(57)【要約】医薬組成物は、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物と親油性ミクロ相形成物質とを含んでなる。別の方法として、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物は、ｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境に親油性ミクロ相形成物質と共に同時投与される【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって：
（ａ）低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物；
（ｂ）親油性ミクロ相形成物質を含んでなり、
前記組成物は、０．１ないし１００の前記親油性ミクロ相形成物質と前記低溶解度薬物の質量比を有し；
（ｃ）前記親油性ミクロ相形成物質は、前記組成物が、第１の対照組成物及び第２の対照組成物の少なくとも一つに対して、使用環境における前記薬物の濃度向上を与えるような十分な量で存在し；ここにおいて
（ｉ）前記第１の対照組成物は、親油性ミクロ相形成物質が存在しない、等量の前記固体非晶質分散物から本質的になり；
（ｉｉ）前記第２の対照組成物は、等量の前記親油性ミクロ相形成物質を含むが、濃度向上ポリマーは含まない、分散されていない形態の等量の前記低溶解度薬物から本質的になり；そして
ここにおいて前記親油性ミクロ相形成物質は水非混和性であり、そして前記低溶解度薬物は、前記使用環境及び前記親油性ミクロ相形成物質間に少なくとも０．０２重量％／Ｓｘｓｔａｌの分配係数Ｋｐを有し、ここでＳｘｓｔａｌは、前記低溶解度薬物の最大の水溶解度の重量％である、前記組成物。
【請求項２】
前記親油性ミクロ相形成物質が、前記使用環境中で約１０μｍ未満の特性直径を有する親油性ミクロ相を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記親油性ミクロ相形成物質が、中鎖グリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−アルキレート、ソルビタンエステル、長鎖脂肪族アルコール、長鎖脂肪酸、リン脂質、カプリン酸及びカプリル酸のモノ又はジグリセリド、ポリオキシエチレン６アンズ核油、ポリオキシエチレントウモロコシ油、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／カプレート、ポリグリセリル、脂肪酸のソルビタンエステル、グリセリルモノオレエート、中鎖トリグリセリド及び長鎖トリグリセリド、並びにモノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、又はアルキルアルコールとのエステルのような脂肪酸の親油性誘導体、分留されたヤシ油、植物油、アルキルアルコールの脂肪酸エステル、アルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪酸、グリセリン脂肪酸モノエステル、グリセリン脂肪酸ジエステル、アセチル化グリセリン脂肪酸モノエステル、アセチル化グリセリン脂肪酸ジエステル、低級アルコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、モノグリセリドの酪酸誘導体、ジグリセリドの酪酸誘導体、プロピレングリコールジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、トランスエステル化植物油、ステロール、ステロール誘導体、糖エステル、糖エーテル、スクログリセリド、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、及びステロールからなる群の少なくとも一員との反応生成物；並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記固体の非晶質分散物及び固体の親油性ミクロ相形成物質が、両方とも単一剤形中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記低溶解度薬物が、少なくとも０．００５ｍｉｎ−１の吸収速度定数を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記親油性ミクロ相形成物質によって与えられる高移動性薬物の濃度が、前記第１の対照組成物及び前記第２の対照組成物の少なくとも一つによって与えられる高移動性薬物の濃度の少なくとも２倍であるために十分な量で、前記親油性ミクロ相形成物質が存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物によって与えられる前記使用環境中に溶解された薬物濃度の最大濃度が、前記第１の対照組成物及び前記第２の対照組成物の少なくとも一つによって与えられる前記使用環境中に溶解された薬物濃度の最大濃度の少なくとも１．２５倍である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物よって与えられる、使用環境へ導入した時間から使用環境へ導入後２７０分までの間のいずれもの９０分間に対する使用環境における曲線下溶解面積が、前記第１の対照組成物及び前記第２の対照組成物の少なくとも一つによって与えられる曲線下溶解面積の少なくとも１．２５倍である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、前記第１の対照組成物及び前記第２の対照組成物の少なくとも一つに対して少なくとも１．２５倍の相対的生体利用率を与える、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、０．５ないし２．０の給餌時／絶食時相対生体利用率比を与える、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、前記第１の対照組成物及び前記第２の対照組成物の少なくとも一つに対して少なくとも１．２５倍の沈殿比を与える、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、前記第１の対照組成物及び前記第２の対照組成物の両方に対して、前記使用環境中の前記低溶解度薬物の濃度向上を与える、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記薬物が、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝結剤、抗痙攣剤、血糖低下剤、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗悪性腫瘍剤、ベータ遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、抗アテローマ性硬化症剤、コレステロール減少剤、抗肥満剤、自己免疫性疾患剤、抗性交不能剤、抗細菌及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗鬱剤、及び抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、並びにコレステロールエステル運搬タンパク質阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記濃度向上ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、その繰返し単位の少なくとも一部が加水分解された形態を有するポリビニルアルコール、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物を形成し；
（ｂ）親油性ミクロ相形成物質を用意し、ここにおいて前記親油性ミクロ相形成物質と前記低溶解度薬物の質量比は０．１ないし１００であり；
（ｃ）前記固体の非晶質分散物及び前記親油性ミクロ相形成物質を、第１の対照組成物及び第２の対照組成物の少なくとも一つに対して、使用環境における前記薬物の濃度向上を与えるような十分な量で投与することを含んでなり；ここにおいて
（ｉ）前記第１の対照組成物は、親油性ミクロ相形成物質が存在しない、等量の前記固体非晶質分散物から本質的になり；
（ｉｉ）前記第２の対照組成物は、等量の前記親油性ミクロ相形成物質を含むが、濃度向上ポリマーを含まない、分散されていない形態の等量の前記低溶解度薬物から本質的になり；そして
ここにおいて前記親油性ミクロ相形成物質は水非混和性であり、そして前記低溶解度薬物は、前記使用環境及び前記親油性ミクロ相形成物質間に少なくとも０．０２重量％／Ｓｘｓｔａｌの分配係数Ｋｐを有し、ここでＳｘｓｔａｌは、前記低溶解度薬物の最大の水溶解度の重量％である；
固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質をｉｎ  ｖｉｖｏで同時投与するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
２００２年２月１日に出願された仮出願番号６０／３５４，０８１の優先権を主張するものである。
発明の背景
本発明は、（１）低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物と（２）使用環境において薬物の濃度を向上する親油性ミクロ相形成物質とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
低溶解度の薬物は、低い生体利用率又は不規則な吸収をしばしば示し、不規則さの程度は、投与量水準、患者の給餌状態、及び薬物の形態などの因子によって影響される。低溶解度の薬物の生体利用率を増加することは、多くの研究の目的であった。生体利用率を増加することは、吸収を改良するために溶液中に溶解した薬物の濃度を改良することに依存する。
【０００３】
結晶質又は非晶質の形態のいずれかで存在することが可能である低溶解度の薬物の非晶質の形態が、使用環境中の薬物の溶解によって得られる平衡濃度に対してより大きい薬物の水中濃度を一時的に与えることができることは公知である。このような非晶質の形態としては、単独の非晶質の薬物、マトリックス物質中の薬物の分散物、又は基質上に吸着された薬物などがある。このような薬物の非晶質の形態が、結晶質の形態より迅速に溶解し、しばしば薬物が溶液から沈殿することができるより早く溶解し得ると考えられている。結果として、非晶質の形態は、一時的に薬物の平衡より大きい濃度を与えることができる。
【０００４】
このような非晶質の形態は、使用環境において薬物の初期の向上した濃度を示すことができるが、然しながら改良された濃度はしばしば短命である。典型的には、初期の向上した薬物濃度は、一時的のみであり、そして急速に低い平衡濃度に戻る。
【０００５】
低溶解度の薬物の生体利用率を増加する一つの方法としては、薬物のポリマーとの非晶質分散物を形成することがある。薬物とポリマーとの分散物を形成することによって薬物濃度を増加する試みの例としては、Ｎａｋａｍｉｃｈｉ等の米国特許第５，４５６，９２３号及びＣｕｒａｔｏｌｏ等のＥＰ  ０９０１７８６Ａ２がある。
【０００６】
界面活性剤を固体の非晶質分散物と混合することは既知である。Ｃｕｒａｔｏｌｏ等のＥＰ  ０９０１７８６Ａ２は、分散物の成分が、表面活性剤（例えば、脂肪酸及びスルホン酸アルキル）、商業的界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）、並びに天然の界面活性剤であることができることを開示している。Ｃｕｒａｔｏｌｏ等は、このような物質が、湿潤化を向上することによって溶解速度を増加するために都合よく使用することができ、これによって最大薬物濃度及び達成される過飽和の程度を増加し、そして更に複合体化、抱接複合体の形成、ミセルの形成或いは結晶質又は非晶質の固体薬物の表面への吸着などの機構によって溶解した薬物と相互作用することによって薬物の結晶化又は沈殿をも阻害することを述べている。Ｃｕｒａｔｏｌｏ等は、これらの表面活性剤が、分散物の２５％までを構成することができることを述べている。更に、Ｃｕｒａｔｏｌｏ等は、更に表面活性剤が分散物を含有する組成物中に存在することもできることを開示している。
【０００７】
然しながら、なお所望されるものは、不良な溶解度の薬物の溶解及び／又は生体利用率を向上することができる組成物である。当業者にとって明白になるものであるこれらの必要性及びその他のことが、以下に要約され、そして詳細に説明される本発明によって合致される。
【０００８】
発明の簡単な概要
本発明は、（１）低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物と（２）親油性ミクロ相形成物質とを含んでなる組成物を提供することによって、従来の技術の欠点を克服する。固体の非晶質分散物と親油性ミクロ相形成物質との組合せは、水性の使用環境における薬物の溶解濃度を向上させ、ある態様においては、驚くべき相乗作用を示す。一定の薬物の投与量において、この組合せは、同量の濃度向上ポリマーによってより高い生体利用率を与えることができるか、または、より少ない濃度向上ポリマーによって同一の生体利用率を与えることができる。
【０００９】
本発明の他の側面において、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物は、親油性ミクロ相形成物質と、ｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境に同時投与することができる。本発明の他の側面は、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物と親油性ミクロ相形成物質とを含んでなるキットを含む。
【００１０】
本発明者は、使用環境における薬物濃度を向上させるという固体の非晶質分散物の能力が、ある種の親油性ミクロ相形成物質の添加によって有意に改良することができることを見出した。これらの親油性ミクロ相形成物質は、ＧＩ管のような水性の使用環境に投与された場合、多数の小さいミクロ相、又はいわゆる“親油性ミクロ相”を形成する。親油性ミクロ相形成物質は、（１）水非混和性であるように、（２）薬物が親油性ミクロ相に対して高い分配係数を有するように、そして（３）水性使用環境中において得られた親油性ミクロ相が小さいように選択される。
【００１１】
いずれもの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物と親油性ミクロ相形成物質とを含んでなる本発明の組成物が、ＧＩ管のような使用環境に導入された場合、薬物がいくつかの異なった種で存在することができる、と本発明者は信じる。水性の使用環境が動物のＧＩ管又は動物のＧＩ管を模倣したｉｎ  ｖｉｔｒｏの使用環境のいずれかである場合、少なくとも五つの異なった薬物種が形成されると考えられる。その薬物種とは、（１）遊離薬物；（２）ＧＩ管中に天然に存在する胆汁酸塩ミセル内に存在する薬物；（３）ポリマー／薬物会合体；（４）沈殿物；及び（５）親油性ミクロ相中の薬物である。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、用語“遊離薬物”は、水溶液中に溶解された薬物分子を指し、そして一般的に単量体又は約１００分子より多くないクラスターのいずれかである。“ポリマー／薬物会合体”は、物理的に会合して、溶液中に懸濁したままであるように十分に小さい会合体又は集合体を形成する、ポリマー分子及び薬物分子の集合を指す。“沈殿物”は、自然に又は遠心によって、溶液中より形成し、沈下するいずれもの比較的大きい粒子に対する一般的な用語である。このような沈殿物は、次の形態：（１）結晶質薬物；（２）非晶質薬物；及び／又は（３）溶液から沈下するように十分に大きい粒子として存在する薬物及びポリマーの混合物（典型的には平均直径が約５ないし１０ミクロンより大きい）；の一つ又はそれより多くを、或いは全てを含んでなることができる。本明細書中で使用される場合、用語“全溶解薬物”は、沈殿物中に存在しない使用環境中の薬物の濃度を指す。従って、“全溶解薬物”は、遊離薬物、胆汁酸塩ミセル内の薬物、ポリマー／薬物会合体中の薬物、及び親油性ミクロ相中の薬物として存在する薬物を指す。
【００１３】
一般的に、主として遊離薬物が、ＧＩ管から血液中に直接吸収されるために、ＧＩ管中における遊離薬物濃度を増加させることが好ましい。従って、ＧＩ管から血液への薬物の吸収速度は、一般的に腸管膜表面の遊離薬物濃度に比例する。他の種として存在する薬物は、吸収されるために、一般的には、まず遊離薬物の形態に転換されなければならない。
【００１４】
本発明は、低溶解度薬物の濃度及び生体利用率を向上するための従来の方法に対して一つ以上の下記の利益を提供する。親油性ミクロ相は、使用環境中で薬物を十分に可溶化して、生体利用率を向上することが可能である。ある場合には、親油性ミクロ相は、（１）高度に移動性（親油性ミクロ相が、沈殿するより迅速に使用環境中に拡散することができることを意味する）であり；（２）易動性（薬物が、親油性ミクロ相及び遊離薬物間で迅速に転換して行き来することができることを意味する）であると考えられる。親油性ミクロ相は、ポリマー／薬物会合体よりも移動性であることができると信じられる。親油性ミクロ相によって薬物が可溶化されるために、親油性ミクロ相は、薬物の沈殿物の形成を減少させ、全容解薬物の量を増加させることができる。親油性ミクロ相の易動性は、更に使用環境中の遊離薬物の再供給の速度を増加させることもできる。遊離薬物が吸収されると、親油性ミクロ相中に存在する薬物が迅速に遊離薬物に転換され、従って継続した遊離薬物の濃度を維持することができる。親油性ミクロ相が小さい場合、その高い移動性によって、更に腸壁に隣接した撹拌されていない境界層を通る薬物の輸送速度を増加させ、腸管による薬物吸収を増加させる。組合わせて、これらの特性は、薬物吸収の速度及び程度（例えば、生体利用率）を大幅に向上させることができる。
【００１５】
更に、本組成物は、患者の給餌時と絶食時間状態との間により一定した吸収を与えるという利益も有する。低溶解度の親油性薬物を投与する場合の問題は、薬物の吸収が患者の給餌時及び絶食時状態間で大幅に変化することができることである。先に記述したように、胆汁酸塩ミセルはＧＩ管に存在することができる。これらのミセルは、本発明の親油性ミクロ相形成物質と同様な方法で挙動することができる。薬物が、このような胆汁酸塩ミセル中に容易に分配され、そして胆汁酸塩ミセル中の薬物が、これが易動性であり、そしてミセルが高度に移動性であるために、容易に吸収可能であると信じられる。
【００１６】
給餌時状態においてＧＩ管中に存在する胆汁酸塩ミセルの濃度が、絶食時状態に存在する濃度より大きいことは、当技術分野において公知である。本発明者は、絶食時状態に対する給餌時のＧＩ管中の胆汁酸塩ミセルの濃度のこの差は、少なくとも部分的に、多くの医薬組成物で観察される生体利用率の給餌時／絶食時の差に原因があると信じる。固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる本発明の組成物は、この生体利用率の給餌時／絶食時の差を最小化することができる。組成物は、給餌時及び絶食時状態間の高度に易動性、高度に移動性の種中に存在する薬物の量を平衡化する傾向があり、そして従って給餌時及び絶食時状態間の更に均一な生体利用率を与える。
【００１７】
本発明の、前記の及びその他の目的、特徴、及び利益は、以下の本発明の詳細な説明を考慮することによって更に容易に理解されるものである。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、一つの側面において、（１）低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物と、（２）親油性ミクロ相形成物質とを含んでなる組成物を提供する。親油性ミクロ相形成物質は、分散物自体中に存在するか、分散物と混合することができるか、又は、分散物とは別個であるが、分散物と同時投与することができるかのいずれかであることができる。適した親油性ミクロ相形成物質、薬物及びポリマー、並びに組成物を製造するための方法は、以下で更に詳細に検討される。
【００１８】
親油性ミクロ相形成物質
親油性ミクロ相形成物質は、界面活性剤及び／又は親油性物質を含んでなることができる。従って、本明細書中で使用される場合、“親油性ミクロ相形成物質”は、単一の物質に加えて、物質の配合物を含むことを意図している。親油性ミクロ相形成物質は、（１）水非混和性で、（２）使用環境において多数の小さい親油性ミクロ相を形成することが可能で、そして（３）使用環境中の薬物に対する比較的高い分配係数を有していなければならない。
【００１９】
親油性ミクロ相形成物質は、物質が、本明細書中で先に記載したようにｉｎ  ｖｉｖｏの水性の使用環境に投与された場合、その溶媒和された分子としての溶解度を超え、従って第２の相の形成を必要とすることを意味する“水非混和性”でなければならない。理想的には、このような第２の相は、ミセル又はマイクロエマルジョンのような多数の小さい相の形態を取る。親油性ミクロ相は、水性の使用環境中において別個の相である。ここで、別個の相は、ミセルのようなきわめて小さい集合体や、数ミクロンのサイズまでの大きい液滴にまでに渡る。従って、親油性ミクロ相形成物質は、完全に水溶性ではない。親油性ミクロ相形成物質は、更に撹拌、かき混ぜ又は他の機械的エネルギーを必要とせず、ｉｎ  ｖｉｖｏの水性の使用環境において多数の小さい親油性ミクロ相を形成することも可能である。物質は自己乳化性である必要はない。然しながら、好ましくは親油性ミクロ相形成物質は、使用環境内で単一相に凝集してはならず、少なくとも１時間、そして好ましくはそれより長く多数のミクロ相として留まらなければならない。組成物がｉｎ  ｖｉｔｒｏの水性の使用環境に投与された場合、親油性ミクロ相形成物質は、最高でも使用環境のわずかな撹拌のみで多数のミクロ相を形成しなければならない。ミクロ相は、使用環境への投与後、少なくとも１時間、そして更に好ましくは４時間小さいままに留まる。
【００２０】
単独で投与された場合に多数のミクロ相を形成しないある種の親油性物質が、ポリマー／薬物の固体の非晶質分散物と共に投与された場合にこのような相をしばしば形成することができることは注意すべきである。これは、親油性ミクロ相形成物質が、固体の非晶質分散物中の薬物及びポリマーと共に分散された場合に特に真実である。
【００２１】
水性の使用環境中で形成された、得られた親油性ミクロ相は小さい。“小さい”とは、親油性ミクロ相形成物質が、一般的に約１０μｍの特性直径より小さい親油性ミクロ相を形成することを意味する。“特性直径”とは、使用環境におけるミクロ相の体積平均直径を意味する。特性直径は、動的光散乱及び静的光散乱などの標準的な測定技術によって、或いは光学又は走査電子顕微鏡、透過電子顕微鏡、コールター（ｃｏｕｌｔｅｒ）計数法、及びサイズ排除フィールドフローフラクショネーションによる試験によって決定することができる。得られる粒子は、１μｍより小さい特性直径、１００ｎｍより小さい特性直径、そして５０ｎｍより小さい特性直径のように小さいことができる。ミクロ相のサイズは、薬物及びポリマーといった組成物中の他の成分、組成物の成分の混合方法（親油性ミクロ相形成物質をポリマー／薬物分散物内に分散する場合など）、並びに使用環境の成分に依存する。これは、タンパク質、胆汁酸塩、及び他の表面活性剤の存在によって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験においてこのようなミクロ相を形成しないある種の組成物であっても、適当に小さい親油性ミクロ相を形成させ得るｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境において特に真実である。更に、ｉｎ  ｖｉｖｏの環境において、モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリドのような多くの親油性ミクロ相形成物質が、ミクロ相を形成する時点で他の種へ化学的に転化されることは公知である。従って、適当な親油性ミクロ相形成物質及び組成物の最終的な試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境で行われることが最良である。
【００２２】
遊離薬物相から親油性ミクロ相への及びそれからの薬物の易動性は、一般的にミクロ相のサイズの関数である。“易動性”とは、ミクロ相への、或いはそれからの薬物の放出又は薬物の分配の動力学若しくは速度を意味する。一般的に、一定の質量の親油性ミクロ相形成物質に対して、易動性は、ミクロ相のサイズが減少した場合に増加する。薬物の溶解度が減少する場合、ミクロ相の特性サイズがより小さいことが好ましい。従って、薬物の溶解度が約１μｇ／ｍｌ又はそれより小さいように極端に低い場合、好ましい組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境に投与された場合、一般的に約１μｍより小さい特性直径のミクロ相を形成する。
