(57)【要約】薬剤の溶解度を高める薬品芯組成物の使用によりトピラメートを包含する低可溶性活性剤の調節放出を高めるための投薬形態および装置が記載されている。本発明は、１日１回投与のための飲み込むのに簡便な固体経口薬品分配システム中の高薬用量の低可溶性トピラメートを分配するための薬品芯組成物を提供する。薬品芯組成物は、トピラメート、界面活性剤および担体を、最適な溶解度および分配用の比で含有する。
2005536568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤を長期間にわたり放出するように適合せしめられた、約５０〜６０％の活性剤、約５〜１５％の構造用重合体担体および約１５〜４０％の可溶化界面活性剤（ｓｏｌｕｂｉｌｌｉｚｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）を含んでなる調節放出性治療組成物。
【請求項２】
トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）を長期間にわたり放出するように適合せしめられた、トピラメート、構造用重合体担体および可溶化界面活性剤を含んでなる調節放出性治療組成物。
【請求項３】
トピラメートの薬用量が約１０ｍｇ〜７５０ｍｇの間である請求項２の組成物。
【請求項４】
トピラメートの薬用量が約１０ｍｇ〜２５０ｍｇの間である請求項２の組成物。
【請求項５】
トピラメートの薬用量が約２５ｍｇ〜４００ｍｇの間である請求項２の組成物。
【請求項６】
トピラメートの薬用量が組成物の約５０％〜約５５％の間である請求項２の組成物。
【請求項７】
構造用重合体の量が組成物の約５重量％〜約５０重量％の間である請求項２の組成物。
【請求項８】
構造用重合体の量が組成物の約５重量％〜約１５重量％の間である請求項２の組成物。
【請求項９】
構造用重合体が約１００，０００〜約２００，０００の分子量のポリエチレンオキシドである請求項２の組成物。
【請求項１０】
可溶化界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５０、ポロキサマー類、およびエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａ三ブロック共重合体よりなる群から選択される請求項２の組成物。
【請求項１１】
可溶化界面活性剤の量が組成物の重量の約５％〜約５０％の間である請求項２の組成物。
【請求項１２】
可溶化界面活性剤の量が組成物の重量の約５％〜約４０％の間である請求項２の組成物。
【請求項１３】
可溶化界面活性剤の量が組成物の重量の約３０％であり、構造用重合体の量が約１１．５％であり、そしてトピラメートの量が約５５重量％である請求項２の組成物。
【請求項１４】
トピラメートの溶解度を高めるように適合せしめられた、トピラメート、構造用重合体担体および可溶化界面活性剤を含んでなる調節放出性治療組成物。
【請求項１５】
トピラメートを長期間にわたり放出するように適合せしめられた、トピラメート、構造用重合体担体および可溶化界面活性剤を含んでなる治療組成物の調節放出用の投薬形態。
【請求項１６】
投薬形態がマトリックスシステムである請求項１５の投薬形態。
【請求項１７】
投薬形態が浸透システムである請求項１５の投薬形態。
【請求項１８】
投薬形態が１日１回投与に適合せしめられている請求項１５の投薬形態。
【請求項１９】
高薬用量のトピラメートを放出するように適合せしめられている請求項１５の投薬形態。
【請求項２０】
高薬用量のトピラメートが治療組成物の約５０重量％〜約６０重量％である請求項１９の投薬形態。
【請求項２１】
高薬用量のトピラメートが投薬形態の約３０重量％〜約４０重量％である請求項１９の投薬形態。
【請求項２２】
（ａ）ｉ．トピラメート、
ｉｉ．構造用重合体、
ｉｉｉ．可溶化界面活性剤
を含んでなる芯、
（ｂ）芯を少なくとも部分的に取り囲む半透膜、および
（ｃ）環境に対するトピラメートの放出を可能にするように芯と連結する半透膜に通じる出口オリフィス
を含んでなる１日１回投与用の調節放出性経口投薬形態であって、投薬形態がトピラメートを長期間にわたり放出する形態。
【請求項２３】
トピラメートを実質的に０次放出速度で放出するように適合せしめられた請求項２２の調節放出性経口投薬形態。
【請求項２４】
トピラメートを実質的に上昇する放出速度で放出するように適合せしめられた請求項２２の調節放出性経口投薬形態。
【請求項２５】
請求項２２の投薬形態を患者に経口的に投与することを含んでなる高薬用量のトピラメートを分配する方法。
【請求項２６】
請求項２２の投薬形態を患者に経口的に投与することを含んでなるトピラメートのバイオアベイラビリティーを高める方法。
【請求項２７】
トピラメートが芯の５５％であり、構造用重合体が芯の約１１．５％であり、そして可溶化界面活性剤が芯の約３０％である請求項２２の調節放出性経口投薬形態。
【請求項２８】
（ａ）ｉ．トピラメート、
ｉｉ．ポリビニルピロリドン、および
ｉｉｉ．可溶化界面活性剤なし
を含んでなる芯、
（ｂ）芯を少なくとも部分的に取り囲む半透膜、並びに
（ｃ）環境に対するトピラメートの放出を可能にするように芯と連結する半透膜に通じる出口オリフィス
を含んでなるトピラメートの１日１回投与用の調節放出性経口投薬形態であって、投薬形態がトピラメートを長期間にわたり放出する形態。
【請求項２９】
トピラメート、可溶化界面活性剤および製薬学的に許容可能な構造用重合体担体を含有するカプセル形状の錠剤芯投薬形態を経口的に投与することを含んでなるトピラメートに応答する症状を処置する方法であって、投薬形態がトピラメートを実質的に上昇する放出速度で長期間にわたり放出する方法。
【請求項３０】
約５０〜６０％のトピラメート、約５〜１５％の構造用重合体担体および約１５〜４０％の可溶化界面活性剤を含有するカプセル形状の錠剤芯投薬形態を経口的に投与することを含んでなるトピラメートに応答する症状を処置する方法であって、投薬形態がトピラメートを実質的に上昇する放出速度で長期間にわたり放出する方法。
【請求項３１】
投薬形態を患者に投与することを含んでなる患者に活性剤を投与する方法であって、投薬形態が
（ａ）約５０〜６０％の活性剤、約５〜１５％の構造用重合体担体および約１５〜４０％の可溶化界面活性剤を含有する組成物が少なくとも１つの層に含有されそして少なくとも１つの別の層が適当な流体−膨張可能な重合体を含んでなる複数の層を含んでなるカプセル形状の錠剤芯、
（ｂ）カプセル形状の錠剤芯を少なくとも部分的に取り囲んで浸透性勾配を有する区画を形成して流体を半透膜と接触する外部流体環境から区画中に送り出す半透膜、および
（ｃ）半透膜を通り且つカプセル形状の錠剤芯の中に形成されて活性剤を区画内から外部流体環境中へ放出可能にするオリフィス
を含んでなり、投薬形態が活性剤を実質的に上昇する放出速度で長期間にわたり放出する方法。
【請求項３２】
活性剤がトピラメートである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
カプセル形状の錠剤芯が２つの層を含んでなりそしてトピラメートが第一の層内に含有されそして流体−膨張可能な重合体が第二の層内に含有されそしてオリフィスが第一の層に隣接する半透膜を通って成形される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
カプセル形状の錠剤芯が３つの層を含んでなりそしてトピラメートの一部が第一の層内に含有されそしてトピラメートの残りの部分が第二の層内に含有され、ここで第一の層内に含有されるトピラメートの部分が第二の層内に含有されるトピラメートの残りの部分より少なく、そして流体−膨張可能な重合体が第三の層内に含有されそしてオリフィスが第一の層に隣接する半透膜を通って成形される請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
第一の層内に含有されるトピラメート対第二の層内に含有されるトピラメートの割合が約１．０：２．０〜約１．０：１．２の範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
第一の層内に含有されるトピラメート対第二の層内に含有されるトピラメートの割合が約１．０：１．５〜約１．０：１．２の範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
層内に含有されるトピラメート対可溶化界面活性剤の割合が約０．５：１．０〜約２．０：１．０の範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
約５０〜６０％の活性剤、約５〜１５％の構造用重合体担体および約１５〜４０％の可溶化界面活性剤を有する組成物を含有するカプセル形状の錠剤投薬形態を経口的に投与することを含んでなる活性剤の分配方法であって、投薬形態が活性剤を投薬形態から実質的に上昇する放出速度で長期間にわたり放出する方法。
【請求項３９】
活性剤がトピラメートである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
投薬形態が
（ａ）トピラメートが少なくとも１つの層に含有されそして少なくとも１つの別の層が適当な流体−膨張可能な重合体を含んでなる複数の層を含有するカプセル形状の錠剤芯、
（ｂ）カプセル形状の錠剤芯を取り囲んで浸透性勾配を有する区画を形成して流体を半透膜と接触する外部流体環境から区画中に送り出す半透膜、および
（ｃ）半透膜を通り且つカプセル形状の錠剤芯の中に形成されてトピラメートを区画内から外部流体環境中へ放出可能にするオリフィス
を含んでなる請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
カプセル形状の錠剤芯が２つの層を含んでなりそしてトピラメートが第一の層内に含有されそして流体−膨張可能な重合体が第二の層内に含有されそしてオリフィスが第一の層に隣接する半透膜を通って成形される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
カプセル形状の錠剤芯が３つの層を含んでなりそしてトピラメートの一部が第一の層内に含有されそしてトピラメートの残りの部分が第二の層内に含有され、ここで第一の層内に含有されるトピラメートの部分が第二の層内に含有されるトピラメートの残りの部分より少なく、そして流体−膨張可能な重合体が第三の層内に含有されそしてオリフィスが第一の層に隣接する半透膜を通って成形される請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
第一の層内に含有されるトピラメート対第二の層内に含有されるトピラメートの割合が約１．０：２．０〜約１．０：１．２の範囲内である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
第一の層内に含有されるトピラメート対第二の層内に含有されるトピラメートの割合が約１．０：１．５〜約１．０：１．２の範囲内である請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
層内に含有されるトピラメート対可溶化界面活性剤の割合が約０．５：１．０〜約２．０：１．０の範囲内である請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
約５０〜６０％の活性剤、約５〜１５％の構造用重合体担体および約１５〜４０％の可溶化界面活性剤を有する組成物を含有するカプセル形状の錠剤投薬形態であって、投薬形態が患者に対する経口投与後に投薬形態から活性剤を実質的に上昇する放出速度で長期間にわたり放出する形態。
【請求項４７】
活性剤がトピラメートである請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
（ａ）トピラメートが少なくとも１つの層に含有されそして少なくとも１つの別の層が適当な流体−膨張可能な重合体を含んでなるような複数の層を含有するカプセル形状の錠剤芯、
（ｂ）カプセル形状の錠剤芯を取り囲んで浸透性勾配を有する区画を形成して流体を半透膜と接触する外部流体環境から区画中に送り出す半透膜、および
（ｃ）半透膜を通り且つカプセル形状の錠剤芯の中に形成されてトピラメートを区画内から外部流体環境中へ放出可能にするオリフィス
を含んでなる請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
カプセル形状の錠剤芯が２つの層を含んでなりそしてトピラメートが第一の層内に含有されそして流体−膨張可能な重合体が第二の層内に含有されそしてオリフィスが第一の層に隣接する半透膜を通って成形される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
カプセル形状の錠剤芯が３つの層を含んでなりそしてトピラメートの一部が第一の層内に含有されそしてトピラメートの残りの部分が第二の層内に含有され、ここで第一の層内に含有されるトピラメートの部分が第二の層内に含有されるトピラメートの残りの部分より少なく、そして流体−膨張可能な重合体が第三の層内に含有されそしてオリフィスが第一の層に隣接する半透膜を通って成形される請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
第一の層内に含有されるトピラメート対第二の層内に含有されるトピラメートの割合が約１．０：２．０〜約１．０：１．２の範囲内である請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
第一の層内に含有されるトピラメート対第二の層内に含有されるトピラメートの割合が約１．０：１．５〜約１．０：１．２の範囲内である請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
層内に含有されるトピラメート対可溶化界面活性剤の割合が約０．５：１．０〜約２．０：１．０の範囲内である請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の調節分配、並びにそれらの方法、投薬形態および装置に関する。特に、本発明は薬剤の溶解度を高める組成物の使用によりトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）の調節分配を促進するための調剤、投薬形態および装置に関する。本発明は飲み込むのが容易で且つ簡便な固体投薬形態システム中にトピラメートを包含する低可溶性薬品の高薬用量を分配するための手段を提供する。
【背景技術】
【０００２】
当該技術には、薬剤の調節放出用の投薬形態の記述がたくさんある。ある種の薬品を分配するための種々の持続放出性投薬形態は既知であるが、溶解度、代謝工程、吸収並びに薬品および分配方式にとって独自でありうる他の物理的、化学的および生理学的パラメーターの理由から、必ずしも全ての薬品がこれらの投薬形態から適切に分配できるわけでない。
【０００３】
同様に、投薬形態に関して高薬品充填量を含む低可溶性薬品を加える投薬形態も調節放出性分配技術に対する主な挑戦法である。そのままでは、これらのシステムは患者が飲み込みたくないかまたは飲み込めないほど大きい寸法になる傾向がある。
【０００４】
トピラメートは、抗癲癇薬として指定される。トピラメートは、水酸化ナトリウムまたは燐酸ナトリウムを含有するアルカリ性溶液の中に可溶性であり、アセトン、ジメチルスルホキシドおよびエタノールの中に可溶性である白色結晶性粉末である。しかしながら、水中溶解度は約９．８ｍｇ／ｍｌでしかない。トピラメートは大量には代謝されずそして尿を通して大部分が排泄される。非特許文献１。
【０００５】
トピラメートはトパマックス（Ｔｏｐａｍａｘ）（Ｒ）としてオルト−マックネイル・ファーマシューティカル・インコーポレーテッド（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）、ラリタン、ニュージャージー州から最近販売されており、そして特許文献１にさらに完全に開示されている。
【０００６】
トピラメートの薬理動力学は血液血漿濃度水準における薬用量に比例する増加を直線状に生じそして耐性は示されない。トパマックス（Ｒ）はこれまでは４００ｍｇ／日で２回の分割薬用量で投与される。しかしながら、４００ｍｇ／日より上の薬用量（例えば、６００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日および１０００ｍｇ／日）が試験されたが、有意に改良された応答を示さなかった。４００ｍｇ／日より低い薬用量（例えば２００ｍｇ／日）は不整合な効果を示す。しかしながら、比較的低薬用量は小児科用途に適することがある。非特許文献２。
【０００７】
組成物がスラリー剤、懸濁剤または液剤として小さい出口オリフィスから膨張可能な層の作用により分配される装置は、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９に記載されている。代表的な装置は、膨張可能な押し（ｐｕｓｈ）層および薬品層を含んでなる錠剤を包含し、その錠剤は分配オリフィスを有する半透膜により取り囲まれる。ある場合には、錠剤には使用環境に対する薬品組成物の放出を遅らせる下塗りコートが付与される。
【０００８】
薬品組成物が乾燥状態で大きな出口オリフィスから膨張可能な層の作用により分配される装置は、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３に記載されている。これらの文献は、乾燥薬品層組成物を壁により形成された区画から押す膨張可能な材料の層を含有する半透性の壁を包含する使用環境に対して有利な効果をもたらす剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ）を分配するための分配器を記述している。装置内の出口オリフィスは壁により形成される区画の内径と実質的に同じ直径である。そのような装置では、薬品層組成物の実質的領域が使用環境に露出されて、そのような環境中で攪拌状態を受けうる放出性能をもたらす。
【０００９】
他の同様な装置は、別個の薬品含有錠剤をある時間にわたり調節された速度で排出することにより、薬品を分配させた。特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、および特許文献２０。
【００１０】
他の装置は、調節された速度である時間にわたり放出される液体薬品調剤を加えることにより、低溶解度薬品を分配することを試みている。これらの装置は特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３および特許文献２４に開示されている。しかしながら、そのような液体浸透分配システムは液体調剤中の薬品の濃度およびその結果として利用可能な薬品充填量において制限され、治療目的のために許容できないほど大きい寸法または数となりうる分配システムをもたらす。
【００１１】
さらに別の分配システムは、液体担体内に懸濁される小さい時限丸剤（ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌｓ）を分配するために液体担体を利用する。そのような装置は特許文献２５および特許文献２６に開示されている。これらの懸濁剤は、治療薬用量の薬剤を例えば目盛り付きシリンダーまたは測定スプーンの如き測定装置を用いて量に関して分配することを必要とし、患者への投与にはやっかいで不便な分配方法である。
【００１２】
薬品組成物を使用環境に対して乾燥状態で大きい分配オリフィスを通して分配する投薬形態は薬品の適切な放出を長期間にわたり与えうるが、例えば上部胃腸管の如き不定の乱れた流体環境に対する薬品層の露出はある種の状況では調節が難しい薬品の攪拌依存性の放出を生じうる。さらに、例えば胃腸管の下部結腸環境内の如き充分量の大量の水のない半固体環境内に分配するそのような投薬形態は、高固体含有量の組成物は大きいオリフィスの部位で投薬形態に付着する傾向があるため、乾いた分配された薬品組成物の環境中への遊離を難しくさせうる。従って、薬品を押し層の膨張速度の調節により計量添加しうる良く水和されたスラリー剤または懸濁剤として放出すること並びに投薬形態での出口オリフィスのより小さい寸法と組み合わせて本発明によるように分配性能に対する局在化された攪拌条件の影響を最少にすることが有利である。
