(57)【要約】本発明は、コレステリルエステル転移タンパク質インヒビター(CETPI)の制御放出性薬剤投与形態、該薬剤投与形態の使用方法及び製造方法に関する。具体的には、本発明は、CETPI[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルの制御放出形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御放出性投与形態であって：
(a)コレステリルエステル転移タンパク質インヒビター(CETPI)の溶解度向上形と；
(b)前記CETPIを送達するための制御放出手段と
を含み、
in vivo使用環境への投与に続いて、前記制御放出性投与形態が下記(i)〜(iv)：
(i)12時間以上にわたって血漿コレステリルエステル転移タンパク質の阻害率が50%以上であること；
(ii)血中薬物最大濃度が、同量の前記CETPI溶解度向上形から成る即時放出性投与形態によって提供される血中薬物最大濃度の80%以下であること；
(iii)8週間にわたる投与後の平均HDLコレステロール・レベルが、投与前に得られたものの約1.2倍以上であること；そして
(iv)8週間にわたる投与後の平均LDLコレステロール・レベルが、投与前に得られたものの90%以下であること
のうちの1つ以上を可能にする
ことを特徴とする、前記制御放出性投与形態。
【請求項２】
制御放出性投与形態であって：
(a)コレステリルエステル転移タンパク質インヒビター(CETPI)の溶解度向上形と；
(b)前記CETPIをデリバリーするための制御放出手段と
を含み、
使用環境への投与に続いて、前記制御放出性投与形態が、約2時間を上回る時間で前記CETPIの80wt%以上を放出する
ことを特徴とする、前記制御放出性投与形態。
【請求項３】
濃度向上用ポリマーをさらに含む、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項４】
前記溶解度向上形が、前記濃度向上用ポリマー中の前記CETPIの固形非晶質分散体である、請求項3に記載の制御放出性投与形態。
【請求項５】
前記使用環境内の前記CETPIの析出を防止するための手段をさらに含む、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項６】
前記溶解度向上形が、使用環境に単独で投与されると、
a)  薬物最大濃度が、当量の結晶形のCETPIだけから成る対照組成物によって提供される濃度の2倍以上であること；又は
b)  該使用環境内への導入時点と、該使用環境への導入に続く約270分間との間の最小90分間の任意の時間にわたって、時間対濃度曲線下面積(AUC)が、当量の結晶形のCETPIだけから成る対照組成物の時間対濃度曲線下面積の約1.25倍以上であること
を可能にする、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項７】
前記投与形態が、錠剤、カプセル剤、及び多粒子から成る群から選択される、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項８】
前記投与形態が、ヒトに投与されると、
(a)  投与時点から最小約12時間にわたって、前記ヒト内の血漿CETPを約50%以上阻害する、前記ヒトの胃腸管内への放出速度；又は、
(b)  同等の阻害を引き起こす即時放出投与量よりも少ない投与量での50%の阻害
のうちの少なくとも一方を示す、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項９】
前記投与形態が、ヒトに投与されると、同じ溶解度向上形の当量の前記CETPIから成る即時放出性投与形態によって提供されるものの1.25倍以上の血中Tmaxを提供する、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項１０】
前記投与形態が、ヒトに投与されると、同じ溶解度向上形の当量の前記CETPIから成る即時放出性投与形態によって提供されるものの80%以下の血中Cmaxを提供する、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項１１】
前記投与形態が、ヒトに投与されると、同じ溶解度向上形の当量の前記CETPIから成る即時放出性投与形態に対して1.25以上の相対生体利用効率を提供する、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項１２】
in vitro使用環境への投与に続く前記投与形態の放出速度が、40wt%/時間未満である、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項１３】
前記CETPIは、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII及び式XVIIIから成る群から選択される、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項１４】
前記CETPIがトルセトラピブである、請求項1又は2に記載の制御放出性投与形態。
【請求項１５】
前記投与形態がヒトに投与されると、前記ヒトの胃腸管内への投与形態放出速度が、前記ヒト内の血漿中薬物濃度を、投与から約12時間以上にわたって約70ng/mlを上回らせる、請求項14に記載の制御放出性投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年2月1日付け米国仮特許出願番号60/353,719号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、コレステリルエステル転移タンパク質インヒビター(CETPI)の制御放出性薬剤投与形態、該薬剤投与形態の使用方法及び製造方法に関する。具体的には、本発明は、CETPI[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(「薬物A」)の制御放出形に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
CETPインヒビター、具体的には高い結合活性を有するCETPインヒビターは、一般に疎水性であり、水溶性が極めて低く、そして従来通りに投与されると、経口生体利用効率が低い。このような化合物は、高い生体利用効率が達成されるように経口投与用に調製するのは難しいことが一般に判っている。
【０００４】
先進工業諸国における主な死因は、アテローム性動脈硬化及びこれに付随する冠動脈疾患である。二次危険因子(喫煙、肥満、運動不足)を改善しようと試み、そして、食事の改善及び薬物療法によって異常脂血症を治療するにもかかわらず、冠状動脈性心臓病(CHD)は、米国内では最も一般的な死因のままである。この場合、心臓血管疾患は全ての死因の44%を占め、これらのうち53%はアテローム硬化性冠状動脈性心臓病に関連する。
【０００５】
このような状態が発生するリスクは、或る特定の血漿脂質レベルと強く相関していることが判っている。上昇したLDL-コレステロールは、異常脂血症の最も認識された形ではあるが、決してこれだけがCHDの有意な脂質関連要因であるわけではない。低いHDL-コレステロールも、CHDの周知の危険因子である(Gordon. D.J.他：「High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease」Circulation(1989) 79:8-15)。
【０００６】
高いLDL-コレステロール・レベル及びトリグリセリド・レベルは心臓血管疾患を発生させるリスクと正相関するのに対し、高レベルのHDL-コレステロールは、このリスクと逆相関する。従って、異常脂血症はCHDの一元的なリスク・プロフィールではなく、1つ又は2つ以上の脂質異常から成る場合がある。
【０００７】
これらの疾患に関連する素因の血漿中濃度を制御する多くの因子の中で、コレステリルエステル転移タンパク質活性が3つ全てに影響を与える。ヒトを含む多数の動物種に見出されるこの70,000ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、HDL, LDL, 超低密度リポタンパク質(VLDL)及びキロミクロンを含むリポタンパク質粒子間で、コレステリルエステルとトリグリセリドとを転移させることである。CETP活性の最終結果は、HDLコレステロールの低下及びLDLコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールに対するこのような効果は、特にCHDのリスク増大を構成する脂質プロフィールを有する患者の場合、アテローム発生を促進すると考えられる。
【０００８】
全体的に満足の行くHDL上昇療法は存在しない。ナイアシンはHDLを有意に上昇させることができるが、かなりの忍耐を要し、このことがコンプライアンスを低下させる。フィブレート及びHMG CoAレダクターゼ・インヒビターは、HDL-コレステロールを僅かにしか上昇させない(±10〜12%)。その結果、血漿中HDL濃度を有意に上昇させ、これによりアテローム状動脈硬化の進行を逆転するか又は遅くすることができる耐え易い作用物質が、医療上極めて必要であるが、このような必要性はまだ対処されていない。
【０００９】
CETP活性を阻害し、ひいては、血中に存在する場合には、HDLコレステロール・レベルを高め、LDLコレステロール・レベルを低くするCETPインヒビターが開発されている。このようなCETPインヒビターは、これが効果的であるためには、血中に吸収されなければならない。CETPインヒビターは経口投与が好ましい。なぜならば、このようなCETPインヒビターは、これが効果的であるためには、規則的に、例えば毎日摂取しなければならないからである。従って、患者が、注射ではなく経口投与によってCETPインヒビターを摂取できることが好ましい。
【００１０】
しかし、治療血中濃度に達するように経口投与用CETPインヒビターを調製することは難しいことが判っている。CETPインヒビターは一般に、数多くの特性を有している。これらの特性は、従来通りに経口投与されるとCETPインヒビターの生体利用効率を低下させる。CETPインヒビターは、極めて疎水性であり、そして極度に水不溶性である傾向があり、水溶液中の溶解度は普通、約10μg/ml未満であり、そして典型的には1μg/ml未満である。多くの場合、CETPインヒビターの水溶度は0.1μg/ml未満である。実際には、いくつかのCETPインヒビターの溶解度は極めて低いので、事実上測定困難である。従って、CETPインヒビターが経口投与されると、胃腸管の水性環境内のCETPインヒビターの濃度は極めて低く、その結果GI管から血液への吸収率が低くなる傾向がある。CETPインヒビターの疎水性は、平衡水溶度を低くするだけでなく、薬物を湿潤しにくくし、溶けるのを遅くする傾向があり、さらに、溶けて胃腸管から吸収される傾向を低くする。種々の特性のこのような組み合わせは、結果として、経口投与されたCETPインヒビターのコンベンショナルな結晶形又は非晶質形の生体利用効率を一般に極めて低くしてしまい、多くの場合、絶対生体利用効率は1%未満となる。
【００１１】
CETPインヒビターの水性濃度を改善しようという種々の試みが為されたが、概ね、或る程度の成功を見ただけであった。当初、低溶解度薬物の水性濃度及び生体利用効率を向上させることを目的にしたほとんどの方法は、小規模な改善しか可能にしなかった。このような改善は一般に、1倍〜7倍のオーダーで水性濃度を向上させる。加えてこの改善は短命であり、薬物濃度は、10〜40分以内に平衡濃度に戻る。このように小さな、短命に終わる濃度改善は、経口投与を介してin vivoで試験すると、生体利用効率の低下さえも導いた。こうして、低溶解度薬物のコンベンショナルな投与形態を経口投与を介してin vivoで試験すると、生体利用効率の改善は、2倍〜4倍以下のオーダーであるのが典型的である。CETPインヒビターの絶対生体利用効率が低い場合、このような小さな改善は、CETPインヒビターの好都合な経口投与、すなわち、好都合なサイズ及び投与頻度を有する投与形態を可能にするには不十分である。
【００１２】
CETPI、及び具体的には薬物Aの好都合な経口投与は特に難しい。CETPIの水溶度はこのように低いので、CETPIの投与形態は有利には、胃腸(GI)管内のCETPIの溶解又は溶解性を支援し、そしてGI管内のCETPIの析出を阻害するための手段を含有する。CETPIがGI管内で析出すると、CETPIは腸壁を横切って吸収するために利用できなくなり、そしてその治療効果を引き出さなくなる。溶解向上手段を含有することは、投与形態、例えば錠剤又はカプセル剤のサイズの増大を意味する。この投与形態は、特に高齢の患者にとって嚥下しやすいサイズであることが重要である。1回の投与当たりの投与形態の数が少ないこと、好ましくは1単位であることも好ましい。なぜならば、多くの患者は多数の薬物を服用するからである。さらに、投与回数が便宜的であること、例えば1日1回又は1日2回であることが重要である。なぜならば、多数の薬物を摂取する患者は、1日のうちの薬物服用時間を把握しておくのが難しい場合があるからである。さらに、幾つかの薬物、例えばCETPIは食事と一緒に服用されるのが有利であり、そして1日当たりの薬物服用回数を最小化し、薬物を食事と共に服用することに関連して服用計画を単純化することが好ましい。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
従って、
(a) 溶解向上手段又は溶解度向上手段を含有し；
(b) 投与1回当たり1つ又は多くても2つの単位を含み；
(c) 嚥下し易く；そして
(d) 1日当たり1回又は2回投与することができる
CETPIの投与形態を有することが望ましいことが明らかである。
【００１４】
さらに、投与後の血漿中の最大CETPI濃度(Cmax)を低くする一方で、良好な生体利用効率をなおも提供し、これにより、当量のCETPIを含有する即時放出性形態と比較して、望ましくない副作用を低減することが望ましい。本発明は、低溶解度のコレステリルエステル転移タンパク質インヒビター(CETPI)を使用環境に制御放出するのを可能にする薬剤投与形態に関する。
【００１５】
具体的には、1つの好ましい実施態様の場合、本発明は、CETPI[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(「薬物A」)(トルセトラピブ(torcetrapib)としても知られている)の制御放出に関する。薬物Aを式XX:
【化１】
2005522424.tif 000002
として下記に示す。
【００１６】
1実施態様の場合、使用環境は、ヒト又はその他の哺乳動物の胃腸管である。
本発明は、制御放出性CETPI含有製薬組成物に関し、また、高密度リポタンパク質(HDL)-コレステロールを含む或る特定の血漿脂質レベルを上昇させ、そして、或る特定の他の血漿脂質レベル、例えば低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロール及びトリグリセリドを低下させるために、従って、低レベルのHDLコレステロール及び/又は高レベルのLDL-コレステロール及びトリグリセリドによって影響を与えられる疾患、例えばヒトを含む或る特定の哺乳動物(すなわち血漿中にCETPを有する哺乳動物)におけるアテローム性動脈硬化及び心臓血管疾患を治療するために、このような組成物を使用することに関する。
【００１７】
薬物Aの血漿中実効最終半減期(t1/2)は、30〜70時間の範囲にあり、付加的な長い最終消失半減期は、100〜200時間である。従って薬物AのCR投与形態が有用であることは驚くべきことである。
【００１８】
1つの観点において、本発明は、
(a)溶解度が向上させられた形のCETPI；
(b)使用環境への送達後の、該使用環境内でのCETPIの析出を防止するための任意の手段；及び
(c)該使用環境にCETPIをゆっくりと送達するための制御放出(CR)手段
を含む投与形態に関する。
【００１９】
別の観点において、本発明は、
(a)溶解度が向上させられた形の薬物A;
(b)使用環境への送達後の、該使用環境内での薬物Aの析出を防止するための任意の手段；及び
(c)該使用環境に薬物Aをゆっくりと送達するための制御放出(CR)手段
を含む投与形に関する。
【００２０】
CETPIの1つの好ましい溶解度向上形は、固形非晶質分散体、好ましくは、濃度向上用ポリマー(Concentration-Enhancing Polymer:CEP)と呼ばれるポリマー中のCETPIの分子分散形である。この固形非晶質分散体は固形であり、この固形物はさらに投与形態内に含有されている。投与形態は任意には、析出阻害用ポリマー(PIP)を付加的に含有する。PIPは所定の時間にわたって、使用環境内のCETPIの析出を遅らせるか又は防止する。固形非晶質分散体が使用環境、例えばヒトの胃腸管に送達されると、CETPIはGI管腔流体を過飽和させ、この過飽和は所定の時間にわたって維持される。この時間は、薬物がGI壁を横切って血流中に吸収されるのに十分に長い。CETPIのより好ましい溶解度向上形は、CEPがPIPの機能をも果たす分散体である。このような分散体は、投与形態における賦形剤の量を減少させる。なぜならば、PIPがCEP/CETPI分散体に添加されないからである。
【００２１】
CETPIの別の好ましい溶解度向上形は、非晶質CETPI粉末、すなわち固形非晶質分散体中にはない非晶質CETPIである。
【００２２】
CR手段は、嚥下することができ、しかもCETPIの溶解度向上形態及び任意のPIPをゆっくりと放出する任意の固形投与形態を含む。CETPI及び任意のPIPは、溶液又は懸濁液として、すなわち、次いで使用環境内で溶ける小さな粒子として、使用環境内に送達することができる。好ましいCR手段は浸透性錠剤である。この浸透性錠剤は、半透膜でコーティングされており、さらに、この膜を通る1つ又は2つ以上の出口ポートを有し、これらの出口ポートを通して、CETPI及び任意にはPIPは使用環境内に放出される。浸透性錠剤の1実施態様である「単層浸透性錠剤」の場合、CETPI及び種々の賦形剤は単層内に含有される。この単層は、水酸化されると、出口ポートを通してそれ自体をポンプ供給する能力を有する。浸透性錠剤の別の実施態様である「二重層浸透性錠剤」の場合、CETPI及び任意にはPIPは、出口ポートにアクセス可能な二重層錠剤の一方の層、及び、水酸化されると膨潤して、ひいては出口ポートを通るCETPI及び任意のPIPの送達を助けるポリマーを含有する他方の膨潤層内に含有されている。
【００２３】
別の好ましいCR手段はマトリックス錠剤である。マトリックス錠剤は、拡散、又はより好ましくは侵食によって、CETPI及び任意にはPIPを放出する。例えば侵食されるマトリックス錠剤は、ゆっくりと使用環境内で侵食され、CETPI及び任意のPIPの粒子を放出する。
【００２４】
投与量全体を1投与形態単位、例えば1錠の錠剤で投与することが確かに望ましくはあるものの、これを達成するのは難しい場合があり、治療効果を達成するために、2以上の投与形態単位を投与することができる。例えば、2つの60mg QD(1日1回)CR投与形態を投与して、これにより総投与量120mgを達成することができる。同様に、2つの120mg QD CR投与形態を投与して、これにより総投与量240mgを達成することができる。同様に、2つの120mg BID(1日2回) CR投与形態を投与して、これにより総投与量240mgを達成することができる。
【００２５】
上記投与量は一例にすぎず、5mg〜500mgの範囲の任意の投与量を用いることができる。好ましくは、CETPIの投与量は、約5mg〜約240mgである。
【００２６】
別の観点において、本発明は、約12時間以上、好ましくは約16時間以上にわたって、約50%以上、好ましくは約70%以上、より好ましくは80%以上、さらにより好ましくは約90%以上の血漿CETP阻害率をもたらす速度で、ヒトのGI管内でCETPIを放出するCR投与形態に関する。前記CR投与形態は、多くともBID、好ましくはQDで投与される。この特徴は、CETPI投与量及びCR投与形態からのCETPI放出速度に応じて達成される。作用する投与量及び放出速度は、本出願の実施例において例示するように、薬物動態モデリングによって見極めることができる。好ましい投与量及び放出速度は、下記発明の詳細な説明において説明する。
【００２７】
別の観点において、本発明は、ヒトに投与されると、同じ投与量で即時放出性投与形態を投与することによって導き出される阻害時間よりも30分長い時間、好ましくは60分長い時間、より好ましくは120分長い時間にわたって、約50%以上、好ましくは約70%以上、より好ましくは80%以上、さらにより好ましくは約90%以上の血漿CETP阻害率をもたらすCETPI CR投与形態に関する。好ましいCETPI CR投与形態は、即時放出性投与形態よりも低い投与量でその効果を示すことになる。この特徴は、CETPI投与量及びCR投与形態からのCETPI放出速度に応じて達成される。作用する投与量及び放出速度は、本出願の実施例において例示するように、薬物動力学的モデリングによって測定することができる。
【００２８】
別の観点において、本発明は、約12時間を上回る時間、好ましくは約16時間を上回る時間にわたって、約70ng/mlを超える、好ましくは約110ng/mlを超える、より好ましくは約150ng/mlを超える、さらにより好ましくは約300ng/mlを超える血漿中CETPI濃度をもたらす速度で、ヒトのGI管内に薬物Aを放出するCR投与形態に関する。前記CR投与形態は、多くともBID、好ましくはQDで投与される。この特徴は、薬物A投与量及びCR投与形態からの薬物A放出速度に応じて達成される。作用する投与量及び放出速度は、本出願の実施例において例示するように、薬物動力学的モデリングによって測定することができる。
【００２９】
別の観点において、本発明は、8週間にわたる投与後のHDLコレステロール・レベルの平均増加率を約20%以上にする速度で、ヒトのGI管内にCETPIを放出するCR投与形態に関する。本発明の好ましいCR投与形態はまた、LDLコレステロール・レベルの平均減少率を約10%以上にする。
【００３０】
別の観点において、本発明は、1日2回(BID)投与されるCR CETP投与形態であって、該投与形態が、同等の効果を有するBID即時放出性(IR)投与形態又は1日1回(QD)IR投与形態の1日総投与量より少ない1日総投与量で、効果的なCETP阻害を可能にするCR CETP投与形態に関する。
【００３１】
好ましい観点において、薬物A投与量は約5mg/日よりも多い。より好ましい観点において、薬物A投与量は、約5mg/日よりも多く、約300mg/日よりも少ない。
【００３２】
別の観点において、本発明は、経口投与後に、同じ投与量で即時放出性CETPI投与形態を投与するのと比較して、血漿中Cmaxを20%以上減少させるCETPIの制御放出性投与形態に関する。
【００３３】
別の観点において、本発明は、経口投与後に、同じ投与量で即時放出性薬物A投与形態を投与するのと比較して、血漿中Cmaxを20%以上減少させる薬物Aの制御放出性投与形態に関する。
【００３４】
CETPI CR投与形態のCETPI放出速度に関しては説明が複雑である。説明が複雑になるのは、このような投与形態が、放出が殆ど又は全く発生しない初期遅延時間を有することがあり、また、ゼロ次、1次、混合次又はその他の動態特性に基づいてCETPIを放出することがあるという事実による。混同を避けるために、使用環境への投与形態の投与時点と、CETPIの80%が投与形態を離れる時点との間の時間という観点から、CR投与形態放出速度を記述する。この記述は、時間に対する放出率%の曲線形状とは無関係に、CETPIを放出する全てのCR投与形態に当てはまる。
【００３５】
「使用環境」という用語は、in vivo流体、例えば哺乳動物及び特にヒトのような動物のGI管腔内の流体、又は、試験溶液のin vitro 環境、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)又はモデル絶食十二指腸(MFD)溶液を意味することができる。適正なPBS溶液は、20mMリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mMリン酸カリウム(KH2PO4)、87mM NaCl及び0.2mM KClを含む、NaOHでpH6.4に調節された水溶液である。適正なMFD溶液は同じPBS溶液であって、付加的に7.3mMタウロコール酸ナトリウム、及び1.4mMの1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンが存在するものである。
【００３６】
使用環境への「投与」は、使用環境がin vivoの場合、消化又は嚥下、又はその他の薬物送達手段によるデリバリーを意味する。使用環境がin vitroの場合、「投与」という用語は、in vitro試験媒質に投与形態を配置又はデリバリーすることを意味する。胃内への薬物の放出は望ましくないが、しかし十二指腸又は小腸内の薬物の放出が望ましい場合には、使用環境は十二指腸又は小腸であってもよい。このような場合には、使用環境への「導入」は、投与形態が胃を離れ、十二指腸に入る時点である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、経口投与後、下記効果：(a) 12時間以上、好ましくは約16時間以上、より好ましくは24時間以上にわたって、約50%以上、好ましくは約70%以上、より好ましくは約80%以上、さらにより好ましくは90%以上の血漿CETP阻害；(b)平均血漿Cmaxの20%以上の減少；(c) 8週間にわたる投与後のHDLコレステロール・レベルの約20%以上の平均増加；(d) 8週間にわたる投与後のLDLコレステロール・レベルの約10％以上の平均減少、のうちの1つ又は2つ以上を導き出すCETPIのCR投与形態を含む。換言すれば、投与形態は、in vivo使用環境への投与に続いて、(i) 12時間以上にわたって血漿コレステリルエステル転移タンパク質の阻害率が50%以上であること；(ii)血中最大薬物濃度が、前記CETPIの同量の前記CETPI溶解度向上形から成る即時放出性投与形態によって提供される血中最大薬物濃度の80%以下であること；(iii)8週間にわたる投与後の平均HDLコレステロール・レベルが、投与前に得られたものの約1.2倍以上であること；そして(iv)8週間にわたる投与後の平均LDLコレステロール・レベルが、投与前に得られたものの90%以下であること、のうちの1つ以上を可能にする。本発明のCR CETPI投与形態は、多くてもBID、好ましくはQDで投与される。
【００３８】
好ましい実施態様は、上記効果のうちの2つを示す。より好ましい実施態様は、上記効果の3つ又は4つを示す。
CETPIの制御放出性投与形態は、ヒトの患者に、絶食状態又は摂食状態で投与することができる。これらの投与形態は摂食状態で投与されるのが好ましい。
【００３９】
好ましいCETPI投与量、及び本発明の制御放出性投与形態からのCETPI放出速度は、個々のCETPIに対する薬物動態モデリングによって、又は当業者に知られた臨床試験(すなわちヒトの被験者又は患者)によって見極めることができる。血漿中CETPI濃度及びCETP阻害率%を最適化する目的で、PKモデリングを用いることに関しては、下記実施例で例示する。PKモデリングを用いることにより、種々のCETPI投与量及び放出速度に対応するCmaxを予測して、同じ投与量の即時放出性投与形態と比較して、Cmaxを20%以上減少させる投与量及び放出速度を同定することもできる。
【００４０】
1つの観点において、本発明は、経口投与後、下記効果：(a) 12時間以上、好ましくは約16時間以上、より好ましくは24時間以上にわたって、約70ng/ml、好ましくは約110 ng/ml、より好ましくは約160 ng/ml、さらにより好ましくは約325ngを超える血漿中薬物A濃度；(b) 12時間以上、好ましくは約16時間以上、より好ましくは24時間以上にわたって、約50%以上、好ましくは約70%以上、より好ましくは約80%以上、さらにより好ましくは90%以上の血漿CETP阻害；(c) 20%以上の平均血漿Cmax減少；(d) 8週間にわたる投与後の約20%以上のHDLコレステロール・レベルの平均増加；(e) 8週間にわたる投与後の、約10％以上のLDLコレステロール・レベルの平均減少、のうちの1つ又は2つ以上を導き出す、薬物AのCR投与形態を含む。本発明のCR CETPI投与形態は、多くてもBID、好ましくはQDで投与される。
【００４１】
好ましい実施態様は、上記効果のうちの2つを示す。より好ましい実施態様は、上記効果の3つ又は4つ以上を示す。
【００４２】
CETPIの制御放出性投与形態は、ヒトの患者に、絶食状態又は摂食状態で投与することができる。これらの投与形態は摂食状態で投与されるのが好ましい。
【００４３】
好ましい薬物A投与量、及び本発明の制御放出性投与形態からの薬物A放出速度は、薬物動態モデリングによって、又は当業者に知られた臨床試験(すなわちヒトの被験者又は患者)によって見極めることができる。血漿中薬物A濃度及びCETP阻害率%を最適化する目的で、PKモデリングを用いることに関しては、下記実施例で例示する。PKモデリングを用いることにより、種々の薬物A投与量及び薬物A放出速度に対応するCmaxを予測して、同じ投与量の即時放出性投与形態と比較して、Cmaxを20%以上減少させる投与量及び放出速度を同定することもできる。
【００４４】
絶食状態BID投与のための薬物A投与量及び薬物A放出速度(80%の放出に達する時間として)の例は：
-30mg BIDの場合、約2〜約8時間、好ましくは約2〜約4時間の放出、
-40mg BIDの場合、約2〜約12時間、好ましくは約2〜約6時間の放出、
-60mg BIDの場合、約2〜約8時間の放出
を含む。
【００４５】
絶食状態QD投与のための薬物A投与量及び薬物A放出速度(80%の放出に達する時間として)の例は：
-40mg QDの場合、約2〜約12時間、好ましくは約2〜約6時間の放出、
-60mg QDの場合、約2〜約18時間、好ましくは約2〜約8時間の放出、好ましくは約2〜約6時間の放出、
-120mg QDの場合、約2〜約18時間、好ましくは約2〜約8時間の放出
を含む。
【００４６】
摂食状態QD投与のための薬物A投与量及び薬物A放出速度(80%の放出に達する時間として)の例は：
-30mgの場合、約2〜約8時間の放出、
-40mgの場合、約2〜約12時間の放出、
-60mgの場合、約2〜約18時間の放出
を含む。
【００４７】
これらの薬物AのBID及びQDの投与量及び放出速度は、一例にすぎず、他の投与量及び放出速度も本発明の範囲内に入り、そして更なるPKモデリングにより見極めることができる。
ヒトに対する一例としてのCETPI投与量及び薬物A投与量、及び放出速度を見極めるために利用されるPK法を同様に利用して、他の哺乳動物に対してこの方法を実施することもできる。
【００４８】
本発明のCR CETPI投与形態は：
(a) 溶解度が向上させられた形のCETPI；
(b)使用環境への送達後の、該使用環境内でのCETPIの析出を防止するための任意の手段；及び
(c)該使用環境にCETPIをゆっくりと送達するための制御放出(CR)手段
を含む。
【００４９】
本発明のCR 薬物A投与形態は：
(a)溶解度が向上させられた形の薬物A；
(b)使用環境への送達後の、該使用環境内での薬物の析出を防止するための任意の手段；及び
(c)該使用環境に薬物Aをゆっくりと送達するための制御放出(CR)手段
を含む。
【００５０】
CETPIの溶解度向上形は、結晶性CETPIの溶解度と比較して約2倍以上、好ましくは10倍以上だけ、水性使用環境を少なくとも一時的に過飽和させることができる任意の形である。すなわち、溶解度向上形が提供するCETPIの最大溶解薬物濃度は、CETPI単独の結晶形によって提供された平衡薬物濃度の2倍以上、より好ましくは10倍以上である。溶解度向上形によって提供される濃度向上は、CR投与形態中ではなく、溶解度向上形単独で見極められる。或いは、溶解度向上形が提供する時間対薬物濃度曲線下面積(AUC)は、対照組成物によって提供されるもののの約1.25倍以上、好ましくは5倍以上、より好ましくは25倍以上である(AUCの決定に関しては下記により詳細に説明する)。対照組成物は、従来どおり、いかなる可溶化添加物又はCEP又はPIPもない、薬物単独の最低エネルギー結晶形である。
【００５１】
或いは、溶解度向上形は、非晶質CETPIから成っていてよい。溶解度向上形は、濃度向上用ポリマー(CEP)又は低分子量水溶性材料中のCETPIの固形非晶質分散体を含んでよい。CETPI及び濃度向上用ポリマーの固形非晶質分散体は、2001年7月30日付けの同一譲受人の米国特許出願番号第09/918,127号明細書、及び2002年2月1日付けの同一譲受人の米国特許出願番号第10/066,091号明細書に、より詳しく開示されている。これらの明細書を本明細書中に援用する。溶解度向上形は、ナノ粒子、すなわち直径が約900nm未満の固形薬物粒子を含んでよく、これらの粒子は任意には、米国特許第5,145,684号に記載されているように、少量の界面活性剤又はポリマーによって安定化されている。溶解度向上形は、米国特許第5,225,192号明細書に記載されているような、架橋ポリマー中の薬物の吸着物を含んでよい。溶解度向上形はナノ懸濁液を含んでよく、ナノ懸濁液は、液体中固体又は半固体中固体の分散系であり、分散相は、米国特許第5,858,410号明細書に記載されているうような純粋な薬物又は薬物混合物を含む。
溶解度向上形は、米国特許第6,197,349号明細書に記載されているような過冷却形の薬物を含んでよい。溶解度向上形は、米国特許第5,134,125号、同第6,046,177号、同第5,874,418号及び同第5,376,645号の各明細書に記載されているものを含む、薬物/シクロデキストリン薬物形を含んでよい。溶解度向上薬物形は、米国特許第5,851,275号、同第5,834,022号及び同第5,686,133号の各明細書に記載されているものを含め、軟質ゲル形、例えば脂質又はコロイド状タンパク質(例えばゼラチン)と混合された薬物を含んでよい。溶解度向上薬物形は、米国特許第6,054,136号及び同第5,993,858号の各明細書に記載されているものを含め、自己乳化形を含んでよい。
溶解度向上薬物形は、米国特許第6,042,847号明細書に記載されたものを含め、3相薬物形を含むことができる。上記溶解度向上薬物形は、濃度向上用ポリマーと混合することにより、2001年6月22日付けの同一譲受人の米国特許出願番号第60/300,314号明細書に開示されているように、溶解度向上を改善することもできる。上記明細書を参考のため本明細書に引用する。溶解度向上形は、(1)薬物の結晶性高可溶性形、例えば塩；(2)薬物の高エネルギー結晶形；(3)薬物の水和又は溶媒和結晶形；(4)(非晶質薬物又は結晶性薬物として存在し得る薬物のための)薬物の非晶質形;(5)(非晶質又は結晶性)薬物と可溶化剤との混合物；又は(6)水性液又は有機液中に溶解された薬物の溶液を含んでもよい。上記薬物形は、2000年12月20日付けの同一譲受人の係属中の米国特許出願番号第09/742,785号明細書に開示されているように、濃度向上用ポリマーと混合することにより、溶解度向上を改善をすることもできる(上記明細書を参考のため本明細書中に引用する)。溶解度向上薬物形は、2001年6月22日付けの同一譲受人の係属中の米国特許出願番号第60/300,261号明細書に開示されているように、(a)薬物及びマトリックスを含む固形分散体であって、分散体中の薬物の1つ以上の主要部分が非晶質である固形分散体；及び(b)濃度向上用ポリマーを含むこともできる。溶解度向上薬物形は、表面積が20m2/g以上の支持体上に吸着された低溶解度薬物を含む固形吸着物を含んでもよく、固形吸着物中の薬剤の1つ以上の主要部分は非晶質である。固形吸着物は任意には、濃度向上用ポリマーを含んでよい。固形吸着物は濃度向上用ポリマーと混合することもできる。このような固形吸着物は、2001年6月22日付けの同一譲受人の係属中の米国特許出願番号第60/300,260号明細書に開示されている。この明細書を本明細書中に援用する。
【００５２】
任意の「析出防止手段」は、水性使用環境、例えばヒトGI管中のCETPI、例えば薬物Aの過飽和を維持する任意の賦形剤を含む。これを目的とした好ましい賦形剤は、GI管のpH範囲、すなわちpH 1〜8の或るpHで可溶性のポリマーである。これについては下記に説明する。本発明の説明のために、これらのポリマーは、CETPI分散体中に組み入れられるときには、濃度向上用ポリマー(CET)と呼び、そして、非晶質CETPI又はCETPI/CEP分散体と物理的にブレンドされるときには、「析出阻害用ポリマー」(PIP)と呼ぶこともある。本明細書に使用する「QD」は1日1回を意味し、「BID」は1日2回を意味する。
【００５３】
薬物
本発明のCR投与形態は、CETPインヒビターを最適に送達する。CETPインヒビターの一例を下記に説明する。
以下、その「製薬上許容可能な形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、塩形態及びプロドラッグを含む、任意の製薬上許容可能な誘導体又は変異形を意味する。
【００５４】
米国特許第6,197,786号明細書、同第6,313,142号明細書、国際公開第01/40190号パンフレット、同第02/88085号パンフレット、同第02/88069号パンフレット、PCT/IB02/03423には、CETPインヒビター、具体的にはトルセトラピブ、4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボキシルアミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、及びこのような化合物の製造方法が開示されている。
【００５５】
ここで、具体的にCETPインヒビターの化学構造に目を転じると、1つのCETPインヒビターは、式I：
【化２】
2005522424.tif 000003
の化合物、そのプロドラッグ、又は前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩を含み；
上記式中、R1は水素、Y, W-X又はW-Yであり；
上記式中、Wはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
Xは-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y又は-N-(Y)2であり；
【００５６】
上記式中、それぞれの存在に対応するYは独立して、Zであるか、又は完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜10員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、Zと一置換されており；
【００５７】
前記Zは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【００５８】
前記Z置換基は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【００５９】
R2は、完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており；或いは、前記R2は、任意には独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜2つのヘテロ原子を有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜7員環であり、前記R2環は任意には、(C1-C4)アルキルを介して結合されており；
【００６０】
前記R2環は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ又は(C1-C6)アルキルオキシカルボニルと一置換、二置換又は三置換されており；
但し、R2がメチルではないことを条件とし；
【００６１】
R3は水素又はQであり；
【００６２】
前記Qは、完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、Vと一置換されており；
【００６３】
前記Vは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【００６４】
前記V置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
R4はQ1又はV1であり；
【００６５】
前記Q1は、完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、V1と一置換されており；
【００６６】
前記V1は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜2つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
【００６７】
前記V1置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、オキソと一置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた、任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
上記式中、R3はVを含有しなければならないか、或いは、R4はV1を含有しなければならず；
【００６８】
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して水素、結合手、ニトロ又はハロであって、前記結合手は、Tと置換されているか、又は、部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の(C1-C12)直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素原子は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、Tと一置換されており；
【００６９】
前記Tは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【００７０】
前記T置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；そして、
【００７１】
R5及びR6、又は、R6及びR7、及び/又は、R7及びR8は結合することもでき、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜3つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型又は完全不飽和型の1つ以上の4〜8員環を形成することができ；
【００７２】
R5及びR6、又は、R6及びR7、及び/又は、R7及びR8によって形成された前記環は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
但し、R2がカルボキシル又は(C1-C4)アルキルカルボキシルである場合、R1は水素ではないことを条件とする。
【００７３】
さらに別のCETPインヒビターは、式XX：
【化３】
2005522424.tif 000004
の化合物を含む。
【００７４】
一般に、本発明と共に利用されるCETPインヒビターのクラスは、下記式IA:
【化４】
2005522424.tif 000005
を有するオキシ置換型4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
【００７５】
上記式中、RI-1は水素、YI、WI-XI、WI-YIであり；
上記式中、WIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIは-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI又は-N-(YI)2であり；
【００７６】
上記式中、それぞれの存在に対応するYIは独立して、ZIであるか、又は完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜10員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、ZIと一置換されており；
【００７７】
前記ZIは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【００７８】
前記ZI置換基は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
RI-3は水素又はQIであり；
【００７９】
前記QIは、完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、VIとモノ置換されており；
【００８０】
前記VIは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【００８１】
前記VI置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルバモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
RI-4はQI-1又はVI-1であり；
【００８２】
前記Q I-1は、完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、独立してヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、V I-1と一置換されており；
【００８３】
前記VI-1は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
【００８４】
前記VI-1置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、オキソと一置換されており、前記アルキル置換基は任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【００８５】
RI-3はVIを含有しなければならないか、或いは、R I-4はVI-1を含有しなければならず；そして、R I-5、R I-6、R I-7及びR I-8は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はオキシであって、前記オキシは、TIと置換されているか、又は、部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の直鎖状又は分枝鎖状の1〜12員炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、TIと一置換されており；
【００８６】
前記TIは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型、又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【００８７】
前記TI置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されている。
【００８８】
式IAの化合物は、同一譲受人の米国特許第6,140,342号明細書に開示されている。前記明細書の開示内容を本明細書中に援用する。
【００８９】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、式IAの下記化合物：
[2R,4S]4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ジニトロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
【００９０】
[2R,4S]4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
【００９１】
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-エトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロエチルエステル；
【００９２】
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
【００９３】
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチリル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[1-(2-エチル-ブチル)-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル]-カルバミン酸メチルエステル、塩酸塩
のうちの1つから選択される。
【００９４】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記II:
【化５】
2005522424.tif 000006
を有する4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
【００９５】
上記式中、R II-1は水素、YII, WII -XII又はWII -YIIであり；
上記式中、WIIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIIは-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII又は-N-(YII)2であり；
【００９６】
上記式中、それぞれの存在に対応するYIIは独立して、ZIIであるか、又は完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜10員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、ZIIと一置換されており；
【００９７】
前記ZIIは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜12員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【００９８】
前記ZII置換基は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキルはまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
RII-3は水素又はQIIであり；
【００９９】
前記QIIは、完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、VIIとモノ置換されており；
【０１００】
前記VIIは独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜12員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１０１】
前記VII置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されているか、又は、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基は任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
RII-4はQII-1又はVII-1であり；
【０１０２】
前記Q II-1は、完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、独立してヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、V II-1と一置換されており；
【０１０３】
前記VII-1は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
【０１０４】
前記VII-1置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、オキソと一置換されており、前記アルキル置換基は任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【０１０５】
RII-3はVIIを含有しなければならないか、或いは、R II-4はVII-1を含有しなければならず；そして、
R II-5、R II-6、R II-7及びR II-8は、それぞれ独立して水素、結合手、ニトロ又はハロであって、前記結合手は、TIIと置換されているか、又は、部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の(C1-C12)直鎖状又は分枝鎖状炭素鎖であって、該炭素鎖において炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、前記炭素原子は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記炭素は任意には、TIIと一置換されており；
【０１０６】
前記TIIは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型、又は完全不飽和型の3〜12員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１０７】
前記TII置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
但し、置換基R II-5、R II-6、R II-7及びR II-8のうちの1つ以上は水素ではなく、オキシを介してキノリン部分に結合されてはいないことを条件とする。
【０１０８】
式IIの化合物は、同一譲受人の米国特許第6,147,090号に開示されており、前記明細書の開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０１０９】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式II化合物：
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2,6,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル
の1つから選択される。
【０１１０】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記III:
【化６】
2005522424.tif 000007
を有する環状4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
【０１１１】
上記式中、R III-1は水素、YIII, WIII -XIII又はWIII -YIIIであり；
上記式中、WIIIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIIIは-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII又は-N-(YIII)2であり；
【０１１２】
上記式中、それぞれの存在に対応するYIIIは独立して、ZIIIであるか、又は完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の1〜10員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、ZIIIと一置換されており；
【０１１３】
前記ZIIIは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜12員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１１４】
前記ZIII置換基は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
RIII-3は水素又はQIIIであり；
【０１１５】
前記QIIIは、完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、VIIIとモノ置換されており；
【０１１６】
前記VIIIは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜12員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１１７】
前記VIII置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されているか、又は、前記(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニルは任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【０１１８】
RIII-4はQIII-1又はVIII-1であり；
前記Q III-1は、完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、独立してヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、V III-1と一置換されており；
【０１１９】
前記VIII-1は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
【０１２０】
前記VIII-1置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、オキソと一置換されており、前記アルキル置換基は任意には、1〜9つのフッ素を有しており；
【０１２１】
RIII-3はVIIIを含有しなければならないか、或いは、RIII-4はVIII-1を含有しなければならず；そして、RIII-5及びRIII-6、又は、RIII-6及びRIII-7、及び/又は、RIII-7及びRIII-8は結合されて、独立して窒素、酸素及び硫黄から選択された1〜3つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型又は完全不飽和型の1つ以上の4〜8員環を形成し；
【０１２２】
RIII-5及びRIII-6、又は、RIII-6及びRIII-7、及び/又は、RIII-7及びRIII-8によって形成された前記環は、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、1〜9つのフッ素を有しており；
但し、場合によって1つ以上の環を形成しないRIII-5、RIII-6、RIII-7及び/又はRIII-8は、それぞれ独立して、水素、ハロ、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルであり、前記(C1-C6)アルキルは、任意には1〜9つのフッ素を有することを条件とする。
【０１２３】
式IIIの化合物は、同一譲受人の係属中の米国特許第6,147,089号に開示されており、前記明細書全体を本明細書中に援用する。
【０１２４】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式III化合物：
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-2-シータ-5-アザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-カルボン酸エチルエステル；
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-g]キノリン-5-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,8-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
【０１２５】
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[g]キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[7R,9S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メチル-1,2,3,7,8,9-ヘキサヒドロ-6-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-カルボン酸エチルエステル；及び
[6R,8S]6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-8-メチル-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロ-9-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-9-カルボン酸エチルエステル
の1つから選択される。
【０１２６】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記IV:
【化７】
2005522424.tif 000008
を有する4-カルボキシアミノ-2-置換型-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
【０１２７】
上記式中、R IV-1は水素、YIV, WIV -XIV又はWIV -YIVであり；
上記式中、WIVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIVは-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV又は-N-(YIV)2であり；
【０１２８】
上記式中、それぞれの存在に対応するYIVは独立して、ZIVであるか、又は完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の1〜10員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、ZIVと一置換されており；
【０１２９】
前記ZIVは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１３０】
前記ZIV置換基は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【０１３１】
RIV-2は、部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素原子は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており；或いは、前記RIV-2は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜2つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜7員環であり、前記R IV-2環は任意には、(C1-C4)アルキルを介して結合されており；
【０１３２】
前記R IV-2環は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ又は(C1-C6)アルキルオキシカルボニルと一置換、二置換又は三置換されており；
但し、R IV-2がメチルではないことを条件とし；
【０１３３】
RIV-3は水素又はQIVであり；
【０１３４】
前記QIVは、完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、VIVと一置換されており；
【０１３５】
前記VIVは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１３６】
前記VIV置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【０１３７】
R IV-4はQ IV-1又はV IV-1であり；
【０１３８】
前記Q IV-1は、完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、独立してヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、V IV-1と一置換されており；
【０１３９】
前記V IV-1は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜2つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であり；
【０１４０】
前記VIV-1置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、オキソと一置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【０１４１】
上記式中、RIV-3はVIVを含有しなければならないか、或いは、R IV-4はVIV-1を含有しなければならず；
【０１４２】
RIV-5、RIV-6、RIV-7及びRIV-8は、それぞれ独立して水素、結合手、ニトロ又はハロであって、前記結合手は、TIVと置換されているか、又は、部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の(C1-C12)直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素は任意には、TIVと一置換されており；
【０１４３】
前記TIVは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１４４】
前記TIV置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；そして、
【０１４５】
上記式中、RIV-5及びRIV-6、又は、RIV-6及びRIV-7、及び/又は、RIV-7及びRIV-8は結合することもでき、独立して窒素、酸素及び硫黄から選択された1〜3つのヘテロ原子を任意に有する1つ以上の部分飽和型又は完全不飽和型の4〜8員環を形成することができ；
【０１４６】
上記式中、RIV-5及びRIV-6、又は、RIV-6及びRIV-7、及び/又は、RIV-7及びRIV-8によって形成された前記環は、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；但し、RIV-2がカルボキシル又は(C1-C4)アルキルカルボキシルである場合、R IV-1は水素ではないことを条件とする。
【０１４７】
式IVの化合物は、同一譲受人の米国特許第6,197,786号に開示されており、前記明細書全体を本明細書中に援用する。
【０１４８】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式IV化合物：
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]2-シクロプロピル-4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
【０１４９】
[2R,4R]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロブチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
【０１５０】
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
【０１５１】
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；及び
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル
の1つから選択される。
【０１５２】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記V:
【化８】
2005522424.tif 000009
を有する4-アミノ置換型-2-置換型-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
【０１５３】
上記式中、R V-1はYV, WV -XV又はWV -YVであり；
上記式中、WVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XVは-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV又は-N-(YV)2であり；
【０１５４】
上記式中、それぞれの存在に対応するYVは独立して、ZVであるか、又は完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の1〜10員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、ZVと一置換されており；
【０１５５】
前記ZVは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１５６】
前記ZV置換基は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【０１５７】
RV-2は、部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素原子は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており；或いは、前記RV-2は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜2つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜7員環であり、前記R V-2環は任意には、(C1-C4)アルキルを介して結合されており；
【０１５８】
前記R V-2環は任意には、独立してハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ又は(C1-C6)アルキルオキシカルボニルと一置換、二置換又は三置換されており；
【０１５９】
RV-3は水素又はQVであり；
【０１６０】
前記QVは、完全飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、結合炭素以外の炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、VVと一置換されており；
【０１６１】
前記VVは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１６２】
前記VV置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基又は(C2-C6)アルケニル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【０１６３】
R V-4は、シアノ、ホルミル、W V-1Q V-1、W V-1VV-1、(C1-C4)アルキレンVV-1又はVV-2であり；
【０１６４】
前記W V-1は、カルボニル、チオカルボニル、SO又はSO2であり、
前記Q V-1は、完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の1〜6員直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、炭素は、任意には、酸素、硫黄及び窒素から選択された1つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、独立してヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、V V-1と一置換されており；
【０１６５】
前記VV-1は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜2つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜6員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１６６】
前記VV-1置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換、三置換又は四置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、オキソと一置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素と置換されており；
【０１６７】
前記VV-2は、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を含有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜7員環であり；
前記VV-2置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C2)アルキルは任意には、1〜5つのフッ素を有しており；そして、
【０１６８】
R IV-4は、C4窒素に直接的に結合されたオキシカルボニルを含むことはなく；
RV-3はVVを含有しなければならないか、或いは、RV-4はVV-1を含有しなければならず；
【０１６９】
RV-5、RV-6、RV-7及びRV-8は、独立して水素、結合手、ニトロ又はハロであって、前記結合手は、TVと置換されているか、又は、部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の(C1-C12)直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖であって、炭素は、任意には、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1つ又は2つのヘテロ原子と置換されていてよく、そして前記炭素は任意には、独立してハロと一置換、二置換又は三置換されており、前記炭素は任意には、ヒドロキシと一置換されており、前記炭素は任意には、オキソと一置換されており、前記硫黄は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、前記窒素は任意には、オキソと一置換又は二置換されており、そして前記炭素鎖は任意には、TVと一置換されており；
【０１７０】
前記TVは、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型、又は完全不飽和型の3〜12員環であるか、或いは、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択された1〜4つのヘテロ原子を任意に有する、独立して部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの3〜6員縮合環から成る2環式環であり；
【０１７１】
前記TV置換基は任意には、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素を有しており； 
【０１７２】
上記式中、RV-5及びRV-6、又は、RV-6及びRV-7、及び/又は、RV-7及びRV-8は結合することもでき、独立して窒素、酸素及び硫黄から選択された1〜3つのヘテロ原子を任意に有する1つ以上の部分飽和型又は完全不飽和型の4〜8員環を形成することができ；
【０１７３】
上記式中、RV-5及びRV-6、又は、RV-6及びRV-7、及び/又は、RV-7及びRV-8によって形成された前記環は、独立してハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基は任意には、独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノと一置換、二置換又は三置換されており、前記(C1-C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9つのフッ素を有している。
【０１７４】
式Vの化合物は、同一譲受人の米国特許第6,140,343号に開示されており、前記明細書の開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０１７５】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式V化合物：
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
【０１７６】
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ウレイド]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
【０１７７】
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
【０１７８】
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；及び
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル
の1つから選択される。
【０１７９】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記VI:
【化９】
2005522424.tif 000010
を有するシクロアルカノ-ピリジン、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
【０１８０】
上記式中、AVIは、炭素原子数6〜10のアリールを表し、このアリールは任意には、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はそれぞれ炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシの形、或いは、式-NRVI-3RVI-4に基づく基の形の、同じ又は異なる最大5つの置換基と置換されており、前記式中、
【０１８１】
NRVI-3及びRVI-4 は同じ又は異なるものであり、そして、水素、フェニル、又は、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、
DVIは、炭素原子数6〜10のアリールを表し、このアリールは任意には、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ、又は式RVI-5-LVI-、
【化１０】
2005522424.tif 000011
又はRVI-9-TVI-VVI-XVIに基づく基と置換されており、
【０１８２】
RVI-5、RVI-6及びRVI-9は互いに独立して、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は炭素原子数6〜10のアリール、又は、任意にはベンゾ縮合型、飽和型又は不飽和型の、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大4つのヘテロ原子を含有する5〜7員単環、2環又は3環式複素環を表し、該環は任意には、N官能基をも介して窒素を含有する環の場合、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、それぞれ炭素原子数が6〜10のアリール又はトリフルオロメチル置換型アリール、又は任意にはベンゾ縮合型の、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大3つのヘテロ原子を含有する5員〜7員芳香族複素環の形、又は、式-ORVI-10、SRVI-11、-SO2RVI-12又は-NR VI-13R VI-14に基づく基の形の、最大5つの同じ又は異なる置換基と置換されており、前記式中、
【０１８３】
RVI-10、RVI-11、RVI-12は互いに独立して、炭素原子数6〜10の任意のアリールを表し、このアリールは、フェニル、ハロゲン、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルの形の最大2つの同じ又は異なる置換基と置換されており、
RVI-13及びRVI-14は同じ又は異なるものであり、上記RVI-3及びRVI-4の意味を有し、或いは、
【０１８４】
RVI-15及び/又はRVI-16は、式
【化１１】
2005522424.tif 000012
に基づく基を表し、
RVI-17は水素又はハロゲンを表し、そして
【０１８５】
RVI-18は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ又はアルキル、又は式
-NR VI-15R VI-16
に基づく基を表し、
【０１８６】
RVI-15及びRVI-16は同じ又は異なるものであり、上記RVI-13及びRVI-14の意味を有し、或いは、
RVI-7及びRVI-8は結合して、式=O又は=NRVI-17に基づく基を形成し、前記式中、
RVI-17は、水素、又は、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを表し、
【０１８７】
LVIは、任意には最大2つのヒドロキシル基と置換された、それぞれ炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を表し、
TVI及びXVIは、同じ又は異なるものであり、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を表し、或いは
TVI又はXVIは、結合手を表し、
【０１８８】
VVIは、酸素原子又は硫黄原子、又は-NRVI-18基を表し、前記式中、
RVI-18は、水素、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又はフェニルを表し、
【０１８９】
EVIは、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、又は、任意には炭素原子数3〜8のシクロアルキル又はヒドロキシルと置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又は、任意にはハロゲン又はトリフルオロメチルと置換されたフェニルを表し、
【０１９０】
RVI-1及びRVI-2は結合して、炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、このアルキレン鎖は、カルボニル基及び/又は下記式
【化１２】
2005522424.tif 000013
に基づく基と置換されていなければならず、
上記式中、
【０１９１】
a及びbは同じ又は異なるものであり、1,2又は3と等しい数を表し、
RVI-19は、水素原子、炭素原子数3〜7のシクロアルキル、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状シリルアルキル、又は、任意にはヒドロキシルと置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ又はフェニル(ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はフェニル置換型又はテトラゾール置換型フェニルと置換することができる)、及び、任意には式-ORVI-22に基づく基と置換されたアルキルを表し、
前記式中、
【０１９２】
RVI-22は、炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アシル又はベンジルを表し、或いは、
RVI-19は、炭素原子数が最大20の直鎖状又は分枝鎖状アシル、又は任意にはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシと置換されたベンゾイル、又は、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状フルオロアシルを表し、
【０１９３】
RVI-20及びRVI-21は同じ又は異なるものであり、そして水素、フェニル、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、或いは、
【０１９４】
RVI-20及びRVI-21は結合して、3員〜6員炭素環を形成し、形成された炭素環は任意にはジェミナルに、任意には、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素原子数3〜7のシクロアルキル又はシクロアルキルオキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオ、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル(ヒドロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル又はカルボキシルの形の最大2つの同じ又は異なる置換基と置換されている)、及び/又はフェニル(ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシと置換されてよい)の形の最大6つ同じ又は異なるの置換基と置換されており、且つ/又は、形成された炭素環は、任意にはジェミナルに、任意には、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルの形(任意には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又ニトロと置換されている)、及び/又は、任意には式
【化１３】
2005522424.tif 000014
に基づく基の形の最大5つの同じ又は異なる置換基と置換されており、
【０１９５】
上記式中、
cは1,2,3又は4と等しい数であり、
dは0又は1と等しい数であり、
【０１９６】
RVI-23及びRVI-24は同じ又は異なるものであり、そして、水素、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニル(任意には、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロの形の最大2つの同じ又は異なる置換基と置換されている)を表し、且つ/又は、形成された炭素環は任意には、下記式
【化１４】
2005522424.tif 000015
に基づく、スピロ結合基と置換されており、
【０１９７】
上記式中、
WVIは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
