(57)【要約】  本発明は、鏡像異性体として濃縮された（−）−デスメチルシタロプラム、（＋）−ジデスメチルシタロプラム、若しくは（−）−ジデスメチルシタロプラム又はそれらの混合物を最適な比率で含む物質の新規な組成物に関する。先行技術の教示に反して、本明細書に開示された、鏡像異性体として濃縮されたシタロプラム代謝産物には強いセロトニン再取り込み阻害活性があるが、例えばノルエピネフリンやドーパミンなどの他の既知のモノアミンの再取り込みに対する阻害効果は最小限である。本発明は、セロトニン再取り込み阻害が治療上有益であるような障害、機能障害及び疾病の治療法も開示する。とりわけ、本発明は本明細書に記載の医薬組成物により様々なかたちのうつ病を治療する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉに示す構造を有する化合物であって、
【化１】
2005510518.tif 000017
該化合物が、この化合物のラセミ体、鏡像異性体として濃縮された形、又は光学的に純粋な形である化合物。
【請求項２】
化学式IIに示す構造を有する化合物であって、
【化２】
2005510518.tif 000018
該化合物が、その化合物のラセミ体、鏡像異性体として濃縮された形、又は光学的に純粋な形である化合物。
【請求項３】
（−）−デスメチルシタロプラムを合成する方法であって、
ａ．５−シアノフタリドをキラルリガンドの存在下で４−フルオロフェニルマグネシウ      ムブロミドと反応させ、次いで２−ブロモエチルジオキソランをマグネシウムと反      応させて調製した第二のグリニャール試薬と反応させて、化学式ＩＩＩに示す
（−）−三級アルコールを得る工程、
【化３】
2005510518.tif 000019
ｂ．化学式ＩＩＩに示す（−）−三級アルコールを塩化メシルと反応させ、次いで酸処      理をして化学式ＩＶに示す（−）−アルデヒドを得る工程、
【化４】
2005510518.tif 000020
及び
ｃ．化学式ＩＶの構造物を、メチルアミンの存在下でホウ水素化ナトリウムで還元する      工程、
を含む方法。
【請求項４】
（−）−ジデスメチルシタロプラム又は（＋）−ジデスメチルシタロプラムを合成する方法であって、
【化５】
2005510518.tif 000021
ａ．化学式Ｖに示す（−）−アルデヒド又は（＋）−アルデヒドのいずれかを、Ｔｉ      （ＯＥｔ）4 の存在下で（＋）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド又は（−）−ｔ      ｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドのいずれかと反応させて、化学式ＶＩに示すスル      フィンイミンを得る工程、
【化６】
2005510518.tif 000022
上の化合物は化学式ＶＩに星印で示した各立体中心で光学的に純粋であるか又は鏡      像異性体として濃縮されている、及び
ｂ．化学式ＶＩのスルフィンイミンをホウ水素化ナトリウムでアミンに還元する工程、を含む方法。
【請求項５】
結果的として生じるアミンをそのままで単離するか、又は続いて酸と反応させて塩を形成させる、請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項６】
用いられる酸がＤ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ＨＣｌ、又はＨＢｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
キラル固体支持体を充填したカラム・クロマトグラフィーを用いて、最終産物若しくは中間産物の鏡像異性体を分離する、請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項８】
得られる鏡像異性体の濃縮が８０％より大きい、請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項９】
得られる鏡像異性体の濃縮が９０％より大きい、請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
得られる鏡像異性体の濃縮が９５％より大きい、請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
得られる鏡像異性体の濃縮が９９％より大きい、請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
薬学的に許容できる賦形剤及び鏡像異性体として純粋な（−）−デスメチルシタロプラム、又は鏡像異性体として濃縮された（−）−ジデスメチルシタロプラム若しくは（＋）−ジデスメチルシタロプラム、又はそれらの任意の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
セロトニン再取り込み阻害が治療上利益となる一つ以上の障害、機能障害又は疾病を治療する方法であって、被検体に、治療上効果的な量の請求項１２に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
障害が、うつ病、不安症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性及び躁病状態、過食症、肥満又は体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、月経前症候群、薬物の中毒若しくは乱用、及びニコチン中毒の少なくとも一つを含むものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療が、次のいくつかの症状：睡眠や食欲の障害、気力の喪失、性欲減退、体の疼きや痛みの発症、物忘れ、判断不能、自責の念又は過度な若しくは不適切な罪責感、自殺願望、及び集中力の低下を伴う、嫌な気分又は興味や喜びの全面的な減退から選択される情動障害の臨床症状を軽減するためのものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
障害が、反応性うつ病、内因性うつ病、又は躁うつ病を含むものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
障害、機能障害又は疾病が、性機能障害、摂食障害、薬物乱用、脳血管障害、血管障害、強迫性障害、不安症、痴呆、又はイヌの情動性攻撃（canine affective aggression）の一つ以上から選択されるものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
障害、機能障害、又は疾病が、早発射精又は勃起不全を含むものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
障害、機能不全、又は疾病が、過食症又は拒食症を含むものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
治療が、タバコ又はニコチンの使用の中止又は部分的な中止によって生じる一つ以上の症状を予防又は軽減するものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
障害、機能障害、又は疾病が、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、クモ膜下出血、脳血栓症、脳卒中、虚血、健忘症、又は多重梗塞性痴呆症により生じる脳血管疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
障害、機能障害、又は疾病が、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、肺塞栓症、一過性虚血発作、深部静脈血栓、冠動脈介入処置後、心臓外科手術又は血管外科手術後の血栓症再閉塞、末梢血管血栓、症候群Ｘ、心不全、又は少なくとも一つの冠動脈の狭窄化が起こる障害、から選択される血管障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
被検体が、血管性の事象、疾病又は障害の危険があり、治療が血管事象の発生の危険を軽減するものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
（ｉ）請求項１２に記載の医薬組成物、及び（ｉｉ）（ｉ）と同時投与するための、抗精神病薬、抗痙攣薬、覚醒剤、精神安定剤、又は中枢ニコチン刺激剤から選択される一つ以上の治療薬（単数又は複数）を含む、医薬用キット。
【請求項２５】
治療薬が、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、又はＣＹＰ３Ａ４から選択されるチトクロムＰ４５０酵素のための基質である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
治療薬が、クロザピン、テオフィリン、ワルファリン、イミプラミン、メフェニトイン、スパルテイン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、トリアゾラム、ベンゾジアゼピン、リスペリドン、ガバペンチン、又はラモトリジンから選択されるものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
治療に効果的な量の請求項１２に記載の医薬組成物を含む、医薬投与剤形。
【請求項２８】
該投与剤形が錠剤又はカプセル又は経口溶液である、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
該投与剤形が静脈内注入、経皮送達若しくは経口送達に適したものである、請求項２７に記載の剤形。
【請求項３０】
治療上効果的な量が、１０ｍｇから５００ｍｇの範囲内である、請求項２７に記載の剤形。
【請求項３１】
治療上効果的な量が、２５ｍｇから２５０ｍｇの範囲内である、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３２】
治療上効果的な量が５０ｍｇから１５０ｍｇの範囲内である、請求項３０に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
【化１】
2005510518.tif 000002
【０００２】
シタロプラム１（ＣＩＴ）、即ち、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）タイプの抗うつ剤は、最も選択的なＳＳＲＩの一つである。ＳＳＲＩとして、シタロプラムはうつ病などのＣＮＳ情動障害、並びにセロトニン再取り込みの阻害が望まれる症状の治療に使用されてきた。これらの症状には、不安神経症、強迫性障害、様々な恐怖症、境界性人格障害、及び双極性障害が含まれる。シタロプラムは、アルコールやタバコの薬物乱用又は中毒の治療にも用いられてきた。シタロプラムには一つの立体中心があり、従って（＋）と（−）の形で存在する。ラセミ化合物のシタロプラムは、ＣＥＬＥＸＡの商標名で米国で市販されている。
【０００３】
ヒトにおいては、シタロプラムの生体内変換は特異的なヒト肝臓チトクロム酵素であるＰ４５０・４Ａ、Ｐ４５０・２Ｃ１９に、そして少なくともＰ４５０・２Ｄ６（ウィレッツ，1999）による（イン・ビトロ）ものであるとされてきた。シタロプラムは、部分的にはデスメチルシタロプラム２（ＤＩＣＴ）及びジデスメチルシタロプラム３（ＤＤＣＩＴ）へのＮ−脱メチルにより、並びにプロパン酸代謝産物４（ＣＩＴ−ＰＲＯＰ）への脱アミノ化により、及びＣＩＴ−Ｎ−酸化物へのＮ−酸化により、肝臓内で極性代謝産物へ立体選択的に代謝される（バウマンら，1995）。重要なことは、シタロプラムもその代謝産物であるデスメチルシタロプラムのいずれも、これらの又は他のチトクロムＰ４５０酵素（Ｐ４５０・１Ａ２、Ｐ４５０・２Ｃ９、Ｐ４５０・２Ｅ１）の活性を中程度以上までは阻害しないことである。様々な神経伝達物質（例えば、アセチルコリン、ヒスタミン、ノルエピネフリン、及びドーパミン）、酵素（例えば、モノアミン酸化酵素）、及び他の再取り込み部位（ドーパミン及びノルエピネフリン）に対する受容体へのシタロプラムの親和性が無視できることから、相対的な安全性と耐性の説明がつき、そして抗うつ剤を処方する医師の間での人気の上昇の説明も付くと考えられる（ウィレッツ，1999）。さらに、シタロプラムのＰ４５０酵素に及ぼす効果が無視できることは、他の基質との薬物−薬物相互作用の観点からの薬物の安全性に寄与する。
