【手続補正書】
【提出日】令和2年7月31日(2020.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＲＰ６標的受容体の２つの異なる結合部位に対する少なくとも２つの受容体結合ドメインを含む多価抗体またはその抗原結合断片であって、第１の受容体結合ドメインはβ−プロペラ１ドメインに結合し、第２の受容体結合ドメインは同じＬＲＰ６標的受容体上のβ−プロペラ３ドメインに結合し、前記ＬＲＰ６標的受容体のβ−プロペラ１ドメインおよびβ−プロペラ３ドメインへの前記第１および第２の受容体結合ドメインの結合がＷｎｔ−１およびＷｎｔ−３またはＷｎｔ−３ａシグナル伝達経路を阻害し、かつ、前記多価抗体またはその抗原結合断片がＷｎｔシグナルの有意な増強を示さない、多価抗体または抗原結合断片。
【請求項２】
前記第１および／または第２の受容体結合ドメインが、ＩｇＧ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ断片、Ｆａｂ、一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）、一本鎖抗体、ダイアボディ、抗体可変ドメイン、ＶＨＨ、シングルドメイン抗体およびナノ抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項３】
前記第１の受容体結合ドメインが第１の抗体可変ドメインであり、かつ、前記第２の受容体結合ドメインが第２の抗体可変ドメインである、請求項１または２に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項４】
前記第１および第２の受容体結合ドメインがラクダ抗体を含む、請求項１または２に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項５】
前記第１および第２の受容体結合ドメインがシングルドメイン抗体を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項６】
前記第１および第２の受容体結合ドメインが単一の可変ドメインまたはＶＨＨを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項７】
前記第１の抗体可変ドメインと前記第２の抗体可変ドメインが、前記第１の抗体可変ドメインと前記第２の抗体可変ドメインとがそれぞれLRP6のβ−プロペラ１とβ−プロペラ３に結合することを許容する空間分布によって連結している、請求項３に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項８】
前記第１および第２の抗体可変ドメインが単一の可変ドメインまたはＶＨＨを含む、請求項７に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項９】
前記第１の抗体可変ドメインと前記第２の抗体可変ドメインが、Gly-Serリンカーを含むペプチド配列によって連結している、請求項７に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項１０】
前記Gly-Serリンカーが(Gly4Ser)4および (Gly4Ser)3 からなる群より選択される、請求項９に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項１１】
半減期を延長する部分をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項１２】
前記半減期を延長する部分が血清タンパク質、アルブミンもしくはアルブミンのドメイン、またはFcドメインに結合する部分から選択される部分である、請求項１１に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項１３】
前記部分によって結合された前記血清タンパク質が、アルブミン、ＩｇＧ、ＦｃＲｎまたはトランスフェリンである、請求項１２に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項１４】
前記部分がアルブミンに結合する、請求項１２または１３に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項１５】
前記部分が、ナノ抗体、Fab、DARPin、アビマー、アフィボディまたはアンチカリンから選択される、請求項１４に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項１６】
前記半減期を延長する部分がFcドメインである、請求項１２に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項１７】
同じＬＲＰ６標的受容体の２つの異なる結合部位に対する少なくとも２つの抗体可変ドメインを含む多価抗体または抗原結合断片を含む組成物であって、第１の抗体可変ドメインはβ−プロペラ１ドメインに結合してＷｎｔ−１シグナル伝達経路を阻害し、第２の抗体可変ドメインはβ−プロペラ３ドメインに結合してＷｎｔ−３またはＷｎｔ−３ａシグナル伝達経路を阻害し、かつ、前記多価抗体または抗原結合断片がＷｎｔシグナルの有意な増強を示さない、組成物。
【請求項１８】
前記第１および第２の抗体可変ドメインがラクダ抗体を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第１および第２の抗体可変ドメインがシングルドメイン抗体を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記第１および第２の抗体可変ドメインが単一の可変ドメインまたはＶＨＨを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記第１の抗体可変ドメインと前記第２の抗体可変ドメインが、前記第１の抗体可変ドメインと前記第２の抗体可変ドメインとがそれぞれ、LRP6のβ−プロペラ１とβ−プロペラ３に結合することを許容する空間分布によって連結している、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第１の抗体可変ドメインと前記第２の抗体可変ドメインが、Gly-Serリンカーを含むペプチド配列を介して連結している、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記Gly-Serリンカーが(Gly4Ser)4および (Gly4Ser)3 からなる群より選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
半減期を延長する部分をさらに含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記半減期を延長する部分がアルブミンに結合する部分である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記半減期を延長する部分がFcを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
ＬＲＰ６標的受容体の２つの異なる結合部位に対する少なくとも２つのＶＨＨを含む多価抗体または抗原結合断片であって、第１のＶＨＨはβ−プロペラ１ドメインに結合してＷｎｔ−１シグナル伝達経路を阻害し、第２のＶＨＨはβ−プロペラ３ドメインに結合してＷｎｔ−３またはＷｎｔ−３ａシグナル伝達経路を阻害し、前記多価抗体または抗原結合断片がＷｎｔシグナルの有意な増強を示さず、かつ、半減期を延長する部分をさらに含む、多価抗体または抗原結合断片。
