(57)【要約】種々のホルモン治療のための、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＩＩＩ）【化１】2005510541.tif 000036７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、及びそれらの１７エステルの使用方法、これらの活性剤を含む経口及び非経口投与形態、並びにそれらの製造のプロセス。
2005510541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要のある患者にホルモン治療を提供するのに有効な量で、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、又はそれらの混合物からなる群から選択されるアンドロゲンの経口投与を含む、患者にホルモン治療を提供する方法。
【請求項２】
１日当たり平均投与量約１ｍｇ〜約５０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１日当たり平均投与量約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
１日当たり平均投与量約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
経口投与が、少なくとも１月間、１日ベースで完了する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
ホルモン治療が少なくとも３月間続く、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ホルモン治療が、男性患者の性機能低下症の治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
１日当たり平均投与量約１ｍｇ〜約５０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
１日当たり平均投与量約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
１日当たり平均投与量約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
経口投与が、少なくとも１月間、１日ベースで完了する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
ホルモン治療が少なくとも３月間続く、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ホルモン治療が男性の避妊である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
１日当たり平均投与量約１ｍｇ〜約５０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
１日当たり平均投与量約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
１日当たり平均投与量約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
経口投与が、少なくとも１月間、１日ベースで完了する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
ホルモン治療が少なくとも３月間続く、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ホルモン治療が、患者の筋肉量の促進と維持である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
治療が、少なくとも３月間続く、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
ホルモン治療が、乳癌のピリアティブ治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
治療が少なくとも３月間続く、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ホルモン治療が、女性におけるホルモン置換治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
エストロゲン又はそのアナログの投与を更に含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
プロゲスチンの投与を更に含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
アンドロゲンが、アンドロゲン及び医薬として許容できる油性担体を含む製剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
患者にホルモン治療を提供するのに有効な量で、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、又はそれらの混合物からなる群から選択されるアンドロゲンを患者に非経口投与することを含む、患者にホルモン治療を提供する方法。
【請求項５２】
平均投与量約１〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に非経口投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
アンドロゲンを毎月約１回患者に投与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
アンドロゲンを２〜４月毎に約１回患者に投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
平均投与量約１〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に非経口投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
ホルモン治療期間中に投与されるアンドロゲンの平均量が、１週間当たり約１〜約４０ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートであり、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート及び医薬として許容できる水性担体を含む製剤として投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートが結晶であり、製剤が、医薬として許容できる水性担体中７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート懸濁液を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
製剤を毎月約１回投与する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
製剤を２〜４月毎に約１回投与する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に投与する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンであり、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び医薬として許容できる水性担体を含む製剤として投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項６７】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンが結晶であり、製剤が、医薬として許容できる水性担体中７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン懸濁液を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
製剤を毎月約１回投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
製剤を２〜４月毎に約１回投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に投与する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ホルモン治療が男性患者の性機能低下症の治療である、請求項５１に記載の方法。
【請求項７２】
平均投与量約１〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に非経口投与する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
アンドロゲンを毎月約１回患者に投与する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
アンドロゲンを２〜４月毎に約１回患者に投与する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
平均投与量約１〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に非経口投与する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７９】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項７１に記載の方法。
【請求項８０】
ホルモン治療期間中投与されるアンドロゲンの平均量が、１週間当たり約１〜約４０ｍｇである、請求項７１に記載の方法。
【請求項８１】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートであり、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート及び医薬として許容できる水性担体を含む製剤として投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項８２】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートは結晶であり、製剤は、医薬として許容できる水性担体中７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート懸濁液を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
製剤を毎月約１回投与する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
製剤を２〜４月毎に約１回投与する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に投与する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートであり、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート及び医薬として許容できる水性担体を含む製剤として投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項８７】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートが結晶であり、製剤が、医薬として許容できる水性担体中７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート懸濁液を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
製剤を毎月約１回投与する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
製剤を２〜４月毎に約１回投与する、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ホルモン治療は男性の避妊である、請求項５１に記載の方法。
【請求項９２】
平均投与量約１〜約４００ｍｇのアンドロゲンを、患者に非経口投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
アンドロゲンを毎月約１回患者に投与する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
アンドロゲンを２〜４月毎に約１回患者に投与する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
平均投与量約１〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に非経口投与する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９９】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項９１に記載の方法。
【請求項１００】
ホルモン治療期間中投与されるアンドロゲンの平均量が、１週間当たり約１〜約４０ｍｇである、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０１】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートであり、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート及び医薬として許容できる水性担体を含む製剤として投与される、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０２】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンであり、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート及び医薬として許容できる水性担体を含む製剤として投与される、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０３】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、又はそれらの混合物からなる群から選択されるアンドロゲン及び医薬として許容できる担体を含む経口投与製剤。
【請求項１０５】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項１０４に記載の経口投与形態。
【請求項１０６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１０４に記載の経口投与形態。
【請求項１０７】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項１０６に記載の経口投与形態。
【請求項１０８】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項１０６に記載の経口投与形態。
【請求項１０９】
エストロゲン又はそのアナログを更に含む、請求項１０４に記載の経口投与形態。
【請求項１１０】
ホルモン治療の必要のある患者にホルモン治療を提供するのに十分な量のアンドロゲンが存在する、請求項１０４に記載の経口投与形態。
【請求項１１１】
約０．１〜約１００ｍｇの範囲の量のアンドロゲンが存在する、請求項１０４に記載の経口投与形態。
【請求項１１２】
約０．１〜約５０ｍｇの範囲の量のアンドロゲンが存在する、請求項１０６に記載の経口投与形態。
【請求項１１３】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、又はそれらの混合物からなる群から選択されるアンドロゲン及び医薬として許容できる液性担体を含む非経口投与製剤であって、必要のあるヒト患者にホルモン治療を提供するのに十分な量のアンドロゲンが存在する製剤。
【請求項１１４】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項１１３に記載の非経口投与形態。
【請求項１１５】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１１３に記載の非経口投与形態。
【請求項１１６】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項１１５に記載の非経口投与形態。
【請求項１１７】
アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項１１５に記載の非経口投与形態。
【請求項１１８】
エストロゲン又はそのアナログを更に含む、請求項１１３に記載の非経口投与形態。
【請求項１１８】
約１〜約６００ｍｇの範囲の量でアンドロゲンが存在する、請求項１１３に記載の非経口投与形態。
【請求項１１９】
約５０〜約４００ｍｇの範囲の量でアンドロゲンが存在する、請求項１１８に記載の非経口投与形態。
【請求項１２０】
アンドロゲン及び医薬として許容できる液体担体で充填されたシリンジを更に含む、請求項１１３に記載の非経口投与形態。
【請求項１２１】
アンドロゲンが、医薬として許容できる水性液体担体中に存在する、請求項１１３に記載の非経口投与形態。
【請求項１２２】
アンドロゲンが結晶であり、担体中に存在する、請求項１２１に記載の非経口投与形態。
【請求項１２３】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＩＩＩ）の製造方法であって、
