(57)【要約】本発明は、式１（式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は本明細書中で定義されたのと同様である）の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物に関する。本発明は、式１の化合物を含有する製剤組成物に、ならびに式１の化合物を投与することによる哺乳類における過増殖性障害の治療方法にも関する。
2005536523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005536523.tif 000033
｛式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、任意に1〜4個のＲ3基で置換される4〜10員複素環式芳香族環であって、前記Ｒ1基は任意に4〜10員アリールまたは複素環式基と融合され、前記4〜10員アリールまたは複素環式基は任意に1〜3個のＲ3基により置換され、そして前記複素環式部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分により置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）t（5〜10員複素環式）であって、この場合、ｔは0〜5の整数であり、前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ5）−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のＯ原子、2個のＳ原子または1個のＯおよびＳ原子は互いに直接結合されないし、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環式Ｒ2基は任意にＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、前記複素環部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分により置換され、前記Ｒ2基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、ｔは2〜5の整数であり、そして前記Ｒ2基は任意に1〜5個のＲ3基により置換され、
Ｒ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）jＲ4（ここで、ｊは0〜2の範囲の整数である）、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ4（ＣＲ5Ｒ6）tＯＲ5、−（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、−Ｓ（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、−Ｏ（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）t（5〜10員複素環式）および−（ＣＲ5Ｒ6）mＯＲ5（ここで、ｍは1〜5の整数であり、そしてｔは0〜5の整数である）から選択され、前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ5）−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のＯ原子、2個のＳ原子または1個のＯおよびＳ原子は互いに直接結合されないし、前記アリールおよび複素環式Ｒ3基は任意にＣ5〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、前記複素環部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分により置換され、そして前記Ｒ3基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は任意にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯＲ5（ここで、ｍは1〜5の整数である）、−ＯＲ4およびＲ4の定義に列挙される置換基から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され、
Ｒ4は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）および−（ＣＨ2）t（5〜10員複素環式）から選択されるが、この場合、ｔは0〜5の整数であり、前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ5）−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のＯ原子、2個のＳ原子または1個のＯおよびＳ原子は互いに直接結合されないし、前記アリールおよび複素環式Ｒ4基は任意にＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、そしてＨ以外の前記Ｒ4置換基は任意にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され、
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。｝により表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物。
【請求項２】
Ｒ1が5〜6員窒素含有芳香族複素環式環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
5〜6員窒素含有芳香族複素環式環が３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルおよび４−ピリミジルからなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）t（5〜10員複素環式）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ1〜Ｃ4アルキルがメチル、エチルまたはプロピルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が−（Ｃ2〜Ｃ10アルキル）2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が−Ｃ（Ｈ）（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が−Ｃ（Ｈ）（メチル）（フェニル）、−Ｃ（Ｈ）（エチル）（フェニル）または−Ｃ（Ｈ）（プロピル）（フェニル）である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基がハロおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により任意に置換されるベンジルである、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＳでありそしてＲ2が−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
以下の：
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
５−（１Ｈ−ベンゾイマダゾール−２−イルアミノ）−３−シクロヘキシルメトキシ−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド一蟻酸塩、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルスルファニル］−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（１−フェニル−プロピルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
からなる群から選択される請求項１記載の化合物または前記化合物の製薬上許容可能な塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項１記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む哺乳類における過増殖性障害の治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、哺乳類における過増殖性障害の治療方法。
【請求項１５】
脳、黒色腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎、腎臓、卵巣、婦人科学的および甲状腺の癌の治療のためである、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳類における過増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である新規のイソチアゾール誘導体に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける過増殖性疾患の治療におけるこのような化合物の使用方法に、ならびにこのような化合物を含有する製剤組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、癌遺伝子（即ち、活性化時に悪性腫瘍細胞の生成をもたらす遺伝子）中でのそのＤＮＡの一部の形質転換によって癌性になり得る、ということが既知である。多数の癌遺伝子は、細胞形質転換を引き起こし得る異所性チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは正常プロト癌遺伝子性チロシンキナーゼの過剰発現も増殖性障害を生じ、時としては悪性表現型を生じ得る。ある種のチロシンキナーゼは多数のヒト癌、例えば脳、黒色腫、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭部および頚部、食道、婦人科学的および甲状腺の癌において突然変異化されるかまたは過剰発現され得る、ということが示されている。さらにチロシンキナーゼ受容体に関するリガンドの過剰発現は、受容体の活性化状態の増大を生じて、腫瘍細胞または内皮細胞の増殖を生じ得る。したがって受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば本発明の化合物は、悪性癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用である、と考えられる。
【０００３】
増殖因子、例えばニューロトロフィンファミリーは、受容体チロシンキナーゼ、例えばｔｒｋを活性化する、ということが既知である。ニューロトロフィンファミリーの増殖因子としては、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）が挙げられる。これらの基本タンパク質は、約120アミノ酸長であり、約50％の配列相同性を共有し、そして哺乳類種間で高度に保存される（Issackson et al.,. FEBS Lett. 285: 260-64, 1991）。ＮＧＦは、発見された最初の増殖因子であり、そして依然として最良に特性化されたニューロトロフィンである。ＮＧＦは知覚および交感神経細胞の正常発達のために、そして成体の生活におけるこれらの細胞の正常機能のために必要とされる（Levi-Montalcini, Annu. Rev. Neurosci. 5: 341-362, 1982; Yankner et al., Annu. Rev. Biochem 51: 845-868, 1982）。
【０００４】
一組の高親和性受容体（ｔｒｋ）のニューロトロフィン結合および活性化は、ニューロトロフィンの生物学的作用のほとんどを媒介するために必要であり且つ十分である。ｔｒｋは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通配列および細胞質チロシンキナーゼドメインを含有する膜貫通タンパク質である。ｔｒｋは、個々のニューロトロフィンに関して優先的結合特異性を有する構造的に関連したタンパク質の一ファミリーを含む。時としてｔｒｋと呼ばれるＴｒｋＡは、ＮＧＦに対する高親和性受容体であるが、しかしそれは特定条件下でＮＴ−３に対する生物学的応答も媒介し得る（Kaplan et al. S; Klein et al., Cell 65, 189-197, 1991; Cordon-Cardo et al., Cell 66: 173-183, 1991）。ＴｒｋＢは、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３およびＮＴ４／５と結合し、その機能を媒介する（Klein et al. Cell 66: 395-403, 1991; Squinto et al., Cell 65: 885-893, 1991; Klein et al. Neuron 8: 947-956, 1992）。ＴｒｋＣは、ＮＴ−３に対して相対的に特異的である（Lamballe et al., Cell 66: 967-979, 1991）。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼのＴｒｋファミリーは、しばしば肺、乳房、膵臓および前立腺癌において発現される（Endcocrinol. 141: 118, 2000; Cancer Res., 59: 2395, 1999; Clin. Cancer Res. 5: 2205, 1999;およびOncogene 19: 3032, 2000参照）。Ｔｒｋのチロシンキナーゼ活性は、細胞増殖機構の非調節化活性化を促進すると考えられる。近年の前臨床データは、Ｔｒｋ阻害剤が乳房、膵臓および前立腺腫瘍異種移植片の増殖を抑制する、ということを示唆する。さらにＴｒｋ抑制は癌患者において耐容され得る、と考えられる。ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢキナーゼの阻害剤は、ほとんどの一般的癌、例えば脳、黒色腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎、腎臓、卵巣、婦人科学的および甲状腺の癌のいくつかに対して有用性を有する、ということも当業者により確信されている。Ｔｒｋ阻害剤の付加的治療的使用としては疼痛、ニューロパシーおよび肥満が挙げられる、ということもさらに考えられる。
