(57)【要約】本発明は、効果的な量の抗ＡＤ／ＨＤ化合物またはそれの薬学的に受容可能な塩の投与を含む、動物の被験体における注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）および関連するチック障害の処置方法を提供する。本発明において有用な抗ＡＤ／ＨＤ化合物は、抗ＡＤ／ＨＤ特性および抗チック特性によって特徴づけられ、少なくとも２つの異なる薬理学的活性を示す。特に、ＡＤ／ＨＤおよびチックと精神障害の合併障害を処置するためのミルナシプランの使用が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである化合物の使用であって、該化合物が、選択的なノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、選択的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）、またはそれらの組み合わせでもあり、哺乳動物において、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）に関連するチック障害、またはそれらの組み合わせを処置するための、該化合物の使用。
【請求項２】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、５０マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、２０マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、非競合的なＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、競合的なＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸部位アンタゴニスト、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ２サブユニットのアンタゴニスト、またはＮＲ３サブユニットアンタゴニストである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストがＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
前記選択的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、大脳皮質からシナプトソームへのノルアドレナリンの再取り込みを阻害するための、１マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記選択的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、大脳皮質からシナプトソームへのノルアドレナリンの再取り込みを阻害するための、１００ナノモル濃度（ｎＭ）またはそれ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
前記選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合が少なくとも約１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合が約２０以下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
前記選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合が約１：１〜約２０：１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合が約１：１〜約５：１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合が約１：１〜約３：１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記選択的なノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）が、アドレナリン作用性部位およびコリン作用性部位各々におけるｋｉが約５００ナノモル濃度（ｎＭ）より大きいように、限定されたシナプス後レセプター効果を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記化合物が化学式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2005522445.tif 000007
または、立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩であって、
Ｒは独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、または置換されたアミノであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルカリール、置換されたアルカリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、または置換された複素環であるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は各々が独立して、水素、アルキル、または置換されたアルキルであるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得る、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記化合物が化学式（Ｉａ）の化合物：
【化７】
2005522445.tif 000008
または、立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩であって、
Ｒは独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、または置換されたアミノであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルカリール、置換されたアルカリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、または置換された複素環であるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は各々が独立して、水素、アルキル、または置換されたアルキルであるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得る、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
Ｒが水素である、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ｎが１である、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
Ｒ１がアルキルである、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
Ｒ１がエチルである、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
Ｒ２がアルキルである、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
Ｒ２がエチルである、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
Ｒ３が水素である、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
Ｒ４が水素である、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記化合物が、下記化学式の化合物（ミルナシプラン）であり：
【化８】
2005522445.tif 000009
または、立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩である、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記記載されている化学式の化合物（ミルナシプラン）の投与量が約４００ｍｇ／日以下である、請求項２４に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記記載されている化学式の化合物（ミルナシプラン）の投与量が約２５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である、請求項２４に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記記載されている化学式の化合物（ミルナシプラン）が、１日当たり１回以上投与される、請求項２４に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、ＣＧＰ  ３７−８４９でも、ＭＫ−８０１でも、ＡＰ７でもない、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）の処置方法に関する。特に、チック障害を合併しているＡＤ／ＨＤ患者が、抗ＡＤ／ＨＤ特性および抗チック特性の双方を示す化合物で処置される。本発明で使用される化合物は、同じ分子においてこれら２つの特性を示し、少なくとも２つの異なる薬理学的活性によって特徴づけられる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）は、子供においてもっともよく現れる精神障害であり、学齢期の子供における有病率は、約３〜７％と見積もられる。該障害は少女よりも少年によく現れ、しばしば時の経過と共に改善する。しかし、相当数の大人も同様に罹患する。
【０００３】
ＡＤ／ＨＤは、特に、注意、持続性、およびコントロールに関わる中脳辺縁系および皮質領域におけるドーパミン伝達の欠陥によって引き起こされると広く考えられている。神経画像処理の研究においても、皮質または辺縁系領域における構造上および機能上の変化がＡＤ／ＨＤの病態生理の一因となっていることが示されている。
【０００４】
それ故に、ＡＤ／ＨＤ処置の戦略は、主として、脳内のドーパミン量を増加させることに関する。最も広く使用される薬物には、メチルフェニデート（リタリン、コンセルタ（Ｃｏｎｃｅｒｔａ））、デキストロアンフェタミンならびにアンフェタミン塩（デキセドリン、アデラル（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、アテンドエイド（Ａｔｔｅｎｄａｉｄ））、およびペモリン（サイラート（Ｃｙｌｅｒｔ））が含まれる。これらの薬物はすべて、ドーパミントランスポーターをブロックすること、および／またはシナプス前末端からドーパミンを放出することによる、シナプス内のドーパミンの増加によって作用する。
【０００５】
２つ目の処置戦略は、ノルアドレナリン作動性システムに作用する薬物を利用する。このような２つの薬物、すなわちクロニジン（カタプレス）およびグアンファシン（テネックス（Ｔｅｎｅｘ））は、α２アドレナリン作用性レセプターのアゴニストであり、該レセプターは、ノルエピネフリン（ＮＥ）の認知効果に関わると考えられる。
【０００６】
ドーパミンとＮＥ媒介性の神経伝達との両方を増加させると考えられているビュープロピオン、ならびにセロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みをブロックするベンラファキシン（イフェクソール（Ｅｆｆｅｘｏｒ））など他の薬剤も使用されてきた（Ａｄｌｅｒら，１９９５，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ．，３１：７８５−８およびＯｌｅｖｅｒａら，１９９６，Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，６：２４１−５０）。
【０００７】
全ての患者において、ドーパミン刺激薬物によって生み出される注意に対するポジティブな効果は観察されるわけではない。加えて、これら薬物は、幾人かの患者において深刻な副作用を生み出す。例えば、これら薬物は、不眠および食欲減退を引き起こし得るので、摂食障害の病歴を有する患者には使用してはならない。また、これらの薬物を服用した患者は、一日の終わりに、血中濃度が下がったときに禁断症状またはリバウンド反応を経験し得る。さらに、これらの薬物は乱用され得るので、不正薬物の使用歴がある患者には代表的に使用されない。
【０００８】
ドーパミン刺激薬物の使用は、チック障害を付随するＡＤ／ＨＤ患者、またはチック障害が発達する危険のある患者において非常に論議の的である。これらの薬物によって引き起こされるドーパミンの増加は、注意および多活動の症状において効能を生み出す。しかし、増加されたドーパミンはまた、チックの病態生理の一因になることが知られている。従って、増加されたドーパミンは、既存のチック障害を悪化させ得るか、または以前にはいかなるチック障害の症状も示していなかった患者においてチックの発症を引き起こし得る。
【０００９】
ノルアドレナリン作動性系に作用する薬物が、ドーパミン刺激薬物に比較してより良い副作用特徴を有し、チック障害に対して有効であっても、このクラスの薬物は、ＡＤ／ＨＤ患者の注意および／または多活動の症状を改善させるのに、特に有効ではない。
【００１０】
現在のＡＤ／ＨＤ処置における別の欠点は、精神障害の処置には特に有効ではないことである。しばしば、ＡＤ／ＨＤ患者は精神障害との合併症と診断される。これらの患者において、現在の治療法には、合併精神障害を処置するために抗うつ剤がしばしば補足される。患者の処置レジメンに別の治療剤を追加することは、副作用が進展する危険性を増大させ、患者の服薬遵守を減少させる。
【００１１】
先にあげた理由により、ＡＤ／ＨＤ患者、そして特に、関連する精神障害およびチック障害に苦しむ患者を処置するための、より効果的な薬剤が求められている。理想的な薬剤は、潜在的な障害を処置し、そして／または、ＡＤ／ＨＤならびに合併する精神障害およびチック障害に関連する症状を緩和し、経口的に投与されても非経口的に投与されても満足に作用し、副作用が最小であるか、またはまったくない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
一つの局面において、本発明は、ヒトを含む動物の被験体における、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）および必要に応じて、ＡＤ／ＨＤに関連するチック障害の処置方法を提供する。該方法は、一般的に、ＡＤ／ＨＤおよび合併するチック障害に苦しむ動物の被験体に対し、効果的な量の抗ＡＤ／ＨＤ化合物またはそれの薬学的に受容可能な塩を投与することを含む。本発明において有用な抗ＡＤ／ＨＤ化合物は、抗ＡＤ／ＨＤ特性および抗チック特性によって特徴づけられ、少なくとも２つの異なる薬理学的活性を示す。
【００１３】
本発明はまた、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）および必要に応じてＡＤ／ＨＤと関連するチック障害を処置する方法を提供し、これは、ＡＤ／ＨＤおよび必要に応じて合併するチック障害に苦しむ動物の被験体に対し、効果的な量の抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ、ＮＥ）化合物またはそれの薬学的に受容可能な塩を投与することを含む。本発明において有用な抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ、ＮＥ）化合物は、抗ＡＤ／ＨＤ特性および抗チック特性、少なくとも２つの異なる薬理学的活性、同じ分子内におけるドーパミンおよびノルエピネフリン双方の刺激活性の不足、によって特徴づけられる。
【００１４】
本発明における別の局面は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）および必要に応じてＡＤ／ＨＤと関連するチック障害を処置する方法を提供し、これは、ＡＤ／ＨＤおよび必要に応じて合併するチック障害に苦しむ動物の被験体に対し、効果的な量のミルナシプランまたはそれの薬学的に受容可能な塩を投与することを含む。
【００１５】
さらに別の局面において、本発明は、１つ以上の上記方法に従った該化合物の使用方法を教示する指示書と共にパッケージされた、本発明において有用な化合物を含むキットを提供する。該キットは、単位投薬形態でパッケージされた化合物を含んでよい。１つの実施形態において、ミルナシプランまたはそれの薬学的に受容可能な塩がキット内に含まれる。
【００１６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
略語
ＡＤ／ＨＤ    注意欠陥過活動性障害
ＡＭＰＡ      α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸
ＧＡＢＡ      γ−アミノ酪酸
５−ＨＴ      セロトニン
ＮＥ          ノルエピネフリン
ＮＭＤＡ      Ｎ−メチル  Ｄ−アスパラギン酸
ＳＮＲＩ    デュアルセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への分離、および有効な治療剤への処方を生き残るのに十分に頑丈な化合物を示すことを意味する。安定した化合物のみが、本発明によって予期される。
【００１７】
「置換された」とは、「置換された」を使用する表現で示された原子上の１つ以上の水素が、示された原子の通常の原子価を超えない場合に、および、置換の結果安定した化合物になる場合に、示された基からの選択により置換されることを示すことが意図される。好適な示された基には、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノが含まれる。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）またはチオキソ（すなわち＝Ｓ）の基である場合は、原子上の２つの水素が置換される。
【００１８】
「治療上効果的な量」とは、例えば認知機能障害を処置または予防するため、あるいは宿主における認知機能障害の症状を処置するために、本発明において有用な化合物の量、または、特許請求された化合物の組み合わせの量を含むことを示す。該化合物の組み合わせは、好ましくは相乗的な組み合わせである。相乗効果は、例えばＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４）によって記載されているように、組み合わせて投与された場合の化合物の効果（この場合、認知機能障害の処置または予防）が、単一の薬剤として独立して投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般的に、相乗効果は、化合物の最適未満の濃度において最も明白に示される。相乗効果は、独立した成分と比較して、より低い細胞傷害性、増加した活性、または組み合わせによる他の何らかの有益な効果の点からみることができる。
