(57)【要約】本発明は、アミノアルキルの置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパン（azepanes）の新規なアミドに、薬学的組成物としてのこれらの化合物の使用に、前記化合物を含む薬学的組成物に、並びにこれらの化合物および組成物を使用する治療方法に関する。本化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して高く、かつ選択的な結合能を示すことから、ヒスタミンH3受容体に拮抗的な、逆アゴニスト、またはアゴニスト活性を示す。その結果、本化合物は、ヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害の治療のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）の化合物、並びにこれらのジアステレオマーまたは鏡像異性体または互変異性型のいずれか（これらの混合物またはこれらの薬学的に許容される塩を含む）の化合物：
【化１】
2005523899.tif 000122
mは、1、2、または3であり、
nは、0、1、2、または3であり、
R1およびR2は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、もしくはC2-6-アルキニルまたは、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルもしくはC5-8-シクロアルケニルまたは、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
R11およびR12は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
Xは、
【化２】
2005523899.tif 000123
であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、ヒドロキシル、カルバモイル、カルボキシル、-CF3、-OCF3、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、もしくはニトロまたは、
・C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、C1-6-アルキルオキシカルボニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルカノイル、C3-8-シクロアルキルカルバモイル、C3-8-シクロアルキル-オキシカルボニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニル-O-、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリール、ヘテロアロイル、もしくはヘテロアロイルオキシであって、
これらは任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および-NR15R16から選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R15およびR16は、独立して、
水素もしくはカルバモイル、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、もしくは、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、もしくはC1-6-アルキルオキシカルボニルであるか、
またはR15およびR16は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
またはR3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR6、並びにR8およびR10の2以上は共に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、およびC3-6-アルキレンから選択されるブリッジを形成し
またはR11およびR3、R11およびR7、もしくはR11およびR10は共に、-O-、-S-、-CH2-、-C（=O）-、-CH（OH）-、-NR13-、-OCH2-、およびCH2O-か選択されるブリッジを形成し、
R13は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
-Yは、-CH2-、-C（=O）-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、または-CH（OH）-であり、
R14は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニルであり、
R17は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルであり、
R18およびR19は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルである。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、
R1は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する化合物。
【請求項３】
請求項2に記載の化合物であって、
R1は、C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する化合物。
【請求項４】
請求項3に記載の化合物であって、
R1は、C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジを形成する化合物。
【請求項５】
請求項4に記載の化合物であって、
R1は、C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC4-5-アルキレンブリッジを形成する化合物。
【請求項６】
請求項5に記載の化合物であって、
R1は、C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、C4-5-アルキレンブリッジを形成する化合物。
【請求項７】
R1およびR2が共に、C4-5-アルキレンブリッジを形成する、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR2が共に、C4-アルキレンブリッジを形成する、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R1およびR2が共に、C5-アルキレンブリッジを形成する、請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
mが1である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
nが1または2である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
nが1である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
Xが、
【化３】
2005523899.tif 000124
であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、請求項１において定義したとおりである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
-Y-が-O-または-S-である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
-Y-が-O-である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Xが、
【化４】
2005523899.tif 000125
であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、請求項１において定義したとおりである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・式中R15およびR16が請求項１において定義したとおりである、水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、-CF3-、-OCF3、もしくはニトロ、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、もしくはC1-6-アルキルスルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR4およびR5は共に、-OCH2O-ブリッジを形成するか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する化合物。
【請求項１８】
請求項17に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6-アルコキシ、1,2,4-トリアゾリル、シクロプロパノイル、もしくはC1-6-アルキルスルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR4およびR5は共に、-OCH2O-ブリッジを形成するか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する化合物
【請求項１９】
請求項18に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい-O-CH3、1,2,4-トリアゾリル、-O-CH2CH3、もしくはCH3-スルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する化合物。
【請求項２０】
請求項19に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・-O-CH3、-O-CH2CH3、またはCH3-スルホニル-O-もしくはCF3-スルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する化合物。
【請求項２１】
R11が水素である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
R12が水素またはC1-6-アルキルである、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２３】
R12が水素またはメチルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
R15が水素である、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２５】
R16が水素である、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２６】
R17、R13、およびR19が全て水素である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２７】
薬学的組成物としての、前述の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
活性成分として、請求項1〜26のいずれか1項に記載の少なくとも１つの化合物を、1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と共に含む薬学的組成物。
【請求項２９】
単位剤形の請求項28に記載の薬学的組成物であって、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物を約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、および特に好ましくは、約0.5mg〜約200mg含む薬学的組成物。
【請求項３０】
ヒスタミンH3受容体に関連した障害および疾患の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を有する疾患および障害の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ヒスタミンH3拮抗的な活性またはヒスタミンH3の逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
体重を減少するための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
過体重または肥満症の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
食欲抑制のためのまたは満腹誘導のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
過体重または肥満症に関連した障害および疾患の予防および／または治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
大食および過食症などの摂食障害の予防および／または治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
IGTの治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
2型糖尿病の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項４０】
IGTから2型糖尿病への進行を遅延または予防するための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
非インシュリン要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延または予防するための薬学的組成物を調製するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を有する疾患および障害の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
ヒスタミンH3アゴニスト活性を有する薬学的組成物の製造のための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
アレルギー性鼻炎、潰瘍、または摂食障害の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
アルツハイマー病、ナルコレプシ、または多動症候群の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患の治療のための方法であって、該方法は、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物または請求項28もしくは29に記載の薬学的組成物の有効な量をその必要がある被験者に対して投与することを含む方法。
【請求項４７】
前記化合物の有効な量が、約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、および特に好ましくは、約0.5mg〜約500mgの範囲である、請求項46に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アミノアルキル置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパン（azepanes）の新規なアミドに関し、薬学的組成物としてのこれらの化合物の使用に関し、前記化合物を含む薬学的組成物に関し、並びにこれらの化合物および組成物を使用する治療方法に関する。本化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して高く、かつ選択的な結合能を示すことから、ヒスタミンH3受容体に拮抗的な、逆アゴニスト、またはアゴニスト活性を示す。その結果、本化合物は、ヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害の治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒスタミンH3受容体の存在は、数年前に知られており、該受容体は新たな薬物の開発のための現在の興味の対象である。最近、ヒト・ヒスタミンH3受容体がクローン化された。ヒスタミンH3受容体は、皮膚、並びに肺、小腸、おそらく脾臓および消化管などの器官において、中枢神経系および末梢神経系の両方に位置するシナプス前自己受容体である。最近の証拠では、H3受容体が、インビトロ並びにインビボで内因性の、恒常的な活性を示す（すなわち、アゴニストの非存在下で活性である）ことを示唆する。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンH3受容体は、ヒスタミンの、更にセロトニンおよびアセチルコリンなどのその他の神経伝達物質の放出を調節することが示された。したがって、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳内でのこれらの神経伝達物質の放出を増大すると思われる。反対に、ヒスタミンH3受容体アゴニストは、ヒスタミンの生合成およびヒスタミンの放出の阻害、更にセロトニンおよびアセチルコリンなどのその他の神経伝達物質の阻害を引き起こす。これらの知見は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニスト、およびアンタゴニストが、ニューロンの活性の重要なメディエータであり得ることを示唆する。したがって、ヒスタミンH3受容体は、新たな薬物療法学のための重要な標的である。
【０００３】
本発明の化合物と同様の化合物はすでに製造されており、これらの生物学的性質も調査されている（国際公開公報第00/59880号、国際公開公報第00/39081号を参照）。しかし、これらの参照は、これらの化合物が拮抗的ヒスタミンH3受容体またはアゴニスト活性を有してもよいことを、開示もせず、示唆もしない。
【０００４】
いくつかの刊行物では、ヒスタミンH3アゴニストおよびアンタゴニストの製造および使用を開示する。これらのほとんどは、イミダゾール誘導体である。しかし、最近ヒスタミンH3受容体の一部のイミダゾールフリーのリガンドが記載されてた（たとえば、Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370、US米国特許第6,316,475号、国際公開公報第01/66534号、および国際公開公報第01/74810号を参照されたい）。しかし、これらの化合物は、構造的に本化合物とは異なる。
【０００５】
ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニスト、およびアンタゴニストの分野の興味の観点からみて、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新たな化合物は、当該技術分野に対してたいへん望ましい貢献となるであろう。本発明は、アミノアルキル置換されたアゼチジン誘導体、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンのアミドの新規クラスが、ヒスタミンH3受容体に対して高くかつ特異的な親和性を有するという知見に基づいて、当該技術分野に対してこのような貢献をもたらす。
【０００６】
ヒスタミンH3受容体とこれらの相互作用により、本化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である広範囲な症状および障害の治療に有用である。したがって、化合物は、たとえば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺の系、胃腸系、および内分泌学系の疾患の治療における使用が見出されるであろう。
【発明の開示】
【０００７】
定義
本明細書および本願明細書の全体にわたって与えられる構造式において、以下の用語は、示された意味を有する：
「ハロゲン」の用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
【０００８】
本明細書に使用される「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する飽和した、分枝した、または直鎖の炭化水素基を表す。典型的なC1-6-アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書に使用される「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分枝または直鎖状の炭化水素基を表す。このような基の例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書に使用される「C2-6-アルキニル」の用語は、2〜6個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する分枝または直鎖状の炭化水素基を表す。このような基の例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１１】
本明細書に使用される「C3-6-アルキレン」の用語は、3〜6個の炭素原子を有する飽和した、二価の、分枝または直鎖状の炭化水素基を表す。典型的なC3-6-アルキレン基は、1,2-プロピレン、1,3-プロピレン、ブチレン、イソブチリデン、ペンチレン、ヘキシレンなどを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書に使用される「C3-6-アルケニレン」の用語は、3〜6個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する二価の、分枝または直鎖状の炭化水素基を表す。典型的なC3-6-アルケニレン基は、n-プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書に使用される「C1-6-アルコキシ」の用語は、ラジカルの-O-C1-6であって、C1-6-アルキルは上記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどである。
【００１４】
本明細書に使用される「C1-6-アルキルチオ」の用語は、ラジカルの-S-C1-6-アルキルであって、C1-6-アルキルは記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、n-プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなどである。
【００１５】
本明細書に使用される「C1-6-アルキルスルフィニル」の用語は、ラジカルの-S（=O）-C1-6-アルキルであって、C1-6-アルキルは記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルなどである。
【００１６】
本明細書に使用される「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、ラジカルの-S（=O）2-C1-6であって、C1-6-アルキルは上記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-プロピルスルフォニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルなどである。
【００１７】
本明細書に使用される「C1-7-アルカノイル」の用語は、ラジカルの-C（=O）HまたはC（=O）C1-6-アルキルであって、C1-6-アルキルは上記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどである。
【００１８】
本明細書に使用される「C1-6-アルキルカルバモイル」の用語は、ラジカルの-C（=O）NH-C1-6-アルキルであって、C1-6-アルキルは上記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、n-プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシル-カルバモイルなどである。
【００１９】
本明細書に使用される「ジ-C1-6-アルキルカルバモイル」の用語は、ラジカルの-C（=O）N（C1-6-アルキル）2であって、C1-6-アルキルは上記定義されたとおりであるものをいう。C1-6-アルキル基は、同じであっても、または異なっていてもよいことが理解されるべきである。代表例は、ジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジ-n-プロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイルなどである。
【００２０】
本明細書に使用される「C3-8-シクロアルキル」の用語は、3〜8個の炭素原子を有する単環式の、炭素環式の基を表す。代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。
【００２１】
本明細書に使用されるように「C5-8-シクロアルケニル」の用語は、5〜8個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する単環式の、炭素環式の、非芳香族基を現わす。代表例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル、などである。
【００２２】
本明細書に使用される「C3-8-シクロアルカノイル」の用語は、ラジカルの-C（=O）-C3-8-シクロアルキルであって、C3-8-シクロアルキルは上記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、シクロオクタノイルなどである。
【００２３】
本明細書に使用される「C3-8-シクロアルキルカルバモイル」の用語は、ラジカルの-C（=O）NH-C3-8-シクロアルキルであって、C3-8-シクロアルキルは上記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイルなどである。
【００２４】
本明細書に使用される「C3-8-シクロアルキル-オキシカルボニル」の用語は、ラジカルの-C（=O）-O-C3-8-シクロアルキルであって、C3-8-シクロアルキルは上記定義されたとおりであるものをいう。代表例は、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニルなどである。
【００２５】
「本明細書に使用されるアリール」の用語は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニルなどの炭素環式の芳香環構造を含むことが企図される。また、アリールは、上に掲げた炭素環式の系の部分的に水素付加された誘導体を含むことが企図される。このような部分的に水素付加された誘導体の非限定の例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルなどある。
【００２６】
本明細書に使用される「アリールオキシ」の用語は、ラジカルの-O-アリールであって、アリールは、上記定義されたとおりであるものをいう。非限定の例は、フェノキシ、ナフトキシ、アントラセニルオキシ、フェナントレニルオキシ、フルオレニルオキシ、インデニルオキシなどである。
【００２７】
本明細書に使用される「アロイル」の用語は、ラジカルの-C（=O）-アリールにであって、アリールは、上記定義されたとおりであるものをいう。非限定の例は、ベンゾイル、ナフトール、アントラセニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、フルオレニルカルボニル、インデニルカルボニルなどである。
【００２８】
本明細書に使用される「アリールチオ」の用語は、ラジカルの-S-アリールであって、アリールは、上記定義されたとおりであるものをいう。非限定の例は、フェノキシ、ナフトキシ、アントラセニルチオ、フェナントレニルチオ、フルオレニルチオ、インデニルチオなどである。
【００２９】
本明細書に使用される「アリールスルフィニル」の用語は、ラジカルの-S（=O）-アリールであって、アリールは、上記定義されたとおりであるものをいう。非限定の例は、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アントラセニルスルフィニル、フェナントレニルスルフィニル、フルオレニルスルフィニル、インデニルスルフィニルなどである。
【００３０】
本明細書に使用される「アリールスルホニル」の用語は、ラジカルの-S（=O）2-アリールであって、アリールは、上記定義されたとおりであるものをいう。非限定の例は、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントラセニルスルホニル、フェナントレニルスルホニル、フルオレニルスルホニル、インデニルスルホニルなどである。
【００３１】
本明細書に使用される「ヘテロアリール」の用語は、以下のものなどの、窒素、酸素およびイオウから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環式芳香環系を含むことが企図される：フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3,チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル（thiadiazinyl）、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエンイル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど。また、ヘテロアリールは、上で列挙した複素環式系の部分的に水素付加された誘導体を含むことが企図される。このような部分的に水素付加された誘導体の非限定の例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル（pyrrolinyl）、ピラゾリニル、インダニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル（oxazepinyl）などである。
【００３２】
本明細書において使用される「ヘテロアロイル」の用語は、ラジカルの-C（=O）-ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが上記定義されたとおりであるものをいう。
【００３３】
本明細書において使用される「ヘテロアリールオキシ」の用語は、ラジカルの-O-ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが上記定義されたとおりであるものをいう。
【００３４】
上記定義された一定の用語は、構造式に2回以上存在してもよく、このような存在に関して、それぞれの用語は、互いに独立して定義されるであろう。
【００３５】
本明細書において使用される「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換型であるか、または1以上の特定の置換基で置換されたかのいずれかであることを意味する。問題の基が複数の置換基で置換されるときは、置換基は、同じものであっても、または異なっていてもよい。
【００３６】
本明細書において使用される「治療」の用語は、疾患、障害、または症状と戦う目的で患者を管理および看護することを意味する。本用語は、疾患、障害、または症状の進行を遅延させること、症状および合併症を軽減または緩和すること、および／または疾患、障害、または症状を治癒または除去することを含むことが企図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
発明の記載
本発明は、一般式（I）の化合物、並びにこれらのジアステレオマーまたは鏡像異性体または互変異性型のいずれか（これらの混合物またはこれらの薬学的に許容される塩を含む）の化合物に関する：
【化１】
2005523899.tif 000002
mは、1、2、または3であり、
nは、0、1、2、または3であり、
