(57)【要約】１５０μｍ未満の粒径(d90)と約５乃至５０μｍの平均粒径(d50)を有する非晶質および／または結晶性アトーバスタチン粒子を含み、改善された生物学的利用性および生物学的同等性を有する製薬製剤。アトーバスタチンは、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つ以上でよい。アトーバスタチン製剤は、アトーバスタチンを、製剤の約１.２%乃至５%未満存在するアルカリ金属塩添加物と混合することにより安定化できる。アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上でよい。アトーバスタチン製剤は、初期の高コレステロール血症、異βリポ蛋白血症および同型接合性遺伝性高コレステロール血症などの医療状態を治療するために使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒度(d90)が１５０μｍ未満である非晶質アトーバスタチンの粒子を含む製薬製剤。
【請求項２】
非晶質アトーバスタチンの平均粒度(d50)が約５乃至５０μｍである、請求項１の製薬製剤。
【請求項３】
非晶質アトーバスタチンの吸収の速度および程度の一方または両方が、リピター（商標）という商品名で流通している結晶性アトーバスタチン製剤によって得られるものに等しいか、それらより大きい、請求項１の製薬製剤。
【請求項４】
アトーバスタチンの濃度時間曲線下の面積(AUC0-t)の９０%信頼性範囲と最大血漿濃度(Cmax)の一方または両方が、リピター（商標）という商品名で流通している結晶性アトーバスタチン製剤に関して米国食品医薬品局が定めた０.８０乃至１.２５の範囲にある、請求項１の製薬製剤。
【請求項５】
非晶質アトーバスタチンが、製剤の重量で約１%乃至５０%含まれる、請求項１の製薬製剤。
【請求項６】
非晶質アトーバスタチンが、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つ以上を含む、請求項１の製薬製剤。
【請求項７】
製薬製剤が更に、希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉末流動促進剤およびキレート剤を含む群から選択された製薬上許容できる一つ以上の賦形剤を含む、請求項１の製薬製剤。
【請求項８】
製薬製剤が更に、アルカリ金属塩添加物を含む、請求項１の製薬製剤。
【請求項９】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で約１.２%乃至５%未満の濃度で存在する、請求項８の製薬製剤。
【請求項１０】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で存在する、請求項８の製薬製剤。
【請求項１１】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在する、請求項８の製薬製剤。
【請求項１２】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびアルミン酸ナトリウムの一つ以上を含む、請求項８の製薬製剤。
【請求項１３】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で約１.２%乃至５%未満の濃度で存在する、請求項１２の製薬製剤。
【請求項１４】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で存在する、請求項１２の製薬製剤。
【請求項１５】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在する、請求項１２の製薬製剤。
【請求項１６】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸ナトリウムを含む、請求項８の製薬製剤。
【請求項１７】
アルカリ金属塩添加物が、正リン酸水素二ナトリウムを含む、請求項８の製薬製剤。
【請求項１８】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上を含む、請求項８の製薬製剤。
【請求項１９】
製薬製剤が、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上を含む、請求項１の製薬製剤。
【請求項２０】
製薬製剤がアトーバスタチンおよびアルカリ金属塩添加物を含み、アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で約１.２%乃至５%の濃度で存在する製薬製剤。
【請求項２１】
アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で存在する、請求項２０の製薬製剤。
【請求項２２】
アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在する、請求項２０の製薬製剤。
【請求項２３】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上を含む、請求項２０の製薬製剤。
【請求項２４】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で約１.２%乃至５%未満の濃度で存在する、請求項２３の製薬製剤。
【請求項２５】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で存在する、請求項２３の製薬製剤。
【請求項２６】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在する、請求項２３の製薬製剤。
【請求項２７】
アルカリ金属塩添加物が炭酸ナトリウムを含む、請求項２０の製薬製剤。
【請求項２８】
アルカリ金属塩添加物が正リン酸水素二ナトリウムを含む、請求項２０の製薬製剤。
【請求項２９】
アトーバスタチンが非晶質アトーバスタチンの粒子を含み、その粒子が１５０μｍ未満の粒度(d90)を有する、請求項２０の製薬製剤。
【請求項３０】
アトーバスタチンが非晶質アトーバスタチンの粒子を含み、その非晶質アトーバスタチン粒子の平均粒度が約５乃至５０μｍである、請求項２０の製薬製剤。
【請求項３１】
非晶質アトーバスタチンが、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つ以上を含む、請求項２０の製薬製剤。
【請求項３２】
製薬製剤が、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上を含む、請求項２０の製薬製剤。
【請求項３３】
製薬製剤が錠剤を含む、請求項２０の製薬製剤。
【請求項３４】
製薬製剤が更に錠剤上のコーティングを含む、請求項３３の薬学薬剤。
【請求項３５】
製薬製剤がカプセルを含む、請求項２０の製薬製剤。