【００２３】
薬物は、更に親油性ミクロ相形成物質中で、比較的高い分配係数も有しなければならない。分配計数とは、親油性ミクロ相中に存在する薬物の濃度と遊離薬物の濃度との以下の式による比を意味する：
【００２４】
【数１】
2005523262.tif 000002
【００２５】
式中、Ｋｐは、分配計数であり、［Ｄｒｕｇ］ｌｉｐｏｐｈｉｌｅは、親水性ミクロ相中の薬物の濃度であり、そして［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅは、遊離薬物の濃度である。
一定の体積の水性の使用環境において、親油性ミクロ相中の薬物の全量は、存在する親油性ミクロ相の量に依存する。従って水性の使用環境における単位体積当たりの親油性ミクロ相中の薬物の濃度、［Ｄｒｕｇ］ａｑｕｅｏｕｓ，ｌｉｐｏｐｈｉｌｅは、以下の式によって与えられる：
【００２６】
【数２】
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【００２７】
式中、Ｘｌｉｐｏｐｈｉｌｅは、使用環境中の親油性ミクロ相の体積分率である。
薬物が、遊離薬物及び親油性ミクロ相内の薬物としてのみ存在する状況において、全溶解薬物濃度［Ｄｒｕｇ］ａｑｕｅｏｕｓ，ｔｏｔａｌは、以下の式によって与えられる。：
【００２８】
【数３】
2005523262.tif 000004
【００２９】
親油物質の存在が組成物の生体利用率に大きい影響を有するために、一般的に投与された全薬物の有意な分率が、親油性ミクロ相内に存在しなければならない。有意な分率によって、一般的に投与された全薬物の少なくとも約０．１％、そして好ましくは少なくとも約１％が使用環境中の親油性ミクロ相物質内に存在することを意味する。上記の等式によれば、親油性ミクロ相内に存在する全薬物の分率は、一般的に：（１）Ｋｐの増加。（２）Ｘｌｉｐｏｐｈｉｌｅの増加、（３）［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅの増加に伴って増加する。
【００３０】
投与することができる経口用剤形のサイズに実際的な制約があるために、Ｘｌｉｐｏｐｈｉｌｅが大きい値となることは一般的に好ましくない。例えば、本発明の組成物が投与のための経口用錠剤又はカプセルに成形される場合、錠剤又はカプセルの質量は、一般的に約１０００ｍｇより小さく、そして好ましくは約７００ｍｇより小さい。剤形の有意な部分は、更に活性な薬物及び他の賦形剤をも含んでならなければならないため、単一の経口用剤形中の親油性ミクロ相形成物質の最大の量は約５００ｍｇである。ヒトのＧＩ管に経口的に投与される場合、親油性ミクロ相形成物質の組成物が分散される水性の体積は、患者の給餌状態にもよるが、一般的に約５０ｍｌから約５００ｍｌまでである。従って、Ｘｌｉｐｏｐｈｉｌｅの最大の実際的な値は、約０．００１ないし０．０１である。従って、例えば、薬物の投与量が１００ｍｇである場合、少なくとも０．１重量％（０．１ｍｇ）、そして好ましくは少なくとも１重量％（１ｍｇ）の薬物が親油性ミクロ相形成物質中に存在することが好ましい。これは一般的に、組成物がヒトに経口的に投与された場合、親水性ミクロ相形成物質中の薬物の濃度（重量％）が、少なくとも約０．１ｍｇ／５００ｍｇ又は０．０２重量％、そして好ましくは少なくとも約０．２重量％（１ｍｇ／５００ｍｇ）であることを意味する。
【００３１】
最小のＫｐは、親油性ミクロ相形成物質中の薬物の所望する濃度を達成するために必要な、Ｋｐを決定することによって決定することができる。平衡における親油性ミクロ相形成物質中の薬物の濃度は、以下の式：
【００３２】
【数４】
2005523262.tif 000005
【００３３】
によって与えられるために、最小のＫｐは、遊離薬物濃度、［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅを、薬物の最大の水溶解度、Ｓｘｔａｌに設定することによって決定することができる。最小のＫｐは、一般的に少なくとも約０．０２重量％／Ｓｘｔａｌであり、好ましくは約０．２重量％／Ｓｘｔａｌより大きく、更に好ましくは約０．５重量％／Ｓｘｔａｌより大きく、なお更に好ましくは約１重量％／Ｓｘｔａｌより大きく、そして最も好ましくは約２重量％／Ｓｘｔａｌより大きくなくてはならない。（最大の水溶解度、Ｓｘｔａｌとは、熱力学的に最も安定な薬物の結晶質の形態、又は結晶質の形態が未知の場合には分散されていない非晶質の形態の、生理学的なｐＨ範囲であるｐＨ１−８における、最大の溶解度である。）従って、薬物の最大の水溶解度が約１００μｇ／ｍｌ又は約０．０１重量％である場合、Ｋｐは、約２（０．０２重量％／０．０１重量％）より大きく、好ましくは約２０（０．２重量％／０．０１重量％）より大きく、更に好ましくは約５０（０．５重量％／０．０１重量％）より大きく、なお更に好ましくは１００（１重量％／０．０１重量％）より大きく、そして最も好ましくは２００（２重量％／０．０１重量％）より大きくなければならない。従って、各種の薬物の溶解度におけるＫｐに対する最小及び好ましい最小値は、以下のとおりに与えられる。
【００３４】
【表１】
2005523262.tif 000006
【００３５】
特定の親油性ミクロ相形成物質中の薬物に対する分配係数Ｋｐは、遊離薬物として存在する薬物及び親油性ミクロ相中に存在する薬物の濃度を決定することができる、いずれもの方法又は一連の実験によって決定することができる。一つの例示的な方法は以下のとおりである。結晶質の薬物（又は薬物の結晶質の形態が未知の場合、非晶質の薬物）を、ＰＢＳ（以下に記載される）のような適当な緩衝溶液中に、薬物の全てが溶解した場合、濃度が薬物の平衡溶解度より大きいものであるような量で加える。次いで溶液中の遊離薬物の濃度を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を始めとする、溶液中に溶解した薬物の量を定量的に測定することが可能ないずれもの技術によって決定する。典型的には、これは、薬物を含有する溶液の試料を収集し、そして試料を濾過するか又は遠心するかのいずれかによって、未溶解の薬物種を除去し、次いで残った溶解した薬物の濃度を分析することによって達成される。この技術は、等式Ｉの［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅの値を与える。次に、結晶質の薬物を、適当な緩衝溶液に加え、これに１容量％、２容量％、及び３容量％といった各種の量の親油性ミクロ相形成物質を、再び、薬物の全てが溶解された場合、遊離薬物としてか、又は親油性ミクロ相中かのいずれかで存在する薬物の濃度が、親油性ミクロ相形成物質の存在を伴う薬物の平衡溶解度より大きいものであるような量で加える。遊離薬物として存在する薬物及び親油性ミクロ相中に存在する薬物の合計である全溶解薬物の全濃度（等式ＩＩで与えられるとおり）−−を、先に記載したと同じ技術を使用して決定する。次いで全薬物溶解濃度［Ｄｒｕｇ］ａｑｕｅｏｕｓ，ｔｏｔａｌを、溶液中の親油性ミクロ相形成物質の容量％に対してプロットする。このグラフの線の傾きは、遊離薬物濃度（これは通常親油性ミクロ相形成物質が存在しないときの薬物の溶解度、又はＳｘｔａｌと等しいと仮定される）及びＫｐの積に等しい。従って、Ｋｐ＝傾き／Ｓｘｔａｌである。親油性ミクロ相形成物質の水溶解度又は親油性ミクロ相形成物質の“限界ミセル濃度”（ＣＭＣ）が、上記の実験で使用された親油性ミクロ相形成物質の量に対して非常に小さい場合、データ点を通る線のｙ切片は、結晶質薬物の溶解度、Ｓｘｔａｌに概略等しい。使用される親油性ミクロ相形成物質の量が、ＣＭＣ、又は親油性ミクロ相形成物質の水溶解度よりほんのわずか多い場合、Ｘｌｉｐｏｐｈｉｌｅの値は、ＣＭＣ又は溶解度を、溶液に加えられた親油性ミクロ相形成物質の全体積分率から差引くことによって補正されなければならない。
【００３６】
本発明の好ましい態様において、親油性ミクロ相形成物質は、薬物及びポリマーの固体の非晶質分散物の一部である。このような場合、分散物が、５０重量％より多くない、好ましくは４０重量％より多くない、更に好ましくは３０重量％より多くない親油性ミクロ相形成物質を含んでなることが好ましい。親油性ミクロ相形成物質が分散物中に含まれる場合、親油性ミクロ相形成物質の融点が低いと、分散物のガラス転移温度（Ｔｇ）が低下し、潜在的に分散物中の薬物の安定性が低下することがある。然しながら、多くの場合、親油性ミクロ相形成物質の添加は、更にポリマー及び親油性ミクロ相形成物質のマトリックス中の薬物の溶解度を増加させる。結果として、その添加は、そのＴｇに対する影響にもかかわらず、分散物の安定性を改良することができる。分散物のＴｇを高く保つことが必要であり、そして、親油性ミクロ相形成物質が分散物の一部である場合、結晶質なら、ミクロ相形成物質は比較的高い融点を有すること、非晶質なら、ミクロ相形成物質は比較的高いＴｇを有することが一般的に好ましい。従って、親油性ミクロ相形成物質の融点又はＴｇは、分散物のＴｇが、周囲の湿度条件（例えば、５０％の相対湿度）下で試験した場合に少なくとも５０℃であるように十分に高くなければならない。更に好ましくは、分散物のＴｇは、５０％の相対湿度において少なくとも７０℃、そして最も好ましくは５０％の相対湿度において少なくとも１００℃である。薬物のＴｇ、濃度向上ポリマーのＴｇ、薬物：ポリマー比、及び分散物中に含まれる親油性ミクロ相形成物質の量といった他の因子は、分散物のＴｇに影響することができ、そしてこれらの因子は、組成物に使用される親油性ミクロ相形成物質を選択する場合に考慮されなければならない。
【００３７】
本発明のもう一つの好ましい態様は、新規な組成物を含んでなる固体の経口用剤形である。固体の剤形は、一つ又はそれより多い錠剤又はカプセル或いは多数の粒子又は顆粒の形態を取ることができる。固体の剤形が一つ又はそれより多い錠剤又はカプセルである場合、剤形は、全体を嚥下する、咀嚼し、次いで嚥下することによって経口的に服用することができ、或いは剤形を、口中で崩壊し、そして所望により溶解し、次いで嚥下することができる。固体の剤形が多数の小さい粒子又は顆粒である場合、粉末又は顆粒は、先ず水性の媒体（vehicle）に分散し、そして嚥下する、又は食物と混合し、次いで食物と共に摂取することを含む、いずれもの既知の方法によって摂取することができる。
【００３８】
本発明の組成物を固体の剤形に効率よく形成するために、親油性ミクロ相形成物質が、比較的高い融点及び比較的高いＴｇ値を有することが一般的に好ましい。然しながら、室温で液体である親油性ミクロ相形成物質でさえ、剤形中に組込まれる量が高すぎない限り、固体の剤形に形成することができる。
【００３９】
親油性ミクロ相形成物質が、室温で液体であるか或いは約５０℃又はそれより低い温度で液体となるかのいずれかである場合、好ましい態様は、親油性ミクロ相形成物質を固体の賦形剤中に分散することである。親油性ミクロ相形成物質は、微結晶セルロース；シリカ；二塩基性リン酸カルシウム；ケイ酸カルシウム（Ｚｅｏｄｏｒ（商標））；クレー（例えば、カオリン（水和されたケイ酸アルミニウム）、ベントナイト（水和されたケイ酸アルミニウム）、ヘクトライト及びＶｅｅｇｕｍ（登録商標））；Ｎａ−、Ａｌ−、及びＦｅ−モンモリロナイト；二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）又はＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム又はタルクなどの固体物質の表面に吸着されることができる。ケイ酸カルシウムのような高度に多孔質の物質が好ましい。この態様は、親油性ミクロ相形成物質を固体の非晶質分散物から分離する利益を有し、従って分散物のガラス転移温度に対する、親油性ミクロ相形成物質の影響を最小化する。以下に更に詳細に記載するように、良好な物理的安定性を与えるために、分散物が高いガラス転移温度を有することが好ましい。
【００４０】
別の方法として、これは、水溶性又は水分散性ポリマー中に、別個の相、又は均質にのいずれかとしてポリマー中に分散することができる。一つの好ましい態様において、親油性ミクロ相形成物質は、濃度向上ポリマー中に分散される。このような親油性ミクロ相形成物質の分散物は、（１）親油性ミクロ相形成物質の固体の剤形中への組込みを援助し、（２）親油性ミクロ相形成物質がミクロ相として分散することを援助し、そして（３）溶解された薬物の高い濃度を発生又は継続するための更なる濃度向上ポリマーを与えるために働く。しばしば特に好ましい態様において、親油性ミクロ相形成物質は、薬物と共に、一つ又はそれより多い濃度向上ポリマー中で分散されて、薬物、一つ又はそれより多い濃度向上ポリマー、及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる単一の分散物を形成する。このような親油性ミクロ相形成物質の分散物は、親油性ミクロ相形成物質が約５０℃より下で固体である場合でさえしばしば好ましい。
【００４１】
親油性ミクロ相形成物質は、疎水性、両親媒性、又は疎水性及び両親媒性物質の混合物のいずれかであることができる。“両親媒性”物質とは、疎水性及び親水性部分の両方を有する物質を意味する。疎水性物質は、それ単独で、水性の使用環境において小さいミクロ相を形成しない傾向があるため、両親媒性並びに両親媒性及び疎水性物質の混合物が好ましい。然しながら、ある種のこのような疎水性物質が、（１）濃度向上ポリマーのような他の賦形剤、（２）薬物自体、又は（３）ＧＩ管の天然に存在する成分の影響によってミクロ相を形成するものであることは既知である。従って、単独の疎水性物質は、組成物又は剤形が使用環境に投与された場合に、これらが適した小さいミクロ相を形成する限り、本発明の一部を形成する。疎水性及び両親媒性物質の混合物の使用は、疎水性物質がしばしばより高い分配係数を与え、一方両親媒性物質は使用環境における親油性ミクロ相のサイズを制約又は減少することができるため、好ましいものであることができる。従って、このような混合物は、より高い易動性及びより高い分配係数を有することができる。
【００４２】
一般的に、親油性ミクロ相形成物質は、約２０，０００ダルトンより小さい分子量を有する。然しながら、殆どの親油性ミクロ相形成物質は、約２，０００ダルトンより小さい分子量を有する。更に、親油性ミクロ相形成物質は、水非混和性であり、そして親油性ミクロ相を形成する。従って親油性ミクロ相形成物質は、濃度向上ポリマーとははっきりと区別される。濃度向上ポリマーは、一般的に約１０，０００ダルトンより大きい分子量を有し、そして使用環境においてより溶解性又は分散性であり、そして一般的により疎水性ではない。
【００４３】
親油性ミクロ相形成物質として使用するために適した両親媒性物質の例として、以下が挙げられる：スルホン化炭化水素及びその誘導体（例えば、ドキュセートナトリウム（ＣＲＯＰＯＬ）及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）としても知られる１，４−ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムなど）；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＬＵＴＲＯＬ）とも呼ばれるポロキサマー；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  Ａ、ＢＲＩＪ）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、ＴＷＥＥＮ）；短鎖グリセリルモノ−アルキレート（ＨＯＤＡＧ、ＩＭＷＩＴＴＯＲ、ＭＹＲＪ）；ポリグリコール化グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）；グリセリンのようなポリオールのモノ−及びジ−アルキレートエステル；ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（ＩＣＩからポリソルベート８０、ＴＷＥＥＮ８０の商標で販売、商業的に入手可能）のような非イオン性界面活性剤；ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、ＴＷＥＥＮ２０）；ポリエチレン（４０又は６０）水素化ヒマシ油（ＢＡＳＦからＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０及びＲＨ６０の商標で入手可能）；ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ）；ポリエチレン（６０）水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０）；アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ）；グリセリルＰＥＧ８カプリレート／カプレート（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）の登録商標で商業的に入手可能）；ＰＥＧ３２グリセリルラウレート（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅによってＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４の登録商標で商業的に販売）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ＭＹＲＪの登録商標でＩＣＩから商業的に入手可能）、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル（ＩＣＩからＢＲＩＪの登録商標で商業的に入手可能）。ポリオールのアルキレートエステルは、分子当たりのアルキレートの数及びアルキレート中の炭素の数によって両親媒性又は疎水性と考えることができる。ポリオールがグリセリンである場合、モノ−及びジ−アルキレートは、両親媒性としばしば考えられる一方、グリセリンのトリアルキレートは、一般的に疎水性と考えられる。然しながら、ある科学者は、中鎖モノ−及びジ−グリセリドでさえ疎水性と分類する。例えば、本明細書中にその全てが参考文献として援用される、Ｐａｔｅｌ等の米国特許第６，２９４，１９２（Ｂ１）号を参照されたい。分類の如何にかかわらず、モノ−及びジ−グリセリドを含んでなる組成物は、本発明の好ましい組成物である。他の適した両親媒性物質は、Ｐａｔｅｌの特許第６，２９４，１９２号中に見出すことができ、そして“疎水性非イオン性界面活性剤及び親水性イオン性界面活性剤”として列挙されている。
【００４４】
ある種の両親媒性物質は、それ自体水非混和性でないことがあるが、その代わり少なくともある程度水溶性であることは注意すべきである。然しながら、親油性ミクロ相を形成するための混合物、特に疎水性物質との混合物として使用する場合には、このような両親媒性物質を使用することができる。
【００４５】
親油性ミクロ相形成物質として使用するために適した疎水性物質の例は：中鎖グリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−アルキレート（ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６、分留されたヤシ油、軽質植物油）；ソルビタンエステル（ＡＲＬＡＣＥＬ２０、ＡＲＬＡＣＥＬ４０）；長鎖脂肪族アルコール（ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール）；長鎖脂肪酸（ステアリン酸）；及びリン脂質（タマゴレシチン、ダイズレシチン、植物レシチン、ナトリウムタウロコール酸、並びに１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンのような１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、及び他の天然又は合成のホスファチジルコリン）；次の登録商標のカプリン酸並びにカプリル酸のモノ及びジグリセリド：Ａｂｉｔｅｃから商業的に入手可能なＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、ＭＣＭ８、及びＭＣＭ１０、並びにＣｏｎｄｅａ  Ｖｉｓｔａから商業的に入手可能なＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９８８、７４２又は３０８；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳの登録商標で入手可能なポリオキシエチレン６アンズ核油；Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５として商業的に入手可能なポリオキシエチレントウモロコシ油；ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌとして商業的に入手可能なポリエチレングリコールモノラウレート；ＡｂｉｔｅｃからＣａｐｔｅｘ（登録商標）２００として、又はＣｏｎｄｅａ  ＶｉｓｔａからＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０として商業的に入手可能なポリエチレングリコールジカプリレート／カプレート、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＰｌｕｒｏｌ  ｏｌｅｉｑｕｅとして商業的に入手可能なポリグリセリルオレエート、脂肪酸のソルビタンエステル（例えば、ＩＣＩ及びＣｒｏｄａから商業的に入手可能なＳｐａｎ（登録商標）２０、Ｃｒｉｌｌ（登録商標）１、Ｃｒｉｌｌ（登録商標）４）、及びグリセリルモノオレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ、Ｐｅｃｅｏｌ）；中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、Ｃ６−Ｃ１２）及び長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ、Ｃ１４−Ｃ２０）並びにモノ−、ジ−、及びトリグリセリドの混合物、又はアルキルアルコールとのエステルのような脂肪酸の親油性誘導体；分留されたヤシ油（例えば、５６％のカプリリック（Ｃ８）及び３６％のカプリック（Ｃ１０）トリグリセリドであるＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０（６８％のＣ８及び２８％のＣ１０）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、並びにＣｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣＣ）；（ＭｉｇｌｙｏｌはＣｏｎｄｅａ  Ｖｉｓｔａ  Ｉｎｃ．（Ｈｕｌｓ）によって、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）はＳｔｅｐａｎ  Ｅｕｒｏｐｅ，Ｖｏｒｅｐｐｅ，Ｆｒａｎｃｅによって、ＣａｐｔｅｘはＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．によって、そ��てＣｒｏｄａｍｏｌはＣｒｏｄａ  Ｃｏｒｐによって供給される）；植物油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、パーム油、又はナタネ油）；エチルオレエート及びグリセリルモノオレエートのようなアルキルアルコールの脂肪酸エステルを含む。親油性ミクロ相形成物質として使用するために適した他の疎水性物質は、Ｐａｔｅｌの米国特許第６，２９４，１９２号中に“疎水性界面活性剤”として列挙されているものを含む。疎水性物質の例示的な群は：脂肪族アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；グリセリン脂肪酸モノエステル；グリセリン脂肪酸ジエステル；アセチル化グリセリン脂肪酸モノエステル；アセチル化グリセリン脂肪酸ジエステル、低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノグリセリドの酪酸誘導体；ジグリセリドの酪酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；トランスエステル化植物油；ステロール；ステロール誘導体；糖エステル；糖エーテル；スクログリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素化植物油；ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、及びステロールからなる群の少なくとも一員との反応生成物；並びにこれらの混合物を含む。本明細書中で“両親媒性”と称され、又はＰａｔｅｌ中で“親水性界面活性剤”と呼ばれるもののような比較的親水性の物質及び上記の疎水性物質の混合物は、特に適している。具体的には、Ｐａｔｅｌによって開示された疎水性界面活性剤及び親水性界面活性剤の混合物が適しており、そして多くの組成物に対して好ましい。然しながら、Ｐａｔｅｌとは異なり、疎水性成分としてトリグリセリドを含む混合物も更に適している。
