(57)【要約】本発明は、ミクロ流体チャネル構造の分野における、アスペクト比の高いミクロ流体チャネルシステムに関する。また、本発明は前記ミクロ流体チャネルシステムを製造するための方法に関し、随意に高いアスペクト比をもつ、製造条件によるチャネルシステムに使用されるべき材料の選択の制限なくチャネル構造の製造を可能にし、意図されるよりよく適用されうるミクロ流体チャネルシステムの製法に関する。
2005536731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミクロ流体流動のためのアスペクト比の高いチャネルシステムにおいて、
第１の本体の第１の表面と第２の本体の第２の表面とが定義された相互間隔を有していて第１および第２の表面のあいだに第１の流体チャネルが形成されるように相互に連結された第１および第２の本体と、
第３の本体の第３の表面が２つの本体のそれぞれ他の表面とのあいだで定義された相互間隔を有していてこれら他の２つの表面と第３の表面とのあいだに第２の流体チャネルが形成されるように前記２つの本体または１つの別の本体と連結された第３の本体とを含んでおり、
流体が通って流入および／または流出することができる少なくとも３つの流体接続部をチャネルシステムが含むように第１のチャネルが第２のチャネルと交差しているチャネルシステムが形成される、ミクロ流体流動のためのチャネルシステム。
【請求項２】
各表面のあいだの定義された間隔が１ｍｍよりも小さい請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項３】
チャネルの深さを規定する、互いに連結された２つの表面の少なくとも１つの辺の長さが、１ｃｍよりも大きい長さを有している請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項４】
チャネルの深さを規定する、互いに連結された２つの表面の少なくとも１つの辺の長さが、各表面のあいだで定義された間隔より何倍も大きい請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項５】
各本体の表面が連結部材を介して相互に連結されている請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項６】
前記連結部材がフィルムでできている請求項５記載のチャネルシステム。
【請求項７】
前記連結部材が実質的に一定の厚さを有している請求項５記載のチャネルシステム。
【請求項８】
チャネルを仕切る表面が、各表面のあいだで定義された間隔に比べてわずかな粗さを有している請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項９】
交差するチャネルが実質的にＴ字管を形成する請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１０】
交差するチャネルが実質的にＹ字管を形成する請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１１】
交差するチャネルが実質的に十字を形成する請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１２】
それぞれチャネルを仕切っている各本体の表面が実質的に等しい面積を有している請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１３】
少なくとも１つのチャネルが３を超えるアスペクト比を有している請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１４】
少なくとも１つのチャネルに分離媒体がある請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１５】
少なくとも２つの表面が異なる物理性質および／または化学性質を有している請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１６】
少なくとも１つの表面がマイクロ光学デバイスを備えている請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１７】
少なくとも１つの本体の温度を調整することができる請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１８】
少なくとも１つのチャネルに、制御可能な容積を有する媒体がある請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項１９】
アスペクト比の高いミクロ流体チャネルシステムを製造する方法において、
第１および第２の表面のあいだに定義された間隔が存在していて第１および第２の表面のあいだに流体チャネルが形成されるように、第１の本体の第１の表面を第２の本体の第２の表面と連結し、
第３の表面と２つの本体の他の２つの表面とのあいだに定義された間隔が存在するように、第３の本体の第３の表面を前記２つの本体または１つの別の本体の別の表面とそれぞれ連結し、
流体が通って流入および／または流出することができる少なくとも３つの流体接続部をチャネルシステムが含むように第１のチャネルが第２のチャネルと交差しているチャネルシステムが形成されるミクロ流体チャネルシステムを製造する方法。
【請求項２０】
２つの表面を連結するときに連結部材が各表面のあいだに挿入される請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記連結部材がスペーサとして利用され、前記連結部材は各本体の連結後にチャネルシステムから取り除かれる請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