【請求項３６】
製薬製剤を作る方法であって、
非晶質アトーバスタチン粒子の粒度を下げるステップと、
粒度を下げた非晶質アトーバスタチンを一つ以上の薬学賦形剤と混合することにより混合物を形成するステップと、
得られる混合物を薬学投与形態に圧縮するステップと，
を備える方法。
【請求項３７】
粒子サイズの低下を、空気ジェット粉砕、ボールミル粉砕、キャド粉砕、およびマルチ粉砕の一つ以上で行う、請求項３６の方法。
【請求項３８】
非晶質アトーバスタチンの粒径を低下させ、１５０μｍ未満の粒径(d90)を有するようにする、請求項３６の方法。
【請求項３９】
非晶質アトーバスタチンの粒径を低下させ、非晶質アトーバスタチンの平均粒径(d50)が５乃至５０μｍにあるようにする、請求項３６の方法。
【請求項４０】
薬剤投与の形が、非晶質アトーバスタチンの重量で１%乃至５０%である、請求項３６の方法。
【請求項４１】
非晶質アトーバスタチンが、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つ以上を含む、請求項３６の方法。
【請求項４２】
更に、アルカリ金属塩添加物を非晶質アトーバスタチンと混合するステップを備える、請求項３６の方法。
【請求項４３】
アルカリ金属塩添加物を製剤の重量で約１.２%乃至５%未満の重量パーセントで混合する、請求項４２の方法。
【請求項４４】
アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で２.０%乃至４.８%存在する、請求項４３の方法。
【請求項４５】
アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で４.３%乃至４.４%存在する、請求項４３の方法。
【請求項４６】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上を含む、請求項４２の方法。
【請求項４７】
アルカリ金属塩添加物が炭酸ナトリウムを含む、請求項４２の方法。
【請求項４８】
アルカリ金属塩添加物が正リン酸水素二ナトリウムを含む、請求項４２の方法。
【請求項４９】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上を含む、請求項４２の方法。
【請求項５０】
製薬賦形剤の一つ以上が希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉末流動促進剤およびキレート剤を含む群から選択された製薬上許容できる一つ以上の賦形剤を含む、請求項３６の方法。
【請求項５１】
薬剤投与が錠剤を含む、請求項３６の方法。
【請求項５２】
更に、錠剤をコーティングするステップを備える、請求項５１の方法。
【請求項５３】
薬剤投与がカプセルを含む、請求項３６の方法。
【請求項５４】
薬剤投与が、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上を含む請求項３６の方法。
【請求項５５】
製薬製剤を作る方法であって、
非晶質アトーバスタチン粒子を用意するステップと、
アルカリ金属塩添加物を用意するステップと、
非晶質アトーバスタチン粒子をアルカリ金属塩添加物と混合するステップと、
得られる混合物を投与形に圧縮するステップと、
を備える方法。
【請求項５６】
アルカリ金属塩添加物を製剤の重量で約１.２%乃至５%未満の重量パーセントで提供する、請求項５５の方法。
【請求項５７】
アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で約２.０%乃至４.８%存在する、請求項５６の方法。
【請求項５８】
アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で約４.３%乃至４.４%存在する、請求項５６の方法。
【請求項５９】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびアルミン酸ナトリウムの一つ以上を含む、請求項５６の方法。
【請求項６０】
アルカリ金属塩添加物が炭酸ナトリウムを含む請求項５６の方法。
【請求項６１】
アルカリ金属塩添加物が正リン酸水素二ナトリウムを含む請求項５６の方法。
【請求項６２】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上を含む、請求項５６の方法。
【請求項６３】
更に、粒度低下操作において非晶質アトーバスタチン粒子の粒度を下げるステップを備える、請求項５５の方法。
【請求項６４】
粒度低下操作が、空気ジェット粉砕、ボールミル粉砕、キャド粉砕、およびマルチ粉砕を含む、請求項６３の方法。
【請求項６５】
粒度低下操作が、非晶質アトーバスタチン粒子の粒度を下げ、１５０μｍ未満の粒度(d50)を有するようにするステップを含む、請求項６３の方法。
【請求項６６】
粒度低下操作が、非晶質アトーバスタチン粒子の粒度を下げ、平均粒度(d50)が約５乃至５０μｍにあるようにするステップを含む、請求項６３の方法。
【請求項６７】
投与形態が、アトーバスタチンの重量で約１%乃至５０%にあることを含む、請求項５５の方法。
【請求項６８】
非晶質アトーバスタチンが、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つ以上を含む、請求項５５の方法。
【請求項６９】
更に、非晶質アトーバスタチンおよびアルカリ金属塩添加物を希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉末流動促進剤およびキレート剤を含む群から選択された製薬上許容できる一つ以上の賦形剤と混合するステップを備える、請求項５５の方法。
【請求項７０】
投与形態が錠剤を含む請求項５５の方法。
【請求項７１】
更に、錠剤をコーティングするステップを備える、請求項７０の方法。
【請求項７２】
投与形態がカプセルを含む、請求項５５の方法。
【請求項７３】
投与形態が、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上を含む、請求項５５の方法。
【請求項７４】
医療状態の治療方法であって、
医療状態を治療するためのアトーバスタチンの治療上有効な投与量を含む経口薬投与量を提供するステップを備え、
薬学的投与中のアトーバスタチンの大部分が非晶質アトーバスタチンを含む、治療方法。
【請求項７５】
医療状態が、初期の高コレステロール血症、異βリポ蛋白血症および同型接合性遺伝性高コレステロール血症の一つ以上を含む、請求項７４の治療方法。
【請求項７６】
経口薬投与のアトーバスタチンが、アルカリ金属塩添加物によって、投与中に安定化される、請求項７４の治療方法。
【請求項７７】
アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で約１.２%乃至５%未満存在する、請求項７６の治療方法。
