(57)【要約】抗ＨＩＶ特性を備えたリン置換イミダゾール化合物が開示されており、これらは、治療法として、または他の工業目的に用途がある。これらの組成物は、逆転写酵素活性を阻害し、このような酵素の阻害に治療上有用であるだけでなく、このような酵素の阻害およびこのような酵素を検出するアッセイで有用である。本発明の他の局面は、ＨＩＶ  ＲＴの活性を阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＩＶ  ＲＴを含むことが疑われたサンプルを本発明の組成物実施形態と接触させる工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホネート基を含む、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤。
【請求項２】
以下から選択される、請求項１に記載の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：
カプラビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
デラビルジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
エミビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および
ＵＣ７８１様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物；
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物および製剤。
【請求項３】
次式から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１−１】
2005523922.tif 000423
【化１−２】
2005523922.tif 000424
【化１−３】
2005523922.tif 000425
ここで、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＸは、ＯまたはＳである；
ここで、Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
【化２−１】
2005523922.tif 000426
【化２−２】
2005523922.tif 000427
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【化３】
2005523922.tif 000428
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または２個のＲ２基は、炭素原子で一緒になって、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である、
化合物。
【請求項４】
式Ｉａを有する、請求項３に記載の化合物：
【化４】
2005523922.tif 000429
【請求項５】
式Ｉｂを有する、請求項３に記載の化合物：
【化５】
2005523922.tif 000430
【請求項６】
式Ｉｃを有する、請求項３に記載の化合物：
【化６】
2005523922.tif 000431
【請求項７】
式Ｉｄを有する、請求項３に記載の化合物：
【化７】
2005523922.tif 000432
【請求項８】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化８】
2005523922.tif 000433
【請求項９】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化９】
2005523922.tif 000434
【請求項１０】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１０】
2005523922.tif 000435
【請求項１１】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１１】
2005523922.tif 000436
【請求項１２】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１２】
2005523922.tif 000437
【請求項１３】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１３】
2005523922.tif 000438
【請求項１４】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１４】
2005523922.tif 000439
【請求項１５】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１５】
2005523922.tif 000440
【請求項１６】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１６】
2005523922.tif 000441
【請求項１７】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１７】
2005523922.tif 000442
【請求項１８】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１８】
2005523922.tif 000443
【請求項１９】
次式を有する、請求項３に記載の化合物：
【化１９】
2005523922.tif 000444
【請求項２０】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化２０】
2005523922.tif 000445
【請求項２１】
Ａ１が、次式である、請求項２０に記載の化合物：
【化２１】
2005523922.tif 000446
【請求項２２】
Ａ１が、次式である、請求項２１に記載の化合物：
【化２２】
2005523922.tif 000447
【請求項２３】
Ａ１が、次式である、請求項２２に記載の化合物：
【化２３】
2005523922.tif 000448
そしてＷ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項２４】
Ｍ１２ａが、１である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａ１が、次式から選択される、請求項２３に記載の化合物：
【化２４】
2005523922.tif 000449
Ｒ１およびＲ２は、別個に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｏ−ピバロイルオキシメチル、アミノ酸エステルおよび乳酸エステルから選択される；そして
Ｗ５ａは、次式から選択される：
【化２５】
2005523922.tif 000450
【請求項２６】
Ａ３が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化２６】
2005523922.tif 000451
【請求項２７】
Ａ３が、次式である、請求項２６に記載の化合物：
【化２７】
2005523922.tif 000452
【請求項２８】
Ａ３が、次式である、請求項２７に記載の化合物：
【化２８】
2005523922.tif 000453
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
化合物。
【請求項２９】
Ａ３が、次式である、請求項２８に記載の化合物：
【化２９】
2005523922.tif 000454
そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
化合物。
【請求項３０】
Ａ３が、次式である、請求項２９に記載の化合物：
【化３０】
2005523922.tif 000455
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項３１】
Ａ３は、次式である、請求項３０に記載の化合物：
【化３１】
2005523922.tif 000456
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項３２】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ３が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化３２】
2005523922.tif 000457
【請求項３４】
Ａ３が、次式である、請求項３３に記載の化合物：
【化３３】
2005523922.tif 000458
【請求項３５】
Ｗ５が、炭素環である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａ３が、次式である、請求項３５に記載の化合物：
【化３４】
2005523922.tif 000459
【請求項３７】
Ｗ５が、フェニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａ３が、次式である、請求項３８に記載の化合物：
【化３５】
2005523922.tif 000460
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである、
化合物。
【請求項４０】
Ａ３は、次式である、請求項３９に記載の化合物：
【化３６】
2005523922.tif 000461
そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である、
化合物。
【請求項４１】
Ａ３が、次式である、請求項４０に記載の化合物：
【化３７】
2005523922.tif 000462
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、Ｈである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ３が、次式である、請求項４１に記載の化合物：
【化３８】
2005523922.tif 000463
ここで、該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている；そしてＲ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１８アルキルである、
化合物。
【請求項４５】
Ｙ２ｂが、Ｎ（Ｒｘ）である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａ３が、次式である、請求項４５に記載の化合物：
【化３９】
2005523922.tif 000464
【請求項４７】
Ａ３が、次式である、請求項４４に記載の化合物：
【化４０】
2005523922.tif 000465
【請求項４８】
Ｒｘが、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化４１】
2005523922.tif 000466
【請求項４９】
Ｒｘが、次式である、請求項４８に記載の化合物：
【化４２】
2005523922.tif 000467
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項５０】
Ｒｘが、次式である、請求項４８に記載の化合物：
【化４３】
2005523922.tif 000468
そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である、
化合物。
【請求項５１】
Ｒｘが、次式である、請求項５０に記載の化合物：
【化４４】
2005523922.tif 000469
【請求項５２】
Ｒｘが、次式である、請求項５１に記載の化合物：
【化４５】
2005523922.tif 000470
【請求項５３】
Ｒｘが、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化４６】
2005523922.tif 000471
【請求項５４】
Ａ３が、次式である、請求項５３に記載の化合物：
【化４７】
2005523922.tif 000472
【請求項５５】
Ａ３が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化４８】
2005523922.tif 000473
そしてＲｘは、次式である：
【化４９】
2005523922.tif 000474
【請求項５６】
Ａ３が、次式である、請求項５５に記載の化合物：
【化５０】
2005523922.tif 000475
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
化合物。
【請求項５７】
Ａ３が、次式である、請求項５６に記載の化合物：
【化５１】
2005523922.tif 000476
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項５８】
Ａ３が、次式である、請求項５７に記載の化合物：
【化５２】
2005523922.tif 000477
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項５９】
Ａ３が、次式である、請求項５８に記載の化合物：
【化５３】
2005523922.tif 000478
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項６０】
Ａ３が、次式である、請求項５９に記載の化合物：
【化５４】
2005523922.tif 000479
そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
化合物。
【請求項６１】
Ａ３が、次式である、請求項６０に記載の化合物：
【化５５】
2005523922.tif 000480
【請求項６２】
Ａ３が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化５６】
2005523922.tif 000481
Ｒｘは、次式である：
【化５７】
2005523922.tif 000482
【請求項６３】
Ａ３が、次式である、請求項６２に記載の化合物：
【化５８】
2005523922.tif 000483
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
化合物。
【請求項６４】
Ａ３が、次式である、請求項６３に記載の化合物：
【化５９】
2005523922.tif 000484
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である、
化合物。
【請求項６５】
Ａ３が、次式である、請求項６４に記載の化合物：
【化６０】
2005523922.tif 000485
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１８アルキルである；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が、Ｈであり、そしてＹ１ａおよびＹ２ｄが、Ｏである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｍ１２ｄが、１である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化６１】
2005523922.tif 000486
そしてＡ３は、次式である：
【化６２】
2005523922.tif 000487
【請求項６９】
Ａ１が、次式である、請求項６８に記載の化合物：
【化６３】
2005523922.tif 000488
Ａ３は、次式である：
【化６４】
2005523922.tif 000489
そしてＲｘは、次式である：
【化６５】
2005523922.tif 000490
【請求項７０】
Ａ１が、次式である、請求項６９に記載の化合物：
【化６６】
2005523922.tif 000491
Ａ３は、次式である：
【化６７】
2005523922.tif 000492
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
化合物。
【請求項７１】
Ａ１が、次式である、請求項７０に記載の化合物：
【化６８】
2005523922.tif 000493
Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている；
Ａ３は、次式である：
【化６９】
2005523922.tif 000494
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項７２】
Ａ１が、次式である、請求項７１に記載の化合物：
【化７０】
2005523922.tif 000495
Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている；
Ａ３は、次式である：
【化７１】
2005523922.tif 000496
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項７３】
Ａ１が、次式である、請求項７２に記載の化合物：
【化７２】
2005523922.tif 000497
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項７４】
Ａ１が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化７３】
2005523922.tif 000498
そしてＡ３は、次式である：
【化７４】
2005523922.tif 000499
【請求項７５】
Ａ１が、次式である、請求項７４に記載の化合物：
【化７５】
2005523922.tif 000500
Ａ３は、次式である：
【化７６】
2005523922.tif 000501
そしてＲｘは、次式である：
【化７７】
2005523922.tif 000502
【請求項７６】
Ａ１が、次式である、請求項７５に記載の化合物：
【化７８】
2005523922.tif 000503
Ａ３は、次式である：
【化７９】
2005523922.tif 000504
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
化合物。
【請求項７７】
Ａ１が、次式である、請求項７６に記載の化合物：
【化８０】
2005523922.tif 000505
Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている；
Ａ３は、次式である：
【化８１】
2005523922.tif 000506
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項７８】
Ａ３が、次式である、請求項７７に記載の化合物：
【化８２】
2005523922.tif 000507
ここで、該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項７９】
Ａ１が、次式である、請求項７５に記載の化合物：
【化８３】
2005523922.tif 000508
Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている；
Ａ３は、次式である：
【化８４】
2005523922.tif 000509
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｃは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項８０】
Ａ１が、次式である、請求項７９に記載の化合物：
【化８５】
2005523922.tif 000510
【請求項８１】
Ａ２が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化８６】
2005523922.tif 000511
【請求項８２】
Ａ２が、次式である、請求項８１に記載の化合物：
【化８７】
2005523922.tif 000512
【請求項８３】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｍ１２ｂが、０であり、Ｙ２が、結合であり、Ｗ５が、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５が、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８５】
Ａ２が、次式である、請求項８２に記載の化合物：
【化８８】
2005523922.tif 000513
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項８６】
Ｍ１２ａが、１である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ａ２が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ａ２が、次式である、請求項３に記載の化合物：
【化８９】
2005523922.tif 000514
【請求項８９】
Ａ２が、次式である、請求項８８に記載の化合物：
【化９０】
2005523922.tif 000515
【請求項９０】
Ｍ１２ｂが、１である、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
次式を有する、請求項６に記載の化合物：
【化９１】
2005523922.tif 000516
ここで、Ａ１は、次式である：
【化９２】
2005523922.tif 000517
そしてＡ３は、次式である：
【化９３】
2005523922.tif 000518
【請求項９２】
Ａ２が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
前記置換フェニル、置換ベンジルおよび置換ピリジルが、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ａ１が、次式である、請求項９１に記載の化合物：
【化９４】
2005523922.tif 000519
そしてＡ３は、次式である：
【化９５】
2005523922.tif 000520
【請求項９５】
Ａ３が、次式である、請求項９４に記載の化合物：
【化９６】
2005523922.tif 000521
【請求項９６】
Ｒｘが、次式である、請求項９４に記載の化合物：
【化９７】
2005523922.tif 000522
【請求項９７】
Ａ３が、次式である、請求項９６に記載の化合物：
【化９８】
2005523922.tif 000523
【請求項９８】
Ｒｘが、次式である、請求項９５に記載の化合物：
【化９９】
2005523922.tif 000524
【請求項９９】
Ａ３が、次式である、請求項９８に記載の化合物：
【化１００】
2005523922.tif 000525
【請求項１００】
次式を有する、請求項９１に記載の化合物：
【化１０１】
2005523922.tif 000526
【請求項１０１】
Ｒ４が、イソプロピルである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
次式を有する、請求項１００に記載の化合物：
【化１０２】
2005523922.tif 000527
【請求項１０３】
Ａ１が、次式である、請求項１００に記載の化合物：
【化１０３】
2005523922.tif 000528
Ａ３は、次式である：
【化１０４】
2005523922.tif 000529
そしてＹ１ａは、ＯまたはＳである、
化合物。
【請求項１０４】
Ａ３が、次式である、請求項１０３に記載の化合物：
【化１０５】
2005523922.tif 000530
そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
化合物。
【請求項１０５】
Ａ３が、次式である、請求項１０４に記載の化合物：
【化１０６】
2005523922.tif 000531
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項１０６】
Ａ３が、次式である、請求項１０５に記載の化合物：
【化１０７】
2005523922.tif 000532
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｃは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項１０７】
Ａ１が、次式である、請求項１０６に記載の化合物：
【化１０８】
2005523922.tif 000533
かつＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項１０８】
Ａ１が、次式である、請求項１０６に記載の化合物：
【化１０９】
2005523922.tif 000534
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項１０９】
Ｗ５が、以下の構造から選択される、請求項１０２に記載の化合物：
【化１１０】
2005523922.tif 000535
【請求項１１０】
Ａ１が、次式である、請求項９１に記載の化合物：
【化１１１】
2005523922.tif 000536
ｎは、１〜１８である；Ａ３は、次式である：
【化１１２】
2005523922.tif 000537
そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１が、Ｈであり、そしてｎが、１である、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
次式を有する、請求項５に記載の化合物：
【化１１３】
2005523922.tif 000538
ここで、Ａ１は、次式である：
【化１１４】
2005523922.tif 000539
そしてＡ３は、次式である：
【化１１５】
2005523922.tif 000540
【請求項１１３】
Ａ１が、次式である、請求項１１２に記載の化合物：
【化１１６】
2005523922.tif 000541
そしてＡ３は、次式である：
【化１１７】
2005523922.tif 000542
【請求項１１４】
Ａ３が、次式である、請求項１１３に記載の化合物：
【化１１８】
2005523922.tif 000543
【請求項１１５】
Ｒｘが、次式である、請求項１１３に記載の化合物：
【化１１９】
2005523922.tif 000544
【請求項１１６】
Ａ３が、次式である、請求項１１５に記載の化合物：
【化１２０】
2005523922.tif 000545
【請求項１１７】
Ｒｘが、次式である、請求項１１３に記載の化合物：
【化１２１】
2005523922.tif 000546
【請求項１１８】
Ａ３が、次式である、請求項１１７に記載の化合物：
【化１２２】
2005523922.tif 000547
【請求項１１９】
Ａ２が、以下から選択される、請求項１１２に記載の化合物：
【化１２３】
2005523922.tif 000548
ここで、Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項１２０】
次式を有する、請求項１１２に記載の化合物：
【化１２４】
2005523922.tif 000549
ここで、Ａ１は、次式である：
【化１２５】
2005523922.tif 000550
そしてＡ３は、次式である：
【化１２６】
2005523922.tif 000551
そして、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである、
化合物。
【請求項１２１】
Ａ１が、次式である、請求項１２０に記載の化合物：
【化１２７】
2005523922.tif 000552
【請求項１２２】
Ａ３が、次式である、請求項１２０に記載の化合物：
【化１２８】
2005523922.tif 000553
そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、
化合物。
【請求項１２３】
Ａ３が、次式である、請求項１１２に記載の化合物：
【化１２９】
2005523922.tif 000554
そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項１２４】
Ａ１が、以下から選択される、請求項１１２に記載の化合物：
【化１３０】
2005523922.tif 000555
Ａ３は、次式である：
【化１３１】
2005523922.tif 000556
ここで、Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環または複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、
化合物。
【請求項１２５】
Ａ１が、次式である、請求項１２４に記載の化合物：
【化１３２】
2005523922.tif 000557
Ａ３は、次式である：
【化１３３】
2005523922.tif 000558
Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項１２６】
Ａ１が、次式である、請求項１２５に記載の化合物：
【化１３４】
2005523922.tif 000559
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項１２７】
Ａ１が、次式である、請求項１２６に記載の化合物：
【化１３５】
2005523922.tif 000560
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物。
【請求項１２８】
Ａ２が、フェニルであり、該フェニルが、０個〜３個のＲ２基で置換されている、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｗ４が、次式である、請求項１２０に記載の化合物：
【化１３６】
2005523922.tif 000561
ここで、ｎは、１〜１８の整数である；そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である、
化合物。
【請求項１３０】
次式を有する、請求項１２９に記載の化合物：
【化１３７】
2005523922.tif 000562
【請求項１３１】
次式から選択される、請求項１３０に記載の化合物：
【化１３８】
2005523922.tif 000563
【請求項１３２】
以下の構造から選択される、請求項６に記載の化合物：
【化１３９−１】
2005523922.tif 000564
【化１３９−２】
2005523922.tif 000565
【請求項１３３】
以下の構造から選択される、請求項４に記載の化合物：
【化１４０】
2005523922.tif 000566
【請求項１３４】
以下の構造から選択される、請求項６に記載の化合物：
【化１４１−１】
2005523922.tif 000567
【化１４１−２】
2005523922.tif 000568
【請求項１３５】
以下の構造から選択される、請求項５に記載の化合物：
【化１４２−１】
2005523922.tif 000569
【化１４２−２】
2005523922.tif 000570
【請求項１３６】
以下の構造から選択される、請求項５に記載の化合物：
【化１４３−１】
2005523922.tif 000571
【化１４３−２】
2005523922.tif 000572
【化１４３−３】
2005523922.tif 000573
【請求項１３７】
以下の構造から選択される、請求項５に記載の化合物：
【化１４４−１】
2005523922.tif 000574
【化１４４−２】
2005523922.tif 000575
【化１４４−３】
2005523922.tif 000576
【請求項１３８】
以下の構造から選択される、請求項５に記載の化合物：
【化１４５−１】
2005523922.tif 000577
【化１４５−２】
2005523922.tif 000578
【化１４５−３】
2005523922.tif 000579
【請求項１３９】
以下の構造から選択される、請求項３に記載の化合物：
【化１４６】
2005523922.tif 000580
【請求項１４０】
次式の化合物：
【化１４７−１】
2005523922.tif 000581
ここで：
Ａ１は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は、１個〜３個のＡ３基で置換されている；
Ａ２は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３である；
Ａ３は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である；
Ｘ２およびＸ３は、別個に、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（ＯＲ２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である；
各Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））であり、ここで、各Ｙ１は、２個の単結合または１個の二重結合で結合されている；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、別個に、
【化１４７−２】
2005523922.tif 000582
である；
Ｒ４は、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、別個に、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ６ａは、別個に、Ｈ、またはエーテルまたはエステル形成基である；
Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、アミノ用の保護基、またはカルボキシ含有化合物の残基である；
Ｒ６ｃは、別個に、Ｈ、またはアミノ含有化合物の残基である；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
ｍ１は、別個に、０〜１２の整数であり、ここで、Ａ１、Ａ２またはＡ３の各個々の権利範囲内の全てのｍ１の合計は、１２またはそれ以下である；そして
ｍ２は、別個に、０〜２の整数である、
化合物。
【請求項１４１】
Ａ１が、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３が、１個のＡ３基で置換されており；
Ａ２が、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり；そして
Ａ３が、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
次式を有する、請求項１４１に記載の化合物：
【化１４８】
2005523922.tif 000583
【請求項１４３】
次式を有する、請求項１４２に記載の化合物：
【化１４９】
2005523922.tif 000584
【請求項１４４】
次式を有する、請求項１４３に記載の化合物：
【化１５０】
2005523922.tif 000585
【請求項１４５】
次式を有する、請求項１４４に記載の化合物：
【化１５１】
2005523922.tif 000586
【請求項１４６】
Ｗ５が、以下から選択される、請求項１４５に記載の化合物：
【化１５２】
2005523922.tif 000587
【請求項１４７】
次式を有する、請求項１４０に記載の化合物：
【化１５３】
2005523922.tif 000588
【請求項１４８】
次式の化合物：
【化１５４−１】
2005523922.tif 000589
ここで：
Ａ１は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は、１個〜３個のＡ３基で置換されている；
Ａ２は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３である；
Ａ３は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である；
Ｘ２およびＸ３は、別個に、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（ＯＲ２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である；
各Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））であり、ここで、各Ｙ１は、２個の単結合または１個の二重結合で結合されている；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、別個に、
【化１５４−２】
2005523922.tif 000590
【化１５４−３】
2005523922.tif 000591
である；
Ｒ４は、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、別個に、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ６ａは、別個に、Ｈ、またはエーテルまたはエステル形成基である；
Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、アミノ用の保護基、またはカルボキシ含有化合物の残基である；
Ｒ６ｃは、別個に、Ｈ、またはアミノ含有化合物の残基である；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
ｍ１は、別個に、０〜１２の整数であり、ここで、Ａ１、Ａ２またはＡ３の各個々の権利範囲内の全てのｍ１の合計は、１２またはそれ以下である；そして
ｍ２は、別個に、０〜２の整数である、
化合物。
【請求項１４９】
Ａ１が、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３が、１個のＡ３基で置換されており；
Ａ２が、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり；そして
Ａ３が、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
次式を有する、請求項１４８に記載の化合物：
【化１５５】
2005523922.tif 000592
【請求項１５１】
次式を有する、請求項１４８に記載の化合物：
【化１５６】
2005523922.tif 000593
【請求項１５２】
次式を有する、請求項１５１に記載の化合物：
【化１５７】
2005523922.tif 000594
【請求項１５３】
Ｗ３が、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
次式を有する、請求項１５２に記載の化合物：
【化１５８】
2005523922.tif 000595
【請求項１５５】
次式を有する、請求項１５１に記載の化合物：
【化１５９】
2005523922.tif 000596
【請求項１５６】
Ｗ５が、ピリジン複素環であり、該ピリジン複素環が、２、３、４、５または６位置で、−Ｃ（Ｒ２）２−に結合している、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｗ５−Ａ３が、以下から選択される式を有する、請求項１５５に記載の化合物：
【化１６０】
2005523922.tif 000597
【請求項１５８】
Ａ３が、以下から選択される式を有する、請求項１５５に記載の化合物：
【化１６１】
2005523922.tif 000598
ここで、ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そして前記フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている、
化合物。
【請求項１５９】
Ａ３が、以下から選択される式を有する、請求項１５８に記載の化合物：
【化１６２】
2005523922.tif 000599
【請求項１６０】
Ａ３が、以下から選択される式を有する、請求項１５９に記載の化合物：
【化１６３】
2005523922.tif 000600
【請求項１６１】
ＨＩＶ  ＲＴの活性を阻害する方法であって、ＨＩＶ  ＲＴを含むことが疑われた検体を、請求項１に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１６２】
前記ＨＩＶ  ＲＴが、生体内にある、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
感染した動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響を治療または予防する方法であって、該動物に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する製剤を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６４】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に調合される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
白血球を標的化する方法であって、ＨＩＶ感染した動物に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する製剤を投与して、それにより、該化合物または該化合物から誘導された代謝物が該ＨＩＶ感染した動物の白血球で蓄積するようにする工程を包含する、方法。
【請求項１６６】
ＨＩＶ感染を治療する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６７】
前記製剤が、第二活性成分をさらに含有し、該第二活性成分が、プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｔ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびインテグラーゼ阻害剤から選択される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６８】
Ａ３を含む化合物またはＡ３の前駆体が、イミダゾール化合物と反応され、それにより、請求項１に記載の化合物が形成される、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１６９】
式ＭＢＦの化合物。
【請求項１７０】
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤において、改良点は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有する置換基を含むことにある、阻害剤。
【請求項１７１】
以下から選択される、請求項１７０に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
カプラビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
デラビルジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
エミビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および
ＵＣ７８１様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物；
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物および製剤。
【請求項１７２】
次式を有する、請求項１７０に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１６４−１】
2005523922.tif 000601
【化１６４−２】
2005523922.tif 000602
【化１６４−３】
2005523922.tif 000603
ここで、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＸは、ＯまたはＳである；
ここで、Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
【化１６５−１】
2005523922.tif 000604
【化１６５−２】
2005523922.tif 000605
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【化１６６】
2005523922.tif 000606
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または２個のＲ２基は、炭素原子で一緒になって、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｗ７は、複素環であり、該複素環は、該複素環の窒素原子を介して結合され、そして別個に、０個、１個または２個のＡ０基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である、
化合物。
【請求項１７３】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１６７−１】
2005523922.tif 000607
【化１６７−２】
2005523922.tif 000608
【請求項１７４】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１６８】
2005523922.tif 000609
【請求項１７５】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１６９】
2005523922.tif 000610
【請求項１７６】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７０】
2005523922.tif 000611
【請求項１７７】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７１】
2005523922.tif 000612
【請求項１７８】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７２】
2005523922.tif 000613
【請求項１７９】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７３】
2005523922.tif 000614
【請求項１８０】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７４】
2005523922.tif 000615
【請求項１８１】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７５】
2005523922.tif 000616
【請求項１８２】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７６】
2005523922.tif 000617
【請求項１８３】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７７】
2005523922.tif 000618
【請求項１８４】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７８】
2005523922.tif 000619
【請求項１８５】
次式を有する、請求項１７２に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１７９】
2005523922.tif 000620
【請求項１８６】
ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを含有しない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤において、改良点は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有する置換基を含むことにある、阻害剤。
