈ，ｓ），７．５４（０．５Ｈ，ｓ），７．５１（０．５Ｈ，ｓ），６．２２（０．５Ｈ，ｓ），６．２１（０．５Ｈ，ｓ），５．４５−５．５３（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ）および１．９０−２．５８ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０１２６】
実験例１２。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−２Ｈ，３Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−１，３−オキサゾリジノ［２，３−ｂ］１，３−オキサゾリジノ［２”，３”−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオン
【０１２７】
【化１８】
2005510532.tif 000020
【０１２８】
ジエチル２，５−ジヒドロキシテレフタレートとエタノールアミンを混合して９０ｓ加熱還流した。冷却混合物をクロロフォルム、メタノールおよび酢酸で希釈し、減圧下でシリカゲル上に濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶離して１．２０ｇの生ビスアミドを得た。これを２０ｍＬ乾燥ＣＨＣｌ3と４．６ｍＬトリメチルオルソフォルメート（４３ｍｍｏｌ）と１．０ｍＬ９６％蟻酸（２１ｍｍｏｌ）中に懸濁して、６ｈ還流した。冷却混合物を炭酸カリウムで中和して、減圧下でシリカゲル上に濃縮した。製品をエチルアセテートから溶離結晶化して収量８８ｍｇ（３．５％）の白色粉を得た。ＭＰ＝３０５−３０６℃．ＩＲ：１６７５，１４５８および１４２１ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ７．６２，（０．５Ｈ，ｓ），７．６０（０．５Ｈ，ｓ），６．２４（０．５Ｈ，ｓ），６．２３（０．５Ｈ，ｓ），４．２０−４．４２（６Ｈ，ｍ）および３．５０−３．７０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
実験例１３。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−１１ａＨ，４ａＨ−ピペリジノ［２，１−ｂ］ピペリジノ［２”，１”−２’，３’］（１，３−オキサザペルヒドロイノ）［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−７，１４−ジオン
【０１３０】
【化１９】
2005510532.tif 000021
【０１３１】
合成は実質的に実験例１、方法Ａのように行われたが、５−アミノペンタナルジエチルアセタルを４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタルに代えた。1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ７．５０２（ｓ），７．４９３（ｓ），５．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１８＆９．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔｍ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８５（６Ｈ，ｍ）および１．５１ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０１３２】
実験例１４。（Ｒ，Ｓ）−６−（モルフォリン−４−ｙｌカルボニル）−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−９−ワンの調整
【０１３３】
【化２０】
2005510532.tif 000022
【０１３４】
１２５−ｍＬエルレンマイヤーフラスコ中の２０ｍＬメタノール中のメチル９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６−カルボキシレート（実験例３の化合物）の溶液に２０ｍＬ１ＮＮａＯＨを添加した。３０ｍｉｎ激しく攪拌した後、溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し２５ｍＬの水で洗浄した。この固体をエチルアセテート／メタノール（１／１）中に再溶解し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶液を濃縮して７０３ｍｇ（８１％）の白色固体を得た。ＩＲ：１７１２および１６３７ｃｍ-1。
【０１３５】
ＣＨ2Ｃｌ2中の９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−カルボキシル酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）懸濁液に２５−ｍＬ丸底フラスコ中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２ｈ後注射でモルフォリンが添加された。得られた反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌してから１ＮＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ3とブリンで飽和した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮して３７５ｍｇの泡を得た。製品をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、エチルアセテートで溶離して３３０ｍｇの灰白色の結晶（８５％）を得た。ＭＰ＝１８４−１８６℃．ＩＲ：１６６９および１６３６ｃｍ-1．1ＨＮＭＲδ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｂｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｂｓ），３．４０（２Ｈ，ｂｓ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ；ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ）および１．９８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
実験例１５。（Ｒ，Ｓ）−６−［（４−ヒドロキシピペリジル）カルボニル］−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−９−ワンの調製
【０１３７】
【化２１】
2005510532.tif 000023
【０１３８】
ナシ型２５−ｍＬフラスコに入った２ｍＬのジクロロメタン中の９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−カルボキシル酸（１６０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を添加し、正アルゴン圧力下で攪拌を維持し１ｈで完全な溶解を達した。溶液をさらに２ｈ攪拌し、注射によりゆっくりと５ｍＬＣＨ2Ｃｌ2中の４−ヒドロキシピペリジン（１４８ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１ＮＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ3とブリンで飽和した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮して１７４ｍｇの白い泡を得た。この泡をＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏから結晶化して白色固体（７２％）を収量１５８ｍｇ得た。ＭＰ＝１３０−１３５℃．ＩＲ：３４００，１６５７および１６１９ｃｍ-1．1ＨＮＭＲδ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｂｓ），３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｂｓ），３．４２（１Ｈ，ｂｓ），３．１７（１Ｈ，ｂｓ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｂｓ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｓ）および１．４９ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１３９】
実験例１６。（Ｒ，Ｓ）−６−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル］−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−９−ワンの調製
【０１４０】
【化２２】
2005510532.tif 000024
【０１４１】
実験例１４の化合物の調製に続いて、１−メチルピペラジンをモルフォリンに置換して３７８ｍｇ（９４％）を得た。ＩＲ：１６６６および１６３３ｃｍ-1．1ＨＮＭＲδ７．９７（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｔ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｂｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
実験例１７。（Ｒ，Ｓ）−６−［（４−アミノピペリジル）カルボニル］−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−９−ワンの調整
【０１４３】
【化２３】
2005510532.tif 000025
【０１４４】
温度計を具えた３首丸底フラスコにアジ化ナトリウム（３．２５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）と暖Ｈ2Ｏ（３．２５ｍＬ）を充填した。得られたペーストを２０ｍＬのベンゼンを添加しながら激しく攪拌した。得られた不均一溶液を５℃に冷却し、Ｈ2ＳＯ4（１．３４ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液の温度は１０℃未満に保たれ、さらに５ｍｉｎ攪拌した。有機層をエルレンマイヤーフラスコに移し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し次の反応に用いた。
【０１４５】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを注射によりＣＨ2Ｃｌ2中の４−ヒドロキシピペリジン（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）とトリフェニルフォスフィン（６．７５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記からのヒドラゾ酸の一部の初期添加により激しい煮沸が起き、したがって溶液を残りの添加後期には氷浴中で冷却した。氷浴中で攪拌を続け環境温度にまで温めた。１６ｈｒ環境温度で攪拌した後、溶液をＨ2Ｏで洗浄し、ついで１ＮＨＣｌで洗浄した。酸性溶液をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で洗浄し、ついで１ＮＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化した。
【０１４６】
得られた曇った水性溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮して１．０５ｇの黄色油（４２％）を得た。ＩＲ：２０９２ｃｍ-1。生製品をさらなる精製なしに次のステップに用いた。ついで上記実験例１４の手順に従い、４−アジドピペリジンをモルフォリンの代わりにした。生製品をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、３／ｌヘキサン／エチルアセテートで溶離して、３０４ｍｇの６−［（４−アジドピペリジル）カルボニル］−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−９−ワンを泡状で得た（７３％）。ＩＲ：２０９５，１６７０および１６３６ｃｍ-1。
【０１４７】
予めアルゴンで流した５０−ｍＬパーフラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を入れ、５ｍＬＭｅＯＨ中の３０４ｍｇの６−［（４−アジドピペリジル）カルボニル］−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−９−ワン（０．８９１ｍｍｏｌ）をさらに添加した。得られた溶液を２５ｐｓｉで水素で２ｈｒ処理し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製し、１５／ｌＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨについで１５／１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１％ＮＨ4ＯＨ）で溶離し、２２０ｍｇの純粋な製品を得た。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｂｄ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｂｓ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｂｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｂｓ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｂｓ），１．７７（１Ｈ，ｂｓ），１．３９（１Ｈ，ｂｓ）および１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１４８】
実験例１８。（Ｒ，Ｓ）−６−［（４−メチルピペリジル）カルボニル］−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−９ワンの調製
【０１４９】
【化２４】
2005510532.tif 000026
【０１５０】
２首１００−ｍＬ丸底フラスコに入れた還流コンデンサーにエチル−９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６−カルボキシレート（３４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と２０ｍＬＣＨ2Ｃｌ2をアルゴン雰囲気下で添加し、攪拌溶液にトリメチルアルミニウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を入れ、３０ｍｉｎ後４−メチルピペリジン（０．１９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を注射により添加した。溶液を２４ｈｒ還流加熱しさらに７２ｈｒ環境温度で放置した。Ｈ2Ｏで冷却して６ＮＨＣｌを徐々に添加した。有機層を分離してＣＨ2Ｃｌ2の三５０ｍＬ部分で水性層を抽出し、有機層と一緒にして水とブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮した。得られた油をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、１：１ヘキサン／エチルアセテートで溶離した。純粋な片を濃縮して３２３ｍｇの泡（５４％）を得た。ＩＲ：１６６８および１６２５ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｄ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｂｔ），２．７６（１Ｈ，ｂｔ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｂｄ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．２２（１Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｍ）および０．９８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１５１】
実験例１９。（Ｒ，Ｓ）−１−［（９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−ｙｌ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボニトリルの調製
【０１５２】
【化２５】
2005510532.tif 000027
【０１５３】
実験例１４の化合物の手順によったが、４−シアノピペリジンをモルフォリンに代えて１−［（９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−ｙｌ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボニトリルを白色結晶固体（６１％）として得た。ＭＰ＝１５４−１５６℃．ＩＲ：１６６７および１６３３ｃｍ-1．1ＨＮＭＲδ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｂｓ），３．８６（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ）および１．８５ｐｐｍ（４Ｈ，ｂｓ）。
【０１５４】
実験例２０。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａＨ−クロマノ［７，６−ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオンの調製
【０１５５】
【化２６】
2005510532.tif 000028
【０１５６】
実験例１８のイソキサゾリン（５７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶解し、２０ｍＬ水中のホウ酸（１．００ｇ）と１．００ｇのラネーニッケルの溶液を添加し、得られた混合物を１ａｔｍ室温で２ｈｒ水素で処理し、メタノールを蒸発させ、残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて４２０ｍｇの油を得て、シリカゲル上で精製し、２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。溶離溶媒からの結晶化により２０２ｍｇのケトンを黄色固体で得た。ＭＰ＝１８９−１９０℃．ＭＳ：２９０．１（Ｍ＋１）．ＩＲ：１６６７および１４５０ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４７，（２Ｈ，ｓ），５．４３−５．４６（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．６２（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ）および１．９２−２．４７ｐｐｍ（８Ｈ，ｍ）化合物の構造を確認。
【０１５７】
実験例２１。３，８−ジエチル−２Ｈ，７Ｈ−１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，９−ジオンの調製
【０１５８】
【化２７】
2005510532.tif 000029
【０１５９】
１００ｍＬの無水ＣＨＣｌ3中の８４０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジエチル２，５−ジヒドロキシテレフタレートにアルゴン下で０℃でトルエン中の１０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）の２．０ＭＡｌＭｅ3を攪拌しながら添加した。続いて５．０ｍＬ（７７ｍｍｏｌ）の無水エチルアミンを添加した。両添加中ガスの発生が激しかった。反応混合物を還流に徐々に温めアルゴン下で３ｈｒ還流した。この時点でＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）では出発物質は検出されなかった。反応混合物を環境温度に冷却し、２００ｍＬの３ＭＨＣｌ中に注いだ。層を分離して水性層を３Ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にされた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で溶媒を除いて収量６００ｍｇのジアミド（７９％収量）を得た。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ１１．６１（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｓ），６．２８（２Ｈ，ｂｓ），３．５１（４Ｈ，ｑ）および１．２８ｐｐｍ（６Ｈ，ｔ）。
