(57)【要約】使用者に投与量を投与する際に薬剤粉末の投与量を効果的に脱凝集させて空気中に分散させるための治療用乾燥粉末調製物および当該調製物を投与する方法が開示される。本乾燥粉末調製物および方法は、極めて高度の脱凝集および空気中への乾燥粉末医薬投与量の効果的分散を生じさせるために使用者による吸入力の出力以外の他のエネルギー源を必要としない。ノズルを通して空気を吸引する力を利用すると、ノズルが利用できるようになった治療用粉末投与量の粒子が徐々に脱凝集され、ノズル内に流入する空気の流れの中に分散させられる。この段階的な脱凝集および分散は、ノズルと広げられた粉末投与量との間に導入された相対運動に起因するエアレザー作用によって作り出される。ノズルは、一般に粉末領域の外側に配置され、吸引によって作り出されるノズル内への空気の流れが閾値流速を超えるまでは粉末に近付かない。吸引の適用と同時に、ノズルが粉末投与量領域を徐々に横断するように相対運動が始まる。適用された空気の流れの剪断応力および慣性は極めて強力であるので、移動するノズルの入口内に隣接する粉末投与量の粒子凝集体中の粒子が放出され、極めて高度に脱凝集ならびに分散させられ、引き続きノズルを通過して吸入している使用者への空気の流れの中に伴出される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
基質部材上に放出可能に沈着させた、そして新規タイプの吸入器に適用することが意図された少なくとも１種の微粉化された薬理学的に活性な物質を含む吸入のために適合する治療用乾燥粉末調製物であって、
治療用乾燥粉末調製物が意図された医療用途および作用部位のために適切な空気力学的粒子分布を提供すること、
治療用乾燥粉末調製物の計量された投与量が、静電場法もしくは電気力場法またはその組み合わせを適用することにより基質部材上に形成されていること、
計量された投与量が、使用者の吸入時間枠内で規定された間隔中に持続的な送達のために適合する基質部材上に空間的に広げられていること、
広げられた投与量が、新規タイプの吸入器での吸入のために利用可能になると使用者へ投与するために最適に条件付けられるように、投与量輪郭を選択することによって広げられた計量された投与量の多孔性が制御されること、
治療用乾燥粉末調製物の投与量が、新規タイプの吸入器を通して吸入する使用者へ投与量を送達するために粉末エアレザー法を適用することによって放出、脱凝集および空気中への分散のために適切に調製されており、それによって送達される投与量が質量で大部分微細粒子から構成されること、を特徴とする治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２】
含まれる薬理学的に活性な物質がインスリンであることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項３】
含まれる薬理学的に活性な物質がタンパク質であることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項４】
含まれる薬理学的に活性な物質がペプチドであることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項５】
含まれる薬理学的に活性な物質がアルファ１−プロテイナーゼ阻害剤、インターロイキン１、副甲状腺ホルモン、ジェノトロピン、コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、インターフェロン、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、アルファ−１−アンチトリプシン、卵胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニストおよびＩＧＦ−Ｉのうちのいずれかであることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項６】
含まれる薬理学的に活性な物質が全身的に作用することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項７】
含まれる薬理学的に活性な物質が使用者の肺内で局所的に作用することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項８】
含まれる乾燥粉末が電気的粉末であることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項９】
沈着させた乾燥粉末が電気的投与量を構成することを特徴とする、請求項８記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項１０】
薬理学的に活性な物質が少なくとも０．１μＣ／ｇの特異的帯電能力および少なくとも０．１ｓの半減期（Ｑ５０）の放電率係数を有することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項１１】
乾燥粉末が経口投与のために適合することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項１２】
乾燥粉末が経鼻投与に適合することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項１３】
新規タイプの乾燥粉末吸入器を通して吸入する使用者へ治療用乾燥粉末の医薬投与量を投与する方法であって、治療用乾燥粉末は放出可能に担体要素上に沈着させた少なくとも１種の微粉化された薬理学的に活性な物質を含んでおり、
１種以上の薬理学的に活性な物質が意図された医療用途および作用部位のために適切な空気力学的粒子サイズ分布を提供する治療用乾燥粉末調製物の乾燥粉末調製物を選択するステップと、
投与量形成工程において規定の投与量の質量まで粉末粒子を沈着させ、それによって吸入手順中の規定された間隔で使用者へ持続的に送達するために担体要素上に空間的に広げられた投与量を形成するステップと、
放出、脱凝集、空気中への分散のため、および空間的に広げられた投与量で吸入中に使用者の気道へ送達するために乾燥粉末吸入器において粉末エアレザー法を実行するステップであって、そのために送達される投与量が質量で大部分微細粒子から構成されるステップと、を特徴とする方法。
【請求項１４】
静電場法もしくは電気力場法またはその組み合わせを適用することにより投与量が基質部材上に形成されていることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
含まれる薬理学的に活性な物質としてインスリンを使用するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
含まれる薬理学的に活性な物質としてタンパク質を使用するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
含まれる薬理学的に活性な物質としてペプチドを使用するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
含まれる薬理学的に活性な物質としてアルファ１−プロテイナーゼ阻害剤、インターロイキン１、副甲状腺ホルモン、ジェノトロピン、コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、インターフェロン、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、アルファ−１−アンチトリプシン、卵胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニストおよびＩＧＦ−Ｉのうちのいずれか１つを使用するステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
含まれる薬理学的に活性な物質として全身的に作用する物質を使用するまた別のステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
薬理学的に活性な物質として局所的に作用する物質を使用するまた別のステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
経口投与に適合する治療用乾燥粉末を使用するまた別のステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
経鼻投与に適合する治療用乾燥粉末を使用するまた別のステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
担体要素上に放出可能に沈着させた、そして新規タイプの吸入器に適用することが意図された少なくとも１種の微粉化された薬理学的に活性な物質を含む吸入のために適切な治療用乾燥粉末調製物であって、
治療用乾燥粉末調製物が意図された医療用途のために適切な空気力学的粒子サイズ分布を提供すること、
計量された投与量の治療用乾燥粉末調製物が適切な形成方法によって担体要素上に形成されていること、
計量された投与量に使用者の吸入時間枠内で規定された間隔中に持続的な送達のために適切な広げられた形状が与えられていること、
新規タイプの吸入器での吸入のために投与量が利用可能になったときに使用者へ投与するために投与量が正しく条件付けられるように、形成方法単独、またはエネルギーの追加と組み合わせて、計量された投与量の多孔性が制御されていること、
