(57)【要約】  【課題】患者の膵臓（２０）の電気的活動度を検出する装置（１８）が提供される。  【解決手段】装置（１８）は１つまたは複数の電極セット（１００）を含む。この電極セットは膵臓（２０）に結合され、膵臓の複数のランゲルハンス島（２０）内にある膵細胞の電気的活動度を示す活動信号を発生する。装置（１８）はまた制御ユニット（９０）を含み、このユニットによって活動信号を受信し、受信した信号に応答して出力信号を発生する。
2005510312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵臓に結合され、かつ膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
前記活動信号を受信し、この受信した信号に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、から成る患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置。
【請求項２】
前記１つまたは複数の電極セット内の単一電極が、２つもしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を前記制御ユニットに伝送する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
各電極が膵臓に結合され、かつ患者の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
制御ユニットと、から成り、
この制御ユニットが、前記１つまたは複数の電極から前記活動信号を受信し、
この受信した活動信号を分析し、
この分析結果に応じて出力信号を生成する患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置。
【請求項４】
前記電極セットは、５つもしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する、請求項１または３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記電極セットは、１０もしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する、請求項１または３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
前記１つまたは複数の電極の内の第１電極は、第１ランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す第１活動信号を発生し、また、前記１つまたは複数の電極の内の第２電極は、前記第１ランゲルハンス島と異なる第２ランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す第２活動信号を発生し、さらに、前記制御ユニットは前記第１および第２活動信号を受信する、請求項１または３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記制御ユニットは前記活動信号を分析して、膵アルファ細胞、膵ベータ細胞、膵デルタ細胞、およびポリペプチド細胞の中から選択される細胞の種類の活動を表す信号の特性を識別し、かつ、前記制御ユニットはこの特性の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１または３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
患者の膵臓に結合され、かつ膵細胞の自然発生電気活動を表すそれぞれの活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
前記それぞれの活動信号を受信し、この活動信号を分析することにより、グルコース濃度の変化を測定し、この変化の測定結果に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、
から成る患者の血液グルコース濃度を監視する装置。
【請求項９】
患者の膵臓に結合され、かつ膵細胞の自然発生電気活動を表すそれぞれの活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
前記それぞれの活動信号を受信し、この活動信号を分析することにより、インシュリン濃度の変化を測定し、この変化の測定結果に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、
から成る患者の血液インシュリン濃度を監視する装置。
【請求項１０】
前記制御ユニットは前記活動信号を分析して、膵アルファ細胞、膵ベータ細胞、膵デルタ細胞、およびポリペプチド細胞の中から選択される細胞の種類の活動を表す信号の特性を識別し、かつ、前記制御ユニットはこの特性の識別に応じて出力信号を生成する、請求項８または９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記制御ユニットは前記活動信号を分析して、この信号の周波数の特性を識別し、この周波数の特性の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、または９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
膵臓に結合され、かつ活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
前記活動信号を受信し、この活動信号を分析することにより、膵アルファ細胞の活動を表す前記信号内の特性を識別し、この特性の識別に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、
から成る患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置。
【請求項１３】
膵臓に結合され、かつ活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
前記活動信号を受信し、この活動信号を分析することにより、膵ベータ細胞の活動を表す前記活動信号の特性を識別し、この特性の識別結果に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、
から成る患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置。
【請求項１４】
前記制御ユニットは前記活動信号を分析して、膵ベータ細胞の活動を表す前記信号の特性と、膵アルファ細胞の活動を表す前記信号の特性とを識別し、かつ、前記制御ユニットはこの特性の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
膵臓に結合され、かつ活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
前記活動信号を受信し、この活動信号を分析することにより、膵デルタ細胞の活動を表す前記活動信号の特性を識別し、この特性の識別結果に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、
から成る患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置。
【請求項１６】
膵臓に結合され、かつ活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
前記活動信号を受信し、この活動信号を分析することにより、ポリペプチド細胞の活動を表す前記活動信号の特性を識別し、この特性の識別結果に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、
から成る患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置。
【請求項１７】
前記制御ユニットは、前記活動信号の前記特性を前記細胞の活動を表す格納されたパターンと比較し、この比較結果に応じて出力信号を生成する、請求項１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
前記制御ユニットは、前記細胞の活動が別の種類の膵細胞の電気的活動度に依存すると仮定して前記活動信号を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する、請求項１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
前記制御ユニットは、前記細胞の活動が別の種類の膵細胞の電気的活動度とは独立であると仮定して前記活動信号を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する、請求項１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
前記制御ユニットは前記活動信号を分析することにより、この信号の周波数の特性を識別し、この周波数特性の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２１】
前記制御ユニットは前記活動信号を分析することにより、前記細胞の活動を表す前記活動信号の第１周波数の特性と、この第１周波数特性と異なる、別の種類の膵細胞の活動を表す前記信号の第２周波数特性とを識別する、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記制御ユニットは前記活動信号を分析することにより、前記細胞の特性を表す周波数変化をある期間にわたって識別する、請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの信号の大きさ特性を識別し、かつ、前記周波数特性と大きさ特性とを組み合わせて分析し、この特性の分析結果に応じて出力信号を生成する、請求項２０に記載の装置。
【請求項２４】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの信号の継続時間特性を識別し、かつ、前記周波数特性と継続時間特性とを組み合わせて分析し、この特性の分析結果に応じて出力信号を生成する、請求項２０に記載の装置。
【請求項２５】
前記電極セットは膵細胞の自然発生電気活動を表す前記活動信号を発生する、請求項１、３、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２６】
前記制御ユニットは膵臓に同期化信号を供給する、請求項１、３、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２７】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより前記活動信号の変動の大きさを識別し、前記分析結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２８】
前記制御ユニットは、単一値分解および主成分分析からなるリストから選択される手法を用いて前記活動信号を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２９】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの活動信号の継続時間を識別し、この継続時間の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３０】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの活動信号の波形の形態特性を識別し、この形態特性の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３１】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの活動信号のしきい値交差数の特性を識別し、このしきい値交差数の特性結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３２】
前記制御ユニットは、移動ウィンドウを用いて前記活動信号を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３３】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの活動信号のエネルギーの大きさを識別し、このエネルギーの大きさに応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３４】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの活動信号と格納されたパターンとの相関を識別し、この相関の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３５】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの活動信号の平均パターンを決定し、さらに、前記活動信号と前記平均パターンとの相関を識別し、この相関の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３６】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することによりこの活動信号の大きさ特性および継続時間特性を識別し、さらに、前記特性を組み合わせて分析し、この特性分析の結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３７】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより前記活動信号の構造の大きさを決定する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３８】
前記電極セットの第１電極および第２電極は、膵臓の第１部位および第２部位にそれぞれ結合され、前記制御ユニットは前記第１部位および第２部位において検出される電気的活動度間の遅れを測定し、この測定された遅れに応じて前記活動信号を分析する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３９】
前記制御ユニットは、前記活動信号のパターンを識別することにより機械的アーチファクトを検出し、前記パターンがスペクトルパターンおよびタイムパターンからなるリストから選択されている、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４０】
前記制御ユニットはメモリを有し、このメモリに前記活動信号を格納することにより、その後のオフライン分析に備える、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４１】
前記制御ユニットは、前記電極の少なくとも１つがランゲルハンス島のいずれとも物理的に接触していないときに、前記電極の少なくとも１つから前記活動信号を受信する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４２】
前記制御ユニットは、前記電極の少なくとも１つが膵臓と物理的に接触していないときに、前記電極の少なくとも１つから前記活動信号を受信する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４３】
前記制御ユニットは、出力信号を生成することにより、患者の状態の評価を容易にする、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４４】
前記電極セットは少なくとも１０の電極を有する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４５】
前記電極セットは少なくとも５０の電極を有する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４６】
前記電極の少なくとも１つに結合されるクリップマウントを有し、このマウントが前記電極の少なくとも１つを膵臓に固定する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４７】
前記電極の少なくとも１つを膵臓に物理的に結合するために、
膵臓を囲む結合組織の一部を引き剥がして、ポケットを形成し、
前記電極を前記ポケットに挿入し、
前記電極を前記結合組織に縫合する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４８】
前記１つまたは複数の電極セットは、それぞれの部位で膵臓に結合される少なくとも２つの電極を有し、かつ、前記２つの部位間の電気インピーダンスのレベルに応じてインピーダンス表示信号を生成する電極アレイから成る、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４９】
少なくとも１つの補助センサから成り、このセンサが、
患者の体の一部位に結合され、
患者のパラメータを検出し、
前記パラメータに応じて補助信号を発生するセンサであり、
さらに、前記制御ユニットはこの補助信号を受信する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５０】
前記パラメータは血糖値、ＳｖＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、血液インシュリン濃度、血液ケトン濃度、呼気中のケトン濃度、血圧、呼吸速度、呼吸深さ、心電図測定値、代謝指標、および心拍数からなるリストから選択され、かつ、前記補助センサは前記パラメータを検出する、請求項４９に記載の装置。
【請求項５１】
前記代謝指標はＮＡＤＨの大きさを含み、前記補助センサは前記ＮＡＤＨの大きさを検出する、請求項５０に記載の装置。
【請求項５２】
前記補助センサは患者の器官の運動を検出する加速度計を備えている、請求項４９に記載の装置。
【請求項５３】
前記制御ユニットは前記活動信号に雑音低減アルゴリズムを適用し、このアルゴリズムの入力が前記補助信号を含む、請求項４９に記載の装置。
【請求項５４】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより、前記活動信号の大きさ特性を識別し、この大きさ特性の識別に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５５】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより一周波数における前記活動信号の大きさ特性を識別し、この周波数における大きさ特性の識別に応じて出力信号を生成する、請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
前記制御ユニットは、前記活動信号にフーリエ変換を適用する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５７】
前記制御ユニットは前記フーリエ変換された活動信号を分析することにより、（ａ）前記活動信号の第１周波数における第１周波数成分と、（ｂ）前記第１周波数とは異なる、前記活動信号の第２周波数における第２周波数成分との比を計算し、前記制御ユニットは前記分析結果に応じて出力信号を生成する、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
前記制御ユニットは、前記フーリエ変換された活動信号を分析することにより、この活動信号のパターンを識別し、このパターンの識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項５６に記載の装置。
【請求項５９】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより、この活動信号のスパイク発生の周波数特性を識別し、この特性の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６０】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより、スパイクの一定範囲の継続時間内のスパイク発生に応答するスパイク発生周波数特性を識別し、この特性結果に応じて出力信号を生成する、請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより、第１振幅を有するスパイクと、第２振幅を有するスパイクとの比に応じてスパイク発生の周波数特性を識別し、前記第１振幅と第２振幅は異なり、前記周波数特性に応じて出力信号を生成する、請求項５９に記載の装置。
【請求項６２】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより、各スパイクについて、スパイクの継続時間と振幅との積に応じてスパイク発生の周波数特性を識別し、この周波数特性に応じて出力信号を生成する、請求項５９に記載の装置。
【請求項６３】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより、スパイク発生の周波数特性の変化を識別し、この周波数特性の変化の識別結果に応じて出力信号を生成する、請求項５９に記載の装置。
【請求項６４】
前記制御ユニットは、前記活動信号を分析することにより、膵臓によるインシュリン分泌量の変化を測定する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６５】
前記制御ユニットは、スパイク発生率の変化を測定することにより、患者によるインシュリン分泌量の変化を測定する、請求項６４に記載の装置。
【請求項６６】
前記制御ユニットは、それぞれの時間に記録された膵臓の電気的活動度の特性を表す校正データについて前記活動信号を分析し、患者のパラメータのそれぞれの測定結果がそれぞれの値を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６７】
前記パラメータは患者の血液グルコース濃度を含み、前記制御ユニットは前記校正データについて前記活動信号を分析する、請求項６６に記載の装置。
【請求項６８】
前記パラメータは患者の血液インシュリン濃度を含み、前記制御ユニットは前記校正データについて前記活動信号を分析する、請求項６６に記載の装置。
【請求項６９】
膵臓の近辺の組織に結合され、かつ基準信号を発生する少なくとも１つの基準電極から成り、前記制御ユニットはこの基準信号を受信して、この基準信号および活動信号に応じて出力信号を生成する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７０】
前記基準電極は膵臓近辺の患者器官に結合され、その器官の運動を表す基準信号を発生する、請求項６９に記載の装置。
【請求項７１】
前記器官は患者の胃を含み、前記基準電圧は２つの基準電極から成り、それぞれの胃の部位で前記胃に結合され、かつ前記胃の２つの部位間の電気インピーダンスのレベルに応じてインピーダンス表示信号を発生する、請求項７０に記載の装置。
【請求項７２】
前記器官は患者の膵臓を含み、前記基準電圧は２つの基準電極を有し、この基準電極が、それぞれの膵臓の部位で前記膵臓に結合され、かつ前記膵臓の２つの部位間の電気インピーダンスのレベルに応じてインピーダンス表示信号を発生する、請求項７０に記載の装置。
【請求項７３】
前記器官は患者の十二指腸を含み、前記基準電圧は２つの基準電極を有し、この基準電極が、それぞれの十二指腸の部位で前記十二指腸に結合され、かつ前記十二指腸の２つの部位間の電気インピーダンスのレベルに応じてインピーダンス表示信号を発生する、請求項７０に記載の装置。
【請求項７４】
前記電極は膵臓に物理的に接触するように配置された、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７５】
前記電極の少なくとも１つはは膵臓の頭部に物理的に接触するように配置された、請求項７４に記載の装置。
【請求項７６】
前記電極の少なくとも１つは膵臓の体部に物理的に接触するように配置された、請求項７４に記載の装置。
【請求項７７】
前記電極の少なくとも１つは膵臓の尾部に物理的に接触するように配置された、請求項７４に記載の装置。
【請求項７８】
前記電極の少なくとも１つは膵臓の静脈または動脈に物理的に接触するように配置された、請求項７４に記載の装置。
【請求項７９】
前記電極の少なくとも１つは膵臓近辺の血管に物理的に接触するように配置された、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８０】
前記電極の少なくとも１つは約３ｍｍ未満の固有直径を有する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８１】
前記電極の少なくとも１つは約３００μｍ未満の固有直径を有する、請求項８０に記載の装置。
【請求項８２】
前記電極の少なくとも１つは約３０μｍ未満の固有直径を有する、請求項８１に記載の装置。
【請求項８３】
前記装置は処置ユニットから成り、この処置ユニットが前記出力信号を受信し、前記出力信号に応じて患者に処理を適用する、請求項１、３、８、９、１２、１３、１５、または１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８４】
前記制御ユニットは前記活動信号のタイミング特性に応じて出力信号を生成し、前記処置ユニットは前記タイミング特性に応じて処置を適用する、請求項８３に記載の装置。
【請求項８５】
前記制御ユニットは、インシュリン濃度の変動の位相を表す前記活動信号のタイミング特性に応じて出力信号を生成する、請求項８４に記載の装置。
【請求項８６】
患者の体の一部位に結合され、
患者のパラメータを検出し、
このパラメータに応じて補助信号を発生する少なくとも１つの補助センサから成り、
さらに、前記制御ユニットはこの補助信号を受信して、前記補助信号および活動信号に応じて出力信号を生成し、前記処置ユニットはこの出力信号に応じて処置を適用する、請求項８３に記載の装置。
【請求項８７】
前記補助センサは患者の器官の運動を検出する加速度計から成る、請求項８６に記載の装置。
【請求項８８】
前記パラメータは血糖値、ＳｖＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、血液インシュリン濃度、血液ケトン濃度、呼気中のケトン濃度、血圧、呼吸速度、呼吸深さ、心電図測定値、代謝指標、および心拍数からなるリストから選択され、かつ、前記補助センサが前記パラメータを検出する、請求項８６に記載の装置。
【請求項８９】
前記代謝指標はＮＡＤＨの大きさを含み、前記補助センサはこのＮＡＤＨの大きさを検出する、請求項８８に記載の装置。
【請求項９０】
前記制御ユニットは前記処置ユニットに対して前記出力信号を構成して、患者の血液中のグルコース量を変更可能にしている、請求項８３に記載の装置。
【請求項９１】
前記制御ユニットは前記処置ユニットに対して前記出力信号を構成して、患者の血液中のグルコース量を増加可能にしている、請求項９０に記載の装置。
【請求項９２】
前記制御ユニットは前記処置ユニットに対して前記出力信号を構成して、患者の血液中のグルコース量を減少可能にしている、請求項９０に記載の装置。
【請求項９３】
前記処置ユニットは信号供給電極から成り、前記制御ユニットはこの信号供給電極を駆動して膵臓に電流を供給し、患者の状態を処置できるようにしている、請求項８３に記載の装置。
【請求項９４】
前記信号供給電極は前記電極セットの内の少なくとも１つから成る、請求項９３に記載の装置。
【請求項９５】
前記制御ユニットは前記信号供給電極を駆動して、単相矩形波パルス、正弦波、連続二相矩形波、および指数関数的変化特性を含む波形からなるリストから選択される波形の電流を供給する、請求項９３に記載の装置。
【請求項９６】
前記信号供給電極は第１および第２信号供給電極から成り、前記制御ユニットは前記第１および第２信号供給電極を駆動して、異なる波形の電流を供給する、請求項９３に記載の装置。
【請求項９７】
前記制御ユニットは前記信号供給電極を駆動して電流を供給することにより、患者からのインシュリン分泌を変更する、請求項９３に記載の装置。
【請求項９８】
前記制御ユニットは前記電流のパラメータを選択し、前記信号供給電極を駆動して電流を供給することにより患者からのインシュリン分泌を変更し、さらに前記パラメータが、電流の大きさ、電流の継続時間、および電流の周波数からなるリストから選択される、請求項９７に記載の装置。
【請求項９９】
前記信号供給電極は第１および第２信号供給電極から成り、前記制御ユニットは前記第１および第２信号供給電極を駆動して、膵臓に供給する電流の極性を反転することにより、インシュリン分泌量の変更を促進させる、請求項９７に記載の装置。
【請求項１００】
前記処置ユニットは、患者に治療物質を送出する物質送出ユニットから成り、前記制御ユニットは前記信号供給電極を駆動して電流を供給し、合わせて、前記物質送出ユニットを駆動して治療物質を送出する、請求項９３に記載の装置。
【請求項１０１】
前記処置ユニットは患者警報信号を発生する患者警報ユニットから成る、請求項８３に記載の装置。
【請求項１０２】
前記処置ユニットは、患者に治療物質を送出する物質送出ユニットから成る、請求項８３に記載の装置。
【請求項１０３】
前記物質送出ユニットはポンプから成る、請求項１０２に記載の装置。
【請求項１０４】