【００１９】
用語「アルキル」は、モノラジカルの分枝したかまたは分岐していない、飽和の炭化水素鎖をいい、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００２０】
アルキルは、１つ以上のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００２１】
用語「アルキレン」は、ジラジカルの、分枝したか、または枝分かれしていない、飽和した炭化水素鎖をいい、好ましくは１〜４０の炭素原子、より好ましくは１〜１０の炭素原子、さらに好ましくは１〜６の炭素原子を有する。この用語は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、第２ブチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−デシレン、テトラデシレンなどの基によって例示される。
【００２２】
アルキレンは、１つ以上のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−の基をいい、ここでアルキルは、本明細書中で定義される。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第３ブトキシ、第２ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００２４】
アルコキシは、１つ以上のアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００２５】
用語「アリール」は、単一環（例えばフェニルなど）または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環を有する、６〜２０の炭素原子の不飽和の芳香族炭素環式基をいい、その中で、少なくとも１つの環が芳香族である（例えばナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、またはアントリル）。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００２６】
アリールは、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有する、３〜２０の炭素原子の環式アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、または、アダマンタニルなどの多環構造を含む。
【００２８】
シクロアルキルは、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００２９】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。同様に、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
【００３０】
「ハロアルキル」は、本明細書に定義されるような１〜４のハロ基によって置換される、本明細書に定義されるとおりのアルキルをいい、このハロ基は、同じであっても異なってもよい。代表的なハロアルキル基は、例として、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなどを含む。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、１つ、２つ、または３つの芳香環を含み、１つの芳香環において、少なくとも１つの窒素、酸素、またはイオウ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の環系として本明細書に定義され、これは、非置換であり得るか、または、例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルなどの、１つ以上、特に１〜３つの置換基で、置換され得る。ヘテロアリール基の例は、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４ｎＨ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボニリル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル（ｃｉｎｎａｏｌｉｎｙｌ）、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル（ｉｎｄｏｌｉｓｉｎｙｌ）、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルザジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これに限定されない。１つの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、炭素ならびに過酸化物でない酸素、イオウ、およびＮ（Ｚ）の群から独立して選択される１，２，３、または４つのヘテロ原子を含む５または６つの環原子を含む単環式の芳香族環を示し、その中において、Ｚは存在しないか、またはＨ、Ｏ、アルキル、フェニル、またはベンジルである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、そこから誘導された約８〜１０つの環原子の、オルト縮合した二環式の複素環であり、特に、ベンゾ誘導体、またはプロピレンもしくはテトラメチレンジラジカルをヘテロアリールに縮合させることによって誘導したものを示す。
【００３２】
ヘテロアリールは、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００３３】
用語「複素環」は、酸素、窒素、およびイオウの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂと必要に応じて置換される、飽和した、または部分的に不飽和の環系をいい、その中において、Ｒｂは水素またはアルキルである。代表的に、複素環は、酸素、窒素およびイオウの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式、または三環式の基である。複素環の基はまた、該環に結合するオキソ基（＝Ｏ）を含んでいてよい。複素環の基の限定されない例としては、１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、およびチオモルホリンが含まれる。
【００３４】
複素環は、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノで必要に応じて置換され得る。
【００３５】
窒素複素環および窒素ヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびＮ−アルコキシ−窒素を含有する複素環が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
別のクラスの複素環は、「クラウン化合物」として公知であり、これは、１つ以上の式［−（ＣＨ２−）ａＡ−］の反復単位を有する特別クラスの複素環式化合物を示し、その中で、ａは２以上であり、各独立した出現におけるＡは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰであり得る。クラウン化合物の例には、例としてのみ、［−（ＣＨ２）３−ＮＨ−］３、［−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（（ＣＨ２）２−ＮＨ）２］などが含まれる。代表的に、このようなクラウン化合物は、４〜１０のヘテロ原子および８〜４０の炭素原子を有し得る。  
【００３７】
「アルカノイル」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒをいい、その中でＲは先に定義したようなアルキル基である。
【００３８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲをいい、その中でＲは先に定義したようなアルキル基である。
【００３９】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２をいい、「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２をいい、その中で、少なくとも１つのＲはアルキルであり、２つめのＲはアルキルまたは水素である。「アシルアミノ」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎをいい、その中で、Ｒはアルキルまたはアリールである。
【００４０】
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２をいう；「トリフルオロメチル」という用語は−ＣＦ３をいう；「トリフルオロメトキシ」という用語は−ＯＣＦ３をいう；「シアノ」という用語は−ＣＮをいう；および「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨに言及する。
【００４１】
１つ以上の置換基を含む上記の基のいずれに関しても、このような基は、立体的に非実際的な、および／または合成的に実現不可能な置換も置換パターンも含まない、ということは当然理解されている。加えて、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的な異性体を含む。
【００４２】
「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合に、インビボで、本発明の活動性の親ドラッグまたは他の化学式もしくは化合物を解放する、共有結合された物質すべてを含むことが意図される。本発明の化合物のプロドラッグは、例えばミルナシプランは、インビボでの慣用的な操作によって、修飾が親化合物に切断される方法によって、該化合物内に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは本発明の化合物を含むが、その中で、ヒドロキシ基またはアミノ基は、プロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合に、切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシルまたは遊離アミノを形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾアートの誘導体などを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
「代謝産物」は、本発明の活性親薬物または他の化学式または化合物が哺乳動物の被験体に投与された場合に、生きた細胞が、そのような本発明の活性親薬物または他の化学式または化合物とインビボで相互作用する生化学過程から生じる物質をいう。代謝産物は、任意の代謝経路からの生成物または中間体を含む。
【００４４】
「代謝経路」は、１つの化合物をべつの化合物に転換させ、細胞機能のための中間体およびエネルギーを提供する、酵素に仲介された一連の反応をいう。代謝経路は、直鎖状または環状であり得る。特定の代謝経路は、グルクロン酸抱合を含む。
【００４５】
用語「デュアルセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤化合物」またはＳＮＲＩは、セロトニンおよびノルエピネフリン双方の再取り込みを選択的に阻害する、よく認識されているクラスの抗うつ化合物をいう。一般的なＳＮＲＩ化合物は、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、およびミルナシプランを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ」および「ＮＥ＞５−ＨＴ  ＳＮＲＩ」は、本明細書で後により詳細に記載されるように、本発明の方法およびキットに有用な、ＳＮＲＩ化合物のうちの特定のサブクラスをいう。
【００４７】
前述のとおり、本発明の方法およびキットに有用なＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物としては、セロトニン再取り込みよりもより程度が高くノルエピネフリン再取り込みを阻害する化合物、およびこれら２つのモノアミンの再取り込みを同程度に阻害する化合物が挙げられる。本発明の１つの実施形態において、ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、ノルエピネフリン再取り込みとセロトニン再取り込みとの阻害割合（“ＮＥ：５−ＨＴ”）が、約１〜１００：１の範囲である。特定の実施形態において、該化合物はＮＥ＞５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物である、すなわち、セロトニン再取り込みよりも高い程度でノルエピネフリン再取り込みを阻害する化合物である。このようなＮＥ＞５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は一般的に、約１．１〜１００：１の範囲でＮＥ：５−ＨＴを有する。すなわち、このようなＮＥ＞５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害において、セロトニン再取り込みよりも、少なくとも約１．１〜約１００倍効果的である。ＮＥ：５−ＨＴ割合を約２：１〜約１０：１の範囲で有するＮＥ＞５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、特に有効であり得る。
【００４８】
特定のＳＮＲＩのＮＥ：５−ＨＴを決定するための、多様な技術が当技術分野において公知である。１つの実施形態において、該割合は、ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害のためのＩＣ５０データから計算可能である。例えば、ミルナシプランについては、ノルエピネフリン再取り込みのＩＣ５０は１００ｎＭであるが、一方、セロトニン再取り込み阻害のＩＣ５０は２００ｎＭであると報告されてきた。Ｍｏｒｅｔら，１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−１２１９；Ｐａｌｍｉｅｒら，１９８９，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７：２３５−２３８参照。従って、このデータに基づくミルナシプランのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合は２：１である。もちろん、ノルエピネフリンおよびセロトニンの両方で同じＩＣ値が比較されるかぎり、他のＩＣ２５、ＩＣ７５などのＩＣ値も使用可能である。所望の阻害程度を得るために必要な濃度（すなわちＩＣ値）は、インビボでもインビトロでも、公知の技術を使用して計算し得る。Ｓａｎｃｈｅｚら，１９９９，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９（４）：４６７−４８９；Ｔｕｒｃｏｔｔｅ  ら，２００１，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（５）：５１１１−５２１；Ｍｏｒｅｔら，１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−１２１９；Ｍｏｒｅｔ  ら，１９９７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９（２）：８１５−８２２；Ｂｅｌら，１９９９，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１（６）：７４５−７５４；およびＰａｌｍｉｅｒら，１９８９，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７：２３５−２３８参照。
【００４９】
特定のＳＮＲＩのＮＥ：５−ＨＴはまた、ノルエピネフリンおよびセロトニンのトランスポーターの平衡解離定数（ＫＤ）を使用しても計算し得る。これはＴａｔｓｕｍｉら，１９９７，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４０：２４９−２５８に記載されている。例えば、ノルエピネフリントランスポーターについて２ｎＭのＫＤ、セロトニントランスポーターについて８ｎＭのＫＤを有するＮＥ＞５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、ＮＥ：５−ＨＴが４：１である。
【００５０】
特定のＳＮＲＩ化合物のＮＥ：５−ＨＴを決定するさらに別の手段は、  該ＳＮＲＩの、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターに対する親和性（Ｋｉ）を測定することを含む。これはＯｗｅｎｓら，１９９７，ＪＰＥＴ  ２８３：１３０５−１３２２に記載されている。例えば、ノルエピネフリントランスポーターについて１ｎＭのＫｉ、およびセロトニントランスポーターについて２０ｎＭのＫｉを有するＮＥ＞５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、ＮＥ：５−ＨＴが２０：１である。
【００５１】
本発明の実施に使用可能なＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物の特定の例は、ミルナシプランである。本発明の実施に使用可能なさらなるＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物の例として、ノルエピネフリン再取り込みを、セロトニン再取り込みと同程度か、より高い程度で阻害する、以下の引例において開示される任意のアミノシクロプロパン誘導体が含まれるが、これはあくまで例であって限定ではない（すなわち、ＮＥ：５−ＨＴの割合が１：１である）：ＷＯ９５／２２５２１；米国特許番号５，６２１，１４２；Ｓｈｕｔｏら，１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；Ｓｈｕｔｏら，２００１，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３；Ｎｏｇｕｃｈｉら，１９９９，Ｓｙｎａｐｓｅ  ３１：８７−９６；および米国特許番号４，４７８，８３６。これら引例はすべて、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【００５２】
本発明の特定の実施形態において、ＮＥ＞５−ＨＴ化合物はミルナシプランである。ミルナシプランの化学構造、ｃｉｓ−（±）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニル−シクロプロパンカルボシキサミド、は以下の通りである。
