(57)【要約】本発明は、薬物をリファマイシン誘導体に連結することにより罹患細胞に薬物を送達する方法、本発明の薬物-リファマイシン複合体を含む組成物、および、組成物を使用した疾患の処置法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの化合物：
2005510534.tif 000071
（式中、
（B）は治療薬であり；
（L）は、リファマイシン誘導体（A）および治療薬（B）と連結基を形成するリンカーであり；かつ
（A）は、下記式IIのリファマイシン誘導体である：
2005510534.tif 000072
式中、
式IIの各メチンプロトン、メチレンプロトン、およびメチルプロトンは、選択的に、-OHまたは-OR＊により置換されており；
Rは、水素原子、ヒドロキシル基、または-OR＊を示し；
R1は、水素原子、アセチル基、またはR＊を示し；
環Gは、式III〜XI
2005510534.tif 000073
から選択され；
R'は、水素原子またはR＊を示し；
X1は、酸素原子または硫黄原子を示し；
H1は、酸素原子、N-R3、またはR＊を示し；
H2は、式XIIまたはXIII
2005510534.tif 000074
により表される基を示し；
R2は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、水素原子、または1〜3の炭素原子を有するアルキル基を示し；
R3は、水素原子、1〜10の炭素原子を有するアルキル基、または式XIV〜XVX
2005510534.tif 000075
の1つにより表される基を示し；
各R4は、独立的に、水素原子、または1〜7の炭素原子を有するアルキル基であり；
各R5は、独立的に、1〜7の炭素原子を有するアルキル基であるか、または2つのR5が一緒に3〜8員環系を形成し；
gは、1〜3の整数を示し；
R6およびR7は、各々独立的に、水素原子、または1〜3の炭素原子を有するアルキル基であり；
X2は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、または式XVII〜XIV
2005510534.tif 000076
の1つにより表される基を示し；
R8およびR9は、各々独立的に、水素原子、または1〜3の炭素原子を有するアルキル基であるか、またはR8およびR9は互いに一緒に-(CH2)k-を示し；
kは、1〜4の整数を示し；
mは0または1を示し；
R10は、水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3を示し；
nは、1〜4の整数を示し；
X3は、1〜3の炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示し；かつ
R＊は、(A)と(L)との間の連結基における結合である。）
【請求項２】
（A）が、下記式XXのリファマイシン誘導体である、請求項1記載の化合物：
2005510534.tif 000077
（式中、
Rは、水素原子、ヒドロキシル基、または-OR＊を示し；
X1は、酸素原子または硫黄原子を示し；
R1は、水素原子、アセチル基、またはR＊を示し；
R2は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、水素原子、または1〜3の炭素原子を有するアルキル基を示し；
R10は、水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3を示し；
nは、1〜4の整数を示し；
X3は、1〜3の炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示し；かつ
R＊は、（L）と形成された連結基における結合である。）
【請求項３】
式中、X1が酸素原子を示し；
R2が、ヒドロキシル基またはスルフヒドリル基を示し；
R10が、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、イソブチル、(S)-sec-ブチル、および(R)-sec-ブチルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
下記式LXVIの化合物：
2005510534.tif 000078
（式中、
Rは、水素原子またはヒドロキシル基を示し；
R1は、水素原子またはアセチル基を示し；
R10は、水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3を示し、ここでのnは1〜4の整数であり、X3は1〜3の炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示し；
(B)は、治療薬であり；
(L)はリンカーである。）
【請求項５】
リンカー(L)が切断可能である、請求項1または4記載の化合物。
【請求項６】
リンカー(L)の切断時、(B)の生物活性が、(A)に連結していない場合の(B)の生物活性と実質的に同一である、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
リンカー(L)が、下記式XXIに記載される、請求項1または4記載の化合物。
2005510534.tif 000079
（式中、
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、各々独立的に、O、S、およびNR12から選択され；
R12は水素またはアルキル基であり；
Y1およびY2は、各々独立的に、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスホリル、または類似の酸形成基から選択され；
o、p、s、t、u、およびvは、各々独立的に、0または1であり；かつ
R11は、1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐へテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環系、-(CH2CH2O)qCH2CH2-（qは1〜4である）、または-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-を-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-に連結する化学的結合である。）
【請求項８】
リンカー(L)が、下記式XXII〜XXIVの1つに記載される、請求項1または4記載の化合物：
2005510534.tif 000080
（式中、
R13は、1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐へテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環系、-(CH2CH2O)nCH2CH2-（nは1〜4である）、または2つの窒素もしくは2つのカルボニルを連結する化学的結合を示す。）
【請求項９】
リンカー(L)が、下記式XXVに記載される、請求項1または4記載の化合物：
2005510534.tif 000081
（式中、
Z5は、O、S、またはNR16から選択され；
R16は、水素またはアルキル基であり；
R15は、水素、アルキル、またはヘテロアルキルから選択され；
Y3は、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスホリル、またはリファマイシン誘導体(A)の酸素原子に共有結合的に結合している類似の酸形成基から選択され；wは0または1であり；
R14は、1〜10の炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐へテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環系、-(CH2CH2O)nCH2CH2-（nは1〜4である）、または-(Y3)-(Z5)w-をヒドラゾン炭素に連結する化学的結合であり；
X4は、ヒドラジド基および前駆体を含む薬物BのリンカーXXVへの縮合反応から生じたヒドラゾンであり、ここでのX3はケトンまたはアルデヒドの酸素原子である。）
【請求項１０】
(B)が、イソニアジド、エタンブトール、アジスロマイシン、ピラジナミド、p-アミノサリチル酸、エチオナミド、サイクロセリン、4-ピリジンメタノール、2-エチル-4-ピリジンメタノール、イソニコチン酸、および2-エチル-イソニコチン酸からなる群より生じたラジカルである、請求項1または4記載の化合物。
【請求項１１】
下記式XXVI〜XXXIVのいずれか1つの化学構造を有する化合物：
2005510534.tif 000082
2005510534.tif 000083
2005510534.tif 000084
2005510534.tif 000085
2005510534.tif 000086
（式中、
Lは、式XXI、XXII、XXIII、XXIV、またはXXVに記載されるリンカーであり；
Bは、式XXXVI〜XLII
2005510534.tif 000087
2005510534.tif 000088
の1つから選択され；
R1は、-H、または-C(O)CH3であり；
R2は、ヒドロキシル基またはスルフヒドリル基を示し；
R10は、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、イソブチル、(S)-sec-ブチル、および(R)-sec-ブチルからなる群より選択され；
Dは、カルボニル、チオカルボニル、またはメチレンであり；
Eは、-NR21、-O-、-S-、-NH-NH-、または-NH-N=であり；
Fは0または1であり；
R20は、Hまたはエチルであり；
R21はHまたはアルキルであり；かつ
R22は、メチルまたはシクロペンチルである。）
【請求項１２】
罹患細胞への治療薬の送達を向上させる方法であって、該治療薬を、下記式IIのリファマイシン誘導体に連結することを含む方法：
2005510534.tif 000089
（式中、
式IIの各メチンプロトン、メチレンプロトン、およびメチルプロトンは、選択的に、-OHまたは-ORにより置換されており；
Rは、水素原子、ヒドロキシル基、または-ORを示し；
R1は、水素原子、アセチル基、またはR＊を示し；
環Gは、式III〜XI
2005510534.tif 000090
から選択され；
R'は、水素原子またはR＊を示し；
X1は、酸素原子または硫黄原子を示し；
H1は、酸素原子、N-R3、またはR＊を示し；
H2は、式XIIまたはXIII
2005510534.tif 000091
により表される基を示し；
R2は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、水素原子、または1〜3炭素原子を有するアルキル基を示し；
R3は、水素原子、1〜10炭素原子を有するアルキル基、または式XIV〜XVI
2005510534.tif 000092
の1つにより表される基を示し；
各R4は、独立的に、水素原子または1〜7の炭素原子を有するアルキル基であり；
各R5は、独立的に、1〜7炭素原子を有するアルキル基であるか、または2つのR5が一緒に3〜8員環系を形成し；
gは、1〜3の整数であり；
R6およびR7は、各々独立的に、水素原子または1〜3の炭素原子を有するアルキル基であり；
X2は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、または式XVII〜XIX
2005510534.tif 000093
の1つにより表される基を示し；
R8およびR9は、各々独立的に、水素原子、または1〜3の炭素原子を有するアルキル基であるか、またはR8およびR9は互いに一緒に-(CH2)k-を形成し；
kは、1〜4の整数を示し；
mは0または1を示し；
R10は、水素原子、1〜6炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3を示し；
nは1〜4の整数を示し；
X3は、1〜3の炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示し；かつ
R＊は、該リファマイシン誘導体と、該治療薬に付着したリンカーとの間の連結基における結合であり、該リンカーはインビボで切断可能である。）
【請求項１３】
薬物が、イソニアジド、エタンブトール、アジスロマイシン、ピラジナミド、p-アミノサリチル酸、エチオナミド、サイクロセリン、4-ピリジンメタノール、2-エチル-4-ピリジンメタノール、イソニコチン酸、および2-エチル-イソニコチン酸からなる群より選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物における疾患を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に、請求項1または請求項10記載の化合物またはその適切な塩を、該疾患の予防または処置に十分な量で投与する段階を含む方法。
【請求項１５】
疾患が微生物感染の結果である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物がヒトである、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
有効量の請求項1、4、または11記載の化合物またはその適切な塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
哺乳動物における疾患を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に、請求項17記載の薬学的組成物を、該疾患の予防または処置に十分な量で投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
疾患が微生物感染の結果である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
微生物感染が細胞内感染である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
細胞内感染が偏性細胞内細菌によってもたらされる、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
偏性細胞内細菌が、アナプラスマ・ボビス、A. カウダツム、A. セントラレ、A. マルジナレ、A. オビス、A. ファゴサイトフィラ、A. プラティス、バルトネラ・バシリホルミス、B. カリイジエ、B. エリザベテ、B. ハンセレ、B. ハンセレ・ファージ、B. キンタナ、B. タイロリイ、B. ビンソニイ、ボレリア・アフゼリイ、B. アンデルソニイ、B. アンセリナ、B. ビセッティイ、B. ブルグドリフェリ、B. クロシズレ、B. ガリニイ、B. ヘルムシー、B. ジャポニカ、B. ミヤモトイ、B. パルケリ、B. レカレンチス、B. ターディ、B. トゥリカテ、B. バライシアナ、ブルセラ・アボルタス、B. メリテンシス、クラミジア・ニューモニエ、C. シッタシ、C. トラコマチス、コウドリア・ルミナンチウム、コクシエラ・バーネッティイ、エーリキア・カニス、E. カフェンシス、E. エクィ、E. エウィンギイ、E. ムリス、E. ファゴサイトフィラ、E. プラティス、E. リスティッシイ、E. ルミナンチウム、E. センネツ、ヘモバルトネラ・カニス、H. フェリス、H. ムリス、マイコプラスマ・アスリディティス、M. バッカレ、M. フォーシウム、M. フェルメンタス、M. ゲニタリウム、M. ホミニス、M. ライドラウィー、M. リポフィラム、M. オラーレ、M. ペネトランス、M. ピラム、M. ニューモニエ、M. サリバリウム、M. スペルマトフィルム、リケッチア・オストラーリス、R. コノリイ、R. フェリス、R. ヘルベチカ、R. ジャポニカ、R. マシリエ、R. モンタネンシス、R. ピーコッキイ、R. プロワツェキイ、R. リピセファリ、R. リケッチイ、R. シビリカ、およびR. チフィからなる群より選択される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
細胞内感染が偏性細胞内原虫によってもたらされる、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
偏性細胞内原虫が、ブラキオラ・ベシクラルム、B. コノリ、エンセファリトゾーン・クニクリ、E. ヘレム、E. インテスティナリス、エンテロサイトゾーン・ビエヌシ、リーシュマニア・エチオピカ、L. アマゾネンシス、L. ブラジリエンシス、L. シャーガシ、L. ドノバニ、L. ドノバニ・シャーガシ、L. ドノバニ・ドノバニ、L. ドノバニ・インファンツム、L. エンリエッチイ、L. ギアネンシス、L. インファンツム、L. メジャー、L. メキシカーナ、L. パナメンシス、L. ペルビアナ、L. ピファノイ、L. タレントレ、L. トロピカ、ミクロスポリジウム・セイロネンシス、M. アフリカヌム、ノセマ・コノリ、ノセマ・オクラルム、N. アルゲレ、プラスモディウム・ベルゲイ、P. ブラシリアヌム、P. カバウディ、P. カバウディ・アダミ、P. カバウディ・カバウディ、P. シノモルジ、P. ファルシパルム、P. フラジーレ、P. ガリナセウム、P. ノウレシ、P. ロフラエ、P. マラリエ、P. オバーレ、P. リッケノウィ、P. シミオバーレ、P. シミウム、P. ビンキイ・ペテリ、P. ビンキイ・ビンキイ、P. ビバックス、P. ヨエリ、P. ヨエリ・ニゲリエンシス、P. ヨエリ・ヨエリ、プリストフォーラ・アングイラルム、P. ヒポグロスソイデオス、P. ミランデルレ、P. オバリエ、P. チピカリス、セプタータ・インテスティナリス、トキソプラズマ・ゴンヂ、テラキプリストフォーラ・ホミニス、T. アントロポフテラ、ビタフォルマ・コルネエ、トリパノソーマ・アビウム、T. ブルーセイ、T. ブルーセイ・ブルーセイ、T. ブルーセイ・ガンビエンセ、T. ブルーセイ・ローデシエンセ、T. コビチス、T. コンゴレンセ、T. クルージ、T. シクロプス、T. エクィペルズム、T. エバンシ、T. ディオニシ、T. ゴッドフレェイィ、T. グレイィ、T. レウィシ、T. メガ、T. ミクロチ、T. ペスタナイ、T. ランゲリ、T. ロタトリウム、T. シミエ、T. テイレリ、T. バラニ、T. ベスペルチリオニス、およびT. ビバックスからなる群より選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
細胞内感染が細胞内真菌によってもたらされる、請求項20記載の方法。
【請求項２６】
細胞内真菌が、ヒストプラスマ・カプスラーツムまたはカンジダ属の一種である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
細胞内感染がウイルスによってもたらされる、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
有効治療量の抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、または抗原虫剤を同時投与することをさらに含む、請求項18記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物がヒトである、請求項19記載の方法。
【請求項３０】
それを必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症に関連する疾患の発症を処置または予防するための方法であって、請求項1、4、または11記載の化合物を、該患者における該アテローム性動脈硬化症に関連する疾患の発症を処置または予防するのに有効な量の組成物で該患者に投与する段階を含む方法。
【請求項３１】
化合物における治療薬（B）が、抗炎症剤、スタチン、抗細菌剤、血小板凝集阻害剤、血液抗凝固剤、および脂質低下剤からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