各表面が連結部材によって連結される請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
各本体が接着剤で連結される請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
請求項１９、２０、２１、２２または２３記載の方法で製造された請求項１記載のチャネルシステム。
【請求項２５】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載のチャネルシステムが製造される請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロ流体チャネル構造の技術分野に関わるものであり、ならびに、特にアスペクト比の高い流体チャネルの場合に問題が多いことが判明しているミクロ流体チャネル構造を製造する技術分野に関わるものである。
【背景技術】
【０００２】
現代においては多くの技術分野でミクロ流体システムの利用が行われている。特に、現代の分析方法の分野でミクロ流体システムが適用されている。現代の分析手法は、特に、分析のためにわずかな量の試料しか用いられないという特徴があるので、分析システムが作用物質を節約することができて環境適合的であることが実証されている。しかしながら、分析のためにわずかな量の試料しか利用できないことが多いために、数マイクロリットル単位の試料の取扱が必要になることもしばしばである。さらに、たとえば医療や診断の分野では、試料の量をできるだけ最低限に抑えようとする努力が払われている。それによって、たとえば血液採取のような負担のかかる体液採取を患者が受けなくてすむようにするためである。
【０００３】
このような場合、わずかな量の試料を取り扱うための主要な前提条件は、特に、試料処理のために正確に定義されたミクロ構造を設定できることである。このことは、たとえば試料に含まれる分析物の濃度判定をするときに重要である。その場合、しばしばミクロ構造を用いて試料容積を定義しなくてはならないからである。
【０００４】
しかしながらミクロ流体システムの製造にあたっては、ミクロ流体システムが製造に起因して、正確に定義されていないチャネル構造を有していることがしばしばあり、あるいは製造方法によっては、たとえばチャネルの分岐個所がいわゆる死容積を生じさせることが明らかとなっている。この場合、死容積と呼ばれる流体の一部は、チャネルの分岐や接続のせいで、ミクロ構造の中を流動している流体チャネルが貫流していない領域に残される。そのため、そこにある流体は、いったんそのチャネル領域に封じ込められると本来の用途には二度と供することができない。そのために、ほんの一例を挙げただけでも濃度判定が誤差を伴って行われてしまう。
【０００５】
製造が特別に難しいことが判明しているミクロ構造は、特に、近年利用される機会が増えつつあるアスペクト比の高いミクロ流体システムである。この場合、アスペクト比が高いミクロ流体チャネルは、わずか数マイクロメートル単位というわずかな幅にもかかわらず、数センチメートル単位への到達が模索されている大きな深さを有しているという特徴がある。アスペクト比の高いチャネルの一つの利用例は、たとえばチャネル内部にフィルタ材料が設けられる濾過プロセスである。チャネルに試料を投入すると、たとえば重力に基づいて濾液がチャネルの下側領域で形成され、そこに集めることができる。このような場合、一方では、濾過プロセスを完全に進行させることができるようにするために、チャネルが十分な深さを備えているという特徴をもつことが重要である。また他方では、試料容積が最低限に抑えられることを保証するために、チャネルがわずかな幅しか備えていないのが望ましい。このような濾過プロセスの一例は、血液から血漿を取り出す分野である。その場合、血球がチャネルの上側領域でフィルタ材料に捕捉されるのに対して、血漿はチャネルの下側領域で濾液として得ることができる。特に試料調製の分野に属していてよく、たとえば粒子に結合された試料成分等の粒子状物質が残りの試料成分から除去されるような、数多くの多彩な用途が原理的に考えられる。
【０００６】
アスペクト比の高いミクロ流体チャネルシステムのさらに別の利用分野は、液体混合物を製作する分野に見出される。その場合にも同じく、わずかな量の試料の効果的な混合が必要となる多様な用途が考えられる。その例としては酵素・基質複合体の製造があり、あるいは一般に、しばしばわずかな試料消費量および／または試薬消費量が重要な役割を演じるのでミクロ構造を用いるのが格別に好ましい試薬と試料の混合がある。一般に、わずかな液体量だけで作業をする場合には、一例を挙げただけでもたとえば溶離勾配、希釈列、濃度勾配などを作成するときにアスペクト比の高いミクロ構造の使用が好ましいことが判明している。
【０００７】
物質の混合によって形成が開始される反応生成物の分析の分野や、その運動性の分析でも同じように、上記に付け加わる適用例が生まれている。運動性を測定するためには、相互に反応するさまざまな物質の混合が即座かつ完全に行われ、それにより、反応開始がすべての試料について統一されていると想定できることが重要である。
【０００８】
当然ながら、ミクロ流体構造に基づいて複合試料の分離を行ったり、あるいは、この種のチャネル構造を用いて分析をしたりするために試料の連続的な採取をすることも考えられる。この場合、たとえば選択された流体案内部を通じて試料を複数のテスト区域へ同時に分配することにより、１回の試料投入で複数の分析物の同時の判定を実現することができる。
【０００９】
特にアスペクト比の高いミクロ構造については、原理的に多様な用途が考えられる。特に、しばしばマイクロデバイスがすでに利用されている現代の分析の分野では、ミクロ流体チャネルシステムを組み込むことが欠かせない。その例には、たとえば糖尿病患者のグルコース測定のために用いられるミクロ透析システムなどがある。