【００４６】
一つの態様において、親油性ミクロ相形成物質は、ポリグリコール化グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）；ポリエチレン（４０又は６０）水素化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０及びＲＨ６０の商標でＢＡＳＦから入手可能）；ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ）；ポリエチレン（６０）水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０）；アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ）；グリセリルＰＥＧ８カプリレート／カプレート（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）の登録商標でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから商業的に入手可能）；ＰＥＧ３２グリセリルラウレート（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４の登録商標でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅによって商業的に販売）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ＭＹＲＪの登録商標でＩＣＩから商業的に入手可能）；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル（ＢＲＩＪの登録商標でＩＣＩから商業的に入手可能）；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＬＵＴＲＯＬ）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  Ａ、ＢＲＩＪ）；長鎖脂肪族アルコール（ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール）；長鎖脂肪酸（ステアリン酸）；Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳの登録商標でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能なポリオキシエチレン６アンズ核油；Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５として商業的に入手可能なポリオキシエチレントウモロコシ油；ＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌとしてＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから商業的に入手可能なプロピレングリコールモノラウレート；Ｐｌｕｒｏｌ  ｏｌｅｉｑｕｅとしてＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから商業的に入手可能なポリグルセリルオレエート；トリグリセリド（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、Ｃ６−Ｃ１２）及び長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ、Ｃ１４−Ｃ２０）など）；分留されたヤシ油（例えば、５６％のカプリリック（Ｃ８）及び３６％のカプリック（Ｃ１０）トリグリセリドであるＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０（６８％のＣ８及び２８％のＣ１０）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、並びにＣｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣＣなど）；（ＭｉｇｌｙｏｌはＣｏｎｄｅａ  Ｖｉｓｔａ  Ｉｎｃ．［Ｈｕｌｓ］によって、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）はＳｔｅｐａｎ  Ｅｕｒｏｐｅ，Ｖｏｒｅｐｐｅ，Ｆｒａｎｃｅによって、ＣａｐｔｅｘはＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．によって、そしてＣｒｏｄａｍｏｌはＣｒｏｄａ  Ｃｏｒｐによって供給される）；植物油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、パーム油、又はナタネ油など）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノグリセリドの酪酸誘導体；ジグリセ���ドの酪酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド；トランスエステル化植物油；ステロール；ステロール誘導体；糖エステル；糖エーテル；スクログリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素化植物油；ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、及びステロールからなる群の少なくとも一員との反応生成物；並びにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４７】
特に好ましい親油性ミクロ相形成物質は、ポリエトキシル化ヒマシ油と中鎖グリセリルモノ−、ジ−、及び／又はトリ−アルキレートとの混合物（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０とＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭとの混合物）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと中鎖グリセリルモノ−、ジ−、及び／又はトリ−アルキレートとの混合物（例えば、ＴＷＥＥＮ８０とＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭとの混合物）、ポリエトキシル化ヒマシ油と中鎖グリセリルモノ−、ジ−、及び／又はトリ−アルキレートとの混合物（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０とＡＲＬＡＣＥＬ２０との混合物）、ナトリウムタウロコール酸とパルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン及び他の天然又は合成のホスファチジルコリンとの混合物、並びにポリグリコール化グリセリドと中鎖グリセリルモノ−、ジ−、及び／又はトリ−アルキレートとの混合物（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４とＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭとの混合物）を含む。
【００４８】
親油性ミクロ相形成物質は、固体の非晶質分散物と親油性ミクロ相形成物質との組合せが、濃度向上させるのに十分な量（以下で、より完全に説明する）で存在する。一般的に、親油性ミクロ相形成物質は、組成物中に存在するか、又は、親油性ミクロ相形成物質と薬物との重量比（本明細書中では以下、親油物質：薬物比と呼ぶ）が０．１ないし１００（重量／重量）、そして更に典型的には０．２ないし５０の範囲であるように、固体の非晶質分散物と同時投与されるかのいずれかである。
【００４９】
親油性ミクロ相形成物質の最適な量は、薬物の投与量の質量、分配係数、及び薬物の溶解度に依存する。親油性ミクロ相形成物質の最適な質量は、投与量の質量が増加すれば、増加する。分配係数が増加し、そして溶解度が増加すれば、親油性ミクロ相形成物質の最適な質量は減少する。
【００５０】
然しながら、一般的に、使用環境中で得られる遊離薬物の濃度が、より少ない親油性ミクロ相形成物質が固体の非晶質分散物と混合され、そして使用環境に導入された場合に得られる濃度よりはるかに低くなるように、組成物中に存在する親油性ミクロ相形成物質の量は大きくてはならない。一般的に、組成物に加えられる親油性ミクロ相形成物質の量が、使用環境に導入された薬物の全てが遊離薬物としてか、又は親油性ミクロ相中にあるかのいずれかとして存在するような量より大きい場合、薬物の吸収を改良することに関する性能は、より低い水準の親油性ミクロ相形成物質に対して減少されるものである。従って、組成物がこの“最大の好ましい水準”より少なく含有することが好ましい。然しながら、この水準のわずか上の親油性ミクロ相形成物質の水準は、単独の分散物と比べてなお薬物の吸収を改良することができる。この最大の好ましい水準は、遊離薬物濃度（［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅ、典型的にはｍｇ／ｍｌで与えられる）、親油性ミクロ相形成物質の密度（ρｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、典型的にはｍｇ／ｍｌで与えられる）、及び分配係数（Ｋｐ）に依存するものである。最大の好ましい親油物質：薬物比は、以下の等式によって与えられる：
【００５１】
【数５】
2005523262.tif 000007
【００５２】
あるＫｐ及び［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅの値に対して、最大の親水物質：薬物比が非常に大きくなり得ることに注意すべきである。例えば、ρｌｉｐｏｐｈｉｌｅ＝１０００ｍｇ／ｍＬ、Ｋｐ＝１００、及び［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅ＝０．００１ｍｇ／ｍＬである場合、最大の親油物質：薬物比は、１０，０００であると計算される。薬物の投与量が、例えば１００ｍｇである場合、最大の好ましい親油物質の投与量は１０００ｇとなる。このように高い親油物質の投与量は非現実的である。従ってＫｐ及び／又は［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅが低い場合、最大の好ましい親油物質：薬物比は、患者によって十分に許容できる最大投与量、あるいは剤形の最大の実際的サイズといった、現実的な考慮によって制約することができる。
【００５３】
組成物の調製
本発明の組成物は、（１）低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる固体の非晶質分散物と（２）親油性ミクロ相形成物質とを含んでなる混合物となるいずれもの技術によって調製することができる。一つの方法において、薬物、ポリマー及び親油性ミクロ相形成物質の固体の非晶質分散物は、親油性ミクロ相形成物質が分散物自体に含まれるように形成される。別の方法として、薬物及びポリマーの固体の非晶質分散物を形成し、次いで親油性ミクロ相形成物質と混合して、親油性ミクロ相形成物質が分散物と混合されるが、その中に含まれないようにすることができる。なおもう一つの別の方法として、薬物及びポリマーの固体の非晶質分散物を調製し、次いで親油性ミクロ相形成物質と使用環境に同時投与して、分散物及び親油性ミクロ相形成物質が両方とも使用環境に存在するようにすることができる。
【００５４】
低溶解度薬物及びポリマーの分散物は、少なくとも大部分（少なくとも６０重量％を意味する）の薬物が非晶質の状態となるいずれもの既知の方法によって製造することができる。純粋な状態の前記薬物は、結晶質又は非晶質であることができるが、分散物中の薬物の少なくとも大部分は非晶質である。“非晶質”とは、単純に薬物が非結晶質の状態であることを意味する。本明細書中で使用される場合、用語薬物の“大部分”は、分散物中の薬物の少なくとも６０重量％が非晶質の形態であることを意味する。使用環境中の薬物の水中濃度は、分散物中に非晶質の状態で存在する薬物の分率が増加すれば、改良される傾向があることも更に見出されている。従って分散物中の薬物は、実質的に非晶質であることができ、そして好ましくは殆ど完全に非晶質であることができる。本明細書中で使用される場合、“実質的に非晶質”は、薬物の少なくとも７５重量％が非晶質であり、そして“殆ど完全に非晶質”は、薬物の少なくとも９０重量％が非晶質であることを意味する。非晶質又は結晶質である分散物中の薬物の量は、粉末Ｘ線回折、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、又はいずれもの他の標準的定量的測定によって測定することができる。
【００５５】
非晶質薬物は、純粋な相として、ポリマー中に均質に分布された薬物の固溶液として、或いはこれらの状態又はこれらの中間にある状態のいずれもの組合せとして、存在することができる。分散物は、好ましくは“実質的に均質”であり、非晶質薬物はポリマー中に可能な限り均質に分散される。実質的に均質である本発明の分散物は、一般的に、不均質の分散物に対して、改良された濃度向上特性及び、次に改良された生体利用率を有する。本明細書中で使用される場合、“実質的に均質”は、固体の分散物内の比較的純粋な非晶質領域中に存在する薬物が比較的少なく、薬物の全量のおよそ２０％より少なく、そして好ましくは１０％より少ないことを意味する。
【００５６】
分散物は、ある程度の薬物富化領域を有することができるが、分散物自体が単一のガラス転移温度（Ｔｇ）を有することが好ましく、これは、分散物が実質的に均質であることを証明する。これは、純粋な非晶質約物粒子及び純粋な非晶質ポリマー粒子の単純な物理的混合物と対照的である。この場合、一般的に二つの別個のＴｇを示し、一つは薬物のそれ、そして一つはポリマーのそれを示す。本明細書中で使用される場合、Ｔｇは、ガラス状物質が徐々に加熱されて、比較的急速な（例えば、１０ないし１００秒）ガラス状態からゴム状態への物理的変化を受ける特性温度である。少なくとも部分的な非晶質相の分離を示す一つより多いＴｇを持つ分散物、特にいずれもの非晶質相が非晶質薬物のみを含んでならず、有意な量の濃度向上ポリマーをさらに含有する場合もまた十分に機能する。
【００５７】
親油性ミクロ相形成物質が分散物中に含まれる場合、これは、純粋な親油性相として、分散物中に均質に分布された親油性ミクロ相形成物質の固溶液として、或いはこれらの状態又はこれらの中間にある状態のいずれもの組合せとして、存在することができる。一般的に、親油性ミクロ相形成物質が、小さい（好ましくは直径１μｍより小さい）親油性ミクロ相形成物質の比較的純粋な領域として、又、更に好ましくは、薬物及びポリマーの固体の非晶質分散物中に少なくとも部分的に溶解するように分散されるようにして、分散物中に十分に分布されることが好ましい。
【００５８】
薬物及びポリマーの固体の非晶質分散物は、分散物を形成するためのあらゆる従来の方法によって製造することができる。親油性ミクロ相形成物質が分散物中に含まれる場合、このような分散物も、更に分散物を形成するためのあらゆる従来の方法によって製造することができる。このような方法としては、機械的方法、熱的方法、及び溶媒法が含まれる。例示的な機械的方法は、微粉砕及び押出しを含み；溶融法は高温融解、溶媒改質融解及び溶融−凝固法を含み；そして溶媒法は非溶媒沈殿、噴霧被覆及び噴霧乾燥を含む。例えば、押出し法による分散物の形成を記載している、米国特許第５，４５６，９２３号及び米国特許第５，９３９，０９９号；微粉砕法によって分散物を形成することを記載している、米国特許第５，３４０，５９１号及び米国特許第４，６７３，５６４号；並びに溶融／凝固法による分散物の形成を記載している、米国特許第５，７０７，６４６号及び米国特許第４，８９４，２３５号を参照されたく、これらの開示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【００５９】
一つに態様において、薬物及び濃度向上ポリマーの固体の非晶質分散物は、溶融−凝固又は溶融−押出し法により形成することができる。このような方法は、薬物が比較的低い、典型的には約２００℃より低い、そして好ましくは１５０℃より低い融点を有する場合、特に適している。このような方法においては、薬物及び濃度向上ポリマー、並びに所望による親油性ミクロ相形成物質を含んでなる溶融混合物を、急速に冷却し、溶融混合物を固化して、固体の非晶質分散物を形成させる。“溶融混合物”とは、薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる混合物が、組成物中の最低の融点の成分の融点より約１０℃又はそれより上であることを意味する。薬物は、純粋な相として、溶融混合物中に均質に分布された薬物の溶液として、或いはこれらの状態又はこれらの中間にある状態のいずれもの組合せとして、溶融混合物中に存在することができる。溶融混合物は、好ましくは実質的に均質であり、薬物は溶融混合物中に可能な限り均質に分散される。先に記述したように、親油性ミクロ相形成物質が、溶融混合物中に可能な限り均質に分散されることも更に好ましい。溶融混合物の温度が、薬物及び濃度向上ポリマーの両方の融点より低い場合、溶融した賦形剤、濃度向上ポリマー、及び薬物が、好ましくは相互に十分に可溶であり、薬物の実質的な部分が濃度向上ポリマー又は賦形剤中に分散する。濃度向上ポリマーの融点、薬物の融点、及び、存在する場合、親油性ミクロ相形成物質の融点の、より低い融点より高温まで混合物を加熱することがしばしば好ましい。
【００６０】
一般的に、加工温度は、薬物及びポリマーの融点にもよるが、５０℃ないし約２００℃又はそれより高くまで変化することができ、これは、選択したポリマーの等級、及び存在する場合、親油性ミクロ相形成物質の関数である。然しながら、加工温度は、薬物又はポリマーの受容不可能な高い水準の分解が起こるほど高くてはならない。ある場合には、溶融混合物は、加工温度における薬物及び／又はポリマーの分解を防止するために、不活性雰囲気下で形成されなければならない。比較的高い温度が使用される場合、分解を最小限にするために、混合物が上昇した温度にある時間を最小化することがしばしば好ましい。
【００６１】
溶融混合物は、更に組成物（薬物及び／又はポリマーのいずれか）の融点を低下させ、より低い温度での加工を可能にするものである賦形剤を含んでなることもできる。このような賦形剤が低い揮発性を有し、そして固化において実質的に混合物中に残る場合、これらは、一般的に溶融混合物の３０重量％までを構成することができる。例えば、可塑剤を、ポリマーの融点を低下させるために組成物中に加えることができる。可塑剤の例は、水、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びセバシン酸ジブチルを含む。アセトン、水、メタノール、及び酢酸エチルを始めとするポリマーを溶解又は膨潤させる揮発性薬剤も、更に組成物の融点を低下させるために少量で加えることができる。このような揮発性賦形剤が加えられた場合、このような賦形剤の少なくとも一部、本質的には全てまでが、溶融混合物の固体の混合物への転換の過程中に、又はその後に蒸発させてもよい。このような場合、加工は、溶媒法及び溶融−凝固又は溶融−押出しの組合せと考えることができる。このような揮発性賦形剤の溶融混合物からの除去は、溶融混合物を小さい液滴に分解又は霧化し、そして液滴を流体と接触させて、液滴を冷却し、さらに、揮発性賦形剤の一部又は全てを除去することによって達成することができる。加工温度を低下させるために組成物に加えることができる他の賦形剤の例は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、及びポロキサマーのような低分子量ポリマー又はオリゴマー；モノ−、ジ−、及びトリグリセリドを含む脂肪及び油脂；カルナバワックス、蜜蝋、微結晶ワックス、カスターワックス、及びパラフィンワックスのような天然及び合成ワックス；セチルアルコール及びステアリルアルコールのような長鎖アルコール；並びにステアリン酸のような長鎖脂肪酸を含む。親油性ミクロ相形成物質が溶融混合物に加えられた場合、親油性ミクロ相形成物質を、組成物の融点を低下させるために作用させることができる。先に記述したように、加える賦形剤が揮発性である場合、依然として溶融している時点で、又は固体の非晶質分散物を形成するための固化後に、賦形剤を混合物から除去することができる。
【００６２】
実質的には、溶融混合物を形成するためにいずれもの方法を使用することができる。一つの方法は、濃度向上ポリマーを容器中で溶融し、次いで薬物、及び所望による親油性ミクロ相形成物質を、溶融したポリマー中に加えることを含む。もう一つの方法は、薬物、及び所望による親油性ミクロ相形成物質を容器中で溶融し、次いで濃度向上ポリマーを加えることを含む。親油性ミクロ相形成物質はしばしば室温で液体であることができ、又はポリマーに対して低い融点を有することができるため、この後者の方法を使用することがしばしば好ましい。なおもう一つの方法において、薬物、濃度向上ポリマー、及び所望による親油性ミクロ相形成物質の固体の配合物を、容器に加え、そして配合物を加熱して、溶融混合物を形成することができる。親油性ミクロ相形成物質が分散物中に含まれる場合、これは、薬物及びポリマーとの溶融混合物を形成する前、又はその後で混合することができる。別の方法として、親油性ミクロ相形成物質を、これが既に液体ではない場合、先ず溶融し、そして薬物及びポリマーを溶融した親油性ミクロ相形成物質に加えて、溶融混合物を形成させることができる。
【００６３】
溶融混合物が形成された後に、溶融混合物を混合して、薬物が溶融混合物中に均質に分布されることを確実にしてもよい。このような混合は、オーバーヘッド混合機、磁気駆動混合機及び撹拌棒、遊星混合機、並びにホモジナイザーのような機械的手段を使用して行うことができる。所望により、溶融混合物が容器内で形成された場合、容器の内容物を容器からポンプで汲出し、そしてインライン又は静的混合機を通し、次いで容器に戻すことができる。溶融混合物を混合するために使用される剪断の量は、溶融混合物中の薬物の均一な分布を確実にするために、十分に大きくなければならない。溶融混合物は、数分ないし数時間混合することができ、混合時間は、混合物の粘度及び薬物の溶解度並びに濃度向上ポリマー中のいずれもの所望による賦形剤に依存する。
【００６４】
溶融混合物を調製する別の方法は、二つの容器の使用であり、薬物及び所望による親油性ミクロ相形成物質を第１の容器中で、濃度向上ポリマー及び所望による親油性ミクロ相形成物質を第２の容器で溶解する。次いで二つの溶融物をインラインの静的混合機又は押出し機を通してポンプで送り込んで、溶融混合物を製造し、次いでこれを急速に固化する。
【００６５】
別の方法としては、溶融混合物を、両方とも当技術分野において公知の一軸スクリュー又は二軸スクリュー押出し機のような押出し機を使用して生成させることができる。このような装置において、固体又は半固体の組成物の混合物は、押出し機に供給され、そして押出し機内の熱及び剪断力の組合せによって、均一に混合された溶融混合物が製造され、次いでこれを急速に固化して、固体の非晶質分散物を形成させる。固体の供給物は、高い内容物の均一性を有する固体の混合物を得るための当技術分野において公知の方法を使用して調製することができる。別の方法として、押出し機は、二つ又はそれより多い供給器を備えて、押出し機に供給される薬物、及び所望による親油性ミクロ相形成物質を一つの供給器を通し、そしてポリマー、及び所望による親油性ミクロ相形成物質を他方を通すことを可能にすることができる。先に記載したような加工温度を減少するための他の賦形剤を、固体の供給物中に含むことができ、或いは水のような液体の賦形剤の場合、当技術分野において公知の方法を使用して押出し機に注入することができる。
【００６６】
押出し機は、これが、組成物中に薬物が均一に分布された溶融混合物を製造するように設計されなければならない。押出し機の各種の区域は、所望する押出し物の温度、並びに所望する混合又は剪断の程度を得るために、当技術分野において公知の手順で適当な温度に加熱されなければならない。
【００６７】
