(57)【要約】本発明は局所的または局在的および全身系的のいずれかにより投与される治療の影響を受けやすい種々の局所的な真菌性よび細菌性の感染を治療するための新規な組成物、使用方法、治療プログラムおよびキットに関連している。さらに、本発明の方法はにおいて知られている方法よりも高い予測可能性を伴って従来の治療による場合よりも一定の予想外に短い時間において上記のような感染の症状を軽減するための種々の方法に関連している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一定の局所的な真菌性または細菌性の感染を治療する方法において、一定の有効量の抗感染薬の経口投与および局所的な症状を改善するための一定の有効量の一定の局所用の軽減剤を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な局所的投与を含む方法。
【請求項２】
一定の局所的な真菌性の感染を治療する方法において、一定の抗真菌において有効な量の一定の抗真菌薬の経口投与および一定の抗真菌薬を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な局所的投与を含む方法。
【請求項３】
一定の膣内の真菌性の感染を治療する方法において、一定の抗真菌において有効な量の一定の抗真菌薬の経口投与および一定の抗真菌薬を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な外陰部における投与を含む方法。
【請求項４】
一定の膣内の真菌性の感染を治療する方法において、フルコナゾールの経口投与およびフルコナゾールを含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な外陰部における投与を含む方法。
【請求項５】
一定の膣内の真菌性の感染を治療する方法において、１乃至３日間にわたる約７５乃至約１５０ｍｇ／日の一定の量におけるフルコナゾールの経口投与および硝酸ミコナゾール、フルコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の抗真菌薬を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な外陰部における投与を含む方法。
【請求項６】
一定の膣内の真菌性の感染を治療する方法において、約７５乃至約１５０ｍｇ／日の一定の量におけるフルコナゾールの経口投与および一定の抗炎症薬を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な外陰部における投与を含む方法。
【請求項７】
一定の膣内の真菌性の感染を治療する方法において、約１２５乃至約１５０ｍｇ／日の一定の量におけるフルコナゾールの経口投与および一定の軟化薬を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な外陰部における投与を含む方法。
【請求項８】
一定の膣内の細菌性の感染を治療する方法において、約５００の１回の経口投与量の一定の量におけるメトロニダゾールの経口投与および０．７５％のメトロニダゾール・ゲルを含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な外陰部における投与を含む方法。
【請求項９】
一定の局所的なウイルス性の感染を治療する方法において、約２５０ｍｇ乃至約２０００ｍｇ／日の毎日の投与量におけるアシクロビル（ゾビラックス（Zovirax））、ファムシクロビル（famcyclovir）（ファムビル（Famvir））、バルシクロビル（valcyclovir）（バルトレックス（Valtrex））の経口投与および軟化薬または局所麻酔薬の成分を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な局所的投与を含む方法。
【請求項１０】
フルコナゾールの一定の経口投薬形態および一定の外部局所用の組成物を含むキット。
【請求項１１】
ステイック、ワイパー、衛生用パッド、パンティライナー、洗浄剤、スプレーおよびロール−オンを含む一定の外部局所用の組成物を含有しているアプリケータ。
【請求項１２】
一定の局所的な感染を治療する方法において、一定の有効量の抗感染薬の経口投与および局所的な症状を改善するための一定の有効量の一定の局所用の軽減剤を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な局所的投与を含む方法。
【請求項１３】
前記経口投与がフルコナゾールを含有している一定の組成物を投与する処理を含み、前記局所用の組成物が硝酸ミコナゾールを含有している請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
爪真菌症を治療する方法において、一定の有効量の抗真菌薬の経口投与および局所的な症状を改善するための一定の有効量の一定の抗真菌薬を含有している一定の外部用の組成物の抗真菌症に感染している爪に対する同時的な局所的投与を含む方法。
【請求項１５】
一定の局所的な細菌性の感染を治療する方法において、一定の有効量の抗感染薬の経口投与および局所的な症状を改善するための一定の有効量の一定の局所用の軽減剤を含有している一定の外部局所用の組成物の同時的な局所的投与を含む方法。
【請求項１６】
前記抗真菌薬がフルコナゾールである請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の背景
本発明は局所的にまたは局在的におよび全身系的に投与される治療可能な局所的な真菌性および細菌性の感染を治療する新規な方法に関連している。本発明の方法は従来の治療の場合よりも予想外に短い時間で上記のような感染の症状を軽減するための方法に関連している。
【０００２】
膣内のイーストによる感染は通常において抗真菌性の物質を含有している種々のクリーム、坐薬、および軟質ゼラチン・カプセル、膣用錠剤および軟膏の膣への供給により局所的に治療されている。これらの製品は使用において極めて便利とは言えず、これらの製品に付随するよごれによる望ましくない副作用を伴う。近年において、一定の経口用の抗真菌性の薬物のフルコナゾール（fluconazole）である新種の全身系のトリアゾール系の抗真菌性薬が処方において認可されて経口投与用の状剤の形態で利用可能になっている。
【０００３】
消費者は使用の便利さと局所的に供給される製品に伴うよごれの感覚がないことの両方を願望している。
【０００４】
フルコナゾールは口により摂取される一定の全身系の抗真菌薬である。この物質は静真菌性であり、この静真菌性とは真菌類の増殖を停止するが、これらを実際に死滅させないことを意味する。従って、経口投与時に、症状を鎮めるために数日かかる場合もある。このような症状が長引く一方で、その患者は軽減の感覚を有することができない。また、このような患者は内部の膣の感染と共に外部の皮膚または外陰部における一定の感染を有する可能性がある。
【０００５】
経口用のフルコナゾールはまた頭痛、吐き気、肝臓の機能不全、腹痛、皮膚の発疹、および一部の場合における下痢、めまい感、および出生時欠損等のような種々の副作用も有している。さらに、現在において利用可能な処方されている投与量において、経口用のフルコナゾールは薬物の相互作用により種々の低血糖薬、クマリン型の抗凝固薬、シクロスポリン、テルフェナジン、テオフィリン、フェニトイン、リファンピン、アステミゾール、リファブチン（rifabutin）、およびタクロリマス（tacrolimus）を含む多数の薬物と共に摂取することができない。
【０００６】
経口用のフルコナゾールの使用に付随する症状の遅滞した軽減に応じて、一部の医者は種々の局所的なクリームの使用を処方しており、その一部は上記のような感染の症状を軽減するための硝酸ミコナゾールまたはその他の成分を含有している。外部治療の選択肢は外部ヒドロコルチゾン・クリームからブタコナゾール、硝酸ミコナゾールまたはチオコナゾール等のような種々のアゾールを含有している市場において入手可能な膣用の製剤に及ぶと考えられる。しかしながら、経口用のフルコナゾールを種々のアゾールを含む別の薬物と混合することは薬物対薬物の相互作用の可能性を高めて、種々の深刻な副作用を生じる可能性がある。さらに、これらの外陰用および膣用の製品は外陰部の刺激および感作の可能性も高める。加えて、局所的および／または膣内用の製剤は多様な形態および濃度で利用可能である。例えば、一定の患者が膣内用のみのための一定の高濃度の硝酸ミコナゾールの製剤を購入して一定の感染が生じている外陰部にそれを適用した場合に、彼女は高度の刺激および不快感を経験する可能性がある。
【０００７】
加えて、全ての感染がイーストにより生じるとは限らない。実際に、最も一般的な膣内感染が細菌により生じており、「細菌性膣炎（bacterial vaginosis）」として知られている。現在における細菌性膣炎の有効な局所的治療は処方のみにより利用可能であり、５日間にわたり１日に１回の一定の膣用ゲルとして、あるいは、一定の錠剤として１回に２グラムの経口投与量として０．７５％のメトロニダゾールを利用している。また、細菌性膣炎のための別の治療は薬物のクリンダマイシンを利用している。さらに、メトロニダゾールは１日に一回で摂取される２５０ｍｇの錠剤での一定の７日間コースとして投与することも可能である。
【０００８】
局在化した真菌性および／または細菌性の感染は種々の結果を伴って局在化された局所的なまたは経口による全身系的な治療により治療されてきた。例えば、爪真菌症（爪の真菌性の感染）はイトラコナゾール等のような経口用の種々の抗真菌薬により治療されている。また、単純ヘルペス等のようなウイルス性の感染も種々の抗ウイルス性の薬物の局所的なまたは経口による投与により治療できる。例えば、口唇ヘルペス（口唇のウイルス性の感染）は経口用または局所用のアシクロビルにより治療できる。