【０００６】
イソチアゾール誘導体は既知であり、そして米国特許第4,059,433号および第4,057,516号（ともにFMC Corporationに譲渡）において除草剤として同定されている。増殖性疾患に有用なイソチアゾール誘導体は、米国特許第6,235,764号（Pfizer, Inc.に譲渡）において言及されている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明は、以下の式１：
【化１】
2005536523.tif 000003
｛式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、任意に1〜4個のＲ3基で置換される4〜10員複素環式芳香族環であって、前記Ｒ1基は任意に4〜10員アリールまたは複素環式基と融合され、前記4〜10員アリールまたは複素環式基は任意に1〜3個のＲ3基により置換され、そして前記複素環式部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分により置換され、
【０００８】
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）t（5〜10員複素環式）であって、この場合、ｔは0〜5の整数であり、前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ5）−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のＯ原子、2個のＳ原子または1個のＯおよびＳ原子は互いに直接結合されないし、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環式Ｒ2基は任意にＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、前記複素環部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分により置換され、前記Ｒ2基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、ｔは2〜5の整数であり、そして前記Ｒ2基は任意に1〜5個のＲ3基により置換され、
Ｒ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）jＲ4（ここで、ｊは0〜2の範囲の整数である）、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ4（ＣＲ5Ｒ6）tＯＲ5、−（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、−Ｓ（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、−Ｏ（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）t（5〜10員複素環式）および−（ＣＲ5Ｒ6）mＯＲ5（ここで、ｍは1〜5の整数であり、そしてｔは0〜5の整数である）から選択され、前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ5）−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のＯ原子、2個のＳ原子または1個のＯおよびＳ原子は互いに直接結合されないし、前記アリールおよび複素環式Ｒ3基は任意にＣ5〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、前記複素環部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分により置換され、そして前記Ｒ3基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は任意にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＲ5Ｒ6）mＯＲ5（ここで、ｍは1〜5の整数である）、−ＯＲ4およびＲ4の定義に列挙される置換基から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され、
【０００９】
Ｒ4は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）および−（ＣＨ2）t（5〜10員複素環式）から選択されるが、この場合、ｔは0〜5の整数であり、前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ5）−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のＯ原子、2個のＳ原子または1個のＯおよびＳ原子は互いに直接結合されないし、前記アリールおよび複素環式Ｒ4基は任意にＣ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ5〜Ｃ8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、そしてＨ以外の前記Ｒ4置換基は任意にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され、
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである｝により表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物に関する。
【００１０】
好ましい化合物は、Ｒ1が5〜6員窒素含有芳香族複素環式環である式１の化合物である。特定の好ましいＲ1基は、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルおよび４−ピリミジルからなる群から選択される。
【００１１】
その他の好ましい化合物としては、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル、−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）t（5〜10員複素環式）である式１の化合物が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、Ｃ1〜Ｃ4アルキルは、シクロヘキシル基により置換されるメチル、エチルまたはプロピルである。別の好ましい実施形態では、Ｒ2がメチル、エチルまたはプロピルである場合、これは好ましくは−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基により置換される。好ましいＲ2基としては、ハロおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により任意に置換されるフェニルまたはベンジルが挙げられる。
【００１２】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ2が−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である式１の化合物を含む。本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ2が−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）2（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である式１の化合物を含む。本発明の好ましい実施形態は、Ｒ2が−Ｃ（Ｈ）（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である式１の化合物を含む。さらに好ましい実施形態では、Ｒ2は−Ｃ（Ｈ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である。さらに好ましい実施形態では、Ｒ2は−Ｃ（Ｈ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（フェニル）である。最も好ましい実施形態では、式１の化合物はＲ2が−Ｃ（Ｈ）（メチル）（フェニル）、−Ｃ（Ｈ）（エチル）（フェニル）または−Ｃ（Ｈ）（プロピル）（フェニル）であるものを含む。好ましい実施形態では、Ｒ2は、ハロおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により任意に置換される。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、ＸがＳであり、そしてＲ2が−（ＣＲ3Ｒ3）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である式１の化合物に関する。
【００１４】
その他の好ましい化合物としては、ＸがＳであり、そしてＲ2が−（ＣＨ）（Ｒ5）（Ｃ6〜Ｃ10アリール）である式１の化合物が挙げられる。特定の好ましいＲ2基としては、−（ＣＨ）（Ｈ）（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）および−（ＣＨ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ6〜Ｃ10アリール）が挙げられる。
【００１５】
最も好ましいＲ2基としては、クロロ−ベンジルが挙げられる。
本発明の特定の実施形態としては、以下の化合物：
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
【００１６】
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（５−フルオロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルメトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
【００１７】
５−（１Ｈ−ベンゾイマダゾール−２−イルアミノ）−３−シクロヘキシルメトキシ−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド一蟻酸塩、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−クロロヘキシルメチルスルファニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルスルファニル］−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
【００１８】
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−ヘキシルスルファニル］−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−シクロヘキシルスルファニル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−フェネチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
【００１９】
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（１−フェニル−エチルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（１−フェニル−プロピルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
【００２０】
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド、
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド
または上記化合物の製薬上許容可能な塩、プロドラッグおよび溶媒和物が挙げられる。
【００２１】