薬物が、濃度向上ポリマー、及び所望による親油性ミクロ相形成物質において高い溶解度を有する場合、分散物を形成させるために、より小さい量の機械的エネルギーを必要とするものである。このような場合、分散されていない薬物の融点が、分散されていない濃度向上ポリマー、及び所望による親油性ミクロ相形成物質の融点より高い場合、薬物が溶融したポリマー、及び存在する場合、親油性ミクロ相形成物質中に溶解させるために、加工温度は、分散されていない薬物の融点より低いが、ポリマー、及び所望による親油性ミクロ相形成物質の融点より高いものであることができる。分散されていない薬物の融点が、分散されていない濃度向上ポリマー、及び所望による親油性ミクロ相形成物質の融点より低い場合、溶融した薬物がポリマー、及び所望による親油性ミクロ相形成物質中に溶解され、又はポリマー中に吸収されるために、加工温度は、分散されていない薬物の融点より高いが、分散されていない濃度向上ポリマーの融点より低くすることができる。
【００６８】
薬物が、ポリマー及び所望による親油性ミクロ相形成物質中において低い溶解度を有する場合、分散物を形成させるために、より高い量の機械的エネルギーを必要とすることができる。この場合、加工温度は、薬物及びポリマーの融点より高くすることを必要とすることができる。先に記述したように、別の方法として、濃度向上ポリマー及び薬物の溶解又は相互の溶解性を促進することができる、液体又は低融点の賦形剤を加えることができる。高い量の機械的エネルギーを、薬物及びポリマーを混合して、分散物を形成するために必要とすることができる。典型的には、最低の加工温度及び満足な分散物（実質的に非晶質かつ実質的に均質である）を製造する最低の量の機械的エネルギー（例えば、剪断）を与える押出し機の設計は、過酷な条件への薬物の暴露を最小化するために選択される。
【００６９】
薬物、濃度向上ポリマー、及び所望による親油性ミクロ相形成物質の溶融混合物が形成された後、混合物を急速に固化して、固体の非晶質分散物を形成させなければならない。急速な固化は、溶融混合物中の薬物及び他の物質が混和性ではない場合にのみ必要である。“急速に固化”とは、溶融混合物が、他の物質からの薬物の実質的な相分離が起こらないように十分に速く固化されることを意味する。典型的には、これは、混合物が約１０分より少ない、好ましくは５分より少ない、更に好ましくは約１分より少ない内に固化されなければならないことを意味する。混合物が急速に固化されない場合、相分離が起こることがあり、物質が保存温度で混和性でない場合、薬物富化相が形成され得る。固化は、しばしば溶融混合物を、その融点の少なくとも約１０℃、そして好ましくは少なくとも約３０℃下まで冷却することによって主として起こる。先に記述したように、固化は、更に一つ又はそれより多い揮発性賦形剤或いは溶媒の全て若しくは一部の蒸発によって促進させることができる。急速な冷却及び揮発性賦形剤の蒸発を促進するために、溶融混合物を、ロッド若しくは繊維又は液滴のような高表面積の形状にしばしば形成する。例えば、溶融混合物を一つ以上の小さい孔に押込んで、細長い繊維又はロッドを形成させることができ、或いは溶融混合物を直径１μｍないし１ｃｍの液滴に分割する回転ディスクのようなアトマイザーのような装置に供給することができる。次いで液滴を空気又は窒素のような比較的冷たい流体と接触させて、冷却及び蒸発を促進させる。
【００７０】
固体の非晶質分散物を形成させるためのもう一つの方法は、“溶媒加工”による。これは、薬物及び一つ又はそれより多い濃度向上ポリマー、並びに所望による一つ又はそれより多い親油性ミクロ相形成物質を構成する物質の共通の溶媒中の溶解からなる。所望により、親油性ミクロ相形成物質も、更に溶媒中に溶解又は懸濁することができる。“共通の”は、この場合、化合物の混合物であってもよい溶媒が、薬物及びポリマー（類）を溶解するものであることを意味する。これが、親油性ミクロ相形成物質を完全に溶解する必要はないが、親油性ミクロ相形成物質も更に可溶である溶媒を使用することがしばしば好ましい。薬物、ポリマーの両方、及び所望による親油性ミクロ相形成物質が溶解した後、溶媒は、蒸発又は非溶媒との混合によって急速に除去される。例示的な方法は、噴霧乾燥、噴霧被覆（パン被覆、流動床被覆、等）、並びにポリマー及び薬物の溶液の、ＣＯ２、水、又はある種の他の非溶媒との急速な混合による沈殿である。
【００７１】
溶媒は、噴霧乾燥の過程中に除去することができる。噴霧乾燥という用語は、液体混合物を小さい液滴に分割（霧化）し、そして溶媒を混合物から、液滴から溶媒を蒸発させるための強力な駆動力が存在する容器（噴霧乾燥装置）内で急速に除去することを含む方法を指すために、慣用的かつ幅広く使用される。溶媒蒸発のための強力な駆動力は、一般的に噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を、乾燥される液滴の温度における溶媒の蒸気圧より十分に低く維持することによって与えられる。これは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空（例えば、０．０１ないし０．５０気圧）に維持する；（２）液体の液滴を温かい乾燥用ガスと混合する；或いは（３）その両方、のいずれかによって達成される。更に、溶媒の蒸発に必要な熱の一部は、噴霧溶液を加熱することによって与えることができる。
【００７２】
噴霧乾燥に適した溶媒は、その中で薬物及びポリマーが相互に可溶であるいずれもの化合物であることができる。親油性ミクロ相形成物質が分散物の一部である場合、これは、溶媒中に可溶であることができるか、又は溶媒中に懸濁することができる。好ましくは、溶媒は揮発性であり、１５０℃又はそれより低い沸点を持つ。更に、溶媒は、比較的低い毒性を有し、そして医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の指針に従って受容可能な水準まで、分散物から除去されなければならない。この水準までの溶媒の除去は、噴霧乾燥又は噴霧被覆法の後にトレイ乾燥のような加工工程を必要とすることができる。好ましい溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、及びブタノールなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ−ブチルケトンなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、及び酢酸プロピルなど）；並びに各種の他の溶媒（例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、及び１，１，１−トリクロロエタンなど）を含む。ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドのような低揮発性溶媒も更に使用することができる。５０％メタノール及び５０％アセトンのような溶媒の混合物も、ポリマー及び薬物が十分に可溶であって、噴霧乾燥法を実行可能とする限り、水との混合物が使用できるように更に使用することができる。
【００７３】
一般的に、乾燥用ガスの温度及び流量は、ポリマー／薬物の溶液の液滴が、装置の壁面に達する時までに十分に乾燥し、これらが本質的に固体であり、そしてこれらが細かい粉末を形成し、そして装置の壁面に付着しないように選択される。この水準の乾燥を達成するための実際の時間の長さは、液滴のサイズに依存する。液滴のサイズは、一般的に直径１μｍないし５００μｍの範囲であり、５μｍないし１００μｍが更に典型的である。液滴の表面積と体積との比が大きいことと、溶媒の蒸発のための大きい駆動力とによって、実際の乾燥時間は、数秒又はそれ未満、そして更に典型的には０．１秒より短くなる。固化時間は、１００秒より少なく、好ましくは数秒より少なく、そして更に好ましくは１秒より少なくなくてはならない。噴霧乾燥法中に形成される液滴のサイズは、典型的には直径約２００μｍより小さい。このように形成されて得られた固体の粒子は、一般的に直径約２００μｍより小さい。
【００７４】
固化後、固体の粉末は、典型的には噴霧乾燥室内に約５ないし６０秒間留まり、固体の粉末から溶媒が更に蒸発される。乾燥器を出るときの固体分散物の最終的な溶媒含有率は、これが分散物中の薬物分子の移動性を減少し、これによってその安定性を改良するために、低くなくてなならない。一般的に、噴霧乾燥室を出るときの分散物の溶媒含有率は、約１０重量％より少なく、そして好ましくは約２重量％より少なくなければならない。ある場合には、顆粒を形成するために、溶媒又はポリマーの溶液或いは他の賦形剤を、分散物が不都合に影響されない限り、噴霧乾燥室内に噴霧することが好ましいことであることができる。
【００７５】
噴霧乾燥法及び噴霧乾燥機器は、一般的にＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｋ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ，ｅｄｓ．）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．１９８４，ｐａｇｅｓ  ２０−５４  ｔｏ  ２０−５７（１９８４）中に記載されている。噴霧乾燥法及び機器の更に詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”，５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）によって概説されている。噴霧乾燥手順の更なる詳細は、同一出願人になる米国特許仮出願番号６０／３５４，０８０及び６０／３５３，９８６中に開示され、この開示は本明細書中に参考文献として援用される（弁理士案件記録番号ＰＣ２３１９５及びＰＣ２３２０３）。
【００７６】
固体の非晶質分散物中に存在する薬物の量に対するポリマーの量は、薬物及びポリマーに依存し、そして０．０１ないし約４（例えば、分散物中に他の賦形剤が存在しない場合１重量％の薬物ないし８０重量％の薬物）の薬物とポリマーの重量比と広く変化することができる。然しながら、殆どの場合、薬物とポリマーの比が、約０．０５（他の賦形剤が存在しない場合４．８重量％の薬物）より大きく、そして約２．５（他の賦形剤が存在しない場合７１重量％の薬物）より小さいことが好ましい。ある態様において、親油性ミクロ相形成物質の添加が、より高い薬物負荷を可能にする。従って、薬物：ポリマー比は、少なくとも１であることができる。
【００７７】
分散物は、通常小さい粒子の形態である。粒子は、直径５００μｍ未満、直径１００μｍ未満、直径５０μｍ未満、又は直径２５μｍ未満とすることができる。分散物が噴霧乾燥によって形成される場合、得られる分散物はこのような小さい粒子の形態である。分散物が溶融−凝結又は溶融−押出し法などの他の方法によって形成される場合、得られる分散物は、篩い分け、粉砕、微粉砕、又は他の方法で加工して、多数の小さい粒子を得ることができる。
【００７８】
本発明の組成物が、前もって形成された固体の非晶質分散物と親油性ミクロ相形成物質とを混合することによって調製される場合、混合物は、分散物及び親油性ミクロ相形成物質の均一な混合物となる、いずれもの方法によって調製することができる。混合方法は、物理的混合、並びに湿式及び乾式顆粒化及び被覆法を含む。得られる混合物は、親油性ミクロ相形成物質中に懸濁された分散物、互いに散在した別個の分散物の粒子及び親油性ミクロ相形成物質の粒子の混合物、分散物及び親油性ミクロ相形成物質の一連のそれぞれの層、又は分散物及び親油性ミクロ相形成物質のいずれもの他の混合物を含んでなる固体の組成物であることができる。
【００７９】
多くの場合、使用環境中の親油性ミクロ相形成物質の分散を補助するために、親油性ミクロ相形成物質を水溶性又は水分散性のマトリックス中に混合物を形成する前に分散することがしばしば好ましい。別の方法として、親油性ミクロ相形成物質を、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、二酸化ケイ素ケイ酸カルシウム；クレー（例えば、カオリン（水和されたケイ酸アルミニウム）、ベントナイト（水和されたケイ酸アルミニウム）、ヘクトライト及びＶｅｅｇｕｍ（登録商標）など）；二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）又はＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））；三ケイ酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム又はタルクのような水不溶性基質に吸着することができる。ケイ酸カルシウムのような高度に多孔質の物質が好ましい。親油性ミクロ相形成物質を水分散性マトリックス中に分散する場合、分散物は、押出しのような溶融法、噴霧乾燥のような溶媒法、並びに慣用的な湿式及び乾式顆粒化法を始めとする、ポリマー／薬物の分散物を形成するための先に記載したいずれもの方法によって形成することができる。親油性ミクロ相形成物質の吸着物の分散物又は顆粒の形成後、次いで親油性ミクロ相形成物質を含有する分散物又は顆粒は、ポリマー／薬物分散物と配合することができる。
【００８０】
親油性ミクロ相形成物質を固体の基質上に吸着（又は吸収）することが所望される場合、親油性ミクロ相形成物質は、固体の基質上にいずれもの慣用的な方法を使用して吸着させることができる。一つの例示的な方法において、基質は最初に水を除去するために乾燥される。次いで親油性ミクロ相形成物質を基質と混合する。親油性ミクロ相形成物質は、遊星混合機、Ｚ−ブレード混合機、回転式造粒機（ｒｏｔｏｇｌａｎｕｌａｔｏｒ）、又は同様な装置を使用することによって基質と混合することができる。好ましくは、親油性ミクロ相形成物質の量は、親油性ミクロ相形成物質及び固体の基質の混合物が自由流れの粉末を形成するように、十分に低く保たれる。親油性ミクロ相形成物質と固体の基質の比率は、好ましくは約４：１（重量／重量）の親油性ミクロ相形成物質と固体の基質より少ない。親油性ミクロ相形成物質と基質の重量比が増加した場合、物質は、ケーキ状、次いで油状又はスラリー状になる。特定の比は、基質の多孔性及び親油性ミクロ相形成物質の特質に依存するものである。親油性ミクロ相形成物質は、親油性ミクロ相形成物質を固体の基質に吸着する前にメタノールのような溶媒で希釈することができる。得られたスラリーを、例えば真空デシケーター中で乾燥して、親油性ミクロ相形成物質及び基質を含んでなる固体の物質を形成する。次いで固体の物質を、固体の非晶質分散物と混合することができる。
【００８１】
混合方法は、対流混合、剪断混合、又は拡散混合を含む。対流混合は、物質の比較的大きい集団を、ブレード又はパドル、回転スクリュー、或いは粉末床の反転によって、粉末床の一部から他方に移動することを含む。剪断混合は、混合される物質中に滑り面が形成される場合に起こる。拡散混合は、単一粒子による位置の交換を含む。これらの混合方法は、バッチ又は連続式の機器を使用して行うことができる。タンブルミキサー（例えば双胴式）は、バッチ加工のために普通に使用される機器である。連続混合は、組成物の均一性を改良するために使用することができる。連続混合機は、“インライン”混合機及び押出し機を含む。押出し機は、一軸スクリュー又は二軸スクリューであることができる。二軸スクリュー押出し機は、同一又は反対方向に回転することができる。
【００８２】
分散物及び親油性ミクロ相形成物質を混合するために、微粉砕（milling）も更に使用することができる。微粉砕は、固体の粒子サイズを減少（粉砕）する機械的方法である。ある場合に、微粉砕は結晶構造を変化し、そしてある物質に対して化学変化を起こすことができるために、微粉砕条件は、一般的に分散物中の薬物がもはや非晶質ではなくなるという意味において分散物の物理的形態を変化しないように選択される。最も普通の種類の微粉砕機器は、ロータリーカッター、ハンマー、ローラー、及び流体エネルギーミルである。機器の選択は、組成物中の成分の特質（例えば、軟質、耐磨耗、脆弱）に依存する。湿式又は乾式微粉砕技術を、成分の特質（例えば溶媒中の分散の安定性）にも更に依存するが、これらの方法のいくつかにおいて選択することができる。微粉砕法は、供給物質が不均質である場合、混合法として同時に働くことができる。本発明において使用するために適した従来の混合法及び微粉砕法は、Ｌａｃｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（３ｄ  Ｅｄ．１９８６）中でより詳細に検討されている。
【００８３】
分散物及び親油性ミクロ相形成物質は、顆粒化条件が、分散物が固体の非晶質分散物のままであるように選択される限り、更に乾式又は湿式顆粒化法によって混合することもできる。先に記載した物理的混合に加えて、本発明の組成物は、分散物及び親油性ミクロ相形成物質の両方を使用環境に放出する目的を達成する、いずれもの方策又は方策の集合を構成することができる。
【００８４】
特に好ましい態様において、親油性ミクロ相形成物質中のポリマー／薬物の分散物、又は別の方法として、ポリマー、薬物及び親油性ミクロ相形成物質の固体の非晶質分散物は、カプセル及び錠剤のような同一の固体の剤形中に組込まれる。薬物の所望する投与量を使用環境に放出するために、複数のこのようなカプセル又は錠剤を投与することができる。薬物及びポリマーの固体の非晶質分散物を、親油性ミクロ相形成物質といっしょに、両方が実質的に剤形から約３０分未満で放出されることを意味する“即時”に両方を使用環境に放出することができ、或いは分散物及び親油性ミクロ相形成物質の片方又は両方を、継続、遅延又はパルス状の様式で１ないし２０時間の期間にわたって放出することができる。従って、剤形は、分散物、親油性ミクロ相形成物質又は分散物及び親油性ミクロ相形成物質の両方が、使用環境に１ないし２０時間にわたって放出される制御放出剤形と考えることができる。
【００８５】
従って、動物に対する経口投与の場合、剤形は、一つ以上の層が分散物を含んでなり、そして一つ以上の他の層が親油性ミクロ相形成物質を含んでなる、層状錠剤を構成することができる。別の方法として、剤形は、錠剤の核が分散物を含んでなり、そして被覆が親油性ミクロ相形成物質を含んでなる、或いは錠剤の核が親油性ミクロ相形成物質を含んでなり、そして被覆が分散物を含んでなる、被覆錠剤であることができる（これは被覆過程中に形成することができる）。更に、分散物及び親油性ミクロ相形成物質は、錠剤又はビーズのような異なった剤形中にさえ存在することができ、そして分散物及び親油性ミクロ相形成物質が、分散物及び親油性ミクロ相形成物質の両方が、両方とも使用環境中に存在するような方法で投与される限り、同時又は別個に投与することができる。なおもう一つの特定の態様において、ポリマー／薬物の分散物を、親油性ミクロ相形成物質を含有する水性媒体（vehicle）中に溶解又は分散し、そしてその後、水性懸濁物を使用環境に投与することができる。
【００８６】
濃度向上
本発明の組成物は、一つ又はそれより多い対照組成物に対して使用環境における濃度向上を提供する。本発明の組成物は、薬物及びポリマーの、しかしいずれもの親油性ミクロ相形成物質が存在しない、固体の非晶質分散物から本質的になる第１の対照組成物に対して濃度向上を与えることができる。従って、親油性ミクロ相形成物質は、等量の、薬物の固体の非晶質分散物と濃度向上ポリマーとから本質的になり、しかし親油性ミクロ相形成物質が存在しない第１の対照組成物に対して、濃度向上（以下により完全に記載される）を与えるために十分な量で、組成物中に存在するか又は同時投与されるかのいずれかである。即ち、第１の対照組成物は、親油性ミクロ相形成物質が存在しないことを除いて、固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物と同一である。
【００８７】
別の方法として、本発明の組成物は、試験組成物の分散物中の薬物の量と等量の分散されていない結晶質の薬物と混合され、濃度向上ポリマーが存在しない、同じ親油性ミクロ相形成物質から本質的になる第２の対照組成物と比して、濃度向上を与える。従って、第２の対照組成物は、（１）薬物が濃度向上ポリマー中に分散されているのではなく、分散されていない結晶質の薬物であること、および（２）濃度向上ポリマーが存在しないことを除いて、本発明の組成物と同一である。薬物の結晶型が知られている場合、対照組成物は、周囲条件（２５℃及び５０％相対湿度）で最も熱力学的に安定である結晶型からなる。薬物の結晶型が知られていない場合、分散されていない非晶質の薬物で結晶質の薬物を置換することができる。
【００８８】
本発明の組成物は、二つの上記の対照のうち少なくとも一つと比べて、使用環境における濃度向上を最低でも与える。好ましくは、本発明の組成物は、上記の二つの対照の両方に対して、使用環境における濃度向上を与えるものである。
【００８９】
非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかの使用環境において濃度向上を与える。ｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境において、濃度向上は、向上した生体利用率及び／又は更に一定した給餌時／絶食時生体利用率比（即ち、給餌時生体利用率／絶食時生体利用率の比がより１に近い）のいずれかとなることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの使用環境において、濃度向上は、高度に移動性の薬物種中の向上した薬物濃度、減少された沈殿、向上した最大薬物濃度、又は向上した時間対濃度曲線下の溶解面積（ＡＵＣ）のいずれかであることができる。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、“使用環境”は、哺乳動物、そして特にヒトのような動物のＧＩ管、皮下、鼻腔内、頬側、鞘内、眼球、耳内（ｉｎｔｒａａｕｒｉａｌ）、皮下空間、膣管、動脈及び静脈血管、肺路又は筋肉内組織のｉｎ  ｖｉｖｏの環境、或いはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のような試験溶液のｉｎ  ｖｉｔｒｏの環境のいずれかであることができる。濃度向上は、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験のいずれかによって決定することができる。本発明の組成物は、上記の試験環境の少なくとも一つの濃度向上基準に合致する。
【００９１】
一つの側面において、非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、第１の対照組成物と第２の対照組成物のいずれか、又は好ましくは両方と比べて、改良された相対的生体利用率を与える。相対的生体利用率は、動物又はヒトのｉｎ  ｖｉｖｏで相対的生体利用率を決定するための従来法を使用して試験することができる。交差研究のようなｉｎ  ｖｉｖｏ試験を、一つ又は両方の対照組成物と比較して向上した相対的生体利用率を試験組成物が与えるか否かを決定するために使用することができる。このようなｉｎ  ｖｉｖｏ試験が、慣用的に絶食条件下で行われることは当業者によって理解されることである。ｉｎ  ｖｉｖｏの交差研究において、分散物及び親油性ミクロ相形成物質の“試験組成物”は、試験被検体のグループの半分に投与され、そして適当な洗い出し期間（例えば、１週間）後に、同一被検体に対照組成物を投与する。先に記載したように、対照組成物は、非晶質分散物からなり、親油性ミクロ相形成物質が存在しない第１の組成物、又は、等量の分散されていない結晶質の形態の薬物及び等量の親油性ミクロ相形成物質からなり、濃度向上ポリマーが存在しない第２の対照組成物のいずれかであることができる。グループの他の半分は、最初に対照組成物が、続いて試験化合物が投与される。相対的生体利用率は、試験グループに対して決定された時間対血中（血清又は血漿）濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を、対照組成物によって与えられた血中のＡＵＣによって割ったものとして測定される。好ましくは、この試験／対照の比は、それぞれの被検体に対して決定し、次いで、この実験における全ての被検体に対して比を平均する。ＡＵＣのｉｎ  ｖｉｖｏの決定は、薬物の血清又は血漿濃度を縦軸（ｙ軸）に沿って、横軸（ｘ軸）に沿った時間に対してプロットすることによって作ることができる。
【００９２】
第１の対照組成物及び第２の対照組成物に対する改良された生体利用率を証明するために、“三変数ｉｎ  ｖｉｖｏ交差”研究を行うことができる。ここで三つの組成物とは、試験組成物、第１の対照組成物、及び第２の対照組成物である。
【００９３】
好ましい態様は、試験組成物の相対的生体利用率が、第１の対照組成物又は第２の対照組成物のいずれかに対して少なくとも１．２５であるものである（即ち、試験化合物によって与えられた血中のＡＵＣが、対照組成物によって与えられたＡＵＣの少なくとも１．２５倍である）。相対的生体利用率は、いずれかの対照組成物に対して、少なくとも２．０、そして更に好ましくは少なくとも３．０であることができる。ＡＵＣの決定は、公知の手順であり、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ”，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）中に記載されている。本発明のなお更に好ましい態様は、試験組成物の相対的生体利用率が、第１の対照組成物及び第２の対照組成物の両方に対して、少なくとも１．２５倍であるものである。
