(57)【要約】  本発明は（ａ）シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（“ＣＯＸ−２インヒビター”）および（ｂ）ヒストン・デアシラーゼ・インヒビター（“ＨＤＡＩ”）からなる組合せ剤に関し、とりわけ哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置に、同時に、一体として、個別にまたは逐次的に使用する組合せ剤に関する。本発明はまたかかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物、およびかかる組合せ剤による哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣（例えば、ポリープ）および大腸癌ならびに他の悪性腫瘍の処置方法に関する。本発明はさらにかかる組合せ剤を含んでなる市販用パッケージまたは製品にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＣＯＸ−２インヒビターおよび（ｂ）ヒストン・デアシラーゼ・インヒビターを含んでなる組合せ剤であって、有効成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれの場合に遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態で存在し、同時に、一体として、個別にまたは逐次的に使用する組合せ剤。
【請求項２】
ＣＯＸ−２インヒビターが式（Ｉ）：
【化１】
2005510517.tif 000024
（ただし、式中、
Ｒ＊はメチルまたはエチルであり；
Ｒ＊１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ＊２は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ＊４は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；そして
Ｒ＊６はヒドロキシまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＨである）
で示される化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルから選択されるものである請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
ＣＯＸ−２インヒビターが式（Ｉａ）：
【化２】
2005510517.tif 000025
（ただし、式中、
Ｒ＊はメチルまたはエチルであり；
Ｒ＊１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ＊２は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ＊４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ＊５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである）
で示される化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルから選択されるものである請求項２記載の組合せ剤。
【請求項４】
ＣＯＸ−２インヒビターが５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩である請求項３記載の組合せ剤。
【請求項５】
ＣＯＸ−２インヒビターが、２μＭ未満のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有し、かつ５μＭを超えるＣＯＸ−１阻害ＩＣ５０を有するＣＯＸ−２インヒビターである請求項１記載の組合せ剤。
【請求項６】
ＣＯＸ−２インヒビターが、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、その医薬的に許容される塩、およびその水和物からなる群より選択されるものである請求項１記載の組合せ剤。
【請求項７】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが式（II）：
【化３】
2005510517.tif 000026
（ただし、式中
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか，またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を表すか、またはＲ２がそれが結合する窒素とともに、またＲ３がそれが結合する炭素とともにＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環、および混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択される；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ１が１−６である場合、各炭素原子には任意に独立して、Ｒ３および／またはＲ４が置換していてもよい；
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択される；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４がそれらが結合する窒素とともにＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
ｍは０ないし６から選択される整数であり；そして
ｚはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項８】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが請求項７記載の式（II）で示される化合物において、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４それぞれがＨである化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが請求項７記載の式（II）で示される化合物において、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４それぞれがＨであり、ｎ２およびｎ３の一方がゼロであり、他方が１である化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが請求項７記載の式（II）で示される化合物において、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４それぞれがＨであり、ｎ２およびｎ３の一方がゼロであり、他方が１であり、またＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項１１】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが式（IIａ）：
【化４】
2005510517.tif 000027
（ただし、式中、
ｎ４は０−３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ５’はへテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリへテロアリール、または混合アリールおよび非アリールポリへテロ環である）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項１２】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが式（IIｂ）：
【化５】
2005510517.tif 000028
（ただし、式中、
Ｒ２’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、および（ＣＨ２）２−４ＯＲ２１から選択され、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；そして
Ｒ５”は置換または非置換の１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７記載の組合せ剤。
【請求項１３】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが式（IIｅ）：
【化６】
2005510517.tif 000029
（ただし、式中、可変置換基は請求項７記載の式（II）で示される化合物の定義と同義である）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項７記載の組合せ剤。
【請求項１４】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、請求項１３記載の式（IIｅ）で示される化合物において、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニルまたはへテロアリール環である化合物または医薬的に許容されるかかる化合物の塩である請求項１３記載の組合せ剤。
【請求項１５】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、請求項１３記載の式（IIｅ）で示される化合物において、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニルまたはへテロアリール環であり、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｓＣＨ２ＯＨであり、ｓが１〜３である化合物または医薬的に許容されるかかる化合物の塩である請求項１３記載の組合せ剤。
【請求項１６】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、請求項１３記載の式（IIｅ）で示される化合物において、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニルまたはへテロアリール環であり、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｓＣＨ２ＯＨであり、ｓが１〜３であり、Ｒ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、またｑが１〜３であってｒが０であるか、またはｑが０であってｒが１〜３である化合物または医薬的に許容されるかかる化合物の塩である請求項１３記載の組合せ剤。
【請求項１７】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびその医薬的に許容される塩からなる群より選択されるものである請求項７記載の組合せ剤。
【請求項１８】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターがＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１７記載の組合せ剤。
【請求項１９】
哺乳動物の疾患処置に使用する請求項１〜１８のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項２０】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置に使用する請求項１９記載の組合せ剤。
【請求項２１】
処置すべき他の悪性腫瘍が、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭部と頚部の癌、および食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群より選択されるものである請求項２０記載の組合せ剤。
【請求項２２】
前悪性結腸病巣または大腸癌の処置に使用する請求項２０記載の組合せ剤。
【請求項２３】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌の処置に使用する組合せ剤であって、（ａ）医薬有効量の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）医薬有効量のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩を含んでなる組合せ剤。
【請求項２４】
処置すべき哺乳動物がヒトである請求項１９〜２３のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項２５】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置のための、ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用する医薬製造用のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置のための、ＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用する医薬製造用のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
ＣＯＸ−２インヒビターが請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩であり、該ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩である請求項２５または２６記載の使用。
【請求項２８】