（ａ）化合物１０１
【化１】
2005510541.tif 000021
をアセチル化し、芳香族化し、加水分解し、化合物１０２
【化２】
2005510541.tif 000022
を提供する工程と、
（ｂ）化合物１０２のフェノール性官能基をメチル化し、ヒドロキシル基を酸化し、化合物１０３
【化３】
2005510541.tif 000023
を提供する工程と、
（ｃ）化合物１０３を脱水素化し、化合物１０４
【化４】
2005510541.tif 000024
を提供する工程と、
（ｄ）化合物１０４をエノールアセチル化し、化合物１０５
【化５】
2005510541.tif 000025
を提供する工程と、
（ｅ）化合物１０５を還元し、加水分解し、化合物１０６
【化６】
2005510541.tif 000026
を提供する工程と、
（ｆ）化合物１０６を還元し、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（化合物ＩＩＩ）
【化７】
2005510541.tif 000027
を提供する工程と
を含む方法。
【請求項１２４】
１７位で化合物ＩＩＩをエステル化することを更に含む、請求項１２３に記載のプロセス。
【請求項１２５】
エステル化化合物が化合物（ＩＶ）
【化８】
2005510541.tif 000028
である、請求項１２４に記載のプロセス。
【請求項１２６】
エステル化化合物が化合物（Ｖ）
【化９】
2005510541.tif 000029
である、請求項１２４に記載のプロセス。
【請求項１２７】
式ＩＩＩ
【化１０】
2005510541.tif 000030
の化合物及びその１７エステル。
【請求項１２８】
式ＩＩＩ
【化１１】
2005510541.tif 000031
の化合物。
【請求項１２９】
式ＩＶ
【化１２】
2005510541.tif 000032
の化合物。
【請求項１３０】
式Ｖ
【化１３】
2005510541.tif 000033
の化合物。
【請求項１３１】
化合物が結晶形態である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３２】
式ＩＩＩ
【化１４】
2005510541.tif 000034
の結晶性化合物。
【請求項１３３】
式Ｖ
【化１５】
2005510541.tif 000035
の結晶性化合物。
【請求項１３４】
融点が１４９〜１５１℃である、請求項１３２に記載の結晶性化合物。
【請求項１３５】
化合物の純度が少なくとも９８％である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３６】
融点が８４〜８５℃である、請求項１３３に記載の結晶性化合物。
【請求項１３７】
化合物の純度が少なくとも９８％である、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３８】
化合物の純度が少なくとも９８％である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３９】
アンドロゲンが、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４０】
アンドロゲンが、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
アンドロゲンが、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項１４２】
アンドロゲンが、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
アンドロゲンが、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１０４に記載の経口製剤。
【請求項１４４】
アンドロゲンが、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
アンドロゲンが、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１１３に記載の非経口製剤。
【請求項１４６】
アンドロゲンが、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
式７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンを有する化合物の１７エステル。
【請求項１４８】
式７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートを有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０００年３月３１日出願の米国仮特許出願第60/193,530号及び２０００年４月４日出願の米国仮特許出願第60/194,440号の優先権を主張する２００１年３月３０日出願のＰＣＴ出願第PCT/US01/10293号の一部継続出願であり、かつこれを優先権主張し、これらはそれぞれ引用により援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は概して、アンドロゲンステロイド及びアンドロゲンステロイドのエステルの製造方法及び使用方法に関する。
【０００３】
発明の背景
アンドロゲンは、ヒト男性の性ホルモンを識別するために使用される用語である。ステロイドとして化学的に分類されるこれらのホルモンは、精巣、副腎皮質、及びかなり少ない程度ではあるが卵巣によって体内で産生される。テストステロンは恐らく最も広く認識されているアンドロゲンであり、第二次性徴、性欲及び精子産生能力を含むヒトにおける男性の特徴の発達の原因である。
【０００４】
ヒトがテストステロンを合成できないとき、欠乏しているホルモンを置き換えることに向けられた治療が通常とられる。しかし、実際にはこの治療は問題がありうる。例えば、テストステロンは経口投与されたとき、弱い活性を示すのみである。非経口投与が可能であるが、テストステロンは、ほんの短時間だけ体内で活性を維持するので、それは実用的ではない。それ故、天然のテストステロンの受容可能な代替物であるいわゆる合成アンドロゲンを同定することに研究の焦点があてられてきた。
【０００５】
種々のアンドロゲンのエステルを含む多数の経口用及び注射可能な合成アンドロゲンが、何年にもわたって開発されてきた。これらのエステルは、その対応する生物活性なアルコールに体内で加水分解されるが、それらは、身体による合成アンドロゲンの急速な分解を遅らせるので、それでもそれらは投与される。これは、血流に達する生物活性なアルコールの量を最大化する。
【０００６】
不幸にも、これらのアンドロゲンエステルの活性は予測できない。同じエステル基を持つ異なるアンドロゲンは、同じ基本化学構造を有するが異なるエステル基を有するアンドロゲンと同様に、種々のそして予測できないレベルの活性を示す。
【０００７】
実用可能な注射可能合成アンドロゲンとして出現したエステルの１つが、テストステロン・エナンテートである。このエナンテートは、性機能低下男性のホルモン置換療法のための筋肉内（ＩＭ）注射により、及び幾つかの実験的男性避妊薬のアンドロゲン成分として現在広範に使用されている。この活性剤の１つの欠点は、それが格別に長時間作用するものではないということである（性機能低下男性において正常（治療的）範囲内にテストステロンレベルを維持するために、それは２週間毎にＩＭ投与されねばならない）。
【０００８】
より詳細には、テストステロン・エナンテートは、２又は３週間毎に投与量２００ｍｇで、性機能低下の治療のために現在ＩＭ投与される。このエナンテートを男性の避妊のために使用する場合、毎週約２００〜４００ｍｇ、非経口で投与されうるし、避妊のためにエストロゲン又はプロゲスチンと共にアンドロゲン成分として使用される場合、２週間毎に約２００ｍｇ投与されうる。テストステロン・ブシクレート（bucyclate）は、例えば米国特許第4,948,790号に開示される別の合成アンドロゲンである。性機能低下の治療のために非経口で投与される場合、約２〜３月間活性を保持するために、このブシクレートは、投与量約１２００ｍｇ（その溶解性のために、各々１ｍｌの３回の注射として与えられる）を必要とするだろう。
【０００９】
経口投与後、活性を示すアンドロゲンの開発はそれほど成功しなかった。現在、最も広く使用されている有効な経口製剤は、活性成分としてメチルテストステロンを含む（１日当たり１０〜５０ｍｇのメチルテストステロンが投与される）。しかし、この活性剤は、その付随する肝毒性の故に、アンドロゲン置換療法で必要な長期間ベースで投与できない。メチルテストステロンなどのＣ17位でアルキル化したアンドロゲンがこのような毒性を示すことが周知である。Ｃ17アルキル基の除去は、一見してこの問題への明白な解決であるように思われうるが、この位置のアルキル化は、経口投与後、肝臓による該活性剤の分解を防止するために必要であると考えられている。
【００１０】
米国特許第5,952,319号は、合成アンドロゲンに関する開発努力の例である。この特許は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・１７β−トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサン・カルボキシレート（本明細書では、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートという）を含む多くの活性の可能性のある合成アンドロゲンを同定するが、それは、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの生物活性に関しデータを提供していない。別の合成アンドロゲン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの生物活性に関する入手できるデータも同様にない。
【００１１】
それ故、アンドロゲンの投与を必要とするアンドロゲン置換及び他の治療に付随する上述の問題及び他の問題を克服する手段の必要性が存在する。
【００１２】
発明の簡単な要旨
本発明は、１局面において、かかる治療を提供するために十分な量（有利には約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日）の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート、又はそれらの混合物の、必要のある患者への経口投与を含む、患者にホルモン治療を提供する方法を提供することによって、上記の必要性及び他の必要性を満たす。
【００１３】
本発明の関連局面は、ホルモン治療を提供するために有効な量で、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル又はそれらの混合物からなる群から選択されるアンドロゲンの、必要のある患者への経口投与を含む、患者にホルモン治療を提供することを意図する。
【００１４】
本発明の上述の局面は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（本明細書中"ブシクレート"ともいう）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（本明細書中"ウンデカノエート"ともいう）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（本明細書中"１４−デヒドロメタンドロロン"ともいう）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル（本明細書中"１４−デヒドロメタンドロロンの１７エステル"ともいう）、及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルは、各々がＣ17位のアルキル基をたとえ欠いても、経口投与後分解せず、また現在の経口標準品であるメチルテストステロンよりもずっと活性を示すという予期せざる発見にかなりの部分基づいている。これらの驚くべき発見は、同じ治療をもたらすために、経口メチルテストステロンを投与するときに必要とされる投与量よりも有意に低い上述のアンドロゲンの経口投与量を用いてアンドロゲン投与を必要とするホルモン治療を行うことを可能とする。これらの化合物を使用することの更に期待される利点は、これらの化合物はＣ17位でアルキル化されていないので、たとえあったとしても、肝毒性は最小であるはずだということである。
【００１５】
別の局面において、本発明は、少なくとも約２週間の間隔でブシクレート及び／又はウンデカノエートを有効量、有利には約１ｍｇ〜約１００ｍｇ非経口投与すること、好ましくはずっと長い間隔で約６００ｍｇまでを非経口投与すること、例えば、最大約３月間、有効な治療を提供する６００ｍｇを単回投与することを含む、ホルモン治療を提供する方法を含む。
【００１６】
関連局面は、ホルモン治療を提供するために有効な量で、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル又はそれらの混合物からなる群から選択されるアンドロゲンの、必要のある患者への非経口投与を含む、ホルモン治療を提供する方法を意図する。
【００１７】
本発明の局面は、非経口投与時の該ブシクレート及び該ウンデカノエートの驚くべき相対的に高い効果及び予期せざる長期間活性に部分的には基づいている（該効果は他の強力なアンドロゲンステロイドのエステル（それらのブサイクリック（bucyclic）エステルでさえ）よりも高く、その活性はより長く続く）。この活性は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート以外の強力なアンドロゲンステロイドの幾つかのブサイクリックエステルの製造及び評価の観点において予期せざるものであった。エステルの後者の群は失望させる結果を与えた。
【００１８】
本発明の別の局面は、室温で、これらの活性剤を比較的高収量で、かつ有利には固体形態で、好ましくは結晶で提供する、ブシクレート、ウンデカノエート、１４−デヒドロメタンドロロン及び１４−デヒドロメタンドロロンの１７エステルを製造する別個のプロセスを含む。それぞれが固体形態で製造できるので、（結晶化しないであろう１４−デヒドロメタンドロロンの１７ウンデカノエートエステルを除いて）非経口投与のための微結晶水性懸濁液の製造が可能である。更に、これらの活性剤は室温で固体であるので、固体の平均粒子サイズ及び粒子サイズ分布を制御することができ、それによって、それぞれの懸濁液の非経口投与後の活性の持続にポジティブに影響を与える。
【００１９】
本発明の関連局面は、無定形形態、又は好ましくは結晶形態の特定の中間体、並びにブシクレート、ウンデカノエート、１４−デヒドロメタンドロロン及び１４−デヒドロメタンドロロンの１７エステルを製造するための上記好適なプロセスで使用される１つ以上の工程を含む。
【００２０】
本発明の更なる局面は、錠剤、カプレット、徐放性錠剤、油性担体中に活性剤を含むソフトゲルキャップ、経皮パッチ、前充填シリンジ、バイアルなどを含むこれらの活性剤の種々の製剤（ここで、その中に含まれる活性剤の量は、それらの予期せざる相対的高効果及び長期間活性の観点で決定されうる）を含む。
【００２１】
本発明のホルモン治療は、男性及び女性のホルモン置換療法、男性の避妊、及び乳癌などの特定の癌治療を含むがそれらに限定されないと考えられる。
【００２２】
本発明のこれらの及び他の局面及び特徴は、添付の図面を参照し、好適な実施態様の以下の説明で最も良く理解されうる。
【００２３】
以下の段落で記載した本発明の種々の局面は、好適な実施態様に重点をおいて記載してある。しかし、好適な実施態様の変形がうまく使用されえ、本発明が、本明細書で具体的に記載したのとは異なって実施されうることが意図されていることは、当業者に明らかであろう。それ故、本発明の方法、プロセス及び製剤は、本明細書記載の好適な実施態様に限定されるものとして解釈されるべきではない。
【００２４】
好適な実施態様の詳細な説明
本発明は、ホルモン治療の必要のある患者（男性又は女性）にホルモン治療を提供する種々の方法を提供する。各方法は、特定の活性剤、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル、及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルを、組合わせて、又は好ましくは単独で投与することを必要とする。該活性剤のいくつかの化学構造を、図１、図１２、図１７〜１９及び図２３に記載する。
【００２５】
重要な部分において、本発明は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル（本明細書中"活性剤"又は"該活性剤"ともいう）が、インビボで驚くべき、そして予期せざる性質を示すという発見による。これらの性質は、既存の別の合成アンドロゲン、例えば、メチルテストステロン、テストステロン・エナンテートと比べて、相対的に低い量で、より長い時間間隔で（少なくとも固体として提供することができるそれらの活性剤に関して）、より少ない副作用で、経口又は非経口で、これらの活性剤を投与することを可能とする。これらの２つの周知の化合物（メチルテストステロン、テストステロン・エナンテート）の化学構造を、それぞれ図２Ａと図２Ｂに記載する。
