【手続補正書】
【提出日】令和2年10月16日(2020.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ、脂質画分と、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（「ＡｐｏＡ−Ｉ」）を含むアポリポタンパク質画分と、疎水性、親油性または無極性の活性成分を含むリポタンパク質複合体の集団であって、前記リポタンパク質複合体が、ゲル浸透クロマトグラフィーにおける単一のピークにより示されるように、少なくとも９５％均一である、集団。
【請求項２】
前記活性成分が疎水性である、請求項１に記載の集団。
【請求項３】
前記活性成分が親油性である、請求項１に記載の集団。
【請求項４】
前記活性成分が無極性である、請求項１に記載の集団。
【請求項５】
前記活性成分が脂肪酸、薬剤、核酸、ビタミン、栄養素またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の集団。
【請求項６】
前記活性成分が、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤(antihelmimthic)、抗不整脈剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、凝固防止剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、勃起障害改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、精神安定剤、鎮静剤、睡眠剤、神経弛緩剤、β−遮断剤、強心剤、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解剤、脂質調節剤、抗狭心症剤、ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、核酸、オピオイド性鎮痛剤、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、刺激剤、筋弛緩剤、抗骨粗鬆症剤、抗肥満剤、認知機能増強剤、抗尿失禁剤、栄養油、抗良性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、またはその混合物を含む、請求項１に記載の集団。
【請求項７】
前記活性成分が、核酸を含む、請求項１に記載の集団。
【請求項８】
前記核酸が、低分子干渉ＲＮＡを含む、請求項１に記載の集団。
【請求項９】
前記活性成分が、アセトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンホテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバクオン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベンゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカルタニド、ブデゾニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバメゼピン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロピドグレル、コデイン、コエンザイムＱ１０、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デキスクロルフェニラミン、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドネゼピル、エファビレンズ、エポサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸源、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲンフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、二硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラック、ラモトリジン、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、Ｌ−チロキシン、ルテイン、リコペン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、メフロキン、酢酸メゲストロール、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニルソリジピン、ニルタニド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレベルキン、エストラジオール、オキサプロジン、パクリタキセル、パラカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、リタノビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、セルトラリン、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン、テトラヒドロカナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロフィブラン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ウビデカレノン、バルサルタン、ベンラファキシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジロートン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の集団。
【請求項１０】
前記活性成分がアセトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンホテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバクオン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベンゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカルタニド、ブデゾニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバメゼピン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロピドグレル、コデイン、コエンザイムＱ１０、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デキスクロルフェニラミン、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドネゼピル、エファビレンズ、エポサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸源、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲンフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、二硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラック、ラモトリジン、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、Ｌ−チロキシン、ルテイン、リコペン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、メフロキン、酢酸メゲストロール、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニルソリジピン、ニルタニド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレベルキン、エストラジオール、オキサプロジン、パクリタキセル、パラカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、リタノビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、セルトラリン、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン、テトラヒドロカナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロフィブラン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ウビデカレノン、バルサルタン、ベンラファキシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジロートン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、もしくはゾピクロンの塩、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の集団。
