(57)【要約】  脳内でのアセチルコリンシグナル伝達またはアセチルコリン作用を増加させるベンゾイミダゾリジノン誘導体化合物、および高度に選択的な（特にM1および/またはM4受容体サブタイプに選択的な）ムスカリン作動薬、それらを含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物を使って精神病を処置する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005510473.tif 000006
［式中、
Xは、C、O、NおよびSからなる群より選択される；
Zは、CHおよびNからなる群より選択される；
Yは、＝O、＝Nおよび＝Sまたはその互変異性体からなる群より選択される；
SPUは、ZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、
−SPU−は、−（CR6R7）n−A−および−C3-8−シクロアルキル−からなる群より選択される二価基であり、
式中、nは1〜5の範囲内にあり（例えば1、2、3、4、または5であり）、
Aは存在しないか、または任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキルである；
Nは、R1およびR2と共に全体として、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゼピン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、アジリジンおよび8−アザビシクロ［3.2.1］オクタンからなる群より選択される複素環を形成し、
前記複素環は、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される1個または複数個のR4で置換されており、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択されるR4'である；
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される；
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、CH2−N（R5）（R5）、CH2−OR5、CH2−SR5、CH2−O−C（＝O）R5、CH2−O−C（＝S）R5からなる群より選択することができる；
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択される；
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ZがNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
XがN、S、およびOからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
−Yが＝Oである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
N（R1）R2が、少なくとも1個の置換基R4を2位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R4を3位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R4を4位に持つピペリジンからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
N（R1）R2が、少なくとも1個の置換基R4を4位に持つピペリジンからなる群より選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
N（R1）R2が、
【化２】
2005510473.tif 000007
［式中、
R4は、水素、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、およびC2-8−アルキニル（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択され、
R4'は、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、およびC2-8−アルキニル（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択され、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される］
である、請求項1〜6に記載の化合物。
【請求項８】
R4が水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R4'が、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルキリデン（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、C3-8−アルキル、C3-8−アルコキシ、およびC3-8−アルキリデン（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択され、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-8−アルキルからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、任意に置換されていてもよいブチル、任意に置換されていてもよいペンチル、任意に置換されていてもよいプロピルオキシ、および3−（C1-8−アルキル）−ブチリデンからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ヒトの精神疾患または精神障害の処置または予防に使用される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ヒトの眼内圧の増加と関係する疾患または障害の処置または予防に使用される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Xは、O、NおよびSからなる群より選択され、
ZはNであり、
Yは＝Oまたはその互変異性体であり、
SPUはZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、−SPU−は−（CR6R7）n−A−であり、nは3であり、Aは存在せず、
Nは、R1およびR2と共に全体として、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される1個または複数個の置換基R4で置換されたピペリジン環を形成し、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキリデン（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択されるR4'であり、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択され、
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルからなる群より任意に選択することができ、
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択され、かつ
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキルからなる群より任意に独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項１５】
請求項1に記載の化合物を医薬的に許容できる担体または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１６】
コリン受容体の活性を増加させる方法であって、そのコリン受容体またはそのコリン受容体を含む系を、有効量の、少なくとも1つの式I：
【化３】
2005510473.tif 000008
［式中、
Xは、C、O、NおよびSからなる群より選択される；
Zは、CHおよびNからなる群より選択される；
Yは、＝O、＝Nおよび＝Sまたはその互変異性体（例えばY−アルキル化互変異性体）からなる群より選択される；
SPUは、ZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、
−SPU−は、−（CR6R7）n−A−および−C3-8−シクロアルキル−からなる群より選択される二価基であり、
式中、nは1〜5の範囲内にあり（例えば1、2、3、4、または5であり）、
Aは存在しないか、または任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキルである；
Nは、R1およびR2と共に全体として、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゼピン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、アジリジンおよび8−アザビシクロ［3.2.1］オクタンからなる群より選択される複素環を形成し、
前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される1個または複数個のR4で置換されており、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C1-8−アルキルオキシイミノ、およびC1-8−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択されるR4'である；
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される；
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、CH2−N（R5）（R5）、CH2−OR5、CH2−SR5、CH2−O−C（＝O）R5、CH2−O−C（＝S）R5からなる群より選択することができる；
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択される；
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より任意に独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容できるその塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項１７】
前記化合物がコリン作動薬である、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物がM1受容体サブタイプおよびM4受容体サブタイプの一方または両方に選択的である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物がさらにD2拮抗薬またはD2逆作動薬としても作用する、請求項16〜18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ヒトなどの哺乳動物における精神障害を処置または予防する方法であって、有効量の、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記精神障害が、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、睡眠障害、および精神病からなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
ヒトなどの哺乳動物における痛みを処置または予防する方法であって、有効量の、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ヒトなどの哺乳動物における眼内圧の上昇を処置または予防する方法であって、有効量の、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記精神障害が、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知低下、注意欠陥障害、および乳児突然死症候群からなる群より選択される、請求項20の方法。
【請求項２５】
精神病の予防的もしくは治療的処置または精神病の症状の軽減を目的とする医薬を製造するための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩またはそのどちらかを含む医薬組成物の使用。
【請求項２６】
前記医薬が、少なくとも部分的に、M1作動薬として、またはM1およびM4作動薬として作用する、請求項25に記載の使用。
【請求項２７】
前記抗精神病薬がさらにD2拮抗薬としても作用する、請求項26に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、M1ムスカリン受容体サブタイプまたはM4ムスカリン受容体サブタイプに選択的であるか、M1ムスカリン受容体サブタイプとM4ムスカリン受容体サブタイプの両方に選択的である、請求項26に記載の使用。
【請求項２９】
アルツハイマー病に罹りやすい個体またはアルツハイマー病を患っている個体におけるアミロイド斑の進行または形成を調節または予防する方法であって、有効量の式Iの化合物を投与することによって行われ、前記有効量がアミロイド前駆体タンパク質プロセシングを調節するのに十分な量である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規ベンゾイミダゾリジノン誘導体を製造し、それらがムスカリンM1およびM4受容体に高い親和性を持つことを確認した。これらの新規化合物を使ってコリン受容体活性を増加させることに関係する精神障害の処置が考えられる。さらに、これらの化合物はドーパミンD2拮抗薬活性も持つことから、抗精神病薬としても、とりわけ興味深い。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性コリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系における神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介する。ムスカリン受容体は、中枢神経系では高次認知機能を媒介し、末梢副交感神経系では心臓、呼吸、消化、内分泌および外分泌応答を媒介して、極めて重要な役割を果たしている。5種類のムスカリン受容体サブタイプM1〜M5が同定されている。ムスカリンM1受容体サブタイプは主として大脳皮質に発現し、高次認知機能に関与すると考えられる。M2受容体は心臓に見いだされる主要サブタイプであり、心拍数の制御に関与する。M3受容体は多くの末梢組織に広く発現しており、胃腸管刺激、尿管刺激ならびに発汗および唾液分泌に関与すると考えられる。M4受容体は脳内に存在し、移動運動に関与しているのだろう。M5受容体は脳内に存在し、そこでの役割は現時点ではよく分かっていない。M1およびM4はドーパミン作動系と特に関係づけられている。
【０００３】
認知障害に関係するアルツハイマー病などの状態には、脳内のアセチルコリン含量の低下が付随する。これは、高次過程に決定的な関与をする連合皮質および海馬を含む脳の複数の領域を広く分布している前脳基底部のコリン作動性ニューロンが変性した結果であると考えられる。
【０００４】
アセチルコリンレベルを増加させる努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンのレベルを増加させることと、アセチルコリンを代謝する酵素アセチルコリンエステラーゼ（AChE）を阻害することに集中して行われてきた。コリンまたはホスファチジルコリンの投与によって中枢コリン作動系機能を強化する試みは成功していない。AChE阻害剤は治療効力を示したが、腹部痙攣、悪心、嘔吐および下痢などの末梢アセチルコリン刺激によるコリン性副作用を頻繁に起こすことがわかっている。これらの胃腸副作用は、処置を受けた患者の約3分の1に認められた。また、タクリンなどの一部のAChE阻害剤は、有意な肝毒性を引き起こし、患者の約30％に肝トランスアミナーゼの上昇が見られることもわかった。AChE阻害剤の有害作用は、それら阻害剤の臨床的有用性を著しく制限している。
【０００５】
精神分裂病のドーパミン仮説によると、この疾患の陽性症状の基礎にはドーパミン神経伝達の増加があるとされており、この仮説は、ドーパミン受容体遮断がそのような精神病症状の軽減に有効であるという証拠によって裏付けられている。さらに、脳内でのドーパミン神経伝達を増進する薬物は、人間に精神病様の症状の発現を引き起こし、精神分裂病患者では精神病症状の悪化を引き起こす。動物実験では、ドーパミン神経伝達を増加する薬物は、移動、よじ登りの増加などの行動効果およびプレパルス抑制の欠陥を引き起こす。既知の抗精神病薬およびドーパミン受容体拮抗薬は、これらの行動効果を遮断することができる。残念なことに、ドーパミン受容体拮抗薬は、動物モデルにおけるカタレプシーの誘導によって予測されるように、患者に重篤な錐体外路副作用も引き起こす。これらの錐体外路副作用には、振せん、動作緩慢、静坐不能、および遅発性運動障害などが含まれる。
【０００６】
これらの観察結果からも、痴呆を処置するために、M1受容体作動薬活性を持つ薬剤の発見が求められてきた。しかし、既存の薬剤は、さまざまなムスカリン受容体サブタイプにおけるその作用に特異性を持っていない。アレコリンなどの既知のM1ムスカリン作動薬は、M2およびM3受容体サブタイプの弱い作動薬であることもわかっており、M2およびM3受容体を介した副作用が用量制限因子になることが大きな理由となって、認知障害の処置には有効でない。
【０００７】
キサノメリン（xanomeline）（Shannonら，J．Pharmacol．Exp．Ther．1994，269，271；Shannonら，Schizophrenia Res．2000，42，249）は、A10ドーパミン細胞を阻害する（A9ドーパミン細胞は阻害しない）にもかかわらず、ドーパミン受容体にはほとんどまたは全く親和性を持たないM1/M4選択的なムスカリン受容体作動薬である。チアジアゾール誘導体PTACは、ムスカリンM2およびM4受容体に部分作動薬効果を持ち、ムスカリンM1、M3およびM5受容体には拮抗薬効果を持つと共に、機能的ドーパミン拮抗作用を示すと報告されている（Shannonら，European Journal of Pharmacology，1998，356，109）。
【０００８】
最近、キサノメリンを含むムスカリン作動薬は、動物モデルで活性を示し、既知の抗精神病薬に似たプロファイルを持つが、カタレプシーを引き起こさないことが明らかにされている（Bymasterら，Eur．J．Pharmacol．1998，356，109、Bymasterら，Life Sci．1999，64，527、Shannonら，J Pharmacol．Exp．Ther．1999，290，901、Shannonら，Schizophrernia Res．2000，42，249）。さらにキサノメリンは、アルツハイマー病患者における妄想、嫌疑、絶叫、幻覚などの精神病の行動症状を減少させることが明らかにされたが（Bodickら，Arch．Neurol．1997，54，465）、キサノメリンによる処置は、この化合物の臨床的有用性を著しく制限する副作用を引き起こした。
【０００９】
1,2,5−チアジアゾールの類似体は、中枢ムスカリン受容体に高い親和性と選択性を持つと共に、ドーパミン受容体への親和性を欠いているにもかかわらず、機能的ドーパミン拮抗作用を示すと報告されている（Sauerbergら，J．Med Chem．1998，41，4378）。
【００１０】
本発明者らは、精神障害の新しい処置薬として、精神分裂病に関係する陽性症状を減少させると同時に陰性症状および認知障害を改善する分子を開発するべく、鋭意努力した。本発明者らの目的は、D2拮抗薬活性を合わせ持つムスカリンM1および/またはM4作動薬が、高用量のD2拮抗作用を単独で働かせた場合に生じる副作用を示さずに、優れた抗精神病効力を持ちうることを証明することである。これらの分子のD2拮抗薬特性は、この疾患の陽性症状の減少に寄与しうる。
【００１１】
M1受容体およびM4受容体の大脳皮質および海馬（高次認知機能に関与する領域）での分布から考えて、これらの化合物のM1および/またはM4作動薬特性は認知低下を減少させ、おそらくは精神分裂病に関係する他の陰性症状を軽減しうる（Friedman，Biol．Psychiatry，1999，45，1；Rowley，J．Med．Chem．2001，44，477；Felder，J Med Chem．2000，43，4333）。1つの分子における中枢神経系活性のこの独自のな組合せには前例がなく、制限因子となる副作用プロファイルを伴わずに優れた臨床特性を持つ全く新しい種類の抗精神病薬の開発につながる可能性がある。
【００１２】
WO99/32481には1−置換ベンゾイミダゾロン類およびその誘導体を含む誘導体が開示されている。WO99/32481の化合物は、緑内障、近視、精神病およびムスカリン受容体が関係する他のさまざまな状態の処置への使用が意図されている。
【００１３】
US4,254,127には、ピペリジン部分の4位がアリール−アルキル、アリール−アルキルカルボニル、アリール−アルキルカルボニル誘導体、およびアリール−アルコキシドで置換された1−（1−ピペリジニル）アルキル−ベンゾイミダゾロン誘導体が開示されている。US4,254,127の化合物は、セロトニン拮抗薬として作用する向精神活性を持つと報告されている。
【００１４】
US5,789,425とUS5,726,188には、ムスカリンM1活性を持つ1−置換イミダゾリジン−2−オン誘導体が開示されている。これらの特許にはベンゾイミダゾリジノン誘導体は開示されていない。
【００１５】
WO96/13262には、1位が4−ピペリジニル部分（1位が置換されているもの）で置換されたベンゾイミダゾリジン−2−オン誘導体が開示されている。WO96/13262の化合物は、近視の処置への使用が意図される抗ムスカリン活性を持つと報告されている。4−ピペリジニル基以外の部分で1位が置換されたベンゾイミダゾリジン−2−オン誘導体は開示されていない。
【００１６】
WO97/16192、WO97/16187およびUS5,756,508には、新規1,3−ジヒドロ［1−（1−ヘテロアリールピペリジン−4−イル）ピペリジン−4−イル］−2H−ベンゾイミダゾロン類が開示されている。WO97/16192、WO97/16187およびUS5,756,508の化合物は、近視の処置および/または予防に使用される抗ムスカリン活性を持つと報告されている。
【００１７】
WO97/16186およびUS5,718,912には、1−［シクロアルキルピペリジン−4−イル］−2H−ベンゾイミダゾロン類が、M3サブタイプでは低い活性を持つM2サブタイプの選択的ムスカリン作動薬として開示されている。緑内障の治療に利用した場合、これらは、ピロカルピン治療よりも副作用がすくない。
【００１８】
Cakir，Bらは、Farmaco，1999，54，846に、いくつかの1−（3−ピペリジノプロピル）ベンゾチアゾロン誘導体の合成とその侵害受容活性について記述している。
【００１９】
当技術分野では、脳内でのアセチルコリンシグナル伝達またはアセチルコリン作用を増加させる化合物の提供が必要とされている。具体的には、中枢神経系および末梢神経系のさまざまなムスカリン受容体サブタイプで活性なムスカリン作動薬が必要とされている。さらに、薬理学の道具として、治療薬候補として、より高い選択性を持つムスカリン作動薬、例えばM1および/またはM4選択性作動薬なども必要とされている。さらにまた、ムスカリン作動薬プロファイルとドーパミン拮抗薬プロファイルとを合わせ持つ化合物を使って精神病を処置する方法を目指した化合物も必要とされている。
【００２０】
本発明は、脳内でのアセチルコリンシグナル伝達またはアセチルコリン作用を増加させる化合物および高度に選択的な（特にM1および/またはM4受容体サブタイプに選択的な）ムスカリン作動薬を提供すると共に、ムスカリン作動薬プロファイルとドーパミン拮抗薬プロファイルとを合わせ持つ化合物を使って精神病を処置する方法を目指した化合物を提供しようとするものである。
【００２１】
第1の側面として、本発明は、式I：
【００２２】
【化４】
2005510473.tif 000002
［式中、
Xは、C、O、NおよびSからなる群より選択される；
Zは、CHおよびNからなる群より選択される；
Yは、＝O、＝Nおよび＝Sまたはその互変異性体（例えばY−アルキル化互変異性体）からなる群より選択される；
SPUは、ZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、
−SPU−は、−（CR6R7）n−A−および−C3-8−シクロアルキル−からなる群より選択される二価基であり、
式中、nは1〜5の範囲内にあり（例えば1、2、3、4、または5であり）、
Aは存在しないか、または任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキルである；
Nは、R1およびR2と共に全体として、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゼピン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、アジリジンおよび8−アザビシクロ［3.2.1］オクタンからなる群より選択される複素環を形成し、
前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される1個または複数個のR4で置換されており、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C1-8−アルキルオキシイミノ、およびC1-8−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択されるR4'である；
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される；
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、CH2−N（R5）（R5）、CH2−OR5、CH2−SR5、CH2−O−C（＝O）R5、CH2−O−C（＝S）R5からなる群より選択することができる；
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択される；
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに関する。
【００２３】
本発明の第2の側面は、コリン受容体の活性を増加させる方法であって、そのコリン受容体またはそのコリン受容体を含む系を、有効量の、少なくとも1つの式Iの化合物と接触させることを含む方法に関する。
【００２４】
コリン受容体およびコリン作動系の活性の増加は、上述のように、抗精神病薬の活性に関係している。したがって、本発明のさらなる側面は、ヒトなどの哺乳動物における精神障害を処置または予防する方法であって、有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法、ならびに、精神病の予防的もしくは治療的処置または精神病の症状の軽減を目的とする医薬を製造するための、式Iの化合物、医薬的に許容できるその塩、またはそのどちらかを含む医薬組成物の使用に関する。本発明に関して、哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類（有尾猿、チンパンジー、無尾猿など）およびヒトからなる群より選択することができる。前記哺乳動物は、最も好ましくは、ヒトである。
【００２５】
また、本発明は、ムスカリン受容体に関係する障害、特にM1および/またはM4ムスカリン受容体サブタイプに関係する障害を処置するために、M1および/またはM4ムスカリン受容体の選択的調節剤として使用される式Iの化合物に関する。
【００２６】
上述のとおり、式Iの化合物は、驚いたことに、M1およびM4ムスカリン受容体サブタイプへの選択性を持つことが見いだされた。この選択性からは治療上の利点を引き出すことができる。層伴うムスカリンM1およびM4作動薬活性とドーパミン作動性D2拮抗薬活性は、さらなる治療上の利点を引き出すことができる。
【００２７】
式Iの化合物は、ムスカリン受容体の調節により、特にM1受容体の活性化により、アミロイド前駆体プロセシングの制御に関連づけることができる。したがって、本発明のさらにもう一つの側面は、アルツハイマー病に罹りやすい個体またはアルツハイマー病を患っている個体におけるアミロイド斑の進行または形成を調節または予防する方法であって、有効量の式Iの化合物を投与することによって行われ、前記有効量がアミロイド前駆体タンパク質プロセシングを調節するのに十分な量である方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
第1の側面として、本発明は、式I：
【００２９】
【化５】
2005510473.tif 000003
［式中、
Xは、C、O、NおよびSからなる群より選択される；
Zは、CおよびNからなる群より選択される；
Yは、＝O、＝Nおよび＝Sまたはその互変異性体（例えばY−アルキル化互変異性体）からなる群より選択される；
SPUは、ZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、
−SPU−は、−（CR6R7）n−A−および−C3-8−シクロアルキル−からなる群より選択される二価基であり、
式中、nは1〜5の範囲内にあり（例えば1、2、3、4、または5であり）、
Aは存在しないか、または任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキルである；
Nは、R1およびR2と共に全体として、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゼピン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、アジリジンおよび8−アザビシクロ［3.2.1］オクタンからなる群より選択される複素環を形成し、
前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される1個または複数個のR4で置換されており、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C1-8−アルキルオキシイミノ、およびC1-8−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択されるR4'である；
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される；
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、CH2−N（R5）（R5）、CH2−OR5、CH2−SR5、CH2−O−C（＝O）R5、CH2−O−C（＝S）R5からなる群より選択することができる；
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択される；
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに関する。
【００３０】
「医薬的に許容できる塩」という用語は、ある化合物の製剤であって、それを投与された生物に有意な刺激をもたらさず、当該化合物の生物学的活性および性質を妨げないものを指す。医薬用の塩は、本発明の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによって得ることができる。また、医薬用の塩は、本発明の化合物を塩基と反応させて塩を形成させることによって、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基（例えばジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）の塩、およびアミノ酸（例えばアルギニン、リジン）との塩などを形成させることによって得ることもできる。
【００３１】
「プロドラッグ」とは、生体内で親薬物に変換される薬剤を指す。これに限定されないが、プロドラッグが有用であることは多い。状況によって、プロドラッグの方が親薬物よりも投与しやすい場合があるからである。例えば、プロドラッグには経口投与による生物学的利用能があって、親薬物には経口投与による生物学的利用能がない場合がある。また、親薬物よりもプロドラッグの方が、医薬組成物での溶解性が向上している場合もある。プロドラッグの一例として、移動には水溶性が不利に働く細胞膜の貫通を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶性が有利な細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸（すなわち活性型）になる本発明の化合物を挙げることができる。プロドラッグのもう1つの例として、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）を挙げることもできるだろう。この場合はペプチドが代謝されて、活性部分が現れる。
【００３２】
「選択的」または「選択性」という用語は、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラスまたはサブクラスに望ましい応答を生じさせる一方で、他の受容体タイプに生じさせる応答はそれより少ないか、または他の受容体タイプには応答を生じさせないという、化合物の能力を意味するものとする。M1またはM4ムスカリン作動薬化合物の「選択的」または「選択性」とは、それぞれ、M1またはM4ムスカリン受容体の活性を増加させると同時に、M3およびM5サブタイプを含む他のサブタイプ（より好ましくはM2サブタイプ）の活性には、実質的な増加をほとんどまたは全く引き起こさないという、化合物の能力を意味するものとする。本発明の化合物は、M1受容体とM4受容体の両方に選択性を示してもよい。すなわちM1ムスカリン受容体とM4ムスカリン受容体の両方の活性を増加させると共に、M3およびM5サブタイプを含む他のサブタイプ（より好ましくはM2サブタイプ）の活性は、ほとんどまたは全く増加させない場合もある。
【００３３】
本明細書において、「C1-8−アルキル」という用語は、最も長い鎖が1〜8個の炭素原子を持っている直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどを意味するものとする。分枝鎖状炭化水素鎖とは、いずれかの炭素が炭化水素鎖で置換されているC1-8−アルキルを意味するものとする。
【００３４】
本明細書において、「C2-8−アルケニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1個以上の二重結合とを持つ直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味するものとする。C2-8アルケニル基の典型例には、アリル、ホモアリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどがある。2個以上の二重結合を持つC2-10−アルケニル基の典型例としては、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニルおよびオクタトリエニル基ならびにこれらの分枝鎖型が挙げられる。不飽和（二重結合）の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。
【００３５】
本明細書において、「C1-8−アルキリデン」という用語は、最も長い鎖が1〜8個の炭素原子と結合位置に不飽和結合とを持つ直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖基を意味するものとする。結合位置以外の結合も不飽和であってよい。
【００３６】
本明細書において、「C2-8−アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1個以上の三重結合とを含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味するものとする。C2-8−アルキニル基の典型例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニル、ならびにそれらの分枝鎖型がある。不飽和（三重結合）の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。2個以上の結合が不飽和であってもよいので、当業者には知られているように、ジ−インまたはエンジ−インは「C2-8−アルキニル」である。
【００３７】
本明細書において、「C3-8−シクロアルキル」という用語は、炭素原子だけを含む3員、4員、5員、6員、7員および8員環を包含するものとし、一方、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子と1〜3個のヘテロ原子とが環を構成している3員、4員、5員、6員、7員および8員環を意味するものとする。ヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素から独立して選択される。
【００３８】
C3-8−シクロアルキル環およびヘテロシクリル環は、任意に、芳香族π電子系が生じないような位置に1個以上の不飽和結合を持っていてもよい。
【００３９】
好ましい「C3-8−シクロアルキル」の典型例は、炭素環シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1,3−シクロヘキサジエン、1,4−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、1,2−シクロヘプタジエン、1,3−シクロヘプタジエン、1,4−シクロヘプタジエンおよび1,3,5−シクロヘプタトリエンである。
【００４０】
「ヘテロシクリル」の典型例は、複素環2H−チピラン（thipyran）、3H−チピラン、4H−チピラン、テトラヒドロチオピラン、2H−ピラン、4H−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,2−ジチイン、1,2−ジチアン、1,3−ジチイン、1,3−ジチアン、1,4−ジチイン、1,4−ジチアン、1,2−ジオキシン、1,2−ジオキサン、1,3−ジオキシン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキシン、1,4−ジオキサン、ピペラジン、1,2−オキサチイン、1,2−オキサチアン、4H−1,3−オキサチイン、1,3−オキサチアン、1,4−オキサチイン、1,4−オキサチアン、2H−1,2−チアジン、テトラヒドロ−1,2−チアジン、2H−1,3−チアジン、4H−1,3−チアジン、5,6−ジヒドロ−4H−チアジン、4H−1,4−チアジン、テトラヒドロ−1,4−チアジン、2H−1,2−オキサジン、4H−1,2−オキサジン、6H−1,2−オキサジン、2H−1,3−オキサジン、4H−1,3−オキサジン、4H−1,4−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、モルホリン、トリオキサン、4H−1,2,3−トリチイン、1,2,3−トリチアン，1,3,5−トリチアン、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（pyrrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,2−ジオキソール、1,2−ジオキソラン、1,3−ジオキソール、1,3−ジオキソラン、3H−1,2−ジチオール，1,2−ジチオラン、1,3−ジチオール、1,3−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チオゾリジン（thiozolidine）、3H−1,2−オキサチオール、1,2−オキサチオラン、5H−1,2−オキサチオール、1,3−オキサチオール、1,3−オキサチオラン、1,2,3−トリチオール、1,2,3−トリチオラン、1,2,4−トリチオラン、1,2,3−トリオキソール（trioxole）、1,2,3−トリオキソラン、1,2,4−トリオキソラン、1,2,3−トリアゾリンおよび1,2,3−トリアゾリジンである。複素環への結合は、ヘテロ原子の位置にあってもよいし、複素環の炭素原子を介しておこなわれてもよい。
【００４１】
本明細書において、「アリール」という用語は、炭素環式芳香環または炭素環式芳香環系を意味するものとする。さらに、「アリール」という用語は、少なくとも2つのアリール環が、または少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのC3-8−シクロアルキルとが、または少なくとも1つのアリールと少なくとも1つのヘテロシクリルとが、少なくとも一つの化学結合を共有している縮合環系も包含する。「アリール」環の典型例には、任意に置換されていてもよいフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセナフチレニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、インドリル、クマラニル、クマリニル、クロマニル、イソクロマニル、およびアズレニルがある。好ましいアリール基はフェニルである。
【００４２】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環中の1個以上の炭素原子が窒素、硫黄、リンおよび酸素を含む群より選択される1個以上のヘテロ原子で置き換えられているアリール基を意味するものとする。
【００４３】
さらに、本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのヘテロアリール環とが、または少なくとも2つのヘテロアリール環が、または少なくとも1つのヘテロアリールと少なくとも1つのヘテロシクリルとが、または少なくとも1つのヘテロアリールと少なくとも1つのC3-8−シクロアルキルとが、少なくとも1つの化学結合（例えば1個または2個の化学結合）を共有している縮合環系も包含する。
【００４４】
ヘテロアリールの典型例は、フラニル、チエニル、ピロリル、フェノキサゾニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアジニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、べンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルチエノフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびチアントレニルからなる群より選択することができる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「C1-8−アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシおよびヘキソキシなどのC1-8−アルキル−オキシを意味するものとする。
【００４６】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
【００４７】
本明細書において、すなわち「アリール」「ヘテロアリール」「C3-8−シクロアルキル」「ヘテロシクリル」「C1-8−アルキル」「C1-8−アルコキシ」「C2-8−アルケニル」および「C2-8−アルキニル」という用語に関して、「置換されていてもよい」という用語は、問題の基が、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、オキソ（これは互変異性エノール型として表すこともできる）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ（エノール系内に存在する場合は、互変異性ケト型として表すこともできる）、ニトロ、スルホノ、スルファニル、C1-8−カルボキシル、C1-8−アルコキシカルボニル、C1-8−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、アミノ、モノ−およびジ−（C1-8−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ−（C1-8アルキル）アミノカルボニル、アミノ−C1-8−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ−（C1-8−アルキル）アミノ−C1-8−アルキル−アミノカルボニル、C1-8−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C1-8−アルカノイルオキシ、C1-8−アルキルスルホニルオキシ、ジハロゲン−C1-8−アルキル、トリハロゲン−C1-8−アルキル、ハロゲン（この場合、置換基を表すアリールおよびヘテロアリールは、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンで、1〜3回置換されていてもよい）から選択される1個以上の基で、1回または数回、例えば1〜5回、好ましくは1〜3回、最も好ましくは1〜2回置換されていてもよいことを意味するものとする。一般に、上記の置換基は、任意に、さらに置換されていてもよい。
【００４８】