【００２６】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルの驚くべき性質は、これらの活性剤を、アンドロゲンが必要な又は所望される任意のホルモン治療に良く適合したものにする。例示だけであり、該活性剤の治療的使用を限定するつもりはないが、該活性剤は、性機能低下男性、例えば、低ゴナドトロピン性宦官症（完全な、不完全な、遅れた思春期）、妊性宦官、思春期前の汎下垂体機能低下症、思春期後の下垂体不全（選択的、汎下垂体機能低下症）の治療に使用されうる。該活性剤はまた、オス動物における生殖能力抑制を誘導又は維持するために、又はフィードバックのためのアンドロゲン成分として投与（単独で、又はより効果的には、１つ以上のステロイド性プロゲスチンもしくはエストロゲンと組合わせて）されうる。更に、そしてそれらの蛋白同化性の故に、該活性剤は、筋肉の成長及び維持を促進及び維持するために投与されうる。これらの性質は、ＡＩＤＳなどの筋肉消耗性の疾患に罹患したヒトには特に重要でありうるが、比較的低筋肉量を典型的に有する高齢者にはより一般的に適用できる。更に、該活性剤は、癌の治療、例えば、男性及び女性の乳癌のピリアティブ（pilliative）治療、骨粗鬆症、貧血、同化作用、ホルモン置換治療（男性及び女性における）及び性腺刺激ホルモン過剰状態(例えば、クラインフェルター症候群、ライフェンスタイン症候群、機能的思春期前去勢症候群、男性のターナー症候群、セルトリ細胞単独症候群、成人の精細管不全（例えば、ムンプス精巣炎、放射線、特発性、萎縮性筋緊張症)、成人のライディヒ細胞不全の治療のために使用されうる。
【００２７】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルの予期せざる性質は、Sprague-Dawleyラットで行った一連のインビボ動物研究後、発見された。例えば、これらの実験に基づき、上述の活性剤は、Ｃ17位におけるアルキル化の欠如にもかかわらず、経口投与後、分解しないばかりか、現在の経口標準品であるメチルテストステロンよりもずっと活性を示すことが予想外に見出された。更に、このアルキル化の欠如は、いずれの付随する肝毒性をも最小化又は除去することが期待される。このように、上述の、そして他の治療は、同じ治療を達成するために、予期したよりも有意に低い、そしてメチルテストステロンを投与するときに要求されるよりも少ない該活性剤の投与量を用いて行われうる。このことは、既存の合成アンドロゲンと関連する肝毒性の付随の懸念無しに成就される。
【００２８】
より詳細には、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの経口活性は、メチルテストステロンよりも約４倍大きいことが知見された（それによって、標準品、この場合はメチルテストステロンに対して約４の効果比といわれうるものを提供する）。ウンデカノエート、即ち７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの経口活性は、メチルテストステロンの約２倍であることが知見された。他の活性剤のいくつかに関して、メチルテストステロンの活性に対し、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの経口活性は約２（１．９６）倍であることが知見され、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートは少なくとも約２倍であることが知見され、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートは少なくとも約６倍であることが知見され、そして７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルは少なくとも約１８（１８．７７）倍であることが知見された。更に、そしてブシクレート及びウンデカノエートの両方に関し、この経口活性は、該活性剤を油性担体と共に処方したとき、最大化されることが知見された。活性の予期せざる高レベルはまた、該活性剤の非経口投与に関し発見された。経口製剤とは対照的に、非経口製剤が水性担体中に該活性剤を含んでいた場合、活性は最大化された。
【００２９】
一般的記載として、アンドロゲンを必要とするいずれのホルモン置換療法（例えば性機能低下の治療）のための該活性剤のいずれかの有効な経口投与量は、同じ効果を生じさせるために必要な標準品の量、例えば、同じ効果を生じさせるために必要な経口投与されたメチルテストステロンの量に対するその効果比の逆であろうことが知見された。
【００３０】
例えば、そして性機能低下の場合に、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、治療上有効量で経口投与されうる。より詳細には、経口投与量は、約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、好ましくは約１５ｍｇ／日までの範囲でありうる。この治療を達成するための、ウンデカノエートの投与は、上述のブシクレートの治療投与量範囲内で行われうるが、好ましくは、ウンデカノエートの僅かに低い経口活性の故に、ブシクレートの投与量範囲に対し比較的より大きなレベルで行われる。例えば、ウンデカノエートは、約１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、好ましくは約２５ｍｇ／日まで投与されうる。
【００３１】
より一般的には、１７−ウンデカノエートを含む活性剤は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、有利には約５ｍｇ〜約４０ｍｇ／日の平均投与量で投与されうる。比較的強力な活性剤の平均１日投与量は約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲でありうる。
【００３２】
ｍｇ／日を基準に記載された本明細書記載の経口投与レジメンは、１日当たり患者へその投与レベルを提供できる任意の投与レジメンを含む。例えば、活性成分の徐放性製剤は、毎日投与される必要はないだろうが、必要な１日投与量を提供するだろう。しかし、１日ベースでの治療的投与量の投与は、治療の好適な方法である。
【００３３】
癌、例えば、女性の乳癌の治療のために、活性剤、例えば、ブシクレート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートエステル又は７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートエステルの有効な経口投与量は変わりうるが、少なくとも約１０ｍｇ／日、有利には少なくとも約２５ｍｇ／日、好ましくは少なくとも約５０ｍｇ／日の範囲であろう。上述のように、この治療を達成するためのウンデカノエート又は７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７ウンデカノエートエステルの投与は、上述のブシクレートの治療投与量範囲内で行われうるが、好ましくは、ブシクレートの投与量範囲に対し比較的より大きなレベルで行われる。例えば、ウンデカノエートは、少なくとも約２０ｍｇ／日、有利には少なくとも約５０ｍｇ／日、好ましくは少なくとも約１００ｍｇ／日の量で投与されうる。
【００３４】
男性の避妊のための活性剤の使用において、このような治療を提供する有効量が投与されうる。一般に、有効な経口投与量は変わりうるが、一日当たり約１〜約５０ｍｇの範囲でありうる。もちろん、相対的に効果が強いと、投与量はより少ない。例えば、男性の避妊のために投与される場合、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート並びに７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートエステルについて、有効な経口投与量は、約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、そして約１５ｍｇ／日までの範囲でありうる。上述のように、この治療を達成するためのウンデカノエート及び１７ウンデカノエートエステルの投与は、上述のブシクレートの治療投与量範囲内で行われうるが、好ましくは、ブシクレートの投与量範囲に対し比較的より大きなレベルで行われる。例えば、これらの活性剤は、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、そして約３０ｍｇ／日までの範囲の量で投与されうる。
【００３５】
性機能低下などの慢性ホルモン治療を必要とする状態の場合、注射可能なブシクレート、ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び／又は７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルの製剤が好ましくは投与される。この選択は、これらの活性剤が、水性製剤中に分散されたとき（好ましくは懸濁液として）、驚くほどに強力で長時間作用するという予期せざる発見に基づく（本明細書中に提供される他の活性剤に対して、相対的に高い効力を示し、それ故、任意のホルモン療法のために非経口的に投与されうるが、相対的に長期に作用しない、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７ウンデカノエートエステル、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及びそれらの１７エステルを除く）。これらの性質を考え、例を挙げると、ブシクレート及びウンデカノエートは、テストステロン・エナンテート（油性担体中）及びテストステロン・ブシクレートの両方と比較してより低投与量にて水性製剤中で、そして比較的長い間隔で投与されうる。より詳細には、そして比較例をさらに挙げると、水性製剤中に分散されたとき、ブシクレート及びウンデカノエートの投与量は一般的に、実質的に等価な治療結果を提供するために必要なテストステロン・エナンテート（ゴマ油担体中で提供される）の投与量の約１／３〜約３／４の範囲でありえ、その後者の投与量の約１／２〜約２／３が好ましい。テストステロン・エナンテートに関し、水性担体中に分散されたとき、ブシクレート、ウンデカノエートは、実質的に等価な治療効果を提供するために、テストステロン・エナンテートの該投与量の約１／４〜約１／２にて投与されうる。テストステロン・ブシクレートに関し、結晶性の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル（例えば、その１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートエステル）は、水性担体中に分散されたとき、実質的に等価な治療効果を提供するために、同じ水性担体中のテストステロン・ブシクレートの該投与量の約１／４〜約１／２にて投与されうる。しかし、どちらの活性剤も非水性担体中、例えばゴマ油又は他の植物油から構成される油性担体中に処方されるならば、長期間にわたるその効果は維持されるが、ゴマ油担体中のテストステロン・エナンテートの効果と実質的に等しいことが発見された。
【００３６】
その長時間作用するアンドロゲン活性の故に、特に、有効量で水性担体中で非経口的に投与されるとき、ブシクレート、ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及びその結晶性１７エステル（例えば、その１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートエステル）は、約２週間と等しい間隔で、又は約２週間超の間隔で投与されうる。より詳細には、それらは、約１ヶ月の間隔で、好ましくは約２ヶ月の間隔で、より好ましくは約３ヶ月毎又は２〜４ヶ月毎に１回投与されうる。このことは、より頻繁なベースでの治療的注射を必要とする既存のレジメンに比較して、患者に重要な利点を提供する。
【００３７】
再び言うが、任意の間隔で水性製剤中で非経口的に投与されるいずれの活性剤（特に、水性製剤中で投与されうるもの）の投与量も、実質的に同様の治療結果を達成するために使用されるテストステロン・エナンテートの量よりも有意に少ないであろう。例えば、性機能低下を治療する場合、水性担体中に処方され、かつ延長された期間にわたって治療的な利益を提供しうるそれら活性剤は、約２週間毎に約１ｍｇ〜約１００ｍｇまで、有利にはその期間中約２５〜約７５ｍｇ；約１月毎に約２００ｍｇまで、有利にはその期間中約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ；約２月毎に約４００ｍｇまで、有利にはその期間中約１００〜約３００ｍｇ；約３月毎に約６００ｍｇまで、有利にはその期間中約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲の量で投与されうる。これらの投与量は（有利には、各期間の初めに単回注射によって提供される）、同じ期間にわたって同様の治療効果を提供するために使用されうるテストステロン・エナンテート及びテストステロン・ブシクレートの投与量よりも少ない。
【００３８】
更なる例を挙げると、非経口投与を介した男性の避妊に有効なブシクレート、ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及びその結晶性１７エステルの投与量は、単独で使用されるならば、約２５ｍｇ／週〜約２００ｍｇ／週まで、有利には約１５０ｍｇ／週まで、好ましくは約５０ｍｇ／週〜約１００ｍｇ／週の範囲でありうる。より典型的な様式で使用されるならば、即ち、エストロゲン及び／又はプロゲスチンと組合わせるならば、前述の活性剤の非経口投与量は、約２週間毎に約１ｍｇ〜約１００ｍｇまで、有利には２週間毎に約２ｍｇ〜約７５ｍｇまで、好ましくは約５０ｍｇまでの範囲でありうる。勿論、これらの活性剤の長期間作用する活性の故に、これらの投与量は、上記の期間を超える活性が所望される場合、実質的に線形ベースで投与されうる。
【００３９】
有利には、ブシクレート、ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及びその結晶性１７エステル活性剤の増大した効果は、患者の快適性及びコスト見込みからは望ましい単回注射により有効量が投与されうるという点で更なる利点を可能とする。テストステロン・エナンテートを用いる等価な治療結果は、複数回注射を必要としよう。勿論、本発明の活性剤の比較的低投与量の複数回注射は、もし必要ならば、又は所望ならば、投与されうる。例えば、油性担体中に処方された活性剤は、相対的に効力が強いにもかかわらず、所望の治療を得るためにより頻繁に投与されることを必要とし、この際、投与量は、その担体中の特定の活性剤の効果に基づいて調整される。これは、例えば、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンを用いた場合である。
【００４０】
これらの活性剤は、癌の治療において単独で投与されうるが、好ましくは、１つ以上の抗癌剤と組合わせて（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、タキソテール、メトトレキサート、フルオロウラシル、カンプトテシン、シクロホスファミド及びそれらの混合物などの治療有効量の化学療法剤、並びに治療有効量の抗血管形成剤を単独又は組合わせて）投与される。適切な抗腫瘍剤及び抗血管形成剤の同定並びに関連する投与レジメンは周知であり、それ故、本明細書では繰り返さない。上記の薬剤の投与のタイミングは、投与が本発明の治療方法を妨害しない限り、いつでも行いうる。
【００４１】
これらの活性剤は、任意の適切なプロセスを用い製造しうるが、本発明の更なる局面は、室温で、比較的高収量で、固体形態、好ましくは結晶形態でこれらの活性剤を提供する、下記の好適な合成経路の発見である。室温で固体形態でのこれらの活性剤の製造は重要であった。それは、平均粒子径約１〜５０μｍ、好ましくは約３〜３０μｍで、注射可能製剤に含まれるとき、これらの活性剤の長期間作用効果が増大するという更なる発見を導いたからである。従って、注射剤として処方するとき、これらの活性剤、特に結晶性の活性剤の平均粒子径は、好ましくは上述の範囲内である。
【００４２】
室温で固体として、これらの活性剤は、テストステロン・エナンテートと顕著な対照にある。後者は室温で液体として存在し、このことは長期間にわたるその活性に悪影響を与える。更に、エナンテートは、再構成のための凍結乾燥品もしくは粉末、又は錠剤、カプレットもしくは他の固体投与形態としては市場化から除外されている。
【００４３】
図１１を見ると、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの好適な合成が描かれている。一般的に、この合成は、
（ａ）化合物１
【００４４】
【化１６】
2005510541.tif 000003
【００４５】
のエーテル基をカルボニル基に変換し、化合物２
【００４６】
【化１７】
2005510541.tif 000004
【００４７】
を提供する工程と、
（ｂ）化合物２のカルボニル基をケタール化し、化合物４
【００４８】
【化１８】
2005510541.tif 000005
【００４９】
を提供する工程と、
（ｃ）化合物４をエポキシ化し、化合物５のエポキシド
【００５０】
【化１９】
2005510541.tif 000006
【００５１】
を提供する工程と、
（ｄ）化合物５のエポキシド環を開き、Ｃ11にアルキル基を置換し、グリニャール試薬の使用によって、化合物６
【００５２】
【化２０】
2005510541.tif 000007
【００５３】
６ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ
６ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ
（１１α−及び１１β−メチル異性体、それぞれ化合物６ａ及び６ｂの混合物を含む）を提供する工程と、
（ｅ）化合物６を脱ケタール化及び脱水し、化合物７
【００５４】
【化２１】
2005510541.tif 000008
【００５５】
７ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ
７ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ
（１１α−及び１１β−メチル異性体、それぞれ化合物７ａ及び７ｂの混合物を含む）を提供する工程と、
（ｆ）化合物７ａを、化合物９
【００５６】
【化２２】
2005510541.tif 000009
【００５７】
に変換する工程と、
（ｇ）化合物９を、化合物１０
【００５８】
【化２３】
2005510541.tif 000010
【００５９】
に変換する工程と、
（ｈ）化合物１０をエステル化し、化合物Ｉ（７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート）を提供する工程と、を含む。
【００６０】
工程（ａ）はまた、望ましくない副産物である化合物３
【００６１】
【化２４】
2005510541.tif 000011
【００６２】
を与えうる。
【００６３】
所望ならば、工程（ｆ）の前に、化合物７の１１α−及び１１β−メチル異性体をケタール化し、化合物８
【００６４】
【化２５】
2005510541.tif 000012
【００６５】
を提供し、次いで、化合物８を脱ケタール化及びエピマー化し、それによって、１１β−メチル異性体に対して所望の１１α−メチル異性体の比を高めてもよい。
【００６６】
図１６を見ると、ウンデカノエートの製造のための好適な合成経路が記載されている。この合成は、上記ブシクレート合成で使用される工程（ａ）〜（ｇ）を含む。しかし、その後、化合物１０をエステル化し、化合物ＩＩ（ウンデカノエート）を提供する。
【００６７】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（化合物ＩＩＩ）の好ましい合成もまた、本発明のさらなる局面として提供される。一般的には、この合成は、以下の工程を含む。
【００６８】
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＩＩＩ）を製造するための方法は、
（ａ）化合物１０１
【００６９】
【化２６】
2005510541.tif 000013
【００７０】
をアセチル化し、芳香族化し、加水分解し、化合物１０２
【００７１】
【化２７】
2005510541.tif 000014
【００７２】
を提供する工程と、
（ｂ）化合物１０２のフェノール性官能基をメチル化し、そのヒドロキシル基を酸化して、化合物１０３
【００７３】
【化２８】
2005510541.tif 000015
【００７４】
を提供する工程と、
（ｃ）化合物１０３を脱水素化し、化合物１０４
【００７５】
【化２９】
2005510541.tif 000016
【００７６】
を提供する工程と、
（ｄ）化合物１０４をエノールアセチル化し、化合物１０５
【００７７】
【化３０】
2005510541.tif 000017
【００７８】
を提供する工程と、
（ｅ）化合物１０５を還元し、加水分解して、化合物１０６
【００７９】
【化３１】
2005510541.tif 000018
を提供する工程と、
（ｆ）化合物１０６を還元し、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（化合物ＩＩＩ）
【００８０】
【化３２】
2005510541.tif 000019
【００８１】
を提供する工程と
を含む。
【００８２】
前述のプロセスは、任意の適切な手段によって化合物ＩＩＩをエステル化し、その１７エステル、好ましくは、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＶ）及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物Ｖ）を提供する工程をさらに含みうる。
【００８３】
上記合成経路の間に形成される１つ以上の中間体もまた、本発明の一部と考えられ、特にそれらの中間体の好適な結晶形態はそうである。更に、中間体の比較的高い収量及び／又は純度などの利点を提供する、いくつかのプロセス工程及びそれらの組合わせは、本発明の更なる局面を構成する。本発明の他の局面は、これら活性剤の結晶形態を意図する。
【００８４】
医薬として許容される担体は、必要のある患者への活性剤の投与を容易にするために、有利には各活性剤と組合わせる。錠剤、カプセル、カプレット及びソフトゲルキャップ（油性担体を有する）などの経口及びバッカル投与形態のための適切な担体は、周知であり、活性剤と組合わせて使用されうる。好ましくは、該活性剤の経口投与製剤は、油性担体を含み、ソフトゲルキャップの形態で提供される。なぜなら、この製剤は、経口投与時該活性剤の有利な性質を高めることが知見されたからである。油性担体を提供するために使用されうる油性物質の例は、植物油、例えば、オリーブ油、ベニバナ油、コーン油、ヒマワリ油、綿実油、ツバキ油、米ヌカ油、大豆油、ゴマ油、小麦胚種油、ココナッツ油、ピーナッツ油、ナタネ油など、魚油、例えば、イカ油、タラ油など、肝油、例えば、サメ肝油、タラ肝油など、脂肪層油、例えば、アザラシ油、シロナガスクジラ油など、貝油、例えば、アワビ油、カキ油など、医薬油性物質、例えば、ヒマシ油、脂肪酸グリセライド、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＫなど、ポリエチレングリコールなど、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
【００８５】
非経口投与の場合、本明細書記載の本発明の利点を維持する如何なるタイプの担体でも使用しうる。しかし、好ましくは、そして上記のように、ブシクレート、ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び／又はその結晶性１７エステルは、注射に適切な水性担体中に懸濁される。水性担体の水成分は、重量パーセントベースで、少なくともその半分、好ましくは、水性担体の少なくとも約８０重量％、より好ましくは、水性担体の少なくとも約９０重量％を構成すべきである。好適な非経口製剤の例は、水性担体約１ｍｌ中に懸濁された活性剤を３００ｍｇまで含むものである。例示的な水性担体は、１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナトリウム二水和物を混合し、水性担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水（ＷＦＩ）を加えて製造しうる。
【００８６】
注射剤として処方されるとき、活性剤は、任意の適切な形態（例えば、再構成のための凍結乾燥品、乾燥粉末、すぐに使える液体）で、任意の適切な容器（例えば、バイアル、前充填シリンジ）などで、提供されうる。
【００８７】
活性剤はまた、経皮的に投与しうる。経皮的送達デバイスは周知である。例示的な経皮デバイスは、米国特許第5,635,203号及び同第6,024,976号に記載されている。経皮的送達デバイスを使用するとき、治療のためにデバイスに含まれる活性剤の量は、本明細書記載の如く、非経口投与量の約５％〜約２５％、好ましくは、その投与量の約１０％〜約２０％の範囲であるべきである。
【００８８】
以下の実施例を、本発明の更なる例示として提供するが、本発明をいかなる面でも限定するものとは解釈されるべきではない。
【００８９】
実施例１
本実施例は、経口投与したときの、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）、その遊離アルコール（ＣＤＢ−１３２１Ｄ）、テストステロン・ブシクレート（ＣＤＢ−１７８１Ｖ−１）、メチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）、テストステロン（ＣＤＢ−１１１Ｃ）及びテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２ａ）のアンドロゲン効果のデータを提供する。
【００９０】
未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日、胃管栄養（経口）によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(1953)を参照。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, New York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)を参照。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それはアンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【００９１】
この研究から得たデータを、図３及び図４でグラフ形態で示す。このデータは、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの経口アンドロゲン活性が、メチルテストステロンの約４倍（３．７７倍、９５％信頼区間で２．２５−６．３３）及び遊離アルコール（１３２１Ｄ）とテストステロン・ブシクレート（１７８１Ｖ−１）の少なくとも４倍強力であることを示す。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートはまた、経口投与されたテストステロンそれ自体（１１１−Ｃ）又はテストステロン・エナンテート（１１２ａ）よりも約１０−１００倍強力である。
【００９２】
実施例２
本実施例は、非経口で投与した（皮下注射によって）ときの、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの遊離アルコール（ＣＤＢ−１３２１Ｄ）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの１１α−メチルアナログ（ＣＤＢ−４３８６）、テストステロン・ブシクレート（ＣＤＢ−１７８１ａ，−１７８１Ｖ２）及びテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｅ）と比べての７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）の活性の持続を示すデータを提供する。
【００９３】
未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。精巣摘出の日に始まる７日間毎日、皮下注射によって各活性剤を投与した。動物を最後の投与２４時間後に供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それはアンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【００９４】
テストステロン・エナンテートを除いて、各活性剤を、２つの異なる担体中に処方した：（１）水性懸濁液及び（２）ゴマ油中。テストステロン・エナンテートは、ゴマ油担体のみを用いて処方した。なぜなら、室温でそれは、液体として存在し、それ故、水性懸濁液として処方できなかったからである。
【００９５】
水性懸濁液を提供するために使用した担体は以下のように処方した：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナトリウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水（ＷＦＩ）を加える。
【００９６】
各製剤を、０．６ｍｇ／０．２ｍｌの濃度で製造した。更なる比較データを得るために、テストステロン・ブシクレートを、より高い投与量（１．０ｍｇ／０．２ｍｌ）で水性懸濁液中に処方した。
【００９７】
図５にグラフ的に示す結果は、他のアンドロゲンエステルと比較して、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）の予期せざる活性を実証する。同じ量を投与したとき、特に７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを水性懸濁液として処方したとき、比較のエステルによって示される活性をはるかに超える、効果と持続の両方における活性を、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは示す。化学構造の観点から７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートに"近い"と見られうるＣＤＢ−４３８６でさえ、その活性は、それにも係わらず、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートと比較して相対的に低い活性を示す。
【００９８】
更に、テストステロン・ブシクレート（１．０ｍｇ）のより高い投与量の効果と長期間活性の両方は、水性懸濁液の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（０．６ｍｇ）のより低い投与量によって提供されるものよりも有意に小さかった。
【００９９】
実施例３
本実施例は、テストステロン及びその誘導体の相対的アンドロゲン活性を示す。
【０１００】
未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日、胃管栄養（経口）又は皮下注射によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【０１０１】
図６及び図７は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各データポイントは、各投与量レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）と平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【０１０２】
データから、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）は、現在の経口標準品であるメチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）の経口活性の殆ど４倍（３．７７倍、９５％Ｃ．Ｉ．で、２．３−６．３）を示した。しかし、皮下投与後、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、テストステロン（ＣＤＢ−１１１Ｃ）の活性のほんの０．４倍を示した（０．４倍、９５％Ｃ．Ｉ．で０．２−０．６）。経口での知見は予期せざるものであった。なぜなら、テストステロン及びそのエステルは、経口投与時低い活性しか示さないからである。
【０１０３】
皮下投与時の比較的弱い活性はまた、実施例５の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの長く作用する活性での結果の観点で予期せざるものであった。一方、テストステロンは、皮下注射後、活性の予期されたレベルを示した。皮下投与後、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの１１α−メチルアナログ（ＣＤＢ−４３８６、ＣＤＢ−４４１５）の弱い活性は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）分子の立体コンフィギュレーションの重要性を示す。
【０１０４】
如何なる特定の理論にも縛られることを望まないが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの経口活性は、消化管での分解及び／又は肝臓による急速な代謝に対するその抵抗性によるものでありうる。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの親油性は、該活性剤の胸部リンパへの吸収を可能とし、それによって、門脈系へ直接入ることと肝臓による代謝とを避けることも可能である。
【０１０５】
更に、皮下投与のもとでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートによって経験される活性の欠如は、比較的短い７日間投与期間にわたって注射部位から該活性剤の遅い放出、及び恐らく代謝を反映しているかもしれない。しかし、この同じ性質は、水性ビヒクル中での非経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートに長く作用する活性をもたらす。
【０１０６】
上記に加え、対応するエステルの皮下投与後、幾つかの遊離アルコールのアンドロゲン効果及びアンドロゲンレセプターへの相対的結合親和性も測定した。結果を、以下の表に示す。
【０１０７】
【表１】
2005510541.tif 000020
【０１０８】
Ａ：７α−メチル−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート
Ｂ：７α−メチル−５α−ジヒドロ−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート
Ｃ：７α−メチル−１４−デヒドロ−テストステロン−１７β−ブシクレート
Ｄ：７α−メチル−Ｄ−ホモ−テストステロン−１７β−ブシクレート
Ｅ：７α，１１α−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート
Ｆ：７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）
Ｇ：テストステロン・ブシクレート
【０１０９】
上記データは、特定のアンドロゲンブシクレートエステル（７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、ＣＤＢ−４３８６Ａなど）の活性は、その対応する遊離アルコールのアンドロゲン活性ベースでは予測できないことを示す。より詳細には、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの優れた活性は、このデータからは予測できなかった。
