(57)【要約】  ポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆されている透過性裏材を有し、かつ１種または複数の局所麻酔薬を含有している皮内用パッチ。本パッチは、通気性があり、適用時および除去時に刺激がなく、かつ鎮静作用を有する滅菌済みのものである。本パッチは、損傷のある皮膚適応症に随伴する疼痛を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆された通気性裏材を含むパッチであって、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含んでなる、前記パッチ。
【請求項２】
パッチが滅菌されているものである、請求項１に記載のパッチ。
【請求項３】
通気性裏材がポリエステル／ポリエーテルコポリマーフィルムを含む、請求項１に記載のパッチ。
【請求項４】
ヒドロゲルがさらに防腐剤を含む、請求項１に記載のパッチ。
【請求項５】
局所麻酔薬がナトリウムチャンネル遮断薬、抗うつ薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはオピオイド、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物を含む、請求項１に記載のパッチ。
【請求項６】
ナトリウムチャンネル遮断薬がリドカインまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項５に記載のパッチ。
【請求項７】
抗うつ薬が三環系抗うつ薬またはその製薬上許容可能な塩である、請求項５に記載のパッチ。
【請求項８】
抗うつ薬がアミトリプチリンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項５に記載のパッチ。
【請求項９】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項５に記載のパッチ。
【請求項１０】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがケタミンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項５に記載のパッチ。
【請求項１１】
オピオイドがモルヒネまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項５に記載のパッチ。
【請求項１２】
滅菌パッチを含有する包装品であって、パッチがポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆された通気性裏材を含み、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含む、前記包装品。
【請求項１３】
通気性裏材がポリエステル／ポリエーテルコポリマーフィルムを含む、請求項１２に記載の包装品。
【請求項１４】
ヒドロゲルがさらに防腐剤を含む、請求項１２に記載の包装品。
【請求項１５】
局所麻酔薬がナトリウムチャンネル遮断薬、抗うつ薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはオピオイド、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物を含む、請求項１２に記載の包装品。
【請求項１６】
ナトリウムチャンネル遮断薬がリドカインまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項１５に記載の包装品。
【請求項１７】
抗うつ薬が三環系抗うつ薬またはその製薬上許容可能な塩である、請求項１５に記載の包装品。
【請求項１８】
抗うつ薬がアミトリプチリンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項１５に記載の包装品。
【請求項１９】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項１５に記載の包装品。
【請求項２０】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがケタミンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項１５に記載の包装品。
【請求項２１】
オピオイドがモルヒネまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項１５に記載の包装品。
【請求項２２】
哺乳動物にパッチを局所適用することを含んでなる哺乳動物の局所麻酔誘導方法であって、パッチがポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆された通気性裏材を含み、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含む、前記方法。
【請求項２３】
パッチが滅菌されているものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
通気性裏材がポリエステル／ポリエーテルコポリマーフィルムを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ヒドロゲルがさらに防腐剤を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
局所麻酔薬がナトリウムチャンネル遮断薬、抗うつ薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはオピオイド、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
ナトリウムチャンネル遮断薬がリドカインまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗うつ薬が三環系抗うつ薬またはその製薬上許容可能な塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
抗うつ薬がアミトリプチリンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがケタミンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
オピオイドがモルヒネまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
損傷のある皮膚適応症に滅菌パッチを局所適用することを含んでなる哺乳動物の損傷のある皮膚適応症に随伴する疼痛を治療する方法であって、パッチがポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆された通気性裏材を含み、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含む、前記方法。
【請求項３４】
損傷のある皮膚適応症が創傷または火傷である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
通気性裏材がポリエステル／ポリエーテルコポリマーフィルムを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ヒドロゲルがさらに防腐剤を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
局所麻酔薬がナトリウムチャンネル遮断薬、抗うつ薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはオピオイド、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
ナトリウムチャンネル遮断薬がリドカインまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗うつ薬が三環系抗うつ薬またはその製薬上許容可能な塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
抗うつ薬がアミトリプチリンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがケタミンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
オピオイドがモルヒネまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含む、ポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項４５】
滅菌形態である、請求項４４に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項４６】
さらに防腐剤を含む、請求項４４に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項４７】
局所麻酔薬がナトリウムチャンネル遮断薬、抗うつ薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはオピオイド、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物を含む、請求項４４に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項４８】
ナトリウムチャンネル遮断薬がリドカインまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項４７に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項４９】
抗うつ薬が三環系抗うつ薬またはその製薬上許容可能な塩である、請求項４７に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項５０】
抗うつ薬がアミトリプチリンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項４７に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項５１】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項４７に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項５２】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがケタミンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項４７に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【請求項５３】
オピオイドがモルヒネまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項４７に記載のポリビニルピロリドンベースのヒドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛を治療または予防するための局所麻酔薬の局所送達用通気性パッチ(patch)に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は神経終末の侵害刺激から生じる。侵害受容性疼痛は侵害受容器の侵害刺激によって発生し、次いで、完全な神経経路によって脊柱ニューロンへ、さらには脳までインパルスを伝達する。ＧＯＯＤＭＡＮ  ＆  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  ５２９  （Ｊｏｅｌ  Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎら編、第９版、１９９６年）；ＨＡＲＲＩＳＯＮ’Ｓ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，５３〜５８（Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｓ．  Ｆａｕｃｉら編、第１４版、１９９８年）。
【０００３】
全身性薬剤による疼痛治療とは対照的に、痛みのある部分へ局所麻酔薬を直接的に局所投与し、侵害受容の機序経路を遮断することによって疼痛を局所的に治療することができる。局所麻酔薬は、侵害受容性神経インパルスの発生と伝達を防止する。したがって、例えば、局所麻酔薬は、皮内に注入するか（皮膚内への非全身性注入）、開放創または火傷に適用するか、あるいは非損傷の皮膚に局所適用することができる。鎮痛剤の全身投与よりも優れた局所麻酔薬の局所投与の長所としては、副作用の低減または防止、患者の服薬遵守の改善、および可逆的作用（すなわち、適用部位から麻酔薬を取り除くことによって作用を反転させることができる）が挙げられる。ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＡＮＤ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ，３３〜１１２（Ｔａｐａｓｈ  Ｋ．  Ｇｈｏｓｈら編、１９９７年）。
【０００４】
種々の医薬品のクラスは局所麻酔薬特性を有しており、局所投与が可能である。従来の局所麻酔薬またはナトリウムチャンネル遮断薬、例えばリドカインは、興奮性膜におけるＮａ＋の透過性の一時的な大幅上昇を低下または防止することによって、神経インパルスの発生および伝達を阻止する。局所麻酔薬特性を有する他の薬剤としては、非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）などの鎮痛薬（例えば、ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＡＮＤ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ，８７〜９３（Ｔａｐａｓｈ  Ｋ．  Ｇｈｏｓｈら編、１９９７年を参照されたい）、およびモルヒネなどのオピオイド（例えば、米国特許第５，９４８，３８９号（１９９９年９月７日発行；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ  ＳｔｅｉｎおよびＡｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｙａｓｓｏｕｒｉｄｉｓ，７１，Ｐａｉｎ，１１９（１９９７年）を参照されたい）が挙げられる。
【０００５】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（「ＮＭＤＡ」）受容体アンタゴニスト（例えばケタミン）もまた局所麻酔薬特性を有しており、局所投与が神経障害性疼痛治療として有用である。例えば、米国特許第５，８１７，６９９号（１９９８年１０月６日発行）を参照されたい。別の例においては、アミトリプチリンなどの抗うつ剤の局所投与が神経障害性疼痛治療に有効であることが報告されている。例えば、米国特許第６，２１１，１７１号（２００１年４月３日発行）；Ｊ．  Ｓａｗｙｎｏｋら、８２，ＰＡＩＮ，１４９（１９９９年）を参照されたい。さらに、三環系抗うつ薬およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの組み合わせによる局所投与が、局所適用した場合に優れた局所麻酔薬特性を有し、神経障害性疼痛の治療に有用であることが報告されている（米国特許第６，１９７，８３０号（２００１年３月６日発行））。