前記物質はインシュリンを含み、前記物質送出ユニットは患者にこのインシュリンを送出する、請求項１０２に記載の装置。
【請求項１０５】
前記物質は薬剤を含み、前記物質送出ユニットは患者にこの薬剤を送出する、請求項１０２に記載の装置。
【請求項１０６】
前記薬剤はグリブリド、グリピザイド、およびクロールプロパミドからなるリストから選択される請求項１０５に記載の装置。
【請求項１０７】
患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置であって、この装置は電極アセンブリを備え、この電極アセンブリは、
各ワイヤ電極が曲線部分から成る１つまたは複数のワイヤ電極であって、この曲線部分が膵臓に接触するようにされ、各ワイヤ電極が複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する、１つまたは複数のワイヤ電極と、
前記ワイヤ電極が固定され、前記ワイヤ電極を膵臓に固定する、クリップマウントと、を備えている装置。
【請求項１０８】
患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置であって、この装置は電極アセンブリから成り、この電極アセンブリは、
複数のワイヤ電極であって、この電極は膵臓の表面に接触し、これに貫入することができ、かつ、膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表すそれぞれの活動信号を発生する複数のワイヤ電極と、
前記ワイヤ電極が固定され前記ワイヤ電極を膵臓に固定する、マウントと、から成る装置。
【請求項１０９】
患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置であって、この装置はパッチアセンブリから成り、このパッチアセンブリは、
膵臓近辺の患者組織に結合するパッチと、
１つまたは複数の電極アセンブリであって、組織に電気的に接触するようにパッチに結合され、かつ複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表すそれぞれの活動信号を発生する１つまたは複数の電極アセンブリと、から成る装置。
【請求項１１０】
組織に接触しないパッチ表面に結合するバルーンから成る、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１１】
組織に接触しない前記パッチ表面に塗布されるヒドロゲルから成り、軟質で硬化し、組織と前記パッチの結合を維持する、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１２】
患者の器官の運動から保護するように組織に接触しない前記パッチ表面に結合されるシートから成る、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１３】
前記パッチはそのパッチを貫通する１つまたは複数の縫合糸から成り、前記パッチを組織に結合する、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１４】
前記パッチを組織に結合する接着剤から成る、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１５】
前記電極アセンブリは膵臓の電気的活動度の異なる測定を容易にしている２つの電極アセンブリから成る、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１６】
前記電極アセンブリのそれぞれは、
ワイヤ電極と、
前記ワイヤ電極を囲む絶縁リングと、
から成る、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１７】
前記パッチは、このパッチに固定される１つまたは複数の信号処理コンポーネントから成る、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１８】
前記信号処理コンポーネントの少なくとも１つは、前置増幅器、フィルタ、増幅器、アナログ／デジタルコンバータ、プリプロセッサ、およびトランスミッタからなるリストから選択される、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１１９】
前記信号処理コンポーネントの少なくとも１つは、前記電極アセンブリの少なくとも１つを駆動して、組織の一部に信号を供給し、前記信号が患者の状態を処置するように構成される、請求項１１７に記載の装置。
【請求項１２０】
前記電極アセンブリのそれぞれは、
前記電極アセンブリの第１電極として作用する内側ワイヤ電極と、
前記内側電極を囲む内側絶縁リングと、
前記内側絶縁リングを囲み、かつ前記電極アセンブリの第２電極として作用する外側リング電極と、
前記外側リング電極を囲む外側絶縁リングと、
から成る、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１２１】
前記内側ワイヤ電極は、前記外側リング電極の組織に接触する面積にほぼ等しい、組織に接触する面積を有する、請求項１２０に記載の装置。
【請求項１２２】
患者の膵臓近辺の組織に接触して植込まれるパッチから成り、このパッチが、パッチに固定され、かつ膵臓の電気的活動度を処理する１つまたは複数の信号処理コンポーネントを備えている装置。
【請求項１２３】
前記信号処理コンポーネントの少なくとも１つは、前置増幅器、フィルタ、増幅器、アナログ／デジタルコンバータ、プリプロセッサ、およびトランスミッタからなるリストから選択される、請求項１２２に記載の装置。
【請求項１２４】
前記組織は患者の膵臓の組織を含み、前記パッチは膵臓の前記組織に結合される、請求項１２２に記載の装置。
【請求項１２５】
前記組織は患者の十二指腸の組織を含み、前記パッチは十二指腸の前記組織に結合される、請求項１２２に記載の装置。
【請求項１２６】
患者の膵臓近辺の組織に結合され、
膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生し、
前記信号処理コンポーネントの少なくとも１つに電気的に結合されている電極から成る、請求項１２２に記載の装置。
【請求項１２７】
前記信号処理コンポーネントの少なくとも１つは、前記電極を駆動して膵臓に信号を供給し、前記信号が患者の状態を処置するように構成される、請求項１２６に記載の装置。
【請求項１２８】
患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置であって、
患者の膵臓近辺の第１組織に結合され、かつ信号処理コンポーネントから成る、パッチと、
少なくとも１つの電極アセンブリと、から成り
前記電極アセンブリが、
患者の膵臓近辺で、かつ前記パッチ近辺の組織に結合され、膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する電極と、
第１および第２端を有するワイヤであって、前記第１端は前記電極に物理的および電気的に結合され、前記第２端は前記第２端に電気的に結合される外科用縫合針から成り、前記ワイヤは縫合糸として針と共に使用され、前記第２端は前記前置増幅器に物理的および電気的に結合されている、ワイヤと、
から成る装置。
【請求項１２９】
前記信号処理コンポーネントは前置増幅器から成る、請求項１２８に記載の装置。
【請求項１３０】
前記第２端は、前記針を前記前置増幅器に挿入することにより、前記前置増幅器に物理的および電気的に結合している、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１３１】
前記ワイヤを前記第２組織に縫合後に、前記針を破壊することにより、前記針の破壊部分はワイヤの前記第２端に固定した状態で残り、前記針の前記破壊された部分を前置増幅器に挿入することにより、前記針の前記第２端が前記前置増幅器に物理的および電気的に結合している、請求項１２９に記載の装置。
【請求項１３２】
患者の膵臓近辺の組織に結合され、かつ膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する電極から成り、
前記電極が複数のプロングを有するフック式素子から成り、このプロングは組織内に挿入される間は折りたたまれており、挿入後に広がることにより、前記電極を組織に固定する患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置。
【請求項１３３】
患者の膵臓近辺の組織に結合され、かつ膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する電極から成り、
前記電極が組織に前記電極を固定するためのらせん状のストッパ素子から成る患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置。
【請求項１３４】
患者の膵臓近辺の組織に結合され、かつ膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する電極から成り、
前記電極が組織に前記電極を固定するためのらせん状素子から成る患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置。
【請求項１３５】
電極アセンブリから成り、
結合素子と、
増幅器と、
各ワイヤが近位端と遠位端とを有し、前記遠位端が前記結合素子に取り付けられ、前記近位端が前記増幅器に取り付けられ、各ワイヤが、前記ワイヤの一部をカバーし、前記ワイヤの少なくとも１つの露出箇所をカバーしないような電気絶縁コーティングから成り、前記露出箇所と膵臓の組織との電気的接触を可能にしている、少なくとも２つのワイヤと、
近位端と遠位端とを有し、前記近位端が前記増幅器に取り付けられ、前記遠位端が前記結合素子に結合されている縫合糸と、
から成る患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置。
【請求項１３６】
前記ワイヤの第１ワイヤ上の前記露出箇所の１つと、電極ワイヤの第２ワイヤ上の露出箇所の１つが、膵臓の電気的活動度の異なる測定を容易にしている、請求項１３５に記載の装置。
【請求項１３７】
前記縫合糸の前記遠位端に取り付けられた針から成る、請求項１３５に記載の装置。
【請求項１３８】
膵臓に結合され、かつ膵細胞の電気的活動度を表すそれぞれの活動信号を発生する、１つまたは複数の電極セットと、
前記１つまたは複数の電極から前記活動信号を受信し、
この受信した活動信号の周波数成分を分析し、
この分析結果に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、から成る患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置。
【請求項１３９】
カルシウム電極のそれぞれが膵臓に結合され、かつカルシウム濃度を表す信号を発生する、１つまたは複数のカルシウム電極セットと、
前記１つまたは複数のカルシウム電極から活動信号を受信し、
この受信した活動信号を分析し、
この分析結果に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、から成る患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置。
【請求項１４０】
前記電極のそれぞれは細胞内カルシウム濃度を表す信号を発生する、請求項１３９に記載の装置。
【請求項１４１】
前記電極のそれぞれは間質性カルシウム濃度を表す信号を発生する、請求項１３９に記載の装置。
【請求項１４２】
膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を検出し、
この電気的活動度に応じた活動信号を発生し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析し、
前記分析結果に応じて出力信号を生成することから成る患者の膵臓の電気的活動度を検出する方法。
【請求項１４３】
前記電気的活動度の検出が、膵臓の単一部位において、２つもしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を検出することから成る、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
膵臓の１つまたは複数の部位のそれぞれにおいて、それぞれの複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を検出し、
この電気的活動度に応じた活動信号を発生し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析し、
前記分析結果に応じて出力信号を生成することから成る  患者の膵臓の電気的活動度を検出する方法。
【請求項１４５】
前記電気的活動度の受信が、５つもしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す信号を受信することから成る、請求項１４２または１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記電気的活動度の受信は、１０もしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す信号を受信することから成る、請求項１４２または１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４７】
複数ランゲルハンス島中の第１ランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す、第１部位で記録される第１活動信号を受信し、
複数ランゲルハンス島中の、前記第１ランゲルハンス島とは異なる第２ランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す、第２部位で記録される第２活動信号を受信することから成る前記電気的活動度の受信方法。
【請求項１４８】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、膵アルファ細胞、膵ベータ細胞、膵デルタ細胞、およびポリペプチド細胞からなるリストから選択される細胞の種類の活動を表す信号の特性を識別することから成り、前記出力信号の生成は前記特性の識別結果に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１４２または１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４９】
膵細胞の自然電気的活動度を検出し、
この電気的活動度に応じた活動信号を発生し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析して、前記グルコース濃度の変化を測定し、
前記変化の測定結果に応じて出力信号を生成することから成る患者の血液グルコース濃度を監視する方法。
【請求項１５０】
膵細胞の自然電気的活動度を検出し、
この電気的活動度に応じた活動信号を発生し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析して、前記インシュリン濃度の変化を測定し、
この変化の測定結果に応じて出力信号を生成することからなる患者の血液インシュリン濃度を監視する方法。
【請求項１５１】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、膵アルファ細胞、膵ベータ細胞、膵デルタ細胞、およびポリペプチド細胞からなるリストから選択される細胞の種類の活動を表す信号の特性を識別することから成り、かつ、前記出力信号の生成が前記特性の識別結果に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１４９または１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、この活動信号の周波数の特性を識別することを含み、かつ、前記出力信号の生成が前記周波数特性の識別結果に応じて出力信号を生成することを含む、請求項１４２、１４４、１４９、または１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５３】
１つまたは複数の膵臓部位における電気的活動度を検出し、
この電気的活動度に応じた活動信号を発生し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析して、膵アルファ細胞の活動を表す前記活動信号の特性を識別し、
この特性の識別結果に応じて出力信号を生成することを含む患者の膵臓の電気的活動度を分析することから成る方法。
【請求項１５４】
１つまたは複数の膵臓部位における電気的活動度を検出し、
この電気的活動度に応じた活動信号を発生し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析して、膵ベータ細胞の活動を表す前記活動信号の特性を識別し、
この特性の識別結果に応じて出力信号を生成することを含む患者の膵臓の電気的活動度を分析することから成る方法。
【請求項１５５】
前記活動信号の分析は、
前記膵ベータ細胞の活動を表す前記活動信号の特性と、膵アルファ細胞の活動を表す前記活動信号の特性とを識別し、かつ、前記出力信号の生成が前記特性の識別結果に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
１つまたは複数の膵臓部位における電気的活動度を検出し、
この電気的活動度に応じた活動信号を発生し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析して、膵デルタ細胞の活動を表す前記活動信号の特性を識別し、
この特性の識別結果に応じて出力信号を生成することから成る患者の膵臓の電気的活動度を分析する方法。
【請求項１５７】
１つまたは複数の膵臓部位における電気的活動度を検出し、
この電気的活動度に応じた活動信号を発生し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析して、ポリペプチド細胞の活動を表す前記活動信号の特性を識別し、
この特性の識別結果に応じて出力信号を生成することから成る患者の膵臓の電気的活動度を分析する方法。
【請求項１５８】
前記活動信号の分析は、前記活動信号の特性を前記細胞の活動を表す格納されたパターンと比較することから成り、前記出力信号の生成は前記比較結果に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記活動信号の分析は、前記細胞の活動が別の種類の膵細胞の電気的活動度に依存すると仮定して前記活動信号を分析することを含み、前記出力信号の生成は前記分析結果に応じて前記出力信号を生成することを含む、請求項１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記活動信号の分析は、前記細胞の活動が、別の種類の膵細胞の電気的活動度から基本的に独立であると仮定して前記活動信号を分析することから成り、前記出力信号の生成は前記分析結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、前記活動信号の周波数の特性を識別することを含み、前記出力信号の生成は前記周波数特性の識別結果に応じて前記出力信号を生成することを含む、請求項１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、前記細胞の活動を表す前記活動信号の第１周波数の特性と、この第１周波数特性と異なる、別の種類の膵細胞の活動を表す前記信号の第２周波数特性とを区別することから成る、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、前記細胞の特性である周波数の変化をある期間に亘って識別する請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６４】
前記活動信号の分析は、
前記活動信号を分析して、前記活動信号の大きさ特性を識別し、
前記周波数特性と大きさ特性を組み合わせて分析することを含み、
前記出力信号の生成は前記特性の分析結果に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６５】
前記活動信号の分析は、
前記活動信号を分析して、前記活動信号の継続時間特性を識別し、
前記周波数特性と継続時間特性を組み合わせて分析することを含み、
前記出力信号の生成は前記特性の分析結果に応じて前記出力信号を生成することを含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６６】
前記活動信号の受信は、膵細胞の自然電気的活動度に応じた電気信号を受信することから成る、請求項１４２、１４４、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記活動信号の受信は、膵細胞の少なくとも１０の膵臓部位で記録される活動信号を受信することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記活動信号の分析は、単一値分解および主成分分析からなるリストから選択される手法を用いて前記活動信号を分析することから成り、前記出力信号の生成は前記分析結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析してこの活動信号の波形の形態特性を識別することから成り、前記出力信号の生成は前記形態特性の識別結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して前記活動信号のしきい値交差数特性を識別することから成り、前記出力信号の生成は前記交差数特性の識別結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記活動信号の分析は、移動ウィンドウを用いて前記活動信号を分析することを含み、前記出力信号の生成は前記分析結果に応じて出力信号を生成することを含む、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して前記活動信号のエネルギーの大きさを識別することを含み、前記出力信号の生成は前記エネルギーの大きさの識別結果に応じて前記出力信号を生成することを含む、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して前記活動信号と格納されたパターンとの相関を識別することを含み、前記出力信号の生成は前記相関の識別結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、前記活動信号の平均パターンを決定し、かつ、前記活動信号とこの平均パターンとの相関を識別することを含み、前記出力信号の生成は前記相関の識別結果に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７５】
膵臓に同期化信号を供給し、膵ベータ細胞の消極を同期化することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して前記活動信号の変動の大きさを識別することを含み、前記出力信号の生成は前記分析結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して前記活動信号の継続時間特性を識別することを含み、前記出力信号の生成は前記継続時間特性の識別結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記活動信号の分析は、
前記活動信号を分析して、前記活動信号の大きさ特性および継続時間特性を識別し、
前記両特性を組み合わせて分析することから成り、
前記出力信号の生成は前記特性の分析結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して前記活動信号の構造の大きさを決定することを含む、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記活動信号の受信は、膵臓の第１部位および第２部位で発生した活動信号を受信することを含み、
前記活動信号の分析は、前記第１部位および第２部位において検出される電気的活動度間の遅れを測定し、前記測定された遅れに応じて前記活動信号を分析することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記活動信号の分析は、機械的アーチファクトの検出から成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記機械的アーチファクトの検出は、前記活動信号のスペクトルパターンおよびタイムパターンからなるリストから選択されるパターンを識別することから成る、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
前記活動信号を格納して、後続のオフライン分析に備えることを含む、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記出力信号の生成は患者状態の評価を容易にすることから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記活動信号の受信は、膵臓に物理的に接触していない少なくとも１つの電極からの活動信号を受信することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記活動信号の受信は、膵臓のいずれのランゲルハンス島とも物理的に接触していない少なくとも１つの電極からの活動信号を受信することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記活動信号の受信は、膵臓近辺の血管と物理的に接触している少なくとも１つの電極からの活動信号を受信することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析してこの活動信号の大きさ特性を識別することから成り、前記出力信号の生成は前記大きさ特性の識別結果に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記大きさ特性は前記活動信号の周波数成分の大きさを含み、前記出力信号の生成は前記周波数成分の大きさに応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
前記活動信号の分析は、前記活動信号にフーリエ変換を適用することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９１】
前記活動信号の分析は、前記フーリエ変換された活動信号を分析することにより、（ａ）前記活動信号の第１周波数における第１周波数成分と、（ｂ）前記第１周波数とは異なる、前記活動信号の第２周波数における第２周波数成分との比を計算することから成り、前記出力信号の生成は前記分析結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
前記活動信号の分析は、前記フーリエ変換された活動信号を分析することにより、前記活動信号のパターンを識別することを含み、前記出力信号の生成は前記パターンの識別結果に応じて出力信号を生成することを含む、請求項１９０に記載の装置。
【請求項１９３】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して前記活動信号のスパイク発生周波数の特性を識別することから成り、前記出力信号の生成は前記特性の識別結果に応じて前記出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９４】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、スパイク継続時間の所定の範囲内でのスパイク発生に応じてスパイク発生周波数の特性を識別することから成る、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、第１振幅を有するスパイクと、この第１振幅とは異なる第２振幅を有するスパイクとの比に応じてスパイク発生周波数の特性を識別することから成る、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９６】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、各スパイクについて、スパイクの継続時間と振幅との積に応じてスパイク発生の周波数特性を識別することから成る、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９７】
前記活動信号の分析は、前記活動信号を分析して、スパイク発生の周波数特性の変化を識別し、前記出力信号の生成は前記周波数特性の変化の識別結果に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９８】
前記活動信号の分析は、膵臓によるインシュリン分泌量の変化を測定することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記活動信号の分析は、スパイク発生率の変化を測定することにより、膵臓によるインシュリン分泌量の変化を測定することから成る、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