【０１１０】
実施例４
本実施例は、比較的長時間にわたって、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを含む種々のテストステロンエステルの相対的活性を更に説明する。
【０１１１】
未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、無作為に４０匹以上の群に割り振った。動物は、精巣摘出の日に水性懸濁担体及び／又は油性担体（１０％エタノール／９０％ゴマ油又はオレイン酸エチル）の０．２ｍｌ中各エステル０．６ｍｇの単回皮下注射を受けた。エステルが室温で固体ではない場合、１０％エタノール／ゴマ油又はオレイン酸エチルを担体として用いた。本実施例では、水性懸濁液を提供するために用いた担体は、以下のように処方した：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナトリウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水（ＷＦＩ）を加える。
【０１１２】
各群から５匹の動物を、１週間又は２週間の間隔で供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。
【０１１３】
腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。前に特定したPROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。
【０１１４】
図８及び図９は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各データポイントは、各投与量レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。
【０１１５】
図８は、油性担体及び水性担体中の両方における７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）、両方の担体中のその１１α−メチルアナログ（ＣＤＢ−４３８６）、及び油性担体中のテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｅ）の皮下投与後、１０週間期間にわたって１週間の間隔での腹部前立腺重量のグラフである。水性ビヒクル中の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、腹部前立腺重量の最も劇的な増大及び維持を示した。曲線下面積（ＡＵＣ、台形公式によって計算した）は、ゴマ油中で、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの場合、テストステロン・エナンテートの場合よりも約３倍大きかった。この実験では１１α−メチルアナログは不活性であったので、評価は投与８週間後に中止した。この実験は、予期せざる、そして望ましい長期間アンドロゲン活性を提供する、水性懸濁液形態での７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを提供する能力の重要性を強調する。この実験はまた、Ｃ11置換基の立体コンフィギュレーションの重要性を強調する。
【０１１６】
図９は、幾つかの異なるブシクレート・エステル、即ち７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）、７α−メチル−１４−デヒドロ−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４３２７Ａ）、７α−メチル−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４２８８）、７α−メチル―１６−デヒドロ−Ｄ−ホモ−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４３１８）及び７α−メチル−５α−ジヒドロ−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４２８９）の投与後２０週まで、種々の時間間隔での腹部前立腺重量のグラフである。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート以外の全てのエステルは油性担体中で投与された。なぜなら、それらは、室温で固体として存在しないか又は低融点を有するからである。水性担体中に懸濁された７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、このパラメーターが計算された１０週期間にわたって最大のＡＵＣを示した。しかし、ＣＤＢ−４３２７Ａは、２０週の観察期間全体にわたって、腹部前立腺サイズの驚くべき刺激を示した。これは、現在知られている最も活性のある合成アンドロゲンの１つである。残りの活性剤は、相対的に弱い活性を示した。この実験は、活性の予測は、活性剤の構造、又は活性剤の投与と関連して使用される担体に基づくものではないことを証明していると言うことができる。
【０１１７】
検死で動物から採った血清サンプルは、遊離アルコール（７α，１１β−ジメチル−１９−ノルテストステロン）の存在を示し、それは、１０週の観察期間にわたって時間と共に減少した。結果を図１０に提供する。水性担体中に懸濁した７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、遊離アルコールの最高レベルを提供し、１０週の観察期間にわたってこれらの相対的に高いレベルを維持した。
【０１１８】
実施例６
本実施例は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（化合物Ｉ）を合成するための好適なプロセスを記載する。図１１を参照しうる。
【０１１９】
Ａ．  ７α−メチルエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（化合物２）の製造
逆プラスチック漏斗を通し窒素フラッシュの下、五フッ化アンチモン（１１０ｍＬ，５．７９ｍｏｌ）をテフロンジャーに計って入れた。４℃に冷却したフッ化水素（４３６ｎＬ，２１．８ｍｏｌ）を、最初にテフロン分離漏斗に集め、次いで非常に注意して、窒素フラッシュ下、反応容器に加えた。急速な混合を確実にすることを失敗すると爆発が起こりうる。混合液を撹拌しながら、それを０℃まで２０分間冷却した。７α−メチルエストロン・メチルエステル（化合物１，２５．０ｇ，８３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下注意深く加えた。反応系を０℃で２．５時間撹拌し、その後、それを、飽和炭酸カリウム（３００ｍＬ，９００ｇ／１０００ｍＬ）と氷との混合液を含むプラスチックビーカーにゆっくりと注いだ。ｐＨを約８に調整するために、更なる炭酸カリウムを使用した。次いで、この混合液を塩化メチレンで抽出し（３回）、有機部を水とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空除去し、粗油状物２４．８ｇを得た。この粗物質は化合物２と異性体副生成物４，６−ジエン−ジオン−３，２０（化合物３）を２：１の比で含む。それ故、粗物質を、ＣＨ2Ｃｌ2中３％アセトンで溶出するシリカゲル（６３−２００メッシュ）のドライカラムクロマトグラフィーに供した。これは、所望の生成物（化合物２）１５ｇを含むセグメントを与えた。抽出後、溶媒のエバポレーション、続いてエーテルによる粉砕によって、収率３８．８％で、化合物２を９．２４ｇ得た。この物質からの母液を、カラムの他のプリンシプル(principle)部と混合し、同じ条件を用いて再クロマトを行った。セグメントの粉砕により、所望の生成物（化合物２）を更に０．１９ｇ得た。全量は、収率３９．６％で９．４３ｇであった。m.p. 204-205℃. (Lit. m.p. = (8). FRIR (KBr, 拡散反射) : νmax3454, 3282, 3030, 2968, 2928, 2902, 1737, 1652, 1600及び1580 cm-l. NUR (1H, CDCl3) δ 0.859 (d, 3H, J=3.5Hz), C7α-CH3), 1.001 (s, 3H, C18-CH3)及び5.726 (s, 1H, C4-CH). NMR (13C, CDCl3) δ12.641, 21.835, 24.885, 25.576, 28.021, 30.626, 35,621, 36.893, 39.416,
42.4779, 45.966, 123.259 (C-4), 126.081 (C-10)m 140.295 (C-9), 154.572 (C-5), 199.052 (C-3)及び219.633 (C-17).
【０１２０】
Ｂ．  ３，３−エチレンジオキシ−７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（化合物４）の製造
ジオン（化合物２，１０．０ｇ，３５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ／ＴＨＦ，４０．０ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合液を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）を加え、溶媒の大部分を真空除去した。残渣を冷０．１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、水性混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。ＥｔＯＡｃ層を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションし、安定な泡状物１０．６１ｇを得た。次いで、該物質をベンゼン（１Ｌ）に溶解した。エチレングリコール（１０．０ｍＬ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ）を加えた。得られた混合液を加熱還流しつつ、Dean-Starkトラップからベンゼン約５００ｍＬを排出した。混合液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。ベンゼン溶液を水とブラインで洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、安定な泡状物１２．６１ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2中５％アセトン）、ケタール（化合物４）を収率８７％で１０．０５ｇ得た。NMR (CDC13) δ 0.725 (s, 3H, C18-CH3), 0.727 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 3.777 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH), 3.979 (m, 4H, 3-ケタール)及び5.638 (m, 1H, C11=CH). MS (EI) m/z : 相対強度: 330 (M+).
【０１２１】
Ｃ．  ３，３−エチレンジオキシ−７α−メチル−５α，１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−９（１１）エン（化合物５）の製造
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン（３０．０ｇ，１３６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。激しく撹拌しながら、３０％過酸化水素（１４．０ｍＬ，１３６．２ｍｍｏｌ）と固体のリン酸水素二ナトリウム（５．８６ｇ，４１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を０℃で１／２時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のケタール（化合物４，１５．０ｇ，４５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合液を４℃で２４時間撹拌した。次いで、混合液を１０％亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３回）。抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、化合物５を１６．２６ｇ得た。この物質は、更に精製せずに次の反応で使用した。NMR (CDCl3) δ 0.725 (s, 3H, C18-CH3), 0.762 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 3.758 (t, 1H, J= 8.7Hz, C17α-CH), 3.895 (d, 4H, 3-ケタール)及び6.00 (m, 1H, C11=CH).
【０１２２】
Ｄ．  ３，３−エチレンジオキシ−７α，１１β−ジメチル−５α，１７β−ジヒドロキシエストラ−９−エン（化合物６）の製造
メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ  ＴＨＦ／トルエン，２１０ｍＬ，２９５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、塩化銅（Ｉ）（２．９２ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１／２時間撹拌後、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のエポキシド（化合物５，１６．２６ｇ，４６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、１／２時間、混合液中に空気をバブリングし、Ｃｕ（Ｉ）をＣｕ（ＩＩ）に酸化した。水性混合液をエーテルで抽出した（３回）。エーテル抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、黄色半固体１６．７０ｇを得た。該物質をエーテルで粉砕し、固体を濾過して、グリニャール生成物の混合物（７α，１１α−ジメチル及び７α，１１β−ジメチル、それぞれ化合物６ａ及び６ｂと命名）８．８６ｇを得た。濾液のエバポレーションにより、安定な泡状物７．４ｇを得た。全量は、定量収量で１６．２６ｇであった。
【０１２３】
Ｅ．  異性体化合物７ｂ及び７ａ（約３／７混合物として）への化合物６ａ及び６ｂの混合物の加水分解
上記工程Ｄからの固体（化合物６ａ及び６ｂを含む；１６．２６ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を、酢酸／ＴＨＦ／水（３：１：１，５００ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。溶媒を真空でエバポレーションして、混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。次いで、混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を水、ブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、７．４５ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（１０％アセトン／塩化メチレン）、化合物７ａ及び７ｂ（それぞれ、７α，１１α−ジメチル及び７α，１１β−ジメチル）を５．１２ｇ得た。工程Ｄで得られた泡状物を同じように処理し、クロマトグラフィー後、化合物７ａ及び７ｂを更に２．７３ｇ得た。全量は、収率４５．９％で７．８５ｇであった。NMR (CDC13) δ 0.747 (d, 3H, J=7Hz, C7α-CH3), 0.780 (s, 3H, 化合物6bのC18-CH3), 0.963 (s, 3H, 化合物6aのC18-CH3), 1.077 (d, 3H, J=7Hz, C11α-CH3), 1.173 (d, 3H, J=7Hz, C11β-CH3),及び3.770 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH.
【０１２４】
Ｆ．  ３，３−エチレンジオキシ−７α，１１−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（化合物８）の製造
ベンゼン（５００ｍＬ）中の化合物７ａ／７ｂ（２．０ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、エチレングリコール（５．０ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸（２５０ｍｇ）で処理した。混合液を、水の共沸除去を伴いながら還流加熱した。溶媒約２５０ｍＬを蒸留除去した。混合液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、収率９３．９％で安定な泡状物２．１５ｇを得た。該物質はＴＬＣで均一で、出発物質より極性ではなかった。NNM (CDCl3) δ 0.716 (s, 3H, C18-CH3), 0.725 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 1.801 (br s, 3H, C11-CH3), 3.755 (t, 1H, J=8.7, C17α-CH) 及び4.003 (m, 4H, 3-ケタール).
