(57)【要約】  本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持ち、循環器系疾患、及び代謝性疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な、下記一般式（Ｉ）で表される１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体、及びそれを含有してなる医薬組成物を提供する。  一般式（Ｉ）中、  環Ａは、下記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：を示し、  Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示し、  Ｒ２は、水酸基で置換してもよいＣ１−６アルキル基又は式−ＣＯ−Ｒ４        （ここで、Ｒ４は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、          ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基又はピロリジノ基を示す）を示し、  Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基を示し、  Ｘ、Ｙは、同一又は異なってもよく、窒素原子又はＣＨを示す。2011077712.tif 000034
2011077712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化２８】
2011077712.tif 000032
〔式中、環Ａは、次式（II）又は（III）：
【化２９】
2011077712.tif 000033
を示し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水酸基で置換してもよいＣ１−６アルキル基又は式−ＣＯ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基又はピロリジノ基を示す）を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｘ、Ｙは、同一又は異なってもよく、窒素原子又はＣＨを示す。〕
で表される、１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン、  
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、  
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノール、
２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、
２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
３−［４’−[｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル]ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
１−[｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル]−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（モルホリノ）メタノン、及び、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項５に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
治療を必要としている患者に、請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１０】
治療を必要としている患者に、請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１１】
循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１２】
代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１３】
アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての請求項１又は２に記載の１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規な１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。【０００３】
アンジオテンシンII（以下、ＡIIと略記することもある。）は、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なアンジオテンシンIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンI（ＡI）からアンジオテンシンIIへの変換酵素を阻害するアンジオテンシン変換酵素（Angiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ））阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用についても報告されている（非特許文献３）。【０００４】
一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示すことが知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。【０００５】
近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。【０００６】
このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）、縮合環誘導体（特許文献５）の報告があるが、４位を芳香族化合物で置換した１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体の記載や示唆はない。【０００７】
一方、特許文献６には、実施例４１及び実施例６２として、下式：【０００８】
【化１】
2011077712.tif 000003
【０００９】
で示される化合物が開示されている。また、非特許文献１３には、下式：【００１０】
【化２】
2011077712.tif 000004
【００１１】
で示される化合物が開示されている。しかしながら、非特許文献１３及び特許文献６には、開示される化合物がＡII受容体拮抗作用を示すことや高血圧の治療についての記載はあるものの、ＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８/１４３２６２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第１９９１/００２２７号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005)
【非特許文献２】Current Hypertension Report, 10, 261(2008)
【非特許文献３】Diabetes Care, 30, 1581(2007)
【非特許文献４】Kidney Int., 70, 1223(2006)
【非特許文献５】Circulation, 108, 2941(2003)
【非特許文献６】Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007)
【非特許文献７】Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004)
【非特許文献８】Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005)
【非特許文献９】J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006)
【非特許文献１０】FABES J., 20(8), 1203(2006)
【非特許文献１１】Hypertension, 43, 993(2004)
【非特許文献１２】Circulation, 109, 2054(2004)
【非特許文献１３】J.Med.Chem., 36, 3595-3605(1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたアンジオテンシンII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。【００１６】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］    次の一般式（Ｉ）：【００１７】
【化３】
2011077712.tif 000005
【００１８】
〔式中、環Ａは、次式（II）又は（III）：【００１９】
【化４】
2011077712.tif 000006
【００２０】
を示し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水酸基で置換してもよいＣ１−６アルキル基又は式−ＣＯ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基又はピロリジノ基を示す）を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｘ、Ｙは、同一又は異なってもよく、窒素原子又はＣＨを示す。〕
で表される、１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【００２１】
［２］    一般式（Ｉ）で表される化合物が、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、  
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、  
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノール、
２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、
２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
３−［４’−[｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル]ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
１−[｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル]−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（モルホリノ）メタノン、及び、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン、
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
なお、上記化合物の命名におけるブチル等のアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖（ノルマル）のものを表している。【００２２】
［３］前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［４］前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
［５］前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
［６］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［５］に記載の予防及び／又は治療剤。