【０１６０】
３４０ｍＬの溶媒（１７％ＴＨＦ／ＣＣｌ4）中の４．９ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の蓄積ジアミド、５．０ｇ（５６ｍｍｏｌ）のトリオキサンおよび４．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のカンフルスルフォン酸に１０滴の濃縮Ｈ2ＳＯ4を添加した。無色反応混合物をアルゴン下で攪拌しつつ還流にした。２５０ｍＬの側枝追加漏斗を用いて真空路中に３Ａ分子ふるい（１００ｇ）を使って環流中に反応混合物から水を共沸混合的に除き、１８ｈ後分子ふるいを変え、追加の３．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）のトリオキサンを添加し、終夜還流を継続した。次の日にふるいを再び変え、３．８ｇ（４２ｍｍｏｌ）のトリオキサンを添加した。反応混合物を４ｈ還流し、コーヒー色の反応混合物中には出発物質は残らなかった。氷浴で１０−１５℃に冷却してから２００ｍＬの氷冷０．５ＭＮａＯＨと混ぜた。分離した有機層を１００ｍＬのＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空中で溶媒を除いて２．５ｇの生物質を得て、２ＬＥｔＯＡｃを使って１５０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーして１．５ｇ（２８％）の製品を得た。ＭＰ＝２３６−２３７℃．３：１Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2ＣＩ2から再結晶化し１．０９ｇ（２０％）の３，８−ジエチル−２Ｈ，７Ｈ−１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，９−ジオンを与えた。ＣＩＭＳｍ／ｚ＝２２０．１および２７７．２ａｍｕ．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ｄ７．５７（１Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）および１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）。
【０１６１】
実験例２２。（Ｒ，Ｓ）−３−メチル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１６２】
【化２８】
2005510532.tif 000030
【０１６３】
１２０ｍＬの乾燥ＣＨＣｌ3（０℃水浴）中の１．４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のエチル７−ヒドロキシ−９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−カルボキシレート（実験例７からの製品）にＣＨ2Ｃｌ2中の５．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の２．０ＭＡｌＭｅ3とＴＨＦ中の６．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍメチルアミン溶液を添加し、１５ｍｉｎのガスの一様な蒸発後、水浴を油浴に変えて、反応混合物を１．５ｈ還流し、ついで室温で終夜攪拌した。ＴＨＦ中の６．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のＡｌＭｅ3溶液と６．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のメチルアミンの添加後、反応混合物を２ｈ還流し、２００ｍＬの３ＭＨＣｌ中に全体を混合しながら注いだ。分離水性層を３Ｘ１００ｍＬのＣＨＣｌ3で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で溶媒を除き、１．２ｇフェノールアミドを収量９１％で蝋質固体として得た。ＣＩＭＳ：２６３．３ａｍｕ（Ｍ＋１）．ＩＲ：３３１９，１６５２，１６０８および１４５５ｃｍ-1。
【０１６４】
３００ｍＬの無水ＣＨＣｌ3中の上記の１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のフェノールアミドにアルゴン下で９００ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＳ−トリオキサンを添加し、２．０ｇのＨ2ＳＯ4を添加攪拌した。反応混合物を終夜還流し、室温に冷却し、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水性層を４Ｘ１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で戻し抽出し、有機層と一緒にＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空中で除き９００ｍｇの青黄色の残留物を得て、４００ｇのシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーして８００ｍｇ（７７％）の無色粉を得た。ＭＰ＝１９５−１９６℃．ＩＲ１６７２および１４５４ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ２７５．３ａｍｕ（Ｍ＋１）．1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０１６５】
実験例２３。（Ｒ，Ｓ）−３−エチル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１６６】
【化２９】
2005510532.tif 000031
【０１６７】
上記の実験例２２に記載したように、３−エチル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの合成が行われたが、無水エチルアミンをメチルアミン溶液の代りにした。生物質を５０ｇのシリカゲルに施し、ＥｔＯＡｃで溶離して６１％収量で純製品を得た。ＭＰ＝１９７−１９８℃．ＩＲ：１６６７および１４５１ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ２８９．２ａｍｕ（Ｍ＋Ｈ）．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ）および１．２２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１６８】
実験例２４。（Ｒ，Ｓ）−３−プロピル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１６９】
【化３０】
2005510532.tif 000032
【０１７０】
上記の実験例２２の場合と実質的に同様に３−プロピル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの合成を行ったが、ｎ−プロピルアミンをメチルアミン溶液の代りにして蝋質残留物を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフィーして無色固体を得た。ＭＰ＝１５３−１５４℃．ＩＲ（ＮａＣｌ）１６６７および１４５４ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ３０３．１ａｍｕ（Ｍ＋１）．1ＨＮＭＲδ７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ）および０．９９ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１７１】
実験例２５。（Ｒ，Ｓ）−３−（メチルエチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１７２】
【化３１】
2005510532.tif 000033
【０１７３】
実験例２２と実質的に同様に３−（メチルエチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの合成を行ったが、イソプロピルアミンをメチルアミン溶液の代りにした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％収量）により最終精製を行った。ＭＰ＝２０４−２０５℃．ＩＲ：１６６４および１４５２ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ３０３．３ａｍｕ（Ｍ＋１）．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６＆７．３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ）および１．２６ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
実験例２６。（Ｒ，Ｓ）−３−シクロペンチル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１７５】
【化３２】
2005510532.tif 000034
【０１７６】
実験例２２と実質的に同様に（Ｒ，Ｓ）−３−シクロペンチル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの合成を行ったが、純シクロペンチルアミンをＴＨＦ中のメチルアミン溶液の代りにし、トルエンを反応溶媒とし、還流の代りに溶液を終夜８０℃に加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５６％収量）により最終精製を行った。ＭＰ＝１８４−１８８℃．ＣＩ−ＭＳ３２９．１ａｍｕ（Ｍ＋１）．1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ）および１．５３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０１７７】
実験例２７。（Ｒ，Ｓ）−３−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製。
【０１７８】
【化３３】
2005510532.tif 000035
【０１７９】
実験例２２と実質的に同様に合成を行ったが、５当量のカンフルスルフォン酸を最終結晶化ステップで採用した。ＭＰ＝１８９−１９０℃．ＩＲ：１６６７ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ３８６．３ａｍｕ（Ｍ＋１）．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５５（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ）および１．８７−２．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
【０１８０】
実験例２８。（Ｒ，Ｓ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−ｙｌメチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１８１】
【化３４】
2005510532.tif 000036
【０１８２】
実験例２２と実質的に同様な方法で３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−ｙｌメチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの合成を行ったが、ピペロニルアミンをメチルアミンの代りにした。ＩＲスペクトロスコピー（ＮａＣｌ）１６８０および１４４５ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ３９５．３ａｍｕ，（Ｍ＋Ｈ）．1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄｄ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ）および１．９７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０１８３】
実験例２９。（Ｒ，Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１８４】
【化３５】
2005510532.tif 000037
【０１８５】
実験例２２と実質的に同様な方法で３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの合成を行ったが、トリフルオロエチルアミンをメチルアミンの代りにした。５ｍｍｏｌスケール上でトリオキサン処理を行い１．２ｇの精製トリフルオロエチルベンゾキサジンを７０％収量で得た。ｍ．ｐ．１７９−１８０℃．ＩＲスペクトロスコピー（ＮａＣｌ）１６７２および１４５４ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ，３４３．１（Ｍ＋Ｈ）．1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ）および２．００ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
実験例３０。（Ｒ，Ｓ）−４−エチル−２Ｈ，３Ｈ，７ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｆ］１，４−オキサザペルヒドロエピン−５，１１−ジオン
【０１８７】
【化３６】
2005510532.tif 000038
【０１８８】
市販の２，５−ジヒドロキシテレフタール酸ジエチルエステル（７．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）と４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタル（７．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）とを試験管に入れ、５ｍｉｎ加熱還流した。反応混合物を８００ｍＬＥｔＯＡｃと１００ｍＬ６ＮＨＣｌと一緒に分離漏斗に注ぎ、３０ｍｉｎ後有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発して黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテテ−ト／ヘキサン８０／２０）により収量４．９０ｇ（６４％）の無色綿毛状結晶を得た。ＭＰ＝１３９−１４１℃．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．４１（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．５３（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．３８ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１８９】
５０ｍＬのトルエン中の２．０ｇ（７．２１ｍｍｏｌ）中間フェノール溶液に１５ｍＬ１，２−ジブロモエタンと２．４ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）Ｋ2ＣＯ3を添加し、混合物を４８ｈｒ出発物質が消費されるまで還流した。溶媒を蒸発し、２００ｍＬＥｔＯＡｃと１００ｍＬ水を添加した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６０／４０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより無色油を得て、１ｈｒ後結晶化した（２．１ｇ、７６％）。ＭＰ＝９８−９９℃．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４７（１Ｈ，ｓ）７．３６（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５−４．３０（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６９−３．５７（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．３９ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９０】
７２０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の中間ブロマイドを３０ｍＬエタノールに溶解した。１０ｍＬの水の３５０ｍｇＫＯＨ（６．２５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応は１０分後に完結し、１００ｍＬ水と２００ｍＬＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発し無色油を得た（７００ｍｇ）。
【０１９１】
該油を５０ｍＬＴＨＦで溶解し１ｍＬＨ2ＮＥｔを添加し、混合物を室温で７２ｈｒ攪拌した。溶媒を蒸発し、残留物を５０ｍＬＴＨＦ中に溶解した。この溶液に２５３ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）ＨＯＢＴ、２２８ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰ、１８９ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）ＮＥｔ3と１．０８ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）ＥＤＣｌを添加し、混合物を２４ｈｒ攪拌した。溶媒を蒸発し、１００ｍＬＥｔＯＡｃと１０ｍＬ水性ＨＣｌ（ｐＨ＝２）を添加し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し蒸発した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７５／２５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより３３５ｍｇの無色油（５９％）を得て、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により収量２８３ｍｇの白色結晶を得た。ＭＰ＝１８０−１８１℃．ＩＲ：１６７０，１６３１，１４７５，１４４３，１０３４ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９；８．５および４．１Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９；４．６および４．２Ｈｚ），３．８８−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６５−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８；８．５および４．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８；４．６および４．１Ｈｚ），２．４８−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９２】
実験例３１。（Ｒ，Ｓ）−３−（４−オキソ−４−ピロリジニブチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１９３】
【化３７】
2005510532.tif 000039
【０１９４】
５０ｍＬＣＨＣｌ3中の４．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）ＣＢＺ−ＧＡＢＡ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ，Ｐｇ．＃１６７）に３．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）ＣＤＩをアルゴン雰囲気下で攪拌しながら添加し、１ｈｒ後５ｍＬ（過剰）のピロリジンを添加した。反応混合物を１時間攪拌し、１００ｍＬの１Ｍ水性ＨＣｌ、１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空中で濃縮して６．０ｇの中間アミド（１スポットＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ）を得た。該アミドを５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、３０ｐｓｉで８００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで終夜水素添加した。溶媒を除いて３．５ｇの中間アミンを青黄色蝋質液として得た。
【０１９５】