【０００９】
レッシャー，Ｊ．Ｌ．（Lesher,
J. L.）（ジャーナル・アメリカン・アカデミック・ダーマトロジー（J Am Acad Dermatol），１９９９年，４０巻：Ｓ３１−４）により概説されているような２種類の別々の臨床的な調査が体部白癬および股部白癬における経口用フルコナゾールによる１５０ｍｇの治療の効力についてその治療プログラムを評価するために行なわれている。彼らは有毛表皮菌およびカンジダ属の結果としての感染の調整において２週間の過程にわたる２回の投与量が通常的に必要とされるが、その他の種々の生物においては４週間の過程にわたる３回乃至４回の投与量が必要とされることを見出している。
【００１０】
従って、経口によるフルコナゾールの療法は種々の皮膚における真菌性の感染を治療する場合に有効であると言えるが、この薬物は病気を治療するために少なくとも２乃至４週間、または８週間までにわたり投与する必要がある。たいていの皮膚における真菌性の感染は鱗屑またはその他の不快な症状の形跡となるかゆく赤い一定の発疹を伴うので、比較的に速やかな治療および症状の軽減が強く望まれる。
【００１１】
グプタ，Ａ．Ｋ．（Gupta,
A. K.）およびシェール，Ｎ．Ｈ．（Shear,
N. H.）は過去十年間にわたり爪真菌症を治療するために、いわゆる、イトラコナゾール、テルビナフィンおよびフルコナゾール等の比較的に新しい経口用の抗真菌薬を概説している。このような経口用の抗真菌薬による爪真菌症の治療は４乃至１８ヶ月もかかる可能性がある。このような（爪真菌症等の）生命を脅かさない種々の病気の長期間の治療プログラムに通常的に付随する長期の治療の継続および進行的に悪化する応諾感を考慮した場合に、一定の短期間ではあるが効果的な経口用の抗真菌性の療法が特に望ましい。
【００１２】
さらに、現在において認可されている経口用の抗真菌薬は吐き気、胃腸の痛み、下痢、腹痛、皮膚の発疹、および頭痛よび倦怠感を含む中枢神経系の作用等のような幾つかの種類の悪い反作用を生じる可能性がある。上記のような比較的に新しい抗真菌薬は通常において予測可能な種々の薬物の相互作用に対して一般に十分に許容されているが、これらの薬物の摂取により生じる潜在的に危険な結果により肝機能の緻密なモニターが必要である（フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician’s Desk Reference）（登録商標），ＰＤＲ（登録商標）エレクトロニック・ライブラリー（Electronic Library）（商標），２００２年）。一定の比較的に短期間の経口による抗真菌性の療法は上記のような肝臓における毒性および種々の薬物の相互作用等の望ましくない副作用による潜在的な危険性を減少すると考えられる。
【００１３】
ペンラック（Penlac）（商標）という抗真菌性の爪用ラッカーは米国において足爪および指爪における爪真菌症の治療において認可された最初の処方薬の局所的療法である。このラッカーは８％のシクロピロックスという爪の中における種々の皮膚糸状菌の増殖を抑制する一定の広範囲な抗真菌薬を含有している。このペンラック（Penlac）（商標）は爪真菌症の軽度乃至中程度の形態を治療するためにのみ使用することができ、この症状は爪の基質（爪のプレートの「根（root）」）の中における真菌性の感染を含まない。このペンラック（Penlac）（商標）は全身系的な副作用を伴わずに使用できるので安全であり好都合であるが、その治療の効力は低く（すなわち、１２％以下）、その治療の継続時間が長い（すなわち、４８週間）（フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician’s Desk Reference）（登録商標），ＰＤＲ（登録商標）エレクトロニック・ライブラリー（Electronic Library）（商標），２００２年）。あらゆる延期された治療プログラムの場合と同様に、患者の応諾感は不十分になりやすく、このことがさらにその治療の効力を低下させる。
【００１４】
ミカミ，Ｙ（Mikami,
Y）他はカンジダ・アルビカンスのＭＩＣ下の量におけるミコナゾールおよびフルコナゾールの両方による生体外における活性の一定の増加量を報告している（マイコセス（Mycoses）３５：１１−１２巻，ｐ．３２１−７，１１月−１２月，１９９２年）。彼らはカンジダ・アルビカンスに対するミコナゾールおよびフルコナゾールの生体外における組み合わせの作用を調べている。すなわち、最小（ＭＩＣ）および最小下（ＭＩＣ下）の抑制濃度および部分抑制濃度（ＦＩＣ）の決定が行なわれており、上記の組み合わせはそれぞれの個別のＭＩＣよりも十分に低い濃度（ＭＩＣ下の濃度）において有効であった。しかしながら、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）に対する増加した作用は確認されなかった。上記の著者達は彼らの発見の使用方法についての詳細を全く論じておらず、フルコナゾールがカンジダ・アルビカンスに対して、あるいは、紅色白癬菌および有毛表皮菌等のような別の皮膚糸状菌に対して別の種々のイミダゾールおよびトリアゾールを伴って何らかの改善された作用を有するか否かについても示していない。
【００１５】
発明の概要
従って、本発明の組成物、使用方法、治療プログラムおよびキットは全身系的および局所的な治療により局在的な種々の感染を治療するための予測可能な最小の刺激性の手段を提供している。また、本発明の組成物、使用方法、治療プログラムおよびキットは患者に対して比較的に速やかな症状の軽減を提供して種々の薬物対薬物の相互作用の可能性を実質的に排除し、感作および刺激の可能性を有意義に減少して患者および医者に対して一定の安全で効果的な便利な製品を提供する。
【００１６】
本発明の組成物および方法は、それゆえ、消費者の好みおよび外観を向上する新規な組成物、治療プログラム、およびキットによる種々の真菌性および細菌性の感染の新規な治療に関連している。
【００１７】
一般に、本発明の組成物、方法およびキットは感染の部位から離れて投与される一定の全身系用の薬物を摂取して、かゆみ、痛み、炎症等のような感染の症状を軽減するために役に立つ一定の新規な局所用の組成物をその感染の局在的な場所に供給する一定の局在化した真菌性または細菌性の感染を有する一定の患者の組み合わせ型の療法に関連している。
【００１８】
一定の抗真菌性または抗菌性の活性成分（またはその他の薬剤的に有効な部分）を含有している抗真菌性または抗菌性の薬物の遠隔した投与は経口、非経口、経皮的、頬、筋肉内、または鼻腔内等を含むがこれらに限定されない、当該技術分野における通常の熟練者において知られている任意の手段により達成できる。さらに、この薬物は一定の薬剤的に許容可能なキャリアの中に一定の薬剤的に有効な量の活性成分を含有する一定の組成物の中に含有させることができる。２回以上の投与量で投与される場合に、上記薬物内における活性成分の投与量はそれぞれの投与量において同一にすることができ、あるいは、一定の比較的に多い量または丸薬において最初に投与した後に一定の比較的に少ない維持量で投与することも可能である。
【００１９】
本発明の一例の実施形態において、一定の真菌性の感染を治療するために一定の経口用の抗真菌薬が一定の局所用の抗真菌薬と共に投与される。
【００２０】
一連のイミダゾールが膣に供給される場合の抗真菌薬としての使用において認可されている。これらの抗真菌性の製品は種々のクリーム、坐薬、膣用錠剤、軟質ゼラチン・カプセルおよび軟膏としての店頭販売用の使用において、およびクリームおよび坐薬としての処方薬の使用において利用可能である。これらの製品は米国食品医薬品局による販売認可において必要とされる種々の臨床調査により確立されている膣内真菌感染の治療における立証された安全性および効力を有していると共に認可後のそれぞれの長期間にわたる使用実績を有している。これらの製品は効力において異なるだけでなく、消費者の好みおよび外観においても異なる。
【００２１】
本発明の組成物、使用方法、治療プログラムおよびキットの一例の好ましい実施形態において、フルコナゾール等のような一定の経口用の薬物が一定の現在において認可されている投与量（約１５０ｍｇの１回の投与量のｍｇ数またはそれ以上）において、あるいは、一定の比較的に少ない投与量（好ましくは、約７５乃至約１００ｍｇであるが、約１２５ｍｇ以下でも可能）において一定の膣内真菌感染を治療するために摂取可能である。同時的におよび続けて約７日までの間にわたり、患者は１日当たりに約１回乃至約３回においてその外陰部に一定の外部局所用の組成物を供給する。さらに好ましくは、この外部局所用の組成物は約５日以内にわたり外陰部に供給することが可能である。予想外に、本発明者はこの局所用のフルコナゾール含有の組成物が多くの現在において利用可能な局所用の抗真菌性の組成物よりも刺激が少ないことを見出した。さらに、本発明者はフルコナゾールの同時的な局所的および全身系的な投与が、その薬物の全身系的な投与のみの場合よりも、速い速度の軽減、速い速度の治療、速くて完全な治療ならびに良好な持続性の治療を再発を伴わずに引き起こすことができると予想している。
【００２２】
本発明のキットは好ましくは一定の局在的な感染の症状を改善する一定の適当に配合されている局所用の組成物と共に包装されている一定の経口薬を含む。さらに好ましくは、このキットは一定の経口薬および局在的な感染を治療するための一定の活性成分をその感染の局在的な部位に対して刺激しない量で一定の薬剤的に許容可能なキャリアの中において含有している一定の局所用の組成物を含む。
【００２３】
さらに好ましくは、本発明のキットの一例の実施形態において、このキットは経口用のフルコナゾールおよび硝酸ミコナゾールのクリームを含む。好ましくは、この経口用のフルコナゾールは約１５０ｍｇの一定の量で存在することができ、上記クリームはその組成物の重量において約２％の硝酸ミコナゾールを含有している。