【請求項７８】
非晶質アトーバスタチンが１５０μｍ未満の粒度(d90)を有する粒子を含む、請求項７４の治療方法。
【請求項７９】
非晶質アトーバスタチンが、約５乃至５０μｍの平均粒径(d50)を有する粒子を含む、請求項７４の治療方法。
【請求項８０】
経口薬投与が、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上を含む、請求項７４の治療方法。
【請求項８１】
アトーバスタチンを含む製薬製剤を安定化させる方法であって、
アルカリ金属塩添加物が製剤の重量で約１.２%乃至５%未満存在するように、非晶質アトーバスタチンをアルカリ金属塩添加物を混合するステップ、
を備える方法。
【請求項８２】
リピター（商標）という商品名で流通するアトーバスタチンを含む製薬製剤と比較して、アトーバスタチンを含む製薬製剤の生物学的利用性を改善させる方法であって、
粒子が１５０μｍ未満の粒径(d90)および約５乃至５０μｍの平均粒径(d50)を有するように、非晶質アトーバスタチンの粒径を下げるステップ、
を備える方法。
【請求項８３】
非晶質アトーバスタチンの粒径を下げるために非晶質アトーバスタチンを加工する方法であって、
非晶質アトーバスタチン粒子が１５０μｍ未満の粒径(d90)および約５乃至５０μｍの平均粒径(d50)を有するように非晶質アトーバスタチンの粒径を下げるべく、空気ジェット粉砕、ボールミル粉砕、キャド粉砕、およびマルチ粉砕の一つ以上を用いて、非晶質アトーバスタチン粒子を粉砕するステップ、
を備える方法。
【請求項８４】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で約１.２%乃至５%未満存在する、結晶性アトーバスタチンおよびアルカリ金属塩添加物を含む製薬製剤。
【請求項８５】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で約２.０%乃至４.８%存在する、請求項８４の製薬製剤。
【請求項８６】
アルカリ金属塩添加物が、製剤の重量で約４.３%乃至４.４%存在する、請求項８４の製薬製剤。
【請求項８７】
アルカリ金属塩添加物が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上を含む、請求項８４の製薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野は、安定化させたアトーバスタチンに関し、特に非晶質および結晶性のアトーバスタチンおよびアルカリ金属塩添加物で安定化させた低粒度のアトーバスタチンで製剤化した製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル補酵素A還元酵素（HMG-CoA還元酵素）の阻害剤であるアトーバスタチンは、初期の高コレステロール血症、異βリポ蛋白血症および同型接合性遺伝性高コレステロール血症の治療に商業ベースで利用されている。アトーバスタチンの一形態であるアトーバスタチンカルシウムは次式を有する：
図
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コレステロールは種々のステロイドホルモンや胆汁酸の前駆体としてのみならず全ての細胞膜に必須の成分であるが、過度に高濃度の血中コレステロールや脂質類は粥状性動脈硬化症や心冠疾患が発症する危険性を増加させる。血中コレステロールのプールは一般にコレステロールの食事による摂取やコレステロールの生合成に依存する。アトーバスタチンのようなHMG-CoA還元酵素阻害剤類は、コレステロールの合成を阻害することにより、血中コレステロール、特に低密度リポタンパク質類の濃度低下を引き起こす。従って、これらは、血中コレステロール濃度を制御するための優れた候補化合物である。
【０００３】
ワーナー-ランバート社製のリピター（商標）に関する米国食品医薬品局(FDA)の新医薬品承認審査概要(SBA)によれば、アトーバスタチンは複数の非晶質や結晶形で存在する。元々、アトーバスタチンは非晶質形で合成され、臨床薬理試験のほとんどが、この材料から調製された錠剤で実施された。この形のアトーバスタチンは吸湿性で酸素に曝されると不安定であると報告されている。後に、より安定な結晶形のアトーバスタチンが開発された。結晶性アトーバスタチンでの臨床試験は、非晶質形より劣るというデータは報告されていない。他方、結晶形アトーバスタチンを用いて調製された錠剤での生物学的利用能試験は、非晶質形アトーバスタチンを用いて調製された錠剤より、アトーバスタチンの吸収速度がかなり高いことを示した（Cmaxで約５０%の増加）。しかし血漿濃度-時間曲線下の面積(AUC)で求めたアトーバスタチン吸収の程度は二つの製剤で同じであった。そのより良い安定性と胃腸管からのより速い吸収のために、結晶性アトーバスタチンが、アトーバスタチンの市販の製剤として用いられている。
【０００４】
より良い安定性にもかかわらず、結晶性アトーバスタチンは、熱、湿気、低  pH環境、および光の影響を非常に受ける。特に酸性の環境では、アトーバスタチンは相当するラクトンに分解する。錠剤、粉末または他の投与形態で製剤された時、結合剤、希釈剤、界面活性剤のような賦形剤との接触で不安定化される又は更に不安定化されるかも知れない。
【０００５】
アトーバスタチンを安定化させるために種々の試みがなされた。WO ００／３５４２５には、pHを７乃至１１の範囲に維持できる緩衝剤を用いてスタチン製剤を安定化させる試みが開示されている。
【０００６】
米国特許５,６８６,１０４号および米国特許６,１２６,９７１号にはアトーバスタチンの経口薬製剤が開示され、製薬上許容できるアルカリ土類金属塩の添加により安定化された製剤が記載されている。これらの特許によれば、その製剤を安定化させるためには多量のアルカリ土類塩が必要とされている。例えば、これらの特許には、アトーバスタチンを安定化させるために使用されるアルカリ土類金属塩を約２２%含む医薬組成物が提供されている。それにもかかわらず、これらの特許は、組成物の５%と７５%の間がアルカリ土類金属塩でよいと主張および／または記述している。アルカリ土類金属塩は、組成物の微少環境の効果的制御を提供するものであると記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述のように、既存技術における試みにもかかわらず、アトーバスタチンの非晶質の形を安定化させ、その生物学的利用性を改善する試みが成功することに発明者達は気づいていない。以下に述べるように発明者達が、非晶質のアトーバスタチンの粒度を低下させることにより、米国でリピター（商標）という商品名で流通しているアトーバスタチンの結晶性形態で達成されるものと比べて、生物学的利用性を高め、同じ程度またはそれより高い胃腸管からの吸収を達成できること（それぞれCmaxおよびAUCで測定）を発見したことは驚くべきことである。