「塩」という用語は、アミンなどの官能基の塩基型を、例えば無機酸（例：ハロゲン化水素酸、典型的には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸（hydroacetic acid）、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Z）−2−ブテン二酸、（E）−ブテン二酸、2−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン三カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸、エタンジスルホン酸、および当業者に知られている他の酸）などの適当な酸で処理することによって得ることができる酸付加塩を意味するものとする。
【００４９】
本発明のある態様では、スペーサー単位SPUが、いくつかの、任意に置換されていてもよいメチレン基CR6R7を含む。「各R6および各R7は、任意に、独立して選択される」という表現から、R6基はすべてが同一である必要はなく、R7基はすべてが同一である必要はないと解される。したがって、各置換メチレン基は、他のメチレン基上にある他のR6またはR7置換基とは異なるR6およびR7を持つことができる。一部の態様では、R6またはR7置換基の一部が、1個以上のメチレン基で同一であってもよい。
【００５０】
一態様として、本発明は、
Xは、O、NおよびSからなる群より選択され、
ZはNであり、
Yは＝Oまたはその互変異性体であり、
SPUはZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、−SPU−は−（CR6R7）n−A−であり、nは3であり、Aは存在せず、
Nは、R1およびR2と共に全体として、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される1個または複数個の置換基R4で置換されたピペリジン環を形成し、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキリデン（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択されるR4'であり、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択され、
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルからなる群より選択することができ、
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択され、かつ
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキルからなる群より独立して選択される、式Iの化合物に関する。
【００５１】
式Iの化合物のある態様では、ZがN（窒素）である。したがって、距離dは、環窒素原子とN（R1）R2の窒素原子との間の距離に関係する。
【００５２】
式Iの化合物において、XはN、S、およびOからなる群、好ましくはNおよびOからなる群より選択することができる。好ましい一態様では、XとZが共にNである。
【００５３】
式Iの化合物の好適な一態様では、−Yが、＝O、＝Sおよびその互変異性体から選択される。カルボニル部分およびチオカルボニル部分の互変異性体は当業者には知られており、環外位置から環内位置へのπ系の移動を伴う異性体である。エノール誘導体またはチオエノール誘導体は、当業者に知られている方法で、O−アルキル化またはS−アルキル化することができる。
【００５４】
しかし、好ましい一態様では、−Yは＝Oまたはその互変異性体である。好ましくは、−Yは＝Oである。したがって、好ましい態様の組合せでは、XはNであり、−Yは＝Oであり、ZはNであって、ベンゾイミダゾリジノン環系になる。
【００５５】
Z部分はスペーサー単位（SPU）で置換される。SPUはZとNの間に距離dを設ける。距離dは、任意に置換されていてもよい短い脂肪族鎖（CR6R7）n［nは1〜5の範囲内にある（例えば1、2、3、4または5である）］から形成されるか、または前記の鎖と−C3-8−シクロアルキル環とから形成される。したがって、dは、ZとN（R1）R2のNとの間の結合に沿った距離で定義するか、またはZとN（R1）R2のNとの間の結合に沿った距離と空間的距離の組合せで定義することができる。したがって、−SPU−は、−（CR6R7）n−A−および−C3-8−シクロアルキル−（nは1〜5の範囲内にある）からなる群より選択される二価基であり、Aは存在しないか、または任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキルである。好ましくはnは2〜5の範囲内にあり、最も好ましくは2〜4の範囲内にある（例えば2、3、または4である）。
【００５６】
本発明の興味深い一態様では、−SPU−のC3-8シクロアルキル環が、任意に置換されていてもよいシクロへキシレンである。したがって−SPU−は、−（CR4R5）n−A−および任意に置換されていてもよいシクロへキシレン（nは1〜5の範囲内、好ましくは2〜5の範囲内にあり、Aは存在しないか、または任意に置換されていてもよいシクロへキシレンである）からなる群より選択することができる。
【００５７】
興味深い一態様では、−SPU−はエチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレン二価基、好ましくはエチレン、プロピレンまたはブチレンであり、これらの基はそれぞれ任意に置換されていてもよい。もう一つの選択肢として、−SPU−はシクロへキシレン二価基である。
【００５８】
−SPU−のシクロへキシレンは、任意に置換されていてもよい1,3−シクロへキシレンまたは任意に置換されていてもよい1,4−シクロへキシレンであることができ、好ましくは、任意に置換されていてもよい1,4−シクロへキシレンである。つまり、SPUがシクロへキシレンであるか、SPUがシクロへキシレンを含む態様では、そのシクロへキシレンは、好ましくは、その環の1位と4位または1位と3位で、ZおよびNに結合している。
【００５９】
上述のように、NはR1およびR2と共に全体として複素環を形成し、その複素環は、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゼピン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、アジリジンおよび8−アザビシクロ［3.2.1］オクタンからなる群より選択される。好ましい一態様では、N（R1）R2は、ピペリジン、ピロリジン、およびアゼチジンからなる群より選択され、好ましくはピペリジンおよびピロリジンから選択され、特に好ましくはピペリジンである。
【００６０】
NとR1およびR2とによって形成される複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-8−アルキルオキシイミノ、およびC1-8−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される1個または複数個の置換基R4で置換され、それら置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-8−アルキルオキシイミノ、およびC1-8−アルキルオキシアミノ（以上の基はそれぞれ置換基R5に任意に置換されていてもよい）からなる群より選択されるR4'である。
【００６１】
したがって、NとR1およびR2とによって形成される複素環は、1個または複数個の置換基R4で置換されていてよく、少なくとも1個のR4はR4'である。
【００６２】
上述のように、NとR1およびR2とによって形成される複素環は、1個または複数個の置換基R4で置換されている。好ましい一態様では、複素環は、少なくとも1個の置換基R4'を2位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R4'を3位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R4'を4位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R4'を3位に持つピロリジン、少なくとも1個の置換基R4'を3位に持つアゼチジン、および少なくとも1個の置換基R4'を2位に持つアジリジンからなる群より選択される。
【００６３】
特に好適な一態様では、N（R1）R2は、少なくとも1個の置換基R4'を2位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R4'を3位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R4'を4位に持つピペリジンからなる群より選択され、最も好ましくは少なくとも1個の置換基R4'を4位に持つピペリジンからなる群より選択される。
【００６４】
NとR1およびR2とが少なくとも1個の置換基R4'を4位に持つピペリジンを形成する好ましい態様では、N（R1）R2は、
【００６５】
【化６】
2005510473.tif 000004
［式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、およびC2-8−アルキニル（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択され、
R4'は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、およびC2-8−アルキニル（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択され、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される］
と定義することができる。
【００６６】
好ましい一態様では、R4は、水素、ヒドロキシおよびハロゲン、最も好ましくは水素およびヒドロキシ、ならびにR5置換C1-8−アルキルからなる群より選択される。
【００６７】
1個または複数の置換基R4'は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルキリデン（以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択することができる。好ましい態様の組合せでは、1個または複数個の置換基R4が、C1-8−アルキル、およびC3-8−アルキリデン（以上の基はそれぞれR5で任意に置換されていてもよい）からなる群より選択され、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキルおよびC3-8−シクロアルキルからなる群より選択される。
【００６８】
最も好ましくは、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニル、特に水素、ヒドロキシ、ハロゲンおよびC1-8−アルキルからなる群より選択される。
【００６９】
特に好ましい一態様では、R4は、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ペンチルおよび ペンチリデン（以上の基はそれぞれ任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される。最も好ましい態様では、R4は、ブチル、ペンチルおよび3−（C1-8−アルキル）−ブチリデン（以上の基はそれぞれ任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される。
【００７０】
当業者には明らかだろうが、化合物Iの態様は、キラルであること、または1個または複数個のキラル中心を含むことができる。本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を持つ場合、それらはラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体およびその混合物はすべて本発明の範囲に包含されることに注意すべきである。さらに、本発明化合物の結晶型の一部は、多形体としてすることができ、それらも、そのまま本発明に包含されるものとする。また、一部の本発明化合物は水と溶媒和物（すなわち水和物）を形成するか、または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することもできる。そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００７１】
本発明の化合物を製造するための工程が立体異性体の混合物をもたらす場合、そのような異性体は、分取用キラルクロマトグラフィーなどの通常の技術によって分離することができる。本化合物はラセミ体として製造するか、立体選択的合成によって、または分割によって、個々のエナンチオマーとして製造することができる。例えば、本化合物は、（−）−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸および/または（＋）−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸などの光学活性酸との塩形成によってジアステレオマー対を形成させた後、分別結晶を行い、遊離塩基を再生させるなどの標準的技術によって、その成分エナンチオマーに分割することができる。本化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成させた後、クロマトグラフィーによる分離を行い、キラル補助剤を除去することによって分割することもできる。
【００７２】
本発明の化合物を製造する方法では、関与する分子上の鋭敏な官能基または反応性基を保護する必要があるか、またはそうすることが望ましい場合がありうる。これは、J.F.W．McOmie編「Protective Groups in Organic Chemistry」（Plenum Press，1973）やT.W．GreeneおよびP.G.M．Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons，1991）に記載されているような通常の保護基を使って達成することができる。保護基は、後続の好都合な段階で、当技術分野で知られている方法を使って除去することができる。
【００７３】
用語RXは用語Xの置換基に関し、存在しないか、または水素、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、CH2−N（R5）（R5）、CH2−OR5、CH2−SR5、CH2−O−C（＝O）R5、CH2−O−C（＝S）R5からなる群より選択することができる。この場合、R5は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニルおよび任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択される。好ましい一態様では、RXは、水素、C1-8−アルキル、CH2−N（R5）（R5）、CH2−OR5、およびCH2−O−C（＝O）R5からなる群より選択される。RXの性質はXに依存する。これは、当該分子のプロドラッグを作り、または当該分子の生物学的利用能を向上させ、または用語Xの反応性を低下させる（例えば保護基の場合）という目的を持っている。好適な一態様では、RXは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルなどのC1-8−アルキル、典型的にはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００７４】
実施例と本明細書の説明からわかるように、式Iの化合物は医薬としての使用が意図されている。したがって、本発明のさらにもう一つの側面は、本明細書に記載する化合物を医薬的に許容できる担体または賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。賦形剤および担体は、当該化合物の投与経路をはじめとする様々な因子に依存する。
【００７５】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体活性の特異的な薬学的修飾が必要な場合はいつでも、当技術分野で確立されている投与計画に従って、上述した組成物のいずれかの形で投与することができる。
【００７６】
本発明は、1つまたは複数の式Iの化合物を医薬的に許容できる希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物も提供する。好ましくは、そのような組成物は、経口用、非経口用（例えば静脈内、筋肉内、または皮下用）、鼻腔内、舌下または直腸投与用、または吸入もしくは吹送による投与用に、錠剤、丸剤、カプセル剤（徐放性または遅延放出性製剤を包含する）、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤および乳剤、滅菌非経口溶液剤または懸濁剤、エアロゾルまたは液体スプレー、点滴剤、アンプル、自動注射装置または坐剤などの1回量剤形をとり、適切な方法で、例えばGennaro編「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Co.，ペンシルベニア州イーストン，1990）に記載されているような、一般に認められている慣行に従って、製剤化することができる。あるいは、組成物は、週に1回、または月に1回の投与に適した徐放性剤形であってもよい。例えば、活性化合物の不溶性塩（デカン酸塩など）を使って、筋肉内注射用のデポー製剤を得ることができる。本発明では、例えば眼または皮膚または粘膜への投与に適した局所製剤の提供も考えられる。
【００７７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合は、活性薬物成分を、医薬的に許容できる無毒性の経口用不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。さらに、所望であれば、または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着香剤および着色剤も、その混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、これらに限定されないが、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、天然または合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどを挙げることができる。これらの剤形に使用される潤滑剤としては、これらに限定されないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを挙げることができる。
【００７８】
錠剤などの固形組成物を製造するには、活性成分を適切な医薬賦形剤（例えば上述したもの）および他の医薬希釈剤（例えば水）と混合して、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成させる。「均一な」という用語は、組成物を等しく有効な1回量剤形（錠剤、丸剤およびカプセル剤など）に容易に細分することができるように、活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。次に、その固形予備処方組成物を、0.1〜約50mgの本発明の活性成分を含む上述したタイプの1回量剤形に細分することができる。本組成物の錠剤または丸剤はコーティングするか、または他の形で調合して、長時間作用という利点をもたらす剤形にすることができる。例えば、錠剤または丸剤は、活性化合物を含む内核と、その核を包むコーティングとしての外層とを含むことができる。外側のコーティングは、胃での崩壊に抵抗し、内核が無傷のまま十二指腸に移行すること、または放出を遅延させることを可能にするのに役立つ腸溶層であってもよい。そのような腸溶層または腸溶コーティングには、さまざまな材料を使用することができ、そのような材料としては、多くのポリマー酸およびポリマー酸と通常の材料（シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなど）との混合物が挙げられる。
【００７９】
経口投与または注射による投与のために本組成物を組み込むことができる液体剤形としては、水性溶液剤、好適には着香シロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油を使った着香乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の医薬担体が挙げられる。水性懸濁剤に適した分散剤または懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどがある。使用することができる他の分散剤として、グリセリンなどが挙げられる。非経口投与には、滅菌懸濁剤および溶液剤が望ましい。一般に適切な保存剤を含んでいる等張製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用される。本組成物は、眼投与用の眼科用溶液剤または懸濁剤、すなわち点眼剤として製剤化することもできる。
【００８０】
好適には、本発明の化合物は1日量を1回で投与するか、1日量全体を1日に2、3または4回に分割して投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適切な鼻腔内賦形剤を局所外用することにより鼻腔内用剤形で投与するか、当業者によく知られている経皮皮膚パッチの剤形で経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形で投与する場合、投薬は、もちろん、その投与計画中、断続的ではなく連続的になるだろう。
【００８１】
本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態、処置すべき状態の重症度、投与経路、患者の腎および肝機能、使用する化合物などといったさまざまな因子に応じて選択される。通常の医師または獣医師は、処置している疾患または状態を予防するか、その疾患または状態に対抗するか、あるいはその疾患または状態の進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００８２】
本品の1日量は、成人1日あたり0.01〜100mgの広い範囲で変動しうる。経口投与の場合、本組成物は、好ましくは、処置対象である患者への投与量を症状に応じて調節することができるように、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0または50.0mgの活性成分を含む錠剤の形で提供される。1回量は通例、約0.001mg〜約50mgの活性成分を含み、好ましくは約1mg〜約10mgの活性成分を含む。有効量の薬物は、通常は1日あたり約0.0001mg/kg〜約25mg/kg体重の投薬レベルで供給される。有効量の範囲は、好ましくは、1日あたり約0.001〜10mg/kg体重、特に好ましくは1日あたり約0.001mg/kg〜1mg/kg体重である。化合物は1日に1〜4回の計画で投与することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体に対して、特にムスカリンM1またはM4受容体サブタイプに対して最適な薬理効果が得られると共に、潜在的な毒性または他の望ましくない効果は最小限に抑えられるように、日常的な試験によって決定される適切な投与量で、単独で使用することができる。また、本化合物の効果を向上させる他の薬剤と同時投与または逐次投与することが望ましい場合もある。
【００８４】
特定のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明化合物の薬理学的性質および選択性は、組換え受容体サブタイプ（利用可能であれば好ましくはヒト受容体のもの）を用いる多種多様なアッセイ、例えば通常の二次メッセンジャーアッセイまたは結合アッセイなどによって実証することができる。特に便利な機能アッセイ系は、US5,707,798に記載されている受容体選択および増幅アッセイである。この米国特許には、受容体DNA（例えばさまざまなムスカリンサブタイプをコードするもの）を遺伝子導入した細胞が、その受容体の存在下で増幅できることを利用して、生体活性化合物のスクリーニングを行う方法が記載されている。細胞の増幅は、その細胞が発現するマーカーレベルの増加として検出される。
【００８５】
本発明の重要な一側面は、コリン受容体の活性を増加させる方法であって、そのコリン受容体またはそのコリン受容体を含む系を、有効量の少なくとも1つの式Iの化合物（上に定義したもの）と接触させることを含む方法に関する。本発明者らは、驚いたことに、式Iの化合物がコリン作動薬として作用すること、そして最も注目すべきことには、式Iの化合物がM1ムスカリン受容体サブタイプとM4ムスカリン受容体サブタイプの一方、またはM1ムスカリン受容体サブタイプとM4ムスカリン受容体サブタイプの両方に選択的であることを、見いだした。
【００８６】
さらに、M1ムスカリン受容体サブタイプおよびM4ムスカリン受容体サブタイプへの本発明化合物の顕著な選択性だけでなく、本発明者らは、驚いたことに、式Iの化合物がドーパミンD2拮抗薬またはD2逆作動薬として作用することも見いだした。
【００８７】
前述のように、この複合的活性（M1およびM4作動薬作用、ドーパミンD2拮抗作用）は、一連の精神障害を処置する魅力的な方法である。したがって、本発明のさらにもう一つの重要な側面は、哺乳動物（ヒトなど）における精神障害を処置または予防する方法であって、有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００８８】
M1および/またはM4作動薬作用、またはM1/M4作動薬作用とドーパミンD2拮抗薬作用の組合せによる処置に適していると考えられる障害は、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、痛み、睡眠障害、精神病、および眼内圧上昇からなる群より選択される。
【００８９】
さらにまた、好適であり特に魅力的であると考えられる適切な障害は、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障からなる群より選択することができる。
【００９０】
さらにまた、本発明の化合物は、躁病、双極性障害、単極性障害、分裂感情障害および不安の処置にも有用である。精神病の他の非精神分裂的原因（薬剤性を含む）、痴呆に関係するもの、および他の神経変性障害（ハンチントン病など）も、適切であると考えられる。
【００９１】
チック障害には、トゥーレットおよびOCDを含む一連の障害が包含される。
【００９２】
単極性、双極性を含む一連の情動障害も、式Iの化合物を使った処置に適切であると考えられる。
【００９３】
したがって、本発明の重要な一側面は、精神病の予防的もしくは治療的処置または精神病に関係する症状の軽減を目的とする医薬を製造するための、本発明の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩またはそのどちらかを含む医薬組成物の使用に関する。
【００９４】
この医薬は、少なくとも部分的には、M1作動薬として、またはM1およびM4作動薬として作用する。式Iの化合物は、さらに、D2拮抗薬としても作用しうる。したがって、本発明の重要な一側面は、M1およびM4作動薬ならびにD2拮抗薬としての、式Iの化合物の使用に関する。この複合的活性を持つ化合物の典型例を、実施例1に要約する。
【００９５】
化合物61KS19、45NK70、45NK71、45NK110、61KS12および61KS13は、M1受容体サブタイプおよびM4受容体サブタイプに対して高い結合効力を持っている。そのうえ、式Iの化合物は、M2、M3、M5受容体サブタイプよりも、M1受容体サブタイプおよびM4受容体サブタイプに高い選択性を持っている。さらに、式Iの化合物はD2拮抗薬活性も持っている。
【００９６】
Felderら（J Med Chem．2000）が述べているように、ムスカリン受容体は、アミロイド前駆体プロセシングの制御に、特にM1受容体の活性化によって関連づけることができる。したがって、本発明のさらにもう一つの側面は、アルツハイマー病に罹りやすい個体またはアルツハイマー病を患っている個体におけるアミロイド斑の進行または形成を調節または予防する方法であって、有効量の式Iの化合物を投与することによって行われ、前記有効量がアミロイド前駆体タンパク質プロセシングを調節するのに十分な量である方法に関する。
【実施例】
【００９７】
以下、実施例を挙げて、本発明の態様をさらに詳しく開示するが、これらの実施例は、決して、特許請求の範囲に記載する本発明の範囲を限定するものではない。
【００９８】
実施例1：スクリーニングアッセイ
この実施例では、R−SATおよび放射性リガンド結合の方法を説明する。また、ムスカリン受容体サブタイプM1およびM4ならびにドーパミン受容体サブタイプD2を用いるアッセイでの試験化合物のスクリーニングについても説明する。
【００９９】
方法
M1およびM4ムスカリン受容体サブタイプは、実質的に、Bonnerら（1987）Science 273 p.527およびBonnerら（1988）Neuron 1，p.403に記載されているとおりにクローニングした。R−SATアッセイは、実質的に、U.S. 5,707,798ならびにBrauener−Osborne，H.B.およびBrann，M.R.（1995）Eur．J．Pharmacol 295：93−102に記載されているとおりに行った。NIH−3T3細胞（American Type Culture CollectionからATCC CRL 1658として入手可能）に、m1およびm4受容体をコードするプラスミドDNAおよびβ−ガラクトシダーゼをコードするプラスミドDNAを遺伝子導入した。遺伝子導入した細胞を1nM〜40μMの試験化合物の存在下で5日間培養した。5日目に、0.5％ノニデットPを使って細胞を溶解し、発色性基質o−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシド（ONGP）を使ってβ−ガラクトシダーゼ発現を定量化した。
【０１００】
ムスカリン作動薬カルバコールに対する細胞の最大応答を基準にしてデータを標準化し、
下記の等式をデータに当てはめた：
応答＝最小値＋（最大値−最小値）/（1＋（［リガンド］/EC50））。
有効率（％）は、（最大値−最小値）/（カルバコールに対する細胞の最大応答）と定義した。pEC50＝−log（EC50）。データが釣鐘状の曲線を与える場合は、「最大値」を、観察された最も高い応答と定義した。
【０１０１】
D2ドーパミン受容体サブタイプは、実質的に、Stormann，Gdula，WeinerおよびBrann，1990［Mol Pharmacol 37，1−6］が記載しているとおりにクローニングした。D2受容体を発現させている細胞膜の調製は、ヒトドーパミンD2受容体をコードするプラスミドDNA 10μgと40μlのSuperfect（Qiagen）とを使って、tSA細胞（Chahine，M.，Bennet，P.B.，George，A.L.，Horn，R.（1994）Pfluegers Arch．427，136−142）を遺伝子導入することによって行った。48時間後に細胞を収集し、Polytronハーベスターを使って20mM Hepes/10mM EDTA（pH7.4）中で細胞をホモジナイズすることにより、膜を調製した。ホモジネートを37,000gで30分間遠心分離した。ペレットを60mlの20mM Hepes/5mM EDTA中で再びホモジナイズした。ホモジネートを37,000gで30分間遠心分離した。上清を捨てた。ペレットを10mlの20mM Hepes/1mM EDTA中で再びホモジナイズした。得られた膜を−80℃で凍結した。
【０１０２】
膜を、460μlの20mM Hepes/1mM EDTA/0.1（w/v）ウシ血清アルブミン中、150pM ［3H］−スピペロン（Amersham−Pharmacia, 107Ci/mmol）および1nM〜10μMのリガンド濃度または0.1nM〜1μMのハロペリドール濃度と混合した。非特異的結合を、1μMハロペリドールの存在下での結合と定義した。膜を37℃で4時間インキュベートした後、Packardハーベスターを使って、Packard GFBフィルタープレート上に濾過した。膜を乾燥し、各ウェルに50μlのMicroscint（Packard）を加えた。Packard Topcountシンチレーションカウンターを使って、結合した放射性リガンドの量を定量した。
【０１０３】
1μMハロペリドールによる［3H］−スピペロン結合の最大阻害を基準にしてデータを標準化し、下記の等式をデータに当てはめた：
阻害率（％）＝最小値＋（最大値−最小値）/（1＋（［リガンド］/［IC50］））。
阻害率（％）は、（最大値−最小値）/（ハロペリドールに対する細胞の最大応答）と定義した。pIC50＝−log（IC50）。NT＝未検。
【０１０４】
結果
【０１０５】
【表１】
2005510473.tif 000005
実施例2：行動試験
方法
動物
雄非スイスアルビノマウス（Harlan Sprague−Dawley）を、温度および湿度を制御して飼育（4匹/ケージ）し、水と飼料（Harlan Teklad）を自由に摂取させた。マウスは12時間の明暗周期で飼育した。
【０１０６】
手順
移動運動
プラスチック製の20×20×30cm運動ケージに光電素子光を装着した（AccuScan Instruments）。自発的運動については、セッションの30分前に、61KS19（1、3および10mg/kg）を単独で腹腔内投与した。活動亢進実験については、セッションの15分前（61KS19投与の15分後）に、0.3mg/kgのジゾシルピン、3.0mg/kgのd−アンフェタミンまたは3.0mg/kgのスコポラミンの腹腔内投与によって、マウスを処置した。点灯した部屋で、馴化を行わずに、15分間のセッション中に、移動データを収集した。各用量の組合せを個別の動物群（n＝8）で試験した。移動距離（cm）を計算し、平均した後、ANOVAおよび事後ダネットt検定比較を行った。
【０１０７】
カタレプシー
実験台から3.5cmの高さの特注の8mmロッドを使用した。セッション開始の60分前に61KS19（10mg/kg）またはハロペリドール（1mg/kg）を腹腔内投与した。各動物の前脚をロッドに乗せ、その前脚を降ろすまでの時間を測定する。動物が直ちに脚を降ろす場合は、動物が10秒以上じっとしているか、または試行が10回に達するまで、もう一度試みる。最大2分間待ってから、動物をロッドから離して、ホームケージに戻す。各用量または用量の組合せを個別の動物群（n＝6）で試験した。平均および標準誤差を計算し、ANOVAおよび事後ダネットt検定を使って比較した。
【０１０８】
実施例3：合成手順
3.1  分取用LC−MS一般手順
分取精製はWaters自動精製システム（600ポンプ，2700サンプルマネージャー，996PDA検出器，ZMD質量分析計）で行った。
【０１０９】
使用したカラムはYMC C18 J'sphere ODS H80である。緩衝液Aは0.15％TFA水溶液、緩衝液Bは0.15％TFA溶液（アセトニトリル/水 95/5）とした。カラムは17ml/分の流速で操作した。最初に30％緩衝液Bを2.5分間保った後、8.5分間で30％から100％までの緩衝液Bの勾配を使って、化合物を分離した。一方のカラムが稼働している間に他方のカラムを平衡化することができるように、2台のポンプを備えるデュアルカラム構成を用いた。
【０１１０】
3.2  3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（N−Boc−ノルトロパノンエノールトリフラート）（104KS22）
アルゴン下、−78℃で、BuLi（20mL，1.68M，32.6mmol）をジイソプロピルアミン（2.38g，32.6mmol）の乾燥THF（10mL）溶液に加えることにより、LDAを生成させた。混合物をその温度に30分間保った後、N−Boc−ノルトロピノン（5.27g，23.4mmol）の乾燥THF（20mL）溶液を加えた。次に、温度を78℃に保ちながら、混合物を1時間撹拌しておいた。次に、2−［N,N−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−5−クロロピリジン（10.08g，25.7mmol）の乾燥THF（20mL）溶液を加え、混合物を一晩かけてゆっくりと室温にした後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/ヘプタン 1：6，Rf（生成物）＝0.31）ににかけることにより、標題の化合物（104KS22）（6.68g，80％）を得た。これは、長時間静置しておくと結晶化して白色固体になった。1H NMR（CDCl3）δ 1.43（s，9H，Boc−CH3），1.72（m，1H），1.93−2.03（m，2H），2.07（d，J＝16.6Hz，1H），2.23（br m，1H），3.05（br s，1H），4.42（br m，2H，H1＋H5），6.10（br s，1H，H2）。13C NMR（CDCl3）δ 28.4（Boc CH3），30.1および29.2（回転異性体），34.7および34.9（回転異性体），36.5および37.1（回転異性体），51.9（br s），80.5（（CH3）3C−），118.7（−CF3，q，J＝300Hz），124.0（br s，C2），148.0（br s，C3），153.9（Boc C＝O）。
【０１１１】
3.3  一般手順1（GP1）
乾燥THF（3mL）中の3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.107g，0.3mmol，1.0当量）、CuI（0.011g，0.05mol，0.20当量）、ジメチルエチルアミン （0.219g，3.0mmol，10当量）およびアルキン（2.0当量）の混合物に、アルゴン下、室温で、（PPh3）4Pd（0.10当量）を加えた。混合物を2時間振とうした後、濾過し、濃縮した。シロップ状の残渣をDCM（2mL）にとりだした後、TFA（0.5mL）を注意深く加えた。混合物を10分間振とうした後、濃縮し、NaOH（2M，3mL）で塩基性にし、抽出（EtOAc）し、濃縮し、イオン交換カラム（Varian BondElut（登録商標）−SCX，H＋）にのせた。MeOH中の2.5％NH40Hで溶出させ、濃縮することにより、所期の生成物を得た。
【０１１２】
3.4  3−ペンタ−1−イニル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS36−5）
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.107g，0.3mmol）とペンタ−1−イン（0.041g，0.6mmol）とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS36−5）（0.033g，62％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝176.23
3.5  3−ヘキサ−1−イニル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS36−6）
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.107g，0.3mmol）とヘキサ−1−イン（0.049g，0.6mmol）とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS36−6）（0.049g，86％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝190.26
3.6  3−ヘプタ−1−イニル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS36−7）
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.107g，0.3mmol）とヘプタ−1−イン（0.058g，0.6mmol）とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS36−7）（0.051g，84％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝204.28
3.7  4−（8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−3−イル）−ブタ−3−イン−1−オール（79KS36−2）
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.107g，0.3mmol）とブタ−3−イン−1−オール（0.042g，0.6mmol）とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS36−2）（0.018g，34％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝178.21
3.8  5−（8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−3−イル）−ペンタ−4−イン−1−オール（79KS36−3）
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.107g，0.3mmol）とペンタ−3−イン−1−オール（0.050g，0.6mmol）とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS36−3）（0.045g，79％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝192.23
3.9  一般手順2（GP2）
乾燥THF（5mL）中のCuI（2.0当量）のスラリーに、R−M（R＝アルキル，M＝LiまたはMgX）（4.0当量）を−25℃で加え、その温度で30分間撹拌した後、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（1.0当量） の乾燥THF（5mL）溶液を加えた。反応混合物を−25℃で2時間撹拌し続けた後、冷却を止めた。次に、まず水（20mL）を加え、次いでNH4Clの飽和水溶液（20mL）を加えることによって反応を停止してから、DCMで抽出した。合わせた有機層をNH4Clの飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次に、これをカラムクロマトグラフィー（SiO2; EtOAc/ヘプタン 1：10）で精製することにより、所期の生成物を得た。
【０１１３】
3.10  8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−プロピル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS74）
CuI（0.234g，1.23mmol）、PrMgBr（1.3mL，2.0M，2.46mmol）、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.220g，0.616mmol）を、GP2に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS74）（0.083g，54％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.84（t，3H，J＝7.1Hz，−CH2CH2CH3），1.36（6重線，2H，J＝7.1Hz，−CH2CH2CH3），1.43（s，9H，Boc−CH3），1.56（dt，1H，J＝7.0Hz，13.2Hz），1.64（d，1H，J＝17.0Hz），1.76−1.96（m，4H），2.11（m，1H），2.67（d，1H，J＝17.0Hz），4.18−4.34（m，2H），5.68（d，1H，J＝4.8Hz，H2）；13C NMR（CDCl3）δ 13.7（−CH2CH2CH3），20.7（−CH2CH2CH3），28.6（Boc−CH3），30.0，34.9，37.4，38.5（−CH2CH2CH3），52.3，53.3，79.2（−C（CH3）3），126.6，135.4（C2，C3），154.4（C＝O）。
【０１１４】
3.11  8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ブチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS61）
CuI（0.289g，1.52mmol）、BuLi（1.9mL，1.6 M，3.03mmol）、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.271g，0.758mmol）を、GP2に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS61）（0.104g，52％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.82（t，3H，J＝7.2Hz，−CH2CH2CH2CH3），1.14−1.34（m，4H），1.40（s，9H，BocCH3），1.53（dt，1H，J＝7.6Hz，13.3Hz），1.61（d，1H，J＝17.1Hz），1.72−1.92（m，4H），2.07（m，1H），2.64（d，1H，J＝17.1Hz），4.14（m，2H），5.64（d，1H，J＝4.6H，H2）；13C NMR（CDCl3）δ 14.1（−CH2CH2CH2CH3），22.3（−CH2CH2CH2CH3），28.6（Boc−CH3），29.7（−CH2CH2CH2CH3），30.0，34.8，36.1（−CH2CH2CH2CH3），37.5，52.3，53.3，79.1（−C（CH3）3），126.4，135.6（C2，C3），154.4（C＝O）。