医薬組成物であって、（ａ）１単位以上の剤形のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）１単位以上の剤形のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩とを、少なくとも１種の医薬的に許容される担体とともに含んでなる組成物。
【請求項２９】
（ａ）１単位以上の剤形の請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）１単位以上の剤形の請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩とを含んでなる請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＣＯＸ−２インヒビターが５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩である請求項２８または２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびその医薬的に許容される塩からなる群より選択されるものである請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターがＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置のための、医薬組成物製造用の請求項１〜１８および２３のいずれか一つに記載の組合せ剤の使用。
【請求項３４】
哺乳動物の疾患処置において、（ａ）ＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩とを、それらを同時に、一体として、個別にまたは逐次的に使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項３５】
（ａ）請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩とを含んでなる請求項３４記載の市販用パッケージまたは製品。
【請求項３６】
哺乳動物の疾患処置のための、ＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩をヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品、または
哺乳動物の疾患処置のための、ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩をＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項３７】
哺乳動物の疾患処置のための、請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩を請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる請求項３６記載の市販用パッケージまたは製品、または
哺乳動物の疾患処置のための、請求項７〜１８のいずれか一つに記載のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩を請求項２〜６のいずれか一つに記載のＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品。
【請求項３８】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置における使用について指示する指示書を含んでなる請求項３４〜３７のいずれか一つに記載の市販用パッケージまたは製品。
【請求項３９】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置方法であって、医薬有効量の（ａ）ＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターまたはその医薬的に許容される塩により当該哺乳動物を同時に、一体として、個別にまたは逐次的に処置することを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項１〜１８および２３のいずれか一つに記載の組合せ剤の治療有効量により該哺乳動物を処置することを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
他の悪性腫瘍が、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭部と頚部の癌、および食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群より選択されるものである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前悪性結腸病巣または大腸癌を処置するための請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
哺乳動物における前悪性結腸病巣または大腸癌を処置する方法であって、（ａ）医薬有効量の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）医薬有効量のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩を含んでなる組合せ剤により該哺乳動物を処置することを特徴とする方法。
【請求項４４】
哺乳動物がヒトである請求項３９〜４３のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は（ａ）シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（“ＣＯＸ−２インヒビター”）および（ｂ）ヒストン・デアシラーゼ・インヒビター（“ＨＤＡＩ”）からなる組合せ剤に関し、とりわけ哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍の処置に、同時に（simultaneous）、一体として（concurrent）、個別に（separate）または逐次的に（sequential）使用する組合せ剤に関する。本発明はまたかかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物、およびかかる組合せ剤による哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣（例えば、ポリープ）および大腸癌ならびに他の悪性腫瘍の処置方法に関する。本発明はさらにかかる組合せ剤を含んでなる市販用パッケージまたは製品にも関する。
【０００２】
本発明の組合せ剤に使用するＣＯＸ−２インヒビターは、例えば、ブリドウら（Brideau et al. In Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996)）が記載しているアッセイ法により測定した場合、一般に、約２μＭ未満のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有し、かつ約５μＭを超えるＣＯＸ−１阻害ＩＣ５０を有するものである。好ましくは、ＣＯＸ−２インヒビターはＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の選択性比が少なくとも１０であるもの、より好ましくは少なくとも４０であるものである。
【０００３】
既知ＣＯＸ−２インヒビターの内、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体が本発明において特に有用である。かかる化合物、その使用および製造については米国特許第６,２９１,５２３号公報（参照により本明細書の一部とする）に開示されている。
米国特許第６,２９１,５２３号公報に開示されている有用なＣＯＸ−２インヒビターは下記式（Ｉａ）：
【０００４】
【化１】
2005510517.tif 000002
【０００５】
（ただし、式中、
Ｒ＊はメチルまたはエチルであり；
Ｒ＊１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ＊２は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ＊４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ＊５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである）
で示される化合物、医薬的に許容されるその塩、または医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルである。
【０００６】
本発明の特定の態様は、式（Ｉａ）において、Ｒ＊がメチルまたはエチル；Ｒ＊１がクロロまたはフルオロ；Ｒ＊２が水素；Ｒ＊３が水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはヒドロキシ；Ｒ＊４が水素；およびＲ＊５がクロロ、フルオロまたはメチルである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【０００７】
好適な態様は、式（Ｉａ）において、Ｒ＊がメチルまたはエチル；Ｒ＊１がフルオロ；Ｒ＊２が水素；Ｒ＊３が水素、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ＊４が水素；およびＲ＊５がクロロである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【０００８】
本発明のもう一つの好適な態様は、式（Ｉａ）において、Ｒ＊がエチルまたはメチル；Ｒ＊１がフルオロ；Ｒ＊２が水素またはフルオロ；Ｒ＊３が水素、フルオロ、エトキシまたはヒドロキシ；Ｒ＊４が水素またはフルオロ；およびＲ＊５がクロロ、フルオロまたはメチルである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
さらに好適な化合物はＲ＊がメチルまたはエチル；Ｒ＊１がフルオロ；Ｒ＊２〜Ｒ＊４が水素またはフルオロ；およびＲ＊５がクロロまたはフルオロである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルである。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉａ）においてＲ＊がメチルまたはエチル；Ｒ＊１がフルオロ；Ｒ＊２がフルオロ；Ｒ＊３が水素、エトキシまたはヒドロキシ；Ｒ＊４がフルオロ；およびＲ＊５がフルオロである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１０】
本発明のもう一つの好適な態様は、式（Ｉａ）においてＲ＊がメチル；Ｒ＊１がフルオロ；Ｒ＊２が水素；Ｒ＊３が水素またはフルオロ；Ｒ＊４が水素；およびＲ＊５がクロロである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１１】
本発明の特定の態様は、式（Ｉ）で示される以下の化合物に関する：
（ａ）Ｒ＊がメチル；Ｒ＊１がフルオロ；Ｒ＊２が水素；Ｒ＊３が水素；Ｒ＊４が水素；およびＲ＊５がクロロである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステル；
（ｂ）Ｒ＊がメチル；Ｒ＊１がフルオロ；Ｒ＊２が水素；Ｒ＊３がフルオロ；Ｒ＊４が水素；およびＲ＊５がクロロである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステル；
（ｃ）Ｒ＊がエチル；Ｒ＊１がフルオロ；Ｒ＊２がフルオロ；Ｒ＊３が水素；Ｒ＊４がフルオロ；およびＲ＊５がフルオロである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステル；および
（ｄ）Ｒ＊がエチル；Ｒ＊１がクロロ；Ｒ＊２が水素；Ｒ＊３がクロロ；Ｒ＊４が水素；およびＲ＊５がメチルである化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステル。
【００１２】
医薬的に許容されるプロドラッグエステルとは、加溶媒分解により、または生理的条件下で、式（Ｉａ）で示される遊離のカルボン酸に変換し得るエステル誘導体である。かかるエステルは、例えば、低級アルキルエステル（メチルまたはエチルエステルなど）、カルボキシメチルエステルなどのカルボキシ低級アルキルエステル、ニトロキシ低級アルキルエステル（４−ニトロオキシブチルエステルなど）などである。好適なのは、式（Ｉｂ）：
【化２】
2005510517.tif 000003
（ただし、式中Ｒ＊およびＲ＊１〜Ｒ＊５は式（Ｉａ）について上記に定義した意味を有する）
で示される５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸およびその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明での使用に有用なＣＯＸ−２インヒビターは、式（Ｉ）
【化３】
2005510517.tif 000004
（ただし、式中、
Ｒ＊はメチルまたはエチルであり；
Ｒ＊１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ＊２は水素またはフルオロであり；
Ｒ＊３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ＊４は水素またはフルオロであり； 
Ｒ＊５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；そして
Ｒ＊６はヒドロキシまたは−ＯＣＨ２ＣＯＯＨである）
