(57)【要約】本発明の方法は、アデニンとリボフラビンの間での複合体の形成を、病原体を減少させる血液または血液構成成分を含有している溶液においてアデニン量を減少させることにより、阻止することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体を処理して、その中に存在し得る病原体を減少させるための方法であって、前記流体は血液および血液構成成分からなる群から選択される１以上の成分を含有し、該方法は：  
（ａ）実質的に全てのアデニンを前記流体から除去することと；  
（ｂ）病原体の減少に効果的で、実質的に非毒性量の内因性光感作物質（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）または内因性に基づいた派生的な光感作物質（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｙ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）を前記流体と混合することと；  
（ｃ）前記流体（前記光感作物質を含有している）を光放射（前記光感作物質を活性化する十分な波長およびエネルギーを有する）に暴露することと；を含み、これによって前記病原体を減少させる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程は十分な容量の希釈溶液を前記流体に添加することを含み、これにより前記流体における前記アデニンが、光感作物質―アデニン複合体の形成が実質的に阻止される程度まで希釈される方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が塩類溶液（ｓａｌｉｎｅ）である方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が緩衝液である方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が、アデニンを含有しない商業的に利用可能な細胞貯蔵溶液である方法。
【請求項７】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が、アデニンを含有しない抗凝固物質である方法。
【請求項８】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が、アデニンを含有しない低温保存溶液（ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程が前記流体を洗浄することを含む方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記除去する工程が、複数の洗浄する工程を更に含む方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、処理される前記流体が血漿を含有し、前記除去する工程が、前記流体に存在し得る実質的に全ての血漿を除去することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程が、実質的に全ての存在するアデニンを濾過すること（ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｏｕｔ）を含む方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記除去する工程が、実質的に全ての存在するアデニンを、アデニンに選択的に結合するフィルター媒体（ｆｉｌｔｅｒ  ｍｅｄｉａ）を有するフィルターを用いて濾過すること（ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｏｕｔ）を更に含む方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記濾過する工程が、病原体を減少させる流体を収容するための容器の外側で生じる方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、前記濾過する工程が、病原体を減少させる流体を収容するための容器の内側で生じる方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程が基質を前記流体に添加することを含み、前記基質が前記流体に存在する実質的に全てのアデニンに結合する方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記光感作物質は７，  ８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジンである方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程後且つ前記暴露する工程前に、失活剤（ｑｕｅｎｃｈｅｒ）が前記流体に添加される方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記失活剤が、ヒスチジン、システイン、チロシン、トリプトファン、アスコルベート、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、没食子酸プロピル、グルタチオン、メルカプトプロピオニルグリシン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）、ジチオトレイトール、ニコチンアミド、ＢＨＴ、ＢＨＡ、リジン、セリン、メチオニン、グルコース、マンニトール、ビタミンＥ、α−トコフェロールアセテート、トロロクス、グリセリン、及びその混合物からなる群から選択される方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、前記流体に含有される前記血液または血液構成成分に対するダメージを、光感作物質―アデニン複合体の形成を阻止することにより実質的に阻止する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、発生した酸化反応の増加を、前記光感作物質の光分解により実質的に阻止する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記混合する工程が、前記流体を光放射に対して透過性の容器に配置することと、前記光感作物質を前記容器中の前記流体に添加することと、及び前記容器を撹拌することとを更に含む方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法であって、前記流体を前記暴露する工程のための容器に配置する前に、前記アデニンが前記流体から実質的に除去される方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法であって、前記流体を前記暴露する工程のための容器に配置した後に、前記アデニンが前記流体から実質的に除去される方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、前記流体が全血（ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ）を含む方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法であって、前記流体が血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）から成る方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法であって、前記流体が赤血球から成る方法。