【０１１５】
3.12  8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS94）
CuI（0.712g，3.74mmol）、ペンチル−MgBr （3.8mL，2.0M，7.48mmol）、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.669g，1.87mmol）を、GP2に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS94）（0.238g，46％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.87（t，3H，J＝7.2Hz，−CH2CH2CH2CH2CH3），1.15−1.38（m，6H），1.44（s，9H，Boc−CH3），1.57（dt，1H，J＝8.0Hz，J＝12.0Hz），1.65（d，1H，J＝17.1Hz），1.76−1.96（m，4H），2.06−2.17（m，1H），2.68（d，1H，J＝17.1Hz），4.22−4.32（m，2H），5.68（d，1H，J＝5.0Hz，H2）；13C NMR（CDCl3）δ 14.2（−CH2CH2CH2CH2CH3），22.7（−CH2CH2CH2CH2CH3），27.2（−CH2CH2CH2CH2CH3），28.6（Boc−CH3），30.0，31.5（−CH2CH2CH2CH2CH3），34.9，36.4（−CH2CH2CH2CH2CH3），37.5，52.3，53.3，79.2（−C（CH3）3），126.4，135.7（C2，C3），154.4（C＝O）。
【０１１６】
3.13  8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ヘキシル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS79）
CuI（0.234g，1.23mmol），ヘキシル−MgBr（1.23mL，2.0M，7.48mmol）、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ［3.2.1］−オクタ−2−エン（104KS22）（0.220g，0.616mmol）を、GP2に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS79）（0.073g，40％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.85（t，3H，J＝6.7Hz，−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），1.14−1.38（m，8H），1.42（s，9H，Boc−CH3），1.50−1.60（m，1H），1.63（d，1H，J＝16.8Hz），1.74−1.94（m，4H），2.03−2.17（m，1H），2.65 （br s，1H），4.25（br s，2H），5.65（br s，1H，H2）；13C NMR（CDCl3）δ 14.2（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），22.8（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），27.5（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），28.6（Boc−CH3），28.9（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），30.1，31.9（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），34.8，36.4（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），37.6，52.3，53.2，79.2（−C（CH3）3），126.3，135.9（C2，C3），154.4（C＝O）。
【０１１７】
3.14  一般手順3（GP3）
アルケン（1.0当量）をMeOH（3mL）に溶解し、Pd（10％）/C（スパチュラの先１杯）を加えた。撹拌下にH2（1気圧，風船）を適用した。反応混合物を2.5時間撹拌しておいてから、セライト層を通して濾過し、減圧下で濃縮して、以降の反応には十分な純度を持つ所期の生成物を得た。
【０１１８】
3.15  8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−プロピル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン（79KS75）
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−プロピル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS74）（0.039g，0.155mmol）をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS75）（0.030g，76％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.86（t，3H，J＝7.5Hz，−CH2CH2CH3），1.08−1.17（m，2H），1.20−1.36（m，4H），1.44（s，9H，Boc−CH3），1.52（m，2H，J＝13.8Hz），1.56−1.64（m，2H），1.70−1.82（m，1H），1.86−1.94（m，2H），4.05（br s，2H，H2）；13C NMR（CDCl3）δ 14.4（−CH2CH2CH3），20.0（−CH2CH2CH3），28.2，28.4，28.7（Boc−CH3），38.0，39.5，53.8，79.0（−C（CH3）3），153.7（C＝O）。
【０１１９】
3.16  8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ブチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン（79KS92）
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ブチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS61）（0.047g，0.177mmol）をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS92）（0.045g，95％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.86（t，3H，J＝6.6Hz，−CH2CH2CH2CH3），1.10−1.40（m，8H），1.45（s，9H，Boc−CH3），1.47−1.56（m，2H，J＝13.2），1.56−1.64（m，2H），1.68−1.82（m，1H），1.85−1.98（m，2H），4.18（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 14.5（−CH2CH2CH2CH3），23.3（−CH2CH2CH2CH3），28.4，28.7（Boc−CH3），29.0，29.4（−CH2CH2CH2CH3），37.1（−CH2CH2CH2CH3），37.9，38.7，53.6，54.4，79.2（（−C（CH3）3），153.9（C＝O）。
【０１２０】
3.17  3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン（79KS95）
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS94）（0. 199g，0.712mmol）をCHCl3（3mL）に溶解し、TFA（1mL）を加え、混合物を30分間撹拌しておいた。次に、混合物を塩基性にし（2M NaOH）、抽出し（CHCl3）、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。得られたシロップ状物質をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS95）（0.126g，98％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.84（t，3H，J＝7.1Hz，−CH2CH2CH2CH2CH3），1.13−1.46（m，8H），1.65−1.77（m，3H），1.88−2.00（m，2H），2.16（ddd，2H，J＝5.3Hz，8.3Hz，13.5Hz），3.62（br s，2H），5.80（br s，1H，NH）；13C NMR（CDCl3）δ 14.2（−CH2CH2CH2CH2CH3），22.8（−CH2CH2CH2CH2CH3），28.0，28. 3，28.7，28.8，32.0，35.1，37.6，54.0（C2＋C5）。
【０１２１】
3.18  8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ヘキシル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン（79KS81）
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ヘキシル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS79）（0.035g，0.119mmol）をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS81）（0.027g，77％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.85（m，3H，−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），1.10−1.40（m，11H），1.45（s，9H，Boc−CH3），1.51−1.55（m，2H），1.58−1.63（m，2H），1.69−1.82（m，1H），1.85−1.95（m，2H），4.05−4.25（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 14.2（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），22.8（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），26.9，28.2，28.5，28.8（Boc−CH3），29.7，32.1，37.2，37.7，38.5，53.5，54.2，79.0（−C（CH3）3），153.7（C＝O）。
【０１２２】
3.19  一般法4（GP4）
NaH（鉱油中55％，5当量）をヘプタン（2〜10mL）で洗浄し、乾燥THF（5〜20mL）で覆った。次に、これを激しく撹拌した後、1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−オール（1.0当量）の乾燥THF（5〜20mL）溶液を注意深く加えた。撹拌を30分間続けた後、アルキルハライド（1.2当量）を少量ずつ加えた。撹拌をさらに18時間続けた後、水（10〜100mL）で反応を停止した。次に、混合物を抽出（EtOAc）し、有機層を合わせて乾燥（Na2SO4）した。濾過および減圧下での濃縮によってシロップ状物質とし、それをカラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/ヘプタン 1：6）で精製することにより、所期の生成物を得た。
【０１２３】
3.20  1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（プロパ−2−エン−1−オキシ）−ピペリジン（104KS20）
NaH（16.4g，鉱油中55％，375mmol）、1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−オール（15.1g，75.0mmol）および臭化アリル（10.9g，90.0mmol）を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物（104KS20）（14.8g，82％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.45（s，9H，Boc−CH3），1.45−1.60（m，2H），1.76−1.86（m，2H），3.08（ddd，2H，J＝4.1Hz，9.5Hz，13.4Hz），3.45−3.54（m，1H），3.70−3.84（m，2H），3.98−4.07（m，2H），5.16（m，1H，J＝10.8Hz，−OCH2CH＝CHCHt），5.27（m，1H，J＝16.7Hz，−OCH2CH＝CHcHt），5.85−5.98（m，1H，−OCH2CH＝CHcHt）；13C NMR（CDCl3）δ 28.7（Boc−CH3），31.3，41.6，69.1，74.2，79.6（−C（CH3）3），116.8（−OCH2CH＝CH2），135.4（−OCH2CH＝CH2），155.1（C＝O）。
【０１２４】
3.21  1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（シクロブチルメトキシ）−ピペリジン（61KS51）
NaH （0.398g，鉱油中55％，9.94mmol）、1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−オール（2.00g，9.94mmol）および（ブロモメチル）シクロブタン（1.35g，9.04mmol）を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS51）（0.212g，9％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.40−1.58（m，11H），1.68−1.96（m，6H），2.00−2.15（m，2H），2.55（m，1H），3.10（ddd，2H，J＝3.0Hz，8.3Hz，13.3Hz），3.35−3.50（m，3H），3.70−3.83（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 18.8，25.3，28.7（Boc−CH3），31.4，35.6，41.5，72.9，74.7，79.6（−C（CH3）3），155.1（C＝O）。
【０１２５】
3.22  1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン（61KS81）
4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（0.953g，8.27mmol）をジオキサン/水（1：1，50mL）に溶解した後、Boc2O（2.17g，9.92mmol）とNaHCO3（8.77g，82.7mmol）とを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した後、DCMによる抽出を行った。合わせた有機層を順次、クエン酸（5％溶液）とNaHCO3水溶液とで洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を留去することにより、標題の化合物（61KS81）（1.75g，98％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.15（dq，2H，J＝4.8Hz，12.4Hz），1.45（s，9H，Boc−CH3），1.58−1.75（m，3H），2.70（t，2H，J＝12.0Hz），3.49（d，2H，J＝6.0Hz，−CH2OH），4.00−4.23（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 28.7（Boc−CH3），30.3，39.0，43.7，67.3，67.8，79.5（−C（CH3）3），155.1（C＝O）。
【０１２６】
3.23  1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−メトキシメチル−ピペリジン（61KS83）
MeI（0.094g，0.659mmol，1.1当量）、1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシメチルピペリジン（61KS81）（0.129g，0.599mmol，1.0当量）およびNaH（0.029g，鉱油中55％，0.719mmol，1.2当量）を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS83）（0.076g，56％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.10（dq，2H，J＝4.7Hz，12.2Hz），1.40（s，9H，Boc−CH3），1.60−1.75（m，3H），2.63（t，2H，J＝12.7Hz），3.18（d，2H，J＝6.0Hz，−CH2OCH3），3.29（s，3H，−CH2OCH3），3.94−4.15（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 28.6（Boc−CH3），29.2，36.7，43.9，59.0，77.8，79.4（−C（CH3）3），155.0（C＝O）。
【０１２７】
3.24  1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−エトキシメチル−ピペリジン（61KS90）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン（61KS81）（0.100g，0.464mmol）、NaH（0.093g，鉱油中55％，2.32mmol）およびEtOMs（0.345g，2.78mmol）を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS90）（0.071g，63％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.08（dq，2H，J＝4.1Hz，12.9Hz），1.14（t，3H，6.8Hz,−CH2OCH2CH3），1.42（s，9H，Boc−CH3），1.63−1.75（m，3H），2.65（t，2H，12.8Hz），3.21（d，2H，J＝6.1Hz，−CH2OCH2CH3），3.42 （q，2H，J＝6.8Hz，−CH2OCH2CH3），3.96−4.14（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 15.3（−CH2OCH2CH3），28.6（Boc−CH3），29.3，36.8，66.6，75.6，79.4（−C（CH3）3），155.1（C＝O）。
【０１２８】
3.25 1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシエチル−ピペリジン（61KS82）
4−ピペリジンエタノール（1.05g，8.13mmol）をジオキサン/水（1：1，50mL）に溶解した後、Boc2O（2.13g，9.76mmol）とNaHCO3（8.62g，81.3mmol）とを加えた。混合物を室温で24時間撹拌してから、DCMによる抽出を行った。合わせた有機層を順次、クエン酸（5％溶液）とNaHCO3水溶液とで洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を留去することにより、標題の化合物（61KS82）（1.77g，95％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.12（dq，2H，J＝4.6Hz，11.8Hz），1.35−1.55（m，14H），2.70（t，2H，J＝12.8Hz），3.70（t，2H，J＝6.3Hz,−CH2CH2OH），3.95−4.20（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 28.7（Boc−CH3），32.8，39.5，44.2，60.5，67.3，79.4（−C（CH3）3），155.1（C＝O）。
【０１２９】
3.26  1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（2−メトキシエチル）−ピペリジン（61KS86）
MeI（3.72g，2.62mmol）、1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシエチル−ピペリジン（61KS82）（1.00g，4.36mmol）およびNaH（0.872g，鉱油55％，21.8mmol）を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS86）（0.447g，42％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.10（dq，2H，J＝4.2Hz，12.2Hz），1.38−1.70（m，14H），2.68（t，2H，12.6Hz），3.32（s，3H，CH2CH2OCH3），3.40（t，2H，J＝6.0Hz，−CH2CH2OCH3），4.00−4.15（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 28.7（Boc−CH3），32.4，33.1，36.4，44.1，58.8（−CH2CH2OCH3），70.4（−CH2CH2OCH3），79.4（−C（CH3）3），155.1（C＝O）。
【０１３０】
3.27  一般手順5（GP5）
アルケン（1.0当量）をMeOH（10〜50mL）に溶解し、ギ酸アンモニウム（10当量）を加えた。次に、反応フラスコにアルゴンを吹き込んだ後、Pd（10％）/C（30〜700mg）を加えた。反応混合物を4時間撹拌してから、濾過助剤としてセライトを使用して触媒を濾去した。濃縮した後、生成物をDCM（5〜30mL）に取り出し、綿を通して濾過し、濃縮することにより、所期の生成物を得た。
【０１３１】
3.28  1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−プロポキシ−ピペリジン（104KS21）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（プロパ−2−エン−1−オキシ）−ピペリジン（104KS20）（7.60g，31.5mmol）、ギ酸アンモニウム（20g，315mmol）およびPd（10％）/C（0.500g）を、GP5に従って反応させることにより、標題の化合物（104KS21）（5.61g，73％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90（m，3H），1.42（s，9H，Boc−CH3），1.35−1.60（m，4H），1.70−1.85（m，2H），3.00−3.15（m，2H），3.30−3.44（m，3H），3.65−3.70 （2H）；13C NMR（CDCl3）δ 10.8（−OCH2CH2CH3），23.5（−OCH2CH2CH3），28.6（Boc−CH3），31.3，41.5（C2およびC3），69.9，74.5（C4および−OCH2CH2CH3），79.5（−C（CH3）3），155.0（C＝O）。
【０１３２】
3.29  1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（イソブトキシ）−ピペリジン（61KS66）
3−ブロモ−2−メチルプロペン（0.578g，4.28mmol）、NaH（0.189g，鉱油中55％，4.71mmol）、1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−オール（0.948g，4.71mmol）、Pd（10％）/C（0.700g）、ギ酸アンモニウム（1.84g，2.91mmol）を、GP4およびGP5に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS66）（0.740g，2段階で67％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90（d，6H，J＝6.7Hz，−OCH2CH（CH3）2），1.44（s，9H，Boc−CH3），1.46−1.56（m，2H），1.73−1.87（m，3H），3.15（ddd，2H，J＝3.2Hz，8.5Hz，13.1Hz），3.19（d，2H，J＝6.7Hz，−OCH2CH（CH3）2），3.39（tt，1H，J＝3.2Hz，8.0Hz），3.65−3.76（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 19.6，28.6，28.7（Boc−CH3），31.2，41.4，74.6（C4），75.2（−OCH2CH（CH3）2），79.5（−C（CH3）3），155.1（C＝O）。
【０１３３】
3.30  4−プロピルオキシピペリジン（79KS66）
Boc保護したピペリジン1−t−ブチルオキシカルボニル−4−プロピルオキシピペリジン（104KS21）（12.6g，51.8mmol）のDCM（30mL）溶液に、撹拌しながら、TFA（25mL）を注意深く加えた。混合物を18時間撹拌しておき、減圧下で濃縮した。シロップ状の残渣に2M NaOH（20mL）を加え、その混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（79KS66）（7.4g，定量的）を黄色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次の反応ステップに使用した。1H NMR（CDCl3）：δ 0.89（t，3H，J＝7.4Hz，−OCH2CH2CH3），1.40−1.50（m，2H），1.55（6重線，2H，J＝7.4Hz，−OCH2CH2CH3），1.84−1.94（m，2H），2.64（ddd，2H，J＝3.0Hz，9.8Hz，12.7Hz），3.35（dt，2H，J＝1.5Hz，12.7Hz），3.21（br s，1H，NH），3.30−3.37（m，1H，H4），3.35（td，2H，J＝1.2Hz，7.4Hz，−OCH2CH2CH3）；13C NMR（CDCl3）：δ 10.8（−OCH2CH2CH3），23.5（−OCH2CH2CH3），32.5，44.1（C2およびC3），69.7（−OCH2CH2CH3），74.8（C4）。
【０１３４】
3.31  4−シクロヘキシルメチル−ピペリジン（56NK128）
EtOH（20mL）およびHCl/ジオキサン（20ml，4M）中の4−ベンジルピペリジン（1.75g，10mmol）に、二酸化白金（200mg）を加えた。フラスコを脱気し、水素で満たした。この操作を2回繰り返した。反応系を室温で72時間、激しく撹拌した後、酸化白金（200mg）を加え、反応系を室温で18時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、EtOAcで溶出し、溶質を減圧下で濃縮した。エーテル（50ml）を加え、反応系を減圧下で濃縮した。水（50ml）とエーテル（50ml）とを加え、次に水酸化ナトリウム（2M）をpH12まで加えた。層を分離し、水層をエーテル（50ml×2）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で注意深く濃縮することにより、粗製標題化合物（56NK128）を淡黄色油状物（1.42g，78％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 3.04（m，2H），2.56（m，2H），1.72−1.55（m，9H），1.45（m，1H），1.32（m，1H），1.18（m，2H），1.05（m，4H），0.83（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝182.3（計算値182.2）。
【０１３５】
3.32  4−（2−エトキシエチル）ピペリジン（56NK129）
4−（2−エトキシエチル）ピリジン（0.151g，1.0mmol）をEtOH（4ml）と酢酸（0.5ml）とに溶解し、フラスコを脱気し、水素で満たした。この操作を2回繰り返した。酸化白金（0.040g）を加え、反応系を室温で18時間、激しく撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、EtOAcで溶出し、溶質を減圧下で濃縮した。エーテル（20ml）を加え、反応系を減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム（2ml，2M）を加え、生成物をエーテル（20ml×2）に抽出した。有機層を乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で注意深く濃縮することにより、粗製標題化合物（56NK129）を黄色油状物（0.154g，98％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 3.45（m，4H），3.03（m，2H），2.58（m，2H），1.76（br.S，1H），1.66（m，2H），1.51（m，3H），1.18（t，J＝7.5Hz，3H），1.11（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝158.2（計算値158.2）。
【０１３６】
3.33  4−シクロヘキシルピペリジン（75NK45）
EtOH（40mL）およびHCl/ジオキサン（5ml，4M）中の4−フェニルピペリジン（1.55g，10mmol）に、二酸化白金（0.200g）を加えた。フラスコを脱気し、水素で満たした。この操作を2回繰り返した。反応系を室温で72時間、激しく撹拌した後、セライトを通して濾過し、EtOAcで溶出し、溶質を減圧下で濃縮することにより、白色固体を得た。水（30ml）を加えた後、水酸化ナトリウム（20ml，2M）を加え、生成物をEtOAc（50ml×3）に抽出した。有機層を食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で注意深く濃縮することにより、粗製標題化合物（75NK45）を淡黄色油状物（1.38g，82％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 3.07（m，2H），2.58（m，2H），1.93（br.s，1H），1.71（m，4H），1.64（m，4H），1.16（m，6H），0.95（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝168.2（計算値168.3）。
【０１３７】
3.35  一般手順6（GP6）
4mlバイアルにDMF（1ml）中のアニリン（1当量）とカルボニルジイミダゾール（1.3当量）とを充填し、60℃で4時間振とうした。反応系を室温まで冷却し、4M HCl（1ml）を加えた。生成物を酢酸エチル（1ml×2）に抽出し、合わせた有機層を、WHATMAM FT 5.0μm PTFEカラムを通して濾過した。溶質を減圧下で濃縮し、これ以上精製せずに使用した。
【０１３８】
3.36  4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20a）
2−ヒドロキシ−6−メチルアニリン（0.154g，1.25mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20a）を得た。
【０１３９】
3.37  5,7−ジメチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20b）
2−ヒドロキシ−3,5−ジメチルアニリン（0.66g，1.21mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20b）を得た。
【０１４０】
3.38  6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20c）
2−ヒドロキシ−4−メチルアニリン（0.145g，1.17mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20c）を得た。
【０１４１】
3.39  5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20d）
2−ヒドロキシ−5−メチルアニリン（0.147g，1.19mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20d）を得た。
【０１４２】
3.40  5−t−ブチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20e）
2−ヒドロキシ−5−t−ブチルアニリン（0.203g，1.23mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20e）を得た。
【０１４３】
3.41  6−クロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20f）
4−クロロ−2−ヒドロキシアニリン（0.179g，1.25mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20f）を得た。
【０１４４】
3.42  5−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20i）
2−ヒドロキシ−5−メトキシアニリン（0.175g，1.26mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20i）を得た。
【０１４５】
3.43  6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20j）
4−フルオロ−2−ヒドロキシアニリン（0.154g，1.21mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20j）を得た。
【０１４６】
3.44  5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20k）
5−フルオロ−2−ヒドロキシアニリン（0.117g，0.92mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.250g，1.54mmol）とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物（86KK20k）を得た。
【０１４７】
3.45  一般手順7（GP7）
4mlバイアルにTHF（1ml）中のヒドロキシ安息香酸（1当量）とカルボニルジイミダゾール（1.2当量）とを充填し、60℃で20時間振とうした。反応系を室温まで冷却し、4M HCl（1ml）を加え、生成物をEtOAc（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CC）による精製を行って、生成物を得た。
【０１４８】
3.46  5,7−ジクロロ−6−エチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK10）
3,5−ジクロロ−4−エチル−2−ヒドロキシ安息香酸（0.288g，1.40mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.275g，1.70mmol）とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 40：1）で精製することにより、標題の化合物（97KK10）（0.269g，83％）を得た。1H−NMR（MeOH）δ 1.14（t，J＝7.4 Hz，CH3），2.92 （q，J＝7.4 Hz，CH2），7.04（s，1H）；13C（MeOH）δ 13.2，24.9，110.4，116.4，130.2，130.9，134.4，141.2，155.8。
【０１４９】
3.47  7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK09a）
3−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸（0.265g，2.08mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.352g，2.17mmol）とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 20：1）で精製することにより、標題の化合物（97KK09a）（0.189g，59％）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 6.90−6.85（m，1H），7.38−7.33（m，1H），7.86−7.83（m，1H），10.38（br.s，1H）。
【０１５０】
3.48  5−ブロモ−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK09b）
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸（0.080g，0.39mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.075g，0.46mmol）とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 20：1）で精製することにより、標題の化合物（97KK09b）（0.055g，61％）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 6.90−6.85（m，1H），7.10−7.03（m，1H）。
【０１５１】
3.49  5,7−ジクロロ−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KKO9c）
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸（0.331g，1.72mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.285g，1.76mmol）とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 20：1）で精製することにより、標題の化合物（97KK09c）（0.240g，64％）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 2.43（s，CH3），7.05（s，1H）。
【０１５２】
3.50  6.7−ジフルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK11）
3,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸（0.329g，2.27mmol）とカルボニルジイミダゾール（0.390g，2.41mmol）とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 40：1）で精製することにより、標題の化合物（97KK11）（0.139g，36％）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 6.83−6.80（m，1H），7.08−7.01（m，1H）；13C−NMR（MeOD）δ 105.6（J＝4.5Hz，J＝7.8Hz），112.6 （J＝20.3Hz），129.6，133.1（J＝4.5Hz，J＝10.3Hz），136.7（J＝17.8Hz，J＝250.3Hz），148.1（J＝10.0Hz，J＝240.0Hz），156.3。
【０１５３】
3.51  一般手順8（GP8）
4mlバイアルにカルボン酸（1当量）、アジ化ジフェニルホスホリル（1当量）、トリエチルアミン（1当量）、およびトルエン（4ml）を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水（1ml）を加え、生成物を酢酸エチル（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlasch Sq 16xを使って精製することにより、生成物を得た。
【０１５４】
3.52  7−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK37a）
2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸（0.303g，1.99mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.548g，1.99mmol）、およびEt3N（0.201g，1.99mmol）を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−50％EtOAc/n−ヘプタン（31分）の後、50％EtOAc/n−ヘプタン（20分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK37a）（0.204g，69％）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 2.39（s，CH3），7.08−7.04（m，1H），6.94−6.92（m，2H），9.29（br.s，1H）；13C−NMR（CDCl3）δ 14.7，107.7，121.0，124.1，124.5，129.1，142.9，156.2。
【０１５５】
3.53  7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK37b）
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル安息香酸（0.342g，1.90mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.523g，1.90mmol）、およびEt3N（0.192g，1.90mmol）を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−50％EtOAc/n−ヘプタン（31分）の後、50％EtOAc/n−ヘプタン（20分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（97KK37b）（0.263g，78％）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 1.33（d，J＝7.0，2 CH3），3.24（p，J＝7.0，CH），7.00−6.94（m，2H），7.12−7.10（m，1H），9.58（br.s，1H）；13C−NMR（CDCl3）δ 22.5，28.9，107.8，120.6，124.4，129.3，131.9，141.8，156.5。
【０１５６】
3.54  5,7−ジイソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK39a）
2−ヒドロキシ−3,5−ジイソプロピル安息香酸（0.378g，1.70mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.468g，1.70mmol）、およびEt3N（0.172g，1.70mmol）を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−50％EtOAc/n−ヘプタン（41分）の後、50％EtOAc/n−ヘプタン（10分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK39a）（0.234g，63％）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 1.25（d，J＝7.0，CH3），1.25（d，J＝6.8，CH3），1.34（d，J＝6.8，CH3），1.34（d，J＝7.0，CH3），2.94−2.87（m，CH），3.24−3.17（m，CH），6.89−6.83（m，2H），10.23（br.s，1H）；13C−NMR（CDCl3）δ 22.6，24.5，29.4，34.6，105.9，118.9，129.6，131.2，140.1，145.7，157.3。
【０１５７】
3.55  5,7−ジブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK39c）
