(57)【要約】  本発明は、反芻動物の第１胃に挿入され、保持されるように適合されている制御投薬放出エレメントに関する。エレメントは、以下：  ａ）少なくとも第１活性薬剤を含有する１個以上の別個かつ所定量の少なくとも第１製剤であって、この製剤は１回以上の量の第１製剤の各々の溶解が第１活性薬剤の第１胃への短期またはパルス型の放出エピソードを提供するような速度で第１胃液に溶解するように適合されている製剤、  ｂ）制御された速度で第１胃液に溶解するように適合されている、１回以上の所定量の少なくとも第２製剤を含有し、１回以上の量の第１製剤は、第２製剤により規定される所定の延長された期間の前、間、後またはそれらの任意の組み合わせの所定の時点で、少なくとも第１活性薬剤の第１胃への１回以上の遅延放出のために、１回以上の量の第２製剤に関連してエレメント内に１ヶ所以上の所定の位置で提供される。本発明はまた、活性薬剤を含有する組成物の動物への投与後の所定の時点での遅延様式において、反芻動物の第１胃に少なくとも第１活性薬剤を送達する方法に関し、この方法は本発明の制御投薬放出エレメントを動物に投与することを含む。通常、第１活性薬剤は、反芻動物における罹患したまたは感染した状態の治療用、予防用または両方のため、または反芻動物の生理学的状態を変更するためのものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
反芻動物の第１胃への挿入およびその中での保持に適した制御投薬放出エレメントであって、以下：
ａ）少なくとも第１活性薬剤を含有する１個以上の別個かつ所定量の少なくとも第１製剤であって、この製剤は、１個以上の量の第１製剤の各々が第１活性薬剤の第１胃への短期またはパルス型の放出エピソードを提供するような速度で第１胃液に溶解するように適合されている製剤、
ｂ）制御された速度で第１胃液に溶解するように適合されている、１個以上の所定量の少なくとも第２製剤
を含有し、該１個以上の量の第１製剤は、第２製剤により予め規定される延長された期間の前、間、後またはそれらの任意の組み合わせの所定の時点で、少なくとも第１活性薬剤の第１胃への１回以上の遅延放出のために、１個以上の量の第２製剤に関連してエレメント内に１ヶ所以上の所定の位置で提供される、エレメント。
【請求項２】
第２制御溶解製剤が少なくとも第２活性薬剤を含有することにより、第２活性薬剤が所定の延長された期間にわたって制御された速度で反芻動物の第１胃に放出され、第１活性薬剤の第１胃への１回以上の間欠的遅延型の短期またはパルス型の放出エピソードを伴う、請求項１に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項３】
第１の遅延放出製剤が少なくとも第２活性薬剤を含有する、請求項２に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項４】
第１製剤および第２製剤の両方が第１活性薬剤を含有することにより、第１活性薬剤が第１胃への１回以上の間欠的遅延型の短期またはパルス型の放出エピソードを伴って所定の延長された期間にわたり制御された速度で反芻動物の第１胃に放出される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項５】
第１遅延放出製剤が第１胃液中で迅速に溶解して１回以上の遅延放出をパルスとして提供する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項６】
所定の延長された期間が約９０〜約１００日である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項７】
一端に放出開口を有し他方の末端が通常は閉鎖されている中空容器を備え、その中に開放末端から閉鎖末端への所定の順番で第１製剤および第２製剤を有し、開口部で製剤がリーディング正面から溶解した場合に製剤が放出開口部への付勢手段により押し進められる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項８】
容器が制御放出カプセルである、請求項７に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項９】
第１製剤および第２製剤が個別に錠剤化された形態であり、第１遅延放出製剤の１個以上、および第２制御溶解製剤の錠剤の１個以上がエレメント内に所定の順番で配置されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１０】
第２制御溶解製剤が錠剤化され、第１遅延放出製剤が第２製剤の錠剤上に上層として形成されていて、第１製剤で層形成されている錠剤１個以上と第２製剤のみからなる錠剤１個以上とがエレメント内で所定の順番で配置されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１１】
第２制御溶解製剤が錠剤化され、浅いくぼみが第２製剤の錠剤中に形成されていて、第１遅延放出製剤がその浅いくぼみの中にはめ込まれている、第１製剤がはめ込まれている錠剤１個以上と第２製剤単独からなる錠剤１個以上とが所定の順番でエレメント内に配置されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１２】
第１製剤および第２製剤が、第２制御溶解製剤の本体内に第１遅延放出製剤の１つ以上の内包物が含有されている単一形態で組み込まれている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１３】
第１胃液中に第３の溶解速度で溶解する少なくとも第３の製剤を含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１４】
第１活性薬剤が経口用活性型ホルモン、グリコペプチド抗生物質、駆虫薬、外部寄生虫撲滅薬、ミネラルおよびビタミンから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１５】
第１活性薬剤がイベルメクチンである、請求項１４に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１６】
イベルメクチンの遅延放出のうち少なくとも１回は反芻動物へのエレメントの投与後約１０日目に生じる、請求項１５に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１７】
イベルメクチンの複数回の遅延放出エピソードが反芻動物へのエレメントの投与後に生じ、エピソードが互いに約３０日離れている、請求項１５または１６に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１８】
イベルメクチンの１回の遅延放出が、動物重量１kgあたり約０．０５〜約１．０ｍｇのイベルメクチンの第１胃への放出である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項１９】
イベルメクチンの１回の遅延放出が、動物重量１kgあたり約０．１〜約０．５ｍｇのイベルメクチンの第１胃への放出である、請求項１８に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２０】
イベルメクチンの１回の遅延放出が、動物重量１kgあたり約０．２〜約０．３ｍｇのイベルメクチンを第１胃に放出する、請求項１８に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２１】
少なくとも第２制御溶解製剤が第２活性薬剤としてイオノホアを含有する請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２２】
イオノホアがモネンシンである、請求項２１に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２３】
モネンシンの動物の第１胃への放出速度が、１日あたり動物重量１kgあたり約０．５〜約２．５ｍｇモネンシンである、請求項２２に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２４】
モネンシンの動物の第１胃への放出速度が、１日あたり動物重量１kgあたり約０．５〜約１．５ｍｇモネンシンである、請求項２３に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２５】
モネンシンの動物の第１胃への放出速度が、１日あたり動物重量１kgあたり約０．７５〜約１．０ｍｇモネンシンである、請求項２３に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２６】