【００５３】
【化１】
2005522445.tif 000002
ミルナシプランはまた、当技術分野において、Ｆ２２０７、ＴＮ−９１２、ダルシプラン（ｄａｌｃｉｐｒａｎ）、ミダルシプラン（ｍｉｄａｌｃｉｐｒａｎ）、およびミダリプラン（ｍｉｄａｌｉｐｒａｎ）としても公知である。ミルナシプランのＮＥ：５−ＨＴ割合は、約２：１である。Ｍｏｒｅｔら，１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−１２１９；Ｐａｌｍｉｅｒら，１９８９，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７：２３５−２３８参照。ミルナシプランおよびその合成方法は、米国特許番号４，４７８，８３６に記載されており、その全体が参考として本明細書中に援用される。ミルナシプランに関する追加情報は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版，エントリー６２８１で見出され得る。きわめて顕著なことに、ミルナシプランは、約４００，０００人の患者において抗うつ剤として使用されてきており、ヒトに無毒であることが公知である。用量が１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の臨床試験において、ミルナシプランはよく耐容性を示し、通常、プラセボと同様、悪影響が出なかった（ＳｐｅｎｃｅｒおよびＷｉｌｄｅ，１９９８，Ｄｒｕｇｓ  ５６（３）：４０５−４２７）。
【００５４】
当業者は、ミルナシプランなどのＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、互変異性、配座異性、幾何異性、および／または光学異性の現象を示す可能性があることを認識する。本発明は、本明細書に記載された１つ以上の有用性を有するＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物のいかなる互変異性、配座異性、光学異性、および／または幾何異性の形態をも、これらの多様な異なる形態の混合物と同様に、包含することが理解されるべきである。例えば、上記の構造式から明らかなように、ミルナシプランは光学的に活性である。文献には、ミルナシプランの右旋性エナンチオマーが、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込みの阻害において、ラセミ混合物よりも約２倍活性であること、左旋性（ｌｅｖｒｏｇｙｒａｌ）エナンチオマーは、効果がずっと低いことが報告されてきた。（例えば、ＳｐｅｎｃｅｒおよびＷｉｌｄｅ，１９９８，前出；Ｖｉａｚｚｏら，１９９６，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７（２６）：  ４５１９−４５２２；Ｄｅｐｒｅｚら，１９９８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２３（２）：１６６−１７１参照）。従って、ミルナシプランは、鏡像異性的に純粋な形態で（例えば純粋な右旋性鏡像異性体）、または、ラセミ混合物などの右旋性鏡像異性体と左旋性（ｌｅｖｒｏｇｙｒａｌ）鏡像異性体との混合物として投与され得る。他に特に注記がなければ、本明細書中で使用される場合の用語「ミルナシプラン」は、ミルナシプランの鏡像異性的に純粋な形態と、ミルナシプランの鏡像異性体の混合物と、の両方をいう。ミルナシプランおよび他のＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物の右旋性鏡像異性体および左旋性（ｌｅｖｒｏｇｙｒａｌ）鏡像異性体を分離および単離する方法は周知である（例えば、Ｇｒａｒｄら，２０００，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ２０００  ２１：３０２８−３０３４参照）。
【００５５】
また、多くの場合において、ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、活性ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物を生産するために代謝し得ることが理解される。活性代謝産物の使用もまた、本発明の範囲内である。
【００５６】
ミルナシプランおよびその誘導体は、ＮＭＤＡレセプターにおいて拮抗性の特性を有することが報告されてきた。Ｓｈｕｔｏら，１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；およびＳｈｕｔｏら，２００１，Ｊｐｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３参照。結果として、本発明の特に有用な１つの実施形態には、やはりＮＭＤＡ拮抗性の特性を有するＮＥ  ｖ  ５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物が含まれる。ＮＭＤＡレセプター拮抗性の特性を有するＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、約１ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０値を有し得る。例えば、ミルナシプランは約６．３ｎＭのＩＣ５０値を有すると報告されてきた。ミルナシプランおよびその誘導体のＮＭＤＡレセプター拮抗性の特性は、Ｓｈｕｔｏ  ら，１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；およびＳｈｕｔｏら，２００１、Ｊｐｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３に記載されている。拮抗および拮抗への親和性を決定する方法は、Ｓｈｕｔｏら，１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；Ｎｏｇｕｃｈｉら，１９９９，Ｓｙｎａｐｓｅ  ３１：８７−９６；およびＳｈｕｔｏら，２００１，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３に開示されている。アミノシクロプロパンの誘導体は、ＷＯ９５／２２５２１；米国特許番号５，６２１，１４２；Ｓｈｕｔｏら，１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；Ｎｏｇｕｃｈｉら，１９９９，Ｓｙｎａｐｓｅ  ３１：８７−９６；およびＳｈｕｔｏら，２００１，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３に開示されているが、該アミノシクロプロパンの誘導体は、５−ＨＴ再取り込みと同等にまたはより多くＮＥ再取り込みを阻害し、ＮＭＤＡ拮抗性の特性を有し、本発明の実施に使用可能である。これらの引例は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【００５７】
非常に驚くべきことに、本発明者らは、ＳＮＲＩ化合物のＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩサブクラスが、単独で（または、さらに詳細を後で述べるが、神経伝達物質前駆体ではない他の化合物との組み合わせで）投与された場合に、ＡＤ、ＨＤ、チック、またはそれらの組み合わせの処置において効果的であることを発見していた。従って、本発明の１つの実施形態において、ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は単独で投与されるか、または、フェニルアラニン、チロシン、および／またはトリプトファンなどの神経伝達物質前駆体以外の化合物と組み合わせて投与される。
【００５８】
例えばミルナシプランなどの、ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、他の活性化合物と共に付属的に投与し得る。付属的な投与とは、複数の化合物を、同じ投薬形態で同時に投与すること、異なる投薬形態で同時に投与すること、および複数の化合物を別個に投与すること、を意味する。
【００５９】
ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、治療上の利点を得るために治療的に投与すること、または、予防上の利点を得るために予防的に投与することが可能である。治療上の利点とは、治療されるべき根本的な障害の根絶または回復、例えば、根本的な障害の根絶または回復、および／または、患者が、まだ根本的な疾患に苦しんでいるかどうかにかかわらず、気分や状態の改善を報告するような、根本的な障害と関連する１つ以上の生理学上の症状の根絶または回復、を意味する。
【００６０】
治療的な投与のためには、ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、代表的に、既に診断されて特定の適応症徴候が処置されている患者に投与される。
【００６１】
予防的な投与のためには、ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、ＡＤ、ＨＤ、チック、またはそれらの組み合わせの診断がまだなされていないとしても、ＡＤ、ＨＤ、チック、またはそれらの組み合わせが進展する危険性のある患者、あるいは、ＡＤ、ＨＤ、チック、またはそれらの組み合わせの１つ以上の生理学上の症状を報告する患者に投与されてよい。あるいは、特に、症状が周期的に現れる場合に、根本的な障害の生理学上の症状の発症を避けるために、予防上の投与が適用されてよい。この後者の実施形態において、治療は、根本的な適応症の代わりに、関連する生理学上の症状に関して予防的である。例えば、ＮＥ≧５−ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、ＡＤ、ＨＤ、チック、またはそれらの組み合わせと関連した睡眠障害を避けるために、就寝前に予防的に投与可能である。
【００６２】
（ＡＤ／ＨＤ、チック障害、および精神障害）
本発明は、ＡＤ／ＨＤに苦しむ動物の被験体、特にヒトを処置するための方法およびキットを提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭは、ＡＤ／ＨＤを、進展の比較できるレベルの個人において代表的に観察されるよりも、より頻繁にみられ、より深刻である、注意散漫、および／または多動−衝動性の永続的なパターン、と定義する。ＡＤ／ＨＤ患者において、少なくとも２つの周囲環境において、例えば家で、および、学校または仕事場で、該症状からのいくつかの機能障害が観察される。ＡＤ／ＨＤの診断基準の１つは、以下の注意散漫の症状のうち６つ以上が６ヶ月間存在し、発展のレベルにおいて不適応および不整合であることである：（ｉ）学業、仕事、または他の活動において、細かいことをよく観察できず、または不注意なミスをする；（ｉｉ）仕事または遊びの活動において、注意を持続するのが困難である；（ｉｉｉ）直接話しかけられても聞こえているようではない；（ｉｖ）指示に最後まで従わず、学業、雑用、または職場での職務を終えることができない；（ｖ）仕事および活動を系統立てるのが困難である；（ｖｉ）精神的努力を継続させる必要のある仕事に従事することを避ける、嫌う、または気が乗らない；（ｖｉｉ）仕事または活動に必要な物を失くす；（ｖｉｉｉ）無関係な刺激に簡単に気を取られる；および（ｉｘ）日常の活動において忘れやすい。別の診断基準は、多動−衝動性の以下の症状が６ヶ月間続き、発展のレベルにおいて不適応および不整合であるかどうかの評価である；（ｉ）手足をそわそわ動かし、または椅子に落ち着いて座れない；（ｉｉ）教室または座り続けることが求められる他の状況において、席を離れる；（ｉｉｉ）不適切な状況において、過度に走り回ったりよじ登ったりする；（ｉｖ）静かに遊んだり余暇活動に従事したりすることが困難である；（ｖ）しばしば、「絶えず動いている」、または、あたかも「モーターに推進される」ように行動する；（ｖｉ）過度に話す；（ｖｉｉ）質問が終わる前に答えを口走る；（ｖｉｉｉ）順番を待つのが困難である；および（ｉｘ）他人に割り込むまたは邪魔をする。ＡＤ／ＨＤには３つのサブタイプがある：ＡＤ／ＨＤ、複合タイプ；ＡＤ／ＨＤ、主に注意散漫なタイプ；およびＡＤ／ＨＤ、主に多動−衝動的なタイプ。ＡＤ／ＨＤ、複合タイプの診断は、注意散漫および多動−衝動性の両方において６つ以上の症状が少なくとも６ヶ月持続した場合に使用される。ＡＤ／ＨＤ、主に注意散漫なタイプの診断は、注意散漫における６つ以上の症状で（しかし多動−衝動性の症状は６つより少ない）、少なくとも６ヶ月持続したものからなる。ＡＤ／ＨＤ、主に多活動−衝動的なタイプの診断は、多動−衝動性において６つ以上の症状（しかし注意散漫の症状は６つより少ない）が、少なくとも６ヶ月持続した場合に使用される。本発明の方法およびキットは、ＡＤ／ＨＤの３つのサブタイプ全ての処置に有用である。
【００６３】
特に、本発明の化合物は、合併するチック障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の小集団の処置において有用である。トゥーレット症候群を含む合併するチック障害は、ＡＤ／ＨＤ患者の小集団において診断される。チックとは、突然の、急速な、反復的な、リズム性のない、型にはまった、モーター動作（ｍｏｔｏｒ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）または発声である。モーターおよび音声のチックは、単純（２、３の筋肉または単純な音だけに関わる）であっても、複合的（統合された発作または単語または文章において編成された（ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ）筋肉の複数のグループに関わる）であってもよい。ＡＤ／ＨＤ患者は、合併するトゥーレット症候群、慢性モーターチック障害、慢性音声チック障害、または一過性チック障害と共に診断され得る。トゥーレット症候群は、疾病中に、複数のモーターチックと、１つ以上の音声チックとの両方が存在するが、必ずしも同時にではないという状況によって特徴づけられる。慢性モーターチック障害または慢性音声チック障害は、疾病中に、１つまたは複数のモーターチック、または音声チックが、両方ではなく存在することによって特徴づけられる。トゥーレット症候群、慢性モーターチック障害、および慢性音声チック障害においては、ほとんど毎日、または、１年を越える期間を通じて断続的に、１日に何度もチックが起こり（通常は発作）、この期間内は、チックにならない期間が、連続して３ヶ月を超えない。一過性チック障害においては、少なくとも４週間、しかし連続して１２ヶ月を超えない期間、ほとんど毎日、１つまたは複数のモーターチック、および／または音声チックが、１日に何度も起こる。
【００６４】
ＡＤ／ＨＤ患者の中には、ＡＤ／ＨＤと共に付随するチック障害と診断される者もいる。一方で、ＡＤ／ＨＤ患者によっては、チック障害は、ＡＤ／ＨＤの処置に使用される中枢神経興奮薬の直接的な生理学上の因果関係である。この因果関係を持ちうる中枢神経興奮薬としては、メチルフェニデート、ペモリン、およびデキストロアンフェタミンが挙げられる。中枢神経興奮薬は、ＡＤ／ＨＤ患者においてチック障害を引き起こしうるか、または既存の付随するチック障害を悪化させ得る。本明細書において使用される場合、用語「合併するチック障害」は、ＡＤ／ＨＤ患者において診断される付随するチック障害と、現在のＡＤ／ＨＤ治療によって誘発されるＡＤ／ＨＤ患者におけるチック障害との両方を意味する。本発明の１つの実施形態において、本発明に有用な化合物は、ＡＤ／ＨＤと、付随するチック障害と、の両方と診断された患者に投与される。別の実施形態においては、該化合物は、現在のＡＤ／ＨＤ治療によってチック障害が進行した、ＡＤ／ＨＤと診断された患者に投与される。本発明の方法における重要な利点は、合併するチック障害を治療する能力のみならず、チック障害を悪化させることも、誘発することもなしに、ＡＤ／ＨＤを処置することである。
【００６５】
さらに、本発明の化合物は、合併するチック障害と、精神障害と、の両方に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の小集団の処置において有用である。ＡＤ／ＨＤに関連する精神障害は、反抗性障害（ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ−ｄｅｆｉａｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、行動障害、抑うつ性障害、不安障害、強迫神経症、および学習障害を含む。反抗性障害は、権威者に対する反抗的な、挑戦的な、服従しない、敵意のある態度の反復的パターンが、少なくとも６ヶ月継続する状態である。これらの態度は、匹敵する年齢および進展レベルの個人において代表的に観察されるよりも頻繁に発生し、社会的、学術的、または職業的機能における重大な機能障害につながる。行動障害は、他人の基本的な権利、またはその年齢にふさわしい主な社会的な規範または規則を侵害する態度が、反復的で持続するパターンである。抑うつ性障害は、躁、混合、または軽躁の発症の病歴がない、主な鬱の発症によって特徴づけられる。不安障害は、過度の心配、すなわち、実生活の不安に関する過度の心配によって特徴づけられる。強迫神経症の特徴には、時間を要し、または著しい心痛や重大な機能障害を引き起こすほど深刻な、反復性の強迫観念または強迫行為が含まれる。強迫観念は、侵害的で不適切に経験され、著しい不安または心痛を引き起こす、持続する考え、思想、衝動、またはイメージである。強迫行為は、その目的が不安や心痛を防ぐまたは減らすためであり、楽しみや満足を与えるためではない、反復的な態度または精神的な活動である。学習障害は、個々に施行される、読解、数学、または文章表現に関する標準検査における個人の成績が、年齢、学校教育、および知能程度から予想されるよりも、実質的に低い場合に診断される。学習における問題は、読解、数学、または文章作成のスキルを要する学業的業績や日常の生活における活動を、著しく妨げる。前述の１つ以上の精神障害が、ＡＤ／ＨＤ患者に合併される可能性がある。これらの精神障害を診断する方法はたくさんある。これらの方法には、多様な精神上および行動上の評価が含まれる。これらの方法は、科学文献、例えば精神障害における診断および統計上のマニュアル、第４版などによく記載されている。
【００６６】
当該技術は、ＡＤ／ＨＤおよび合併するチックおよび／または精神障害を診断するための多様な方法を提供する。上述のものは、これらの障害を診断するためのいくつかの手段である。上述の診断基準は、精神障害における診断および統計上のマニュアル、第４版から得られた。上述の診断基準に加え、他の科学文献に記載された異なる診断基準も使用可能であることは、当業者にとって明らかである。
【００６７】
（薬理学的活性）
本発明に有用な化合物は、抗ＡＤ／ＨＤ、抗チック、および抗精神医学上の特性を示し得る。これらの化合物は、２つまたはそれ以上の薬理学的活性によってこれらの特性を示す。
【００６８】