患者の体の一部位における患者のパラメータを検出し、
前記パラメータに応じて補助信号を生成し、
前記補助信号を受信することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記パラメータの検出は、血糖値、ＳｖＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、血液インシュリン濃度、血液ケトン濃度、呼気中のケトン濃度、血圧、呼吸速度、呼吸深さ、心電図測定値、代謝指標、および心拍数からなるリストから選択されるパラメータを検出することから成る、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記パラメータの検出はＮＡＤＨの大きさを検出することから成る、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
前記活動信号の分析は、前記活動信号に雑音低減アルゴリズムを適用し、このアルゴリズムの入力が前記補助信号から成る、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０４】
前記活動信号の分析は、それぞれの時間に記録された膵臓の電気的活動度の特性を表す校正データについて前記活動信号を分析し、患者のパラメータのそれぞれの測定結果がそれぞれの値を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０５】
前記パラメータは患者の血液グルコース濃度を含み、前記活動信号の分析は前記校正データについて前記活動信号を分析することから成る、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
前記パラメータは患者の血液インシュリン濃度を含み、前記活動信号の分析は前記校正データについて前記活動信号を分析することから成る、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０７】
膵臓近辺の組織の電気的パラメータを検出し、
前記パラメータに応じて基準信号を生成し、
前記基準信号を受信することから成り、
前記出力信号の生成は、前記基準信号および活動信号に応じて出力信号を生成することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０８】
組織の前記電気的パラメータの検出は、前記組織を含む器官の２つの部位間に電流を駆動することから成り、
前記電気的パラメータの検出は、前記２つの部位間の前記電流の駆動と電気インピーダンスに応じて、前記電気的パラメータを検出することから成り、
前記基準信号の生成は、前記電気的パラメータに応じて、前記器官の運動を表す基準信号を生成することから成る、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記器官は患者の胃を含み、前記電気的パラメータの検出は前記胃の前記２つの部位間に電流を駆動することから成る、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
前記器官は患者の膵臓を含み、前記電気的パラメータの検出は前記膵臓の前記２つの部位間に電流を駆動することから成る、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１１】
前記器官は患者の十二指腸を含み、前記電気的パラメータの検出は前記十二指腸の前記２つの部位間に電流を駆動することから成る、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１２】
前記活動信号の受信は、膵臓に物理的に接触して配置された少なくとも１つの電極から活動信号を受信することから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１３】
前記活動信号の受信は、膵臓の頭部に物理的に接触して配置された少なくとも１つの電極から活動信号を受信することから成る、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
前記活動信号の受信は、膵臓の体部に物理的に接触して配置された少なくとも１つの電極から活動信号を受信することから成る、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１５】
前記活動信号の受信は、膵臓の尾部に物理的に接触して配置された少なくとも１つの電極から活動信号を受信することから成る、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１６】
前記活動信号の受信は、膵臓の静脈または動脈に物理的に接触して配置された少なくとも１つの電極から活動信号を受信することから成る、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１７】
前記出力信号に応じて患者に処置を施すことから成る、請求項１４２、１４４、１４９、１５０、１５３、１５４、１５６、または１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１８】
前記処置は、前記活動信号のタイミング特性に応じて処置することから成る、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２１９】
前記処置は、患者警報信号を発生することから成る、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２２０】
患者の体の一部位における患者パラメータを検出し、
前記パラメータに応じて補助信号を生成し、
前記補助信号を受信することから成り、
前記出力信号の生成は前記補助信号および活動信号に応じて出力信号を生成することから成る、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２２１】
前記パラメータの検出は、血糖値、ＳｖＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、血液インシュリン濃度、血液ケトン濃度、呼気中のケトン濃度、血圧、呼吸速度、呼吸深さ、心電図測定値、代謝指標、および心拍数の内から選択されるパラメータを検出することから成る、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
前記パラメータの検出はＮＡＤＨの大きさを検出することから成る、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
前記処置は、患者の血液中のグルコース量を変更できるようにすることから成る、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２２４】
前記処置は、患者の血液中のグルコース量を増加できるようにすることから成る、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記処置は、患者の血液中のグルコース量を減少できるようにすることから成る、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２６】
前記処置は、膵臓に電流を供給して、患者の状態を処置できるようにすることから成る、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２２７】
前記電流の供給は、単相矩形波パルス、正弦波、連続二相矩形波、および指数関数的変化特性を含む波形からなるリストから選択される波形の電流を供給することから成る、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記電流の供給は、膵臓の第１および第２部位で異なる波形の電流を供給することから成る、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２９】
前記電流の供給は、電流を供給することにより、膵臓によるインシュリン分泌を変更することから成る、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３０】
前記電流の供給は、電流の極性を反転することにより、インシュリン分泌を変更することから成る、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記処置の適用は、治療物質を患者に送出することから成る、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２３２】
前記治療物質はインシュリンを含み、前記治療物質の送出は患者に前記インシュリンを送出することから成る、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３３】
前記治療物質は薬剤を含み、前記治療物質の送出は患者に前記薬剤を送出することから成る、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３４】
前記薬剤はグリブリド、グリピザイド、およびクロールプロパミドからなるリストから選択される請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３５】
膵臓を囲む結合組織の一部を引き剥がして、ポケットを形成し、
前記電極をこの前記ポケットに挿入し、
前記電極を前記結合組織に縫合することから成る患者の膵臓に電極を結合する方法。
【請求項２３６】
膵臓の１つまたは複数の部位のそれぞれにおいて、膵細胞の電気的活動度を検出し、
前記検出に応じて活動信号を生成し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号の周波数成分を分析し、
前記分析結果に応じて出力信号を生成することから成る患者の膵臓の電気的活動度を検出する方法。
【請求項２３７】
膵臓の１つまたは複数の部位のそれぞれにおいて、カルシウム濃度を検出し、
前記検出に応じて活動信号を生成し、
前記活動信号を受信し、
前記活動信号を分析し、
前記分析結果に応じて出力信号を生成することから成る患者の膵臓の活動を検出する方法。
【請求項２３８】
前記カルシウム濃度の検出は、細胞内カルシウム濃度の検出から成る、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
前記カルシウム濃度の検出は、間質性カルシウム濃度の検出から成る、請求項２３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
２００１年５月３０日出願の、発明の名称「電気膵臓撮影法（Electropancreatography）」である、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＩＬ０１／００５０１号の一部継続出願であり、２０００年５月３１日出願の、発明の名称「膵臓全体の電気的活動度センサ（Electrical activity sensor for the whole pancreas）」である米国仮特許出願第６０／２０８，１５７号に対する優先権を主張するものである。５０１及び１５７の特許出願は、本特許出願の譲受人に譲渡され、引用によりここに組み込まれる。
【０００２】
本出願は、２００１年１１月２９日出願の、発明の名称「自然状態での膵臓の電気的活動度の検出（In situ sensing of pancreatic electrical activity）」である、米国仮特許出願第６０／３３４，０１７号に対する優先権を主張するものである。前記出願は本特許出願の譲受人に譲渡され、引用によりここに組み込まれる。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、一般に電気的検出に関し、詳細には膵臓の電気的活動度を検出する穿刺式デバイスおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
人間の膵臓は２つの機能、すなわち、全身の細胞の活動に影響を与える膵臓内分泌ホルモンの産生機能と、食物の消化を助ける膵臓消化酵素の生成機能を果たす。膵臓で生成される他の内分泌ホルモンの中でも、インシュリンは最もよく知られている。定期的にグルコース濃度を監視して、インシュリンの投与量を自己管理するかどうかを決定する、多数の糖尿病患者がいるためである。インシュリンの一般的機能は、血糖値が上昇するにつれて、人体の周辺細胞がグルコースを吸収できるようにすることにより、血液のグルコース濃度を調節することである糖尿病の種類の一部は、例えば、膵臓が分泌するインシュリン量が適正でないために発生する。しかし、通常は、生理的インシュリンの生成および吸収により、周辺細胞が人体のエネルギー需要を正しく管理する。
【０００５】
マイクロピペット法により個々の膵臓ベータ細胞の電気的活動度を測定することは、当技術分野では公知である。また、膵臓のランゲルハンス島内の細胞群の群活動を測定することも公知である。
【０００６】
ＪａｒｅｍｋｏおよびＲｏｒｓｔａｄの論文「糖尿病治療用の人工膵臓の移植に関する発表（Advances toward the implantable artificial pancreas for treatment of diabetes）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、２１（３）、１９９８年３月はここで引用され、人工膵臓に使用するための酵素グルコースセンサおよび光グルコースセンサを記載している。この論文では「．．．植込み型酵素センサは、生体適合性の問題によりまだ臨床応用できない。臨床研究は、グルコースセンサ性能についての慢性皮下移植および局所炎症の影響に関して必要とされる。」と記している。さらに、光センサに関しては、前記論文は「新聞発表にもかかわらず、広く適用可能な長期間の光血液グルコースセンサを有する特定の方法があるように思える。この技術は、酵素センサの生体適合性問題を回避するが、精密さの改良およびコストの低減が必要である。吸収スペクトルについての環境および代謝変動の影響に関しては、基本研究が必要であり、その後に信頼性および臨床的な実際の光センサが利用可能になる。」と述べている。この論文では同様に、皮下微小透析プローブおよび経皮グルコース抽出デバイスが、通常の臨床利用にはまだ適合していないことを述べている。この結論では、「これまでは、信頼性、長期間使用、耐久性のある、または植込み可能な血液グルコースセンサの探求は失敗に終わっており、臨床的研究はほとんど実行されていなかった」と結論付けている。
【０００７】
本特許出願の譲受人に譲渡され、それらの全文が参照によりここに組み込まれる、ＨａｒｅｌらによるＰＣＴ出願ＷＯ０１／９１８５４は、膵臓の電気的活動度を検出する装置を述べている。この装置は、膵臓に結合される１つまたは複数の電極と、この電極から膵臓の複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気活動を表す電気信号を受信し、かつその信号に応じた出力を発生する制御ユニットとを含む。
【０００８】
引用によりここに組み込まれる、特許文献１および特許文献２は、患者の膵臓ベータ細胞の電気活動を監視して、患者のインシュリン要求量および血液グルコース濃度の測定値を得るための植込み装置を述べている。刺激発生器は刺激パルスを送出し、このパルスにより、膵臓ベータ細胞消極の同期を取り、膵臓の電気応答を発生する。この応答信号を分析して、インシュリン要求量の指標を決定し、その結果、植込みポンプからインシュリンを放出するか、または膵臓を刺激してインシュリンの産生を促進する。
【０００９】
引用によりここに組み込まれる、特許文献３は、外部監視する必要なくインシュリン要求量に自動応答するか、または糖尿病患者にインシュリンを注入するためのシステムを記載している。このシステムはグルコース濃度を内部で検出し、膵臓またはランゲルハンス島の移植組織を刺激して、インシュリン生成を促進することにより応答する。
【００１０】
引用によりここに組み込まれる、特許文献４は、血液インシュリン濃度および／またはグルコース濃度を決定するための心電図信号を評価する装置を記載している。
【００１１】
引用によりここに組み込まれる、特許文献５および特許文献６は、移植グルコース感受性生体細胞を利用して、血液グルコース濃度を監視するシステムについて記述している。移植された細胞は、周辺組織のグルコース濃度の変化に応じて、検出可能な電気または光信号を発生する。次にこの信号を検出し、解釈して血液グルコース濃度を示す値を得る。引用によりここに組み込まれる、特許文献７は、移植された化学的感受性生体細胞を利用して、組織またはグルコースのような化学物質の血液濃度を監視する。
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，０９３，１６７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２６１，２８０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９１９，２１６号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７４１，２１１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１０１，８１４号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１９０，０４１号明細書
【特許文献７】米国特許第５，３６８，０２８号明細書  引用によりここに組み込まれる、以下の論文は重要である。特に、これら論文の１つまたは複数に記載された方法および装置は本発明のいくつかの好ましい実施形態で使用することができる。
【非特許文献１】Ｌａｍｂ  Ｆ．Ｓ．らの「分離血管のシクロスポリン増大反応性（Cyclosporine Augments reactivity of isolated blood vessels）」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４０、２５７１〜２５７８頁、１９８７年。
【非特許文献２】Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  Ｂ．らの「ラット門脈性静脈からの電気的および機械的記録により明らかになる、長さの受動的変化に対する血管筋原性応答における静的および動的成分（Static and dynamic components in the vascular myogenic response to passive changes in length as revealed by electrical and mechanical recordings from the rat portal vein）」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３６、７６〜８３頁、１９７５年。
【非特許文献３】Ｚｅｌｃｅｒ  Ｅ．らの「加圧された小さい腸間膜動脈の自然電気活動（Spontaneous electrical activity in pressurized small mesenteric arteries）」、Ｂｌｏｏｄ  Ｖｅｓｓｅｌｓ、１９、３０１〜３１０頁、１９８２年。
【非特許文献４】Ｓｃｈｏｂｅｌ  Ｈ．Ｐ．らの「子癇前症−交感的過大作用（Preeclampsia a state of sympathetic overactivity）」Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３３５、１４８０〜１４８５頁、１９９６年。
【非特許文献５】Ｇｏｍｉｓ  Ａ．らの「マウスの、生体内で記録された膵臓のランゲルハンス島の電気活動の振動性パターン（Oscillatory patterns of electrical activity in mouse pancreatic islets of Langerhans recorded in vivo）」、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ａｂｓｔｒｕｃｔ  Ｖｏｌｕｍｅ  ４３２（３）、５１０〜５１５頁、１９９６年。
【非特許文献６】Ｓｏｒｉａ  Ｂ．らの「膵臓のランゲルハンス島のシトソルカルシウム変動およびインシュリン放出（Cytosolic calcium oscillations and insulin release in pancreatic islets of Langerhans）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．，２４（１）、３７〜４０頁、１９９８年２月。
【非特許文献７】Ｍａｇｎｕｓ  Ｇ．らの「ベータ細胞ミトコンドリアカルシウム取扱いおよび電気活動のモデル、ＩＩ、ミトコンドリア変量（Model of beta-cell mitochondrial calcium handling and electrical activity. II. Mitochondrial variables）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２７４（４Ｐｔ１）：Ｃ  １１７４〜１１８４頁、１９９８年４月。
【非特許文献８】Ｇｕｔ  Ｒ．らの「通信技術を利用する高精度ＥＭＧ信号分解（High-precision EMG signal decomposition using communication techniques）」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、４８（９）、２４８７〜２４９４頁、２０００年９月。
【非特許文献９】Ｎａｄａｌ  Ａ．らの「マウスの、完全なランゲルハンス島内の識別されたアルファ、ベータ、およびデルタ細胞間の相同および異種の異時性（Homologous and heterologous asynchronicity between identified alpha-, beta-, and delta-cells within intact islets of Langerhans in the mouse）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、５１７（Ｐｔ．１）、８５〜９３頁、１９９９年５月。
【非特許文献１０】１０）Ｒｏｓｅｎｓｐｉｒｅ  Ａ．Ｊ．らの「ＨＴ−１０８０繊維肉腫細胞の自然ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ振動パルス化ＤＣ電界結合（Pulsed DC electric fields couple to natural NAD(P)H oscillations in HT-1080 fibrosarcoma cells）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１４（Ｐｔ．８）、１５１５〜１５２０頁、２００１年４月。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明のいくつかの態様の目的は、膵臓の電気的活動度を検出するための改良された方法および装置を提供することである。
【００１４】
本発明のいくつかの態様の目的はまた、膵臓の主要部分の電気的活動度を検出するための方法および装置を提供することである。
【００１５】
本発明のいくつかの態様の別の目的は、膵臓機能を修正するための改良された方法および装置を提供することである。
【００１６】
本発明のいくつかの態様のさらに別の目的は、膵臓の不適正な機能の結果発生する生理学的疾患を治療するための改良された方法および装置を提供することである。
【００１７】
本発明のいくつかの態様のさらに別の目的は、血液中のグルコース濃度および／またはインシュリン濃度を監視するための改良された方法および装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の好ましい実施形態においては、膵臓用の装置は、被験者の人体の膵臓上、膵臓内、または膵臓近くのそれぞれの部位に結合される制御ユニット及び１つ又は複数の電極を含む。好ましくは、電極は膵臓の主要部分内で発生する電気信号を制御ユニットに伝達する。一般に、ただし必ずではないが、制御ユニット様々な形態の信号を分析し、分析に応じて電極を起動して膵臓制御信号を膵臓に供給する。本発明の出願の文脈中および特許請求の範囲中で用いる用語「膵臓の主要部分」は、２つ以上のランゲルハンス島より大きい膵臓の部分と理解されたい。一般に、この部分は１０以上のランゲルハンス島を含む。
【００１９】
類似として、心臓の挙動は細胞のいずれか１つの束の電気的活動度を評価することにより正しく結論付けできず、代わりに心電図が使用される。本発明のいくつかの実施形態では、同様に、膵臓の主要部分の電気的活動度を評価して、一般に、治療法が適正かどうかを決定する（例えば、膵臓を刺激してインシュリンを分泌するか、または植え込まれたインシュリンポンプを起動して信号を発生する。この理由のため、本発明者らは膵臓の主要部分の電気的活動度の検出プロセスを、本明細書で述べるように、電気膵臓撮影法（ｅｌｅｃｔｒｏｐａｎｃｒｅａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＥＰＧ）と称する。本発明者らで実行した実験では、電気膵臓撮影法は臨床的に重要な現象、例えば血液グルコース濃度および／またはインシュリン濃度の通常値から超生理的値までを感知することを示した。
【００２０】
いくつかの実施形態においては、制御ユニットは電極の一部またはすべてを駆動して、上昇したグルコース濃度および／またはインシュリン濃度などの、特定の生理的条件を表す検出ＥＰＧ信号に応じて膵臓に信号を供給する。好ましくは、これら信号は、以下の出願／公開の１つまたは複数に記載されたのと類似した方法および装置を用いて供給される。すなわち、それらは（ａ）１９９９年３月５日出願の、発明の名称「インシュリン分泌の調節（Modulation of insulin secretion）」の米国仮特許出願第６０／１２１３，５３２号、（ｂ）ＤａｒｗｉｓｈらによるＰＣＴ出願ＷＯ００／５３２５７および対応する、２００１年９月４日出願の米国特許出願第０９／９１４，８８９号、または（ｃ）ＤａｒｖｉｓｈらによるＰＣＴ出願ＷＯ０１／６６１８３、および対応する、２００２年９月５日出願の米国特許出願第１０／２３７，２６３号である。前記出願のすべては本特許出願の譲受人に譲渡され、引用によりここに組み込まれる。一般に各電極は、他の電極に供給される波形とは特定の側面で異なる特定の波形を膵臓に伝達する。各電極に供給される特定の波形は制御ユニットにより、最初はユニットの校正期間中に医師の制御により決定されるのが望ましい。最初の校正期間後、ユニットは一般に必要に応じて自動的に波形を変更し、装置の性能を所望のレベルに維持できる。
【００２１】
いくつかの好ましい実施形態においては、１つまたは複数の生理的センサ（例えば、血糖値、血液ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、血液インシュリン濃度、血液ケトン濃度、呼気中のケトン濃度、血圧、呼吸速度、呼吸深さ、代謝指標（例えばＮＡＤＨ）、または心拍数）が、生理的センサ信号を制御ユニットに送る。様々なセンサ信号はフィードバック信号として機能し、制御ユニットが膵臓に供給される信号を反復的に調整可能にする。あるいは、または追加的に、膵臓または患者の別部分に他のセンサを結合して、信号を制御ユニットに送り、その信号を利用して、供給された信号のパラメータの変更を決定する。
【００２２】
適宜、本特許出願の譲受人に譲渡され、引用によりここに組み込まれる２０００年５月３１日出願の発明の名称「膵臓全体の電気的活動度センサ（Electrical Activity Sensor for the Whole Pancreas）」の米国仮特許出願第６０／２０８，１５７号に記載された方法および装置は、本発明の実施形態に利用できる。あるいは、または追加的に、Ｈａｒｅｌらによる前述のＰＣＴ出願ＷＯ０１／９１８５４に記載の方法および装置は、本発明の実施形態に利用できる。
【００２３】
いくつかの好ましい実施形態においては、１つまたは複数の電極はクリップマウントに固定されるワイヤ電極を含む。用途によっては、各ワイヤ電極はクリップの２つの穴を通して輪を形成し、ワイヤ電極の曲線部分が皮膚の表面に露出する。あるいは、ワイヤ電極の端部が膵臓に貫入する。
【００２４】
いくつかの好ましい実施形態においては、１つまたは複数の電極はパッチ（ｐａｔｃｈ）に固定され、このパッチは患者の組織に結合される。用途によっては、電極は絶縁リングで囲まれた単極ワイヤ電極を含む。好ましくは、パッチは２つのこのような電極を含む。あるいは、電極は内側ワイヤ電極と外側リング電極で構成される同心電極アセンブリを含み、内側ワイヤ電極と外側リング電極を分離する内部絶縁リングを有する。好ましくは、このアセンブリもまた、外側リング電極を囲む外側絶縁リングを含む。好ましくは、ただし必須ではないが、内側ワイヤ電極と組織に接触する外側リング電極の表面積は、相互に約２％〜約５％以内にあり、また用途によっては、ほぼ同一である。
【００２５】
いくつかの好ましい実施形態においては、電極はパッチに固定された前置増幅器に取り付けられた２つのボタン電極のセットから成る。ワイヤの一端は各電極に接続され、他端は組織に電極を縫合するのに用いる針から成る。縫合後、好ましくはこの針は破壊され、針の残り部分は前置増幅器内に挿入される。次にパッチが、選択された組織内の縫合側から少し離れた組織に、ワイヤの適度のたるみを維持するように結合され、それにより、組織の運動中の電極の妨害を避ける。
