(57)【要約】  式IおよびIXの化合物、その化合物を調製するために有用な方法および合成中間体が提供され、式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、置換または非置換フェニルからなる群から選択され、Yは、R2がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択される該式の基であり、R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、Zは、置換および非置換アリールからなる群から選択される。また、式IおよびIXの化合物のある一定のN-アシル化類似体、およびその調製方法も提供される。
2005510479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005510479.tif 000062
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化２】
2005510479.tif 000063
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【化３】
2005510479.tif 000064
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択される）の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、式III
【化４】
2005510479.tif 000065
のオキシムを酸化剤と接触させる工程と、その結果得られたニトリルオキシドを式IV
【化５】
2005510479.tif 000066
のアルキンと反応させる工程を含む方法。
【請求項２】
R5が、水素である請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R2が、アミノまたはn-プロピオニルアミノである請求項1に記載の方法。
【請求項４】
R2が、C1〜C3アルキルである請求項1に記載の方法。
【請求項５】
R2が、メチルである請求項4に記載の方法。
【請求項６】
Zが、置換または非置換のヘテロアリールである請求項1に記載の方法。
【請求項７】
Zが、置換および非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、4-(2-ベンジルオキサゾイル)からなる群から選択される請求項6に記載の方法。
【請求項８】
Zが、非置換フェニル、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニルからなる群から選択する請求項1に記載の方法。
【請求項９】
Zが、1つまたは複数の、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノで置換されているフェニルである請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
R1が、C1〜C6アルキルである請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
R1が、メチルである請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
R1が、メチルであり、R2が、アミノまたはn-プロピオニルアミノであり、R5が、水素であり、Zが、フェニルである請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
R1が、トリハロメチルまたはC1〜C6アルキルであり、式IVの化合物を、
(a)式
【化６】
2005510479.tif 000067
の化合物を強塩基で脱プロトン化し、その結果得られたエノラートをクロロホスフェート試薬で処理する工程と、
(b)工程(a)の生成物を強塩基および式(VI)
R1-Q    (VI)
(式中、Qは、離脱基である)のアルキル化剤で処理する工程を含む方法により調製する請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
R1が、C1〜C6アルキルである請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
Yが、4-スルファミルフェニルまたは4-プロピオニルアミノフェニルスルホニルである請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
R1が、前記式IIの基であり、前記式IVの前記アルキンを、
(a)式Xb
【化７】
2005510479.tif 000068
のアルケンに臭素を付加する工程、および
(b)工程(b)の生成物を約60から約100℃の温度で塩基により処理する工程を含む方法により調製する請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
工程(ii)で使用する前記塩基が、アルカリ金属水酸化物である請求項16に記載の前記方法。
【請求項１８】
Yが、4-スルファミルフェニルである請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
R1が、トリフルオロメチルであり、前記式IIIの前記アルキンを、式VII
【化８】
2005510479.tif 000069
のアセチレンを強塩基により脱プロトン化する工程と、その結果得られたアセチリドをトリフルオロメチルアルキル化剤によりアルキル化する工程を含む方法によって調製する請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
前記トリフルオロメチルアルキル化剤が、S-(トリフルオロメチル)フェニル-4-フルオロフェニル-3-ニトロフェニルスルホニウムトリフラートである請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
式Ib'
【化９】
2005510479.tif 000070
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化１０】
2005510479.tif 000071
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6が、C1〜C5アルキルであり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択され、
Mが、アルカリ金属である）の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、
(a)式III
【化１１】
2005510479.tif 000072
のオキシムを酸化剤と接触させ、その結果得られたニトリルオキシドを式IVc
【化１２】
2005510479.tif 000073
のアルキンと反応させて、式
【化１３】
2005510479.tif 000074
の化合物を提供する工程と、
(b)前記式Iaの前記化合物を、トリアルキルアミン塩基の存在下で、式XIX
【化１４】
2005510479.tif 000075
のアシル化剤により処理して、式Ib
【化１５】
2005510479.tif 000076
の化合物を提供する工程と、
(c)前記式Ibの前記化合物をアルカリ金属塩基と反応させて前記式Ib'の前記化合物を生じさせる工程を含む方法。
【請求項２２】
R1が、メチルであり、R5が、水素であり、R6が、エチルであり、Zが、フェニルであり、Mがナトリウムである請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
式
【化１６】
2005510479.tif 000077
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化１７】
2005510479.tif 000078
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【化１８】
2005510479.tif 000079
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールから選択される）の化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２４】
R5が、Hである請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
R1が、C1〜C6アルキルである請求項23に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、メチルである請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
R2が、アミノである請求項23に記載の化合物。
【請求項２８】
Zが、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールである請求項23に記載の化合物。
【請求項２９】
Zが、置換および非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、4-(2-ベンジルオキサゾイル)からなる群から選択される請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
Zが、非置換フェニル、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニルからなる群から選択される請求項23に記載の化合物。
【請求項３１】
Zが、1つまたは複数の、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノで置換されているフェニルである請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
R1が、メチルであり、R2が、アミノであり、R5が、Hであり、Zが、フェニルである請求項23に記載の化合物。
【請求項３３】
R2が、C1〜C6アルカノイルアミノである請求項23に記載の化合物。
【請求項３４】
R2が、n-プロピオニルアミノである請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
R1が、メチルであり、R5が、Hであり、Zが、フェニルである請求項33に記載の化合物。
【請求項３６】
薬学的に許容可能な担体および請求項23に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬品組成物。
【請求項３７】
シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、上記治療を必要とする患者に請求項23に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３８】
炎症または炎症媒介疾患を治療する方法であって、上記治療を必要とする対象に請求項23に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３９】
新形成を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に請求項23に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４０】
血管形成媒介疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に請求項25に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４１】
式IX
【化１９】
2005510479.tif 000080
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化２０】
2005510479.tif 000081
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【化２１】
2005510479.tif 000082