【０１９８】
YVI及びY'VIは結合して、2〜6員直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
eは1,2,3,4,5,6又は7に等しい数であり、
fは1又2に等しい数であり、
RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30及びRVI-31は同じ又は異なるものであり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、又は、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシを表すか、或いは、
【０１９９】
RVI-25及びRVI-26、又はRVI-27及びRVI-28はそれぞれ結合して、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル鎖を表すか、或いは、
【０２００】
RVI-25及びRVI-26、又はRVI-27及びRVI-28はそれぞれ結合して、下記式：
【化１５】
2005522424.tif 000016
に基づく基を形成し、
【０２０１】
上記式中、
WVIは、上記意味を有し、
gは、1,2,3,4,5,6又は7に等しい数であり、
RVI-32及びRVI-33は結合して、3〜7員複素環を形成し、この複素環は、酸素原子又は硫黄原子、又は式SO、SO2又は-NR VI-34に基づく基を含有し、前記式中、
RVI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、又は、炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、その塩及びN酸化物を表すが、但し、5(6H)-キノロン、3-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-2,7,7-トリメチル-4-フェニルを除く。
【０２０２】
式VIの化合物は、欧州特許出願公開第818448号明細書に開示されており、前記明細書の開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０２０３】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式VI化合物：
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-5-オン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン；
[2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
【０２０４】
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール；
5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
【０２０５】
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール
の1つから選択される。
【０２０６】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記式VII:
【化１６】
2005522424.tif 000017
を有する置換型ピリジン、及びその製薬上許容可能な形態から成り、上記式中、
RVII-2及びRVII-6は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル及びアルコキシカルボニルから選択されており; 但しRVII-2及びRVII-6の少なくとも一方は、フッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキル又はアルコキシアルキルであるものとし；
【０２０７】
RVII-3は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CO2RVII-7(前記式中、RVII-7は、水素、アルキル及びシアノアルキルから成る群から選択されている)、及び下記式
【化１７】
2005522424.tif 000018
(上記式中、RVII-15aは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシから成る群から選択されており、
【０２０８】
RVII-16aは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシから成る群から選択されている)；
から成る群から選択されており；
【０２０９】
RVII-4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリーロキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジへテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルへテロアリールアミノ、アリールへテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)(前記式中、RVII-8a及びRVII-8bは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されている)、-SO2RVII-9(前記式中、RVII-9は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている)、-OP(O)(OR VII-10a)(OR VII-10b)(前記式中、R VII-10a及びR VII-10bは独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている)、及び-OP(S)(OR VII-11a)(OR VII-11b)(前記式中、OR VII-11a及びOR VII-11bは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている)から成る群から選択されており；
【０２１０】
RVII-5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケノキシアルケニル、アルキノキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、-CO2RVII-14(前記式中RVII-14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている)；
【化１８】
2005522424.tif 000019
(前記式中、RVII-15bは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイロキシ、及びアルキルスルホニルオキシから成る群から選択されており、そして、
【０２１１】
RVII-16bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ及びトリアルキルシリルオキシから成る群から選択されている);
【化１９】
2005522424.tif 000020
(上記式中、RVII-17及びRVII-18は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている);
【０２１２】
【化２０】
2005522424.tif 000021
(上記式中、RVII-19は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-SR VII-20、-OR VII-21及び- RVII-22CO2RVII-23から成る群から選択されており、前記式中、
【０２１３】
R VII-20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノへテロアリール、アミノヘテロシクリル、アルキルへテロアリールアミノ、アリールへテロアリールアミノから成る群から選択されており、
R VII-21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されており、
R VII-22は、アルキレン又はアリーレンから成る群から選択されており、そして
【０２１４】
R VII-23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている);
【化２１】
2005522424.tif 000022
【０２１５】
(上記式中、R VII-24は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル及びアラルキニルから成る群から選択されている);
【０２１６】
【化２２】
2005522424.tif 000023
(上記式中、R VII-25は、ヘテロシクリルイデニルである);
【０２１７】
【化２３】
2005522424.tif 000024
(上記式中、R VII-26及びR VII-27は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている)；
【０２１８】
【化２４】
2005522424.tif 000025
(上記式中、R VII-28及びR VII-29は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている);
【０２１９】
【化２５】
2005522424.tif 000026
(上記式中、R VII-30及びR VII-31は独立して、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシである);
【０２２０】
【化２６】
2005522424.tif 000027
(上記式中、R VII-32及びR VII-33は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている)；
【０２２１】
【化２７】
2005522424.tif 000028
(上記式中、R VII-36は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている)；
【０２２２】
【化２８】
2005522424.tif 000029
(上記式中、R VII-37及びR VII-38は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている)
【０２２３】
【化２９】
2005522424.tif 000030
(上記式中、R VII-39は、ハロゲン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され、そして
R VII-40は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロへテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケノキシ、ヘテロシクリルアルキノキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ及びヘテロシクリルチオから成る群から選択されている);
-N=R VII-41
(上記式中、R VII-41は、ヘテロシクリルイデニルである);
【０２２４】
【化３０】
2005522424.tif 000031
(上記式中、R VII-42は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択され、そして
R VII-43は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロへテロアリール及びハロヘテロシクリルから成る群から選択されている);
【０２２５】
【化３１】
2005522424.tif 000032
(上記式中、R VII-44は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている);
-N = S = O;
-N = C = S;
-N = C = O;
-N3;
-SRVII-45
【０２２６】
(上記式中、R VII-45は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロへテロアリール、ハロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルリオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルへテロアリール、及びアミノカルボニルヘテロシクリル、
【０２２７】
-SR VII-46及び-CH2RVII-47
(上記式中、R VII-46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択され、そして
R VII-47は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている);及び
【０２２８】
【化３２】
2005522424.tif 000033
(上記式中、R VII-48は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されており、そして
R VII-49は、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロへテロアリール及びハロヘテロシクリルから成る群から選択されている)；
【０２２９】
【化３３】
2005522424.tif 000034
(上記式中、R VII-50は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロシクリルオキシから成る群から選択されている);
【０２３０】
【化３４】
2005522424.tif 000035
(上記式中、R VII-51は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロへテロアリール及びハロヘテロシクリルから成る群から選択されている);及び
【０２３１】
【化３５】
2005522424.tif 000036
(上記式中、R VII-53は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから成る群から選択されている);
から成る群から選択されており、
【０２３２】
但し、R VII-5が、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルアルケニルから成る群から選択される場合、対応するヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル基は、-ラクトン以外のものであることを条件とし；そして、
【０２３３】
R VII-4が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、また、R VII-2及びR VII-6のうちの一方がトリフルオロメチルである場合、R VII-2及びR VII-6のうちの他方は、ジフルオロメチルであることを条件とする。
【０２３４】
式VIIの化合物は国際公開第99/41237号パンフレットに開示されており、このパンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０２３５】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式VII化合物：
ジメチル5,5'-ジチオビス[2-ジフルオロメチル-4-(2-メチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジン-カルボキシレート]から選択される。
【０２３６】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記VIII:
【化３６】
2005522424.tif 000037
を有する置換型ピリジン及びビフェニル、及びその製薬上許容可能な形態から成り、上記式中、
【０２３７】
AVIIIは、炭素原子6〜10のアリールを表し、このアリールは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、又はそれぞれの炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル又はアルコキシによって、又は式
【０２３８】
-NRVIII-1RVIII-2 (前記式中、
RVIII-1及びRVIII-2は同一又は異なるものであり、水素、フェニル、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表す)
の基によって、同じ又は異なる態様で最大3回置換されており、
【０２３９】
DVIIIは、ヒドロキシによって置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、
EVIII及びVVIIIは同じ又は異なるものであり、任意には、炭素原子数が3〜8のシクロアルキルによって置換された、炭素原子数が最大8つの直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表すか、又は、炭素原子数3〜8のシクロアルキルを表し、或いは、
EVIIIは上述の意味を有し、そして、
【０２４０】
この場合のLVIIIは、炭素原子6〜10のアリールを表し、このアリールは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、又はそれぞれの炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル又はアルコキシによって、又は式
【０２４１】
-NRVIII-3RVIII-4 (前記式中、
RVIII-3及びRVIII-4は同じ又は異なるものであり、RVIII-1及びRVIII-2に関して上述した意味を有する)
の基によって、同じ又は異なる態様で最大3回置換されており、或いは、
【０２４２】
EVIIIは、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表すか、又は、炭素原子6〜10のアリールを表し、このアリールは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、又はそれぞれの炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル又はアルコキシによって、又は式
【０２４３】
-NRVIII-5RVIII-6 (前記式中、
RVIII-5及びRVIII-6は同じ又は異なるものであり、RVIII-1及びRVIII-2に関して上述した意味を有する)
の基によって、同じ又は異なる態様で最大3回置換されており、
【０２４４】
この場合のLVIIIは、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシを表すか、或いは、炭素原子数3〜8のシクロアルキルオキシを表し、
TVIIIは、下記式
【化３７】
2005522424.tif 000038
の基を表し、
【０２４５】
前記式中、RVIII-7及びRVIII-8は同じ又は異なるものであり、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、又は炭素原子数6〜10のアリールを表し、或いは、任意にはベンゾ縮合型の、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大3つのヘテロ原子を含有する5〜7員芳香族複素環を表し、これらの環は任意には、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルによって、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルによって、又は、フェニル、フェノキシ又はチオフェニル(これらはハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって置換することができる)によって同じ又は異なる態様で最大3回置換されており、且つ/又は、環は、式
【０２４６】
-NRVIII-11RVIII-12(前記式中、
RVIII-11及びRVIII-12は、同じ又は異なるものであり、そしてにRVIII-1及びRVIII-2に関して上述した意味を有する)
によって置換されており、
【０２４７】
XVIIIは、それぞれの炭素原子数2〜10の直鎖状又は分枝鎖状アルキル鎖又はアルケニル鎖を表し、これらの鎖は任意には、ヒドロキシによって最大2回置換されており、
RVIII-9は水素を表し、そして、
【０２４８】
RVIII-10は水素を表し、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、炭素原子数が5の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ、又は式
【０２４９】
-NR VIII-13R VIII-14、(前記式中、
R VIII-13及びR VIII-14は同一又は異なるものであり、R VIII-1及びR VIII-2に関して上述した意味を有する)
の基を表すか、或いは、
R VIII-9及びR VIII-10は、炭素原子と一緒にカルボニル基を形成する。
【０２５０】
式VIIIの化合物は、国際公開第98/04528号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０２５１】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記式IX：
【化３８】
2005522424.tif 000039
を有する置換型1,2,4-トリアゾール、及びその製薬上許容可能な形態から成り、
【０２５２】
上記式中、
RIX-1は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、及びシクロアルキルアルキルから選択されており；
【０２５３】
RIX-2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択されており、RIX-2は任意には、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選択された1つ又は2つ以上の基と、置換可能な位置で置換されており；そして、
RIX-3は、ヒドリド、-SH及びハロから選択され；
但し、RIX-1が高級アルキルであり、且つRIX-3が-SHである場合、RIX-2は、フェニル又は4-メチルフェニルであることは可能ではない。
【０２５４】
式IXの化合物は、国際公開第99/14204号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０２５５】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式IX化合物：
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-フルオロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
【０２５６】
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-シクロヘキシル-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-エトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-フェノキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(2-クロロフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
【０２５７】
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-フルオロフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
【０２５８】
2,4-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
【０２５９】
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-アミノスルホニルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-ドデシル-4-(3-メトキシフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-テトラデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-ウンデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
及び、
2,4-ジヒドロ-(4-メトキシフェニル)-5-ペンタデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン
の1つから選択される。
【０２６０】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記式X:
【化３９】
2005522424.tif 000040
を有するヘテロ-テトラヒドロキノリン、及び前記化合物のN-酸化物、及びその製薬上許容可能な形態から成り、
【０２６１】
上記式中、
【０２６２】
AXは、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、又は、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大3つのヘテロ原子を含有する飽和型、部分飽和型又は不飽和型の、任意にはベンゾ縮合型の5〜7員複素環を表し、これらの環は、飽和型複素環の場合には、窒素官能基に結合され、任意にはこれにブリッジされており、そしてこの環において、上述の芳香族系は任意には、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの形の同じ又は異なる置換基で、又は、それぞれ炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシによって、又は式-NRX-3RX-4の基によって最大5回置換されており、
【０２６３】
前記式中、
RX-3及びRX-4は、同一又は異なるものであり、水素、フェニル又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表すか、
或いは、
Axは、式
【化４０】
2005522424.tif 000041
の基を表し、
【０２６４】
Dxは、任意にはフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオルメチル又はフルオルメトキシによって置換された、炭素原子数6〜10のアリールを表すか、又は、Dxは、式
【化４１】
2005522424.tif 000042
の基を表し、
【０２６５】
上記式中、
RX-5、RX-6及びRX-9は、互いに独立して、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は、炭素原子数6〜10のアリール、又は、任意にはベンゾ縮合型された飽和型又は不飽和型の、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大4つのヘテロ原子を含有する5〜7員単環、2環又は3環式芳香族複素環を表し、該環は任意には、N官能基を介して窒素を含有する環の場合、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニルの形で、又は、それぞれ炭素原子数が6〜10のアリール又はトリフルオロメチル置換型アリール、又は任意にはベンゾ縮合された、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大3つのヘテロ原子を含有する5〜7員芳香族複素環によって、同じ又は異なる最大5つの置換基と置換されているか、及び/又は、式-ORX-10、SRX-11、-SO2RX-12又は-NRX-13R X-14の基によって置換されており、
【０２６６】
前記式中、
RX-10、RX-11及びRX-12は互いに独立して、炭素原子数6〜10のアリールを表し、このアリールは、フェニル、ハロゲン、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルの形の最大2つの同じ又は異なる置換基と置換されており、
【０２６７】
RX-13及びRX-14は同じ又は異なるものであり、上記RX-3及びRX-4の意味を有し、、或いは、
RX-5及び/又はRX-6は、式
【化４２】
2005522424.tif 000043
の基を表し、
【０２６８】
RX-7は水素又はハロゲンを表し、そして
RX-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ又はアルキル、又は式-NR X-15R X-16の基を表し、前記式中、
RX-15及びRX-16は同じ又は異なるものであり、上記RX-3及びRX-4の意味を有し、
或いは、
RX-7及びRX-8は結合して、式=O又は=NRX-17の基を形成し、
前記式中、
【０２６９】
RX-17は、水素、又は、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを表し、
LXは、任意には最大2つのヒドロキシル基と置換された、それぞれ炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を表し、
TX及びXXは、同じ又は異なるものであり、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を表し、
或いは
【０２７０】
TX又はXXは、結合手を表し、
VXは、酸素原子又は硫黄原子、又は-NRX-18基を表し、前記式中、
RX-18は、水素、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又はフェニルを表し、
【０２７１】
EXは、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、又は、任意には炭素原子数3〜8のシクロアルキル又はヒドロキシルによって置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又は、任意にはハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換されたフェニルを表し、
【０２７２】
RX-1及びRX-2は結合して、炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、このアルキレン鎖は、カルボニル基及び/又は下記式
【化４３】
2005522424.tif 000044
を有する基によって置換されていなければならず、
上記式中、
【０２７３】
a及びbは同一又は異なるものであり、1,2又は3と等しい数を表し、
RVI-19は、水素、炭素原子数3〜7のシクロアルキル、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状シリルアルキル、又は、これらの炭素原子が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、これらの炭素原子は、ヒドロキシル、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシによって、又はフェニル(ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、又はフェニル置換型又はテトラゾール置換型フェニルよって置換することができる)、及びアルキル(任意には式-ORX-22を有する基によって置換することができる)によって置換されており、
【０２７４】
前記式中、
RX-22は、炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アシル又はベンジルを表し、或いは、
RX-19は、炭素原子数が最大20の直鎖状又は分枝鎖状アシル、又は、任意にはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシによって置換されたベンゾイル、又は、最大8つの炭素原子と9つのフッ素原子とを有する直鎖状又は分枝鎖状フルオロアシルを表し、
【０２７５】
RX-20及びRX-21は同じ又は異なるものであり、そして水素、フェニル、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、或いは、
RX-20及びRX-21は結合して3〜6員炭素環を形成し、形成された炭素環は任意にはジェミナルに、任意には、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素原子数3〜7のシクロアルキル又はシクロアルキルオキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオ、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル(ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル又はカルボキシルの形の最大2つの同じ又は異なる置換基と置換されている)、及び/又はフェニル(ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシと置換されてよい)の形の同じ又は異なる最大6つの置換基と置換されており、且つ/又は、形成された炭素環は、任意にはジェミナルに、任意には、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルの形最大5つの同一又は異なる置換基(任意には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又ニトロによって置換されている)と置換されており、及び/又は、任意には式
【化４４】
2005522424.tif 000045
-SO2-C6H5-(CO)dNX-23RX-24又は=O
を有する基によって置換されており、
【０２７６】
上記式中、
cは1,2,3又は4と等しい数であり、
dは0又は1と等しい数であり、
【０２７７】
RVI-23及びRVI-24は同じ又は異なるものであり、水素、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニル(任意には、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロの形の同一又は異なる最大2つの置換基と置換されている)を表し、且つ/又は、形成された炭素環は任意には、下記式
【化４５】
2005522424.tif 000046
を有する、スピロ結合基によって置換されており、
【０２７８】
上記式中、
WXは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
YX及びY'Xは一緒に、2〜6員直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
eは1,2,3,4,5,6又は7に等しい数であり、
fは1又2に等しい数であり、
【０２７９】
RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30及びRX-31は同じ又は異なるものであり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、又は、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシを表すか、
或いは、
【０２８０】
RX-25及びRX-26、又は、RX-27及びRX-28はそれぞれ結合して、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル鎖を形成するか、
或いは、
【０２８１】
RX-25及びRX-26、又は、RX-27及びRX-28はそれぞれ結合して、下記式：
【化４６】
2005522424.tif 000047
を有する基を形成し、
【０２８２】
上記式中、
WXは、上記意味を有し、
gは、1,2,3,4,5,6又は7に等しい数であり、
【０２８３】
RX-32及びRX-33は一緒に、3〜7員複素環を形成し、この複素環は、酸素原子又は硫黄原子、又は式SO、SO2又はπ-NRX-34を有する基を含有し、前記式中、
RX-34は、水素、フェニル、ベンジル、又は、炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表す。
【０２８４】
式Xの化合物は、国際公開99/14215号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０２８５】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式X化合物：
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；及び
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(トリフルオロメチルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
の1つから選択される。
【０２８６】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、及び下記式XI:
【化４７】
2005522424.tif 000048
を有する置換型テトラヒドロナフタリン及び類似化合物及びその製薬上許容可能な形態から成り、
【０２８７】
上記式中、
AXIは、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、又は、炭素原子数6〜10のアリール、又は、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大4つのヘテロ原子を含有する飽和型、部分不飽和型又は不飽和型の、場合によってはベンゾ縮合型の5〜7員複素環を表し、アリール及び前記複素環系は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、又はそれぞれ炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル又はアルコキシによって、又は、式
-NRXI-3RXI-4の基によって、同じ又は異なる態様で最大5重に置換されており、
前記式中、
【０２８８】
RXI-3及びRXI-4は、同じ又は異なるものであり、水素、フェニル又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、
【０２８９】
DxIは、式
【化４８】
2005522424.tif 000049
の基を表し、
【０２９０】
上記式中、
RXI-5、RXI-6及びRXI-9は、互いに独立して、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は、炭素原子数6〜10のアリール、又は、場合によってはベンゾ縮合された、飽和型又は不飽和型の、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大4つのヘテロ原子を含有する5〜7員単環、2環又は3環式複素環を表し、該環は場合によっては、N官能基を介しても窒素を含有する環の場合、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニルによって、又は、それぞれ炭素原子数が6〜10のアリール又はトリフルオロメチル置換型アリールによって、又は場合によってはベンゾ縮合された、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大3つのヘテロ原子を含有する5〜7員芳香族複素環によって、同じ又は異なる態様で最大5重に置換されているか、又は、式
-ORX-10、SRX-11、-SO2RX-12又は-NRX-13R X-14
の基によって置換されており、
【０２９１】
前記式中、
RXI-10、RXI-11及びRXI-12は互いに独立して、炭素原子数6〜10のアリールを表し、このアリールは、フェニル、ハロゲン、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルによって、同じ又は異なる態様で最大2重に置換されており、
【０２９２】
RX-13及びRX-14は同じ又は異なるものであり、上記RXI-3及びRXI-4に関して上述した意味を有しており、或いは、
【０２９３】
RXI-5及び/又はRXI-6は、式
【化４９】
2005522424.tif 000050
の基を表し、
RXI-7は水素、ハロゲン又はメチルを表し、そして
【０２９４】
RX-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ又はアルキル、又は式-NR XI-15R XI-16の基を表し、
前記式中、
RX-15及びRX-16は同一又は異なるものであり、上記RXI-3及びRXI-4に関して上述の意味を有し、
或いは、
【０２９５】
RXI-7及びRXI-8は結合して、式=O又は=NRXI-17の基を形成し、
前記式中、
RXI-17は、水素、又は、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを表し、
LXIは、場合によってはヒドロキシル基によって最大2重に置換された、それぞれ炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を表し、
【０２９６】
TXI及びXXIは、同一又は異なるものであり、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を表し、
或いは
TXI又はXXIは、結合手を表し、
VXIは、酸素原子又は硫黄原子、又は-NRX-18基を表し、
前記式中、
【０２９７】
RXI-18は、水素、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又はフェニルを表し、
EXIは、炭素原子数3〜8のシクロアルキルを表すか、又は、場合によっては炭素原子数3〜8のシクロアルキル又はヒドロキシによって置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表すか、又は、場合によってはハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換されたフェニルを表し、
【０２９８】
RXI-1及びRXI-2は結合して、炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、このアルキレン鎖は、カルボニル基及び/又は下記式
【化５０】
2005522424.tif 000051