【００１３】
上記の投薬形態は治療剤を約０程度の放出速度で分配する。最近では、例えばアルザ・コーポレーション（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のコンセルタ（Ｃｏｎｃｅｒｔａ）（Ｒ）であるメチルフェニデート製品の如きある種の薬品を分配するための投薬形態が開示された。特許文献２７、特許文献２８、および特許文献２９。そのような開示された投薬形態は、各薬品層内の薬品濃度を順次増加させて薬品の増加する分配速度をある時間にわたり生ずるような複数の薬品層の使用を包含する。そのような多層錠剤構造は当該技術に対する有意な進歩であるが、これらの装置も患者が飲み込むのに許容できる寸法における低可溶性の薬剤の分配能力、特に比較的大薬用量のそのような剤に関するもの、を制限した。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６３３，０１１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１９０，７６５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，２５２，３３８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６２０，７０５号明細書
【特許文献６】米国特許第４，９３１，２８５号明細書
【特許文献７】米国特許第５，００６，３４６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，０２４，８４２号明細書
【特許文献９】米国特許第５，１６０，７４３号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，８９２，７７８号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，９１５，９４９号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，９４０，４６５号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，０２３，０８８号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，９３８，６５４号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，９５７，４９４号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，０２３，０８８号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，１１０，５９７号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，３４０，５９０号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，８２４，６７５号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，３９１，３８１号明細書
【特許文献２１】米国特許第４，１１１，２０１号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，３２４，２８０号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，４１３，６７２号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【特許文献２５】米国特許第４，８５３，２２９号明細書
【特許文献２６】米国特許第４，９６１，９３２号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第９９／１１９２０号明細書（国際公開第９／６２４９６号パンフレット）
【特許文献２８】米国特許出願公開第９７／１３８１６号明細書（国際公開第９８／０６３８０号パンフレット）
【特許文献２９】米国特許出願公開第９７／１６５９９号明細書（国際公開第９８／１４１６８号パンフレット）
【非特許文献１】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，５６ｔｈＥｄ．，ｐｐ．２５９０−２５９１（２００２）
【非特許文献２】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，５６ｔｈＥｄ．，ｐｐ．２５９０−２５９５（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
それ故、高薬用量のトピラメートを種々の分配パターンで患者が容易に且つ簡便に飲み込める投薬形態で分配するための手段に対する大きな要望がある。この要望は、投与間隔時間を増加させるための長期間にわたる、好ましくは１日２回、そして最も好ましくは１日１回の投与治療法を達成するための、トピラメートの調節放出を可能にするであろう有効な投与方法、投薬形態および装置を包含する。そのような投薬形態は好ましくは、治療剤の分配に適する約０程度の放出速度、上昇するまたは別の混成分配速度パターンの選択があるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要旨
本発明は、好ましくは１日１回投与を提供する、高薬用量のトピラメートの長期間にわたる調節投与用の投薬形態および方法の両者のための薬品組成物を予期せぬことに提供する。これは、薬品組成物中の３種の主要成分であるトピラメート、構造用重合体担体および薬品可溶化界面活性剤（ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｌｉｚｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）の使用により行われる。さらに、本発明は浸透性投薬形態からの分配可能な薬品芯組成物を製造するための薬品芯内の３種の主要成分の特定比により特徴づけられる。
【００１６】
本発明は、単一の簡便な固体経口投薬形態を使用して２４時間にわたり治療効果を有する１日１回投与を提供するための浸透性投薬形態用の新規な薬品芯組成物に関する。投薬形態は、薬品を調節速度で放出する薬品芯組成物を用いて、トピラメートを１日１回投与に関して約２４時間までにわたり放出する。
【００１７】
本発明は予期せぬことに、好ましくは１日１回投与を提供する、高薬用量の低可溶性薬品化合物の長期間にわたる調節分配のための薬品芯組成物を含有する投薬形態を提供する。これは、順次放出されて活性剤の種々の放出速度を与える種々の薬品濃度を有する多層を含有する縦方向に圧縮された錠剤の使用により行われる。各層組成物は３種の主要成分である治療剤、構造用重合体担体および薬品可溶化界面活性剤を含んでなる。
【００１８】
本発明は、治療剤および賦形剤を含有する第一の薬品芯組成物層と、浸透剤を含有し且つ治療剤を含まない押し層と称する第二の膨張可能な層とを少なくとも含有する二層または多層芯を取り囲む半透膜に関する。活性剤の環境への放出を可能にするために、オリフィスが膜を通して錠剤の薬品層端部で穿孔される。
【００１９】
胃腸（ＧＩ）管の水性環境中で、水が膜を通って調節速度で吸収される。これにより、押し層が膨潤し、そして１つもしくは複数の薬品芯組成物層が水和しそして粘着性であるが変形可能な物体を形成する。押し層は薬品層に対して膨張し、その薬品層がオリフィスを通って押し出される。胃腸管からの水が分配システム中に吸収されるにつれて、薬品層組成物がシステムから膜内のオリフィスを通って長期間にわたり出る。薬品放出の完了時に、分配システムの生物学的不活性成分は錠剤殻として除去される。
【００２０】
構造用重合体であるポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）（Ｒ）Ｎ８０、ポリオックス（Ｒ）Ｎ１０、マルトリン（Ｍａｒｔｒｉｎ）Ｍ１００、ポリビニルイロリドン（ＰＶＰ）１２ＰＦ、ＰＶＰＫ２９３２、クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＥＦ、およびコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ６４、そして最も好ましくはポリオックス（Ｒ）Ｎ８０、が浸透分配システムからの高薬用量のトピラメートの長期にわたる調節分配用に最適な機能を与えることが驚くべきことに見出された。
【００２１】
薬品可溶化界面活性剤であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０、ＰＥＧ８Ｋ、コリドンＫ９０、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８、Ｆ８７、Ｆ１２７、Ｆ１０８、ミルジ（Ｍｙｒｊ）５２Ｓ、およびＰＶＰＫ２９３９、そして最も好ましくはミルジ５２Ｓ、が浸透分配システムからの高薬用量のトピラメートの長期にわたる調節分配用に最適な機能を与えることが驚くべきことに見出された。
【００２２】
最適性能のためには担体および界面活性剤が決まった量でなければならないことも驚くべきことに見出された。最適な溶解および懸濁のためには、担体は薬品層組成物の約２６．５％より少なくすべきでありそして界面活性剤は薬品層組成物の１５％より多くすべきであることが見出された。より好ましくは、約１１．５％の担体であるポリオックス（Ｒ）Ｎ８０および３０％の界面活性剤であるミルジ５２Ｓが薬品層中の５５％のトピラメートと共に好ましい溶解および水和を与えることが見出された。
【００２３】
ＰＶＰＫ２９３２は構造材用担体並びに界面活性剤の両者として操作可能であるようなため、それを薬品層組成物中の単一賦形剤として使用できることもさらに見出された。
【００２４】
本発明は、薬品のタイプおよび濃度によってそして可溶化界面活性剤のタイプおよび濃度によって、０程度から上昇して他の混成物のものまでの範囲にわたる速度で放出するように応用できる。
【００２５】
本発明の薬品組成物は、胃腸管内での、特に結腸領域内での、トピラメートの吸収増加により治療剤のバイオアベイラビリティーを高めることもでき、そうでない場合には薬品を充分に溶解させるのに足りる大量の水がなくて吸収されないであろう。薬品芯組成物はさらに、これらの生物膜上での界面活性剤の作用により胃腸管の粘膜内層を通る薬品の透過性増加を与えうる。
【００２６】
本発明は好ましくは、治療剤および賦形剤を含有する第一の薬品組成物層と、浸透剤を含有し且つ治療剤を含まない押し層と称する第二の膨張可能な層とを少なくとも含有する二層または多層芯を取り囲む半透膜を組み入れる浸透性投薬形態で具体化される。活性剤の環境への放出を可能にするために、少なくとも１つのオリフィスが膜を通して錠剤の薬品層端部に穿孔される。
【００２７】
胃腸（ＧＩ）管の水性環境中で、水が膜を通って調節速度で吸収される。これにより、押し層が膨潤し、そして１つもしくは複数の薬品芯組成物層が水和しそして粘着性であるが変形可能な物体を形成する。押し層は薬品層に対して膨張し、その薬品層がオリフィスを通って押し出される。胃腸管からの水が分配システム中に吸収されるにつれて、薬品層組成物はシステムから膜内のオリフィスを通って長期間にわたり出る。薬品放出の完了時に、分配システムの生物学的不活性成分は錠剤殻として除去される。
【００２８】
一面で、本発明は長期間にわたり調節された放出速度で放出するように適合せしめられた持続放出投薬形態のためのトピラメートを含んでなる薬品芯組成物を含んでなる。
【００２９】
別の面で、本発明はトピラメートと対になって化合物を長期間にわたり調節された放出速度で放出するように適合せしめられた薬品芯組成物を有する投薬形態を製造するのに適する界面活性剤を同定する方法を含んでなる。
【００３０】
さらに別の面で、本発明はトピラメートを患者に対して長期間にわたり調節された放出速度で放出するように適合せしめられた薬品芯組成物を有する浸透性投薬形態を経口投与することを含んでなる、トピラメートの投与に応答する患者の症状を処置する方法を含んでなる。好ましくは、投薬形態は経口的に１日１回投与される。
【００３１】
さらに別の面で、本発明は内部に形成されたかまたは形成可能な少なくとも１個の出口オリフィスおよび半透過性である壁の少なくとも一部分を有する区画を規定する壁、区画内に出口オリフィスから離れて且つ壁の半透過性部分と流体連結して配置される膨張可能な層、並びに区画内に出口オリフィスと隣接して配置される少なくとも１つの薬品芯組成物層を含んでなる浸透性投薬形態用の薬品芯組成物であって、薬品層組成物がトピラメート、構造用重合体担体および界面活性剤を特定比で含んでなる組成物を含んでなる。
【００３２】
先行技術では、高薬用量のトピラメートをここで特許請求されるような単一の調節放出投薬形態または２４時間にわたり１日１回投与で有効な療法を提供する固体治療組成物に製造しうることは認識されていなかった。先行技術では、トピラメート、構造用重合体担体および固体界面活性剤だけを含んでなる固体投薬形態および治療組成物を利用しうることは認識されていなかった。
【００３３】
先行技術ではもちろん、構造用重合体担体および界面活性剤を用いて調合される固体投薬形態用の薬品芯組成物は製造されていない。例えば、湿潤剤、薬品溶解剤、溶融可能な担体、油状液体充填剤の如き液体薬品分配システムの中で、経口投与用のゲルカプセル、非経口投与注射液、点眼剤、局部用軟膏、サルブ剤、ローション剤、およびクリーム剤、坐薬の中で、並びに肺および鼻スプレーの中で、界面活性剤を使用できることは既知である。逆の物理的および化学的性質を有する逆極性の親水性部分および非極性の疎水性部分を含んでなるそれらの両親媒性分子構造により、界面活性剤は劣悪な付着性質を有することが知られている。従って、界面活性剤は室温で液体、ペースト、または脆性固体の物理的形態であり、それらの物理的形態および性質は製造および実際の使用に充分に耐えうる圧縮固体錠剤中の成分としての使用に許容できないことが広く認識されているため、そのような界面活性剤は上記の用途では制限されていた。これらの物理的性質は固体投薬形態中での界面活性剤の使用を困難とし、本発明におけるそれらの態様を明示しない。
【００３４】
本発明の薬品芯組成物は、トピラメート、界面活性剤および構造用重合体の組み合わせで具体化され、その構造用重合体は乾燥状態においては固体薬品芯との構造一体性を与えそして投薬形態の操作中の湿潤状態においては構造適粘度を与える二重の役割を演ずるために存在する。分配システムが操作されている間に、構造粘度は機能性ヒドロゲルの生成の結果として増加する。構造用重合体は、水の極性分子と自由に相互作用して効果的に懸濁させ、且つ分散されそして溶解された薬品を投薬形態からポンプ操作可能物体にするのに必要な充分な粘度を有する構造粘着性物体を形成する親水性極性重合体を含んでなる。そのようなヒドロゲルの形成には、使用環境から分配システムに入る水分子との強い水素結合が必要である。しかしながら、界面活性剤が水分子が互いに有する水素結合の引力を下げ、その界面活性剤の性質のために極性水分子との相互作用を必要とするヒドロゲル構造用重合体と組み合わせた界面活性剤の使用には向かない三次元の構造粘着性物体を形成することは既知である。
【００３５】
上記の事項により、錠剤およびカプセル剤を包含する普通の固体浸透性投薬形態の欠点を克服する固体の製薬学的投薬形態用および治療組成物用の薬品芯組成物に関する大きな要望がある。これらの従来の投薬形態は高薬用量の低可溶性薬品を用いる長期間にわたる最適な投与量調節薬品療法を提供しない。
【００３６】
高薬用量でのトピラメートは先行技術では１日２回もしくはそれ以上の回数でそして複数の分割された投薬形態で分配され、それは単一投薬形態の１日１回投与による調節および持続療法にならない。この先行技術の薬品投与パターンは、高薬用量のトピラメートを速度調節された薬用量で長期間にわたり投与して一定の治療効果を与え且つ先行技術の複数回投与を排除しうる投薬形態および治療組成物に関する要望を示している。
【００３７】
以下の図面は縮尺を示すために作図されておらず、本発明の種々の態様を説明するために示されている。
【００３８】
図面および明細書中では、関連図面中の同様な部分は同様な番号により同定される。明細書および図面の記述中並びにそれらの態様中にこれまでに現れている用語は開示の中のどこか他の場所でもさらに記載される。
発明の詳細な記述
本発明は、以下の定義、図面およびここに示された実施例の開示を参照することにより、最も良く理解される。
定義
「投薬形態」は、活性薬剤、例えばトピラメートまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩、構造用重合体、可溶化界面活性剤を含んでなる製薬学的組成物または装置を意味し、そいてこの組成物または装置は活性薬剤を製造および分配するために使用される不活性成分、すなわち製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどを場合により含有してもよい。
【００３９】
「活性剤」、「薬剤」、「治療剤」または「薬品」は、トピラメート、またはトピラメートもしくはその製薬学的に許容可能な酸付加塩の治療特徴を有する剤、薬品もしくは化合物を意味する。
【００４０】
ここでは互換的に使用される「製薬学的に許容可能な酸付加塩」または「製薬学的に許容可能な塩」は、アニオンが塩の毒性または薬理学的活性に有意に寄与せずそしてそれだけで化合物の塩基の薬理学的等価物である塩を意味する。塩生成の目的に有用な製薬学的に許容可能な酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、琥珀酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、燐酸、硝酸、パルミチン酸などを包含するが、それらに限定されない。
【００４１】
「低可溶性」および「低溶解度」は可溶化界面活性剤の不存在下において純粋な治療剤が１ミリリットル当たり１００ミリグラムより高くない水中溶解度を示すことを意味する。水溶解度は、治療剤を摂氏３７度の温度の一定温度浴内に保有されている攪拌または揺動されている水に、もはや剤が溶解しなくなるまで、加えることにより測定される。活性剤を飽和させた生じた溶液を次に、典型的には０．８ミクロンのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターを通して圧力下で、濾過し、そして溶液中の濃度を重力計、紫外線分光光度計、クロマトグラフィーなどを包含する適切な分析方法により測定する。
【００４２】
「持続放出」は、長期間にわたる環境への活性剤の予め決められた連続的放出を意味する。
【００４３】
ここで使用できる表示「出口」、「出口オリフィス」、「分配オリフィス」または「薬品分配オリフィス」および他の同様な表示は、通路、開口部、オリフィス、および孔よりなる群から選択される部品を包含する。この表示は、腐食するか、溶解するかまたは外壁から浸出されてそれにより出口オリフィスを形成するような物質もしくは重合体から形成されるかまたは形成可能なオリフィスも包含する。
【００４４】
薬品「放出速度」は、単位時間当たりに投薬形態から放出される薬品の量、例えば１時間当たりに放出される薬品のミリグラム数（ｍｇ／時）、をさす。薬品投薬形態に関する薬品放出速度は典型的には、インビトロ薬品放出速度、すなわち適切な条件下で且つ適切な液体中で測定した単位時間当たりに投薬形態から放出される薬品の量、として測定される。ここに記載される溶解試験は、３７℃の一定温度水浴中のＵＳＰタイプＶＩＩ浴指示器に連結された金属コイルまたは金属ケージ試料ホルダーの中に置かれた投薬形態に関して行われた。放出速度溶液の部分試料をクロマトグラフィーシステムに注入して試験の合間に放出された薬品量を定量化した。