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールから選択される）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩のシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を有する患者を治療するための使用。
【請求項４２】
前記疾患が、炎症、または炎症媒介疾患、または新形成、または血管形成を介した疾患である請求項41に記載の式IXの化合物の使用。
【請求項４３】
式IX
【化２２】
2005510479.tif 000083
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化２３】
2005510479.tif 000084
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yが、式
【化２４】
2005510479.tif 000085
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールから選択される）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩のシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を有する患者を治療するための薬剤の製造における使用。
【請求項４４】
前記疾患が、炎症、または炎症媒介疾患、または新形成、または血管形成を介した疾患である請求項43に記載の式IXの化合物の使用。
【請求項４５】
式IX
【化２５】
2005510479.tif 000086
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化２６】
2005510479.tif 000087
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【化２７】
2005510479.tif 000088
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択される）の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、式III
【化２８】
2005510479.tif 000089
のオキシムを酸化剤と接触させる工程と、その結果得られたニトリルオキシドを式X
【化２９】
2005510479.tif 000090
のアルキンと反応させる工程を含む方法。
【請求項４６】
R5が、Hである請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
R1が、C1〜C6アルキルである請求項45に記載の方法。
【請求項４８】
R1が、メチルである請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
R2が、アミノまたはn-プロピオニルアミノである請求項45に記載の方法。
【請求項５０】
Zが、置換または非置換のヘテロアリールである請求項45に記載の方法。
【請求項５１】
Zが、置換および非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、4-(2-ベンジルオキサゾイル)からなる群から選択される請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
Zが、非置換フェニル、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニルからなる群から選択される請求項45に記載の方法。
【請求項５３】
Zが、1つまたは複数の、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノで置換されているフェニルである請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
R1が、メチルであり、R2が、アミノまたはn-プロピオニルアミノであり、R5が、Hであり、Zが、フェニルである請求項45に記載の方法。
【請求項５５】
R1が、C1〜C6アルキルであり、
前記式Xの前記アルケンを、
(a)式XI
Y-CHO    (XI)
の置換フェニルアルデヒドをニトロメタンと75と118℃の間の温度で縮合して、式XII
【化３０】
2005510479.tif 000091
の化合物を生じさせる工程と、
(b)前記式XIIの前記化合物を、
(i)トリエチルボランの少なくとも3モル当量(ただし、R1はエチルである)、または
(ii)トリエチルボランの少なくとも3モル当量および式XIII
R1-I    (XIII)
のヨウ化アルキルの約6から約20モル当量
のいずれかで処理する工程を含む方法によって調製する請求項45に記載の方法。
【請求項５６】
Yが、4-スルファミルフェニルまたはn-プロピオニルアミノフェニルスルホニルである請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
R1が、メチルである請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
R1が、トリフルオロメチルであり、前記式Xの前記アルケンを、
(a)式VII
【化３１】
2005510479.tif 000092
のアルケンをヨウ化銅の存在下で、ヨウ素で処理をして、式XIV
【化３２】
2005510479.tif 000093
のジヨードアルケンを形成させる工程と、
(b)前記式XIVの前記ジヨードアルケンを
FSO2CF2CO2CH3
と反応させる工程と、
(c)工程(b)の生成物を還元してR1がトリフルオロメチルである前記式Xの前記アルケンを生じさせる工程を含む方法によって形成する請求項45に記載の方法。
【請求項５９】
工程(c)における前記還元が、酢酸亜鉛/銀による処理を含む請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
式IXb'
【化３３】
2005510479.tif 000094
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化３４】
2005510479.tif 000095
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6は、C1〜C5アルキルであり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択され、
Mは、アルカリ金属である）
の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、
(a)式III
【化３５】
2005510479.tif 000096
のオキシムを酸化剤と接触させ、その結果得られたニトリルオキシドを式Xc
【化３６】
2005510479.tif 000097
のアルケンと反応させて、式IXa
【化３７】
2005510479.tif 000098
の化合物を提供する工程と、
(b)前記式IXaの前記化合物を、トリアルキルアミン塩基の存在下で、式XIX
【化３８】
2005510479.tif 000099
のアシル化剤により処理して、式IXb
【化３９】
2005510479.tif 000100
の化合物を提供する工程と、
(c)前記式IXbの前記化合物をアルカリ金属塩基と反応させて前記式IXb'の前記化合物を生じさせる工程を含む方法。
【請求項６１】
R1が、メチルであり、R5が、水素であり、R6が、エチルであり、Zが、フェニルであり、Mがナトリウムである請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
式
【化４０】
2005510479.tif 000101
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6の低級アルキル、または式II
【化４１】
2005510479.tif 000102
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
R2は、アミノ、C1〜C6アルカノイルアミノ、またはC1〜C6低級アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される）の化合物。
【請求項６３】
R2が、アミノである請求項62に記載の化合物。
【請求項６４】
R2が、C1〜C6アルカノイルアミノである請求項62に記載の化合物。
【請求項６５】
R2が、n-プロピオニルアミノである請求項64に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換イソオキサゾールおよび置換2-イソオキサゾリン、およびそれらを調製する方法に関する。加えて、本発明は、これらの複素環の調製において有用な中間体として役立つ化合物に関する。置換イソオキサゾールは、関節炎を含む炎症および炎症に関わる疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、参照としてここにその全部を示すごとくこの明細書に組み込む2001年10月12日出願の米国特許仮出願第60/328,901号の優先権の利益を請求するものである。
【０００３】
シクロオキシナーゼ2(COX-2)の選択的阻害剤は、有効な抗炎症活性を実証してきた。他の抗炎症薬、例えばNSAIDは、シクロオキシナーゼ(COX-1)の構成形態、および酵素COX-2の誘導形態の両方を阻害する。
【０００４】
COX-1は、構成シクロオキゲナーゼのイソ型であり、主として消化管中の細胞保護プロスタグランジンの合成および血小板内で血小板凝集を誘発するトロンボキサンの合成をもたらす。COX-2は、それが構成的に活性化されている或る一定の腫瘍の場合以外は誘導的かつ短命である。COX-2の発現は、内毒素、サイトカイン、ホルモン、生長因子、マイトジェン等を受けて促進される。これらの観測は、COX-1およびCOX-2が、異なる生理学的および病態生理学的作用の役割を持つことを示唆している。COX-2活性は、主として、炎症媒介物、ホルモン、生長因子、サイトカインを受けて酵素の誘導が起こるプロスタグランジンの病理学的作用を引き起こすことが示唆されている。参照として本明細書に組み込む米国特許第5,604,253号は、選択的にCOX-2を阻害することの利点について論じている。主に、選択的COX-2阻害剤は、従来のNSAIDに類似した抗炎症性、解熱性、鎮痛性を有していながら消化管毒性の低い可能性および腎臓への副作用が少ない可能性が期待される。
【０００５】
選択的COX-2阻害剤の特に有効な構造の種類は、3,4-ジアリール置換イソオキサゾールである。例えば、化合物4-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(Valdecoxib(登録商標)としても知られる)は、変形性関節症および関節リウマチを含む多くの炎症疾患の治療に有用である。加えて、Valdecoxib(登録商標)のプロドラッグであるN-[[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミドのナトリウム塩(Parecoxib(登録商標)としても知られる)は、激しい疼痛の処理のための非経口組成物において特に効果的である。
【０００６】
【化１】
2005510479.tif 000003
【０００７】
Talley他は、Valdecoxib(登録商標)およびそれと関連する誘導体のデオキシベンゾインからの調製について開示している(米国特許第5,932,598号およびJ.Med.Chem.2000、43、775〜777)。その調製においては、デオキシベンゾインをヒドロキシルアミンで処理し、その結果得られたオキシムを脱プロトン化し、エステル、例えば酢酸エチルと縮合してイソオキサゾリン中間体を形成している。そのイソオキサゾリン中間体をクロロスルホン酸で処理し、続いてアンモニア水で処理してValdecoxib(登録商標)に転化する。Parecoxibナトリウム(登録商標)は、Valdecoxib(登録商標)を、無水プロピオン酸を用いてアシル化することにより調製することができる(Talley等、J.Med.Chem.2000、43、1661〜1663)。