で示される化合物、医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるそのプロドラッグエステルである。
【００１４】
医薬的に許容される塩とは、アルカリ金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに例えば、ジエチルアンモニウム塩などのアンモニアおよびモノ−またはジ−アルキルアミンと形成されるアンモニウム塩、およびアルギニンおよびヒスチジン塩などのアミノ酸と形成される塩を意味する。
【００１５】
化合物５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ならびにその医薬的に許容される塩は、本発明にて使用するための特に有用なＣＯＸ−２インヒビターである。
【００１６】
また本発明実施のために有用な化合物は、以下のＣＯＸ−２阻害化合物、その誘導体、または医薬的に許容される塩である：ロフェコキシブ（reofecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、およびパレコキシブ（parecoxib）。
【００１７】
本発明にて使用するための他の類のＣＯＸ−２インヒビターは、メタンスルホンアニリド類のインヒビターであり、その例示としては下記のＮＳ−３９８、フロスリド（flosulide）、ニメスリド（nimesulide）および（ｉ）である。
【００１８】
【化４】
2005510517.tif 000005
【００１９】
本発明実施のために有用なさらなる類のＣＯＸ−２インヒビターは、三環性インヒビター類のものであって、この類はさらに中央に炭素環状環をもつ三環性インヒビター（例えば、ＳＣ−５７６６６，１および２）；中央に単環式へテロ環をもつ三環性インヒビター（例えば、ＤuＰ６９７、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−５８６３５、ＳＣ−２３６および３、４および５）；および中央にへテロ環をもつ三環性インヒビター（例えば、６、７、８、９および１０）のサブクラスに分類し得る。化合物３、４および５は米国特許第５,４７４,９９５号公報に記載がある。本明細書において、コード番号、一般名または商品名にて同定した活性剤の構造は、標準的要約書“メルクインデックス”の現行版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、IMS World Publication）から引用し得る。
【００２０】
【化５】
2005510517.tif 000006
【化６】
2005510517.tif 000007
【００２１】
ＣＯＸ−２インヒビターのなおさらなる一群は、構造的に改変した非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）のものであるが、その例示としては構造１１ａおよび１１ｂのものである。化合物（１１ｂ）の合成については米国特許第５,６２２,９４８号公報に記載がある。
【００２２】
【化７】
2005510517.tif 000008
【００２３】
これらの構造類、サブクラス、および具体的なＣＯＸ−２インヒビター化合物の例に加えて、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物の例もまた以下の特許公報に記載されている（これらを参照により本明細書の一部とする）：米国特許第５，３４４，９９１；５，３８０，７３８；５，３９３，７９０；５，４０９，９４４；５，４３４，１７８；５，４３６，２６５；５，４６６，８２３；５，４７４，９９５；５，５１０，３６８；５，５３６，７５２；５，５５０，１４２；５，５５２，４２２；５，６０４，２５３；５，６０４，２６０；５，６３９，７８０号公報；および国際特許明細書Ｎｏ．９４／１３６３５；９４／１５９３２；９４／２０４８０；９４／２６７３１；９４／２７９８０；９５／００５０１；９５／１５３１６；９６／０３３８７；９６／０３３８８；９６／０６８４０；および国際特許公開番号ＷＯ９４／２０４８０；ＷＯ９６／２１６６７；ＷＯ９６／３１５０９；ＷＯ９６／３６６２３；ＷＯ９７／１４６９１；ＷＯ９７／１６４３５公報。
【００２４】
その使用が本発明の範囲に包含されるさらなるＣＯＸ−２インヒビター化合物は以下のものである：
【００２５】
【化８】
2005510517.tif 000009
【化９】
2005510517.tif 000010
【００２６】
上記化合物の一部のものは以下の化学名によっても同定し得る：
３：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
４：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｈ−フラン−２−オン；
１２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
１４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
１５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１７：３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
１８：３−プロピルオキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
１９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
２０：２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム；
２１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
２２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン；
２５：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン。
【００２７】
上記の化合物の製造方法について記載および／または開示している公報は以下のとおりである：化合物１２、１５、１７、１８、１９および２１、ＷＯ９７／１４６９１;化合物２２、２３および２４、ＷＯ９７／１６４３５；化合物２０、ＷＯ９６／３６６２３；化合物１４、米国特許第５,５３６,７５２；化合物１６、米国特許第５,４７４,９９５；化合物１３、ＷＯ９８／０３４８４。
また、参照により本明細書の一部とする化合物については、下記構造式（III）で示されるＷＯ９６／４１６４５記載の化合物（その定義、好適な定義および具体例は当該明細書に記載がある）：
【００２８】
【化１０】
2005510517.tif 000011
【００２９】
式（III）で示される化合物の特に好適なものは以下のとおりである：
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００３０】
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００３１】
４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［３．４］オクト−６−エン；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
【００３２】
４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンゼンスルホンアミド；
【００３３】
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン；
４−（４−（４−フルオロフェニル−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
【００３４】
４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
２−メチル−４−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
２−メチル−６−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００３５】
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
【００３６】
４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル；
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
【００３７】
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−（２−（３−クロロ４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル）ベンゼン；
【００３８】
５−ジフルオロメチル−４−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルイソキサゾール；
４−（３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
【００３９】
１−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００４０】
１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル酢酸エチル；
２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール−２−イル）酢酸；
２−（tert−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルオキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール；および
４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；
またはその医薬的に許容される塩。
【００４１】
本発明の組合せ剤と方法にて使用するためにとりわけ重要なＨＤＡＩ化合物は、式（II）で示されるヒドロキサム酸化合物またはその医薬的に許容される塩である：
【００４２】
【化１１】
2005510517.tif 000012
【００４３】
（ただし、式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキル（特に、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、これらの置換基メチル、エチルおよびｎ−プロピルは非置換であるか、または下記に説明するアルキル置換基の１個以上の置換基が置換している）であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか，またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を表すか、またはＲ２がそれが結合する窒素とともに、またＲ３がそれが結合する炭素とともにＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環状環を形成し得る；
【００４４】
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環、および混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択される；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ１が１−６である場合、各炭素原子には任意に独立して、Ｒ３および／またはＲ４が置換していてもよい；
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＣＨ３およびＣＦ３などのＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル、２−フェニルエテニル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択される；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）から選択される；
【００４５】
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３、およびＣ（Ｏ）−アルキル、例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、アミノアシルから独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４がそれらが結合する窒素とともにＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
【００４６】
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
ｍは０ないし６から選択される整数であり；そして
ｚはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される）
【００４７】
適切には、非置換とは置換基が存在しないこと、または唯一の置換基が水素であることを意味する。
ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され、好ましくはフルオロまたはクロロである。