【００２６】
いくつかの好ましい実施形態においては、膵臓装置は膵臓に植込むための信号処理パッチアセンブリから成る。好ましくは、パッチアセンブリは１つまたは複数の電極と、これらの一部または全部がパッチアセンブリ上に物理的に置かれることが望ましい前置増幅器、フィルタ、増幅器、プリプロセッサ、およびトランスミッタなどの信号処理コンポーネントから成る。代替方法では、パッチアセンブリはいかなる電極も含まず、電極はパッチ近くに植え込まれ、膵臓または膵臓近くに（例えば十二指腸）植込みできるパッチに電気接続される。
【００２７】
したがって、本発明の好ましい一実施形態によれば、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置において、
膵臓に結合され、かつ複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
活動信号を受信し、その信号に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、が含まれる。
【００２８】
一実施形態において、１つまたは複数の電極のセット内の単一電極は、２つもしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気活動を表す活動信号を制御ユニットに伝達する。
【００２９】
また、本発明の好ましい一実施形態によれば、患者の膵臓の電気活動を分析する装置が提供される。この装置には、
各電極が膵臓に結合され、かつ複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
制御ユニットと、が含まれ、
この制御ユニットが１つまたは複数の電極から活動信号を受信し、この受信した信号を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００３０】
一実施形態において、電極セットは５つもしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気活動を表す活動信号を発生する。一実施形態において、電極セットは１０もしくはそれ以上のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気活動を表す活動信号を発生する。
【００３１】
一実施形態において、１つまたは複数の電極の第１電極は、第１ランゲルハンス島内にある膵細胞の電気活動を表す第１活動信号を発生し、また、１つまたは複数の電極の第２電極は、第２ランゲルハンス島内にある膵細胞の電気活動を表す第２活動信号を発生し、それは島の第１電極とは異なり、さらに、制御ユニットは前記第１および第２活動信号を受信する。
【００３２】
一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析して、膵アルファ細胞、膵ベータ細胞、膵デルタ細胞、およびポリペプチド細胞からなるリストから選択される細胞の種類の活動を表す信号の特性を識別し、また制御ユニットは前記特性の識別に応じて出力信号を生成する。
【００３３】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の血液グルコース濃度を監視する装置において、
患者の膵臓に結合され、かつ膵細胞の自然電気的活動度を表すそれぞれの活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
各活動信号を受信して、その活動信号を分析することによりグルコース濃度の変化を測定し、この変化の決定値に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、が含まれる。
【００３４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の血液インシュリン濃度を監視する装置が提供される。この装置には、
患者の膵臓に結合され、かつ膵細胞の自然電気的活動度を表す各活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
各活動信号を受信して、その活動信号を分析することによりインシュリン濃度の変化を測定し、この変化の決定値に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、が含まれる。
【００３５】
一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析して、膵アルファ細胞、膵ベータ細胞、膵デルタ細胞、およびポリペプチド細胞からなるリストから選択される細胞の種類の活動を表す信号の特性を識別し、また制御ユニットは前記特性の識別に応じて出力信号を生成する。
【００３６】
一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析して、その信号の周波数特性を識別し、この周波数特性の識別に応じて出力信号を生成する。
【００３７】
また本発明の好ましい一実施形態によれば、患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置において、
膵臓に結合され、かつ活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
この活動信号を受信して、膵アルファ細胞の活動を表すこの信号の特性を識別し、この特性の識別に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、が含まれる。
【００３８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置において、
膵臓に結合され、かつ活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
この活動信号を受信して、分析することにより、膵ベータ細胞の活動を表すこの信号の特性を識別し、この特性の識別に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、が含まれる。
【００３９】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、膵ベータ細胞の活動を表す活動信号の特性と、膵アルファ細胞の活動を表す活動信号の特性との差を識別し、この特性の差に応じて出力信号を生成する。
【００４０】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置が提供される。この装置には、
膵臓に結合され、かつ活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
この活動信号を受信して、分析することにより、膵デルタ細胞の活動を表すこの信号の特性を識別し、この特性の識別に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、が含まれる。
【００４１】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置が提供される。この装置には、
膵臓に結合され、かつ活動信号を発生する１つまたは複数の電極セットと、
この活動信号を受信して、分析することにより、ポリペプチド細胞の活動を表すこの信号の特性を識別し、この特性の識別に応じて出力信号を生成する制御ユニットと、が含まれる。
【００４２】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号の特性を細胞の活動を表す格納されたパターンと比較し、この比較結果に応じて出力信号を生成する。
【００４３】
一実施形態において、制御ユニットは、細胞の活動が膵細胞の別の種類の電気的活動度に依存すると仮定して活動信号の特性を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００４４】
一実施形態において、制御ユニットは、細胞の活動が膵細胞の別の種類の電気的活動度に実質的に依存しないと仮定して活動信号の特性を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００４５】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の周波数特性を識別し、この識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００４６】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、細胞の活動を表す活動信号の第１周波数特性と、膵細胞の別の種類の活動を表す、前記第１周波数特性と異なる、活動信号の第２周波数特性との差を識別する。
【００４７】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、細胞の特質である周波数特性の経時変化を識別する。
【００４８】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の大きさの特性を識別し、周波数特性と大きさの特性を組み合わせて分析して、これら特性の分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００４９】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の持続時間特性を識別し、周波数特性と持続時間特性を組み合わせて分析して、これら特性の分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００５０】
一実施形態において、電極セットが膵細胞の自然電気活動に応答する活動信号を発生する。一実施形態において、制御ユニットは膵臓に同期化信号を供給する。
【００５１】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の変動の大きさを識別し、その分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００５２】
一実施形態において、制御ユニットは、単一値の分解および主構成要素の分析からなるリストから選択される手法を用いて活動信号を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００５３】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の持続時間特性を識別し、この持続時間特性の識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００５４】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の波形の形態を識別し、この形態の識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００５５】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号のしきい値交差数特性を識別し、この交差数の識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００５６】
一実施形態において、制御ユニットは、移動ウィンドウを用いて活動信号を分析し、この分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００５７】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号のエネルギーの大きさを識別し、このエネルギーの大きさの識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００５８】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号と格納されたパターンの相関を識別し、この相関の識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００５９】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の平均パターンを決定し、さらにこの活動信号と平均パターンの相関を識別し、この相関の識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００６０】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の大きさ特性および持続時間特性を識別し、これら特性を組み合わせて分析して、これら特性の分析結果に応じて出力信号を生成する。
【００６１】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の構造の大きさを決定する。
【００６２】
一実施形態において、第１電極と第２電極の電極セットは膵臓の第１部位および第２部位にそれぞれ結合され、また制御ユニットはこの第１および第２部位での検出された電気的活動度の遅れを測定して、この測定された遅れに応じて活動信号を分析する。
【００６３】
一実施形態において、制御ユニットは、スペクトルパターンおよび時間パターンからなるリストから選択される活動信号のパターンを識別することにより、機械的アーチファクトを検出する。
【００６４】
一実施形態において、制御ユニットはメモリを含み、このメモリ内に活動信号を格納して、後続のオフライン分析に備える。
【００６５】
一実施形態において、制御ユニットは、電極の少なくとも１つがランゲルハンス島のいずれとも物理的に接触していないときに、この少なくとも１つ電極から活動信号を受信する。
【００６６】
一実施形態において、制御ユニットは、電極の少なくとも１つが膵臓と物理的に接触していないときに、この少なくとも１つ電極から活動信号を受信する。
【００６７】
一実施形態において、制御ユニットは、患者の状態の評価を容易にするよう出力信号を生成する。
【００６８】
一実施形態において、電極セットは少なくとも１０の電極を含む。一実施形態において、電極セットは少なくとも５０の電極を含む。
【００６９】
一実施形態において、装置は電極の少なくとも１つに結合されたクリップマウントを含み、このマウントは電極の少なくとも１つを膵臓に固定する。
【００７０】
一実施形態において、電極の少なくとも１つを、膵臓を囲む結合組織の部分を引き剥がすことにより膵臓に物理的に結合して、ポケットを形成し、電極をこのポケットに挿入し、電極を結合組織に縫合する。
【００７１】
一実施形態において、１つまたは複数の電極セットは電極アレイを含み、このアレイは、各部位で膵臓に結合された少なくとも２つの電極を含み、２つの部位の間の電気インピーダンスのレベルに応じてインピーダンス表示信号を発生する。
【００７２】
一実施形態において、装置は少なくとも１つの補助センサを含む。このセンサは、患者の人体の１つの部位に結合され、患者のパラメータを検出し、このパラメータに応じて補助信号を発生する。制御ユニットはこの補助信号を受信する。一実施形態において、パラメータは血糖値、ＳｖＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、血液インシュリン濃度、血液ケトン濃度、呼気中のケトン濃度、血圧、呼吸速度、呼吸深さ、心電図測定値、代謝指標、および心拍数からなるリストから選択され、補助センサはこのパラメータを検出する。一実施形態において、代謝指標はＮＡＤＨの大きさを含み、補助センサはこのＮＡＤＨの大きさを検出する。一実施形態において、補助センサは患者の器官の運動を検出する加速度計を含む。一実施形態において、制御ユニットは活動信号に雑音低減アルゴリズムを適用し、このアルゴリズムの入力は補助信号を含む。
【００７３】
一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、この信号の大きさの特性を識別し、この大きさ特性の識別結果に応じて出力信号を生成する。一実施形態において、制御ユニットは、活動信号を分析することにより、１つの周波数におけるこの信号の大きさの特性を識別し、この周波数における大きさ特性の識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００７４】
一実施形態において、制御ユニットは活動信号にフーリエ変換を適用する。一実施形態において、制御ユニットは、フーリエ変換した活動信号を分析することにより、（ａ）活動信号の第１周波数における第１周波数成分と、（ｂ）第１周波数と異なる活動信号の第２周波数における第２周波数成分との比を計算し、そして制御ユニットはこの分析結果に応じて出力信号を生成する。一実施形態において、制御ユニットは活動信号をフーリエ変換することにより、この信号のパターンを識別し、このパターンの識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００７５】
一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析することにより、その信号のスパイク発生の頻度特性を識別して、この頻度特性の識別に応じて出力信号を生成する。一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析することにより、スパイク持続時間の特定範囲内でのスパイク発生に応じてスパイク発生の頻度特性を識別して、この頻度特性の識別に応じて出力信号を生成する。一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析することにより、第１振幅を有するスパイクと第２振幅を有するスパイク（第１振幅と第２振幅は異なる）との比に応じてスパイク発生の頻度特性を識別して、この頻度特性の識別に応じて出力信号を生成する。一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析することにより、各スパイクについて、スパイクの持続時間とスパイクの振幅の積に応じてスパイク発生の頻度特性を識別して、この頻度特性の識別に応じて出力信号を生成する。一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析することにより、スパイク発生の周波数の特性の変化を識別して、この頻度特性の変化の識別結果に応じて出力信号を生成する。
【００７６】
一実施形態において、制御ユニットは活動信号を分析することにより、膵臓からのインシュリンの分泌量の変化を測定する。一実施形態において、制御ユニットはスパイク発生の割合の変化を測定して、膵臓からのインシュリンの分泌割合の変化を測定する。
【００７７】
一実施形態において、制御ユニットはそれぞれの時間において記録された膵臓の活動を表す校正データについて活動信号を分析し、この活動信号中に、患者のパラメータのそれぞれの測定値が対応する値を生成している。一実施形態において、パラメータは患者の血液グルコース濃度を含み、制御ユニットは校正データに関して活動信号を分析する。一実施形態において、パラメータは患者の血液インシュリン濃度を含み、制御ユニットは校正データに関して活動信号を分析する。
【００７８】
一実施形態において、装置は膵臓近くの組織に結合される少なくとも１つの基準電極を含み、基準信号を発生し、そして制御ユニットはこの基準信号を受信して、基準信号および活動信号に応じて出力信号を生成する。一実施形態において、基準電極は、患者の膵臓近くの器官に結合され、その器官の運動を表す基準信号を発生する。一実施形態において、器官は患者の胃を含み、基準電極は、胃のそれぞれの部位に結合される２つの基準電極を含み、胃の２つの部位間の電気インピーダンスのレベルを表すインピーダンス表示信号を発生する。一実施形態において、器官は患者の膵臓を含み、基準電極は、膵臓のそれぞれの部位に結合される２つの基準電極を含み、膵臓の２つの部位間の電気インピーダンスのレベルを表すインピーダンス表示信号を発生する。一実施形態において、器官は患者の十二指腸を含み、基準電極は、十二指腸のそれぞれの部位に結合される２つの基準電極を含み、十二指腸の２つの部位間の電気インピーダンスのレベルを表すインピーダンス表示信号を発生する。
【００７９】
一実施形態において、電極は膵臓に物理的に接触して配置される。一実施形態において、電極の少なくとも１つは膵臓の頭部に物理的に接触して配置される。一実施形態において、電極の少なくとも１つは膵臓の体部に物理的に接触して配置される。一実施形態において、電極の少なくとも１つは膵臓の尾部に物理的に接触して配置される。一実施形態において、電極の少なくとも１つは膵臓の静脈または動脈に物理的に接触して配置される。一実施形態において、電極の少なくとも１つは膵臓の近辺の血管に物理的に接触して配置される。
【００８０】
一実施形態において、電極の少なくとも１つは約３ｍｍ未満の特性直径を有する。一実施形態において、電極の少なくとも１つは約３００μｍ未満の特性直径を有する。一実施形態において、電極の少なくとも１つは約３０μｍ未満の特性直径を有する。
【００８１】
一実施形態において、装置は処置ユニットを有し、このユニットは出力信号を受信して、出力信号に応じて患者に処置を施す。
【００８２】
一実施形態において、制御ユニットは活動信号のタイミング特性に応じて出力信号を生成し、処置ユニットはタイミング特性に応じて処置を適用する。一実施形態において、制御ユニットはインシュリン濃度の変動の位相を表す活動信号のタイミング特性に応じて出力信号を生成する。
【００８３】
一実施形態において、少なくとも１つの補助センサを含み、患者の体の１つの部位に結合され、患者のパラメータを検出し、このパラメータに応じて補助信号を発生し、そして制御ユニットは補助信号を受信して、この補助信号および活動信号に応じて出力信号を生成し、また処理ユニットはこの出力信号に応じて処置を適用する。一実施形態において、補助センサは患者の器官の運動を検出する加速度計を含む。一実施形態において、パラメータは血糖値、ＳｖＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、血液インシュリン濃度、血液ケトン濃度、呼気中のケトン濃度、血圧、呼吸速度、呼吸深さ、心電図測定値、代謝指標、および心拍数からなるリストから選択され、補助センサはこのパラメータを検出する。一実施形態において、代謝指標はＮＡＤＨの大きさを含み、補助センサはこのＮＡＤＨの大きさを検出する。
【００８４】
一実施形態において、制御ユニットは、処置ユニットに対して出力信号を生成することにより、患者の血液中のグルコース量を変更できる。一実施形態において、制御ユニットは、処置ユニットに対して出力信号を生成することにより、患者の血液中のグルコース量を増加できる。一実施形態において、制御ユニットは、出力信号を生成することにより、患者の血液中のグルコース量を減少できる。
【００８５】
一実施形態において、処置ユニットは信号供給電極を含み、制御ユニットはこの信号供給電極を駆動して膵臓に電流を印加し、患者の状態を処置できる。一実施形態において、信号供給電極は電極の少なくとも１つの電極セットを含む。一実施形態において、制御ユニットはこの信号供給電極を駆動して、単相矩形波パルス、正弦波、連続二相矩形波、および指数関数的に変化する特性を含む波形からなるリストから選択される波形の電流を供給する。一実施形態において、信号供給電極は第１および第２信号供給電極を含み、制御ユニットはこの第１および第２信号供給電極を駆動して、様々な波形の電流を供給する。一実施形態において、制御ユニットは信号供給電極を駆動して電流を供給することにより、患者からのインシュリン分泌を変更する。
【００８６】
一実施形態において、制御ユニットは電流のパラメータを選択し、信号供給電極を起動して電流を供給することにより、インシュリン分泌を変更する。このパラメータは、電流の大きさ、電流の継続時間、および電流の周波数からなるリストから選択される。一実施形態において、信号供給電極は第１および第２信号供給電極を含み、制御ユニットはこの第１および第２信号供給電極を駆動して、膵臓に供給される電流の極性を反転させることにより、インシュリン分泌の変化を促進させる。
【００８７】
一実施形態において、処置ユニットは治療物質を患者に送達する物質分配ユニットを含み、制御ユニットは信号供給電極を駆動して電流を供給すると共に、物質分配ユニットを駆動して治療物質を送達する。一実施形態において、処置ユニットは患者警報信号を発生する患者警報ユニットを含む。一実施形態において、処置ユニットは治療物質を患者に送達する物質分配ユニットを含む。一実施形態において、物質供給ユニットはポンプを含む。一実施形態において、前記物質はインシュリンを含み、物質分配ユニットはインシュリンを患者に送達する。一実施形態において、前記物質は薬剤を含み、物質分配ユニットは薬剤を患者に送達する。一実施形態において、薬剤はグリブリド、グリピザイド、およびクロールプロパミドからなるリストから選択される。
【００８８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置が提供される。この装置は電極アセンブリを含み、このアセンブリは、
各ワイヤ電極が曲線部分を有する１つまたは複数のワイヤ電極であって、この曲線部分が膵臓に接触するようにされ、各ワイヤ電極が、複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する、１つまたは複数のワイヤ電極と、
ワイヤ電極を固定するクリップマウントであって、患者にワイヤ電極を固定するクリップマウントと、を含む。
【００８９】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置が提供される。この装置は電極アセンブリを含み、このアセンブリは、
膵臓の表面に接触しており、この表面を貫通する複数のワイヤ電極であって、複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表すそれぞれの活動信号を発生する、複数のワイヤ電極と、
ワイヤ電極を固定するマウントであって、患者にワイヤ電極を固定するマウントと、を含む。
【００９０】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置が提供される。この装置はパッチアセンブリを含み、このアセンブリは、
膵臓の近辺の患者組織に結合するためのパッチと、
１つまたは複数の電極アセンブリであって、組織に電気的に接触するようにパッチに結合され、かつ複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を表すそれぞれの活動信号を発生する、１つまたは複数の電極アセンブリと、を含む。
【００９１】
一実施形態において、装置は組織に接触しないパッチ表面に結合されるバルーンを含む。一実施形態において、装置は組織に接触しないパッチ表面に塗布するヒドロゲルを含むことにより、柔軟性を持って硬化し、パッチと組織の結合を維持する。
【００９２】
一実施形態において、装置は組織に接触しないパッチ表面に結合されるシートを含むことにより、患者の器官の運動からパッチを保護する。
【００９３】
一実施形態において、パッチは、パッチを組織に結合するための、パッチを貫通する１つまたは複数の縫合を有する。
【００９４】
一実施形態において、装置はパッチを組織に結合するための接着剤を含む。
【００９５】
一実施形態において、電極アセンブリは２つの電極アセンブリを含むことにより、膵臓の異なる電気的活動度の測定を容易にする。
【００９６】
一実施形態において、電極アセンブリのそれぞれは、
ワイヤ電極と、
この電極を囲む絶縁リングとを含む。
【００９７】
一実施形態において、パッチはこのパッチに固定される１つまたは複数の信号処理コンポーネントを含む。
【００９８】
一実施形態において、信号処理コンポーネントの少なくとも１つは、前置増幅器、フィルタ、増幅器、アナログ／デジタルコンバータ、プリプロセッサ、およびトランスミッタからなるリストから選択される。
【００９９】
一実施形態において、信号処理コンポーネントの少なくとも１つは、電極アセンブリの少なくとも１つを駆動して、組織の一部に信号を供給しており、その信号は患者の状態を治療するように構成される。
【０１００】
一実施形態において、電極アセンブリのそれぞれは、
電極アセンブリの第１電極として作用する内側ワイヤ電極と、
この内側電極を囲む内側の絶縁リングと、
この内側の絶縁リングを囲み、かつ電極アセンブリの第２電極として作用する外側のリング電極と、
この外側リング電極を囲む外側の絶縁リングと、を含む。
【０１０１】
一実施形態において、内側ワイヤ電極の組織に接触する面積は、外側リング電極の組織に接触する面積にほぼ等しい。
【０１０２】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別の装置が提供される。この装置はパッチを含み、このパッチは、患者の膵臓近辺の組織に接触した状態で植込みされ、このパッチに固定される１つまたは複数の信号処理コンポーネントを含み、このコンポーネントにより膵臓の電気信号を処理する。
【０１０３】
一実施形態において、信号処理コンポーネントの少なくとも１つは、フィルタ、増幅器、アナログ／デジタルコンバータ、プリプロセッサ、およびトランスミッタからなるリストから選択される。
【０１０４】
一実施形態において、組織は患者の膵臓の組織を含み、パッチは膵臓の組織に結合される。
【０１０５】
一実施形態において、組織は患者の十二指腸の組織を含み、パッチは十二指腸の組織に結合される。
【０１０６】