【請求項１８７】
以下から選択される、請求項１８６に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
カプラビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
デラビルジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
エミビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および
ＵＣ７８１様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物；
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物および製剤。
【請求項１８８】
次式を有する、請求項１８６に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１８０−１】
2005523922.tif 000621
【化１８０−２】
2005523922.tif 000622
ここで、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＸは、ＯまたはＳである；
ここで、Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
【化１８１】
2005523922.tif 000623
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【化１８２】
2005523922.tif 000624
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または２個のＲ２基は、炭素原子で一緒になって、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｗ７は、複素環であり、該複素環は、該複素環の窒素原子を介して結合され、そして別個に、０個、１個または２個のＡ０基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である、
化合物。
【請求項１８９】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１８３】
2005523922.tif 000625
【請求項１９０】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１８４】
2005523922.tif 000626
【請求項１９１】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１８５】
2005523922.tif 000627
【請求項１９２】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１８６】
2005523922.tif 000628
【請求項１９３】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１８７】
2005523922.tif 000629
【請求項１９４】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１８８】
2005523922.tif 000630
【請求項１９５】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１８９】
2005523922.tif 000631
【請求項１９６】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１９０】
2005523922.tif 000632
【請求項１９７】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１９１】
2005523922.tif 000633
【請求項１９８】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１９２】
2005523922.tif 000634
【請求項１９９】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１９３】
2005523922.tif 000635
【請求項２００】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１９４】
2005523922.tif 000636
【請求項２０１】
次式を有する、請求項１８８に記載の改良型非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物：
【化１９５】
2005523922.tif 000637
【請求項２０２】
表１００のＭＢＦ化合物。
【請求項２０３】
本明細書中で記述された化合物。
【請求項２０４】
スキームまたは実施例で記述されている、請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０５】
本明細書中で記述された化合物を製造する方法。
【請求項２０６】
スキームまたは実施例で記述されている、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
ヒトにおけるＨＩＶを治療するための、本明細書中で記述した化合物の使用。
【請求項２０８】
前記化合物が、スキームまたは実施例で記述されている、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
医薬を製造する際の、本明細書中で記述した化合物の使用。
【請求項２１０】
前記化合物が、スキームまたは実施例で記述されている、請求項２０９に記載の使用。
【請求項２１１】
ヒトＰＢＭＣｓで蓄積できる、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤化合物。
【請求項２１２】
さらに、ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを含有する、請求項２１１に記載の化合物。
【請求項２１３】
前記ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグが、式Ａ３である、請求項２１２に記載の化合物：
Ａ３は、
【化１９６】
2005523922.tif 000638
である；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【化１９７】
2005523922.tif 000639
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である、
化合物。
【請求項２１４】
ヒトＰＢＭＣｓにおける前記化合物または該化合物の細胞内代謝物の細胞内半減期が、前記ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを有しない化合物の類似物と比較して、改善される、請求項２１３に記載の化合物。
【請求項２１５】
前記半減期が、少なくとも約５０％改善される、請求項２１４に記載の化合物。
【請求項２１６】
前記半減期が、少なくとも約１００％改善される、請求項２１４に記載の化合物。
【請求項２１７】
ヒトＰＢＭＣｓにおける前記化合物の代謝物の細胞内半減期が、前記ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを有しない化合物の類似物と比較して、改善される、請求項２１４に記載の化合物。
【請求項２１８】
前記半減期が、少なくとも約５０％改善される、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２１９】
前記半減期が、少なくとも約１００％改善される、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２０】
前記半減期が、１００％より大きく改善される、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２１】
ＨＩＶ感染を治療するための、本発明の化合物の使用。
【請求項２２２】
医薬を製造する際の、本発明の化合物の使用。
【請求項２２３】
白血球に影響を与える障害を治療する医薬を製造する際の、本発明の化合物の使用。
【請求項２２４】
白血球に影響を与える障害を治療する方法であって、該方法は、以下の工程：
白血球を標的化する必要がある患者に、本発明の化合物を投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項２２５】
化合物を白血球に標的化する方法であって、該方法は、以下の工程：
所望の医薬活性および第一構造を有する化合物を選択する工程；
該第一構造の１個またはそれ以上の原子を、ホスホネート基または初期ホスホネート基を含む有機置換基で置き換えることにより、該第一構造を変性して、第二構造を有する化合物を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項２２６】
白血球の選択性および所望の医薬活性の両方を有する非ヌクレオシド化合物を製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
ホスホネート基または前駆体ホスホネート基を含有する第一構造を有する第一分子を化学的に合成する工程であって、ここで、該第一構造は、化合物の第二構造とは異なり、該第二構造は、該第二構造の少なくとも１個の水素原子を有機置換基で置き換えることにより、該所望医薬活性を有することが知られており、該有機置換基は、ホスホネート基または初期ホスホネート基を含む、工程、
を包含する、方法。
【請求項２２７】
前記第一分子が、一連の化学反応により合成され、ここで、前記第二構造の水素が、前記有機置換基で置き換えられる、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記第一分子が、前記第二構造の分子を決して含まない一連の化学反応により、合成される、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２９】
白血球の内部で非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤を蓄積する方法であって、該方法は、以下の工程：
検体に、本発明の化合物を含有する組成物を投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項２３０】
前記検体が、患者である、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記本発明の化合物が、Ａ−Ｂの化学構造を有し、ここで、（ａ）構造Ａ−Ｈを有する化合物が、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤活性を有し、そして（ｂ）下部構造Ｂが、ホスホネート基または前駆体ホスホネート基を含む、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３２】
抗レトロウイルス活性を有する非ヌクレオシド化合物の半減期を高める方法であって、該方法は、以下の工程：
該化合物の少なくとも１個の水素原子または有機ラジカルを有機置換基で置き換える工程であって、該有機置換基は、ホスホネート基または初期ホスホネート基を含む、工程、
を包含する、方法。
【請求項２３３】
合成のために白血球に対して特異性を有する薬剤を設計する方法であって、該方法は、以下の工程：
所望の活性を有する第一化合物の第一リストを得る工程；
第二化合物の第二リストを作成する工程であって、該第二化合物の各々は、該第一リストの化合物の少なくとも１つの水素原子または有機ラジカルを有機置換基で置き換えた構造を有し、該有機置換基は、ホスホネート基または初期ホスホネート基を含む、工程；および
入手可能な出発物質から該第二化合物の一部または全部を生成できる合成経路を選択して、それにより、化合物およびそれに関連した合成技術の第三リストを提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項２３４】
請求項２３３に記載の前記特異性を有する医薬組成物を製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
前記関連した合成技術を使用して、前記第三リストから選択された化合物を合成する工程；および
該合成した化合物を薬学的に受容可能な担体と混合する工程、
を包含する、方法。
【請求項２３５】
請求項２３４に記載の方法により生成された、組成物。
【請求項２３６】
白血球に対して特異性を有する医薬組成物を生成する方法であって、該方法は、以下の工程：
本発明の化合物の治療有効量を薬学的に受容可能な担体と混合する工程、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本非仮出願は、仮出願第６０／３７５，６２２号（これは、２００２年４月２６日に出願された）、仮出願第６０／３７５，７７９号（これは、２００２年４月２６日に出願された）、仮出願第６０／３７５，８３４号（これは、２００２年４月２６日に出願された）および仮出願第６０／３７５，６６５号（これは、２００２年４月２６日に出願された）の利益を主張しており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、同時係属出願である弁護士事件番号２５７．Ｐ２Ｃおよび２５９．ＰＣ（これらは、本願と同時に出願された）の内容もまた、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗ウイルス活性を有する化合物、さらに具体的には、抗ＨＩＶ特性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界中の主要な公衆衛生の問題である。レトロウイルスヒト免疫不全ウイルス型１（ＨＩＶ−１）（霊長類レンチウイルスファミリーのメンバーである）（ＤｅＣｌｅｒｃｑ  Ｅ（１９９４）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，７２４：４３８〜４５６；Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉ  Ｆ（１９９６）Ｌａｎｃｅｔ  ３４８：３１〜３５）は、一般に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子であることが認容されている（Ｔａｒｒａｇｏら、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９４，８：４９７〜５０３）。ＡＩＤＳは、ＨＩＶ−１の反復した複製の結果であり（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６３：１３３〜１７３）、ＨＩＶ−１は、以下の３つの重要な酵素を含む：（ｉ）プロテアーゼ（Ｐｒｔ）（ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｌｍ  Ｋ（１９９６）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７７：７６５〜７７４）；（ｉｉ）逆転写酵素（ＲＴ）（Ｈｏｔｔｉｇｅｒら（１９９６）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，３７７：９７〜１２０）（レトロウイルスに特有の酵素である）；および（ｉｉｉ）インテグラーゼ（Ａｓａｎｔｅら（１９９９）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：３５１〜３６９；Ｗｌｏｄａｗｅｒ  Ａ（１９９９）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：３３５〜３５０；Ｅｓｐｏｓｉｔｏら（１９９９）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５１：３１９〜３３３）。プロテアーゼは、ウイルス前駆ポリタンパク質のプロセシングを担い、インテグラーゼは、宿主ＤＮＡ中への二本鎖ＤＮＡ形態のウイルスゲノムの組み込みを担い、ＲＴは、ウイルスゲノムの複製における重要な酵素である。ウイルス複製において、ＲＴは、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼおよびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの両方として作用して、一本鎖ＲＮＡゲノムを二本鎖ＤＮＡへと転換する。ウイルスによりコードされる逆転写酵素（ＲＴ）は、そのウイルスの自然繁殖の間に特定の反応を媒介するので、ＨＩＶ  ＲＴの阻害は、ＨＩＶ感染および関連疾患の処置のための重要な治療標的である。
【０００４】
１９９５年までに、米国において認可された唯一の薬物は、ＲＴのヌクレオシド阻害剤（Ｓｍｉｔｈら（１９９４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  １７：２２６〜２４３）であった。それ以来、２つの新規な種類の薬剤（プロテアーゼ阻害剤および非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ））および１０種を超える新規な薬物が、認可された（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２０００）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４５（１〜４０；Ｐｏｒｃｈｅ  ＤＪ（１９９９）Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ３４：９５〜１１２）。現在、利用可能な３つの種類の薬物が存在する：（１）最初のヌクレオシドＲＴ阻害剤、（２）プロテアーゼ阻害剤、および（３）非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）。ヌクレオシドＲＴ阻害剤としては、ジドブジン、ジダノシン（ＮＩＨ）、ザルシタビン（ＮＩＨ）、ラミブジン（ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）およびアバカビル（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）が挙げられる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＶＡ（１９９５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  １７１：補遺２：Ｓ１４０〜Ｓ１４９；Ｖｅｎｒｕｒａら（１９９９）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １４４：５１３〜５２３；およびＶｅｎｕｒａら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９９、１４４（５１３〜５２３）を参照のこと。認可されたプロテアーゼ阻害剤薬物としては、サキナビル（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ，Ｎｏｂｌｅら（１９９６）Ｄｒｕｇｓ  ５２：１，９３〜１１２）、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、インディナビル（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ネルフィナビル（Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびアンプレナビル（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）が挙げられる。認可されたＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｒｌｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ，Ｇｒｏｂら（１９９２）ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ８：１４５〜１５２；Ｐｏｌｌａｒｄら（１９９８）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０：１０７１〜１０９２）、デラビルジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｉｎｃ，Ｆｒｅｉｍｕｔｈ  ＷＷ（１９９６）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３９４：２７９〜２８９）およびエファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ，Ａｄｋｉｎｓら（１９９８）Ｄｒｕｇｓ  ５６：６、１０５５〜１０６６）が挙げられる。カプラビリンは、経口投与されるＮＮＲＴＩ治療候補である（Ｂｒｏｗｎ  Ｗ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２（３）：２８６〜９４）。
【０００５】
ＲＴは、ヌクレオシド薬物および非ヌクレオシド薬物の両方によって阻害され得る（Ｖｅｎｒｕｒａら（１９９９）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １４４：５１３〜５２３；Ｍａｔｔｈｅｅら（１９９９）Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ  ６５：４９３〜５０６）。このヌクレオシド阻害剤は、競合阻害剤として作用し、天然基質と競合するか、または鎖ターミネーターとして作用する（Ｍａｙｅｒｓ  Ｄ（１９９６）ＡＩＤＳ  １０：補遺１、Ｓ９〜Ｓ１３；Ｖｉｌａｈｅｒｍｏｓａら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６：１３２２３〜１３２３１；Ｋｌａｒｍａｎｎら（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７５：３５９〜３６６）。ヌクレオシド阻害剤（ジドブジン、ジダノシン、およびザルシタビンを含む）は、ＨＩＶ−１に対する第一線治療として残っている。しかし、これらの薬物の長期使用は、その薬物に対して耐性であるＨＩＶ改変体の発症をもたらす（Ｍｏｙｌｅ  ＧＪ（１９９７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４０：６、７６５〜７７７；Ｓｍｉｔｈら（１９９４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｃｅｓｔｉｇａｔｏｒ  １７：２２６〜２４３）。この耐性の発症は、ＲＴをコードするＨＩＶ  ｐｏｌ遺伝子における特定の点変異に関連している。
【０００６】
非ヌクレオシド阻害剤は、その酵素上の非基質結合部位と相互作用することによって、すなわち、アロステリックに、作用する（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ  ＪＲ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，８：８，９７１〜９８２；ＤｅＣｌｅｒｃｑ  Ｅ（１９９８）Ａｎｔｉｖｉｔｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３８：３、１５３〜１７９；ＤｅＣｌｅｒｃｑ  Ｅ（１９９９）Ｆａｒｍａｃｏ  ５４：１〜２；２６〜４５；Ｋａｔｌａｍａ  Ｃ（１９９９）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  １０３：補遺１６〜２０；Ｐｅｄｅｒｓｏｎら（１９９９）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １０：２５８〜３１４）。このＮＮＲＴＩ薬物は、ここで、ＨＩＶ−１感染のための処置のための兵器庫における位置を獲得しており（Ｓｐｅｎｃｅら（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６７：９８８〜９９３）、ヌクレオシド阻害剤が結合する活性部位に近いがその活性部位とは異なる、ＲＴ上の特定の部位と相互作用することによって、非競合的に作用する。非ヌクレオシド阻害剤と複合体形成したＨＩＶ−１  ＲＴのいくつかの関連した結晶構造が報告されており、これは、これらの阻害剤がどのように作動するかについての理解を拡張する（Ｓｃｈａｆｅｒ−Ｗら（１９９３）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ  ３６：７２６〜７３２）。
【０００７】
逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬物は、広範に使用され、特に、組み合わせて使用した場合に、有効性を示しているが、毒性および耐性株の発生によって、その有用性が制限されている（Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３〜８６０；Ｒｉｃｈｍａｎ  Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５〜１００１）。
【０００８】
ＲＴ阻害剤との併用療法は、定量不能なレベルにまでウイルス複製を長期間抑制することにおいて非常に有効であることが証明されている。また、ＲＴ阻害剤およびＰｒｔ阻害剤との併用療法は、ＨＩＶ複製を抑制することにおいて相乗効果を示している。不幸なことに、３０％〜５０％の患者が、薬物耐性の発生、複雑な投与レジメンを遵守しないこと、薬物動態学的相互作用、毒性、および効力の欠如に起因して、現在、併用療法が失敗している。従って、他のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて相乗的である新規なＨＩＶ−１阻害剤が必要性である。
【０００９】
ＨＩＶ  ＲＴの存在、非存在、または量を決定可能なアッセイ方法は、阻害剤の探索において、ならびにＨＩＶの存在の診断のために、現実的に有用である。
【００１０】
ＨＩＶ  ＲＴの阻害が、本発明の目的である。ＨＩＶ  ＲＴの阻害剤は、ＨＩＶによる感染の確立および進行を制限するため、およびＨＩＶ  ＲＴについての診断アッセイにおいて、有用である。これらの両方は、本発明のさらなる目的である。ＨＩＶ  ＲＴを阻害可能な組成物の調製もまた、本発明の目的である。
【００１１】
改善された抗ウイルス特性および薬物動態特性（ＨＩＶ耐性の発症に対する増強された活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より強い効力、およびインビボでの有効半減期の延長を含む）を有するＨＩＶ  ＲＴ阻害剤についての必要性が、存在する。新規なＨＩＶ  ＲＴ阻害剤は、変異体ＨＩＶ株に対して活性であり、異なる耐性プロフィールを有し、より少ない副作用しか有さず、より複雑ではない投与スケジュールを有し、そして経口活性であるべきである。特に、より面倒ではない投与レジメン（例えば、１日１回１錠のピル）についての必要性が存在する。
【００１２】
細胞および組織を標的とする薬物および他の薬剤の送達を改善することは、多年の間のかなりの研究の焦点であった。細胞中に生理活性分子を（インビボおよびインビトロの両方で）輸送するための有効な方法を開発するための多くの試みがなされてきたが、完全に満足できるものであることを示すものはなかった。その阻害薬物とその細胞内標的との会合を最適化すると同時に、その薬物が、例えば、近隣細胞に、細胞内再分布するのを最小にすることが、しばしば、困難であるかまたは効率的ではない。
【００１３】
患者に現在非経口投与されるほとんどの薬剤は、標的化されておらず、不必要であり、しばしば、望ましくない、身体の細胞および組織へのその薬剤の全身送達をもたらす。これは、有害な薬物副作用をもたらし得、しばしば、投与され得る薬物（例えば、細胞毒性因子および他の抗癌剤または抗ウイルス剤）の用量を制限し得る。比較すると、薬物の経口投与は、一般に、簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）細胞障壁および組織障壁（例えば、血液／脳、上皮、細胞膜）を通る薬物の取込みをもたらして、望ましくない全身分布をもたらし得るか、または（ｂ）胃腸管内でのその薬物の一時的滞留のいずれかをもたらし得る。従って、主要な目的は、細胞および組織へと薬剤を特異的に標的化するための方法を開発することである。そのような処置の利益としては、他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）へのそのような薬剤の不適切な送達の全身における生理学的影響を回避することが挙げられる。
【００１４】
細胞内標的化は、細胞内部での生理活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって、達成され得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＶを阻止する組成物および方法を提供する。本発明の組成物は、そのイミダゾール環の炭素原子をイオウ基で置換した新規イミダゾール化合物を含有し、これの化合物は、少なくとも１個のホスホネート基を有する。従って、本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化１９８】
2005523922.tif 000002
を有する化合物を包含し、
ここで、Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である。本発明の化合物は、少なくとも１個のＡ１を含有し、これは、少なくとも１個のホスホネート基を含有する。他の局面では、本発明は、式ＩＩ：
【００１７】
【化１９９】
2005523922.tif 000003
の化合物を包含し、
ここで、Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である。式ＩＩは、少なくとも１個のＡ１を含有し、これは、少なくとも１個のホスホネート基を含有する。
【００１８】
１局面では、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する本発明の化合物または組成物が提供される。
【００１９】
本発明の他の局面では、公知の認可された実験的な非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）のホスホネートアナログが提供され、これには、以下が挙げられる：
カプラビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
デラビルジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
エミビルジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、
ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および
ＵＣ７８１様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物；
ならびにそれらのアナログおよび薬学的に受容可能な塩、水和物および処方物。
【００２０】
本発明の他の局面では、ＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）の活性は、ＨＩＶ  ＲＴを含むことが疑われたサンプルを本発明の化合物または組成物で治療する工程を包含する方法により、阻害される。
【００２１】
本発明の他の局面は、ＨＩＶ  ＲＴの活性を阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＩＶ  ＲＴを含むことが疑われたサンプルを本発明の組成物実施形態と接触させる工程を包含する。
【００２２】
本発明の他の局面は、本発明の化合物の有効量と抗ＨＩＶ特性を有する第二化合物とを含有する薬剤の組み合わせを提供する。
【００２３】
本発明の他の局面は、感染した動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響を治療または予防する方法を提供し、この方法は、その動物に、本発明の化合物の有効量と抗ＨＩＶ特性を有する第二化合物とを含有する薬剤の組み合わせを投与（すなわち、治療）する工程を包含する。
【００２４】
他の局面では、本発明の化合物を合成する新規方法が提供されている。
【００２５】
（代表的な実施形態の詳細な説明）
さて、本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、それらの例は、付随する記載、構造および式で説明されている。本発明は、列挙した実施形態に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することは意図されないことが、理解される。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むことが意図され、これらは、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
【００２６】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される：
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、少なくとも１個のリン−炭素結合と少なくとも１個のリン−酸素二重結合とを含む分子内の官能基または部分を意味する。そのリン原子は、さらに、酸素置換基、イオウ置換基および窒素置換基で置換されている。本明細書中で定義する「ホスホネート」および「ホスホネート基」には、ホスホン酸官能基を有する分子、ホスホン酸モノエステル官能基を有する分子、ホスホン酸ジエステル官能基を有する分子、ホスホンアミデート官能基を有する分子、ホスホンジアミデート官能基を有する分子およびホスホンチオエート官能基を有する分子が挙げられる。
【００２７】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自然発生的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を指す。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
【００２８】
「プロドラッグ部分」とは、代謝の間にか、全身的にか、細胞内部においてか、加水分解によってか、酵素分解によってか、またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。
【００２９】
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグストラテジーとして使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を通ってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の組み合わせの化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００３０】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じ得、これは、次に、ベンジルＣ−Ｏ結合で切断を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５  ４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００３１】
「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、酵素作用または一般的な酸もしくは塩基の加溶媒分解のいずれかにより、宿主において代謝（例えば、加水分解または酸化）されて活性成分を形成する、化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグの典型的な例は、その化合物の官能部分において、生物学的に不安定な保護基を有する。プロドラッグには、プロドラッグにおける化学結合を形成または切断することに関与している、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、ホスホリル化、脱ホスホリル化、または他の官能基変化もしくは変換を受けることができる化合物が挙げられる。
【００３２】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する、化合物部分を意味する。保護基の化学的な下部構造は、広範囲にわたって変わる。保護基の１つの機能には、その親薬剤物質の合成における中間体として働くことである。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体は、生物学的に活性であっても、または不活性であってもよい。
【００３３】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることである。活性プロドラッグが親薬物よりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。
【００３４】
本発明の化合物のいずれかに対する何らかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせたその化合物のアニオンが挙げられる。
【００３５】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導された塩である。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００３６】
「アルキル」は、ノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【００３７】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００３８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００３９】
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【００４０】
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００４１】
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００４２】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【００４４】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【００４５】
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。
【００４６】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニルおよびイサチノイル。
【００４７】
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位、ピリダジンの３位、４位、５位または６位、ピリミジンの２位、４位、５位または６位、ピラジンの２位、３位、５位または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００４８】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００４９】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子または二環として７個〜１２個の炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【００５０】
「リンカー」または「リンク」とは、共有結合または原子鎖（これは、ホスホネート基を薬剤に共有結合する）を含む化学部分を意味する。リンカーには、式Ｉで列挙した置換基Ａ１およびＡ３、または式ＩＩで列挙した置換基Ａ１およびＡ３の部分が挙げられ、これには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる：アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含む）。
【００５１】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、立体異性体と呼ばれている化合物は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。
【００５２】
「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【００５３】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００５４】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００５５】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【００５６】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【００５７】
（非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）化合物）
本発明の化合物には、抗ＨＩＶ活性を有するものが挙げられる。特に、これらの化合物には、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が挙げられる。本発明の化合物は、ホスホネート基を持っており、これは、プロドラッグ部分であり得る。
【００５８】
本発明の１実施態様では、ＣＬＣ（カプラビリン様化合物）との用語の定義の下に引用された文献の一般的な範囲内に入り得るがさらにホスホネート基（例えば、ホスホネートジエステル、ホスホンアミデートエステルプロドラッグまたはビス−ホスホンアミデートエステル）を含有する化合物を同定する（Ｊｉａｎｇら、ＵＳ  ２００２／０１７３４９０  Ａ１）。
【００５９】
本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
【００６０】
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例および請求の範囲で示すが、これには、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を含む。式Ｉの化合物は、以下の一般式を有する：
【００６１】
【化２００】
2005523922.tif 000004
本発明の化合物には、また、次式のものが挙げられる：
【００６２】
【化２０１−１ａ】
2005523922.tif 000005
ここで、Ｚは、ＣＨまたはＮである；
【００６３】
【化２０１−１ｂ】
2005523922.tif 000006
【００６４】
【化２０１−２】
2005523922.tif 000007
ここで、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＸは、ＯまたはＳである；
上式は、１個またはそれ以上の共有結合したＡ０基で置換され、これには、任意のまたは全てのＡ０での同時置換が含まれる。
【００６５】
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む。式Ｉの代表的な実施態様には、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄが挙げられる：
【００６６】
【化２０２ａ】
2005523922.tif 000008
Ａ１は、以下である：
【００６７】
【化２０２ｂ】
2005523922.tif 000009
Ａ２は、以下である：
【００６８】
【化２０２ｃ】
2005523922.tif 000010
Ａ３は、以下である：
【００６９】
【化２０２ｄ】
2005523922.tif 000011
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である。
【００７０】
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である。
【００７１】
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式である：
【００７２】
【化２０３】
2005523922.tif 000012
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；そして
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である。
【００７３】
あるいは、Ｒｘは、次式の基である：
【００７４】
【化２０４】
2005523922.tif 000013
ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、別個に、０または１である；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
但し：
もし、ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であるなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｂとｍ１ｃおよびｍ１ｅのうちの少なくとも１個は、０である；
もし、ｍ１ａが０であり、そしてｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂは、０である；
もし、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０ではないなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうちの少なくとも２個は、０である；
もし、ｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃのうちの少なくとも１個は、０である；そして
もし、ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうちの少なくとも１個は、０である。
【００７５】
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている。あるいは、２個のＲ２基は、炭素原子で一緒になって、環（すなわち、スピロ炭素）を形成する。該環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る。
【００７６】
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである。
【００７７】
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である。
【００７８】
Ｒ３ｂは、Ｙ１である。
【００７９】
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である。
【００８０】
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である。
【００８１】
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである。
【００８２】
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【００８３】
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【００８４】
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である。