3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸（0.477g，1.61mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.443g，1.61mmol）、およびEt3N（0.163g，1.61mmol）を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−50％EtOAc/n−ヘプタン（31分）の後、50％EtOAc/n−ヘプタン（20分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK39d）（0.345g，73％）を得た。1H−NMR（MeOD＋CDCl3）δ 7.17（s，1H），7.38（s，1H）；13C−NMR（MeOD＋CDCl3）δ 103.2，113.0，117.4，128.3，133.3，142.4，155.2。
【０１５８】
3.56  6−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK39d）
2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸（0.433g，2.58mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.548g，2.58mmol）、およびEt3N（0.261g，2.58mmol）を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−50％EtOAc/n−ヘプタン（31分）の後、50％EtOAc/n−ヘプタン（20分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK39d）（0.216g，50％）を得た。1H−NMR（DMSO）δ 3.70（s，OCH3），6.70−6.68（m，1H），6.97−6.94（m，2H），11.36（br.s，1H）；13C−NMR（DMSO）δ 56.5，97.7，109.9，110.6，124.3，144.7，155.5，155.9。
【０１５９】
3.57  4,6−ジメトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK39e）
2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ安息香酸（0.456g，2.30mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.633g，2.30mmol）、およびEt3N（0.233g，2.30mmol）を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−50％EtOAc/n−ヘプタン（31分）の後、50％EtOAc/n−ヘプタン（20分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK39e）（0.050g，11％）を得た。1H−NMR（DMSO）δ 3.71（s，OCH3），3.81（s，OCH3），6.41（d，J＝2.2，1H），6.56（d，J＝2.2Hz，1H），11.50（br.s，1H）；13C−NMR（DMSO）δ 56.5，56.6，89.8，95.6，113.0，144.9，145.0，155.4，156.7。
【０１６０】
3.58  4,5,7−トリクロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK26）
3,5,6−トリクロロ−2−ヒドロキシ安息香酸（0.498g，2.06mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.567g，2.06mmol）、およびEt3N（0.208g，2.06mmol）を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−30％EtOAc/n−ヘプタン（43分）の後、30％EtOAc/n−ヘプタン（10分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（97KK26）（0.344g，70％）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 7.24（s，1H）；13C−NMR（MeOD）δ 113.3，114.8，123.8，128.8，132.3，140.4，155.0。
【０１６１】
3.59  5,7−ジヨード−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH49）
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−3,5−ジヨード安息香酸（0.780g，2.00mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.202g，1.99mmol）、トリエチルアミン（0.550g，2.00mmol）、およびトルエン（4ml）を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水（1ml）を加え、生成物を酢酸エチル（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 9：1の後、n−ヘプタン/EtOAc 1：1）で2回精製することにより、標題の化合物（92LH49）（0.205g，26％）を得た。1H−NMR（DMSO）δ 7.34−7.32（m，1H），7.71−7.70（m，1H），11.96（br.s，1H）；13C−NMR（DMSO）δ 75.3，88.0，117.7，131.6，136.8，144.9，152.6。
【０１６２】
3.60  4−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH58）
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−6−メトキシ安息香酸（0.336g，2.00mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.202g，1.99mmol）、トリエチルアミン（0.550g，2.00mmol）、およびトルエン（4ml）を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水（1ml）を加え、生成物を酢酸エチル（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することにより、粗製標題化合物（92LH58）（0.345g）を得た。
【０１６３】
3.61  7−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH59）
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸（0.66g，2.00mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.202g，1.99mmol）、トリエチルアミン（0.550g，2.00mmol）、およびトルエン（4ml）を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水（1ml）を加え、酢酸エチル（1ml×2）で抽出した。水層にSiO2を加え、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc）で精製することにより、標題の化合物（92LH59）（0.230g，64％）を得た。1H−NMR（DMSO）δ 7.42 7.30（m，2H），7.86−7.84（m，1H）。
【０１６４】
3.62  4−メチル−7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH71）
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル安息香酸（0.389g，2.00mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.202g，1.99mmol）、トリエチルアミン（0.550g，2.00mmol）、およびトルエン（4ml）を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水（1ml）を加え、生成物を酢酸エチル（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/CH3CN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で精製することにより、標題の化合物（92LH71）（0.100g，26％）を得た。1H−NMR（CDCl3） 1.34−1.29（m，6 H），2.37−2.35（m，3 H），3.22−3.17（m，1H），6.94−6.87（m，2H），10.70（br.s，1H）；13C−NMR（CDCl3）δ 15.8，22.5，28.8，118.0，120.2，125.4，128.6，129.0，141.4，157.4。
【０１６５】
3.63  7−メチル−4−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH76）
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−3−メチル−6−イソプロピル安息香酸（0.389g，2.00mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（0.202g，1.99mmol）、トリエチルアミン（0.550g，2.00mmol）、およびトルエン（4ml）を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水（1ml）を加え、生成物を酢酸エチル（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/CH3CN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で精製することにより、標題の化合物（92LH76）（0.066g，17％）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 1.25（d，J 6.9Hz，CH3），1.26（d，J＝7.0Hz，CH3），2.30（s，CH3），3.01（5重線，J＝6.9Hz，CH），6.95−6.86（m，2H）；13C−NMR（CDCl3）δ 14.2，22.9，30.1，118.5，121.4，124.8，128.6，129.9，143.6，157.6。
【０１６６】
3.64  一般手順9（GP9）
MeCH（3ml）中のベンゾチアゾール−2−オン（1当量）、クロロヨードアルカン（1当量）、および塩基（1.5当量）を、反応フラスコに投入し、室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物をCH2Cl2に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CC）で精製した。
【０１６７】
3.65  3−（2−クロロエチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK38）
MeCN（10ml）中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.508g，3.29mmol）、2−クロロ−1−ヨードエタン（0.499g，2.52mmol）、およびK2CO3（0.547g，3.96mmol）を、GP9に従って反応させた。CC（Al2O3；DCM/n−ヘプタン 1：2）で精製することにより、標題の化合物（62KK38）（0.292g，54％）を得た。
【０１６８】
3.66  3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK21）
MeCN（20ml）中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール（1.003g，6.50mmol）、3−クロロ−1−ヨードプロパン（1.361g，6.66mmol）、およびK2CO3（1.021g，7.39mmol）を、GP9に従って反応させた。CC（SiO2；DCM/n−ヘプタン 1：1）で精製することにより、標題の化合物（62KK21）（0.847g，57％）を得た。
【０１６９】
3.67  3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK29）
MeCN（13ml）中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.496g，3.22mmol）、4−クロロ−1−ヨードブタン（0.722g，3.24mmol）、およびK2CO3（0.576g，4.17mmol）を、GP9に従って反応させた。CC（SiO2；DCM/n−ヘプタン 1：1）で精製することにより、標題の化合物（62KK30）（0.487g，63％）を得た。
【０１７０】
3.68  3−（2−クロロエチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK39）
MeCN（10ml）中の3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（0.425g，3.05mmol）、2−クロロ−1−ヨードエタン（0.563g，2.84mmol）、およびK2CO3（0.647g，4.68mmol）を、GP9に従って反応させた。CC（Al2O3；DCM/n−ヘプタン 1：2）で精製することにより、標題の化合物（62KK39）（0.158g，28％）を得た。
【０１７１】
3.69  3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK30）
MeCN（10ml）中の3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（0.580g，4.16mmol）、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.854g，4.18mmol）、およびK2CO3（0.691g，5.00mmol）を、GP9に従って反応させた。CC（SiO2；DCM/n−ヘプタン 1：1）で精製することにより、標題の化合物（62KK30）（0.133g，14％）を得た。
【０１７２】
3.70  3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK28）
MeCN（12ml）中の3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（0.419g，3.01mmol）、4−クロロ−1−ヨードブタン（0.677g，3.04mmol）、およびK2CO3（0.500g，3.62mmol）を、GP9に従って反応させた。CC（SiO2；DCM/n−ヘプタン 1：1）で精製することにより、標題の化合物（62KK28）（0.309g，45％）を得た。
【０１７３】
3.71  3−（5−クロロペンチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH01）
2−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.302g，2.0mmol）、5−クロロ−1−ヨードペンタン（0.370g，2.0mmol）、およびCs2CO3（0.977g，3.0mmol）を、GP9に従って反応させた。CC（SiO2；DCM）で精製することにより、標題の化合物（107LH01）（0.461g，90％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.59−1.53（m，2H），1.87−1.75（m，4 H），3.53（t，J＝6.6Hz，CH2），3.96（t，J＝7.2Hz，CH2），7.44−7.03（m，4H）；13C NMR（CDCl3）δ 24.2，27.0，32.2，42.6，44.7，110.6，122.8，123.0，123.2，126.4，137.2，170.0。
【０１７４】
3.72  3−（6−クロロヘキシル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH02）
2−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.302g，2.0mmol）、6−クロロ−1−ヨードヘキサン（0.398g，2.0mmol）、およびCs2CO3（0.977g，3.0mmol）を、GP9に従って反応させた。CC（SiO2；DCM）で精製することにより、標題の化合物（107LH02）（0.491g，91％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.53−1.40（m，4H），1.80−1.73（m，4H），3.52（t，J＝6.6Hz，CH2），3.95（t，J＝7.2Hz，CH2），7.44−7.03（m，4H）；13C NMR（CDCl3）δ 26.2，26.6，27.6，32.5，42.7，45.0，110.6，122.8，123.0，123.1，126.4，137.2，170.0。
【０１７５】
3.73  一般手順10（GP10）
CH3CN（1ml）中のベンゾオキサゾール−2−オン（1当量）、3−クロロ−1−ヨードプロパン（1.2当量）、およびCs2CO3（1.2当量）を、4mlバイアルに充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物に水（1ml）を加え、生成物をEtOAc（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を、WHATMAM FT 5.0μm PTFEカラムを通して濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlasch Sq 16xを使って精製することにより、生成物を得た。
【０１７６】
3.74  3−（3−クロロプロピル）−4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21a）
粗製4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20a）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−25％EtOAc/n−ヘプタン（33分）の後、25％EtOAc/n−ヘプタン（10分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21a）（0.111g）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 2.37−2.21（m，CH2），2.55（s，CH3），3.65（t，J＝6.1Hz，CH2），4.14 （t，J＝6.8Hz，CH2），7.03−6.90（m，3H）；13C−NMR（CDCl3）δ 17.7，32.6，41.6，41.9，108.3，120.0，122.6，127.2，128.9，143.1，155.2。
【０１７７】
3.75  3−（3−クロロプロピル）−5,7−ジメチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK2lb）
粗製5,7−ジメチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20b）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−25％EtOAc/n−ヘプタン（33分）の後、25％EtOAc/n−ヘプタン（10分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21b）（0.094g）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 2.28−2.21（m，CH2），2.32（s，CH3），2.35（s，CH3），3.59（t，J＝5.9Hz，CH2），3.94（t，J＝6.7Hz，CH2），6.68（s，1H），6.73（s，1H）；13C−NMR（CDCl3）δ 14.6，21.7，30.9，39.7，42.0，106.4，120.4，124.9，130.9，133.9，139.5，155.1。
【０１７８】
3.76  3−（3−クロロプロピル）−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21c）
粗製6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20c）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−25％EtOAc/n−ヘプタン（33分）の後、25％EtOAc/n−ヘプタン（3分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21c）（0.092g）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 2.28−2.21（m，CH2），2.38（s，CH3），3.58（t，J＝6.5Hz，CH2），3.97 （t，J＝6.7Hz，CH2），7.01−6.92（m，3H）；13C−NMR（CDCl3）δ 21.6，30.9，39.7，41.9，108.0，111.0，124.5，129.0，133.0，143.0，154.8。
【０１７９】
3.77  3−（3−クロロプロピル）−5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21d）
粗製5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20d）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−25％EtOAc/n−ヘプタン（33分）の後、25％EtOAc/n−ヘプタン（3分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21d）（0.062g）を得た。1H−NMR（CDCl3）2.29−2.22（m，CH2），2.40（s，CH3），3.60（t，J＝5.9Hz，CH2），3.97（t，J＝6.7Hz，CH2），6.91−6.87（m，2H），7.07−7.05（m，1H）；13C−NMR（CDCl3）δ 21.7，30.9，39.7，41.9，109.0，109.9，123.1，131.3，134.2，140.9，155.0。
【０１８０】
3.78  5−t−ブチル−3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21e）
粗製5−t−ブチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20e）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−25％EtOAc/n−ヘプタン（33分）の後、25％EtOAc/n−ヘプタン（3分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21e）（0.102g）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 1.35（br.s，C（CH3）3），2.31−2.25（m，CH2），3.61（t，J＝5.9Hz，CH2），4.02（t，J＝6.7，CH2），7.14−7.10（m，3H）。13C−NMR（CDCl3）δ 31.1，31.9，35.2，39.4，42.0，105.7，109.6，119.6，131.2，140.8，148.0，155.1。
【０１８１】
3.79  3−（3−クロロプロピル）−6−クロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21f）
粗製6−クロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20f）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−20％EtOAc/n−ヘプタン（33分）の後、20％EtOAc/n−ヘプタン（3分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21f）（0.200g）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 2.22−2.16（m，CH2），3.52（t，J＝5.9Hz，CH2），3.93（t，J＝6.6Hz，CH2），6.94−6.92（m，1H），7.19−7.11（m，2H）；13C−NMR（CDCl3）δ 30.2，39.3，41.2，108.4，110.8，123.8，127.8，129.6，142.6，153.8。
【０１８２】
3.80  3−（3−クロロプロピル）−5−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21i）
粗製5−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20i）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−20％EtOAc/n−ヘプタン（33分）の後、20％EtOAc/n−ヘプタン（3分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21i）（0.079g）を得た。1H−NMR（CDCl3）2.25−2.22（m，CH2），3.60−3.57（m，CH2），3.97−3.93（m，CH2），3.80（s，OCH3），6.65−6.58（m，2H），7.07−7.04（m，1H）；13C−NMR（CDCl3）δ 30.7，39.5，41.8，56.1，95.6，107.1，110.4，132.0，136.7，155.1，156.9。
【０１８３】
3.81  3−（3−クロロプロピル）−6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21j）
粗製6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20j）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−20％EtOAc/n−ヘプタン（33分）の後、20％EtOAc/n−ヘプタン（3分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21j）（0.157g）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 2.22−2.15（m，CH2），3.53（t，J＝6.1Hz，CH2），3.92（t，J＝6.6Hz，CH2），6.95−6.82（m，3H）；13C（CDCl3）δ 30.6，39.7，41.7，99.5（J＝28.7Hz），108.3（J＝9.4Hz），110.5（J＝24.2Hz），127.5（J＝1.9Hz），142.7（J＝13.6Hz），154.5，158.8（J＝241.6）。
【０１８４】
3.82  3−（3−クロロプロピル）−5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21k）
粗製5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK20k）DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン（0.480g，1.47mmol）、およびCs2CO3（0.299g，1.46mmol）を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，0−20％EtOAc/n−ヘプタン（35分）の後、20％EtOAc/n−ヘプタン（3分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（86KK21k）（0.078g）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 2.28（5重線，J＝6.3Hz，CH2），3.62（t，J＝6.1Hz，CH2），4.00（t，J＝6.7Hz，CH2），6.87−6.80（m，2H），7.16−7.13（m，1H）；13C−NMR（CDCl3）δ 30.6，39.9，41.7，97.0（J＝29.7），108.8（J＝24.8），110.8（J＝9.7），132.1（J＝12.6），138.6，154.8，159.7（J＝242.0Hz）。
【０１８５】
3.83  一般手順11（GP11）
THF（2ml）中の3−H−ベンゾオキサゾール−2−オン（1当量）、3−ブロモプロパノール（1.2当量）、アゾジカルボン酸ジエチル（1.2当量）、およびトリフェニルホスフィン（1.2当量）を、4mlバイアルに充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlasch Sq 16xを使って精製することにより、生成物を得た。
【０１８６】
3.84  3−（3−ブロモプロピル）−6−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK01a）
THF（4ml）中の6−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK39d）（0.093g，0.56mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.093g，0.67mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.117g，0.67mmol）、およびPPh3（0.176g，0.67mmol）を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［4gシリカカラム，0−80％DCM/n−ヘプタン（37分）の後、80％DCM/n−ヘプタン（10分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（97KK01a）（0.114g，71％）を得た。1H−NMR（MeOD＋CDCl3）δ 2.30（m，CH2），3.44（t，J＝6.5，CH2），3.95（t，J＝6.9，CH2），6.78−6.75（m，1H），6.85−6.84（m，1H），7.05−7.03（m，1H）；13C−NMR（MeOD＋CDCl3）δ 30.2，31.5，41.4，56.4，98.3，109.5，110.3，125.3，144.1，156.1，157.3。
【０１８７】
3.85  3−（3−ブロモプロピル）−5,7−ジブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK01b）
THF（4ml）中の5,7−ジブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK39c）（0.138g，0.47mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.078g，0.56mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.098g，0.56mmol）、およびPPh3（0.148g，0.56mmol）を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［4gシリカカラム，0−60％DCM/n−ヘプタン（36分）の後、60％DCM/n−ヘプタン（15分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（97KK09b）（0.152g，87％）を得た。1H−NMR（MeOD＋CDCl3）δ 2.35−2.30（m，CH2），3.44（t，J＝6.3，CH2），3.96（t，J＝6.8Hz，CH2），7.25（s，1H），7.41（s，1H）；13C−NMR（MeOD＋CDCl3）δ 29.7，30.8，41.8，103.6，111.4，117.4，128.5,133.3,140.4，153.9。
【０１８８】
3.86  3−（3−ブロモプロピル）−7−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK03a）
THF（4ml）中の7−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK37a）（0.100g，0.67mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.112g，0.80mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.140g，0.80mmol）、およびPPh3（0.211g，0.80mmol）を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［4gシリカカラム，0−60％DCM/n−ヘプタン（36分）の後、60％DCM/n−ヘプタン（15分）で溶出］を使って精製することにより、粗製標題化合物（97KK03a）（0.072g）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 2.31−2.26（m，CH2），3.46（t，J＝6.5Hz，CH2），3.94（t，J＝6.6，CH2），7.10−6.91（m，3H）。
【０１８９】
3.87  3−（3−ブロモプロピル）−7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK03b）
THF（4ml）中の7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK37b）（0.131g，0.74mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.123g，0.89mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.155g，0.89mmol）、およびPPh3（0.233g，0.89mmol）を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［4gシリカカラム，0−60％DCM/n−ヘプタン（35分）の後、60％DCM/n−ヘプタン（15分）で溶出］を使って精製することにより、粗製標題化合物（97KK03b）（0.089g）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 1.29（d，J＝7.0，2 CH3），2.29（5重線，J＝6.7Hz，CH2），3.18（7重線，J＝6.9Hz，CH），3.47（t，J＝6.5Hz，CH2），3.97（t，J＝6.9，CH2），7.04−7.00（m，2H），7.17−7.13（m，1H）。
【０１９０】
3.88  3−（3−ブロモプロピル）−5,7−ジイソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK03c）
THF（4ml）中の5,7−ジイソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK39a）（0.110g，0.50mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.083g，0.60mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.104g，0.60mmol）、およびPPh3（0.157g，0.60mmol）を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［4gシリカカラム，0−60％DCM/n−ヘプタン（35分）の後、60％DCM/n−ヘプタン（15分）で溶出］を使って精製することにより、粗製標題化合物（97KK03c）（0.078g）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 1.25（d，J＝6.8Hz，2 CH3），1.30（d，J＝7.0Hz，2 CH3），2.30（5重線，6.7Hz，CH2），2.93（7重線，J＝6.8Hz，CH），3.15（7重線，J＝6.9Hz，CH），3.49（t，J＝6.5Hz，CH2），3.98（t，J＝6.7Hz，CH2），6.88（s，1H），6.96（s，1H）。
【０１９１】
3.89  3−（3−ブロモプロピル）−4,6−ジメトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK05b）
THF（4ml）中の4,6−ジメトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK39e）（0.050g，0.26mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.043g，0.31mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.54g，0.31mmol）、およびPPh3（0.82g，0.31mmol）を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［4gシリカカラム，0−60％DCM/n−ヘプタン（35分）の後、60％DCM/n−ヘプタン（15分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（97KK05b）（0.035g，43％）を得た。1H−NMR（MeOD）δ 2.30（5重線，J＝6.7Hz，CH2），3.43（t，J＝6.6Hz，CH2），3.77（s，OCH3），3.88（s，OCH3），4.07（t，J＝6.8Hz，CH2），6.47−6.37（m，2H）。
【０１９２】
3.90  3−（3−ブロモプロピル）−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK12a）
THF（4ml）中の7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK09a）（0.186 gg，1.21mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.202g，1.45mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.253g，1.45mmol）、およびPPh3（0.381g，1.45mmol）を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［4gシリカカラム，0−50％DCM/n−ヘプタン（46分）の後、50％DCM/n−ヘプタン（10分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（97KK12a）（0.100g，30％）を得た。1H−NMR（CDCl3）δ 2.32−2.26（m，CH2），3.38（t，J＝6.1Hz，CH2），3.94（t，J＝6.9Hz，CH2），6.87−6.82（m，1H），7.10−7.05（m，2H）；13C−NMR（CDCl3）δ 29.8，30.8，41.4，104.4（J＝3.9Hz），110.8（J＝16.8Hz），124.8（J＝7.1Hz），139.8（J＝14.5Hz），133.8（J＝4.8Hz），146.2（J＝250.3Hz），154.0。
【０１９３】
3.91  3−（3−ブロモプロピル）−5,7−ジクロロ−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK12b）
THF（4ml）中の5,7−ジクロロ−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK09c）（0.239 gg，1.10mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.183g，1.32mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.230g，1.32mmol）、およびPPh3（0.346g，1.32mmol）を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x［4gシリカカラム，0−50％DCM/n−ヘプタン（46分）の後、50％DCM/n−ヘプタン（10分）で溶出］を使って精製することにより、粗製標題化合物（97KK12b）（0.051g）を得た。
【０１９４】
3.92  一般手順12（GP12）
アセトン（1mmolあたり1ml）中の複素環化合物（1当量）とNaI（2当量）とを72時間にわたって50℃に加熱した後、室温まで冷却した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（10〜20ml）を加え、生成物をEtOAc（20〜100ml×2）に抽出した。有機層を乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した後、精製した。
【０１９５】
3.93  1−（2−ヨードエチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK93）
1−（2−クロロエチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（178 mg，0.905mmol）をGP12に従って使用した。Isco CombiFlash Sq 16x［4.1gシリカカラム，ヘプタン（5分）、0−40％EtOAc/ヘプタン（20分）、40％EtOAc/ヘプタン（10分）で溶出］を使って粗生成物を精製することにより、標題の化合物（56NK93）を淡黄色油状物（204mg，78％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 9.26（br.s，1H），7.10（m，3H），7.04（m，1H），4.28（t，J＝7.6Hz，2H），3.44（t，J＝7.6Hz，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝289.0。
【０１９６】
3.94  1−（4−ヨードブチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK94）
1−（4−クロロブチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（456mg，2.03mmol）をGP12に従って使用した。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，ヘプタン（2分）、0−40％EtOAc/ヘプタン（31分）、40％EtOAc/ヘプタン（15分）で溶出］を使って粗生成物を精製することにより、標題の化合物（56NK94）を淡黄色油状物（491mg，77％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 9.28（br.s，1H），7.10（m，3H），7.02（m，1H），3.92（m，2H），3.25（m，2H），1.92（m，4H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝317.0。
【０１９７】
3.95  1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK36）
1−（3−クロロプロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（10.5g，50mmol）をGP12に従って使用した。粗生成物をEtOAcから再結晶することにより、標題の化合物（56NK36）を白色粉末（12.15g，80％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 9.93（br.s，1H），7.11（m，1H），4.00（t，J＝6.2Hz，2H），3.22（t，J＝6.8Hz，2H），2.34（pent，J＝6.8Hz，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝302.1。
【０１９８】
3.96  1−（3−ヨードプロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK85）