【請求項１１】
前記アポリポタンパク質画分がＡｐｏＡ−Ｉからなる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１２】
前記リポタンパク質複合体が、ゲル浸透クロマトグラフィーにおける単一のピークにより示されるように、少なくとも９７％均一である請求項１から１１のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１３】
前記集団のＡｐｏＡ−Ｉの少なくとも９８重量％が、トランケートされていないＡｐｏＡ−Ｉである請求項１から１２のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１４】
前記リポタンパク質複合体の少なくとも９５％が、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）または動的光散乱（ＤＬＳ）による測定で、４ｎｍ〜１５ｎｍのサイズ、６ｎｍ〜１５ｎｍのサイズ、４ｎｍ〜１２ｎｍのサイズ、６ｎｍ〜１２ｎｍのサイズまたは８ｎｍ〜１２ｎｍのサイズの粒子の形態にある、請求項１から１３のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１５】
前記集団中のＡｐｏＡ−Ｉに関して少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％または少なくとも９５重量％が成熟形態にある、請求項１から１４のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１６】
前記集団中のＡｐｏＡ−Ｉの２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下または５重量％以下が未熟な形態にある、請求項１から１４のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１７】
前記集団中の前記ＡｐｏＡ−Ｉ中のメチオニン１１２およびメチオニン１４８のそれぞれの５％以下、３％以下、２％以下または１％以下が酸化されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１８】
前記集団中のＡｐｏＡ−Ｉのアミノ酸の１５％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下が脱アミド化されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１９】
前記集団が、ＡｐｏＡ−Ｉ  １ミリグラムあたり、１ＥＵ以下、０．５ＥＵ以下、０．３ＥＵ以下または０．１ＥＵ以下の内毒素を含有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２０】
前記集団が、ＡｐｏＡ−Ｉ  １ミリグラムあたり、１００ピコグラム以下、５０ピコグラム以下、２５ピコグラム以下、１０ピコグラム以下または５ピコグラム以下の宿主細胞ＤＮＡを含有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２１】
前記集団が、ＡｐｏＡ−Ｉ  １ミリグラムあたり、５００ナノグラム以下、２００ナノグラム以下、１００ナノグラム以下、５０ナノグラム以下、または２０ナノグラム以下の宿主細胞タンパク質を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２２】
前記集団が２００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、５０ｐｐｍ以下の非水性溶媒を含有し、および／または洗剤を含まない、請求項１から２１のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２３】
前記複合体中の脂質画分中の脂質の１５重量％以下または１０重量％以下、５重量％以下または２重量％以下がコレステロールである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２４】
前記ＡｐｏＡ−ＩがヒトＡｐｏＡ−Ｉタンパク質である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２５】
前記ＡｐｏＡ−Ｉが組換えＡｐｏＡ−Ｉである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２６】
ＡｐｏＡ−Ｉが配列番号１のアミノ酸２５〜２６７に対応するタンパク質に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２７】
前記脂質画分が中性脂質を含む、請求項１から２６のいずれかに記載の集団。
【請求項２８】
前記中性脂質がスフィンゴミエリンからなる、請求項１から２７のいずれかに記載の集団。
【請求項２９】
前記脂肪か区分がさらに負に荷電した脂質を含む請求項２７または２８に記載の集団。
【請求項３０】
前記負に荷電した脂質が１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ＤＰＰＧ）からなる、請求項２９に記載の集団。
【請求項３１】
負に荷電した脂質：中性脂質：ＡｐｏＡ−Ｉの成分モル比が、２〜６：９０〜１２０：１である、前記負に荷電した脂質を含む、請求項２９または３０に記載の集団。
【請求項３２】
前記脂質画分が９５〜９９重量％の中性リン脂質と１〜５重量％の負に荷電したリン脂質とからなる、請求項１から３１のいずれか一項に記載の集団。
【請求項３３】
前記脂質画分が９６〜９８重量％の中性リン脂質と２〜４重量％の負に荷電したリン脂質とからなる、請求項３２に記載の集団。
【請求項３４】
前記脂質画分が９７重量％の中性リン脂質と３重量％の負に荷電したリン脂質とからなる、請求項３３に記載の集団。
【請求項３５】
前記中性脂質が天然スフィンゴミエリンまたは合成スフィンゴミエリンである、請求項３４に記載の集団。
【請求項３６】
前記脂質が、５ｍｅｑ  Ｏ／ｋｇ未満、４ｍｅｑ  Ｏ／ｋｇ未満、３ｍｅｑ  Ｏ／ｋｇ未満、または２ｍｅｑ  Ｏ／ｋｇ未満の過酸化物レベルを有する、請求項３５に記載の集団。
【請求項３７】
前記スフィンゴミエリンが卵スフィンゴミエリンである、請求項３５または３６に記載の集団。
【請求項３８】
前記負に荷電したリン脂質がホスファチジルグリセロールを含む、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の集団。
【請求項３９】
前記負に荷電したリン脂質が１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ＤＰＰＧ）の塩からなる、請求項３８に記載の集団。
【請求項４０】
１：２〜１：３の範囲のアポリポタンパク質画分：リン脂質画分の重量比を有する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の集団。
【請求項４１】
請求項１から４０のいずれか一項に記載の集団を含む組成物。
【請求項４２】
前記組成物中のリポタンパク質の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９７％が複合体化された形態にある請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物中の脂質の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％が複合体化された形態にある請求項４１または４２に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項１から４０のいずれか一項に記載のリポタンパク質複合体の集団または請求項４１から４３のいずれか一項に記載の組成物、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含むか、それからなる医薬組成物
【請求項４５】
請求項４４に記載の医薬組成物を含む単位用量製剤。
【請求項４６】
画像化手順において用いられる医薬の製造における、請求項１から４０のいずれか一項に記載のリポタンパク複合体の集団の使用。
【請求項４７】
画像化手順において用いられる医薬の製造における、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の組成物の使用。