［７］前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
［８］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。【００２３】
［９］治療を必要としている患者に、前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
［１０］治療を必要としている患者に、前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。【００２４】
［１１］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１２］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。【００２５】
［１３］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００２７】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００２８】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」及び「Ｃ１−６アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、「水酸基で置換してもよいＣ１−６アルキル基」とは、水酸基が１〜３個、好ましくは１個結合した「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソぺントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「モノアルキルアミノ」とは、アルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基又は２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「ジアルキルアミノ基」とは、同一又は異なった２つのアルキル基が窒素原子に結合した基を意味する。従って、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、エチルブチルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、Ｃ２−４アルキル基がより好ましく、ｎ−ブチル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２における水酸基で置換してもよいＣ１−６アルキル基としては、水酸基で置換してもよいＣ１−４アルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３におけるＣ１−６アルコキシ基としては、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、エトキシ基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３の置換位置は、イミダゾール環の結合位置に対して、メタ位及びパラ位のいずれでもよいが、パラ位がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４におけるＣ１−６アルコキシ基としては、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４におけるモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基が好ましく、エチルアミノ基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４におけるジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基としては、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基が好ましく、ジエチルアミノ基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４がモルホリノ基又はピロリジノ基であることがより好ましい。
一般式（Ｉ）中の環Ａとしては、ＰＰＡＲγ活性作用に着目する場合には、一般式（III）のオキサジアゾール環が好ましく、またアンジオテンシンII受容体拮抗作用に着目する場合には一般式（II）のテトラゾール環が好ましい。
また、Ｘ及びＹがＣＨの場合には、Ｒ２は−ＣＯＮ基となるアミド誘導体が好ましく、Ｘ及びＹがＮの場合には、Ｒ２は水酸基で置換してもよいＣ１−４アルキル基が好ましく、特にヒドロキシメチル基が好ましい。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体のより好ましい化合物としては、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、  
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、  
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノール、
２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、
２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
３−［４’−[｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル]ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
１−[｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル]−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（モルホリノ）メタノン、及び、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン、
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を挙げることができる。
【００３４】
一般式（Ｉ）で表される１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体のさらに好ましい化合物としては、
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、  
３−［４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、
１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、及び、
［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（モルホリノ）メタノン、
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を挙げることができる。
【００３５】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体の具体的な化合物を上述したが、これら化合物は単独で使用することもできるし、それぞれを組み合わせて使用することも可能である。
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
【００３６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルヒペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
なお、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００３８】
（一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法）
上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ia）で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。即ち、下記の反応経路図１に記載の通り、化合物（IV）と化合物(V)とを反応させ、得られた化合物（VI）とホルマリンを反応させ、次いで適当な酸化剤を用いて水酸基を酸化することで、化合物(VIII)が得られる。化合物(VIII)と化合物(IX)とを反応させ、ホルミル基を適当な還元剤を用いて還元することで化合物(XI)が得られる。化合物（XI）のシアノ基をヒドロキシルアミンと反応させ、次いで適当な縮合剤を用いて縮合することで、本発明の一般式（Ia）で表される化合物を製造することができる。
［反応経路図１］
【００４０】
【化５】
2011077712.tif 000007
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｙは、前記と同じものを示し、Ｌ１、Ｌ２はハロゲン原子、水酸基の置換スルホン酸エステル（メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等）等の脱離基を示す。）
【００４２】
［工程１］α位に適当な脱離基Ｌ１を有するケトン（IV）とアミジン（V）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等を使用することができる。これら塩基の使用量は、化合物(IV)に対し、好ましくは約１から約５モル当量である。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１００℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１８時間反応させることによって目的物（VI）が得られる。
【００４３】
［工程２］イミダゾール（VI）は、溶媒中塩基と共にホルムアルデヒドを用いる等の常法に従ってヒドロキシメチル化を行うことができる。塩基としては特に制限はないが、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチレンジアミン、ピリジン等の三級アミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩等を使用することができる。これら塩基の使用量は、化合物(VI)に対し、好ましくは約１から約５モル当量である。ホルムアルデヒドとしては特に制限はないが、一般に市販されている３５％水溶液を用いることができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは８０℃〜１５０℃にて、１〜４８時間、より好ましくは８〜２４時間反応させることによって目的物（VII）が得られる。
【００４４】
［工程３］アルコール（VII）は、溶媒中適当な酸化剤を用いて酸化できる。酸化剤としては特に制限はないが、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムといったクロム酸系酸化剤、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムといったルテニウム系酸化剤、１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンといった超原子価ヨウ素化合物、硝酸セリウム(IV)アンモニウム、二酸化マンガン等を用いることができるが、ジメチルスルホキシドを用いたいわゆるSwern酸化の条件も適応できる。溶媒としては酸化条件に耐えることが望まれ、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料や酸化剤によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃にて、１０分〜２４時間、好ましくは２０分〜１２時間反応させることによって目的物（VIII）が得られる。