【非特許文献１】Ｊ．ウィレッツら、「シタロプラムの臨床的進展」，Journal of Clinical Psychopharmacology, 19: 36(+)-46S, 1999。
【非特許文献２】バウマンら，1995。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、鏡像異性体として濃縮された（−）−デスメチルシタロプラム、（−）−及び（＋）−ジデスメチルシタロプラム又は最適な比率のそれらの混合物若しくはそれらの代謝産物を含む物質の新規な組成物に関する。このような組成物は強力なセロトニン再取り込み阻害活性を有するが、例えばノルエピネフリン（ＮＥ）やドーパミン（ＤＡ）などの他の既知のモノアミンの再取り込みに対する阻害効果は最小限である。（−）−デスメチルシタロプラムは、その親化合物であるシタロプラムよりもセロトニン再取り込み阻害特性が少ないが、本明細書で開示するデータでは、（−）−デスメチルシタロプラムとその直ぐ下流の代謝産物である、（−）−及び（＋）−ジデスメチルシタロプラムの両方がかなりのセロトニン再取り込み阻害活性を保持することが明らかに示されている。さらに、これらの半減期はシタロプラムと比べて測定できる程に長い（サンチェスとヒッテル，1999）。これらの薬物動態学的特性により、現在開発中のシタロプラムのラセミ形若しくは単一鏡像異性体形よりも長期療法により適した、（−）−ＣＩＴ、（−）−ＤＣＩＴ、（＋）−ＤＤＣＩＴ若しくは（−）−ＤＤＣＩＴを作ることができるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
反応性うつ病、内因性うつ病、及び躁うつ病はＣＮＳ情動障害であり、これらに対してはセロトニン再取り込み阻害剤が特に効果的である。従って本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を用いてうつ病及びＣＮＳ情動障害を治療する方法を開示する。本明細書に記載する方法は、他のＣＮＳ障害、脳血管機能障害若しくは血管機能障害、性機能障害、摂食障害、及び薬物乱用の治療又は予防にも有用である。本発明は、同時治療の療法で個々の医薬品の薬理学的な／治療上の効果を損なうことなく、抗精神病薬、抗不安薬、又は精神安定剤により上述の障害、機能障害、疾病、又は症候群を同時治療する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
Ａ．  概説
本発明は、セロトニン作動性機能障害に結びつく疾病状態を治療するための組成物及び方法を開示する。とりわけ本発明は、鏡像異性体として濃縮された（−）−デスメチルシタロプラム、（−）−及び（＋）−ジデスメチルシタロプラム、又は最適な比率でのそれら若しくはそれらの代謝産物の混合物を含む物質の新規な組成物に関する。本発明はまた情動障害、即ちうつ病を治療する方法をも開示する。その上、本発明はセロトニン再取り込みの阻害が利益になると思われる疾病状態を治療する方法を開示する。これらの疾病状態には、ＣＮＳ、脳血管系、若しくは血管系の障害若しくは機能障害が含まれる。
【０００７】
Ｂ．  定義
本明細書で用いるとき、用語「シタロプラム」又は「ＣＩＴ」は、化学式１に示すラセミ化合物を意味する。これは、化学的に（±）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルとして知られる。
【０００８】
【化２】
2005510518.tif 000003
【０００９】
本明細書で用いるとき、用語「デスメチルシタロプラム」又は「ＣＤＩＴ」は、化学式２に示すラセミ化合物又は鏡像異性体として濃縮された化合物を意味し、これは化学的には（±）−１−（３−メチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルとして知られる。
【００１０】
【化３】
2005510518.tif 000004
【００１１】
本明細書で用いるとき、用語「ジデスメチルシタロプラム」又は「ＤＤＣＩＴ」は、化学式３に示すラセミ化合物又は鏡像異性体として濃縮された化合物を意味し、これは化学的には（±）−１−（３−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルとして知られる。
【００１２】
【化４】
2005510518.tif 000005
【００１３】
本明細書で用いるとき、用語「シタロプラムプロパン酸」又は「ＣＩＴ−ＰＲＯＰ］は、化学式４に示すラセミ化合物又は鏡像異性体として濃縮された化合物を意味し、これは化学的には（±）−１−（３−プロパノイック）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルとして知られる。
【００１４】
【化５】
2005510518.tif 000006
【００１５】
本明細書で用いるとき、用語「シタロプラム代謝産物」は、シタロプラムのラセミ体の哺乳動物代謝産物を包含するが、これらに限定されない。とりわけ、用語「シタロプラム代謝産物」には（±）デスメチルシタロプラム、（±）ジデスメチルシタロプラム、又はシタロプラムプロパン酸が含まれる。
【００１６】
本明細書で用いるとき、用語「情動障害」は、気分、行動及び情緒の調節の障害を特徴とする精神障害を指す。この障害には、うつ病、不安症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性及び躁病状態、過食症、肥満又は体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、月経前症候群、薬物の中毒若しくは乱用、及びニコチン中毒が含まれるが、これらに限定されない。情動障害の臨床像の主な特徴は、嫌な気分又は興味や喜びの全面的な減退に、次のいくつかの症状が伴う：睡眠や食欲の障害、気力の喪失、性欲減退、体の疼きや痛みの発症、物忘れ、判断不能、自責の念又は過度な若しくは不適切な罪責感、自殺願望、及び集中力の低下。
【００１７】
本明細書で用いるとき、障害若しくは状態を「防ぐ」治療薬は、統計的な試料において、治療していない対照試料と比較して、治療した試料で障害若しくは状態の発現を減少させる化合物、又は治療していない対照試料と比較して、障害若しくは状態の一つ以上の症状の発症を遅らせる、又は重症度を減少させる化合物を指す。
【００１８】
本明細書で用いるとき、用語「血管障害を治療する方法」は、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、肺塞栓症、一過性虚血発作、深部静脈血栓、冠動脈介入処置後や心臓外科手術又は血管外科手術後の血栓症再閉塞、末梢血管血栓、症候群Ｘ、心不全、又は少なくとも一つの冠動脈の狭窄化が起こる障害を含むがこれらに限定されない血管系の障害の軽減を意味する。
【００１９】
本明細書で用いるとき、用語「セロトニン作動性機能障害を治療する方法」は、神経変性疾患、及び運動制御の脊髄及び棘上筋による調節や、感覚機能、自律神経機能、認知機能及び情動機能の調節を含む中枢神経系、血管系、脳血管系、又は血液脳関門の統合に影響を及ぼす他の疾患において現れる、セロトニン神経伝達の崩壊症状の軽減を意味する。
【００２０】
本明細書で用いるとき、用語「うつ病を治療する方法」は、気分の変化、強い悲しみの感情、絶望感、精神遅滞（mental slowing）、集中力の喪失、悲観的憂慮、興奮、及び自己非難を含むがこれらに限定されない、うつの症状の軽減を意味する。不眠、摂食障害、体重減少、気力や性欲の減退、及びホルモン日周期リズムの異常を含む、身体的な変化も軽減されることがある。
【００２１】
本明細書で用いるとき、用語「性機能障害を治療する方法」は、性欲の減退、性的覚醒障害、勃起が得られない若しくは勃起を維持できない、早発射精、射精がない、又は内分泌性、薬物性、局部性、神経性若しくは血管性の原因に関連して勃起を得ることができないなどを含むがこれらに限定されない症状の軽減を意味する。
【００２２】
本明細書で用いるとき、「脳機能障害を治療する方法」は、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、物忘れ、記憶喪失／健忘症症候群、意識障害、昏睡、注意力の低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、及び統合失調症を含むがこれらに限定されない知性の欠如を含む、脳機能障害に結び付く疾病状態の軽減を意味する。また脳機能という意味の範囲内では、障害は脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、脳静脈血栓、頭部外傷などを含むがこれらに限定されない脳血管疾患に起因する障害、及び症状が意識障害を含む場合には老人性痴呆症、昏睡、注意力の低下、言語障害などである。
【００２３】
用語「薬物乱用」、「月経前症候群」、「不安症」、「パニック障害内因性憂鬱病」、「睡眠障害」、「境界性人格障害」、「心的外傷後ストレス障害」、及び「摂食障害」は、本明細書では当分野で許容された意義に一致するように用いる。例えば、「精神障害の診断的及び統計的マニュアル」，第４版，アメリカン・サイキアトリック・アソシエーション，（1997）（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））を参照されたい。これらの障害と関連して用いるとき、用語「治療又は予防の方法」、「治療法」及び「予防法」は、これらの障害に関連する症状及び／又は影響の寛解、予防、又は軽減を意味する。如何なる理論にも制限されることなく、これらの症状のいくつかの治療又は予防は、セロトニン再取り込み阻害剤としての活性成分（単数又は複数）の活性に関連があると考えられる。
【００２４】
用語「医療サービス提供者」は、人や地域社会等に医療サービスを提供する個人や組織を指す。「医療サービス提供者」の例には、医師、病院、継続介護退職者コミュニティー、高度看護施設、亜急性介護施設、医院、多専門医医院（multispecialty clinic）、独立した巡回センター、在宅医療機関、及びＨＭＯ（保険維持機関）が含まれる。
【００２５】
本明細書で開示される化合物に関する用語「原子価及び安定性として許容する」は、少なくとも１２時間又は少なくとも２４時間、室温でイン・ビトロ若しくはイン・ビボの半減期を有し、好ましくは約１０％を超えて分解することなく０℃で１週間保存できる化合物を指す。
【００２６】
用語「包接化合物」は、ゲスト分子がホスト分子によって、若しくはホスト分子の格子によって形成されるケージの中にある封入化合物を指す。
【００２７】
本開示で用いるとき、「鏡像異性体として濃縮された」は、鏡像体過剰率がゼロより大きい産物を指す。鏡像体過剰率（ｅｅ）は、他の鏡像異性体を上回る一つの鏡像異性体の「過剰率」である。その結果、ラセミ混合物中では両方の鏡像異性体が同じ量で存在するので、鏡像体過剰率は０となる（０％ｅｅ）であろう。しかしながら、一つの鏡像異性体が産物の９５％を構成するよう濃縮されたならば、その鏡像体過剰率は９０％ｅｅ（９５％−５％（濃縮された鏡像異性体の量からもう一方の鏡像異性体の量を引く））となるであろう。一般的に、鏡像異性体純度が高い（＞約５０％ｅｅ）ほうが好ましく、約７５％ｅｅから約９０％ｅｅの間の鏡像体過剰率がより好ましく、約９０％ｅｅより大きい鏡像体過剰率が特に好ましい。
