(57)【要約】Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としての化合物およびその誘導体、それらの合成、およびそれらが開示されている。本発明のこれらの化合物は、腫瘍の増殖の抑制、勃起不全の治療、および他のＲｈｏ−キナーゼによって介在される、たとえば冠状動脈心疾患のような適応症の治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I)
【化１】
2005523251.tif 000108
Ｉ
[式中、Ｘは、−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｎ−、または−（Ｏ）Ｃ−ＮＲ７−であり、それぞれのｎは、独立して０、１、２または３である整数であり、ｘは、０−３であり、ｐは０−３であり、ａおよびｃは、それぞれ独立して、−ＣＲ５＝、−Ｎ＝、または−ＮＲ６−（式中ａまたはｃのひとつは、−ＮＲ６−であり、ｂは、−ＣＲ５＝または−Ｎ＝である）；
Ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ＯＲ８、−ＣＯ−Ｒ８、シアノ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９、−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９、−ＳＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９であるかまたはＡは、(i)それぞれ所望によりペルハロまでに至るまでのハロゲンで置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ２−Ｃ１０アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；（iii）アリール；（iv）ヘテロアリール；（v）ハロゲン；（vi）−ＣＯ−ＯＲ８; (vii)−ＣＯ−Ｒ８; (viii)シアノ；（ix）−ＯＲ８；（x）−ＮＲ８Ｒ１３; (xi)ニトロ；（xii）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９; (xiii)−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＲ８Ｒ９；（xiv）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ１２;(xv) −ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９；(xvi)−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９;(xvii)−ＳＲ８; (xviii)−ＳＯ２−Ｒ８；（xix）−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９; (xx) −ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９；または（xxi）ハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシフェニル、ナフチル、−ＯＲ１０、
【化２】
2005523251.tif 000109
（式中、Ｚはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルコキシカルボキシル、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１または−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１であり；ｙは０−３である）によって置換されるアリールまたはヘテロアリール；
によってそれぞれ所望により独立して３回まで置換されるシクロヘキシルまたはＣ５−１２−アリールまたはＣ５−１２−ヘテロアリールである。
環Ｂは、１から２個のＯ、Ｎ、および/またはＳ原子および１から５個のＣ原子を含む縮合される５ないし６員環である複素環を表し；
Ｒ１、およびＲ６−Ｒ１１はそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２−Ｒ５は、それぞれ独立して、（i）アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１４、−ＯＲ１０、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリールオキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−Ｃ１−１０−アルコキシまたはペルハロまで至るまでのハロゲンでそれぞれ所望により置換されるＣ１−１０−アルキルまたはＣ２−１０−アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（ここで１から３個のＣ原子が所望により独立してＯ、Ｎ、Ｓで置き換えられる）；（iii）Ｃ３−１０−シクロアルケニル；（iv）一部不飽和のＣ５−１０−ヘテロサイクリル（heterocyclyl）；（v）アリール；（vi）ヘテロアリール；（vii）ハロゲン；（viii）−ＣＯ−ＯＲ１０；（ix）−ＯＣＯＲ１０；（x）−ＯＣＯ２Ｒ１０；（xi）−ＣＨＯ；（xii）シアノ；（xiii）−ＯＲ１６；（xiv）−ＮＲ１０Ｒ１５；（xv）ニトロ；（xvi）−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１;（xvii）−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１２；（xviii）−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１；（xix）−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２;（xx）−ＳＲ１６;（xxi）−ＳＯＲ１６;（xxii）−ＳＯ２−Ｒ１６;（xxiii）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１;（xxiv）ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１１；（xxv）アミジノ（amidino）；（xxvi）グアニジノ；（xxvii）スルフォ（sulfo）；（xxviii）−Ｂ（ＯＨ）２；（xxix）−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２；または（xxx）−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アリールであり；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アルコキシであり；Ｒ１４は低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ１５は、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１４または−ＯＣＯＲ１４であり；Ｒ１６は、水素、所望によりペルハロに至るまでのハロゲンで置換されるＣ１−６−アルキル、またはＣ５−１０−ヘテロアリールである）。ただし、xが０である場合は、Ａは水素ではなく；Ｂがチエノ[３，２ｂ]縮合環であり、ｂおよびｃが−ＣＲ５＝であり、且つａがＮＨである場合は、−Ｘ−Ａはメチルではなく；およびＸがＮＨであり、Ｂがイミダゾ縮合環を形成し、且つ−ａ−ｂ−ｃ−が−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ６−または−ＮＲ６＝Ｎ−ＣＲ５−である場合は、Ａはフェニルではない。]で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−または４−トリアジニル、１−、２−、または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−またはＢ５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾ−１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、もしくは２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、または所望により付加的に置換されるフェニル、２−または３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル（3-pyrryl）、３−ピラゾリル、２−ピラゾリル、２−チアゾリルまたは５−チアゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシフェニル、ナフチル、−ＯＲ１０、
【化３】
2005523251.tif 000110
（式中、Ｚはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルコキシカルボキシル、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１または
−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１であり、ｙは０−３である）によってそれぞれ独立して３回まで置換されるフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルまたはピラジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが
【化４】
2005523251.tif 000111
（式中、Ｒ１５は、Ｈ；所望によりＣ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アルキルカルボキシル、またはハロゲンによって置換されるフェニル；ベンジル；ピリミジルまたはピリジルであり；Ｒ１６はＨ、フェニル、−ＣＯＯＲ１０、
【化５】
2005523251.tif 000112
である）である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式
【化６】
2005523251.tif 000113
（式中、Ａｒ１は、
【化７】
2005523251.tif 000114
【化８】
2005523251.tif 000115
【化９】
2005523251.tif 000116
【化１０】
2005523251.tif 000117
【化１１】
2005523251.tif 000118
【化１２】
2005523251.tif 000119
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式
【化１３】
2005523251.tif 000120
【化１４】
2005523251.tif 000121
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式
【化１５】
2005523251.tif 000122
（式中、Ｒ′が、５−メチルであり、且つＲ″がＨまたは４−オキシメチルであるか、またはＲ′が、５，６−ジメチルであり、且つＲ″がＨまたは３−オキシメチルである）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式
【化１６】
2005523251.tif 000123
【化１７】
2005523251.tif 000124
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式
【化１８】
2005523251.tif 000125
（式中、Ａｒは、３−アミノフェニル、３−イソニコチンアミド−フェニル、５−（１Ｈ−インドリル）アミノ、または４−フェノキシアニリノである）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化１９】
2005523251.tif 000126
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化２０】
2005523251.tif 000127
【化２１】
2005523251.tif 000128
【化２２】
2005523251.tif 000129
【化２３】
2005523251.tif 000130
【化２４】
2005523251.tif 000131
【化２５】
2005523251.tif 000132
【化２６】
2005523251.tif 000133
【化２７】
2005523251.tif 000134
【化２８】
2005523251.tif 000135
【化２９】
2005523251.tif 000136
【化３０】
2005523251.tif 000137
【化３１】
2005523251.tif 000138
【化３２】
2005523251.tif 000139
【化３３】
2005523251.tif 000140
【化３４】
2005523251.tif 000141
【化３５】
2005523251.tif 000142
【化３６】
2005523251.tif 000143
【化３７】
2005523251.tif 000144
【化３８】
2005523251.tif 000145
【化３９】
2005523251.tif 000146
【化４０】
2005523251.tif 000147
【化４１】
2005523251.tif 000148
【化４２】
2005523251.tif 000149
【化４３】
2005523251.tif 000150
【化４４】
2005523251.tif 000151
【化４５】
2005523251.tif 000152
【化４６】
2005523251.tif 000153
【化４７】
2005523251.tif 000154
【化４８】
2005523251.tif 000155
【化４９】
2005523251.tif 000156
【化５０】
2005523251.tif 000157
【化５１】
2005523251.tif 000158
【化５２】
2005523251.tif 000159
【化５３】
2005523251.tif 000160
【化５４】
2005523251.tif 000161
【化５５】
2005523251.tif 000162
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物を投与することを含んでなるＲｈｏ−キナーゼによって介在される適応症を治療する方法。
【請求項１３】
請求項５記載の化合物を投与することを含んでなるＲｈｏ−キナーゼによって介在される適応症を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を必要とするホスト（host）に投与することを含んでなる高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、脳虚血、脳攣縮、神経変性疾患、脊髄損傷（spinal cord injury)、乳癌、結腸（大腸）癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍または肺癌、血栓症、喘息、緑内障、骨粗しょう症または勃起不全の治療方法。
【請求項１５】
請求項５記載の化合物を必要とするホスト（host）に投与することを含んでなる高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、脳虚血、脳攣縮、神経変性疾患、脊髄損傷（spinal cord injury)、乳癌、結腸（大腸）癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍または肺癌、血栓症、喘息、緑内障、骨粗しょう症または勃起不全の治療方法。
【請求項１６】
ホストがヒトである請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
ホストがヒトである請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
ホストがヒトである請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
ホストがヒトである請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、化合物およびその誘導体、それらの合成、およびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明のこれらの化合物は、腫瘍の増殖の抑制、勃起不全（erectile dysfunction)の治療、および他のＲｈｏ−キナーゼによって介在される、たとえば冠状動脈心疾患のような適応症の治療に有効である。
【０００２】
（背景）
高血圧症、勃起不全、冠・脳血管障害（coronary cerebral circulatory impairments)、神経変性疾患、および腫瘍を含む多くのヒト、動物の病気の病変は、アクチン細胞骨格の変化に直接関連しているものでありうる。これらの病気は、重篤なまだ解決されていない医療の必要性を提起している。アクチン細胞骨格は、真核生物細胞すべてに見出されるアクチンフィラメントのメッシュワーク（meshwork)およびアクチン結合蛋白から成っている。平滑筋において、アクチン細胞骨格が形成されたり、分解されたりすることは、平滑筋が収縮、弛緩するのにかかわる主要な原動力である。非筋細胞においては、アクチン細胞骨格を動的に再編成することは、細胞形態、細胞運動、アクチンストレスファイバー形成、細胞接着、神経突起の縮退、食細胞活動または細胞質分裂（cytokinesis)のような特定の細胞機能を制御する原因になっている（Ｖａｎ  Ａｅｌｓｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １９９７，１１，２２９５）。
【０００３】
アクチン細胞骨格は、ＧＴＰａｓｅのＲａｓスーパーファミリーのサブセット（subset)である蛋白のファミリー（family)によって制御されている。このサブセットは、一般には、Ｅを通るＲｈｏＡおよびＲｈｏＧ（まとめてＲｈｏと称する）、Ｒａｃ１およびＲａｃ２、Ｃｄｃ４２ＨｓおよびＧ２５ＫならびにＴＣ１０イソフォルム（TC10 isoforms)（Ｍａｃｋａｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，２７３，２０６８５）から成っている。これらのプロテインは、内因性ＧＴＰアーゼ活性（GTPase activity)を有する内因性ＧＴＰ（guanine nucleotide triphosphate)結合蛋白である。それらは、不活性なＧＤＰ結合（guanine nucleotide diphosphate)と活性なＧＴＰ結合状態の間の分子の切り替えスイッチおよびサイクル（cycles)として機能する。生化学的、且つ遺伝学的な操作を用いて、機能をそれぞれのファミリーメンバーに割り振ることが可能になってきている。活性化とともに、Ｒｈｏプロテインは、アクチンストレスファイバー、厚い束のアクチンフィラメントの形成、そして接着斑複合体（at focal adhesion complexes)でのインテグリン（integrins)のクラスター化（clustering)を制御する。活性化されるとき、Ｒａｃプロテインは、ラメロポディア（lamellopodia)の形成または細胞表面の膜ラッフリング（membrane ruffles on the cell surface)を制御し、Ｃｄｃ４２は、フィロポディア形成を制御する。このプロテインのファミリーは協力して、細胞運動、軸策ガイダンス、細胞質分裂および細胞形態、形状（cell morphology, shape)、細胞極性を含む基本的な機能の制御において重大な役割を演じている。
【０００４】