R1およびR2は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、もしくはC2-6-アルキニルまたは、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルもしくはC5-8-シクロアルケニルであるか、
またはR1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
R11およびR12は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
Xは、
【化２】
2005523899.tif 000003
であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、ヒドロキシル、カルバモイル、カルボキシル、-CF3、-OCF3、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、もしくはニトロまたは、
・C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、C1-6-アルキルオキシカルボニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、もしくはアリールスルホニルであって、
これらは任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および-NR15R16から選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R15およびR16は、独立して、
水素またはカルバモイル、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、もしくはC1-6-アルキルオキシカルボニル、
またはR15およびR16は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
またはR3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR6、並びにR8およびR10は共に、-COCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、およびC3-5-アルキレンであり、
またはR11およびR3、R11およびR7、またはR11およびR10は共に、-O-、-S-、-CH2-、-C（=O）-、-CH（OH）-、-NR13-、-OCH2-、およびCH2O-か選択されるブリッジであり、
R13は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
-Yは、-CH2-、-C（=O）-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、または-CH（OH）-であり、
R14は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル、
R17は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルであり、
R18およびR19は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルである。
【００３８】
1つの態様において、R17、R18、およびR19は、全て水素である。
【００３９】
もう１つの態様において、mは1である。
【００４０】
さらにもう1つの態様において、nは1である。
【００４１】
さらにもう1つの態様において、R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する。
【００４２】
1つの態様において、R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC4-アルキレンブリッジを形成する。
【００４３】
さらなる態様において、R1およびR2は共にC5-アルキレンブリッジを形成する。
【００４４】
なおさらなる態様において、R11は、水素である。
【００４５】
なおさらなる態様において、R12は、水素である。
【００４６】
もう１つの態様において、Xは、
【化３】
2005523899.tif 000004
であって、
式中、R3、R4、R5、R6、およびR7は、式（I）について定義したとおりである。
【００４７】
1つの態様において、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して水素、ハロゲン、-CF3、およびC1-6-アルコキシから選択される。
【００４８】
さらなる態様において、置換基R3、R4、R5、R6、およびR7の4つは、水素であり、残りの置換基は、ハロゲン、-CF3、およびC1-6-アルコキシから選択される。
【００４９】
nが2または3であるときは、R19基が、同じでもよく、または異なっていてもよいことが理解されるべきである。
【００５０】
もう一つの側面において、本発明は、一般式（II）の化合物、並びにこれらのジアステレオマーまたは鏡像異性体または互変異性型のいずれか（これらの混合物またはこれらの薬学的に許容される塩を含む）の化合物を提供する：
【化４】
2005523899.tif 000005
【００５１】
式中、
mは、1、2、または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
R1およびR2は、独立して、
水素
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、もしくはC2-6-アルキニルまたは、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルもしくはC5-8-シクロアルケニルであるか、
またはR1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
R11およびR12は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
Xは、
【化５】
2005523899.tif 000006
であって、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、ヒドロキシル、カルバモイル、カルボキシル、-CF3、-OCF3、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、もしくはニトロまたは、
・C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、C1-6-アルキルオキシカルボニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルカノイル、C3-8-シクロアルキルカルバモイル、C3-8-シクロアルキル-オキシカルボニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニル-O-、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアロイル、もしくはヘテロアロイルオキシであって、
これらは任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および-NR15R16から選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R15およびR16は、独立して、
水素またはカルバモイル、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、もしくはC1-6-アルキルオキシカルボニルであるか、
またはR15およびR16は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
またはR3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR6、並びにR8およびR10の2つ以上は共に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、およびC3-5-アルキレンを形成し、
またはR11およびR3、R11およびR7、またはR11およびR10は共に、-O-、-S-、-CH2-、-C（=O）-、-CH（OH）-、-NR13-、-OCH2-、および-CH2O-から選択されるブリッジを形成し、
R13は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
-Yは、-CH2-、-C（=O）-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、または-CH（OH）-であり、
R14は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
R17は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルであり、
R18およびR19は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルである。
【００５２】
もう一つの態様において、R1は、
ハロゲン、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する。
【００５３】
もう一つの態様において、R1は、
C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する
もう一つの態様において、R1は、
C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジを形成する。
【００５４】
もう一つの態様において、R1は、
C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC4-5-アルキレンブリッジを形成する。
【００５５】
もう一つの態様において、R1は、
C1-6-アルキルであるか、または、
C4-5-アルキレンブリッジである。
【００５６】
もう一つの態様において、R1およびR2は共に、C4-5-アルキレンブリッジである。
【００５７】
もう一つの態様において、R1およびR2は共に、C4-アルキレンブリッジである。
【００５８】
もう一つの態様において、R1およびR2は共に、C5-アルキレンブリッジである。
【００５９】
もう一つの態様において、nは1である。
【００６０】
もう一つの態様において、nは1または2である。
【００６１】
もう１つの態様においてnである。
【００６２】
もう一つの態様において、nは1である。
【００６３】
もう１つの態様において、Xは、
【化６】
2005523899.tif 000007
であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、請求項１において定義したとおりである。
【００６４】
もう１つの態様において、-Y-は、-O-または-S-である。
【００６５】
もう１つの態様において、-Y-は、-O-である。
【００６６】
もう１つの態様において、Xは、
【化７】
2005523899.tif 000008
であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、請求項１において定義したとおりである。
【００６７】
もう一つの態様において、R3、R4、R5、R6、およびR7は、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・式中R15およびR16が請求項１において定義したとおりである、水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、-CF3-、-OCF3、もしくはニトロ、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、もしくはC1-6-アルキルスルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR4およびR5は共に、-OCH2O-ブリッジを形成するか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する。
【００６８】
もう一つの態様において、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6-アルコキシ、1,2,4-トリアゾリル、シクロプロパノイル、もしくはC1-6-アルキルスルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR4およびR5は共に、-OCH2O-ブリッジを形成するか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する。
【００６９】
もう一つの態様において、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい-O-CH3、1,2,4-トリアゾリル、-O-CH2CH3、もしくはCH3-スルホニル-O-、
から選択されるか、または、
R11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する。
【００７０】
もう１つの態様において、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・-O-CH3、1,2,4-トリアゾリル、-O-CH2CH3、もしくはCH3-スルホニル-O-から選択されるか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する。
【００７１】
もう１つの態様において、R11は水素である。
【００７２】
もう１つの態様において、R12は水素またはC1-6-アルキルである。
【００７３】
もう１つの態様において、R12は水素またはメチルである。
【００７４】
もう１つの態様において、R15は水素である。
【００７５】
もう１つの態様において、R16は水素である。
【００７６】
もう１つの態様において、R17、R18、およびR19は全て水素である。
【００７７】
本発明の化合物は、キラルであってもよく、また、分離され、純粋な、または部分的に精製した鏡像異性体、またはこれらのラセミ混合物としての任意の鏡像異性体が、本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【００７８】
さらに、二重結合、または完全にもしくは部分的に飽和した環構造、または1以上の不斉中心、回転能が制限された結合が、分子に存在するときは、分離され、純粋な、もしくは部分的に精製したジアステレオマー、またはこれらのラセミ混合物としての任意のジアステレオマーが、本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【００７９】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在してもよく、化合物が形成することができる任意の互変異性型が、本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【００８０】
また、本発明は、本化合物の薬学的に許容される塩を含む。このような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化されたアンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、窒素酸などを含む。適切な有機酸の代表例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモイック酸（pamoic acid）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例は、J.Pharm. Sci. 1977, 66, 2に一覧を示す薬学的に許容される塩を含み、これは、参照として本明細書に組み入れられる。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などを含む。アンモニウムおよびアルキル化されたアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチル-アンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などを含む。
【００８１】
また、本化合物が形成することができる水和物も、薬学的許容される酸付加塩として企図される。
【００８２】
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得られてもよい。択一的に、遊離塩基を適切な酸を含む適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離するか、または別の方法で溶媒と塩とを分離してもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、標準的な低分子量の溶媒により溶媒和化合物を形成してもよい。また、このような溶媒和化合物は、本発明の範囲内であることが想定される。
【００８４】
また、本発明は、投与により、活性な薬学的物質になる前に、代謝プロセスによって化学変換を受ける、本化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、本化合物の機能的な誘導体であり、インビボで、必要とされる式（I）の化合物に容易に変換される。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば「“Design of Prodrugs」, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.に記載されている。
【００８５】
また、本発明は、本化合物の活性な代謝物を含む。
【００８６】
本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体と相互作用し、従って、ヒスタミンH3受容体相互作用が有益である多種多様な症状および障害の治療に有用である。
【００８７】
したがって、もう1つの側面において、本発明は、薬学的組成物として使用するための、一般式（I）の化合物、並びにこれらの任意のジアステレオマーまたは鏡像異性体または互変異性型（これらのまたはこれらの薬学的許容される塩の混合物を含む）に関する。
【００８８】
また、本発明は、少なくとも1つの式（I）の化合物またはこれらの任意のジアステレオマーまたは鏡像異性体または互変異性型（これらのまたはこれらの薬学的許容される塩の混合物を含む）を、1つまたは複数の薬学的許容されるキャリアまたは希釈液と共に含む薬学的組成物に関する。
【００８９】
さらに、本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連した疾患または障害の治療のための薬学的組成物の製造のための、一般式（I）の化合物、並びにこれらの任意のジアステレオマーまたは鏡像異性体または互変異性型（これらのまたはこれらの薬学的許容される塩の混合物を含む）の使用に関する。
【００９０】
さらにもう1つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患の治療のための方法であって、該方法は、式（I）の化合物またはこれらの任意のジアステレオマーもしくは鏡像異性体もしくは互変異性型（これらのまたはこれらの薬学的許容される塩の混合物を含む）、または同じものを含む薬学的組成物の有効な量を、これらが必要な被検者に投与することを含む方法に関する。
【００９１】
一つの方法では、本発明は、ヒスタミンH3拮抗活性またはヒスタミンH3の逆アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3レセプターの遮断が有益である広範な症状および障害の治療に有用であろう化合物に関する。
【００９２】
もう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3レセプターの活性化が有益である広範な症状および障害の治療に有用であろう化合物に関する。
【００９３】
本発明の好ましい態様において、本化合物は、重量の減少のための薬学的組成物の製造のために使用される。
【００９４】
本発明の好ましい態様において、本化合物は、過体重または肥満症の治療のための薬学的組成物の製造のために使用される。
【００９５】
もう一つの本発明の好ましい態様において、本化合物は、食欲抑制または満腹誘導のための薬学的組成物の製造のために使用される。
【００９６】
本発明のさらに好ましい態様において、本化合物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、IGT（障害性糖耐性）、糖尿病、特に2型糖尿病（NIDDM（非インスリン依存性糖尿病））、異脂肪血症、虚血性心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎などの過体重または肥満症に関連した、および子宮内膜癌、乳癌、前立腺眼、および大腸癌などの種々のタイプ癌に関連した障害および疾患の予防および／または治療のための薬学的組成物の製造のために使用される。
【００９７】
本発明のさらに好ましい態様において、本化合物は、大食および過食症などの摂食障害の予防および／または治療のための薬学的組成物の製造のために使用される。
【００９８】
本発明のさらなる好ましい態様において、本化合物は、IGTの治療のための薬学的組成物の製造のために使用される。
【００９９】
本発明のさらに好ましい態様において、本化合物は、2型糖尿病の治療のための薬学的組成物の製造のために使用される。このような治療は、なかでも、IGTから2型糖尿病への進行を遅延または予防すること、並びに非インスリン要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延または予防することを目的とする治療を含む。
【０１００】
また、本発明の化合物は、喘息などの気道傷害の治療のため、抗下痢剤として、および胃酸分泌の調節のために使用してもよい。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、睡眠および覚醒状態の調節と関係する疾患治療のため、並びにナルコレプシおよび多動症候群の治療のために使用されてもよい。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物は、中枢神経系刺激剤として、または鎮静剤として使用されてもよい。
【０１０３】
また、本化合物は、癲癇と関係する症状の治療のために使用されてもよい。その上、本化合物は、動揺病および眩暈の治療のために使用されてもよい。さらに、これらは、視床下部下垂体の分泌の調節因子、抗うつ薬、脳循環の修飾因子として、および過敏性大腸症候群の治療に有用であろう。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物は、痴呆およびアルツハイマー病の治療に使用されてもよい。
【０１０５】
また、本発明の化合物は、アレルギー性鼻炎、潰瘍、または摂食障害の治療のために有用であろう。
【０１０６】
本発明の化合物は、片頭痛の治療のために（McLeodら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 （1998）, 43-50,を参照されたい）および心筋梗塞の治療のために（Mackinsら、Expert Opinion on Investigational Drugs 9 （2000）, 2537-2542を参照されたい）さらに有用であろう。
【０１０７】
本発明の更なる側面において、本化合物による患者の治療は、食餌制限および／または運動と組み合わされる。
【０１０８】
本発明の更なる側面において、本化合物は、任意の適切な比で1つまたは複数のさらなる作用物質と組み合わせて投与される。このようなさらなる活性薬剤は、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗異脂肪血症薬、抗高血圧薬、糖尿病によるまたは関係する合併症の治療のための薬剤、並びに肥満症によるまたは関係する合併症および障害の治療のための薬剤から選択されてもよい。
【０１０９】
したがって、本発明の更なる側面において、本化合物は、1つまたは複数の抗肥満薬または食欲を調節する薬剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF （コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチン（urocortin）アゴニスト、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267、またはAZ-40140などのβ3アドレナリンアゴニスト、MSH（メラニン形成細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン形成細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、フルオキセチン、セロキサート（seroxat）、またはシタロプラムなどのセロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物の混合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤ラクトゲンなどの成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRH（チレオトロピン（thyreotropin）放出ホルモン）アゴニスト、UCP2または3（アンカップリングタンパク質2または3）修飾因子、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプリン（bromocriptin）、ドプレキシン（doprexin））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体）修飾因子、RXR（レチノイドX受容体）修飾因子、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連したタンパク質）阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）、エキセンジン-4（exendin-4）、GLP-1、および毛様体神経栄養因子からなる群より選択されてもよい。
【０１１１】
本発明の1つの態様において、抗肥満薬は、レプチンである。
【０１１２】
もう１つの態様において、抗肥満薬は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１１３】
もう１つの態様において、抗肥満薬は、フェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）である。
【０１１４】
さらにもう1つの態様において、抗肥満薬は、シブトラミン（sibutramine）である。
【０１１５】
さらなる態様において、抗肥満薬は、オルリスタート（orlistat）である。
【０１１６】
もう１つの態様において、抗肥満薬は、マチンドールまたはフェンテルミンである。
【０１１７】
さらにもう1つの態様において、抗肥満薬は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、アンフェブタモン、トピラメート（topiramate）、またはエコピパム（ecopipam）である。
【０１１８】
まださらなる側面において、本化合物は、1つまたは複数の抗糖尿病性薬剤と組み合わせて投与される。
【０１１９】
関連する抗糖尿病性薬剤は、インスリン、たとえば欧州特許第0792290号（NovoNordisk A/S）に開示された、たとえばNεB29-テトラデカノイル・デス（B30）（NεB29-tetradecanoyl des （B30））ヒト・インスリン、欧州特許第0214826号および欧州特許第0705275号（NovoNordisk A/S）たとえばAspB28ヒトインスリン、米国特許第5,504,188号（EliLilly）、たとえばLysB28ProB29ヒトインスリン、欧州特許第0368187号（Aventis）、たとえばLantus（登録商標）（これらは全て参照として本明細書に組み入れられる）などのインスリン類似体および誘導体、国際公開公報第98/08871号（NovoNordisk A/S）（これは参照として本明細書に組み入れられる）に開示されたものなどのGLP-1誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤を含む。
【０１２０】
経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは以下を含む：イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニデス（meglitinides）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作物質、α-グルコシダーゼ阻害剤、β-細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、たとえば国際公開公報第97/26265号、国際公開公報第99/03861号、および国際公開公報第00/37474号（NovoNordisk A/S）に開示したものなどのカリウムチャネルオープナ（これらは、参照として本明細書に組み入れられる）もしくはミチグリニド（mitiglinide）、またはBTS-67582などのカリウムチャネル遮断薬、ナテグリニドnateglinide）、国際公開公報第99/01423号および国際公開公報第00/39088号（NovoNordisk A/S）（これらは、参照として本明細書に組み入れられる）に開示したものなどのグルカゴンアンタゴニスト、国際公開公報第00/42026号（NovoNordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）（これは、参照として本明細書に組み入れられる）に開示したものなどのGLP-1アゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、PTPase（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込み修飾因子、GSK-3（グリコゲン合成酵素キナーゼ-3）阻害剤、抗脂血薬などの脂質代謝を調節する化合物、摂食を低下させる化合物、ALRT-268、LG-1268、またはLG-1069などのPPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）およびRXR（レチノイドX受容体）アゴニスト。
【０１２１】
本発明の1つの態様において、本化合物は、NεB29-テトラデカノイル・デス（B30）（NεB29-tetradecanoyl des （B30））ヒト・インスリン、AspB28ヒトインスリン、LysB28 ProB29ヒトインスリン、Lantus（登録商標）、または混合物（これらの1つまたは複数を含む標品などのインスリンまたはインスリン類似体または誘導体と組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明のさらなる態様において、本化合物は、スルホニル尿素、たとえばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド（glimepiride）、グリカジド（glicazide）、またはグリブリドと組み合わせて投与される。
【０１２３】