４０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた１．３ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）のサリチル酸中間物（その合成については下記の実験例３３を参照）を９３０ｍｇ（５．７４ｍｍｏｌ）のＣＤｌに添加し、１０ｍｉｎ後懸濁液は清茶色溶液となり、これを６０−８０℃で４ｈｒ加熱した。ついで溶液を室温に冷却し、１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の中間アミンを添加した。反応混合物を終夜攪拌し、ポンプ油圧（４０℃）で溶媒を除いた。残留物を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、５０ｍＬの１ＭＨＣｌと５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して１．１ｇのアミド中間物（ＴＬＣ上に１スポット）を得た。
【０１９６】
１５０ｍＬの３３％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨＣｌ3中の１．１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のアミド中間物に５．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）トリオキサン、２．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）のカンフルスルフォン酸および１０滴のＨ2ＳＯ4をアルゴン雰囲気下で攪拌誌ながら添加した。得られた２相システムを加熱還流し、１２５ｍＬ側枝追加漏斗に含まれた５０ｇの４オングストローム分子ふるいにより水を除いた。混合物を終夜還流した後、ふるいを変えさらに３時間還流を続けた。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの１ＭＮａＯＨでシェークした。液層を３ｘ１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一緒にした有機層を２００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して１．５ｇの生製品を得た。１５０ｇシリカゲルとＥｔＯＡｃ中の２０％ＥｔＯＨ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより７５０ｍｇの製品（６３％）を青緑色結晶固体として得た。９８％純粋でＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４００ａｍｕであった。ＩＲ：１６６６，１６３８，１４５４，１４２８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（４Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０（４Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ）および１．８５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０１９７】
実験例３２。（Ｒ，Ｓ）−３−（３−モルフォリン−４−ｙｌプロピル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０１９８】
【化３８】
2005510532.tif 000040
【０１９９】
上記の実験例２２のように３−（３−モルフォリン−４−ｙｌプロピル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの合成を行った。より詳しくは３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１．１５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のエチル７−ヒドロキシ−９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−カルボキシレート（実験例７からの製品）にアルゴン下で３．０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）のＡｌＭｅ3を攪拌しながら添加した。１−（３−アミノプロピル）−モルフォリン（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。さらに０．６ｍＬの１−（３−アミノプロピル）−モルフォリンを３．５ｈｒに亘って添加して混合物を還流した。ＴＬＣで示されるように反応は完結せず、したがって反応混合物を室温に冷却してトルエン中の１．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）の２．０ＭＡｌＭｅ3を添加した。混合物を２ｈｒ還流し、このときＴＬＣは完結を示した。反応混合物を５℃に冷却して、１２ＭＨＣｌを注意深く添加して攪拌冷却した。混合物を１０ＭＮａＯＨでｐＨ７に調節し、２Ｘ２５０ｍＬのＴＨＦで抽出した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発して１．８ｇの生フェノールアミドを初期のアミンの微量とともに得た。
【０２００】
７５ｍＬの８８％蟻酸中の１．８ｇの生中間物に４００ｍＬのベンゼンを添加し、得られた２相システムをアルゴン下で還流した。蒸留により３５０ｍＬのベンゼンを除いた後、４００ｍＬのベンゼンを添加し、反応混合物をアルゴン下で攪拌しながら終夜還流した。全てのベンゼンを大気圧での蒸留により除いて、２Ｘ２００ｍＬのベンゼンを添加し、真空中で除去して、２．２ｇの油性残留物を得た。この残留物を５０ｍＬのトリエチルアミンで処理して、真空中でトリエチルアミンを除いた。残留物を短カラム（５０ｇシリカ、５０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に通して、すべての初期のアミンを除き、クロマトグラフィー片からの溶媒を真空中で除いた後、１．５ｇの残留物を１．０ＬのＥｔＯＡｃ中に得た後、２Ｘ５０ｍＬの１．０ＭＮａＯＨ、２Ｘ５０ｍＬブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空中で溶媒を除き収量７００ｍｇの濃茶色残留物を得て、７５ｇのシリカゲル（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２：３）上でクロマトグラフィーして、無色固体を得た。ｍ．ｐ．＝１５３−１５５°℃．ＩＲスペクトロスコピー（ＮａＣｌ）：１６６５および１４５４ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ３８８ａｍｕ（Ｍ＋１）．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５６（１Ｈ，ｓ）；７．５４（１Ｈ，ｓ）；５．４７（１Ｈ，ｍ）；５．２２（２Ｈ，ｄｄ）；３．８５（１Ｈ，ｓ），３．７１（５Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｍ），２．５０（６Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ）および１．８７ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０２０１】
実験例３３。（Ｒ，Ｓ）−メチル２−（４，１０−ジオキソ−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−３−ｙｌ）アセテートの調製
【０２０２】
【化３９】
2005510532.tif 000041
【０２０３】
５０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の２．５ｇ（９．０ｍｍｏｌ）のエステル（実験例７からの製品）に１：１で５０ｍＬの１．０Ｍ水性ＮａＯＨを添加し、得られた黄色溶液をアルゴン下で１ｈｒ４０℃で加熱攪拌した。ＴＬＣは出発エステルが残っていないことを示した。反応混合物を２０ｍＬに真空中で濃縮した。ついで氷浴中で４℃に冷却して濃ＨＣｌでｐＨ４に調節した。多量の白色沈殿物をブフナー漏斗に回収して、数種の冷水の小部分で洗浄し、真空下で終夜乾燥した。細かい無色固体の１．３ｇ（５４％）のサルチル酸中間物を得た。
【０２０４】
上記からのサリチル酸を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら懸濁させた。乾燥懸濁物に０．９２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のＣＤＩを添加して、乾燥混合物を１ｈｒ５０℃に加熱して黄色溶液を得た。この溶液に１．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のグリシンメチルエステルヒドロクロライドを添加し、さらに５ｍＬ（２８．７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを４２℃で添加攪拌した。反応混合物を４０−４５℃でアルゴン下で終夜攪拌した。溶液を濃縮して得た残留物を０．１ｍｍＨｇにおいて１６ｈｒ真空下で放置した。乾燥残留物（５．８ｇ）を５００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１００ｍＬの３ＭＨＣｌ、２Ｘ１００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、２００ｇのシリカゲルで濾過した。このシリカゲルを１５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。精製フェノールアミド中間物からのＥｔＯＡｃ蒸発により１．２ｇ（７２％）の白色固体を得た。Ｃｌ−ＭＳ３２１、（Ｍ＋１）；３６２ａｍｕ、（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ）。
【０２０５】
３００ｍＬの３３％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨＣｌ3中の２．０ｇのフェノールアミド（２個のバッチからの収量物を一緒にした）に４．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のカンフルスルフォン酸と２．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）のトリオキサンを添加した。得られた溶液を３ｈｒ還流した。濃縮Ｈ2ＳＯ4５滴を反応混合物に添加し、爾後２ｈ還流した。反応混合物を氷浴で１０℃に冷却し、１００ｍＬの１ＭＮａＯＨに攪拌しながら注いだ。水性層を分離し、３Ｘ５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。一緒にした有機層を１００ｍＬの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除いて、１．１ｇの生ビス−ベンゾキサジンを蝋質固体で得た。これを１５０ｇのシリカゲル上でＥｔ０Ａｃを溶離剤としてクロマトグラフィーして、６５０ｍｇ（３１％）の結晶性材料を得た。ＭＰ＝１６１−１６２℃．ＩＲ（ＮａＣｌ）１７４８，エステルカルボニル；１６６５，アミドカルボニルおよび１４５３ｃｍ-1Ｃ−Ｏ．ＣＩ−ＭＳ３３３ａｍｕ，（Ｍ＋ｌ）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），５．５（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ）および１．９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０２０６】
実験例３４。（Ｒ，Ｓ）−３−（２−オキソ−２−ピロリジニルエチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０２０７】
【化４０】
2005510532.tif 000042
【０２０８】
８０ｍＬの乾燥ＣＨＣｌ3中の４５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）（Ｒ，Ｓ）−メチル２−（４，１０−ジオキソ−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−３−ｙｌ）アセテート（実験例３３）に０．１５ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）のピロリジンを添加し、トルエン中の０．９ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）の２．０ＭＡＬＭｅ3を添加した。この添加はアルゴン雰囲気下で室温で行われ激しく攪拌した。反応混合物を１ｈｒ還流し、室温で終夜攪拌した。ピロリジン（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、トルエン中の１．８ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）の２．０ＭＡＬＭｅ3を添加した。反応混合物を５ｈｒ還流し、ここでは出発物質はＴＬＣにより視認できなかった。反応混合物を５℃に冷却し、５０ｍＬの１ＭＨＣｌで攪拌した。水性層が分離され３ｘ５０ｍＬＣＨ2Ｃｌ2が抽出された。一緒にした有機層を５０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、生アミド（６００ｍｇ）を１５０ｇシリカゲル上でクロマトグラフィーし、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨで溶離し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃから結晶化して４５８ｍｇ（９９％）の結晶性粉を得た。ＭＰ＝２５７−２５９℃．ＩＲ（ＮａＣｌ）１７４８カルボニル，１６６５，アミドカルボニルおよび１４５３ｃｍ-1Ｃ−Ｏ．ＣＩ−ＭＳ３７２，（Ｍ＋Ｈ）；３９４，（Ｍ＋Ｎａ），４３５ａｍｕ，（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ）．1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ）および１．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０２０９】
実験例３５。７−（シクロヘキシルカルボニル）−３−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製
【０２１０】
【化４１】
2005510532.tif 000043
【０２１１】
市販の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ；８１．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と４０ｍＬのＨＣ（ＯＥｔ）3に室温で溶解し、ヘキサン中の３．０ｍＬのＢＣｌ3１Ｍ溶液を添加した。混合物を３０ｍｉｎ攪拌した後、３ｃｍのシリカゲルで濾過し、該シリカゲルを１５０ｍＬのヘキサンと２５０ｍＬのＥｔＯＡｃの混合物で洗浄した。溶媒の除去後に得られたオレンジ色の油を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、３．５ｇのＮａＨ（鉱物油中で〜８７ｍｍｏｌ、〜６０％）を一部添加した。混合物をＣＯ2（６００ｐｓｉ）の存在下で鉄筒内で１７０℃に２ｈｒ加熱した。冷却し過剰なＣＯ2を出した後、混合物を１５０ｍＬＥｔＯＡｃと２００ｍＬ水との間で区分した。水相をＨ2ＳＯ4（ｐＨ２）で処理し、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発して９．２ｇの暗茶色油を得た。
【０２１２】
暗茶色油（９．２ｇ、〜３８ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、９．２ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）のＣＤＩを一部添加した。ｒｔで９０ｍｉｎ溶液を攪拌した後、６．８ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）のＨ2Ｎ（ＣＨ2）2ＯＭｅを添加し、混合物を１０ｈｒ攪拌した。混合物を２００ｍＬの水と２００ｍＬのＥｔＯＡｃ間で区分けし、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除いて暗茶色の油を得た。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０／７０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより５．０ｇ（２１％）のほとんど無色の油を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．３０（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｂｓ），５．４４（１Ｈ，ｓ），３．６９−３．３５（８Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ）および１．２８−１．２０ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
保護アルデヒド（５．０ｇ／１６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶解して４０ｍＬの水と１ｍＬの１２ＮＨＣｌを添加した。３０分後溶媒を完全に除き、赤みを帯びた／ベージュ色の固体（３．６ｇ）としてアルデヒドを得た。生アルデヒドを６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）のトリオキサンと１０ｇのＣｕＳＯ4とを添加した。激しく攪拌しながら１．３ｍＬの濃縮Ｈ2ＳＯ4を滴下添加した。３０分後製品混合物をシリカゲルに通して濾過し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にした有機溶液を３０ｍＬの１ＭＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０／６０→６０／４０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより１．７ｇ（４３％）の無色結晶を得た。ＭＰ＝７１−７３℃．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）および３．３６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
【０２１４】
１０ｍＬのＴＨＦ中の５００ｍｇ（２０．６ｍｍｏｌ）のマグネシウムに窒素雰囲気下でＩ2の結晶、０．２ｍＬ１，２−ジブロモエタンおよび１０ｍＬのＴＨＦ中の２．４５ｇ（１５ｍｍｏｌ）のブロモシクロヘキサンの１ｍＬの溶液を添加した。グリニャール反応が始まった後ブロモシクロヘキサン溶液の残りを５ｍｉｎ以内に部分的に添加した。反応混合物を室温で保って４５ｍｉｎ攪拌した。その後少量のマグネシウム塩が沈殿した。上澄み液を２０ｍＬのＴＨＦ中の中間アルデヒド（１．７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して黄色溶液を得て、５ｍｉｎ攪拌した。２０ｍＬの水を徐々に添加し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃと少量のＨＣｌ（マグネシウム塩を溶解するのに充分な）とを添加した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し濃縮して黄色油を得て、シリカゲル（アセトン／トルエン２０／８０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより１．３ｇ（５６％）の微黄色油（数日後結晶化した）を得た。ＭＰ＝７８−７９℃．ＩＲ：３４３１，２９２６，２８５２，１６５７，１６２０，１４３８，１１１７，７８０ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７４−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｂｓ），１．９４−０．９０ｐｐｍ（１１Ｈ，ｍ）。
【０２１５】
中間アルコール（１．０ｇ／３．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１．６ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のＰＣＣを添加した。５０の攪拌後混合物を３ｃｍのシリカゲルを通して濾過し、１７５ｍＬＥｔＯＡｃ／７５ｍＬヘキサンの混合物で洗浄し、濃縮とシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０／６０→５０／５０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより７００ｍｇ（７０％）の無色油を得た。ＩＲ：２９３０，２８５４，１６７７，１４４９，１４２７，１３１４，９８６ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．１５（１Ｈ，ｍ）および１．９５−１．２５ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）。