細胞の型、活性化している受容体によるが、Ｒｈｏプロテインは、異なる生物学的応答を制御できる。平滑筋においては、Ｒｈｏプロテインは、平滑筋の収縮の間、カルシウム感作の働きをする。平滑筋細胞ではない場合は、ＲｈｏＧＴＰアーゼは、リソフォスファティディック酸（lysophosphatidic acid)(ＬＰＡ）、トロンビンおよびトロンボキサンＡ２のようなアゴニストに細胞応答する働きをする（Ｆｕｋaｔａ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００１，２２，３２）。アゴニスト応答は、他の受容体も含まれているかもしれないが、ヘテロ三量体型Ｇ蛋白質Ｇａｌｐｈａ１２またはＧａｌｐｈａ１３（Ｇｏｅｔｚｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９９，５９，４７３２；Ｂｕｈｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏl  Ｃｈｅｍ  １９９５，２７０，２４６３１）を通って結合される。活性化されると、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅは、ＰＩＰ５−キナーゼ、Ｒｈｏｔｈｅｋｉｎ、Ｒｈｏｐｈｉｌｉｎ、ＰＫＮ（プロテインキナーゼＮ）およびＲｈｏ−キナーゼ  イソフォルム（Rho kinase isoforms)ＲＯＣＫ−１/ＲＯＫｂｅｔａおよびＲＯＣＫ−１/ＲＯＫalpha（Ｍａｃｋａｙ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，２７３，２０６８５；Ａｓｐｅｎｓｔｒｏｍ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ１９９９，１１，９５；Ａｍａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０００，２６１，４４）を含む多くの下流のエフェクターを活性化する。
【０００５】
Ｒｈｏ−キナーゼは、ウシの脳から単離されたＲｈｏＡ相互作用プロテインとして確認された（Ｍａｔｓｕｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  １９９６，１５，２２０８）。それは、プロテインキナーゼの筋緊張性ジストロフィーファミリーの一員であり、アミノ末端のドメインに、セリン/スレオニンキナーゼを含み、中央にコイルで巻いたドメインを含み、カルボキシ末端にはＲｈｏ相互作用ドメインを含んでいる（Ａｍａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０００，２６１，４４）。そのキナーゼ活性は、ＧＴＰ結合ＲｈｏＡとの結合により、また細胞中に導入されたときに、高められ、それは活性化されたＲｈｏＡの活性の多くを再生することができる。平滑筋細胞では、Ｒｈｏキナーゼは、カルシウム感作（calcium sensitization)と平滑筋の収縮を媒介し、Ｒｈｏ−キナーゼを阻害すると、５−ＨＴおよびフェニルレフレンアゴニスト(phenylephrine agonist)によって誘発される筋収縮をブロック（遮断）する。非平滑筋細胞に導入された場合は、Ｒｈｏキナーゼは、ストレスファイバー形成を誘発し、ＲｈｏＡによって介在された細胞変換（cellar transformation)に必要である［Ｓａｈａｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １９９９，９，１３６）．Ｒｈｏ−キナーゼは、ミオシン軽鎖（Ｓｏｍｌｙｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｌｏｎｄ）２０００．５２２  Ｐｔ  ２，１７７）、ミオシン軽鎖フォスファターゼ結合サブユニット［Ｆｕｋａｔａ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９９８，１４１，４０９）およびＬＩＭ−キナーゼ２（Ｓｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍ  ２００１，２７６，６７０）を含んで、リン酸化を通して、多くの下流のプロテインを調節する。
【０００６】
動物モデルにおけるＲｈｏ−キナーゼの活性の阻害は、ヒトの病気の治療にとって、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤が多くの利益があることを示してきた。動物モデルで活性を持っているＲｈｏ−キナーゼインヒビターとして、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル−１−（ピリジン−４−イルアミノカルボニル）シクロヘキサン  ジハイドロクロライド  モノハイドレ−ト（ＷＯ−０００７８３５１，ＷＯ−０００５７９１３）および置換イソキノリンスルフォニル（ＥＰ−００１８７３７１）化合物を、クレームしているいくつかの特許が現れてきている。これらは、高血圧症（Ｕｅｈａｔａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，  ３８９，  ９９０），動脈硬化症（atherosclerosis)（Ｒｅｔｚｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２０００，  ４６６，  ７０），再狭窄（restenosis)（Ｅｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００，  ２７８，  Ｈ１７４４；  Ｎｅｇｏｒｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９９，  ２６２，  ２１１）のような心臓血管病(cardiovascular diseases)、脳虚血（cerebral ischemia)（Ｕｅｈａｔａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，  ３８９，  ９９０；  Ｓｅａｓｈｏｌｔｚ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  １９９９，  ８４，  １１８６；  Ｈｉｔｏｍｉ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２０００，  ６７，  １９２９；  Ｙａｍａｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，  ３５，  ２０３），脳攣縮（cerebral vasospasm)（Ｓａｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２０００，  ８７，  １９５；  Ｋｉｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ２０００，  ４６，  ４４０），陰茎勃起不全（penile erectile dysfunction)（Ｃｈｉｔａｌｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００１，  ７，  １１９），神経変性疾患、脊髄損傷のような中枢神経系疾患（central nervous system disorders such as neuronal degeneration and spinal cord injury)（Ｈａｒａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  ２０００，  ９３，  ９４；  Ｔｏｓｈｉｍａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｒｏｋｅ  ２０００，  ３１，  ２２４５）およびＲｈｏキナーゼ阻害が、腫瘍細胞増殖と転移を抑制することを示してきた新生物形成（in neoplasias where inhibition of Rho kinase has been shown to inhibit tumor cell growth and metastasis)（Ｉｔｏｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９９，  ５，  ２２１；  Ｓｏｍｌｙｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０００，  ２６９，  ６５２），新脈管形成（angiogenesis)（Ｕｃｈｉｄａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０００，  ２６９，  ６３３；  Ｇｉｎｇｒａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２０００，  ３４８  Ｐｔ  ２，  ２７３），血小板凝集のような動脈血栓疾患（arterial thrombotic disorders such as platelet aggregation)（Ｋｌａｇｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９９９，  １４４，  ７４５；  Ｒｅｔｚｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  ２０００，  １２，  ６４５）および白血球凝集（leukocyte aggregation)（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，  ４０３，  ２０３；  Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １９９９，  １８，  ５０１），喘息（asthma)（Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００１，  １３２，  １１１；  Ｎａｋａｈａｒａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，  ３８９，  １０３），眼（内）圧の調節（regulation of intraoccular pressure)（Ｈｏｎｊｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００１，  ４２，  １３７）  および骨吸収（bone resorption)（Ｃｈｅｌｌａｉａｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００，  ２７５，  １１９９３；  Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １９９５，  １０８，  ２２８５）のモデルを含んでいる。
【０００７】
患者においてＲｈｏ−キナーゼ活性を阻害することは、くも膜下出血のあとの脳の血管攣縮（cerebral vasospasms)および虚血を抑制するのに利益がある（Ｐｈａｒｍａ  Ｊａｐａｎ  １９９５，１４７０，１６）。
【０００８】
（発明の概要）
本発明によって提供される化合物およびそれらの誘導体は、Ｒｈｏ−キナーゼンヒビターとして有用であり、したがって、高血圧症、動脈硬化症、再狭窄（restenosis)、脳虚血、脳攣縮（vasospasm)、神経変性疾患、脊髄損傷（spinal cord injury)、乳癌、結腸（大腸）癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍および肺癌ならびにそれらの転移、血栓症、喘息、緑内障および骨粗しょう症の治療に有効性を有する。
【０００９】
加えるに、本発明の化合物は、勃起障害、すなわち、Ｒｈｏ−キナーゼによって介在される勃起障害の治療に有効である。勃起障害は、性交のための十分な勃起を得ることができないか、または持続できないものとしてＷＯ９４/２８９０２、米国特許６，１０３，７６５および米国特許６，１２４，４６１に定義されている。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【化１】
2005523251.tif 000002
Ｉ
[式中、Ｘは、−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｎ−または−（Ｏ）Ｃ−ＮＲ７−であり、それぞれのｎは、独立して０、１、２または３である整数であり、ｘは、０−３であり、ｐは０−３であり、ａおよびｃは、それぞれ独立して、−ＣＲ５＝、−Ｎ＝、または−ＮＲ６−（式中ａまたはｃのひとつは、−ＮＲ６−であり、ｂは、−ＣＲ５＝または−Ｎ＝である）；
Ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ＯＲ８、−ＣＯ−Ｒ８、シアノ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９、−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９、−ＳＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９であるかまたはＡは、３−２０原子、好ましくは５−１５個の原子からなるサイクリック(環)（cyclic）またはポリサイクリック(多環)（polycyclic）部分（moiety）であり、所望により、アリールまたはヘテロアリールであることができ、たとえば所望により１−４個の環であって、一つの環につき１−３個のＮ，ＯまたはＳ原子を包含する。所望によりＡは、（i)それぞれ所望によりペルハロ（perhalo）に至るまでのハロゲン置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ２−Ｃ１０−アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；（iii）所望により置換されるアリール；（iv）所望により置換されるヘテロアリール；（v）ハロゲン；（vi）−ＣＯ−ＯＲ８; (vii)−ＣＯ−Ｒ８; (viii)シアノ；（ix）−ＯＲ８；（x）−ＮＲ８Ｒ１３; (xi)ニトロ；（xii）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９; (xiii)−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＲ８Ｒ９；（xiv）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ１２; (xv) −ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９;(xvi) −ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９;(xvii) −ＳＲ８;(xviii) −ＳＯ２Ｒ８；（xix）−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９;または(xx) ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９；によって所望により３回まで置換されることが可能である。環Ｂは、１から２個のＯ、Ｎ、および/またはＳ原子および１から５個のＣ原子を含む縮合される５ないし６員環である複素環を表す（Ring B represents a fused 5-or 6-membered heterocyclic ring containing 1-2 O,N,and/or S atoms and 1-5C atoms)。
Ｒ１、およびＲ６−Ｒ１１はそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２−Ｒ５は、それぞれ独立して、（i）アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１４、−ＯＲ１０、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリールオキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−Ｃ１−１０−アルコキシまたはペルハロ（perhalo)に至るまでのハロゲンでそれぞれ所望により置換されるＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０−アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（ここで１から３個のＣ原子が所望により独立してＯ、Ｎ、またはＳで置き換えられる）；（iii）Ｃ３−１０−シクロアルケニル；（iv）一部不飽和のＣ５−１０−ヘテロサイクリル（heterocyclyl）；（v）アリール；（vi）ヘテロアリール；（vii）ハロゲン；（viii）−ＣＯ−ＯＲ１０；（ix）−ＯＣＯＲ１０；（x）−ＯＣＯ２Ｒ１０；（xi）−ＣＨＯ；（xii）シアノ；（xiii）−ＯＲ１６；（xiv）−ＮＲ１０Ｒ１５；（xv）ニトロ；（xvi）−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１;（xvii）−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１２；（xviii）−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１；（xix）−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２;（xx）−ＳＲ１６;（xxi）−ＳＯＲ１６;（xxii）−ＳＯ２−Ｒ１６;（xxiii）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１;（xxiv）ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１１；（xxv）アミジノ（amidino）；（xxvi）グアニジノ；（xxvii）スルフォ（sulfo）；（xxviii）−Ｂ（ＯＨ）２；（xxix）−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２；または（xxx）−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−１０アリールであり；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１４は低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ１５は、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１４または−ＯＣＯＲ１４であり；Ｒ１６は、水素、所望によりペルハロ（perhalo)に至るまでのハロゲンで置換されるＣ１−６−アルキル、またはＣ５−１０−ヘテロアリールである）；
ただし、xが０である場合は、Ａは水素ではなく；Ｂがチエノ[３，２ｂ]縮合環であり、ｂおよびｃが−ＣＲ５＝であり、且つａがＮＨである場合は、−Ｘ−Ａはメチルではなく；およびＸがＮＨであり、Ｂがイミダゾ縮合環を形成し、および−ａ−ｂ−ｃ−が−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ６−または−ＮＲ６＝Ｎ−ＣＲ５−である場合は、Ａはフェニルではない。
【００１１】
式（Ｉ）において、たとえばＡにおいて好適なアリール（aryl)またはヘテロアリール(heteroaryl)基とは、たとえば、炭素数５−１２個の芳香環または１−３個の環を含む環系(ring systems)であって、少なくても一つは芳香環であり、ひとつまたはそれ以上、たとえばひとつまたはそれ以上の環において１−４個の炭素が酸素、窒素、または硫黄原子で置き換えることができるが、それらに限定されない。一般的には、それぞれの環は、３−７個の原子を有する。たとえば、アリールまたはヘテロアリールは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−または４−トリアジニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−またはＢ５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル(pyridazinyl)、ピラジニル（pyrazinyl）、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイソオキサゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾ（benz）−１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル（carbazolyl）、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、もしくは２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、または所望により付加的に置換されるフェニル、２−または３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル（3-pyrryl）、３−ピラゾリル、２−チアゾリルまたは５−チアゾリルなどであることができる。