【請求項２９】
病原体減少のための流体（該流体は実質的にアデニンフリー）であって：血液および血液構成成分；内因性光感作物質または内因性に基づいた派生的な光感作物質；並びにアデニンフリー溶液からなる群から選択される１以上の成分を含む流体。
【発明の詳細な説明】
【発明の優先権】
【０００１】
本出願は、２００２年４月２４日に出願された米国仮出願番号６０／３７５８４９の優先権を主張する。
【発明の背景】
【０００２】
血液供給物の感染性微生物（例えば、ＨＩＶ、肝炎および他のウイルス並びに細菌）による汚染によって、全血の輸血又は多様な血液構成成分（例えば、血小板、赤血球（ｒｅｄ  ｃｅｌｌｓ）、血漿、ＶＩＩＩ因子、プラスミノーゲン、フィブロネクチン、抗トロンビンＩＩＩ、クリオプレシピテート、ヒト血漿タンパク質分画、アルブミン、免疫血清グロブリン、プロトロンビン、血漿成長ホルモン、および血液から分離された他の成分）の投与を受けなければならない者に重大な健康被害が生じる。現在利用可能な血液スクリーニング処理は、汚染物質を見逃すだろう。従って、全ての感染性ウイルスおよび他の微生物を効率的に中和するが、しかし、細胞の血液構成成分にダメージを与えず、タンパク質の所望の生物学的活性を劣化させない、及び好ましくは患者への血液製剤の投与前に除去する必要のない滅菌処理が必要とされる。
【０００３】
光感受性物質（規定の波長の光を吸収し、そして吸収したエネルギーをエネルギーアクセプターに転移する化合物）の使用が、血液および血液構成成分の汚染の解決策として提案されている。多様な光感受性物質を、血液または血液構成成分の病原体不活性化のための血液添加物として使用することが提案されている。通常使用される光感作物質の総説、および血液製剤の除染（ｄｅｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ）に関する光感受性物質の選択において重要ないくつかの争点は、グッドリッチ等（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，  Ｒ．  Ｐ．  ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７），  ”Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  Ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，”Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２２：  １５９−１７１）により提供されている。
【０００４】
血液構成成分の光照射（ｐｈｏｔｏｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）への使用が提案されている、いくつかの光感作物質は、望ましくない特性を有している。例えば、１９８６年１０月８日に公開された欧州特許出願１９６，５１５は、非内因性光感作物質、例えば、ポルフィリン、ソラレン、アクリジン、トルイジン、フラビン（塩酸アクリフラビン）、フェノチアジン誘導体、および色素（例えば、ニュートラルレッドおよびメチレンブルー）、を血液添加物として使用することを示唆している。別の分子（クロルプロマジン）は光感作物質として使用されている；しかしながら、本物質は除染処理後に患者に投与される如何なる流体（ｆｌｕｉｄ）からも除去すべきであり、なぜなら本物質は鎮静効果（ｓｅｄａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を有するからであり、本物質の有用性は以上のような事実によって限定される。プロトポルフィリン（自然に体内で発生する）は、代謝されて光感作物質を形成できる；しかしながら、その有用性は本物質がタンパク質の所望の生物学的活性を劣化させることにおいて限定されている。
【０００５】
血液または血液製剤における病原体の減少化に関して、最も好適なものは内因性光感作物質（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ）である。「内因性（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）」の用語は、体による合成、或いは必須栄養素（例えば、ビタミン）としての摂取、或いはインビボでの代謝物および／または副産物の形成の結果、ヒトまたは哺乳類の体内に天然で見つけられることを意味する。
【０００６】
係る内因性光感作物質の例は、アロキサジン、例えば７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジン（リボフラビン）、７，８，１０−トリメチル  イソアロキサジン（ルミフラビン）、７，８−ジメチル  アロキサジン（ルミクロム）、イソアロキサジン−アデニンジヌクレオチド（フラビンアデニンジヌクレオチド［ＦＡＤ］）、アロキサジンモノヌクレオチド（フラビンモノヌクレオチド［ＦＭＮ］およびリボフラビン−５−ホスフェートとしても知られる）、ビタミンＫｓ、ビタミンＬ、それらの代謝物および前駆体、およびナフトキノン（ｎａｐｔｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅｓ）、ナフタレン、ナフトールおよびその誘導体（平面の分子コンホメーションを有する）である。「アロキサジン（ａｌｌｏｘａｚｉｎｅ）」の用語は、イソアロキサジン（ｉｓｏａｌｌｏｘａｚｉｎｅｓ）を含む。
【０００７】
内因性のアロキサジン光感作物質（例えば、上記で記載した）の血液または血液製剤に含有されるだろう病原体を減少させるための使用は、グッドリッジ等に発行された米国特許６，２５８，５７７および６，２７７，３３７に開示されており、これらは本明細書中に矛盾しない範囲内で、その全体が参照によって援用される。
【０００８】