【００８５】
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である。
【００８６】
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている。
【００８７】
Ｗ３ａは、Ｗ４ａまたはＷ５ａである。
【００８８】
Ｗ４ａは、Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５ａ、−ＳＯ２Ｒ５ａまたは−ＳＯ２Ｗ５ａである。
【００８９】
Ｗ５ａは、多価の置換炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個〜３個のＲ２基、Ｙ２およびＡ３で置換され得る。
【００９０】
Ｗ６は、Ｗ３であり、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている。
【００９１】
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；そして
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である。
【００９２】
Ｗ５およびＷ５ａ炭素環、およびＷ５およびＷ５ａ複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５およびＷ５ａは、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。Ｗ５およびＷ５ａは、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ５およびＷ５ａ環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、モノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和、または芳香族である。
【００９３】
Ｗ５およびＷ５ａ複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５およびＷ５ａ複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する。このＷ５およびＷ５ａ複素環は、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、安定な共有結合により、Ｙ２に結合され得る。
【００９４】
Ｗ５およびＷ５ａ複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５およびＷ５ａには、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００９５】
【化２０５】
2005523922.tif 000014
Ｗ５およびＷ５ａ炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基（これは、上で定義されている）で置換され得る。例えば、置換Ｗ５およびＷ５ａ炭素環には、以下が挙げられる：
【００９６】
【化２０６】
2005523922.tif 000015
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
【００９７】
【化２０７】
2005523922.tif 000016
Ａ１の実施態様には、以下が挙げられる：
【００９８】
【化２０８】
2005523922.tif 000017
そして１個またはそれ以上のＹ２は、結合である（例えば、以下のもの）：
【００９９】
【化２０９】
2005523922.tif 000018
Ａ３の実施態様には、Ｍ２が０の場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：
【０１００】
【化２１０】
2005523922.tif 000019
ここで、Ｍ１２ｂは、１であり、Ｙ１は、酸素であり、そしてＹ２ｂは、酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒｘ））である（例えば、以下のもの）：
【０１０１】
【化２１１】
2005523922.tif 000020
Ａ３の他の実施態様には、以下のものが挙げられる：
【０１０２】
【化２１２】
2005523922.tif 000021
ここで、Ｗ５は、炭素環（フェニルまたは置換フェニル）である。このような実施態様には、以下のものが挙げられる：
【０１０３】
【化２１３】
2005523922.tif 000022
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である；そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。Ａ３のこのような実施態様には、フェニルホスホンアミデート−アラネートエステルおよびフェニルホスホネート−ラクテートエステルが挙げられる：
【０１０４】
【化２１４】
2005523922.tif 000023
Ｒｘの実施態様には、エステル、カーバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基が挙げられる：
【０１０５】
【化２１５】
2005523922.tif 000024
Ａ２の実施態様には、Ｗ３がＷ５である場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：
【０１０６】
【化２１６】
2005523922.tif 000025
あるいは、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルまたは置換ピリジルである。
【０１０７】
式Ｉｃの実施態様には、以下が挙げられる：
【０１０８】
【化２１７】
2005523922.tif 000026
ここで、Ｗ４は、Ｒ４（例えば、イソプロピル）であり得る。式Ｉｃのこのような実施態様には、また、以下が挙げられ得る：
【０１０９】
【化２１８】
2005523922.tif 000027
ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、そしてＷ５ａは、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。例えば、Ｗ５ａは、３，５−ジクロロフェニルであり得る。
【０１１０】
式Ｉｃの１実施態様には、Ａ１が以下である場合が挙げられ得る：
【０１１１】
【化２１９】
2005523922.tif 000028
ｎは、１〜１８の整数である；Ａ３は、次式である：
【０１１２】
【化２２０】
2005523922.tif 000029
そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ１は、Ｈであり得、そしてｎは、１であり得る。
【０１１３】
式Ｉｂの実施態様には、以下が挙げられる：
【０１１４】
【化２２１】
2005523922.tif 000030
ここで、Ａ１は、複素環リンカーを介してイミダゾール窒素に結合したホスホネート基を含む（例えば、以下のもの）：
【０１１５】
【化２２２】
2005523922.tif 000031
および
【０１１６】
【化２２３】
2005523922.tif 000032
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。このＡ３単位は、Ｗ６炭素環または複素環位置のいずれかに結合され得る。
【０１１７】
式Ｉｂのさらに他の実施態様には、以下が挙げられる：
【０１１８】
【化２２４】
2005523922.tif 000033
ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１１９】
【化２２５】
2005523922.tif 000034
ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２０】
【化２２６】
2005523922.tif 000035
尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２１】
【化２２７】
2005523922.tif 000036
ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２２】
【化２２８】
2005523922.tif 000037
キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２３】
【化２２９】
2005523922.tif 000038
エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２４】
【化２３０】
2005523922.tif 000039
ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２５】
【化２３１】
2005523922.tif 000040
ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２６】
【化２３２】
2005523922.tif 000041
ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物およびエミビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２７】
【化２３３】
2005523922.tif 000042
デラビルジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２８】
【化２３４】
2005523922.tif 000043
ＵＣ７８１様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１２９】
【化２３５】
2005523922.tif 000044
ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物には、次式のものが挙げられる：
【０１３０】
【化２３６】
2005523922.tif 000045
式ＩＩの化合物には、ＩＩａおよびＩＩｂが挙げられ、これらは、以下を含めた一般構造を有する：
【０１３１】
【化２３７】
2005523922.tif 000046
ここで：
Ａ１は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は、１個〜３個のＡ３基で置換されている。
【０１３２】
Ａ２は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３である；
Ａ３は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である。
【０１３３】
Ｘ２およびＸ３は、別個に、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（ＯＲ２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。
【０１３４】
各Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））であり、ここで、各Ｙ１は、２個の単結合または１個の二重結合で結合されている。
【０１３５】
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルである。
【０１３６】
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている。あるいは、２個のＲ２基は、炭素原子で一緒になって、環（すなわち、スピロ炭素）を形成する。該環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る。
【０１３７】
Ｒ３は、別個に、
【０１３８】
【化２３７−１】
2005523922.tif 000047
である。
【０１３９】
Ｒ４は、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニルである。
【０１４０】
Ｒ５は、別個に、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【０１４１】
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【０１４２】
Ｒ６ａは、別個に、Ｈ、またはエーテル形成基またはエステル形成基である。
【０１４３】
Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、アミノ用の保護基、またはカルボキシ含有化合物の残基である。
【０１４４】
Ｒ６ｃは、別個に、Ｈ、またはアミノ含有化合物の残基である。
【０１４５】
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である。
【０１４６】
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である。
【０１４７】
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている。
【０１４８】
Ｗ３ａは、Ｗ４ａまたはＷ５ａである。
【０１４９】
Ｗ４ａは、Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５ａ、−ＳＯ２Ｒ５ａまたは−ＳＯ２Ｗ５ａである。
【０１５０】
Ｗ５ａは、置換炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。
【０１５１】
Ｗ６は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている。
【０１５２】
ｍ１は、別個に、０〜１２の整数であり、ここで、Ａ１、Ａ２またはＡ３の各個々の実施形態内の全てのｍ１の合計は、１２以下である；そして
ｍ２は、別個に、０〜２の整数である。
【０１５３】
式ＩＩの１実施態様には、Ａ１が−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３である場合があり、ここで、Ｗ３は、１個のＡ３基で置換されている；Ａ２は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３である；そしてＡ３は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である。
【０１５４】
（列挙した代表的な化合物）
限定ではなく例として、本発明の実施態様は、表の形式（表１００）で、以下で指名する。これらの実施態様は、一般式「ＭＢＦ」である：
【０１５５】
【化２３８】
2005523922.tif 000048
ＭＢＦの各実施態様は、置換した核（Ｓｃ）として描写されており、ここで、この核は、一定の数字で指定され、そして各置換基は、英字または数字で指定されている。表１．１〜１．５は、表１００の実施態様を形成する際に使用される核の一覧表である。各核（Ｓｃ）は、表１．１〜１．５の数字で指定され、そしてこの指定は、まず、各実施態様名で見える。同様に、表１０．１〜１０．９および２０．１〜２０．３６は、再度、英字および数字の名称により、それぞれ、選択した結合基（Ｌｇ）およびプロドラッグ（Ｐｄ１およびＰｄ２）置換基を列挙する。
【０１５６】
従って、表１００の指名した各実施態様は、表１．１〜１．５の核の由来を指名する数字に続いて、表１０．１〜１０．１９に由来の結合基（Ｌｇ）を指名する英字および表２０．１〜２０．３６に由来の２個のプロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）を示す数字により、描写される。図解の表形式では、表１００の各実施態様は、以下の記法を有する名称として、見える：
Ｓｃ．Ｌｇ．Ｐｄ１．Ｐｄ２
それゆえ、構造５８、実施例２７は、１２．ＡＨ．２４７．２４７で表わされる。
【０１５７】
【化２３９】
2005523922.tif 000049
各Ｓｃ基は、波形符号（「〜」）を有して示される。この波形符号は、ＳｃがＬｇに共有結合する点である。結合基（Ｌｇ）のＱ１およびＱ２は、基または原子を表わすのではなく、単に、結合性の名称であることが理解されるべきである。Ｑ１は、核（Ｓｃ）への共有結合部位であり、そしてＱ２は、式ＭＢＦのリン原子への共有結合部位である。各プロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）は、波形符号で、ＭＢＦのリン原子に共有結合される。表１０．１〜１０．１９および２０．１〜２０．３６の一部の実施態様は、英字および数字（表１０．１〜１０．１９）または数字および英字（表２０．１〜２０．３６）の組合せとして、指定され得る。例えば、ＢＪ１およびＢＪ２に対する表１０の入力が存在している。いずれにしても、表１０．１〜１０．１９の入力は、常に、英字から開始し、そして表２０．１〜２０．３６のものは、常に、数字から開始する。核（Ｓｃ）が大括弧（［］）に囲まれて示され、この括弧から外側に共有結合が伸長するとき、ＳｃがＬｇに共有結合する点は、Ｓｃ上の任意の置換可能な部位であり得る。この結合点の選択は、本明細書中で記述する。限定ではなく例として、この結合点は、スキームおよび実施例で描写したものから選択される。
【０１５８】
【化２４０】
2005523922.tif 000050
【０１５９】
【化２４１】
2005523922.tif 000051
【０１６０】
【化２４２】
2005523922.tif 000052
【０１６１】
【化２４３】
2005523922.tif 000053
【０１６２】
【化２４４】
2005523922.tif 000054
【０１６３】
【化２４５】
2005523922.tif 000055
【０１６４】
【化２４６】
2005523922.tif 000056
【０１６５】
【化２４７】
2005523922.tif 000057
【０１６６】
【化２４８】
2005523922.tif 000058
【０１６７】
【化２４９】
2005523922.tif 000059
【０１６８】
【化２５０】
2005523922.tif 000060
【０１６９】
【化２５１】
2005523922.tif 000061
【０１７０】
【化２５２】
2005523922.tif 000062
【０１７１】
【化２５３】
2005523922.tif 000063
【０１７２】
【化２５４】
2005523922.tif 000064
【０１７３】
【化２５５】
2005523922.tif 000065
【０１７４】
【化２５６】
2005523922.tif 000066
【０１７５】
【化２５７】
2005523922.tif 000067
【０１７６】
【化２５８】
2005523922.tif 000068
【０１７７】
【化２５９】
2005523922.tif 000069
【０１７８】
【化２６０】
2005523922.tif 000070
【０１７９】
【化２６１】
2005523922.tif 000071
【０１８０】
【化２６２】
2005523922.tif 000072
【０１８１】
【化２６３】
2005523922.tif 000073
【０１８２】
【化２６４】
2005523922.tif 000074
【０１８３】
【化２６５】
2005523922.tif 000075
【０１８４】
【化２６６】
2005523922.tif 000076
【０１８５】
【化２６７】
2005523922.tif 000077
【０１８６】
【化２６８】
2005523922.tif 000078
【０１８７】
【化２６９】
2005523922.tif 000079
【０１８８】
【化２７０】
2005523922.tif 000080
【０１８９】
【化２７１】
2005523922.tif 000081
【０１９０】
【化２７２】
2005523922.tif 000082
【０１９１】
【化２７３】
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【０１９２】
【化２７４】
2005523922.tif 000084
【０１９３】
【化２７５】
2005523922.tif 000085
【０１９４】
【化２７６】
2005523922.tif 000086
【０１９５】
【化２７７】
2005523922.tif 000087
【０１９６】
【化２７８】
2005523922.tif 000088
【０１９７】
【化２７９】
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【０１９８】
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【化３７０】
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【化３７１】
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【０２９０】
【化３７２】
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【０２９３】
【化３７５】
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【化３７６】
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【化３７９】
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【０２９８】
【化３８０】
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【０２９９】
【化３８１】
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【０３００】
【化３８２】
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【０３０１】
【化３８３】
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【化３８４】
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【０３０３】
【化３８５】
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【０３０４】
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【化３８９】
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【化３９０】
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【０３０９】
【化３９１】
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【０３１０】
【化３９２】
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【０３１１】
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【０３１２】
【化３９４】
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【０３１３】
【化３９５】
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【０３１４】
【化３９６】
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【０３１５】
【化３９７】
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【０３１６】
【化３９８】
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【０３１７】
【化３９９】
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【０３１８】
【化４００】
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【０３１９】
【化４０１】
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【０３２０】
【化４０２】
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【０３２１】
【化４０３】
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【０３２２】
【化４０４】
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【０３２３】
【化４０５】
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【０３２４】
【化４０６】
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【０３２５】
【化４０７】
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【０３２６】
【化４０８】
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【０３２７】
【化４０９】
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【０３２８】
【化４１０】
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【０３２９】
【化４１１】
2005523922.tif 000221
（細胞蓄積実施形態）
本発明の他の実施形態は、ヒトＰＢＭＣを蓄積できる非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤化合物に関する。ヒトＰＢＭＣの蓄積は、本明細書中の実施例で記述されている。典型的には、この実施形態の化合物は、さらに、ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを含有する。さらに典型的には、このホスホネートまたはホスホネートプロドラックは、本明細書中で記述したような構造Ａ３を有する。本明細書中で記述したＡ３の好ましい実施形態の各々は、本実施形態におけるＡ３の好ましい実施形態である。
【０３３０】
必要に応じて、この実施形態の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを有しないこの化合物の類似物と比較したとき、ヒトＰＢＭＣにおいて、それらの化合物またはその化合物の細胞内代謝物の改善された細胞内半減期を示す。典型的には、この半減期は、少なくとも約５０％、さらに典型的には、少なくとも５０〜１００％の範囲、さらにより典型的には、少なくとも約１００％、さらにより典型的には、約１００％より高く、改善される。
【０３３１】
好ましい実施形態では、ヒトＰＢＭＣにおける化合物の代謝物の細胞内半減期は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラックを有しない化合物の類似物と比較したとき、改善される。このような実施形態では、この代謝物は、典型的には、細胞内的に産生され、さらに典型的には、ヒトＰＢＭＣ内で産生される。さらにより典型的には、この代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホネートプロドラッグの切断の生成物である。さらに典型的には、このホスホネートプロドラッグは、切断されて、生理学的ｐＨで少なくとも１個の負電荷を有する代謝物を形成する。最も典型的には、このホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断されて、Ｐ−ＯＨ形状の少なくとも１個の活性水素原子を有するホスホネートを形成する。
【０３３２】
（再帰（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ）置換基）
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定の実施形態において、多数の化合物が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、順に、Ｒ３であり得る。もし、Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるなら、Ｒｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。
【０３３３】
限定ではなく例として、特定の実施形態では、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施形態において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施形態において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定実施形態において、Ｗ３は、０回〜８回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定実施形態において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜８回存在する。
【０３３４】
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の実施形態において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
【０３３５】
（保護基）
本発明の文脈において、保護基の実施形態には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【０３３６】
保護基は、利用可能であり、周知であり、そして使用されており、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）の間に、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかに関する決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般に、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【０３３７】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【０３３８】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学切断反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【０３３９】
（エーテル保護基およびエステル保護基）
本明細書中で示した合成スキームにおいて化学保護基として機能できるエーテルまたはエステル保護基は、特に重要である。しかしながら、一部のヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。その親分子からの加水分解でヒドロキシルまたはチオを生じるように、水酸基またはチオ基を保護できる保護基。
【０３４０】
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【０３４１】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分あっても、そうでなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解切断または酵素切断または改変に対して感受性であっても、そうでなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
【０３４２】
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。ホスホネートエステル形成基の代表的な実施形態は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
【０３４３】
【化４１４】
2005523922.tif 000222
ここで、ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてこのフェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである実施形態では、乳酸エステルが形成される。あるいは、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホノアミデートエステルが得られる。Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり得る。本発明では、Ｙ１、Ｒ１およびＲ２置換基を有する、必然的に代表的な下部構造Ａ３が含まれる。
【０３４４】
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘは、本明細書中に規定される。Ｒｘとしては、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
【０３４５】
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル、２−チエニルおよび３−チエニル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル、３−イソキサゾリルおよび４−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル、および１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、３−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニルおよび４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，５−ジエトキシフェニル、２−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−５−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−６−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−Ｏ−アセチルフェニル、３−Ｏ−アセチルフェニルおよび４−Ｏ−アセチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニルおよび４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルメルカプトフェニル、３−メチルメルカプトフェニルおよび４−メチルメルカプトフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニルおよび４−ハロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルを含む）、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル、２，３−ビスカルボキシエチルフェニル、２，４−ビスカルボキシエチルフェニル、２，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，６−ビスカルボキシエチルフェニル、３，４−ビスカルボキシエチルフェニルおよび３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニルおよび３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニルおよび４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含む））、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルおよび４−ニトロフェニル、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジルおよび４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニルを含む））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル（２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニルおよび４−エチルサリチルフェニルを含む））、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニルおよび４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、３−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノールおよび４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【０３４６】
【化４１５】
2005523922.tif 000223
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む））、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含む）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）；
【０３４７】
【化４１６】
2005523922.tif 000224
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
炭素５個または６個の単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和のＣ６〜２６脂肪酸、Ｃ６〜１８脂肪酸またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、本明細書中の親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カルボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
【０３４８】
【化４１７】
2005523922.tif 000225
。
【０３４９】
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
【０３５０】
さらなる実施形態として、表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
【０３５１】
【化４１８】
2005523922.tif 000226
＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【０３５２】
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
【０３５３】
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【０３５４】
【化４１９】
2005523922.tif 000227
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）もしくは−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）のアルキル−アシルオキシアルキル基またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第二級アルキル、イソアルキルおよび第三級アルキルを含む））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。これらは、経口投与用のプロドラッグとともに特に有用である。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【０３５５】
【化４２０】
2005523922.tif 000228
；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【０３５６】
プロドラッグの目的のためには、典型的に選択されるエステルは、抗生物質に従来使用されていたもの（特に、環状カルボネート、二重エステル、またはフタリジルエステル、アリールエステルまたはアルキルエステル）である。
【０３５７】
一部の実施形態では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の実施形態では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシル含有官能基またはアミノ含有官能基の残基は、上記に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【０３５８】
酸官能基を保護するのに適当なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ置換、ハロ置換、アルコキシ置換、カルボキシ置換および／またはアルキルエステルカルボキシ置換の、アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））のエステルは、特に重要である。
【０３５９】
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換アリールエステルおよび非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解切断可能であり、遊離の酸が得られる。
【０３６０】
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一であっても異っていてもよいか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【０３６１】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテルおよび置換アルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカルボネートを含む）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル（ｌｅｖｅｕｌｉｎａｔｅ））、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カルボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカルボネート）；
切断を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；多様なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【０３６２】
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８−１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カルボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【０３６３】
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
【０３６４】
【化４２１】
2005523922.tif 000229
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３６５】
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−ピリジルおよび４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
切断を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解切断できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
多様なカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
切断を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｏｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅キレートまたはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０３６６】
保護アミノ基には、カルバメート、アミジンおよびアミド、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
【０３６７】
【化４２２】
2005523922.tif 000230
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
【０３６８】
（アミノ酸保護基およびポリペプチド保護基およびアミノ酸結合体およびポリペプチド結合体）
本発明の化合物のアミノ酸保護基またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
【０３６９】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換されている。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に存在するアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【０３７０】
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２におけるように、アミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満のオーダーの低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、αアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換α炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−もしくはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【０３７１】
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
【０３７２】
保護基が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、式Ｉにおける置換基Ａ１、Ａ２もしくはＡ３のＲ３にて置換されているか、または式ＩＩにおける置換基Ａ１、Ａ２もしくはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの抱合体は、一般に、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、抱合体は、Ｒ３（式Ｉ）またはＲ３（式ＩＩ）とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、足場薬剤様化合物にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノもしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノもしくはカルボキシル基が、この足場親官能基に結合される。このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのに使用され得るか、またはこれらの基は、以下でさらに記述するように、これらの抱合体の合成中に保護される必要があり得る。
【０３７３】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