もう１つの態様において、本発明の化合物は、ビグアナイド、たとえばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明のさらにもう一つの態様において、本化合物は、メグリチニド（meglitinide）、たとえばレパグリニド（repaglinide）またはナテグリニド（nateglinide）と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明本のさらにもう1つの態様において、化合物は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、CS-011/CI-1037もしくはT174、または国際公開公報第97/41097号、国際公開公報第97/41119号、国際公開公報第97/41120号、国際公開公報第00/41121号、および国際公開公報第98/45292号（Dr.Reddy's Research Foundation）（これらは参照として本明細書に組み入れられる）において開示された化合物と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明のさらにもう1つの態様において、本化合物は、インスリン感作物質、たとえばGI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または国際公開公報第99/1931号3、国際公開公報第00/50414号、国際公開公報第00/63191号、国際公開公報第00/63192号、国際公開公報第00/63193号（Dr.Reddy's Research Foundation）、並びに国際公開公報第00/23425号、国際公開公報第00/23415号、国際公開公報第00/23451号、国際公開公報第00/23445号、国際公開公報第00/23417号、国際公開公報第00/23416号、国際公開公報第00/63153号、国際公開公報第00/63196号、国際公開公報第00/63209号、国際公開公報第00/63190号、および国際公開公報第00/63189号（Novo Nordisk A/S）（これらは参照として本明細書に組み入れられる）に開示した化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【０１２７】
本発明のもう1つの態様において、本化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、たとえばボグリボース（voglibose）、エミグリターと（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、またはアカルボースと組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、β-細胞のATP依存性カリウムチャネルに対して作用する薬剤、たとえばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド（glicazide）、BTS-67582、またはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明のさらにもう一つの態様において、本化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与されてもよい。
【０１３０】
本発明のさらにもう1つの態様において、本化合物は、抗脂血薬、たとえばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、またはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明のもう1つの態様において、本化合物は、上述した化合物の1つ以上と組み合わせて、たとえばグリブリドなどのメトホルミンおよびスルホニル尿素；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニド組み合わせておよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミン、およびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリンメトホルミン、およびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；その他と組み合わせて投与される。
【０１３２】
さらに、本化合物は、1つまたは複数の血圧降下薬と組み合わせて投与されてもよい。血圧降下薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル（fosinopril）、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリル（ramipril）などのACE（アンジオテンシン変換酵素）、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミルなどのカルシウム拮抗薬、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシンなどのα遮断薬である。さらなる参照は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed.,Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995で行うことができる。
【０１３３】
食餌制限および／または運動、1つまたは複数の上述した化合物、および任意に1つまたは複数のその他の作用物質と本発明に従った化合物の任意の適切な組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。
【０１３４】
薬学的組成物
本発明の化合物は、単一のまたは多回用量で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤、並びにRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed.,Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたものなどの従来技術によるその他のいずれの既知のアジュバントおよび賦形剤と共に処方されてもよい。薬学的組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局所的（頬側および舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣、および非経口的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）経路などの、任意の適切な経路によって投与するために処方されてもよく、特に経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される被検者の全身状態および年齢、治療される症状の性質、並びに選択した活性成分に依存することはいうまでもない。
【０１３５】
経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、タブレット、糖衣丸、ピル、ロゼンジ、粉末、および顆粒などの固体の剤型を含む。必要に応じて、これらは腸溶コーティングなどのコーテングによって調製することができ、またはこれらは、当該技術分野において周知方法による徐放性または持効性などの、活性成分の徐放を提供するように処方することができる。
【０１３６】
経口投与のための液状剤形は、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。
【０１３７】
非経口投与のための薬学的組成物は、無菌の水性および非水性注射用の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、並びに使用前に無菌の注射用の溶液または分散液に再構成するための粉末を含む。また、デポーの注射用製剤も、本発明の範囲内であることが想定される。
【０１３８】
その他の適切な投与形態は、坐薬、噴霧、軟膏、クリーム、ゲル、吸入薬、真皮パッチ、インプラント、その他を含む。
【０１３９】
典型的な経口投薬は、１日あたり約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは１日あたり約0.01〜約50mg/kgの体重、およびより好ましくは１日あたり約0.05〜約10mg/kg体重の範囲であり、1〜3用量などの1回または複数回の用量で投与される。正確な用量は、投与の頻度および方法、治療される被検の性、年齢、重量、および全身状態、治療される症状および治療される随伴症状の性質および重篤さ、並びに当業者に明らかなその他の因子に依存する。
【０１４０】
製剤は、周知の方法によって単位剤形で便利に提示されてもよい。経口投与のための典型的な単位剤形は、１日あたり1〜3回などの１日あたり1回または複数回で、約0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、およびより好ましくは約0.5mg〜約200mgを含んでもよい。
【０１４１】
経静脈、髄こう内、筋注、および同様の投与などの非経口的経路のためには、典型的な用量は、経口投与のために使用される半分の用量のオーダーである。本発明の化合物は、フリーの物質として、またはこれらの薬学的に許容される塩として一般に利用される。１つの例は、遊離塩基を利用した化合物の酸付加塩である。式（I）の化合物が遊離塩基を含むときに、このような塩は、化学的に等量の薬学的に許容される酸、たとえば無機酸および有機酸で、式（I）の遊離塩基の溶液または懸濁液を処理することによって、従来の方法で調製される。代表例は、前述してある。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩は、前記化合物の陰イオンと、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンなどの適切な陽イオンとの組み合わせを含む。
【０１４２】
非経口投与のためには、式（I）の新規化合物の滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、またはゴマ油もしくはピーナッツ油の溶液を使用してもよい。このような水溶液は、必要に応じて、適切に緩衝化されるべきであり、十分な塩類溶液またはグルコースと共に、液状の希釈液により、まず等張性にするべきである。水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内の投与のために適している。使用される無菌の水性媒体は全て、当業者に既知の標準的な技術によって容易に利用できる。
【０１４３】
適切な薬学的キャリアは、不活性の固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒を含む。固体キャリアの例は、ラクトース、白土、シュークロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、または水である。同様に、キャリアまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはろうと混合したものなどの、当該技術分野において既知のいずれかの徐放材料を含んでいてもよい。次いで、式（I）の新規化合物および薬学的に許容されるキャリアを組み合わせることによって形成される薬学的組成物は、開示された投与の経路のために適した種々の剤形で容易に投与される。製剤は、薬学の分野において既知の方法によって、単位剤形で便利に提示されてもよい。
【０１４４】
経口投与のために適した本発明の製剤は、それぞれが活性成分の予め定められた量を含むカプセルまたはタブレットなどの分離した単位として提示されてもよく、これらは適切な賦形剤を含んでいてもよい。これらの製剤は、粉末もしくは顆粒の形態で、水性もしくは非水性の液体の溶液もしくは懸濁液の状態として、または水中油型もしくは油中水型の液状エマルジョンとしてであってもよい。
【０１４５】
固体担体が経口投与のために使用される場合、標品は、タブレット化し、粉末またはペレット形態の硬いゼラチンカプセルに配置してもよく、またはこれをトローチまたはロゼンジの形態にすることもできる。固体キャリアの量は、広範に変化するが、通常約25mg〜約1gである。液体キャリアが使用される場合、標品は、シロップ、エマルジョン、軟らかいゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液状の懸濁液または溶液などの無菌の注射用の液体の形態であってもよい。
【０１４６】
典型的タブレットは、従来のタブレット化技術によって調製されてもよく、以下を含んでもよい：
コア：
活性化合物（フリーの化合物またはこれらの塩として）  5.0mg
Lactosum Ph. Eur.                                67.8mg
セルロース、微結晶（Avicel）                      31.4mg
Amberlite（登録商標）IRP88*                        1.0mg
Magnesii stearas ph. Eur.                         q.s.
コーテング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  約9mg
Mywacett9-40T**                                      約0.9mg
*ポラクリリンカリウム（Polacrillin potassium） NF、タブレット崩壊剤、Rohm ＆ Haas。
【０１４７】
**フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化されたモノグリセリド。
【０１４８】
必要に応じて、本発明の薬学的組成物は、前述に記載されているものなどのさらなる薬理学的に活性な物質と組み合わせて式（I）の化合物を含んでもよい。
【実施例】
【０１４９】
NMRスペクトルは、Bruker 300MHzおよび400MHzの機器で記録した。HPLC-MSは、パーキンエルマーの機器（API100）で行った。
【０１５０】
HPLC（方法A）  
逆相解析は、218TP544.6mm×150mmのC-18シリカカラムで、214および254nmのUV検出を使用して行い、これを42℃で1ml/分で溶出した。カラムは、5%のアセトニトリル、85%の水、および0.5%トリフルオロ酢酸の溶液の10%水溶液によって平衡化し、5%のアセトニトリル、85%の水、および0.5%のトリフルオロ酢酸の10%溶液から、90%のアセトニトリルおよび0.5%のトリフルオロ酢酸の10%溶液へ、15分にわたって直線濃度勾配によって溶出した。
【０１５１】
HPLC（方法B）
RP-解析は、Waters 2487二重帯検出器を取り付けたAlliance Waters 2695システムを使用して行った。UV検出は、Symmetry C18、3.5μm、3.0mm×100mmカラムを使用して収集した。5-90%のアセトニトリル、90-0%の水、および5%のトリフルオロ酢酸（1.0%）の水溶液の直線濃度勾配によって、8分にわたって1.0分/分の流速で溶出した。
【０１５２】
一般的な手順（A）
本発明に記載の式（I）の化合物は、一般的な手順（A）によって調製される：
【化８】
2005523899.tif 000009
【０１５３】
工程A：
一般式（I）の化合物は、一般式（II）のN被保護アミノアルコールから調製される。保護基は、当該技術分野において既知の保護基から選択されてもよく、文献において記載されものでもよい（たとえば、T.W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991）。一般式（III）のアルデヒドを得るために、当該技術分野において既知の適切な方法、たとえば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルスルホキシドを使用して、一般式（II）のアミノアルコールを酸化させる。
【０１５４】
工程B：
一般式（III）のアルデヒドを酸性または中性の条件下で、一般式（IV）のアミンと、たとえば水素化アセトキシホウ素ナトリウム（sodium acetoxyborohydride）または水素化シアノホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）などの還元剤と共に反応させて一般式（V）のアミンを得る。
【０１５５】
工程C：
保護基を当該技術分野において既知のおよび文献において記載されている（たとえばT. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc.New York, 1991）方法によって除去し、一般式（VI）のアミンを遊離塩基として、または塩としてのいずれかで得る。
【０１５６】
工程D：
一般式（VI）（遊離塩基として、または塩としてのいずれか）のアミンを式（VII）の酸、並びにたとえば1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの塩の組み合わせまたは3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4（3H）-オンおよび1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの塩の組み合わせなどのカップリング試薬と、任意にたとえばトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンなどのアミン塩基の存在下で、もしくはたとえば酸クロリド、酸イミダゾリド、またはフェノール類エステルなどの式（VIl）の酸の活性型誘導体と反応させて、一般式（I）の化合物を得る。
【０１５７】
一般的な手順（B）
また、本発明による式（I）の化合物は、一般的な手順（B）によって調製されてもよい：
【化９】
2005523899.tif 000010
【０１５８】
工程A：
一般式（I）の化合物は、一般式（VIII）のN被保護アミノ酸から合成される。保護基は、当該技術分野において既知の保護基から選択されてもよく、文献において記載されものでもよい（たとえば、T.W.Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991）。一般式（IV）（遊離塩基として、または塩としてのいずれか）のアミンを一般式（VIII）の酸、並びにたとえば1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの塩の組み合わせまたは3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4（3H）-オンおよび1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの塩の組み合わせなどのカップリング試薬と、任意にたとえばトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンなどのアミン塩基の存在下で、またはたとえば酸クロリド、酸イミダゾリド、もしくはフェノール類エステルなどの式（VIl）の酸の活性型誘導体と反応させて、一般式（IX）の化合物を得る。
【０１５９】
工程B：
アミド（IX）は、たとえばボラン、水素化ホウ素ナトリウムおよびヨウ素の組み合わせ、または水素化ホウ素ナトリウムおよび硫酸の組み合わせによってなどの適切な還元剤で還元し、一般式（V）のアミンを得る。
【０１６０】
工程Cおよび工程D：
これらの工程は、一般的な手順（A）の工程CおよびDと同じである。
【０１６１】
一般的な手順（C）
【化１０】
2005523899.tif 000011
【０１６２】
工程A
本工程は、一般的な手順（B）の工程Aと同じである。
【０１６３】
工程B
アミンの保護基を既知の方法（たとえばT. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organicsynthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc. New York, 1991）によって除去し、一般式（X）のアミドを遊離塩基として、または塩としてのいずれかで得る。
【０１６４】
工程C：
アミド（X）を、たとえば水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤によって還元し、一般式（VI）のアミンを得る。
【０１６５】
工程D：
本工程は、一般的な手順（A）の工程Dと同じである。
【０１６６】
一般的な手順（D）
【化１１】
2005523899.tif 000012
【０１６７】
工程A
当業者に既知であるかまたは文献（たとえば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991）に記載されているとおり、金属化配向基（directing group：DG）をタイプ（XI）のフェノールに付着させて、タイプ（XII）の化合物を得る。
【０１６８】
工程B
タイプ（XII）の化合物を、N,N,N’,N’,-テトラメチルトリジアミンなどのキレート剤と共にまたは伴わずに、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、またはtert-ブチルリチウムなどのアルキル金属試薬で、78℃〜室温などの適切な温度で適切な時間（5分〜16時間）処理する。N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な求電子試薬を添加する。当業者に既知であるかまたは文献（たとえば、T.W. Greene,P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991）に記載されている方法を使用して、生じさせる間または工程の間のいずれかに、配向基（directing group）を除去してタイプ（XIII）のアルデヒドを得る。
【０１６９】
工程C：
タイプ（XIII）のアルデヒドを、たとえばジエチルブロモマロネートなどの2-ハロエステルと、エチルメチルケトンなどの適切な溶媒中の炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、適切な温度（たとえば、0℃〜200℃の間）で反応させて、タイプ（XIV）のエステルを得る。
【０１７０】
工程D：
タイプ（XIV）のエステルを、当業者に既知であるかまたは文献（たとえば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991）に記載されている方法で、たとえばヒドロキシルカリウムのメタノールまたはヒドロキシルリチウム溶液をジオキサンおよび水の混合物中でけん化して、
タイプ（XV）の酸を得る。
【０１７１】
工程E：
この工程は、一般的な手順（A）の工程Dと同じである。
【０１７２】
一般的な手順（E）
【化１２】
2005523899.tif 000013
【０１７３】
工程A
一般的な構造（XVI）の臭素またはヨウ素化合物などの適切なハロゲナレン（halogenarene）をたとえばパラジウム（II）アセテートなどのたとえばパラジウム触媒などの適切な触媒の存在下で、トリフェニルホスフィンなどの適切なリガンドおよびたとえばトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどのたとえばアミン塩基などの適切な塩基の存在下で、一般的な構造（XVII）のアクリル酸アルキルと反応させて、一般的な構造（XVIII）のアクリル酸アルキルを得る。
【０１７４】
工程B
タイプ（XVIII）のエステルを、当業者に既知であるかまたは文献（たとえば、T. W. Greene, P. G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991）に記載されている方法で、たとえばヒドロキシルカリウムのメタノールまたはヒドロキシルリチウム溶液をジオキサンおよび水の混合物中でけん化して、
タイプ（XIX）の酸を得る。
【０１７５】
工程C：
この工程は、一般的な構造（1b）の化合物を得る一般的な手順（A）の工程Dと同じである。
【０１７６】
実施例1（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化１３】
2005523899.tif 000014
【０１７７】
工程A：（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１４】
2005523899.tif 000015
【０１７８】
-78℃において、ジメチルスルホキシド（7.06ml、0.099mol）のジクロロメタン（10ml）溶液を塩化オキサリル（6.40ml、0.075mol）のジクロロメタン溶液に滴下した（15ml）。
【０１７９】
反応混合物を78℃で20分間攪拌した。（S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-ピロリジンメタノール（10g、0.050mol）のジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を-78℃で20分間攪拌した攪拌した。トリエチルアミン（27.7ml、0.199mol）を添加した。反応混合物を-78℃で10分間攪拌し、次いで室温に暖めた。これを硫酸水素ナトリウム（60ml）の10%の水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（30ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム（100ml）の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、11.2gの粗製（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０１８０】
1H NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.50 （m, 9 H）； 1.75-2.20 （m,4 H）； 3.20-4.00 （m, 3 H）； 4.05および4.20 （両者とも t、合計1 H）； 9.50および9.60 （両者とも s、合計1 H）
工程B： （S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１５】
2005523899.tif 000016
【０１８１】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Sodium triacetoxyborohydride）（35.7g、0.168mol）を粗製の（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（11.2g、0.056mol）、ピロリジン（5.16ml、0.062mol）、およびモレキュラーシーブ（mol sieves）（10g）の混合物のジクロロメタン（100ml）溶液に添加した。酢酸（6.42g、0.112mol）を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。沈澱を濾過によって除去した。濾液を水酸化ナトリウム（100ml）の1N水溶液およびtert-ブチルメチルエーテル（100ml）で希釈した。相を分離した。水相をtert-ブチルメチルエーテル（3×80ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。溶出剤としてエチルアセテート／ヘプタン／トリエチルアミン（1：1、5%）を使用するシリカ（90g）のフラッシュクロマトグラフィによって、粗生成物を精製し、9.23gの（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）-メチル）-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１８２】
1H NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （s, 9 H）； 1.80-2.10 （m,8 H）； 2.50-3.70 （m, 8 H）； 3.90および4.00 （両者ともm、合計1 H）； HPLC （方法A）：10.70分で溶出； MS：[M+H]+に対する計算値：255；実測値： 255。
【０１８３】
工程C：（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン
【化１６】
2005523899.tif 000017
【０１８４】
3.2Mの塩化水素のエチルアセテート（470ml、1.5mol）の溶液を、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（9.23 g、0.036 mol）のエチルアセテート溶液（100 ml）に添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残さをエチルアセテート（200ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去して、10.30gの（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの二塩化水素化物塩を得た。
【０１８５】
1H NMR （DMSO-d6） δ 1.60-2.30 （m, 8 H）； 3.10 （m, 2 H）；3.25 （m, 2 H）； 3.55 （m, 1 H）； 3.70 （m, 3 H）； 3.90 （m, 1 H）； 9.80 （br, 2 H）；11.20 （br, 1 H）。
【０１８６】
工程D：
0℃において、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を（E）-4-ブロモケイ皮酸 （0.50 g、2.20 mmol）および3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4（3H）-オン（0.36g、2.20 mmol）のジクロロメタン（6ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（6ml）の溶液に添加した。反応混合物を0℃で20分間攪拌した。（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン（0.50 g、2.20mmol）の二塩化水素化物塩のN,N-ジメチルホルムアミド（8ml）溶液を添加した。反応混合物を16時間攪拌し、その一方で、室温に温めた。これをエチルアセテート（100ml）で希釈し、ブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥した。溶媒を真空中で除去した。溶出剤としてのクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水を使用するシリカ（40g）上のクロマトグラフィによって粗生成物を生成し、340mgの表題の化合物を得た。
【０１８７】
1H NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.70-2.20 （m, 8 H）； 2.45-2.80（m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.20および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 7.70および7.90 （両者ともd、合計1 H）； 7.40 （m, 2 H）； 7.50 （m, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）； HPLC （方法A）：9.19分で溶出； MS：[M+H]+に対する計算値：363；実測値： 363。
【０１８８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによってその塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０１８９】
C18H23BrN2O・HCl・3 H2O （363.30・36.46・318.02）
計算値： C 47.64； H 6.66； N 6.17；
実測値： C 47.41； H 6.68； N 7.39
実施例2（一般的な手順（A））
（E）-3-（5-ブロモ-2-エトキシフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化１７】
2005523899.tif 000018
【０１９０】
300mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-5-ブロモ-2-エトキシケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０１９１】