第２制御溶解製剤がセレンの形態をも含む、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２７】
動物の第１胃へのセレンの放出速度が、１日あたり動物重量１kgあたり約１０〜約２０μｇセレンである、請求項２６に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２８】
動物の第１胃へのセレンの放出速度が、１日あたり動物１匹あたり約５〜約１０ｍｇセレンである、請求項２２に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項２９】
少なくとも第２制御溶解製剤が非イオン性界面活性剤又はシリコーン消泡剤をも含有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項３０】
製剤が、動物用の許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、添加物又はそれらの組合せから選択される賦形剤を含有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメント。
【請求項３１】
第１活性薬剤を含有する組成物の動物への投与後の１回以上の所定の時点で遅延様式で反芻動物の第１胃に少なくとも第１活性薬剤を送達する方法であって、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の制御投薬放出エレメントを動物に投与することを含む方法。
【請求項３２】
エレメントが延長された期間にわたり少なくとも第２活性薬剤の第１胃への制御放出を提供し、延長された期間の前、間、後またはそれらの任意の組み合わせの所定の時点で第１活性薬剤の遅延放出を短期またはパルス型エピソードとして併せて提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
所定の延長された期間が、約９０〜約１００日間である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
第１活性薬剤が、ホルモン、グリコペプチド抗生物質、駆虫薬、外部寄生虫撲滅薬、ミネラルおよびビタミンから選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
第１活性薬剤がイベルメクチンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
イベルメクチンの少なくとも１回の遅延放出が反芻動物へのエレメントの投与後約１０日目に生じる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
イベルメクチンの複数回の遅延放出エピソードが反芻動物へのエレメントの投与後に生じ、エピソードが互いに約３０日離れている、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
イベルメクチンの単回遅延放出が、動物重量１kgあたり約０．０５〜約１．０ｍｇイベルメクチンを第１胃に放出する、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
イベルメクチンの単回遅延放出が、動物重量１kgあたり約０．１〜約０．５ｍｇイベルメクチンを第１胃に放出する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
イベルメクチンの単回遅延放出が、動物重量１kgあたり約０．２〜約０．３ｍｇイベルメクチンを第１胃に放出する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
第２制御溶解製剤が延長された期間にわたる制御放出用第２活性薬剤としてイオノホアを含有する、請求項３１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
イオノホアがモネンシンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
モネンシンの動物の第１胃への放出速度が、１日あたり動物重量１kgあたり約０．５〜約２．５ｍｇモネンシンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
モネンシンの動物の第１胃への放出速度が、１日あたり動物重量１kgあたり約０．５〜約１．５ｍｇモネンシンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
モネンシンの動物の第１胃への放出速度が、１日あたり動物重量１kgあたり約０．７５〜約１．０ｍｇモネンシンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
セレンの形態がイオノホアと同時送達される、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
動物の第１胃へのセレンの放出速度が１日あたり動物重量１kgあたり約１０〜約２０μｇセレンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
動物の第１胃へのセレンの放出速度が１日あたり動物１匹あたり約５〜約１０ｍｇセレンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
反芻動物に請求項１〜３０のいずれか１項に記載のエレメントを投与することを含む、反芻動物の疾患状態または感染状態の治療的、予防的またはその両方のための方法。
【請求項５０】
反芻動物に請求項１〜３０のいずれか１項に記載のエレメントを投与することを含む、反芻動物の生理学的状態を変更する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬剤および/または生物活性物質の家畜への投与のための投薬形態およびデバイス、家畜への治療薬剤および/または生物活性物質の投薬方法、および内部寄生虫および/または外部寄生虫による疾患、感染の制御、および/または家畜の生理学的状態を制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療薬剤および/または生物活性物質のような活性薬剤を家畜に投与するための多数の方法およびデバイスが公知であり、これには経口投与用の錠剤および液剤、注射用液剤および局所用手段（ポアオン製剤(pour-on)およびスポットオン(spot-on)製剤を含む）が挙げられる。
【０００３】
さらに近年、反芻動物への投与のための、第１胃に局在し、維持されるように適合されている組成物/カプセル剤が開発されており、これらの組成物/カプセル剤は種々の期間にわたり第１胃内での治療薬剤/生物活性物質の段階的な放出を提供する。
【０００４】
反芻動物の第１胃内への直接挿入用であって、その中に保持されるように形成／設計されている制御放出製剤は、例えば、米国特許第5,720,972号、同第5,322,692号および同第4,268,497号に記載されている。米国特許第5,720,972号および同第5,322,692号は、長期間にわたる活性薬剤の制御放出を提供するように第１胃液に不溶性またはゆっくりと分解することができる賦形剤で形成されているマトリックス内に組み込まれた生物活性薬剤を含む持続放出ボーラスを開示する。米国特許第4,268,497号は、エチレン−ビニルアセテートコポリマーのシートを通じて均一に分配されている活性薬剤からなる製剤を開示し、これは丸まった形態で反芻動物の第１胃に投与され、第１胃内で開き、ゆっくりと第１胃液中で浸食される。
【０００５】
米国特許第4,927,419号は、反芻動物の第１胃内で膨張性制御薬剤の制御放出を提供する第１胃内での保持用デバイスを開示し、このデバイスは透過膜上の生分解性堆積物により生じる種々の放出パターンを有する複数の浸透圧性分配デバイス(osmotic dispensing device)を備えている。生分解性堆積物の腐食の際に、浸透圧性デバイスの内容物が徐々に第１胃中に放出される。
【０００６】
例えば、米国特許第5,277,912号、同第5,562,915号、同第4,803,076号、同第4,687,480号および欧州特許番号EP715,847および同第373,890に記載の第１胃中での保持のために設計されている、活性薬剤を含有する制御放出デバイスは、通常、ゆっくりと腐食する活性薬剤製剤の実質的に一定な表面が第１胃液に曝されることにより、活性薬剤のより一定の放出を提供するというさらなる利点を備えている。
【０００７】