【０３７４】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド抱合体から容易に形成される。
【０３７５】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、非酵素的に加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０３７６】
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルを含む；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
【０３７７】
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００  ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を惹起することが望まれるものに対する任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
【０３７８】
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
【０３７９】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性であり得る。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０３８０】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、そのような酵素としては、Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼが挙げられ、そのような酵素は、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。特定の実施形態において、アミノ酸で置換されたかまたはペプチドで置換されたリン酸基が、適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断される。
【０３８１】
適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、
【０３８２】
【化４２３】
2005523922.tif 000231
である。
【０３８３】
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
【０３８４】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドが、ペプチド輸送と適合し得る。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
【０３８５】
（カプラビリン様化合物）
本発明に従って誘導体化され得る薬物は、リン酸基中のリン原子に連結（すなわち、結合）可能である少なくとも１つの官能基を含まなければならない。式ＩおよびＩＩのリン酸誘導体は、それらが望ましい所望部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、式Ｉまたは式ＩＩにおいてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０３８６】
細胞内部を通過した後、このホスホネートプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その細胞中に「固定」され得る（すなわち、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に蓄積し得る）。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８７】
その薬物がヌクレオシド型である選択された場合（例えば、ジドブジンおよび多数の他の抗レトロウイルス剤の場合）、その薬物が、リン酸化によってインビボで活性化されることが、公知である。そのような活性化は、ホスホキナーゼによる「固定」中間体から活性ホスホネートジホスホネートへの酵素転換によってか、および／または上記の「固定」中間体から放出された後のその薬物自体のリン酸化によって、本発明の系において生じ得る。いずれの場合においても、元のヌクレオシド型薬物は、本発明の誘導体を介して、活性リン酸化種へと転換される。
【０３８８】
前述のことから、本発明に従って、多くの異なる薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。
【０３８９】
他の例として、選択した薬剤が複数の反応性ヒドロキシ官能基を含有するとき、中間体および最終生成物の混合物を再度得られ得る。全ての水酸基がほぼ同じ反応性である珍しい場合、より少ない量の複数置換生成物も生じるものの、各モノ置換生成物がほぼ同量で得られるので、単一の圧倒的に多い生成物が存在するとは予想されない。しかしながら、一般的に言えば、これらの水酸基の一方は、他方よりも置換を受けやすい（例えば、第一級ヒドロキシルは、第二級ヒドロキシルよりも反応性が高く、妨害されていないヒドロキシルは、妨害されたものよりも反応性が高い）。結果的に、多い方の生成物は、モノ置換されたものであり、ここで、最も反応性が高いヒドロキシルは、誘導体化されているのに対して、他のモノ置換および複数置換生成物は、少ない方の生成物として、得られる。
【０３９０】
本発明は、カプラビリン様化合物（ＣＬＣ）を包含する。カプラビリンは、米国特許第５９１０５０６号、米国特許第６０８３９５８号、米国特許第６１４７０９７号、ＷＯ９６／１００１９および米国特許第５４７２９６５号だけでなく、それらと同等かそれらから優先権を主張することにより関連した特許出願および登録特許で、記述されている。ＣＬＣの定義は、上で引用した一般的な開示だけでなく、列挙した基を構成する場合に示したいずれの種も意味する。本発明のＣＬＣ組成物は、式Ｉで詳述したように共有結合したホスホネート基を含有する。このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基であり得るが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素的に可能にされた開裂に感受性であり得る（例えば、乳酸エステルまたはホスホンアミデートエステル基）。本発明で予想されるホスホネートジエステルＣＬＣ化合物の代表的な群には、以下が挙げられる：
【０３９１】
【化４２４】
2005523922.tif 000232
本発明で予想されるホスホンアミデートエステルＣＬＣ化合物の代表的な群には、以下が挙げられる：
【０３９２】
【化４２５】
2005523922.tif 000233
（立体異性体）
本発明の化合物（これらは、式ＩおよびＩＩで例示される）は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての非対称キラル原子で、強化または分割された光学異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない）は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
【０３９３】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
【０３９４】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（典型的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられ得る。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
【０３９５】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０３９６】
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０３９７】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０３９８】
（ＨＩＶ  ＲＴを阻害する方法）
本発明の他の局面は、ＨＩＶ  ＲＴの活性を阻害する方法に関し、該方法は、ＨＩＶ  ＲＴを含むことが疑われた検体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。
【０３９９】
本発明の組成物は、ＨＩＶ  ＲＴの阻害剤、このような阻害剤用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらの阻害剤は、ＨＩＶ  ＲＴに独特な外形を有するＨＩＶ  ＲＴの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＩＶ  ＲＴを結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は、ＨＩＶ  ＲＴの検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、ＨＩＶ  ＲＴを含むことが疑われた検体でＨＩＶ  ＲＴを検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：ＨＩＶ  ＲＴを含むことが疑われた検体を、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および該標識の活性に対する該検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル）を使用して、通常の様式で、標識される。
【０４００】
本発明の関連して、ＨＩＶ  ＲＴを含むことが疑われた検体には、天然または人工の物質（例えば、生物有機体；組織または細胞培養物；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）））；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、組織抽出液（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。典型的には、この検体は、ＨＩＶ  ＲＴを産生する有機体（しばしば、病原性有機体（例えば、ＨＩＶウイルス））を含むことが疑われている。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
【０４０１】
本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記検体に加える工程を包含するか、または該組成物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。
【０４０２】
もし望ましいなら、この組成物を適用した後のＨＩＶ  ＲＴの活性は、ＨＩＶ  ＲＴ活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。ＨＩＶ  ＲＴ活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全て考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。
【０４０３】
ＨＩＶ  ＲＴを含有する有機体には、ＨＩＶウイルスが挙げられる。本発明ま化合物は、動物またはヒトにおけるＨＩＶ感染の治療または予防で有用である。
【０４０４】
しかしながら、ＨＩＶ  ＲＴウイルスを阻害できる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関し得ないことに留意すべきである。それゆえ、細胞ベースのアッセイは、主なスクリーニング手段であるはずである。
【０４０５】
（ＨＩＶ  ＲＴ阻害剤用のスクリーン）
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、ＨＩＶ  ＲＴに対する阻害活性についてスクリーンされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでのＨＩＶ  ＲＴの阻害についてスクリーンされ、そして阻害活性を示す非組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーンされる。本発明の特定の化合物は、約５×１０−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０−７Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する。
【０４０６】
（医薬品製剤）
本発明の化合物は、担体および賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方され得る。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０４０７】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０４０８】
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０４０９】
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０４１０】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
【０４１１】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の感染には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０４１２】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０４１３】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０４１４】
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０４１５】
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
【０４１６】
本発明の薬学的処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の組み合わせを含有する。この活性剤を含有する薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
【０４１７】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０４１８】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０４１９】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０４２０】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０４２１】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
【０４２２】
本発明の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０４２３】
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０４２４】
目に局所投与するのに適切な処方物には、また、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０４２５】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０４２６】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０４２７】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のようにＨＩＶ感染の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０４２８】
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０４２９】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０４３０】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
【０４３１】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
【０４３２】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０４３３】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０４３４】
本発明の化合物は、活性成分として本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する徐放薬学的処方物（「徐放処方物」）を提供するのに使用され、ここで、この活性成分の放出は、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは所定活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、制御され調節される。
【０４３５】
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）または能動的ＨＩＶ感染に対して使用するかどうか、送達方法、および薬学的処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０４３６】
（投与経路）
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０４３７】
（併用療法）
本発明の組成物はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、治療する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。例えば、ＨＩＶ感染を治療するとき、本発明の組成物は、他の抗ウイルス薬（例えば、ＲＴＩ、ＮＮＲＴＩおよび他のＲＴ阻害剤）と混ぜ合わされる。
【０４３８】
ＨＩＶに感染した患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることが可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。痴逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上で、投与され得る。この組み合わせ中の第二および第三の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有し得、これらには、プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｔ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびインテグラーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と併用して投与される代表的な活性成分には、以下がある：
５，６ジヒドロ−５−アザシチジン
５−アザ２’デオキシシチジン
５−アザシチジン
９（アラビノフラノシル）グアニン；９−（２’デオキシリボフラノシル）グアニン
９−（２’−デオキシ２’フルオロリボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
９−（２’−デオキシ２’フルオロリボフラノシル）グアニン
９−（２’−デオキシリボフラノシル）−２，６ジアミノプリン
９−（アラビノフラノシル）−２，６ジアミノプリン
アバカビル、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）
アシクロビル、ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエチキシメチル）グアニン
アデフォビル（９−（２−ホスホノメトキシエチル）アデニン
アデフォビル  ジピボキシル、Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標）
アンプレナビル、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）
ＢＨＣＧ；（．＋−．）−（１ａ，２ｂ，３ａ）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン
ＢＭＳ２００、４７５；５−イル−炭素環式２’−デオキシグアノシン
ブシクロビル（Ｂｕｃｉｃｌｏｖｉｒ）；（Ｒ）９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニン
カラノリドＡ
カプラビリン
ＣＤＧ；炭素環式２’デオキシグアノシン
シドフォビル、ＨＰＭＰＣ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン
クレブジン、１−ＦＭＡＵ；２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル
シタレン；［１−（４’−ヒドロキシ−１’，２’−ブタジエニル）シトシン］
シタレン；［１−（４’−ヒドロキシ−１’，２’−ブタジエニル）シトシン］
ｄ４Ｃ；３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン
ＤＡＰＤ；（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン
ｄｄＡ；２’，３’−ジデオキシアデノシン
ｄｄＡＰＲ；２，６−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド
デラビルジン、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）
ジダノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）；２’，３’−ジデオキシイノシン
ＤＸＧ；ジオキソラングアノシン
Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン
エファビレンツ、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）
エムトリシタビン、Ｃｏｖｉｒａｃｉｌ（登録商標）、ＦＴＣ；（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン
エンフビルチド、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）
ＦＤＯＣ；（−）−β−Ｄ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン］シトシン
ＦＥＡＵ；２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−エチルウラシル
ＦＩＡＣ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン
ＦＩＡＵ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウリジン；
ＦＬＧ；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログアノシン
ＦＬＴ；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン
フルダラビン；Ｆ−ａｒａ−Ａ；フルオロアラビノシルアデノシン
ＦＭｄＣ
フォスカーネット；ホスホノギ酸
ＦＰＭＰＡ；９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ガンシクロビル、ＧＣＶ；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン
ＧＳ−７３４０；９−［Ｒ−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロピルカルボニル）エチル］アミノ］−フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン
ＨＰＭＰＡ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ヒドロキシ尿素、Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）
インジナビル、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）
ラミブジン、３ＴＣ、ＥｐｉｖｉｒＴＭ；（２Ｒ，５Ｓ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン
Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン
Ｌ−ｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン
Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジン
Ｌ−ＦｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン
ロピナビル
ネルフィナビル、Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）
ネビラピン、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）
オキセタノシンＡ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−オキセタノシル）アデニン
オキセタノシンＧ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−エリスロ−オキセタノシル）グアニン
ペンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）
ＰＭＥＤＡＰ；９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン
ＰＭＰＡ、テノホビル；（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ＰＰＡ；ホスホノ酢酸
リバビリン
リバビリン；１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
リトナビル、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）
サキナビル、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）
ソリブジン、ＢｖａｒａＵ；１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル
スタブジン、ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）；２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン
テノホビル  ジソプロキシル；［２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
トリフルオロチミジン、ＴＦＴ；トリフルオロチミジン
ビダラビン、ａｒａＡ；９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン
Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＤＦ）、Ｂｉｓ  ＰＯＣ  ＰＭＰＡ、ＴＤＦ；２，４，６，８−テトラオキサ−５−ホスファノナンジオン酸、５−［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］−、ビス（１−メチルエチル）エステル、５−オキシド、（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
ザルシタビン、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）、ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン
ジドブジン、ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン
ゾナビル（Ｚｏｎａｖｉｒ）；５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。抗ウイルス相乗効果とは、その配合の個々の化合物の予測された純粋な相加効果よりも高い抗ウイルス効果を意味する。
【０４３９】
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、このような産物が従来技術よりも新規かつ非自明である程度まで、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される新規かつ非自明な化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のＨＩＶ  ＲＴ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０４４０】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。このような化合物は、本実施形態で使用するのに適切である。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。プロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解され得る。
【０４４１】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明は、本発明の組成物を製造する多くの方法を提供する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。例えば、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０４４２】
ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔ  ｅｔ  ａｌ（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５６６３１５９。
【０４４３】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。注意：フルオロホスホネート化合物は、非常に毒性であり得る！
（スキームおよび実施例）
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および／または精製される。
【０４４４】
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
【０４４５】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。
【０４４６】
「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０４４７】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０４４８】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０４４９】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０４５０】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０４５１】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
【０４５２】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０４５３】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０４５４】
上記の全ての文献および特許引例の内容は、それらの引用場所で、その内容が参考として援用されている。具体的には、上記引用した研究の引用部分またはページの内容は、特に参考として援用されている。本発明は、当業者が以下の実施態様の内容を製造し使用できるのに十分に詳細に記述されている。以下の実施態様の方法および組成物の特定の改良は、本発明の範囲および精神の範囲内に入り得ることが明らかである。
【０４５５】
（スキームＡ）
【０４５６】
【化４２６】
2005523922.tif 000234
スキームＡは、特定のホスホネート化合物の一般的な相互変換を示す：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２であって、ここで、Ｒ１基は、別個に選択され、そして本明細書中で前に定義されており、このリンは、炭素部分（リンク、すなわち、リンカー）を介して結合され、これは、その分子の残り（例えば、薬剤または薬剤中間体（Ｒ））に結合されている。スキーム１においてホスホネートエステルに結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。これらの相互変換は、以下で記述した方法を使用して、それらの前駆体または最終生成物にて、実行され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
【０４５７】
ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキームＡ、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．２（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。
【０４５８】
ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキームＡ、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０４５９】
ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキームＡ、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アリールアルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。
【０４６０】
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキームＡ、反応５）に変換できる。
【０４６１】
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  ２７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１（スキームＡ、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。
【０４６２】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）により、その前駆体遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６３】
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
【０４６４】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
【０４６５】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ２０００，１９，１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９５８で記述されているように、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８７，５２，２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されている。
【０４６６】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３９９７，２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
【０４６７】
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
【０４６８】
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
【０４６９】
スキーム１〜４は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム１）、ホスホロアミデート（スキーム２）、ホスホネートモノエステル（スキーム３）およびホスホネートジエステル（スキーム４）への変換を図示している。
【０４７０】
スキーム１は、ホスホネートジエステル１．１をホスホロビスアミデート１．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステル１．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステル１．２またはホスホン酸１．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステル１．２は、アミノエステル１．９と反応させることにより、モノアミデート１．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ４基は、アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＰｒ１、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している基であり、そしてＲ５基は、アルキルである。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物１．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物１．２および１．９は、光延反応により、モノアミデート１．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステル１．３は、次いで、アミデートホスホン酸１．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデート１．４は、次いで、上記のように、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート生成物１．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。
【０４７１】
この手順の一例は、スキーム１、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジル１．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジル１．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチル１．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物１．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物１．１８が得られる。この化合物は、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチル１．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物１．２０が得られる。
【０４７２】
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチル１．１９またはアラニン酸エチル１．１６に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４７３】
あるいは、ホスホン酸１．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデート１．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。この方法の一例は、スキーム１、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチル１．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物１．２２が得られる。
【０４７４】
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４７５】
さらに別の例として、ホスホン酸１．６は、モノまたはビス−活性誘導体１．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物１．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリン１．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体１．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
【０４７６】
これらの方法の例は、スキーム１、例３および５で示す。スキーム１、例３で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物１．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチル１．２４と反応されて、ビスアミデート生成物１．２５が得られる。
【０４７７】
上記手順を使用するが、セリン酸ブチル１．２４に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４７８】
スキーム１、例５で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジド１．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチル１．３３と反応されて、一置換生成物１．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体１．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルと反応されて、ビスアミデート生成物１．３６が得られる。
【０４７９】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル１．３３またはＮ−メチルアラニン１．３３ａに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４８０】
中間体モノアミデート１．３はまた、まず、上記手順を使用して、このモノエステルを活性化誘導体１．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物１．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物１．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステル１．９とカップリングすることにより、ビスアミデート１．５に変換される。
【０４８１】
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体１．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム１、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステル１．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリル１．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７と反応されて、モノアミデート生成物１．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物１．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチル１．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物１．３１が得られる。
【０４８２】
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７またはアラニン酸ブチル１．３０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４８３】
活性化ホスホン酸誘導体１．７はまた、ジアミノ化合物１．１０を介して、ビスアミデート１．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物１．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物１．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステル１．１２と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この手順の一例は、スキーム１、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネート１．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミド１．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８と反応されて、ビスアミデート生成物１．３９が得られる。
【０４８４】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８に代えて、異なるハロエステル１．１２を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４８５】
スキーム１で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム１、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリド１．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピル１．４０と反応されて、モノアミデート１．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド１．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物１．４３を生成する。
【０４８６】
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピル１．４０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０４８７】
スキーム２は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されるように、活性化誘導体１．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、モノアミデート生成物２．１が得られる。この手順は、スキーム２、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル２．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物２．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、アラニン酸エチル２．９と反応されて、アミデート２．１０を生じる。