【００１０】
そこで従来技術では、アスペクト比の高いミクロ流体システムを製造する方法や、これを応用する方法が数多く開示されている。
【００１１】
たとえば米国特許第６，２５１，２４８号明細書は、ポリマー材料の管理された膨張に基づいて成形されるミクロ構造を開示している。電界液とアイオノマーポリマーにより、管理された流動に基づいてシステムを管理しながら成形することができる。さらに米国特許第６，０６８，６８４号明細書と米国特許第６，０５１，８６６号明細書には、エッチングプロセスと照射とによって製作されるミクロ構造が開示されている。この場合、たとえばフォトレジスト層の分野に属する構造化された露光から公知となっているような、エッチングと照射のさまざまな変形例が可能である。国際公開第９９／３６９４１号パンフレットはミクロ構造を製作するために、特に金属のパターンを利用している。
【００１２】
上に挙げた従来技術の方法はすべて、製造プロセスに基づいて、選択した方法に応じたさまざまな前提条件がミクロ構造の材料に課せられるという欠点を含んでいる。しばしば、チャネルを形成するプロセスの正確な制御が困難であることが判明しており、そのために、チャネル構造の均一な成形を保証することができないことが多い。こうした事態は、たとえばチャネル構造の上側領域で拡張が生じ、逆に下側のチャネル端部では先細になる可能性があるエッチング方法でしばしば現われる。そのために、所望の深さをもつチャネルの製造、すなわちアスペクト比の選択が製造方法によって限定されており、任意の大きさに選択することができないという場合がしばしばある。従来技術で通常行われている方法を用いると、アスペクト比＜３を可能にすることができるのが普通である。しかもこれらの方法は高いコストを要することが判明しており、そのために、方法に必要な材料ばかりでなく製造方法そのものによっても著しいコストが惹起される。さらに、とりわけ液体の混合については製造技術に起因して、そのために設けられるチャネル構造が（すでに述べたように）所与の断面積でわずかなアスペクト比しか有しておらず、そのために、たとえば異なる試料の混合が不完全かつ緩慢に行われることが示されている。また、製造プロセスに応じた材料選択も、それぞれのミクロ構造の用途を制約してしまう。たとえばステレオリソグラフィを用いてモノリシックに製造されたミクロ構造のチャネル壁は高い表面粗さを有しているので、ミクロ流体構造の顕微鏡観察が不可能である。したがって、このような方法で製作されたミクロ構造を、たとえばチャネル内の流体の光学検知が行われるべき分析分野で使用することは不可能である。
【００１３】
本発明の課題は、上述したような従来技術の欠点を克服するアスペクト比の高いミクロ流体システムを提供し、ならびに、そのようなシステムを製造する方法を提供することである。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、アスペクト比の高いミクロ流体流動のためのチャネルシステムを内容としている。このチャネルシステムは第１および第２の本体を有しており、これらの本体は、第１の本体の第１の表面と第２の本体の第２の表面とが定義された相互間隔を有していて、それにより第１および第２の表面のあいだに第１の流体チャネルが形成されるように、相互に連結されている。さらにこのチャネルシステムは第３の本体を含んでおり、この第３の本体は、第３の本体の第３の表面が２つの本体のそれぞれ他の表面とのあいだで定義された相互間隔を有していて、それにより第３の表面と他の２つの表面とのあいだに第２の流体チャネルが形成されるように、前述した２つの本体または１つの別の本体と同じく連結されている。このようにして生じるチャネルシステムは、第１のチャネルが第２のチャネルと交差しており、それによってチャネルシステムが、流体が通って流入および／または流出することができる少なくとも３つの流体接続部を含んでいるという特徴がある。
【００１５】
本発明によるチャネルシステムは、製造方法が簡単かつ低コストであることを特徴としている。この場合、本体の材料は自由に選択することができ、そのつど意図される利用分野に合わせることができる。本体は、以下においてはチャネル幅とも呼ぶ各表面のあいだの定義された間隔に比べて粗さが少ない表面性質を有しているのが好ましい。さらにこの表面性質は、使用が意図される流体に対して不活性な挙動を示すことを特徴としているのが好ましい。
【００１６】
本発明の製造方法により、本体表面の寸法を通じてチャネルの深さを、また２つの表面の定義された間隔の選択を通じてチャネルの幅を、それぞれ自由に選択することが可能である。それにより、従来技術に比べてアスペクト比を任意の大きさに選択することができ、しかも、本発明の装置にとっては＞１０または＞１００のアスペクト比さえ実現することができる。
【００１７】
さらに、本発明によるミクロ流体チャネル構造は、交差部位に死容量を形成させることのない２つのチャネルの交差を可能にする、正確に定義された構造を選択することができるという特徴がある。
【００１８】
