(57)【要約】本発明は、ムコハロ酸(mucohalic acid)又はその誘導体の還元的アミノ化による高度に機能化したγ−ブチロラクタムおよびγ−アミノ酸を調製する方法に関し、望ましい医薬活性を有するプレガバリン(pregabalin)または３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、ＧＡＢＡ類似体を調製する方法を開示する。（式Ｉ）【化】2005523932.tif 000082
2005523932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005523932.tif 000057
［ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり；そして
Ｒ２およびＲ２´は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖または分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアルコキシ、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換されたフェニルである］の化合物を調製する方法であって、
（ａ）２を得るため酸の存在下でムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝をＲ´ＯＨ｛ここで、Ｒ´は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−置換フェニルである｝で処理
【化２】
2005523932.tif 000058
（ｂ）３Ａを得るため２へのＲ２Ｒ２´ＣＭ０｛ここで、Ｒ２およびＲ２´は、上記で定義された通りであり、Ｍ０は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ、またはＢ（ＯＨ）２である｝の共役付加
【化３】
2005523932.tif 000059
（ｃ）４Ａを得るため３Ａの水素化
【化４】
2005523932.tif 000060
および
（ｄ）蟻酸アンモニウムまたはＲ１ＮＨ２｛ここで、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３である｝を用い水素化条件下で４Ａの還元的アミノ化に続いて加水分解
【化５】
2005523932.tif 000061
を含む前記方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、プレガバリン（pregabalin)または３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸である、請求項１の方法。
【請求項３】
工程（ａ）のＲ´ＯＨがベンジルアルコールである、請求項１の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）のＲ２Ｒ２ＣＭ０が、
【化６】
2005523932.tif 000062
である、請求項１の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）においてトリエチルアミンの存在下、触媒としてＰｄ／Ｃを用いる、請求項１の方法。
【請求項６】
工程（ｄ）の還元的アミノ化が、蟻酸アンモニウム、トリエチルアミン、およびＰｄ／Ｃを用いる水素化条件下で達成される、請求項１の方法。
【請求項７】
プレガバリン
【化７】
2005523932.tif 000063
を調製する方法であって、
（ａ）２を得るため酸の存在下でムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝をベンジルアミンで処理
【化８】
2005523932.tif 000064
（ｂ）３Ｂを得るため２への
【化９】
2005523932.tif 000065
（ここで、Ｍ１は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒである）、または
【化１０】
2005523932.tif 000066
（ここで、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２である）の共役付加
【化１１】
2005523932.tif 000067
（ここで、“−−−”は、存在しないか又は結合である）；
（ｃ）４Ｂを得るため３Ｂの水素化
【化１２】
2005523932.tif 000068
および
（ｄ）蟻酸アンモニウムを用いる４Ｂの還元的アミノ化に続いて加水分解
【化１３】
2005523932.tif 000069
を含む前記方法。
【請求項８】
式Ｉ
【化１４】
2005523932.tif 000070
［ここで、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり；そして
Ｒ２およびＲ２´は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖または分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアルコキシ、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換されたフェニルである］の化合物を調製する方法であって、
（ａ）２Ｃを得るため、蟻酸アンモニウムまたはＲ１ＮＨ２｛ここで、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３である｝および酸触媒の存在下で還元剤を用いるムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝の還元的アミノ化
【化１５】
2005523932.tif 000071
（ｂ）３Ｃを得るため２ＣへのＲ２Ｒ２´ＣＭ０｛ここで、Ｍ０は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ、またはＢ（ＯＨ）２である｝の共役付加
【化１６】
2005523932.tif 000072
（ｃ）４Ｃを得るため３Ｃの水素化
【化１７】
2005523932.tif 000073
および
（ｄ）４Ｃの加水分解
【化１８】
2005523932.tif 000074
を含む前記方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、プレガバリンまたは３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸である、請求項８の方法。
【請求項１０】
Ｒ１ＮＨ２が、ベンジルアミンまたはＲまたはＳ−１−フェニルエチルアミンであり；
還元剤が、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、トリエチルシラン、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４／ＮａＢＨ３ＣＮ、水素化硼素交換樹脂、Ｚｎ／酢酸、水素化硼素ナトリウム／過塩素酸マグネシウム、または水素化硼素亜鉛／塩化亜鉛から選ばれ；