【０１２５】
Ｇ．  化合物８の加水分解経由による７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（化合物７ｂ／７ａ，約１０／１）の製造
ケタール（化合物８，２．１５ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌを１０．０ｍＬ加えた。溶液を１８時間還流加熱した。溶媒を真空でエバポレーションし、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水性混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。塩化メチレン抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、安定な泡状物１．８９ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％アセトン）、収率５０．８％で７α，１１β−ジメチル化合物（化合物７ｂ）９５０ｍｇを得た。また、化合物７ａ／７ｂ混合物７０３ｍｇが単離され、ケタール化と平衡プロセスへ再び供され、更なる物質を得た。化合物７ｂ：NMR (CDC13) δ 0.790(d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.963 (s, 3H, C18-CH3), 1.172 (d, 3H, C11β-CH3), 3.186 (m, 5ライン, 1H, C11α-CH), 3.661 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH)及び5.702 (s, 1H, C4-CH).
【０１２６】
Ｈ．  ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン（化合物１０）の製造
小片に切断されたリチウムワイヤー（２５３ｍｇ，３６．４５ｍｍｏｌ）を、（ナトリウムから）再蒸留したアンモニア（３００ｍＬ）に加え、１／２時間、混合液をアンモニア還流（−３５℃）しながら撹拌した。混合液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジエノン（化合物７ｂ，３．６５ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）の溶液とｔ−ブタノール（１．１６ｍＬ，１２．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、反応液を１５分撹拌し、過剰のリチウムをイソプレン（約１．０ｍＬ）の添加によって破壊し、最後に、固体塩化アンモニウム（１５ｇ）の添加でクエンチした。アンモニアをアルゴンガス下エバポレーションし、混合液を０．１Ｎリン酸緩衝液ｐＨ＝７．０で希釈した。混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、定量収量で淡黄色固体として化合物９を３．８３ｇ得た。該物質はＴＬＣで均一であり、更に精製せず以下の反応で使用した。NMR (CDCl3) δ 0.812 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3)m 0.877 (s, 3H, C18-CH3), 0.903 (d, 3H, J=7.2 Hz, C11β-CH3), 2.754 (br q, 2H, C4-CH2-), 及び3.660 (t, 1H, J=8.8Hz, C17α-CH).
【０１２７】
上記で製造された物質をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合液を３時間加熱還流した。溶媒をエバポレーションし、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。塩化メチレン抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、安定な泡状物３．８１ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％アセトン）、収率９６．５％で化合物１０を３．５４ｇ得た。該物質を、エーテル／ヘキサンから再結晶し、収率８６％で細かな白色針状結晶として化合物１０を３．１４ｇ得た。融点＝１５５−１５７℃。流速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍで、５０％水性ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak Ｃ18カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、この物質が９９％超の純度を有することを示した。FTIR (KBr,拡散反射) : νmax3470, 2950, 1663及び1622cm-l. NMR (CDC13) δ 0.770 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.886 (s, 3H, C18-CH3), 1.075 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 3.626 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH)及び5.849 (br s, 1H, C4-CH). MS (EI) m/z 相対強度: 302 (M+). C20H3002の分析計算値: C, 79.42, H, 10.00. 実測値: C, 79.18; H, 10.00.
【０１２８】
Ｈ．  ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・1７β−トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサン・カルボキシレート（化合物Ｉ）の製造
ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解したトランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸クロリド（化合物１１，２．２５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１００ｍＬ）とピリジン（５．０ｍＬ）の混合物中の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン（化合物１０，６０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を氷浴で冷却し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。水性混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２回）、水及びブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレーションして、半固体１．７２ｇを得た。ヘキサンからの該物質（化合物Ｉ）の再結晶により、収率８２％で白色粉末７６５ｍｇを得た。融点＝１３０−１３２℃。流速１．２５ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍで、ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak Ｃ18カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、化合物Ｉが９９％超の純度であることを示した。FTIR (KBr,拡散反射) νmax 2933, 1726, 1669及び1621cm-1. MR (CDCl3) δ 0.779 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.886 (t, 3H, n-ブチル CH3),0.923 (s, 3H, C18-CH3), 1.057 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 4.545 (t, 1H,
J=8.7Hz, C17α-CH)及び5.848 (br s, 1H, C4-CH). MS (EI) m/z 相対強度: 468 (M+, 6.9), 358 (65.3), 302 (12.5), 284 (20.8), 269 (6.9), 259 (12.5),174 (62.5), 159 (26.5), 147 (19.4), 139 (25.0), 119 (18.1), 110 (75.0),105 (8.1), 97 (36.1), 83 (100), 69 (38.9)及び55 (58.3).
【０１２９】
実施例７
本実施例は、皮下注射を介して投与したとき、メチルテストステロン（ＣＤＢ−１１１Ｃ）に比較してのウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）のアンドロゲン効果に関するデータを提供する。
【０１３０】
未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日、皮下注射によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(1953)を参照。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, New York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)を参照。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【０１３１】
この研究から得たデータを、図１３にグラフ形態で示す。このデータは、油性担体中で投与したとき、ウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）の皮下アンドロゲン活性は、テストステロンのものの約半分（０．５２倍、９５％信頼区間で、０．２９−０．９３）であることを示す。ウンデカノエートを水性担体中で投与したときに得られた結果と比較した場合、このデータは驚くべきものであった。
【０１３２】
実施例８
本実施例は、油性担体又は水性担体中で経口投与したときの、ウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１）及びメチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）のアンドロゲン効果に関するデータを提供する。
【０１３３】
未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対して１０匹の動物の群に無作為に割り振った。４つの投与形態を調製した。最初の２つの形態は、１０％エタノール／ゴマ油中の各活性剤の溶液を構成した。第３と第４の投与形態は、水性担体中での各活性剤の懸濁液（実施例２に記載、上記）を構成した。次いで、これらの投与形態を、精巣摘出の日に始まる７日間毎日、動物群を分別するために胃管栄養（経口）によって投与した。各担体をまた、対照として動物群を分別するために投与した（単独）。動物を最後の投与２４時間後に供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(1953)を参照。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, New York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)を参照。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【０１３４】
この研究から得たデータを、図１４と図４にグラフ形態で示す。このデータは、油性担体中でのウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）の経口アンドロゲン活性は、同じ油性担体でのメチルテストステロンの約２倍（２．３６倍、９５％信頼区間で）強力であることを示す。対照的に、実施例２、上記、に記載した水性担体中のウンデカノエートの経口投与は、同じ水性担体中のメチルテストステロンの効果とほぼ同じ効果（０．９５倍、９５％信頼区間で、０．３６−２．５）を示した。
【０１３５】
実施例９
本実施例は、比較的長期間にわたってテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｆ）のものと較べた７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＩ）の相対活性を更に説明する。
【０１３６】
未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、無作為に４０匹以上の群に割り振った。動物は、精巣摘出の日に水性懸濁担体及び／又は油性担体（保存剤として５ｍｇ／ｍｌクロロブタノールを含む１０％エタノール／９０％ゴマ油、又はオレイン酸エチル）の０．２ｍｌ中ウンデカノエート０．６ｍｇの単回皮下注射を受けた。第１の標準として、１０％エタノール／ゴマ油又はオレイン酸エチル担体を用いて、第２の標準として、１０％エタノール／ゴマ油担体を用いて、エナンテートエステルを処方した。
【０１３７】
本実施例では、水性懸濁液を提供するために用いた担体は、以下のように処方した：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナトリウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水（ＷＦＩ）を加える。
【０１３８】
各群から５匹の動物を１週間又は２週間間隔で供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。
【０１３９】
腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。前に特定したPROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。
【０１４０】
図１５は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各データポイントは、各製剤レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）と平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【０１４１】
より詳細には、図１５は、油性担体と水性担体の両方中でのウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１）、油性担体中でのテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｆ）、及び油性担体（１０％エタノール／ゴマ油）単独の皮下投与後１０週の期間にわたっての１週間間隔での腹部前立腺重量のグラフである。水性ビヒクル中のウンデカノエートは、腹部前立腺重量の最も劇的な増大と維持を示した。曲線下面積（ＡＵＣ、台形公式によって計算された）は、ウンデカノエートの場合（１８１７ｍｇ−週）は、油性担体中のテストステロン・エナンテートの場合（ＡＵＣ５５９ｍｇ−週）よりも約３倍大きかった。
【０１４２】
この実験は、予期せざる、そして望ましい長期間アンドロゲン活性を提供する、水性懸濁液形態でのウンデカノエートを提供する能力の重要性を強調する。この実験はまた、Ｃ11置換基の立体コンフィギュレーションの重要性を強調する。
【０１４３】
実施例１０
本実施例は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＩ）を合成するための好適なプロセスを記載する。図１６を参照しうる。
【０１４４】
実施例６に記載した化合物１０の合成は完了した。その後、ウンデカノエートを、良好な収率で、白色粉末として化合物ＩＩを提供するピリジン中ウンデカノイルクロリドによる化合物１０の処理によって製造した。
【０１４５】
ベンゼン（２０ｍＬ）とピリジン（２．０ｍＬ）の混合物中の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（化合物１０，２５２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ウンデカノイルクロリド（化合物１２，５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合液を氷浴で冷却し、冷０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。得られた水性混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、油状物５２５ｍｇを得た。該物質を、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてクロマトグラフし、油状物３９８ｍｇを得た。該物質を冷ペンタンから再結晶し、収率９４％で白色粉末として化合物ＩＩを３６９．２ｍｇ得た。融点＝６２−６４℃。流速１．０ｍＬ／ｍｍ及びλ＝２４０ｎｍで、ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak Ｃ18カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、化合物ＩＩは少なくとも９９．９％の純度を有することを示した。FTIR (KBr,拡散反射) : νmax2914, 1733, 1678及び1628cm-1. 1HNMR (CDCl3) δ 0.782 (d, 3H, J = 7.2Hz, C7α-CH3), 0.880 (t, 3H, J =9Hz, -(CH2)9CH3,), 0.922 (s, 3H, C18-CH3), 1.058 (d, 3H, J =7.2Hz, C11β-CH3), 4.565 (t, 1H, J =8.4Hz, C17α-CH)及び5.849 (s, 1H, C4-CH=). MS (EI) m/z (相対強度) : 470 (M+, 100), 302 (60), 284 (78), 259 (67), 175 (89), 110 (69)及び55 (96). C3lH5003として分析計算値: C, 79.10; H, 10.70. 実測値: C, 79.33; H, 10.91.
【０１４６】
実施例１１
本実施例は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエート及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎーブチルシクロヘキサンカルボキシレートを合成するための好適なプロセスを記載する。
【０１４７】
Ａ．  化合物１０１から化合物１０２の製造
窒素フラッシュの下、化合物１（４．４４ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）／無水酢酸（２５ｍＬ）溶液を２４時間攪拌した。溶媒を真空でエバポレーションして、ピリジン残渣をヘプタンと３回同時エバポレーションすることによって除去して、収率１００％で１７−アセテート５．０５ｇを白色粉末として得た。NMR(CDCl3) δ 0.777 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.925 (s, 3H, C18-CH3), 1.060 (d, 3H, J=7.5Hz, C11β-CH3), 2.048 (s, 3H, C17β-Oac), 4.554 (t, 1H, J=8.1Hz, C17α-H)及び5.489 (s, 1H, C4-CH=).
