(57)【要約】本発明は、4'‐[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾイル-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸(INN:テルミサルタン)の結晶性ナトリウム塩、その製法、及びアンギオテンシンII拮抗作用を有する医薬剤を製造するための使用に関する。
2005536445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式1
【化１】
2005536445.tif 000008
を有する結晶性テルミサルタンナトリウム塩であって、
融点T=245±5℃を特徴とする、前記結晶性テルミサルタンナトリウム塩。
【請求項２】
粉末X線図において、特に、特性値がd= 20.95オングストローム、17.72オングストローム、13.97オングストローム、13.63オングストロームであることを特徴とする、請求項1記載の結晶性テルミサルタンナトリウム塩。
【請求項３】
溶媒和物又は水和物の形で、好ましくは水和物の形で存在することを特徴とする、請求項1又は2記載の結晶性テルミサルタンナトリウム塩。
【請求項４】
結晶性テルミサルタンナトリウム塩1の調製方法であって、テルミサルタンの遊離酸を適切な溶媒に溶解し、その後、この溶液を適切なナトリウム塩と混合するが、テルミサルタン1モルに対して少なくとも1モルのナトリウム塩を添加し、その後、その反応混合液を15分間〜2時間加熱し、その後、得られた溶液をろ過し、得られたろ液を、>40℃の温度に加熱した有機溶媒に徐々に添加するが、上記ろ液を添加する間該溶媒の一部が留去されてもよく、その後、得られた濃縮溶液を冷却し、晶出する該テルミサルタンナトリウム塩を分離し、場合によっては上記有機溶媒で洗浄した後、乾燥することを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
結晶性テルミサルタンナトリウム塩1の調製方法であって、下記式2
【化２】
2005536445.tif 000009
（式中、H-Xは塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸より選ばれる酸である。）
を有する酸付加塩を適切な溶媒に溶解し、用いられる該化合物2 1モルに対して少なくとも2モルのナトリウム塩を用いて適切なナトリウム塩と反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
請求項4又は5記載の方法に従って得ることができる結晶性テルミサルタンナトリウム塩。
【請求項７】
医薬組成物としての請求項1〜3又は6のいずれか1項に記載の結晶性テルミサルタンナトリウム塩の使用。
【請求項８】
請求項1〜3又は6のいずれか1項に記載の結晶性テルミサルタンナトリウム塩を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項９】
下記式2
【化３】
2005536445.tif 000010
（式中、H-Xは塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸より選ばれる酸である。）
を有する化合物。
【請求項１０】
H-Xが塩化水素である、請求項9記載の式2の化合物。
【請求項１１】
結晶形で存在することを特徴とする、請求項9又は10記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチル-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸 (INN: テルミサルタン)の結晶性ナトリウム塩、その製法及び医薬組成物を調製するための使用に関する。
【０００２】
発明の背景
化合物テルミサルタンは、欧州特許第502 314 B1号から既知であり、下記化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2005536445.tif 000003
【０００４】
テルミサルタン、及びその生理的に許容しうる塩は、価値のある薬理的性質を有する。テルミサルタンはアンギオテンシン拮抗剤、特にアンギオテンシンII拮抗剤であり、その薬理的性質によって、例えば、高血圧症や心機能不全の治療、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(アンギナ)の治療、心筋梗塞後の心機能不全の進行予防、糖尿病性神経障害、緑内障、胃腸疾患、膀胱疾患の治療に用いることができる。他の可能な治療用途は、欧州特許第502314 B1号に見ることができ、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
テルミサルタンは、商品名Micardis(登録商標)として入手できる。テルミサルタンの遊離酸から出発して、テルミサルタンが市販されている形での製剤は複雑な噴霧乾燥工程によって製造される。遊離酸の溶解度が制限されることから、代替的製剤の複雑でない調製方法は達成が難しい。