アトーバスタチンの非晶質製剤が非常に少量（例えば、５%w/w未満）のアルカリ金属塩の添加で安定化できることを発見したことも驚くべきことである。結晶性アトーバスタチンは、非晶質アトーバスタチンに適用される同じ安定化技術から恩恵を受けることもまた、発明者達は見出した。特に、結晶性アトーバスタチンの安定化は、非常に少量のアルカリ金属塩を添加することで改善できる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般に、発明者達は、安定化および／または生物学的利用性に関して優れているという次に示す概念を持って開発を行ってきた：（１）約１.２%乃至５%未満のアルカリ金属添加物濃度での非晶質アトーバスタチンの安定化、（２）承認されたアトーバスタチン製剤と等価またはより良い生物学的等価性のために１５０ミクロン未満の粒度、（３）非晶質アトーバスタチンの１５０ミクロン未満の粒度とアルカリ金属添加物濃度を約１.２%乃至５%未満にすることによる非晶質アトーバスタチンの安定化、および（４）アルカリ金属添加物濃度を約１.２%乃至５%未満にすることによる結晶性アトーバスタチンの安定化。
【０００９】
一つの一般的側面において、製薬製剤には、粒子が１５０μｍ未満の粒度(d90)を有する非晶質アトーバスタチンの粒子が含まれる。
【００１０】
製薬製剤の具体例には、以下の特徴の１つまたはそれ以上が含まれてよい。例えば非晶質アトーバスタチンの平均粒度(d50)は約５乃至５０μｍでよい。非晶質アトーバスタチン吸収の速度と程度の一方または両方が、リピトール（商標）という商品名で流通している結晶性アトーバスタチン製剤により得られるものに等しくまたはそれより大きくてよい。アトーバスタチンの濃度時間曲線下の面積(AUC0-t)の９０%信頼性間隔と最大血漿濃度(Cmax)の値の一方または両方は、リピトール（商標）という商品名で流通している結晶性アトーバスタチン製剤に関して米国食品医薬品局が定めた間隔０.８０〜１.２５の間にある。非晶質アトーバスタチンは、製剤の重量で約１%と５０%の間であってよい。非晶質アトーバスタチンは、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つまたはそれ以上でよい。
【００１１】
製薬製剤は更に、希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉末流動促進剤、およびキレート剤から選択された、薬学的に許容できる賦形剤の一つまたはそれ以上を含んでよい。
【００１２】
製薬製剤は更にアルカリ金属塩添加物を含んでよい。アルカリ金属塩添加物は、製剤の重量で約１.２%乃至５%未満の濃度で、製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で、または製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在してよい。
【００１３】
アルカリ金属添加物塩は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびアルミン酸ナトリウムの一つ以上でよい。もしアルカリ金属塩がこれらの添加物の一つであれば、製剤の重量で約１.２%乃至５%未満の濃度で、製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で、または製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在してよい。特に、製薬製剤中のアルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウムと正リン酸水素二ナトリウムの一方または両方でよい。
【００１４】
アルカリ金属塩添加物は炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上でもよい。
【００１５】
製薬製剤は、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上を含んでよい。
【００１６】
もう一つの一般的側面では、製薬製剤は、アトーバスタチンおよびアルカリ金属塩添加物を含有する。アルカリ金属塩添加物は、製剤の重量で約１.２%と５%未満の間の濃度で存在する。
【００１７】
製剤の具体例には、以下の特徴の一つ以上が含まれてよい。例えば、アルカリ金属塩添加物は、製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で、または製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在してよい。
【００１８】
アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上でよい。特に、製薬製剤中のアルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウムおよび正リン酸水素二ナトリウムの一方または両方でよい。もしアルカリ金属塩添加物が、このリストの添加物の一つ以上であれば、製剤の重量で約１.２%乃至５%未満の濃度で、製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で、または製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在してよい。
【００１９】
アトーバスタチンは非晶質アトーバスタチンの粒子の形状で存在してよく、その粒子は１５０μｍ未満の粒度(d90)を有する。非晶質アトーバスタチンの平均粒度(d50)は約５乃至５０μｍでよい。
【００２０】
非晶質アトーバスタチンは、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つ以上でよい。
【００２１】
製薬製剤は、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上を含んでよい。製薬製剤は、錠剤またはカプセルでよく、錠剤はコーティングされてよい。
【００２２】
もう一つの一般的側面では、製薬製剤を作る方法には、非晶質アトーバスタチン粒子の粒度を小さくする、粒度低下アトーバスタチン粒子を一つ以上の製薬賦形剤と混合する、そして得られる混合物を製薬投与形態に圧縮するステップが含まれる。
【００２３】
製薬製剤を作る方法の具体例には、以下の特徴の一つ以上が含まれてよい。例えば、粒度の低下は、空気ジェット粉砕、ボールミル粉砕、キャド粉砕、およびマルチ粉砕が含まれてよい。非晶質アトーバスタチン粒子のサイズは、粒度(d90)が１５０μｍ未満になるように低下させてよい。非晶質アトーバスタチンの粒度は、平均粒度が５乃至５０μｍになるように低下させてよい。
【００２４】
製薬投与形態は、非晶質アトーバスタチンの重量で１%と５０%の間で含まれてよい。非晶質アトーバスタチンは、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つ以上でよい。