【００２８】
用語「鏡像異性体的に純粋である」は、鏡像体過剰率が約１００％である化合物を指す。
【００２９】
用語「半減期（単数）」又は「半減期（複数）」は、物質の半量がイン・ビトロ若しくはイン・ビボで別の化学的に異なる種に変換されるために要する時間を指す。
【００３０】
用語「代謝誘導体」は、親化合物に対する一つ以上のイン・ビボ若しくはイン・ビトロの酵素による変換によって誘導され、その結果得られる誘導体がセロトニン再取り込み阻害剤として、親化合物のＥＤ50値の１０００倍よりも少ない値のＥＤ50値を有する化合物を指す。用語「ＥＤ50」は、その最大の反応若しくは効果の５０％を生じる薬物の投与量を指す。
【００３１】
用語「プロドラッグ」は、生理的状態（即ちイン・ビボ）の下で、薬理学的により活性な化合物に変換される任意の化合物を指す。プロドラッグを生産する一般的な方法は、生理的状態の下で加水分解を受けて所望の生物学的に活性な薬物を生ずる部分を選択する方法である。
【００３２】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ，Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、及びメタンスルホニルを表す。当分野の通常の技術を持つ有機化学者らに用いられる略語のさらに包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号にあり、このリストは通常は「略語の標準リスト」というタイトルの表で提示される。このリストに含まれる略語、及び当分野の通常の技術を持つ有機化学者らに用いられる全ての略語は、参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００３３】
本発明のいくつかの化合物は、とりわけ幾何学的な又は立体異性体の形状で存在することがある。本発明は、シス異性体及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、本発明の範囲内に納まるようなこのような化合物を全て意図する。付加的な不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在しても良い。このような異性体全て、並びにその混合物は、本発明に含まれることを意図する。
【００３４】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合には、不斉合成によって又はキラル補助基を用いる誘導によって調製しても良く、この場合、その結果得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して所望の純粋な鏡像異性体を得る。代わりに、分子がアミノ基などの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学的に活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、その後当分野で良く知られる分別結晶法又はクロマトグラフィー法により、形成されたジアステレオマーを分割し、続いて純粋な鏡像異性体を回収しても良い。
【００３５】
本明細書で用いるとき、用語「キラル配位子」は、当分野で良く知られており、一つ以上の試薬に共有結合又はイオン結合して反応液中に存在する有機的、無機的、若しくは有機金属的特質の一つ以上のキラル化合物を意味するか、又はそうでなければラセミ産物を生産するであろう反応中で鏡像体過剰を容易に誘発するように設計された、それ自体が触媒的若しくは定量的試薬である。本発明に適した既知の配位子は、置換ビナフチル若しくは無置換ビナフチル、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アジリジン、ジオール、アミノアルコール、アルキルピロリジン、アリールピロリジン、ジアミン、アミノ酸、炭水化物、オキサゾリン、又はホスフィノアルキルオキサゾリンを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
上述の化合物の意図する等価物には、その他の方法でそれらに対応する化合物、及びそれらと同じ一般的な特性（例えば、セロトニンの再取り込みを阻害する能力）を有する化合物が含まれ、その化合物の効力に悪影響を与えない置換基の一つ以上の単純な変更が行われる。一般的に、本発明の化合物は、例えば下に述べるような一般的な反応スキームに図示する方法によって、又はその変法によって、容易に入手できる出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて調製され得る。これらの反応においては、それら自体が知られている類似化合物を利用することも可能であるが、本明細書では言及しない。
【００３７】
本発明の目的のため、化学元素は「元素の周期表」、ＣＡＳバージョン、化学と物理のハンドブック、第６７版，1986〜87年の内表紙に基づいて同定する。また、本発明の目的のため、用語「炭化水素」は少なくとも一つの水素原子と一つの炭素原子を持つ、全ての許容できる化合物を含むことを意図する。広義な側面では、許容できる炭化水素には、非環式及び環式、分岐型及び非分岐型、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換若しくは非置換の有機化合物が含まれる。
【００３８】
Ｃ．  代表的な実施態様
本発明は、（＋）−デスメチルシタロプラム以外のシタロプラム代謝産物の、ラセミの医薬組成物若しくは鏡像異性体として濃縮された医薬組成物に関する。とりわけ本発明は、（−）−デスメチルシタロプラムのラセミの若しくは鏡像異性体として純粋な医薬組成物、又は鏡像異性体として濃縮された（＋）−ジデスメチルシタロプラム若しくは（−）−ジデスメチルシタロプラムに関する。本発明はさらに、ラセミのシタロプラム代謝産物又は鏡像異性体的に純粋な若しくは鏡像異性体として濃縮されたシタロプラム代謝産物の合成、及び、それらを含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。本発明は又、本明細書で開示する化合物の新規な使用にも関する。この使用は、シタロプラムラセミ体の使用の改良、並びに光学的に純粋なシタロプラムの（＋）異性体の使用の改良を含む。
【００３９】
本発明の一つの実施態様は、化学式Ｉに示す構造を持つ化合物に関する。
【００４０】
【化６】
2005510518.tif 000007
【００４１】
本発明の別の一実施態様は、化学式ＩＩに示す構造を持つ化合物に関する。
【００４２】
【化７】
2005510518.tif 000008
【００４３】
本発明の一つの実施態様では、組成物は（−）−デスメチルシタロプラム、（−）−ジデスメチルシタロプラム、（＋）−ジデスメチルシタロプラムを個別に又は組み合わせて含む。一つの実施態様では、シタロプラムの（−）−デスメチル、（−）−ジデスメチル、（＋）−ジデスメチル代謝産物の量は、該組成物の約１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、又は実に９０重量％を上回る量を含む。
【００４４】
本発明の別の一側面は、市販のフタリドを二つのグリニヤール試薬と好ましくは連続して接触させ、スキーム１に示すように、次いで閉環、酸加水分解、そして続いて還元的アミノ化工程を生じさせる工程を含む、ラセミのデスメチルシタロプラムを調製する方法を包含する。好ましいグリニヤール試薬は、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとエチルジオキソランマグネシウムブロミドである。いくつかの実施態様では、閉環に用いられる試薬は塩化メシルである。還元的アミノ化のための好ましい試薬は、メチルアミンとホウ水素化ナトリウムである。本発明の一つの実施態様では、結果として生じるアミンは、そのまま単離されるか、又は酸と反応させて塩を形成させるか又は金属と反応させて金属錯体を形成させる。
【００４５】
一つの実施態様では、用いられる酸はＬ−酒席酸である。
【００４６】
本発明の別の一つの実施態様では、合成のいずれかの工程又は全ての工程は、固体支持体上で行われるか、又はコンビナトリアル法で行われる。
【００４７】
【化８】
2005510518.tif 000009
【００４８】
本発明の別の一実施態様は、市販のフタリドを二つのグリニヤール試薬と接触させる工程であって、第二のグリニヤール試薬が（多くをスクリーニングして高ｅｅのものを得ることにより）鏡像異性体として濃縮された第三級アルコールを得るためにキラルリガンドを用いるであろう工程を含む、鏡像異性体として濃縮された（−）−デスメチルシタロプラムと（＋）−デスメチルシタロプラムを調製する方法を包含する。閉環とそれに続く反応は、スキーム２に示すとおりである。本発明の一つの実施態様では、結果として生じるアミンは、そのまま単離されるか、又は酸と反応させて塩を形成させるか又は金属と反応させて金属錯体を形成させる。一つの実施態様では、用いられる酸はＬ−酒石酸である。
【００４９】
本発明の一つの実施態様では、合成のいずれかの工程又は全工程は、固体支持体上で行われるか、又はコンビナトリアル法で行われる。
【００５０】
【化９】
2005510518.tif 000010
【００５１】
本発明の別の一実施態様は、ラセミのケタール６のキラルカラム・クロマトグラフィー分割を含む鏡像異性体として濃縮された（−）−ジメチルシタロプラム及び（＋）−デスメチルシタロプラムを調製する方法を包含する。一つの実施態様では、スキーム３に示すように、溶出液としてメタノールを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ・ＯＤカラムを用いて、対応する鏡像異性体（６ａと６ｂ）を分割する。それに続く化合物６ａと６ｂの反応は、スキーム２と同様である。
【００５２】
【化１０】
2005510518.tif 000011
【００５３】
本発明の別の一実施態様は、スキーム４に示すように、アンモニア等価物によるアルデヒド７の還元的アミノ化とその後の水素化物還元によって、ラセミのジデスメチルシタロプラムを調製する方法を包含する。結果的に生じる生成物は、塩として単離することができる。好ましいアンモニア等価物は、アルコキシチタン試薬の存在下でアルデヒド７と接触させられる（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドである。好ましい還元体はホウ水素化ナトリウムである。本発明の一つの実施態様では、結果的に生じるアミンは、そのまま単離されるか、又は酸と反応させて塩を形成させるか又は金属と反応させて金属錯体を形成させる。一つの実施態様では、塩を調製するために用いられる酸はＬ−酒席酸である。本発明の一つの実施態様では、合成のいずれかの工程又は全工程は、固体支持体上で行われるか、又はコンビナトリアル法で行われる。
【００５４】
【化１１】
2005510518.tif 000012
【００５５】
本発明の別の一実施態様は、スキーム５に示すように、ＢＯＣ−無水物によりラセミのジデスメチルシタロプラムを誘導体化し、その後ラセミのＢＯＣ−ジデスメチルシタロプラムをカラム・クロマトグラフィーにより分割して鏡像異性体として濃縮されたジデスメチルシタロプラムを調製する方法を包含する。続いて、ＢＯＣで誘導体化された鏡像異性体の酸加水分解により鏡像異性体として濃縮されたジデスメチルシタロプラムを得る。好ましい分離条件は溶出液としてメタノールを用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ・ＯＤカラムである。
【００５６】
【化１２】
2005510518.tif 000013
【００５７】
本発明の別の一実施態様は、スキーム６に示すような、アルデヒド７を種々の試薬と接触させることにより、鏡像異性体として濃縮されたシタロプラムの代謝産物を調製するための多様な方法を包含する。