流体接続部という概念は、本発明の意味においては、流体の流動方向によって詳しく定義され、すなわち、流動方向に応じて流体接続部を流入部ないし流出部と呼ぶこともできる。このとき本発明のチャネルシステムは、当然ながら、以下においては流れ方向とも呼ぶ複数の流動方向を有することができる。このとき流動方向は、それぞれのチャネルの幾何学的な向きに応じて変化する。本発明によるチャネルシステムは、相互に流体接続された少なくとも３つの流体接続部を有するように構成されている。ただし原理的には、チャネルシステムは任意の数のチャネルならびに流入部および流出部を含むことができ、それぞれのチャネルは少なくとも部分的に交差している。このときチャネルの幅は、すでに述べたように、各本体の表面の間隔によって定義され、たとえば数マイクロメートル単位まで、ほぼ任意の小ささに選択することができる。本体のサイズによって、すなわち、チャネルの深さを規定し、特に流体の流れ方向に対して実質的に垂直に延びる、互いに連結された２つの本体の各表面の辺の長さによって、チャネルシステムのどのような任意の深さでも自由に選択可能なので、数センチメートルの深さでも問題なく実現することができる。このように本発明によるチャネルシステムは、従来技術に比べてアスペクト比＞３を難なく達成することができる。各本体の接合によって、（すでに述べたように）チャネルの交差部の任意の形状を形成することができ、その際に死容積が生じることがない。
【００１９】
ここで一例として、Ｔ字管、Ｙ字管、または十字管の形態で互いに交差するチャネルの構成を挙げておく。液体を混合する場合、本発明のチャネルシステムは、流体の直接的な混ぜ合わせが問題なく可能であることを示す。さらに、アスペクト比の高い互いに交差するチャネルを利用することで、流体の混合が著しく促進される。アスペクト比が低いチャネルシステムとは異なり、所与の断面積で、完全な混ぜ合わせに至るまでの時間が短くなるからである。このことは、互いに接するチャネルの「接触面積」の増加によって説明することができ、後で図面を参照しながら詳しく説明する。
【００２０】
チャネルシステムの有利な実施形態は、上述したような互いに交差する構造を有しているのが好ましい。
【００２１】
チャネルシステムが３つの本体を含んでおり、そのうち２つの本体がすでにミクロ流体チャネルに連結されているときは、たとえば、互いに交差するチャネルが実質的にＴ字管またはＹ字管を形成するように、第３の本体が第１および第２の本体のそれぞれ表面と連結される。さらに、チャネルシステムが第４の本体を含んでおり、それにより、第３の本体が第１の本体の表面と、および第４の本体の表面とそれぞれ連結され、第４の本体の別の表面が第２の本体の別の表面と連結されるようになっていれば、互いに交差するチャネルが実質的に十字管を形成する。チャネル構造の形態は原則として自由に選択可能なので、任意の数の選択肢が考えられる。このように本体の配置や形状に応じて、あらゆる任意の形態の互いに交差するチャネルを形成することができる。一つの有利な実施形態では、できるだけ高いアスペクト比を得るために、各本体の表面の間隔が＜１ｍｍであり、流れ方向に対して実質的に垂直に延びる互いに連結された表面の辺の長さは、＞１ｃｍの長さを有しているのが好ましく、その結果、これらの辺の長さによってチャネルの相応の深さが形成されることになる。たとえば濾過プロセス等のいくつかの利用分野では、チャネルの深さを規定する本体の辺の長さが、同じく流れ方向と平行に向いていてよいことが示されている。そうすれば流体がチャネル深さに沿って流れ、このことは、たとえば重力を利用する分離方法の場合などに好ましいことを実証することができる。一般に、チャネルシステムの有利な実施形態は、チャネルの深さを規定する表面の辺の長さが、各表面のあいだの定義された間隔より何倍も大きくなっており、それにより大きなアスペクト比が生じることを特徴としている。チャネルシステムの少なくとも１つのチャネルのアスペクト比は＞３であるのが好ましい。形成されるチャネルが各表面のあいだでできるだけ平坦に成形されるように、チャネルを仕切る表面は平らに構成されるのが好ましい。このことは、意図されるチャネル幅との比率で、表面の粗さができるだけ小さく選択されることを意味している。一つの有利な実施形態では、チャネルシステムは、連結されるべき各本体から独立した部材をなす連結部材を有しており、この連結部材によって各本体が相互に連結される。このような連結部材は一定の厚さを有しているのが好ましく、それにより、その結果として生じるチャネル幅も同じく一定となる。たとえばこのような連結部材は、たとえば＜１００μｍの厚さを有するフィルムで構成される。連結部材は、各本体の表面の均等な間隔を保証するために製造プロセスのあいだはスペーサとしてのみ使用され、各本体が連結された後に、チャネルシステムから再び取り除かれるのが本発明にとって好ましい。この場合、たとえば各本体を接着剤で相互に連結するという選択肢がある。
【００２２】
接着剤は、連結部材そのものとしての役目をするばかりでなく、均等に塗布されていれば各表面の定義された間隔をも可能にする。しかしながら、接着剤が各表面と連結部材を連結する役目をすることも考えられる。接着剤は、それによってチャネルシステムの流体密封が行われるような性質を備えているのが好ましく、この接着剤は、使用が意図されている流体に対して不活性の挙動を示す。
【００２３】
それぞれチャネルを仕切っている各本体の表面は実質的に等しい面積を有しているのが好ましく、それにより、各本体を所望のチャネル構造に合わせて任意選択で適合化することができる。ミクロ流体システムの選択された利用分野という観点から、さらに別の有利な実施形態が得られる。たとえば少なくとも１つのチャネルに分離媒体が設けられていれば、たとえば一方で試料と反応混合物の分離を行い、他方で濾過を行うことができる。たとえば濾過プロセスで濾液を得るために重力を利用するとき、この種の用途の場合には流体がチャネル深さに沿って流れる。そしてチャネルシステムのこの領域では、当該チャネルの深さを規定する本体の辺の長さが流れ方向と平行に延びている。さらに、光学分野ではチャネルシステムへ追加の構成部材を組み込むのが好ましいことが判明している。この場合、たとえばマイクロレンズ、鏡などの反射をする表面、および／またはフォトダイオード等の微小光学系の統合は、ミクロチャネルにある分析物の光学検知を可能にする。
【００２４】