【００４５】
「放出速度検定」は、ＵＳＰタイプＶＩＩ間隔放出装置を用いて試験した投薬形態からの化合物の放出速度測定のための標準化された検定を意味する。同等な等級の試薬はこの検定において一般に許容された工程に従い置換しうることは理解されよう。
【００４６】
ここで使用される「投与後の」指定された時間に得られた薬品放出速度は、断らない限り、適切な溶解試験実施後の指定された時間に得られたインビトロ薬品放出速度をさす。投薬形態内の指定された百分率の薬品が放出された時間は「Ｔｘ」値と称することができ、ここで「ｘ」は放出された薬品の百分率である。例えば、投薬形態からの薬品放出を評価するために一般に使用される照会測定値は、投薬形態内の薬品の７０％が放出された時間である。この測定値は投薬形態に関する「Ｔ７０」値と称する。
【００４７】
「即時放出投薬形態」は、投与後短時間内に、すなわち一般的には数分間ないし１時間内に、薬品を実質的に完全に放出する投薬形態をさす。
【００４８】
「持続放出投薬形態」は、長時間にわたり薬品を実質的に連続して放出する投薬形態を意味する。本発明に従う持続放出投薬形態は、少なくとも約８〜２０時間のそして好ましくは１５〜１８時間のそしてより好ましくは約１７時間もしくはそれより長いＴ７０値を示す。投薬形態は薬品を少なくとも約８時間の、好ましくは１２時間もしくはそれより長い、そしてより好ましくは１６−２０時間の、持続期間にわたり連続的に放出する。
【００４９】
本発明に従う投薬形態は、持続放出期間内に長期間にわたり治療剤の調節された放出速度を示す。
【００５０】
「均一な放出速度」は、累積放出が約２５％〜約７５％の間であるＵＳＰタイプＶＩＩ間隔放出装置中で測定して、その前のまたはその後の平均毎時放出速度から正または負に約３０％より少なくそして好ましくは約２５％より少なくそして最も好ましくは１０％ほど変動する芯からの平均毎時放出速度を意味する。
【００５１】
「長期間」は、少なくとも約４時間の、好ましくは６−８時間もしくはそれより長い、そしてより好ましくは１０時間もしくはそれより長い、連続的期間を意味する。例えば、ここに記載される例示用の浸透性投薬形態は一般に治療剤を均一な放出速度で投与後約２〜約６時間内に放出し、そして以上で定義されたとおりの均一な放出速度は約２５％から少なくとも約７５％までの長期間にわたり続き、そして好ましくは薬品の少なくとも約８５％が投薬形態から放出される。治療剤の放出はその後も数時間にわたり続くが、放出速度は一般的には均一な放出速度より幾分遅くなる。
【００５２】
「Ｃ」は、一般的に単位容量あたりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラム、で表示される患者の血液血漿中の薬品の濃度を意味する。簡単にするために、この濃度はここではいずれかの適切な体液または組織の中で測定された薬品濃度を包含することを意図する「血漿薬品濃度」または「血漿濃度」と称することができる。薬品投与後のいずれかの時間における血漿薬品濃度はＣ９ｈまたはＣ２４ｈなどのようなＣｔｉｍｅと称する。
【００５３】
［定常状態］は、患者の血液血漿中に存在する薬品の量が長期間にわたり有意に変動しない状態を意味する。投薬形態の一定の投与間隔における一定の投与および連続的投与後の薬品累積のパターンは、血漿濃度のピークおよび血漿濃度トラフが各投与間隔内で本質的に同一である「定常状態」を事実上得る。ここで使用される場合には、定常状態最大（ピーク）血漿薬品濃度をＣｍａｘと称しそして最小（トラフ）血漿薬品濃度をＣｍｉｎと称する。定常状態ピーク血漿およびトラフ薬品濃度が生ずる薬品投与後の時間をそれぞれＴｍａｘおよびＴｍｉｎと称する。
【００５４】
当業者は、個々の患者で得られる血漿薬品濃度は薬品吸収、分布、代謝および排泄に影響する多くのパラメーターにおける患者間変動により変化するであろうことを認識している。この理由のために、断らない限り、血漿薬品濃度データの比較目的のため並びにインビトロ投薬形態溶解速度とインビボ血漿薬品濃度との間の関係を分析するために、患者群から得られた平均値がここでは使用される。
【００５５】
「高薬用量」は、投薬形態の錠剤芯を重量により３０％もしくはそれより多く、そして好ましくは４０％もしくはそれより多く、構成する投薬形態内の治療剤であるトピラメートの薬品充填量を意味する。より特に、トピラメートが薬品層組成物の約５０％より多い場合に本発明は最適な機能を与える。
【００５６】
均一な放出速度で長期間にわたり約１０〜２０時間そして好ましくは１５〜１８時間そしてより好ましくは約１７時間もしくはそれより長いＴ７０値を示す高薬用量の治療剤であるトピラメートの薬品芯組成物を含む持続放出投薬形態を製造できることが、驚くべきことに発見された。そのような投薬形態の１日１回投与が治療的に有効な平均定常状態血漿濃度を与えうる。
【００５７】
ここに記載された本発明の薬品芯組成物を組み入れた例示用の持続放出投薬形態、そのような投薬形態の製造方法およびそのような投薬形態の使用方法は、経口投与用の浸透性薬用形態に関する。しかしながら、ここに記載された浸透システムの他に、当該技術で既知の経口投薬形態からの薬品の持続的放出を行うための多くの別の方式がある。これらの種々の方式は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９０ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５に記載されているような、受器装置およびマトリックス装置の如き拡散システム、カプセル化された溶解システム（例えば、「小さい時限丸剤」を包含する）およびマトリックス溶解システムの如き溶解システム、拡散／溶解システム並びにイオン交換樹脂システムを包含する。これらの別の方式に従い使用される治療剤投薬形態は、特許請求の範囲に挙げられた薬品放出特性が文書的にまたは同等にこれらの投薬形態を記載している程度まで、特許請求の範囲により包括される。
【００５８】
浸透性投薬形態は、一般に、流体の自由拡散を可能にするが薬品または１種もしくは複数の浸透剤の自由拡散を可能にしない半透過性壁により少なくとも部分的に形成される区画内で流体を吸収するための送り出し力を発生させるために浸透圧を利用する。浸透システムの有意な利点は、操作がｐＨ−依存性でありそしてそれ故薬用量が胃腸管に滞在しそして有意に異なるｐＨ値を有する異なる微細環境に遭遇する際でも長期間にわたりずっと浸透的に決められた速度で持続することである。そのような投薬形態の概観は、引用することにより本発明の内容となる、Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｂｅｒｙ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１に見られる。特に、本出願の譲渡人であるアルザ・コーポレーション（ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が所有する浸透性投薬形態に関する下記の特許：米国特許第３，８４５，７７０号明細書、米国特許第３，９１６，８９９号明細書、米国特許第３，９９５，６３１号明細書、米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第４，１１１，２０２号明細書、米国特許第４，１６０，０２０号明細書、米国特許第４，３２７，７２５号明細書、米国特許第４，５１９，８０１号明細書、米国特許第４，５７８，０７５号明細書、米国特許第４，６８１，５８３号明細書、米国特許第５，０１９，３９７号明細書、および米国特許第５，１５６，８５０号明細書は各々引用することにより本発明の内容となる。
【００５９】
図１は、本発明に従う持続放出浸透性投薬形態の１つの態様の透視図である。投薬形態１０は、内部区画（図１には示されていない）を取り囲みそして収容する壁２０を含んでなる。内部区画は、以下でさらに詳細に記載されているように、治療剤、またはその製薬学的に許容可能な酸付加塩を含んでなる薬品芯組成物を含有する。壁２０には、内部区画を外部の使用環境と連結するための少なくとも１個の薬品配分出口６０が装備されている。従って、投薬形態１０の経口摂取後に、流体は壁２０を通り吸収されそして治療剤が出口６０を通って放出される。
【００６０】
図１にある好ましい幾何学的態様は標準的な両凹丸型形状錠剤を示すが、幾何学的形状は鼻または舌下投薬形態を包含する経口投与用に設計されたカプセル形状カプレット、楕円形、三角形および他の形状を包括しうる。
【００６１】
図２は図１の切り取り図であり、治療剤であるトピラメート薬品３１を、薬品層３０の溶解度を高めそして流体の吸収時に分配可能な治療剤調剤を送り出すための浸透活性勾配を与えるのに適する選択された賦形剤と混合して、含んでなるここでは薬品層３０と称する単一成分層を含有する内部区画１５を有する本発明の態様を示す。以下でより詳しく記載されているように、必要な賦形剤は水平なダッシュ（−）線により表示されているここでは薬品担体３２と称する適当な構造用重合体および垂直なダッシュ線により表示されているここでは界面活性剤３３と称する適当な可溶化剤だけである。
【００６２】
薬品層３０賦形剤は、適当な潤滑剤３４および「ｘ」記号により表示されている浸透活性剤である浸透剤３５並びに適当な結合剤３６をさらに含むことができる。
【００６３】
操作においては、投薬形態１０の経口摂取後に、壁２０を越える浸透活性勾配により胃腸管の水性流体が壁２０を通して吸収され、それにより内部区画内で分配可能な治療薬調剤、すなわち溶液または懸濁液、を生成する。流体が内部区画に入り続けながら、分配可能な薬品調剤は出口６０を通って放出される。薬品調剤の放出が起きるにつれて、流体は吸収され続け、それにより連続的放出を駆動する。この方法で、薬品は持続的且つ連続的方式で長期間にわたり放出される。
【００６４】
図３は、二層配置を有する内部区画１５の別の態様での図１の切り取り図である。この態様では、内部区画１５は第一の成分薬品層３０および第二の成分押し層４０を有する二層圧縮芯を含有する。図１を参照しながら以上で記載されたように、薬品層３０は治療剤であるトピラメートを選択された賦形剤と混合して含んでなる。
【００６５】
以下でさらに詳細に記載されるように、第二の成分押し層４０は１種もしくは複数の浸透活性成分を含んでなるが、活性治療剤は含有しない。押し層４０中の成分は典型的には、浸透剤４２と、流体が吸収されるにつれて膨潤を示す比較的大きい分子量を有する１種もしくはそれ以上の浸透重合体とを含んでなる。例えば結合剤４３、潤滑剤４４、酸化防止剤４５および着色剤４６の如き別の賦形剤を押し層４０内に含むことができる。流体が吸収されるにつれて、１種もしくは複数の浸透重合体が膨潤しそして第一の成分薬層の分配可能な薬品調剤を押し、それにより投薬形態からの薬品調剤の放出を促進させるため、第二の成分層４０はここでは膨張可能なまたは押し層と称する。
【００６６】
操作において、図３に示されたような投薬形態１０の経口摂取後に、壁２０を越える浸透活性勾配により水性流体が壁２０を通して吸収され、それにより薬品層３０を分配可能な調剤中で形成しそして同時に押し層４０中の１種もしくは複数の浸透重合体を膨潤させる。流体が内部区画１５に入り続けそして押し層４０が膨潤し続けながら、分配可能な薬品層３０は出口６０を通して放出される。薬品層３０の放出が起きるにつれて、流体が吸収され続きそして押し層が膨潤し続き、それにより連続放出を駆動する。この方法で、治療剤は持続的および連続的方式で長期間にわたり放出される。
【００６７】
図２および３を参照しながら記載されているように、薬品層３０は治療剤であるトピラメートを選択された賦形剤と混合して含んでなる。図３を参照しながら記載されているように、押し層４０は１種もしくは複数の浸透活性成分を含んでなるが、治療剤は含有しない。
【００６８】
本発明の薬品層３０は３種の成分：製薬学的に有効量の治療剤であるトピラメート薬品３１またはその製薬学的に許容可能な塩、担体３２、および界面活性剤３３から製造される薬品芯組成物を含んでなる。
【００６９】
本発明の投薬形態に組み入れることができる低可溶性トピラメートの投与量は約１マイクログラム〜約７５０マイクログラムの範囲内であることができ、１００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲が特に好ましい。
【００７０】
トピラメートは、約９．８ｍｇ／ｍｌ〜１３．０ｍｇ／ｍｌの低い溶解度を示す。
【００７１】
薬品３１はフェニトインであることもでき、それはトピラメートのように抗痙攣剤の治療範疇にあるが、これらの薬品は他の指示のためにも治療性でありうる。フェニトインの溶解度は、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １３，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｌａｕｓ  Ｆｌｏｒｅｙ，（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４）ｐ４２５に報告されているように、０．０２ｍｇ／ｍｌである。フェニトインに関する推奨療法は１日３〜４回の１００ｍｇ投与量である。各薬品の推奨投与量および投与処方は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００２）ｐ．２５９５  ａｎｄ  ２６２６に記載されている。
【００７２】
他の低可溶性治療剤は、アセノクマロール、アセタミノフェン、アセタゾラミンデ、アセトフェナジン、アシクロビル、アルブテロール、アロプリノール、アプラゾラム、アルテプラセ、アマンチジン、アミノピリン、アミロリド、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキサピン、アモキシシリン、アムフォテリシンＢ、アムピシリン、アポモルフィン、アスピリン、アステミゾール、アテノロール、アトラクリウム、アトロピン、オーラノフィン、アザチオプリン、アズトレオナム、バシトラシン、バクロフェン、ベクロメタソン、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベタメタソン、ビペリデン、ビトルテロール、ブロモクリプチン、ブクリジン、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブスルファン、ブトルファノール、カドララジン、カルシトリオール、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファゾリン、セフォキシチン、セフタジジム、セファレキシン、クロラムフェニコル、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレスチラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロナゼパム、クロトリマゾール、クロザピン、コデイン、シクリジン、シクロバルビタル、シクロスポリン、シタラビン、クロロチアジド、シクロホスファミド、ダカルバジン、デフラザコルト、デセルピジン、デサノシド、デソゲストレル、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキストロメトルファン、デゾシン、ジアゼパム、ジクロフェナック、ジシクロミン、ジフルニサル、ジジトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジメンヒドリネート、ジフェノキシレート、ジピリダモル、ジソピラミド、ドブタミン、ドムペリドン、ドペキサミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシシクリン、ドロペリドール、エナラプリル、エノキシモン、エフェドリン、エピネフリン、エルゴトロイズ、エルゴビン、エリスロマイシン、エスタゾラム、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェロジピン、フェンフルラミン、フェノプロフェン、フェンタニル、フィルグラスチム、フィナステリド、フルコナゾール、フルドロコルチソン、フルマゼニル、フルニソリド、フルオシノニド、フルオロウルシル、フルオキセチン、フルオキシメステロン、フルフェナジン、フルフェナジン、フルビプロフェン、フルタミド、フルチカソン、フロセミド、ガンシクロビル、ゲムフィブリジル、グリピジド、グリブリド、グラミシジン、グラニセトロン、グアイフェネシン、グアナベンズ、グアナドレル、グアンファシン、ハロペリドール、ヘパリン、ホマトロピン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチソン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、ヒオスシアミン、イブジラスト、イブプロフェン、二硝酸イソソルビド、プソイドエフェドリン、コルチシン、セコベリン、プロゲステロン、ナロキソン、イミプラミン、インダパミド、インドメタシン、インスリン、イプラトロピウム、イソカルボキサジド、イソプロパミド、イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、レボノルゲストレル、レボルファノール、リドカイン、リンダン、リオスロニン、リシノプリル、リチウム、ロメフロキサシン、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、ロキサピン、マブテロール、マプロチリン、マジンドール、メクリジン、メドロキシプロゲステロン、メフェナミック・アシド、メラトニン、メペリジン、メフェンテルミン、メサラジン、メストラノール、メスジラジン、メトトリメプラジン、メトトレキセート、メトクスサレン、メトキシプソラレン、メチクロチアジド、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、メチセルギド、ヨウ化メトクリン、メトラゾン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミルリノン、モノシクリン、ミノキシジル、ミトマイシン、モルシドミン、モメタソン、モルフィン、ムピロシン、ムロクタシン、ナブメトン、ナドロール、ナルトレキソン、ネオスチグミン、ニカルジピン、ニコランジル、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ノルフロキサシン、ニスタチン、オクトレオチド、オフロキサシン、オメプラゾール、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシコドン、オキシフェンシクリミン、オキシテトラシクリン、パクリタキセル、パラメタソン、パロキセチン、ペモリン、ペニシリン、ペンタエリトリト−ル、ペンタミジン、ペンタゾシン、ペルゴリド、ペルフェナジン、フェナゾピリジン、フェネルジン、フノバルビトール、フェノキシベンザミン、フェニトイン、フィソスチグミン、ピモジド、ピンドロール、ポリチジド、プラゼパム、プラゾシン、プレドニソロン、プレドニソン、プロブコール、プロクロペラジン、プロシクリジン、プロポフォル、プロプラノロール、プロフィルチオウラシル、ピリメタミン、キニジン、ラミプリル、レスシンナミン、レセルピン、リファブチン、リファペンチン、レスピリドン、サルメテロール、セルトラリン、シアゴシド、シムバスタチン、スピロノラクトン、スクラルフェート、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファメチゾール、スリンダック、スルピリド、タモキシフェン、タンドスピロン、テマゼパム、テラゾシン、テルビナフィン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラシクリン、テオフィリン、チエチルペラジン、チオリダジン、チオチキセン、チロキシン、チモロール、トピラメート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トレチノイン、トリアムシノロン、トリメトプリム、トリアゾラム、トリクロルメチアジド、トリヘクスフェニジル、トリオクサレン、ツボクラリン、バルプロ酸、ベラパミル、ビンブラスチン、ビタミンＢ、ワルファリン、ジドブジン、並びに上記のものの低可溶性誘導体、プロドラッグ、異性体および塩よりなる群から選択される員を包含しうる。本発明の投薬形態中に組み入れられるこれらの薬品の投与量は１マイクログラム以下ないし約７５０ミリグラムの範囲内であることができ、１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲が特に好ましい。