抗炎症剤が、デトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、サリチル酸コリン、サルサラート、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、およびトリアムシノロンからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
患者におけるC反応性タンパク質のレベルを低減させる方法であって、患者におけるC反応性タンパク質のレベルを減少させるのに有効な量の請求項1、4、または11記載の化合物を患者に投与する段階を含む方法。
【請求項３５】
患者が、投与前に、C反応性タンパク質レベルが上昇していると診断されている、請求項34記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、標的化薬物送達の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物は、疾患部位に局在するようその生体内分布を変化させることで、効力が向上し得る。利点としては、例えば、疾患の処置または予防における活性の向上、およびいくつかの場合においては、毒性の減少が含まれる。
【０００３】
生体内分布を変化させる1つの一般的なアプローチには、薬物の製剤を変化させることが含まれる。例えば、ナノ粒子製剤（例えばリポソーム、生分解性ポリマー、または固体脂質ナノ粒子）では、薬物は、RES系の臓器および組織（例えば、肝臓、脾臓、肺、血管マクロファージ）に指向されている。または、薬物の生体内分布は、薬物を、標的部分、例えば、内因性受容体のリガンドまたは細胞および／または組織への輸送を促進する分子に共有結合的に連結することにより変化させることができる。内因性受容体に対するリガンドの例には、ビオチン、抗体、および受容体を標的とするペプチド（例えばRGDペプチドおよびソマトスタチン）が含まれる。輸送を促進しうる標的部分の例には、形質膜を通過する小さいタンパク質およびペプチド（例えばHIV-1tatペプチド）が含まれる。標的部分-薬物複合体に組み込まれた薬物の生体内分布は、標的部分の影響を受けて変化する。
【０００４】
標的部分-薬物複合体の調製に関与するバイオコンジュゲート（bioconjugate）技術を記載した文献は多々ある。いくつかの場合においては、複合体は、一旦所望の組織に送達されると、薬物の消失を補助するために、または薬物の活性を向上するために、生分解性リンカーにより連結されている。
【０００５】
殆ど有効な処置法のない疾患が数多く存在する。例えば、薬剤耐性の病原体の数は増加し続けている。従って、疾患の処置および予防のためには、改善された方法が必要である。上記に考察したような新しい方法のいくつかは、薬物を罹患組織に送達する機序に焦点を当てている。これらには、薬物の生体内分布または膜輸送を変調する方法が含まれる。望ましくは、これらの新しい処置法は、有害な副作用を引き起こすことなく、薬物の効力を増強させる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
我々は、リファマイシン誘導体が、他の治療化合物の標的部分として作用できることを発見した。この発見は、リファマイシン誘導体の抗微生物効力が、作用部位におけるその効果と、感染部位に薬物を局在化させるその生体内分布の両方に関連しているという、我々の観察に基づいている。リファマイシン誘導体に見られる有利な生体内分布を他の薬物に付与して、これらの後者の薬物の最適活性を得ることが可能である。リファマイシン誘導体（A）を治療薬（B）にリンカー（L）を介して付着することにより、送達部位における治療薬の局在化が改善される。1つの例において、（A）および（B）は、切断可能なリンカーを通して付着し得る。この場合、送達部位でのリンカーを切断することにより、治療薬はリンカーから遊離する。これにより、薬物（B）の局所濃度は増加し、その治療効果は増強する。従って、本発明は、薬物をリファマイシン誘導体に連結することによる、罹患細胞への薬物の送達を向上させる方法を特徴とする。
【０００７】
従って、第1の局面において、本発明は、下記式Iに示すように、リンカー（L）を介して治療薬（B）に共有結合的に繋がったリファマイシン誘導体（A）を特徴とする。
2005510534.tif 000002
式中、（A）は下記式IIのリファマイシン誘導体である。
2005510534.tif 000003
【０００８】
式IIにおいて、各メチンプロトン、メチレンプロトン、およびメチルプロトンは、選択的に、-OHまたは-OR＊により置換されており、Rは、水素原子、ヒドロキシル基、または-OR＊を示し、R1は、水素原子、アセチル基、またはR＊を示し、環Gは式III〜XI
2005510534.tif 000004
から選択される。
上記式において、R'は水素原子またはR＊を示し、X1は、酸素原子または硫黄原子を示し、H1は酸素原子、N-R3、またはR＊を示し、H2は、式XIIまたはXIII
2005510534.tif 000005
により表される基を示す。
R2は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、水素原子、または1〜3炭素原子を有するアルキル基を示す。R3は、水素原子、1〜10炭素原子を有するアルキル基、または式XIV〜XVI
2005510534.tif 000006
の1つにより表される基を示す。
各R4は、独立的に、水素原子、または1〜7の炭素原子を有するアルキル基である。各R5は、独立的に、1〜7炭素原子を有するアルキル基であるか、または2つのR5が一緒に3〜8員環系を形成している。式XVにおいて、gは1〜3の整数を示す。R6およびR7は、各々独立的に、水素原子、または1〜3炭素原子を有するアルキル基である。X2は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、または式XVII〜XIX
2005510534.tif 000007
の1つにより表される基である。
R8およびR9は、各々独立的に、水素原子、または1〜3炭素原子を有するアルキル基であるか、またはR8およびR9は互いに一緒に-(CH2)k-を示し、ここでのkは1〜4の整数である。式XVIIIにおいて、mは0または1である。R10は、水素原子、1〜6炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3であり、ここでのnは1〜4の整数である。X3は、1〜3炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示す。上記の全ての式において、R＊は、（A）と（L）との間の連結基における結合である。（L）は、リファマイシン誘導体（A）および治療薬（B）との連結基を形成するリンカーである。
【０００９】
特定の態様において、（B）は、イソニアジド、エタンブトール、アジスロマイシン、ピラジンアミド、p-アミノサリチル酸、エチオナミド、サイクロセリン、4-ピリジンメタノール、2-エチル-4-ピリジンメタノール、イソニコチン酸、および2-エチル-イソニコチン酸からなる群より選択される。
【００１０】
いくつかの望ましい態様において、リファマイシン誘導体（A）は、下記式XXに記載される化合物である。
2005510534.tif 000008
式中、Rは、水素原子、ヒドロキシル基、または-OR＊を示す。X1は、酸素原子または硫黄原子を示す。R1は、水素原子、アセチル基、またはR＊を示す。R2は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、水素原子、または1〜3炭素原子を有するアルキル基を示す。R10は、水素原子、1〜6炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3を示し、ここでのnは1〜4の整数である。X3は、1〜3炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示す。R＊は、（L）と形成された連結基における結合である。
【００１１】
さらに他の態様において、（A）は、式XXに記載される化合物であり、ここでのX1は酸素原子を示し；R2はヒドロキシル基またはスルフヒドリル基を示し；R10は、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、イソブチル、(S)-sec-ブチル、および（R）-sec-ブチルからなる群より選択され；かつR＊は、（L）と形成された連結基における結合である。
【００１２】
種々の態様において、リンカー（L）は、下記式XXIに記載される。
2005510534.tif 000009
式中、Z1、Z2、Z3、およびZ4の各々は、独立的に、O、S、およびNR12（ここでのR12は水素またはアルキル基である）から選択され；Y1およびY2の各々は、独立的に、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスホリル、または類似の酸形成基から選択され；o、p、s、t、u、およびvは、各々独立的に、0または1であり；R11は、1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐へテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環式系、-(CH2CH2O)qCH2CH2-（qは1〜4である）、または-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-を-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-に連結している化学的結合である。
【００１３】
さらなる態様において、リンカー（L）は、下記式XXII〜XXIVのいずれかに記載される。
2005510534.tif 000010
式中、リンカーは、薬物（B）の酸素原子および（A）の酸素原子の両方に共有結合的に付着している。従って、式XXII〜XXIVのリンカー（L）は、ジピラン、エステル、またはカルバメート連結基を介して、リファマイシン誘導体（A）および薬物（B）に付着している。これらの態様において、R13は、1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐へテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環式系、-(CH2CH2O)nCH2CH2-（nは1〜4である）、または2つの窒素もしくは2つのカルボニルを連結している化学的結合を示す。
【００１４】
さらなる態様において、（L）は、下記化学式XXVを有する。
2005510534.tif 000011
式中、Z5は、O、S、またはNR16から選択され；R16は、水素またはアルキル基であり；R15は水素、アルキル、またはヘテロアルキルから選択され；Y3は、リファマイシン誘導体（A）の酸素原子に共有結合的に結合した、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスホリル、または類似の酸形成基から選択され；wは0または1であり；R14は、1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐ヘテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環式系、-(CH2CH2O)nCH2CH2-（nは1〜4である）、または-(Y3)-(Z5)w-を
2005510534.tif 000012
に連結している化学的結合であり；X4は、ヒドラジド基および前駆体を含む薬物BのリンカーXXVへの縮合反応から生じたヒドラゾンであり、ここでのX4は、ケトンまたはアルデヒド基の酸素原子である。
【００１５】
別の局面において、本発明は、式XXVI〜XXXVの化合物を特徴とする。
2005510534.tif 000013
2005510534.tif 000014
2005510534.tif 000015
2005510534.tif 000016
2005510534.tif 000017
式中、Lは、式XXI、XXII、XXIII、XXIV、またはXXVに記載されるリンカーであり、かつBは、下記式XXXVI〜XLVIIの1つから選択される。
2005510534.tif 000018
2005510534.tif 000019
2005510534.tif 000020
【００１６】
式XXVI〜XLVIIにおいて、Rは、水素原子、ヒドロキシル基、または-OR＊を示し、R1は、-H、または-C(O)CH3であり；R2は、ヒドロキシル基またはスルフヒドリル基を示し；R10は、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、イソブチル、(S)-sec-ブチル、および(R)-sec-ブチルからなる群より選択され；Dは、カルボニル、チオカルボニル、またはメチレンであり；Eは、-NR21、-O-、-S-、-NH-NH-、または-NH-N=であり；fは0または1であり；R20はHまたはエチルであり；R21はHまたはアルキルであり；R22はメチルまたはシクロペンチルである。R＊は（L）と形成された連結基における結合である。
【００１７】
別の局面において、本発明は、下記式LXVIの化合物を特徴とする。
2005510534.tif 000021
式中、Rは、水素原子またはヒドロキシル基を示す。R1は、水素原子またはアセチル基を示す。R10は、水素原子、1〜6炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3（nは1〜4の整数を示す）を示す。X3は、1〜3炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示す。(L)はリンカーであり、(B)は治療薬である。
【００１８】
特定の態様において、リンカー(L)は、式XXVI〜XXXVのリファマイシン誘導体の酸素原子を、薬物Bに存在するカルボニルまたはチオカルボニル部分に連結し、連結基がエステルまたはチオエステルとなるような化学的結合である。
【００１９】
別の局面において、本発明は、微生物の増殖を予防、安定化、もしくは阻害する、または微生物を死滅させる方法を特徴とする。前記方法は、微生物または微生物増殖を受け易い部位に、微生物の増殖を予防、安定化、もしくは阻害、または微生物を死滅するのに十分な量の本発明の1つ以上の化合物を接触させる段階を含む。
【００２０】
前記の局面の1つの態様において、微生物または微生物増殖を受け易い部位に化合物を接触させる段階は、哺乳動物に、微生物感染を処置、安定化、または予防するのに十分な量の化合物を投与することを含む。
【００２１】
本発明の化合物により処置または予防される微生物感染は、アシネトバクター・カルコアセチカス（Acinetobacter calcoaceticus）、A. ヘモリチカス（A. haemolyticus）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Aeromonas hydrophilia）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、B. ディスタソニス（B. distasonis）、バクテロイデス3452A相同性群、B. ブルガタス（B. vulgatus）、B. オバルス（B. ovalus）、B. シータイオタオミクロン（B. thetaiotaomicron）、B. ユニフォルミス（B. uniformis）、B. エガーシイ（B. eggerthii）、B. スプランクニクス（B. splanchnicus）、ブランハメラ・カタラーリス（Branhamella catarrhalis）、カンピロバクター・フィタス（Campylobacter fetus）、C. ジェジュニ（C. jejuni）、C. コリ（C. coli）、シトロバクター・フロインディイ（Citrobacter freundii）、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）、C. ジフセリエ（C. diphtheriae）、C. ウルセランス（C. ulcerans）、C. アコレンス（C. accolens）、C. アフェルメンタス（C. afermentans）、C. アミコラツム（C. amycolatum）、C. アルゲントレンセ（C. argentorense）、C. アウリス（C. auris）、C. ボビス（C. bovis）、C. コンフーサム（C. confusum）、C. コイレエ（C. coyleae）、C. デュラム（C. durum）、C. ファルセニイ（C. falsenii）、C. グルクロノリチクム（C. glucuronolyticum）、C. イミタンス（C. imitans）、C. ジェイケイウム（C. jeikeium）、C. クチェリ（C. kutscheri）、C. クロッペンステッドティ（C. kroppenstedtii）、C. リポフィルム（C. lipophilum）、C. マクギンレイ（C. macginleyi）、C. マツルコティ（C. matruchoti）、C. ムシファシエンス（C. mucifaciens）、C. ピロスム（C. pilosum）、C. プロピンクム（C. propinquum）、C. レナーレ（C. renale）、C. リエゲリィ（C. riegelii）、C. サンギニス（C. sanguinis）、C. シングラーレ（C. singulare）、C. ストリアツム（C. striatum）、C. スンツバルレンセ（C. sundsvallense）、C. トムスセニイ（C. thomssenii）、C. ウレアリチカム（C. urealyticum）、C. ゼロシース（C. xerosis）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、E. エロゲネス（E. aerogenes）、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus avium）、E. カセリフラブス（E. casseliflavus）、E. セコルム（E. cecorum）、E. ディスパル（E. dispar）、E. デュランス（E. durans）、E. フェカーリス（E. faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. フラベッセンス（E. flavescens）、E. ガリナルム（E. gallinarum）、E. ヒレ（E. hirae）、E. マルドラツス（E. malodoratus）、E. ムンドティ（E. mundtii）、E. シュードアビウム（E. pseudoavium）、E. ラフィノサス（E. raffinosus）、E. ソリタリウス（E. solitarius）、フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）、ガードネレラ・バジナリス（Gardnerella vaginalis）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、キンゲラ・デニトリフィカンス（Kingella dentrificans）、K. キンゲ（K. kingae）、K. オラーリス（K. oralis）、クレブシェラ肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）、K. オキシトカ（K. oxytoca）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、M. アトランテ（M. atlantae）、M. ラクナータ（M. lacunata）、M. ノンリクファシエンス（M. nonliquefaciens）、M. オスロエンシス（M. osloensis）、M. フェニルパイルビカ（M. phenylpyruvica）、モルガネラ・モルガニイ（Morganella morganii）、パラクラミジア・アカンサモエベ（Parachlamydia acanthamoebae）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）、P. ヘモリチカ（P. haemolytica）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia alcalifaciens）、P. レットゲリ（P. rettgeri）、P. スチュアルティイ（P. stuartii）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、シムカニア・ネゲベンシス（Simkania negevensis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、S. アガラクティエ（S. agalactiae）、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholerae）、およびV. パラヘモリチカス（V. parahaemolyticus）などの細菌による感染であり得る。従って、本発明は、とりわけ、上記の細菌による感染を処置する方法を特徴とする。