【００９４】
別の方法として、もう一つの別個の側面として、非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、更に一定した吸収を与える。この側面において、組成物は、１．０に近い給餌時／絶食時生体利用率比を与える。“給餌時／絶食時生体利用率比”とは、給餌状態の被検体に投与された組成物によって与えられた血中のＡＵＣを、絶食状態の被検体に投与された同じ組成物によって与えられた血中のＡＵＣで割ったものを意味する。“給餌状態の被検体”とは、食品医薬品局（ＦＤＡ）推奨の標準高脂肪朝食を２０分以内で食し、次いで試験剤形を本質的にその直後に摂取（すなわち、嚥下）した被検体を意味する。標準高脂肪朝食は、例えば、大匙１杯のバターで焼いたタマゴ二つの目玉焼き、ベーコン２切れ、約１７０ｇ（６オンス）のハッシュブラウンポテト、トースト２枚と茶匙２杯のバター及びゼリーの塊二つ、並びに全乳約２４０ｍｌ（８オンス）からなる。この標準高脂肪朝食は、概略９６４カロリーで、５４％を脂肪として（５８ｇｍ）供給され、そして１２％をタンパク質として供給される。これは、米国農務省、Ｈｏｍｅ  ａｎｄ  Ｇａｒｄｅｎ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ７２、のＮｏｍｏｇｒａｐｈ“Ｎｕｔｒｉｔｉｖｅ  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  Ｆｏｏｄｓ”を使用して計算した。また、更なる食品を更に２０分間の間に消費することができ、そして被検体は、なお“給餌”とみなされる。定義の対象である“絶食状態の被検体”は、剤形の投与前、少なくとも８時間、典型的には一晩、食していないものである。
【００９５】
従って、分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる本発明の好ましい組成物は、０．５ないし２．０の給餌時／絶食時生体利用率比を与える。好ましくは、組成物は、０．６７ないし１．５、そして更に好ましくは０．８ないし１．２５の給餌時／絶食時生体利用率比を与える。好ましくは本発明の組成物は、第１の対照組成物及び第２の対照組成物の少なくとも一つ、更に好ましくは両方の組成物より１に近い給餌時／絶食時生体利用率比を与える。
【００９６】
別の方法として、本発明の組成物によって与えられる濃度向上は、適当な使用環境におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解試験で決定することができる。ＰＢＳ溶液中のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験における向上された薬物濃度が、ｉｎ  ｖｉｖｏの性能及び生体利用率の良好な指標であることが決定されている。“ＰＢＳ溶液”とは、２０ｍＭのリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、４７ｍＭのリン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、８７ｍＭのＮａＣｌ、及び０．２ｍＭのＫＣｌを含んでなり、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調節された水溶液を意味する。特に、本発明の組成物は、これをＰＢＳ溶液に加え、そして溶解を促進するために撹拌することによって溶解試験することができる。本発明の組成物は、ＰＢＳ溶液に投与された場合、以下に規定する基準に合致するものである。
【００９７】
一つの側面において、分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、水性の使用環境への導入後、第１の対照組成物又は第２の対照組成物のいずれかによって与えられる高度に移動性の薬物の濃度の少なくとも２倍である、“高度に移動性”の薬物の濃度を与える。好ましくは、組成物によって与えられる高度に移動性の薬物の濃度は、第１の対照組成物又は第２の対照組成物のいずれかによって与えられる高度に移動性の薬物の濃度の少なくとも３倍、更に好ましくは４倍である。好ましい態様は、第１の対照組成物及び第２の対照組成物の両方でこれらの基準に合致する。
【００９８】
“高度に移動性”とは、遊離薬物又は親油性ミクロ相のいずれかの中に存在する薬物を意味する。高度に移動性である薬物は、ポリマー／薬物会合体又は沈殿物の形態ではない溶液中の薬物の濃度を測定することが可能な、分析技術を使用して定量することができる。例えば、ＮＭＲ測定が、急速に回転することができるような十分に小さい又は移動性の種に対する十分に解離されたシグナルのみを得るために、核磁気共鳴（ＮＭＲ）技術を使用することができる。特に、ＮＭＲシグナルは、高度に移動性の薬物（即ち、遊離薬物及び移動性の親油性ミクロ相中のような溶媒和された非集合状態中に存在することができるが、大きいポリマー／薬物会合体中に存在する薬物ではない、いずれもの薬物）の量に比例することが見出されている。また、高度に移動性の薬物は、浸透分析によっても定量することができる。この場合、透析又は他の適した膜を通って運搬される薬物の速度は遊離薬物の濃度に比例する。
【００９９】
別の方法として、分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、使用環境中で形成される沈殿の質量を対照組成物と比して減少させることによって、濃度向上を与える。沈殿物の質量を減少させることは、更に易動性及び移動性である薬物の形態中に存在する薬物の量を増加させ、相対的生体利用率が増加する。本明細書中で使用される場合、“沈殿物比”は、第１の対照組成物（例えば、単独の固体の非晶質分散物）が水性の使用環境に投与された場合に得られる沈殿物中に存在する薬物の質量を、固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる試験組成物が等量の同じ使用環境に投与された場合に得られる沈殿物中に存在する薬物に質量で割ったものとして定義される。従って、試験媒体中に対照組成物が投与された場合に形成された沈殿物中に３０ｍｇの薬物が存在し、そして同じ試験媒体中に試験組成物が投与された場合に形成された沈殿物中に２０ｍｇの薬物が存在した場合、沈殿物比は１．５（３０／２０）に等しい。分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、水性の使用環境への導入後、先に記載した第１の対照組成物に対して少なくとも１．２５である沈殿物比を与える。好ましくは、本発明の組成物は、対照組成物に対して少なくとも２倍、更に好ましくは少なくとも３倍である沈殿物比を与える。
【０１００】
沈殿物中に存在する薬物の量は、そのような決定を定量的に行うことができるいずれもの分析技術によって決定することができる。一つの方法において、沈殿物中に存在する薬物の量は、全溶解薬物濃度を、試験媒体中に加えられた薬物の全てが溶解された場合の薬物の理論的濃度から差引くことによって決定される。本明細書中で使用される場合、“全容解薬物”という用語は、水溶液中に溶解された薬物の全量を指し、遊離薬物、ミセル、親油性ミクロ相及びポリマー／薬物会合体の形態で存在する薬物が含まれる。具体的には、これは、全容解薬物が、いずれもの未溶解薬物を遠心又は濾過によって分離し、次いで上清又は濾液中に残った薬物の量を測定することによって決定することができることを意味する。全容解薬物は、典型的には０．４５μｍのシリンジフィルターを通過するか、又は別の方法として、遠心後の上清中に残った物質とみなされる。濾過は、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＲｅｓｏｕｒｃｅｓによってＴＩＴＡＮ（登録商標）の商標で販売される、１３ｍｍの０．４５μｍのポリ二フッ化ビニリデンのシリンジフィルターを使用して行うことができる。遠心は、典型的にはポリプロピレンのマイクロ遠心管中で、１３，０００Ｇで６０秒間遠心することによって行われる。他の同様な濾過又は遠心法を使用して、有用な結果を得ることができる。例えば、他の種類のマイクロフィルターの使用は、上記に規定したフィルターで得られるものよりある程度高い又は低い値（約１０−４０％）を得ることができるが、なお好ましい組成物の同定を可能にするものである。
【０１０１】
別の方法として、沈殿物中の薬物は、水溶液の遠心又は濾過で得られた固体を収集し、固体を適当な溶媒中（例えば、メタノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルアセトアミドなど）に溶解し、次いで薬物をＨＰＬＣ又はＮＭＲのような定量的分析技術を使用して分析することによって決定することができる。
【０１０２】
もう一つの別の側面において、固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、第１の対照組成物又は第２の対照組成物のいずれかの最大全溶解薬物濃度（ＭＤＣ）の少なくとも１．２５倍であるＭＤＣを与えることができる。換言すれば、いずれかの対照組成物によって与えられたＭＤＣが１００μｇ／ｍＬである場合、分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、少なくとも１２５μｇ／ｍＬのＭＤＣを与える。更に好ましくは、本発明の組成物で達成される薬物のＭＤＣは、いずれかの対照組成物のそれの、少なくとも２倍、そしてなお更に好ましくは少なくとも３倍である。試験を容易にするために、最大薬物濃度は、薬物の投与後の９０ないし１８０分以内に達成される最大濃度とみなすことができる。好ましい組成物は、第１の対照組成物及び第２の対照組成物の両方に対してこれらの基準に合致する。
【０１０３】
別の方法として、分散物及び親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物は、使用環境へ導入した時間から、使用環境への導入後約２７０分の間の、少なくとも９０分間のいずれもの期間に対する、第１の対照組成物又は第２の対照組成物のいずれかに対して、少なくとも１．２５倍である、水性の使用環境における時間対全容解薬物濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を与えることができる。更に好ましくは、本発明の組成物で達成されるＡＵＣは、いずれかの対照組成物のそれの少なくとも２倍、そして更に好ましくは少なくとも３倍である。好ましい組成物は、第１の対照組成物及び第２の対照組成物の両方に対してこれらの基準に合致する。
【０１０４】
本発明の特に好ましい態様において、本発明者は、ある種の組成物が、驚くべきことに先に記載した各種の濃度及び生体利用率の基準において“相乗効果的向上”を与えることを見出した。“相乗効果的向上”は、固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質の試験組成物の性能を、“第３の対照組成物”と比較することによって決定される。第３の対照組成物は、その熱力学的に最低のエネルギー状態、典型的には最も安定な結晶型又は結晶型が未知の場合にはその非晶質の形態の単独の分散されていない薬物から本質的になる。薬物及びポリマー並びに親油性ミクロ相形成物質の固体の非晶質分散物の好ましい組成物は、分散物によって与えられる向上を親油性ミクロ相形成物質によって与えられる向上と単純に加算することによって期待されるものであるものより良好に機能することによって相乗効果的向上を示す。
【０１０５】
相乗作用を決定するために、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験のいずれかにおける第１の対照組成物、第２の対照組成物、及び第３の対照組成物の性能を決定することが必要である。第１の対照組成物（例えば、固体の非晶質分散物であるが、親油性ミクロ相形成物質を含まない）の相対的向上を、第３の対照組成物に対して決定する。例えば、第１の対照組成物が２０，０００分＊μｇ／ｍｌのＡＵＣ９０（即ち、使用環境への組成物の導入後最初の９０分間に得られたＡＵＣ）を与え、そして第３の対照組成物が１，０００分＊μｇ／ｍｌのＡＵＣ９０を与えた場合、第１の対照組成物は、２０倍の相対的向上を有する。
【０１０６】
同様に、第２の対照組成物（例えば、親油性ミクロ相形成物質を伴う分散されていない結晶質薬物であるが、濃度向上ポリマーを含まない）の相対的向上を、第３の対照組成物に対して決定する。例えば、例えば、第２の対照組成物が４０，０００分＊μｇ／ｍｌのＡＵＣ９０を与え、そして第３の対照組成物が１，０００分＊μｇ／ｍｌのＡＵＣ９０を与えた場合、第２の対照組成物は、４０倍の相対的向上を有する。
【０１０７】
本発明の組成物は、第３の対照組成物と比較した試験組成物によって与えられる相対的向上が、第１の対照組成物によって与えられる相対的向上と第２の対照組成物によって与えられる相対的向上との合計より大きい場合、相乗効果的向上を与える。先に記載した例に戻って、第１の対照組成物が２０倍の相対的向上を与え、そして第２の対照組成物が４０倍の相対的向上を与える場合、これらの相対的向上の合計は６０倍であるものである。従って、試験組成物は、これが第３の対照組成物と比較して６０倍より大きい相対的向上を与える場合、相乗効果的向上を与える。
【０１０８】
相乗効果的向上は、更に試験組成物、第１の対照組成物、及び第２の対照組成物の相対的生体利用率を、第３の対照組成物と比較することによって決定することもできる。相乗効果的向上は、試験組成物の相対的生体利用率が、第１の対照組成物の相対的生体利用率と第２の対照組成物の相対的生体利用率との合計より大きい場合に示されるものである。例えば、第１の対照組成物が、第３の対照組成物に対して１．５の相対的生体利用率を与え、そして第２の対照組成物が、第３の対照組成物に対して２．０の相対的生体利用率を与える場合、試験組成物は、これが第３の対照組成物に対して３．５より大きい相対的生体利用率を有する場合に相乗効果的向上を示す。
【０１０９】
特に、本発明者は、濃度における相乗効果的向上が、親油性ミクロ相形成物質が薬物と共に濃度向上ポリマー中に分散された組成物によってしばしば得られることを注記する。このような組成物は非常に好ましい。
【０１１０】
低溶解度薬物
薬物は“低溶解度薬物”である。低溶解度薬物とは、薬物が、“実質的に水不溶性”（生理学的に関係するｐＨ（例えば、ｐＨ１−８）における薬物の最小の水溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬより小さいことを意味する）か、“難水溶性”（約１ないし２ｍｇ／ｍＬまでの水溶解度を有するか、又は約１ｍｇ／ｍＬないし高くとも約２０ないし４０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する低ないし中程度の水溶解性）のいずれかであることを意味する。一般的に薬物は、１０ｍＬより大きい（そしてより典型的には１００ｍＬより大きい）投与量と水溶解度との比を有すると言える。ここで、薬物の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は、ＵＳＰ模擬胃及び腸緩衝液を始めとするいずれもの生理学的に関係する水溶液中（例えば、１ないし８間のｐＨ値を持つもの）で観察された最低値であり、そして投与量はｍｇである。投与量と水溶解度の比は、単純に投与量（ｍｇ）を水溶解度（ｍｇ／ｍＬ）で割ることによって決定することができる。
【０１１１】
親油性ミクロ相形成物質の使用は、非常に低い溶解度の薬物に対して特に良好に作用する。従って、本発明は、薬物が１００μｇ／ｍｌより低い溶解度を有する場合、特に用途が見出され、そして溶解度が１０μｇ／ｍｌである場合、なお大きな用途が見出される。
【０１１２】
更に、本発明は、薬物が比較的高い吸収速度定数を有する場合に用途を見出す。“吸収速度定数”とは、薬物が投与部位（例えば、動物のＧＩ管）から身体の細胞外区域に移動する速度を説明する定数を意味する。吸収速度定数は、一般的にゼロ次又は一次モデルによって説明される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈＥｄ（２０００）を参照されたい。本発明は、薬物が少なくとも０．００５ｍｉｎ−１の吸収速度定数を有する場合に特別な用途を、薬物が少なくとも０．０１分−１の吸収速度定数を有する場合更なる用途を、そして薬物が少なくとも０．０３分−１又はそれより高い吸収速度定数を有する場合なお更なる用途を見出す。
【０１１３】
薬物の好ましい群は、制約するものではないが、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝結剤、抗痙攣剤、血糖低下剤、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗悪性腫瘍剤、ベータ遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、抗アテローマ性硬化症剤、コレステロール減少剤、抗肥満剤、自己免疫性疾患剤、抗性交不能剤、抗細菌及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗鬱剤、及び抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、並びにコレステロールエステル運搬タンパク質阻害剤を含む。
【０１１４】
それぞれ名前を挙げた薬物は、薬物の中性の形態、医薬的に受容可能な塩、並びにプロドラッグを含むものと理解されるべきである。抗高血圧剤の具体的な例は、プラゾシン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）及びドキサゾシンを含む；血糖値低下剤の具体的な例は、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）及びクロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）である；抗性交不能剤の具体的な例は、シルデナフィル及びクエン酸シルデナフィルである；抗悪性腫瘍剤の具体的な例は、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）及びエチノマイシン（ｅｃｈｉｎｏｍｙｃｉｎ）を含む；イミダゾール型の抗悪性腫瘍剤の具体的な例は、ツブラゾール（ｔｕｂｕｌａｚｏｌｅ）である；抗高コレステロール血症剤の具体的な例は、アトルバスタチンカルシウムである；抗不安剤の具体的な例は、塩酸ヒドロキシジン及び塩酸ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）を含む；抗炎症剤の具体的な例は、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、フルルビプロフェン及び（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアを含む；バルビツール剤の具体的な例は、フェノバルビタールである；抗ウイルス剤の具体的な例は、アシクロビル、ネルフィナビル、及びビラゾール（ｖｉｒａｚｏｌｅ）を含む；ビタミン／栄養剤の具体的な例は、レチノール及びビタミンＥを含む；ベータ遮断剤の具体的な例は、チモロール及びナドロールを含む；催吐剤の具体的な例は、アポモルフィネ（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）である；利尿剤の具体的な例は、クロルタリドン及びスピロノラクトンを含む；抗凝結剤の具体的な例は、ジクマロール（ｄｉｃｕｍａｒｏｌ）である；強心剤の具体的な例は、ジゴキシン及びジギトキシンを含む；アンドロゲンの具体的な例は、１７−メチルテストステロン及びテストステロンを含む；鉱質コルチコイドの具体的な例は、デスオキシコルチコステロンである；ステロイド系睡眠剤／麻酔剤の具体的な例は、アルファキサロン（ａｌｆａｘａｌｏｎｅ）である；タンパク質同化剤の具体的な例は、フルオキシメステロン及びメタンステノロン（ｍｅｔｈａｎｓｔｅｎｏｌｏｎｅ）を含む；抗鬱剤の具体的な例は、スルピリド、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン、ピロキシジン（ｐｙｒｏｘｉｄｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）を含む；抗生物質の具体的な例は、カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）インダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリンヒクラート（ｄｏｘｙｃｙｌｉｎｅ  ｈ���ｃｌａｔｅ）、アムピシリン及びペニシリンＧを含む；抗感染剤の具体的な例は、塩化ベンザルコニウム及びクロルヘキシジンを含む；冠状動脈血管拡張剤の具体的な例は、ニトログリセリン及びミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）を含む；覚醒剤の具体的な例は、エトミダート（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）である；炭酸脱水酵素阻害剤の具体的な例は、アセタゾラミド及びクロルゾラミド（ｃｈｌｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）を含む；抗真菌剤の具体的な例は、エコナゾール、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、及びグリセオフルビンを含む；抗原虫剤の具体的な例は、メトロニダゾールである；駆虫剤の具体的な例は、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）及びオキシフェンダゾール（ｏｘｆｅｎｄａｚｏｌｅ）並びにモランテル（ｍｏｒａｎｔｅｌ）を含む；抗ヒスタミン剤の具体的な例は、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジン（ｄｅｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、及びシンナリジン（ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）を含む；抗精神病剤の具体的な例は、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、オランザピン、塩酸チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、フルスピリレン（ｆｌｕｓｐｉｒｉｌｅｎｅ）、リスピリドン及びペンフルリドール（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌｅ）を含む；胃腸剤の具体的な例は、ロペラミド及びシサピリドを含む；セロトニンアンタゴニストの具体的な例は、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）及びミアンセリンを含む；麻酔剤の具体的な例は、リドカインである；血糖降下剤の具体的な例は、アセトヘキサミドである；制吐剤の具体的な例は、ジメンヒドリナートである；抗細菌剤の具体的な例は、コツリモキサゾール（ｃｏｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ）である；ドーパミン作動剤の具体的な例は、Ｌ−ＤＯＰＡである；抗アルツハイマー病剤の具体的な例は、ＴＨＡ及びドネペジルである；抗潰瘍剤／Ｈ２アンタゴニストの具体的な例は、ファモチジンである；鎮静／催眠剤の具体的な例は、クロルジアゼポキシド及びトリアゾラムを含む；血管拡張剤の具体的な例は、アルプロスタジルである；血小板阻害剤の具体的な例は、プロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）である；ＡＣＥ阻害剤／抗高血圧剤の具体的な例は、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌｉｃ）酸、キナプリル及びリシノプリルを含む；テトラサイクリン系抗生物質の具体的な例は、オキシテトラサイクリン及びミノサイクリンを含む；マクロライド系抗生物質の具体的な例は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びスピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）を含む；アザリド系抗生物質の具体的な例は、アジスロマイシンである；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体的な例は、［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン���１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドを含む；そしてコレステロールエステル運搬タンパク質阻害剤の具体的な例は、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及び［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを含む。