【００２５】
製薬製剤を作る方法は更に、アルカリ金属塩添加物を非晶質アトーバスタチンと混合するステップを含んでよい。アルカリ金属塩添加物は、製剤の重量で約１.２%乃至５%未満、または製剤の重量で２.０%乃至４.８%または製剤の重量で４.３%乃至４.４%で混合してよい。アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびアルミン酸ナトリウムの一つ以上でよい。特に、アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウムおよび正リン酸水素二ナトリウムの一つ以上でよい。アルカリ金属塩添加物はまた、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上でよい。
【００２６】
製薬賦形剤は、希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉末流動促進剤、やキレート剤のような一つ以上の製薬上許容できる賦形剤でよい。
【００２７】
製薬投与は、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上でよい。製薬投与は、錠剤またはカプセルでよく、錠剤はコーティングしてよい。
【００２８】
もう一つの一般的側面では、製薬製剤を作る方法には、非晶質アトーバスタチン粒子を用意し、アルカリ金属塩添加物を用意し、非晶質アトーバスタチン粒子をアルカリ金属塩添加物と混合し、そして得られる混合物を投与形態に圧縮するステップを含む。
【００２９】
製薬製剤を作る方法の具体例には、以下の特徴の一つ以上が含まれてよい。例えば、アルカリ金属塩添加物は重量で約１.２%乃至５%未満の濃度で、製剤の重量で２.０%乃至４.８%の濃度で、または製剤の重量で４.３%乃至４.４%の濃度で存在してよい。アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびアルミン酸ナトリウムの一つ以上でよい。特に、アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウムおよび正リン酸水素二ナトリウムの一つ以上でよい。アルカリ金属塩添加物はまた、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上でよい。
【００３０】
製薬製剤を作る方法には更に、粒度低下操作で、非晶質アトーバスタチン粒子の粒度を低下させるステップが含まれてよい。粒度低下操作は、空気ジェット粉砕、ボールミル粉砕、キャド粉砕、およびマルチ粉砕の一つ以上でよい。粒度低下操作では、非晶質アトーバスタチン粒子の粒度を低下させ、１５０μｍ未満の粒度(d90)を有するようにしてよい。粒度低下操作では、非晶質アトーバスタチン粒子のサイズを低下させ、約５乃至５０μｍの平均粒度(d50)を有するようにしてよい。
【００３１】
投与形態は、非晶質アトーバスタチンの重量で約１%と５０%の間が含まれてよい。非晶質アトーバスタチンは、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、およびアトーバスタチン亜鉛の一つ以上でよい。
【００３２】
製薬製剤を作る方法は更に、非晶質アトーバスタチンとアルカリ金属塩添加物を、希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉末流動促進剤、およびキレート剤を含む群から選択された一つ以上の製薬賦形剤と混合するステップを含んでもよい。
【００３３】
投与形態には、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上でよい。投与形態は、錠剤またはカプセルでよく、方法には更に錠剤をコーティングするステップが含まれてよい。
【００３４】
また別の一般的側面では、医療状態での治療方法は、医療状態を治療するのに有効なアトーバスタチン量を含む経口製薬投与を行うステップを含む。製薬投与におけるアトーバスタチンの大部分は、非晶質アトーバスタチンを含む。
【００３５】
治療方法の具体例には、以下の特徴の一つ以上が含まれてよい。例えば、治療される医療状態には、初期の高コレステロール血症、異βリポ蛋白血症および同型接合の遺伝性高コレステロール血症の一つ以上が含まれてよい。
【００３６】
経口製薬投与の非晶質アトーバスタチンは、アルカリ金属塩添加物により、投与中に安定化されてよい。アルカリ金属塩添加物は、製剤の重量で約１.２%と５%未満の間で存在してよい。非晶質アトーバスタチンは、１５０μｍ未満の粒度(d90)を有する粒子の形で存在してよい。非晶質アトーバスタチンは、約５乃至５０μｍの平均粒度(d50)を有する粒子の形で存在してよい。
【００３７】
経口製薬投与には、１０ mgアトーバスタチン投与単位、２０ mgアトーバスタチン投与単位、４０ mgアトーバスタチン投与単位、および８０ mgアトーバスタチン投与単位の一つ以上が含まれてよい。
【００３８】
また別の一般的側面では、非晶質アトーバスタチンの製薬製剤を安定化させる方法には非晶質アトーバスタチンをアルカリ金属塩添加物と混合するステップが含まれ、アルカリ金属塩添加物は製剤の重量で約１.２%と５%未満の間で存在する。
【００３９】
また別の一般的側面は、リピター（商標）という商品名で流通しているアトーバスタチンを含む製薬製剤と比べて、アトーバスタチンを含む製薬製剤の生物学的利用性を改善する方法に関する。生物学的利用性を改善する方法は、非晶質アトーバスタチンの粒度を低下させ、粒子が１５０μｍ未満の粒度(d90)と約５乃至５０μｍの平均粒度(d50)を有するようにするステップを含む。
【００４０】
また別の一般的側面では、非晶質アトーバスタチンの加工方法は、空気ジェット粉砕、ボールミル粉砕、キャド粉砕、およびマルチ粉砕操作の一つ以上を用いて非晶質アトーバスタチン粒子を粉砕し、非晶質アトーバスタチンの粒度を低下させ、粒子が１５０μｍ未満の粒度(d90)と約５乃至５０μｍの平均粒度(d50)を有するようにするステップを含む。
【００４１】
また別の一般的側面では、製薬製剤に結晶性アトーバスタチンとアルカリ金属塩添加物が含まれ、アルカリ金属塩添加物は製剤の重量で約１.２%と５%未満の間で存在する。
【００４２】
製薬製剤の具体例には、以下の特徴の一つ以上が含まれてよい。例えば、アルカリ金属塩添加物は、製剤の重量で約２.０%と４.８%の間または製剤の重量で約４.３%と４.４%の間で存在してよい。アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上でよい。