1−（3−クロロプロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（852mg，3.79mmol）をGP12に従って使用した。Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，ヘプタン（1分）、0−40％EtOAc/ヘプタン（25分）、40％EtOAc/ヘプタン（10分）で溶出］を使って粗生成物を精製することにより、標題の化合物（56NK85）を淡黄色油状物（1.02g，86％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 7.10（m，3H），6.98（m，1H），3.98（t，J＝6.8Hz，2H），3.42（s，3H），3.20（t，J＝6.8Hz，2H），2.31（pent，J＝6.8Hz，2H）；13C NMR（CDCl3）δ154.30，130.01，129.23，121.28，107.48，107.47，41.59，32.40，27.06，2.17；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝317.0。
【０１９９】
3.97  1−（2−クロロエチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK91）
水素化ナトリウム（400mg，10mmol，60％油性）をアルゴン雰囲気下に乾燥DMF（10ml）で洗浄した後、DMF（10ml）を加えた。そのDMF中のNaHのスラリーを、アルゴン下、0℃で、DMF（10ml）中の2−ヒドロキシベンゾイミダゾール（1.34g，10mmol）にゆっくり加えた。反応系を0℃で20分間撹拌した後、DMF（5ml）中の1−クロロ−2−ヨードエタン（1.90g，10mmol）をゆっくり加えた。反応系を室温で1.5時間撹拌した後、水（10ml）を加え、反応系をHCl（2M，数滴）で酸性し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチル（30ml×3）で抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）、硫酸マグネシウム水溶液（4％，10ml×2）、食塩水（10ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，ヘプタン（5分）、0−40％EtOAc/ヘプタン（35分）、40％EtOAc/ヘプタン（20分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（56NK91）を淡黄色油状物（162mg，8％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 8.70（br.s，1H），7.09（m，4H），4.22 （t，J＝6.5Hz，2H），3.84（t，J＝6.5Hz，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 155.11，130.28，127.74，121.91，121.60，109.63，108.45，42.75，41.16。
【０２００】
3.98  1−（4−クロロブチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK92）
水素化ナトリウム（400mg，10mmol，60％油性）をアルゴン雰囲気下に乾燥DMF（10ml）で洗浄した後、DMF（10ml）を加えた。そのDMF中のNaHのスラリーを、アルゴン下、0℃で、DMF（10ml）中の2−ヒドロキシベンゾイミダゾール（1.34g，10mmol）にゆっくり加えた。反応系を0℃で20分間撹拌した後、DMF（5ml）中の1−クロロ−4−ヨードブタン（2.18g，10mmol）をゆっくり加えた。反応系を室温で1.5時間撹拌した後、水（10ml）を加え、反応系をHCl（2M，数滴）で酸性し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチル（30ml×3）で抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）、硫酸マグネシウム水溶液（4％，10ml×2）、食塩水（10ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlash Sq 16x［10gシリカカラム，ヘプタン（5分）、0−40％EtOAc/ヘプタン（35分）、40％EtOAc/ヘプタン（20分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（56NK92）を淡黄色油状物（416mg，19％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 10.48（br.s，1H），7.26−7.00（m，4H），3.95（t，J＝6.8Hz，2H），3.59（t，J＝6.3Hz，2H），1.97（m，2H），1.87（m，2H）；13C NMR（CDCl3）δ 158.88，130.08，128.14，121.56，121.25，109.82，107.74，44.32，39.88，29.53，25.66；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝225.2。
【０２０１】
3.99  1−（3−クロロプロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK01）
1−（3−クロロプロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（2.10g，10mmol）、ヨウ化メチル（1.5 ml，25mmol）、水酸化ナトリウム（2M，5ml，10mmol）およびMeCN（10ml）を室温で18時間撹拌した。水（10ml）を加え、生成物をEtOAc（30ml×2）に抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（5ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlash Sq 16x［35gシリカカラム，ヘプタン（1分）、0−50％EtOAc/ヘプタン（40分）、50％EtOAc/ヘプタン（40分）で溶出］を使って精製することにより、標題の化合物（56NK01）を淡黄色油状物（1.93g，86％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 7.10（m，3H），6.98（m，1H），4.06（t，J＝6.6Hz，2H），3.85 （t，J＝6.6Hz，2H），3.42（s，3H），2.25（pent，J＝6.6Hz，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝225.1。
【０２０２】
3.100  3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン（56NK132）
DMF（2ml）中のヨウ素（127mg，0.5mmol）を2−（4−クロロブチルスルファニル）−ベンゾオキサゾール（697mg，2.88mmol）に加え、反応系を24時間にわたって125℃に加熱した後、室温まで冷却した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（5ml）を加え、生成物をエーテル（30ml×3）で抽出した。有機層を硫酸マグネシム水溶液（4％，10ml×2）、食塩水（10ml）で洗浄した後、乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した。Isco CombiFlash Sq 16x［4.1gシリカカラム，ヘプタン（3分）、0−10％EtOAc/ヘプタン（25分）、10％EtOAc/ヘプタン（2分）で溶出］を使って粗生成物を精製することにより、標題の化合物（56NK132）を白色粉末（68mg，10％）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 7.36（m，1H），7.28（m，2H），7.13（m，1H），4.25（t，J＝7.2Hz，2H），3.62（t，J＝6.2Hz，2H），2.06（m，2H），1.92（m，2H）。
【０２０３】
3.101  1−（3−クロロプロピル）−1H−インドール−2,3−ジオン（85LM02）
500mlフラスコに、MeCN（200ml）中の1H−インドール−2,3−ジオン（イサチン）（3.62g，25mmol）、1−クロロ−3−ヨードプロパン（2.8ml，27mmol）およびCs2CO3（18g，55mmol）を充填した。混合物を40℃で48時間撹拌した。水（50ml）とEtOAc（50ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（50ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/n−ヘプタン 1：4）で精製することにより、標題の化合物（85LM02）（4.2g，80％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 2.20（qv，2H），3.60（t，2H），3.90（t，2H），7.00（d，1H），7.15（t，1H），7.55−7.65（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝224.2。
【０２０４】
3.102  1−（3−ヨードプロピル）−1H−インドール−2.3−ジオン（85LM05）
アセトン（10ml）中の化合物1−（3−クロロプロピル）−1H−インドール−2,3−ジオン（85LM02）（0.232g，1mmol）およびNaI（0.327g，2.2mmol）を投入した50mlフラスコを50℃で24時間撹拌した。水（10ml）を加え、層を分離した。水層をアセトン（10ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固することにより、粗製標題化合物（85LM05）（0.294g）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 2.20（qv，2H），3.20（t，2H），3.80（t，2H），7.0（d，1H），7.15（t，1H），7.55−7.65（m，2H）。
【０２０５】
3.103  3−（1H−インドール−3−イル）プロパン−1−オール（85LM16B）
乾燥THF（140ml）に懸濁したLiAlH4（2.48g，65mmol）を500mlフラスコ中で撹拌した。3−（1H−インドール−3−イル）プロピオン酸（5.38g，28mmol）を乾燥THF（20ml）に溶解し、ゆっくり加えた。混合物を35℃に加熱した。35℃で2時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。水（20ml）をきわめてゆっくりと滴下した後、H2O/H2SO4（1：1）（50ml）を加えた。得られた混合物に、NaOHを加え（pH7まで）、2つの層を分離した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固することにより、粗製標題化合物（85LM16B）（5.0g）を得た。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。1H NMR（CD3OD）δ 1.92（qv，2H），2.80（t，2H），3.61（t，2H），7.00（t，1H），7.05（t，1H），7.33（d，1H），7.55（d，1H）。
【０２０６】
3.104  トルエン−4−スルホン酸3−（1H−インドール−3−イル）プロピルエステル（85LM17）
粗製3−（1H−インドール−3−イル）プロパン−1−オール（85LM16B）（5.0g，29mmol）およびピリジン（10ml，160mmol）を100mlフラスコ中の乾燥THF（140ml）に溶解した。混合物を−78℃まで冷却し、乾燥THF（10ml）に溶解したｐ−トルエンスルホニルクロリド（10.9g，57mmol）をゆっくり加え、次に−78℃で1時間撹拌した後、20分かけて室温まで温めた。その溶液をH2SO4（10ml，1M）で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）で洗浄し、最後に水（10ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固することにより、粗製標題化合物（85LM17）（4.0g）を得た。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
【０２０７】
3.105  3−（3−ブロモ−2−ヒドロキシプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM04）
MeCN（20ml）中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.650g，4.3mmol）、1,3−ジブロモ−2−プロパノール（0.22ml，2.2mmol）およびCs2CO3（3.0g，9.2mmol）を投入した50mlフラスコを、40℃で24時間撹拌した。水（10ml）およびEtOAc（10ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（10ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固することにより、粗製標題化合物（85LM04）（0.308g）を得た。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
【０２０８】
3.106  3−（3−クロロ−2−メチル−プロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM13）
CH3CN（20ml）中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.603g，4.0mmol）、1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパン（0.56ml，4.8mmol）およびCs2CO3（2.86g，8.8mmol）を投入した50mlフラスコを、40℃で24時間撹拌した。水（10ml）およびEtOAc（10ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（10ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。標題の化合物（85LM13）（0.769g，80％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.10（d，3H），2.45（8重線，1H），3.55（d，2H），3.90（dd，1H），4.05（dd，1H），7.10−7.20（m，2H），7.35（t，1H），7.40（d，1H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝242.1。
【０２０９】
3.107  一般手順13（GP13）
MeCN（30ml）中の（R）−または（S）−3−ブロモ−2−メチル−プロパノール（1当量）のどちらか、2−ヒドロキシベンゾチアゾール（1当量）、およびCs2CO3（1当量）を投入した100mlフラスコを、50℃で48時間撹拌した。水（20ml）およびEtOAc（20ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（20ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
【０２１０】
3.108  3−（（R）−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM72−60）
MeCN（30ml）中の（S）−3−ブロモ−2−メチルプロパノール（0.760g，5.0mmol）、2−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.751g，5.0mmol）、およびCs2CO3（1.6g，5.0mmol）を、GP13に従って反応させることにより、粗製標題化合物（85LM72−60）（1.3g）を得た。
【０２１１】
3.109  3−（（S）−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM89−76）
MeCN（30ml）中の（R）−3−ブロモ−2−メチルプロパノール（0.760g，5.0mmol）、2−ヒドロキシベンゾチアゾール（0.751g，5.0mmol）、およびCs2CO3（1.6g，5.0mmol）を、GP13に従って反応させることにより、粗製標題化合物（85LM89−76）（1.3g）を得た。
【０２１２】
3.110  一般手順14（GP14）
3−ヒドロキシアルキル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（1当量）およびピリジン（4当量）を100mlフラスコ中の乾燥DCM（50ml）に溶解した。混合物を−78℃まで冷却した後、乾燥DCM（10ml）に溶解したｐ−トルエンスルホニルクロリド（5当量）をゆっくり加えた。−78℃で1時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。その溶液を塩酸（10ml，1M）で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）で洗浄し、最後に水（10ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；DCM）で精製した。
【０２１３】
3.111  トルエン−4−スルホン酸（R）−2−メチル−3−（2−オキソベンゾチアゾール−3−イル）−プロピルエステル（85LM73−61）
3−（（R）−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM72−60）（1.3g，2.8mmol）、ピリジン（0.900g，11.4mmol）、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（2.7g，14.2mmol）を、GP14に従って反応させることにより、標題の化合物（85LM73−61）（0.90g，2段階で48％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.0（d，3H），2.45（m，4H），3.80−3.90（m，2H），3.90−4.00（m，2H），7.0（d，1H），7.15（t，1H），7.25−7.35（m，3H），7.40（d，1H），7.75（d，2H）。
【０２１４】
3.112  トルエン−4−スルホン酸（S）−2−メチル−3−（2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イル）−プロピルエステル（85LM90−77）
3−（（S）−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM89−76）（1.3g，2.8mmol）、ピリジン（0.900g，11.4mmol）、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（2.7g，14.2mmol）を、GP14に従って反応させることにより、標題の化合物（85LM90−77）（0.90g，2段階で46％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.0（d，3H），2.45（m，4H），3.80−3.90（m，2H），3.90−4.00（m，2H），7.0（d，1H），7.15（t，1H），7.25−7.35（m，3H），7.40（d，1H），7.75（d，2H）。
【０２１５】
3.113  3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）
3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK21）（1.58g，6.94mmol）をアセトン（10mL）に溶解し、NaI（2.08g，13.9mmol）を加えた。混合物を撹拌しながら18時間にわたって50℃に加熱した。Na2S2O3の飽和水溶液（5mL）を加えた後、抽出（EtOAc）を行った。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（61KS80）（2.17g，98％）を無色の油状物として得た。この油状物は長時間静置すると結晶化して白色粉末になった。これは、以降の反応には十分な純度を持っていた。1H NMR（CDCl3）2.25 （q，2H，J＝7.OHz，−CH2CH2CH2I），3.22（t，2h，J＝7.0Hz，−CH2CH2CH2I），4.04（t，2H，J＝7.0Hz，−CH2CH2CH2I），7.13−7.46（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）0.0（−CH2CH2CH2I），29.8（−CH2CH2CH2I），41.7（−CH2CH2CH2I），108.8，121.1，121.1，121.6，124.8，135.2（Ar），168.3（C＝O）。
【０２１６】
3.114  一般手順15（GP15）
4mlバイアルに、MeCN（1ml）中の3−クロロアルキル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（1当量）、4−ブチルピペリジン（1当量），NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を充填し、50℃で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、DCMを加えた（2ml）。イソシアネート樹脂（計算値  3当量，1.1mmol/g）を加え、混合物を室温で24時間放置した。綿を通して、混合物を、酸性イオン交換カラム上に濾過した。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使って生成物をカラムから溶出させ、減圧下で濃縮した。
【０２１７】
3.115  3−［2−（4−ブチルピペリジン−1−イル）エチル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（67KK20a）
3−（2−クロロエチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK38）（0.043g，0.2mmol）と4−ブチルピペリジン（0.028g，0.2mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK20a）（0.008g，13％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝319.4。
【０２１８】
3.116  3−［2−（2−エチルピペリジン−1−イル）エチル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（67KK17f）
3−（2−クロロエチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK38）（0.032g，0.15mmol）と2−エチルピペリジン（0.017g，0.15mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK17f）（0.003g，7％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝291.3。
【０２１９】
3.117  3−［2−（4−メチルピペリジン−1−イル）エチル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（67KK20c）
3−（2−クロロエチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK38）（0.043g，0.2mmol）と4−メチルピペリジン（0.020g，0.2mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK20c）（0.008g，14％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝277.3。
【０２２０】
3.118  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK40d）
3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK21）（0.046g，0.2mmol）と4−ブチルピペリジン（0.028g，0.2mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（62KK40d）（0.042g，63％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝333.1。
【０２２１】
3.119  3−［3−（2−エチルピペリジン−1−イル）プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（67KK0lf）
3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK21）（0.048g，0.21mmol）と2−エチルピペリジン（0.022g，0.19mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK01f）（0.015g，26％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝305.1。
【０２２２】
3.120  3−［3−（4−メチルピペリジン−1−イル）プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（67KK01g）
3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK21）（0.048g，0.21mmol）と4−メチルピペリジン（0.020g，0.20mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK01g）（0.024g，41％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝291.0。
【０２２３】
3.121  3−［4−（4−ブチルピペリジン−1−イル）ブチル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK40e）
3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK29）（0.049g，0.20mmol）と4−ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（62KK40e）（0.032g，46％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝347.1。
【０２２４】
3.122  3−［4−（2−エチルピペリジン−1−イル）ブチル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（67KK04f）
3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK29）（0.025g，0.10mmol）と2−エチルピペリジン（0.011g，0.10mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK04f）（0.015g，47％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝319.1。
【０２２５】
3.123  3−［4−（4−メチルピペリジン−1−イル）ブチル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（67KK40g）
3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（62KK29）（0.025g，0.10mmol）と4−メチルピペリジン（0.010g，0.10mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK04g）（0.019g，62％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝305.1。
【０２２６】
3.124  3−［2−（4−ブチルピペリジン−1−イル）エチル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK40f）
3−（2−クロロエチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK39）（0.039g，0.20mmol）と4−ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（62KK40f）（0.014g，23％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝303.1。
【０２２７】
3.125  3−［2−（2−エチルピペリジン−1−イル）エチル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（67KK16−f）
3−（2−クロロエチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK39）（0.032g，0.16mmol）と2−エチルピペリジン（0.017g，0.15mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK16−f）（0.006g，15％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝275.4。
【０２２８】
3.126  3−［2−（4−メチルピペリジン−1−イル）エチル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（67KK16−g）
3−（2−クロロエチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK39）（0.032g，0.16mmol）と4−メチルピペリジン（0.015g，0.15mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK16−g）（0.015g，38％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝261.3。
【０２２９】
3.127  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK40g）
3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK30）（0.042g，0.20mmol）と4−ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（62KK40g）（0.033g，52％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝317.3。
【０２３０】
3.128  3−［3−（2−エチルピペリジン−1−イル）プロピル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（67KK07−f）
3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK30）（0.021g，0.10mmol）と2−エチルピペリジン（0.011g，0.10mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK07−f）（0.013g，45％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝289.1。
【０２３１】
3.129  3−［3−（4−メチルピペリジン−1−イル）プロピル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（67KK07−g）
3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK30）（0.021g，0.10mmol）と4−メチルピペリジン（0.010g，0.10mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK07−g）（0.016g，58％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝275.1。
【０２３２】
3.130  3−［4−（4−ブチルピペリジン−1−イル）ブチル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK40h）
3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK28）（0.045g，0.20mmol）と4−ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（62KK40h）（0.031g，47％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝331.2。
【０２３３】
3.131  3−［4−（2−エチルピペリジン−1−イル）ブチル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（67KK06−f）
3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK28）（0.023g，0.10mmol）と2−エチルピペリジン（0.011g，0.10mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK06−f）（0.007g，23％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝303.1。
【０２３４】
3.132  3−［4−（4−メチルピペリジン−1−イル）ブチル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（67KK016−g）
3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK28）（0.023g，0.10mmol）と4−メチルピペリジン（0.010g，0.10mmol）とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物（67KK06−g）（0.009g，31％）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝289.1。
【０２３５】
3.133  一般手順16（GP16）
4mlバイアルに、MeCN（1ml）中の3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（1当量）、4−ブチルピペリジン（1.2当量）、NaI（0.100g，0.67mmol）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を充填し、50℃で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水（1ml）を加え、生成物をEtOAc（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。フラッシュCCおよび/または分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/MeCN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で、生成物を精製した。
【０２３６】
3.134  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル］プロピル）−4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK25a）
3−（3−クロロプロピル）−4−メチル−3Hベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21a）（0.063g，0.28mmol）と4−ブチルピペリジン（0.044g，0.31mmol）とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（86KK25a）（0.039g，42％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.87（t，J＝6.7Hz，CH3），1.30−1.08（m，9H），1.62（d，J＝11.9Hz，2H），1.97−1.87（m，4H），2.42（t，J＝7.2Hz，CH2），2.55（s，CH3），2.86（d，J＝11.7Hz，2H），4.03 （t J＝7.0，CH2），7.05−6.94（m，3H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.4，17.6，23.8，27.8，30.0，33.0，36.7，37.2，43.0，55.0，56.8，108.7，121.5，123.4，128.1，129.9，144.1，156.8；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝331.3（MH＋）。
【０２３７】
3.135  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル］プロピル）−5,7−ジメチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK25b）
3−（3−クロロプロピル）−5,7−ジメチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21b）（0.043g，0.18mmol）と4−ブチルピペリジン（0.028g，0.20mmol）とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（86KK25b）（0.032g，52％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.88（t，J＝6.5Hz，CH3），1.27−1.11（m，9H），1.64（d，J＝12,1Hz，2H），1.98−1.87（m，4H），2.30（s，CH3），2.35（s，CH3），2.39−2.35（m，2H），2.84（d，J＝11.7Hz，2H），3.84（t，J＝6.7Hz，CH2），6.75（s，1H），6.81（s，1H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.4，14.4，21.6，23.8，25.6，29.9，33.0，36.6，37.2，41.5，54.9，56.7，107.9，120.8，125.5，131.8，134.9，140.3，156.6；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝345.3。
【０２３８】
3.136  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル］プロピル）−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK25c）
3−（3−クロロプロピル）−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21c）（0.052g，0.23mmol）と4−ブチルピペリジン（0.035g，0.25mmol）とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（86KK25c）（0.014g，18％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.88（t，J＝7.0，CH3），1.29−1.12（m，9H），1.65（d，J＝11.1Hz，2H），2.00−1.89（m，4H），2.38（s，CH3），2.41−2.38（m，2H），2.86（d，J＝11.9Hz，2H），3.87（t，J＝6.8，CH2），7.06−7.04（m，3H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.4，21.4，23.7，25.6，29.9，32.9，36.6，37.1，41.5，54.8，56.7，109.5，111.3，125.4，129.9，133.9，143.9，156.4；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝331.3。
【０２３９】
3.137  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル］プロピル）−5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK25d）
3−（3−クロロプロピル）−5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21d）（0.032g，0.14mmol）と4−ブチルピペリジン（0.021g，0.15mmol）とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（86KK25d）（0.022g，48％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.89（t，J＝7.0，CH3），1.29−1.15（m，9H），1.64（d，J＝10.6，2H），1.98−1.67（m，4H），2.37−2.41（m，2H），2.39（s，CH3），2.86（d，J＝11.9Hz，2H），3.87（t，J＝6.9，CH2），6.92−7.09（m，3H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.4，21.6，23.8，25.7，29.9，33.0，36.6，37.2，41.4，54.9，56.6，110.3，110.4，123.9，132.3，135.2，141.9，156.6；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝331.3。
【０２４０】
3.138  5−t−ブチル−3−［３−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK25e）
5−t−ブチル−3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21e）（0.056g，0.21mmol）と4−ブチルピペリジン（0.032g，0.23mmol）とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（86KK25e）（0.103g，50％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.88（t，J＝6.6Hz，CH3），1.34−1.11（m，18H），1.63（d，J＝11.3Hz，2H），1.88−1.99（m，4H），2.41（t，J＝7.2Hz，CH2），2.86（d，J＝11.9Hz，2H），3.91（t，J＝6.8Hz，CH2），7.19−7.11（m，3H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.4，23.7，25.7，29.9，32.0，33.0，35.7，36.6，37.1，41.4，54.9，56.8，107.0，110.0，120.4，132.0，141.7，148.9，156.7；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝373.3。
【０２４１】
3.139  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル   ］−6−クロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK25f）
3−（3−クロロプロピル）−6−クロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21f）（0.138g，0.56mmol）と4−ブチルピペリジン（0.088g，0.62mmol）とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（86KK25f）（0.103g，53％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.89 （t，J＝6.9，CH3），1.31−1.08（m，9H），1.62（d，J＝11.9，2H），1.84−1.98（m，4H），2.38（t，J＝7.0Hz，CH2），2.83（d，J＝11.9Hz，2H），3.89（t，J＝6.7Hz，CH2），7.28−7.17（m，3H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，23.9，25.6，30.1，33.1，36.8，37.4，41.9，55.0，56.8，110.9，111.5，125.1，128.7，131.6，144.3，155.9；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝351.2。