【００２２】
別の態様において、本発明の1つ以上の化合物により処置または予防する微生物感染は、通性または偏性細胞内微生物による細胞内感染である。
【００２３】
本発明の化合物は、ボルデテラ・ペルツッシス（Bordetella pertussis）、B. パラペルツッシス（B. parapertussis）、B. ブロンキセプチカ（B. bronchiseptica）、ブルクホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、大腸菌（Escherichia coli）、ヘモフィルス・アクチノミセテムコミタンス（Haemophilus actinomycetemcomitans）、H. エジプチウス（H. aegyptius）、H. アフロフィルス（H. aphrophilus）、H. デュクレイ（H. ducreyi）、H. フェリス（H. felis）、H. ヘモグロビノフィルス（H. haemoglobinophilus）、H. ヘモリチカス（H. haemolyticus）、H. インフルエンゼ（H. influenzae）、H. パラガリナルム（H. paragallinarum）、H. パラヘモリチカス（H. parahaemolyticus）、H. パラインフルエンゼ（H. parainfluenzae）、H. パラフロヘモリティクス（H. paraphrohaemolyticus）、H. パラフロフィルス（H. paraphrophilus）、H. パラスイス（H. parasuis）、H. ピスシウム（H. piscium）、H. セグニス（H. segnis）、H. ソムヌス（H. somnus）、H. ワギナリス（H. vaginalis）、レジオネラ・アデライデンシス（Legionella adelaidensis）、L. アニサ（L. anisa）、L. ベリアルデンシス（L. beliardensis）、L. ビルミングハメンシス（L. birminghamensis）、L. ボウズマニィイ（L. bozemanii）、L. ブルネンシス（L. brunensis）、L. ケリイ（L. cherrii）、L. シンシナティエンシス（L. cincinnatiensis）、レジオネラ・ドロザンスキィイ（Legionella drozanskii） L. ダモフィイ（L. dumoffii）、L. エリスラ（L. erythra）、L. フェアフィルデンシス（L. fairfieldensis）、L. ファロニィイ（L. fallonii）、L. フィーレイィ（L. feeleii）、L. ジースティアナ（L. geestiana）、L. ゴーマニィ（L. gormanii）、L. グラティアナ（L. gratiana）、L. グレシレンシス（L. gresilensis）、L. ハケリエ（L. hackeliae）、L. イスラエレンシス（L. israelensis）、L. ジョルダニス（L. jordanis）、L. ランシンゲンシス（L. lansingensis）、レジオネラ・ロンジニエンシス（Legionella londiniensis）、 L. ロングビーチェ（L. longbeachae）、レジオネラ・リチカ（Legionella lytica）、 L. マセアケルニイ（L. maceachernii）、L. ミクダーディ（L. micdadei）、L. モラビカ（L. moravica）、L. ナウタラム（L. nautarum）、L. オークリジエンス（L. oakridgensis）、L. パリシエンシス（L. parisiensis）、L. ピッツブルゲンシス（L. pittsburghensis）、L. ニューモフィラ（L. pneumophila）、L. クアテイレンシス（L. quateirensis）、L. キンリバニイ（L. quinlivanii）、L. ロウボタニイ（L. rowbothamii）、L. ルブリルセンス（L. rubrilucens）、L. セントヘレンシ（L. sainthelensi）、L. サンチクルシス（L. santicrucis）、L. サケスピーレイ（L. shakespearei）、L. スピリテンシス（L. spiritensis）、L. ステイゲルワルティ（L. steigerwaltii）、L. タウリネンシス（L. taurinensis）、L. ツクソネンシス（L. tucsonensis）、L. ワズワーシイ（L. wadsworthii）、L. ワルターシイ（L. waltersii）、L. ウォルスレイエンシス（L. worsleiensis）、リステリア・デニトリフィカンス（Listeria denitrificans）、L. グレイィ（L. grayi）、L. イノキュア（L. innocua）、L. イバノビイ（L. ivanovii）、L. モノサイトゲネス（L. monocytogenes）、L. ゼーリゲリ（L. seeligeri）、L. ウェルシメリ（L. welshimeri）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、M. アフリカヌム（M. africanum）、M. アグリ（M. agri）、M. アイチエンス（M. aichiense）、M. アルベイ（M. alvei）、M. アジアチクム（M. asiaticum）、M. アウルム（M. aurum）、M. アウストロアフリカヌム（M. austroafricanum）、M. アビウ��（M. avium）、M. ボヘミクム（M. bohemicum）、M. ボビス（M. bovis）、M. ブランデリイ（M. branderi）、M. ブルメ（M. brumae）、M. セラツム（M. celatum）、M. ケローネ（M. chelonae）、M. チテ（M. chitae）、M. クロロフェノリクム（M. chlorophenolicum）、M. チュブエンセ（M. chubuense）、M. コンフルエンティス（M. confluentis）、M. コンスピクム（M. conspicuum）、M. コッキイ（M. cookii）、M. ディエルンホフェリ（M. diernhoferi）、M. ドリクム（M. doricum）、M. ドゥバリイ（M. duvalii）、M. エレファンティス（M. elephantis）、M. ファラックス（M. fallax）、M. ファルシノゲネス（M. farcinogenes）、M. フラベッセンス（M. flavescens）、M. フォーツイタム（M. fortuitum）、M. フレデリクスベルゲンセ（M. frederiksbergense）、M. ガジウム（M. gadium）、M. ガストリ（M. gastri）、M. ゲナベンセ（M. genavense）、M. ギルブム（M. gilvum）、M. グーディ（M. goodii）、M. ゴルドネ（M. gordonae）、M. ヘモフィルム（M. haemophilum）、M. ハシアクム（M. hassiacum）、M. ヘケショルネンセ（M. heckeshornense）、M. ヘイデルベルゲンセ（M. heidelbergense）、M. ヒベルニエ（M. hiberniae）、M. イムノゲナム（M. immunogenum）、M. イントラセルラレ（M. intracellulare）、M. インテルジェクツム（M. interjectum）、M. インテルメジウム（M. intermedium）、M. カンサシイ（M. kansasii）、M. コモッセンセ（M. komossense）、M. クビケ（M. kubicae）、M. レンチフラブム（M. lentiflavum）、M. レプレ（M. leprae）、M. レプレムリウム（M. lepraemurium）、M. ルテウム（M. luteum）、M. マダガスカリエンセ（M. madagascariense）、M. マゲリテンセ（M. mageritense）、M. マルモエンセ（M. malmoense）、M. マリナム（M. marinum）、M. ミクロチ（M. microti）、M. モリオカエンセ（M. moriokaense）、M. ムコゲニクム（M. mucogenicum）、M. ムラーレ（M. murale）、M. ネオアウルム（M. neoaurum）、M. ノンクロモゲニクム（M. nonchromogenicum）、M. ノボカストレンセ（M. novocastrense）、M. オブエンセ（M. obuense）、M. パラフォーツイタム（M. parafortuitum）、M. パラツベルクローシス（M. paratuberculosis）、M. ペレグリヌム（M. peregrinum）、M. ファージ（M. phage）、M. フレイ（M. phlei）、M. ポルシヌム（M. porcinum）、M. ポリフェレ（M. poriferae）、M. プルベリス（M. pulveris）、M. ロデシエ（M. rhodesiae）、M. スクロフラシウム（M. scrofulaceum）、M. セネガレンセ（M. senegalense）、M. セプチカム（M. septicum）、M. シモイデイ（M. shimoidei）、M. シミエ（M. simiae）、M. スメグマチス（M. smegmatis）、M. スファグニイ（M. sphagni）、M. シュルガイ（M. szulgai）、M. テラエ（M. terrae）、M. テルモレシスティビル（M. thermoresistibile）、M. トカイエンセ（M. tokaiense）、M. トリプレックス（M. triplex）、M. トリビアーレ（M. triviale）、M. ツベルクローシス（M. tuberculosis）、M. ツシエ（M. tusciae）、M. ウルセランス（M. ulcerans）、M. バッカエ（M. vaccae）、M. ウォリンスキイ（M. wolinskyi）、M. ゼノピ（M. xenopi）、ナイセリア・アニマリス（Neisseria animalis）、N. カニス（N. canis）、N. シネレア（N. cinerea）、N. デニトリフィカンス（N. denitrificans）、N. デンティエ（N. dentiae）、N. エロンガタ（N. elongata）、N. フラバ（N. flava）、N. フラベッセンス（N. flavescens）、N. ゴノレエ（N. gonorrhoeae）、N. イグアネ（N. iguanae）、N. ラクタミカ（N. lactamica）、N. マカカエ（N. macacae）、N. メニンジティディス（N. meningitidis）、N. ムコーサ（N. mucosa）、N. オビス（N. ovis）、N. ペルフラバ（N. perflava）、N. ファリンギス・バー・フラバ（N. pharyngis var. flava）、N. ポリサッカレ（N. polysaccharea）、N. シッカ（N. sicca）、N. サブフラバ（N. subflava）、N. ウェーベリイ（N. weaveri）、シュードモナス・エルジノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、P. アルカリゲネス（P. alcaligenes）、P. クロロラフィス（P. chlororaphis）、P. フルオレッセンス（P. fluorescens）、P. ルテオラ（P. luteola）、P. メンドシナ（P. mendocina）、P. モンテイリィ（P. monteilii）、P. オリジハビタンス（P. oryzihabitans）、P. ペルトシノゲナ（P. pertocinogena）、P. シュードアルカリゲネス（P. pseudalcaligenes）、P. プチダ（P. putida）、P. スタッツェリ（P. stutzeri）、サルモネラ・バクテリオファージ（Salmonella bacteriophage）、S. ボンゴリ（S. bongori）、S. コレレスイス（S. choleraesuis）、S. エンテリカ（S. enterica）、S. エンテリティディス（S. enteritidis）、パラチフス菌（S. paratyphi）、腸チフス菌（S. typhi）、ネズミチフス菌（S. typhimurium）、ネズミチフス菌（S. typhimurium）、ネズミチフス菌（S. typhimurium）、S. チフィムリウム・バクテリオファージ（S. typhimurium bacteriophage）、ボイド赤痢菌（Shigella boydii）、志賀赤痢菌（S. dysenteriae）、フレクスナー赤痢菌（S. flexneri）、ソンネ赤痢菌（S. sonnei）、スタフィロコッカス・アルレッテ（Staphylococcus arlettae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、S. アウリクラーリス（S. auricularis）、S. バクテリオファージ（S. bacteriophage）、S. カピティス（S. capitis）、S. カプレ（S. caprae）、S. カルノーサス（S. carnosus）、S. カゼオリチカス（S. caseolyticus）、S. クロモゲネス（S. chromogenes）、S. コーニイ（S. cohnii）、S. デルフィニ（S. delphini）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、S. エクオルム（S. equorum）、S. フェリス（S. felis）、S. フレウレッティ（S. fleurettii）、S. ガリナルム（S. gallinarum）、S. ヘモリチカス（S. haemolyticus）、S. ホミニス（S. hominis）、S. ヒイカス（S. hyicus）、S. インテルメディウス（S. intermedius）、S. クローシイ（S. kloosii）、S. レンタス（S. lentus）、S. ルグドゥネンシス（S. lugdunensis）、S. ルツレ（S. lutrae）、S. ムスケ（S. muscae）、S. ミュータンス（S. mutans）、S. パスツーリ（S. pasteuri）、ブドウ球菌ファージ（S. phage）、S. ピシフェルメンタンス（S. piscifermentans）、S. プルベレリ（S. pulvereri）、S. サッカロリチカス（S. saccharolyticus）、S. サプロフィチカス（S. saprophyticus）、S. シレイフェリ（S. shleiferi）、S. シウリ（S. sciuri）、S. シミュランス（S. simulans）、S. スシヌス（S. succinus）、S. ヴィトゥリニス（S. vitulinus）、S. ワーネリ（S. warneri）、S. キシローサス（S. xylosus）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、エルシニア・アルドーベ（Yersinia aldovae）、Y. ベルコビエリ（Y. bercovieri）、Y. エンテロコリチカ（Y. enterocolitica）、Y. フレデリクセニイ（Y. frederiksenii）、Y. インテルメディア（Y. intermedia）、Y. クリステンセニイ（Y. kristensenii）、Y. モラレティイ（Y. mollaretii）、Y. ペスティス（Y. pestis）、Y. フィロミラジア（Y. philomiragia）、Y. シュードツベルクローシス（Y. pseudotuberculosis）、Y. ローデイ（Y. rohdei）、およびY. ルッケリ（Y. ruckeri）などの通性細胞内細菌による細菌感染を処置または予防するために使用し得る。本発明の化合物はまた、アナプラスマ・ボビス（Anaplasma bovis）、A. カウダツム（A. caudatum）、A. セントラレ（A. centrale）、A. マルジナレ（A. marginale）、A. オビス（A. ovis）、A. ファゴサイトフィラ（A. phagocytophila）、A. プラティス（A. platys）、バルトネラ・バシリホルミス（Bartonella bacilliformis）、B. カリイジエ（B. clarridgeiae）、B. エリザベテ（B. elizabethae）、B. ハンセレ（B. henselae）、B. ハンセレ・ファージ（B. henselae phage）、B. キンタナ（B. quintana）、B. タイロリイ（B. taylorii）、B. ビンソニイ（B. vinsonii）、ボレリア・アフゼリイ（Borrelia afzelii）、B. アンデルソニイ（B. andersonii）、B. アンセリナ（B. anserina）、B. ビセッティイ（B. bissettii）、B. ブルグドリフェリ（B. burgdorferi）、B. クロシズレ（B. crocidurae）、B. ガリニイ（B. garinii）、