一実施形態において、装置は電極を含み、この電極は、
患者の膵臓近くの組織に結合され、
複数のランゲルハンス島内にあるランゲルハンス島の電気的活動度を表す活動信号を発生し、
信号処理コンポーネントの少なくとも１つに電気的に結合されている。
【０１０７】
一実施形態において、信号処理コンポーネントの少なくとも１つは、電極を駆動して、膵臓に信号を供給しており、この信号は患者の状態を処置するように構成される。
【０１０８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置が提供される。この装置は、
患者の膵臓近くの第１組織に結合され、かつ、信号処理コンポーネントを有するパッチと、
少なくとも１つの電極アセンブリであって、患者の膵臓近くおよびパッチ近くの第２組織に結合され、かつ複数のランゲルハンス島の膵細胞の電気的活動度を表す活動信号を発生する、少なくとも１つの電極アセンブリと、
第１端と第２端を有するワイヤを含み、第１端は前記電極に物理的および電気的に結合され、第２端はこの第２端に電気的に結合される外科用縫合針を有し、前記ワイヤは縫合糸として機能して縫合針と共に使用され、第２端は前置増幅器に物理的および電気的に結合されている。
【０１０９】
一実施形態において、信号処理コンポーネントは前置増幅器を含む。
【０１１０】
一実施形態において、第２端は、針を前置増幅器に挿入することにより、前置増幅器に物理的および電気的に結合される。
【０１１１】
一実施形態において、ワイヤを第２組織に縫合後に、針を破壊することにより、針の破壊部分はワイヤの第２端に固定した状態で残り、ワイヤの第２端は、針の破壊された部分を前置増幅器に挿入することにより、前置増幅器に物理的および電気的に結合される。
【０１１２】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置が提供される。この装置は、患者の膵臓近くの組織に結合され、かつ複数のランゲルハンス島内にあるランゲルハンス島の電気的活動度を表す活動信号を発生する電極を含み、さらにこの電極は複数のプロング（ｐｒｏｎｇ）を有するフック式素子を含み、このプロングは組織内に挿入される間は折りたたまれており、挿入後に広がることにより、電極を組織に固定する。
【０１１３】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置が提供される。この装置は、患者の膵臓近くの組織に結合され、かつ複数のランゲルハンス島内にあるランゲルハンス島の電気的活動度を表す活動信号を発生する電極を含み、さらにこの電極は電極を組織に固定するらせん状のストッパ素子を有する。
【０１１４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置が提供される。この装置は、患者の膵臓近くの組織に結合され、かつ複数のランゲルハンス島内にあるランゲルハンス島の電気的活動度を表す活動信号を発生する電極を含み、さらにこの電極は電極を組織に固定するためのらせん状の素子を含む。
【０１１５】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を検出する装置が提供される。この装置は電極アセンブリを含み、この電極アセンブリは、
結合素子と、
増幅器と、
近位端と遠位端を有する少なくとも２つのワイヤであって、各ワイヤの遠位端は前記結合素子に取り付けられ、各ワイヤの近位端は前記増幅器に取り付けられ、各ワイヤはワイヤに接着される電気絶縁コーティングを含み、このコーティングはワイヤの一部をカバーし、ワイヤの少なくとも１つの露出部位をカバーしないことにより、この露出した部位と膵臓組織の間の電気的接触を実現する、少なくとも２つのワイヤと、
近位端と遠位端を有し、この近位端は前記増幅器に取り付けられ、遠位端は前記結合素子に結合される、縫合とを含む。
【０１１６】
一実施形態において、第１ワイヤの露出部位の１つおよび第２ワイヤの露出部位の１つは、膵臓の電気的活動度のそれぞれの測定を容易にする。
【０１１７】
一実施形態において、装置は縫合の遠位端を取り付けられる針を含む。
【０１１８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を分析する装置が提供される。この装置は、
膵臓に結合され、かつ膵細胞の電気的活動度を表すそれぞれの活動信号を発生する１つまたは複数の電極と、
制御ユニットと、を含み、
この制御ユニットは前記１つまたは複数の電極から活動信号を受信し、
この受信信号の周波数成分を分析し、
この分析結果に応じて出力信号を生成する。
【０１１９】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の膵臓の活動を分析する装置が提供される。この装置は、
それぞれが膵臓に結合され、かつカルシウム濃度を表す信号を発生する１つまたは複数のカルシウム電極セットと、
制御ユニットと、を含み、
この制御ユニットは前記１つまたは複数のカルシウム電極から活動信号を受信し、
この受信した活動信号を分析し、
この分析結果に応じて出力信号を生成する。
【０１２０】
一実施形態において、電極のそれぞれは細胞内カルシウム濃度を表す信号を発生する。一実施形態において、電極のそれぞれは間質性カルシウム濃度を表す信号を発生する。
【０１２１】
また、本発明の好ましい一実施形態によれば、患者の膵臓の電気的活動度を検出する方法が提供される。この方法は、
複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を検出し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析し
その分析結果に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１２２】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を検出する方法が提供される。この方法は、
膵臓の１つまたは複数部位のそれぞれにおいて、それぞれの複数のランゲルハンス島内にある膵細胞の電気的活動度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析し
その分析結果に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１２３】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の血液グルコース濃度を監視する方法が提供される。この方法は、
膵細胞の自然電気的活動度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析して、グルコース濃度の変化を測定し、
その決定した変化に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１２４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の血液インシュリン濃度を監視する方法が提供される。この方法は、
膵細胞の自然電気的活動度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析して、インシュリン濃度の変化を測定し、
その決定した変化に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１２５】
さらに、本発明の好ましい一実施形態によれば、患者の膵臓の電気的活動度を分析する方法が提供される。この方法は、
膵臓の１つまたは複数の部位における電気的活動度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析して、膵アルファ細胞の活動を表す前記信号の特性を識別し、
その特性の識別結果に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１２６】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を分析する方法が提供される。この方法は、
１つまたは複数の膵臓部位における電気的活動度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析して、膵ベータ細胞の活動を表す前記信号の特性を識別し、
その特性の識別結果に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１２７】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の膵臓の電気的活動度を分析する方法が提供される。この方法は、
膵臓の１つまたは複数の部位における電気的活動度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析して、膵デルタ細胞の活動を表す前記信号の特性を識別し、
その特性の識別結果に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１２８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の膵臓の電気的活動度を分析する方法が提供される。この方法は、
膵臓の１つまたは複数の部位における電気的活動度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析して、ポリペプチド細胞の活動を表す前記信号の特性を識別し、
その特性の識別結果に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１２９】
また、本発明の好ましい一実施形態によれば、電極を患者の膵臓に結合する方法が提供される。この方法は、
膵臓を囲む結合組織の一部分を引き剥がして、ポケットを形成し、
このポケットに電極を挿入し、
電極を結合組織に縫合することを含む。
【０１３０】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに、患者の膵臓の電気的活動度を検出する方法が提供される。この方法は、
膵臓の１つまたは複数部位のそれぞれにおいて、膵細胞の電気的活動度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号の周波数成分を分析し
その分析結果に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１３１】
本発明の好ましい一実施形態によれば、さらに別に、患者の膵臓の電気的活動度を検出する方法が提供される。この方法は、
膵臓の１つまたは複数部位のそれぞれにおいて、カルシウム濃度を検出し、
この検出結果に応じて活動信号を発生し、
この活動信号を受信し、
この活動信号を分析し
その分析結果に応じて出力信号を生成することを含む。
【０１３２】
本発明は、好ましい実施形態の、図面と併せた以下の詳細な説明から完全に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３３】
図１Ａは、本発明の好ましい一実施形態による、患者の膵臓２０の電気的活動度を検出する装置１８の概略図である。好ましくは、装置１８は植込み可能または外部制御ユニット９０を備え、このユニットは電極１００および／または補助センサ７２に電気的に結合されており、これらは例えば、血糖値、ＳｖＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、血液インシュリン濃度、血液ケトン濃度、呼気中のケトン濃度、血圧、呼吸速度、呼吸深さ、心電図測定値、代謝指標（例えばＮＡＤＨ）、または心拍数を検出する。好ましくは、電極１００は膵臓内、または膵臓上、または膵臓近くに配置される。電極１００の適正な部位には、膵臓２０の表面組織上または膵臓内部（例えば、膵臓の頭部、中心部、尾部の上または内部）、および膵臓２０近くの血管（例えば、膵臓血管）の内部または近辺の別の部位が挙げられるが、これに限定されない。好ましくは、補助センサ７２は膵臓上、または患者の人体内および／または人体上に配置され、補助信号を発生するように構成される。補助センサ７２の適正な部位には、十二指腸および胃、ならびに電極１００に適正な前述の各部位が含まれるが、これに限定されない。用途によっては、補助センサ７２は胃、十二指腸、および／または呼吸運動を検出するための加速度計を備える。電極１００はリード線を介して、または、例えば誘導コイル、結合容量信号伝送器、近接場電磁伝送、高周波伝送、または当技術分野で公知の他の無線伝送方法などを利用して無線で制御ユニット９０に電気的に結合される。
【０１３４】
好ましい一実施形態では、電極１００で検出され、記録された電気的活動度信号は増幅され、患者の体から外にワイヤにより伝送され、および／または信号受信装置に伝送され、この装置は処置を実施する（例えば、インシュリン分泌の変更）装置と相互に作用する。
【０１３５】
外部ユニットと通信するのが望まれる用途によっては、長いワイヤおよび皮膚との交差を避けるために、無線伝送が用いられる。例えば、伝送はＩＳＭ周波数帯域内で、一般には１３〜２７ＭＨｚの周波数で実施できる。利用される伝送距離が一般に短いため（例えば数十センチ）、ループアンテナで発生する磁界による低周波数での伝送が望ましい。用途によっては、複数のループ（例えば、相互に直角なループ、または別の角度だけずらしたループ）が用いられる。伝送方法は例えば振幅変調（ＡＭ）によるかまたは周波数変調（ＦＭ）によるアナログ式であってもよく、または以下の述べるようなディジタル式であってもよい。ディジタル伝送に関しては、信号はサンプリングされ（好ましくは適切なフィルタリング後）、それから伝送される。
【０１３６】
オン−オフキーイング（ＯＯＫ）は好ましい伝送方法である。代替方法では、当技術分野で公知の他のディジタル伝送方法、例えば周波数シフトキーイング（ＦＳＫ）または位相シフトキーイング（ＰＳＫ、ＢＰＳＫ、ＱＰＳＫ）などが用いられる。
【０１３７】
１つの好ましいＯＯＫ実施形態では、直列アナログ／デジタルコンバータの出力が、例えばコイルとコンデンサの相互作用により、あるいはＳＡＷベースの共振器またはコイルに接続される当分野で公知の他の回路により共振する共振器に入力される。
【０１３８】
データ伝送における電力消費を節減するために、膵臓部位での能動伝送を避けて、代わりに、外部駆動の磁界を利用できる。この場合、好ましくは、膵臓上の内部ユニットはスイッチングコイルを含む。このコイルは、外部ユニットに伝送されるデータビットに従って接続または非接続にされる。コイルの切換えはＦＥＴまたは当分野で公知の適正な方法を用いて達成できる。
【０１３９】
膵臓におけるスイッチングコイルの切換えは、外部ユニット（患者の体の外側）により、外部コイルと内部スイッチングコイル間の結合の変化に起因する、外部コイルの電流を消費する微弱なパルスとして検出される。（負荷の変化は過渡的電流変化として検出可能である。）
【０１４０】
好ましくは、記録されるデータの前処理は、外部ユニットへの伝送前に実行される。例えば、データは分析でき、データストリームは圧縮および／または誤り訂正コード、例えば反復コード、コンボルーションコード、およびインターリーブコードなどを用いて符号化される。
【０１４１】
用途によっては、膵臓に結合される内部回路の電力消費をさらに節減するために、すべての回路、例えば、増幅器、フィルタ、Ａ／Ｄ、前処理、伝送、処置適用等のエネルギー源は導入を基本とする。この方法では、外部駆動磁界がエネルギーを回路に伝送する。一般に低周波数（例えば数ＫＨｚ）が使用されるが、別の周波数を使用することもできる。
【０１４２】
内部ユニット内で、エネルギーは伝送周波数で共振するコイルで受け取られる。好ましくは、受け取られた信号はＤＣに変換され、フィルタを通り、調整される。用途によっては、このエネルギーは内部エネルギー源（例えばバッテリまたはコンデンサ）を充電する。別の用途では、エネルギーは内部回路の動作に直接供給される。
【０１４３】
一実施形態において、内部回路の大部分は単一チップ内に実装されており、電極１００およびコイルなどのわずか数個のオフチップ部品に直接接続されているだけである。好ましくは、チップは、信号の増幅、調整、サンプリング、分析、符号化、および変調を実行し、またスイッチングコイルを切り換えて、情報を外部ユニットにまで通過させる。
【０１４４】
あるいは、またはこれに加えて、内部ユニットは、本明細書で述べる方法（例えばＯＯＫ）または当分野で公知の別の方法を用いて、外部ユニットからコマンドを受け取る。例えば、これらコマンドは、ｏｎ／ｏｆｆ切換え、利得切換え、およびフィルタパラメータ変更を含むことができる。
【０１４５】
電極１００は以下：（ａ）膵臓２０の電気的活動度を検出して、その活動に応じた活動信号を発生するように構成された局所検出電極７４、（ｂ）膵臓２０に信号を供給するように構成された信号供給電極７６、（ｃ）局所検出電極および信号供給電極の両方の機能を持ち、それぞれの活動および信号供給信号を発生するように構成された電極、および／または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せの１つまたは複数から成る。好ましくは、電極１００は図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび／または３Ｄにより以下に示される電極の１つまたは複数を含む。あるいは、またはこれに加えて、電極１００は基本的に、脳の電気的活動度を記録するように設計された電極などのような、電気刺激または検出作用を行なう当技術分野で公知のあらゆる適切な電極を含む。なお、図１Ａにおける電極およびセンサの配置および数は単に例として示されているものである。
【０１４６】
本発明の好ましい一実施形態では、電極１００および／または補助センサ７２でそれぞれ発生する活動信号および／または補助信号の受信および分析に応じて、制御ユニット９０が処置ユニット１０１によって処置を適用する。この処置ユニットは、例えば、制御ユニットで駆動されて、膵臓２０の少なくとも一部に信号供給する１つまたは複数の電極１００から成る。あるいは、またはこれに加えて、処置ユニット１０１は、以下を含む当技術分野で公知の他の装置（図示なし）を含むこともできる（ただし、これに限定されるものではない）。
＊「ＤＩＡ  ＢＥＴＡ」（グリブリド；Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｒｏｕｓｓｅｌ）、「ＧＬＯＣＯＮＴＲＯＬ」（グリピジド；Ｐｆｉｚｅｒ）および「ＤＩＡＢＩＮＥＳＥ」（クロプロパニド；Ｐｆｉｚｅｒ）などのような、血液グルコース濃度を変化させるインシュリンまたは治療薬などの薬剤または化学物質を患者に送達するための外部または植込みポンプ。
＊患者に対して、インシュリンなどの薬剤または化学物質の自己管理、あるいは食事などの措置を指示する信号を発生する患者警報ユニット。用途によっては、患者警報ユニットは表示器を備え、この場合には信号は目に見える。あるいは、またはこれに加えて、信号は可聴音または振動信号のような触覚信号である。
【０１４７】
用途によっては、ポンプは薬剤を送達し、および／または患者警報ユニットは患者に薬剤の自己管理を指示する。薬剤はグルカゴンの分泌を抑制し、それの生成は処置ユニット１０１として機能する電極１００から供給される信号により刺激される。処置ユニット１０１が１つまたは複数の電極１００を有する場合、好ましくは、制御ユニット９０は、以後に述べるように、補助センサ７２からの信号および／または局所検出電極として作用する電極１００で発生する活動信号に応じて、電極を介して供給される信号供給を変更する。あるいは、またはこれに加えて、装置１８は診断モードで作動するように構成され、この装置でなされる電気的測定結果は格納され、その後の、医師またはコンピュータシステムなどの自動分析システムによる分析に備える。用途によっては、制御ユニット９０は患者が食事を開始する時間を基準に、例えば食事の１０分前、食事中、食事開始の１０分後に処置を適用する。
【０１４８】
一般に電極１００は、膵臓の自然電気的活動度信号を、例えば膵臓の自然挙動、進行過程で発生する活動に応じて、制御ユニット９０に伝達する。しかし、用途によっては、同期化信号が最初に供給され（例えば、前述のＨｏｕｂｅｎらへの米国特許第５，９１９，２１６号、同６，０９３，１６７号および／または同６，２６１，２８０号に記載された方法を使用して）、膵臓の電気的活動度はその後に測定される。好ましくは、同期化信号は１つまたは複数の電極１００により供給される。
【０１４９】
好ましい一実施形態では、１つまたは複数の基準電極７８が膵臓近く、あるいは患者の体内または体の上の他の部位に置かれる。任意には、少なくとも１つの電極７８は金属ケースの制御ユニット９０から成る。用途によっては、基準電極を利用して、記録する膵臓の電気的活動度に関するアーチファクトの影響を低減させる。これらアーチファクトは呼吸運動、神経活動、心臓の電気現象、筋電現象、平滑筋活動、および／または胃腸管の電気現象に起因して発生する。
【０１５０】
制御ユニット９０が信号供給の信号を膵臓に供給する用途においては、好ましくは、前述の、以下の出願／公開の１つまたは複数において記載されている方法および手法が用いられる：（ａ）１９９９年３月５日出願の、発明の名称「インシュリン分泌の調節（Modulation of insulin secretion）」の米国仮特許出願第６０／１２１３，５３２号、（ｂ）ＤａｒｗｉｓｈらによるＰＣＴ出願ＷＯ００／５３２５７および対応する、２００２年１月２４日出願の米国特許出願第０９／９１４，８８９号、または（ｃ）ＤａｒｖｉｓｈらによるＰＣＴ出願ＷＯ０１／６６１８３。
【０１５１】
一実施形態において、信号供給の信号は膵臓の位相または状態を基準に同期化される。例えば、信号供給の信号は代謝および／またはインシュリン変動の位相を基準に供給できる。ＮＡＤＨはこの手法を容易にするのに適する代謝指標である。あるいは、またはこれに加えて、ここで述べる手法を用いて測定されるインシュリン変動を利用して、信号供給の信号印加のタイミングを調整できる。用途に応じて、信号供給の信号は、測定されるインシュリン変動の上側ポイントまたは下側ポイントにおいて供給できる。更に、あるいは、またはこれに加えて、信号供給の信号は記録されるバーストまたはバーストグループの開始、中間、または終了を基準にタイミングを合わせることができる。あるいは、またはこれに加えて、信号供給の信号は中間バースト期間中に供給できる。
【０１５２】
図１Ｂは、本発明の好ましい一実施形態による、制御ユニット９０の概略ブロック図である。好ましくは、局所検出電極として作用する１つまたは複数の電極１００を結合して、制御ユニット９０の電気的作用分析ブロック８２に活動信号を提供する。好ましくは、活動信号は膵臓の電気的活動度の様々な特性に関する情報をブロック８２に提供し、そこで信号を分析し、必要に応じて制御ユニット９０を作動させて、分析結果に応じて、好ましくは１つまたは複数の電極１００を用いて膵臓に供給される電気エネルギーを始動または変更する。あるいは、またはこれに加えて、処置ユニット１０１に関して先に述べたような、測定結果に対する別の応答が実施される。好ましくは、膵臓に供給される信号を活動信号に応じて、制御ユニットにより調整して、例えば所定の膵臓の電気的特性の変化のような、所望の応答を得る。このような特性の変化の例には、振幅変化、エネルギー、速度、バーストの周波数、単一バースト内の周波数、周波数成分の振幅を含み、一方、別のコンポーネントは一般に、一定のグルコース濃度および補助センサ７２の１つの出力を維持する。
【０１５３】
好ましくは、ブロック８２はそれの分析結果を制御ユニット９０の「パラメータ検索および調整」ブロック８４に伝達し、このブロック８４は膵臓に供給される電気信号の特性を反復的に変更して、所望の応答を得る。さらに好ましくは、ブロック８４の動作パラメータは、初期校正期間中に、制御ユニットのオペレータにより、オペレータコントロール７１を用いて入力される。このオペレータコントロールは、例えば、キーボード、キーパッド、１つまたは複数のボタンおよび／またはマウスを備える入力ユニットを含む。ブロック８４は一般に、多変量最適化および当技術分野で公知の制御方法を利用して、１つまたは複数の電気パラメータ（例えば、バーストの大きさ、様々なバーストスペクトル成分の振幅、および／またはバースト速度または継続時間）、化学パラメータ（例えば、グルコース濃度またはインシュリン濃度）および／または他の測定パラメータを所望の値に集束させる。
【０１５４】
一般に、電極１００のそれぞれは、信号供給電極として作用する場合、特定の特性面で他の電極により供給される波形と異なる、特定の波形を膵臓２０に伝達できる。各電極により供給される特定波形は制御ユニット９０により、最初はオペレータの制御の下で決定される。制御ユニットにより設定され、かつ電極毎に異なる波形の特性は、一般に、異なる電極への波形の供給間の時間ずれ、波形の形状、振幅、ＤＣオフセット、継続時間、およびデューティサイクルなどの波形パラメータを含む。例えば、電極１００のいくつかまたは全部に供給される波形は、単相矩形波パルス、正弦波、直列の二相矩形波、または指数関数的に変化する特性を有する波形を含むことができる。一般に、波形の形状、大きさ、およびタイミングは、当技術分野で公知の適正な最適化アルゴリズムを利用して各患者および各電極に対して最適化される。例えば、１つの電極を駆動して信号を供給し、一方、膵臓上の第２電極は信号を供給しないようにできる。次に、電極は機能を変更し、それにより第２電極は信号を供給し、一方、第１電極は信号を供給しないようにできる。
【０１５５】
本発明のこれら実施形態の目的に対し、ブロック８４は一般に、測定されたパラメータに応じて、制御ユニット９０の電子メモリに格納されたルックアップテーブル内の値および／または事前にプログラムされた公式に従って、信号供給の信号の制御可能なパラメータのセットを変更する。制御可能パラメータには、例えばパルスタイミング、大きさ、オフセット、単相または二相形状、供給信号周波数、およびパルス幅を含むことができる。好ましい一実施形態では、信号供給の信号は二相矩形パルスで供給される。この二相パルスは、（ａ）約２〜約１００ミリ秒、最も好ましくは約５ミリ秒の正位相、および（ｂ）約２〜約１００ミリ秒、最も好ましくは約５ミリ秒の負位相のパルス幅を有し、かつ約５〜約１００Ｈｚ、最も好ましくは５Ｈｚ、２０Ｈｚまたは１００Ｈｚの周波数を有する。この実施形態では、信号は単一パルス、または好ましくは、約５００ミリ秒〜数秒の継続時間を有するバーストのどちらかで供給される。好ましくは、信号の供給はほぼ１〜１０分ごとに繰り返される。好ましくは、制御可能パラメータはブロック８４により制御ユニット９０の信号発生ブロック８６に伝達され、そこで、信号供給電極として作用するとき、パラメータに応じて、電極１００により膵臓２０に印加される電気信号供給部信号を発生する。好ましくは、ブロック８６は増幅器、絶縁ユニット、および電気信号発生の技術分野で公知の他の標準化回路を備える。なお、制御ユニット９０のコンポーネントは、集積ユニットに組み込まれて各図に示されているが、これは単に説明の目的にすぎない。本発明のいくつかの実施形態においては、制御ユニット９０の１つまたは複数のコンポーネントは１つまたは複数の別個のユニット内、例えば、以下に説明する、相互および／またはワイヤまたは無線で制御ユニット９０に結合される植込み可能なパッチ内に配置される。
【０１５６】
図２Ａは、本発明の好ましい一実施形態による、１つまたは複数のワイヤ電極３４を膵臓２０の表面の取り付けるためのクリップマウント３０の概略図である。用途によっては、１つまたは複数の電極１００はクリップマウント３０に固定されるワイヤ電極３４を含むことができる。好ましくは、クリップマウント３０は内側非導電領域３５および外側非導電縁部３３を含む。好ましくは、領域３５および縁部３３はシリコン、パリレン、テフロン（登録商標）、ポリアミド、および／またはガラスから成る。用途によっては、領域３５および縁部３３の１つは硬質であり、他方は軟質である。あるいは、領域３５および縁部３３は同一金属で構成され、および／または集積ユニットである（例えば、通常のフラットディスクの形状）。
【０１５７】
図２Ａに示す好ましい実施形態においては、２つのワイヤ電極３４のそれぞれは、クリップマウント３０の２つの穴３２を通りループを形成することにより、ワイヤ電極の曲線部分が膵臓の表面に露出される。好ましくは４つの穴３２は、約１〜約１０ｍｍ、最も好ましくは４ｍｍの各辺の長さＬを有する正方形に配置される。他の好ましい実施形態では、単一ワイヤ電極３４または２つ以上のワイヤ電極３４が設けられる。好ましい一実施形態において、ばね特性を有する１つのクリップマウントを使用して、１つまたは複数の電極を膵臓に固定する。
【０１５８】
図２Ｂおよび２Ｃは、本発明の好ましい実施形態による、それぞれの組織貫入電極４４および４８を膵臓２０に取り付けるためのそれぞれのマウント４０および４６の概略図である。用途によっては、１つまたは複数の電極１００はマウント４０および４６のそれぞれに固定される電極４４および／または４８を含む。好ましくは、組織貫入電極は針またはワイヤを含む。マウント４０は一般に、電極のタイプを除いてはクリップマウント３０と類似である。
【０１５９】