【０００６】
非損傷の皮膚に局所麻酔薬を送達するのにパッチタイプの送達系が用いられることが多い。一般に、これらのパッチには、空気および水分に対して不透過性（非通気性）の裏材(backing)が含まれている。局所麻酔薬を含有するパッチには、単回局所投与を上回る長所がいくつかある。その長所の一つは、用量調節にすぐれているということである。パッチの別の長所としては、一定の速度で送達されること、作用持続が長いこと（１、３、７日またはそれ以上の間、皮膚に接着する能力）、患者の服薬遵守が改善されること、非侵襲性薬注であること、および可逆的作用（すなわち、パッチを容易に取り除くことが可能）があげられる。
【０００７】
医薬品を送達するため、非損傷の皮膚上にパッチと共にヒドロゲルが用いられてきている。例えば、米国特許第６，０９６，３３４号（２０００年８月１日発行）には、非損傷の皮膚に薬剤を適用するための粘着性ヒドロゲルパッチが記載されている。有利には、ヒドロゲルは、滅菌された空気透過性のものであり、加湿を促進し、鎮静効果および冷却効果を提供する。Ｍｉｎｇ−Ｈｏｎｇら、１１，ＮＵＣＬＥＡＲ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ，７２（２０００年）；Ｙｏｓｈｉｉら、５５，ＲＡＤＩＡＴＩＯＮ  ＰＨＹＳＩＣＳ  ＡＮＤ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，１３３（１９９９年）を参照されたい。
【０００８】
一般に、通気性裏材を含んでいるかかるヒドロゲルパッチを滅菌環境で包装することは困難であることから、開放創および火傷などの損傷のある皮膚適応症の治療において、上述のヒドロゲルはパッチと併用されてはいない。開放創および火傷に対しては、感染予防の見地から、通気性があり、かつ滅菌済みのパッチが必要とされている。実際、滅菌環境において、通気性、非刺激性、鎮痛性のパッチを包装することが困難であるため、一般に、創傷および火傷には局所麻酔薬送達用のパッチは用いられてはいない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、局所麻酔薬を局所送達して創傷および火傷などの損傷のある皮膚適応症に随伴する疼痛を治療することができる、通気性があり滅菌済みであって、非刺激性で鎮痛作用のあるパッチが必要とされている。
【００１０】
本出願の背景技術の節に記載されているすべての文献の引用または表示は、かかる文献が本発明の先行技術であるということを容認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施形態では、本発明は、損傷のある皮膚適応症(non-intact skin indications)に随伴する疼痛を治療するのに有用であって、局所麻酔薬を含み、かつ通気性裏材を備えているポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルパッチを提供する。通気性は感染を予防するのに不可欠である。また、本発明のパッチはヒドロゲルをベースとしているので、局所適用した場合に鎮痛効果および冷却効果が得られ、かつ除去時に創傷をさらに刺激することがない。また、本発明のパッチはγ線滅菌に対して安定であり、従って、包装後に滅菌可能である。本パッチは鎮痛性、非刺激性、通気性であり、かつ滅菌環境で包装されることから、これらのパッチを損傷のある皮膚適応症に随伴する疼痛の治療に使用することができる。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、ポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆された通気性裏材を含むパッチであって、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含む、前記パッチを提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本発明は、滅菌パッチを含有する包装品であって、パッチがポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆されている通気性裏材を含み、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含む、前記包装品を提供する。
【００１４】
また別の実施形態では、本発明は、哺乳動物にパッチを局所適用することを含んでなる哺乳動物の局所麻酔誘導方法であって、パッチがポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆されている通気性裏材を含み、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含む、前記方法に関する。
【００１５】
もう１つの実施形態では、本発明は、損傷のある皮膚適応症に滅菌パッチを局所適用することを含んでなる哺乳動物の損傷のある皮膚適応症に随伴する疼痛を治療する方法であって、パッチがポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆された通気性裏材を含み、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含む、前記方法を提供する。
【００１６】
本発明は、以下の詳細な説明と具体例（これらは本発明の実施形態を例示するものであり限定するものではない）を参照することによってより完全に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
定義
本明細書では、「本発明のパッチ」とは、ポリビニルピロリドンベースのヒドロゲルで被覆された通気性裏材を含んでなる皮内送達用パッチであって、ヒドロゲルが１種または複数の局所麻酔薬またはその製薬上許容可能な塩を含むものを意味する。
【００１８】
本明細書では、「プレヒドロゲル混合物（pre-hydrogel mixture）」という用語は、
（ａ）約５重量％〜約３５重量％、好ましくは約１０重量％〜約３０重量％、さらに好ましくは約１５重量％〜約２０重量％の、約９００，０００〜約１，５００，０００ダルトンの平均分子量を有するポリビニルピロリドンと、
（ｂ）約０．５重量％〜約２０重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％の局所麻酔薬と、
（ｃ）残部の水と、
を含んでなる均一な混合物を意味し、この混合物は、高エネルギー照射（例えば電子ビーム照射）に暴露された場合、ヒドロゲルを形成する。
【００１９】
本明細書では、「創傷」という用語は、皮膚および皮下組織に対する損傷を広く意味する。創傷は、創傷の深さに応じて、次の４種類の等級の１つに分類することができる：等級Ｉ：上皮に限られた創傷；等級ＩＩ：真皮に達している創傷；等級ＩＩＩ：皮下組織に達している創傷；等級ＩＶ（あるいは、全層性創傷）：骨が露出している創傷。さらに、「創傷」という用語には、感染性創傷、慢性創傷、不治の創傷および外科的閉鎖創が含まれている。また、「創傷」という用語には、火傷、例えば薬品熱傷、放射線熱傷および熱性火傷；褥瘡；静脈うっ滞性潰瘍；および糖尿病潰瘍も含まれる。本発明のパッチは、創傷のすべての種類に随伴する疼痛を治療するために用いることができる。
【００２０】
本明細書では、「損傷のある皮膚適応症」という句は、裂けたか、切られたか、刺されたか、またはさもなければ傷つけられた皮膚、あるいは皮膚が易感染性になっている身体上の部分を意味する。損傷のある皮膚適応症としては、創傷と火傷が挙げられる。本発明のパッチは損傷のある皮膚適応症に随伴する疼痛を治療するために用いることができる。
【００２１】
本明細書では、「治療上有効な量」の局所麻酔薬とは、哺乳動物の疼痛を治療または回復させるのに十分な局所麻酔効果を誘導するのに本発明の局所的な皮内用パッチ中で必要とされる局所麻酔薬の量を意味する。
【００２２】
本明細書では、哺乳動物という用語は、すべての哺乳動物、例えば、ヒトに限定されるものではなく；イヌおよびネコなどのペット；ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの家畜哺乳動物；ならびにサル、モルモット、ラットおよびマウスなどの実験動物を意味する。好ましくは、「哺乳動物」はヒトである。
【００２３】
本明細書では、「皮内投与」という用語は、投与部位の下部およびその周囲の局所組織に薬剤を送達するために哺乳動物（好ましくはヒト）の皮膚に薬剤を投与することを意味する。皮内投与は、哺乳動物の血流へ薬剤が多量に吸収されることなく効果を表すのが好ましい。全身作用のために皮膚を通って血流中に薬剤を送達することを目的とする経皮投与とは対照的に、皮内投与は局所作用を誘導することを目的とする。
【００２４】
本明細書では、薬剤（例えば局所麻酔薬）の「局所投与」および「局所送達」という用語は、薬剤または薬剤を含むパッチもしくは組成物の局所投与による薬剤の皮内投与を意味する。例えば、創傷または火傷などの損傷のある皮膚適応症に本発明のパッチを適用することが挙げられる。
「局所用組成物」という用語は、局所投与を目的としてデザインされた、薬剤を含有する医薬組成物を意味する。
【００２５】
本明細書では、「皮内に許容可能な」という用語は、哺乳動物の皮内投与または局所投与に対して、安全である、あるいは承認されている局所用製剤のすべての薬剤、添加剤または他の成分を意味する。
【００２６】
本明細書では、「製薬上許容可能な塩」という句は、これに限定されるものではないが、本発明の化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩が含まれる。天然で塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩類を形成することができる。かかる塩基性化合物の製薬上許容可能な塩を製造するために使用可能な酸は、薬理学上許容可能なアニオンを含む塩類を形成するものであり、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重酒石酸、臭化物、カルシウムエデト酸、ショウノウスルホン酸、炭酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸、二塩化水素化物、エデト酸、エジシル酸、エストレート、エシレート、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、硫酸メチル、ムスク酸、ナプシル酸、硝酸、パントテン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、３−エチルヨード化合物、およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに上記の酸に加えて、アミノ成分を含む本発明の化合物も、各種アミノ酸と製薬上許容可能な塩を形成することができる。天然で酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学上許容可能なカチオンと塩基性塩類を形成することができる。かかる塩の例としてはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類が挙げられるが、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩である。
【００２７】
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、非共有結合の分子間力によって結合している、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒をさらに含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。溶媒は、揮発性、非毒性であり、かつ／またはヒトに対する局所投与が可能なものが好ましい。
【００２８】
本明細書では、「水和物」という用語は、非共有結合の分子間力によって結合されている、化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００２９】
「包接化合物」という用語は、ゲスト分子（例えば溶媒または水）を内側に包含する空間（例えばチャネル）を有する結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００３０】
「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物へ投与した後、生体内変化によってｉｎ ｖｉｖｏで抗うつ薬またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに変換される化合物を意味する。プロドラッグは、周知の方法、例えば、１，ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ，１７２〜１７８，９４９〜９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ編、第５版、１９９５年）に記載されている方法を用いて合成することができる。
【００３１】
詳細な説明
本発明のパッチは、局所投与によって、創傷および火傷などの損傷のある皮膚適応症に随伴する疼痛、ならびに他の疼痛症状を治療、予防または改善するために用いることができる。本発明のパッチには、局所麻酔薬または局所麻酔薬の混合物を含む架橋結合ポリビニルピロリドン・ヒドロゲル層と通気性裏材層とが含まれている。好ましくは、包装され、γ線で、あるいはエチレンオキシドなどの他の滅菌手段で滅菌されたパッチを用いることもできる。
【００３２】
Ａ．局所麻酔薬
本明細書では、「局所麻酔薬」という用語は、局所的な麻痺または痛覚欠如を提供するすべての化合物または組成物、あるいは侵害受容経路の局所遮断を提供するすべての薬剤（求心性および／または遠心性）を意味する。局所麻酔薬は、周知の、あるいは開発予定のすべての局所麻酔薬であり得る。
【００３３】
一般に、局所麻酔薬は、パッチのヒドロゲル部分の約０．５重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％から約１５重量％、さらに好ましくはパッチのヒドロゲル部分の約２重量％〜約１０重量％含まれる。
【００３４】
局所麻酔薬特性を有する化合物は、１種または複数のキラル中心および／または二重結合を含有することが可能であり、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書では、「局所麻酔薬」という用語は、かかるすべてのエナンチオマーおよび立体異性体、すなわち、立体異性体として純粋な形態（例えば、幾何異性体として純粋な形態、エナンチオマーとして純粋な形態、またはジアステレオマーとして純粋な形態）と、エナンチオマーおよび立体異性体の混合物（例えばラセミ化合物）が含まれる。さらに、「局所麻酔薬」という用語には、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのすべての製薬上許容可能な塩、すべての複合体（例えば水和物、溶媒和物および包接化合物）、ならびにすべてのプロドラッグが含まれる。