また、このようなデバイス中の封入用製剤は、例えば米国特許番号5,277,912号および同第4,251,506号に記載されている。このような製剤は、通常、１種以上の結合剤、１種以上の水不溶性薬剤および／または製剤の第１胃液中への所望の溶解速度に従う崩壊剤を含有するマトリックス中に分配されている、活性薬剤を含有する。
【０００８】
上記の第１胃中での保持用の組成物/カプセル剤は、長期間にわたる実質的に一定速度での動物への物質の投与が望ましい場合の物質投与に適切である。
【０００９】
しかしながら、上記の当該分野の組成物/カプセル剤により提供される物質の持続性/除法性の投与は、動物に対して毒性である可能性がある、または標的寄生生物または病原生物がその物質に対して耐性を発症するかもしれない物質の投与には適切ではない。このような持続性物質の送達もまた、物質が動物の生理学的状態の変化を引き起こしうる場合、および変化した生理学的状態が望ましくないか、または動物の健康に有害である場合、および／または生理学的状態の調節の制御が望ましい場合には、望ましくないことが多い。
【００１０】
従って、１回の簡便な投与の後に１回以上の所定の時点で１回以上の異なるエピソードとして、投薬量の農薬および/または生理学的活性物質を動物に送達する方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、動物への投与後、１回以上の期間で、反芻動物の第１胃液に治療物質および/または生物活性物質を遅延放出するための投薬形態を提供することである。
【００１２】
さらに、本発明の目的は、治療物質および/または生物活性物質の反芻動物の第１胃への長期間にわたる制御放出を提供するための投薬形態を提供することと同時に、別の治療物質/生物活性物質の第１胃への放出の一時的な遅延エピソードまたはパルス放出も提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の開示
今回、反芻動物の第１胃への局在および保持のために適合されている投薬剤形は、投薬剤形の動物への投与後、１回以上の所定の時点に活性物質を遅延放出させるように処方することができることを見いだした。
【００１４】
本明細書中、活性薬剤の送達の文脈において用いる用語「遅延（型）」は、投薬剤形の被検体への投与後、一回投薬剤形/エレメント中に含まれる１種以上の放出ユニットから延長された期間(extended time period)にわたって活性薬剤が１回以上、間欠的に投薬されることを意味する。
【００１５】
本明細書中、活性薬剤の溶解および/または放出に関して用いる用語「制御（型）」は、延長された期間にわたる投薬形態からの実質的に一定速度での活性薬剤形態の溶解および/または放出に関する。
【００１６】
本明細書中で用いる「含む（含有する、備える、伴う）」は、「原則的に含有するが、必ずしも単独でではない」ことを意味する。用語「含む」の変化形は対応する種々の意味を有する。
【００１７】
本明細書中で用いる用語「溶解する」および対応する種々の用語は、それらの範囲内に「崩壊する」および対応する種々の用語を包含することを意図している。
【００１８】
本発明の実施態様に従い、反芻動物の第１胃に挿入され、保持されるように適合されている制御投薬放出エレメントは、延長された期間内における少なくとも第１活性薬剤の第１胃への１回以上の遅延放出のために提供され、このエレメントは以下：
ａ）少なくとも第１活性薬剤を含有する、１個以上の別個かつ所定量の少なくとも第１製剤であって、第１製剤の１個以上の量(amounts)の各々の溶解が第１活性薬剤の第１胃への短期またはパルス型の放出エピソードを提供するような速度で第１胃液中に溶解するように適合されている第１製剤、および
ｂ）第１胃液内に制御された速度で溶解するように適合されている、１個以上の所定量の少なくとも第２製剤、
を含有し、１個以上の量の第１製剤は、１個以上の量の第２製剤に対するエレメント内の１ヶ所以上の所定の位置に提供される。
【００１９】
このような投薬エレメントは、延長された期間の間の短期またはパルス型のエピソードとして、１回以上の遅延した時点での活性薬剤の送達またはより速い速度での活性薬剤の放出を容易にする。「延長された期間(長期間)(extended time period)」は、数日〜数ヶ月、さらに代表的には数週間〜数ヶ月、およびさらにより代表的には数ヶ月（例えば、90〜100日間）の期間を意図している。
【００２０】
活性薬剤にとって最も望ましいと考えられる薬物動態学的プロフィールに応じて、例えば、第１製剤は、（例えば、発泡性または急速に崩壊する製剤により達成される）数秒〜数分の１回以上のパルスとして、または数分〜数時間の短いエピソードとしてデバイスから遊離しうる。
【００２１】
通常、第２の制御溶解製剤の量は、この量の第２製剤の溶解が始まるまでの所定時間の間、第１遅延放出製剤の第１胃液への暴露を防ぎ、それにより溶解を防止する。しかしながら、投薬エレメントは、第１活性薬剤をこのエレメントの動物への投与直後に初期非遅延型パルスとして提供することが望ましいかもしれない。これは、例えば、投薬エレメントの溶解正面に第１製剤の別個の層または錠剤を備えることにより達成することができる。
【００２２】
好ましい局面において、第２制御溶解製剤は少なくとも第２活性薬剤を含有し、これにより第２活性薬剤は、第１活性薬剤の第１胃への１回以上の間欠的な遅延型の短期またはパルス型エピソードの放出を伴って、延長された期間にわたり制御された速度で反芻動物の第１胃中に放出される。
【００２３】
第２活性薬剤の実質的に連続的な放出を提供するために、第２活性薬剤は両方の製剤中に含まれてもよいし、第２活性薬剤の放出が短期間のみ中断されるように、第１遅延放出製剤を十分に少量で提供するか十分に迅速に溶解する製剤として提供する。
【００２４】
あるいは、または同様に、第１および第２製剤の両方に第１活性薬剤を含有させる。それにより第１活性薬剤が反芻動物の第１胃に制御された速度で延長された期間にわたり放出され、１回以上の間欠的な遅延型の短期またはパルス型エピソードでの増加した割合で、第１胃へ第１活性薬剤が放出される。
【００２５】
好ましい局面に従い、第１の遅延放出製剤は迅速に第１胃液に溶解して１回以上の遅延放出をパルスとして提供する。
【００２６】
好ましい投薬エレメントは、90〜100日間にわたり第２活性薬剤および/または第１活性薬剤の実質的に連続的な放出を提供し、この期間の間の第１活性薬剤の１回以上の短期またはパルス型エピソードの放出を伴う。
【００２７】
エレメントは一方の末端は開放された開口部を有し、他方の末端は通常は閉鎖されており、その中に第１および第２製剤を開放末端から閉鎖末端まで所定の順番で含む中空容器を備え、その中で製剤は、製剤が開口部で製剤の主要な正面から溶解した場合に開放開口に向かわせる付勢手段により推進されることが好都合である。
【００２８】
少なくとも第１および第２製剤の含有に好ましい容器は、家畜の第１胃に挿入される制御放出型カプセル（CRC）である。適切なカプセルの例は、オーストラリア特許第650 113号（1992年４月１日出願およびEli Lilly and Companyに譲渡）、オーストラリア特許第672520号（1992年４月１日出願および Eli Lilly and Companyに譲渡）、米国特許第5,277,912号（1992年４月６日出願およびEli Lilly and Companyに譲渡）および米国特許第5,562,915号（1993年12月７日出願およびEli Lilly and Companyに譲渡）に見出すことができる。
【００２９】
CRCのようなカプセル剤は、長期間（例えば、数ヶ月間）にわたり反芻動物の第１胃に保持されるように設計されており、ウシ、ヒツジまたは他の任意の反芻動物に投与することができる。カプセル剤は任意の大きさの反芻動物種に適するように適合させることができる。
【００３０】
好ましい局面に従い、第１製剤および第２製剤は個別に錠剤化して調製され、第１遅延放出製剤の１つ以上の錠剤および第２制御溶解製剤の１つ以上の錠剤がエレメント内（例えば、CRCのようなシリンジ状筒型カプセル内）に所定の順番で配置されている。製剤としては、メイン錠剤内のカプセル、多層型錠剤、他の形態の複合型錠剤または発泡錠を挙げることができる。
【００３１】
別の好ましい局面に従い、第２制御溶解製剤を錠剤化し、第１遅延放出製剤を第２製剤の錠剤上に上層として形成し、第１製剤で積層した錠剤１個以上および第２製剤のみからなる錠剤１つ以上をエレメント（これは通常、CRCのような開放末端容器である）内に所定の順番で配置する。
【００３２】
別の好ましい局面に従い、第２制御溶解製剤を錠剤化し、浅いくぼみを第２製剤の錠剤中に形成し、第１遅延放出製剤を浅いくぼみにはめ込み、第１製剤をはめ込んだ錠剤１個以上および第２製剤のみからなる錠剤１個以上を、通常はCRCのような開放末端容器であるエレメント内で所定の順番で配置する。
【００３３】