B. ヘルムシー（B. hermsii）、B. ジャポニカ（B. japonica）、B. ミヤモトイ（B. miyamotoi）、B. パルケリ（B. parkeri）、B. レカレンチス（B. recurrentis）、B. ターディ（B. turdi）、B. トゥリカテ（B. turicatae）、B. バライシアナ（B. valaisiana）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、B. メリテンシス（B. melitensis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、C. シッタシ（C. psittaci）、C. トラコマチス（C. trachomatis）、コウドリア・ルミナンチウム（Cowdria ruminantium）、コクシエラ・バーネッティイ（Coxiella burnetii）、エーリキア・カニス（Ehrlichia canis）、E. カフェンシス（E. chaffeensis）、E. エクィ（E. equi）、E. エウィンギイ（E. ewingii）、E. ムリス（E. muris）、E. ファゴサイトフィラ（E. phagocytophila）、E. プラティス（E. platys）、E. リスティッシイ（E. risticii）、E. ルミナンチウム（E. ruminantium）、E. センネツ（E. sennetsu）、ヘモバルトネラ・カニス（Haemobartonella canis）、H. フェリス（H. felis）、H. ムリス（H. muris）、マイコプラスマ・アスリディティス（Mycoplasma arthriditis）、M. バッカレ（M. buccale）、M. フォーシウム（M. faucium）、M. フェルメンタス（M. fermentans）、M. ゲニタリウム（M. genitalium）、M. ホミニス（M. hominis）、M. ライドラウィー（M. laidlawii）、M. リポフィラム（M. lipophilum）、M. オラーレ（M. orale）、M. ペネトランス（M. penetrans）、M. ピラム（M. pirum）、M. ニューモニエ（M. pneumoniae）、M. サリバリウム（M. salivarium）、M. スペルマトフィルム（M. spermatophilum）、リケッチア・オストラーリス（Rickettsia australis）、R. コノリイ（R. conorii）、R. フェリス（R. felis）、R. ヘルベチカ（R. helvetica）、R. ジャポニカ（R. japonica）、R. マシリエ（R. massiliae）、R. モンタネンシス（R. montanensis）、R. ピーコッキイ（R. peacockii）、R. プロワツェキイ（R. prowazekii）、R. リピセファリ（R. rhipicephali）、R. リケッチイ（R. rickettsii）、R. シビリカ（R. sibirica）、およびR. チフィ（R. typhi）などの偏性細胞内細菌による細菌感染を処置または予防するのに使用し得る。従って、本発明は、とりわけ、上記の偏性および通性細胞内細菌によってもたらされる感染を処置する方法を特徴とする。
【００２４】
本発明の化合物は、カンジダ・アーセリ（Candida aaseri）、C. アシドテルモフィルム（C. acidothermophilum）、C. アクトゥス（C. acutus）、C. アルビカンス（C. albicans）、C. アナトミエ（C. anatomiae）、C. アピス（C. apis）、C. アピス・バー・ガラクタ（C. apis var. galacta）、C. アトランティカ（C. atlantica）、C. アトモスフェリカ（C. atmospherica）、C. アウリンジエンシス（C. auringiensis）、C. ベルテ（C. bertae）、C. ベルステ・バー・キロエンシス（C. berthtae var. chiloensis）、C. ベルテティイ（C. berthetii）、C. ブランキイ（C. blankii）、C. ボイジニイ（C. boidinii）、C. ボレチコラ（C. boleticola）、C. ボンビ（C. bombi）、C. ボンビコラ（C. bombicola）、C. ブイネシス（C. buinensis）、C. ブチリ（C. butyri）、C. カカオイ（C. cacaoi）、C. カンタレリイ（C. cantarellii）、C. カリオシリグニコラ（C. cariosilignicola）、C. カステリイ（C. castellii）、C. カストレンシス（C. castrensis）、C. カテヌラタ（C. catenulata）、C. キレンシス（C. chilensis）、C. キロプテロルム（C. chiropterorum）、C. コイポメンシス（C. coipomensis）、C. デンドロネマ（C. dendronema）、C. デセルチコラ（C. deserticola）、C. ディデンシエ（C. diddensiae）、C. ディバルサ（C. diversa）、C. エントマエ（C. entomaea）、C. エントモフィラ（C. entomophila）、C. エルガテンシス（C. ergatensis）、C. エルノビイ（C. ernobii）、C. エタノリカ（C. ethanolica）、C. エタノテルモフィルム（C. ethanothermophilum）、C. ファマータ（C. famata）、C. フルビオチリス（C. fluviotilis）、C. フラガリオルム（C. fragariorum）、C. フラジオコラ（C. fragiocola）、C. フレドリッチイ（C. friedrichii）、C. フルクタス（C. fructus）、C. ジオカレス（C. geochares）、C. グラブラタ（C. glabrata）、C. グレボーサ（C. glaebosa）、C. グロペンジエセリ（C. gropengiesseri）、C. ギリエルモンジィ（C. guilliermondii）、C. ギリエルモンジィ・バー・ガラクトーサ（C. guilliermondii var. galactosa）、C. ギリエルモンジィ・バー・ソーヤ（C. guilliermondii var. soya）、C. ヘムロニイ（C. haemulonii）、C. ハロフィラ（C. halophila）/C. バルサティリス（C. versatilis）、C. ホルミイ（C. holmii）、C. フミリス（C. humilis）、C. ヒドロカルボフマリカ（C. hydrocarbofumarica）、C. インコンスピカ（C. inconspicua）、C. インセクタレンス（C. insectalens）、C. インセクタマンス（C. insectamans）、C. インテルメディア（C. intermedia）、C. ジャワニカ（C. javanica）、C. ケフィル（C. kefyr）、C. クリッシイ（C. krissii）、C. クルセイ（C. krusei）、C. クルソイデス（C. krusoides）、C. ランビカ（C. lambica）、C. ルシタニエ（C. lusitaniae）、C. マグノリエ（C. magnoliae）、C. マルトーサ（C. maltosa）、C. マニラエ（C. mamillae）、C. マリス（C. maris）、C. マリティマ（C. maritima）、C. メルビオシカ（C. melibiosica）、C. メリニイ（C. melinii）、C. メチリカ（C. methylica）、C. ミレリ（C. milleri）、C. モジイ（C. mogii）、C. モリスチアナ（C. molischiana）、C. モンタナ（C. montana）、C. マルティス・ゲミス（C. multis-gemmis）、C. ムセエ（C. musae）、C. ネオデンドラ（C. naeodendra）、C. ネモデンドラ（C. nemodendra）、C. ニトラトフィラ（C. nitratophila）、C. ノルベゲンシス（C. norvegensis）、C. ノルベジカ（C. norvegica）、C. オレオフィラ（C. oleophila）、C. オレゴネンシス（C. oregonensis）、C. オソルネンシス（C. osornensis）、C. パルディゲナ（C. paludigena）、C. パラシローシス（C. parapsilosis）、C. パラルゴーサ（C. pararugosa）、C. ペリフェロスム（C. periphelosum）、C. ペトロフエンシス（C. petrohuensis）、C. ペトロフィルム（C. petrophilum）、C. フィリラ（C. philyla）、C. ピグナリエ（C. pignaliae）、C. ピントロペシイ・バー・ピントロペシイ（C. pintolopesii var. pintolopesii）、C. ピントロペシイ・バー・スローフィエ（C. pintolopesii var. slooffiae）、C. ピヌス（C. pinus）、C. ポリモルファ（C. polymorpha）、C. ポプリ（C. populi）、C. シュードインテルメディア（C. pseudointermedia）、C. クエリシトラーサ（C. quercitrasa）、C. レイレネンシス（C. railenensis）、C. ラージイ（C. rhagii）、C. ルゴペリクローサ（C. rugopelliculosa）、C. ルゴーサ（C. rugosa）、C. サケ（C. sake）、C. サルマンチセンシス（C. salmanticensis）、C. サボニカ（C. savonica）、C. シクアネンシス（C. sequanensis）、C. シェハテ（C. shehatae）、C. シルベ（C. silvae）、C. シルビカルトリックス（C. silvicultrix）、C. ソラニ（C. solani）、C. ソノレンシス（C. sonorensis）、C. ソルボフィラ（C. sorbophila）、C. スパンドベンシス（C. spandovensis）、C. スフェリカ（C. sphaerica）、C. ステラータ（C. stellata）、C. スクシフィラ（C. succiphila）、C. テヌイス（C. tenuis）、C. テレブラ（C. terebra）、C. トロピカリス（C. tropicalis）、C. ユチリス（C. utilis）、C. バリダ（C. valida）、C. バンデルワルチイ（C. vanderwaltii）、C. バルチオバーライ（C. vartiovaarai）、C. ベロネ（C. veronae）、C. ビニ（C. vini）、C. ウイッケルハミイ（C. wickerhamii）、C. ゼストビイ（C. xestobii）、C. ゼイラノイデス（C. zeylanoides）、およびヒストプラスマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）などの通性細胞内真菌による真菌感染を処置または予防するのに使用し得る。従って、本発明は、とりわけ、上記の通性細胞内真菌による感染を処置する方法を特徴とする。
【００２５】
偏性細胞内原虫も、本発明の化合物により処置できる。偏性細胞内原虫には、例えば、ブラキオラ・ベシクラルム（Brachiola vesicularum）、B. コノリ（B. connori）、エンセファリトゾーン・クニクリ（Encephalitozoon cuniculi）、E. ヘレム（E. hellem）、E. インテスティナリス（E. intestinalis）、エンテロサイトゾーン・ビエヌシ（Enterocytozoon bieneusi）、リーシュマニア・エチオピカ（Leishmania aethiopica）、L. アマゾネンシス（L. amazonensis）、L. ブラジリエンシス（L. braziliensis）、L. シャーガシ（L. chagasi）、L. ドノバニ（L. donovani）、L. ドノバニ・シャーガシ（L. donovani chagasi）、L. ドノバニ・ドノバニ（L. donovani donovani）、L. ドノバニ・インファンツム（L. donovani infantum）、L. エンリエッチイ（L. enriettii）、L. ギアネンシス（L. guyanensis）、L. インファンツム（L. infantum）、L. メジャー（L. major）、L. メキシカーナ（L. mexicana）、L. パナメンシス（L. panamensis）、L. ペルビアナ（L. peruviana）、L. ピファノイ（L. pifanoi）、L. タレントレ（L. tarentolae）、L. トロピカ（L. tropica）、ミクロスポリジウム・セイロネンシス（Microsporidium ceylonensis）、M. アフリカヌム（M. africanum）、ノセマ・コノリ（Nosema connori）、N. オクラルム（N. ocularum）、N. アルゲレ（N. algerae）、プラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）、P. ブラシリアヌム（P. brasilianum）、P. カバウディ（P. chabaudi）、P. カバウディ・アダミ（P. chabaudi adami）、P. カバウディ・カバウディ（P. chabaudi chabaudi）、P. シノモルジ（P. cynomolgi）、P. ファルシパルム（P. falciparum）、P. フラジーレ（P. fragile）、P. ガリナセウム（P. gallinaceum）、P. ノウレシ（P. knowlesi）、P. ロフラエ（P. lophurae）、P. マラリエ（P. malariae）、P. オバーレ（P. ovale）、P. リッケノウィ（P. reichenowi）、P. シミオバーレ（P. simiovale）、P. シミウム（P. simium）、P. ビンキイ・ペテリ（P. vinckei petteri）、P. ビンキイ・ビンキイ（P. vinckei vinckei）、P. ビバックス（P. vivax）、P. ヨエリ（P. yoelii）、P. ヨエリ・ニゲリエンシス（P. yoelii nigeriensis）、P. ヨエリ・ヨエリ（P. yoelii yoelii）、プリストフォーラ・アングイラルム（Pleistophora anguillarum）、P. ヒポグロスソイデオス（P. hippoglossoideos）、P. ミランデルレ（P. mirandellae）、P. オバリエ（P. ovariae）、P. チピカリス（P. typicalis）、セプタータ・インテスティナリス（Septata intestinalis）、トキソプラズマ・ゴンヂ（Toxoplasma gondii）、テラキプリストフォーラ・ホミニス（Trachipleistophora hominis）、T. アントロポフテラ（T. anthropophthera）、ビタフォルマ・コルネエ（Vittaforma corneae）、トリパノソーマ・アビウム（Trypanosoma avium）、T. ブルーセイ（T. brucei）、T. ブルーセイ・ブルーセイ（T. brucei brucei）、T. ブルーセイ・ガンビエンセ（T. brucei gambiense）、T. ブルーセイ・ローデシエンセ（T. brucei rhodesiense）、T. コビチス（T. cobitis）、T. コンゴレンセ（T. congolense）、T. クルージ（T. cruzi）、T. シクロプス（T. cyclops）、T. エクィペルズム（T. equiperdum）、T. エバンシ（T. evansi）、T. ディオニシ（T. dionisii）、T. ゴッドフレェイィ（T. godfreyi）、T. グレイィ（T. grayi）、T. レウィシ（T. lewisi）、T. メガ（T. mega）、T. ミクロチ（T. microti）、T. ペスタナイ（T. pestanai）、T. ランゲリ（T. rangeli）、T. ロタトリウム（T. rotatorium）、T. シミエ（T. simiae）、T. テイレリ（T. theileri）、T. バラニ（T. varani）、T. ベスペルチリオニス（T. vespertilionis）、��よびT. ビバックス（T. vivax）が含まれる。従って、本発明は、とりわけ、上記の偏性細胞内原虫による感染を処置する方法を特徴とする。
【００２６】
本発明の化合物はまた、ウイルス感染を処置または予防するためにも使用し得る。
【００２７】
本発明はさらに、患者に本発明の化合物を投与することによる、患者におけるアテローム性動脈硬化症に関連する疾患の発症を処置または予防する方法を特徴とし、ここでの治療薬（B）は、患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を処置または予防するのに有効な量の、抗炎症剤、スタチン、抗細菌剤、血小板凝集阻害剤、血液抗凝固剤（blood thinning agent）、または脂質低下剤（lipid lower agent）である。
【００２８】
望ましい抗炎症剤には、非ステロイド抗炎症薬（NSAID；例えば、デトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、サリチル酸コリン、およびサルサラート）およびステロイド（例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）が含まれる。
【００２９】
望ましいスタチンには、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンが含まれる。
【００３０】
本発明はまた、患者に本発明の化合物を投与することにより、それを必要とする患者におけるC反応性タンパク質レベルを減少させる方法を特徴とし、ここでの治療薬（B）は、患者におけるC反応性タンパク質レベルを減少させるのに有効な量の、抗炎症剤、スタチン、抗細菌剤、血小板凝集阻害剤、血液抗凝固剤、または脂質低下剤である。好ましい抗炎症剤はおよびスタチンは上記に列挙している。
【００３１】
別の局面において、本発明は、任意の薬学的に許容される形態の本明細書に記載した化合物（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの異性体、その塩、溶媒和物、および多形体を含む）を含む薬学的組成物を特徴とする。種々の態様において、組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に本発明の化合物を含む。さらに他の態様において、薬学的組成物は、式XXVI〜XXXVの化学構造を有する化合物を含む。
【００３２】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物を、1つ以上の抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、または抗原虫剤、またはその組合せと共に同時投与することにより、動物における微生物感染を処置する方法を特徴とする。
【００３３】
本発明の化合物の一般的な記載において、置換基における特定の種類の原子の数は、一般に範囲として示す。例えば、1〜10炭素原子を含むアルキル基。このような範囲の言及は、特定の範囲内の各整数の数の原子を有する基を具体的に言及することを含むものとする。例えば、1〜10炭素原子のアルキル基は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10の各々を含む。他の数の原子および他の種類の原子も同様に示される。
【００３４】
「アルキル」とは、望ましくは1〜20炭素原子を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素基を意味する。アルキルは、選択的に、単環、二環、または三環を含んでいてもよく、各環は望ましくは3〜6員環である。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基の例には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、4級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。
【００３５】
「アルケン」とは、1つ以上の二重結合を含み、望ましくは2〜20炭素原子を有する、分岐または非分岐炭化水素基を意味する。アルケンは、選択的に、単環、二環、または三環を含んでいてもよく、各環は望ましくは5または6員環である。アルケン基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基の例には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、4級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。