本発明の目標は、この活性物質が複雑でない形で存在することを可能にする形でテルミサルタンを調製することである。一般に医薬的に活性な物質を含む組成物の製造が有効成分自体の種類に関連する種々のパラメータに基づくことは留意されなければならない。これに縛られるものではないが、これらのパラメータの例は、異なる環境条件下での出発物質の作用の安定性、医薬製剤の製造中の安定性、医薬製剤の最終組成物での安定性である。上記医薬組成物を調製するために用いられる医薬的に活性な物質は、できるだけ純粋でなければならず、長期の貯蔵に対する安定性は種々の環境条件下で保証されなければならない。このことは、正しい活性物質のほかにその分解産物を含んでいる医薬組成物が用いられることを防止するために絶対的に不可欠である。そのような場合、製造された製剤に存在する活性物質の含量は指定された量より少なくなってしまう。
固体製剤の製造に重要な他の態様は、活性物質の形態が医薬製剤の薬剤の品質に対して可能な最も安定な結晶でなければならないことである。そうでなければ、製剤の製造条件下のある状況で活性物質の形態が変化してしまう。そのような変化は製造工程の再現性に影響することがあるので、医薬組成物の製剤に課した高品質の要求を満たさない最終製剤になる。この点で、一般に物理化学的安定性を改善し得る医薬組成物の固態に対する変化によって同様の薬剤の安定でない形態より著しい利点が得られることは留意されるべきである。
本発明の目的は、従って、医薬的に活性な物質に課せられた上記厳密な要求を受け入れるテルミサルタンの新規な安定形態を提供することである。
【０００５】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、テルミサルタンを下記式1
【０００６】
【化２】
2005536445.tif 000004
【０００７】
を有するナトリウム塩として結晶形で得ることができることがわかった。
製造条件の適切な選択により、上記要求を満たす結晶性ナトリウム塩の多形を選択的に得ることができる。
このテルミサルタンのナトリウム塩の結晶形は、融点 T=245±5℃ (DSC=示差走査熱量測定法で求めた; 加熱速度: 10 K/min)を特徴とする。
それ故、本発明は、融点 T=245±5℃ (DSCで求めた)を特徴とする結晶性テルミサルタンナトリウム塩に関する。
上記数値は、Messrs Mettler-Toledo製のDSC821を用いて得られた。
本発明のテルミサルタンナトリウム塩の結晶形について分光法でより詳しく調べた。得られた粉末X線図を図1に示す。
次の表1は、この分光分析で得られたデータを纏めたものである。
【０００８】
【表１】
2005536445.tif 000005
【０００９】
上記表において、"2Θ[o]"の数値は、回折角の度であり、"d [オングストローム]"はオングストロームで求めた格子面間隔である。
表1で得られた知見によれば、本発明は、粉末X線図において、特に、特性値がd= 20.95オングストローム、17.72オングストローム、13.97オングストローム、13.63オングストロームであることを特徴とする、結晶性テルミサルタンナトリウム塩に関する。
本発明の範囲内でBruker D8 AdvancedとSSD (= 位置敏感型検出器) (CuKα- 放射線、λ = 1.5418オングストローム、30 kV、40 mA)を用いて粉末X線図を記録した。
本発明は、また、溶媒和物や水和物の形で、好ましくは水和物の形で、最も好ましくは半水和物の形での本発明の結晶性テルミサルタンナトリウム塩に関する。
他の態様においては、本発明は、本発明の結晶性テルミサルタンナトリウム塩の製法に関する。本発明の結晶性テルミサルタンナトリウム塩を調製するために用いられる出発物質はテルミサルタンの遊離酸であってもよく、当該技術において既知の方法で得ることができる(例えば、欧州特許第502314 A1号による)。
本発明の結晶性ナトリウム塩を調製するために、テルミサルタン遊離酸を適切な溶媒、好ましくは非プロトン性有機溶媒、最も好ましくは非プロトン性非極性溶媒に溶解する。本発明に用いられる溶媒は、最も好ましくはトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン又はアセトニトリルであり、トルエン、ベンゼン又はメチルイソブチルケトンが特に好ましい。本発明によれば溶媒としてトルエンが特に重要である。
1グラムのテルミサルタン (遊離酸)に対して、好ましくは0.5〜5 ml、更に好ましくは1〜3 ml、最も好ましくは1.5〜2.5 mlの上記溶媒が用いられる。
【００１０】