さらに別の好ましい局面に従い、第１および第２製剤を単一形態（これは、第２制御溶解製剤の本体内に第１遅延放出製剤の封入物を１つ以上含有する）に組み込む。
【００３４】
本発明の別の局面に従い、エレメントは第１胃液に第３の溶解速度で溶解する少なくとも第３の製剤を含有してもよい。
【００３５】
本発明はさらに、活性薬剤を含有する組成物を反芻動物に投与した後に１回以上の所定の時点で少なくとも第１活性薬剤を制御様式で動物の第１胃に送達する方法を提供し、この方法は動物に本発明の制御投薬放出エレメントを投与することを含む。
【００３６】
本発明はまた、反芻動物における罹患状態または感染状態の治療、予防またはその両方のための方法を提供し、これは反芻動物に本発明のエレメントを投与し、それにより上記の罹患状態/感染状態に対して活性である薬剤の有効量を１回以上の遅延時点で動物の第１胃に放出することを含む。
【００３７】
本明細書中で用いる用語「治療、予防またはその両方」は、罹患したまたは感染した状態または症状を治癒および/または予防するか、あるいは罹患/感染の進行、または全ての様式での他の望ましくない症状を予防、阻害、遅延および/または逆転させる任意および全ての用途を意味する。「感染(Infestation)」および対応する派生語は、内部寄生虫および/または外部寄生虫による感染を意味する。
【００３８】
本発明はさらに、反芻動物の生理学的状態を変更する方法を提供し、この方法は、この反芻動物に本発明のエレメントを投与し、それにより反芻動物の生理機能の制御に活性な薬剤の有効量が動物の第１胃に１回以上の遅延した時点で放出させることを含む。
【００３９】
本明細書中で用いる用語「生理学的状態の変更」は、例えば、生理学的事象のタイミングのコントロール（例えば、性ホルモンまたはアナログの投与を通じての発情）、または動物の正常な生理機能（例えば、動物の食物変換効率を上昇させる薬剤の投与を通じての生育速度）の変更を意味する。
【００４０】
本明細書中で称する「有効量」とは、所望の効果を提供する活性薬剤の非毒性の治療量/予防量を含む。「有効量」は、例えば、投与される特定の薬剤、治療される状態のタイプおよび/または重篤度、処置される種、被検体の体重、年齢および全体的な状態、および投与の態様のような多数の因子のうちの１つ以上に応じて、被検体から被検体で変動する。任意の所定の状況に関して、適切な「有効量」は、当業者が慣用的な実験のみを用いて決定することができる。また、多数の公知の活性薬剤に関して、製造業者のカタログ、インターネット、科学雑誌および特許文献のような多数の文献を利用することができる（標的動物への投与のための有効量を含む）。
【００４１】
通常、「有効量」は以下の結果を１つ以上生じるために十分な活性薬剤の量を意味する：疾患/感染の程度における後退/減少、疾患/感染の発達または進行の阻害、疾患/感染の発達または進行の停止、疾患/感染の予防、疾患/感染によりもたらされる不快の緩和、および疾患を有する動物の寿命の延長。
【００４２】
さらに、「有効量」は、以下の結果を１つ以上生じるために十分な活性薬剤の量を意味する：発情のような生理学的事象の抑制、発情のような生理学的事象の活性化、動物の代謝における検出可能な変化（例えば、生育速度および/または食物変換効率における検出可能な上昇）、または少なくとの１つの代謝経路における処理量での検出可能な変化。
【００４３】
本発明の投薬エレメントで用いることができる活性薬剤としては、反芻動物への経口投与に適切である任意の活性薬剤が挙げられる。望ましくは、第１胃に直接投与可能であるものが好ましい。
【００４４】
遅延放出に好ましい活性薬剤は、経口投与で活性な天然または合成のホルモンであるか、またはホルモン様活性を有する化合物、グリコペプチド抗生物質、ポリエーテル抗生物質、再分配薬剤、駆虫薬、外部寄生虫撲滅薬、ミネラルおよびビタミンから選択することができる。
【００４５】
本発明の製剤に適したホルモンの例としては、経口投与で有用なホルモンまたはホルモン様物質（例えば、タンパク同化ステロイド）およびプロゲステロンアナログおよびエストロゲンアナログ（エストレノール(oestrenol)、エストラジオールおよびメレンゲステロールアセテートを含む）が挙げられる。
【００４６】
グリコペプチド抗生物質の例としては、アクタプラニン（actaplanin）、アボパルシン、A35512、A477、リストセチン、バンコマイシンおよび関連グリコペプチドが挙げられる。
【００４７】
駆虫薬の例としては、アンチモン(antimony)、大環状ラクトン（エバーメクチンおよびミルベマイシン(milbemycin)を含む）、ベンズイミダゾール、アゾール（ニリダゾールおよびイミダゾチアゾールを含む）、酒石酸カリウム、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、ビチオノール、クロロキン、ジクロロフェン、ジエチルカルバマジンシトレート、ヘキシルレゾルシノール、ヒカントンメシラート、ルカントンヒドロクロリド、ニクロサミド、ピペラジンシトレート、ピランテルパモエート、ピルビニウムパモエート、キナクリンヒドロクロリド、スチボカプテート(stibocaptate)、スチボフェン、テトラクロロエチレン、フェノチアジン、ヘキサクロロエタンまたは二硫化炭素が挙げられる。特に好ましい駆虫薬は、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾールおよび大環状ラクトンである。
【００４８】
適切なベンズイミダゾールの例としては、チアベンダゾール、トリクラベンダゾール(triclabendazole)、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、メベンダゾル、オキシフェンダゾール(oxfendazole)またはオキシベンダゾール(oxibendazole)またはそれらの活性誘導体が挙げられる。
【００４９】
適切なチアゾールの例としては、テラミゾール(teramisole)、レバミゾール(levamisole)またはそれらの活性誘導体が挙げられる。
【００５０】
通常、大環状ラクトンはイベルメクチン(22,23-ジヒドロエバーメクチンＢ１、EP 295117に記載)、アバメクチン(abamectin)、エバーメクチンA1a、エバーメクチンA1b、エバーメクチンA2a、エバーメクチンA2b、エバーメクチンB1a、エバーメクチンB1b、エバーメクチンB2aおよびエバーメクチンB2bからなる群から選択される。また、通常、本発明の第１の局面の大環状ラクトンは上記の天然に存在するエバーメクチンに関連するが、25位にイソプロピルまたは(S)-sec-ブチル基以外の置換基を有する化合物（欧州特許出願番号0214731、0284176、0308145、0317148、0335541および0340832に記載）の群から選択することができる。また、本発明の第１の局面の大環状ラクトンとしては、通常、モキシデクチン(moxidectin)(およびEP 259779Aに開示の誘導体）、ドラメクチン(doramectin)およびそのアナログ(EP0214731Bに記載)、セラメクチン(selamectin)、エピリノメクチン(eprinomectin)、ミルベマイシン(milbemycin)(ミルベマイシンオキシド、ミルベマイシンオキシド、ミルベマイシンD (Antiobiotic B41D)およびそのアナログ(US3,950,360に記載) を含む)およびネマデクチン(nemadectin)(EP 170006Aに記載)が挙げられる。
【００５１】
外部寄生虫撲滅薬の例は、有機リン酸エステルおよびカルバメート、大環状ラクトン(上記のエバーメクチンおよびミルベマイシン)、クロサンテル(closantel)、スピノサッド(spinosad)、フィプロニル(fipronil)、イミダクロルプリッド(imidaclorprid)、フルアズロン(fluazuron)、シロマジン(cyromazine)、トリフルムロン(triflumuron)またはジフルベンズロン(diflubenzuron)である。
【００５２】
遅延放出に特に好ましい活性薬剤はイベルメクチンであり、イベルメクチンの１回の遅延放出は、通常、動物体重１kgあたり約0.05〜1.0 mgのイベルメクチン、より一般的には動物体重１kgあたり0.1〜0.5 mgのイベルメクチン、およびさらに一般的には動物体重１kgあたり約0.2〜約0.3mgのイベルメクチンを提供する。
【００５３】
肉牛に関しては、通常、イベルメクチンの遅延放出エピソードは約10〜30日(好ましくは、30日)の間隔で提供される。乳牛に関しては、１回の遅延放出エピソードは、長期のミルク使用禁止期間(witholding period)を克服するために、動物への投薬エレメントの投与後、例えば10日目が好ましい。所定の管轄団体により規定される最大残留基準値の存在及び閾値に依存して、乳牛に関するさらなるパルスが可能かもしれない。