の基によって置換されていなければならず、
【０２９９】
上記式中、
a及びbは同じ又は異なるものであり、数1,2又は3を表し、
【０３００】
RVI-19は、水素原子、炭素原子数3〜7のシクロアルキル、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状シリルアルキル、又は、場合によってはヒドロキシルによって置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ又はフェニル(ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、又は、フェニル又はテトラゾールにより置換されたフェニルによって置換することができる)を表し、アルキルは場合によっては式-ORXI-22の基によって置換されており、
前記式中、
RXI-22は、炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アシル又はベンジルを表し、或いは、
【０３０１】
RXI-19は、炭素原子数が最大20の直鎖状又は分枝鎖状アシル、又は、場合によってはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシによって置換されたベンゾイル、又は、最大8つの炭素原子と9つのフッ素原子とを有する直鎖状又は分枝鎖状フルオロアシルを表し、
RXI-20及びRXI-21は同じ又は異なるものであり、そして水素、フェニル、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、或いは、
【０３０２】
RXI-20及びRXI-21は結合して3〜6員炭素環を形成し、形成された炭素環は場合によってはジェミナルに、場合によっては、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ炭素原子数3〜7のシクロアルキル又はシクロアルキルオキシによって、又は、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオ、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル(ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ、オキシアシル又はカルボキシルによって同じ又は異なる態様で最大2重に置換されている)によって、及び/又はフェニル(ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって置換されてよい)の形の同じ又は異なる置換基によって最大6重に置換されており、且つ/又は、RXI-1及びRXI-2によって形成されたアルキレン鎖は、任意にはジェミナルに、場合によっては、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジル (場合によっては、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又ニトロによって置換されている)によって、同じ又は異なる態様で最大5重に置換されており、且つ/又は、RXI-1及びRXI-2によって形成されたアルキレン鎖は、場合によっては式
【化５１】
2005522424.tif 000052
の基によって置換されており、
【０３０３】
上記式中、
cは数1,2,3又は4であり、
dは数0又は1であり、
【０３０４】
RXI-23及びRXI-24は同じ又は異なるものであり、水素、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、ベンジル又はフェニル(場合によっては、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル又はニトロによって、同一又は異なる態様で最大2重に置換されている)を表し、且つ/又は、RXI-1及びRXI-2によって形成されたアルキレン鎖は場合によっては、下記式
【化５２】
2005522424.tif 000053
のスピロ結合基によって置換されており、
【０３０５】
上記式中、
WXは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
【０３０６】
YXI及びY'XIは結合して、2〜6員直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
eは数1,2,3,4,5,6又は7であり、
fは1又2に等しい数であり、
RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30及びRXI-31は同じ又は異なるものであり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、又は、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシを表すか、
或いは、
【０３０７】
RXI-25及びRXI-26、又は、RXI-27及びRXI-28は結合して、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル鎖を形成するか、
或いは、
RXI-25及びRXI-26、又は、RXI-27及びRXI-28は結合して、下記式：
【化５３】
2005522424.tif 000054
の基を形成し、
【０３０８】
上記式中、
WXIは、上記意味を有し、
gは、数1,2,3,4,5,6又は7であり、
RX-32及びRX-33は結合して、3〜7員ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素原子又は硫黄原子、又は式SO、SO2又は-NRXI-34を有する基を含有し、前記式中、
RXI-34は、水素、フェニル、ベンジル、又は、炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表す。
【０３０９】
式XIの化合物は、国際公開99/14174号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０３１０】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記式XII:
【化５４】
2005522424.tif 000055
を有する2-アリール置換型ピリジン、及びその製薬上許容可能な形態から成り、
上記式中、
【０３１１】
AXII及びEXIIは同じ又は異なるものであり、炭素原子数6〜10のアリールを表し、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロによって、又はそれぞれ炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシによって、又は式-NRXII-1RXII-2の基によって、同じ又は異なる態様で最大5重に置換されており、
RXII-1及びRXII-2は同じ又は異なるものであり、水素、フェニル又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを意味し、
DXIIは、ヒドロキシによって置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、
【０３１２】
LXIIは、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、又は、場合によっては炭素原子数3〜8のシクロアルキル又はヒドロキシによって置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルを表し、
【０３１３】
TXIIは、式RXII-3-XXII-又は、
【化５５】
2005522424.tif 000056
の基を表し、
【０３１４】
前記式中、
RXII-3及びRXII-4は同じ又は異なるものであり、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、又は、炭素原子数6〜10のアリール、又は、場合によってはベンゾ縮合された、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大3つのヘテロ原子を含有する5〜7員芳香族複素環を表し、該環は場合によっては、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロによって、又はそれぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルによって、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって置換可能なフェニル、フェノキシ又はフェニルチオによって、同じ又は異なる態様で最大3重に置換されており、且つ/又は、これらの環は場合によっては、-NRXII-7R XII-8の基によって置換されており、
【０３１５】
上記式中、
RXII-7及びRXII-8は同じ又は異なるものであり、上記RXII-1及びRXII-2の意味を有しており、
XXIIは、場合によってはヒドロキシ又は水素によって最大2重に置換された、それぞれ炭素原子数2〜10の直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、
RXII-5は水素を表し、
そして
【０３１６】
RXII-6は水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大5の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ、又は式-NRXII-9RXII-10の基を意味し、
【０３１７】
前記式中、
RXII-9及びRXII-10は同じ又は異なるものであり、上記RXII-1及びRXII-2の意味を有し、
RXII-5及びRXII-6は、炭素原子と一緒に、カルボニル基を形成する。
【０３１８】
式XIIの化合物は、欧州特許出願公開第796846号明細書に開示されており、前記明細書の開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０３１９】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式XII化合物：
4,6-ビス-(p-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-3-[(p-トリフルオロメチルフェニル)-(フルオロ)-メチル]-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン；
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[4-(トリフルオロメチルフェニル)-フルオロメチル]-3-ヒドロキシエチル)ピリジン；及び
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ビニル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン
の1つから選択される。
【０３２０】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記式XIII:
【化５６】
2005522424.tif 000057
を有する化合物、及びその製薬上許容可能な形態から成り、
【０３２１】
上記式中、
RXIIIは、直鎖状又は分枝鎖状C1-10アルキル；直鎖状又は分枝鎖状C2-10アルケニル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；置換型であってよいC3-10シクロアルキル；置換型であってよいC5-8シクロアルキル；置換型であってよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル；置換型であってよいアリール；置換型であってよいアラルキル；又は窒素原子数1〜3、酸素原子数1〜3又は硫黄原子数1〜3の、置換型であってよい5〜6員複素環式基であり、
【０３２２】
XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同じ又は異なるものであってよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；C1-4低級アルキル；ハロゲン化C1-4低級アルキル；C1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；又はアリールであり；
YXIIIは-CO-;又は-SO2-であり；そして
ZXIIIは水素原子；又はメルカプト保護基である。
【０３２３】
式XIIIの化合物は、国際公開第98/35937号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０３２４】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式XIII化合物：
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド];
【０３２５】
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン-1-カルボキサミド;
プロパンチオ酸, 2-メチル-, S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル;
プロパンチオ酸, 2,2-ジメチル-, S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル;及び
エタンチオ酸, S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル
の1つから選択される。
【０３２６】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記式XIV:
【化５７】
2005522424.tif 000058
を有する多環式アリール及びヘテロアリール第3ヘテロアルキルアミン、及びその製薬上許容可能な形態から成り、
【０３２７】
上記式中、
nXIVは、0〜5から選択された整数であり；
RXIV-1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、及びハロアルケニルオキシアルキルから成る群から選択され；
XXIVは、O, H, F, S, S(O), NH, N(OH), N(アルキル)及びN(アルコキシ)から成る群から選択され；
【０３２８】
RXIV-16は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、及びスペーサーから成る群から選択され、スペーサーは、共有単結合手と、1〜4つの隣接する原子を有する線状スペーサー部分とから成る群から選択され、これらの原子は、RXIV-4、R XIV-8、R XIV-9及びR XIV-13から成る群から選択された芳香族置換基の結合点に結合され、これにより、5〜10つの隣接する員を有するヘテロシクリルを形成し、但し、RXIV-2がアルキルであり、且つRXIV-16(XはH又はFである)である場合、前記スペーサー部分は共有単結合手以外のものであることを条件とし；
【０３２９】
DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1は独立して、C, N, O, S及び共有結合手から成る群から選択されており、但し、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1の2つ以上が共有結合手であることはなく、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1の2つ以上がOであることはなく、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1の2つ以上がSであることはなく、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1の2つがO及びSである場合には、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1の1つは共有結合手でなければならず、そしてDXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1の5つ以上がNであることはないことを条件とし；
【０３３０】
DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2は独立して、C, N, O, S及び共有結合手から成る群から選択されており、但し、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2の2つ以上が共有結合手であることはなく、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2の2つ以上がOであることはなく、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2の2つ以上がSであることはなく、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2の2つがO及びSである場合には、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2の1つは共有結合手でなければならず、そしてDXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2の5つ以上がNであることはないことを条件とし；
【０３３１】
RXIV-2は独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から選択されており；
【０３３２】
RXIV-2及びRXIV-3は結合されることにより、共有単結合手と、1〜6つの隣接する原子を有する部分とから成る群から選択された線状スペーサー部分を形成することにより、3〜8つの隣接する員を有するシクロアルキル、5〜8つの隣接する員を有するシクロアルケニル、及び4〜8つの隣接する員を有するヘテロシクリルから成る群から選択された環を形成し；
【０３３３】
RXIV-3は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から選択されており;
【０３３４】
YXIVは、共有単結合、(C(RXIV-14)2)qXIV(前記式中、qXIVは1及び2から選択された整数である)、(CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV(前記式中、gXIV及びpXIVは独立して0及び1から選択された整数である)から成る群から選択されており;
【０３３５】
RXIV-14は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル及びジアラルコキシホスホノアルキル、R XIV-9及びR XIV-13から成る群から選択された結合点に結合された原子数3〜6の鎖長を有する部分から選択されたスペーサー(これにより、5〜8個の隣接する員を有するシクロアルケニル環と、5〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリル環とから成る群とから選択された環を形成する)、及び、R XIV-4及びR XIV-8から成る群から選択された結合点に結合された原子数2〜5の鎖長を有する部分から選択されたスペーサー(これにより、5〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリルを形成する)、から成る群から選択されており、但し、Y XIVが共有結合手である場合には、R XIV-14置換基はY XIVには結合されないものとし；
【０３３６】
R XIV-14及びR XIV-14は、異なる原子に結合される場合には、結合されることにより、共有結合手、アルキレン、ハロアルキレン、及びスペーサーから成る群から選択された基を形成し、スペーサーは、結合された原子数2〜5の鎖長を有する部分から成る群から選択され、これにより、5〜8個の隣接する員を有する飽和型シクロアルキルと、5〜8個の隣接する員を有するシクロアルケニルと、5〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリルとから成る群から選択された環を形成し；
【０３３７】
R XIV-14及びR XIV-14は、同じ原子に結合される場合には、一緒にされることにより、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン及びスペーサーから成る群から選択された基を形成し、スペーサーは、結合された原子数3〜7の鎖長を有する部分から成る群から選択され、これにより、4〜8個の隣接する員を有するシクロアルキルと、4〜8個の隣接する員を有するシクロアルケニルと、4〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリルとから成る群から選択された環を形成し；
【０３３８】
W XIVは、O, C(O), C(S), C(O)N(R XIV-14), C(S)N(R XIV-14), (R XIV-14)NC(O), (R XIV-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(R XIV-14), (R XIV-14)NS(O)2及びN(R XIV-14)から成る群から選択されており、但し、R XIV-14はハロ及びシアノ以外から選択されており；
【０３３９】
ZXIVは独立して、共有単結合、(C(RXIV-15)2)qXIV-2(前記式中、qXIV-2は1及び2から選択された整数である)(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(前記式中、jXIV及びkXIVは独立して0及び1から選択された整数である)から成る群から選択されており、但し、ZXIVが共有単結合である場合、R XIV-15置換基はZXIVには結合されていないものとし；
【０３４０】
RXIV-15は、ZXIVが(C(RXIV-15)2)qXIV (前記式中、qXIVは1及び2から選択された整数である)である場合、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、R XIV-4及びR XIV-8から成る群から選択された結合点に結合された原子数3〜6の鎖長を有する部分から選択されたスペーサー(これにより、5〜8個の隣接する員を有するシクロアルケニル環と、5〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリル環とから成る群とから選択された環を形成する)、及び、R XIV-9及びR XIV-13から成る群から選択された結合点に結合された原子数2〜5の鎖長を有する部分から選択されたスペーサー(これにより、5〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリルを形成する)、から成る群から選択されており；
【０３４１】
R XIV-15及びR XIV-15は、異なる原子に結合される場合には、結合されることにより、共有結合手、アルキレン、ハロアルキレン、及びスペーサーから成る群から選択された基を形成し、スペーサーは、結合された原子数2〜5の鎖長を有する部分から成る群から選択され、これにより、5〜8個の隣接する員を有する飽和型シクロアルキルと、5〜8個の隣接する員を有するシクロアルケニルと、5〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリルとから成る群から選択された環を形成し；
【０３４２】
R XIV-15及びR XIV-15は、同じ原子に結合される場合には、結合されることにより、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン及びスペーサーから成る群から選択された基を形成し、スペーサーは、結合された原子数3〜7の鎖長を有する部分から成る群から選択され、これにより、4〜8個の隣接する員を有するシクロアルキルと、4〜8個の隣接する員を有するシクロアルケニルと、4〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリルとから成る群から選択された環を形成し；
【０３４３】
RXIV-16は、ZXIVが(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV (前記式中、jXIV及びkXIVは独立して0及び1から選択された整数である)である場合、独立して、ヒドリド、ハロ、シアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、R XIV-4及びR XIV-8から成る群から選択された結合点に結合された原子数3〜6の鎖長を有する線状部分から選択されたスペーサー(これにより、5〜8個の隣接する員を有するシクロアルケニル環と、5〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリル環とから成る群とから選択された環を形成する)、及び、R XIV-9及びR XIV-13から成る群から選択された結合点に結合された原子数2〜5の鎖長を有する線状部分から選択されたスペーサー(これにより、5〜8個の隣接する員を有するヘテロシクリルを形成する)、から成る群から選択されており；
【０３４４】
RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12及びRXIV-13は独立して、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、N-アリール-N-アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N-アルキルカルボキサミド、N-ハロアルキルカルボキサミド、N-シクロアルキルカルボキサミド、N-アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-N-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、
アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル、アミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル；ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和型ヘテロシクリル、部分飽和型ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から選択され、但し、1〜5つの非ヒドリド環置換基RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7及びRXIV-8が存在すること、1〜5つの非ヒドリド環置換基RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12及びRXIV-13が存在すること、及びRXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12及びRXIV-13がそれぞれ独立して、炭素の4価性、窒素の3価性、硫黄の2価性、及び酸素の2価性を維持するように選択されることを条件とする。
【０３４５】
RXIV-4及びRXIV-5、RXIV-5及びRXIV-6、RXIV-6及びRXIV-7、RXIV-7及びRXIV-8、RXIV-8及びRXIV-9、RXIV-9及びRXIV-10、RXIV-10及びRXIV-11、RXIV-11及びRXIV-12、並びに、RXIV-12及びRXIV-13は独立して、スペーサー対から選択されており、スペーサー対は結合されて、前記スペーサー対の員の結合点を結合する3〜6つの隣接する原子を有する線状部分を形成し、これにより、5〜8つの隣接する員を有するシクロアルケニル環、5〜8つの隣接する員を有する部分飽和型ヘテロシクリル環、5〜6つの隣接する員を有するヘテロアリール環、及びアリールから成る群から選択された環を形成し、但し、スペーサー対RXIV-4及びRXIV-5、RXIV-5及びRXIV-6、RXIV-6及びRXIV-7、並びに、RXIV-7及びRXIV-8から成る群の2つ以上が同時に使用されることはないこと、及び、RXIV-9及びRXIV-10、RXIV-10及びRXIV-11、RXIV-11及びRXIV-12、並びに、スペーサー対RXIV-12及びRXIV-13から成る群の2つ以上が同時に使用されることはないことを条件とする。
【０３４６】
RXIV-4及びRXIV-9、RXIV-4及びRXIV-13、RXIV-8及びRXIV-9、RXIV-8及びRXIV-13はスペーサー対を形成するように、独立して選択されており、前記スペーサー対は結合されて線状部分を形成し、前記線状部分は、5〜8つの隣接する員を有する部分飽和型ヘテロシクリル環と、5〜6つの隣接する員を有するヘテロアリール環とから成る群から選択された環を形成し、但し、スペーサー対RXIV-4及びRXIV-9、RXIV-4及びRXIV-13、RXIV-8及びRXIV-9、RXIV-8及びRXIV-13から成る群の2つ以上が同時に使用されることはないことを条件とする。
【０３４７】
式XIVの化合物は、国際公開第00/18721号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０３４８】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式XIV化合物：
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３４９】
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５０】
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５１】
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][[3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][[3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５２】
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５３】
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５４】
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５５】
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５６】
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５７】
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５８】
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３５９】
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６０】
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６１】
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-トリフルオロメチルチオ)フェニル]メトキシ] フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ] フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６２】
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６３】
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６４】
3-[[3-(3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６５】
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６６】
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６７】
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６８】
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３６９】
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３７０】
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３７１】
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール
から選択される。
【０３７２】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記XV:
【化５８】
2005522424.tif 000059
を有するN-脂肪族-N-芳香族第3へテロアルキルアミン、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
上記式中、
nXVは、1〜5から選択された整数であり；
【０３７３】
AXV及びQXVは独立して、-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H、
【化５９】
2005522424.tif 000060
から成る群から選択され、但し、AXV及びQXVの一方がAQ-1でなければならないこと、及び、；AXV及びQXVの一方が、AQ-2と、-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-Hとから成る群から選択されなければならないことを条件とし；
TXVは、単共有結合手、O, S, S(O), S(O)2, C(RXV-33)=C(RXV-35), 及び
【化６０】
2005522424.tif 000061
から成る群から選択され；
【０３７４】
vXVは、0〜1から選択された整数であり、但し、RXV-33, RXV-34, RXV-35及びRXV-36のいずれか1つがアリール又はへテロアリールである場合には1であることを条件とし；
【０３７５】
uXV及びwXVは、0〜6から選択された整数であり；
A XV-1は、C(RXV-30)であり；
【０３７６】
DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2及びK XV-1は独立して、C, N, O, S及び共有結合手から成る群から選択され、但し、DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2及びK XV-1のうちの2つ以上が共有結合手であることはなく、DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2及びK XV-1のうちの2つ以上がOであることはなく、DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2及びK XV-1のうちの2つ以上がSであることはなく、そしてDXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2及びK XV-1のうちの2つがO及びSである場合には、K XV-1は共有結合手でなければならず、そして、DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2及びK XV-1のうちの5つ以上がNであることはないことを条件とし；
【０３７７】
BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4及びK XV-2は独立して、C, C(RXV-30), N, O, S及び共有結合手から成る群から選択され、但し、BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4及びK XV-2のうちの6つ以上が共有結合手であることはなく、BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4及びK XV-2のうちの3つ以上がOであることはなく、BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4及びK XV-2のうちの3つ以上がSであることはなく、BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4及びK XV-2のうちの3つ以上が同時にO及びSであることはなく、そして、BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4及びK XV-2のうちの3つ以上がNであることはないことを条件とする。
【０３７８】
BXV-1及びDXV-3、DXV-3及びJXV-3、JXV-3及びK XV-2、K XV-2及びJXV-4、JXV-4及びDXV-4、並びに、DXV-4及びBXV-2は独立して、環内スペーサー対を形成するように選択され、前記スペーサー対は、C(RXV-33)= C(RXV-35)及びN=Nから成る群から選択され、但し、AQ-2は、5つ以上の隣接する員から成る環でなければならないこと、前記スペーサー対から成る群の3つ以上が同時にC(RXV-33)= C(RXV-35)であることはないこと、及び、他のスペーサー対がC(RXV-33)= C(RXV-35), O, N及びS以外でない場合には、前記スペーサー対の群のうちの2つ以上がN=Nではあり得ないことを条件とする。
【０３７９】
RXV-1は、ハロアルキル及びハロアルコキシメチルから成る群から選択され；
RXV-2は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル及びへテロアリールから成る群から選択され；
RXV-3は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル及びハロアルコキシアルキルから成る群から選択され；
【０３８０】
YXVは、共有単結合手、(CH2)q(qは、1〜2から選択された整数である)及び(CH2)j-O-(CH2)k(j及びkは独立して、0〜1から選択された整数である)から成る群から選択され；
ZXVは、共有単結合手、(CH2)q(qは、1〜2から選択された整数である)及び(CH2)j-O-(CH2)k(j及びkは独立して、0〜1から選択された整数である)から成る群から選択され；
RXV-4, RXV-8, RXV-9及びRXV-13は独立して、ヒドリド、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから成る群から選択され；
【０３８１】
RXV-30は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、及びハロアルコキシアルキルから成る群から選択され、但し、RXV-30は、炭素の4価性、窒素の3価性、硫黄の2価性、及び酸素の2価性を維持するように選択されることを条件とし；
【０３８２】
RXV-30は、A XV-1に結合される場合には、一緒にされて、RXV-30の結合点のA XV-1-炭素を、RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-31及びRXV-32から成る群から選択された基の結合点に結合する環内線状スペーサーを形成し、前記環内線状スペーサーは、共有単結合と、1〜6つの隣接する原子を有するスペーサー部分とから成る群から選択され、これにより、3〜10個の隣接する員を有するシクロアルキル、5〜10個の隣接する員を有するシクロアルケニル、及び5〜10個の隣接する員を有するヘテロシクリルから成る群から選択された環を形成し；
【０３８３】
RXV-30は、A XV-1に結合される場合には、一緒にされて、RXV-30の結合点のA XV-1-炭素を、置換基対RXV-10及びRXV-11、RXV-10及びRXV-31、RXV-10及びRXV-32、RXV-10及びRXV-12、RXV-11及びRXV-31、RXV-11及びRXV-32、RXV-11及びRXV-12、RXV-31及びRXV-32、RXV-31及びRXV-12、並びに、RXV-32及びRXV-12から成る群から選択された置換基対のいずれか1つから成るそれぞれの員の結合点に結合する環内分枝状スペーサーを形成し、そして前記環内分枝状スペーサーは、3〜10個の隣接する員を有するシクロアルキル、5〜10個の隣接する員を有するシクロアルケニル、及び5〜10個の隣接する員を有するヘテロシクリルから成る群から選択された2つの環を形成するように選択され；
【０３８４】
RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35及びRXV-36は、独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-N-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル、アミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、
アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和型ヘテロシクリル、部分飽和型ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から選択され、但しRXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35及びRXV-36はそれぞれ独立して、炭素の4価性、窒素の3価性、硫黄の2価性、及び酸素の2価性を維持するように選択されること、RXV-33及びRXV-34置換基のうちの4つ以上が、ヒドリド及びハロから成る群以外から同時に選択されることはないこと、及び、RXV-35及びRXV-36置換基のうちの4つ以上がヒドリド及びハロから成る群以外から同時に選択されることはないことを条件とする。
【０３８５】
RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31及びRXV-32は独立して、オキソであるように選択され、但し、BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4及びK XV-2が独立して、C及びSから成る群から選択されること、RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31及びRXV-32のうちの3つ以上が同時にオキソであることはないこと、RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31及びRXV-32はそれぞれ、炭素の4価性、窒素の3価性、硫黄の2価性、及び酸素の2価性を維持するように選択されることを条件とする。