本発明において有用な、内因性に基づいた派生的な光感作物質は、内因性光感作物質の合成で生成させたアナログおよびホモログを含み、これらは前記光感作物質（それらが由来する物質である）の低級（１−５）アルキルまたはハロゲン置換基を有し又は欠損し、その機能および実質的な非毒性が保存されたものである。米国特許６，２６８，１２０（プラッツ等に対する）は、アロキサジン誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を開示しており、この誘導体を使用して血液または血液構成成分に包含される微生物を不活性化し得る。この特許も、矛盾しない範囲内で（ｔｏ  ｔｈｅ  ａｍｏｕｎｔ  ｎｏｔ  ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ）、参照によって本発明中に援用される。
【０００９】
ある種の内因性の光シンセサイザーが使用された場合、ある種の成分（この成分は血漿中に天然に存在するもの又はいくつかの合成の血液貯蔵／採集溶液中に存在するもの）は前記光感作物質と光不活性化プロセス中に相互作用し、複合体を形成する。これらの複合体の存在によって、光感作物質の光分解（ｐｈｏｔｏｌｙｓｉｓ）中に生じる副反応の比率が増加され得る。７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジン（リボフラビン）が光感作物質として使用された場合に形成され得る複合体の１つは、リボフラビンおよびアデニンの複合体である。アデニンは、血漿中に認められ、いくつかの合成の血液採集／貯蔵溶液の付加的な成分（ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）である。
【００１０】
光感作物質−血漿成分の複合体（例えば、アデニン）の形成を阻止することにより、病原体を減少させる血液および血液構成成分に対するダメージを阻止するとの目標に対して、本発明が意図された。
【００１１】
いくつかの米国特許は、光感作物質を用いた、病原体不活性化プロセスにおける血漿および血漿タンパク質の除去を議論している。米国特許５，３６０，７３４（１９９４年１１月１日に発行された）および５，５９７，７２２（１９９７年１月２８日に発行された）は、両方ともチャップマン等に対する特許であり、血液構成成分（赤血球および血漿タンパク質を含有している）を、光活性（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖｅ）の薬剤ベンゾポルフィリン（ｂｅｎｚｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）を添加する前に、前記血漿タンパク質の一部を除去することにより処理することを議論している。処理された血液構成成分は、血漿中の処理された細胞とＩｇＧタンパク質との結合を阻止する処理後、一定期間（３から１８時間）血漿タンパク質との接触を阻止される。これらの特許は、特定の血漿成分と光感作物質との複合体の形成を阻止する、血漿からの除去（これにより光感作物質の効率が変化される）を開示も示唆もしていない。
【発明の概要】
【００１２】
アデニンは、天然で血漿中に及びいくつかの合成の血液採集／貯蔵溶液中に低濃度（ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）で存在する。本発明の１つの方法は、アデニンおよびリボフラビン間の複合体の形成を、病原体を減少させる血液または血液構成成分を含有している溶液におけるアデニン量を減少させることにより、血漿のレベルを減少させることにより、阻止することを含む。
【００１３】
本発明の別の側面は、病原体を減少させる血液または血液構成成分の、アデニンフリー（ａｄｅｎｉｎｅ  ｆｒｅｅ）の病原体減少／貯蔵溶液（ｐａｔｈｏｇｅｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ／ｓｔｏｒａｇｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）中への採集を含む。
【００１４】
以前に採取された血液または血液構成成分（これらは最初に採取され、アデニンを含有している採集／貯蔵溶液に貯蔵された）の病原体を減少させる場合、本発明の別の側面は、以前に採取された血液構成成分を、生理食塩水などの溶液で病原体減少プロセス（ｐａｔｈｏｇｅｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）前に洗浄することを含む。
【００１５】
別の方法は、血漿中の選ばれた成分（例えば、アデニン）の濃度を、病原体が減らされる流体において減少させるために使用し得る方法であり、これは選択的な濾過によるものであってもよい。
【００１６】
当該技術において既知の任意の手段によってアデニンを除去した後、病原体を減少させる血液構成成分を含有している流体は、光感作物質（例えば、リボフラビン）と結合（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）され、適切な波長の光放射に暴露されて、前記光感作物質が活性化される。使用される光放射の量は、本明細書中に記載される光感作物質を活性化するために十分な量である、しかし、前記流体に存在する、生物学的な成分に非特異的なダメージを生じるだろう又は他のタンパク質の生物学的な活性に実質的に干渉するだろう量よりも低い量である。非特異的なダメージは、全ての成分にダメージを与えるダメージである。
【発明の詳細記載】
【００１７】
内因性光感作物質および内因性に基づいた派生的な光感作物質を用いた、本発明の病原体減少法は、前記光感作物質として７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジンを用いて、本明細書中に例示される。
【００１８】
７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジン（リボフラビンまたはビタミンＢ２）は、約２００から５００ｎｍの光を吸収する。７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジンの環構造のコア（ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｃｏｒｅ）は光分解（ｐｈｏｔｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）に耐性であるが、しかし、リボフラビンのリビチル側鎖は光分解される。
【００１９】
【化１】
2005523337.tif 000002
【００２０】
本発明の光感作物質は、核酸と優先的に吸着する化合物を含むので、それらの光力学的な（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ）効果は微生物およびウイルスの核酸に集中し、付随する細胞またはタンパク質には若干影響するか又は影響しない。
【００２１】