【００３５】
１．局所麻酔薬としてのナトリウムチャンネル遮断薬
本発明での使用に好適な局所麻酔薬の例としては、ナトリウムチャンネル遮断薬およびその製薬上許容可能な塩が挙げられる。リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬は、興奮性膜におけるＮａ＋の透過性の一時的な大幅上昇を減少または防止することによって、神経インパルスの発生および伝達を阻止する。ナトリウムチャンネル遮断薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテサミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコゴニン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテテラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレントキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物が挙げられる。好ましいナトリウムチャンネル遮断薬としては、リドカイン、プロカイン、ブピバカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、ロピバカイン、ジブカイン、およびそれら製薬上許容可能な塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。最も好ましい局所麻酔薬は、リドカインおよびその製薬上許容可能な塩である。
【００３６】
２．局所麻酔薬としてのオピオイド
モルヒネなどのオピオイドおよびその製薬上許容可能な塩は、哺乳動物に局所投与した場合に局所麻酔薬特性を有することが知られている。例えば、米国特許第５，９４８，３８９号（１９９９年９月７日発行）、ならびにＣｈｒｉｓｔｏｐｈ  ＳｔｅｉｎおよびＡｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｙａｓｓｏｕｒｉｄｉｓ，７１，Ｐａｉｎ，１１９（１９９７年）を参照されたい。
【００３７】
本明細書では、「オピオイド」という用語は、オピオイド受容体（例えば、ミュー（μ）、カッパ（κ）、およびデルタ（δ）オピオイド受容体およびそれらのサブタイプなど）のすべてのアゴニストおよびアンタゴニストを意味する。オピオイド受容体とサブタイプの論文については、ＧＯＯＤＭＡＮ  ＆  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，５２１〜５２５（Ｊｏｅｌ  Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎら編、第９版、１９９６年）を参照されたい。なお、これについては参照により本明細書に特に組み入れるものとする。オピオイドは、周知の、または開発予定のすべてのオピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストであってよい。好ましいオピオイドは、μ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体、またはその両方と相互作用する。好ましくは、オピオイドはオピオイド受容体アゴニストである。
【００３８】
好適なオピオイドの例としては、これらに限定されるものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトルアミド、ノル−ビナルトルフィミン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、ＣＴＯＰ、ＤＡＭＧＯ、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプレノルフィン、ＤＰＤＰＥ、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルケトシクラゾシン、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾカイン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルトリンドール、ベンゾイルヒドラゾン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、パパベリン、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピルトルアミド、プロヘプタジン、プロムドール、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スピラドリン、サフェンタニル、チリジン、Ｕ５０，４８８およびＵ６９，５９３、アミフェナゾール、チクラゾシン、レバロルファン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、およびナルトレキソン、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
【００３９】
ペプチドオピオイドの例としては、これらに限定されるものではないが、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（［Ｌｅｕ５］エンケファリン）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（［Ｍｅｔ５］エンケファリン、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ（ダイノルフィンＡ）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ダイノルフィンＢ）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（α−ネオエンドルフィン）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｓｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ（β−ネオエンドルフィン）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（βｈ−エンドルフィン）、［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４Ｇｌｙ（ｏｌ）５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）、［Ｄ−Ｓｅｒ２，Ｌｅｕ５］エンケファリン−Ｔｈｒ６（ＤＳＬＥＴ）、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｄ−Ｌｅｕ５］エンケファリン（ＤＡＤＬ）、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ２（ＣＴＯＰ）、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｍｅｔ（０）５−ｏｌ］エンケファリン（ＦＫ−３３８２４）、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（［Ｄ−Ａｌａ２］デルトルフィン１）、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（［Ｄ−Ａｌａ２Ｇｌｕ４］デルトルフィン（デルトルフィンＩＩ））、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（モルフィセプチン）、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＭｅＰｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（ＰＬ−０１７）、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｌｅｕ５，Ｃｙｓ６］エンケファリン（ＤＡＬＣＥ）、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物が挙げられる。好ましいオピオイドとしては、モルヒネ、ロペラミドおよびロペラミド誘導体、例えば、米国特許第５，７６３、４４５号；同第５，９８１，５１３号；同第５，８６９，５２１号；同第５，７４４，４５８号；同第５，７６０，０２３号；同第５，７９８，０９３号；同第５，８４９，７６２号；同第５，８１１，０７８号；同第６，００４，９６４号；同第５，９６２，４７７号；同第５，６８８，９５５号；同第５，８８８，４９４号；同第５，６４６，１５１号；および同第５，６６７，７７３号に記載されているもの、またはそれらの製薬上許容可能な塩、あるいはそれらの混合物が挙げられる。なお、これらのすべての特許は参照により本明細書に特に組み入れるものとする。最も好ましいオピオイドはモルヒネまたはその製薬上許容可能な塩である。
【００４０】
３．局所麻酔薬としての抗うつ薬
哺乳動物のうつ病を治療するために経口的に投与される化合物が局所的に皮内投与された場合、局所麻酔薬特性を有することも知られている。本明細書では、「抗うつ薬」という用語は、標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイに従って試験した場合、受容体結合特性または他の機序特性に関連する臨床的に良好とされている抗うつ薬、あるいは、哺乳動物におけるうつ病を治療する際に臨床効果が実証されている既知のまたはこれから発見されるすべての化合物または組成物（ヒトにおけるうつ病の治療で承認されている化合物および組成物を含む）を意味する。
【００４１】
抗うつ薬のクラスとしては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；ＮＫ１−受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、アンタゴニストおよび部分的アゴニスト、異型抗うつ薬、および他の抗うつ薬、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００４２】
抗うつ薬は１個以上のキラル中心および／または二重結合を有することが可能であり、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。本明細書では、「抗うつ薬」という用語には、かかるすべてのエナンチオマーおよび立体異性体、すなわち、立体異性体として純粋な形態（例えば、幾何異性体的に純粋な形態、エナンチオマーとして純粋な形態、またはジアステレオマーとして純粋な形態）と、エナンチオマーおよび立体異性体の混合物（例えばラセミ化合物）が含まれる。また、「抗うつ薬」という用語には、抗うつ薬のすべての製薬上許容可能な塩、すべての複合体（例えば水和物、溶媒和物および包接化合物）、ならびにすべてのプロドラッグが含まれる。
【００４３】
特に、本発明の皮内用パッチは局所投与を必要とし、したがって、哺乳動物における全身投与に毒性またはその他の理由により適当ではない「抗うつ薬」は、本発明のパッチおよび方法に従って、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて局所投与するのにより一層好適である。本発明の使用に好適な抗うつ薬は、標準疼痛モデルに従って、抗うつ性化合物を局所麻酔特性と末梢の抗侵害受容特性について試験することにより確認することができる。例えば、Ｊ．  Ｓａｗｙｎｏｋら、８２，ＰＡＩＮ，１４９（１９９９年）；Ｊ．  Ｓａｗｙｎｏｋら、８０，ＰＡＩＮ，４５（１９９９年）を参照されたい。なお、これら両引用は参照により本明細書に特に組み入れるものとする。
【００４４】
好ましくは、抗うつ薬はノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、より好ましくは三環系抗うつ薬、最も好ましくはアミトリプチリン、さらに好ましくは塩酸アミトリプチリンである。
【００４５】
本明細書で用いられる「抗うつ薬」という用語には、哺乳動物で全身投与した場合、ノルエピネフリン再取り込みを阻害する化合物（「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」）、または標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイに従って試験した場合に、受容体結合特性またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤に関連する機序特性を示す化合物が含まれる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによってノルエピネフリン再取り込み阻害剤を容易に確認することができる。例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、Ｗｏｎｇら、６１，Ｊ．  ＰＨＡＲＭ．ＥＸＰ．ＴＨＥＲＡＰ．，２２２（１９８２年）；Ｐ．  Ｓｋｏｌｎｉｃｋら、８６，ＢＲ．  Ｊ．  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，６３７〜６４４（１９８５年）に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法を適応することにより確認することができる。なお、前記文献は参照により本明細書に特に組み入れるものとする。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミン酸化物、トリミプラミン；アジナゾラム、アミルトリプチルイノキシド、アモクサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチンおよびチアネプチン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩を挙げることができる。他のノルエピネフリン再取り込み阻害剤の例としては、米国特許第６，２１１，１７１号（２００１年４月３０日発行）、第９欄、３０〜６５行に記載されている一般式によって含まれる三環式化合物およびその製薬上許容可能な塩が挙げられる。なお、前記特許は参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００４６】
「抗うつ薬」という用語には、哺乳動物で全身投与した場合、セロトニンの再取り込みを阻害する化合物（「セロトニン再取り込み阻害剤」）、あるいは標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイに従って試験した場合に、受容体結合特性またはセロトニン再取り込み阻害剤に関連する他の機序特性を示す化合物も含まれる。当業者はセロトニン再取り込み阻害剤を容易に確認することができる。例えば、セロトニン再取り込み阻害剤は、Ｗｏｎｇら、８，ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，３３７（１９９３年）；米国特許第６，２２５，３２４号（２００１年５月１日発行）、第２０欄、２０〜６７行；米国特許第５，６４８，３９６号（１９９７年７月１５日発行）、第１５欄、３３行〜第１６欄、第４４行に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法を適応することにより確認することができる。なお、前記文献は参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。セロトニン再取り込み阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ビネダリン、ｍ−クロロピペルジン、シタロプラム、ズロキセチン、エトペリドン、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、インデロキサジン、ミルナシプラン、ネファゾドン、オキサフラゾン、パロキセチン、プロリンタン、リタンセリン、セルトラリン、タンドスピロン、ベンラファキシンおよびジメルジン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００４７】