【０２１６】
実験例３６。７−（シクロペンチルカルボニル）−３−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製
【０２１７】
【化４２】
2005510532.tif 000044
【０２１８】
合成は実質的に実験例３５と同じに行ったが、エチレンアミンを２−メトキシエチルアミンの代わりにし、ブロモシクロペンタンをブロモシクロヘキサンの代わりにした。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０／６０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより無色油を得て、これをＭＴＢＥ／ヘキサンから結晶化して白色結晶を得た。ＭＰ＝５３−５４℃．ＩＲ：１６７７，１６６４，１４９１，１４２７，１３１６ｃｍ-1．ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９８−１．６０（８Ｈ，ｍ）および１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２１９】
実験例３７。３−エチル−７−（ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ｙｌカルボニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製
【０２２０】
【化４３】
2005510532.tif 000045
【０２２１】
実験例３６と実質的に同じに合成を行ったが、４−クロロテトラヒドロピランをブロモシクロペンタンの代わりにした。ＭＰ＝９３−９４℃．ＩＲ：１６８２，１６６３，１４３０，１３１１ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．００（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６０−３．３８（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．７３（４Ｈ，ｍ）および１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２２２】
実験例３８。７−（シクロヘキシルカルボニル）−３−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製
【０２２３】
【化４４】
2005510532.tif 000046
【０２２４】
実験例３６と実質的に同じに合成を行ったがブロモシクロヘキサンをブロモシクロペンタンの代わりにした。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により白色結晶を得た。ＭＰ＝６９−７０℃．ＩＲ：２９３２，１６７８，１６６７，１４２７，１３１６ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄＪ＝８．１および１．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２５−３．１４（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．２５（１０Ｈ，ｍ）および１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２２５】
実験例３９。７−（２−シクロヘキシルアセチル）−３−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製。
【０２２６】
【化４５】
2005510532.tif 000047
【０２２７】
実験例３６と実質的に同じように合成を行ったが、ブロモメチルシクロヘキサンをブロモシクロペンタンの代りにした。ＭＴＢＥ／ヘキサンからの結晶化により白色結晶を得た。ＭＰ＝５５−５８℃．ＩＲ：２９２４，２８５１，１６７０，１６６７，１４２８，１３１７，８９４ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄＪ＝８．１および１．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０３−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８０−０．９２（１０Ｈ，ｍ）および１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２２８】
実験例４０。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−３−エチル−７−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製
【０２２９】
【化４６】
2005510532.tif 000048
【０２３０】
実験例３６と同じように中間アルデヒドを合成した。４０ｍＬのエタノール中の１．２ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）のアルデヒドに１．０４ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＨ2ＮＯＨ*ＨＣｌと５０ｍＬの水中の１．５９ｇのＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ｒｔで溶液を３０ｍｉｎ攪拌し形成された白色沈殿物を５０℃に加熱することにより溶解させた。ｒｔで３０ｍｉｎ後蒸発により水性エタノールを除いて５０ｍＬの水を添加した。混合物を１Ｘ２００ｍＬと１Ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し溶媒を蒸発して微黄色固体としてオキシムを得た。
【０２３１】
このオキシム（１．２ｇ；５．４５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、８００ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＮＣＳと３０ｍＬのＨＣｌガスを添加した。混合物をｒｔで６０ｍｉｎ出発物質が消費されるまで攪拌した。混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２ｘ１５０ｍＬの水で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、容積を１００ｍＬに低減した。この混合物に５ｍＬのＤＭＦ、２５ｍＬのシクロへキサンおよび２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2（終夜滴下）中の１．５ｍＬのＮＥｔ3の溶液を添加した。溶媒を蒸発し、１５０ｍＬの水を添加し、その混合物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後有機相を濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０／５０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより無色油（８００ｍｇ、４９％）を得て、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化された。ＭＰ＝１０２−１０４℃．ＩＲ：２９３４，１６６４，１６２１，１４３２，１３１４，８３８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄＪ＝８．１および１．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．５０（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２７−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．３１−１．２０（８Ｈ，ｍ）および１．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２３２】
１００ｍＬのメタノール中の上記イソキサゾリンの溶液（７４９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に７０ｍＬの水中の１．２ｇＢ（ＯＨ）3と１ｇのラネーニッケルとを添加し、４ｈｒに亙る水素添加の後混合物を濾過・濃縮し５０ｍＬのブリンと２００ｍＬのＥｔＯＡｃの間に仕分けした。２個の相を分離し、水性層を２００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。一緒にした有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０／５０）によるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより５２２ｍｇ（６９％）の無色油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により２５０ｍｇの白色固体を得た。ＭＰ＝１０６−１０８℃．ＩＲ：３４６０，２９３３，１６６１，１４３１，１３１９，９８８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３３−４．２７（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．３５（８Ｈ，ｍ）および１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２３３】
実験例４１。７−（シクロヘキシルカルボニル）−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製
【０２３４】
【化４７】
2005510532.tif 000049
【０２３５】
実験例３８と実質的に同じに合成を行ったが、メチルアミンをエチルアミンの代りにした。ＭＰ＝９９−１０１℃．ＩＲ：２９３４，２８５５，１６７６，１６６５，１５７４，１４９７，１４２６，１３５０，１２６３，９８４ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．２３−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ）および１．９３−１．２０ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
実験例４２。７−（シクロヘキシルカルボニル）−３−（メチルエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製
【０２３７】
【化４８】
2005510532.tif 000050
【０２３８】
実験例３８と実質的に同じに合成を行ったが、イソプロピルアミンをエチルアミンの代りにした。ＭＴＢＥ／ヘキサンからの結晶化により白色結晶を得た。ＭＰ＝８８−９０℃．ＩＲ：２９３１，２８５４，１６７６，１６５４，１４５０，１４２７，１３３５，１２１８，９９１ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．９６−４．８２（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．１４（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．２０（１０Ｈ，ｍ）および１．２６ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２３９】
実験例４３。（Ｒ，Ｓ）−６−（シクロヘキシルカルボニル）−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−９−ワンの調製
【０２４０】
【化４９】
2005510532.tif 000051
【０２４１】
実験例３８と実質的に同じに合成を行ったが、４−アミノブチルアルデヒドをエチルアミンの代りにして、得た油をメチレンクロライド中のＨＢｒ／ＨＯＡｃで処理して中間アルデヒドを得た。ＭＰ＝１１０−１１１℃．ＩＲ：２９２７，２８５５，１６７６，１６６５，１４３９，１０７８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９１−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．０７（１Ｈ，ｍ）および２．０５−１．２０ｐｐｍ（１２Ｈ，ｍ）。
【０２４２】
実験例４４。６−（シクロヘキシルカルボニル）−３−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４−ワンの調製
【０２４３】
【化５０】
2005510532.tif 000052
【０２４４】
５−ホルミルサリチル酸（２．８ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのメタノールに溶解して、１０ｍＬのチオニルクロライドを滴下添加した。室温で溶液を１８ｈｒ攪拌した後、５ｍＬのチオニルクロライドを滴下添加し、混合物を５ｈｒ還流した。溶媒を蒸発させ、残りの混合物をシリカゲルを通して濾過し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で洗浄した。適当な小片を濃縮して３．０ｇのオレンジ色固体を得て、３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、エチルアミン（５．０ｇ）を添加し、溶液をｒｔにて３日間攪拌した。溶媒を蒸発しｐＨ＝１になるまで１００ｍＬの水性ＨＣｌを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して１．４ｇの黄色アミドを得た。
【０２４５】
生アミドを６．０ｇのトリオキサン（６７ｍｍｏｌ）と５．０ｇのＣｕＳＯ4とを含んだ４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、１．０ｍＬの濃縮Ｈ2ＳＯ4を滴下添加しながら得られた混合物を激しく攪拌した。３０分後混合物をシリカゲルに通して濾過し、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を濃縮してベージュ色の固体を得た。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０／５０）上でフラッシュクロマトグラフィーして５５０ｍｇの無色油を得て、１ｈｒ後固化した。中間アルデヒドの性質。ＭＰ＝４７−５０℃．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）および１．２７ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２４６】
アルデヒドからシクロヘキシルケトンへの変換には実験例３８と実質的に同じに行った。ＩＲ：２９３３，２８５５，１６８３，１６１４，１４９４，１４６３，１３７２，１３１１，１２４７，１２０９，９７８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７−３．２５（ＩＨ，ｍ），１．９２−１．２０（１０Ｈ，ｍ）および１．２７ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２４７】
実験例４５。（３Ｓ）−３−ベンジル−（Ｒ，Ｓ）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，７ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｆ］１，４−オキサゼピン−５，１１−ジオンの調製
【０２４８】
【化５１】
2005510532.tif 000053
【０２４９】
市販のカルボニルベンジルオキシフェニルアラニン（１０．０ｇ；３３．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＣＤＩ（８．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで６０ｍｉｎ攪拌し、メタノール（２５ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで６０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を蒸発し、１５０ｍＬの水を添加し、混合物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して無色の油（１０．１ｇ）を得た。
【０２５０】
カルボニルベンジルオキシフェニルアラニンメチルエステルを１２０ｍＬのＴＨＦに溶解し１．２ｇ（５５ｍｍｏｌ）のＬｉＢＨ4を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、混合物を出発物質が消費されるまで５ｍｉｎ還流した。反応物は２５ｍＬの２ＮＨＣｌと１００ｍＬのメタノールをゆっくり添加して冷却した。溶液を濃縮した後，１００ｍＬのブリンを添加し、混合物を２Ｘ２００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥・濃縮して収量９．１ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）の白色固体を得た。ＭＰ：８５−８７℃．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５−７．１５（１０Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．０２−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．００−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．５４（２Ｈ，ｍ）および２．８６ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２５１】
上記からのアルコールを８０ｍＬのピリジン、続いて４００ｍｇＤＭＡＰおよび４．６ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＳＯ2Ｃｌを０℃で溶解した。混合物をｒｔで１８ｈｒ攪拌した後、７００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、溶液を３Ｘ２００ｍＬの２ＮＨＣｌで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥・濃縮して９．７ｇのベージュ色固体を得た。ＭＰ：８２−８５℃．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５−７．１８（１０Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．００−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．１０（３Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ）および２．９５−２．８４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０２５２】
１００ｍＬのトルエン中の１．５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）のフェノール（実験例３０のように合成された）の溶液に２．０ｇのＫ2ＣＯ3と１．０ｇのメチルスルフォネートを添加した。混合物を７時間還流し、２．０ｇのＫ2ＣＯ3と２．５ｇのメチルスルフォネートを添加した。混合物を１８ｈｒ還流し、２．０ｇのＫ2ＣＯ3と５．０ｇのメチルスルフォネートを添加し、混合物を２４ｈｒ還流した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して溶媒を蒸発した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４５／５５ついで６６／３４）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより１．６ｇの微黄色油を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４−７．１８（１２Ｈ，ｍ），５．８８−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．４６（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４４（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２９−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．１３−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３０−１．８６（３Ｈ，ｍ）および１．３８ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２５３】