たとえば焦点合わせレンズをチャネル仕切壁に統合することによって、励起をする放射を注入するときの所要の調節精度を下げることができ、あるいは、少なくとも２つの反射面をチャネル仕切壁に統合することによって、吸収検知や蛍光検知のときの光学距離を長くすることができ、それによって測定感度の向上につながる。このような構成部品の統合は、調節精度が低くてよくなるので、たとえば器具の問題ない利用を可能にする。さらに、たとえばチャネルシステムにある分析物を同時に励起・検知することによって、ミクロチャネルで分光測定をする可能性が生まれる。この場合、一例を挙げただけでも、たとえばチャネル壁に固定された分析物を検知することが考えられる。
【００２５】
さらに、たとえば化学的に容積を操作可能な媒体を嵌め込むことで、ミクロチャネルのバルブ機能を具体化することができる。ミクロ流体構造でバルブ機能によって液体を制御することは、たとえば、たとえば注入溶液と反応混合物を流体的に分離するためにチャネルセグメントを一時的に区切りたいという場合に好ましいことが示されている。
【００２６】
さらに、チャネルシステムの本体の少なくとも２つの表面が異なる物理性質および／または化学性質を有していることが考えられ、それにより、そのつどの利用分野に合わせた最適化された適合化がチャネルシステムで行われる。この場合、たとえば透過性や伝導性といった表面の性質だけでなく、導電性、熱伝導性といった本体そのものの材料の性質も対象に含まれる。ミクロチャネルの仕切壁が、たとえば磁気化可能な性質を備えているという特徴を備えている場合、ミクロチャネルを磁気粒子で帯電させると、粒子がチャネル壁に滞留することになる。この種の用途は、たとえば磁気粒子が交換可能な表面として、かつ抗体などの試薬のキャリヤとして利用される効力検定などで有用である。このようにして、適当な洗浄工程により、特異的に結合された試料成分を適当な洗浄液で溶離することができる。
【００２７】
チャネルシステムが本体の温度を的確に変化させる能力を有していれば、それにより、たとえば転換部材を局所的に加熱させることで、温度の低い転換部材の方向への液体移動を誘導することが可能である。この場合、熱で誘導される運動のために、表面張力の温度依存性が利用される。
【００２８】
さらに、アスペクト比が高い、特にアスペクト比が１０よりも高い、ミクロ流体チャネルシステムを製造する方法も本発明の対象物である。この方法は、第１の本体の第１の表面を第２の本体の第２の表面と連結し、第１および第２の表面のあいだに定義された間隔が存在していて、これらの表面のあいだに流体チャネルが形成されるようにすることを内容としている。この工程が第３の本体の第３の表面で繰り返され、２つの前記本体または１つの別の本体の別の表面とそれぞれ連結される。これらの本体も同じく各々の表面を介して、各本体の表面のあいだに定義された間隔が存在するように互いに連結され、それにより、互いに交差する少なくとも２つのチャネルからなる流体チャネルシステムが形成され、これらのチャネルは、チャネルシステムが、流体が通って流入または流出することができる少なくとも３つの流体接続部を含むように互いに交差している。本方法の有利な実施形態は前述したところから明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
次に、いくつかの例を参照しながら本発明について詳しく説明するが、それによって図示した実施形態への限定を行うものではない。
【００３０】
図１ａから図１ｅは、一例として、２つまたはそれ以上のチャネルを備えるミクロ流体チャネルシステムの製造を示している。図１ａでは、３つの本体１〜３が組み合されて１つのチャネルシステムになる。そのために、まず本体１の表面を連結部材４を介して本体２の表面と連結する。このとき連結部材に基づいて、本体１および２の両方の表面の間隔を連結部材４の厚さによって定義することが可能である。連結部材４を接着剤で各表面と結合し、このとき同時に接着剤によって流体密封が行われる。このようにして本体１および２が互いのあいだで流体チャネルを形成し、この流体チャネルはその上側端部と下側端部では連結部材４によってそれぞれ仕切られる。このチャネルの深さは、流れ方向６に対して垂直に延びる本体の辺の長さ５によって定義される。図面を参照すると容易に理解できるように、本体１から３ならびに連結部材４の選択に応じて、チャネルの任意の大きさのアスペクト比を構成することができる。その際には、たとえば樹脂等による連結部材および本体との結合が、そのようにして結合されたチャネル端部が流体に対して透過性でないような性質を備えるように配慮するだけでよい。さらに、使用する接着剤は少量を使用するだけで確実に封止をするのが好ましく、それにより、接着剤の追加の塗布によってチャネル幅が広がってしまうことがない。このとき、接着剤が均等に分布するように同じく配慮する。
【００３１】
次の工程では、第３の本体３を、さらに別の２つの連結部材４を介して、本体１および２のそれぞれ別の表面と連結する。こうして形成されたチャネル構造は、本体１および２で形成される第１のチャネルと、本体１、２および３で形成される第２のチャネルとが交差するＴ字管を構成している。
【００３２】
図１ａは、本方法が単純であることを例示している。それぞれマクロデバイスである本体１〜３を用いることで、製造方法の取扱が格別に簡単になる。
【００３３】