治療用乾燥粉末調製物の投与量が新規タイプの吸入器を通して吸入する使用者へ投与量を送達するために粉末エアレザー法を適用することによって放出、脱凝集および空気中への分散のために調製されており、それによって送達される投与量が質量で大部分微細粒子から構成されていること、を特徴とする治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２４】
含まれる薬理学的に活性な物質がインスリンであることを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２５】
含まれる薬理学的に活性な物質がタンパク質であることを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２６】
含まれる薬理学的に活性な物質がペプチドであることを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２７】
含まれる薬理学的に活性な物質がアルファ１−プロテイナーゼ阻害剤、インターロイキン１、副甲状腺ホルモン、ジェノトロピン、コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、インターフェロン、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、アルファ−１−アンチトリプシン、卵胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニストおよびＩＧＦ−Ｉのうちのいずれか１つであることを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２８】
含まれる薬理学的に活性な物質が全身的に作用することを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２９】
含まれる薬理学的に活性な物質が使用者の肺内で局所的に作用することを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項３０】
乾燥粉末が経口投与のために適合することを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項３１】
乾燥粉末が経鼻投与のために適合することを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト疾患の治療における吸入薬の使用に関しており、乾燥粉末吸入器を通して吸入する使用者への投与に関連して医薬調製物を形成する、調製物を脱凝集させて空気中に分散させるための治療用乾燥粉末調製物ならびに方法およびシステムを提供するが、この粉末は微粉化乾燥粉末の形状にある少なくとも１種の薬理学的に活性な物質を含んでいる。
（背景）
現代の医療サービスでは、薬物の投与は多数の様々な方法で実施される。肺疾患の局所的治療、注射に代わる療法として、そして迅速に作用が開始する等の数多くの理由から、患者の肺へ薬物を投与することに大きな関心が集まっている。肺へ薬物を送達するために、例えば加圧エアロゾル（ｐＭＤＩ（加圧定量噴霧式吸入器））、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）等の多数の様々な器具が開発されてきた。
【０００２】
薬物の吸入は既に喘息等の肺疾患の局所的治療については明確に確立されており、全身的に作用する薬物に関しては身体内への実現可能な入口として肺を利用するための数多くの研究が進行中である。局所的に作用する薬物の場合は、肺内への薬物の好ましい沈着は特定障害の所在位置に依存し、上気道ならびに下気道における沈着が対象となる。薬剤を全身に送達する場合は、肺の深部に薬物が沈着することが好ましく、最高の効率を得るためには通例これが必要とされる。肺の深部とは、活性な物質を血液へ直接的に輸送できる末梢肺および肺胞と理解すべきである。
【０００３】
肺は、薄い上皮を横断して分子を吸収するために大きな表面積（約１００ｍ２）を提供し、それにより迅速な薬物吸収能力を提供するので、薬物の全身送達にとって魅力的な部位である。このため肺による送達には、鼻による送達と比較して、エンハンサーを必要とすることなく十分に高い吸収率を入手できるという長所がある。この投与経路の実現可能性は、特定薬物については、例えば特定成分についての投与量のサイズおよび吸収の程度に依存する。
【０００４】
吸入された粒子の肺内への沈着にとって極めて重要な要素は、吸息／呼息パターンおよび粒子の空気力学的粒子サイズ分布である。肺に最高に沈着させるためには、吸息は気流速度を低下させてそれにより上気道内での固着による沈着を減少させる穏やかな方法で発生しなければならない。
【０００５】
乾燥粉末吸入器については、肺内への薬物の容認可能な沈着を達成するためには薬物粒子の空気力学的粒子サイズが限定される。粒子が肺の深部内へ到達しなければならない場合の空気力学的粒子サイズは典型的には３μｍ未満でなければならず、局所的肺沈着を達成するためには、典型的には約５μｍでなければならない。これより粒子サイズが大きな粒子は、口腔や喉に容易に付着するであろう。そこで、薬物の局所的送達または全身送達のどちらが目的であるのかとは無関係に、高い比率の投与量が最も有効な場所に実際に沈着することを保証するためには、投与量の空気力学的粒子サイズ分布を厳格な範囲内に維持することが重要である。
脱凝集
吸入療法に適合する粒子サイズを備える粉末は凝集する傾向を、言い換えると小さなまたは大きな凝集体を形成する傾向を有する。そこでこれらの凝集体は、粒子が使用者の気道内へ流入する前に脱凝集させられなければならない。脱凝集とは、凝集した粉末を例えば電気的エネルギー、力学的エネルギー、空気圧または空気力学的エネルギーを導入することによって粉砕することであると定義されている。粉末を脱凝集させるために、一部の乾燥粉末吸入器は外部の例えば機械的、電気的または空気圧的エネルギー源を利用するが、一部の乾燥粉末吸入器は使用者の吸息によって提供される力を利用する。
【０００６】
空気力学的粒径とは、空気中では対象粒子と同一の慣性特性を備える密度１ｇ／ｃｍ３の球状粒子の直径である。これは、空気力学的粒子サイズが、一次粒子サイズ、粒子の形状、および粒子密度によって決定されることを意味する。空気中での一次粒子の脱凝集が不完全である場合、凝集体は空気力学的には１つの大きな粒子のように挙動する。そこで特定原薬については、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から放出される粒子の空気力学的粒子サイズ分布を変化させるためには、ａ）一次粒子サイズ分布を変化させること、またはｂ）脱凝集度を変化させること、またはｃ）粒子密度を変化させる（粒子を回転草の外見に似せて作製する）ことによる基本的に異なる３種の主要な方法がある。
【０００７】
喘息およびその他の肺疾患を対象とする現在の吸入器は、通常は局所的肺沈着のために適合する空気力学的サイズ範囲内のエアロゾル化薬物を送達する。この空気力学的粒子サイズ分布は頻繁に、２から３μｍの範囲内の一次粒子サイズを備える粉末の非効率的脱凝集によって引き起こされる。そこで、吸入された投与量の大部分は粒子の凝集体から構成される。これには幾つかの欠点があり、最も重要な欠点は以下の通りである、
・異なる投与量間の空気力学的粒子サイズ分布の一様性は相当に大きく変動する可能性があるが、これは脱凝集が１回の吸入から次回の吸入までの吸息条件におけるわずかな相違に対して敏感であるためである。  
・送達された投与量の粒子サイズ分布は大きな凝集体の尾部を有する可能性があり、これは口腔や上気道に沈着するであろう。
【０００８】
良好に脱凝集させると肺内への薬物沈着のより優れた反復性および効率が得られるので、良好かつより強固な状態は、吸入された空気中の薬剤粉末を高度に脱凝集させることによって入手される。好ましくは、脱凝集システムは、吸入された空気中の送達された空気力学的粒子サイズ分布が吸入力に左右されないように、使用者が行う吸入力に対してできる限り鈍感でなければならない。
【０００９】
そこで薬剤を肺へ効率的に送達するためには、患者の吸入力が妥当な範囲内で変動する場合に薬剤粉末の極めて高度の脱凝集を一貫して発生させるシステムに対する必要がある。これは肺の深部への沈着が必要とされる全身的に作用する薬剤にとって明らかであるが、より局所的な肺沈着が好ましい局所的に作用する薬剤にとっても明らかであり、薬剤粉末の高度の一貫した脱凝集は有益である。この方法では、空気力学的粒子サイズ分布は使用者の吸入力には余り左右されない。肺内の沈着パターンに影響を及ぼす平均粒子サイズは、粉末内の粒子の一次粒子サイズ分布によって制御することができる。大きな一次粒子サイズおよび素晴らしい脱凝集は、局所的肺送達のための堅実なシステムを提供する。
【００１０】
極めて高度の脱凝集は、以下の必要なステップを前提とする、
・適切な粉末調製物（粒子サイズ分布、粒子の形状、付着力、密度等）
・選択された吸入器の能力に適応させて適切に形成された粉末の投与量
・粉末を脱凝集させるために投与量内で十分な強度の剪断力を提供する吸入器具
【００１１】
医薬調製物に目を向けると、高い比率の投与量を正確に肺沈着させる可能性を保証するためには、適切な一次粒子サイズ分布を入手するために多数のよく知られている技術がある。そのような技術には、ジェット・ミリング法、スプレー乾燥法および超臨界結晶化法が含まれる。