酸触媒が、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、塩化マグネシウム、マグネシウムトリフラート、三フッ化硼素エテラート、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＢｒ３、ＺｎＢｒ２、ＴｉＣｌ４、ＳｉＣｌ４およびＳｎＣｌ４から選ばれ；
ここで、反応成分の化学量論が、
（ａ）１当量のムコクロル酸；
（ｂ）１から２当量のアミン；
（ｃ）１から３当量の還元剤；および
（ｄ）約４から約５のｐＨを維持するのに十分なＨＯＡｃであり；そして
ここで、温度が、約１０℃から約３０℃であり、時間が、約１２時間から３６時間である、請求項８の工程（ａ）の方法。
【請求項１１】
請求項４で提供されたような、請求項８の工程（ｂ）の方法。
【請求項１２】
請求項５で提供されたような、請求項８の工程（ｃ）の方法。
【請求項１３】
プレガバリン
【化１９】
2005523932.tif 000075
を調製する方法であって、
（ａ）２Ｄを得るため、ベンジルアミンまたは１−フェニル−エチルアミンの存在下で水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムを用いるムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝の還元的アミノ化
【化２０】
2005523932.tif 000076
（ｂ）３Ｂを得るため
【化２１】
2005523932.tif 000077
の共役付加
【化２２】
2005523932.tif 000078
（ここで、“−−−”は、存在しないか又は結合である）；
（ｃ）４Ｄを得るため３Ｄの水素化
【化２３】
2005523932.tif 000079
；および
（ｄ）４Ｄの塩基加水分解
【化２４】
2005523932.tif 000080
を含む前記方法。
【請求項１４】
ムコハロ酸(mucohalic acid)を還元的にアミノ化する方法であって、
（ａ）２Ｅを得るために、ムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝と水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、酢酸およびＲ３ＮＨ２｛ここで、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３である｝を接触
【化２５】
2005523932.tif 000081
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願物の相互参照
この出願物は、２００２年４月３０日に出願された米国仮出願番号６０／３７６，９９１による優先権の恩恵を主張する。
【０００２】
本発明は、ムコハロ酸(mucohalic acid)又はその誘導体の還元的アミノ化による高度に機能化したγ−ブチロラクタムおよびγ−アミノ酸を調製する方法に関し、望ましい医薬活性を有するプレガバリン(pregabalin)ＧＡＢＡ類似体を調製する方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
プレガバリン（３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸）は、ＷＯ９３／２３３８３、ならびに米国特許第６，３０６，９１０号およびＷＯ００／７６９５８（後の二つが本出願物と同じ譲受人に譲渡されている）に開示されるような一連の有用な医学的性質を示す３−置換γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体である。
【化２６】
2005523932.tif 000003
【０００４】
構造
【化２７】
2005523932.tif 000004
を有するプレガバリンおよび関連の類似体例えば３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成法は、通常、線形前駆体から開始する。例えば、ＷＯ９３／２３３８３は、８回の変換を必要とする５−メチル−ヘキサン酸から開始する経路を開示する。最近開示された代替法は、２−メチレン−コハク酸ジメチルエステルへのＳ−α−メチルベンジルアミンのエナンチオ選択的共役付加で開始する（マイケルＪ．マイヤー(Michael
J. Mayer) Trip Report, Synthetic Pathways 9th Symposium on the
Latest Trends in Organic Synthesis, オールバニー(Albany)分子科学テクニカルレポート５巻、１９号（２００１）、９ページ；２００３年２月６日に最後に訪れたhttp://albmolecular.
logical. net/features/tekreps/vol05/no19/でも入手可能）。反応は、分離することのできるジアステレオマーの混合物を提供し、必須のジアステレオマーは、次いで、６回の更なる工程を経てプレガバリンに変換される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特に規模拡大時および製造状況におけるこれらの方法のいずれの欠点も、多数の工程および精製操作を必要とするということである。結果として、合成変換の合計数を最小にし、そして精製工程を単純化するプレガバリンおよび他の３−置換γアミノ酸を合成する方法に対する要求が存する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これら及び他の要求は、式Ｉ
【化２８】
2005523932.tif 000005
［ここで、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり；そして
Ｒ２およびＲ２´は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖または分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアルコキシ、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換されたフェニルである］の化合物を調製する方法であって、
（ａ）２を得るため酸の存在下でムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝をＲ´ＯＨ｛ここで、Ｒ´は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−置換フェニルである｝で処理
【化２９】
2005523932.tif 000006
（ｂ）３Ａを得るため２へのＲ２Ｒ２´ＣＭ０｛ここで、Ｒ２およびＲ２´は、上記で定義された通りであり、Ｍ０は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ、またはＢ（ＯＨ）２である｝の共役付加
【化３０】
2005523932.tif 000007
（ｃ）４Ａを得るため３Ａの水素化
【化３１】
2005523932.tif 000008
および
（ｄ）蟻酸アンモニウムまたはＲ１ＮＨ２｛ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３である｝を用い水素化条件下で４Ａの還元的アミノ化に続いて加水分解
【化３２】
2005523932.tif 000009
を含む前記方法を提供する本発明により満たされる。
【０００７】
やはり提供されるものは、プレガバリン