図示したミクロ流体構造を製造するさらに別の簡素化の様子が、図１ｂに一例として示されている。この場合、Ｔ字型の複数のチャネル構造が同時に製造される。この製造方法では、まず、ほぼ等しい大きさの２つの本体１０および１１が用いられる。第１の工程では、所望の大きさの複数の本体が生じるように本体１０を切断する。本体１０の切断線１２ａ〜１２ｄが、後のチャネルシステムでチャネルを形成する。そのために、個々の本体を切断線の上側領域と下側領域で、定義された間隔を介して相互に連結する。このことは、すでに図１ａで示したように連結部材で行うことができ、あるいは、たとえば接着剤で直接具体化することができる。表面１４に塗布された接着剤またはフィルムを介して各本体を相互に連結するのも好ましく、それにより、チャネルの内部には接着剤が存在しないことになる。この場合、切断線の上側領域ないし下側領域は形成されるチャネルの内部にあるのではなく、本体１０の表面１４の構成要素である。このように、切断されて再び相互に連結された本体１０’は、構成が同一で平行に延びる４つのチャネルをなしている。次いで第２の本体１１を本体１０’と連結し、それにより、チャネル１２ａ〜１２ｄが連通する追加のチャネル１２ｅが形成される。最後の工程で、組み合された各本体１０’および１１を再び切断し、それにより、各チャネルがＴ字管を構成する４つのミクロ流体構造１３ａ〜１３ｄがそれぞれ生じるようにする。
【００３４】
図１ｃ〜１ｅは、本体の連結を具体化して簡素化することができる別のいくつかの方法を一例として示している。この場合には、チャネルシステムの流体密封が行われて、各本体の個々の表面の定義された間隔が保証されるように、それぞれ連結部が構成されるようにそのつど配慮する。図１ｃでは、２つの本体が強い磁場に基づいて互いに相対的に位置決めされる。このように、磁気的な土台８の磁場の強さが十分に大きく選択されていれば、磁気的な土台８の上で各本体１および２の正確な位置決めを確保することができる。このような結合方法の利点は、特に、ミクロ流体システムの組立を迅速かつ可変に行えるという点にある。しかも、ミクロ構造の定義されたチャネル幅をそれぞれ規定する連結部材が必要ない。磁場による位置決めによって接着剤を省略することができるので、これと結びついた欠点（接着剤の均等な塗布、流体に対する接着剤材料の不活性な挙動）を回避することができる。このように結合されたミクロ流体システムのチャネル幅は、用途の必要性に応じて迅速に変更することができ、そのために相応の連結部材がそのつど必要になることがない。さらに、ミクロ流体システム自体の構造も可変である。このように、このシステムはコストをかけることなく種々の要求の条件を満たし、そのような条件に合わせることができる。ただし、このような種類の本体の結合方法のための前提条件は、本体そのものが磁性材料でできていることである。状況によってはその結果として生じるこの種のミクロ流体システムの材料費の増大は、多彩な利用可能性という利点で補うことができる。したがってこの種のシステムは使い捨ての用途に用いるのではなく、たとえば分析方法が変更されるような場合に実験室の分野で用いるのが好ましい。その場合、容易に可逆的なシステムの組立は、容易に取り扱うことができる個別部材の洗浄を可能にする。
【００３５】
各本体を相互に連結して互いに位置決めする別の方法が、図１ｄに示されている。この場合、ステンシル７によって本体１および２が互いに相対的に位置決めされる。このとき一方では、この種のステンシルを製造方法の簡素化のためにだけ利用し、両方の本体１および２が連結された後は再びシステムから取り除くことが考えられる。しかしながら、ステンシル７をミクロ流体システムの連結部材として利用し、システムに統合することも考えられる。ステンシルを使用する利点は、ミクロ流体システムの製造方法がそのつどのチャネル幅について自動化されることにある。さらに、さまざまなチャネル幅専用のステンシルを準備しておいて、システムの製造を簡素化することも考えられる。このような製造方法に基づいて本体の材料に関する要求事項が課せられないので、そのつどの利用分野に合わせて材料選択を行うことができる。同様のことは、図１ｅに示すような位置決め部材９を使っての本体１および２の位置決めについても言える。この場合、所定の鍵と錠の原理を通じて、位置決め部材９の上での各本体の位置決めが行われる。この製造方法は、相応の鍵部材１５がそれぞれの本体に設けられており、それにより、位置決め部材９の対応する部材１６との協働が確立されることが前提条件となる。補助手段７〜９と本体１および２のあいだの図示したような連結が十分に堅固に行われ、それによって流体密封が実現されていれば、図示した図１ｃから図１ｅの製造方法はいずれも状況によっては接着剤の使用を省略することができる。このことは、たとえば特に本体１および２がその自重によって十分に堅固に部材７および９に対して押圧されることによって、または、図１ｃに示す例では十分な磁力が作用することによって実現することができる。
【００３６】
図２は、チャネルがＴ字型を形成しており、試料を分離するためのフィルタ材料がチャネルシステムに設けられた、ミクロ流体システムの平面図と前面図を示している。
【００３７】
図２ａは、本体１〜３によって形成されるチャネル構造の平面図を示している。図示した例では、流体は本体１および２のあいだのチャネル１７を通って導入され、そこを起点として、本体１、２および３によって仕切られた交差するチャネル１８へと移動する。チャネル１８の上側領域の内部にはフィルタ媒体１９がある。図２ｂの前面図が示すように、チャネル１７の深さは隣接するチャネル１８の深さよりもはるかに小さい。このことは、たとえば本体１および２の辺の長さ２１を相応に短く選択し、本体１および２を別の本体２２と連結することによって具体化することができる。ただし本体１および２と本体２２のあいだにはチャネルは形成されず、各部材の直接的な結合が行われる。しかしながら、本体１および２の辺の長さ２１を本体３の辺の長さ２３と等しく選択することも考えられる。その場合には、本体１および２のあいだのチャネル深さを連結部材を通じて相応に調節しなくてはならない。この連結部材は、辺の長さ２１と加算したときに、本体３の辺の長さ２３に相当する相応の高さを備えている。そして、この連結部材は本体１および２で形成されるチャネル１７のチャネル全長にわたって延びるのが好ましい。