【０１４８】
ケトアセテート（５．０ｇ，１４．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８０ｍＬ）溶液を、臭化リチウム（１．２６ｇ，１４．５０ｍｍｏｌ）と臭化銅（ＩＩ）（６．４８ｇ，２９．００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を室温で２時間攪拌し、引き続いて、氷浴中で冷却した。反応物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水とブラインで洗浄し、一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして５．９１ｇの粗フェノールアセテートを得た。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％アセトンで溶出）によって、純粋なフェノールアセテートを白色固体として収率７９％で３．９６ｇ得た。NMR(CDCl3) δ 0.812 (d, 3J, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.843 (d, 3H, J=7.3Hz, C11β-CH3), 0.936 (s, 3H, C18-CH3), 2.064 (s, 3H, C17β-Oac), 4.648 (t, 1H, J=8.03Hz, C17α-H), 6.521 (d, 1H, J=3Hz, C4-aromatic CH-), 6.637, (dd, 1H, J=8.4Hz, J'=3Hz, C2-aromatic CH-)及び7.032 (d, 1H, J=8.4Hz, C1-aromatic CH-).
【０１４９】
この物質（３．９６ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、過剰な水酸化カリウム（２．７２ｇ，４８．５７ｍｍｏｌ、水４０ｍＬ中）で処理した。この混合物を２時間加熱還流して、メタノールを真空でエバポレーションした。この物質を水に取り出し、ＨＣｌを添加してｐＨを１〜２のレベルに調節した。この水性混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水とブラインで洗浄し、一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションしてジオール（化合物１０２）を白色固体として収率９５％で３．２７ｇ得た。FTIR (KBr, 拡散反射): ｖmax 3353, 3106, 2894, 1614, 1578, 1497及び1243cm-1. NMR (CDCl3+tr. D4MeOH) δ 0.804 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.856(d, 3H, J=7.3Hz, C11β-CH3), 0.888 (s, 3H, C-18-CH3), 3.712 (t, 1H, J=8.03Hz, C17α-H), 6.521 (d, 1H, J=3Hz, C4-aromatic CH-), 6.636 (dd, 1H, J=8.4Hz, J'-3Hz, C2-aromatic CH-)及び7.011(d, 1H, J=8.4Hz, C1-aromatic CH-).
【０１５０】
Ｂ．  化合物１０３の製造
化合物１０２（３．２７ｇ，１０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を水酸化リチウム（６８５ｍｇ，１６．３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、硫酸ジメチル（１．１４ｍＬ，１１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過をして、濾液をエバポレーションした。残渣をエーテルに取り出し、水とブラインで洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして、メチルエーテル（化合物１０３）を３．３５ｇ得た。この粗物質をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。Ｃｒ（ＩＶ）の橙色が持続するまで、冷溶液をジョーンズ試薬を滴下して処理した。混合物を冷水で希釈して、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水とブラインで洗浄して、一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションしてケトンを白色固体として収率９６％で３．２８ｇ得た。小サンプルをエーテル／ヘキサンから再結晶して、融点が１２１〜１２３℃の分析サンプルを得た。FTIR (KBr, 拡散反射): ｖmax 2962, 1736, 1612m 1573m 1500及び1048cm-1. NMR (CDCl3) δ 0.847 (d, 6H, C7α-CH3), C11β-CH3), 1.061 (s, 3H, C18-CH3), 3.077(s, 3H, C3-OCH3), 6.597 (d, 1H, J=3Hz, C4-aromatic CH-), 6.730 (dd, 1H, J=8.4Hz, J'=3Hz, C2-aromatic CH-)及び7.093 (d, 1H, J=8.4Hz, C1-aromatic CH-). MS (EI) m/z (相対強度: 312 (M+), 213, 200, 185, 174及び159. C21H28O2の分析計算値:C,80.70;H,9.00、 実測値:C,81.00;H,9.20.
【０１５１】
Ｃ．  化合物１０４の製造
化合物１０３（５２０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０〜１２分かけて、−７８℃に１５分間冷却しておいた２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド溶液（１．６６ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）に滴下して、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＨＦ（１．０Ｍ）中のクロロトリメチルシラン（３．３３ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５分間室温になるまで放置し、その後、冷飽和重炭酸塩溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水とブラインで洗浄して、一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして黄色油状物を収率９９％で６３２ｍｇ得て（これは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で均質であった）、さらなる精製は行わずに次の反応で用いた。
【０１５２】
このエノールトリメチルシリルエーテルをジクロロメタン（１２ｍＬ）及びアセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（３９５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５〜４０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空でエバポレーションして残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％アセトンで溶出）に供し、エノン（化合物１０４）を淡黄色固体として収率６８％で３５２ｍｇ得るとともに、１０８ｍｇのケトン（化合物１０３）を回収した。化合物１０４の小サンプルをエーテル／ヘキサンから再結晶して、融点が１３５〜１３６℃の分析サンプルを得た。FTIR (KBr, 拡散反射): ｖmax 2989, 2958, 1707, 1609, 1573 及び 1497cm-1. NMR (CDCl3) δ 0.917 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.984 (d, 3H, J=7.3Hz, C11β-CH3), 1.236 (s, 3H, C-18-CH3), 3.781 (s, 3H, C3-OCH3), 6.058 (m, 1H, C16-CH=), 6.611 (d, 1H, J=3Hz, C4=-aromatic CH-), 6.735 (dd, 1H, J=8.4Hz, J'=3Hz, C2-aromatic Ch-) 7.098 (d, 1H, J=8.4Hz, C1-aromatic CH-) 及び 7.585 (m, 1H, C15-CH=). MS (EI) m/z (相対強度) 310 (M+), 295, 282, 267, 253, 239, 202, 189, 174 及び 159. C21H26O2の分析計算値: C, 81.30 ; H, 8.40、 実測値: C, 81.13 ; H, 8.55.
【０１５３】
Ｄ．  化合物１０５の製造
エノン（化合物１０４）（１．４１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピルと無水酢酸の１：１混合物（１００ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、氷水に注ぎ、１時間攪拌した。混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして水とブラインで洗浄した。一緒にしたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒をエバポレーションして化合物１０５の粗製物を１．７８ｇ得た。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％アセトンで溶出）で、ジエノールアセテート（化合物１０５）を淡黄色油状物として収率８４％で１．３４ｇ得るとともに、エノン化合物１０４を０．１２ｇ回収した。実質的な変換収率は９２％であった。NMR(CDCl3) δ 0.974 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 1.023 (d, 3H, J=7.3Hz, C11β-CH3), 1.215 (s, 3H, C18-CH3), 2.225 (s, 3H, C17 -OAc), 3.781 (s, 3H, C3-OCH3),5.926 及び 6.096 (d, 2H, J=2.25Hz, C15 及び C16-CH=), 6.616 (d, 1H, J=3Hz, C4-aromatic CH-), 6.730 (dd, 1H, J=8.4Hz, J'=3Hz, C2=aromatic CH-) 及び 7.098 (d, 1H, J=8.4Hz, C1-aromatic CH-).
【０１５４】
Ｅ．  化合物１０６の製造
ジエノールアセテート化合物１０５（１．５９ｇ，４．５１ｍｍｏ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６４０ｍｇ，１６．９２ｍｍｏｌ）の２３％水性エタノール（７０ｍＬ）を０℃まで冷却して、化合物１０５の溶液に加えた。混合物を室温まで暖めて、一晩攪拌した。酢酸を反応混合物にｐＨレベル６まで加えて、エタノールを真空でエバポレーションした。残渣を水で希釈して、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水とブラインで洗浄して、一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして化合物１０６を白色泡状物として収率８９％で１．４２ｇ得た。この生成物はＴＬＣで均質であり、さらなる精製は行わずに次の反応で用いた。NMR(CDCl3) δ 0.894 (m, 3-lines, 3H, C7α-CH3 & C11β-CH3), 1.078 (s, 3H, C18-CH3), 3.778 (s, 3H, C3-OCH3), 4.024 (t, 1H, J=8.2Hz, C17α-CH), 5.177 (br s, 1H, C15-CH=), 6.600 (d, 1H, J=3Hz, C4-aromatic CH-), 6.732 (dd, 1H, J=8.4Hz, J'=3Hz, C2-aromatic CH-) 及び 7.167 (d, 1H, J=8.4 Hz, C1-aromatic CH-).
【０１５５】
Ｆ．  化合物ＩＩＩの製造
化合物１０６（１．４２ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）／ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）溶液を無水液体アンモニア（ナトリウムから蒸留）に−７８℃で加えた。激しく攪拌しながら、小片に切ったリチウムワイヤー（６３０ｍｇ，９０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた青色混合物を３時間アンモニア還流下で攪拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却して、メタノールを添加してクエンチした。アンモニアは窒素流下のエバポレーションであり、次いで、水で希釈した。水性混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水とブラインで洗浄して、一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションして1，4ジヒドロ誘導体を白色粉末として＞１００％の収率で１．４５ｇ得た。この粗物質をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解して、１０％ＨＣｌ（１０Ｍｌ）で処理して、混合物をＮａＨＣＯ3で希釈飽和した。水性混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水とブラインで洗浄して、一緒にして、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレーションして安定な泡状物を１．３５ｇ得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中９％アセトンで溶出）に供して、化合物ＩＩＩを白色粉末として７０％の収率で０．９５ｇ得て、０．３３０ｇの５（１０）−エン−３−オンを回収した。化合物ＩＩＩの小サンプルをエーテル／ヘキサンから再結晶して、融点が１４９〜１５１℃の分析サンプルを得た。FTIR (KBr, 拡散反射): ｖmax 3477, 2971, 2897, 1655 及び 1612cm-1. NMR (CDCl3) δ 0.837 (d, 3H, C7α-CH3), 1.063 (s, 3H, C18-CH3), 1.135 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 3.895 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH), 5.141 (br s, 1H, C15-CH=), 5.874 (br s, 1H, C4-CH=). MS (EI) m/z (相対強度) : 300 (M+, 91), 285(19), 256(36), 214(25), 190(33), 173(62), 163(55), 161(42), 147(74), 145(45), 136(45), 119(74), 107(57), 105(70), 93(43), 91(100), 79(66), 77(74), 67(43) 及び 55(83).C20H28O2の分析計算値: C, 80.00 ; H, 9.40 ; 実測値 : C, 79.77 ; H, 9.48.
【０１５６】
Ｇ．  化合物ＩＶの製造
アルコール化合物１０７（１６２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のベンゼン（８．０ｍＬ）／ピリジン溶液（１．０ｍＬ）を過剰の塩化ウンデカノイル（５００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水性混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水とブラインで洗浄した。一緒にしたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒をエバポレーションしてウンデカン酸及び化合物ＩＶを含む油状物を６２０ｍｇ得た。粗物質をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％アセトンで溶出）に供して、化合物ＩＶのエステルを９９％の収率で２５１ｍｇ得た。この物質は低融点として存在し、種々の溶媒からは結晶化せず、そしてしないだろう。FTIR (KBr, 拡散反射): ｖmax, 2925, 2853, 1737, 1673 及び 1466cm-1. NMR (CDCl3) δ 0.865 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 1.079 (s, 3H, C18-CH3), 1.158 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 4.889 (t, 1H, J-8.4Hz, C17α-CH), 5.161 (br s, 1H, C15-CH=) 及び 5.873 (s, 1H, C4-CH=). MS (EI) m/z (相対強度) : 468.7 (M+, 14.5), 283(27), 282(100), 189(17), 173(15), 147(21), 119 917), 105(17) 93,917),69(17) 及び 57(27).C31H48O2・1/4H2Oの分析計算値: C, 78.70 ; H, 10.30 ; 実測値 : C, 78.78 ; H, 10.36.