【００４５】
［工程４］化合物（VIII）に対する化合物（IX）を用いたアルキル化は、塩基の存在下、反応に影響を与えない溶媒中で行われる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ［５.４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物(VIII)に対し、好ましくは約１から約５モル当量である。溶媒としては特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、２-ブタノン、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃にて、５分〜２４時間、好ましくは２０分〜１２時間反応させることによって目的物(X)が得られる。
【００４６】
［工程５］アルデヒド(X)は、溶媒中適当な還元剤を用いて還元できる。還元剤としては特に制限はないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。使用する溶媒としては特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド等、又は、これらの含水溶媒等を挙げることができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−７０〜８０℃、好ましくは−１０〜４０℃にて、５分〜２４時間、好ましくは１０分〜６時間反応させることによって目的物（XI）が得られる。
【００４７】
［工程６］シアノ化合物（XI）とヒドロキシルアミンの反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロヒラン等を単独又は組み合わせて使用することができる。ヒドロキシルアミンとして、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、シュウ酸ヒドロキシルアミン等の酸塩を用いるときは、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等を等量又は少過剰程度共存させて反応することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜３日間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることによってアミドオキシム体（XII）が得られる。
【００４８】
［工程７］アミドオキシム体（XII）から化合物（Ia）への変換は溶媒中、塩基の存在下、カルボニル試薬を用いることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用することができる。カルボニル化試薬としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは１０〜８０℃にて、５分〜３日間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることによって化合物（Ia）が得られる。
【００４９】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ib）で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図２］
【００５０】
【化６】
2011077712.tif 000008
【００５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｙは、前記と同じものを示す。）
【００５２】
［工程８］シアノ化合物（XI）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。アジド化合物としては、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド、トリフェニルスズアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸等を使用することができる。また、酸化ジブチルスズの存在下、トリメチルシリルアジドを用いてもよい。溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜２週間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
【００５３】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ic）及び（Id）で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。即ち、下記反応経路図３に記載の通り、アルデヒド（X）を酸化することでカルボン酸（XI）を得ることができる。カルボン酸（XI）に対してアルコールあるいはアミンを脱水縮合することで化合物（XII）を得る。化合物（XII）のシアノ基をヒドロキシルアミンと反応させ、次いで適当な縮合剤を用いて縮合することで、本発明の一般式（Ic）で表される化合物を製造することができる。また、化合物（Ic）を加水分解することで、本発明の一般式（Id）で表される化合物を製造することができる。
［反応経路図３］
【００５４】
【化７】
2011077712.tif 000009
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙは、前記と同じものを示す。）
【００５６】
［工程９］
アルデヒド（X）は溶媒中、適当な酸化剤を用いて酸化することができる。酸化剤としては過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、又は酸化銀、亜塩素酸塩等を用いることができる。また、二クロム酸塩又は無水クロム酸を触媒として、過ヨウ素酸塩により酸化することもできる。溶媒としては特に制限は無いが、アセトン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ピリジン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。特に酸化剤として亜塩素酸塩を用いた場合は、りん酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤を用いることができ、さらに２−メチル−２−ブテン等の捕捉剤を用いて系内で発生する次亜塩素酸等の副生成物を捕捉することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃にて、１分〜１週間、好ましくは５分〜１日間反応させることによって目的物（XI）が得られる。
【００５７】
［工程１０］
カルボン酸（XI）は溶媒中アルコール又はアミンと縮合することで、化合物（XII）へと導ける。アルコールとの反応でエステルを合成する場合には、フィッシャーエステル合成反応として知られる酸触媒条件を用いる他、適当な縮合剤を用いることもできる。縮合剤としては特に制限は無いが、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミドの他、２,４,６−トリクロロベンゾイルクロリド等の活性エステル化剤も用いることができる。また、特にメチルエステルを合成する場合には、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のメチル化剤を用いることができる。アミンとの反応でアミドを合成する場合には、カルボン酸（XI）を酸クロライドに変換してからアミンと反応させるいわゆるショッテン・バウマン反応の条件を用いる他、適当な縮合剤を用いることもできる。縮合剤としては特に制限は無いが、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミドを用いることができる。使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃にて、１分〜１週間、好ましくは５分〜３日間反応させることによって目的物（XII）が得られる。
【００５８】
［工程１１、工程１２］
化合物（XII）から化合物（Ic）への反応は、工程６及び工程７に記載した方法を適用すればよい。
【００５９】
［工程１３］
化合物（Ic）は、特にＲ４がアルコキシ基である場合に、塩基による加水分解を行うことで化合物（Id）に導くことができる。塩基としては特に制限は無いが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化テトラメチルアンモニウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を用いることができる。溶媒としては特に制限は無いが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合物等を用いることができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃にて、１分〜１週間、好ましくは５分〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
【００６０】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ie）、（If）で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。即ち、下記反応経路図４に記載の通り、化合物（XII）のシアノ基をアジド化合物と反応させることで、化合物（Ie）が得られる。また、化合物（Ie）を加水分解することで、本発明の一般式（If）で表される化合物を製造することができる。反応経路図４の工程１４及び工程１５は、前記した工程８及び工程１３に記載した方法を適用すればよい。
［反応経路図４］
【００６１】
【化８】
2011077712.tif 000010
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙは、前記と同じものを示す。）
【００６３】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００６４】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。  
【００６５】
本発明の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、即ち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
【００６６】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、１日０．１〜１０００ｍｇ、特に１〜３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
【実施例】
【００６７】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：クアルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
Ｊ：カップリング定数(coupling constant)
Ｈｚ：ヘルツ(Hertz)
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴【００６８】
実施例１  ３−［４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【００６９】
【化９】
2011077712.tif 000011
【００７０】
