(57)【要約】脱シリル化反応剤としてトリエチルアミン  トリヒドロフルオリドを用いながら4−シリルオキシテトラヒドロピラン−2−オンからシンバスタチンの如きHMG−CoAレダクターゼの阻害剤の製造方法を記載する。該反応は有機溶剤中で、それらの混合物中で又は有機溶剤なしで実施する。追加の不純物は得られずしかも追加の触媒の使用なしに且つ低過剰の脱シリル化反応剤を用いて反応が行なわれるのがこの反応の特徴である。
2005523303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）（但しRはC1~12アルキル基を表わし、R1はシリル保護基を表わす）の化合物において、有機溶剤中で、有機溶剤の混合物中で又は有機溶剤なしでシリル保護基をトリエチルアミントリヒドロフルオリドにより除去し、得られた化合物を単離することを特徴とする次式（I）
2005523303.tif 000006
（式中RはC1~12アルキル基を表わし、R1はHを表わす）の4−オキシテトラヒドロピラン−2−オンの製造方法。
【請求項２】
式（I）中の基Rは直鎖又は分枝鎖C1~12アルキル基又は環式のC3~C10アルキル基、好ましくはC5アルキル基特にCH3CH2C(CH3) 2−を表わすことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（I）中のシリル保護基R1はトリ置換したシリル保護基を表わすことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
トリ置換したシリル保護基はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、ジイソプロピルメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−p−キシリルシリル基、tert−ブチルメトキシフェニルシリル基、好ましくはtert−ブチルジメチルシリル基及びトリメチルシリル基を表わすことを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
触媒なしに脱シリル化反応を行なうことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
有機溶剤として又は有機溶剤の混合物として、ハロゲン化した有機溶剤、炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、アミド類、アミン類、ニトリル類、カーボネート類、スルホキシド類、例えば1,4−ジオキサン、ブチルアセテート、イソプロピルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、シクロヘキサン、及びトリエチルアミンを用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
得られた化合物の単離は同じ有機溶剤中で行なうことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
有機溶剤としてアセテート例えばエチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、芳香族炭化水素類例えばトルエン、キシレン、ハロゲン化炭化水素類例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、エーテル類例えばtert−ブチルメチルエーテル又はこれらの溶剤の混合物を用いることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
脱シリル化反応は０℃から有機溶剤又は反応混合物の沸点までの温度で、好ましくは室温から50℃までの温度で行なうことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
１モルのシリル化生成物に対して0.3モル以上のトリエチルアミン  トリヒドロフルオリド、好ましくは１モルのシリル化生成物に対して0.3〜1.5モルのトリエチルアミン  トリヒドロフルオリドを用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
固体形のtert−ブチルジメチルシリルオキシ  シンバスタチン。
【請求項１２】