【０１５７】
Ｈ．  化合物Ｖの製造
化合物１０７（１２９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のベンゼン（８．０ｍＬ）／ピリジン（１．０ｍＬ）溶液をトランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物（３４９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水性混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水とブラインで洗浄して、一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレーションしてトランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸及び化合物Ｖを含む油状物を４８０ｍｇ得た。粗物質をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％アセトンで溶出）に供して、エステル化合物Ｖをガラス質として９５％の収率で１８９ｍｇ得た。この物質を冷ペンタンから再結晶して、融点が８４〜８５℃の白色粉末として純粋な化合物Ｖを６０％の収率で１２０ｍｇ得た。fTIR (KBr, 拡散反射): ｖmax 2929, 2854, 1673, 1613 及び 1453cm-1. NMR (CDCl3) δ 0.867 (d, 3H, J=.2Hz, C7α-CH3)), 1.076 (s, 3H, C18-CH3) 1.158 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 4.873 (t, 1H, J=8.4Hz, C17α-CH), 5.161 (br s, 1H C15-CH=), 及び 5,873 (s, 1H, C4-CH=). MS (EI) m/z (相対強度) : 466 (M+, 10), 283(17), 282(100), 190(17), 172 927), 157(19), 147(38), 119(17), 105(17), 93(17), 83(50), 69(38) 及び 55(46). C31H46O3の分析計算値: C, 79.83 ; H, 9.87 ; 実測値 : C, 79.91 ; H, 9.96.
【０１５８】
実施例１２
本実施例は、経口投与したときの、化合物ＩＶ及びＶのアンドロゲン効果に関するデータを提供する。
【０１５９】
未成熟（約２１日齢）のSprague雄性ラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対して１０匹の動物の群に無作為に割り振った。動物を飼育の標準条件下に維持し、食料と水に自由にアクセスさせた。照明は、１４時間の明期と１０時間の暗期に制御した。各活性剤を１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日、胃管栄養（経口）によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(1953)を参照。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, New York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)を参照。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【０１６０】
図２０に示すように、化合物Ｖに関して行った試験では、標準メチルテストステロンの約６から約１８倍の経口活性を示した。化合物ＩＶの試験結果は、メチルテストステロンの約２から約９倍の経口活性を示した。経口投与時のテストステロン及びそのエステルの相対的な不活性によりこれらの知見は予想外であり、さらに、これは、消化管での分解及び／又は肝臓による急速な代謝からエステルが受ける保護によって部分的には説明されうると考えられている。化合物Ｖは親油性であるので、胸部リンパへの吸収が可能になり、それ故、門脈系への直接的な進入及び肝臓での初回通過代謝が回避されるとも考えられる。
【０１６１】
実施例１３
本実施例は、非経口投与（皮下注射により）したときの、化合物ＩＶ及びＶのアンドロゲン効果に関するデータを提供する。
【０１６２】
未成熟（約２２日齢）のSprague-Dawley雄性ラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対して１０匹の動物の群に無作為に割り振った。動物を飼育の標準条件下に維持し、食料と水に自由にアクセスさせた。照明は、１４時間の明期と１０時間の暗期に制御した。
【０１６３】
手術の日に、水性懸濁ビヒクル（ＡＳＶ）及び／又は油性ビヒクル（１０％エタノール／ゴマ油）中の試験物質（０．６ｍｇ）を皮下注射することによって、各活性剤を投与した。ゴマ油中のテストステロン・エナンテートを標準として用いた。腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【０１６４】
図２１に示すように、両エステルは、皮下投与後、メチルテストステロンの約１／２（０．４６）倍の活性を示した。単回皮下注射後の強力な長期作用を考えれば、この弱い活性は驚くべきものであった。強力な皮下活性の欠如は、７日間の投与期間にわたって、注射部位から薬がゆっくり放出することを反映しているのであろう。
【０１６５】
実施例１４
本実施例は、比較的長期間にわたっての、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル（すなわち、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＶ；ＣＤＢ−４５６３）及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物Ｖ；ＣＤＢ−４５６２）の相対的活性を、テストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｆ）及び他のアンドロゲン（すなわち、１ｍｇ投与量のテストステロン・ブシクレート（ＣＤＢ−１７８１ａ）；ジメタンドロロン・ウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１）；及びジメタンドロロン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ））のものと比較してさらに説明する。
【０１６６】
未成熟（約２１日齢）のSprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、無作為に４０匹又はそれ以上の群に割り振った。動物は、精巣摘出の日に水性懸濁担体及び／又は油性担体（保存剤として５ｍｇ／ｍｌクロロブタノールを含む１０％エタノール／９０％ゴマ油、又はオレイン酸エチル）０．２ｍｌ中、活性剤（１ｍｇを投与したテストステロン・ブシクレートを除き）０．６ｍｇの単回皮下注射を受けた。第１の標準として、１０％エタノール／ゴマ油又はオレイン酸エチル担体を用いて、第２の標準として、１０％エタノール／ゴマ油担体を用いて、エナンテートエステルを処方した。
【０１６７】
本実施例では、水性懸濁液を提供するために用いた担体は、以下のように処方した：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナトリウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水（ＷＦＩ）を加える。
【０１６８】
各群から５匹の動物を１週間又は２週間間隔で供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。
【０１６９】
腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。前に特定したPROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。
【０１７０】
図２２は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各データポイントは、各製剤レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）と平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【０１７１】
より詳細には、図２２は、担体中での活性剤（図２２に示される）の皮下投与後１２週の期間にわたっての１週間間隔での腹部前立腺重量のグラフである。水性ビヒクル中のＣＤＢ−４５２１及びＣＤＢ−４５６２は、腹部前立腺重量の最も劇的な増大と維持を示した。曲線下面積（ＡＵＣ、台形公式によって計算した）は、水性ビヒクル中のＣＤＢ−４５６２の場合（ＡＵＣ１５２１ｍｇ−週）は、油性担体中のテストステロン・エナンテートの場合（ＡＵＣ５１３ｍｇ−週）よりも約３倍大きかった。水性ビヒクル対照は、８１ｍｇ−週のＡＵＣを示した。この実験は、予期せざる、そして望ましい長期間アンドロゲン活性を提供する、水性懸濁液形態での７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物Ｖ；ＣＤＢ−４５６２）を提供する能力の重要性を際立たせる。この実験はまた、Ｃ11置換基の立体コンフィギュレーションの重要性を際立たせる。
【０１７２】
実施例１５
本実施例は、経口投与したときの、化合物ＩＩＩ（ＣＤＢ−４５４５）、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＣＤＢ−８６８Ａ）及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート（ＣＤＢ−４３２７）のアンドロゲン効果に関するデータを提供する。
【０１７３】
未成熟（約２１日齢）のSprague雄性ラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対して１０匹の動物の群に無作為に割り振った。動物を飼育の標準条件下に維持し、食料と水に自由にアクセスさせた。照明は、１４時間の明期と１０時間の暗期に制御した。各活性剤を１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日、胃管栄養（経口）によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に供死し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83 175-180(1953)を参照。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, New York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16 1873-75(1988)を参照。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【０１７４】
図２３に示すように、化合物ＩＩＩに関して行われて試験では、標準メチルテストステロンの約２（１．９６）倍の経口活性を示した。７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＣＤＢ−８６８Ａ）及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート（ＣＤＢ−４３２７）の試験結果は、これらの活性剤がメチルテストステロンの約５（少なくとも約３倍、５．１４）倍及び約１８（少なくとも約１０倍、１８．７７）倍の経口活性を示すことを示した。経口投与時のテストステロン及びそのエステルの相対的な不活性によりこれらの知見は予想外であり、さらに、これは、消化管での分解及び／又は肝臓による急速な代謝からエステルが受ける保護により部分的には説明されうると考えられている。
【０１７５】
実施例１６
本実施例は、非経口投与（皮下注射により）したときの、化合物ＩＩＩ（ＣＤＢ−４５４５）及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＣＤＢ−８６８Ａ）のアンドロゲン効果に関するデータを提供する。
【０１７６】
未成熟（約２２日齢）のSprague-Dawley雄性ラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受ける活性剤の各投与量レベルに対して１０匹の動物の群に無作為に割り振った。動物を飼育の標準条件下に維持し、食料と水に自由にアクセスさせた。照明は、１４時間の明期と１０時間の暗期に制御した。
【０１７７】
手術の日に、油性ビヒクル（１０％エタノール／ゴマ油）中の試験物質を皮下注射することによって、各活性剤を投与した。ゴマ油中のテストステロンを標準として用いた。腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官であるからである。
【０１７８】
図２４に示すように、両活性剤は高い活性、皮下投与後のテストステロンの、（化合物ＩＩＩ、少なくとも約１０、１０．０６；７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＣＤＢ−８６８Ａ）、少なくとも約５０、５１．１３）倍の活性を示した。
【０１７９】
特許、特許出願及び刊行物を含む、本明細書で引用したいずれの参考文献も、引用によりその全体が本明細書に含まれるものとする。更に、単数での成分への本明細書でのいずれの言及も、その特定の成分の少なくとも１つ、即ち１つ以上を示し包含することが意図されている。
【０１８０】
好適な実施態様を強調して本発明を記載してきたが、好適な実施態様の変形が使用されえ、本発明が本明細書に具体的に記載したものとは異なって実施されうることが意図されていることは、当業者に明白であろう。それ故、本発明は、以下の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲内に包含される全ての改変を含む。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、非アルキル化Ｃ17位を含む、種々の炭素原子位置を識別する数字を伴った、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの化学構造を示す。
【図２】
図２Ａは、メチルテストステロンの化学構造を示す。
図２Ｂは、テストステロン・エナンテートの化学構造を示す。
【図３】
図３は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン効果及び他の化合物のそれを比較するグラフである。
【図４】
図４は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン効果及び他の化合物のそれを比較するグラフである。
【図５】
図５は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較するグラフである。
【図６】
図６は、経口投与及び皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン効果及び他の化合物のそれを比較するグラフである。
【図７】
図７は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン効果及び他の化合物のそれを比較するグラフである。
【図８】
図８は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較するグラフである。
【図９】
図９は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較するグラフである。
【図１０】
図１０は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート及び他の化合物の皮下注射後のテストステロン血清レベル（ｐｇ／ｍｌ）を比較するグラフである。
【図１１】
図１１は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを製造するための好適な方法の説明である。
【図１２】
図１２は、非アルキル化Ｃ17位を含む、種々の炭素原子位置を識別する数字を伴った、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの化学構造を示す。
【図１３】
図１３は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及びテストステロンのアンドロゲン効果を比較するグラフである。
【図１４】
図１４は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及びメチルテストステロンのアンドロゲン効果を比較するグラフである。
【図１５】
図１５は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの活性の持続とテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｆ）のそれを比較するグラフである。
【図１６】
図１６は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを製造するための好適な方法の説明である。
【図１７】
図１７は、非アルキル化Ｃ17位を含む、種々の炭素原子位置を識別する数字を伴った、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの化学構造を示す。
【図１８】
図１８は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートの化学構造を示す。
【図１９】
図１９は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートの化学構造を示す。
【図２０】
図２０は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート、及びテストステロンのアンドロゲン効果を比較するグラフである。
【図２１】
図２１は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート、及びテストステロンのアンドロゲン効果を比較するグラフである。
【図２２】
図２２は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較するグラフである。
【図２３】
図２３は、経口投与後の、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン、７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンのアンドロゲン効果を比較するグラフである。
【図２４】
図２４は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの活性の持続を比較するグラフである。
【図１】
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【図２】
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2005510541.tif 000039
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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