(57)【要約】本発明は、アシル−４−カルボキシフェニル尿素誘導体、生理学上許容しうる塩、その生理学的に機能性の誘導体および式(Ｉ)  【化１】2005522480.tif 000022（式中、基は、所定の意味を有する）の化合物、生理学上許容しうる塩およびその製造方法に関する。前記化合物は、例えば抗糖尿病薬として適切である。
2005522480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005522480.tif 000018
〔式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2によって置換されることができる)、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって一回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって１回またはそれより多く置換されることができ
；
Ｒ12およびＲ13は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができ；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されることができ；
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができ；
Ｒ16およびＲ17は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができ；または
Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されることができ；
基Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも一つが水素ではない場合が常にある〕の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11またはＣＯＯＲ11によって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって一回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＯＨであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ12およびＲ13は、互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、そしてここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されることができ；
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができる；
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ11は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ12およびＲ13は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；または
二つの基Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってさらに酸素原子を含むことができる５〜６員飽和複素環式環を形成する；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ11は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
Ｒ12およびＲ13は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；または
二つの基Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってさらに酸素原子を含むことができる５〜６員飽和複素環式環を形成する；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
各場合、トロメタモール塩である請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物および一つまたはそれ以上の血糖低下活性化合物を含む医薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物および一つまたはそれ以上のスタチンを含む医薬。
【請求項９】
２型糖尿病を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
２型糖尿病を治療する医薬を製造するため、少なくとも一つのさらなる血糖低下活性化合物と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
血糖を低下させる医薬を製造するため、少なくとも一つのさらなる血糖低下活性化合物と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
活性化合物を医薬上適切な賦形剤と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１４】
式２の尿素または式３のアニリン誘導体を式４のアロイルイソシアネート、反応性酸誘導体、酸塩化物または無水物、
【化２】
2005522480.tif 000019
（式中、Ｒ1〜Ｒ10は請求項１に記載された意味を有する）と反応させることからなる式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１５】
式４ａのアロイルイソシアネートを式３ａの酸
【化３】
2005522480.tif 000020
（式中、Ｒ1〜Ｒ10は請求項１に記載された意味を有する）と反応させることからなる請
求項１４に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物の遊離酸を対応する塩基と反応させることからなる、式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩の製造方法。
【請求項１７】
塩基が、α,α,α−トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタモール）である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
以下
【化４】
2005522480.tif 000021
（式中、Ｒ1〜Ｒ10は、請求項１に記載された意味を有する）の反応スキームに従って、第１の工程で、目的に適した溶媒中で適切な試薬を用いて化合物４ｂを酸塩化物に転化し、そして第２工程で、適切な試薬を用いて生成した酸塩化物を、目的に適した溶媒中で酸アミド４ｂに転化し、そして第３工程で、酸アミド４ｂを塩化オキサリルと反応させることによってアロイルイソシアネート４ａに転化し、そして第４工程で、アロイルイソシアネート４ａを適切な溶媒中でアニリン３ａと反応させて式Ｉの化合物の遊離酸を得、そして第５工程で、式Ｉの化合物の遊離酸を塩基と反応させて式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩を得ることからなる、式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル−４−カルボキシフェニル尿素誘導体およびその生理学上許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ ０ １９３ ２４９（Duphar）は、抗腫瘍活性を有するアシルカルボキシフェニル尿素誘導体を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、２型糖尿病の予防および治療に使用できる化合物を提供することを目的とする。特に、ＥＰ ０ １９３ ２４９に開示された化合物の効果よりも著しく優れた効果を有する新規化合物を入手可能とすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2005522480.tif 000003