本発明は、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む哺乳類における過増殖性障害の治療のための製剤組成物にも関する。一実施形態では、上記製剤組成物は、癌、例えば脳、黒色腫、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎臓、前立腺、結腸直腸、食道、婦人科学的（例えば卵巣）または甲状腺の癌の治療のためである。別の実施形態では、上記製剤組成物は非癌性過増殖性障害、例えば皮膚（例えば乾癬）または前立腺（例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成の治療のためである。
【００２２】
本発明は、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む哺乳類における膵臓炎または腎疾患（例えば増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘導性腎疾患）の治療のための製剤組成物にも関する。
【００２３】
本発明は、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む哺乳類における未分化胚芽細胞着床の防止のための医薬（製剤）組成物にも関する。
【００２４】
本発明は、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物、ならびに製薬上許容可能な担体を含む哺乳類における脈管形成または血管新生に関する疾患の治療のための製剤組成物にも関する。一実施形態では、上記製剤組成物は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。
【００２５】
本発明は、哺乳類における過増殖性障害の治療方法であって、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。一実施形態では、上記方法は、癌、例えば脳、黒色腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎臓、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、婦人科学的（例えば卵巣）または甲状腺の癌の治療に関する。別の実施形態では、上記方法は、非癌性過増殖性障害、例えば皮膚（例えば乾癬）または前立腺（例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成の治療に関する。
【００２６】
本発明は、哺乳類における過増殖性障害の治療のための方法であって、治療的有効量の式１の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗ホルモン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍薬と組合せて上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【００２７】
本発明は、哺乳類における膵臓炎または腎疾患の治療方法であって、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【００２８】
本発明は、哺乳類における未分化胚芽細胞着床の防止方法であって、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【００２９】
本発明は、哺乳類における疼痛の治療方法であって、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【００３０】
本発明は、哺乳類における肥満症の治療方法であって、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【００３１】
本発明は、哺乳類における脈管形成または血管新生に関連した疾患の治療方法であって、治療的有効量の式１の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。一実施形態では、上記方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療のためである。
【００３２】
本発明の化合物は、哺乳類における避妊薬として用いられ得る。
【００３３】
本発明の方法に従って式１の化合物ならびに上記化合物の製薬上許容可能な塩および水和物により治療され得る患者としては、例えば乾癬、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部および頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌または肛門域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科学的腫瘍（例えば子宮肉腫、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫または外陰部の癌腫）、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば甲状腺、上皮小体または副腎の癌）、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、小児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または輸尿管の癌（例えば腎細胞癌腫、腎盂の癌腫）、あるいは中枢神経系の新生物（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫、軸椎腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）を有すると診断された患者が挙げられる。
【００３４】
本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するための方法ならびに製剤組成物であって、ある量の式１の化合物、その製薬上許容可能な塩または溶媒和物、そのプロドラッグ、あるいはその同位体標識化誘導体、ならびに抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択されるある量の１つまたは複数の物質を含む方法に、そして製剤組成物にも関する。
【００３５】
抗血管新生剤、例えばＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ）阻害剤は、式１の化合物および本明細書中に記載された製剤組成物とともに用いられ得る。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸTM（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックス  メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172（1996年10月24日公開）、WO 96/27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願第97304971.1号（1997年7月8日提出）、欧州特許出願第99308617.2号（1999年10月29日提出）、WO 98/07697（1998年2月26日公開）、WO 98/03516（1998年1月29日公開）、WO 98/34918（1998年8月13日公開）、WO 98/34915（1998年8月13日公開）、WO 98/33768（1998年8月6日公開）、WO 98/30566（1998年7月16日公開）、欧州特許公告606,046（1994年7月13日公開）、欧州特許公告931,788（1999年7月28日公開）、WO 90/05719（1990年5月31日公開）、WO 99/52910（1999年10月21日公開）、WO 99/52889（1999年10月21日公開）、WO 99/29667（1999年6月17日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB98/01113（1998年7月21日提出）、欧州特許出願第99302232.1号（1999年3月25日提出）、英国特許出願第9912961.1号（1999年6月3日提出）、米国特許仮出願第60/148,464号（1999年8月12日提出）、米国特許第5863,949号（1999年1月26日発行）、米国特許第5861,510号（1999年1月19日発行）および欧州特許公告第780,386号（1997年6月25日公開）に記載されている（これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。好ましいＭＭＰ阻害剤は、関節痛を示さないものである。さらに好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に比して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に抑制するものである。
【００３６】
本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０および以下の一覧に列挙した化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
【００３７】
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに上記化合物の製薬上許容可能な塩および溶媒和物である。
【００３８】
式１の化合物は、シグナル伝達阻害剤、例えばＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）応答を抑制し得る作用物質、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体およびＥＧＦＲ阻害剤である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害剤、例えばＶＥＧＦ受容体およびＶＥＧＦを抑制し得る分子;ならびにｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮTM（Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA）と一緒にも用いられ得る。
【００３９】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えばWO 95/19970（1995年7月27日公開）、WO 98/14451（1998年4月9日公開）、WO 98/02434（1998年1月22日公開）および米国特許第5,747,498号（1998年5月5日発行）に記載されており、そしてこのような物質は本明細書中に記載されているように本発明において用いられ得る。ＥＧＦＲ阻害剤としては、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Abgenix/Cell Genesys）、ＥＭＤ−７２００（Merck KgaA）、ＥＭＤ−５５９０（Merck KgaA）、ＭＤＸ−４４７／Ｈ−４７７（Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USAおよびMerck KgaA）、ならびに化合物ＺＤ−１８３４、ＺＤ−１８３８およびＺＤ−１８３９（AstraZeneca）、ＰＫＩ−１６６（Novartis）、ＰＫＩ−１６６／ＣＧＰ−７５１６６（Novartis）、ＰＴＫ  ７８７（Novartis）、ＣＰ  ７０１（Cephalon）、レフルノミド（Pharmacia/Sugen）、ＧＩ−１０３３（Warner Lambert Parke Davis）、ＣＩ−１０３３／ＰＤ１８３，８０５（Warner Lambert Parke Davis）、ＣＬ−３８７，７８５（Wyeth-Ayerst）、ＢＢＲ−１６１１（Boehringer Mannheim GmbH/Roche）、NaamidineＡ（Bristol Myers Squib）、ＲＣ−３９４０−ＩＩ（Pharmacia）、ＢＩＢＸ−１３８２（Boehringer Ingelheim）、ＯＬＸ−１０３（Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ventech Research）、ＥＧＦ融合毒素（Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes）、ＤＡＢ−３８９（Seragen/Lilgand）、ＺＭ−２５２８０８（Imperical Cancer Research Fund）、ＲＧ−５０８６４（INSERM）、ＬＦＭ−Ａ１２（Parker Hughes Cancer Center）、ＷＨＩ−Ｐ９７（Parker Hughes Cancer Center）、ＧＷ−２８２９７４（Glaxo）、ＫＴ−８３９１（Kyowa Hakko）およびＥＧＦＲワクチン（York Medical/Centro de Immunologia Molecular (CIM)）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのおよびその他のＥＧＦＲ阻害剤は、本発明において用いられ得る。