本明細書では、「抗うつ薬」という用語には、哺乳動物で全身投与した場合に、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（「ＭＡＯＩ」）として作動する化合物、または標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイに従って試験した場合に、モノアミンオキシダーゼを阻害する化合物が含まれる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによってＭＡＯＩを容易に確認することができる。例えば、１２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４３９（１９６３年）およびＫｉｎｅｍｕｃｈｉら、３５，Ｊ．  ＮＥＵＲＯＣＨＥＭ．，１０９（１９８０年）；米国特許第６，０９６，７７１号（２０００年８月１日発行）に記載されているモノアミンオキシダーゼ阻害アッセイを適用することにより、ＭＡＯＩを確認することができる。なお、これらのすべての文献は参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００４８】
非選択的ＭＡＯ阻害薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アミフラミン、バノキセリン（ボキセプラジン）、ＡＧＮ２２５３（Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｋｉｗｉ）、イプロニアジド、イソカルボキサジド、Ｍ３−ＰＰＣ（Ｄｒａｘｉｓ）、ニアラミド、フェネルジン、パルギリン、およびトラニルシプロミン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００４９】
選択的ＭＡＯ  Ａ阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、クロルジリン、シモキサトン、ベフロキサトン、ブロファロミン、バジナプリン、ＢＷ−６１６Ｕ（Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＢＷ−１３７０Ｕ８７（Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＣＳ−７２２（ＲＳ−７２２）（Ｓａｎｋｙｏ）、Ｅ−２０１１（Ｅｉｓａｉ）、ハルミン、ハルマリン、モクロベミド、ＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ３９７５（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、ＲＯ４１−１０４９（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＳ−８３５９（Ｓａｎｋｙｏ）、Ｔ−７９４（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）、トロキサトン、Ｋ−Ｙ１３４９（Ｋａｌｉｒ  ａｎｄ  Ｙｏｕｄｉｍ）、ＬＹ−５１６４１（Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ−１２１７６８（Ｌｉｌｌｙ）、Ｍ＆Ｂ９３０３（Ｍａｙ  ＆  Ｂａｋｅｒ）、ＭＤＬ７２３９４（Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｅｌｌ）、ＭＤＬ７２３９２（Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｅｌｌ）、セルクロレミン、およびＭＯ１６７１、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００５０】
他のＭＡＯ  Ａ阻害剤としては、ブジピン、カロキサゾン、Ｄ−１７１１（Ｂｉｏｃｏｄｅｘ）、フェゾールアミン、ＦＬＡ−３３４（ＲＡＮ−１１３）（Ａｓｔｒａ）、ＦＬＡ−２８９（ＦＬＡ−２９９、ＦＬＡ−３６５、ＦＬＡ−３８４、ＦＬＡ−４６３およびＦＬＡ−７２７）（Ａｓｔｒａ）、Ｋ−１１５６６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ）、Ｋ−１１８２９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ）、メトラリンドール、ＭＰＣＰＡＭ（Ｙｉｓｓｕｍ）、ＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ２２７（Ｓｙｎｔｅｘ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ２８０６（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ）、ＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ１１２２、ＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ３３１１（Ｒｏｃｈｅ）、ＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ４４３３（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＳ−２２３２（Ｓａｎｋｙｏ）、およびＵＰ−６１４−０４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ）、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００５１】
他のＭＡＯ阻害薬としては、ビフェメラン、ブロファロミド、ヒペリシン、イプロクロジド、メジホキサミン、ニアラミド、オクタモキシン、フェノキシプロパアジン、ピバリルベンズヒドラジン、プロジピン、セレギリンおよびベンモキシン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００５２】
本明細書では、「抗うつ薬」という用語には、哺乳動物で全身投与した場合に、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（「ＳＮＲＩ」）として作動する化合物、または、標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイに従って試験した場合に、受容体結合特性またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤に関係する他の機序特性を示す化合物が含まれる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによってＳＮＲＩを容易に確認することができる。例えば、米国特許第６，１７２，０９７号（２００１年１月９日発行）に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法を適応することによりＳＮＲＩを確認することができる。なお、前記特許は参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。ＳＮＲＩの例としては、これらに限定されるものではないが、ミルタザピンおよびベンラファキシン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００５３】
本明細書では、「抗うつ薬」という用語には、哺乳動物で全身投与した場合に、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト（「ＣＲＦアンタゴニスト」）として作動する化合物、または、標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイに従って試験した場合に、受容体結合特性またはＣＲＦアンタゴニストに関連する他の機序特性を示す化合物が含まれる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ  アッセイによってＣＲＦアンタゴニストを容易に確認することができる。例えば、米国特許第６，２１８，３９１号（２００１年４月１７日発行）に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法を適応することによってＣＲＦアンタゴニストを確認することができる。なお、前記特許は参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００５４】
ＣＲＦアンタゴニストの例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許番号第６，１９１，１３１号（２００１年２月２０日発行）；同第６，１７４，１９２号（２００１年１月１６日に発行）；同第６，１３３，２８２号（２０００年１０月１７日に発行）；ＰＣＴ特許出願国際公開第９４／１３６４３号、同９４／１３６４４号、同９４／１３６６１号、同９４／１３６７６号および同９４／１３６７７号に記載されているもの、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。なおこれらのすべての特許および公報は、参照により本明細書に特に組み入れるものとする。
【００５５】
本明細書では、「抗うつ薬」という用語には、哺乳動物で全身投与した場合に、α−アドレナリン受容体アンタゴニストとして作動する化合物、または、標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって試験した場合に、α−アドレナリン受容体アンタゴニストとして作動する化合物が含まれる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによってα−アドレナリン受容体アンタゴニストを容易に確認することができる。例えば、米国特許第６，１５０，３８９号（２０００年１１月２１日発行）に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法を適応することによってα−アドレナリン受容体アンタゴニストを確認することができる。なお、前記特許は参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００５６】
α−アドレナリン受容体アンタゴニストの例としては、これらに限定されるものではないが、フェントラミンおよび米国特許第６，１５０，３８９号に記載されているもの、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００５７】
本明細書では、「抗うつ薬」という用語には、哺乳動物で全身投与した場合に、ＮＫ１−受容体アンタゴニスト（ニューロキニン１  サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト）として作動する化合物、または、標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって試験した場合に、ＮＫ１−受容体アンタゴニストとして作動する化合物が含まれる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによってＮＫ１−受容体アンタゴニストを容易に確認することができる。例えば、米国特許第６，１１７，８５５号（２０００年９月１２日発行）に記載されているＮＫ１−受容体結合アッセイを適応することによってＮＫ１−受容体アンタゴニストを確認することができる。なお、前記特許は参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００５８】
ＮＫ１−受容体アンタゴニストの例としては、これらに限定されるものではないが、ＰＣＴ特許出願国際公開第９５／１６６７９号、同９５／１８１２４号、同９５／２３７９８号、および欧州特許明細書第０５７７３９４号に記載されているもの、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。なお、これらのすべての公報および特許は、参照により本明細書に特に組み入れるものとする。
【００５９】
本明細書では、「抗うつ薬」という用語には、哺乳動物で全身投与した場合に、５−ＨＴ１Ａ−受容体アゴニスト、アンタゴニストおよび部分的アゴニスト（「５−ＨＴ１Ａ薬剤」）として作動する化合物、または、標準ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した場合に、５−ＨＴ１Ａ−受容体アゴニスト、アンタゴニストおよび部分的アゴニストとして作動する化合物が含まれる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ  アッセイによって５−ＨＴ１Ａ薬剤を容易に確認することができる。例えば、米国特許第６，２５５，３０２号（２００１年７月３日発行）または同第６，２３９，１９４号（２００１年５月２９日発行）に記載されている５−ＨＴ１Ａ受容体結合アッセイを適応することによって５−ＨＴ１Ａ薬剤を確認することができる。なお、これらの特許は、参照により本明細書に特に組み入れるものとする。
【００６０】
５−ＨＴ１Ａ薬剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ブスプイロン、フレシノキサン、ゲプイロンおよびイプサプイロン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩と、米国特許第６，２５５，３０２号；同第６，２４５，７８１号（２００１年６月１２日発行）；および同６，２４２，４４８号（２００１年６月５日発行）に記載されているものが挙げられる。５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト／部分的アゴニスト活性を有する化合物の一例はピンドロールである。
【００６１】
さらに、「抗うつ薬」という用語には非定型抗うつ薬も含まれている。非定型抗うつ薬の例としては、これらに限定されるものではないが、ブプロピオン、ジメタザン、フェンカミン、フェンペンタジオール、レボフアセトペランス、メトラリンドン、ミアンセリン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、ネホパム、リチウム、トラゾドン、ビロキサジン、およびシブトラミン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００６２】