【００１２】
さらにまた、粒子間の力を変化させ、当該方法で適切な付着力を備える粉末を入手するために多数のよく知られている技術がある。そのような方法には、例えば多孔性粒子のような粒子の形状および粒子の表面特性の修飾および粉末ペレットの制御された形成、ならびにより大きな平均粒子サイズを備える不活性担体（いわゆるオーダード・ミクスチャー）の添加等が含まれる。
【００１３】
現在市場にある吸入用の局所的に作用する大多数の薬剤はむしろ小さな有機分子である。使用される薬物の実施例には、ブデソニド等のステロイド剤、サルブタモール等の気管支拡張剤および類似の物質が含まれる。
【００１４】
これらの原薬の多数については、医薬調製物の開発作業はどちらかと言えば単純である。他方、局所的送達および全身性送達の両方を目的とする新規薬剤には、しばしば調製物への完全に新規な構造を持つ生物学的巨大分子が含まれる。
【００１５】
多数のタンパク質およびペプチドは吸入療法に適合する可能性を有しており、それらの一部は様々な開発段階にある。一部の例は、インスリン、アルファ１−プロテイナーゼ阻害剤、インターロイキン１、副甲状腺ホルモン、ジェノトロピン、コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、インターフェロン、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、アルファ−１−アンチトリプシン、卵胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニストおよびＩＧＦ−Ｉである。
【００１６】
タンパク質およびペプチド薬（ＰＰＤ）は、重要な調製の課題を提示する特徴を有する。詳細には、それらの化学的および酵素的不安定性は、実際的に経口錠剤等の伝統的投与形態にすることを妨げる。このためＰＰＤは現在、主として静脈内注射、筋肉内注射または皮下注射として非経口的に投与される。これらの経路は通常、限定された回数の投与を行うためには満足できるが、長期療法に関しては問題がある。疾患の管理にとって必要である頻繁な注射は、当然ながら理想的な薬物療法ではなく、患者の自由を侵害するためにしばしば患者の低いコンプライアンスを引き起こす。さらに、多くの患者は生理的理由のために注射に気が進まないので、このため注射の間隔は医学的に所望である場合より長くなる。
【００１７】
インスリンは、頻繁な非経口投与が最も一般的な投与方法である重要なペプチド薬の一例である。おそらくは５％のような高い比率のヒト集団が糖尿病に罹患している。糖尿病は、インスリン産生に障害がある、またはインスリン産生が不十分であることによって引き起こされる。通常、血糖レベルは身体の自然インスリン産生によって持続的に制御されるが、糖尿病の症例ではこれが発生しなくなって血糖濃度が高く上昇し、生命を脅かすレベルになることがある。このような場合には、疾患を管理するために適切な量のインスリンを体外から供給しなければならない。
【００１８】
インスリンの自己投与は、多くの糖尿病患者にとって重要な現実であり、毎日の生活の一部である。通常、患者は１日数回インスリンを投与する必要がある。経口投与インスリンは、インスリンが消化管で分解されてしまい、生じる全身性濃度が治療効果を得るためには低すぎるために、有効ではなかった。
【００１９】
インスリン投与の最も一般的な方法は、血糖レベルの緊密な監視に基づいた患者による皮下注射である。上記で言及したように、頻繁に行う注射は薬物送達の理想的方法ではない。さらに、皮下経路を使用した場合には薬物動態的制限がある。皮下注射後のインスリンの吸収率は相当に低い。皮下注射はときに、血糖レベルがはっきりと低下し始めるまでに１時間まで要することがある。インスリンの皮下送達に伴う固有の問題は、より頻繁に投与することによって解決することはできない。そこで生理学的に適正な血漿インスリン濃度を入手するためには、別の投与経路を選択する必要がある。
【００２０】
鼻腔を通してのタンパク質およびペプチド薬（ＰＰＤ）の送達は、一般に相当に低くかつ変動性のバイオアベイラビリティを生じさせる。鼻腔からのバイオアベイラビリティに影響を及ぼす要素には、小さな表面積（約１５０ｃｍ２）、ＰＰＤの大きな分子サイズ、粘膜毛様体クリアランスおよび酵素的分解が含まれる。吸収増強剤を用いると、鼻腔からのＰＰＤの吸収は著しく改善することができる。これまでに相当に多数の増強剤が試験され、それらが密着結合を開き、膜を崩壊させ、または酵素を阻害する機序が提案されてきた。しかしながら、浸透増強剤はしばしば鼻粘膜に局所的刺激を惹起し、この問題は解決するのが困難であることが証明されている。
【００２１】
エアロゾル化されたインスリンの吸入による送達は、１９２０年代というはるか昔に記録されている（Ｍ．Ｇａｎｓｓｌｅｎ，“Ｕｂｅｒ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｖｏｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ”）。医療物質としてのインスリンの自然状態は依然として液剤形であるので、歴史的に１９２０年代から以降のインスリンの鼻および肺への投与についての研究はインスリンの様々な液剤調製物に集中してきた。
【００２２】
エバポレーション、スプレードライおよびフリーズドライ等の方法を含む液体状態からインスリン乾燥粉末を製造する方法は知られており、５０年間以上に渡って適用されてきた。しかし、信頼できる経済的なテクノロジーには、一方では適切な特性を備えるインスリン粉末を製造する方法および他方では効果的な全身性送達を保証する方法で使用者に粉末を送達するための適切な装置が欠けていた。これは主流の研究が乾燥粉末調製物中にインスリンを使用することを妨害してきた。しかし、１９９０年代初期のＢａｃｋｓｔｒｏｍ、Ｄａｈｌｂａｃｋ、ＥｄｍａｎおよびＪｏｈａｎｓｓｏｎ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ、国際特許出願第９５／００１２７号）は、インスリンおよび吸収増強剤を含む治療用調製物の吸入が下気道内でのインスリンの吸収を迅速かつ効果的に生じさせることを証明した。おそらく粉末の不十分な脱凝集および粗悪な乾燥粉末吸入器の使用のために増強剤が必要であることは明白である。この１０年の間に、ヒトの肺に送達されたインスリンの薬物動態および薬力学について記載した多数の報告書が公表されてきた。報告された大多数の症例では、インスリンは水性調製物から噴霧化されていた。しかし１９９０年代初期には、乾燥粉末形にあるインスリンの肺投与の作用に関する一部の研究が実施された。インスリン乾燥粉末の全身送達は経口吸入によって遂行できること、そして粉末が肺の肺胞領域を通して迅速に吸収され得ることが証明されている。例えば、米国特許第５，９９７，８４８号では、インスリン乾燥粉末の全身送達は経口吸入によって達成されること、そして粉末が肺の肺胞領域を通して迅速に吸収され得ることが証明されている。しかし投与量の分解は依然として低いと思われる。その明細書の開示によると、インスリン用量はインスリンを０．５ｍｇの最低値から１０〜１５ｍｇまでの総重量を有しており、インスリンは重量でわずか５％から９９％までの範囲内で個別粒子内に存在しており、粒子の平均サイズは１０μｍ以下である。
【００２３】
肺への乾燥粉末としてのＰＰＤの送達は、多数の要素のために魅力的な選択肢となっている。ＰＰＤはアミド分解、加水分解および酸化を含む数種の分解経路に対して感受性である。このため、医薬製剤の容認できる安定性は多くの場合に困難な課題である可能性がある。安定性の観点からは、最前の選択は通常、乾燥条件下で保存された固形調製物である。これらの分子は、固形状態では水分または高温の不在下では通常は相当に安定性である。中等度の分子量を備えるタンパク質およびペプチドは、肺の深部の液層中で可溶性であり、このため肺からの迅速な吸収を保証しながら溶解する。
【００２４】
投与量の提示方法に目を向けると、市場では粉末が吸入器内にバルクとして存在するリザーバータイプと、粉末が単回投与量へ事前に計量された単回投与タイプの、２つの主要クラスの乾燥粉末系が発売されている。第１の場合には投与量は器具を使用する患者によって計量され、第２の場合には製造業者によって投与量が計量されて例えばゼラチンカプセルまたはＡｌ−ブリスターに封入されている。
【００２５】
事前に計量された投与量の特別な場合は、静電的または電気力学的に製造された投与量であり、本出願人らの米国特許第６，０８９，２２７号および本出願人らのスウェーデン国特許第９８０２６４８−７号、第９８０２６４９−５号および第０００３０８２−５号を参照されたい。さらにまた米国特許第６，０６３，１９４号、第５，７１４，００７号、第６，００７，６３０号および国際特許出願第００／２２７２２号も参照されたい。この方法で製造された投与量の輪郭は、特定用途に適合させるために調整することができる。さらに、粒子間の付着力に影響を及ぼす多孔性等の内部粉末構造を調整できる大きな機会がある。
【００２６】