本体１、２および３によって形成されるチャネル１８は、チャネル１７に比べてはるかに高いアスペクト比を有しており、チャネル深さは辺の長さ２３を通じて相応に定義される。チャネル１８には、上側領域にフィルタ媒体が組み込まれている。両方のチャネルの異なるアスペクト比によって、流体はもっぱらチャネル１７から、フィルタ媒体１９があるチャネル１８の上側領域へと流れ込む。流体はフィルタ媒体１９を通過して案内され、そこで分離される。このとき十分に高いアスペクト比は、フィルタ媒体によって流体の十分な分離が行われることを保証する。この濾過はたとえば重力に基づいて行われ、濾液はチャネルの下側端部に沈積する。したがってこのような種類のチャネル構造を使えば、わずかな量の流体でも濾過を行い、そのようにして、たとえば流体に含まれる物質の分離を達成することが可能である。このときフィルタ媒体としては、利用分野に応じて市販のフィルタ材料が考えられる。しかしながら、チャネル幅自体の選択によって濾過プロセスを引き起こすことも考えられる。その場合にはチャネル幅は、濾液として意図される特定の流体成分だけがチャネルを通過できるように小さく選択される。特定の流体成分に合わせたチャネル幅の適合化は、特に本発明にシステムによって従来技術に比べて格段に容易に具体化することができる、一つの有利な実施形態であるにすぎない。チャネル深さの推移全体にわたって、定義された一定のチャネル幅を保証することができるからである。当然ながら利用分野によっては、チャネル深さに沿ってチャネルの事前設定された先細化を的確に選択することもできる。このことは、たとえば上側のチャネル端部と下側のチャネル端部について、連結部材を異なる厚さに選択することによって具体化される。
【００３８】
図３はミクロ流体チャネルシステムを示しており、ここでは各チャネルがＹ字管の形態で相互に連結されている。チャネル１００を介して、図３ａに示すように流体が導入される。この流体流動はチャネル１０２および１０３の交差によって分割される。このときチャネルの交差部では、たとえばチャネル幅の選択によって流体の分離が行われる。図示した図３ａの例では、チャネル１０２の幅はチャネル１０３の幅よりも狭く選択されている。たとえばこのようなチャネル構造は、完全血から血漿を得るため、あるいは粒子に結合された試料成分を除去するために用いることができる。この場合、ミクロチャネルの分岐によって赤血球の大半の割合が血漿から分離される。チャネル１０２のチャネル幅を減らすことにより、赤血球がチャネル１００の分岐部のところで血漿から分離されるので、赤血球の割合が増えた血液がチャネル１０３に沿って流れ、それに対してチャネル１０２からは血漿を得ることができる。そのためにチャネル１０２のチャネル幅は、数個の赤血球の直径分に相当するように選択されるのが好ましい。このときチャネル構造の高いアスペクト比は、チャネル幅が最低限に抑えられているにもかかわらず、血漿分離の高い収量容積を可能にする。このことは、図示した例ではチャネル深さの拡大によってフィルタ能力を大幅に改善することができることを意味している。図３ａは、任意に自由選択可能なアスペクト比に基づいて、フィルタ材料を使わずに試料調製を容易に実行できることを示している。別の利用例が図３ｂと図３ｃに示されている。
【００３９】
図３ｂでは、チャネル１００によって２つの異なる流体１０７および１０８が導入され、チャネル１０４でこれらの流体の混合が行われる。この場合、流体を混ぜ合わせるときにチャネル深さが大きく選択されていると、２つの異なる流体の混合を迅速かつ完全に行えることが判明している。このことは、２つの流体の接触をチャネルの深さ全体に沿って行えるということによって根拠づけられる。チャネル深さを大きく選択すればするほど、混ぜ合わせが意図される流体の接触面積が広くなる。従来技術でこれと同等の流体流動を低いアスペクト比で実現しようと思えば、深さが少ないのでチャネルの幅を広く選択せざるを得ない。両方のシステムを対比してみるとすぐにわかるように、２つの流体の混ぜ合わせは、チャネル幅が広いと同じ時間内に不完全にしか行われない。原則として２つの流体の混合は、一例を挙げただけでも、たとえば（すでに述べたように）希釈列、濃度勾配、溶離勾配、または酵素・基質複合体を製作するために行われる。
【００４０】
図３ｃでは、流体流動は図３ａと同様に進行する。しかし、本例ではチャネル１０２および１０３はそれぞれ同一の寸法で選択されている。図示した例では、チャネル構造は流体を両方のチャネルへ均等に分割し、それぞれを一つのテスト区域１１０へと誘導するために利用される。このような種類の適用例は、たとえば複数のテスト方法を一つの試料で同時に実施できるようにするために必要となる。当然ながら、試料取扱の簡素化を実現する、ネットワークの形態の多様なチャネル構造を原理的に考えることができる。このとき本発明のミクロ構造により、流体の分離を行うことができるだけでなく、方法の進行中における流体の混ぜ合わせ、または調量された添加、または流体量の分岐も同時に保証される。本発明のシステムは、チャネルの三次元の分岐を高いアスペクト比でも低いアスペクト比でも可能にする。このことは特に、高度に複雑なチャネルネットワークを狭い底面に統合しなければならない場合に好ましい。一般に、ミクロチャネルの所与の幅でアスペクト比を高めることは、２つまたはそれ以上の流れを完全に均一化または分離するための時間を短縮することが判明している。
【００４１】