また、「抗うつ薬」という用語には、抗うつ薬活性を有すると考えられる種々の他の薬剤も含まれ、これらに限定されるものではないが、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、チアゼシム、アドラフィニル、ベナクチジン、ブトアセチン、ジオキサドロール、フェバルバメート、ヘマトポルフィリン、ミナプリン、ピベラリン、ピリスシデアノール、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルプリド、トザリノン、トフェナシン、ｌ−トリプトファン、アラプロクレート、アミトリプチリンとクロルジアゼポキシドの併用、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビノダリン、ビペナモール、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、エネフェキシン、エスタゾラム、フェゾールアミン、フルオトラセン、イダゾキサン、レボプロチリン、リトキセチン、モンチレリン、ネブルアセタム、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、セチプチリン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、チモリベリン、チフルカルビン、トフィソパム、トモキセチン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメタピン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩、ならびにセントジョーンズワートハーブもしくはｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、またはこれらの抽出物が挙げられる。
【００６３】
４．局所麻酔薬としてのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびその製薬上許容可能な塩として作動する化合物は、局所的に皮内投与した場合に、局所麻酔薬特性を有することが知られている。ＮＭＤＡ受容体は、イオンチャネル型(ionotropic)グルタミン酸受容体のクラスに属する、哺乳類中枢神経系で広く分布している細胞表面タンパク質複合体である。この受容体は興奮シナプス伝達およびニューロンの増殖の調節に関係する。この構造には、リガンド作動性／電圧感受性イオンチャネルが含まれる。ＮＭＤＡ受容体は非常に複雑であり、少なくとも以下の５箇所、すなわち、グリシン結合部位、グルタミン酸結合部位（ＮＭＤＡ結合部位）；ＰＣＰ結合部位、ポリアミン結合部位および亜鉛結合部位の異なる結合（活性化）部位を含有すると考えられている。一般に、受容体アンタゴニストは、アゴニストが受容体を活性化する能力を遮断または低下させる分子である。本明細書では、「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＮＭＤＡ受容体と接触した場合に、ＮＭＤＡ受容体イオンチャネルを通るイオンの流動を阻害する、周知のまたは今後発見されるすべての化合物または組成物を意味する。
【００６４】
本発明での使用に好適なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、標準疼痛モデルに従って、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを局所麻酔特性と末梢の抗侵害受容特性について試験することにより確認することができる。例えば、Ｊ．  Ｓａｗｙｎｏｋら、８２，ＰＡＩＮ，１４９（１９９９年）；Ｊ．  Ｓａｗｙｎｏｋら、８０，ＰＡＩＮ，４５，（１９９９年）を参照されたい。
【００６５】
好ましくは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり、さらに好ましくはケタミン、よりさらに好ましくは塩酸ケタミンである。
【００６６】
本明細書では、「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」の句の意味には、グリシン部位で結合することによりＮＭＤＡ受容体に拮抗するすべての化合物または組成物が含まれる。グリシン部位ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストについての概説については、ＬＥＥＳＯＮ，  Ｐ．  Ｄ．，  ＧＬＹＣＩＮＥ  ＳＩＴＥ  Ｎ−ＭＥＴＨＹＬ−Ｄ−ＡＳＰＡＲＴＡＴＥ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ，  ＤＲＵＧ  ＤＥＳＩＧＮ  ＦＯＲＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥの第１３章（Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，  Ａ．  Ｐ．編、３３８〜３８１、１９９３年）を参照されたい。グリシン部位ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイによって確認することができる。例えば、米国特許第６，２５１，９０３号（２００１年６月２６日発行）；米国特許第６，１９１，１６５号（２００１年２月２０日発行）；Ｇｒｉｍｗｏｏｄら、４，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，９２３（１９９２）；Ｙｏｎｅｄａら、６２，Ｊ．  ＮＥＵＲＯＣＨＥＭ．，１０２（１９９４）；およびＭａｙｅｒら、Ｊ．  ＮＥＵＲＯＰＨＹＳＩＯＬ．，６４５（１９８８）に記載されているアッセイを参照されたい。なお、これらのすべての引用は、参照により本明細書に特に組み入れるものとする。
【００６７】
グリシン部位ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしては、これらに限定されるものではないが、グリシンアミド、スレオニン、Ｄ−セリン、フェルバメート、５，７−ジクロロキヌレン酸、および３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン（ＨＡ−９６６）、ジエチレントリアミン、１，１０−ジアミノデカン、１，１２−ジアミノドデカン、およびイフェンプロジル、ならびに米国特許第６，２５１，９０３号；同第５，９１４，４０３号（１９９９年６月２２日発行）；同第５，８６３，９１６号（１９９９年１月２６日発行）；同第５，７８３，７００号（１９９８年７月２１日発行）；および同第５，７０８，１６８号（１９９８年１月１３日発行）に記載されているものが挙げられる。なお、これらのすべての特許は、参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００６８】
本明細書では、「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」の句の意味には、本明細書において「競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」とも称している、グルタミン酸部位で結合することによりＮＭＤＡ受容体に拮抗するすべての化合物または組成物が含まれる。例えば、ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ、１３，ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，３３５（１９９５年）を参照されたい。
【００６９】
競合的ＮＭＤＡアンタゴニストとしては、これらに限定されるものではないが、３−（（−）−２−カルボキシピペラジン−４−イルプロピル−１−ホスフェート（ＣＰＰ）；３−（２−カルボキシピペルジン−４−イル）−プルペニル−１−ホスホネート（ＣＰＰ−エン）；１−（シス−２−カルボキシピペリジン−４−イル）メチル−１−ホスホン酸（ＣＧＳ１９７５５）、Ｄ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（ＡＰ５）；２−アミノ−ホスホノヘプタン酸（ＡＰ７）；Ｄ，Ｌ−（Ｅ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸カルボキシエチルエステル（ＣＧＰ３９５５１）；２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−ペント−３−エノン酸（ＣＧＰ４０１１６）；（４−ホスホノ−ブタ−２−エニルアミノ）−酢酸（ＰＤ１３２４７７）；２−アミノ−４−オキソ−５−ホスホノ−ペンタン酸（ＭＤＬ  １００，４５３）；３−（（ホスホニルメチル）−スルフィニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン；アミノ−（４−ホスホノメチル−フェニル）−酢酸（ＰＤ１２９６３５）；２−アミノ−３−（５−クロロ−１−ホスホノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピオン酸；２−アミノ−３−（３−ホスホノメチル−キノキサリン−２−イル）−プロピオン酸；２−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−ビフェニル−３−イル）−プロピオン酸（ＳＤＺ  ＥＡＢ  ５１５）；２−アミノ−３−［２−（２−ホスホノ−エチル）−シクロヘキシル］−プロピオン酸（ＮＰＣ１７７４２）；４−（３−ホスホノ−プロピル）−ピペラジン−２−カルボン酸（Ｄ−ＣＰＰ）；４−（３−ホスホノ−アリル）−ピペラジン−２−カルボン酸（Ｄ−ＣＰＰ−エン）；４−ホスホノメチル−ピペリジン−２−カルボン酸（ＣＧＳ  １９７５５）；３−（２−ホスホノ−アセチル）−ピペリジン−２−カルボン酸（ＭＤＬ  １００，９２５）；５−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（ＳＣ４８９８１）；５−（２−ホスホノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（ＰＤ  １４５９５０）；６−ホスホノメチル−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（ＬＹ２７４６１４）；４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−２−カルボン酸（ＬＹ  ２３３０５３および２３５７２３）；６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（ＬＹ  ２３３５３６）が挙げられる。他の競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、並びに競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを確認するためのアッセイを記載する文献としては、Ｊｉａ−Ｈｅ  Ｌｉら、３８，Ｊ．  ＭＥＤ．  ＣＨＥＭ．，１９５５（１９９５年）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、１３３，ＮＥＵＲＯＳＣＩ．  ＬＥＴＴ．，２２５（１９９１年）；Ｍｅｌｄｒｕｍら、１１，ＴＲＥＮＤＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．  Ｓｃｉ．，３７９（１９９０年）；Ｗｉｌｌｅｔｔｓら、１１，ＴＲＥＮＤＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．  ＳＣＩ．，４２３（１９９０年）；Ｆａｄｅｎら、１３，ＴＲＥＮＤＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．  ＳＣＩ．，２９（１９９２年）；Ｒｏｇａｗｓｋｉ，１４，ＴＲＥＮＤＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．  ＳＣＩ．，��２５（１９９３年）；Ａｌｂｅｒｓら、１５，ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＮＥＵＲＯＰＨＡＲＭ．，５０９（１９９２年）；Ｗｏｌｆｅら、１３，ＡＭ．  Ｊ  ＥＭＥＲＧ．  ＭＥＤ．，１７４（１９９５年）；およびＢｉｇｇｅ、４５，ＢＩＯＣＨＥＭ．  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，１５４７（１９９３年）が挙げられる。なお、これらのすべての引用は、参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００７０】
本明細書では、「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」の句の意味には、本明細書において「非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」とも称している、ＰＣＰ（フェンシクリジン）部位で結合することによりＮＭＤＡ受容体に拮抗するすべての化合物または組成物が含まれる。例えば、Ｂｉｇｇｅ、４５，ＢＩＯＣＨＥＭ．  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，１５４７（１９９３年）を参照されたい。
【００７１】
非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ルーチンアッセイ、例えば、米国特許第６，２５１，９４８号（２００１年６月２６日発行）；同第５，９８５，５８６号（１９９９年１１月１６日発行）、および同第６，０２５，３６９号（２０００年２月１５日発行）；Ｊａｃｏｂｓｏｎら、１１０，Ｊ．  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．  Ｅｘｐ．  ＴＨＥＲ．，２４３（１９８７年）；およびＴｈｕｒｋａｕｆら、３１，Ｊ．  ＭＥＤ．  ＣＨＥＭ．，２２５７（１９８８年）に記載されているものを用いて確認することができる。なお、これらのすべての引用は、参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００７２】
ＰＣＰ部位で結合する非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例としては、これらに限定されるものではないが、ケタミン、フェンシクリジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、デキソキサドロール、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、レマセミド、チエニルシクロヘキシルピペリジン（ＴＣＰ）、Ｎ−アリルノルメタゾシン（ＳＫＦ  １０，０４７）、チクラゾシン、エトキサドロール、（１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−フルオレン−４ａ−イル）−メチル−アミン（ＰＤ  １３７８８９）；（１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−４ａ−イル）−メチル  −  アミン（ＰＤ  １３８２８９）；ＰＤ  １３８５５８、チレトアミン、キヌレン酸、７−クロロ−キヌレン酸、およびメマンチン；ならびにキノキサリンジオン類、例えば６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＣＮＱＸ）、および６，７−ジニトロ−キノキサリン−２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００７３】