【化３３】
2005523932.tif 000010
を調製する方法であって、
（ａ）２を得るため酸の存在下でムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝をＲ´ＯＨ｛ここで、Ｒ´は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは、−ＣＨ２−アリールである｝で処理
【化３４】
2005523932.tif 000011
（ｂ）３Ｂを得るため２への
【化３５】
2005523932.tif 000012
(ここで、Ｍ１は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒである)、または
【化３６】
2005523932.tif 000013
（ここで、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２である）の共役付加
【化３７】
2005523932.tif 000014
（ここで、“−−−”は、存在しないか又は結合である）；
（ｃ）４Ｂを得るため３Ｂの水素化
【化３８】
2005523932.tif 000015
および
（ｄ）蟻酸アンモニウムを用いる４Ｂの還元的アミノ化に続いて加水分解
【化３９】
2005523932.tif 000016
を含む前記方法である。
【０００８】
やはり提供されるものは、３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸
【化４０】
2005523932.tif 000017
を調製する方法であって、
（ａ）２を得るため酸の存在下でムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝をＲ´ＯＨ｛ここで、Ｒ´は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは、−ＣＨ２−アリールである｝で処理
【化４１】
2005523932.tif 000018
（ｂ）３ＢＢを得るため２への
【化４２】
2005523932.tif 000019
｛ここで、Ｍ１は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ、または
【化４３】
2005523932.tif 000020
（ここで、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２である）である｝の共役付加
【化４４】
2005523932.tif 000021
（ここで、“−−−”は、存在しないか又は結合である）；
（ｃ）４ＢＢを得るため３ＢＢの水素化
【化４５】
2005523932.tif 000022
および
（ｄ）蟻酸アンモニウムを用いる４ＢＢの還元的アミノ化に続いて加水分解
【化４６】
2005523932.tif 000023
を含む前記方法である。
【０００９】
やはり提供されるものは、式Ｉ
【化４７】
2005523932.tif 000024
［ここで、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり；そして
Ｒ２およびＲ２´は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖または分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアルコキシ、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換されたフェニルである］の化合物を調製する方法であって、
（ａ）２Ｃを得るため、蟻酸アンモニウムまたはＲ１ＮＨ２｛ここで、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３である｝および酸触媒の存在下で還元剤を用いるムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝の還元的アミノ化
【化４８】
2005523932.tif 000025
（ｂ）３Ｃを得るため２ＣへのＲ２Ｒ２´ＣＭ０｛ここで、Ｍ０は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ、またはＢ（ＯＨ）２である｝の共役付加
【化４９】
2005523932.tif 000026
（ｃ）４Ｃを得るため３Ｃの水素化
【化５０】
2005523932.tif 000027
および
（ｄ）４Ｃの加水分解
【化５１】
2005523932.tif 000028
を含む前記方法である。
【００１０】
やはり提供されるものは、プレガバリン
【化５２】
2005523932.tif 000029
を調製する方法であって、
（ａ）２Ｄを得るため、ベンジルアミンまたは１−フェニル−エチルアミンの存在下で還元剤を用いるムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝の還元的アミノ化
【化５３】
2005523932.tif 000030
（ｂ）３Ｄを得るため２Ｄへの
【化５４】
2005523932.tif 000031
（ここで、Ｍ１は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒである）、または
【化５５】
2005523932.tif 000032
（ここで、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２である）の共役付加
【化５６】
2005523932.tif 000033
（ここで、“−−−”は、存在しないか又は結合である）；
（ｃ）４Ｄを得るため３Ｄの水素化
【化５７】
2005523932.tif 000034
；および
（ｄ）４Ｄの加水分解
【化５８】
2005523932.tif 000035
を含む前記方法である。
【００１１】
やはり提供されるものは、３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸
【化５９】
2005523932.tif 000036
を調製する方法であって、
（ａ）２Ｄを得るため、ベンジルアミンまたは１−フェニル−エチルアミンの存在下で還元剤を用いるムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝の還元的アミノ化
【化６０】
2005523932.tif 000037
（ｂ）３ＤＤを得るため２Ｄへの
【化６１】
2005523932.tif 000038
（ここで、Ｍ１は、ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒである）、または
【化６２】
2005523932.tif 000039
（ここで、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２である）の共役付加
【化６３】
2005523932.tif 000040
（ここで、“−−−”は、存在しないか又は結合である）；
（ｃ）４ＤＤを得るため３ＤＤの水素化
【化６４】
2005523932.tif 000041
；および
（ｄ）４ＤＤの加水分解
【化６５】
2005523932.tif 000042
を含む前記方法である。
【００１２】