【００１２】
好ましいＡ部分（moiety）は、（i)それぞれ所望によりペルハロ（perhalo)に至るまでのハロゲンで置換されるＣ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ２−１０−アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；（iii）所望により１−３個のハロゲン原子によって置換されるＣ５−１２−アリール；（iv）Ｃ５−１２−ヘテロアリール（v)ハロゲン；（vi）−ＣＯ−ＯＲ８; (vii)−ＣＯ−Ｒ８;(viii)シアノ；（ix）−ＯＲ８；（x）−ＮＲ８Ｒ１３;  (xi)ニトロ；（xii）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９; (xiii)−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＲ８Ｒ９；（xiv）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ１２; (xv) −ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９; (xvi) −ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９; (xvii) −ＳＲ８; (xviii) −ＳＯ２−Ｒ８；（xix）−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、または(xx)ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９によって所望によりそれぞれ独立して３回まで置換されるシクロヘキシルまたはＣ５−１２−アリールまたはＣ５−１２−ヘテロアリールを包含する。
【００１３】
更に好ましいＡ部分は、ハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシフェニル、ナフチル、−ＯＲ１０、
【化２】
2005523251.tif 000003
（式中、Ｚはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルコキシカルボキシル、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１または−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１およびＯＲ１０であり；ｙは０−３であり、より好ましくは１−３であり、Ｒ４は上記に述べたとおりである。）
によってそれぞれ独立して３回まで置換されるフェニル、ピリジル、ピリミジニル（pyrimidinyl）、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリルおよびピラジニルを含むものである。
【００１４】
更に追加的に好ましいＡ部分は、
【化３】
2005523251.tif 000004
（式中、Ｒ１５はＨ；所望によりＣ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アルキルカルボキシル、またはハロゲンで置換されるフェニル；ベンジル；ピリミジルまたはピリジルであり、Ｒ１６はＨ、フェニル、−ＣＯＯＲ１０、
【化４】
2005523251.tif 000005
である）を含むものである。
【００１５】
本発明は、また式（Ｉ）の医薬的に許容される塩に関するものである。好適な医薬的に許容される塩は、本技術分野で熟練した当業者によく知られたものであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、琥珀酸、フマール酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような無機および有機酸の塩基性塩を含むものである。さらに、医薬的に許容される塩は、アルカリ金属カチオン（たとえば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋）、アルカリ土類金属カチオン（たとえば、Ｍｇ＋、Ｃａ＋、またはＢａ＋）、アンモニウムカチオンのような無機塩基の酸塩、アンモニウムカチオンおよびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−ン（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)（ＤＢＵ）をプロトン化(protonation)するか、ペルアルキレイション（peralkylation)することから生じるような脂肪族および芳香族の置換アンモニウム、および四級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸塩を含むものである。
【００１６】
式（I)の化合物の多くは、不斉炭素原子を有し、それゆえ、ラセミ体および光学的活性体が存在する。エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を分離する方法は、本技術分野の熟練者にとってよく知られているところである。本発明は、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害活性を有する式（I)に記載されている化合物のいかなる単離されたラセミ体または光学的な活性体をも含むものである。
【００１７】
本発明はまた、式（I)の化合物および生理学的に許容される担体（carrier)を含む医薬組成物を包含している。
【００１８】
本発明は更に式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を包含する医薬組成物を投与することによって、Ｒｈｏ−キナーゼによって介在される（mediated)適応症（indications）を治療することを含む。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量をたとえばそれを必要としている宿主（host)に投与することによって、高血圧症、動脈硬化症、再狭窄（restenosis)のような心血管疾患および脳虚血、神経変性疾患、脊髄損傷のような血管攣縮中枢神経系疾患、たとえば、ＰＤＥ−５阻害剤に対し満足すべき応答がない患者の勃起不全、およびＲｈｏ−キナーゼによって介在される癌（たとえば腫瘍増殖）の治療することを包含する。Ｒｈｏ−キナーゼによって介在される癌および腫瘍は、乳癌、直・結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肺癌およびそれらの転移癌を包含する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の多くは、不斉炭素を有し、それゆえラセミ体および光学的活性体が存在する。エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を分離する方法は、本技術分野の熟練者にとってよく知られているところである。本発明は、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害活性を有する式（I)に記載されている化合物のいかなる単離されたラセミ体または光学的な活性体をも含むものである。
【００２０】
本発明はまた、式（I)の化合物および生理学的に許容される担体（carrier)を含む医薬組成物を包含している。
【００２１】
本発明は更に式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を包含する医薬組成物を投与することによって、Ｒｈｏ−キナーゼによって介在される（mediated)適応症（indications）を治療することを含む。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量をたとえばそれを必要としている宿主（host)に投与することによって、高血圧症、動脈硬化症、再狭窄（restenosis)のような心血管疾患および脳虚血、神経変性疾患、脊髄損傷のような血管攣縮中枢神経系疾患、たとえば、ＰＤＥ−５阻害剤に対し満足すべき応答がない患者の勃起不全、およびＲｈｏ−キナーゼによって介在される癌（たとえば腫瘍増殖）の治療することを包含する。Ｒｈｏ−キナーゼによって介在される癌および腫瘍は、乳癌、直・結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肺癌およびそれら転移癌を包含する。
【００２２】
本化合物は、投与単位処方の形で、経口、局所、非経口、吸入またはスプレー、膣内、直腸または、舌下で投与することができる。用語‘注入による投与（administration by injection)’は、静脈、関節、筋肉、皮下および非経口による注入および、点滴技術を使用することを含む。皮膚投与は、局所的な適用または経皮投与を包含することができる。ひとつまたはそれ以上の化合物は、ひとつまたはそれ以上の無毒性の医薬的に許容される担体および所望により他の活性成分とともに存在することができる。
【００２３】
経口用に意図された組成物は、医薬組成物を製造するために本技術分野で知られた適切な方法によって調製することができる。このような組成物は、希釈剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および味をよくするための保存剤からなる群から選択される一つまたはそれ以上の薬剤を包含することができる。錠剤は、錠剤を製造するために好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤を混合して有効成分を包含する。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；たとえば、コーンスターチ、アルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクのような結合剤がある。錠剤は、被覆されないかまたは公知の方法でコーティングされ、胃腸管における崩壊、吸着を遅らせるか、それによって長期間にわたる活性持続化を提供する。たとえば、グリセリル  モノステアレート（glyceryl monostearate)またはグリセリル  ジステアレート（glyceryl distearate)のような遅延剤（time delay material)を用いることが可能である。これらの化合物は、また固体の、急速に放出する形でも製造することができる。
【００２４】
経口投与のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとしても提供されることができ、その際、有効成分は、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性な固形希釈剤と混合されるが、またソフトゼラチンカプセルとしても提供されることができ、その際、有効成分は、水またはオイル媒体、たとえばピーナツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイルと混和される。
【００２５】
水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合した有効材料を包含する水性懸濁液もまた使用されることができる。このような賦形剤は、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガムのような懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、たとえば、レシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、たとえば、ポリエチレン  ステアレート、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえば、ヘプタデカエチレン  オキシセタノール（heptadecaethylene oxycetanol)、またはエチレンオキサイドとポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトール（hexitol)から誘導された部分エステルとの縮合物、またはたとえばポリエチレンソルビタンモノオレートのようなエチレンオキサイドと脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物のような天然に存在するリン脂質（phosphatide)であることができる。水性懸濁液は、またたとえば、エチル、またはｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエートのようなひとつまたはそれ以上の防腐剤、ひとつまたはそれ以上の着色剤、ひとつまたはそれ以上の香料、およびひとつまたはそれ以上の蔗糖またはサッカリンのような甘味剤を包含することができる。
【００２６】
水を添加することによって水性懸濁液を製造するのに適した分散しうる粉末および顆粒は、有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁剤およびひとつまたはそれ以上の防腐剤（保存剤）と混和して提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記に述べられたものが例示される。付加的な賦形剤としては、たとえば、甘味剤、香料および着色剤も挙げられる。
【００２７】
化合物は、たとえば、有効成分をアラキス油、オリーブ油、ゴマ油、またはピーナツ油のような植物油の中で、または流動パラフィンのような鉱物油の中で有効成分を懸濁させて、製剤化することができるように、非水性液体製剤の形、たとえばオイル懸濁の形でも存在しうる。オイル懸濁には、蜜ろう（beeswax)、ハードパラフィン（hard paraffin)またはセチルアルコールのような増粘剤が包含されることができる。上記に述べられたような甘味剤および香料は、味のよい経口製剤を提供するのに加えられる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００２８】
本発明の化合物は、本技術分野で熟練している当業者によって知られている方法を用いて、経皮的にも投与されることが可能である（たとえば、Ｃｈｉｅｎ；“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；１９８７．Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９４/０４１５７  ３Ｍａｒ９４参照）。たとえば、所望により浸透促進剤（penetration enhancing agents)を含んでいる適切な揮発性の溶媒中の式（I)の化合物の溶液または懸濁液は、本技術分野において熟練した当業者に知られている更なる添加剤、たとえば母材（matrix materials)および殺菌剤などと併用することができる。滅菌後、得られた混合物は、知られた手順の後、製剤化されて投与形態とすることができる。加えるに、乳化剤および水での処理では、式（I)の化合物の溶液または懸濁液は、配合されてローションまたは軟膏剤になることもありうる。
【００２９】
経皮的な送達システムを処理する好適な溶媒は、本技術分野において熟練した当業者に知られているが、エタノールまたはイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンまたはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタンまたはトリクロロフルオロエタンのようなハロゲン化炭化水素を包含する。好適な溶媒は、また、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択されるひとつまたはそれ以上の物質の混合物をも包含することができる。
【００３０】
経皮的な送達システムの場合の好適な浸透促進剤は、本技術分野において熟練した当業者に知られているが、たとえば、エタノール、プロピレングリコール、またはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシアルコールまたはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールまたはセチルアルコールのような飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪族アルコール（fatty alcohol)、ステアリン酸のような飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、酢酸、ヘキサン酸（capronic acid)、ラウリン酸、ミリスチン酸（myristinic acid)、ステアリン酸、パルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、第三ブチル（tertbutyl)またはモノグリセリンエステルのような炭素数２４までの飽和または不飽和脂肪酸エステル、またはアジピン酸ジイソプロピル（diisopropyl adipate)、アジピン酸イソブチル（diisobutyl adipate)、セバシン酸ジイソプロピル（diisopropyl sebacate)、マレイン酸ジイソプロピルまたはフマール酸ジイソプロピルのような全体の炭素数が２４までの飽和または不飽和ジカルボン酸のジエステルを包含する。更なる浸透促進剤は、レシチン、またはセファリン（cephalin)のようなフォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体ならびにジメチルイソソルビドとジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテル類を包含する。ふさわしい浸透促進製剤は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪族アルコール、飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、炭素数２４までの飽和または不飽和脂肪酸エステル、全体の炭素数が２４までの飽和または不飽和ジカルボン酸のジエステル（diesters of saturated or unsaturated discarboxylic acids with a total of up to 24 carbons)、フォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびエーテル類から選択される一つまたはそれ以上の物質の混合物をも包含する。
【００３１】
経皮的な送達システムの場合の好適な結合剤は、本技術分野における熟練した当業者の知るところであるが、ポリアクリレート、シリコン、ポリウレタン、ブロックポリマー（block polymers)、スチレンブタジエン共重合体、および天然および合成ゴムを包含する。セルロースエーテル、ポリエチレン誘導体（derivatized polyethylenes)、およびシリケート（silicates)もマトリックス成分として用いられうる。粘性のある樹脂またはオイルのような添加剤も付加的にマトリックスの粘度を高めるために添加される。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形でも存在しうる。オイル相は、たとえば、オリーブ油またはアラキス油のような植物油、あるいは、たとえば流動パラフィンまたはこれらの混合物である鉱物油である。好適な乳化剤は、たとえば、アカシアゴム（gum acacia)またはトラガントゴムである天然に存在するゴム、たとえば、大豆、レシチンである天然に存在するフォスファチド、たとえばソルビタン  モノオレエートである脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような上記部分エステルとエチレンオキサイドの濃縮物である。エマルション（乳化液）は、甘味剤、芳香剤を含むこともできる。