【００２４】
最も好ましくは、一例の実施形態において、上記キットは経口用のフルコナゾールおよび組成物の重量において約１乃至約３％のフルコナゾールを含有している局所用のクリームを含む。
【００２５】
本発明のキットは予測可能で制御または調整可能な投与量の経口用および局所用の両方の薬物を提供しており、これらの薬物は感染した組織に対して付加的な刺激を生じることなく種々の局在的な感染からの全身系的なおよび症状部分の両方の軽減を与える。このことは現在の実用例に優る一定の明瞭な利点を患者に提供しており、この場合に、一定の患者は経口用の薬物を受け取り、支持されている場合に、自分用の一定の局所用のクリームを選択する。しかしながら、このような自己選択型の局所用の製剤は予測不可能になり、既に炎症していて潜在的に損傷している感染組織に対して種々の薬物対薬物の相互作用または不要な付加的な刺激を引き起こす可能性がある。
【００２６】
本発明の上記外部局所用の組成物は一定の抗真菌性の活性物質、一定の抗菌性の活性物質、または一定の抗真菌性および抗菌性の両方の物質、または一定の二重作用型の活性成分または薬剤を含有できる。許容可能な抗真菌性の物質は好ましくはクロロキシレノール、ウンデシレン酸、硫化セレン、トルナフテートまたはヨードクロロヒドロキシキン等である。特定のアゾールの抗真菌性の物質およびそれぞれの塩類およびエステルもまた利用可能である。好ましくは、イミダゾールの抗真菌性の物質が本発明の種々の組成物および方法において利用可能である。さらに好ましくは、上記抗真菌性の物質は以下の群、すなわち、フルコナゾール、チニダゾール、セクニダゾール、硝酸ミコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、サピルコナゾール等、およびこれらの塩類およびエステルから選択できる。
【００２７】
許容可能な抗菌性の物質は好ましくはメトロニダゾール、チニダゾール、セクニダゾール、クリンダマイシン、膣用酸性化／緩衝用の物質等である。このような抗真菌性の物質は局在的に感染に対して対抗することにおいて補助を行なうことができる。しかしながら、本発明の外部局所用の組成物は感染の内部の部分に接触するためにその内部に供給する必要がないので、現行の種々の治療プログラムにより生じている漏れや汚れによる不快な副作用を回避できる。
【００２８】
本発明の外部局所用の組成物はまたヨウ素、ヨウ素担体、クロルヘキシジン・グリコレート、チメロサールまたは過酸化水素等も含むことができる。このような外部局所用の組成物は外陰部におけるあらゆる皮膚感染の治療において補助を行なうことができる。また、皮膚を保護することにより、上記組成物は感染の部位を鎮静するだけでなく、皮膚の完全性を維持して付加的な損傷および痛みも防ぐ。このような皮膚の保護剤はアラントイン、ココア・バター、ジメチコーン、カオリン、サメ肝油、ペトロラクタム、植物油、二酸化亜鉛およびその他の当該技術分野における熟練者により知られている物質を含むことができる。
【００２９】
局所的な麻酔薬または抗ヒスタミン薬もまた局在的な感染により生じる痛みやかゆみを軽減するために本発明の外部局所用の組成物において使用可能である。さらに、本発明の組成物において有用な局所的な麻酔薬または抗ヒスタミン薬はベンゾカイン、リドカイン、ジブカイン、ベンジル・アルコール、樟脳、レゾルシノール、メントールおよび塩酸ジフェンヒドラミン等を含む。
【００３０】
また、酢酸ヒドロコルチゾンを含む種々のコルチコステロイドも本発明の外部局所用の組成物において使用可能である。
【００３１】
本発明の外部局所用の組成物は種々のクリーム、ローション、軟膏、粉末、微少エマルジョン、リポソーム等のような種々のエマルジョンの形態にすることができ、種々のゲルおよび液体にすることも可能である。さらに、これらのエマルジョンは水中油形または油中水形の種々のエマルジョンを含むことができる。また、本発明の外部局所用の組成物は種々のクリーム、軟膏、ゲル、ゼラチン・カプセル、坐薬等のような種々の膣内投薬形態も含むことができる。
【００３２】
好ましくは、本発明のクリーム組成物は水中油形（Ｏ／Ｗ）のエマルジョンであり、この場合に、その油性相は内部のまたは分散状態の層と考えられ、水性相は外部のまたは連続的な相と考えられる。本発明の組成物における油性相は好ましくはセチル・アルコール、ステアリル・アルコールおよびイソプロピル・ミリステートを含有している。また、水性相は好ましくはプロピレン・グリコール、水酸化カリウムおよび水を含有している。
【００３３】
一定の抗真菌性の化合物等のような活性成分が水に溶ける場合には、その成分は上記水性相の中に溶ける。例えば、フルコナゾールは水溶性であり、上記組成物の水性相の中に溶解できる。また、別の場合において、上記の活性成分は水溶性ではなく、それゆえ、この成分は上記のクリームが形成された後にそのクリームの中に均一に分散するか懸濁することが好ましい。例えば、硝酸ミコナゾールはこのように分散することが可能である。また、安息香酸または類似の防腐剤が細菌の増殖から上記の局所用の製剤を保護するための防腐剤として使用できる。
【００３４】
本発明によるクリーム組成物において、補助的な乳化剤として作用するセチル・アルコールおよびステアリル・アルコールの一定の混合物が本発明の組成物における上記の油性相に約１５の一定のＨＬＢ（親水性−親油性の平衡）値を与えて、上記クリームに望ましい稠度および固さを与えている。好ましくは、本発明の組成物において用いる乳化剤のＨＬＢ値は上記油性相のＨＬＢ値に適合していて、これらの特性が達成されるようにしている。
【００３５】
さらに、一定の軟化剤および潤滑剤として作用する一定のエステルが上記の組成物の中に含まれている。このエステルは好ましくは一定の脂肪酸エステルであり、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよびラウリン酸イソプロピルから成る群から選択される。最も好ましくは、上記エステルはミリスチン酸イソプロピルである。このエステルは外陰部の領域の全体にわたる容易な供給および広がり性のための滑らかさおよび潤滑性を有するクリームを供給する。
【００３６】
好ましくは、プロピレン・グリコールがクリームの乾燥および水分の損失による一定の外皮の形成を防ぐための一定の保湿剤として含まれている。この保湿剤はまたフルコナゾールの場合等において上記水性相の中に抗真菌薬を完全に溶かすために、あるいは、硝酸ミコナゾールの場合等においてその抗真菌薬の溶解度を高めるためにも用いられる。本発明の組成物において使用する保湿剤の濃度もまた一定の抗菌薬として作用する。
【００３７】
ポリソルベート６０は好ましくは膣用の組成物における長期の使用により一定の確立された安全な経歴を有しているために本発明の組成物における一定の界面活性剤として使用されている。この界面活性剤は約１５．０の一定のＨＬＢ値を有しており、この値は本発明の組成物のクリームの実施形態の油性相のＨＬＢ値（１５．２）に極めて近く、それゆえ、この界面活性剤は上記クリームを効率良く乳化する。従って、ポリソルベート６０は上記クリームを効率良く乳化して約３％乃至約４％の一定の好ましい濃度において用いる場合に上記クリームに対して一定の安定な粘度を賦与する。市場において入手可能なクリームとは異なり、本発明の組成物は２種類の別々の界面活性剤の使用を必要としない。約１５の一定のＨＬＢ値（この値は上記組成物の油性相のＨＬＢ値に近い）を有する１種類の界面活性剤のみが上記クリームの新規な粘度特性を賦与することが見出されている。
【００３８】
本発明の膣用クリームの調製において、全体の組成物における以下の量（重量％）が好ましく用いられている。
（表１）
セチル・アルコール              １％乃至７％
ステアリル・アルコール          ５％乃至１５％
ミリスチン酸イソプロピル        １％乃至５％
プロピレン・グリコール          １０％乃至２５％
ポリソルベート６０              １％乃至５％
抗真菌性の化合物                ０．４％乃至１０％
水酸化ナトリウムまたはカリウム  ｐＨ値を３乃至７に調節するために十分な量
水                          １００％にするために十分な量
【００３９】
本発明のゲル組成物は好ましくは水性のゲルであり、この場合に上記の抗真菌薬はフルコナゾールの場合等においてそのゲル・ビヒクルの中に完全に溶解しているか硝酸ミコナゾールの場合等においてそのゲル・ビヒクルの中に懸濁している。
【００４０】
上記のゲル化剤は、好ましくは一定のセルロース・ポリマーであり、好ましくは種々のヒドロキシ・セルロースまたはカルボキシ−アルキル・セルロースから選択される。さらに好ましくは、このゲル化剤はカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの組み合わせ物等の群から選択される。最も好ましくは、このゲル化剤はカルボキシメチルセルロース・ナトリウムである。
【００４１】
種々の多価アルコールまたはポリオールがプロピレン・グリコール、グリセリンまたはポリエチレン・グリコール３００またはポリエチレン・グリコール４００などのような低分子量ポリエチレン・グリコールまたはこれらの組み合わせ物等を含む多価アルコールから選択される種々の保湿剤および可塑剤として用いられている。さらに好ましくは、上記のポリオールはプロピレン・グリコールおよびグリセリンまたはこれらの一定の組み合わせ物である。
【００４２】
本発明のゲル組成物において使用するポリオールはこれらのゲルを安定化してそれぞれの粘度を高めるために役立つ可塑剤として作用する。さらに、これらのポリオールまたはその組み合わせ物はフルコナゾール等のような抗真菌性の物質を可溶化するために役立つ。従って、例えば、フルコナゾールは本発明のゲル組成物において一定の比較的に完全に溶解可能な状態である。上記のポリオールはまた上記の組成物内に水分を保持して、水分の損失を防ぐと共にこれらのゲルを乾燥から保護してそれぞれの表面に一定の外皮を形成するための保湿剤としても作用する。