【００７３】
これらの他の薬品は１００ｍｇ／ｍｌより小さい低い溶解度を示し、５０ｍｇ／ｍｌより小さい低い溶解度を示すことが本発明にとって最も好ましい。
【００７４】
治療用の塩は、下記のもの：アニオン塩、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、フメレート、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレコリネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバテート、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、またはカチオン塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、重合体／薬品複合体、例えばシクロデキストリネート、ポリビニルピロリドネートなど、よりなる群から選択される員により代表される。
【００７５】
薬品３１が、投薬形態の３０重量％より多い、および／または薬品層組成物の約５０重量％より多い、高投薬量で存在する場合には、本発明は低可溶性薬品の溶解度における有利な増加を与えて分配可能な薬品層３０を作製する。さらに、胃腸管粘膜に対するより大きい生付着性のために溶解度を高めそして湿った表面を増加させることにより、本発明は低可溶性薬品の可能性のある有利な増加したバイオアベイラビリティーを与える。可溶化界面活性剤の湿潤性質は放出された薬品およびヒドロゲル担体が凝集するのを防ぐ効果も有し、それにより胃腸管の吸収可能表面上への分配された薬品組成物のより完全な延展をもたらし、その増加した表面積がより大きい吸収表面積を与えて吸収される薬品の速度および程度を高めそして治療応答を高めうる。さらに、可溶化界面活性剤は分散された薬品／ヒドロゲルに対して接着性を与え、その接着性が接触時間を延長することができ、薬品／ヒドロゲルが胃腸管の吸収可能粘膜組織と一緒になって１回分配で吸収される薬品に関する時間をさらに長くする。さらに別の可能性のある有利な効果では、可溶化界面活性剤は薬品分子に対する粘膜の透過性をさらに高め、その透過性増加は薬品のバイオアベイラビリティーの増加および治療効果の増加をもたらしうる。
【００７６】
本発明の薬品３１が、投薬形態の３０％より少ない、低薬用量で存在する場合には、胃腸管粘膜に対するより大きい生付着性並びに粘膜表面の透過性増加のために薬品溶解度および湿った表面を増加させることにより、本発明は低可溶性薬品のバイオアベイラビリティーを与える先行技術と比べて追加利点を有する有利な分配システムも与える。増加した薬品溶解度、粘膜組織上の増加した表面接触面積、粘膜組織に対する増加した接触時間、および薬品分子に対する粘膜組織の透過性増加は、個別にまたは複合して、本発明による薬品の全体的治療促進に寄与する。
【００７７】
薬品３１はトピラメートまたはその塩であることができ、それらの各々は低可溶性でありそして高薬用量で分配することが治療的に要求される。トピラメートは抗痙攣剤の治療範疇にあるが、この薬品は他の指示にとっても治療有効性でありうる。純粋なトピラメートの溶解度は脱イオン水中で１２ｍｇ／ｍｌであると測定された。トピラメートの推奨療法は、最初の２５−５０ｍｇ／日の投与およびその後の有効投与量となるまでの２５−５０ｍｇ増分での１週１回の滴定を包含する。典型的な有効投与量は１日当たり４００ｍｇまででありうる。
【００７８】
構造用重合体担体３２は、配合物に付着性を与えて耐久性錠剤を製造しうる親水性重合体である。構造用重合体は、分配システムの操作中に粘度調節のためにヒドロゲルも与える。粘度は薬品粒子を懸濁させて投薬形態からの分配前に薬品の部分的または完全な溶解を促進させる。
【００７９】
薬品の遅い溶解速度および遅い分配を生ずるためには高分子量重合体が使用され、低分子量重合体は薬品のより速い溶解速度およびより速い放出を生ずる。高および低分子量構造用重合体の配合物は中間の分配速度を生ずる。
【００８０】
本発明の薬品組成物が腐食性マトリックス用途で使用される場合には、構造用重合体の分子量はシステムの腐食速度を変えるように選択される。薬品の遅い腐食速度および遅い腐食を生ずるためには高分子量重合体が使用され、低分子量重合体は薬品のより速い腐食速度およびより速い腐食を生ずる。高および低分子量構造用重合体の配合物は中間の分配速度を生ずる。
【００８１】
本発明の薬品組成物が非腐食性の多孔性マトリックスの中で使用される場合には、構造用重合体の分子量はマトリックスの孔内で粘度を有するヒドロゲルを与えるように選択される。この粘度は薬品粒子を懸濁させて、投薬形態の孔からの分配前に可溶化界面活性剤の存在下における薬品の部分的または完全な溶解を促進させる。
【００８２】
担体３２は、活性剤の調節分配に寄与する薬品組成物中の親水性重合体粒子を与える。これらの重合体の代表例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）を包含する１００，０００〜７５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、並びにポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルシウムカルボキシメチルセルロース）、およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）により代表される４０，０００〜１，０００，０００４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬品組成物は投薬形態の分配性質を増加させるためのヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースにより代表される９，２００〜１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；並びに投薬形態の流動性質を増加させるための７，０００〜７５，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）を含んでなることができる。これらの重合体の中では、１００，０００〜３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）が好ましい。胃腸環境で腐食する担体、すなわち生腐食性担体、が特に好ましい。
【００８３】
薬品層３０中に組み入れうる他の担体は、単独でまたは別の浸透剤と共に使用するのに充分な浸透活性を示す炭水化物を包含する。そのような炭水化物は、単糖類、二糖類および多糖類を含んでなる。代表例は、マルトデキストリン類（すなわち、穀類デンプン、例えばイネまたはトウモロコシデンプン、の加水分解により製造されるグルコース重合体）並びにラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ジリトールなどを含んでなる糖類を包含する。好ましいマルトデキストリン類は、２０もしくはそれより低いデキストロース当量（ＤＥ）、好ましくは約４〜約２０、そしてしばしば９−２０、の範囲にわたるＤＥ、を有するものである。９−１２のＤＥおよび約１，６０００〜２，５００の分子量を有するマルトデキストリンが最も有用であることが見出された。
【００８４】
上記の炭水化物、好ましくはマルトデキストリン類、は薬品層３０の中で浸透剤を添加せずに使用することができ、そして１日１回投与で２４時間までの長期間にわたり治療効果を与えながら、投薬形態からの治療剤の所望する放出を得る。
【００８５】
浸透分配システム用の本発明内の構造用重合体のここで好ましい濃度範囲は５〜５０重量％の分子量２００，０００のポリエチレン（ポリオックスＮ８０）であり、５−１５重量％の範囲が特に好ましい。
【００８６】
薬品層３０は、図２および図３に垂直なダッシュ線により表示されている治療的に許容可能な可溶化剤である界面活性剤３３をさらに含んでなる。薬品可溶化界面活性剤であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０、ＰＥＧ８Ｋ、コリドンＫ９０、プルロニックＦ６８、Ｆ８７、Ｆ１２７、Ｆ１０８、ミルジ５２ＳＳ、並びにＰＶＰＫ２９３９、そして最も好ましくはミルジ５２Ｓ、が浸透分配システムからの高薬用量のトピラメートの長期にわたる調節分配に最適な機能を与えることが驚くべきことに見出された。
【００８７】
最適な性能のためには担体および界面活性剤が決まった量で存在すべきことも驚くべきことに見出された。最適な溶解および懸濁のためには、担体は薬品層組成物の約２６．５％より少なくそして界面活性剤は薬品層の１５％より多く存在すべきであることも見出された。より好ましくは、約１１．５％の担体であるポリオックス（Ｒ）Ｎ８０および３０％の界面活性剤であるミルジ５２Ｓが薬品層中の５５％のトピラメートと一緒に好ましい溶解および水和を与えることが見出された。
【００８８】
ＰＶＰＫ２９３２は構造材用担体並びに界面活性剤の両者として作用しうるようであるため、それを薬品層組成物中の単一賦形剤として利用しうることも見出された。特に好ましい界面活性剤群は、エチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａ三ブロックである。「ａ」および「ｂ」は重合体連鎖の各ブロックに関する単量体単位の平均数を表す。これらの界面活性剤は、ニュージャージー州、マウント・オリーブのＢＡＳＦコーポレーション（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から、種々の分子量でそして「ａ」および「ｂ」ブロックの種々の値で市販されている。例えば、ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ１２７は９，８４０〜１４，６００の平均分子量を有しここで「ａ」は約１０１でありそして「ｂ」は約５６であり、ルトロールＦ８７は６，８４０〜８，８３０の平均分子量を有しここで「ａ」は６４でありそして「ｂ」は３７であり、ルトロールＦ１０８は１２，７００〜１７，４００の平均分子量を有しここで「ａ」は１４１でありそして「ｂ」は４４であり、そしてルトロールＦ６８は７，６８０〜９，５１０の平均分子量を有しここで「ａ」は約８０の値を有しそして「ｂ」は約２７の値を有する。固体界面活性剤を包含する界面活性剤の原料およびそれらの性質は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ‘ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７９およびＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ‘ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｏｒ  １９７９で入手できる。固体界面活性剤の性質に関する他の情報源は、ＢＡＳＦ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ＆  Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  １９９９およびＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ０−１  １０／８０  ５Ｍを包含する。
【００８９】
これらの文献でまとめられている界面活性剤の特徴の１つは、ＨＬＢ値すなわち親水性親油性均衡値である。この値は、界面活性剤分子の相対的親水性および相対的疎水性を表す。一般に、ＨＬＢ値が高ければ高いほど界面活性剤の親水性は大きくなるが、ＨＬＢ値が低ければ低いほど疎水性は大きくなる。例えば、ルトロール分子に関しては、例えば、エチレンオキシド部分が親水性部分でありそしてプロピレンオキシド部分が疎水性部分である。ルトロールＦ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８、およびＦ６８のＨＬＢ値はそれぞれ２２．０、２４．０、２７．０、および２９．０である。
【００９０】
界面活性剤は典型的には劣悪な付着性質を有し、従って硬質の耐久性錠剤として圧縮されない。さらに、界面活性剤は標準温度および条件において液体、ペースト、またはワックス状固体の物理的形態であり、そして錠剤化された経口薬剤投薬形態には適さない。高薬用量で分配される低溶解度薬品の溶解度および可能性のあるバイオアベイラビリティーを高めることにより上記の界面活性剤が本発明において機能することが驚くべきことに見出された。
【００９１】
界面活性剤３３は１種の界面活性剤または界面活性剤の配合物でありうる。界面活性剤は、それらが薬品の溶解および溶解度を高める値を有するように、選択される。特定の薬品が中間的なＨＬＢ値を必要とする場合には、高ＨＬＢ界面活性剤を低ＨＬＢ界面活性剤と配合してそれらの間にある正味のＨＬＢ値を得ることができる。界面活性剤３３は分配される薬品によって適切なＨＬＢ等級が利用されるように、選択される。
【００９２】
本発明は、トピラメートと上記の界面活性剤とのそして最も好ましくはミルジ５２Ｓとの調和を包含する。
【００９３】
図５は、第一薬品層３０、第二薬品層７０および押し層４０を含んでなる本発明の三層カプセル形状錠剤態様を示す。カプセル形状芯は半透膜２０により包まれそして最適には流動促進層として機能する別の内膜８０を含んでなることができる。トピラメートの実質的に上昇する放出速度を与えるためには第一薬品層内の薬品量は第二薬品層内の薬品量より少ないことが好ましい。さらに、第一薬品層３０内の薬品濃度は最適には第二薬品層内の薬品濃度より低い。
【００９４】
２つの薬品層が利用される場合には、図５に示されているように、許容可能な上昇する放出速度特徴を達成するためのある種の薬品対界面活性剤比での界面活性剤の適用と組み合わされて、第一薬品層および第二薬品層の間の薬品濃度勾配比は１．０〜２．０の範囲内にあるように規定される。
【００９５】
機能的な放出速度特徴を得るためには薬品対界面活性剤の最適比は両層の中で０．５：１〜２．０：１であることが見出された。
【００９６】
薬品層３０中の薬品および界面活性剤３３の間の混合均一性を高めるために種々の処理技術を使用することができる。１つの方法では、薬品および界面活性剤を約２００ミクロンより小さい名目粒子寸法に各々粉砕する。例えばジェット粉砕、低温粉砕、ビーズ粉砕などの如き標準的粉砕方法を使用することができる。或いは、薬品および界面活性剤を共通溶媒の中に溶解して分子水準で混合しそして一緒に乾燥して均一物体にすることができる。生じた物体を粉砕しそしてふるいかけして自由流動性粉末にすることができる。生じた自由流動性粉末を湿潤物体ふるいかけまたは流動床造粒で構造用重合体と共に造粒して本発明の薬品顆粒を製造することができる。或いは、薬品３１および界面活性剤３３を高められた温度で一緒に溶融して薬品を界面活性剤の中にカプセル化し、そして次に室温で凝固させることもできる。生じた固体を粉砕し、寸法で分類し、そして構造用重合体担体と共に造粒することができる。
【００９７】
別の製造方法では、薬品および界面活性剤を共通溶媒または溶媒配合物の中に溶解しそして噴霧乾燥して共沈殿を生成し、それを流動床処理または湿潤物体ふるいかけによる標準的造粒方法により構造用重合体と組み合わせる。さらに別の製法では、薬品および界面活性剤を共通溶媒または溶媒配合物の中に溶解し、その薬品／界面活性剤溶液を流動床造粒方法で構造用重合体担体上に直接噴霧する。
【００９８】
薬品層３０中で調合される担体３２および界面活性剤３３の量を適切に選択しそして調節しなければならない。過剰の担体３２は粘着性が大きすぎて投薬形態から出口６０を通って分配できないほどの水和した薬品層を作製するが、少なすぎる担体３２は分配を調節するのに充分なほどの機能粘度を与えない。不充分な水準の構造材用担体３２は、充分な構造的一体性を有していない錠剤が磨耗または物理的な傷による破砕および崩壊に耐えられないという製造上の問題も生ずる。同様に、多すぎる界面活性剤３３は錠剤芯の構造的不安定性を生ずるが、少なすぎると分配可能な溶液または懸濁液を生成可能にするのに充分な薬品３１の溶解を与えない。薬品層３０中の担体３２の量は１％〜８０％そして好ましくは５％〜５０％そしてより好ましくは１０％〜４０％であるべきである。投薬形態中の界面活性剤３３の量は５％〜５０％そして好ましくは５％〜４０％であるべきである。より少ない薬品投与量はより多量の担体を必要とするが、より高い薬品投与量はより少ない範囲の量の担体を必要とする。
【００９９】
投薬形態３０は図２および図３に水平な波線により表示されている潤滑剤３４を場合により含んでなることができる。ダイ壁またはパンチ面に対する接着を防止するために、潤滑剤を錠剤製造中に使用することができる。代表的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、およびパルミチン酸マグネシウムまたはそのような潤滑剤の配合物を包含する。治療組成物中に存在する潤滑剤の量は０．０１〜２０ｍｇである。
【０１００】
薬品層３０は、図２および図３で小さい丸により表示されている治療的に許容可能なビニル重合体結合剤３６を場合によりさらに含んでなってもよい。ビニル重合体は５，０００〜３５０，０００の平均分子量を有し、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、並び酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル、およびステアリン酸ビニルよりなる群から選択される員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドン共重合体よりなる群から選択される員により代表される。投薬形態１０および治療用組成物は、０．０１〜２５ｍｇの結合剤を含んでなることができる。代表的な別の結合剤はアラビアゴム、デンプンおよびゼラチンを包含する。
【０１０１】
薬品層３０は、一つの層としての担体、界面活性剤および薬品と、接触関係にある、別の層としての押し組成物との、圧縮により形成される一層状の乾燥組成物であろう。
【０１０２】
薬品層３０はトピラメート薬品、担体および界面活性剤を含有する混合物として形成され、それは使用環境内で生物流体と接触する時に押し層の補助で分配できる化合物のスラリー、溶液または懸濁液を与える。本発明の方式および方法により、薬品の寸法および薬品層の製造において使用される付随する重合体の寸法を生ずる粉砕により、典型的には化合物を含有する芯として、薬品層を粒子から製造することができる。粒子を製造する手段は、意図するミクロン粒子寸法を製造するための、造粒、噴霧乾燥、ふるいかけ、凍結乾燥、破砕、粉砕、ジェット粉砕、微小化および切断を包含する。この方法は、寸法縮小装置、例えば微細粉砕ミル、流体エネルギー粉砕ミル、粉砕ミル、ローラーミル、ハンマーミル、磨耗ミル、チェーサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃粉砕ミル、遠心粉砕機、粗大破砕機および微細破砕機、により行うことができる。粒子の寸法は、格子ふるい、平面ふるい、振動ふるい、回転ふるい、揺動ふるい、共振ふるいおよび往復ふるいを包含するふるいかけにより確実にすることができる。薬品および担体粒子を製造するための方法および装置は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１５８５−１５９４（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．２１−１３〜２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐ．８１３−８２９（１９７４）；およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