【００３６】
「アルキン」とは、1つ以上の三重結合を含み、望ましくは2〜20炭素原子を有する、分岐または非分岐炭化水素基を意味する。アルキンは、選択的に、単環、二環、または三環を含んでいてもよく、各環は望ましくは5または6員環である。アルキン基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基の例には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、4級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。
【００３７】
「ヘテロアルキル」とは、1つ以上のメチレン（-CH2-）が窒素、酸素、硫黄、カルボニル、チオカルボニル、ホスホリル、スルホニル、またはNR（Rはアルキルである）により置換されている、分岐または非分岐基を意味する。いくつかの例には、3級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ホスホルアミダート、スルホンアミド、およびジスルフィドが含まれる。ヘテロアルキルは、選択的に、単環、二環、または三環を含んでいてもよく、各環は望ましくは3〜6員環である。ヘテロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基の例には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、4級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。
【００３８】
「芳香族残基」とは、共役π電子をもつ環系を有する芳香族基（例えばフェニル、またはイミダゾール）を意味する。アリール基の環は好ましくは5〜10原子である。芳香族環は専ら炭素原子から構成されていても、炭素原子とヘテロ原子との混合により構成されていてもよい。好ましいヘテロ原子には、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。アリール基は、選択的に、単環、二環、または三環を含んでいてもよく、各環は好ましくは5または6員環である。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基の例には、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、フルオロアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、および4級アミノ基が含まれる。
【００３９】
「環系」なる用語は、1つ以上の共有結合的に閉じた環構造を含む化合物を意味し、環の骨格を形成する原子は、下記の任意の組合せから構成される：炭素、酸素、窒素、硫黄、およびリン。環系は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基の例には、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、フルオロアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、および4級アミノ基が含まれるがこれに限定されない。
【００４０】
「フルオロアルキル」とは、フッ素で置換されたアルキル基を意味する。
【００４１】
「ペルフルオロアルキル」とは、炭素およびフッ素原子のみからなるアルキル基を意味する。
【００４２】
「カルボキシアルキル」とは、式-(R)-COOH（Rはアルキル基である）を有する化学部分を意味する。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」とは、式-(R)-OH（Rはアルキル基である）を有する化学部分を意味する。
【００４４】
「アルコキシ」とは、式-OR（Rはアルキル基である）を有する化学置換基を意味する。
【００４５】
「アリールオキシ」とは、式-OR（Rはアリール基である）を有する化学置換基を意味する。
【００４６】
「アルキルチオ」とは、式-SR（Rはアルキル基である）を有する化学置換基を意味する。
【００４７】
「アリールチオ」とは、-SR（Rはアリール基である）を有する化学置換基を意味する。
【００４８】
「4級アミノ」とは、式-(R)-N(R')(R'')(R''')＋（ここでのR、R'、R''、およびR'''は各々独立的に、アルキル、アルケン、アルキン、またはアリール基である）の化学置換基を意味する。Rは、置換基として、4級アミノ窒素原子を別の部分に連結しているアルキル基であってもよい。窒素原子Nは、アルキルおよび／またはアリール基の4つの炭素原子に共有結合的に付着し、その結果、窒素原子上は電荷が正になる。
【００４９】
「連結基」なる用語は、リンカー（L）の反応性部分と、（A）または（B）の官能基との組合せから生じる共有結合を意味する。連結基の例には、エステル、カルバメート、チオエステル、イミン、ジスルフィド、アミド、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、イソ尿素、イソチオ尿素、イミドエステル、アミジン、ホスホルアミダート、ホスホジエステル、チオエーテル、およびヒドラゾンが含まれるがこれに限定されない。
【００５０】
「切断可能」または「切断可能なリンカー」とは、（A）および（B）がもはや共有結合的に付着しないように、インビボで分解されるリンカー（L）を意味する。切断可能なリンカーは、生分解性または化学的に感受性であるか、または酵素切断部位（すなわち、エステラーゼ酵素による切断を受け易いエステル結合）を取り込んだ連結基を含む。
【００５１】
「薬物」とは、生存しているヒトまたは非ヒト哺乳動物における、特定の疾患に対して有利な作用を及ぼす薬剤を意味する。
【００５２】
本明細書に使用したような「処置」なる用語は、予防および／または治療目的で薬学的組成物を投与することを意味する。「疾患を予防する」ことは、まだ病気ではないが、特定の疾患にかかり易いか、またはさもなくばリスクのある患者の予防的処置を意味する。「疾患を処置する」ことまたは「治療上の処置」に使用することは、疾患を軽減し、患者の容態を改善するために、疾患にすでに罹患した患者に処置を施すことを意味する。従って、特許請求の範囲および態様において、処置は、治療または予防目的で哺乳動物に施される。
【００５３】
「微生物感染」なる用語は、病原微生物（例えば細菌、真菌、酵母、ウイルス、原虫）による宿主哺乳動物への侵入を意味する。これは、哺乳動物の生体内または生体上に通常存在する微生物の過度の増殖を含む。より一般的には、微生物感染は、微生物個体群の存在が宿主哺乳動物に傷害を及ぼすいかなる状況であり得る。従って、哺乳動物は、過剰な数の微生物個体群が哺乳動物の生体内または生体上に存在する場合、または微生物個体群が哺乳動物の細胞または他の組織に傷害を及ぼす場合に、微生物感染に「罹患」している。
【００５４】
「微生物」なる用語は、例えば、細菌、真菌、酵母、ウイルス、および原虫を含む。
【００５５】
「細胞内病原体」とは、通性または偏性細胞内微生物による感染を意味する。
【００５６】
「偏性細胞内病原体」とは、複製するために細胞内の定位（例えば宿主細胞）を使用しなければならない微生物を意味する。
【００５７】
「通性細胞内病原体」とは、細胞内の定位（例えば宿主細胞）で生存できるが、複製に細胞内環境を必要としない微生物を意味する。
【００５８】
「投与」または「投与すること」とは、薬学的組成物の用量を哺乳動物に投与する方法を意味し、ここでの方法は、例えば、局所、経口、静脈内、腹腔内、または筋肉内である。好ましい投与法は、種々の因子、例えば、薬学的組成物の成分、可能性の部位または実際に疾患の部位、および疾患の重度に応じて変更できる。
【００５９】
「哺乳動物」なる用語は、特に、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、およびネコを含むが、多くの他の種も含む。
【００６０】
「アテローム性動脈硬化症」とは、血管の狭窄または閉塞およびアテローム性動脈硬化症に関連する疾患の発症を引き起こす、平滑筋細胞、炎症細胞、脂質産物（例えばリポタンパク質、またはコレステロール）、細胞廃棄産物、カルシウム、または他の物質が動脈の内層で進行的に蓄積することを意味する。アテローム性動脈硬化症は、一般的には、大および中サイズの動脈内で顕現し、動脈内の慢性炎症状態により特徴づけられることが多い。
【００６１】
「アテローム性動脈硬化症に関連する疾患」とは、アテローム性動脈硬化症によってもたらされるか、またはそれに伴ういかなる疾患をも意味する。一般的には、冠動脈のアテローム性動脈硬化症は、一般に、冠動脈疾患、心筋梗塞、冠動脈血栓症、および狭心症を引き起こす。中枢神経系に供給している動脈のアテローム性動脈硬化症により、頻繁に、脳卒中および一過性脳虚血が引き起こされる。末梢循環において、アテローム性動脈硬化症は、断続的な跛行および壊疽を引き起こし、足の存続が危うくなり得る。内臓循環の動脈のアテローム性動脈硬化症は腸間膜虚血を引き起こす可能性がある。アテローム性動脈硬化症は腎臓に直接作用し得る（例えば腎動脈狭窄）。
【００６２】
アテローム性動脈硬化症に関連する疾患について処置が行われる患者は、医療従事者がこのような疾患があると診断した患者である。診断は任意の適切な手段により行い得る。全身性の炎症マーカーを測定することによりアテローム性動脈硬化症を診断する方法が、例えば、米国特許第6,040,147号（参照として本明細書に組み入れられる）に記載されている。診断は、心電図、胸部X線、心エコー、心カテーテル、またはCPK、CPK-MB、ミオグロビン、トロポニン、ホモシステイン、もしくはC反応性タンパク質の血中レベル測定を使用してよい。アテローム性動脈硬化症に関連する疾患の発症が抑えられている患者は、このような診断を受けていない患者である。当業者は、これらの患者が同等の試験（心電図、胸部X線など）を受けているか、または検査はせずに、1つ以上のリスク因子（例えば家族歴、高血圧、糖尿病、高コレステロールレベル）が存在するために高いリスクがあると同定されていることを理解するだろう。従って、本発明の化合物の予防的投与は、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患の発症が予防されるものと考えられる。
【００６３】
患者の容態が改善されたか、患者のリスクが低減されたことが、疾患に関する1つ以上の試験（例えば前記したもののいずれか）により示された場合に、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患は処置または予防されている。1つの例において、C反応性タンパク質が正常レベルまで減少することで、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患が処置または予防されたと示される。
【００６４】
詳細な説明
我々は、リファマイシン誘導体が、他の治療化合物の標的部分として作用しうることを発見した。本発明の化合物は、3つの特徴的な成分を有する：リンカー（L）を介して治療薬（B）に共有結合的に繋がったリファマイシン誘導体（A）。それらは式Iに記載される。
2005510534.tif 000022
式中、（A）は、下記式IIのリファマイシン誘導体である。
2005510534.tif 000023
【００６５】
式IIでは、各メチンプロトン、メチレンプロトン、およびメチルプロトンは、選択的に、-OHまたは-OR＊により置換されており、Rは水素原子、ヒドロキシル基、または-OR＊を示し、R1は、水素原子、アセチル基、またはR＊を示し、環Gは、式III〜XI
2005510534.tif 000024
から選択される。
上記式において、R'は水素原子またはR＊を示し、X1は、酸素原子または硫黄原子を示し、H1は酸素原子、N-R3、またはR＊を示し、H2は、式XIIまたはXIII
2005510534.tif 000025
により表される基を示す。
R2は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、水素原子、または1〜3炭素原子を有するアルキル基を示す。R3は、水素原子、1〜10炭素原子を有するアルキル基、または式XIV〜XVI
2005510534.tif 000026
の1つにより表される基を示す。
各R4は、独立的に、水素原子、または1〜7炭素原子を有するアルキル基である。各R5は、独立的に、1〜7炭素原子を有するアルキル基であるか、または2つのR5が一緒に3〜8員環系を形成する。式XVにおいて、gは1〜3の整数を示す。R 6およびR7は、各々独立的に、水素原子、または1〜3炭素原子を有するアルキル基である。X2は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、または式XVII〜XIX
2005510534.tif 000027
の1つにより表される基を示す。
R8およびR9は、各々独立的に、水素原子、または1〜3炭素原子を有するアルキル基であるか、またはR8およびR9は互いに一緒に-(CH2)k-を示し、ここでのkは1〜4の整数を示す。式XVIIIにおいて、mは0または1を示す。R10は、水素原子、1〜6炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3を示し、ここでのnは1〜4の整数である。X3は1〜3炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示す。全ての上記式において、R＊は、（A）と（L）との間の連結基における結合である。（L）は、リファマイシン誘導体（A）と治療薬（B）との連結基を形成しているリンカーである。
【００６６】
治療薬（B）はまた、リファマイシン誘導体の環系に繋ぐこともできる。例には、下記式LXVIの化合物が含まれる。
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Rは、水素原子またはヒドロキシル基を示す。R1は、水素原子またはアセチル基を示す。R10は、水素原子、1〜6炭素原子を有するアルキル基、または-(CH2)nX3を示し、ここでのnは1〜4の整数である。X3は、1〜3炭素原子を有するアルコキシ基、ビニル基、またはエチニル基を示す。（L）はリンカーであり、（B）は治療薬である。
【００６７】
これらの化合物がどのように調製されたかの記載は、以下および実施例に示す。
【００６８】
リファマイシン誘導体（A）
式IIIのリファマイシン誘導体は、Chem. Pharm. Bull.、41：148、1993および米国特許第4,690,919号；第4,983,602号；第5,786,349号；第5,981,522号；および第4,859,661号（各々は参照として本明細書に組み入れられる）に開示された方法により合成できる。
【００６９】
本発明のリファマイシン誘導体は、式XXa〜XXfおよびIIIa（構造を図3に示す）で示されるものを含み、R1またはRは、必要であれば、化学的に修飾され、-(L)-(B)、-OH、または-O-(L)-(B)をこれらの位置に配置できる。式XXa（R1はアセチルであり、Rは水素である）の化合物におけるRの酵素的酸化は、Maeら、Xenobiotica、30：565（2000）（参照として本明細書に組み入れられる）に記載されている。これらの修飾がどのように実施されたかの記載は、実施例2に示す。
【００７０】
式XX（R2はスルフヒドリルであるか、またはX1は硫黄原子である）のリファマイシン誘導体の合成を、実施例13に示す。
【００７１】
式III〜XIのリファマイシン誘導体は、3-ホルミル-リファマイシンSV、式XLVIII、3-アミノ-4-デオキソ-4-イミノリファマイシンS、式XLIX、3-ハロリファマイシンS、式L、リファマイシンSV、式LI、またはリファマイシンS、式LIIから調製できる。
2005510534.tif 000029
【００７２】
3-ホルミル-リファマイシンSVの調製は、米国特許第3,342,810号に記載されている。3-ホルミル-リファマイシンSVは、米国特許第3,342,810号、第4,551,450号、第4,681,938号（各々、参照として本明細書に組み入れられる）に記載のように、式IXのリファマイシン誘導体の調製に使用できる。
【００７３】
3-アミノ-4-デオキソ-4-イミノリファマイシンSの調製は、米国特許第4,017,481号に記載されている。3-アミノ-4-デオキソ-4-イミノリファマイシンSは、米国特許第4,219,478号、第4,164,499号、および第4,226,765号に記載のように、式Vのリファマイシン誘導体の調製に；米国特許第4,165,317号に記載のように、式XIのリファマイシン誘導体の調製に；および、米国特許第4,305,941号に記載のように、式VIおよびXのリファマイシン誘導体の調製に使用できる。これらの各々の特許は参照として本明細書に組み入れられる。
【００７４】
式Lの3-ハロリファマイシンSにおいて、ハロはハロゲン原子（例えばBrまたはI）である。3-ハロリファマイシンSは、米国特許第4,341,785号に記載のように、式VIIのリファマイシン誘導体の調製に、および、米国特許第4,876,258号、第5,003,070号、および第4,005,077号に記載のように、式IVのリファマイシン誘導体の調製に使用できる。これらの各々の特許は参照として本明細書に組み入れられる。
【００７５】
リファマイシンSの調製は、米国特許第3,884,673号および第3,301,753号に記載されている。リファマイシンSは、米国特許第4,690,919号および第4,876,258号（参照として本明細書に組み入れられる）に記載のように、式IIIおよびIVのリファマイシン誘導体の調製に使用できる。
【００７６】
リファマイシンSVの調製は、米国特許第3,884,673号および第3,301,753号に記載されている。リファマイシンSVは、式VIIIのリファマイシン誘導体の調製に使用できる。
【００７７】
リンカー（L）
本発明のリンカー成分（L）は、最も単純には、リファマイシン誘導体（A）と治療薬（B）との間の結合である。しかし、より一般的には、リンカーは、（A）と（B）とを共有結合的に連結する分子骨格を提供する。すなわち、（A）と（B）を共有結合的に結合させるペンダント基を有する、直鎖、環式、または分岐分子骨格である。
【００７８】
従って、（A）と（B）との連結は、（A）および（B）に位置する1つ以上の官能基を用いた結合形成を含む、共有結合的手段により達成される。この目的のために使用し得る化学的に反応性の官能基の例は、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、カルボニル、炭水化物基、隣接ジアール、チオエーテル、2-アミノアルコール、2-アミノチオール、グアニジニル、イミダゾリル、およびフェノール基を含むがこれに限定されない。
【００７９】
このようにして、（A）と（B）との共有結合的連結は、（A）および（B）に存在するこのような官能基と反応可能な反応性部分を含むリンカー（L）を使用して実施し得る。この反応での生成物は、（L）を（A）と連結し（L）を（B）と連結する新しく形成された結合を含む連結基である。例えば、（A）のヒドロキシル基は、（L）のカルボン酸基またはその活性化誘導体（下記参照）と反応して、エステル連結基を形成し得る。
【００８０】
スルフヒドリル基と反応可能な部分の例には、スルフヒドリル基に特定の反応性を示すが、Gurd、Methods Enzymol. 11:532、1967に記載のように、イミダゾリル、チオエーテル、フェノール、およびアミノ基の修飾にも使用できる、XCH2CO-（ここでのX=Br、Cl、またはI）型の-ハロアセチル化合物が含まれる。N-マレイミド誘導体も、スルフヒドリル基に対して選択的であると考えられるが、ある条件下でアミノ基にカップリングするのにさらに有用であり得る。アミノ基の変換によりチオール基を導入する、2-イミノチオラン（Trautら、Biochemistry 12:3266、1973）などの試薬は、連結がジスルフィド架橋の形成により起こる場合に、スルフヒドリル試薬と考えられ得る。