【０４８８】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル２．９に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物２．１が得られる。
【０４８９】
あるいは、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されているように、アミノエステル１．９とカップリングされて、アミデート２．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸２．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム１で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール，ヘテロアリール，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物２．３に変換される。
【０４９０】
（スキーム１）
【０４９１】
【化４２７】
2005523922.tif 000235
【０４９２】
【化４２８】
2005523922.tif 000236
【０４９３】
【化４２９】
2005523922.tif 000237
この方法の例は、スキーム２、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジル２．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデート２．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデート２．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノール２．１４と反応されて、アミデートエステル２．１５が生じる。
【０４９４】
スキーム２、例３で示した順序では、モノアミデート２．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物２．１７が生成する。
【０４９５】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物２．１２に代えて、異なるモノ酸２．２を使用し、また、トリフルオロエタノール２．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
【０４９６】
あるいは、活性化ホスホネートエステル１．８は、アンモニアと反応されて、アミデート２．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステル２．５と反応されて、アミデート生成物２．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物２．３が得られる。この方法は、スキーム２、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライド２．１８は、スキーム１で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物２．１９が生じる。
この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物２．２１が得られる。これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０に代えて、異なるハロエステル２．５を使用して、対応する生成物２．６が得られる。
【０４９７】
モノアミデート生成物２．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体１．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体１．７は、限定量のアミノエステル１．９と反応されて、モノ置換生成物１．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステル２．３が生じる。
【０４９８】
この方法は、スキーム２、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライド２．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチル２．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデート２．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノール２．２５と反応されて、エステルアミデート生成物２．２６が生じる。
【０４９９】
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチル２．２３またはフェノール２．２５に代えて、アミノエステル１．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
【０５００】
【化４３０】
2005523922.tif 000238
【０５０１】
【化４３１】
2005523922.tif 000239
スキーム３は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステル３．１（ここで、Ｒ４およびＲ５基は、スキーム１で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
【０５０２】
この手順は、スキーム３、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステル３．１１が生じる。
【０５０３】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
【０５０４】
ホスホネートモノエステル１．１の混合ジエステル３．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステル３．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物１．１および３．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステル３．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物３．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物３．４が得られる。
【０５０５】
この手順は、スキーム３、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリル３．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチル３．１３とカップリングされて、混合ジエステル３．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物３．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３．１６とカップリングされて、混合ジエステル３．１７が生じる。
【０５０６】
上記手順を使用するが、乳酸エチル３．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステル３．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０５０７】
混合ジエステル３．２はまた、活性化モノエステル３．５を介して、モノエステル１．１から得られる。この手順では、モノエステル１．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物３．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステル３．１と反応されて、混合ジエステル３．２が生じる。
【０５０８】
この手順は、スキーム３、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、塩化ホスホリル３．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０と反応されて、混合ジエステル３．２１が得られる。
【０５０９】
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
【０５１０】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体３．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体３．３は、先に記述したように、活性化誘導体３．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物３．４が生じる。
【０５１１】
この方法は、スキーム３、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸３．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４と反応されて、混合ジエステル生成物３．２５を生じる。
【０５１２】
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４に代えて、異なるカルビノールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０５１３】
ホスホネートエステル３．４はまた、モノエステル１．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸１．１とハロエステル３．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
【０５１４】
この方法は、スキーム３、例５で図示されている。この手順では、モノ酸３．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物３．２８が得られる。
【０５１５】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７に代えて、異なるハロエステル３．７を使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０５１６】
【化４３２】
2005523922.tif 000240
【０５１７】
【化４３３】
2005523922.tif 000241
スキーム４は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０５１８】
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム１〜３で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステル４．２とカップリングされて、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
【０５１９】
この方法は、スキーム４、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチル４．５と反応されて、ジエステル４．６が得られる。上記手順を使用するが、乳酸ブチル４．５に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０５２０】
あるいは、ジエステル４．３は、ホスホン酸１．６をハロエステル４．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステル３．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
【０５２１】
この方法は、スキーム４、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステル４．８が生成する。
【０５２２】
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７に代えて、異なるハロエステル４．１を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０５２３】
ジエステル４．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体１．７をヒドロキシエステル４．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステル４．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０５２４】
これらの方法は、スキーム４、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライド２．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９と反応されて、ジエステル生成物４．１０が得られる。
【０５２５】
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０５２６】
スキーム４、例４は、等モル量のホスホリルクロライド２．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物４．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物４．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチル４．１３と反応されて、ジエステル生成物４．１４が得られる。上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２との連続反応を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０５２７】
【化４３４】
2005523922.tif 000242
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
【０５２８】
そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６０１８０４９号の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
【０５２９】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０５３０】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０５３１】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０５３２】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０５３３】
置換イミダゾールへの一般的な合成経路は、十分に確立されている。Ｏｇａｔａ  Ｍ（１９８８）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５４４：１２−３１；Ｔａｋａｈａｓｈｉら（１９８５）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２３：６，１４８３−１４９２；Ｏｇａｔａら（１９８０）ＣＨＥＭ  ＩＮＤ  ＬＯＮＤＯＮ  ２：５−８６；Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、米国特許第５６４６１７１号；Ｒａｃｈｗａｌら  ＵＳ２００２／０１１５６９３  Ａ１；Ｃａｒｌｓｏｎら、米国特許第３７９０５９３号；第３７６１４９１号および第３７７３７８１号；Ａｏｎｏら、米国特許第６０５４５９１号；Ｈａｊｉｍａら、米国特許第６０５７４４８号；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、ＥＰ  ００５５２０６０および米国特許第５３２６７８０号を参照。
【０５３４】
アミノアルキルホスホネート化合物８０９：
【０５３５】
【化４３５】
2005523922.tif 000243
は、化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８を一般的に代表している（スキーム２）。そのアルキレン鎖は、１個〜１８個のメチレン基（ｎ＝１〜１８）の任意の長さであり得る。市販のアミノホスホン酸８１０は、カーバメート８１１として、保護された。ホスホン酸８１１は、ＤＣＣまたは他の通常のカップリング試薬の存在下にて、ＲＯＨで処理して、ホスホネート８１２に変換された。ホスホン酸８１１をアミノ酸エステル８２０でカップリングすると、ビスアミデート８１７が得られた。酸８１１をホスホン酸ビスフェニルに変換することに続いて、加水分解すると、モノホスホン酸アミデート８１４（Ｃｂｚ＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）が得られ、これは、次いで、モノホスホン酸８１５に変換された。カーバメート８１３、８１６および８１８は、水素化して、それらの対応するアミンに変換された。化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８は、本発明のホスホネート化合物を形成する有用な中間体である。
【０５３６】
（スキーム２）
【０５３７】
【化４３６】
2005523922.tif 000244
【０５３８】
【化４３７】
2005523922.tif 000245
類似の手順に従って、アミノ酸エステル８２０を乳酸エステル８２１（スキーム３）で置き換えると、モノホスホニック乳酸８２３が得られる。乳酸エステル８２３は、本発明のホスホネート化合物を形成するのに有用な中間体である。
【０５３９】
【化４３８】
2005523922.tif 000246
（実施例一般セクション）
以下の実施例は、これらのスキームを参照する。一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。
【０５４０】
（実施例１）
２−アミノエチルホスホン酸（８１０、ここで、ｎ＝２である、１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム５を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏと水との分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た。
【０５４１】
カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温めて５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。
【０５４２】
ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）に加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）が得られた（スキーム５）。
【０５４３】
類似の手順に従って、アミノ酸エステルを乳酸エステル（スキーム６）で置き換えると、モノホスホン酸乳酸エステル（例えば、８２３）が得られた。
【０５４４】
【化４３９】
2005523922.tif 000247
アルコール８０１（これは、文献に従って調製した）をＭｓＣｌおよびＴＥＡで処理すると、塩化物８０２（スキーム７）が得られた。塩化物８０２を、塩基の存在下にて、８０９と反応させることにより（その調製は、スキーム３および４で詳述する）、化合物８０３に変換した。メシレート８０２をＮａＣＮで処理したとき、イミダゾールニトリル８０４が得られた。８０４をＤＩＢＡＬに続いてＮａＢＨ４で還元すると、イミダゾールアルコール８０６が生じた。同じ手順を数回繰り返すと、所望の長さのアルコール８０７が得られた。イミダゾールニトリル８０４を加水分解すると、酸８０５が得られた。通常の試薬の存在下にて、酸８０５をカップリングすると、アミド８０８が得られた。リン化合物８０７’は、アルコール８０７をその対応するメシレートに変換することに続いてアミン８０９で処理することにより、生成した。
【０５４５】
【化４４０】
2005523922.tif 000248
アルコール８２５を、そのメシレートにまず変換することに次いでＮａＢｒで処理することにより、臭化物８２６に変換したが、この変換はまた、アルコール８２５をＰｈ３ＰおよびＣＢｒ４（スキーム８）と反応させることにより、実現した。Ｐ（ＯＲ）３と反応させて、ホスホネート８２７を還元した。次いで、エステルを除去して、酸を形成し、スキーム２および３で記述した手順と類似の手順に従って、所望のホスホネート、ビスホスホロアミデート、モノホスホロアミデートおよびモノホスホロラクテートを生成した。
【０５４６】
【化４４１】
2005523922.tif 000249
スキーム９では、アルコール８３０は、クロロギ酸ｐ−クロロフェニルまたはｐ−ニトロフェニルカルボキシ無水物と反応させることにより、カーボネート８３１に変換した。カーボネート８３１を、適当な塩基の存在下にて、アミン８０９で処理すると、所望のホスホネート化合物８３２が得られた。
【０５４７】
【化４４２】
2005523922.tif 000250
スキーム１０で記述した手順に従って、リン化合物８３８を生成した。化合物８３３中の塩化物基をアジドで置き換えたのに続いて、トリフェニルホスフィンで還元すると、アミン８３４が得られた。化合物８３３中の塩化物基をシアン化物（例えば、シアン化ナトリウム）で置き換えると、アミン８３５が得られた。ニトリル８３５を還元すると、アミン８３６が得られた。アミン（例えば、８３４または８３６）を、塩基の存在下にて、トリフレート８４１で還元すると、ホスホネート８３７が得られた。８３７のベンジル基を除去すると、その対応するホスホン酸（例えば、８３８であって、ここで、Ｒ１＝Ｈである）が得られ、これを、先のスキームで記述した手順に従って、種々のリン化合物に変換した。
【０５４８】
【化４４３】
2005523922.tif 000251
アミンをアルコール８０１または一般に８０７で置き換えたこと以外は、スキーム１０と類似の様式で、リン化合物８４０を生成した（スキーム１１）。
【０５４９】
【化４４４】
2005523922.tif 000252
スキーム１２で記述した手順に従って、リン化合物８４８を合成した。ヨードイミダゾール８４２を、ＬｉＨおよび置換フェニルジスルフィドと反応させることにより、イミダゾールフェニルチオエーテル８４３に変換した（スキーム１２）。イミダゾールをＮａＨおよび塩化４−ピコリルで処理すると、イミダゾール８４４が得られた。強酸で処理することにより、ベンジル基およびメチル基を除去して、アルコール８４５を得た。アルコール８４５のホスホネート８４６への変換は、塩基の存在下にて、フェノール８４５をトリフレート８４１と反応させることにより、達成した。アルコール８４６をイソシアン酸トリクロロアセチルと反応させたのに続いて、アルミナで処理すると、カーバメート８４７が得られた。ホスホネート８４７を、スキーム１０で８３８について記述した手順に従って、全ての種類のリン化合物８４８に変換した。
【０５５０】
【化４４５】
2005523922.tif 000253
スキーム１３で示すようにして、リン化合物８５４を調製した。イミダゾール８４９（これは、米国特許第５９１０５０６号および第６０５７４４８号に従って、調製した）は、塩基の存在下にて塩化物と反応させることにより、８５０に変換した。エーテル８５０を強プロトン酸またはルイス酸で処理することにより、ベンジル基およびメチル基を除去して、フェノール８５１を得た。フェノール８５１を塩基に続いてトリフレート８４１で処理すると、ホスホネート８５２が得られた。アルコール８４６をリン化合物８４８に変換するスキーム１２で記述した類似の手順に従って、アルコール８５２をリン化合物８５４に変換した。
【０５５１】
【化４４６】
2005523922.tif 000254
リン化合物８６１の調製は、スキーム１４で示す。化合物８４２をＮａＨに続いて臭化アリルで処理することにより、イミダゾール８５５を合成した。ハイドロボレーションに続いて酸化ワークアップを行うと、アルコール８５６が得られた。得られたアルデヒドをオゾン分解に続いて還元すると、アルコール８５７が得られた。アルコール８５８（これは、長さが変化する）は、スキーム７で示したアルコール８０６〜８０７の同じ変換に従って、得た。アルコール８５９を置換フェノールで光延反応にかけると、イミダゾール８６０が得られた。スキーム１３で記述したようにして、化合物８５０を８５４に変換する同じ手順に従って、フェノールエーテル８６０をホスホネート８６１に変換した。
【０５５２】
【化４４７】
2005523922.tif 000255
スキーム１５では、リン化合物８６４の調製が示されている。アルコール８５８は、ＭｓＣｌと反応させることにより、メシレート８６２に変換した。ベンジル基の除去に続いて、得られたアルコールを対応するカーバメート（これは、先のスキームで記述されている）に変換すると、化合物８６３が得られた。メシレートをアミン８０９で置換すると、リン化合物８６４が生成した。
【０５５３】
【化４４８】
2005523922.tif 000256
リン化合物８６６の合成は、スキーム１６で示す。スキーム１５において化合物８６２を８６３に変換することについて記述したようにして、アルコール８５８をそのアセテート８６５で保護することに続いて、そのベルジル（−ＯＢｎ）基を対応するカーバメートに変換すると、化合物８６５が得られた。アセテートを加水分解し、そして塩基の存在下にて、得られたアルコールをトリフレート８４１で処理すると、ホスホネート８６６が得られた。
【０５５４】
【化４４９】
2005523922.tif 000257
スキーム１７は、リン化合物６７２の合成を記述する。メシレート８６２は、ＮａＢｒと反応させることにより、臭化物８６７に変換した。Ａｒｂｕｓｏｖ反応により、ホスホネート８６８が得られた。ベンジル基およびエチル基の両方は、ＴＭＳＢｒで処理したときに開裂して、化合物８６９が生じた。ホスホン酸８６９をＰｈＯｈでカップリングすると、ホスホン酸ビフェニル６７０が得られた。スキーム１、２および３で記述した手順に従って、化合物６７０を種々のリン化合物６７１に変換した。リン化合物６７２は、先に示した手順を繰り返すことにより、得た。
【０５５５】
【化４５０】
2005523922.tif 000258
【０５５６】
【化４５１】
2005523922.tif 000259
アルコール１５（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム１８を参照。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色オイルとして、炭酸５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル１６（４７ｍｇ、８２％）を得た。
【０５５７】
【化４５２】
2005523922.tif 000260
カーボネート１６（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ホスホン酸ジエチル（アミノメチル）（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム１８を参照。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル１７（１３ｍｇ、９０％）を得た。
【０５５８】
【化４５２Ａ】
2005523922.tif 000261
【０５５９】
【化４５３】
2005523922.tif 000262
カーボネート１６（８２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ホスホン酸ジエチル（アミノメチル）（５８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５〜７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル１８（７９ｍｇ、９０％）を得た。
【０５６０】
【化４５３Ａ】
2005523922.tif 000263
【０５６１】
【化４５４】
2005523922.tif 000264
【０５６２】
【化４５５】
2005523922.tif 000265
３−アミノプロピルホスホン酸１９（５００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（３．６ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）溶液に、スキーム１９に従って、クロロギ酸ベンジル（０．６２ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ２Ｏと水との間で分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（２．５ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２０（８８０ｍｇ、９０％）を得た。
【０５６３】
カーバメート２０（２４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンフェノール（０．２７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、ホスホネート２１（５６ｍｇ、１９％）を得た。
【０５６４】
ホスホネート２１（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン２２（５２ｍｇ、９９％）を得た。カーボネート１６（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ホスホン酸ジエチル（アミノプロピル）（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−ホスホン酸ジエチルエステル２３（１３ｍｇ、７９％）を得た。
【０５６５】
【化４５５Ａ】
2005523922.tif 000266
【０５６６】
【化４５６】
2005523922.tif 000267
アミノメチルホスホン酸（８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＣＬにより精製して、ホスホン酸２４およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸２４（８ｍｇ、４０％）を得た。
【０５６７】
【化４５６Ａ】
2005523922.tif 000268
【０５６８】
【化４５７】
2005523922.tif 000269
アミノエチルホスホン酸（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＣＬにより精製して、ホスホン酸２５およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸２５（１３ｍｇ、４７％）を得た。
【０５６９】
【化４５７Ａ】
2005523922.tif 000270
【０５７０】
【化４５８】
2005523922.tif 000271
３−アミノプロピルホスホン酸（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＬＣにより精製して、ホスホン酸２６およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−ホスホン酸２６（１１ｍｇ、４６％）を得た。
【０５７１】
【化４５９】
2005523922.tif 000272
２−アミノエチルホスホン酸（１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２１を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ２Ｏと水との間で分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た。
【０５７２】
カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温め、そして５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させてた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に２回かけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。
【０５７３】
ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）を得た。
【０５７４】
カーボネート１６（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびアミン３０（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジフェニルエステル３１（３６ｍｇ、７２％）を得た。
【０５７５】
【化４６０】
2005523922.tif 000273
ホスホネート３１（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（４６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２１を参照。その反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した後、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（２６ｍｇ）を加え、そして攪拌をさらに３０分間継続した。この反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＣＮでリンスし、そして減圧下にて濃縮して、無色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸モノフェニルエステル３２（１０ｍｇ、１００％）を得た。
【０５７６】
【化４６１】
2005523922.tif 000274
３−メトキシベンゼンチオール（０．８８ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２１４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および塩化第二鉄（２３２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を６０℃まで温め、そして３日間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、黄色オイルとして、ジスルフィド３４（８５１ｍｇ、８６％）を得た。ジスルフィド３４（８５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化物３５（これはまた、化合物８４２として、先に示した）（１．２１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および水素化リチウム（３２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール３６（２４７ｍｇ、２２％）を得た。
【０５７７】
【化４６２】
2005523922.tif 000275
スルフィド３６（２４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化４−ピコリル（２２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、粉末ＮａＯＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、４−［２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン３７（２０１ｍｇ、６５％）を得た。
【０５７８】
【化４６３】
2005523922.tif 000276
アミン３７（１０１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を８０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、淡黄色オイルとして、［４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール３８（７１ｍｇ、８７％）を得た。
【０５７９】
【化４６４】
2005523922.tif 000277
アルコール３８（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その水相を固形ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノール３９（４３ｍｇ、８１％）を得た。
【０５８０】
【化４６５】
2005523922.tif 000278
フェノール３９（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびトリフレート（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、［３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノキシメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル４０（１０ｍｇ、２８％）を得た。
【０５８１】
【化４６６】
2005523922.tif 000279
ホスホン酸ジエチル４０（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて蒸発させた。濃縮した残留物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、［３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノキシメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル４１（１０ｍｇ、９１％）を得た。
【０５８２】
【化４６７】
2005523922.tif 000280
フェノール３９（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２３を参照。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフリト酸ジベンジルホスホニルメチル（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、ホスホン酸ジベンジル４２（５ｍｇ、１６％）を得た。
【０５８３】
【化４６８】
2005523922.tif 000281
ホスホネートジベンジル４２（５ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（５μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２３を参照。その反応混合物を、室温で、１５分間攪拌した後、この混合物をニュートラルＡ１２Ｏ３の２インチカラムに移した。その反応混合物を３０分間浸した後、この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でリンスしてカラムから除き、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物ほを分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、カーバメート４３（３ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．１０（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，６Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．３。
【０５８４】
リン化合物８７４の調製は、スキーム２４で示した。イミダゾール８４２から出発して、米国特許第５３２６７８０号で記述された手順に従って、Ａｒ１およびＡｒ２を導入した。次いで、先に記述した手順を使用して、ベンジル基を除去し、そしてリン類似物８７４に変換した。
【０５８５】
【化４６９】
2005523922.tif 000282
スキーム２５は、化合物８８０の調製を記載する。化合物８７５は、米国特許第５３２６７８０号で記述した手順を使用して、化合物８４２から合成した。８７５をＨＣｌで処理すると、そのベンジル基が除去されて、アルコール８７６が得られ、これを、次いで、Ｙで置換したフェニル基に導入した。Ｙは、官能基であり、これは、アルコール、アルデヒドまたはアミン（例えば、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅ、Ｎ３など）に変換できる。Ｙをこのアミンまたはアルコールに変換すると、化合物８７８および／または８７９が得られ、これらは、次いで、リンの結合部位として使用して、リン化合物８８０を得た。次いで、化合物８８０中の水酸基を所望の側鎖（これには、カーバメート８８１、尿素８８２、置換アミン８８３が挙げられるが、これらに限定されない）に変換した。
【０５８６】
【化４７０】
2005523922.tif 000283
リン化合物８８７の調製は、スキーム２６で示す。化合物８７７をアミン８８４および／またはアルデヒド８８５に変換し、これを、次いで、それぞれ、アルデヒドおよび／またはアミンと反応させて、リン化合物８８６を得た。化合物８８６をＣｌ３ＣＣＯＮＣＯで処理すると、カーバメート８８７が得られる。
【０５８７】
【化４７１】
2005523922.tif 000284
【０５８８】
【化４７２】
2005523922.tif 000285
化合物２８を化合物２０で置き換えることにより、実施例１３で記述した工程の順序に従って、化合物４４を調製した。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、３７ｍｇの表題化合物４８が得られた。
【０５８９】
【化４７３】
2005523922.tif 000286
スカルメリック混合物４６（約１３：１の比）を使用したこと以外は、実施例２２で記述した工程の順序に従って、表題化合物４９を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、４０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０５９０】
【化４７４】
2005523922.tif 000287
アミデート４９：ホスホン酸４５（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（４２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、１時間、そして室温で、１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、アミデート４９（３５ｍｇ、３９％）を得た。
【０５９１】
アミン５０：イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のカルバミン酸ベンジル４９（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン５０（３３ｍｇ、９９％）を得た。表題化合物５１：炭酸４−ニトロフェニル１６（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液をアミン５０（３３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、４−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、化合物５１（４３ｍｇ、９１％）を得た。
【０５９２】
【化４７５】
2005523922.tif 000288
アラニンｎ−ブチルエステルをアラニンエチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例２４で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物を分取ＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、５ｍｇ（７５％）の表題化合物が得られた。
【０５９３】
【化４７６】
2005523922.tif 000289
イミダゾール５４：イミダゾール５３（２６７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、塩化４−メトキシベンジル（０．１８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、粉末ＮａＯＨ（１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（８８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１０５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４日間攪拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、イミダゾール５４（２８９ｍｇ、８４％）を得た。フェノール５５：ベンジルエーテル５４（１５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を８０℃まで温め、そして２日間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色固形物として、上記アルコール（９９ｍｇ、７９％）を得た。このアルコール（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０〜９０ｍｏｌ、０．９０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色固形物として、フェノール５５（６８ｍｇ、８９％）を得た。
【０５９４】
ホスホン酸ジエチル５６：フェノール５５（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。追加トリフレート（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を導入した。この反応混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、ホスホン酸ジエチル５６（２６ｍｇ、９１％）を得た。表題化合物であるカーバメート５７：ホスホン酸ジエチル５６（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（２７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌ２Ｏ３カラムに移した。このカラムを３０分間浸漬した後、その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュし、そして減圧下にて、濃縮した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、淡黄色オイルとして、表題化合物であるカーバメート５７（２２ｍｇ、７９％）を得た。
【０５９５】
【化４７７】
2005523922.tif 000290
トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えて、実施例２７で記述した工程の順序に従って、表題化合物５８を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３３ｍｇの表題化合物が得られた。
【０５９６】
【化４７８】
2005523922.tif 000291