本明細書では、「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」の意味には、ポリアミン結合部位、亜鉛結合部位でＮＭＤＡ受容体を遮断する化合物と、特定の結合部位による本明細書で分類されていない他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるか、あるいは別の機序によってＮＭＤＡ受容体を遮断する他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが含まれる。ポリアミン部位で結合するＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例としては、これに限定されるものではないが、スペルミン、スペルミジン、プトレシンおよびアルカインが含まれる。亜鉛またはポリアミン結合部位で作動するＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを同定するのに有用なアッセイの例は、米国特許第５，８３４，４６５号（１９９８年１１月１０日発行）に記載されている。なお、前記特許は参照によって本明細書に特に組み入れるものとする。
【００７４】
他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしては、これらに限定されるものではないが、アマンタジン、エリプロジル、イアモトリギン、リルゾール、アプチガネル、フルピルチン、セルホテル、レベモパミル、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イル−エタノン（Ｅ２００１）；３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール（ＨＵ−２１１）；１−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド（ＣＧＰ３１３５８）；酢酸１０−ヒドロキシ−７，９，７’，９’−テトラメトキシ−３，３’−ジメチル−３，４，３’，４’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−［５，５’］ジ［ベンゾ［ｇ］イソクロメニル］−４−イルエステル（ＥＳ２４２−１）；１４−ヒドロキシ−１１−イソプロピル−１０−メチル−５−オクチル−１０，１３−ジアゾ−トリクロロ［６．６．１．０４，１５］ペンタデカン−１，４，６，８（１５）−テトラエン−１２−オン；および４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００７５】
５．他の局所麻酔薬
局所麻酔薬特性を有する他の薬剤としては、非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）などの鎮痛薬が含まれる。例えば、ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＡＮＤ  ＴＯＰＩＣＡＬＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ，８７〜９３（Ｔａｐａｓｈ  Ｋ．  Ｇｈｏｓｈら編、１９９７年）を参照されたい。局所麻酔薬特性を有する非麻薬性鎮痛薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシンおよびケトロラックが挙げられる。
【００７６】
本発明のさらなる別の実施形態では、グルココルチコステロイド（例えば、米国特許第５，９２２，３４０号を参照、この特許は参照により本明細書に組み入れるものとする）あるいは血管収縮剤（例えばカテコールアミン）などの局所麻酔薬の効果を延長するための薬剤が本発明のパッチに含まれていてもよい。
【００７７】
６．局所麻酔薬剤の混合物
また、１種または複数の局所麻酔薬の組み合わせを本発明のパッチで用いることができる。しかし１例には、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと抗うつ薬、好ましくは、非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、ケタミンまたはその製薬上許容可能な塩）と三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリンまたはその製薬上許容可能な塩）の組み合わせがある。本発明のパッチに有用な別の局所麻酔薬の混合物の例としては、オピオイドおよびナトリウムチャンネル遮断薬の組み合わせ、例えば、モルヒネまたはその製薬上許容可能な塩とリドカインまたはその製薬上許容可能な塩の混合物がある。
【００７８】
Ｂ．通気性裏材層
本発明のパッチには、通気性（すなわち空気および蒸気の透過性）、電子ビーム安定性、γ線安定性があり、かつ、本明細書に記載されているヒドロゲル局所麻酔薬混合物に接着する裏材層が含まれる。通気性裏材により、皮膚貼付部位は呼吸（酸素と二酸化炭素の交換）が可能となり、かつ皮膚表面からの水蒸気を透過させることができる。かかる特性は、感染を予防するために、損傷のある皮膚適応症、例えば、開放創および閉鎖創ならびに火傷に随伴する疼痛の治療にとって不可欠である。本発明のパッチで使用する裏材は、約１５μｍ〜約１２５μｍの厚さであるのが好ましい。
【００７９】
本発明のパッチで使用される裏材の透過性は、透湿度（「ＭＶＴＲ」）として表すことができる。これは、バリアを介して水分が透過する速度を表わし、グラム／メートル２／日（「ｇ／ｍ２／ｄ」）の単位で示される。通気性裏材は、ＡＳＴＭ  Ｆ１２４９（ＭＯＣＯＮ）によって測定した場合、約５００〜約５０００ｇ／ｍ２／ｄのＭＶＴＲ値を示すのが好ましく、さらには、通気性裏材は、約１，０００ｇ／ｍ２／ｄのＭＶＴＲ値を示すのが好ましい。
【００８０】
好適な裏材料は、裏材のそのＭＶＴＲ潜在値を測定し、ヒドロゲル局所麻酔薬混合物とのその適合性と前記混合物への接着を評価し、かつ裏材のγ線滅菌に対する安定性を試験することによって、当業者により容易に確認される。好適な裏材料の例としては、これらに限定されるものではないが、コポリエステル、ポリエーテル／ポリアミドコポリマー、ポリウレタンおよびポリエチレン誘導体が挙げられる。好適なポリエーテル／アミドコポリマーの例としては、これに限定されるものではないが、Ａｔｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．（ニュージャージー州、Ｇｌｅｎ  Ｒｏｃｋ所在）から市販されているＰＥＢＡＸ(登録商標)が挙げられる。好適なポリウレタンの例としては、これに限定されるものではないが、Ｔｈｅ  Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（オハイオ州、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ所在）から市販されているＥＳＴＡＮＥが挙げられる。好適なポリエチレン誘導体の例としては、これに限定されるものではないが、Ｓｋｙｍａｒｋ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｆｉｌｍｓ  Ｌｔｄ．（英国、ノースリンカンシャー州所在）から市販されているＳＫＹＣＡＲＥ  ＡＮＤ  ＳＣＹＡＩＲフィルムが挙げられる。
【００８１】
好ましい実施形態では、本発明の裏材は医療用のコポリエステルフィルムである。コポリエステルエラストマーは、脂肪族ジオール、芳香族二酸およびポリアルキレンエーテルジオールからなるブロックコポリマーである。これは、１９，ＫＩＲＫ−ＯＴＨＭＥＲ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ，６３２（第４版、１９９６年）を参照されたい。好ましくは、コポリエステルはＨＹＴＲＥＬ(登録商標)である。ＨＹＴＲＥＬは、ポリブチレンテレフタレートのハード（結晶性）セグメントと長鎖ポリエーテルグリコールのソフト（非晶質）セグメントとを含む、一連のポリエステル／ポリエーテルコポリマーである。一般に、ハードセグメントに対するソフトセグメントの比によってコポリエステルの弾性が決まる。ＨＹＴＲＥＬは、ＤｕＰｏｎｔ、Ｃｌｏｐａｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（オハイオ州、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ所在）から市販されている。
【００８２】
コポリエステル（例えばＨＹＴＲＥＬ）は、一般にポリマーペレットとして得られ、それは周知のフィルム押出し法を用いてフィルムへと加工される。次いで、この押出しフィルムは本発明のパッチに使用される。好ましい押出しＨＹＴＲＥＬフィルムは、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（バーモント州、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ所在）からＭＥＤＩＦＩＬＭ(登録商標)３２５の名称で市販されている。この特定の裏材は、ＡＳＴＭ  Ｆ１２４９によって測定した場合、約０．０５ｍｍの厚みと１０４４ｇ／ｍ２／日のＭＶＴＲを有している。
【００８３】
Ｃ．ヒドロゲル
γ線滅菌が可能であって、かつ局所麻酔薬を皮内送達可能な任意のヒドロゲルはすべて本発明のパッチで使用するのに好適である。好ましくは、ヒドロゲルは、創傷の治癒に適合性があり、かつそれを促進する。ヒドロゲルは、適用部位にパッチを付着させるために十分な粘着性を有するだけでなく、刺激または創傷にダメージを与えることなく取り除くことができる必要がある。好ましくは、ヒドロゲルは約６０重量％〜約９０重量％、さらに好ましくは約８０％の水を含み、かつ下記の５Ｃ１ａの節で記載されているローリングボール試験によって測定した場合、タックローリングボールの距離が少なくとも約５ｍｍである粘着性を有する。
【００８４】
好ましくは、ヒドロゲルは、電子ビーム架橋結合されている、平均分子量が約５００，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトン、さらに好ましくは約９００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンのポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）である。好ましい実施形態では、ヒドロゲルは、架橋結合されたポリビニルピロリドンと、防腐剤と、水と、局所麻酔薬とを含む。他の賦形剤と薬剤をこのヒドロゲル中に加えることもできる。
【００８５】
１．ヒドロゲルの物理的特性
ａ．粘着性
ヒドロゲルの粘着性は、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  （ＡＳＴＭ）、規格：Ｄ  ３１２１−９４（再認可１９９９年）”Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｔａｃｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  ｂｙ  Ｒｏｌｌｉｎｇ  Ｂａｌｌ”で詳述されているタックローリングボール（「ＴＲＢ」）試験に従って測定することができる。なお、前記文献は参照により本明細書に組み入れるものとする。好ましくは、本発明のパッチで使用するヒドロゲルは、約５ｍｍ〜約２０ｍｍ、好ましくは約７ｍｍ〜約１５ｍｍのＴＲＢ値を有している。かかるＴＲＢ値は、皮膚に付着するのに十分であるが、除去時に貼付部位を刺激しすぎることはないヒドロゲルの粘着度を示す。
【００８６】
試験を実施するのに好適な装置は、ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｔａｐｅ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、Ｔｈｅ  Ｂｒｅｅｄｅｎ  Ｃｏ．（イリノイ州、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ所在）から市販されている。試験は、７２゜Ｆ±５゜Ｆおよび５０％±１０％の相対湿度で実施する。リリースレバーを装備したＴＢＲの傾斜のついた溝のあるライン内に、ヒドロゲルサンプル（幅約２および長さ約１５）を粘着性のある側を上にして、きれいな金属板またはガラス板上に置く。乾いたきれいなトングを用いてＴＢＲの溝上に１１．１ｍｍのスチールボールを置き、次いでそれを放す。ボールが最初に粘着剤に接触する位置からボールが停止する位置までの距離を測定する（すなわち、ＴＢＲ値）。この試験は、きれいなボールと新しいヒドロゲルの一片を用いて少なくとも５回繰り返し、平均ＴＢＲ値を記録する。目視検査に基づく適切な追加コメント（ボール上の目立った残留物、基体からの粘着剤の持ち上がりなど）も記録する。
【００８７】
ｂ．市販ヒドロゲルの販売元
本発明のパッチで使用するのに好適なヒドロゲルは市販されている。例えば、好適なヒドロゲルは、Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ペンシルベニア州、Ｌａｎｇｅｈｏｍｅ所在）またはＴｙｃｏ，  Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州、ｃｈｉｃｏｐｅｅ所在）から購入することができる。
【００８８】
Ｄ．本発明のパッチの製造
本発明のパッチで使用するポリビニルピロリドン・ヒドロゲルを製造する典型的な方法は、国際公開第９３／１０１６３号（１９９３年５月２７日発行）、１２ページ２４行目〜１３ページ３行目；米国特許第４，９８９，６０７号、第１３欄、１０〜２５行；ＥＰ第０１０７３７６号（１９８４年２月５日発行）、１９ページ、１０〜３０行；Ｄ．  Ｄａｒｗｉｓ，４２，ＲＡＤＩＡＴ．  ＰＨＹＳ．  ＣＨＥＭ．，９０７（１９９３年）；およびＯｌｇｕｎ  ＧｕｖｅｎおよびＭｕｒａｔ  Ｓｅｎ，３２，ＰＯＬＹＭＥＲ，２４９１（１９９１年）に記載されている。なお、これらのすべての引用は、参照により本明細書に特に組み入れるものとする。
【００８９】
一般に、本発明のパッチは以下のようにして製造することができる。まず、（ａ）約９００，０００〜約１，５００，０００の平均分子量を有する、約５重量％〜約３５重量％、好ましくは約１０％〜約３０％、より好ましくは約１５重量％〜約２０重量％のＵＳＰポリビニルピロリドンと、（ｂ）約０．５重量％〜約２０重量％の局所麻酔薬、好ましくは約２％〜約１０％の局所麻酔薬と、（ｃ）残部の水との均一な混合物を含んでなる「プレヒドロゲル混合物」を製造する。さらに、この混合物は、パッチのヒドロゲル部の約０．１重量％〜約２重量％の防腐剤を含むのが好ましい。
【００９０】
好適な容器（例えばステンレス鋼撹拌槽）中で水と局所麻酔薬とを混合し、ＰＨを約６．３に調節する。次いで、ＵＳＰポリビニルピロリドンと防腐剤を加え、混合物を約１６時間〜約２４時間混合する。得られた混合物が泡状の場合、それが清澄化するまで約５〜１５日間静置し、泡を消失させる。脱気は真空により加速することができる。
【００９１】
