(57)【要約】本発明は、置換されたピラゾリル誘導体、このようなものを含む組成物、中間体、置換されたピラゾリル誘導体の製造法、ならびに癌、炎症、および関節炎のような炎症が関係する疾患を治療する方法に関する。    【化８６】2005510466.tif 000101
2005510466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2005510466.tif 000088
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から３までであり；
ｎは、０から３までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい５または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｘは、ＮおよびＣから成る群から選ばれ；
ＹおよびＺは、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ３、Ｓ、およびＯから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化２】
2005510466.tif 000089
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から３までであり；
ｎは、０から３までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい５または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項３】
式ＩＩで表される請求項２の化合物
【化３】
2005510466.tif 000090
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から１までであり；
ｎは、０から１までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい５または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ヒドリドであり；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項４】
式ＩＩで表される請求項２の化合物
【化４】
2005510466.tif 000091
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から１までであり；
ｎは、０から１までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい５または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリドであり；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項５】
式ＩＩで表される請求項２の化合物
【化５】
2005510466.tif 000092
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から１までであり；
ｎは、０から１までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい５または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ヒドリドであり；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリドであり；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項６】
式ＩＩで表される請求項２の化合物
【化６】
2005510466.tif 000093
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から１までであり；
ｎは、０から１までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい５または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項７】
請求項６の化合物
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から１までであり；
ｎは、０から１までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ヒドリドであり；
Ｒ３は、ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよい；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項８】
請求項７の化合物
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から１までであり；
ｎは、０から１までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ６、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ； 
Ｒ２は、ヒドリドであり；
Ｒ３は、ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリドであり；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項９】
式
【化７】
2005510466.tif 000094
で表される請求項６の化合物
［ここで、
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５ＣＨ２から成る群から選ばれ； 
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよい］またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１０】
式
【化８】
2005510466.tif 000095
で表される請求項６の化合物
［ここで、
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５ＣＨ２から成る群から選ばれ； 
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよい］またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１１】
式
【化９】
2005510466.tif 000096
で表される請求項６の化合物
［ここで、
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ； 
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよい］またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１２】
式
【化１０】
2005510466.tif 000097
で表される請求項２の化合物
［ここで、
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５ＣＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１３】
５−アセチル−８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミドアセタート、
８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド塩酸塩、および
アミノ−１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドから成る群から選ばれる、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
式
【化１１】
2005510466.tif 000098
で表される請求項２の化合物
［ここで、
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５ＣＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよい］またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１５】
５−アセチル−８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミドアセタート、
５−アセチル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−［（５−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］アミノ｝−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−［（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
３−（｛［３−（アミノカルボニル）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−８−イル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルフェニルアセタート、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、および
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノ］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド）、ならびに
５−アセチル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
から成る群から選ばれる、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
式
【化１２】
2005510466.tif 000099
で表わされる請求項２の化合物
［ここで、
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１７】
式
【化１３】
2005510466.tif 000100
で表される請求項２の化合物
［ここで、
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５ＣＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる；
但し、Ｒ１がスルファミルである場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、Ｎ−モノアルキルアミド、Ｎ−モノアリールアミド、アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、Ｎ−アルキルスルファミル、アミノ、アルキルアミノ、複素環、ニトロ、およびアシルアミノではなく、および／またはＲ４がスルファミルである場合、Ｒ１は、スルファミル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロアルキルではない］またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１８】
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−アセチル−８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−フルオロフェニル）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド、
５−アセチル−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド、および
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド、ならびに
８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
から成る群から選ばれる、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−フルオロ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−フルオロ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−１，５−ジヒドロイソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−１，５−ジヒドロイソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［７，８］イソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド、および
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、ならびに
８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
から成る群から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容することのできる担体を含む組成物。
【請求項２１】
対象者における癌、炎症または炎症が関係する疾患を治療する方法であって、このような癌、炎症または炎症が関係する疾患を有する又はかかりやすい対象者に治療上効果的な量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９の化合物を投与することを含む、当該方法。
【請求項２２】
癌の治療に用いるための請求項２１の方法。
【請求項２３】
炎症の治療に用いるための請求項２１の方法。
【請求項２４】
炎症が関係する疾患の治療に用いるための請求項２１の方法。
【請求項２５】
炎症が関係する疾患が関節炎である、請求項２４の方法。
【請求項２６】
炎症が関係する疾患が疼痛である、請求項２４の方法。
【請求項２７】
炎症が関係する疾患が発熱である、請求項２４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概ね抗炎症医薬の分野にあり、詳しくは、置換されたピラゾリル誘導体、このようなものを含む組成物、ならびに癌、炎症、および関節炎のような炎症が関係する疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景の以下の記述は、発明を理解するのに役立つように提供されているが、発明に対する従来技術であること又はそれを説明することを認めている訳ではない。
【０００３】
ＮＦ−κＢは、前炎症サイトカイン、接着分子、成長因子、酵素、および受容体を含む多数の初期の誘導可能遺伝子の転写を調節することにより、免疫系の活性化およびストレス応答に重要な役割を演じる、至る所に存在する転写因子である（ゴシュＳ．(Ghosh S.)、メイ，Ｍ．Ｊ．(May, M. J.)、およびコプＥ．(Kopp. E) (1998) Annu. Rev.
Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．(Zandi, E.)、およびカリン，Ｍ．（Karin, M.）(1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,
27339-27342）。遺伝子発現の特異性は、ＬＰＳを含む細菌の産生物のようなさまざまな陣容の外的刺激、ならびに最も重要なのが腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−β（ＩＬ１β）であるサイトカインにより、細胞レベルで決定される。他の転写因子との相乗相互作用を通じて、多数の機能的に関連する遺伝子を協調して誘導するとてつもない可能性を維持しながら更なる特異性を達成することができる。ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌ蛋白質ファミリーのホモおよびヘテロ二量体から成り、抑制蛋白質のＩκＢファミリーの構成員により細胞質中に不活性型として隔離されている（ゴシュＳ．、メイ，Ｍ．Ｊ．、およびコプＥ．
(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ． (1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,
27339-27342）。ＩκＢｓは、ＮＦ−κＢに対し核の位置を示すシグナルを隠蔽し、核内への移行、従って応答遺伝子のプロモーター領域へのＤＮＡ結合を妨げる。ＮＦ−κＢを活性化するアゴニストでの細胞の刺激は、一連の生化学的シグナルをもたらし、最終的にＩκＢｓのリン酸化、ユビキチン化、および分解に帰し、それにより核内への移行を求めるＮＦ−κＢを放す（ゴシュＳ．、メイ，Ｍ．Ｊ．、およびコプＥ．
(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ． (1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,
27339-27342）。最近、ＩκＢｓをリン酸化し、それによりそれらの分解を開始する２種のＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ１またはＩＫＫαおよびＩＫＫ２またはＩＫＫβ）が、多数の研究所によりクローンされ特徴付けられた（ゴシュＳ．、メイ，Ｍ．Ｊ．、およびコプＥ．
(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ． (1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,
27339-27342）。触媒サブユニットＩＫＫ１およびＩＫＫ２は、構造的ならびに酵素的に類似しており、ＩＫＫシグナロソームと呼ばれる巨大蛋白質複合体中にヘテロ二量体として存在する（レグニア，Ｃ．(Regnier,
C.)、ソング，Ｈ．(Song, H.)、ガオ，Ｘ．(Gao, X.)、ゴエデル，Ｄ．(Goeddel, D.)、カオ，Ｚ．(Cao, Z.)およびロス，Ｍ．(Rothe,
M.) (1997) Cell 90, 373-383;  ジドナト，Ｊ．Ａ．(Didonato, J. A.)、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．(Rothwarf,
D. M.)、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997) Nature 388, 548-554;  メルキュリオ，Ｆ．(Mercurio,
F.)、ツウ，Ｈ．(Zhu, H.)、マレイ，Ｂ．Ｗ．(Murray, B. W.)、シェブチェンコ，Ａ．(Shevchenko, A.)、ベネット，Ｂ．Ｌ．(Bennett,
B. L.)、リ，Ｊ．Ｗ．(Li, J. W.)、ヤング，Ｄ．Ｂ．(Young, D. B.)、バルボサ，Ｍ．(Barbosa, M.)、マン，Ｍ．(Mann,
M.)、マニング，Ａ．(Manning, A.)およびロア，Ａ．(Roa, A.) (1997) Science 278,
860-866;  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．(Delhase, M.)、ハヤカワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997) Cell
91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．(Woronicz, J. D.)、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997)
Science 278, 866-869）。第三の蛋白質ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ、ＩＫＫＡＰ１）は、ＩＫＫ活性化およびキナーゼ活性のために必要な制御アダプター蛋白質である（ヤマオカ，Ｓ．、コートイス，Ｇ．(Courtois,
G.)、ベシア，Ｃ．(Bessia, C.)、ホワイトサイド，Ｓ．Ｔ．(Whiteside, S.T.)、ウェイル，Ｒ．(Weil, R.)、アゴウ，Ｆ．(Agou,
F.)、カーク，Ｈ．Ｅ．(Kirk, H. E.)、ケイ，Ｒ．Ｊ．(Kay, R. J.)およびイレアル，Ａ．(Ireal, A.) (1998) Cell
93, 1231-1240;  ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．、ナトリ，Ｇ．(Natoli G.)、カリン，Ｍ．(1998) Nature
395, 297;  メルキュリオ，Ｆ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、リ，Ｊ．Ｗ．、パスカル，Ｇ．(Pascual,
G.)、モチワラ，Ａ．(Motiwala, A.)、ツウ，Ｈ．、マン，Ｍ．およびマニング，Ａ．M.(1999) Mol. Cell. Biol.
2, 1526-1538）。ＩＫＫ１およびＩＫＫ２は、たいていのヒト成人組織ならびに異なる発育段階のマウス胚に共に発現する（レグニア，Ｃ．、ソング，Ｈ．、ガオ，Ｘ．、ゴエデル，Ｄ．、カオ，Ｚ．およびロス，Ｍ．
(1997) Cell 90, 373-383;  ジドナト，Ｊ．Ａ．、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997)
Nature 388, 548-554;  メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ．
(1997) Science 278, 860-866;  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)
Cell 91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science
278, 866-869）；  ヒュ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．(Hu, M. C. T.)、およびワング，Ｙ．(Wang, Y.) (1998) Gene
222, 31-40)。このキナーゼ複合体は、ＴＮＦαおよびＩＬ１βのようなサイトカイン、ＬＰＳのような微生物の産生物ならびにＴＡＸのようなウィルス蛋白質、同様にホルボールエステル、酸化剤およびセリン／チロシンホスファターゼを含む種々のアゴニストにより刺激される多数の情報伝達経路におけるＮＦ−κＢの活性化に重要な共通の性質を示すと考えられる（ゴシュＳ．、メイ，Ｍ．Ｊ．、およびコプＥ．
(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ． (1999) Mol.
Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,
27339-27342）。
【０００４】
ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも呼ばれる、レグニア，Ｃ．、ソング，Ｈ．、ガオ，Ｘ．、ゴエデル，Ｄ．、カオ，Ｚ．およびロス，Ｍ． (1997) Cell 90, 373-383;  ジドナト，Ｊ．Ａ．、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997)
Nature 388, 548-554;  メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ．
(1997) Science 278, 860-866）が、ＴＮＦαで刺激されたＨｅｌａ  Ｓ３細胞から得たＩκＢキナーゼ活性の標準生化学的精製により、および酵母ツー・ハイブリッドスクリーニングにおけるＭＡＰ３Ｋ、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）とのその相互作用により同時にクローンされた。ＩＫＫ１が、前にクローンされたセリン−トレオニンキナーゼＣＨＵＫとして同定された（コネリー，Ｍ．(Connelly,
M.)およびマルキュ，Ｋ．(Marcu, K.) (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537-549）。ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも呼ばれる）は、Ｎ−末端セリン／トレオニンキナーゼ触媒ドメイン、ロイシンジッパー様両親媒性ヘリックス、およびＣ−末端ヘリックス・ループ・ヘリックスドメインを有する８５ｋＤａの７４５アミノ酸の蛋白質である。ＩＫＫ２（ＩＫＫβとも呼ばれる）も、やはり、ＴＮＦαで刺激されたＨｅｌａ  Ｓ３細胞から得たＩＫＫ１と共精製する標準生化学的精製により、ならびにＩＫＫ１に対する配列相同性を有するＥＳＴクローンから公的データベースで同定されることによりクローンされた（メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ．
(1997) Science 278, 860-866）；  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)
Cell 91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science
278, 866-869）。ＩＫＫ２は、Ｃ−末端での１１アミノ酸延長の付加を除いてはＩＫＫ１と同じ全体的トポロジーを有する８７ｋＤａの７５６アミノ酸の蛋白質である。ＩＫＫ１およびＩＫＫ２は、全体的に５２％同一であり、キナーゼドメインでは６５％同一そしてＣ−末端の蛋白質相互作用ドメインでは４４％同一である。インビトロ翻訳実験による、およびバキュロウィルス系における共発現による一過性哺乳類発現分析を用いて得られたデータは、ＩＫＫ１およびＩＫＫ２が、それらのロイシンジッパー動因を通じヘテロ二量体として優先的に会合することを示す。ホモ二量体もこれらの系で述べられてきたが、ヘテロ二量体が、哺乳類の細胞におけるキナーゼの生理学的形態であると考えられる（ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)
Cell 91, 243-252;  リ，Ｊ．(Li, J.)、ピート，Ｇ．Ｗ．(Peet, G. W.)、プレン，Ｓ．Ｓ．(Pullen,
S. S.)、シェンブリ−キング，Ｊ．(Schembri-King, J.)、ワレン，Ｔ．Ｃ．(Warren, T. C.)、マルキュ，Ｋ．Ｂ．、ケリー，Ｍ．Ｒ．(Kehry,
M. R.)、バートン，Ｒ．(Barton, R.)およびジェイクス，Ｓ．(Jakes, S.) (1998) J. Biol. Chem.
273, 30736-30741）。最後に、ＮＥＭＯ（ＩＫＫγとも呼ばれる）は、ロイシンジッパーを含む３個のα−ヘリックス領域を有し、ＩＫＫ２と優先的に相互作用し、そしておそらく他の蛋白質をシグナロソーム複合体の中に連れてくることによりヘテロ二量体キナーゼ複合体の活性化に必要とされる（ヤマオカ，Ｓ．、コートイス，Ｇ．、ベシア，Ｃ．、ホワイトサイド，Ｓ．Ｔ．、ウェイル，Ｒ．、アゴウ，Ｆ．、カーク，Ｈ．Ｅ．、ケイ，Ｒ．Ｊ．およびイレアル，Ａ．
(1998) Cell 93, 1231-1240;  ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．、ナトリ，Ｇ．、カリン，Ｍ．(1998)
Nature 395, 297;  メルキュリオ，Ｆ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、リ，Ｊ．Ｗ．、パスカル，Ｇ．、モチワラ，Ａ．、ツウ，Ｈ．、マン，Ｍ．およびマニング，Ａ．Ｍ．(1999)
Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538）。
【０００５】
ＩＫＫ１およびＩＫＫ２のキナーゼ活性は、リン酸化により制御され、それがＩＫＫ蛋白質の残部を有するトランスで発現される場合でさえキナーゼ活性に対し正の調節作用を発揮することができる、二量体化のための完全なロイシンジッパー（ＬＺ）ならびに完全なヘリックス・ループ・ヘリックス（ＨＬＨ）ドメインを必要とする（レグニア，Ｃ．、ソング，Ｈ．、ガオ，Ｘ．、ゴエデル，Ｄ．、カオ，Ｚ．およびロス，Ｍ． (1997) Cell 90, 373-383;  ジドナト，Ｊ．Ａ．、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997)
Nature 388, 548-554;  メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ．
(1997) Science 278, 860-866；  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)
Cell 91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science
278, 866-869；  デハス，Ｍ．(Dehase, M.)、ハヤカワ，Ｍ．、チェン，Ｙ．(Chen, Y.)、およびカリン，Ｍ．(1999)
Science 284, 309-313）。それら２種の上流キナーゼによる生理学的制御は更なる特徴づけが待たれるが、ＩＫＫの両方のサブユニットは、ＮＩＫおよびＭＥＫＫ１のようなＭＡＰ３Ｋｓによるリン酸化およびキナーゼ活性の活性化の標的である、Ｎ−末端近くの標準的なＭＡＰＫＫ活性化ループ動因を有する（ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ．
(1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol.