【００３３】
シロップおよびエリキシ剤は、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖である甘味剤を配合することができる。このような製剤は、また粘滑剤、保存剤、および芳香剤、着色剤を含むことができる。
【００３４】
化合物は、また薬剤を直腸または膣に投与するための座剤としての形でも投与されうる。これらの組成物は、薬剤を適切な非刺激性賦形剤で通常の温度では固体であり、直腸または膣の温度では液体である賦形剤と混和して製造することができる。それゆえ、直腸または膣では、溶けて薬剤を放出することになる。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールを包含する。
【００３５】
更に、勃起不全を治療するには、本医薬組成物は、陰茎海綿体の中に注射するか、あるいは、経尿道投与、あるいは、尿道口へ局所的にペニスに投与するのに好適な任意の形態をとることができる。陰茎海綿体に注射する場合は、医薬組成物は、経尿道的に投与するに適した形が好ましく、組成物は、一般的には、溶液、軟膏、または座剤の形である。一般的には、医薬組成物は、性交開始前１〜５０分、好ましくは１０分から２０分に投与される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の場合、本発明において開示されている使用方法のすべてにおいて、一日の経口投与による投薬は、全体重に対し０．０１から２００ｍｇ/Ｋｇの量が望ましい。静脈、筋肉、皮下および非経口的注射および点滴方法を含む注入（注射）の一日の
投与量は、望ましくは全体重あたり０．０１から２００ｍｇ/Ｋｇである。膣投与方法における一日の投与量は、望ましくは全体重あたり０．０１から２００ｍｇ/Ｋｇである。一日の局所投与における好ましい投与量、０．０１から２００ｍｇは、一日に一回から四回望ましくは投与される。経皮的に投与される場合の濃度は、望ましくは一日の投与量が０．１から２００ｍｇ/Ｋｇに維持される必要がある。一日の吸入投薬方法においては、望ましくは全体重の０．０１から１０ｍｇ/Ｋｇである。
【００３７】
投与の個々の方法は、種々のファクターによって左右され、そのすべてが治療用に投与されるときに普通どおりに考慮されることは、本技術分野における当業者にとって理解されているところである。しかしながら、また、任意の所定の患者に対する特有の投与量は、使用される化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全般的健康度、患者の性別、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄率、薬物の組み合わせ、および治療を受けている病態の重症度を含む種々のファクターによって左右されることも当業者の理解するところでもある。さらに、最適な治療の手順、すなわち、所要日数、与えられる式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の投与の方式および一日の投与数量は、従来の治療試験を用いて本技術分野における当業者によって確認されることができる。
【００３８】
本発明の化合物および組成物は、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害作用を発揮し、したがって、上記に列挙された適応症、すなわちＲｈｏ−キナーゼによって介在されている適応症を治療することに有用である。Ｒｈｏ−キナーゼによって介在されている適応症とは、病気または病態の進行が、少なくても一部でもＲｈｏ経路を経由していることを意味する。
【００３９】
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害作用、たとえば、ＲＯＣＫ−１阻害は、次のように評価される：
ヒトのＲＯＣＫ−１のキナーゼドメインは（アミノ酸２７−５３０）、Ｓｆ９昆虫細胞からグルタチオンＳ−トランスフェラ−ゼ融合プロテインとして単離される。該プロテインは、グルタチオン  セファロース  ４Ｂ［Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）アフィニティ精製によって精製される。反応は、５０ｍＭのＮ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラキシン−Ｎ’−[２−エタンスルホン酸]（N-[2-Hydroryethyl]piperaxine-N'[2-ethanesulfonic acid]）ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール（dithiothreitol)、６μＭのＡＴＰ、０．２μＣｉ[３３Ｐ]ＡＴＰ（ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、１μｇのミエリン  ベイシック  プロテイン（myelin basic protein)および０．１μｇのＲＯＣＫ−１を含む全量１００μＬで、９６−ウエル  プレートで行われる。試験化合物を、１００％ジメチルスルホキサイド（dimethylsulfoxide)に溶解し、割り当てられた（所定の）濃度に希釈し、反応に加えた。ジメチルスルホキサイドの最終的な濃度は、０．５％を上回らなかった。反応は、室温で一時間行われる。反応は、７ｍＬの１Ｎ塩酸を加えて終了し、Ｐ３０膜（membranes)に移し、[３３Ｐ]ＡＴＰの量が、基質（substrate)、ミエリン  ベイシック  プロテイン、に取り込まれる一分当たりのカウント（counts)(c.p.m.)として、ベータプレートリーダー（ＢｅｔａＰｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ．）で読み取られる。（すべての薬剤は、別の記載がない限り、シグマ  ケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入された。）阻害率（％）は、試験化合物が存在しない場合の取り込み量と比較して試験化合物が存在しているときの放射能の取り込み量によって測定される。
【００４０】
阻害活性は、またストレスファイバー（stress fiber)の形成を測定することによっても評価されうる（実質的にＲｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．およびＡ．Ｈａｌｌ，Ｃｅｌｌ７０：３８９−３９９（１９９２）に述べられているように行う）。ヒトの繊維肉腫ＨＴ１０８０（ＣＣＬ−１２１，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）細胞を、１０％の子牛の血清（fetal calf serum)を補った培地（Ｄｅｌｂｅｃｏ'ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ'ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ）で、ウエルあたり２．５×１０４個（2.5×10４cells/well)の細胞が入っている６個のウエルをもった組織培養プレートを使用して、２２×２２ｍｍ＃１ガラスカバースリップで、培養を行なう。細胞は、湿らせながら３７℃、５％炭酸ガス雰囲気を保つ。２４時間後、培地を除き、１０％子牛血清のない培地に置き換え、細胞は更に４８時間培養される。試験化合物を、１００％ジメチルスルホキサイド（dimethylsulfoxide)に溶解し、割り与えられた（所定の）（appropriated)濃度に希釈し、ストレスファイバー（stress fiber)形成を誘導する６０分前に培地に添加する。ジメチルスルホキサイドの最終濃度は０．２５％を超えなかった。ストレスファイバー形成は、リソフォスファチディック  アシッド（lysophosphatidic acid)（１―オレオイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロール−３−フォスフェート）（1-oleoyl-2-hydroxy-sn-glycerol-3-phosphate, Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ−Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌ）を０．１％の脂肪酸を含まないウシの血清アルブニンを含有するＤｅｌｂｅｃｏ'ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ'ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（培地）中で、最終濃度１０μＭに加えることによって誘導される。細胞は、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中で、１５分間、４％パラフォルムアルデヒドで固定される（ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂａｙ  Ｓｈｏｒｅ，ＮＪ）。次いで、細胞を、３回、ＰＢＳで洗浄し、４０ｍＭのピペラジン−Ｎ−Ｎ'ビス[２−エタンスルホン酸]、５０ｍＭのＮ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラキシン（piperaxine)エタンスルホン酸]、０．１％トリトン  Ｘ−１００（0.1%Triton X-100)、７５ｍＭの塩化ナトリウム、ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭのＥＧＴＡを含む溶液を用いて、ｐＨ７．２で、室温、２分間、浸透させた（permeabilized)。当該細胞をそれぞれＰＢＳ中で５分間、３回にわたって、洗浄し、次いでアクチンストレスファイバー（actin stress fibers)を室温で６０分間、ＰＢＳ中で、１０ｕｎｉｔｓ／ｍＬのロダミンファロイジン（rhodamine phalloidin)［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、着色した（stained)。細胞は、ＰＢＳで３回洗浄し、カバースリップを、顕微鏡のガラスのスライドの上に置く。それぞれのスライドにおいて、ストレスファイバー（繊維）陽性（positive)細胞のパーセンテージは、Ｎｉｋｏｎ  Ｌａｂｐｈｏｔｏ−２顕微鏡を用いて、肉眼で（visually)決定した。少なくてもスライドひとつにつき１００個の細胞がカウントされ、実験は２回行われた。阻害率（％）は、試験化合物が存在しないときのストレスファイバー陽性細胞の数と試験化合物が存在するときのストレスファイバー陽性細胞の数を比較して決定された。
【００４１】
上記のプロトコールを用いて、本発明で開示されている化合物のすべてがＲｈｏキナーゼ阻害作用を有していることが決定される。
【００４２】
本発明の化合物は、慣用の、従来からある化学方法によって製造が可能であり、および/または下記に述べられているように、商業的に得ることが可能であるかまたは慣用の、従来から存在している化学方法により製造できる出発物質から製造が可能である。本化合物の一般的な製造方法は下記に述べられており、代表的な化合物の製造については、特に実施例で明示されている。
【００４３】
省略および頭字語
本発明において次の省略が使用されているときは、それらは、次の意味を有する。
Ａｃ２Ｏ               無水酢酸
ａｎｈｙ               無水
ｎ−ＢｕＯＨ           ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ           ｔ−ブタノール
ＣＤ３ＯＤ             メタノール−ｄ４
Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標) 珪藻土濾過剤、商標名、セライト(セライト コーポレーション)
ＣＨ２Ｃｌ２           メチレンクロライド
ＣＩ−ＭＳ             化学イオン化質量分析計
ｃｏｎｃ               濃い・濃縮した（concentrated)
ｄｅｃ                 分解（decomposition)
ＤＭＥ                 ジメトキシエタン
ＤＭＦ                 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ               ジメチルスルホキサイド
ＥＬＳＤ               蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＡｃ             エチル  アセテート（酢酸エチル）
ＥｔＯＨ               エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ               ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ               トリエチルアミン
ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ   高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレイ質量分析計
ＮＭＭ                 ４−メチルモルフォリン
Ｐｈ３Ｐ               トリフェニルホスフィン
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２   ［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４       テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２       パラジウム  アセテート
Ｐ(Ｏ)Ｃｌ３           ホスホラス  オキシクロリド(phosphorous oxychloride)
ＲＴ                   保持時間（retention time(HPCL0
ｒｔ                   室温
ＴＨＦ                 テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                 トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                 薄層クロマトグラフィー
【００４４】
（一般的な製造方法）
一般的方法Ａ
【化５】
2005523251.tif 000006
【００４５】
化合物１および２の混合物とＴＨＦ/水の中の酢酸カリウムを室温で一晩攪拌する。水を混合物に加えると、沈殿物が生じる。沈殿物を水で洗浄し、濾過し、高真空のもとで乾燥すると、３を得る。
【００４６】
一般的方法Ｂ
【化６】
2005523251.tif 000007
【００４７】
化合物３、エチレングリコールジメチルエーテル（ethylene glycol dimethyl ether）/水、アリールボロン酸（aryl boronic acid）および重炭酸ナトリウムの混合物を、１５分間、アルゴンで脱ガス（degass）し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を加える。混合物は、一晩還流下で熱せられる。室温まで冷却した後、ジクロロメタンと水をその混合物に加える。有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、そして集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で有機溶媒を除き、粗生成物をＨＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物４を得る。
【００４８】
一般的方法Ｃ
【化７】
2005523251.tif 000008
【００４９】
化合物３およびフェノール、Ｎ−置換アミンまたはＮ−置換アニリン（Ａ−Ｘ−Ｈであり、ここでＸはＯまたはＮＲ８）の混合物を、１４０℃で、２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、エーテルで処理すると、沈殿を形成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。沈殿は、濾過され、エーテルで数回洗浄し、高い真空下で乾燥すると、目的物が提供される。
【００５０】
一般的方法Ｄ
【化８】
2005523251.tif 000009
【００５１】
式６の複素環アミノエステルを、ピリジンのような塩基の存在下で、芳香族酸ハロゲン化物または無水物でアシル化を行う。アミドエステル生成物は、加水分解によって、またはＲ″がメチルのときは三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）の作用によって、式７のアミド酸に変換される。酸を式８のアミドに変換するには、ＤＭＡＰおよびＥＤＣのような触媒の存在下で式７をアンモニアと反応させることによって成し遂げられる。式９への環化は、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下でジアミド８を加熱することによって行われることができる。式９をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（phosphorous oxychloride)のような塩素化剤で処理することによって、式１０のクロロ中間体が生成される。
【００５２】
一般的方法Ｅ
【化９】
2005523251.tif 000010
【００５３】
式１０のシアノヘテロサイクリックアミン（cyanoheterocyclic amine）は、芳香族Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドをオキシ塩化リンまたはオキサリルクロライド（oxalyl chloride）などと処理することによってその場で（in situ）で製造されるフィルスマイヤー試薬（Vilsmeier reagent）で加熱することによって式４の化合物に直接変換される。
【００５４】
更に詳細な説明がなくても、本技術分野における熟練した当業者であれば、先に述べた説明を用いて、最も完全な程度まで本発明を利用することができるものと信ずる。それゆえ、次の好ましい実施態様は、単に例示しているものであり、残りの開示をいかなることがあっても、決して制限するものでないことと解釈されなければならない。
【００５５】
前述と次の実施例において、温度はすべて未補正の摂氏の温度で記載されており、別に指示のない限りすべての部およびパーセンテージは重量で記載されている。
【００５６】
上記または下記に引用されている出願、特許および公報のすべての全体の開示、および対応する米国仮出願番号６０/２７７，９７４（２００１年３月２３日に出願）、米国仮出願番号６０/３１５，３４１（２００１年８月２９日出願）、米国仮出願番号６０/３１５，３３８（２００１年８月２９日出願）、および米国仮出願番号６０/３４６、６２８（２００２年１月１０日出願）の全体の開示は、本特許出願に参照によって組み込まれている。
【００５７】
（実施例）
実施例１
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ[３，２−ｄ]ピリミジン−４−アミンの製造
【化１０】
2005523251.tif 000011
【００５８】
ステップ１：２，３−ジクロロチエノ[３，２−ｄ]ピリミジンの製造
【化１１】
2005523251.tif 000012
【００５９】
フォスファラス  オキシクロライド（phosphorus oxychloride）（３５ｍＬ）中のチエノイレン尿素（thienoyleneurea）(６．０ｇ)およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．９ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気中で２２時間、１２５℃（オイル  バス）で加熱した。溶液を５０℃まで冷却し、激しく攪拌しながら冷水（０℃、８．０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄後、酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）に溶解した。有機層を濾過し、水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の沈殿物（４．５ｇ、収率６１％）得る。
