(57)【要約】被験者における病理学的状態の治療および/または予防のための新規方法および新規組合わせであり、この場合、同方法は１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニスト、および１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体を含み、同組合わせは１つまたはそれ以上の前記アルドステロン受容体アンタゴニストおよび１つまたはそれ以上の前記フィブリン酸誘導体を含むものとする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体を含む組合わせ。
【請求項２】
アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンである、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項３】
アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロノラクトンである、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項４】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の組合わせ。
【請求項５】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項２に記載の組合わせ。
【請求項６】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項３に記載の組合わせ。
【請求項７】
第１の量のアルドステロン受容体アンタゴニスト、第２の量のフィブリン酸誘導体、および医薬的に受容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
第１の量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび第２の量のフィブリン酸誘導体を合わせて、病気を起こし得る状態の治療または予防のための、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の治療上有効量を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記アルドステロン受容体アンタゴニストが、９α−、１１α−で置換したエポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ化ステロイド型化合物である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記エポキシ化ステロイド型化合物がエプレレノンである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アルドステロンアンタゴニストがスピロラクトン型化合物である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
前記スピロラクトン型化合物がスピロノラクトンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１８】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項７に記載の組成物。
【請求項２２】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２６】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２７】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２８】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２９】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項３０】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項３１】
前記第１の量のエプレレノンが約０．１ｍｇから約４００ｍｇの間である請求項１０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第１の量のエプレレノンが約１ｍｇから約２００ｍｇの間である請求項１０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記第１の量のエプレレノンが約１ｍｇから約１００ｍｇの間である請求項１０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記第１の量のエプレレノンが約１０ｍｇから約１００ｍｇの間である請求項１０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記第１の量のエプレレノンが約２５ｍｇから約１００ｍｇの間である請求項１０に記載の組成物。
【請求項３６】
前記第１の量のエプレレノンが約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項３７】
前記第１の量のエプレレノンが約２５ｍｇ、約５０ｍｇおよび約１００ｍｇからなる群から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項３８】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項３９】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４０】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４１】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４２】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４３】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４７】
病気を起こし得る状態を治療または予防するための方法であって、このような状態になりやすいまたは罹っている被験者に、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体を逐次的に投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体を実質的に同時に投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記の病気を起こし得る状態が、心血管に関連する状態、炎症に関連する状態、神経学に関連する状態、筋骨格に関連する状態、代謝に関連する状態、内分泌に関連する状態、皮膚科学に関連する状態、および癌に関連する状態からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記の病気を起こし得る状態が心血管に関連する状態からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記心血管の状態が、アテローム硬化症、高血圧、心不全、血管の疾患、腎機能不全、発作、心筋梗塞、内皮機能不全、心室肥大、腎機能不全、標的臓器の損傷、血栓症、不整脈、プラークの破裂、および動脈瘤からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記の病気を起こし得る状態が、炎症に関連する状態からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記炎症性の状態が、関節炎、組織の拒絶、敗血症性発作、アナフィラキシー、およびタバコに誘発される影響からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記の病気を起こし得る状態が、神経学に関連する状態からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記神経学に関連する状態が、アルツハイマー病、痴呆、鬱、記憶喪失、薬物依存、薬物の禁断症状および脳の損傷からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記の病気を起こし得る状態が、筋骨格に関連する状態から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記筋骨格に関連する状態が、骨粗しょう症および筋力低下からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記の病気を起こし得る状態が、代謝に関連する状態からなる群から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項６０】
前記代謝に関連する状態が、糖尿病、肥満、Ｘ症候群および悪液質からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記の病気を起こし得る状態が、内分泌に関連する状態からなる群から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項６２】
前記の病気を起こし得る状態が、皮膚科学に関連する状態からなる群から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
前記の病気を起こし得る状態が、癌に関連する状態からなる群から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項６４】
前記の病気を起こし得る状態が、増殖性疾患に関連する状態である請求項４７に記載の方法。
【請求項６５】
前記増殖性疾患に関連する状態が癌である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記アルドステロン受容体アンタゴニストが、９α−、１１α−で置換したエポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ化ステロイド型化合物である、請求項４７に記載の方法。
【請求項６７】
前記エポキシ化ステロイド型化合物がエプレレノンである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記アルドステロンアンタゴニストがスピロラクトン型化合物である、請求項４７に記載の方法。
【請求項６９】
前記スピロラクトン型化合物がスピロノラクトンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項７１】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項７２】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７３】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７４】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７５】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７６】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７７】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７８】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７９】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項８０】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項８１】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項８２】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項６７に記載の方法。
【請求項８３】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項６７に記載の方法。
【請求項８４】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項６７に記載の方法。
【請求項８５】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項６７に記載の方法。
【請求項８６】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項６７に記載の方法。
【請求項８７】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項６７に記載の方法。
【請求項８８】
前記エプレレノンを約０．１ｍｇから約４００ｍｇの間の範囲の１日の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項８９】
前記エプレレノンを約１ｍｇから約２００ｍｇの間の範囲の１日の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項９０】
前記エプレレノンを約１ｍｇから約１００ｍｇの間の範囲の１日の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項９１】
前記エプレレノンを約１０ｍｇから約１００ｍｇの間の範囲の１日の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項９２】
前記エプレレノンを約２５ｍｇから約１００ｍｇの間の範囲の１日の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項９３】
前記エプレレノンを約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される１日の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項９４】
前記エプレレノンを約２５ｍｇ、約５０ｍｇおよび約１００ｍｇからなる群から選択される１日の用量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項９５】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項９６】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項９７】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項９８】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項６９に記載の方法。
【請求項９９】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項６９に記載の方法。
【請求項１００】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項６９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項６９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項６９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項６９に記載の方法。
【請求項１０４】
アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体を含む病気を起こし得る状態を治療または予防するためのキット。
【請求項１０５】
前記アルドステロン受容体アンタゴニストが、９α−、１１α−で置換したエポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ化ステロイド型化合物である、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１０６】
前記エポキシ化ステロイド型化合物がエプレレノンである、請求項１０５に記載のキット。
【請求項１０７】
前記アルドステロンアンタゴニストがスピロラクトン型化合物である、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１０８】
前記スピロラクトン型化合物がスピロノラクトンである、請求項１０７に記載のキット。
【請求項１０９】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１０】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１１】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１２】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１３】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１４】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１５】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１６】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１７】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項１０４に記載のキット。
【請求項１１８】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１１９】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１２０】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１２１】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１２２】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１２３】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１２４】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１２５】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１２６】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１２７】
前記フィブリン酸誘導体が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１２８】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジル、ならびに医薬的に受容可能なそれらの塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１２９】