何か特別な動作理論（ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）によって縛られることを意図するわけではないが、抗ＡＤ／ＨＤ特性に関連する薬理学的活性は、中枢神経系におけるドーパミン刺激活性および増加させたノルエピネフリン活性を含むと考えられている。抗チック特性に関連する薬理学的活性のいくつかには、ドーパミンレセプター拮抗活性、中枢神経系におけるＧＡＢＡ活性の増加、グルタミン作用性活性の減少、またはα２アゴニスト活性が含まれる。中枢神経系におけるセロトニン活性の増加は、本発明の化合物の抗精神医学上の特性に関連する薬理学的活性の１つであると考えられる。
【００６９】
ドーパミン刺激活性は、ドーパミン再取り込みが阻害されるようにドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）をブロックすること、または、シナプス前末端からのドーパミンの放出を引き起こすことを含むが、それらに限定されない。ＤＡＴをブロックする、またはドーパミンの放出を増加する化合物の能力は、当技術分野において公知のいくつかの技術を使用して決定できる。例えば、Ｇａｉｎｅｔｄｉｎｏｖら，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８３：３９７−４０１は、線条体におけるが細胞外ドーパミン濃度が  マイクロダイアリシスを使用して測定可能である技術について記載している。ＤＡＴをブロックする、またはドーパミンの放出を増加する化合物の能力を決定するためには、ドーパミンの細胞外濃度を、該化合物の投与前にも投与後にも測定可能である。試験されている該化合物の投与後における、統計学的に有意なドーパミンレベルの増加は、該化合物がドーパミンの再取り込みを阻害する、または、ドーパミンの放出を増加させることを示す。ＤＡＴをブロックする能力はまた、ドーパミントランスポーターにおける阻害濃度（ＩＣ）値、例えばＩＣ５０などによっても数値化可能である。ＩＣ値を決定するためのいくつかの技術が、当技術分野において記載されている。例えば、Ｒｏｔｈｍａｎら，２０００，Ｓｙｎａｐｓｅ，３５：２２２−２２７を参照されたい。本発明に有用な化合物は、０．１ｎＭ〜６００μＭの範囲のＩＣ５０値を有することができる。特に、該化合物は、０．１ｎＭ〜１００μＭのＩＣ５０値を有する。
【００７０】
中枢神経系におけるノルエピネフリン刺激活性は、ノルエピネフリン再取り込みの阻害、またはα２アゴニスト活性のいずれかに関連しうるが、それらに限定されない。ノルエピネフリン再取り込みの阻害は、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）のブロッキングを経由し得る。特定の化合物によるＮＥＴのブロッキングは、ＮＥＴでトランスフェクトされる細胞株を使用して観察可能である。例えば、Ｇａｌｌｉら，１９９５，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９８：２１９７−２２１２参照。１つの実施形態において、特定の化合物によるノルエピネフリン再取り込みの阻害を決定するために、ＮＥＴにおけるＫ１値が使用される。本発明に有用な化合物は、１．５ｎｍｏｌ／ｌ〜１０μｍｏｌ／ｌの範囲のＫ１値を有することができる。１００ｎｍｏｌ／ｌ〜７００ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫ１値を有する化合物が特に有用である。
【００７１】
用語「α２アゴニスト活性」は、α２レセプターへの結合による、該α２レセプターの一部または全部の活性化に言及する。この活性は、α２レセプターへのノルエピネフリンの結合と関連する、いかなる生物反応の一部または全部の活性化をも含むことができる。「α２レセプター」は、ノルエピネフリン、エピネフリン、およびそれらのアナログを特異的に結合する細胞外レセプターのファミリーに言及する。Ｄｏｃｈｅｒｔｙ，１９９８，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３６１：１−１５参照。該用語はまた、α２レセプターのアイソフォーム、組み換えα２レセプター、および変異したα２レセプターに言及する。化合物のα２アゴニスト活性を決定するためのいくつかの技術が、当技術分野において公知である。特定の化合物のα２アゴニスト特性は、ＥＣ５０（最大効果の５０％を引き起こす濃度）値を決定することによって確認可能であるが、これはＪａｎｓｓｏｎら，１９９９，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３７４：１３７−１４６に記載されている。適切な化合物は、１ｎＭ〜５０００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有してよい。この際、ＥＣ５０値はＪａｎｓｓｏｎ  ら，１９９９に記載された技術を使用して決定される。特に、５ｎＭ〜３５００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有する化合物が有用である。この際、ＥＣ５０値はＪａｎｓｓｏｎら，１９９９に記載された技術を使用して決定される。本発明においては、α２レセプターにおいて全部または一部のアゴニスト活性を有する化合物が有用である。
【００７２】
用語「ドーパミン拮抗活性」は、ドーパミンレセプターに対するドーパミンなどのような、ドーパミンレセプターアゴニストの一部または全部の阻害（拮抗）に言及する。この用語はまた、アゴニストへのドーパミンレセプターの結合に関連する、いかなる生物応答の一部または全部の阻害にも言及する。「ドーパミンレセプター」は、ドーパミン、およびそれらのアナログを特異的に結合する細胞外レセプターのファミリーに言及する（Ｖａｌｌｏｎｅら，２０００，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２４：１２５−１３２）。ドーパミンレセプターはまた、高濃度でノルエピネフリンおよびエピネフリンを結合できる。例えば、Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉら，１９９７，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３１９：３７９−３８３参照。該用語はまた、ドーパミンレセプターのアイソフォーム、組み換えドーパミンレセプター、および変異したドーパミンレセプターに言及する。特定の化合物のドーパミン拮抗活性を決定するいくつかの技術が、当技術分野において公知である。例えば、Ｆｉｃｉら，１９９７，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６０：１５９７−１６０３、およびＬａｕら，１９９７，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．，２９：７２９−７３６参照。０．１ｎＭ〜１００μＭ、特に、０．２ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有する化合物が有用である。
【００７３】
中枢神経系におけるＧＡＢＡ活性の増加を得るための１つの方法は、ＧＡＢＡアゴニストの使用を介する。用語「ＧＡＢＡアゴニスト」は、ＧＡＢＡレセプターへの結合によってＧＡＢＡレセプターの一部または全部を活性化する任意の組成物または化合物に言及する。該用語はまた、ＧＡＢＡレセプターへのＧＡＢＡの結合に関連する生物応答の一部または全部を活性化する、任意の組成物または化合物に言及する。「ＧＡＢＡレセプター」は、ＧＡＢＡ、およびそれらのアナログを特異的に結合する細胞外レセプターのファミリーに言及する。Ｃｈｅｂｉｂら，１９９９，Ｃｌｉｎｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２６：９３７−９４０参照。該用語はまた、ＧＡＢＡレセプターのアイソフォーム、組み換えＧＡＢＡレセプター、および変異したＧＡＢＡレセプターに言及する。化合物のＧＡＢＡアゴニスト活性を決定するいくつかの技術が、当技術分野において公知である。例えば、Ｈｉｌｌ−Ｖｅｎｎｉｎｇら，１９９６，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３５：１２０９−１２２２参照。１つの実施形態において、特定の化合物のＧＡＢＡアゴニスト活性を決定するためには、Ｈｉｌｌ−Ｖｅｎｎｉｎｇら，１９９６に記載のとおり、ＧＡＢＡの存在下で、ＧＡＢＡレセプターにおけるＥＣ５０値が計算可能である。適切な化合物は、５０ｎＭ〜１００μＭの範囲のＥＣ５０値を有するが、これらの値は、Ｈｉｌｌ−Ｖｅｎｎｉｎｇら，１９９６に記載の方法によって決定される。本発明では、ＧＡＢＡレセプターにおいて全部または一部のアゴニスト活性を有する化合物が有用である。
【００７４】
グルタミン作用性活性の減少は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストまたはＡＭＰＡ／カイニン酸アンタゴニストの使用によって得られる。「Ｎ−メチル  Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト」は、ＮＭＤＡレセプターに対するグルタミン酸またはＮＭＤＡなどの、ＮＭＤＡレセプターアゴニストの結合の一部または全部を阻害する（アンタゴナイズする）任意の組成物または化合物に言及する。「ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト」はまた、アゴニストへのＮＭＤＡレセプターの結合に関連する任意の生物反応を阻害する任意の組成物または化合物に言及する。「ＮＭＤＡレセプター」は、グルタミン酸、ＮＭＤＡ、およびそれらのアナログを特異的に結合する細胞外レセプターのファミリーに言及する。Ｃｕｌｌ−Ｃａｎｄｙら，２００１，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１１：３２７−３３５、およびＮａｎｋａｉら，１９９６、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ，２９：５２９−５４２参照。該用語はまた、ＮＭＤＡレセプターのアイソフォーム、組み換えＮＭＤＡレセプター、および変異したＮＭＤＡレセプターに言及する。ＮＭＤＡレセプターにおけるアンタゴニスト特性を決定するいくつかの技術が、当技術分野において公知である。例えば、Ｓｈｕｔｏら，１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：３５０７−３５１４；およびＳｈｕｔｏら，２００１，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８５：２０７−２１３参照。化合物のＮＭＤＡアンタゴニスト特性を数量化するために、ＩＣ値（例えばＩＣ２５、ＩＣ５０、ＩＣ７５など）またはＫ１値が使用可能である。ＮＭＤＡレセプターにおけるＩＣ５０値が約１ｎＭ〜１００μＭである化合物が有用である。本発明の１つの局面において、採用される化合物は、ＮＭＤＡレセプターに対して可逆性、低親和性（Ｋ１＞０．７マイクロモル濃度）の結合を示すことが好ましい。
【００７５】
「ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト」は、グルタミン酸、ＡＭＰＡ、またはカイニン酸などのＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアゴニストの、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターへの結合を一部または全部阻害する（アンタゴナイズする）任意の組成物または化合物に言及する。「ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト」はまた、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターのアゴニストへの結合に関連する任意の生物応答を阻害する任意の組成物または化合物に言及する。「ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプター」は、グルタミン酸、ＡＭＰＡ、カイニン酸、およびそれらのアナログを特異的に結合する細胞外レセプターのファミリーに言及する。Ｆｒａｎｃｉｏｓｉ，２００１，ＣＭＬＳ，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５８：９２１−９３０参照。該用語はまた、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターのアイソフォーム、組み換えＡＭＰＡ／カイニン酸レセプター、および変異したＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターに言及する。ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターにおけるアンタゴニスト特性を決定するいくつかの技術が、当技術分野において公知である。例えば、Ｂｌｅａｋｍａｎら，１９９６，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３５：１６８９−１７０２参照。化合物のＡＭＰＡ／カイニン酸アンタゴニスト特性を数量化するために、ＩＣ値（例えばＩＣ２５、ＩＣ５０、ＩＣ７５など）またはＫ１値を使用し得る。本発明では、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターにおけるＩＣ５０値が約０．１ｎＭ〜５００ｎＭである化合物が有用である。
【００７６】
増加したセロトニン活性を得るための１つの方法は、セロトニン再取り込みの阻害によるものである。セロトニン再取り込みを阻害する化合物の能力は、当技術分野において公知の技術を使用して測定され得る。例えば、Ｓａｎｃｈｅｚら，１９９９，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９（４）：４６７−４８９；Ｔｕｒｃｏｔｔｅら，２００１，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（５）：５１１−５２１；Ｍｏｒｅｔら，１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−１２１９；Ｍｏｒｅｔら，１９９７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６９（２）：８１５−８２２；Ｂｅｌら，１９９９，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１（６）：７４５−７５４；およびＰａｌｍｉｅｒら，１９８９，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３７：２３５−２３８参照。本発明の１つの局面において、セロトニン再取り込みを阻害する化合物の能力を数量化するために、ＩＣ値が使用される。本発明では、ＩＣ５０値が０．１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲である化合物が特に有用である。
【００７７】
抗ＡＤ／ＨＤ、抗チック、および抗精神医学上の特性は、特定の薬理学的活性に関連するとして本明細書に記載されている。これらの特性が、本出願に記載されていない他の薬理学的活性に関連しうる、ということは、当業者には明白である。
【００７８】
本発明の化合物は、複数の神経伝達物質に作用することによってＡＤ／ＨＤ、チック障害、および精神障害を処置する。本発明の利点の１つは、１つの化合物において複数の薬理学的活性が存在することである。従って、１つの薬剤を、ＡＤ／ＨＤと、合併する障害との両方を処置するために投与し得る。以前は、例えば、合併するチック障害および精神障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者に対し、ＡＤ／ＨＤ処置のためにはドーパミン刺激薬物、チックにはノルエピネフリン刺激薬物、精神障害には抗うつ剤が投与されてきた。毎日３つの異なる薬物を患者が自分で服用しなければならなかったことから、患者の薬剤服用遵守度は、しばしば低かった。また、患者には、３つの薬物それぞれによって引き起こされる副作用が発生する危険があった。本発明において、これらの問題は、複数の薬理学的活性を有する１つの化合物を投与することによって回避される。この場合投与されるべき薬剤が減り、ＡＤ／ＨＤ患者に投与される薬剤の数が減るに従って処置の副作用プロフィールが改善することから、患者の薬剤服用遵守は改善する。
【００７９】
（ＡＤ／ＨＤ、チック障害、および精神障害の処置）
本発明において、合併するチック障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の小集団を処置するために、治療上有効な量の抗ＡＤ／ＨＤ化合物が使用される。本明細書に使用される場合、用語「抗ＡＤ／ＨＤ化合物」は、抗ＡＤ／ＨＤ特性および抗チック特性を有する化合物のクラスに言及する。この化合物のクラスは、少なくとも２つの異なる薬理学的活性によって、これら２つの特性を示す。従って、本発明の抗ＡＤ／ＨＤ化合物は、抗ＡＤ／ＨＤ特性と抗チック特性との両方を示すが、１つの薬理学的活性、すなわち、α２アゴニスト活性のみによってこれらの効果を生み出すクロニジンなどの化合物を含まない。
【００８０】
本発明の１つの実施形態において、本発明の実施に使用される化合物は、同じ化合物内においてドーパミンとノルエピネフイン双方の刺激活性を示すことのない、抗ＡＤ／ＨＤ化合物のサブクラスである。すなわち、このサブクラスにおける特定の化合物がドーパミン活性の増加を示す場合、該化合物はノルエピネフリン活性の増加を示さず、逆の場合も同様である。このサブクラスの化合物は、本明細書において「抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ，ＮＥ）化合物」と称される。このサブクラスの化合物は、ＡＤ／ＨＤ患者、および合併するチック障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の小集団を処置するために使用される。抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ，ＮＥ）サブクラスに分類される化合物の例には、以下が含まれる：（１）ドーパミンおよびＧＡＢＡ刺激活性を有する化合物；（２）ドーパミン刺激活性およびグルタミン作用性阻害活性を有する化合物；（３）ドーパミンおよびＧＡＢＡ刺激活性と、グルタミン作用性阻害活性とを有する化合物；（４）ノルエピネフリンおよびＧＡＢＡ刺激活性を有する化合物；（５）ノルエピネフリン刺激活性およびグルタミン作用性阻害活性を有する化合物；（６）ノルエピネフリンおよびＧＡＢＡ刺激活性と、グルタミン作用性阻害活性とを有する化合物；および（７）ノルエピネフリン刺激活性およびドーパミン阻害活性を有する化合物。抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ，ＮＥ）化合物は、本明細書に挙げられていない追加的な薬理学的活性を示しうる。抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ，ＮＥ）サブクラスに分類される化合物の具体例は、ミルナシプランおよびそのアナログである。