ＤＰＩ内の薬物粉末を脱凝集させるためには、極めて多数の様々なコンセプトが開発されてきた。１つの例は、そこから吸入剤が発生できる容器内でエアロゾル化粒子を均一に分布させることに基づくスペーサーの使用である。原理的には、吸入器は相当に大きな容積を有していてその中へ粉末エアロゾルが注入される容器へ結合されている。スペーサーから吸入されると、エアロゾル化粉末は肺胞に効果的に到達するであろう。原理的にこの方法には２つの欠点があり、第一はスペーサーの壁に付着する制御されない量の粉末による肺へ放出された薬剤の量を制御する困難さ、および第二は相当に大きなスペースを必要とする装置を取り扱う困難さである。
【００２７】
吸入作動中の使用者により提供される吸入エネルギーを増幅させるための外部エネルギー源は、先行技術吸入器において脱凝集に関する性能を改良するための一般的方法である。一部の製造業者は、凝集体を脱凝集させるために電気駆動型プロペラ、圧電式振動器および／または機械的振動を利用している。外部エネルギー源の追加は、吸入器を維持する際に使用者に課される要求を増加させることに加えて、必要以上に複雑かつ高価な吸入器を生じさせる。
【００２８】
そこで、薬物の適切な治療用調製物および方法に対する、および新規タイプの吸入器を通して吸入する使用者への投与と関連して薬剤粉末の高度に有効な脱凝集および空気中への分散を提供することに対する必要がある。
（要約）
障害に依存して、局所的治療または全身治療を提供するために使用者の気道内へ吸入されることを目的とする計量された医薬投与量の形状にある治療用乾燥粉末吸入器、および薬剤粉末の投与量を効果的に脱凝集させて空気中に分散させるための方法、およびより詳細には使用者へ薬剤粉末の投与量を投与するための方法およびシステムが開示される。
【００２９】
先行技術とは対照的に、本発明は、乾燥粉末投与量の極めて高度の脱凝集および空気中への効果的分散を生じさせるために使用者による吸入力の出力以外の他のエネルギー源を必要としない。
【００３０】
新規タイプの吸入器を通して吸入する使用者が利用可能になって放出されたときに投与量の極めて高度の脱凝集および空気中への分散を入手するためには、投与量内の粉末は適切な多孔性を示さなければならない。投与量形成工程に使用される粉末調製物は、さらにまた所定の医療用途に適切な空気力学的粒子サイズ分布も提供することができる。この粉末は、好ましくは静電気または電気力学的分野の方法またはその組み合わせを使用して計量されるが、投与量を形成する他の方法も同等に可能である。好ましくは、調整したサイズおよび輪郭ならびに適切な多孔性および粒子間付着力を提供する投与量形成工程において広げられた投与量が得られる。
【００３１】
投与量内での粉末の脱凝集および空気中への分散は、新規タイプの吸入器において実行される粉末エアレザー法によって提供される。吸入器を通して空気を吸い込む使用者による力を利用すると、最初に空気がノズルを通過し、ノズルが利用可能にされた粉末投与量内の粒子は徐々に脱凝集させられ、ノズル内に流入する空気の流れの中に分散させられる。段階的な脱凝集および分散は、ノズルと広げられた投与量との間に導入された相対運動によって作り出されるであろう。１つの好ましい実施形態では、粉末は基質部材上に沈着しており、広げられた投与量の蓄積した粉末は徐々にノズル入口アパーチャーの面積より大きな面積を占める。ノズルは、最初は好ましくは粉末領域の外側に配置されており、吸引によって作り出されるノズル内への空気の流れが閾値流速を超えるまでは相対運動によって粉末に近付かない。使用者による吸引の適用と一致して、またはすぐにノズルが粉末投与量領域を徐々に横断するように相対運動が開始される。ノズル入口アパーチャー内に流入する高速の空気は、流動する空気が広げられた投与量輪郭の境界の第１先端に衝突すると、十分な剪断応力、乱流および慣性エネルギーを提供する。そこで移動しているノズルの入口アパーチャーに隣接する粉末の粒子凝集体中の粒子が放出され、極めて高度に脱凝集ならびに分散させられて、引き続いて作り出されたノズルを通過する空気の流れの中に、そしてさらに使用者の気道内へ伴出される。
【００３２】
少なくとも１種の微粉化された、薬理学的に活性な薬物を含む治療用乾燥粉末の医薬投与量を新規タイプの吸入器を通して吸入する使用者へ投与する好ましい方法は、適切な空気力学的粒子サイズ分布を提供する乾燥粉末調製物の選択に依存する。同様に、使用者への送達において最適な結果を得るために、投与量は好ましくはエアレザー配列を実行する吸入器に適用するために広げられた輪郭、適切な多孔性および投与品質を有するように形成される。そこで結果は、送達された投与量の質量で大部分が微細粒子から構成されるように極めて高度の粒子脱凝集を伴う持続的投与量送達を特徴とする、使用者の気道内の標的作用部位への投与量の送達であろう。
【００３３】
新規タイプの吸入器で適用するために吸入に適した微粉化された薬理学的に活性な物質を含む吸入のために適合する治療用乾燥粉末調製物は、独立請求項１および２３ならびに従属請求項２から１２および２４から３１に記載されており、そしてこの新規タイプの吸入器によって当該の治療用粉末調製物投与量を使用者の気道へ投与する方法は独立請求項１３ならびに従属請求項１４から２２に記載されている。
【００３４】
本発明は、また別の目的および長所とともに、添付の図面と一緒に以下の詳細な説明を参照することにより最高に理解することができる。
（詳細な説明）
本発明は、粉末粒子を脱凝集させて空気中に分散させるエアレザー法へ適用すると高度に脱凝集させられて吸入気中に伴出される、吸入に先立って調製された薬剤粉末としての治療用乾燥粉末調製物の投与量を開示する。
【００３５】
薬剤粉末は、タンパク質もしくはペプチド等の１種以上の薬理学的に活性な物質と、および任意で１種以上の賦形剤とを含む。本明細書では、用語「粉末」または「薬剤粉末」は、ここに開示した発明による脱凝集および空気中への分散の対象であり、使用者の気道の作用部位である選択された標的領域に沈着させることが意図される乾燥粉末の形状にある物質を意味するために使用する。任意の賦形剤は、粉末のデザインに依存して、薬理学的に活性な物質と類似方法で脱凝集できても、あるいは脱凝集できなくてもよい。例えば、オーダード・ミクスチャーは、薬理学的に活性な物質の粒子より相当に大きな粒子を特徴とする賦形剤を含んでいる。乾燥粉末調製物中の、吸入による投与のために重要である薬理学的に活性な物質のまた別の例は以下の通りである、
ケトベミドン、フェンタニール、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、スコポラミン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ソマトリピン、カルシトニン、エリスロポイエチン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン、インターフェロン（アルファおよびベータ）、副甲状腺ホルモン、アルファ−１−アンチトリプシン、ＬＨＲＨアゴニスト。
【００３６】
数枚の図面を通して同様の数字が同様の要素を示している図面の図１から１８を参照されたい。基質部材上の投与量の６つの相違する実施形態は、実施例として本明細書に提供されている図１から６に示した。図１および２の各々は、その上にストリップ形にある基本的な広げられた粉末投与量１８０が沈着している選択された投与量標的領域１６０を備える非多孔性の穿孔されていない基質部材１４１を例示しており、投与量には用途に適合する任意の輪郭が与えられている。図３から６には、図１における実施形態に類似するが、穿孔されていない基質部材１４１の代わりに穿孔された基質部材１４０を示している実施形態を例示した。一方の穿孔された、もしくは多孔性の基質部材１４０と他方の非多孔性の、もしくは穿孔されていない基質部材１４１との間の特徴的な相違は、前者は投与量標的領域１６０を含む基質に空気を通過させるが、他方後者は空気を通過させない点である。基質部材のタイプの選択は、用途および選択される吸入器に依存する。例示した投与量は、サイズが同等もしくは相違する一連の連続スポットとして形成された広げられた投与量を図示している図４を除いて、ストリップ形の細長い輪郭を有する。投与量床要素１４０、１４１は、必要であれば例えば大きな投与量領域を投与部材の小さな割当スペースに収めるために折りたたまれてもよい。各々が複数回の投与量を運ぶことができる様々なタイプの投与部材１０は、図７から１０に開示した。エアレザー法は、広げられた投与量１８０の様々な実施形態が様々な基質部材１４０、１４１と結合されている図１１ａ、１１ｂから１４に例示されている。これらの図面は、投与量とノズル１と間の相対運動ｖがノズル入口アパーチャー内への空気流の剪断力に粉末粒子１０１を脱凝集させて空気２０中へ徐々に分散させる方法を例示している。図１５には、図１６に詳細に図示した新規タイプの吸入器において実行されるエアレザー法の１つの実施形態を図示した。
【００３７】
図１１ａおよび１１ｂに例示した１つの好ましい実施形態では、粉末エアレザー法は、投与量のための担体要素として使用された基質部材１４１上に沈着させたインスリン等の粉末１８０の広げられた投与量と、空気２０の局所的な高速の流れを集めて方向付ける適切に配置されたノズル１との間の制御された相対運動の導入を含んでいる。ノズル入口を基質要素上に装填された粉末に向けることによって、吸引力の結果として生じる空気の流れの力は基質部材上の接近された粉末１０１を脱凝集させて空気中に分散させる。ノズルが沈着させた投与量の粉末の広げられた輪郭の方向へ移動するにつれて、一次粒子および粒子凝集体は徐々に接近させられ、ノズル内に流入する空気の流れの剪断応力および慣性力に曝される。そこで、粉末エアレザー法は連続的に個別粒子を脱凝集させ、放出し、分散させ、ノズル内へ流入する空気中へ伴出させる。しかし最終的な医薬上の効果は、粉末調製物および一次粒子の特徴に大きく左右される。最高の医薬上の効果を得るためには、一次粒子は一定のメジアンサイズを有し、送達されたときに完全に脱凝集される上に一定のサイズ分布を有していなければならない。その後にのみ、送達された投与量の大きな集団が使用者の気道の標的領域内に、すなわち医薬上の作用部位に定着するであろう。送達は、使用される吸入器のタイプに依存して、経鼻投与または経口投与によって達成できる。
