(57)【要約】動物飼料ペレットの提供が記載される。本発明の動物飼料ペレットは、抗生物質として、プレウロムチリン誘導体を、安定化された形態で、すなわち、微小球体の形態で含む。問題としているプレウロムチリン誘導体は一般式（Ｉ）を有する（式中、Ｒ１はエチルまたはビニルであり、二重結合または単結合のいずれかが炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂは、それぞれが互いに独立して、水素またはハロゲンであり、Ｔが短鎖または長鎖の有機基である）。    【化１】2005523243.tif 000019
2005523243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ：
【化１】
2005523243.tif 000014
（式中、Ｒ１はエチルまたはビニルであり、二重結合または単結合のいずれかが炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂは、それぞれが互いに独立して、水素またはハロゲンであり、Ｔは短鎖または長鎖の有機基である）
を有し、微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）誘導体。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ１がエチルまたはビニルであり；
（Ａ）単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが、下記の基ａ〜基ｉ：
ａ）−ＣＨ２−ＯＨ；
ｂ）下記の基：
【化２】
2005523243.tif 000015
ｃ）−（ＣＨ２−Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または下記の基：
【化３】
2005523243.tif 000016
であり；ｍは０または１であり；ｎは２から５の整数であり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｓ−または−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−［式中、Ｒ４はＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ヒドロキシアルキルである］をヘテロ成分として含有する５員または６員の複素環を形成し、ＹおよびＺは、それぞれが互いに独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である）；
ｄ）−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、ｋは２から５の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルである）；
ｅ）−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルであるか、あるいは、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環である）；
ｆ）−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ２）ｌ−Ｒ８（式中、ｌは０または１であり；Ｒ８は、下記の基：
【化４】
2005523243.tif 000017
［式中、Ｋは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｃ（Ｇ）−ＮＨＲ１１であり、この場合、Ｇは酸素またはイオウであり、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれが互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ジヒドロキシアルキル、非置換のＣ１〜６アルカノイル、またはＣ１〜６アルキルスルホニル置換のＣ１〜６アルカノイルであり；あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピペラジニルまたは置換ピペラジニルを形成し、この場合、第２の窒素原子は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜６ジヒドロキシアルキルからなる群に由来する置換基により置換され；Ｒ１１はＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルカルボニルであり；Ｑは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ピリジルまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）［式中、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義された通りである］である］である）；
ｇ）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＳＣＮ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３、または下記の基：
【化５】
2005523243.tif 000018
ｈ）−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同じであるか、または異なり、Ｈ、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない３員環から８員環を形成するか、または、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−の系列からのさらなるヘテロ原子を含有する３員環から８員環を形成し；あるいは、Ｒ１５は、述べられた基のいずれかであり、かつ、Ｒ１６は、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−Ｒ１９またはＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり；Ｒ１７は、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、非置換または置換のアリール基、非置換または置換のＣ１〜６アルキルアミノ基、および、非置換または置換のアリールアミノ基からなる群から選択され；Ｒ１８は、Ｈ、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され；Ｒ１９およびＲ２０は同じであるか、または異なり、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有し得る３員から８員の環状基を形成する）
の１つであり；
（Ｂ）二重結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが、下記の基ｉ：
ｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、非置換または置換の窒素含有の５員複素環または６員複素環、非置換または置換のアリール基、あるいは、基−ＣＨ２−Ｒ１３であり、Ｒ１３はハロゲンまたは−ＳＲ１４であり、Ｒ１４は、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、あるいは、非置換または置換の窒素含有の５員複素環または６員複素環、あるいは、非置換または置換のアリール基であり、前記複素環基またはアリール基に対する置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アシルアミノ、Ｃ１〜６アシルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６カルバモイル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アシルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルおよびベンジルからなる群から選択される１個から３個の基である）
であり；
（Ｃ）単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａがＨまたはＯＨまたはＦであり、かつＲｂがＨであり、あるいは、ＲａがＨであり、かつＲｂがＦであり、Ｔが、下記の基ｋ：
ｋ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、群ｉについて定義される通りである）
であり；
その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、
請求項１に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がビニルであり、単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂが水素またはハロゲンであり、Ｔが、式Ｉについて定義される通りであり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項２に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、ｋは２から５の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルである）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項３に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項５】
Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）（Ｃ２Ｈ５）である、請求項４に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルであるか、あるいは、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環である）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項３に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルである）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項６に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項７に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項９】
微小球体が、セラックと、セルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールに基づくポリマーとからなる群から選択される、微小球体の形成に好適なポリマーからなる、請求項１から８のいずれか一項に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項１０】