【００５８】
【化１３】
2005510518.tif 000014
【００５９】
本発明の一実施態様では、本発明で用いる組成物は他のモノアミン神経伝達物質の再取り込みよりもセロトニンの再取り込みを選択的に阻害する。一つの実施態様では、組成物はドーパミン又はノルエピネフリンの再取り込みよりもセロトニン再取り込みを選択的に阻害する。さらに好ましい一実施態様では、本発明で用いられる組成物は、ドーパミン若しくはノルエピネフリンの再取り込みの阻害に対応するＩＣ50よりも２オーダー以上低いセロトニン再取り込みの阻害のＩＣ50を有する。
【００６０】
本発明の一つの実施態様は、治療に効果的な量の、鏡像異性体的に純粋な（−）−デスメチルシタロプラム、又は鏡像異性体として濃縮された（＋）ジデスメチルシタロプラム、又は（−）−ジデスメチルシタロプラム、それらの組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を用いてこのような治療が必要な被検体を治療する方法を包含する。前述のシタロプラム代謝産物は、セロトニン作動性の機能障害の治療に利用できる一方で、シタロプラムよりも長い半減期を示す。本発明の化合物は単独で投与することが可能であるが、医薬製剤（組成物）として化合物を投与する方が好ましい。本発明の組成物は、ヒトの医学又は獣医学で利用するのに便利な任意の方法で投与するように調剤されても良い。いくつかの実施態様では、医薬製剤に含まれる化合物はそれ自体活性であっても良く、又は生理的な環境で活性化合物に変換され得る、（−）−デスメチルシタロプラムの、（＋）−ジデスメチルシタロプラムの、若しくは（−）−ジデスメチルシタロプラムのプロドラッグであっても良い。
【００６１】
従って、本発明の別の一側面は、一つ以上の薬学的に許容できる担体（添加物）及び／又は希釈剤と一緒に製剤される、本明細書に記載の治療に効果的な量の一つ以上の化合物を含む薬学的に許容できる組成物を提供する。後に詳細に記すように、本発明の医薬組成物は、次に挙げるものに適するもの、即ち（１）例えば水薬（水溶性若しくは非水溶性の溶液、又は懸濁液）、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、舌に適用するためのペーストなどの経口投与、（２）例えば滅菌溶液若しくは懸濁液のような、例えば皮下注射、筋肉内注射、若しくは静脈内注射による非経口投与、（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、若しくはスプレーなどのような、局所的適用、又は（４）例えば、腟坐薬、クリーム、若しくは泡などのような、膣内若しくは直腸内の投与、を含む、固体の剤形又は液体の剤形で投与するように特別に調剤しても良い。しかしながら、いくつかの実施態様では、対象の化合物は単に滅菌水に溶解するか又は懸濁しても良い。いくつかの実施態様では、これらの薬学的調剤は発熱性ではない、即ち、実質的に患者の体温を上昇させない。
【００６２】
本発明の一つの実施態様は、治療に効果的な量の、シタロプラムの鏡像異性体的に純粋なデスメチル代謝産物又は鏡像異性体として濃縮されたジデスメチル代謝産物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物、若しくは薬学的賦形剤を含む医薬投与剤形である。一つの好ましい実施態様では、この投与剤形は錠剤又はカプセル又は経口用溶液である。一つの実施態様では、投薬は静脈内注入、経皮送達若しくは経口送達に適合される。一つの実施態様では、治療に効果的な量の投与量は、約１０ｍｇから約５００ｍｇまでである。一つの実施態様では投与量は、約２５ｍｇから約２５０ｍｇまでである。またさらに好ましい実施態様では、投与量は約５０ｍｇから約１５０ｍｇまでである。
【００６３】
本発明の一つの実施態様は、情動障害を治療する方法、及び情動障害に結び付く臨床症状を軽減する方法である。いくつかの実施態様では、特定の情動障害は反応性うつ病、内因性うつ病、及び躁うつ病、不安症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性及び躁病状態、過食症、肥満又は体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、月経前症候群、薬物の中毒若しくは乱用、及びニコチン中毒で構成される。別の実施態様では、臨床症状には次のいくつかの症状、即ち、睡眠や食欲の障害、気力の喪失、性欲減退、体の疼きや痛みの発症、物忘れ、判断不能、自責の念又は過度な若しくは不適切な罪責感、自殺願望、及び集中力の低下を伴う、嫌な気分又は興味や喜びの全面的な減退が含まれる。
【００６４】
従って本発明は、被検体のＣＮＳ情動障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む方法を包含する。
【００６５】
本発明の別の一実施態様は、脳機能障害を治療する方法を包含する。このような障害には、健忘症、痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、精神病、睡眠障害、外傷後ストレス障害、境界性人格障害、抜毛癖、若しくはパニック障害が含まれるが、これらに限定されない。脳機能障害は、脳梗塞、脳静脈血栓、頭部外傷などの脳血管疾患、及び症状が意識障害を含む場合には、老人性痴呆症、昏睡、注意力の低下、言語障害などを含むがこれらに限定されない要因に誘発されることがある。従って本発明は、このような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む、被検体の脳機能障害を治療する方法を包含する。
【００６６】
本発明の別の一実施態様は血管障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む方法である。
【００６７】
本発明の別の一実施態様は、早発射精又は勃起障害などではあるがこれらに限定されない性機能障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む方法である。
【００６８】
本発明の別の一実施態様は月経前症候群を治療する方法である。この方法は、このような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む。
【００６９】
本発明の別の一実施態様は不安症を治療する方法である。この方法はこのような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む。
【００７０】
本発明の別の一実施態様は、過食症や摂食障害を含むがこれらに限定されない摂食障害を治療する方法である。この方法はこのような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む。
【００７１】
本発明の別の一実施態様は脅迫症を治療する方法である。この方法はこのような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む。
【００７２】
本発明の別の一実施態様は、タバコ又はニコチンの部分的な禁断によって生じる一つ以上の症状を治療、予防又は軽減する方法である。この方法はこのような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む。
【００７３】
本発明の別の一実施態様は、脳血管障害を治療、又は予防する方法である。この方法はこのような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、障害は脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、クモ膜下出血、脳血栓、又は脳卒中に起因する。他の実施態様では、障害は虚血、虚血と関連する健忘症、又は血管塞栓性若しくは多発梗塞性痴呆である。
【００７４】
本発明の別の一実施態様は、血管障害を治療又は予防する方法である。この方法はこのような治療を必要とする被検体に、治療に効果的な量のシタロプラム代謝産物、又はその混合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施態様では、障害は心筋梗塞、狭心症、脳卒中、肺塞栓症、一過性虚血発作、深部静脈血栓、冠状動脈介入処置後、心臓外科手術又は血管外科手術後の血栓症再閉塞、末梢血管血栓、症候群Ｘ、心不全、又は少なくとも一つの冠動脈の狭窄化が起こる障害から選択されるものである。いくつかの実施態様では、本発明は血管事象、血管の疾病、又は血管の障害の危険性がある被検体を、上述の血管障害の発現から成る血管事象の発症の危険性が軽減するように治療する方法を提供する。
【００７５】
本発明の別の一実施態様は、本明細書に記載の医薬組成物を抗精神病薬、抗痙攣薬、気分安定薬、若しくは中枢ニコチン刺激剤から選択される他の物質と同時投与する方法である。同時治療に適した物質の例には、クロザピン、テロフィリン（therophylline）、ワルファリン、イミプラミン、メフェニトイン、スパルテイン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、トリアゾラム、ベンゾジアゼピン、リスペリドン、ガバペンチン、及びラモトリジンが含まれる。また、同時投与物質はＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａ４から選択される、チトクロムＰ４５０酵素用の基質であっても良い。
【００７６】
鏡像異性体として純粋な又は鏡像異性体として濃縮された（−）−デスメチルシタロプラム、又は鏡像異性体として濃縮されたジデスメチルシタロプラムは、シタロプラムよりも長い半減期を示すので、このような障害の治療に改良を与えることが意図される。
【００７７】
本発明の別の一側面は、
ａ．本明細書に開示された医薬組成物を製造する工程、及び、
ｂ．セロトニン再取り込み阻害が治療上有益である一つ以上の障害、機能障害又は疾病      の治療において、この組成物を使用する利点を、医療サービス提供者に売り込む工      程、
を含む、医薬ビジネスを行う方法である。
【００７８】
一つの実施態様では、本発明は、
ａ．本明細書に開示された医薬組成物を販売するための流通網を提供する工程、及び、  
ｂ．セロトニン再取り込み阻害が治療上有益である一つ以上の障害、機能障害又は疾病      の治療において、この組成物を使用する利点を、医療サービス提供者に売り込む工      程、
を含む、医薬ビジネスを行う方法を提供する。
【００７９】
別の一実施態様では、本発明は、
ａ．単一で、又は抗精神薬、抗痙攣薬、精神刺激薬、気分安定薬、若しくは中枢ニコチ      ン刺激剤から選択される一つ以上の治療薬（単数又は複数）と組み合わせて、本明      細書に開示の医薬組成物の適切な処方と投与量を決定する工程、及び
ｂ．動物における効力及び毒性について、工程（ａ）で特定された処方の治療プロファ      イリングを実施する工程、
ｃ．工程（ｂ）で特定された許容できる治療プロファイルを有する製剤（単数）又は製      剤（複数）を販売するための流通網を提供する工程、
を含む、医薬ビジネスを実施する方法を提供する。
【００８０】
いくつかの実施態様では、本発明で開示する医薬ビジネス法には製剤を医療サービス提供者に販売するための販売グループを提供する追加工程が含まれる。本発明の別の一実施態様は、
ａ．単一で、又は抗精神薬、抗痙攣薬、精神刺激薬、気分安定薬、若しくは中枢ニコチ      ン刺激剤から選択される一つ以上の治療薬（単数又は複数）と組合わせて、本明細      書じ開示した医薬組成物の適切な処方と投与量を決定する工程、及び
ｂ．第三者にこの製剤の更なる開発及び販売の権利を認可する工程、
を含む、医薬ビジネスの実施法を提供する。
【００８１】
Ｄ．  薬理学的製剤