【００６０】
ステップ２：４−（Ｎ−５−アミノインダゾール）―２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化１２】
2005523251.tif 000013
【００６１】
ステップ１で得られた化合物（４．０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、５−アミノインダゾール（３．２ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ/水（１００ｍＬ/５０ｍＬ）中の酢酸カリウム（２．５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣は酢酸エチルおよび水の間で分離された。有機相を水性塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液をシリカゲルカラムに注ぎ、酢酸エチルで溶出した。溶媒は、ロータリーエバポレーションで濃縮され、灰色の沈殿物（析出物）が得られた（３．９ｇ、収量６５％）。Ｒｆ＝０．２８（ＥtＯＡｃ/ヘキサン，１／１）。
【００６２】
ステップ３：２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化１３】
2005523251.tif 000014
【００６３】
ステップ２で得られた化合物（６．９ｇ，２３ｍｍｏｌ）、５−クロロチエニルボロン酸（３．７ｇ，２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ/水（３/１，３００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（５．８ｇ，６９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、アルゴンガス雰囲気下でフラッシングした（flushed）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、４８時間、還流下で過熱した。溶媒をロータリーエバポレーションで除いた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固形物（３．５ｇ、収率４０％）を得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン，１/１）。1H NMR (メタノール-d４) δ8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 3 Hz)。
【００６４】
実施例２−５５
実施例１に述べられた手順に準じた手順を用い、４−（Ｎ−５−アミノインダゾール）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと所定のボロン酸またはエステルを反応させ、表１に記載された化合物が製造された。
【００６５】
表１
【化１４】
2005523251.tif 000015
【００６６】
【表１】
2005523251.tif 000016
【００６７】
【表２】
2005523251.tif 000017
【００６８】
【表３】
2005523251.tif 000018
【００６９】
【表４】
2005523251.tif 000019
【００７０】
【表５】
2005523251.tif 000020
【００７１】
【表６】
2005523251.tif 000021
【００７２】
1)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 378.4．Rf = 0.39 (50% EtOAc/ヘキサン)．1H NMR (DMSO): 13.1 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 8.2 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.1 (s, 2H), 7.5-7.7 (m, 5H)。
2)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 421.4. Rf = 0.25 (50% EtOAc/ヘキサン)．1H NMR (CD3OD): δ8.7 (m, 1H), 8.4 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.2-8.3 (m, 7H), 7.6-7.7 (m, 4H)。
3)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 450.4. Rf = 0.50 (1/1, EtOAc/ヘキサン)。
4)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 438.4. Rf = 0.40 (1/1, EtOAc/ヘキサン)。
5)  HPLC/MS: (M+H)＋ 420.4 m/z. Rf = 0.33 (1/1, EtOAc/ ヘキサン). 1H NMR (DMSO): δ13.0 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, J = 8.7, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (d, J = 5.7, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8-7.4 (m, 10H)。
6)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 378.4. Rf = 0.62 (1/1, EtOAc/ヘキサン). 1H NMR (DMSO および CH2Cl2): δ12.9 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 3H), 8.0-8.1 (m, 4H), 7.3-7.7 (m, 3H)。
7)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 421.4. Rf = 0.24 (1/1, EtOAc/ ヘキサン). 1H NMR (CD3OD): δ9.1 (s, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.6 (dd, 1H), 8.4-8.5 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.3 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.6 (d, J = 5.1, 1H)。
8)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 438.4. Rf = 0.41 (1/1, EtOAc/ ヘキサン). 1H NMR (CD3OD): δ8.3-8.4 (..J = 8.4Hz, 2H), 8.3 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.8-7.9 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.5-7.6 (d, J = 5.4, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H)。
9)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 454.4. Rf =0.33 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
10)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 454.5. Rf = 0.40 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
11)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 454.4. Rf = 0.42 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
12)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 488.4. Rf = 0.43 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
13)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 465.4. Rf = 0.36 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)．1H NMR (CD3OD): δ8.6 (t, J = 1.8Hz, 1H), 8.4 (d, J = 8.7, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 3H), 8.0 (d, J = 10.5, 2H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.5-7.6 (d, J=5.4Hz, 1H)。
14)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 468.4. Rf = 0.38 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
15)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 480.4. Rf = 0.37 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
16)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 480.4. Rf = 0.30 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
17)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 470.5. Rf = 0.36 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)．1H NMR (CD3OD): δ8.3-8.4 (m, 2H, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 6H)。
18)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 477.5．Rf = 0.13 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
19)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 462.5．Rf = 0.33 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
20)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 479.3．Rf = 0.39 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)。
21)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 434.4．保持時間 (HPLC): Rt = 4.73。1H NMR (CD3OD): δ8.1-8.4 (m, 6H), 7.4-7.7 (m, 7H)。
22)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 465.3．保持時間 (HPLC, CH3CN/ H2O/0.1%TFA): Rt =2.79。
23)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 426.4．保持時間 (HPLC): Rt =2.55。
24)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 480.4．保持時間 (HPLC): Rt =2.31。
25)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 421.4．Rf = 0.13 (1/1, EtOAc/ ヘキサン)．  1H NMR (CD3OD): δ9.0 (s,1H), 8.8 (s, 1H), 8.7 (t, J = 1.8Hz, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.3 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.6-7.9 (m, 4H), 7.5-7.6 (d, J = 5.7Hz, 2H)
26)  Rf = 0.33 (CH２Cl２/メタノール, 95/5)．1H NMR (CD3OD) δ8.2 (1H, s), 8.2 (1H, s), 8.1 (1H, s), 8.0 (1H, dd, J = 1.8, 6.0 Hz), 7.9-7.8 (1H, m), 7.8-7.7 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.7-7.6 (2H, m), 7.6-7.5 (1H, m), 7.4 (1H, dd, J = 5.4, 2.1 Hz), 7.4-7.3 (1H, m)。
27)  Rf = 0.33 (CH2Cl2/MeOH, 95/5)．1H NMR (CD3OD) δ9.1 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.6 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 8.1-8.0 (2H, m), 8.0-7.9 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.7 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.6 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.8 (1H, d, J = 9.3 Hz)。
28)  Rf = 0.47 (ヘキサン/EtOAc = 1/1)．1H NMR (CD3OD) δ9.7 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.2 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.24-8.20 (2H, m), 8.1 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.8 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.66-7.56 (4H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 709-7.07 (1H, m)。
29)  Rf = 0.28 (ヘキサン/EtOAc,1/2)．1H NMR (CD3OD) δ8.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 1.5, 6.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.88 (2H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6.5 Hz)。
30)  Rf = 0.38 (ヘキサン/EtOAc, 1/1)．1H NMR (DMSO-d6) δ13.08 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.40 (2H, dd, J = 2.4, 5.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.18.-8.09 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.1, 9.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.29 (2H, t, J = 7.2 Hz)。
31)  1H NMR (DMSO-d6) δ11.01 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.72 (1H, d. J = 5.7 Hz), 8.18 (1H, s), 8.12 (1H, J = 6.6 Hz), 7.97-7.90 (4H, m), 7.87 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, d, J =6.0 Hz), 7.36-7.34 (1H, m)。
32)  Rf = 0.42 (ヘキサン/EtOAc, 1/1)．(CD3OD) δ8.91 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.2, 9.0 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 1.5, 6.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 0.60 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.86 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.80-7.78 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.65-7.62 (1H, m), 7.54-7.46 (2H, m)。
33)  HPLC/MS: (M+H) m/z 462，Rf = 0.28 (EtOAc/ヘキサンanes 10:90)。
34)  シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (グラジエント,ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中） 20% から 70%)；Rf = 0.22 (EtOAc/ヘキサン, 1/1); (3.18 g, 68 % （収率)）；LCMS m/z 374 (M+H)＋。1H NMR (DMSO-d6) δ13.0 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.3 (d, 2H), 8.1 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.78 (s, 3H)。
35)  シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(グラジエント, EtOAc（ヘキサン中） 20% から 70%) (2.8 g, 70 % （収率)）；LCMS m/z 344 (M+H)＋； Rf = 0.24 (EtOAc/ヘキサン, 1/1)；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.35 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 4H)。