【００４３】
種々のセルロース・ポリマーはこれらが種々の懸濁剤、粘度上昇剤、増粘剤および皮膜形成剤として作用する場合にゲル化剤としても使用できる。加えて、本発明の組成物において好ましく用いられているセルロース・ポリマーは種々のヒドロコロイドである。これらのヒドロコロイドは膣の粘膜を保護して刺激を減少する。
【００４４】
乳酸は好ましくは上記ゲルのｐＨ値を調節するために用いられるが、当該技術分野における熟練者において知られている任意の既知のｐＨ調節剤を利用することができる。好ましいｐＨ値は約３．５乃至約５．５である。フルコナゾール等のような一部の抗真菌薬の溶解性はｐＨ依存性であるので、適当な量のこのような活性物質に対してｐＨ値を調節することがその活性成分の溶解性を最大にするために好ましい。例えば、フルコナゾールの溶解性はこのような好ましいｐＨ値の範囲内において実質的に最大になる。この値はまた、健康な膣のｐＨ値が約３．５乃至約５の間であるので、膣の用途において好ましいｐＨ値でもある。
【００４５】
本発明の膣用のゲル組成物の調製において、その全体の組成物の重量における以下のそれぞれの量が好ましく用いられている。
（表２）
プロピレン・グリコール  １５％乃至２５％
グリセリン              ５％乃至１５％
セルロース・ガム        １％乃至４％
抗真菌性の化合物        ０．２５％乃至２％
乳酸                    ｐＨ値を３乃至７に調節するために十分な量
水                  １００％にするために十分な量
【００４６】
本発明のローション組成物は膣外領域における局所的な供給を目的としている種々の抗真菌薬を可溶化するために酢酸トコフェロールまたはビタミンＥとの組み合わせにおけるプロピレン・グリコールおよびグリセリン等のような種々のポリオールを利用している。これらのローションの適用例は、硝酸ミコナゾールを含む、使用する種々の抗真菌薬が実質的に完全に溶解している点において新規であり、この硝酸ミコナゾールは当業界において知られている種々の溶媒中に溶かすことが極めて困難であることが知られている。これらの可溶性の成分における一定の明瞭な利点はその望まれている軽減を与えるために極めて少量のアゾール系の抗真菌性の化合物が必要とされている点である。これらの適用例は膣外領域等のようなこれらが適用される組織に対する一定の潤滑性および緩和性の知覚能力を有している。
【００４７】
本発明の外陰部用のローション組成物の調製において、その全体の組成物の重量における以下のそれぞれの量が好ましく用いられている。
（表３）
プロピレン・グリコール  ３５％乃至５０％
グリセリン              ４５％乃至５５％
酢酸トコフェロール      ０．２５％乃至１％
抗真菌性の化合物        ０．２５％乃至２％
【００４８】
ロール−オン型の適用例は一定のロール・オン型の形態を成形するために約３７℃乃至約４０℃の一定の融点範囲を有するポリエチレン・グリコール１０００、および約４３℃乃至約４６℃の一定の融点範囲を有するポリエチレン・グリコール１４５０等のような所望の融点の種々のポリエチレン・グリコールを使用しており、このロール−オン型の形態は上記の抗真菌性薬またはその他の活性成分を適用するために使用可能であり、この抗真菌性薬は上記のポリエチレン基材中において完全に溶ける。さらに、一定の脂肪酸アルコール、好ましくはステアリル・アルコールが剛性および白さを賦与して美的外観を向上するために加えられる。また、ビタミンＥは上記ロール−オン型の製剤の軟化性を高めるために使用できる。本発明のロール−オン型の製剤は完全に水溶性であり、それゆえ、洗浄可能である。従って、これらの組成物は比較的に汚れを生じない。
【００４９】
本発明のロール−オン型の組成物の調製において、その全体の組成物の重量における以下のそれぞれの量が好ましく用いられている。
（表４）
ポリエチレン・グリコール１０００  ９０％乃至９５％
ポリエチレン・グリコール１４５０  ３％乃至７％
酢酸トコフェロール                ０．５％乃至１％
抗真菌性の化合物                  ０．２５％乃至２％
ステアリル・アルコール            ０．２５％乃至１．５％
【００５０】
本発明の外部局所用の組成物は手による供給により配給可能である。しかしながら、汚れた配給を避けてその局所的な製品を感染の部位に対して接触した状態に維持するために、その製品をスティック、綿棒、ワイパー、衛生用パッド、パンティライナー、洗剤、スプレー、ロール−オン、シャンプー、付着性クレンザー、溶液、またはネイル・ラッカー等を含む皮膜形成性の組成物により供給することも可能である。
【００５１】
本発明の治療プログラムの一例の実施形態において、患者は約２５乃至約１５０ｍｇ（好ましくは約１５０ｍｇ乃至約２５０ｍｇの比較的に多い投与量も使用可能であるが）の一定の量で１回の経口による投与量のフルコナゾールを摂取することができ、これと同時に約０．５％乃至約５％、好ましくは３％のフルコナゾールを含有している一定の外部局所用のクリームまたは約０．２５％乃至約５％、好ましくは１．５％のフルコナゾールを含有している一定のゲルを供給できる。このような外部局所用の組成物は１乃至７日間にわたり１日当たりに１乃至３回の割合で供給できる。本発明者は上記のような外部局所用のクリームの一定の全身系的な経口投与型の抗感染薬との組み合わせにおける適用が予想外に速くなると考えられる症状の軽減を生じると考えている。さらに、本発明者は経口用の薬物の投与量を約１００ｍｇにまで実質的に減少することが可能になるので、種々の副作用および薬物の相互作用の発生が減少すると考えている。
【００５２】
本発明の組成物および方法の別の実施形態において、メトロニダゾール等のような一定の経口による投与量の抗菌薬が細菌性の膣の病気を治療するための１種類以上の抗菌薬を含有している一定の外部局所用の組成物の適用と同時に摂取することができる。あるいは、一定の経口による投与量の抗菌薬が一定の抗炎症薬および／または一定の皮膚緩和薬または皮膚保護薬を含有している一定の外部局所用の組成物の適用と同時に摂取できる。例えば、一定の全身系的な治療の経口投与を約１日乃至７日にわたり１日に当たりに１乃至３回の割合で一定のアゾール含有のクリーム、ローションまたはゲルの適用と共に行なうことができる。
【００５３】
あるいは、一定の経口による投与量の抗菌薬が種々の緩衝剤を含有している一定の膣内緩衝用の組成物、および随意的に好ましくは一定の抗炎症薬および／または一定の皮膚緩和薬または皮膚保護薬を含有している一定の外部局所用の組成物の適用と同時に摂取することができる。この膣内緩衝用の組成物の適用は上記の全身系的に投与される抗菌薬と共に予想外に作用して種々の病原性の細菌を実質的に排除し、悪臭のある異常な排出の症状を最小限に留めて、膣内における有益的な細菌の再コロニー形成化を促進する。好ましくは、本発明の膣内緩衝用の組成物の適用は上記抗菌薬の全身系的な投与の後に約３週間にわたり継続されるが、このような適用は一定のさらに長い時間の期間にわたり継続することも可能である。
【００５４】
本発明のさらに別の実施形態において、経口用のフルコナゾールを一定の抗炎症薬および／または一定の皮膚緩和薬または皮膚保護薬を含有している一定の外部局所用の組成物の適用と共に種々の外陰部膣炎の発生を治療するために投与できる。
【００５５】
実際に、本発明の組成物は手により供給される一定のチューブまたは一定のアプリケータ、綿棒、衛生用ナプキン、パンティライナー、スティック、ワイパーまたはスプレーの中に一定の経口による投与量の薬物および一定の外部局所用の組成物を含有している一定のキットとして供給されることが好ましいと考えられる。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、フルコナゾール等のような経口用の薬物が現在において認可されている投薬量（約１５０ｍｇの１回の投与量またはそれ以上）において、または一定の比較的に少ない投与量（好ましくは約７５乃至約１００ｍｇであるが、さらに好ましくは約１２５ｍｇ以下）において一定の膣内の真菌性の感染を治療するために摂取できる。さらに、約７日までにわたり同時におよび継続的に、患者は１種類のまたは２種類以上の抗感染薬を含有している一定の膣用の組成物を毎日膣内（すなわち、その患者の膣の中に）に供給する必要がある。さらに好ましくは、上記膣用の組成物は約３日、最も好ましくは１日にわたり外陰部に供給できる。このように上記経口用のフルコナゾールによる治療と同時に適用されることにより、上記の膣内組成物は上述されている外陰組織のための外部局所用の組成物の使用の有無によらず使用可能になる。
【００５７】