やはり提供されるものは、ムコハロ酸（mucohalic acid）(以下ムコハロ酸)を還元的にアミノ化する方法であって、
（ａ）２Ｅを得るために、ムコクロル酸またはムコブロム酸１｛ここで、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである｝と還元剤、酸触媒、およびＲ３ＮＨ２｛ここで、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−アリール、ヘテロシクロ、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１、２、または３である｝を接触
【化６６】
2005523932.tif 000043
を含む、前記方法である。
【００１３】
本明細書に開示される３−置換γアミノ酪酸を調製する本発明の方法は、多数の有利性を有する。第一に、それらは、最小の数の工程および温和な条件下で、プレガバリンのような３−置換γ−アミノ酪酸または３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸のようなその類似体を生成する。第二に、それらは、一般的に高価ではなく容易に入手可能な試薬を用いる。第三に、それらは、ムコハロ酸の合成可能性を開発する。
【００１４】
ムコクロル酸１（２，３−ジクロロ−４−オキソ−２−ブテン酸）およびムコブロム酸（２，３−ジブロモ−４−オキソ−２−ブテン酸）は、商業的に入手可能な高価ではない出発物質である。両者の分子は、Ｚ立体配置を有する炭素−炭素二重結合、２個のハロゲン原子、および２個のカルボニル基の存在により特徴付けられる。この高度の機能性は、ムコクロル酸およびムコブロム酸の両者を、種々の生物学的に活性なヘテロ環、例えば、置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン類、ピロリジン類、ならびにγ−ラクタム類、およびγ−アミノ酸例えばプレガバリンの合成に特に有用な構造ブロックにする。
【化６７】
2005523932.tif 000044
【００１５】
ムコブロム酸およびムコクロル酸は、驚くべきことには、有機合成においてＣ−４構造ブロックとして一般に用いられてこなかった。おそらく、これは、分子内の多くの反応部位、塩基性条件下での乏しい安定性、および他の官能基の存在下におけるハロゲン原子の選択的操作と関連した困難性の当業者等間の認識故である。
【００１６】
これらの認められた困難性にも関わらず、ムコハロ酸は、本明細書で開示される本発明の方法の要である。模式図１にまとめられるように、これらの方法は、反応工程の相対的順序において異なるが、しかし、両者とも３−置換γアミノ酪酸骨格の綿密な仕上げのための合成プラットフォームとしてのムコハロ酸の使用に依存する。このように、経路Ａにおいて、工程Ａのムコハロ酸の保護により、ヘミアセタール２Ｂを得る。工程Ｂにおいて、２ＢへのＲ２Ｒ２´Ｍの共役付加に続いてハロゲン化物の脱離により、共役付加生成物３Ｂを得る。工程Ｃにおける３Ｂの還元的アミノ化によりラクタム４Ｂを得、in situで又は別の工程で加水分解を受けて３−置換γアミノ酪酸Ｉを得ることができる。対照的に、経路Ａ´では、還元的アミノ化が、合成順序の第一工程（工程Ａ´）であり、共役付加（工程Ｂ´）、水素化（工程Ｃ´）、および加水分解（工程Ｄ´）が続く。
【化６８】
2005523932.tif 000045
【００１７】
プレガバリンは、これらの経路のいずれかにより容易に調製される。模式図２の経路Ａに示されるように、ムコハロ酸は、初めにＯ−ベンジルアセタール２Ｂに変換される。有機銅薬剤（organocuprate）付加により共役付加生成物３Ｂを得る。水素化および脱ハロゲン化により４Ｂを生じる。水素化条件下での還元的アミノ化によりラクタム５Ｂを生じ、塩基性条件下で加水分解されてプレガバリンまたは３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸を含むいずれかのその類似体を得ることができる。あるいは、模式図２の経路Ａ´に示されるように、最初の工程におけるベンジルアミンまたは１−フェニルエチルアミンを用いるムコハロ酸の還元的アミノ化により２Ｄを得る。工程Ａのために説明したような共役付加、水素化、および加水分解により、プレガバリンを得る。
【化６９】
2005523932.tif 000046
【００１８】
この同じ方法論は、プレガバリン類似体３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸を調製するのに利用することができる。工程Ｂまたは工程Ｂ´が、１，４共役付加／ハロゲン化物の脱離反応のために本明細書で説明したような
【化７０】
2005523932.tif 000047
等の使用を必要とするだろうということを除いては、全ての工程は、上記と同一である。
【００１９】
１．定義
特に断らない限り、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖および分枝鎖基の両方を表す、しかし゛イソプロピル゛のような分枝鎖異性体が特別に言及されている場合は゛プロピル゛のような個々の基に関しては、直鎖基のみを含む。
【００２０】
従って、用語゛アルキル゛は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル等が含まれる。
【００２１】
用語゛アルケニル゛は、２から７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘプテニル、２ヘプテニル、３ヘプテニル、２−メチル−１−ヘキセニル、２−メチル−２−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、３−メチル−３−ヘキセニル、３−メチル−１−ヘキセニル、４−メチル−１−ヘキセニル、５−メチル−１−ヘキセニルが含まれる。
【００２２】
用語゛シクロアルキル゛は、３から７個の炭素原子を有する炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピナニル、およびアダマンチルが含まれる。可能である場合、シクロアルキル基は、二重結合を有しても良い、例えば、３−シクロヘキセン−１−イル。シクロアルキル環は、置換されていなくても良いし、またはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＮＨＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＲ｛ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである｝から選ばれる１個以上の置換基により置換されても良い。
【００２３】
用語゛アリール゛は、５から１２個の炭素原子を有する、そして置換されていない、またはアルキル、アルケニル、およびアルキニル基のために上記で列挙した１個以上の置換基で置換されている環式または多環式芳香族環を意味する。
アリール基の例としては、フェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イル、および４´−ブロモビフェニルが挙げられる。
【００２４】
用語゛アルコキシ゛は、１から８個の炭素原子を有し酸素に結合している直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ等が挙げられる。