その後、この溶液又は懸濁液に塩基として適切なナトリウム塩を添加する。本発明の範囲内の適切なナトリウム塩としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はナトリウムアルコキシドが挙げられる。ナトリウムアルコキシドとは、低級アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、tert-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、n-ブタノール及びtert-アミルアルコールより選ばれるアルコールと形成されるナトリウム塩を意味する。本発明によれば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド及びナトリウムメトキシドより選ばれるナトリウム塩が特に興味深く、これらのうち本発明によれば水酸化ナトリウムとナトリウムメトキシドが特に重要である。上記ナトリウム塩は固形物として反応混合液に添加することができる。しかしながら、水酸化ナトリウムの場合には水溶液として添加されることが好ましい。水酸化ナトリウムの濃縮水溶液を用いることが特に好ましい。例えば、水酸化ナトリウム溶液は約45 wt%の濃度で用いることができる。
用いるべきナトリウム塩の量は、用いられる遊離酸テルミサルタンの量に左右されることは当然のことである。本発明によれば、テルミサルタン1モルに対して少なくとも1モルのナトリウム塩が添加されなければならない。本発明によれば、過剰量のナトリウム塩を添加することも可能である。用いられる酸のテルミサルタン1モルに対して、好ましくは、1〜2.5モル、更に好ましくは1〜2モル、最も好ましくは1〜1.5モルのナトリウム塩が添加される。
本発明の方法の好適実施態様に従って、ナトリウム塩として水酸化ナトリウムを用いかつこれが水溶液として添加される場合には、水混和性有機溶媒を添加することが有益なときがある。これは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、tert-ブタノール、2-ブタノール、ブタノール、グリコール、エチルジグリコール、1,3-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、tert-アミルアルコール、アセトニトリル、ニトロメタン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ニトロエタン及びメトキシ-2-プロパノールより選ばれることが好ましく、上記アルコールが特に重要である。本発明の方法の範囲内でメタノール又はエタノールを用いることが特に好ましく、エタノールが最も好ましい。本発明によれば、テルミサルタン1モルに対して、この溶媒が好ましくは50〜500 ml、更に好ましくは100〜400 ml、最も好ましくは200〜350 ml添加される。
【００１１】
その後、反応の進行を速くするために反応混合液を加熱することができる。反応混合液を、好ましくは >40℃の温度、最も好ましくは >60℃に十分に混合しながら加熱する。選定することができる最高温度は、用いられる溶媒の沸騰温度によって求められることは当然のことである。本発明に従って上記の好適溶媒が用いられる場合、混合液を >70℃に加熱することが好ましい。この加熱は、一般的には15分間〜2時間、好ましくは20分間〜1時間行なわれる。その後、得られた溶液はろ過され、フィルタに残った固形物は上記溶媒の1種以上で洗浄される。
上記方法で得られたろ液は、>40℃、好ましくは >60℃以上、最も好ましくは沸点まで加熱した有機溶媒に徐々に添加される。用いられる溶媒は、好ましくは非プロトン性有機溶媒、更に好ましくは非プロトン性非極性有機溶媒である。本発明に従って用いることができる溶媒は、最も好ましくはトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン又はアセトニトリルであり、トルエン、ベンゼン又はメチルイソブチルケトンが特に好ましい。本発明によればトルエンの溶媒が非常に重要である。本発明の好適実施態様においては、加熱した溶媒にろ液を添加すると同時に溶媒の一部が留去される(場合によっては共沸蒸留で)。すべてのろ液が添加された後、更に溶媒(例えば、この段階で添加された全量の約1/3〜2/3)が蒸留によって除去されてもよい。
このように得られた濃縮溶液を、好ましくは周囲温度に冷却し、そのときにテルミサルタンナトリウム塩が晶出する。結晶化が完了した後、結晶を分離し、場合によっては上記有機溶媒で洗浄し、最後に乾燥する。
本発明の他の実施態様においては、本発明の結晶性テルミサルタンナトリウム塩は下記式2の酸付加塩から出発して得ることができる。
【００１２】
【化３】
2005536445.tif 000006
【００１３】
（式中、H-Xは塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸より選ばれる酸である。）
式2の上記酸付加塩のうちH-Xが塩酸である塩が特に重要である。この酸付加塩は、以後テルミサルタン塩酸塩とも言われる。
式2の化合物は、例えば、従来技術から既知のtert-ブチル4'-[[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]メチル]ビフェニル-2-カルボキシレート(=テルミサルタンのtert-ブチルエステル)から酸H-Xの存在下に酢酸中でけん化することにより得ることができる。