【００４０】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＣＰ−５４７，６３２（Pfizer Inc., NY）、ＡＧ−１３７３６（Agouron Pharmceuticals, Inc. a Pfizer Company）、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA）、ＳＨ−２６８（Schering）およびＮＸ−１８３８（NeXstar）も、本発明の化合物と組合せられ得る。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えばWO 99/24440（1999年5月20日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB99/00797（1999年5月3日提出）、WO 95/21613（1995年8月17日公開）、WO 99/61422（1999年12月2日公開）、米国特許第5,834,504号（1998年11月10日発行）、WO 98/50356（1998年11月12日公開）、米国特許第5,883,113号（1999年3月16日発行）、米国特許第5,886,020号（1999年3月23日発行）、米国特許第5,792,783号（1998年8月11日発行）、WO 99/10349（1999年3月4日公開）、WO 97/32856（1997年9月12日公開）、WO 97/22596（1997年6月26日公開）、WO 98/54093（1998年9月3日公開）、WO 98/02438（1998年1月22日公開）、WO 99/16755（1999年4月8日公開）およびWO 98/02437（1998年1月22日公開）に記載されている（これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。本発明に有用ないくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤のその他の例は、ＩＭ８６２（Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA）；Genetech, Inc. of South San Francisco, Californiaの抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；ならびにRibozyme (Boulder, Colorado)およびChiron (Emeryville, California)からの合成リボザイムであるアンギオザイムである。これらのおよびその他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書中に記載されているように本発明において用いられ得る。
【００４１】
さらにｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばＣＰ−３５８，７７４（ＯＳＩ−７７４）（Tarceva）（OSI Pharmaceuticals, Inc.）、ＧＷ−２８２９７４（Glaxo Wellcome plc）ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA）および２Ｂ−１（Chiron）は、本発明の化合物、例えばWO 98/02434（1998年1月22日公開）、WO 99/35146（1999年7月15日公開）、WO 99/35132（1999年7月15日公開）、WO 98/02437（1998年1月22日公開）、WO 97/13760（1997年4月17日公開）、WO 95/19970（1995年7月27日公開）、米国特許第5,587,458号（1996年12月24日発行）および米国特許第5,877,305号（1999年3月2日発行）に示されたものと組合せられ得る（これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、米国特許仮出願第60/117,341号（1999年1月27日提出）および米国特許仮出願第60/117,346号（1999年1月27日提出）にも記載されている（これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される）。ｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物および上記ＰＣＴ出願、米国特許および米国特許仮出願に記載されたｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を抑制するその他の化合物および物質は、本発明に従って本発明の化合物とともに用いられ得る。
【００４２】
本発明の化合物はさらにまた、異常細胞増殖または癌を治療するのに有用なその他の作用物質とともに用いられ、例としては、抗腫瘍免疫応答を増強し得る作用物質、例えばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体およびＣＴＬＡ４を遮断し得るその他の作用物質;ならびに抗増殖性作用物質、例えばその他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に用いられ得る特定のＣＴＬＡ４抗体としては、米国特許仮出願第60/113,647号（1998年12月23日提出）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に記載されたものが挙げられるが、しかしながらその他のＣＴＬＡ４抗体が本発明において用いられ得る。
【００４３】
その他の抗血管新生剤としては、Ｍ以外のその他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＰ阻害剤、その他の抗ＶＥＧＦ抗体または脈管形成のその他のエフェクターの阻害剤も、本発明に用いられ得る。
【００４４】
「ハロ」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。好ましいハロ基はクロロである。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、直鎖、分枝鎖または環状部分（例えば融合および架橋二環式およびスピロ環部分）あるいは上記部分の組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基が環状部分を有するためには、当該基は少なくとも3つの炭素原子を有さなければならない。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、そして「アルキル」の定義で上に提示されたような直鎖、環状または分枝鎖部分も有する一価炭化水素ラジカルを含む。
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、そして「アルキル」の定義で上に提示されたような直鎖、環状または分枝鎖部分も有する一価炭化水素ラジカルを含む。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、Ｏ−アルキル基を含み、この場合、「アルキル」は上記と同様である。
【００４６】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、1個の水素の除去により芳香族炭化水素から得られる有機ラジカル、例えばフェニルまたはナフチルを含む。
【００４７】
「4〜10員複素環式」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、各々Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つまたは複数の異種原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を含むが、この場合、各複素環式基はその環系中に4〜10個の原子を有する。非芳香族複素環式基は、それらの環系に4個の原子のみを有する基を含むが、しかし芳香族複素環式基はそれらの環系に少なくとも5個の原子を有さなければならない。4員複素環式基の一例はアゼチジニル（アゼチジンから得られる）である。5員複素環式基の一例はチアゾリルであり、そして10員複素環式基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上に列挙された化合物から得られるような上記の基は、このようなものが可能である場合、Ｃ結合またはＮ結合され得る。例えばピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。
【００４８】
「製薬上許容可能な塩（単数または複数）」という語句は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、式１の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。事実上塩基性である式１の化合物は、種々の無機および有機酸と広範な種々の塩を生成し得る。式１のこのような塩基性化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられ得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち製薬上許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を生成するものである。
【００４９】
事実上酸性である式１の化合物は、種々の製薬上許容可能な陽イオンと塩基塩を生成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
【００５０】
式１のある種の化合物は不斉中心を有し、したがって異なるエナンチオマー形態で存在し得る。本発明は、式１の化合物の全ての光学異性体および立体異性体ならびにそれらの混合物の使用に関する。式１の化合物は、互変異性体としても存在し得る。本発明は、全てのこのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
【００５１】
本発明は、しかし現実に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により１つまたは複数の原子が置換されるという事実のために、式１で列挙されたものと同一である同位体標識化合物ならびにその製薬上許容可能な塩も含む。本発明の化合物中に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに上記同位体および／またはその他の原子のその他の同位体を含有する上記化合物または上記プロドラッグの製薬上許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば3Ｈおよび14Ｃが取り込まれるものは、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化、即ち3Ｈおよび炭素−１４、即ち14Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらにより重い同位体、例えば重水素、即ち2Ｈによる置換は、より大きい代謝安定性、例えばin vivo半減期増大または投薬量要件低減に起因するある種の治療的利益をもたらし、それゆえ、いくつかの環境において選択され得る。本発明の式１の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を置換することにより、スキームにおよび／または下記の実施例および調製に開示された手法を実行することにより遺伝子的に調製され得る。
【００５２】
本発明は、式１の化合物のプロドラッグを含有する製剤組成物、ならびに式１の化合物のプロドラッグを投与することにより細菌感染を治療する方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式１の化合物は、プロドラッグに転化され得る。プロドラッグは、アミノ酸残基、あるいは2つまたはそれ以上の（例えば2、3または4個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基としては、三文字記号により一般に示される20個の天然アミノ酸が挙げられ、そして４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
さらに別の種類のプロドラッグも包含される。例えば遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導され得る。アミドおよびエステル部分は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含めた基を組み入れ得る。遊離ヒドロキシ基は、D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115に略記されているように、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（これらに限定されない）を含めた基を用いて誘導され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグおよびスルフェートエステルの場合と同様に、含まれる。アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含めた基で任意に置換されるアルキルエステルであり得る、あるいはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルの誘導も包含される。この種類のプロドラッグは、R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明の詳細な説明