この油を１００ｍＬのメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加し、混合物を２ｈｒ水素添加した。混合物を濾過し溶媒を蒸発した。得られた油を１５０℃に５ｍｉｎ加熱し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン８５／１５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより黄色油（２５０ｍｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥからの結晶化により１７５ｍｇの白色結晶を得た。ＭＰ＝１５９−１６２℃．ＩＲ：１６７０，１４４２ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４−７．１３（７Ｈ，ｍ），６．２８−６．２０（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２９−４．１４（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．５８（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．０６（２Ｈ，ｍ）および２．０３−１．８７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０２５４】
実験例４６。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，９ａＨ−１，２−オキサゾリジノ［３，２−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６，１２−ジオンの調製
【０２５５】
【化５２】
2005510532.tif 000054
【０２５６】
２００ｍＬのＤＭＦ中のアルゴンガスを散布したＮ−ヒドロキシフタルイミド（７．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）に２．１４ｇの６０％ソジウムヒドライド（５３．５ｍｍｏｌ）部分を１ｈｒに亙り添加した。得られた溶液を８０℃に３ｈｒ加熱し、爾後室温に冷却した。この溶液にクロロプロピオンアルデヒドジエチルアセタル（１１．２ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）とソジウムイオダイド（１０．０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に４ｈｒ加熱した。溶液を室温に冷却し、１．５ＬＨ2Ｏ／０．５ＬＥｔ2Ｏの間を仕切りした。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濾過・蒸発した。残留物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４）のフラッシュクロマトグラフィーにより９．３ｇ（７１％）の白色固体を得た。中間物を２５０ｍＬの無水エチルアルコールに溶解し、無水ヒドラジン（１．９９ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。ふわふわした白色固体の中間沈殿物が認められた。２ｈｒ後混合物を濾過して沈殿物を除き、エチルアルコールで洗浄した。一緒にしたエチルアルコール溶液を真空中で蒸発し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ間で仕切りした。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濾過・蒸発した。得られた油を真空下（２ｍｍＨｇ、６５℃）で蒸留して３．２５ｇ（６３％）の中間アミンを得た。ＩＲ：２９７４，２９３０，２８７６，１１２６および１０５９ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ５．３７（２Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）および１．２１ｐｐｍ（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２５７】
７５ｍＬの１：１ＭｅＯＨ：１ＭＮａＯＨ中の７．５ｇ（２７ｍｍｏｌ）のエチル７−ヒドロキシ−９−オキソ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−６−カルボキシレート（実験例７の化合物）にアルゴンを噴入し、得られた溶液を終夜攪拌し、真空中でＭｅＯＨを除いた。濃縮塩酸で輝黄色溶液のｐＨを４．０に調整し、濃白色沈殿物をブフナー漏斗に回収して、少量の水で洗浄して、０．２ｍｍＨｇで数時間乾燥した後中間サリチル酸（９８％）６．６ｇを得た。
【０２５８】
１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の中間サリチル酸（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加したら、反応混合物は５ｍｉｎ後に均質になった。室温で１８ｈｒ攪拌した後、溶液にアミン（０．４５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応物を１ｈｒ攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＥｔＯＡｃの５つの５０ｍＬ部分で洗浄し、一緒にした有機相を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。減圧下で１ｈｒ乾燥した後、残留物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより純粋物質を得た。中間物を５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し３滴のＨ2ＳＯ4で処理し、室温で２ｈｒ攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濾過・蒸発した。ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏから結晶化した固体で２４０ｍｇ（３２％）のオフホワイトの粉を得た。ＭＰ：２４５−２５０℃．ＩＲ：１６６６および１４５８ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５８（０．５Ｈ，ｓ），７．５６（０．５Ｈ，ｓ），７．５４（０．５Ｈ，ｓ），７．５２（０．５Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
実験例４７。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−６−［（２−エトキシピロリジニル）カルボニル］−７−ヒドロキシ−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−９−ワンの調製
【０２６０】
【化５３】
2005510532.tif 000055
【０２６１】
１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の中間サリチル酸（実験例４６参照）（４１１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加したら反応混合物は即座に均質になった。室温で１６ｈ攪拌した後、Ｏ−３，３−ジエトキシプロピルヒドロキシルアミン（３４４μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、１ｈ後反応物を１ＮＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ3とブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濾過・濃縮した。中間物を１５ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2で溶解し、カンフルスルフォン酸（１００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５ｈｒ後反応物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮した。油性残留物（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、５０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより２２０ｍｇ（３８％）の黄色固体を得た。ＭＰ：１３８−１４０℃．ＩＲ：１６６７および１４５１ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ１０．８３（０．５Ｈ，ｓ），１０．７９（０．５Ｈ，ｓ），７．７８（０．５Ｈ，ｓ），７．７６（０．５Ｈ，ｓ），７．５２（０．５Ｈ，ｓ），７．５０（０．５Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），３．９９（０．５Ｈ，ｍ），３．９３（０．５Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ）および１．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
【０２６２】
実験例４８。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−６−［（３−ヒドロキシピロリジニル）カルボニル］−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−９ワンの調製
【０２６３】
【化５４】
2005510532.tif 000056
【０２６４】
２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の３−ヒドロキシピロリジン（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．７２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を温度計を具えた３首１００ｍＬフラスコ内で準備し、０℃に冷却した。１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．８０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を注射ポンプにより１ｈｒ添加し、溶液を室温で攪拌したら白色固体のゆっくりした沈殿が認められた（イミダゾールヒドロクロライド）。１８ｈｒ後沈殿物を濾過して、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、溶液を真空中で濃縮して、得られたオレンジ色の油をメタノール中に溶解した。アルコール性溶液を２ｈｒ攪拌した後、溶液を再び真空中で蒸発し、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ間で仕切りした。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・濃縮し、残留物を真空下で数時間乾燥して１．９ｇ（８３％）の３−ヒドロキシピロリジンｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテルを粘性オレンジ色油状で得た。ＩＲ：３１５０，２９５３，２９２８，２８８８，１４１３および１２５５ｃｍ-1。
【０２６５】
１０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の中間サリチル酸（その合成については実験例４６を参照）（４３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加したら反応混合物が非常にゆっくりと均質になりＣＯ2ガスの発生もゆっくりであった。室温で１ｈ後、３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の３−ヒドロキシピロリジンｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル（５５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６ｈｒ後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／１ＮＨＣｌ間で仕切り、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3とブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濾過・濃縮した。生固体（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１−１．５）のフラッシュクロマトグラフィーにより６４８ｍｇ（８４％）のシリルエーテルを純油として得た。ＩＲ：１６７１，１６３０，１４３４ｃｍ-1。
【０２６６】
１０ｍＬのＴＨＦ中のシリルエーテル（５９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（３２１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１ｈｒ後反応物を真空中で蒸発し、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ間で仕切り、有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濾過・濃縮した。残留物（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、３０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより３２３ｍｇ（７５％）の製品アルコールを白色固体として得た。ＭＰ：１８７−１８８℃．ＩＲ：３４００，１６６８，１６２０および１４３０ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ：７．９８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｍ），４．６０（０．５Ｈ，ｓ），４．４７（０．５Ｈ，ｓ），３．８６−３．３８（７Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ）および２．１５−１．９２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２６７】
実験例４９。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−１３ａＨ，７ａＨ−ピペラジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサザペルヒドロイノ）［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−３，５，１１−トリオンの調製
【０２６８】
【化５５】
2005510532.tif 000057
【０２６９】
エチルサリシレート（実験例７）（６３２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とＮ−２，２−ジメトキシ−メチル−Ｎ−メチルグリシンアミド（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の純の混合物を１３０℃に加熱し、得られた均質な溶融物である混合物を１０ｍｉｎ加熱した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）して中間物を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、６滴の濃縮Ｈ2ＳＯ4で処理し、６ｈｒ後反応物を飽和ＮａＨＣＯ3で中性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過・蒸発した。残量物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により３２５ｍｇ（４２％）の白色固体を得た。ＭＰ：２５３−２５６℃．ＩＲ：１６６０および１４５９ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．５７（０．５Ｈ，ｓ），７．５６（０．５Ｈ，ｓ），７．５６（０．５Ｈ，ｓ），７．５４（０．５Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２／６．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１／１７Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．１０（１．５Ｈ，ｓ），３．１０（１．５Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０２７０】
実験例５０。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−５−ニトロ−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサザペルヒドロイノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサジン−６，１２−ジオンの調製
【０２７１】
【化５６】
2005510532.tif 000058
【０２７２】
方法Ａ。３０ｍＬの無水アセチック中の３００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６，１２−ジオン（実験例１からの製品）に３．５ｍＬ（４３ｍｍｏｌ）の９０％硝酸を室温で１０ｍｉｎ滴下添加し、３０ｍｉｎ後反応混合物を１００ｍＬＣＨ2Ｃｌ2と２００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3との間で仕切り、液相を３Ｘ１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。真空中で溶液を真空０．１ｍｍＨｇ下で濃縮して４ｈｒ後に４０８ｍｇの茶色泡を得て、２００ｇのシリカゲル（ＥｔＯＡｃで溶離）上でのクロマトグラフィーにより２２０ｍｇの製品を得て、ＥｔＯＡｃを用いたＴＬＣ実験中の同じＲｆ値を有した２個のスポットに溶解した。ＬＣ／ＭＳ分析（Ｃ−１８）では物質の９５．５％を含む２個のピークを示した。３４６（Ｍ＋１）．ＩＲ：１７７８，１５４８，１４６３，１４２６ｃｍ-1。
【０２７３】
方法Ｂ。２０ｍＬの０℃Ｈ2ＳＯ4中の実験例１からの製品９００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）に２ｍＬの９０％ＨＮＯ3を１０ｍｉｎ滴下添加し、３０ｍｉｎ後反応混合物を２００ｍＬの冷却水に注ぎ、有機製品を３Ｘ５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。一緒にした有機層を１００ｍＬの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で溶媒を除いて１．１ｇの５−ニトロ−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサザペルヒドロイノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサジン−６，１２−ジオンを得た。
【０２７４】
この硫酸基窒化により得た窒化製品はほとんどが４つの可能ジアステレオマーのより可動性の少ないＴＬＣスポット（つまりより多い極性の２個の）からなるものであった。
【０２７５】
出発物質を８００ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）にして上記のプロセスを反復して１．０ｇの製品を得た。一緒にした生ニトロ化合物（２．１ｇ）を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の４０ｇのシリカゲルで濾過し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃを続けて１．９ｇの無色物質を得て乾燥すると泡を生じた。最少容量のＥｔＯＡｃからの結晶化により４５０ｍｇの精製物を得て、ＮＭＲによってより多い極性の異性体（８６％）と判定された。母液はより少ない極性の異性体（２：１）を終夜放置により無色固体として得た。
【０２７６】
実験例５１。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６，１２−ジオンの調製
【０２７７】
【化５７】
2005510532.tif 000059