本発明の組成物および方法において用いられている抗感染薬は一定の抗真菌薬、一定の抗菌薬、一定の抗ウイルス薬、一定の共生物質またはこれらの一定の組み合わせ物から選択できる。この抗真菌薬は以下のイトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、サペルコナゾール、フェンチコナゾール、セルタコナゾール、ポサコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ビフォコナゾール、ブタコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、エルビオール、イソコナゾール、フルトリマゾールおよびこれらの薬剤的に許容可能な塩類等を含むがこれらに限定されない、好ましくは一定のアゾール、さらに好ましくは一定のイミダゾールである。この抗真菌薬はまたテルビナフィン、ナフチフィン、アモロルフィン、ブテナフィン、シクロピロックス、グリセオフルビン、ウンデシレン酸、ハロプロジン、トルナフテート、ナイスタチン、ヨウ素、リロピロックス、ＢＡＹ１０８８８８、プルプロマイシン、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩類を含むがこれらに限定されない、一定のアリルアミンまたはその他の化学的な系統群からの１種とすることもできる。また、上記の抗菌薬は好ましくはメトロニダゾール、クリンダマイシン、チニダゾール、オルニダゾール、セクニダゾール、レファキシミン、トロスペクトマイシン、プルプロマイシン、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩類等を含むことができるがこれらに限定されない。また、上記の抗ウイルス薬は好ましくは種々の免疫調節薬、さらに好ましくはイミキモド、その誘導体、ポドフィロックス、ポドフィリン、インターフェロン・アルファ、レチキュロス、シドフォビア、ノノキシノール−９、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩類を含むことができるがこれらに限定されない。また、上記の共生物質は好ましくは乳酸杵菌属およびビフィドバクテリウム属の種の生物、好ましくはＬ．ラムノサス（L. rhamnosus）、Ｌ．アシドフィルス（L. acidophilus）、Ｌ．フェルメンタム（L. fermentum）、Ｌ．カゼイ（L. casei）、Ｌ．ルーテリ（L. reuteri）、Ｌ．クリスパツス（L. crispatus）、Ｌ．プランタルム（L. plantarum）、Ｌ．パラカゼイ（L. paracasei）、Ｌ．ジェンセニイ（L. jensenii）、Ｌ．ガッセリ（L. gasseri）、Ｌ．セロビオシス（L. cellobiosis）、Ｌ．ブレビス（L. brevis）、Ｌ．デルブルーキイ（L. delbrueckii）、Ｌ．ヘルベチクス（L. helveticus）、Ｌ．サリバリウス（L. salivarius）、Ｌ．コリノイデス（L. collinoides）、Ｌ．ブキネリ（L. buchneri）、Ｌ．ロゴサル（L. rogosal）、Ｌ．ビフィダム（L. bifidum）、Ｂ．ビフィダム（B. bifidum）、Ｂ．ブレベ（B. breve）、Ｂ．アドレスセチス（B. adolescetis）またはＢ．ロンガム（B. longum）等を含むがこれらに限定されない。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、フルコナゾール等のような経口用の薬物が約１５０ｍｇ等のような一定の認可されている投与量または一定のそれ以下の投与量において一定の皮膚における真菌性の感染を治療するために摂取できる。さらに、同時に且つ連続的に約７日までにわたり、患者は一定の抗真菌薬等のような１種類または２種類以上の抗感染薬を含有している一定の局所用の組成物を自分の皮膚に毎日供給する。
【００５９】
好ましくは、上記の皮膚における真菌性の感染を治療するための経口による投与量は４週間にわたり、さらに好ましくは２週間にわたり１週ごとに供給され、最も好ましくは１回の投与量の治療として一度に供給される。また、上記の局所用の組成物における抗真菌薬は好ましくは一定のイミダゾールであり、ミコナゾール、エコナゾール、およびケトコナゾールを含む。一定のさらに好ましい実施形態において、経口用のフルコナゾールは別のイミダゾールの抗真菌性の化合物を含有している一定の局所用の組成物と共に一定の局所的な真菌性の感染を治療するために用いられている。本発明者はフルコナゾールと足部白癬、体部白癬、股部白癬および頭部白癬等のような皮膚における真菌性の感染の同時的な治療の継続時間を短縮すると考えられるイミダゾールとの間の一定の陽性の抗感染性の作用が存在し得ると考えている。好ましくは、１回の経口用のフルコナゾールの投与量が投与されて、７日またはそれ以下にわたり、好ましくは３日にわたり一定の局所用の抗真菌性の組成物が投与される。
【００６０】
本発明の局所用の抗真菌性の組成物はまた表面結合した真菌類を速やかに殺して種々の皮膚刺激性の毒素の形成を阻止することによりかゆみ、発疹および鱗屑等のような不快な症状の速やかな軽減を行なうと共に、その経口用のフルコナゾールによる治療が表皮の粘膜層よりも下に存在している種々の感染の一定の速やかで実質的に完全な排除を行なうことも予想される。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、フルコナゾールまたは別の有効な全身系用の抗真菌性の化合物等のような経口薬が足爪または指爪の真菌性の感染（爪真菌症）を治療するために摂取できる。約１５０ｍｇよりも多くできるが好ましくはこれに等しいかそれ以下の投与量である（好ましくは約７５乃至約１００ｍｇであるが、約１２５ｍｇ以下でも可能である）一定の有効な投与量のフルコナゾールが約６乃至１２ヶ月までにわたり１日または多数日にわたり投与可能である。この患者は好ましくは毎日において、さらに好ましくは１週間当たりに１回または２回において、自分の真菌性の感染を生じている爪およびその周囲の皮膚に、一定の抗真菌薬等のような、１種類または２種以上の抗感染薬を含有している一定の局所用の組成物を供給する。好ましくは、この爪における真菌性の感染を治療するための経口用のフルコナゾールの投与量は約１２週間にわたり、さらに好ましくは約８週間にわたり、最も好ましくは約４週間にわたり毎週供給される。上記局所用の組成物中における抗真菌薬は好ましくは一定のイミダゾールであり、ミコナゾール、エコナゾールおよびケトコナゾールを含む。さらに、予想外に、フルコナゾールとイミダゾールとの組み合わせ物は予測されていたよりも爪における真菌性の感染の同時的な治療において一定の比較的に短い継続時間を可能にしている。すなわち、上記局所用の組成物からの抗真菌薬が爪板の中およびその下方の爪床の中に浸透すると共に、上記経口用のフルコナゾールが血液の循環系から爪の基質および爪床の中および爪板の中に移動してその抗真菌性の作用を生じることによりその爪およびその周囲の皮膚組織の中における真菌性の病原体を実質的に完全に排除する。
【００６２】
上記の組み合わせ物による療法は現在において利用可能な局所用の爪真菌症用の製品よりも優れた効力および短い治療の継続時間を提供すると共に、現在の経口療法よりも少ない経口用のフルコナゾールを必要とし、それゆえ、その薬物のあらゆる潜在的な副作用を減少することが必然的に考えられる。また、別の実施形態において、別の認可されている抗真菌性の化合物が比較的に短い継続時間の治療、比較的に低い副作用の確率および比較的に良好な患者の応諾感を達成するために局所的な抗真菌性の治療と共に一定の類似している治療プログラムにおいて経口により投与することができる。
【００６３】
皮膚および爪の真菌性の感染を治療するための本発明における局所用の抗真菌性の組成物はクリーム、ローション、溶液、スプレー、エアゾール、粉末、軟膏、ゲル、皮膜形成性の配合物、付着性の配合物、ネイル・ラッカー、ゆすぎ用配合物、シャンプー、およびコンディショナーを含むがこれらに限定されない任意の薬剤的に許容可能な投薬形態にすることができる。
【００６４】
以下の本発明の種々の組成物、治療プログラムおよび方法の実施例は本発明を例示するために役立つが本発明の範囲を限定しない。
【００６５】
実施例１：外部局所用クリームの実施例
Ａ：抗真菌性のクリーム：本発明による一定の抗真菌性のクリームが上記の方法および当該技術分野における個々の通常の熟練者において知られている方法により以下の各成分を用いて作成できる。
（表５）
成分                      重量／重量％
セチル・アルコール          ３．００
ステアリル・アルコール      ８．５０
ミリスチン酸イソプロピル    １．００
プロピレン・グリコール    ２０．００
ポリソルベート６０          ３．００
イミダゾール抗真菌薬        ０．２５乃至２．００
（好ましくはフルコナゾールまたは硝酸ミコナゾール）
安息香酸                    ０．１０乃至０．５０
水酸化カリウムまたは乳酸    ３．５乃至５．５にｐＨ値を調節するための量
水                      １００％にするために十分な量
【００６６】
Ｂ．抗菌性の組成物：本発明による抗菌性の組成物が以下の各成分を用いて作成できる。
（表６）
成分                      重量／重量％
セチル・アルコール          ３
ステアリル・アルコール      ８．５
ミリスチン酸イソプロピル    １
プロピレン・グリコール    ２０
ポリソルベート６０          ３
抗菌薬（メトロニダゾール）  ０．２５乃至２
安息香酸                    ０．１乃至０．５
水酸化カリウムまたは乳酸    約３．５乃至約５．５にｐＨ値を調節するための量
水                      １００％にするために十分な量
【００６７】
Ｃ．皮膚緩和性の組成物：一定の皮膚緩和性の組成物が以下の成分を用いて本発明に従って作成できる。
（表７）
成分                      重量／重量％
セチル・アルコール          ３
ステアリル・アルコール      ８．５
ミリスチン酸イソプロピル    １
プロピレン・グリコール    ２０
ポリソルベート６０          ３
緩和薬（例えば、サメ肝油）約０．２５乃至約２
安息香酸                    ０．１乃至０．５
水酸化カリウムまたは乳酸    ３．５乃至約５．５にｐＨ値を調節するための量
水                      １００％にするために十分な量
【００６８】
Ｄ．ゲル組成物：