式１の化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩、水和物および溶媒和物は、下記のように調製され得る。別記しない限り、Ｒ1およびＲ2は上記と同様である。
【００５５】
【化２】
2005536523.tif 000004
【００５６】
【化３】
2005536523.tif 000005
【００５７】
【化４】
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【００５８】
【化５】
2005536523.tif 000007
【００５９】
本発明の化合物は、上記のスキームに略記した手法ならびに当業者に既知の典型的合成手法に従うことにより、容易に調製される。
【００６０】
スキーム１は、式１（式中、Ｘ＝Ｏである）の化合物を提供するためのアルコールカップリング、イオウ酸化、シアン化物加水分解およびアミン付加を例示する。スキーム１の段階１では、−20℃〜50℃の範囲の温度で、好ましくは25℃で、約12〜96時間に亘って、非プロトン性極性溶媒、例えばＴＨＦ中で、Ｒ2アルコール、三置換ホスフィン、好ましくはジフェニル−２−ピリジルホスフィン、カップリング試薬、好ましくはジアゼンジカルボン酸ビス（Ｎ’−メチルピペラジド）で式２の化合物を処理することにより、式３の化合物が調製され得る。スキーム１の段階２では、0℃〜60℃の範囲の温度で、好ましくは約25℃で、約12〜48時間、好ましくは約24時間の間、濃硫酸で式３の化合物を処理することにより、式４の化合物が調製され得る。スキーム１の段階３では、0℃〜50℃の範囲の温度で、好ましくは約25℃で、約12〜96時間、好ましくは約72時間の間、極性酸性溶媒混合物、好ましくは酢酸および無水酢酸中で、酸化試薬、好ましくは30％過酸化水素で式４の化合物を処理することにより、式５の化合物が調製され得る。スキーム１の段階４では、25℃〜100℃の範囲の温度で、約1〜48時間、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦまたはＤＭＦ中で、Ｒ1アミン、強塩基、好ましくはｎ−ＢｕＬｉまたはＣｓ2ＣＯ3で式３の化合物を処理することにより、式４の化合物が調製され得る。
【００６１】
スキーム２は、式１（式中、Ｘ1はＳである）の化合物を調製するための別の方法を例示する。スキーム２の段階１では、0℃〜90℃の範囲の温度で、好ましくは25℃で、約12〜96時間の範囲の間、極性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、強塩基、例えばアルコキシド塩基、好ましくはナトリウムｔ−ブトキシドの存在下で、Ｒ1アミンの付加により、式７の化合物が調製され得る。スキーム２の段階２では、0℃〜60℃の範囲の温度で、約12〜96時間、濃硫酸で式７の化合物を処理することにより、式８の化合物が調製され得る。スキーム２の段階３では、0℃〜50℃の範囲の温度で、好ましくは約25℃で、約12〜96時間、好ましくは約72時間の間、極性酸性溶媒混合物、好ましくは酢酸および無水酢酸中で、酸化試薬、好ましくは30％過酸化水素で式８の化合物を処理することにより、式９の化合物が調製され得る。スキーム２の段階４では、23℃〜80℃の範囲の温度で、約6〜48時間の範囲の間、極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で、式Ｒ2ＳＨのチオールで式９の化合物を処理することにより、式１（式中、ＸはＳである）の化合物が調製され得る。
【００６２】
スキーム３は、式１（式中、ＸはＳである）の化合物の製造方法を例示する。スキーム３の段階１では、23℃〜40℃の範囲の温度で、好ましくは25℃で、約6〜24時間、好ましくは4時間の間、極性アルコール溶媒、例えばＥｔＯＨ中で、強塩基、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で、マロニトリルで式１０の化合物を処理することにより、式１１の化合物が調製され得る。スキーム３の段階２では、23℃〜80℃の範囲の温度で、好ましくは約60℃で、約6〜48時間の範囲の間、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＥｔＯＡｃ中で、Ｒ1ＮＣＳで式１１の化合物を処理することにより、式１２の化合物が調製され得る。スキーム３の段階３では、−20℃〜40℃の範囲の温度で、好ましくは約0℃で、約1〜12時間、好ましくは3時間の間、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＥｔＯＡｃ中で、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、結晶化試薬、好ましくはヨウ素で式１２の化合物を処理することにより、式１３の化合物が調製され得る。スキーム３の段階４では、0℃〜60℃の範囲の温度で、約12〜96時間、濃硫酸で式１３の化合物を処理することにより、シアニドは先ずカルボキサミドに加水分解される。その結果生じたカルボキサミドは単離されないが、しかしその代わり、−20℃〜40℃の範囲の温度で、好ましくは約25℃で、約1〜24時間、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、塩基、好ましくはヒューニッヒ塩基の存在下で、求電子体、好ましくはアルキルまたはベンジルハロゲン化物で式１４の化合物を処理することにより、式１（式中、Ｘ＝Ｓ）の化合物が調製され得る。
【００６３】
スキーム４は、式１（式中、ＸはＳである）の化合物の製造方法を例示する。スキーム４の段階１では、−20℃〜40℃の範囲の温度で、1〜12時間の範囲の間、極性溶媒混合物、好ましくは水およびエタノール中で、酸、好ましくは硫酸の存在下で、酸化試薬、好ましくはオキソンで式１５の化合物を処理することにより、式１６の化合物が調製され得る。スキーム４の段階２では、−20℃〜60℃の範囲の温度で、好ましくは約50℃で、12〜72時間の範囲の間、極性非プロトン性溶媒系、好ましくは10:1比のＴＨＦ対ＤＭＦ中で、アンモニアで式１６の化合物を処理することにより、式１７の化合物が調製され得る。スキーム４の段階３では、−20℃〜40℃の範囲の温度で、好ましくは約25℃で、1〜12時間の間、好ましくは3時間、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で、保護基求電子体、好ましくは無水ｔ−ブトキシカルボニルで式１７の化合物を処理することにより、式１８の化合物が調製され得る。スキーム４の段階４では、−20℃〜40℃の範囲の温度で、1〜12時間の間、好ましくは3時間、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、塩基、好ましくはｎ−ＢｕＬｉの存在下で、チオール求核性物質Ｒ2ＳＨで式１８の化合物を処理することにより、式１９の化合物が調製され得る。スキーム４の段階５では、−20℃〜40℃の範囲の温度で、好ましくは25℃で、1〜48時間の間、非極性非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸で式１９の化合物を処理することにより、式２０の化合物が調製され得る。スキーム４の段階６では、−20℃〜120℃の範囲の温度で、好ましくは100℃で、1〜72時間の間、非極性非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中で、パラジウム供給源、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウムの存在下で、ホスフィン、好ましくは２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−二ナフチルの存在下で、塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、Ｒ1ハロゲン、好ましくは臭化アリールで式２０の化合物を処理することにより、式２１の化合物が調製され得る。スキーム４の段階７では、−0℃〜120℃の範囲の温度で、好ましくは80℃で、1〜24時間の間、非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中で、アミン転移試薬、好ましくはトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムの混合物で式２１の化合物を処理することにより、式１（Ｘ＝Ｓ）の化合物が調製され得る。
【００６４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。このようなジアステレオマー混合物は、当業者に既知の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により、それらの物理的化学的差に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的活性化合物（例えばアルコール）と反応させることにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化して、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋エナンチオマーに転化する（加水分解する）ことにより分離され得る。ジアステレオマー混合物および純粋エナンチオマーを含めてこのような異性体は全て、本発明の一部とみなされる。
【００６５】
式１の化合物は事実上塩基性であり、種々の無機および有機酸と広範な種々の異なる塩を生成し得る。このような塩は動物への投与のために製薬上許容可能でなければならないが、しかし、実際には最初に式１の化合物を反応混合物から製薬上非許容可能な塩として単離し、次に後者を、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に単に転化し戻し、そしてその後、後者遊離塩基を製薬上許容可能な酸付加塩に転化することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒液中のあるいは適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中の実質的等量の選択無機または有機酸と塩基化合物を反応させることにより、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸塩はまた、適切な無機または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩の溶液から沈殿され得る。
【００６６】
事実上酸性である式１の化合物は、種々の製薬上許容可能な陽イオンと塩基塩を生成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、慣用的技法により全て調製される。本発明の製薬上許容可能な塩基塩を調製するための試薬として用いられる化学塩基は、式１の酸性化合物と非毒性塩基塩を生成するものである。このような非毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような製薬上許容可能な陽イオン由来のものが挙げられる。これらの塩は、所望の製薬上許容可能な陽イオンを含有する水性溶液で対応する酸性化合物を処理し、次にその結果生じた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発し乾燥させることにより、容易に調製され得る。あるいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次に前と同様の方法でその結果生じた溶液を蒸発し乾燥させることによっても調製され得る。いずれかの場合に、化学量論的量の試薬は、好ましくは反応の完全性ならびに所望の最終産物の最大収量を保証するために用いられる。
【００６７】
本発明に含まれるのは、式１の化合物と同一の化合物であるが、しかし１つまたは複数の水素または炭素原子がその同位体により置換されるという事実のためである。このような化合物は、代謝薬物動態試験におけるならびに結合検定における探索および診断ツールとして有用である。探索における特定の用途としては、放射性リガンド結合検定、オートラジオグラフィー試験およびin vivo結合試験が挙げられる。放射能標識形態の式１の化合物に含まれるのは、それらのトリチウムおよびＣ14同位体である。
【００６８】
ＴｒｋＡ受容体を抑制する場合の式１の化合物のin vitro活性は、以下の手法により確定され得る。