【００８１】
アミノ基と反応可能な反応性部分の例には、例えば、アルキル化剤およびアシル化剤が含まれる。代表的なアルキル化剤には、以下が含まれる：
（i）反応性チオール基の非存在下でアミノ基に向けて選択性を示し、例えば、Wong Biochemistry 24:5337、1979に記載のようなXCH2CO-（X=Cl、Br、またはI）型である、-ハロアセチル化合物；
（ii）ミカエル型反応により、またはSmythら、J. Am. Chem. Soc. 82：4600、1960およおびBiochem. J. 91：589、1964に記載のような環カルボニル基への付加によるアシル化により、アミノ基と反応し得る、N-マレイミド誘導体；
（iii）反応性ニトロハロ芳香族化合物などのアリールハライド；
（iv）例えば、McKenzieら、J. Protein Chem. 7:581、1988に記載のようなアルキルハライド；
（v）アミノ基とシッフ塩基を形成できるアルデヒドおよびケトン（形成された付加物は通常還元により安定化し、安定なアミンが生じる）；
（vi）アミノ、スルフヒドリル、またはフェノール性ヒドロキシル基と反応し得る、エピクロロヒドリンまたはビスオキシランなどのエポキシド誘導体；
（vii）アミノ、スルフヒドリル、およびヒドロキシル基などの求核試薬に対して非常に反応性の高い、s-トリアジンの塩素含有誘導体；
（viii）開環によりアミノ基などの求核試薬と反応する、例えばRoss、J. Adv. Cancer Res. 2:1、1954に記載のような、前記のs-トリアジン化合物に基づくトリアジン；
（ix）Tietze、Chem. Ber. 124：1215、1991に記載のようなスクアレン酸ジエチルエステル；および
（x）Bennecheら、Eur. J. Med. Chem. 28:463、1993に記載のような、エーテル酸素原子により引き起こされる活性化のために、通常のアルキルハライドよりもさらに反応性の高いアルキル化剤である、ハロアルキルエーテル。
【００８２】
代表的なアミノ反応性アシル化剤には以下が含まれる：
（i）それぞれ安定な尿素およびチオ尿素誘導体を形成する、イソシアネートおよびイソチオシアネート、特に芳香族誘導体；
（ii）Herzigら、Biopolymers 2:349、1964に記載されている、スルホニルクロリド；
（iii）酸ハライド；
（iv）ニトロフェニルエステルまたはN-ヒドロキシスクシンイミジルエステルなどの活性エステル；
（v）混合、対称、またはN-カルボキシ無水物などの酸無水物；
（vi）例えばM. Bodansky、Principles of Peptide Synthesis、Springer-Verlag、1984に記載のような、アミド結合形成用の他の有用な試薬；
（vii）例えば、アジド基が、Wetzら、Anall. Biochem. 58:347、1974に記載のように、亜硝酸ナトリウムを使用して予め形成されたヒドラジド誘導体から形成される、アシルアジド；および
（viii）例えばHunterおよびLudwig、J. Am. Chem. Soc. 84:3491、1962に記載のように、アミノ基との反応で安定なアミジンを形成する、イミドエステル。
【００８３】
アルデヒドおよびケトンをアミンと反応させてシッフ塩基を形成してもよく、これは還元的アミノ化を通じて有利に安定化し得る。例えば、Webbら、Bioconjugate Chem. 1:96、1990に記載のように、アルコキシアミノ部分は容易にケトンおよびアルデヒドと反応して、アルコキシアミンを生成する。
【００８４】
カルボキシル基と反応可能な反応性部分の例には、例えば、Herriot、Adv. Protein Chem. 3:169、1947に記載のように、ジアゾアセテートエステルおよびジアゾアセトアミドなどのジアゾ化合物が含まれ、これは、高い特異性で反応してエステル基を生成する。O-アシル尿素形成を通じて反応し、その後、アミド結合を形成する、カルボン酸修飾剤、例えばカルボジイミドも使用し得る。
【００８５】
リファマイシン誘導体（A）および／または治療薬（B）中の官能基は、所望であれば、反応前に、例えばさらなる反応性または選択性を付与するために、他の官能基に変換してもよいと理解される。この目的に有用な方法の例は、ジカルボン酸無水物などの試薬を使用したアミンからカルボン酸への変換；N-アセチルホモシステインチオラクトン、S-アセチルメルカプトコハク酸無水物、2-イミノチオラン、またはチオール含有スルシンイミジル誘導体などの試薬を使用したアミンからチオールへの変換；-ハロアセテートなどの試薬を使用したチオールからカルボン酸への変換；エチレンイミンまたは2-ブロモエチルアミンなどの試薬を使用したチオールからアミンへの変換；カルボジイミド、次いでジアミンなどの試薬を使用したカルボン酸からアミンへの変換；トシルクロリドなどの試薬を使用し、次いでチオアセテートでのエステル交換反応、次いで酢酸ナトリウムでチオールへ加水分解することによるアルコールからチオールへの変換を含む。
【００８６】
追加の連結材料が導入されていない、（A）の反応性化学基と（B）の反応性化学基との直接的な共有結合的連結を含む、いわゆる長さゼロのリンカーを、所望であれば、本発明により使用し得る。例としては、（L）が、式IIのリファマイシン誘導体の酸素原子を、薬物Bに存在するカルボニルまたはチオカルボニル部分に連結している化学結合を示し、よって連結基がエステルまたはチオエステルであるような化合物が含まれる。例えば、（A）と（B）の間のエステル連結基は、式XXXVI、XXXIX、およびXLIIの（B）の1つの可能性である。
【００８７】
しかし、最も一般的には、リンカーは、スペーサーエレメントにより接続された、前記のような、2つ以上の反応性部分を含む。このようなスペーサーの存在により、二機能性リンカーは、（A）および（B）内の特異的官能基と反応でき、結果として、これらの2つの化合物の間に共有結合的連結がなされる。リンカー（L）中の反応性部分は、同じ（ホモ二機能性リンカー）でも異なっていてもよく（ヘテロ二機能性リンカー、またはいくつかの類似していない反応性部分が存在する場合には、ヘテロ多機能性リンカー）、（A）（B）間の共有結合的付着をもたらし得る多様な可能性のある試薬がもたらされる。
【００８８】
スペーサーエレメントは、典型的には、（A）および（B）を、1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐へテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環系、または-(CH2CH2O)nCH2CH2-（nは1〜4である）だけ効果的に離している鎖からなる。
【００８９】
連結剤により導入される外来的材料の性質は、最終生成物の薬物動態および／または活性に重要な影響を及ぼし得る。従って、生分解性または化学的感受性であるか、または酵素的切断部位を取り込んだスペーサーアーム含む、切断可能なリンカーを導入することが望ましい場合がある。
【００９０】
リンカーは、下記式XXIの生分解性ジエステル、ジアミド、またはジカルバメート基と連結基を形成し得る。
2005510534.tif 000030
式中、Z1、Z2、Z3、およびZ4の各々は、独立的に、O、S、およびNR12（R12は水素またはアルキル基である）から選択され；Y1およびY2の各々は、独立的に、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスホリル、または類似の酸形成基から選択され；o、p、s、t、u、およびvは、各々独立的に、0または1であり；R11は、1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐へテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環系、-(CH2CH2O)qCH2CH2-（qは1〜4である）、または-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-を-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-に連結す化学結合である。
【００９１】
ヒドラゾン結合を形成するように設計されたリンカーは、下記化学式XXVを有する。
2005510534.tif 000031
式中、Z5は、O、S、またはNR16から選択され；R16は、水素またはアルキル基であり；R15は、水素、アルキル、またはヘテロアルキルから選択され；Y3は、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスホリル、またはリファマイシン誘導体（A）の酸素原子に共有結合的に結合した類似の酸形成基から選択され；wは0または1であり；R14は、1〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキル、1〜10原子の直鎖または分岐へテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルケン、2〜10炭素原子の直鎖または分岐アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環系、-(CH2CH2O)nCH2CH2-（nは1〜4である）、または-(Y3)-(Z5)w-を
2005510534.tif 000032
に連結す化学結合であり；X4は、ヒドラジド基および前駆体を含む薬物BのリンカーXXVへの縮合反応から得られるヒドラゾンであり、ここでのX4はケトンまたはアルデヒドの酸素原子である。
【００９２】
PCT公開公報第92/17436号（参照として本明細書に組み入れられる）に考察されているような、これらの切断可能なリンカーは、容易にインビボで生物分解される。いくつかの場合、連結基は、エステラーゼの存在下で切断されるが、このような酵素の非存在下では安定である。このようにして、疾患部位近くの活性化した酵素によって（A）および（B）を徐放するよう連結してもよい。
【００９３】
連結基は、（A）および／または（B）に含まれる反応性官能基から形成される。（A）および／または（B）からの反応性官能基は、カルボキシル、アルデヒド、アミン（NHR）、アルコール、ヒドラジド、およびスルフヒドリル基を含むがこれに限定されない。
【００９４】
さらに、（A）および／または（B）内の基は、前述したように、容易に反応性基へと修飾され得る。例えば、アルデヒドは、カルボン酸に酸化してもよく、この場合、「連結基」は、例えば、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、カルバジド、セミカルバジド、チオカルバジド、チオセミカルバジド、スルフヒドリル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、およびカルボキシアリール基から選択された反応性基から得ることができる。
【００９５】
治療薬（B）
式Iの（B）は、いかなる治療薬またはその活性代謝物である。本発明で有用な薬物の代表的および非制限的な例には、抗真菌剤、例えばケトコナゾール、ナイスタチン、グリセオフルビン、フルシトシン、ミコナゾール、またはアムホテリシンB；抗結核薬、例えばp-アミノサリチル酸、イソニアジド、硫酸カプレオマイシン、サイクロセキシン、エタンブトール、エチオナミド、ピラジンアミド、リファンピン、または硫酸ストレプトマイシン；抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、アマンタジン、アジドチミジン、リバビリン、またはビダラビン；抗生物質、例えばアジスロマイシン、ダプソン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シクラシリン、ピクロキサシリン、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、ペニシリン、ポリミキシン、ピラジンアミド、またはテトラサイクリン；抗炎症剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ジフルニサル、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、トルメチン、アスピリン、またはサリチル酸塩；抗原虫剤、例えばクロロキン、メトロニダゾール、キニーネ、またはアンチモン酸メグルミン；および薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩などの酸付加塩、またはナトリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム塩などの塩基塩）またはその誘導体（例えばアセテート）が含まれる。
【００９６】
本発明の他の治療薬および活性代謝物を図2に示す。これらには、イソニアジド、エタンブトール、アジスロマイシン、ピラジンアミド、p-アミノサリチル酸、エチオナミド、サイクロセリン、4-ピリジンメタノール、2-エチル-4-ピリジンメタノール、イソニコチン酸、および2-エチル-イソニコチン酸が含まれる。
【００９７】
本発明で使用できる治療薬には、米国特許第6,399,607号、第5,643,912号、第4,962,111号、および第3,108,099号（参照として本明細書に組み入れられる）に開示されたようなピラジンアミドが含まれる。
【００９８】
式Iの化合物
いくつかの式Iの化合物は、複合体の形で治療活性を示す。すなわち、化合物が有益な治療効果をもたらすのに、リンカーの加水分解は必要ない。
【００９９】
切断可能な複合体では、（A）および（B）のリンカー（L）への付着は、酵素的に分解可能なエステル結合により得てもよい。この態様に使用するのに適した治療薬は、ヒドロキシまたはカルボキシル基を含む、任意の既知の治療薬（B）またはその活性類似体を含む。これらは、エステル結合の形成により、カルボキシルまたはヒドロキシル基を含むリンカーに結合し得る。
【０１００】
いくつかの場合では、複合体は治療的に不活性であるか、または活性の減少を示すことが期待される。これらの場合、薬物は、インビボでのリンカー切断により活性化する。これを図1に示すが、ここでは活性型の薬物であるピラジン酸は、複合体の切断により放出される。従って、ピラジン酸の活性は、複合体の切断時に回復する。
【０１０１】
ピラジンアミドPZAは、重要な一次結核（TB）薬であり、これは他のTB薬では影響を受けない半ば休止中の生物個体群に対して活性があるために、TB治療を短縮できる。1950年以来、PZAは、酸性pHでは抗結核活性を示すが、中性pHでは抗結核活性を示さないことが認識されている。結核菌において、活性型のPZAであるピラジン酸（POA）の取り込みおよび蓄積を増強する酸性pHの役割が知られている（Zhangら、J. Bacteriol. 181:2044、1999）。PZAに対するTB耐性の機序は1960年代から知られている。PZA耐性TB株は、ピラジンアミダーゼおよびニコチンアミダーゼ酵素活性を欠失している（Scorpioら、Nat. Med. 2:662、1996；Scorpioら、Antimicrob. Agents Chemother. 41:540、1997）。結果として、これらの耐性株に蓄積しているPZAは、活性（POA）型の薬物には変換されない。本発明のPZA複合体において、その活性化は細胞内ピラジンアミダーゼおよびニコチンアミダーゼ酵素活性に依拠しないため、PZA耐性TB株における耐性機序が回避されると考えられる。
【０１０２】
薬物（B）はまた、インビボで活性化された代謝物から選択され得る。例えば、エチオナミドは、多剤耐性結核の処置のための二次治療における重要な成分である。マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）の全細胞により形成された薬物代謝物を調べることにより、ETAは、その細胞標的と相互作用する前にS-酸化により活性化されることが示された（DeBarberら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:9677、2000参照）。ETAは、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにより、カタラーゼ-ペルオキシダーゼKatGにより2-エチル4-ピリジンメタノールに代謝される。エチオナミド耐性は、カタラーゼ-ペルオキシダーゼ活性を欠失したTB株に付与される。類似の現象がイソニアジドで観察され、これは構造的に類似した4-ピリジンメタノールに代謝される。従って、式Iの複合体における（B）を親薬物ではなく活性代謝物から選択することで、場合によっては、親薬物に耐性な細菌を処置する際にこれらの薬剤が効果的な治療薬となる。
【０１０３】
治療薬（B）が抗炎症剤、スタチン、抗細菌剤、血小板凝集阻害剤、血液抗凝固剤、および脂質低下剤である場合、得られた(A)-(L)-(B)複合体は、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患の発症を処置または予防するのに有用である。複合体は、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患に罹患している患者に投与した場合、患者におけるC反応性タンパク質レベルを低減させる。
【０１０４】
式Iの化合物である薬物-リファマイシン誘導体複合体は、例えば、実施例1〜18に記載のように合成できる。式Iの化合物の合成に有用な方法は文献に記載されており、当業者には公知である。
【０１０５】
アッセイ法
本発明の化合物は、標準的なインビトロモデルまたは動物モデルを使用して、治療薬（B）およびその活性誘導体の治療活性を評価することによりアッセイできる。これらのアッセイ法は、現在、文献に記載され、当業者には公知である。これらは、炎症、微生物感染、および自己免疫疾患（例えばアテローム性動脈硬化症、MS、関節リウマチ）をモニタリングするためのアッセイ法を含むがこれに限定されない。
【０１０６】
炎症は、例えば、多くの炎症誘発性メディエーターおよび抗炎症性メディエーターにより調節され、これには、サイトカイン、エイコサノイド、一酸化窒素、および反応性酸素種が含まれる。炎症は、コルチコステロイドなどの比較的非選択的な抗炎症剤、および種々の非ステロイド抗炎症薬により処置できる。より近年では、TNFαおよびPGE2などの選択された炎症誘発性メディエーターの作用を特異的に妨害する薬物が開発された。治療薬（B）の実体に応じて、炎症性メディエーターおよび炎症細胞の活性化状態のアッセイ法には、炎症に関与することが知られる多種多様な分子の解析が含まれる（例えば、サイトカイン、メタロプロテイナーゼ、熱ショックタンパク質、cAMP、iNOS、および／またはCOX-2）。
【０１０７】
本発明の化合物は、標準的なMICインビトロアッセイ法を使用して、その最小阻害濃度（MIC）を測定することにより、抗微生物活性についてスクリーニングできる（例えば、Tomiokaら、Antimicrob. Agents Chemother. 37:67、1993を参照）。クラミドフィラ・ニューモニエ（Chlamydophila pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（多剤耐性株を含む）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）複合体、および他の細胞内感染細菌に対して薬剤をスクリーニングできる。標準的なMICアッセイ法の詳細を実施例18に示す。
【０１０８】
さらに、標準的なインビボでの感染および自己免疫疾患（例えばアテローム性動脈硬化症、MS、関節リウマチ）の動物モデルを使用して化合物を評価できる。
【０１０９】
療法