工程１：ペンタイミダミド（１．３６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（１．０８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７１８．５ｍｇ，６５．８％）を白色固形物として得た。【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.41 (2H, m), 
1.65-1.74 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=8 Hz), 
7.01-7.06 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.64-7.67 (2H, m).【００７２】
工程２：２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４１２．８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）及び、炭酸カリウム（７８４．２ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に、３５％ホルムアルデヒド水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、１００℃で６時間攪拌した。冷却後、反応液に３５％ホルムアルデヒド水溶液（２．０ｍＬ）を滴下し、１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール  （２４６．２ｍｇ，５２．５％）を白色固形物として得た。  【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.43 (2H, m), 
1.68-1.75 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=8 Hz), 
4.57 (2H, s), 7.11-7.16 (2H, m), 7.60-7.63 (2H, m).【００７４】
工程３：｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール（６２６．９ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）及びジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２．１９ｍｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。冷却後、セライト濾過をし、クロロホルムで洗い、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５１８．６ｍｇ，８３．６％）を白色固形物として得た。【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 
2.85 (2H, t, J=8 Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 
9.72 (1H, s), 11.36 (1H, br).【００７６】
工程４：２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１３８．３ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）及び、炭酸カリウム（１１６．５ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）けん濁液に、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（１５２．８ｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（２２９．１ｍｇ，９３．２％）を淡白色アモルファスとして得た。  【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.46 (2H, m), 1.72-1.79 (2H, m),
2.77 (2H, t, J=8 Hz), 5.72 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 
7.21-7.23 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.53-7.55 (2H, m), 
7.61-7.76 (4H, m), 9.78 (1H, s).【００７８】
工程５：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（６０．７ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（２６．２ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（４８．８ｍｇ，７９．９％）を白色アモルファスとして得た。  【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.39 (2H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 
2.62 (2H, t, J=8 Hz), 4.55 (2H, s), 5.25 (2H, s), 
7.02-7.10 (4H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 
7.78 (2H, d, J=8 Hz).【００８０】
工程６：ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２１．６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１７３．２ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液に４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（４５．３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液を加え９０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）に付し、４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミド（３５．１ｍｇ，７２．１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.42 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m),
2.69 (2H, t, J=8 Hz), 4.48 (2H, s), 4.50 (2H, s), 
5.22 (2H, s), 7.03-7.07 (4H, m), 7.33-7.48 (5H, m), 
7.52-7.54 (1H, m), 7.62-7.66 (2H, m).【００８２】
工程７：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミド（３５．１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２４．２ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２．７ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）にて分離精製し、表題化合物（１２．６ｍｇ，３４．１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.23-1.34 (2H, m), 1.54-1.61 (2H, m),
2.37 (2H, t, J=8 Hz), 4.37 (2H, s), 5.17 (2H, s), 
6.87-6.96 (4H, m), 7.20-7.22 (2H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 
7.41-7.44 (1H, m), 7.52-7.61 (2H, m).【００８４】
実施例２  ２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの製造【００８５】
【化１０】
2011077712.tif 000012
【００８６】
工程１：実施例１の工程４で得た４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（１６８．４ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（４．０ｍＬ）混合溶液に、２−メチル−２−ブテン（２７０．０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）及びりん酸二水素ナトリウム（２３０．９ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に亜塩素酸ナトリウム（１０４．５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸粗精製物を得た。得られた粗成生物は精製することなく、次の反応に用いた。  【００８７】
工程２：得られた２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸粗精製物をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌｉｎ  Ｅｔ２Ｏ，２８８．７μＬ，０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸を加え、トリメチルシリルジアゾメタンをクエンチした後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）に付し、２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１０４．２ｍｇ，５９．７％）を白色アモルファスとして得た。【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m),
2.74 (2H, t, J=8 Hz), 3.66 (3H, s), 5.64 (2H, s), 
7.06-7.12 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 
7.62-7.68 (3H, m), 7.75-7.77 (1H, m).【００８９】
工程３：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（６３．４％）を淡黄色アモルファスとして得た。【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.63-1.74 (2H, m),
2.72 (2H, t, J=8 Hz), 3.65 (3H, s), 4.42 (2H, s), 
5.60 (2H, s), 7.05-7.12 (4H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 
7.44-7.48 (3H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.63-7.67 (2H, m).【００９１】
工程４：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミドの代わりに２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（５７．８％）を淡黄色アモルファスとして得た。【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.41 (2H, m), 1.64-1.71 (2H, m),
2.44 (2H, t, J=8 Hz), 3.55 (3H, s), 5.54 (2H, s), 