【００３８】
粒子凝集および投与量の多孔性の程度は、粒子が放出工程の結果として強制的に空気中に伴出されるにつれてできる限り最善の微細粒子フラクションおよび空気内への粉末の分散を達成する際に重要な役割を果たす。１０μｍ未満の一次粒子サイズの微粉化薬剤粉末が浮動することはまれであり、反対にほとんどが凝集体を形成する。そこで、空気レザー法の適用では、凝集体を形成する傾向の少ない、および／または形成した凝集体を粉砕するために多量のエネルギーを必要としない微粉化粉末が好ましい。例えば、活性な物質の脱凝集および空気中への分散を促進するためには、多孔性粒子またはオーダード・ミクスチャーを使用できるが、これらは例えば活性な物質を希釈するために、または実際にバイオアベイラビリティもしくは静電特性等の活性な物質の１つ以上の品質を改善するために、任意で薬理学的に容認できる賦形剤を含んでいてよい。
【００３９】
吸入を目的とする投与量中の粉末が通常は高度に凝集したバルク粉末の形状にある先行技術とは対照的に、本発明の投与量は高度に多孔性の構造を特徴とする。例えば付着力については、相違する粒子間の相互作用は先行技術におけるよりはるかに弱い。さらに、１つの好ましい実施形態では、投与量は少なくとも１つの寸法における空間的サイズが他の寸法における空間的サイズより数等級大きい巨視的な広げられた形状を特徴とする。これらの性質は、はるかに容易に分散させることができる粉末の投与量を生じさせるであろう。
【００４０】
例えばＰＰＤを含む計量された投与量を形成する１つの好ましい方法の例は、薬剤粉末の帯電粒子を静電チャック等の基質部材または投与部材上に沈着させるために、静電場もしくは電気力場沈着工程またはその組み合わせを利用する。このように形成された投与量は、粉末エアレザー法による容易な脱凝集および空気中への分散のために、占有領域、粉末輪郭、粒子サイズ、質量、多孔性、付着等に関して適切な特性を提示する。しかし先行技術には、薬剤粉末の投与量を形成するために適切な、そして投与量が粉末エアレザー法適用のために適合する、例えば機械的、空気圧式または化学的方法等の粉末投与量を形成する他の方法が存在する。例えば、投与量は従来型の容量測定法または重量測定法によって作製し、その後に任意でエネルギー供給により投与量を処理することができる。例えば振動させる、またはインパルスを提供することによりエネルギーを供給する目的は、粉末エアレザー法適用のために適切な最適の空間的および多孔性の品質を投与量に与えることであろう。
【００４１】
吸入器に適用するために適切な粉末の例は、電気的粉末（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｐｏｗｄｅｒ）である。電気的粉末とは、最適な静電的投与量を形成する特性のために１組の電気的仕様を満たす１種以上の賦形剤を含む、または含まない調製された乾燥粉末薬物であると定義されている。これ以上の詳細については、これにより参照して本明細書に組み込まれる本出願人らのスウェーデン国特許第０００２８２２−５号を参照されたい。
【００４２】
吸入器に適用するために使用できる基質部材上に形成された薬剤粉末の適切な投与量の１つの例は、電気的投与量（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｄｏｓｅ）である。これにより参照して本明細書に組み込まれる本出願人らのスウェーデン国特許第０００３０８２−５号に提示された用語「電気的投与量」とは、乾燥粉末吸入器内で使用することが意図された事前に計量された薬剤粉末の投与量を意味する。電気的投与量は、１種以上の賦形剤を含む、または含まない粉末状の活性な物質または乾燥粉末状の医薬調製物を含む電気的粉末から形成され、電気的投与量は投与部材の一部である基質部材上に形成される。
【００４３】
投与量を形成する方法の１つの好ましい実施形態は、粒子生成装置から放出された薬剤粉末の帯電粒子の基質部材の限定された標的領域へ移動させることを含んでいる。粒子移動電極は事前に計量された粉末投与量を運ぶために粒子生成装置から基質部材の限定標的領域へ帯電粉末粒子を移動させ、それにより投与量形成工程における粒子の方向および速度を制御するために、結び付けられた電場を備える電動虹彩絞りおよびシャッターを形成するように配列されている。電動虹彩絞り／シャッターは、基質へ移動するために全粒子が虹彩絞りを通過しなければならないように粒子生成装置と基質との間に配置されている。この虹彩絞りはシャッターとしても作動する。重畳交流電位の振幅および周波数を調整することによって、帯電粒子は、さらに投与量形成工程へ移動するために小さな軽い粒子だけが虹彩絞り／シャッターから出てくるように作製された交流磁場において振動する。さらに振幅および周波数の調整によって、発生した帯電粒子の大多数は、それらが基質の限定された標的領域上に所望の投与量の多孔性を生じさせる低速および推進力で衝突するように交流磁場と同時に加速されたり遅延させたりされる。投与量形成工程中に基質部材を絞り／シャッターの中心線に対して垂直に移動させることによって、基質部材上に任意の幾何学的な広げられた投与量輪郭を実現することができる。これは、広げられた投与量が選択された吸入器内に適合して所定の医学的要件を満たすように、投与量の多孔性だけではなく投与量領域の寸法も調整することを可能にする。
【００４４】
エアレザー法によって吸気中に分散させられる投与量中の活性な薬剤粒子の蓄積した質量は、粉末投与量中で利用できる活性な薬剤粒子に基づく質量で少なくとも４０％の微細粒子フラクション（ＦＰＦ）へ脱凝集させることができる。好ましくは、エアレザー法は、前記粉末質量を少なくとも５０％ＦＰＦおよびより好ましくは少なくとも６０％ＦＰＦへ脱凝集させられる可能性がある。この状況におけるＦＰＦの定義は、５μｍの空気力学的最大粒子サイズを備える質量で送達された活性な薬剤粒子のフラクションである。
【００４５】
投与部材１０は、様々なタイプの吸入器に適合するように多数の様々な方法で実行できる（図７から１０）。投与部材は、これにより参照して本明細書に組み込まれる本出願人らのスウェーデン国特許第５０４４５８Ｃ２号に記載されているように、基質部材１４０、１４１上に１つ以上の投与量を運ぶことができる。あらゆる場合に、適切な基質部材は、特定薬剤の計量された投与量１８０の最適な吸入性能を生じさせるために導電性材料、散逸性材料もしくは絶縁性材料またはそのような材料の様々な組み合わせから選択することができる。
粒子の付着
他の粒子または基質部材に隣接する粒子は相互に付着するであろう。多数の様々なタイプの付着力は、１つの粒子と、それが別の粒子、粒子の凝集体、基質部材もしくはそれらの組み合わせのいずれであろうと環境との間の全付着力においてある役割を果たす。粒子上に作用する付着力のタイプは、ファンデルワールス力、毛管力、電力、静電力等である可能性がある。これらの力の相対強度および範囲は、例えば材料、環境、粒子のサイズおよび形状に伴って変動する。粒子上に作用するこれらすべての力の合計を以後は付着力と呼ぶ。
粒子の脱凝集および伴出
エアレザー法の主要目的は、沈着させた粒子を脱凝集させて空気の流れの中に伴出させることである。粒子は、一部の粒子が基質部材と接触し、他の粒子は他の粒子とのみ接触しているような方法で、多数の層状で基質部材上に装填することができる。完全な脱凝集は、すべての粒子を互いに分離することである。粒子をその環境から分離することは、その粒子に作用する付着力ならびに摩擦力に打ち勝つことを含んでいる。
【００４６】
図１７は、１つの粒子に作用する力を図示している。１つの粒子１０１に作用する気流３０３によって惹起された力は、気流に対して平行に作用する抵抗力３０５、および気流に対して垂直に作用する揚力３０４の２つの部分に分割することができる。粒子を浮動させるための条件は、揚力および抵抗力が付着力３０１および摩擦力３０２を超える静的場合にある。
【００４７】
完全に、またはほぼ完全に粒子を脱凝集させるためには、放出および伴出のために十分な強さで粒子上に力を作用させるのでは不十分である。おおよそ同一の力が全粒子に作用するように粒子の凝集体に強い力が作用すると、その凝集体は脱凝集せずに気流内に伴出されるであろう。したがって脱凝集のための条件は、２つの粒子に作用する外力における差が、それらを結合状態に維持している付着力および摩擦力を超えなければならない、と言うことができる。気流との力の差を達成することは剪断力を作り出すことによって効率的に実施できるので、そこでエアレザー法は例えば基質部材上へ沈着させた粉末の領域において高い剪断力を利用する。
【００４８】
高い剪断応力を発生させ、それによって粒子上に高い剪断力を作用させるためにエアレザー法によって使用される主要原理は以下の通りである、
・高速の空気の流れ
・壁に近い流動流線の使用
・乱流の使用（高速からの副次的作用）
慣性の構築