本発明による外部局所用の適用のための一定のゲル組成物が以下の成分を用いて作成できる。
（表８）
成分                      重量／重量％
フルコナゾール              １
プロピレン・グリコール    ２０
グリセリン                １０
セルロース・ガム            ２
乳酸                        （３．５乃至約５．５にｐＨ値を調節するための量）
純水                    １００％にするために十分な量
【００６９】
Ｅ．ローション組成物：
本発明による外部局所用の適用のための一定のローション組成物が以下の各成分により作成できる。
（表９）
成分                                重量／重量％
フルコナゾールまたは硝酸ミコナゾール  ０．２５
プロピレン・グリコール              ４４．２５
グリセリン                          ５０
ビタミンＥ                            ０．５
合計                              １００％
【００７０】
Ｆ．ロール−オン型組成物：
外部局所用の適用のための一定のロール−オン型組成物が以下の各成分により作成できる。
（表１０）
成分                                重量／重量％
フルコナゾールまたは硝酸ミコナゾール  ０．２５
ポリエチレン・グリコール１０００    ９４．００
ポリエチレン・グリコール１４５０      ４．００
ビタミンＥ                            ０．２５
ステアリル・アルコール                ０．５０
合計                              １００％
【００７１】
実施例２：一定の抗真菌性の活性成分を含有している外部局所用の組成物と共に使用する場合に必要とされる比較的に少ない投与量の経口用の抗真菌性の活性成分
（１）約１００ｍｇまたは（２）約７５ｍｇのフルコナゾールを含有している経口による投与量が１乃至約７日にわたり１日において約１乃至約３回供給される実施例１Ａ，１Ｄまたは１Ｅにおいて上述されているようにフルコナゾールを含有している一定の外部用クリーム、ゲルまたはローションと共に１回の経口投与量において投与可能である。
【００７２】
上記の経口用および局所用のフルコナゾールの新規な組み合わせの治療プログラムを各患者により評価された膣内のイースト感染の治療効力および陰門膣の症状の軽減の速度および完全性を評価する二重盲検による、無作為化した、平行グループ式の臨床的試行において調べた。それぞれの患者は基準の往診日に１個の経口用の錠剤を摂取するように指示される。その後、スクリーニングの手順が完了した後に、それぞれの患者は上記１回の経口による投与量を摂取してから７日までにわたり毎日約２乃至約３回においてその外陰部に局所的な製剤を供給するように指示される。次に、治療的、菌学的、および臨床的な治癒の速度を計画された２１乃至３０日の経過後の一定の再診において評価する。
【００７３】
実施例３：膣用の抗真菌薬を外部用の外陰局所用の組成物と共に使用した場合の比較的に速やかな症状の軽減（臨床的な治癒）の知覚
経口用のフルコナゾールおよび種々の抗真菌薬を全く含まない局所的な外陰部用の組成物の一定の組み合わせ物による治療プログラムを各患者により評価された膣内のイースト感染の治療効力および陰門膣の症状の軽減の速度および完全性を評価する二重盲検による、無作為化した、平行グループ式の臨床的試行において調べた。
【００７４】
それぞれの患者は基準の往診日に１個の経口用の錠剤を摂取するように指示され、スクリーニングの手順が完了した後に、それぞれの患者は上記１回の経口による投与量を摂取してから７日までにわたり毎日約２乃至約３回においてその外陰部に局所的な製剤を供給するように指示される。これらの経口用の錠剤の投与および局所用の製剤の供給の後に、各患者は３時間にわたり３０分ごと（３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、および１８０分）にそれぞれの陰門膣の症状を記録する。これに続いて、２日目乃至７日目において、各患者はそれぞれの症状およびクリームの適用の日時を記録する。さらに、それぞれの症状が初めて部分的に軽減した時間およびそれぞれの症状が完全に軽減した時間を記録する。
【００７５】
実施例４：外部局所用の組成物の新規な配給形態
Ａ．アプリケータ・スティックまたは綿棒
クリーム（実施例１Ａ）、ゲル（実施例１Ｄ）またはローション（実施例１Ｅ）を含浸した一定の綿の先端部分を有するスティックが１乃至７日間にわたり１日に約１乃至約３回において上記の配合物１Ａ，１Ｄまたは１Ｅを供給するために使用できる。
【００７６】
Ｂ．ワイパー
好ましくは綿およびレーヨンの繊維の一定の混合物である一定の軟質の不織布または織り布により構成されている一定の１．５インチ×１．５インチの綿棒が１乃至７日間にわたり１乃至３回において供給されるクリーム（実施例１Ａ）、ゲル（実施例１Ｄ）またはローション（実施例１Ｅ）により含浸できる。
【００７７】
Ｃ．衛生用パッドまたはパンティライナー
一定の衛生用パッドまたはパンティライナーが１乃至７日間にわたり１乃至３回において供給されるクリーム（実施例１Ａ）、ゲル（実施例１Ｄ）またはローション（実施例１Ｅ）により含浸できる。
【００７８】
Ｄ．スプレー
１乃至７日間にわたり１乃至３回において一定のポンプまたはエアゾールを介する一定のスプレーとして供給される一定のローション（実施例１Ｅ）。
【００７９】
上記のエアゾール・スプレーは以下の構成部品により構成される。
噴射剤
コンテナ
弁およびアクチュエータ
製品の濃縮物
【００８０】
上記製品の濃縮物は上記実施例１Ｅの一定の透明な溶液として一定の可溶性の状態における抗真菌薬を含有している。
【００８１】
上記の好ましい噴射剤はブタン、イソブタンまたはプロパンまたはこれらの一定の組み合わせ物から選択される炭化水素の噴射剤である。
【００８２】
各容器は１３０°Ｆにおいて１４０乃至１８０ｐｓｉｇの圧力に耐える必要のあるブリキ板、アルミニウム、ステンレス・スチールまたはガラスにすることができる。
【００８３】
使用した弁は薬事用のエアゾールにおいて米国食品医薬品局により認可されている種々の材料により構成されている。
【００８４】
上記のアクチュエータは上記のスプレーまたは噴霧を適当な所望の形態で配給および／または送給して上記弁の容易な開閉を可能にする装置である。
【００８５】
Ｅ．ロール−オン
実施例１Ｆは１乃至７日間にわたり１日に１乃至３回において使用できる一定のローラー−ボールに接触している一定の貯蔵器に供給できる。
【００８６】
実施例５：フルコナゾールの経口投与およびクリームの一例の適用による硝酸ミコナゾールを含有している組成物の外部供給
この組み合わせの治療プログラムは一定の１回投与型の経口用フルコナゾールおよび１乃至４％の硝酸ミコナゾールを含有している一定の外部外陰用クリームにより構成されている。
【００８７】
上記のクリームはモニスタット（Monistat）（登録商標）−７またはモニスタット（Monistat）（登録商標）−３（パーソナル・プロダクツ・カンパニー社（Personal Products Company）、スキルマン、ニュージャージー州）において市場で利用可能な配合物と同一の硝酸ミコナゾールの配合物であり、１乃至７日間にわたり１日に１回、２回または３回において外部から供給される。
【００８８】
実施例６：人間の皮膚におけるフルコナゾールの生体外における浸透
６Ａ．人間の膣の粘膜を通る１％フルコナゾールのゲルおよび３％フルコナゾールのクリームからのフルコナゾールの生体外における浸透
この実験の目的は人間の膣の粘膜を通る１％フルコナゾールのゲル（実施例１Ｄ）または３％フルコナゾールのクリーム（実施例１Ａ）のいずれかからのフルコナゾールの浸透を評価することであった。全層の人間の膣の粘膜をナショナル・ディズィーズ・リサーチ・インターチェンジ（National Disease Research
Interchange）（フィラデルフィア、ペンシルバニア州）またはコオペラティブ・ヒューマン・ティシュー・ネットワーク（フィラデルフィア、ペンシルバニア州）から入手した。
【００８９】
上記膣の粘膜を切断して５ｍｍの直径のフランツ（Franz）拡散セル（ｎ＝３）の上に取り付けた。通常の塩水溶液（０．０１％の一定の抗菌薬も含有している）を受容器の流体として用いた。この受容器の流体は一定の磁気攪拌棒により混合されていて、一定の循環式の水槽により３７℃に維持されており、この水槽は上記拡散セルのウォーター・ジャケットを通して水を循環させていた。この人間の膣の粘膜の完全性を使用前に 3Ｈ水により評価した。
【００９０】
上記の調査の開始において、約１００マイクロリットルの上記フルコナゾールのゲルまたはクリームの一定の投与量を一定の注射器により上記粘膜の表面に供給した。その後、これらのドナー・セルを使用中の諸条件に似せるための閉塞を行なうために投与後にパラフィンにより被覆した。この受容器の流体を投与後の７２時間まで周期的にサンプリングした（３００μＬ）。各サンプリングの後に、それぞれの拡散セルをその記録されている容積まで新鮮な受容器の流体により補充した。この受容器の流体の中における試験材料をフルコナゾールの含有量について高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により分析した。各配合物についての人間の膣の粘膜を通るフルコナゾールの浸透の流れ（安定状態の浸透速度）をこの生体外における浸透実験の結果に基いて決定した。
【００９１】
上記フルコナゾールのゲルおよびクリームの両方は０．８±０．４μｇ／ｃｍ2 ／時の一定の流れを生じていた。
【００９２】