前記フィブリン酸誘導体がゲムフィブロジルである、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１３０】
前記フィブリン酸誘導体がフェノフィブラートである、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１３１】
前記フィブリン酸誘導体がクロフィブラートである、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１３２】
前記フィブリン酸誘導体がシプロフィブラートである、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１３３】
前記フィブリン酸誘導体がベザフィブラートである、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１３４】
前記フィブリン酸誘導体がクリノフィブラートである、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１３５】
前記フィブリン酸誘導体がビニフィブラートである、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１３６】
被験者による前記キットの使用のための添付文書をさらに含む請求項１０４に記載のキット。
【請求項１３７】
添付文書に、被験者が望ましくない副作用を誘発することなく治療効果を得るためにどのように前記キットを使用するかを記載している、請求項１３６に記載のキット。
【請求項１３８】
添付文書に、前記キットに関する薬剤規制当局に認可された製品ラベルのすべてまたは一部を含む、請求項１３６に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に脂質代謝異常の存在下、または脂質代謝異常になりやすいもしくは同疾患のある被験者における、内因性ミネラルコルチコイド活性により引き起こされるまたは増悪する、同被験者の１つまたはそれ以上の病気を起こし得る状態の治療法および/または予防法に関する。特に本発明は、以下の１つまたはそれ以上の病気を起こし得る状態の治療または予防のための、フィブリン酸誘導体の使用と組合わせたアルドステロン受容体アンタゴニストの使用に関し、当該病気を引き起こし得る状態は、心血管に関連する状態、炎症に関連する状態、神経学に関連する状態、筋骨格に関連する状態、代謝に関連する状態、内分泌に関連する状態、皮膚科学に関連する状態、および癌に関連する状態から選択されるものとするがこれに限定されない。さらに特に本発明は、アルドステロン受容体アンタゴニストがエポキシ化ステロイド(epoxy-steroidal)化合物、例えばエプレレノンである、前記の併用療法を用いての１つまたはそれ以上の前記状態の治療または予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロン受容体アンタゴニスト
アルドステロンは体内の最も強力な公知のミネラルコルチコイドホルモンである。ミネラルコルチコイドという用語が意味するように、このステロイドホルモンはミネラルを制御する活性を有する。このホルモンはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に結合および活性化を通して上皮細胞におけるナトリウム（Ｎａ＋）の再吸収を促進する。アルドステロンは遠位尿細管におけるナトリウムおよび水の再吸収を増加し、カリウム（Ｋ＋）およびマグネシウム（Ｍｇ２＋）の排泄を促進する。
【０００３】
アルドステロンはまた上皮細胞以外での反応を引き起こすこともできる。事実、アルドステロン受容体が脳組織、心臓組織および血管で近年同定されている。これらのアルドステロンを介した反応は、心血管システムの構造および機能に悪い結果をもたらす可能性がある。したがって不適当なアルドステロンへの暴露は、疾患という状況下では臓器の損傷をきたし得る。
【０００４】
アルドステロンの影響は、アルドステロン受容体アンタゴニストの使用を通して低減させることができる。アルドステロン受容体を遮断する多数の化合物が文献で開示されている。例えば市販の入手可能なアルドステロン受容体アンタゴニストの１つは、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（登録商標）（Pharmacia, Chicago, IL）としても知られている）である。United States Pharmacopeia（米国薬局方）, Rockville, Mayland によれば、スピロノラクトンは本態性高血圧、原発性アルドステロン症、低カルシウム血症、および浮腫の状態、例えばうっ血性心不全、肝硬変およびネフローゼ症候群の管理に適応される。重症の心不全患者へのスピロノラクトンの投与は、Randomized Aldactone Evaluation Study (ＲＡＬＥＳ)にて評価された。ＲＡＬＥＳは重症の心不全および左心室駆出率３５％以下で、標準的な治療、すなわち典型的にはアンジオテンシン変換酵素阻害薬、ループ利尿薬、およびケースによってはジゴキシンを含む治療を受けている参加者を登録した、無作為化、二重盲検、プラセボコントロール試験である。スピロノラクトンで治療したＲＡＬＥＳの被験者は、プラセボ治療の被験者に比して致死率および入院の統計学的に有意な低下を示した。New England Journal of Medicine 341, 709-717 (1999)。
【０００５】
エポキシを含むスピロノラクトン誘導体として例示される、ステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストのもう一つのクラスは、Grobらに対して発行された米国特許第４，５５９，３３２号に記載されている。この特許は、高血圧、心不全および肝硬変の治療に有用であるアルドステロン受容体アンタゴニストとして、９α、１１α位のエポキシを含むスピロノラクトン誘導体について述べている。米国特許４，５５９，３３２に記載されているエポキシ化ステロイドのアルドステロンアンタゴニスト化合物の１つはエプレレノン（エポキシメクスレノン(epoxymexrenone)としても知られている）である。エプレレノンは、スピロノラクトンに比してＭＲに対してより高い特異性を有するアルドステロン受容体アンタゴニストである。
【０００６】
ステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストのもう１つのクラスは、ドロスピレノンに例示される。Schering AG によって開発されたのであるが、この化合物はミネラルコルチコイドおよびアンドロゲン受容体のアンタゴニストである一方で、プロゲスターゲンの特徴も有している。
【０００７】
アルドステロン受容体アンタゴニストのさらなる使用は文献に開示されている。例えばＷＯ  ０１/９５８９２およびＷＯ  ０１/９５８９３は、アルドステロン受容体アンタゴニストを使用して、被験者のアルドステロンを介しての病気を起こし得る影響の治療法または予防法への方向付けを行っている。ＷＯ  ０２/０９６８３は、アルドステロンアンタゴニストを使用して炎症を調整する方法の方向付けを行っている。
【０００８】
いくつかの他の薬理学的活性化合物を併用してのアルドステロン受容体アンタゴニストの投与を含む療法が、文献で報告されている。
MacLaughlan らのＷＯ  ９６/４０２５８は、うっ血性心不全を治療するためのスピロノラクトンおよびアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを使用する併用療法を開示している。
【０００９】
Egan らのＷＯ  ９６/４０２５５は、心繊維症を治療するためのエポキシ化ステロイドのアルドステロン受容体アンタゴニストおよびアンジオテンシンＩＩアンタゴニストを用いる併用療法を開示している。
【００１０】
Alexander らのＷＯ  ９６/４０２５７は、うっ血性心不全を治療するためのエポキシ化ステロイドのアルドステロン受容体アンタゴニストおよびアンジオテンシンＩＩアンタゴニストを用いる併用療法を開示している。
【００１１】
Perez らのＷＯ  ００/２７３８０は、心血管疾患に起因する罹病率および致死率を低減するためのアンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアルドステロン受容体アンタゴニストを用いる併用療法を開示している。
【００１２】
Alexander らのＷＯ  ００/５１６４２は、心血管疾患を治療するためのアンジオテンシン変換酵素阻害薬およびエポキシ化ステロイドのアルドステロン受容体アンタゴニストを用いる併用療法を開示している。
【００１３】
Alexander らのＷＯ  ０２/０９７６０は、心血管障害、例えば高血圧、うっ血性心不全、肝硬変および腹水を含む循環器系障害を治療するための、エポキシ化ステロイドのアルドステロン受容体アンタゴニストおよびベータアドレナリンアンタゴニストを用いる併用療法を開示している。
【００１４】
Schuh らのＷＯ  ０２/０９７６１は、高血圧、うっ血性心不全、肝硬変および腹水を治療するための、エポキシ化ステロイドのアルドステロン受容体アンタゴニストおよびカルシウムチャネル遮断薬を用いる併用療法を開示している。
【００１５】
Rocha らのＷＯ  ０２/０９７５９は、炎症の関連する心血管障害を治療するためのエポキシ化ステロイドのアルドステロン受容体アンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を用いる併用療法を開示している。
【００１６】
Keller らのＷＯ  ０３/０７９９３は、病理学的状態を治療または予防するためのアルドステロン受容体アンタゴニストおよびＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害薬を用いる併用療法を開示している。
【００１７】
米国特許５，５６９，６５２は、経口避妊薬としての使用のためのアルドステロン受容体アンタゴニストのドロスピレノンおよびエストロゲンの併用を開示している。
フィブリン酸誘導体
フィブリン酸誘導体はリポタンパク質レベルに効果を有する薬剤のクラスを含む。開発されたこれら薬剤の最初のものがクロフィブラートであり、米国特許第３，２６２，８５０号に開示されている（当明細書において参照として援用する）。クロフィブラートはｐ−クロロフェノキシイソ酪酸のエチルエステルである。このクラスの広く使用されている薬剤はゲムフィブロジルであり、米国特許第３，６７４，８３６号に開示されている（当明細書において参照として援用する）。ゲムフィブロジルは、トリグリセリドレベルの降下、またはＨＤＬコレステロール濃度の増加のために使用される（The Pharmacological Basis of Therapeutics, p.893）。フェノフィブラート（米国特許第４，０５８，５５２号）はゲムフィブロジルと同様の効果を有するが、さらにＬＤＬレベルを降下する。シプロフィブラート（米国特許第３，９４８，９７３号）は、フェノフィブラートと類似の効果を有する。このクラスのもう１つの薬剤はベザフィブラート（米国特許第３，７８１，３２８号）である。フィブリン酸誘導体の使用による副作用の警告として、胆嚢疾患（胆石症）、横紋筋融解症、および急性腎不全を含む。これらの影響の一部は、フィブラートをＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼ阻害薬と併用した場合に増悪する。
【００１８】
心血管疾患の治療のためのいくつかの併用療法が文献で述べられている。Zema (J. Am. Coll. Cardiol. 35, 640-646 (2000))は、ゲムフィブロジルおよびナイアシンを併用して治療した場合の、低アルファリポタンパク質血症の患者の脂質プロフィールの好ましい変化について述べている。
【００１９】
Keller ら（ＷＯ  ００/３８７２５）はフィブリン酸誘導体、および回腸の胆汁酸輸送阻害薬またはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害薬のいずれかを含む併用療法を開示している。
【００２０】
Li ら（米国特許６，３１６，５０３）は、ＬＸＲを調整する化合物およびフィブリン酸誘導体の投与を含む、ＬＸＲ反応性疾患を治療する方法を開示している。
Magnin ら（米国特許５，４７０，８４５）は、スクアレンシンテターゼ阻害薬をフィブリン酸誘導体と併用して投与することを含む、脂質代謝異常を治療する方法を主張している。
【００２１】
Tschollar ら（米国特許５，５９３，９７１）は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬およびフィブリン酸誘導体の投与を含む、インスリン抵抗性を有する正常血圧の哺乳類における高血圧を抑制する方法を主張している。
【００２２】
Buntin ら（米国特許４，７５９，９２３）は、胆汁酸結合性レジン(bile acid sequestering resin)およびフィブリン酸誘導体を併用して投与することにより、血清コレステロールを降下する方法を開示している。
【００２３】
Gregg ら（米国特許５，８８３，１０９）は、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬およびフィブリン酸誘導体を含む医薬的併用を主張している。
Keller ら（ＷＯ  ００/３８７２７）は、回腸の胆汁酸輸送阻害薬およびフィブリン酸誘導体を含む併用療法を開示している。
【００２４】
Ginsberg は、“Update on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and Combination Regimens（ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素害薬および併用投与計画に焦点を当てた、高コレステロール血症の最新治療）”、Cin. Cardiol., Vol. 18(6), pp. 307-315 (June 1995)にて、高コレステロール血症の抵抗性のケースに関して、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害物質の、胆汁酸結合性レジン、ナイアシンまたはフィブリン酸誘導体のいずれかとの併用療法が、一般に有効であり十分に耐えられることを報告している。
【００２５】
病理学的状態のあるまたは同状態になりやすい被験者の治療に関する薬剤療法の改善は非常に望ましい。特に（１）病理学的状態のよりよいコントロールを提供する、（２）病理学的リスク因子をさらに低減する、（３）病理学的状態の治療および/または予防の改善を提供する、（４）病理学的状態のあるまたは同状態になりやすい被験者のより高比率において、特に従来の薬剤療法に十分に反応しない被験者において有効である、および/または（５）従来の薬剤療法と比較して副作用の側面の改善を提供する、薬剤療法の必要性は依然として存在する。
【発明の開示】
【００２６】
（発明の概要）
第一の側面において、本発明は内因性ミネラルコルチコイド活性により引き起こされるまたは増悪する、被験者の１つまたはそれ以上の病気を起こし得る状態の治療法および/または予防法に向けられ、同方法はアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の治療有効量を投与することを含む。
【００２７】
もう１つの側面において、本発明は心血管に関連する状態、炎症に関連する状態、神経学に関連する状態、筋骨格に関連する状態、代謝に関連する状態、内分泌に関連する状態、皮膚科学に関連する状態、および癌に関連する状態からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の病気を起こし得る状態の治療法であって、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の治療有効量を投与することを含む方法に向けられる。
【００２８】
さらにもう１つの側面において、本発明は前記併用療法を用いて前記状態の１つまたはそれ以上を治療する方法で、アルドステロン受容体アンタゴニストがエポキシ化ステロイド化合物、例えばエプレレノンである場合に向けられる。
【００２９】
さらにもう１つの側面において、本発明は前記併用療法を用いて前記状態の１つまたはそれ以上を治療する方法で、アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロラクトン化合物、例えばスピロノラクトンである場合に向けられる。
【００３０】
さらにもう１つの側面において、本発明は１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体を含む組合わせ（医薬組成物を含む）に向けられる。
【００３１】
さらにもう１つの側面において、本発明は１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体および１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストを含む組合わせに向けられ、ここで、前記アンタゴニストの少なくとも１つはエポキシ化ステロイド化合物、例えばエプレレノンである。
【００３２】
さらにもう１つの側面において、本発明は１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体および１つまたはそれ以上の前記アンタゴニストを含む組合わせに向けられ、ここで、アルドステロン受容体アンタゴニストの少なくとも１つはスピロラクトン化合物、例えばスピロノラクトンである。
【００３３】
さらにもう１つの側面において、本発明は１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体を含むキットに向けられる。
【００３４】
さらにもう１つの側面において、本発明は１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体を含む薬剤の製造に向けられる。
【００３５】
本発明のその他の側面は、一部は明らかになり、一部は後述の当明細書にて指摘することになるだろう。
（好ましい態様の詳細な説明）
薬剤療法の改善は、特に従来の薬剤療法に十分に反応を示さない患者にとって非常に望ましい。さらに病気を起こし得る状態、特に心血管に関連する状態、炎症に関連する状態、神経学に関連する状態、筋骨格に関連する状態、代謝に関連する状態、内分泌に関連する状態、皮膚科学に関連する状態、および癌に関連する状態からなる群から選択される状態の罹患率の増加は、より新しい療法の介入および治療戦術が現行のアプローチに代わるまたは補足する必要があることを示唆している。本発明は、脂質代謝異常と特徴付けられるまたは脂質代謝異常になりやすい一定比率の被験者における、内因性ミネラルコルチコイド活性により引き起こされるまたは憎悪する、前記の病気を起こし得る状態の１つまたはそれ以上を治療するため、この必要性に取り組み、アルドステロンアンタゴニストである１つまたはそれ以上の化合物を、フィブリン酸誘導体である１つまたはそれ以上の化合物の使用と併用して投与することを含む、新規薬剤療法を提供する。
【００３６】