【００２５】
用語゛アルキルシクロアルキル゛は、上記で定義されるようなシクロアルキル基に結合している上記で定義されるような１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００２６】
用語゛アルキルアルコキシ゛は、上記で定義されるようなアルコキシ基に結合している上記で定義されるような１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００２７】
用語゛アルキルフェニル゛は、フェニルまたは置換されたフェニル基に結合している上記で定義されるような１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００２８】
用語゛アルキルフェノキシ゛は、フェノキシまたは置換された基に結合している上記で定義されるような１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００２９】
本発明の方法により調製された化合物は、１個以上のキラル中心を有することができ、光学的に活性およびラセミ形態で、存在し、且つ用いられても又は単離されても良い。本発明の方法は、いずれのラセミもしくは光学的に活性形態、又はその混合物も生じることができるということが理解されるはずである。本発明の方法の生成物は、ラセミ、鏡像異性、もしくはジアステレオマー形態、またはその混合物として単離することができるということが更に理解されるはずである。このような生成物の精製および確認手法は、当業者に公知であり、再結晶技法およびキラルクロマトグラフ分離法および他の方法が含まれる。
【００３０】
２．  ５−アルコキシ−３，４−ジハロ−５Ｈ−フラン−２−オン類（経路Ａ）を経る３−置換γアミノ酪酸合成
模式図１経路Ａの工程Ａにおいて、ムコブロム酸またはムコクロル酸は、酸の存在下Ｃ１−Ｃ６アルコールまたはベンジルもしくは置換されたベンジルアルコールでの処理により相当する５−アルコキシ−３，４−ジハロ−５Ｈ−フラン−２−オン２Ａに変換される。代表的手法において、１当量のムコハロ酸のトルエン溶液が、１．５当量のベンジルアルコールおよび０．０５当量のｐ−トルエンスルホン酸と合わされる。混合物は、次いで、８から２４時間加熱還流される。生成物フラノンが、代表的には高収率（８５−９０パーセント）で得られる。
【００３１】
経路Ａの工程Ｂにおいて、２Ａへの有機銅（organocuprate）試薬Ｒ２Ｒ２´ＣＭの共役付加に続くハロゲン化物脱離により、置換されたフラノン３Ａを得る。代表的手法において、有機銅（organocuprate）は、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下、商業的に入手可能なグリニャール試薬（例えば、臭化アルキルマグネシウム、臭化アリールマグネシウム、または臭化アルキルマグネシウム）および沃化銅からin situで得られる。必要条件のグリニャール試薬が商業的に入手できない場合、それは、当業者に利用可能な多くの方法の一つを用い相当する有機ハロゲン化物化合物から容易に調製することができる。フラノンを、次いで、−１０から０℃で５から１０分にわたり有機銅（organocuprate）試薬に加え、その結果できた混合物を、室温に温める。
【００３２】
経路Ａの工程Ｃにおいて、当業者に容易に利用可能な方法によるアルキルフラノン３Ａの水素化により、ジヒドロフラノン４Ａを得る。代表的手法では、フラノンは、ＴＨＦに溶解され、トリエチルアミンのような三級アミン塩基およびＰｄ／Ｃと混合される。この混合物は、水素の取り込みが終わるまで高圧反応器内で水素化される。
【００３３】
経路Ａの工程Ｄにおいて、蟻酸アンモニウムまたはＲ１ＮＨ２を用いるジヒドロフラノン４Ａの還元的アミノ化により、ラクタム５Ａを生じ、３−置換γアミノ酪酸Ｉへとin situで加水分解されてもよいし、または別々の工程で単離され変換されてもよい。代表的手法では、ジヒドロフラノン４Ａは、メタノール中で蟻酸アンモニウム、トリエチルアミン、およびＰｄ／Ｃと混合される。この混合物は、水素の取り込みが終わるまで高圧反応器内で水素化されてラクタム５Ａおよび所望の開環した物質Ｉの混合物が生じる。工程Ｅに示されるような当業者に公知の加水分解条件（例えば、水性塩基で処理）に混合物を供することにより、Ｉを生じる。
【００３４】
経路Ａは、プレガバリンまたは３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成に容易に適応する。プレガバリンには、工程Ａは、同じままである。工程Ｂは、必要な有機銅（organocuprate）を得るために臭化ｓｅｃ−ブチルマグネシウムの使用を必要とする。あるいは、側鎖は、
【化７１】
2005523932.tif 000048
およびパラジウム触媒を用いるスズキ型カップリング手法で結合することができる。工程Ｃ、Ｄ、およびＥは、同じままである。同様に、前に示したように、本明細書で説明したような
【化７２】
2005523932.tif 000049
または
【化７３】
2005523932.tif 000050
等を用いて３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸への前駆体を得ることができる。
【００３５】
３．  ３，４−ジハロ−１−置換−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン類（経路Ａ´）を経る３−置換γアミノ酪酸合成
３−置換γアミノ酪酸の合成のための模式図１の経路Ａ´の第一工程は、化合物２Ｃを得るのにムコハロ酸の還元的アミノ化を必要とする。
【００３６】
Ａ．  経路Ａ´／工程Ａ：ムコハロ酸の還元的アミノ化
前に示したように、ムコブロム酸およびムコクロル酸は、分子内の多数の反応部位、塩基性条件下での乏しい安定性、および他の官能基の存在下におけるハロゲン原子の選択的操作と関連した困難性の当業者間の認識故に、人気のあるＣ−４構造ブロックではない。一例として、酢酸の存在下、ムコブロム酸またはムコクロル酸が、ヒドラジンまたはアリールヒドラジンと反応してピリダジノンを形成することができる（模式図３）ことが知られているが、反応条件は厳しい：溶媒としての酢酸、１から２のｐＨ、および６０から１２０℃の温度。
【化７４】
2005523932.tif 000051
【００３７】
変換を報告したこれ以外に、しかしながら、ムコハロ酸に存在する官能基の選択的操作の多様性は、知られていない。
【００３８】
ｉ．  試薬
本明細書で説明する還元的アミノ化法は、種々の試薬および条件に適合する。
【００３９】
ムコハロ酸：
開始するには、ムコブロム酸またはムコクロル酸のいずれかが、還元的アミノ化法における使用に適している。
【００４０】
アミン：
やはり、種々のアミンも還元的アミノ化法に用いることができ、式Ｒ１ＮＨ２｛ここで、Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ７アルキルもしくは置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルもしくは置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルもしくは置換されたＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、またはヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリールから選ばれる｝により表される。