Chem. 274, 27339-27342；  カリン，Ｍ．およびデルハス，Ｍ．(1998) Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 95, 9067-9069）。最後に、ＩＫＫ２のＣ−末端におけるセリンのリン酸化は、ＩＫＫ活性の減少に帰し、アゴニストでの細胞の刺激後に見られる一時的なキナーゼ活性に関与していると想定される（デハス，Ｍ．、ハヤカワ，Ｍ．、チェン，Ｙ．、およびカリン，Ｍ．(1999)
Science 284, 309-313）。
【０００６】
ＩＫＫ２は、基質としてＩκＢαまたはＩκＢβを用いＩＫＫ１と比較してより強力なキナーゼ活性を示す（メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ． (1997) Science 278, 860-866；  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)
Cell 91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science
278, 866-869；  デハス，Ｍ．、ハヤカワ，Ｍ．、チェン，Ｙ．、およびカリン，Ｍ．(1999) Science 284,
309-313）。ＭＡＰＫＫ活性化ループ内のリン酸基受容体セリン残基の突然変異は、ＩＫＫ２キナーゼ活性を変化させ；セリンのアラニンへの置換は低下したキナーゼ活性に帰すが、セリンのグルタミン酸への置換は構造的に活性なキナーゼに帰する。ＩＫＫ１における同様のアラニン突然変異は、ＴＮＦαまたはＩＬ１βに応答した全ＩＫＫ活性の減少した刺激に帰着しない（デハス，Ｍ、ハヤカワ，Ｍ．、チェン，Ｙ．、およびカリン，Ｍ．(1999)
Science 284, 309-313）。ＩＫＫ２がＩＫＫ複合体内の優勢なキナーゼ活性であるということは、ＩＫＫ１またはＩＫＫ２が欠けているマウス由来の線維芽細胞の分析により更に支持される。ＩＫＫ１に欠ける線維芽細胞は、サイトカインに応答して全ＩＫＫ活性を保持し、ＮＦ−κＢを活性化することができる。対照的に、ＩＫＫ２に欠ける線維芽細胞は、サイトカインで刺激された場合にＩＫＫ活性も示さないし、ＮＦ−κＢを活性化もしない。更に、各ＩＫＫノックアウトの表現型はそれぞれ異なり、ＩＫＫ１欠損は皮膚および骨格欠損に帰し、ＩＫＫ２ノックアウトは肝細胞のアポトーシスによる胎児致死である（リ，Ｑ．(Li,
Q.)、アントワープ，Ｄ．Ｖ．(Antwerp, D.V.)、メルキュリオ，Ｆ．、リー，Ｋ．(Lee, K.)、およびベルマ，Ｉ．Ｍ．(Verma, I.
M.) (1999) Science 284, 321-325;  タケダ、Ｋ．、テケウチ，Ｏ．、ツジムラ，Ｔ．イタミ，Ｓ．、アダチ，Ｏ．、カワイ，Ｔ．、サンジョウ，Ｈ．、ヨシカワ，Ｋ．、テラダ，Ｎ．およびアキラ，Ｓ．
(1999) Science 284, 313-316；  ヒュ，Ｙ．(Hu, Y.)、バウド，Ｖ．(Baud, V.)、デルハス，Ｍ．、ツァング，Ｐ．(Zhang,
P.)、ディアリンク，Ｔ．(Deerinck, T.)、エリスマン，Ｍ．(Ellisman, M)、ジョンソン，Ｒ．(Johnson, R.)、およびカリン，Ｍ．(1999)
Science 284, 315-320；  リ，Ｑ．、ル，Ｑ．(Lu, Q.)、ワング，Ｊ．Ｙ．、ブッシャー，Ｄ．(Buscher,
D.)、リー，Ｋ．、イツピスア−ベルモンテ，Ｊ．Ｃ．(Izpisua-Belmonte, J. C.)、およびベルマ，Ｉ．Ｍ． (1999) Gene
and Development 13, 1322-1328；  タナカ，Ｍ．、フエンテス，Ｍ．Ｅ．(Fuentes, M. E.)、ヤマグチ，Ｋ．、ダーニン，Ｍ．Ｈ．(Durnin,
M. H.)、ダルリンプル，Ｓ．Ａ．(Dalrymple, S. A.)、ハーディ，Ｋ．Ｌ．(Hardy, K. L.)、およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．
(1999) Immunity 10, 421-429）。
【０００７】
ＮＦ−ＫＢが、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカイン、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭのような細胞接着分子、ならびに誘導一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を含む多数の前炎症メディエーターの制御された発現に重要な役割を演じることは周知である。このようなメディエーターは、炎症部位における白血球の動員に役割を演じることが知られており、ｉＮＯＳの場合、いくつかの炎症性および自己免疫疾患において臓器破壊をもたらしかねない。炎症性疾患におけるＮＦ−κＢの重要性は、ＮＦ−κＢが活性化されることが示されてきた喘息を含む気道炎症の研究により更に高まっている。この活性化は、増加したサイトカイン産生およびこれらの疾患に特有の白血球浸潤が根底にあり得る。加えて、吸入されたステロイドは、気道の過剰反応を低減し喘息性気道における炎症応答を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢのグルココルチコイド阻害に関する最近の発見に照らして、これらの作用がＮＦ−κＢの阻害を通じて仲介されると推測することができる。炎症性疾患におけるＮＦ−κＢの役割の更なる証拠は、リウマチ滑膜の研究から来ている。ＮＦ−κＢは、通常、不活性な細胞質の複合体として存在するが、最近の免疫組織化学的研究は、ＮＦ−κＢがリウマチ滑膜を含む細胞の中の核内に存在し従って活性であることを示している。更に、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αでの刺激に応答してヒト滑膜細胞内で活性化されることが示されている。このような分布は、増加したサイトカインおよびこの組織に特有のエイコサノイド産生のための基本的なメカニズムであるかもしれない。ロシャク，Ａ．Ｋ．(Roshak, A. K.)等, J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996)参照。
【０００８】
ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢ蛋白質は、腫瘍性転化に鍵となる役割も演じていると考えられる。ファミリーの構成員は、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子改変、または転座故にインビトロおよびインビボでの細胞形質転換と関係がある（ギルモア(Gilmore)ＴＤ,Trends Genet 7: 318-322, 1991;  ギルモアＴＤ, Oncogene
18: 6925-6937, 1999;  レイエットＢ．(Rayet B.)等, Oncogene 18:
6938-6947, 1991）。加えて、これらの蛋白質をコードする遺伝子の改変および／または増幅は、２０−２５％のある種のヒトリンパ性腫瘍に見られる。加えて、アポトーシスの制御、細胞周期進行、浸潤、および転移におけるＮＦ−κＢの役割が報告されており（ボアーズＶ．(Bours
V.)等, Biochemical Pharmacology 60: 1085-1090, 2000）、細胞増殖の制御におけるこの転写因子の役割を強化している。ＮＦ−κＢの阻害は、増加したアポトーシスを通じてＴＮＦ−および癌治療を強化することを示してきた（ワングC-Y等,
Science 274: 784-787, 1996;  ワングC-Y等, Nat Med 5:412-417,
1999）。また、ヒトＴ細胞白血病ウィルス１型（ＨＴＬＶ１）が細胞に感染し（攻撃的悪性度の活性化ＣＤ４＋Ｔリンパ球の発症因子）、通常、一過性の様式で機能するＩＫＫαおよびＩＫＫβが構造的に発現することが示されてきた（チュ(Chu)
Z-L 等, J of Biological Chemistry 273: 15891-15894, 1998）。ＨＴＬＶ１形質転換および転写活性蛋白質（Ｔａｘ）は、ＭＥＫＫ１に結合することが示されており、その分解をもたらすＩκＢα内のセリン残基のリン酸化を増強するＩＫＫβの活性を高める。
【０００９】
米国特許第３，９４０，４１８号，Ｒ．ハミルトン(R. Hamilton)は、抗炎症薬としての三環式４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸について述べている。
【００１０】
米国特許第４，８０３，１９３号，カンダ等は、熱感受性記録物質としてのスピロ［３−アルキル−１−アリール［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４（１Ｈ），９´−［９Ｈ］フルオレン類について述べている。
【００１１】
Ｖ．コロタ(V. Colota)等(J. Med. Chem., 33,
2646 (1991))は、ＣＮＳ適用のための１−アリール−ピラゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン類、１−アリール−ピラゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−オン類、および１−アリール−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］ピラゾール−４−オン類を含む三環式ヘテロ芳香族系について述べている。Ｆ．メラニ(F.
Melani)等[J. Med. Chem., 29, 291 (1986)]も、ＣＮＳ適用のための１−フェニル−ピラゾロ［４，５−ｃ］キノリン類について述べている。
【００１２】
米国特許第４，８１６，４６７号および第５，２０６，２５８号，ドリア(Doria)等は、免疫調節剤としての（２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ）−１−フェニル−［１］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド類について述べている。Ｇ．ドリア等(Farmaco,
46, 843 (1991))は、また、ピラゾリルプロパンアミド類、具体的に言うと［１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−［１］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］−３−カルボン酸エチルの免疫調節活性について述べている。英国特許第２，２２７，７４１号は、関連したベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール類およびベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール類について述べている。ヨーロッパ特許出願第３４７，７７３号は、同様に、そのような縮合したピラゾール化合物、具体的に言うとα−シアノ−Ｎ，１−ビス（４−フルオロフェニル）−β−オキソ−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−プロパンアミドについて述べている。米国特許第５，２６０，３２８号，ドリア等は、慢性関節リウマチの治療のための２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ）−１−フェニル−［１］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド類について述べている。
【００１３】
米国特許第４，６７８，４９９号，パステリス(Pasteris)等は、除草剤活性を有するとして１−アリール−インデノピラゾール−４−オン−５−スルホンアミド類について述べている。具体的に言うと、１−フェニル−インデノピラゾール−４−オン−５−スルホンアミドおよび１，４−ジヒドロ−Ｎ−［［（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニル）アミノ］カルボニル］−３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキソ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−スルホンアミドが述べられている。
【００１４】
米国特許第５，５４７，９７５号；第５，５６５，４８２号；第５，６７０５３２号；および第５，８８６，０１６号，タレイ(Talley)等は、炎症の治療のためのベンゾピラノピラゾリル誘導体について述べている。フラボリニ(Fravolini)等は、抗炎症活性を有する置換されたピラゾリル化合物について述べている(Farmco,
Ed. Sci 33:855-856, 1978)。
【００１５】
【特許文献１】米国特許第３，９４０，４１８号，Ｒ．ハミルトン(R. Hamilton)
【００１６】
【特許文献２】米国特許第４，８０３，１９３号，カンダ等
【００１７】
【特許文献３】米国特許第４，８１６，４６７号，ドリア(Doria)等
【００１８】
【特許文献４】第５，２０６，２５８号，ドリア等
【００１９】
【特許文献５】英国特許第２，２２７，７４１号
【００２０】
【特許文献６】ヨーロッパ特許出願第３４７，７７３号
【００２１】
【特許文献７】米国特許第５，２６０，３２８号，ドリア等
【００２２】
【特許文献８】米国特許第４，６７８，４９９号，パステリス(Pasteris)等
【００２３】
【特許文献９】米国特許第５，５４７，９７５号，タレイ(Talley)等
【００２４】
【特許文献１０】米国特許第５，５６５，４８２号，タレイ
【００２５】
【特許文献１１】米国特許第５，６７０５３２号，タレイ
【００２６】
【特許文献１２】米国特許第５，８８６，０１６号，タレイ
【００２７】
【非特許文献１】ゴシュＳ．(Ghosh S.)、メイ，Ｍ．Ｊ．(May, M. J.)、およびコプＥ．(Kopp.E) (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260
【００２８】
【非特許文献２】ザンディ，Ｅ．(Zandi, E.)、およびカリン，Ｍ．（Karin, M.）(1999)Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551
【００２９】
【非特許文献３】カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,27339-27342
【００３０】
【非特許文献４】レグニア，Ｃ．(Regnier, C.)、ソング，Ｈ．(Song, H.)、ガオ，Ｘ．(Gao,X.)、ゴエデル，Ｄ．(Goeddel, D.)、カオ，Ｚ．(Cao, Z.)およびロス，Ｍ．(Rothe, M.) (1997) Cell 90,373-383
【００３１】
【非特許文献５】ジドナト，Ｊ．Ａ．(Didonato, J. A.)、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．(Rothwarf,D. M.)、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997) Nature 388, 548-554
【００３２】
【非特許文献６】メルキュリオ，Ｆ．(Mercurio, F.)、ツウ，Ｈ．(Zhu, H.)、マレイ，Ｂ．Ｗ．(Murray,B. W.)、シェブチェンコ，Ａ．(Shevchenko, A.)、ベネット，Ｂ．Ｌ．(Bennett, B. L.)、リ，Ｊ．Ｗ．(Li, J. W.)、ヤング，Ｄ．Ｂ．(Young,D. B.)、バルボサ，Ｍ．(Barbosa, M.)、マン，Ｍ．(Mann, M.)、マニング，Ａ．(Manning, A.)およびロア，Ａ．(Roa,A.) (1997) Science 278, 860-866
【００３３】
【非特許文献７】ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．(Delhase, M.)、ハヤカワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)Cell 91, 243-252
【００３４】
【非特許文献８】ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．(Woronicz, J. D.)、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997)Science 278, 866-869
【００３５】
【非特許文献９】ヤマオカ，Ｓ．、コートイス，Ｇ．(Courtois, G.)、ベシア，Ｃ．(Bessia,C.)、ホワイトサイド，Ｓ．Ｔ．(Whiteside, S.T.)、ウェイル，Ｒ．(Weil, R.)、アゴウ，Ｆ．(Agou, F.)、カーク，Ｈ．Ｅ．(Kirk,H. E.)、ケイ，Ｒ．Ｊ．(Kay, R. J.)およびイレアル，Ａ．(Ireal, A.) (1998) Cell 93,1231-1240
【００３６】
【非特許文献１０】ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．、ナトリ，Ｇ．(Natoli G.)、カリン，Ｍ．(1998)Nature 395, 297
【００３７】
【非特許文献１１】メルキュリオ，Ｆ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、リ，Ｊ．Ｗ．、パスカル，Ｇ．(Pascual, G.)、モチワラ，Ａ．(Motiwala, A.)、ツウ，Ｈ．、マン，Ｍ．およびマニング，Ａ．M.(1999) Mol.Cell. Biol. 2, 1526-1538
【００３８】
【非特許文献１２】ヒュ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．(Hu, M. C. T.)、およびワング，Ｙ．(Wang,Y.) (1998) Gene 222, 31-40
【００３９】
【非特許文献１３】コネリー，Ｍ．(Connelly, M.)およびマルキュ，Ｋ．(Marcu,K.) (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537-549
【００４０】
【非特許文献１４】リ，Ｊ．(Li, J.)、ピート，Ｇ．Ｗ．(Peet, G. W.)、プレン，Ｓ．Ｓ．(Pullen,S. S.)、シェンブリ−キング，Ｊ．(Schembri-King, J.)、ワレン，Ｔ．Ｃ．(Warren, T. C.)、マルキュ，Ｋ．Ｂ．、ケリー，Ｍ．Ｒ．(Kehry,M. R.)、バートン，Ｒ．(Barton, R.)およびジェイクス，Ｓ．(Jakes, S.) (1998) J. Biol. Chem.273, 30736-30741
【００４１】
【非特許文献１５】カリン，Ｍ．およびデルハス，Ｍ．(1998) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 95, 9067-9069
【００４２】
【非特許文献１６】リ，Ｑ．(Li, Q.)、アントワープ，Ｄ．Ｖ．(Antwerp, D.V.)、メルキュリオ，Ｆ．、リー，Ｋ．(Lee,K.)、およびベルマ，Ｉ．Ｍ．(Verma, I. M.) (1999) Science 284, 321-325
【００４３】
【非特許文献１７】タケダ、Ｋ．、テケウチ，Ｏ．、ツジムラ，Ｔ．イタミ，Ｓ．、アダチ，Ｏ．、カワイ，Ｔ．、サンジョウ，Ｈ．、ヨシカワ，Ｋ．、テラダ，Ｎ．およびアキラ，Ｓ． (1999) Science 284, 313-316
【００４４】
【非特許文献１８】ヒュ，Ｙ．(Hu, Y.)、バウド，Ｖ．(Baud, V.)、デルハス，Ｍ．、ツァング，Ｐ．(Zhang,P.)、ディアリンク，Ｔ．(Deerinck, T.)、エリスマン，Ｍ．(Ellisman, M)、ジョンソン，Ｒ．(Johnson, R.)、およびカリン，Ｍ．(1999)Science 284, 315-320
【００４５】
【非特許文献１９】リ，Ｑ．、ル，Ｑ．、ワング，Ｊ．Ｙ．、ブッシャー，Ｄ．(Buscher, D.)、リー，Ｋ．、イツピスア−ベルモンテ，Ｊ．Ｃ．(Izpisua-Belmonte,J. C.)、およびベルマ，Ｉ．Ｍ． (1999) Gene and Development 13, 1322-1328
【００４６】
【非特許文献２０】タナカ，Ｍ．、フエンテス，Ｍ．Ｅ．(Fuentes, M. E.)、ヤマグチ，Ｋ．、ダーニン，Ｍ．Ｈ．(Durnin,M. H.)、ダルリンプル，Ｓ．Ａ．(Dalrymple, S. A.)、ハーディ，Ｋ．Ｌ．(Hardy, K. L.)、およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1999) Immunity 10, 421-429
【００４７】
【非特許文献２１】ロシャク，Ａ．Ｋ．(Roshak, A. K.)等, J. Biol.Chem., 271, 31496-31501 (1996)
【００４８】
【非特許文献２２】ギルモア(Gilmore)ＴＤ,Trends Genet 7:318-322, 1991
【００４９】
【非特許文献２３】ギルモアＴＤ, Oncogene 18:6925-6937, 1999
【００５０】
【非特許文献２４】レイエットＢ．(Rayet B.)等, Oncogene 18:6938-6947, 1991
【００５１】
【非特許文献２５】ボアーズＶ．(Bours V.)等, BiochemicalPharmacology 60: 1085-1090, 2000
【００５２】
【非特許文献２６】ワングC-Y等, Science 274:784-787, 1996