ＴｒｋＡのチロシンキナーゼ活性を抑制する本発明の化合物の能力は、外因性基質であるポリＧｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ、SigmaTM、4:1）のリン酸化を抑制する化合物の能力を測定する検定に組換え酵素を用いて測定され得る。ヒトＮＧＦ／ＴｒｋＡ受容体のキナーゼドメインは、バキュロウイルス発現系を用いてグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞中で発現される。タンパク質は、グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いてこれらの細胞の溶解物から精製される。酵素検定は、ＰＧＴ基質（1.0 ugＰＧＴ／ウエル）で被覆される９６ウエルプレート中で実施される。プレート中のＡＴＰの最終濃度は、40 uMである。試験化合物は先ずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈され、次に９６ウエルプレート中で連続希釈される。ＰＧＴプレートに付加される場合、検定におけるＤＭＳＯの最終濃度は0.06％である。組換え酵素は、リン酸化緩衝液（50 mMのＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.4、0.14 MのＮａＣｌ、2.2 mMのＭｇＣｌ2、2.5 mMのＭｎＣｌ2、0.1 mMのＤＴＴ、0.2 mMのＮａ3ＶＯ4）中で希釈される。反応は、ＡＴＰへのならびに試験化合物への組換え酵素の付加により開始される。振盪しながら室温で30分間インキュベーション後、0.5 MのＥＤＴＡ、ｐＨ8.0を用いて反応が停止され、次に吸引される。プレートは洗浄緩衝液（1Xイミダゾール洗浄緩衝液）で洗浄される。リン酸化ＰＧＴの量は、ＡＢＴＳ基質を用いて発現されるＨＲＰ接合（ＨＲＰはホースラディッシュペルオキシダーゼである）ＰＹ−５４抗体（Transduction Labs）を用いたインキュベーションにより定量され、そして反応は405 nmでワラックビクター（Wallac Victor2）TMプレート読取器で定量される。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の抑制は、吸光度低減として検出され、そしてシグナルを50％抑制するために必要とされる化合物の濃度は、試験化合物に関するＩＣ50値と報告されている。
【００６９】
一細胞状況において存在する全長タンパク質に関するＴｒｋＡチロシンキナーゼ活性を抑制する化合物の能力を測定するために、ヒトＴｒｋＡをトランスフェクトされたブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞が用いられ得る。細胞はプレート化され、そして10％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を含有する同一培地（ハムＦ１２）中の９６ウエル皿に付着させられる。ＤＭＳＯ中に溶解された試験化合物は、0.1％脂肪酸無含有ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する無血清培地を有する９６ウエル検定ブロック中で連続希釈される。次に細胞は洗浄され、試験化合物とともにまたは伴わずに無血清培地で再給餌され、そして2時間インキュベートさせられる。2時間インキュベーションの終了時に、ＮＧＦ（最終150 ng/ml）が10分間インキュベーションのために培地に付加される。細胞は洗浄され、トリス溶解緩衝液（50 mMのトリス、ｐＨ7.4、150 mMのＮａＣｌ、1％ＮＰ−４０、10％グリセロール、2 mMのＮａ3ＶＯ4、0.5 mMのＥＤＴＡ、ＥＤＴＡを含有しない完全プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤）中に溶解される。ＴＢＳは、細胞溶解物を希釈するためのダイリューター溶液として用いられる。ＴｒｋＡのリン酸化の程度は、ＥＬＩＳＡ検定を用いて測定される。ブラックMaxisorb９６ウエルプレートは、ヤギ抗ウサギ抗体（Pierce）で慣行的に被覆される。0.4 μg／ウエルのＴｒｋ（Ｃ−１４）ｓｃ−１１抗体（Santa Cruz）は、ＴＢＳ中のSuperBlock遮断緩衝液（Pierce）中で、2時間プレートに結合される。任意の非結合抗体は、細胞溶解物の付加前に、プレートから洗い落とされる。Ｔｒｋ（Ｃ−１４）ｓｃ−１１抗体を用いた溶解物の２時間インキュベーション後、ＨＲＰ−接合ＰＹ５４抗体およびSuperSignalＥＬＩＳＡFemto基質（Pierce）を用いた発現により、ＴｒｋＡ会合ホスホチロシンは定量される。ＮＧＦ刺激対照と比較して、ＮＧＦ刺激自己リン酸化反応を50％抑制する化合物の能力は、試験化合物に関するＩＣ50値として報告される。
【００７０】
ＫＤＲ／ＶＥＧＦ受容体を抑制する場合の式１の化合物のin vitro活性は、以下の手法により確定され得る。
チロシンキナーゼ活性を抑制する本発明の化合物の能力は、外因性基質であるポリＧｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ、SigmaTM、4:1）のリン酸化を抑制する化合物の能力を測定する検定に組換え酵素を用いて測定され得る。ヒトＫＤＲ／ＶＥＧＦ受容体のキナーゼドメイン（アミノ酸８０５〜１３５０）は、バキュロウイルス発現系を用いてグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞中で発現される。タンパク質は、グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いてこれらの細胞の溶解物から精製される。酵素検定は、ＰＧＴ基質（0.625 μgＰＧＴ／ウエル）で被覆される９６ウエルプレート中で実施される。試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈され、次に検定におけるＤＭＳＯの最終濃度が1.6％（v/v）であるよう、ＰＧＴプレートに付加される。組換え酵素は、リン酸化緩衝液（50 mMのＨｅｐｅｓ、ｐＨ7.3、125 mMのＮａＣｌ、24 mMのＭｇＣｌ2）中で希釈される。反応は、最終濃度10μMにＡＴＰを付加することにより開始される。振盪しながら室温で30分間インキュベーション後、反応物は吸引され、そしてプレートは洗浄緩衝液（ＰＢＳ−0.1％Ｔｗｅｅｎ２０含有）で洗浄される。リン酸化ＰＧＴの量は、ＴＭＢペルオキシダーゼ（ＴＭＢは３，３‘，５，５’−テトラメチルベンジジン）を用いて発現されるＨＲＰ接合（ＨＲＰはホースラディッシュペルオキシダーゼである）ＰＹ−５４抗体（Transduction Labs）を用いたインキュベーションにより定量され、そして反応は450 nMでバイオラド（BioRad）TMマイクロプレート読取器で定量される。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の抑制は吸光度低減として検出され、そしてシグナルを50％抑制するために必要とされる化合物の濃度は、試験化合物に関するＩＣ50値と報告されている。
【００７１】
一細胞状況において存在する全長タンパク質に関するＫＤＲチロシンキナーゼ活性を抑制する化合物の能力を測定するために、ヒトＫＤＲをトランスフェクトされたブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞（Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994）が用いられ得る。細胞はプレート化され、そして10％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を含有する同一培地（ハムＦ１２）中の９６ウエル皿に付着させられる。次に細胞は洗浄され、0.1％（v/v）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する無血清培地で再給餌され、そして24時間インキュベートさせられる。化合物投与の直前に、細胞は無血清培地（ＢＳＡなし）で再給餌される。ＤＭＳＯ中に溶解された試験化合物は、培地中に希釈される（最終ＤＭＳＯ濃度0.5％（v/v））。2時間インキュベーションの終了時に、ＶＥＧＦ165（最終50 ng/ml）が8分間インキュベーションのために培地に付加される。細胞は洗浄され、ＨＮＴＧ緩衝液（20 mMのＨｅｐｅｓ、ｐＨ7.5、150 mMのＮａＣｌ、0.2％トリトンTMＸ−１００、10％グリセロール、0.2 mMのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、1μg/mlのペプスタチン、1μg/mlのロイペプシン、1μg/mlのアプロトニン、2 mMのピロリン酸ナトリウム、2 mMのオルトバナジン酸ナトリウム）中に溶解される。ＫＤＲのリン酸化の程度は、ＥＬＩＳＡ検定を用いて測定される。９６ウエルプレートは、1 μg／ウエルのヤギ抗ウサギ抗体で被覆される。非結合抗体はプレートから洗い落とされ、そして残りの部位は、抗−ｆｌｋ−１  Ｃ−２０抗体（0.5 μg／プレート、Santa Cruz）の付加前に、スーパーブロック（Superblock）緩衝液（Pierce）で遮断される。任意の非結合抗体は、細胞溶解物の付加前にプレートから洗い落とされる。ｆｌｋ−１抗体を用いた溶解物の２時間インキュベーション後、上記のようにＨＲＰ−接合ＰＹ５４抗体およびＴＭＢを用いた発現により、ＫＤＲ会合ホスホチロシンは定量される。ＶＥＧＦ刺激対照と比較して、ＶＥＧＦ刺激自己リン酸化反応を50％抑制する化合物の能力は、試験化合物に関するＩＣ50値として報告される。
【００７２】
ヒト内皮細胞における有糸分裂誘発を抑制する化合物の能力は、ＨＵＶＥ細胞（ヒト臍帯静脈内皮細胞、CloneticsTM）中への3Ｈ−チミジン取込みを抑制するそれらの能力により測定される。この検定は、文献中に十分に記載されている（Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994; Cao Y et al. J. Biol. Chem. 271: 3154, 1996）。要するに、104個の細胞をコラーゲン被覆２４ウエルプレート中でプレート化し、付着させる。細胞は無血清培地中で再給餌され、24時間後、種々の濃度の化合物（ＤＭＳＯ中で調製される。検定におけるＤＭＳＯの最終濃度は0.2％v/vである）および2〜30 ng/mlＶＥＧＦ165で処理される。24時間化合物処理の最後の3時間の間に、細胞は3Ｈチミジン（ＮＥＮ、1 μCi／ウエル）でパルス標識される。次に培地が除去され、氷冷ハンクス平衡塩溶液で細胞が広範に洗浄され、次に氷冷トリクロロ酢酸（10％ v/v）で2回洗浄される。細胞は0.1 NのＮａＯＨ0.2 mlの付加により溶解され、溶解物はシンチレーションバイアル中に移される。次にウエルが0.1 NＨＣｌ  0.2 mlで洗浄されて、この洗浄液は次にバイアルに移される。3Ｈチミジン取込みの程度は、シンチレーション計数により測定される。対照（ＤＭＳＯビヒクルのみによるＶＥＧＦ処理）と比較して、取込みを50％抑制する化合物の能力は、試験化合物に関するＩＣ50値として報告される。
【００７３】
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ−２および関連Ｔｒｋファミリー成員ＴｒｋＢの抑制剤でもある、ということも判明している。
本発明の化合物（本明細書中では以後、「活性化合物（単数または複数）」）の投与は、作用部位への化合物のデリバリー（送達）を可能にする任意の方法により実行され得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（例えば静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入）、局所および直腸投与が挙げられる。
【００７４】
投与される活性化合物の量は、治療される被験者、障害または症状の重症度、投与速度および処方する医者の判断によっている。しかしながら有効投与量は、約0.001〜約100 mg／体重1 kg／日、好ましくは約1〜約35 mg／体重1 kg／日の範囲で、1回または分割用量である。70 kgのヒトに関しては、これは約0.05〜約7 g／日、好ましくは約0.2〜約2.5 g／日の量である。いくつかの場合には、上記の範囲の下限を下回る投与量レベルがより適切であり得るが、一方、他の場合には、さらに多い容量がいかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得るが、但し、このようなより多い容量は1日を通しての投与のために最初に数回の小用量に分けられる。
【００７５】
活性化合物は、単独療法として適用され得るし、あるいは１つまたは複数のその他の抗腫瘍物質、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン;アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；抗代謝物質、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば欧州特許出願第239362号に開示された好ましい抗代謝物質の1つ、例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン、例えば抗エストロゲン、例えばノルバデクスTM（タモキシフェン）または例えば抗アンドロゲン、例えばカソデクスTM（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）から選択されるものを包含し得る。このような同席治療は、治療の個々の構成成分の同時的、逐次的または分離投与により達成され得る。
【００７６】
製剤組成物は、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末、徐放性処方物、溶液、懸濁液のような経口投与に、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液のような非経口注射に、軟膏またはクリームのような局所投与に、あるいは座薬のような直腸投与に適した形態であり得る。製剤組成物は、精確な投与量の1回投与に適した単位剤形であり得る。製剤組成物は、慣用的薬学的担体または賦形剤、ならびに活性成分としての本発明の化合物を含む。さらにそれは、その他の医学的または薬学的作用物質、担体、アジュバント等を含み得る。