シンバスタチンの合成に請求項１１による固体形のtert−ブチルジメチルシリルオキシ  シンバスタチンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化学の分野に属し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド反応剤の使用により4−シリルオキシテトラヒドロピラン−2−オン好ましくはtert−ブチルジメチルシリルで保護したシンバスタチンの脱シリル化によりシンバスタチン(simvastatin)の如きHMG−CoAレダクターゼの阻害剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
反応剤の性状に因り、脱シリル化（シリル保護基の除去）に最もよく知られた反応剤は副生物を形成してしまい並びにラクトン環の開環を生起し、これは望ましいものでない。即ち、副生物の形成に因り、活性物質の追加の精製と晶出とを行なわねばならない。トリエチルアミン  トリヒドロフルオリド反応剤の使用によってこれらの問題は成功裡に解決される。
【０００３】
コレステロール代謝の知識及び冠動脈性疾患としてアテローマ性動脈硬化症の出現におけるその役割は、心臓血管疾患を減少させるのにきわめて重大性を有する。今日では高コレステロール血症は、種々の製薬上活性な物質例えばロバスタチン、プロバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及び他の誘導体及びHMG−CoAレダクターゼ（3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A）の阻害剤として知られる同族体により処置される。
【０００４】
コレステロールの生合成における重要な工程は、血中の全コレステロールの半分以上の形成で得られるメバロン酸へのHMG−CoAの還元である。
【０００５】
幾つかの発酵抗高コレステロール剤は、種々の微生物の菌株；アスペルギルス属、モナスカス属、アミコラトプシス属、ノカンディア属、ムコール属及びペニシリウム属によって得られる。新規生成物の若干例えばプラバスタチン及びシンバスタチンは発酵生成物から化学的方法によって得られあるいは新規生成物例えばプラバスタチン及びシンバスタチンは多工程合成によって合成される。
【０００６】
シンバスタチンの製造方法は２つの群に分類でき、即ちロバスタチンの側鎖の直接メチル化を行なう方法と、ロバスタチンを加水分解し続いてヘキサヒドロナフタレン環上のヒドロキシ基のアシル化を行なう方法とに分類し得る。
【０００７】
ロバスタチンの側鎖の直接メチル化を行なう方法は例えばEP 137445号、EP 299656号、WO 98／32751号、US 5393893号、EP 864569号、EP 864560号に記載されている。
【０００８】
アシル化を行なう方法は例えばEP 33538号に記載されており、該方法では、シンバスタチンの合成はロバスタチンを脱アシル化し続いて得られた生成物を2,2−ジメチルブタノイルクロリドでアシル化することにより行なう。シンバスタチン及びその誘導体及び同族体を合成するこの方法及び同様な方法は4−ヒドロキシ基のシリル保護を用いる。通常最後の合成工程で行なう脱シリル化に幾つかの方法が知られている。
【０００９】
EP 33538号においては酢酸中でテトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）の使用によってシリル保護基を除去することが記載されており、然るにEP 349063号は酢酸とトリフルオロ酢酸との混合物中でTBAFによりシリル保護の加水分解を記載している。このTBAF反応剤の欠点はそれが高価格であり、再生するのが困難であるテトラヒドロフランを反応媒質として用いる必要性があり、しかもシリル保護したシンバスタチンに関して3〜4モル過剰の反応剤が要求されることである。
【００１０】
EP 331240号においてはピリジン及びアセトニトリル中のHFの使用が記載されている。HFの使用は、その毒性、多大な腐食性及び反応剤の困難な操作に因り工業的な生産には適当でない。
【００１１】
EP 444888号は、アセトニトリル、THF、メチレンクロリド、酢酸エチルの如き種々の溶剤中で行ない得る脱シリル化用の反応剤として三フッ化ホウ素、エーテル錯化合物の使用を記載している。BF3エーテル錯化合物の使用は特に大規模な工業的規模では反応剤の可燃性に因り推奨されない。
【００１２】