【０１１５】
濃度向上ポリマー
組成物は、更に濃度向上ポリマーをも含む。“濃度向上”とは、ポリマーが、等量の結晶質の薬物からなるが、濃度向上ポリマーを含まない対照に対して、分散物が、最低でも改良されたＡＵＣ、最大薬物の濃度、又は相対的生体利用率のいずれかを与えるように十分な量で存在することを意味する。（濃度向上は、分散物が試験組成物であるものであり、そしていずれものポリマーが存在しない結晶質の薬物が対照組成物であるものであることを除き、先に記載したように評価することができる。）濃度向上ポリマーは、医薬的に受容可能でなければならず、そして生理学的に関係するｐＨ（例えば、１−８）において水溶液中である程度の溶解度を有していなければならない。１−８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する殆どいずれもの中性又はイオン化可能なポリマーは、適していることができる。
【０１１６】
濃度向上ポリマーは、特質として、ポリマーが疎水性及び親水性部分を有することを意味する、“両親媒性”であることが好ましい。両親媒性ポリマーは、このようなポリマーが、薬物と比較的強い相互作用を有する傾向があり、そして溶液中で各種のポリマー／薬物会合体の形成を助長することができると信じられるために好ましい。
【０１１７】
両親媒性ポリマーの特に好ましい群は、イオン化可能なものであり、このようなポリマーのイオン化可能な部分がイオン化された場合、ポリマーの親水性部分の少なくとも一部を構成する。例えば、特定の理論に束縛されることを望むものではないが、このようなポリマー／薬物の会合体は、ポリマーの疎水性領域が薬物に向かって内側に回転し、そしてポリマーの親水性領域が、水性の環境に向かって外側に回転した濃度向上ポリマーによって囲まれた疎水性薬物のクラスターを構成することができる。別の方法として、薬物の具体的な化学的特質にもよるが、ポリマーのイオン化された官能基が、例えばイオン対又は水素結合を経由して薬物のイオン性又は極性基と会合することができる。イオン化可能なポリマーの場合、ポリマーの親水性領域は、イオン化された官能基を含むものである。更に、このようなポリマー（ここでポリマーはイオン化可能である）のイオン化された基の同一電荷の斥力は、ポリマー／薬物の会合体のサイズを、ナノメートル又はミクロン以下の大きさに制約するために働くことができる。このような溶液中の薬物／濃度向上ポリマーの会合体は、荷電された高分子ミセル様構造によく似ている。いずれの場合も、本発明者は、作用の機構にかかわらず、このような両親媒性ポリマー、特に以下に列挙するもののようなイオン化可能なセルロース系ポリマーが、水性の使用環境における薬物のより高い濃度を維持するように薬物と相互作用することを示すことを観察している。
【０１１８】
本発明と共に使用するために適したポリマーの一つの群は、イオン化不可能な（中性の）非セルロース系ポリマーを含んでなる。例示的なポリマーは：ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、及び環式アミドからなる群から選択される少なくとも一つの置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー；その繰返し単位の少なくとも一部が加水分解されていない（酢酸ビニル）形態を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポロキサマーとしても知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー；並びにポリエチレンポリビニルアルコールコポリマーを含む。
【０１１９】
中性の非セルロース系ポリマーの好ましい群は、少なくとも一つの親水性ヒドロキシル含有繰返し単位及び少なくとも一つの疎水性のアルキル又はアリール含有繰返し単位のビニルコポリマーを含んでなる。このような中性のビニルコポリマーは、“両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマー”と呼ばれる。両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、これらのコポリマーの、疎水性の低溶解度の薬物と相互作用する十分な疎水性基及び更に良好な溶解のために十分な水溶解度を有する十分な親水性基の両方を与える両親媒性のために、高い濃度向上を与えると信じられる。両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーの共重合性の構造は、その親水性及び疎水性を特定の低溶解度の薬物との最大化された性能のために調節することも更に可能にする。
【０１２０】
好ましいコポリマーは、以下の式：
Ｈ−（ＣＨ２−ＣＨ）ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ）ｍ−Ｈ
｜                ｜
Ａ                Ｂ
の一般構造を有し、ここでＡ及びＢは、それぞれ“親水性、ヒドロキシル含有”及び“疎水性”置換基を表し、そしてｎ及びｍは、それぞれポリマーのモル当たりの親水性ビニル繰返し単位の平均数及び疎水性ビニル繰返し単位の平均数を表す。コポリマーは、ブロックコポリマー、ランダムコポリマーであることができ、又はこれらは、これらの二つの極端の間のいずれもの構造を有することができる。ｎ及びｍの合計は、一般的に約５０ないし約２０，０００であり、そして従ってポリマーは、約２，５００ないし約１，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【０１２１】
親水性のヒドロキシル含有繰返し単位“Ａ”は、単純にヒドロキシル（−ＯＨ）であることができ、或いはこれは、一つ又はそれより多いヒドロキシルがそれに接続した、いずれもの短鎖の１ないし６個の炭素のアルキルであることができる。ヒドロキシル置換アルキルは、炭素−炭素を経由してビニル骨格に接続するか、又はエーテル連結であることができる。従って、例示的な“Ａ”構造は、ヒドロキシルそれ自体に加えて、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ及びヒドロキシプロポキシを含む。
【０１２２】
疎水性置換基“Ｂ”は：単純に水素（−Ｈ）、この場合、疎水性繰返し単位はエチレンである；メチル、エチル又はフェニルのような炭素−炭素結合を経由して接続された１２個までの炭素を持つアルキル又はアリール置換基；メトキシ、エトキシ又はフェノキシのようなエーテル連結を経由して接続された１２個までの炭素を持つアルキル又はアリール置換基；酢酸基、プロピオン酸基、酪酸基又は安息香酸基のようなエステル連結を経由して接続された１２個までの炭素を持つアルキル又はアリール置換基であることができる。本発明の両親媒性ヒドロキシル感応性ビニルコポリマーは、置換されたビニルコポリマーを調製するために使用されるあらゆる従来の方法によって合成することができる。ポリビニルアルコール／ポリ酢酸ビニルのようないくつかの置換されたビニルコポリマーは、公知であり、そして商業的に入手可能である。
【０１２３】
両親媒性ヒドロキシル感応性ビニルコポリマーの、合成するために特に都合のよい下部群は、疎水性置換基“Ｂ”が、アルキレート又はアリレート基が一つ又はそれより多いＡのヒドロキシルにエステル連結を経由してそれに接続した親水性置換基“Ａ”を含んでなるものである。このようなコポリマーは、先ず置換基Ｂを有する疎水性ビニル繰返し単位のホモポリマーを形成し、続いてエステル基の一部を加水分解して、疎水性繰返し単位の一部を、置換基Ａを有する親水性のヒドロキシル含有繰返し単位に転換することによって合成することができる。例えば、ホモポリマー、ポリビニルブチレートの部分的加水分解により、Ａがヒドロキシル（−ＯＨ）であり、そしてＢが酪酸基（−ＯＯＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であるコポリマー、ビニルアルコール／ビニルブチレートコポリマーを得る。
【０１２４】
全ての種類のコポリマーにおいて、得られたコポリマーが少なくとも部分的に水溶性であるように、ｎの値は、ｍの値に対して十分に大きくなければならない。ｎ／ｍの比の値は、Ａ及びＢの素性によって変化するが、これは、一般的に少なくとも約１、そして更に普通には約２又はそれより多い。ｎ／ｍの比は、２００程度に高いことができる。コポリマーが、疎水性ホモポリマーの加水分解によって形成された場合、ｎ及びｍの相対値は、典型的には“加水分解パーセント”で報告され、これは、加水分解された又はヒドロキシルの形態であるコポリマーの全繰返し単位の分率（パーセントで表示される）である。加水分解パーセント、Ｈは、以下の式：
【０１２５】
【数６】
2005523262.tif 000008
【０１２６】
として与えられる。従って、７５％の加水分解パーセントを有するビニルブチレート／ビニルアルコールコポリマー（酪酸基の一部の加水分解により形成される）は、３のｎ／ｍ比を有する。両親媒性ヒドロキシル感応性ビニルコポリマーの特に好ましいファミリーは、Ａがヒドロキシであり、そしてＢが酢酸基であるものである。このようなコポリマーは、酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマーと呼ばれる。いくつかの商業級のものは、時には単純にポリビニルアルコールとも更に呼ばれる。然しながら、真のホモポリマーのポリビニルアルコールは、両親媒性ではなく、そして殆ど完全に水不溶性である。好ましい酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマーは、Ｈが約６７％ないし９９．５％の間、又はｎ／ｍが約２ないし２００の間の値を有するものである。好ましい平均分子量は、約２５００ないし１，０００，０００ダルトン、そして更に好ましくは約３０００ないし約１００，０００ダルトンの間である。
【０１２７】
本発明と共に使用するために適したポリマーのもう一つの群は、イオン化可能な非セルロース系ポリマーを含んでなる。例示的なポリマーは：Ｍａｌｄｅｎ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＲｏｈｍ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．によって製造されたＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）系列のような、カルボン酸官能化ポリメタクリレート及びカルボン酸官能化ポリアクリレートのようなカルボン酸官能化ビニルポリマー；アミン官能化ポリアクリレート及びポリメタクリレート；ゼラチン及びアルブミンのようなタンパク質；並びにグリコール酸デンプンのようなカルボン酸官能化デンプンを含む。両親媒性である非セルロース系ポリマーは、比較的親水性及び比較的疎水性のモノマーのコポリマーである。例は、アクリレート及びメタクリレートコポリマーを含む。このようなコポリマーの例示的な商業級のものは、ＥＵＤＲＡＧＩＴを含み、これは、メタクリレート及びアクリレートのコポリマーである。
【０１２８】
ポリマーの好ましい群は、少なくとも一つのエステル及び／又はエーテル連結置換基を持つイオン化可能な及び中性の（又はイオン化不可能な）セルロース系ポリマーを含んでなり、ここにおいてポリマーは、それぞれの置換基に対して少なくとも０．０５の置換度を有する。本明細書中で使用されるポリマーの命名において、エーテル連結置換基は、エーテル基に接続された部分として“セルロース”の前に挙げられることは注意すべきである；例えば、“エチル安息香酸セルロース”は、エトキシ安息香酸置換基を有する。類似的に、エステル連結置換基は、“セルロース”の後に、カルボキシレートのように挙げられる；例えば、“セルロースフタレート”は、ポリマーにエステル連結したそれぞれのフタル酸基部分の一つのカルボン酸を有し、そして他方のカルボン酸は未反応である。
【０１２９】
“セルロースアセテートフタレート”（ＣＡＰ）のようなポリマーの名前は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基の有意な部分にエステル連結を介して接続された、酢酸及びフタル酸基を有するセルロース系ポリマーのファミリーのいずれをも表すことも更に注意すべきである。一般的に、それぞれの置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が合致する限り、０．０５ないし２．９の範囲であることができる。“置換度”は、セルロース鎖の糖繰返し単位当たりの３つのヒドロキシル基のうち、置換されたものの平均数を指す。例えば、セルロース鎖のヒドロキシルの全てがフタル酸基で置換された場合、フタル酸基の置換度は３である。それぞれのポリマーファミリーの種類に更に含まれるものは、ポリマーの特性を実質的に変更しない、更なる置換基が比較的少量加えられたセルロース系ポリマーである。
【０１３０】
両親媒性セルロース系誘導体は、母体セルロース系ポリマーが、それぞれの糖繰返し単位に存在する３個のヒドロキシル基のいずれか又は全てにおいて少なくとも一つの比較的疎水性の置換基で置換されたポリマーを含んでなる。疎水性置換基は、本質的に十分に高い水準又は置換度で置換された場合に、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性にし得るいずれもの置換基であることができる。疎水性置換基の例は、エーテル連結アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）；又はエステル連結アルキル基（例えば、酢酸基、プロピオン酸基、酪酸基等）；並びにエーテル及び／又はエステル連結アリール基（例えば、フェニル、安息香酸基、又は石炭酸基）を含む。ポリマーの親水性領域は、置換されていないヒドロキシル基自体が比較的親水性であるために、比較的置換されていない部分、又は、親水性置換基で置換された領域のいずれかであることができる。親水性置換基としては、エーテル又はエステル連結されたイオン化不可能な基（例えば、ヒドロキシアルキル置換基ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、及びアルキルエーテル基（例えば、エトキシエトキシ、又はメトキシエトキシ）が含まれる。特に好ましい親水性置換基は、カルボン酸、チオカルボン酸、置換されたフェノキシ基、アミン、リン酸基、スルホン酸基のような、エーテル又はエステル連結のイオン化可能な基である。
【０１３１】
セルロース系ポリマーの一つの群は、中性のポリマー（ポリマーが、水溶液中で実質的にイオン化不可能であることを意味する）を含んでなる。このようなポリマーは、エーテル連結又はエステル連結のいずれかであることができるイオン化不可能な置換基を含有する。例示的なエーテル連結のイオン化不可能な置換基としては：アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）；ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等）；及びアリール基（例えば、フェニル）が含まれる。例示的なエステル連結のイオン化不可能な置換基としては：アルキル基（例えば、酢酸基、プロピオン酸基、酪酸基等）；及びアリール基（例えば、石炭酸基）が含まれる。然しながら、アリール基が含まれる場合、ポリマーが、１ないし８のいずれもの生理学的に関係するｐＨにおいて少なくともある程度の水溶解度を有するように、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を含むことを必要とすることができる。
【０１３２】
ポリマーとして使用することができる例示的なイオン化不可能な（中性の）セルロース系ポリマーとしては：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロースが含まれる。
【０１３３】
中性のセルロース系ポリマーの好ましいセットは、両親媒性であるものである。例示的なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースアセテートが含まれる。この場合、置換されていないヒドロキシル又はヒドロキシプロピル置換基に対して、比較的高い数のメチル又は酢酸置換基を有するセルロース系繰返し単位が、ポリマーの他の繰返し単位に対して疎水性領域を構成する。
【０１３４】
セルロース系ポリマーの好ましい群は、生理学的に関係するｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化可能なポリマーを含んでなり、そしてエーテル連結又はエステル連結のいずれかであることができる少なくとも一つのイオン化可能な置換基を含む。例示的なエーテル連結のイオン化可能な置換基は：カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸（例えば、エトキシ安息香酸又はプロポキシ安息香酸）、アルコキシフタル酸の各種の異性体（例えば、エトキシフタル酸及びエトキシイソフタル酸）、アルコキシニコチン酸の各種の異性体（例えば、エトキシニコチン酸）、並びにピコリン酸の各種の異性体（例えば、エトキシピコリン酸）等）；チオ酢酸のようなチオカルボン酸；ヒドロキシフェノキシ、等のような置換されたフェノキシ基；アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ、等のようなアミン；リン酸エトキシのようなリン酸基；並びにスルホン酸エトキシのようなスルホン酸基を含む。例示的なエステル連結のイオン化可能な置換基は：コハク酸基、クエン酸基、フタル酸基、テレフタル酸基、イソフタル酸基、トリメリト酸基、及びピリジンジカルボン酸の各種の異性体、等のようなカルボン酸；チオコハク酸基のようなチオカルボン酸；アミノサリチル酸のような置換されたフェノキシ基；アラニン又はフェニルアラニンのような天然又は合成アミノ酸のようなアミン；アセチルリン酸基のようなリン酸基；並びにアセチルスルホン酸基のようなスルホン酸基を含む。必要な水溶解度を更に有する芳香族置換ポリマーにおいて、ヒドロキシプロピル又はカルボン酸官能基のような十分な親水性基が、ポリマーに接続されて、少なくともいずれものイオン化可能な基がイオン化されるｐＨ値において、ポリマーを水可溶性にすることも更に好ましい。ある場合には、芳香族置換基それ自体がフタル酸又はトリメリト酸置換基のように、イオン化可能であることができる。
【０１３５】
生理学的に関係するｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化される例示的なセルロース系ポリマーは：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートを含む。
【０１３６】
親水性領域と疎水性領域とを有するという両親媒性の定義に合致する例示的なセルロース系ポリマーとしては、セルロースアセテートフタレート及びセルロースアセテートトリメリテートのようなポリマーが挙げられ、この場合、一つ又はそれより多い酢酸置換基を有するセルロースの繰返し単位が、酢酸置換基を有しないセルロースの繰返し単位、または一つ以上のイオン化されたフタル酸基若しくはトリメリト酸基の置換基を有するセルロースの繰返し単位と比べて、疎水性である。
【０１３７】
セルロース系のイオン化可能なポリマーの特に好ましいサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基及びアルキレート置換基の両方を有し、そして従って両親媒性であるものである。例示的なポリマーは、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートを含む。
【０１３８】
セルロース系のイオン化可能なポリマーのもう一つの特に好ましいサブセットは、非芳香族カルボン酸置換基を保有するものである。例示的なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート及びカルボキシメチルエチルセルロースを含む。生理学的に関係するｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化されるこれらのセルロース系ポリマーの中で、本発明者は、以下のものが最も好ましいことを見出した：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロース。最も好ましいものは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
【０１３９】
ポリマーのもう一つの好ましい群は、中和された酸性ポリマーからなる。“中和された酸性ポリマー”とは、“酸性部分”又は“酸性置換基”の有意な部分が、“中和された”（即ち、脱プロトンされた）形態で存在する、いずれもの酸性ポリマーを意味する。“中和された酸性セルロース系ポリマー”とは、その“酸性部分”又は“酸性置換基”の有意な部分が、“中和された”いずれものセルロース系“酸性ポリマー”を意味する。“酸性ポリマー”とは、有意な数の酸性部分を有する、いずれものポリマーを意味する。一般的に、有意な数の酸性部分は、ポリマーのグラム当たり約０．１ミリ当量より大きい又はそれに等しい酸性部分であるものである。“酸性部分”は、水と接触又はそれに溶解された場合、少なくとも部分的に水素カチオンを水に供与し、従って水素イオン濃度を増加することができる、十分に酸性であるあらゆる官能基を含む。この定義には、あらゆる官能基、またはあらゆる“置換基”（官能基が、約１０未満のｐＫａを有するポリマーに共有的に接続された場合にこう呼ばれる）が含まれる。上記の定義に含まれる官能基の例示的な群は、カルボン酸、チオカルボン酸、リン酸基、フェノール基、及びスルホン酸基を含む。このような官能基は、ポリアクリル酸のようにポリマーの一次構造を構成することができるが、更に一般的には、母体ポリマーの骨格に共有的に接続され、そして従って“置換基”と名付けられる。中和された酸性ポリマーは、その関連する開示が本明細書中に参考文献として援用される、２００１年６月２２日に出願された同一出願人による同時係属中の“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ  Ａｃｉｄｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”の表題の、米国特許仮出願番号６０／３００，２５５中に更に詳細に記載されている。
【０１４０】
分散物のガラス転移温度は、分散物を構成する物質のガラス転移温度に依存する。分散物を形成するために使用される主要な物質の一つは濃度向上ポリマーであり、そして薬物のガラス転移温度がしばしば比較的低いために、濃度向上ポリマーは、比較的高いガラス転移温度を有するように選択することができる。従って、ポリマーは、約５０％の相対湿度を有する湿った空気によって平衡状態にされた場合、少なくとも４０℃、少なくとも７０℃、又は１００℃より高いガラス転移温度を有することができる。
【０１４１】
個別のポリマーが、本発明の混合物中で使用するために適しているものとして検討されてきたが、このようなポリマーの配合物も更に適していることができる。従って、“濃度向上ポリマー”という用語は、単一種のポリマーに加えて、ポリマーの配合物も含むことを意図している。
【０１４２】
賦形剤及び剤形
組成物中に存在する鍵となる成分は、単純に（１）薬物及び濃度向上ポリマーの分散物と（２）親油性ミクロ相形成物質との混合物であるが、他の賦形剤を組成物中に含めることは有用であり得る。これらの賦形剤は、組成物を錠剤、カプセル、座薬、懸濁液、懸濁用粉末、クリーム、経皮貼布、デポー、等に処方するために使用することができる。混合物は、本質的に薬物を実質的に変化させないあらゆる様式で他の剤形成分に加えることができる。賦形剤は、混合物と別個であるか及び／又は混合物中に含まれるかのいずれかであることができる。
【０１４３】
酸、塩基、又は緩衝液のようなｐＨ改質剤の添加は、組成物の溶解を遅延（例えば、濃度向上ポリマーがアニオン性である場合、クエン酸又はコハク酸のような酸）する、又は別の方法として、組成物の溶解速度を向上（例えば、ポリマーがアニオン性である場合、酢酸ナトリウム又はアミンのような塩基）させる利益があることができる。
【０１４４】