（ａ）セラックと、セルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールに基づくポリマーとからなる群から選択される、微小球体に対するマトリックスの形成に好適なポリマーの溶液を、適する場合には水の添加とともに、パラフィン油またはシリコーン油に対する親和性が低く、誘電率が約１０から約４０である有機溶媒に前記セラックまたは前記ポリマーを溶解することによって調製すること、
（ｂ）プレウロムチリン誘導体をそのようなセラック溶液またはポリマー溶液に撹拌しながら導入し、その結果、パラフィン油またはシリコーン油と混和しない第１の有機相を形成させること、
（ｃ）そのような第１の相を、パラフィン油またはシリコーン油からなる第２の油相に、激しく撹拌しながら導入し、そして、溶媒をエバポレーションまたは除去したときにプレウロムチリン誘導体を含む微小球体が形成されるまで、得られた混合物の撹拌を続けること、
（ｄ）微小球体を単離し、そして適する場合には洗浄および乾燥すること
を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載されるプレウロムチリン誘導体を含む微小球体を調製するための方法。
【請求項１１】
粉砕された植物系乾燥飼料および／または動物系乾燥飼料のほかに、タンパク質、ビタミンおよびミネラルなどの添加物を伴うか、または伴うことなく、請求項１から９のいずれか一項に記載される安定化されたプレウロムチリン誘導体の効果的な量を含む動物飼料ペレット。
【請求項１２】
飼育動物および生産用家畜における感染性疾患を処置する方法において使用される請求項１１に記載の動物飼料ペレット。
【請求項１３】
飼育動物および生産用家畜における感染性疾患を処置するための動物飼料ペレットの調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体の使用。
【請求項１４】
微小球体の形態にある請求項１から９のいずれか一項に記載の安定化されたプレウロムチリン誘導体を、粉砕および均質化された有機飼料成分と十分に混合すること、約５重量％から１０重量％の水または蒸気で湿らし、約６０℃から８０℃の高温で棒状物に圧縮成形すること、そして、そのような棒状物を飼料ペレットに分割することを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の安定化されたプレウロムチリン誘導体を含む動物飼料ペレットを調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質としてプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）誘導体を安定化された形態で含む動物飼料ペレットの提供に関する。本発明はまた、安定化されたプレウロムチリン誘導体の調製、前記動物飼料ペレットの調製、および動物における感染性疾患の抑制方法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレウロムチリン誘導体は、特徴づける特徴として、下記の式Ｉの大環状フラグメントを含有する化合物であることが本明細書中下記では理解される：
【０００３】
【化１】
2005523243.tif 000003
式中、Ｒ１はエチルまたはビニルであり、二重結合または単結合のいずれかが炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂは、それぞれが互いに独立して、水素またはハロゲンであり、Ｔは、好ましくは本明細書中下記に定義される通りである短鎖または長鎖の有機基である。
【０００４】
いくつかの刊行物では、プレウロムチリン、バルネムリン、チアムリンおよびムチリンの各用語が同義的に使用されている。プレウロムチリンの用語が本明細書中では一貫して使用される。
【０００５】
プレウロムチリン類は、獣医学にとって現在利用可能である最も現代的かつ最も効果的な抗生物質の１つである。それらの最も広く知られている代表例には、本明細書中下記に記載されるＴｉａｍｕｔｉｎ（登録商標）（活性物質：チアムリン）、および、より近年のＥｃｏｎｏｒ（登録商標）（活性物質：バルネムリン）が含まれる。両物質とも、動物における呼吸器および消化管の非常に様々な感染性細菌疾患に対して非常に良好に使用することができ、そして、現在生じつつある耐性のために、従来の抗生物質が、最も良くても、多数の活性物質の高用量カクテルの形態でのみ使用され得るそのような問題的状況でさえも、その完全な作用を示すことができる。
【０００６】
プレウロムチリンの活性スペクトルには、例えば、病原菌、例えば、ストレプトコックスアロンソン（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｒｏｎｓｏｎ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、マイコプラズマアルトリチジス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｒｔｈｒｉｔｉｄｉｓ）、マイコプラズマボビゲニタリウム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ）、マイコプラズマボビマスチチジス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｍａｓｔｉｔｉｄｉｓ）、マイコプラズマボビリニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｒｈｉｎｉｓ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐ．、マイコプラズマカニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｃａｎｉｓ）、マイコプラズマフェリス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｆｅｌｉｓ）、マイコプラズマフェルメンタンス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）、マイコプラズマガリナルム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、マイコプラズマガリセプチクム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）、Ａ．ｇｒａｎｕｌａｒｕｍ、マイコプラズマホミニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイコプラズマヒオリニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ）、アクチノバチルスライジアウイ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｉｄｉａｗｉｉ）、マイコプラズマメレアグリジス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ）、マイコプラズマニューロリチクム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｎｅｕｒｏｌｙｔｉｃｕｍ）、マイコプラズマニューモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）およびマイコプラズマヒオニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）が含まれる。
【０００７】
また、国際特許出願公開ＷＯ９８／０１１２７は、バルネムリンについて、動物が、例えば輸送目的のために、非常に制限された空間に（増大した詰め込み密度で）保持され、その結果として、大きな程度のストレスを受けている場合には常に生じ得る疾患合併症に対する傑出した活性を記載している。その場合に決定的な役割を果たしている非常に共通する病原体は、マイコプラズマヒオニューモニアエ、セルプリナ（以前ではトレポネーマ）ヒオジセンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ（以前ではＴｒｅｐｏｎｅｍａ）  ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、セルプリナピロシコリ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ  ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ）、ローソニアイントラセルラリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、マイコプラズマガリセプチクム、パスツレラムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、アクチノバチルス（ヘモフィルス）プロイロニューモニアエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびヘモフィルスパラスイス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｓｕｉｓ）であり、気道の疾患および他の感染が併発することが多く、複雑な臨床像をもたらす。すべての群れ動物（例えば、ウシ、ヒツジおよびブタなど）が罹患するが、同様に家禽も罹患する。
【０００８】
家畜（例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ）および家禽の今日の大規模な飼育では、述べられた動物疾患の場合、抗生物質の投与なしで済ませることは不可能である。これは、そうでない場合、疾患が急速に動物の群れ全体に拡大し、処置されない場合には持続不可能な損失を生じさせることになるからである。したがって、群れの非常に多数が罹患する前に迅速に動物における感染性疾患の抑制をもたらすことが可能である手段による効果的な抗生物質が非常に求められている。
【０００９】
抗生物質として、プレウロムチリン類は、効力に関してすべての期待を満足するが、過小評価することができない欠点、すなわち、投与形態物においてそれらは比較的不安定であるという欠点を共通して有する。このことは、それらの取り扱いが容易であるということによって、獣医学では特に重要である。国際特許出願公開ＷＯ０１／４１７５８で議論されているように、プレウロムチリン類は、特に遊離型塩基の形態では、特に安定ではなく、このことは、明らかに、プレウロムチリン類が、通常的には注射溶液の形態で、酸付加塩（好ましくは塩酸塩）として使用されていることをもたらしている。酸付加塩は、５年までの室温での貯蔵安定性を有している。動物の場合における経口投与は、むしろ、これまでは例外であり、飼料添加物の形態でさえも、限られた程度でのみ使用され得るだけである。
【００１０】
ヒトの場合、抗生物質は、ヒト患者の試練および患者の回復しようとする願いに依拠することが可能であるので、錠剤、糖衣錠、乳剤および注射液などの非常に様々な投与形態物で投与することができるが、動物の場合、かなりの実際上の問題にすぐに直面する。
【００１１】