【０００８】
また、それらCOX-2阻害活性および抗炎症活性の大きさは、Valdecoxib(登録商標)の類似体、ならびにそれらの調製方法とも密接に関係する。
【特許文献１】米国特許仮出願第60/328,901号
【特許文献２】米国特許第5,604,253号
【特許文献３】米国特許第5,932,598号
【特許文献４】米国特許第5,563,165号
【特許文献５】米国特許第5,908,852号
【特許文献６】米国特許第5,972,986号
【特許文献７】米国特許第6,025,353号
【非特許文献１】Talley等、J.Med.Chem.2000、43、775〜777
【非特許文献２】Talley等、J.Med.Chem.2000、43、1661〜1663
【非特許文献３】Yang等、J.Org.Chem.1998、63、2656
【非特許文献４】Alphonso Gennaro編、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18編(1990年)、Mack Publishing Co.、米国ペンシルベニア州イーストン
【非特許文献５】Liu等、Tetrahedron Lett.2001、42、6147〜6150
【非特許文献６】Liu等、J.Org.Chem.2001、42、6147〜6150
【非特許文献７】Wiamers等、J.Am.Chem.Soc.1986、108、832
【非特許文献８】Duan等、J.Org.Chem.1998、63、9486〜9489
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
1つの実施形態において、本発明は、式I
【００１０】
【化２】
2005510479.tif 000004
【００１１】
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C3アルキル、最も好ましくはメチル、式II
【００１２】
【化３】
2005510479.tif 000005
【００１３】
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、好ましくはC1〜C3アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキル、好ましくはC1〜C6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【００１４】
【化４】
2005510479.tif 000006
【００１５】
の基(R2は、C1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C3アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、特にC1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、特にC1〜C3アルコキシ、好ましくはメトキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキル、好ましくはC1〜C6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択される）の化合物を調製する方法に関する。
【００１６】
該方法は、式III
【００１７】
【化５】
2005510479.tif 000007
【００１８】
のオキシムを酸化剤と接触させ、その結果得られたニトリルオキシドを式IV
【００１９】
【化６】
2005510479.tif 000008
【００２０】
のアルキンと反応させる工程を有する。
【００２１】
他の実施形態において、本発明は、式IX
【００２２】
【化７】
2005510479.tif 000009
【００２３】
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C3アルキル、最も好ましくはメチル、式II
【００２４】
【化８】
2005510479.tif 000010
【００２５】
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、好ましくはC1〜C3アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【００２６】
【化９】
2005510479.tif 000011
【００２７】
の基(R2は、C1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C3アルキル、C1〜C5アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、特にC1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、特にC1〜C3アルコキシ、好ましくはメトキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキル、好ましくはC1〜C6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択される）の化合物および薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２８】
式IXの化合物の好ましい実施形態において、R2は、アミノである。特に好ましい実施形態においては、R2がアミノまたはプロピオニルアミノであり、R1がメチルであり、R5が水素であり、Zがフェニルである。
【００２９】
式IXの化合物の他の好ましい実施形態においては、R2は、C1〜C6アルカノイルアミノ、好ましくはn-プロピオニルアミノである。特に好ましい実施形態においては、R2がプロピオニルアミノであり、R1がメチルであり、R5が水素であり、Zがフェニルである。
【００３０】
本発明は、また、式IXによる化合物の単離された光学異性体も対象とする。「単離された」とは、同一式の対応する光学異性体(単数または複数)から実質的に精製された化合物を意味する。異性体は、技術的によく知られている技法によって精製することが可能である。例えば、光学異性体はホモキラルなアミンまたは酸とのステレオマー付加塩を形成させることにより分離することが可能である。別法では、光学異性体は、キラル充填材を充填したカラムに基づくキラルクロマトグラフィーにより分離することが可能である。好ましくは、単離した異性体は、重量で少なくとも約80%、より好ましくは少なくとも90%純度、さらにより好ましくは少なくとも98%純度、最も好ましくは少なくとも99%純度である。単離された立体異性体は、より強力な抗炎症活性を備えているものであることが望ましい。
【００３１】
本発明は、また、式IXの1つまたは複数の化合物と薬学的に許容可能な担体を組み合わせた医薬品組成物を対象とする。
【００３２】
本発明の他の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法が提供され、それは、上記の治療を必要とする動物に対して有効量の式IXの化合物を投与する工程を含む。「動物」、「対象」、「患者」の語は、人間を含む。
【００３３】
本発明の他の実施形態においては、炎症、または炎症媒介疾患、または新形成、または血管形成媒介疾患など、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を有する患者の治療用としての式IXの化合物の用途が提供される。
【００３４】
他の実施形態において、本発明は、式IXの化合物の、炎症、または炎症媒介疾患、または新形成、または血管形成媒介疾患など、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を有する患者を治療するための薬剤の製造における使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
式IXの化合物は、式III
【００３６】
【化１０】
2005510479.tif 000012
【００３７】
のオキシムを酸化剤と接触させ、その結果得られたニトリルオキシドを式X
【００３８】
【化１１】
2005510479.tif 000013
【００３９】
(式中、Y、Z、R1は、上記で定義したものと同じである)のアルケンと反応させる工程を含む方法によって調製する。
【００４０】
本発明の方法および化合物においてアリール基Zは、置換されていてもよくまたは非置換であってもよいフェニルおよびヘテロアリールを含む。「置換された」とは、任意の置換の程度を意味するが、モノ置換、ジ置換、トリ置換が好ましい。その置換基は独立して選択される。その置換基は、好ましくは、ハロゲン、特に塩素、フッ素、臭素；ヒドロキシル；アミノ；ニトロ；C1〜C6アルキル、好ましくはC1〜C3アルキル、最も好ましくはメチル；C1〜C6アルコキシ、好ましくはC1〜C3アルコキシ、最も好ましくはメトキシ；カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；およびシアノからなる群から選択する。
【００４１】
モノ置換、ジ置換、トリ置換が好ましいが、特にアリール基がフェニルのときは完全な置換も可能である。
【００４２】
本方法のいくつかの実施形態によれば、Zは、置換または非置換のヘテロアリールである。そのようなヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル、特に2-、3-、4-ピリジル；チエニル、特に2-、3-チエニル；フリル、特に2-、3-フリル；インドリル、特に3-、4-、5-、6-、7-インドリル；ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-、7-ベンゾチエニル、ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-、7-ベンゾフリル；イミダゾリル、特に2-、5-イミダゾリル；ピラゾリル、特に3-、5-ピラゾリル；2-チアゾリル；2-ベンゾチアゾリル；キノリニル、特に2-、3-、4-キノリニル；および4-(2-ベンジルオキサゾイル)が含まれる。いくつかの好ましい実施形態において、Zは、3-インドリルである。好ましい置換ヘテロアリール基の代表例としては、6-メチル-2-ピリジル、5-ハロ-2-チエニル、5-メチル-2-チエニル、5-ハロ-2-フリル、5-ハロ-3-フリル、2,5-ジメチル-3-チエニル、2,5-ジメチル-3-フリルが含まれる。
【００４３】
本方法の他の実施形態において、Zは、非置換フェニル、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニルからなる群から選択する。Zが置換フェニルである場合の好ましい基としては、例えば、1つまたは複数のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノが挙げられる。
【００４４】
本方法の好ましい実施形態においては、R1がメチルであり、R2がアミノまたはn-プロピオニルアミノであり、R5が水素であり、Zがフェニルである。
【００４５】
他の態様において、本発明の方法は、式IV
【００４６】
【化１２】
2005510479.tif 000014
【００４７】
のアルキンの調製を含む(式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式IIの基である)。
【００４８】
他の実施形態において、本発明の方法は、式X
【００４９】
【化１３】
2005510479.tif 000015
【００５０】
のアルケンの調製を含む(式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式IIの基である)。
【００５１】
他の実施形態において、本発明は、式Ib
【００５２】
【化１４】
2005510479.tif 000016
【００５３】
の化合物、または式IXb
【００５４】
【化１５】
2005510479.tif 000017
【００５５】