【００４１】
本発明に用いる一級または二級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールアミンは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、テトラハロエチル、ペンタハロエチル、チオール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、およびアミノスルホニルから選ばれる１個以上の基で置換することができる。置換されたアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシメチル、３−メトキシプロピル、３−カルボキシペンチル、３，５−ジブロモ−６−アミノカルボニルデシル、および４−エチルスルフィニルオクチルが挙げられる。置換されたアルケニル基の例としては、２−ブロモエテニル、１−アミノ−２−プロペン−１−イル、３−ヒドロキシペンテ−２−エン−１−イル、４−メトキシカルボニル−ヘキセ−２−エン−１−イル、および２−ニトロ−３−ブロモ−４−ヨード−オクテ−５−エン−１−イルが挙げられる。代表的置換アルキニル基としては、２−ヒドロキシエチニル、３−ジメチルアミノ−ヘキシ−５−イン−１−イル、および２−シアノ−ヘプチ−３−イン−１−イルが挙げられる。
【００４２】
還元的アミノ化法に用いるアミンは、アミノ酸又はその対応するエステルであってもよい。代表的アミノ酸としては、Ｌ−リシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−アルファ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、ガンマ−Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリンが挙げられる。アミンは、また、１から１０個のアミノ酸を有するカルボキシ末端結合ペプチドまたはその付加塩であってもよい。このようなペプチドとしては、Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−プロリン、Ｌ−グルタリル−グリシル−アルギニン、グリシル−グリシン、グリシル−Ｌ−フェニルアラニン、グリシル−Ｌ−プロリン、およびＬ−セリル−Ｌ−チロシン、及びその他を挙げることができる。
【００４３】
本発明の還元的アミノ化法に用いるアミンは、１個以上のキラル中心を有することができ、光学的に活性およびラセミ形態で、存在し、且つ用いられても又は単離されても良い。本発明の方法は、アミンの、いずれのラセミ、光学的に活性、多形、幾何、もしくは立体異性形態、又はその混合物も用いることができるということが理解されるはずである。還元的アミノ化法の生成物は、ラセミ、光学的に活性、多形、幾何、もしくは立体異性形態、またはその混合物として単離することができるということが更に理解されるはずである。このような生成物の精製および確認手法は、当業者等に公知であり、再結晶技法およびキラルクロマトグラフ分離法および他の方法が含まれる。
【００４４】
しかしながら、代表的には、ベンジルアミンまたはＳ−１−フェニル−エチルアミンが用いられる。
【００４５】
還元剤：
多数の還元剤を、本発明の還元的アミノ化法に用いることができる。これらの還元剤としては、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、トリエチルシラン、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４／ＮａＢＨ３ＣＮ、水素化硼素交換樹脂、Ｚｎ／酢酸、水素化硼素ナトリウム／過塩素酸マグネシウム、または水素化硼素亜鉛／塩化亜鉛が挙げられる。好ましくは、還元剤は、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムである。
【００４６】
酸触媒：
種々の酸触媒を、本発明の還元的アミノ化法に用いることができる。酸は、ブレンステッドもしくはプロトン性酸、またはルイス、もしくは非プロトン性酸であってもよい。本発明の還元的アミノ化法における使用に好適なプロトン性酸の例としては、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、または蟻酸が挙げられる。本出願物の還元的アミノ化法における使用に好適な非プロトン性酸の例としては、塩化マグネシウム、マグネシウムトリフラート、三フッ化硼素エテラート、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＢｒ３、ＺｎＢｒ２、ＴｉＣｌ４、ＳｉＣｌ４およびＳｎＣｌ４が挙げられる。
【００４７】
ｉｉ．  手法および化学量論
本発明の還元的アミノ化法において、ムコハロ酸は、アミン、還元剤、および酸触媒と接触する。゛接触する゛は、反応成分が、代表的には、液体中で混合されて均質または均質混合物を形成することを意味する。本発明の還元的アミノ化法に用いる液体は、極性非プロトン性溶媒から選ばれる。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン、クロロホルム、塩化メチレン、モノクロロエタン、１，１もしくは１，２ジクロロエタン、１，１，１もしくは１，１，２トリクロロエタン、または１，１，１，２もしくは１，１，２，２、テトラクロロエタンから選ばれる。より好ましい溶媒としては、塩化メチレンまたはクロロホルムが挙げられる。溶媒の混合物も、用いることができる。
【００４８】
本出願物の還元的アミノ化法に用いる各反応成分（即ち、ムコハロ酸、アミン、還元剤、および酸触媒）のモル当量は、
（ａ）１当量のムコハロ酸；
（ｂ）１から５当量のアミン；
（ｃ）１から１０当量の還元剤；および
（ｄ）約２から約７のｐＨを維持するのに十分な酸触媒である。
【００４９】
最も好ましくは、本出願物の還元的アミノ化法に用いる各反応成分（即ち、ムコハロ酸、アミン、還元剤、および酸触媒）のモル当量は、
（ａ）１当量のムコハロ酸；
（ｂ）１から３当量のアミン；
（ｃ）１から５当量の還元剤；および
（ｄ）約３から約６のｐＨを維持するのに十分な酸触媒である。
【００５０】
より好ましくは、本出願物の還元的アミノ化法に用いる各反応成分（即ち、ムコハロ酸、アミン、還元剤、および酸触媒）のモル当量は、
（ａ）１当量のムコハロ酸；
（ｂ）１から２当量のアミン；
（ｃ）１から３当量の還元剤；および
（ｄ）約４から約５のｐＨを維持するのに十分な酸触媒である。
【００５１】
本発明の還元的アミノ化法において、極性非プロトン性溶媒中のムコハロ酸の初期濃度は、代表的には、０．１から０．５Ｍである。より好ましくは、それは、０．１５から０．４５Ｍである。より好ましくは、それは、０．２から０．３Ｍである。
【００５２】
本発明の還元的アミノ化法において、温度は、代表的には、約−２５℃から約５０℃であり、より低い温度がムコブロム酸にとってより適しており、そしてより高い温度がムコクロル酸にとってより適している。ムコクロル酸を用いる場合、温度は、より好ましくは、約０℃から約４０℃、そして最も好ましくは約１０℃から約３０℃である。
【００５３】