【０２７８】
４０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の４００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−５−ニトロ−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサザペルヒドロイノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサジン６，１２−ジオン（実験例５０、方法Ａからの製品）にアルゴンを撒布しながら２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、得られた懸濁液を５０−６０ｐｓｉで終夜パー水素添加器内で水素で処理した。セライト（ｃｅｌｉｔｅ）の助けを借りて真空濾過により触媒を除き、濾過物を真空中で固体に濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中の２５％ＥｔＯＡｃにより残留物にシリカゲルクロマトグラフィーを施して２５３ｍｇ（７０％収量）の無色固体を得た。ＩＲ：３４４７，３３３３，１６７０，１６５４，１５９５，１４３１，１３８８，１３４１，１０７９および７７５ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ）２．１５（２Ｈ，ｍ）および１．９４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０２７９】
実験例５２。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６，１２−ジオンの調製
【０２８０】
【化５８】
2005510532.tif 000060
【０２８１】
８０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４５０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の実験例５０、方法Ｂからの製品に１８０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃをアルゴン下で添加し、得られた懸濁液をパー水素添加器内で終夜５０−６０ｐｓｉで水素添加し、セライトのパッドを通しての濾過により触媒を除き、溶液を濃縮して４７０ｍｇの生製品を得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の２５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより３８０ｍｇ（９３％）の無色固体を得た。ＩＲ：３４７０，３３２９，１６７３，１６５０，１５９２，１５４２，１４２９，１３８８，１３４０，１２２４，１０９８，１０７９および７７５ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ６．７２（１Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
実験例５３。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−１１−ブロモ−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６，１２−ジオンの調製
【０２８３】
【化５９】
2005510532.tif 000061
【０２８４】
６０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の４５０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）実験例５０からの製品に２００ｍｇＰｄ／Ｃをアルゴン下で添加し、得られた懸濁液を５０−６０ｐｓｉで１８ｈパー水素添加器内で水素添加し、反応混合物を濾過し、真空中で溶媒を除いて２１２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ、４５％）のアニリン中間物を結晶性黄色固体として得て、薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）して完全な変換を示した。ＮＭＲ（１：１：１：１）はジアステレオマーの混合物を示した。ＬＣ−ＭＳ分析は９８．２％の純度を示し、総イオン電流は（Ｍ＋Ｈ）＝３１５．９が優勢なピークであり構造とも一致した。
【０２８５】
アニリンを２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2（無水）に溶解し、４５０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＢｒ2をアルゴン雰囲気下０℃で添加したら、Ｂｒ2の最初の滴が即座に脱色した。０−５℃で１５ｍｉｎ後反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で５０ｍＬに希釈し、有機相を２０ｍＬの１０％水性ソジウムバイサルファイトと３０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し真空中で濃縮して２４０ｍｇ（９１％）の青緑固体を得た。ＩＲ：３４７３，３３３３，２９７７，２８８３，１６５２，１５９１，１５２７，１４５１，および１３８６．ｃｍ-1．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ）および１．９９ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０２８６】
実験例５４。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（６，１２−ジオキソ−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−５−ｙｌ）アセトアミドの調製
【０２８７】
【化６０】
2005510532.tif 000062
【０２８８】
２０ｍＬのＡｃ2Ｏ中の８５０ｍｇのアニリン（実験例５３の中間物）に１滴のＨ2ＳＯ4を添加した。１ｈｒ後反応混合物を５０ｍＬ氷水で攪拌し、形成された固体を濾過回収し、少量の水で洗浄し、空気乾燥して７００ｍｇの生アセトアミドを得た。この生物質をＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨから結晶化して４００ｍｇの無色固体を得た（ＬＣ−ＭＳによる１：１異性体組成）。ＩＲ：３２７９，２９８３，１６５１，１４６４，１４２８，１３９１，１２４６，１０８０および７７７ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．７６（０．５Ｈ，ｓ），９．６７（０．５Ｈ，ｓ），７．４０（０．５Ｈ，ｓ），７．３８（０．５Ｈ，ｓ），５．６３（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｍ），５．４０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１５（２Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０２８９】
エチルアセテート結晶化からの母液を真空中で濃縮し、残留物を１００ｇのシリカゲル上でＥｔＯＡｃ中のＥｔＯＨでクロマトグラフィーし１６０ｍｇのより動的な異性体を得た。この物質は下記の属性を持つ。純度：９８．８％でＣ−１８ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋Ｈ）＝３５７．９による５０：１異性体組成。ＩＲ：３２７２，１６５６，１４６６，１４２１，１３６７，１２４３，１０８０および７７９ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．７６（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ）および１．９１ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
実験例５５。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１１−クロロ−６，１２−ジオキソ−３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−５−ｙｌ）アセトアミドの調製
【０２９１】
【化６１】
2005510532.tif 000063
【０２９２】
５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の実験例５４からの製品の２５０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の溶液中にレクチャー（ｌｅｃｔｕｒｅ）ボトルからのＣｌ2を２ｓｅｃ泡立たせて、反応混合物を５０ｍＬの２０％水性ＮａＨＳＯ3と５０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃからの再結晶化後収量２５０ｍｇ（６４％）の無色固体を下記の属性で得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ−１８）は９６．３％の純度（Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ）＝３９１．８，（Ｍ（37Ｃｌ）＋Ｈ）＝３９３．８を示す。ＩＲ：３２７２，１６７３，１４５８，１４２２，１２４６，１０６４および７３２ｃｍ-1。
【０２９３】
実験例５６。（Ｒ，Ｓ）−３−（３−オキソ−３−ピロリジニルプロピル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０２９４】
【化６２】
2005510532.tif 000064
【０２９５】
４０ｍＬのＤＭＦ中の２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のサリチル酸中間物（実験例７からのエチルサリシレートの加水分解については実験例４６参照）に１．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＣＤＩをアルゴン雰囲気下で攪拌しながら添加し、得られた懸濁液を８５−１００℃に加熱したら均質な茶色溶液となった。５ｈｒ後同じ温度で、３．０ｇβ−アラニンＨＣｌを添加し、続いて５ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加し、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を１ｍｍＨｇ／４０℃で濃縮し、２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と１００ｍＬの１Ｍ水性ＨＣｌ間で仕切りした。水性層を３Ｘ５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、一緒にした有機層を１００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して３．８ｇの茶色油を得た。１ＬのＥｔＯＡｃで７５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーして無色固体として１．２ｇ（３４％）のエステル中間物を得た。ＣＩ−ＭＳ，Ｍ＋１＝３９０ａｍｕ。
【０２９６】
９０ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁する１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のエステルに１０ｍＬのＥｔＯＨ、ついで１０ｍＬの水と１．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の１０ＮＮａＯＨを添加し、５ｍｉｎ後明黄色の溶液を得て、３０ｍｉｎ後出発物質（ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ）は残っていなかった。反応混合物を真空中で濃縮し、水性残留物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、６ＮＨＣｌでＰＨ３．０に酸性化した。ついで３ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して１．０ｇのカルボキシル酸中間物を得た（９１％）。
【０２９７】
２０ｍＬのＤＭＦ中の１．０（３．１ｍｍ０ｌ）のカルボキシル酸に０．５５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のＣＤＩを、続いて１２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰをアルゴン雰囲気下で攪拌しながら添加した。４ｈｒ後２ｍＬのピロリジンを添加し、反応を終夜続けさせた。ＤＭＦを真空中で除き、残留物を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と５０ｍＬの１ＭＨＣｌとの間で仕切りした。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、真空中で溶媒を除いて１．２ｇの生アミド中間物を得た。５０ｇのシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上でのカラムクロマトグラフィーにより７００ｍｇの純アミド中間物を得た（５４％）。
【０２９８】
２００ｍＬの４０％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨＣｌ3（無水）中の０．６０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のアミドに１１ｇのトリオキサン（１２２ｍｍｏｌ）を、ついで４．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のカンフルスルフォン酸と１８滴のＨ2ＳＯ4とを添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流で攪拌し、反応で形成された水を側アーム追加漏斗に含まれた１００ｇの３Ａ分子ふるいで除き、４ｈｒ後反応は完結した（ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの氷冷１ＭＮａＯＨで洗浄した。水性層を２ｘ１００ｍＬのＣＨＣｌ3で洗浄し、一緒にした有機層を１００ｍＬ水で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。真空（０．１ｍｍＨｇ）下でサンプルを終夜乾燥して６００ｍｇの生ビスベンゾキサジンを得た。ＥｔＯＡｃによる７５ｇシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより３６０ｍｇ無色固体を得て、１ｍＬのＣＨＣｌ3中に溶解し、３０ｍＬのエーテルをゆっくり添加して、その固体を再結晶化し、２６０ｍｇ（３６％）の無色結晶を得た。ＭＰ＝１７０−１７１℃．ＩＲ（薄いフィルム）：１６６５，１６３８および１４５３，ｃｍ-１．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）７．５２（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ）３．８５（２Ｈ，ｍ）３．６３（１Ｈ，ｍ）３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）２．７１（２Ｈ，ｍ）２．４２（１Ｈ，ｍ）２．２３（１Ｈ，ｍ）２．１４（１Ｈ，ｍ）１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ）および１．８５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
実験例５７。（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ（２”，１”−３’，２’）１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０３００】
【化６３】
2005510532.tif 000065
【０３０１】
実験例７からの製品（２．７ｇ；１０ｍｍｏｌ）を８．０ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルアミンと一緒にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら１８０−２００℃に３ｍｉｎ加熱した。反応混合物を１００℃に冷却した後、１００ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、１００ｍＬの３ＭＨＣｌと１００ｍＬの水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して１０ｇの生中間物（ＥｔＯＡｃでＴＬＣ上に１スポット）を得た。アルゴン雰囲気下で生中間物を５０ｍＬのＴＦＡに溶解して、２ｈｒ後ＴＬＣで出発物質は認められなかった。ＴＦＡ溶液を３００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3にゆっくり注ぎ、沈殿物を濾過・回収した。真空ライン上で終夜乾燥した後、サリチルアミドの中間物３．０ｇを得た。
【０３０２】
２０ｍＬの３７％水性フォルムアルデヒド中の３．０ｇのサリチルアミドに２０ｍＬの蟻酸を添加し、得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で還流させた。得られた溶液を３ｈｒ還流させ、爾後溶媒のほとんどを蒸留除去させた。得られた残留物を室温に冷却した後、２００ｍＬの冷却１ＭＮａＯＨ中に懸濁させた。製品を５Ｘ１５０ｍＬのＣＨＣｌ3で水性溶液から抽出し、一緒にした有機片をＮａＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮させて１．７ｇの生製品（ＥｔＯＡｃでＴＬＣ上でほとんど１スポット）を得た。１：１のＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃで２００ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーして１．１ｇの製品（ＴＬＣ上に１スポット）を得て、ＣＨＣｌ3／ジエチルエーテルから結晶化して９００ｍｇの製品を得た。ＭＰ＝１９４−１９６℃．ＩＲ（ＫＢｒ）３３７３，１６７７，１４８５，１４５４および１２９１ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚＣＤＣｌ3），δ７．４９（１Ｈ，ｓ）７．４５（１Ｈ，ｓ）５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０）５．３２（２Ｈ，ｓ）５．０４（２Ｈ，ｓ）４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）３．８４（１Ｈ，ｍ）３．６２（１Ｈ，ｍ）２．４４（１Ｈ，ｍ）２．２６（１Ｈ，ｍ）２．１４（１Ｈ，ｍ）および１．９５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３０３】
実験例５８。（Ｒ，Ｓ）−２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオンの調製
【０３０４】
【化６４】
2005510532.tif 000066
【０３０５】
４０ｍｌの乾燥トルエン中に１５８ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の実験例５８からの製品をアルゴン雰囲気下で攪拌しながら懸濁させた。１ｈｒ還流した後、反応混合物を冷却して真空中で濃縮した。残留物を２０ｍＬのヘキサン中に懸濁させて、真空濾過で回収して１３５ｍｇ（９５％）の製品を得た。ＭＰ＝２７０−２７５℃ｄｅｃ．ＩＲ：（ＫＢｒ）３１８３，３０５５，１６９５，１６７７，１６６４，１４５４および１０６９ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５６，（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｍ）３．６３（１Ｈ，ｍ）２．４５（１Ｈ，ｓ）２．２５（１Ｈ，ｓ）２．１４（１Ｈ，ｓ）および１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）．ＬＣ−ＭＳ：（Ｃ−１８）は単一のピーク（Ｍ＋Ｈ）２６１を示す。
【０３０６】
実験例５９。３，８−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ，７Ｈ−１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，９−ジオンの調製
【０３０７】
【化６５】
2005510532.tif 000067
【０３０８】