1H NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （t, 3 H）； 1.80-2.20 （m,8 H）； 2.45-2.80 （m, 6 H）； 1.60および1.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.05 （q, 2 H）； 4.15および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.75 （d, 1 H）； 6.85および6.95 （両者とも d、合計1 H）； 7.35 （d, 1 H）； 7.60 （dd,1 H）； 7.85および7.95 （両者とも d、合計1 H）； HPLC （方法A）：9.89分で溶出；MS：[M+H]+に対する計算値： 407；実測値：407。
【０１９２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０１９３】
C20H27BrN2O2・HCl・H2O （407.35・36.46・18.02）
計算値： C 52.02； H 6.55； N 6.07；
実測値： C 51.55； H 6.42； N 6.60。
【０１９４】
実施例3（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-クロロフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化１８】
2005523899.tif 000019
【０１９５】
310mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-クロロケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０１９６】
HPLC （方法A）：9.04分で溶出； MS：[M+H]+に対する計算値： 319；実測値： 319。
【０１９７】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０１９８】
1H NMR （DMSO-d6, 2セットのシグナル） δ 1.80-2.15 （m, 8 H）； 3.10,3.20, 3.30, 3.45,および3.55-3.85 （m、合計8 H）； 4.40および4.75 （両者とも m、合計1 H）； 7.05および7.15（両者ともd、合計1 H）； 7.50 （m, 3 H）； 7.80および7.90 （両者とも d、合計2 H）； 10.2 （br, 1 H）。
【０１９９】
実施例4（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）プロペノン
【化１９】
2005523899.tif 000020
【０２００】
160mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸 を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２０１】
HPLC （方法A）：9.58分で溶出； MS：[M+H]+に対する計算値： 353；実測値： 353。
【０２０２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２０３】
1H NMR （DMSO-d6, 2セットのシグナル） δ 1.80-2.15 （m, 8 H）； 3.10,3.25, 3.30, 3.45,および3.55-3.80 （all m、合計8 H）； 4.40および4.80 （両者とも m、合計1 H）； 7.20および7.30（両者とも d、合計1 H）； 7.70および7.75 （両者とも d、合計1 H）； 7.75および7.80 （両者とも d、合計2 H）； 7.95および8.10（両者とも d、合計2 H）； 10.25 （br, 1 H）。
【０２０４】
実施例5（一般的な手順（A）
（E）-3-（3-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２０】
2005523899.tif 000021
【０２０５】
290mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-ブロモケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２０６】
1H NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.70-1.85 （m, 4 H）； 1.90-2.20（m, 5 H）； 2.40-2.75 （m, 6 H）； 3.60 （t, 1 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.95（両者とも d、合計1 H）； 7.45 （m, 2 H）； 7.60 （d, 1 H）； 7.80 （t, 1 H）； HPLC （方法A）：9.10分で溶出；MS：[M+H]+に対する計算値： 363；実測値： 363。
【０２０７】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２０８】
実施例6（一般的な手順（A）
（E）-3-（2-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２１】
2005523899.tif 000022
【０２０９】
250mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-2-ブロモケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。。
【０２１０】
1H NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.50-1.90 （m, 4 H）； 1.90-2.20（m, 4 H）； 2.50-2.85 （m, 6 H）； 3.55-3.80 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）；6.65および6.85（両者とも d、合計1 H）；7.10-7.40 （m, 2 H）； 7.50-7.70 （m, 2 H）； 8.05 （d, 1 H）；HPLC（方法A）：8.89分で溶出； MS：[M+H]+に対する計算値： 363；実測値： 363。
【０２１１】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２１２】
実施例7（一般的な手順（A）
（E）-3-（4-メトキシフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２２】
2005523899.tif 000023
【０２１３】
340mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-メトキシケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２１４】
1H NMR （CDCl3； 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.90-2.10 （m,3 H）； 2.20 （m, 2 H）； 2.45-2.80 （m, 5 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 3.85 （s, 3H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.60および6.75 （両者とも d、合計1 H）； 6.90 （m, 2 H）； 7.48（d, 2 H）； 7.64および7.65 （両者とも d、合計1 H）； HPLC （方法A）：7.91分で溶出； MS：[M+H]+に対する計算値：315；実測値： 315。
【０２１５】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２１６】
実施例8（一般的な手順（A））
（E）-3-（3-メトキシフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２３】
2005523899.tif 000024
【０２１７】
420mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-メトキシケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２１８】
1H NMR （CDCl3； 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.90-2.20 （m,5 H）； 2.45-2.80 （m, 5 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 3.85 （s, 3 H）； 4.15および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.85 （両者とも d、合計1 H）； 6.90 （dd, 1 H）； 7.05 （s, 1 H）； 7.15（d, 1 H）； 7.30 （m, 1 H）； 7.70 （d, 1 H）； HPLC （方法A）：7.99分で溶出； MS：[M+H]+に対する計算値：315；実測値： 315。
【０２１９】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２２０】
実施例9（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（R）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２４】
2005523899.tif 000025
【０２２１】
520mgの標記化合物は、（S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-ピロリジンメタノールの代わりに（R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-ピロリジンメタノールを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２２２】
1H NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.70-2.20 （m, 8 H）； 2.45-2.80（m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 7.70および7.90 （両者ともd、合計1 H）； 7.40 （m, 2 H）； 7.50 （m, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）； HPLC （方法A）：9.05分で溶出； MS：[M+H]+に対する計算値：363；実測値： 363。
【０２２３】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２２４】
実施例10（一般的な手順（A））
（E）-1-（（R）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-トリフルオロメチルフェニル）プロペノン
【化２５】
2005523899.tif 000026
【０２２５】
352mgの標記化合物は、（S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-ピロリジンメタノールの代わりに（R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-ピロリジンメタノールをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-トリフルオロメチルケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２２６】
1H NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.90-2.20 （m,4 H）； 2.45-1.85 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）；6.80および7.00 （両者とも d、合計1 H）； 7.65 （AB, 4 H）； 7.70 （d, 1 H）； HPLC （方法A）：9.33分で溶出；MS：[M+H]+に対する計算値： 353；実測値： 353。
【０２２７】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２２８】
実施例11（一般的な手順（A））
（E）-3-（3-クロロフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２６】
2005523899.tif 000027
【０２２９】
340mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-クロロケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２３０】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.15 （m,4 H）； 2.40-2.75 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.75および6.90（両者とも d、合計1 H）； 7.20-7.40 （m, 3 H）； 7.50 （s, 1 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０２３１】
HPLC方法A：8.82分で溶出。
【０２３２】
MS：[M+H]+に対する計算値： 319；実測値： 319。
【０２３３】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２３４】
実施例12（一般的な手順（A））
（E）-3-（3-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２７】
2005523899.tif 000028
【０２３５】
210mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-フルオロケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２３６】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.90-2.10 （m,4 H）； 2.45-2.75 （m, 7 H）； 3.60および3.67 （tおよびd、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）；6.70および6.90 （両者とも d、合計1 H）； 7.05 （dt, 1 H）； 7.20 （d, 1 H）； 7.25-7.40 （m, 2 H）；7.65 （d, 1 H）。
【０２３７】
HPLC方法A：8.07分で溶出。
【０２３８】
MS：[M+H]+に対する計算値： 303；実測値： 303。
【０２３９】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２４０】
実施例13（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２８】
2005523899.tif 000029
【０２４１】
280mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-フルオロケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２４２】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.75 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.65および6.80（両者とも d、合計1 H）； 7.05 （m, 2 H）； 7.50 （m, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０２４３】
HPLC方法A：8.05分で溶出。
【０２４４】
MS：[M+H]+に対する計算値： 303；実測値： 303.。
【０２４５】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２４６】
実施例14（一般的な手順（A））
（E）-3-（ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化２９】
2005523899.tif 000030
【０２４７】
340mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２４８】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.90-2.30 （m,4 H）； 2.45-2.80 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 4.15-4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.00 （s,2 H）； 6.55および6.70 （両者とも d、合計1 H）； 6.80 （dd, 1 H）； 7.00 （d, 1 H）, 7.02 （s, 1 H）；7.60（d, 1 H）。
【０２４９】
HPLC方法A：7.86分で溶出。
【０２５０】
MS：[M+H]+に対する計算値： 329；実測値： 329。
【０２５１】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２５２】
実施例15（一般的な手順（A））
（E）-3-（3,4-ジメトキシフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化３０】
2005523899.tif 000031
【０２５３】
240mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3,4-ジメトキシケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２５４】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.45-2.75 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 3.90 （s, 6 H）； 4.15および4.40 （両者ともm、合計1 H）； 6.55および6.70 （両者とも d、合計1 H）； 6.85 （dd, 1 H）； 7.05 （d, 1 H）； 7.10 （dd,1 H）； 7.55 （d, 1 H）。
【０２５５】
HPLC方法A：7.60。
【０２５６】
MS：[M+H]+に対する計算値： 345；実測値： 345。
【０２５７】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２５８】
実施例16（一般的な手順（A））
（E）-3-（2,4-ジメトキシフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化３１】
2005523899.tif 000032
【０２５９】
320mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-2,4-ジメトキシケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２６０】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.45-2.75 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 3.82 （s, 3 H）； 3.85 （s, 3 H）；4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.45 （m, 2 H）； 6.75および6.90 （両者とも d、合計1 H）； 7.45 （dd,1 H）； 7.85および7.90 （両者とも d、合計1 H）。
【０２６１】
HPLC方法A：8.47分で溶出。
【０２６２】
MS：[M+H]+に対する計算値： 345；実測値： 345。
【０２６３】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２６４】
実施例17（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-ブロモ-2-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化３２】
2005523899.tif 000033
【０２６５】
390mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-ブロモ-2-フルオロケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２６６】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.35-2.75 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.85および7.05（両者とも d、合計1 H）； 7.25-7.45 （m, 3 H）； 7.65および7.70 （両者とも d、合計1 H）。
【０２６７】
HPLC方法A：9.27分で溶出。
【０２６８】
MS：[M+H]+に対する計算値： 381；実測値： 381。
【０２６９】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２７０】
実施例18（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロペノン
【化３３】
2005523899.tif 000034
【０２７１】
98mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-トリフルオロメトキシケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（2S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２７２】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.80 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.85（両者とも d、合計1 H）； 7.20 （d, 2 H）； 7.55 （d, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０２７３】
HPLC方法A：9.75分で溶出。
【０２７４】
MS：[M+H]+に対する計算値： 369；実測値： 369。
【０２７５】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２７６】
実施例19（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-（ジメチルアミノ）フェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化３４】
2005523899.tif 000035
【０２７７】
74mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-（ジメチルアミノ）ケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２７８】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.50-2.15 （m, 8 H）； 2.45-2.80（m, 6 H）； 3.00 （s, 6 H）； 3.60および3.65 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.45 （両者とも m、合計1 H）；6.50および6.65 （両者とも d、合計1 H）； 6.67 （m, 2 H）；7.40 （d, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０２７９】
HPLC方法A：7.23分で溶出。
【０２８０】
MS：[M+H]+に対する計算値： 328；実測値： 328。
【０２８１】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２８２】
実施例20（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化３５】
2005523899.tif 000036
【０２８３】
工程1：
1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジン
【化３６】
2005523899.tif 000037
【０２８４】
8.3gの1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンは、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用して、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンについて記載したとおりに合成した。
【０２８５】
1H-NMR （CDCl3, free base） d 1.30 （m, 1 H）； 1.40 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4H）； 1.75 （m,2 H）； 1.90 （m, 1 H）； 2.30 （m, 2 H）； 2.35 （m, 2 H）； 2.50 （m, 2 H）；2.65 （br, 1 H）； 2.90 （m, 1 H）； 3.00 （m, 1 H）； 3.25 （m, 1 H）。
【０２８６】
工程2：
520mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２８７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）； 2.85-2.10 （m,4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.95（両者とも d、合計1 H）； 7.40 （d, 2 H）； 7.50 （d, 2 H）； 7.60 （d, 1 H）。
【０２８８】
HPLC方法A：9.48分で溶出。
【０２８９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 計算値 377；実測値： 377。
【０２９０】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２９１】
実施例21（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-クロロフェニル）-1-（（S）-（（2-ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化３７】
2005523899.tif 000038
【０２９２】
220mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-クロロケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）； 1.80-2.10 （m, 4 H）；2.15-2.70 （m, 6 H）；3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.90（両者とも d、合計1 H）； 7.35 （d, 2 H）； 7.45 （d, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０２９３】
HPLC方法A：9.37分で溶出。
【０２９４】
MS：[M+H]+に対する計算値： 333；実測値： 333。
【０２９５】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０２９６】
実施例22（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）プロペノン
【化３８】
2005523899.tif 000039
【０２９７】
130mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０２９８】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.80-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.80および7.05 （両者とも d、合計1 H）； 7.60 （m, 4 H）； 7.70 （d, 1 H）。
【０２９９】
HPLC方法A：9.87分で溶出。
【０３００】
MS：[M+H]+に対する計算値： 367；実測値： 36。
【０３０１】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３０２】
実施例23（一般的な手順（A））
（E）-3-（3-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化３９】
2005523899.tif 000040
【０３０３】
140mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-ブロモケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.60 （m, 4 H）； 1.80-2.10 （m, 4 H）；2.15-2.70 （m, 6 H）；3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.95（両者とも d、合計1 H）； 7.25 （m, 1 H）； 7.45 （m, 1 H）； 7.60および7.61 （両者とも d、合計1 H）； 7.70 （m,1 H）。
【０３０４】
HPLC方法A：9.60分で溶出。
【０３０５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 377；実測値： 377。
【０３０６】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３０７】
実施例24（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-メトキシフェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化４０】
2005523899.tif 000041
【０３０８】
160mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-メトキシケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３０９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.85-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 3.85 （s, 3 H）； 4.15および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.60および6.75 （両者とも d、合計1 H）； 6.90 （m, 2 H）； 7.50 （d, 2 H）； 7.65 （d,1 H）。
【０３１０】
HPLC方法A：8.61分で溶出。
【０３１１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 329；実測値： 329。