慣用的なマトリックス物質、複合化剤、可溶化剤、充填剤、崩壊用薬剤（崩壊剤）、又は結合剤も、更に組成物自体の一部として加えるか、或いは湿式又は機械的或いは他の手段による顆粒化によって加えることができる。これらの物質は、組成物の９０重量％までを構成することができる。
【０１４５】
マトリックス物質、充填剤、又は希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム（無水及び二水塩）及びデンプンを含む。
【０１４６】
崩壊剤の例は、グリコール酸デンプンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウム、並びにＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）の商標名で市販されているもののようなポリビニルピロリドンの架橋された形態を含む。
【０１４７】
結合剤の例は、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、並びにグアールゴム、及びトラガカントゴムのようなゴムを含む。
潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸を含む。
【０１４８】
保存剤の例は、亜硫酸塩（抗酸化剤）、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール及び安息香酸ナトリウムを含む。
懸濁剤又は増粘剤の例は、キサンタンゴム、デンプン、グアールゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、及び二酸化チタンを含む。
【０１４９】
凝結防止剤又は充填剤の例は、酸化ケイ素及びラクトースを含む。
可溶化剤の例は、エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む。
【０１５０】
当技術分野において公知の賦形剤を含む他の慣用的な賦形剤は、本発明の組成物中で使用することができる。一般的に、顔料、潤滑剤、芳香剤、等のような賦形剤は、慣例的な目的で、そして典型的な量で、組成物の特性に不都合に影響することなく使用することができる。これらの賦形剤は、組成物を錠剤、カプセル、座薬、懸濁液、懸濁用粉末、クリーム、経皮貼布、等に処方するために使用することができる。
【０１５１】
特に、即時放出錠剤、制御放出錠剤、遅延放出錠剤、咀嚼錠剤及び固体の物質を含有する類似のカプセルのような固体の剤形は、本発明の好ましい態様である。この種類の好ましい剤形は、一般的に１０重量％の親油性ミクロ相形成物質ないし８０重量％までの親油性ミクロ相形成物質、並びに薬物及び濃度向上ポリマーの固体の非晶質分散物を、他の所望による賦形剤といっしょに含んでなる。
【０１５２】
親油性ミクロ相形成物質は、典型的に低融点又は低Ｔｇの固体か、或いは室温で液体であるために、少量（典型的には約５重量％より少ないか、錠剤の湿潤化及び溶解を促進するより少ない水準）である場合を除いて、このような固体の剤形のための適当な添加剤とは考えられないと、従来は考えられていた。然しながら、本発明者は、このような従来の知見とは対照的に、比較的高い水準の親油性ミクロ相形成物質を有する、優れた特性の固体の剤形を製造することができることを見出した。このような固体の剤形において、このように高い親油性ミクロ相形成物質の水準を使用するために、本発明者は、少なくとも一部の親油性ミクロ相形成物質を固体の基質上に吸着させるか、或いは親油性ミクロ相形成物質を水可溶性又は水分散性マトリックス中に分散することが好ましいことを見出した。先に記述したように、適当な吸着基質は、酸化ケイ素、二塩基性リン酸カルシウム、微結晶セルロース、及びケイ酸カルシウムのような物質を含む。適当な水可溶性又は水分散性の分散マトリックス物質は、スクロース及びキシリトールのような糖、クエン酸又は酪酸のような有機酸、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、又はデキストリンのような水溶性ポリマーを含む。特に好ましい分散マトリックス物質は、先に記載した濃度向上ポリマーである。特に好ましい態様において、親油性ミクロ相形成物質は、薬物と共に濃度向上ポリマー中に分散される。この態様の付加的な利益は、特に親油性ミクロ相形成物質が約５０℃より低い温度で液体である場合、比較的高い水準、約５０重量％まで、又はある場合にはなお多い親油性ミクロ相形成物質を、得られた物質を周囲温度で固体の粉末又は顆粒としてなお有しながら、薬物／ポリマーの固体の非晶質分散物にしばしば加えることができる。
【０１５３】
本発明の組成物は、制約されるものではないが、経口、鼻腔、直腸、膣、皮下、静脈及び肺を含む広い種類の経路によって放出することができる。一般的に、経口経路が好ましい。
【０１５４】
本発明の組成物は、薬物の投与のための広い種類の剤形中に使用することができる。例示的な剤形は、乾燥状態か、或いはペースト、スラリー、懸濁液若しくは溶液を形成するための水又は他の液体の添加によって再構成されるかのいずれかで経口的に摂取することができる粉末又は顆粒；錠剤；カプセル；多粒子剤；及び丸薬である。各種の添加剤を本発明の組成物と混合、粉砕、又は顆粒化して、上記の剤形に適した物質を形成することができる。一つの好ましい態様において、薬物及び濃度向上ポリマーの固体の非晶質分散物は、乾燥粉末として処方され、次いで投与に先立って、親油性ミクロ相形成物質を含有する媒体中に分散される。
【０１５５】
本発明の組成物は、これらが液体媒体中の粒子の懸濁液として放出されるように各種の形態に処方することができる。このような懸濁液は、製造の時点で液体又はペーストとして処方することができるか、或いはこれらは、後刻、しかし経口投与に先立って加えられる液体、典型的には水を伴う乾燥粉末として処方することができる。懸濁物に構成されるこのような粉末は、しばしばサッシェ又は構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤と呼ばれる。このような剤形は、いずれもの既知の手順によって処方及び再構成することができる。最も簡単な方法は、剤形を、単純に水を加え、そして撹拌することによって再構成される乾燥粉末として処方することである。別の方法として、剤形は、混合し、そして撹拌して、経口懸濁物を形成する、液体及び乾燥粉末として処方することができる。なおもう一つの態様において、剤形は、先ず水を一つの粉末に加えて、溶液を形成し、これに第２の粉末を撹拌しながら混合して、懸濁液を形成することによって再構成される、二つの粉末として処方することができる。
【０１５６】
一般的に、薬物の分散物は、薬物の化学的及び物理的安定性を向上させるため、乾燥状態における長期保存のために処方されることが好ましい。
分散物及び親油性ミクロ相形成物質を放出するためのさらに他の方法は、分散物及び親油性ミクロ相形成物質をｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境に同時投与することである。固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質を、それぞれ別個にｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境に加えることができる。従って、経口的に投与される場合、親油性ミクロ相形成物質に先立って、又は、親油性ミクロ相形成物質に同時に、又は、親油性ミクロ相形成物質が経口的に摂取された後に、分散物を経口的に摂取することができる。一般的に、ｉｎ  ｖｉｖｏの使用環境に別個に投与された場合、固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質は、お互いに１５分以内に投与されなければならない。
【０１５７】
本発明は、別個に同時投与することができるポリマー／薬物の固体の非晶質分散物及び親油性ミクロ相形成物質の組合せによる治療による症状又は疾患の治療に関する側面を有するため、本発明は、キットの形態の別個の医薬組成物の組合せにも関する。このキットは、二つの別個の医薬組成物（（１）薬物及び濃度向上ポリマーの固体の非晶質分散物を含んでなる組成物と（２）親油性ミクロ相形成物質）を含んでなる組成物を含んでなる。（１）及び（２）の量は、別個に同時投与された場合、症状又は疾患が治療又は改善（ｒｅｍｅｄｉａｔｅ）されるようなものである。キットは、分割されたビン又は分割された箔で覆われたパケットのような別個の組成物を含有するための容器を含んでなり、ここにおいてそれぞれの区分は、（１）又は（２）を含んでなる複数の剤形（例えば、錠剤）を含有する。別の方法として、活性成分含有剤形を分離するのではなく、キットは、そのそれぞれが、今度は別個の剤形を含んでなる全体の投与量を含有する別個の区分を含有することができる。この種類のキットの例は、それぞれの個々のブリスターが、医薬組成物（１）を含んでなる一つの（又はそれより多い）錠剤、及び医薬組成物（２）を含んでなる第２の（又はそれより多い）錠剤の二つの（又はそれより多い）錠剤を含有するブリスター包装である。典型的には、キットは、別個の成分の投与に対する使用法を含んでなる。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なった剤形（例えば、経口及び非経口）であり、異なった投与間隔で投与される場合か、処方する医師が組合せの個々の成分の滴定を所望する場合、特に好都合である。従って本発明の場合、キットは：
（１）第１の剤形中の、治療的に有効な量の低溶解度の薬物及び濃度向上ポリマーの固体の非晶質分散物を含んでなる組成物；
（２）第２の剤形中の、治療的に有効な量の親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物；及び
（３）前記の第１及び第２の剤形を含有するための容器；
を含んでなる。
【０１５８】
このようなキットの例は、先に言及したように、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装工業界において公知であり、そして錠剤、カプセル、等のような医薬的単位剤形の包装のために広く使用されている。ブリスター包装は、一般的に好ましくは透明なプラスチック物質の箔で被覆された比較的丈夫な物質のシートからなる。包装の過程中にプラスチックの箔に凹所が形成される。凹所は、包装される錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルが凹所におかれ、そして比較的丈夫な物質のシートが、凹所が形成された方向とは逆である箔の面においてプラスチック箔を密封する。結果として、錠剤又はカプセルは、プラスチック箔及びシート間の凹所に密封される。好ましくは、シートの強度は、人工的に凹所に圧力を加え、これによってシートの凹所の場所に開口部を形成することによって、錠剤又はカプセルをブリスター包装から取り出すことができるようなものである。次いで錠剤（等）又はカプセル（等）は、前記の開口部から取出すことができる。
【０１５９】
キットが、記憶補助を備えることは好ましいことである得る。これは、例えば、錠剤又はカプセルに添えた数字の形態であって、数字が、その日中にそのように規定された錠剤又はカプセルを摂取すべき投与管理の日に対応する。このような記憶補助のもう一つの例は、例えば、次のように、“第１週、月曜日、火曜日、…等…第２週、月曜日、火曜日、…”等とカード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に明白であるものである。“日量”は、一定の日に摂取されるべき単一の錠剤又はカプセル或いは数個の丸薬又はカプセルであることができる。更に、第１の化合物の日量が一つの錠剤又はカプセルからなり、一方第２の化合物の日量が数個の錠剤又はカプセルからなることもでき、そして逆も同じである。記憶補助は、これを反映しなければならない。
【０１６０】
本発明の組成物は、薬物を投与することによる治療の対象となるあらゆる症状の治療に使用することができる。
本発明の他の特徴及び態様は、本発明の例示のために与えられ、その意図する範囲を制約するものではない以下の実施例から明白となるものである。
【０１６１】
実施例
分散物１−１２
薬物及び各種の濃度向上ポリマーの固体の非晶質分散物を、Ｎｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥器又は“Ｍｉｎｉ”噴霧乾燥器のいずれかを使用して薬物及びポリマーのそれぞれの溶液を噴霧乾燥することによって調製した。分散物１、２、９、１０、１１、及び１２において、薬物は、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（“薬物１”）であった。分散物３及び４において、薬物は、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）の塩酸塩の形態（“薬物２Ａ”）であり、一方分散物５において、薬物は、ジプラジドンの遊離塩基の形態（“薬物２Ｂ”）であった。分散物６及び７において、薬物は、２−フェナントレンカルボキシアミド，４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］−４ｂ−（フェニルメチル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−，（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ）（“薬物３”）であった。分散物８において、薬物は、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロルジン−１−イル−）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキシプロピル］アミド（“薬物４”）であった。
【０１６２】
分散物１において、薬物１及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの非晶質分散物を、Ｎｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥器を使用して調製した。最初に、２．５重量％の薬物１、７．５重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、及び９０％のアセトンを含有する噴霧溶液を形成した。溶液を、Ｎｉｒｏ二流体外部混合噴霧ノズルで、２．７バールで１９０ｇ／分の供給速度で、Ｎｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥器のステンレス鋼の室に導き、入口で１３７℃の温度に維持された窒素を乾燥用ガスとして使用して噴霧乾燥した。乾燥用ガス及び蒸発した溶媒は、４９℃で乾燥器を出た。
【０１６３】
得られた固体の非晶質分散物を、サイクロンにより収集し、次いでＧｒｕｅｎｂｅｒｇ溶媒トレイ乾燥器で、噴霧乾燥された粒子をポリエチレンでライニングしたトレイ上に１ｃｍ以下の深さで広げ、次いでこれを４０℃で２５時間乾燥することによって乾燥した。乾燥後、分散物１は、２５重量％の薬物１を含有していた。分散物粒子の平均直径は、１５□ｍであった。
【０１６４】
分散物２、３、８、１０、及び１２を、加工条件を要約した表１に記載された変数を除き、分散物１のために記載したと同じ方法を使用して調製した。分散物１２は、Ｎｉｒｏ  ＰＳＤ−４噴霧乾燥器及び圧力ノズル（Ｄｅｌｖａｎ  ＳＤＸ１１１（ＳＡ−３８））を使用して噴霧乾燥した。
【０１６５】
【表２】
2005523262.tif 000009
【０１６６】
分散物４において、塩酸塩の形態のジプラジド（“薬物２Ａ”）の非晶質分散物を、Ｍｉｎｉ噴霧乾燥器を使用して調製した。噴霧溶液は、０．１４重量％の薬物２Ａ、０．１４重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ、及び９９．７２重量％のメタノールからなっていた。溶液をＣｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００系列の速度制御シリンジポンプを経由して１．３ｍＬ／分の速度で“Ｍｉｎｉ”噴霧乾燥装置にポンプで送入した。薬物／ポリマー溶液を、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．の二流体ノズルＭｏｄｕｌｅ  Ｎｏ．ＳＵ１Ａを通し、窒素の加熱した流れ（１００℃）を使用して霧化した。噴霧溶液を１１ｃｍ直径のステンレス鋼の室に噴霧した。得られた固体の非晶質分散物を濾紙上に収集し、真空中で乾燥し、そしてデシケーター中で保存した。乾燥後、分散物４は、５０重量％のＡ型の薬物２を含有していた。
【０１６７】
分散物５、６、７、９及び１１を、加工条件を要約した表２に記載した変数を除き、分散物４のために記載したと同じ方法を使用して調製した。分散物１１において親油性ミクロ相形成物質（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）を分散物を形成するために使用したよう溶媒溶液中に含めたことに注意されたい。
【０１６８】
【表３】
2005523262.tif 000010
【０１６９】
表３に、以下の実施例中で使用された各種の分散物を要約する。
【０１７０】
【表４】
2005523262.tif 000011
【０１７１】
ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ＝中微粉級（ＡＱＵＡＴ−ＭＦ、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）
ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ＝高、微粉級（ＡＱＵＡＴ−ＨＦ、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）
ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ＝中顆粒級（ＡＱＵＡＴ−ＭＧ、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）
ＣＡＰ＝セルロースアセテートフタレート（ＮＦ級、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）
ＣＭＥＣ＝カルボキシメチルエチルセルロース（Ｆｒｅｕｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ,Ｊａｐａｎ）
実施例１
この実施例において、候補となる親油性ミクロ相形成物質の濃度向上を与えることにおける適合性をスクリーニングするための方法が使用される。模擬腸緩衝溶液を、６．８ｇの一塩基性リン酸カリウムを、７５０ｍＬの脱イオン水中に８５ｍＬの０．２Ｍの水酸化ナトリウムと共に溶解することによって調製した。１Ｌの最終体積まで水を加えた。ｐＨを０．２Ｍの水酸化ナトリウムを使用して６．８±０．１に調節した。
【０１７２】
次に、親油性ミクロ相形成物質を緩衝溶液に加えた。０．０６９重量％のポリエトキシル化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０）及び０．０３１重量％のモノ−及びジ−カプリル酸グリセリル（ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ）を緩衝液に加えて、親油性ミクロ相を形成した。次いで得られた溶液の２５０ｍＬを、自動試料採取を持つＶａｎＫｅｌ溶解試験装置の容器に加えた。溶液温度を３７℃に維持し、そして５０ｒｐｍのパドル速度で撹拌した。
【０１７３】
３７℃で平衡後、１２０．３ｍｇの分散物１を、親油性ミクロ相を含有する緩衝液中に加え、薬物の全てが溶解した場合、１２０μｇ／ｍＬの理論的薬物１濃度となった。試料を５、１５、２０、３５、４５、６０、７５、９０、１２０、１８０及び１２００分に収集し、１分間１３，０００Ｇで遠心し、次いで高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラムを使用して分析した。移動相は、１５／８５容量／容量の比の０．２容量％のＨ３ＰＯ４（水中）／メタノールからなっていた。薬物濃度を、２５６ｎｍにおけるＵＶ吸光度を、薬物１の標準物質の吸光度と比較することによって計算した。ＨＰＬＣによって測定された薬物は、溶液中の遊離薬物、薬物／ポリマー集合体中に存在する薬物、及び親油性ミクロ相中に存在する薬物を含む。結果を表４に示す。
【０１７４】
対照１
対照１は、親油性ミクロ相形成物質を含まない腸緩衝液中の分散物１の溶解からなっていた。
【０１７５】
【表５】
2005523262.tif 000012
【０１７６】
これらの試料において得られた薬物の濃度を、初期の１８０分間の薬物の最大濃度（“Ｃｍａｘ１８０”）及び時間対濃度曲線下面積（“ＡＵＣ１８０”）を決定するために使用した。結果を表５に示す。
【０１７７】
【表６】
2005523262.tif 000013
【０１７８】
データから知ることができるように、親油性ミクロ相形成物質（実施例１）を伴って行われた試験は、親油性ミクロ相形成物質が本発明の使用のために適していることを示す、対照の１．４倍であるＣｍａｘ１８０、及び対照の１．６倍であるＡＵＣ１８０を与えた。
【０１７９】
実施例２
この実施例は、親油性ミクロ相形成物質が、有意な量の薬物が親油性ミクロ相中に存在し、そして沈殿物として存在する薬物の量を減少することとなることを証明する。実施例２において、４．０ｍｇの分散物２を、１．０ｍＬの重水素化ＰＢＳを、次の親油性ミクロ相形成物質：１．０９ｍｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０及び０．５０ｍｇのＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭと共に含有するＥｐｐｅｎｄｏｒｆ試験管（二重で）に加えた。溶液は、更に０．１１ｍｇの３−（トリメチルシリル）プロピオン−２，２，３，３−ｄ４−酸、ナトリウム塩（“ＴＳＰ”；重水素化ＮＭＲ参照物質）も含有していた。次に、１０μＬの１．１１ｍｇ／ｍＬの１９Ｆトリフルオロ酢酸標準溶液“ＴＦＡ”をそれぞれの試験管に加えた。試験管中の溶液を１分間撹拌し、１分間遠心して、泡を除き、ピペットを使用して再懸濁し、そして８ｍｍのＮＭＲ試験管に移した。プロトン及び１９Ｆのスペクトルを、別個の同一の試料に対して、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００  ＮＭＲ装置を使用して記録した。薬物のＮＭＲスペクトルをＴＦＡの標準と比較することによって、これらのスペクトルを、溶液中の遊離の薬物及び親油性ミクロ相中の薬物として存在する薬物１の全量を決定するために使用した。ポリマー／薬物会合体中の薬物は、高度に移動性の薬物の濃度を、全溶解薬物の濃度から差引くことによって決定した。遊離薬物及び親油性ミクロ相中の薬物をいっしょにして“高度に移動性”である薬物と呼ぶ。
【０１８０】
沈殿物を、溶液を遠心し、そして上清をデカントすることによって分析した。ペレットを乾燥し、次いでＤＭＳＯ中に溶解し、そしてＮＭＲで分析した。プロトンスペクトルを利用してポリマー：薬物比を測定した。沈殿物中の薬物の濃度は、標準から計算した。
【０１８１】
ＨＰＬＣを、遠心後の上清中における全溶解薬物の量を決定するために使用した。ＨＰＬＣによって観察された薬物は、溶液中の遊離薬物、ポリマー／薬物会合体中に存在する薬物、及び親油性ミクロ相中の薬物からなっていた。
【０１８２】
これらの結果を、実施例２の溶液中の沈殿物、高度に移動性な種、又はポリマー／薬物会合体中の薬物１の量を決定するために使用した。結果を表６に示す。
対照２
対照２は、親油性ミクロ相を含まない重水素化ＰＢＳ中の分散物２からなっていた。
【０１８３】
【表７】
2005523262.tif 000014
【０１８４】
これらのデータは、本発明の組成物が、対照以上の濃度向上を与えることを示す。具体的には、実施例２の遊離薬物として存在するか、又は親油性ミクロ相中に存在するかのいずれかを意味する高度に移動性である薬物の濃度が、対照２によって与えられるそれの、少なくとも１３３倍であった。更に、沈殿物比は、５．４（２７０／５０）であった。
【０１８５】
実施例３−８