アルキル置換基は、特に断りのない限り、直鎖および分枝のＣ１−Ｃ６アルキルである。好適な直鎖および分枝のＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルなどである。特に断りのない限り、アルキル置換基は非置換のアルキル基および１個以上の適切な置換基が置換したアルキル基双方を含み、該置換基は不飽和（すなわち、１個以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合の存在）、アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを包含する。アルキル基に対する好適な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびアミノアルキルである。
【００４８】
シクロアルキル置換基は、特に指定しない限り、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。特に断りのない限り、シクロアルキル置換基は、非置換のシクロアルキル基および１個以上の適切な置換基が置換したシクロアルキル基双方を含み、該置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを包含する。シクロアルキル基に対する好適な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルである。
【００４９】
アルキルおよびシクロアルキル置換基についての上記の考察は、他の置換基のアルキル位置についても当てはまる、例えば、制限はないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などについてである。
【００５０】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、イオウ、酸素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する４員ないし７員脂肪族環などの３員ないし９員の脂肪族環である。適切なへテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、および１，４−オキサチアパンなどである。特に断りのない限り、該環は非置換であるか、または炭素原子上に、１個以上の適切な置換基が置換している；該置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを包含する。特に断りのない限り、窒素へテロ原子は非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールアルキル（例、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルにより置換されている。
【００５１】
シクロアルキルアルキル置換基は式−（ＣＨ２）ｎ５−シクロアルキル（式中ｎ５は１〜６の数値である）で示される化合物である。適切なシクロアルキルアルキル置換基は、シクロペンチルメチル−、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどである。かかる置換基は非置換であるか、またはそのアルキル部分またはシクロアルキル部分が適切な置換基（上記アルキルおよびシクロアルキルについて示したものを含む）により置換されている。
【００５２】
アリール置換基とは非置換のフェニルおよび１個以上の適切な置換基が置換したフェニルであり、該置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、Ｏ（ＣＯ）アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、およびアルコキシなどのＯＲ１５を包含する。好適な置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアミノスルホニルである。適切なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルベトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルなどである。
【００５３】
芳香族多環とはナフチルおよび１個以上の適切な置換基が置換したナフチルであり、該置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、アルキルシクロアルキル（例、シクロプロピルメチル）、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、およびアルコキシなどのＯＲ１５である。
【００５４】
ヘテロアリール置換基とは１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の芳香環をもつ化合物である。代表的なヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソキサゾリル、ピラジンなどである。特に断りのない限り、ヘテロアリール置換基は非置換であるか、または炭素原子上に、１個以上の適切な置換基が置換している；該置換基とはアルキル、上記定義のアルキル置換基、およびその他のヘテロアリール置換基である。窒素原子は非置換であるか、または例えば、Ｒ１３が置換している；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルである。
【００５５】
アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨアリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ５−ＣＨ（アリール）(アリール）（式中、ｎ５は上記定義のとおり）で示される基である。かかるアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５，５−ジメチル−３−フェニルペンチルなどである。アリールアルキル置換基は非置換であるか、またはそのアルキル部分またはアリール部分またはその両方が上記定義のアルキルおよびアリール置換基についてと同様の置換基を有する。
【００５６】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−ヘテロアリール（式中のヘテロアリールおよびｎ５は前記定義のとおり）で示される基であり、架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合している；例えば、２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチル、およびピロリルブチルである。ヘテロアリール置換基は非置換であるか、または上記定義のヘテロアリールおよびアルキル置換基についてと同様の置換基を有する。
【００５７】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ―Ｒ５（式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記定義のとおり）で示される基である。適切なアシルアミノ置換基は天然および非天然のアミノ酸、例えば、グリシニル、Ｌ−リジニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノ酪酸、±−３−アミン−４−ヘキセノイルなどである。
【００５８】
非芳香族多環置換基とはニ環性および三環性縮合環系であり、各環が４〜９員環であって、かつゼロ、１個またはそれ以上の二重結合および／または三重結合を有し得る。非芳香族多環の適切な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロへプテン、ペルヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンなどである。かかる置換基は非置換であるか、または上記のシクロアルキル基についてと同様の置換基を有する。
【００５９】
混合アリールおよび非アリール多環置換基とはニ環性および三環性縮合環系であり、各環が４〜９員環であって、かつ少なくとも１個の環が芳香族である。混合アリールおよび非アリール多環の適切な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン、９Ｈ−フルオレンなどである。かかる置換基は非置換であるか、またはニトロが置換しているか、もしくは上記のシクロアルキル基についてと同様の置換基を有する。
【００６０】
ポリへテロアリール置換基とはニ環性および三環性縮合環系であり、各環が独立して５員または６員であって、かつ該縮合環系が芳香族となるように、１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む。ポリへテロアリール環系の適切な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンズオキサゾール、ピロロキノリンなどである。特に断りのない限り、ポリへテロアリール置換基は非置換であるか、または１個以上の適切な置換基を有する；該置換基はアルキル、上記のアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈで示される置換基である。窒素原子は非置換であるか、または例えば、Ｒ１３が置換している；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルである。
【００６１】
非芳香族ポリへテロ環状置換基とはニ環性および三環性縮合環系であり、各環が４〜９員環であって、１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含み、かつゼロまたは１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を有し得る。非芳香族ポリへテロ環の適切な例は、ヘキシトール、シス−ペルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１，４]オキサゼピニル、２，８−ジオキサビシクロ[３．３．０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３，２−ｂ]チオフェン、ペルヒドロピロロ[３，２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ，ｅ]ピランなどである。特に断りのない限り、非芳香族ポリへテロ環状置換基は非置換であるか、または炭素原子上に１個以上の適切な置換基を有する；該置換基はアルキルおよび上記のアルキル置換基である。窒素原子は非置換であるか、または例えば、Ｒ１３が置換している；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルである。
【００６２】
混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環置換基とはニ環性および三環性縮合環系であり、各環が４〜９員環であって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、かつ少なくとも１個の環が芳香族である。混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環の適切な例は、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｅ][１，４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｅ][１，４]ジアゼピン、１，２−ジヒドロピロロ[３，４−ｂ][１，５]ベンゾジアゼピン、１，５−ジヒドロピリド[２，３−ｂ][１，４]ジアゼピン−４−オン、１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２，３−ｅ][１，４]ジアゼピン−５−オンなどである。特に断りのない限り、混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環置換基は非置換であるか、または炭素原子上に１個以上の適切な置換基を有する；該置換基は−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記のアルキル置換基である。窒素原子は非置換であるか、または例えば、Ｒ１３が置換している；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルである。
【００６３】
アミノ置換基は一級、二級および三級のアミンおよびその塩の形態、四級アミンなどである。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどである。
【００６４】
スルホニル置換基はアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルを包含し、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどである。
アシル置換基は式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−ＯＷまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４（式中、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである）で示される基である。
アシルアミノ置換基は式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗ、および−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨで示される基であり、Ｒ１２およびＷは上記定義のとおりである。
【００６５】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−は下記式で示される基である：