【０３１２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３１３】
実施例25（一般的な手順（A））
（E）-3-（3,4-ジメトキシフェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化４１】
2005523899.tif 000042
【０３１４】
190mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3,4-ジメトキシケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３１５】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.80-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 3.90 （s, 6 H）； 4.15および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.55および6.75 （両者とも d、合計1 H）； 6.85 （m, 1 H）； 7.10 （AB, 2 H）； 7.65（d, 1 H）。
【０３１６】
HPLC方法A：8.00分で溶出。
【０３１７】
MS：[M+H]+に対する計算値： 359；実測値. 359。
【０３１８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３１９】
実施例26（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-クロロ-3-ニトロフェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化４２】
2005523899.tif 000043
【０３２０】
200mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-クロロ-3-ニトロケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３２１】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.85-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.75および7.05 （両者とも d、合計1 H）； 7.50-7.70 （m, 2 H）； 8.00および8.05 （両者とも s、合計1 H）。
【０３２２】
HPLC方法A：9.19分で溶出。
【０３２３】
MS：[M+H]+に対する計算値： 377；実測値： 377。
【０３２４】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３２５】
実施例27（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロペノン
【化４３】
2005523899.tif 000044
【０３２６】
370mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-（トリフルオロメトキシ）ケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３２７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） d 1.45 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.85-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.70および6.90 （両者とも d、合計1 H）； 7.20 （d, 2 H）； 7.55 （d, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０３２８】
HPLC方法A：10.11分で溶出。
【０３２９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 383；実測値： 383。
【０３３０】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３３１】
実施例28（一般的な手順（A））
（E）-3-（ビフェニル-4-イル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化４４】
2005523899.tif 000045
【０３３２】
180mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（ビフェニル-4-イル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３３３】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.70-2.20 （m, 8 H）； 2.45-2.80（m, 6 H）； 3.60および3.70 （tおよびm、合計2 H）； 4.20および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.75および6.90 （両者ともd、合計1 H）； 7.30-7.50 （m, 3 H）； 7.60 （m, 6 H）； 7.75 （d, 1 H）。
【０３３４】
HPLC方法A：10.26分で溶出。
【０３３５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 361；実測値： 361。
【０３３６】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３３７】
実施例29（一般的な手順（A））
4-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]ベンゾニトリル
【化４５】
2005523899.tif 000046
【０３３８】
180mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-シアノケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３３９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.75 （m, 6 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.80および7.00（両者とも d、合計1 H）； 7.55-7.70 （m, 5 H）。
【０３４０】
HPLC方法A：7.46分で溶出。
【０３４１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 310；実測値： 310。
【０３４２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３４３】
実施例30（一般的な手順（A））
（3-クロロベンゾ[b]チエン-2-イル）-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）メタノン
【化４６】
2005523899.tif 000047
【０３４４】
130mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３４５】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 11.35-2.15 （m, 8 H）；2.20-3.00 （m, 6 H）； 3.30-3.80 （m, 2 H）； 4.5-4.55 （m, 1 H）； 7.45 （m, 2 H）； 7.80 （m,2 H）。
【０３４６】
HPLC方法A：8.82分で溶出。
【０３４７】
MS：[M+H]+に対する計算値： 349；実測値： 349。
【０３４８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３４９】
実施例31（一般的な手順（A））
（3-メトキシベンゾ[b]チエン-2-イル）-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）メタノン
【化４７】
2005523899.tif 000048
【０３５０】
310mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに3-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３５１】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40-2.95 （m, 14 H）；3.45-3.75 （m, 2 H）； 4.05 （s, 3 H）； 4.25-4.55 （m, 1 H）； 7.40 （m, 2 H）； 7.75 （m,2 H）。
【０３５２】
HPLC方法A：8.55分で溶出。
【０３５３】
MS：[M+H]+に対する計算値： 345；実測値： 345。
【０３５４】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３５５】
実施例32（一般的な手順（A））
（ベンゾ[b]チエン-2-イル）-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）メタノン
【化４８】
2005523899.tif 000049
【０３５６】
130mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりにベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３５７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.55-1.85 （m, 4 H）； 1.85-2.15（m, 4 H）； 2.60 （m, 5 H）； 2.80 （m, 1 H）； 3.85 （m, 2 H）； 4.55 （m, 1 H）； 7.40 （m,2 H）； 7.70 （m, 1H）； 7.85 （m, 2 H）。
【０３５８】
HPLC方法A：8.35分で溶出。
【０３５９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 315；実測値： 315。
【０３６０】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３６１】
実施例33（一般的な手順（A））
（5-クロロベンゾフラン-2-イル）-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）メタノン
【化４９】
2005523899.tif 000050
【０３６２】
400mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに5-クロロベンゾ[b]フラン-2-カルボン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３６３】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.70 （m, 4 H）； 1.85-2.90 （m,10 H）； 3.65-4.10 （m, 2 H）； 4.50および4.85（両者とも m、合計1 H）； 7.30-7.50 （m, 3 H）； 7.65 （s,1 H）。
【０３６４】
HPLC方法A：8.62分で溶出。
【０３６５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 333；実測値： 333。
【０３６６】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３６７】
実施例34（一般的な手順（A））
（7-（エトキシ）ベンゾフラン-2-イル）-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）メタノン 
【化５０】
2005523899.tif 000051
【０３６８】
340mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに7-（エトキシ）ベンゾ[b]フラン-2-カルボン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３６９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.50 （t, 3 H）； 1.60-1.85 （m,4 H）； 1.85-2.15 （m, 4 H）； 2.15-2.90 （m, 6 H）； 3.70 （m, 1 H）； 3.90および4.05 （両者ともm、合計1 H）； 4.20 （m, 2 H）； 4.50および5.00 （両者とも m、合計1 H）； 6.85 （d, 1 H）； 7.10-7.30 （m,2 H）； 7.30-7.55 （m, 1 H）。
【０３７０】
HPLC方法A：8.67分で溶出。
【０３７１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 343；実測値： 343。
【０３７２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３７３】
実施例35（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-（メチルスルホニル）フェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化５１】
2005523899.tif 000052
【０３７４】
工程1：
（E）-3-（4（（メチルスルホニル）フェニル））アクリル酸エチルエステル
【化５２】
2005523899.tif 000053
【０３７５】
カリウムtert-ブトキシド（10.96g、98mmol）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液を部分的にトリエチルホスホノアセテート（triethyl phosphonoacetate）（21.91g、98mmol）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液に添加した。反応混合物を室温で40分間攪拌した。4-（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（Acros no.：42490-0025；10.0g、54mmol）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液を滴状に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。これをエチルアセテート（500ml）で希釈し、1N塩酸（300ml）で洗浄し：水相をエチルアセテート（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムを通して乾燥した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエチルアセテート／ヘプタンからの結晶化によって精製し、4.3gの（E）-3-（4-（メチルスルホニル）フェニル））アクリル酸エチルエステルを得た。
【０３７６】
1H-NMR （CDCl3） δ 1.35 （t, 3 H）； 3.10 （s, 3 H）； 4.30 （q, 2H）； 6.55 （d, 1 H）； 7.70 （m, 3 H）； 7.95 （d 2 H）
工程2：
（E）-4-メチルスルホニルケイ皮酸
【化５３】
2005523899.tif 000054
【０３７７】
（E）-3-（4-（メチルスルホニル）フェニル）アクリル酸エチルエステルおよびリチウムヒドロキシドのジオキサン／水（100ml/100ml）溶液を室温で16時間攪拌した。これをtert-ブチルメチルエーテル（200ml）で洗浄した。水相を10%の硫酸水素ナトリウム水溶液でpH2まで酸性化した。沈澱を濾過によって単離し、真空中で乾燥した。残さをエタノール（100ml）において懸濁した。溶媒を除去した。後者の手順を一度繰り返し、2.74gの粗製の（E）-4-メチルスルホニルケイ皮酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３７８】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 3.25 （s, 3 H）； 6.70 （d, 1 H）； 7.65 （d,1 H）； 7.95 （AB, 4 H）； 12.60 （br, 1 H）。
【０３７９】
工程3
340mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-メチルスルホニルケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３８０】
（1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2-45-2.80 （m, 6 H）； 3.05 （s, 3 H）； 3.55-3.80 （m, 2 H）； 4.10および4.40 （両者ともm、合計1 H）； 6.85および7.05 （両者とも d、合計1 H）； 7.65 （m, 3 H）； 7.95 （d, 1 H）。
【０３８１】
HPLC方法A：6.58分で溶出。
【０３８２】
MS：[M+H]+に対する計算値： 363；実測値： 363。
【０３８３】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３８４】
実施例36（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-クロロフェニル）-1-（2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピペリジン-1-イル）プロペノン 
【化５４】
2005523899.tif 000055
140mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-クロロケイ皮酸をおよび（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに2-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３８５】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.35-1.95 （m, 10 H）；2.40-2.90および3.20 （両者ともm、合計7 H）； 3.90および4.25 （両者とも m、合計1 H）； 4.60および5.05 （両者ともm、合計1 H）； 6.90 （d, 1 H）； 7.35 （d, 2 H）； 7.45 （d, 2 H）； 7.55 （d, 1 H）。
【０３８６】
HPLC方法A：12.39分で溶出。
【０３８７】
MS：[M+H]+に対する計算値： 333,実測値： 333。
【０３８８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３８９】
実施例37（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピペリジン-1-イル）プロペノン
【化５５】
2005523899.tif 000056
【０３９０】
90mgの標記化合物は、（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに2-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３９１】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） 1.35-1.90 （m, 10 H）； 2.40-2.90 （m,7 H）； 3.90および4.25 （両者とも m、合計1 H）； 4.60および5.05 （両者とも m、合計1 H）； 6.95 （d, 1 H）；7.35 （d, 2 H）； 7.45-7.65 （m, 3 H）。
【０３９２】
HPLC方法B：4.28分で溶出。
【０３９３】
MS：[M+H]+に対する計算値： 377；実測値： 377。
【０３９４】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０３９５】
実施例38（一般的な手順（A））
（E）-1-（2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピペリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）プロペノン
【化５６】
2005523899.tif 000057
【０３９６】
130mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸をおよび（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりにホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０３９７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40-1.95 （m, 10 H）；2.45-2.85 （m, 7 H）； 3.90-4.25 （両者とも m、合計1 H）； 4.60および5.00 （両者とも m、合計1 H）； 7.00 （d,1 H）； 7.55-7.65 （m, 5 H）。
【０３９８】
HPLC方法B：4.44分で溶出。
【０３９９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 367；実測値. 367。
【０４００】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４０１】
実施例39（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-メトキシフェニル）-1-（2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピペリジン-1-イル）プロペノン
【化５７】
2005523899.tif 000058
【０４０２】
100mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-クロロケイ皮酸をおよび（S）-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに2-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４０３】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.30-1.95 （m, 10 H）；2.40-3.20 （m, 7 H）； 3.85 （s, 3 H）； 4.00および4.25 （両者とも m、合計1 H）； 4.60および5.00 （両者ともm、合計1 H）； 6.80 （d, 1 H）； 6.90 （d, 2 H）； 7.45 （d, 2 H）； 7.60 （d, 1 H）。
【０４０４】
HPLC方法B：3.79分で溶出。
【０４０５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 329；実測値： 329。
【０４０６】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４０７】
実施例40（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-（（2-ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（チエン-2-イル）プロペノン 
【化５８】
2005523899.tif 000059
【０４０８】
160mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（チエン-2-イル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４０９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.85-2.15 （m,4 H）； 2.35-2.75 （m, 6 H）； 3.50-3.70 （m, 2 H）； 4.10および4.35 （両者とも m、合計1 H）； 6.52および6.65（両者とも d、合計1 H）； 7.05 （m, 1 H）； 7.20 （m, 1 H）； 7.30 （m, 1 H）； 7.80 （d, 1 H）。
【０４１０】
HPLC方法A：7.34分で溶出。
【０４１１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 291；実測値： 291。
【０４１２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４１３】
実施例41（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（チエン-3-イル）プロペノン
【化５９】
2005523899.tif 000060
【０４１４】
100mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（チエン-3-イル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４１５】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.80 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.55および6.70（両者とも d、合計1 H）； 7.20-7.35 （m, 2 H）； 7.45 （m, 1 H）； 7.70 （dd, 1 H）。
【０４１６】
HPLC方法A：7.32分で溶出。
【０４１７】
MS：[M+H]+に対する計算値： 291；実測値： 291。
【０４１８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４１９】
実施例42（一般的な手順（A））
（E）-3-（フラン-2-イル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン 
【化６０】
2005523899.tif 000061
【０４２０】
78mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（フラン-2-イル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４２１】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.70 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.80 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.45 （m,1 H）； 6.55 （m, 1 H）； 6.65および6.75 （両者とも d、合計1 H）； 7.45 （m, 2 H）。
【０４２２】
HPLC方法A：6.78分で溶出。
【０４２３】
MS：[M+H]+に対する計算値： 275；実測値： 275。
【０４２４】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４２５】
実施例43（一般的な手順（A））
（E）-3-（フラン-3-イル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン 
【化６１】
2005523899.tif 000062
【０４２６】
190mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（フラン-3-イル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４２７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.75 （m, 6 H）； 3.45-3.70 （m, 2 H）； 4.10および4.35 （両者とも m、合計1 H）； 6.45および6.55（dおよびm、合計2 H）； 7.40 （s, 1 H）； 7.55-7.65 （m、合計2 H）。
【０４２８】
HPLC方法A：6.66分で溶出。
【０４２９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 275；実測値： 275。
【０４３０】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４３１】
実施例44（一般的な手順（A））
メタンスルホン酸 4-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]フェニルエステル
【化６２】
2005523899.tif 000063
【０４３２】
工程1：メタンスルホン酸4-ホルミルフェニルエステル
【化６３】
2005523899.tif 000064
【０４３３】
0℃において、メタンスルホニルクロリド（9.51ml、0.123mol）を、4-ヒドロキシベンズアルデヒド（15g、0.123mol）のピリジン（12.91ml、0.160mol）溶液に添加した。反応混合物を3時間0℃で攪拌し、16時間室温においた。これを濃塩酸／氷（200ml/200ml）上においた。混合物をエチルアセテート（4×300ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム（3×200ml）の5%の水溶液およびブライン（100ml）で洗浄した。これらを硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、22.87gの粗製のメタンスルホン酸4-ホルミルフェニルエステルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４３４】
1H-NMR （CDCl3） d 13.22 （s, 3 H）； 7.45 （d, 2 H）； 8.00 （d,2 H）； 10.02 （s, 1 H）。
【０４３５】
工程2：
（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸
【化６４】
2005523899.tif 000065
【０４３６】
マロン酸（7.80g、74.92mmol）を、以前の工程で合成した粗製のメタンスルホン酸4-ホルミルフェニルエステル （10 g、49.95 mmol）およびピペリジン（0.7ml、7.09mmol）のピリジン（50ml）溶液に添加た。反応混合物を90℃に2.5時間加温した。これを室温に冷却した。濃塩酸／氷（400のml/100ml）を添加した。沈澱を濾過し、10%の酢酸（200ml）水溶液で洗浄した。これを真空中で乾燥し、6.95gの（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸を得た。
【０４３７】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 3.40 （s, 3 H）； 6.55 （d, 1 H）； 7.40 （d,2 H）； 7.60 （d, 1 H）；7.80 （d, 2 H）。
【０４３８】
工程3：
150mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４３９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.80 （m, 5 H）； 3.15 （s, 3 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （m, 1H）； 6.70および6.85（両者とも d、合計1 H）； 7.30 （m, 2 H）； 7.55 （d, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０４４０】