【００５３】
【非特許文献２７】ワングC-Y等, Nat Med 5:412-417,1999
【００５４】
【非特許文献２８】チュ(Chu) Z-L 等, J of BiologicalChemistry 273: 15891-15894, 1998
【００５５】
【非特許文献２９】Ｖ．コロタ(V. Colota)等(J. Med. Chem., 33,2646 (1991))
【００５６】
【非特許文献３０】Ｆ．メラニ(F. Melani)等[J. Med. Chem., 29,291 (1986)]
【００５７】
【非特許文献３１】Ｇ．ドリア等(Farmaco, 46, 843(1991))
【００５８】
【非特許文献３２】フラボリニ(Fravolini)等(Farmco, Ed. Sci33:855-856, 1978)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００５９】
癌、炎症、および炎症が関係する疾患の治療に有用である化合物の１クラスは、式Ｉにより明確にされる：
【化１４】
2005510466.tif 000003
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から３までであり；
ｎは、０から３までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい５または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｘは、ＮおよびＣから成る群から選ばれ；
ＹおよびＺは、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ３、Ｓ、およびＯから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、このアルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、この環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、このアリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【００６０】
別のクラスの化合物は、式ＩＩにより明確にされる
【化１５】
2005510466.tif 000004
［ここで、
Ａは、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、各ＣＨ２は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、およびアルキニルから成る群から選ばれる１個以上の置換基で独立に置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、ＣＲ１５＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ１５、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、およびＮＲ５から成る群から選ばれ；
ｍは、０から３までであり；
ｎは、０から３までであり；
ｐは、０から２までであり；
Ｂは、任意に飽和しても良い、またはＲ１、Ｒ２、もしくはＲ１２で任意に置換されてもよい５または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、このアルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、この環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、このアリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキルアルケン、アルキルアルキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルから成る群から選ばれ；ここで、アリールまたはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１６は、ヒドリド、アリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【００６１】
定義
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、インビボで式Ｉによる活性な親薬物を放出する、共有結合したいずれかの化合物である。キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むこのような単数または複数の異性体の全形態が、本明細書に含まれることを意図する。キラル中心を有する化合物をラセミ混合物として用いることができ、周知の技法を用いて胸像異性体が豊富な混合物またはラセミ混合物を分離することができ、そして個々の鏡像異性体を単独で用いることができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内にある。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性体形態で存在することができる場合、各互変異性体形態は平衡状態で存在しようと主として一つの形態で存在しようと本発明の中に含まれると考えられる。
【００６２】
式Ｉまたはその任意の亜式内の任意の一つの存在位置の任意の置換基の意味は、特に断らない限り、その意味と、または任意の他の存在位置の任意の他の置換基の意味と無関係である。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、インビボで式Ｉまたは式ＩＩによる活性な親薬物を放出する、共有結合したいずれかの化合物である。キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むこのような単数または複数の異性体の全形態が、本明細書に含まれることを意図する。キラル中心を有する化合物をラセミ混合物として用いることができ、周知の技法を用いて胸像異性体が豊富な混合物またはラセミ混合物を分離することができ、そして個々の鏡像異性体を単独で用いることができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内にある。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性体形態で存在することができる場合、各互変異性体形態は平衡状態で存在しようと主として一つの形態で存在しようと本発明の中に含まれると考えられる。
【００６４】
式Ｉまたは式ＩＩ又はその任意の亜式内の任意の一つの存在位置の任意の置換基の意味は、特に断らない限り、その意味と、または任意の他の存在位置の任意の他の置換基の意味と無関係である。
【００６５】
用語゛アルキル゛は、単独で又は゛ハロアルキル゛および゛アルキルスルホニル゛のような他の用語内でのいずれかで用いられ、１から約２０個の炭素原子、または好ましくは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を含む。より好ましいアルキル基は、１から約１０個の炭素原子を有する゛低級アルキル゛基である。最も好ましいのは、１から約５個の炭素原子を有する低級アルキル基である。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。用語゛ヒドリド゛は、１個の水素原子（Ｈ）を表す。このヒドリド基は、例えば、１個の酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができるし、または２個のヒドリド基は、１個の炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。用語゛ハロ゛は、フッ素、塩素、および臭素またはヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。用語゛ハロアルキル゛は、任意の１個以上のアルキル炭素原子が、上記で定義された通りのハロで置換されている基を含む。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。モノハルアルキル基は、例えば、基内にブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を有することができる。ジハロ基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができ、そしてポリハロアルキル基は、２個より多い同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。用語゛ヒドロキシアルキル゛は、任意の１個が１個以上のヒドロキシル基で置換されても良い１から約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。用語゛アルコキシ゛および゛アルコキシアルキル゛は、メトキシ基のような、それぞれが１から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を含む。用語゛アルコキシアルキル゛は、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成することになるアルキル基に結合した２個以上のアルコキシ基を有するアルキル基も含む。゛アルコキシ゛または゛アルコキシアルキル゛基は、フルオロ、クロロ、またはブロモのような１個以上のハロ原子で更に置換されて゛ハロアルコキシ゛または゛ハロアルコキシアルキル゛基を提供することができる。゛アルコキシ゛基の例としては、メトキシ、ブトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。単独または組み合わせ内の用語゛アリール゛は、１、２または３個の環を有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような環は、張り出した様式で共に結合してもよいし、または縮合しても良い。用語゛アリール゛は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニルのような芳香族基を含む。用語゛複素環゛は、ヘテロ原子を、窒素、硫黄および酸素から選ぶことができる、飽和した、部分的に飽和した、および不飽和の、ヘテロ原子を有する環形状の基を含む。飽和した複素環基の例としては、ピロリジルおよびモルホリニルが挙げられる。用語゛ヘテロアリール゛は、不飽和の複素環基を含む。゛ヘテロアリール゛基とも呼ばれる不飽和の複素環基の例としては、チエニル、ピロリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。この用語は、複素環基がアリール基と縮合している基も含む。このような縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。用語゛複素環式アルキル゛は、複素環に結合したアルキルを含む。用語゛スルホニル゛は、単独で用いようと又はアルキルスルホニルのように他の用語に連結して用いようと、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を表す。゛アルキルスルホニル゛は、アルキルが上記の通りに定義される、スルホニル基に結合したアルキル基を含む。用語゛アリールスルホニル゛は、アリール基で置換されたスルホニル基を含む。用語゛スルファミル゛または゛スルホンアミジル゛は、単独であろうと又は゛Ｎ−アルキルスルファミル゛、゛Ｎ−アリールスルファミル゛、゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル゛および゛Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル゛のような用語と共に用いようと、アミン基で置換されたスルホニル基を表し、スルホンアミドを形成する（−ＳＯ２−ＮＨ２）。用語゛Ｎ−アルキルスルファミル゛および゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル゛は、それぞれ、１個のアルキル基、シクロアルキル環、または２個のアルキル基で置換されたスルファミル基を表す。用語、゛Ｎ−アリールスルファミル゛および゛Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル゛は、それぞれ、１個のアリール基、ならびに１個のアルキルおよび１個のアリール基で置換されたスルファミル基を表す。用語゛カルボキシ゛または゛カルボキシル゛は、単独で用いようと又は゛カルボキシアルキル゛のように他の用語と共に用いようと、−ＣＯ２Ｈを表す。用語゛カルボキシアルキル゛は、アルキル基に結合した、上記で定義された通りのカルボキシ基を有する基を含む。用語゛カルボニル゛は、単独で用いようと又は゛アルキルカルボニル゛のように他の用語と共に用いようと、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。用語゛アルキルカルボニル゛は、アルキル基で置換されたカルボニル基を有する基を含む。゛アルキルカルボニル゛基の一例は、ＣＨ３−（Ｃ＝Ｏ）−である。用語゛アルキルカルボニルアルキル゛は、゛アルキルカルボニル゛基で置換されたアルキル基を表す。用語゛アルコキシカルボニル゛は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に酸素原子を通じて結合した、上記で定義された通りのアルコキシ基を有する基を意味する。このような゛アルコキシカルボニル゛基の例としては、（ＣＨ３）３ＣＯ−Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ３が挙げられる。用語゛アルコキシカルボニルアルキル゛は、アルキル基で置換された、上記で定義された通りの゛アルコキシカルボニル゛を有する基を含む。このような゛アルコキシカルボニルアルキル゛基の例としては、（ＣＨ３）ＣＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２（Ｏ＝）ＣＯＣＨ３が挙げられる。用語゛アミド゛は、それ自体で又は゛アミドアルキル゛、゛Ｎ−モノアルキルアミド゛、゛Ｎ−モノアリールアミド゛、゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド゛、゛Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド゛、゛Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド゛および゛Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル゛のように他の用語と共に用いる場合、アミノ基で置換されたカルボニル基を含む。用語゛Ｎ−アルキルアミド゛および゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド゛は、それぞれ、１個のアルキル基で、および２個のアルキル基で置換されているアミド基を表す。用語゛Ｎ−モノアリールアミド゛および゛Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド゛は、それぞれ、１個のアリール基で、ならびに１個のアルキルおよび１個のアリール基で置換されたアミド基を表す。用語゛Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド゛は、ヒドロキシル基およびアルキル基で置換されたアミド基を含む。用語゛Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル゛は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基を含む。用語゛アミドアルキル゛は、アミド基で置換されたアルキル基を含む。用語゛アミノアルキル゛は、アミノ基で置換されたアルキル基を含む。用語゛アルキルアミノアルキル゛は、アルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基を含む。用語゛アミジノ゛は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を表す。用語゛シアノアミジノ゛は、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２基を表す。用語゛ヘテロシクロアルキル゛は、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのような複素環置換アルキル基を含む。用語゛アラルキル゛は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、およびジフェネチルのようなアリール置換アルキル基を含む。用語ベンジルおよびフェニルメチルは、交換可能である。用語゛シクロアルキル゛は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルのような３から１０個の炭素原子を有する基を含む。用語゛シクロアルケニル゛は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルのような３から１０個の炭素原子を有する不飽和の基を含む。用語゛アルキルチオ゛は、二価の硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を有する基を含む。゛アルキルチオ゛の一例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。用語゛アルキルスルフィニル゛は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を有する基を含む。用語゛Ｎ−アルキルアミノ゛および゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ゛は、それぞれ、１個のアルキル基で、および２個のアルキル基で置換されているアミノ基を表す。用語゛アシル゛は、単独で用いようと又は゛アシルアミノ゛のように用語内で用いようと、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基により提供される基を表す。用語゛アシルアミノ゛は、アシル基で置換されたアミノ基を含む。゛アシルアミノ゛基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である。
【００６６】
本発明の別の態様は、特許請求した化合物の合成における化学的中間体である。
【００６７】
本発明の別の態様は、特許請求した化合物の合成法である。
【００６８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、それらに限定される訳ではないが、対象者における炎症の治療、および他の炎症が関係する疾患の治療に、例えば、疼痛および頭痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療のための解熱薬として有用であろう。例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、それらに限定される訳ではないが慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎を含む関節炎を治療するのに有用であろう。式Ｉまたは式ＩＩのこのような化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎ならびに乾癬、湿疹、熱傷、および皮膚炎のような皮膚関連症状の治療に有用であろう。式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状の治療ならびに結腸直腸癌の予防に有用であろう。式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、血管炎のような血管の疾患、偏頭痛、多発性結節性動脈炎、甲状腺炎、形成不全貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に生じる腫脹、心筋虚血等のような疾患の炎症を治療するのに有用であろう。本発明の化合物は、疼痛にも用いることができる。本化合物は、例えば関節炎の治療のための抗炎症薬として有用であり、有害な副作用が著しく小さいという更なる利点がある。式ＩまたはＩＩの化合物は、癌を治療するための薬物または抗癌剤として有用である。式ＩまたはＩＩの化合物は、前アポトーシス薬、抗アポトーシス薬、抗細胞周期進行薬、抗浸潤薬、抗増殖薬、抗脈管形成薬、および抗転移薬であってもよい。癌は、結腸癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、Ｂ−細胞性リンパ腫、および多発性骨髄腫であってもよい。更に詳しくは、本発明の化合物は、それらに限定される訳ではないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌のような癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球白血病を含む骨髄系の造血腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン鞘腫を含む中枢および抹消神経系の腫瘍；黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む種々の癌の治療に有用である。細胞増殖の調節におけるＰＫｓの重要な役割ゆえに、これらの化合物は、例えば、良性前立腺過形成、家族性線腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム動脈硬化症と関係した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄のような種々の細胞増殖疾患の治療にも有用である。式ＩまたはＩＩの化合物は、抗ウィルス薬として用いることができる。本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害物質として有用である。本発明の化合物は、ＩＫＫ１および／またはＩＫＫ２、ＩＫＫα／ＩＫＫβヘテロ二量体、ＴＢＫまたはＩＫＫｉの阻害物質として有用である。本発明の化合物は、例えば、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋのような他のプロテインキナーゼの阻害物資としても有用であることができ、従って、他のプロテインキナーゼと関係した疾患の治療に効果的である。本発明は、好ましくは、ＩＫＫ１よりもＩＫＫ２を選択的に阻害する化合物を含む。好ましくは、本化合物は、１μＭ未満のＩＫＫ２ＩＣ５０を有し、少なくとも５０、更に好ましくは少なくとも１００のＩＫＫ１阻害に対するＩＫＫ２阻害の選択的比率を有する。尚も更に好ましくは、本化合物は、１０μＭを超える、そして更に好ましくは１００μＭを超えるＩＫＫ１ＩＣ５０を有する。式ＩまたはＩＩの化合物は、心血管が関係する血管形成、眼科学および骨粗鬆症疾患を治療するのにも用いることができる。本発明の化合物は、スポーツ損傷のような膝損傷の治療にも用いることができる。