図４ａおよび図４ｂから図４ｃは、一例として、アスペクト比の高い本発明のミクロ流体チャネル構造と、アスペクト比の低いミクロ流体チャネル構造とを対比したものであり、クロマトグラフィ分離法を取り上げて本発明の利点を示している。２つの成分のクロマトグラフィ分離法のために、試料３２がミクロ流体チャネル構造へ導入される。チャネル構造は、図示した例では一例として十字管として構成されている。試料３２がチャネル構造に到達すると、それぞれのチャネル３０および３１にある分離媒体に応じて異なる流動速度を有する試料成分の分離が行われる。図４では、異なる試料成分３２、３２’および３２”の表示によってその様子が図示されている。チャネル３１および３０の分岐部のところで、それぞれの試料成分はチャネル３１へと移行する。チャネル３１の末端部で、検出器により試料成分が測定されて同定される。
【００４２】
一般に分離方法では、２つの試料成分の分離の鮮明さが分析において重要な意義をもつことが知られている。その場合、試料成分の個々の帯の広がりによって、２つの試料成分の分離の鮮明さは決定的に低くなる。しかしながら、チャネルの幅をできるだけ狭く選択すれば、クロマトグラフィ分離チャネルにおける２つの成分の分離を著しく改善できることが示されている。それにもかかわらず、所定の試料容積を同じ時間で検証できるようにするためには、チャネル幅を狭めた場合、チャネル深さの相応の拡大を行わなければならない。図４ａから図４ｃ、および図４’から図４’ｃの対比は、そのような効果をわかりやすく図示している。層流を想定すると、流体チャネルシステムでは、チャネル幅内部の位置に対する流動速度の依存性を反映した放物線状の流動パターンが形成される。その結果生じるチャネル３１内での試料成分３２および３２’の分布が、図４に対比して図示されている。チャネルの幅の拡張は、物質を検出するときに、ガウス分布を前提とする帯の広がりにつながる。すなわちこの対比が示すように、アスペクト比の高い本発明のチャネルシステムで試料成分を検出することで、検出器から出力される信号のはるかに少ない帯域幅を実現することができる。その理由から、システムの分離の鮮明さが決定的に向上する。したがって、所与の試料処理量のときに分離の鮮明さが一定であると仮定すれば、試料容積投入の増大を実現することが可能である。
【００４３】
図５は、たとえば自動式の試料取扱で利用することができるミクロ流体チャネル構造を示している。本例では複数のチャネルアレイ４０が一つのミクロ流体構造に合体している。ここではチャネルアレイ４０は中空スペース４１を取り囲んでおり、その中に懸濁液がある。中空スペース４１には、懸濁液４３を恒常的に混ぜ合わせるように働く撹拌器４２がある。適当なチャネル幅を選択することによって懸濁液の濾過が行われ、それにより、濾液４４が以後の処理のためにチャネル出口部に到達する。この場合、たとえば各チャネルアレイのチャネル幅を異なる大きさに選択することが考えられ、それにより、後の利用分野に応じて異なる品質の濾液が生成される。図５が示すように、本発明のシステムはミクロ流体流動に対する自動式の試料取扱さえも可能にする。このとき、二次元または三次元のネットワーク構造の多様な実施形態が原理的に考えられる。その場合、本発明の方法により、形状や材料の制約がミクロ構造に実質的に課せられないので、システムを任意選択でそのつどの利用分野に合わせて適合化することができる。特に、本発明のシステムおよび方法は、アスペクト比の高いチャネルが好ましい利用分野で好適であることが判明している。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】スペーサを備えるミクロ流体チャネル構造の製造である。
【図２】フィルタ媒体を備えるＴ字管の形態のミクロ流体チャネル構造である。
【図３】Ｙ字管の形態のミクロ流体チャネル構造である。
【図４】互いに交差する２つのチャネルを備えるミクロ流体チャネル構造である。
【図５】ミクロ流体チャネルのアレイを備えるミクロ流体チャネル構造である。
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年3月2日(2005.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミクロ流体流動のためのアスペクト比の高いチャネルシステムにおいて、
第１の本体の第１の表面と第２の本体の第２の表面とが定義された相互間隔を有していて第１および第２の表面のあいだに第１の流体チャネルが形成されるように相互に連結された第１および第２の本体と、
第３の本体の第３の表面が２つの本体のそれぞれ他の表面とのあいだで定義された相互間隔を有していてこれら他の２つの表面と第３の表面とのあいだに第２の流体チャネルが形成されるように前記２つの本体または１つの別の本体と連結された第３の本体とを含んでおり、
流体が通って流入および／または流出することができる少なくとも３つの流体接続部をチャネルシステムが含むように第１のチャネルが第２のチャネルと交差しているチャネルシステムが形成される、ミクロ流体流動のためのチャネルシステム。 
【請求項２】
アスペクト比の高いミクロ流体チャネルシステムを製造する方法において、
第１および第２の表面のあいだに定義された間隔が存在していて第１および第２の表面のあいだに流体チャネルが形成されるように、第１の本体の第１の表面を第２の本体の第２の表面と連結し、
第３の表面と２つの本体の他の２つの表面とのあいだに定義された間隔が存在するように、第３の本体の第３の表面を前記２つの本体または１つの別の本体の別の表面とそれぞれ連結し、
流体が通って流入および／または流出することができる少なくとも３つの流体接続部をチャネルシステムが含むように第１のチャネルが第２のチャネルと交差しているチャネルシステムが形成されるミクロ流体チャネルシステムを製造する方法。 
【請求項３】
請求項２記載の方法で製造された請求項１記載のチャネルシステム。 
【国際調査報告】
2005536731.tif 000010
2005536731.tif 000011
2005536731.tif 000012
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