１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニスト（例えば後述の化合物からなる具体的な群から選択されるアルドステロン受容体アンタゴニスト）および１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体（例えば後述の化合物からなる具体的な群から選択されるフィブリン酸誘導体）の被験者への投与が、特に脂質代謝異常の存在下、または脂質代謝異常になりやすいもしくは脂質代謝異常のある被験者における、内因性ミネラルコルチコイド活性により引き起こされるまたは増悪する、被験者の１つまたはそれ以上の病気を起こし得る状態の予防および/または治療において、結果の改善を提供することを発見した。特に本発明は、心血管に関連する状態、炎症に関連する状態、神経学に関連する状態、筋骨格に関連する状態、代謝に関連する状態、内分泌に関連する状態、皮膚科学に関連する状態、および癌に関連する状態からなる群から選択される１つまたはそれ以上の病気を起こし得る状態の治療のための、アルドステロン受容体アンタゴニストをフィブリン酸誘導体と併用しての使用に関する。
【００３７】
本発明に従って治療または予防することのできる病気を起こし得る状態は、アテローム硬化症、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、肝疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパチー（例えば末梢のニューロパチー）、インスリノパチー(insulinopathy)、浮腫、内皮機能不全、圧受容器の機能不全、偏頭痛、体熱感、生理前緊張症などを含むが、これに限定されない。
【００３８】
心血管疾患は心不全（例えばうっ血性心不全）、不整脈、拡張期機能不全（例えば左心室の拡張期機能不全、拡張期心不全、および拡張期充填の障害）、収縮期機能不全、虚血、肥大型心筋症、突然の心臓死、心筋および血管の繊維化、動脈の伸展性の障害、心筋の壊死性病変、血管の損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率の低下、心臓の病変、血管壁肥厚、内皮の肥厚、冠動脈の繊維素様壊死等を含むが、これに限定されない。
【００３９】
腎機能不全は、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、腎血流低下、糸球体濾過分画の増加、タンパク尿、糸球体濾過速度の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、腎動脈症、虚血性病変、血栓性病変、広範な繊維素様壊死、糸球体毛細管の局所的血栓、毛細管内の腫脹および増殖（内皮および糸球体間質）、および/または過剰な毛細管細胞（糸球体半月）、有意な細胞増多を伴うまたは伴わない網状糸球体間質マトリックスの拡大、悪性腎硬化症（例えば虚血性退縮、毛細管のふさ状分岐の血栓性壊死、小動脈の繊維素様壊死、および糸球体および微小血管に影響を及ぼす血栓性微小血管障害病変）等を含むが、これに限定されない。
【００４０】
肝疾患は、肝硬変、肝性腹水、肝臓のうっ血等を含むが、これに限定されない。
脳血管疾患は、発作を含むがこれに限定されない。
血管疾患は、血栓性血管疾患（例えば壁在繊維素様壊死、赤血球の溢出およびフラグメント化、および管腔血栓症および/または壁在血栓症）、増殖性動脈症（例えばムチンの細胞外マトリックスおよび小結節の肥厚に取り囲まれた筋内膜細胞の腫脹）、アテローム硬化症、血管の伸展性低下（例えば硬直、弁伸展性低下、および血管伸展性低下）、内皮機能不全、等を含むがこれに限定されない。
【００４１】
浮腫は、末梢組織の浮腫、肝臓のうっ血、脾臓のうっ血、肝硬変、呼吸器または肺のうっ血、等を含むがこれに限定されない。インスリノパチーは、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病段階、Ｘ症候群、等を含むがこれに限定されない。
【００４２】
１つの態様において、エポキシ化ステロイド化合物（特にエプレレノン）およびフィブリン酸誘導体の治療的に有効な組合わせを、以下の心血管障害を治療または予防するため、それを必要とする被験者に投与する。この心血管障害として、うっ血性障害、弁の障害、冠動脈障害、院内の障害、手術誘発性障害、心筋症の障害、ウイルス誘発性障害、細菌誘発性障害、解剖学的障害、血管障害、移植誘発性の障害、虚血障害、心律動異常障害、伝導障害、血栓性障害、大動脈の障害、凝固性の障害、結合組織の障害、神経筋の障害、血液学的障害、低圧性障害、内分泌障害、肺の障害、良性腫瘍による障害、悪性腫瘍による障害、および妊娠に誘発される障害からなる群から選択される。対象となる心血管障害の群は、冠動脈障害、心筋症性障害、大動脈の障害、および結合組織の障害からなる群から選択される心血管障害を含む。対象となる心血管障害のもう１つの群は、うっ血性障害、弁の障害、院内の障害、手術誘発性障害、ウイルス誘発性障害、細菌誘発性障害、解剖学的障害、移植誘発性の障害、伝導障害、凝固性の障害、神経筋の障害、血液学的障害、低圧性障害、内分泌の障害、肺の障害、良性腫瘍による障害、悪性腫瘍による障害、および妊娠に誘発される障害からなる群から選択される心血管障害を含む。
【００４３】
特に対象となるのは、例えばアテローム硬化症から生じる病気を起こし得る状態である。したがってもう１つの態様において本発明の併用療法を使用して、心筋梗塞または発作または内皮機能不全を予防または治療する。
【００４４】
もう１つの態様において本併用療法を使用して、高血圧、心不全、左心室肥大、突然の心臓死および血管の疾患からなる群から選択される状態を予防または治療する。
もう１つの態様において本併用療法を使用して、腎機能不全および臓器の損傷からなる群から選択される状態を予防または治療する。
【００４５】
もう１つの態様において本併用療法を使用して、糖尿病、肥満、Ｘ症候群、悪液質および皮膚の障害からなる群から選択される状態を予防または治療する。
もう１つの態様において本併用療法を使用して、アルツハイマー病、痴呆、鬱、記憶喪失、薬物依存、薬物の禁断症状および脳の損傷からなる群から選択される状態を予防または治療する。
【００４６】
もう１つの態様において本併用療法を使用して、骨粗しょう症および筋力低下からなる群から選択される状態を予防または治療する。
もう１つの態様において本併用療法を使用して、関節炎、組織の拒絶、敗血性発作、アンジラキシーおよびタバコに関連する病気を起こし得る影響からなる群から選択される状態を予防または治療する。
【００４７】
もう１つの態様において本併用療法を使用して、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術後に起こる病理学的状態を予防または治療する。
もう１つの態様において本併用療法を使用して、血栓症および心律動異常からなる群から選択される状態を予防または治療する。
【００４８】
もう１つの態様において本併用療法を使用して、組織増殖性疾患および癌からなる群から選択される状態を予防または治療する。
もう１つの態様において、病気を起こし得る状態の予防または治療のため、アルドステロン受容体アンタゴニストをフィブリン酸誘導体と共に投与するための１つの医薬組成物の製造に使用する。
【００４９】
もう１つの態様において、病気を起こし得る状態の予防または治療のための１つの医薬組成物の製造のため、アルドステロン受容体アンタゴニストをフィブリン酸誘導体と共にさらに組み合わせる。
【００５０】
本発明の様々な態様において、使用するアルドステロン受容体アンタゴニストは、好ましくはスピロノラクトンまたはエポキシ化ステロイド化合物のいずれかである。より好ましくは、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
【００５１】
加えて、本発明の併用療法は２つの成分に限定されることなく、同じ障害または関連する障害を治療し、何らかの付加的な有益性を患者に提供するために、１つまたはそれ以上の付加的な治療化合物（例えば三剤組合わせ）を含むことができる。
【００５２】
本発明の併用療法のもう１つの態様において、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体を、１つまたはそれ以上の付加的な化合物と併用して投与するが、この付加的な化合物として、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アルドステロンアンタゴニストのタイプ以外の利尿薬、ジゴキシン、カルシウムチャネル遮断薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、ＣＯＸ−２阻害薬、コレステロール合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症化合物、アルファ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、およびアルファ２−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択されるものとする。
【００５３】
ヒトへの使用に特に適することに加えて、本併用療法はまた哺乳類、例えばウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタ等を含む動物の治療にも適する。
本発明の新規組合わせは、例えば公開文献において先に開示されている治療計画に比して、有効性の改善、効能の改善、および/または活性化合物の必要な投与量の低減を示す。
【００５４】
アルドステロン受容体アンタゴニスト
“アルドステロンアンタゴニスト”または“アルドステロン受容体アンタゴニスト”という用語は、アルドステロンの受容体を介しての活性を調整するように、受容体部位でのアルドステロンそのものの作用の競合的阻害物質として、アルドステロン受容体に結合することのできる化合物を意味する。
【００５５】
本発明の方法で使用するアルドステロンアンタゴニストは、一般にスピロラクトン型のステロイド化合物である。“スピロラクトン型”という用語は、ステロイドの核、典型的にはステロイドの“Ｄ”環にスピロ結合の配置で結合したラクトン部分を含む構造を特徴とすることを意図する。スピロラクトン型のアルドステロンアンタゴニスト化合物の１つのサブクラスは、エポキシ化ステロイドのアルドステロンアンタゴニスト化合物、例えばエプレレノンからなる。スピロラクトン型のアンタゴニスト化合物のもう１つのサブクラスは、非エポキシ化ステロイドの(non-epoxy-steroidal)アルドステロンアンタゴニスト化合物、例えばスピロノラクトンからなる。
【００５６】
本発明の方法に使用するエポキシ化ステロイドのアルドステロンアンタゴニスト化合物は、一般にエポキシ型部分で置換されているステロイドの核を有する。“エポキシ型”部分という用語は、２つの炭素原子間の酸素原子による架橋を特徴とするあらゆる部分を包含することを意図しており、それらの例として以下の部分を含む：
【００５７】
【化１】
2005523302.tif 000002
【００５８】
“ステロイドの”という用語は、“エポキシ化ステロイドの”という語句で使用する場合、従来の“Ａ”、“Ｂ”、“Ｃ”および“Ｄ”環を有する、シクロペンテノフェナントレン部分により提供される核を示す。エポキシ型部分は、あらゆる結合可能な位置または置換可能な位置でシクロペンテノフェナントレン核に結合することができる、すなわちステロイド核の環の１つと融合することができる、またはエポキシ型部分は環システムの環を構成する原子と置換することができる。“エポキシ化ステロイドの”という語句は、ステロイドの核に結合した１つまたは複数のエポキシ型を有するステロイドの核を包含することを意図する。
【００５９】
本方法の使用に適するエポキシ化ステロイドのアルドステロンアンタゴニストは、ステロイド核の“Ｃ”環に融合したエポキシ部分を有する化合物のファミリーを含む。特に好ましいのは、９α、１１αで置換したエポキシ部分の存在を特徴とする２０−スピロキサン(spiroxane)化合物である。以下の化合物１から１１は、本方法で使用することのできる９α，１１α−エポキシ化ステロイド化合物を示す。エポキシ化ステロイドのアルドステロンアンタゴニストを使用して特に有益なのは、エプレレノンを例に挙げると、アルドステロンアンタゴニストのこの群のミネラルコルチコイド受容体に対する高い選択性である。エプレレノンのより優れた選択性は、ミネラルコルチコイド以外の受容体、例えばアンドロゲン受容体またはプロゲステロン受容体への非選択的な結合を示すアルドステロンアンタゴニストに起因し得る、副作用の低減をもたらすことになる。
【００６０】
これらのエポキシ化ステロイドは、Grobらの米国特許第４，５５９，３３２号に記載されている方法により製造することができる。９，１１−エポキシ化ステロイド化合物およびそれらの塩の製造に関するさらなる方法は、ＮｇらのＷＯ９７/２１７２０およびＮｇらのＷＯ９８/２５９４８に開示されている。
【００６１】
【表１】
2005523302.tif 000003
【００６２】
【表２】
2005523302.tif 000004
【００６３】
【表３】
2005523302.tif 000005
【００６４】
【表４】
2005523302.tif 000006
【００６５】
特に対象となるのは、上に示した化合物１である化合物エプレレノン（エポキシメクスレノンおよびＣＧＰ  ３０  ０８３としても知られている）である。エプレレノンの化学名は、プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α、１１α、１７α）−である。この化学名はエプレレノンのＣＡＳ登録名に対応する（エプレレノンのＣＡＳ登録番号は１０７７２４−２０−９である）。米国特許第４，５５９，３３２号は９α、１１α−エポキシ−７α−メトキシカルボニル−２０−スピロックス−４−エン−３，２１−ジオンというこれに代わる化学名でエプレレノンを同定している。このような“スピロキサン”という名称については、例えば米国特許第４，５５９，３３２号の段落２、１６行から段落４、４８行までにさらに記載している。
【００６６】
エプレレノンはアルドステロン受容体アンタゴニストであるが、例えばスピロノラクトンよりアルドステロンに対してより高い特異性を有する。本方法においてアルドステロンアンタゴニストとしてエプレレノンを選択することは、より特異性の低いアルドステロンアンタゴニストに使用に伴って起こるある種の副作用、例えば女性化乳房の低減に有益であろう。
【００６７】
本方法の使用に適する非エポキシ化ステロイドのアルドステロンアンタゴニストは、式Ｉに定義したスピロラクトン型の化合物のファミリーを含む：
【００６８】
【化２】
2005523302.tif 000007
【００６９】
低級アルキル残基には分枝鎖および分枝鎖のない基、好ましくはメチル、エチルおよびｎ−プロピルを含む。
式Ｉに含まれる目的の具体的な化合物は以下の通りである：
７α−アセチルチオ−３−オキソ−４,１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
３−オキソ−７α−プロピオニルチオ−４,１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
６β，７β−メチレン−３−オキソ−４,１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
１５α，１６α−メチレン−３−オキソ−４,７α−プロピルニオチオ−４−アンドロステン［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
６β，７β，１５α，１６α−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−７β−プロピオニルチオ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；および
６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン。
【００７０】
式Ｉの化合物を製造する方法は、Wiechartらに対して１９７８年１２月１２日に発行された米国特許第４，１２９，５６４号に記載されている。
目的の非エポキシ化ステロイド化合物のもう１つのファミリーを、式ＩＩに定義する：
【００７１】
【化３】
2005523302.tif 000008
【００７２】
式中Ｒ１はＣ１−３−アルキルまたはＣ１−３アシルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１−３−アルキルである。
式ＩＩに含まれる目的の具体的な化合物は以下の通りである：
１α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−７α−メチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン；および
１５β，１６β−メチレン−１α，７α−ジメチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン。
【００７３】
式ＩＩの化合物を製造する方法は、Nickischらに対して１９８８年１２月６日に発行された米国特許第４，７８９，６６８号に記載されている。
目的の非エポキシ化ステロイド化合物のなおもう１つのファミリーを、式ＩＩＩに定義する：
【００７４】
【化４】
2005523302.tif 000009
【００７５】
式中Ｒは低級アルキルであり、好ましい低級アルキル基はメチル、エチル、プロピルおよびブチルである。目的の具体的な化合物は以下を含む：
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン  ３−アセタート；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−５−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−５−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン  ３−アセタート；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；
７α−アシルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；および
７α−アセチルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸γ−ラクトン。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、Patchettらに対して１９６６年６月２１日に発行された米国特許第３，２５７，３９０号に記載されている。
目的の非エポキシ化ステロイド化合物のさらにもう１つのファミリーを、式ＩＶで表す：
【００７７】
【化５】
2005523302.tif 000010
【００７８】
式中Ｅ’はエチレン、ビニレンおよび（低級アルカノイル）チオエチレンの基からなる群から選択され、Ｅ”はエチレン、ビニレン、（低級アルカノイル）チオエチレン、および（低級アルカノイル）チオプロピレンの基からなる群から選択される；Ｅ’およびＥ”が各々エチレン基および（低級アルカノイル）チオエチレン基である場合以外は、Ｒはメチル基であり、上記の場合にはＲは、水素およびメチルの基からなる群から選択される；そしてＥ’およびＥ”の選択は、少なくとも１つの（低級アルカノイル）チオ基が存在するようにする。
【００７９】
式ＩＶの非エポキシ化ステロイド化合物の好ましいファミリーを、式Ｖで表す：
【００８０】
【化６】
2005523302.tif 000011
【００８１】