【００６９】
有効成分を未加工の化学物質として単独で投与することは可能であるが、それを医薬処方物として提供することが好ましい。本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容することのできる担体、アジュバントまたは希釈剤と連携して治療上効果的な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。本発明は、また、対象者における炎症または炎症が関係する疾患の治療法も含み、この方法は、このような炎症または疾患を有する対象者に治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物のファミリーにやはり含まれるのは、薬学的に許容することのできるその塩である。用語゛薬学的に許容することのできる塩゛は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために普通に用いられる塩を含む。塩の性質は、それが薬学的に許容できるならば、重要ではない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アラ脂肪族(araliphatic)、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸系の有機酸から選ぶことができ、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐオキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−オキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−オキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の適切な薬学的に許容することのできる塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造される金属塩またはＮ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）およびプロカインから製造される有機塩が挙げられる。これら全ての塩は、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物との反応により、本発明の相当する化合物から従来法により調製することができる。
【００７０】
本発明の中にやはり含まれるのは、１種以上の無毒の薬学的に許容することのできる担体および／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または医薬品添加物（本明細書で集合的に゛担体゛材料と称する）および、所望であれば他の有効成分と連携して１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物である。よって、本発明の化合物は、医薬の製造に用いることができる。上文で説明した通りに調製した本発明の化合物の医薬組成物は、非経口投与用に液剤または凍結乾燥した散剤として処方することができる。散剤は、使用に先立ち適切な希釈剤または他の薬学的に許容し得る担体の添加により再構成することができる。液体処方物は、緩衝化した等張水溶液であってもよい。本発明の化合物は、いずれの適切な経路によっても、好ましくはこのような経路に適合した医薬組成物の形態で、そして意図する治療に効果的な用量で投与することができる。本化合物および組成物は、例えば、血管内、腹腔内、静脈、皮下、筋肉内、骨髄内、経口的、または局所的に投与することができる。経口投与には、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態であってもよい。有効成分は、また、例えば、通常の等張生理食塩溶液、水中の標準５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液を適切な担体として用いることができる組成物として注射により投与することもできる。このような処方物は、非経口投与に特に好適であるが、経口投与に用いることも、または計量吸入器もしくは吹きいれ用の噴霧器に入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムのような医薬品添加物を加えることが、望ましいかもしれない。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を入れる用量単位の形態に製造される。このような用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。投与される治療上活性な化合物の量ならびに本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を治療する薬剤投与計画は、対象者の年齢、体重、性および医学的症状、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む種々の因子に依存し、従って、広く変化しても良い。医薬組成物は、約０．１から２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５から５００ｍｇ、そして最も好ましくは約１から１００ｍｇの間で有効成分を含有することができる。約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは約１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の毎日の用量が、適切であってもよい。毎日の用量は、１日当たり１から４回量で投与することができる。治療目的には、本発明の化合物は、通常、示した投与経路に適した１種以上のアジュバントと組み合わせる。経口的に投与するならば、本化合物は、乳糖、白糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合することができ、次いで、都合の良い投与のため錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、グリセリンモノステアラート、グリセリンジステアラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース単独またはロウと合せたような持続放出物質中の活性化合物の分散物として提供することができる制御放出処方物を含有することができる。非経口投与用処方物は、水性または非水性の等張滅菌注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用処方物に用いるため言及した１種以上の担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングルコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々のバッファーに溶解することができる。製剤は、錠剤形態には、必要な場合、粉砕、混合、顆粒化、および圧縮；または硬ゼラチンカプセル形態には粉砕、混合および充填を含む薬学の従来技法に従って製造する。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または水性もしくは非水性懸濁剤の形態である。このような液体処方物は、経口的に投与することができるし、または軟ゼラチンカプセルの中に充填することができる。直腸投与には、本発明の化合物は、ココアバター、グリセリン、ゼラチン、またはポリエチレングリコール類のような医薬品添加物と組み合わせ、坐剤に成形することもできる。本発明の方法には、本発明の化合物の局所投与が含まれる。局所投与とは、表皮、口腔前庭への本発明の化合物の外的適用ならびに化合物が顕著に血流に入らない耳、目および鼻の中へのこのような化合物の点滴を含む非全身的投与を意味する。全身的投与とは、経口、静脈、腹腔内、および筋肉内投与を意味する。局所投与による治療または予防効果に必要な本発明の化合物（以後、有効成分と称する）の量は、当然のことながら、選ばれた化合物、治療される症状の性質および重症度ならびに治療を受ける動物と共に変化し、最終的には医師の裁量下にある。
【００７１】
本発明の局所処方物は、獣医学およびヒトの医学的用途用の両方ともが、１種以上の許容することのできる担体と共に有効成分を含み、従って任意にいずれの他の治療成分も含んでも良い。担体は、処方物の他の成分と共存できてその受容者に有害でないという意味で゛許容することができる゛必要がある。局所投与に適した処方物としては、塗布剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏またはペースト剤のような治療を必要とする部位への皮膚を通じた浸透に適した液体または半液体製剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。有効成分は、局所投与には処方物の０．０１から５．０ｗｔ％を含むことができる。
【００７２】
本発明による滴剤は、滅菌水性または油性液剤または懸濁剤を含んでもよく、好ましくは界面活性剤を含む殺菌剤および／または殺真菌剤および／または任意の他の適切な保存剤の適切な水溶液に有効成分を溶解することにより調製することができる。その結果できた溶液を、次いで、濾過により清澄にし、適切な容器に移し、次いで、密封し、オートクレーブにかけるか又は９０−１００℃で半時間維持することにより滅菌する。あるいは、溶液は、濾過により滅菌し、無菌技法により容器に移すことができる。滴剤が含有するのに好適な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル第二水銀（０．００２１７ｃ）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性液剤の調製に好適な溶媒としては、グリセロール、希釈したアルコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。
【００７３】
本発明によるローション剤としては、皮膚または目への適用に好適なものが挙げられる。眼用ローション剤は、任意に殺菌剤を含有しても良い滅菌水溶液を含んでも良く、滴剤の調製のためのものと類似した方法により調製することができる。皮膚への適用のためのローション剤または塗布剤は、やはり、アルコールもしくはアセトンのような乾燥を速め皮膚を冷却する物質、および／またはグリセロールもしくは油例えばヒマシ油もしくは落花生油のような湿潤剤も含有することができる。本発明によるクリーム剤、軟膏、またはペースト剤は、外用のため有効成分の半固形処方物である。それらは、適切な機械の助けを借りて、油性または非油性基剤を用い、単独でまたは水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液中の細かく分割した又は粉末にした形態の有効成分を混合することにより製造することができる。基剤は、プロピレングリコールもしくはマクロゴールのようなアルコールと共に硬、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのような炭化水素；粘質物；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシもしくはオローブ油のような天然由来の油；羊毛脂若しくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸を含むことができる。処方物は、アニオン、カチオン、または非イオン界面活性剤例えばソルビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体のようないずれの適切な界面活性剤も包含することができる。天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質例えばケイ質シリカ、およびラノリンのような他の成分のような懸濁化剤も、含有することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬業界で十分且つ広く知られている。本発明は、特定の態様に関して説明されてきたが、これらの態様の細部が制限として解釈されることはないはずである。
【００７４】
一般的合成手法
ここで用いられる出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の通常の方法により調製され、有機合成法概論(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS),I-VI巻（ウィリー−インターサイエンス(Wiley-Interscience)により出版された）のような標準参考書に見ることができる。
【００７５】
本発明の化合物は、Ｒ１−Ｒ１６置換基、リンカーＡが、更に特に言及する場合を除いては上記で式Ｉのために定義した通りである模式図Ｉ−Ｘの以下の手法により合成することができる。
【００７６】
模式図Ｉ
【化１６】
2005510466.tif 000005
合成模式図Ｉは、本発明の抗炎症ピラゾールを調製するのに用いられる手法を具体的に説明する。１のような１，３−ジカルボニル化合物、即ち１，３−ジケトンと平衡状態にある表示されているエノール型は、温メタノールもしくはエタノールまたは酢酸中の置換されたヒドラジン塩酸塩２と反応し、縮合反応を経てピラゾール３を供給する。Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、中央の環は、適切な溶媒中でシクロオクタジエンもしくは他のＨ２受容体または硫黄と共にＤＤＱ、炭担持ＰｄもしくはＰｔのような酸化剤を用いることにより芳香族化されてＡ＝−ＣＨ＝ＣＨ−を供給することができる。
【００７７】
模式図ＩＩ
【化１７】
2005510466.tif 000006
合成模式図ＩＩは、置換されたジケトン１の調製法を具体的に説明する。それらに限定される訳ではないが１−インダノン、１−テトラロン、および１−ベンゾスベロンを含む適切に置換されたケトン４は、初めにナトリウムメトキシド、リチウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で処理され、続いてメタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中でシュウ酸ジメチルまたはジエチルのような適切なアシル化剤を用いて縮合して、模式図Ｉで具体的に説明したような抗炎症ピラゾールへの変換に好適である１，３−ジカルボニル化合物１を供給する。あるいは、ジカルボニル化合物１は、商業的に入手可能な環式ケトン４から直接調製することができる。
【００７８】
模式図ＩＩＩ
【化１８】
2005510466.tif 000007
合成模式図ＩＩＩは、置換された１−テトラロンの調製に用いられる３工程手法を具体的に説明する。工程１において、適切な置換ベンゼン５は、コハク酸無水物および触媒例えば塩化アルミニウムを用いて相当する４−フェニル−４−ケトブタン酸誘導体６へと縮合する。工程２において、４−フェニル−４−ケトブタン酸６のケト基は、接触水素化またはウォルフ−キシュナー型還元を用いて還元され、かくて４−フェニルブタン酸７を供給する。加えて、ケトン還元は、金属アマルガムを用いて行なうことができる。工程３において、４−フェニルブタン酸は、トリフルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸の混合物で処理されて分子内フリーデル−クラフツアシル化を達成し選択されたテトラロン８を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、ポリリン酸、硫酸、または塩化アルミニウムのような他の強酸を用いて達成することができる。
【００７９】
模式図ＩＶ
【化１９】
2005510466.tif 000008
合成模式図ＩＶは、１−テトラロン８への代替合成経路を説明する。工程１において、適切に置換された安息香酸エステル９への、ＴＨＦまたはジエチルエーテルのような適切な溶媒中の臭化アリルマグネシウムの添加は、１−フェニルブテ−３−エン−１−オン１０を供給する。工程２において、１−フェニルブテ−３−エン−１−オン１０（但し、Ｒ４は、環活性化置換基である）は、塩化アルミニウムのような触媒を用いフリーデル−クラフツアルキル化条件下で環化されて１−テトラロン８を得ることができる。
【００８０】
模式図Ｖ
【化２０】
2005510466.tif 000009
模式図Ｖは、１−テトラロンの置換テトラロンへの直接改変を説明する。商業的に入手可能な１−テトラロンは、触媒を用いて又は用いずに、Ｅ＋により表される種々の求電子試薬、例えば臭素、亜硝酸アンモニウムまたはビニルシランで処理されてブロモ、ニトロまたはビニル基を有する置換テトラロン８を直接得ることができる。このようなテトラロン８は、更に修飾されて所望の置換パターンを提供することができる。混合物は、クロマトグラフ法を用いて容易に分離することができる。
【００８１】
模式図ＶＩ
【化２１】
2005510466.tif 000010
模式図Ｖの代替は、適切に置換されたデカリンを求電子付加に供して置換デカリン１１を得る模式図ＶＩである。置換されたデカリンは、置換されたベンゼンのフリーデル−クラフツアルキル化によっても調製することができる。置換されたデカリン１１は、次いで、ＫＭｎＯ４またはＳｅＯ２のような酸化剤を用いてテトラロン８へと酸化することができる。
【００８２】
模式図ＶＩＩ
【化２２】
2005510466.tif 000011
模式図ＶＩＩは、既存のテトラロンの、やはり更に改変することのできる異なる官能基を有する類似体への改変を説明する。例として、ヒドロキシテトラロン（Ｒ４＝ＯＨである８ａ）は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によりトリフラート８ｂに変換することができる。トリフラート８ｂを、メタノールの存在下でＰｄ（ＯＡｃ）２、適切なホスフィンおよびＣＯに供してカルボキシメチル基を有するテトラロン１２を得ることができる。トリフラートを、種々のパラジウムカップリング反応に用いて更なる官能基を導入することができる。
【００８３】
模式図ＶＩＩＩ
【化２３】
2005510466.tif 000012
合成模式図ＶＩＩＩは、置換された１−インダノン１６の調製に用いられる３工程手法を具体的に説明する。工程１において、適切な置換ベンズアルデヒド１３は、酢酸メチルおよび触媒例えばトリエチルアミンを用いて相当するケイ皮酸メチル誘導体１４へと縮合する。更に、商業的に入手可能なケイ皮酸エステルを、次の工程に用いることができる。工程２において、ケイ皮酸エステル１４のオレフィン基は、接触水素化を用いて還元され、そしてエステルは、ＮａＯＨのような塩基で加水分解され、かくて３−フェニルプロパン酸１５を得る。工程３において、３−フェニルプロパン酸は、トリフルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸の混合物で処理されて分子内フリーデル−クラフツアシル化を達成し選択された１−インダノン１６を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、硫酸または塩化アルミニウムのような他の強酸を用いて達成することができる。
【００８４】
模式図ＩＸ
【化２４】
2005510466.tif 000013
合成模式図ＩＸは、置換された１−インダノン１６の調製のための２工程経路を具体的に説明する。商業的に入手可能な安息香酸メチル９、または他のアルキルエステルを、ビニルリチウム試薬で処理してフェニルビニルケトン１７を得ることができる。あるいは、ジメチルアミドまたはＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキサミドを、エステルの代わりに用いることができる。また、臭化ビニルマグネシウムのような他のビニル金属も、ビニルリチウム試薬の代わりに用いることができる。その結果できたフェニルビニルケトンを、塩化アルミニウムのようなフリーデル−クラフツアルキル化触媒を用いて環化することができる。
【００８５】
模式図Ｘ
【化２５】
2005510466.tif 000014