【０３８６】
RXV-4及びRXV-5、RXV-5及びRXV-6、RXV-6及びRXV-7、RXV-7及びRXV-8、RXV-9及びRXV-10、RXV-10及びRXV-11、RXV-11及びRXV-31、RXV-31及びRXV-32、RXV-32及びRXV-12、並びにRXV-12及びRXV-13はスペーサー対を形成するように、独立して選択されており、前記スペーサー対は結合されて線状部分を形成し、前記線状部分は、前記スペーサ対の員の結合点を結合する3〜6つの隣接する原子を有する線状部分を形成し、これにより、5〜8つの隣接する員を有するシクロアルキル環と、5〜8つの隣接する員を有する部分飽和型へテロシクリル環と、5〜6つの隣接する員を有するヘテロアリール環と、アリールとから成る群から選択された環を形成し、但し、スペーサー対RXV-4及びRXV-5、RXV-5及びRXV-6、RXV-6及びRXV-7、RXV-7及びRXV-8から成る群の2つ以上が同時に使用されることはないこと、及び、RXV-9及びRXV-10、RXV-10及びRXV-11、RXV-11及びRXV-31、RXV-31及びRXV-32、RXV-32及びRXV-12、RXV-12及びRXV-13から成る群の2つ以上が同時に使用されることはないことを条件とし；
【０３８７】
RXV-9及びRXV-11、RXV-9及びRXV-12、RXV-9及びRXV-13、RXV-9及びRXV-31、RXV-9及びRXV-32、RXV-10及びRXV-12、RXV-10及びRXV-13、RXV-10及びRXV-31、RXV-10及びRXV-32、RXV-11及びRXV-12、RXV-11及びRXV-13、RXV-11及びRXV-32、RXV-12及びRXV-31、RXV-13及びRXV-31、並びに、RXV-13及びRXV-32は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、前記スペーサー対は結合されて、共有単結合と1〜3つの隣接する原子を有する部分とから成る群から選択された線状スペーサー部分を形成し、これにより、3〜8つの隣接する員を有するシクロアルキルと、5〜8つの隣接する員を有するへテロシクリルと、5〜8つの隣接する員を有する部分飽和型ヘテロシクリルとから成る群から選択された環を形成し、但し、スペーサー対の前記群のうちの2つ以上が同時に使用されることはないことを条件とし；
【０３８８】
RXV-37及びRXV-38は独立して、ヒドリド、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシアルキルから成る群から選択される。
【０３８９】
式XVの化合物は、国際公開第00/18723号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０３９０】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式XV化合物：
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロへキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロ-ヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９１】
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９２】
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９３】
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロ-ヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９４】
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９５】
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９６】
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９７】
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９８】
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０３９９】
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４００】
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-シクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４０１】
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3-イソペンチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４０２】
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリド-6-イル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリド-6-イル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリド-6-イル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリド-6-イル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリド-6-イル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリド-6-イル]メチル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４０３】
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリド-6-イル]メチル](3-ペンタフルオロエチルシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリド-6-イル]メチル](3-トリフルオロメトキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４０４】
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2,-ジ-フルオロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2,-ジ-フルオロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2,-ジ-フルオロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2-ジフルオロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(フェノキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール
から選択される。
【０４０５】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記XVI:
【化６１】
2005522424.tif 000062
を有する(R)-キラルハロゲン化1置換型アミノ-(n+l)-アルカノール、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
上記式中、
【０４０６】
nXVIは、1〜4から選択された整数であり；
RXVI-1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチル及びハロアルケニルオキシメチルから成る群から選択され、但し、RXVI-1はRXVI-2及び(CHR XVI-3)n-N(AXVI) QXVI双方よりも高い等級のカーン-インゴールド-プレローグ立体化学系を有すること(前記式中は式XVI-(II)であり、Qは式XVI-(III):
【化６２】
2005522424.tif 000063
である)を条件とし；
【０４０７】
RXVI-16は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、へテロアロイル、トリアルキルシリル、及びスペーサーから成る群から選択され、スペーサーは、共有単結合手と、原子数1〜4の線状スペーサー部分とから成る群から選択され、これらの原子は、RXVI-4、R XVI-8、R XVI-9及びR XVI-13から成る群から選択された任意の芳香族置換基の結合点に結合され、これにより、5〜10つの隣接する員を有するヘテロシクリル環を形成し；
【０４０８】
DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXIV-1は独立して、C, N, O, S及び共有結合手から成る群から選択されており、但し、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1の2つ以上が共有結合手であることはなく、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1の2つ以上がOであることはなく、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1の2つ以上がSであることはなく、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1の2つがO及びSである場合には、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1の1つは共有結合手でなければならず、そしてDXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1の5つ以上がNであることはないことを条件とし；
【０４０９】
DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2は独立して、C, N, O, S及び共有結合手から成る群から選択されており、但し、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2の2つ以上が共有結合手であることはなく、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2の2つ以上がOであることはなく、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2の2つ以上がSであることはなく、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2の2つがO及びSである場合には、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2の1つは共有結合手でなければならず、そしてDXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2の5つ以上がNであることはないことを条件とし；
【０４１０】
RXVI-2は独立して、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、へテロアリール、ジシアノアルキル、及びカルボアルコキシシアノアルキルから成る群から選択され、但し、RXVI-2はRXVI-1及び(CHR XVI-3)n-N(AXVI) QXVI双方よりも低い等級のカーン-インゴールド-プレローグ系を有することを条件とする。
【０４１１】
RXVI-3は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、へテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択され、但し、(CHR XVI-3)n-N(AXVI) QXVIはRXVI-1よりも低い等級のカーン-インゴールド-プレローグ立体化学系を有し、且つRXVI-2よりも高いカーン-インゴールド-プレローグ立体化学系を有することを条件とし；
【０４１２】
YXVIは、共有単結合手、(C(R XVI-14)2)q(qは1及び2から選択された整数である)、及び(CH(R XVI-14))g -WXVI- (CH(R XVI-14))p(g及びpは独立して0及び1から選択された整数である)から成る群から選択され；
【０４１３】
RXVI-14は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択され；
【０４１４】
ZXVIは、共有単結合手、(C(R XVI-15)2)q(qは1及び2から選択された整数である)、及び(CH(R XVI-15))j -WXVI- (CH(R XVI-15))k(j及びkは独立して0及び1から選択された整数である)から成る群から選択され；
【０４１５】
W XVIは、O, C(O), C(S), C(O)N(R XVI-14), C(S)N(R XVI-14), (R XVI-14)NC(O), (R XVI-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(R XVI-14), (R XVI-14)NS(O)2及びN(R XVI-14)から成る群から選択されており、但し、R XVI-14はハロ及びシアノ以外であり；
RXVI-15は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択され；
【０４１６】
RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12及びRXVI-13は独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-N-アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル、アミドスルホニル、ジアルキル、
アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和型ヘテロシクリル、部分飽和型ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から選択され、但しRXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12及びRXVI-13はそれぞれ独立して、炭素の4価性、窒素の3価性、硫黄の2価性、及び酸素の2価性を維持するように選択されることを条件とする。
【０４１７】
RXVI-4及びRXVI-5、RXVI-5及びRXVI-6、RXVI-6及びRXVI-7、RXVI-7及びRXVI-8、RXVI-9及びRXVI-10、RXVI-10及びRXVI-11、RXVI-11及びRXVI-12、並びにRXVI-12及びRXVI-13はスペーサー対を形成するように、独立して選択されており、前記スペーサー対は一緒にされて線状部分を形成し、前記線状部分は、前記スペーサ対の員の結合点を結合する3〜6つの隣接する原子を有する線状部分を形成し、これにより、5〜8つの隣接する員を有するシクロアルキル環と、5〜8つの隣接する員を有する部分飽和型へテロシクリル環と、5〜6つの隣接する員を有するヘテロアリール環と、アリールとから成る群から選択された環を形成し、但し、スペーサー対RXVI-4及びRXVI-5、RXVI-5及びRXVI-6、RXVI-6及びRXVI-7、並びにRXVI-7及びRXVI-8から成る群の2つ以上が同時に使用されることはないこと、及び、RXVI-9及びRXVI-10、RXVI-10及びRXVI-11、RXVI-11及びRXVI-12、並びにRXVI-12及びRXVI-13から成る群の2つ以上を同時に使用することはできないことを条件とし；
【０４１８】
RXVI-4及びRXVI-9、RXVI-4及びRXVI-13、RXVI-8及びRXVI-9、並びにRXVI-8及びRXVI-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、前記スペーサー対は結合されて線状部分を形成し、前記線状部分は、5〜8つの隣接する員を有する部分飽和型ヘテロシクリル環と、5〜6つの隣接する員を有するへテロアリール環とから成る群から選択された環を形成し、但し、スペーサー対RXVI-4及びRXVI-9、RXVI-4及びRXVI-13、RXVI-8及びRXVI-9、並びにRXVI-8及びRXVI-13から成る群のうちの2つ以上が同時に使用されることはないことを条件とする。
【０４１９】
式XVIの化合物は、国際公開第00/18723号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０４２０】
好ましい実施態様の場合、CETPインヒビターは、下記式XVI化合物：
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２１】
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２２】
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２３】
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２４】
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２５】
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２６】
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２７】
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２８】
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４２９】
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３０】
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３１】
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３２】
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３３】
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３４】
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３５】
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３６】
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３７】
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ,フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-3-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３８】
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４３９】
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４４０】
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４４１】
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４４２】
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(3R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４４３】
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
【０４４４】
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール
の1つから選択される。
【０４４５】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記XVII:
【化６３】
2005522424.tif 000064
のキノリン、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
【０４４６】
上記式中、
AXVIIは、炭素原子数6〜10のアリールを表し、このアリールは任意には、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はそれぞれ炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシの形、或いは、式-NRXVII-4RXVII-5に基づく基の形の、最大5つの同じ又は異なる置換基と置換されており、前記式中、
【０４４７】
RXVII-4及びRXVII-5 は同じ又は異なるものであり、そして、水素、フェニル、又は、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し、
【０４４８】
DXVIIは、炭素原子数6〜10のアリールを表し、このアリールは任意には、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ、又は式
【化６４】
2005522424.tif 000065
に基づく基と置換されており、
【０４４９】
RXVII-6、RXVII-7及びRXVII-10は互いに独立して、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は炭素原子数6〜10のアリール、又は、任意にはベンゾ縮合された、飽和型又は不飽和型の、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大4つのヘテロ原子を含有する5〜7員単環、2環又は3環式複素環を表し、該環は任意には、N官能基をも介して窒素を含有する環の場合、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、それぞれ炭素原子数が6〜10のアリール又はトリフルオロメチル置換型アリール、又は任意にはベンゾ縮合された、S、N及び/又はOから成る系列に由来する最大3つのヘテロ原子を含有する5〜7員芳香族複素環の形、及び/又は、式-ORXVII-11、SRXVII-12、-SO2RXVII-13又は-NRXVII-14RXVII-15に基づく基の形の、同一又は異なる最大5つの置換基と置換されており、前記式中、
【０４５０】
R XVII-11、R XVII-12、R XVII-13は互いに独立して、炭素原子数6〜10の任意のアリールを表し、このアリールは、フェニル、ハロゲン、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルの形の、最大2つの同じ又は異なる置換基と置換されており、
【０４５１】
RXVII-14及びRXVII-15は同じ又は異なるものであり、上記RXVII-14及びRXVII-15の意味を有し、或いは、
R XVII-16及び/又はR XVII-17は、式
【化６５】
2005522424.tif 000066
に基づく基を表し、
【０４５２】
R XVII-8は水素又はハロゲンを表し、そして
R XVII-9は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ又はアルキル、又は式-NR XVII-16R XVII-17に基づく基を表し、
R XVII-16及びR XVII-17は同じ又は異なるものであり、上記R XVII-4及びR XVII-5の意味を有し、
或いは、
【０４５３】
R XVII-8及びR XVII-9は結合して、式=O又は=NR XVII-18に基づく基を形成し;
R XVII-18は、水素、又は、それぞれ炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアシルを表し;
LXVIIは、任意には最大2つのヒドロキシル基と置換された、それぞれ炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を表し;
【０４５４】
T XVII及びX XVIIは、同じ又は異なるものであり、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖を表し;
或いは
T XVII又はX XVIIは、結合手を表し;
VXVIIは、酸素原子又は硫黄原子、又は-NRXVII-19を表し；
【０４５５】
R XVII-19は、水素、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又はフェニルを表し；
【０４５６】
E XVIIは、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、又は、任意には炭素原子数3〜8のシクロアルキル又はヒドロキシルと置換された、炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、又は、任意にはハロゲン又はトリフルオロメチルと置換されたフェニルを表し、
RXVII-1及びRXVII-2は同じ又は異なるものであり、炭素原子数3〜8のシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、最大6の直鎖状又は分枝鎖状アシル、アルコキシカルボニル、又はアルコキシ、又はNRXVII-20RXVII-21を表し；
【０４５７】
RXVII-20及びRXVII-21は同じ又は異なるものであり、水素、フェニル、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し；且つ/又は、
RXVII-1及び/又はRXVII-2は、任意にはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又は炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシで置換された、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、任意にはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、炭素原子数が最大7の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及びNRXVII-22RXVII-23から選択された同じ又は異なる置換基のうちの最大5つと置換された炭素原子数6〜10のアリールであり；
【０４５８】
RXVII-22及びRXVII-23は同じ又は異なるものであり、水素、フェニル、又は炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し；且つ/又は、
RXVII-1及びRXVII-2は一緒に、任意にはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又は炭素原子数が最大5の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシで置換された、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルケン又はアルカンを形成し；
【０４５９】
RXVII-3は、水素、炭素原子数が最大20の直鎖状又は分枝鎖状フルオロアシル、炭素原子数が最大8でありフッ素原子数が最大7である直鎖状又は分枝鎖状フルオロアシル、炭素原子数3〜7のシクロアルキル、任意にはヒドロキシルと置換された炭素原子数最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、任意にはフェニル(フェニルは、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はフェニル又はテトラゾール置換型フェニルと置換可能である)と置換された、炭素原子数が最大6の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ、及び/又は、任意には式-ORXVII-24に基づく基と置換されたアルキルを表し；
RXVII-24は、炭素原子数が最大4の直鎖状又は分枝鎖状アシル又はベンジルである。
【０４６０】
式XVIIの化合物は、国際公開第98/39299号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０４６１】
本発明と共に利用される別のクラスのCETPインヒビターは、下記XVIII:
【化６６】
2005522424.tif 000067
の4-フェニルテトラヒドロキノリン、そのN酸化物、及びその製薬上許容可能な形態から成り；
【０４６２】
上記式中、
AXVIIIは、任意にはハロゲン、トリフルオロメチル、又は炭素原子数が最大3の直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシの形の同じ又は異なる最大2つの置換基で置換されたフェニルを表し；
【０４６３】
DXVIIIは、式
【化６７】
2005522424.tif 000068
を表し、
【０４６４】
RXVIII-5及びRXVIII-6は結合されて=Oを形成するか；或いは、
RXVIII-5は水素を表し、そしてRXVIII-6はハロゲン又は水素を表すか；或いは、
RXVIII-5及びRXVIII-6は、水素を表し；
RXVIII-7及びRXVIII-8は、同じ又は異なるものであり、そして、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、-SO2-CH3又は-NRXVIII-9RXVIII-10の形の、同じ又は異なる最大4つの置換基を有するフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジル又はピリジルを表し；
【０４６５】
RXVIII-9及びRXVIII-10は、同じ又は異なるものであり、そして、水素、又は炭素原子数が最大3の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し；
E XVIIIは、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は炭素原子数が最大8の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表し；
RXVIII-1はヒドロキシを表し；
RXVIII-2は水素又はメチルを表し；
【０４６６】
RXVIII-3及びRXVIII-4は、同じ又は異なるものであり、そして、炭素原子数が最大3の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを表すか；或いは、
RXVIII-3及びRXVIII-4は結合されて、炭素原子数2〜4から成るアルケニレンを形成する。
【０４６７】
式XVIIIの化合物は、国際公開第99/15504号パンフレットに開示されており、前記パンフレットの開示内容全体を本明細書中に援用する。
【０４６８】
好ましい実施態様の場合、本発明のCR投与形態は、薬物[2R,4S]4-[(3,5)-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニルカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(薬物A)(トルセトラピブとしても知られている)を最適に送達する。薬物Aは、コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)のインヒビターである。
【０４６９】
薬物Aは下記式
【化６８】
2005522424.tif 000069
によって示される。
【０４７０】
薬物AはヒトGI管の管腔液のような水性環境内で、極めて低い溶解度を有する。薬物Aの水溶度は約0.04μm/mlである。所望の治療効果を引き出すように、GI管内の薬物Aを十分な濃度にして血中に十分に吸収するためには、溶解度を向上させた形で、薬物AをGI管に提供しなければならない。
【０４７１】
薬物の溶解度向上形
本明細書に使用される、薬物の「溶解度向上」形は、水性環境内で溶解されるときに、薬物の非溶解度向上形(例えば結晶形)の平衡濃度を超える薬物濃度を提供する。CETPI、例えば薬物Aの溶解度向上形の1つのタイプは、濃度向上用ポリマー中の、CETPI、例えば薬物Aの固形非晶質分散体である。前記固形非晶質分散体の組成、特性及び性能は、2000年8月3日付けの同一譲受人の米国仮特許出願第60/223,279号明細書、2001年7月30日付けの米国特許出願第09/918,127号明細書(本明細書中に援用する)、及び、2002年2月1日付けの米国特許出願第10/066,091号明細書(本明細書中に援用する)に記載されている。
【０４７２】
本発明の配合物中には、2種以上の濃度向上用ポリマーを組み入れることができる。
固形非晶質分散体中のCETPIの少なくとも大部分は非晶質であることが好ましい。「非晶質」とは、単にCETPIが非結晶性状態であることを意味する。本明細書中に使用する、CETPIの「大部分」という用語は、固形非晶質分散体中のCETPIの60%以上が、結晶形ではなく非晶質形であることを意味する。好ましくは、分散体中のCETPIは実質的に非晶質である。本明細書中に使用される「実質的に非晶質」とは、結晶形のCETPI量が約25%を超えないことを意味する。より好ましくは、分散体中のCETPIは、「ほとんど完全に非晶質」であり、これは、結晶形のCETPI量が約10%を超えないことを意味する。結晶性CETPI量は、粉末X線回折、走査型電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量測定(DSC)、又はその他の任意の標準定量測定によって測定することができる。
【０４７３】
固形非晶質分散体は、CETPIの容量、及び濃度向上用ポリマーの効果に応じて、約1〜約80wt%のCETPIを含有することができる。水性CETPI濃度及び相対生体利用効率は、低CETPIレベル、典型的には約25〜40wt%未満で最良に高められるのが典型的である。しかし、投与形態のサイズには実際の限界があるので、高いCETPIレベルがしばしば好ましく、多くの場合には良好な性能を発揮する。
【０４７４】
非晶質CETPIは、純粋な相、ポリマー全体にわたって均質に分布されたCETPIの固溶体、又はこれらの状態の任意の組み合わせ、又はこれらの状態の中間に位置するこれらの状態として、固形非晶質分散体中に存在することができる。分散体は実質的に均質であって、非晶質CETPIがポリマー全体にわたってできる限り均質に分散されるようになっていることが好ましい。本明細書中に使用される「実質的に均質」は、固形分散体中の比較的純粋な非晶質領域中に存在するCETPIの割合が、比較的小さく、総CETPI量の20%未満、好ましくは10%未満のオーダーにあることを意味する。
【０４７５】
分散体はいくつかのCETPIが豊富な領域を有してもよいが、分散体自体が、分散体が実質的に均質であることを示す単一のガラス転移温度(Tg)を有することが好ましい。このことは、一般に2つの区別可能なTgを示す、純粋な非晶質CETPI粒子と純粋な非晶質ポリマー粒子との単純な物理的混合物と対照的である。これらのTgの一方はCETPIのTgであり、他方のTgはポリマーのTgである。本明細書中に使用されるTgは、ガラス質材料が、徐々に加熱されると、ガラス状態からゴム状態に比較的急速な(例えば10〜100秒)物理変化を被る特徴的な温度である。非晶質材料、例えばポリマー、薬物又は分散体のTgは、動的機械分析器(DMA)、膨張計、誘電分析器、及び示差走査熱量計(DSC)による技術を含むいくつかの技術によって測定することができる。
【０４７６】
それぞれの技術によって測定された正確な値は、多少変動してよいが、しかし通常はそれぞれ10℃〜30℃の範囲内にある。利用する技術とは無関係に、非晶質分散体が単一のTgを示す場合には、このことは、分散体が実質的に均質であることを示す。実質的に均質な本発明の分散体は一般に、非均質分散体と比較して、物理的に安定であり、濃度向上特性が改善されており、そして生体利用効率も改善されている。
【０４７７】
CETPI及び濃度向上用ポリマーを含む固形非晶質分散体は、in vitro溶解試験において溶解済CETPIの濃度を高める。in vitro溶解試験においてモデル絶食十二指腸(MFD)溶液又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の薬物濃度が高められると、このことはin vivo性能及び生体利用効率の良好な指標となる。適切なPBS溶液は、20mMリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mMリン酸カリウム(KH2PO4)、87mM NaCl及び0.2mM KClを含む、NaOHでpH6.4に調節された水溶液である。適正なMFD溶液は同じPBS溶液であって、付加的に7.3mMタウロコール酸ナトリウム、及び1.4mMの1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンが存在するものである。具体的には、MFD又はPBS溶液に本発明の分散体を添加し、そして溶解を促進するために撹拌することにより、本発明の分散体を溶解試験することができる。一般に、このような試験において溶液に添加される分散体の量は、分散体中の薬物が全て溶解される場合に、試験溶液中のCETPI単独の平衡溶解度の約10倍以上、好ましくは100倍以上のCETPI濃度を生成するような量である。さらに一層高いレベルの溶解CETPI濃度を示すためには、より多量の分散体を添加することが望ましい。
【０４７８】
1つの観点において、本発明の固形非晶質分散体は、主として当量のCETPIから成るがしかしポリマーを含有していない対照組成物の平衡濃度の約10倍以上の最大薬物濃度(MDC)を提供する。換言すれば、対照組成物によって提供された平衡濃度が1μg/mLである場合には、本発明の分散体は、約10μg/mL以上のMDCを提供する。対照組成物は従来、分散されていないCETPI単独(例えば典型的には、その最も熱力学的に安定した結晶形の結晶状CETPI単独)から成る。好ましくは、本発明の分散体とともに達成されたCETPIのMDCは、対照組成物の約1.25倍以上である。しばしばより大きな向上、例えば対照組成物の平衡濃度の10倍、好ましくは50倍以上、より好ましくは約200倍、さらにより好ましくは約500倍の向上が観察される。
【０４７９】
或いは、本発明の固形非晶質分散体が提供するMDCは、対照組成物のMDCよりも大きい。
或いは、本発明の固形非晶質分散体は、水性使用環境において、使用環境内への導入時点と、使用環境への導入に続く約270分間との間の最小90分間の任意の時間にわたって、対照組成物の約1.25倍以上の時間対濃度AUCを提供する。AUCは上述の対照組成物の5倍以上、好ましくは約25倍以上、より好ましくは約100倍以上、さらにより好ましくは約250倍以上であってよい。時間対水性濃度AUCのこのように大きな向上は、驚くべきことに、CETPIの極めて低水溶性及び疎水性に与えられる。
【０４８０】
水溶液中の高められた薬物濃度を評価するための典型的なin vitro試験は、(1)十分な量の対照組成物、典型的にはCETPI単独を、in vitro試験媒質、典型的にはMFD又はPBS溶液に添加して、CETPIの平衡濃度に到達させ；(2)撹拌しながら十分な量の試験分散体(例えばCETPI及びポリマー)を当量の試験媒質中に添加して、CETPI全てが溶解されると、CETPIの理論上の濃度がCETPIの平衡濃度を10倍以上、好ましくは100倍以上だけ上回るようにし、そして；(3)試験媒質中の試験分散体の測定されたMDC及び/又は時間対水性濃度AUCを、対照組成物の平衡濃度及び/又は時間対水性濃度AUCを比較することにより、行うことができる。このような溶解試験を行う上で、使用される試験分散体又は対照組成物の量は、CETPIの全てが溶解されると、CETPI濃度が平衡濃度の10倍以上、好ましくは100倍以上と成るような量である。CETPI濃度がPBS又はMFD中の平衡濃度よりも高い場合には、この分散体は、CETPIの溶解度向上形である。
【０４８１】
溶解済CETPIの濃度は典型的には、試験媒質をサンプリングし、そして時間に対する試験媒質中のCETPI濃度をプロットすることにより、時間の関数として測定されるのが典型的であり、これによりMDCを確認することができる。MDCは、試験時間全体にわたって測定された溶解済CETPIの最大値とみなされる。時間に対するCETPI水性濃度AUCは、水性使用環境中への分散体の導入時点(時間=ゼロ)と、使用環境への導入に続く270分間(時間=270分)との間の任意の90分間にわたる、時間に対する濃度を積分することにより、計算される。典型的には、分散体がそのMDCに迅速に、約30分未満で達する場合には、AUCを計算するのに用いられる時間インターバルは、時間=ゼロ〜時間=90分である。しかし、分散体の上述の任意の90分間にわたるAUCが本発明の基準に合致する場合には、その分散体は本発明の一部である。
【０４８２】
誤測定をもたらす大型CETPI粒子を回避するために、試験溶液は濾過又は遠心分離される。「溶解済CETPI」は典型的には、0.45μmシリンジ・フィルターを通過する材料、又は、遠心分離後に上澄み中に残った材料と見なされる。濾過は、TITAN(登録商標)の名称でScientific Resources によって販売されている13mm、0.45μmのポリ二フッ化ビニリデンから成るシリンジ・フィルターを使用して、行うことができる。遠心分離は典型的には、60秒にわたって13,000Gで遠心分離することにより、ポリプロピレンから成るマイクロ遠心分離管内で行うことができる。その他の類似の濾過法又は遠心分離法を採用して、有用な結果を得ることができる。例えば、他のタイプのマイクロフィルターを使用すると、上記フィルターで得られるよりも多少高い又は低い(±10〜40%)値が得られることがあるが、それでもなお、好ましい分散体の同定を可能にする。言うまでもなく、「溶解済CETPI」の定義は、単量体溶媒和CETPI分子だけでなく、広範囲の種、例えばサブミクロンの寸法を有するポリマー/CETPI集成体、例えばCETPI凝集体、ポリマーとCETPIとの混合物の凝集体、ミセル、高分子ミセル、コロイド粒子又はナノ結晶、ポリマー/CETPI複合体、及び、特定の溶解試験においてろ液又は上澄み中に存在する、その他のこのようなCETPI含有種をも包含する。