ノズルを通しての吸引により作り出された低圧は、空気が低圧の方向へ流動するように駆動する。慣性を構築することは、システム内で塊、すなわち空気自体の塊を加速すること、したがって加速期後には所望の高速の空気の流れを生じさせることを意味している。流れの速度は、低圧が低下しない限り、すなわち圧力低下が上昇しない、または流動抵抗が低下しない限り、流動抵抗がそれ以上の増加を不可能にする地点まで上昇する。
剪断力の広がり
高い剪断力を備える脱凝集のための領域は、ノズルの壁の近くに集中している。この集中した領域は、特に投与量が高多孔性の微粉化粉末を含む場合は、基質部材上の投与量領域に比較して小さい。ノズルと投与量との間に相対運動を導入すると、高い剪断応力の集中した領域が投与量によって占められた領域を横断する。広げられた投与量における粉末の実際的な空間的分布および粉末とノズル入口アパーチャーとの間の運動の方向に垂直な距離に依存して、ノズルが一部の粉末と接触することが発生する可能性がある。そのような場合には、エアレザー法の効率は有害な影響を受けない。さらに、気流の速度は粉末の投与量に関連したノズルの運動によっては影響を受けないが、それは相対運動の速度がノズル入口内へ流入する気流の速度よりはるかに遅いからである。ノズルの運動は運動の方向における広げられた投与量の輪郭に対して駆動する低圧の位置を強制的に移動させる。そこで、高剪断力の領域は、高剪断力が徐々に粉末粒子を空気中に分散させるように、ノズルの相対運動によって制御されて１つの経路に沿って移動する。ノズルと粉末との間で一部の接触が発生する場合でさえ、粉末は相対運動の速度に影響を及ぼさずに空気中に迅速に分散する。ノズル入口アパーチャー３についての移動線２が部分的に粉末１８０に接触する場合を図示している図１４を参照されたい。好ましくは、経路は流動する空気の高剪断力領域と粉末投与量輪郭の境界との接触点のすぐ外側で始まり、最初から最後まで輪郭線を辿る。ノズルと粉末の投与量との間に導入された相対運動は、粉末投与量の単なる一部ではなく全部を脱凝集させるために上記の所望の条件を達成かつ維持することに有益である。相対運動によって与えられる主要な長所は以下の通りである、
・初期加速期中に慣性が発生して高速の空気流を生じさせる
・壁の近くの剪断力が経時的に大きな領域に広がる
・エネルギーの効率的使用
そこで、薬剤粉末の段階的脱凝集および分散は、エアレザー法を使用した投与量送達法の固有の極めて重要な特徴である。
エネルギーの効率的使用
エアレザー法による粉末の脱凝集および分散のための投与の時間間隔は、用途に依存して、吸入の時間枠内で選択することができる。大多数の先行技術吸入器は、短時間中にのみ使用者からの吸入力を使用する。これは、これらの吸入器では外部脱凝集エネルギーが供給されない限り、脱凝集のために使用される全エネルギーが相応して小さいことを意味する。エアレザー送達法のための時間間隔は、例えば１秒間に設定することができるが、これはこの全１秒間中の吸入力を使用して粒子凝集体が脱凝集させられることを意味する。
【００４９】
エアレザー法の第１の目的は個々の微細粒子を空気中に放出する、すなわち粉末の凝集体内で１つの粒子を他の粒子および／または基質表面へ結合しているファンデルワールス力、静電力、重力、摩擦力等の結合力に打ち勝つことである。エアレザー法の第２の目的は、粒子の消失をできる限り少なく抑えて全浮遊粒子をノズル内に方向付けることである。ノズルに流入した粒子は次に、適切に配列された流体通路によって空気中に伴出されて使用者の気道へ輸送されなければならない。これらの目的を満たすには、エネルギー源が必要とされる。驚くべきことに、使用者の吸入による吸引力から利用できる駆動力が粉末エアレザー法のための十分なエネルギーを提供することが見いだされている。成人使用者による通常の吸気力は、ほぼ１〜８ｋＰａの範囲内の低圧を作り出すことを証明できる。この範囲内の低圧を使用できるが、好ましい実施形態はほとんどのヒトが容易に使用できるように１〜４ｋＰａの範囲を使用する。これらまでの実験は、このように作り出された制限された低圧、もしくは駆動圧は極めて効率的に使用でき、吸入工程において外部出力源を不要にすることを証明している。粉末エアレザー法は部分的または完全に吸引出力を供給する外部出力源を用いた場合も同等に良好に機能するが、外部出力源は何の利益も提供しないので、このため不必要である。しかし、エアレザー法を利用するために必要な粉末とノズルとの間の相対運動は、好ましくは吸入力によってはエネルギー供給されないが、これは完全に可能であろう。相対運動はその代わりに、例えば吸入器を取り扱う際に使用者が提供する潜在的エネルギーを貯蔵するための能力を備えるバネ要素を含む機序を含めた多数の様々な方法で配列できる。
【００５０】
相対的に言って、１つの好ましい実施形態ではノズルは始動位置から停止位置まで、１回の動作で投与量の占有領域全部を横断して移動する動きを描く。有益にも、ノズルの始動位置は、ノズルに粉末へ隣接させる相対運動の前に吸引により開始される空気の流れがノズルを通過してある地点まで構築できるように間隔「ｓ」（ｓ≧０＋ノズルアパーチャーのサイズ）だけ占有領域の外側にある。そのような好ましい実施形態では、粉末エアレザー法の出力および剪断応力は、それが広げられた投与量の輪郭の境界に近づいて粉末の粒子凝集体に到達し始める前に確立される。粉末エアレザー法のまた別の改良点は、結果として生じる空気の速度が必要な粉末エアレザー作用を生成させるために十分に高くなるように、吸引に関連して誘発されるノズル内への空気の流れの導入である。
【００５１】
比較すると、多数の先行技術吸入器は、空気取入口と最終マウスピース形空気出口とを接続する通路内に粉末を導入することによって粉末放出サイクルを開始する。そこで粉末はある容積の静止空気によって取り囲まれる。この相当に多量の空気は次に通常は使用者により提供される吸引力により加速され、時々は例えば薬剤粉末を振動させる、または追加して一吹きの加圧空気を提供することによる追加された外部エネルギーにより促進される。粉末は全部が同一の瞬間にこの処理を受けるので、空気中に伴出された全粉末塊の不十分な脱凝集が生じる。要するに、粉末の全部が脱凝集を現実的に発生させるために必要な剪断応力レベルに曝されないので、これは効果が乏しいことを意味する。さらに、粉末を取り囲んでいる空気の速度は放出工程が開始した時点にはゼロであるので、粉末中の粒子凝集体の一部は空気の流れの剪断応力が凝集体を脱凝集させるには十分に高くない場合には加速期中に大まかに分裂させられ、したがってそれらは完全な凝集体として送達される。治療用乾燥粉末の事前に調製された投与量を用いる粉末エアレザー法を適用した本発明は、公表した仕様限度内で、移動するノズルによって接近される粉末の全部が脱凝集させるために必要な剪断応力へ実際に曝されることを開示している。
（試験の実施例）
Ａ．ポリペプチドの群からのインスリンについての試験結果
インスリンに適用されたエアレザー法を試験するために、一次粒子サイズ２．１６μｍ未満の粒子を質量で５０％および３．８１μｍ未満の粒子を質量で９０％含むヒトインスリンの微粉化された微細な粉末を使用して、以下のインビトロ実験を実施した。
【００５２】
【表１】
2005522494.tif 000002
電気力場を形成する方法を使用して、およそ幅３ｍｍ×長さ１５ｍｍ、質量約１０４３μｇのストリップの形状にあるインスリンの投与量を基質部材上に形成した。次にこの基質部材を、粉末投与量を脱凝集および分散させるためにエアレザー装置を含む新規タイプの吸入器に挿入した。吸入器のマウスピースをアンダーソンインパクターへ接続した。次にマウスピースに吸引を適用すると、吸入器を通るインパクター内への毎分４８．２リットルの空気速度が生じた。この投与量をインパクターに流入する空気の流れの中に分散させて約１秒間で送達した。この投与量の粉末をインパクターのステップで沈着させた。インパクターの様々なステップにおいて送達される質量の微細粒子分布を表１に示した。基質部材上およびインパクターに接続した吸入器の関連部分内の残留量は１４５．４μｇであると測定された。
【００５３】
送達される投与量は８８８．９μｇであると測定された。全質量はＨＰＬＣ法により測定した。５μｍより小さい微細粒子フラクションは送達された質量の９７．５％および測定された全質量の８３．８％であると測定された。
Ｂ．ポリペプチドの群からのインスリンについての試験結果
インスリンの投与量に適用されたエアレザー法をさらに詳細に試験するために、実験Ａと同一バッチのヒトインスリンの微粉化された粉末を使用して、以下のインビトロ実験を実施した。インスリンは、２．１６μｍ未満の一次粒子サイズの粒子を質量で５０％および３．８１μｍ未満の粒子を質量で９０％を含んでいた。
【００５４】
今度は機械的形成方法を使用して、およそ幅３ｍｍ×長さ１５ｍｍ、質量約１２２０μｇのストリップの形状にあるインスリンの投与量を基質部材上に形成した。この投与量を計量し、次に基質部材上に沈着させ、基質上に投与量を均一に分散させ、そして一部の多孔性を導入するためにこの基質部材を振動させた。次に基質部材を、粉末投与量を脱凝集および分散させるためにエアレザー法装置を含む新規タイプの吸入器に挿入した。吸入器のマウスピースをアンダーソンインパクターへ接続した。次にマウスピースに吸引を適用すると、吸入器を通るインパクター内への毎分４５．４リットルの空気速度が生じた。この投与量をインパクターに流入する空気の流れの中に分散させて約１秒間で送達した。この投与量の粉末は、インパクターのステップで沈着させた。インパクターの様々なステップにおいて送達される質量の微細粒子分布を表２に示した。基質部材上およびインパクターに接続した吸入器の関連部分内への残留量は１９５．１μｇであると測定された。送達された投与量は６７６．５μｇであると測定された。全質量はＨＰＬＣ法により測定した。