本発明の一つ以上の具体例の詳細を以下の説明で述べる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本明細書で使う用語「アトーバスタチン」はアトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、アトーバスタチン亜鉛、およびアトーバスタチンの他の適当な塩を指す。
【００４４】
「安定な製薬製剤」という用語は、本明細書では、４０℃、相対湿度７５%で３ヶ月間保存後、組成中に始めに存在する活性成分の重量で約１０%以下、特に約５%以下、更に特に約２%以下が対応するラクトンに分解することを意味する。
【００４５】
発明者らは、初期の高コレステロール血症、異βリポ蛋白血症および同型接合の遺伝性高コレステロール血症などの医療状態の治療のためにアトーバスタチンの優れた製剤を開発した。アトーバスタチンは、製剤中に、組成物重量で約１%乃至約５０%の量存在する。
【００４６】
製剤を調製する際に、非晶質アトーバスタチン粒子は、空気ジェット粉砕、ボールミル粉砕、キャド粉砕、マルチ粉砕や他の適当な粉砕のような既存の粉砕技術を用いる粉砕工程で粉砕される。アトーバスタチンの粒度は、粒度(d90)が１５０μｍ未満になるように、平均粒度が５乃至５０μｍになるように低下させてよい。粒子のサイズは、既存の粒度分析計（マルバーンマスターサイザーなど）を用いて分析するが、既存のどんな粒度分析計も粒度分析に適している。
【００４７】
安定化用アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、正リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、アルミン酸ナトリウムや他の適当なアルカリ金属塩の一つ以上から選択する。特に、安定化用アルカリ金属塩添加物は、炭酸ナトリウムと正リン酸水素二ナトリウムから選択するが、他のアルカリ金属塩添加物を選んでもよい。アルカリ金属塩添加物は、組成物の重量で約１.２%乃至約５%未満の濃度で存在する。特にアルカリ金属塩添加物が重量で約２%乃至４.８%存在する時に、より特にアルカリ金属塩添加物が重量で約４.３%乃至４.４%存在する時に優れた安定化が観察された。上記のものの他の適当なアルカリ金属塩添加物には、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化アルムニウムマグネシウムの一つ以上が含まれる。
【００４８】
小さい粒度のアトーバスタチンおよびアルカリ金属塩添加物の一方または両方を含む製剤には更に、結合剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、酸化防止剤やキレート剤のような他の製薬上許容できる賦形剤を含んでよい。製剤は、例えば、錠剤に圧縮し、次にコーティング、またはカプセルに形成してよい。
【００４９】
結合剤は、本技術で既知の結合剤の一つ以上から選択してよい。適当な結合剤の例として、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５０】
希釈剤は、本技術で既知の希釈剤の一つ以上から選択してよい。適当な希釈剤の例とし、ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ショ糖、無水ケイ酸などを挙げることができるが、これらに限定されない。希釈剤は、製剤の重量で約３０%乃至７５%存在してよい。
【００５１】
崩壊剤は、本技術で既知の崩壊剤の一つ以上から選択してよい。適当な崩壊剤の例として、クロスカルメロースナトリウム、デンプンなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５２】
界面活性剤は、本技術で既知の界面活性剤の一つ以上から選択してよい。適当な界面活性剤の例として、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン-ポリプロピレン共重合体、ラウリル硫酸ナトリウムなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５３】
潤滑剤は、本技術で既知の適当な潤滑剤の一つ以上から選択してよい。適当な潤滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、滑石、エーロシルなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５４】
粉末流動促進剤は、本技術で既知の粉末流動促進剤の一つ以上から選択してよい。適当な粉末流動促進剤の例として、コロイド状二酸化ケイ素のような製薬上許容できる粉末流動促進剤を挙げることができる。
【００５５】
薬学的に許容できる酸化防止剤は、本技術で既知の酸化防止剤の一つ以上から選択してよい。適当な製薬上許容できる酸化防止剤の例として、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、亜硫酸ナトリウム、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５６】
キレート剤は、本技術で既知の適当なキレート剤の一つ以上から選択してよい。適当なキレート剤の例として、エデト酸二ナトリウムを挙げることができるが、これに限定されない。キレート剤は、製剤の重量で約５%の濃度まで存在する。
【００５７】
コーティング材料は、本技術で既知のコーティング材料の一つ以上から選択してよい。例えば、コーティング材料は、オパドリーまたはオパドリーAMB（水性防湿層）でよい。
【００５８】
以下の実施例は更に、８０ mgの非晶質および／または結晶性アトーバスタチンを含む錠剤に適用した製剤を例示しているが、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００５９】
実施例１
実施例１の錠剤は、粉砕した非晶質アトーバスタチンとアルカリ金属塩で製剤された。非晶質アトーバスタチンは、平均粒度d50を約５〜２０μｍ、d90を約１５〜３５μｍまで粉砕した。ポリソルベート８０（１２ mg／錠剤）、ブチル化ヒドロキシアニソール(０.１２ mg／錠剤)、およびブチル化ヒドロキシトルエン(０.１２ mg／錠剤)をイソプロピルアルコールに溶解し、ラクトースに添加した。ラクトースを、流動床乾燥機中で４０〜４５℃で乾燥させた。非晶質アトーバスタチン(８０ mg／錠剤)、微結晶性セルロース(３００ mg／錠剤)およびラクトース(６６５.５ mg／錠剤)を混合した。混合の後、乾燥した結合剤ヒドロキシプロピルセルロースＬ(２４ mg／錠剤)および崩壊剤クロスカーメロースナトリウム(７２ mg／錠剤)を混合物に添加した。添加の後、アルカリ金属塩として正リン酸水素二ナトリウム(３.５ mg／錠剤)、キレート剤EDTA(１ mg／錠剤)、および粉末流動促進材コロイド状二酸化ケイ素(２４ mg／錠剤)を添加した。次に、得られた混合物をステアリン酸マグネシウム(１２ mg／錠剤)で潤滑化し、錠剤に圧縮した。次に錠剤をオパドリーAMBでコートした。上記の値は錠剤当たりであり、希望のバッチサイズを提供するために適当に調節してよい。