【００５４】
第１胃への延長された期間にわたる制御放出に好ましい活性薬剤は、イオノホア(ポリエーテル抗生物質またはカルボン酸イオノホア(carboxylic ionophore))から選択することができる。好ましくは、イオノホアはポリエーテル抗生物質である。
【００５５】
第１胃への制御型放出用薬剤がイオノホアである場合、特に、セレンが足りない地域で家畜を放牧する場合には、製剤がセレンをも含有することが利点である。
【００５６】
モネンシンのようなイオノホアは、反芻動物の生育における産生効率を改善する。この産生効果の一部は、アセテートに対するプロピオネートのモル比の上昇を導き、セレンの全身保持の明白な上昇を導く第１胃の機能の変化が原因であり得る。Anderson, P. H. , Berrett, S. , Catchpole, J., Gregory, M. W.およびBrown, D. C. (1983) Veterinary Record, 113,498は、抗コクシジウム剤としてモネンシンナトリウムを投与した雌ウシが、低セレン濃度の基本飼料を与えた対照コントロール雌ウシよりも有意に高い赤血球中グルタチオンペルオキシダーゼ活性を有することを示した。
【００５７】
利用可能なポリエーテル抗生物質の例としては、ストレプトミセス属または微生物により産生されるものが挙げられる。これらは、それらの構造において様々な環状エーテルを含むという点で特徴づけられる。クラスは、Kirk-Othmer：Encyclopedia of Chemical Technology, ３巻第３版(John Wiley ＆ Sons, 1978)第47頁以下参照、Kirk-Othmer：Encyclopedia of Chemical Technology, ３巻第４版(John Wiley＆Sons, 1992) 第306頁以下参照、Annual Reports in Medical Chemistry、第10巻(Academic Press, N. Y. 1878)第246頁以下参照およびJ Chrom. Lib.第15巻 (Elsevier Scientific Publishing Co. , N. Y. 1978)第488頁以下参照、に概説されている。
【００５８】
用いられるポリエーテル抗生物質の代表例としては、モネンシンのようなルーメンプロピオネートエンハンサー（種々の因子Ａ、ＢおよびＣうちの一つまたはそれらの組み合わせ、モネンシンナトリウムのようなアルカリ金属塩及びそれらの種々のエステルを含む）、イオノマイシン（ionomycin）、ライドロマイシン（laidlomycin）、ニゲリシン（nigericin）、グリソリキシン（grisorixin）、ジアネマイシン（dianemycin）、マジュラマイシン（maduramicin）、センジュラマイシン（semduramicin）、コンパウンド（Compound）51,532、レノレマイシン（lenoremycin）、サリノマイシン（salinomycin）、ナラシン（narasin）、ロノマイシン（lonomycin）、抗生物質X206、アルボリキシン（alborixin）、セプタマイシン（septamycin）、抗生物質A204、コンパウンド47,224、エテロマイシン（etheromycin)、ラサロシド（lasalocid）(個々の因子A、B、C、DおよびEまたはそれらの種々の組み合わせ）、ムタロマイシン（mutalomycin）、K41、イソラサノシド（isolasalocid）A、リソセリン（lysocellin）、テトロナシン(tetronasin）ならびに抗生物質X-14766A、A23187およびA32887が挙げられる。
【００５９】
好ましいポリエーテル抗生物質としては、モネンシン、ナラシン、ラサロシド、サリノマイシン、A-204、ロノマイシン、X-206、ニゲリシンおよびジアネマイシン、特にモネンシン、ナラシン、ラサロシドおよびサリノマイシンが挙げられる。
【００６０】
本発明の制御放出に特に好ましいポリエーテルはモネンシンであり、これは反芻動物における飼料利用率の改善に広く用いられている化合物である (米国特許第3,839,557号を参照のこと)。本明細書中で用いる「モネンシン」には、種々の活性因子、モネンシンナトリウムのような塩およびカルバミン酸エステルなどのようなモネンシンエステルが含まれる。
【００６１】
通常、製剤中で用いられるイオノホアの量は、製剤の全体量に基づき0.5〜60重量％、好ましくは0.5〜50重量％にわたる。通常、モネンシンの投与量は、動物の体重に依存して牛１頭１日あたり約100mg〜約500mgのモネンシンの範囲である。好ましくは、体重200kg未満の牛の第１胃に１日あたり約150mg、体重200kg〜500kgの牛には１日あたり約300〜500mgが放出される。通常、牛に関しては１日に動物体重１kgあたり、モネンシンを0.5〜2.5、一般的には0.5〜1.5 mg、好ましくは0.75〜1.5mgまたは0.75〜１mgを送達する。
【００６２】
例えば、二酸化セレン、セレンオキシハロゲン化物、セレン臭化物、硫化セレン、セレン化物、セレン酸バリウムのようなセレン酸塩または亜セレン酸塩のような、セレンまたはセレン塩を含有するセレン化合物は、イオノホア含有製剤中で用いることができる。元素のセレンおよび/またはセレン酸バリウムが製剤中で用いられることが好ましい。
【００６３】
通常、製剤中で用いるセレンの量は、製剤の全量に基づいて0.01〜２重量％であり、代表的にはセレンの第１胃への放出速度は１日あたり動物１匹あたり５〜10mgまたは１日あたり動物重量１kgあたり10〜20μgである。
【００６４】
再分配剤(repartitioning agent)の例としては、ラクトパミン(ractopamine)、アルブテロル、シマテロル(cimaterol)、クレンブテロルまたはL-644,969（それぞれ、米国特許第4,690,951号、同第3,644,353号、同第4,522,822号、同第3,536,712号およびReciprocal Meat Conference Proceedings,第40巻、第47頁(1987)に記載）のようなβアゴニストが挙げられる。動物における栄養再分配のためのこれらの物質の使用は、例えば、米国特許第5,686,413号および同第5,308,870号に記載されている。
【００６５】
本発明の制御放出投薬エレメントでの使用のための製剤は、動物用目的に適した当該分野において公知のキャリアをいずれか１つ用いて製造される。
【００６６】
製剤の製造の際に使用するための、動物用の許容可能なキャリアまたは賦形剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、寒天培地(agar-agar)、アルギナート、ポビドン(ポリビニルピロリドンまたは架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）を含む)、ゼラチン、スクロース、エステル、ゼイン、ポテトデンプンまたはタピオカデンプンのようなデンプン、デンプングリコール酸塩のような修飾型デンプンおよびキサンタンガム、トラガカントガム、グアーまたはニセアカシアガム（locust gums）、カルボキシメチルセルロース(カルメロース)、メチル-、ヒドロキシプロピル-、ヒドロキシメチル-またはヒドロキシプロピルメチル-セルロースのような他の天然または修飾型の炭化水素ポリマーのような結合剤および崩壊剤、クエン酸または酒石酸のような適切な有機酸と混合する場合には炭酸塩または重炭酸塩、またはアルミニウムマグネシウムシリケートまたはベントナイトのようなシリケート等の他の崩壊剤、パラフィン、グリセロールエステルまたはポリグリセロールエステル、微結晶性ワックスを含むワックスなどの液体抑制剤（solution retarder）、グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、スクロース、ラクトース、デンプン、グルコース、マンニトールまたはケイ酸のような充填剤および増量剤（これらのうちの多くは結合剤および/または崩壊剤としても機能し得る）、第４アンモニウム化合物のような吸収加速剤、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートのような加湿薬(wetting agent)、カオリン、ベントナイトのような吸湿剤(absorbent)、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクまたはステアリン酸カルシウムのような滑沢剤、アクリル酸/メタクリル酸ポリマー/コポリマーおよびヒドロキシメチル-、ヒドロキシプロピル-およびヒドロキシプロピルメチル-セルロースのような、第１胃液で溶解可能な腸溶コーティングが挙げられる。