6.91 (2H, t, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 
7.27-7.37 (5H, m), 7.48 (1H, t, J=8 Hz), 7.56-7.64 (2H, m).【００９３】
実施例３  ２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の製造【００９４】
【化１１】
2011077712.tif 000013
【００９５】
実施例２で得た２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３０．２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２．０ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間、４０℃で２４時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）にて分離精製し、表題化合物（１９．０ｍｇ，６５．０％）を淡黄色アモルファスとして得た。【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.89 (3H, t, J=8 Hz), 1.32-1.41 (2H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 
2.79 (2H, t, J=8 Hz), 5.78 (2H, s), 7.14 (2H, t, J=9 Hz), 
7.21 (2H, d, J=8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 
7.50-7.55 (2H, m), 7.63-7.68 (2H, m).【００９７】
実施例４  ３−［４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【００９８】
【化１２】
2011077712.tif 000014
【００９９】
工程１：４−ブロモ−２−クロロピリミジン（９６７．１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）溶液に、１，１０−フェナントロリン（１８０．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８５．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、２−クロロ−５−エトキシピリミジン（７８１．５ｍｇ，９８．６％）を淡黄色固体として得た。【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
1.43 (3H, t, J=7 Hz), 4.40 (2H, q, J=7 Hz), 8.52 (2H, s).【０１０１】
工程２：２−クロロ−５−エトキシピリミジン（７９３．０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７６．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．６７ｇ，１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．７１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２０時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、５−エトキシ−２−（１−エトキシビニル）ピリミジン（６１７．６ｍｇ，６３．６％）を淡黄色固体として得た。【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
1.40-1.46 (6H, m), 3.92 (2H, q, J=7 Hz), 
4.23 (1H, d, J=3 Hz), 4.44 (2H, q, J= 7 Hz), 
4.57 (1H, d, J= 3 Hz), 8.70 (2H, s)【０１０３】
工程３：５−エトキシ−２−（１−エトキシビニル）ピリミジン（６１７．６ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（５６５．９ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付し、２−ブロモ−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）エタノン（７０８．６ｍｇ，９０．９％）を白色固体として得た。【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
1.48 (3H, t, J=7 Hz), 4.34 (2H, s), 4.55 (2H, q, J=7 Hz), 
9.10 (2H, s).【０１０５】
工程４：２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）エタノンを用いて実施例１の工程１と同様に反応・処理し、２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−エトキシピリミジン（２８．８％）を白色固体として得た。【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (5H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 
2.77 (2H, t, J=8 Hz), 4.44 (2H, q, J=7 Hz), 7.20 (1H, s), 
8.83 (2H, s).【０１０７】
工程５：２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの代わりに２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−エトキシピリミジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノール（９１．３％）を白色固体として得た。【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.44 (5H, m), 1.68-1.76 (2H, m),
2.73 (2H, t, J=8 Hz), 4.47 (2H, q, J=7 Hz), 8.79 (2H, s).【０１０９】
工程６：｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノールの代わりに｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノールを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（８６．６％）を白色固体として得た。【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.97 (3H, t, J=7 Hz), 1.39-1.49 (5H, m), 1.76-1.84 (2H, m),
2.85 (2H, t, J=8 Hz), 4.50 (2H, q, J=7 Hz), 8.88 (2H, s), 
9.75 (1H, s), 10.08 (1H, br).【０１１１】
工程７：２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドの代わりに２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（９５．２％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.49 (5H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 
2.78 (2H, t, J=8 Hz), 4.50 (2H, q, J=7 Hz), 5.71 (2H, s), 
7.22 (2H, d, J=8 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 
7.55 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, t, J=8 Hz), 
7.77 (1H, d, J=8 Hz), 8.85 (2H, s), 9.77 (1H, s).【０１１３】
工程８：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程５と同様に反応・処理し、４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（８２．０％）を白色アモルファスとして得た。【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.43 (5H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 
2.62 (2H, t, J=8 Hz), 4.43 (2H, q, J=7 Hz), 4.53 (2H, s), 
5.35 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 
7.53 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, t, J=8 Hz), 
7.76 (1H, d, J=8 Hz), 8.69 (2H, s).【０１１５】
工程９：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミド（８５．８％）を白色アモルファスとして得た。【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.39 (2H, m), 
1.41 (3H, t, J=7 Hz), 1.59-1.66 (2H, m), 
2.63 (2H, t, J=8 Hz), 4.38-4.36 (4H, m), 
4.54 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 
7.31-7.45 (5H, m), 7.50-7.51 (1H, m), 8.69 (2H, s).【０１１７】
工程１０：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミドの代わりに４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミドを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（３８．９％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.18-1.31 (5H, m), 1.50-1.56 (2H, m), 
2.51 (2H, t, J=8 Hz), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.39 (2H, s), 
5.18 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 
7.37 (1H, d, J=8 Hz), 7.45 (1H, t, J=8 Hz), 
7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.68 (1H, d, J=8 Hz), 8.56 (2H, s).【０１１９】
実施例５：［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノールの製造【０１２０】
【化１３】
2011077712.tif 000015
【０１２１】