【００６０】
実施例２
実施例２の錠剤は、粉砕したアトーバスタチンおよびアルカリ金属塩で製剤した。非晶質アトーバスタチンは、平均粒度d50が約２０〜５０μｍ、d90が約８０〜１００μｍになるように粉砕した。ブチル化ヒドロキシアニソール(０.１２ mg／錠剤)およびブチル化ヒドロキシトルエン(０.１２ mg／錠剤)をイソプロピルアルコールに溶解し、高剪断攪拌下でラクトースに添加した。得られたラクトースを流動床乾燥機中で４０〜４５℃で乾燥させた。非晶質アトーバスタチン(８０ mg／錠剤)、微結晶性セルロース(３００ mg／錠剤)およびラクトース(６２８ mg／錠剤)を混合した。混合の後、得られた混合物に、乾燥した結合剤ヒドロキシプロピルセルロースＬ(２４ mg／錠剤)および崩壊剤クロスカーメロースナトリウム(７２ mg／錠剤)を添加した。添加の後、アルカリ金属塩として正リン酸水素二ナトリウム(３.５ mg／錠剤)、キレート剤EDTA(１ mg／錠剤)、および粉末流動促進材コロイド状二酸化ケイ素(２４ mg／錠剤)を添加した。次に、得られた混合物をステアリン酸マグネシウム(１２ mg／錠剤)で潤滑化し、錠剤に圧縮した。錠剤は、オパドリーAMBでコートした。上記の値は錠剤当たりであり、希望のバッチサイズを提供するために適当に調節してよい。
【００６１】
実施例３
実施例３の錠剤は非粉砕非晶質アトーバスタチンで、アルカリ金属塩なしで製剤した。非晶質アトーバスタチンは、約１２９μｍのd90と約４４μｍのd50を有していた。非晶質アトーバスタチン(８０ mg／錠剤)、微結晶性セルロース(３００ mg／錠剤)およびラクトース(６８０ mg／錠剤)を混合した。混合の後、得られた混合物に、乾燥した結合剤ヒドロキシプロピルセルロースＬ(２４ mg／錠剤)および崩壊剤クロスカーメロースナトリウム(７２ mg／錠剤)を添加した。添加の後、得られた混合物に、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウム(２ mg／錠剤)および粉末流動促進材コロイド状二酸化ケイ素(２４ mg／錠剤)を添加した。次に、得られた混合物をステアリン酸マグネシウム(１２ mg／錠剤)で潤滑化し、錠剤に圧縮した。錠剤は、オパドリーAMBでコートした。上記の値は錠剤当たりであり、希望のバッチサイズを提供するために適当に調節してよい。
【００６２】
上記の例はアトーバスタチンカルシウムに特定しているが、他の形のアトーバスタチンも使用できる。例えば実施例４および５の錠剤はアトーバスタチンカルシウムの代わりに結晶性アトーバスタチンマグネシウム含む。しかし、これら二つの混合物を使用してもよい。
【００６３】
実施例４
実施例４の錠剤は、非粉砕アトーバスタチンマグネシウム結晶およびアルカリ金属塩で製剤した。このアトーバスタチンは約２３７μｍのd90と約９８μｍのd50を有していた。非晶質アトーバスタチン(８０ mg／錠剤)、微結晶性セルロース(３００ mg／錠剤)およびラクトース(６２４ mg／錠剤)を混合した。混合の後、得られた混合物に、乾燥した結合剤ヒドロキシプロピルセルロースＬ(２４ mg／錠剤)および崩壊剤クロスカーメロースナトリウム(７２ mg／錠剤)を添加した。添加の後、アルカリ金属塩炭酸ナトリウム(５２ mg／錠剤)、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウム(２ mg／錠剤)およびコロイド状二酸化ケイ素(２４ mg／錠剤)を添加した。次に、得られた混合物をステアリン酸マグネシウム(１２ mg／錠剤)で潤滑化し、錠剤に圧縮した。錠剤は、オパドリーAMBでコートした。上記の値は錠剤当たりであり、希望のバッチサイズを提供するために適当に調節してよい。
【００６４】
実施例５
第一の加工工程で、高剪断攪拌機中でアトーバスタチンマグネシウム(８０ mg／錠剤)をコロイド状二酸化ケイ素(２４.０ mg／錠剤)および無水炭酸ナトリウム(２６.０ mg／錠剤)と混合した。第二工程で、酸化防止剤ブチル化ヒドロキシアニソール(０.１２ mg／錠剤)およびブチル化ヒドロキシトルエン(０.１２ mg／錠剤)をイソプロピルアルコール（充分量）に溶解し、高剪断攪拌機中で無水ラクトースに添加した。得られた原末を次に流動床乾燥機中で４０℃で乾燥させた。第三工程で、クロスカーメロースナトリウム(７２.０ mg／錠剤)、ヒドロキシプロピルセルロース-L(２４.０ mg／錠剤)、ラウリル硫酸ナトリウム(２.０ mg／錠剤)を微結晶性セルロース(３００.０ mg／錠剤)と混合し、第一工程の原末に添加し、低剪断攪拌機中で混合した。第四工程で次に、第三工程の混合した原末を第二工程の原末に添加し、低剪断攪拌機中で混合した。第五工程で、ステアリン酸マグネシウム(１２.０ mg／錠剤)を第四工程の原末に添加し、低剪断攪拌機中で潤滑化させた。第六工程で、第五工程からの混合物を、適当な装置を用いて圧縮した。第七工程で、得られた錠剤をオパドリーAMBでコーティングした。
【００６５】
一般に、錠剤を作るための上記のプロセスには以下の工程が含まれる：（１）上記のようなまたは平均粒度(d50およびd90)を低下させるために粉砕した結晶性および／または非晶質アトーバスタチン、微結晶性セルロースおよび適当な溶媒に溶かした後、酸化防止剤を添加したラクトースを混合し、（２）得られた混合物に乾燥した結合剤（ヒドロキシプロピルセルロースＬなど）および崩壊剤（クロスカーメロースナトリウムなど）を添加し、（３）一つ以上のアルカリ金属塩、EDTA、界面活性剤および粉末流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）を添加し、（４）得られた混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、そして（５）得られた潤滑化された混合物を錠剤に圧縮する。第六工程で、得られた錠剤をコーティング材料でコーティングしてもよい。
【００６６】
粉砕した、または粉砕していないアトーバスタチンを用いて、アルカリ金属塩添加物を用いて、または用いずに調製した、実施例１〜５の錠剤の組成を表１に示す。
【表１】
2005522444.tif 000003
* 非粉砕アトーバスタチンマグネシウムまたはカルシウム
** 錠剤の重量を一定に維持するために、アトーバスタチンの力値および湿度補正に基づいて添加量を調節する
【００６７】
安定性を解析するために、上述のように製剤した錠剤を、４０℃、相対湿度(RH) ７５%で３ヶ月間、加速試験した。表２に示すように、アルカリ金属塩添加物を含む錠剤（例えば、試験錠剤１、２、４）は試験期間でわたり、非常によい安定性を示した。
【表２】
2005522444.tif 000004
【００６８】
溶解性を調べるために、上述の実施例に従って調製した錠剤を、USP装置IIを用いて０.５Mリン酸緩衝液(pH６.８)中、毎分７５回転での溶解性試験を行った。溶解性試験の結果を表３に示す。