ホスホン酸ジベンジル５８（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣ−１８カラム（これは、３０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ホスホン酸５９（８ｍｇ、７１％）を得た。
【０５９７】
【化４７９】
2005523922.tif 000292
塩化４−メトキシベンジルを塩化３−メトキシベンジルで置き換えたこと以外は、実施例２５で記述した工程の順序に従って、表題化合物６０を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、２８ｍｇの表題化合物が得られた。
【０５９８】
【化４８０】
2005523922.tif 000293
塩化４−メトキシベンジルを塩化３−メトキシベンジルで置き換えたこと以外は、実施例２６で記述した工程の順序に従って、表題化合物６１を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０５９９】
【化４８１】
2005523922.tif 000294
化合物５８を化合物６１で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物６２を調製した。その粗最終生成物をＨＰＬＣ（これは、３０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６００】
【化４８２】
2005523922.tif 000295
【０６０１】
【化４８３】
2005523922.tif 000296
アルコール６４：６−メトキシニコチン酸メチル６３（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、トルエン（１６．８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム酒石酸塩でクエンチし、さらに２時間攪拌した。その水相をＥｔ２Ｏで抽出し、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、アルコール６４（１．５４ｇ、９２％）を得た。臭化物６５：アルコール６４（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、四臭化炭素（２．４９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色結晶として、臭化物６５（７５４ｍｇ、７５％）を得た。
【０６０２】
イミダゾール６６：イミダゾール５３（７６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および臭化物６５（７５２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（２９８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（２４９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１４時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、イミダゾール６６（８１８ｍｇ、８３％）を得た。ジオール６７：ベンジルエーテル６６（３４８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。その反応混合物を８０℃まで温め、そして１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色固形物として、ジオール６７（２７５ｍｇ、９８％）を得た。
【０６０３】
表題化合物であるホスホン酸ジエチル６８：ジオール６７（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。Ａｇ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、５日間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、表題化合物であるホスホン酸ジエチル６８（２３ｍｇ、４３％）を得た。
【０６０４】
【化４８４】
2005523922.tif 000297
ホスホン酸ジエチル６８（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（１３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌ２Ｏ３カラムに移した。このカラムを３０分間浸漬した後、その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュし、そして減圧下にて、濃縮した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、淡黄色オイルとして、カーバメート６９（１３ｍｇ、９２％）を得た。
【０６０５】
【化４８５】
2005523922.tif 000298
トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例３２で記述した工程の順序に従って、表題化合物７０を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、５０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、１２ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６０６】
【化４８６】
2005523922.tif 000299
化合物２８を化合物７０で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７１を調製した。その粗最終生成物をＨＰＬＣで精製すると、２ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６０７】
【化４８７】
2005523922.tif 000300
ホスホン酸７２（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２４ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、無色固形物として、６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６０８】
【化４８８】
2005523922.tif 000301
ジオール６７（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、（２−ブロモエチル）−ホスホン酸ジエチル（６４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、４０℃で、３日間攪拌した後、追加ホスホネート（６４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（５ｍＬ）を導入した。その反応混合物を、７０℃で、さらに４日間攪拌した後、この混合物を媒体フリット製漏斗（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）で濾過した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、ホスホン酸ジエチル７４（８ｍｇ、１２％）を得た。
【０６０９】
【化４８９】
2005523922.tif 000302
５−ブロモメチル−２メトキシピリジン６５を６−ブロモメチル−３−メトキシピリジンで置き換えたこと以外は、実施例３３で記述した工程の順序に従って、表題化合物７４を調製した。その粗最終生成物をシリカゲルで４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製すると、６６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１０】
【化４９０】
2005523922.tif 000303
化合物３３を化合物７４で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物７５を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、１５ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１１】
【化４９１】
2005523922.tif 000304
トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例３９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７６を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、６７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１２】
【化４９２】
2005523922.tif 000305
化合物３３を化合物７６で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物７７を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３５ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１３】
【化４９３】
2005523922.tif 000306
化合物２８を化合物７７で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７８を調製した。その粗最終生成物をＣ−１８カラム（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１４】
【化４９４】
2005523922.tif 000307
【０６１５】
【化４９５】
2005523922.tif 000308
ホスホン酸ジフェニル７９：ホスホン酸５９（３８９ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を、フェノール（６５３ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で２時間攪拌した後、その混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そしてフリット製漏斗で濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカ（これは、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ホスホン酸ジフェニル７９（２７８ｍｇ、５６％）を得た。
【０６１６】
ホスホン酸８０：ホスホン酸ジフェニル７９（２５８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌した後、この混合物をＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−４００酸性樹脂（３８０ｍｇ）で濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物として、ホスホン酸８０（１５７ｍｇ、６８％）を得た。
【０６１７】
表題化合物８１：ホスホン酸８０（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。次いで、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＳ−（−）−乳酸エチル（１９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、そして室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色固形物として、乳酸エチル８１（７ｍｇ、１７％）を得た。
【０６１８】
【化４９６】
2005523922.tif 000309
モノホスホン酸８０を乳酸イソプロピルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８２を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、７０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、５．４ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１９】
【化４９７】
2005523922.tif 000310
モノホスホン酸８０を乳酸メチルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８３を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、７０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、２．７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２０】
【化４９８】
2005523922.tif 000311
モノ−ラクテートホスホネート化合物８３（１３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／２ｍＬ）およびＰＢＳ緩衝液（１０ｍＬ）溶液を、エステラーゼ（４００μＬ）で処理した。その反応混合物を４０℃まで温め、そして７日間攪拌した後、この混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣ１８カラム（これは、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、１７．３ｍｇ（１５％）の表題化合物８４が得られた。
【０６２１】
【化４９９】
2005523922.tif 000312
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンエチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８５を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２２】
【化５００】
2005523922.tif 000313
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンメチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８６を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２３】
【化５０１】
2005523922.tif 000314
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンイソプロピルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８７を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２４】
【化５０２】
2005523922.tif 000315
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンｎ−ブチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８８を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２５】
【化５０３−１】
2005523922.tif 000316
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンｎ−ブチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８９を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、４ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２６】
【化５０３−２】
2005523922.tif 000317
（実施例５２）
【０６２７】
【化５０４】
2005523922.tif 000318
ホスホン酸５９（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフロルオロホスフェート（１６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（５％水溶液）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、白色固形物として、５．５ｍｇの化合物ビス−アミデート９０を得た。
【０６２８】
【化５０５】
2005523922.tif 000319
Ｌ−アラニンエチルエステルをエチルアミンで置き換えたこと以外は、実施例５２で記述した工程の順序に従って、表題化合物９１を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、１４．８ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２９】
【化５０６−１】
2005523922.tif 000320
ホスホン酸ジエチル９３：アルコール９２（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で、鉱油（３７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨで処理した。その反応混合物を、０℃で、５分間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中にて、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２１９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、ホスホン酸ジエチル９３を得た。
【０６３０】
アルコール９４：ホスホン酸ジエチル９３（２９１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、アルコール９４（１３５ｍｇ、２段階で９４％）を得た。
【０６３１】
臭化物９５：アルコール９４（１３４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、四臭化炭素（２８２ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で、１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルで２回（これは、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したのに続いて、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）精製して、無色オイルとして、臭化物９５（８０ｍｇ、４７％）を得た。
【０６３２】
イミダゾール９６：ベンジルエーテル５３（２．５８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を１００℃まで温め、そして１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、イミダゾール９６（１．８６ｇ、９３％）を得た。
【０６３３】
表題化合物９７：イミダゾール９６（５４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および臭化物９５（５６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ヨウ化リチウム（２３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、アルコール９７（４２ｍｇ、４６％）を得た。
【０６３４】
【化５０６−２】
2005523922.tif 000321
（実施例５５）
【０６３５】
【化５０７】
2005523922.tif 000322
化合物６８を化合物９７ａで置き換えることにより、実施例３２で記述した工程の順序に従って、表題化合物９７ａを調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、１３ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６３６】
【化５０８】
2005523922.tif 000323
【０６３７】
【化５０９−１】
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モノフェノールアリルホスホネート９９ｃ：アリルホスホン酸ジクロライド９９ａ（４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、その混合物をヘキサン−酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．３Ｎ）および水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルパッド（これは、２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出した）で濾過して、オイルとして、粗生成物であるホスホン酸ジフェノールアリル９９ｂ（７．８ｇ、これは、過剰のフェノールを含有する）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。その粗製物質をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＮａＯＨ（４．４Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ｐＨ＝８まで酢酸で中和し、そして減圧下にて濃縮して、そのアセトニトリルの殆どを除去した。その残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を０℃にて濃ＨＣＬで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、所望のモノフェノールアリルホスホネート９９ｃ（４．７５ｇ．９５％）が生じた。
【０６３８】
モノラクテートアリルホスホネート９９ｅ：モノフェノールアリルホスホネート９９ｃ（４．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で処理した。６５℃で、４時間攪拌した後、その反応は、３１Ｐ  ＮＭＲで示されるように完結していた。その反応混合物を蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、一塩化物９９ｄ（５．５ｇ）を得た。塩化物９９ｄのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸エチル（３．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＥＡを加えた。その混合物を、０℃で、５分間、次いで、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイル（２種の異性体の２：１混合物）として、所望のモノラクテート９９ｅ（５．７５ｇ、８０％）を得た。
【０６３９】
アルデヒド９９ｆ：ホスホン酸アリル９９ｅ（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、この溶液が青色になるまで、−７８℃で、オゾン空気を泡立たせ、次いで、その青色が消えるまで、窒素を泡立たせた。−７８℃で、硫化メチル（３ｍＬ）を加えた。その混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、所望のアルデヒド９９ｆ（３．２ｇ、ＤＭＳＯの１：１混合物として）を得た。
【０６４０】
実施例２２で記述した工程の順序に従って、化合物２９から、化合物９８を調製した。化合物９５を臭化４−ニトロベンジルで置き換えたこと以外は、実施例５４および５５で記述した工程の順序に従って、化合物９６から、化合物９９を調製した。
【０６４１】
アニリン１００：化合物９９（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および亜鉛粉（４０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、黄色オイルとして、アニリン１００（４３ｍｇ、４１％）を得た。
【０６４２】
表題化合物であるホスホネート１０１：アニリン１００（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド９９ｆ（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに４時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、表題化合物であるホスホネート１０１（２５ｍｇ、７９％）を得た。
【０６４３】
【化５０９−２】
2005523922.tif 000325
（実施例５７）
【０６４４】
【化５１０−１】
2005523922.tif 000326
化合物９５を４−ブロモメチル安息香酸メチルで置き換えたこと以外は、実施例５４で記述した工程の順序に従って、化合物９６から、化合物１０２を調製した。
【０６４５】
アミド１０３：エステル１０２（２６２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、６０℃で、２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、カルボン酸（１２０ｍｇ、４７％）を得た。上記カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５μＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、アミド１０３（１０７ｍｇ、８１％）を得た。
【０６４６】
アルデヒド１０４：アミド１０３（１０６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で、トルエン（０．４３ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、さらに３日間攪拌した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、粗アルデヒド１０４を得た。
【０６４７】
表題化合物１０５：アルデヒド１０４（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ホスホン酸ジエチル（アミノエチル）（６３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、酢酸（４８μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、ホスホネート１０５（１０ｍｇ、２段階で８％）を得た。
【０６４８】
【化５１０−２】
2005523922.tif 000327
（実施例５８）
【０６４９】
【化５１１】
2005523922.tif 000328
化合物６８を化合物１０５で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物１０６を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６５０】
【化５１２】
2005523922.tif 000329
【０６５１】
【化５１３】
2005523922.tif 000330
化合物６８を化合物１０４で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、化合物１０７を調製した。アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルを化合物９８で置き換えたこと以外は、実施例５８で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、２４ｍｇの表題化合物１０８が得られた。
【０６５２】
【化５１４】
2005523922.tif 000331
実施例２２で記述した工程の順序に従って、化合物２９から、化合物１０９を調製した。アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルを化合物１０９で置き換えたこと以外は、実施例５８で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６５３】
【化５１５】
2005523922.tif 000332
化合物１１２：４−ヒドロキシ安息香酸メチル１１１（０．９７７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２．１２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、それを、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、透明オイルとして、１．９４ｇ（定量）のホスホノ安息香酸メチル化合物１１２が得られた。
【０６５４】
アルコール１１２ａ：１１２（１．９４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を、ＬｉＢＨ４（０．６９９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌した後、この混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した）で精製して、無色オイルとして、１．４８ｇ（８４％）のアルコール化合物１１２ａを得た。
【０６５５】
塩化物１１２ｂ：１１２ａ（３１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液を、塩化メタンスルホニル（９７．６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７４．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、その混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した）で精製すると、透明な淡黄色オイルとして、塩化物化合物１１２ｂ（２８７ｍｇ、８５％）を得た。
【０６５６】
アルコール化合物１１３：ベンジルエーテル３６（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、１００℃で、１日間還流した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、粗アルコール化合物１１３（９０ｍｇ、９９％）を得た。
【０６５７】
化合物１１４：アルコール化合物１１３（１６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および塩化物化合物１１２ｂ（２１．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（３．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１２．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（９．７０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１５時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、無色オイルとして、化合物１１４（１９．７ｍｇ、６１％）を得た。
【０６５８】
表題化合物１１５：１１４（１９．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（１３．２μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２０分間攪拌した後、この混合物に、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（これは、ＮＨ３で飽和した）を加えた。室温で１時間攪拌した後、この混合物に、１時間にわたって、Ｎ２を泡立たせた。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル（これは、４〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、透明オイルとして、表題化合物１１５（１８．５ｍｇ、８７％）を得た。
【０６５９】
【化５１６】
2005523922.tif 000333
【０６６０】
【化５１７−１】
2005523922.tif 000334
化合物１１６（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のアセトンｄ−６懸濁液を、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。濃縮すると、化合物１１７が得られた。化合物１１７（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、そして過剰のホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、攪拌した。３０分後、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を再度加えた。ＥｔＯＨ中の酢酸（１ｍｌ）を加え、２時間後、続いて、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この溶液を濃縮した。その残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、１４ｍｇ（８０％）の所望生成物を得た。
【０６６１】
【化５１７−２】
2005523922.tif 000335
（実施例６３）
【０６６２】
【化５１８−１】
2005523922.tif 000336
トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えることにより、実施例６２で記述した工程の順序に従って、表題化合物１１９を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（２．５％〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、７１ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られた。
【０６６３】
【化５１８−２】
2005523922.tif 000337
（実施例６４）
【０６６４】
【化５１９−１】
2005523922.tif 000338
化合物１１９を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中にて、室温で、一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）を使用して精製して、２０ｍｇの表題化合物１２０を得た。
【０６６５】
【化５１９−２】
2005523922.tif 000339
（実施例６５）
【０６６６】
【化５２０−１】
2005523922.tif 000340
トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ジメトキシ−ホスホリルエチルエステルで置き換えることにより、実施例６２で記述した工程の順序に従って、化合物１２１を調製した。その粗最終生成物をＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、１１ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られた。
【０６６７】
【化５２０−２】
2005523922.tif 000341
（実施例６６）
【０６６８】
【化５２１−１】
2005523922.tif 000342
２５（３３．２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、０℃で、ＮａＨで処理した。０℃で、１０分間攪拌した後、９５（２３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をゆっくりと室温まで上げ、そして室温で、８時間攪拌した。次いで、この混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をＴＬＣプレート（これは、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、１７．９ｍｇの表題化合物１２２を得た。
【０６６９】
【化５２１−２】
2005523922.tif 000343
（実施例６７：抗−ＨＩＶ−１細胞培養アッセイ）
このアッセイは、試験されたインヒビターの存在下または非存在下でウイルス感染細胞の生存度の比色検出によるＨＩＶ−１関連細胞変性効果の定量に基づいている。ＨＩＶ−１誘導性細胞死は、代謝性基質２，３−ｂｉｓ（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用して決定され、これは、インタクトな細胞によってのみ、特異的吸収特性（Ｗｅｉｓｌｏｗ  ＯＳ、Ｋｉｓｅｒ  Ｒ、Ｆｉｎｅ  ＤＬ、Ｂａｄｅｒ  Ｊ、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＨおよびＢｏｙｄ  ＭＲ（１９８９）Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８１、５７７に記載されるような）を有する産物に変換する。
【０６７０】
（ＥＣ５０の決定についてのアッセイプロトコル）
１．ＭＴ２細胞を、５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持する。
２．０．０１に等しい感染多様性に対応するウイルス種菌を使用して、野生型ＨＩＶ−１株ＩＩＩＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）で細胞を感染させる。
３．感染細胞を９６ウェルプレートに分配（１００μＬ／ウェル中に２０，０００細胞）し、種々の濃度の試験インヒビターを、３連で添加する（培養培地中に１００μＬ／ウェル）。未処理感染細胞および未処理モック感染コントロール細胞を含む。
４．細胞を３７℃で、５日間インキュベートする。
５．ＸＴＴ溶液（アッセイプレートあたり６ｍｌ）を、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４中に２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製する。溶液を水浴中で、５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液あたり、５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
６．アッセイプレート上の各ウェルから培地を１００μＬ除去する。
７．ウェルあたり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加し、３７℃で４５分間〜６０分間、ＣＯ２インキュベーター内でインキュベートする。
８．ウイルスを不活性化させるために、ウェルあたり２０μＬの２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加する。
９．４５０ｎｍの吸光度を読み取り、６５０ｎｍのバックグラウンド吸光度を引く。
１０．未処理コントロールと比較した吸光度％をプロットし、感染細胞の５０％防御を生じる薬物濃度として、ＥＣ５０値を推定する。
【０６７１】
（実施例６８：細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の決定））
このアッセイは、Ｗｅｉｓｌｏｗ  ＯＳ、Ｋｉｓｅｒ  Ｒ、Ｆｉｎｅ  ＤＬ、Ｂａｄｅｒ  Ｊ、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＨおよびＢｏｙｄ  ＭＲ（１９８９）Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓ  ８１、５７７に記載されるような代謝基質２，３−ｂｉｓ（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用した試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。
【０６７２】
（ＣＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．ＭＴ２細胞を、５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持する。
２．細胞を９６ウェルプレートに分配（ウェルあたり１００μＬの培地中に２０，０００細胞）し、種々の濃度の試験化合物を、３連で添加する（１００μＬ／ウェル）。未処理コントロールも含む。
３．細胞を３７℃で、５日間インキュベートする。
４．ＸＴＴ溶液（アッセイプレートあたり６ｍｌ）を暗黒下で、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４中に２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製する。溶液を水浴中で、５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液あたり、５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
５．アッセイプレート上の各ウェルから１００μＬの培地を除去し、ウェルあたり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加する。３７℃で４５分間〜６０分間、ＣＯ２インキュベーター内でインキュベートする。
６．ＸＴＴの代謝性変換を停止させるために、ウェルあたり２０μＬの２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加する。
７．４５０ｎｍの吸光度を読み取り、６５０ｎｍのバックグラウンドの吸光度を引く。
８．未処理コントロールと比較した吸光度％をプロットし、細胞増殖の５０％阻害を生じる薬物濃度として、ＣＣ５０値を推定する。細胞増殖に直接的に比例する吸光度を考慮する。
【０６７３】
（ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
ＰＥＴＴ類の化合物は、ＨＩＶの複製を阻止する活性を示した。本発明は、ＰＥＴＴ類の化合物の新規類似物を提供する。このような新規ＰＥＴＴ類似物は、ＰＥＴＴの全ての有用性を持っており、必要に応じて、以下で示した細胞蓄積を与える。
【０６７４】
【化５２２】
2005523922.tif 000344
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分に変換するのに必要な中間体ホスホン酸エステルは、図２で示す。
【０６７５】
【化５２３】
2005523922.tif 000345
（図２）
ＰＥＴＴ１化合物（トロビルジン類似物）は、ＷＯ／９３０３０２２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９２９−４９３６および１９９６，３９，４２６１−４２７４で記述された手順に従って、得られる。ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物（例えば、２型ホスホネート類似物）の調製は、スキーム１で概説する。ＰＥＴＴ類似物１ａは、上記文献手順に従って、得られる。１ａのアルキル基は、次いで、例えば、ＢＣｌ３を使用して、除去されて、フェノール７が得られ、多くの例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されている。７の所望ホスホネート類似物への変換は、７を適当な条件下にてホスホネート試薬６で処理することにより、実現される。
【０６７６】
例えば（例１）、ＰＥＴＴ  １ａは、ＢＣｌ３で処理されて、フェノール７が得られる。７を、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下にて、ホスホネート６．１で処理すると、ホスホネート２ａ．１が得られる。上記手順を使用するが、６．１に代えて異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物２が得られる。
【０６７７】
（スキーム１）
【０６７８】
【化５２４】
2005523922.tif 000346
スキーム２は、図２において、３型ホスホネートの調製を示す。ＰＥＴＴ  １ｂは、ＷＯ／９３０３０２２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９２９−４９３６および１９９６，３９，４２６１−４２７４で記述のようにして、得られる。１ｂのアルキル基は、次いで、例えば、ＢＣｌ３を使用して除去され、フェノール８が得られ、多くの例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されている。８の所望ホスホネート類似物への変換は、適当な条件下にて、８をホスホネート試薬６で処理することにより、実現される。
【０６７９】
例えば（例１）、ＰＥＴＴ  １ａは、ＢＣｌ３で処理されて、フェノール７が得られる。７を、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下にて、トリフレートメチルホスホン酸ジエチルエステル６．１で処理すると、ホスホネート２ａ．１が得られる。上記手順を使用するが、６．１に代えて異なるホスホネート試薬６を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物３が得られる。
【０６８０】
（スキーム２）
【０６８１】
【化５２５】
2005523922.tif 000347
スキーム３は、ＰＥＴＴへの４型および５型のホスホネート連鎖の調製を示す。ＰＥＴＴ  １ｃは、まず、適当な塩基で処理されて、そのチオ尿素プロトンを除去し、その生成物は、次いで、１当量のホスホネート試薬５（これは、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を有する）で処理されて、アルキル化生成物４および５が得られる。ホスホネート４および５は、クロマトグラフィーで分離される。例えば（例３）、ＤＭＦ中のＰＥＴＴ  １は、水素化ナトリウムに次いで１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル６．２で処理されて、ホスホネート４ａおよび５ａが得られる。ホスホネート生成物４ａおよび５ａは、次いで、クロマトグラフィーで分離されて、それぞれ、純粋な４ａおよび５ａが得られる。上記手順を使用するが、６．２に代えて異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を備えた対応する生成物４および５が得られる。
【０６８２】
（スキーム３）
【０６８３】
【化５２６】
2005523922.tif 000348
（ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物を包含し、それらの調製方法を記述する。ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物は、潜在的な抗ＨＩＶ剤である。
【０６８４】
【化５２７】
2005523922.tif 000349
（図１）
リンク基は、その構造において、２個の下部構造を連結する部分を含み、その一方は、上記一般式を有するピラゾール類のＨＩＶ阻害剤であり、他方は、適当なＲ基およびＲ５基を有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１個の妨害されていない鎖を有する。