【００６６】
【化１２】
2005510517.tif 000013
【００６７】
優先的に選択されるそれぞれの置換基は以下のとおりである：
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖のＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシル、および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素とともに、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を表す；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環、および混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択される；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ１が１−６である場合、各炭素原子は非置換であるか、または独立してＲ３および／またはＲ４が置換していてもよい；
【００６８】
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択される；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される；
【００６９】
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから独立して選択される；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
ｍは０ないし６から選択される整数であり；そして
ｚはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される；
または医薬的に許容されるその塩。
【００７０】
式（II）で示される有用な化合物は、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである化合物、さらにｎ２とｎ３の一方がゼロで他方が１である化合物、とりわけ、Ｒ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物である。
ヒドロキサム酸化合物の適切な１属は、式（IIａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である：
【００７１】
【化１３】
2005510517.tif 000014
【００７２】
（ただし、式中、
ｎ４は０−３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ５’はへテロアリール、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリへテロアリール、または混合アリールおよび非アリールポリへテロ環である）
【００７３】
ヒドロキサム酸化合物の適切なさらなる１属は式（IIａ）で示される以下の化合物またはその医薬的に許容される塩である：
ｎ４は０−３であり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ５’がアリール、アリールアルキル、芳香族多環、非芳香族多環、および混合アリールおよび非アリール多環であり；特に、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニルなどのアリール、ｐ−メトキシフェニルなどのｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、およびｐ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル；およびベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−クロロベンジルなどのアリールアルキル、オルト−、メタ−もしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリメトキシベンシルなどのオルト−、メタ−もしくはパラ−、モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルベンジル、およびｐ−メチル、ｍ,ｍ−ジエチルフェニルなどのオルト−、メタ−もしくはパラ−、モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニルである。
【００７４】
さらに興味のある１属は式（IIｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である：
【００７５】
【化１４】
2005510517.tif 000015
【００７６】
（ただし、式中、
Ｒ２’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、および（ＣＨ２）２−４ＯＲ２１から選択され、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルであり；そして
Ｒ５”は非置換の１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルもしくは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルなどの置換基を有する１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである）
【００７７】
ＨＤＡＩヒドロキサム酸化合物の他の興味のある１属は、式（IIｃ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である：
【００７８】
【化１５】
2005510517.tif 000016
【００７９】
（ただし、式中、
Ｚ１を含む環は芳香族または非芳香族の環であり、非芳香族環は飽和または不飽和であり；
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３が置換したフェニル、または２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルなどのヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリール、へテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、アシル（アセチル、プロピオニル、ベンゾイル）またはスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）であり；
Ａ１は１、２または３個の置換基であり、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはへテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）および−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択される；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
ｖは０、１または２であり；
ｐは０−３であり；そして
ｑが１−５であり、ｒが０であるか、または
ｑが０であり、ｒが１−５である）
他の変動し得る置換基は上記定義のとおりである。
【００８０】
式（IIｃ）で示される化合物の内、特に有用な化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである化合物、ｐが１−３である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物であり；例えば、Ｒ１がＨで、ＸとＹがそれぞれＨである化合物、およびｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３である化合物、特に、Ｚ１がＮ−Ｒ２０である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
ヒドロキサム酸ＨＤＡＩ化合物の他の有用な１属は、式（IIｄ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である：
【００８１】
【化１６】
2005510517.tif 000017
【００８２】
（ただし、式中、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３が置換したフェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリール、へテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、アシル（アセチル、プロピオニル、ベンゾイル）またはスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）であり；
Ａ１は１、２または３個の置換基であり、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９またはハロであり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、へテロアリール、アリールアルキル（例、ベンジル）、およびヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）から選択される；
ｐは０−３であり；そして
ｑが１−５であり、ｒが０であるか、または
ｑが０であり、ｒが１−５である）
他の変動し得る置換基は上記定義のとおりである。
【００８３】
式（IIｄ）で示される化合物の内、特に有用な化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである化合物、ｐが１−３である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物であり；例えば、Ｒ１がＨで、ＸとＹがそれぞれＨである化合物、およびｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
【００８４】
本発明はさらに式（IIｅ）で示されるＨＤＡＩ化合物またはその医薬的に許容される塩である。他の変動し得る置換基は上記定義のとおりである。
【００８５】
【化１７】
2005510517.tif 000018
【００８６】
式（IIｅ）で示される化合物の内、特に有用な化合物は、Ｒ１８がＨ，フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換のフェニル、パラ位置に置換基を有するフェニル、またはへテロアリール環（例、ピリジル）である化合物である。
【００８７】
式（IIｅ）で示される化合物の内、もう１群の有用な化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである化合物、ｐが１−３である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物であり；例えば、Ｒ１がＨで、ＸとＹがそれぞれＨである化合物、およびｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
【００８８】
式（IIｅ）で示される化合物の内、もう１群の有用な化合物は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−または４−ピリジルである化合物（ただし、該２−フラニル、２−チオフェニル、および２−、３−または４−ピリジル置換基は非置換であるか、または上記のヘテロアリール環についてと同様の置換基を有する）；Ｒ２はＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである（ただし、ｐは１−３である）；特に、Ｒ１がＨであり、ＸとＹがそれぞれＨである化合物、およびｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
【００８９】
式（IIｅ）においてＲ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、特にＨである化合物が、上記の式（IIｅ）で示される化合物の亜属それぞれの重要なメンバーである。
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド，またはその医薬的に許容される塩が式（IIｅ）で示される化合物の内の重要な化合物である。
【００９０】
本発明はさらに式（IIｆ）で示されるＨＤＡＩ化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。他の変動し得る置換基は上記定義のとおりである。
【００９１】
【化１８】
2005510517.tif 000019
【００９２】
式（IIｆ）で示される化合物の内の有用な化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨである化合物、ｐが１−３である化合物、とりわけＲ１がＨである化合物であり；例えば、Ｒ１がＨで、ＸとＹがそれぞれＨである化合物、およびｑが１−３で、ｒが０であるか、またはｑが０で、ｒが１−３である化合物である。これらの化合物の内、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの和が好ましくは１である。