【表３】
2005522444.tif 000005
【００６９】
実施例１と２の錠剤の生物学的利用性を、ワーナーランバート社製のリピター（商標）８０ mg錠剤に対して、ランダムな３処理、３期間、３系列単一投与、乗換型の相対的生物学的利用性試験で測定した。生物学的利用性試験は、健康な成人男性被験者で実施した。生物学的利用性試験の結果を表４にまとめる。これらの結果は、試験製剤（例えば、実施例１や２）と比較製剤（例えば、リピター（商標））との比の形である。
【表４】
2005522444.tif 000006
【００７０】
上で得られたAUCおよびCmaxの値からわかるように、約１００μｍの平均粒度(d90)を有する非晶質アトーバスタチンを含む実施例２に従って調製した製剤は、リピター（商標）という商品名で市販されているアトーバスタチンの市販の結晶性製剤と生物学的に同等であった。CmaxとAUC値の両方が、生物学的同等性に関して米国食品医薬品局が定める０.８〜１.２５の範囲内にある。実施例１に従って調製された製剤は、リピター（商標）という商品名で市販されているアトーバスタチンの結晶性製剤より高い生物学的利用性を示した。０.８〜１.２５の範囲内にない実施例１の製剤は、粒度を下げたアトーバスタチンを用いれば生物学的利用性において優れた改善をもたらす可能性を示している。例えば、市販のアトーバスタチンと同じ生物学的利用性を得るためには、投与単位として、粒度を下げたアトーバスタチンを製剤した時には、より少ないアトーバスタチンを使用できる。結論として、発明者らは、安定で、結晶性アトーバスタチンから作られるリピター（商標）と同等かそれ以上の高い生物学的利用性を示す非晶質アトーバスタチン製剤を開発することができた。
【００７１】
いくつかの特定の製剤を上で述べたが、本発明の精神や範囲から逸脱することなく、本文中で記載した製剤に種々の改変や組み合わせを為し得ることは明白であろう。例えば、上述の粒度を下げたアトーバスタチンおよび少量のアルカリ金属塩添加物を使用するために、更に模範的な錠剤の製剤が考えられる。特に、表５に開示したように、１.０４%のアルカリ金属塩、２.０８%のアルカリ金属塩、３.１３%のアルカリ金属塩、および４.３%のアルカリ金属塩を有する、粒度を下げたアトーバスタチン製剤が製造できる。
【表５】
2005522444.tif 000007
【００７２】
更には、アトーバスタチンは、アトーバスタチンカルシウム、アトーバスタチンマグネシウム、アトーバスタチンアルミニウム、アトーバスタチン鉄、アトーバスタチン亜鉛、およびアトーバスタチンの他の金属塩の一つ以上でよいと考えられる。更に、アトーバスタチンの製薬製剤は、錠剤、カプセル、または他の適当な投与形態でよい。錠剤の投与形態はコーティングしたものでもしないものでもよい。それは、美的アピールを改善するための非機能性コーティングや空中の湿気から自らを保護するための機能性コーティングを有してもよい。投与形態および／または製薬製剤は、１０ mgのアトーバスタチン投与単位、２０ mgのアトーバスタチン投与単位、４０ mgのアトーバスタチン投与単位、および８０ mgのアトーバスタチン投与単位の一つ以上を含んでよい。
【００７３】
本明細書のアトーバスタチン製剤の有用性には、以下の医療状態の治療が含まれる：（１）血清トリグリセリド濃度が高い患者（フレデリクソン・タイプIV）の治療のための食事療法への付加的治療；（２）食事療法に充分に反応しない初期の異βリポ蛋白血症（フレデリクソン・タイプIII）の患者；（３）１０〜１７才の思春期の少年および初潮後の少女における同型接合性遺伝性高コレステロール血症の治療（１０〜２０ mg、毎日一回）；（４）初期の高コレステロール血症（異型接合性遺伝性および非遺伝性）および異脂質血症（フレデリクソン・タイプIIaおよびIIb）の患者におけるHDL-Cの上昇での使用；（５）初期の高コレステロール血症（異型接合性遺伝性および非遺伝性）および異脂質血症（フレデリクソン・タイプIIaおよびIIb）の患者における、全Ｃ、LDL-C、アポＢ、およびTG濃度の上昇を下げ、HDL-Cを高めるための食事療法への付加的治療としての使用；（６）初期の高コレステロール血症の治療における使用；（７）異βリポ蛋白血症の治療における使用；そして（８）同型接合性遺伝性高コレステロール血症の治療における使用である。これらの医療状態の治療には、その医療状態の治療のためのアトーバスタチンの治療上有効な投与量を含む経口薬剤投与を提供することが含まれ、その薬剤投与中のアトーバスタチンの大部分は非晶質アトーバスタチンである。
【００７４】
上で提供した方法や値は、リピター（商標）という商品名で流通しているアトーバスタチンを含有する製薬製剤に比べて、アトーバスタチンを含有する製薬製剤の生物学的利用性を改善するために使用できることも考えられている。生物学的利用性を改善することには、非晶質アトーバスタチンの粒度を下げ粒子が１５０μｍ未満の粒度(d90)と約５乃至５０μｍの平均粒度(d50)を持つようにすることが含まれる。
【００７５】
空気ジェット粉砕、ボールミル粉砕、キャド粉砕、およびマルチ粉砕の一つ以上を用いて非晶質アトーバスタチンを粉砕することによって非晶質アトーバスタチンの粒度を下げるために、非晶質アトーバスタチンを製薬業者が加工することも考えられる。この操作は、非晶質アトーバスタチンの粒度を下げ、粒度(d90)が１５０μｍ未満、平均粒度が約５乃至５０μｍになるようにする。非晶質アトーバスタチンの粒度を下げることにより見出される利点は、非晶質アトーバスタチンを作り、粉砕操作で粒度を下げ、粒度を下げた非晶質アトーバスタチンを、生物学的利用性と生物学的同等性を改善させた投与形態の生産のための他の製薬会社に提供する製薬メーカーに有益でありうる。
【００７６】
アルカリ金属塩添加物の５%未満、特にアルカリ金属塩添加物の１.２%乃至５%未満の間の量を、非晶質アトーバスタチンと混合する際に見出される利点は、安定化させた非晶質アトーバスタチンの製薬組成物を製造すること、または安定化させた非晶質アトーバスタチン組成物を、安定化させた非晶質アトーバスタチン製薬投与量および製品を製造する際に使用する製薬会社に提供する際に使用するための安定化させた非晶質アトーバスタチンの製造の際に有利であり得る。
【００７７】
なお、本明細書に記載された変形例における任意の特徴のうち、いずれの単一の特徴も、いずれの組み合わせも、請求している発明から特定的に除外してもよく、また、消極的限定として記載してもよい。従って、特許請求の範囲による場合を除いて本発明を限定するものではない。
【００７８】
以上、本発明を特定の実施例に関して説明してきたが、一定の改変や等価物は、当業者には明らかであり本発明の範囲内に含まれるものである。
【国際調査報告】
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