リボフラビンおよび関連化合物を用いた病原体殺傷は、一重項酸素（ｓｉｎｇｌｅｔ  ｏｘｙｇｅｎ）ダメージを介した光不活性化（ｐｈｏｔｏｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に際して生じ、これにより病原体の機能および生殖（または双方）の能力を崩壊させる。
【００２２】
図１はＪａｂｌｏｎｓｋｉダイヤグラムであり、７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジン（リボフラビンおよび他の関連化合物）の光化学的反応を示しており、これは光放射、酸素および他の成分による触媒作用の際に発生する。基底状態にある光感作物質は、Ｓ０と称される。光の吸収に際し、リボフラビンは電気的な励起状態へと転換される、この状態は凝縮相（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｐｈａｓｅ）にあり、即座（＜＜１０−１１ｓ）に最低振動性レベル（ｌｏｗｅｓｔ  ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ  ｌｅｖｅｌ）の最低励起状態（Ｓ１）にリラックスする。溶液中のＳ１状態の寿命は、通常１−１０ｎｓの範囲であり、内部転換（ＩＣ；ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）および蛍光（Ｆ）により制御されＳ０に衰退して後退し、項間交差（ＩＳＣ；ｉｎｔｅｒｓｙｓｔｅｍ  ｃｒｏｓｓｉｎｇ）により制御され常磁性（ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ）三重項状態（Ｔ１；ｔｒｉｐｌｅｔ  ｓｔａｔｅ）に、また分子間および分子内の化学的な反応により制御される。当該技術において知られているとおり、内部転換（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）は、同じスピン状態のエネルギー状態間の無放射性（ｒａｄｉａｔｉｏｎｌｅｓｓ）の遷移（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）である。項間交差（ＩＳＣ）は、異なるスピン状態間の無放射性の遷移である。リボフラビンが一重項状態から基底状態にリラックスする場合、これは蛍光と称される。前記分子が三重項状態（Ｓ１）から基底（未励起）状態（Ｓ０）にリラックスする場合、これはリン光（ｐｈｏｓｐｈｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）と称される。
【００２３】
図１のダイヤグラムにおける左矢印（第一の垂直方向、上向きに示す矢印）は次のことを示している、即ち、光エネルギーの吸収に際し、リボフラビン分子は、その基底状態（Ｓ０）から励起状態（Ｓ１）へと移行し、そのリビチル部分を失ってルミクローム（ｌｕｍｉｃｈｒｏｍｅ）（７，８−ジメチルアロキサジン）となることを含む化学反応に参加する。ルミクロームは可視光下で光活性ではない。
【００２４】
代わりに、第二の垂直方向の、下向きに示している矢印により示されるように、励起分子は吸収したエネルギーおよび蛍光を放出して基底状態へと戻ることができる。波線の矢印はエネルギーが放出されることを示している。
【００２５】
また、励起したリボフラビン分子は、電子のスピンを変化させること（スピン転換）による、項間交差（ＩＳＣ）を介して、三重項状態（Ｔ１）にリラックスし得る。波線でラベルしたＩＳＣは項間交差を示す。酸素が存在しない場合、三重項状態における前記分子は、リン光（第二の波線、下向きに示している矢印）を発し、基底状態へと戻ることができる。或いは、右矢印により示されるように、三重項状態における前記分子は、密接に近接して他の分子と反応し、基底状態へと戻ることができる。酸素が存在する場合、三重項状態における前記分子は、酸素と反応して基底状態へと戻り、１０２（一重項酸素）を産生することができる。一重項酸素は、ＤＮＡ鎖破壊を発生することができ、更に病原体殺傷に寄与する。
【００２６】
血液製剤の病原体減少に関して記載された光化学的（ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ）な方法を用いることの不利な点の１つは、リボフラビンの光分解のプロセスで産生される一重項酸素種が血液製剤にダメージを生じさせ、輸血に対しての適合性を損なわせる（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）可能性があることである。ある種の血漿タンパク質または血漿の他成分が光分解性プロセス中に存在する場合、係る成分の存在はこの酸化プロセスを拡大（ｍａｇｎｉｆｙ）し得る。
【００２７】
血漿中に及び一般に使用される血液貯蔵溶液中に認められる一成分は、（存在する場合、リボフラビンの酸化プロセスに影響することが示唆されている）、ヌクレオシド  アデニンである。Ｕｅｈａｒａ等は、光活性化に際して、特定の複合体がリボフラビンおよびアデニンの間に形成され、これがリボフラビンの光力学的な効率を増加させることを示した。前記著者は酵母アルコール脱水素酵素の光力学的な不活性化におけるリボフラビン―アデニン複合体の促進効果を示した（Ｋｉｎａｃｈｉｎｏ  Ｕｅｈａｒａ，  Ｔａｄａｓｈｉ  Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，  Ｍｏｒｉｏ  Ｙｏｎｅｚａｗａ，  Ｓａｂｕｒｏ  Ｈｏｓｏｍｉ  ａｎｄ  Ｒｙｏｇｉ  Ｈａｙａｓｈｉ，  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｄｅｎｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ  Ｐｈｏｔｏｒｅａｃｔｉｏｎ  １．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｄｅｎｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｙｅａｓｔ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｒｉｂｆｌａｖｉｎ，  Ｊ．  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ  １７，１４８−１５４  （１９７１））。
リボフラビン―アデニン複合体の形成は望ましい副作用であるようにおもわれ、前記複合体の存在は血液または血液構成成分の中および／または周囲（ｉｎ  ａｎｄ／ｏｒ  ａｒｏｕｎｄ）に包含される任意の病原体の病原体減少に必要な時間の減少化を援助するだろう、事実、前記複合体の存在はリボフラビンの酸化的化学（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を速くする。リボフラビンの酸化過程で産生された活性酸素種の産生増加は、細胞膜ダメージの可能性を増加させる。病原体減少処理（ｐａｔｈｏｇｅｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の間に傷害された細胞は、患者に再輸液（ｒｅｉｎｆｕｓｅｄ）することはできない。