式Ｖのより好ましい化合物は、１−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン  ラクトンである。
式ＩＶに含まれる非エポキシ化ステロイド化合物のもう１つの好ましいファミリーを、式ＶＩで表す：
【００８２】
【化７】
2005523302.tif 000012
【００８３】
式ＶＩに含まれるより好ましい化合物として以下を含む：
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン  ラクトン；
７β−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン  ラクトン；
１α，７α−ジアセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン  ラクトン；
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン  ラクトン；
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−４−エン−３−オン  ラクトン；および
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン  ラクトン；
式ＩＶからＶＩにおいて“アルキル”という用語は、１から約８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖のアルキル基を包含することを意図する。“（低級アルカノイル）チオ”という用語は以下の式
【００８４】
【化８】
2005523302.tif 000013
【００８５】
の基を包含する。
特に対象となるのは、以下の構造式：
【００８６】
【化９】
2005523302.tif 000014
【００８７】
および正式名：“スピロノラクトン”：１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１カルボン酸γ−ラクトン  アセタートを有する化合物スピロノラクトンである。
【００８８】
式ＩＶからＶＩの化合物を製造する方法は、Cellaらに対して１９６１年１２月１２日に発行された米国特許第３，０１３，０１２号に記載されている。スピロノラクトンは登録商標“ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ”にて、Pharmacia Corporationより１錠剤当たり２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量の錠剤の剤形で販売されている。スピロノラクトンはヒドロクロロチアジドとの合剤として、登録商標“ＡＬＤＡＣＴＡＺＩＤＥ”にて、Pharmacia Corporationより１錠剤当たりスピロノラクトン２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量の錠剤の剤形で販売されている。
【００８９】
ステロイドのアルドステロンアンタゴニストのもう１つのファミリーをドロスピレノン、すなわち［６Ｒ−（６アルファ，７アルファ，８ベータ，９アルファ，１０ベータ，１３ベータ，１４アルファ，１５アルファ，１６アルファ，１７ベータ）−１，３’，４’，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２０，２１−ヘキサデカヒドロ−１０，１３−ジメチルスピロ［１７Ｈ−ジシクロプロパ［６，７：１５，１６］シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン］−３，５’（２Ｈ）−ジオン、ＣＡＳ登録番号６７３９２−８７−４により例示する。ドロスピレノンの製造法および使用法については、特許ＧＢ  １５５０５６８  １９７９、優先権  ＤＥ  ２６５２７６１  １９７６に記載されている。
【００９０】
フィブリン酸誘導体
本発明の組合わせおよび方法に有用なフィブリン酸誘導体は、広範囲の多様な構造および官能基を含む。１つの態様において、本発明で使用するフィブリン酸誘導体は表２から選択される。表２の治療化合物は、酸の形、塩の形、ラセミ化合物、エナンチオマー、双性イオン、および互変異性体を含む多様な形で本発明に使用することができる。表２に参照した個々の特許の文献を、当明細書において各々参照として援用する。
【００９１】
【表５】
2005523302.tif 000015
【００９２】
１つの態様において、フィブリン酸誘導体はクロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラート(binifibrate)からなる群から選択される。
【００９３】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はクロフィブラートである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はフェノフィブラートである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はシプロフィブラートである。
【００９４】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はベザフィブラートである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はゲムフィブロジルである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はクリノフィブラートである。
【００９５】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はビニフィブラートである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はクロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クリノフィブラート、およびビニフィブラートからなる群から選択され、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンおよびスピロノラクトンからなる群から選択される。
【００９６】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はクロフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はフェノフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
【００９７】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はシプロフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はベザフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
【００９８】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はゲムフィブロジルであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はクリノフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
【００９９】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はビニフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはエプレレノンである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はクロフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
【０１００】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はフェノフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はシプロフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
【０１０１】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はベザフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はゲムフィブロジルであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
【０１０２】
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はクリノフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
もう１つの態様において、フィブリン酸誘導体はビニフィブラートであり、アルドステロン受容体アンタゴニストはスピロノラクトンである。
【０１０３】
上記のように、本併用療法に有用なアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体はまた、これらの薬剤のラセミ化合物および立体異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含むことができる。このような立体異性体は、エナンチオマーの出発材料を反応させるか、または本発明の化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、従来技術を用いて製造および分離することができる。異性体は、幾何学異性体、例えば二重結合をはさんでのシス異性体またはトランス異性体を含むことができる。このような異性体はすべて本発明の化合物として考慮する。このような異性体は純粋な形または上述のこれらの物質との混合物のいずれかの形で使用することができる。このような立体異性体は、エナンチオマーの出発材料を反応させるか、または本発明の化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、従来技術を用いて製造することができる。
【０１０４】
異性体は幾何学異性体、例えば二重結合をはさんでのcis異性体またはtrans異性体を含むことができる。このような異性体はすべて、本発明に有用な化合物として考慮する。
以下に述べる本発明に有用な化合物は、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
【０１０５】
本発明に有用な化合物はまた、互変異性体も含む。
活性化合物の結晶形
扱いやすい、形の再現性のある、製造の容易な、安定な、そして非吸湿性の結晶形が、アルドステロンアンタゴニストのエプレレノンについて同定された。これらには、Ｈ型、Ｌ型、様々な結晶溶媒和物およびアモルファスのエプレレノンを含む。これらの形、これらの形の製造法、ならびに組成物および薬剤の製造におけるこれらの形の使用については、以下の公開文献に開示されており当明細書において参照として援用する：ＷＯ  ０１/４１５３５およびＷＯ  ０１/４２２７２。
【０１０６】
本発明の１つの態様において、使用するアルドステロンアンタゴニストはＬ型エプレレノンを含む。
本発明の１つの態様において、使用するアルドステロンアンタゴニストはＨ型エプレレノンを含む。
【０１０７】
定義
“併用療法”という用語は２つまたはそれ以上の治療物質を投与して、病理学的状態を治療することを意味する。このような投与は、実質的に同時に、例えば活性成分を固定した比率で有する１つのカプセルで、または各阻害薬物質について別々の複数のカプセルで、これらの治療物質を合わせて投与することを包含する。加えて、このような投与は逐次的に治療薬剤の各タイプを使用することを包含する。いずれの場合も、治療計画は病理学的状態の治療において薬剤組合わせの有益な効果を提供することだろう。
【０１０８】
“医薬的に受容可能な”という用語は、当明細書において形容詞的に使用して、その修飾した名詞が医薬製品の使用に適当であることを意味する。医薬的に受容可能なカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。より好ましい金属イオンは、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびその他の生理学的に受容可能な金属イオンを含むが、これに限定されない。イオンの例として、それらの通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを部分的に含む、プロトン化した第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンを含む。医薬的に受容可能な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、などを含むがこれに限定されない。
【０１０９】
“プロドラッグ”という用語は、被験者の体内の代謝過程または単純な化学的過程により治療化合物に変換され得る化学的化合物をいう。
“予防（prophylaxisまたはprevention）”という用語は、被験者における臨床的に明らかな段階の病理学的状態の開始を合わせて予防するか、または病理学的状態の前臨床的に明らかな段階の開始を予防するかのいずれかを含む。この用語は病理学的状態を発症するリスクのある被験者の予防的処置を包含する。
【０１１０】
“被験者”という用語は当明細書で使用する場合、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳類、そして特にヒトをいう。
“治療上有効な”という語句は、各物質それ自体による治療にわたり、病理学的状態の重症度および発病率の頻度における改善目標を達成し、特にそれと同時に代替療法に典型的に伴う副作用の影響を最小にする、各物質の量を特定する。
【０１１１】
“治療”という用語は、哺乳類、特にヒトが、同哺乳類の状態を直接または間接的に改善する目的を伴う医学的援助に委ねられる、あらゆる過程、作用、適用、療法、方法等を含む。治療は、臨床的に明らかな心血管の状態の進行を合わせて遅延もしくは停止させる、または被験者の心血管の状態の前臨床的に明らかな段階の開始の進行を遅延もしくは停止させることもまた含む。
【０１１２】
“ヒドリド”という用語は、１つの水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリド基は、例えば酸素原子に結合してヒトロキシル基を形成する、または２つのヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。この用語を単独でまたは他の用語に含まれて（例えば“ハロアルキル”、“アルキルスルホニル”、“アルコキシアルキル”および“ヒドロキシアルキル”）のいずれかとして使用する場合、 “アルキル”という用語は、１から約２０個の炭素原子、または好ましくは１から約１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１から約１０個の炭素原子を有する“低級アルキル”基である。最も好ましくは、１から約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等である。“アルケニル”という用語は、２から約２０個の炭素原子、または好ましくは２から約１２個の炭素原子のうち、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２から約６個の炭素原子を有する“低級アルケニル”基である。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルを含む。“アルキニル”という用語は、２から約２０個の炭素原子、または好ましくは２から約１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の基を示す。より好ましいアルキニル基は、２から約１０個の炭素原子を有する“低級アルキニル”基である。最も好ましくは、２から約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。このような基の例として、プロパルギル、ブチニル等を含む。“アルケニル”、“低級アルケニル”という用語は、“シス”および“トランス”の配向、あるいは“Ｅ”および“Ｚ”の配向を有する基を包含する。“シクロアルキル”という用語は、３から１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式(carbocyclic)基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、３から約８個の炭素原子を有する“低級シクロアルキル”基である。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。“シクロアルケニル”という用語は、３から１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和な炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルケニル基は、４から約８個の炭素原子を有する“低級シクロアルケニル”基である。このような基の例として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニルを含む。“ハロ”という用語はハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。“ハロアルキル”という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１つまたはそれ以上が上に定義したようなハロで置換されている基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルの基を包含する。モノハロアルキル基は、一例として、基中に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロの原子のいずれかを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキルの���は、２つまたはそれ以上の同じハロ原子または異なるハロ基を組み合わせて有することができる。低級“ハロアルキル”は、１−６炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。“ヒドロキシアルキル”という用語は、１から約１０個の炭素原子を有し、それら炭素原子のいずれか１つが１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている、直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有する、“低級ヒドロキシアルキル”基である。このような基の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルを含む。“アルコキシ”および“アルキルオキシ”という用語は、１から約１０個の炭素原子のアルキル部分を各々有する、直鎖または分枝鎖のオキシを含む基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有する“低級アルコキシ”基である。