図３Ａは、本発明の好ましい一実施形態による、特定の用途に使用するための２電極のパッチアセンブリ１１０の概略図である。好ましくは、パッチアセンブリ１１０は、シリコン、パリレン、ポリアミド、または他の軟質の生体適合性材料、および２つの単極電極アセンブリ１１５で形成されるのが望ましいパッチ１１８を含む。用途によっては、２つの電極１００の少なくとも１セットは、パッチアセンブリ１１０に結合される２つの電極アセンブリ１１５に結合される。好ましくは、各単極電極アセンブリ１１５はガラス、シリコンまたはポリアミドのリングなどの絶縁リング１１４で囲まれるワイヤ電極１１２を含む。ワイヤ電極１１２はパッチ１１８の一方の面上に露出され、電極１１２に結合されたリード線が電極アセンブリ１１５を出てパッチの他面の方向に向かう（リード線は図示されていない）。パッチ１１８は、膵臓の組織などのような患者の組織に、好ましくはパッチから出ている縫合糸１１６を用いる縫合により結合される。図３Ａには２つのこのような縫合糸を示すが、これは単に説明を明瞭にするためであり、実際のパッチは１本の縫合糸または３本以上の縫合糸を有することができる。有利には、縫合糸を用いる縫合により、一般に、ワイヤ電極１１２の露出部分と組織との間の良好な結合が得られる。あるいは、またはこれに加えて、パッチは生物接着剤（Ｑｕｉｘｉｌ、Ｏｍｒｉｘ生物薬剤、レホボト、イスラエル）などの生体適合性接着剤を用いて患者の組織に結合される。用途によっては、図１８に関して以下に説明するキャビティ２１６とほぼ同様のキャビティを電極アセンブリ１１５周りに配置することにより、パッチに塗布された過剰な接着剤を、電極自体を汚すことなく絶縁材料周りに集めることができる。
【０１６０】
好ましくは、ワイヤ電極１１２はプラチナ／イリジウム（Ｐｔ／Ｉｒ）、チタン、窒化チタン、またはＭＰ３５Ｎなどの生体適合性材料で構成される。好ましくは、パッチ１１８の長さＤ１および幅Ｄ２はそれぞれ、約２ｍｍ〜約２０ｍｍおよび約２ｍｍ〜約１０ｍｍである。最も好ましくは、Ｄ１は４ｍｍで、Ｄ２は１．２ｃｍである。好ましくは、ワイヤ電極１１２の直径Ｄ３は約０．５ｍｍ〜約５ｍｍであり、最も好ましくは０．７ｍｍであり、絶縁リング１１４の直径Ｄ４は約０．５ｍｍ〜約５ｍｍであり、最も好ましくは１．６ｍｍである。電極アセンブリがこれらの寸法であれば、電極アセンブリの中心間の距離Ｄ５は約２ｍｍ〜約１０ｍｍが好ましく、最も好ましくは４ｍｍである。
【０１６１】
次に図３Ｅを参照する。図３Ｅは、本発明の好ましい一実施形態による、パッチ１１８の一部１９１に固定される単一電極アセンブリ１１５の概略斜視図である。好ましくは、絶縁リング１１４はパッチの一部１９１の上面から突出しており、この突出寸法Ｄ１６は、約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍであり、最も好ましくは約１．５ｍｍである。好ましくは、ワイヤ電極１１２は絶縁リング１１４内に引き込んでおり、この引き込み寸法Ｄ１７は、約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍであり、最も好ましくは約０．７ｍｍである。
【０１６２】
図３Ｂは、本発明の好ましい一実施形態による、特定の用途に使用するための同心電極パッチアセンブリ１２０の概略図である。好ましくは、パッチアセンブリ１２０は、シリコン、ポリアミド、または他の軟質の生体適合性材料、および単一の２極同心電極アセンブリ１２５で形成されるのが望ましいパッチ１１９を含む。用途によっては、少なくとも１つの電極１００はパッチ１１９に固定される電極アセンブリ１２５を有する。同心電極アセンブリ１２５は内側ワイヤ電極１２２および外側リング電極１２４を含み、内側ワイヤ電極１２２と外側リング電極１２４を分離する、ガラス、シリコンまたはポリアミドのリングなどの内部絶縁リング１２６から成る。好ましくは、同心電極アセンブリ１２５もまた、外側リング電極１２４を囲むガラス、シリコンまたはポリアミドリングなどの外側絶縁リング１２８を含む。好ましくは、ただし必須ではないが、内側ワイヤ電極と外側リング電極の表面積はほぼ等しい。内側ワイヤ電極１２２と外側リング電極１２４はパッチ１１９の一方の面上に露出され、電極１２２および１２４に結合されたリード線が同心電極アセンブリ１２５を出てパッチの他面の方向に向かう（リード線は図示されていない）。パッチ１１９は、膵臓の組織などのような患者の組織に、好ましくはパッチから出ている縫合糸１１７を用いる縫合により結合される。図３Ｂには２つの縫合糸を示すが、これは単に説明を明瞭にするためであり、実際のパッチは１本の縫合糸または３本以上の縫合糸を有することができる。有利には、縫合糸を用いる縫合により、一般に、電極の露出部分と組織との間の良好な結合が得られる。あるいは、またはこれに加えて、パッチ１１８は生物接着剤（Ｑｕｉｘｉｌ、Ｏｍｒｉｘ生物薬剤、レホボト、イスラエル）などの生体適合性接着剤を用いて患者の組織に結合される。用途によっては、図１８に関して以下に説明するキャビティ２１６とほぼ同様のキャビティを電極アセンブリ１１５周りに配置することにより、パッチに塗布された過剰な生体適合接着剤を、電極自体を汚すことなく絶縁材料周りに集めることができる。
【０１６３】
好ましくは、電極はプラチナ／イリジウム（Ｐｔ／Ｉｒ）、チタン、窒化チタン、またはＭＰ３５Ｎなどの生体適合性材料で構成される。好ましくは、パッチ１１９の幅Ｄ７および長さＤ８それぞれ、約２ｍｍ〜約１０ｍｍおよび約２ｍｍ〜約２０ｍｍである。最も好ましくは、パッチ１１９は一般に正方形であり、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ約７ｍｍである。好ましくは、（ａ）内側ワイヤ電極１２２の直径Ｄ１０は約０．５ｍｍ〜５ｍｍであり、最も好ましくは１．２ｍｍであり、（ｂ）外側リング電極１２４の内径Ｄ１１は約１ｍｍ〜約５ｍｍであり、最も好ましくは３．１ｍｍであり、（ｃ）外側リング電極１２４の外径Ｄ１２は約１ｍｍ〜約１０ｍであり、最も好ましくは３．２ｍｍであって、したがってＤ１２−Ｄ１１は一般に０．１ｍｍ〜０．５ｍｍとなり、（ｄ）外側絶縁リング１２８の直径Ｄ１３は約１ｍｍ〜約１０ｍｍであり、最も好ましくは３．８ｍｍである。好ましくは、絶縁リング１２６および１２８はパッチ１１９の上面から突出しており、この突出寸法は約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍであり、最も好ましくは約１．５ｍｍである。好ましくは、内側ワイヤ電極１２２および外側リング電極１２４は絶縁リング内に引き込んでおり、この引き込み寸法は、約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍであり、最も好ましくは約１．５ｍｍである。（これら後者の寸法は、電極アセンブリ１１５により先に述べた、図３Ｅで最も明瞭に見られる。）
【０１６４】
図３Ｃは本発明の好ましい一実施形態による、前置増幅器１６０に接続された２つのボタン電極アセンブリ１５０の概略平面図である。各ボタン電極アセンブリ１５０は、ガラス、シリコン、またはポリイミドリングなどの絶縁リング１５２で囲まれた電極１５４と、電気絶縁されたワイヤ１６６から成る。ワイヤの一端は、好ましくは電極の中心近くで電極１５０に接続され、ワイヤの他端は針１６２または他のコネクタを備える。好ましくは、電極１５４はプラチナ／イリジウム（Ｐｔ／Ｉｒ）、チタン、窒化チタン、またはＭＰ３５Ｎなどの生体適合性材料で構成される。好ましくは、電極１５４の直径Ｄ１４は約０．５ｍｍ〜約５ｍｍであり、最も好ましくは０．７ｍｍであり、絶縁リング１５２の直径Ｄ１５は約０．５ｍｍ〜約５ｍｍであり、最も好ましくは１．６ｍｍである。好ましくは、図３Ｄに示されるように、電極１５４は絶縁リング１５２と同一平面上にある。
【０１６５】
次の図３Ｄを参照する。図３Ｄは、本発明の好ましい一実施形態による、ボタン電極アセンブリ１５０の１つの概略断面側面図である。針１６２を用いて電極１５０を膵臓の表面組織１６４に縫合する。縫合が完了後、好ましくは、針１６２はほぼ線１６３に沿って破壊される。好ましくは、針の残り部分は力を加えて、好ましくはシリコン、ポリアミド、または他の軟質の生体適合性材料で製作されたパッチ１５６に取り付けられた前置増幅器１６０内に挿入される（図３Ｃ）。次に、パッチ１５６はワイヤ１６６に適度はたるみを持たせるように選択した距離（例えば、約１ｃｍ〜１０ｃｍ）で組織１６４に結合され、それにより組織の運動中の電極の妨害を避ける。あるいは、パッチ１５６を組織１６４に縫合した後、針１６２を前置増幅器１６０内に挿入する。好ましくは、パッチ１５８は縫合糸１５８を用いる縫合および／または生体適合接着剤を用いて組織１６４に結合される。
【０１６６】
好ましくは、患者の組織への前述の電極の取付けおよび接触を改良するために、電極を含むパッチまたはマウントの上面、および／またはこのパッチの周辺（例えば、パッチまたはマウントの縁部から１〜１０ｍｍ）にヒドロゲルを塗布することにより、軟質で硬化し、パッチまたはマウントと膵臓の機械的結合を維持し、および／またはショックアブソーバとして作用し、胃などの患者器官との接触またはそれの運動中に、パッチまたはマウントを保護する。あるいは、またはこれに加えて、ＣＯ２などのガスまたは食塩水などの液体を充填したバルーンはパッチまたはマウントの上面に置くことにより、ショックアブソーバとして作用させ、胃などの患者器官との接触またはそれの運動中に、パッチまたはマウントを保護する。あるいは、またはこれに加えて、電極近くの器官が電極の上面に絡みつくことがないようにするために、テフロン（登録商標）または別の類似の材料で製作したシートを電極パッチまたはマウントの上面に取り付ける。このようにして、電極近くの器官はこのシートに対して円滑に運動する。
【０１６７】
図３Ｆは、本発明の好ましい一実施形態による、電極３０２のフック式素子３００の概略図である。用途によっては、２電極パッチアセンブリ１１０（図３Ａ）、単一電極パッチアセンブリ１２０（図３Ｂ）、ボタン電極アセンブリ１５０（図３Ｃおよび３Ｄ）、クリップマウント３０（図２Ａ）、マウント４０（図２Ｂ）またはマウント４６（図２Ｃ）の電極などの１つまたは複数の電極１００が、フック式素子３００を備える。フック式素子は膵臓の組織などの組織内に挿入される間は折りたたまれているように構成されており、したがって、組織に不必要に穴を開けることなく挿入できる。一度挿入されると、プロング３０４は広がり、電極を組織に固定するフックを形成する。用途によっては、フック式素子３００を使用する代わりに、前述の縫合糸および／または接着剤を使用する。別の用途については、フック式素子３００は縫合糸３０６、およびこの縫合糸３０６を用いて電極を組織に縫合するのに用いるガイド針３０８を含む。縫合後、好ましくは、針３０８は除去される。
【０１６８】
図３Ｇは、本発明の好ましい一実施形態による、少なくとも１つの電極３１２の別のフック式素子３１０の概略図である。用途によっては、２電極パッチアセンブリ１１０（図３Ａ）、単一電極パッチアセンブリ１２０（図３Ｂ）、ボタン電極アセンブリ１５０（図３Ｃおよび３Ｄ）、クリップマウント３０（図２Ａ）、マウント４０（図２Ｂ）またはマウント４６（図２Ｃ）の電極などの１つまたは複数の電極１００が、フック式素子３１０を備える。フック式素子は一般に、電極を組織に固定するらせん状ストッパを備える。好ましくは、フック式素子３１０は縫合糸３１４、およびこの縫合糸３１４を用いて電極を組織に縫合するのに用いるガイド針３１６を含む。縫合後、好ましくは、針３１６は除去される。用途によっては、単一フック式素子は２つ以上の電極３１２を固定する。
【０１６９】
図３Ｈは、本発明の好ましい一実施形態による、らせん状電極３２０の概略図である。用途によっては、２電極パッチアセンブリ１１０（図３Ａ）、単一電極パッチアセンブリ１２０（図３Ｂ）、ボタン電極アセンブリ１５０（図３Ｃおよび３Ｄ）、クリップマウント３０（図２Ａ）、マウント４０（図２Ｂ）またはマウント４６（図２Ｃ）の電極などの１つまたは複数の電極１００が、フック式素子３１０を備える。らせん状電極は膵臓の組織内にねじ込まれて、電極を強固に固定し、良好な機械的保持を実現する。電極３２０をパッチのコンポーネントとしてまたはそれと共に使用するとき、電極はワイヤによりパッチに結合されるか、またはパッチの電極に直接取り付けられる。好ましくは、電極は絶縁ワイヤを含み、その絶縁ワイヤの比較的小さい部分が、らせん状電極の一部分３３２またはらせん状電極近くのワイヤの一部分３２４のように電気的に露出されている。用途によっては、電極は個々にコーティングされている複数ワイヤを含み、各ワイヤは電気的に露出された一部分が重ならないようにして露出されている。これらの部分は、ペアで使用して異なる測定値を得るか、または個々に使用して複数の単一測定値を得る。
【０１７０】
図３Ｉは、本発明の好ましい一実施形態による、電極アセンブリ３３０の概略図である。電極アセンブリ３３０は、電気的に絶縁され、好ましくは１０％テフロン（登録商標）でコーティングされた少なくとも２つの電極３０２を備える。好ましくは、ワイヤ３０２はプラチナ／イリジウム（Ｐｔ／Ｉｒ）、チタン、窒化チタン、またはＭＰ３５Ｎなどの生体適合性材料で構成され、好ましくは約０．０５〜約０．１５ｍｍの直径、最も好ましくは約０．１ｍｍの直径を有する。各ワイヤのコーティングの一部分は除去され、その部分は露出して電極３０６としての役割を果たす。好ましくは、各電極３０６の長さＤ２１は約０．３〜約０．７ｍｍであり、最も好ましくは約０．５ｍｍである。２つの電極３０６のペアは異なる測定値を得るように使用するのが望ましい。電極アセンブリが、図３Ｉに示すように正確に２つのワイヤ３０２を含む場合、好ましくは、２つの電極は約２〜約３ｍｍの距離Ｄ２２だけ分離する。
【０１７１】
電極アセンブリはさらに、編組金属またはシルクで構成される縫合糸３０４を備える。縫合糸の端部に、電極アセンブリ３３０を膵臓の組織に縫合するための針３０８が取り付けられる。好ましくは、縫合後に針３０８は取り除かれる。好ましくは、ワイヤ３０２の遠位端は収縮巻き付けで結合されるか、エポキシ接着剤などの接着剤による結合素子３１０で結合され、縫合糸３０４を、結合素子３１０を貫通させる（図示のように）か、またはそれの近くを通す。ワイヤの近位端は前置増幅器または増幅器３１２に電気的または機械的に結合される。好ましくは、縫合糸の近位端は増幅器に機械的に結合される。ケーブル３１４はそれの一端を増幅器の近位端に接続される。ケーブルの他端は植込みされたパッチまたは制御ユニットに結合される。（無線伝送用途については、ケーブルはデータ伝送装置に置換できる。）好ましくは、増幅器の長さＤ２３は約３〜約４ｍｍである。好ましくは、増幅器と結合素子３１０の間の距離Ｄ２４は約１５〜約２５ｍｍであり、最も好ましくは約２０ｍｍである。電極アセンブリ３３０の、電極３０６以外のすべての電気コンポーネントは、エポキシまたはパリレンを用いるなどして、流体に対し絶縁されることが望ましい。
【０１７２】
図４は、本発明の好ましい一実施形態による、膵臓に植込むための信号処理パッチアセンブリ１３０の概略ブロック図である。好ましくは、信号処理パッチアセンブリ１３０は、図３Ａおよび３Ｂを参照して先に述べた方法と同様に、縫合糸１３１を用いて患者の組織に取り付けられる。電極パッチ１３０は２つの単極電極アセンブリ１１５（図３Ａ）または１つの２極同心電極アセンブリ１２５（図３Ｂ）、あるいは当技術分野で公知または本明細書で記載される別の電極などのような１つまたは複数の電極アセンブリ１３２から成る。
【０１７３】
信号処理パッチアセンブリ１３０はさらに、前置増幅器１３４、フィルタ１３６、増幅器１３８、プリプロセッサ１４２、およびトランスミッタ１４４などの信号処理コンポーネントから成り、これらコンポーネントはすべてパッチアセンブリ上に物理的に配置されることが望ましい。信号処理パッチアセンブリ１３０が２つの電極アセンブリ１３２を含む実施形態においては、両方の電極アセンブリは１つの前置増幅器１３４に接続されるのが望ましい。好ましくは、電極アセンブリ１３２の各電極は、接続に基本的にワイヤを使用せずに、前置増幅器１３４の入力に直接物理的に接触する。代替の方法では、電極アセンブリ１３２の各電極は、ワイヤを使用して前置増幅器１３４の入力に接続される。前置増幅器１３４で発生する信号はフィルタ１３６を通過後、増幅器１３８に達するのが望ましい。好ましくは、フィルタ１３６は高域フィルタ、低域フィルタ、およびノッチフィルタ（図示なし）を含む。高域フィルタの遮断周波数は約０．０５Ｈｚ〜約１０Ｈｚ、例えば０．５Ｈｚが望ましく、また、低域フィルタの遮断周波数は約４０Ｈｚ〜約５００Ｈｚ、例えば１００Ｈｚが望ましい。好ましくは、ノッチフィルタは５０または６０Ｈｚなどの地域の電力送電周波数を濾波するように構成される。増幅器１３８は単一増幅器、または、代替方法では第１段および第２段増幅器（合わせて、２段増幅器）を含む。好ましくは、第１段および第２段増幅器は、例えばそれぞれ、約２５倍および約５０倍増幅することにより、約１００倍〜約１０、０００倍の全体増幅度を生成する。用途によっては、信号処理パッチアセンブリ１３０は、Ａ／Ｄコンバータ１４０を有し、この場合には、プリプロセッサ１４２およびトランスミッタ１４４はディジタルコンポーネントである。増幅器１３８は信号をプリプロセッサ１４２に直接送るか、または信号処理パッチアセンブリ１３０がＡ／Ｄコンバータ１４０を含む場合は、そのコンバータを通して送る。プリプロセッサ１４２は信号をトランスミッタ１４４に送る。
【０１７４】
用途によっては、トランスミッタ１４４は生成された信号を制御ユニット９０に伝送する。あるいは、トランスミッタ１４４は信号を、前述のように、直接外部または植込まれた処置ユニットに送る。好ましくは、トランスミッタ１４４は、例えば誘導伝送、近電磁界伝送、または無線周波数伝送などの当技術分野で公知の伝送手法を利用して伝送する。
【０１７５】
あるいは、信号処理パッチアセンブリ１３０の信号処理コンポーネントのいくつかまたは全部は、別個の信号処理パッチアセンブリ（図示なし）上に設けられており、この別個のアセンブリは、２電極パッチアセンブリ１１０（図３Ａ）、単一電極パッチアセンブリ１２０（図３Ｂ）、ボタン電極アセンブリ１５０（図３Ｃおよび３Ｄ）、クリップマウント３０（図２Ａ）、マウント４０（図２Ｂ）、マウント４６（図２Ｃ）、または電極を膵臓に取り付けるのに使用される他のデバイスの電極に結合されている。好ましくは、この信号処理パッチは、例えば膵臓または十二指腸の別の面などの電極近くの表面に縫合される。あるいは、電極は植込み電極のアレイを含み、パッチ上または制御ユニット９０内の回路はこのアレイにより生成されるデータを結合する。この場合、各電極または電極ペアは専用前置増幅器に接続されるか、あるいは複数電極または電極ペアは、前置増幅器への入力を時間多重化することにより、前置増幅器を共有する。ボタン電極アセンブリ１５０を含む実施形態については、好ましくは、前置増幅器１６０（図３Ｃ）はパッチ１５６上または別個の信号処理パッチアセンブリ上に配置される。
【０１７６】
本発明の好ましい一実施形態では、装置１８は一定の校正手順を施される。一般的な初期校正手順では、グルコースの投与量が患者に対して投与され、電気的機能分析ブロック８２がそのグルコースに応じて電気的活動度の変化を測定する。（電気的活動度のいくつかのこのような変化を示す実験結果は、以下に述べる。）次に、パラメータ検索および調整ブロック８４は、電極１００の１つを介して供給される信号の特性（例えば、タイミング、周波数、継続時間、大きさ、エネルギー、および／または形状）を変更することにより、一般には、膵臓がインシュリンなどのホルモンを、それまで生成していた量より多量に分泌するようにする。この分泌により、患者の全身の細胞がグルコースの摂取を減少し、この結果、血液中のグルコース濃度を低下させ、膵臓の電気的活動度をベースライン値に戻す。一連の同様の校正工程においては、ブロック８４は電極のそれぞれを通して供給される信号の特性を繰返して変更することにより、血糖値を低減し、電気膵臓撮影法の測定結果をベースライン値の戻すように加速し、および／またはＥＰＧ信号を改良するこれら変更が一般に維持され、一方で、状態を悪化させる変更が一般に除去されるかまたは回避されるようにする。
【０１７７】
なお、前述の校正手順は単一電極に関して適用されるのに対して、用途によっては、例えば、どの電極を同時に駆動して膵臓に電流を供給すべきかを決定するために、複数電極をほぼ同時に校正する。
【０１７８】
任意には、初期校正の間、１つまたは複数の電極１００の位置は、ＥＰＧ信号が測定されおよび／または電気信号が測定において供給されるときに変更され、それにより、電極の最適配置が決定される。
【０１７９】
あるいは、またはこれに加えて、校正手順には、（ａ）インシュリンの投与および／または血糖値の低下の固定期間を管理し、（ｂ）この低下した血糖値に応答する膵臓の電気的活動度変化を検出し、（ｃ）膵臓に電気信号を供給して、グルカゴンの産生を促進するように構成し、一般にＥＰＧ信号をそれらのベースライン値に戻す、ことを含む。
【０１８０】
好ましくは、校正手順は、後続の訪問時に医師または他のヘルスケアワーカーにより、および装置の通常使用中に自動的に（例えば、１日に１回、食事前および／または後、または医師診断の前および／または後）ユニット９０により、必要な変更を加えて追加的に実行される。装置１８が医師または他のヘルスケアワーカーの立会いのもとに校正されると、一定範囲の濃度を有する患者グルコース薬を投与して、制御ユニット９０に格納され、かつ制御ユニットに結合されたセンサおよび電極からの信号に応じてアクセス可能な、広い範囲の動作パラメータを導き出すことが望ましい。
【０１８１】
なお、本発明の好ましい実施形態は、本明細書ではグルコースおよびインシュリンに関して述べているが、これは単に例としてためだけである。他のいくつかの実施形態では、膵臓の電気的活動度に関するグルカゴンまたはソマトスタチンなどの別の化学物質の効果を監視し、および／または信号を膵臓に供給して、グルカゴンまたはソマトスタチンなどの別のホルモンの分泌を調整する。これに加えて、用途によっては、校正中に、グルコース、インシュリン、ジアゾキシド様化合物、トルブタミド、および／またはグルコースおよび／またはインシュリンの血液濃度に影響を与える他の薬剤が経口または静脈注入により投与される。
【０１８２】
好ましくは、校正の間および制御ユニット９０の通常動作の間、制御ユニット９０の全身機能分析ブロック８０は補助センサ７２から入力を受け取り、これらの入力を評価し、好ましくは、血糖値が過大または過小の表示を検出する。あるいは、またはこれに加えて、ブロック８０はこれらの入力を評価して、インシュリン、グルカゴン、および／またはソマトスタチンが過大または過小であることの表示を検出する。必要に応じて、これらの入力はオペレータコントロール７１を介して患者により入力されるユーザ入力で補足され、例えば患者が患者自身の血糖値が過小であることを感知することを表示する。好ましい一実施形態において、パラメータ検索および調整ブロック８４は、分析ブロック８０および８２の出力を利用して、電極１００を通して膵臓２０に供給される信号パラメータを決定する。
【０１８３】
図５Ａ、６Ａ、７Ｂ、および７Ｃは本発明の好ましい一実施形態により測定された生体内での実験結果を示すグラフである。スナネズミ（ｓａｎｄ  ｒａｔ；サンドラット）デブスナネズミ属（ｐｓａｍｍｏｍｙｓ）は４０ｍｇ／ｍｌ（０．１５ｍｇ／１００ｍｇ体重）ペントバルビタールを用いて麻酔をかけた。右頚動脈にカニューレを挿入して、薬剤またはグルコースを注入し、血液サンプルを採取してグルコース濃度を測定した。動物は加熱した（３７℃）テーブル上に置いた。腹部切開を実行し、膵臓を腹部から取り出して、皿に移し、図２Ｃに示すのと同様の電極セットの上面の上に置き、一方で、サンドラットの体の残り部分に解剖学的結合した状態にした。体から膵臓を除去することにより、呼吸およびＥＣＧアーチファクトが低減された。図２Ａに示すのと同様な表面電極を膵臓に慎重に取り付け、図２Ｂと同様な電極の追加のセットを膵臓の上に置いた。手術および電極配置は外科用双眼顕微鏡を用いて実施した。電気的および機械的雑音を最少にするために、サンドラットはファラデー箱内に置き、電気測定は空気テーブル上で実施した。
【０１８４】
電極はサンバーアンプ（Ｃｙｂｅｒ−Ａｍｐ）  ３２０（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）増幅器に接続し、この場合、全体利得は１００００に設定し、バンドパスフィルタは０．１〜４０Ｈｚ信号を通過するものとした。Ｃｙｂｅｒ−Ａｍｐはコンピュータに接続され、１０００Ｈｚでサンプリングした信号を記録し、オフライン分析用に保存した。
【０１８５】
図５Ａおよび６Ａは、グルコースまたは薬剤の投与をせずに実施した実験において、異なる時間で測定した両極性の膵臓読取値を示す。図５Ａには異なる幅（すなわち、継続時間）のスパイクが現れており、その大部分がかなり長く、まれに発生し、かつ図６Ａに見られるスパイクの大部分に比較して一般に不規則である（例えば、６５〜８５秒の間の時間で発生するスパイク）。図６Ａに見られる活動の多くは、約２００〜約５００ミリ秒の継続時間を有する急激に立ち上がるスパイクにより特徴付けされ、このスパイクは約１Ｈｚの平均値を有する変動するスパイク発生率で発生する。スパイクの振幅絶対値は一般に数十マイクロボルトである。以下の詳細に述べるように、好ましくは、波形特性（スパイク幅などの）は制御ユニットで解読して、膵臓の様々な種類の細胞の活動に関する情報を得る。例えば、先に引用したＮａｄａｌの論文中の図で示されるように、ベータ細胞は一般にアルファ細胞に比べて著しく狭い幅を有するスパイクを発生する。あるいは、またはこれに加えて、記録された波形の他の形態の持続時間特性および／または大きさ特性を分析して、制御ユニットが、測定されるＥＰＧ信号に対する異なる種類の膵臓細胞の寄与を決定するのを容易にする。
【０１８６】
図６Ａ内の下の図は、膵臓の異なる部位の電極により測定された雑音を示す。理解を容易にするため、この図の時間軸は図７Ｂにおいて拡大され、図７Ｃではさらに拡大されている。図７Ｂの主要な形状は動物の呼吸に起因し、一方、図７Ｃでのそれは電源ライン雑音に起因する。なお、これらのそれぞれは、本特許出願の形態に示される様々な膵臓測定値と大きく異なり、制御ユニットのソフトウェア実行により、このような非膵臓電気的活動度を識別し、フィルタで除去するように構成するのが望ましい。
【０１８７】
図５Ｂ、５Ｃ、６Ｂ、６Ｃ、７Ａ、８Ａ、８Ｂ、および８Ｃは、本発明の好ましい一実施形態により得られた実験データを示すグラフである。これらの実験では、ラットには麻酔をかけ、動物の腹部を切開し、膵臓を腹部から取り除き、ラット近くのペトリ皿に移した。この処理の間、膵臓に結合された主血管を切断しない、または大幅に乱さないように注意を払った。膵臓を取り除くことにより、測定中の呼吸運動または他の運動の妨害を最少にした。一方、膵臓はペトリ皿内で加熱した食塩水中に連続して浸した。
【０１８８】
直径３００ミクロンの２極チタンワイヤ電極は、図２Ａに示すのと同様のマウントに取り付けた。マウントは膵臓の頭部に置き、電極が少なくとも数個のランゲルハンス島の電気的活動度を検出するようにした。電気雑音アーチファクトを低減するために、検出電極は、動物の、実質的に電気的活動度を発生しない脾臓の上（自然状態（ｉｎ  ｓｉｔｕ））に置いた。図５Ｂ、５Ｃ、６Ｂ、および６Ｃに示すデータは、膵臓と脾臓上で測定した電圧の差を反映する電圧測定値である。
【０１８９】
図５Ｂのデータは、２分のベースラインデータ収集期間を表し、ここでは、データ記録の間、前述の２極電極を膵臓に接触させて保持した。次に、２０％グルコース液剤をラットに注入した。図５Ｃは注入後の膵臓の電気的活動度を示す。多数の変化がベースラインデータと注入後データとの間に見られ、これら変化には、記録された信号の周波数成分の変化、ならびに信号の変動の大きさの変化が含まれる。
【０１９０】
図６Ｂのデータは、３分のベールラインデータ収集期間を表し、ここでは、データ記録の間、前述の２極電極を膵臓に接触させて保持した。次に、２０％グルコース液剤を用いて膵臓を浸した（ラットに注入する代わりに）。図６Ｃはこのグルコース投与後の膵臓の電気的活動度を示す。多数の変化がベースラインデータとグルコース投与後データとの間に見られ、これら変化には、記録された信号の周波数成分の変化および信号の変動の大きさの変化が含まれる。本発明の好ましい一実施形態において、制御ユニット９０は記録された電気膵臓撮影法データを分析することにより、患者の血糖値変化を示す、信号の周波数成分の変化および信号の変動の大きさの変化を測定する。
【０１９１】
記録された信号の振幅および／または変動の増加は、ランゲルハンス島の増加数内の細胞の増加数の「補充」（活性化）に一致し、結果として、膵臓を通るグルコースの伝播に一致する、と仮定される。
【０１９２】
図７Ａは、膵臓および脾臓の電気活動に対する、これらラット実験で用いた測定装置の感度を示す。図７Ａに示すデータは、ｔ＝０からほぼｔ＝１２０秒までの膵臓から得られる電気測定値を示す。この初期期間の後に、電極を膵臓から取り外して脾臓上に置き、脾臓の電気的活動度を、ｔ＝約１４０〜約２５０秒まで記録した。膵臓は脾臓に比べて大幅に大きい電気的活動度を示すことが分かる。この実験の続行において（図示なし）、電極を膵臓から脾臓に移動するたびに、電気活動が減少した。これに加えて、電極を膵臓に戻すと、活動は増大した。このグラフは、膵臓上の電極により測定される電気的活動度が、実際に、膵臓の電気活動を測定しており、発生が膵臓の外部にある電気電流を記録しているだけではないことを示す。後者の場合、類似の電気的活動度は脾臓上に見られると予測される。
【０１９３】
図８Ａは、第１期間中（０〜２０秒）にサンドラットについて記録された電気的活動度を示す。ほぼｔ＝２０秒において、トルブタミドが注入された。図８Ｂは、この注入後の、第２期間中（８０〜１００秒）の膵臓の電気的活動度を示す。なお、図８Ａでは表れていない特定の周波数成分は、図８Ｂ中で容易に観測できる。図８Ｃは、０〜１２０秒までのデータ全部の周波数分析結果を示す。トルブタミドの注入後の期間中に変化する、顕著な周波数成分が明瞭に表れている。本発明の１つの好ましい実施形態においては、制御ユニット９０は記録された電気膵臓撮影法データを分析することにより、患者の血糖値変化を示す、信号の周波数成分の変化を測定する。