【００９３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−[［［２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩が、式（IIｆ）で示される化合物の内の重要な化合物である。
【００９４】
上記のＨＤＡＩ化合物およびその製造については、ＷＯ０２／２２５７７（２００２年３月２１日公開）に記載がある。ＷＯ０２／２２５７７に記載された具体的なＨＤＡＩ化合物を参照により本明細書の一部とする。
【００９５】
本発明の実施に有用なその他のＨＤＡＩ化合物は、例えば、ＣＩ−９９４、環状デプシペプチドＦＫ２２８（以前は“ＦＲ９０１２２８”として既知）、ＭＳ−２７５（以前は“ＭＳ−２７−２７５”として既知）、ＳＡＨＡ、バルプロ酸ナトリウム（Sodium valproate）、ピロキサミド（pyroxamide）、酪酸フェニル、化合物２６および２７、プロリフィックス（prolifix）およびアピシジン（apicidin）である（化学構造は下記参照）。
【００９６】
【化１９】
2005510517.tif 000020
【化２０】
2005510517.tif 000021
【００９７】
本発明の組合せ剤に使用するＨＤＡＩ化合物は、一般に、ＷＯ０２／２２５７７の実施例Ｂ２に記載されたヒストン・デアシラーゼ阻害検定法において、２μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物、とりわけ５００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭを示す化合物である。
【００９８】
第一の側面において、本発明は組合せ製剤または医薬組成物などの組合せ剤に関し、該組合せ剤は（ａ）ＣＯＸ−２インヒビター、とりわけ本明細書にて考察したＣＯＸ−２インヒビター、特に好適であるとして言及したインヒビター、および（ｂ）ＨＤＡＩ、とりわけ本明細書にて考察したＨＤＡＩ、特に好適であるとして言及したＨＤＡＩとを含んでなり、当該有効成分（ａ）および（ｂ）はそれぞれの場合に、遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態で存在し、同時に、一体として、個別にまたは逐次的に使用する。
【００９９】
術語“組合せ製剤”とは、上記定義の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）が独立して投与するものであるか、または組合せパートナー（ａ）および（ｂ）のそれぞれの量を別個の固定した組合せで使用すること、すなわち、同時に、一体として、個別にまたは逐次的に使用することにより投与し得るという意味で、特に“パーツのキット”と定義する。パーツのキットのパーツは従って、例えば、同時に、または時間的にずらして、すなわち、パーツのキットのいずれかのパーツについて、少なくとも異なる時点で同じまたは異なる時間間隔をとって投与し得る。組合せ製剤において投与すべき組合せパートナー（ａ）と組合せパートナー（ｂ）との総量比は、処置すべき患者の亜集団の必要性、または個々の患者の必要性に合わせて変えることが可能であり；異なる必要性とは、患者の特定の疾患、疾患の重篤度、年齢、性別、体重などによるものである。
【０１００】
最も好ましくは、本発明は、（ａ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸であるＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド，およびその医薬的に許容される塩からなる群より選択されるＨＤＡＩからなる組合せ剤に関する。好ましくは、ＨＤＡＩはＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその医薬的に許容される塩である。
【０１０１】
好適な態様において、本発明は哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍などの疾患、好ましくは前悪性結腸病巣または大腸癌の処置に使用する本発明の組合せ剤に関する。
【０１０２】
本発明に従い処置するその他の悪性腫瘍は、好ましくは、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭部と頚部の癌、および食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群より選択される。
【０１０３】
本発明明細書の文意として、“処置”または“処置する”という術語は、予防または防御のための処置、ならびに治癒のためまたは疾患改善のための処置の両方をいい、該疾患に罹患する危険性のある患者、または該疾患に罹患した疑いのある患者、ならびにすでに病状のある患者または疾患の病態もしくは医学的病態にあるとの診断を受けた患者の処置も包含する。
【０１０４】
本明細書開示の文意内で、ＣＯＸ−２インヒビターまたはＨＤＡＩという場合、特に断りのない限り、また適切かつ好都合である場合、当該化合物が遊離の形態にあるもの、またはその医薬的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含む結晶形状としてのものをも包含すると理解される。
【０１０５】
他の側面において、本発明はＣＯＸ−２インヒビターの使用、とりわけ本明細書にてすでに説明したＣＯＸ−２インヒビター、特に好適であるとしたＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、ＨＤＡＩとの組合せ剤における使用のための医薬製造のための使用、とりわけ本明細書にてすでに説明したＨＤＡＩ、特に好適であるとしたＨＤＡＩまたはその医薬的に許容される塩との組合せ剤での使用、哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍などの疾患、好ましくは前悪性結腸病巣または大腸癌の処置のための使用に関する。
【０１０６】
本発明はまたＨＤＡＩの使用、とりわけ本明細書にてすでに説明したＨＤＡＩ、特に好適であるとしたＨＤＡＩまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、ＣＯＸ−２インヒビターとの組合せ剤における使用のための医薬製造のための使用、とりわけ本明細書にてすでに説明したＣＯＸ−２インヒビター、特に好適であるとしたＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩との組合せ剤での使用、哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍などの疾患、好ましくは前悪性結腸病巣または大腸癌の処置のための使用に関する。
【０１０７】
さらなる側面において、本発明は医薬組成物であって、（ａ）１単位以上の剤形のＣＯＸ−２インヒビター、とりわけ本明細書にてすでに説明したＣＯＸ−２インヒビター、特に好適であるとしたＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）１単位以上の剤形のＨＤＡＩ、とりわけ本明細書にてすでに説明したＨＤＡＩ、特に好適であるとしたＨＤＡＩまたはその医薬的に許容される塩とを、少なくとも１種の医薬的に許容される担体とともに含んでなる組成物に関する。
【０１０８】
本発明はまた哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍などの疾患、好ましくは前悪性結腸病巣または大腸癌の処置のための医薬組成物製造における本発明組合せ剤の使用に関する。
【０１０９】
他の側面において、本発明は哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍、好ましくは前悪性結腸病巣または大腸癌の処置方法であって、医薬有効量の（ａ）ＣＯＸ−２インヒビター、とりわけ本明細書にてすでに説明したＣＯＸ−２インヒビター、特に好適であるとしたＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）ＨＤＡＩ、とりわけ本明細書にてすでに説明したＨＤＡＩ、特に好適であるとしたＨＤＡＩまたはその医薬的に許容される塩により、当該哺乳動物を同時に、一体として、個別にまたは逐次的に処置することを特徴とする方法に関する。
【０１１０】
さらに本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍などの疾患、好ましくは前悪性結腸病巣または大腸癌の処置において、（ａ）ＣＯＸ−２インヒビター、とりわけ本明細書にてすでに説明したＣＯＸ−２インヒビター、特に好適であるとしたＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）ＨＤＡＩ、とりわけ本明細書にてすでに説明したＨＤＡＩ、特に好適であるとしたＨＤＡＩまたはその医薬的に許容される塩とを、それらを同時に、一体として、個別にまたは逐次的に使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品に関する。
【０１１１】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍などの疾患、好ましくは前悪性結腸病巣または大腸癌の処置について、ＣＯＸ−２インヒビター、とりわけ本明細書にてすでに説明したＣＯＸ−２インヒビター、特に好適であるとしたＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩を、ＨＤＡＩ、とりわけ本明細書にてすでに説明したＨＤＡＩ、特に好適であるとしたＨＤＡＩまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品、または
哺乳動物、特にヒトにおける前悪性結腸病巣または大腸癌または他の悪性腫瘍などの疾患、好ましくは前悪性結腸病巣または大腸癌の処置について、ＨＤＡＩ、とりわけ本明細書にてすでに説明したＨＤＡＩ、特に好適であるとしたＨＤＡＩまたはその医薬的に許容される塩を、ＣＯＸ−２インヒビター、とりわけ本明細書にてすでに説明したＣＯＸ−２インヒビター、特に好適であるとしたＣＯＸ−２インヒビターまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用することを指示する指示書とともに含んでなる市販用パッケージまたは製品に関する。
【０１１２】
本発明によると、患者はポリープなどの前悪性結腸病巣または大腸癌またはその他の悪性腫瘍を処置するために、それぞれ個々の薬剤について適切な投薬計画に従って、治療有効量のＣＯＸ−２インヒビターおよびＨＤＡＩにて処置する。例えば、ＣＯＸ−２インヒビターは１日１回以上投与可能であり、またＨＤＡＩは１日１回、隔日に、または他のスケジュールに則って投与し得る−ＨＤＡＩ薬剤について適切な場合、ＣＯＸ−２インヒビターの投与なしに使用する。当業者は組合せ成分の適切な医薬有効量を決定する能力を有する。
【０１１３】
ＣＯＸ−２インヒビターおよびＨＤＡＩは、上に引用した文献に記載された技法に従って調製し、投与することができる。もしそれらが市場で入手可能であるならば、例えば、市場で入手したままの形態で投与してもよい。
【０１１４】
ＣＯＸ−２インヒビターが５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩であり、哺乳動物がヒトである場合、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の適切な用量は１日１００ｍｇないし１５００ｍｇの範囲、例えば、２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００ｍｇ／日などの２００〜１０００ｍｇ／日の範囲であり、１日１回または２回投与する。好ましくは、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその医薬的に許容される塩は、錠剤、カプセル剤またはシロップなどの形態の経口医薬剤形として投与する。
【０１１５】
以下の実施例は上記の発明を説明するためのものであり；しかし、これらの実施例は如何なる意味でも本発明の範囲を制限しようとするものではない。本明細書に開示した方法、組成物および組合せ剤の有益な効果は、当業者周知の他のテストモデルにより確認することもできる。
【０１１６】
［実施例］
使用する短縮形および略号は以下の意味を有する：
ＡcＯＨ           酢酸
aq.               水性
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｅt               エチル
ＥtＯＡc          酢酸エチル
ＧＣ              ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＭeＯＨ           メタノール
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【実施例１】
【０１１７】
[２−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルフェニル]酢酸の製造