(式中、R1およびR5は、上記と同じであり、R6は、C1〜C5アルキル、好ましくはC1〜C3アルキル、より好ましくはエチルである)の化合物；およびそれらに対応するアルカリ金属塩(アルカンアミド部分の脱プロトン化により形成される)を調製する方法に関する。
【００５６】
他の態様において、本発明は、式
【００５７】
【化１６】
2005510479.tif 000018
【００５８】
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6の低級アルキル、または式II
【００５９】
【化１７】
2005510479.tif 000019
【００６０】
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
R2は、アミノ、C1〜C6アルカノイルアミノ、またはC1〜C6低級アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される）の化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
以下の用語は、本出願において以下に示すそれぞれの意味を有するものとする。
「アルカノイルアミノ」は、線状および枝分れしたアルカノイルアミノ基、例えば、アセトアミド、プロピオニルアミド、ピバロイルアミドなどを含む。
「アルコキシ」は、線状および枝分れしたアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、t-ブチルオキシなどを含む。
「アルキル」は、線状および枝分れしたアルキル基、例えば、メチル、エチル、t-ブチルなどを含む。
「アリール」の単独または組合せは、炭素環式芳香族系または複素環式芳香族系(ヘテロアリールとしても知られる)を含む。それらの系は、1個、2個、または3個の環を含有し、その環は、ペンダント状で共に結合したものまたは縮合した形であり得る。
「クロロホスフェート試薬」は、ジアルキルクロロホスフェート(例えば、ジメチルクロロホスフェートおよびジエチルクロロホスフェート)およびジアリールクロロホスフェート(例えば、ジフェニルクロロホスフェート)を含む。
「有効量」は、臨床医学者には認識されようが、シクロオキシゲナーゼ活性、特にCOX-2活性によってもたらされる有害なプロスタグランジンの生成を特徴とする何らかの疾患(「シクロオキシゲナーゼ媒介疾患」)の1つまたは複数の症状を減少、改善、または除去するのに有効な量である。
「不活性有機溶媒」とは、反応が行われている中で非反応性である任意の有機溶剤または溶剤の組合せであって反応物の溶媒であることを意味する。本発明の様々な反応において使用されるそのような溶剤の例は、反応スキームの議論および実施例の中で特定する。
「強塩基」とは、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、などの非水性塩基を意味する。
「トリアルキルアミン」は、トリエチルアミン、N,N-ジメチルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、などを含む。
【００６２】
本発明によって、式I
【００６３】
【化１８】
2005510479.tif 000020
【００６４】
の置換イソオキサゾールの調製の新規な方法および合成中間体が提供される。さらに、本発明は、式IX
【００６５】
【化１９】
2005510479.tif 000021
【００６６】
の置換2-イソオキサゾリンおよびその調製方法を提供する。式IXの2-イソオキサゾリン化合物は、式Iのイソオキサゾール化合物と構造的に類似しており、そのイソオキサゾリン化合物は、イソオキサゾール化合物の4,5-ジヒドロ類似体である。それらの構造的な類似性に加えて、それらの合成の手はずは、類似した反応経路および一定の共通した合成中間体を共有する。本発明の方法は、容易に入手可能で安価な出発物質から生み出されたものである。さらに、その方法は、置換イソオキサゾールおよび置換2-イソオキサゾリンを高い収率で提供する。
【００６７】
置換イソオキサゾール(式Iの化合物)
本発明の1つの実施形態において、式I
【００６８】
【化２０】
2005510479.tif 000022
【００６９】
の化合物は、式IV
【００７０】
【化２１】
2005510479.tif 000023
【００７１】
のアルキンを、式III
【００７２】
【化２２】
2005510479.tif 000024
【００７３】
のオキシムを酸化することによって生じるニトリルオキシドと[3+2]付加環化することによって調製する(式中、R1、Y、Zは、上の概要で記したものと同じである)。
【００７４】
ニトリルオキシドは、一般に、式IIIのオキシムから、適当な酸化剤、例えば、N-クロロ-p-トルエンスルホンアミドのナトリウム塩；アルカリ性次亜塩素酸ナトリウム；塩素；N-ブロモスクシンイミド；アルコール溶媒例えばメタノール中の四酢酸鉛で酸化することによりその場に発生する。そのニトリルオキシド(水で後処理した後単離)を、アルコール溶媒(例えばエタノール)中の式IVのアルキンに直接加え、その反応混合物を、約70℃から約80℃に約30分から約6時間、好ましくは約3時間加熱して、所望のイソオキサゾールを生じさせる。好ましくは、当モル量のニトリルオキシドおよび式IVのアルキンを使用する。水で後処理した後、有機層を濃縮して粗製の式Iの置換イソオキサゾールを単離する。式Iの化合物は、エタノールなど適当な溶媒中で再結晶することによってさらに精製することが可能である。
【００７５】
ある実施形態において、特にR1が、式IIIのアルキン中で式IIの基(フェニルまたは置換フェニル)である場合は、付加環化の工程により、位置異性体の混合物が生じる可能性がある。当業者には明らかのように、これらの混合物は、周知の分離技法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶などによって分離し、所望の位置異性体を得ることが可能である。
【００７６】
式Iの化合物の様々な酸付加塩を有機または無機酸で処理することによって調製することができる。形成される酸付加塩は、その開示を参照として本明細書に組み込む米国特許第5,563,165号に記載されているものなど、薬学的に許容可能な塩であることが望ましい。式Iの化合物の適当な塩基付加塩は、ピラゾール環の5位のフェニル基が、カルボキシルまたはヒドロキシル置換基を組み込んでいる。塩基付加塩は、金属付加塩(例えば、ナトリウム、カリウム)、および有機塩基付加塩(例えば、有機アミン)を含む。その他の薬学的に許容可能な酸付加塩は、米国特許第5,563,165号に列挙されている。
【００７７】
R1が、C1〜C6アルキルまたは水素である式IVのアルキンの調製
本発明の実施形態において、R1が、C1〜C6アルキルである場合、式IV
【００７８】
【化２３】
2005510479.tif 000025
【００７９】
のアルキンは、Yが上記のものと同じである式V
【００８０】
【化２４】
2005510479.tif 000026
【００８１】
のメチルケトンを、強塩基、例えば、無水のエーテル系溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中のリチウムジイソプロピルアミドを用いて、5℃より低い温度、好ましくは約0℃で脱プロトン化することによって得ることが可能である。一般的には、その脱プロトン化工程において、好ましくは約5から10%モル過剰である若干モル過剰の強塩基を使用する。その脱プロトン化は、約15から45分間、好ましくは約30分間行う。クロロホスフェート試薬、好ましくはジエチルクロロホスフェートをその後反応混合物に加えてホスホン酸塩中間体を生成させ、それを、一般的には単離しないでおく。そのホスホン酸塩中間体を含有する溶液を、次いで少なくとも2モル当量の強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)を用いて約-10℃から10℃、好ましくは約0℃の温度で処理する。Qが脱離基(例えば、ハロゲン化物、メシル化物、トシル化物など)である式VI
R1-Q    (VI)
のアルキル化剤を反応混合物に添加することができ、その結果得られた混合物を加熱すると、式IVのアルキンが提供される。ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)などの共溶媒を加えてアルキン生成の効率を高めることができる。式IVのアルキンは、一般的には、単離しないで[3+2]付加環化工程において直接使用する。R1がメチルである場合の好ましい実施形態においては、ヨウ化メチルが好ましいアルキル化剤である。
【００８２】
本方法の実施形態において、Yが、式中R2がC1〜C6アルキルである式-SO2R2の基によって置換されているフェニルである場合、式Vのメチルケトンは、当業者にはよく知られている方法によって調製することができる。例えば、アセトフェノンは、アルキルスルホニルハロゲン化物(例えば、CH3SO2F)とフリーデル-クラフツ型の反応で反応させることができる。別法では、アルキルスルホニル置換基を含有するメチルケトンを、フェニルアルキルチオエーテルを酸化することによって調製することが可能である。
【００８３】
本方法の他の好ましい実施形態において、Yが、式中R2がアミノである式-SO2R2の基によって置換されているフェニルである場合、式Vのメチルケトンは、スキーム1における4-スルファミルアセトフェノン(Va)の調製で描かれているように式XVのアセトフェノンを室温で水酸化アンモニウムを用いて処理することにより調製することができる。スルホンアミド部分は、トリアルキルアミン塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、R6がC1〜C5アルキル、好ましくはC1〜C3アルキルである式XIXのアシル化剤を用いてアシル化し、R6がC1〜C5アルキルである式XXIの化合物を生じさせることができる。
【００８４】
【化２５】
2005510479.tif 000027
【００８５】
R1が、トリフルオロメチルである式IVのアルキンの調製
R1が、トリフルオロメチルである式IVのアルキンは、Yが上記のものと同じである式VII
【００８６】
【化２６】
2005510479.tif 000028
【００８７】
の置換フェニルアセチレンから、強塩基、例えば、エーテル系溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中のn-ブチルリチウムを用いて対応するアセチリドを生成させ、次いでそのアセチリドを、S-(トリフルオロメチル)フェニル-4-フルオロフェニル-3-ニトロフェニルスルホニウムトリフラート(Yang等、J.Org.Chem.1998、63、2656に記載されているようにして調製)など、トリフルオロメチルアルキル化剤によりアルキル化して、式IVb
【００８８】
【化２７】
2005510479.tif 000029
【００８９】
のアルキンを生じさせることによって調製することができる。その反応は、一般的には、-80℃から25℃の温度、好ましくは約-78℃で約2時間から約5時間にわたって行う。
【００９０】
R1が、式IIの基である式IVのアルキンの調製
【００９１】
【化２８】
2005510479.tif 000030
【００９２】
R1が、式II
【００９３】
【化２９】
2005510479.tif 000031
【００９４】
の基(R3およびR4は上記のものと同じである)である式IVのアルキンは、スキーム2に描かれている方法によって得ることができる。式Xbのアルケン(以下に記載する方法により得られる)は、室温近くでジブロモ中間体を形成するために、最初に室温の適当な不活性溶媒(例えば、クロロホルム)中で、十分な量の時間、臭素で処理をする。そのジブロモ中間体は、その後、アルコール(例えば、エタノール)中で、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて、約60℃から約100℃の温度で処理してHBrの脱離を果たし、式IVaのアルキンを提供する。その式IVaのアルキンは、その化合物が固体である場合は、例えば適当な溶媒(例えば、アルコール)からの再結晶によってさらに精製することができる。別法では、式IVaの化合物は、クロマトグラフィーまたは蒸留(液体の場合)などの技法によって精製することが可能である。