【０１９４】
図８Ａ、８Ｂ、および８Ｃに結果を示す実験においては、膵臓の電気的活動度が増加して、インシュリンの産生および／または分泌を刺激するトルブタミドの効果は、高い血糖値の効果をシミュレートして、インシュリン産生を刺激する。
【０１９５】
図９Ａ、９Ｂ、１０Ａおよび１０Ｂは、本発明の好ましい一実施形態により得られた追加の実験データを示すグラフである。実験は図５Ｂ、５Ｃ、６Ｂ、６Ｃ、７Ａ、８Ａ、８Ｂ、および８Ｃに関連して先に述べた実験の条件と類似の実験室条件の下でサンドラットについて実施した。図９Ａは、２分のベースライン電気的活動度データ収集期間を表し、ここでは、膵臓上の２極電極が電気的活動度を記録した。ほぼｔ＝１００秒において、ラットに頚静脈を通してトルブタミドの投与量（０．１ｃｃ、５ｍＭ）を注入し、膵臓の電気的活動度を刺激し、インシュリンの分泌を増大するようにした。  図９Ｂは同一電極を用いて記録したデータを示しており、トルブタミドの注入の４分後から始まっている。図９Ｂでは、トルブタミドの投与に応答して電気的活動度の明らかな増加が観測される。特に、スパイク発生が大幅に増加している。
【０１９６】
図１０Ａは、１分のベースラインデータ収集期間を表し、ここでは、サンドラットの膵臓の電気的活動度が類似の実験室条件の下で測定された。ｔ＝５３０秒において、ラットにジアゾキシド（０．１ｃｃ）を注入し、膵臓の電気的活動度を低下させ、インシュリンの産生および／または分泌を減少するようにした。図１０Ｂは、この注入後の３０秒から開始するデータを示しており、膵臓の電気的活動度の著しい低下を示す。特に、スパイク発生は実質的に終了していることを示している。図９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、および１０Ｂの総合した結果は、本発明のこれらの実施形態で提供される電気膵臓撮影法を用いることにより、患者の体内に植込まれた制御ユニットが、膵臓が上昇した血糖値または低下した血糖値を示すように作用しているかどうかをリアルタイムで測定できる。本発明の好ましい一実施形態において、制御ユニット９０は記録された電気脾臓撮影法データを分析することにより、患者の膵臓によるインシュリンの産生および／または分泌の変化を示す、スパイク発生の周波数の変化を測定する。好ましくは、このような決定に応答して、制御ユニット９０は、（ａ）膵臓を直接刺激して、インシュリン、ソマトスタチンまたはグルカゴン生成を変更し、（ｂ）膵臓のホメオスタシスを復元するための別の方法、例えば患者にインシュリンを注入するか、または専門家の支援を要求し、（ｃ）記録データを格納して、後続の分析を可能にし、および／または（ｄ）前述した処置などの別の処置を適用する。
【０１９７】
図１１、１２、および１３は、本発明の好ましい一実施形態による、図９Ａおよび９Ｂに示す実験結果を信号処理した結果を示す。実験（図９Ａおよび９Ｂに示すデータはこれのサブセットである）において測定された各スパイクの幅（継続時間）は、このスパイクを２つのグループに分割するための指標として使用した。すなわち、グループＩのスパイクは０．１５秒未満の幅であり、グループＩＩのスパイクは０．１５〜１．０秒の範囲の幅を有する。図１１では、測定されたスパイク幅の全範囲について、トルブタミドの注入後のスパイク数は、注入前に比べて著しく多い。本発明の好ましい一実施形態において、制御ユニット９０は、幅の所定の範囲内のスパイク発生の増加を検出することにより、患者の全身の生理学的変化（例えば、血糖値の変化または血液インシュリン濃度）を検出する。
【０１９８】
トルブタミド注入の前後のスパイクの振幅に対しても同様の分析を実行した。図１２は、トルブタミド注入により、ベースライン状態で存在するのに比べて、大きい振幅および小さい振幅のスパイクが発生していることを示している。本発明の好ましい一実施形態において、制御ユニット９０は、大きい振幅と小さい振幅の比の変化を検出することにより、患者の全身の生理学的変化（例えば、血糖値の変化または血液インシュリン濃度）を検出する。
【０１９９】
図１３は図１１および１２に示すのに類似の別の分析を基づいている。図９Ａおよび９Ｂの各スパイクの幅（すなわち、継続時間）および振幅を乗算して、スパイクの電力の尺度を生成する。トルブタミド注入により、測定される電力範囲内で、ベースラインに比べてほぼ２倍の数のスパイクが発生している。これらの結果は、本発明に実施形態により提供される電気膵臓撮影法が、血液の状態の定量的表示を生成することを示す。本発明の好ましい一実施形態において、この形式の分析は、制御ユニット９０により使用され、必要な変更を加えて、血液中のグルコース変化の開始および範囲を決定する。
【０２００】
図１４はこれの結論に対する別の裏付けを提供する。本発明の好ましい一実施形態により、生体（ｉｎ  ｖｉｖｏ）内で、自然状態（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で、犬の膵臓に関して実験を実施した。これらの実験では、膵臓を囲む結合組織の外側層の一部を取り除き、表面電極を犬の膵臓上に直接置いた。この結果を図１４に示す。これらの実験においては、３つの異なる血液グルコース濃度、すなわち、濃度Ｉはほぼ１７０ｍｇ／ｄＬ、濃度ＩＩはほぼ２２０ｍｇ／ｄＬ、濃度ＩＩＩはほぼ５００ｍｇ／ｄＬを測定した。膵臓の電気的活動度はグルコース濃度のそれぞれに応じて測定した。図１４は、測定された電気的活動度の信号を、図１３に関して述べた方法と同様に処理した結果を示す。図１４は、異なるグルコース濃度により、１秒当たりのスパイク数で示されるような、膵臓の電気反応における測定可能な差が発生することを示している。特に、過大な濃度ＩＩＩの実験記録は、濃度ＩおよびＩＩと同一範囲にスパイク発生を抑制するか、または発生を促進させないかのどちらかを示している。これに加えて、レベルＩＩのグルコース濃度は、濃度ＩまたはＩＩＩのどちらかの割合の２倍を超える「高電力」スパイクを発生すると見られる。これより、図１４は、電気膵臓撮影法を用いて血液中のグルコース濃度を監視できることを示す。臨床用途においては、好ましくは、電気膵臓撮影法の測定結果は、校正の間に課せられたグルコース濃度範囲を超えて収集され、患者グルコース濃度の制御ユニットによる後続の高精度評価を可能にする。本発明の好ましい一実施形態において、制御ユニット９０はスパイク発生の周波数（１秒当たりのスパイク数）の変化を検出することにより、血糖値の変化を検出する。
【０２０１】
図１５は、本発明の好ましい一実施形態により実行された別の実験結果を示す。上記実験の結果および臨床電気膵臓撮影法の測定結果が、胃腸（ＧＩ）管の電気的活動度などの、膵臓近くの平滑筋の電気的活動度に起因する過大な電気的アーチファクトを含まないことを保障するために、測定結果は、電気膵臓撮影法の測定を用いて、ＧＩ管内の２つの部位における電気的活動度を同時に得た。図１５の上図および中間図は犬のＧＩ管内の２つの部位における電気的活動度を示し、下図はＧＩ管の測定を同時に測定された膵臓の電気的活動度を示す。ＧＩ管の電気的活動度は明らかに周期的特性を示し、各ＧＩ部位は同一周期を有し、一方で、膵臓活動はＧＩ管と独立である。ここで述べる犬による実験では、小さい金属ばねを含むクリップを用いて、電極マウントを患者に固定した。
【０２０２】
図１６は、本発明の好ましい一実施形態による、犬についてのさらに別の実験結果を示し、電気膵臓撮影法の測定結果をＧＩ管の部位で測定された電気的活動度と比較している。ＧＩ管の電気的活動度は明らかに周期的であり、一方、膵臓は特徴的な周波数変化を示す。特に、ＥＰＧ図は、ｔ＝１６５〜１７０秒から最小の膵臓活動期間を示し、その後に約１０秒の期間があり、この期間中にスパイクが連続的に増加する周波数で発生する。膵臓のこの特性は、典型的なＧＩ管の挙動、および本発明の好ましい実施形態により実施された多くの実験で繰返し発生することが本発明者らにより見られた挙動の両方とは異なる。臨床用途においては、本発明の好ましい一実施形態において、制御ユニット９０は、一連の課せられた条件または別の条件（特定のグルコース濃度またはグルコース濃度の変化など）に応答するスパイク周波数の変化を監視して、処置を開始すべきかまたは警告信号を発生すべきかを表示する、スパイク周波数のこれら特性変化を測定する。例えば、所定の患者に対する校正期間において、または通常使用中に、以下のいずれか１つまたは複数が、血液グルコース濃度またはグルコース濃度の変化の有効な指標であることを見出すことができる。
＊スパイク発生率
＊１つまたは複数のスパイクの幅（継続時間）の特性
＊測定された波形の形態特性
＊スパイク発生割合の変化（例えば、増加または減少）
＊特定スパイク周波数またはスパイク周波数の変化に関連する特定スパイクの大きさ
＊特定スパイク周波数またはスパイク周波数の変化に関連するスパイクの大きさの変化
＊スパイクの存在しない場合でも、１つまたは複数の周波数成分の大きさの変化、または
＊特定スパイク幅を有するスパイクの周波数または周波数の変化、例えば、アルファ、ベータ、デルタ、またはポリペプチド細胞活動の主特性であるそれらの幅
【０２０３】
図１５および１６に示すＧＩ管データは一般に、血管を囲む平滑筋の電気的活動度の測定結果と一致している。この点は、Ｌａｍｂ、Ｆ．Ｓら、Ｚｅｉｃｅｒ，Ｅ．ら、Ｓｃｈｏｂｅｌ，Ｈ．Ｐ．ら、およびＪｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｂ．らにより、発明出願の背景技術において引用したような、数人の研究者により研究され、かつ論文で発表されている。
【０２０４】
図１７は、本発明の好ましい一実施形態により測定された、犬の膵臓の電気的活動度を示す。このデータセットはさらに、膵臓の主要部分の電気的活動度の測定が可能であり、またこの活動のパターンが、ＧＩ管データの平滑筋の特徴的な約０．３Ｈｚの電気的活動度と著しく異なることを示している。本発明の好ましい一実施形態において、特性が異なるために膵臓の電気的活動度とは本質的に異なる、平滑筋の電気的活動度、神経活動、心筋活動および呼吸などの様々な生理学的要因に起因するアーチファクトの影響を低減するには、（ａ）電気的アーチファクトの発生源の上または近くに置かれる基準電極の使用、または（ｂ）非膵臓波形を検出し、その波形をＥＰＧ信号から除去する、制御ユニット内のソフトウェアを利用する。
【０２０５】
分析の好ましいモードでは、制御ユニット９０はＥＰＧ信号を分析して、膵臓のアルファ細胞およびベータ細胞の活動を表すＥＰＧ信号の各部分を識別する。用途によっては、分析を実施して、デルタ細胞活動および／またはポリペプチド細胞の活動の変化を測定する。ベータ細胞活動の増加は一般に、制御ユニットにより、血糖値の上昇に応じたインシュリンの産生を表すと解釈される。一方、アルファ細胞活動の増加は一般に、血糖値の低下に応じたグルカゴンの産生に対応すると解釈される。必要に応じて、これらの決定に基づいて処置を開始または変更できる。
【０２０６】
Ｎａｄａｌによる先に引用した論文中の図は、アルファ、ベータ、およびデルタ細胞活動を表すカルシウム基の蛍光変化を示す。各細胞は、他の種類の細胞とその細胞を識別するそれ自体の特性形状を形成する。特定の識別特性は電気的活動度の各バーストの継続時間である。Ｎａｄａｌの論文では、アルファ細胞は、その活動は連続した短い継続時間のスパイクとして特徴付けされるベータ細胞に比べて、蛍光の実質的にかなり長い、長継続時間バーストを形成する。本出願の図面で示したデータを分析して、異なる種類の膵臓細胞の活動の差を識別できる。図１７は、例えば４１７秒および４２５〜４２８秒の間において、電気的活動度の長い、長継続時間バーストを示し、４３５〜４５０秒間で短継続時間の繰返しバーストを示す。臨床設定においては、好ましくは、このような分析は各患者についてＥＰＧ装置の適正な校正の後に実施される。好ましくは、校正は、患者に様々な投与量のインシュリンまたはグルコースを投与して一定範囲の血糖値を生成し、ＥＰＧ信号を分析して各血糖値に関連するスパイク特性を決定することを含む。
【０２０７】
用途によっては、ＥＰＧ分析はＥＰＧへの各種入力（例えば、アルファ、ベータ、デルタ、およびポリペプチド細胞）が一般に相互に独立であるとの仮定を用いて実施する。この場合、単一値分解（ＳＶＤ）または主成分分析などの当技術分野で公知の信号処理方法を、本明細書で述べる手法と共に利用して、全体記録された活動を様々な発生源に分離する。
【０２０８】
あるいは、用途によっては、ＥＰＧの各種成分が相互に依存すると仮定するのが好ましく、この場合には、Ｇｕｔによる先に引用した論文で記載された手法を用いて、アルファ細胞、ベータ細胞、および／または他の要素のＥＰＧへの寄与を決定できる。特に、Ｇｕｔの論文は、全体筋電図（ＥＭＧ）信号への個々の有限継続時間波形の寄与を識別する方法を述べている。本発明の好ましい一実施形態において、この方法は、全体筋電図（ＥＭＧ）信号へのアルファ細胞およびベータ細胞のグループの寄与の計算を容易にするのに用いられる。
【０２０９】
本発明の好ましい一実施形態において、前述の分析方法と組み合わせるかまたはそれとは別に、ＥＰＧ信号は波形の周波数、振幅、しきい値交差数、エネルギー、所定のパターンまたは平均パターンとの相関、および／または他の特性を評価することにより解明される。
【０２１０】
なお、本発明の原理は、ハードウェアの様々な種類および構成を用いて具体化できる。例えば、用途によっては、比較的小数の電極を、膵臓の頭部および／または中心部および／または尾部の上またはその内部に配置して用いるのが適正である。あるいは、またはこれに加えて、多数の電極、例えば１０以上の電極を膵臓上に配置されるが、好ましくは、必ずしも軟質または硬質電極アレイに組み込まれない。好ましい一実施形態において、それぞれが約３０〜約６０の電極を含む複数のアレイが膵臓上に置かれるか、または膵臓に植え込まれる。
【０２１１】
図に示されるデータ収集に用いたピン電極は約５００〜１０００ミクロンの特有の直径を有し、大きいサイズにもかかわらず、比較的長期間、例えば最大数時間にわたり電気的活動度を記録できた。発生する可能性のある損傷（一切検出されなかった）は、各電極周りの局所領域に限定されると推定される。臨床用途によっては、直径が数ミクロンの電極および脳の電気的活動度の記録用に設計された電極のような、市場で入手できる電極を使用するかまたは用途に適合させることが望ましい。一定範囲の電極は公知であり、または特有の１〜１００マイクロボルトの膵臓の電気的活動度を測定できる。
【０２１２】
図１８は、本発明の好ましい一実施形態による、膵臓の電気的活動度を検出するために実施され、かつ図１９〜４０に関して以下に述べる実験で使用される電極装置の概略図である。信号は自然状態における手順を用いて、ラットおよびサンドラットから得た信号を記録し、この手順では試験動物は生きた状態ではないが、膵臓に入る大動脈の一部内に生理的溶液を潅流し、膵臓の出力内の門脈からサンプルを収集した。実験の間、膵臓にはグルコースおよび必要に応じて他の薬理学的薬剤を含む溶液を連続的に潅流した。（以下の「自然状態」調製の引用は、この実験記録を意味する。
【０２１３】
以下の図に示されるデータは、使用された電極の特定構成に基本的に依存しないと考えられる。例えば、実験によっては（図示なし）、Ａｇ／ＡｇＣｌワイヤを含む吸入ピペット電極を用いて、膵臓の下に配置したＡｇ／ＡｇＣｌワイヤ基準電極を基準とする膵臓の電気的活動度を測定した。
【０２１４】
図１８に示すように、パッチアセンブリ２００は、好ましくは、シリコン、ポリアミド、または別の軟質の生体適合材料で製作されたパッチ２０２と、膵臓の電気的活動度を記録するのに用いる電極アセンブリ２０４とを含む。電極アセンブリは、ガラス、シリコンまたはポロアミドリングなどの絶縁リング２０８で囲まれた、好ましくはプラチナ−イリジウムまたはチタンを含む電極２０６を有する。好ましくは、この電極２０６の外径Ｄ１８は約７００ミクロンである。好ましくは、電極２０６は１００〜２００ミクロンの寸法Ｄ１９だけ落ち込んでいる。ワイヤ電極２０６はパッチアセンブリ２００の一方側に露出しており、電極２０６に接続された検出リード線２１０が、電極アセンブリ２０４からパッチアセンブリの他方側に向かって出ている。好ましくは、電極はパッチアセンブリから約１００〜約２００ミクロンの寸法Ｄ２０だけ突き出ている。図１９〜４０に関して述べる実験のいくつかについては、データは、膵臓に下に配置したＡｇ／ＡｇＣｌワイヤ基準電極を基準として測定した。電極は、電極アセンブリ２０４の自由選択の吸引管腔２１４に結合される任意の真空チューブ２１２を通して供給される吸引力により、接着剤、縫合糸、または単に膵臓の上に置くことにより、膵臓に取り付けできる。図１９〜４０に示すデータは、パッチアセンブリ２００を吸引力により膵臓に取り付けた状態で、測定したものである。電極周りに配置される絶縁材料には、ガラス、シリコン、およびポリアミドを含む。好ましくは、電極アセンブリ２０４周りに配置されたキャビティ２１６により、シリコンパッチに塗布された過剰な接着剤を、電極自体を汚さずに絶縁材料周りに集めることができる。
【０２１５】
豚を用いたいくつかの実験（図示なし）に対しては、図１８に示す電極装置の２セット、または膵臓上に約１ｍｍ〜１ｃｍ離して配置した電極を用いて、差動記録を実施した。最大約５ｃｍの電極相互間隔が最も有利であると考えられる。間隔の短い差動電極を用いることにより、一般に雑音発生源、例えば心臓、胃腸または呼吸関係の雑音の低減を可能にする。
【０２１６】
図１９〜４０は、以下に述べる本発明の様々な好ましい実施形態により記録された実験データのグラフを示す。図１９の上側図は、１０ｍＭグルコースに露出された自然状態のラットの膵臓から記録された８分間の電気的活動度を示し、下側図は１．５秒継続する拡大図であり、上側図に見られる単一バーストからの詳細を示す。なお、下側図に見られるバーストの周波数は規則的でなく、初期のいくつかのスパイクは大きく、着実に減少する。一般に、上側図の活動は１００ミリ秒から数秒間まで継続し、３０秒のオーダーの継続時間を有する静止期間で分離されているバーストのグループとして説明できる。別の実験は最大数秒のオーダーの静止期間を示した。
【０２１７】
図２０は、記録された電気的活動度が内分泌発生源であることを立証する結果を示す。この図はラットにジアゾキシド（１００ｕＭ、１０ｍＭグルコース濃度において）を投与する前後の電気的活動度を示す。ジアゾキシドは、ＫＡＴＰチャネルを開くことで公知であり、測定される電気的活動度を大幅に低下させることを示している。
【０２１８】
図２１は、同一ラットにジアゾキシドを投与完了した直後に投与されたトルブタミド（１００ｕＭ、１０ｍＭグルコース濃度において）に対して逆に応答する。トルブタミドは、ＫＡＴＰチャネルを閉じることで公知である。これは逆に、図に見られる膵臓の電気的活動度の消極および増加を発生する。電気的活動度は、トルブタミド投与の１０００秒間の前投与に比べて、かなり大きい割合で低下し、継続することが明らかに見られる。したがって、図２０および２１は、組み合わせると、図１８に関して先に述べた電極により測定された電気的活動度が、他の原因（例えば、胃腸、神経、呼吸、筋電、または心臓電気的活動度）によるものでなく、真に器官内の内分泌物によるものであることを示す。なおこれら結果は、多くのラット（最低１０）で再現性があり、２つの異なる実験室において、異なるシステムを使用して２人の異なるオペレータにより得たものである。
【０２１９】
図２２と２３は測定された電気的活動度とグルコース濃度の間に強い相関を示す。図２２の上側図は低グルコース濃度（５ｍＭ）における自然状態での最低の膵臓の電気的活動度を示し、中間図は高グルコース濃度（２０ｍＭ）における著しく増大した膵臓の電気的活動度を示す。中間図からのバーストの１つの拡大図は図２２の下側図に示されている。
【０２２０】
図２３の上側図は、異なる自然状態でのラット実験における電気的活動度を示しており、このラットは課せられた１０ｍＭの通常レベルのグルコース濃度を有する。（ラットの通常レベルのグルコース濃度は約８ｍＭである。）図２３の下側図は、課せられた高グルコース濃度３０ｍＭに反応する膵臓の電気的活動度の測定結果を示す。ここでも、バースト速度の増加が検出される。
【０２２１】
図２４は実験記録の結果を示し、図では１０ｍＭグルコース溶液を、ラットを通して潅流し、次に３０ｍＭ溶液に変更し、さらに再度１０ｍＭに低下させた。この実験で記録した電気信号について実施した分析では、記録されたバースト中のスパイクの平均振幅に基づく「パラメータ値」を計算し、バースト数に基づく指標をプロットした。グルコース濃度が増加するとパラメータ値が大幅に増加し、グルコース濃度が再度１０ｍＭに減少するとパラメータ値が大幅に低下することが見られる。本発明の好ましい一実施形態において、制御ユニット９０は、記録されたバースト内のスパイクの平均振幅の変化に応じたグルコース濃度の変化を測定する。あるいは、またはこれに加えて、制御ユニットは他のパラメータ（例えば、バースト継続時間、バースト内のスパイクの平均幅（継続時間）、バースト内のスパイクの周波数変化、バースト当たりのスパイク数）を分析して、グルコース濃度の変化を測定する。
【０２２２】
図２５、２６、および２７は、電気的活動度を測定した様々な膵臓部位間の同期性レベルを示す。図では、正常ラットの様々な部位電気的活動度が同期していることが見出せたため、本発明者らは、同期性はすくなくとも部分的に、血流および／または膵臓の電気的活動度を管理する中心機構（心臓内で機能する生理学的ペースメーカと同様な）により調整されていると仮定する。図２５の上側図および下側図の両方において、図の測定値は、約１〜２ｃｍ離して膵臓の上に配置した２つの電極（「Ｘ」および「Ｙ」）から得られた値を示す。基準およびグラウンド電極は電極ＸおよびＹに共通である。上側図では２つのパターンの間に遅延があり、特に、電極Ｙで記録された４つの主な下向きのスパイクのそれぞれの直前には、電極Ｘで記録された下向きのスパイク見られる。これに反して、下側図においては、電極Ｙで記録された下向きのスパイクのいくつかの後には、電極Ｘによる下向きのスパイクがあり、一方、その他のスパイクの前には、電極Ｘによる下向きのスパイクがあった。
【０２２３】
図２６は、約２ｃｍの間隔を空けた３つの膵臓部位Ｘ、Ｙ、およびＺからの記録を示す。これら３つの図においては、１つまたは複数の部位において時々バースト活動が検出されるが、別の１つの部位では検出されないことが分かる（例えば、Ｔ＝１６４において、活動は基本的に部位Ｚに限定されるが、Ｔ＝１６８．５では、活動は部位ＹおよびＺに見られる）。
【０２２４】
図２７は、バーストが検出される部位により、バーストの長さと開始時間に差があることを示す。例えば、部位Ｂのバーストは、部位Ａのバーストと同時に発生するが、これより長く、さらに、部位Ｃのバーストより前に発生する（これより長い）。本発明者らは、所定の時点において、いくつかのランゲルハンス島が活動しているが、他のランゲルハンス島は静止していると仮定する。好ましくは、同時性の度合いは記録電極の領域内のランゲルハンス島の相対的活動数により決定される。用途によっては、刺激を与えて静止しているランゲルハンス島を消極することにより、一般に、様々な膵臓部位間の同時性を増し、および／または複数のランゲルハンス島を「増加」することができる。あるいは、刺激によりインシュリン分泌を低減することができる。本発明者らは、患者によっては、同時性を増加（すなわち、活動／消極フェーズにおける細胞の増加）することによりインシュリン分泌が増加すると考える。
【０２２５】
図２８は、測定した膵臓の電気的活動度と自然状態での膵臓によるインシュリン分泌の間の相関を示す。インシュリン測定は２．５時間にわたり３分毎に実施した。測定結果には、初期ベースライン期間、第１トルブタミド投与期間、ジアゾキシド投与期間、および第２トルブタミド投与期間を含む。所期ベースライン期間において、４００秒のベースライン電気的活動度測定期間Ａ（図２８、「制御」と表示された電気活動パターン）の間に、電気的活動度を記録し、全体としては短いバーストによる４点で中断される静止状態を示した。
【０２２６】
トルブタミドは１２番目のサンプルの収集後に投与し、インシュリン測定結果は次の１０サンプル（ジアゾキシドが投与されるまで）については明らかな増加傾向を示した。トルブタミド投与期間の間、バースト速度および継続時間の対応する明らかな増加が見られる。ジアゾキシドの後続の投与には、測定される膵臓の電気的活動度の完全な抑制が発生し、分泌されるインシュリンの測定濃度が少なくともベースラインレベルに低下するか、またはベースラインレベル以下に低下する。後続のトルブタミド投与の間、インシュリン分泌濃度がさらに低下した。この低下は、電気的活動度の対応する増加に伴うものであった。
【０２２７】
図２９は、本発明の好ましい一実施形態による膵臓刺激効果を示す。データは、心臓の無反応期間機序に類似の膵臓機序を示す。例えば、図２９は自然状態の膵臓に投与された５つの刺激を示す。（各刺激は、図２９の上側図の垂直バーで表される。）図２９に表示される全体時間期間中は、大きいレベルの自然電気的活動度は膵臓内で検出されない。第１刺激は即時にバーストを発生させるが、５秒後の第２刺激はバーストを発生しない。第１刺激の約４０秒後に、第３刺激が与えられると、再度バーストが発生する。第３刺激の５秒後の第４刺激は、バーストを発生させない。最後に、さらに４０秒後、第５刺激を与えると、バーストが発生する。したがって、時間的に極めて接近した刺激を与えると、バーストが発生しないと思われる。本発明の好ましい一実施形態において、刺激信号は、バーストの検出または発生の少なくとも約０．５〜約２０秒後に膵臓に与えられる。
【０２２８】
図３０は、約Ｔ＝３１５秒および約Ｔ＝３７５秒において与えられた刺激の応答する、独立したランゲルハンス島内の自然膵臓活動および新しいバーストを示す。左下の図には、通常バースト電気活動の拡大図が示され（すなわち、刺激を与えない）、右下の図には、発生したバーストの拡大図が示されている。発生した活動の周波数は、バースト発生のない周波数に比べて大幅に高い。本発明の好ましい一実施形態において、高いバースト周波数が多いインシュリン分泌に対応している類似の刺激測定記録が、患者に使用される。
【０２２９】
図３１は、バースト活動と同期して現れる膵臓の「低速波」を示し、本発明の好ましい一実施形態に従って測定されたものである。上側図は１００秒の間記録された膵臓の電気的活動度を示し、下側図は上側図からの約１２秒間の拡大図を示し、バーストおよびそれの直後の低速波を含む。用途によっては、これらの低速波は、これらの波が記録電極から比較的離れた位置でのランゲルハンス島の同期活動の和であると仮定する。ＥＣＧ分析と同様に、低速波はＥＣＧに類似していると理解でき、この低速波が、局所活動の記録ではなく全体細胞個体数の活動を表している。
【０２３０】
用途によっては、低速波またはバーストが検出され、刺激は低速波またはバーストの開始後の指定された時間（例えば、低速波またはバースト発生中、または低速波またはバーストの後）に加えられて、インシュリン分泌を促進または変更する。例えば、刺激は０〜１ミリ秒、１〜１０ミリ秒、１０〜１００ミリ秒、１００〜１０００ミリ秒に加えるか、または低速波またはバーストの開始後１〜１０秒に加えることができる。用途によっては、図２９に関連する前述の膵臓の不応答期間のために、このような同期化刺激は余分な低速波またはバーストを含まない代わりに、膵臓全体の電気的活動度の測定値、例えばバースト振幅、継続時間、または周波数を増加または変化させ、それに応じて、インシュリンの分泌を増加または減少させる。
【０２３１】
あるいは、またはこれに加えて、膵臓の電気的活動度の検出は１つの電極だけで実施され、人工的刺激は低速波またはバーストを検出する毎に加えられる。本発明者らは、これは特定の患者においてフィードバックループを形成することにより、膵臓が上昇した血液グルコースに応答して、その電気的活動度が増加し（および、インシュリン分泌を増す）、および膵臓に加えられる刺激がさらにインシュリン分泌を増加することにより、膵臓の本来の作用を支援し、適正な血糖値に戻す。血糖値が低下すると、膵臓の電気的活動度は低下し、したがって加えられる刺激は減少する、と考える。
【０２３２】
膵臓同等の心臓のペースメーカ細胞が応答して、低速波またはバースト活動の大部分を制御する、と仮定される。好ましい一実施形態において、複数電極を患者の膵臓の様々な部位に配置し、当技術分野で公知の最適アルゴリズムを用いて様々な順番で駆動することにより、膵臓の低速波またはバースト活動の伝播を最大限刺激または変更する、電極の特定のサブセットを決定する。好ましくは、この校正はほぼ１ヶ月を要し、他の試験（例えば、血液サンプリング）と連携して実施することにより、所望の範囲でグルコース濃度および／またはインシュリン濃度を達成し、維持する刺激方法を決定する。あるいは、またはこれに加えて、１つまたは複数の電極を駆動して、膵臓同等のペースメーカ細胞を識別することなく、低速波またはバースト活動を発生させることができる。
【０２３３】
図３２〜３７は、本発明の好ましい一実施形態により加えられた電気刺激に応答する、独立したランゲルハンス島の電気的活動度の変形形態を示す。図３２の上側図においては、ほぼＴ＝１９７秒において加えられた刺激は、Ｔ＝２０４秒まで活動を低下させ、その後、約Ｔ＝２０５〜Ｔ＝２１５秒の間は活動が増加し、徐々に通常活動に戻る。図３２の下側図においては、加えられた刺激に応答する周波数の初期の増加の後は、周波数は徐々に減少する。
【０２３４】
図３２の上側図においては、刺激は周波数の増加を引き起こし、続いて、減少した信号振幅に対応して周波数が低下し、さらに刺激を加えた約５分後に、刺激以前の周波数および大きさに徐々に戻る。図３２の下側図では、第１刺激後に周波数は増加し、１５秒後に加えられた第２刺激後には周波数の変化はなく、さらに、１〜１．５分の経過で刺激以前の周波数に徐々に戻る、ことを示している。