１−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン２０ｇ、エタノール２６６ｍｌおよび水１１ｍｌからなる混合物を加熱還流する。これに３０％水酸化ナトリウム溶液２４ｇをゆっくりと加え、１時間還流を続ける。この溶液を４０〜４５℃に冷却し、脱イオン水９４ｇ中濃塩酸１８ｇの溶液でゆっくり処理し、ｐＨ３〜４とする。得られる懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、結晶性物質を濾取し、エタノール／脱イオン水で洗浄、減圧下に乾燥して、精製[２−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルフェニル]酢酸１９.５ｇを得る。融点：１５２〜１５４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ２．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．６４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．４２［ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝３．０、１Ｈ、ＨＣ（６）］、６．９０［ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ（５）］、７．０１［ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ（３）］、７．０９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０９［ｄｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝５．５、１Ｈ、ＨＣ（４’）］、７．２３［ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１１．０、１Ｈ、ＨＣ（５’）］、７．３４［ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１．５、１Ｈ、ＨＣ（３’）］、１２．６７（ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。
【０１１８】
［工程１.１Ａ］（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−（４−メチルフェニル）アミンの製造
２−クロロ−６−フルオロフェノール１４.６５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を２−プロパノール５０ｍｌに溶かし、次いで、炭酸カリウム１５.５ｇ（１１２ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド１８.９ｇ（１０３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を４時間還流する。この時点で、２−（２’−クロロ−６’−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミドの形成が完結する。３０％ナトリウムメチラート／メタノール溶液２０ｍｌをゆっくりと加える。少なくとも７５℃の温度を維持するために、添加の際に溶媒約２５ｍｌを留去する。この混合物をさらに２時間沸騰させて、（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−（４−メチルフェニル）アミンの形成を完結させる。
【０１１９】
次いで、溶媒１５ｍｌを留去し、水３５ｍｌを加えて２相溶液を得る。下層を捨てる。上層をヘプタン３５ｍｌにて希釈し、水洗する（３×２５ｍｌ）。有機相を分取し、減圧下に濃縮して粗製油状の（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−（４−メチルフェニル）アミン２１.８ｇを得る。この化合物（ＨＰＬＣ純度９２％）は精製せずに次工程（工程１.２）で使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ２．１７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；６．５３［ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１．５、２Ｈ、ＨＣ（２）およびＨＣ（６）］、６．９４［ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＨＣ（３）およびＨＣ（５）］、７．１６［ｄｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝６．０、１Ｈ、ＨＣ（４’）］、７．２５［ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝８．０、１Ｈ、ＨＣ（５’）］；７．３４［ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１．５、１Ｈ、ＨＣ（３’）］；７．６３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２３５（１００、Ｍ＋）、２００（３５、（Ｍ−Ｃｌ）＋）、１８５（５５）。
【０１２０】
出発原料２−クロロ−６−フルオロフェノールの製造
２−フルオロフェノール１２.１ｇ（１０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン７０ｍｇおよびヘキサンフラクション４００ｍｌからなる溶液を６０〜６５℃に加熱する。
塩素４ｇ（５６ｍｍｏｌ）をこの温度で導入する。次いで、２−フルオロフェノール６０.５ｇ（５４０ｍｍｏｌ）を２時間掛けてこの溶液に滴下し、一方、同じ速度でさらに４２ｇ（５９０ｍｍｏｌ）の塩素を導入する。その後さらに４ｇの塩素を導入し、塩素化を完結する。
ＧＣチェック：２−クロロ−６−フルオロフェノール  ９１％
４−クロロ−６−フルオロフェノール  ５.２％
２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノール  ３.５％
【０１２１】
溶媒２００〜２５０ｍｌを常圧で留去する。得られる濃縮液をゆっくりと０〜５℃に冷却する。得られた濃厚懸濁液をこの温度で１時間撹拌し、冷ヘキサンフラクションで洗い、室温にて乾燥する。
収量：７８ｇ白色結晶。ＧＣ９９.７％。融点：６３.５〜６４.５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１４６（１００、Ｍ＋）、１２６［１９、（Ｍ−ＨＦ）＋］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ６．８［ｄｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝５．５、１Ｈ、ＨＣ（４）］、７．１５［ｍ、２Ｈ、ＨＣ（３）およびＨＣ（５）］、１０．３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
【０１２２】
出発原料２−クロロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミドの製造
ｐ−トルイジン３４.５ｇ（３２２ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍｌおよび水１００ｍｌからなる撹拌混合物に、２０〜２５℃で、２つの別個の滴下ロートから、塩化クロロアセチル４２.３ｇ（３７５ｍｍｏｌ）および濃厚３０％水酸化ナトリウム溶液３９ｍｌをｐＨを８〜１２に維持し得るような速度で加える。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却する。結晶性化合物を濾取し、水および冷トルエンで洗浄し、乾燥する。
収量：５５ｇ、ＨＰＬＣ＞９９％
【０１２３】
［工程１.１Ｂ］（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−（４−メチルフェニル）アミンの別途製造
２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（３２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルイジン（１６.４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブチラート（２７.５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタリン、０.６６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５０ｍｌ）からなる混合物を窒素気流下に約３０分間撹拌する。パラジウム−ビス−（ジベンジリデンアセトン）（０.８ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１１０℃（わずかに還流）に１４〜２０時間加熱する。次いで、混合物を３０℃に冷却し、水（６０ｍｌ）、濃塩酸（６０ｍｌ）ならびに活性炭とセライト（各５ｇ）を加えて、１時間撹拌を続ける。この混合物を濾過すると、濾液は相に分かれる。有機相を水洗（３回、各７０ｍｌ）し、減圧濃縮して粗製の（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−（４−メチルフェニル）アミン３７.２ｇを得る。この産物はそのまま次工程（工程１２）に使用し得る；あるいは減圧下にキューゲルロール蒸留することもできる。
【０１２４】
［工程１.１Ｃ］（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−（４−メチルフェニル）アミンの別途製造
２−クロロ−６−フルオロアニリン（４.００ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）、４−ブロモトルエン（４.７０ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブチラート（４.７５ｇ、４９.４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５５ｍｌ）からなる混合物を窒素気流下に２５℃で３０分間撹拌する。この混合物に、パラジウム−ビス−（ジベンジリデンアセトン）（１５.８ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）、トリ−tert−ブチルホスフィン（１）（８.３ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）からなる溶液を加え、生成する懸濁液を１１０℃で１４時間撹拌する。次いで混合物を３０℃に冷却する。水（３０ｍｌ）、濃塩酸（１０ｍｌ）、活性炭とセライト（各１ｇ）を加え、１時間撹拌を続ける。この混合物を濾過すると、濾液は相に分かれる。有機相を水（１０ｍｌ）で３回洗い、減圧濃縮して粗製の（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−（４−メチルフェニル）アミン６.５ｇを得る。この産物はそのまま次工程（工程１.２）に使用し得る；あるいは減圧下にキューゲルロールにて蒸留することもできる。
【０１２５】
［工程１.２］２−クロロ−Ｎ−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミドの製造
粗製の（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−（４−メチルフェニル）アミン２０.４ｇを約８０℃に加熱し、塩化クロロアセチル１０.７５ｇで処理する。混合物を２時間撹拌し、２−プロパノール１０ｍｌで希釈する。この溶液を３５〜４０℃に冷却し、種を加える。沈殿を生じた懸濁液をヘキサン３０ｍｌで希釈し、０〜５℃に冷却して約１時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、冷却した２−プロパノール／ヘキサン（１／３）溶液で洗浄する。乾燥して２−クロロ−Ｎ−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド２２.７ｇを得る。ＨＰＬＣ純度：９９％。融点：７９〜８０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７、４００ＭＨｚ、３９３Ｋ）δ２．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；４．３２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．３５［ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＨＣ（３）およびＨＣ（５）］、７．４３［ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝８．０、１Ｈ、ＨＣ（５’）］、７．４８［ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＨＣ（２）およびＨＣ（６）］、７．５５［ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ（３’）］、７．６０［ｄｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝５．５、１Ｈ、ＨＣ（４’）］。
【０１２６】
［工程１.３］１−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
２−クロロ−Ｎ−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド１２４.８ｇ（４００ｍｍｏｌ）の１００〜１２０℃での溶融物を塩化アルミニウム６９.３ｇ（５２０ｍｍｏｌ）少量ずつで処理する。混合物を１６０℃に加熱し、この温度で４〜６時間撹拌する。
【０１２７】