動物では、薬用調製物を経口服用するように自然に仕向けなければならない。当然のことではあるが、動物が抗生物質を飲み込まなければならないか、または動物に注射するような方法で、１頭だけの動物または少数の動物を強制的に処置し、抗生物質を投与することは可能である。しかしながら、そのような強制的な方法は、労働集約的であり、それぞれの個々の場合に獣医師が存在することを要求し、そして、究極的には、存在する競合的状況のために、肉製品または乳製品の消費者に転嫁することができない大きなコストをもたらすので、大きな動物群については受け入れられ得ない。したがって、大規模な家畜の飼育において、動物の飼育者が、他に依存することなく、または完全に自動化されたときでさえも、可能な限り、実施に移すことができ、かつ、許容され得る範囲内にコストを保つ簡便かつ確実な投与形態物が探し求められている。
【００１２】
それらの要因に対処する１つの方法は、動物用の乾燥飼料（すなわち、いわゆる、飼料ペレット）に配合された正確な量の抗生物質を投与することである。
【００１３】
今日、飼育動物および生産用動物、例えば、ブタ、しかし同様に、ウシ、ヒツジなど、および家禽は、非常に現代的な完全に自動化された給餌システムを備える動物用建物で飼育されることが多い。そのような場合、飼料が、動物の年齢および体重に従って完全に自動的に分配され、それぞれの動物に輸送され、正確に決められた時間で、かつ正確に決められた１日量でその給餌用容器に満たされる。前記の飼料ペレットは、しばしば、そのような完全に自動化されたシステムにおいて使用される。ペレットは、植物および／または動物に基づく、固められ、かつ高圧縮された高濃度の乾燥飼料であり、これは、タンパク質、ビタミンおよびミネラルなどの添加物で強化されることがある。そのような飼料ペレットは、単純には、合成された注入可能な円形もしくは細長い顆粒、小球体、または、製造方法とは関係なく、動物の品種および年齢に一致する、家禽の場合の数ミリメートルから、完全に成長したブタおよびウシの場合の約１センチメートルまでの範囲にある均一なサイズの棒形状の成形片である。商業的な飼料工場では、飼料ペレットが、有機出発材料を粉砕し、成分を所望の組成で混合し、最後にそれらをペレットに圧縮成形することによって製造される。その後、ペレットは袋に詰められ、動物の飼育者に配達され、飼育者により、ペレットが分配システムに充填される。そのようなペレットの大きな利点は、その均一性、注入性および貯蔵安定性の結果として、その取り扱いが容易であるということである。そのようなペレットは、容易に容器を完全に自動的に空にすることができ、様々な量に計量することができ、コンベアベルトまたはパイプによって輸送することができ、そしてそれぞれの動物に正しい量の割り当てを正確に与えることができる。ペレットは、さらに、新鮮な飼料よりもはるかに小さい空間を占め、そしてとりわけ、何ら問題を伴うことなく喜んで動物によって食べられる。
【００１４】
したがって、そのようなペレットに、タンパク質および他の栄養物（ビタミンおよびミネラルなど）だけでなく、必要とされる場合には抗生物質をも添加することは好都合である。これは既に実際に行われているが、本明細書中で議論されているプレウロムチリンクラスの有効成分の場合には、そのような物質クラスに特有であり、本明細書中下記においてさらに詳しく説明される記載された特定の困難さに直面している。
【００１５】
プレウロムチリン類は、とりわけ、飼料ペレットの調製時に飼料物質（特に、植物繊維および動物繊維）と接触しているときには幾分不安定であり、これにより、調製プロセス時と同じくらい早期でのかなりの喪失が生じることが見出されている。飼料ペレットの調製では、動物起源または植物起源の乾燥された有機出発材料が粉砕され、添加物、ビタミン、微量元素、抗生物質（この場合にはプレウロムチリン誘導体）などと十分に混合され、すなわち、実質的に均質化され、その後、約５重量％から１０重量％の水または蒸気で湿らされ、約６０℃から８０℃（好ましくは６５℃から７５℃）の高い温度で、約１ｋｂａｒから１００ｋｂａｒ（通常的には２５ｋｂａｒから１００ｋｂａｒ）の圧力のもと、ペレットに圧縮成形される。永続的なより高い温度（例えば、１００℃）は、ペレットの粘度を不都合かつ劇的に低下させる傾向がある。対照的に、２００℃までのプレス機内部での短時間の局所的な最大温度（いわゆる、フラッシュ）は問題をもたらさない。プレス機における物質の滞留時間は約５秒から１８０秒であり、好ましくは１０秒から９０秒である。この滞留時間は、なかでも、ペレットのサイズに依存する。
【００１６】
プレウロムチリン類は、純粋な形態では、そのような温度自体には非常に良く耐え、有効成分の何らかの測定可能な喪失を伴うことなく室温で数カ月間でさえも貯蔵することができるが、圧力下、および飼料中の動物繊維または植物繊維と密に接触した状態で、影響力のある高い温度のもとでは急速に分解する。そのような繊維との接触は実際に分解プロセスを触媒するようである。高温高圧の段階が技術的に可能なほど短く保たれ、そして、完成したペレットが圧縮成形プロセス後直ちに室温に即座に冷却されたときでさえも、有効成分の１／４から１／３がそれにもかかわらず失われている。分解産物が、試験された動物に対して不都合な影響を有していないとしても、有効成分の避けられない喪失は最終製品のコストのかなりの増大を必然的にもたらす。
【００１７】
さらに、ペレット内の依然として無傷であるプレウロムチリンは、貯蔵安定性が、例えば、純粋な有効成分よりもかなり低いこともまた見出されている。室温でさえ、有効成分の分解が、完成したペレットにおいて続いている。３カ月後、有効成分の含有量は既に６０％未満に低下している。そのような相対的な不安定性はまた、これまでは、飼料ペレットの形態における有効成分の正確な用量の投与が、ペレットが調製された後のおよそ４週間から６週間の期間について行われ得るだけであることを意味している。したがって、動物の飼育者は、比較的新しく調製されたペレットのみを使用することがこれまで余儀なくされていた。飼育者は、ペレットの妥当な在庫を長期間にわたって貯蔵することができず、保証された抗生物質含有量を有する新鮮な飼料が供給されるためには、飼料工場に新しい製造依頼をほぼ４週間毎から６週間毎に出さなければならない。それは技術的に実施可能であるが、これは、大きな程度の物流管理（ｌｏｇｉｓｔｉｃａｌ）計画立案を伴い、そして、飼料工場に、その製造スケジュールに必ずしも適合せず、そのために、不便な待ち時間、および特に、ペレットのコストのさらなる増大を生じさせる小さい注文を繰り返し果たさなければならないことをもたらしている。
【００１８】
したがって、述べられた理由のために、多大の努力が、活性物質の喪失を伴うことなくペレット調製時の高い温度および圧力に耐えられるように、そしてまた、完成したペレットの形態にあるとき、実用的な目的のために好適な長期間の貯蔵安定性を有するように、プレウロムチリン類を安定化することに向けられている。
【００１９】
そのような安定化を目指した試みは成功していないが、これには、例えば、（１）顆粒への圧縮成形による有効成分の表面積の減少、この場合、非常に様々な顆粒サイズが試みられていること；（２）非常に様々な保護層（例えば、ゼラチンまたは様々な糖および被覆剤）での前記有効成分顆粒のシール処理；（３）さらなる保護層を伴うか、または伴うことなく、多孔性材料（例えば、様々なセルロース、デンプン、ケイ酸またはゼオライトなど）における有効成分の包み込み；（４）有効成分の基本的な大環状構造の化学的修飾が含まれる。少数の場合には、化学的修飾は、化合物自体の改善された安定性をもたらしているが、同時に活性の喪失をもたらしている。
【００２０】
しかしながら、それらの試みはどれも、飼料ペレットに圧縮成形されたときに有効成分のかなりより少ない喪失をもたらしておらず、また、測定できるほどの改善された貯蔵安定性をもたらしていない。しかしながら、驚くべきことに、有効成分に対する述べられた欠点をもはや示さない形態で飼料ペレットを投与する、使用者に優しい方法を使用者に提供することに今回成功した。今回、驚くべきことに、損傷を受けずにペレット調製に耐えるだけでなく、十分に長い貯蔵期間にわたって存在し続けるようにプレウロムチリンを安定化することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、バルネムリンの具体的な例を参照して下記に例示されるが、冒頭で示された式Ｉの基本的な大環状構造を有するＴｉａｍｕｔｉｎ（登録商標）／チアムリンおよび他のプレウロムチリン誘導体に対して明らかに同等に適用可能である。
【００２２】
本発明に関連して、下記の式Ｉのプレウロムチリン類：
【００２３】
【化２】
2005523243.tif 000004
（式中、Ｒ１はエチルまたはビニルであり；
（Ａ）単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが、下記の群ａ〜群ｉ：
ａ）−ＣＨ２−ＯＨ；
ｂ）下記の基：
【００２４】
【化３】
2005523243.tif 000005
ｃ）−（ＣＨ２−Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または下記の基：
【００２５】
【化４】
2005523243.tif 000006
であり；ｍは０または１であり；ｎは２から５の整数であり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｓ−または−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−［式中、Ｒ４はＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ヒドロキシアルキルである］をヘテロ成分として含有する５員または６員の複素環を形成し、ＹおよびＺは、それぞれが互いに独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である）；
ｄ）−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、ｋは２から５の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルである）；
ｅ）−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルであるか、あるいは、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環である）；
ｆ）−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ２）ｌ−Ｒ８（式中、ｌは０または１であり；Ｒ８は、下記の基：
【００２６】
【化５】
2005523243.tif 000007
［式中、Ｋは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｃ（Ｇ）−ＮＨＲ１１であり、この場合、Ｇは酸素またはイオウであり、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれが互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ジヒドロキシアルキル、非置換のＣ１〜６アルカノイル、またはＣ１〜６アルキルスルホニル置換のＣ１〜６アルカノイルであり；あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピペラジニルまたは置換ピペラジニルを形成し、この場合、第２の窒素原子は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜６ジヒドロキシアルキルからなる群に由来する置換基により置換され；Ｒ１１はＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルカルボニルであり；Ｑは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ピリジルまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）［式中、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義された通りである］である］である）；