【００２８】
アデニンは天然で血漿中に存在するので、本発明の一態様において、病原体が減少化される流体のアデニン含有量は、血漿含有量を減少させることによって減らされる。血漿減少工程に関する適切な一方法は、血漿を含有している流体をアデニンフリー希釈液（ａｄｅｎｉｎｅ−ｆｒｅｅ  ｄｉｌｕｔｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で希釈することである。これにより、病原体が減らされる流体におけるアデニンのレベルが減らされ、したがってリボフラビンと複合体を形成することが可能なアデニンの量が減少する。アデニンレベルをリボフラビンと複合体を形成しない量に減少させるために使用される希釈液は、塩類溶液；生理的な緩衝剤、これは様々な異なる物質を含み得る；緩衝剤として作用し得る又は作用し得ない、グルコース、ホスフェートまたは両方を含有している溶液；栄養素を含有している溶液；低温保存溶液（ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）；抗凝固物質（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）；当該技術の既知の細胞貯蔵溶液または細胞に適切な添加物を提供して、それらを保管または輸血を可能とするために開発された細胞貯蔵溶液；或いは他の適切な溶液を含む、多くの異なる溶液のうちの１つであってもよい。
【００２９】
前記希釈溶液は、実質的に微生物の不活性化に干渉すべきではない又は実質的に前記流体の生物活性を破壊すべきではない。「実質的に干渉する（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ）」は、病原体減少を所望のレベルで発生させることを阻止するために十分な干渉を意味する。
【００３０】
また、前記希釈溶液は、アデニンに選択的に結合する基質を含有してもよく、それをリボフラビンに結合不可能にすることにより、それを流体から効果的に除去する。この方法においてアデニンは、病原体を減少させる流体になお存在するだろうが、存在するアデニンはリボフラビンとの結合に利用可能ではない、なぜならそれはアデニン結合基質に結合するからである。本発明に使用されるだろうアデニン結合基質は、アデニンに対する抗体であってもよい。前記抗体は、病原体を減少させるアデニン含有溶液に直接的に添加できるだろう、または重合体ビーズ（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｂｅａｄｓ）などの基質に連結できるだろう。流体からアデニンを除去するために使用し得る別の基質は、イオン交換樹脂であってもよい。係る樹脂は、アデニンのイオン性の電荷に基づいて、アデニンと優先的に結合するだろう、従って、アデニンが前記流体から効果的に除去される。
【００３１】
別の方法は、血漿中の選ばれた成分（例えば、アデニン）の濃度を、病原体が減らされる流体において減少させるために使用し得る方法であり、選択的な濾過によるものであってもよい。流体から望まれない物質（例えば、アデニン）を濾過する方法は、当該技術において既知である。アデニンを選択的に除去するために使用し得るフィルターの一例は、中空繊維フィルター（ｈｏｌｌｏｗ  ｆｉｂｅｒ  ｆｉｌｔｅｒ）である。このフィルターの孔径は、アデニンを前記孔を通して通過させるために及び流体から除去するために十分小さいものであり、病原体を減少させる血液構成成分を残存させる。
【００３２】
本発明に有用であろう、アデニンを選択的に濾過する別の方法は、その表面（アデニンと選択的に結合する）に吸収リガンドを有するフィルターを使用するもので、これによりアデニンが病原体を減少させる流体から効果的に除去される。
【００３３】
この方法は、血漿（マイナス  アデニン）を、病原体を減少させる流体の一部として、保持させるだろう。
【００３４】
図２は病原体減少処理に使用するためのバックセット（ｂａｇ  ｓｅｔ）の一例を示し、これはアデニンを、病原体を減少させる流体から除去するために使用し得るフィルターを包含している。血液および血漿を含有している流体、又は採取された血液構成成分（アデニンを含有している採集／貯蔵溶液に以前に採取された）は、バック１０に含有される。全てのアデニン（そのなかに含有されるだろう）を実質的に除去するために、病原体を減少させる流体は、バック１０から出口２を介しチュウブ７を通してフィルター５へと流れる。フィルター５はフィルター媒体（ｆｉｌｔｅｒ  ｍｅｄｉａ）を包含してもよい、この媒体は選択的にアデニンと結合する基質を有するので、アデニンを前記流体から除去する。前記フィルターを通して流れた後、この時点で実質的にアデニンフリーの流体は、チュウブ９を通して、そしてポート４を介してバック１２へと流れる。バック１２は前包装（ｐｒｅｐａｃｋａｇｅｄ）してリボフラビンを包含するか、または、この時点でアデニンフリーな病原体を減少させる流体がバック１２へと流れた後にリボフラビンを添加してもよい。
【００３５】
別の態様において、アデニン除去フィルターは、バック１０または１２のうちの一方内に包含されてもよい。流体に含有されるアデニンはバック内に包含されるフィルターと直接的に結合するだろうから、この時点でアデニンフリーである流体の別バックへの移動は必要とされないだろう。
【００３６】
また、アデニンを減少させる工程は、機械的な手段（例えば、遠心分離）を用いて、流体（アデニンを含有している）を、病原体を減少させる血液構成成分から分離するために実施し得る。この遠心分離工程は、アフェレーシス機械を用いて実施し得る、このアフェレーシス機械は、例えば、ＣＯＢＥ  ＳｐｅｃｔｒａＴＭまたはＴＲＩＭＡ（登録商標）アフェレーシスシステムであり、これらはガンブロ社（Ｇａｍｂｒｏ  ＢＣＴ  Ｉｎｃ．Ｌａｋｅｗｏｏｄ，  ＣＯ，  ＵＳＡ）から入手可能である、同様に他の製造者から入手可能なアフェレーシスシステムを用いてもよい。分離された血液構成成分を、次に適切な溶液（アデニンを含有しない）に再懸濁してもよい。また、減少工程は、分離された、病原体を減少させる血液構成成分を、１以上の回数、当該技術において既知のとおりに洗浄することを含んでもよい。血液または分離された血液構成成分を洗浄するために適切な機械の１つは、ＣＯＢＥ  ２９９１（Ｇａｍｂｒｏ  ＢＣＴ  Ｉｎｃ．から入手可能）である。洗浄は、一般に病原体を減少させる血液構成成分への溶液（アデニンを含有しない）の添加であり、血漿の（または採集／貯蔵溶液の）パーセンテージを希釈し、結果的にアデニンの量を希釈する。洗浄溶液は除去される、そして病原体減少溶液を添加して、洗浄した成分を再懸濁してもよい。このプロセスは、流体に含有されるアデニンの初期レベルに依存して、１以上の回数で実施してもよい。