【００６７】
活性薬剤のパルス型遅延放出用の崩壊製剤に適切なキャリアの例としては、例えば、発泡性の生体適合性の酸/重炭酸の組み合わせ（クエン酸/重炭酸ナトリウムまたは酒石酸/重炭酸ナトリウム混合物等）、ポリビニルピロリドンおよび/またはクロスポビドン、アルギネート、デンプングリコレート(starch glycollates)、微結晶性セルロース[セルロースのアルキルエーテル（カルボキシメチルセルロースおよびその塩等）ならびにアルキル型またはヒドロキシアルキル型セルロース（高粘度メチルセルロース等）]またはシリケート（ベントナイト等）が挙げられる。
【００６８】
活性薬剤の制御放出に適切なキャリアの例としては、グリセロールエステルまたはヘキサグリセロールエステルのようなポリグリセロールエステル（グリセロールまたはポリグリセロールステアレート、パルミテート、ラウレートまたはオレエート)、カルナバワックスまたは微結晶性ワックスのようなワックス、スクロースエステル、低〜中程度の粘度のメチルセルロースグレード、デンプン、デキストリン、ゼインまたはこれらの１種以上の組み合わせが挙げられる。
【００６９】
異なる溶解速度の製剤は、キャリアの注意深い選択および/または種々の量の結合剤を崩壊剤と共に含有すること、または製剤中にワックス(微結晶性ワックスを含む)、グリセロールエステルまたはポリグリセロールエステル等の含有により第１胃液の崩壊剤/発泡剤の組み合わせへの接触を調節すること、またはその逆により製造することができる。特定の溶解/崩壊特性の、適切な製剤の製造は、上記のような公知のキャリア/賦形剤の知識を有する適切な訓練を受けた処方者の技術内にあり、通常の実験以上は行う必要はない。
【００７０】
必要であれば、１種以上の製剤を少なくとも第１製剤と第２製剤との間の境界に存在するコーティング（第１胃液により溶解可能な糖衣層またはフィルム）と共に提供して、一方の製剤を他方の製剤から保護することができる(特に例えば、発泡製剤の場合のような状態を生じうるような適合性ではない場合)。糖またはフィルムコーティングの材料、組成物および技術は、当業者に公知である。
【００７１】
本発明の制御放出投薬エレメントで用いるための製剤は、さらに１種以上の動物用の許容可能な添加物、希釈剤、滑沢剤またはそれらの組み合わせを含有することができる。
【００７２】
本発明の製剤への含有のための動物用の許容可能な添加物の例は、保存剤、加湿薬、滑沢剤、乳化剤または分散剤である。これらの薬剤の例は、レシチン、ヘキサグリセロールジステアレート(HGDS)、ステアリン酸マグネシウム、スクロースエステル、ポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール(heptadecaethyleneoxycetanol)、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、エチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエートである。
【００７３】
動物用の許容可能な希釈剤の例は、綿実油、ラッカセイ油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、トウモロコシ胚芽油、グリセロール、グリセロールフォーマル(glycerolformal)、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルベンゾエート、1,3-ブチレングリコール、コーンミール、籾殻または大豆ミール(soy meal)、糖（ラクトース、デキストリンまたはデンプン）である。
【００７４】
通常、動物用キャリア、希釈剤、賦形剤および/または添加剤の量は、製剤の総量に基づいて40〜99重量％、好ましくは60〜99重量％である。通常、95〜99重量％の動物用キャリア、希釈剤、賦形剤および/または添加剤が使用される。
【００７５】
また、製剤は非イオン性界面活性剤またはシリコーン消泡剤のようなさらなる添加剤を含有することができる。
【００７６】
非イオン性界面活性剤の例は、アルコールエトキシレート(alcohol ethoxylate)、ソルビタンエステルまたはエーテルであり、これらは場合によりポリオキシエチレン型（特にポリソルベート80、ポリオキシエチレン型アルキルエーテル）、ポリオキシプロピル型脂肪酸アルコール（ポリオキシプロピレンスチロールエーテル等）、ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン型誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン型脂肪アルコールおよびポリオキシエチレン型脂肪酸である。通常、アルコールエトキシレートは、オクチルフェノール、ノニルフェノールおよびドデシルフェノール、天然および合成性のアルコール、飽和および不飽和脂肪酸およびブロックおよびランダムコポリマーの両方等である。ポリオキシアルキレンソルビタンエステルまたはソルビトールエステルとしては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ecoteric(登録商標)シリーズのもの、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Ecoteric(登録商標) T 20)およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Ecoteric(登録商標) T 80)が挙げられる。アルコールエトキシレート（例えば、Pluronic(登録商標) PEシリーズのTeric(登録商標)シリーズのそれらの混合物が好ましい。特に好ましい非イオン性界面活性剤はTeric(登録商標) 12A23であり、これはエチレンオキシド23molと縮合したラウリル(ドデカノール)である。
【００７７】
シリコーン消泡剤の例は、水性または無水性であり、好ましくは無水性である。シリコーン消泡剤はジメチルシリコーンまたはシリコーングリコールの混合物であってもよい（例えば、Gensil(登録商標)シリーズまたはRhodorsilシリーズ）。特に好ましいシリコーン消泡剤はGensil（登録商標）800またはSilbione（登録商標）70 451またはBC 403 (または類似のBasilidon)。
【００７８】
発明の実施に最適な態様
図１〜３は好ましい持続放出投薬エレメントを示し、これは例えば、米国特許第5,277,912号または同第5,562,915号に記載されるカプセル剤である（これらの文献の開示を本明細書中に参照して組み込む）。
【００７９】
簡単に説明すると、カプセルは、一端がスクリューねじキャップ20でシール可能であり、他方末端30が円状開口部35を有しており、場合によりキャップ40でシール可能である円筒型本体10を備える。キャップ20は弾力性/可撓性の保持アーム50を備え、これは動物の第１胃の内部における場合のようなオープン配置で、本体10の軸に対して75〜90度でキャップから突出している。アーム50は、動物の第１胃への投与の間は、本体10のまわりに折り曲げることができる。
【００８０】
図２および３を参照すると、１つ以上の製剤ユニット60を本体10中に配置することができる。次いで、ピストン70を製剤ユニットの上部に配置し、スプリング80をピストン70とキャップ20との間に押し込み、所定の位置に固定する。このような組み立ての前に、ライトシリコーン滑沢剤 (light silicone lubricant)のような滑沢剤を本体10の内表面または製剤ユニット60の外部表面のいずれかに塗布することが望ましい。このような滑沢剤は初期シールを提供し、予め形成したコア部分に対して耐水性を付与し、コア部分の筒部への接着を予防するバリアフィルムを形成する。これにより、製剤ユニット60が筒内を滑り、最初にライトスプリング80により末端壁または末端30を備えたシーリング固定部へと押されて、カプセル組成物の長期間の制御型放出の間、カプセルの送達開口35での固定の維持を確実とする。
【００８１】
カプセルの寸法、動物に投与可能な数、および動物の第１胃にカプセルを送達するための適切な手段は、米国特許第5,277,912号または同第5,562,915号に記載されている。
【００８２】