【００５５】
【表２】
2005522494.tif 000003
５μｍより小さい微細粒子フラクションは送達された質量の８１．５％および測定された全質量の６３．２％であると測定された。
Ｃ．有機分子の一例であるテルブタリンについての試験結果
一般的治療用物質に適用されたエアレザー法を試験するために、硫酸テルブタリンを選択した。これは硫酸テルブタリンが局所作用性薬剤を代表しており、吸入器で使用するために粉末形で容易に入手可能なためであった。β２受容体を刺激することによる気管支拡張剤として喘息に対して使用される５０ｍｇのＢｒｉｃａｎｙｌ（登録商標）（硫酸テルブタリン）薬剤を含有するＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）を入手した。
【００５６】
Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）からのテルブタリン薬剤の微粉化粉末を使用して、ＡからＢの相違する時点で、以下のインビトロ実験を実施した。電気力場形成法を使用して、粉末の複数の投与量を基質部材上に形成した。これらの投与量はおよそ幅３ｍｍ×長さ１５ｍｍのストリップの形状で作製した。本実験では、質量約２２３９μｇの投与量を使用した。基質部材は基質部材の投与量と同側に入口を備えるノズルに隣接させて配置した。ノズル開口部の径は、投与量の幅よりいくらか大きい。ノズル入口アパーチャーの面積は、広げられた投与量で占められた面積より相当に小さい。ノズル出口をアンダーソンインパクターへ接続した。次にノズル出口に吸引を適用すると、基質部材が投与量ストリップに対して平行にノズルを通過して移動する前に、その結果として投与量がノズル内に流入する空気によって徐々に吸引されてインパクター内に送達されるように、空気の流れは毎分４５．２リットルの空気速度で安定化させられた。投与量は約１秒間で送達された。この投与量の粉末は、インパクターのステップで沈着させた。インパクターの様々なステップにおいて送達される粒子分布を表３に示した。基質部材上およびインパクターに接続した吸入器の関連部分内の残留量は１５１．２μｇであると測定された。送達された投与量は２０８８μｇであると測定された。全質量はＨＰＬＣ法により測定した。
【００５７】
【表３】
2005522494.tif 000004
５μｍより小さい微細粒子フラクションは、ステップ０から１の間の補間法によって送達された質量の７３％および測定された全質量の６８％であると測定された。
【００５８】
これらの実験は、基質部材上で形成された適切に適合させて調製された薬剤粉末の投与量へ適用されたエアレザー法が、使用者への極めて高収率の微細粒子フラクションの投与量の送達において極めて良好な性能を提供することができることを証明している。実験Ｂで証明されたように、静電場および電気力場により投与量を形成する好ましい方法がエアレザー法に適用した場合の投与量の脱凝集および分散に関してより優れた結果を提供するとしても、脱凝集および分散のエアレザー法に適用すると単純に適応された投与量−この場合にはインスリン−から極めて優れた結果を得ることができる。
【００５９】
沈着させた粉末内での粒子間および粒子と基質と間の付着力を最適化することにより、粉末領域を最適化することにより、ノズルの形状を最適化することにより、そしてノズルと粉末との間の相対運動の速度を最適化することにより、脱凝集およびそれにより５μｍ以下の粒子の微細粒子フラクション質量は利用可能な薬剤粉末の質量の１００％の極めて近くへ推し進められる。
【００６０】
「ｖ」を制御することは、最も適切な投与時間間隔を空間的に広げられた投与量の送達が発生するはずの時間内に定義できることを意味している。投与時間間隔は、例えば投薬のための気道の標的領域、公称粉末装填質量および使用者のタイプ等のいくつかの要素に依存する。始動点から停止点までの投与量対ノズルの相対運動は、通常は０．０１から５秒間の範囲内にある規定時間間隔を包含んでいなければならない。投与のタイミングは、用途に合わせて、つまり発生している空気吸引の時間枠内で運動が始まって終了する時間内の時点に合わせて適切に選択しなければならない。
【００６１】
このため粉末エアレザー法を十分に利用する新規タイプの吸入器によって調製された薬剤粉末の投与量の送達を最適化することが重要である。そのような新規吸入器の１つの実施形態を図１６に開示した。したがって本方法は、適切に調製された薬剤粉末の投与量へ適用される本明細書に記載した新規の粉末エアレザー法を十分に利用することによって投与量の送達を最適化する。
【００６２】
当業者には、添付の特許請求項によって定義される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変形および変更を加えることができることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】穿孔されていない基質部材の標的領域上にストリップとして形成された計量された投与量を示した平面図および側面図である。
【図２】穿孔されていない基質部材の標的領域上にストリップとして形成されたまた別の計量された投与量を示した平面図および側面図である。
【図３】穿孔されている基質部材の標的領域上にストリップとして形成された計量された投与量を示した平面図および側面図である。
【図４】穿孔されている基質部材の標的領域上に一連のドットとして形成されたまた別の計量された投与量を示した平面図および側面図である。
【図５】穿孔されている基質部材の標的領域上にストリップとして形成されたまた別の計量された投与量を示した平面図および側面図である。
【図６】穿孔されている基質部材の両側に１つずつ、標的領域上に二部投与量として形成された計量された投与量を示した平面図および側面図である。
【図７】長手方向に配列された複数回投与量床要素を備える円筒形の投与部材を示した図である。
【図８】環状に配列された複数回投与量床要素を備える円筒形の投与部材を示した図である。
【図９】半径方向に配列された複数回投与量床要素を備える円板形にある投与部材を示した図である。
【図１０】環状複数回投与量床要素を備えるシート形の投与部材を示した図である。
【図１１ａ】穿孔されていない基質部材の表面上の投与量、および投与量が放出される前の出発位置にある投与量と同側に隣接するノズルの例を示した断面図である。
【図１１ｂ】穿孔されていない基質部材の表面上の投与量、および空気の流れの中に分散した粉末粒子を吸引している投与量と同側に隣接する移動中のノズルの例を示した断面図である。
【図１２ａ】穿孔されている基質部材の両側に１つずつ、二部投与量として形成された計量された投与量、および投与量が放出される前の出発位置にある基質部材の第１側に隣接するノズルの例を示した断面図である。
【図１２ｂ】穿孔されている基質部材の両側に１つずつ、二部投与量として形成された計量された投与量、および空気の流れの中に分散された両側の粉末粒子を吸引している基質部材の第１側に隣接する移動中のノズルの例を示した断面図である。
【図１３】その上に沈着させた粉末投与量を備える非多孔性の穿孔されていない基質部材および基質の投与量と同側に隣接する楕円形の入口アパーチャーを備えるノズルを示した図である。
【図１４】その上に沈着させた粉末投与量を備える非多孔性の穿孔されていない基質部材および粉末粒子を吸引して空気の流れの中にそれらを分散する一連の作動中のノズルを示した側面図である。
【図１５】粉末投与量を放出する工程において相互に相対運動しているノズルおよび投与部材を示している粉末エアレザー法の１つの実施形態を示した図である
【図１６】粉末エアレザー法を適用するために設計された吸入器の１つの実施形態を示した図である。
【図１７】空気の流れの中に位置する静止粒子に作用する様々な力を示した図である。
【図１８】本発明による方法の主要ステップを示したフローチャート図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年6月23日(2004.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基質部材上に放出可能に沈着させた、そして新規タイプの吸入器に適用することが意図された少なくとも１種の微粉化された薬理学的に活性な物質を含む吸入のために適合する治療用乾燥粉末調製物であって、
治療用乾燥粉末調製物が意図された医療用途および作用部位のために適切な空気力学的粒子分布を提供すること、
治療用乾燥粉末調製物の計量された投与量が、静電場法もしくは電気力場法またはその組み合わせを適用することにより基質部材上に形成されていること、
計量された投与量が、使用者の吸入時間枠内で規定された間隔中に持続的な送達のために適合する基質部材上に空間的に広げられていること、
広げられた投与量が、新規タイプの吸入器での吸入のために利用可能になると使用者へ投与するために最適に条件付けられるように、投与量輪郭を選択することによって広げられた計量された投与量の多孔性が制御されること、