別の一側面では、本発明は医薬組成物を提供する。対象となる方法で用いられる組成物は、水、緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）又はそれらの適切な混合物などの、生物学的に許容できる媒体を用いて投与用に調剤するのが便利である。選択された媒体中の活性成分の最適濃度は、医化学者に良く知られた手法に基づいて、経験的に決定することができる。本明細書で用いるとき、「生物学的に許容できる媒体」には、医薬製剤の所望の投与経路に適しているであろう任意の及び全ての溶媒、分散媒などが含まれる。このような媒体を薬学的に活性な物質に用いることは当分野では知られている。従来の如何なる媒体又は物質もセロトニン再取り込み阻害活性と配合禁忌でない限り、本発明の医薬製剤におけるそれらの使用が意図される。適切な媒体、及び他のタンパク質を含むそれらの製剤は、例えば、「レミントンの薬学」（Remington's Pharmaceutical Sciences，マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ペンシルベニア州、米国 1985）に記載されている。これらの媒体には、注射可能な「沈殿製剤（deposit formulation）」が含まれる。
【００８２】
本発明の医薬製剤には、獣医用組成物、例えば、家畜動物や例えばイヌなどの飼育動物の治療などの家畜使用に適したセロトニン再取り込み阻害剤の医薬製剤も含まれる。
【００８３】
導入方法は、再装薬可能仕掛け又は生物分解可能仕掛けによって提供しても良い。近年、様々な徐放性重合体仕掛けが、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために開発され、イン・ビボでテストされてきた。生物分解可能重合体及び分解不可能な重合体の両方を含む、様々な生体適合重合体（ヒドロゲルを含む）を用いて、ある特定の標的部位に薬物を持続的に放出するためのインプラントを形成できる。
【００８４】
本発明の製剤は、経口で、非経口で、局所的に、又は経直腸で投与しても良い。これらは当然、それぞれの投与経路に適した剤形で得られる。例えば、これらは錠剤又はカプセルの剤形で、注射、吸入剤、目薬、軟膏、坐薬、放出制御貼付剤などにより、注射、注入、吸入による投与、ローション又は軟膏による局所的な投与、及び坐薬による直腸投与で投与される。経口投与及び局所的投与が好ましい。
【００８５】
本明細書で用いるとき、語句「非経口投与」又は「非経口で投与される」は、経腸投与と局所的投与以外の、通常は注射による投与形態を意味し、静脈内、筋内、動脈内、クモ膜下内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、及び胸骨内の注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で用いるとき、語句「全身投与」、「全身に投与された」、「末梢投与」及び「末梢に投与」は、化合物、薬物又は他の物質が患者の全身に入り、従って代謝の対象となるように、中枢神経系への直接投与以外の方法でこれらを投与すること、及び、例えば皮下投与などの別の類似の手法を意味する。
【００８７】
これらの化合物は、治療のために、経口、例えばスプレーなどによる経鼻、経直腸、経膣、非経口、嚢内、及び、粉末、軟膏又はドロップによる頬内及び舌下を含む局所的投与を含む任意の適切な投与経路によって、ヒト及び他の動物に投与しても良い。
【００８８】
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形で用いられ得る本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、以下に記すような又は当業者らに知られている従来の他の方法によって、薬学的に許容できる投与剤形に製剤する。
【００８９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、ある特定の患者に対する所望の治療上の反応を得るのに効果的な量の活性成分、組成物、及び患者に無害な投与形態が得られるように変更しても良い。
【００９０】
選択された投与レベルは、採用された本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用する特定の化合物の排出速度、治療の持続時間、他の薬物、採用された特定の組成物と組み合わせて用いられる化合物及び／又は物質、年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康、及び治療される患者の既往症歴、及び医療分野で良く知られている同種の要因を含む、さまざまな要因に依存する。
【００９１】
当分野における通常の技術を持つ医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定並びに処方できる。例えば、医師又は獣医師は医薬組成物に採用された本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで、徐々に投与量を増やすことができる。
【００９２】
一般的に、本発明の化合物の適切な一日の投与量は、治療効果を生じるために有効な最も低い投与量である化合物であろう。このような効果的な投与量は、一般的に上述の要因に依存するであろう。一般的に、患者への本発明の化合物の静脈内、脳室内、及び皮下投与の量は、一日、体重１キログラムにつき、約０．０００１から約１００ｍｇまでの範囲である。
【００９３】
必要であれば、活性化合物の有効な一日量を、適切な間隔で２、３、４、５、６回以上の分割投与で、任意選択的に単位投与剤形で毎日投与しても良い。当分野の通常の技術を持つ医師又は獣医師は、治療計画の総持続時間を容易に決めることができる。
【００９４】
用語「治療」は、予防、治療及び治癒をも包含することを意図する。
【００９５】
この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、及びウマ、ウシ、ブタ、ヒツジなどの他の哺乳動物、及び家禽類及び一般的なペットを含む、任意の必要な動物である。
【００９６】
本発明の化合物は、それ自体で投与することもできるし、又は薬学的に許容できる及び／又は無菌の担体と混合して投与することもでき、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びグリコペプチドなどの他の抗菌剤と併せて投与することもできる。従って併用療法には、二つ目の薬物を投与したときに最初に投与された薬物の治療効果が完全には終わっていないというやり方で、活性化合物を連続して、同時に、及び分けて投与する工程が含まれる。
【００９７】
本明細書で用いるとき、語句「治療に効果的な量」は、動物における細胞の少なくとも部分集団でセロトニン再取り込みを阻害することによって何等かの所望の治療効果を生じさせるのに効果的であり、それ故に如何なる医学的な治療にも適用できる妥当な利益／危険率で治療される細胞内の経路の生物学的な結果を遮断するのに効果的な、本発明の化合物を含む化合物、物質、又は組成物の量を意味する。
【００９８】
語句「薬学的に許容できる」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／危険比率に釣り合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織との接触に利用するのに適した化合物、物質、組成物、及び／又は投与剤形を指すために用いられる。
【００９９】
本明細書で用いるとき、語句「薬学的に許容できる担体」は、一つの器官若しくは身体部分から別の器官若しくは身体部分への対象のアンタゴニストの輸送若しくは運搬に関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、若しくはカプセル形成物質などのような、薬学的に許容できる物質、組成物又は媒体を意味する。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合し、患者にとって有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容できる担体として役立つ物質の例には、（１）ラクトース、グルコース、及びショ糖などの糖、（２）コーンスターチや片栗粉などのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその代謝産物、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターや坐薬ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝物質、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質がない水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝水溶液、及び（２１)医薬製剤で用いられる、その他の無害な適合物質が含まれる。
【０１００】
上で提示したように、本発明の組成物のいくつかの実施態様は、アミノやアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでも良く、従って薬学的に許容できる酸と共に薬学的に許容できる塩を形成することができる。この点では用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物の、比較的無害な無機酸及び有機酸の付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物を最終的に単離及び精製する間にその場で調製でき、又は、その遊離塩基形の本発明の精製された化合物を、適切な有機酸若しくは無機酸と別個に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、コハク酸塩、酒席酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプタン酸塩（glucoheptonate）、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる（例えば、ベルジュら（1977）「薬学的な塩」，J. Pharm. Sci.66: 1-19を参照）。
【０１０１】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、通常の無害な塩、又は、例えば無害な有機酸若しくは無機酸由来のこれらの化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の無害な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸由来の塩、及び、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イソチオン酸などのような有機酸から調製される塩が含まれる。
【０１０２】
他の例では、本発明の化合物は、一つ以上の酸性官能基を含んでも良く、従って薬学的に許容できる塩基と薬学的に許容できる塩を形成することができる。この場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物の比較的無害な無機塩基及び有機塩基の付加塩を指す。これらの塩は同様に、本化合物を最終的に単離及び精製する間にその場で調製でき、又は、その遊離酸形の精製された化合物を、薬学的に許容できる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は薬学的に許容できる第一級、第二級、若しくは第三級有機アミンと別々に反応させることによって調製できる。代表的なアルカリ塩若しくはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、ベルジュら、上記を参照）。
【０１０３】