【００９５】
別の手順において、R1が、式IIの基である式IVのアルキンは、Yが上記のものと同じである式VII
【００９６】
【化３０】
2005510479.tif 000032
【００９７】
の置換フェニルアセチレンを銅(II)塩で処理し、その結果得られた銅アセチリドを、Q'が、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはヨードである式VIII
【００９８】
【化３１】
2005510479.tif 000033
【００９９】
の化合物と反応させることによって得ることができる。一般的には、式VIIの置換フェニルアセチレンの対応する銅アセチリドは、アンモニア水およびヒドロキシルアミンの存在下で銅II塩、例えば硫酸銅と反応させることにより生じる。
【０１００】
置換2-イソオキサゾリン(式IXの化合物)
本発明は、また、式IX
【０１０１】
【化３２】
2005510479.tif 000034
【０１０２】
の化合物(式中、R1、Y、Zは、上の概要の項で記載したものと同じである)にも関する。
【０１０３】
式IXの化合物は、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)阻害を超えるCOX-2阻害の選択性比が少なくとも約50、より好ましくは少なくとも約100であることを特徴とすることが望ましい。COX阻害は、後ほど本明細書で説明する酵素アッセイ法など、当業者には周知の酵素アッセイによるインビトロ法により測定する。
【０１０４】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態をとり得る。「薬学的に許容可能な塩」の語句は、アルカリ金属塩の形成および遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成に一般に使用される塩を含む。「式IXの化合物(IXbを含む)」について言及する場合、薬学的に許容可能な塩もまた含まれるものと理解される。その塩の性質は、それが薬学的に許容可能なかぎり重要ではない。薬学的に許容可能な適切な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック、複素環式のカルボン酸およびスルホン酸である有機酸の種類から選択してよく、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(パモ)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸、ガラクツロン酸等がある。式IX(IXbを含む)の化合物の薬学的に許容可能な適切な塩基付加塩としては、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛からできる金属塩、または、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、プロカイン、からできる有機塩が挙げられる。これらの塩はすべて、式IXの対応する化合物から常法によって、例えば、適切な酸または塩基を式IXの化合物と反応させることによって調製することが可能である。
【０１０５】
式IXの化合物は、薬学的に許容可能な担体を組み合わせた医薬品組成物の形で投与することができる。そのような製剤中の活性成分は、0.1から99.99重量パーセントまでを構成することができる。「薬学的に許容可能な担体」とは、製剤の他の成分と相容し、受容者に有害でないすべての担体、希釈剤、または賦形剤を意味する。
【０１０６】
式IXの化合物は、シクロオキゲナーゼ活性、特にCOX-2活性によってもたらされる有害なプロスタグランジンの生成を特徴とする疾患(「シクロオキシゲナーゼ媒介疾患」)で苦しむ個体(動物、特にヒトを含む哺乳類)に投与することができる。特に式IXの化合物は、炎症および炎症と関係する疾患を、そのような炎症および炎症関連疾患を有するかまたは罹り易い対象に式IXの化合物に基づく化合物の有効量を投与することによって治療するのに役立つものとみられている。炎症は、様々な病状と関連する。シクロオキゲナーゼ阻害剤、特にCOX-2阻害剤によって治療可能なそのような病気のリストは、その開示のすべてが参照として本明細書に組み込まれている米国特許第5,604,253号および第5,908,852号を参照されたい。そのような病気としては、例えば、関節リューマチを含むがこれに限定されない関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎等が挙げられる。そのような病気としては、さらに、リューマチ熱、インフルエンザまたはその他のウイルス感染を伴う症状、風邪、腰および首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、外科処置後および歯科処置後等がある。式IXの化合物は、あらゆる形の痛みを治療または緩和するための鎮痛薬として有用であると見られている。その化合物は、喘息、気管支炎、腱炎、滑液包炎;乾癬、湿疹、バムズ(bums)および皮膚炎など皮膚に関係する病気;炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎など胃腸の病気の治療および結腸直腸癌の予防;血管系の病気、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、I型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、負傷後起こる腫脹、心筋虚血などなどの病気における炎症の治療に役立つとみられている。式IXの化合物は、熱病を治療するための解熱剤としても有用であるとみられている。
【０１０７】
さらに、式IXの化合物は、アルツハイマー病および軽度認識障害の治療にも有用であるとみられている。
【０１０８】
さらに、式IXの化合物は、細胞の悪性形質転換および転移性腫瘍生長を阻止する可能性があり、それゆえ、癌の治療に使用できる。特に、本発明は、その治療または予防を必要としている対象の中でプロスタグランジンを生成する新形成症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、治療的に有効量の式IXの化合物を用いて対象を治療することを含む。「新形成」の用語は、プロスタグランジンを生成するか、またはシクロオキシゲナーゼを発現する新形成を含み、良性および癌性腫瘍の両方、増殖、ポリープを含む。シクロオキシゲナーゼ阻害剤により治療可能とみられている新形成については、参照としてその全部の開示が本明細書に組み込まれている米国特許第5,972,986号の中で論じられている。この化合物は、定着した新生物の生長を阻害するため、すなわち、新生物の退縮を誘発するか、または発現を予防もしくは遅延させるために使用することができる。
【０１０９】
米国特許第5,972,986号によれば、プロスタグランジンを生成し、したがって本発明の化合物で治療が可能とみられる新形成としては、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞癌など上皮細胞から誘導される新形成(上皮性悪性腫瘍)、腺癌、口唇癌など胃腸癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌およびへん平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞上皮性悪性腫瘍、ならびに、その他の体中いたるところの上皮細胞に生じる周知の癌が挙げられる。
【０１１０】
式IXの化合物は、また、血管形成を介した疾患の治療で有用でもある。例えば、対象の血管形成を介した疾患の発生を、治療、阻害、または遅延させるために、そのような治療を必要としている対象に本発明による化合物の有効量を投与することを含む方法が提供される。シクロオキシナーゼ阻害剤により治療することが出来る血管形成媒介疾患については、その全体の開示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,025,353号の中で論じられている。米国特許第6,025,353号によれば、上記の疾患としては、例えば、転移、角膜移植片拒絶、眼新血管形成、網膜新血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、乳児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死、子宮内膜症、がある。
【０１１１】
該化合物は、経口投与および非経口的投与を含む任意の投与法により投与してよい。非経口的投与としては、例えば、静脈内投与、筋内投与、動脈内投与、腹腔内投与、経鼻投与、直腸投与、皮下投与、がある。活性な薬品は、薬学的に許容可能な担体と共に選択した投与法および標準的薬務に基づいて投与することが望ましい。
【０１１２】
活性な薬品は、医薬品分野における標準的技法による投薬形態に製剤すればよい。Alphonso Gennaro編、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18編(1990年)、Mack Publishing Co.、米国ペンシルベニア州イーストンを参照されたい。適当な投薬形態としては、例えば、錠剤、カプセル、液剤、点滴製剤、トローチ剤、坐剤、懸濁剤等がある。
【０１１３】
非経口的投与のためには、活性な薬品は、適当な担体、または、水、油、食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液および同類の糖の溶液、またはプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールと混合することができる。非経口的投与のための溶液は、好ましくは、活性薬品の水溶性塩を含有する。分解防止剤、酸化防止剤、防腐剤も添加してよい。適当な酸化防止剤としては、アスコルビン酸、クエン酸およびその塩、EDTAナトリウムなどがある。適当な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、クロロブタノールなどがある。
【０１１４】
経口投与のためには、活性薬品は、錠剤、カプセル、またはその他の適当な経口投与形態を調製するための1つまたは複数の固体不活性成分と組み合わせることができる。例えば、活性薬品は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、デンプンと組み合わせ、続いて従来の錠剤化の方法により錠剤に成形することができる。
【０１１５】
治療上の効用を得るための本発明による化合物の具体的な投与量は、当然、患者の背格好、体重、年齢、性別、病気の性質および段階、病気の攻撃性、投与方法を含む個々の患者の固有の状況によって決まるであろう。例えば、約0.01から約150mg/kg/日の1日投与量を使用することができる。それより高いかまたは低い投与量も考えられる。
【０１１６】
式IXの化合物は、イソオキサゾリン核の4位と5位に2つのキラル炭素原子を含有する。本発明は、単離された光学異性体、単離されたジアステレオ異性体およびそれらの混合物(薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)を含む式IXの化合物のすべての構造異性体を包含するつもりのものである。さらに、その他のキラル炭素原子もまたその化合物に存在してもよい。
【０１１７】
ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーおよび再結晶技法を含むよく知られた技法により単離することが可能である。単離された光学異性体は、よく知られたキラル分離技法によりラセミ混合物から精製することができる。上記の1方法によれば、式IXの構造を有する化合物またはそのキラル中間体のラセミ混合物は、適当なキラルカラム、例えばシリカゲルに結合したキラル相物質の充填剤を含有するカラムを用いたHPLCにより、99%重量%純度の光学異性体に分離される。
【０１１８】
式IX
【０１１９】
【化３３】
2005510479.tif 000035
【０１２０】