【０６８５】
ピラゾール類の化合物は、ＨＩＶ  ＲＴの阻害剤であることが明らかとなっている。本発明は、ピラゾール類の化合物の新規類似物を提供する。このような新規ピラゾール類似物は、ピラゾールの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０６８６】
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分に変換するのに必要な中間体ホスホン酸エステルは、図２で示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、Ｘは、ＷＯ０２／０４４２４で記述したとおりである。
【０６８７】
【化５２８】
2005523922.tif 000350
（図２）
ＷＯ０２／０４４２４で記述された手順に従って、ピラゾール１が得られる。２型ホスホネート類似物の調製は、スキーム１で概説されている。ピラゾール類似物１ａ（そのＲ２は、官能基を有する）は、ホスホネートプロドラッグの結合部位として使用でき、上記文献で記述されたようにして得られる。１ａの所望ホスホネート類似物への変換は、適当な条件下にて、２ａをホスホネート試薬４で処理することにより、実現される。
【０６８８】
例えば（例１）、塩基（例えば、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２）の存在下にて、ピラゾール１ａ．１をホスホネート４．１で処理すると、ホスホネート２ａ．１が得られる。上記手順を使用するが、４．１に代えて異なるホスホネート試薬４を使用して、異なる連結基を備えた対応する生成物２ａが得られる。あるいは、水酸基をビス（４−ニトロフェニル）カーボネートで活性化することに続いて、アミノエチルホスホネート４．２で処理すると、ホスホネート２ａ．２が得られる。４．２に代えて異なるホスホネート４を使用するか、および／またはそれらを共に連結するために異なる方法を使用すると、異なるリンカーを備えた２が得られる。
【０６８９】
（スキーム１）
【０６９０】
【化５２９】
2005523922.tif 000351
スキーム２は、図２のピラゾールとの３型ホスホネート抱合体の調製を示す。ピラゾール１ｂは、Ｒ１位置で官能基を有するが、ホスホネートプロドラッグのの結合部位として使用でき、ＷＯ０２／０４４２４で記述されたようにして得られる。１ｂの所望ホスホネート３類似物への変換は、適当な条件下にて、１ｂをホスホネート試薬４で処理することにより、実現される。例えば（例２）、ピラゾール１ｂは、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下にて、ＴＨＦ中で、ホスホネート４．３と反応され、ホスホネート３ａ．１が得られる。ホスホネート３ａ．２は、まず、このエステルをアルコールに還元することにより、次いで、得られたアルコールをイソシアン酸トリクロロアセチルに続いてアルミナで処理することにより、得られる。上記手順を使用するが、４．３に代えて異なるホスホネート試薬４を使用して、異なる連結基を備えた対応する生成物３が得られる。
【０６９１】
（スキーム２）
【０６９２】
【化５３０】
2005523922.tif 000352
あるいは、例３で示すように、ピラゾロン１ｂ．１と、ホスホネートを結合するのに使用できる保護官能基を有する部分（例えば、保護水酸基またはアミノ基を備えたベンジルアルコール）とを、光延条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）下にて、反応させると、化合物５が得られる。Ｚの保護基は、次いで、除去され、得られた生成物は、ホスホネート試薬と反応されて、ホスホネート３ｂ．１が生じる。ホスホネート３ｂ．１は、例２で記述された手順に従って、ホスホネート３ｂ．２に変換される。ピラゾロン１ｂ．１と、ベンジルアルコール６ｂと、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤとの反応により、５ａが生成する。保護基ＭＯＭ−は、次いで、ＴＦＡで除去されて、フェノール５ｂが得られる。フェノールをトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル４ａで処理すると、ホスホネート３ｂ．１１が得られ、これはまた、３ｂ．２型の化合物に変換される。
【０６９３】
（例３）
【０６９４】
【化５３１】
2005523922.tif 000353
（尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物およびそれらの調製方法を包含する。尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物は、潜在的な抗ＨＩＶ剤である。
【０６９５】
【化５３２】
2005523922.tif 000354
（図１）
リンク基は、その構造において、２個の下部構造を連結する部分を含み、その一方は、上記一般式を有する尿素−ＰＥＴＴ類のＨＩＶ阻害剤であり、他方は、適当なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１個の妨害されていない鎖を有する。
【０６９６】
尿素−ＰＥＴＴ類の化合物は、ＨＩＶ複製を阻止する際に活性を示した。本発明は、尿素−ＰＥＴＴ類の化合物の新規類似物を提供する。このような新規尿素−ＰＥＴＴ類似物は、尿素−ＰＥＴＴの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０６９７】
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分に変換するのに必要な中間体ホスホン酸エステルは、図２で示す。
【０６９８】
【化５３３】
2005523922.tif 000355
（図２）
２型ホスホネート類似物の調製は、スキーム１で概説されている。尿素−ＰＥＴＴ  １は、米国特許第６４８６１８３号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４１５０−４１６０で記述されている。１の所望ホスホネート類似物への変換は、適当な条件下にて、１をホスホネート試薬５で処理することにより、実現される。例えば（例１）、尿素−ＰＥＴＴ  １ａは、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネートと反応させることにより、ｐ−ニトロ−フェノールカーボネートのように活性化される。適当な塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下にて、得られたカーボネートをアミノエチルホスホネート５．１と反応させると、ホスホネート２．１が得られる。
【０６９９】
（スキーム１）
【０７００】
【化５３４】
2005523922.tif 000356
スキーム２は、尿素−ＰＥＴＴへの２型および３型のホスホネート連鎖の調製を示す。尿素−ＰＥＴＴ１の水酸基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されているように、適当な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルまたはＭＯＭ−など）で保護されて、６が得られる。得られた保護尿素−ＰＥＴＴ  ６は、まず、適当な塩基で処理されて、その尿素プロトンが除去され、その生成物は、次いで、１当量のホスホネート試薬５（これは、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を有する）で処理されて、アルキル化生成物７および８が得られる。ホスホネート７および８は、クロマトグラフィーで分離され、別個に、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．ｐ１１６−１２１で記述された通常の条件を使用して、脱保護される。例えば（例２）、尿素−ＰＥＴＴ  １は、ＴＢＳＣｌおよびイミダゾールと反応させることにより、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル６ａとして保護される。ＤＭＦ中の化合物６ａは、水素化ナトリウムで処理され、続いて、１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル５．２で処理されて、それぞれ、ホスホネート７ａおよび８ａが得られる。ホスホネート７ａおよび８ａは、クロマトグラフィーで分離され、次いで、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中にて、ＴＢＡＦで処理することにより、別個に脱保護されて、それぞれ、３ａおよび４ａが得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、５．２に代えて異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を備えた対応する生成物３および４が得られる。
【０７０１】
（スキーム２）
【０７０２】
【化５３５】
2005523922.tif 000357
（例２）
【０７０３】
【化５３６】
2005523922.tif 000358
（ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、図１で示したネバリピン類のＨＩＶ阻害剤（これは、潜在的な抗ＨＩＶ剤である）のホスホネート類似物を調製する方法を記述している。
【０７０４】
【化５３７】
2005523922.tif 000359
（図１）
リンク基は、その構造において、２個の下部構造を連結する部分を含み、その一方は、上記一般式を有するネバピン類のＨＩＶ阻害剤であり、他方は、適当なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１個の妨害されていない鎖を有する。ネビラピン型化合物は、ＨＩＶ  ＲＴの阻害剤であり、そしてネビラピンは、現在、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを治療するために、臨床で使用されている。本発明は、ネビラピン類の化合物の新規類似物を提供する。このような新規ネビラピン類似物は、ネビラピンの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０７０５】
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分に変換するのに必要な中間体ホスホン酸エステルは、図２で示す。
【０７０６】
【化５３８】
2005523922.tif 000360
（図２）
化合物１は、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２２３１で記述されているようにして、合成される。ホスホネート類似物２の調製は、スキーム１および２で概説されている。アミド７は、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０−２９７１および２９７２−２９８４で記述されているようにして、調製される。アミド７は、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０−２９７１および２９７２−２９８４で記述された手順に従って、ジピリドジザエピノン１０に変換される。すなわち、ジピリジンアミド７を塩基で処理すると、ジピリドジアゼピノン８が得られる。そのアミドＮ−アルキル化は、塩基およびアルキル（これは、脱離基（例えば、臭化物、ヨウ化物、メシレートなど）を有する）を使って、達成される。塩基物をｐ−メトキシベンジルアミンで置き換えたのに続いて、そのｐ−メトキシベンジル基を除去すると、アミン１０が得られる。このアミン基は、ホスホネート基を導入するための結合部位として働く。アミン１０を試薬６と反応させると、異なるリンカーをアミンに結合した２が得られる。
【０７０７】
あるいは（スキーム２）、アミン１０は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９７２−２９８４で記述されているように、フェノール１１に変換され、多くの例がまた、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版に記述されている。その水酸基は、次いで、適当なホスホネート基の連結部位として働く。アミン１１を試薬６と反応させると、水酸基に結合した異なるリンカーを有する２が得られる。例えば（例１）、アミド７ａ（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０−２９７１および２９７２−２９８４で記述されているようにして、得た）は、ピリジン中のナトリウムヘキサメチルジシラザンで処理されて、ジアゼピノン９ａが得られる。アミン１０ａは、この塩化物をｐ−メトキシベンジルアミンで置き換えることに続いてアミンの保護基を除去することにより、９ａから合成される。アミン１０ａのジアゾ化および引き続いたその場でのヒドロキシへの変換により、フェノール１１ａが生じる。次いで、このフェノール部位には、異なるリンカーを備えたホスホネートが結合できる。例えば、このフェノールは、ｐ−ニトロ−ベンジルカーボネートとして活性化され、引き続いて、ヒューニッヒ塩基の存在下にて、アミノエチルホスホネート６．１で処理されて、カーバメート２ｂ．１が得られる。
【０７０８】
（スキーム１）
【０７０９】
【化５３９】
2005523922.tif 000361
（例１）
【０７１０】
【化５４０】
2005523922.tif 000362
スキーム２は、図２のホスホネート抱合体３型化合物の調製を示す。ジアザピノン１３は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０−２９７１および２９７２−２９８４で記述された手順に従って、ジピリドアミド７から得られ、これは、次いで、同じ文献の手順に従って、アルデヒド１４およびフェノール１４ａに変換される。アルデヒド１４およびフェノール１４ａは、次いで、適当なホスホネート試薬６と反応させることにより、それぞれ、３ａおよび３ｂに変換される。アミン１４ｂは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０−２９７１で記述された方法を使用して得られ、これは、ホスホネート３ｃに変換される。
【０７１１】
例えば（例２）、アミン１４ｂ．１は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０−２９７１で記述された手順を使用することにより得られ、還元アミノ化条件下にて、ホスホン酸ジベンジルエステル６．２と反応されて、ホスホネート３ｃ．１が得られる。
【０７１２】
（スキーム２）
【０７１３】
【化５４１】
2005523922.tif 000363
図２の４型ホスホネート類似物の調製は、スキーム３で示されている。ネビラピン類似物１は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、ホスホネート試薬９（これは、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフレート）を有する）で処理されて、ホスホネート４が得られる。例えば、１は、ＤＭＦに溶解され、水素化ナトリウムおよび１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル６．２で処理されて、ホスホネート４ａが得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。
【０７１４】
（スキーム３）
【０７１５】
【化５４２】
2005523922.tif 000364
スキーム４は、図２の５型ホスホネートの調製を示す。アミン１５は、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０−２９７１および２９７２−２９８４で記述された手順に従って、調製される。置換アルキルアミンは、保護アミノ基または水酸基またはアミノ基前駆体を有するが、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０−２９７１および２９７２−２９８４で記述されたアルキルの置換で使用され、塩基の存在下にて、クロロピリジン１５と反応されて、アミン１６が得られる。これらのアルキルアミンには、スキーム４の例が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換アルキルアミンは、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されているように、そのアミノ基または水酸基を適当な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルなど）で保護することにより、商業的な供給源から得られる。適当な塩基の存在下にてジアゼピノン環を形成すると、１７が生成する。保護基を除去し前駆体（例えば、ニトロ基）からアミン基に変換することに続いて、試薬６で処理すると、５ａが生じる。例えば（例４）、２−ヒドロキシエチルアミンの水酸基は、そのＭＯＭ−エーテル（１９）として、保護される。そのピリジンカルボキサミドの２’−クロロ置換基を置換エチルアミン１９で選択的に置き換えると、１６ａが生成する。ナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下にてジアゼピノン環を形成すると、１７ａが得られる。次いで、ＭＯＭ−が除去されて、アルコール１８ａが得られる。次いで、その水酸基は、このホスホネート基を結合するのに使用される。このアルコールは、まず、ビス（４−ニトロベンジル）カーボネートと反応させることにより、引き続いて、得られたカーボネートをアミノエチルホスホネート６．２で処理することにより、カーボネートに変換されて、ホスホネート５ａ．１が得られる。
【０７１６】
（スキーム５）
【０７１７】
【化５４３】
2005523922.tif 000365
（キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、図１で示したキナゾリノンのホスホネート類似物（これは、潜在的な抗ＨＩＶ剤である）を調製する方法を記述する。
【０７１８】
【化５４４】
2005523922.tif 000366
（図１）
リンク基は、その構造において、２個の下部構造を連結する部分を含み、その一方は、上記一般式を有するキナゾリノン類であり、他方は、適当なＲ基およびＲ４基を有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１個の妨害されていない鎖を有する。
【０７１９】
キノゾリノン類の化合物は、ＮＮＲＴＩとして作用し、ＨＩＶの複製を阻止することが立証された。ＤＰＣ−０８３は、この種の化合物の代表的な類似物の１つであるが、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを治療するための第２相臨床試験にある。本発明は、キノゾリノン類の化合物の新規類似物を提供する。このような新規キノゾリノン類似物は、キノゾリノンの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０７２０】
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分に変換するのに必要な中間体ホスホン酸エステルは、図２で示す。
【０７２１】
【化５４５】
2005523922.tif 000367
（図２）
ホスホネート２の調製は、スキーム１で概説されている。キナゾリノン１（特許ＥＰ０５３０９９４、ＷＯ９３／０４０４７および米国特許第６４２３７１８号で記述されているようにして、合成した）は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）に溶解され、まず、適当な塩基で処理されて、その尿素プロトンが除去され、その生成物は、次いで、１当量のホスホネート試薬８（これは、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を有する）で処理されて、アルキル化生成物２および３が得られる。ホスホネート２および３は、クロマトグラフィーにより、別々に分離される。例えば、１は、ＤＭＦに溶解され、水素化ナトリウムおよび１当量のブロモメチルホスホン酸ジエチルエステル８．１（これは、調製した）で処理されて、キナゾリノンホスホネート２が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、８．１に代えて異なるホスホネート試薬８を使用して、異なる連結基を備えた対応する生成物２および３が得られる。
【０７２２】
（スキーム１）
【０７２３】
【化５４６】
2005523922.tif 000368
スキーム２は、代替様式で結合した２型および３型ホスホネート類似物の調製を示す。キナゾリノン１（これは、例えば、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）に溶解した）は、まず、適当な塩基で処理されて、その尿素プロトンが除去され、その生成物は、次いで、１当量の試薬Ｂ（これは、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を有する）で処理されて、アルキル化生成物７ａおよび７ｂが得られる。化合物Ｂは、保護ＮＨ２基またはＯＨ基、またはそれらの前駆体を有する。アルキル化生成物７ａおよび７ｂは、クロマトグラフィーにより、分離される。次いで、保護基が除去され、得られたアルコールまたはアミンは、次いで、試薬８と反応されて、それぞれ、２ｂおよび３ｂが得られる。
【０７２４】
あるいは（スキーム３）、１をブロモアセテートでアルキル化すると、９ａおよび９ｂが得られ、これらは、クロマトグラフィーで分離される。９のエステル基は、アルコールに還元されて、１０が得られる。アルコール１１はまた、通常の条件下にて、アミン１２に変換され、多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている。１０の水酸基および１２のアミノ基は、次いで、ホスホネートを連結する結合部位として働き、２ｃが得られる。同様に、エステル１０ａは、１０を２ｃに変換する手順に従って、ホスホネート３ｃに変換される。
【０７２５】
（スキーム２）
【０７２６】
【化５４７】
2005523922.tif 000369
【０７２７】
【化５４８】
2005523922.tif 000370
スキーム４は、図２の４型キナゾリノン−ホスホネート抱合体の調製を示す。官能基Ｚを備えた置換アニリン６（これは、保護アルコールまたはアミノ基、もしくは保護アルコールまたはアミノアルキル基を有する）は、トリフルオロメチルフェニルケトン１３に変換され、これは、引き続いて、米国特許第６４２３７１８号で記述された手順に従って、キノゾリノン１４ａに変換される。この保護基の脱保護に続いて、適当な条件下にて、試薬８と反応させると、所望のホスホネート４ａが得られる。キナゾリン１４ｂ（これは、米国特許第６４２３７１８号に従って、調製した）は、ホスホネート試薬８と直接（Ｒ３＝ＮＨ２）反応させることにより、または例えば、ＢＣｌ３のような条件下にて脱保護（Ｒ３＝ＯＭｅ）した後、ホスホネート４ｂに変換され、多くの例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されている。化合物６の合成は、スキーム５で記述されている。
【０７２８】
（スキーム４）
【０７２９】
【化５４９】
2005523922.tif 000371
スキーム５は、化合物６が市販物質である２−ハロ−５−ニトロアニリンまたは５−ハロ−２−ニトロアニリン（６．０ａ）の変性により得られることを示す。６．０ａのアミノ基は、まず、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されているように、適当な保護基（例えば、トリチル、ＣｂｚまたはＢｏｃなど）で保護される。還元剤を使って６．１ａのニトロ基を還元すると（多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている）、６．１ｂが得られ、これは、次いで、スキーム４で記述された変換で使用される。
【０７３０】
６．０ａのアミノ基は、定着した手順（例えば、ジアゾ化に続いて、Ｈ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４での処理）により、水酸基に変換されて、６．２ａが得られ、多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版に記述されている。この水酸基は、次いで、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されているように、適当な保護基（例えば、トリチルエーテル、シリルエーテル、メトキシメチルエーテルなど）で還元される。得られた化合物のニトロ基は、次いで、上記方法により還元されて、６．２ｂが得られ、これは、次いで、スキーム４で記述された変換で使用される。このヒドロキシルまたはアミノアルキルは、以下の方法を使用して、得られる。６．０ａのアミノ基は、公知方法（例えば、ジアゾ化に続いて、シアン化第一銅での処理）を使って、ニトリル６．３ａに変換され、多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている。このニトリル基は、次いで、還元剤で選択的に還元されて（多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている）、アミン６．３ｂが得られる。上記方法を使って、それぞれ、このアミノ基が保護され、そしてニトロ基が還元されて、６．３ｃが得られる。あるいは、ニトリル６．３ａは、酸６．４ａに変換され、この酸は、引き続いて、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述された例を使用して、アルコールに還元され、６．４ｂが得られる。同様に、水酸基の保護に続いて、ニトロをアミンに還元すると、６．４ｃが得られる。化合物６．３ｃおよび６．４ｃは、それぞれ、スキーム４で使用される。
【０７３１】
同族体化したヒドロキシルまたはアミノアルキルは、以下の方法（スキーム３）を使用して、得られる。酸６．４ａは、酸６．５ａに伸長され、これは、ニトリル６．５ｂに変換され、これらの２つの変換は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている。ニトリル６．５ｂは、上記と類似の方法を使用して、アニリン６．５ｃに変換される。あるいは、ニトリル６．５ｂは、まず、ベンジルアルコール６．４ｂをハロゲン化ベンジルに変換することにより得られ、次いで、ＣＮ−求核試薬で処理される。酸６．５ａを還元すると、アルコール６．６ｂが得られ、これは、上記保護基を使用して保護されて、必要なアニリン６．６ｃが得られる。化合物６．５ｃおよび６．６ｃは、それぞれ、スキーム４で使用される。
【０７３２】
例えば、アニリン６．０ａ（例２）は、０℃で、酸の存在下にて、ＮａＮＯ２で処理され、次いで、得られた混合物は、Ｈ２Ｏ中にて加熱されて、フェノール６．２ａが得られる。この水酸基は、次いで、ヒューニッヒ塩基の存在下にて、フェノール６．２ａをＭＯＭＣｌで処理することにより、メトキシルメチルエーテルとして保護されて、６．２１ｂが生じる。ニトロベンゼンを水素化すると、アニリン６ａが得られる。アニリン６ａは、フェニルトリフルオロメチルケトン１３ａ．１に変換され、これは、引き続いて、米国特許第６４２３７１８号で記述された方法を使用して、キナゾリノン類似物１４ａ．１に変換される。ＭＯＭ−エーテルをトリフルオロ酢酸で脱保護すると、フェノール１５が得られる。アセトニトリル中で、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下にて、１５をトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル８．２で処理すると、４ａ．１が得られる。あるいは、光延条件下にて、フェノール１５をエチレンジオールと反応させると、１６が生成する。１６の水酸基は、カーバメートとして活性化され、引き続いて、アミノメチルホスホネート８．３で処理されて、ホスホネート類似物４ａ．２が得られる。
【０７３３】
例３は、ＮａＮＯ２に次いでＣｕＣＮと引き続いて反応させることによりニトリル６．３１ａに変換された２−クロロ−５−ニトロアニリン６．０ｂを示す。ニトリル６．３１ａを加水分解すると、酸６．４１ａが得られる。塩基の存在下にて、０℃で、６．４１ａをＣｌＣＯＯＥｔに続いてＣＨ２Ｎ２で処理すると、ジアゾケトンが得られ、これは、メタノール中にて、過塩素酸銀で処理すると、メチルエステル６．５１ａに変換される。このエステル基は、次いで、還元されて、アルコールが得られ、これは、ＭＯＭ−エーテルとして保護されて、６．６１ｃが得られる。このニトロ基は、次いで、アミンに還元されて、６ｂが得られる。アニリン６ｂは、米国特許第６４２３７１８号で記述された方法を使用して、キナゾリノン類似物１４に変換される。このＭＯＭ−エーテルをトリフルオロ酢酸で脱保護すると、アルコール１６が得られる。アルデヒド１７は、アルコールの酸化により、得られる。１７をホスホン酸アミノエチル８．４で還元アミノ化すると、類似物４ａ．３が得られる。
【０７３４】
（スキーム５）
【０７３５】
【化５５０】
2005523922.tif 000372
（例２）
【０７３６】
【化５５１】
2005523922.tif 000373
（例３）
【０７３７】
【化５５２】
2005523922.tif 000374
キナゾリノン１からの５型ホスホネート類似物の調製は、スキーム６で概説されている。キナゾリノン１（Ｒ１は、ホスホネートを連結する結合部位として、ＯＨ、またはＮＨ２またはＮＨＲ１’を含む）は、適当な条件下にて、試薬８と反応して、ホスホネート類似物５が得られる。例えば（例４）、キナゾリノン１ｂ．１（これは、米国特許第６４２３７１８号で記述されたようにして、得た）は、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下にて、ホスホネート試薬８．２で処理されて、ホスホネート５ａが得られる。
【０７３８】
（スキーム３）
【０７３９】
【化５５３】
2005523922.tif 000375
Ｒ１：上記のように定義されるが、ＯＨ、ＮＨ２を含む。
【０７４０】
（例４）
【０７４１】
【化５５４】
2005523922.tif 000376
（エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、図１で示したエファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物およびエファビレンツのホスホネート類似物を調製する方法を記述する。
【０７４２】
【化５５５】
2005523922.tif 000377
（図１）
リンク基は、その構造において、２個の下部構造を連結する部分を含み、その一方は、上記一般式を有するエファビレンツであり、他方は、適当なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１個の妨害されていない鎖を有する。
【０７４３】
エファビレンツおよびその類似物は、ＨＩＶの複製に対する治療活性を示し、そしてエファビレンツは、現在、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを治療するために、臨床で使用されている。本発明は、エファビレンツの新規類似物を提供する。このような新規エファビレンツ類似物は、エファビレンツの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０７４４】
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分に変換するのに必要な中間体ホスホン酸エステルは、図２で示す。
【０７４５】
【化５５６】
2005523922.tif 000378
（図２）
化合物１は、米国特許第５５１９０２１号で記述されているようにして、合成できる。エファビレンツ１からの化合物２の調製は、スキーム１で概説されている。エファビレンツ１は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、ホスホネート試薬５で処理される。例えば、１は、ＤＭＦに溶解され、水素化ナトリウムおよび１当量のトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル５．１（これは、調製した）で処理されて、ＥＦＶホスホネート２が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、５．１に代えて異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を備えた対応する生成物２が得られる。
【０７４６】
（スキーム１）
【０７４７】
【化５５７】
2005523922.tif 000379
スキーム２は、図２のＥＦＶ−ホスホネート抱合体化合物３の調製を示す。官能基Ｚを備えたｐ−クロロアニリン（これは、保護アルコールまたはアミノ基、または保護アルコールまたはアミノアルキルを有する）は、米国特許第５５１９０２１号で記述された手順に従って、化合物７に変換される。この保護基を脱保護し、続いて、上記条件で試薬と反応させると、所望化合物３が得られる。スキーム３で示すように、化合物６は、市販物質である２−クロロ−５−ニトロアニリンまたは５−クロロ−２−ニトロアニリン（６．０ａ）の変性により、得られる。
【０７４８】
（スキーム２）
【０７４９】
【化５５８】
2005523922.tif 000380
６．０ａのアミノ基は、まず、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されているように、適当な保護基（スキーム３）（例えば、トリチル、ＣｂｚまたはＢｏｃなど）で保護される。還元剤を使って６．１ａのニトロ基を還元すると（多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている）、６．１ｂが得られ、これは、次いで、スキーム２で記述された変換で使用される。
【０７５０】
あるいは、６．０ａのアミノ基は、定着した手順（例えば、ジアゾ化に続いて、Ｈ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４での処理）により、水酸基に変換されて、６．２ａが得られ、多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版に記述されている。この水酸基は、次いで、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されているように、適当な保護基（例えば、トリチルエーテル、シリルエーテル、メトキシメチルエーテルなど）で還元される。得られた化合物のニトロ基は、次いで、上記方法により還元されて、６．２ｂが得られ、これは、次いで、スキーム２で記述された変換で使用される。
【０７５１】
このヒドロキシルまたはアミノアルキルは、以下の方法を使用して、得られる。６．０ａのアミノ基は、公知方法（例えば、ジアゾ化に続いて、シアン化第一銅での処理）を使って、ニトリル６．３ａに変換され、多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている。このニトリル基は、次いで、還元剤で選択的に還元されて（多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている）、アミン６．３ｂが得られる。上記方法を使って、それぞれ、このアミノ基が保護され、そしてニトロ基が還元されて、６．３ｃが得られる。それに加えて、ニトリル６．３ａは、酸６．４ａに変換され、この酸は、引き続いて、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述された例を使用して、アルコールに還元され、６．４ｂが得られ、ニトロをアミンに還元すると、６．４ｃが得られる。化合物６．３ｃおよび６．４ｃの両方は、スキーム２で記述された変換で使用される。同族体化したヒドロキシルまたはアミノアルキルは、以下の方法（スキーム３）を使用して、得られる。酸６．４ａは、酸６．５ａに伸長され、これは、ニトリル６．５ｂに変換され、これらの２つの変換は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている。ニトリル６．５ｂは、上記と類似の方法を使用して、アニリン６．５ｃに変換される。あるいは、ニトリル６．５ｂは、まず、ベンジルアルコール６．４ｂをハロゲン化ベンジルに変換することにより得られ、次いで、ＣＮ−求核試薬で処理される。酸６．５ａを還元すると、アルコール６．６ｂが得られ、これは、上記保護基を使用して保護されて、必要なアニリン６．６ｃが得られる。化合物６．５ｃおよび６．６ｃの両方は、スキーム２で記述された変換で使用される。
【０７５２】
例えば、アニリン６．０ａ（例２）は、０℃で、酸の存在下にて、ＮａＮＯ２で処理され、次いで、得られた混合物は、Ｈ２Ｏ中にて加熱されて、フェノール６．２ａが得られる。この水酸基は、次いで、ヒューニッヒ塩基の存在下にて、フェノール６．２ａをＭＯＭＣｌで処理することにより、メトキシルメチルエーテルとして保護されて、６．２１ｂが生じる。ニトロベンゼンを水素化すると、アニリン６．２ａが得られる。アニリン６ａは、エファビレンツ類似物７．１に変換される。ＭＯＭ−エーテルをトリフルオロ酢酸で脱保護すると、フェノール８が得られる。アセトニトリル中で、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下にて、８を（トリフルオロスルホニルメチル）−ホスホン酸ジベンジルエステル５．１で処理すると、３ａが得られる。
【０７５３】
例３では、２−クロロ−５−ニトロアニリン６．０ｂは、ＮａＮＯ２に次いでＣｕＣＮと引き続いて反応させることにより、ニトリル６．３１ａに変換される。ニトリル６．３１ａを加水分解すると、酸６．４１ａが得られる。塩基の存在下にて、０℃で、６．４１ａをＣｌＣＯＯＥｔに続いてＣＨ２Ｎ２で処理すると、ジアゾケトンが得られ、これは、メタノール中にて、過塩素酸銀で処理すると、メチルエステル６．５１ａに変換される。このエステル基は、次いで、還元されて、アルコールが得られ、これは、ＭＯＭ−エーテルとして保護されて、６．６１ｃが得られる。このニトロ基は、次いで、アミンに還元されて、６ｂが得られる。アニリン６ｂは、エファビレンツ類似物７．１に変換される。このＭＯＭ−エーテルをトリフルオロ酢酸で脱保護すると、フェノール９が得られる。アルデヒド１０は、アルコールの酸化により、得られる。１０を還元剤５．２で還元アミノ化すると、類似物３ｂが得られる。
【０７５４】
（スキーム３）
【０７５５】
【化５５９】
2005523922.tif 000381
（例２）
【０７５６】
【化５６０】
2005523922.tif 000382
エファビレンツからの化合物２の調製は、スキーム４で概説されている。化合物１２（これは、米国特許第５５１９０２１号で記述されているようにして、得た）は、米国特許第５５１９０２１号で記述された手順に従って、保護アセチレン１１から生成したグリニャール試薬と反応させると、化合物１３ａが得られた。１１の水酸基は、そのシリルエーテル、トリチルエーテルなどとして、保護される。１３ａの保護基を除去すると、アルコール１４ａが得られる。１４ａを試薬５でアルキル化すると、ホスホネート４．１が得られる。あるいは、化合物１５（これは、米国特許第５５１９０２１号で記述されているようにして、得た）は、アルデヒドまたはケトンと反応して、アルコール１４ｂが得られ、これは、上記条件を使用して、類似物４ｂに変換される。アミン１４ｃは、標準的な条件下にて、アルコール１４ｂから得られる。アミン１４ｃは、試薬５と反応させることにより、またはアルデヒド基を含むホスホネート試薬で還元アミノ化することより、いずれかにより、ホスホネート４ｃに変換される。例えば、化合物１４をｎ−ＢｕＬｉに続いてパラホルムアルデヒドで処理すると、アルコール１４ｂ．１が得られる。アルコール１４ｂ．１をＭｇ（ＯｔＢｕ）２に続いてホスホネートで処理すると、ホスホネート４．２ｂが得られる。
【０７５７】
（スキーム４）
【０７５８】
【化５６１】
2005523922.tif 000383
（例４）
【０７５９】
【化５６２】
2005523922.tif 000384
（ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、図１で示したベンゾフェノン類のＨＩＶ阻害ピリミジンのホスホネート類似物（これは、潜在的な抗ＨＩＶ剤である）を調製する方法を記述する。
【０７６０】
【化５６３】
2005523922.tif 000385
である。
【０７６１】
Ｒ１＝ハライド、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ１、ＮＨＲ１、ＮＨＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。
【０７６２】
Ｒ２＝ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨＲ１、ＮＨＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、ＨまたはＲ１である）である。
【０７６３】
（図１）
リンク基は、その構造において、２個の下部構造を連結する部分を含み、その一方は、上記一般式を有するベンゾフェノン類のＨＩＶ阻害剤であり、他方は、適当なＲ基およびＲ３基を有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１個の妨害されていない鎖を有する。
【０７６４】
ベンゾフェノン類の化合物は、ＨＩＶ  ＲＴの阻害剤であることが明らかとなっている。このような新規ベンゾフェノン類似物は、ベンゾフェノンの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０７６５】
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分に変換するのに必要な中間体ホスホン酸エステルは、図２で示す。
【０７６６】
【化５６４】
2005523922.tif 000386
（図２）
ホスホネート類似物４の調製は、スキーム１で概説されている。ベンゾフェノン８は、ベンゾフェノン８は、置換塩化ベンゾイル７および４−クロロ−フェノールメチルエーテル（これは、保護アミンまたは水酸基Ｚを有する）のフリーデル−クラフツ反応から得られる。フェノールエーテルは、アミノ基または水酸基で置換した市販の４−クロロフェノールを選択的に保護することにより、得られる。塩化ベンゾイルは、市販の供給源から得られるか、または市販の安息香酸から調製されるか、いずれかである。ベンゾフェノン８はまた、対応するアルコールの酸化から得られ、これは、順に、ベンズアルデヒドとアニオンとの反応から得られる。メチルを除去すると、フェノール９が得られる。フェノールをブロモアセテート（例えば、ブロモ酢酸エチル）でアルキル化すると、エステル１０が得られる。このエステルは、次いで、酸に変換される。酸１１およびアニリン１０からのアミド１２の形成は、標準的なアミド形成方法に従って達成され、多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている。Ｚの保護基の除去に続いて、試薬６と反応させると、ホスホネート類似物４ａが得られる。
【０７６７】
例えば（例１）、市販の塩化３−シアノベンゾイルは、トリクロロアンモニウムで処理され、続いて、３，４−ジメトキシクロロベンゼンで処理されて、ベンゾフェノン８ａが得られる。８をＢＣｌ３で処理して、そのメチルを除去すると、ジフェノールが得られ、これは、そのモノＭＯＭ−エーテルで選択的に保護されて、９ａが得られる。フェノール９ａをブロモ酢酸エチルでアルキル化すると、エステル１０ａが得られる。このエステルを加水分解すると、酸１１ａが得られる。酸１１ａをアニリンでカップリングすると、１２ａが生成する。そのＭＯＭ−基は、次いで、除去されて、フェノール１２ｂが生じる。フェノールは、次いで、ビス（４−ニトロ−フェニル）カーボネートと反応させることにより、その４−ニトロ−フェニルカーボネートとして活性化され、これは、引き続いて、ホスホン酸アミノエチルで処理されて、４ａ．１が得られる。あるいは（スキーム２）、アミン１０は、記述のようにフェノール１１に変換され、その水酸基は、次いで、適当なホスホネート基の連結部位として働く。
【０７６８】
（スキーム１）
【０７６９】
【化５６５】
2005523922.tif 000387
（例１）
【０７７０】
【化５６６】
2005523922.tif 000388
スキーム２は、５型ホスホネート類似物の調製を示す。ベンゾフェノン１１ｂは、アニリン１４（これは、保護水酸基またはアミン基を有する）と反応して、アミン１３が得られる。酸１１ｂおよびアニリン１４からのアミン１３の形成は、標準的なアミド形成方法に従って達成され、多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている。Ｚの保護基の除去に続いて試薬６と反応させると、ホスホネート類似物５ａが得られる。例えば（例２）、酸１１ｂは、アニリン１４とカップリングして、アミド１３ａが得られる。そのＭＯＭ−基は、次いで、ＴＦＡで脱保護されて、フェノール１３ｂが得られ、これは、次いで、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤの存在下にて、ヒドロキシエチルホスホン酸ジベンジルエステルとカップリングされて、ホスホネート５ａが得られる。保護アニリン１４ａは、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下にて、市販の４−アミノ−ｍ−クレゾールをＭＯＭＣｌで処理することにより、得られる。
【０７７１】
（スキーム２）
【０７７２】
【化５６７】
2005523922.tif 000389
（ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物を包含する。本発明はまた、図１で示すようなＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０類のＨＩＶ阻害ピリミジンのホスホネート類似物（これは、潜在的な抗ＨＩＶ剤である）を調製する方法を包含する。
【０７７３】
【化５６８】
2005523922.tif 000390
（図１）
リンク基は、その構造において、２個の下部構造を連結する部分を含み、その一方は、上記一般式を有するＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５類のピリミジンであり、他方は、適当なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１個の妨害されていない鎖を有する。
【０７７４】
ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０類のピリミジンは、ＨＩＶの複製を阻止する際に有効であることが立証された。ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０の両方は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを治療するための臨床ＩＩ段階研究にある。本発明は、ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０類の化合物の新規類似物を提供する。このようなＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０類の類似物は、ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０類の全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０７７５】
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分に変換するのに必要な中間体ホスホン酸エステルは、図２で示す。
【０７７６】
【化５６９】
2005523922.tif 000391
（図２）