本発明は、式I、XX、またはXXVI〜XXXVの化合物を投与することにより、微生物感染に関連する疾患または容態を処置または予防する方法を特徴とする。本発明の化合物は、とりわけ、微生物感染、炎症、または感染に由来する自己免疫疾患に関連する疾患または容態の処置または予防のために、いかなる適切な経路で投与し得る。これらは、ヒト、飼い馴らされたペット、家畜、または他の動物に、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に、単位剤形で投与し得る。投与は、局所、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼内、脳室内、関節内、脊髄内、大槽内、腹腔内、鼻腔内、エアゾール、坐剤、または経口投与であり得る。
【０１１０】
静脈内投与用の製剤は、米国特許出願第60/385,532号（参照として本明細書に組み入れられる）に記載のように調製できる。
【０１１１】
治療製剤は、液体溶液または懸濁液の形態でもよく；経口投与では、錠剤またはカプセル剤の形態でもよく；鼻腔内製剤では、粉末、鼻腔用液滴、またはエアゾールの形態でもよい。
【０１１２】
製剤製造用に当技術分野で公知の方法は、例えば、「Remington：The Science and Practice of Pharmacy」（第20版）、A. R. Gennaro AR.編、2000、Lippincott Williams & Wilkins）に見出される。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物起源の油、または硬化ナフタレンを含みうる。生物適合性で生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御し得る。ナノ粒子製剤（例えば生分解性ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、リポソーム）を使用して、化合物の生体内分布を制御し得る。他の可能性のある有用な非経口送達システムには、エチレン-ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、インプラント可能な点滴システム、およびリポソームが含まれる。吸入用の製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含んでいてもよく、または例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリコレート、およびデオキシコレートを含む水溶液であってもよく、または鼻腔内液滴の形態で、もしくはゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。製剤中の化合物の濃度は、投与する薬物の用量および投与経路を含む、多くの因子に応じて変化する。
【０１１３】
化合物は、選択的に、薬学的に許容される塩、例えば一般的に製薬産業で使用される無毒性酸付加塩または金属複合体として投与し得る。酸付加塩の例には、酢酸、乳酸、パモン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸；タンニン酸、またはカルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸が含まれる。金属錯体には、亜鉛、鉄などが含まれる。
【０１１４】
式Iの化合物の（i）治療係数が低い（例えば、有害な副作用または毒性反応をもたらす血漿中濃度と、治療効果をもたらす血漿中濃度の差が小さい；一般的に、治療係数TIは、50％致死量（LD50）と50％有効量（ED50）の比として定義される）；（ii）胃腸管における吸収枠（window）が狭い；または（iii）生物学的半減期が短く、よって、血漿中のレベルを治療レベルに維持するために1日の間に頻繁な投与が必要とされる場合には、放出制御製剤の化合物の投与が有用である。
【０１１５】
多くの戦略を探求し、治療化合物の放出速度が代謝速度を上回るよう放出を制御することができる。例えば、適切な放出制御組成物およびコーティング等を含む製剤化パラメータおよび成分を適切に選択することにより、放出を制御することができる。例としては、単回または複数回単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが含まれる。
【０１１６】
経口使用のための製剤には、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または増量剤（例えばスクロースおよびソルビトール）、潤滑剤、滑沢剤、および抗接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。
【０１１７】
経口使用のための製剤はまた、咀嚼可能な錠剤として、または硬ゼラチンカプセルとして、（活性成分は不活性な固体希釈剤と混合されている）、または軟ゼラチンカプセルとして（活性成分は水または油媒体と混合されている）提供され得る。
【０１１８】
本明細書に記載した本発明の式I、XX、またはXXVI〜XXXVの化合物の薬学的製剤には、ジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの異性体、異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、その塩、溶媒和物、および多形体が含まれる。
【０１１９】
製剤は、ヒト患者に治療有効量で投与できる。例えば、Bが抗微生物薬である場合、微生物感染を予防、安定化、排除する、または低減させる量を投与する。一般的な用量範囲は、1日あたり約0.01μg/kgから約2mg/kg（体重）である。投与する薬物の用量の例は、疾患の種類および程度、具体的な患者の全体的な健康状態、化合物賦形剤の製剤、およびその投与経路などの変数に依存するようである。標準的な臨床試験を使用して、任意の特定の化合物の用量および投与頻度が最適化され得る。
【０１２０】
以下の実施例は、本明細書に記載した方法および化合物をどのように実施し、作製し、評価するかの完全な開示および記載を当業者に提供するために示され、単なる本発明の例示であり、本発明者が本発明とみなす範囲を限定するものではない。
【０１２１】
実施例1：反応性基の保護および脱保護
(A)-(L)-(B)化合物は、リファマイシン誘導体（A）、リンカー（L）、および薬物（B）のアルコール、アミン、スルフヒドリル、およびカルボン酸官能基を選択的に保護および脱保護することで調製できる。例えば、アミンに一般的に使用される保護基には、カルバメート、例えばtert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリル、およびm-ニトロフェニルが含まれる。アミンのための他の一般的に使用される保護基には、アミド、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、トリメチルシリルエタンスルホンアミド、およびtert-ブチルスルホニルアミドが含まれる。カルボン酸のために一般的に使用される保護基の例には、エステル、例えばメチル、エチル、tert-ブチル、9-フルオレニルメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、O-ニトロベンジル、オルト-エステル、およびハロ-エステルが含まれる。アルコールのために一般的に使用される保護基の例には、エーテル、例えばメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ベンジル、2-ナフチルメチル、O-ニトロベンジル、P-ニトロベンジル、P-メトキシベンジル、9-フェニルキサンチル、トリチル（メトキシ-トリチルを含む）、およびシリルエーテルが含まれる。米国特許第5,786,350号（参照として本明細書に組み入れられる）に記載のように、リファマイシン化合物の21-ヒドロキシおよび23-ヒドロキシ位を保護するためにアセタールを使用できる。一般構造を以下に示し、環Gは、式IIに定義する。
2005510534.tif 000033
【０１２２】
スルフヒドリルのための一般的に使用される保護基の例には、ヒドロキシルに使用される多くの同じ保護基が含まれる。さらに、スルフヒドリルは、還元型（例えばジスルフィド）または酸化型（例えばスルホン酸、スルホン酸エステル、またはスルホン酸アミド）で保護できる。分子中の他の保護基以外は、各保護基の除去に選択的条件（例えば酸性条件、塩基性条件、求核試薬による触媒、ルイス酸による触媒、または水素化）が必要となるよう、保護基を選んでもよい。アミン、アルコール、スルフヒドリル、およびカルボン酸官能基に保護基を付加するのに必要な条件、および、その除去に必要な条件は、T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」（第2版、1991、John Wiley & Sons）およびP. （P. J. Kocienski「Protecting Groups」（1994 Georg Thieme Verlag）（各々参照として本明細書に組み入れられる）に詳細に示されている。
【０１２３】
以下の実施例において、保護基の使用は、構造中で文字Pにより示し、任意のアミン、アルデヒド、カルボン酸、スルフヒドリル、またはアルコールのPは、前記に列挙した保護基のいずれかであり得る。
【０１２４】
実施例2：30-ヒドロキシおよび32-ヒドロキシ前駆体（A）化合物の合成
2005510534.tif 000034
リファラジルの30および32位のHからOHへの選択的酸化を、反応スキーム1に示す。この転換は、P450酵素CYP3A4（Research Diagnostics, Inc.、製品番号RDI-CYP3A4）を使用した酵素的酸化により達成できる。市販されている酵素を使用してもよく、またはリファマイシン誘導体をMaeら、Xenobiotica、30：565、2000に記載のように肝ミクロソーム中でインキュベートしてもよい。後者の方法を使用する場合、ジイソプロピルフルオロホスフェート、ジエチルp-ニトロフェニルホスフェート、またはエセリンなどのB-エステラーゼ阻害剤を加えて、リファマイシン誘導体の酵素的脱アセチル化を防ぐことができる。30-ヒドロキシリファラジルおよび32-ヒドロキシリファラジルは、Maeら、Xenobiotica、30(6)：565、2000に記載のようにHPLC技術を使用して分離できる。
【０１２５】
反応スキーム1に示すような（A）の酵素的酸化により生じた一級アルコールの選択的保護は、制御された条件下で一級アルコールに選択的である、トリチル、tert-ブチルジメチルシリル、またはtert-ブチルジフェニルシリル保護基を使用して達成できる（J. Am. Chem. Soc. 84:430、1962、J. Am. Chem. Soc. 94:6190、1972、およびTet. Lett. 30:19、1989参照）。この後に、シリルではない保護基を使用して（A）の他のヒドロキシル基を保護し（実施例1）、テトラブチルアンモニウムフルオリドの添加により一級アルコールにおけるシリル保護基を除去する。得られた化合物は式LIIIまたはLIVを有し、ここでのR10およびR2は式XXで定義する。R2がヒドロキシルまたはスルフヒドリルである例では、この基も保護される。
【０１２６】
または、全てのアルコールが、シリル保護基を使用して保護されていてもよい。その後、一級アルコールを、穏和な条件下で優先的に脱保護できる。得られた化合物は、式LIIIまたはLIVを有する。
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【０１２７】
実施例3：36-脱アセチル化前駆体（A）化合物の合成
2005510534.tif 000036
（A）の脱アセチル化（R1はアセチルからHに変換される）を、反応スキーム2に示す。（A）のヒドロキシルは、実施例1に記載のように保護できる。メトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、または強塩基もしくは求核試薬と適合性の任意の他の保護基などの、脱アセチル化段階中に除去されない保護基を選択する。ヒドロキシル基を保護した後、アセチル基を、KCN/EtOH/還流、K2CO3/MeOH/還流、NH3/MeOH、LiOH/THF/H2O、または酵素的加水分解（例えばリパーゼ）を含む当技術分野で既知のいくつかの中のいずれか1つの条件の下で除去できる。リファマイシンSを脱アセチル化する方法は、米国特許第4,188,321号（参照として本明細書に組み入れられる）により開示されている。ヒドロキシの保護された36-脱アセチル化リファマイシン誘導体は式LVで示し、ここでの環Gは式IIに定義する。
【０１２８】
実施例4：36-α(X5)-アセチルリファマイシン誘導体の合成
36位のアセチル基を、米国特許第5,786,350号（参照として本明細書に組み入れられる）に開示された合成法を使用して化学的反応性基で置換することも可能である。この方法により調製された化合物を式LVIで示し、ここでの環Gは式III〜VIII、X、またはXIの1つを有し、X5は、ヒドロキシル、スルフヒドリル、臭素、またはヨウ素から選択される。
2005510534.tif 000037
【０１２９】
X5は、治療薬（B）または-(L)-(B)に直接共有結合的に付着できる。例えば、X5がヒドロキシルである場合、X5と、薬物（B）のカルボン酸基との間にエステル連結基を形成できる。
【０１３０】
式LVI（式中、環Gは式IXに記載される）で示される出発物質は、式LVIIの3-ホルミルリファマイシン誘導体から調製されなければならず、ここでのアルデヒドは、環式アセタールとして保護されている。式LVIIの化合物をリンカーおよび薬物（B）と複合体化し、その後、アルコールおよびアルデヒドを脱保護すると、式LVIIIで示される3-ホルミルリファマイシンを生成する。ここでの（B）、（L）、およびX5は、前記に定義している。
【０１３１】
式LVIIIの化合物は、米国特許第3,342,810号、第4,551,450号、第4,681,938号（その各々は参照として本明細書に組み入れられる）に記載の方法を使用して、式IXで示されるリファマイシン誘導体に容易に変換される。
2005510534.tif 000038
【０１３２】
実施例4に記載の方法を使用して、式XXVII〜XXXI、およびXXXIVで示される(A)-(L)-(B)複合体を合成できる。
【０１３３】
実施例5：イソニアジド複合体の合成
式XXVIII〜XXXVで示されるイソニアジド複合体は、中間体LIII〜LVIを使用して調製できる。最初に、イソニアジド（アルドリッチ、カタログ番号I-1、753-2）を、反応スキーム3に示すように、ピルビン酸（アルドリッチ、カタログ番号10、736-0）を使用して、式XXVで示されるリンカーと縮合する。
2005510534.tif 000039
アルデヒドおよびケトンからヒドラゾンへの変換は、例えば、J. March「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure」、John Wiley & Sons, Inc.、p.904-905、1992に記載のように行なうことができる。ヒドラゾンは、妨害されていないリンカーの酸性部分を用いて形成される。カルボン酸は、Chem. Soc. Rev. 12:129、1983およびAngew. Chem. Int. Ed. Engl. 17:569、1978（参照として本明細書に組み入れられる）に記載のように、例えば、ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、またはその他などの、活性エステルの形成により活性化できる。その後、活性化された酸は、式LIII〜LVIの化合物と反応して、エステル結合を形成できる。以下に示した例では、式XXa（図3参照）の化合物をイソニアジドに複合体化する。反応スキーム4の生成物は、ヒドロキシル保護基の脱保護を受けて、所望の生成物を与える。
2005510534.tif 000040
式LIIIまたはLV（図3参照）の化合物の関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000041
【０１３４】
このアプローチは、式XXVのいかなるケトン-酸またはアルデヒド-酸リンカーに応用し得る。実施例5に記載の方法を使用して、式XXVIII〜XXXVのイソニアジド複合体を合成できる。
【０１３５】
実施例6：PZA複合体の合成
2-ピラジンカルボン酸（アルドリッチ、カタログ番号P5,610-0）の酸は活性化し（前記参照）、式LIII〜LVIの中間体の遊離ヒドロキシル基と反応させることができる。この後に、ヒドロキシル保護基を除去できる。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000042
【０１３６】
式XXVII〜XXXV（リンカー（L）は長さゼロのリンカーではない）のPZA複合体を類似の方法で調製する。最初に、2-ピラジンカルボン酸を活性化し（前記参照）、反応スキーム5に示すように、カルボン酸基で保護しておいた（実施例1参照）グリコール酸（アルドリッチ、カタログ番号12,473-7）と反応させることができる。
2005510534.tif 000043
続いて、反応スキーム5の生成物を脱保護し、その後、カルボン酸を活性化し、式LIII〜LVIの中間体と反応させることができる。ヒドロキシル保護基をさらに除去すると、式Iの複合体が生成する。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000044
【０１３７】
前記のアプローチを、式XXIのいかなるアルコール-酸リンカーに応用し得る。実施例6に記載の方法を使用して、式XXVIII〜XXXVの2-ピラジンカルボン酸複合体を合成できる。
【０１３８】
実施例7：エタンブトール複合体の合成
エタンブトール（HCl塩、Fragchem、製品番号4）の反応性官能基を、反応スキーム6に示したように保護できる。エタンブトール誘導体の遊離アルコールを、シュウ酸（アルドリッチ、カタログ番号24,117-2）のモノ保護活性化酸（前記参照）と反応させることができる。
2005510534.tif 000045
【０１３９】
続いて、反応スキーム6の生成物における酸保護基を脱保護し、その後、カルボン酸を活性化し、式LIII〜LVIの中間体と反応させることができる。ヒドロキシルおよびアミン保護基を除去すると、式XXVIII〜XXXVのエタンブトール複合体が生成する。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000046
【０１４０】
このアプローチは、式XXIIIのいかなる二酸リンカーに応用し得る。実施例7に記載の方法を使用して、式XXVIII〜XXXVのエタンブトール複合体を合成できる。
【０１４１】
実施例8：サイクロセリン複合体の合成
サイクロセリン（RまたはS立体化学、アルドリッチ、カタログ番号85,857-9および86,199-5）のアミンを、反応スキーム7に示すように、シュウ酸のモノ保護活性化酸（前記参照）と反応させることができる。
2005510534.tif 000047
【０１４２】
続いて、反応スキーム7の生成物における酸保護基を脱保護し、その後、カルボン酸を活性化し、式LIII〜LVIの中間体と反応させることができる。ヒドロキシル保護基の除去により、式XXVIII〜XXXVのサイクロセリン複合体が生成する。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000048
【０１４３】
このアプローチは、式XXIIIのいかなる二酸リンカーに応用し得る。
【０１４４】
式XXVIII〜XXXV（サイクロセリンは、カルバメート結合を介してリンカーに付着している）の化合物を類似の様式で調製できる。最初に、モノ保護グリコール酸を、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどの二官能基炭酸と縮合して、反応スキーム8に示すような炭酸ジエステルを形成する。その後、炭酸ジエステルをサイクロセリンと縮合して、反応スキーム9に示すようなカルバメート結合を形成する。