WO 01／72734号に記載される如くメタンスルホン酸で4−シリルオキシテトラヒドロピラン−2−オンの保護基の除去を行なう際には、ラクトン環の開環が生起し、それ故この方法ではラクトン環を閉鎖する追加の合成工程が必要とされる。
【００１３】
WO 00／46217号においては、酢酸の如き酸の存在下にフッ化アンモニウム及び二フッ化水素アンモニウムの使用が記載される。この方法の欠点は不十分な晶出性生成物が得られることであり、これは生成物の純度及び収率に影響し、カラムクロマトグラフィーによりあるいは水混和性溶剤及び水非混和性溶剤からの別の晶出により精製しなければならない。
【００１４】
WO 01／45484号においては濃HClの使用が記載されている。この方法の欠点は約10％のかなりの量のシンバスタチン酸が形成されることであり、これはラクトン化の追加の工程を必要とし、そこでは二量体の不純物の形成が生起する。酸例えばp−トルエンスルホン酸の存在下にラクトン化をメチレンクロリド中で行なうことが本文の記載及び実施例に言及されており、これは保護除去の工程に続いて二量体不純物の形成が生起するラクトン化の工程を行なうことを意味する。
【００１５】
反応剤TEA.3HF（トリエチルアミン  トリハイドロフルオリド）はJ. Pract. Chem.／Chem. Ztg（1996）、338（2）、99〜113に記載される如くフッ素化反応剤と脱シリル化反応剤との両方として文献から知られている。JP8027152号においてはカルバペネム  シリルエステルの脱シリル化用に該反応剤の使用が記載されており、US 5552539号においてはリボ核酸の合成方法で脱シリル化用に該反応剤の使用が記載されている。炭水化物の研究（Carbohydrate Research）166（1987）309〜313においては良好な収率を与える反応を行ないながら第１級アルコールの脱シリル化にこの反応剤の使用が挙げられている。
【特許文献１】EP 137445号
【特許文献２】EP 299656号
【特許文献３】WO 98／32751号
【特許文献４】US 5393893号
【特許文献５】EP 864569号
【特許文献６】EP 864560号
【特許文献７】EP 33538号
【特許文献８】EP 349063号
【特許文献９】EP 331240号
【特許文献１０】EP 444888号
【特許文献１１】WO 01／72734号
【特許文献１２】WO 00／46217号
【特許文献１３】WO 01／45484号
【特許文献１４】JP 8027152号
【特許文献１５】US 5552539号
【非特許文献１】J. Pract. Chem.／Chem. -Ztg（1996）、338（2）、99〜113
【非特許文献２】炭水化物の研究（Carbohydrate Research）166（1987）309〜313。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の目的は、以下の式（I）の化合物（但しRはC1~12アルキル基を表わし、R1はシリル保護基を表わす）の化合物において、シリル保護基を有機溶剤中で、有機溶剤の混合物中で又は有機溶剤なしでトリエチルアミントリヒドロフルオライドの使用によって除去し、得られた化合物を単離する,、次式（I）
2005523303.tif 000003
（式中RはC1~12アルキル基を表わし、R1はHを表わす）の4−オキシテトラヒドロピラン−2−オンの製造方法に関する。
【００１７】
式（I）（但しR1はHを表わす）の化合物は有効な抗高コレステロール血症剤化合物であり、それらの最も特徴的な代表例はシンバスタチンである。
【００１８】
式（I）中の基Rは直鎖又は分枝鎖C1~12アルキル基又は環状のC3~10アルキル基、好ましくはC5−アルキル基特にCH3CH2C(CH3)2−基を表わし得る。
【００１９】
保護基R1はヒドロキシ基の保護に用いたシリル保護基であり、例えばトリ置換シリル基例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、（トリフェニル）ジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジイソプロピルメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、tert−ブチルメトキシフェニルシリル、好ましくはtert−ブチルジメチルシリル及びトリメチルシリル基である。