【００８１】
本明細書で使用される用語「抗ＡＤ／ＨＤ特性」は、ＡＤ／ＨＤに対する治療上および／または予防上の活性を意味する。治療上の活性とは、処置される根本的な疾患の根絶または回復、例えば、根本的なＡＤ／ＨＤの根絶または回復、および／または、患者がまだ根本的な疾患に苦しんでいるかどうかにかかわらず、患者の状態において改善が観察されるような、根本的な疾患に関連する１つ以上の症状の根絶または回復、を意味する。例えば、ＡＤ／ＨＤに苦しむ患者に対する抗ＡＤ／ＨＤ特性を有する化合物の投与は、根本的なＡＤ／ＨＤ適応症が根絶または回復されるときだけなく、根本的なＡＤ／ＨＤ疾患がまだ優勢であったとしても、不適切な注意散漫および／または多活動−衝動性の軽減を患者が示すときにも、治療上の利点を与える。予防上の活性とは、ＡＤ／ＨＤが進展する危険性のある患者において、疾患の進展を遅らせたりなくしたりすることを意味する。ＡＤ／ＨＤの症状はもう示さないが、ＡＤ／ＨＤの再発を防ぐために本発明の化合物が投与される患者において、予防上の利点が観察され得る。
【００８２】
本明細書において、用語「抗チック特性」は、ＡＤ／ＨＤ患者のチック障害に対する治療上および／または予防上の活性を含むために使用される。治療上の活性とは、処置される根本的な疾患の根絶または回復、例えば、根本的なチック障害の根絶または回復、および／または、患者がまだ根本的なチック障害に苦しんでいるかどうかにかかわらず、患者の状態において改善が観察されるような、根本的なチック障害に関連する１つ以上の症状の根絶または回復、を意味する。予防上の活性とは、チック障害が進展する危険性のある患者において、障害の進展、または障害のそれほどひどくはない形態の進展を遅らせることを意味する。
【００８３】
本発明における、チック障害に対する予防上の活性は、特に、メチルフェニデート、ペモリン、およびデキストロアンフェタミンなどのドーパミン刺激剤を使用して、ＡＤ／ＨＤ患者において得られる。ＡＤ／ＨＤ患者のサブクラスにおいては、ドーパミン刺激剤の使用は、チック障害の進展、または既存のチック障害の悪化という結果になる。ドーパミン刺激剤は、中枢神経系におけるドーパミン活性を増加させることによってＡＤ／ＨＤを処置する。しかし、ドーパミン活性の増加は、チック障害の要因の１つとして知られている。従って、ＡＤ／ＨＤ患者に対するドーパミン刺激剤の投与は、時折、チック障害の進展、または既存のチック障害の悪化を引き起こす。本発明の１つの実施形態において、ＡＤ／ＨＤ患者の処置に使用される化合物は、ドーパミン活性を刺激することに加えて、グルタミン作用性活性を減少させる。何か特別な動作理論によって縛られることを意図するわけではないが、これらの化合物がドーパミン活性を刺激するとしても、グルタミン作用性活性の減少が、チックに対して阻害効果を有すると考えられている。本発明の別の実施形態においては、本発明において有用な化合物は、ドーパミン作用性活性に加え、ＧＡＢＡ活性またはノルアドレナリン作用性活性のいずれかを有し得る。何か特別な動作理論によって縛られることを意図するわけではないが、ＧＡＢＡ活性およびノルアドレナリン作用性活性の両方が、チック障害に対して有益な効果を有すると考えられている。従って、本発明の化合物は、ＡＤ／ＨＤおよびチック症状の両方に対する治療上および／または予防上の効果を有し得る。
【００８４】
チック障害の病態生理における増加されたドーパミン伝達の役割のため、特に有用なサブクラスの化合物は、ドーパミン活性を増加させないが、ノルアドレナリン作用性活性を増加させる化合物である。ノルアドレナリン作用性活性の増加は、チック障害を引き起こすこと、または悪化させることに関連しないので、このサブクラスの化合物は、合併するチック障害を有するＡＤ／ＨＤ患者、および、合併するチック障害が進展する危険を有するＡＤ／ＨＤ患者を処置するのに特に有用である。ノルアドレナリン作用性活性に加え、このサブクラスの化合物は、以下の活性のうち少なくとも１つを有する：増加されたＧＡＢＡ活性、減少したグルタミン作用性活性、増加されたセロトニン活性、または減少したドーパミン活性。何か特別な動作理論によって縛られることを意図するわけではないが、ノルアドレナリン作用性活性は、ＡＤ／ＨＤおよび／またはチック症状に対して、治療上および／または予防上の利点を与える；ＧＡＢＡ活性の増加、および、グルタミン作用性活性またはドーパミン活性の減少は、チック症状に対して有益な効果を与える；および、セロトニン活性の増加は精神障害の処置に対して有益である、と考えられている。全体としては、ドーパミン活性を増加させないことにより、このサブクラスの化合物は、チック障害の進展を引き起こさず、または、既存のチック障害を悪化させることなしに、ＡＤ／ＨＤおよび関連する疾患を処置するのに有用であると考えられている。
【００８５】
本発明の１つの実施形態において、本発明で使用される抗ＡＤ／ＨＤ化合物および抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ，ＮＥ）化合物は、追加的な特性、すなわち抗精神医学上の特性によってさらに特徴づけられる。このサブクラスの化合物は、ＡＤ／ＨＤ患者、特に、合併する精神障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の処置に使用され得る。また、このサブクラスの化合物は、合併するチック障害および精神障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の処置にも使用され得る。
【００８６】
本明細書において、用語「抗精神医学上の特性」は、ＡＤ／ＨＤ患者における精神障害に対する治療上および／または予防上の活性を含むために使用される。治療上の活性とは、処置される根本的な疾患の根絶または回復、例えば、根本的な精神障害の根絶または回復、および／または、患者がまだ根本的な疾患に苦しんでいるかどうかにかかわらず、患者の状態において改善が観察されるような、根本的な疾患に関連する１つ以上の症状の根絶または回復、を意味する。予防上の活性とは、精神障害が進展する危険性のある患者において、障害の進展を遅らせたりなくしたりすることを意味する。例えば、本発明の化合物は、ＡＤ／ＨＤと診断された患者において、精神障害の診断がまだなされていなくとも、予防的に使用され得る。これらの患者においては、与えられる予防上の活性とは、精神障害の進展、または精神障害のそれほどひどくない形態の進展を遅らせることである。
【００８７】
（ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、精神障害、およびチック障害を処置するための、ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物の使用）
本発明を実施するのに有用な化合物の１つのサブクラスは、ＮＭＤＡアンタゴニズム特性を有するセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）化合物である。このサブクラスにおける化合物は、本明細書において、「ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物」と称される。本発明において使用されるＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物では、ノルエピネフリンの再取り込みとセロトニンの再取り込みとで同等の阻害を示し得るか、またはノルエピネフリンの再取り込みの阻害がセロトニンの再取り込みよりも少ないか、またはノルエピネフリンの再取り込みの阻害がセロトニンの再取り込みよりも多い。ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は、ＡＤ／ＨＤ患者、合併するチック障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の小集団、および合併するチック障害と精神障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の小集団の処置に使用し得る。
【００８８】
本発明において特に有用なのは、セロトニンの再取り込みよりもノルエピネフリンの再取り込みを多く阻害するＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物、およびＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである。これらの化合物は、本明細書において「ＮＳＲＩ−ＮＭＤＡ化合物」と称される。本発明において有用なＮＳＲＩ−ＮＭＤＡ化合物の特定の例は、ミルナシプランである。
【００８９】
ＮＳＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は代表的に、約１．１〜１００：１の範囲のＮＥ：５−ＨＴを有する。本明細書における用語「ＮＥ：５−ＨＴ」は、ノルエピネフリンの再取り込み対セロトニンの再取り込みの阻害割合をいう。ＮＳＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は、ノルエピネフリンの再取り込みの阻害において、少なくとも約１．１倍から約１００倍までの範囲で、セロトニンの再取り込みの阻害よりも効果的である。ＮＥ：５−ＨＴの割合が、約２：１〜約１０：１の範囲であるＮＳＲＩ−ＮＭＤＡ化合物が、特に効果的であり得る。
【００９０】
特定の化合物におけるＮＥ：５−ＨＴを決定するための多様な技術が、当技術分野において公知である。１つの実施形態において、この割合は、ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害のためのＩＣ５０データから計算され得る。例えば、ミルナシプランについては、ノルエピネフリン再取り込みのＩＣ５０は１００ｎＭである一方、ＩＣ５０セロトニン再取り込み阻害は２００ｎＭであることが報告されている。Ｍｏｒｅｔら，１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−１２１９；Ｐａｌｍｉｅｒら，１９８９，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７：２３５−２３８参照。従って、このデータに基づくミルナシプランについてのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合は、２：１である。もちろん、ノルエピネフリンおよびセロトニンの両方で同じＩＣ値が比較されるかぎり、ＩＣ２５、ＩＣ７５など他のＩＣ値も使用し得る。所望の阻害程度を得るために必要な濃度（すなわちＩＣ値）は、インビボでもインビトロでも、公知の技術を使用して計算可能である。Ｓａｎｃｈｅｚら，１９９９，ＣｅｌｌｕｌａｒおよびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９（４）：４６７−４８９；Ｔｕｒｃｏｔｔｅら，２００１，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（５）：５１１−５２１；Ｍｏｒｅｔら，１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−１２１９；Ｍｏｒｅｔら，１９９７，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９（２）：８１５−８２２；Ｂｅｌら，１９９９，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１（６）：７４５−７５４；およびＰａｌｍｉｅｒら，１９８９，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａ
本発明に適切なＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は、ＮＭＤＡレセプターにおけるＩＣ５０値が約１ｎＭ〜１００μＭであり得る。例えば、ミルナシプランは、約６．３μＭのＩＣ５０値を有すると報告されている。ミルナシプランおよびその誘導体のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト特性は、Ｓｈｕｔｏら，１９９５，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；およびＳｈｕｔｏら，２００１，Ｊｐｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３に記載されている。アンタゴニズムおよびアンタゴニズムの親和性の決定方法は、Ｓｈｕｔｏら，１９９５，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；Ｎｏｇｕｃｈｉら，１９９９，Ｓｙｎａｐｓｅ  ３１：８７−９６；およびＳｈｕｔｏら，２００１，Ｊｐｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３に開示されている。
【００９１】
ミルナシプランの誘導体は、ＷＯ９５／２２５２１；米国特許番号５，６２１，１４２；米国特許番号４，４７８，８３６；Ｓｈｕｔｏら，１９９５，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２９６４−２９６８；Ｓｈｕｔｏら，１９９６，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８４４−４８５２；Ｓｈｕｔｏら，１９９８，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３５０７−３５１４；Ｎｏｇｕｃｈｉら，１９９９，Ｓｙｎａｐｓｅ  ３１：８７−９６；およびＳｈｕｔｏら，２００１，Ｊｐｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：２０７−２１３に開示されているが、それらはＮＥおよび５−ＨＴ両方の再取り込みを阻害し、ＮＭＤＡアンタゴニスト特性を有しており、本発明を実施するのに使用し得る。これらの引例は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【００９２】
ミルナシプランの化学構造、シス−（±）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド（ｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｎｄｅ）は、以下の通りである：
【００９３】
【化２】
2005522445.tif 000003
ミルナシプランはまた、当技術分野において、Ｆ２２０７、ＴＮ−９１２、ダルシプラン、ミダルシプラン、およびミダリプランとしても公知である。ミルナシプランにおけるＮＥ：５−ＨＴの再取り込み阻害割合は、２：１である。Ｍｏｒｅｔら，１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４（１２）：１２１１−１２１９；Ｐａｌｍｉｅｒら，１９８９，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７：２３５−２３８参照。ミルナシプランおよびその合成方法は、米国特許第４，４７８，８３６号に記載されており、その全体が参考として本明細書中に援用される。ミルナシプランに関する追加情報は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１２版，エントリー６２８１で見出され得る。きわめて顕著なことに、ミルナシプランは、約４００，０００人の患者において抗うつ剤として使用されてきており、ヒトに無毒であることが公知である。用量が１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の臨床試験において、ミルナシプランはよく耐容性を示し、通常プラセボと同様、悪影響が出なかった（ＳｐｅｎｃｅｒおよびＷｉｌｄｅ，１９９８，Ｄｒｕｇｓ  ５６（３）：４０５−４２７）。
【００９４】
当業者は、ミルナシプランなどのＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は、互変異性、配座異性、幾何異性、および／または光学異性の現象を示し得ることを認識する。本発明は、本明細書に記載された１つ以上の有用性を有するＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物のいかなる互変異性、配座異性、光学異性、および／または幾何異性の形態をも、これらの多様な異なる形態の混合物と同様に、包含することが理解されるべきである。例えば、上記の構造式から明らかなように、ミルナシプランは光学的に活性である。文献には、ミルナシプランの右旋性エナンチオマーが、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込みの阻害において、ラセミ混合物よりも約２倍活性であること、左旋性エナンチオマーは、効果がずっと低いことが報告されてきた。（例えば、ＳｐｅｎｃｅｒおよびＷｉｌｄｅ，１９９８，前出；Ｖｉａｚｚｏら，１９９６，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７（２６）：  ４５１９−４５２２；Ｄｅｐｒｅｚら，１９９８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２３（２）：１６６−１７１参照）。従って、ミルナシプランは、鏡像異性的に純粋な形態で（例えば純粋な右旋性鏡像異性体）、または、ラセミ酸混合物などの右旋性鏡像異性体と左旋性鏡像異性体の混合物として投与され得る。他に特に注記がなければ、本明細書に使用される用語「ミルナシプラン」は、ミルナシプランの鏡像異性的に純粋な形態と、ミルナシプランの光学異性体の混合物と、の両方をいう。ミルナシプランおよび他のＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物の右旋性鏡像異性体および左旋性鏡像異性体を分離および単離する方法は周知である（例えば、Ｇｒａｎｄら，２０００，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ２０００  ２１：３０２８−３０３４参照）。
【００９５】
また、多くの場合において、ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は、活性ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物を生産するために代謝し得ることが理解される。活性代謝産物の使用もまた、本発明の範囲内である。
【００９６】