〔式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2によって置換されていてもよい)、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよく；
Ｒ16およびＲ17は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよく；または
Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されていてもよく；
基Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも一つが水素ではない場合が常にある〕の化合物およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【０００５】
一つ以上の基が次の意味を有する：
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、非置換Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11またはＣＯＯＲ11によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって一回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＯＨであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよい；式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩が好ましい。
【０００６】
一つ以上の基が以下の意味を有する：
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ11は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；または
二つの基Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってさらに酸素原子を含むことができる５〜６員飽和複素環式環を形成する；式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩がきわめて好ましい。
【０００７】
さらに、一つ以上の基が、以下の意味を有する：
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3
であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、Ｏ−Ｒ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ11は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；または
二つの基Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってさらに酸素原子を含むことができる５〜６員飽和複素環式環を形成する；式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩がきわめて好ましい。
【０００８】
さらに、Ｒ3がＨではない式Ｉの化合物は好ましい。
【０００９】
Ｒ3は、特に好ましくは−ＯＣＦ3−である。
【００１０】
基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも一つが水素ではない式Ｉの化合物が好ましい。
【００１１】
基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも一つがＦまたはＣｌの意味を有する式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１２】
基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の少なくとも二つがＦまたはＣｌの意味を有する式Ｉの化合物がきわめて好ましい。
【００１３】
基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が２−Ｃｌ、４−Ｆ、５−ＦおよびＨの意味を有する式Ｉの化合物がきわめて好ましい。
【００１４】
式Ｉの化合物において、基または置換基が−Ｏ−Ｒ11のように１回より多く生じる場合、それらは全て互いに独立して所定の意味を有し、同じかまたは異なる。
【００１５】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、ならびにそれらのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
【００１６】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17中のアルキル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。
【００１７】
医薬上許容しうる塩は、出発化合物またはベースとなる化合物と比較して水中での溶解度がより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明による化合物の適当な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸の塩、そしてまた有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適当な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンである。
【００１８】
式Ｉの化合物のトロメタモール塩（ＴＲＩＳ、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン）
【化２】
2005522480.tif 000004
は特に好ましい。それは、対応する遊離酸よりも高い生物学的利用能を示す。
【００１９】
また、トリフルオロアセテートのような医薬上許容されないアニオンを含む塩は、医薬上許容しうる塩の製造または精製のためおよび／または非治療の、例えばin−vitro用途に有用な中間体として本発明の範囲内に属する。
【００２０】
本明細書に使用する用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明による式Ｉの化合物のなんらかの生理学上許容しうる誘導体、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与すると式Ｉの化合物またはその活性代謝物質を（直接または間接的に）形成可能なエステルを表す。
【００２１】
また、生理学的に機能性の誘導体には、例えばH. Okada 等, Chem. Pharm. Bull, 1994, 42, 57-61に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝により本発明の化合物を生じることができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいしまたは活性でなくてもよい。
【００２２】
また、本発明の化合物は、異なる多形性形態、例えばアモルファスおよび結晶質多形性形態として存在できる。本発明の化合物の全ての多形性形態は、本発明の範囲内に属しており、そして本発明の別の態様である。