６Ｂ．人間の死体の皮膚を通るフルコナゾールを含有している水溶液からのフルコナゾールの生体外における浸透
フルコナゾール飽和した塩水溶液、フルコナゾール飽和した４５％のプロピレン・グリコール水溶液、およびフルコナゾール飽和したポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）４００の溶液の３種類の水溶液をこの実験において用いた。各溶液中のそれぞれのフルコナゾールの濃度を決定した。人間の死体の皮膚の一定の試料（女性、４５歳、腹部）をフィラデルフィアのナショナル・ディズィーズ・リサーチ・インターチェンジ（National Disease Research
Interchange）から入手して、一定のパジェット・デルマトーム（カンザス、ミズーリ−州）を用いて３５０μｍに切り取った。この実験手順は上記実施例６Ａにおいて記載されている手順と同様である。これらの結果は以下のようであった。
（表１１）
水溶液の組成                    フルコナゾールの濃度    フルコナゾールの流れ
（ｎｇ／ｃｍ2 ／時）
塩水                                ０．５％              ７±２（ｎ＝３）
４５％プロピレン・グリコール        １．７％              ５    （ｎ＝２）
４５％ポリエチレン・グリコール      １．５％              ３    （ｎ＝２）
【００９３】
上記の実験６Ａおよび６Ｂによる浸透の結果は人間の膣の粘膜および皮膚の中に至りこれらを通るフルコナゾールの浸透速度が極めて小さいが、前者を通る速度が後者よりも１００乃至２００倍大きいことを示している。このような低い皮膚および膣の粘膜におけるフルコナゾールの浸透性は実用的な意義を有しており、このことは、陰門膣領域に対する一定の外部用フルコナゾールのクリームまたはゲルの局所的な供給の後に、その体内に吸収できるフルコナゾールの量が極めてわずかであることを示している。従って、局所的に供給されるフルコナゾールは上記の吸収過程によりその標的部位から排除されないと考えられる。このデータはまた、フルコナゾールが経口用の錠剤のみにより患者に投与される場合に、その皮膚および粘膜のバリアを通る拡散により外部の陰門膣領域に到達できるフルコナゾールの量が極めて少ないことも確認している。このことは経口投与後に最高のフルコナゾールの血漿濃度に到達する時間が約３時間に過ぎないが（デブルイネＤ（Debruyne D），「クリニカル・ファーマコキネテイクス・オブ・フルコナゾール・イン・スーパーフィシャル・アンド・システミック・マイコシス（Clinical pharmacokinetics of
fluconazole in superficial and systemic mycosis）」，クリニック．ファーマコキネット．（Clinic. Pharmacokinet.），３３：１巻，ｐ．５２−７７，７月，１９９７年）、症状の軽減の開始にかかる平均時間は約２．４日である（スラビン，ＭＢ（Slavin, MB）他，「シングル・ドウス・オーラル・フルコナゾール・ｖｓ・イントラバギナル・テルコナゾール・イン・トリートメント・オブ・カンジダ・バギニティス，コンパリゾン・アンド・パイロット・スタディ（Single dose oral fluconazole
vs. intravaginal terconazole in treatment of Candida vaginitis, Comparison and
pilot study）」，ジャーナル・オブ・エフ・エル・エー・メデイカル・アソシエーション（J. Fla. Med. Assoc.），７９：１０巻，ｐ．６９３−６９６，１０月，１９９２年）という臨床的な発見を説明できる。また、１回の投与量の経口投与後に、フルコナゾールが２乃至３日以内に膣の組織および膣の流体に到達することが報告されている（２０００年，フィジシャンズ・デスク・リファレンス（2000 Physician’s Desk
Reference），メデイカル・エコノミクス・カンパニー社（Medical
Economics Company, Inc.），モントベール，ニュージャージー州，ｐ．２３３８−２３４２）。
【００９４】
従って、フルコナゾールを含有している一定の外部用のクリームまたはゲルの局所的な供給は陰門膣カンジダ症の患者における症状の軽減の開始時間を予想外に有意義に短縮することが予想されるだけでなく、一定の延長された治療作用を有すると考えられる。また、局所的な組織内の一定の高い薬物濃度の速やかな蓄積が既に達成されているので、一定のフルコナゾール組成物による局所的な治療を伴うことにより、経口用のフルコナゾールの投与量が実質的に減少できることも示されている。
【００９５】
実施例７：
局所用のフルコナゾールのゲルおよびクリーム対一定の市販の硝酸ミコナゾールのクリームによる組織の刺激の生体外における比較評価
潜在的な皮膚刺激はベリジ，ＭＶ（Beridge,
MV）他（「ザ・バイオケミカル・アンド・セルラー・ベイシス・オブ・セル・プロリファレーション・アッセイズ・ザット・ユーズ・テトラゾリウム・ソルツ，バイオケミカ（The biochemical and cellular
basis of cell proliferation assays that use salts, Biochemica）」，４巻，ｐ．１４−１９，１９９６年）により記載されている一定の生体外におけるミクロソームの酵素減少法を用いて評価する場合が多い。以下の市販のバイオアッセイ用キット、すなわち、エピダーム（EpiDerm）（商標）スキン・モデル・バイオアッセイ・キット（マットテック・コーポレーション社（MatTek Corporation）、アッシュランド、マサチューセッツ州）が上記の原理に基づいて利用可能である。単純ではあるが、上記のバイオアッセイは一定の試験組成物を一定の培養した人間の表皮の細胞膜の表面上に配置することによりその毒性を決定し、経時的なその試験組成物の接触による表皮細胞の死滅率がその試験組成物に対応する潜在的な皮膚刺激の一定の定量的な測定値を与える。
【００９６】
上記のバイオアッセイは１％フルコナゾールのゲル（実施例１Ｄ）、３％フルコナゾールのクリーム（実施例１Ａ）、および２％の硝酸ミコナゾールを含有している一定の市販の外部症状（かゆみ）軽減用のクリーム（モニスタット（Monistat）外部膣用クリーム、アドバンスド・ケア・プロダクツ（Advanced Care Products）、オルソ・ファーマソイテイカル社（Ortho Pharmaceutical Corp.）、ラリタン、ニュージャージー州）について標準的な実験手順により上記のエピダーム（EpiDerm）（商標）スキン・モデル・バイオアッセイ・キットを用いて行なわれている。
【００９７】
上記の試験結果は以下のようにまとめられている。
（表１２）
試験組成物                      ２４時間における生活可能な細胞の割合（％）
１％フルコナゾール・ゲル                  ８０％
３％フルコナゾール・クリーム              ９７％
２％硝酸ミコナゾール・クリーム            ６０％
【００９８】
予想外に、上記のフルコナゾール・ゲルは一定の市販のかゆみ軽減クリームに比べて２４時間において生存可能な状態に留まっている表皮細胞の一定の比較的に有意義に高い割合を有していた。さらに、上記の比較は３％のフルコナゾール・クリームおよび２％の硝酸ミコナゾール・クリームを比較した場合にさらに著しく予想外であった。すなわち、上記の結果は両方のフルコナゾールの組成物が上記の市販のかゆみ軽減クリームよりも刺激性が低く穏やかであることを示している。このような一定の外部かゆみ軽減用の組成物の特性は病原性の真菌の毒素による皮膚の刺激をすでに有している患者にとって極めて重要である。
【００９９】
実施例８．症状発現前のデータ
８Ａ．生体外のデータ
３％フルコナゾール・クリームおよび１％フルコナゾール・ゲルについて症状発現前の生体外におけるエピダーム（EpiDerm）（商標）アッセイを行なった。これらの試験材料の潜在的な皮膚の刺激を評価するために上記のエピダーム（EpiDerm）（商標）スキン・モデル・バイオアッセイ・キットを用いた。また、ＭＴＴ変換アッセイを用いてＥＴ50を生じる種々の曝露時間の経過後の試験品に対する曝露後の細胞代謝を評価し、このＥＴ50は対照に対する試験品により処理したエピダーム（EpiDerm）（商標）培地内のＭＴＴ変換において一定の５０％の減少を生じる曝露の継続時間である。この結果、３％フルコナゾール・クリームにおけるこのＥＴ50の値は９７．１％の細胞の成育可能率を伴って２４時間よりも長いと決定された。また、１％フルコナゾール・ゲルにおけるＥＴ50の値は２４時間の曝露時において７９．７％の細胞の成育可能率を伴って２４時間以下であることが決定された。それゆえ、本発明のこれらの３％フルコナゾール・クリームおよび１％フルコナゾール・ゲルの配合物は膣の上皮に対して非刺激性であると予想される。
【０１００】
人間の膣組織を用いた生体外における経皮的な吸収実験を無限の投与量条件下において一定のクリーム配合物における３％のフルコナゾールおよび一定のゲル配合物における１％のフルコナゾールに対して別々に行なった。これらの実験は７２時間にわたり行ない、それぞれの拡散セルの受容器の流体中におけるフルコナゾールの濃度をＨＰＬＣにより決定した。この実験により測定された３％フルコナゾール・クリーム配合物の皮膚中の流れ（Ｊ）は０．８±０．４μｇ／ｃｍ2 ／時（ｎ＝３、９５％Ｃ．Ｉ．）であり、１％フルコナゾール・ゲル配合物の皮膚中の流れも０．８±０．４μｇ／ｃｍ2 ／時（ｎ＝３、９５％Ｃ．Ｉ．）であった。
【０１０１】
８Ｂ．生体外の毒性データ