次いで、好適な剥離ライナー（例えば、Ｒａｙｖｅｎ，  Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州、Ｗｉｌｌｏｗ  Ｇｒｏｖｅ所在）から市販されているポリエチレンテルフタレートシート０．００３”）上に、スロットダイを用いて、上で製造したようなプレヒドロゲル混合物を約０．０１５”〜約０．０６”、好ましくは約０．０２５”〜約０．０３５”、さらに好ましくは約０．０３３”の厚みで被覆し、プレヒドロゲルフィルム層(pre-hydrogel film layer)を形成する。次いで、このプレヒドロゲルフィルム層を通気性の裏材シート（例えば、押し出し成形したポリエステル／ポリエーテルコポリマーフィルム）で被覆し、サンドイッチ構造（「プレヒドロゲル基体(pre-hydrogel substrate)」）を形成する。次いで、高エネルギー放射線でプレヒドロゲル基体を処理してポリビニルピロリドンを架橋し、それによりヒドロゲルを形成させる。高エネルギー放射線は、α粒子、β粒子、γ線、Ｘ線、電子ビームまたは高エネルギーの紫外線であってよい。好ましい実施形態では、電子ビームを使用する。サンプルの断面全体を架橋するのに有効な照射線量を混合物が受けるように、電子ビームは完全に混合物に透過するのに十分なエネルギーであることが必要である。照射線量は、ポリビニルピロリドンの分子量、その濃度、厚さ、および他の成分または添加剤の存在および特性によって変わる。照射線量は、特定のヒドロゲルの物理的特性を達成するのに必要とされる量として表すことができる。例えば、十分な線量を用いることで、所望の粘着性、架橋および吸収性を有するヒドロゲルを調製することができる。なお、各パラメーターは上に記載されているようにして測定することができる。適切な線量／エネルギー／厚さの関係は、照射処理の当業者に容易に理解され得るが、例えば、国際公開第９３／１０１６３号（１９９３年５月２７日発行）；米国特許第４，６９９，１４６号（２０００年８月１日発行）を参照されたい。電子ビームへは複数照射および複数回数で暴露してもよく、かかるパラメーターの選択は当技術分野で周知である。例えば、電子ビームは、電流を約５ｍＡ〜約３０ｍＡ、電圧を約１ＭｅＶ、プレヒドロゲル基体の電子ビーム下の通過を毎分約５〜２５フィートの速度で操作することができる。一般に、プレヒドロゲル基体が受ける線量は、約０．５Ｍｒａｄ〜約４Ｍｒａｄ、さらに好ましくは約０．５Ｍｒａｄ〜約２Ｍｒａｄの範囲である。
【００９２】
電子ビームは、電子ビーム加速器（例えば、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，  Ｉｎｃ．から市販されているもの）によって発生させることができる。例えば、好適な方法は、米国特許第４，６９９，１４６号（１９８７年１０月１３日発行、参照によって本明細書に特に組み入れるものとする）に記載されている。
【００９３】
パッチは、回転ダイプレスまたは打抜プレスを用いて所望の大きさと形状にカットし、包装、滅菌する。
【００９４】
Ｅ．滅菌包装
本発明のパッチは、周知の方法に従って、滅菌環境で包装することができる。例えば、２  ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ  ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，１４６３〜１４９４（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５年）を参照されたい。なお、前記文献は参照によって本明細書に組み入れるものとする。好ましくは、本発明のパッチは、水蒸気不透過性の使い捨て包装内に密閉し、１５〜４０ｋＧｒａｙの線量で滅菌する。好適な包装材料には、ポリエステル／アルミニウム／ヒートシール性ポリエステル；紙／アルミニウム／ヒートシール性ポリエステル；ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレン；または紙／アルミニウム／ポリエチレンを含む３面上で密閉される予備製造ラミネートが含まれる。アルミニウム層の厚さは約６〜約１０ミクロンであるのが好ましい。かかるラミネートは、Ｃｕｒｗｏｏｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ウィスコンシン州）またはＧｅｎｅｓｉｓ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ（カリフォルニア州）から市販されている。
【００９５】
Ｆ．本発明のパッチの他の成分
さらに、本発明のパッチは、１種または複数の追加成分、例えば、１種または複数の防腐剤、安定剤、吸着剤、創傷治癒剤、電解質または浸透圧剤、増粘剤、薬剤、生体接着性ポリマー、吸収促進剤、あるいは湿潤剤を含んでいてもよい。当業者は、本パッチの所望の物理的・化学的特性に基づいて、かかる追加添加剤を容易に選択することができる。もちろん、１種類の添加剤が多面的機能と特性を有していてもよい。
【００９６】
１．防腐剤
本発明のパッチは、細菌の増殖を抑制するために、好ましくはパッチのヒドロゲル部の約０．１重量％〜約２重量％の防腐剤をヒドロゲル層中に含むことができる。一実施形態では、パッチ製造中にプレヒドロゲル混合物に防腐剤を添加することができる。防腐剤は、電子ビームおよびγ線に安定性であるのが好ましい。防腐剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ＤＯＷＩＣＩＬ−２００(登録商標)（有効成分：シス１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニア−アダマンタンクロライド；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミシガン州、Ｍｉｄｌａｎｄ所在）から市販されているもの））、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、パラベン塩、ＧＬＹＤＡＮＴ(登録商標)（１，３−ジメチロール−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｌｏｎｚａ  Ｃｏ．（スイス国、Ｂａｓｅｌ所在）から市販されているもの）、ＧＥＲＭＡＬＬ  ＰＬＵＳ(登録商標)（９９％のＧｅｒｍａｌｌ  ＩＩ（ジアゾリジニル尿素）および１％のヨードプロピルブチルカルバメート；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ニュージャージー州、Ｗａｙｎｅ所在）から市販されているもの）、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい防腐剤は、ＰＨＥＮＯＮＩＰ(登録商標)（Ｃｌａｒｉａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ノースカロライナ州、Ｍｏｕｎｔ  Ｈｏｌｌｙ所在））である。前記商品はフェノキシエタノール中のパラベンエステル類の混合物である。
【００９７】
２．安定剤
本発明のパッチに安定剤を入れて化学的安定性を高めることができる。安定剤が含まれる場合、ヒドロゲル層中に存在するのが好ましい。一実施形態では、安定剤は、パッチ製造中にプレヒドロゲル混合物に添加することができる。安定剤の例としては、これらに限定されるものではないが、アミノ酸；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素、ブチルヒドロキシトルエン、およびトコフェロール；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；ならびにバッファー、例えば、リンゴ酸、クエン酸カリウムおよびリン酸ナトリウム、などが挙げられる。
【００９８】
３．吸着剤
本発明のパッチに吸着剤を入れて、創傷排出物を吸着することにより創傷治癒を促進することができる。吸着剤が含まれる場合、ヒドロゲル層中に存在するのが好ましい。一実施形態では、吸着剤は、パッチ製造中にプレヒドロゲル混合物に添加することができる。吸着剤の例としては、これらに限定されるものではないが、セルロース誘導体、ベントナイト、セルロース、二酸化ケイ素、カオリン、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられる。
【００９９】
４．創傷治癒剤
創傷治癒には、５段階、すなわち、（１）損傷、（２）凝血、（３）炎症、（４）組織形成、および（５）組織再構築が含まれる。損傷に際して、損傷細胞はサイトカインを遊離し、それにより創傷治癒を誘導する現象が開始させる。損傷部位では、損傷直後に血小板凝集反応によって凝血が生じる。フィブリン塊は凝固カスケードの活性化によって生じる。トロンビンにより血小板顆粒消失が誘導され、増殖因子および粘着性糖タンパク質が放出される。フィブリン塊は、炎症細胞によるコロニー形成のためのマトリックスとして作用する。炎症は損傷の１〜５日後に生じる。移動性炎症細胞は治癒創傷内に蓄積する。マクロファージは創傷治癒で最も重要な炎症細胞である。これらの細胞は創傷の汚染を除去する。マクロファージ誘導性サイトカインは、創傷部位での新組織形成を開始および増殖するのに必須である。マクロファージは、炎症性相から組織修復相までの変化を促進する。組織形成は３日〜１２日の間で生じる。再上皮化により、創傷端で真皮と表皮が完全な状態に回復し始める。創傷収縮は損傷後、約５〜１５日でそのピークに達する。組織再構築は、損傷領域をその正常組織構造に戻そうとして、創傷の程度に応じて１年以上にわたって継続される可能性がある。
【０１００】
本発明のパッチに創傷治癒剤を添加して創傷治癒を促進し、瘢痕化を緩和することができる。「創傷治癒を促進する」という句は、創傷収縮の肉芽粗織の形成の誘導、および／または上皮化の誘導（すなわち、上皮における新しい細胞の生成）を意味する。
【０１０１】
創傷治癒剤としては、創傷治癒過程の種々の段階で有効である増殖因子、例えば、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ−β、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＫＧＦ、ＩＬ−１、ＦＧＦ、ＴＮＦ−α、ＩＧＦ−１、ＩＦＮ類；表皮の再表面化を促進する薬剤、例えば、過酸化ベンゾイル、アラントイン、酸化亜鉛、およびタラ肝油；コルチコステロイド、例えば、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタソン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチゾール、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタソン、デクサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルドロコルチゾン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオネート、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロベタソールプロピオネート、ハロメタソン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタソネフロネート、パラメタソン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、プレドニソロンナトリウムホスフェート、プレドニソン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド；コルヒチン；ダプソン；抗マラリア剤、例えば、アセタプソン、アモジアキン、アルテエテル、シラータ、クロロキン、シンコン、シンコニジン、シクログアニル、プラスモシド、キニジン、キニーネ、キノシドおよびキノリン；レチノイド、例えばビタミンＡ；ビタミンＥ；米国特許第６，０９６，７０９号（これにより、参照によって本明細書に組み入れるものとする）に記載されているようなアンジオテンシンＩＩおよびそのフラグメント；米国特許第６，２４８，７１６号、第２欄、３５〜６１行（これにより、参照によって本明細書に組み入れるものとする）に記載されているペプチド；米国特許第６，１９４，５７８号、第１欄、４３行〜第５欄、６３行（これにより、参照によって本明細書に組み入れるものとする）に記載されている化合物；アデノシン受容体アゴニスト、例えば、アデノシン、２−フェニルアミノアデノシン、２−パラ−２カルボキシエチルフェニルアミノ−５’−エチルカルボキサミドアデノシン、５’−Ｎ−シクロプロピルアデノシン、５’−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシンおよびＰＤ−１２５９４４；アドレナリン作動性β−３受容体のアゴニスト、例えば、米国特許第６，２３５，７９３号、第１欄、５０行〜第４欄、５９行（これにより、参照によって本明細書に組み入れるものとする）に記載されているもの；オキシトシン活性を有する化合���、例えば、米国特許第６，２６２，０２１号、第５欄、１〜６３行（これにより、参照によって本明細書に組み入れるものとする）に記載されているもの；ジベレリン、例えば、米国特許第６，１２１，３１７号、第２欄、１〜３７行（これにより、参照によって本明細書に組み入れるものとする）に記載されているもの；クリサリン（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；チモシン４；ならびにベカプレルミン、が挙げられる。
【０１０２】
５．電解質および浸透圧剤
電解質および浸透圧剤を本発明のパッチのヒドロゲル層に入れることができる。一実施形態では、パッチ製造中にプレヒドロゲル混合物に電解質または浸透圧剤を添加することができる。好適な電解質としては、大部分のカチオン、例えばアンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムなど；ならびに１種類のアニオンおよび複合アニオン、例えば塩化物、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩；ならびに有機酸のアニオン、例えば酢酸、クエン酸、アジピン酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グルタル酸およびマレイン酸が挙げられる。浸透圧剤の例としては、これらに限定されるものではないが、アミノ酸、フデキストロース（fdextrose）、グリセロール、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムが挙げられる。
【０１０３】
６．増粘剤
本発明のパッチのヒドロゲル層には親水性ポリマーなどの増粘剤を含まれていてもよい。使用する場合、パッチ製造中にプレヒドロゲル混合物に増粘剤を添加するのが好ましい。数パーセントの割合で、約１００キロダルトンを上回る平均分子量の親水性ポリマーを添加することによってヒドロゲルの粘性を高め、その被覆能力と押し出し成形能力を改良することができる。典型的には、増粘剤を含む場合、ヒドロゲル部の約１重量％〜約２重量％でプレヒドロゲル混合物に添加する。一般には、増粘性ポリマーは、約１００，０００ダルトンを上回る平均分子量を有している必要がある。増粘剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ポリアクリルアミド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンイミン）、ポリアクリルアミドスルホン酸またはそれらの塩、ポリアクリロニトリル、デンプン、寒天、デキストラン、デキストリンおよび誘導体、デンプン誘導体、カラゲーニン、キサンタンおよびグアーが挙げられる。