最初に、製剤ユニットを本体10に入れると、スプリング70がユニットを本体10の末端壁または末端30を備えたシーリング固定部に押しつけて、製剤ユニット60の末端表面65への第１胃液の接触が制限されるようにする。通常操作では、第１胃液は末端表面65へと移動し、軟化および弱体化を引き起こして、ゲルが形成されて膨張を起こした後、製剤ユニットはカプセルの末端壁30の開口部35の方にスプリング70により押し進められる。それにより、製剤ユニット60は、広範囲にわたり末端壁30とシールした関係で保持され、カプセル35の末端への第１胃液の接触領域は開口部30のサイズにより制限される。接触領域を越えて、製剤ユニット60の組成物は洗浄、浸食および溶解により第１胃液に放出される。一方、第１胃液またはその成分の製剤ユニットの末端部分65への移動が進行して、コア部の末端で軟化した物質の平衡を維持する(これはスプリング70による開放開口部35への製剤ユニット60の前進的移動により維持される)。これにより、長期間にわたる、製剤ユニット60に含まれる医薬の第１胃への持続的投与が生じる。この投与速度は、部分的には製剤ユニット60の組成に依存するが、また、米国特許第5,277,912号または米国特許第5,562,915号に記載されるようにカプセルの末端壁30の構成に顕著に関連して制御される。
【００８３】
図４〜７を参照して、本発明の好ましい製剤形態をここに記載する。
【００８４】
図４Ａおよび４Ｂは、本発明の制御投薬放出エレメントに含まれる製剤の好ましい形態の１つを示す。第１遅延放出製剤、および第２制御溶解製剤を、それぞれ個別に錠剤化した形態90および100で提供する。第１製剤は、反芻動物へのエレメントの投与後に１回以上の予め決定した遅延時点での送達のために少なくとも第１薬剤を含有し、第１胃液により迅速〜急速に溶解可能であることが都合がよく、第１胃への第１活性薬剤のパルス型放出を可能とする。また、第１製剤は他の活性薬剤をも含有しうる。第１製剤の錠剤90は、図示しているように、通常、第２製剤100よりも薄いが、厚さは第１製剤の所望の強度および投与期間の持続期間に依存する。第２製剤は第１胃液によりゆっくりと溶解することができ、好ましくは少なくとも第２活性薬剤を含有して、第２活性薬剤の長期間にわたる第２活性薬剤の制御放出を可能とする。また、第２活性薬剤の連続した放出を確実にするために、第２活性薬剤が第１製剤中に含まれているか、または第１活性薬剤が第２製剤中に含まれていてもよい。
【００８５】
錠剤90および100は、第１活性薬剤の所望の放出のレジメ/タイミングに従って、制御投薬放出エレメント内に特定の順番で配置することができ、図４Ａおよび４Ｂは、第１製剤錠剤90が、第２製剤の錠剤100の間で２番目および６番目の錠剤として積み重ねられている例を示す。
【００８６】
図５Ａおよび５Ｂは、本発明の制御投薬放出エレメントに含まれる製剤の別の好ましい形態を示す。第１遅延放出製剤は、第２制御溶解製剤の錠剤120上の薄層110として提供され、二重製剤錠剤130を提供する。第１製剤の層110は、層110の形成の態様に依存して、第２製剤の錠剤を完全に覆っていてもよいし、完全には覆っていなくともよい。また、第２製剤は第１製剤の層無しで個別に錠剤化した形態で提供される。第１製剤は、反芻動物へのエレメントの投与後、予め決定した時点での送達のために少なくとも第１活性薬剤を含有し、好ましくは第１胃液により迅速〜急速に溶解可能であり、それにより第１活性薬剤の第１胃へのパルス型放出を可能とする。第２製剤は第１胃液により徐々に溶解することができ、好ましくは長期間にわたる第１胃への制御放出のための第２活性薬剤を含有する。
【００８７】
錠剤130および140は、第１活性薬剤の所望の放出のレジメ/タイミングに従って、制御投薬放出エレメント内に特定の順番で配置することができ、図５Ｂは、２層製剤錠剤130が第２錠剤として積み重ねられ、次いで第２製剤のみの錠剤群140の間で錠剤３個毎に積み重ねられている例を示す。
【００８８】
図６Ａ〜６Ｃは、本発明の制御投薬放出エレメントに含まれる製剤の第３の好ましい形態を示す。この形態は、図５Ａおよび５Ｂに記載の形態の改変であり、第１の遅延放出製剤の薄層150が第２制御溶解製剤の錠剤160の浅いくぼみの中に位置して二重製剤錠剤170を提供する。錠剤160中に形成される浅いくぼみは円盤状のへこみ（図６Ｂ）、または一部球状のくぼみ（図６Ｃ）、または他の都合のよい形状のくぼみを規定してもよい。また、第２製剤は第１製剤の層無しで個別に錠剤化した形態180中に提供されてもよい。
【００８９】
図５Ａおよび５Ｂに例示した製剤形態のように、製剤170および180は第１活性薬剤の所望の放出のレジメ/タイミングに従って、制御投薬放出エレメント内に特定の順番で配置することができる。
【００９０】
図７Ａおよび７Ｂは、本発明の制御投薬放出エレメントに含まれる製剤の第４の好ましい形態を示す。少なくとも第１活性薬剤を含有する第１遅延放出製剤は第２制御溶解製剤からなる本体200内の個別の封入物190として提供され、その結果として単一形態または「スラグ」210中の２個の製剤を提供する。第１製剤は、好ましくは、第１胃液に迅速〜急速に溶解可能であり、その結果として反芻動物へのエレメントの投与後に予め決定した遅延時点で第１胃への第１活性薬剤の１回以上のパルス型放出が可能となる。第２製剤は、第１胃液により徐々に溶解可能であり、好ましくは長期間にわたる第１胃への制御放出用の第２活性薬剤を含有する。
【００９１】
第１製剤の内包物190は、第１活性薬剤の所望の放出のレジメ/タイミングに従って、スラグ210内に特定の順番で提供することができる。
【００９２】
活性薬剤の制御放出用の典型的な製剤は、例えば、米国特許第5,277,912号に議論されている。以下の実施例のため、制御放出用の活性薬剤を含有する制御溶解製剤はイオノホア（例えば、モネンシン）を含有し、予め決定した時点での活性薬剤の遅延放出用製剤は大環状ラクトン（例えば、イベルメクチン）を含有する。
【００９３】
図８は、図１〜３に示す、本明細書中に記載の製剤を含有する制御放出カプセル(「CRC」)からの、体重約200〜300kgの動物の第１胃へのモネンシン(制御放出活性薬剤として)、およびイベルメクチン(遅延放出活性薬剤として)の放出に関する仮説プロフィールを示す。第１遅延放出製剤の量（各量はイベルメクチン約40mgを含有する）は、モネンシンおよびセレンを含有する第２制御溶解製剤の量とは間隔を開けてCRC中に提供され（セレンに関する仮説放出プロフィールは示さず）、約100日間にわたり、１日あたりモネンシン約300mg、およびセレン約５〜10mgを放出する。図８に例示するプロフィールに従う第１製剤の量は、第２制御溶解製剤の量とは間隔を開けられて、第１製剤の量が約10、40および70日目に第１胃液に曝されるようにする。
【００９４】
以下の処方例は、本発明の制御投薬放出エレメント中に含まれうる代表的な固体治療用組成物を例示する。
【実施例】
【００９５】
実施例１
ウシの治療に関して、およそ100日間にわたり活性薬剤を送達するために適合されている制御投薬放出エレメントを記載する。第１活性薬剤としてパルス型放出用の発泡製剤または迅速崩壊製剤にイベルメクチンを含有する第１遅延放出製剤、および第２活性製薬剤として制御放出用のモネンシンを含有する第２制御溶解製剤を、図４Ａおよび４Ｂに示すような個別に錠剤化した形態で提供する。第２製剤100の各錠剤は、第１胃/錠剤界面で溶解するように設計されており、一旦そこに曝されると、約10日間にわたり、第２製剤の錠剤を約10個含有する制御投薬放出エレメントはモネンシンを約100日間にわたり放出する。
【００９６】
肉牛に関しては、動物の第１胃に対する投薬エレメントの投与後30日間隔、例えば、10、40および70日目でのイベルメクチンのパルスが好ましい。乳汁を分泌している乳牛に関しては、長期のミルク使用禁止期間を克服するため、投薬エレメントの投与後約10日目に制御放出投薬エレメントからイベルメクチンが放出される１回の初期パルスを用いることが好ましい。しかしながら、イベルメクチンの最大残留基準値(「MRL」)の存在、および既存のMRLにより規定されている基準値に依存して、さらなるイベルメクチンのパルスが可能である。理想的には、パルスは５mm厚の錠剤(打錠の簡便さのため)により提供されており、動物１kgあたり0.2〜0.3mgのイベルメクチンのパルスを可能とする。
【００９７】
5mm厚の錠剤に関する、イベルメクチンの許容可能な迅速溶解発泡製剤（総重量約3.5g）は、以下のように提供される（値は全製剤重量の％である）。
【表１】
2005510485.tif 000002
【００９８】
5mm厚の錠剤に関する、許容可能なイベルメクチン崩壊製剤（総重量約3.5g）は、以下のように提供される（値は全製剤重量の％である）。
【表２】
2005510485.tif 000003
【００９９】
ウシ(各動物は体重約200kg)の消化不良を予防する処置のために、１日あたり300mgのモネンシンを必要とする(1.5gモネンシン/kg/日)。生育の改善は、１日あたり150mgのモネンシンを用いて達成される。１日あたり300mgのモネンシンを摂取するために、各錠剤は3gのモネンシンを含有し、それぞれ、製剤の湿式造粒の後、圧縮により形成した。