本発明者らは、ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物、特にＮＳＲＩ−ＮＭＤＡ化合物が、ＡＤ／ＨＤに関連する症状、ならびに合併する精神障害およびチック障害の処置に有効であることを発見していた。何か特別な動作理論によって縛られることを意図するわけではないが、ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は、ＡＤ／ＨＤ患者において注意および／または衝動性−多活動の改善をおこすノルエピネフリンの再取り込みを阻害すると考えられている。これらの化合物は、ノルエピネフリンへの効果と、ドーパミンへの効果の欠如とが原因で、チック障害を悪化させないと考えられている。また、これらの化合物のチックをブロックする能力は、ＮＭＤＡレセプターにおけるアンタゴニスト効果を経由すると考えられている。加えて、セロトニンの再取り込みの阻害が、合併する精神障害に対して有益な効果を生み出すと考えられている。全体的に、ノルエピネフリンおよびセロトニンの再取り込みの阻害、ならびにＮＭＤＡレセプターにおけるアンタゴニスト活性により、ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は、ＡＤ／ＨＤ患者における注意および衝動性−多活動の改善、精神障害の処置、およびチック障害のブロックに有用である。
【００９７】
（ＡＤ／ＨＤ、精神障害、およびチック障害を処置するための、３重の再取り込み阻害剤の使用）
本発明に有用な別のサブクラスの抗ＡＤ／ＨＤ化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みの阻害に加え、ドーパミンの再取り込みを阻害するＳＮＲＩ化合物である。このサブクラスの化合物は、本明細書において、３重の再取り込み阻害剤と称される。該３重の再取り込み阻害剤は、合併するチック障害にも苦しむＡＤ／ＨＤ患者の小集団の処置に有効である。加えて、このサブクラスの化合物は、合併するチック障害および精神障害に苦しむＡＤ／ＨＤ患者の小集団の処置に使用され得る。本発明に有用なこのサブクラスに属する化合物としては、ジデスメチルシブトラミン、シブトラミン、ＮＳ−２３５９、ＮＳ−２３８９、ＢＴＳ−７４３９８、およびＢＳＦ−７４６８１が挙げられる。
【００９８】
本発明に特に有用な３重の再取り込み阻害剤は、約１．１〜１００：１の範囲の、ノルエピネフリン再取り込み対ドーパミン再取り込みの阻害割合（「ＮＥ：ＤＡ」）を有し得る。すなわち、これらの化合物は、ドーパミンの再取り込みよりも、ノルエピネフリンの再取り込みをより多く阻害する。
【００９９】
３重の再取り込み阻害剤は、現在利用可能なＡＤ／ＨＤのためのドーパミン刺激薬物治療よりも優れた利点をいくつか有する。このサブクラスの化合物は、ＡＤ／ＨＤの症状に対するポジティブな効果を生み出し得るドーパミン活性を増加させた。しかし、前述のとおり、増加したドーパミン活性は、チック障害の病態生理の一因となり得る。このドーパミン刺激薬物の欠点は本発明において回避される。なぜならば、適切な３重の再取り込み阻害剤が、ドーパミンよりもノルエピネフリンの再取り込みを多く阻害するからである。ノルエピネフリン活性は、チック障害に対して阻害効果を有すると考えられている。加えて、ノルエピネフリン活性は、ＡＤ／ＨＤの症状に対する有益な効果を生み出し得る。
【０１００】
前述のとおり、本発明に適切な３重の再取り込み阻害剤は、チック症状を引き起こすまたは悪化させる能力の欠如によって特徴づけられる。これらの化合物のチック障害に対する効果は、チックの動物モデルにおいて評価され得る。チック障害のいくつかの動物モデルが、当技術分野において周知である。チック障害の動物の一例が、ＭｃＧｒａｔｈら，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８７７：２３−３０である。本発明の１つの実施形態において、本発明に適切な３重の再取り込み阻害剤は、ＭｃＧｒａｔｈら，２０００に記載された動物モデルにおけるチック様の症状の統計学的に有意な増加を引き起こさない。
【０１０１】
（補助的な投与）
例えばミルナシプランなどの本発明の化合物は、代表的なかつ異型の抗精神病薬、ドーパミン消耗剤（ｄｅｐｌｅｔｅｒ）、ＧＡＢＡアゴニスト、およびヒスタミン−３  アンタゴニストなどの他の活性化合物と共に、補助的に投与され得る。本発明の化合物と共に補助的に投与され得る化合物の特定の例には、フルフェナジン、ピモジド、ハロペリドール、リスペリドン、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、チオチキセン、トリフルオペラジン、モリンドン、テトラベナジン、トピラマート、クロナゼパム、およびパーセプティン（ＰｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）が含まれるが、それらに限定されない。補助的な投与とは、同じ投薬形態での化合物の同時投与と、別個の投薬形態での同時投与と、化合物の別々の投与とを意味する。例えば、ミルナシプランは、フルフェナジンと共に同時に投与され得るが、その場合において、ミルナシプランとフルフェナジンの両方が、同じ錠剤に一緒に処方される。あるいは、ミルナシプランはフルフェナジンと共に同時に投与され得るが、その場合において、ミルナシプランとフルフェナジンの両方が、２つの別個の錠剤内に存在する。さらに別の代替では、ミルナシプランを最初に投与して、後からフルフェナジンを投与し得る。逆もまた可能である。
【０１０２】
（処方および投与の経路）
本発明において有用な化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩は、多種多様な投与の経路または形態を使用して、患者に送達され得る。適切な投与の経路は、吸入、経皮的、経口的、直腸の、粘膜経由の、腸管の、および非経口（筋肉、皮下、ならびに静脈注射を含む）の投与を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明において使用される化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的に、またはその他の点で望ましくない、ということのない塩を意味する。このような塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸などの、無機酸または有機酸との塩が含まれる。加えて、化合物がカルボキシ基を含有する場合、無機塩基または有機塩基との薬学的に受容可能な塩に変換され得る。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンが挙げられる。
【０１０４】
該化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩は、独立して、および／または他の治療薬剤と組み合わせてカクテルにして投与され得る。もちろん、本発明の化合物と共に投与され得る治療薬剤の選択は、部分的に、処置される状態に依存する。
【０１０５】
本発明の活性化合物（または薬学的に受容可能なそれらの塩）は、それ自体で、または、薬学的組成物の形態で投与され得る。その中で、該活性化合物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤との混ぜ物（ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）または混合物（ｍｉｘｔｕｒｅ）の中にある。本発明に従って使用される薬学的組成物は、活性化合物を、薬学的に使用し得る調製物にする処理を促進する、賦形剤および助剤を含む、１つまたはそれ以上の生理的に受容可能なキャリアを使用して、従来の方法で処方され得る。適切な処方は、選択された投与の経路に依存する。
【０１０６】
注射用には、該活性化合物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの、生理的に適合性を有する緩衝液に処方し得る。経粘膜投与用には、浸透させる障壁に適した浸透剤が処方に使用される。このような浸透剤は、当技術分野において一般的に公知である。
【０１０７】
経口投与用には、化合物は、当技術分野において周知の、薬学的に受容可能なキャリアと、活性化合物を組み合わせることにより、容易に処方され得る。このようなキャリアは、処置される患者が経口取り込みできるように、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などの形態で、本発明の化合物を処方することを可能にする。経口用に使用される薬学的調製物は、固体の賦形剤として得られうるが、必要に応じて、結果として得られる混合物をすりつぶし、もし所望であれば、適切な助剤を加えた後で、顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠のコアを得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロースの調製物、である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加し得る。
【０１０８】
糖衣錠のコアは、適切なコーティングと共に提供され得る。この目的のために、濃縮された糖液が使用され得るが、これは必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒または溶媒の混合物を含有し得る。識別のため、または、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに、染料または顔料を添加し得る。
【０１０９】
経口投与用に、化合物は、徐放性調製物として処方され得る。徐放性調製物を処方するための多数の技術が、以下の引例に記載されている：米国特許第４，８９１，２２３号、第６，００４，５８２号、第５，３９７，５７４号、第５，４１９，９１７号、第５，４５８，００５号、第５，４５８，８８７号、第５，４５８，８８８号、第５，４７２，７０８号、第６，１０６，８６２号、第６，１０３，２６３号、第６，０９９，８６２号、第６，０９９，８５９号、第６，０９６，３４０号、第６，０７７，５４１号、第５，９１６，５９５号、第５，８３７，３７９号、第５，８３４，０２３号、第５，８８５，６１６号、第５，４５６，９２１号、第５，６０３，９５６号、第５，５１２，２９７号、第５，３９９，３６２号、第５，３９９，３５９号、第５，３９９，３５８号、第５，７２５，８８３号、第５，７７３，０２５号、第６，１１０，４９８号、第５，９５２，００４号、第５，９１２，０１３号、第５，８９７，８７６号、第５，８２４，６３８号、第５，４６４，６３３号、第５，４２２，１２３号、および第４，８３９，１７７号；ならびにＷＯ９８／４７４９１。具体的には、ミルナシプランの徐放性調製物がＷＯ９８／０８４９５に記載されている。これらの引例は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０１１０】
経口的に使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンでできたすべりばめのカプセル、ならびにゼラチンでできた密封された軟カプセル、および、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。すべりばめのカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と共に、混ぜ物の中に活性材料を含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤も添加し得る。経口投与のためのすべての処方物は、このような投与に適切な用量であるべきである。
【０１１１】
口腔内（ｂｕｃｃａｌ）投与用には、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態を採り得る。
【０１１２】
吸入による投与用には、活性化合物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを使用して、加圧型のパックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーによる供給の形態で従来どおりに送達され得る。加圧型エアゾールの場合、投薬単位は、測定された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。インヘイラーまたは吸入器で使用される、例えばゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有して処方され得る。
【０１１３】
例えばボーラス注射、または連続注入などの注射による非経口投与用にも、化合物を処方し得る。注射用の処方物は、例えばアンプル容器に入れて、単位投薬形態で、または防腐剤を加えて多用量の形態で、提供され得る。組成物は、油性または水性のビヒクル中で、懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの処方薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。
【０１１４】
非経口投与用の薬学的処方物は、水溶性の形態における活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームが含まれる。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有し得る。該懸濁液は、必要に応じて適切な安定剤、または、高濃縮の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤をも含有し得る。
【０１１５】
あるいは、活性化合物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば無菌で発熱物質がない水と共に構成するために、粉末の形態であり得る。
【０１１６】
また、該化合物は、坐剤または保持浣腸剤など直腸用の組成物に処方され得る。例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する。
【０１１７】
前述の処方に加え、該化合物は、デポ剤の調製としても処方し得る。このように長く作用する処方は、移植または経皮的な送達（例えば皮下または筋肉内）、筋肉内注射または経皮パッチによって投与され得る。従って、例えば、該化合物は、適切な高分子材料または疎水性の材料（例えば受容可能な油の状態の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂と共に、または、やや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方され得る。
【０１１８】
薬学的組成物はまた、適切な固相またはゲル相キャリアまたは賦形剤を含有し得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖、デンプン、セルロースの誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
（効果的な用量）
本発明における使用に適切な薬学的組成物は、治療上または予防上効果的な量、すなわち、前述のとおり、治療上または予防上の利点を得るのに効果的な量において活性成分が含有される組成物を含む。もちろん、特定の適用において効果的な実際の量は、特に、処置される状態および投与の経路に依存する。効果的な量の決定は、特に本明細書の開示に照らせば、当業者の能力の範囲内の事項である。
【０１２０】
ヒトへの使用において治療上効果的な量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトについての用量は、動物において効果的であることが見出されている循環濃度を得るために処方され得る。この目的に適切な動物モデルの例は、Ｒｕｓｓｅｌｌら，２０００，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１７：６９−７４；Ｒｕｓｓｅｌｌ，２００１，Ｍｅｔａｂ．Ｂｒａｉｎ  Ｄｉｓ．，１６：１４３−１４９；Ｓａｇｖｏｌｄｅｎら，１９９２，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，５８：１０３−１１２；およびＭｃＧｒａｔｈら，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８７７：２３−３０に記載されている。
【０１２１】
ヒトへの使用において効果的な量のＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物および３重の再取り込み阻害剤はまた、ＳＮＲＩ−ＮＭＤＡ化合物および３重の再取り込み阻害剤が他の疾患の処置に使用された場合のヒトのデータから決定され得る。投与される量は、他の疾患を処置するために投与される量と同じであり得る。または、他の疾患を処置するために投与される量よりも少ない量であり得る。例えば、うつ病を処置するために、５０ｍｇ〜４００ｍｇ／日のミルナシプランが投与される。従って、本発明を実施するために、５０ｍｇ〜４００ｍｇ／日、またはそれより少ない用量が投与され得る。
【０１２２】
本発明の化合物を経口投与するために患者に与える用量の代表的な範囲は、約１μｇ〜１ｇｍ／日である。例えば、ＡＤ／ＨＤおよび関連する精神障害および／または関連するチック障害をミルナシプランで処置するためには、代表的な用量の範囲は、約２５ｍｇ〜４００ｍｇ／日、より代表的には約１００ｍｇ〜２５０ｍｇ／日である。用量は、１日１回、または１日に数回あるいは多数の回数で投与され得る。本発明の方法を実施するために投与される化合物の量は、もちろん、処置される被験者、苦痛の重症度、投与方法、および処方する医師の判断に依存する。本発明を実施するために使用される用量は、深刻な副作用を生み出すことなしに、所望の治療上または予防上の効果を生み出し得る。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態には、以下が含まれる：
［１］本発明の１つの実施形態は、動物の被験体における注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）および／またはそれに関連するチック障害を処置する方法を含む。該方法は、効果的な量の抗ＡＤ／ＨＤ化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩の、ＡＤ／ＨＤおよび合併するチック障害に苦しむ動物の被験体に対する投与を含む。
【０１２４】
［２］本発明の別の実施形態は、実施形態［１］に従った方法を与えるが、その中において、該化合物は、抗精神医学上の特性によってさらに特徴づけられる。
【０１２５】
［３］本発明の別の実施形態は、実施形態［１］に従った方法を与えるが、その中において、該化合物の薬理学的活性は、ドーパミン刺激、α２アゴニスト活性、ノルエピネフリン再取り込みの阻害、ドーパミンアンタゴニスト活性、中枢神経系におけるＧＡＢＡ活性の増加、グルタミン作用性活性の減少、およびセロトニン活性の増加よりなる群から選択される。
【０１２６】
［４］本発明の別の実施形態は、実施形態［１］に従った方法を与えるが、その中において、ＡＤ／ＨＤが処置される。
【０１２７】
［５］本発明の別の実施形態は、実施形態［１］に従った方法を与えるが、その中において、ＡＤ／ＨＤに関連するチック障害が処置される。