湿潤剤、乳化剤及びラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香料及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤もまた、組成物内に含めることができる。
【０１０４】
薬学的に許容できる酸化防止剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性酸化防止剤、（２）アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどのような油溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤が含まれる。
【０１０５】
本発明の薬理学的調剤若しくは製剤には、経口、経鼻、局所的（頬内及び舌下を含む）、経直腸、経膣及び／又は非経口投与に適したものが含まれる。これらの調剤は、便利なように単位投与剤形で提供されても良く、薬学の分野で良く知られる任意の方法で調製して良い。単回投与剤形を作るために担体物質と混合できる活性成分の量は、治療対象の宿主、特定の投与様式に応じて変わる。単回投与剤形を作るために担体物質と混合できる活性成分の量は、一般的には治療効果が得られる化合物の量である。一般的に、１００パーセントのうち、この量は約１パーセントから約９９パーセントまでの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセントまで、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントまでの範囲に及ぶ。
【０１０６】
これらの製剤又は組成物を調製する方法には、本発明の化合物を担体と、及び任意選択的に、一つ以上の副成分と結びつける工程が含まれる。一般的に、製剤は本発明の化合物と液体担体、又は細かく分割された固体担体、又はその両方と均一に及び密接に結合させ、次いで必要であればその産物を成型することにより調製される。
【０１０７】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の本発明の化合物を活性成分として含む、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（香味成分、通常はショ糖、アラビアゴム、又はトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の剤形であるか、又は溶液若しくは水溶液又は非水溶液の懸濁益として、又は水中油若しくは油中水の乳濁液として、又はエリキシル剤若しくはシロップとして、又は芳香製剤（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤を用いる）及び／又はうがい薬などとしての剤形であって良い。本発明の化合物は、丸薬、舐剤、又はペーストとして投与しても良い。
【０１０８】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどのような一つ以上の薬学的に許容できる担体、及び／又は、（１）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などのような充填剤又は増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及び／又はアラビアゴムなどのような結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、片栗粉若しくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどのような崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどのような湿潤剤、（８）カオリンやベントナイト粘土などのような吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などのような潤滑剤、及び（１０）着色剤のいずれかと混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでも良い。似たような種類の固体組成物を、ラクトースや乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟殻及び硬殻のゼラチンカプセル内の充填物として採用しても良い。
【０１０９】
錠剤は、任意選択的に一つ以上の副成分と共に、圧縮又は成型して生産して良い。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate)や架橋結合したカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて調製して良い。成型錠剤は、不活性な希釈液で湿らせた粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成型して生産して良い。
【０１１０】
本発明の医薬組成物の錠剤、及び糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒などの他の固体剤形は、任意選択的に腸溶コーティング及び調剤分野で良く知られている他のコーティングなどのようなコーティングや殻により得る若しくは調製しても良い。これらは、例えば所望の放出特徴を得るために比率を変動してヒドロキシメチルセルロース、他の重合体基質、リポソーム及び／又はミクロスフェアを用いて活性成分の放出を遅らせる又は制御できるように調剤して良い。これらは、例えばバクテリア保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射可能媒体に溶解できる滅菌固体組成物の剤形である滅菌物質を組み込むことにより、滅菌しても良い。これらの組成物は、任意選択的に不透明物質を含んでも良く、活性成分（単数又は複数）のみを、又は活性成分を優先的に、消化管の一部に、任意選択的に遅延するように放出する組成物で作られても良い。使用できる包埋組成物の例には、重合体物質及びワックスが含まれる。活性成分は、適切であれば上述の一つ以上の賦形剤と、マイクロカプセル化した剤形であることも可能である。
【０１１１】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容できる乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は例えば、水又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、落花生油、コーン油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール（tetrahydrofuryl alchol）、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などといった、他の溶媒、溶解化剤及び乳化剤などのような当分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含んでも良い。
【０１１２】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香料、着色料、芳香剤及び保存剤などのような、アジュバントを含むこともできる。
【０１１３】
活性成分に加えて、懸濁液は例えばエトキシル化したイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びそれらの混合物などの懸濁剤を含んでも良い。
【０１１４】
コレステロールなどのステロールは、シクロデキストリンと複合体を形成することが知られている。従って、阻害物質がステロイド性アルカロイドである好ましい実施態様では、阻害物質はα−、β−及びγ−シクロデキストリン、ジメチル−βシクロデキストリン、及び２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのようなシクロデキストリンを用いて調剤できる。
【０１１５】
経直腸若しくは経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐薬として提供されても良い。これらは本発明の一つ以上の化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリチル酸塩を含む一つ以上の無刺激の適切な賦形剤又は担体と混合して調製しても良い。これらは室温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔内で溶けて活性成分を放出する。
【０１１６】
経膣投与に適した本発明の製剤には、当分野で適当であるとして知られるような担体を含む、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、若しくはスプレー製剤も含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物の局所的又は経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は滅菌条件の下で薬学的に許容できる担体と、及び必要とされ得る何らかの保存料、緩衝剤、又は高圧ガスと混合して良い。
【０１１８】
本発明の活性化合物に加え、軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、動物脂肪及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース代謝物、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含んでも良い。
【０１１９】
本発明の化合物に加えて、粉末及びスプレーは、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含めることができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素、及び、ブタンやプロパンなどの揮発性無置換炭化水素などのような慣習的な高圧ガスをさらに含むことができる。
【０１２０】
経皮貼付剤には、本発明の化合物を制御して体内に送達するという、更なる利点がある。このような投与剤形は、適切な媒体中に組成物を溶解若しくは分散させることにより生産できる。吸収促進剤も、皮膚を通した組成物の流入を増やすために使用できる。このような流入速度は、速度を制御する膜を使用するか又は重合体基質若しくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかにより、制御できる。
【０１２１】
目薬、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内として意図される。
【０１２２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌等張性の水溶液若しくは非水溶液、分散媒、懸濁液又は乳濁液、又は、使用直前に注射可能な滅菌溶液又は分散媒に再構成することができる滅菌粉末の一つ以上と組み合わせて本発明の一つ以上の化合物を含む。これらは酸化防止剤、緩衝液、細菌発育阻止剤、意図する受容者の血液と等張な製剤をもたらす溶質、又は懸濁剤若しくは濃化剤を含んでも良い。
【０１２３】
本発明の医薬組成物に用いても良い適切な水溶性及び非水溶性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどのような注射可能な有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆物質を使用することにより、分散媒の場合には必要な粒子の大きさを維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、維持できる。