実施例４の工程８で得た４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（８４．９ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（１．７８ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（２２．６ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にて９５℃で１８時間攪拌した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）にて分離精製し、表題化合物（１７．３ｍｇ，１８．６％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.77 (3H, t, J=7 Hz), 1.20-1.31 (5H, m), 1.44-1.51 (2H, m), 
2.49 (2H, t, J=8 Hz), 4.32 (2H, q, J=7 Hz), 4.45 (2H, s), 
5.15 (2H, s), 6.82-6.85 (4H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 
7.37-7.49 (2H, m), 7.69-7.71 (2H, m), 8.56 (2H, s).【０１２３】
実施例６：２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの製造【０１２４】
【化１４】
2011077712.tif 000016
【０１２５】
工程１：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに実施例４の工程７で得た４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例２の工程１、２と同様に反応・処理し、２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５７．６％）を白色アモルファスとして得た。【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.39-1.48 (5H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 
2.75 (2H, t, J=8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7 Hz), 
5.68 (2H, s), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.43-7.59 (5H, m), 
7.62-7.67 (1H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 8.82 (2H, s).【０１２７】
工程２：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３４．８％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.48 (5H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 
2.73 (2H, t, J=8 Hz), 3.71 (3H, s), 4.44 (2H, s), 
4.48 (2H, q, J=7 Hz), 5.64 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 
7.34-7.39 (2H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 
8.80 (2H, s).【０１２９】
工程３：４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミドの代わりに２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（９０．８％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (5H, m), 1.67-1.74 (2H, m),
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.65 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=7 Hz), 
5.59 (2H, s), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 
7.39 (1H, d, J=7 Hz), 7.45-7.49 (1H, m), 7.57-7.61 (1H, m),
7.69-7.71 (1H, m), 8.66 (2H, s).【０１３１】
実施例７：２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の製造【０１３２】
【化１５】
2011077712.tif 000017
【０１３３】
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの代わりに実施例６で得た２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて実施例３の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物（３９．１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.43 (5H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 
2.74 (2H, t, J=8 Hz), 4.48 (2H, q, J=7 Hz), 5.79 (2H, s), 
7.17 (2H, d, J=7 Hz), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 
7.49-7.54 (2H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 8.83 (2H, s).【０１３５】
実施例８：１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの製造【０１３６】
【化１６】
2011077712.tif 000018
【０１３７】
４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに実施例６の工程１で得た２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物（７９．０％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (5H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 
2.50 (2H, t, J=8 Hz), 3.65 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7 Hz), 
5.52 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 
7.37 (1H, d, J=8 Hz), 7.45 (1H, t, J=8 Hz), 
7.55 (1H, t, J=8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8 Hz), 8.54 (2H, s).【０１３９】
実施例９：１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の製造【０１４０】
【化１７】
2011077712.tif 000019
【０１４１】
２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの代わりに実施例８で得た１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて実施例３の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物（２９．６％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.44 (5H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 
2.73 (2H, t, J=8 Hz), 4.48 (2H, q, J=7 Hz), 5.74 (2H, s), 
7.04-7.12 (4H, m), 7.54 (2H, t, J=8 Hz), 7.63-7.67 (2H, m), 
8.80 (2H, s).【０１４３】
実施例１０：２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの製造【０１４４】
【化１８】
2011077712.tif 000020
【０１４５】
工程１：実施例２の工程１で得た２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、さらにアンモニア水（０．５ｍＬ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液をクロロホルムに薄めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）に付し、２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（２０１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡黄色固体として得た。【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28-1.53 (2H, m), 
1.65-1.80 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 5.67 (2H, s), 
7.09-7.22 (4H, m), 7.41-7.57 (4H, m), 7.60-7.68 (3H, m), 
7.76 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１４７】
工程２：ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（２ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１９８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液に２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（５３ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を加え９０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）  に付し、４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（カルボキサミド）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミドの（５１ｍｇ）を粗生成物として得た。得られた４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（カルボキサミド）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］−Ｎ’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボイミダミドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（５７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）にて分離精製し、表題化合物（２３ｍｇ，３７％）を白色アモルファスとして得た。【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.38-1.51 (2H, m), 