本発明の還元的アミノ化法において、反応時間は、代表的には、約３０分から約５日；より好ましくは約１時間から約３日；そして最も好ましくは約６時間から４８時間である。
【００５４】
本発明の方法を示すために、酢酸中のムコブロム酸またはムコクロル酸とアニリンまたはベンジルアミンの反応を調査した（表４）。ジクロロメタンおよび酢酸（１：１ｖ／ｖ）の混合物を、両方の出発物質の安定性および溶解性を維持する溶媒として選択した。水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムを、還元剤として用い、反応を室温で実施した。初めに、γ−ラクタム７を４６％収率で単離したが、溶媒選別は、一旦酢酸の量を減らしたならば７を６５から７５％収率で得ることができるであろうことを具体的に示した。
【表１】
2005523932.tif 000052
ａ登録番号１、２および６の反応条件：１当量のムコクロル酸、１．１当量の゛アニリン゛、１．５当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨＣｌ３（ｃａｔ．ＨＯＡｃ）、Ｎ２下で２４時間。登録番号３−５、７−１０の反応条件：１当量のムコクロル酸、１．０当量の゛アニリン゛、３．０当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２：ＨＯＡｃ（５：３ｖ／ｖ）、Ｎ２下で２４時間。反応時間は、最適化しなかった。生成物を単離し、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲおよび元素分析により＞９５％純粋であると推定される。全ての化合物が、満足のいく元素分析データを示した。
【００５５】
本発明の方法は、電子供与性、電子求引性および中性置換基、ならびにヘテロ芳香族アミン系を有するアニリン（表５）に更に広げられた。電子不足アニリン（登録番号３、４および９）および電子過剰アニリン（登録番号２、５および７）は、ほとんど等しい容易さで反応し、ヘテロ芳香族アミン（登録番号６）は、やはり、かなりの収率で選択的反応を受けた。
【表２】
2005523932.tif 000053
ａ登録番号１、２および６の反応条件：１当量のムコクロル酸、１．１当量の゛アニリン゛、１．５当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨＣｌ３（ｃａｔ．ＨＯＡｃ）、Ｎ２下で２４時間。登録番号３−５、７−１０の反応条件：１当量のムコクロル酸、１．０当量の゛アニリン゛、３．０当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２：ＨＯＡｃ（５：３ｖ／ｖ）、Ｎ２下で２４時間。反応時間は、最適化しなかった。生成物を単離し、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲおよび元素分析により＞９５％純粋であると推定される。全ての化合物が、満足のいく元素分析データを示した。
【００５６】
ムコクロル酸（１）は、開式または環式形態として存在することができる（模式図６）。しかしながら、ＣＨＣｌ３の紫外スペクトルは、１が、主としてラクトン形態で存在することを示す。更なるスペクトルデータ、即ち、振動（ＩＲ、ラマン）スペクトルおよびその他（ＮＭＲおよびＮＱＲ）は、ラクトンが、液体および固体状態の両者における主な形態であることを示唆する。実験結果は、これらの観察を更に支持する。
【化７５】
2005523932.tif 000054
【００５７】
還元的アミノ化法の提唱されるメカニズムを、模式図７に示す。このように、アルデヒドのプロトン化は、平衡を開式形態アルデヒドの有利になるよう押しやる。アルデヒド部分の還元的アミノ化、続いて閉環および水の喪失により、環式ラクタムを得る。
【化７６】
2005523932.tif 000055
【００５８】
この提唱されたメカニズムに従い、ジアルキルアミンおよびＮ−アルキルアニリンを用いる還元的アミノ化により、置換されたα，β−不飽和γ−アミノ酸を得た。全ての試みが成功し、全ての生成物が許容することのできる収率で単離された。（表８）。
【表３】
2005523932.tif 000056
ａ反応条件：１当量のムコクロル酸、１．１当量のアミン、１．５当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨＣｌ３（ｃａｔ．ＨＯＡｃ）、Ｎ２下で２４時間。反応時間は、最適化しなかった。生成物を単離し、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲおよび元素分析により＞９５％純粋であると推定される。全ての化合物が、満足のいく元素分析データを示した。
ｂこの反応は、置換されたγ−ブチロラクトンを得る効果的な方法を提供する。
【００５９】
興味深いことには、蟻酸アンモニウムを用いて試みた還元的アミノ化は、予想されたラクタム８ではなく、代わりにラクトン９を５０％収率で提供した。蟻酸アンモニウムを加えることなく反応を繰り返した場合、９の収率は８２％に増加した。また、酢酸アンモニウムを用いた場合、反応は、ラクトン９を８０％収率で生じさせた。
【００６０】
まとめると、模式図１経路Ａ´の工程Ａ´は、Ｎ−ベンジル−３，４−ジクロロ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン、Ｎ−アリール（またはアルキル）−３，４−ジクロロ−１，５−ジヒドロピロール−２−オンおよび置換されたγ−アミノ酸を調製する簡単で効率的な選択的方法を示す。これらの生成物は、幾何学的に規定された四置換オレフィン、２種の区別されたハロゲン化ビニルおよび酸性サイトを有し、種々の化合物の合成に用いることができる。
【００６１】
Ｂ．  経路Ａ´／工程Ｂ、Ｃ、およびＤ
経路Ａ´の工程Ｂ、Ｃ、およびＤは、経路Ａの工程Ｂ、Ｃ、およびＥのために提供された通りである。
【００６２】
以下の実施例は、本発明の種々の態様を具体的に説明することを意図しており、その範囲を制限することを意図しているわけではない。
【実施例】
【００６３】
（模式図２経路Ａ）
工程Ａ：  ５−ベンジルオキシ−３，４−ジハロ−５Ｈ−フラン−２−オン。
ムコハロ酸（０．４−０．６モル、１当量）、ベンジルアルコール（１．５当量）、およびパラ−トルエンスルホン酸（０．０５当量）を、ジーン・スターク・トラップ(Dean Stark Trap)を備えた装置内の１０００ｍＬのトルエン中で合せた。混合物を、ジーン・スターク・トラップ内の水の収集が終わるまで加熱還流した。混合物を、次いで、室温に冷ました。トルエンを減圧下３５−４０℃で除去したところ、粗製生成物が非常に淡い琥珀色の油状物質として残った。粗製物質を、ヘプタン中の５５、次いで１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００６４】
１．  ５−ベンジルオキシ−３，４−ジクロロ−５Ｈ−フラン−２−オン。
手法Ａに提供された通りに調製した。９５％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．３（ｓ，５Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ）．元素分析Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｏ３の測定値（理論値）：Ｃ，５１．１２（５０．９９）；Ｈ，２．９２（３．１１）；Ｎ，＜０．０５（０．００）；Ｃｌ，２７．１９（２７．３７）．