【００２３】
以下において、「式Ｉの化合物」に対する全ての引用は上記の式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物およびここに記載された生理学的に機能性の誘導体に相当する。
【００２４】
また、式(Ｉ)の化合物は、別の活性化合物と組み合わせて投与できる。
【００２５】
所望の生物学的効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定化合物、意図する使用、投与の性質および患者の臨床的状態に左右される。一般に、日用量は、１日当たり体重１キログラムにつき０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg）の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内用量は、例えば、０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であることができ、この用量は、便宜上１分当たり１キログラムにつき１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入物として投与できる。この目的に適した注入液は、例えば１ミリリットル当たり１ng〜１０mg、典型的には０.１ng〜１０mgを含むことができる。個々の用量は、例えば活性化合物１mg〜１０ｇを含むことができる。従って、注射用アンプルには、例えば１mg〜１００mg含まれており、そして経口的に投与可能な個々の用量処方物、例えば錠剤またはカプセル剤には、例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mg含むことができる。上記状態を治療する際、式Ｉの化合物は、化合物としてそれ自体使用できるが、医薬組成物の形態で許容しうる賦形剤と一緒になっていることが好ましい。当然、賦形剤は、組成物の他の成分と適合し患者の健康に有害でないという点で許容されなければならない。賦形剤は、固体または液体の両方であることができ、個々の用量として、例えば錠剤として化合物と共に処方するのが好ましく、これは、活性化合物０.０５％〜９５重量％を含むことができる。また、式Ｉの別の化合物を含めた他の医薬活性物質が存在することもできる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の一つを用いて製造することができ、これは本質的に薬理学的に許容しうる賦形剤および／または補助物質と混合された成分からなる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、最も適切な投与方法は、それぞれ個別の場合において、治療する状態の性質およびひどさならびに各場合に使用する式Ｉの化合物の性質により左右される。また、コーティングされた処方物およびコーティングされた遅延放出処方物も、本発明の範囲内に属する。耐酸性および胃液耐性のある処方物が好ましい。適切な胃液耐性コーテングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
【００２７】
経口投与に適した医薬化合物は、独立した単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッキング錠剤または錠剤であってもよく、それらは各場合、所定量の式Ｉの化合物を、散剤または顆粒剤として、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤としてまたは水中油型もしくは油中水型乳剤として含んでいる。すでに記載したように、これらの組成物は、活性化合物と賦形剤（これは、一つ以上のさらなる成分からなることができる）とを接触させる工程を含むなんらかの適切な製薬方法を用いて製造できる。一般に、組成物は、活性化合物を液体および／または微粉砕された固体賦形剤と均等にそして均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、錠剤は、例えば化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて一つ以上のさらなる成分と共に加圧成形または成形することによって製造できる。
【００２８】
加圧成形錠剤は、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒の化合物を、必要に応じて適切な装置中で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または（いくつかの）表面活性／分散剤と混合して錠剤にすることによって製造できる。成形錠剤は、湿った粉状化合物を適切な装置中で不活性液体希釈剤と共に成形することによって製造できる。
【００２９】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物としては、式Ｉの化合物を着香剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントと共に含んでなるサッキング錠剤、ならびに化合物を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴム中に含んでなるトローチ剤が含まれる。
【００３０】
非経口投与に適した医薬組成物としては、対象となる受容者の血液と等張性であることが好ましい式Ｉの化合物の滅菌水性製剤が含まれる。この製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋内または皮内に注射剤として投与することもできる。この製剤は、化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって製造することが好ましい。一般に、本発明による注射可能な組成物は、活性化合物０.１〜５重量％を含む。
【００３１】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは個々の用量の坐剤である。これは、式Ｉの化合物を一つ以上の慣用の固体賦形剤、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造できる。
【００３２】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏剤、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾル剤またはオイルである。使用できる賦形剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つ以上の組み合わせである。活性化合物は、一般に組成物０.１〜１５重量％の濃度、例えば０.５〜２％で存在する。
【００３３】
また、経皮的投与も可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間完全に接触するのに適した個々の硬膏剤であってもよい。このような硬膏剤は、便宜上、水溶液中に活性化合物を含んでなり、これは、必要に応じて、緩衝化されており、接着剤中に溶解および／または分散されているかまたはポリマー中に分散されている。適切な活性化合物の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特定の可能性として、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようにエレクトロトランスポートまたはイオン泳動によって活性化合物を放出できる。
【００３４】