1.70-1.83 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 5.53 (2H, s), 
5.81 (1H, br s), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 
7.11 (2H, t, J = 9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 
7.44-7.55 (2H, m), 7.58-7.67 (3H, m), 
7.80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１４９】
実施例１１：２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの製造【０１５０】
【化１９】
2011077712.tif 000021
【０１５１】
工程１：アンモニア水の代わりにエチルアミン（１２ｍｏｌ／Ｌ水溶液）を用いて実施例１０の工程１と同様に反応・処理し、２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（９９％）を白色固体として得た。【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 
1.34-1.46 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.68-2.77 (2H, m), 
3.17-3.29 (2H, m), 5.57 (2H, s), 7.10 (2H, t, J = 9 Hz), 
7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.54 (4H, m), 
7.57-7.68 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１５３】
工程２：２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを用いて実施例１０の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物（４７％）を白色アモルファスとして得た。【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.92 (6H, t, J = 7 Hz), 0.93 (6H, t, J = 7 Hz), 
1.36-1.49 (2H, m), 1.68-1.81 (2H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 
3.12-3.25 (2H, m), 5.52 (2H, s), 5.63 (1H, br s), 
7.04-7.15 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 9 Hz), 
7.37-7.66 (6H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１５５】
実施例１２：２−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−［｛２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの製造【０１５６】
【化２０】
2011077712.tif 000022
【０１５７】
工程１：実施例２の工程１で得た２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１１２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、さらにジエチルアミン（８１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液をクロロホルムに薄めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）に付し、２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（９５ｍｇ，８４％）を黄色油状物として得た。【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.35 (3H, t, J = 7 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 
1.02 (3H, t, J = 7 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 
1.72-1.89 (2H, m), 2.66-2.90 (4H, m), 
3.08-3.58 (2H, m), 5.12-5.46 (2H, m), 
7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 
7.40-7.68 (8H, m), 7.73-7.78 (1H, m).【０１５９】
工程２：２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを用いて実施例１０の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物（３２％）を無色透明油状物として得た。【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.45 (3H, t, J = 7 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 
1.02 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.51 (3H, m), 
1.64-1.81 (2H, m), 2.58-2.82 (4H, m), 3.06-3.59 (2H, m), 
5.06-5.38 (2H, m), 6.99 (2H, t, J = 9 Hz), 
7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 
7.43-7.52 (3H, m), 7.58 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 
7.70 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１６１】
実施例１３：３−［４’−[｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル]ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１６２】
【化２１】
2011077712.tif 000023
【０１６３】
工程１：ジエチルアミンの代わりにモルホリンを用いて実施例２の工程１と同様に反応・処理し、４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（８６％）を白色アモルファスとして得た。【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 
1.75-1.91 (2H, m), 2.59-2.80 (4H, m), 2.80-2.91 (2H, m), 
3.28-3.69 (4H, m), 5.14-5.51 (0H, m), 
7.06 (2H, t, J = 9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 
7.42-7.57 (6H, m), 7.65 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 
7.75 (1H, d, J = 8 Hz).【０１６５】
工程２：２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの代わりに４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１０の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物（４９％）を無色透明油状物として得た。【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40-1.52 (2H, m), 
1.72-1.87 (2H, m), 2.69-2.84 (6H, m), 3.30-3.67 (4H, m), 
5.11-5.47 (2H, m), 7.05 (2H, t, J = 9 Hz), 
7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29-7.36 (3H, m), 
7.47-7.55 (3H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 
7.77 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１６７】
実施例１４：３−［４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１６８】
【化２２】
2011077712.tif 000024
【０１６９】
工程１：ジエチルアミンの代わりにピロリジンを用いて実施例１２の工程１と同様に反応・処理し、４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリル（９８％）を黄色油状物として得た。【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23-1.33 (2H, m), 
1.42-1.58 (4H, m), 1.74-1.90 (2H, m), 
2.55 (2H, t, J = 7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 8 Hz), 
3.35 (2H, t, J = 7 Hz), 5.31 (2H, s), 
7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 
7.41-7.69 (7H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１７１】
工程２：２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの代わりに４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１０の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物（３７％）を無色透明油状物として得た。【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32-1.52 (6H, m), 
1.69-1.84 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7 Hz), 
2.74 (2H, t, J = 8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7 Hz), 
5.26 (2H, s), 7.01 (2H, t, J = 9 Hz), 