溶融混合物を１１０℃まで冷し、トルエン３００ｍｌで希釈する。得られた溶液は６０℃の水５００ｍｌに加える。熱時有機相を分離し、活性炭で脱色し、濾過、濃縮する。残渣を熱２−プロパノールに溶かし、再度活性炭で脱色し、濾過、濃縮して約２５０ｍｌの容量とする。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、濾過し、冷２−プロパノールで洗浄する。乾燥後、１−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン８７ｇを得る。融点：１３７.５〜１３８.５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ、３００Ｋ）δ２．２７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；３．８３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；６．３５［ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ（７）］、７．０１［ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ（６）］、７．１９［ｓ、１Ｈ、ＣＨ（４）］、７．５２［ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１０．０、１Ｈ、ＨＣ（５’）］、７．６０［ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１．５、１Ｈ、ＨＣ（３’）］、７．６３［ｄｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＪＨ−Ｆ＝１．５、１Ｈ、ＨＣ（４’）］。
【実施例２】
【０１２８】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造
４−ホルミル桂皮酸（２５ｇ、０.１４３ｍｏｌ）をＭeＯＨとＨＣｌ（６.７ｇ、０.１８ｍｏｌ）に加えることにより、４−ホルミル桂皮酸メチルエステルを製造する。得られる懸濁液を３時間加熱還流し、冷却し、蒸発乾固する。得られる黄色固体をＥtＯＡcに溶かし、その溶液を飽和ＮaＨＣＯ３で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）淡黄色固体（２５.０ｇ、９２％）を得る；これはさらに精製することなく使用する。トリプタミン（１６.３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、４−ホルミル桂皮酸メチルエステル（１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンからなる溶液に、ＮaＢＨ(ＯＡc)３（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加える。４時間後、この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で希釈し、有機相を分離して、水溶液はＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。併合した有機抽出液を乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（２９ｇ）を得る。ＫＯＨ（１２.９ｇ、０.２ｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液をＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（１３.９ｇ、０.２ｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に加え、沈殿を得る。１５分後に、混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗い、濾液は減圧濃縮して約７５ｍｌとする。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで容量調整して１００ｍｌとする。得られる溶液２Ｍ−ＨＯＮＨ２は、Ｎ２下に−２０℃で２週まで保存する。次いで、３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（２.２０ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）を２Ｍ−ＨＯＮＨ２／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）に加え、次いで、ＫＯＨ（４２０ｍｇ、６.５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を加える。２時間後、反応物にドライアイスを加え、混合物を蒸発乾固する。残渣を熱ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶かし、−２０℃で一夜保存する。得られる懸濁液を濾過し、固体を氷冷ＭｅＯＨで洗い、減圧下に乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを得る（ｍ／ｚ３３６［ＭＨ＋］）。
【実施例３】
【０１２９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造
３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（１２.６ｇ、３７.７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（１２.８ｇ、５３.６ｍｍｏｌ）、(i−Ｐr)２ＮＥt（７.４２ｇ、５７.４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍｌ）からなる溶液を５０℃に加熱する。８時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配する。有機層を乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、蒸発させる。残渣をシリカゲル上クロマトし、３−[４−([[２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−[２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ]メチル)フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（１３.１ｇ）を得る。ＫＯＨ（１２.９ｇ（純度８７％）、０.２ｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液をＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（１３.９ｇ、０.２ｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に加え、沈殿を得る。１５分後に、この混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗い、濾液は減圧下に約７５ｍｌまで濃縮する。混合物を濾過し、その容量をＭｅＯＨで１００ｍｌに調整する。得られる２Ｍ−ＨＯＮＨ２溶液はＮ２下に−２０℃で２週まで保存する。次いで、３−[４−([[２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−[２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ]メチル)フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル（５.４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２Ｍ−ＨＯＮＨ２／ＭｅＯＨ（９０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）に加え、次いで、ＫＯＨ（７２０ｍｇ（純度８７％）、１１.２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を加え、その混合物を一夜撹拌する。反応物にドライアイスを加え、混合物をＨ２Ｏで希釈し、沈殿を形成させる。液体を傾斜し、固体をＭｅＯＨに溶解し、濾過する。濾液を蒸発させＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペンアミド（５.１ｇ）を得る；このものはさらに精製することなく使用する。このヒドロキサム酸（５.０ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）を次いで９５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５９ｍｌ）に溶かし、４０〜５０℃に４時間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドをトリフルオロ酢酸塩（ｍ／ｚ３８０［ＭＨ＋］）として得る。
【実施例４】
【０１３０】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの製造
ＬiＡlＨ４（１７ｇ、４４５ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（１０００ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、これに２−メチルインドール−３−グリオキシルアミド（３０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を分割して３０分間で加える。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３時間還流する。反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１７ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（aq.、１７ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５１ｍｌ）で処理する。この混合物をＭgＳＯ４で処理して濾過、濾液を蒸発させ、２−メチルトリプタミンを得て、これをＭｅＯＨに溶解する。４−ホルミル桂皮酸メチル（１６.９ｇ、８８.８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いでＮaＢＨ３ＣＮ（８.４ｇ）およびＡcＯＨ（１当量）を加える。１時間後に反応物をＮaＨＣＯ３（aq.）で希釈し、ＥtＯＡcで抽出する。有機抽出液を乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製して３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステルを得る。このエステルをＭｅＯＨに溶かし、１.０Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン（１〜１.５当量）を加え、次いでＥt２Ｏを加える。生成する沈殿を濾取し、固体をＥt２Ｏで洗い、十分に乾燥して３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸メチルエステル塩酸塩を得る。１.０Ｍ−ＮaＯＨ（aq.、８５ｍｌ）を該メチルエステル塩酸塩（１４.９ｇ、３８.６ｍｍｏｌ）とＨＯＮＨ２（５０％aq.溶液、２４.０ｍｌ、約３９１.２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加える。６時間後に氷冷溶液をＨ２ＯとＮＨ４Ｃｌ（aq.、０.８６Ｍ、１００ｍｌ）で希釈する。生成する沈殿を濾取し、水洗して乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（ｍ／ｚ３５０［ＭＨ＋］）を得る。
【実施例５】
【０１３１】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸（別名：［２−（２’−クロロ−６’−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルフェニル］酢酸；製造については実施例１参照）（“ＣＯＸ”）およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（別名：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−アクリルアミド；製造については実施例３参照）（“ＨＤＡＩ”）につき、腺腫性ポリープ症のマウスモデルを用い、腸内ポリープの予防と処置に対する単一の薬剤として、また、一緒にして組合せ治療法として試験する。ＨＤＡＩは５％（ｗ／ｖ）デキストロース水溶液中１０ｍｇ／ｋｇの用量で、週に３回毎日、３週間、静脈内投与する。ＣＯＸは１２５ｐｐｍ濃度で食餌に混合して投与する。％Ｔ／Ｃは処置群マウスの平均ポリープ数を対照群マウスの平均ポリープ数で割った商を１００倍したものである。重複実験の結果は以下のように観察される：
【０１３２】
【表１】
2005510517.tif 000022
【０１３３】
【表２】
2005510517.tif 000023
【０１３４】
両薬剤は単独で新たに形成された腸内ポリープ数を統計的に有意に減少させる。該組合せ剤は両薬剤単独での処置により得たポリープ数よりも、さらに統計的に有意に低いレベルにまでポリープ数を減少させる。統計的評価は片側スチューデントｔ−検定により実施し、ｐ値はすべて０.０１未満である。
【国際調査報告】
2005510517.tif 000030
2005510517.tif 000031
2005510517.tif 000032
2005510517.tif 000033