【００２０】
式（I）（但しR1はHを表わす）の化合物の製造方法は、式（I）（但しR1はシリル保護基を表わす）の化合物を有機溶剤中で、有機溶剤の混合物中で又は溶剤なしでTEA．3HFにより処理する様な仕方で行なう。有機溶剤としては、ハロゲン化有機溶剤、炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、アミド類、アミン類、ニトリル類、カーボネート類、スルホキシド類例えば1,4−ジオキサン、ブチル  アセテート、イソプロピル  アセテート、エチルアセテート、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、シクロヘキサン、トリエチルアミン及び他の有機溶剤及び有機溶剤の混合物を用い得る。脱シリル化反応は０℃から有機溶剤又は反応混合物の沸点までの温度範囲で、好ましくは室温と50℃との間の範囲で行ない得る。
【００２１】
脱シリル化反応剤TEA．3HFは分子中に３モルのHFを含有するので、実際上式（I）の保護した化合物の１モルに対して0.3モル以上の量で用いられ、好ましくは式（I）の保護した化合物の１モルに対して0.3〜1.5モルの量で用いられる。反応期間は、選択した条件例えば温度、溶剤、過剰量の反応剤に応じて決まる。
【００２２】
最適な条件では定量的である脱シリル化反応が完了した後には原料化合物の１％以下が反応混合物に残留し、ラクトン環の開環は行われない。従来技術で知られている方法ではきわめて問題となり得る追加の不純物例えばシンバスタチン二量体、シンバスタチン  アセテートエステル、エキソメチレンシンバスタチン、デヒドロシンバスタチンは得られないのがこの反応工程の特徴である。
【００２３】
別の精製過程では、前の段階で形成した不純物のみを定量的に除去する。式（I）（但しR1はHを表わす）の化合物を単離するには、既知の標準方法を用い得る。
【００２４】
即ち脱シリル化の完了後に反応混合物を弱い極性溶剤で希釈することができ、例えば炭化水素類；芳香族炭化水素類例えばトルエン；エーテル類例えばtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル；エステル類例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tert−ブチル；ハロゲン化炭化水素類例えばメチレンクロリド等で希釈できる。
【００２５】
洗浄が完了した後に、有機相を濃縮し、生成物を非極性溶剤例えばアルカン類例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン；石油エーテル；ハロゲン化炭化水素類例えばメチレンクロリド、クロロホルム及びクロロブタンで沈澱させる。単離後に得られた粗製物はきわめて純粋であり、98.5％以上のHPLC領域純度（area purity）を有する。
【００２６】
必要ならば、生成物は溶剤又は溶剤混合物から既知の方法により再結晶でき、例えばアルコール類例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール；ケトン類例えばブチルメチルケトン、アセトン；水；アセトニトリル；芳香族炭化水素類例えばトルエン、アルカン類例えばシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン；エーテル類例えば石油エーテル；ハロゲン化炭化水素類例えばクロロブタン、メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルム；エステル類例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び他の溶剤から再結晶できる。
【００２７】
式（I）の原料物質、tert−ブチルジメチルシリルオキシシンバスタチンは例えばEP33538号、EP 287340号及びWO 99／43665号に挙げた従来技術からの既知の方法により製造できる。
【００２８】
既知の従来技術の方法により調製したtert−ブチルジメチルシリルオキシ  シンバスタチンは、精製するのがきわめて困難な油状生成物の形である。
【００２９】
本発明者が見出した所によれば驚くべきことには、原料物質は固体形で単離できる。即ち油状物の部分的な固化又は完全な固化が生起するような要領で、十分蒸発した油状化合物tert−ブチルジメチルシリルオキシ  シンバスタチンを冷却した時及び生成物を続いてヘプタンに溶解させ且つ再び冷却した時は、生成物は溶液中に沈澱する。この生成物を濾取し、真空乾燥機中で乾燥させる。こうして得られた生成物は50〜58℃のTm.p.と98.82％のHPLC領域純度を有する。