ｇ）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＳＣＮ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３、または下記の基：
【００２７】
【化６】
2005523243.tif 000008
【００２８】
ｈ）−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同じであるか、または異なり、Ｈ、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない３員環から８員環を形成するか、または、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−の系列からのさらなるヘテロ原子を含有する３員環から８員環を形成し；あるいは、Ｒ１５は、述べられた基のいずれかであり、かつ、Ｒ１６は、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−Ｒ１９またはＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり；Ｒ１７は、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、非置換または置換のアリール基、非置換または置換のＣ１〜６アルキルアミノ基、および、非置換または置換のアリールアミノ基からなる群から選択され；Ｒ１８は、Ｈ、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され；Ｒ１９およびＲ２０は同じであるか、または異なり、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有し得る３員から８員の環状基を形成する）
の１つであり；
（Ｂ）二重結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが、下記の群ｉ：
ｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、非置換または置換の窒素含有の５員複素環または６員複素環、非置換または置換のアリール基、あるいは、基−ＣＨ２−Ｒ１３であり、Ｒ１３はハロゲンまたは−ＳＲ１４であり、Ｒ１４は、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、あるいは、非置換または置換の窒素含有の５員複素環または６員複素環、あるいは、非置換または置換のアリール基であり、前記複素環基またはアリール基に対する置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アシルアミノ、Ｃ１〜６アシルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６カルバモイル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アシルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルおよびベンジルからなる群から選択される１個から３個の基である）
であり；
（Ｃ）単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａがＨまたはＯＨまたはＦであり、かつＲｂがＨであり、あるいは、ＲａがＨであり、かつＲｂがＦであり、Ｔが、下記の群ｋ：
ｋ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、群ｉについて定義される通りである）
である）
が好ましく、これには、その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩が含まれる。
【００２９】
式Ｉの遊離型化合物は、知られている方法によってその酸付加塩に変換することができ、そしてその逆も可能である。酸付加塩の中で、ＨＣｌ塩が最も好ましい。四級アンモニウム塩も同様に、それ自体知られている方法によって調製することができる。
【００３０】
別途定義されない限り、置換基の定義は、通常の化学者によって一般に理解される事項に基づいている。上記の式Ｉに関連して、アルキル基は、それ自体または置換基の一部として、炭素原子の数に依存して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどである。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、特に塩素である。
【００３１】
好ましい飽和または不飽和の５員または６員の複素環状環には、１個以上のヘテロ原子を含有するそのような複素環状環が含まれ、この場合、好適なヘテロ原子は特にイオウおよび窒素である。そのような複素環の特に好適な亜群は、１個または２個または３個の窒素原子を含有し、他のヘテロ成分を含有しない。それらの中で、１個だけの窒素原子をヘテロ成分として含有するそのような不飽和の５員または６員の複素環状環、例えば、ピリジン、ピロールおよび５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロールを特に強調することができる。２個の窒素原子を含有する好適な不飽和の５員または６員の複素環状環は、例えば、イミダゾール、ピリダジンおよびピリミジンである。そのような環はまた、１つ以上の縮合したフェニル環を有することができる。典型的な例には、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリンおよびフタラジンがある。３個の窒素原子を含有する好適な不飽和の５員または６員の複素環状環は、例えば、１，２，４−トリアゾール類である。好ましい複素環の別の群は１個の窒素原子および１個のイオウ原子を含有する。それらには、例えば、様々なチアゾール類、４，５−ジヒドロチアゾールおよびベンゾチオアゾールが含まれる。２個の窒素原子および１個のイオウ原子を含有する複素環の典型的な一例が１，３，４−チアジアゾールである。アリールまたはアリール基は特にフェニルまたはナフチルであり、これらは、別途定義されない限り、非置換であり得るか、または、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アシルアミノ、Ｃ１〜６アシルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６カルバモイル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アシルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルおよびベンジルからなる群から選択される４個までの同一の置換基または異なる置換基を有し得る。別途定義されない限り、好適な置換基は、複素環状環の場合と同じであり、この場合、複素環は同様に、同一の基または異なる基による１つ以上の置換基を有する。特に強調することができる複素環には、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−２−イル、１，３，４−チアゾル−２−イル、ベンゾチアゾル−２−イル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチルおよびピペリジルがある。
【００３２】
本発明は、Ｒ１がビニルであり、単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂが水素またはハロゲンであり、好ましくは水素であり、Ｔが式Ｉについて定義される通りである式Ｉの化合物（これには、その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩が含まれる）に特に関する。
【００３３】
下記のように定義される式Ｉのプレウロムチリン誘導体が、その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含めて、特に好ましい：
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；
ＲａおよびＲｂがＨであり；そして
Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、ｋは２から５の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルである）である。その群において、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）（Ｃ２Ｈ５）であるプレウロムチリン誘導体が非常に特に好ましい。
【００３４】
同様に、下記のように定義される式Ｉのプレウロムチリン誘導体が、その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含めて、好ましい：
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；
ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルであるか、あるいは、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環である）である。その群において、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルである）であるプレウロムチリン誘導体が好ましく、特に、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２であるプレウロムチリン誘導体が好ましい。
【００３５】
したがって、本発明に関連して、チアムリンおよびベルネムリンの各化合物が非常に特に好ましく、特に、ベルネムリンはその広域活性のために非常に特に好ましい。既に述べられているように、両物質は市販されている。それらの２つの好ましい物質の化学構造は下記の通りである：
【００３６】
【化７】
2005523243.tif 000009
【００３７】
式Ｉの化合物は、文献に、例えば、下記に示される参考文献に詳しく記載される。
【００３８】
Ｒ１およびＡが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ａについて定義される通りである式Ｉの化合物は、Ｋａｖａｎａｇｈ他によって単離され、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｏｃ．、３７、５７０〜５７４（１９５１）に記載されている。その化合物は、本明細書中で議論されている物質クラスの基本的代表例（すなわち、プレウロムチリン）である。米国特許第４２４７５４２号には、プレウロムチリンの構造が、上記の式ＩにおけるＹが−ＣＨ２−ＯＨであると特徴づけられることが後に見出されたことが示されている。この同じ米国特許にはまた、Ｒ１がビニルであり、単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−β、Ｄ−キシロピラノシルである式Ｉの化合物が記載される。