【０１００】
第２製剤は、ほぼ以下の通りを含有する。
モネンシン                    ４０％
グリセロールエステル          ６０％。
【０１０１】
グリセロールエステルは、例えば、グリセロールまたはポリグリセロールエステル(例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸またはオレイン酸のヘキサグリセロールエステル)を含有し得る。
【０１０２】
他の適切な賦形剤および/またはグリセロールエステルの代替物としては、先に列挙した、Teric 12A23、Teric 18M2、マイクロワックス(microcrystalline wax)、カルナバワックス、リョートーシュガーエステル、ラクトース、ゼインまたはメチルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースを挙げることができる。
【０１０３】
錠剤を、図３に示すようにエレメントのプラスチック本体に配置し、ピストンおよびスプリングを加え、キャップを本体に押し込む。デバイスの完全な組立に関して設計した自動化機械でこのプロセスを行うこともある。
【０１０４】
必要であれば、錠剤の１つ以上の表面を改変型スターチのような適切な物質、ラクトースのような糖、または腸溶性コーティングで予めコーティングして、２つの製剤を互いから保護し、それにより任意の望ましくないクロス反応(cross-reaction)を避けることができる。
【０１０５】
実施例２
モネキシンを制御した速度で長期間にわたり放出しながら、特定の周期でイベルメクチンを送達する別の方法は、第１遅延放出製剤および第２制御溶解製剤の両方を含む二重製剤錠剤を調製することである。このような二重製剤錠剤を提供するために、第２製剤の錠剤を上記の実施例１に記載のように調製し、イベルメクチン製剤の薄層を、実施例１に記載のように発泡錠または崩壊剤のいずれかで、必要とされるイベルメクチン/充填剤を変更することにより調節して、図５Ａおよび５Ｂに示されるように、錠剤上に形成する（必要であれば、２製剤の間に分離コーティングを備える）。
【０１０６】
イベルメクチンの濃度は錠剤の厚さに依存する。例えば、１mmの厚さの層は１日で送達される５〜20％のイベルメクチンを含有する。約２mmの厚さの層は2.5〜10％のイベルメクチンを含有し、３mmの厚さの層は1.5〜７％のイベルメクチンを含有する。１mmの厚さの錠剤に適切な製剤は、以下の通りである。
イベルメクチン                            15％
デンプングリコール酸ナトリウム        １〜５％
または他の適切な崩壊剤
メチルセルロース                          10％
デンプン/ラクトース                   69〜74％
ステアリン酸マグネシウム                  １％。
【０１０７】
理想的には、イベルメクチン製剤の層はおよそ１mmの厚さであり、10mmの厚さのモネンシン製剤の錠剤上に形成される。
【０１０８】
イベルメクチン製剤は、第１胃液との接触の際に、数秒〜数分の間にわたって崩壊し、少なくとも10日毎に別個のイベルメクチンのパルスが提供されることを可能とするが、上記のように形成された錠剤が第２製剤のみの錠剤(実施例１の通りに処方)と共に投薬エレメント中で積み重ねて、例えば20または30日後にパルスを提供することができる。
【０１０９】
理想的には、投薬エレメント中に含まれている全ての錠剤は、最初は同じ様式で形成される。すなわち、10mmの厚さの錠剤の制御溶解モネンシン製剤は、実施例１に記載のように製造されている。次いで、イベルメクチンを含有する製剤の表面層を、錠剤に塗布して同様にイベルメクチンも有するようにする。必要な場合には、層状化される第２製剤の錠剤の表面を第１胃に溶解可能な適切な物質（改変型スターチ、ラクトースのような糖を含有する組成物）またはフィルムで予めコーティングして２つの製剤を互いから保護することにより、任意の望ましくないクロス反応を避ける。崩壊層の場合、この層を、水溶性色素および固着剤（PVPまたはPVA等）を有するイベルメクチン製剤を液滴で塗布し、錠剤の表面に広がらせる。イベルメクチン製剤は低浸透性であり、好ましくは濃い粘性の溶液、懸濁液またはゲルであり、これはモネンシン製剤の錠剤への塗布の際には平らになる。発泡性イベルメクチン製剤の場合、これは乾燥圧縮性粉体(dry compressible powder)として提供され、モネンシン製剤の錠剤の表面上の層に圧縮される。
【０１１０】
実施例３
上記の実施例２に記載の製剤におけるさらなる改善としては、制御溶解モネンシン製剤の錠剤中に浅いくぼみを形成すること、およびその浅いくぼみに実施例２に記載の遅延放出イベルメクチン製剤を配置して、図６Ａ〜６Ｃに従って二重製剤錠剤を提供することが挙げられる。
【０１１１】
適切な即時放出製剤は、実施例１に記載の発泡錠または崩壊製剤中に約15％のイベルメクチンを含有する。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明の投薬エレメントは、疾患、生育速度および/またはパターンを制御するため、または発情期または乳分泌のタイミングなどの生理学的事象を制御するために簡単に使用することができる。
【０１１３】
本発明の具体的な態様を例示のために本明細書中に記載したが、請求の範囲に規定する本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更が行われうることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
本発明の好ましい形態を、添付の図面に関する単なる例示の目的でここに記載する。
【図１】米国特許第5,277,912号または米国特許第5,562,915号に記載のカプセルを含有する本発明の製剤の送達用に好ましい投薬エレメントの斜視図である。保持ウィングはアームを通常の広げた位置を実線で、食道を通してカプセルを挿入するための折り畳んだ投与位置を破線で示す。
【図２】制御溶解製剤および遅延放出製剤を錠剤形態で装填し、完全にアセンブリした配置での、図１に示した投薬エレメントの長手方向断面図である。広がった保持ウィングの完全な詳細は示していない。
【図３】図２に示した完全にアセンブリした投薬エレメントの構成部品の分解斜視図であり、カプセルの投薬装填の詳細を含む。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、本発明の投薬エレメントに含まれる製剤の好ましい態様を示す。遅延放出製剤および制御溶解製剤は望ましい遅延放出レジメに従った配置で積み重ねることができる分離した錠剤型形態で提供される。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、本発明の投薬エレメントに含まれる製剤の別の好ましい態様を示す。遅延放出製剤および制御溶解製剤は錠剤形態で提供され、遅延放出用製剤は制御型溶解用製剤の錠剤上の薄層として提供され、ここで層状錠剤または非層状錠剤は所望の遅延放出レジメに従う配置で積み重ねることができる。
【図６】図６Ａ〜６Ｃは、本発明の投薬エレメントに含まれる製剤の別の好ましい態様を示す。遅延放出製剤および制御溶解製剤は錠剤形態で提供され、遅延放出用製剤は制御溶解用製剤の錠剤中の浅いくぼみ（shallow well）内に含まれる薄層として提供され、はめ込み型または非はめ込み型錠剤を所望の遅延放出レジメに従う配置で積み重ねることができる。浅いくぼみは、例えば、円盤形のくぼみであってもよいし（Ｂ）、部分的に球状のくぼみであってもよく（Ｃ）、任意の他の適切な形状のくぼみを規定しうる。
【図７】本発明の投薬エレメントに含まれる製剤の別の好ましい態様を示す。遅延放出製剤および制御溶解製剤は一体型の形態で提供され、遅延放出用製剤は制御溶解用製剤の実質的に連続したユニット内の包含物として提供され、この遅延放出用製剤の包含物は所望の送達レジメに従う制御溶解用製剤内に配置される
【図８】制御放出活性薬剤としてモネンシン、および遅延放出活性薬剤としてイベルメクチンの、図１〜３に示す制御型放出カプセルから反芻動物（約200〜300kg）の第１胃への理論的放出プロフィールを示す。イベルメクチンの遅延放出は、約100日間の実質的に連続なモネンシン放出の間、およそ10、40および70日目で生じる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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