以下のものは、組み合わせ製剤のためのさらなる活性化合物として使用するのに適している：Roten Liste [Red List] 2001, 第12章に記載された全ての抗糖尿病薬。それらは、特に効果を相乗的に改善するため、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与するかまたはいくつかの活性化合物が一つの医薬製剤中にある組み合わせ製剤の形態のいずれかによって投与できる。以下に記載された大部分の活性化合物は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(R) (www.lantus.com参照）またはＨＭＲ １９６４、急速作用インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/Sによって、ＷＯ ９８／０８８７１に開示されたもの、および経口的に有効な低血糖活性化合物が含まれる。
【００３５】
経口的に有効な低血糖活性化合物としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カルシウムチャンネル開放剤、例えばＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１中にNovo Nordisk A/Sにより開示されたもの、インスリン増感剤、グルコネオゲネシスおよび／またはグリコーゲン分解を刺激する際に含まれる肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレータ、抗高脂血症活性化合物のような化合物、および脂肪代謝を変える抗脂血症活性化合物、食料品の摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲのアゴニスト、ならびにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンまたはロスバスタチンと組み合わせて投与する。
【００３７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシド（pamaqueside）と組み合わせて投与する。
【００３８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１またはＧＩ ２６２５７０と組み合わせて投与する。
【００３９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ ９５７８またはＧＷ ７６４７と組み合わせて投与する。
【００４０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４またはＡＶＥ ０８４７と組み合わせてまたはＰＣＴ／ＵＳ １１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ １１４９０またはＤＥ１０１４２７３４.４に説明したように投与する。
【００４１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレートまたはベザフィブレートと組み合わせて投与する。
【００４２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８またはＲ−１０３７５７と組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６,２４５,７４４号または米国特許第６,２２１,８９７号参照）、例えばＨＭＲ １７４１と組み合わせて投与する。
【００４４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
【００４５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミンまたはコレセベラムと組み合わせて投与する。
【００４６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘発物質（米国特許第６,３４２,５１２号参照）、例えばＨＭＲ １１７１またはＨＭＲ １５８６と組み合わせて投与する。
【００４７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ（avasimibe）と組み合わせて投与する。
【００４８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
【００４９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
【００５０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
【００５１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。
【００５２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００５３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与する。
【００５４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
【００５５】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
【００５６】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【００５７】
さらにもう一つの実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００５８】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＷＯ ９７／４１０９７中でDr. Reddy's Research Foundationにより開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００５９】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与する。
【００６０】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００６１】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物を一つより多い上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００６２】
もう一つの実施態様では、式Ｉの化合物をＣＡＲＴモジュレータ（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, 等, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル]アミド；(ＷＯ ０１／９１７５２)、オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素]；塩酸塩、ＳＢ−３３４８６７−Ａ、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８）；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば[２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５））、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト（例えば１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール；塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１）)、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−、２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５）)；セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合されたセロトニン化合物およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばＷＯ ００／７１５４９)、５ＨＴアゴニスト、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物(tert−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）脱共役タンパク質２−または３−モジュレータ、レプチンアゴニスト（例えばLee, Daniel W.；Leinung, Matthew C.；Rozhavskaya-Arena, Marina、 Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin)）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えばＷＯ ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲβ−アゴニストと組み合わせて投与する。