【００３９】
Ｒ１およびＡが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｂについて定義される通りである式Ｉの化合物が米国特許第４１２９７２１号に記載される。
【００４０】
Ｒ１およびＡが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｃについて定義される通りである式Ｉの化合物が米国特許第４１４８８９０号に記載される。
【００４１】
Ｒ１およびＡが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｄについて定義される通りである式Ｉの化合物が、既に何度も具体的に言及された物質、すなわち、Ｔｉａｍｕｔｉｎ（登録商標）の商品名で入手することができるチアムリンを含めて、米国特許第３９１９２９０号に記載される。
【００４２】
Ｒ１およびＡが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｅについて定義される通りである式Ｉの化合物が、既に何度も言及され、国際特許出願公開ＷＯ９８／０１１２７からも知られているバルネムリンを含めて、欧州特許第０１５３２７７号に記載される。
【００４３】
Ｒ１およびＡが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｆについて定義される通りである式Ｉの化合物が米国特許第４４２８９５３号に記載される。
【００４４】
Ｒ１およびＡが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｇについて定義される通りである式Ｉの化合物が米国特許第３９７９４２３号に記載される。
【００４５】
Ｒ１およびＡが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｈについて定義される通りである式Ｉの化合物が国際特許出願公開ＷＯ９７／２５３０９に記載される。
【００４６】
Ｒ１およびＢが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｉについて定義される通りである式Ｉの化合物が国際特許出願公開ＷＯ０１／１４３１０に記載される。
【００４７】
Ｒ１およびＣが式Ｉについて定義される通りであり、Ｔが群ｋについて定義される通りである式Ｉの化合物が国際特許出願公開ＷＯ０１／１４３１０に記載される。
【００４８】
それらの参考文献に具体的に言及されている個々の例は本発明の好ましい実施形態に含まれることが理解されるものとする。
【００４９】
これらの文献は、チアムリンを含めて、様々な医薬品を動物飼料に添加することを伴う一連の試験を開示しているが、そのような試験は、本発明の基礎となっている技術的問題を解決することができない。それらの参考文献のいくつかが下記で簡単に議論される：
欧州特許第０１６５５７７号は、飼料と混合された後、またはペレット化されたとき、改善された安定性を有し、長期間の貯蔵を可能にする、亜鉛バシトラシンを含む飼料添加物の提供に関する。改善された安定性は、亜鉛バシトラシンを含む飼料添加物にポリマー被覆を施すことによって達成され、この場合、多糖類、ポリアクリラート、脂肪、脂肪様化合物またはワックスなどのポリマーが被覆剤として使用されている。
【００５０】
１９９１年４月２６日のダーウェント刊行物ＸＰ００２１９７６１０［特開平０３−１０１６１９、ＳＤＳ  ＢＩＯＴＥＣＨ  ＣＯＲＰ］は、ゼオライトのキャリア物質およびチアムリンからなる、顆粒形態の、苦くない獣医学医薬品に関する。
【００５１】
１９８８年２月１３日のダーウェント刊行物ＸＰ００２１９８０６０［特開昭６３−０３３３３０、日本化薬株式会社］は、有効成分の改善された吸収をもたらす、ポリアクリル酸ナトリウムに基づく、なかでも、チアムリンの経口抗菌性投与形態物に関する。この投与形態物は粉末からなり、その一方で、この粉末はまた、顆粒または錠剤に圧縮成形され、動物飼料に混合することができる。
【００５２】
欧州特許第０７０７７９８号には、薬理学的に活性な物質を含む飼料を調製する方法が記載される。この方法は、薬理学的に活性な物質が、噴霧可能なゲルの形態で、個々に、またはガレノス製剤の好適なゲル形態調製物との混合で、物理的に調製された飼料に適用されることを特に特徴とする。
【００５３】
欧州特許出願第０６５８３１３号には、コアおよび被覆からなる顆粒が記載される。コアは、有機（特に植物性）材料または無機材料からなり、１００μから８００μの直径を有する。被覆は、有効成分を含む水溶性ポリマーからなり、そのようなポリマーは水性媒体に溶解し、特に胃液に溶解する。有効成分はそのような被覆に配合されるか、または被覆に付着する。製造時に、コアが最初に調製される。コアの表面が酸で処理され、次いで有効成分の水溶液が噴霧される。その目的は、困難を何ら伴うことなく動物飼料に混合することができる微細な顆粒を調製することである。本発明とは対照的に、その参考文献に記載される顆粒は、有効成分の著しい安定性を何らもたらさず、したがって、プレウロムチリン誘導体を含む動物飼料ペレットを提供するためには適していない。有効成分は、これもまた本発明とは対照的に、胃において放出される。
【００５４】
今回、驚くべきことに、プレウロムチリン誘導体が、それ自体は知られている方法によって微小球体に包まれ得ること、その結果、活性物質のこれまでの避けられない喪失を伴うことなく、そのような微小球体は、動物用の乾燥飼料に導入され、高温高圧で飼料ペレットに圧縮成形され、続いて乾燥され得るが見出された。ペレットにおける活性物質のこの新しく得られた安定性は、さらに、完成した飼料について極めて大きい貯蔵安定性をもたらしている。室温では、そのような飼料ペレットは、今や、何カ月間も安定に貯蔵することができる。すなわち、有効成分の含有量は事実上一定のままである。
【００５５】
微小球体に包まれた活性物質は、安定性における前記の予期されなかった改善をもたらすだけでなく、極めて無関係に、純粋な活性物質とは対照的に、微小球体は塵形成にさらされず、塊を形成せず、顕著な注入性を有し、活性物質を外界からの所望されない影響から遮蔽するというさらなる利点をも有している。例えば、意図されない吸入または皮膚および眼との接触が、結果として、取り扱い時に避けられる。微小球体に埋め込まれることにより、活性物質は、いかなる場合でもヒトにおける使用については承認されていないが、特別な保護対策を取る必要もなく、簡便かつ安全に取り扱うことができる。微小球体は、事実上、装置表面に付着せず、そして、塊もしくは固い外皮を形成せず、また何らかの他の様式でも固着しないので、例えば、飼料工場で使用されている装置を、技術的困難をほとんど伴うことなく清浄化することができる：この場合、簡便な真空除去が多くの場合には極めて十分である。
【００５６】
さらに、これらの微小球体の使用は使用においてさらなる利点をもたらしている。抗生物質が経口投与されるとき、治療の経過で増大する食欲不振が、敏感なヒト患者では観測される。事例の重得度に依存して、医師は、その場合、胃を迂回するために、別の投与形態に、例えば、注射または坐薬に切り換える。動物では、同じ影響が個々の事例において観測される。食欲不振は、十分な量の飼料を食べることに対する拒絶で反映される。また、飼料はあまりよく代謝されず、体重の所望される増大が生じない。そのような動物は飼料をあまり食べないので、経口治療は死の危険性をもまねく。坐薬への切り換えは、動物の場合には選択肢にはならず、注射は、既に記載された不都合を有しており、その排除が本発明の１つの目的である。本発明による微小球体が経口使用されたときには、飼料の前記の過敏性および関連する拒絶が観測されない。このことは、微小球体のマトリックスが酸耐性であるという事実に関連すると考えられる。
【００５７】
生物利用性の研究では、微小球体が胃を無傷の状態で通過し、有効成分を腸のアルカリ性媒体においてだけ放出することが示されている。比較飼料試験が、ａ）遊離状態のバルネムリン塩酸塩を含む飼料ペレット、または市販のＥＣＯＮＯＲ（登録商標）、そしてｂ）微小球体に包まれたバルネムリン塩酸塩を含む、実施例２に従って調製された飼料ペレットを使用して子ブタに対して行われ、血液サンプルが試験動物から１時間毎に採取され、血漿中に存在するバルネムリン濃度が測定されたとき、ａ）の場合では、有効成分の濃度が、２時間後〜３時間後のその最大値に達する前に急速に上昇することが見出される。８時間後〜１０時間後、曲線は再び低下し、ゼロに近づく。微小球体を用いたｂ）の場合には、有効成分の濃度の増大が約１時間〜２時間の遅れの後に始まり、約３時間後〜４時間後にその最大値に達し、約１０時間後〜１２時間後にゼロに向かって低下する。したがって、ｂ）の場合、有効血中レベルの値を確立する際にわずかな遅れが存在するが、そのことは、治療に対して有害な影響を有していない。この新しい方法により、胃に対して穏和であり、経口治療をさらにより効率的にする投与形態物が利用可能になる。
【００５８】
所望する場合には、例えば、炭酸水素ナトリウムなどの添加物によって、本発明による微小球体を、胃の酸性媒体におけるのと同じくらい早期に有効成分を溶解し、放出させるために作製することができる。しかしながら、多くの場合、それは所望されない。
【００５９】
本発明に関連して、微小球体（または「マイクロスフェア」）は、平均サイズが約１μｍから約５０００μｍであり、通常的には５０μｍから３０００μｍである、顕微鏡的に小さい、ほとんどが球状のポリマーマトリクス粒子であることが理解される。プレウロムチリン誘導体はその中に埋め込まれる。したがって、微小球体は、有効成分が、固体形態または液体形態ではあるが、単に被覆されているのではなく、非常に分散されている堅く締まったポリマーマトリックスを含む極めて小さい球体である。それは、封入化の特別なクラスとして記載することができる。
【００６０】
微小球体の調製のために本発明において使用される方法は、それ自体は知られている。同様に、封入および用いられるプレウロムチリン誘導体のために使用される材料もまた、それ自体は知られている。しかしながら、そのような様式で初めて調製された微小球体、およびそのような微小球体を含む飼料ペレット、および動物における感染性疾患を治療する際のその経口使用は新規である。
【００６１】
微小球体は、下記に挙げられる参考文献に記載される方法と同様にして調製することができる：
Ｓｈｉｇｅｒｕ  Ｇｏｔｏ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、１９８６、第３巻第４号、２９３〜３０５；
Ｓｈｉｇｅｒｕ  Ｇｏｔｏ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、１９８６、第３巻第４号、３０５〜３１６、または米国特許第３７１４０６５号（これはドイツ国特許第２１０５０３９号に対応する）。
【００６２】