膣の上皮における３％フルコナゾール・クリームおよび１％フルコナゾール・ゲルの刺激の潜在性を決定するために一定の１０日間のラビットの膣刺激アッセイを行なった。この調査において、１回の投与量当たりに１ｍｌの３％フルコナゾール・クリーム、または１％フルコナゾール・ゲルを連続した１０日間にわたり毎日１０匹のラビットのそれぞれの群に対して膣にそれぞれ投与した。加えて、１回の投与量当たりに１ｍｌのフルコナゾール・クリームの偽薬、またはフルコナゾール・ゲルの偽薬を連続した１０日間にわたり毎日６匹のラビットのそれぞれの群に対して膣にそれぞれ投与した。さらに、６匹の動物擬給食の対照もこの調査に含まれている。これらの全ての動物を１０日目に殺した。毎日における各ラビットに対する３％フルコナゾール・クリーム、１％フルコナゾール・ゲル、およびこれらのそれぞれの偽薬配合物の膣への投薬はそれぞれの試験動物の外観、行動、または体重増加における有意義な薬剤の毒性作用または悪影響を全く生じなかった。さらに、肉眼による検死において有意義な悪影響は全く認められなかった。さらに、それぞれの膣の組織を固定して組織学的な評価を行なった。各組織を上皮、白血球浸潤、脈管のうっ血および水腫について評価して点数を付けた。連続した１０日間にわたる各ラビットに対する３％フルコナゾール・クリーム、フルコナゾール・クリーム偽薬、１％フルコナゾール・ゲル、およびフルコナゾール・ゲル偽薬の膣への投薬は膣の上皮に対してそれぞれ２．７，３．４，１．７および１．８の平均の複合的な点数を伴う膣に対する最小の刺激を生じた。上記の試験品および各偽薬配合物の平均の複合的な点数は擬給食の対照群の２．２の複合的な点数に類似している。さらに、全体の平均の深刻さの点数は１１．５よりも低く、３％フルコナゾール・クリーム、１％フルコナゾール・ゲル、およびこれらのそれぞれの偽薬配合物に対する膣の応答は許容可能であるとして等級付けられた。すなわち、上記の３％フルコナゾール・クリーム、１％フルコナゾール・ゲル、およびこれらのそれぞれの偽薬配合物はラビットの膣上皮に対して最小の刺激性である。
【０１０２】
一定の３日のラビットの陰茎の刺激調査を行なった。この調査において、１回の投与量当たりに０．２ｍｌのフルコナゾールの３％クリーム、フルコナゾールの１％ゲル、およびこれらのそれぞれの偽薬配合物を連続した３日間にわたり毎日４時間において各群内のそれぞれの動物の陰茎に対する直接的な供給により投薬した。５個の群のオスのニュージーランド・ホワイト・ラビットを評価した（合計で２１匹のラビット）。３匹のラビットを０．９％の生理塩水を受ける一定の擬給食対照として用いた。さらに、各試験群における６匹のラビットは３％フルコナゾール・クリームまたは１％フルコナゾール・ゲルのいずれかを受けた。また、各偽薬の群における３匹のラビットは３％フルコナゾール・クリームに対応する偽薬または１％フルコナゾール・ゲルに対応する偽薬のいずれかを受けた。全ての動物の試験部位を連続的に調べて、投与前、１日目および２日目および最終的な処理から約２４時間および４８時間後（３日目よび４日目）において紅斑および水腫の徴候について点数付けを行なった。肉眼により、全ての群において刺激がほとんど生じていなかった（一時的、わずかな紅斑）。微視的には、幾つかの病変部が擬給食対照の群、３％フルコナゾール・クリームの群、およびフルコナゾール・ゲル偽薬の群において見られた。これらの病変部は通常的に生じるものであり、試験品の関連ではない。さらに、慢性の能動性の炎症がフルコナゾール・クリーム偽薬の群、１％フルコナゾール・ゲルの群、およびフルコナゾール・ゲル偽薬の群において見られた。この炎症は最小であると考えられた。この結果、１％フルコナゾール・ゲルの群が最も多くの全体の病変部を有していたが、炎症は依然として最小であると考えられた。
【０１０３】
上記の調査における生存中において行なった観察ならびに肉眼による検死の観察により、３％フルコナゾール・クリーム、１％フルコナゾール・ゲル、またはそれぞれの偽薬配合物において全く有意義な発見が無かったことが分かる。すなわち、全ての群における群平均の刺激点数は擬給食対照における群平均の刺激点数に類似していた。この結果、上記の３％フルコナゾール・クリーム、１％フルコナゾール・ゲル、およびこれらのそれぞれの偽薬はラビットの陰茎の上皮に対して非刺激性であると考えられる。
【０１０４】
３％フルコナゾール・クリームおよび１％フルコナゾール・ゲルの皮膚感作の潜在性をハートレイ・アルビノ・ギニア種のブタにおいて評価した。５頭のオスおよび５頭のメスのギニア・ブタを連続した３週間にわたり１週間に１回において３％フルコナゾール・クリームにより局所的に処理した。さらに、５頭のオスおよび５頭のメスのギニア・ブタを１％フルコナゾール・ゲルにより局所的に処理した。残りの２週間の期間において、一定の試行を行ない、これにより、上記２０頭の試験動物および１０頭のそれまで未処理の（未経験の）試行対照用のギニア・ブタの各群を３％フルコナゾール・クリームまたは１％フルコナゾール・ゲルにより局所的に処理した。これらの試験動物における試行の応答を試行対照用の動物の応答に対して比較した。さらに、このような３％フルコナゾール・クリームおよび１％フルコナゾール・ゲルによる試行に続いて、２４時間および４８時間のそれぞれの点数付けの間隔において０点の皮膚評価点が全ての試験動物および試行対照用の動物において認められた。それゆえ、群平均の皮膚評価点は３％フルコナゾール・クリームおよび１％フルコナゾール・ゲルの両方における試験動物および試行対照動物において０．０であることが認められた。従って、この調査の条件下において、３％フルコナゾール・クリームおよび１％フルコナゾール・ゲルはアルビノ・ギニア・のブタにおいて接触感作性の物質であると見なされない。
【０１０５】
実施例９：局所用フルコナゾールを伴う経口用フルコナゾールの生体内投与
カンジダ・アルビカンスにより膣において感染している３５匹のメスのアルビノ・ラビットを１群当たりに５匹のラビットの割合で７個の投薬群に割当てた。膣において感染しているラビットの１個群は未処理であり、各ラビットは０．５，１．０または２．０ｍｇ／ｋｇのフルコナゾールの経口投与の単独または膣周辺に供給した５０μｌの３％フルコナゾール・クリームとの組み合わせにより１回だけ（調査の１日目に）処理されている。投薬後の７２時間までに、０．５，１．０および２．０ｍｇ／ｋｇのフルコナゾールの投薬群におけるラビットの４０％，１００％および６０％はそれぞれ未処理の群における２０％に比べてその膣粘膜の一定の培養において全くカンジダ・アルビカンスが認められなかった。さらに、膣周辺に供給した３％フルコナゾール・クリームとの組み合わせで経口用のフルコナゾールが投与されているラビットは０．５，１．０および２．０ｍｇ／ｋｇの経口用フルコナゾールの投与量の投薬後の７２時間においてそれぞれ１００％，１００％および８０％の陰性の膣内培養の結果を生じた。３％フルコナゾールの外部用クリームと共に傾向用フルコナゾールを受けた各群は傾向用のフルコナゾールの群において見られた軽度の刺激に比べた場合に膣の上皮に対する最小の刺激が見られた。また、組織学的に、膣の上皮内における白血球の浸潤は外部用クリームを受けた各群において比較的に少なかった。このことは３％フルコナゾールの外部用クリームが一定の経口投与との組み合わせにおいて用いられる場合に種々の症状において一定の減少が見られることを示している。さらに、漿液におけるフルコナゾールの量は両方の処理において同一であった。それゆえ、３％フルコナゾールの外部膣用のクリームとの組み合わせにおいて経口投与されるフルコナゾールは膣内のカンジダ症の治療において経口投与されるフルコナゾール単独の場合よりもさらに有効であり、膣上皮に対する刺激が少なく、フルコナゾールによる全身系的な曝露を増大しない。
【０１０６】
実施例１０：局所用の硝酸ミコナゾールまたは局所用のフルコナゾールとの組み合わせにおけるフルコナゾールの経口投与
カンジダ・アルビカンスを接種した２１匹のメスの（Ｈｒａ：ＮＺＷ）ＳＰＦ種のラビットを無作為に４個の投薬群に割当てて、３匹のラビットを群１に、さらに６匹のラビットを群２乃至４における各投薬群にそれぞれ割当てた。さらに、群１に割当てたラビットは未処理であった。また、群２乃至４に割当てたラビットは３ｍｇ／ｋｇのフルコナゾールを１日目に１回だけ経口により投与された。さらに、フルコナゾール・ゲル（１％）、フルコナゾール・クリーム（３％）または硝酸ミコナゾール・クリーム（２％）を１匹のラビット当たりに５０μｌの投与量で３日にわたり（調査の１，２および３日目）膣の周辺にそれぞれ供給した。この結果、各試験品に関連している悪性の臨床的な観察結果が見られなかった。さらに、体重、体重変化および飼料消費の値は各試験品により影響を受けなかった。また、膣刺激の評価点は群１乃至４においてそれぞれ３，２，３および４の複合的な評価点により各群において最小として等級付けされた。これらの評価点は硝酸ミコナゾールの２％クリームに対して比較した場合にフルコナゾール・クリームにおいて一定の比較的に少ない刺激の傾向を示している。
【０１０７】
実施例１１：フルコナゾールの経口投与およびクリームまたはゲルの供給によるフルコナゾール含有組成物の外部供給
この組み合わせ式の治療プログラムは一定の１回投与量式の経口用フルコナゾールおよび足部の真菌性の感染または体部白癬、股部白癬または頭部白癬等のような別の局所的な真菌性の感染の治療用の１乃至３％のフルコナゾールを含有している一定の外部局所用のクリームにより構成されている。
【０１０８】
上記フルコナゾールの局所的な外部供給は上記実施例１から選択することができ、３乃至５日間にわたり毎日１回または２回において外部から供給する必要がある。
【国際調査報告】
2005523240.tif 000002
2005523240.tif 000003
2005523240.tif 000004
2005523240.tif 000005
2005523240.tif 000006
2005523240.tif 000007