【０２３５】
図３３の上側図においては、刺激を加えた（約６７４秒において）直後の周波数増加の直ぐ後に、約１０秒以内に刺激以前の周波数に徐々に戻る。その後、約４０秒間の周波数低下の後に、周波数は徐々にベースライン方向に増加する。図３３の下側図においては、第１刺激を加えた直後（約４２２秒）の周波数増加は、第２刺激を加える（約４３８秒において）まで持続する。第２刺激後、増加した周波数はさらに約２５〜３０秒間続き、その後、ほぼベースラインに戻ることを示している。
【０２３６】
図３４の上側図では、刺激を加えた（約７５８秒において）直後の周波数増加の直ぐ後に、周波数が低下し、約３０秒以内に刺激以前の周波数に徐々に戻る。図３４の下側図においては、刺激を加えた（約７０２秒において）後の速度の増加後に、３０秒間の実質的に完全な活動停止があり、その後、活動は刺激以前の周波数および大きさで再開される。
【０２３７】
図３５の上側図においては、刺激を加えた後の約５秒間は、活動は基本的に停止し、その後数秒で再開されることを示している。図３５の下側図においては、加えた刺激によりバーストが発生し、このバーストは一般的なバーストのない期間に比べて大幅に長い継続時間を有する。刺激以前の電気的活動度には、かなり長いバースト発生期間後に復帰する。
【０２３８】
図３６の上側図においては、刺激を加えることにより活動は実質的に停止するが、２分後に、刺激以前より小さい振幅で活動が再開される。
【０２３９】
図３７の上側図においては、刺激を加えることにより活動は停止するが、約１分後に、刺激以前より小さい振幅で活動が再開されることを示している。図３６および３７に見られる応答は、電気的に活動する少数の細胞および／またはランゲルハンス島に起因すると仮定される。
【０２４０】
したがって、図３２〜３７は、加えた刺激に応答して発生する膵臓応答の種類のいくつかの例を示す。臨床用途については、好ましくは、前述の校正期間を各患者について設けて、その患者に対して、インシュリン濃度の所望の変化を引き起こす適正な刺激パラメータを決定する。なお、高速のランゲルハンス島活動がインシュリン分泌の増加と相関関係にある患者（これの自然状態の例は先に示されている）に対しては、図３２〜３７は、刺激を加えることにより、インシュリン分泌を増加または減少できることを示す。
【０２４１】
用途によっては、インシュリン分泌を増加または減少する要求は、加える刺激の極性を反転することで満たされる。あるいは、またはこれに加えて、加える刺激の大きさ、継続時間、または周波数などの他のパラメータを変更して、インシュリンの所望の変化を達成できる。
【０２４２】
好ましい一実施形態において、加える刺激には、約数十マイクロアンペア〜数ミリアンペア（または、電極構成によってはさらに大きい）の、約１〜約５００Ｈｚの周波数を有し、かつバーストまたは低速波形の開始から約０〜約１秒の遅延を有する矩形波を含む。信号の継続時間は一般に、（ａ）単一パスルの幅、または（ｂ）約５０ミリ秒〜約１秒のどちらかである。
【０２４３】
図３８は、本発明の好ましい一実施形態による、生きた豚の膵臓の結合組織（膵臓そのものではない）に縫合された電極により記録された膵臓の電気的活動度を示す。この手法においては、膵臓を囲む結合組織の小部分を引きはがして、ポケットを形成した。電極をポケットに挿入することにより、結合組織に縫合することを除いて、膵臓に付着するようにした。この手法により、一般に膵臓の損傷を回避できることが判明した。本発明者らは、豚の膵臓が一般に人間の膵臓に解剖学的に類似しているため、この手法が人体内での長期間使用に適すると考える。この手法を用いて、顕著な劣化もなく、３時間にわたり信号を記録した。３時間後、電気記録を中止した。
【０２４４】
なお、本発明者らは、電極を豚の膵臓に直接縫合するのに成功し、さらに、１週間後に、組織破壊または顕著な炎症は見られなかった（外分泌を行なう膵臓が損傷された場合に予測される）。ここで述べる外科的手法はいずれも、一般に、腹腔鏡検査または他の公知の外科的方法を用いて実施できる。
【０２４５】
図４１、４２、および４３は、本発明の好ましい一実施形態により測定された、生体内実験結果を示すグラフである。シンクレアミニ豚をアセプロマジンおよびケタミンを用いて事前麻酔し、１〜２％イソフルランを用いて麻酔をかけた。中間腹部切開を腹板の約１５〜約２０ｃｍ下で実施した。膵臓は腹部レトラクタを用いて露出させた。図３Ｂに関して述べた電極と類似の３つの単一電極のパッチアセンブリを、人体の膵臓の尾部に慎重に取り付け、非吸収性のマルチフィラメント縫合糸を用いて所定の位置に保持した。単一の２５倍の信号前置増幅器（Ａｎａｌｏｇ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ６２０  ＢＲ  ０１２８，３  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｗａｙ，Ｎｏｒｗｏｏｄ  Ｍａ，ＵＳＡ）および５０倍の増幅器の両方を、パッチアセンブリの上面に取り付けて使用する。左外側の頚静脈を露出させ、カテーテルを挿入し、肩甲骨内の空間まで通過させることにより、薬剤またはグルコース注入を可能にし、さらにグルコースおよびインシュリン濃度測定のための血液サンプル採取を可能にした。電気コネクタおよびカニューレを接着剤包帯でカバーし、それらがミニ豚に損傷を与えるのを防止した。ミニ豚には、手術後３〜１５日の回復期間のために鎮痛剤および抗生物質を与えた。測定の実施中、ミニ豚は自由に歩き回った。利用したリード線は、単極の、一時的な心臓ペーシングワイヤ（Ａ＆Ｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、および両極の一時的な心筋ペーシングワイヤ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，  Ｉｎｃ．）を含む。この一連の実験では試験しなかったが、用途によっては、代替として、またはこれに加えて、血液グルカゴン濃度が試験される。機械的アーチファクトの影響を除去するために、実験中は、以下に述べるグルコースの注入期間の１．５分間を除き、ミニ豚は単独でケージ内に置かれた。これに加えて、ミニ豚の運動は手動で記録した。
【０２４６】
これに加えて、２つのワイヤ電極を胃の上の２つの部位に置き、その間の電気インピーダンスを測定し、膵臓の電気的活動度測定結果に対する胃の運動の効果の決定を容易にした。類似の２つの電極を膵臓上に置いて、一定距離間の膵臓の電気インピーダンス変化を検出することにより、膵臓の運動を検出した。活動測定結果と胃および膵臓の運動との間の相関を見出した。本発明の好ましい一実施形態において、装置１８は、胃の運動を検出するように構成された、１つまたは複数の胃「インピーダンス電極」（図示なし）を含む。制御ユニット９０は、胃インピーダンス電極から胃の運動の大きさを表す信号を受け取り、減算アルゴリズムを利用する方法などにより、受け取った信号に応じて記録される膵臓信号を調整する。
【０２４７】
電極ワイヤ（編組で形成される）はミニ豚の背中を通し、左腹部壁の皮膚の下を通過して、検知チャネルを有する外部デバイスに接続した。外部デバイスはコンピュータに接続し、０〜５００Ｈｚでサンプリングされる信号を記録し、記録した信号を保存してオフライン分析に備えた。図４４に示される分析は２００Ｈｚでサンプリングした信号を用いて実施した。
【０２４８】
膵臓からの測定値はミニ豚が絶食している１時間の間に、グルコースまたは薬剤を一切投与しない状態で記録した。記録開始から６６分において、３０ｃｃの５０％デキストロースを頚静脈に注入した。この注入は１．５分で完了した。図４１で明らかなように、信号振幅の大きい変化で示され信号の強大な応答は、注入の約２分後に始まっている。図４１に示される情報および長時間にわたる情報を含む、図４２で明らかなように、この強大な応答は約２０分間続き、その後、信号はほぼベースラインレベルに戻る。
【０２４９】
図４３は、本発明の好ましい一実施形態により実施された、生の信号の分析を示し、ある期間にわたる周波数５Ｈｚの信号の振幅を表している。この図では、デキストロースの注入に応答して、前記特定の周波数におけるエネルギーが増加することを示している。本発明の好ましい一実施形態において、記録された膵臓の電気信号の１つまたは複数の周波数成分が血液グルコース濃度および／または血液インシュリン濃度の表示変化として使用される。
【０２５０】
図４４は、本発明の好ましい一実施形態により測定および分析された、生体内実験結果を示すグラフである。この図のｙ軸は、別のミニ豚で測定された膵臓の電気的活動度内の１０Ｈｚ成分の大きさを計算した値を示す。右頚静脈にカニューレを挿入して、薬剤またはグルコース注入を可能にし、またグルコース濃度測定に対して血液サンプルを採取できるようにした。３セットの電極、すなわち（ａ）図３Ｃおよび３Ｄに関して先の述べた電極と類似の、ボタン電極組のペア、（ｂ）図３Ｂに関して先の述べた電極と類似の、同心電極、（ｃ）図３Ａに関して先の述べたパッチと類似の、２つのワイヤ電極を有するパッチ、を慎重に取り付けた。図４４は、図３Ａに示されるワイヤ電極を用いて生成された結果を示す。１つは２５倍、他方は５０倍の増幅度を備える２つの前置増幅器を使用した。電子回路は個別のパッチに取り付けて使用した。
【０２５１】
電極ワイヤはミニ豚の背中を通し、センサおよび伝達チャネルを有する外部デバイスに接続した。外部デバイスはコンピュータに接続し、０〜５００Ｈｚでサンプリングされる信号を記録し、記録した信号を保存してオフライン分析に備えた。分析は２００Ｈｚでサンプリングレートを用いて実施した。
【０２５２】
膵臓からの測定値はミニ豚が絶食している１時間の間に、グルコースまたは薬剤を一切投与しない状態で記録した。記録開始から６０分〜９８分に、ミニ豚に餌を与えた。図４４で明らかなように、測定された信号の１０Ｈｚ成分の振幅内のスパイクは、ミニ豚が餌を食べ始めた約１分前に発生した。この餌を食べる前の応答は、動物が目前の餌を認識することに起因する（餌は動物の餌用バケツ内に置かれた）。強大な応答は、餌を食べ始めた約２分〜約３分後に始まり、約２０分間続き、その後、信号はほぼベースラインレベルに戻るのが見られる。ミニ豚が食べるのを中止した約２０分後、第２応答が始まった。この第２応答は餌の消化に起因し、これにより、部分的には餌の特定成分に依存して、グルコースおよびインシュリン濃度の増加が発生する。血液インシュリン濃度も同時に測定した。インシュリン濃度の増加は、餌の食べ始めとほぼ同時に始まることが観測された。（この増加は、ミニ豚が餌を見てそれが餌であると認識するとき、初期段階において、摂取直前に始まった。）餌の消化の間、インシュリン濃度はかなり急速に増加を続け、餌を食べる前の約５〜約１０ｕＵ／ｍｌに比較して、約７５ｕＵ／ｍｌに達した。インシュリン濃度の増加は表示した２００Ｈｚの周波数成分の振幅を厳密に追跡した。
【０２５３】
図３９は、本発明の好ましい一実施形態により測定および分析された、生体内実験の結果を示すグラフである。ワイヤ電極はミニ豚の膵臓に挿入された。ワイヤ電極のリード線はミニ豚から出て、ミニ豚の体外に置かれた信号増幅器まで延びている。上側図はベースライン活動を示す。約２〜３秒および約６秒において、周期的な小さいバーストが発生しているのが見られる。下側図は、電気的活動度はグルコースの経口投与量が投与された後、約１１５秒で始まるのを示す。（上側および下側図は異なる時間期間において記録した。）グルコースの投与後、観測されるバーストの大きさは大幅に増大する。上側図のｙ軸は下側図のｙ軸と同一目盛である。
【０２５４】
図４０は、本発明の好ましい一実施形態により測定および分析された、生体内実験の結果を示すグラフである。図３Ｃに関して先に述べた電極と類似のボタン電極をミニ豚の膵臓に取り付けた。電極はパッチに固定される増幅器に結合し、このパッチは膵臓に取り付けた。表示データは手術後約２週間に、ミニ豚が自発的にケージ内を自由に歩く状態において記録した。図は測定された信号の７０Ｈｚの周波数成分の振幅を示す。血液サンプルを周期的に採取し、血液グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）および血液インシュリン濃度（ｕＵ／ｍｌ）を測定した。
【０２５５】
最初の約６４分間、電気的活動度は比較的平坦であり、したがって、グルコースおよびインシュリン濃度はほぼ一定であった。約６４分において、３０ｃｃの５０％デキストロースを静脈内に投与した。約２〜約３分以内に、７０Ｈｚ周波数成分の大きさの鋭いスパイクが観測された。この時点で、血液グルコースおよびインシュリン濃度も急激に増加した。膵臓活動のこれら３つの指標のすべては、次の約３５分間にわたり徐々に低下し、この時点で、２０ｃｃの５０％デキストロースを静脈内に投与した。この少ない投与量に応答して、約１２８分に始まる、７０Ｈｚ周波数成分の小さいスパイクが観測された。（インシュリンおよび血液グルコースサンプルは、この時点では収集しなかった。）約１５０分における血液グルコースおよびインシュリン濃度は、ベースラインレベルよりわずかに低かった。図４０は、本発明の実施形態の手法を用いて測定および分析された、膵臓の電気的活動度と、グルコースの静脈投与の前、投与中、および投与後の血液グルコースおよびインシュリン濃度との間の強い相関を示す。
【０２５６】
図４５、４６、および４７は、本発明の好ましい一実施形態により測定された、生体内実験の結果を示すグラフである。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを殺し、結腸、腎臓、および腸への主血管を閉鎖後、下行大動脈を通して潅流した。潅水サンプルは、インシュリン測定用の分別収集機を用いて、門脈から収集した。膵臓の電気的活動度は、膵臓に結合され、かつ増幅器に接続された、図３Ａに示すようなパッチ電極を用いて記録した。
【０２５７】
図４５は、本発明の好ましい一実施形態による、膵臓の電気的活動度およびインシュリン分泌についての血液グルコース濃度の効果の分析を示す。膵臓からの測定値を４８分間にわたり記録し、その間、血液グルコース濃度は潅水の濃度により厳密に制御した。最初の２０分間、潅水グルコース濃度は１６．７ｍＭであった。比較的高いスパイク発生率（１分当たりのスパイク数）がこの期間に見られ、この期間は、潅水のインシュリン濃度（約３．５〜約５ｎｇ／ｍｌ）により測定されるとき、比較的多いインシュリン分泌に相当する。２０分において始まる１０分間の期間中、潅水グルコース濃度は２．８ｍＭまで減少した。この期間中、スパイク発生率は急激に低下し、低い値（ゼロに近い）に留まり、この期間は、この期間の最初の５分間にわたるインシュリン分泌の記録された急激な低下に相当し、この期間の次の５分間に約１ｎｇ／ｍｌで一定濃度になる。３０分において始まる実験の残り期間においては、潅水グルコース濃度は１６．７ｍＭまで増加して戻り、約１０分後、スパイク発生率は増加し、この期間の開始から約１５分後に、実験の最初の期間に観測された発生率と同等の発生率に戻る。この第３期間中、インシュリン分泌はこの期間開始から約２分で増加し始め、約４分で、第１期間中に観測された濃度と同等濃度に戻る。本発明の好ましい一実施形態において、スパイク発生率を分析して、インシュリン分泌速度および／または血液グルコース濃度を決定する。
【０２５８】
図４６は、本発明の好ましい一実施形態による、膵臓の電気的活動度およびインシュリン分泌についてのカルシウム遮断薬の投与の効果を示す。膵臓からの測定値は１時間にわたり記録した。最初の２４分間、ほぼ一定の通常の大きさの膵臓の電気的活動度を観測したが、これはほぼ一定のインシュリン分泌量に相当する。約２４分において、ニフェジピン（１０μＭ）、カルシウム遮断薬を投与した。電気的活動度の急激な低下および対応するインシュリン分泌の低下はほぼ即時に観測された。
【０２５９】
図４７は、本発明の１つの好ましい実施形態による、膵臓の電気的活動度についての麻酔の効果を示す。膵臓からの測定値を約１３５分間にわたり記録した。電気信号の大きさおよびスパイク発生率により測定されるとき、通常レベルの膵臓の電気的活動度が、最初の約２２分間に観測された。この時点で、ペントバルビタールナトリウム（２００μｇ／ｍｌ）を投与し、電気信号の大きさおよびスパイク発生率の両方に見られるように、膵臓の電気的活動度をほぼ完全に停止させた。約４０分で開始し、麻酔薬の投与を停止し、その結果、５８分に、最初の２２分の期間に見られたレベルよりわずかに高い活動レベルに戻った。約８０分において、低濃度のペントバルビタールナトリウム（２０μｇ／ｍｌ）を投与し、それにより、２００μｇ／ｍｌ濃度の投与期間に見られる、ほぼ全面的停止を生じることなく、バースト周波数およびスパイク発生率が低下した。約１００分で開始し、１００μｇ／ｍｌの濃度を投与し、それにより、約１０３分において始まるほぼ全面的停止が発生し、麻酔を再度中止すると、約１１７分まで続いた。電気活動は、この時点の直後に開始されたことが見られる。
【０２６０】
本発明の好ましい一実施形態において、電極で発生した信号は、移動ウィンドウを用いて分析される。好ましくは、各ウィンドウの持続時間は約１〜約３００秒であり、連続ウィンドウは各ウィンドウの持続時間の約２０〜約８０％まで相互に重なる。各ウィンドウの時間期間中にフーリエ変換または他の変換が信号に適用され、各周波数成分の振幅が格納される。１つまたは複数のアルゴリズムを用いて、通常値から上昇値または上方生理学的値への血液グルコースおよび／またはインシュリン濃度の増加などの、臨床的に有意な現象の指標を検出する。好ましくは、１つまたは複数のこのようなアルゴリズムに応答し、治療的処置を適用するかどうかに関する決定がなされる。
【０２６１】
好ましくは、アルゴリズムは以下の内の１つまたは複数を計算する。
＊実質的内側ウィンドウが、約０〜約１００Ｈｚの間の周波数成分振幅を増加または減少、および／または、
＊（ａ）抽出データ中の高帯域周波数からの周波数成分の振幅と、（ｂ）低帯域周波数からの周波数成分の振幅との比の変化
【０２６２】
あるいは、またはこれに加えて、アルゴリズムを用いて以下の事項の１つまたは複数を識別する。
＊フーリエ変換の周波数領域におけるパターン
＊フーリエ変換を適用する前に、データの時間領域におけるパターン
＊ゼロ交差
【０２６３】
好ましくは、電極で検出される非膵臓電気的活動度により発生する妨害は、以下の１つまたは複数の方法を用いて低減する。
＊電極アレイを膵臓に取り付けるとき、膵臓の異なる領域の活動間の公知または校正された遅れを用いて、各信号が膵臓の電気的活動度により発生したかどうかを決定する。
＊１つまたは複数の電極を用いて、膵臓の別の領域の近辺に比べて、この電極近辺の膵臓の１つの領域内でより明瞭に検出可能で、識別可能な機械的アーチファクトを検出する。例えば、胃または十二指腸の運動に起因する機械的アーチファクトの影響はこの方法で低減できる。
＊機械的アーチファクトは、このアーチファクトのスペクトルパターンまたはタイムパターンを区別することで識別し、信号から除去する。
＊様々なレベルの妨害を発生すると予測される生理学的または非生理学的現象を直接測定する。これらの測定結果は雑音低減アルゴリズムの入力として利用され、膵臓の電気的活動度から測定される現象果の影響を最小化する。例えば、ＥＣＧ測定結果、呼吸測定結果、または人体加速測定結果は、雑音低減アルゴリズムの入力として利用できる。
【０２６４】
用途によっては、膵臓または関連する結合組織に加える電流密度を比較的高い値に増加する。例えば０．００１ｃｍ２〜１ｃｍ２（好ましくは約０．００５ｃｍ２）面積を有する電極を通して１〜２０ｍＡ（好ましくは、５ｍＡ）を供給する。
【０２６５】
本発明の好ましい実施形態は、患者の自然膵臓の検出および／または刺激に関して記載されているが、同一手法のいくつかは、植込まれたランゲルハンス島またはベータ細胞の検出および／または刺激に利用することにより、患者のグルコースおよびインシュリン濃度を調整できることは理解される。なお、本明細書およびクレームで用いる「大きさ」および「振幅」は同意語である。
【０２６６】
さらに、本発明の好ましい実施形態は、患者の電気的活動度の検出に関して記載されているが、同一測定手法を用いて、あるいは、またはこれに加えて、カルシウム濃度の変動および／または他の膵臓機能の変動、例えば膵臓代謝機能を決定し、必要な変更を加えて分析することにより、血液グルコースおよび／またはインシュリン濃度の表示を得ることができることは理解される。例えば、１つまたは複数のカルシウム電極を、患者の膵臓の様々な部位に取り付けて、作動させることにより、細胞内または間質性カルシウム濃度の表示を得ることができる。あるいは、またはこれに加えて、カルシウムまたはＡＴＰ／ＡＤＰ変換の色素または他の指標を用いて、例えば植込み光源および検出器と組み合わせて、膵臓機能を表示できる。
【０２６７】
また、例えば電極１００は、本明細書において活動信号を「発生する」と記載されるとき、これは電気的活動度を記録し、この信号に応じて活動信号を、この活動信号を受信する素子（例えば、信号増幅器および処理回路）に伝達することを含むことは理解される。
【０２６８】
当業者には、本発明は、上に詳細に図示し、説明した内容に限定されないことは理解されるであろう。本発明の範囲には、前述の様々な形態の組合せおよび副次的組合せの両方、ならびに、前述の記載内容を理解した当業者には発案できる、先行技術には無いそれらの変形形態および変更形態を含むものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２６９】
【図１Ａ】本発明の好ましい一実施形態による、膵臓の外側面の概略図であり、この外側面上への電極の配置を示す。
【図１Ｂ】本発明の好ましい一実施形態による、制御ユニットの概略ブロック図であり、図１Ａに示す電極からの信号を受信する。
【図２Ａ】本発明の好ましい実施形態による、膵臓の活動を検出する電極の概略図である。
【図２Ｂ】本発明の好ましい実施形態による、膵臓の活動を検出する電極の概略図である。
【図２Ｃ】本発明の好ましい実施形態による、膵臓の活動を検出する電極の概略図である。
【図３Ａ】本発明の好ましい一実施形態による、２電極のパッチアセンブリの概略図である。
【図３Ｂ】本発明の好ましい一実施形態による、同心電極パッチアセンブリの概略図である。
【図３Ｃ】本発明の好ましい一実施形態による、前置増幅器に接続された２つのボタン電極アセンブリの概略平面図である。
【図３Ｄ】本発明の好ましい一実施形態による、図３Ｃのボタン電極アセンブリの１つの概略断面側面図である。
【図３Ｅ】本発明の好ましい一実施形態による、単一電極アセンブリの概略斜視図である。
【図３Ｆ】本発明の好ましい一実施形態による、電極のフック式素子の概略図である。
【図３Ｇ】本発明の好ましい一実施形態による、電極の別のフック式素子の概略図である。
【図３Ｈ】本発明の好ましい一実施形態による、らせん状電極の概略図である。
【図３Ｉ】本発明の好ましい一実施形態による、電極アセンブリの概略図である。
【図４】本発明の好ましい一実施形態による、信号処理パッチアセンブリの概略ブロック図である。
【図５Ａ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図５Ｂ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図５Ｃ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図６Ａ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図６Ｂ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図６Ｃ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図７Ａ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図７Ｂ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図７Ｃ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図８Ａ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図８Ｂ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図８Ｃ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図９Ａ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図９Ｂ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図１０Ａ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図１０Ｂ】本発明の好ましい実施形態により実行された実験で得られた、電気的活動度の測定結果または分析結果を示すグラフである。
【図１１】本発明の好ましい実施形態による、図９Ａおよび９Ｂに示す実験結果の信号処理の結果を示す。
【図１２】本発明の好ましい実施形態による、図９Ａおよび９Ｂに示す実験結果の信号処理の結果を示す。
【図１３】本発明の好ましい実施形態による、図９Ａおよび９Ｂに示す実験結果の信号処理の結果を示す。
【図１４】本発明の好ましい一実施形態による、犬で実行された実験結果の信号処理の結果を示す。
【図１５】本発明の好ましい一実施形態により実行された実験において、犬の胃腸管および膵臓で得られた電気的活動度測定結果を示す概略図である。
【図１６】本発明の好ましい一実施形態により犬について実行された実験における、膵臓およびＧＩ管の電気的活動度の別の測定結果を示す。
【図１７】本発明の好ましい一実施形態により犬について実行された実験における、膵臓の電気的活動度の測定結果を示す。
【図１８】本発明の好ましい一実施形態による、膵臓の電気的活動度を測定する電極装置を示す。
【図１９】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２０】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２１】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２２】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２３】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２４】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２５】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２６】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２７】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２８】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図２９】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３０】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３１】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３２】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３３】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３４】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３５】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３６】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３７】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３８】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図３９】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図４０】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図４２】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図４３】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図４４】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図４５】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図４６】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図４７】本発明の好ましい実施形態により記録された実験データを示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【国際調査報告】
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