【０２４２】
3.140  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−5−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK22i）
3−（3−クロロプロピル）−5−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21i）（0.041g，0.17mmol）と4−ブチルピペリジン（0.027g，0.19mmol）とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（86KK22i）（0.103g，36％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.88（t，J＝6.9Hz，CH3），1.28−1.13（m，9H），1.65（d，J＝12.1Hz，2H），1.98−1.89（m，4H），2.39（t，J＝7.2Hz，CH2），2.86（d，J＝11.9Hz，2H），3.81（s，OCH3），3.86（t，J＝6.9Hz，CH2），6.67−6.65（m，1H），6.77−6.76（m，1H），7.11−7.09（m，1H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.3，23.7，25.6，29.8，32.9，36.5，37.1，41.4，54.8，56.4，56.6，96.9，108.1，110.9，132.9，137.7，156.8，158.1；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝347.1。
【０２４３】
3.141  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK22k）
3−（3−クロロプロピル）−5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21k）（0.039g，0.17mmol）と4−ブチルピペリジン（0.027g，0.19mmol）とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（86KK22k）（0.032g，56％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.89（t，J＝7.0Hz，CH3），1.29−1.09（m，9H），1.64（，J＝11.9Hz，2H），1.99−1.86（m，4H），2.38（t，J＝7.0Hz，CH2），2.84（d，J＝11.7Hz，CH2），3.89（t，J＝6.8Hz，CH2），6.88−6.83（m，1H），7.22−7.09（m，2H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，23.9，25.5，30.1，33.2，36.8，37.4，41.9，55.0，56.8，98.6（J＝30.3Hz），109.4（J＝25.2Hz），111.4（J＝9.7Hz），133.7（J＝13.2Hz），140.0（J＝2.3Hz），156.7，161.1（J＝240.0Hz）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝335.1。
【０２４４】
3.142  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK28）
3−（3−クロロプロピル）−6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（86KK21j）（0.090g，0.39mmol）と4−ブチルピペリジン（0.070g，0.50mmol）とを、GP16に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 20：1）および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK28）（0.065g，50％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.89（t，J＝7.0，CH3），1.29−1.09（m，9H），1.64（d，J＝11.7，CH2），1.99−1.86（m，4H），2.38（t，J＝7.0Hz，CH2），2.84（d，J＝11.9Hz，2H），3.90（t，J＝6.9Hz，CH2），7.02−6.96（m，1H），7.21−7.10（m，2H）；13C（CD3OD）δ 14.4，23.9，25.6，30.1，33.2，36.8，37.4，41.8，55.0，56.9，99.9（J＝29.4Hz），110.4（J＝9.4Hz），111.4（J＝24.2Hz），129.0（J＝1.9Hz），144.1（J＝13.6Hz），156.4，160.2（J＝240.0Hz）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝335.3。
【０２４５】
3.143  一般手順17（GP17）
4mlバイアルに、MeCN（1ml）中の3−（3−ブロモプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（1当量）、4−ブチルピペリジン（1.4当量）、およびK2CO3（0.075g，0.54mmol）を充填し、60℃で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え（1ml）、生成物を酢酸エチル（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄し、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させた。フラッシュCCおよび/または分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/MeCN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］によって、生成物を精製した。
【０２４６】
3.144  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−6−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK02a）
3−（3−ブロモプロピル）−6−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK0la）（0.093g，0.56mmol）と4−ブチルピペリジン（0.086g，0.61mmol）とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK02a）（0.114g，71％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.89（t，J＝6.1Hz，CH3），1.27−1.12（m，9H），1.64（d，J＝11.7Hz，2H），1.99−1.88（m，4H），2.39（t，J＝7.2Hz，CH2），2.86（d，J＝11.5Hz，2H），3.78（s，OCH3），3.86（t，J＝6.6Hz，CH2），7.10−6.78（m，3H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，23.9，25.7，30.1，33.1，36.8，37.4，41.6，55.0，56.5，56.9，98.3，126.0，144.7，156.7，157.8；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝347.3。
【０２４７】
3.145  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−5,7−ジブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK02b）
3−（3−ブロモプロピル）−5,7−ジブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK02b）（0.138g，0.47mmol）と4−ブチルピペリジン（0.069g，0.49mmol）とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK02b）（0.152g，78％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.80（t，J＝6.6Hz，CH3），1.18−1.06（m，9H），1.61（d，J＝12.1Hz，2H），1.95−1.89（m，4H），2.38（t，J＝6.6Hz，CH2），2.81（d，J＝11.7Hz，2H），3.81（t，J＝6.6Hz，CH2），7.34−7.28（m，2H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.3，23.4，24.8，29.6，32.4，36.0，36.7，41.7，54.4，55.8，103.5，112.1，117.6，128.4，134.0，140.7，154.5；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝473.0。
【０２４８】
3.146  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−7−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK06a）
粗製3−（3−ブロモプロピル）−7−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK03a）（0.074g）と4−ブチルピペリジン（0.052g，0.37mmol）とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK06a）（0.056g）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.87（t，J＝6.1Hz，CH3），1.26−1.17（m，9H），1.68（d，J＝12.1Hz，2H），2.10−1.97（m，4H），2.34 （s, CH3），2.53（t，J＝7.4Hz，CH2），2.96（d，J＝11.3Hz，2H），3.88（t，J＝6.8Hz），6.97−6.93（m，2H），7.11−7.08（m，1H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.3，14.4，23.6，23.8，25.1，29.7，32.2，36.0，36.8，41.2，54.5，56.2，107.1，121.2，124.7，125.0，131.6，142.1，156.1；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝331.3。
【０２４９】
3.147  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK06b）
粗製3−（3−ブロモプロピル）−7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK03b）（0.059g）と4−ブチルピペリジン（0.039g，0.28mmol）とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK06b）（0.044g）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.88（t，J＝6.3Hz，CH3），1.32−1.07（m，15 H），1.61（d，J＝12.1Hz，2H），1.99−1.84（m，4H），2.39（t，J＝7.0Hz，CH2），2.83（d，J＝11.3Hz，2H），3.19（7重線，J＝6.8Hz，CH），3.89（t，J＝6.7Hz，CH2），7.03−7.00（m，2H），7.17−7.13 （M，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，22.8，23.9，25.7，29.9，30.1，33.2，36.9，37.4，41.8，55.0，57.0，107.7，121.3，125.2，132.3，132.3，141.4，156.5；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝359.3。
【０２５０】
3.148  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−5,7−ジイソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK07a）
粗製3−（3−ブロモプロピル）−5,7−ジイソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK03c）（0.077g）と4−ブチルピペリジン（0.040g，0.28mmol）とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK07a）（0.056g）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.88 （m，CH3），1.32−1.16（m，21H），1.69（d，J＝12.1，2H），2.17−2.01（m，4H），2.60（t，J＝7.2，CH2），3.03−2.92（m，3H），3.15（7重線，J＝6.9Hz，CH），3.90（t，J＝6.7Hz，CH2），6.88（s，1H），6.92（s，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，22.8，23.9，24.8，25.3，30.0，30.3，32.5，35.8，36.3，37.1，41.3，54.7，56.5，105.6，119.5，132.0，132.3，139.7，146.9，156.8；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝401.4。
【０２５１】
3.149  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−4,6−ジメトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK07c）
3−（3−ブロモプロピル）−4,6−ジメトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK05b）（0.033g，0.10mmol）と4−ブチルピペリジン（0.024g，0.17mmol）とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK07c）（0.023g，61％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.89（m，CH3），1.27−1.13（m，9H），1.66（d，J＝11.9Hz，2H），2.03−1.95（m，4H），2.47（t，J＝6.8Hz，CH2），2.94（d，J＝10.6Hz，2H），3.78（s，OCH3），3.90（s，OCH3），3.96（t，J＝6.8Hz，CH2），6.54−6.46（m，2H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，23.8，24.1，29.9，30.2，35.0，36.3，53.8，53.9，54.1，56.5，115.3，125.0，129.6，130.6，131.1，159.3，161.1；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝377.3。
【０２５２】
3.150  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK13）
3−（3−ブロモプロピル）−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK12a）（0.100g，0.36mmol）と4−ブチルピペリジン（0.095g，0.67mmol）とを、GP17に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2：DCM/MeOH 10:1）および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK13）（0.078g，65％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.88（t，J＝6.9Hz，CH3），1.29−1.07（m，9H），1.61（d，J＝11.9Hz，2H），1.99−1.84（m，4H），2.39（t，J＝7.0Hz，CH2），2.83（d，J＝11.7Hz，2H），3.91（t，J＝6.8Hz，CH2），6.97−6.92（m，1H），7.06−7.03（m，1H），7.22−7.17（m，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，23.9，25.5，30.0，33.1，36.8，37.4，42.3，55.0，56.9，106.3（J＝3.9Hz），111.0（J＝17.1Hz），125.8（J＝6.8Hz），130.7（J＝14.2Hz），135.3（J＝4.8Hz），147.1（J＝247.4），155.6；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝335.3。
【０２５３】
3.151  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−5,7−ジクロロ−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK16）
粗製3−（3−ブロモプロピル）−5,7−ジクロロ−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK12b）（0.051g）と4−ブチルピペリジン（0.041g，0.29mmol）とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK16）（0.016g）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.88（t，J＝6.6Hz，CH3），1.29−1.07（m，9H），1.63（d，J＝12.1Hz，2H），1.97−1.87（m，4H），2.38（t，J＝7.2Hz，CH2），2.44（s，CH3），2.83（d，J＝11.7Hz，2H），3.87（t，J＝6.7Hz，CH2），7.27（s，1H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.4，16.7，23.8，25.2，29.9，32.9，36.5，37.2，42.0，54.8，56.4，109.5，117.0，129.0，130.8，131.7，139.5，155.2；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝399.2。
【０２５４】
3.152  一般手順18（GP18）
4mlバイアルに、THF（4ml）中の3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（1当量）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（1.2当量）、アゾジカルボン酸ジエチル（1.2当量）、およびトリフェニルホスフィン（1.2当量）を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物に水（1ml）を加え、生成物をEtOAc（1ml×2）に抽出した。合わせた有機層を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させた。フラッシュCCおよび/または分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/MeCN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で、生成物を精製した。
【０２５５】
3.153  3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（92LH52）
バイアルに、MeCN（4ml）中の4−ブチルピペリジン（0.706g，5.0mmol）、3−ブロモプロパン−1−オール（0.694g，5.0mmol）、およびK2CO3（0.967g，7.0mmol）を充填し、50°で72時間振とうした。反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
【０２５６】
3.154  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−5,7−ジクロロ−6−エチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK14）
THF（4ml）中の5,7−ジクロロ−6−エチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK10）（0.257g，1.11mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.272g，1.36mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.232g，1.33mmol）、およびPPh3（0.355g，1.35mmol）を、GP18に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 20：1）および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK14）（0.058g，13％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.87（t，J＝6.6Hz，CH3），1.28−1.04（m，12H），1.61（d，J＝11.9Hz，2H），1.95−1.85（m，4H），2.38（t，J＝7.0Hz，CH2），2.81（d，J＝11.7Hz，2H），2.93（q，J＝7.4Hz，CH2），3.87（t，J＝6.6Hz，CH2），7.23（s，1H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 13.2，14.4，23.6，24.8，25.1，29.8，32.8，36.4，37.1，42.0，54.7，56.3，109.6，116.6，130.2，131.6，134.5，139.4，155.1。
【０２５７】
3.155  5−ブロモ−3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK15−a）
THF（2ml）中の5−ブロモ−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK09b）（0.049g，0.21mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.066g，0.33mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.044g，0.25mmol）、およびPPh3（0.071g，0.27mmol）を、GP18に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 20：1）および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK15−a）（0.019g，22％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.80（t，J＝6.8Hz，CH3），1.23−1.04（m，9H），1.58（d，J＝13.3Hz，2H），1.90−1.81（m，4H），2.30（t，J＝7.0Hz，CH2），2.76（d，J＝11.7Hz，2H），3.81（t，J＝6.7Hz，CH2），7.20−7.06（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝413.2。
【０２５８】
3.156  3−［3−（ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−6,7−ジフルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK15−b）
THF（2ml）中の6,7−ジフルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK11）（0.136g，0.79mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.196g，0.98mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.165g，0.95mmol）、およびPPh3（0.389g，1.48mmol）を、GP18に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 20：1）および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK15−b）（0.063g，23％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.89（m，CH3），1.31−1.05（m，9H），1.64（d，J＝12.5Hz，2H），2.00−1.87（m，4H），2.42（t，J＝7.2，CH2），2.86（d，J＝11.7Hz，2H），3.91（t，J＝6.6Hz，CH2），7.03−6.99（m，1H），7.17−7.10（m，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，23.9，25.3，30.0，33.0，36.7，37.3，42.2，55.0，56.8，105.0（J＝4.6Hz，J＝7.7Hz），112.7（J＝20.4Hz），130.7，131.8（J＝4.6Hz，J＝10.8Hz），136.8（J＝18.5Hz，J＝251.4Hz），148.3（J＝10.0，J＝240.6Hz），155.6；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝353.3。
【０２５９】
3.157  3−［3−（ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−4,5,7−トリクロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK29）
THF（5ml）中の4,5,7−トリクロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（97KK26）（0.342g，1.43mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.280g，1.40mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.299g，1.72mmol）、およびPPh3（0.516g，1.97mmol）を、GP18に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；DCM/MeOH 20：1）および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物（97KK29）（0.085g，14％）を得た。1H NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 0.88（t，J＝6.7Hz，CH3），1.29−0.90（m，9H），1.65（d，J＝13.5Hz，2H），2.11−1.89（m，4H），2.62（t，J＝7.0Hz，CH2），2.96（d，J＝11.9Hz，2H），4.23（t，J＝6.8Hz，CH2），7.40（s，1H）；13C NMR（CD3OD＋CDCl3）δ 14.3，23.8，26.8，29.8，32.4，36.1，37.0，43.4，54.7，56.5，113.6，115.4，124.4，130.1，131.3，140.0，155.1；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝419.1。
【０２６０】
3.158  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−4−メトキシ−3−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH60−1A）
4mlバイアルに、THF（4ml）中の4−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH58）（0.345g，0.73mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.175g，0.88mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.152g，0.88mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.230g，0.88mmol）を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させた。フラッシュCC（SiO2；EtOAc）および分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/MeCN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で、生成物を精製することにより、標題の化合物（92LH60−1A）（0.135g，53％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.88 （t J＝6.8Hz，CH3），1.28−1.06（m，9H），1.60（d，J＝10.9Hz，2H），1.99−1.82（m，4H），2.38（t，J＝7.0Hz，CH2），2.84（d，J＝11.9Hz，2H），3.92（s，OCH3），3.98（t，J＝6.8Hz，CH2），6.86−6.81（m，2H），7.07−7.03（m，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 13.2，23.7，27.2，29.8，32.9，36.6，37.1，43.5，54.8，56.5，56.8，103.8，108.3，120.1，123.8，144.6，146.3，156.0；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝347。
【０２６１】
3.159  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−7−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH60−2A）
4mlバイアルに、THF（4ml）中の7−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH59）（0.090g，0.5mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.120g，0.60mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.153g，0.60mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.230g，0.60mmol）を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させた。フラッシュCC（SiO2；EtOAc）および分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/MeCN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で、生成物を精製することにより、標題の化合物（92LH60−2A）（0.067g，37％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.88（t，J＝6.6Hz，CH3），1.60−0.98（m，9H），1.81（d，J＝12.7Hz，2H），2.01−1.84（m，4H），2.41（t，J＝7.0Hz，CH2），2.80（d，J＝11.7Hz，2H），4.00（t，J＝6.8Hz，CH2），7.42−7.38（m，1H），7.62−7.59（m，1H），7.90−7.88（m，1H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝362。
【０２６２】
3.160  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−5,7−ジヨード−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH66）
4mlバイアルに、THF（4ml）中の5,7−ジヨード−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH49）（0.166g，0.40mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.096g，0.48mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.084g，0.48mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.126g，0.48mmol）を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させた。生成物を分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/MeCN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で精製することにより、標題の化合物（92LH66）（0.068g，30％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.80（t，J＝7.0Hz，CH3），1.20−1.12 （m，9H），1.53（d，J＝13.1Hz，2H），1.91−1.80（m，4H），2.33（t，J＝7.0Hz，CH2），2.76（d，J＝11.7Hz，2H），3.78（t，J＝6.5Hz，CH2），7.68−7.47（m，2H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，23.9，25.0，30.1，33.1，36.7，37.4，42.2，55.0，56.6，74.6，87.8，118.9，133.9，139.6，145.6，154.7；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝569。
【０２６３】
3.161  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−4−メチル−7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH75）
4mlバイアルに、THF（4ml）中の4−メチル−7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH71）（0.100g，0.52mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.124g，0.62mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.109g，0.62mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.164g，0.62mmol）を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させた。生成物を分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/MeCN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で精製することにより、標題の化合物（92LH75）（0.100g，52％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.90（m，CH3），1.33−1.21（m，15H），1.76（d，J＝13.5Hz，2H），2.08（5重線，7.8Hz，CH2），2.40− 2.34（m，2H），2.53（s，CH3），2.82−2.78（m，2H），3.19−3.14（m，3H），4.08（t，J＝6.9Hz，CH2），6.94−6.90（m，2H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.4，17.4，22.7，23.8，27.0，29.4，29.9，31.9，35.8，36.9，42.4，54.5，56.1，119.0，121.1，128.2，129.6，130.0，141.6，157.0；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝373。
【０２６４】
3.162  3−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−7−メチル−4−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH77）
4mlバイアルに、THF（4ml）中の7−メチル−4−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（92LH76）（0.066g，0.35mmol）、3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロパン−1−オール（0.084g，0.42mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（0.073g，0.42mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.110g，0.42mmol）を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させた。生成物を分取用RP−HPLC［条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/MeCN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM）］で精製することにより、標題の化合物（92LH77）（0.035g，27％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.90（t，J＝6.3Hz，CH3），1.33−1.13（m，15H），1.68（d，J＝12.7Hz，2H），2.11−1.94（m，4H），2.30（s，CH3），2.58（t，J＝7.2Hz，CH2），2.98（d，J＝11.5Hz，2H），3.36−3.31（m，1H），4.07（t，J＝7.0Hz，CH2），7.10−6.93（m，2H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.2，14.4，23.9，24.4，26.9，28.1，30.0，32.7，36.4，37.2，43.5，55.0，56.7，118.8，122.4，125.5，127.8，130.6，142.6，157.3；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝373。
【０２６５】
3.163  一般手順19（GP19）
4mlバイアルに、MeCN（2ml）中の3−クロロアルキル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（1当量）、ピペリジン（1当量）、KI（1.3当量）、およびK2CO3（1.3当量）を充填し、50℃で48時間振とうした。反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出し、合わせた有機層を濃縮した。生成物をフラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製した。
【０２６６】
3.164  3−［5−（4−ブチルピペリジン−1−イル）ペンチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH03−1）
MeCN（2ml）中の3−（5−クロロペンチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH01）（0.203g，0.9mmol）、4−ブチルピペリジン（0.127g，0.9mmol）、KI（0.200g，1.2mmol）、およびK2CO3（0.166g，1.2mmol）を、GP19に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH03−1）（0.173g，53％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.88（m，CH3），1.38−1.19（m，11H），1.76−1.50（m，6H），1.94−1.89（m，2H），2.28（t，J＝7.4Hz，CH2），2.88（d，J＝10.8Hz，2H），3.96（t，J＝7.0Hz，CH2），7.23−7.14（m，2H），7.36−7.32（m，1H），7.48−7.46（m，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.5，23.9，25.7，27.0，28.5，30.1，32.9，36.7，37.3，43.5，54.9，59.8，112.3，123.5，123.7，124.3，127.7，138.4，171.4；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝361.3。
【０２６７】
3.165  3−［5−（4−プロピルオキシピペリジン−1−イル）ペンチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH03−2）
MeCN（2ml）中の3−（5−クロロペンチル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH01）（0.203g，0.9mmol）、4−プロピルオキシピペリジン（0.129g，0.9mmol）、KI（0.200g，1.2mmol）、およびK2CO3（0.166g，1.2mmol）を、GP19に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH03−2）（0.153g，47％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.90（t，J＝7.4Hz，CH3），1.61−1.30（m，9H），1.76−1.69（m，2H），1.90−1.84（m，2H），2.23−2.18（m，2H），2.35−2.31（m，2H），2.76−2.74（m，2H），3.39−3.29（m，2H），3.95（t，J＝7.2Hz，CH2），7.22−7.14（m，2H），7.36−7.32（m，1H），7.48−7.46（m，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 11.0，24.2，25.6，27.0，28.4，31.6，43.5，51.9，59.2，70.6，112.3，123.5，123.7，124.4，127.7，138.4，171.5；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝363.3。
【０２６８】
3.166  3−［6−（4−ブチルピペリジン−1−イル）ヘキシル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH04−1）