治療用乾燥粉末調製物の投与量が、新規タイプの吸入器を通して吸入する使用者へ投与量を送達するために粉末エアレザー法を適用することによって放出、脱凝集および空気中への分散のために適切に調製されており、それによって送達される投与量が質量で大部分微細粒子から構成されること、を特徴とする治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２】
含まれる薬理学的に活性な物質がインスリンであることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項３】
含まれる薬理学的に活性な物質がタンパク質であることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項４】
含まれる薬理学的に活性な物質がペプチドであることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項５】
含まれる薬理学的に活性な物質がアルファ１−プロテイナーゼ阻害剤、インターロイキン１、副甲状腺ホルモン、ジェノトロピン、コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、インターフェロン、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、アルファ−１−アンチトリプシン、卵胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニストおよびＩＧＦ−Ｉのうちのいずれかであることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項６】
含まれる薬理学的に活性な物質が全身的に作用することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項７】
含まれる薬理学的に活性な物質が使用者の肺内で局所的に作用することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項８】
含まれる乾燥粉末が電気的粉末であることを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項９】
沈着させた乾燥粉末が電気的投与量を構成することを特徴とする、請求項８記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項１０】
薬理学的に活性な物質が少なくとも０．１μＣ／ｇの特異的帯電能力および少なくとも０．１ｓの半減期（Ｑ５０）の放電率係数を有することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項１１】
乾燥粉末が経口投与のために適合することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項１２】
乾燥粉末が経鼻投与に適合することを特徴とする、請求項１記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項１３】
乾燥粉末吸入器内で利用可能にされた担体要素上に放出可能に維持された投与量の微粉化された薬理学的に活性な医薬物質を脱凝集させて空気中に分散させる方法であって、
１種以上の薬理学的に活性な物質が適切な空気力学的粒子サイズ分布を提供する治療用乾燥粉末調製物の乾燥粉末調製物を選択するステップと、
投与量形成工程において規定の投与量の質量まで粉末粒子を沈着させ、それによって吸入手順中に規定の間隔で持続的に送達するために担体要素上で空間的に広げられた投与量を形成するステップと、
放出、脱凝集、空気中への分散のため、および空間的に広げられた投与量で乾燥粉末吸入器において粉末エアレザー法を実行するステップであって、それによって送達される投与量が質量で大部分微細粒子から構成されるステップと、を特徴とする方法。
【請求項１４】
静電場法もしくは電気力場法またはその組み合わせを適用することにより投与量が基質部材上に形成されていることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
含まれる薬理学的に活性な物質としてインスリンを使用するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
含まれる薬理学的に活性な物質としてタンパク質を使用するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
含まれる薬理学的に活性な物質としてペプチドを使用するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
含まれる薬理学的に活性な物質としてアルファ１−プロテイナーゼ阻害剤、インターロイキン１、副甲状腺ホルモン、ジェノトロピン、コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、インターフェロン、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、アルファ−１−アンチトリプシン、卵胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニストおよびＩＧＦ−Ｉのうちのいずれか１つを使用するステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
含まれる薬理学的に活性な物質として全身的に作用する物質を使用するまた別のステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
薬理学的に活性な物質として局所的に作用する物質を使用するまた別のステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
経口投与に適合する治療用乾燥粉末を使用するまた別のステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
経鼻投与に適合する治療用乾燥粉末を使用するまた別のステップを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
担体要素上に放出可能に沈着させた、そして新規タイプの吸入器に適用することが意図された少なくとも１種の微粉化された薬理学的に活性な物質を含む吸入のために適切な治療用乾燥粉末調製物であって、
治療用乾燥粉末調製物が意図された医療用途のために適切な空気力学的粒子サイズ分布を提供すること、
計量された投与量の治療用乾燥粉末調製物が適切な形成方法によって担体要素上に形成されていること、
計量された投与量に使用者の吸入時間枠内で規定された間隔中に持続的な送達のために適切な広げられた形状が与えられていること、
新規タイプの吸入器での吸入のために投与量が利用可能になったときに使用者へ投与するために投与量が正しく条件付けられるように、形成方法単独、またはエネルギーの追加と組み合わせて、計量された投与量の多孔性が制御されていること、
治療用乾燥粉末調製物の投与量が新規タイプの吸入器を通して吸入する使用者へ投与量を送達するために粉末エアレザー法を適用することによって放出、脱凝集および空気中への分散のために調製されており、それによって送達される投与量が質量で大部分微細粒子から構成されていること、を特徴とする治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２４】
含まれる薬理学的に活性な物質がインスリンであることを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２５】
含まれる薬理学的に活性な物質がタンパク質であることを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２６】
含まれる薬理学的に活性な物質がペプチドであることを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２７】
含まれる薬理学的に活性な物質がアルファ１−プロテイナーゼ阻害剤、インターロイキン１、副甲状腺ホルモン、ジェノトロピン、コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、インターフェロン、カルシトニン、第ＶＩＩＩ因子、アルファ−１−アンチトリプシン、卵胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニストおよびＩＧＦ−Ｉのうちのいずれか１つであることを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２８】
含まれる薬理学的に活性な物質が全身的に作用することを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項２９】
含まれる薬理学的に活性な物質が使用者の肺内で局所的に作用することを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項３０】
乾燥粉末が経口投与のために適合することを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【請求項３１】
乾燥粉末が経鼻投与のために適合することを特徴とする、請求項２３記載の治療用乾燥粉末調製物。
【国際調査報告】
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