【０１０３】
薬品層３０は崩壊剤をさらに含んでなることもできる。崩壊剤は、デンプン、クレー、セルロース、アルギンおよびゴム並びに架橋結合されたデンプン、セルロースおよび重合体から選択できる。代表的な崩壊剤はトウモロコシデンプン、ポテトデンプン、クルスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーゴム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースなどを包含する。
【０１０４】
治療剤は薬品層内に、分配期間にわたり、すなわち投薬形態の連続的投与間の時間にわたり、維持されなければならない要求される投与水準によるが、１投薬形態当たり１μｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは１投薬形態当たり１ｍｇ〜５００ｍｇ、そしてより好ましくは１投薬形態当たり１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、の量で付与することができる。より典型的には、投薬形態中の化合物の充填は患者に対して１日当たり２０ｍｇ〜３５０ｍｇ、そしてより普通には４０ｍｇ〜２００ｍｇ、の範囲の化合物の投与量を与えるであろう。一般に、１日当たり２００ｍｇより多い合計薬品投与量が必要である場合には、要求量の薬品を与えるためには複数単位の投薬形態を必要に応じて同時に投与することができる。
【０１０５】
ここに記載された治療活性を有する化合物の代表的化合物として、即時放出性トピラメートは典型的には癲癇の処置のために１日当たり約２５〜５０ｍｇの出発投与量で投与される。この処方は１週間の期間にわたり続く。次に、有効投与量に達するまで、耐性によるが１日当たり２５〜５０ｍｇの上向き増分で、患者に毎週滴定される。この指示に有効な投与量範囲は一般に約４００ｍｇ／日であると決められた。
【０１０６】
ここに記載された治療活性を有する化合物の代表的化合物として、即時放出性フェニトインは典型的には１日当たり２または４回の投与で投与される約１００ｍｇの出発投与量で投与される。有効薬用量範囲は一般に２００ｍｇ／日−４００ｍｇ／日であると決められた。出発投与量に対する耐性および追加臨床効果の必要性の観察結果によっては、しばしば１日当たり３回の２００ｍｇの処方まで増加する投与量が生ずる。
【０１０７】
押し層４０は、図３に示された第一成分薬品層３０と接触積層配置にある浸出（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）組成物を含んでなる。押し層４０は、水性または生物流体を吸収しそして膨潤して薬品組成物を装置の出口手段を通して押す浸透重合体４１を含んでなる。適切な吸収性質を有する重合体をここでは浸透重合体と称することができる。浸透重合体は、水および水性生物流体と相互作用しそして高度に、典型的には２−５０倍容量の増加を示すまで、膨潤または膨張する膨潤可能な親水性重合体である。
【０１０８】
押し層４０は、図３に「Ｖ」記号により表示されている２０〜３７５ｍｇの浸透重合体４１を含んでなる。層４１中の浸透重合体４１は薬品層２０中の浸透重合体３２より高い分子量を有する。
【０１０９】
流体吸収性浸出重合体の代表例は、１００万〜１５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、例えばポリ（エチレンオキシド）、および５００，０００〜３，５００，０００の数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）から選択される員を含んでなり、ここでアルカリはナトリウム、カリウムまたはリチウムである。押し浸出組成物の調合用の別の重合体の例は、ヒドロゲルを形成する重合体、例えばカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（Ｒ）酸性カルボキシ重合体、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋結合されたアクリル系重合体、および２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニル重合体；シアナマー（Ｃｙａｎａｍｅｒ）（Ｒ）ポリアクリルアミド；架橋結合された水膨潤可能な無水インデンマレイン酸重合体；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するグッド−ライト（Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ）（Ｒ）ポリアクリル酸；縮合されたグルコース単位、例えばジエステル架橋結合されたポリグルラン、を含んでなるアクア−キープス（Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ）（Ｒ）アクリレート重合体多糖類などを含んでなる浸透重合体を含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的な重合体は先行技術ではＨａｒｔｏｐに発行された米国特許第３，８６５，１０８号明細書、Ｍａｎｎｉｎｇに発行された米国特許第４，００２，１７３号明細書、Ｍｉｃｈａｅｌｓに発行された米国特許第４，２０７，８９３号、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから既知である。
【０１１０】
押し層４０は、図３に大きい丸により表示されている０〜７５ｍｇのそして実際には５〜７５ｍｇの、浸透的に有効な化合物である浸透剤４２を含んでなる。浸透的に有効な化合物は浸透剤および浸透有効溶質としても知られる。投薬形態内の薬品層および押し層の中にある浸透剤４２は、壁２０を越えた浸透活性勾配を示すものである。適する浸透剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、燐酸カリウム、マンニトール、ウレア、イノシトール、琥珀酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機酸および炭水化物よりなる群から選択される員を含んでなる。
【０１１１】
押し層４０は、図３に三角により表示されている治療的に許容可能なビニル重合体４３をさらに含んでなる。ビニル重合体は５，０００〜３５０，０００の粘度平均分子量（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ−ａｖｅｒａｇｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ）を有し、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、並び酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル、およびステアリン酸ビニルよりなる群から選択される員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドン共重合体よりなる群から選択される員により代表される。押し層は０．０１〜２５ｍｇのビニル重合体を含有する。
【０１１２】
押し層４０は、図３に垂直な波線により表示されている０〜５ｍｇの無毒の着色剤または染料４６をさらに含んでなることができる。着色剤３５は食品および薬品投与着色剤（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｌｏｒａｎｔ）（ＦＤ＆Ｃ）、例えばＦＤ＆ＣＮｏ．１青色染料、ＦＤ＆ＣＮｏ．４赤色染料、赤色酸化第二鉄、黄色酸化第二鉄、二酸化チタン、カーボンブラック、およびインジゴ、を包含する。
【０１１３】
押し層４０は、図３に半円により同定される潤滑剤４４をさらに含んでなることができる。代表的な潤滑剤は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウムおよびリノレン酸カリウム、並びにそのような潤滑剤の配合物よりなる群から選択される員を含んでなる。押し層４０中に含まれる潤滑剤の量は０．０１〜１０ｍｇである。
【０１１４】
押し層４０は、膨張可能な調剤４０を含んでなる成分の酸化を抑制するために、図３に傾斜したダッシュ線により表示されている酸化防止剤４５をさらに含んでなることができる。押し層４０は０．００〜５ｍｇの酸化防止剤を含んでなる。代表的な酸化防止剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、２およ３ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化されたヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチック・アシド、ソルビン酸カリウム、二硫酸ナトリウム、メタ二硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジターシャリーブチルフェノール、アルファ−トコフェロール、およびプロピル没食子酸エステルよりなる群から選択される員を含んでなる。
【０１１５】
図４は、図３の投薬形態上にトピラメート薬品３１のオーバーコート５０を含んでなる本発明の好ましい態様を描写する。図４の投薬形態１０は投薬形態の壁２０の外表面上にオーバーコート５０を含んでなる。オーバーコート５０は、１μｇ〜２００ｍｇの薬品３１および５〜２００ｍｇのアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される製薬学的に許容可能な担体を含んでなる治療組成物である。オーバーコートは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびヒドロキシプロプルブチルセルロース、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレングラフト共重合体などにより代表される。オーバーコート５０は胃腸流体の存在下で溶解するかまたは溶解を受けそしてそれと同時に薬品３１を即時療法用に胃腸管中に分配するため、オーバーコート５０は直ちに療法を始める。オーバーコート５０中の薬品は薬品層３０中の薬品と同一すなわちトピラメートであってもよくまたは異なっていてもよい。
【０１１６】
投薬形態を製造するために適する例示用の溶媒は、システム中で使用される物質に悪影響を与えない水性または不活性有機溶媒を含んでなる。溶媒は広義には、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化された溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒およびそれらの混合物よりなる群から選択される員を包含する。代表的な溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノエチル、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、例えば塩化カリウム、塩化カルシウムなどの如き無機塩を含有する水性溶媒、並びにそれらの混合物、例えばアセトンおよび水、アセトンおよびメタノール、アセトンおよびエチルアルコール、二塩化メチレンおよびメタノール、並びに二塩化エチレンおよびメタノールを包含する。
【０１１７】
壁２０は外部流体、例えば水および生物流体、の通過に対して透過性であるように形成され、そしてそれは薬品３１、浸透剤、浸透重合体などの通過に対しては実質的に非透過性である。そのため、それは半透過性である。壁を形成するために使用される選択的な半透過性組成物は本質的に非腐食性でありそしてそれらは投薬形態の寿命中に生物流体の中に実質的に不溶性である。
【０１１８】
壁２０を形成するための代表的重合体は、半透過性ホモ重合体、半透過性共重合体などを含んでなる。そのような物質は、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルを含んでなる。セルロース系重合体は０〜３のそれらの無水グルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換基により置換されるかまたは別の基に転化される無水グルコース単位上に元々存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。無水グルコース単位は、例えばアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、カルバミン酸アルキル、炭酸アルキル、スルホン酸アルキル、スルファミン酸アルキル、半透過性重合体形成基などの如き基で部分的にまたは完全に置換されることができ、ここで有機部分は１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは１〜８個の炭素原子、を含有する。
【０１１９】
半透過性組成物は典型的には、アクリル酸セルロース、二アクリル酸セルロース、三アクリル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−、およびトリ−アルカニレート、モノ−、ジ−、およびトリ−アロイレートなどよりなる群から選択される員を包含する。例示用の重合体は、１．８〜２．３のＤＳおよび３２〜３９．９％のアセチル含有量を有する酢酸セルロース；１〜２のＤＳおよび２１〜３５％のアセチル含有量を有する二酢酸セルロース；２〜３のＤＳおよび３４〜４４．８％のアセチル含有量を有する三酢酸セルロースなどを包含する。より具体的なセルロース系重合体は、１．８のＤＳおよび３８．５％のプロピオニル含有量を有するプロピオン酸セルロース；１．５〜７％のアセチル含有量おおよび３９〜４２％のアセチル含有量を有する酢酸プロピオン酸セルロース；２．５〜３％のアセチル含有量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含有量、および２．８〜５．４％のヒドロキシル含有量を有する酢酸プロピオン酸セルロース；１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含有量、および３４〜３９％のブチリル含有量を有する酢酸酪酸セルロース；２〜２９％のアセチル含有量、１７〜５３％のブチリル含有量、および０．５〜４．７％のヒドロキシル含有量を有する酢酸酪酸セルロース；２．６〜３のＤＳを有するトリアシル酸セルロース類、例えば三吉草酸セルロース、セルローストリラメート、三パルミチン酸セルロース、三オクタン酸セルロースおよび三プロピオン酸セルロース；２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル類、例えば二琥珀酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、二オクタン酸セルロース、二カプリル酸セルロースなど；並びに混合セルロースエステル類、例えば酢酸吉草酸セルロース、酢酸琥珀酸セルロース、プロピオン酸琥珀酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロースなどを包含する。半透過性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号明細書で既知であり、そしてそれらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４（１９６４），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載された工程により合成することができる。
【０１２０】
外壁２０を形成するための別の半透過性重合体は、ジメチル酢酸セルロースアセトアルデヒド；酢酸エチルカルバミン酸セルロース；酢酸メチルカルバミン酸セルロース；ジメチルアミノ酢酸セルロース；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号明細書、米国特許第３，２７６，５８６号明細書、米国特許第３，５４１，００５号明細書、米国特許第３，５４１，００６号明細書および米国特許第３，５４６，１４２号明細書に開示されたアニオンおよびカチオンの共沈により形成される架橋結合された選択的半透過性重合体；Ｌｏｅｂ他により米国特許第３，１３３，１３２号明細書に開示された半透過性重合体；半透過性ポリスチレン重合体；半透過性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；半透過性壁を越える静水または浸透圧差の大気当たりとして表示される１０−５〜１０−２の流体透過率（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ  ｈｒ．ａｔｍ）を示す半透過性重合体を含んでなる。重合体は当該技術では米国特許第３，８４５，７７０号明細書、米国特許第３，９１６，８９９号明細書および米国特許第４，１６０，０２０号明細書、並びにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ  Ｒｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨの中で既知である。米国特許第６，２１０，７１２号明細書に記載されているもののように、壁２０は場合により２つまたはそれより多い積層として形成することができる。
【０１２１】
壁２０は、溶融調節剤を含んでなることもできる。溶融調節剤は、壁２０を通る流体透過性または溶融の調節を補助するために加えられる化合物である。溶融調節剤は溶融増加剤または溶融低下剤でありうる。剤は液体溶融を増加または低下させるために予め選択することができる。水の如き流体に対する透過性における顕著な増加を生ずる剤はしばしば本質的に親水性であるが、例えば水の如き流体に対して顕著な低下を生ずるものは本質的に疎水性である。壁内の調節剤の量は、中に組み入れられる場合には、約０．０１〜２０重量％もしくはそれ以上である。溶融調節剤は、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどを包含しうる。代表的な溶融増加剤は、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など；低分子量グリコール類、例えばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオール類、例えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など；脂肪族ジオール類、例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなど；アルキレントリオール、例えばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど；エステル類、例えばジプロピオン酸エチレングリコール、酪酸エチレングリコール、二プロピオン酸ブチレングリコール、酢酸グリセロールエステル類などを包含する。ここで好ましい溶融増加剤は、ルトロール類として知られるプロピレングリコールの二官能性ブロック共重合体ポリオキシアルキレン誘導体の群を包含する。代表的な溶融低下剤は、アルキルもしくはアルコキシでまたはアルキルおよびアルコキシ基の両者で置換されたフタル酸エステル類、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチル、および［フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）］、フタル酸アリール類、例えばフタル酸トリフェニル、およびフタル酸ブチルベンジル；ポリ酢酸ビニル、クエン酸トリエチル、オードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）；不溶性塩、例えば硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウムなど；不溶性酸化物、例えば酸化チタン；粉末、顆粒などの形態の重合体、例えばポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、およびポリスルホン；エステル類、例えば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル；不活性および実質的水非透過性充填剤；セルロースをベースとした壁形成材料と相容性である樹脂などを包含する。