【００６５】
２．  ５−ベンジルオキシ−３，４−ジブロモ−５Ｈ−フラン−２−オン。
手法Ａに提供された通りに調製した。１００％収率。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．３（ｓ，５Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ）．元素分析Ｃ１０Ｈ８Ｂｒ２Ｏ３の測定値（理論値）：Ｃ，３８．６２（３７．９７）；Ｈ，２．３０（２．３２）；Ｎ，＜０．０５（０．００）；Ｂｒ，４４．７１（４５．９２）．
【００６６】
工程Ｂ：  ５−ベンジルオキシ−３−ハロ−４−イソプロピル−５Ｈ−フラン−２−オン。
代替１：銅（organocuprate）酸塩付加を経る
５−ベンジルオキシ−３，４−ジハロ−５Ｈ−フラン−２−オン（０．０３−０．１５モル、１当量）、１−メチル−２−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（過剰）および沃化銅（１当量）を合せ、不活性雰囲気下室温で攪拌した。約３０分後、その結果できた黄褐色懸濁液を約−１５から約−２０℃に冷却し、臭化イソブチルマグネシウム（１．５当量）をジエチルエーテル中の２．０Ｍ溶液として滴下した。反応混合物を、次いで、水性塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、メチルｔｅｒｔブチルエーテルで抽出して粗製生成物を琥珀色の油状物質として得た。ヘプタン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を無色油状物質として得た。
【００６７】
１．  ５−ベンジルオキシ−３−クロロ−４−イソプロピル−５Ｈ−フラン−２−オン。
７０％収率。ＭＳ（ＡＰ＋）２８１．０．
【００６８】
２．  ５−ベンジルオキシ−３−ブロモ−４−イソプロピル−５Ｈ−フラン−２−オン。
７０％収率。ＭＳ（ＡＰ＋）３２５．０．
【００６９】
代替２：スズキカップリングを経る
５−ベンジルオキシ−３，４−ジハロ−５Ｈ−フラン−２−オン（１当量）、ボロン酸（２当量）、フッ化セシウム（２．５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）、およびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（０．０５当量）を合せた。この混合物に、窒素置換トルエンおよび水溶媒混合物を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、２Ｎの水性ＨＣｌでクエンチし、１００ｍＬのトルエンで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮して粗製生成物を淡いオレンジ色の油状物質として得、ヘプタン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７０】
２．  ５−ベンジルオキシ−３−ブロモ−４−イソプロピル−５Ｈ−フラン−２−オン。
３０％収率。ＭＳ（ＡＰ＋）３２５．０．
【００７１】
工程Ｃ：  ５−ベンジルオキシ−４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン
５−ベンジルオキシ−３−ハロ−４−イソプロピル−５Ｈ−フラン−２−オン（５ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）の混合物を、６５ｍＬのＴＨＦに溶解した。高圧反応器に移した。Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、混合物を、１平方インチ当たり４０ポンド（ｐｓｉ）の水素下で攪拌しながら水素化した。混合物を、水素の取り込みが終わるまで（約３時間）水素化した。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残分を、酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液を減圧下で濃縮して生成物を無色油状物質として得た。
【００７２】
１．  ５−ベンジルオキシ−３−クロロ−４−イソプロピル−５Ｈ−フラン−２−オンから。
３８％収率。ＭＳ（ＡＰ＋）２４９．１．
【００７３】
２．  ５−ベンジルオキシ−３−ブロモ−４−イソプロピル−５Ｈ−フラン−２−オンから。
８３％収率。ＭＳ（ＡＰ＋）２４９．１．
【００７４】
工程Ｄ／Ｅ：  ３−アミノメチル−４−メチル−ペンタン酸（プレガバリン）
５−ベンジルオキシ−４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、工程Ｃにおいて上記で提供されたような高圧反応器内で水素化した。このように、１．３ｇの５−ベンジルオキシ−４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、２５ｍＬのメタノール中で１．７ｇの蟻酸アンモニウム、０．３ｇの２０％Ｐｄ／Ｃ、１．７ｇの蟻酸アンモニウムおよび０．０７ｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２と合せた。混合物を、水素の取り込みが終わるまで（約７時間）７０℃および１平方インチ当たり２０ポンドの圧力で水素化して４−イソプロピル−ピロリジン−２−オン（Ｍ＋１４２．１）が混じったプレガバリン（Ｍ＋１６０．１）の混合物を得た。
【００７５】
混合物を塩基加水分解に供してもっぱらプレガバリンを得ることができる。
【００７６】
（模式図１経路Ａ´）
工程Ａ´．  ベンジルアミンを用いるムコハロ酸の還元的アミノ化
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（６．４ｇ、３．０当量）を、クロロホルム（５０ｍＬ）中のムコハロ酸（１当量）およびベンジルアミン（１．１当量）の混合物に徐々に加えた。反応混合物を、約２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を、次いで、水（２００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して１．２８ｇの生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製してラクタム（１．５９ｇ、６６％収率）を得た。
【００７７】
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いるムコクロル酸の還元的アミノ化
上記で提供された通りの手法に従い、精製後、８９％収率の生成物ラクタムを得た。
【００７８】
全ての特許、および特許書類は、参照によりあたかも個々に取り込むように参照により本明細書に含めるものとする。本発明を、種々の特定の好ましい態様および技法について説明してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどまりながら多数の変形および改変を為すことができることが分かるはずである。
【国際調査報告】
2005523932.tif 000083
2005523932.tif 000084
2005523932.tif 000085