MeCN（2ml）中の3−（6−クロロヘキシル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH02）（0.243g，0.9mmol）、4−ブチルピペリジン（0.127g，0.9mmol）、KI（0.200g，1.2mmol）、およびK2CO3（0.166g，1.2mmol）を、GP19に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH04−1）（0.186g，55％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.88（m，CH3），1.47−1.19（m，15H），1.72−1.63（m，4H），1.94−1.89（m，2H），2.28（t，J＝7.4Hz，CH2），2.88（d，J＝11.0Hz，2H），3.94（t，J＝7.0Hz，CH2），7.21−7.15（m，2H），7.35−7.31（m，1H），7.47−7.45（m，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 14.5，23.9，27.2，27.5，28.3，28.5，30.1，32.9，36.7，37.3，43.6，54.9，59.9，112.3，123.5，123.7，124.3，127.7，138.4，171.4；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝375.3。
【０２６９】
3.167  3−［6−（4−プロピルオキシピペリジン−1−イル）ヘキシル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH04−2）
MeCN（2ml）中の3−（6−クロロヘキシル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（107LH02）（0.243g，0.9mmol）、4−プロピルオキシピペリジン（0.129g，0.9mmol）、KI（0.200g，1.2mmol）、およびK2CO3（0.166g，1.2mmol）を、GP19に従って反応させた。フラッシュCC（SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1：4）で精製することにより、標題の化合物（107LH04−1）（0.159g，47％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.90（t，J＝7.4Hz，CH3），1.89−1.34（m，15H），2.32−2.17（m，4H），2.73（br.s，2H），3.39−3.30（m，2H），3.94（t，J＝6.7Hz，CH2），7.22−7.14（m，2H），7.35−7.32（m，1H），7.48−7.46（m，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 11.1，24.3，27.3，27.5，28.2，28.5，31.7，43.5，51.9，59.4，70.6，112.3，123.5，123.7，124.3，127.7，138.4,171.4；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝377.3。
【０２７０】
3.168  一般手順20（GP20）
7mlバイアルに、1−（3−クロロプロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（210mg，1.0mmol）、アミン（0.5mmol）、NaI（150mg，1.0mmol）、炭酸ナトリウム（106mg，1.0mmol）およびMeCN（2ml）を充填し、60℃で18時間振とうした。反応系を室温まで冷却し、水（1ml）を加えた。生成物を酢酸エチル（1ml×2）に抽出し、合わせた有機層をVarian SCXイオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、10％水酸化アンモニウム/MeOH（2カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させた。溶質を減圧下で濃縮し、アセトンに溶解し、乾燥（K2CO3）し、減圧下で濃縮した後、さらなる精製を行った。
【０２７１】
3.169  1−{3−［4−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロピル}−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン）（45NK−55）
2−ピペリジン−4−イルエタノール（65mg，0.5mmol）を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x（4.1gシリカカラム，DCM（5分），0−20％MeOH/DCM（20分），20％MeOH/DCM（15分）で溶出）を使って、生成物を精製した。MeOH（2ml）とHCl/エーテル（2M，0.2ml）を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物（45NK−55）を塩酸塩（4mg）として得た。1H NMR（CD3OD）1.44（m，2H），1.52（q，2H），1.74（m，1H），1.95（br.d，2H），2.17（m，2H），2.86（br.t，2H），3.08（m，2H），3.45（br.d，2H），3.61（t，2H），4.01（t，2H），7.14（m，3H），7.19（m，1H）；LC−MS ［M＋H］＋ 304.2。
【０２７２】
3.170  1−［3−（3,5−ジメチルピペリジン−1−イル）プロピル］−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（45NK−56）
3,5−ジメチルピペリジン（57mg，0.5mmol）を使用し、GP20に従って、反応を行った。MeOH（2ml）とHCl/エーテル（2M，0.2ml）を加え、その溶液を濃縮し、MeOH−エーテルから生成物を再結晶することにより、標題の化合物（45NK−56）を塩酸塩（17mg）として得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.95（d，1H），0.97（d，4H），1.21（d，1H），1.41（dt，0.67H），1.67（br.d，0.67H），1.83−1.97（m，2H），2.11（m，0.33H），2.22（m，2H），2.47（m，2H），3.00（dd，09.33H），3.17（m，2H），3.36−3.45（m，2H），3.96−4.08（m，2H），7.16（m，3H），7.21（m，1H）；LC−MS ［M＋H］＋ 288.3（2ピーク）。
【０２７３】
3.171  1−［3−（4−メチルピペリジン−1−イル）プロピル］−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（45NK−58）
4−メチルピペリジン（50mg，0.5mmol）を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x（4.1gシリカカラム，DCM（5分），0−15％MeOH/DCM（20分），15％MeOH/DCM（15分）で溶出）を使って、生成物を精製した。MeOH（2ml）とHCl/エーテル（2M，0.2ml）を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物（45NK−58）を塩酸塩（24mg）として得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.93（d，3H），1.54（m，1H），1.62−1.75（m，4H），2.28（tt，2H），2.53（br.t，2H），2.94（dd，2H），3.31（br.d，2H），3.94（t，2H），6.99（m，3H），7.09（m，1H），10.2（br.s，1H）；LC−MS ［M＋H］＋ 274.2。
【０２７４】
3.172  1−［3−（4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル）プロピル］−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（45NK60）
ピペリジン−4−イルMeOH（58mg，0.5mmol）を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x（4.1gシリカカラム，DCM（5分），0−15％MeOH/DCM（20分），15％MeOH/DCM（15分）で溶出）を使って、生成物を精製した。MeOH（2ml）とHCl/エーテル（2M，0.2ml）を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物（45NK−60）を塩酸塩（28mg）として得た。1H NMR（CD3OD）δ 1.46（dq，2H），1.69（m，1H），1.92（br.d，2H），2.16 （tt，2H），2.76（br.t，2H），3.01（dd，2H），3.40（m，2H），3.43（d，2H），4.00（t，2H），7.08（m，3H），7.20（m，1H）；LC−MS ［M＋H］＋ 290.2。
【０２７５】
3.173  1−{3−［4−（3−メチルブチリデン）ピペリジン−1−イル］プロピル}−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（45NK70）
4−（3−メチルブチリデン）ピペリジン塩酸塩（95mg，0.5mmol）を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x（4.1gシリカカラム，DCM（5分），0−15％MeOH/DCM（20分），15％MeOH/DCM（15分）で溶出）を使って、生成物を精製した。MeOH（2ml）とHCl/エーテル（2M，0.2ml）を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物（45NK70）を塩酸塩（10mg）として得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.86（d，6H），1.55（7重線，1H），1.86（t，2H），1.96（tt，2H），2.18（t，2H），2.22（t，2H），2.40（m，6H），3.93（t，2H），5.15（t，1H），7.06（m，3H），7.16（m，1H）；13C NMR（CD3OD）δ 22.7，26.6，28.8，30.1，36.6，37.2，39.9，55.7，56.6，109.3，110.4，122.4，122.7，123.0，129.6，131.6，137.1，156.9；LC−MS ［M＋H］＋ 328。
【０２７６】
3.174  1−［3−（4−ペンチルピペリジン−1−イル）プロピル］−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（45NK71）
塩酸4−ペンチルピペリジントリフルオロアセテート（199mg，0.5mmol）を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x（4.1gシリカカラム，DCM（5分），0−15％MeOH/DCM（20分），15％MeOH/DCM（15分）で溶出）を使って、生成物を精製した。MeOH（2ml）とHCl/エーテル（2M，0.2ml）を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物（45NK71）を塩酸塩（4mg）として得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.88（t，3H），1.14−1.35（m，11H），1.66（br.d，2H），1.95（m，4H），2.42（dd，2H），2.90（br.d，2H），3.92（t，2H），7.06（m，3H），7.18（m，1H）；LC−MS ［M＋H］＋ 330.3。
【０２７７】
3.175  1−［3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル］−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（45NK110）
1−（3−クロロ−プロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン（450mg，2.0mmol），4−ブチル−ピペリジン（282mg，2.0mmol），NaI（300mg，2.0mmol）および炭酸ナトリウム（212mg，2.0mmol）を80℃のMeCN（5ml）中で18時間振とうした。反応系を室温まで冷却し、水（5ml）を加え、生成物を酢酸エチル（20ml×2）で抽出した。有機層を乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlash Sq 16x（10gシリカカラム，0−15％MeOH/DCM（33分），次に15％MeOH/DCM（13分）で溶出）を使って精製することにより、標題の化合物（45NK110）（50mg）を得た。HCl（4Mジオキサン溶液）を加えて塩酸塩を形成させ、MeOH−Et2Oから再結晶して白色沈殿を得た。その沈殿を濾過し、乾燥した。1H NMR（CD3OD）δ 0.91（t，3H），1.31（m，6H），1.44（m，2H），1.54（m，1H），1.95（br.s，2H），2.22（m，2H），2.92（br.t，2H），3.15（m，2H），3.43（s，3H），3.55（m，2H），4.04（t，2H），7.17（m，3H），7.23（m，1H）；融点157.7−158.4℃。
【０２７８】
3.176  一般手順21（GP21）
DCM（0.3ml）中のアミン（0.10mmol）およびDMF（0.2ml）中のヨウ化物（0.12mmol）を反応容器に入れ、DCM（1ml）を加えた。反応系を室温で72時間振とうした後、イソシアネート樹脂（計算値  50mg，1.1mmol/g）を加え、反応系を室温で24時間振とうした。反応系を濾過し、MeOH（2カラム体積）で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラム上に、MeOH（1ml）で洗い込んだ。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、5％NH3水/MeOH（1カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を一般分取用LC−MS法で精製し、所望の画分を減圧下で濃縮することにより、所定の生成物を得た。
【０２７９】
3.177  1−（4−［4−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−1−イル］ブチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK118B−cpd2）
4−（1−シクロヘキシルメチル）ピペリジン（18mg，0.10mmol）および1−（4−ヨードブチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（38mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK118−cpd2）のトリフルオロ酢酸塩を得た（1.5mg）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝370.5。
【０２８０】
3.178  1−（3−［4−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−1−イル］プロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK138−A1）
4−（1−シクロヘキシルメチル）ピペリジン（18mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（36mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK138−A1）のトリフルオロ酢酸塩を得た（3.1mg）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝356.5。
【０２８１】
3.179  1−（3−［4−（2−エトキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK138−A2）
4−（2−エトキシエチル）ピペリジン（16mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−1，3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（36mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK138−A2）のトリフルオロ酢酸塩を得た（3.7mg）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝332.4。
【０２８２】
3.180  1−（3−［4−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−1−イル］プロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK138−B1）
4−（1−シクロヘキシルメチル）ピペリジン（18mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（38mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK138−B1）のトリフルオロ酢酸塩を得た（1.3mg）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝370.5。
【０２８３】
3.181  1−（3−［4−（2−エトキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK138−B2）
4−（2−エトキシエチル）ピペリジン（16mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（38mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK138−B2）のトリフルオロ酢酸塩を得た（7.3mg）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝346.5。
【０２８４】
3.182  3−（3−［4−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−1−イル］プロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（56NK138−C1）
4−（1−シクロヘキシルメチル）ピペリジン（18mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（38mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK138−Cl）のトリフルオロ酢酸塩を得た（2.2mg）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝373.4。
【０２８５】
3.183  3−（3−［4−（2−エトキシエチル）ピペリジン−1−イル］プロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（56NK138−C2）
4−（2−エトキシエチル）ピペリジン（16mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（38mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK138−C2）のトリフルオロ酢酸塩を得た（2.5mg）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝349.4。
【０２８６】
3.184  1−（3−［4−アリルオキシ−ピペリジン−1−イル］プロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK136−A4）
4−（1−シクロヘキシルメチル）ピペリジン（18mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（36mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK136−A4）のトリフルオロ酢酸塩を得た（10.8mg）。1H NMR（CDCl3）δ 8.17（br.s，1H），7.03−7.26（m，4H），5.93（見かけ上ddd，J＝17.2，10.4，5.5Hz，1H），5.26（見かけ上ddd，J＝17.2，3.2，1.6Hz，1H），5.15（見かけ上ddd，J＝10.4，2.8，1.4Hz，1H），3.99（見かけ上dt，J＝5.5，1.7Hz，2H），3.93（t，J＝6.8Hz，2H），3.35（m，1H），2.73（m，2H），2.39（t，J＝7.1Hz，2H），2.10（m，2H），1.95 （tt，J＝7.1，6.8，2H），1.90（m，2H），1.63（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝316.40。
【０２８７】
3.185  1−（3−［4−アリルオキシ−ピペリジン−1−イル］プロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK136−B4）
4−（2−エトキシエチル）ピペリジン（16mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（38mg，0.12mmol）を、GP21に従って使用することにより、標題化合物（56NK136−B4）のトリフルオロ酢酸塩を得た（8.3mg）。1H NMR（CDCl3）δ 7.07（m，3H），6.97（m，1H），5.93（見かけ上ddd，J＝17.2，10.4，5.5Hz，1H），5.27（見かけ上ddd，J＝17.2，3.2，1.7Hz，1H），5.15（見かけ上ddd，J＝10.4，3.0，1.8Hz，1H），3.99（見かけ上dt，J＝5.5，1.7Hz，2H），3.94（t，J＝6.9Hz，2H），3.42（s，3H），3.36（m，1H），2.72（m，2H），2.39（m，2H），2.10（m，2H），1.92（m，4H），1.61（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝330.4。
【０２８８】
3.186  一般手順22（GP22）
DCM（0.3ml）中のアミン（0.10mmol）およびDMF（0.2ml）中のヨウ化物（0.12mmol）を反応容器に入れ、DCM（1ml）を加えた。反応系を室温で72時間振とうした後、イソシアネート樹脂（約50mg，1.1mmol/g）を加え、反応系を室温で24時間撹拌した。反応系を濾過し、MeOH（2カラム体積）で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラム上に、MeOH（1ml）で洗い込んだ。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、5％NH3水/MeOH（1カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を一般分取用LC−MS法で精製し、所望の画分を水酸化ナトリウム（2M）の添加によってpH12にした。生成物をEtOAc（5ml×3）で抽出し、有機層を食塩水（5ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、減圧下で濃縮することにより、所定の化合物を得た。
【０２８９】
3.187  1−（3−［4−メチル−ピペリジン−1−イル］プロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK125−A）
4−メチルピペリジン（10mg，0.10mmol）および1−（3−ヨードプロピル）−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（38mg，0.12mmol）を、GP22に従って使用することにより、標題の化合物（56NK125−A）（8.4mg）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 7.07（m，3H），6.96（m，1H），3.94（t，J＝7.0Hz，2H），3.41（s，3H），2.84（m，2H），2.37（m，2H），1.93（m，4H），1.61（m，2H），1.34（m，1H），1.24（m，2H），0.92（d，J＝6.2Hz，3H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝288.4。
【０２９０】
3.188  1−［2−（4−ブチルピペリジン−1−イル）エチル］−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK117−A）
4−ブチルピペリジン（14mg，0.10mmol）および1−（2−ヨードエチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（35mg，0.12mmol）を、GP22に従って使用することにより、標題の化合物（56NK117−A）（7.6mg）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝302.4。
【０２９１】
3.189  1−［4−（4−ブチルピペリジン−1−イル）ブチル］−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（56NK118−A）
4−ブチルピペリジン（14mg，0.10mmol）および1−（4−ヨードブチル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（38mg，0.12mmol）を、GP22に従って使用することにより、標題の化合物（56NK118−A）（11.6mg）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 9.02（br.s，1H），7.06（m，3H），7.01（m，1H），3.90（t，J＝7.0Hz，2H），2.89（m，2H），2.37（m，2H），1.89（m，2H），1.79（m，2H），1.64（m，4H），1.23（m，9H），0.88（m，3H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝330.4。
【０２９２】
3.190  3−［4−（4−ブチルピペリジン−1−イル）ブチル］−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン（56NK139C1）
アセトン（10ml）中の3−（4−クロロブチル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン（68mg，0.28mmol）とNaI（210mg，1.4mmol）とを72時間にわたって50℃に加熱した後、室温まで冷却した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）を加え、生成物をEtOAc（20ml×2）に抽出した。有機層を乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した。DMF（0.2ml）、DCM（1ml）、およびアセトニトリル（0.2ml）中の4−ブチルピペリジン（14mg，0.1mmol）を加え、反応系を室温で72時間振とうした後、イソシアネート樹脂（計算値  50mg，1.1mmol/g）を加え、反応系を室温で24時間振とうした。反応系を濾過し、MeOH（2カラム体積）で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラム上に、MeOH（1ml）で洗い込んだ。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、5％NH3水/MeOH（1カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取用LC/MS（方法TJ1）で精製し、所望の画分を減圧下で濃縮することにより、標題化合物（56NK139C1）のトリフルオロ酢酸塩を得た（0.4mg）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝347.4。
【０２９３】
3.191  1−（3−［4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル］プロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（75NK58−A2）
DCM（0.5ml）およびMeCN（0.5ml）中の4−シクロヘキシルピペリジン（33mg，0.20mmol）を、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン（76mg，0.24mmol）、K2CO3（66mg，0.48mmol）およびNaI（72mg，0.48mmol）に加えた。反応系を室温で36時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液（5ml）を加えた。生成物をEtOAc（10ml×2）に抽出し、有機層を乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOH（1ml）を加え、MeOH（2カラム体積）で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラムに化合物をのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、5％NH3水/MeOH（1カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取用LC/MS（方法TJ1）で精製し、所望の画分を水酸化ナトリウム（2M）の添加によってpH12にした。生成物をEtOAc（5ml×3）で抽出し、有機層を食塩水（5ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（75NK58−A2）（12.1mg）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 9.25（br.s，1H），7.07（m，4H），3.93（t，J＝7.0Hz，2H），2.93（m，2H），2.40（m，2H），1.98（pent，J＝7.0Hz，2H），1.86（m，2H），1.69（m，7H），1.32−0.87（m，9H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝342.3。
【０２９４】
3.192  1−（3−［4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル］プロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（75NK58−B2）
DCM（0.5ml）およびMeCN（0.5ml）中の4−シクロヘキシルピペリジン（33mg，0.20mmol）を、1−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（77mg，0.24mmol）、K2CO3（66mg，0.48mmol）およびNaI（72mg，0.48mmol）に加えた。反応系を室温で36時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液（5ml）を加えた。生成物をEtOAc（10ml×2）に抽出し、有機層を乾燥（K2CO3）し、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOH（1ml）を加え、MeOH（2カラム体積）で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラムに化合物をのせた。カラムをMeOH（2カラム体積）で洗浄した後、5％NH3水/MeOH（1カラム体積）を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取用LC/MS（方法TJ1）で精製し、所望の画分を水酸化ナトリウム（2M）の添加によってpH12にした。生成物をEtOAc（5ml×3）で抽出し、有機層を食塩水（5ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（75NK58−B2）（9.1mg）を得た。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝359.2。
【０２９５】
3.193  1−（3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル）−1H−インドール−2,3−ジオン（85LM03c）
CH3CN（20ml）中の4−ブチルピペリジン（0.042g，0.30mmol）、1−（3−ヨードプロピル）−1H−インドール−2,3−ジオン（85LM05）（0.113g，0.36mmol）およびK2CO3（0.062g，0.45mmol）を投入した50mlフラスコを、50℃で24時間撹拌した。水（10ml）およびEtOAc（10ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（10ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/n−ヘプタン 1：1＋1％Et3N）で精製することにより、標題の化合物（85LM03c）（0.012g，10％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.95（t，3H），1.10−1.30（m，8H），1.60（d，2H），1.75−1.80（m，1H），1.85−1.95（m，4H），2.40（t，2H），2.80（d，2H），3.80（t，2H），7.0（d，1H），7.10（t，1H），7.55−7.65（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝329.3。
【０２９６】
3.194  1−（3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル）−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン（85LM12）
70％過塩素酸（0.014ml）を含む酢酸（1.4ml）中の化合物1−（3−（4−ブチル−ピペリジン−1−イル）−プロピル）−1H−インドール−2,3−ジオン（85LM03c）（0.030g，0.09mmol）と10％Pd/C触媒（0.016g）との混合物を、50℃で20時間水素化した。触媒を除去（セライトを通して溶液を濾過し、エタノールで洗浄）した後、溶液を蒸発させた。残渣に水（10ml）およびEtOAc（10ml）を加えた後、水酸化ナトリウム（1〜2滴）をpH7まで加えた。EtOAc層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/nヘプタン 1：3＋1％Et3N）で精製することにより、標題の化合物（85LM12）（0.001g，4％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.95（t，3H），1.10−1.30（m，8H），1.60（d，2H），1.75−1.80（m，1H），1.85−1.95（m，4H），2.40（t，2H），2.80（d，2H），3.48（s，2H），3.80（t，2H），6.90−6.95（m，1H），7.00−7.05（m，1H），7.20−730（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝314.3。
【０２９７】
3.195  3−（3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル）−1H−インドール（85LM18）
CH3CN（20ml）中の4−ブチルピペリジン（1.7g，12.0mmol）、粗製トルエン−4−スルホン酸3−（1H−インドール−3−イル）−プロピルエステル（85LM17）（4.0g）およびK2CO3（2.0g，14.4mmol）を投入した100mlフラスコを、50℃で24時間撹拌した。水（20ml）およびEtOAc（20ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（20ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/n−ヘプタン 1：3）で精製することにより、標題の化合物（85LM18）（0.8g，3段階で10％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.95（t，3H），1.18−1.38（m，8H），1.65（d，3H），1.83−1.98（m，4H），2.40（t，2H），2.78（t，2H），2.90（d，2H），6.98（s，1H），7.10（t，1H），7.20（t，1H），7.35（d，1H），7.62（d，1H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝299.3。
【０２９８】
3.196  3−（3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル）−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン（85LM23）
3−（3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル）−1H−インドール（85LM18）（0.156g，0.52）を10mlフラスコ中のDMSO（1ml）に溶解し、室温で撹拌した。濃塩酸（0.04ml，0.52mmol）をゆっくり加え、撹拌を24時間続けた。水（10ml）を加え、次に重炭酸ナトリウム水溶液（10〜20ml）をpH7まで加えた後、EtOAc（20ml×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/n−ヘプタン 1：10）と分取用RP−HPLC（条件：固定相，Luna 15um C18；カラム，250×21.2mm；移動相，20ml/分，H2O/CH3CN，酢酸アンモニウム緩衝液（25nM））とで粗生成物を精製することにより、標題の化合物（85LM23）（0.002g，1％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.95（t，3H），1.10−1.30（m，8H），1.50−1.70（m，5H），1.80−1.90（m，2H），1.90−2.00（m，2H），2.30（m，2H），2.85（m，2H），3.45（m，2H），6.80（d，1H），7.00（t，1H），7.20−7.30（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝315.3。
【０２９９】
3.197  一般手順23（GP23）
MeCN（4ml）中の4−プロポキシ−ピペリジン（1当量）、クロロアルキル複素環化合物（1当量）、NaI（2当量）およびK2CO3（当量）を充填した7ml密封バイアルを、50℃で24時間撹拌した。混合物を水（20ml）に注ぎ込んだ後、EtOAc（20ml×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；MeOH/DCM 1：20）で精製した。
【０３００】
3.198  3−（3−（4−プロポキシピペリジン−1−イル）−プロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（85LM37）
3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン（62KK30）（0.200G，0.95mmol）、4−プロポキシピペリジン（0.138g，0.95mmol）、NaI（0.285g，1.90mmol）、およびK2CO3（0.262g，1.90mmol）を、GP23に従って反応させることにより、標題の化合物（85LM37）（0.211g，70％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.95（t，3H），1.50−1.65（m，4H），1.80−1.90（m，2H），1.95−2.00（m，2H），2.00−2.10（m，2H），2.40（t，2H），2.65−2.75（m，2H），3.20−3.30（m，1H），3.40（t，2H），3.90（t，2H），7.05−7.15（m，2H），7.15−7.25（m，2H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝319.3。
【０３０１】
3.199  1−（3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）プロピル）−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン（85LM35）
1−（3−クロロプロピル）−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン（0.200G，0.95mmol）、4−プロポキシピペリジン（0.138g，0.95mmol）、NaI（0.285g，1.90mmol）、およびK2CO3（0.262g，1.90mmol）を、GP23に従って反応させることにより、標題の化合物（85LM35）（0.183g，60％）を得た。1H NMR（CD3OD）δ 0.95（t，3H），1.50−1.65（m，2H），1.75−1.85（m，2H），1.95−2.05（m，2H），2.15（m，2H），2.85−3.00（m，4H），3.10−3.20（m，2H），3.40（t，2H），3.55（m，1H），4.00（t，2H），7.05−7.15（m，3H），7.20（d，1H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝318.3。
【０３０２】
3.200  3−（3−（4−ブチル−ピペリジン−1−イル）−2−ヒドロキシ−プロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM15）
MeCN（10ml）中の4−ブチルピペリジン（0.152g，1.1mmol）、粗製3−（3−ブロモ−2−ヒドロキシプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM04）（0.308g）およびK2CO3（0.295g，2.1mmol）を投入した50mlフラスコを、50℃で24時間撹拌した。水（10ml）およびEtOAc（10ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（10ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/n−ヘプタン 1：3）で精製することにより、標題の化合物（85LM15）（0.261g，2段階で28％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90−1.0（m，6H），1.15−1.30（m，9H），1.60−1.70（m，2H），1.90（t，1H），2.25（t，1H），2.40（m，1H），2.05（dd，1H），2.75（d，1H），2.90（d，1H），3.90（dd，1H），4.00−4.15（m，2H），7.10−7.20（m，1H），7.25−4.05（m，3H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝349.1。
【０３０３】
3.201  一般手順24（GP24）
MeCN（30ml）中のピペリジン（1当量）、3−（3−クロロ−2−メチルプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM13）（1.2当量）、NaI（2当量）およびK2CO3（2当量）を投入した100mlフラスコを、100℃で5日間撹拌した。水（20ml）およびEtOAc（20ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（20ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc/n−ヘプタン 1：3）で精製した。
【０３０４】
3.202  3−（3−（4−ブチル−ピペリジン−1−イル）−2−メチル−プロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM14）