【０１２２】
柔軟性および伸び性質を付与して壁２０をさらに脆くはせずそして破壊強度にするために、他の材料を半透過性壁に含むことができる。適する材料は、フタル酸エステル可塑剤、例えばフタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、炭素数６〜８の直鎖状フタル酸エステル、フタル酸ジ−イソノニル、フタル酸ジ−イソデシルなどを包含する。可塑剤は、非フタル酸エステル類、例えばトリアセチン、アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化されたトール酸エステル、トリメリト酸トリ−イソオクチル、トリメリト酸トリ−イソノニル、酢酸イソ酪酸スクロース、エポキシド化された大豆油などを包含する。壁中の可塑剤の量は、中に組み入れられる場合には、約０．０１〜２０重量％もしくはそれ以上である。
【０１２３】
完成した投薬形態の壁を与えるために、パンコーティングを簡便に使用することができる。パンコーティングシステムでは、回転するパン中での攪拌しながらの単一層芯用の薬品層または積層芯用の薬品層および押し層を含んでなる圧縮単一または二層芯上への適切な壁組成物の連続的噴霧により、壁２０のための壁形成組成物を沈着させる。パンコーターが、その商業規模での入手し易さのために、使用される。圧縮芯をコーティングするために他の技術を使用することもできる。コーティングされたら、壁を強制空気炉の中でまたは温度および湿度調節炉の中で乾燥して製造中に使用された１種もしくは複数の溶媒を投薬形態から除去する。乾燥条件は、利用する装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚さなどに基づき簡便に選択されるであろう。
【０１２４】
他のコーティング技術を使用することもできる。例えば、投薬形態の１つもしくは複数の壁は１つの技術で空気−懸濁工程を用いて形成することができる。この工程は、圧縮した単一または二層芯を暖められた空気および半透過性壁形成組成物の中で、壁が芯に適用されるまで、懸濁および攪拌することよりなる。空気−懸濁工程は投薬形態の壁を独立して形成するのに良く適する。空気−懸濁工程は米国特許第２，７９９，２４１号明細書、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）；並びに上記引用文献Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．８２−８４（１９６０）に記載されている。投薬形態はウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）（Ｒ）空気−懸濁コーターを用いて、例えば、二塩化メチレンメタノールを壁形成材料用の共溶媒として使用してコーティングすることもできる。共溶媒を使用するアエロマティック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）（Ｒ）空気−コーターを用いることができる。
【０１２５】
本発明に従う投薬形態は標準的技術により製造される。例えば、投薬形態は湿潤造粒技術により製造することができる。湿潤造粒技術では、有機溶媒、例えば変性無水エタノール、を造粒流体として用いて、薬品、担体および界面活性剤を配合する。残りの成分を例えば上記の溶媒のような造粒流体の一部の中に溶解することができ、そしてこの後者の製造された溶液を配合器の中で連続的に混合しながら薬品配合物にゆっくり加える。湿った配合物が製造されるまで造粒流体を加え、その湿った物体配合物を次に予め決められたふるいを通して炉のトレイ上に強制的に加える。配合物を２４℃〜３５℃において強制−空気炉の中で１８〜２４時間にわたり乾燥する。乾燥した顆粒を次に寸法で分類する。次に、ステアリン酸マグネシウムまたは別の適当な潤滑剤を薬品顆粒に加え、そして顆粒を粉砕ジャーの中に入れそしてジャーミル上で１０分間まで混合する。組成物を、例えば、メネスティー（Ｍａｎｅｓｔｙ）（Ｒ）プレスまたはコルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＬＣＴプレスの中で一層に加圧する。二層芯に関しては、薬品含有層が加圧され、そして押し層組成物の同様に製造された湿った配合物も含まれる場合には、薬品含有層に対して加圧される。中間的な圧縮は典型的には約５０−１００ニュートンの力のもとで行われる。最終段階圧縮は典型的には３５００ニュートンもしくはそれ以上、しばしば３５００−５０００ニュートン、で起きる。単一または二層圧縮芯をドライコータープレス、例えば、キリアン（Ｋｉｌｉａｎ）（Ｒ）ドライコータープレス、に供給しそして引き続き上記の如き壁材料でコーティングする。押し層および１つより多い薬品層を用いて製造される芯に関しても、典型的にはコルシュ多層プレス上で、同様な工程が使用される。
【０１２６】
１つもしくはそれ以上の出口オリフィスを投薬形態の薬品層端部で穿孔し、そして着色された（例えば、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）着色コーティング）または透明（例えば、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ））であってよい水溶性オーバーコートを場合により投薬形態にコーティングして、完成した投薬形態を与えることができる。
【０１２７】
別の製法では、薬品および他の成分を含んでなる薬品層を配合しそして加圧して固体層にする。層は、層が投薬形態中で占める領域の内部寸法に相当する寸法を有し、そしてそれはまた、含まれる場合には、それとの接触配置を形成するための第二の押し層に相当する寸法も有する。薬品および他の成分を溶媒と配合しそして従来方法、例えばボールミル粉砕、カレンダーかけ、攪拌またはロールミル粉砕、により混合して固体または半固体とし、そして次に加圧して予め選択された形状にする。次に、含まれる場合には、浸透重合体組成物の層を同様な方法で薬品層と接触させて入れる。薬品調剤および浸透重合体層の積層は、従来の二層加圧技術により作製することができる。圧縮した芯を次に上記のような半透過性壁材料でコーティングすることができる。
【０１２８】
使用できる別の製造方法は、流動床造粒器中での各層に関する粉末状成分の配合を含んでなる。粉末状成分を造粒器の中で乾燥配合した後に、例えば、水中ポリ（ビニルピロリドン）の如き造粒流体を粉末上に噴霧する。コーティングされた粉末を次に造粒器の中で乾燥する。この方法で、造粒流体を加えながら内部に存在する全ての成分を造粒する。顆粒を乾燥した後に、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤を例えばＶ−配合器またはトート配合器の如き配合器を使用して混入して顆粒にする。顆粒を次に上記の方法で加圧する。
【０１２９】
出口６０が各投薬形態に付与される。出口６０は投薬形態からの薬品の均一な放出のために圧縮芯と共に作用する。出口は投薬形態の製造中または使用流体環境中で投薬形態による薬品分配の間に付与することができる。
【０１３０】
出口６０は、腐食するか、溶解するかまたは外壁から浸出されてそれにより出口オリフィスを形成する物質または重合体から形成されるかまたは形成可能なオリフィスを包含する。物質または重合体は、例えば、半透過性壁内の腐食可能なポリ（グリコール）酸またはポリ（乳酸）；ゼラチン質フィラメント；水−除去可能ポリ（ビニルアルコール）；浸出可能な化合物、例えば無機および有機塩、酸化物および炭水化物の群から選択される流体除去可能な孔形成剤を包含しうる。
【０１３１】
ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択される員を浸出させて均一な放出寸法にした孔−出口オリフィスを与えることにより、出口または複数の出口を形成することができる。
【０１３２】
投薬形態からの薬品の均一な計量薬用量放出のために、出口は例えば丸、三角、四角、楕円などの如きいずれかの形状を有することができる。
【０１３３】
投薬形態は間隔が置かれた関係にある１個もしくはそれ以上の出口を有するようにまたは１個もしくはそれ以上の投薬形態の表面を有するように構成することができる。
【０１３４】
半透過性壁を通る機械的およびレーザー穿孔を包含する穿孔を使用して出口オリフィスを形成することができる。そのような出口およびそのような出口を形成するための装置はＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉによる米国特許第３，９１６，８９９号明細書並びにＴｈｅｅｕｗｅｓ他による米国特許第４，０８８，８６４号明細書に開示されている。１個の出口オリフィスを使用することがここでは好ましい。
【０１３５】
本発明からの放出は２４時間にわたる有効な療法を与える。この投薬形態は薬品３１を投与後約１６−２４時間にわたり放出し、場合により行われる即時放出薬品オーバーコート分配および調節薬品分配が、芯が薬品を放出するのを停止するまで、その後に続く。
【０１３６】
代表的な投薬形態は１０時間より多いＴ７０値を有しそして約１６時間より長い連続的期間にわたりトピラメートを放出する。投与後２時間以内に、種々の投薬形態の各々がトピラメートを芯から薬品層および押し層の組成によって均一な０程度もしくは均一な上昇速度で放出し、それは約８〜１４時間もしくはそれより長い長期間にわたり持続する。長期間分配後に、投薬形態が消費されるかまたはＧＩ管から除去されるまで、薬品は分配され続ける。
【０１３７】
本発明に従う１日１回投薬形態の二層態様では、投薬形態は約１５〜１８時間そして好ましくは約１７時間のＴ７０値を有しそして少なくとも約２４時間の連続的期間にわたりトピラメートを放出する。投与後約２時間以内に、トピラメートは長期間にわたり連続する放出速度で放出される。この長期間にわたる均一な放出速度後に、投薬形態が消費されるまで薬品放出がさらに数時間にわたり持続する。
【０１３８】
本発明の投薬形態は連続的期間にわたる薬品の持続放出を示し、その期間は薬品がここに記載されたような標準的放出速度検定で決められた均一な放出速度で薬品が放出される長期間を包含する。
【０１３９】
この方法は、化合物を約１％／時〜約１２％／時の間の種々の放出速度で少なくとも約１２時間、好ましくは１４時間以上、の長期間にわたり放出するように適合させた投薬形態を用いて実施される。
【０１４０】
治療処置のために投薬形態を患者に１日１回経口投与することによる上記方法の実施が好ましい。
【０１４１】
本発明の投薬形態の好ましい製造方法が以下の実施例に一般的に記載されている。全ての百分率は断らない限り重量百分率である。
【０１４２】
発明の実施例の記述
当該技術の専門家には以下の実施例および他の等価物はこの開示、図面および添付された特許請求の範囲を鑑みて明らかになるであろうため、これらの実施例は本発明を説明するものでありそして本発明の範囲をいずれかの方法で制限するものであると考えるべきでない。
【実施例】
【０１４３】
実施例１
本発明の実施方法
本発明の薬品層を以下の通りにして製造した。５種の界面活性剤の水溶液を製造した。選択された界面活性剤は４品目のエチレンオキシド／プロピレンオキシド／エチレンオキシド（ルトロール品目Ｆ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８、およびＦ６８）並びにステアリン酸ＰＥＧ−４０（ミルジ５２）であった。溶液を１、５、および１５重量％の濃度で製造した。界面活性剤配合物水溶液を必要に応じて冷却して薬品溶解度試験前に界面活性剤の完全な溶解を促進させた。各界面活性剤は異なるＨＬＢ値を有しておりそして１６．９〜２９ＨＬＢ単位の範囲にわたった。
【０１４４】
界面活性剤水溶液を３７℃水浴の中で一定温度に平衡化させた。次に、純粋なトピラメート薬品を約１０ｍｇ増分で界面活性剤溶液に、もはや薬品が溶解しなくなるまで、攪拌しながらゆっくり加えた。界面活性剤を含まない脱イオン水中に溶解させた薬品の対照試料が比較目的のために含まれた。生じた薬品の飽和溶液を０．８ミクロンフィルターを通して濾過しそして屈折率クロマトグラフィーにより薬品濃度に関して分析した。生じた溶解度値を界面活性剤濃度および各界面活性剤の親水性−親油性均衡値の両方の関数としてプロットした。図６は使用した各界面活性剤に関する得られた溶解度値およびＨＬＢデータから構成されていた。
【０１４５】
この方法は３つの考察点を示す。図６を参照すると、各界面活性剤によるトピラメートの水中溶解度は増加する。薬品溶解度は各界面活性剤の存在下では、界面活性剤を含まない脱イオン水中の溶解度が１３．０ｍｇ／ｍｌである対照と比べて、より高い。第二に、高濃度の界面活性剤は低濃度より薬品の溶解においてより有効である。第三に、この薬品の溶解度を増加させるのに最も有効なＨＬＢ値は、１６．９〜２２の範囲内の、下端にある。界面活性剤の３種の濃度はそれぞれＨＬＢ値のこの範囲を含むＨＬＢを有するトピラメートの最大溶解度を形成する。従って、１６．９のＨＬＢ値を有するルトロールＦ１２７またはミルジ５２と配合されたルトロールＦ１２７が本発明においてトピラメートに関して好ましい。
【０１４６】
この発見に従い、本発明の薬品芯組成物を製造した。最初に、５５グラムのトピラメート、３０グラムの顆粒状ルトロールＦ１２７、１１．５グラムのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）Ｎ８０、および３グラムのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９３２を＃４０メッシュふるい中に通しそして組成物を乾燥混合して、ＰＶＰが結合剤として作用しそしてＰＥＯが担体として作用する均一な配合物とした。ポリエチレンオキシドの分子量は１モル当り２００，０００グラムでありそしてポリビニルピロリドンの分子量は約１０，０００であった。ポリオキシエチレンは担体および構造用重合体３２として作用する。ポリビニルピロリドンは薬品層結合剤３６として作用する。乾燥混合物を次に無水エチルアルコールＳＤＡ  ３Ａで湿らせそして攪拌して均一に湿った物体を形成した。湿った物体を次に２０メッシュふるい中に通して、湿ったヌードルを形成した。ヌードルを周囲条件で一晩にわたり空気乾燥し、次に再び＃２０メッシュふるい中に通して自由流動性顆粒を形成した。最後に、０．５グラムの薬品層潤滑剤３４であるステアリン酸マグネシウムを顆粒上で＃６０メッシュふるい中に通しそして顆粒に攪拌混入した。これが薬品層組成物顆粒を生じた。
【０１４７】
膨張可能な組成物顆粒が同様な方法で製造された。最初に、８９グラムのポリエチレンオキシド３０３、７グラムの塩化ナトリウム、および３グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を＃４０メッシュふるい中に通しそして乾燥混合した。ポリエチレンオキシドは約７，０００，０００の分子量を有しそしてヒドロキシプロピルメチルセルロースは約１１，３００の分子量を有していた。ポリエチレンオキシドは押し層浸透重合体４１として作用しそしてヒドロキシプロピルメチルセルロースは押し層結合剤４３を与えた。次に、乾燥混合物を無水エチルアルコールＳＤＡ  ３Ａで湿らせそして混合して均一な湿った物体を形成した。物体を２０メッシュふるい中に通して、湿ったヌードルを形成し、それを一晩にわたり空気乾燥した。次に、ヌードルを再び＃２０メッシュふるい中に通して自由流動性顆粒を形成した。最後に、０．５グラムの押し層潤滑剤４４であるマイナス＃６０メッシュステアリン酸マグネシウムを配合物に攪拌混入した。これが膨張可能な組成物顆粒を生じた。
【０１４８】
１８２ｍｇの重量の薬品芯組成物顆粒の一部を３／１６インチ直径ダイ空洞内に充填しそして３／１６インチ両凸型の丸い錠剤工具を用いて軽く突き固めた。次に、６０ｍｇの膨張可能な組成物顆粒をダイの中に充填しそして０．５トンの力を用いてカルベルプレス（Ｃａｒｖｅｒ  ｐｒｅｓｓ）で圧縮積層して薬品層とした。６個のこれらの二層錠剤を圧縮した。
【０１４９】
次に、錠剤を３つの層でコーティングした。最初に、５７グラムのヒドロキシエチルセルロース２５０Ｌおよび３グラムのポリエチレングリコールを９４０グラムの脱イオン水の中に溶解することにより溶液を製造した。ヒドロキシエチルセルロースは約９０，０００の分子量を有しそしてポリエチレングリコールは約３，３５０の分子量を有していた。これが円滑化コート溶液を生成してその後のコーティング用の滑らかなコーティング可能表面を与えた。
【０１５０】
この６個の活性錠剤を０．５ｋｇの重量の偽薬錠剤の錠剤床に混入した。錠剤床をアエロマティック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）コーターの中でこの円滑化コート溶液でコーティングした。約４ｍｇのコーティング重量が各活性錠剤上に堆積するまで、溶液を暖かい乾燥空気流の中で適用した。コーティング工程中にコーティング溶液を連続的に攪拌した。生じた円滑化コートは滑らかな錠剤基質を形成しそして錠剤の角を丸くした。この滑らかなコートは任意でありそして錠剤領域が圧縮工程から生ずる突起を有するような錠剤の角を丸くするのに特に有用である。生じた滑らかな錠剤を４０℃の強制空気炉の中で一晩にわたり乾燥した。
【０１５１】
２６９．５グラムのエチルセルロース１００ｃｐｓ、１９６．０グラムのヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸ、および２４．５グラムのミルジ５２を６５１０グラムの無水エタノールＳＤＡ３Ａの中に攪拌しながらそして暖めながら溶解することにより、次のコーティング溶液を製造した。エチルセルロースは約２２０，０００の分子量を有しそしてヒドロキシプロピルセルロースは約８０，０００の分子量を有していた。溶液を周囲温度において数日間にわたり放置した。これが膜下塗りコート溶液を生成した。
【０１５２】
上記からの滑らかな錠剤を１．２ｋｇの重量の偽薬錠剤床に混入しそして１４インチ直径のコーティングパンが装備されたベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）ＬＤＣＳパンコーターの中に充填した。膜下塗りコート溶液を次にコーター中の錠剤床の上に暖かい空気流の中で噴霧した。工程中にコーティング溶液を連続的に攪拌した。溶液をこの方法で、約５．５ミルのコーティングが各薬品錠剤上に堆積するまで、適用した。
【０１５３】
次に、１７５グラムの酢酸セルロース３９８−１０および７５グラムのルトロールＦ６８を４，７５０グラムのアセトンの中に暖めながらそして攪拌しながら溶解した。酢酸セルロースは約３９．８重量％の平均アセチル含有量および約４０，０００の分子量を有していた。これが膜オーバーコート溶液を生成した。