【００７７】
例示的非経口投与形態としては、滅菌水性溶液、例えば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望により適切に緩衝化され得る。
【００７８】
適切な薬学的担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。製剤組成物は、所望により、付加的成分、例えば風味剤、結合剤、賦形剤等を含有し得る。したがって経口投与のためには、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤が、種々の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩と一緒に、ならびに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用いられ得る。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、錠剤成形目的のためにしばしば有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質ゼラチンカプセル中にも用いられ得る。したがって好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せと一緒に、種々の甘味剤または風味剤、着色物質または染料と、そして所望により、乳化剤または沈殿防止剤と組合せられ得る。
【００７９】
特定量の活性化合物を有する種々の製剤組成物の調製方法は当業者に既知であるかあるいは自明である（例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)参照）。
【００８０】
下記の実施例および調製は、本発明の化合物およびそれらの化合物の調製方法をさらに説明しそして実証する。本発明の範囲はいかなる点においても以下の実施例および調製の範囲に限定されない、と理解されるべきである。以下の実施例では、単一キラル中心を有する分子は、別記しない限り、ラセミ混合物として存在する。2つまたはそれ以上のキラル中心を有する分子は、別記しない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法により生成され得る。
【００８１】
分離用ＨＰＬＣクロマトグラフィーが以下の調製および実施例において言及される場合、用いられる一般的条件は、別記しない限り、以下の通りである：Symmetry C8逆相19×50 mmカラムが5μm孔サイズで用いられる。流速は18 mL／分であり、5％アセトニトリル／水〜100％アセトニトリルのカラム勾配が用いられ、常に0.1％蟻酸が存在する。
【００８２】
以下の実施例および調製において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「Ｂｕ」はブチルを意味する。
【実施例】
【００８３】
調製１：
３−シクロヘキシルメトキシ−５−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボニトリル（３）：３−ヒドロキシ−５−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボニトリル（10 g, 58 mmol）を無水ＴＨＦ（200 mL）中に溶解する。シクロヘキシルメタノール（11 mL, 87.1 mmol）およびジフェニル−２−ピリジル−ホスフィン（30.5 g, 116 mmol）を溶液に付加する。ジアゼン二カルボン酸ビス（Ｎ’−メチルピペラジド）（32.7 g, 116 mmol）を無水ＴＨＦ（200 mL）中にスラリー化し、1時間に亘って反応物に滴下する。反応物を室温で3日間撹拌し、次に水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（100 mL×3）で抽出する。次に併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。クロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）とその後の二次クロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により３（7.3 g, 52％）を得る。
【化６】
2005536523.tif 000008
【００８４】
３−シクロヘキシルメトキシ−５−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（５）：３−シクロヘキシルメトキシ−５−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボニトリル（３）（6.3 g, 23.5 mmol）を濃硫酸（31.5 mL）中に溶解し、室温で24時間撹拌する。氷を付加し、その結果生じた懸濁液を濾過し、水で洗浄して、次に1 N ＮａＯＨで洗浄する。固体を真空乾燥して、粗製３−シクロヘキシルメトキシ−５−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（４、8.7 g）を生成する。この固体を酢酸（37 mL）および無水酢酸（37 mL）中にスラリー化する。次に過酸化水素（30％, 18.5 mL）を添加し、反応物を室温で18時間撹拌する。次にさらに過酸化水素（30％, 18.5 mL）を添加し、反応物を室温で3日間撹拌する。次に水を添加し、懸濁液を濾過して、固体をさらに真空乾燥して、５（5.06 g, 62％）を得る。
【化７】
2005536523.tif 000009
【００８５】
方法Ａ：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−３−シクロヘキシルメトキシ−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド一蟻酸塩の合成：３−シクロヘキシルメトキシ−５−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（５）（30 mg, 0.094 mmol）をＤＭＦ（0.3 mL）中に溶解し、溶液を振盪器プレート上で撹拌する。次に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（25 mg, 0.188 mmol）および炭酸セシウム（61 mg, 0.188 mmol）を付加し、反応混合物を100℃に加熱して、4時間撹拌する。その結果生じた溶液を次に濾過し、母液を分離用ＨＰＬＣにより精製して、５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−３−シクロヘキシルメトキシ−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド一蟻酸塩（1.0 mg）を得る。
【化８】
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【００８６】
方法Ｂ：３−シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの合成：２−アミノピリジン（30 mg, 0.314 mmol）をＴＨＦ（3 mL）中に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉ（2.5 M, 0.126 mL, 0.314 mmol）を室温で滴下する。1時間後、３−シクロヘキシルメトキシ−５−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（５）（50 mg, 0.157 mmol）を添加する。1日後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（5 mL×3）で抽出する。併合有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。その結果生じた固体をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して、３シクロヘキシルメトキシ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（1.0 mg）を得る。
【化９】
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【００８７】
調製２：
３−メチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボニトリル（７）：４−アミノピリジン（930 mg, 9.9 mmol）を無水ＴＨＦ（30 mL）に溶解し、カリウムｔｅｒｔブトキシド（1.11 g, 9.9 mmol）を添加する。その結果生じた溶液を室温で1時間撹拌する。３，５−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボニトリル（６）（1.0 g, 4.94 mmol）を添加し、反応物を3日間撹拌する。塩化アンモニウム（173 mg, 9.9 mmol）を添加し、その結果生じた懸濁液を室温で30分間撹拌する。少量の水を添加し、溶液を濾過する。母液を真空濃縮する。クロマトグラフィー（5％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）により７（1.0 g, 81％）を得る。
【化１０】
2005536523.tif 000012
【００８８】
３−メチルスルファニル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（８）：化合物７（1.0 g, 4.0 mmol）を硫酸（5 mL）に溶解する。その結果生じた溶液を室温で2時間撹拌し、3.5時間50℃に、次に室温で18時間加熱し、次に1時間50℃に加熱する。次に反応物を室温に冷却し、1 NＮａＯＨ（5 mL）を付加する。その結果生じた固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、８（1.15 g, 4.0 mmol）を得る。
【化１１】
2005536523.tif 000013
【００８９】
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド：化合物８（500 mg, 1.88 mmol）を無水酢酸（1.25 mL）および酢酸（1.25 mL）中にスラリー化する。過酸化水素（30％, 0.532 mL, 4.7 mmol）を付加し、1時間撹拌する。次にさらに過酸化水素（30％, 0.532 mL, 4.7 mmol）を添加し、反応物を1時間撹拌する。水（約15 mL）を添加し、固体を濾過して、さらに真空乾燥する。これらの固体は、主として３−メタンスルフィニル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドであると確定された。したがって固体を母液と再併合し、無水酢酸（2.0 mL）、酢酸（2.0 mL）および過酸化水素（30％, 2 mL）を付加して、室温で18時間撹拌する。次に反応物を酢酸エチル（15 mL×3）で抽出し、併合有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空濃縮して、粗製３−メタンスルホニル−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（９）（170 mg）を得る。
【００９０】
カリウムｔｅｒｔブトキシド（318 mg, 2.84 mmol）を無水ＴＨＦ（5 mL）に溶解し、次に（４−クロロフェニル）−メタンチオール（0.375 mL, 2.84 mmol）を添加し、室温で30分間撹拌する。その結果生じた溶液を次に、無水ＴＨＦ（3 mL）中に溶解された粗製９（170 mg）の溶液に添加する。反応物を室温で4時間撹拌し、次に18時間60℃に加熱する。反応物を水で希釈し、5％メタノールおよび95％塩化メチレンを含有する溶液で抽出する（10 mL×3）。併合有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、真空濃縮する。クロマトグラフィー（3％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）により３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（18 mg, 2.5％−２段階）を得る。
【化１２】
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【００９１】
調製３：
２−シアノ−チオアセトイミジン酸２，４，６−トリメトキシ−ベンジルエステル（１１）：水（11 mL）およびエタノール（11 mL）中のＮａＯＨ（373 mg, 9.4 mmol）の溶液に、（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−メタンチオール（１０）（2 g, 9.4 mmol）を室温で添加する。次にマロニトリル（0.588 mL, 9.4 mmol）を添加し、懸濁液を0℃に冷却する。4時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（14.6 mL）を添加し、懸濁液を濾過する。固体をエーテルで、次にヘキサンで洗浄する。固体を収集し、さらに真空乾燥して、１３を白色固体（1.57 g, 60％）として得る。