このような基の例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。“アルコキシアルキル”という用語は、アルキル基に結合した１つまたはそれ以上のアルコキシ基を有する、すなわちモノアルコキシアルキル基およびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。“アルコキシ”基はさらに１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモで置換され、ハロアルコキシ基を提供することができる。より好ましいハロアルコキシ基は、１から６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のハロ基を有する“低級ハロアルコキシ”基である。このような基の例として、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシを含む。“アリール”という用語は単独でまたは組み合わせて用い、１、２または３つの環を含み、このような環が共に重なるように結合する、または融合することのできる、炭素環式芳香属システムを意味する。“アリール”という用語は芳香族の基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを包含する。アリール部分はまた置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから個別に選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換することもできる。“複素環の”という用語は、飽和、部分的に不飽和、および不飽和の異なる原子を含む環状基を包含し、この場合異なる原子は窒素、イオウおよび酸素から選択することがで���る。飽和複素環の基の例として、１から４個の窒素原子を含む飽和３から６員複素単環基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３から６員複素単環基（例えばモルホリニル等）；１から２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３から６員複素単環基（例えばチアゾリジニル等）を含む。部分的に不飽和の複素環基の例として、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。“ヘテロアリール”という用語は、不飽和複素環基を包含する。不飽和複素環基は“ヘテロアリール”基ともいうが、その例として１から４個の窒素原子を含む不飽和３から６員複素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、等；１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）、等；１つの酸素原子を含む不飽和３から６員複素単環基、例えばピラニル、フリル、等；イオウ原子を含む不飽和３から６員複素単環基、例えばチエニル、等；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３から６員複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等）等；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（例えばベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、等）；１から２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３から６員複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等）等；１から２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等）等を含む。この用語はまた複素環基がアリール基と融合している基も含む。このような融合したニ環式基の例として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。前記“複素環基”は１から３個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノを有することができる。“アルキルチオ”という用語は、２価のイオウ原子に結合した1から約１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオ基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルチオ”基である。このような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。“アルキルチオアルキル”という用語は、２価のイオウ原子を介して１から約１０個の炭素原子のアルキル基に結合した、アルキルチオ基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１から約６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルチオアルキル”基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例としてメチルチオメチルを含む。“アルキルスルフィニル”という用語は、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した１から１０個の炭素原子の、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルスルフィニル”基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。“スルホニル”という用語は、単独でまたは他の用語とリンクさせて、例えばアルキルスルホニルのように用いるが、各々２価の基ＳＯ２−を示す。“アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキル基を包含するが、この場合アルキルは上記のように定義する。より好ましいアルキルスルホニル基は、１から６個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”基である。このような低級アルキルスルホニル基の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。“アルキルスルホニル”基は、１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換して、ハロアルキルスルホニル基を提供することができる。“スルファミル”、“アミノスルホニル”および“スルホンアミジル”という用語は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を示す。“アシル”という用語は有機酸からヒドロキシルを取り除いた後の残基により提供される基を示す。このようなアシル基の例には、アルカノイル基およびアロイル基を含む。このような低級アルカノイル基の例として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルを含む。“カルボニル”という用語は、単独でまたは他の用語と共に（例えば “アルコキシカルボニル”）のいずれかで用い、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。“アロイル”という用語は、上記のようなカルボニル基を含むアリール基を包含する。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイルなどを含み、このアロイル中のアリール
は付加的に置換されていてもよい。“カルボキシ”または“カルボキシル”という用語は、単独でまたは他の用語と共に（例えば “カルボキシアルキル”）のいずれかで用い、−ＣＯ２Ｈを示す。“カルボキシアルキル”という用語は、カルボキシ基で置換されているアルキル基を包含する。より好ましくは、上に定義したような低級アルキル基を含む “低級カルボキシアルキル”であり、アルキル基上でハロにより付加的に置換されていてもよい。このような低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルを含む。“アルコキシカルボニル”という用語は、上に定義したように酸素原子を介してカルボニル基に結合したアルコキシ基を含む基を意味する。より好ましくは、１から６個の炭素を有するアルキル部分を含む“低級アルコキシカルボニル”基である。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例として、置換されているまたは置換されていないメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。“アルキルカルボニル”、“アリールカルボニル”および“アラルキルカルボニル”という用語は、上に定義したようにカルボニル基に結合したアルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を含む。このような基の例には、置換されているまたは置換されていないメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを含む。“アラルキル”という用語は、アリールで置換されているアルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルを含む。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで付加的に置換されていてもよい。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は互変性である。“複素環アルキル”という用語は、アルキル基で置換されている、飽和および部分的不飽和の複素環、例えばピロリジニルメチル、およびアルキル基で置換されているヘテロアリール、例えばピリジルメチル、キノリルメチル、トリエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルを包含する。前記へテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで付加的に置換されていてもよい。“アラルコキシ”という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を包含する。“アラルコキシアルキル”という用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合したアラルコキシ基を包含する。“アラルキルチオ”という用語は、イオウ原子に結合したアラルキル基を包含する。“アラルキルチオアルキル”という用語は、イオウ原子を介してアルキル基に結合したアラルキルチオ基を包含する。“アミノアルキル”という用語は、１つまたはそれ以上のアミノ基で置換されているアルキル基を包含する。より好ましくは“低級アミノアルキル”基である。このような基の例はアミノメチル、アミノエチル等を含む。“アルキルアミノ”という用語は、１つまたは２つのアルキル基で置換されているアミノ基を示す。好ましくは、１から６個の炭素原子を有するアルキル部分を���する“低級Ｎ−アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、モノまたはジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等をすることができる。“アリールアミノ”という用語は、１つまたは２つのアリール基で置換されているアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノを示す。“アリールアミノ”基は、同基のアリール環部分上でさらに置換されていてもよい。“アラルキルアミノ”という用語は、アミノの窒素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を包含する。“Ｎ−アリールアミノアルキル”および“Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル”という用語は、１つのアリール基または１つのアリールおよび１つのアルキルの基で各々置換されているアミノ基で、アルキル基に結合したアミノ基を有することを示す。このような基の例は、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。“アミノカルボニル”という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。“アルキルアミノカルボニル”という用語は、アミノの窒素原子上で１つまたは２つのアルキル基で置換されているアミノカルボニル基を示す。好ましくは“Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”の基である。より好ましくは、上記のように低級アルキル部分を含む“低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、“低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”の基である。“アルキルアミノアルキル”という用語は、アミノアルキル基に結合した１つまたはそれ以上のアルキル基を有する基を包含する。“アリールオキシアルキル”という用語は、２価の酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を包含する。“アリールチオアルキル”という用語は、２価のイオウ原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を包含する。
【０１１３】
本発明の方法で使用する化合物は、遊離塩基または医薬的に受容可能な酸のそれらの付加塩の形で存在することができる。“医薬的に受容可能な塩”という用語は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために、一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は重要ではないが、ただし医薬的に受容可能であるとする。本発明の化合物の、適切な医薬的に受容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香族−脂肪族(aralphatic)、複素環、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸のクラスから選択することができ、その例としてギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid)（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギニン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸およびガラクツロン酸がある。適切な医薬的に受容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から生成される金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから生成される有機塩を含む。これらの塩はすべて、例えば対応する化合物と適当な酸または塩基とを反応させることにより、同化合物から従来の方法により製造することができる。
【０１１４】
作用機序
本併用療法に関する特定の作用機序に拘束されるつもりではないが、これらの選択されたアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の併用投与は、これら２つの異なるクラスの薬剤に対する組織および/または臓器の反応：すなわちアルドステロンアンタゴニストに反応してのアルドステロンに刺激される遺伝子への影響の顕著なダウンレギュレーション、ならびにフィブリン酸誘導体に反応してのトリグリセリド血症の軽減および血漿ＨＤＬコレステロールの増加、の両反応が同時におよび相互に関連して起こるために有効であると仮定される。このような１つの効果がアルドステロン受容体アンタゴニストの治療への使用に、協調した有益性を提供することになる。アルドステロンアンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体間の治療上の相互作用に関するもう１つの機序は、血清トリグリセリドおよび高血圧の低下、およびＨＤＬレベルの増加が協調してのこれら薬剤の抗炎症効果から起こり得ると考えられ、このことがアテローム硬化症に関連する疾患を治療または予防する上で、付加的な治療有益性を提供することになる。
【０１１５】
併用療法の利点
本発明の選択されたアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体が組み合わされて作用し、付加的有益性以上のものを提供する。例えばアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の併用投与は、アテローム硬化症に関する複数のリスク因子、例えば高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬレベル、高アルドステロンレベル、高血圧、内皮機能不全、プラークの形成および破裂、等の病気を起こし得る影響をほぼ同時に低減させるという結果を得ることが可能になる。
【０１１６】
本発明の方法はまた、当該技術分野で公知の従来の方法と比較して少ない副作用で、病理学的状態の有効な予防および/または治療を提供する。例えば、フィブリン酸誘導体の投与は、横紋筋融解症および関連する臨床的続発症を含む筋毒性または筋障害のような副作用をきたす可能性がある。加えて、大半のフィブリン酸誘導体による投与は比較的高用量を必要とする。本併用療法におけるフィブリン酸誘導体の用量の従来の単剤療法の用量以下への減量は、例えばフィブリン酸誘導体の単剤療法の投与に伴う副作用の側面に比して、本併用療法に伴う副作用の側面を最小にする、または排除さえすることになる。本併用療法におけるにフィブリン酸誘導体の用量の従来の単剤療法の用量以下への減量は、同様にフィブリン酸誘導体の単剤療法の投与に比して、被験者へのフィブリン酸誘導体の投与を促進することにもなる。
【０１１７】
本併用療法のその他の有益性は、比較的即効性の治療効果の開始、および比較的長い作用期間を提供するアルドステロン受容体アンタゴニストの選択された群の使用を含むが、これに限定されない。例えば１つの選択されたアルドステロン受容体アンタゴニストの１回の投与で、ミネラルコルチコイド受容体の活性化を持続的に遮断することができるように、アルドステロン受容体に結合してとどまっていることができる。本併用療法のもう１つの有益性は、選択されたアルドステロン受容体アンタゴニストの群、例えばエプレレノンに例示されるエポキシ化ステロイドのアルドステロンアンタゴニストの使用を含むが、これに限定されない。この物質は、ミネラルコルチコイド以外の受容体、例えばアンドロゲンまたはプロゲステロンの受容体への非選択的結合を示すアルドステロンアンタゴニストに起因し得る副作用の低減することで、非常に選択的なアルドステロンアンタゴニストとして作用する。加えて、アルドステロンアンタゴニストの使用は、腹水の発生および肝臓の繊維化を含む肝臓の機能不全を予防または治療する、直接的な有益性を提供することもできる。