【０１５４】
この膜オーバーコート溶液をＬＤＣＳパンコーター中の活性および偽薬芯の床に、５ミルの膜オーバーコートが各薬品錠剤上に堆積するまで、適用した。３回コーティング層が本発明の壁２０を形成した。分配口６０を錠剤の薬品層側上にある３回コーティング層を通して４０ミル直径ドリルビットおよびドリルプレスを用いて機械的に穿孔した。このシステムを次に強制空気炉の中で４０℃において乾燥して残っている処理溶媒を除去した。
【０１５５】
２４時間の期間にわたり２時間毎に試料採取することにより、生じた６つのシステムを３７℃における脱イオン水中の薬品の放出に関して試験した。薬品放出を屈折率クロマトグラフィーを用いて監視した。生じた薬品の放出パターンを図７に示す。薬品３１は１２−１４時間にわたり上昇する放出パターンで分配された。１００ｍｇ薬用量の９０％を分配するための時間は約１８時間であった。２４時間における合計分配量は９７．５％であった。膜は分配パターン全体にわたり無傷であった。
【０１５６】
システムは、薬品層３０中に存在する５５％の高薬品充填量でも患者が容易に飲み込むのに充分なほど小さかった。
【０１５７】
先行技術の条件を満たすことを試すために薬品層中に５５％の薬品を有するが可溶化界面活性剤を含まない膨張可能な押し層を有する同様なシステムを調合したが、そのような先行技術のシステムは使用可能でなかった。先行技術に相当するこれらの調剤は薬品を溶解せずそしてポンプ処理できない薬品層を生じた。これらのシステムの膜は、狭い４０ミル口の中を不溶性薬品物体組成物に対して押す膨張可能な押し層により発生する膨潤圧力により膜内で誘発される応力のために、インビトロ試験中にその場で分裂し、薬品の大型丸剤を未調節方式で放出した。
実施例２
５５重量％のトピラメート、３０重量％のミルジ５２Ｓ、１１．５重量％のポリオックス（Ｒ）Ｎ−８０、３重量％のＰＶＰ２９３２および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムよりなる薬品層を無水エタノールを用いて湿潤造粒した。
【０１５８】
６３．３７重量％のポリオックス（Ｒ）３０３（７，０００，０００の分子量）、３０重量％のＮａＣｌ、５重量％のＨＰＭＣ  Ｅ５、１重量％の酸化第二鉄、０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および０．０８重量％のＢＨＴよりなる押し層を無水エタノールを用いて湿潤造粒した。
【０１５９】
１８２ｍｇの薬品層（１００ｍｇのトピラメート）および９０ｍｇの押し層を有する錠剤を３／１６’’カプセル形状工具を用いて圧縮した。合計錠剤重量は２７２ｍｇであった。場合により、円滑化および速度調節膜を次にこれらの錠剤にコーティングした。４ｍｇの９５／５重量％のヒドロキシエチルセルロース／ＰＥＧ３３５０よりなる円滑化コート、５５／４０／５重量％のエチルセルロース１００ｃｐｓ／ヒドロキシプロピルセルロースＥＦＸ／ミルジ５２Ｓよりなる５．５ミルの下塗りコート、７０／３０ｅｔ％の酢酸セルロース３９８−１０／ルトロールＦ６８よりなる３ミルの半透膜。このシステムを穿孔しそして薬品の放出に関して試験した。
【０１６０】
図１２はこれらのシステムの放出特徴を示す。より厚い膜は、放出速度を変え且つ遅らせるためにコーティングすることができる。
実施例３
５０重量％のトピラメート、２７重量％のミルジ５２Ｓ、１１重量％のＮａＣｌ（浸透剤）、１０．５重量％のポリオックス（Ｒ）Ｎ−８０、１．０重量％のＰＶＰ  Ｋ９０、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムよりなる薬品層を無水エタノールを用いて湿潤造粒した。
【０１６１】
８９重量％のポリオックス（Ｒ）３０３、７重量％のＮａＣｌ、３重量％のＨＰＭＣ  Ｅ５、０．５重量％の酸化第二鉄および０．５重量％のステアリン酸マグネシウムよりなる押し層を無水エタノールを用いて湿潤造粒した。
【０１６２】
２００ｍｇの薬品層（１００ｍｇのトピラメート）および６０ｍｇの押し層よりなる錠剤を３／１６’’カプセル形状工具を用いて圧縮して１錠剤当り２６０ｍｇの重量の二層カプセル形状錠剤を形成した。これらに上記の実施例１と同じ組成および厚さを有する円滑化および下塗りコートをコーティングした。これらのシステムを穿孔しそして薬品放出に関して試験した。図１３はこれらのシステムの放出特徴を示す。
実施例４
９．０グラムの微小化されたルトロールＦ１２７の薬品芯組成物を１６．５グラムのトピラメートと乾燥混合した。トピラメートは８０ミクロンの公称粒子寸法を有していた。次に、３．４５グラムのポリオックスＮ８０および０．９グラムのポリビニルピロリドンをマイナス４０メッシュに通してふるいをかけそして混合物中に配合した。次に、５グラムの無水エタノールを攪拌しながらゆっくり加えて湿った物体を形成した。湿った物体を＃１６メッシュふるいに通しそして周囲温度において一晩にわたり空気乾燥した。生じた乾いたヌードルを再び＃１６メッシュふるいに通した。次に、１５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを乾いた顆粒上で＃１６メッシュふるいに通しそして顆粒に攪拌混入した。この薬品芯組成物顆粒中の界面活性剤の濃度は３０重量％であった。
【０１６３】
６３．６７グラムのポリオックス３０３、３０グラムの塩化ナトリウム、および５グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを＃４０メッシュふるいに通しそして乾燥混合して均一な配合物を形成することにより、膨張可能な押し層顆粒を製造した。次に、１．０グラムの赤色酸化第二鉄を＃６０メッシュふるいを通して混合物中に加えた。無水エチルアルコールＳＤＡ３Ａを攪拌しながらゆっくり加えることにより生じた混合物を湿潤塊状化して均一に湿った物体を形成した。この物体を＃２０メッシュふるいに通してヌードルを生じ、それを４０℃において強制空気の中で一晩にわたり乾燥した。乾いたヌードルを＃１６メッシュふるいに通して自由流動性顆粒を形成した。最後に、２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび８ｍｇのブチル化されたヒドロキシトルエンを＃８０メッシュふるいを通してふるいかけして顆粒中に加えそして攪拌混合した。
【０１６４】
１８２ｍｇの重量の薬品芯組成物顆粒の一部を丸い３／１６インチ直径ダイに充填しそして３／１６インチ凹型パンチを用いて軽く圧縮した。次に、６０ｍｇの膨張可能な押し層顆粒を薬品層に加えそして２つの層を８００ポンドの力で積層した。６個の錠剤が製造された。
【０１６５】
錠剤を実施例１に記載された通りにして、５ｍｇの円滑化コート、５．４ミルの下塗りコート膜、および５．７ミルのオーバーコート膜でコーティングした。４０ミル直径の１つの出口を３つのコーティング層を通して穿孔しそしてシステムを一晩にわたり４０℃において強制空気の中で乾燥した。
【０１６６】
生じたシステムを実施例１に記載された通りにして試験した。トピラメートの放出特徴は図８に示されている。システムは２４時間の期間にわたり薬品の９９％を放出した。放出速度は最初の１４時間にわたる時間内に滑らかに上昇し、その間に薬品の７６％が放出される。システムは１９時間にわたり薬品の約９０％を放出した。最後のシステムは実施例１に記載されものと同じ患者が飲み込むのに必要な簡便で且つ実用的な寸法を有していた。
実施例５
実施例４に記載された通りであるが界面活性剤３３が２種の可溶化界面活性剤の配合物を含んでなるシステムを製造した。薬品芯組成物顆粒は実施例４の工程に従い製造されたが、界面活性剤は３０重量％の微小化されたルトロールＦ１２７の代わりの１５重量％の微小化されたルトロールＦ１２７および１５重量％のミルジ５２よりなっていた。２種の界面活性剤の重量平均ＨＬＢ値は１９．５のＨＬＢ値を与え、それは単一界面活性剤の２つのＨＬＢ値の間の中間点である。
【０１６７】
生じたシステムの分配パターンは図９に示される。システムは２時間〜１４時間の間は本質的に０程度の速度で分配する。システムは２４時間にわたり薬品の８９％を放出した。
実施例６
実施例５に記載された通りであるがより多量の膨張可能な押し層を用いて、システムを製造した。膨張可能な押し層の重量は、実施例５のシステムの６０ｍｇ重量の代わりに、９０ｍｇである。
【０１６８】
生じたシステムの分配パターンは図１０に示されている。システムは約１２時間にわたり上昇する放出速度で分配し、次に速度は下降する。２４時間にわたり分配された薬品の量は９３％である。
実施例７
カプセル形状錠剤形態の放出速度は図１１に示されている。
実施例８
３０重量％の薬品であるトピラメート、５６重量％の界面活性剤であるルトロールＦ１２７、１０重量％の担体であるポリオックスＮ−８０および３重量％のＰＶＰＫ２９３２および２重量％のステアリン酸よりなる薬品芯組成物を無水エタノールを用いる湿潤造粒により形成した。
【０１６９】
６３．３７重量％のポリオックス３０３（７，０００，０００の分子量）、３０重量％のＮａＣｌ、５重量％のＨＰＭＣ  Ｅ５、１重量％の酸化第二鉄、０．５重量％のステアリン酸Ｍｇおよび０．０８重量％のＢＨＴよりなる押し組成物を無水エタノールを用いて湿潤造粒した。
【０１７０】
３３３ｍｇの薬品芯組成物（１００ｍｇのトピラメート）および１３３ｍｇの押し組成物を有する錠剤を９／３２’’の縦方向圧縮錠剤工具を用いて圧縮した。合計錠剤（カプセル形状）重量は４６６ｍｇである。実施例１に記載された工程に従いシステムをコーティングし、穿孔し、そして乾燥した。システムを穿孔しそして薬品の放出に関して試験して、約１６時間にわたり毎時約５．８ｍｇの一定速度で薬品を分配する０程度の放出パターンを生じた。
実施例９
トピラメートカプセル形状三層１００ｍｇシステム
浸透薬品分配装置として改造され、設計されそして成形された投薬形態を以下の通りにして薬品層で着手して製造する。最初に、３０００ｇのトピラメート、２５２０ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドおよび３６３０ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）を流動床造粒器ボールに加える。次に、５４０ｇの同じポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）を４８６０ｇの水中にそして４９５ｇの同じポリビニルピロリドンを２８０５ｇの水中にそれぞれ溶解することにより、２種の別個の結合剤溶液であるポロキサマー結合剤溶液および４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２結合剤溶液として同定されるポリビニルピロリドンを製造する。最初に２７００ｇのポロキサマー結合剤溶液を噴霧しそして引き続き２０００ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより、乾燥物質を流動床造粒した。次に、湿った顆粒を造粒器の中で乾燥して許容可能な水分含有量とし、そして７メッシュふるいに通すことにより寸法で分類する。次に、顆粒を配合器に移しそして酸化防止剤としての５ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして２００ｇのステアリン酸および７５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１７１】
次に、薬品層を以下の通りにして製造する：４０００ｇのトピラメート、２１３ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、４８４０ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）および１０ｇの黒色酸化第二鉄を流動床造粒器ボールに加える。次に、７２０ｇの同じポロキサマー４０７を６４８０ｇの水中にそして４９５ｇの同じポリビニルピロリドンを２８０５ｇの水中にそれぞれ溶解することにより、２種の別個の結合剤溶液であるポロキサマー結合剤溶液および４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２結合剤溶液として同定されるポリビニルピロリドンを製造する。最初に３６００ｇのポロキサマー結合剤溶液を噴霧しそして引き続き２０００ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより、乾燥物質を流動床造粒した。次に、湿った顆粒を造粒器の中で乾燥して許容可能な水分含有量とし、そして７メッシュふるいに通すことにより寸法で分類する。次に、顆粒を配合器に移しそして酸化防止剤としての２ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして２００ｇのステアリン酸および７５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。
【０１７２】
次に、押し組成物を以下の通りにして製造する：最初に、結合剤溶液を製造する。７．５ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解する。次に、３７．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化第二鉄を２１メッシュふるいを有するクアドロ・コミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ）を用いて寸法で分類する。次に、ふるいにかけられた物質および８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒器ボールに加える。４８．１ｋｇの結合剤を３個のノズルから粉末上に噴霧しながら、乾燥物質を流動化しそして混合する。顆粒を流動床室内で乾燥して許容可能な水分水準にする。コーティングされた顆粒を７メッシュふるいを有する流動空気ミルを用いて寸法で分類する。顆粒をトート攪拌器（ｔｏｔｅ  ｔｕｍｂｌｅｒ）に移し、６３ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして３１０ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【０１７３】
次に、トピラメート薬品組成物（第一薬品層および第二薬品層）並びに押し組成物を多層コルシュプレス上で三層錠剤に圧縮する。最初に、１２０ｍｇのトピラメート第一薬品層組成物をダイ空洞に加えそして予備圧縮し、次に、１６０ｍｇのトピラメート第二薬品層組成物をダイ空洞に加えそして再び予備圧縮し、そして最後に押し組成物を加えて４８０ｍｇの合計システム重量を得、そして層を１／４’’直径のカプセル形状の深い凹型の三層配置に圧縮する。
【０１７４】
三層配置を、第一コーティング層が硬質であるが水透過性ラミネートでありそして第二コーティング層が半透膜ラミネートである二層重合体膜ラミネートでコーティングする。第一膜ラミネート組成物は、５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはミリジ５２Ｓ）を含んでなる。膜形成組成物を１００％エチルアルコール中に溶解して、７％固体分溶液を製造する。膜形成組成物を三層配置の上および周囲に１０ｋｇ規模パンコーターの中で、約４５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧する。
【０１７５】
次に、第一膜ラミネートでコーティングされた三層配置を半透膜でコーティングする。膜形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）を含んでなる。膜形成組成物を１００％アセトン溶媒中に溶解して、５％固体分溶液を製造する。膜形成組成物を三層配置の上および周囲にパンコーターの中で、約３５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで噴霧する。
【０１７６】
次に、１個の４０ミル（１ｍｍ）出口通路を二層膜ラミネートを通してレーザー穿孔して薬品層を薬用量システムの外部と連結させる。７２時間にわたり４０Ｃおよび周囲湿度において乾燥することにより残存溶媒を除去する。
【０１７７】
次に、穿孔しそして乾燥したシステムをカラーオーバーコーティングする。カラーオーバーコートは、オパドライの水中１２％固体分懸濁液である。カラーオーバーコート懸濁液を三層配置上に、１個のシステム当り約２５ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧する。
【０１７８】
次に、カラー−オーバーコーティングされたシステムを透明コーティングする。透明コートは、オパドライの水中５％固体分懸濁液である。透明コート溶液をカラーコーティングした芯の上に、１個のシステム当り約１０ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧する。
【０１７９】
３０％のトピラメート、２５．２％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、３９％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、３％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン、２％のステアリン酸および０．７５％のステアリン酸マグネシウムの第一薬品層、並びに４０％のトピラメート、２．１３％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、５２％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、３％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．１％の黒色酸化第二鉄、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン、２％のステアリン酸および０．７５％のステアリン酸マグネシウムの第二薬品層を含有する芯から、１００ｍｇのトピラメートをある種の調節分配速度で上昇方式で分配するように、この製法により製造された投薬形態を設計する。押し組成物は、６４．３％の７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン、０．４％の酸化第二鉄、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸を含んでなる。第一膜層が５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシルプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはミルジ５２Ｓ）を含んでなりそして第二膜ラミネートが３９．８％のアセチル含有量の８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ１６８またはルトロールＦ６８）を含んでなる半透膜壁である二層膜ラミネート。投薬形態は、薬品側の中心の上に１個の４０ミル（１ｍｍ）の通路を含んでなる。最終的な投薬形態はカラーオーバーコートおよび透明オーバーコートを含有しそして上昇方式で９０％の薬品放出を得るための時間は約１６時間である。
実施例１０
トピラメートカプセル形状三層１２．５ｍｇシステム