合成模式図Ｘは、置換された１−ベンゾスベロン２０の調製に用いられる３工程手法を具体的に説明する。工程１において、適切な置換ベンゼン５は、グルタル酸無水物および触媒例えば塩化アルミニウムを用いて相当する５−フェニル−５−ケトペンタン酸誘導体１８へと縮合する。工程２において、５−フェニル−５−ケトペンタン酸１８のケト基は、接触水素化またはウォルフ−キシュナー型還元を用いて還元され、かくて５−フェニルペンタン酸１９を得る。加えて、ケトン還元は、金属アマルガムを用いて行なうこともできる。工程３において、５−フェニルペンタン酸は、トリフルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸の混合物で処理されて分子内フリーデル−クラフツアシル化を達成し選択されたベンゾスベロン２０を得る。あるいは、フリーデル−クラフツアシル化は、ポリリン酸、Ｈ２ＳＯ４またはＡｌＣｌ３のような他の強酸を用いて達成することができる。あるいは、５−フェニル−５−ケトペンタン酸１８は、グルタル酸およびフェニルリチウムまたは適切に置換されたそして反応条件と両立するフェニルグリニャール試薬から調製することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、また、米国特許第５，５４７，９７５号の方法によっても合成することができる。
【００８７】
この開示物において言及された全ての公開物、特許、および特許出願物の完全な内容は、あたかもそれぞれ個々の公開物、特許、および特許出願物が、参照により含まれることを具体的にそして個々に指示されたかのように、参照により本明細書に含めるものとする。理解を明確にするという目的のために具体的説明および例により、前述の発明を幾分詳細に説明してきたが、本発明の精神および範囲から離れることなく変化および改変を行うことができるということは、本発明の教示に照らして当業者に容易に明白になる。以下の実施例は、例示目的のみのために提供しており、上記で明白な用語で説明してきた本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００８８】
実施例１
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【化２６】
2005510466.tif 000015
【００８９】
工程１
【化２７】
2005510466.tif 000016
エーテル（１００ｍＬ）中の７−ニトロ−１−テトラロン（４．６ｇ、０．０２４モル）およびシュウ酸エチル（３．５ｍＬ、０．０２６モル）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、２６ｍＬ）を滴下した。スラリーを一晩攪拌し、濾過して生成物をオリーブグリーンの固形物６．２ｇ（８７％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄのｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；４．０８（ｑ，２Ｈ）；２．８２−２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｔ，３Ｈ）．
【００９０】
工程２
工程１の物質（６．２ｇ、０．０２１モル）および４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（５．１ｇ、０．０２３モル）を、メタノール（１００ｍＬ）中で一晩攪拌した。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を濃厚なスラリーに加え、内容物を蒸気浴により１時間加熱した。内容物を冷まし、濾過してオフホワイトの固形物６．９ｇを得た。ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析は、固形物が２種の成分、所望のもの及び水和したピラゾールを含有することを示した。ＴＦＡ（６０ｍＬ）およびＴＦＡＡ（２０ｍＬ）を固形物に加え、蒸気浴により１時間加熱した。内容物を減圧下で濃縮して生成物が固形物６．４ｇ（６９％収率）として残った。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４４３．１０２０（Ｍ＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ６Ｓによる理論値４４３．１０２５）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．１０（ｄのｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；４．３３（ｑ，２Ｈ）；３．２０−２．９５（ｍ，４Ｈ）；１．３３（ｔ，３Ｈ）．
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ６Ｓから求めた理論値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，４．１０；Ｎ，１２．６６．測定値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，４．００；Ｎ，１２．５２．
【００９１】
実施例２
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８】
2005510466.tif 000017
実施例１の最終生成物（７１８ｍｇ、０．００１６モル）、濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を、栓をしたフラスコ内で７２時間攪拌した。内容物を濾過して淡い琥珀色の固形物（６０６ｍｇ）を得た。固形物をアセトニトリルから再結晶して生成物を淡い琥珀色の固形物４５０ｍｇ（６８％収率）として得た。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４１４．０９０２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ５Ｓによる理論値４１４．０８７２）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．１５−７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．８０−７．４０（ｍ，６Ｈ）；３．２０−２．９５（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ５Ｓから求めた理論値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，３．６６；Ｎ，１６．９４．測定値：Ｃ，５２．０４；Ｈ，３．６４；Ｎ，１６．６１．
【００９２】
実施例３
８−アミノ−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【化２９】
2005510466.tif 000018
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例１の最終生成物（２．０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を、５５ｐｓｉ水素で３時間振とうした。内容物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して琥珀色のロウを得た。ロウをメタノールと共にこね、濾過して生成物を淡い琥珀色の固形物１．６ｇ（８６％収率）として得た。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４１３．１２９３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓによる理論値４１３．１２８４）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．００（ｄ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；６．４３（ｄのｄ，１Ｈ）；６．００（ｄ，１Ｈ）；４．８３（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．３０（ｑ２Ｈ）；２．８５−２．７０（ｍ，４Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）．
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ（０．２５Ｈ２Ｏ）から求めた理論値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，４．９６；Ｎ，１３．４４．測定値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，５．１１；Ｎ，１３．１５．
【００９３】
実施例４
８−アミノ−１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化３０】
2005510466.tif 000019
実施例４を、７０％収率で、実施例２と同様に調製した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３８４．１１３６（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓによる理論値３８４．１１３０）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；６．４４（ｄのｄ，１Ｈ）；６．０３（ｓ，１Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；２．９３−２．６５（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，４．４７；Ｎ，１８．２７．測定値：Ｃ，５６．３１；Ｈ，４．４２；Ｎ，１８．３１．
【００９４】
実施例５
（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（オキソ）酢酸エチル
【化３１】
2005510466.tif 000020
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（１０．４ｇ、０．０６４モル）およびシュウ酸エチル（１７．４ｍＬ、０．１２８モル）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、１３０ｍＬ）を滴下した。スラリーを一晩攪拌し、そして固形物を濾過した。固形物を水に溶解し、３ＮのＨＣｌでｐＨ２．５へと酸性にした処、ロウ状固形物を析出した。ロウ状固形物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して暗色固形物（１５．７ｇ）を得た。固形物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色固形物（５．９ｇ）を得た。固形物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から再結晶して生成物を黄色固形物３．７ｇ（２２％収率）として得た。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ２６３．０９２５（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１４Ｈ１５Ｏ５による理論値２６３．０９１９）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．９３（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄのｄ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；５．７２（ｓ，１Ｈ）；４．３９（ｑ，２Ｈ）；３．００−２．７５（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ）．
Ｃ１４Ｈ１４Ｏ５から求めた理論値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，５．３８．測定値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，５．３５．
【００９５】
実施例６
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エチル
【化３２】
2005510466.tif 000021
実施例５で調製した物質（２．０ｇ、０．００７６モル）および４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（１．９ｇ、０．００８５）を、氷酢酸（２５ｍＬ）中で９６時間攪拌した。内容物を５５℃で５時間加熱し、冷まし、水（７５ｍＬ）で希釈し、濾過して生成物を白色固形物３．１ｇ（９０％収率）として得た。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４１４．１１４６（Ｍ＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｓによる理論値４１４．１１２４）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）９．７２（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．６０−６．４０（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ）；２．９０（ｓ，４Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）．
Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ（０．２Ｈ２Ｏ）から求めた理論値：Ｃ，５７．６０；Ｈ，４．６９；Ｎ，１０．０８．測定値：Ｃ，５７．７２；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．６８．
【００９６】
実施例７
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−フルオロ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３３】
2005510466.tif 000022
【００９７】
工程１
【化３４】
2005510466.tif 000023
工程１の生成物材料を、７５％収率で、実施例５と同様に調製した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ２６７．０６７３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１３Ｈ１２ＦＯ５による理論値２６７．０６６９）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．５６（ｄのｄ，１Ｈ）；７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ）．
Ｃ１３Ｈ１１ＦＯ５から求めた理論値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，４．１６．測定値：Ｃ，５８．３８；Ｈ，４．０３．
【００９８】
工程２
実施例７の最終生成物を、７５％収率で、工程１の材料を用いて出発して実施例６と同様に調製した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４１８．０８７２（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ３Ｏ５Ｓによる理論値４１８．０８７３）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．００（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；５．４７（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，２Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）．
Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５Ｓから求めた理論値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，３．８６；Ｎ，１０．０７．測定値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，３．８６；Ｎ，１０．２１．
【００９９】
実施例８
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−８−フルオロ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３５】
2005510466.tif 000024
実施例８を、６８％収率で、実施例７の生成物を用いて出発して実施例２と同様に調製した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３８９．０７２０（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ４Ｏ４Ｓによる理論値３８９．０７４１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．１５−７．００（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｄのｄ，１Ｈ）；５．４５（ｓ，２Ｈ）．
Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，３．３７；Ｎ，１４．４３．測定値：Ｃ，５２．４５；Ｈ，３．３２；Ｎ，１４．５４．
【０１００】
実施例９
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−１，５−ジヒドロイソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３６】
2005510466.tif 000025
【０１０１】
工程１
【化３７】
2005510466.tif 000026
工程１の物質を、７４％収率で、実施例５と同様に調製した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ２６５．０４９６（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１３Ｈ１３Ｏ４Ｓによる理論値２６５．０５３５）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）８．００（ｄ，１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．２０（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｑ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；１．４２（ｔ，３Ｈ）．
Ｃ１３Ｈ１２Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，４．５８．測定値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，４．４７．
【０１０２】
工程２
実施例９の最終生成物を、３５％収率で、工程１の物質を用いて出発して実施例６と同様に調製した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４１６．０７３６（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓ２による理論値４１６．０７３９）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．０１（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；４．１１（ｓ，２Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）．
Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ２から求めた理論値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，４．２７；Ｎ，９．９０．測定値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，４．１０；Ｎ，９．８３．
【０１０３】
実施例１０
１−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−１，５−ジヒドロイソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８】
2005510466.tif 000027
実施例１０を、５６％収率で、実施例９の物質を用いて出発して実施例２と同様に調製した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３８７．０６２３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ２による理論値３８７．０５８６）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）．
Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓ２（０．５Ｈ２Ｏから求めた理論値：Ｃ，５２．３５；Ｈ，３．７２；Ｎ，１４．３６．測定値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，３．５７；Ｎ，１４．１６．
【０１０４】
実施例１１
８−｛４−［（アミノチオ）ペルオキシ］フェニル｝−４，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［７，８］イソチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド
【化３９】
2005510466.tif 000028
【０１０５】
工程１
【化４０】
2005510466.tif 000029
エーテル（２０ｍＬ）中の６，７−メチレンジオキシイソチオクロマン−４−オン（ＷＯ９６／０９３０４の実施例３３）（３６２ｍｇ、０．００１７４モル）およびシュウ酸ジメチル（２１３ｍｇ、０．００１８モル）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．８ｍＬ）を滴下した。内容物を５時間攪拌し、濾過して生成物を緑色固形物７００ｍｇとして得た。実施例５０で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．０３（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｓ，２Ｈ）．
【０１０６】
工程２
【化４１】
2005510466.tif 000030
工程１の物質（７００ｍｇ）および４−アミノスルホニルフェニルヒドラジン塩酸塩（５７５ｍｇ、０．００２モル）を、メタノール（２０ｍＬ）中で混合し、一晩攪拌した。３ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、内容物を２時間加熱した。冷まして水（２０ｍＬ）で希釈した後、内容物を濾過して生成物を琥珀色の固形物４６９ｍｇ（５３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）．
【０１０７】
工程３
実施例１１の最終生成物を、７％収率で、工程２の物質を用いて出発して実施例２と同様に調製した。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４３１．０５０１（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ５Ｓ２による理論値４３１．０４８４）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）．
Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ５Ｓ２から求めた理論値：Ｃ，５０．２２；Ｈ，３．２８；Ｎ，１３．０２．測定値：Ｃ，４９．９６；Ｈ，３．２３；Ｎ，１２．５６．
【０１０８】
実施例１２
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化４２】
2005510466.tif 000031
【０１０９】
工程１
【化４３】
2005510466.tif 000032
アニリン（１０ｍＬ、１０ミリモル）に、アクリル酸（７．６ｍＬ、１１０ミリモル）を徐々に加えた。室温で約２時間後、ゲルを形成した。ピリジン（１２５ｍＬ）に続いて塩化４−トルエンスルホニル（２０．９ｇｍ、１１０ミリモル）を数回に分けて加えた。反応物を室温で３時間攪拌し、ピリジンをロータリーエバポレーターにより除去した。水（１００ｍＬ）を残分に加え、溶液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。酢酸エチル層をプールし、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過およびロータリーエバポレーターによる濃縮により、淡黄色油状物質を得た。油状物質を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で逆抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。水層を、次いで、酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。酢酸エチル層を、次いで、プールし、水および食塩水で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮によりオフホワイトの固形物を得た。収量：１３．６ｇｍ（５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３２（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｔ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，７Ｈ）．
【０１１０】
工程２
【化４４】
2005510466.tif 000033
工程１の生成物（１３．５ｇｍ、４２．３ミリモル）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＴＦＡＡ（１５ｍＬ、１０６．２ミリモル）を加えた。反応物を３時間加熱還流し、室温に冷まし、そして水（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルをプールし、水および食塩水で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して固形物を得た。収量：７．１９ｇｍ（５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ）；４．２２（ｔ，２Ｈ）；７．３２（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．６６（ｍ，４Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）．
【０１１１】
工程３
【化４５】
2005510466.tif 000034
酢酸（１６ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（１４ｍＬ）中のＮ−トシル−４−アザクロマノン（２ｇｍ、６．６ミリモル）を、１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、水（７５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をプールし、ｐＨが７超を維持するまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次いで水および食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして油状物質へと濃縮した。４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけて透明な無色油状物質を得た。収量：９７０ｍｇ（約１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．７２（ｔ，２Ｈ）；３．５９（ｔ，２Ｈ）；４．４５（ｂｓ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｔ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，１Ｈ）．
【０１１２】
工程４
【化４６】
2005510466.tif 000035
４−アザクロマノン（９３０ｍｇ、６．３ミリモル）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８７６ｕＬ、６．３ミリモル）およびＤＭＡＰ（７６８ｍｇ、６．３ミリモル）を加えた。溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．７５ｇｍ、１２．６ミリモル）を小分けして加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーターにより油状物質へと濃縮した。油状物質を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。透明な無色油状物質を得た。収量１．１６ｇｍ（７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５８（ｓ，９Ｈ）；２．７９（ｔ，２Ｈ）；４．１８（ｄ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）．
【０１１３】
工程５
【化４７】
2005510466.tif 000036
Ｎ−Ｂｏｃ−４−アザクロマノン（８８０ｍｇ、３．５ミリモル）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＬＨＭＤＳ（３．９ｍＬ、３．９ミリモル）を数分にわたり滴下した。徐々に析出物を形成し、反応物は淡黄色になった。約１５分後、シュウ酸ジエチル（５２９ｕＬ、３．９ミリモル）を加え、反応物を室温で攪拌した。１５分後、２回目の分のＬＨＭＤＳ（３ｍＬ、３ミリモル）およびシュウ酸ジエチル（５００ｕＬ、３．８ミリモル）を加えた。２４時間後、その結果できた析出物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。クリーム色の固形物を得た。収量：５７８ｍｇ。第二収穫物を、母液から回収した、５２９ｍｇ（合せて８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１．２０（ｔ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；４．８６（ｑ，２Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；７．０６（ｔ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）．
【０１１４】
工程６
工程５から得たエノラート（５３０ｍｇ、１．５ミリモル）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（６６９ｍｇ、２ミリモル）および酢酸（３ｍＬ）と合せた。反応物を室温で４８時間攪拌し、次いで加熱還流して環化を完了し、ＴＨＦを沸去し、酢酸（６ｍＬ）で置き換えた。更に２４時間後、その結果できた黄色析出物を吸引濾過により集め、少量のＴＨＦで洗浄した。ｔ−ブトキシカルボニル保護基の喪失で収量３５６ｍｇ（６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）１．３０（ｔ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｔ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，２Ｈ）．
【０１１５】
実施例１３
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化４８】
2005510466.tif 000037
実施例１２から得たエチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間ＮＨ３ガスを吹き入れ、次いで、−７８℃に冷却した結果約１ｍＬのアンモニアが反応混合物中に凝縮した。反応物を、密封したチューブ内で６日間室温で放置した。反応物を−７８℃に冷却し、容器を開け、そして溶媒を室温で蒸発させた。残分をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、濾過した。溶液を、次いで、結晶固形物を形成するまで窒素気流下で濃縮した。固形物を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。淡黄色固形物を得た。収量：７４ｍｇ（８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）４．６９（ｓ，２Ｈ）；６．３２（ｔ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；７．５７（ｂｓ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，２Ｈ）．ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３７０．０９６３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓによる理論値３７０．０９７４）．
【０１１６】
実施例１４
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化４９】
2005510466.tif 000038
【０１１７】
工程１
【化５０】
2005510466.tif 000039
実施例１２の工程２の生成物（３．０１ｇｍ、１０ミリモル）を、実施例６と同じ様式でＬＨＭＤＳの存在下シュウ酸ジエチル（１０ミリモル）と縮合した。薄茶色粉末を得た。収量２．２６ｇｍ（５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１．１８（ｔ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｑ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；７．１３（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）．
【０１１８】
工程２
工程１の生成物（２．０４ｇｍ、５ミリモル）を、実施例６の手法により４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（１．３ｇｍ、５．８ミリモル）と縮合した。反応物を残渣へと濃縮し、シリカゲル（約５０ｇｍ）の充填物を通過させ、３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）で溶出した。その結果できた溶液を濃縮し、残分をメタノール（２５ｍＬ）で粉砕した。白色固形物を得た。収量１．８５ｇｍ（６７％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３９（t,３Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｑ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，４Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）．
【０１１９】
実施例１５
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化５１】
2005510466.tif 000040
実施例１４の生成物（１．４８ｇｍ、２．７ミリモル）を、実施例３と同じ様式でアミドに変換した。細かい白色析出物が得られるまでロータリーエバポレーターにより濃縮した。固形物を、水、次いで、少量のメタノールで慎重に、次いで、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。白色固形物を得た。収量１．１５ｇｍ（８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．１２（ｓ，３Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，４Ｈ）；７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｔ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，２Ｈ）．
【０１２０】
実施例１６
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５２】
2005510466.tif 000041
【０１２１】
工程１
（２Ｚ）−ヒドロキシ（４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３（４Ｈ）−イリデン）エタン酸，メチルエステルの調製
メタノール（５０ｍｌ）中の４−クロマノン（６．１０９７ｇ、４０．０ミリモル）およびシュウ酸ジメチル（５．７５９ｇ、４８．２８ミリモル）の溶液に、０．５Ｍのナトリウムメトキシドの溶液（９６．９ｍｌ、４８．２８ミリモル）をＮ２下室温で２０分にわたって滴下した。無色溶液は、黄色に変わった。溶液をＮ２下室温で一晩攪拌した。１６時間後、反応溶液を、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して減圧下で乾燥後、粗製生成物（２Ｚ）−ヒドロキシ（４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３（４Ｈ）−イリデン）エタン酸のメチルエステル（８．９０９６ｇ、９５．２％）を得た。
【０１２２】
工程２
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸，メチルエステルの調製
メタノール（５０ｍｌ）中の工程１で調製した（２Ｚ）−ヒドロキシ（４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３（４Ｈ）−イリデン）エタン酸のメチルエステル（１．１７ｇ、５．０ミリモル）の溶液（ＳＭは、６０℃に加熱するまでメタノールに溶解しなかった）に、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン（１．２３２８ｇ、５．５１１ミリモル）を加えた。沈殿物を形成した。反応混合物を、Ｎ２下で一晩加熱還流した。沈殿物を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、集め、そして減圧下で乾燥して所望の生成物１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のメチルエステル（１．１６１１５ｇ、８４％）を得た。
【０１２３】
工程３
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの調製
加圧チューブ内のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のメチルエステル（０．７７ｇ、２．０ミリモル）の懸濁液に、液体ＮＨ３（５ｍｌ）を加えた。加圧チューブを室温で密封し、次いで、一晩６０℃に加熱した。懸濁液は、透明な溶液になった。２４時間後、溶液を室温に冷まし、圧力を抜いた。溶媒を減圧下で除去した。その結果できた白色固形物をＭｅＯＨ中で再結晶して純粋な生成物１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（０．３５８４ｇ、４８％）を得た。質量（ＭＨ＋）１３７．Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４Ｎ４Ｓ＋０．４Ｈ２Ｏから求めた理論値：Ｃ，５４．０８；Ｈ，３．９５；Ｎ，１４．８６．測定値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，３．９０；Ｎ，１４．８６．
【０１２４】
表１は、実施例７−１６について化合物同定、化合物、ＩＣ５０として表したＩＫＫヘテロ二量体測定値を示す。
【表１】
2005510466.tif 000042
【表２】
2005510466.tif 000043
【０１２５】
実施例１７および１８を、以下の一般的模式図を用いて合成した。
【化５３】
2005510466.tif 000044
【０１２６】
実施例１７
５−アセチル−８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミドアセタート
【化５４】
2005510466.tif 000045
【０１２７】
工程１
【化５５】
2005510466.tif 000046
イソアミルアルコール（２００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（３０ｇ、０．１４９モル）およびβ−アラニン（１３．３ｇ、０．１４９モル）に、炭酸カリウム（３３ｇ、０．２３８モル）、酢酸ナトリウム（１３．５ｇ、０．１６４モル）および酢酸銅（２．７ｇ、０．０１４９モル）を加えた。スラリーを、機械的攪拌器で攪拌し、３時間加熱還流した。その結果できた固形物を濾過し、アセトンで洗浄した。黄色固形物を、次いで、熱い０．１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を炭と共に攪拌した。その結果できた懸濁液を濾過し、濾液を室温に冷まし、次いで、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜３に酸性にした。その結果できた沈殿物を濾過し、熱い脱イオン水から再結晶して所望の生成物を得た。２８．４ｇ（分子量＝２５４．０５ｇ／モル、７５％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２５５．１（ｍ＋１）．
【０１２８】
工程２
１−アセチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化５６】
2005510466.tif 000047