7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 
7.45-7.64 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz).【０１７３】
実施例１５：１−[｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル]−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの製造【０１７４】
【化２３】
2011077712.tif 000025
【０１７５】
４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに実施例１０の工程１で得た２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物（４７％）を白色アモルファスとして得た。【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23-1.43 (2H, m), 
1.56-1.73 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 8 Hz), 5.47 (2H, s),
5.56-5.89 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97-7.08 (4H, m),
7.35-7.62 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 7 Hz).【０１７７】
実施例１６：１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの製造【０１７８】
【化２４】
2011077712.tif 000026
【０１７９】
４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに実施例１１の工程１で得た２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物（７１％）を白色アモルファスとして得た。【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 
1.25-1.41 (3H, m), 1.57-1.69 (2H, m), 
2.40 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.09-3.19 (2H, m), 5.44 (2H, s), 
5.53 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.93 (4H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 
7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.33 (2H, m), 
7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.61 (2H, m), 
7.76 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０１８１】
実施例１７：１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの製造【０１８２】
【化２５】
2011077712.tif 000027
【０１８３】
４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに実施例１２の工程１で得た２−ブチル−１−｛（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル｝−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物（３８％）を無色透明油状物として得た。【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.44 (3H, t, J = 7 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 
1.00 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37 (2H, td, J = 15, 7 Hz), 
1.56-1.75 (2H, m), 2.52-2.86 (4H, m), 3.11-3.55 (2H, m), 
4.93-5.28 (2H, m), 6.90 (2H, t, J = 9 Hz), 
7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8 Hz), 
7.29-7.37 (3H, m), 7.45 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 
7.54 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１８５】
実施例１８：［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（モルホリノ）メタノンの製造【０１８６】
【化２６】
2011077712.tif 000028
【０１８７】
４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに実施例１３の工程１で得た４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物（３６％）を無色透明油状物として得た。【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.43 (2H, td, J = 15, 7 Hz), 
1.68-1.79 (2H, m), 2.52-2.98 (6H, m), 3.19-3.72 (4H, m), 
5.02-5.35 (2H, m), 6.95-7.03 (4H, m), 
7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 
7.40-7.45 (2H, m), 7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 
7.56 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8, 1 Hz).【０１８９】
実施例１９：［１−［｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］−２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノンの製造【０１９０】
【化２７】
2011077712.tif 000029
【０１９１】
４’−［｛２−ブチル−４−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに実施例１４の工程１で得た４’−［｛２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物（３６％）を無色透明油状物として得た。【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32-1.45 (4H, m), 
1.60-1.72 (4H, m), 2.52-2.64 (4H, m), 
3.34 (2H, t, J = 7 Hz), 5.14 (2H, s), 
6.92 (2H, t, J = 9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 
7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29-7.39 (3H, m), 
7.47 (1H, t, J = 8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8 Hz), 
7.77 (1H, d, J = 8 Hz).【０１９３】
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。即ち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４〜３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．５５ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ  D-glucose）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各実施例化合物の存在下（１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌ）のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％Ｏ２，５％ＣＯ２）で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、各実施例化合物非存在下のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度−反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。これらの活性値を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強いアンジオテンシンII拮抗作用を有している。【０１９４】
【表１】
2011077712.tif 000030
【０１９５】
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
本発明化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、即ち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、被検化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し，更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では被検化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、50% effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。【０１９６】
結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。なお、同一条件でのテルミサルタンのＰＰＡＲγ活性化作用はＥＣ５０の値が１〜５μＭであった。また、表２に記載していない実施例化合物についても、３０μＭの濃度でＰＰＡＲγ活性化作用を有していることが確認された。【０１９７】
【表２】
2011077712.tif 000031
【０１９８】
以上の結果より、一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことが確認された。従って、本発明の化合物（Ｉ）ならびにその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１９９】
本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物を提供するものである。アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。
【国際調査報告】
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