化合物１および２は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５で記述されたようにして、合成できる。ホスホネート類似物３および７の調製は、スキーム１で概説されている。ＴＭＣ−１２５  １は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、ホスホネート試薬９（これは、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル）を有する）で処理されて、その塩基に依存して、主要生成物として、３ａまたは７ａのいずれかが得られる。例えば、１は、ＤＭＦに溶解され、ｎ−ブチルリチウムおよび１当量のトリフレートメチルホスホネートジベンジルエステル９．１（これは、調製した）で処理されて、主要生成物として、ホスホネート３ａ．１が得られる。あるいは、アセトニトリル中で、トリエチルアミンの存在下にて、１を９．１で処理すると、主要生成物として、７ａ．１が得られる。上記手順により、ホスホネート類似物３が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、９．１に代えて異なるホスホネート試薬９を使用して、異なる連結基を備えた対応する生成物３および７が得られる。
【０７７７】
（スキーム１）
【０７７８】
【化５７０】
2005523922.tif 000392
スキーム２は、図２の３型および８型ホスホネート抱合体化合物の調製を示す。ＴＭＣ−１２０  ２は、塩基で処理され、引き続いて、ホスホネート試薬９（これは、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル）を有する）で処理される。そのアルキル化生成物は、次いで、クロマトグラフィーで分離される。例えば（例２）、ＴＭＣ−１２０  ２をＤＭＦ中にてＮａＨで処理し、続いて、ブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル９．２で処理すると、ホスホネート３ｂ．１および８ａ．１が得られる。ホスホネート３ｂ．１および８ａ．１の混合物は、クロマトグラフィーで分離されて、それぞれ、純粋な３ｂ．１および８ａ．１が得られる。
【０７７９】
（スキーム２）
【０７８０】
【化５７１】
2005523922.tif 000393
図２の４型ホスホネート類似物の調製は、スキーム３、４および５で示されている。市販の３，５−ジメチルフェノール１０をニトロ化すると、１１が得られ、得られたニトロベンゼン１１を引き続いて還元すると、１２が得られ、多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２版で記述されている。フェノール１２の水酸基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されているように、適当な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルまたはＭＯＭ−など）で保護されて、１３が得られる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５で記述された手順に従って、１４を１３で処理すると、１５が得られる。その保護基を除去すると、フェノール１６が得られる。塩基の存在下にて、プロトン性溶媒中で、フェノール１６をホスホネート試薬９と反応させると、４ａが得られる。市販の２，６−ジメチルフェノールをニトロ化（スキーム４）すると、１８が得られる。Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．で記述されているように、ニトロ基をアミンに還元することに続いて、得られたアミンを保護基（例えば、トリチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど）で保護する。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５で記述された手順に従って、１４ａを１９で処理すると、２０が得られる。フェノール２１は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５で記述された手順を使用して、２０をＮＨ３で処理することにより、続いて、その保護基を除去することにより、得られる。フェノール２１をホスホネート試薬９と反応させると、４ｂが得られる。スキーム５で示すように、市販の２，６−ジメチル−４−シアノ−フェノール２２は、ベンジルアミンに還元され、得られたアミンは、上記のように保護される。フェノール２３は、１９を４ｂに変換することについて上で記述した手順に従って、１９を２３で置き換えて、ホスホネート４ｃに変換される。例えば（例３）、Ｈ２ＳＯ４中で、２，６−ジメチルフェノールをＨＮＯ３でニトロ化すると、フェノール１８が得られる。そのニトロ基は、触媒水素化条件下にて還元され、得られたアミンをＢｏｃ−で引き続いて保護すると、フェノール１９ａが得られる。フェノール１８を水素化ナトリウムで処理し、続いて、ジオキサン中で、得られたナトリウムフェノキシドを１３と反応させると、２０ａが得られる。そのＢｏｃ−をＴＦＡで除去し、続いて、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５に従って、イソプロピルアルコール中で、得られた生成物をＮＨ３で処理して、そのＣｌをＮＨ２で置き換えると、２１が得られる。そのフェニル環のアミン基は、ホスホネートを導入するための結合部位として使用される。アミンをアルデヒド９．３で還元アミノ化すると、４ｂ．１が得られる。２１をｐ−ニトロ−フェニルカーボネー��に続いてアミノエチルホスホネート９．４で処理すると、尿素リンカー４ｂ．２が得られる。
【０７８１】
（スキーム３）
【０７８２】
【化５７２】
2005523922.tif 000394
（スキーム４）
【０７８３】
【化５７３】
2005523922.tif 000395
（例３）
【０７８４】
【化５７４】
2005523922.tif 000396
スキーム６は、図２の６型ホスホネートの調製を示す。置換４−アミノ−ベンゾニトリル２４また２７（これらは、保護アミノ基または水酸基、またはアミノ基の前駆体を有する）は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５で記述されているように、ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０類の類似物の調製について、４−アミノ−ベンゾニトリルを置き換える際に使用される。それゆえ、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５類似物２５および２９が得られる。前駆体からの保護基の除去またはアミノ基への変換により、それぞれ、２６または３０が得られる。２６および／または３０を試薬９で処理すると、それぞれ、６ａおよび／または６ｂが生じる。例えば（例４）、４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル２７ａの水酸基は、そのＭＯＭ−エーテルとして保護されて、２８ａが得られる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５の手順に従って、２８ａは、ＴＭＣ−１２０類似物２９ａに変換される。ＭＯＭ−エーテルをＴＦＡで除去すると、フェノール３０ａが得られ、これは、アセトニトリル中で、Ｃｓ２ＣＯ３と共に、トリフルオロメチルスルホニルホスホン酸ベンジルエステルで処理されて、ホスホネート類似物６ｂ．１が得られる。
【０７８５】
（スキーム６）
【０７８６】
【化５７５】
2005523922.tif 000397
図２の５型ホスホネート類似物の調製は、スキーム７で示されている。置換アニリン（これは、保護アミノ基または水酸基を有する）は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５で記述された手順に従って、ＴＭＣ−１２０またはＴＭＣ−１２５類似物に変換される。その保護基を除去すると、類似物３４が得られる。３３のアミノ基または水酸基は、ホスホネートを導入するための結合部位として働く。３３を試薬９と反応させると、５ａが得られる。例えば（例５）、市販の２−アミノ−２，４，６−トリメチル−アニリンは、Ｂｏｃ−カーバメートとして、選択的に保護される。３２ａを１３と反応させると、３３ａが得られる。ＢｏｃをＴＦＡで除去すると、アニリン３４ａが得られる。試薬９．２で還元アミノ化すると、ホスホネート類似物５ａ．１が生じる。
【０７８７】
（スキーム７）
【０７８８】
【化５７６】
2005523922.tif 000398
（ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
【０７８９】
【化５７７】
2005523922.tif 000399
ＳＪ３３６６は、米国特許第５９２２７２７号で記述されている。本発明は、ＳＪ３３６６の新規ホスホネート類似物を提供し、これは、ＳＪ３３６６の全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０７９０】
本発明はまた、ＳＪ３３６６様ホスホネート化合物（これらは、必要に応じて、細胞、組織または器官にて、部位特異的蓄積に対して標的化される）の送達に関する。さらに具体的には、本発明は、ＳＪ３３６６の類似物に関し、これらは、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結したＳＪ３３６６を含む。
【０７９１】
ＳＪ３３６６は、リンクにより、直接的または間接的に、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に共有結合され得る。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で開裂でき、それにより、イオン種を形成し、これは、細胞から容易に出ていく。これは、細胞内で蓄積を引き起こし得、必要に応じて、ＳＪ３３６６類似物を代謝酵素（これは、もし細胞内で保護されていないなら、代謝する）に晒すことから保護できる。この開裂は、細胞求核試薬または酵素作用により、通常の置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定放出部位で選択的に起こるように引き起こされる。この方法の利点は、ＳＪ３３６６類似物が、必要に応じて、部位特異的に送達され得ること、必要に応じて、細胞内で蓄積され得ること、および必要に応じて、代謝酵素から遮蔽され得ることである。
【０７９２】
以下の例は、本発明の種々の局面を説明するが、任意の様式でＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分にＳＪ３３６６またはＳＪ３３６６類似物を連結する戦略を使用し得る類似物の種類を限定するとは解釈されない。
【０７９３】
Ａ型の化合物の調製には、ＳＪ３３６６またはその中間体または類似物と反応してリンクと薬剤様化合物との間で共有結合を生じ得るリンクが必要である。このリンクはまた、Ａ型の一例（すなわち、Ａ１）で示されるリン含有部分に結合される。
【０７９４】
Ａ型の例は、３−フェナシル誘導体３５および３６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１８６０−２８６５で記述された合成であって、本明細書中では、３５および３６と番号を付ける）をハロゲン化アルキル（これは、リンクを含む）で１−アルキル化するのに続いて３−フェナシル基を脱保護することにより、製造できる。例となる合成は、以下のとおりであり、これは、スキーム１で示されている。６−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２−フェニル−アリル）−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１５，２８６０−２８６５で調製した）は、化合物３７〜４０を調製する際の参考文献の著者の処理と同様に処理されるが、化合物Ａ１の場合、そのアルキル化剤として、市販のホスホン酸クロロメチルジエチルを使用する。あるいは、このリンクは、同じ薬剤様化合物で出発してトリフレートリンクを使用することにより、連結される。そのトリフレート化したリンクは、例えば、アセトニトリル中にて、６５℃で、臭化アリルを亜リン酸ジベンジルおよび炭酸カリウムと反応させることにより、調製される。その二重結合のオゾン分解に続いて、ホウ水素化ナトリウムで処理すると、このアルコールが得られ、これは、次いで、ジクロロメタン中にて、無水トリフリト酸と反応され、２，６−ルチジンと反応されて、このトリフレートが得られる。このトリフレート化物質は、次いで、それを、適当な溶媒（例えば、アセトン）中にて、２，６−ルチジンまたは他の塩基と共に、例えば、６−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２−フェニル−アリル）−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオンと攪拌することにより、結合できる。この手順は、例Ａ１およびＡ２を提供する。
【０７９５】
（スキーム１）
【０７９６】
【化５７８】
2005523922.tif 000400
スキーム１は、置換ベンジル環に加えて、Ｃ６で種々の部分を有する類似物を含むように、伸長できる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１５，２８６０−２８６５で記述されたＬＤＡ処理に続いて、ジスルフィド付加すると、中間体が得られ、これは、次いで、１位置でリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）を導入するスキーム１のものと同様に、処理できる。
【０７９７】
（スキーム２）
【０７９８】
【化５７９】
2005523922.tif 000401
スキーム３はまた、６位置に結合したＹ２に酸素または窒素を有する類似物を調製する方法を示す。この方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１，３４９−３５７で詳細に説明されている。この方法を使用すると、アリール基およびアルキル基が酸素または窒素のいずれかにより６位置に結合できるようになる。具体的な例は、以下のスキーム７の箱の下列で示されている。
【０７９９】
（スキーム３）
【０８００】
【化５８０】
2005523922.tif 000402
あるいは、その５位置は、スキーム２で示したＴＦＡ／水脱保護およびアルキル化戦略により求核試薬を付加した後、官能化され得る。メチレンと類似して、第二級アルコールまたはケトンは、６位置にて、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１  ｐａｇｅ３５１で行われているように、ジスルフィドに代えて置換または非置換ＰｈＣＯＣｌを使用したこと以外は、スキーム２のＬＤＡ手順に従って、容易に調製される。得られたケトンは、オキシムエーテル（スキーム４）、エーテル（スキーム５）に変換できるか、またはメチレン（スキーム６）に還元できる。スキーム６は、スキーム２で記述された脱保護工程およびアルキル化工程を使って、伸長できる。このメチレン、第二級アルコールおよびエーテルは、全て、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１  ｐａｇｅ  ３４９−３５７で記述されており、このオキシムエーテルは、下記のようにして（スキーム４）、調製できる。
【０８０１】
（スキーム４）
【０８０２】
【化５８１】
2005523922.tif 000403
あるいは、このケトン含有化合物は、上記スキーム２のように、その１位置での脱保護およびリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合を受けることができる。
【０８０３】
（スキーム５）
【０８０４】
【化５８２】
2005523922.tif 000404
（スキーム６）
【０８０５】
【化５８３】
2005523922.tif 000405
上記化合物はまた、その５位置または６位置にあるアリールまたはアルキル置換基にて、反応基を有し得、これにより、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合が可能となる。これらの反応基は、保護基で保護されるか、またはマスクした官能基の形態（例えば、ニトロ基がアミンをマスクする様式）であり得る。スキーム７は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合が行われる多くの様式の一部の代表例を示す。関与している化学作用は、ＢＢｒ３脱メチル（これは、一般的な手順である（メトキシアリール環を脱メチル化することについて、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ｅ．Ｗｅｓｔ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｖｏｌ．Ｖ，４１２，（１９７３））以外、上で説明されている。Ａ枠の化合物は、水素ガスで処理され、そして溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中にて、炭素上１０％パラジウムの懸濁液と共に攪拌される。このアニリンまたはアルコールは、次いで、上記トリフレート化ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）含有基で処理される。
【０８０６】
（スキーム７）
【０８０７】
【化５８４】
2005523922.tif 000406
（デラビルジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
二芳香族化合物とは、任意の二芳香族置換化合物、さらに具体的には、米国特許第５５６３１４２号のクレーム８、９０欄、４９〜５１行で見られるような、ビス（ヘテロアリール）ピペラジン（ＢＨＡＰ）、さらに具体的には、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩を意味する。
【０８０８】
【化５８５】
2005523922.tif 000407
Ａ型、Ｂ型およびＣ型の化合物の調製には、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンまたはそれらの中間体である薬剤様化合物と反応してリンクと薬剤様化合物との間で共有結合を生じることができるリンクを必要としている。このリンクはまた、Ａ型、Ｂ型およびＣ型の例（すなわち、Ａ１、Ｂ１およびＣ１）で示されるリン含有部分に結合される。
【０８０９】
（スキーム１）
【０８１０】
【化５８６】
2005523922.tif 000408
Ａ型の例は、デラビルジン（１−［５−アミドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンのすぐ前の前駆体であるアミノインドールＮＨ２（例えば、米国特許第５５６３１４２号の実施例１０１、その明細書中で記述した合成）を、そのリンクの反応性部分としてアルデヒドを有するリン含有部分と反応させることにより、製造できる。このアルデヒド基およびＮＨ２基は、還元的アミノ化反応で反応し、これは、例えば、ジクロロエタン中にて、約２時間にわたって、両方の試薬を攪拌することにより、次いで、酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えることにより、または殆どの有機化学者に公知の他の標準的な方法により、実行できる。ホスホネートを含有する市販のアルデヒド（例えば、以下のスキーム１で示すもの）は、例Ａ１を調製するのに使用できる。
【０８１１】
この方法は、所望の置換パターンを備えたインドールを得ることに関連した出発物質を置換すること以外は、米国特許第５５６３１４２号で記述された手順に従うことにより、インドールフェニル環の他の位置で結合したリンクを有する分子を合成することに広げ得る。
【０８１２】
Ｂ型の例は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，３，１９９１，１０９９−１１１０で記述されているように、ＤＭＳＯ中で、ＫＯＨの存在下にて、デラビルジンのインドールＮＨを、例えば、塩化アルキルを含むリンクと反応させることにより、調製できる。この塩化アルキルリンクは、例えば、例Ｂ１で示す市販のジエトキシホスホン酸クロロメチルである。
【０８１３】
（スキーム２）
【０８１４】
【化５８７】
2005523922.tif 000409
Ｃ型の例は、デラビルジンの第二級アミンを、そのリンクの反応部分として、アルデヒドを有するリン含有部分と反応させることにより、製造できる。このアルデヒドおよびＮＨ基は、還元的アミノ化反応で反応し、これは、例えば、ジクロロエタンにて、約２時間にわたって、両方の試薬を攪拌することにより、次いで、酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えることにより、または殆どの有機化学者に公知の他の標準的な方法により、実行できる。この例では、ホスホネートを含有するアルデヒドは、市販されている。この手順は、例Ｃ１を提供する。
【０８１５】
（スキーム３）
【０８１６】
【化５８８】
2005523922.tif 000410
本発明は、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンの新規類似物を提供する。このような新規１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジン類似物は、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０８１７】
（エミビリン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
【０８１８】
【化５８９】
2005523922.tif 000411
本発明は、エミビリンの新規ホスホネート類似物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。エミビリンは、米国特許第５４６１０６０号で記述されている。このような新規エミビリンは、エミビリンの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０８１９】
本発明はまた、エミビリン様ホスホネート化合物（これらは、必要に応じて、細胞、組織または器官にて、部位特異的蓄積に対して標的化される）の送達に関する。さらに具体的には、本発明は、エミビリンの類似物に関し、これらは、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結したエミビリンを含む。
【０８２０】
エミビリンは、リンクにより、直接的または間接的に、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に共有結合される。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で開裂でき、それにより、イオン種を形成し、これは、細胞から容易には出ていかない。これは、細胞内で蓄積を引き起こし得、必要に応じて、エミビリン類似物を代謝酵素（これは、もし細胞内で保護されていないなら、この類似物を代謝する）に晒すことから保護できる。この開裂は、細胞求核試薬または酵素作用により、通常の置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定放出部位で選択的に起こるように引き起こされる。この方法の利点は、エミビリン類似物が、必要に応じて、部位特異的に送達され得ること、必要に応じて、細胞内で蓄積され得ること、および必要に応じて、代謝酵素から遮蔽され得ることである。
【０８２１】
リンク：２つの成分を共に共有結合する原子または分子。本発明では、リンクは、そのリンクの一端にあるエミビリンまたはそれらの類似物をリンクの他端にあるＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）と共有結合するのに使用できる原子および分子を含むと解釈される。このリンクは、この類似物がその適当なレセプタと結合するのを妨げてはならない。適当なリンクの例には、ポリメチレン［−−（ＣＨ２）ｎであって、ここで、ｎは、１〜１０である］、エステル、アミン、カーボネート、カーバメート、エーテル、オレフィン、芳香環、アセタール、ヘテロ原子含有環、またはこれらの単位の２個またはそれ以上の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。このＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）はまた、直接的に結合され得る。熟練した技術者は、本発明に従って使用できる他のリンクを容易に認める。
【０８２２】
ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物についての前出のスキーム１〜７は、本発明の種々の局面を図示するが、任意の様式でＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分にエミビリンまたはエミビリン類似物を連結する戦略を使用し得る類似物の種類を限定するとは解釈されない。
【０８２３】
（ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および細胞、組織または器官（これらは、必要に応じて、部位特異的蓄積に対して標的化される）へのそれらの送達に関する。さらに具体的には、本発明は、ロビリドのホスホネート類似物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および製剤（これらは、ホスホネート（すなわち、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分）に連結されたロビリドを含有する）に関する。
【０８２４】
Ｒ１〜Ｒ１０基は、米国特許第５５５６８８６号で記述されており、また、リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）であり得る。本発明は、ロビリドの新規ホスホネート類似物を提供する。このような新規ロビリド類似物は、ロビリドとしてのＮＮＲＴＩ特性の全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。
【０８２５】
【化５９０】
2005523922.tif 000412
ロビリドは、リンクにより、直接的または間接的に、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に共有結合され得る。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で開裂でき、それにより、イオン種を形成し、これは、細胞から容易には出ていかない。これは、細胞内で蓄積を引き起こし得、必要に応じて、ロビリド類似物を代謝酵素（これは、もし細胞内で荷電または保護されていないなら、この類似物を代謝する）に晒すことから保護できる。この開裂は、細胞求核試薬または酵素作用により、通常の置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定放出部位で選択的に起こるように引き起こされる。この方法の利点は、ロビリド類似物が、必要に応じて、部位特異的に送達され得ること、必要に応じて、細胞内で蓄積され得ること、および必要に応じて、代謝酵素から遮蔽され得ることである。
【０８２６】
以下の例は、本発明の種々の局面を図示するが、任意の様式でＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分にロビルジンまたはロビルジン類似物を連結する戦略を使用し得る類似物の種類を限定するとは解釈されない。
【０８２７】
（ＵＣ７８１様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
【０８２８】
【化５９１】
2005523922.tif 000413
本発明は、ＵＣ７８１様ホスホネート化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。ＵＣ７８１は、米国特許第６１４３７８０号で記述されている。
【０８２９】
上式のＡ、Ｘ、Ｙ、ＱおよびＲ６は、米国特許第６１４３７８０号で定義されたとおりである。Ｚは、そのヘテロ原子環の任意の置換を表わす。また、このヘテロ原子環は、６員であり得る。本発明は、ＵＣ７８１の新規ホスホネート類似物を提供する。このような新規ＵＣ７８１類似物は、エミビリンの全ての有用性を有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を与える。本発明はまた、ＵＣ７８１様ホスホネート化合物（これらは、必要に応じて、細胞、組織または器官にて、部位特異的蓄積に対して標的化される）の送達に関する。さらに具体的には、本発明は、ＵＣ７８１の類似物に関し、これらは、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結したＵＣ７８１を含む。
【０８３０】
ＵＣ７８１は、リンクにより、直接的または間接的に、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に共有結合される。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で開裂でき、それにより、イオン種を形成し、これは、細胞から容易には出ていかない。これは、細胞内で蓄積を引き起こし得、必要に応じて、ＵＣ７８１ｅ類似物を代謝酵素（これは、もし細胞内で保護されていないなら、この類似物を代謝する）に晒すことから保護できる。この開裂は、細胞求核試薬または酵素作用により、通常の置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定放出部位で選択的に起こるように引き起こされる。この方法の利点は、ＵＣ７８１類似物が、必要に応じて、部位特異的に送達され得ること、必要に応じて、細胞内で蓄積され得ること、および必要に応じて、代謝酵素から遮蔽され得ることである。
【０８３１】
リンクとは、ＵＣ７８１またはＵＣ７８１類似物とホスホネート基とを共に共有結合する任意の部分である。本発明では、リンクは、そのリンクの一端にあるＵＣ７８１またはそれらの類似物をリンクの他端にあるＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）と共有結合するのに使用できる原子および分子を含むと解釈される。このリンクは、この類似物がその適当なレセプタと結合するのを妨げるべきではない。適当なリンクの例には、ポリメチレン［−−（ＣＨ２）ｎであって、ここで、ｎは、１〜１０である］、エステル、アミン、カーボネート、カーバメート、エーテル、オレフィン、芳香環、アセタール、ヘテロ原子含有環、またはこれらの単位の２個またはそれ以上の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。このＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の直接結合もまた、可能である。熟練した技術者は、本発明に従って使用できる他のリンクを容易に認める。
【０８３２】
以下の例は、本発明の種々の局面を図示するが、任意の様式でＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分にＵＣ７８１またはＵＣ７８１類似物を連結する戦略を使用し得る類似物の種類を限定するとは解釈されない。
【０８３３】
Ａ型の化合物の調製は、ＵＣ７８１またはそれらの類似物または中間体と反応できるリンクを介して進行し得、このリンクと薬剤様化合物との間で、共有結合が生じる。このリンクはまた、Ａ型の一例（すなわち、Ａ１）で示されるリン含有部分に結合される。
【０８３４】
米国特許第６１４３７８０号によるＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミド（スキーム１の化合物１２および中間体２、４〜１１）の調製。
【０８３５】
工程１：２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコールの調製
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド３０ｇをメタノール５００ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、その温度を１０℃未満に維持しつつ、水素化ホウ素ナトリウム１０ｇの水１００ｍＬ溶液を９０分にわたって滴下した。次いで、得られた反応混合物を１時間攪拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして一晩攪拌したままにした。次いで、その固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、白色固形物として、２７ｇの２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコールを得た。
【０８３６】
工程２：酢酸２−クロロ−５−ニトロベンゾイルの調製
上記工程１で調製した２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール２７ｇをトルエン１２２ｍＬに溶解した。次いで、トリエチルアミン２２ｍＬを加えた。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、次いで、その温度を２０℃未満に保ちつつ、塩化アセチル１０．２ｍＬのトルエン１０ｍＬ溶液を滴下した。次いで、この反応混合物を一晩攪拌した。次いで、トリエチルアミン２．１ｍＬおよび塩化アセチル／トルエン溶液１．１ｍＬを加え、その反応混合物を１時間攪拌した。次いで、水１００ｍＬを加え、続いて、エーテル５０ｍＬを加えた。得られた有機相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、白色固形物として、２９．６ｇの酢酸２−クロロ−５−ニトロベンゾイルを得た。
【０８３７】
工程３：酢酸５−アミノ−２−クロロベンゾイルの調製
濃ＨＣｌ  １．６ｍＬ、水１６．８ｍＬおよびエタノール７０ｍＬの溶液に、鉄粉２４ｇを加えた。次いで、この混合物に、３つの等しい部分で、工程２で上で調製した酢酸２−クロロ−５−ニトロベンゾイル２９．６ｇ（これは、エタノール４５ｍＬに溶解した）を加えた。得られた反応混合物を５時間還流した。次いで、その反応混合物に、追加の鉄２．４ｇおよび濃ＨＣｌ  ０．１ｍＬを加えた。次いで、この反応混合物をさらに１時間還流し、セライトで濾過し、そして蒸発させた。次いで、蒸発された物質に、水１００ｍＬを加え、得られた混合物をエーテル１００ｍＬで抽出した。このエーテル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、オイルとして、２２．９ｇの酢酸５−アミノ−２−クロロベンゾイルを生成した。
【０８３８】
工程４：Ｎ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサニリドの調製
上記工程３から得た酢酸５−アミノ−２−クロロベンゾイル２２．８ｇおよびトリエチルアミン１７．２ｍＬのエーテル１１８ｍＬ溶液を調製し、次いで、０℃〜１０℃で、２−メチル−３−チオフェンカルボン酸塩化物１６．６ｇのエーテル１１８ｍＬ第二溶液に滴下し、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この混合物に、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加え、その有機相を分離し、２Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去して、ベージュ色固形物として、２９．８７ｇのＮ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを得た。
【０８３９】
工程５：Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製
上記工程４で調製したＮ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミド２９ｇおよび水酸化カリウム１４．５ｇの水１１０ｍＬ溶液を調製した。次いで、この溶液を、７０℃で、１６時間加熱し、次いで、２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた固形物を集め、水で洗浄し、そして乾燥して、白色固形物として２３．６５ｇのＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを生成した。
【０８４０】
工程６：Ｎ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製
上記工程５で調製したＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミド１２ｇを、酢酸エチル１８０ｍＬに溶解した。次いで、三臭化リン１．８ｍＬを加えた。得られた混合物を、室温で、９０分間攪拌した。次いで、この混合物に、水１００ｍＬを加えた。得られた有機相を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで洗浄した。溶媒を蒸発により除いて、固形物として、１２．９７ｇのＮ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを得た。
【０８４１】
工程７：Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製
工程６で生成したＮ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミド２ｇを２−ブタノン２０ｍＬに溶解して、溶液を生成した。次いで、この溶液に、炭酸カリウム０．８４ｇ、２−クロロフェノール０．７９ｇおよび臭化テトラブチルアンモニウム０．２ｇを加えた。得られた反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、真空中で溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルで抽出して、第二溶液を生成した。この第二溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、２．７ｇの固形物を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）に溶解することにより、そして得られた溶液をシリカゲルプラグに通すことにより、精製した。溶媒を除去すると、白色固形物として、２．０ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミドが得られた。
【０８４２】
工程８：Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドの調製
上記工程７で調製したＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミド１．５ｇ、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬０．８ｇおよび炭酸水素ナトリウム１．６ｇを、トルエン３５ｍＬに加え、得られた反応混合物を５時間還流した。次いで、この混合物を中性酸化アルミニウムプラグに通し、１：１のエーテル／ヘキサンで溶出し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、０．７７ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドを生成した。
【０８４３】
（スキーム１）
【０８４４】
【化５９２】
2005523922.tif 000414
上記プロトコルは、リンク−ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）を結合するように、容易に変更できる。図１のＡ型化合物を調製するために、以下の経路を実行する。上記化合物８は、Ｒ６がクロロであるとき、ジクロロメタン中にて、−４０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸および２，６−ルチジンと反応させることにより、トリフレートに変換される。ジメトキシホスホン酸ヒドロキシエチルを加えると、リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合が起こる。上記のようにＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理すると、化合物Ａ２が得られる。
【０８４５】
（図１）
【０８４６】
【化５９３】
2005523922.tif 000415
２−クロロ５−ニトロベンズアルデヒドを他のニトロベンズアルデヒドで置き換えることにより、化合物Ａ２を製造するに使用した手順と類似の手順に従って、このエーテルおよびアミドの相対的な結合位置を変える。さらに、上記Ｒ６で示したクロロ置換基は、他の位置に換えられ、そして他の置換基が、その環上のクロロ原子または他の置換基（以下、Ｑとして示す）と併用されるか、それなしで使用される。これにより、図２のＢ２型化合物が調製できる。このような処理が受け入れられる全ての類似物と同様に、次いで、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬が使用されて、対応するスルファミドに変換される。
【０８４７】
（図２）
【０８４８】
【化５９４】
2005523922.tif 000416
Ｂ１型化合物は、Ｂ２型を含み、その中心アリール環をリンクの一部と見なして、上記工程を使用して調製される。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理する前に、そのアミドプロトンは、塩基で処理することにより取り出されて、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分との結合を可能にする。次いで、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬が使用されて、対応するスルファミドに変換される。これにより、図３で示した一般式Ｃ型の化合物ができる。
【０８４９】
（図３）
【０８５０】
【化５９５】
2005523922.tif 000417
ＵＣ７８１のフラン環は、Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドの上記合成における工程４の２−メチル−３−チオフェンカルボン酸塩化物を異なる複素環酸塩化物で置換することにより、５員または６員複素環に容易に切り替えられる。これによにり、以下で例示するように、Ｄ型化合物が得られる。リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、例えば、所望複素環のジエステルで開始することにより、その複素環に直接結合される。１つのエステルを加水分解することにより、この複素環をモノ酸形成すると、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合が可能となる。これに続いて、残りのエステルを塩基で加水分解し、上記のように酸塩化物を形成し、そして所望のアミンと反応させることにより、アミドを形成する。この場合、Ｒ１およびＲ２＝ＯＭｅでありリンク＝ＣＨ２ＣＨ２であるＤ型化合物の具体的な例であるＤ１は、図４において、以下で示すように調製される。
【０８５１】
（図４）
【０８５２】
【化５９６】
2005523922.tif 000418
図示した全てのアミドは、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することにより、スルファミドに変換できる。
【０８５３】
（スキーム１）
【０８５４】
【化５９７】
2005523922.tif 000419
上で示したスキーム１の最初の２工程の詳細は、米国特許第５５５６８８６号に完全に含まれている。この合成は、示したように、いずれかのアリール環の種々の部位でリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合を可能にするように広げることができる。
【０８５５】
置換アニリンとして出発する環のオルト、メタまたはパラ位置で結合するためには、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のこのような結合を可能にする部分が存在しなければならない。この場合、アミン前駆体として、ニトロ基が使用される。このニトロの還元は、適当な溶媒中にて、塩化スズおよび酢酸により、または他の触媒水素化方法により、引き起こされる。そこから、化合物５のような遊離アニリノＮＨ２を備えた化合物は、例えば、還元的アミノ化反応において、市販のホスホネート（例えば、上記化合物６）と反応できる。この還元的アミノ化は、溶媒としてジクロロエタンを使用して実行され、乾燥条件下にて攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸が加えられて、この反応が完結され、化合物７が得られる。市販のメタおよびパラニトロアニリンを使用すると、化合物８、９および１０が生じる。他の置換パターンもまた、可能である。また、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）断片に薬剤様化合物を結合するために、他の結合手段もまた、可能である。そのニトロ基の位置を変えることにより、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）は、このアニリノ環の任意の位置で、結合される。以下の図１は、種々の位置で結合可能なニトロアニリンの例を含む。
【０８５６】
あるいは、このニトロアニリンは、アルデヒドにカップリングする前に、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に結合される。次いで、そのニトロは、還元されて、このアルデヒドにカップリングするのに必要なアニリンを形成する。そのシアノ基のアミドへの加水分解は、スキーム２で図示されているように、上記のように行われる。
【０８５７】
【化５９８】
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ロビリドまたはロビリド類似物のケトンはまた、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合点として働く。このような結合の合成は、スキーム３で示されている。
【０８５８】
（スキーム３）
【０８５９】
【化５９９】
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スキーム１で化合物１として示したベンズアルデヒドの変種を使用することにより、さらに別の結合点もまた、達成できる。例えば、２，６−ジクロロ（３，４または５ニトロ）ベンズアルデヒドを使用することにより、スキーム１に従って、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）は、このベンズアルデヒドとして出発する環の任意の位置で、結合される。このように製造できる化合物のさらに他の例には、以下の化合物１１、１２および１３がある。
【０８６０】
【化６００】
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本明細書中で引用した全ての出版物および特許出願の内容は、各個々の出版物または特許出願が具体的かつ個別に本明細書中で参考として援用されている範囲まで、本明細書中で参考として援用されている。
【０８６１】
特定の実施態様が上で詳細に記述されているものの、当業者は、それらの教示から逸脱することなく、これらの実施態様において、多くの改良が可能であることを明らかに理解できる。このような改良の全ては、本発明の特許請求の範囲内に包含されると解釈される。
【国際調査報告】
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