工程１の物質（５ｇ、０．０１９７モル）および酢酸カリウム（２．９ｇ、０．０２９５モル）を、酢酸無水物（５０ｍＬ）に懸濁し、２時間９０℃に加熱した。反応物を、次いで、氷浴内で室温に冷まし、酢酸無水物を減圧下で除去した。その結果できた物質をクロマトグラフ（シリカゲル６０、１０％エタノール：トルエン）にかけて所望の生成物を得た。３．７ｇ（分子量＝２３４．２１ｇ／モル、８０％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２３５．２（ｍ＋１）．
【０１２９】
工程３
（１−アセチル−６−ニトロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル
【化５７】
2005510466.tif 000048
−７８℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の工程２の物質（４．８ｇ、０．０２０５モル）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２０．５ｍＬ）を加えた。次いで、シュウ酸ジエチル（３ｇ、ｄ＝１．０７６ｇ／ｍＬ、２．８ｍＬ、０．０２０５モル）を加え、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、スラリーを濾過してオレンジ色の固形物を得た。６．１ｇ（分子量＝３３４．２８ｇ／モル、９０％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３３５（ｍ＋１）．
【０１３０】
工程４
５−アセチル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化５８】
2005510466.tif 000049
工程３の物質（１．１ｇ、０．００３３１モル）および１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ、０．００２６５モル）を酢酸（１０ｍＬ）中で合せ、５時間６０℃に加熱した。次いで、懸濁液を冷まし、濾過して生成物を褐色固形物として得た。９３０ｍｇ（分子量＝４５０．４ｇ／モル、７８％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４５１．５（ｍ＋１）．
【０１３１】
工程５
５−アセチル−８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化５９】
2005510466.tif 000050
工程４から得た物質（９３０ｍｇ、０．００２０６モル）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、触媒量の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理し、５ｐｓｉ下室温で１２時間振とうした。次いで、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を酢酸塩として得た。８５０ｍｇ（分子量＝４８０．４６ｇ／モル、８７％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２１．６（ｍ＋１）．
【０１３２】
工程６
５−アセチル−８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミドアセタート
【化６０】
2005510466.tif 000051
工程５の物質（４５０ｍｇ、０．０００９４モル）を、エタノール（１０ｍＬ）およびＮＨ３（１０ｍＬ）に溶解し、その結果できた反応混合物を１２０℃に加熱し、そして６００ｐｓｉで２０時間振とうした。次いで、反応物を冷まし、２時間風にあてた。その結果できた溶液を減圧下で濃縮して生成物を褐色ガラス状物質として得た。３４０ｍｇ（分子量＝３９１．３８、９３％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３９２．０５（ｍ＋１）．
【０１３３】
実施例１８
５−アセチル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化６１】
2005510466.tif 000052
実施例１７の標記物質（２８０ｍｇ、０．０００７２モル）および塩化２−クロロベンジル（１２６ｍｇ、０．０００７２モル、ｄ＝１．３８２ｇ／モル、９１μＬ）を、ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。ピリジンを減圧下で除去し、その結果できた物質を、ＨＰＬＣを通じて精製して標記化合物を得た。９５ｍｇ（分子量＝５２９．９３、２５％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５３０．９６（ｍ＋１）．
【０１３４】
実施例１９および２０を、以下の一般的模式図により合成した。
【化６２】
2005510466.tif 000053
【０１３５】
実施例１９
８−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化６３】
2005510466.tif 000054
実施例１７の標記物質（５０ｍｇ、０．０００１３モル）を濃ＨＣｌ（３８％）（２ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応物を冷却し、その結果できた沈殿物を濾過した。黄色固形物を水と共にこね、減圧下で乾燥してオフホワイト固形物を一塩酸塩として得た。４５ｍｇ（分子量＝３８３．７９、８９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３４８．４（ｍ＋１）
【０１３６】
実施例２０
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化６４】
2005510466.tif 000055
実施例１９の標記物質（３１０ｍｇ、０．０００８８モル）をピリジン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩化２−クロロ−ニコチニル（１５５ｍｇ、０．０００８８モル）を加えた。反応物を、室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を減圧で濃縮し、その結果できた物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して生成物を白色固形物として得た。３４ｍｇ（分子量＝４８６．８７、８％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４８７．６（ｍ＋１）
【０１３７】
実施例２１
５−アセチル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化６５】
2005510466.tif 000056
実施例１７の標記物質（１００ｍｇ、０．０００２５モル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液に、２−クロロニコチン酸（４０ｍｇ、０．０００２５モル）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．０００３８モル）、およびＤＩＥＡ（４９ｍｇ、０．０００３８モル）を加えた。反応物をアルゴンでおおい、室温で１８時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、その結果できた固形物を水で洗浄し、次いで濾過した。次いで、生成物をエタノールから再結晶し、減圧濾過により単離した。２５ｍｇ（分子量＝５３０．９３、１９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５３１．７（ｍ＋１）
【０１３８】
実施例２２
５−アセチル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化６６】
2005510466.tif 000057
生成物を、実施例１７の標記物質（１００ｍｇ、０．０００２５モル）、２−クロロイソニコチン酸（４０ｍｇ、０．０００２５モル）から、実施例２１の方法により得た。４５ｍｇ（分子量＝５３０．９３、３４％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５３１．８（ｍ＋１）
【０１３９】
実施例２３
５−アセチル−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化６７】
2005510466.tif 000058
実施例１７工程６の標記物質（３００ｍｇ、０．０００７６７モル）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、塩化メタンスルホニル（８８ｍｇ、０．０００７６７モル）を加えた。その結果できた溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、その結果できた固形物を水と共にこね、生成物を減圧濾過により単離した。８８ｍｇ（分子量＝４６９．４８、２５％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４７０．３（ｍ＋１）
【０１４０】
実施例２４
５−アセチル−８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化６８】
2005510466.tif 000059
【０１４１】
工程１
５−アセチル−１−（４−フルオロフェニル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化６９】
2005510466.tif 000060
実施例１７の工程３の物質（１５ｇ、０．０４４モル）を１００ｍＬの氷酢酸に溶解し、次いで、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（７．１５ｇ、０．０４４モル）を加えた。次いで、反応物をアルゴン下室温で１８時間攪拌し、次いで、濃縮して大部分の酢酸を除去した。残った粘稠な油状物質を、２５０ｍＬのアセトニトリルで粉砕した。その結果できた固形物を減圧濾過により単離し、乾燥して生成物をオレンジ／ピンク色の固形物として得た。１１ｇ（分子量＝４２４．３８、５９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２５．２（ｍ＋１）
【０１４２】
工程２
５−アセチル−８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化７０】
2005510466.tif 000061
生成物を、工程１から得た物質（１０ｇ、０．０２３６モル）から実施例１７の方法により酢酸塩として得た。９．８ｇ（ＦＷ＝４５４．４５、９１％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３９５（ｍ＋１）
【０１４３】
工程３
５−アセチル−８−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化７１】
2005510466.tif 000062
生成物を、工程２から得た物質（９．８ｇ、０．０２１６モル）から実施例１７工程６の方法を用いて得た。７．５ｇ（分子量＝３６５．４、９５％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３６６（ｍ＋１）
【０１４４】
実施例２５
５−アセチル−１−（４−フルオロフェニル）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化７２】
2005510466.tif 000063
実施例２４の工程３から得た物質（１ｇ、０．００２７モル）を、１０ｍＬのピリジン中の塩化メタンスルホニル（３４５ｍｇ、０．００３モル）と合せた。混合物を、アルゴン下室温で３時間攪拌した。反応物を、次いで、減圧下で濃縮した。その結果できた固形物を、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、風乾して所望の物質を黄褐色固形物として得た。９５０ｍｇ。（分子量＝４４３．４６、７９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４４（ｍ＋１）
【０１４５】
実施例２６
５−アセチル−８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化７３】
2005510466.tif 000064
実施例２４の標記物質（１．２ｇ、０．００３３モル）および２−クロロ−ニコチン酸（５１７ｍｇ、０．００３３モル）を、アルゴン下５ｍＬのＤＭＦ中で合せた。ジイソプロピルエチルアミン（８６２μＬ、０．００４９５モル）およびＨＡＴＵ（１．８８ｇ、０．００４９５モル）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を、次いで、減圧で濃縮し、その結果できた固形物を水と共にこね、減圧濾過により単離して生成物をオフホワイト固形物として得た。６５２ｍｇ（分子量＝５０４．９１、３９％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５０５．７（ｍ＋１）
【０１４６】
実施例２７
８−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化７４】
2005510466.tif 000065
【０１４７】
工程１
１−（４−フルオロフェニル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化７５】
2005510466.tif 000066
実施例２４の工程１から得た物質（５ｇ、０．０１１７モル）を、１００ｍＬの無水ＥｔＯＨおよび６０ｍＬの１ＮのＨＣｌに懸濁した。次いで、混合物を１８時間８０℃に加熱した。次いで、加熱を終え、化合物を冷ました後に濾過して純粋な所望の生成物をオレンジ色の固形物として得た。３．８ｇ。（分子量＝３８２．３５、８５％収率）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３８３．４（ｍ＋１）．
【０１４８】
工程２
１−（４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化７６】
2005510466.tif 000067
標記化合物を、工程１の物質、塩化メタンスルホニルから実施例２５の方法により得た。（分子量＝３８２．３５）。
【０１４９】
工程３
【化７７】
2005510466.tif 000068
標記化合物を、工程２の物質から実施例２１の方法により得た。
【０１５０】
実施例１７−２７の化合物の構造およびＩＫＫ２樹脂測定で測定した生物学的活性を、表２に示す。
【表３】
2005510466.tif 000069
【表４】
2005510466.tif 000070
【０１５１】
実施例２８−４６を、以下の一般的模式図を用いて合成した。実施例２８、２９および３０を、詳細に説明しており、表３の化合物にとって実例となる。
【化７８】
2005510466.tif 000071
【０１５２】
実施例２８
８−アミノ−１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７９】
2005510466.tif 000072
【０１５３】
工程１
７−ニトロ−４−クロマノン
【化８０】
2005510466.tif 000073
６００ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中の４−クロマノン（３０．０ｇ、０．１９６モル）の溶液に、４００ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４中のＫＮＯ３（２１．８４ｇ、０．２１６モル）の溶液を０℃で小分けして加えた。溶液を、全ての出発物質が消費されるまで０℃で３時間以上攪拌した（反応は、ＬＣ／ＭＳにより追跡した）。溶液を水−氷混合物上に徐々に注いだ処、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして風乾して、主要な異性体として７−ニトロ−４−クロマノンおよび少ない方の異性体として５−ニトロ−４−クロマノンを含有する粗製混合物を得た。粗製混合物の酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、純粋な７−ニトロ−４−クロマノン（２１．０８ｇ、５５．６％）を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋１９４）およびＨＰＬＣ（９９％の純度）により確認した。
【０１５４】
工程２
【化８１】
2005510466.tif 000074
乾燥テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）および乾燥エーテル（３Ｌ）中の工程１から得た７−ニトロ−４−クロマノン（３２ｇ、０．１６５モル）の懸濁液（テトラヒドロフランを初めに室温で加え、続いてエーテルを加えるべきである）に、シュウ酸ジエチル（２４．７９ｍＬ、０．１７９モル）を加えた。その結果できた混合物を−３０℃に冷却し、続いて１Ｎのリチウムヘキサメチルジシラジド（１８５ｍＬ、０．１８５モル）を２時間にわたって加えた。反応混合物を、Ｎ２下で攪拌し、一晩−３０℃から室温に温めた。その結果できたオレンジ色の沈殿物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、風乾して所望の生成物をリチウム塩（４７ｇ、９９．３％収率）として得た。生成物を１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣにより確認した。
【０１５５】
工程３
１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−８−ニトロ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化８２】
2005510466.tif 000075
酢酸（５００ｍＬ）中の工程２から得た物質（１７．７２ｇ、５９．２９７７ミリモル）の溶液に、３，４−メチレンジオキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１２．２９５４ｇ、６５．２２７４ミリモル）を加えた。反応溶液を、Ｎ２下で一晩加熱還流した。反応をＬＣ／ＭＳにより追跡した（通常、反応は、３から４時間で終わる）。反応混合物を室温に冷まし、沈殿物を濾過により集め、酢酸で洗浄し（酢酸は、エーテルにより処理された）、風乾して所望の生成物１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−８−ニトロ−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（第一収穫物、９．５８９４ｇ、３９．５％）を得た。母液を濃縮し、更に所望の生成物（第二収穫物、６．７９３５ｇ、２８．０％）を、母液の再結晶により回収した。生成物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋４１０）およびＨＰＬＣ（１００％の純度）により確認した。
【０１５６】
工程４
８−アミノ−１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化８３】
2005510466.tif 000076
工程３の標記物質（１７ｇ、０．０４１６モル）を、２５ｐｓｉ下室温で１７時間ＤＭＦ中のラネーニッケルで処理した。反応混合物を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。合せた濾液および洗浄液を、減圧下で濃縮した。その結果できた残分を、ＭｅＯＨで希釈し、４０℃で音波処理し、固形物を濾過により集めて８−アミノ−１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１２．３４１５ｇ、７８．３％）を得た。生成物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋３８０）およびＨＰＬＣ（９８％の純度）により確認した。
【０１５７】
実施例２９
８−アミノ−１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８４】
2005510466.tif 000077
実施例２８の工程３の標記物質（１１．２５ｇ、０．０２９７モル）を、６０ｐｓｉ下１２０℃で２０時間ＥｔＯＨ中の液体ＮＨ３で処理した。反応溶液を、濃縮乾固した。その結果できた固形物を、熱ＭｅＯＨで再結晶して８−アミノ−１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９．８８４２ｇ、９５．４％）を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋３５０）およびＨＰＬＣ（１００％の純度）により確認した。
【０１５８】
実施例３０
８−アミノ−１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８５】
2005510466.tif 000078
乾燥ピリジン（３ｍｌ）中の実施例２８の標記物質（０．０７９１ｇ、０．２２６ミリモル）の溶液に、塩化２−クロロニコチノイル（０．０４８７ｇ、０．２７１２ミリモル）を加えた。反応物を、室温で一晩攪拌した。反応物を、ＰＳ−トリスアミン（４．６１ミリモル／ｇ、０．２０２１ｇ、０．９３１８ミリモル）でクエンチし、一晩攪拌した。樹脂を濾過し、ピリジンで洗浄した。合せた濾液および洗浄液を、濃縮乾固した。その結果できた残分を、熱メタノールで再結晶して８−アミノ−１−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０９２２ｇ、８３．３％）を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋４８９）およびＨＰＬＣ（９６．６％の純度）により確認した。