36)  シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(グラジエント, EtOAc （ヘキサン中） 10% から 70%), Rf=0.19 (EtOAc/ヘキサン, 3/2)； (55 mg, 15% （収率)）； LCMS m/z 429 (M+H)＋；1H NMR (DMSO-d6) δ13.07 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.1 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.21 (4H)。
37)  シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(グラジエント, EtOAc （ヘキサン中） 10% から 50%)； Rf = 0.3 (EtOAc/ヘキサン, 1/1), (194 mg, 70% （収率)）, LCMS m/z 420 (M+H)＋；1H NMR (DMSO-d6) δ13.1 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.15 (m, 3H), 7.8 (m, 5H), 7.6 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 1H)。
38)  粗生成物７ｅを濾過して精製し、メタノールで洗浄した；Rf = 0.16 (メタノール/CH２Cl２, 5/95)； (0.36 g, 61% （収率))； LCMS m/z 401 (M+H)＋；1H NMR (DMSO-d6) δ13.09 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)。
39)  ステップ３で使用されたＮ−ＢＯＣで保護されたボロン酸（N-BOC protected boronic acid used in step 3)； ＢＯＣ基は、室温でメチレンクロリド（CH２Cl２）中のＴＦＡによって除去された．シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(グラジエント, EtOAc （ヘキサン中） 10% から 75%)； (45 mg, 19% （収率)）； LCMS m/z 528 (M+M)＋)。
40)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount）, グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た。HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 428.2．保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt =3.27。
41)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount）, グラジエント, 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 380.1．保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt =3.26。
42)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount）, グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た。HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 388.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.52。
43)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount）, グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 362.1. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.69。
44)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 374.1. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.43。
45)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc ヘキサン) 目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 358.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.46。
46)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ ヘキサン) 目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 358.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.50。
47)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た。HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 372.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.61。
48)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た。HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 370.2; 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt = 2.67。
49)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 400.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.81。
50)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン)目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 386.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt = 2.73。
51)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 386.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt = 2.79。
52)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン)目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 374.2. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/ 水/0.1%TFA): Rt = 2.06。
53)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ヘキサン) 目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 374.3. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 2.17。
54)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(ドライマウント（dry mount），グラジエント 20% から 75% EtOAc/ ヘキサン)目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 412.1. 保持時間 (HPLC/MS, アセトニトリル/水/0.1%TFA): Rt = 3.28. HPLC/MS: (M+H)＋ 412.1 m/z. 1H NMR (DMSO-d6): 13.12(s, 1H, NH); 9.95 (s, 1H, NH); 8.71(s, 1H); 8.66(d, 1H); 8.21(d, 1H); 8.16(s,1H); 8.07 (s,1H); 7.85(s, 1H); 7.74(t, 1H); 7.65(d, 1H); 7.60(s, 1H); 7.55(d, 1H)。
55)  残渣は、カラムクロマトグラフィーで精製し、(グラジエント 35から50% EtoAc/ヘキサンane)目的物を得た．HPLC/MS: (M+H)＋ 427; Rf = 0.64 (EtOAc/ヘキサン, 80/20); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ= 8.23 (d, 2H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 3.32-3.23 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 6H)。
56)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 426.4, 保持時間 (HPLC): Rt =2.55, Rf = 0.68 (EtOAc/ヘキサン, 80/20). 1H-NMR (300 MHz, DMSO d6) δ= 8.17-7.43 (m, 13H)。
57)  HPLC/MS: (M+H)＋ m/z 421.4; Rf = 0.46 (MeOH/EtOAc, 07/93)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ= 7.5-6.25 (m, 14H)。
【００７３】
実施例５９
４−（Ｎ−５−アミノインダゾール）−２−（４−フェノール）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化１５】
2005523251.tif 000022
【００７４】
無水ジクロロメタン（anhyd CH2Cl2）中の（Ｎ−５−アミノインダゾール）−２−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン（実施例３５、０．８６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、三臭化ホウ素（BBr3）を−７８℃で加えた。混合物は一晩攪拌し、室温まで暖めた。反応は、７８℃まで冷却し、水性塩化アンモニウム（aqueous NH4Cl)でゆっくり処理すると、沈殿物（析出物）を生成した。溶媒をロータリーエバポレーションで濃縮し、更にトルエンで蒸発させた(co-evaporated)。残渣を、メタノールとジクロロメタンの混合物で処理し、ついで、濾過した。濾液を、６ｇのシリカゲルに加え、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。残渣を、シリカゲルカラムに注ぎ、ＥｔＯＡｃとヘキサンを含んでいるグラジエント移動相で溶出し、目的生成物（０．４２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6): 13.15 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.2 (d, 2H), 8.1 (d, 3H), 7.7 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8 (d, 2H); mp 297-299℃。
【００７５】
実施例６０
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（４−モルフォルリニル）エトキシ］−フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【化１６】
2005523251.tif 000023
【００７６】
アセトン（３ｍＬ）中の実施例５６の化合物（６２ｍｇ，０．１７ｇ）および炭酸セシウム（ＣｓＣＯ３）（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（２−ブロモエチレン）−モルフォリン（アセトン１ｍＬ中に３４ｍｇ）を加えた。溶液を、室温で４時間攪拌し、濾過した。濾液を０．４ｇのシリカゲルに加え、溶媒は、ロータリーエバポレーションで除いた。残渣をシリカゲルカラムに注ぎ、ヘキサン（５０％から１００％）中でＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出すると、白色の析出物（３０ｍｇ、収率３７％）を得た。Ｒｆ＝０．１８（メタノール/ジクロロメタン、５/９５）。ＨＰＬＣ/ＭＳ：ｍ/ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (DMSO-d6): δ13.07 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.09 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.57 (t, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.46 (t, 4H)。
【００７７】
実施例６１
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−｛４−［（２−ピリジニルアミノ）メチル］フェニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）アミンの製造
【化１７】
2005523251.tif 000024
【００７８】
ステップ１：４−［（２−ピリジニルアミノ）メチル］フェニルボロン酸の製造
【化１８】
2005523251.tif 000025
【００７９】
ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（4-formylphenylboronic acid）（１ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）と２−ピリジニルアミン（２．５１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、アルゴンガス雰囲気下で攪拌した。この混合物に、ＮａＢ（ＯＡｃ）３（１．８４ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、水で３時間、急冷（quenched）した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、ＥｔＯＡｃに溶解され、水で洗浄される。次いで、有機層を真空下で、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ついで、カラムマトグラフィで精製し（グラジエントは、２０％から８０％で酢酸エチル/ヘキサン）、目的物を無色液体（０．３９ｇ，３０％）で得た。ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２２９．１ｍ/ｚ、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝４．５４分。1H NMR (CD3OD): 7.90 (1H, d); 7.59 (2H, s); 7.43 (1H, m); 7.30(2H, d); 6.55 (2H, m); 4.47 (2H
【００８０】
ステップ２：Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−｛４−［（２−ピリジニルアミノ）メチル］−フェニル｝−１−ベンゾチエン−７−イル）アミン
【化１９】
2005523251.tif 000026
【００８１】
ブタノール/トルエン（１：１，４ｍＬ）中の、Ｎ−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＯ３（ａｑ）（２Ｍ，１．０ｍＬ）の混合物に、１５分間アルゴンガスでバブリングを行った。その混合物に、４−［（２−ピリジニルアミノ）メチル］フェニルボロン酸（０．１５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)）（０．０６ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その結果生じた反応混合物を２４時間、還流加熱する。冷却して、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで取り出し（taken up）、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエントは、２０から８０％のＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製し、目的物を２５ｍｇ得た。ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５０．１ｍ/ｚ  保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝分。1H NMR (CD3OD): 8.31 (2H, d); 8.11 (1H, s); 8.05 (1H, s); 7.96(1H, d); 7.91 (1H, d); 7.71(1H, d); 7.58 (1H, d); 7.47(4H, m); 6.61(2H, m); 4.55 (2H, s)。
【００８２】
実施例６２
【化２０】
2005523251.tif 000027
【００８３】
ステップ１：メチル  ３−［（２−キノキサリニルカルボニル）アミノ］−２−チオフェンカルボキシレートの製造
【化２１】
2005523251.tif 000028
【００８４】
３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（０．８２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）と２−キノキサリンカルボニルクロライドの溶液にピリジン（１ｍＬ）を０℃で滴下した。その結果生じた溶液を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和塩化アンモニウムおよび炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物は、更に精製することなく、次のステップで直接使用した。
【００８５】
ステップ２：３−［（２−キノキサリニルカルボニル）アミノ］−２−チオフェンカルボン酸の製造
【化２２】
2005523251.tif 000029
【００８６】
メチル  ３−［（２−キノキサリニルカルボニル）アミノ］−２−チオフェンカルボキシレート（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）（４．８ｍＬ、ジクロロメタン中の１Ｍ溶液）を滴下した。溶液を室温で一晩攪拌した。反応は、０℃において塩化アンモニウムで冷却した。有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、分離した。その結果生じる有機層を、溶液が酸性になるまで、希塩酸でゆっくり処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノールで再結晶し、所望の目的物（０．２ｇ，４７％）を得た。ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３００．１  ｍ/ｚ、保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．６５分。1H NMR (DMSO-D6): 13.75 (s, 1H, broad); 12.43(s, 1H); 9.61(s, 1H); 8.26(m, 2H); 8.17(m, 1H); 8.07(m, 2H); 7.99(d, 1H)。
【００８７】
ステップ３：Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−３−チエニル］−２−キノキサリンカルボキサミドの製造