【０１０４】
７．薬剤
本発明のパッチには、薬剤またはその製薬上許容可能な塩を入れることができる。薬剤は、経皮吸収または皮内吸収時に薬効を有する化合物である。薬剤を使用する場合、パッチ製造中にプレヒドロゲル混合物に添加するのが好ましい。当業者は、本発明のパッチに添加する薬剤と、適応症および所望の効果に応じて薬剤の好適な濃度を容易に選択することができる。薬剤の例としては、これらに限定されるものではないが、非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナブメトン、ミソプロストール、オキサプロジン、ピロキシカムおよびエトドラク；抗真菌剤、例えば、シクロピロックス、クロロキシレノール、トリアセチン、スルコナゾール、ナイスタチン、ウンデシレン酸、トルナフテート、ミコニゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、ケトコノゾールおよびアンフォテリシンＢ；抗生物質、例えば、ネオマイシン、ポリミキシンＢ、ゲンタミシン、バシトラシン、ムピロシン、スルファジアジン銀、エルトロマイシンおよびクリンダマイシン；防腐剤、例えば、ヨウ素、ポビジン−ヨウ素、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、クロルヘキシジン、ニトロフラゾン、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レゾルシノールおよび塩化セチルピリジニウム；ならびに抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、トリアムシロロン、ベータメタゾン、デクサメタゾンが挙げられる。
【０１０５】
８．生体接着性ポリマー
本発明のパッチには、１種または複数の生体接着性ポリマーを含めることができる。生体接着性ポリマーは皮膚を加湿し、さらに粘稠化剤として機能することができる。使用する場合、パッチ製造中にプレヒドロゲル混合物に生体接着性ポリマーを添加するのが好ましい。生体接着性ポリマーの例としては、これらに限定されるものではないが、ペクチン、アルギン酸、キトサン、ヒアルロン酸、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート−２０、−２１、−４０、−６０、−６１、−６５、−８０、−８１、−８５；ポリ（エチレングリコール）、例えば、ＰＥＧ−７、−１４、−１６、−１８、−５５、−９０、−１００、−１３５、−１８０、−４、−２４０、−６、−８、−９、−１０、−１２、−２０、または−３２；少糖類および多糖類、例えば、ゲル化剤、カラゲーニン、キサンタンガム、アラビアゴムおよびデキストラン；セルロースエステルおよびセルロースエーテル；変性セルロースポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース；ポリエーテルポリマーおよびオリゴマー、例えばポリオキシエチレン；種々の官能基化炭化水素を含むポリ（酸化エチレン）の縮合物（例えば約１２〜２０個の炭素原子を有する脂肪鎖）、例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸アミドまたは多価アルコールを含むポリ（エチレンオキシド）の縮合物；ポリエーテル化合物、例えば、ポリ（メチルビニルエーテル）およびポリオキシプロピレン；ポリエーテル化合物、例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー；プルロン酸レチシンオルガノゲル（１，ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＩＮＧ，７１（１９９７）を参照）；ポリ（ビニルアルコール）；ポリアクリルアミド；ポリビニルピロリドン；ポリメタクリル酸；ポリアクリル酸または架橋結合ポリアクリル酸、例えばカルボマー、すなわち、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、ショ糖のアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテルと架橋結合しているアクリル酸のホモポリマー（例えば、３Ｖ  Ｉｎｃ．（ニュージャージー州、Ｗｅｅｈａｗｋｉｎ所在））から市販されているＡｃｒｉｓｉｎｔ(登録商標)４００，４１０、または４３０）；Ｏｒａｂａｓｅ(登録商標)（すなわち、Ｈｏｙｔ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州、Ｎｅｅｄｈｍ所在））から市販されている、可塑化炭化水素ゲル中のゼラチン、ペクチンおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物）；およびＣａｒａｆａｔｅ(登録商標)（Ｍａｒｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，（ミズーリー州、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ所在）から市販されている、硫酸化ショ糖および水酸化アルミニウム）がある。
【０１０６】
９．吸収促進剤
別の実施形態では、本発明のパッチはさらに吸収促進剤を含むことができる。本発明のパッチ中に存在する場合、吸収促進剤は、プレヒドロゲル混合物に約０．１重量％〜約５重量％、さらに好ましくは約１重量％〜約２重量％で添加する。
【０１０７】
吸収促進剤を本発明のパッチに含めることにより、角質層を介して、および真皮への局所麻酔薬の移送が最適化され、局所効果が得られる。局所製剤における吸収促進剤の使用についての論文は、一般には、ＰＥＲＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＰＥＮＥＴＲＡＴＩＯＮ  ＥＮＨＡＮＣＥＲＳ  （Ｅｒｉｃ  Ｗ．  ＳｍｉｔｈおよびＨｏｗａｒｄ，Ｉ．  Ｍａｉｂａｃｈ編、１９９５年）；Ｇｈｏｓｈ，  Ｔ．  Ｋ．ら、１７，ＰＨＡＲＭ．  ＴＥＣＨ．，７２（１９９３）；Ｇｈｏｓｈ，  Ｔ．  Ｋ．ら、１７，ＰＨＡＲＭ．  ＴＥＣＨ．，６２（１９９３）；Ｇｈｏｓｈ，  Ｔ．  Ｋ．ら、１７，ＰＨＡＲＭ．  ＴＥＣＨ．，６８（１９９３）を参照されたい。なおこれらの引用は、これにより、参照によって本明細書に組み入れるものとする。吸収促進剤は、薬理学的に不活性、非毒性、および非アレルギー性であり、迅速かつ可逆的な作用の発現があり、本発明のパッチと適合する必要がある。
【０１０８】
吸収促進剤の例としては、これらに限定されるものではないが、トランスクトールＰ、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、サリチル酸、オクタオリフェニルポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ、グリセリン、オクタオリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、グリセロールモノオレエート、プロピレングリコールモノオレエートおよびＮ−メチルピロリドンが挙げられる。
【０１０９】
１０．湿潤剤
本発明のパッチのヒドロゲル層には湿潤剤を含めることができる。使用する場合、パッチ製造中にプレヒドロゲル混合物に湿潤剤を添加するのが好ましい。湿潤剤としては、これらに限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。また、追加の薬剤（例えば、多官能価架橋結合促進剤）を添加して、湿潤剤の使用によって生じる架橋抵抗性を弱めることができる。これらの薬剤としては、アクリルまたはメタクリルモノマー誘導体が挙げられる。
【０１１０】
Ｇ．症状
本発明のパッチは、創傷および火傷などの損傷のある皮膚適応症に随伴する疼痛の治療または予防に特に有効である。
【０１１１】
しかし、本発明のパッチは、末梢侵害受容器の侵害刺激に起因するすべての症状を治療または予防するために用いることもできる。本発明のパッチおよび方法は、局所麻酔を誘導し、かつ神経障害性疼痛を治療するのに有効である。本明細書では、「神経障害性疼痛」という用語は、神経障害性疼痛症候群、すなわち、神経系の病変または機能不全に起因する疼痛を意味する。本発明のパッチおよび方法は、以下の疾患、外傷または症状、すなわち、一般的な神経障害性症状、例えば、末梢神経障害、幻想痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、脊髄空洞症および有痛性瘢痕；身体のあらゆる位置における特定の神経痛；腰背痛；糖尿病性神経障害；アルコール神経障害；代謝性神経障害；炎症性神経障害；化学療法誘発性神経障害、疱疹性神経痛；外傷性歯痛；歯内性歯痛；胸郭出口症候群；神経圧迫を伴った頚部神経根神経病、胸部神経根神経病、または腰部神経根神経病；神経浸潤のある癌；外傷性剥離損傷；乳房切除痛、開胸術疼痛；脊髄損傷；卒中；腹部皮神経性エントラップメント；神経組織の腫瘍；クモ膜炎；断端痛；結合組織炎；限局性捻挫または限局性挫傷；筋筋膜症疼痛；乾癬関節症；結節性多発動脈炎；骨髄炎；神経損傷を伴う火傷；ＡＩＤＳに随伴する疼痛症候群；結合組織障害、例えば、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎および皮膚筋炎；ならびに、炎症性症状、例えば、急性炎症（例えば外傷、外科手術および感染）または慢性炎症（例えば関節炎および痛風）、に関係している、あるいは誘発される疼痛を治療または予防するために用いることができる。
【０１１２】
Ｈ．量および適用
適用部位における局所麻酔薬の適量を選択することは、重要な検討事項である。本発明のパッチからの皮内麻酔薬の送達速度は、例えば、パッチが非損傷の皮膚に適用されるか、または創傷もしくは火傷に適用されるかといった、適用部位に相関する。その量と投与頻度は、熟練した医療専門家によって決定される。
【０１１３】
創傷または火傷に起因する疼痛を緩和するためにパッチを使用する場合、鎮痛効果を得るために必要な局所麻酔薬の量は、創傷との直接接触におけるパッチの有効表面積によって決定される。パッチは少なくとも創傷領域全体をカバーする必要がある。一般に、医師は、低濃度または中濃度（パッチのヒドロゲル部の約２重量％〜約１０重量％の局所麻酔薬）のパッチを用いて投与を開始し、次いでその効果に応じて、より高濃度または低濃度の麻酔薬のパッチを処方することによって投与量の増減を調節するか、あるいは異なる局所麻酔薬の使用を勧めることができる。新しいパッチは１日に複数回、適用することができる。好ましくは、新しいパッチを約４時間ごと〜約４８時間毎に適用する。さらに好ましくは、パッチを毎日適用する。
【０１１４】
創傷は汚染される可能性が高く、したがって、外来物質と細菌を除去するために十分に清浄することが必要である。清浄が組織にさらなる損傷をもたらしてはならない。水、食塩水または非毒性消毒液（例えばヒビテン溶液またはポビドン／ヨウ素）を使用した洗浄を行う。
【０１１５】
使用にあたっては、本発明の滅菌包装したパッチを用意し、その包装品からパッチを取り出し、ゲルから剥離ライナーを剥がして除去し、パッチを適用部位に局所適用する。本発明のパッチは、消毒方法を用いて適用すべきである。
【０１１６】
本発明とそれに伴った多数の利点は上述の記載から理解されよう。また、それらの部分の形態、構造および配置において、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、あるいはその原料の利点のすべてを損なうことなく、種々の変更を行い得ることと、上文に記載されている形態がそれらの単に典型的な実施形態であることは明白であろう。
【実施例】
【０１１７】
実施例１：本発明のパッチの製造
ステンレス鋼撹拌槽中で、表１において指定した量の水および塩酸リドカインを混合し、ｐＨを６．３±０．２に調整した。次いで、ＵＳＰポリビニルピロリドン（医薬グレード；例えばＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ニュージャージー州、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ所在）からＰＶＰ  Ｋ９０が市販されているもの）とＰＨＥＮＯＮＩＰ(登録商標)を表１で指定されている量で添加し、その混合物を約２４時間混合してほぼ蜂蜜の粘度の泡状生成物を得た。その溶液を清澄化するために約１５日間静置し、泡を消失させた。
【０１１８】
次いで、スロットダイを用いて、上述のように調製した均質のポリビニルピロリドン局所麻酔薬混合物を約０．０３３”厚で、０．００３”のシリコン処理ポリエチレン・テレフタレートシート（例えば、Ｒａｙｖｅｎ，  Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州、Ｗｉｌｌｏｗ  Ｇｒｏｖｅ所在）から市販されている）上に被覆した。次いで、ポリビニルピロリドン局所麻酔薬混合物を０．００２”厚のＭｙｌａｎ  Ｍｅｄｉｆｉｌｍ  ３２５（Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（バーモント州、Ｓｔ．  Ａｌｂａｎｓ所在）で被覆し、サンドイッチ構造を形成する。表１に示した電流と約１ＭｅＶの電圧で操作したダイナミトロン加速器によって発生させた電子ビームの中に、毎分２０フィートの速度でＰＶＰリドカインサンドイッチ構造を搬送した。
【表１】
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【０１１９】
得られたパッチを回転式ダイプレス（例えば、Ｍａｒｋ  Ａｎｄｙ，  Ｉｎｃ．（ミズーリー州、Ｃｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ所在）から市販されているもの）を用いて、１．５”×７．１２５”の大きさにカットし、０．１０ｍｍのポリエチレン袋に包装した。その包装されたパッチを、周知の方法を用いて、コバルト源からの約２０〜４０ｋＧｒａｙのγ線を用いて滅菌した。
【０１２０】
実施例２：本発明のパッチを使用した火傷または創傷の治療
適量および適当なサイズを選択した後、患者または医者は包装品から実施例１で製造した滅菌済みパッチを取り出し、剥離ライナーを剥がしてヒドロゲルを露出させる。創傷全体と周囲の無傷の皮膚約１ｍｍ〜約５ｍｍを被覆するように、火傷または創傷上にこのパッチを置く。所望ならば、安定性を高めるために、片側上に好適な医薬グレードの粘着剤を有する不織布ポリエステルのオーバーラップをパッチに重ね置いてもよい。パッチは必要に応じて取り除き、交換することができる。
【０１２１】
本発明は、本発明のいくつかの態様を示すことを目的とする実施例に記載されている特定の実施形態によってその範囲を限定されるものではなく、したがって、機能的に同等なすべての実施形態は本発明の範囲内である。実際には、本明細書に示され、かつ記載されているもの以外の本発明の種々の変更は当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【０１２２】
すべての引用文献は、参照によってその全文を本明細書に組み入れるものとする。
【国際調査報告】
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