【００３０】
それ故、本発明の目的は、固体形のtert−ブチルジメチルシリルオキシ  シンバスタチンである。
【００３１】
本発明の別の目的は、シンバスタチンを製造するのに固体形のtert−ブチルジメチルシリルオキシ  シンバスタチンの使用である。
【００３２】
本発明の方法の利点は、保護したシンバスタチンをTEA.3HFで脱シリル化することにより、従来の既知方法では問題となっていたラクトン環の加水分解がかなり小さな程度で生起することである。
【００３３】
反応剤TEA．3HFの利点はそれが液体でありしかも有機溶剤に可溶でありこうして脱シリル化は溶剤の添加なしに又は溶剤中で行ない得ることであり、該溶剤は同時に抽出溶剤として用いられ、例えばアセテート類例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル；芳香族炭化水素類例えばトルエン、キシレン；ハロゲン化炭化水素類例えばジクロロメタン、トリクロロメタン；エーテル類例えばtert−ブチルメチルエーテル又はシクロヘキサン及び他の有機溶剤又は有機溶剤の混合物として用いられる。これは技術的且つ生態的な意義で単離を本質的により容易とさせる。
【００３４】
反応剤TEA．3HFの別の利点は、それが低分子量を有し且つ分子中に３モルの結合フッ化物（フルオリド）を含有することであり、然るに例えばTBAFは単に１モルの結合フッ化物を含有するに過ぎず、その分子量は寸法の殆んど２倍である。これらの理由のため、本質的により少量の定量的な反応剤が消費され、これはその使用を経済的に且つ技術的により有利とさせる。反応剤TEA.3HFは工業上利用でき、安価で有効である。
【００３５】
式（I）（但しR1はシリル保護基を表わす）の化合物の脱シリル化にTEA.3HFを用いる利点は、追加の触媒例えば酸例えば酢酸、トリフルオロ酢酸及び他の酸を用いることなく一連の有機溶剤中で反応が行なわれることである。
【００３６】
脱シリル化にこの反応剤を用いる別の利点はそれが温和で余り腐食性でないことである。この反応剤はpH 4であり、それ故脱シリル化反応は不銹鋼反応器及びガラス反応器で行ない得る。脱シリル化時に、生成物の何らかの着色、副生物の形成及びラクトン環の開環は生起しない。
【００３７】
本発明によると、追加の精製工程なしに本質的に高い収率の生成物が得られる。溶剤の使用に関して、脱シリル化及び単離は同じ溶剤中で実施でき、これはシンバスタチンの製造方法を本質的に簡素化する。
【００３８】
本発明を次の実施例により例示するが、これに限定されるものではない。
【００３９】
１  WO 00／46217号の方法による参考例
シリル化したシンバスタチン（5,097ｇ、9ミリモル）を酢酸（20ml）に溶解し、該混合物を45℃に加熱し、しかる後にNH4F（3,636ｇ、9.8ミリモル）を添加し、反応混合物を45〜50℃の温度で5時間不活性雰囲気中で攪拌した。次いで反応混合物を放冷し、わずかに蒸発させ、18mlのヘプタンで２回、18mlのトルエン：EA（10：1の比率）の混合物で３回抽出した。次いでトルエン相を22.7mlの水で洗浄し、9mlのNaHCO3飽和溶液で３回洗浄した。有機相を蒸発乾固させた。
【００４０】
残渣をメタノール／水混合物から晶出させ、油状生成物（HPLC領域94.98％）を得た。
【００４１】
本法の欠点は生成物が油状物の形で得られることであり、これは精製過程をより困難とさせしかも晶出後でさえ不適当な品質の生成物が得られる。
【００４２】
２．  WO 01／45484号の方法による参考例
シリル化したシンバスタチン（10ミリモル）をTHF（48ml）に溶解し、1,4−ジオキサン（2.5ml）をこれに加え、該混合物を0℃に冷却した。次いで濃HCl（3.5ml）を添加し、反応混合物をこの温度で6時間不活性雰囲気中で攪拌した。
【００４３】
この時間後の反応混合物のHPLC領域％は次の通りである；
2005523303.tif 000004