HPLC方法A：7.50分で溶出。
【０４４１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 379；実測値： 379。
【０４４２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４４３】
実施例45（一般的な手順（A））
トリフルオロメタンスルホン酸4-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]フェニルエステル
【化６５】
2005523899.tif 000066
【０４４４】
工程1：
（E）-3-（4-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸
13.4gの（E）-3-（4-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物メタンスルホニルクロライドを使用して（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸について記載したとおりに合成した。
【０４４５】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 6.60 （d, 1 H）； 7.55 （d, 2 H）； 7.65 （d,1 H）； 7.90 （d, 2 H）
工程2：
130mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４４６】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.15 （m,4 H）； 2.40-2.80 （m, 5 H）； 3.55-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.90（両者とも d、合計1 H）； 7.30 （d, 2 H）； 7.60 （d, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０４４７】
HPLC方法A：9.97分で溶出
MS：[M+H]+に対する計算値： 433；実測値： 433
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４４８】
実施例46（一般的な手順（A））
3-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]ベンゾニトリル
【化６６】
2005523899.tif 000067
【０４４９】
工程1：
（E）-3-（3（シアノフェニル））アクリル酸
11.3gの（E）-3-（3-シアノフェニル）アクリル酸は、メタンスルホン酸4-ホルミルフェニルエステルの代わりに3-シアノベンズアルデヒド（Aldrichで商業的に入手可能）を使用して、（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸について記載したとおりに合成した。
【０４５０】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 6.70 （d, 1 H）； 7.60 （m, 2 H）； 7.85 （d,1 H）； 8.05 （d, 1 H）；8.25 （s, 1 H）； 12.50 （br, 1 H）。
【０４５１】
工程2：
220mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（3-シアノフェニル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４５２】
1H-NMR （トリフルオロ酢酸塩として, CDCl3） δ 1.90 （m, 1 H）； 2.00-2.30 （m,7 H）； 3.05-3.20 （m, 2 H）； 3.25 （m, 1 H）； 3.65 （m, 1 H）； 3.70-3.90 （m, 3 H）；4.15 （m, 1 H）；4.50 （m, 1 H）； 6.75 （d, 1 H）； 7.55 （t, 1 H）； 7.65 （d, 1 H）； 7.70（d, 1 H）； 7.75 （d, 1 H）； 7.85 （s, 1 H）。
【０４５３】
HPLC方法A：7.37分で溶出。
【０４５４】
MS：[M+H]+に対する計算値： 310；実測値：. 310。
【０４５５】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４５６】
実施例47（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（3-トリフルオロメチルフェニル）プロペノン
【化６７】
2005523899.tif 000068
【０４５７】
310mgの標記化合物は、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンをおよび（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４５８】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.80-2.15 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.80および7.05 （両者とも d、合計1 H）； 7.45-7.85 （m、合計5 H）。
【０４５９】
HPLC方法A：9.73分で溶出。
【０４６０】
MS：[M+H]+に対する計算値： 367；実測値： 367。
【０４６１】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４６２】
実施例48（一般的な手順（A））
3-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]ベンゾニトリル
【化６８】
2005523899.tif 000069
【０４６３】
370mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（3-シアノフェニル）アクリル酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４６４】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.85-2.15 （m, 4 H）； 2.15-2.55 （m, 5 H）； 2.65 （m, 1 H）； 3.60および3.75 （両者とも m、合計2H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.75および7.05 （両者とも d、合計1 H）； 7.50 （t, 1 H）；7.60-7.75 （m, 4 H）； 7.85 （d, 1 H）。
【０４６５】
HPLC方法B：3.10分で溶出。
【０４６６】
MS：[M+H]+に対する計算値： 324；実測値： 324。
【０４６７】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４６８】
実施例49（一般的な手順（A））
4-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]ベンゾニトリル
【化６９】
2005523899.tif 000070
【０４６９】
150mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-シアノケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４７０】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.30-1.65 （m, 6 H）； 1.95-2.15（m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.80および7.05 （両者とも d、合計1 H）； 7.50-7.70 （m, 5 H）。
【０４７１】
HPLC方法B：3.05分で溶出。
【０４７２】
MS：[M+H]+に対する計算値： 324；実測値： 324。
【０４７３】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４７４】
実施例50（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-（メチルスルホニル）フェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化７０】
2005523899.tif 000071
【０４７５】
190mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-メチルスルホニルケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４７６】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.50-1.70 （m,4 H）； 1.85-2.15 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.10 （s, 3 H）； 3.65および3.75 （両者ともm、合計2 H）； 4.20および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.85および7.10 （両者とも d、合計1 H）； 7.70 （m, 3H）；7.95 （d, 2 H）。
【０４７７】
HPLC方法B：2.60分で溶出。
【０４７８】
MS：[M+H]+に対する計算値： 377；実測値： 377。
【０４７９】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４８０】
実施例51（一般的な手順（A））
メタンスルホン酸4-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]フェニルエステル
【化７１】
2005523899.tif 000072
【０４８１】
230mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４８２】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.70-2.15 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）；3.15 （s, 3 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）；4.15および4.35 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.90 （両者とも d、合計1 H）； 7.30 （d, 2 H）； 7.55 （d,2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０４８３】
HPLC方法B：3.17分で溶出。
【０４８４】
MS：[M+H]+に対する計算値： 393,実測値： 393。
【０４８５】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４８６】
実施例52（一般的な手順（A））
トリフルオロメタンスルホン酸4-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]フェニルエステル
【化７２】
2005523899.tif 000073
【０４８７】
190mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４８８】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.30-2.70 （m, 16 H）； 3.60および3.70（両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.95 （両者とも d、合計1 H）； 7.30 （d,2 H）； 7.60 （d, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０４８９】
HPLC方法B： elution 4.45分で溶出。
【０４９０】
MS：[M+H]+に対する計算値： 447；実測値： 447。
【０４９１】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０４９２】
実施例53（一般的な手順（A））
2-フルオロ-5-[（E）-3-オキソ-3-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]ベンゾニトリル
【化７３】
2005523899.tif 000074
【０４９３】
工程1：
（E）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）アクリル酸
【化７４】
2005523899.tif 000075
【０４９４】
5.52gの（E）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）アクリル酸は、メタンスルホン酸 4-ホルミルフェニルエステルの代わりに4-フルオロ-3-シアノベンズアルデヒド（Aldrichで商業的に入手可能）を使用して、（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸について記載したとおりに合成した。
【０４９５】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 6.60 （d, 1 H）； 7.55 （m, 2 H）； 8.15 （m,1 H）； 8.35 （dd, 1 H）； 12.50 （br, 1 H）。
【０４９６】
工程2：
300mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）アクリル酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０４９７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；2.85-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.55 （m, 5 H）； 2.65 （m, 1 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および7.00 （両者とも d、合計1 H）； 7.20 （m, 1 H）； 7.60（dd, 1 H）； 7.70 （m, 1 H）； 7.80 （m, 1 H）。
【０４９８】
HPLC方法B： 溶出。
【０４９９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 342；実測値： 342。
【０５００】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５０１】
実施例54（一般的な手順（A））
（E）-3-（2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化７５】
2005523899.tif 000076
【０５０２】
工程1：
（（E）-2-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸
【化７６】
2005523899.tif 000077
【０５０３】
5.12gの（E）-2-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸は、メタンスルホン酸 4-ホルミルフェニルエステルの代わりに2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸について記載したとおりに合成した。
【０５０４】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 6.70 （d, 1 H）； 7.65 （m, 2 H）； 7.80 （d,1 H）； 8.10 （t, 1 H）. 12.00 （br, 1 H）。
【０５０５】
工程2：
220mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-2-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５０６】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.75-2.15 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.95および7.15 （両者とも d、合計1 H）； 7.30-7.45 （m, 2 H）； 7.60 m, 1 H）；7.65-7.80 （m, 2 H）。
【０５０７】
HPLC方法B：4.54分で溶出。
【０５０８】
MS：[M+H]+に対する計算値： 385；実測値： 385。
【０５０９】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５１０】
実施例55（一般的な手順（A））
（一般的な手順（C））：（E）-3-（2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化７７】
2005523899.tif 000078
【０５１１】
工程1：
（S）-2-（ピロリジン-1-イルカルボニル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７８】
2005523899.tif 000079
【０５１２】
0℃において、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（17.81 g、93 mmol）を（S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-1-カルボン酸（20.0 g、93 mmol）および3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4（3H）-オン（15.2 g、93 mmol）のジクロロメタン （150ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド （150 ml）の混合物の溶液に添加した。反応混合物を0℃で20分間攪拌した。ピロリジン （7.76 ml、93mmol）およびトリエチルアミン （91 ml、650 mmol）を連続して添加した。反応混合物を14時間攪拌し、一方で室温に温めた。これをエチルアセテート（500ml）で稀釈して、水および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（250ml／250ml）の混合物で洗浄した。水溶液を硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。溶媒を真空中で乾燥した。溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25%アンモニア水（100：10：1）を使用するシリカシリカ（90g）のフラッシュクロマトグラフィによって、粗生成物を精製し、5.9gの（S）-2-（ピロリジン-1-イルカルボニル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０５１３】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40および1.45 （両者とも s、合計9 H）；1.75-2.25 （m, 8 H）； 3.35-3.80 （m, 6 H）； 4.35および4.50 （両者とも dd、合計1 H）。
【０５１４】
HPLC方法A：9.35分で溶出。
【０５１５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 269；実測値： 269。
【０５１６】
工程2：
（ピロリジン-1-イル）-（（S）-ピロリジン-2-イル）メタノン
【化７９】
2005523899.tif 000080
【０５１７】
（S）-2-（ピロリジン-1-イルカルボニル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル （5.90 g、22 mmol）をジクロロメタン（50ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（30ml）を添加した。反応混合物を室温で50分間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残さを炭酸カリウムの飽和水溶液（200ml）に溶解した。これをジクロロメタン（3×100ml）で抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（3×200ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムを通して乾燥した。溶媒を真空中で除去し、4.89gの粗製の（ピロリジン-1-イル）-（（S）-ピロリジン-2-イル）メタノンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５１８】
1H-NMR （CDCl3） d 1.90 （m, 7 H）； 2.25 （m, 1 H）； 3.10-3.70 （m,6 H）； 4.10 （m, 1 H）； 4.60 br, 1 H）。
【０５１９】
工程3
（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン
【化８０】
2005523899.tif 000081
【０５２０】
1.0Mの水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（87ml、87mmol）溶液を粗製の（ピロリジン-1-イル）-（（S）-ピロリジン-2-イル）メタノン（4.89 g、29 mmol）のテトラヒドロフラン（90ml）溶液に滴状に添加した。反応混合物を加熱して6時間還流した。これを室温に冷却した。水（3.6ml）を慎重に添加した。ヒドロキシルナトリウム（3.6ml、3.6mmol）の1N溶液を慎重に添加した。水（10.7ml）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。沈澱を濾過した。溶媒を真空中で除去し、2.67gの（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンを得た。
【０５２１】
1H-NMR （CDCl3） d 1.25-2.00 （m, 8 H）； 2.30-2.70 （m, 6 H）；2.85 （m, 1 H）； 3.00 （m, 1 H）； 3.20 （m, 1 H）。
【０５２２】
工程4：
220mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-2-フルオロ-4-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて工程4に記載したとおりに合成した。
【０５２３】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45-1.85 （m, 4 H）； 1.85-2.20（m, 4 H）； 2.40-2.75 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.95および7.15 （両者とも d、合計1 H）； 7.40 （m, 2 H）； 7.60 （m, 1 H）； 7.75 （m, 1 H）。
【０５２４】
HPLC方法B：4.31分で溶出。
【０５２５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 371；実測値： 371。
【０５２６】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５２７】
実施例56（一般的な手順（A））
2-フルオロ-5-[（E）-3-オキソ-3-（（S）2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペニル]ベンゾニトリル
【化８１】
2005523899.tif 000082
【０５２８】
250mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５２９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.55-2.15 （m, 8 H）； 2.40-2.75（m, 6 H）； 3.65および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.95 （両者ともd、合計1 H）； 7.25 （t, 1 H）； 7.60 （d, 1 H）； 7.70 （m, 1 H）； 7.80 （m, 1 H）。
【０５３０】
HPLC方法B：3.59分で溶出。
【０５３１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 328；実測値： 328。
【０５３２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５３３】
実施例57（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（3-（トリフルオロメチル）フェニル）プロペノン
【化８２】
2005523899.tif 000083
【０５３４】
320mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５３５】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.25 （m,4 H）； 2.45-2.80 （m, 6 H）； 3.60および3.75 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）；6.80および7.00 （両者とも d、合計1 H）； 7.45-7.80 （m, 5 H）。
【０５３６】
HPLC方法B：4.16分で溶出。
【０５３７】
MS：[M+H]+に対する計算値： 353；実測値： 353。
【０５３８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５３９】
実施例58（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-tert-ブチルフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化８３】
2005523899.tif 000084
【０５４０】
340mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-tert-ブチルケイ皮酸（たとえば、Emkachemで商業的に入手可能）を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５４１】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40 （s, 9 H）； 1.75 （m, 4 H）；1.85-2.20 （m, 4 H）； 2.40-2.75 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.85 （両者とも d、合計1 H）； 7.40 （m, 2 H）； 7.50 （d, 2 H）； 7.70 （d,1 H）。
【０５４２】
HPLC方法B：4.76分で溶出。
【０５４３】
MS：[M+H]+に対する計算値： 341；実測値： 341。
【０５４４】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５４５】
実施例59（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（3-（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロペノン 
【化８４】
2005523899.tif 000085
【０５４６】
340mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（トリフルオロメトキシ）ケイ皮酸（たとえば、Lancasterで商業的に入手可能）を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５４７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.80 （m, 6 H）； 3.65および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）；6.75および6.90 （両者とも d、合計1 H）； 7.20 （m, 1 H）； 7.40 （m, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０５４８】
HPLC方法B：4.30分で溶出。
【０５４９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 369；実測値： 369。
【０５５０】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５５１】
実施例60（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化８５】
2005523899.tif 000086
【０５５２】
210mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-クロロ-3-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（たとえば、Interchim,Franceで商業的に入手可能）を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５５３】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.40-2.75 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）；6.75および6.95 （両者とも d、合計1 H）； 74.5-7.60 （m, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）； 7.85 （m, 1H）。
【０５５４】
HPLC方法B：4.50分で溶出。
【０５５５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 387；実測値： 387。
【０５５６】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５５７】
実施例61（一般的な手順（A））
（E）-3-（3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化８６】
2005523899.tif 000087
【０５５８】
290mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル）ケイ皮 （たとえば、Interchim,Franceで商業的に入手可能）を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５５９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.75 （m, 4 H）； 1.85-2.15 （m,4 H）； 2.45-2.75 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）；7.80および7.00 （両者とも d、合計1 H）； 7.30 （d, 1 H）； 7.40 （d, 1 H）； 7.55 （m, 1 H）； 7.65 （dd,1 H）。