【０４８３】
CETPIの別のタイプの溶解度向上形は非晶質CETPIであり、この非晶質CETPIは、結晶性CETPIよりも水性使用環境中での初期溶解度が高い。この場合、非晶質CETPIは、ポリマーを有する分散体中にはない。非晶質CETPIは、当業者に知られた種々の方法、例えば有機溶剤からの析出によって調製することができる。好ましい方法は、CETPIの結晶形の溶液から、有機溶剤、例えばアセトンを噴霧乾燥させることである。
【０４８４】
濃度向上用ポリマー
本発明の組成物中における使用に適した濃度向上用ポリマーは、これらがCETPインヒビターと不都合に化学反応しないという意味で、不活性であるべきであり、そして、生理学的に関連するpH(例えば1〜8)において水溶液中で少なくとも幾らかの溶解度を有している。ポリマーは中性又はイオン化可能であってよく、そして、pH範囲1〜8の少なくとも一部にわたって、0.1mg/mL以上の水溶度を有しているべきである。
【０４８５】
このポリマーは「濃度向上用ポリマー」である。「濃度向上用ポリマー」は、このポリマーが下記条件の少なくとも一方、より好ましくは両方に見合うことを意味する。第1の条件は、CETPIと共に分散体中に組み込まれる場合、濃度向上用ポリマーは、当量のCETPIから成るがしかしポリマーを含有しない対照組成物と比較して、使用環境内のCETPIのMDCを増大させる。すなわち、組成物が使用環境内に導入されると、ポリマーは、対照組成物と比較してCETPIの水性濃度を増大させる。好ましくは、ポリマーは水溶液中のCETPIのMDCを最小1.25倍だけ増大させる。しばしばこれよりも大きい向上、例えば対照組成物の10倍、好ましくは50倍以上、より好ましくは200倍以上の向上が観察される。さらにより好ましくは、ポリマーは水溶液中のCETPIのMDCを最小500倍、最も好ましくは最小1000倍だけ増大させる。このような大きい向上は、いくつかの極めて水不溶性のCETPインヒビター、例えば薬物Aが経口投与を介して効果的な血中濃度に達するために必要となる。第2の条件は、濃度向上用ポリマーが、CETPIから成るがしかしポリマーを含有しない上述のような対照組成物と比較して、使用環境内のCETPIのAUCを増大させることである。すなわち、使用環境において、CETPIと濃度向上用ポリマーとを含む組成物は、使用環境内への導入時点と、使用環境への導入に続く約270分間との間の90分間の任意の時間にわたって、当量の結晶形のCETPIから成るがしかしポリマーを含有しない対照組成物の時間対濃度曲線下面積の約1.25倍以上の時間対濃度曲線下面積(AUC)を提供する。この組成物によって提供されるAUCは対照組成物の5倍以上、好ましくは25倍以上、より好ましくは100倍以上、さらにより好ましくは250倍以上であってよい。
【０４８６】
本発明と共に使用するのに適した濃度向上用ポリマーは、セルロース系又は非セルロース系であってよい。ポリマーは水溶液中で中性又はイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能ポリマー及びセルロース系ポリマーが好ましく、イオン化可能セルロース系ポリマーがより好ましい。
【０４８７】
ポリマーの好ましいクラスは、性質上「両親媒性」であるポリマーを含む。「両親媒性」とは、疎水性部分と親水性部分とを有することを意味する。疎水性部分は、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基のような基を含んでよい。親水性部分は、水素結合可能なイオン化可能基又は非イオン化可能基、例えば、ヒドロキシル、カルボン酸、エステル、アミン又はアミドを含むことができる。
【０４８８】
両親媒性ポリマー及び/又はイオン化可能ポリマーが好ましいのは、このようなポリマーが、CETPインヒビターとの比較的強い相互作用を有する傾向があり、そして、上述のような使用環境内で種々のタイプのポリマー/薬物集成体を形成するのを促進することができるからである。加えて、このようなポリマーのイオン化された基の同様の電荷の斥力は、ポリマー/薬物集成体のサイズを制限してナノメーター又はサブミクロン規模にするのに役立つことがある。例えば、特定の理論に縛られたくはないが、このようなポリマー/薬物集成体は、ポリマーによって取り囲まれた疎水性CETPインヒビター・クラスターを含むことができ、ポリマーの疎水性領域はCETPインヒビターに向かって内側に旋回しており、ポリマーの親水性領域は水性環境に向かって外側に旋回している。或いは、CETPインヒビターの特定の化学的性質に応じて、ポリマーのイオン化された官能基は、例えばイオン対又は水素結合を介して、CETPインヒビターのイオン基又は極性基と連携することもできる。イオン化可能ポリマーの場合、ポリマーの親水性領域は、イオン化された官能基を含む。溶液中のこのようなポリマー/薬物集成体は、帯電された高分子ミセル様構造によく似ていることがある。いずれの場合にも、作用メカニズムとは無関係に、このような両親媒性ポリマー、具体的にはイオン化可能なセルロース系ポリマーは、このようなポリマーを含有しない対照組成物と比べて、水溶液中のCETPインヒビターのMDC及び/又はAUCを改善することが判っている(2000年8月3日付けの同一譲受人による米国特許仮出願第60/223,279号明細書に記載されており、これを本明細書中に援用する)。
【０４８９】
驚くべきことに、このような両親媒性ポリマーは、CETPインヒビターが使用環境に投与された時に得られるCETPインヒビターの最大濃度を大幅に高める。加えて、このような両親媒性ポリマーは、CETPインヒビターと相互作用することにより、CETPインヒビターの濃度がその平衡濃度を実質的に上回るにもかかわらず、CETPインヒビターの析出又は結晶化を防止する。具体的には、好ましい組成物がCETPインヒビターの固形非晶質分散体及び濃度向上用ポリマーから成る固形非晶質分散体である場合、組成物は、特に分散体が実質的に均質である場合に、薬物濃度を大幅に高める。最大薬物濃度は、結晶性CETPインヒビターの平衡濃度の10倍、そしてしばしば50倍を上回ってよい。このように高められたCETPインヒビター濃度は、CETPインヒビターの相対生体利用効率を実質的に高める。
【０４９０】
本発明と共に使用するのに適したポリマーの1クラスは、中性非セルロース系ポリマーを含む。ポリマーの一例としては、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ又は環状アミドから成る置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー；加水分解されていない(酢酸ビニル)形で反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールとポリビニルアセテートとのコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポロキサマーとしても知られているポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのコポリマー；及びポリエチレンとポリビニルアルコールとのコポリマーが挙げられる。
【０４９１】
本発明と一緒に使用するのに適した別のクラスのポリマーは、イオン化可能な非セルロース系ポリマーを含む。ポリマーの一例としては、カルボン酸官能化型ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能化型ポリメタクリレート、及びカルボン酸官能化型ポリアクリレート、例えばMassachusetts, Malden在、Rohm Tech Inc.製のEUDRAGITS(登録商標)；アミン官能化型のポリアクリレート及びポリメタクリレート；タンパク質；及びカルボン酸官能化型澱粉、例えばグリコール酸澱粉が挙げられる。
【０４９２】
両親媒性の非セルロース系ポリマーは、比較的親水性のモノマーと比較的疎水性のモノマーとのコポリマーである。一例としては、アクリレートとメタクリレートとのコポリマー、及びポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのコポリマーが挙げられる。このようなコポリマーの商業的等級の一例としては、メタクリレートとアクリレートとのコポリマーであるEUDRAGITS、及び、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのコポリマーである、BASFによって供給されたPLURONICSが挙げられる。
【０４９３】
ポリマーの好ましいクラスは、1つ以上のエステル結合型及び/又はエーテル結合型置換基を有するイオン化可能で中性のセルロース系ポリマーを含み、ポリマーは、各置換基に対して0.1以上の置換度を有する。
【０４９４】
なお、本明細書中に使用されるポリマー命名法では、エーテル結合型置換基は、エーテル基に結合された部分として、「セルロース」の前に付けられる。例えば、「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有する。同様に、エステル結合型置換基は、カルボン酸塩として「セルロース」の後に付けられる。例えば、「セルロースフタレート」は、ポリマーにエステル結合された各フタレート部分の一方のカルボン酸と、未反応のままの他方のカルボン酸とを有している。
【０４９５】
また念のため述べておくと、「セルロースアセテートフタレート」(CAP)のようなポリマー名は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基の有意な部分に、エステル結合を介してアセテート基及びフタレート基が結合されたセルロース系ポリマー群のいずれかを意味する。一般に、各置換基の置換度は、そのポリマーの他の基準に合致する限り、0.1〜2.9の範囲にあってよい。「置換度」とは、セルロース鎖上の糖反復単位当たり3つのヒドロキシルのうちの置換されているヒドロキシルの平均数を意味する。例えば、セルロース鎖上のヒドロキシルの全てがフタレート置換されている場合には、フタレート置換度は3である。また、それぞれのポリマー群タイプ内には、ポリマーの性能をほとんど変化させない程度の比較的僅かな量で付加的な置換基が付加されたセルロース系ポリマーも含まれる。
【０４９６】
両親媒性セルロースは、親セルロース系ポリマーが、各糖反復単位上に存在する3つのヒドロキシル基の任意又は全てのヒドロキシル基で、1つ以上の比較的疎水性の置換基と置換されているポリマーを含む。疎水性置換基は事実上、十分に高いレベル又は置換度まで置換されると、セルロース系ポリマーを事実上水不溶性にし得る任意の置換基であってよい。疎水性置換基の一例としては、エーテル結合アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；又はエステル結合アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；及びエーテル結合型及び/又はエステル結合型アリール基、例えばフェニル、ベンゾエート、又はフェニレートが挙げられる。ポリマーの親水性領域は、比較的無置換の部分(無置換型ヒドロキシルはそれ自体比較的親水性だからである)、又は、親水性置換基と置換された領域であってよい。親水性置換基は、エーテル結合型又はエステル結合型のイオン化不能基、例えばヒドロキシアルキル置換基、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシ又はメトキシエトキシを含む。特に好ましい親水性置換基は、エーテル結合型又はエステル結合型のイオン化可能基、例えばカルボン酸、チオカルボン酸、置換型フェノキシ基、アミン、ホスフェート又はスルホネート置換基である。
【０４９７】
セルロース系ポリマーの1クラスは、中性ポリマーを含む。中性ポリマーとは、ポリマーが水溶液中で実質的にイオン化不能であることを意味する。このようなポリマーは、エーテル結合型又はエステル結合型であり得るイオン化不能置換基を含有する。エーテル結合型のイオン化不能置換基の一例としては、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど；及び
アリール基、例えばフェニルが挙げられる。エステル結合型のイオン化不能置換基の一例としては、アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；及びアリール基、例えばフェニレートが挙げられる。しかし、アリール基が含まれる場合には、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を含むことにより、ポリマーが生理学的に関連するpH1〜8のうちの任意の値において、少なくともいくらかの水溶度を有することを必要とする場合がある。
【０４９８】
ポリマーとして使用され得るイオン化不能ポリマーの一例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロースが挙げられる。
【０４９９】
好ましい一連の中性セルロース系ポリマーは、両親媒性である。ポリマーの一例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースアセテートを含む。これらのセルロースにおいて、無置換型ヒドロキシル又はヒドロキシルプロピル置換基と比べて比較的多数のメチル又はアセテート置換基を有するセルロース反復単位は、そのポリマー上の他の反復単位と比較して疎水性の領域を構成する。
【０５００】
セルロース系ポリマーの好ましいクラスは、生理学的に関連するpHにおいて少なくとも部分的にイオン化可能であり、そして、エーテル結合型又はエステル結合型であり得る1つ以上のイオン化可能置換基を有するポリマーを含む。エーテル結合型のイオン化可能置換基の一例としては、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸又はプロポキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の種々のイソマー、例えばエトキシフタル酸及びエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の種々のイソマー、例えばエトキシニコチン酸、及びピコリン酸の種々のイソマー、例えばエトキシピコリン酸など；チオカルボン酸、例えばチオ酢酸；置換型フェノキシ基、例えばヒドロキシフェノキシなど；アミン、例えばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなど；ホスフェート、例えばホスフェートエトキシ；及びスルホネート、例えばスルホネートエトキシが挙げられる。エステル結合型イオン化可能置換基の一例としては、カルボン酸、例えばスクシネート、シトレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、及びピリジンジカルボン酸種々のイソマーなど；チオカルボン酸、例えばチオスクシネート；置換型フェノキシ基、例えばアミノサリチル酸；アミン、例えば天然又は合成アミノ酸、例えばアラニン又はフェニルアラニン；ホスフェート、例えばアセチルホスフェート、及びスルホネート、例えばアセチルスルホネートが挙げられる。芳香族置換型ポリマーがまた必要な水溶度を有するように、十分な親水性の基、例えばヒドロキシプロピル官能基又はカルボン酸官能基が、ポリマーに結合されて、これにより、少なくともいかなるイオン化可能基もイオン化されるpH値において、ポリマーを水溶性にすることも望ましい。いくつかの事例では、フタレート又はトリメリテーと置換基のように、芳香族基自体がイオン化可能であってよい。
【０５０１】
生理学的に関連するpHにおいて少なくとも部分的にイオン化されるセルロース系ポリマーの一例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレーと、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。
【０５０２】
両親媒性の定義に見合う、親水性領域と疎水性領域とを有するセルロース系ポリマーの一例としては、1つ又は2つ以上のアセテート置換基を有するセルロース反復単位が、アセテート置換基を有さないか又は1つ又は2つ以上のイオン化されたフタレート又はトリメリテート置換基を有するセルロース反復単位と比較して疎水性である、セルロースアセテートフタレート及びセルロースアセテートトリメリテートのようなポリマーが挙げられる。
【０５０３】
セルロース系イオン化可能ポリマーの特に望ましい部分集合は、カルボン酸官能芳香族置換基及びアルキレート置換基の両方を有し、ひいては両親媒性であるポリマーである。これらのポリマーの一例としては、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。
【０５０４】
セルロース系イオン化可能ポリマーの別の特に望ましい部分集合は、非芳香族カルボキシレート置換基を有するポリマーである。これらのポリマーの一例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、及びカルボキシメチルエチルセルロースが挙げられる。
【０５０５】
上述のように、CETPインヒビターの分散体を形成するために、広範囲のポリマーを使用することができるが、発明者は、比較的疎水性のポリマーが、高いMDC値及びAUC値によって実証されるように、最良の性能を示すことを見いだした。具体的には、イオン化されていない状態では水不溶性であるが、イオン化された状態では水溶性であるセルロース系ポリマーが、特に良好な性能を発揮する。このようなポリマーの特定の部分集合はいわゆる「腸溶性」ポリマーであり、これらのポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びセルロースアセテートトリメリテートの或る特定の等級を含む。このようなポリマーから形成された分散体の溶解試験で達成された最大薬物濃度は、一般に、結晶性薬物対照の最大薬物濃度と比較して、50倍から1000倍を上回るオーダーの極めて大幅な向上を示す。加えて、このようなポリマー並びに密接に関連するセルロース系ポリマーの非腸溶性等級は、CETPインヒビタークラス内の物理的特性が類似していることにより、良好な性能を発揮すると予期される。
【０５０６】
従って、特に好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、及びカルボキシメチルエチルセルロースである。最も好ましいイオン化可能セルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、及びカルボキシメチルエチルセルロースである。
【０５０７】
本発明の分散体を形成するための特に効果的な1ポリマーは、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)である。CETPインヒビター及びCMECから形成された分散体は典型的には、CMECのガラス転移温度が高いので、高い相対湿度において高いガラス転移温度を有する。下記のように、このように高いTgは、優れた物理的安定性を有する固形非晶質分散体をもたらす。加えて、CMEC上の置換基の全てが、エーテル結合を介してセルロース主鎖に結合されるので、CMECは優れた化学的安定性を有している。さらに、Freund Industrial Company, Limited (日本国東京)によって提供されるようなCMECの商業的等級は両親媒性であり、これにより、高度の濃度向上をもたらす。最後に、疎水性CETPインヒビターはしばしばCMEC中で高い溶解度を有し、高い薬物装入率を有する物理的に安定な分散体の形成を可能にする。
【０５０８】
CETPIと一緒に使用するための特に効果的なCEPは、HPMCASである。
本発明の組成物において使用するのに好適なものとして具体的なポリマーに関して論議してきたが、このようなポリマーのブレンドが好適である場合もある。従って「ポリマー」という用語は、ポリマーの単一種に加えて、ポリマーのブレンドをも含むものとする。
【０５０９】
特に使用前に長時間にわたって保存する場合に、最良の性能を得るためには、CETPインヒビターは、できる限りの範囲で非晶質の状態であり続けることが好ましい。このことは、非晶質CETPI材料のガラス転移温度Tgが組成物の保存温度を実質的に上回る場合に、最良に達成される。具体的には、CETPIの非晶質状態のTgが40℃以上であり、好ましくは60℃以上であることが好ましい。しかし、このことが常に当てはまるとは限らない。例えば非晶質薬物AのTgは約30℃である。組成物が濃度向上用ポリマー中のCETPIの固形の、実質的に非晶質の分散体であるような本発明の観点において、濃度向上用ポリマーのTgは、40℃以上、好ましくは70℃以上、より好ましくは100℃を上回る。高Tgポリマーの一例としては、HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, CMEC、及び、アルキレート置換基又は芳香族置換基、或いは、アルキレート置換基及び芳香族置換基の両方を有するその他のセルロース材料が挙げられる。
【０５１０】
加えて、両親媒性セルロース系ポリマーである上述の好ましいポリマーは、本発明のその他のポリマーと比較して、大きな濃度向上特性を有する傾向がある。一般に、イオン化可能置換基を有するこれらの濃度向上用ポリマーは、最良の性能を発揮する傾向がある。このようなポリマーを有する組成物のin vitro試験は、本発明の他のポリマーを有する組成物よりも高いMDC及びAUCを示す傾向がある。
【０５１１】
分散体の調製
CETPI、例えば薬物Aと濃度向上用ポリマーとの分散体は、CETPインヒビターの少なくとも大部分(60%以上)が非晶質状態となるような任意の周知の方法によって形成することができる。機械的な方法の一例としてはミリング及び押出を含み、溶融法は高温融解法、溶剤変性融解及び溶融-凝固法を含み、そして溶剤法は、溶剤析出、噴霧コーティング及び噴霧乾燥を含む。例えば、押出法を介した分散体の形成を記載した米国特許第5,456,923号明細書、同第5,939,099号明細書及び同第4,801,460号明細書；ミリング法による分散体の形成を記載した米国特許第5,340,591号明細書及び同第4,673,564号明細書；及び、溶融/凝固法を介した分散体の形成を記載した米国特許第5,684,040号明細書、同第4,894,235号明細書及び同第5,707,646号明細書を参照されたい。これらの明細書の開示内容を本明細書中に援用する。本発明の分散体はこれらの方法のいずれかによって形成することができるが、CETPインヒビターがポリマー中に分散されることにより、CETPインヒビターが実質的に非晶質であり、ポリマー全体にわたって実質的に均質に分布されると、分散体は一般には最大の生体利用効率及び安定性を有する。
【０５１２】
一般に、分散体の均質度が増大するにつれて、CETPインヒビターの水性濃度及び相対生体利用効率の向上度も同様に増大する。一般にはCETPIの、具体的には薬物Aの水溶度及び生体利用効率が極めて低いと考えるならば、分散体をできる限り均質にして、CETPインヒビターの治療効果レベルに到達させることが極めて好ましい。従って最も好ましいのは、高い均質度を示す単一のガラス転移温度を有する分散体である。
【０５１３】
1実施態様の場合、CETPインヒビターと濃度向上用ポリマーとから成る固形非晶質分散体は、溶融-凝固法又は押出法を介して形成することができる。このような方法は、CETPインヒビターの融点が比較的低く、典型的には約200℃未満、好ましくは約150℃未満である場合に好ましい。このような方法において、CETPインヒビターと濃度向上用ポリマーとを含む溶融混合物は、急速に凝固されて、固形非晶質分散体を形成する。「急速に凝固する」とは、固形非晶質分散体を形成するために、相が分離する前に凝固することを意味する。「溶融混合物」とは、CETPインヒビターと濃度向上用ポリマーとを含む混合物が、組成物中の最低融点の賦形剤の融点を約10℃以上上回ることを意味する。CETPインヒビターは、溶融混合物中に、純粋な相として、又は溶融混合物全体にわたって均質に分布されたCETPインヒビターの溶液として、又は、これらの状態の任意の組み合わせ又はこれらの状態の中間の状態として存在することができる。溶融混合物は好ましくは実質的に均質であるので、CETPインヒビターは溶融混合物全体にわたってできる限り均質に分散される。
【０５１４】
上述のように、溶融混合物の温度は、組成物中の最低融点の賦形剤の融点を約10℃以上上回るべきである。一般に、処理温度は、CETPインヒビターの融点、及び選択されたポリマー等級の関数であるポリマーの融点に応じて、50℃〜最大200℃又はそれ以上であってよい。但し、処理温度は、薬物又はポリマーの分解が発生するほど高くあるべきではない。幾つかの事例において、溶融混合物は、処理温度での薬物及び/又はポリマーの分解を防止するために、不活性雰囲気下で形成されるべきである。
【０５１５】
溶融混合物は、組成物(薬物及び/又はポリマー)の溶融温度を低下させる賦形剤を含み、より低い温度での処理を可能にすることもできる。これらの賦形剤は、溶融混合物の最大30wt%から成ってよい。例えば、ポリマーの溶融温度を低減するために、可塑剤を組成物に添加することができる。可塑剤の一例としては、水、トリエチルシトレート、トリアセチン及びジブチルセバケートが挙げられる。ポリマーのための膨潤剤、例えばアセトン、メタノール及びエチルアセテートを少量添加して、組成物の融点を低減することができる。処理温度を低減するために組成物に添加することができるその他の賦形剤の一例としては、低分子量のポリマー又はオリゴマー、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、及びポロキサマー；モノ-、ジ-及びトリグリセリドを含む脂肪及び油；天然及び合成ワックス、例えばカルナバ・ワックス、蜜蝋、ミクロ結晶性ワックス、ヒマシ蝋、及びパラフィン・ワックス；長鎖アルコール、例えばセチルアルコール及びステアリルアルコール；及び長鎖脂肪酸、例えばステアリン酸が挙げられる。添加される賦形剤が揮発性の場合、この賦形剤は、凝固後に固形非晶質分散体から除去することができる。
【０５１６】
事実上任意の方法を用いて溶融混合物を形成することができる。1つの方法は、溶液内で濃度向上用ポリマーを溶融し、次いでCETPインヒビターを溶融ポリマーに添加することを伴う。別の方法は、容器内でCETPインヒビターを溶融し、次いで濃度向上用ポリマーを添加することを伴う。さらに別の方法の場合、CETPインヒビターと濃度向上用ポリマーとの固形ブレンドを容器に添加し、そしてブレンドを加熱して溶融混合物を形成することができる。
【０５１７】
溶融混合物が形成されたら、これを混合して、CETPインヒビターが溶融混合物全体にわたって均質に分布されることを保証することができる。このような混合は、機械的手段、例えばオーバーヘッド・ミキサー、磁気駆動式ミキサー及び撹拌バー、遊星形ミキサー及びホモジナイザーを使用して行うことができる。任意には、溶融混合物を容器内で形成するときに、容器の内容物を容器からポンプで汲み出し、インライン・ミキサー又はスタティック・ミキサーを通して、次いで容器に戻すことができる。溶融混合物を混合するために用いられる剪断量は、溶融混合物中の薬物の均一の分布を保証するのに十分に高くあるべきである。溶融混合物は数分〜数時間にわたって混合することができ、混合時間は、混合物の粘度、並びに、濃度向上用ポリマー中の薬物及び任意の賦形剤の溶解度に依存する。
【０５１８】
溶融混合物を調製する別の方法は、2つの容器を使用し、CETPインヒビターを第1の容器内で、そして濃度向上用ポリマーを第2の容器内で溶融することである。次いで2つの溶融物をインライン・スタティック・ミキサー又は押出機を通してポンピングし、これにより溶融混合物を生成し、次いでこの溶融混合物を急速に凝固する。
【０５１９】
或いは、溶融混合物は、押出機、例えば両方とも当業者によく知られた一軸スクリュ又は二軸スクリュ押出機を使用して生成することもできる。このような装置において、組成物の固形供給物が押出機に供給され、これにより熱及び剪断力の組み合わせは、均一に混合された溶融混合物を生成する。次いでこの溶融混合物を急速に凝固して、固形非晶質分散体を形成することができる。固形供給物は、高い内容物均一性を有する固形混合物を得るために当業者によく知られた方法を用いて調製することができる。或いは、押出機に2つのフィーダーを設け、CETPインヒビターが一方のフィーダーを通して、そしてポリマーが他方のフィーダーを通して押出機に供給されるのを可能にすることができる。上述の処理温度を低減するための他の賦形剤を、固形供給物中に含むことができ、或いは、液状賦形剤の場合、例えば水を、当業者によく知られた方法を用いて、押出機内に注入することもできる。
【０５２０】
押出機は、組成物全体にわたって薬物が均一に分布された溶融混合物を生成するように構成されるべきである。所望の押出物温度、並びに、所望の混合度又は剪断度を得るために、当業者によく知られた手順を用いて、押出機内の種々のゾーンを適切な温度まで加熱するべきである。
【０５２１】
薬物が濃度向上用ポリマー中で高い溶解度を有している場合、分散体を形成するのに必要な機械エネルギー量は少なくなる。このような場合、処理温度は、分散されていないCETPインヒビターの溶融温度を下回るが、しかしポリマーの融点を上回ってよい。それというのもCETPインヒビターは溶融ポリマー中に溶けることになるからである。
【０５２２】
CETPインヒビターが低いポリマー溶解度を有している場合、分散体を形成するのに必要な機械エネルギー量は多くなる場合がある。この場合、処理温度は、CETPインヒビター及びポリマーの融点を上回ることが必要となる場合がある。溶融済CETPインヒビターをポリマーと混合して、分散体を形成するために、多量の機械エネルギーが必要となる場合がある。典型的には、最低の処理温度、及び、(実質的に非晶質であり且つ実質的に均質な)申し分のない分散体を生成する最低量の機械エネルギー(例えば剪断力)を付与する押出機の構成が選択され、これにより、過酷な条件に対するCETPインヒビターの暴露を最小限に抑える。
【０５２３】
CETPインヒビターと濃度向上用ポリマーとの溶融混合物が形成されたら、混合物を急速に凝固して、固形非晶質分散体を形成するべきである。「急速に凝固する」とは、薬物及びポリマーの実質的な相分離が発生しないように、溶融混合物が十分に速く冷却されることを意味する。典型的にはこのことは、混合物が約10分未満、好ましくは約5分未満、より好ましくは1分未満で凝固されるようになっていることを意味する。混合物が急速に凝固されないと、相分離が発生して、その結果CETPインヒビターが豊富な相と、ポリマーが豊富な相とが形成されるおそれがある。所定の時間が経過すると、CETPインヒビターが豊富な相における薬物が結晶化するおそれがある。従って、このような組成物は、実質的に非晶質であることはなく、或いは、実質的に均質であることはなく、急速に凝固されて実質的に非晶質であり且つ実質的に均質である組成物のような性能を発揮しない傾向がある。
【０５２４】
実質的に非晶質であり且つ実質的に均質である分散体を形成するための別の方法は、「溶剤処理」である。溶剤処理は、共通の溶剤中にCETPI、例えば薬物Aと、1種又は2種以上のポリマーとを溶解することから成る。この場合「共通の」とは、化合物の混合物であってよい溶剤が薬物とポリマーとを同時に溶かすことを意味する。CETPインヒビター及びポリマーの両方が溶解された後、溶剤は蒸発によって、又は、非溶剤と混合させることによって、迅速に除去される。これらの方法の一例は、噴霧乾燥、噴霧コーティング(パン・コーティング、流動床コーティングなど)、及び、ポリマー及び薬物の溶液をCO2、水又は何らかの他の非溶剤と急速に混合することによる析出である。好ましくは、溶剤の除去によって、実質的に均質な固形分散体が生じる。前述のように、このような実質的に均質な分散体において、CETPインヒビターは、ポリマー全体にわたって可能な限り均質に分散され、ポリマー中に分散されたCETPインヒビターの固溶体と考えることができる。結果として得られた分散体が、ポリマー中のCETPインヒビターの固溶体を構成する場合、分散体は熱力学的に安定であることができる。これは、ポリマー中のCETPインヒビター濃度がその平衡値以下にあることを意味する。或いは、この分散体は、分散ポリマー中のCETPインヒビター濃度がその平衡値を上回る過飽和型固溶体であると考えられることを意味する。
【０５２５】
溶剤は、噴霧乾燥法を介して除去することができる。噴霧乾燥という用語は従来から使用されており、液状混合物を分解して小さな液滴にし(霧化)、そして容器(噴霧乾燥装置)内で混合物から溶剤を迅速に除去することを伴うプロセスを幅広く意味する。この容器において、液滴から溶剤を蒸発させるための強い駆動力が作用する。溶剤蒸発のための強い駆動力は一般に、乾燥液滴の温度において溶剤の蒸気圧未満の圧力で、噴霧乾燥装置内の溶剤の分圧を良好に維持することによって提供される。このことは、(1)噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空(例えば0.01〜0.50atm)に維持すること；(2)液滴を高温乾燥ガスと混合すること、のいずれか；又は(3)その両方によって達成される。加えて、溶剤の蒸発に必要となる熱の少なくとも一部を、噴霧溶液を加熱することにより提供することができる。
【０５２６】
噴霧乾燥に適した溶剤は、CETPIとポリマーとが互いに可溶性である任意の有機化合物であってよい。溶剤はまた沸点150℃以下で揮発性であることが好ましい。加えて、溶剤の毒性は極めて低くあるべきであり、そして溶剤は、International Commitee on Harmonization (ICH)の指針に従った許容レベルまで、分散体から除去されるべきである。このレベルまで溶剤を除去するためには、噴霧乾燥法又は噴霧コーティング法に続く処理工程、例えばトレイ乾燥が必要となる場合がある。好ましい溶剤は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及びブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトン；エステル、例えばエチルアセテート及びプロピルアセテート；及び種々のその他の溶剤、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン及び1,1,1-トリクロロエタンを含む。低揮発性溶剤、例えばジメチルアセトアミド又はジメチルスルホオキシドを使用することもできる。溶剤の混合物、例えば50%メタノールと50%アセトンとの混合物を使用し、同様に、ポリマーとCETPIとが十分に可溶性である限り、水との混合物を使用して、噴霧乾燥プロセスを実用的にすることができる。一般に、CETPIの性質が疎水性であることに基づいて、非水性溶剤が好ましい。非水性溶剤は、溶剤が約10wt%未満、好ましくは約1wt%未満の水を含むことを意味する。
【０５２７】
一般に、乾燥用ガスの温度及び流量は、ポリマー/薬物の溶液液滴が、装置の壁に達する時間までに十分に乾燥して、事実上固形になるように、そして、これらの液滴が微粉末を形成し、そして装置壁に粘着しないように、選択される。この乾燥レベルに達するための時間の実際の長さは、液滴のサイズに依存する。液滴サイズは一般に、直径1μm〜100μmの範囲にあり、この場合5μm〜100μmがより典型的である。液滴の容積に対する表面積の比が大きく、そして溶剤の蒸発のための駆動力が大きいと、実際の乾燥時間は数秒以下、より典型的には0.1秒未満になる。このような急速な乾燥は、薬物が豊富な相とポリマーが豊富な相とに分離するのではなく、均一な均質分散体を維持する粒子にとってしばしば重要である。上述のように、濃度及び生体利用効率を大幅に高めるためには、できる限り均質な分散体を得ることがしばしば必要である。凝固時間は、100秒未満、好ましくは数秒未満、より好ましくは1秒未満であるべきである。一般に、CETPインヒビター/ポリマー溶液を急速に凝固するためには、噴霧乾燥プロセス中に形成された液滴のサイズが直径約100μm未満であることが好ましい。こうして形成された結果としての固形粒子は一般に、直径100μm未満である。
【０５２８】
凝固に続いて、固形粉末は典型的には約5〜60秒間にわたって噴霧乾燥チャンバ内に留まり、さらに、固形粉末から溶剤を蒸発させる。溶剤が乾燥器から出るのに伴う固形分散体の最終溶剤含有率は、低くあるべきである。それというのも最終溶剤含有率が低ければ、分散体内のCETPインヒビター分子の移動性が低くなり、これにより、その安定性が改善されるからである。一般に、噴霧乾燥チャンバから出るのに伴う分散体の溶剤含有率は、10wt%未満、好ましくは2wt%未満であるべきである。いくつかの事例の場合、分散体が不都合な影響を与えられない限り、溶剤又はポリマー溶液又は他の賦形剤を噴霧乾燥チャンバ内に噴霧し、これによりグラニュールを形成することが好ましい場合がある。
【０５２９】
Perry's Chemical Engineers' Handbook, 第6版(R.H.Perry, D.W. Green, J.O. Maloney編)McGraw-Hill Book Co. 1984, 第20-54頁から第20-57頁に、噴霧乾燥法及び噴霧乾燥装置が概略的に記載されている。噴霧乾燥法及び噴霧乾燥装置に関するより詳細な概要は、Marshall著「Atomization and Spray-Drying」50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)に記載されている。
【０５３０】
CETPIに関しては、噴霧乾燥が、CEP中の分散体を形成する好ましい方法である。CETPIに関しては、好ましいCEPはHPMCASであり、好ましい噴霧乾燥用溶剤はアセトンである。
薬物Aに関しては、噴霧乾燥が、CEP中の分散体を形成する好ましい方法である。薬物Aに関しては、好ましいCEPはHPMCASであり、好ましい噴霧乾燥用溶剤はアセトンである。
【０５３１】
本発明の分散体中に存在するCETPインヒビターの量と比較した濃度向上用ポリマーの量は、CETPインヒビター及びポリマーに依存し、ポリマーに対するCETPインヒビターの重量比は0.01から約4まで(例えば1wt%CETPインヒビターから80wt%CETPインヒビターまで)大幅に変動し得る。しかし大抵の場合、ポリマーに対するCETPインヒビターの比は約0.05(4.8wt%CETPインヒビター)を上回り、そして約2.5(71wt%CETPインヒビター)を下回る。ポリマーに対するCETPインヒビターの比が約1(50wt%CETPインヒビター)の値から約0.11(10wt%CETPインヒビター)の値まで減少するのに伴って、CETPインヒビター濃度又は相対生体利用効率の向上性の増大がしばしば観察される。いくつかの事例において、ポリマーに対するCETPインヒビターの比が約0.33(25wt%CETPインヒビター)の分散体の生体利用効率は、経口投与されると、ポリマーに対するCETPインヒビターの比が約0.11(10wt%CETPインヒビター)の分散体よりも高くなることが判った。最適な結果をもたらすCETPインヒビター：ポリマーの比は、CETPインヒビター間で変動し、in vitro溶解試験及び/又はin vivo生体利用効率試験において最良に見極められる。
【０５３２】
CETPIに関しては、ポリマーに対するCETPIの比は、約0.05(4.8wt%CETPI)を上回り、そして約2.5(71wt%CETPI)を下回る。
薬物Aに関しては、ポリマーに対する薬物Aの比は、約0.05(4.8wt%薬物A)を上回り、そして約2.5(71wt%薬物A)を下回る。
【０５３３】
加えて、所定の投与形態において使用することができる濃度向上用ポリマーの量は、その投与形態に必要な総質量によってしばしば制限される。例えば、ヒトに対する経口投与が望まれる場合、ポリマーに対するCETPインヒビターの比が低いと、薬物及びポリマーの総質量は、単一の錠剤又はカプセル剤で所望の投与量を送達するには、許容できないほど大きくなってしまうおそれがある。従って、所定の投与形態において最適値を下回る、ポリマーに対するCETPインヒビターの比を用いることにより、使用環境に容易に送達されるのに十分に小さな投与形態で、十分なCETPインヒビター投与量を提供することがしばしば必要となる。
【０５３４】
析出防止手段
任意の「析出防止手段」は、CETPIが結晶性CETPIの平衡濃度と比較して、使用環境を過飽和させたあとの使用環境内のCETPIの析出を遅らせる、組成物に添加された任意の材料を意味する。
【０５３５】
上述の分散体の濃度向上用ポリマー(CEP)は２つの目的を担うことができる。第1に、CETPIを有する分散体内で、CEPは、使用環境を過飽和させることができるCETPI形を提供する。第2に、CEPは、CETPIが使用環境を過飽和させると、CETPIの析出を阻害する。換言すれば、上記に詳細に説明して列挙した濃度向上用ポリマーは、CETPI/ポリマー分散体がCETPIの使用環境を過飽和させると、析出阻害用ポリマーとして役立つこともできる。
【０５３６】
これらの同じ析出阻害用ポリマーは、CETPIの溶解度向上形と物理的に混合することができる。この溶解度向上形は、濃度向上用ポリマー又は低分子量材料(MW<2000ダルトン)中のCETPIの分散体であってよく、この分散体を、次いで析出阻害用ポリマーとブレンドすることができる。溶解度向上形は、実質的に純粋な非晶質CETPIであってよく、このCETPIは析出阻害用ポリマーとブレンドすることができる。溶解度向上形はナノ粒子を含んでよい。これらのナノ粒子は、すなわち、米国特許第5,145,684号明細書(本明細書中に援用する)に記載されているように、任意には少量の界面活性剤又はポリマーによって安定化された、直径がほぼ900nm未満の固形薬物粒子である。溶解度向上形は、米国特許第5,225,192号明細書(参考のため本明細書中に引用する)に記載されているように、架橋ポリマー中に薬物の吸着質を含んでよい。これらの開示内容のナノ粒子又は吸着質は、PIPと物理的にブレンドされている。PIPと混合されるべき溶解度向上形は、2001年6月22日付けで出願された同一譲受人の米国仮特許出願60/300,314号明細書に開示されたタイプの形態を含んでよい。上記明細書の開示内容全体を本明細書中に援用する。溶解度向上形は、2000年12月20日付けで出願された同一譲受人の米国仮特許出願09/742,785号明細書により十分に記載されているように、析出阻害用ポリマーと混合された高エネルギー結晶形を含んでもよい。上記明細書の開示内容を本明細書中に援用する。
【０５３７】
本発明の好ましい析出阻害用ポリマーは、本発明の好ましい濃度向上用ポリマーと同じである。
本発明の配合物には、2つ以上の析出阻害用ポリマーを組み込むことができる。
【０５３８】
制御放出手段
マトリックス錠剤
本発明の組成物は、制御放出性投与形態で投与される。このような1投与形態において、CETPインヒビター及びポリマーの組成物は、侵食性高分子マトリックス装置内に組み込まれる。侵食性マトリックスとは、純水中で侵食又は膨潤又は溶解され得るという意味で、或いは、侵食又は溶解させるのに十分に高分子マトリックスをイオン化するために酸又は塩基の存在を必要とするという意味で、水で侵食され得るか、又は水で膨潤され得るか、又は水溶性であることを意味する。水性使用環境と接触させられると、侵食性高分子マトリックスは水を吸収し、水で膨潤されたゲル又は「マトリックス」を形成する。このゲル又はマトリックスは、溶解度向上形、例えばCETPインヒビター及びポリマーの固形非晶質分散体を取り込む。水で膨潤されたマトリックスは使用環境内で徐々に侵食、膨潤、分解又は溶解し、これにより、使用環境に対する分散体の放出を制御する。このような投与形態の例は、2000年1月31日付けで出願された同一譲受人の係属中の米国特許出願第09/495,059号明細書により十分に開示されている。前記米国特許出願は、1999年2月10日付けで出願された仮出願第60/119.400号明細書の優先権を主張する。この仮出願明細書の当該開示内容を本明細書中に援用する。