式2の酸付加塩から出発して本発明の式1の結晶性テルミサルタンナトリウム塩を調製するために、本発明に従って次の手順を用いることができる。
式2の化合物を適切な溶媒に溶解し、適切なナトリウム塩と混合する。
溶媒は、水及び/又はトルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン及びアセトニトリルより選ばれる非プロトン性有機溶媒と混合した適切なアルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールであってもよい。溶媒としてエタノールと混合した水又はトルエン、ベンゼン及びメチルイソブチルケトン、最も好ましくはトルエンより選ばれる非プロトン性有機溶媒と混合したイソプロパノールを用いることが特に好ましい。水とイソプロパノールとトルエンの混合液がこの合成ステップに特に適することがわかった。
用いられる溶媒又は溶媒混合物の量は、用いられる酸付加塩2の量に左右される。好ましくは、用いられる化合物2 1モルに対して、約0.3〜3.5リットル、好ましくは約1〜2.5リットル、更に好ましくは約1.5〜2リットルの上記溶媒又は溶媒混合物が用いられる。用いられる溶媒が水と非プロトン性溶媒に加えて第3の溶媒成分としてアルコールを含む本発明の好ましい溶媒混合物である場合には、水と本発明の非プロトン性有機溶媒との容量比は1:5〜1:50の範囲にあることが好ましく、用いられる水とアルコールの比は2:1〜1:40の範囲にある。好ましくは、この種類の溶媒混合物において水と非プロトン有機溶媒の比は1:10〜1:30の範囲、好ましくは1:15〜1:25の範囲にあり、用いられる水とアルコールの比は1:1〜1:20の範囲、好ましくは1:5〜1:15の範囲にある。
【００１４】
好ましくは、上記溶媒又は溶媒混合物は、1モルの2に対して約10〜100 mlの水、好ましくは約30〜80 mlの水、最も好ましくは約40〜70 mlの水を含む。好ましくは、用いられる溶媒又は溶媒混合物は、1モルの2に対して約100〜1000 mlのアルコール、好ましくは約300〜800 mlのアルコール、最も好ましくは約400〜700 mlのアルコールを含む。最後に、 用いられる溶媒又は溶媒混合物は、好ましくは、溶媒の第3成分として約200〜2000 mlの上記非プロトン性有機溶媒、好ましくは約600〜1600 ml、最も好ましくは約800〜1400 mlの上記非プロトン性有機溶媒を含む。
2と1とを反応させるために用いることができる適切なナトリウム塩としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はナトリウムアルコキシドが挙げられる。ナトリウムアルコキシドとは、低級アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、tert-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、n-ブタノール及びtert-アミルアルコールより選ばれるアルコールと形成されるナトリウム塩を意味する。本発明によれば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド及びナトリウムメトキシドより選ばれるナトリウム塩が特に興味深く、本発明によれば反応ステップに対してナトリウムアルコキシド、ナトリウムエトキシドやナトリウムメトキシド、特にナトリウムメトキシドが特に重要である。上記ナトリウム塩は、固形物として反応混合液に添加することができる。しかしながら、ナトリウムメトキシドの場合、メタノール溶液として添加することが好ましい。少なくとも10%、最も好ましくは約20〜40 % (w/w)の濃度で含有するナトリウムメトキシドのメタノール性溶液が特に好ましい。例えば、用いられるメタノール性ナトリウムメトキシド溶液の濃度は約30 wt%であってもよい。
用いるべきナトリウム塩の量が、用いられる遊離酸テルミサルタンの量に左右されることは当然のことである。本発明によれば、用いられる式2のテルミサルタン酸付加塩1モルに対して少なくとも2モルのナトリウム塩が添加されなければならない。本発明によれば、過剰量のナトリウム塩を添加することも可能である。
【００１５】
ときには活性炭を上記反応混合液に添加することが有効である。例えば、用いられる2 1モルに対して約5〜50 gの量、好ましくは用いられる2 1モルに対して約10〜40 gの量で添加することができる。
ナトリウム塩と場合によって活性炭が添加された後、得られた反応混合液は約50〜100℃、好ましくは約60〜90℃、最も好ましくは約70〜80℃の温度に約10分間〜2時間、好ましくは約20〜45分間加熱される。この加熱過程で、溶媒の一部、溶媒の全量の好ましくは約10〜50%、最も好ましくは約20〜40%を留去することができる。
その後、残存する懸濁液をろ過し、場合によってはフィルタ残留物を上記非プロトン性有機溶媒の1種、好ましくは反応中に用いた非プロトン性有機溶媒で洗浄する。