【０１１８】
本併用療法のさらなる有益性として、開示された治療計画に特に反応する、１つまたはそれ以上の特異的な民族群に属する人を治療するために、本発明の方法を使用することを含むがこれに限定されない。したがって例えばアフリカまたはアジアの祖先を持つ人は、病気を起こし得る状態を治療または予防するためのアルドステロンアンタゴニストおよびフィブリン酸の併用療法からの有益性が特に大きい可能性がある。
【０１１９】
被験者の母集団
ある種の群は、アルドステロンの効果を調整する疾患によりかかりやすい。アルドステロンへの感受性の高いこれらの群のメンバーは典型的には塩にも感受性が高く、この場合その人達の血圧は、各々ナトリウム消費量の増加および減少に伴って、一般に上昇および降下する。本発明はこれらの群に対して行うものと限定して解釈されるべきではないが、ある種の被験者群は、本発明の治療に特に適する可能性があると考えられる。したがって本発明の方法に従っての治療または予防が有益となり得る被験者は、一般に以下の特徴の１つまたはそれ以上を示すヒトの被験者である。
【０１２０】
（ａ）被験者による塩化ナトリウムの平均１日摂取量が少なくとも約４グラムであり、特に一定の１年間にわたり少なくとも１ヶ月またはそれ以上の月単位の期間についてどの１ヶ月の期間中も、この状態が満たされている場合とする。被験者によるナトリウムの平均１日摂取量は、好ましくは少なくとも約６グラム、より好ましくは少なくとも約８グラム、そしてなおより好ましくは少なくとも約１２グラムである。
【０１２１】
（ｂ）被験者による１日の塩化ナトリウム摂取量が約３ｇ/日未満から少なくとも約１０ｇ/日まで増加した場合に、被験者が、収縮期血圧および/または拡張期血圧において、少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％、そしてより好ましくは少なくとも約１０％の増加を示す。
【０１２２】
（ｃ）被験者における血漿レニン（ｎｇ/ｍｌ/時間）に対する血漿アルドステロン（ｎｇ/ｄＬ）の活性比率が、約３０以上、好ましくは約４０以上、より好ましくは約５０以上；そしてなおより好ましくは約６０以上である。
【０１２３】
（ｄ）被験者が低レベルの血漿レニン値を有する；例えば被験者の朝の血漿レニン活性が約１．０ｎｇ/ｄＬ/時間未満、および/または被験者の活性型レニン値が約１５ｐｇ/ｍＬ未満である。
【０１２４】
（ｅ）被験者が収縮期血圧および/または拡張期血圧が高い、または上昇しやすい。一般に被験者の収縮期血圧（例えば座位でのカフ付水銀血圧計による測定）が少なくとも約１３０ｍｍＨｇ、好ましくは少なくとも約１４０ｍｍＨｇ、より好ましくは少なくとも約１５０ｍｍＨｇ、および被験者の拡張期血圧（例えば座位でのカフ付水銀血圧計による測定）が少なくとも約８５ｍｍＨｇ、好ましくは少なくとも約９０ｍｍＨｇ、より好ましくは少なくとも約１００ｍｍＨｇである。
【０１２５】
（ｆ）被験者の尿中のカリウムに対するナトリウム比（ｍｍｏｌ/ｍｍｏｌ）が約６未満、好ましくは約５．５未満、より好ましくは約５未満、そしてなおより好ましくは約４．５未満である。
【０１２６】
（ｇ）被験者の尿中ナトリウムレベルが少なくとも１日当たり６０ｍｍｏｌであり、特に一定の与えられた１年間にわたり少なくとも１ヶ月またはそれ以上の月単位の期間のどの１ヶ月の期間中も、この状態を満たす場合とする。被験者の尿中ナトリウムレベルは、好ましくは少なくとも１日当たり約１００ｍｍｏｌ、より好ましくは少なくとも１日当たり約１５０ｍｍｏｌ、そしてなおより好ましくは少なくとも１日当たり２００ｍｍｏｌである。
【０１２７】
（ｈ）被験者の１つまたはそれ以上のエンドセリン、特に血漿の免疫反応性のＥＴ−１の血漿濃度が高値である。ＥＴ−１の血漿濃度は、好ましくは約２．０ｐｍｏｌ/Ｌ以上、より好ましくは約４．０ｐｍｏｌ/Ｌ以上、そしてなおより好ましくは約８．０ｐｍｏｌ/Ｌ以上である。
【０１２８】
（ｉ）被験者の血圧が、ＡＣＥ阻害薬による治療に対して実質的に抵抗性がある；特にエナラプリル１０ｍｇ/日に対する反応で、降圧治療をしていない時の被験者の血圧と比較して、血圧の降下が約８ｍｍＨｇ未満、好ましくは５ｍｍＨｇ未満、そしてより好ましくは３ｍｍＨｇ未満である被験者。
【０１２９】
（ｊ）被験者が、血液量増加による高血圧、または血液量増加による境界高血圧、すなわちナトリウム貯留の結果としての血液量の増加が血圧に寄与している高血圧である。
（ｋ）被験者がアルドステロンの調節のできない人(non-modulating)である、すなわちナトリウム摂取の増加、またはアンジオテンシンＩＩの投与に対して、腎臓の血流速度および/または副腎のアルドステロン産生におけるポジティブな反応が鈍い人であり、特にその反応が、一般的な地理的母集団からサンプル抽出された人（例えば被験者の母国または被験者の居住国からサンプル抽出された人）の反応に満たない場合、好ましくはその反応が母集団の平均の４０％未満、より好ましくは３０％未満、そしてより好ましくはさらに２０％未満である場合、とする。
【０１３０】
（ｌ）被験者が腎不全、特に、糸球体濾過速度の低下、微量アルブミン尿、およびタンパク尿からなる群の１つまたはそれ以上から選択される腎機能不全を有している、またはなりやすい。
【０１３１】
（ｍ）被験者が心血管疾患、特に、心不全、左心室拡張期機能不全、肥大型心筋症、および拡張期心不全からなる群の１つまたはそれ以上から選択される心血管疾患を有している、またはなりやすい。
【０１３２】
（ｎ）被験者が肝疾患、特に肝硬変を有している、またはなりやすい。
（ｏ）被験者が浮腫、特に末梢組織の浮腫、肝臓または脾臓のうっ血、肝疾患による腹水、および呼吸器または肺のうっ血からなる群の１つまたはそれ以上から選択される浮腫を有している、またはなりやすい。
【０１３３】
（ｐ）被験者がインスリン抵抗性、特にＩ型またはＩＩ型糖尿病、および/またはグルコース感受性である、またはなりやすい。
（ｑ）被験者が少なくとも５５歳、好ましくは少なくとも約６０歳、そしてより好ましくは少なくとも約６５歳である。
【０１３４】
（ｒ）被験者が完全にまたは部分的に、アジア（特に日本）民族の群、アメリカンインディアン民族の群、および黒人の民族の群から選択される、少なくとも１つの民族群のメンバーである。
【０１３５】
（ｓ）被験者が、塩の感受性に関連する１つまたはそれ以上の遺伝子マーカーを有している。
（ｔ）被験者が、好ましくは体脂肪２５％以上、より好ましくは体脂肪３０％以上、そしてなおより好ましくは体脂肪３５％以上の肥満である。
【０１３６】
（ｕ）被験者が、塩感受性であるまたは塩感受性であった１親等、２親等、または３親等の親族の１人またはそれ以上を有する。この場合１親等親族は両親、または同じ両親の１人またはそれ以上を共有する親族を意味し、２親等親族は祖父母、および１人またはそれ以上の同じ祖父母を共有する親族を意味し、３親等親族は曽祖父母、および１人またはそれ以上の同じ曽祖父母を共有する親族を意味する。好ましくはこのような人は４人またはそれ以上の塩感受性の１親等、２親等、３親等の親族；より好ましくは８人またはそれ以上のこのような親族；さらにより好ましくは１６人またはそれ以上のこのような親族；そしてさらにより好ましくはなお３２人またはそれ以上のこのような親族を有する。
【０１３７】
他に断りがなければ、上記の値は好ましくは平均値を、より好ましくは少なくとも２回の測定に基づいた１日の平均値を表す。
好ましくは治療を必要とする被験者は、上記の特徴の少なくとも２つまたはそれ以上、または上記の特徴の少なくとも３つまたはそれ以上、または上記の特徴の少なくとも４つまたはそれ以上を満たすものとする。
【０１３８】
投与量および治療計画
アルドステロン受容体アンタゴニストの投与量
投与するアルドステロン受容体アンタゴニスト遮断薬の量および本発明の方法のための投与計画は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、病原的影響の重症度、投与経路および投与頻度、ならびに使用する特定のアルドステロンアンタゴニストを含む様々な因子に依存し、したがって広範囲に変えることができる。約０．００１から３０ｍｇ/ｋｇ体重とする被験者に投与する１日の用量は、好ましくは約０．００５および約２０ｍｇ/ｋｇ体重の間、より好ましくは約０．０１および約１５ｍｇ/ｋｇ体重の間、さらにより好ましくは約０．０５および約１０ｍｇ/ｋｇ体重の間、そして最も好ましくは約０．０１から５ｍｇ/ｋｇ体重の間とすることが適当であろう。
【０１３９】
ヒトの被験者に投与するアルドステロンアンタゴニストの１日の用量は、典型的には約０．１ｍｇから約２０００ｍｇの範囲とする。本発明の１つの態様において、１日の用量の範囲は約０．１ｍｇから約４００ｍｇである。本発明のもう１つの態様において、１日の用量の範囲は約１ｍｇから約２００ｍｇである。本発明のさらなる態様において、１日の用量の範囲は約１ｍｇから約１００ｍｇである。本発明のもう１つの態様において、１日の用量の範囲は約１０ｍｇから約１００ｍｇである。本発明のさらなる態様において、１日の用量の範囲は約２５ｍｇから約１００ｍｇである。本発明のもう１つの態様において、１日の用量は約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、１日の用量は約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択される。被験者における実質的な利尿効果および／または降圧効果を起こさないアルドステロン遮断薬の１日の用量を、本発明の方法に具体的に包含する。１日の用量は１日１回から４回の投与回数で投与することができる。
【０１４０】
アルドステロンアンタゴニストの投与量は、血圧測定または適当な代替のマーカー（ナトリウム利尿ペプチド、エンドセリン、および以下に述べるその他の代替のマーカーを非限定的に含む）の測定に基づいて決定および調整することができる。アルドステロンアンタゴニストの投与後の血圧および/または代替マーカーのレベルを、アルドステロンアンタゴニスト投与前の対応するベースラインレベルと比較して、本方法の有効性を決定し、必要に応じて投与量を漸次調整することができる。本方法に有用な代替マーカーの非限定的な例は、腎臓疾患および心血管疾患に関する代替マーカーである。
【０１４１】
予防的投与量
前記心血管障害の診断前に予防的にアルドステロンアンタゴニストを投与し、同被験者の心血管障害になりやすい期間中、アルドステロンアンタゴニストの投与を継続することは有益である。顕著な臨床的所見はないが、それにもかかわらず病理学的影響を受けやすい人には、したがってアルドステロンアンタゴニスト化合物の予防的な用量を与えることができる。アルドステロンアンタゴニストのこのような予防的な用量は、目的の具体的な病気の起こり得る影響を治療するために使用する用量より低量とすることができるが、必ずしもその必要はない。
【０１４２】
心血管の病理における投与量
心血管機能の病理を治療するための投与量は、ナトリウム利尿ペプチドの血中濃度の測定に基づいて決定および調整することができる。ナトリウム利尿ペプチドは、構造的に類似する群であるが、心血管、腎臓および内分泌のホメオスタシスにおいて多様な作用を担う、発生的には異なるペプチドである。心房性ナトリウム利尿ペプチド（“ＡＮＰ”）および脳性ナトリウム利尿ペプチド（“ＢＮＰ”）は心筋細胞由来であり、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（“ＣＮＰ”）は内皮由来である。ＡＮＰおよびＢＮＰは、３’、５’サイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）を介してナトリウム利尿、血管拡張、レニン阻害、有糸分裂抑制、およびlusitropic特性を仲介する、ナトリウム利尿ペプチドＡ受容体（“ＮＰＲ−Ａ”）に結合する。血中のナトリウム利尿ペプチドレベル、特に血中ＢＮＰレベルの増加は、血液量増加の状態下および血管の傷害、例えば急性心筋梗塞後の被験者に一般に認められ、心筋梗塞後も長期間、高レベルが維持される（Uusimaa et al.: Int. J. Cardiol 1999; 69: 5-14）。
【０１４３】
アルドステロンアンタゴニストの投与前に測定されたベースラインレベルと比較してのナトリウム利尿ペプチドレベルの低下は、アルドステロンの病理学的影響の低減を示し、したがって病理学的影響の阻害と相関させることができる。したがって所望のナトリウム利尿ペプチドレベルの血中レベルを、アルドステロンアンタゴニストの投与前の対応するベースラインレベルと比較して、病理学的影響の治療における本方法の有効性を決定することができる。このようなナトリウム利尿ペプチドレベルの測定に基づいて、アルドステロンアンタゴニストの投与量を調整し、心血管の病理学的影響を低減することができる。
同様に、血中および尿中のｃＧＭＰレベルに基づいて心臓の病理を同定し、適当な投与量を決定することもできる。ｃＧＭＰの血漿レベルの増加は、平均的な動脈圧の降下と対応する。ｃＧＭＰの尿中排泄の増加は、ナトリウム利尿と相関する。  
【０１４４】
心臓の病理はまた、駆出率の低下または心筋梗塞もしくは心不全もしくは左心室肥大の存在により同定することもできる。左心室肥大は、心エコー図または磁気共鳴画像により同定し、治療の進行および投与量の適性をモニターするために使用することができる。
【０１４５】
したがって本発明のもう１つの態様において、本発明の方法を使用してナトリウム利尿ペプチドレベル、特にＢＮＰレベルを低減し、それにより関連する心血管の病理を治療することもまたできる。
【０１４６】
心血管の病理はまた、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血中レベルまたは組織レベルの増加の存在により同定することもできる。
したがって本発明のもう１つの態様において、本発明の方法を使用してＣ反応性タンパク質レベルを低減し、それにより関連する心血管疾患の病理を治療することもまたできる。
【０１４７】
腎臓の病理における投与量
腎臓機能の病理を治療するための投与量は、タンパク尿、微量アルブミン尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下またはクレアチニンクリアランスの低下の測定に基づいて、決定および調整することができる。タンパク尿は、２４時間蓄尿の尿中のタンパク質  ０．３ｇ以上の存在により同定される。微量アルブミン尿は、アッセイ可能な尿中アルブミンの増加により同定される。このような測定に基づいて、アルドステロンアンタゴニストの投与量を調整し、腎臓の病理学的影響を低減することができる。
【０１４８】
ニューロパチーの病理における投与量
ニューロパチー、特に末梢のニューロパチーは、知覚欠損または知覚運動能の神経学的試験により同定し、これらに基づいて投与量を調整することができる。
【０１４９】
網膜症の病理における投与量
網膜症は眼科学的検査により同定し、これらに基づいて投与量を調整することができる。
【０１５０】
フィブリン酸誘導体の投与量
フィブリン酸誘導体の１日の総用量は、一般に１回または分割しての用量として約１０００から約３０００ｍｇ/日の範囲とすることができる。例えばゲムフィブロジルまたはシクロフィブラートは、しばしば各々１２００ｍｇ/日の用量を別々に投与する。クロフィブラートはしばしば２０００ｍｇ/日の用量を投与する。ビニフィブラートはしばしば１８００ｍｇ/日の用量を投与する。
【０１５１】
しかし各患者に対する具体的な用量レベルは、使用する具体的な薬剤の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、選択する併用活性薬剤、治療する特定の状態または障害の重症度、および投与形態を含む様々な因子に依存することになると考えられる。適当な投与量は何回かの試みで決定することができる。しかしアルドステロン受容体アンタゴニスト  対  フィブリン酸の比率（重量/重量）は、典型的には約１：１，０００から約１：１、または約１：５００から約１：１０、または約１：２００から約１：２０、または約１：１００から約１：５０とする。
【０１５２】
各薬剤の１日の総用量は、１回の投与または相応の複数回のサブ投与で患者に投与することができる。サブ投与は１日に２回から８回投与することができる。投与は、所望の結果を得るために有効な速放性の剤形、または持続的放出の剤形とすることができる。アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体を含む１つの投与剤形は、所望の場所で使用することができる。
【０１５３】
投与計画
上記のように、本発明の組合わせおよび組成物を用いて病理学的状態を予防、治療、緩解、または改善するための投与計画は、様々な因子にしたがって選択される。これらの因子は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患のタイプおよび重症度、投与経路、薬学的考察  例えば使用する特定の活性物質の活性、効能、薬物動態学および毒素学的側面、薬剤のデリバリーシステムを利用するかどうか、ならびに物質を他の成分と共に投与するかどうか、を含む。したがって実際に使用する投与計画は広範囲の多様性を持ち、そのため上述の好ましい投与計画から外れることもあり得る。
【０１５４】
高脂血症の状態または障害のある患者の最初の治療は、上に示した投与量で始めることができる。一般に治療は、高脂血症の状態または障害がコントロールまたは解消されるまで、数週間から数ヶ月または数年の期間にわたって必要な限り継続されなければならない。当明細書で開示した組合わせまたは組成物を用いて治療を行う患者は、例えば具体的な心血管の病理の治療で、当該技術分野の公知の方法のいずれかにより血圧、駆出率、血清ＬＤＬまたはＨＤＬまたは総コレステロールレベルまたは総トリグリセリドレベルを測定することにより、ルーチーンにモニターし、併用療法の有効性を決定することができる。このようなデータの継続的な分析により治療期間中の治療計画の調整が可能となり、その結果活性物質の各タイプの至適有効量を随時投与することができ、そしてその結果治療期間も同様に決定することができる。このように、治療計画/投与スケジュールを治療コースにわたり合理的に修飾することができ、その結果アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体を両者を合わせて納得のいく有効性を示す最低量を投与し、そしてその結果病理学的状態の治療または予防を成功させるのに必要な期間のみ、投与を継続することになる。
【０１５５】
併用療法において、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の投与は、別々の製剤で逐次的に行うことができ、または単一の製剤もしくは別々の製剤での同時投与により達成することもできる。投与はいかなる適当な経路でも、好ましくは経口投与により達成することができる。使用する投与ユニットは、１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体を、上述の量で有益となるように含むことができる。
【０１５６】