【化２３】
2005523251.tif 000030
【００８８】
３−［（２−キノキサリニルカルボニル）アミノ］−２−チオフェンカルボン酸（０．７０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド  ハイドロクロライド（ＥＤＣ，２．２４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１．４３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。該反応混合物に、アンモニア水（aqueous ammonia）（４０％，５ｍＬ）を加え、更に１２時間攪拌を継続した。溶媒を蒸発乾燥し、生じた固形物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３×）炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を蒸発乾燥すると、白色の粉末（０．３２ｇ，４６％）になる。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２９９．４  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．７４分。
【００８９】
ステップ４：２−（２−キノキサリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールの製造
【化２４】
2005523251.tif 000031
【００９０】
エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−［２−（アミノカルボニル）−３−チエニル］−２−キノキサリンカルボキサミド（０．２４ｇ，０．８ｍｍｏｌ）に、水性水酸化ナトリウム（aqueous NaOH）(１．０Ｍ，２．４ｍＬ)を加えた。生じた混合物を一晩還流温度で攪拌した。室温まで冷却された混合物と溶媒を、減圧下で除いた。残渣を、水に溶解し、塩酸で酸性にした。白色の析出物を濾過し、水で完全に洗浄すると、黄色の粉末としての目的物（０．１７ｇ，７７％）を得る。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８１．１  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．７８分。1H NMR (DMSO-D6): 12.65 (s, 1H, broad); 9.77(s, 1H); 8.32(d, 1H); 8.28(m, 1H); 8.23(m, 1H); 8.01(m, 2H); 7.63 (d, 1H)。
【００９１】
ステップ５：２−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）キノキサリンの製造
【化２５】
2005523251.tif 000032
【００９２】
オキシ塩化リン（５ｍＬ）中の２−（２−キノキサリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）溶液を、加熱還流し、一晩還流を維持した。それを室温まで冷却後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去すると、粗生成物を得たが、これは、次のステップに使用するため、更に精製することはしなかった。
【００９３】
ステップ６：Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−キノキサリニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化２６】
2005523251.tif 000033
【００９４】
実施例１のステップ２と同様な手順（Ｂｇ９  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）で、２−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）キノキサリンと５−アミノインダゾールをＴＨＦ中で、反応させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラム（グラジエント、２０％から８０％  ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製し、目的物を得た。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９６．１  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．４２分。
【００９５】
上記の実施例６２で述べられた方法を利用し、且つ所定の出発物質を用いて、下の表２に示される実施例が処理された。
【００９６】
表２
【表７】
2005523251.tif 000034
【００９７】
実施例６６
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルフロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化２７】
2005523251.tif 000035
【００９８】
ステップ１：２−アミノ−４−メチル−３−フロニトリル（furonitrile）の製造
【化２８】
2005523251.tif 000036
【００９９】
マロノニトリル(malononitrile)（０．９６ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のアセトール（acetol）（１．０８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗固形物を冷却したイソプロパノールで洗浄し、白色粉末（０．５４ｇ，３０％）として目的物を得た。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  １２３．３  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝１．８１分。1H NMR (CD3OD): 6.58(s, 1H,); 1.95 (s, 3H)。
【０１００】
ステップ２：４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルフロ［２，３−ｄ］−ピリミジンの製造
【化２９】
2005523251.tif 000037
【０１０１】
フィルスマイヤー試薬が、３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（3-methoxy-n,n-dimethylbenzamide）(１．１７ｇ，７．９ｍｍｏｌ)およびオキシ塩化リン（３．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を０℃で、３０分間攪拌して調製された。この試薬に、２−アミノ−４−メチル−３−フロニトリル（furonitrile）(１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ)と乾燥ジクロロエタン（５．０ｍｌ）を加えた。混合物は、４０℃まで加熱し、１８時間、この温度で攪拌した。ついで、反応混合物を氷水（ice water）に注いだ。炭酸水素ナトリウムでの処理によって溶液のｐＨを９に調節した後、溶液は、ジクロロメタンで抽出された。有機層をついで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０/９０，酢酸エチル/ヘキサン）によって精製した。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７５．１  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．９９分。1H NMR (DMSO-D6): 8.10 (s, 1H,); 7.98(d, 1H); 7.86 (m, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.15 (m, 1H); 3.85 (s, 3H)。
【０１０２】
ステップ３：Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【化３０】
2005523251.tif 000038
【０１０３】
４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルフルロ［２，３−ｄ］ピリミジンとブタノール（２．０ｍｌ）中の５−アミノインダゾールを一晩１００℃まで加熱した。溶媒を除去した後、粗生成物を、カラム（グラジエント、２０％から８０％酢酸エチル/ヘキサン）によって精製し、目的物、Ｂａｙ  ５９−８８４３（１５．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７２．４  ｍ/ｚ。
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．５３分。1H NMR (DMSO-D6): 13.10(s, 1H, NH); 8.70(s, 1H, NH); 8.11(s, 2H); 7.90(m, 2H); 7.75(m, 2H); 7.63(d, 1H); 7.41(t, 1H); 7.05(m, 1H); 3.80 (s, 3H)。
【０１０４】
上記に述べた方法と同様な手順を利用し、且つ所定の適切な４−クロロ−２−置換フェニル  ５−メチルフロ［２，３ｍＬ］ピリミジンに置き換えて、次の化合物が製造された。
【０１０５】
表３
【化３１】
2005523251.tif 000039
【表８】
2005523251.tif 000040
LC-MSシステム:アセトニトリル/水/0.1%TFA 
LC-MS検出量:UV及びELSD
【０１０６】
実施例７１
３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノールの製造
【化３２】
2005523251.tif 000041
【０１０７】
−７８℃まで冷却されたジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、三臭化硼素（０．７ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中で１Ｍ溶液）を滴下した。混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。反応は、水で冷却して止め、そして、有機相と水相を分離した。有機層を、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント、２０％から８０％、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、目的物（８．４ｍｇ，１７．５％）を得た。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３５８．１  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．０１分。1H NMR (DMSO-D6): 8.54(s, NH); 8.11(d, 1H); 8.07(s, 1H); 7.75(m, 3H); 7.60(d, 1H); 7.47(d, 1H); 7.20(t, 1H); 6.83(m, 1H)。
【０１０８】
実施例７２
Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２−イル］｝イソニコチンアミドの製造
【化３３】
2005523251.tif 000042
【０１０９】
ステップ１：２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化３４】
2005523251.tif 000043
【０１１０】
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（１０ｍｍｏｌ，１当量（equivalent））を、ジメチルエチレングリコール（６０ｍＬ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）中で懸濁させ、アルゴンガスで２０分間フラッシング（flushed）した。この懸濁液に３−アミノフェニルボロン酸（２５ｍｍｏｌ，２．５当量（eq））およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５ｍｍｏｌ，０．２５当量（eq））を加えた。反応混合物を、４８時間、１００℃でアルゴン（ＡＲ）ガス雰囲気下で還流した。残渣は、ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ/水（１００ｍＬ，１：１）の中に入れた。有機層を、蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の０−５％メタノール）によって、分離した。生成物は、黄色粉末（２．０４ｇ，５７％）として得られた。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９
保持時間（ＲＴ）（ＬＣ−ＭＳ）＝１．９３。
【０１１１】
ステップ２：２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化３５】
2005523251.tif 000044
【０１１２】
乾燥ピリジン（５０ｍＬ）中でステップ１の生成物(３．３５ｍｍｏｌ，１当量（eq）)の冷却した溶液に、２回に分けて（in two portions）無水イソニコチン酸(６．７ｍｍｏｌ，２当量（eq）)(isonicotinic anhydride)を加えた。沈殿物(析出物)は、添加後すぐに形成した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、氷の中に注ぎ、更に攪拌を継続した。固形物を濾過して一つに集め、水で洗浄した。この粗生成物を、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４％，メタノール/ジクロロメタン）で精製し、淡黄色（pale yellow solid）の固形物を得た。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４
保持時間（ＲＴ）（ＬＣ−ＭＳ）＝２．１２。
【０１１３】
実施例７３
【化３６】
2005523251.tif 000045
【０１１４】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（２−ナフチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル］アミンの製造
ｎ−ブタノール（n-BuOH）(１．５ｍＬ)中の２−クロロ−Ｎ−（１−Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６６ｍｍｏｌ）溶液に、２−アミノナフチレン（2-aminonaphthylene）（０．５ｍｍｏｌ，３当量（equivalent））を添加し、１００℃で２日間攪拌した。得られた固形物を、ロート（funnel）で集め、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、淡い灰色の結晶物（７４％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０９
保持時間（ＲＴ）（ＬＣ−ＭＳ）＝２．５６。
【０１１５】
本方法を用い、所定の出発物質を置き換えて、表５に示される化合物も製造された。
【化３７】
2005523251.tif 000046
【０１１６】
表５
【表９】
2005523251.tif 000047
【０１１７】
実施例７７
２−（１，１'−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化３８】
2005523251.tif 000048
【０１１８】
ステップ１：３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの製造
【化３９】
2005523251.tif 000049
【０１１９】
エチレングリコール（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロアセトフェノン（１．５７ｇ，８．６ｍｍｏｌ）溶液を、ヒドラジン（hydrazine)(０．２９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間攪拌し、次いで１６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に加え、水で２回（２×１００ｍＬ）、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡い（light)黄色の固形物（０．８ｇ，５３％）を得た。
Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン，１/３）。1H NMR CDCl3 δ8.63 (s, 1H), 8.23 (d, 2H, J = 3 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.60 (s, 3H)。
【０１２０】
ステップ２：３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの製造
【化４０】
2005523251.tif 000050
【０１２１】
メタノール中でステップ１で製造された化合物（０．８ｇ，４ｍｍｏｌの攪拌溶液に、Ｐｄ/Ｃ触媒（０．１ｇ）を加えた。生じた反応混合物を、一晩室温で、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、淡い黄色の固形物としての粗生成物（０．７ｇ）を得たが、それはさらには精製しなかった。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン，１/１）。1H NMR CDCl3 δ7.20 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
【０１２２】
ステップ３：２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化４１】
2005523251.tif 000051
【０１２３】
実施例１のステップ２の化合物（０．７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）ステップ１の化合物（０．９８ｇ，４．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ/水（７５ｍＬ，２/１）中の酢酸カリウム（０．６６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、室温で攪拌した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、塩水（brine)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、濾過し、蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色の固形物（１．２ｇ、収率８０％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン，１/１）。1H NMR (Methanol-d4) δ7.95-7.80 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 3 Hz), 2.40 (s, 3H)。
【０１２４】
ステップ４：２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化４２】
2005523251.tif 000052
【０１２５】