2005510534.tif 000049
【０１４５】
続いて、反応スキーム9のサイクロセリンカルバメートグリコール酸複合体の酸保護基を脱保護し、その後、カルボン酸を活性化し、式LIII〜LVIの中間体と反応させ、残りの保護基を除去することができる。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000050
【０１４６】
このアプローチは、式XXIのいかなるアルコール-酸リンカーに応用し得る。実施例8に記載の方法を私用して、式XXVIII〜XXXVのサイクロセリン複合体を合成できる。
【０１４７】
実施例9：4-ピリジンメタノール複合体の合成
実施例7の方法と類似の方法を使用して、4-ピリジンメタノール（アルドリッチ、カタログ番号15,162-9）のアルコールを、反応スキーム10に示すように、シュウ酸のモノ保護活性化酸と反応させることができる。
2005510534.tif 000051
【０１４８】
続いて、反応スキーム10の生成物における酸保護基を脱保護し、その後、カルボン酸を活性化し、式LIII〜LVIの中間体と反応させることができる。ヒドロキシル保護基を除去すると、式XXVIII〜XXXVの4-ピリジンメタノール複合体が生成する。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000052
【０１４９】
このアプローチは、式XXIIIのいかなる二酸リンカーに応用し得る。実施例9に記載の方法を使用して、式XXVIII〜XXXVの4-ピリジンメタノール複合体を合成できる。
【０１５０】
実施例10：2-エチル-4-ピリジンメタノール複合体の合成
エチオナミド（H＆S Chemical Company, Inc.、カタログ番号001583）を酸性条件下で加水分解して、2-エチル-4-ピリジンカルボン酸を生成し、続いて、反応スキーム11に示すように、アルコールに還元することができる。
2005510534.tif 000053
酸からアルコールへの還元は、LiAlH4または別の適切な還元剤を使用して行ない得る。「Gaylord：Reduction with Complex Metal Hydrides」（1956、p.322-373、Wiley）を参照されたい。
【０１５１】
2-エチル-4-ピリジンメタノール複合体は、実施例9に記載の方法に従って調製できる。反応により、式XXVIII〜XXXVの化合物が生成する。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000054
【０１５２】
このアプローチは、式XXIIIのいかなる二酸リンカーに応用し得る。実施例10に記載の方法を使用して、式XXVIII〜XXXVの2-エチル-4-ピリジンメタノール複合体を合成できる。
【０１５３】
実施例11：p-アミノサリチル酸複合体の合成
4-アミノサリチル酸（アルドリッチ、カタログ番号A7,960-4）を実施例1に記載のように保護すると、以下の中間体を得ることができる。
2005510534.tif 000055
【０１５４】
LXIの複合体は、実施例9に記載の方法に従って調製できる。反応により、式XXVIII〜XXXVの化合物が生成する。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000056
【０１５５】
LXの複合体は、実施例8に記載の方法に従って調製できる。反応により、式XXVIII〜XXXVの化合物が生成する。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000057
【０１５６】
LIXの複合体は、実施例8に記載の方法に従って調製できる。反応により、式XXVIII〜XXXVの化合物が生成する。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
2005510534.tif 000058
【０１５７】
これらのアプローチは、式XXIまたはXXIIIのいかなる二酸またはアルコール-酸リンカーに応用し得る。実施例11に記載の方法を使用して、式XXVIII〜XXXVのアミノサリチル酸複合体を合成できる。
【０１５８】
実施例12：イソニコチン酸および2-エチル-イソニコチン酸の合成
複合体イソニコチン酸（アルドリッチ、カタログ番号I-1,750-8）および2-エチル-イソニコチン酸、反応スキーム8の中間体、式XXVIII〜XXXVの複合体を、実施例6に記載の方法を使用して調製できる。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、得られた生成物を以下に示す。
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【０１５９】
実施例12に記載の方法を使用して、式XXVIII〜XXXVのイソニコチン酸複合体を合成できる。
【０１６０】
実施例13：アジスロマイシン複合体の合成
アジスロマイシン複合体は、実施例7の方法を僅かに改変した方法を使用して調製できる。最初に、式LIII〜LVIの保護されたリファマイシン化合物をシュウ酸に連結し（例えば反応スキーム7）、その後、シュウ酸保護基を脱保護することができる。式XXa（図3参照）の化合物が関与する反応について、生成物を以下に示す。
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この中間体は保護されていない酸を含み、これはその後活性化し、大過剰のアジスロマイシンを含む溶液に加える（構造は以下に示す）。各反応により5つまでの生成物が生成でき、アジスロマイシンの1つの遊離ヒドロキシルにつき1つである。これらの5つの化合物は、式XLIII〜XLVIIの式を有する。化合物はアフィニティクロマトグラフィーにより分離できる。各々の単離された物質は、NMR技術を使用して同定でき、抗微生物活性について個々に試験できる。
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【０１６１】
このアプローチは、式XXIIIのいかなる二酸リンカーに応用し得る。実施例13に記載の方法を使用して、式XXVIII〜XXXVのアジスロマイシン複合体を合成できる。
【０１６２】
実施例14：式XXのスルフヒドリルベンゾキサジノリファマイシン誘導体の合成
前駆体スルフヒドリルアミノフェノール
式XX（式中、R2はスルフヒドリルである）を有するリファマイシン誘導体は、リファマイシンS（LKT Laboratories, Inc.、カタログ番号DR32202）と、式LXIIを有する化合物とを反応させることにより調製する。
2005510534.tif 000062
【０１６３】
式LXIIの化合物は、反応スキーム12に示すように、2-アミノレソルシノール（Chem Service, Inc.、カタログ番号1895B）から調製され、ここでの保護基Pは、実施例1から選択される。
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非保護ヒドロキシルは、標準的な技術を使用して活性化できる（例えば、トシレート、ブロシレート、メシレート、トリフラート、または他の反応性脱離基への変換、例えば、「J. March、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure」（1992、p.352〜354、John Wiley & Sons, Inc.）を参照されたい）。活性化アルコールからスルフヒドリル基へは、スルフィド（例えばNaSH、Na2S）の添加、ジスルフィド（例えばNa2S2）の添加、続いて、ジスルフィドをスルフヒドリル基へと還元するか、またはチオアセテートを用いた活性化アルコールのエステル交換反応を行い、その後、酢酸ナトリウムを用いてスルフヒドリルへと加水分解することにより変換することができる。反応生成物は、標準的な保護および脱保護化学反応を使用して式LXIIの化合物へと変換される（実施例1参照）。
【０１６４】
スルフヒドリルベンゾキサジノリファマイシンの合成
典型的な反応において、式LXIIの化合物を少しずつ、数当量のトリエチルアミンを含むクロロホルム中のリファマイシンS溶液に加える。この後、二酸化マンガンを加え、反応液を反応が完了するまで攪拌する。得られた化合物は、以下に示す式LXIIIを有する。
2005510534.tif 000064
【０１６５】
式XXのスルフヒドリルベンゾキサジノリファマイシン誘導体の合成
スルフヒドリルベンゾキサジノリファマイシン生成物を、米国特許第4,690,919号に開示の方法を使用してさらに修飾する。式LXIIIにより示される化合物をDMSOに溶かし、N-イソブチルピペラジンおよび二酸化マンガンと混合し、反応混合液を室温で3時間攪拌する。得られた生成物を以下に示す。スルフヒドリル保護基を除去し、これにより式XXの化合物が得られる。
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【０１６６】
化合物（式XXのR3は他の基から選択される）は、前記の方法により調製できる。
【０１６７】
式XX（X1は硫黄である）の化合物の合成
化合物（式XXのX1は硫黄原子である）は、前記の方法により調製されるが、以下に示す出発物質LXIVまたはLXVを使用する。
2005510534.tif 000066
【０１６８】
これらの物質は、2-アミノレソルシノールから調製できる。例えば、式LXVの化合物は、前記の技術を使用して2-アミノレソルシノールの両ヒドロキシルをスルフヒドリルに変換し、その後、官能基を脱保護および／または保護することにより調製できる。
【０１６９】
式LXIVまたはLXVの化合物は、リファマイシンS（前記参照）と組み合わせて、以下に示したスルフヒドリルベンゾキサジノリファマイシン中間体を生成できる。これらの中間体に、米国特許第4,690,919号に開示される、前記の方法を使用して、式XXに定義したようなR3を添加できる。
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【０１７０】
実施例15：式XXXVの薬物-リファマイシン誘導体複合体の合成
式XXXVの複合体は、米国特許第4,585,589号（参照として本明細書に組み入れられる）に記載の方法を使用して調製できる。例えば、ピラジン酸の酸ハライドを、リファラジルと反応させることができる。米国特許第4,585,589号に記載の条件を使用して、フェノール性ヒドロキシル基を、反応スキーム13に示すように、選択的にアシル化することができる。これには化合物中の残りのヒドロキシル基の保護および脱保護が含まれる。
2005510534.tif 000068
【０１７１】
リファマイシン誘導体（A）がリンカー（L）にエステル連結基を介して付着している式XXXVのいかなる(A)-(L)-(B)複合体をこの様式により調製できる。
【０１７２】
実施例16：ABI0027の合成
ABI0027は、リファラジルおよびイソニコチン酸の長さゼロのリンカー複合体である。リファラジルへの複合体化により、その抗微生物活性が増強できる様式でイソニコチン酸の生体内分布を改変する。
【０１７３】
ABI0027の調製は、反応スキーム14において以下に示す。反応スキーム14の各中間体化合物の合成における詳細も以下に示す。
2005510534.tif 000069
【０１７４】
化合物2の調製
リファラジル（9.5g、10mmol）のDMF（100mL）溶液に、2,2-ジメトキシプロパン（60mL、484mmol）およびショウノウスルホン酸（CSA、0.20g、0.79mmol）を窒素下室温で加えた。得られた溶液を85℃で14時間加熱した。反応液を約50℃まで冷却し、さらなる2,2-ジメトキシプロパン（20mL、161mmol）を反応液に加えた。その後、溶液を85℃でさらに12時間加熱した。その後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（800mL）で希釈した。取り扱いやすいように、溶液を2部に分ける。各部をH2O（2×500mL）で洗浄し、合わせた水層を1回酢酸エチル（200mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。青い固体残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、1：3のアセトン：ヘキサン、Rf=0.50）により精製し、4.2g（42％）の化合物2を得た。ESI MS 981(M+1)。
【０１７５】
化合物3の調製
200mLのエーテルを装填した500mLのフラスコに、カリウムメトキシド（10g、127mmol）を窒素下0℃で加えた。メタノール（5mL）をこの懸濁液に加え、混合液を5分間0℃で攪拌した。化合物2（5.0g、5.01mmol）を混合液に加え、系を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）に注いだ。得られた混合液を水（200mL）で希釈し、ジクロロメタン（2×500mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、1：3のアセトン：ヘキサン、Rf=0.40）により精製し、4.2g（85％）の化合物3を得た。ESI MS 940(M+1)。
【０１７６】
化合物4の調製
化合物3（723mg、0.769mmol）のピリジン（10mL）溶液に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（685mg、5.39mmol）、次いでジメチルアミノピリジン（DMAP、200mg）を室温で加えた。得られた混合液を85℃で2時間攪拌した。その後、混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（200mL）で希釈した。得られた溶液をH2O（2×200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、青い固体として4（700mg、2つの置換に基づいて79％）を得た。
【０１７７】
化合物5の調製
グアニジン塩酸塩（137mg、1.43mmol）のメタノール（20mL）溶液に、カリウムメトキシド（100mg、1.43mmol）を加えた。得られた混合液を10分間室温で攪拌した。この混合液に、化合物4（600mg、2つの置換に基づいて0.478mmol）を加え、得られた混合液を1.5時間室温で攪拌した。その後、反応液をH2O（200mL）で希釈し、酢酸エチル（2×300mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中1％〜2％メタノールの勾配）により精製すると、青い固体として化合物5を得た。Rf=0.70（1：1のアセトン：ヘキサン）。ESI MS 1044(M+1)。
【０１７８】
化合物ABI0027の調製
THF/H2O/TFA（容量で20：5：1）（10mL）の混合液を、化合物5（250mg）を含むフラスコに0℃で加えた。混合液を室温まで加温し、その後、24時間室温で攪拌した。その後、混合液をジクロロメタン（100mL）で希釈し、H2O（2×200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中2.5%メタノール）により精製し、149mgのABI0027（62％）を得た。純粋な化合物は、Rf=0.40（5：95のメタノール：ジクロロメタン）の青い固体である。ESI MS 1004(M+1)。
【０１７９】
実施例17：ABI0029の合成
ABI0029は、リファラジルおよびイソニコチン酸の長さゼロのリンカー複合体である。リファラジルへの複合体化により、その抗微生物活性を増強できる様式でイソニコチン酸の生体内分布が改変される。
2005510534.tif 000070
【０１８０】
ABI0029の調製を、前記反応スキーム15に示す。反応スキーム15の各中間体化合物の合成における詳細を以下に示す。
【０１８１】
化合物6の調製
カリウムメトキシド（447mg、6.39mmol）を、リファラジル（2.0g、2.1mmol）のメタノール（20mL）溶液に室温で加え、その後、一晩攪拌した。その後、反応液を水（1000mL）で希釈し、ジクロロメタン（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中2.5％メタノール）、Rf=0.40（ジクロロメタン中5%メタノール））により青い固体として化合物6（1.72g、90％）を得た。ESI MS 867(M-MeOH+1)。
【０１８２】
化合物ABI0029の調製
化合物6（853mg、0.949mmol）のピリジン溶液に、イソニコチノイルクロリド（169mg、0.949mmol）およびDMAP（23mg、0.190mmol）を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、その後、ジクロロメタン（200mL）で希釈し、水（2×200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン中2.5％メタノール、Rf=0.30（ジクロロメタン中5%メタノール））により、ABI0029（120mg、12％）を青い固体として得た。ESI MS 1004(M+1)。
【０１８３】
実施例18：MICアッセイ法
本発明の候補化合物のMICは、例えば、Leeら、Am. Rev. Respir. Dis. 136:349、1987の方法により決定できる。BACTEC 12Bバイアル（7H12B培地4mL）に、7H9培地における試験生物の継代培養液の10倍希釈液0.1mL（540nmにおける光学密度、0.1）を接種し、増殖係数（GI）が999に達するまで37℃で培養できる。その後、ブロス培養液を取り出し、100倍に希釈し、0.1mLの希釈液を、候補化合物を含むまたは含まないBACTEC 12Bバイアルに接種できる。候補化合物を含むバイアルは、およその所望濃度が得られるように希釈された0.1mLの候補化合物溶液を保持することができる。1％対照バイアル、前記の接種材料の0.1mL 100倍希釈液を、候補化合物を含まない12Bバイアルに接種できる。12Bバイアルは37℃でインキュベートし、GI測定値はBACTEC460TB装置（Johnston Laboratories、Townsend、Md.）を使用して、対照バイアルのGIが30より大きくなるまで毎日記録できる。候補含有バイアルのGI最終測定値が1％対照よりも低い場合、薬物は、細菌個体群の99％を超えて阻害したと考えられ、この濃度がMICと定義される。
【０１８４】
他の態様
本明細書に記載した全ての刊行物および特許出願、および特許は参照として本明細書に組み入れられる。
【０１８５】
本発明は、特定の態様に関連して記載したが、さらなる改変が可能であることが理解される。したがって、本出願は、当技術分野の既知または慣用的な慣行に該当する本開示から逸脱したものを含む、本発明の原理に一般に従ったいかなる変化、使用、または適用を網羅するものとする。
【０１８６】
他の態様は、特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】リファマイシン-PZA複合体の酵素分解を示した概略図である。
【図２】リファマイシン誘導体への複合体化により標的とされる、治療薬または治療的に活性な薬物代謝物の例を特定した構造の表である。
【図３】式IIIおよび／またはXXのリファマイシン誘導体の表である。RおよびR1は、式XXに定義した通りである。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【国際調査報告】
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