【化１３】
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【００９２】
２−シアノ−３−メルカプト−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−チオアクリルイミジン酸２，４，６−トリメトキシ−ベンジルエステル（１２）：酢酸エチル（18 mL）中の化合物１１（6.76 g, 2.41 mmol）に、３−ピリジルイソチオシアネート（3.9 mL, 36.2 mmol）を室温で添加する。次に反応物を60℃に加熱し、4時間撹拌するさらに酢酸エチル（12 mL）を添加し、反応物をさらに4時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、濾過する。固体をエチルエーテルで2回、メタノールで1回洗浄する。固体をさらに真空乾燥して、化合物１２を得る（5.88 g, 59％）。
【化１４】
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【００９３】
５−（ピリジン−３−イルアミノ）−３−（２，４，６−トリメトキシ−ベンジルスルファニル）−イソチアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（１３）：酢酸エチル（127 mL）中の化合物１２（5.88 g, 14.1 mmol）に、ピリジン（2.3 mL, 28.3 mmol）を0℃で添加する。次に酢酸エチル（178 mL）中のヨウ素（3.6 g, 14.1 mmol）の溶液を、2時間に亘って反応物に添加する。次に反応物を0℃でさらに3時間撹拌する．次に1N ＨＣｌ（101.5 mL）を添加し、5分間撹拌する。次に懸濁液を濾過し、水で洗浄して、１３（2.53 g, 40％）を得る。母液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、さらに酢酸エチルを付加する（200 mL）。層を分離させ、有機層を濾過して、母液を真空濃縮する。その結果生じた固体に、酢酸エチル（183 mL）および1N ＨＣｌ（61 mL）を添加し、懸濁液を5分間撹拌する。濾過により付加的１３（1.21 g, 19％）を得る。
【化１５】
2005536523.tif 000017
【００９４】
３−メルカプト−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（１４）：化合物１３（2.74 g, 6.1 mmol）を硫酸（32 mL）に溶解し、反応物を室温で2日間撹拌する。次に水（0.11 mL, 6.1 mmol）を添加し、反応物をさらに1日撹拌する。反応物を濾過し、水で洗浄する。赤色固体をさらに真空乾燥して、粗製物質2.26 gを得る。この物質を塩化メチレン（27 mL）およびトリフルオロ酢酸（3 mL）に溶解する。次にトリエチルシランを室温で添加し、反応物を2時間撹拌する。メタノール（1.9 mL）を混合物に付加し、その結果生じた懸濁液を濾過して、１５（1.63 g）を得る。付加的メタノール（1.9 mL）を母液に添加し、この懸濁液を再濾過して、付加的１４（60 mg, 73％総量、２段階）を得る。
【化１６】
2005536523.tif 000018
【００９５】
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド：化合物１４（50 mg, 0.14 mmol）をＤＭＦ（0.15 mL）中に溶解し、室温でヒューニッヒ塩基（0.048 mL, 0.27 mmol）を、その後、塩化４−クロロベンジル（22 mg, 0.14 mmol）を添加する。反応物を1時間撹拌し、次に水（0.2 mL）を添加し、その結果生じた固体を濾過して、水で、次に演歌メチレンで洗浄して、３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（25.7 mg, 49％）を得る。
【化１７】
2005536523.tif 000019
【００９６】
調製４：
３，５−ビス−メタンスルホニル−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１６）：オキソン（446.3 g, 0.73 mol）をＥｔＯＨ（150 mL）および水（850 mL）中でスラリー化する。３，５−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１５）（28.5 g, 0.121 mol）を添加する。反応物を0℃に冷却し、硫酸を1.5時間に亘って滴下する。次に反応物を室温に暖めて、14時間撹拌する。次に反応物を濾過し、多量の水で洗浄して、１６（33.1 g, 92％）を白色固体として得る。
【化１８】
2005536523.tif 000020
【００９７】
５−アミノ−３−メタンスルホニル−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１７）：冷却器を装備した三首フラスコ中で、化合物１６（1 g, 3.33 mmol）をＴＨＦ（20 mL）およびＤＭＦ（2 mL）中に溶解し、50℃に暖める。次にアンモニアガスを反応混合物中で16時間発泡させる。次に溶媒を真空除去して、粗製固体を得る。水を固体に付加した後、混合物を濾過し、水（2×）で、その後塩化メチレン（5 mL×2）で洗浄して、１７（588 mg, 75％）を黄色粉末として得る。
【化１９】
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【００９８】
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニル−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１８）：化合物１７（6.64 g, 28.1 mmol）をＴＨＦ（70 mL）に溶解する。次にＮａＨ（60％, 1.70 g, 42.15 mmol）を等量ずつ3回に分けて徐々に反応物に添加する。30分後、ＴＨＦ（30 mL）中の無水ｔ−ブトキシカルボニル（9.2 g, 42.15 mmol）の溶液を10分間に亘って反応物に滴下する。2時間後、反応物を注意深く水で希釈し、酢酸エチル（3×35 mL）で抽出する。併合有機物をブラインですすぎ、次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（20％→50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１８（6.5 g, 69％）を白色固体として得る。
【化２０】
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【００９９】
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１９）：ＴＨＦ（20 mL）中のｎ−ＢｕＬｉ（2.5 M, 11.5 mL, 28.8 mmol）に0℃で（４−クロロ−フェニル）−メタンチオール（4 mL, 30 mmol）を15分間に亘って滴下する。1時間後、ＴＨＦ（15 mL）中の１８（2 g, 6 mmol）の溶液を添加する。次に反応物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌する。次に水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（3×50 mL）で抽出する。次に併合有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（3％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１９（1.98 g, 80％）を白色固体として得る。
【化２１】
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【０１００】
５−アミノ−３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２０）：化合物１９（6.5 g, 15.67 mmol）を塩化メチレン（65 mL）中に溶解し、ＴＦＡを添加する（65 mL）。16時間後、反応物を濾過し、固体をエチルエーテルで洗浄する。固体をさらに真空乾燥して、２０（4.06 g, 82％）を得る。
【化２２】
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【０１０１】
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２１）：ラセミ２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（87 mg, 0.14 mmol）をトルエン（4.5 mL）に溶解し、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（44 mg, 0.05 mmol）、炭酸セシウム（468 mg, 1.43 mmol）、２−ブロモピリミジン（228 mg, 1.43 mmol）および化合物２０（300 mg, 0.96 mmol）を添加する。反応混合物を100℃で4時間、激しく撹拌する。次に反応物を熱濾過し、塩化メチレンで、その後熱ジクロロエタン（30 mL）で洗浄する。次に母液を真空濃縮し、ＭｅＯＨで粉砕して粗製固体を得て、これをジクロロエタンから再結晶化して、２１（265 mg 71％）を得る。
【化２３】
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【０１０２】
３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド：トリメチルアルミニウム（2 M/トルエン, 2.55 mL, 5.1 mmol）を、塩化アンモニウム（272.3 mg, 5.1 mmol）を含入する乾燥フラスコに添加する。次に溶液を30分間撹拌させて、化合物２１（100 mg, 0.26 mmol）を含入する乾燥フラスコに添加する。次に反応物を4時間80℃に加熱した後、室温に冷却する。次に反応物を1 N ＨＣｌを用いて注意してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×3）で抽出する。併合有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（20％→50％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン）により３−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（16.2 mg, 17％）を出発物質２１（36.6 mg）に加えて得る。
【化２４】
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【０１０３】
上記の方法を用いて、以下の実施例を調製した。ＨＰＬＣ法Ａは、以下の条件を指す:Polaris 5ミクロンＣ１８−Ａ 20×2.0 mmカラム（Metachem Technologies製）を1 mL／分の流速で、以下の溶媒勾配で利用する：
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
溶媒Ａは、等部のアセトニトリルおよび水を、0.01％蟻酸とともに含有し、溶媒Ｂは、アセトニトリルを0.005％蟻酸とともに含有する。ＨＰＬＣ法Ｂは、以下の条件を指す：用いられるカラムはZORBAXTMＲＸＣ１８カラム（Hewlett Packard製）で、距離150 mm、内径4.6 mmである。Hewlett Packard−１００系上で試料を走行させる。勾配溶媒法を用いて、100パーセント酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（0.2 M）〜100パーセントアセトニトリルを10分間に亘って走行させる。次に系は、100パーセントアセトニトリル1.5分間、次に100パーセント緩衝溶液3分間で洗浄周期を進行する。この期間中の流速は、一定の3 ml／分である。ＨＰＬＣ法Ｃは、以下の条件を指す：孔サイズ5 μmのSymmetryＣ８逆相19×50 mmカラムを用いる。流速は25 mL／分で、線状カラム勾配は5％アセトニトリル／水〜100％アセトニトリルで、存在する0.1％蟻酸が15分総走行時間で常に用いられる。
【０１０６】
【表２】
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【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
【表４】
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【０１０９】
【表５】
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【０１１０】
【表６】
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【国際調査報告】
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