の化合物(式中、R1、Y、Zは、上の概要の項で記載したものと同じである)は、式III
【０１２１】
【化３４】
2005510479.tif 000036
【０１２２】
のオキシムの酸化によって得られるニトリルオキシドと、式X
【０１２３】
【化３５】
2005510479.tif 000037
【０１２４】
のアルケンとの[3+2]付加環化によって得ることができる。ニトリルオキシドは、式Iのイソオキサゾール化合物の合成において上で記したようにオキシムから生ずる。ニトリルオキシドは、一般的に、アルコール溶媒例えばエタノール中で式Xのアルケンと混合し、その結果得られた混合物を約50℃から約100℃に約30分から約6時間、好ましくは約3時間加熱して、所望の置換-2-イソオキサゾリンを生じさせる。好ましくは、等モルのニトリルオキシドと式Xのアルケンを使用する。水で後処理した後、有機層を濃縮して粗製の式IXの化合物を単離する。式IXの化合物は、メタノールなど適当な溶媒中で再結晶することによってさらに精製することが可能である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、特にR1が、式Xのアルケン中で式IIの基(置換フェニルまたは非置換フェニル)である場合は、付加環化の工程により、位置異性体の混合物が生じる可能性がある。当業者には明らかなように、これらの混合物は、よく知られた分離技法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶などによって分離し、所望の位置異性体を得ることが可能である。
【０１２６】
式IXの化合物の様々な酸付加塩を有機または無機酸で処理することによって調製することができる。形成される酸付加塩は、その開示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,563,165号に記載されているものなど、薬学的に許容可能な塩であることが望ましい。適当な式Iの化合物の塩基付加塩は、ピラゾール環の5位のフェニル基が、カルボキシルまたはヒドロキシル置換基を組み込んでいる。塩基付加塩は、金属付加塩(例えば、ナトリウム、カリウム)、および有機塩基付加塩(例えば、有機アミン)を含む。その他の薬学的に許容可能な酸付加塩は、米国特許第5,563,165号に列挙されている。
【０１２７】
式Xのアルケンの調製(一般法)
R1が、水素、C1〜C6アルキル、トリハロメチル、または式IIの基である式X
【０１２８】
【化３６】
2005510479.tif 000038
【０１２９】
のアルケンは、当業界では周知の多数の方法によって調製することが可能である。例えば、Yが上記のものと同じである式XI
Y-CHO    (XI)
の置換フェニルアルデヒド、および式XIII
Ph3P=CHR1    (XIII)
の化合物を用いて、ウィティッヒ反応を行い、式Xのアルケンを生じさせることが可能である。式XIIIの化合物は、対応するホスホニウム塩
Ph3P-CH2R1+I-(またはBr-)
から適当な有機溶媒(例えばジエチルエーテル)中で強塩基(例えばn-ブチルリチウム)と反応させるによって生じさせることが可能である。ホスホニウム塩もやはり、市販品(例えば、Aldrich Chemical Co.、米国ウィスコンシン州ミルウォーキー)が容易に入手できるし、または対応するアルキルのヨウ化物または臭化物からトリフェニルホスフィンと反応させることによって生じさせることができる。
【０１３０】
式Xのアルケンの調製(R1が、C1〜C6アルキルである場合)
ウィティッヒタイプの縮合に加えて、R1が、C1〜C6アルキルである式Xのある一定のアルケンの調製にはさらなる方法もまた有用である。例えば、式XI
Y-CHO    (XI)
のアルデヒドのニトロメタンとのクネーベナーゲル型の縮合により、式XII
【０１３１】
【化３７】
2005510479.tif 000039
【０１３２】
のニトロアルケンが生じる(Liu等、Tetrahedron Lett.2001、42、6147〜6150、に記載されている)。一般的には、その縮合は、酢酸アンモニウムを加えた酢酸中で約75〜118℃の間で約3時間から約24時間行う。その結果得られたニトロアルケンを、次に少なくとも3モル当量のトリエチルボラン(好ましくは約4当量)で処理してR1がエチルである式Xのアルケンを生じさせる。R1がエチル以外の式Xのアルケンを調製するには、対応するアルキルのヨウ化物(すなわち、R1-I、6〜20当量)を反応混合物中にトリエチルボランに追加して加えることができる。ニトロアルケンのトリエチルボランまたはトリエチルボラン/アルキルヨウ化物との反応は、例えば、ワンポット法としてジエチルエーテルと水をクネーベナーゲル縮合の反応混合物中に加えることにより都合よく行われる。別法では、中間体のニトロアルケンを単離し、その後エーテル系溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、室温付近のアルキル化の処置を受けさせることができる(Liu等、J.Org.Chem.2001、42、6147〜6150)。
【０１３３】
式Xのアルケンの調製(R1が、式IIの基である場合)
他の実施形態においては、R1が、式II
【０１３４】
【化３８】
2005510479.tif 000040
【０１３５】
の基であるアルケンを調製する手順が提供される。その手順においては、Yが上記のものと同じである式XI
Y-CHO    (XI)
の置換フェニルアルデヒドを、式XVII
【０１３６】
【化３９】
2005510479.tif 000041
【０１３７】
の置換または非置換フェニル酢酸と縮合して、式Xb
【０１３８】
【化４０】
2005510479.tif 000042
【０１３９】
のアルケンを生じさせる。1つの典型的な手順において、その縮合反応は、追加の溶媒はなしで塩基(例えばピペラジン)を使用して実施する。別法では、その縮合は、無水酢酸中でトリエチルアミンを使用して行うことができる。その縮合反応は、温度が、約120℃から約140℃で、約8から約12時間である。
【０１４０】
式Xのアルケンの調製(R1が、トリフルオロメチルである場合)
他の手順は、R1が、トリフルオロメチルである式Xのアルケンを調製する方法を提供する。この手順においては、式VII
【０１４１】
【化４１】
2005510479.tif 000043
【０１４２】
のアルキンを、ヨウ素(約1から1.8当量)で処理して、式
【０１４３】
【化４２】
2005510479.tif 000044
【０１４４】
のジヨードアルケンを形成する。
【０１４５】
式XIVのジヨード化合物は、続いて、わずかにモル過剰の式
FSO2CF2CO2CH3
の試薬と、触媒量のヨウ化銅が存在する適当な有機溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で、60から約100℃、好ましくは約75から80℃で反応させて、ヨードトリフルオロメチル置換アルケン中間体XVI
【０１４６】
【化４３】
2005510479.tif 000045
【０１４７】
を生じさせる。トリフルオロメチル化試薬は、Wiamers等、J.Am.Chem.Soc.1986、108、832に記載されている手順に従って調製することができる。中間体XVIは、続いて、例えば、約3から約4当量の亜鉛、触媒量の酢酸銀および酢酸を使用し、ジメチルホルムアミド中15℃から約35℃で、約1から約24時間かけて還元することができる。水で後処理した後、式Xa
【０１４８】
【化４４】
2005510479.tif 000046
【０１４９】
のアルケンを、例えば、蒸留またはクロマトグラフィーにより単離する。この手順は、Duan等、J.Org.Chem.1998、63、9486〜9489に例示されている。
【０１５０】
別法では、式Xaのアルケンは、式IVb
【０１５１】
【化４５】
2005510479.tif 000047
【０１５２】
のアルキン(上記のようにして調製する)を、適当な不活性有機溶媒(例えばエタノール)中で該アルケンを生じる例えば選択水素化触媒(例えば、リンドラー触媒、ホウ化ニッケル触媒)を使用した制御された接触水素化により得ることができる。
【０１５３】
N-[[(5-置換-3-フェニルイソオキサール-4-イル)フェニル]スルホニル]アルカンアミドおよびN-[[(5-置換-3-フェニル-2-イソオキサリン-4-イル)フェニル]スルホニル]アルカンアミドおよびそれらの塩(式Ib、Ib'、IXbおよびIXb'の化合物)の調製
他の態様において、本発明は、式Ib
【０１５４】
【化４６】
2005510479.tif 000048
【０１５５】
の化合物(式中、R1およびR5は、上記のものと同じであり、R6は、C1〜C5アルキルである)およびそれらの対応する塩基付加塩(アルカンアミド部分の脱プロトン化により形成される)を調製する方法に関する。それら化合物を調製する方法は、式IとIXの化合物の調製で上で記載した[3+2]付加環化法を使用する式IaおよびIXaの化合物の調製の工程を含む。式Ibのイソオキサゾール化合物およびその対応する塩基付加塩の調製について、スキーム3に示す。好ましい塩基付加塩は、アルカリ金属塩を含む(スキーム3で式中、M+は、ナトリウム、カリウム、リチウムから選択されるアルカリ金属カチオンであり、好ましくはナトリウムである)。
【０１５６】
【化４７】
2005510479.tif 000049
【０１５７】
付加環化工程の後、式Iaの化合物のスルホンアミド部分は、トリアルキルアミン塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、R6がC1〜C5アルキル、好ましくはC1〜C3アルキルである式XIXのアシル化剤を用いてアシル化し、式Ibの化合物を生じさせる。当業者には明らかであろうが、アシル化には酸塩化物、活性エステルなど別のアシル化剤を使用することもできる。対応するアルカリ金属塩Ib'は、式Ibの化合物をアルカリ金属塩基、例えばM+がアルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウムカチオンである式
M+OH-
のアルカリ金属水酸化物で処理することによって調製することができる。通常、塩基処理は水酸化物水溶液で行う。
【０１５８】
別法では、式Ibの化合物は、既に所定の位置にスルホンアミド部分を有する式IVd
【０１５９】
【化４８】
2005510479.tif 000050
【０１６０】
のアルキンを調製し、そのアルキンを上記と同じ[3+2]付加環化においてニトリルオキシドにより処理することによって調製することが可能である。
【０１６１】
式IXbのイソオキサゾリン化合物およびその対応する塩基付加塩は、スキーム4
【０１６２】
【化４９】
2005510479.tif 000051
【０１６３】
に描かれているように類似の合成経路を使用して形成することが可能である。
【０１６４】
また、式IXbの化合物は、既に所定の位置にスルホンアミド部分を有する式Xd
【０１６５】
【化５０】
2005510479.tif 000052
【０１６６】
のアルケンを調製し、そのアルケンを上記と同じ[3+2]付加環化においてニトリルオキシドにより処理することによって調製することが可能である。
【０１６７】
置換または非置換フェニル基Y、アリール基Z、または式II
【０１６８】
【化５１】
2005510479.tif 000053
【０１６９】
の基が、ある一定の合成工程の収率を妨害または減少する可能性があるヒドロキシルまたはカルボキシなどの置換基を有する場合の上記方法の実施形態においては、これら置換基に対する技術的によく知られている適当な保護基を使用することができる。その保護基は、次いで合成手順の適当な時点で周知の方法によって除去することが可能である。それゆえ、例えば、ヒドロキシル部分は、メチルまたはシリルエーテルとして保護することができる。同様に、カルボキシ部分は、必要な場合、エステルとして保護することが可能で、それは後の合成工程で加水分解することができる。
【０１７０】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、勿論、その範囲を多少なりとも限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１７１】