経口投与の投与量は、１日１回の用量、１日を通して複数回の間隔をあけての用量、隔日１回の用量、数日毎に１回の用量、または他の適当な投与計画を要する投与計画により決定することができる。併用療法に使用するアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体は、１つの合剤の形、または実質的には同時に経口投与することを意図した別々の剤形のいずれかで、同時に投与することができる。アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体はまた、２段階摂取を要する投与計画によりいずれかの活性物質を投与することにより、逐次的に投与することもできる。このように投与計画は、これらの別個の活性物質を時間の間隔をあけて摂取することによる、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の逐次的な投与を要することもある。複数回の摂取ステップ間の時間間隔は、各活性物質の特性、例えばその物質の効能、溶解度、バイオアベイラビリティー、血漿の半減期および力学的側面に依存して、同様に患者の年齢および状態に依存して、数分から数時間の範囲とすることができる。投与のタイミングはまた、２４時間間隔または物質、例えばアルドステロンの病理学的影響に関するその他のリズムに依存することができ、それによりそれらの物質のピーク濃度時に至適に遮断することが可能となる。併用療法は、投与が同時、実質的に同時、または逐次的のいずれであっても、経口または静注経路によるアルドステロン受容体アンタゴニスト、および経口または静注経路により送達するフィブリン酸誘導体の投与を要求する投与計画を含むことができる。これらの活性物質を経口または静注経路で、別々にまたは合わせてのいずれで投与するにしても、このような各活性物質は、医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤または他の製剤成分の適切な医薬製剤に含まれるものとする。適切な医薬的に受容可能な製剤の例は上述のとおりである。
【０１５７】
組合わせおよび組成物
本発明は、１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体を含む、医薬組成物を含む組合わせへのさらなる方向付けを行う。１つの態様において本発明は、第１の量のアルドステロン受容体アンタゴニスト、または医薬的に受容可能なその塩、エステル、もしくはプロドラッグ；第２の量のフィブリン酸誘導体または医薬的に受容可能なその塩、エステル、共役酸、もしくはプロドラッグ；および医薬的に受容可能な担体、を含む組合わせへの方向付けを行う。好ましくは活性物質の第１の量および第２の量を合わせて、両物質の治療有効量を含む。組成物の製造に使用する好ましいアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体は、上述のとおりである。本発明のアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体を含む組合わせおよび組成物は、上述のように、体内の作用部位とこれらの物質を接触させる任意の手段により、病理学的状態の予防および/または治療のために投与することができる。
【０１５８】
上記の病理学的状態の予防または治療のため、投与する組合わせは活性化合物をそのままの形で含むことができる。あるいは医薬的に受容可能な塩は、母化合物に比してその水溶性溶解度が非常に高いため、医薬的適用に特に適する。
【０１５９】
本発明の組合わせはまた、医薬組成物の剤形中に受容可能な担体と共に提供することもできる。担体は、組成物の他の成分との融和性があるという意味において受容可能でなければならず、そしてレシピエントに有害であってはならない。担体は固体または液体、またはその双方とすることができ、好ましくはユニット投与の組成物、例えば錠剤として化合物と共に製剤化するが、この場合重量で０．０５％から９５％の活性化合物を含むことができる。本発明に有用な他の化合物を含む、他の薬学的活性物質もまた提供することができる。本発明の医薬組成物は薬学の公知の技術のいずれか、例えば成分を混合する技術により製造することができる。
【０１６０】
本発明の組合わせおよび組成物は、医薬品と共に使用するために利用できる従来のいかなる方法でも投与することができる。アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の経口送達が一般に好ましい。所望の生物学的効果を達成するのに必要な、組合わせまたは組成物中の各活性物質の量は、治療計画についての後述例を含め、多数の因子に依存することになる。
【０１６１】
経口投与可能なユニット用量の製剤、例えば錠剤またはカプセルは、例えばアルドステロン受容体アンタゴニストを約０．１から約２０００ｍｇ、もしくは約０．５ｍｇから約５００ｍｇ、もしくは約０．７５から約２５０ｍｇ、もしくは約１から約１００ｍｇ、および/またはフィブリン酸誘導体を約５０から約５００ｍｇ、または約２００から約１０００ｍｇ、または約５００から約３０００ｍｇを含むことができる。
【０１６２】
本発明のアルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の経口送達は、当該技術分野で公知のように、多数のメカニズムにより胃消化管に薬剤を直ちに送達する、または長期的もしくは持続的に送達するための製剤を含むことができる。直ちに送達する製剤は、経口溶液、経口懸濁液、すばやく溶解する錠剤またはカプセル、分解する錠剤等を含むが、これに限定されない。長期的または持続的に送達する製剤は、胃消化管のｐＨ変化に基づいての剤形からのｐＨ感受性の放出、錠剤またはタブレットの緩やかな侵食、製剤の生理学的特性に基づいての胃内での保持、消化管の粘膜内層への剤形の生物的接着、または剤形からの活性薬剤の酵素の放出を含むが、これに限定されない。この意図する効果は、剤形を操作することにより活性薬剤分子が作用部位に送達されるまでの時間を延長することである。したがって腸溶性コートした製剤、および腸溶性コートしたコントロールされた放出の製剤は、本発明の範疇に含まれる。適切な腸溶性のコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸のアニオン重合体、およびメタクリル酸メチルエステルを含む。
【０１６３】
経口投与に適する医薬組成物は、粉末もしくは顆粒として；水溶液もしくは非水溶液中の溶液または懸濁液として；または水中油的型エマルジョンもしくは油中水滴型エマルジョンとして、本発明の少なくとも１つの化合物の予め決定された量を各々含む、個別のユニット、例えばカプセル、カシュー、ロゼンジまたは錠剤中に提供することができる。先に示したようにこのような組成物は、（複数の）活性成分および担体（１つまたはそれ以上の補助的成分を含むことができる）を会合させるステップを含むあらゆる適切な薬学的方法により製造することができる。一般に組成物は、活性物質を液体の担体または微細に分割した固体の担体、またはその双方と、均一におよび完全に混合することにより製造し、その後必要であれば製品に形作る。例えば錠剤は、活性物質の粉末または顆粒を、所望により１つまたはそれ以上の補助的成分と共に圧縮または成型することにより、製造することができる。圧縮型の錠剤は、自由流動性の形の化合物、例えば粉末または顆粒を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および/または界面活性剤/分散剤と混合して適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成型型の錠剤は、例えば適切な機械で粉末状の化合物を成型することにより製造することができる。
【０１６４】
経口投与用の液体の剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む、医薬的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むことができる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、香味剤および芳香剤も含むことができる。
【０１６５】
いずれにしても担体材料と組み合わせて投与用の１つの剤形を製造することのできる、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の量は、治療するホストおよび特定の投与法に依存して多様となる。上記のカプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む経口投与用の固体の剤形は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース、またはスターチと混合して本発明の活性物質を含む。このような剤形はまた、通常行われるように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えば滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含むことができる。カプセル、錠剤、およびピルの場合には、剤形はまたバッファー物質を含むこともできる。錠剤およびピルは付加的に腸溶性コーティングを行うことができる。
【０１６６】
医薬的に受容可能な担体は、前述のすべての物質等を包含する。有効な製剤および投与方法に関する上記の考察は、当該技術分野に公知であり標準的な教科書に記述されている。薬剤の製剤化は、例えばHoover, John E, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Remingtonの医薬科学), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Libermanら編, Pharmaceutical Dosage Forms（医薬剤形）, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980;および Kibbeら編, Handbook of Pharmaceutical Excipients（医薬賦形剤のハンドブック）（第３版）、American Pharmaceutical Association, Washington, 1999に記載されている。
【０１６７】
本発明の使用に適する医薬組成物を表３に示す。
【０１６８】
【表６】
2005523302.tif 000016
【０１６９】
治療を目的とする場合、本発明の併用療法の活性成分は、通常、適応の投与経路にふさわしい１つまたはそれ以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与の場合、成分はラクトース、スクロース、スターチ粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、その後投与の利便性のため錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロオキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供することができる場合には、放出のコントロールされた製剤を含むことができる。非経口投与用製剤は、水溶性または非水溶性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形とすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤での使用で述べた、１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含む滅菌粉末または滅菌顆粒から調製することができる。これらの成分は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または様々なバッファー中に溶解させることができる。その他のアジュバントおよび投与方法についても、医薬分野において十分に広く知られている。
【０１７０】
キット
本発明はさらに、上述の治療法および/または予防法を行う上での使用に適するキットを含む。１つの態様においてキットは、本発明の方法を行うために十分な量の、１つまたはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストを含む第１の投与剤形、および１つまたはそれ以上のフィブリン酸誘導体を含む第２の投与剤形を含む。好ましくは第１の投与剤形および第２の投与剤形を合わせて、病理学的状態の予防および/または治療のためのこれらの物質の治療有効量を含む。
【０１７１】
１つの態様においてキットは、エプレレノンまたはスピロノラクトンを含む第１の剤形、および表２で同定されたフィブリン酸誘導体を含む第２の剤形を、本発明の方法を行うのに十分な量で含む。
【０１７２】
もう１つの態様においてキットは、エプレレノンを含む第１の剤形およびフィブリン酸誘導体を含む第２の剤形を含む。
もう１つの態様においてキットは、エプレレノンを含む第１の剤形、および表２で同定されたフィブリン酸誘導体を含む第２の剤形を含む。
【０１７３】
もう１つの態様においてキットは、エプレレノンを含む第１の剤形、およびフェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラートおよびゲミフィブラートからなる群から選択されるフィブリン酸誘導体を含む第２の剤形を含む。
【０１７４】
もう１つの態様においてキットは、スピロノラクトンを含む第１の剤形およびフィブリン酸誘導体を含む第２の剤形を含む。
もう１つの態様においてキットは、スピロノラクトンを含む第１の剤形、および表２で同定されたフィブリン酸誘導体を含む第２の剤形を含む。
【０１７５】
もう１つの態様においてキットは、スピロノラクトンを含む第１の剤形、およびフェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラートおよびゲミフィブラートからなる群から選択されるフィブリン酸誘導体を含む第２の剤形を含む。
【０１７６】
もう１つの態様においてキットはさらに、被験者がキットの内容物をどのように使用するかを記載する添付文書を含む。この添付文書は、例えば被験者が望ましくない副作用を誘発することなく治療効果を得るために有用となるだろう。もう１つの態様において添付文書は、キットに関する薬剤規制当局に認可された製品ラベルのすべてまたは一部を含む。
【０１７７】
以下の非限定的な例を提供し、本発明の様々な側面を説明する。
【実施例】
【０１７８】
（実施例１：治療処置）
病気を起こし得る状態を治療または予防するための、別々にまたは組み合わせてのいずれかでの、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の治療の有益性を評価するために使用することのできる、in vitro およびin vivo の検査のスキームおよびプロトコルの非限定的な例が、以下に列記した参考文献に記載されており、これらを当明細書において参照として援用する。
【０１７９】
【表７】
2005523302.tif 000017
【０１８０】
【表８】
2005523302.tif 000018
【０１８１】
【表９】
2005523302.tif 000019
【０１８２】
（実施例２：ウサギの食餌誘発性アテローム硬化症における内皮機能不全を改善するための治療処置）
アルドステロン受容体アンタゴニストおよびフィブリン酸誘導体の併用療法の効能を検査し、本併用療法がアテローム硬化症に伴って起こる内皮機能不全を改善または予防することができるかどうかを決定するため、試験を行う。  
【０１８３】
方法：ニュージーランドホワイトラビットを４つの治療群に無作為抽出する。３２頭のウサギには正常餌（ＮＣ）または１％コレステロール餌（ＨＣ）を８週間与える。最初の２週間後１６頭のウサギを無作為抽出して、生理食塩水（Ｓ）またはアルドステロン受容体アンタゴニストのエプレレノン（２０ｍｇ/ｋｇを１日２回、胃管栄養により）＋フィブリン酸誘導体のゲムフィブロジル（５０ｍｇ/ｋｇを１日２回、胃管栄養により）を、さらに６週間与える。ウサギは８週終了時に安楽死させ、等尺性張力試験およびルシゲニン化学発光（２５０μＭ）による血管切片のスーパーオキシド（Ｏ２−）産生の評価用に、大動脈を摘出する。血管はフェニレフリン（３×１０−７）にて、狭窄のピークの約５０％まで予め狭窄しておき、アセチルコリン（Ａｃｈ）およびニトログリセリン（ＮＴＧ）に対する用量反応性を検査する。
【０１８４】
結果：Ａｃｈ、ＮＴＧ、ＥＤ５０（Ｍ）値およびＯ２−カウント（乾燥重量１ｍｇ当たり）に対するピークの低下を決定する。併用療法は、食餌誘発性アテローム硬化症において内皮機能を改善し、Ｏ２−産生を減少させることが期待される。
【０１８５】
本実施例のもう１つの側面において治療の有益性はまた、異なるもしくは付加的なアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、および/または異なるもしくは付加的なフィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、シプロフィブラートもしくはベザフィブラートとの他の組合わせでも、得ることができる。
【０１８６】
（実施例３：左心室肥大および本態性高血圧の患者における、エプレレノンおよびゲムフィブロジルの単剤でおよび互いに併用したの双方での効能および安全性の比較試験）
左心室肥大（ＬＶＨ）および本態性高血圧の患者における、血圧（ＢＰ）の変化、および磁気共鳴画像（ＭＲＩ）による測定での左心室重量（ＬＶＭ）の変化について、治療９ヶ月後の単剤でおよび互いに併用して与えたゲムフィブロジルおよびエプレレノンの効果を評価するため、臨床試験を行う。本試験は、ＬＶＨおよび本態性高血圧の患者の最低１５０名は試験を完了することを含む、１から２週間の前治療スクリーニング期間に続いての、２週間の単一盲検プラセボ試行期間および９ヶ月の二重盲検治療期間からなる、多施設、無作為抽出、二重盲検、プラセボ試行、平行群の試みとする。
【０１８７】
単一盲検プラセボ試行期間に参加する患者は、（１）（ａ）Sokolow Lyonの診断基準（Sokolow M et al. Am Heart J 1949; 37: 161）により、または（ｂ）Devereux の基準（男性はＬＶＭＩ＝１３４ｇ/ｍ２および女性は＝１１０ｇ/ｍ２；Neaton JD et al. JAMA 1993; 27: 713-724）によりＬＶＨを示す心電図を予め有する；そして（２）座位での血圧：（ａ）降圧薬による治療を現在行っている場合はｓｅＤＢＰ＜１１０ｍｍＨｇおよびｓｅＳＢＰ＝８５ｍｍＨｇ、または（ｂ）降圧薬による治療を現在行っていない場合はｓｅＤＢＰ＝１８０ｍｍＨｇおよび＜１１４ｍｍＨｇ、ならびにｓｅＳＢＰ＞１４０ｍｍＨｇおよび＝２００ｍｍＨｇ、を有するものとする。
【０１８８】
単一盲検プラセボ試行期間中の外来２回目に、すべての患者はDevereux 基準によるＬＶＨを示す心エコー図を有していなければならない。２週間の単一盲検プラセボ試行期間終了後、およびＭＲＩ撮影して中央検査室より研究対象可能と認められた後、患者を以下の３群：エプレレノン、ゲムフィブロジル、またはエプレレノン＋ゲムフィブロジル、の１つに無作為抽出する。二重盲検治療の最初の２週間、患者には（１）エプレレノン５０ｍｇ＋プラセボ、（２）ゲムフィブロジル６００ｍｇ＋プラセボ、または（３）エプレレノン５０ｍｇ＋ゲムフィブロジル６００ｍｇを与える。第２週にすべての患者に対して試験薬剤の用量を、（１）エプレレノン１００ｍｇ＋プラセボ、（２）ゲムフィブロジル１２００ｍｇ＋プラセボ、または（３）エプレレノン１００ｍｇ＋ゲムフィブロジル１２００ｍｇまでに強制的に漸増する。第４週に試験薬剤の用量を、すべての患者に対して（１）エプレレノン２００ｍｇ＋プラセボ、（２）ゲムフィブロジル１８００ｍｇ＋プラセボ、または（３）エプレレノン２００ｍｇ＋ゲムフィブロジル１８００ｍｇまでに強制的に漸増する。第１６週またはその後のいかなる外来時でも患者が、持続的にコントロールできないＤＢＰ（すなわち３−１０日間隔を置いた２回続けての外来時に持続しているｓｅＤＢＰ＝９０ｍｍＨｇまたはｓｅＳＢＰ＞１８０ｍｍＨｇ）を示す場合、その患者は試験への参加から除外する。患者が胆石を発症する、または症候性横紋筋融解症を示す場合は、その患者もまた試験への参加から除外する。