【０１２８】
［６］本発明の別の実施形態は、実施形態［１］に従った方法を与えるが、その中において、化合物は、フルフェナジン、ピモジド、ハロペリドール、リスペリドン、ジプラシドン、ジプラシドンチオチキセン、トリフルオペラジン、モリンドン、テトラベナジン、トピラマート、クロナゼパム、またはパーセプティン（ＰｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）と共に付属的に投与される。
【０１２９】
［７］本発明の別の実施形態は、実施形態［１］に従った方法を与えるが、その中において、動物の被験体はヒトである。
【０１３０】
［８］本発明の別の実施形態は、動物の被験体において、ＡＤ／ＨＤ、それに関連するチック障害、またはそれらの組み合わせを処置する方法を与える。該方法は、ＡＤ／ＨＤに苦しむ動物の被験体に対して、効果的な量の抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ、ＮＥ）化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を投与することを含む。
【０１３１】
［９］本発明の別の実施形態は、実施形態［８］に従った方法を与えるが、その中において、該化合物は、抗精神医学上の特性によってさらに特徴づけられる。
【０１３２】
［１０］本発明の別の実施形態は、実施形態［８］に従った方法を与えるが、その中において、該化合物の薬理学的活性は、ドーパミン刺激、α２アゴニスト活性、ノルエピネフリン再取り込みの阻害、ドーパミンアンタゴニスト活性、中枢神経系におけるＧＡＢＡ活性の増加、グルタミン作用性活性の減少、およびセロトニン活性の増加よりなる群から選択される。
【０１３３】
［１１］本発明の別の実施形態は、実施形態［８］に従った方法を与えるが、その中において、ＡＤ／ＨＤが処置される。
【０１３４】
［１２］本発明の別の実施形態は、実施形態［８］に従った方法を与えるが、その中において、ＡＤ／ＨＤに関連するチック障害が処置される。
【０１３５】
［１３］本発明の別の実施形態は、実施形態［８］に従った方法を与えるが、その中において、化合物は、フルフェナジン、ピモジド、ハロペリドール、リスペリドン、ジプラシドン、ジプラシドンチオチキセン、トリフルオペラジン、モリンドン、テトラベナジン、トピラマート、クロナゼパム、またはパーセプティン（ＰｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）と共に付属的に投与される。
【０１３６】
［１４］本発明の別の実施形態は、実施形態［８］に従った方法を与えるが、その中において、動物の被験体はヒトである。
【０１３７】
［１５］本発明の別の実施形態は、動物の被験体において、ＡＤ／ＨＤ、それに関連するチック障害、またはそれらの組み合わせを処置する方法を与える。該方法は、ＡＤ／ＨＤおよび合併するチック障害に苦しむ動物の被験体に対して、効果的な量の抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ、ＮＥ）化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩を投与することを含む。
【０１３８】
［１６］本発明の別の実施形態は、実施形態［１５］に従った方法を与えるが、その中において、該化合物は、抗精神医学上の特性によってさらに特徴づけられる。
【０１３９】
［１７］本発明の別の実施形態は、実施形態［１５］に従った方法を与えるが、その中において、該化合物の薬理学的活性は、ドーパミン刺激、α２アゴニスト活性、ノルエピネフリン再取り込みの阻害、ドーパミンアンタゴニスト活性、中枢神経系におけるＧＡＢＡ活性の増加、グルタミン作用性活性の減少、およびセロトニン活性の増加よりなる群から選択される。
【０１４０】
［１８］本発明の別の実施形態は、実施形態［１５］に従った方法を与えるが、その中において、ＡＤ／ＨＤが処置される。
【０１４１】
［１９］本発明の別の実施形態は、実施形態［１５］に従った方法を与えるが、その中において、ＡＤ／ＨＤに関連するチック障害が処置される。
【０１４２】
［２０］本発明の別の実施形態は、実施形態［１５］に従った方法を与えるが、その中において、化合物は、フルフェナジン、ピモジド、ハロペリドール、リスペリドン、ジプラシドン、ジプラシドンチオチキセン、トリフルオペラジン、モリンドン、テトラベナジン、トピラマート、クロナゼパム、またはパーセプティン（ＰｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）と共に付属的に投与される。
【０１４３】
［２１］本発明の別の実施形態は、実施形態［１５］に従った方法を与えるが、その中において、動物の被験体はヒトである。
【０１４４】
［２２］本発明の別の実施形態は、動物の被験体において、ＡＤ／ＨＤ、それに関連するチック障害、またはそれらの組み合わせを処置する方法を与える。該方法は、ＡＤ／ＨＤに苦しむ動物の被験体に対して、効果的な量のミルナシプラン、または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む。
【０１４５】
［２３］本発明の別の実施形態は、動物の被験体において、ＡＤ／ＨＤ、それに関連するチック障害、またはそれらの組み合わせを処置する方法を与える。該方法は、ＡＤ／ＨＤおよび合併するチック障害に苦しむ動物の被験体に対して、効果的な量のミルナシプラン、または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む。
【０１４６】
［２４］本発明の別の実施形態は、実施形態［２２］または［２３］に従った方法を与えるが、その中において、ミルナシプランは、徐放性投薬形態として処方される。
【０１４７】
［２５］本発明の別の実施形態は、抗ＡＤ／ＨＤ化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩、および、実施形態［１］に従った使用方法を教示する指示書を含むキットを与える。
【０１４８】
［２６］本発明の別の実施形態は、実施形態［２５］のキットを与えるが、その中において、該化合物またはそれらの塩は、単位投薬形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）にパッケージされる。
【０１４９】
［２７］本発明の別の実施形態は、実施形態［２５］のキットを与えるが、その中において、該化合物はミルナシプランである。
【０１５０】
［２８］本発明の別の実施形態は、抗ＡＤ／ＨＤ（≠ＤＡ、ＮＥ）化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩、および、実施形態［８］または［１５］のいずれかに従った使用方法を教示する指示書を含むキットを与える。
【０１５１】
［２９］本発明の別の実施形態は、実施形態［２８］のキットを与えるが、その中において、該化合物またはそれらの塩は、ユニット３０にパッケージされる。
【０１５２】
［３０］本発明の別の実施形態は、実施形態［２８］のキットを与えるが、その中において、該化合物はミルナシプランである。
【０１５３】
本発明における追加的な特定の実施形態は、以下を含む：
［３１］本発明の１つの実施形態は、哺乳動物において、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）に関連するチック障害、またはそれらの組み合わせを処置する方法を与える。該方法は、効果的な量の、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである化合物を哺乳動物に対して投与することを含むが、その中において、該化合物はまた、選択的なノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、選択的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）、またはそれらの組み合わせでもある。
【０１５４】
［３２］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］の方法を与えるが、その中において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、５０マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する。
【０１５５】
［３３］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］の方法を与えるが、その中において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、２０マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する。
【０１５６】
［３４］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３３］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、非競合的なＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、競合的なＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸部位アンタゴニスト、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ２サブユニットのアンタゴニスト（例えば，ＮＲ２Ａ−、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、またはＮＲ２−Ｄアンタゴニスト）、またはＮＲ３サブユニットアンタゴニストである。特定のサブユニットのアンタゴニストが、選択的または非選択的であり得る。
【０１５７】
［３５］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３３］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである。
【０１５８】
［３６］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３４］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、選択的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）は、大脳皮質からシナプトソームへのノルアドレナリンの再取り込みを阻害するための、１マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５９】
［３７］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３５］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、選択的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）は、大脳皮質からシナプトソームへのノルアドレナリンの再取り込みを阻害するための、１００ナノモル濃度（ｎＭ）またはそれ未満のＩＣ５０を有する。
【０１６０】
［３８］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３７］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合は、少なくとも約１である。
【０１６１】
［３９］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３７］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合は、約２０以下である。
【０１６２】
［４０］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３７］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合は、約１：１〜約２０：１である。
【０１６３】
［４１］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３７］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合は、約１：１〜約５：１である。
【０１６４】
［４２］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［３７］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、選択的なＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合は、約１：１〜約３：１である。
【０１６５】
［４３］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［４２］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、選択的なノルエピネフリン（ＮＥ）−セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）は、アドレナリン作用性部位およびコリン作用性部位各々におけるｋｉが約５００ナノモル（ｎＭ）超であるように、限定されたシナプス後レセプター効果を有する。
【０１６６】
［４４］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［４３］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、該化合物は、式（Ｉ）の化合物：
【０１６７】
【化３】
2005522445.tif 000004
、または立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩であり、その中において、
Ｒは独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、または置換されたアミノである；
ｎは１または２である；
Ｒ１およびＲ２は各々が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルカリール、置換されたアルカリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、または置換された複素環である；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得る；
Ｒ３およびＲ４は各々が独立して、水素、アルキル、または置換されたアルキルである；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得る。
【０１６８】
［４５］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［４３］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、該化合物は、化学式（Ｉａ）の化合物：
【０１６９】
【化４】
2005522445.tif 000005
、または立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩であり、その中において、
Ｒは独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、または置換されたアミノである；
ｎは１または２である；
Ｒ１およびＲ２は各々が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルカリール、置換されたアルカリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、または置換された複素環である；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得る；
Ｒ３およびＲ４は各々が独立して、水素、アルキル、または置換されたアルキルである；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得る。
【０１７０】
［４６］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、Ｒは水素である。
【０１７１】
［４７］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、ｎは１である。
【０１７２】
［４８］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、Ｒ１はアルキルである。
【０１７３】
［４９］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、Ｒ１はエチルである。
【０１７４】
［５０］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、Ｒ２はアルキルである。
【０１７５】
［５１］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、Ｒ２はエチルである。
【０１７６】
［５２］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、Ｒ３は水素である。
【０１７７】
［５３］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、Ｒ４は水素である。
【０１７８】
［５４］本発明の別の実施形態は、実施形態［４５］の方法を与えるが、その中において、該化合物は、下記化学式の化合物（ミルナシプラン）：
【０１７９】
【化５】
2005522445.tif 000006
、または立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩である。
【０１８０】
［５５］本発明の別の実施形態は、実施形態［５４］の方法を与えるが、その中において記載されている化学式の化合物（ミルナシプラン）の投与量は、約４００ｍｇ／日以下である。
【０１８１】
［５６］本発明の別の実施形態は、実施形態［５４］の方法を与えるが、その中において記載されている化学式の化合物（ミルナシプラン）の投与量は、約２５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。
【０１８２】
［５７］本発明の別の実施形態は、実施形態［５４］の方法を与えるが、その中において記載されている化学式の化合物（ミルナシプラン）は、１日当たり１回またはそれ以上（例えば１回、２回、３回、４回、または５回）投与される。
【０１８３】