【０５３９】
溶解度向上形、例えば固形分散体が組み込まれている侵食性高分子マトリックスは、一般には一連の賦形剤として説明することができる。この賦形剤は形成後分散体と混合され、水性使用環境と接触させられると水を吸収し、そして分散体を取り込む水膨潤ゲル又は「マトリックス」を形成する。薬物放出は、種々のメカニズムによって発生することができる：マトリックスは分散体の周りから、粒子又はグラニュールを分解又は溶解することができ；或いは、薬物は、取り込まれた水溶液内で溶け、投与形態の錠剤、ビード又はグラニュールから拡散することができる。水で膨潤されたこのマトリックスの主要成分は、水膨潤性、侵食性、又は可溶性のポリマーであり、このポリマーは一般には、浸透性ポリマー、ヒドロゲル又は水膨潤性ポリマーとして記述することができる。このようなポリマーは、線状、分枝状、又は架橋型であってよい。これらのポリマーは、ホモポリマー又はコポリマーであってよい。これらのポリマーは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル及び酸化物モノマーに由来する合成ポリマーであってよいが、最も好ましくは天然発生型のポリマー、例えば多糖又はタンパク質である。
【０５４０】
このような材料は、天然発生型多糖、例えばキチン、キトサン、デキストラン及びプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、イナゴマメ・ゴム、トラガカント、カラゲナン、ガッティ・ゴム、グアール・ゴム、キサンタン・ゴム及びスクレログルカン；澱粉、例えばデキストリン及びマルトデキストリン；親水性コロイド、例えばペクチン；ホスファチド、例えばレシチン；アルギネート、例えばアンモニアアルギネート、ナトリウム、カリウム又はカルシウムアルギネート、プロピレングリコールアルギネート；ゼラチン；コラーゲン；及びセルロース系材料を含む。
【０５４１】
侵食性マトリックスのためのセルロースの好ましいクラスは、水溶性又は水侵食性セルロース材料、例えばエチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、セルロースアセテート(CA)、セルロースプロピオネート(CP)、セルロースブチレート(CB)、セルロースアセテートブチレート(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、cHPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)を含む。特に好ましいクラスのこのようなセルロース材料は、低粘度(MW50,000ダルトン以下)及び高粘度(MW50,000ダルトン超)のHPMCの種々の等級を含む。商業的に利用可能な低粘度HPMCポリマーは、Dow METHOCELシリーズE5, E15LV, E50LV及びK100LYを含むのに対し、高粘度HPMCポリマーは、E4MCR、E10MCR、K4M、K15M及びK100Mを含み；この群において特に好ましいのはMETHOCEL(登録商標)Kシリーズである。商業的に利用可能な他のタイプのHPMCは、Shin Etsu METOLOSE 90SHシリーズを含む。
【０５４２】
侵食性マトリックス材料の主要な役割は、使用環境に対する薬物放出速度を制御することであるが、発明者は、マトリックス材料を選択することにより、制御放出性投与形態並びに高い薬物濃度の維持によって達成される最大薬物濃度に対する効果を大きくすることができることを見いだした。ポリマーを適正に選択することにより、薬物の生体利用効率に影響を与える。水溶性セルロース材料、例えば或る特定の等級のメチルセルロース(MC)又はHPMCは、主要な速度制御マトリックス材料として使用されると、他のコンベンショナルなマトリックス・ポリマー、例えばポリオキサマー(例えばPEO又はPEG)、又はカルボン酸ポリマー、例えばCMC又はカルシウムCMC、又はポリアクリル酸、例えばCarbopolと比較して、in vitroの最大薬物濃度を高くすることができることが判った。従って、本発明の特に好ましい実施態様は、制御放出ビード、グラニュール、又は錠剤内に組み込まれたセルロース系ポリマー中の薬物の実質的に非晶質の固形分散体を含む。このようなセルロース系材料の例は、MC、HPC、ヒドロキシエチルメチルセルロース、HPMC、及びその他の密接に関連した水溶性ポリマーである。好ましくは、マトリックス材料はMC又はHPMCを含む。
【０５４３】
侵食性マトリックス材料として有用なその他の材料の一例としては、プルーラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey)及び他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーが挙げられる。
【０５４４】
侵食性マトリックスポリマーは、上述のタイプの濃度向上用分散体ポリマーと析出阻害用ポリマーとを含有することができる。加えて、侵食性マトリックスポリマーは、製薬当業者に知られた上述の広範囲の同じタイプの添加剤及び賦形剤を含有することができ、オスモポリマー、オスマジェン、溶解度向上又は低減剤、及び、安定性又は投与形態の処理を促進する賦形剤を含む。
【０５４５】
或いは、本発明の組成物は非侵食性マトリックス装置内に投与するか、又は組み込むことができる。
【０５４６】
浸透性錠剤
或いは、本発明の組成物は、コーティングされた浸透性制御放出性投与形態を用いて送達することができる。この投与形態は2つの成分:(a)浸透性物質、CETPIの溶解度向上形、例えば固形非晶質分散体及び濃度向上用ポリマー、又はPIPとブレンドされた非晶質CETPIを含有するコア、及び(b)コアを取り囲む非溶解性コーティング及び非侵食性コーティングを有しており、コーティングは、水性使用環境からコアに水が流入するのを制御して、使用環境にコアのいくらか又は全てを押し出すことにより、薬物を放出させる。この装置のコア内に含有された浸透性物質は、水で膨潤可能な親水性ポリマー、オスモゲン、又はオスマジェントであってよい。コーティングは好ましくは、高分子量で透水性であり、そして1つ以上の送達ポートを有している。このような投与形態の例は、2000年1月31日付けで出願された同一譲受人の係属中の米国特許出願第09/495,061号明細書により詳しく開示されている。前記米国特許出願は、1999年2月10日付けで出願された仮出願第60/119.406号明細書の優先権を主張する。前記明細書の当該開示内容を本明細書中に援用する。
【０５４７】
浸透性錠剤-浸透性物質
溶解度向上形、例えば固形非晶質薬物分散体に加えて、本発明の浸透性錠剤のコアは、「浸透性物質」を含む。「浸透性物質」とは、使用環境から装置のコア内に水を輸送するための駆動力を形成する。浸透性物質の例は、水膨潤性親水性ポリマー及びオスモゲン(オスマジェン)である。従って、コアは、しばしば「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」と呼ばれる、イオン系及び非イオン系の両方の、水膨潤性親水性ポリマーを含むことができる。コア内に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約5〜80wt%、好ましくは10〜50 wt%の範囲にあってよい。材料の一例としては、親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖、例えばカルシウムアルギネート、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)及び架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、及び、疎水性モノマー、例えばメチルメタクリレート、ビニルアセテートなどを有するPVA/PVPコポリマー、大型PEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、ナトリウムアルギネート、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム及び澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げられる。その他の材料は、添加又は縮重合によって形成することができるポリマーの相互貫入網状構造を含むヒドロゲルを含み、これらのポリマーの成分は、今述べたような親水性モノマーと疎水性モノマーとを含むことができる。水膨潤性親水性ポリマーとして使用するための好ましいポリマーは、PEO、PEG、PVP、ナトリウムクロスカルメロース、HPMC、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、及びこれらの架橋形又は混合物を含む。本発明の1実施態様の場合、浸透性物質及び濃度向上用ポリマーは、同じ高分子材料を含むことができる。
【０５４８】
コアはオスモゲン又はオスマジェントを含んでもよい。コア中に存在するオスモゲンの量は、約2〜約70wt%、好ましくは10〜約50wt%の範囲にあってよい。好適なオスモゲンの典型的なクラスは、水溶性有機酸、塩及び糖であり、これらは、水を吸収することにより、周囲のコーティングのバリヤを横切る浸透圧勾配を生じさせることができる。典型的な有用なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、琥珀酸、酒石酸、及びこれらの混合物を含む。特に好ましいオスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール及び塩化ナトリウムである。
【０５４９】
浸透性錠剤-その他のコア成分
コアは、種々様々な添加剤及び賦形剤を含んでいてよい。これらの添加剤及び賦形剤は薬物溶解度を高めるか、又は、安定性、錠剤成形又は処理を促進する。このような添加剤及び賦形剤は、錠剤成形助剤、界面活性剤、水溶性ポリマー、pH変性剤、充填剤、バインダー、顔料、崩壊剤、抗酸化剤、滑剤及び香味剤を含む。このような成分の例は、ミクロ結晶性セルロース；酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、及びステアリン酸亜鉛；脂肪酸、炭化水素及び脂肪アルコール、例えばステアリン酸、パルミチン酸、液状パラフィン、ステアリルアルコール及びパルミトール；脂肪酸エステル、例えば(モノ及びジ)ステアリン酸グリセリル、トリグリセリド、グリセリル(パルミチン酸ステアリン酸)エステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸サッカロース、及びステアリルフマル酸ナトリウム；硫酸アルキル、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウム；ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びポリテトラフルオロエチレン；及び無機材料、例えばタルク及びリン酸二カルシウム；糖、例えばラクトース及びキシリトール；及び澱粉グリコール酸ナトリウムである。崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム(例えばExplotab(登録商標))、ミクロ結晶性セルロース(例えばAvicel(登録商標))、ミクロ結晶性ケイ化セルロース(例えばProSolv(登録商標))及びクロスカルメロースナトリウム(例えばAc-Di-Sol(登録商標))である。
【０５５０】
コアは、薬物の水溶性を促進する溶解度向上剤を含んでもよく、この溶解度向上剤は、約5〜約50wt%の範囲の量で存在する。好適な溶解度向上剤の一例としては、界面活性剤；pH調整剤、例えばバッファー、有機酸及び有機酸塩、並びに、有機及び無機塩基；グリセリド；部分グリセリド；グリセリド誘導体；ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル及びこれらのコポリマー；ソルビタンエステル；ポリオキシエチレンソルビタンエステル；炭酸塩；スルホン酸アルキル；及びシクロデキストリンが挙げられる。
【０５５１】
溶解度向上形が、溶剤法によって形成された固形非晶質分散体である場合、このような溶解度向上用添加剤及びその他の添加剤を、CETPI/CEP形成時に噴霧乾燥溶液に直接的に添加して、添加剤がスラリーとして溶液中に溶解又は懸濁されるようにすることができる。或いは、このような添加剤は、噴霧乾燥プロセスの後に添加して、最終投与形態の形成を助けることができる。
【０５５２】
浸透性錠剤-コーティング
浸透性錠剤の実施態様に対応するコーティングに対する主要な制約は、これが透水性であり、1つ以上の薬物送達（デリバリー）ポートを有し、そして、薬物配合物の放出中には非溶解性且つ非侵食性であり、これにより、主としてコーティング材料自体を通した透過を介しての送達とは異なり、実質的に薬物全体が送達ポート又は孔を通って送達されることである。「送達ポート」とは、機械によるか、レーザー穿孔によるか、コーティンプロセス中又は使用中in situでの孔形成によるか、又は使用中の破裂によるか、そのいずれによって形成されるかに関わらず、任意の通路、開口又は孔を意味する。コーティングは、コア重量に対して約5〜30wt%、好ましくは10〜20wt%の範囲の量で存在するべきである。
【０５５３】
コーティングの好ましい形態は、使用前又は使用中にポートが形成される半透性高分子膜である。このような高分子膜の厚さは、約20〜800μmであってよく、好ましくは100〜500μmである。送達ポートのサイズは一般に、直径0.1〜3000μm以上、好ましくは50〜3000μmのオーダーである。このようなポートは、機械的又はレーザーによってコーティング後に形成することができ、或いは、コーティングの破裂によってin situで形成することができる。このような破裂は、比較的小さな脆弱な部分をコーティング内に意図的に組み込むことにより、制御することができる。送達ポートは、水溶性材料の栓を侵食することにより、又は、コアの凹部に被さるコーティングの比較的薄い部分を破裂させることにより、形成することもできる。加えて、米国特許第5,612,059号明細書及び同第5,698,220号明細書(これらの開示内容を本明細書中に援用する)に開示されたタイプの非対称膜コーティングの事例におけるように、送達ポートをコーティング中に形成することができる。
【０５５４】
デリバリー（送達）ポートが、コーティングの破裂によってin situで形成される場合、特に好ましい実施態様は、事実上同一又は可変の組成物から成ることが可能なビード集合体である。薬物は主に、コーティングの破裂後にこのようなビードから放出され、そして破裂後には、このような放出は徐々に、又は比較的突然に行われてよい。ビード集合体は可変組成物を有し、この組成物は、投与後の種々の時点にビードが破裂し、その結果、薬物放出全体が所望の時間にわたって保持されるように選択することができる。
【０５５５】
コーティングは稠密であるか、微小孔性であるか、又は「非対称的」であり、米国特許第5,612,059号明細書及び同第5,698,220号明細書に開示されたような厚い有孔性領域によって支持された稠密領域を有していてよい。コーティングが稠密の場合、コーティングは透水性材料から成る。コーティングが有孔性の場合、コーティングは透水性又は不透水性材料から成っていてよい。コーティングが有孔性の不透水性材料から成る場合には、水はコーティングの孔を通って、液体又は蒸気として透過する。
【０５５６】
このような稠密コーティングを利用する浸透性装置の一例としては、米国特許第3,995,631号明細書及び同第3,845,770号明細書が挙げられる。稠密コーティングに関連するこれらの開示内容を参考のため本明細書中に引用する。このような稠密コーティングは外部流体、例えば水を通すことができ、上記特許明細書に述べられた材料、並びに、当業者に知られたその他の透水性ポリマーのうちのいずれかから成ることができる。
【０５５７】
膜は米国特許第5,654,005号明細書及び同第5,458,887号明細書に開示されているように有孔性であってもよく、或いは、耐水性ポリマーから形成されていてもよい。米国特許第5,120,548号明細書は、水不溶性ポリマーと浸出可能な水不溶性添加物との混合物からコーティングを形成するのに適した別の方法を記載している。有孔性膜は、米国特許第4,612,008号明細書に記載されているような孔形成体を添加することにより形成することもできる。前記明細書の関連開示内容を本明細書中に援用する。
【０５５８】
加えて、極めて疎水性の材料、例えばポリエチレンジフルオリド又はポリビニリデンジフルオリドから、蒸気透過性コーティングを形成することもできる。この材料は、稠密な場合には、このようなコーティングが有孔性である限り、事実上不透水性である。
【０５５９】
コーティングを形成する上で有用な材料は、種々の等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル及びセルロース誘導体を含み、これらの材料は、生理学的に関連するpHにおいて透水性であり且つ水不溶性であるか、又は、架橋のような化学変化によって水不溶性にされ易い。
【０５６０】
コーティングを形成する上で有用な好適なポリマー(又は架橋形)の具体例としては、可塑化型、未可塑化型及び強化型のセルロースアセテート(CA)、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、CAプロピオネート、セルロースニトレート、セルロースアセテートブチレート(CAB)、CAエチルカルバメート、CAP、CAメチルカルバメート、CAスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカルボネート、CAクロロアセテート、CAエチルオキシレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネート、CAp-トルエンスルホネート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、イナゴマメゴムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレンビニルアセテート、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハリド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスが挙げられる。
【０５６１】
好ましいコーティング組成物は、セルロースポリマー、具体的にはセルロースエーテル、セルロースエステル及びセルロースエステル-エーテル、すなわちエステル置換基及びエーテル置換基の混合物を有するセルロース誘導体を含む。
【０５６２】
コーティング材料の別の好ましいクラスは、ポリ(アクリル)酸及びエステル、ポリ(メタクリル)酸及びエステル、及びこれらのコポリマーである。
【０５６３】
より好ましいコーティング組成物は、セルロースアセテートを含む。さらにより好ましいコーティングは、セルロース系ポリマー及びPEGを含む。最も好ましいコーティングは、セルロースアセテート及びPEGを含む。
【０５６４】
コーティング材料を溶剤中に溶解し、次いで、浸漬、噴霧コーティング又は好ましくはパン・コーティングによりコーティングを施すことにより、コンベンショナルな様式でコーティングを行う。上述のセルロース系ポリマーと共に有用な典型的な溶剤は、アセトン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、n-ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、及びこれらの混合物を含む。ポリマーが噴霧温度で可溶性であり続ける場合には、孔形成体及び非溶剤(例えば水、グリセロール及びエタノール)又は可塑剤(例えばジエチルフタレート)を任意の量で添加することもできる。孔形成体及びコーティングを製造する際のこれらの使用については、米国特許第5,612,059号明細書に記載されている。前記明細書の関連開示内容を本明細書中に援用する。
【０５６５】
コーティングは、疎水性微小孔性の層であってよく、孔は実質的にガスを充填され、水性媒質によっては湿潤されないが、しかし、米国特許第5,798,119号明細書に開示されているように、水蒸気を通すことができる。前記明細書の関連開示内容を本明細書中に援用する。
【０５６６】
このように疎水性であるがしかし水蒸気透過性であるコーティングは、典型的には、疎水性ポリマー、例えばポリアルケン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハリド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスから成っていてよい。特に好ましい疎水性微小孔性コーティング材料は、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンフルオリド及びポリテトラフルオロエチレンを含む。このような疎水性コーティングは、蒸気急冷、液体急冷、熱加工、コーティングからの可溶性材料の浸出、のうちの任意のものを用いた周知の相転換法によって、又はコーティング粒子の焼結によって形成することができる。熱加工の場合、潜溶剤中のポリマー溶液が、冷却工程において液-液相分離させられる。溶剤の蒸発が防止される場合、結果として生じる膜は有孔性になるのが典型的である。このようなコーティング法は、米国特許第4,247,498号；同第4,490,431号；及び同第4,744,906号の各明細書に開示されている方法によって実施することができる。前記明細書の関連開示内容を本明細書中に援用する。
【０５６７】
本発明の徐放性浸透性投与形態の別の実施態様は、浸透性の薬物含有錠剤を含み、この錠剤は、非対称膜によって取り囲まれている。前記非対称膜は、稠密度の低い有孔性領域に加えて、1つ又は2つ以上の薄い稠密領域を有している。逆浸透工業において使用されるものと類似したこのタイプの膜は、一般に、稠密膜で得られるよりも高い浸透性の水流を可能にする。薬物配合物、例えば錠剤に適用されると、このような非対称膜は、高い薬物流と、良好に制御された薬物徐放とを可能にする。この非対称膜は、半透性の高分子材料、すなわち、水を通し、そして塩及び有機溶質、例えば薬物を実質的に通さない高分子材料を含む。
【０５６８】
このような非対称的な半透性膜を形成するのに有用な材料は、ポリアミド、ポリエステル及びセルロース誘導体を含む。好ましいのは、セルロースエーテル及びエステルである。特に好ましいのは、CA、CAB及びECである。特に有用な材料は、製造中、又は使用環境に配置された時に、1つ又は2つ以上の出口通路を自発的に形成する材料を含む。これらの好ましい材料は有孔性ポリマーを含む。これらのポリマーの孔は、上述のような製造中に相転換によって、又は、膜内に存在する水溶性成分の溶解によって形成される。
【０５６９】
非対称膜は、相逆転法によって形成される。コーティング用ポリマー、例えばEC又はCAは、ポリマーのための溶剤(例えばアセトン)と非溶剤(例えば水)との混合物を含む混合溶剤系中に溶解される。混合溶剤の成分は、溶剤(例えばアセトン)が、非溶剤(例えば水)よりも高い揮発性を有するように選択される。錠剤がこのような溶液と接触させられ、そして乾燥させられると、溶剤混合物の溶剤成分は、非溶剤よりも速く蒸発する。乾燥中の溶剤組成物のこのような変化は、溶液を2つの相に分離するので、固体の場合には、錠剤上のポリマーは、薄い稠密な外側領域を有する有孔性固体である。この外側領域は多数の孔を有しており、これらの孔を通して、薬物を薬物粒子の溶液又は懸濁液として送達することができる。これらの粒子は結晶性、非晶質、又は、薬物/ポリマー分散体であってよい。
【０５７０】
非対称膜がコーティングされた錠剤の好ましい実施態様の場合、ポリマー/溶剤/非溶剤の混合物が、錠剤コーティング装置、例えばFreund HCT-60錠剤コーター内で錠剤の台上に噴霧される。このプロセスにおいて、錠剤には、厚い有孔性領域と、最終的な薄い稠密な外側領域とがコーティングされる。
【０５７１】
使用環境、例えばGI管において、水が半透性の非対称膜を通して錠剤コア内に吸収される。錠剤コア内の可溶性材料が溶解するのに伴って、膜を横切る浸透圧勾配が形成される。膜で密閉されたコア内の静水圧が使用環境の圧力を超えると、薬物含有溶液は半透性膜を通って、送達ポートを介して、投与形態からポンプ作用により送り出される。加えて、この静水圧は、コーティングの一部を破裂されることにより、孔又はより大きな送達ポートを形成することができる。膜を横切る浸透圧が比較的コンスタントであることにより、使用環境への薬物送達がコンスタントな、良好に制御されたものになる。錠剤内に溶解された薬物の一部はまた、拡散を介して流出する。
【０５７２】
非対称膜でコーティングされた錠剤のこの実施態様の場合、薬物は、その中性形又は塩として分散体内に組み込むことができる。1つ又は2つ以上の可溶化賦形剤、例えばアルコルビン酸、エリソルビン酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリセリド、部分グリセリド、グリセリド誘導体、PEG、PEGエステル、PPGエステル、多価アルコールエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、糖エステル、リン脂質、ポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドブロックコ-ポリマーを含むことがしばしば望ましい。最も好ましいのは、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、酒石酸、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセロールモノラウレート、及びC8-C10部分グリセリドを含む可溶化賦形剤である。
【０５７３】
浸透性錠剤-使用及び製造
使用中に、コアは、使用環境、例えばGI管からコーティングを通して水を吸収し、これによりコア内の圧力を高める。コアと装置外部との間の圧力差により、コアの内容物の送達が推進される。コーティングは無傷のままなので、薬物配合物は、主として薬物の溶液又は薬物の懸濁液として、コアから送達ポートを通って、使用環境内に押し出される。懸濁液として送達される場合には、薬物配合物は続いてGI管内に溶ける。
【０５７４】
二重層浸透性錠剤
浸透性送達装置の好ましい実施態様は、CETPIの溶解度向上形態、例えば固形非晶質薬物/ポリマー分散体を含有する薬物層と、水膨潤性ポリマーを含む膨潤層とから、薬物層と膨潤層とを取り囲むコーティングと共に成っている。各層はその他の賦形剤、例えば錠剤成形助剤、オスマジェント、界面活性剤、水溶性ポリマー及び水膨潤性ポリマーとを含有することができる。
【０５７５】
このような浸透性送達装置は、二重層、三重層及び同心形状を含む種々の幾何学的形状で製造することができ、二重層の場合、コアは、薬物層と膨潤層とを互いに隣接する状態で含み、三重層の場合、コアは、2つの薬物層間にサンドイッチされた膨潤層を含み、同心形状の場合、コアは、薬物層によって取り囲まれた中心の膨潤組成物を含む。
【０５７６】
このような錠剤のコーティングは、水を通すがしかし薬物を実質的に通さない膜と、膜内に含有された賦形剤とを含む。コーティングは、薬物組成物を送達するために、薬物含有層と連通する1つ又は2つ以上の出口通路又はポートを含有している。コアの薬物含有層は、薬物組成物(任意のオスマジェントと親水性水溶性ポリマーとを含む)を含有するのに対して、膨潤層は、付加的な浸透性物質の有無にかかわらず、膨張可能なヒドロゲルから成っている。
【０５７７】
水性媒質中に配置されると、錠剤は膜を通して水を吸収し、これにより、組成物は分配可能な水性組成物を形成し、そしてヒドロゲル層は膨張して、薬物含有組成物を押し、組成物を出口通路から駆出する。組成物は膨潤することができ、薬物の通路からの駆出を助ける。薬物は、出口通路から駆出された組成物中に溶解又は分散されたこのタイプの送達系から送達することができる。
【０５７８】
薬物送達装置は、コーティングの透過性及び厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、及び装置の表面積のようなファクターによって制御される。当業者には明らかなように、コーティングの厚さが増大すると、放出速度は低くなるのに対して、下記のいずれもが放出速度を高くする：コーティングの透過性の増大：ヒドロゲル層の親水性の増大；薬物含有層の浸透圧の増大；又は装置の表面積の増大。
【０５７９】
薬物の溶解度向上形それ自体(例えば固形非晶質分散体)に加えて、薬物含有組成物を形成するのに有用な材料の一例としては、HPMC、PEO及びPVP、及びその他の製薬上許容可能なキャリヤが挙げられる。加えて、オスマジェント、例えば糖又は塩、特にスクロース、ラクトース、キシリトール、マンニトール又は塩化ナトリウムを添加することができる。ヒドロゲル層を形成するのに有用な材料は、ナトリウムCMC、PEO、ポリ(アクリル酸)、ナトリウム(ポリアクリレート)、ナトリウムクロスカルメロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、PVP、架橋PVP、及びその他の高分子量親水性材料である。特に有用なのは、平均分子量が約5,000,000〜約7,500,000ダルトンのPEOポリマーである。
【０５８０】
二重層の幾何学的形状の場合、送達ポート又は出口通路は、錠剤の、薬物組成物を含有する側に配置するか、或いは、錠剤の両側又は錠剤のエッジに配置して、これにより薬物層及び膨潤層の両方を装置外部と連通させることができる。出口通路は、機械的手段又はレーザー穿孔によって、又は、錠剤圧縮中に特殊工具の使用によりコーティングしにくい領域を錠剤上に形成することによって、又はその他の手段によって生成することができる。装置からの薬物送達速度を最適化することにより、最適な治療効果を得るために薬物を哺乳動物に送達する方法を提供することができる。
【０５８１】
単層浸透性錠剤
米国特許第3,845,770号明細書に記載されているように、半透性膜コーティングによって取り囲まれた均質なコアを用いて浸透性系を形成することもできる。薬物の溶解度向上形、例えば固形非晶質分散体は、錠剤コア内に組み込むことができる。このコアはまた、十分な浸透性駆動力を提供するその他の賦形剤と、任意には可溶化賦形剤、例えば酸又は界面活性剤タイプの化合物とを含有する。半透膜コーティングは、コンベンショナルな錠剤コーティング技術、例えばパン・コーターを介して塗布することができる。次いで、レーザー又は機械的手段を用いてコーティングを穿孔することにより、このコーティング内に薬物送達通路を形成することができる。或いは、通路は、上述のようにコーティングの一部を破裂させることにより、又はコーティングしにくい領域を錠剤上に形成することにより形成することもできる。
【０５８２】
単層浸透性錠剤の特に有用な実施態様は、(a)単一層圧縮型コアと、(b)コアを取り囲む透水性層；及び、錠剤を取り囲む流体環境に薬物を送達するための、この層内の1つ以上の通路と、を含む浸透性錠剤である。(a)単一層の圧縮型コアは:(i)CETPIの溶解度向上形、(ii)重量平均分子量が約300,000〜約1,500,000のヒドロキシエチルセルロース、及び(iii)オスマジェントを含み、ヒドロキシエチルセルロースはコア内に約2.0〜約35重量%(好ましくは約3%〜約20%、より好ましくは約3%〜約15%、最も好ましくは約3%〜約10%)で存在し、オスマジェントは約約15〜約70重量%(好ましくは約30〜約65重量%、より好ましくは約40〜約60重量%、最も好ましくは約40〜約55重量%)で存在する。好ましい実施態様の場合、薬物の溶解度向上形とオスマジェントとの組み合わせの平均延性は、約100〜約200Mpaであり、平均引張り強度は約0.8〜約2.0Mpaであり、そして平均脆性破壊指数は約0.2未満である。単一層コアは任意には、崩壊剤(好ましくは、非膨潤性、非ゲル化性崩壊剤、より好ましくはイオン交換樹脂、最も好ましくは、ポラクリン・カリウム樹脂、例えばAmberilite(登録商標)IRP-88)、生体利用効率向上用添加剤、及び/又は、製薬上許容可能な賦形剤、キャリヤ又は希釈剤を含むことができる。
【０５８３】
単層浸透性錠剤装置の作動中に、薬物の溶解度向上形の粒子を、押し出し流体中に取り込むことが強く望まれる。粒子が良好に取り込まれるように、薬物形態は、粒子が錠剤コア内に沈澱する機会を得る前に流体中に良好に分散されるのが好ましい。このことを達成する1つの手段は、圧縮型コアを破壊して、その粒子状成分にするのに役立つ崩壊剤を添加することによる。標準的な崩壊剤の一例としては、澱粉グリコール酸ナトリウム(例えばExplotab(登録商標)CLV)、ミクロ結晶性セルロース（例えばAvicel(登録商標))、ミクロ結晶性ケイ化セルロース(例えばProSolv(登録商標))及びクロスカルメロースナトリウム(例えばAc-Di-Sol(登録商標))、及び当業者に知られたその他の崩壊剤のような材料を含む。特定の配合に応じて、他に比べて良好に作用する崩壊剤がいくつかある。幾つかの崩壊剤は、水で膨潤するのにつれてゲルを形成し、装置からの薬物送達を妨げる傾向がある。非ゲル化性で非膨潤性の崩壊剤は、水がコアに入るのにつれて、コア内の薬物粒子の分散をより迅速にすることを可能にする。非ゲル化性で非膨潤性の好ましい崩壊剤は、樹脂、好ましくはイオン交換樹脂である。好ましい樹脂は、Amberlit(登録商標)IRP 88(Rhom and Hass, Philadelphia, PA)である。崩壊剤は使用時には、コア組成物の約1〜25%、より好ましくは約1〜15%、さらにより好ましくは約1〜10%の範囲の量で存在する。
【０５８４】
粒子が通路(例えばオリフィス)を通して送達可能になる前に、投与形態内部に溶解度向上薬物形を懸濁された状態で保つために、水溶性ポリマーが添加される。高粘度ポリマーが、沈澱を防止するのに有用である。しかし薬物と組み合わされたポリマーは、比較的低い圧力下で、通路を通して押し出される。所与の押し出し圧力において、押し出し速度は粘度が増大するにつれて遅くなるのが典型的である。溶解度向上薬物形の粒子と組み合わされた或る特定のポリマーは、水と高粘度の溶液を形成するが、しかし、比較的小さな力で、錠剤から押し出されることが依然として可能である。対照的に、重量平均分子量の低い(<約300,000)ポリマーは、十分な粘度を有する溶液を錠剤コア内部に形成せず、粒子沈澱に起因して、完全な送達を可能にしない。ポリマーが添加されずに単層浸透性錠剤が調製された時に、粒子の沈澱が問題になる。粒子の沈澱は、コア内部に粒子が沈澱しないように錠剤がコンスタントに撹拌されない限り、薬物送達を不良にする。粒子が大きく且つ/又は高密度であることにより沈澱速度が増大しても、沈澱が問題になる。
【０５８５】
単層浸透性錠剤のための好ましい水溶性ポリマーは、薬物と相互作用することはない。非イオン系ポリマーが好ましい。粘度が高く、低圧でもなおも押し出し可能な溶液を形成する非イオン形ポリマーの例は、Natrosol(登録商標)250H(高分子量ヒドロキシエチルセルロース、Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DEから入手可能；MWは約1Mに等しく、そして重合度は約3,700に等しい)である。Natrosol(登録商標)250Hは、オスマジェントと組み合わされたときに、コアの約3重量%もの濃度で効果的な薬物送達を可能にする。Natrosol(登録商標)250H NFは、熱水又は冷水中で可溶性の高粘度等級の非イオン系セルロースエーテルである。25℃でBrookfield LVT(30 rmp)を用いた場合の、Natrosol(登録商標)250Hの1%溶液の粘度は、約1,500〜約2,500cpsである。
【０５８６】
これらの単層浸透性錠剤において使用するための好ましいヒドロキシエチルセルロース・ポリマーの重量平均分子量は、約30,000〜約1,500,000である。
【０５８７】
ヒドロキシエチルセルロース・ポリマーは典型的には、コア内に、約2.0〜約35重量%、好ましくは約3〜約20重量%、より好ましくは約3〜約15重量%、最も好ましくは約3〜約10重量%の量で存在している。
【０５８８】
浸透性多粒子
本発明の徐放性浸透性投与形態の別の実施態様は、透水性膜がコーティングされた、CETPIの溶解度向上形(例えば固形非晶質分散体)を含む多粒子を含む。コーティングポリマーは、上述のように、稠密であるか、有孔性であるか又は非対称的であってよい。このような多粒子は、上述のように、例えば回転ディスクからの溶融体凝結、押し出し/球状化又は流動床粒状化、又は、薬物及び水溶性ポリマーの混合物による種コアのコーティングによって調製される。薬物含有多粒子は均質であってよく、或いは、種コアを取り囲む薬物含有固形非晶質分散体で層形成することができる。このような多粒子は形成後、続いて、実質的に透水性コーティングで噴霧コーティングされる。このコーティングは上述のように、溶剤と、所望のコーティングのタイプに応じて非溶剤との混合物中の溶液又は懸濁液を含む。この噴霧コーティング動作は好ましくは、流動床コーティング装置、例えばGlatt GPCG-5流動床コーター(Glatt Air, Ramsey, New Jersey)において実施される。半透膜を形成するのに使用されるポリマーは、上述のように選択される。
【０５８９】
浸透性カプセル剤
浸透性錠剤及び多粒子に関して上述したものと同じ又は類似の成分を使用して、浸透性カプセル剤を形成することができる。カプセル・シェル又はカプセル・シェルの一部は半透性であってよく、上述の材料から形成することができる。次いでカプセルには、薬物分散体、浸透ポテンシャルを提供するために水を吸収する賦形剤、及び/又は水膨潤性ポリマー、又は任意には可溶化賦形剤から成る粉末又は液体を充填することができる。カプセル・コアは、上述の二層、三層又は同心状の幾何学的形状と類似する二層又は多層を有するように形成することもできる。
【０５９０】
コーティングされた膨潤性錠剤
本発明において有用な徐放性投与形態の別のクラスは、欧州特許出願第378,404号明細書に記載されているような、コーティングされた膨潤性錠剤を含む。前記明細書の開示内容を参考のため本明細書中に引用する。コーティングされた膨潤性錠剤は、薬物の溶解度向上形、例えば固形非晶質分散体と、膨潤性材料、好ましくは親水性ポリマーとを含む錠剤コアを含み、この錠剤コアには膜がコーティングされており、膜は穴及び孔を含有しており、水性使用環境において、穴及び孔を通して、親水性ポリマーが薬物組成物を押し出し、運び出すことができる。或いは、膜は高分子又は低分子量の水溶性「ポロシゲン(porosigen)」を含有することができる。ポロシゲンは、水性使用環境内に溶け、親水性ポリマー及び薬物が押し出され得る孔を形成する。ポロシゲンの例は、水溶性ポリマー、例えばHPMC、PEG、及び低分子量化合物、例えばグリセロール、サクロース、グルコース及び塩化ナトリウムである。加えて、孔は、レーザー又はその他の機械的手段を使用してコーティングを穿孔することにより、コーティング内に形成することができる。このクラスの徐放性投与形態の場合、膜材料は、透水性又は不透水性のポリマーを含む任意の成膜ポリマーを含んでよく、錠剤コア上にデポジットされた膜は有孔性であるか、又は水溶性ポリシゲンを含有するか、又は水進入及び薬物放出のための巨視的な穴を有することになる。このクラスの徐放性投与形態の実施態様は、欧州特許出願第378404号明細書に記載されているように、多層形成することもできる。
【０５９１】
多粒子
或いは、組成物は多粒子として投与することもできる。多粒子は一般に、サイズが直径約10μm〜約2mm、より典型的には約100μm〜約1mmの範囲であってよい多数の粒子を含む投与形態を意味する。このような多粒子は、例えばゼラチン・カプセルのようなカプセル、又はHPMCAS、HPMC又は澱粉のような水溶性ポリマーから形成されたカプセル内にパッケージングされてよく、或いは、懸濁液又は液中のスラリーとして投与されてもよい。
【０５９２】
このような多粒子は、周知の方法、例えば湿式及び乾式顆粒形成法、押し出し/球状化、ローラー圧密、又は種コアの噴霧コーティングによって形成することができる。例えば湿式及び乾式粒状化法の場合、CETPインヒビターの溶解度向上形及び任意の析出阻害ポリマーから成る組成物は上述のように調製される。次いで、この組成物を粒状化することにより、所望のサイズの多粒子が形成される。その他の賦形剤、例えばバインダー(例えばミクロ結晶性セルロース)を組成物とブレンドして、多粒子の加工及び形成を助けることができる。湿式粒状化の場合、バインダー、例えばミクロ結晶性セルロースを粒状化流体内に含むことにより、好適な多粒子の形成を助けることができる。
【０５９３】
いずれの場合においても、結果として生じる粒子はそれ自体で多粒子投与形態を形成することができ、或いは、これらの粒子を種々の成膜材料、例えば腸溶性ポリマー又は水膨潤性又は水溶性ポリマーによってコーティングするか、或いは、その他の賦形剤又はビヒクルと組み合わせて、患者に対する投与を助けることができる。
【０５９４】
上述の制御放出性又は徐放性投与形態のいずれかに関して、投与形態は付加的に、結晶形、非晶質形又は分散体形の同じ又は異なる薬物の即時放出層を含むことができる。
【０５９５】
放出速度の測定
本発明のCR投与形態はin vitro試験において評価することにより、投与形態が本発明の範囲内の放出プロフィールを提供するか否かを見極めることができる。in vitro試験は当業者によく知られている。その例は、下記のように実施される「残留試験」である。投与形態を先ず、撹拌されたUSPタイプ2ディソエット・フラスコ内に入れる。このフラスコは小腸の内容物をシミュレートした37℃の緩衝溶液900mLを含有している。好ましくは、緩衝溶液は、pH6.8の50mMのKH2PO4から成っている。投与形態をワイヤ支持体内に入れ、これによりフラスコの底部から投与形態を離しておき、これにより、表面全体を運動中の放出溶液に暴露し、そして、75rpmの速度で回転するパドルを用いて溶液を撹拌する。各時間インターバルを置いて、単独の投与形態を溶液から取り出し、放出された材料を表面から取り除き、投与形態を半分に切り、そして下記のような100mLの回収溶液に入れる。最初の2時間にわたって、25mLのアセトン、又は投与形態上のいずれのコーティングをも溶解するのに適したその他の溶剤中で投与形態を撹拌する。次に、125mLのメタノールを添加し、周囲温度で一晩撹拌を続け、これにより投与形態に残った薬物を溶解する。約2mLの回収溶液を除去し、遠心分離し、そして250mLの上澄みをHPLCバイアルに添加し、そして750mLのメタノールで希釈する。次いで残留薬物をHPLCによって分析する。錠剤に残った量を、錠剤内に最初に存在した薬物総量から差し引いて、それぞれの時間インターバルを置いて放出された量を得る。
【０５９６】