【０１８９】
患者が二重盲検治療のみを受けていて、試験中のいかなる時点で収縮期低血圧を経験した場合も、その患者は除外する。オープンラベル薬剤治療を行っている患者については、低血圧が解消されるまで、これまでの漸増投与とは逆の一連の漸減のオープンラベル薬剤治療を行うものとする。オープンラベル薬剤治療の中止後も収縮期低血圧が認められる場合には、その患者は試験から除外する。試験中のいかなる時点でも、１−３日間置いた２回続けての外来時の繰り返しての測定（ＢＵＮおよびクレアチニンレベルも同様に記録する、サンプルは２分して地元および中央の検査室に送付し、治療の決定は地元検査室の評価に基づく）で血清カリウムレベルが増加している（＞５．５ｍＥｑ/Ｌ）場合、その患者は除外する。
注意：ＢＵＮおよび/またはクレアチニンレベルがベースラインより有意に高い（クレアチニン＝２．０ｍｇ/ｄＬまたはベースライン値の１．５倍、またはＢＵＮ＝３５ｍｇ/ｄＬまたはベースライン値の２倍）場合、患者にはこの状態が解消されるまで医学的治療を行わなければならない。
【０１９０】
患者は第０、２、４、６、８、１０、１２、１６週およびその後毎月、合計９ヶ月間、評価のため外来受診する。心拍、ＢＰ、血清カリウムレベル、血漿の脂質レベルおよびリポタンパク質レベル、ならびに副作用について、各外来時に評価を行う。ＢＵＮレベルおよびクレアチニンレベルは第２週および６週に決定する。臨床的安全性に関する血液のさらなる検査室評価は毎月行う。ルーチーンの尿検査は３ヶ月毎に行う。神経ホルモンの一覧（血漿レニン［総量および活性］、血清アルドステロン、および血漿コルチゾール）および特別の試験（ＰＩＩＩＮＰ、ＰＡＩ、微量アルブミン尿、およびｔＰＡ）については、第０週、１２週、および第６および９ヶ月に行う。遺伝子型測定用の血液サンプルは、第０週に採血する。スクリーニング時および第９ヶ月に、１２誘導ＥＣＧおよび身体測定を行う。ＬＶ重量の変化を評価するためのＭＲＩ、保存用血液サンプル、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）用血液サンプル、およびアルブミン、カリウム、ナトリウムおよびクレアチニン用の２４時間蓄尿は、第０週および第９ヶ月に行う。尿中アルドステロン用の２４時間蓄尿は第０，１２週および第６，９ヶ月に行う。早期に終了する場合、少なくとも３ヶ月間二重盲検治療を行った患者については、ＭＲＩおよびＴＳＨ用血液サンプル採取を行う。第０，１２週および第６および９ヶ月に、薬学経済学的データをすべての患者から収集する。
【０１９１】
効能の第１の測定は、ＭＲＩによる評価でのＬＶＭのベースラインからの変化である。効能の第２の測定は以下とする：（１）３治療群間のＬＶＭのベースラインからの変化；（２）３治療群の各群における、座位でのカフによるＤＢＰ（ｓｅＤＢＰ）およびＳＢＰ（ｓｅＳＢＰ）のベースラインからの変化；（３）大動脈のコンプライアンスおよび心室拡充パラメータ；（４）血漿の脂質レベルおよびリポタンパク質レベル、および（５）特別な試験（ＰＩＩＩＮＰ、微量アルブミン尿、ＰＡＩおよびｔＰＡ）。さらに３治療群の長期間の安全性および耐性を比較する。
【０１９２】
本試験の第１の目的は、ＬＶＨおよび本態性高血圧の患者の左心室重量（ＬＶＭ）の変化において、異なる療法の効果を比較することである。本試験の第２の目的は以下のとおりである：（１）３治療群間のＬＶＭのベースラインからの変化を比較すること；（２）座位でのカフによるＤＢＰおよびＳＢＰによる測定での、３治療群間の降圧効果を比較すること；（３）ＭＲＩ測定時の大動脈のコンプライアンスおよび心室拡充パラメータにおける３治療群の効果を比較すること；（４）ＩＩＩ型プロコラーゲン（ＰＩＩＩＮＰ）のアミノ末端プロペプチドの測定による繊維化の血漿マーカー、微量アルブミン尿の測定による腎糸球体機能、ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害物質（ＰＡＩ）および組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の測定による繊維素溶解バランスにおいて、３治療群の効果を比較すること；（５）血漿の脂質レベルおよびリポタンパク質レベルにおいて、３治療群の効果を比較すること；および（６）３治療群の長期間の安全性および耐性を比較すること。
【０１９３】
第１および第２の効能の測定のサブグループによる分析は、例えば性別、年齢、血漿レニンレベル、アルドステロン/レニン活性比、尿中のカリウムに対するナトリウムの比、糖尿病の存在、高血圧の病歴、心不全の病歴、腎機能不全の病歴、脂質代謝異常等のような因子の、ベースラインの記録に基づいて、他のサブグループについて行うことができる。継続的測定、例えば年齢に基づいてのサブグループは、中央値で二分することができる。
【０１９４】
本実施例のもう１つの側面において治療の有益性はまた、異なるもしくは付加的なアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、および/または異なるもしくは付加的なフィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、シプロフィブラートもしくはベザフィブラートを用いた他の組合わせでも、得ることができる。
【０１９５】
（実施例４：ヒトの内皮機能不全を予防または治療する療法）
心血管疾患のリスクのある、または心血管疾患のある患者を２群：（１）５０ｍｇのアルドステロン受容体アンタゴニストのエプレレノンおよび６００ｍｇのゲムフィブロジルを２ヶ月間与える治療、または（２）２ヶ月間のプラセボ、に分ける。治療前１ヶ月に開始し、２週間の間隔をおいて、患者には以下のような内皮機能検査を行う。２０分の仰臥位休息後、利き腕ではない方の上腕動脈に局所麻酔下でカニューレを挿入する。生理食塩水注入の３０分後、ベースラインの前腕の血流を、前腕の血管閉塞プレスチモグラフィーにより測定する。次に試験の腕に、一定速度の注入器により薬剤を注入する。前腕の血液を、各ベースラインおよび各薬剤注入の最後の２分間に測定する。試験を通して一定の間隔で注入していない方（コントロール）の腕で血圧を測定する。
【０１９６】
薬剤の注入  初めにアセチルコリン（内皮依存性血管拡張薬）を、２５、５０および１００ｍｍｏｌ/分で各５分間ずつ注入する。続いてニトロプルシドナトリウム（内皮非依存性血管拡張薬）を４．２、１２．６、および３７．８ｎｍｏｌ/分で各５分間、次にＮ−モノエチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ；競合的ＮＯシンターゼ阻害薬）を１、２および４μｍｏｌ/分で各５分間注入する。続いてアンジオテンシンＩ（アンジオテンシンＩＩへの変換を通してのみ作用する血管収縮薬）を６４、２５６および１０２４ｐｍｏｌ/分で各７分間ずつ注入する。異なる薬剤間に、注入薬剤を生理食塩水で２０から３０秒間洗い流し、前腕の血流がベースライン値に戻るよう十分な時間を与える。
【０１９７】
結果
エプレレノンおよびゲムフィブロジルの組合わせによる治療は、Ｌ−ＮＭＭＡによる血管収縮の増加に伴って、アセチルコリンに対する前腕の血流の反応（前腕の血流の変化のパーセント）を有意に増加することが、予測される。
【０１９８】
本実施例のもう１つの側面において治療の有益性はまた、異なるもしくは付加的なアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、および/または異なるもしくは付加的なフィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、シプロフィブラートもしくはベザフィブラートを用いた他の組合わせでも、得ることができる。
【０１９９】
（実施例５：１２ヶ月投与後のＩＶＵＳによる測定での、心移植後の冠動脈アテロームの変化を評価するための二重盲検試験）
目的：本試験の第１の目的は、アルドステロン受容体アンタゴニストのエプレレノンおよびフィブリン酸誘導体のゲムフィブロジルの併用療法による治療１２ヶ月後、血管内超音波検査（intravascular ultrasonography: ＩＶＵＳ）(集中読影)の評価での前側下行冠動脈の内膜の厚さの最大の平均値の変化を、測定することである。ベースラインからの変化が最初の厚さの３０％を、臨床的に有意とみなす。本試験の第２の目的は冠動脈アテロームへの効果を測定し、以下の評価による併用療法の効果を比較することである：
・副作用の報告による評価での臓器の拒絶反応のエビデンス。
・ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、アポＢ、アポＡ−１、Ｌｐ（ａ）濃度、体外血小板凝集、フィブリノーゲン、および血管炎症の血中マーカーの濃度の測定。
・治療５２週後の血漿の脂質およびリポタンパク質の値の比較。
・治療５２週後の炎症マーカーの測定（生検による評価でのＨＬＡ抗原のＶＣＡＭ/ＩＣＡＭの発現）。
・薬剤の安全性および耐性を決定すること。
【０２００】
被験者のタイプおよび人数：無作為抽出時に高コレステロール血症およびトリグリセリド＜４００ｍｇ/ｄｌの心移植後の約４０名の男女（年齢１８歳以上）。
治療の試み：エプレレノン（５０ｍｇ）またはゲムフィブロジル（６００ｍｇ）の１日の用量を２週間一度投与した後、エプレレノン１００ｍｇまたはゲムフィブロジル１２００ｍｇまでの用量に漸増。用量を漸増した患者は、その用量を調査者の判断で漸減してもよい。
【０２０１】
治療期間：参加資格のある被験者を２治療群、すなわち５２週間の標準的ケア＋併用療法、または標準的ケア＋プラセボに無作為抽出する。
第１の測定：ＩＶＵＳ（集中読影）による測定での、内膜の厚さの最大の平均値におけるベースラインからの変化の平均。
【０２０２】
第２の測定：６および１２ヶ月でのＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化のパーセント。総コレステロール（ＴＣ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ/ＨＤＬ−Ｃ、ＴＣ/ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ/ＨＤＬ−Ｃ、およびトリグリセリド（ＴＧ）のベースラインからの変化のパーセント。６および１２ヶ月でのアポＢ、アポＢ/アポＡ−１、アポＡ−１、Ｌｐ（ａ）、および粒子のサブフラクションにおけるベースラインからの変化のパーセント。１２ヶ月での漸次調整された可能な各用量における被験者のパーセント。心内膜の拒絶反応は副作用と考える。炎症性マーカー（ＨＬＡ抗原レベルおよびＩＣＡＭ/ＶＣＡＭの発現）のベースラインからの変化のパーセント。副作用、身体測定、および検査室データによる決定での安全性の評価。
【０２０３】
試験のデザイン：本試験は多施設、無作為抽出、二重盲検の臨床試験である。被験者は術後１から４週間以内に、５２週間の併用療法またはプラセボのいずれかの受けるように、無作為抽出する。被験者は術後、いかなる他の脂質降下療法も受けていてはならない。
【０２０４】
包含基準：（１）無作為抽出前４週間までに心移植を行っている；（２）空腹時ＴＧ濃度  ＜４．５２ｎｍｏｌ/Ｌ（４００ｍｇ/ｄｌ）。除外基準。以下のいずれかを有することを本試験からの除外基準とみなす：（１）術後、本試験参加前に他のコレステロール降下薬、または脂質を降下する食事のサプリメントまたは食品添加物の使用；（２）アルドステロン受容体アンタゴニストまたはフィブリン酸誘導体の酸結合性レジンに対する、重症または高感受性の反応病歴；（３）本試験への無作為抽出前４週間未満に別の研究の薬剤試験への参加；（４）二重盲検治療に無作為抽出され、その後に脱落した被験者は、本試験に再度参加することはできない；（５）調査者の判断において、被験者の安全または試験への参加の成就が危惧される、重症または不安定な医学的または精神的状態。
【０２０５】
本実施例のもう１つの側面において治療の有益性はまた、異なるもしくは付加的なアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、および/または異なるもしくは付加的なフィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、シプロフィブラートもしはベザフィブラートを用いた他の組合わせでも、得ることができる。
【０２０６】
（実施例６：コレステロール餌を与えたウサギにおける併用療法の評価）
アルドステロン受容体アンタゴニストのエプレレノンおよびフィブリン酸誘導体のゲムフィブロジルの併用療法の効能を検査し、併用療法がコレステロール餌を与えたウサギのアテローム硬化症を改善または予防することができるかどうかを決定するため、試験を行う。
【０２０７】
方法：オスのニュージーランドホワイトラビットの複数の群に０．３％コレステロールおよび２％コーン油を補った標準的な食餌（１００ｇ/日）を与える（Ziegler Brothers, Inc., Gardners, PA）。水は自由給餌とする。食餌の開始時、半数の動物には１日当たり２０ｍｇ/ｋｇのエプレレノンおよび１日当たり１００ｍｇ/ｋｇのゲムフィブロジルのいずれかを与える。残りの動物は未処置のコントロールとする。コントロールおよび治療の動物群は、治療の１および３ヵ月後に屠殺する。アテローム硬化症病変の特徴づけを行うため、組織を摘出する。血漿の脂質濃度およびリポタンパク質濃度を決定するため、血液サンプルを採取する。平均動脈圧は、試験終了時に意識下の動物にて測定する。
【０２０８】
血漿脂質。脂質分析のための血漿は耳静脈から採血し、ＥＤＴＡを含む試験管（Vacutainer; Becton Dickinson & Co., Rutherford, NJ）に採集し、続いての細胞の遠心分離により得る。総コレステロールは、コレステロールオキシダーゼの反応を用いて酵素反応により決定する。ＨＤＬコレステロールもまた、マグネシウムを含む硫酸デキストランによるＬＤＬおよびＶＬＤＬの選択的沈殿の後、酵素反応により測定する。血漿トリグリセリドレベルは、酵素をリンクさせたアッセイでのリポタンパク質リパーゼにより放出されるグリセロールの量を測定することにより決定する。
【０２０９】
血圧。  血圧測定当日、動物には通常通り午前中に経口投与する。その後ケタミン/キシラジン混合液で麻酔した動物に、血圧用カテーテルを埋め込む。意識回復の４時間後、すなわち経口投与後〜５時間で、測定を開始する。休息は、動脈圧を意識下のウサギにおいて、右側頸動脈を通して導入し上行大動脈に固定したカテーテルに接続した圧力変換器（Statham Instruments, Inc., Oxnard, CA）にて測定することを意味する。濃度を増加しながらの複数回のペプチドの注入は、血圧がベースラインに戻った後、５−１０分の間隔で行う。ペプチド注入に対する血圧上昇反応における薬剤効果の時間は、意識下のカテーテル導入した動物において、１回の経口投与後０．５から２４時間の範囲の間隔で測定する。
【０２１０】
アテローム硬化症。ペントバルビタール注入により動物を屠殺する。胸部大動脈をすばやく摘出し、１０％中性緩衝化ホルマリンに液浸固定し、オイルレッドＯ（０．３％）で染色する。動脈開口部の反対側の壁に長軸方向に１本切開を行い、血管はプラーク領域の評価のため開いてピンで固定する。プラークのカバーするパーセントは、解剖顕微鏡に搭載したカラーカメラ（Toshiba 3CCD）を介したトルーカラー画像分析装置（Videometric 150; American Innovation, Inc., San Diego, CA）を用いての閾値分析により、観察した総領域および染色領域についての値から決定する。組織のコレステロールは、クロロホルム/メタノール混合液（２：１）による抽出後、上述のように酵素により測定する。
【０２１１】
in vitro の血管の反応。ペントバルビタールナトリウムの注入後、腹部大動脈をすばやく切り出し、酸素を注入したクレブス重炭酸塩バッファーに入れる。血管周囲の組織を除去した後、３ｍｍ環状切片を切り出し、クレブス重炭酸溶液を含む３７℃のマッスルバス(mascle bath)に入れ、２本のステンレスワイヤー間にぶら下げる。ワイヤーの１本は張力変換機(Grass Instrument Co., Quincy, MA)に接続する。バスに添加したアンジオテンシンＩＩに反応しての張力の変化をチャートレコーダー（モデル８、Grass Instrument Co.）に記録する。
【０２１２】
（結果）
効能の第１の測定は、コントロール群と比較しての治療群の、脂質の染色された大動脈の領域の減少である。効能の第２の測定は、コントロール群と比較しての治療群のin vitro の血管の反応（内皮機能不全の測定）の改善を含む。加えてコントロール群と比較しての治療群の血圧の降下、ならびに血漿の脂質およびリポタンパク質のプロフィールの改善もまた、併用療法の効能として予測される。薬剤組合わせの安全性および耐性もまた、この療法を評価する上での有用なデータを提供するだろう。
【０２１３】
本実施例のもう１つの側面において、治療の有用性はまた、異なるもしくは付加的なアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、および/または異なるもしくは付加的なフィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、シプロフィブラートもしくはベザフィブラートを用いた他の組合わせでも、得ることができる。
【０２１４】
（実施例７：医薬組成物）
表Ｘ−２に示す組成物を有する錠剤は湿った顆粒を用いて、または直接圧縮する技術により製造する：
【０２１５】
【表１０】
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【０２１６】
（実施例８：医薬組成物）
表Ｘ−３に示す組成物を有する錠剤は湿った顆粒を用いて、または直接圧縮する技術により製造する：
【０２１７】
【表１１】
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【０２１８】
（実施例９：医薬組成物）
表Ｘ−４に示す組成物を有する錠剤は湿った顆粒を用いて、または直接圧縮する技術により製造することができる：
【０２１９】
【表１２】
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【０２２０】
当明細書の実施例は、上述の反応物を包括的または個別に置換することにより、および/または先の実施例に使用した物質に対する本発明の条件を操作することにより、行うことができる。
【０２２１】
上記を考慮して、本発明のいくつかの目的は達成されると考えられる。本発明の上記の方法、組合わせおよび組成物において、本発明の範疇から離れることなく様々な変更を行うことができ、上記記述に含まれるすべての事項は説明のためであって限定を意味する意図はない。本明細書で述べたすべての文献を、その全文について参照として明確に援用する。
【０２２２】
本発明またはその好ましい態様の要素を紹介する際、“１つの（a, an）”“その（the）”および“前記（said）”という冠詞は同要素が１つまたはそれ以上あることを意味するものとする。“含む（comprising, including）”および“有する（having）”という用語は、列記した要素以外の付加的な要素が存在し得ることを包含し、意味するものとする。
【国際調査報告】
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