【００３７】
また、病原体を不活性化させる流体を、アデニンを含有しない溶液中に最初に採取してもよい。この場合、アデニンを除去する工程は必要ではない。
【００３８】
バッチ式のプロセスにおいて、血漿に又は採集／貯蔵溶液に最初に存在する、任意のアデニンを実質的に除去した後に、病原体を減少させる流体はバックに配置される、このバックは光透過性（ｐｈｏｔｏｐｅｒｍｅａｂｌｅ）である又は少なくとも十分な照射が、その内容物に達して、光感作物質を活性化させるのに十分に光透過性である。光感作物質は、各バックに添加され、任意の病原体（その中に含まれ得る）を実質的に失活させる、そして前記バックは、好ましくは照射の間、実質的に全ての流体の放射に対する暴露が達成される期間、撹拌される。
【００３９】
図３は本発明の態様を説明する、この態様において除染される（ｄｅｃｏｎｔａｍｉｎａｔｅｄ）流体（実質的にアデニンフリー）はバック２８４に配置される、該バックは入口２８２を備えたおり、それを通じて光感作物質２９０をフラスコ２８６から注ぎ口（ｐｏｕｒ  ｓｐｏｕｔ）２８８を介して添加し得る。振盪機テーブル２８０を作動させてバック２８４を撹拌し、除染される流体および光感作物質を共に混合する、この間に光放射源２６０が作動してバック２８４中の流体および光感作物質を照射する。或いは、前記バックを前包装して光感作物質を包含させることが可能で、病原体を減少させる流体は、その後に前記バックに添加される。
【００４０】
また、病原体減少プロセスをフロースルー系（ｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈ  ｓｙｓｔｅｍ）において実施できると考えられる。フロースループロセスにおいて、血漿に又は採集／貯蔵溶液に最初に存在する、任意のアデニンを実質的に除去した後に、光感作物質が、病原体を減少させる血液構成成分を含有している流体に添加される。前記光感作物質および血液構成成分は、光放射源を通り越して流され（ｆｌｏｗｅｄ  ｐａｓｔ  ａ  ｐｈｏｔｏｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｏｕｒｃｅ）、物質の流れは十分な乱流（ｔｕｒｂｕｌａｎｃｅ）を広く提供して前記光感作物質を前記流体全体に分布させる。
混合する工程を任意に付加してもよい。
【実施例】
【００４１】
病原体を減少させる血液は、当該技術において既知の任意の手段によって、成分に分離し得る。
【００４２】
実施例１  
本実施例の方法は、病原体を減少させる血小板を再懸濁および／または採取するために使用される溶液に含有され得る、実質的に全てのアデニンの除去を必要とする。アデニンの除去は、任意の上記で説明した方法を用いて実施し得る。アデニンフリー溶液を使用して、病原体を減少させる血小板を再懸濁または採取する場合、アデニンを除去する工程は必要ではない。存在し得る任意のアデニンの除去後、光感作物質は血小板を含有している流体と混合される。混合は、単純に光感作物質を又は光感作物質を含有している溶液を、病原体を減少させる血小板に単純に添加することにより実施し得る。一態様において、除染される物質（該物質に対して、光感作物質が添加される）は、光放射源（ｐｈｏｔｏｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｏｕｒｃｅ）を通り越して流され、物質の流れは十分な乱流を広く提供して、前記光感作物質を病原体を減少させる流体全体に分布させる混合する工程を任意に付加してもよい。別の態様において、前記流体および光感作物質は、光透過性の容器に配置され、そしてバッチモードで照射される（図２を参照されたい）、これは好ましくは前記容器を撹拌して、完全に前記光感作物質を分布させ、全ての流体を放射（ｒａｄｉａｔｉｏｎ）に暴露する間に実施される。
【００４３】
病原体を減少させる流体と混合される光感作物質の量は、病原体の生殖能力を適切に不活性化するために十分な量である。
【００４４】
好ましくは、前記光感作物質は、少なくとも約１μＭから前記光感作物質の前記流体における溶解度（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）までの濃度で使用される。７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジンに関して、約１μＭおよび約１６０μＭの濃度範囲が好適であり、好ましくは約５０μｍである。
【００４５】
使用される波長は、選択された光感作物質に、および病原体を減少させる血液構成成分のタイプに依存する。血小板および血漿に対して光源が使用され、この光源は約２００ｎｍから約３２０ｎｍの範囲で光を提供するものであり、より好ましくは約３０８ｎｍを使用し得る。赤血球に対して、約２００ｎｍから約６００ｎｍの範囲、好ましくは約４４７ｎｍの光が使用される。
【００４６】
以下の表１ａおよび１ｂに示される貯蔵溶液は、一般に使用される血小板貯蔵溶液の例であり、これを本発明に使用し得る。これらの溶液は、光感作物質の添加前に病原体を減少させる血小板を再懸濁するために使用し得る、又は病原体減少処理後に血小板を再懸濁するために使用し得る。
【００４７】
また、具体的にリストされていない他の溶液（アデニンを含有しない）も使用し得る。血小板も、アデニンが存在しない限り、緩衝剤および／または生理食塩水に再懸濁し得ることに注意すべきである。
【００４８】
【表１ａ】
2005523337.tif 000003
【００４９】
【表１ｂ】
2005523337.tif 000004
【００５０】
実施例２  
実施例２は、病原体が減らされる赤血球を含有している流体における、アデニンの除去に関する。リボフラビン―アデニン複合体が赤血球を含有している溶液において形成される場合、前記複合体の存在により生じた増加した酸化反応により、赤血球膜が傷害されて、溶血およびメトヘモグロビン形成の増加を生じ得る。メトヘモグロビン形成は望ましくない、なぜならメトヘモグロビンは、赤血球に酸素を効率的に結合および配送させないからである。
【００５１】
この現象は図４に示される、この図は、アデニンを有する又は有さない溶液中での赤血球の％溶血（時間に対する）を示す。リボフラビンおよび可視光を用いた病原体減少処理の間、赤血球をＡＳ３中に懸濁した。ＡＳ３は、ＡＡＢＢが認可した赤血球の保存剤である。ＡＳ３は、塩化ナトリウム、デキストロース、アデニン、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を含有する。図４に示されるとおり、５％  ＡＳ３中に懸濁された赤血球は、最大のパーセンテージの赤血球溶血を示している。アデニンを含有していない溶液中での病原体減少処理に供試された赤血球（０％  ＡＳ３）は、２％未満の赤血球の溶血（ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ）を示している。