別のin vitro試験は直接試験である。この直接試験において、投与形態の試料を、撹拌されたUSPタイプ2ディソエット・フラスコ内に入れる。このフラスコは小腸の内容物をシミュレートした37℃の受容体溶液900mLを含有しているが、しかしこれには、薬物のためのシンクを提供するために界面活性剤が添加されている。好ましくは、受容体溶液は、pH6.8の6mMのKH2PO4、30mMのNaCl、60mMのKCl、及び27mLのポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80)から成る。投与形態を上述のワイヤ支持体内に入れ、そして受容体溶液を50rpmで撹拌する。受容体溶液の試料を周期的なインターバルで採取し、薬物濃度をHPLCによって分析する。
【０５９７】
或いは、in vivo試験を用いて、投与形態が本発明の範囲内の放出プロフィールを提供するか否かを見極めることもできる。しかし、in vivo手順は本質的に難しく、複雑なので、最終的な使用環境がしばしばヒトGI管であるとしても、投与形態を評価するためにはin vitro手順を用いるのが好ましい。被検体群、例えばヒトに投与形態を投与し、そして (1)周期的に採決して薬物の血清中又は血漿中濃度を測定するか、又は(2)肛門からの排出後の投与形態中に残留する薬物量を測定するか、又は(3)(1)及び(2)の両方により、薬物放出及び薬物吸収をモニタリングする。第2の方法の場合、被験者の肛門からの排出時に錠剤を回収し、そして、in vitro残留試験に関して上述したものと同じ手順を用いて、投与形態中に残留した薬物量を測定することにより、残留薬物を測定する。元の投与形態中の薬物の量と、残留薬物の量との差が、口から肛門への輸送時間中に放出された薬物量の尺度である。この試験は唯1つの薬物放出時点しか提供しないので、この試験の有用性は制限されているが、しかし、in vitro放出とin vivo放出との相関関係を示すのには有用である。
【０５９８】
薬物放出及び薬物吸収をモニタリングする1つのin vivo法の場合、血清又は血漿中薬物濃度を血液試料に対して縦軸(y軸)に沿ってプロットし、時間を横軸(x軸)に沿ってプロットする。次いで任意のコンベンショナルな分析、例えばワグナー-ネルソン又はルー-リーゲルマン分析を用いて、データを分析し、これにより薬物放出速度を測定する。Welling,「Pharmacokinetics:Processes and Mathematics」(ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc. Washington, D.C., 1986)も参照されたい。このようにデータを処理すると、明白なin vivo薬物放出プロフィールが得られる。
【０５９９】
本発明の投与形態は使用環境にCETPIをゆっくりと放出する。本明細書及び特許請求の範囲において使用した、所定の時間にわたる1時間当たりのCETPI放出平均速度は、その時間中に放出された投与形態中に存在するCETPIのwt%を、その時間の継続期間(時間で表す)で割算したものと定義する。例えば、投与形態が投与形態に最初に存在したCETPIの80wt%を16時間で放出するならば、CETPIの放出平均速度は5wt%/hr(80wt%/16時間)である。投与形態からのCETPI放出平均速度は、上述のin vitro又はin vivo試験を用いて測定することができる。
【０６００】
本発明のCR投与形態は、即時放出性(IR)投与形態によって提供された放出速度よりも遅い速度で、CETPIを放出する。「即時放出性投与形態」は、使用環境への導入後に、投与形態に最初に存在したCETPIの80wt%を1時間以下で放出する投与形態を意味する。こうして、IR投与形態は、80wt%/時間以上の平均速度でCETPIを放出する。
【０６０１】
好ましくは、本発明のCR投与形態は、約40wt%/時間以下、より好ましくは約30wt%/時間以下、さらにより好ましくは約25wt%/時間以下の平均速度でCETPIを放出する。しかし、投与形態からのCETPIの放出は、過度に遅くてはならない。従って、本発明のCR投与形態は、約2.5wt%/時間以上、好ましくは約3wt%/時間以上、より好ましくは約3.5wt%/時間以上、最も好ましくは約4wt%/時間以上の平均速度でCETPIを放出するのが好ましい。
【０６０２】
1つの個別の観点において、CR投与形態は、即時放出対照投与形態と比較して、制御された放出を可能にする。この即時放出対照投与形態は、構成用経口粉末として投与された同じ溶解度向上形中の当量のCETPIから成っている。1実施態様の場合、CR投与形態が、投与後にin vivo使用環境中の最大薬物濃度に達する時間(Tmax)は、即時放出対照投与形態の1.25倍以上、好ましくは2倍以上、そしてより好ましくは3倍以上長い。加えて、in vivo使用環境の薬物最大濃度(Cmax)は、即時放出対照投与形態によって提供されたCmaxの80%以下であり、65%以下であってよく、又は50%以下であってもよい。Tmax及びCmaxの両方は、絶食状態又は摂食状態で比較することができ、CR投与形態は、絶食状態及び摂食状態の少なくとも一方、好ましくは両方に関して上記基準に合致している。
【０６０３】
別の個別の観点において、CR投与形態は、即時放出性投与形態と比較した場合の生体利用効率を改善する。ヒト又はその他の動物に経口投与されたときにCR投与形態が提供する薬物中の時間対濃度曲線下面積(AUC)は、即時放出対照組成物が提供されたときに観察されるものの約1.25倍以上、好ましくは2倍以上、より好ましくは3倍以上である。なおこのような組成物は、対照組成物の約1.25倍〜約3倍の相対生体利用効率を有すると言うこともできる。相対生体利用効率は絶食状態又は摂食状態で比較することができ、絶食状態及び摂食状態の少なくとも一方、好ましくは両方において上記基準に合致している。
【０６０４】
投与形態中の薬物の相対生体利用効率は、このような測定を行うためのコンベンショナルな方法を用いて、動物又はヒトにおいてin vivoで試験することができる。in vivo試験、例えばクロスオーバー試験を用いて、組成物が、上述のように対照組成物と比較して相対生体利用効率を高めるか否かを見極めることができる。in vivoクロスオーバー試験において、試験組成物を被験者群の半数に投与し、そして、適切な洗い流し時間(例えば1週間)後、同じ被験者に対照組成物を投与する。群の他方の半数に、先ず対照組成物を、続いて試験組成物を投与する。相対生体利用効率は、試験群に対して測定された時間対血(血清又は血漿)中濃度曲線下面積(AUC)を、対照組成物によって提供された血液におけるAUCで割算した値として測定される。好ましくは試験/対照比は被験者ごとに測定され、次いで比は、これらの試験における全ての被験者にわたって平均される。血清又は血漿中薬物濃度を縦軸(y軸)に沿ってプロットし、時間を横軸(x軸)に沿ってプロットするAUCのin vivo測定を行うことができる。投与を容易にするために、用量を投与するための投与用ビヒクルを使用することができる。投与用ビヒクルは好ましくは水であるが、しかし、試験組成物又は対照組成物を懸濁するための材料を含有してもよい。但し、これらの材料は、組成物を溶解したり、in vivoでの薬物溶解度を変えたりすることはないものとする。
【０６０５】
本発明の組成物を使用して、CETPインヒビターを投与することにより治療を施される任意の状態を治療することができる。
【０６０６】
本発明の1つの観点は、アテローム性動脈硬化を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化を治療する方法に関する。
【０６０７】
本発明の別の観点は、末梢血管病を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における末梢血管病を治療する方法に関する。
【０６０８】
本発明の別の観点は、異常脂血症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における異常脂血症を治療する方法に関する。
【０６０９】
本発明の別の観点は、高βリポタンパク血症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における高βリポタンパク血症を治療する方法に関する。
【０６１０】
本発明の別の観点は、低αリポタンパク血症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における低αリポタンパク血症を治療する方法に関する。
本発明の別の観点は、高コレステロール血症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における高コレステロール血症を治療する方法に関する。
【０６１１】
本発明の別の観点は、高グリセリド血症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における高グリセリド血症を治療する方法に関する。
本発明の別の観点は、高コレステロール血症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における高コレステロール血症を治療する方法に関する。
【０６１２】
本発明の別の観点は、心臓血管疾患を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における心臓血管疾患を治療する方法に関する。
本発明の別の観点は、狭心症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における狭心症を治療する方法に関する。
【０６１３】
本発明の別の観点は、虚血を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における虚血を治療する方法に関する。
本発明の別の観点は、心虚血を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における心虚血を治療する方法に関する。
【０６１４】
本発明の別の観点は、発作を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における心発作を治療する方法に関する。
本発明の別の観点は、心筋梗塞を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における心筋梗塞を治療する方法に関する。
本発明の別の観点は、再灌流傷害を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における再灌流傷害を治療する方法に関する。
【０６１５】
本発明の別の観点は、血管形成再狭窄を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における血管形成再狭窄を治療する方法に関する。
本発明の別の観点は、高血圧症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における高血圧症を治療する方法に関する。
【０６１６】
本発明の別の観点は、糖尿病の血管合併症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における糖尿病の血管合併症を治療する方法に関する。
本発明の別の観点は、肥満症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における肥満症を治療する方法に関する。
【０６１７】
本発明の別の観点は、内毒素血症を治療する量の本発明の組成物を、このような治療を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することにより、哺乳動物における内毒素血症を治療する方法に関する。
特許明細書及び特許出願明細書を含む、本明細書中に引用した文献は全て、本明細書中に援用する。
【０６１８】
本発明の他の特徴及び実施態様は、下記実施例から明らかになる。これらの実施例は、本発明の意図された範囲を制限するのではなく、本発明の例示のために記載するものである。
【実施例】
【０６１９】
実施例
実施例1〜2は、CETPインヒビターであるCETPI[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(「薬物A」)を有する本発明の非晶質分散体の有用性を実証する。このCETPインヒビターの水溶度は＜1μg/mlであり、Clog P値は7.5である(Clog Pは、計算されたオクタノール-水分配係数の対数である)。溶剤アセトン中の薬物Aを、セルロースエステル・ポリマーHPMCASのセルロースエステル・ポリマーHPMCASの「ミディアム・ファイン」(AQUOT-MF)等級(Shin Etsu製)と混合することにより、25wt%の薬物Aと75wt%のポリマーとの非晶質固形分散体を形成し、これにより溶液を形成した。溶液は、2.5wt%の薬物Aと、7.5wt%のHPMCASと、90wt%のアセトンとから成った。次いで、供給速度150g/分、2.7バール(37psig)で、2流体外部混合スプレーノズルを用いて、噴霧用スプレーをNiro PSD-1噴霧乾燥器のステンレス鋼チャンバ内に向けることにより、この溶液を噴霧乾燥した。このチャンバの温度は入口を155℃に、出口を70℃に維持した。調製パラメーターを表1に要約した。その結果生じた非晶質固形の噴霧乾燥された分散体をサイクロンを介して捕集し、次いで、ポリエチレンでライニングされたトレイ上に、1cm以下の深さまで噴霧乾燥済粒子を広げ、次いでこれらを40℃で24時間にわたって乾燥させることにより、グルーエンバーグ溶剤トレイ乾燥器内で乾燥させた。
【０６２０】
実施例2を、実施例1において説明した一般手順に従って調製した。但しこの実施例2では、分散体は10wt%の薬物Aを含有し、そして噴霧溶液は、1.0wt%薬物Aと、9.0wt%HPMCAS-MFと、90wt%アセトンとを含んだ。調製パラメーターを表1に要約した。
【０６２１】
【表１】
2005522424.tif 000070
【０６２２】
比較組成物である対照1は、1.8mgの薬物A結晶形だけから成った。
【０６２３】
実施例3
実施例1及び2の噴霧乾燥された固形非晶質分散体を、ミクロ遠心分離法を用いて、in vitro溶解試験において評価した。この試験において、噴霧乾燥された固形非晶質分散体を、約1000μg/mLの薬物A投与量を得るために(実施例1では7.2mg、実施例2では18mg)、ミクロ遠心分離管に添加した。管を37℃の超音波浴に入れ、そしてpH6.5のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.8mLと290 mOsm/kgとを添加した。これらの試料をボルテックス・ミキサーを使用して、約60秒間にわたって素早く混合した。試料を37℃で1分間にわたって,、13,000Gで遠心分離した。次いで、その結果得られた上澄み溶液をサンプリングし、メタノールで1:6(容積)に希釈し、そして高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)によって分析した。管の内容物をボルテックス・ミキサー上で混合し、次の試料を採取するまで邪魔せずに37℃で放置しておいた。試料を4, 10, 20, 40, 90及び1200分目に捕集した。これらの試料中で得られた薬物の濃度を表2に示す。
【０６２４】
対照1に対して、上述の手順を用いてin vitro溶解試験を実施した。但しこの場合、1.8mgの結晶性薬物Aを使用した。in vitro溶解試験において得られた薬物の濃度を表2に示す。
【０６２５】
【表２】
2005522424.tif 000071
【０６２６】
実施例1及び2、並びに対照1に対する溶解試験の結果を表3に要約する。表3は、試験の最初の90分間における溶液中の薬物Aの最大濃度(Cmax90)と、90分後の時間対水性濃度曲線下面積(AUC90)と、1200分目の濃度(C1200)とを示す。
【０６２７】
【表３】
2005522424.tif 000072
【０６２８】
表3に要約した結果が示すように、実施例1及び2の組成物に関する溶解の結果は、結晶性薬物単独よりも著しく良好であり、結晶性薬物(対照1)のそれぞれ805倍及び925倍よりも高いCmax90値と、結晶性薬物(対照1)のそれぞれ756倍及び889倍よりも高いAUC90値とを提供する。結晶性薬物Aの溶解度の正確な測定値は、約0.01μg/mLの値をもたらす。従って、対照1における薬物Aの実際Cmax90値は、約0.01μg/mLであると考えられる。この値を使用すると、実施例1及び2の組成物が提供したCmax90値は、結晶性薬物のそれぞれ約80,000倍〜約92,500倍であり、実施例1及び2の組成物が提供したAUC90値は、結晶性薬物のそれぞれ約70,000倍〜約80,500倍であった。
【０６２９】
実施例4
下記プロセスを用いて、25wt%の薬物Aと75wt%のHPMCAS-MGとを含有する噴霧乾燥された固形非晶質分散体を形成した。先ず、2.5wt%の薬物Aと、7.5wt%のHPMCAS-MGと、90wt%のアセトンとを含有する10,000gの噴霧溶液を、下記のように形成した。HPMCAS-MGとアセトンとを容器中で合体させ、2時間以上にわたって混合し、HPMCASの溶解を可能にした。その結果生じた混合物は、ポリマー全量を添加した後、僅かな曇りを有した。次に、この混合物に薬物Aを直接的に添加し、そして混合物をさらに2時間にわたって撹拌した。次いで、スクリーン・サイズ250μmのフィルターに通すことにより、この混合物を濾過し、これにより、混合物からいかなる大型の不溶性材料をも除去し、こうして噴霧溶液を形成した。
【０６３０】
次いで、噴霧乾燥された固形非晶質分散体を、下記手順を用いて形成した。高圧ポンプ(Zenith Z-Drive2000高圧ギヤポンプ)を用いて、加圧ノズル(噴霧システム加圧ノズル及び本体)(SK71-16)を備えた噴霧乾燥器(液体供給プロセス容器を備えたNiroタイプXPポータブル噴霧乾燥器)(「PSD-1」)に噴霧溶液をポンプ供給した。PSD-1には9インチ・チャンバ拡張部が設けられた。9インチ・チャンバ拡張部を噴霧乾燥器に付加し、これにより乾燥器の鉛直方向長さを大きくした。長さの付加により、乾燥器内の滞留時間を長くして、噴霧乾燥器の角度付き部分に達する前に生成物が乾燥するのを可能にした。噴霧乾燥器にはさらに、噴霧乾燥用チャンバに乾燥用ガスを導入するためのガス分散手段を設けた。ガス分散手段は、乾燥チャンバ(約0.8m直径)の内部と同じ広さを有するプレートから成り、プレート表面積の約1%を占める複数の1.7mmパーフォレーションを支持した。パーフォレーションは、プレート全体にわたって均一に分配した。但し、ディヒューザ・プレートの中心0.2mのパーフォレーション密度は、ディヒューザ・プレートの外側部分のパーフォレーション密度の約40%であった。ディヒューザ・プレートの使用により、乾燥チャンバを通る乾燥用ガスの栓流が組織化され、そして、噴霧乾燥器内の生成物再循環が激減した。操作中、ノズルをディヒューザ・プレートと同一平面上に配置した。噴霧溶液を約100psigの圧力で、約195gm/分で噴霧乾燥器にポンプ供給した。約106℃の入口温度で、ディヒューザ・プレートに乾燥用ガス(例えば窒素)を送達した。蒸発した溶剤と乾燥用ガスとを、温度45±4℃で噴霧乾燥器から出した。このプロセスによって形成された噴霧乾燥された分散体をサイクロン内で捕集した。分散体の嵩比体積は約5cm3/gmであり、平均粒度は約80μmであった。分散体中の残留アセトン濃度は3wt%であった。
【０６３１】
上記手順を用いて形成された固形非晶質分散体を、40℃で25時間にわたって作業するグルーエンバーグ単一パス対流トレイ乾燥器を用いて、後乾燥させた。乾燥後、分散体を周囲の空気及び湿度(例えば20℃/50%RH)で平衡させた。
【０６３２】
二次乾燥後の分散体の特性は下記の通りであった：
【０６３３】
【表４】
2005522424.tif 000073
【０６３４】
実施例5
この実施例は、本発明の二重層浸透性錠剤の制御放出性投与形態を使用した、薬物Aの固形非晶質分散体の制御放出を実証する。
【０６３５】
分散体の調製
下記の賦形剤を用いて、実施例4に概要を述べた手順により、HPMCAS中の薬物Aの固形非晶質分散体を調製した。噴霧溶液は、2.3wt%の薬物Aと、6.8wt%のHPMCAS-MGと、90.9wt%のアセトンとから成った。噴霧溶液を、約225psigの圧力、185gm/分で噴霧乾燥器にポンプ供給した。入口温度約96℃でディヒューザ・プレートを通して、乾燥用ガス(窒素)を循環させた。蒸発した溶剤と湿潤乾燥用ガスとを、温度33℃で噴霧乾燥器から出した。このプロセスによって形成された噴霧乾燥された固形非晶質分散体をサイクロン内で捕集した。
【０６３６】
上記手順を用いて形成された固形非晶質分散体を、40℃で3時間にわたって作業するグルーエンバーグ単一パス対流トレイ乾燥器を用いて、後乾燥させた。乾燥後、分散体を周囲の空気及び湿度(例えば20℃/50%RH)で平衡させた。
【０６３７】
薬物含有組成物の調製
薬物含有組成物を形成するために、下記材料をブレンドした：48wt%の薬物A分散体(25wt%薬物A/75wt%HPMCAS)、平均分子量600,000の23wt%のポリエチレンオキシド(PEO)、23wt%キシリトール(商品名XYLITAB 200)、5wt%の澱粉グリコール酸ナトリウム(商品名EXPLOTAB)、及び1wt%のステアリン酸マグネシウム。薬物含有組成物成分を先ずステアリン酸マグネシウムなしで合体させ、そしてTURBULAミキサー内で20分間にわたってブレンドした。このブレンドをスクリーン(スクリーンサイズ0.065インチ)に押し通し、次いで20分間にわたって同じミキサー内で再びブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、そして薬物含有組成物を4分間にわたって同じミキサー内で再びブレンドした。
【０６３８】
水膨潤性組成物の調製
水膨潤性組成物を形成するために、下記材料をブレンドした：75wt%のナトリウムクロスカルメロース(商品名AcDiSol)、24.4wt%の錠剤成形助剤ケイ化ミクロ結晶性セルロース(商品名PROSOLV 90)、0.5wt%のステアリン酸マグネシウム、及び0.1wt%のレッド・レイク #40。AcDiSol及びPROSOLVを合体させ、そして20分間にわたってTURBULAミキサー内でブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムとレッド・レイク色素とを混合した。全ての成分をスクリーン(スクリーンサイズ0.033インチ)に押し通し、次いで20分間にわたって同じミキサー内で再びブレンドした。
【０６３９】
錠剤コアの調製
13/32インチの標準円形凹部(SRC)ダイ内に薬物含有組成物375mgを置き、そしてプレスで静かにレベリングすることにより、錠剤コアを形成した。次いで、125mgの水膨潤性組成物を、ダイ内の薬物含有組成物の頂部においた。次いで錠剤コアを約14キロポンド(Kp)の固さまで圧縮した。結果として得られた二層錠剤コアは総重量が500mgであり、全体で9.0wt%の薬物A(45mg)、27.0wt%のHPMCAS-MG、17.25wt%のXYLITAB 200、17.25wt%のPEO 600,000、3.75wt%のEXPLOTAB、18.75wt%のAcDiSol、6.1wt%のPROSOLV 90、0.87wt%のステアリン酸マグネシウム、及び0.03wt%のレッドレイク色素を含有した。
【０６４０】
コーティングの塗布
Vector LDCS-20パン・コーター内でコーティングを塗布した。コーティング溶液は、酢酸セルロース(Eastman Fine Chemical, Kingsport, Tennesseeから入手可能なCA398-10)、ポリエチレングリコール(PEG 3350、Union Carbide)、水及びアセトンを、重量比3.5/1.5/3/92(wt%)で含有した。パン・コーターの入口で加熱された乾燥用ガスの流量は40ft3/分に設定し、出口温度を25℃に設定した。20psiの窒素を使用して、噴霧ノズルからコーティング溶液を噴霧した。ノズルと台との間隔は2インチであった。パンの回転数を20rpmに設定した。こうしてコーティングされた錠剤を対流オーブン内で50℃で乾燥させた。最終乾燥コーティング重量は、錠剤コアの約15wt%までになった。次いで、錠剤の薬物含有組成物側に設けられたコーティングに、直径900μmの1つの穴を機械的に形成し、これにより、錠剤1錠当たり1つの送達ポートを設けた。
【０６４１】
実施例5A:in vitro溶解試験
下記のような残留薬物分析を用いて、in vitro試験を実施した。投与形態試料を先ず、撹拌されたUSPタイプ2ディソエット・フラスコ内に入れた。このフラスコは小腸の内容物をシミュレートした37℃の緩衝溶液1000mLを含有した(50mMのKH2PO4、pH6.8、37℃)。フラスコ内では、投与形態をワイヤ支持体内に入れ、これによりフラスコの底部から投与形態を離しておき、これにより、表面全体を運動中の放出溶液に暴露し、そして、75rpmの速度でパドルを用いて溶液を撹拌した。各時間インターバルを置いて、単独の投与形態を溶液から取り出し、放出された材料を表面から濯ぎ、投与形態を半分に切り、そして下記のような回収溶液に入れた。最初の2時間にわたって、25mLのアセトン中で錠剤を撹拌して、錠剤コーティングを溶解する。次に、125mLのメタノールを添加し、周囲温度で一晩撹拌を続け、これにより投与形態に残った薬物を溶解する。約2mLの回収溶液を除去し、遠心分離し、そして250mLの上澄みをHPLCバイアルに添加し、そして750mLのメタノールで希釈する。Waters Symmetry C8カラム、及び、15%(0.2%のH3PO4)/85%メタノールから成る移動相を用いてUV吸光度256nmで、残留薬物をHPLCによって分析した。試料のUV吸光度と薬物標準の吸光度とを比較することにより、薬物濃度を計算した。錠剤中に残った薬物量を、錠剤内に最初に存在した薬物総量から差し引いて、それぞれの時間インターバルを置いて放出された量を得た。結果を表5に示す。
【０６４２】
【表５】
2005522424.tif 000074
【０６４３】
データが示すように、投与形は薬物Aの制御放出を可能にし、12時間にわたって薬物の80wt%を放出した。
【０６４４】
実施例5B:in vivo試験
雄のビーグル犬を用いて、制御放出性投与形態をin vivo試験で検査した。それぞれの犬に、実施例5の錠剤を2錠投与し、薬物Aの総投与量を90mgAにした。6匹の犬から成る1つの群に対しては、投与前12時間以上にわたって犬を絶食させた。6匹の犬から成る別の群に対しては、投与前に犬に給餌した。投与後0, 1/2, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24及び28時間目に、20ゲージ針を備えた、ナトリウムヘパリンを含有する血漿血清分離器管を用いて、頸静脈から全血試料6mlを採取した。冷却された(5℃)遠心分離器内で、試料を5時間にわたって3000rpmで回転させた。その結果生じた血漿試料を2mlの極低温プラスチック管内に注ぎ、そしてサンプリング時間後1/2時間以内に冷凍庫(-20℃)内に保存した。次いで、HPLC法を用いて、試料を薬物Aに関して分析した。
【０６４５】
対照1の場合、90mgAの結晶性薬物Aを、構成用経口粉末(OPC)として、下記のように投与した。OPCは、0.5wt%Methocel(登録商標)(Dow Chemical Co.)を含有する溶液中の懸濁液として投与し、そして下記のように調製した。先ず7.5gのMethocel(登録商標)を秤量し、90℃〜100℃の水約490mlにゆっくりと添加し、これによりMethocel(登録商標)懸濁液を形成した。Methocel全てを添加した後、懸濁液を氷水のビーカー内に入れた。次に冷水1000mlを撹拌しながら添加した。Methocelの全てが懸濁されたら、2.55gのTween 80を添加し、全てが溶けるまで混合物を撹拌した。次いで、この溶液の試料400mLを500mL容器内に入れた。次に、90mgAの結晶性薬物Aを乳鉢に入れた。約20mLのMethocel(登録商標)懸濁液を乳鉢に加え、そして均一な懸濁液が形成されるまで、乳棒で粉砕した。400mL全てのMethocel(登録商標)懸濁溶液試料が乳鉢に入るまで、付加的なMethocelを粉砕しながら徐々に添加した。次いで懸濁液を500mL容器に戻した。
【０６４６】
対照2としては、実施例4において説明した分散体90mgAを使用して、上述のようにOPCを調製した。
【０６４７】
表6は、これらの試験の結果を要約している。この表6が示すように、実施例5の投与形態は薬物Aの制御された放出を可能にした。実施例5の投与形態は、即時放出性対照のいずれかによって提供されるものよりも著しく長いTmaxを提供した。加えて、実施例5の制御放出性投与形態で得られたCmax値は、実施例4のOPCで得られる対応Cmax値よりも低かった。さらに、実施例5の投与形態は、結晶性対照を上回る薬物Aの濃度向上をもたらした。
【０６４８】
【表６】
2005522424.tif 000075
【０６４９】
実施例6〜8
これらの実施例は、本発明の侵食性マトリックス投与形態からの、濃度向上用ポリマー中の薬物Aの非晶質分散体の制御放出を実証する。
(実施例4に関して説明したプロセスと類似のプロセスを用いて調製された)75wt%のHPMCAS-MG中の25wt%薬物Aの非晶質固形分散体と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL K100LV)と、キシリトール(XYLITAB 200)と、ステアリン酸マグネシウムとを、下記プロセスを用いて合体させることにより、90mgAの薬物Aを含有するマトリックス錠剤を形成した。先ず、7.5gの25wt%薬物A/HPMCAS-MG、3.375gのMETHOCELと、3.975gのXYLITABとを合体させ、そしてTURBULAミキサー中に20分間にわたってブレンドした。このブレンドを20メッシュ・スクリーンに押し通し、次いで20分間にわたって同じミキサー内で再びブレンドした。次に、0.15gのステアリン酸マグネシウムを添加し、そして組成物を4分間にわたって同じミキサー内で再びブレンドした。次いで、このブレンド720mgをキャプレット・ダイ(0.3300 x 0.6585インチ)内に入れ、そして約8Kpの固さまで圧縮することにより、錠剤コアを形成した。表7は、実施例6の表の組成物を要約したものである。実施例7及び8の錠剤は、同じプロセスを用いてはいるが、しかし表7に示した組成物で形成されたものである。実施例6, 7及び8の投与形態のそれぞれは、90mgAの薬物Aを含有した。
【０６５０】
【表７】
2005522424.tif 000076
【０６５１】
受容体溶液900mLを有する、50rpmで撹拌されたディソエット・フラスコ内に、単独の投与形態を入れることにより、in vitro試験を実施した。この受容体溶液は、6mMのKH2PO4、30mMのNaCl、60mMのKCl、及び27mLのポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80)を含有した(pH6.8、37℃)。オートサンプラー・ディソエット装置は、1,2,3,4,5,6,7,8,10及び12時間目に受容体溶液の試料を取り出した。試料を1分間にわたって遠心分子し、そして0.5mLの上澄みを取り出し、そして0.5mLのメタノールを有するHPLCバイアル内に入れた。放出された薬物Aの濃度を、HPLCによって分析した。その結果を表8に示す。
【０６５２】
【表８】
2005522424.tif 000077
【０６５３】
データは、本発明の投与形態からの薬物A分散体の制御送達を実証する。錠剤中のXYLITAB量が増大し、METHOCEL量が減少すると、薬物Aの放出が速くなった。実施例6の投与形態は、約12時間で薬物の80%を放出し、これに対して、実施例7の投与形態は、約7.5時間で薬物の80%を放出し、そして実施例8の投与形態は、約3.5時間で薬物の80%を放出した。
【０６５４】
実施例9
ヒト被験者に120mgの薬物Aを投与し、血漿を投与後複数回捕集し、血漿中薬物A濃度を測定し、そして時間に対する単回投与量の血漿中薬物A濃度の曲線を作成した。小腸内輸送時間を4時間、及び胃内容排出時間を15分と想定して、2区画PKモデルにこの曲線を適合させることにより、薬物動態(PK)定数を誘導した。適合された誘導定数は：
【０６５５】
吸収Ka=2.27(1/時間)
K12=0.017(1/時間)
K21=0.002(1/時間)
クリヤランス(Cl)=13.05(リットル/時間)
分布容積(Vd)=173.7(リットル)
Kel(消失速度定数)をCl/Vd=0.042(1/時間)から計算した。
【０６５６】
この数学モデルを用いて、薬物A投入速度(制御放出性薬物A投与形態からの薬物A放出の速度)を求めた。薬物A投入速度は或る特定のin vivo基準に合致することになる。体内へ投入された薬物Aをゼロ次(定速)投入としてモデリングし、下記表では、制御放出性投与形態からの薬物A放出が80%に達する時間として記述される。投与後500時間にわたって、0.5時間毎に、血漿中薬物A濃度を計算した。計算されたこれらのデータを投与14日間にわたって重ねあわせ、第14日に対応する予想される時間対血漿中薬物A曲線を提供した(定常状態)。このモデルを薬物A投入速度及び投与量に関して実施した。
【０６５７】
使用環境への投与形態の投与と、薬物Aの80%が投与形態から去る時点との間の時間という観点から、薬物A放出速度を記述する。
【０６５８】
1日1回(QD)投与に関しては、結腸生体利用効率が経口生体利用効率に対して0%、30%又は80%であるという、結腸生体利用効率に関する3つの想定を利用して、モデルを実施した。薬物Aの直腸吸収率は、その溶解度が低く、また薬物溶解のために結腸内で利用可能な水が少量であることから低くなると考えられる。これは、直腸吸収速度定数を変化させることにより、モデルにおいて近似させた。ヒトのin vivoにおいて、被験者が絶食しているときには、CR投与形態は投与から約4〜6時間後に結腸に達し、そして被験者が摂食しているときには、CR投与形態は、食物のサイズに応じて投与から約6〜8時間後に結腸に達する。絶食状態投与をモデルとして、小腸内輸送時間を4時間、及び胃内容排出時間を15分と想定して、モデルを実施した。モデルは、投与形態自体が投与から1時間後に胃から出ることを想定している。モデルは、摂食状態における投与をシミュレートするために、より長い胃内容排出時間、例えば2〜4時間で実施することもできる。下記のモデルされたデータは、特に断りのない限り、制御放出性薬物A投与形態の絶食状態投与に関する。
【０６５９】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量5〜60mgの1日2回(BID)投与をモデリングした。表9は、どの投与量及びどの放出速度が、約12時間以上にわたって、70ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表9はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約12時間以上にわたって、50%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。
【０６６０】
【表９】
2005522424.tif 000078
【０６６１】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量10〜60mgの1日1回投与をモデリングした。表10は、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、70ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表10はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、50%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。結腸生体利用効率は約30%であることが想定されている。
【０６６２】
【表１０】
2005522424.tif 000079
【０６６３】
表10におけるモデリングは60mgまでしか実施しなかったが、これに続いて、2〜18時間で80%が放出される、60mgを上回る投与量をQD投与すると、表10の上述の血漿中薬物A濃度及びCETP阻害のターゲットが達成される。
【０６６４】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量10〜60mgの1日1回投与をモデリングした。表11は、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、70ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表11はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、50%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。結腸生体利用効率は約80%であることが想定されている。
【０６６５】
【表１１】
2005522424.tif 000080
【０６６６】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量10〜60mgの1日1回投与をモデリングした。表12は、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、70ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表12はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、50%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。結腸生体利用効率はゼロであることが想定されている。
【０６６７】
【表１２】
2005522424.tif 000081
【０６６８】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量10〜60mgのBID投与をモデリングした。表13は、どの投与量及びどの放出速度が、約12時間以上にわたって、160ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表13はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約12時間以上にわたって、80%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。結腸生体利用効率はゼロであることが想定されている。
【０６６９】
【表１３】
2005522424.tif 000082
【０６７０】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量10〜120mgのQD投与をモデリングした。表14は、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、160ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表14はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、80%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。結腸生体利用効率は30%であることが想定されている。
【０６７１】
【表１４】
2005522424.tif 000083
【０６７２】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量10〜120mgのQD投与をモデリングした。表15は、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、160ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表15はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、80%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。結腸生体利用効率は80%であることが想定されている。
【０６７３】
【表１５】
2005522424.tif 000084
【０６７４】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量10〜120mgのQD投与をモデリングした。表16は、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、160ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表16はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約16時間以上にわたって、80%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。結腸生体定数はゼロであることが想定されている。
【０６７５】
【表１６】
2005522424.tif 000085
【０６７６】
モデルを使用して、CR投与形態からの種々の薬物放出速度における、薬物A投与量5〜60mgのBID投与をモデリングした。表17は、どの投与量及びどの放出速度が、約12時間以上にわたって、325ng/mlを上回る血漿中薬物A濃度を達成するかを示す。表17はまた、どの投与量及びどの放出速度が、約12時間以上にわたって、90%以上の血漿CETP阻害を達成するかを示す。結腸生体定数はゼロであることが想定されている。
【０６７７】
【表１７】
2005522424.tif 000086
【０６７８】
実施例10
実施例9のモデリング法を用いて、摂食状態でQD投与されたときに、投与第14日に約16時間以上にわたって血漿中薬物A濃度が70ng/mlを上回り、そしてCETP阻害率が50%以上となるCR薬物A投与形態の制御放出性薬物Aの放出速度を同定した。結腸生体定数は30%であることが想定されている。摂食状態投与をモデリングするために、投与後4時間目に、CR投与形態が胃から出る(十二指腸に入る)ことが想定されている。表18はその結果を示す。
【０６７９】
【表１８】
2005522424.tif 000087
【０６８０】
実施例9のモデリング法を用いて、絶食状態でQD又はBID投与されたときに、投与第14日に、同じ投与量の即時放出性薬物A投与形態に関して予測されるよりも約30分間以上長い時間にわたって、血漿中薬物A濃度が70ng/mlを上回り、そしてCETP阻害率が50%以上となるCR薬物A投与形態の制御放出性薬物Aの放出速度を同定した。結腸生体定数は30%であることが想定されている。表19はその結果を示す。
【０６８１】
【表１９】
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【国際調査報告】
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2005522424.tif 000090
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