その後、得られたろ液を溶媒又は溶媒混合物で希釈する。このために水と上記非プロトン性溶媒の混合物を用いることが好ましい。この点で、好ましくは、最初に用いられる化合物2 1モルに対して約10〜100 mlの水、好ましくは約30〜80 mlの水、最も好ましくは約40〜70 mlの水が用いられる。この点で、最初に用いられる化合物2 1モルに対して250〜3000 ml、好ましくは約800〜2000 ml、最も好ましくは約1200〜1800 mlの非プロトン性有機溶媒が用いられる。
希釈後、得られた混合液を還流する。その後、最初に用いられる化合物2 1モルに対して約1〜2リットル、好ましくは約1200〜1800 mlの溶媒が留去される。溶媒が留去された後、本発明のテルミサルタン-ナトリウム塩1が晶出する。得られた結晶を分離し、場合によっては上記非プロトン性有機溶媒の1種で洗浄し、最後に乾燥する。
他の態様においては、本発明は、上記方法によって得ることができる、場合によっては溶媒和物又は水和物の形で、好ましくは水和物の形で、最も好ましくは半水和物の形での結晶性テルミサルタン-ナトリウム塩に関する。
本発明のテルミサルタン-ナトリウム塩1を直接合成するための有効な出発物質として式2の化合物が中心的に重要であることから、本発明の他の態様においては、本発明は、式2自体に関する。
【００１６】
【化４】
2005536445.tif 000007
【００１７】
（式中、H-Xは塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸より選ばれる酸である。）
H-Xが塩化水素である式2の化合物が特に好ましい。
更に好ましくは、本発明は、結晶形での上記の式2の化合物に関する。
更に、本発明の結晶性テルミサルタンナトリウム塩の医薬活性の観点から、本発明は、医薬組成物としてのその使用に関する。 
他の態様においては、本発明の結晶性テルミサルタンナトリウム塩の医薬活性の観点から、本発明は、医薬組成物を調製するための、特に1種以上のアンギオテンシン-II-拮抗剤の治療的に有効な量を投与すると治療のためになることができる疾患の予防又は治療用医薬組成物を調製するためのその使用に関する。好ましくは、本発明は、高血圧、心機能不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(アンギナ)、心筋梗塞後の心機能不全の進行、糖尿病性ネフロパシー、緑内障、胃腸疾患、膀胱疾患より選ばれる疾患の予防又は治療用医薬組成物を調製するための結晶性テルミサルタン-ナトリウム塩の使用に関する。高血圧症の予防又は治療が特に好ましい。
従って、他の態様においては、本発明は、結晶性テルミサルタン-ナトリウム塩を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
次の合成例は、例として行なわれる結晶性テルミサルタン-ナトリウム塩を調製する方法を示すためのものである。単に例として示される可能な手順として示され、本発明をその内容に制限するものではない。
【００１８】
合成例 1: テルミサルタンから出発する結晶性テルミサルタン-ナトリウム塩の調製:
本発明の結晶性テルミサルタン-ナトリウム塩を調製するために用いられる出発物質は遊離酸であってもよく、従来技術から既知の方法により得ることができる(例えば、欧州特許第502314 A1号)。
154.4 gのテルミサルタンを適切な反応容器内の308.8 mlのトルエンに入れる。懸濁液を27.8 gの44.68% 水酸化ナトリウム溶液と84.9 mlのエタノールと混合し、78℃に約30分間加熱し、次にその混合液をろ過する。所望される場合、多量の固形物がフィルタに残っている場合には、61.8 mlのトルエンと15.3 mlのエタノールの混合液で洗浄することができる。
463.2 mlのトルエンを別の反応容器に入れ、還流する。それに上記方法で得られたろ液を沸騰温度で徐々に滴下し、同時に共沸蒸留で留去する。すべて添加した後、フィルタを洗浄から得ることができた溶液も添加し、再び共沸蒸留で留去する。その混合液を103℃まで蒸留し、懸濁液を周囲温度まで冷却する。結晶を吸引ろ過し、154.4 mlのトルエンで洗浄し、循環空気乾燥機において60℃で乾燥する。
収量: 154.6 g (96%)の無色の結晶;
C33H29N4O2Na×0.5H2O     計算値:   C 72.51    H 5.72    N 10.25
実測値:   C 72.57    H 5.69    N 10.21
【００１９】
合成例 2: テルミサルタン塩酸塩から出発した結晶性テルミサルタン-ナトリウム塩の調製:
A) テルミサルタン塩酸塩の調製:
411 gのtert-ブチル4'-[[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]メチル]ビフェニル-2-カルボキシレートを822 mlの氷酢酸に懸濁し、213 gの濃塩酸水溶液(37%)と混合する。その混合液を還流し、約640 mlの溶媒を留去する。残存する残留物を約620 mlの水と50〜60℃で混合する。この混合液に20 gの活性炭(例えば、Norit SX 2 Ultra)を添加し、得られた混合液を一定の温度で約10分間撹拌する。ろ過後、残留物を25 mlの氷酢酸と約620 mlの水で3回洗浄する。 得られたろ液を再び約50〜60℃に加熱し、約2リットルの水を添加する。約23℃で約12時間撹拌した後、生じた結晶を吸引ろ過し、約500 mlの水で2回、約900 mlのアセトンで1回洗浄し、次に約60℃で乾燥する。
収量: 367 g (92.5%)、無色の結晶、融点: = 278℃
【００２０】
B) テルミサルタン塩酸塩から結晶性テルミサルタンナトリウム塩の調製
55.1 gのテルミサルタン塩酸塩を110.2 mlのトルエン、5.5 mlの水、55.1 mlのイソプロパノールに溶解し、この混合液を36.9 gのナトリウムメトキシド(30%/メタノール)と2.75 gの活性炭(例えば、Sorit SX 2 Ultra)と混合する。次にその混合液を約75℃に加熱し、約50 mlの溶媒混合液を一定の温度で約30分間留去する。得られた懸濁液をろ過し、残留物を約20 mlのトルエンで洗浄する。ろ液を約5 mlの水と約150 mlのトルエンと混合する。得られた混合液を還流する。この間に約150 mlの溶媒混合液が共沸蒸留で留去される(102℃までの温度で)。その混合液を100℃で1時間結晶化させる。結晶を吸引ろ過し、約50 mlのトルエンで洗浄し、約60℃で乾燥する。
収量: 53.6 g (99%)、無色の結晶;
C33H29N4O2Na・0.5H2O    計算値:   C 72.51    H 5.72    N 10.25
実測値:   C 72.44    H 5.68    N 10.20
活性物質を含む医薬組成物、特に経口投与医薬組成物、最も好ましくは錠剤を調製するために、当該技術において既知の手順を用いることができる。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルのような放出遅延物質とを混合することにより得ることができる。錠剤は、数層を含むこともできる。
次は、本発明に従って用いることができる医薬製剤の例である。これらは単に例として示すものであり、本発明の内容をこれに限定するものではない。
【００２１】
錠剤 1:
成分:                                        mg

テルミサルタンナトリウム塩半水和物          1.00
マンニトール                                121.50
トウモロコシデンプン                        79.85
無水高分散性二酸化ケイ素                    2.30
ポリビドン K25                              2.35
ステアリン酸マグネシウム                    3.00    
全量                                        210.00
錠剤 2:
成分:                                        mg

テルミサルタンナトリウム塩半水和物          0.5
マンニトール                                122.0
乾燥トウモロコシデンプン                    61.8
トウモロコシデンプン                        18.0
無水高分散性二酸化ケイ素                    2.4
ポリビドン K25                              2.3
ステアリン酸マグネシウム                    3.0    
全量                                        210.0
錠剤 3:
成分:                                        mg

テルミサルタンナトリウム塩半水和物            0.25
マンニトール                                  61.00
トウモロコシデンプン                          39.90
無水高分散性二酸化ケイ素                      1.20
ポリビドン K25                                1.15
ステアリン酸マグネシウム                      1.5    
全量                                          105.00
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、テルミサルタンナトリウム塩の結晶形の粉末X線図を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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