【０５６０】
HPLC方法B：4.29分で溶出。
【０５６１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 371；実測値： 371。
【０５６２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５６３】
実施例62（一般的な手順（C））
（E）-1-（（S）-2-（ジエチルアミノメチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロペノン
【化８７】
2005523899.tif 000088
【０５６４】
工程1：
N,N-ジエチル-N-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）アミン
【化８８】
2005523899.tif 000089
【０５６５】
N,N-ジエチル-N-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）アミンは、ピロリジンの代わりにN,N-ジエチルアミンを使用して、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンについて記述したとおりに合成した。
【０５６６】
1H-NMR （CDCl3） d 1.00 （t, 6 H）； 1.35 （m, 1 H）； 1.75 （m, 2H）； 1.85 （m, 1 H）； 2.35 （m, 2 H）； 2.55 （m, 4 H）； 2.85 （m, 1 H）； 3.00 （m, 1 H）；3.20 （m, 1 H）。
【０５６７】
工程2
170mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-トリフルオロメトキシケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりにN,N-ジエチル-N-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）アミンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記述したとおりに合成した。
【０５６８】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.05 （m, 6 H）； 1.85-2.15 （m,4 H）； 2.15-2.80 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.10および4.30 （両者とも m、合計1 H）； 6.70および6.90（両者とも d、合計1 H）； 7.20 （d, 2 H）； 7.55 （d, 2 H）； 7.65および7.66 （両者とも d、合計1H）。
【０５６９】
HPLC方法B：4.54分で溶出。
【０５７０】
MS：[M+H]+に対する計算値： 371；実測値： 371。
【０５７１】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５７２】
実施例63（一般的な手順（C））
（E）-1-（（S）-2-（ジエチルアミノメチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）プロペノン
【化８９】
2005523899.tif 000090
【０５７３】
310mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-トリフルオロメチルケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりにN,N-ジエチル-N-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）アミンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記述したとおりに合成した。
【０５７４】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.00 （m, 6 H）； 1.85-2.15 （m,4 H）； 2.20-2.80 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.10および4.30 （両者とも m、合計1 H）；6.80and 7.00 （両者とも d、合計1 H）； 7.60 （AB, 2 H）； 7.70および7.71 （両者とも d、合計1 H）。
【０５７５】
HPLC方法B：4.39分で溶出。
【０５７６】
MS：[M+H]+に対する計算値： 355；実測値： 355。
【０５７７】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５７８】
実施例64（一般的な手順（C））
（E）-1-（（S）-2-（ジエチルアミノメチル）ピロリジン-1-イル）-3-（3,4-ジメトキシフェニル）プロペノン
【化９０】
2005523899.tif 000091
【０５７９】
190mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3,4-ジメトキシケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりにN,N-ジエチル-N-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）アミンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５８０】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.05 （m, 6 H）； 1.85-2.15 （m,4 H）； 2.15-2.80 （m, 6 H）； 3.60および3.75 （両者とも m、合計2 H）； 3.90 （s, 6 H）； 4.10および4.35（両者とも m、合計1 H）； 6.60および6.75 （両者とも d、合計1 H）； 6.85 （d, 1 H）； 7.03および7.05 （両者とも s、合計1H）； 7.10 （d, 1 H）； 7.65および7.66 （両者とも d、合計1 H）。
【０５８１】
HPLC方法B：3.47分で溶出。
【０５８２】
MS：[M+H]+に対する計算値： 347；実測値： 347。
【０５８３】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５８４】
実施例65（一般的な手順（C））
（E）-1-（（R）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロペノン
【化９１】
2005523899.tif 000092
【０５８５】
工程1：
1-（（（R）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジン
【化９２】
2005523899.tif 000093
【０５８６】
1-（（（R）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンは、（S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-1-カルボン酸の代わりに（R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン-1-カルボン酸で開始して、（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンについて記載したとおりに合成した。
【０５８７】
1H-NMR （CDCl3） d 1.30 （m, 1 H）； 1.40 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4H）； 1.70 （m, 3 H）； 1.85 （m, 1 H）； 2.25-2.60 （m, 6 H）； 2.80 （m, 1 H）； 3.00 （m, 1H）； 3.25 （m, 1 H）。
【０５８８】
工程2
185mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-トリフルオロメトキシケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（R）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５８９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.60 （m, 4 H）；1.80-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.70および6.90 （両者とも d、合計1 H）； 7.20 （d, 2 H）； 7.55 （d, 2 H）； 7.65 （d, 1 H）。
【０５９０】
HPLC方法B：4.61分で溶出。
【０５９１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 383；実測値： 383。
【０５９２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５９３】
実施例66（一般的な手順（C））
（E）-1-（（R）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）プロペノン 
【化９３】
2005523899.tif 000094
【０５９４】
479mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-トリフルオロメチルケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンンの代わりに1-（（（R）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０５９５】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.45 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.85-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.50-3.75 （m, 2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.80および7.05 （両者とも d、合計1 H）； 7.65 （AB, 4 H）； 7.70 （d, 1 H）。
【０５９６】
HPLC方法B：4.44分で溶出。
【０５９７】
MS：[M+H]+に対する計算値： 367；実測値： 367。
【０５９８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０５９９】
実施例67（一般的な手順（D））
（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-（5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-イル）メタノン 
【化９４】
2005523899.tif 000095
【０６００】
工程1：2-（4-（トリフルオロメチル）フェノキシ）テトラヒドロピラン
【化９５】
2005523899.tif 000096
【０６０１】
4-（トリフルオロメチル）フェノール（2.44 g、15 mmol）のジクロロメタン（5ml）溶液を3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（4.10 ml, 45mmol）および3.6 Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（0.015 ml, 0.05mmol）のジクロロメタン（10ml）溶液に添加した。反応混合物を16時間室温で攪拌した。これをエチルアセテート（100m）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（100ml）の飽和水溶液で洗浄した。水相をエチルアセテート（2×30ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムを通して乾燥した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエチルアセテート／ヘプタン1：10を使用するシリカ（90g）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、3.09gの2-（4-（トリフルオロメチル）フェノキシ）テトラヒドロピランを得た。
【０６０２】
1H-NMR （CDCl3） d 1.65 （m, 3 H）； 1.85 （m, 2 H）； 2.00 （m, 1H）； 3.60 （m, 1 H）； 3.85 （m, 1 H）； 5.45 （t, 1 H）； 7.15 （d, 2 H）； 7.55 （d, 2 H）。
【０６０３】
工程2：ヒドロキシ-5-（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化９６】
2005523899.tif 000097
【０６０４】
-15℃において、n-ブチルリチウムの1.6Nのヘキサン（7.20ml、11.5mmol）溶液をN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン（1.72ml、11.4 mmol）に添加した。反応混合物を10分間10℃で攪拌した。2-（4-（トリフルオロメチル）フェノキシ）テトラヒドロピラン（2.0 g、8.12mmol）を添加した。反応混合物を2時間-10℃で攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド（0.88 ml, 11.4 mmol）を添加した。反応混合物を-10℃で15分間攪拌した。これを6Mの塩酸上へ与えた。この混合物を16時間室温で撹拌した。有機層を単離し、乾燥した。溶媒を真空中で除去した。溶出剤としてエチルアセテート／ヘプタン1：5を使用するシリカ（90g）でのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を生成し、659mgの2-ヒドロキシ-5-（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを単離した。
【０６０５】
1H-NMR （CDCl3） d 7.10 （d, 1 H）； 7.80 （d, 1 H）； 7.90 （s, 1H）； 9.90 （s, 1 H）； 11.30 （s, 1 H）。
【０６０６】
工程3：5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステル
【化９７】
2005523899.tif 000098
【０６０７】
炭酸カリウム（4.00g、8.6mmol）、ジエチルブロモマロナート（1.43ml、8.4mmol）、2-ヒドロキシ-5-（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（638mg、3.40mmol）、およびメチルエチルケトン（15ml）の混合物を加熱し、16時間還流した。これを室温に冷却した。固形物を濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を濾液から除去した。粗生成物をエチルアセテート／ヘプタン1：5を使用するシリカ（40g）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、747mgの5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０６０８】
1H-NMR （CDCl3） d 1.45 （t, 3 H）； 4.50 （q, 2 H）； 7.60 （s, 1H）； 7.70 （s, 2 H）； 8.00 （s, 1 H）。
【０６０９】
工程4：5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸
【化９８】
2005523899.tif 000099
【０６１０】
リチウムヒドロキシド（78mgの溶液、3.7mmol）の水（6ml）溶液を5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステル（705 mg、2.73mmol）の1,4-ジオキサン溶液（6ml）に添加した。1,4-ジオキサンを添加し、透明な溶液を得た。反応混合物を室温で16時間撹拌した。これをヒドロキシルナトリウムの1N水溶液で希釈し、tert-ブチルメチルエーテル（2×30ml）で洗浄した。pH3が得られるまで、水溶液を10%の硫酸水素ナトリウムの水溶液で酸性化した。これをエチルアセテート（3×40ml）で抽出した。合わせたエチルアセテート層を硫酸マグネシウムを通して乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗製の5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６１１】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 7.80 （s, 1 H）； 7.85 （d, 1 H）； 7.95 （d,1 H）； 8.25 （s, 1 H）；13.80 （br, 1 H）。
【０６１２】
180mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６１３】
1H-NMR （CDCl3） d 1.40-1.80 （br, 6 H）； 2.00 （br, 2 H）；2.30 （br, 2 H）； 2.55 （br, 2H）； 3.60-4.10 （br, 2 H）； 4.50および4.85 （両者とも br、合計1 H）；7.35-7.70 （br, 3 H）； 8.00 （s, 1 H）。
【０６１４】
HPLC方法A：9.55分で溶出。
【０６１５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 381；実測値： 381。
【０６１６】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６１７】
実施例68（一般的な手順（E））
（E）-3-（4-（Cycloプロパンカルボニル）フェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化９９】
2005523899.tif 000100
【０６１８】
工程1
（E）-3-（4-（シクロプロパンカルボニル）フェニル）アクリル酸メチルエステル
【化１００】
2005523899.tif 000101
【０６１９】
（4-ブロモフェニル）-（シクロプロピル）メタノン（0.450 g、2.00 mmol）、パラジウムアセテート（49 mg、0.220 mmol）、トリフェニルホスフィン（55mg、0.21 mmol）、メチルアクリレート（0.43g、2.50 mmol）、およびトリエチルアミン （10 ml、72 mmol）の混合物を、閉じた反応バイアル中で100℃において48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。固形物を濾過によって除去した。氷および1N塩酸の混合物を液体に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。これをエチルアセテート（2×150ml）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。溶出剤としてジクロロメタン／エチルアセテート／ヘプタン（1：1：1）の混合物を使用するシリカ（40g）でのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、217mgの（E）-3-（4-（シクロプロパンカルボニル）フェニル）アクリル酸メチルエステルを得た。
【０６２０】
1H-NMR （CDCl3） δ 1.05 （m, 2 H）； 1.25 （m, 2 H）； 2.65 （m, 1H）； 3.85 （s, 3 H）； 6.55 （d, 1 H）； 7.62 （d, 2 H）； 7.75 （d, 1 H）； 8.05 （d, 2 H）。
【０６２１】
工程2：
（E）-3-（4-（シクロプロパンカルボニル）フェニル）アクリル酸
【化１０１】
2005523899.tif 000102
【０６２２】
ヒドロキシルリチウム（27mg、1.1mmol）の水溶液（2.00ml）を（E）-3-（4-（シクロプロパンカルボニル）フェニル）アクリル酸メチルエステル（217mg、0.94 mmol）の1,4-ジオキサン溶液（2.00 ml）に添加した。1,4-ジオキサン（2.00 ml）を添加し、透明な溶液を得た。反応混合物を室温で16時間撹拌した。これをヒドロキシルナトリウム（50ml）の1N水溶液で希釈し、ブチルメチルエーテル（2×40ml）で３回洗浄した。pH3が得られるまで、水溶液を10%の硫酸水素ナトリウム水溶液で酸性化した。これをエチルアセテート（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムを通して乾燥した。溶媒を真空中で除去し、170mgの粗製の（E）-3-（4-（シクロプロパンカルボニル）フェニル）アクリル酸を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６２３】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 1.05 （m, 4 H）； 2.95 （m, 1 H）； 6.70 （d,1 H）； 7.65 （d, 1 H）；7.85 （d, 2 H）； 8.05 （d, 2 H）； 12.60 （br, 1 H）。
【０６２４】
工程3
130mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（シクロプロパンカルボニル）フェニル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６２５】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル, 広範なシグナル） δ 1.05 （m, 2 H）； 1.25 （m,2 H）； 1.80 （m, 4 H）； 1.90-2.15 （m, 4 H）； 2.40-2.80 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者ともm、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.85および7.00 （両者とも d、合計1 H）； 7.40 （d, 2 H）；7.75 （d, 1 H）； 8.00 （m, 2 H）。
【０６２６】
HPLC方法A：8.48分で溶出。
【０６２７】
MS：[M+H]+に対する計算値： 353；実測値： 353。
【０６２８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６２９】
実施例69（一般的な手順（D））
（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-（5-（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン-2-イル）メタノン
【化１０２】
2005523899.tif 000103
【０６３０】
工程1：
5-（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン-2-カルボン酸
【化１０３】
2005523899.tif 000104
【０６３１】
93mgの5-（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン-2-カルボン酸は、4-（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに4-（トリフルオロメトキシ）フェノールを使用して、5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸について記載されてとおりに調製した。
【０６３２】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 7.50 （d, 1 H）； 7.70 （s, 1 H）； 7.85 （m,2 H）； 13.80 （br, 1 H）。
【０６３３】
69mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに5-（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン-2-カルボン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６３４】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル, 広範なシグナル） δ 1.75 （m, 5 H）；1.90-2.30 （m, 5 H）； 2.30-2.90 （m, 6 H）； 3.60-4.10 （m, 2 H）； 4.50および4.85 （両者とも m、合計1H）； 7.30 （m, 1 H）； 7.35-7.60 （m, 2 H）。
【０６３５】
HPLC方法A：9.51分で溶出。
【０６３６】
MS：[M+H]+に対する計算値： 383；実測値： 383。
【０６３７】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６３８】
実施例70（一般的な手順（D））
（（S）-2-（（ジエチルアミノ）メチル）ピロリジン-1-イル）-（6-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-イル）メタノン
【化１０４】
2005523899.tif 000105
【０６３９】
工程1：6-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸
【化１０５】
2005523899.tif 000106
【０６４０】
93mgの6-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸は、4-（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに3-（トリフルオロメチル）フェノールを使用して、5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸について記載されて調製した。
【０６４１】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 7.70 （d, 1 H）； 7.80 （s, 1 H）； 8.05 （d,1 H）； 8.20 （s, 1 H）；13.90 （br, 1 H）。
【０６４２】
220mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに6-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりにN,N-ジエチル-N-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）アミンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６４３】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 0.90および1.05 （両者とも m、合計6 H）；1.90-2.15 （m, 4 H）； 2.20-2.90 （m, 6 H）； 3.75, 3.90,および4.05 （all m、合計2 H）； 4.50および4.85（両者とも m、合計1 H）； 7.40-7.60 （m, 2 H）； 7.70-7.85 （m, 2 H）。
【０６４４】
HPLC方法A：10.18分で溶出。
【０６４５】
MS：[M+H]+に対する計算値： 369；実測値： 369。
【０６４６】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６４７】
実施例71（一般的な手順（D））
（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-（6-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-イル）メタノン
【化１０６】
2005523899.tif 000107
【０６４８】
71mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに6-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６４９】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.20-1.70 （m, 6 H）； 1.90-2.20（m, 4 H）； 2.20-2.85 （m, 6 H）； 3.60-3.95および3.95-4.15 （両者とも m、合計2 H）； 4.55および4.85（両者とも m、合計1 H）； 7.40-7.60 （m, 2 H）； 7.65-7.90 （m, 2 H）。
【０６５０】
HPLC方法A：9.74分で溶出。
【０６５１】
MS：[M+H]+に対する計算値： 381；実測値： 381。
【０６５２】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６５３】
実施例72（一般的な手順（D））
（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-（6-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-イル）メタノン
【化１０７】
2005523899.tif 000108
【０６５４】
150mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに6-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６５５】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.70 （m, 4 H）； 1.90-2.20 （m,4 H）； 2.20-2.90 （m, 6 H）； 3.60-4.10 （m, 2 H）； 4.55および4.85 （両者とも m、合計1 H）；7.40-7.60 （m, 2 H）； 7.70-7.90 （m, 2 H）。
【０６５６】
HPLC方法A：9.39分で溶出。
【０６５７】
MS：[M+H]+に対する計算値： 367；実測値： 367。
【０６５８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６５９】
実施例73（一般的な手順（C））
（E）-3-（4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン
【化１０８】
2005523899.tif 000109
【０６６０】
220mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-4-クロロ-3-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６６１】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.30-1.70 （m, 6 H）； 1.80-2.15（m, 4 H）； 2.15-2.75 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.75および7.00 （両者とも d、合計1 H）； 7.45-7.70 （m, 3 H）； 7.80および7.85 （両者とも s、合計1 H）。