【０１５９】
実施例２８−６２の化合物の構造およびＩＫＫ２樹脂測定で測定した生物学的活性を、表３に示す。
【表５】
2005510466.tif 000079
【表６】
2005510466.tif 000080
【表７】
2005510466.tif 000081
【表８】
2005510466.tif 000082
【０１６０】
実施例４７−５３を、実施例２８−３０で説明した模式図ＸＩＩＩにより同様の様式で合成した（ここで、Ｘは、フルオロである）。実施例４７−５３の化合物の構造およびＩＫＫ２樹脂測定で測定した生物学的活性を、表４に示す。
【表９】
2005510466.tif 000083
【表１０】
2005510466.tif 000084
【表１１】
2005510466.tif 000085
【０１６１】
実施例５４−５８を、実施例２８−３０で説明した模式図ＸＩＩＩにより同様の様式で合成した（ここで、Ｘは、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、またはメチルチオである）。実施例５４−５８の化合物の構造およびＩＫＫ２樹脂測定で測定した生物学的活性を、表５に示す。
【表１２】
2005510466.tif 000086
【表１３】
2005510466.tif 000087
生物学的評価
【０１６２】
材料
ＳＡＭ２  ＴＭ９６ビオチン捕捉プレートは、プロメガ(Promega)から得た。抗−ＦＬＡＧアフィニティ樹脂、ＦＬＡＧ−ペプチド、ＮＰ−４０（ノニデット(Nonidet)Ｐ−４０）、ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４）、およびジチオトレイトールは、シグマケミカルズ(Sigma
Chemicals)から得た。ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ）（ＦＬ−４１９）、ＩＫＫ１（Ｈ−７４４）、ＩＫＫ２（Ｈ−４７０）およびＩκＢα（Ｃ−２１）に特異的な抗体は、サンタクルツバイオテクノロジー(Santa
Cruz Biotechnology)から購入した。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂は、キアゲン(Qiagen)から購入した。ペプチドは、アメリカンペプチド社(American
Peptide Company)から購入した。プロテアーゼ阻害物質カクテル錠剤は、ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)から得た。セファクリル(Sephacryl)Ｓ−３００カラムは、ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー(Pharmacia
LKB Biotechnology)から得た。１０ｋＤａの分子量カットオフを有するセントリプレップ(Centriprep)−１０濃縮器および３０ｋＤａの分子量カットオフを有するメンブランは、アミコン(Amicon)から得た。［Υ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ミリモル）および［Υ−３２Ｐ］ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ミリモル）は、アマーシャム(Amersham)から購入した。用いた他の試薬は、商業的に入手可能な最高等級品であった。
【０１６３】
クローニングおよび発現
ヒトＩＫＫ１およびＩＫＫ２のｃＤＮＡｓを、ヒト胎盤ＲＮＡ（クローンテク(Clonetech))から逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法により増幅する。ｈＩＫＫ１を、ｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴａ（ライフテクノロジーズ(Life
Technologies)内にサブクローンし、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグ付き融合蛋白質として発現させる。ｈＩＫＫ２  ｃＤＮＡを、ＩＫＫ２をコードする領域のＣ−末端の位置（ＤＹＫＤＤＤＤＫＤ）のＦＬＡＧ−エピトープタグに対するペプチド配列を組み込まれた逆オリゴヌクレオチドプライマーを用いて増幅する。ｈＩＫＫ２：ＦＬＡＧ  ｃＤＮＡを、バキュロウィルスベクターｐＦａｓｔＢａｃ内にサブクローンする。ｒｈＩＫＫ２（Ｓ１７７Ｓ、Ｅ１７７Ｅ）変異型を、クイックチェンジ(QuikChange)ＴＭ変異誘発キット（ストラタジーン（Stratagene)を用い野生型ｒｈＩＫＫ２のために用いる同じベクター内に構築する。各構築物を有するウィルスのストックを用いて、４０Ｌの懸濁培養で生育した昆虫細胞に感染させる。最大発現およびｒｈＩＫＫ活性を示した時点で、細胞を溶解する。細胞溶解物は、以下に述べる組み換え蛋白質の精製が始まるまで−８０℃で貯蔵する。
【０１６４】
酵素の分離
全ての精製手法は、特に断らない限り４℃で行う。用いるバッファーは、バッファーＡ：５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのβ−グリセロリン酸、５００ｕＭのオルトバナジン酸ナトリウム、２．５ｍＭのメタ重亜硫酸塩、５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘコンプリート(Complete)ＴＭプロテアーゼ阻害物質を含有する２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６；バッファーＢ：１５０ｍＭのＮａＣｌを除いてはバッファーＡと同じ；およびバッファーＣ：５００ｍＭのＮａＣｌを除いてはバッファーＡと同じ；である。
【０１６５】
ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体の分離
ＨｉｓペプチドでタグをつけたＩＫＫ１を発現するバキュロウィルスの８リットル醗酵から得た細胞を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ（感染多重度）  ０．１、Ｉ＝７２時間）を、１００ｍｌのバッファーＣに再懸濁する。細胞をミクロ流動化し、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離する。上澄を集め、イミダゾールを１０ｍＭの最終濃度になるように加え、そして２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂と共に２時間インキュベートする。懸濁液を２５ｍｌのカラムに注ぎいれ、２５０ｍｌのバッファーＣおよび次にバッファーＣ中の５０ｍＭイミダゾール１２５ｍｌで洗浄する。ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体を、バッファーＣ中の３００ｍＭイミダゾールを用いて溶出する。ＢＳＡおよびＮＰ−４０を、０．１％の最終濃度になるように酵素画分に加える。酵素を、バッファーＢに対して透析し、小分けし、−８０℃で貯蔵する。
【０１６６】
ｒｈＩＫＫ２ホモ二量体の分離
ＦＬＡＧペプチドでタグをつけたＩＫＫ２を発現するバキュロウィルスの１０リットル培養物を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ＝０．１、およびＩ＝７２時間）を、バッファーＡに再懸濁する。細胞をミクロ流動化し、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離する。上澄を、バッファーＡで平衡にしたＧ−２５カラムに移す。蛋白質ピークを集め、回転子上でバッファーＢ中の抗−ＦＬＡＧアフィニティ樹脂と共に一晩インキュベートする。樹脂を、バッチ内で１０−１５床容量のバッファーＣで洗浄する。洗浄した樹脂をカラムに注ぎいれ、ＦＬＡＧペプチドを含有する５床容量のバッファーＢを用いてｒｈＩＫＫ２ホモ二量体を溶出する。３０ｋＤａの分子量カットオフを有するアミコンメンブランを用いて濃縮する前に、５ｍＭのＤＴＴ、０．１％ＮＰ−４０およびＢＳＡ（最終的量で０．１％に濃縮した）を、溶出した酵素に加える。酵素を小分けし、−８０℃で貯蔵する。
【０１６７】
ｒｈＩＫＫ１／ＩＫＫ２ヘテロ二量体の分離
ヘテロ二量体酵素を、バキュロウィルス系における共感染により産生させる（ＦＬＡＧ  ＩＫＫ２／ＩＫＫ１  Ｈｉｓ；ＭＯＩ＝０．１およびＩ＝７２時間）。感染した細胞を遠心分離し、細胞ペレット（１０．０ｇ）を５０ｍｌのバッファーＡに懸濁する。蛋白質懸濁液をミクロ流動化し、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離する。イミダゾールを、１０ｍＭの最終濃度になるように上澄に加える。２時間混合することにより、蛋白質を２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂に結合させる。蛋白質−樹脂スラリーを２５ｍｌカラムに注ぎ入れ、１０ｍＭのイミダゾールを含有するバッファーＡ２５０ｍｌに続いて５０ｍＭのイミダゾールを含有するバッファーＡ１２５ｍｌで洗浄する。次いで、３００ｍＭのイミダゾールを含有するバッファーＡを用いて蛋白質を溶出する。７５ｍｌプールを集め、０．１％の最終濃度になるようにＮＰ−４０を加える。蛋白質溶液を、次いで、バッファーＢに対して透析する。透析したヘテロ二量体酵素を、次いで、絶えず混合しながら一晩２５ｍｌの抗−ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロースアフィニティゲルに結合させる。蛋白質−樹脂スラリーを、次いで、２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上澄を集め、樹脂を、０．１％ＮＰ−４０を含有するバッファーＣ１００ｍｌに再懸濁する。樹脂を、０．１％ＮＰ−４０を含有するバッファーＣ３７５ｍｌで洗浄する。蛋白質−樹脂を、２５ｍｌのカラムに注ぎいれ、ＦＬＡＧペプチドを含有するバッファーＢを用いて酵素を溶出する。酵素画分（１００ｍｌ）を集め、３０ｋＤａの分子量カットオフを有するアミコンメンブランを用いて２０ｍｌに濃縮する。ウシ血清アルブミンを、濃縮した酵素に０．１％の最終濃度になるように加える。次いで、酵素を小分けし、−８０℃で貯蔵する。
【０１６８】
細胞培養
野生型（ｗｔ）ヒトのプレＢ細胞系７０Ｚ／３、およびその変異株１．３Ｅ２は、キャロルシブリー(Carol Sibley)博士により寛大にも提供された。ｗｔ７０Ｚ／３および１．３Ｅ２細胞を、７％の特定ウシ血清（ハイクローン(Hyclone)）および５０μＭの２−メルカプトエタノールを追加したＲＰＭＩ  １６４０（ギブコ(Gibco))で生育する。ＡＴＣＣから得たヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞を、１０％の特定ウシ血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび５０μＭの２−メルカプトエタノールを追加したＲＰＭＩ  １６４０中で培養する。実験にあたり、細胞を、新たな培地中の１ｘ１０６細胞／ｍｌで６ウェルのプレートにプレーティングする。プレＢ細胞を、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳの添加により０−４時間の範囲にある種々の長さの時間刺激する。ＴＨＰ−１細胞を、１μｇ／ｍｌのＬＰＳの添加により４５分間刺激する。細胞をペレット化し、０．１５ＭのＮａＣｌを含有する冷却５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファーｐＨ７．４で洗浄し、そして４℃で５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＤＴＴおよび０．５％ＮＰ４０を含有する２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーｐＨ７．６（溶解バッファー）中で溶解する。１０，０００Ｘｇでの遠心分離後に得られるサイトゾル画分を、用いるまで−８０℃で貯蔵する。
【０１６９】
免疫沈降法およびウェスタンブロット法
ｒｈＩＫＫｓを含有するＳＦ細胞ペーストを遠心分離して（１００，０００Ｘｇ、１０分）破片を取り除く。３μｇの抗−ＮＥＭＯ抗体（ＦＬ−４１９）を用い続いてプロテインＡセファロースビーズに結合させて細胞上澄からｒｈＩＫＫｓを免疫沈降する（１００μｇの細胞ペースト）。抗−ＦＬＡＧ、抗−Ｈｉｓまたは抗−ＮＥＭＯ抗体（１−４μｇ）を用い続いてプロテインＡセファロース結合により、アフィニティークロマトグラフィー精製した蛋白質調製物（１μｇ）からもｒｈＩＫＫｓを免疫沈降する。生のヒトＩＫＫ複合体を、抗−ＮＥＭＯ抗体を用いＴＨＰ−１細胞ホモジネート（３００μｇ／条件）から免疫沈降する。免疫複合体をペレット化し、１ｍｌの冷却溶解バッファーで３回洗浄する。免疫沈降したｒｈＩＫＫｓを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し（８％トリス−グリシン）、ニトロセルロース膜（ノベックス(Novex))に移し、そして特異的抗−ＩＫＫ抗体（ＩＫＫ２  Ｈ−４７０、ＩＫＫ１  Ｈ−７４４）を用い化学発光により検出する（スーパーシグナル(SuperSignal))。サイトゾル溶解物から得た生のＩＫＫ２、ＩκＢαおよびＮＥＭＯ蛋白質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、特異的抗体を用いて化学発光により可視化する。
【０１７０】
ホスファターゼ処理
免疫沈降したｒｈＩＫＫｓを、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦおよび２ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ８．２中で２回洗浄し、５０μｌ中に再懸濁する。ホスファターゼ（λＰＰアーゼ、１０００Ｕ）を、同じバッファー中に予め希釈し、ＩＫＫ試料に加える。断続的に混ぜながら室温で３０分間インキュベーション後、冷却溶解バッファーをチューブに加えて反応を停止する。数回の洗浄後、ウェスタン分析用に１０％のビーズを取り出し、残りの物質をペレット化し、インビトロキナーゼ測定に用いる１００μｌのバッファーに再懸濁する。
【０１７１】
ＩＫＫαＳＡＭ酵素測定
ＩＫＫαキナーゼ活性を、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）、ＳＡＭ２  ＴＭ９６ビオチン捕捉プレート、および真空系を用いて測定する。標準反応混合物は、５０μｌの最終容量中に５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、１μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＮａＦ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーｐＨ７．６および酵素溶液（１−１０μｌ）を含有する。２５℃で３０分間のインキュベーション後、２５μｌの反応混合物を取り出し、ＳＡＭ２  ＴＭ９６ビオチン捕捉９６ウェルプレートに加える。各ウェルを、次いで、８００μｌの２ＭのＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４を含有する１．２ｍｌのＮａＣｌ、４００μｌのＨ２Ｏ、および２００μｌの９５％エタノールで連続して洗浄する。プレートを２５℃のフード内で１時間乾燥し、次いで、２５μｌのシンチレーション液（マイクロシン(Microscint)２０）を各ウェルに加える。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取り込みを、トップ−カウント(Top-Count)ＮＸＴ（パッカード(Packard)）を用いて測定する。各測定条件下で、ＩκＢαペプチド基質のリン酸化の度合いは、全ての精製酵素について時間および濃度に関し直線的である。ビオチン化ペプチド測定から得た結果を、ＧＳＴ−ＩκＢα１−５４および［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを用いるキナーゼ反応物のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により確認する。その結果できた放射線標識基質を、ホスホイメージャー(Phosphoimager)(モレキュラーダイナミックス(Molecular
Dynamics))により定量する。イオン交換樹脂測定も、基質として［γ−３３Ｐ］ＡＴＰおよびＧＳＴ−ＩκＢα１−５４融合蛋白質を用いてやはり採用する。各測定システムは、それぞれの精製したキナーゼアイソフォームのＫｍおよび比活性に関し一致した結果を与えた。１単位の酵素活性は、１分につきＡＴＰからＩκＢαペプチドへの１ナノモルのリン酸の転移を触媒するのに必要とする量と定義される。比活性は、蛋白質ｍｇ当たりの単位として表される。精製した酵素のＫｍ測定に関連した実験では、種々の濃度のＡＴＰまたはＩκＢαペプチドを、固定したＩκＢαまたはＡＴＰのいずれかの濃度で測定に用いる。ＩκＢαペプチドＫｍについては、０．１μｇの酵素、５μＭのＡＴＰおよび０．５から２０μＭのＩκＢαペプチドを用いて測定を行う。ＡＴＰのＫｍについては、０．１μｇの酵素、１０μＭのＩκＢαペプチドおよび０．１から１０μＭのＡＴＰを用いて測定を行う。ｒｈＩＫＫホモ二量体のＫｍ測定については、その低い活性およびＩκＢαペプチドのより高いＫｍ故に、ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体（０．３μｇ）を、ＡＴＰ  Ｋｍ実験用の１２５μＭのＩκＢαペプチドおよび５倍高い比活性のＡＴＰ（０．１から１０μＭ）ならびにＩκＢαペプチドＫｍ実験用の５倍高い比活性の５μＭのＡＴＰおよびＩκＢαペプチド（５から２００μＭ）を用いて測定する。
【０１７２】
ＩＫＫβ樹脂酵素測定
ＩＫＫβキナーゼ活性を、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（アメリカンペプチド社(American Peptide Co.))を用いて測定する。２０ｕｌの標準反応混合物は、５０μｌの最終容量中に５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム）（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（シグマ）、１ｍＭのＤＴＴ（シグマ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２（シグマ）、２ｍＭのＭｎＣｌ２（シグマ）、１０ｍＭのＮａＦ（シグマ）、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（シグマ）バッファーｐＨ７．６ならびに２０μｌ酵素溶液および１０ｕｌの阻害物質を含有する。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭのギ酸ｐＨ３．０中の１５０μｌの樹脂（ダウエックス(Dowex)アニオン交換樹脂ＡＧＩＸ８  ２００−４００メッシュ）を、各ウェルに加えて反応を停止する。樹脂を１時間沈降させ、５０ｕｌの上澄を、マイコライト(Micolite)−２平底プレート（ダイネックス(Dynex))へと取り出す。１５０μｌのシンチレーション液（マイクロシン４０）（パッカード）を各ウェルに加える。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取り込みを、トップ−カウントＮＸＴ（パッカード）を用いて測定する。
【０１７３】
ＩＫＫヘテロ二量体樹脂酵素測定
ＩＫＫヘテロ二量体キナーゼ活性を、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（アメリカンペプチド社)を用いて測定する。２０ｕｌの標準反応混合物は、５０μｌの最終容量中に５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム）（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（シグマ）、１ｍＭのＤＴＴ（シグマ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２（シグマ）、２ｍＭのＭｎＣｌ２（シグマ）、１０ｍＭのＮａＦ（シグマ）、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（シグマ）バッファーｐＨ７．６ならびに２０μｌ酵素溶液および１０μｌの阻害物質を含有する。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭのギ酸ｐＨ３．０中の１５０μｌの樹脂（ダウエックス  アニオン交換樹脂ＡＧＩＸ８  ２００−４００メッシュ）を、各ウェルに加えて反応を停止する。樹脂を１時間沈降させ、５０ｕｌの上澄を、マイコライト−２平底プレート（ダイネックス）へと取り出す。１５０μｌのシンチレーション液（マイクロシン４０）（パッカード）を各ウェルに加える。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取り込みを、トップ−カウントＮＸＴ（パッカード）を用いて測定する。
【国際調査報告】
2005510466.tif 000102
2005510466.tif 000103
2005510466.tif 000104
2005510466.tif 000105
2005510466.tif 000106
2005510466.tif 000107