【００５２】
病原体を減少させる赤血球は、抗凝血性保存溶液（該溶液はアデニンを含有しない）中に採取すべきである。以下の表２ａおよび２ｂに具体的にリストされていない他の抗凝血性保存溶液（該溶液はアデニンを含有しない）も使用し得る。表２ａおよび２ｂから理解できるとおり、以下にリストされる抗凝血性保存溶液（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ−ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）は、付加的なアデニンを含有しない。
【００５３】
【表２ａ】
2005523337.tif 000005
【００５４】
【表２ｂ】
2005523337.tif 000006
【００５５】
或いは、以前に採取された赤血球が病原体を減らされる場合、前記細胞を病原体減少処理で処理する前に洗浄して、以前に採取された細胞を採取および貯蔵するために使用された溶液中に含有される任意のアデニンを除去し得る。洗浄処理を使用して、血漿（内因性のアデニンを含有する）を除去し得る、又はアデニンを血液製剤（この製剤は、外因性アデニン含有している、合成貯蔵溶液または抗凝固物質に以前に採取および保管されたもの）から除去し得る。
【００５６】
本発明に使用し得る赤血球洗浄プロセスは、以下に記載される。しかしながら、当該技術において既知の、細胞を洗浄するための任意の方法を使用し得る。赤血球（Ｒｅｄ  ｃｅｌｌｓ）をマニュアルの遠心分離により又は自動化細胞洗浄器〔例えば、ＣＯＢＥ  ２９９１（Ｇａｍｂｒｏ  ＢＣＴ，  Ｌａｋｅｗｏｏｄ，  ＣＯ，  ＵＳＡから入手可能である）〕で洗浄できる。前記２９９１は、赤血球を７００ｍＬの０．９％塩化ナトリウムおよび３００ｍＬの５００μＭリボフラビン（０．９％塩化ナトリウム中）で洗浄する。
【００５７】
洗浄工程の産物は、濃縮赤血球（６０から７０％ヘマトクリット）の懸濁物である。洗浄された赤血球は、５５０μＭリボフラビンを含有している溶液（０．９％塩化ナトリウム中に）と混合されて、５０％のヘマトクリットおよび２７６ｍＬの容積を有する懸濁物が得られる。また、前記溶液は、上記の表に記載された、任意の抗凝血性保存溶液であってもよい。
【００５８】
洗浄された赤血球を、細胞洗浄バックから照明に関して及び引き続く５０％ヘマトクリットへの希釈に関して適切なバックに移動する。洗浄された赤血球およびリボフラビンは、典型的には可視光（波長４４７ｎｍおよび１２０Ｊ／ｃｍ２）で照明される。照明後、細胞外液（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｌｕｉｄ）を搾り出し、そして貯蔵溶液（該溶液はアデニンを含有してもよく又はしなくてもよい）を赤血球のヘマトクリットを５５％に増加するために必要な量で添加する。病原体が減少された赤血球は、次に保管し得る又は直接的に患者に再輸血し得る。
【００５９】
アデニンの除去は、任意の上記で説明した他の方法を用いて実施し得る。
【００６０】
「失活剤（ｑｕｅｎｃｈｅｒｓ）」または酸素スカベンジャーの添加は、非特異的な細胞傷害化学（ｃｅｌｌ−ｄａｍａｇｉｎｇ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の程度を更に減少させることにより、病原体減少プロセスを増強し得る。本発明に使用し得る失活剤の例は、電子が豊富なアミノ酸（例えば、ヒスチジン、メチオニン、チロシンおよびトリプトファン）を含む。ヌクレオチド、例えば、システイン、グアノシンおよびアデノシン一リン酸。スルフヒドリル失活剤、例えば、Ｎ−アセチル−Ｌシステインおよびグルタチオン。抗酸化剤、例えば、トロロクス（ｔｒｏｌｏｘ）、ビタミンＥおよびα−トコフェロールアセテート。また、他の失活剤、例えば、没食子酸プロピル、アスコルベート、メルカプトプロピオニルグリシン、ジチオトレイトール、ニコチンアミド、ＢＨＴ、ＢＨＡ、リジン、セリン、グルコース、マンニトール、グリセリン、及びその混合物を使用し得る。失活剤は、病原体を減少させる流体に、アデニンの除去の前または後の何れかに添加し得る。
【００６１】
本願の明細書および特許請求の範囲の請求項は、例示（ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）の様式で定義され、限定されるものではないこと、および様々な修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）および変更（ｃｈａｎｇｅｓ）が本発明の意図（ｓｐｉｒｉｔ）および範囲を逸脱することなく達成し得ることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１はＪａｂｌｏｎｓｋｉダイヤグラムであり、光放射、酸素および他の成分により触媒される、７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジン（リボフラビンおよび他の関連化合物）の化学反応を示している。
【図２】図２は、病原体減少手順に使用するための、アデニンを除去するためのフィルターを包含しているバックセット（ｂａｇ  ｓｅｔ）の平面図である。
【図３】図３は、光感作物質で処理された流体を包含するバックおよび光源からの光放射に暴露する間に流体を撹拌する振盪機テーブル（ｓｈａｋｅｒ  ｔａｂｌｅ）を用いる、本発明の一態様を示す。
【図４】図４は、アデニンを有する又は有さない病原体減少／貯蔵溶液において超過時間保管された、病原体を減少させた赤血球の％溶血を比較しているグラフを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年12月10日(2004.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体を処理して、その中に存在し得る病原体を減少させるための方法であって、前記流体は血液および血液構成成分からなる群から選択される１以上の成分を含有し、該方法は：  
（ａ）実質的に全てのアデニンを前記流体から除去することと；  
（ｂ）病原体の減少に効果的で、実質的に非毒性量の内因性光感作物質（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）または内因性に基づいた派生的な光感作物質（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｙ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）を前記流体と混合することと；  