【０６６２】
HPLC方法A：10.41分で溶出。
【０６６３】
MS：[M+H]+に対する計算値： 401；実測値： 401。
【０６６４】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６６５】
実施例74（一般的な手順（C））-
（E）-3-（3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノン 
【化１０９】
2005523899.tif 000110
【０６６６】
210gの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル）ケイ皮酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６６７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.25-1.70 （m, 6 H）； 1.80-2.15（m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.15および4.40 （両者とも m、合計1H）； 6.75および7.05 （両者とも d、合計1 H）； 7.20-7.45 （m, 2 H）； 7.45-7.70 （m, 2 H）。
【０６６８】
HPLC方法A：9.74分で溶出。
【０６６９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 385；実測値： 385。
【０６７０】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６７１】
実施例75（一般的な手順（D））
（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-（5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-イル）メタノン
【化１１０】
2005523899.tif 000111
【０６７２】
210gの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６７３】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1。
【０６７４】
HPLC方法A：
MS：[M+H]+に対する計算値：
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６７５】
実施例76（一般的な手順（D））
（（S）-2-（ジエチルアミノメチル）ピロリジン-1-イル）-（5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-イル）メタノン
【化１１１】
2005523899.tif 000112
【０６７６】
110mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに5-（トリフルオロメチル）ベンゾフラン-2-カルボン酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりにN,N-ジエチル-N-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）アミンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６７７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル, 広範なシグナル） δ 0.80-1.20 （m, 6 H）；1.65および2.00 （両者とも m、合計4 H）； 2.20-2.90 （m, 6 H）； 3.75, 3.90,および4.05 （all m、合計2 H）；4.45および4.80 （両者とも m、合計1 H）； 7.40-7.70 （m, 3 H）； 8.00 （s, 1 H）。
【０６７８】
HPLC方法A：9.31分で溶出。
【０６７９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 369；実測値： 369。
【０６８０】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６８１】
実施例77（一般的な手順（A））
（E）-1-（（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）ブト-2-エン-1-オン
【化１１２】
2005523899.tif 000113
【０６８２】
工程1：
（E）-3-（4（（トリフルオロメチル）フェニル））ブト-2-エン酸
【化１１３】
2005523899.tif 000114
【０６８３】
2.85gの（E）-3-（4（（トリフルオロメチル）フェニル））ブト-2-エン酸は、4-（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドの代わりに1-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを使用して、（E）-4-メチルスルホニルケイ皮酸について記載したとおりに調製した。
【０６８４】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 2.50 （s, 3 H）； 6.20 （s, 1 H）； 7.80 （s,4 H）。
【０６８５】
工程2
240mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）ブト-2-エン酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６８６】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル, 広範なシグナル） δ 1.65-1.85 （m, 4 H）；1.85-2.15 （m, 4 H）； 2.35-2.80 （m, 6 H）； 2.50 （s, 3 H）； 3.40-3.70 （m, 2 H）； 4.05および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.25および6.50 （両者とも s、合計1 H）； 7.55 （m, 2 H）； 7.65 （d, 2 H）。
【０６８７】
HPLC方法A：10. 43分で溶出。
【０６８８】
MS：[M+H]+に対する計算値： 367；実測値： 367。
【０６８９】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６９０】
実施例78（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）ブト-2-エン-1-オン
【化１１４】
2005523899.tif 000115
【０６９１】
110mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）ブト-2-エン酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０６９２】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル, 広範なシグナル） δ 1.30-1.65 （m, 6 H）；2.80-2.10 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 2.45 （s, 3 H）； 3.40-3.70 （m, 2 H）； 4.00および4.35（両者とも m、合計1 H）； 6.25および6.50 （両者とも s、合計1 H）； 7.50-7.65 （m, 4 H）。
【０６９３】
HPLC方法A：10.69分で溶出。
【０６９４】
MS：[M+H]+に対する計算値： 381；実測値： 381。
【０６９５】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０６９６】
実施例79（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-（イソブチル）フェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）bブト-2-エン-1-オン
【化１１５】
2005523899.tif 000116
【０６９７】
工程1：
（E）-3-（4-（イソブチル）フェニル）ブト-2-エン酸
【化１１６】
2005523899.tif 000117
【０６９８】
0.91gの（E）-3-（4-（イソブチル）フェニル）ブト-2-エン酸は、4-（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドの代わりに1-（4-（イソプロピル）フェニル）エタノンを使用して、（E）-4-メチルスルホニルケイ皮酸について記載したとおりに調製した。
【０６９９】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 0.90 （d, 6 H）； 1.85 （m, 1 H）； 2.50 （m,5 H）； 6.10 （s, 1 H）；7.20 （d, 2 H）； 7.45 （d, 2 H）； 12.15 （br, 1 H）。
【０７００】
工程2
250mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりにを（E）-3-（4-（イソブチル）フェニル）ブト-2-エン酸使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０７０１】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル, 広範なシグナル） δ 0.95 （d, 6 H）；1.65-1.80 （m, 4 H）； 1.80-2.15 （m, 5 H）； 2.40-2.80 （m, 6 H）； 2.45 （s, 3 H）； 2.50（d, 2 H）, 3.45-3.60（m, 2 H）； 4.05および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.25および6.45 （両者とも s、合計1H）； 7.15 （d, 2 H）； 7.40 （m, 2 H）。
【０７０２】
HPLC方法A：11.19分で溶出。
【０７０３】
MS：[M+H]+に対する計算値： 355；実測値： 355。
【０７０４】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した
溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０７０５】
実施例80（一般的な手順（A））
（E）-3-（4-（イソブチル）フェニル）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）ブト-2-エン-1-オン
【化１１７】
2005523899.tif 000118
【０７０６】
130mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（イソブチル）フェニル）ブト-2-エン酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（イソブチル）フェニル）ブト-2-エン酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０７０７】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル, 広範なシグナル） δ 0.90 （d, 6 H）；1.30-1.65 （m, 6 H）； 1.70-2.10 （m, 5 H）； 2.10-2.70 （m, 6 H）； 2.45 （s, 3 H）； 2.50（d, 2 H）； 3.35-3.65 （m, 2 H）； 4.05および4.40 （両者とも m、合計1 H）； 6.25および6.45 （両者とも s、合計1H）； 7.15 （d, 2 H）； 7.35および7.45 （両者とも d、合計2 H）。
【０７０８】
HPLC方法A：11.63分で溶出。
【０７０９】
MS：[M+H]+に対する計算値： 369；実測値： 369。
【０７１０】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０７１１】
実施例81（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）プロペノン
【化１１８】
2005523899.tif 000119
【０７１２】
工程1：
（E）-3-（4-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）アクリル酸
【化１１９】
2005523899.tif 000120
【０７１３】
1.9gの（E）-3-（4-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）アクリル酸は、メタンスルホン酸4-ホルミルフェニルエステルの代わりに4-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）ベンズアルデヒドを使用して、（E）-3-（4-（メタンスルホニルオキシ）フェニル）アクリル酸について記載したとおりに調製した。
【０７１４】
1H-NMR （DMSO-d6） δ 6.60 （d, 1 H）； 7.65 （d, 1 H）； 7.90 （AB,4 H）； 8.30 （s, 1 H）； 9.40 （s, 1 H）； 12.50 （br, 1 H）。
【０７１５】
工程2
74mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）アクリル酸を使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０７１６】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.80 （m, 4 H）； 1.85-2.20 （m,4 H）； 2.45-2.80 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.20および4.40 （両者とも m、合計1 H）；6.80および6.95 （両者とも m、合計1 H）； 7.70 （m, 5 H）； 8.10 （s, 1 H）； 8.60 （s, 1 H）。
【０７１７】
HPLC方法A：2.96分で溶出。
【０７１８】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０７１９】
実施例82（一般的な手順（A））
（E）-1-（（S）-2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）-3-（4-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）プロペノン
【化１２０】
2005523899.tif 000121
【０７２０】
165mgの標記化合物は、（E）-4-ブロモケイ皮酸の代わりに（E）-3-（4-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニル）アクリル酸をおよび（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジンの代わりに1-（（（S）-ピロリジン-2-イル）メチル）ピペリジンを使用して、（E）-3-（4-ブロモフェニル）-1-（（S）-2-（（ピロリジン-1-イル）メチル）ピロリジン-1-イル）プロペノンについて記載したとおりに合成した。
【０７２１】
1H-NMR （CDCl3, 2セットのシグナル） δ 1.40 （m, 2 H）； 1.55 （m, 4 H）；1.80-2.15 （m, 4 H）； 2.15-2.70 （m, 6 H）； 3.60および3.70 （両者とも m、合計2 H）； 4.20および4.40（両者とも m、合計1 H）； 6.75および7.00 （両者とも d、合計1 H）； 7.70 （m, 5 H）； 8.10 （s, 1 H）； 8.60 （s,1 H）。
【０７２２】
HPLC方法A：3.15分で溶出。
【０７２３】
標記化合物は、これをエチルアセテート（5ml）に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液（5ml）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール（50ml）に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
【０７２４】
化合物がヒスタミンH3受容体と相互作用する能力をインビトロ結合実験に従って決定することができる。
【０７２５】
結合アッセイ法I
ラット大脳皮質を氷冷K-Hepes（5mM MgCl2、pH7.1緩衝液）中でホモジナイズする。2回の分画遠心分離の後、最後のペレットを1mg/mlバシトラシンを含む新しいHepes緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液（400μg/ml）の一定分量を30μM[125I]-ヨードプロキシファン（iodoproxifan）、既知のヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および種々の濃度の試験化合物と共に60分間25℃でインキュベートする。氷冷培地で希釈することによってインキュベーションを止め、続いて0.5%のポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフルターを通して迅速に濾過する。フィルター上に保持された放射活性をCobra II自動ガンマ計数器を使用して計数する。フィルターの放射活性は、試験した化合物の結合親和性に間接的に比例する。結果を非線形回帰分析によって解析する。
【０７２６】
結合アッセイ法II
H3-受容体アゴニストリガンドR-α-メチル[3H]ヒスタミン（RAMHA）を、単離したラット皮質細胞膜と共に25℃で1時間インキュベートし、続いてWhatman GF/Bフルターを通して濾過する。フィルター上に保持された放射活性をβ計数器を使用して測定する。雄のウィスターラット（150〜200g）を断頭し、大脳皮質を迅速に切り出し、ドライアイスで直ちに凍結する。組織は、膜を調製するまで-80℃に保持する。膜を調製する間、組織は常に氷上に保持する。ラット大脳皮質をホモジナイズする。Ultra-Turraxホモジナイザを30秒間使用して、10体積（w/w）の氷冷Hepes緩衝液（20mMのHepes、5mMのMgCl2pH7.1（KOH）+1mg/mlのバシトラシン）にホモジナイズする。ホモジネートを140gで10分間遠心する。上清を新たな試験管に移し、23,000gで30分間遠心する。ペレットを5〜10mlのHepes緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズし、23,000gで10分間遠心する。この短い遠心分離工程を２回繰り返す。最後の遠心分離の後に、ペレットを2〜4mlのHepes緩衝液に再懸濁し、タンパク質濃度を決定する。膜をHepes緩衝液を使用して5mg/mlのタンパク質濃度に希釈し、一定分量を取り、使用するまで-80℃で保存する。
【０７２７】
50μlの試験化合物、100μlの膜（200μg/ml）、300μlのHepes緩衝液、および50μlのR-α-メチル[3H]ヒスタミン（1nM）を試験管中で混合する。試験される化合物をDMSOに溶解し、H2Oでさらに希釈して所望の濃度にする。放射性リガンド、および膜をHepes緩衝液+1mg/mlバシトラシンに希釈する。混合物を25℃で60分間インキュベートする。5mlの氷冷0.9%のNClを添加してインキュベーションを停止し、続いて0.5%のポリエチレンイミンで1時間前処理したワットマンGF/Bフルターを通して迅速に濾過する。フィルターを2×5mlの氷冷NClで洗浄する。それぞれのフィルターに、3mlのシンチレーション反応混液を添加し、保持された放射活性をPackard Tri-Carb beta計測器で測定する。windouwsプログラムGraph Pad Prism, GraphPadソフトウェア、米国を使用して結合曲線（6ポイント最小）を直線回帰分析することによって、IC50値を算出する。
【０７２８】
結合アッセイ法III
ヒトH3受容体をPCRによってクローン化し、pcDNA3発現ベクターにサブクローン化する。H3受容体を安定に発現する細胞を、H3発現ベクターをHEK293細胞へトランスフェクトし、G418を使用してH3クローンを選択することによって作製する。ヒトH3-HEK293クローンを、glutamax、10%のウシ胎仔血清、1%のペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mlのG418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中で、37℃において5%のCO2で培養する。収集の前に、コンフルエントな細胞をPBSでリンスして、約5分間ベルセン（プロテイナーゼ、GIBCO-BRL）と共にインキュベートする。細胞をPBSおよびDMEMによってフラッシュし、細胞懸濁液をチューブにおいて回収し、1500rpmで5〜10分間Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中で遠心する。ペレットを10〜20体積のHepes緩衝液（20mMのHepes、5mMのMgCl2、pH7.1（KOH））に再懸濁し、Ultra-Turraxホモジナイザを使用して10から20秒間ホモジナイズした。ホモジネートを23,000gで30分間遠心分離する。ペレットを5〜10mlのHepes緩衝液に再懸濁し、Ultra-Turraxホモジナイザで5〜10秒間を遠心し、23,000gで10分間遠心する。この遠心分離工程に続いて、膜ペレットを2〜4mlのHepes緩衝液に再懸濁し、注射器またはテフロンホモジナイザによってホモジナイズし、タンパク質濃度を決定する。膜を1〜5mg/mlのタンパク質濃度にHepes緩衝液に希釈し、一定分量を取り、使用まで-80℃で保持する。膜懸濁液の一定分量を30pMの[125I]ヨードプロキシファン（iodoproxifan）（H3受容体に対して高い親和性を有することが知られている化合物）および種々の濃度の試験化合物と共に25℃で60分間インキュベートする。氷冷培地を添加することによってインキュベーションを停止し、続いて0.5%のポリエチレンイミンで1時間前処理したワットマンGF/Bフルターを通して迅速に濾過する。フィルター上に保持された放射活性をCobra II自動ガンマ計数器を使用して計数する。フィルターの放射活性は、試験した化合物の結合親和性に間接的に比例する。結果を非線形
回帰分析によって分析する。試験したときに、式（I）の本化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して一般に高い結合親和性を示す。
【０７２９】
好ましくは、本発明による化合物は、1つまたは複数のアッセイ法によって決定されるものとして、10μMよりも少ない、好ましくは1μMよりも少ない、およびより好ましくは100nM未満などの500nM未満のIC50値を有する。
【０７３０】
機能的アッセイ法I
化合物が、アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてヒスタミンH3受容体と相互作用する能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK293細胞由来の膜を利用するインビトロ機能的アッセイ法によって決定する。H3受容体を安定に発現する細胞を、H3発現ベクターをHEK293細胞へトランスフェクトし、G418を使用してH3クローンを選択することによって作製する。ヒトH3-HEK293クローンを、glutamax、10%のウシ胎仔血清、1%のペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mlのG418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中で、37℃において5%のCO2で培養する。
【０７３１】
H3受容体を発現する細胞をリン酸緩衝食塩水（PBS）で一度洗浄し、ベルセン（GIBCO-BRL）を使用して収集する。PBSを添加して、細胞を188gで5分間遠心分離する。細胞ペレットを1×106細胞/mlの濃度に刺激緩衝液中に再懸濁する。環状AMPの蓄積を、Flash Plate （登録商標）cAMPアッセイ（NEN Life Science Products）を使用して測定する。アッセイ法は、製造業者によって記載されているように、一般に行う。簡単には、50μlの細胞懸濁液を、cAMP生成を刺激するための25μlの40μMイソプレナリン、および25μlの試験化合物（アゴニストもしくは逆アゴニスト単独で、またはアゴニストおよびアンタゴニストを共に）も含むFlash plateのそれぞれのウェルに添加する。アッセイ法は、「アゴニスト−モード」（これは、試験化合物が、細胞に対して、単独で濃度を増大して添加され、cAMPが測定されることを意味する）で行うことができる。cAMPが上昇する場合、それは逆アゴニストであり；cAMPが変化しない場合、それは中性アンタゴニストであり、およびcAMPが下がる場合、それはアゴニストである。また、本アッセイ法は、「アンタゴニスト−モード」で行うことができ、これは、既知のH3アゴニスト（たとえばRAMHA）の濃度を増大すると共に試験化合物を濃度を増大して添加することを意味する。化合物がアンタゴニストである場合、その濃度を増大することによって、H3アゴニストの用量応答曲線の右方への移動が生じる。それぞれのウェルの最終体積は、100μlである。試験化合物をDMSOに溶解し、H2Oに希釈する。混合物を5分間振盪し、室温で25分間静置させる。ウェルにつき100μlの「検出Mix」で反応を停止させる。プレートを30分間振盪し、一晩放置させて、最後に、放射活性をCobra II自動ガンマ計数器を使用して計数する。EC50値をGraph Pad Prismを使用して用量反応曲線（6ポイント最小）の非直線回帰解析によって算出する。Kb値は、シルドプロット解析によって算出する。
【０７３２】
機能的アッセイ法II
化合物が、アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてヒトH3受容体と結合し、相互作用する能力を機能的なアッセイ法（[35S]GTPγSアッセイ法）によって決定する。本アッセイ法では、αサブユニットでグアノシン5'-三リン酸エステル（GTP）によるグアノシン5'-二リン酸エステル（GDP）の交換を触媒することによるGタンパク質の活性化を測定する。GTP結合Gタンパク質は、2つのサブユニットGαGTPおよびGγβに分離し、これが細胞内酵素およびイオンチャネルを制御する。GTPは、Gαサブユニット（GTP加水分解酵素）によって迅速に加水分解され、Gタンパク質が不活性化されて新たなGTP交換サイクルの準備がなされる。リガンドで誘導されるGタンパク質結合受容体（GPCR）の、Gタンパク質のグアニンヌクレオチド交換の増大による活性化の機能を研究するために、GTPの非加水分解類似体である[35S]-グアノシン-5'-O-（3-チオ）三リン酸[35S]GTPγSの結合を決定する。このプロセスは、Gタンパク質結合受容体H3を含む細胞膜を、GDPおよび[35S]GTPγSと共にインキュベートすることにより、インビトロでモニターすることができる。細胞膜は、ヒトH3受容体を安定に発現するCHO細胞から得られる。細胞をPBSで２回洗浄し、PBS+1mMのEDTA、pH7.4で収集し、5分間1000rpmで遠心する。Ultra-Turraxホモジナイザを30秒間使用して、細胞ペレットを10mlの氷冷Hepes緩衝液（20mMのHepes、10mMのEDTA、pH7.4（NaOH））にホモジナイズして、20,000rpmで15分間遠心した。この遠心分離工程の後、膜ペレットを10mlの氷冷Hepes緩衝液（20mMのHepes、0.1mMのEDTA、pH7.4（NaOH））に再懸濁し、上記のとおりにホモジナイズする。最後のホモジナイズ工程を除き、この手順を2回繰り返し、タンパク質濃度を決定して、膜を2mg/mlでタンパク質濃度に希釈し、一定分量を取り、使用まで-80℃に保存する。逆アゴニスト／アンタゴニストの存在および能力を研究するために、H3-受容体アゴニストリガンドR-α-メチルヒスタミン（RAMHA）を添加する。試験化合物が、RAMHAの効果に対抗する能力を測定する。アゴニストの効果を研究するときは、アッセイ培地にRAMHAを添加しない。試験化合物を種々の濃度でアッセイ緩衝液（20mMのHEPES、120mMのNCl、10mMのMgCl2、pH7.4（NaOH））に希釈し、続いて10-8nMのRAMHA（逆アゴニスト／アンタゴニストを検査する場合のみ）、3μMのGDP、2.5μgの膜、0.5mgのSPAビーズ、および0.1nM[35S]GTPγSを添加し、室温でわずかに振動することによって2時間インキュベートする。プレートを1500rpmで10分間遠心分離し、放射活性をTop計数器を使用して測定する。結果を非直線回帰によって解析し、IC50値を決定する。RAMHAおよびその他のH3アゴニストにより、H3受容体を発現する膜に対する[35S]GTPγSの結合を刺激する。アンタゴニスト／逆アゴニスト試験では、試験化合物の増大により、10-8nMのRAMHAより結合する[35S]GTPγSの増大を阻害する能力は、放射活性シグナルの減少として測定される。アンタゴニストについて決定されるIC50値は、この化合物が10-8nMのRAMHAの効果を50%阻害する能力である。アゴニスト試験では、試験化合物の量の増大の能力は、放射活性シグナルの増大として測定される。アゴニストについて決定されるIC50値は、この化合物が10-5nMのRAMHAによって得られる最大のシグナルの50%までシグナルを増大する能力である。
【０７３３】
好ましくは、本発明によるアンタゴニストおよびアゴニストは、1つまたは複数のアッセイ法によって決定されるものとして、10μMよりも少ない、好ましくは1μMよりも少ない、およびより好ましくは100nM未満などの500nM未満のIC50/EC50値を有する。
【０７３４】
開放ケージのスケジュール摂食ラット（Schedule-fed）モデル
本化合物が重量を減らす能力は、インビボでの開放ケージのスケジュール摂食ラット（Schedule-fed）モデルを使用して決定する。
【０７３５】
約1 1/2（1.5）〜2月齢かつ約200〜250gの重量のスピローグ・ドーリー（SD）雄ラットは、Mollegard BreedingおよびResearch Centre A/S（Denmark）から購入する。到着次第、これらを個々開放プラスチックケージに配置する前に、何日か順化させる。これらを、1週間の全ての日の07.30〜14.30の朝の7時間の間のみ、これらのホームケージに食物（Altrominペレットラット固形飼料）があることに慣らせる。水は、自由に存在する。7〜9日後に食物の消費量が安定したので、該動物は、使用の準備ができている。
【０７３６】
治療間の持ち越し効果を避けるために、それぞれの動物を一度だけ使用する。試験セッションの間に、試験化合物は、セッションの始まりの30分前に、腹腔内またを経口的に投与される。動物の1つの群には、異なる用量で試験化合物を投与し、対照群での動物には、媒体のみを与える。食物および水の摂取量を投与の1、2、および3時間後にモニターする。
【０７３７】
動物は、連続してモニタリングできるように透明なプラスチックケージに維持するので、いかなる副作用も迅速に発見されるであろう（連続横転、毛深い毛皮その他）。
【国際調査報告】
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