【請求項２８】
前記半減期を延長する部分がアルブミンに結合する部分である、請求項２７に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項２９】
前記半減期を延長する部分がFcドメインを含む、請求項２８に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項３０】
ＬＲＰ６標的受容体の２つの異なる結合部位に対する少なくとも２つの受容体結合ドメインを含む多価抗体または抗原結合断片であって、第１の受容体結合ドメインは前記ＬＲＰ６標的受容体のβ−プロペラ１ドメインに結合し、第２の受容体結合ドメインは同じＬＲＰ６標的受容体のβ−プロペラ３ドメインに結合し、前記第１と第２の受容体結合ドメインが、各々シングルドメイン抗体、単一の可変ドメイン、ＶＨＨまたはラクダ抗体を含み、かつ、前記多価抗体またはその抗原結合断片が、
（i）β−プロペラ１によって媒介されるＷｎｔ１シグナリングおよびβ−プロペラ３によって媒介されるＷｎｔ３ａシグナリングを阻害し、かつ、Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さず、さらに
（ii）アルブミンに結合する部分さらに含み、前記第１および第２の受容体結合ドメインの両方が、前記第１および第２の受容体結合ドメインとの両方が、前記LRP6標的受容体に結合することを許容する空間分布によって前記部分に連結している、
多価抗体または抗原結合断片。
【請求項３１】
ＬＲＰ６標的受容体の２つの異なる結合部位に対する少なくとも２つの受容体結合ドメインを含む多価抗体または抗原結合断片であって、第１の受容体結合ドメインは前記ＬＲＰ６標的受容体のβ−プロペラ１ドメインに結合し、第２の受容体結合ドメインは同じＬＲＰ６標的受容体のβ−プロペラ３ドメインに結合し、前記第１と第２の受容体結合ドメインが、各々シングルドメイン抗体、単一の可変ドメイン、ＶＨＨまたはラクダ抗体を含み、かつ、前記多価抗体またはその抗原結合断片が、
（i）β−プロペラ１によって媒介されるＷｎｔ１シグナリングおよびβ−プロペラ３によって媒介されるＷｎｔ３ａシグナリングを阻害し、かつ、Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さず、さらに
（ii）Ｆｃドメインをさらに含み、前記第１および第２の受容体結合ドメインの両方が、前記第１および第２の受容体結合ドメインとの両方が、前記LRP6標的受容体に結合することを許容する空間分布によって前記Ｆｃドメインに連結している、
多価抗体または抗原結合断片。
【請求項３２】
アルブミンに結合する前記部分が、シングルドメイン抗体、単一の可変ドメイン、ＶＨＨまたはラクダ抗体を含む、請求項３０に記載の多価抗体または抗原結合断片。
【請求項３３】
請求項１〜１６、２７、２８もしくは３０〜３２のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片または請求項１７〜２６もしくは２９のいずれか一項に記載の組成物であって、
（i）第１の受容体結合ドメインが、LRP6のβ−プロペラ１ドメインに結合する参照抗体と、β−プロペラ１ドメインへの結合について競合し、前記参照抗体がMOR08168、MOR08545またはMOR06706から選択されたものであるか、または
（ii）第２の受容体結合ドメインが、LRP6のβ−プロペラ３ドメインに結合する参照抗体と、β−プロペラ３ドメインへの結合について競合し、前記参照抗体がMOR06475、MOR08193またはMOR08473から選択されたものである
の一方または両方である、多価抗体、抗原結合断片または組成物。
【請求項３４】
請求項１〜１６、２７、２８もしくは３０〜３２のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片または請求項１７〜２６もしくは２９のいずれか一項に記載の組成物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜１６、２７、２８もしくは３０〜３２のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片をコードする核酸。
【請求項３６】
請求項３５に記載の核酸を含むベクター。
【請求項３７】
請求項３５に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項３８】
（ａ）ＬＲＰ６のβ−プロペラ１に結合する第１の受容体結合ドメインを提供すること；
（ｂ）ＬＲＰ６のβ−プロペラ３に結合する第２の受容体結合ドメインを提供すること；および
（ｃ）第１の受容体結合ドメインを第２の受容体結合ドメインに連結すること、
を含む請求項１に記載の多価抗体または抗原結合断片を得る方法。
【請求項３９】
前記第１および第２の受容体結合ドメインが、ＩｇＧ抗体、ｓｃＦｖ断片、および抗体可変ドメインからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１および第２の受容体結合ドメインが、前記第１および第２の受容体結合ドメインがそれぞれLRP6のβ−プロペラ１とβ−プロペラ３に結合することを許容する空間分布によって連結されている、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
医薬としての使用のための、請求項１〜１６、２７、２８もしくは３０〜３２のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片または請求項１７〜２６もしくは２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
ＬＲＰ６を発現する癌を有する対象の処置のための医薬としての使用のための、請求項１〜１６、２７もしくは２８のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片または請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
対象がヒトである、請求項４１または４２に記載の使用のための多価抗体、抗原結合断片、または組成物。
【請求項４４】
前記癌が乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される癌である、請求項４１または４２に記載の使用のための多価抗体、抗原結合断片または組成物。
【請求項４５】
前記癌が乳癌である、請求項４１または４２に記載の使用のための多価抗体、抗原結合断片または組成物。
【請求項４６】
Ｗｎｔ−１、Ｗｎｔ−３またはＷｎｔ−３ａシグナル伝達経路が介在する疾患を処置するための、請求項１〜１６、２７、２８もしくは３０〜３２のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片または請求項１７〜２６もしくは２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１６、２７、２８もしくは３０〜３２のいずれか一項に記載の多価抗体または抗原結合断片または請求項１７〜２６もしくは２９のいずれか一項に記載の組成物の使用。