これらの実施例は、いくつかの候補となる親油性ミクロ相形成物質によって与えられる濃度向上を示す。実施例３−８のそれぞれにおいて、分散物２を、親油性ミクロ相形成物質を含有する溶液に加えた。実施例３は、タウロコール酸ナトリウム及び１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（“ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ”；４／１重量／重量）の混合物を伴う溶液中の分散物２からなっていた。実施例４は、ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ及びＴｗｅｅｎ  ８０及びＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（４０／６０重量／重量）の混合物を伴う溶液中の分散物２からなっていた。実施例５は、ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０及びＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（４０／６０重量／重量）の混合物を伴う溶液中の分散物２からなっていた。実施例６は、ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０及びＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（７２／２８重量／重量）の混合物を伴う溶液中の分散物２からなっていた。実施例７は、ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０及びＡｒｌａｃｅｌ  ２０（７５／２５重量／重量）の混合物を伴う溶液中の分散物２からなっていた。実施例８は、ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を伴う溶液中の分散物２からなっていた。
【０１８６】
実施例３において、ＮＭＲを使用して高度に移動性である薬物１の濃度を分析するために、１８ｍｇの分散物２を、０．５重量％のＮａＴＣ／ＰＯＰＣ、並びに参照標準物質ＴＰＳ及び１９Ｆ  ＴＦＡを含有する１．８ｍＬの重水素化ＰＢＳに加えた。実施例４ないし８において、０．１重量％の更なる親油性ミクロ相形成物質を加えた。結果を表７に示す。対照２（親油性ミクロ相を含まない重水素化ＰＢＳ中の分散物２）を比較のために再び示す。
【０１８７】
【表８】
2005523262.tif 000015
【０１８８】
結果は、親水性ミクロ相の添加が、単独の分散物からなる対照と比較して、高度に移動性の薬物濃度の１３ないし８６倍より大きい増加となることを示す。更に、ＮａＴＣ／ＰＯＰＣに加えて親油性ミクロ相形成物質を含む処方（実施例４ないし８）は、実施例３によって与えられたそれの、１．７倍ないし６．７倍の高度に移動性の薬物の濃度を伴って、単独のＮａＴＣ／ＰＯＰＣの使用（実施例３）以上の濃度向上を示した。
【０１８９】
実施例９−１２
これらの実施例は、いくつかの異なった候補となる親油性ミクロ相形成物質を使用した濃度向上を証明する。これらの実施例において、分散物を、親油性ミクロ相形成物質ＴＷＥＥＮ  ８０（実施例９）、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（実施例１０）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（実施例１１）、又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０／Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭの６９／３１（重量／重量）の混合物（実施例１２）を含有するＰＢＳに同時投与した。
【０１９０】
これらの試験のそれぞれにおいて、概略１２０ｍｇの分散物１を、０．５重量％の親油性ミクロ相形成物質を含有する２５０ｍＬのＰＢＳに加えた。溶解試験を、実施例１のために記載したように行った。結果を表８に示す。
【０１９１】
【表９ａ】
2005523262.tif 000016
【０１９２】
【表９ｂ】
2005523262.tif 000017
【０１９３】
これらの試料において得られた薬物の濃度を、初期の１８０分間のＣｍａｘ１８０及びＡＵＣ１８０を決定するために使用した。結果を表９に示す。対照１に対する結果を比較のために再び示す。
【０１９４】
【表１０】
2005523262.tif 000018
【０１９５】
データから知ることができるように、実施例９ないし１２は、対照のそれの、１．５倍ないし２．０倍のＣｍａｘ１８０、及び対照のそれの１．５倍ないし２．１倍のＡＵＣ１８０を与えた。
【０１９６】
実施例１３−１５
これらの実施例は、薬物２を使用して濃度向上を証明する。これらの実施例で使用した分散物は、ジプラジドンを、塩酸塩の形態（薬物２Ａ）、又は遊離塩基の形態（薬物２Ｂ）のいずれかで含有していた。表３は、薬物２Ａ又は２Ｂを含む分散物３、４、及び５を示す。実施例１３ないし１５は、ＮａＴＣ／ＰＯＰＣを親油性ミクロ相として含む溶液中の分散物３ないし５からなっていた。
【０１９７】
これらの試験において、３．６ｍｇの分散物３、０．７８ｍｇの分散物４、又は０．７２ｍｇの分散物５を、二重でマイクロ遠心試験管に加えた。薬物の濃度が、薬物の全てが溶解された場合、概略２００μｇ／ｍＬであるものであるように十分な量のそれぞれの分散物を加えた。試験管を３７℃に温度制御された室に入れ、そして０．５重量％のＮａＴＣ／ＰＯＰＣを含有する１．８ｍＬのＰＢＳをそれぞれの対応する試験管に加えた。試料を、渦混合機を使用して約６０秒間急速に混合した。試料を１３，０００Ｇにて３７℃で１分間遠心した。次いで得られた上清溶液を試料採取し、そして水／メタノール（１／４）で１：６（容積）に希釈し、次いで高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＯＤＳ  ２０カラムを使用して分析した。移動相は、６０／４０容積／容積の比のｐＨ３の０．０２ＭのＫＨ２ＰＯ４／アセトニトリルからなっていた。薬物濃度を、２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度を、薬物２Ａ又は２Ｂの標準物質の吸光度と比較することによって計算した。それぞれの対応する試験管の内容物を渦混合機で混合し、そして次の試料を採取するまで、３７℃で静置させた。試料を、４、１０、２０、４０、９０、及び１２００分に収集した。結果を表１０に示す。
【０１９８】
対照３−５
対照３ないし５は、それぞれ親油性ミクロ相を含まないＰＢＳ中の分散物３ないし５であった。
【０１９９】
【表１１】
2005523262.tif 000019
【０２００】
これらの試料において得られた薬物の濃度を、初期の９０分間のＣｍａｘ９０及びＡＵＣ９０を決定するために使用した。結果を表１１に示す。
【０２０１】
【表１２】
2005523262.tif 000020
【０２０２】
データから知ることができるように、実施例３、４、及び５で得られたＣｍａｘ９０は、それぞれの対応する対照によって与えられたそれの、７．２、２．９、及び２．７倍であった。実施例３、４、及び５は、それぞれの対応する対照によって得られたそれの、５．９、２．９、及び２．０倍であるＡＵＣ９０値を与えた。
【０２０３】
実施例１６−１９
実施例１６ないし１９は、異なった薬物及び異なったポリマーを含有する分散物を伴ういくつかの親油性ミクロ相形成物質を評価する。実施例１６ないし１９は、ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ又はＴｗｅｅｎ  ８０を親油性ミクロ相形成物質として伴う溶液中の分散物６ないし９からなっていた。表３は、分散物６ないし９の組成を示す。
【０２０４】
実施例１６及び１７において、３．６ｍｇの分散物６又は分散物７を、２重量％のＴｗｅｅｎ  ８０を含有するＰＢＳ中に加えた（薬物３の濃度は、薬物の全てが溶解された場合、２００μｇ／ｍＬであるものである）。実施例１８において、３．６ｍｇの分散物８を、０．５重量％のＮａＴＣ／ＰＯＰＣを含有するＰＢＳに加えた（薬物４の濃度は、薬物の全てが溶解された場合、１０００μｇ／ｍＬであるものである）。実施例１９において、１．８ｍｇの分散物９を、０．５重量％のＮａＴＣ／ＰＯＰＣを含有するＰＢＳに加えた（薬物１の濃度は、薬物の全てが溶解された場合、１００μｇ／ｍＬであるものである）。溶解試験を、実施例１３ないし１５のために先に記載したように行った。薬物３を、ＨＰＬＣによってＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムを使用して行った。移動相は、６０／４０（容積／容積）の比のｐＨ３の０．０２ＭのＫＨ２ＰＯ４／アセトニトリルからなっていた。薬物濃度を、２０８ｎｍにおけるＵＶ吸光度を、薬物３の標準物質の吸光度と比較することによって計算した。薬物４を、ＨＰＬＣによってＺｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラムを使用して分析した。移動相は、３５／６５（容量／容量）の比の水／メタノールからなっていた。薬物濃度を、２９７ｎｍにおけるＵＶ吸光度を、薬物４の標準物質の吸光度と比較することによって計算した。薬物１を、実験１のために先に記載したようにＨＰＬＣによって分析した。時間対薬物濃度を表１２に示す。
【０２０５】
対照６−９
対照６ないし９は、それぞれ親油性ミクロ相形成物質を含まないＰＢＳ中の分散物６ないし９からなっていた。
【０２０６】
【表１３ａ】
2005523262.tif 000021
【０２０７】
【表１３ｂ】
2005523262.tif 000022
【０２０８】
これらの試料において得られた薬物の濃度を、初期の９０分間のＣｍａｘ９０及びＡＵＣ９０を決定するために使用した。結果を表１３に示す。
【０２０９】
【表１４】
2005523262.tif 000023
【０２１０】
データから知ることができるように、実施例は、それぞれの対応する対照のそれの、１．３ないし２．５倍のＣｍａｘ９０の改良を示した。実施例は、それぞれの対応する対照のそれの、１．５ないし３．４倍のＡＵＣ９０の改良を示した。
【０２１１】
実施例２０
分配係数を、親油性ミクロ相形成物質Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０／Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭの２．２：１（重量：重量）の混合物、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、ＴＷＥＥＮ  ８０、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ＰＥＧ  ６０００ジステアレート、ＭＹＲＪ  ５９、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  Ａ２５、及びＮａＴＣ／ＰＯＰＣを伴うＰＢＳ中の薬物１に対して、次の方法を使用して測定した。最初に、高度に移動性の薬物１の濃度を、結晶質薬物１及び各種の濃度の親油性ミクロ相形成物質の、又は分散物２（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを伴う２５重量％の薬物１）を伴う溶液に対して測定した。親油性ミクロ相形成物質の濃度に対する薬物１の濃度をグラフ化し、そして、その傾きを使用して、以下の等式から親油性ミクロ相形成物質中の薬物１の分配係数を決定した：
［Ｄｒｕｇ］ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ＝［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅ・Ｋｐ・χｌｉｐｏｐｈｉｌｅ
例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０／Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭの２．２：１重量／重量の混合物中の薬物１の分配係数を決定するために、２．０ｍｇの結晶質の薬物１を、１９Ｆ  ＴＦＡ標準物質及び０．０４７重量％、０．０８９重量％、又は０．１６４重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０／Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭの混合物（２．２：１重量／重量）を含有する２．０ｍＬの重水素化ＰＢＳに加えた。それぞれの溶液を一晩３７℃で撹拌した。高度に移動性の薬物１の濃度（遊離薬物及び親油性ミクロ相中の薬物）をＮＭＲを使用して測定した。結果を以下の表１４に示す。
【０２１２】
【表１５】
2005523262.tif 000024
【０２１３】
表１４のデータの傾き、［Ｄｒｕｇ］ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ＝［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅ・Ｋｐ・χｌｉｐｏｐｈｉｌｅは３８，０００である。これを［Ｄｒｕｇ］ｆｒｅｅ、０．０１０μｇで割って、３，８００，０００の分配係数、Ｋｐを得る。残りの親油性ミクロ相形成物質に対する分配係数を同様な手順を使用して計算した。分配係数の要約を表１５に示す。
【０２１４】
【表１６】
2005523262.tif 000025
【０２１５】
表１５のデータは、薬物１との広い範囲の分配係数を持つ親油性ミクロ相形成物質が利用可能であることを示す。データは、更に分散物２を使用した場合の薬物１及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０／Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭの２．２：１（重量／重量）の混合物に対して測定された分配系数が、結晶質の薬物１を使用して測定した場合より大きいことも示した。これは、分散物２が、結晶質の薬物１以上の向上した遊離薬物濃度（［Ｄｒａｇ］ｆｒｅｅ）を与えたためである。
【０２１６】
実施例２１
親油性ミクロ相形成物質を伴うＰＢＳ中の薬物１を含有する溶液を、光散乱を使用して分析して、親油性ミクロ相のサイズを決定した。これらの溶液を調製するために、３ｍｇの薬物１を、０．１重量％のＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ／Ｔｗｅｅｎ  ８０（３／２）、又は０．１重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０／Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（５／２）を含有する１０ｍＬのＰＢＳに加え、そして一晩平衡させた。溶液を、０．４５μｍのＰＴＦＥのシリンジフィルターを使用して濾過して、いずれもの未溶解種を除去した。それぞれの溶液の動的光散乱を、ＰＳＳ−ＮＩＣＯＭＰ  ３８０  Ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒを使用して測定し、そして溶液中の親油性ミクロ相のサイズを計算した。溶液中の粒子の集団の平均粒子サイズ（特性直径）を表１６に示す。（報告した値は、サイズのガウス分布を仮定した体積加重平均であり、粒子の体積の概略８５％が報告したサイズの約３０％以内にある）。
【０２１７】
【表１７】
2005523262.tif 000026
【０２１８】
実施例２２
２０重量％の薬物１、２０重量％のＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、及び６０重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでなる分散物１１によって与えられる濃度向上を、次のようなＮＭＲ分析を使用して決定した。実施例２に記載したように、９．０ｍｇの分散物の試料、並びに参照標準物質ＴＳＰ及び１９Ｆ  ＴＦＡを、１．８ｍＬの重水素化ＰＢＳに加えた。ＮＭＲによって決定された分散物１１によって与えられた高度に移動性の薬物の濃度を、表１７に示す。比較のために、対照２（２５重量％の薬物１及び７５重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含んでなる分散物２）の結果を表に含める。これらのデータは、親油性ミクロ相形成物質Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭを含有する分散物１１によって与えられた高度に移動性の薬物１の濃度が、親油性ミクロ相形成物質を含有しない対照組成物によって与えられたそれの、９８０倍より大きいことを示す。
【０２１９】
【表１８】
2005523262.tif 000027
【０２２０】
実施例２３−２５
各種の親油性ミクロ相形成物質と同時投与した場合に、２５重量％の薬物１及び７５重量％のＨＰＭＣＡＳを含んでなる分散物２によって与えられた濃度向上を、次のように決定した。７．２ｍｇの分散物２の試料、並びに参照標準物質ＴＳＰ及び１９Ｆ  ＴＦＡを、１．８ｍＬの重水素化ＰＢＳに加え、これに、１．８ｍｇの表１８に示した親油性ミクロ相形成物質を加えた。これらの親油性ミクロ相形成物質と同時投与された分散物２によって与えられた高度に移動性の薬物の濃度を、実施例２に概略記載した手順を使用してＮＭＲによって決定した。結果を表１８に、対照２の結果と同様に示す。これらのデータは、分散物２及び各種の親油性ミクロ相形成物質によって与えられた高度に移動性の薬物１の濃度が、親油性ミクロ相形成物質を含有しない対照組成物によって与えられたそれの、２．４ないし３６０倍より大きいことを示す。
【０２２１】
【表１９】
2005523262.tif 000028
【０２２２】
実施例２６−２８
各種の親油性ミクロ相形成物質と同時投与された場合の、３５重量％の薬物１及び６５重量％のＣＭＥＣを含んでなる分散物１０によって与えられた濃度向上を、次のように決定した。５．１ｍｇの分散物１０の試料、並びに参照標準物質ＴＳＰ及び１９Ｆ  ＴＦＡを、１．８ｍＬの重水素化ＰＢＳに加え、これに１．８ｍｇの表１９に示した親油性ミクロ相形成物質を加えた。これらの親油性ミクロ相形成物質と同時投与された分散物１０によって与えられた高度に移動性の薬物の濃度を、実施例２に概略記載した手順を使用してＮＭＲによって決定した。結果を表１８に、親油性ミクロ相形成物質を含まない分散物１０を含んでなる対照３の結果と同様に示す。これらのデータは、各種の親油性ミクロ相形成物質と同時投与された場合に、分散物１０によって与えられた高度に移動性の薬物１の濃度が、親油性ミクロ相形成物質を含有しない対照組成物によって与えられたそれの３．４倍ないし２１０倍より大きいことを示す。
【０２２３】
【表２０】
2005523262.tif 000029
【０２２４】
実施例２９
この実施例は、固体の基質上に吸着された親油性ミクロ相形成物質を証明する。
親油性ミクロ相形成物質を、次のように固体の基質に吸着させた。最初に、一定量のケイ酸カルシウム（Ｚｅｏｐｈａｒｍ（登録商標）６００、ＪＭ  Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）を、約１００℃の温度の真空オーブン中で５時間乾燥した。次に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０：Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭの６９：３１（重量／重量）の混合物を調製した。物質を液体となるまで十分に温め、そして６．９ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０及び３．１ｇのＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭをガラス瓶に加えた。混合物を一定に撹拌しながら３７℃に温めた。混合物を、１０ｇのメタノール（質量比１：１）を加えることによって希釈した。得られた溶液をかき混ぜ、次いで室温で撹拌した。次に、１．１９５２ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ４０：Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ溶液及び０．２０１５ｇのケイ酸カルシウムをガラス瓶に加えた。物質を混合して、スラリーを形成し、次いで換気フード中で室温で一晩乾燥させた。次いでガラス瓶を真空デシケーター中に入れ、そして約５時間乾燥させて、残りのメタノールを除去した。得られた物質は、乾燥した自由流れの粉末であり、約３／１の親油性ミクロ相形成物質と固体の基質の重量比を有していた。
【０２２５】
実施例３０−３１
固体の非晶質分散物及び固体の基質上に吸着された親油性ミクロ相形成物質を含んでなる組成物を、溶解試験して、組成物が濃度向上を与えるか否かを決定した。
【０２２６】
実施例３０において、７．２ｍｇの分散物１２及び１２ｍｇの実施例２９の吸着された親油性ミクロ相形成物質をマイクロ遠心試験管に加えた。
実施例３１において、３．６ｍｇの分散物１２及び１２ｍｇの実施例２９の吸着された親油性ミクロ相形成物質をマイクロ遠心試験管に加えた。
【０２２７】
実施例３０において、薬物の全てが溶解された場合、薬物の濃度が概略９８０μｇ／ｍＬであるものであるように十分な量の分散物を加えた。実施例３１において、薬物の全てが溶解された場合、薬物の濃度が概略４９０μｇ／ｍＬであるものであるように十分な量の分散物を加えた。試験管を３７℃に温度制御された室に入れ、そして１．８ｍＬのＭＦＤＳをそれぞれの対応する試験管に加えた。試料を、渦混合機を使用して約９０秒間急速に混合した。試料を、１３，０００Ｇで３７℃で２分間遠心した。次いで得られた上清溶液を試料採取し、そしてメタノールで１：５（容積で）に希釈し、次いでＨＰＬＣによって分析した。それぞれの対応する試験管の内容物を渦混合機で混合し、そして次の試料を採取するまで３７℃で静置させた。試料を、４、１０、２０、４０、９０、及び１２００分に収集した。結果を表２０に示す。
【０２２８】
対照１０−１３
対照１０は、７．２ｍｇの分散物１２からなり、しかし親油性ミクロ相形成物質は無かった。
【０２２９】
対照１１は、３．６ｍｇの分散物１２からなり、しかし親油性ミクロ相形成物質は無かった。
対照１２は、１．８ｍｇの結晶質の薬物１及び１２ｍｇの実施例２９の吸着された親油性ミクロ相形成物質からなっていた。
【０２３０】
対照１３は、０．９ｍｇの結晶質の薬物１及び１２ｍｇの実施例２９の吸着された親油性ミクロ相形成物質からなっていた。
【０２３１】
【表２１】
2005523262.tif 000030
【０２３２】
これらの試料において得られた薬物の濃度を、初期の９０分間のＣｍａｘ９０及びＡＵＣ９０を決定するために使用した。結果を表２１に示す。
【０２３３】
【表２２】
2005523262.tif 000031
【０２３４】
固体の非晶質分散物及び吸着された親油性ミクロ相形成物質を組合わせるは、等量の結晶質の薬物及び親油性ミクロ相形成物質からなる対照に対して、大きく向上した薬物濃度を与えた。データから知ることができるように、実施例３０は、対照１０及び１２によって与えられたそれの、それぞれ１．１及び１４２倍であるＣｍａｘ９０を与えた。実施例３１は、対照１１及び１３によって与えられたそれの、それぞれ１．１及び１０２倍であるＣｍａｘ９０を与えた。実施例３０は、対照１０及び１２によって与えられたそれの、それぞれ１．１及び１４８倍であるＡＵＣ９０を与えた。実施例３１は、対照１０及び１２によって与えられたそれの、それぞれ１．１及び９８倍であるＡＵＣ９０を与えた。
【０２３５】
実施例３２
固体の非晶質分散物及び吸着された親油性ミクロ相形成物質の組合せを、水溶液に投与し、そして実施例２の手順を使用してＮＭＲによって分析して、水溶液中に存在する高度に移動性の薬物の量を決定し、単独の分散物の投与と比較した。
【０２３６】
実施例３２において、７．２ｍｇの分散物１２及び１２ｍｇの実施例２９の吸着された親油性ミクロ相形成物質を、０．５重量％のＮａＴＣ／ＰＯＰＣ及びＴＦＡ標準物質（０．００１３Ｍ１９Ｆ）を含有する１．８ｍＬの部分的に重水素化されたＰＢＳに加えた。試料を３７℃に保ち、そして１分間渦撹拌し、次いで８ｍｍのＮＭＲ試験管に移した。薬物の濃度を、薬物ピークの積算及びＴＦＡのピークとの比較によって決定した。
【０２３７】
対照１４は、実施例３２と同じであるが、吸着された親油性ミクロ相形成物質を含有していなかった。
結果を表２２に示す。
【０２３８】
【表２３】
2005523262.tif 000032
【０２３９】
結果は、親油性ミクロ相形成物質の添加が、単独の分散物からなる対照と比較して、高度に移動性の薬物濃度の４５倍の増加となることを示した。
上記の明細書において使用された用語及び説明は、本明細書中で説明の用語として、そして制約するものではなく使用され、そしてそのような用語及び表現の使用において、示し、そして説明した特徴又はその部分の均等物を除外する意図はなく、本発明の範囲が、特許請求項によって定義され、そして制約されることは認識されるものである。
【国際調査報告】
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