3-(4-クロロフェニル)-4-フェニルイソオキサゾール(R1=H、Y=4-フェニル、Z=4-クロロフェニルの式Iの化合物)の調製
【０１７２】
【化５２】
2005510479.tif 000054
【０１７３】
フェニルアセチレン(10ミリモル)の溶液、4-クロロベンズアルデヒド(10ミリモル)、クロラミンT(10ミリモル、N-クロロ-p-トルエンスルホンアミドナトリウム塩)をメタノール(40ml)に溶解し、6時間還流した。フラスコの内容物を冷却し、イソオキサゾールと4-トルエンスルホンアミドの混合物である沈澱物質を濾過して水で洗浄した。その固体物質は沸騰する熱水中で溶液のスルホンアミドと沈澱しているイソオキサゾールの状態を保持した。沈澱したイソオキサゾールを濾過し、エタノールにより再結晶させた。収率(82%)、融点:178〜180℃、1H NMR(DMSO-d6)6.75(s,1H),7.49〜7.55(m,5H),7.77〜7.82(m,4H)。
【実施例２】
【０１７４】
4-[5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(R1=CH３、Y=4-スルファミルフェニル、Z=フェニルの式Iの化合物)の調製
【０１７５】
【化５３】
2005510479.tif 000055
【０１７６】
4-スルファミルアセトフェノン(Va)の調製:
【０１７７】
【化５４】
2005510479.tif 000056
【０１７８】
4-アセチルベンゼンスルホニルクロリド(XV、10ミリモル)のエーテル(120ml)中の溶液に、水酸化アンモニウム(4ml)を加える。室温での5時間の攪拌後、溶媒を除去し、残留物を3NのHCl(100ml)と共に1時間攪拌し、濾過する。得られた固体を水、エーテルで洗浄し、続いて減圧下で乾燥する。得られた4-スルファミルアセトフェノンは、さらに精製しないで次の工程で使用する。
【０１７９】
1-(4-スルファミルフェニル)-1-プロピン(Yが4-スルファミルフェニルであり、R1がメチル、R2=NH2である式IVのアルキン)の調製:
【０１８０】
【化５５】
2005510479.tif 000057
【０１８１】
リチウムジイソプロピルアミド(5.25ミリモル)のTHF中の溶液を、窒素置換して0℃で維持されている二口フラスコに入れる。その溶液を乾燥窒素で一定に泡立ちさせて攪拌しながらその溶液に4-スルファミルアセトフェノン(Va、5ミリモル)を滴下して加える。その反応混合物を0℃で30分間攪拌し、続いてジエチルクロロホスフェート(5.75ミリモル)を加える。
【０１８２】
リチウムジイソプロピルアミド(12.5ミリモル)の冷却した溶液を、攪拌されている反応混合物に注射器によって加える。この反応混合物に3mlのヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)を加え、その反応混合物を5℃に温めてから2.5ml(37.5ミリモル)のヨードメタンを加える。この時点で、窒素導入管を還流冷却器と置き換える。反応混合物を1時間還流させ、続いて10mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加える。5分間攪拌した後、20mlのエーテルを加える。その混合物を振とうし、エーテル層を分離し、乾燥させて1-(4-スルファミルフェニル)-1-プロピンを生じさせる。
【０１８３】
4-[5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドの調製:
ベンズアルデヒドオキシム(5ミリモル)のメタノール(15ml)中の溶液を、30〜40℃に加熱する。クロラミンT(5ミリモル)を次に加え、その内容物を還流するまで加熱する。溶媒を減圧して除去し、得られた残留物をジクロロメタン(100ml)で抽出し、1MのNaOH、ブラインで洗浄してその後乾燥する。減圧下でジクロロメタンを除去することによりニトリルオキシドを生じる。そのニトリルオキシド(5ミリモル)をエタノール(50ml)中の1-(4-スルファミルフェニル)-1-プロピン(5ミリモル)に加え、その結果得られた混合物を3時間還流する。冷却した反応混合物を濾過し、ブラインおよび水で洗浄する。減圧下で濃縮することにより、4-[5-メチル-3-フェニル-イソオキサゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドが生じる。
【実施例３】
【０１８４】
β-トリフルオロメチル-フェニルアセチレン(R1がトリフルオロメチルであり、Yがフェニルである式IVのアルキン)の調製
【０１８５】
【化５６】
2005510479.tif 000058
【０１８６】
フェニルアセチレン(10ミリモル)のテトラヒドロフラン(30ml)中の溶液を、-72℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のn-ブチルリチウム(1ミリモル)を加える。この溶液に、S-(トリフルオロメチル)フェニル-4-フルオロフェニル-3-ニトロフェニルスルホニウムトリフラート(12ミリモル)のTHF(10ml)中の溶液を加える。その結果得られた混合物を窒素雰囲気のもとで5時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【実施例４】
【０１８７】
2-イソオキサゾリン(式IXの化合物)の調製
【０１８８】
【化５７】
2005510479.tif 000059
【０１８９】
式III
【０１９０】
【化５８】
2005510479.tif 000060
【０１９１】
のオキシム(5ミリモル)のメタノール(15ml)中の溶液を、30〜40℃に加熱する。クロラミンT(1.45g、5ミリモル)を続いて加え、その内容物を還流するまで加熱する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジクロロメタン(100ml)で抽出し、1MのNaOH、ブラインで洗浄してその後乾燥する。減圧下で溶媒を除去することによりニトリルオキシドを生じる。そのニトリルオキシド(5ミリモル)を、エタノール(50ml)中の式X
【０１９２】
【化５９】
2005510479.tif 000061
【０１９３】
のアルケン(5ミリモル)に加え、その結果得られた混合物を3時間還流する。ジエチルエーテルを冷却した反応混合物に加える。その結果得られた混合物をブラインと水で洗浄する。減圧下で濃縮することにより式IXの化合物が生じる。その生成物は、適当な再結晶溶剤(例えばメタノール)によって再結晶することによりさらに精製することができる。
【実施例５】
【０１９４】
シクロオキシゲナーゼ阻害検定
ヒツジCOX-1(Oxford Biomedical Research Inc.)およびヒト組み換えCOX-2(Oxford Biomedical Research Inc.)のシクロオキシゲナーゼ活性は、薄層クロマトグラフィー(TLC)法により、以下のように検定する。阻害剤はすべてジメチルスルホキシドに溶解して5mMの原液とする。ヒト組み換えCOX-2(3単位)またはヒツジCOX-1(15単位)を、100mMのトリス塩酸、pH7.8、500μMのフェノールおよびヘマチンを含有する溶液中でいくつかの濃度の阻害剤と共に室温(24℃)で90〜120分培養する。対照として、薬品を含まない等容積のDMSOを培養混合物に加える。90〜120分の培養後、[1-14C]アラキドン酸(50μM、51mCi/ミリモル)(DuPont NEN)を加え、37℃で2分間培養する。その反応は、1mlの酢酸エチルを用いる抽出によって停止させる。酢酸エチル層を新鮮な管に移し、乾くまで真空乾燥器中で蒸発させる。管の中身を20mlの酢酸エチル中でもどし、TLCプレート(J.T.Baker、米国ニュージャージー州フィリップスバーグ)上にスポットし、クロロホルム/メタノール(95:5)を含有する4℃の移動相中で展開させる。放射性同位元素でラベル付けしたプロスタノイド化合物(COX酵素と、放射性同位元素でラベル付けしたアラキドン酸基質との反応生成物)を、放射能スキャナ(Fuji、Phosphorimager)により定量化する。異なる阻害剤濃度で観察された全体の生成物の百分率を、DMSOと共に同じ時間予め培養したタンパク質試料で観察された生成物の百分率で割る。
【実施例６】
【０１９５】
軟寒天検定
式IXの化合物について、軟寒天中のDLD-1細胞の増殖阻害について検定する。DLD1細胞は、COX-2を過剰に発現するヒト大腸癌細胞である。DLD-1細胞は、軟細胞中で増殖し、ヌードマウスに腫瘍を形成する。軟寒天検定は以下のように行う。底部寒天(8%ノーブル寒天)の層を60mm2の組織培養皿に配置する。腫瘍細胞は、指数増殖している間に通常の培養フラスコからトリプシン処理する。その細胞を、血球計を使用して数え、1.0×105の細胞を、生長培地、4%ノーブル寒天、様々な濃度の薬品を含有する上部の寒天混合物中に入れる。その濃度範囲は、通常は10μMと75μMの間である。細胞は、検定システムの間再供給しない。それゆえ、その細胞は、薬剤の1回分の投与量で処理をする。培養皿を、20日後、0.05%(重量/容積)のニトロブルーテトラゾリウム溶液(これは生存細胞のみを染色する)で48時間染色する。未処理細胞に対する薬品処理した細胞中に残留する細胞群体百分率の比較を行う。
【０１９６】
本発明は、好ましい実施形態に重点をおいて説明してきたが、通常の当業者であれば、好ましい装置および方法の変形を使用することもでき、本明細書で具体的に説明した以外にも本発明が実施できるものであることは明らかであろう。したがって、本発明は、付随する請求項によって定義される本発明の精神および範囲に含まれるすべての修正を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１９７】
【図１】式Iの化合物を調製する方法のいくつかの実施形態を示す図である。
【図２】式IXの化合物を調製する方法のいくつかの実施形態を示す図である。
【図１】
2005510479.tif 000103
【図２】
2005510479.tif 000104
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月10日(2004.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005510479.tif 000105
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化２】
2005510479.tif 000106
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【化３】
2005510479.tif 000107
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択される）の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、式III
【化４】
2005510479.tif 000108
のオキシムを酸化剤と接触させる工程と、その結果得られたニトリルオキシドを式IV
【化５】
2005510479.tif 000109
のアルキンと反応させる工程を含む方法。
【請求項２】
Zが、置換または非置換のヘテロアリールである請求項1に記載の方法。
【請求項３】
Zを、置換および非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、4-(2-ベンジルオキサゾイル)からなる群から選択される請求項2に記載の方法。
【請求項４】
Zを、非置換フェニル、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニルからなる群から選択する請求項1に記載の方法。
【請求項５】
Zが、1つまたは複数の、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノで置換されているフェニルである請求項4に記載の方法。
【請求項６】
R1が、メチルであり、R2が、アミノまたはn-プロピオニルアミノであり、R5が、水素であり、Zが、フェニルである請求項1に記載の方法。