（ｃ）前記流体（前記光感作物質を含有している）を光放射（前記光感作物質を活性化する十分な波長およびエネルギーを有する）に暴露することと；を含み、これによって前記病原体を減少させる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程は十分な容量の希釈溶液を前記流体に添加することを含み、これにより前記流体における前記アデニンが、光感作物質―アデニン複合体の形成が実質的に阻止される程度まで希釈される方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が塩類溶液（ｓａｌｉｎｅ）である方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が緩衝液である方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が、アデニンを含有しない商業的に利用可能な細胞貯蔵溶液である方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が、アデニンを含有しない抗凝固物質である方法。
【請求項７】
請求項２に記載の方法であって、前記希釈溶液が、アデニンを含有しない低温保存溶液（ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程が前記流体を洗浄することを含む方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記除去する工程が、複数の洗浄する工程を更に含む方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、処理される前記流体が血漿を含有し、前記除去する工程が、前記流体に存在し得る実質的に全ての血漿を除去することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程が、実質的に全ての存在するアデニンを濾過すること（ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｏｕｔ）を含む方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記除去する工程が、実質的に全ての存在するアデニンを、アデニンに選択的に結合するフィルター媒体（ｆｉｌｔｅｒ  ｍｅｄｉａ）を有するフィルターを用いて濾過すること（ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｏｕｔ）を更に含む方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記濾過する工程が、病原体を減少させる流体を収容するための容器の外側で生じる方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、前記濾過する工程が、病原体を減少させる流体を収容するための容器の内側で生じる方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程が基質を前記流体に添加することを含み、前記基質が前記流体に存在する実質的に全てのアデニンに結合する方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記光感作物質は７，８−ジメチル−１０−リビチル  イソアロキサジンである方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記除去する工程後且つ前記暴露する工程前に、失活剤（ｑｕｅｎｃｈｅｒ）が前記流体に添加される方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記失活剤が、ヒスチジン、システイン、チロシン、トリプトファン、アスコルベート、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、没食子酸プロピル、グルタチオン、メルカプトプロピオニルグリシン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）、ジチオトレイトール、ニコチンアミド、ＢＨＴ、ＢＨＡ、リジン、セリン、メチオニン、グルコース、マンニトール、ビタミンＥ、アルファ―トコフェロールアセテート、トロロクス、グリセロール、及びその混合物からなる群から選択される方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、前記流体に含有される前記血液または血液構成成分に対するダメージを、光感作物質―アデニン複合体の形成を阻止することにより実質的に阻止する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、発生した酸化反応の増加を、前記光感作物質の光分解により実質的に阻止する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記混合する工程が、前記流体を光放射に対して透過性の容器に配置することと、前記光感作物質を前記容器中の前記流体に添加することと、及び前記容器を撹拌することとを更に含む方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記流体を前記暴露する工程のための容器に配置する前に、前記アデニンが前記流体から実質的に除去される方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法であって、前記流体を前記暴露する工程のための容器に配置した後に、前記アデニンが前記流体から実質的に除去される方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法であって、前記流体が全血（ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ）を含む方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、前記流体が血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）から成る方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法であって、前記流体が赤血球から成る方法。
【請求項２７】
病原体減少のための流体（該流体は実質的にアデニンフリー）であって：  
血液および血液構成成分からなる群から選択される１以上の成分；  
内因性光感作物質または内因性に基づいた派生的な光感作物質；並びに  
アデニンフリー溶液；  
を含む流体。
【国際調査報告】
2005523337.tif 000011
2005523337.tif 000012
2005523337.tif 000013