本発明の主要な焦点は、微小球体の調製またはプレウロムチリンの経口使用の局面に対するよりは、微小球体の形態で安定化されたプレウロムチリン誘導体を含み、その結果として、調製時または貯蔵時のいずれかでも有効成分の著しい喪失を受けない新規な飼料ペレットの提供に対してである。本発明は、飼料ペレットにおける活性物質の安定化を実施することにある。本発明は、既存の技術的問題を解決することにおいて実施者を助けること、そして実施者が、人的、時間およびロジスティクスに関して大きな出費を伴うことなく、プレウロムチリン類を含む飼料ペレットを比較的長期間にわたって貯蔵することができ、かつ飼育動物および生産用動物にそのようなペレットを投与することができる手段を実施者に提供することを目的とする。最後の分析において、それは、時間および費用を削減するだけでなく、安全性および信頼性を実際の使用において極めて著しく増大させる。
【００６３】
微小球体は、好都合には、第１の有機相または有機−水相と、第２の油相とからなる二相システムで調製される。有機相または有機−水相は、微小球体を形成させるために好適なポリマー成分の溶液または分散物、溶媒、および包み込まれるプレウロムチリン誘導体からなる。油相は、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムの、好適なオイル（最も好都合には流動パラフィンまたはシリコーン油）における分散物である。しかしながら、他の、例えば、非イオン性のエマルションまたは分散物、例えば、ソルビタンモノオレアート（Ｓｐａｎ−８０（登録商標））などもまた使用することができる。油相の体積は、好都合には、有機相の体積を数倍上回る。これらの２つの相は、激しい撹拌とともに、一緒に十分に混合されるか、あるいは、高圧下で、または静的ミキサーの助けによってホモジネート化さえされる。顕微鏡的に小さいポリマー粒子がこのプロセスで形成される。微小球体は、有効成分を非常に分散された形態で含み、反応混合物に可溶性ではなく、その結果、微小球体は、デカンテーションまたはろ過によって分離することができ、そして洗浄および乾燥を行うことができる。
【００６４】
これらの２つの相を撹拌することはまた、微小球体を形成させるためには重要である。一般に、相対的には少なくとも１００ｒｐｍから約１５００ｒｐｍの回転速度でのプロペラ形状の撹拌機を有し、これにより、２つの相を激しい相互混合および微小球体の形成を確実にする撹拌装置が使用される。静的ミキサーもまた、当然のことではあるが、使用することができる。
【００６５】
詳しくは、微小球体の調製は、下記のステップで行われる：
（ａ）セラックと、セルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールに基づくポリマーとからなる群から選択される、微小球体に対するマトリックスの形成に好適なポリマーの溶液を、適する場合には水の添加とともに、パラフィン油またはシリコーン油に対する親和性が低く、誘電率が約１０〜約４０である有機溶媒に前記セラックまたは前記ポリマーを溶解することによって調製すること；
（ｂ）プレウロムチリン誘導体をそのようなセラック溶液またはポリマー溶液に撹拌しながら導入し、その結果、パラフィン油またはシリコーン油と混和しない第１の有機相を形成させること；
（ｃ）その第１の相を、パラフィン油またはシリコーン油からなる第２の油相に、例えば、静的ミキサーまたは高圧ホモジナイザーを使用して激しく撹拌しながら導入し、そして、溶媒をエバポレーションまたは除去したときにプレウロムチリン誘導体を含む微小球体が形成されるまで、得られた混合物の撹拌を続けること；
（ｄ）微小球体を単離し、そして適する場合には洗浄および乾燥すること。
【００６６】
セラックは、糖衣錠の中和被覆剤を調製するために製薬業界では十分に知られている。
【００６７】
セルロース系ポリマーのための好適な出発材料は、例えば、セルロースアセタートフタラートまたはセルロースアセタートＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルヒドロキシプロピルエーテルである。
【００６８】
アクリル酸系またはメタクリル酸系のポリマーのために使用され得る好適な材料は、例えば、メタクリラート／メタクリル酸共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／メタクリラート／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリラート／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリラート／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリラート／無水マレイン酸共重合体、またはメチルメタクリラート／無水マレイン酸共重合体である。
【００６９】
無水マレイン酸系ポリマーのための好適な出発材料は、例えば、ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸共重合体またはスチレン／無水マレイン酸共重合体である。本発明に関連して、アクリル酸系またはメタクリル酸系のポリマーが微小球体用の外被として特に好ましい。最も好都合には、市販の製造物がそれらの調製のために使用される。そのような製造物は、四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸およびアクリル酸エステルの重合生成物である。Ｒｏｈｍ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から得られるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、同Ｌまたは同Ｓなどの市販の製造物が非常に好適である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅは、ジメチルアミノエチルメタクリラートおよび中性メタクリル酸エステルのカチオン性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＳは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性共重合体である。
【００７０】
ポリビニルピロリドン系ポリマーのための好適な出発材料は、例えば、ポリビニルピロリドンである。
【００７１】
ポリビニルアルコール系ポリマーのための好適な出発材料は、例えば、ポリビニルアルコールそのものである。
【００７２】
油相は、有機相対油相の体積比がおよそ１：２０から５：１０の範囲にあるように比較的多い量で使用される。
【００７３】
通常、この手法は、室温またはわずかに高い温度で、すなわち、約２０℃から４５℃の温度範囲で行われる。しかしながら、室温がまったく十分である。
【００７４】
第１の有機相に対する好適な有機溶媒は、例えば、油相とできる限り混合せず、容易に蒸発する溶媒である。誘電率が１０から４０であるそのような溶媒が非常に好適である。多数のそのような溶媒が下記の表に例として示される。
【００７５】
【表１】
2005523243.tif 000010
【００７６】
純溶媒またはそのような溶媒の混合物（例えば、アセトン−エタノール混合物（１：１））を使用することができる。非常に良好な結果が、少量の水を加えることによって、すなわち、体積比で約１部から５部の水を体積比で１０部から５０部の有機溶媒に加えることによって得られる。アセトン−エタノール混合物（約３０：１）が好ましい。
【００７７】
第２の油相に、それが使用される前に、モノステアリン酸アルミニウムまたはジステアリン酸アルミニウムまたは好ましくはトリステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、あるいは、その他（例えば、非イオン性の乳化剤または分散化剤、例えば、ソルビタンモノオレアート（Ｓｐａｎ−８０（登録商標））など）を、均一な分散物が形成されるように激しく撹拌しながら加えることは、好都合であることが判明している。そのような添加は、非常に均一なサイズの微小球体の特に迅速な形成を促進する。その結果として、形成中の微小球体は、調製時に互いに合体することが妨げられる。ポリマーおよびプレウロムチリン誘導体を含む第１の相がアセトン−水混合物からなり、２つの相が８００ｒｐｍから１０００ｒｐｍでの撹拌とともに組み合わせられたとき、５０μｍから１０００μｍの均一なサイズを有する微小球体が得られる。プレウロムチリンおよびステアリン酸塩は、好都合には、０．５：１から１０：１の重量比で、好ましくは約１：１の重量比で使用される。
【００７８】
微小球体は、例えば、ジエチルエーテル、軽質石油またはｎ−ヘキサン、メチルシクロペンタン、あるいは、好ましくはシクロヘキサンで洗浄することができる。溶媒は、最も穏やかには、真空下、室温で除かれる。残渣ができる限り少なくなるように溶媒が除かれることは自明である。
【００７９】
上記の方法によって得られる微小球体は、比較的硬いポリマー外被を有する。より大きい延性を達成するために、ポリマーに基づいて約３重量％から１０重量％の可塑剤を有機相に加えることができる。好適な可塑剤は、トリアセチン；アセチル化モノグリセリド；グリセロール；ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ４００またはＰＥＧ６００；フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジエチルまたはフタル酸ジブチルなど；クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチル、アセチルトリエチルシトラート、クエン酸トリブチルまたはアセチルトリブチルシトラートなど；および植物油、例えば、ヒマシ油、綿実油またはヒマワリ油などがある。約４％から１０％のクエン酸トリエチルの添加が実施可能である。しかしながら、一般には、可塑剤の割合が大きくなるほど、完成した飼料ペレットの貯蔵安定性が低くなるので、可塑剤の添加は必ずしも望ましくない。それに従えば、可塑剤の添加は、安定性における所望する改善に対して逆に作用する傾向を有する。しかしながら、このことは、特に、比較的少ない量で可塑剤を加えることが不可能であることを意味していない。可塑剤はガラス転移温度を低下させる。有効成分は、本発明者らの経験では、ガラス転移温度が約１００℃から１５０℃よりも低いときには、飼料ペレットの調製時にもはや保護されない。
【００８０】
飼料ペレットは、通常、飼料工場によって製造される。粉砕された穀物が基剤として一般には使用される。そのような基剤に対して、さらなる成分、例えば、オイルならびに植物タンパク質および動物タンパク質などが添加される。成分のすべてが、粉砕装置または混合装置において一緒に十分に混合され、水が噴霧されるか、または蒸気で処理され、そして高い温度で、約２ｍｍから１５ｍｍの直径を有する円形ノズルを通って押し出され、すなわち、圧縮成形される。その圧縮成形プロセスのとき、湿っている材料は固められ、比較的硬い棒の形態でノズルから排出され、これは、ノズルの出口で、切断装置を使用して、所望する長さのものに、例えば、約５ｍｍから２５ｍｍの長さに切断される。得られるペレットは、まだ暖かいが、輸送されるときに空気中で乾燥されるか、または加熱チャンバーを通るコンベアベルトで運ばれ、約８０℃から１２０℃で乾燥される。完成したペレットは棒形状または円筒状であり、比較的滑らかな表面を有し、そして、砕けることなく、また塵を形成することなく容易に注入することができる。完成したペレットは、一般には、密度が約１．２ｇ／ｃｍ３である。