【請求項７】
式Ib'
【化６】
2005510479.tif 000110
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化７】
2005510479.tif 000111
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6が、C1〜C5アルキルであり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択され、
Mが、アルカリ金属である）の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、
(a)式III
【化８】
2005510479.tif 000112
のオキシムを酸化剤と接触させ、その結果得られたニトリルオキシドを式IVc
【化９】
2005510479.tif 000113
のアルキンと反応させて、式
【化１０】
2005510479.tif 000114
の化合物を提供する工程と、
(b)前記式Iaの前記化合物を、トリアルキルアミン塩基の存在下で、式XIX
【化１１】
2005510479.tif 000115
のアシル化剤により処理して、式Ib
【化１２】
2005510479.tif 000116
の化合物を提供する工程と、
(c)前記式Ibの前記化合物をアルカリ金属塩基と反応させて前記式Ib'の前記化合物を生じさせる工程を含む方法。
【請求項８】
R1が、メチルであり、R5が、水素であり、R6が、エチルであり、Zが、フェニルであり、Mがナトリウムである請求項7に記載の方法。
【請求項９】
式
【化１３】
2005510479.tif 000117
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化１４】
2005510479.tif 000118
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【化１５】
2005510479.tif 000119
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールから選択される）の化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１０】
Zが、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールである請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、置換および非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、4-(2-ベンジルオキサゾイル)からなる群から選択される請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Zが、非置換フェニル、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニルからなる群から選択される請求項9に記載の化合物。
【請求項１３】
Zが、1つまたは複数の、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノで置換されているフェニルである請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が、メチルであり、R2が、アミノであり、R5が、Hであり、Zが、フェニルである請求項9に記載の化合物。
【請求項１５】
R1が、メチルであり、R2が、C1〜C6アルカノイルアミノであり、R5が、Hであり、Zが、フェニルである請求項9に記載の化合物。
【請求項１６】
薬学的に許容可能な担体および請求項9に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬品組成物。
【請求項１７】
シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、上記治療を必要とする患者に請求項9に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
炎症または炎症媒介疾患を治療する方法であって、上記治療を必要とする対象に請求項9に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
新形成を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に請求項9に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
血管形成媒介疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に請求項9に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
式IX
【化１６】
2005510479.tif 000120
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化１７】
2005510479.tif 000121
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【化１８】
2005510479.tif 000122
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールから選択される）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩のシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を有する患者を治療するための使用。
【請求項２２】
前記疾患が、炎症、または炎症媒介疾患、または新形成、または血管形成媒介疾患である請求項21に記載の式IXの化合物の使用。
【請求項２３】
式IX
【化１９】
2005510479.tif 000123
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化２０】
2005510479.tif 000124
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yが、式
【化２１】
2005510479.tif 000125
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールから選択される）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩のシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を有する患者を治療するための薬剤の製造における使用。
【請求項２４】
前記疾患が、炎症、または炎症媒介疾患、または新形成、または血管形成を介した疾患である請求項23に記載の式IXの化合物の使用。
【請求項２５】
式IX
【化２２】
2005510479.tif 000126
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化２３】
2005510479.tif 000127
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Yは、式
【化２４】
2005510479.tif 000128
の基(R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミノ、アミノからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)であり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択される）の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、式III
【化２５】
2005510479.tif 000129
のオキシムを酸化剤と接触させる工程と、その結果得られたニトリルオキシドを式X
【化２６】
2005510479.tif 000130
のアルキンと反応させる工程を含む方法。
【請求項２６】
Zが、置換または非置換のヘテロアリールである請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
Zが、置換および非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、4-(2-ベンジルオキサゾイル)からなる群から選択される請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
Zが、非置換フェニル、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニルからなる群から選択される請求項25に記載の方法。
【請求項２９】
Zが、1つまたは複数の、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノで置換されているフェニルである請求項28に記載の前記方法。
【請求項３０】
R1が、メチルであり、R2が、アミノまたはn-プロピオニルアミノであり、R5が、Hであり、Zが、フェニルである請求項25に記載の方法。
【請求項３１】
式IXb'
【化２７】
2005510479.tif 000131
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、式II
【化２８】
2005510479.tif 000132
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R6は、C1〜C5アルキルであり、
Zは、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から選択され、
Mは、アルカリ金属である）
の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、
(a)式III
【化２９】
2005510479.tif 000133
のオキシムを酸化剤と接触させ、その結果得られたニトリルオキシドを式Xc
【化３０】
2005510479.tif 000134
のアルケンと反応させて、式IXa
【化３１】
2005510479.tif 000135
の化合物を提供する工程と、
(b)前記式IXaの前記化合物を、トリアルキルアミン塩基の存在下で、式XIX
【化３２】
2005510479.tif 000136
のアシル化剤により処理して、式IXb
【化３３】
2005510479.tif 000137
の化合物を提供する工程と、
(c)前記式IXbの前記化合物をアルカリ金属塩基と反応させて前記式IXb'の前記化合物を生じさせる工程を含む方法。
【請求項３２】
R1が、メチルであり、R5が、水素であり、R6が、エチルであり、Zが、フェニルであり、Mがナトリウムである請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
式
【化３４】
2005510479.tif 000138
（式中、R1は、水素、トリハロメチル、C1〜C6の低級アルキル、または式II
【化３５】
2005510479.tif 000139
の基(R3およびR4は、独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
R2は、アミノ、C1〜C6アルカノイルアミノ、またはC1〜C6低級アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6トリハロアルキル、シアノ、ホスホナート、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される）の化合物。
【請求項３４】
R2が、アミノである請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
R2が、n-プロピオニルアミノである請求項33に記載の化合物。