４０ｍＬの無水エタノールアミンに４．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のジエチル−（２，５）−ジヒドロキシテレフタレートを添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で１８ｈ還流した。反応混合物を１００℃に冷却し２００ｍＬの３ＮＨＣｌ中に注ぎ、熱い酸性溶液をゆっくりと室温に冷却し、多量の青黄色結晶が形成された。該固体を真空濾過により回収し、３Ｘ５０ｍＬの冷水で洗浄し、真空中（２００μｍＨｇ）で終夜乾燥して、２．５ｇ（５６％）の青黄色固体としてジアミド中間物を得た。Ｃｌ−ＭＳ（ｍ＋１），２８５．１ａｍｕ；ＬＣ−ＭＳ（ＴＩＣ）は１００％純度を示す。
【０３０９】
ジアミドを２０ｍＬの還流無水ＨＣＯ2Ｈに溶解し、溶液を４０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2、６．０ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）トリオキサン、１．０ｇのＣｕＳＯ4および５滴のＨ2ＳＯ4で処理した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で終夜攪拌・還流し、室温に冷却した後、反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で３００ｍＬに希釈してから濾過した。濾過物を３Ｘ１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で乾燥して、得た残留物を固化した。ＥｔＯＡｃ中の残留物のシリカゲルクロマトグラフィーにより１．９ｇ（３３％）の上記ビス−ベンゾキサジンのジ蟻酸塩を無色の結晶性固体として得た。：Ｃｌ−ＭＳ（ｍ＋１）３６４．９ａｍｕ．
【０３１０】
２００ｍＬの熱いＭｅＯＨ中の１．９ｇ（５．２ｍｍ０ｌ）のジ蟻酸塩に１２滴の１０Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で６ｈ攪拌・還流し、室温に冷却した。冷却後形成された固体を回収し、３Ｘ２０ｍＬの冷却ＭｅＯＨで洗浄し、室温（２００μｍＨｇ）で１８ｈ真空中で乾燥し、５８０ｍｇの白繊維針状のビス−ベンゾキサジンジオール（３６％）を得た。ＭＰ＝２３７−２３８℃．ＩＲ：３４４３，２９５３，１６５９，１４９４，１４５２，１２９９，１１６７，１０５０，１０２８，９０６，７７０，７４８：ＬＣ−ＭＳ（ＣＩ）は３０９．０ａｍｕでｍ＋１で１００％純度（ＴＩＣ）を示した：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6），δ７．３７（１Ｈ，ｓ），５．３２（４Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），および３．５５ｐｐｍ（８Ｈ，ｓ）．13ＣＮＭＲ（７５．４５ＭＨｚ）ＤＭＳＯｄ6δ１５９．８１，１５２．００，１２３．１５，１１４．７２，７８．９５，５９．０７および４７．２１ｐｐｍ。別の４５０ｍｇのより純度の低いジオールは母液の濃度により回収され、加水分解収量８３％まで得られた。
【０３１１】
実験例６０。３，８−ビス（２−メトキシエチル）−２Ｈ，７Ｈ−１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，９−ジオンの調製
【０３１２】
【化６６】
2005510532.tif 000068
【０３１３】
１５ｍＬの無水ＤＭＦ中４０５ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のジオール（実験例６０からの製品）に１２０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の６０％油分散ＮａＨを、ついで５ｍＬ（８１ｍｍｏｌ）のＭｅＩを添加した。多量なガスが発生し、多量の沈殿物が有った。固体を２０ｍｉｎ再溶解して清黄色溶液を得た。ＴＬＣ（１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によれば出発物質はなかった。真空中で溶媒を除き、残留物を１５ｍＬからトルエンに再結晶化した。これにより２５０ｍｇ（５７％）の製品を得た。ＭＰ＝１４９−１５０℃：ＦＴＩＲ２９２２，１６７２，１４８７，１４５５，１３０５，１１０３，１０１９，７４７ｃｍ-l：ＣＩ−ＭＳ：（ｍ＋１）３３６．９ａｍｕ．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５６（２Ｈ，ｓ）５．２３（４Ｈ，ｓ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）および３．３５ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）。
【０３１４】
実験例６１。３−エチル−９ａ−ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサザペルヒドロイノ［６，５−ｇ］ピロリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−４，１０−ジオンの調製
【０３１５】
【化６７】
2005510532.tif 000069
【０３１６】
２００ｍＬの無水ＣＨＣｌ3中の２０ｇ（８４ｍｍｏｌ）のジエチルヒドロキシテレフタレートのよく攪拌した溶液にトルエン中のＡｌＭｅ3の８０ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液をアルゴン雰囲気下室温でゆっくり添加した。温度調節にはシリコン油浴を用いた。激しいガスの発生（ＣＨ4）が終わったときに、反応混合物を加熱・還流させた。１８ｈ還流して室温に冷却した後、反応混合物を５００ｍＬの氷冷３ＮＨＣｌに注ぎ、得られた懸濁液を３０ｍｉｎ攪拌した。層を分離した後、水性層を３Ｘ２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して１７ｇ（８６％）のフェノールジアミド中間物を得た。これを１スポットＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）した。ＦＴＩＲ３２８３，１６３８，１５９８，１５５２ｃｍ-1，ＫＢｒ。
【０３１７】
２００ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の６．５ｇ（２７ｍｍｏｌ）のフェノールジアミドに６．５ｇのＣｕＳＯ4、２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のカンフルスルフォン酸、３６ｇ（４００ｍｍｏｌ）のトリオキサン、１０滴のＨ2ＳＯ4を添加して急速に攪拌した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で加熱・還流し、７２ｈｒ還流した。反応混合物を単純な蒸留により１００ｍＬに濃縮したが、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により出発物質は確認されなかった。ＣＨ2Ｃｌ2により反応混合物を４００ｍＬに希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を１００ｍＬの１ＮＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し真空中で濃縮して６．０ｇの生ベンゾキサジン中間物を得て、これを２００ｇのシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーして、４．０ｇ（５９％）の中間物を得て、１スポットをＴＬＣにした。ＦＴＩＲ３３２７，１６６４，１６４１，１５５２，１４２８，１３２９。
【０３１８】
以下のようにベンゾキサジン中間物をニトロ化した。１０℃の５０ｍＬのＨ2ＳＯ4にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のベンゾキサジンを添加した。３０ｍｉｎ後１０℃で均質な溶液を得て、２０ｍＬ（４４３ｍｍｏｌ）の９０％ＨＮＯ3を滴下・添加した。４５ｍｉｎ後同じ温度でＴＬＣ（１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で出発物質は認められなかった。反応混合物中には細かい固体が形成された。反応混合物を２００ｍＬの砕氷中に注いだ。氷が溶けた後、混合物を４Ｘ１００ｍＬのＣＨＣｌ3で抽出した。クロロフォルム層を２００ｍＬの水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して２．８ｇの青黄色の固体を得た。これを３０ｍＬの熱いクロロフォルムに溶解再結晶化し、溶液をエーテルで１５０ｍＬに希釈した。室温に冷却した後、真空濾過により２．３ｇ（７８％）の固体ニトロベンゾキサジン中間物を回収した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の１スポット。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４７（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．３３（ｌＨ，ｍ）５．３０（２Ｈ，ｓ）３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ）および１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ）。
【０３１９】
６０ｍＬの２０％ＨＯＡｃ／ＯＡｃ2中の２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のニトロ−ベンゾキサジンに１５ｇ（２２０ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ2をゆっくり添加した。添加は少量で２ｈよく攪拌して５〜１０℃で行われた。反応混合物を０℃で１８ｈ放置し、ＴＬＣ（１％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で５００ｍＬに希釈し、４Ｘ１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して１．９ｇ（９８％）の固体ニトロ−ベンゾキサジンエステルを得た。ＦＴＩＲ１７２５，１６７９，１５３２，１３４２ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ：（ｍ＋１）２９５ａｍｕ．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９０（ｌＨ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）および１．１２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
【０３２０】
４０ｍＬのアルゴン撒布ＥｔＯＡｃ中の１．０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のニトロベンゾキサジンエステルに５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、得られた懸濁液を２ｈ、５０−６０ｐｓｉで水素添加し、触媒を濾過除去し、溶媒を真空中で除いたら、ＴＬＣは出発物質がないことを示した。９００ｍｇ（１００％）の無色固体アニリン中間物はＬＣ−ＭＳ（ＴＩＣ）で９１％純度であり、１スポットがＴＬＣであった。
【０３２１】
１５ｍＬの無水トルエン中の４００μＬ（５ｍｍｏｌ）の２−ピロリジノンにアルゴン雰囲気下で２５０μＬのＰＯＣｌ3を滴下添加・攪拌した。１ｈｒ後室温で１．１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のアニリン（貯留された）を添加して、反応混合物をアルゴン雰囲気下で６ｈｒ還流したが、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により出発物質は存在しなかった。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、水性層を５Ｘ５０ｍＬのＣＨＣｌ3で抽出し、有機層を一緒にした。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して１．３ｇの半固体生製品を得た。生製品を５０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーして４００ｍｇ（３３％）の青茶色製品を得た。ＭＰ＝２５２−２５３℃：ＦＴＩＲ１６５９，１４５３および１２９４ｃｍ-1．ＣＩ−ＭＳ（ｍ＋１）２８６ａｍｕ：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．６）および１．２８ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）。
【０３２２】
実験例６２。（Ｒ，Ｓ）−６−（ピロリジニルカルボニル）−３ａＨ−ベンゾ［ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサジン−９−ワンの調製
【０３２３】
【化６８】
2005510532.tif 000070
【０３２４】
４０ｍＬの乾燥室温トルエン中の１．５ｇ（６ｍｍｏｌ）の実験例３からの製品にアルゴン雰囲気下で０．７５ｍＬのピロリジン（９ｍｍｏｌ）を、ついでヘキサン（９．０ｍｍｏｌ）中の４．５ｍＬの２．０分子Ｍｅ3Ａｌを添加し、０．５ｈｒ攪拌した後、反応混合物を３ｈｒ加熱・還流した。出発物質は残っていなかった（ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ）。反応混合物を１０℃に冷却し、５０ｍＬの１ＭＨＣｌと２００ｍＬのＥｔＯＡｃとで攪拌した。水性層を３Ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を５０ｍＬのブリン、５０ｍＬの１Ｍ水性ＮａＯＨと２Ｘ５０ｍＬのブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し溶媒を除いた後１００ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより０．７００ｇ（７０％）の製品を得た。
【０３２５】
実験例６３−７６。当業者周知の反応と方法を用いて以下の化合物を前の実験例の同種物と実質的に同じプロセスで合成した。全ての製品は前記したＡＭＰＡレセプターの活性についての電気生理学的スクリ−ンに望ましい活性を呈した。すべての場合においてＥＣ2Xについての関連する値（前記表２に記載）は１０μＭ未満であった。
【０３２６】
実験例６３。（Ｒ，Ｓ）−２，２，３−トリメチル−６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ）１．９６（１Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ）および１．５９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
【０３２７】
実験例６４。（Ｒ，Ｓ）−３−シクロプロピル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），０．９５（２Ｈ，ｍ）および０．８１ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０３２８】
実験例６５。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−メチル−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚおよび６．６Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚおよび１２．６Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ）および２．４２−２．６６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０３２９】
実験例６６。（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ）−２−［（２−オキソピロリジニル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’６’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５３（０．５Ｈ，５），７．５４３（０．５Ｈ，ｓ），７．５４０（０．５Ｈ，ｓ），７．５２４（０．５Ｈ，ｓ），７．１２０（０．５Ｈ，ｂｒｓ），７．０８４（０．５Ｈ，ｂｒ，ｓ），５．４６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｍ），３．５−４．０（６Ｈ，ｍ），２．４−２．５５（３Ｈ，ｍ）および１．９０−２．３４ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）。
【０３３０】
実験例６７。（３Ｒ），（Ｒ，Ｓ）−３−ベンジル−２Ｈ，７ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｆ］１，４−オキサゼピン−５，１１−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３−７．１５（７Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ＮＨ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２８−４．１６（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．５８（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．３９（１Ｈ，ｍ）および２．３１−１．９０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
【０３３１】
実験例６８。（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−２Ｈ，３Ｈ，７ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’２’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’６’−４，５］ベンゾ［ｆ］１，４−オキサゼピン−５，１１−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４３−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．４０（１Ｈ，ｍ）および２．３２−１．８７ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
【０３３２】
実験例６９。（Ｒ，Ｓ）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，７ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’６’−４，５］ベンゾ［ｆ］１，４−オキサゼピン−５，１１−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ＮＨ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４０−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．４０（１Ｈ，ｍ）および２．３２−１．８８ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
【０３３３】
実験例７０。（３Ｒ），（Ｒ，Ｓ）−３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−６ａＨ−クロマノ［７，６−ｅ］ピロリジノ［２，１−ｂ］１，３−オキサザペルヒドロイン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（１Ｈ，ｍ）および２．３０−１．８７ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
【０３３４】
実験例７１。（Ｒ，Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１および７．０Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０３３５】
実験例７２。（Ｒ，Ｓ）−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジノン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２３（５Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ）および１．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０３３６】