【００８１】
一般に、本発明による安定化された飼料ペレットの調製法は、医薬品が添加されない通常の飼料ペレットを調製する場合とまったく同様である。しかしながら、圧縮成形プロセスの前に、微小球体、そして有機の粉砕および均質化された飼料成分が一緒に十分に混合され、約５重量％から１０重量％の水または蒸気で湿らされ、約６０℃から８０℃（好ましくは６５℃から７５℃）の高い温度で飼料ペレットに圧縮成形される。良好な均質化は、最も好都合には、微小球体が最初に飼料成分の残りの比較的少ない量と一緒に十分に混合されたときに、すなわち、微小球体の割合が比較的大きい、いわゆるプレミックスが得られることの結果として達成される。そのようなプレミックスの一部が、その後、さらなる飼料材料と一緒に混合されて、さらなる部分混合物が形成され、そして、そのような部分混合物は、最終ステップにおいて、さらなる飼料材料で最終的な濃度に希釈される。そのような希釈は、ペレットにおける封入された有効成分の特に均一な分布をもたらす。
【００８２】
ペレットは、室温に冷却することができ、貯蔵のために、または最終消費者への輸送のために紙袋または他の好適な容器に詰められる。ペレットは極めて貯蔵に安定であり、有効成分を環境的影響から遮蔽する被覆された形態で有効成分を含むので、特別な予防的対策は何ら必要ない。有効成分は、これらの貯蔵可能なペレットから外に通り抜けない。
【００８３】
ペレットへの圧縮成形の前およびその後における有効成分の量の測定により、驚くべきことに、微小球体を使用したペレット化は有効成分の何らかの測定可能な喪失をもたらしていないことが示される。
【実施例１】
【００８４】
メタクリル酸樹脂により封入されたベルネムリンＨＣｌ微小球体の調製
【００８５】
【表２】
2005523243.tif 000011
【００８６】
ステップ１：Ｅｕｄｒａｇｉｔを、ガラスビーカーにおいて、室温で、１００ｍｌのアセトンに、撹拌（８００ｒｐｍ／５分間／磁石撹拌子）しながら分散させる。分散物の撹拌を同じ条件のもとで続け、水を加える。１０分後、ポリマーが完全に溶解している。撹拌を続けながら、活性物質（この場合にはバルネムリン）を少量ずつ加える。さらに１０分後、透明な溶液が得られる。
【００８７】
ステップ２：３枚羽のプロペラ攪拌機（１０００ｒｐｍ）を備えた２リットルの反応器において、モノステアリン酸アルミニウムを軽質流動パラフィンに室温で分散させる。１０分後、分散物は均質である。
【００８８】
ステップ３：ステップ１で得られた溶液を、ステップ２に従って得られた分散物に、撹拌（１０００ｒｐｍ）を続けながら、室温で加える。エマルションが形成され、これは、室温で２４時間、８００ｒｐｍでさらに撹拌される（あるいは、エマルションはまた、最初に、圧力下（２００ｍｂａｒ）で１時間にわたって４０℃に加熱することができ、そしてこの圧力および温度をさらに２時間維持することができる）。両方の場合において、活性物質が包まれている微小球体（マイクロスフェア）、すなわち、メタクリル酸樹脂からなる微小球体が形成される。
【００８９】
ステップ４：攪拌機を停止させた後、微小球体を反応器の底に沈め、上清のパラフィンおよびモノステアリン酸アルミニウムをできる限り完全にデカンテーションする。微小球体をシクロヘキサンで数回（３回／ブッフナーろう斗／織物フィルター）洗浄し、過剰なシクロヘキサンを真空下で除く。
【実施例２】
【００９０】
ブタ育種用飼料ペレット（子ブタ用飼料）の調製
８０ｇの活性物質（バルネムリン）を３９２０ｇの従来の粉砕および均質化された子ブタ用乾燥飼料に加え、スパイラルミキサーを使用して十分に混合する。それによって、４０００ｇのプレミックスが得られる。この４０００ｇのプレミックスを、１００リットルのスパイラルミキサーにおいて、さらに３６ｋｇの従来の粉砕および均質化された子ブタ用乾燥飼料に加え、同様に十分に混合する。得られた４０ｋｇの部分混合物を、その後、さらに３６０ｋｇの従来の粉砕および均質化された子ブタ用乾燥飼料に加えて、押し出し機に移し、長さが約１０ｍｍで、幅さが約６ｍｍの棒形状の飼料ペレットに、６８℃〜７２℃および１０ｋｂａｒ〜１００ｋｂａｒの圧力で圧縮成形する。圧縮成形プロセスの間、蒸気（２ｂａｒ、１３６℃）が使用される。押し出し機の加熱部分における滞留時間は約７５秒で設定される。完成したペレットは、それぞれが２５ｋｇの袋に充填される。
【実施例３】
【００９１】
遊離型の有効成分、または市販の被覆有効成分、または微小球体に埋め込まれた有効成分のいずれかを含む飼料混合物の安定性試験
調製例２に従って、３タイプの子ブタ用飼料ペレット（Ａ、ＢおよびＣ）が、異なる前処理を受けた有効成分ではあるが、同一量の有効成分を使用して調製される。タイプＡのペレットは５０％の市販ＥＣＯＮＯＲ（登録商標）（有効成分：バルネムリン）を含み、この場合、有効成分はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で被覆される。タイプＢのペレットは純粋な有効成分（バルネムリン）を塩酸塩の形態で含む。タイプＣのペレットは、埋め込まれたバルネムリン塩酸塩を含む、調製例１に従って調製された微小球体を含む。
【００９２】
安定性を測定するために、これらの３タイプの飼料ペレットが調製例２に従って調製され、それぞれが５０ｇの最初のサンプルが調製直後に採取される。９サンプルのタイプＡが採取され、９サンプルのタイプＢが採取され、そして、タイプＣについては、飼料材料の組成がわずかに互いに異なる３つの異なるバッチの飼料ペレットが調製される。９サンプルが、同様に、そのようなバッチのそれぞれから採取される。すべてのサンプルは直ちに試験され、それぞれのサンプルにおける無傷なバルネムリンの含有量が分析により求められる。残った飼料ペレットは２等分され、実際の長期間の研究のために２つの気候チャンバーに移される。チャンバー（Ｉ）は２５℃で、相対湿度が６０％であり、これは、室温での通常の貯蔵をシミュレーションする。チャンバー（ＩＩ）は４０℃の高温で、７５％の高い相対湿度であり、これは、長期の貯蔵期間をシミュレーションする。
【００９３】
１カ月の間隔で、それぞれが５０ｇの３つのサンプルを、それぞれのチャンバーから、そして飼料ペレットのそれぞれのタイプおよびバッチから採取して、無傷なバルネムリンの含有量を測定する。
【００９４】
平均値および関連する標準偏差が、異なる気候条件について、下記の表１および表２に示される。
【００９５】
【表３】
2005523243.tif 000012
【００９６】
【表４】
2005523243.tif 000013
【００９７】
これらの表は、タイプＡ、タイプＢおよびタイプＣの飼料ペレットに存在するバルネムリンが異なる安定性を有することを極めて明瞭に示している。純粋なバルネムリン（タイプＢ）は、明らかに最も早く分解し、ペレット化時に約２１％の喪失を既に受けている。通常の室温で２カ月後、タイプＢにおけるバルネムリン含有量は５０％未満に低下し、４０℃の高温の場合には２０％未満にさえ低下している。タイプＡにおけるＨＰＭＣで被覆されたバルネムリンの場合、バルネムリンの分解は確かに若干少ないが、依然としてかなり大きい。ペレット化時における約１％の有効成分の喪失は無視することができるが、しかし、２カ月後において、２５℃での貯蔵は約３０％の著しい喪失をもたらしており、４０℃では約７６％さえもの喪失をもたらしている。対照的に、有効成分が微小球体に埋め込まれているタイプＣの飼料ペレットは有効成分の著しく少ない喪失を示している。２５℃で２カ月後、喪失は約１％にすぎず、４０℃での高温では約１１％にすぎない。６カ月後でさえ、ほぼ８０％の有効成分がタイプＣの場合には依然として存在しており、これに対して、他の２つの場合には、有効成分の含有量は１０％未満に低下している。
【００９８】
飼料ペレットにおける有効成分のその著しい安定化はこれまで決して予測することができなかった。これは、特に、圧縮成形されていない飼料に微小球体を配合することは安定化を何らもたらさないからである。圧縮成形されていない飼料では、保護されていないバルネムリンおよび微小球体内のバルネムリンが、まったく同じ様式で挙動し、同じ喪失を生じさせている。
【００９９】
注：本出願日において、この試験は依然として未だ完了しておらず、さらなるデータが数カ月後に得られる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月29日(2004.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ：
【化１】
2005523243.tif 000020
（式中、Ｒ１はエチルまたはビニルであり、二重結合または単結合のいずれかが炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂは、それぞれが互いに独立して、水素またはハロゲンであり、Ｔは短鎖または長鎖の有機基である）
を有し、平均サイズが約１μｍから約５００μｍである、ほとんどが球状のポリマーマトリックス粒子からなる微小球体に包まれ、前記微小球体に固体形態または液体形態で非常に分散されている安定化されたプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）誘導体。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ１がエチルまたはビニルであり；
（Ａ）単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨである場合は、Ｔが、下記の基ａ〜基ｉ：
ａ）−ＣＨ２−ＯＨ；
ｂ）下記の基：
【化２】
2005523243.tif 000021
ｃ）−（ＣＨ２−Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または下記の基：
【化３】
2005523243.tif 000022
であり；ｍは０または１であり；ｎは２から５の整数であり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｓ−または−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−［式中、Ｒ４はＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ヒドロキシアルキルである］をヘテロ成分として含有する５員または６員の複素環を形成し、ＹおよびＺは、それぞれが互いに独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である）；
ｄ）−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、ｋは２から５の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルである）；
ｅ）−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルであるか、あるいは、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環である）；
ｆ）−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ２）ｌ−Ｒ８（式中、ｌは０または１であり；Ｒ８は、下記の基：
【化４】
2005523243.tif 000023