実施例１のステップ３の手順と同様な手順に従った。ステップ３の生成物（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、３−フェニルフェニルボロン酸（3-phenylphenylboronic acid)（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ/水（３/1，５６ｍＬ）中の重炭酸ソーダ（sodium bicarbonate)(０．３３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、アルゴンガスで１時間、フラッシングをおこない、ついで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。溶液を１００℃で、４８時間還流加熱した。溶媒を真空下で除去した後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色の固形物（０．３５ｇ，６５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン，１/１。1H NMR (メタノール-d4) δ8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.51-7.31 (m, 6H), 2.42 (s, 3H)。
【０１２６】
実施例７８
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ペルアイオド（period)［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミンの製造
【化４３】
2005523251.tif 000053
【０１２７】
ステップ１：２−[(１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ]ニコチン酸の製造
【化４４】
2005523251.tif 000054
【０１２８】
２−アミノニコチン酸（９１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン(２．７ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）およびアセトン/水（３：１，１００ｍＬ）の溶液に、０℃で、１−ベンゾチオフェン−２−カルボニルクロライド（２．０４Ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液は、室温まで温められ、一晩攪拌した。揮発性の溶媒を、減圧下で、除去し、水溶液は、濃硫酸（HCl conc)で酸性にした。生じた析出物（沈殿物）を濾過し、次いで、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥すると、目的物（１．２ｇ，５２％）を得た。NMR (DMSO): 11.7(1H, ブロード（broad）), 8.60(1H, m); 8.36(1H, s); 8.25(1H, d); 8.07(1H, d); 8.02(1H, d); 7.51(2H, m); 7.36(1H, m)。
【０１２９】
ステップ２：２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］ニコチン酸アミド（nicotinamide)の製造
【化４５】
2005523251.tif 000055
【０１３０】
２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］ニコチン酸（１．２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１．４６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、室温で攪拌した。この混合物に、４０％アンモニア水（（４．０ｍＬ）(aqueous ammonia)を加え、生じた溶液を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生じた固形物を、飽和塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、および水で洗浄した。固形物を乾燥すると、生成物は、白色粉末（０．９２ｇ，７７％）で得られた。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２９８．１５  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．４４分。1H NMR (DMSO-D6): 12.25 (1H, s); 8.54(1H, m); 8.21(1H, s); 8.18(1H, d); 8.07(2H, m); 7.52(2H, m); 7.32(1H, m)。
【０１３１】
ステップ３：２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの製造
【化４６】
2005523251.tif 000056
【０１３２】
エタノール（２０ｍＬ）中の２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］ニコチンアミド（nicotinamide)（０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１０Ｎ，０．３ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を一晩加熱還流した。室温まで冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を過剰の水に溶解し、塩酸で酸性にした。生じた析出物を濾過し、水で洗浄すると、黄色粉末（０．１６ｇ，５７％）として、目的物を得た。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８０．０  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．６６分。1H NMR (DMSO-D6): 13.17 (1H, s); 8.94(1H, m); 8.61(1H, s); 8.50(1H, d); 8.08(1H, d); 7.97(1H, d); 7.52(3H, m)。
【０１３３】
ステップ４：２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化４７】
2005523251.tif 000057
【０１３４】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオニルクロライド（０．４７ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを添加した。反応は、４時間、還流過熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。生じた生成物（１８．２ｍｇ，１２％）は、更に精製することなしに、次のステップに直接使用した。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ２９８．２  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝３．７６分。1H NMR (DMSO-D6): 9.24(1H, m); 8.73(1H, d); 8.55(1H, s); 8.10(2H, t); 7.86(1H, m); 7.50(2H, m)。
【０１３５】
ステップ５：Ｎ−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル]−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンの製造
【化４８】
2005523251.tif 000058
【０１３６】
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１８．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、５−アミノインダゾール（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍL)中の炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に加熱し、２４時間継続した。溶媒を除去した後、粗目的物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント、２０％から８０％、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製すると、目的物（１．０ｍｇ、４．０％）を得た。
ＨＰＬＣ/ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９５．２  ｍ/ｚ
保持時間（ＬＣ−ＭＳ）＝２．７５分。
【０１３７】
同様にして、次の化合物が製造された。
【０１３８】
【表１０】
2005523251.tif 000059
【０１３９】
【表１１】
2005523251.tif 000060
【０１４０】
【表１２】
2005523251.tif 000061
【０１４１】
【表１３】
2005523251.tif 000062
【０１４２】
【表１４】
2005523251.tif 000063
【０１４３】
【表１５】
2005523251.tif 000064
【０１４４】
【表１６】
2005523251.tif 000065
【０１４５】
【表１７】
2005523251.tif 000066
【０１４６】
【表１８】
2005523251.tif 000067
【０１４７】
【表１９】
2005523251.tif 000068
【０１４８】
【表２０】
2005523251.tif 000069
【０１４９】
【表２１】
2005523251.tif 000070
【０１５０】
【表２２】
2005523251.tif 000071
【０１５１】
【表２３】
2005523251.tif 000072
【０１５２】
【表２４】
2005523251.tif 000073
【０１５３】
【表２５】
2005523251.tif 000074
【０１５４】
【表２６】
2005523251.tif 000075
【０１５５】
【表２７】
2005523251.tif 000076
【０１５６】
【表２８】
2005523251.tif 000077
【０１５７】
【表２９】
2005523251.tif 000078
【０１５８】
【表３０】
2005523251.tif 000079
【０１５９】
【表３１】
2005523251.tif 000080
【０１６０】
【表３２】
2005523251.tif 000081
【０１６１】
【表３３】
2005523251.tif 000082
【０１６２】
【表３４】
2005523251.tif 000083
【０１６３】
【表３５】
2005523251.tif 000084
【０１６４】
【表３６】
2005523251.tif 000085
【０１６５】
【表３７】
2005523251.tif 000086
【０１６６】
【表３８】
2005523251.tif 000087
【０１６７】
【表３９】
2005523251.tif 000088
【０１６８】
【表４０】
2005523251.tif 000089
【０１６９】
【表４１】
2005523251.tif 000090
【０１７０】
【表４２】
2005523251.tif 000091
【０１７１】
【表４３】
2005523251.tif 000092
【０１７２】
【表４４】
2005523251.tif 000093
【０１７３】
【表４５】
2005523251.tif 000094
【０１７４】
【表４６】
2005523251.tif 000095
【０１７５】
【表４７】
2005523251.tif 000096
【０１７６】
【表４８】
2005523251.tif 000097
【０１７７】
【表４９】
2005523251.tif 000098
【０１７８】
【表５０】
2005523251.tif 000099
【０１７９】
中間体
中間体Ａ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルボロン酸の製造
【化４９】
2005523251.tif 000100
【０１８０】
ステップ１：２，２−ジメトキシ−Ｎ−（３−チエニルメチル）エタンアミン（2,2-dimethoxy-N-(3-thienylmethyl)ethanamine）の製造
【化５０】
2005523251.tif 000101
【０１８１】
０℃に冷却された３−チオフェンカルボキシアルデヒド（3-thiophenecarboxaldehyde)(８．７５ｍＬ）に、アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（aminoacetaldehyde dimethylacetal)(１４．２ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で６０時間攪拌した。溶液を、エタノールで希釈し、一晩１０％Ｐｄ/Ｃ(パラジウム炭素）（５ｇ）の存在下で、５６ｐｓｉで水素化（hydrogenated)した。触媒を濾過して除き、メタノールで洗浄した。溶媒をロタリーエバポレイションで除去し、トルエンで蒸発（co-evaporated)させると、油状物（１９ｇ，収量９４％）を得た。
【０１８２】
ステップ２：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（３−チエニルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（benzenesulfonamide)の製造
【化５１】
2005523251.tif 000102
【０１８３】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のステップ１で製造された化合物（１９ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に１５℃で、トリエチルアミン（１２ｍＬ，８５．５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１６．３ｇ，８５．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加を完全にした後、溶液は、室温で一晩攪拌された。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で３回、塩酸（１．０Ｍ）、そして飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、析出物（３１ｇ，８７ｍｍｏｌ，収率９１％）が得られる。
Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン，１/９）。
【０１８４】
ステップ３：チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの製造
【化５２】
2005523251.tif 000103
【０１８５】
ジオキサン（８０ｍＬ）中のステップ２の化合物（３１ｇ，０．０８７ｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（４５ｍＬ）を加えた。溶液は、一晩還流加熱された。混合物を、室温まで冷却し、ジクロロメタンで洗浄した。水相は、氷で冷却しながら、アンモニア水（aqueous NH4OH)で塩基性にされ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相（organic washing)は、ひとつに集められ、蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色の析出物を得た。この析出物を、ジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、５．９７ｇの白色の析出物が得られる（収率５０％）。
【０１８６】
ステップ４：
【化５３】
2005523251.tif 000104
（Ａ）
の製造
【０１８７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（０．３ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ，ヘキサン中に１．６Ｍ）を−７８℃で加えた。溶液を、７０分、−７８℃で攪拌し、次いでトリイソプロピルボレート（triisopropylborate)（０．５２ｍＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を更に３０分間、−７８℃で攪拌し、次いで３０分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物は、精製することなく使用された。
【０１８８】
中間体Ｂ
４−（４−モルフォリニル）フェニルボロン酸の製造
【化５４】
2005523251.tif 000105
（Ｂ）
【０１８９】
ステップ１：４−（４−ブロモフェニル）モルフォリンの製造
【化５５】
2005523251.tif 000106
【０１９０】
１−ブロモ−４−アイオドベンゼン（1-bromo-4-iodobenzene)(５．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）、モルフォリン（１．８５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）、ソジウムターシャル−ブトキサイド（sodium tert-butoxide)(２．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１８−ｃｒｏｗｎ−６（６．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間、アルゴンでパージ（purge)し、次いでＢＩＮＡＰ（０．１１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、一晩室温で攪拌すると、暗色になった。溶媒を、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄した。有機相をシリカゲルと混和し、溶媒は、蒸発乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中で５％）（in hexanes 5%)で精製すると、白色の析出物（２５０ｍｇ，収率５％）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.3 (d, 2H), 6.85 (d, 4H), 3.1 (d, 4H)。
【０１９１】
ステップ２：４−（４−モルフォリニル）フェニルボロン酸の製造
【化５６】
2005523251.tif 000107
（Ｂ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中でステップ１で製造された化合物（０．３ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７４ｍＬ，ペンタン中で２Ｍ）を−７８℃で加えた。１時間後、トリイソプロピル  ボレート（triisopropyl borate)(０．８６ｍＬ）を−７８℃で添加した。溶液を−７８℃から室温までゆっくり暖め、一晩攪拌した。溶液を、水性塩化アンモニウム（aqueous NH4Cl)に加えると、白色の析出（沈殿）物が形成され、酢酸エチルが加えられた。有機層を分離し、濃縮し、そしてトルエンのもとで蒸発させた（co-evaporated)。残渣をＴＨＦで２回洗浄し、濾過する。ロ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、０．２５ｇの淡い黄色の析出物を得た。ＬＣ/ＭＳ  ｍ/ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
上記の実施例は、一般的にあるいは特別に述べられている反応物および/または本発明の作業条件を、上記の実施例で使用されているものと置き換えることにより、同様の結果を繰り返すことができる。
【国際調査報告】
2005523251.tif 000163
2005523251.tif 000164
2005523251.tif 000165