浸透薬品分配装置として改造され、設計されそして成形された投薬形態を以下の通りにして第一薬品層で着手して製造する。最初に、４ｇのトピラメート、４０ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、４ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）および１．５ｇの４，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドンをビーカーまたは混合ボールに加える。次に、乾燥物質を６０秒間にわたり混合する。次に、１６ｍＬの変性無水アルコールを配合された物質に約２分間にわたり連続的に混合しながらゆっくり加えた。次に、製造したての湿った顆粒を室温において約１６時間にわたりそのまま乾燥し、そして１６メッシュふるいに通した。次に、顆粒を適当な容器に移し、混合しそして０．５ｇのステアリン酸を用いて潤滑化した。
【０１８０】
次に、第二薬品層を以下の通りにして製造する：６ｇのトピラメート、３５．９５ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、６ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、１．５ｇの４，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されたポリビニルピロリドンおよび０．０５ｇの酸化第二鉄をビーカーまたは混合ボールに加える。次に、乾燥物質を６０秒間にわたり混合する。次に、１６ｍＬの変性無水アルコールを配合された物質に約２分間にわたり連続的に混合しながらゆっくり加えた。次に、製造したての湿った顆粒を室温において約１６時間にわたりそのまま乾燥し、そして１６メッシュふるいに通した。次に、顆粒を適当な容器に移し、混合しそして０．５ｇのステアリン酸を用いて潤滑化した。
【０１８１】
次に、押し組成物を以下の通りにして製造する：最初に結合剤溶液を製造する。７．５ｋｇの４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解する。次に、３７．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化第二鉄を２１メッシュふるいを有するクアドロ・コミルを用いて寸法で分類する。次に、ふるいにかけられた物質および８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒器ボールに加える。４８．１ｋｇの結合剤を３個のノズルから粉末上に噴霧しながら、乾燥物質を流動化しそして混合する。顆粒を流動床室内で乾燥して許容可能な水分水準にする。コーティングされた顆粒を７メッシュふるいを有する流動空気ミルを用いて寸法で分類する。顆粒をトート攪拌器に移し、６３ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして３１０ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【０１８２】
次に、トピラメート薬品組成物（第一薬品層および第二薬品層）並びに押し組成物をカルベル（Ｃａｒｖｅｒ）錠剤プレス上で三層錠剤に圧縮する。最初に、５６ｍｇのトピラメート第一薬品層組成物をダイ空洞に加えそして予備圧縮し、次に、６７ｍｇのトピラメート第二薬品層組成物をダイ空洞に加えそして再び予備圧縮し、そして最後に押し組成物を加えて２１１ｍｇの合計システム重量を得、そして層を３／１６’’直径のカプセル形状の深い凹型の三層配置に圧縮する。
【０１８３】
三層配置を、第一コーティング層が硬質であるが水透過性ラミネートでありそして第二コーティング層が半透膜ラミネートである二層重合体膜ラミネートでコーティングする。１０ｋｇ規模パンコーターの中で偽薬錠剤を有するトピラメート三層システムを突き刺し充填することにより、コーティングを行う。第一膜ラミネート組成物は５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはミリジ５２Ｓ）を含んでなる。膜形成組成物を１００％のエチルアルコール中に溶解して、７％固体分溶液を製造する。膜形成組成物を三層配置の上および周囲にパンコーター中で、約３０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧する。
【０１８４】
次に、第一膜ラミネートでコーティングされた三層配置を半透膜でコーティングする。膜形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）を含んでなる。膜形成組成物を１００％アセトン溶媒中に溶解して、５％固体分溶液を製造する。膜形成組成物を三層配置の上および周囲にパンコーター中で、約２５ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧する。
【０１８５】
次に、１個の３０ミル（０．７６ｍｍ）出口通路を二層膜ラミネートを通してレーザー穿孔して薬品層を薬用量システムの外部と連結させる。７２時間にわたり４０Ｃおよび周囲湿度において乾燥することにより、残存溶媒を除去する。
【０１８６】
次に、穿孔しそして乾燥したシステムをカラーオーバーコーティングする。カラーオーバーコートは、オパドライの水中１２％固体分懸濁液である。カラーオーバーコート懸濁液を三層配置上に、１個のシステム当り約１５ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧する。
【０１８７】
８％のトピラメート、８０％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、８％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、３％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンおよび１％のステアリン酸の第一薬品層、並びに１２％のトピラメート、７１．９％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、１２％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、３％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．１％の酸化第二鉄および１％のステアリン酸の第二薬品層を含有する芯から、１２．５ｍｇのトピラメートをある種の調節分配速度で上昇方式で分配するように、この製法により製造された投薬形態を設計する。押し組成物は、６４．３％の７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン、０．４％の酸化第二鉄、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸を含んでなる。第一膜層が５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシルプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはミルジ５２Ｓ）を含んでなりそして第二膜ラミネートが３９．８％のアセチル含有量の８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ１６８またはルトロールＦ６８）を含んでなる半透膜壁である二層膜ラミネート。投薬形態は、薬品側の中心の上に１個の３０ミル（０．７６ｍｍ）の通路を含んでなる。最終的な投薬形態はカラーオーバーコートおよび透明オーバーコートを含有しそして上昇方式で９０％の薬品放出を得るための時間は約１６時間である。
実施例１１
トピラメートカプセル形状二層１００ｍｇシステム
浸透薬品分配装置として改造され、設計されそして成形された投薬形態を以下の通りにして製造する。最初に、２８８０ｇのトピラメート、９５８ｇの２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドおよび４９８０ｇの１２，０００の平均分子量を有するポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）を流動床造粒器ボールに加える。次に、５００ｇの同じポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）を４５００ｇの水中にそして７５０ｇの同じポリビニルピロリドンを４２５０ｇの水中にそれぞれ溶解することにより、２種の別個の結合剤溶液であるポロキサマー結合剤溶液および４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２結合剤溶液として同定されるポリビニルピロリドンを製造する。最初に３７８０ｇのポロキサマー結合剤溶液を噴霧しそして引き続き３３３３ｇのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより、乾燥物質を流動床造粒した。次に、湿った顆粒を造粒器中で乾燥して許容可能な水分含有量とし、そして７メッシュふるいに通すことにより寸法で分類する。次に、顆粒を配合器に移しそして酸化防止剤としての２ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして２００ｇのステアリン酸および１００ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【０１８８】
次に、押し組成物を以下の通りにして製造する：最初に結合剤溶液を製造する。７．５ｋｇの４０，０００結合剤溶液の平均分子量を有するＫ２９−３２として同定されるポリビニルピロリドンを５０．２ｋｇの水中に溶解する。次に、３７．５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．５ｋｇの酸化第二鉄を２１メッシュふるいを有するクアドロ・コミルを用いて寸法で分類する。次に、ふるいにかけられた物質および８０．４ｋｇのポリエチレンオキシド（約７，０００，０００の分子量）を流動床造粒器ボールに加える。４８．１ｋｇの結合剤を３個のノズルから粉末上に噴霧しながら、乾燥物質を流動化しそして混合する。顆粒を流動床室内で乾燥して許容可能な水分水準にする。コーティングされた顆粒を７メッシュふるいを有する流動空気ミルを用いて寸法で分類する。顆粒をトート攪拌器に移し、６３ｇのブチル化されたヒドロキシトルエンと混合しそして３１０ｇのステアリン酸で潤滑化する。
【０１８９】
次に、トピラメート薬品組成物および押し組成物を多層コルシュプレス上で二層錠剤に圧縮する。最初に、２７８ｍｇのトピラメート組成物をダイ空洞に加えそして予備圧縮し、次に、押し組成物を加えて４６３ｍｇの合計システム重量を得、そして層を１５／６４’’直径のカプセル形状の深い凹型の二層配置に圧縮する。
【０１９０】
二層配置を、第一コーティング層が硬質であるが水透過性ラミネートでありそして第二コーティング層が半透膜ラミネートである二層重合体膜ラミネートでコーティングする。第一膜ラミネート組成物は５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはミリジ５２Ｓ）を含んでなる。膜形成組成物を１００％エチルアルコール中に溶解して、７％固体分溶液を製造する。膜形成組成物を配置の上および周囲にパンコーターの中で、約３８ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧する。
【０１９１】
次に、第一膜ラミネートでコーティングされた三層配置を半透膜でコーティングする。膜形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８またはルトロールＦ６８）を含んでなる。膜形成組成物を１００％アセトン溶媒中に溶解して、５％固体分溶液を製造する。膜形成組成物を配置の上および周囲にパンコーターの中で、約３０ｍｇの膜が各錠剤に適用されるまで、噴霧する。
【０１９２】
次に、１個の４５ミル（１．１４ｍｍ）出口通路を二層膜ラミネートを通してレーザー穿孔して薬品層を薬用量システムの外部と連結させる。７２時間にわたり４０Ｃおよび周囲湿度において乾燥することにより、残存溶媒を除去する。
【０１９３】
次に、穿孔しそして乾燥したシステムを即時放出薬品オーバーコートでコーティングする。薬品オーバーコートは、７８０ｇのトピラメート、３１２ｇのコポビドン（コリドンＶＡ６４）および２０８ｇの１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する１３％固体分水溶液である。薬品オーバーコート溶液を乾いたコーティングされた芯の上に、１個のシステム当り約３３ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧する。
【０１９４】
次に、薬品のオーバーコーティングされたシステムをカラーオーバーコーティングする。カラーオーバーコートはオバリー（Ｏｖａｒｙ）の水中１２％固体分懸濁液である。カラーオーバーコート懸濁液を薬品オーバーコーティングシステムの上に、１個のシステム当り約２５ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧する。
【０１９５】
次に、カラー−オーバーコーティングされたシステムを透明コーティングする。透明コートはオパドライの水中５％固体分懸濁液である。透明コート溶液をカラーコーティングされた芯の上に、１個のシステム当り約２５ｍｇの平均湿潤コーティング重量が得られるまで、噴霧する。
【０１９６】
６０％のトピラメート、２４％のコポビドンおよび１６％のヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなるオーバーコートからの即時放出量としての２０ｍｇのトピラメートを、引き続き２８．８％のトピラメート、９．５８％の２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、５３．６％のポロキサマー４０７（ルトロールＦ１２７）、５％の４０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、０．０２％のブチル化されたヒドロキシトルエン、２％のステアリン酸および１％のステアリン酸マグネシウムを含有する芯からの８０ｍｇのトピラメートの調節放出量を分配するように、この製法により製造された投薬形態を設計する。押し組成物は、６４．３％の７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド、３０％の塩化ナトリウム、５％の４０，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン、０．４％の酸化第二鉄、０．０５％のブチル化されたヒドロキシトルエン、および０．２５％のステアリン酸を含んでなる。第一膜層が５５％のエチルセルロース、４５％のヒドロキシルプロピルセルロースおよび５％のステアリン酸ポリオキシル４０（ステアリン酸ＰＥＧ４０またはミルジ５２Ｓ）を含んでなりそして第二膜ラミネートが３９．８％のアセチル含有量の８０％の酢酸セルロースおよび２０％のポロキサマー１８８（プルロニックＦ１６８またはルトロールＦ６８）を含んでなる半透膜壁である二層膜ラミネート。投薬形態は、薬品側の中心の上に１個の４５ミル（１．１４ｍｍ）の通路を含んでなる。最終的な投薬形態はカラーオーバーコートおよび透明オーバーコートを含有しそして０程度の方式で放出する１時間当り６ｍｇのトピラメートの平均放出速度を有する。
実施例１２
５５重量％の薬品であるフェニトイン、３６．５０重量％の担体であるポリオックス（Ｒ）Ｎ−８０および３重量％のＰＶＰ  Ｋ２９３２、５重量％の界面活性剤であるミルジ５２Ｓ、および０．５０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬品芯組成物を無水エタノールを用いて湿潤造粒した。
【０１９７】
実施例８と同じ組成を有する押し組成物を無水エタノールを用いて湿潤造粒した。
【０１９８】
５０２ｍｇの薬品芯組成物および２０１ｍｇの押し組成物を有する錠剤を９／３２’’ＬＣＴ工具を用いて圧縮して二層カプセル形状錠剤を製造した。これらの錠剤を６６ｍｇの９５／５重量％ＨＥＣ２５０Ｌ／ＰＥＧ３３５０および４７ｍｇの８５／１５重量％の酢酸セルロース／ＰＥＧ３３５０よりなる半透膜で下塗りコーティングした。オリフィスを薬品層の上で分配口として穿孔する。システムを薬品放出に関して試験した。図１４はこれらのシステムの放出特徴を示す。システムはフェニトインを毎時約２４ｍｇの０程度の速度で約１０時間の期間にわたり放出する。
発明を使用するための開示
本発明は治療を必要とする患者に対して１μｇ〜７５０ｍｇのトピラメートを投与するための方法にも関する。この方法は、１つの適用法では、患者に対して治療組成物である５ｍｇ〜５００ｍｇの１００，０００〜７００万の分子量を有する構造用重合体担体および５〜６００ｍｇの薬品溶解度試験により同定されるＨＬＢ値を有する界面活性剤から許可されたトピラメートまたはその塩を経口的に適用することを含み、その組成物が長期間にわたる療法を提供する。
【０１９９】
本発明は、トピラメートを患者に適用する方法およびトピラメートの最適血漿濃度を生ずる方法を提供する。本発明の方法は、患者に対して２４時間までの連続的時間にわたり意図する療法のための薬品を適用する投薬形態を適用する。この方法は剤を２４時間にわたり適用する単一の投薬形態から患者に対して治療薬用量のトピラメートを適用することも含んでなる。
【０２００】
以上の記述が開示された態様を含んでなる限り、本発明から逸脱せずに、開示された原則に従って改変を行えることは理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１】図１は、患者に対する投与前の投薬形態を示す本発明の投薬形態の１つの態様を示す。
【図２】図２は、内部に収容された製薬学的に許容可能な治療組成物を含んでなる本発明の投薬形態を描写する広げた部分における図１の投薬形態を示す。
【図３】図３は、治療組成物並びに治療組成物を投薬形態から押すための手段を含んでなる別個のそして接触する浸出組成物を内部に含んでなる投薬形態を示す、図１の広げた図を示す。
【図４】図４は、投薬形態上のトピラメート組成物の即時放出性外部オーバーコートをさらに包含する、本発明により提供される投薬形態を示す。
【図５】図５は、治療組成物を投薬形態から押すための手段を含んでなる平行配置された２つの薬品層組成物並びに別個のそして接触する浸出組成物を示す、本発明の投薬形態の広げた図を示す。
【図６】図６は、界面活性剤の水溶液中のトピラメートの溶解度を示し、この図面は異なる濃度の界面活性剤および異なるタイプの界面活性剤の薬品溶解度に対する影響を測定することによりトピラメートと共に使用するのに適する界面活性剤を決める方法を表示する。
【図７．８．１２．１３】図７、８、１２、および１３は、薬品組成物中の単一の可溶化界面活性剤および構造用重合体と共に調合される浸透分配システムからのトピラメートの放出パターンを示し、ここで各システムは単一の薬品層および浸出層の中で比較的高薬用量のトピラメートと共に調合される。
【図９−１０】図９および１０は、薬品組成物中の可溶化界面活性剤および構造用重合体の二元配合物と共に調合される浸透分配システムから放出されるトピラメートの放出パターンを示し、ここで各システムは単一の薬品層および浸出層の中で比較的高薬用量のトピラメートと共に調合される。
【図１１】図１１は、薬品組成物中の単一の可溶化界面活性剤および構造用重合体と共に調合される浸透分配システムから放出されるトピラメートの放出パターンを示し、ここで各システムは２つの別個の薬品層および浸出層の中で比較的高薬用量の剤と共に調合される。
【図１４】図１４は、薬品組成物中の単一の可溶化界面活性剤および構造用重合体と共に調合される浸透分配システムから異なる低可溶性薬品を分配する分配システムに関する放出プロフィルを示し、ここで各システムは単一の薬品層および浸出層の中で比較的高薬用量の剤と共に調合される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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