［式中、Ｋは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｃ（Ｇ）−ＮＨＲ１１であり、この場合、Ｇは酸素またはイオウであり、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれが互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ジヒドロキシアルキル、非置換のＣ１〜６アルカノイル、またはＣ１〜６アルキルスルホニル置換のＣ１〜６アルカノイルであり；あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピペラジニルまたは置換ピペラジニルを形成し、この場合、第２の窒素原子は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜６ジヒドロキシアルキルからなる群に由来する置換基により置換され；Ｒ１１はＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルカルボニルであり；Ｑは、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ピリジルまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）［式中、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義された通りである］である］である）；
ｇ）−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＳＣＮ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３、または下記の基：
【化５】
2005523243.tif 000024
ｈ）−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同じであるか、または異なり、Ｈ、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない３員環から８員環を形成するか、または、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−の系列からのさらなるヘテロ原子を含有する３員環から８員環を形成し；あるいは、Ｒ１５は、述べられた基のいずれかであり、かつ、Ｒ１６は、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｏ−Ｒ１９またはＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり；Ｒ１７は、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、非置換または置換のアリール基、非置換または置換のＣ１〜６アルキルアミノ基、および、非置換または置換のアリールアミノ基からなる群から選択され；Ｒ１８は、Ｈ、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され；Ｒ１９およびＲ２０は同じであるか、または異なり、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和Ｃ１〜６炭化水素基または不飽和Ｃ１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基または不飽和Ｃ３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有し得る３員から８員の環状基を形成する）
の１つであり；
ｉ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、非置換または置換の窒素含有の５員複素環または６員複素環、非置換または置換のアリール基、あるいは、基−ＣＨ２−Ｒ１３であり、Ｒ１３はハロゲンまたは−ＳＲ１４であり、Ｒ１４は、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、あるいは、非置換または置換の窒素含有の５員複素環または６員複素環、あるいは、非置換または置換のアリール基であり、前記複素環基またはアリール基に対する置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ジ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アシルアミノ、Ｃ１〜６アシルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６カルバモイル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜６アシルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルおよびベンジルからなる群から選択される１個から３個の基である）
であり；
（Ｂ）二重結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨである場合は、Ｔが、基ｉ：
（Ｃ）単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａがＨまたはＯＨまたはＦであり、かつＲｂがＨであり、あるいは、ＲａがＨであり、かつＲｂがＦである場合は、Ｔが、下記の基ｋ：
ｋ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、群ｉについて定義される通りである）
であり；
その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、
請求項１に記載の安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がビニルであり、単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂが水素またはハロゲンであり、Ｔが、式Ｉについて定義される通りであり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項２に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、ｋは２から５の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれが互いに独立して、Ｃ１〜６アルキルである）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項３に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項５】
Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）（Ｃ２Ｈ５）である、請求項４に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルであるか、あるいは、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環である）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項３に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７は、−ＮＨ２により置換されるＣ１〜６アルキルである）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項６に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項７に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項９】
微小球体が、セラックと、セルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールに基づくポリマーとからなる群から選択される、微小球体の形成に好適なポリマーからなる、請求項１から８のいずれか一項に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【請求項１０】
（ａ）セラックと、セルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールに基づくポリマーとからなる群から選択される、微小球体に対するマトリックスの形成に好適なポリマーの溶液を、適する場合には水の添加とともに、パラフィン油またはシリコーン油に対する親和性が低く、誘電率が約１０から約４０である有機溶媒に前記セラックまたは前記ポリマーを溶解することによって調製すること、
（ｂ）プレウロムチリン誘導体をそのようなセラック溶液またはポリマー溶液に撹拌しながら導入し、その結果、パラフィン油またはシリコーン油と混和しない第１の有機相を形成させること、
（ｃ）そのような第１の相を、パラフィン油またはシリコーン油からなる第２の油相に、激しく撹拌しながら導入し、そして、溶媒をエバポレーションまたは除去したときにプレウロムチリン誘導体を含む微小球体が形成されるまで、得られた混合物の撹拌を続けること、
（ｄ）微小球体を単離し、そして適する場合には洗浄および乾燥すること
を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載されるプレウロムチリン誘導体を含む微小球体を調製するための方法。
【請求項１１】
粉砕された植物系乾燥飼料および／または動物系乾燥飼料のほかに、タンパク質、ビタミンおよびミネラルなどの添加物を伴うか、または伴うことなく、請求項１から９のいずれか一項に記載される安定化されたプレウロムチリン誘導体の効果的な量を含む動物飼料ペレット。
【請求項１２】
飼育動物および生産用家畜における感染性疾患を処置する方法において使用される請求項１１に記載の動物飼料ペレット。
【請求項１３】
飼育動物および生産用家畜における感染性疾患を処置するための動物飼料ペレットの調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体の使用。
【請求項１４】
微小球体の形態にある請求項１から９のいずれか一項に記載の安定化されたプレウロムチリン誘導体を、粉砕および均質化された有機飼料成分と十分に混合すること、約５重量％から１０重量％の水または蒸気で湿らし、約６０℃から８０℃の高温で棒状物に圧縮成形すること、そして、そのような棒状物を飼料ペレットに分割することを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の安定化されたプレウロムチリン誘導体を含む動物飼料ペレットを調製する方法。
【請求項１５】
微小球体が、前記ポリマーに基づいて３重量％から１０重量％の可塑剤を含有する、請求項９に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
【国際調査報告】
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2005523243.tif 000026
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