【０１２４】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含んでも良い。微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸（phenol sorbic acid）などの様々な抗菌物質及び抗真菌物質を含めることにより確実にして良い。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい。さらに、注射可能な医薬剤形の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を含めることにより得ても良い。
【０１２５】
薬物の効果を持続させるために、皮下注射若しくは筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。これは水溶性が乏しい結晶物質又は非結晶物質の緩衝液を用いることにより実施して良い。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで溶解速度は結晶の大きさと結晶の形状に依存しうる。また、非経口投与剤形の吸収遅延は、その薬物を油媒体に溶解又は懸濁することにより得られる。
【０１２６】
注射可能なデポー剤形は、ポリアシッド−ポリグリコリド（polyactide-polyglycolide）などのような生物分解可能な重合体に対象の化合物をマイクロカプセルに詰めたものを形成することにより生産される。薬物対重合体の比率、及び採用された特定の重合体の性質に応じて、薬物の放出速度が制御できる。他の生物分解重合体の例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤は、体組織と適合するリポソーム若しくはマイクロエマルジョン内に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１２７】
本発明の化合物が医薬品としてヒト及び動物に投与される場合、これらの化合物はそれ自体として又は例えば０．１から９９．５％まで（０．５から９０％までがより好ましい）の活性成分を薬学的に許容できる担体と組合わせて含む医薬組成物として提供される。
【０１２８】
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、効果的な量で活性化合物を含む適切な飼料プレミックスを調製し、そのプレミックスを完全な飼料に混入して達成するのが好ましい。
【０１２９】
代わりに、活性成分を含む中間濃縮物又は飼料サプリメントを飼料に混合することができる。このような飼料プレミックスと完全な飼料を調製し投与できる方法は、参考図書（「応用動物栄養」，Ｗ．Ｈ．フリードマン・アンド・ＣＯ．，サンフランシスコ、米国，1969、又は「家畜飼料と給餌」ＯアンドＢブックス、コーヴァリス，オレゴン州、米国，1977など）に記載される。
【０１３０】
引用文献
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【０１３１】
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１０．  Ｃ．ヒムケら，「選択的セロトニン再取り込み阻害剤の薬物動態学」，Pharmacology and Therapeutics,85: 11-28, 2000。
【０１３２】
１１．  米国特許第４，１３６，１９３、米国特許第４，６５０，８８４、米国特許第４，９４３，５９０、米国特許第５，２９６，５０７、米国特許第５，７８８，９８６、国際特許公開第ＷＯ９８／１９５１１、国際特許公開第ＷＯ９８／１９５１２、国際特許公開第９８／１９５１３、国際特許公開第ＷＯ００／６９４２９、国際特許公開第ＷＯ００／６９４４８、国際特許公開第ＷＯ００／１２０４、国際特許公開第ＷＯ００／３４２６３、国際特許公開第ＷＯ００／０３７０１、国際特許公開第ＷＯ００／０３４６９、国際特許公開第００／４００５３、国際特許公開第ＷＯ９６／０１１０６、国際特許公開第ＷＯ９６／０３４６９、国際特許公開第ＷＯ９０／０４３８７、国際特許公開ＷＯ００／２３４３１。
【０１３３】
本明細書で引用する全ての特許出願及び特許公開は、参照により本明細書にインコーポレートされる。
【実施例１】
【０１３４】
４−［３−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル  （５）の合成：
アルゴン下の５〜１０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ、無水）中に１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボニトリル  ５（１５ｇ）を含む懸濁液に、４−臭化フルオロフェニルマグネシウム（4-flurophenylmagnisum bromide）を含むエチルエーテル（５０ｍｌ、２Ｍ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、５時間攪拌した。その時点で、２番目のグリニヤール試薬［２−（２−ブロモエチル）−［１，３］−ジオキソラン（２５ｇ）とＭｇ粉末を含むＴＨＦから調製］を室温で添加した。この反応混合物を室温で１４時間攪拌した。次に反応混合物を水溶性塩化アンモニウムにより、０℃で反応を停止させた。この有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄すると、濃縮して未精製の生成物が得られた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）で精製すると、１７ｇの表題生成物５が得られた。1H NMR (CDC13,δ) :  1.54-1. 66 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 356 ( 広域 s, 1H), 3.80-4.00 (m, 4H), 4.10-4.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.22-4.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.50 (広域s, 1H), 6.8-7.10 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H)。13C NMR(CDC13,δ) : 27.2, 35.8, 63.1, 64.9, 77.8, 103.4, 111.4, 114.7, 115.0, 118.3, 127.1, 127.6, 127.3, 131.1, 134.7, 141.1, 149.7, 159.9, 163.2。
【実施例２】
【０１３５】
１−（２−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボニトリル  （６）の合成：
４−［３−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（１５ｇ）は、室温のジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（２５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５〜１０℃まで冷却して５分間攪拌し、次いで塩化メタンスルホニル（８．４ｇ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、１０分間攪拌した。これを１０〜２０度に維持する間、２％のＮａＯＨ（１００ｍＬ）で反応を停止させた。有機相を分離して洗浄し（was water）、濃縮すると１９．２ｇの未精製の生成物が得られた。1H NMR (CDC13,δ): 1.42-1.57 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 2.20-2.38 (m, 2H), 3.78-3.96 (m, 4H), 4.84 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 4H), 7.60 (m, 1H)。メタノールを溶出剤として用いてＣＨＩＲＡＬＣＥＬ・ＯＤカラムにより、２をその鏡像異性体に分離した。鏡像異性体８ａ、６．６７分；鏡像異性体８ｂ、８．３０分。
【実施例３】
【０１３６】
１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−オキソプロピル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボニトリル  （７）の合成：
１−（２−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（６ｇ）をアセトン（１００ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（５Ｎ、３０ｍＬ）の混合物に溶解した。この反応混合物を室温で６０時間攪拌し、濃縮してアセトンを除去した。この水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し濃縮すると、未精製の油が得られた。これをアセトン（８０ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（５Ｎ、２５ｍＬ）中に溶解して３時間攪拌し、濃縮してアセトンを除去した。この水溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、濃縮すると純粋な生成物７（５．６ｇ）が得られた。1H NMR (CDC13,δ): 2.22-2.64 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.40-7.63 (m, 5H), 9.70 (s, 1H)。
【実施例４】
【０１３７】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［３−［５−シアノ−Ｌ−（４−フルオロフェニル（flurophenyl）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル］−アミド  （８）の合成：
１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−オキソプロピル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（３．０ｇ）はＴＨＦ（２０ｍＬ）で溶解し、次いで（−）−三−ブチルスルフィンアミド（１．５ｇ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２０ｍＬ、アルドリッチ）をＥｔＯＨ中に添加した。この反応混合物を室温で１０分間、及び５５℃で１時間攪拌した。この反応混合物を５〜１０℃まで冷却し、塩水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間攪拌し濾過した。濾液中のＥｔＯＡｃ層を分離して塩水で洗浄し、濃縮すると未精製の油が得られた。これをＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、５〜１０℃まで冷却し、ＮａＢＨ4（１．６ｇ）メタノール（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１４時間攪拌し、５〜１０℃の水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を塩水で洗浄し濃縮すると未精製の生成物（３．５ｇ）が得られた。これをＥｔＯＡｃとヘキサン（８：２）を用いてシリカゲルカラムを通すと、純粋な生成物（２．５ｇ）が可能なジアステレオ異性体の混合物として得られた。1H NMR (CDC13,δ): 1.19 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 3H), 5.17 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 5H)。13C NMR (CDC13, δ): 22.4, 25.6, 38.1, 45.4, 55.4, 71.1, 90.7, 111.6, 115.1, 115.4, 118.4, 122.6, 125.1, 126.5, 126.6, 131.8, 139.1, 140.1, 149.0, 160.2, 163.5。