実験例７３。（Ｒ，Ｓ）−３−（３−イミダゾリルプロピル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１１（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７および７．３Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｍ）および１．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０３３７】
実験例７４。（Ｒ，Ｓ）−３−（２−（２−ピリジル）エチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３および１．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７および７．３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０３３８】
実験例７５。（Ｒ，Ｓ）−３−（２−（２−チエニル）エチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ）および１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０３３９】
実験例７６。（Ｒ，Ｓ）−３−（２−（３−ピリジル）エチル）−２Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］１，３−オキサザペルヒドロイノ［５’，６’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，３−オキサジン−４，１０−ジオン。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２，および１．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，および０．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ）および１．９７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【０３４０】
実験例７７。実験例１の化合物の鏡像的分解。実験例１の３通りの化合物の分解を対掌性サポート（ｓｕｐｐｏｒｔ）上の分別晶出とカラムクロマトグラフィーとの組合せで達成した。０．７ｇのサンプルを２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、７ｍＬのＣＣｌ4で希釈した。温めて容量を２５ｍＬに減少し、４ｍＬのＣＣｌ4で希釈した。結晶化が始まるまで溶液を温めて蒸発させ、環境温度に冷却した。回収された結晶をＣＣｌ4／ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＣｌ4で洗浄したら、主たるメソフォーム（ｍｅｓｏｆｏｒｍ）の重量は１６５ｍｇであった。母液をさらに濃縮し、ＣＣｌ4で希釈して材料の第２の収穫物の結晶化を誘発した。これを回収してＣＣｌ4で洗浄し、メソフォームを８％のみ含んだ１７８ｍｇの物質を得た。
【０３４１】
上記の第２の収穫物からの物質（１９．８ｇ）を２ｍＬの温エタノールに溶解し、その０．５ｍＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（ダイセル）カラム（２０ｍｍｘ２５０ｃｍ）に注入し、２５−４０％エタノール／ヘキサンの勾配で３ｍＬ／ｍｉｎ溶離し、いくつかの注入からの一部を貯留し、結晶化して５．８４ｍｇの第１の鏡像体（１Ａ）を得た。これは電気生理学的分析においてＡＭＰＡレセプターに活性であった。３．５１ｍｇの第２の鏡像体（１Ｂ）は第１の溶離鏡像体よりは顕著に少ない活性を呈した。
【０３４２】
実験例７８。試験管内での生理的テスト。ラットの大脳ニューロンの初代培養（Ｈａｍｉｌｌ、ＯＰ、他のＰｆｌｕｇｅｒｓＡｒｃｈ３９１：８５−１００（１９８１）に記載のように）またはラットの海馬の小片（以下に記載）についてこの発明の化合物の生理的効果を試験管内でテストした。刺激性反応（フィールドＥＰＳＰｓ）を海馬小片中で測定した。小片には記録室内で人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を連続的に散布した。１５−３０分の間隔中散布媒体を種々の濃度のテスト化合物を含んだものに切り換えられた。薬剤散布のすぐ前と終りに回収された反応は重合してＥＰＳＰ振幅のパーセント増加を計算した。
【０３４３】
これらのテストを行うために、海馬を麻痺させた生後２月のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから取り出して、試験管小片（４００μｍ厚さ）を用意し、従来の手法により（例えばＤｕｎｗｉｄｄｉｅおよびＬｙｎｃｈ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、２７６：３５３−３６７（１９７８）参照）３５℃のインターフェイス房室内に保持した。該房室はＡＣＳＦを０．５ｍＬ／ｍｉｎで定常的に散布した。該ＡＣＳＦは（ｍＭで）ＮａＣｌ１２４、ＫＣｌ３、ＫＨ2ＰＯ4１．２５、ＭｇＳＯ4２．５、ＣａＣｌ2３．４、ＮａＨＣＯ3２６、グルコース１０、Ｌ−アスコルビン酸塩２を含んだものであった。双極ニクロム刺激電極を海馬サブフィールドＣＡ１の樹枝状層（ラジアタム層）中でサブフィールドＣＡ３の近くに配置した。
【０３４４】
刺激電極を通しての電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）によりＳｃｈａｆｆｅｒ−ｃｏｍｍｉｓｓｕｒａｌ（ＳＣ）繊維集団を活性化した。該繊維はサブディビジョンＣＡ３から始まりＣＡ１ニューロンの樹枝状突起上のシナプシス中で終わるものである。これらのシナプシスを活性化するとシナプシスが伝達物質グルタメートを解放する。グルタメートはシナプシス後部のＡＭＰＡレセプターに結合する。するとこれが付帯するイオンチャンネルを一時的に開き、ナトリウム電流がシナプシス後部の細胞に入る。この電流は細胞外空間（フィールドＥＰＳＰ）に電圧を発生させ、ＣＡ１のラジアタム層の中間にある高インピーダンス記録電極により記録される。
【０３４５】
表に要約された実験に関しては、刺激電流の強度は半最大ＥＰＳＰｓ（一般には約１．５−２．０ｍＶ）に調節された。対になった刺激パルスはパルス間間隔を２００ｍｓｅｃ（下記参照）で４０ｓ毎に与えられた。第２の応答のフィールドＥＰＳＰはデジタル化されて分析され、振幅を決定する。応答が１５−３０分（ベースライン）に亙って安定なら、テスト化合物を約１５分間散布ラインに添加した。ついで散布は通常のＡＣＳＦに戻した。
【０３４６】
ＳＣ繊維の刺激はＣＡ１のピラミッド状細胞中の抑制性シナプス後部電位（ＩＰＳＰ）を発生するインターニューロンを部分的に活性化するので、対パルス刺激を用いる。これは一般的にＥＰＳＰがそのピークに達した後に前向きＩＰＳＰを供給する。それは再極性化を促進し、ＥＰＳＰの減衰相を短くする。かくしてこれは部分的にテスト化合物の効果を隠すことになる。前向き供給ＩＰＳＰの関連する特徴のひとつは刺激パルスに続いて数百ミリ秒間は再活性され得ないということである。この現象を利用して、２００ｍｓにより分離された対パルスを引き出してかつデータ分析に第２の（「用意ができた」）応答を使うことによりＩＰＳＰを除くことが有利にできる。
【０３４７】
表１の第１データ列はフィールドＥＰＳＰの振幅をベースラインレベルより１０％増加させるのに必要であろう各テスト化合物の濃度の推定値を示す。値は多くの場合補間法で推定されたが、他については決定された値からの外挿法によった。
【０３４８】
実験例７９。挙動テスト。表１中の第３データ列は８−分枝放射迷路作業を改善する効力についてのＭＥＤを示す。これは改善された記憶と認識（ＭＥＤC）についてテストするものである。このテストはＳｔａｕｂｌｉ他、ＰＮＡＳ９１：７７７−７８１（１９９４）およびＬｙｎｃｈとＲｏｇｅｒｓのアメリカ特許第５，７４７，４９２号に記載されている。
【０３４９】
以上特定の方法と実施例によりこの発明を記載したが種々の変更を加えることもこの発明の範疇に入るものである。
【図面の簡単な説明】
【０３５０】
【図１】この発明の４種の化合物および従来技術の化合物を示す図であり、活動を査定したもので、実験例の説明における表１、２に記載されている。
【図１】
2005510532.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月19日(2003.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式ＩａまたはＩｂによる構造を有しており、
【化１】
2005510532.tif 000073
ここでＱとＱ’とは独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキル、または置換アルキルであり、Ｒ1は水素、アルキルまたはＱと一緒にシクロアルキル環であり、Ｒ2は存在しないか、または存在するときには−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または−ＣＯＮＲ−であり、Ｙは水素、または−ＯＲ3、または芳香族環をＡに単一結合としてリンクし、＝Ｎ−、または−ＮＲ−であり、Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンであることにより付帯する酸素をＡにリンクし、または芳香族環をＡにリンクして置換または非置換６、７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または酸素をＡにリンクして５または６員環を形成する結合であり、Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだヘテロサイクルまたは置換ヘテロサイクルであり、Ｒは水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸにより置換できかつＹにリンクされて６員環を形成でき、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含み、ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記したＩａの構造を有しており、ここでＱとＱ’とは独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ1は水素、アルキル、またはＱと一緒になってシクロアルキル環であり、Ｒ2は存在しないか、または存在すれば−ＣＨ2−、−ＣＯ−、ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＣＯＮＲ−であり、Ｙは水素、または−ＯＲ3、または単一結合として芳香族環をＡにリンクし、＝Ｎ−、または−ＮＲ−であり、Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンであることにより付帯した酸素をＡにリンクし、または芳香族環をＡにリンクして置換または非置換６、７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または酸素をＡにリンクして５または６員環を形成する結合であり、Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであり、Ｒは水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸにより置換でき、かつＹにリンクでき、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記したＩｂの構造を有しており、ここでＱとＱ’とは独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ1は水素、アルキル、またはＱと一緒にシクロアルキル環であり、Ｒ2は存在しないか、存在するときには−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＯＮＲ−であり、Ｙは水素、または−ＯＲ3、または芳香族環を単一結合としてＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンであることにより付帯した酸素をＡにリンクし、または芳香族環をＡにリンクして置換または非置換６、７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または酸素をＡにリンクして５または６員環を形成する結合であり、Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであり、Ｒは水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸで置換でき、かつＹにリンクして６員環を形成しかつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＱとＱ’とが−ＣＨ2−であり、Ｒ2が−ＣＨ2−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項６】
ＱとＱ’とが−ＣＨ2−であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ2−であることを特徴とする請求項１〜３、５のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ’が−ＣＨ2−であり、Ｒ2が−ＣＨ2−であり、Ｑが−Ｏ−または−Ｓ−であることを特徴とする請求項１〜３、５のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｏ−であることを特徴とする請求項１〜３、５、７のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項９】
ＱとＱ’とがアルキルであり、Ｒ2が存在しないことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１０】
ＱとＱ’とがアルキルであり、Ｒ2が存在せず、Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＯＲ3であり、Ａが−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであることを特徴とする請求項１〜３、１０のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリル、置換アリル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルである
ことを特徴とする請求項１〜３、１１のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであることを特徴とする請求項１〜３、１２のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒが水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’が存在しないか、または水素、アリル、アリルアルキル、置換アリル、置換アリルアルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸで置換でき、かつＲ3によりＹにリンクし、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加の異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ’が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環がＸにより置換され、Ｒ3によりＹにリンクされ、選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的な異種原子を含み、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって４〜８員環を形成し、該員環はＸにより置換され、かつＲ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって５員環を形成し、該員環はＸにより置換され、かつＲ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって５員環を形成し、該員環はＸにより置換され、かつＲ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’がＲと一緒になって５員環を形成し、該員環がＲ3によりＹにリンクされることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが−ＮＲＲ’であり、Ｒ’はＲと一緒になって６員環を形成し、該員環はＸにより置換され、かつＲ3によりＹにリンクされ、かつ選択的に酸素、窒素または硫黄などの１個の追加的異種原子を含んでおり、ＸとＸ’とが独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲであることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが−ＯＲ3であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3が水素であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが水素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが＝Ｎ−または−ＮＲ−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが＝Ｎ−であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが−ＮＲＲ’であることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルまたは酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換ヘテロサイクルであることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが−ＮＲＲ’であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−ＯＲ3であり、Ａが−ＮＲＲ’であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
記憶や他の認識機能が損なわれるように低グルタメート症状または刺激性シナプシス数または強度またはＡＭＰＡレセプター数の不足に罹っている哺乳動物主体の治療方法であって、該主体に薬学的に受容可能なキャリアーと請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の有効量を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項３３】
大脳皮質／横紋筋平衡失調が起きて精神分裂病または精神分裂病型挙動に至るような低グルタメート症状または刺激性シナプシス数または強度またはＡＭＰＡレセプター数の不足に罹っている哺乳動物の治療方法であって、該主体に薬学的に受容可能なキャリアーと請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の有効量を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項３４】
前記した症状が精神分裂病であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記した症状がパーキンソン病であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
薬学的に受容可能なキャリアー、添加物または添加剤と組み合わせて請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の有効量を含んだ薬学的組成物。
【請求項３７】
前記した化合物が約０．５〜７５重量％の組成物を含み、キャリアー、添加物または添加剤が約２５〜９５．５％の組成物を含んでいることを特徴とする請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
哺乳動物主体の治療に使用される薬物の製造における請求項１〜３１のいずれかひとつに記載の化合物の使用方法であって、該主体が記憶や他の認識機能が損なわれるように低グルタメート症状または刺激性シナプシス数または強度またはＡＭＰＡレセプター数の不足に罹っていることを特徴とする使用方法。
【請求項３９】
精神分裂病の治療に使われる薬物の製造における請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の使用方法。
【請求項４０】
パーキンソン病の治療に使われる薬物の製造における請求項１〜３１のいずれかひとつの化合物の使用方法。
【国際調査報告】
2005510532.tif 000074
2005510532.tif 000075