トリエチルアミンの添加により反応混合物のpH値を1.5に調節し、次いで30℃以下の温度で残渣にまで蒸発させた。これに40mlの酢酸エチルと40mlの水とを添加し、該混合物を攪拌し、分離し、有機相を40mlのNaCl飽和溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、35℃以下の温度で蒸発させた。油状残渣（5.75ｇ）が得られ、これを35mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液にp−トルエンスルホン酸（0.07ｇ）を添加し、室温で１時間攪拌した。
【００４４】
この時間後の反応混合物のHPLC領域％は次の通りである；
2005523303.tif 000005
次いで該混合物を30℃以下の温度で蒸発させ、油状残渣（5.62ｇ）を得た。この残渣を40〜60℃で15mlの酢酸エチルに溶解し、これに60mlのヘキサンを添加した。次いで該混合物を室温で１時間及び０℃で２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、乾燥した。2.18ｇ（52％）の沈殿物を得た。沈殿物を50mlのメタノールに溶解させ、活性炭を添加し、30分間攪拌した。活性炭の濾過後に、追加の50mlの水を添加し、０℃で２時間放冷させた。生成物を濾取し、真空乾燥機中で２時間乾燥させた。1.61ｇ（38.5％）の生成物を得た。
【００４５】
該方法の欠点は10％までのラクトン環のかなりの開環であり、これは追加のラクトン化工程を必要とし、そこでは二量体不純物の如き追加の不純物が出現してしまう。生成物の品質及び収率は不適当である。
【００４６】
実施例１
シリル化したシンバスタチン（5.5ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解させ、これにTEA.3HF（0.41ml、2.2ミリモル）を添加し、この反応混合物を不活性雰囲気下に室温で46時間攪拌した。反応の進行は0.05％以下のシンバスタチン酸−領域％HPLCで完了した。次いで反応混合物を50mlの酢酸エチルで希釈し、50mlの水、30mlの5％塩水及び30mlのNaHCO3飽和溶液３回で洗浄した。有機相を活性炭で処理した後に、溶剤の共沸蒸発により乾燥させた。最終生成物は７mlのヘプタンの添加により沈澱した。該懸濁液を冷却した後に、生成物を濾取した。適当な純度のシンバスタチン1.75ｇ（76.1％）が得られた。
【００４７】
実施例２
シリル化したシンバスタチン（5.5ミリモル）をDMSO（10ml）に溶解させ、これにTEA.3HF（0.58ml、3.0ミリモル）を添加し、反応混合物を不活性雰囲気下に40℃で23時間攪拌した。反応の進行は0.06％以下のシンバスタチン酸−領域％HPLCで完了した。次いで反応混合物を室温に放冷し、12.5mlの酢酸エチル及び25mlの5％塩水、19mlのNaHCO3飽和溶液２回及び19mlの飽和塩水１回で洗浄した。有機相を活性炭で処理した後に、溶剤の共沸蒸発によって乾燥させた。最終生成物は７mlのヘプタンの添加により沈澱した。該懸濁物を冷却した後に、生成物を濾取した。適当な純度のシンバスタチン1.65ｇ（71.8％）を得た。
【００４８】
実施例３
シリル化したシンバスタチン（11ミリモル）を酢酸エチル（20ml）に溶解させ、これにTEA.3HF（1.8ml、9.4ミリモル）を添加し、反応混合物を不活性雰囲気中で35℃で19時間攪拌した。反応の進行は完了した。次いで反応混合物を室温に放冷し、25mlの酢酸エチルで希釈し、50mlの水で洗浄し、50mlの5％塩水で洗浄し、50mlのNaHCO3飽和溶液で２回洗浄し、37mlの飽和塩水で１回洗浄した。有機相を活性炭で処理した後に、溶剤の共沸蒸発によって乾燥させた。最終生成物は13mlのヘプタンの添加により沈澱した。該懸濁液を冷却した後に、生成物を濾取した。適当な純度のシンバスタチン3.50ｇ（76.1％）を得た。
【００４９】
実施例4
固体形のtert−ブチルジメチルシリルオキシ  シンバスタチンの製造
十分に蒸発した油状化合物tert−ブチルジメチルシリルオキシ  シンバスタチンを5℃までの温度で一夜放冷し、そこで油状物の部分的又は完全な固化が生起した。この生成物をヘプタンに溶解させ、放冷し、沈澱した固体生成物を濾取した。固体生成物をもう１回ヘプタンに溶解させ、濾過し、一夜放冷した。沈澱した生成物を濾取し、真空乾燥機中で乾燥させた。50〜58℃の融点と98.82％のHPLC領域とを有する生成物を得た。
【国際調査報告】
2005523303.tif 000007
2005523303.tif 000008
2005523303.tif 000009