【実施例５】
【０１３８】
３−［５−シアノ−Ｌ−（４−フルオロフェニル(furophenyl)）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピルアミン（ジデスメチルシタロプラム）  （３）の合成：
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［３−［５−シアノ−Ｌ−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−プロピル］−アミド（２．０ｇ）を室温でメタノール（３５ｍＬ）中に溶解し、次いでＨＣｌ（１０％、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び炭酸カリウム水を塩基性になるまで添加した。有機相を分離して水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると油（１．３ｇ）が遊離塩基として得られた。1H NMR (CDC13,δ): 1.23 (広域 s, 2H), 1.21.30-1.43 (m, 2H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.63-70 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.10-5.20 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.38-7.60 (m, 5H)。
【実施例６】
【０１３９】
ＢＯＣ−ジデスメチルシタロプラム  （１０）の合成:
３（３．３ｇ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０ｍＬ）を室温で添加し、次いでＢＯＣ無水物（５．０ｇ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌した。次にこの反応混合物を濃縮すると、その残留物はフラッシュ・シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３：７）を通過し、３．５の生成物が得られた。1H NMR (CDC13,δ): 1.30-1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.06-2.28 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.54 (s, 11-1), 5.10-5.21 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H)。このラセミ生成物１０をキラルセルＯＤカラム（ヘキサン：エタノール  ９０：１０）で分離すると、１０ａ（＞９９％ｅｅ、７．２０分）と１０ｂ（＞９９％ｅｅ、８．４分）が得られた。
【実施例７】
【０１４０】
（＋）−ジデスメチルシタロプラム［（＋）−３］の合成：
化合物１０ａ（１．３ｇ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）中に溶解した。これを室温で１時間攪拌し、濃縮すると残留物が得られ、この残留物に水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び炭酸カリウム水溶液を塩基性になるまで添加した。有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、濃縮すると生成物（０．９６ｇ、＞９５％）が得られた。［（＋）−３］。［アルファ］＝＋５．５°（Ｃ＝１、メタノール）。（−）−３は１０ｂから調製した。そのＨ  ＮＭＲスペクトルは、ラセミ化合物と同じである。
【実施例８】
【０１４１】
ジデスメチルシタロプラム  Ｌ−酒石酸塩  （１１）の合成：
ジデスメチルシタロプラム遊離塩基（１．３ｇ）を含むメタノール（２０ｍＬ）の溶液に、Ｌ−酒石酸（０．６ｇ）を含む水溶液（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮すると白い固体（１．８ｇ）が得られた。1H NMR (DMSO-d6,δ): 1.26- 1.60 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.10-5.25 (m, 2H), 7.15-7.20 (tm, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.0-7.9 (広域, 4H)。13C NMR (DMSO-d6, δ): 23.0, 17.8, 72.7, 91.1, 111.3, 115.8, 116.0, 119.5, 123.9, 126.4, 127.6, 127.7, 132.8, 140.6, 140.9, 149.7, 160.4, 163.7, 175.4。M+ 296.9。
【実施例９】
【０１４２】
１−（４−フルオロフェニル(fluorophenyll））−１−（３−メチルアミノ−プロピル(
propyll））−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）（デスメチルシタロプラム）  （２）の合成：
１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−オキソプロピル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボニトリル（３．０ｇ）をメチルアミン水（１０ｍＬ、４０％）中に溶解した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを三−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮すると未精製の対応するイミンが得られた。これをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０〜２０℃でホウ水素化ナトリウム（２ｇ）で３０分間処理した。この反応混合物を次に塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）及び５ＮのＨＣＬ（酸性になるまで）を用いて反応を停止させた。この反応混合物を１０分間攪拌し、次いで炭酸カリウムを塩基性になるまで（ｐＨ＞９．５）添加した。この反応混合物を次に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を混合し、水、塩水で洗浄し、濃縮すると未精製の生成物が得られた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎ＝８：１：１）で精製すると、１．４ｇの表題生成物が遊離塩基として得られた。1H NMR (CDC13,δ): 1.30-1.66 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 2H), 5.10-5.25 (m, 2H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.40-7.62 (m, 5H)。13C NMR: 23.9, 35.9, 38.8, 51.4, 71.2, 90.9, 111.5, 115.0, 115.3, 118.5, 122.7, 125.1, 126.6, 126.7, 131.7, 139.4, 140.2, 149.2, 160.2, 163.5。M+ 310.9。（＋）−デスメチルシタロプラム［（＋）−２］は、鏡像異性体として純粋な８ｂから同様に調製した。［α］＿＋６．０°（ｃ＝２、メタノール）。（−）−デスメチルシタロプラム［（−）−２］は、鏡像異性体８ａから調製した。［α］＝−５．３°（ｃ＝２、メタノール）。
【実施例１０】
【０１４３】
デスメチルシタロプラム  Ｌ−酒石酸塩  （１２)の合成：
デスメチルシタロプラム（１．２ｇ）を含むメタノール（１５ｍＬ）溶液に、Ｌ−酒石酸（０．５８ｇ）を含む水溶液（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いでこの溶媒を除去すると、最終塩が得られた。1H NMR (DMSO-d6,δ): 1.26- 1.60 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.10-5.25 (m, 2H), 7.15-7.20 (tm, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.0-7.9 (広域, 4H)。13C NMR (DMSO-d6,δ): 21.4, 33.0, 37.8, 48.8, 71.9, 72.8, 91.1, 111.3, 115.8, 116.0, 119.5, 123.9, 126.4, 127.7, 132.8, 140.6, 140.8, 149.6, 159.8, 163.0, 175.5; M+ 310.9。
【実施例１１】
【０１４４】
薬理学
ラセミのシタロプラム、並びに、デスメチルシタロプラム並びにジデスメチルシタロプラムの一つの鏡像異性体が、放射標識されたセロトニンのラットの脳の様々な領域で調製されるシナプトソームへの再取り込みを阻害する能力について比較した。同じ化合物の、ノルエピネフリン（ＮＥ）とドーパミンが同様に調製されたシナプトソームに再取り込みされるのを阻害する能力も、ＮＥ及びドーパミンの再取り込みと比べてセロトニン再取り込みの阻害について、ラセミのシタロプラム及びその代謝産物の（＋）及び（−）鏡像異性体の選択性を評価するために測定した。これらの５つの化合物は、放射標識されたリガンドの非選択的ムスカリン性受容体への特異的な結合を阻害する能力についても評価した。
ＩＣ50値（神経伝達物質の再取り込み又は特異的な結合を５０％まで阻害する濃度）は、阻害曲線（表１）の回帰分析により計算した。
【０１４５】
【表１】
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【０１４６】
セロトニン輸送体系の範囲内で、親であるシタロプラムからその脱メチル化代謝産物までの数値及び変化は、種の間で密接に相関した（表２）。
【０１４７】
【表２】
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【０１４８】
既に述べたように、シタロプラムはそのモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害におけるセロトニン輸送体に対して高い選択性を示す。デスメチルシタロプラムの（＋）鏡像異性体についても同じ傾向が存続した。しかしながら、先行技術の教示に反して、デスメチルシタロプラム及びジデスメチルシタロプラムの（−）鏡像異性体、並びにジデスメチルシタロプラムの（＋）鏡像異性体のＩＣ50は、マイクロモルの範囲内にあった。これらの結果を踏まえると、シタロプラムのデスメチル形並びにジデスメチル形は共に、有意なセロトニン再取り込み阻害活性を保持していることが明らかである。
【国際調査報告】
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