［５８］本発明の別の実施形態は、実施形態［３１］〜［５７］のうちいずれかの方法を与えるが、その中において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストは、ＣＧＰ  ３７−８４９でも、ＭＫ−８０１でも、ＡＰ７でもない；これは、Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｂｉｏｌ．６０  ｐ  ２２４−（１９９３）およびＥｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７５  ｐ  ４４９−（１９８９）に開示されているとおりである。
【実施例】
【０１８４】
（実施例１  ＡＤ／ＨＤの動物モデルにおけるミルナシプランの効力の評価）
この研究においては、自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）が、ＡＤ／ＨＤの動物モデルとして使用される。ＳＨＲの動物モデルは、Ｒｕｓｓｅｌｌら，２０００，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１７：６９−７４；Ｒｕｓｓｅｌｌ，２００１，Ｍｅｔａｂ．Ｂｒａｉｎ  Ｄｉｓ．，１６：１４３−１４９；およびＳａｇｖｏｌｄｅｎら，１９９２，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，５８：１０３−１１２に記載されている。該研究は、ラットの２つの群からなる：すなわち正常な群およびＳＨＲの群である。各群は、さらに２つの下位群に分類される：すなわちプラセボの群およびミルナシプランの群である。ミルナシプランの下位群は、さらに４つの下位群に分類され、各下位群には、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇのミルナシプランが投与される。ミルナシプランは、２１日間にわたってラットに投与される。
【０１８５】
ラットは正常なものおよびＳＨＲ群に由来し、Ｃｈａｒｒｉｅｒら，１９９６，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，５４：１４９−１５７に記載されているように、遅延された満足反応パラダイム（ｄｅｌａｙｅｄ  ｇｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｐａｒａｄｉｇｍ）で訓練される。このパラダイムにおいて、ラットは、３０秒後に与えられる５つのフードペレットと、５秒後に与えられる１つのフードペレットと、の間で選択することを学習する。正常なラットは、３０秒後に与えられる５つのフードペレットをより高頻度で選択することを学習する。正常なラットと比較すると、ＳＨＲ群のラットは、３０秒後に与えられる５つのフードペレットをより高頻度で選択することを学習するのに、有意に長い時間を要する。
【０１８６】
ミルナシプラン投与後には、ＳＨＲ群のラットが３０秒後に与えられる５つのフードペレットをより高頻度で選択するのに要する時間が減少し、正常なラットが要する時間に近づく。
【０１８７】
（実施例２  チック障害の動物モデルにおけるミルナシプランの効力の評価）
チック障害に対するミルナシプランの効果を研究するために、ＭｃＧｒａｔｈら，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８７７：２３−３０に記載されたラットが使用される。ラットは２つの群に分類される：すなわちプラセボの群およびミルナシプランの群である。ミルナシプランの群は、さらに４つの下位群に分類され、各下位群には、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇのミルナシプランが投与される。ミルナシプランは、２１日間にわたってラットに投与される。
【０１８８】
異常行動、具体的にはチック様の行動を、ミルナシプラン投与の前後において数量化する。ミルナシプランの投与は、よじ登る／飛び跳ねる、かじる、および他のチック様の行動などの異常行動を減少させる。
【０１８９】
（実施例３  ＡＤ／ＨＤおよび合併するチック障害の患者におけるミルナシプランの効力の評価）
この研究は、ランダム化された、二重盲式の、類似の群のプラセボ対照試験である。スクリーニングの手順が踏まれ、１４日間のウォッシュアウト期間が過ぎた後、被験者は、８週間にわたってミルナシプランまたはプラセボのいずれかを受け取るように、ランダムに割り当てられた。
【０１９０】
研究にエントリーする前に、各患者は、精神分析医および／または心理学者による詳細な臨床評価を受ける。ＡＤ／ＨＤおよび合併するチック障害の診断は、この問診に基づいてなされる。
【０１９１】
エントリー基準には、７〜１５歳の年齢、ＡＤ／ＨＤのＤＳＭ−ＩＶ診断（どのタイプでもよい）、ＤＳＭ−ＩＶチック障害（どのタイプでもよい）、および、教師または親によって評価された１０項目のＣｏｎｎｅｒｓ多活動指標（Ｇｏｙｅｔｔｅら，１９７８，Ｊ．Ａｂｎｏｒｍ．Ｃｈｉｌｄ  Ｐｓｙｃｈｏｌ．，６：２２１−２３６）における年齢および性別による標準偏差ユニットのスコアが１．５以上であること、が含まれる。
【０１９２】
除外基準には、大うつ病の徴候、全般的な不安障害、分離不安障害、または精神病の症状が含まれる。中程度またはそれよりも深刻なチック症状（Ｙａｌｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｉｃ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ  ［Ｌｅｃｋｍａｎら，１９８９，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２８：５６６−５７３］の総チックスコアが＞２２である）、または、顕著な強迫症の症状（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｙａｌｅ  Ｂｒｏｗｎ  Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  Ｓｃａｌｅ  ［Ｓｃａｈｉｌｌら，１９９７，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３６：８４４−８５２］の総スコアが＞１５である）を有する子供も除外される。  
【０１９３】
研究にエントリーする前に、患者は、現在の投薬が徐々に減らされる。研究への参加者は、ランダムに２つの群に分けられる−すなわち、ミルナシプランの群と、プラセボコントロール群とである。各群は５人の患者よりなる。ミルナシプラン群の患者は、８週間にわたり、１．５〜２ｍｇ／ｋｇ／日のミルナシプランを投与される。プラセボ群の患者は、８週間にわたってプラセボを投与される。
【０１９４】
患者の経過は、２週間ごとに、患者の試験群がわからない臨床医との来診において追跡される。結果の測定を追跡するために、ＡＤ／ＨＤ評定尺度、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ全体的改善スコア、およびＹａｌｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｉｃ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅが使用される。
【０１９５】
ＡＤＨＤ評定尺度（ＤｕＰａｕｌら，１９９８，Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ａｓｓｅｓｓ，９：４３６−４４４）は、ＤＳＭ−ＩＶに由来する注意散漫および多活動／衝動の症状の１８項目の尺度である。各症状には、子供の教師によって０〜３のスコアが与えられた（０＝まったくない（またはめったにない）、１＝ときどきある、２＝しばしばある、および３＝頻繁にある）。評定尺度は３つのスコアを与える：注意散漫のスコアおよび多活動／衝動のスコア（各スコアの範囲＝０〜２７）、ならびに総スコア（範囲＝０〜５４）。
【０１９６】
この研究において、被験体の試験群がわからない臨床医は、親および子供への終点の問診の後で、および、可能であれば、子供の最終研究来診の前の週に教師と電話会話をして、ＡＤ／ＨＤ症状における全体的な改善を評定するために、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ全体的改善スコアを使用する。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ全体的改善スコアは、現在の症状の重症度を、ベースラインの重症度と比較する（Ｇｕｙ  Ｗ（編）：ＥＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ−ｏｇｙ：  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＡＤＭ  ７６−３３８．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，米国健康・教育・福祉省，１９７６，２１８−２２２頁；Ｃｏｎｎｅｒｓら，１９８５，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ；２１：８０９−８４３）。スコア１は非常に改善したに対応し、スコア２はとても改善したに対応し、スコア３は最小の変化を示し、そしてスコア４は変化がなかったことを示す。スコア５、６、または７は悪化を示す（それぞれ、悪化が最小であった、とても悪化した、または非常に悪化した）。とても改善した、または非常に改善したに該当するスコアは、学校と家の両方におけるＡＤ／ＨＤ症状の意味のある改善を反映し、ポジティブな反応とみなされる。
【０１９７】
Ｙａｌｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｉｃ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅは、現在のチックの重症度を測定するために設計された、準構造化された臨床的面接法である（Ｌｅｃｋｍａｎら，１９８９，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２８：５６６−５７３）。評定尺度は３つの要約スコアを与える：モーターの総スコア（範囲＝０〜２５）、音の総スコア（範囲＝０〜２５）、およびチックの総スコア（モーターおよび音のスコアの合計）。
【０１９８】
処置の８週間後、ミルナシプラン群の患者は、ＡＤ／ＨＤ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ、およびＹａｌｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｉｃ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅにおいて改善を示した。
【０１９９】
本明細書中に記載または援用されたそれぞれの特許出願、特許、刊行物、およびその他の公表された文献は、各々独立の特許出願、特許、刊行物、およびその他の公表された文献が、具体的かつ個別に参考として援用されることを示されるのと同じ程度に、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０２００】
本発明は、その特定の実施形態に言及して記載されてきたが、当業者は、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、多様な変更がなされ得ること、および均等物に置き換え得ることを理解するはずである。加えて、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセス工程を本発明の目的、精神および範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。このような全ての改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月17日(2003.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ／ＨＤ）に関連するチック障害、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される障害を、動物被験体において処置するための方法であって、該方法は、該障害を処置するために有効な量のノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）化合物を活性成分として含有する組成物を、該動物被験体に投与する工程を包含し、ここで、該ＮＳＲＩ化合物が、１：１と１０：１との間のＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合を有する、方法。
【請求項２】
前記ＮＳＲＩがまた、５０マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有するＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、２０マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＮＭＤＡレセプターとの解離定数を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、非競合的なＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、競合的なＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、グリシン部位アンタゴニスト、グルタミン酸部位アンタゴニスト、ＮＲ１サブユニットアンタゴニスト、ＮＲ２サブユニットのアンタゴニスト、またはＮＲ３サブユニットアンタゴニストである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストがＰＣＰ部位ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記選択的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、大脳皮質からシナプトソームへのノルアドレナリンの再取り込みを阻害するための、１マイクロモル濃度（μＭ）またはそれ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記選択的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）が、大脳皮質からシナプトソームへのノルアドレナリンの再取り込みを阻害するための、１００ナノモル濃度（ｎＭ）またはそれ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合が約１：１〜約２０：１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合が約１：１〜約５：１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＮＳＲＩのＮＥ：５−ＨＴ再取り込み阻害割合が約１：１〜約３：１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＳＲＩが、アドレナリン作用性部位およびコリン作用性部位各々におけるｋｉが約５００ナノモル濃度（ｎＭ）より大きいように、限定されたシナプス後レセプター効果を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が化学式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2005522445.tif 000010
または、立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩であって、
Ｒは独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、または置換されたアミノであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルカリール、置換されたアルカリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、または置換された複素環であるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は各々が独立して、水素、アルキル、または置換されたアルキルであるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得る、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が化学式（Ｉａ）の化合物：
【化７】
2005522445.tif 000011
または、立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩であって、
Ｒは独立して、水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、または置換されたアミノであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は各々が独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルカリール、置換されたアルカリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、または置換された複素環であるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得；
Ｒ３およびＲ４は各々が独立して、水素、アルキル、または置換されたアルキルであるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と共に、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールを形成し得る、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、ミルナシプラン、または、立体異性体の形態、立体異性体の形態の混合物、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ミルナシプランの投与量が約４００ｍｇ／日以下である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ミルナシプランの投与量が約２５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストが、ＣＧＰ  ３７−８４９でも、ＭＫ−８０１でも、ＡＰ７でもない、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
2005522445.tif 000012
2005522445.tif 000013
2005522445.tif 000014
2005522445.tif 000015
2005522445.tif 000016