4−ブチルピペリジン（0.471g，3.3mmol）、3−（3−クロロ−2−メチルプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（0.964g，4.0mmol）、NaI（1.0g，6.7mmol）、およびK2CO3（0.93g，6.7mmol）を、GP24に従って反応させることにより、標題の化合物（85LM14）（0.344g，25％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90−1.0（m，6H），1.15−1.30（m，9H），1.55−1.65（m，2H），1.80（t，1H），1.95（t，1H），2.15−2.30（m，3H），2.70（d，1H），2.90（d，1H），3.80（dd，1H），4.05（dd，1H），7.10−7.20（m，2H），7.30（t，1H），7.40（d，1H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝347.3。
【０３０５】
3.203  3−（3−（4−プロポキシ−ピペリジン−1−イル）−2−メチル−プロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM49B）
4−プロポキシピペリジン（79KS66）（0.150g，0.62mmol）、3−（3−クロロ−2−メチルプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM13）（0.179g，0.74mmol）、NaI（0.185g，1.2mmol）、およびK2CO3（0.172g，1.2mmol）を、GP24に従って反応させることにより、標題の化合物（85LM49b）（0.049g，23％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90−1.0（m，6H），1.45−1.60（m，4H），1.80−1.90（m，2H），2.00（t，1H），2.10−2.30（m，4H），2.60（m，1H），2.80（m，1H），3.20（m，1H），3.40（t，2H），3.80（dd，1H），4.00（dd，1H），7.10−7.20（m，2H），7.30（d，1H），7.40（d，1H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝349.2。
【０３０６】
3.204  一般手順25（GP25）
MeCN（20ml）中の4−ブチル−ピペリジン（1当量）、トルエン−4−スルホン酸エステル（1当量）およびK2CO3（1当量）を投入した100mlフラスコを、40℃で48時間撹拌した。水（20ml）およびEtOAc（20ml）を加え、層を分離した。水層をEtOAc（20ml）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をCC（SiO2；MeOH/DCM 1：50）で精製した。
【０３０７】
3.205  3−（3−（4−ブチル−ピペリジン−1−イル）−（S）−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM74−62S）
トルエン−4−スルホン酸（R）−2−メチル−3−（2−オキソベンゾチアゾール−3−イル）−プロピルエステル（85LM73−61）（0.900g，2.4mmol）、4−ブチルピペリジン（0.336g，2.4mmol）、およびK2CO3（0.30g，2.4mmol）を、GP25に従って反応させることにより、標題の化合物（85LM74−62S）（0.450g，24％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90−1.0（m，6H），1.15−1.30（m，9H），1.55−1.65（m，2H），1.80（t，1H），1.95（t，1H），2.15−2.30（m，3H），2.70（d，1H），2.90（d，1H），3.80（dd，1H），4.05（dd，1H），7.10−7.20（m，2H），7.30（t，1H），7.40（d，1H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝347.3。
【０３０８】
3.206  3−（3−（4−ブチルピペリジン−1−イル）−（R）−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（85LM91−78R）
トルエン−4−スルホン酸（S）−2−メチル−3−（2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イル）−プロピルエステル（85LM90−77）（0.900g，2.4mmol）、4−ブチルピペリジン（0.336g，2.4mmol）、およびK2CO3（0.30g，2.4mmol）を、GP25に従って反応させることにより、標題の化合物（85LM91−78R）（0.450g，24％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90−1.0（m，6H），1.15−1.30（m，9H），1.55−1.65（m，2H），1.80（t，1H），1.95（t，1H），2.15−2.30（m，3H），2.70（d，1H），2.90（d，1H），3.80（dd，1H），4.05（dd，1H），7.10−7.20（m，2H），7.30（t，1H），7.40（d，1H）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）［M＋H］＋＝347.3。
【０３０９】
3.207  一般手順26（GP26）
MeCN/DCM（1：2，3mL）中の3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（1.2当量）、アミン（1.0当量）およびK2CO3（2.0当量）の混合物を、40℃で15時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、樹脂結合型イソシアネート（ArgoNaut Technologies Inc.，PS−イソシアネート，3当量）を加え、18時間静置しておいた。その後、綿を通して濾過し、次にイオン交換（Varian BondElut（登録商標）−SCX,H＋）によって精製した。2.5％NH4OH/MeOHで溶出し、濃縮することにより、標題の化合物を得た。
【０３１０】
3.208  3−［3−（3−ペンタ−1−イニル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル）プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS38−5）
3−ペンタ−1−イニル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS36−5）（0.033g，0.188mmol）、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.072g，0.226mmol）、およびK2CO3（0.052g，0.376mmol）を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS38−5）（0.018g，26％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.98（t，3H，J＝7.5Hz，−CH2CH2CH3），1.57（6重線，2H，J＝7.5Hz，−CH2CH2CH3），1.59（ddd，1H，J＝6.8Hz，8.3Hz，J＝13.9Hz），1.71（d，1H，J＝18.0Hz），1.85（td，1H，J＝3.0Hz，J＝9.OHz），1.89−2.02（m，3H），2.11（m，1H），2.26（t，2H，J＝7.2Hz，−CH2CH2CH2−N（ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル系由来）），2.53（m，1H，J＝18.0Hz），2.56−2.68（m，2H），3.31（dd，1H，J＝4.5Hz，8.1Hz），3.35（t，1H，J＝5.4Hz），4.04（t，2H，J＝6.8Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2−），6.02（d，1H，J＝5.6Hz，H2（ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル系に由来）），7.01−7.44（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）：δ 13.7，21.5，22.4，26.7，29.8，33.8，35.4，41.3，45.5，55.6，57.0，80.7，89.6，111.1，118.5，122.7，123.0，123.1，126.4，135.3，137.6，170.2。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝367.31
3.209  3−［3−（3−ヘキサ−イニル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル）プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS38−6）
3−ヘキサ−1−イニル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS36−6）（0.049g，0.259mmol）、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.099g，0.311mmol）およびK2CO3（0.072g，0.518mmol）を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS38−6）（0.053g，54％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90（t，3H，J＝7.0Hz，−CH3），1.34−1.52（m，4H，−CH2CH2CH2CH3），1.55（ddd，1H，J＝6.6Hz，9.0Hz，12.1Hz），1.66（d，1H，J＝17.6Hz），1.85（td，1H，J＝2.6Hz，10.8Hz），1.86−1.97（m，3H），2.06（m，1H），2.26（t，2H，J＝7.2Hz，−CH2CH2CH2−N（ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル系に由来）），2.49（d，1H，J＝17.6Hz），2.56（m，2H），3.25（dd，1H，J＝4.6Hz，6.9Hz），3.28（t，1H，J＝5.8Hz），4.02（t，2Hz，J＝5.8Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2−），6.01（d，1H，J＝6.8Hz，H2（ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル系に由来））；13C NMR（CDCl3）δ 13.8，19.2，22.2，26.8，29.3，31.1，33.9，35.4，41.3，45.6，55.5，56.9，80.7，89.4，111.1，118.4，122.7，123.0，123.1，126.4，135.7，137.7，170.1；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝381.32
3.210  3−［3−（3−ヘプタ−1−イニル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル）プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS38−7）
3−ヘプタ−1−イニル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン（79KS36−7）（0.051g，0.250mmol）、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.096g，0.300mmol）およびK2CO3（0.069g，0.500mmol）を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS38−7）（0.057g，58％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90（t，3H，J＝7.1Hz，−CH2CH2CH2CH3），1.24−1.40（m，4H），1.44−1.54（m，2H），1.59（ddd，1H，J＝5.5Hz，9.1Hz，13.1Hz），1.72（d，1H，J＝18.0Hz），1.84（td，1H，J＝2.8Hz，8.3Hz），1.90−2.06（m，3H），2.06−2.18（m，1H），2.28（t，2H，J＝6.9Hz，−CH2CH2CH2−N（ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル系に由来），2.52（d，1H，J＝18.0Hz），2.64（m，2H），3.26−3.42（m，2H），4.04（t，2H，J＝6.9Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2−），6.02（d，1H，J＝5.9Hz），7.06−7.44（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 14.1，19.5，22.4，26.6，28.7，29.8，31.3，33.8，35.3，41.2，45.5，55.6，57.0，80.5および90.0（sp C’s），111.1，118.6，122.6，123.3，126.4，137.6（Ar），170.2（C＝O）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝395.34
3.211  3−{3−［3−（4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル）−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル］プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS38−2）
4−（8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−3−イル）−ブタ−3−イン−1−オール（79KS36−2）（0.018g，0.102mmol）、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.039g，0.122mmol）およびK2CO3（0.028g，0.204mmol）を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS38−2）（0.022g，59％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.56（ddd，1H，J＝5.9Hz，9.3Hz，13.2Hz），1.67（d，1H，J＝17.6Hz），1.83（td，1H，J＝2.3Hz，9.1Hz），1.87（m，6H），2.02−2.15（m，1H），2.51（m，1H，17.6Hz），2.54−2.64（m，4H），3.27（dd，1H，J＝4.7Hz，7.1Hz），3.31（t，1H，J＝5.7Hz），3.71（t，2H，J＝6.3Hz，−CH2CH2OH），4.04（t，2H，J＝7.0Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2−），6.08（d，1H，J＝5.6Hz，H2（ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル系に由来）），7.10−7.44（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 24.0，26.8，29.9，33.8，35.3，41.3，45.7，55.5，57.0，61.3，82.7，85.4，111.1，117.9，122.7，123.0，123.1，126.4，136.9，137.7，170.2。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝369.28
3.212  3−{3−［3−（5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル）−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−8−イル］プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS38−3）
5−（8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−2−エン−3−イル）−ペンタ−4−イン−1−オール（79KS36−3）（0.045g，0.235mmol）、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.090g，0.282mmol）およびK2CO3（0.065g，0.470mmol）を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS38−3）（0.059g，66％）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ 1.57（ddd，1H，J＝6.2Hz，9.4Hz，13.4Hz），1.68（d，1H，J＝17.9Hz），1.72−2.00（m，6H），2.03−2.16（m，1H），2.42（t，2H，J＝6.9Hz），2.50（d，1H，17.9Hz），2.54−2.63（m，2H），3.28（td，1H，J＝4.8Hz，6.9Hz），3.74（t，2H，J＝6.OHz，−CH2CH2CH2OH），4.40（t，2H，J＝7.2Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2−），6.04（d，1H，J＝4.5Hz），7.10−7.44（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 16.2，26.8，29.9，31.6，33.8，35.3，41.3，45.6，55.5，57.0，62.0，81.3，88.5，111.1，118.2，122.7，123.0，123.1，126.4，136.0，137.6，170.2；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝383.30
3.213  3−［3−（3−プロピル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS83−2）
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−プロピル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン（79KS75）（0.012g，0.0474mmol）をDCM（2mL）に溶解した後、撹拌しながらTFA（0.5mL）を加えた。出発物質の変換が完了するまで混合物を撹拌しておいてから、減圧下で濃縮し、塩基性（2M NaOH）にし、抽出（EtOAc）し、再び濃縮した。得られた油状物を、GP26に従って、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.018g，0.0569mmol）およびK2CO3（0.013g，0.0948mmol）と反応させることにより、標題の化合物（79KS83−2）（0.011g，67％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.86（t，3H，7.2Hz，−CH2CH2CH3），1.10−1.20（m，2H），1.20−1.42（m，4H），1.42−1.50（m，2H），1.50−1.66（m，3H），1.80−1.98（m，4H），2.38−2.50（m，2H），3.05−3.15（m，2H），4.05（t，2H，J＝6.6Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），7.10−7.44（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 14.5，20.2，26.8，27.9，37.8，39.4，41.2，49.0，59.8，111.4，122.7，122.9，123.1，126.4，137.7；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝377.16
3.214  3−［3−（3−ブチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS96−2）
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ブチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン（79KS92）（0.045g，0.168mmol）、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.064g，0.202mmol）およびK2CO3（0.046g，0.336mmol）を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS96-2）（0.019g，32％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.87（t，3H，J＝7.2Hz，−CH2CH2CH2CH3），1.12−1.64（m，13H），1.80−1.98（m，4H），2.43（t，2H，J＝6.4Hz），3.18（br s，2H），4.05（t，2H，J＝6.3Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），7.10−7.43（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 14.3（−CH2CH2CH2CH3），23.1，26.8，28.2，29.4，36.8，37.9，41.2，49.0，59.7，111.4，122.7，122.9，123.1，126.4，137.7，170.2（C＝O）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝359.27
3.215  3−［3−（3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル）プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS97−シュウ酸塩）
3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン（79KS95）（0.118g，0.651mmol）、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.064g，0.781mmol）およびK2CO3（0.046g，1.30mmol）を、GP26に従って反応させることにより、（79KS97）（0.161g，66％）を得た。生成物をEt2Oと最少量のMeOHとに溶解した後、シュウ酸（得られた生成物に対して1.1当量）のEt2O溶液を加えることによって、シュウ酸塩を製造した。濾過により、標題の化合物（79KS97−シュウ酸塩）を得た。遊離塩基のNMRをとった。1H NMR（CDCl3）；δ 0.88（t，3H，J＝6.9Hz，−CH2CH2CH2CH2CH3），1.17−1.38（m，8H），1.38−1.48（m，2H），1.56−1.75（m，3H），1.86−2.00（m，4H），2.08−2.22（m，2H），2.43（t，2H，J＝6.7Hz），3.18（br s，2H），4.07（t，2H，J＝6.9Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），7.12−7.43（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 14.3（−CH2CH2CH2CH2CH3），22.9，26.9，27.3，28.3，28.5，32.2，35.7，38.6，41.2，48.9，58.9，111.3，122.7，123.0 123.1，126.4，137.7，170.2（C＝O）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝373.28
3.216  3−［3−（3−ヘキシル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（79KS83−8）
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ヘキシル−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン（79KS81）（0.031g，0.105mmol）、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.040g，0.126mmol）およびK2CO3（0.029g，0.210mmol）を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物（79KS83-8）（0.035g，86％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.82−0.94（t，3H，J＝6.8Hz，−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），1.10−1.37（m，12H），1.40−1.62（m，5H），1.80−1.95（m，4H），2.40（t，2H，6.2Hz），3.18（br s，2H），4.04（t，2H，J＝6.8Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），7.08−7.44（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 14.3（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3），22.9，26.8，27.0，27.1，28.3，29.7，32.1，37.2，38.1，41.3，49.0，59.7，111.3，122.7，122.9，123.1，126.4，137.8，170.2（C＝O）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝387.27
3.217  3−［3−（3−ブチリデン−8−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS91−1）
乾燥THF（10mL）中の臭化ブチルホスホニウム（1.70g，4.26mmol）のスラリーに、0℃で撹拌しながら、BuLi（2.66mL，1.6M溶液，4.26mmol）を加えた。混合物を室温にし、さらに2時間撹拌した後、乾燥THF（5mL）中のN−Boc−ノルトロピノン（0.960g，4.26mmol）を0℃で滴下した。反応混合物を室温までゆっくり温めた後、終夜撹拌しておいた。得られた不均一混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、DCMでカラムクロマトグラフィーを行うことにより、二環式アミン32HS95（0.032g，3％）を得た。次にこれをDCM/TFA（1：1，2mL）に溶解し、濃縮した。得られたシロップ状物質に2M NaOH（5mL）を加え、その混合物を抽出（DCM）した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。この生成物を、GP26に従って、3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.046g，0.145mmol）およびK2CO3（0.033g，0.242mmol）と反応させることにより、標題の化合物（61KS91−1）（0.025g，58％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.88（t，3H，J＝7.2Hz，＝CHCH2CH2CH3），1.35（6重線，2H，J＝7.2Hz，＝CHCH2CH2CH3），1.43（t，1H，J＝8.6Hz），1.55（t，1H，J＝8.6Hz），1.76−1.92（m，5H），1.97（5重線，2H，J＝7.2Hz），2.22（d，1H，J＝14.4Hz），2.27（d，1H，J＝14.4Hz），2.50−2.64（m，3H），3.24−3.35（m，2H），4.01（t，2H，7.0Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），5.22（t，1H，J＝7.4Hz），7.20−7.42（m，4H，Ar）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝357.40
3.218  3−［3−（4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS89−シュウ酸塩）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−メトキシメチル−ピペリジン（61KS83）（0.088g，0.385mmol）のDCM（2mL）溶液に、撹拌しながらTFA（2mL）を加えた。出発物質の変換が完了してから、混合物を塩基性（2M NaOH）にし、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した後、粗生成物を3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.147g，0.462mmol）およびK2CO3（0.106g，0.770mmol）と反応させることにより、標題の化合物（61KS89）（0.086g，67％）を得た。生成物をEt2Oと最少量のMeOHとに溶解した後、シュウ酸（得られた生成物に対して1.1当量）のEt2O溶液を加えることによって、シュウ酸塩を製造した。濾過により、標題の化合物（61KS89−シュウ酸塩）を得た。遊離塩基のNMRをとった。1H NMR（CDCl3）δ 1.23（dq，2H，J＝3.9Hz，12.1Hz），1.48−1.63（m，1H），1.64−1.73（m，2H），1.83−1.95（m，4H），2.35（t，2H，J＝6.9Hz），2.84（m，2H，J＝11.8Hz），3.19（d，2H，J＝7.2Hz，−CH2OCH3），3.30（s，3H,−CH2OCH3），3.97（t，2H，J＝7.2Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），7.07−7.40（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）：δ 25.3，29.5，36.4，41.3，53.7，55.7，59.0，78.2（−CH2OCH3），111.0，122.7，123.0，123.1，126.4，137.6，170.1（C＝O）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝321.36
3.219  3−［3−（4−エトキシメチル−ピペリジン−1−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS91−3−シュウ酸塩）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−エトキシメチル−ピペリジン（61KS90）（0.071g，0.292mmol）のDCM（2mL）溶液に、撹拌しながらTFA（2mL）を加えた。出発物質の変換が完了してから、混合物を塩基性（2M NaOH）にし、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をGP26に従って3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.112g，0.350mmol）およびK2CO3（0.067g，0.484mmol）と反応させることにより、標題の化合物（61KS91−3）（0.048g，49％）を得た。生成物をEt2Oと最少量のMeOHとに溶解した後、シュウ酸（得られた生成物に対して1.1当量）のEt2O溶液を加えることによって、シュウ酸塩を製造した。濾過により、標題の化合物（61KS91−3−シュウ酸塩）を得た。遊離塩基のNMRをとった。1H NMR（CDCl3）δ 1.16（t，3H，J＝7.0Hz，−CH2OCH2CH3），1.41（dq，2H，J＝4.2Hz，12.6Hz），1.56−1.70（m，1H），1.74−1.82（m，2H），2.05（5重線，2H，J＝7.0Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），2.13（td，2H，J＝2.8Hz，11.8Hz），2.57（t，2H，J＝7.0Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），3.04（m，2H，J＝11.2Hz），3.22（d，2H，J＝6.2Hz，−CH2OCH2CH3），3.43 （q，2H，J＝7.0Hz，−CH2OCH2CH3），4.00（t，2H，J＝7.0Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），7.10−7.40（m，4H，Ar）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝335.39
3.220  3−{3−［4−（2−メトキシエチル）−ピペリジン−1−イル］−プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS91−2−シュウ酸塩）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（2−メトキシエチル）−ピペリジン（61KS86）（0.100g，0.410mmol）のDCM（2mL）溶液に、撹拌しながらTFA（2mL）を加えた。出発物質の変換が完了してから、混合物を塩基性（2M NaOH）にし、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をGP26に従って3−（3−ヨードプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS80）（0.157g，0.492mmol）およびK2CO3（0.113g，0.820mmol）と反応させることにより、標題の化合物（0.089g，65％）を得た。生成物をEt2Oと最少量のMeOHとに溶解した後、シュウ酸（得られた生成物に対して1.1当量）のEt2O溶液を加えることによって、シュウ酸塩を製造した。濾過により、標題の化合物（61KS91−2−シュウ酸塩）を得た。遊離塩基のNMRをとった。1H NMR（CDCl3）δ 1.23（dq，2H，J＝12.1Hz），1.31−1.43（m，1H），1.49（q，2H，J＝6.3Hz，−CH2CH2OCH3），1.62−1.70（m，2H），1.85−1.96（m，4H），2.37（t，2H，J＝7.3Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），2.80− 2.88（m，2H，J＝12.0Hz），3.30（s，3H，−CH2CH2OCH3），3.38（t，2H，J＝6.3Hz，−CH2CH2OCH3），3.98（t，2H，J＝7.3Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2），7.08−7.40（m，4H，Ar）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝335.39
3.221  一般法27（GP27）
Boc−保護したアミン（l.O当量）のDCM（2mL）溶液にTFA（2mL）を加えた後、減圧下で濃縮した。シロップ状残渣をMeCN（3mL）に溶解した後、3−（3−クロロプロピル）−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS67）（0.046g，0.204mmol，1.3当量）、NaI（0.031g，0.204mmol，1.3当量）およびNa2CO3（0.083g，0.785mmol，5当量）を加えた。反応混合物を80℃で18時間振とうした。過剰量のシクロヘキシルイソシアネート（4当量）を加え、80℃での振とうをさらに30分間続けてから、反応混合物をイオン交換カラム（Varian BondElut（登録商標）−SCX，H＋）にのせ、2.5％NH4OH/MeOHで溶出した。溶媒を蒸発させて所期の生成物を得た。これをEt2Oにとり、シュウ酸（1.1当量）のEt2O溶液を加えた。白色沈殿物を濾別し、乾燥した。遊離塩基のNMRをとった。
【０３１１】
3.222  3−{3−［4−（プロパ−2−エン−1−オキシ）−ピペリジン−1−イル］−プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS69−シュウ酸塩）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（プロパ−2−エン−1−オキシ）−ピペリジン（104KS20）（0.038g，0.157mmol）を、GP27に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS69−シュウ酸塩）（0.040g，77％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.54−1.65（m，2H），1.80−1.94（m，5H），2.06（td，J＝2.0Hz，11Hz），2.36（t，2H，7.0Hz），2.66−2.75（m，2H），3.34（7重線，1H，J＝4.3Hz），3.96−4.04（m，4H），5.14（ddt，1H，J＝1.5Hz，J＝11Hz，−OCH2CH＝CHcHt），5.26（ddt，1H，J＝1.8Hz，17.6Hz，−OCH2CH＝CHcHt），5.91（ddt，1H，J＝5.5Hz，11Hz，17.6Hz，−OCH2CH＝CHcHt），7.10−7.42（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 25.4，31.7，41.2，51.5，55.2，69.0および74.8（C4および−OCH2CH＝CHcHt），111.0，116.7，122.8，123.0，123.1，126.4，135.6，137.6（Ar），170.2（C＝O）。 HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝333.35
3.223  3−［3−（4−プロポキシ−ピペリジン−1−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS70−1−シュウ酸塩）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−プロポキシ−ピペリジン（104KS21）（0.049g，0.200mmol）を、GP27に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS70−1−シュウ酸塩）（0.056g，80％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.90（t，3H，J＝7.1Hz，−OCH2CH2CH3），1.50−1.63（m，4H），1.82−1.95（m，4H），2.06（td，2H，J＝2.4Hz，10.8Hz），2.35（t，2H，J＝6.8Hz），2.70（dt，2H，J＝4.8Hz，8.0Hz），3.26（7重線，1H，J＝4.3Hz），3.37（t，2H，J＝6.8Hz），3.99（t，2H，J＝7.0Hz），7.09−7.42（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 10.9（−OCH2CH2CH3），23.5，25.3，31.4，41.1，51.4，55.2，69.8および74.9（−OCH2CH2CH3およびC4），111.1，122.8，122.9，123.2，126.5，137.5（Ar），170.3（C＝O）。HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝335.37
3.224  3−［3−（4−イソブトキシ−ピペリジン−1−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS70−2−シュウ酸塩）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（イソブトキシ）−ピペリジン（61KS66）（0.051g，0.200mmol）を、GP27に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS70−2−シュウ酸塩）（0.059g，85％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 0.89（d，6H，J＝6.6Hz，−OCH2CH（CH3）3），1.52−1.63（m，2H），1.81（9重線，1H，J＝6.9Hz，−OCH2CH（CH3）3），1.82−1.89（m，2H），1.90（5重線，2H，7.0Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2−），2.65（td，2H，J＝2.3Hz，10.9Hz），2.35（t，2H，J＝7.0Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2−），2.68（m，2H），3.17（d，2H，J＝6.9Hz，−OCH2CH（CH3）3），3.20−3.28（m，1H），3.99（t，2H，J＝7.0Hz，N（Arに由来）−CH2CH2CH2−），7.10−7.42（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 19.7（−OCH2CH（CH3）3），25.5，29.0，31.7，41.2，51.5，55.3，75.1および75.2（C4および−OCH2CH（CH3）3），111.0，122.7，123.0，123.1，126.4，137.7（Ar），170.1（C＝O）；HPLC−MS（酢酸アンモニウム）：［M＋H］＋＝349.1
3.225  3−［3−（4−シクロブチルメトキシ−ピペリジン−1−イル）−プロピル］−3H−ベンゾチアゾール−2−オン（61KS70−3−シュウ酸塩）
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−（シクロブチルメトキシ）−ピペリジン（61KS51）（0.054g，0.200mmol）を、GP27に従って反応させることにより、標題の化合物（61KS70−3−シュウ酸塩）（0.044g，61％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 1.53−1.64（m，2H），1.64−1.75（m，2H），1.78−1.97（m，5H），1.98−2.20（m，3H），2.39（t，2H，J＝6.9Hz），2.52（7重線，1H，J＝7.4Hz，−OCH2CH（CH2CH2CH2）），2.67−2.76（m，2H），3.22−3.30（m，1H），3.39（d，2H，J＝7.4Hz，−OCH2CH（CH2CH2CH2）），3.99（t，2H，J＝6.9Hz），7.09−7.41（m，4H，Ar）；13C NMR（CDCl3）δ 18.8（−OCH2CH（CH2CH2CH2）），25.3（OCH2CH（CH2CH2CH2）），31.4，34.2，35.6，41.2，51.4，55.2，72.8および74.9（−OCH2CH（CH2CH2CH2）およびC4），111.1，122.7，122.9，123.2，126.4，137.6（Ar），170.2（C＝O）。
【図面の簡単な説明】
【０３１２】
【図１】10mg/kgの61KS19を腹腔内投与したマウスにおける自発的移動運動の低下を示すグラフ。
【図２】3mg/kgおよび10mg/kgの61KS19を腹腔内投与したマウスにおけるアンフェタミン誘発性活動亢進の低下を示すグラフ。
【図３】1mg/kg、3mg/kgおよび10mg/kgの61KS19を腹腔内投与したマウスにおけるスコポラミン誘発性活動亢進の低下を示すグラフ。
【図４】10mg/kgの61KS19を腹腔内投与したマウスにおけるMK−801誘発性活動亢進の低下を示すグラフ。
【図５】ハロペリドールと61KS19とを比較した結果を表す図であり、61KS19（10mg/kg，i.p.）が、ハロペリドールとは異なり、カタレプシーを誘発しなかったことを示している。
【図１】
2005510473.tif 000009
【図２】
2005510473.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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