【００６３】
本発明の一実施態様において、さらなる活性化合物は、レプチンであり、例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier、 Gomez-Ambrosi, Javier、 Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照のこと。
【００６４】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００６５】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、フレンフルラミン(flenfluramine)またはデクスフェンフルラミンである。
【００６６】
さらにもう一つの実施態様において、さらなる活性化合物は、シブトラミンである。
【００６７】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、オーリスタットである。
【００６８】
一実施態様において、さらなる活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００６９】
一実施態様では、式Ｉの化合物をバルク物質、好ましくは不溶性のバルク物質（例えば、Carob/Caromax(R) (Zunft H J；等, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6）参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのcarob含有製品である）と組み合わせて投与する。Caromax(R)との組み合わせは、一つの製剤でまたは式Ｉの化合物とCaromax(R)とを別々に投与することによって実施できる。これに関して、Caromax(R)は、パン製品またはミューズリーバーのような食料品の形態で投与できる。
【００７０】
本発明の化合物と一つ以上の上記化合物と所望により一つ以上のさらなる薬理学的活性物質とのそれぞれの適切な組み合わせは、本発明の保護範囲内に入ることは理解される。
【化３】
2005522480.tif 000005
【００７１】
以下に提示した実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
【００７２】
【表１】
2005522480.tif 000006
【００７３】
【表２】
2005522480.tif 000007
【００７４】
【表３】
2005522480.tif 000008
【００７５】
【表４】
2005522480.tif 000009
【００７６】
【表５】
2005522480.tif 000010
【００７７】
【表６】
2005522480.tif 000011
【００７８】
ＥＰ０ １９３ ２４９の実施例５を比較例Ａとして合成した。比較例Ａは構造：
【化４】
2005522480.tif 000012
を有する。
【００７９】
式Ｉの化合物は、糖代謝における有益な効果を特徴としており、特に血糖レベルを低下させ、そして２型糖尿病の治療に適している。従って、化合物は、それ自体でまたは他の血糖低下活性化合物(抗糖尿病薬)と組み合わせて使用できる。
【００８０】
さらに、式Ｉの化合物は、糖尿病後期の損傷、例えば腎症、網膜症、神経障害および心筋梗塞症、心筋梗塞、末梢動脈の閉塞疾患、血栓症、動脈硬化、エックス症候群、肥満症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症および感染性疾患の治療に適している。
【００８１】
化合物の活性は、次のように試験した。
【００８２】
グリコーゲンホスホリラーゼａ活性試験
グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰａ）の活性形態の活性における化合物の効果を無機リン酸の放出を測定してグルコース１−リン酸からのグリコーゲンの合成をモニターすることによって逆方向で測定した。全ての反応は、９６穴マイクロタイタープレート（Half
Area Plates, Costar No. 3696）中、同一検体で２回測定し、Multiscan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland）における下記波長での測定すべき反応生成物の形成による吸収の変化により実施した。逆方向におけるＧＰａの酵素活性を測定するため、グルコース１−リン酸のグリコーゲンおよび無機リン酸への転化をEngers等の一般方法（Engers H D, Shechosky S, Madsen N B, Can J Biochem 1970 July、48(7): 746-754）に従って測定したが、以下を変更した：緩衝溶液Ｅ（２５ｍＭ β−グリセロリン酸、ｐＨ７.０、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトール）中に溶解したヒトグリコーゲンホスホリラーゼ(例えばタンパク質／ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH)０.７６mgを含む）を緩衝液Ｔ（５０ｍＭ Hepes、ｐＨ７.０、１００ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ）で希釈し、そしてグリコーゲン５mg／mlをタンパク質１０μg／mlの濃度まで添加した。試験物質をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として調製し、緩衝溶液Ｔで５０μＭに希釈した。緩衝溶液Ｔ中に溶解した３７.５ｍＭグルコース１０μlおよびグリコーゲン５mg／ml、そしてまたヒトグリコーゲンホスホリラーゼの溶液（タンパク質１０μg／ml）１０μlならびに２.５ｍＭグルコース１−リン酸２０μlを、溶液１０mlに加えた。試験物質の非存在下でのグリコーゲンホスホリラーゼ活性の基準値は、緩衝溶液Ｔ１０μl（ＤＭＳＯ０.１％）を加えて測定した。混合物を室温で４０分間インキューベートし、放出された無機リン酸を、Drueckes等（Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem Sep. 1, 1955、 230(10): 173-177）の一般方法を用いて測定したが、以下を変更した：７.３ｍＭモリブデン酸アンモニウム、１０.９ｍＭ酢酸亜鉛、３.６％アスコルビン酸、０.９％ＳＤＳの停止液５０μlを酵素混合物５０μlに加えた。４５℃で６０分間インキュベーションした後、吸収を８２０nmで測定した。バックグラウンド吸収を測定するために、別のアッセイにおいて、グルコース１−リン酸溶液を加えた直後に停止液を加えた。この試験は、in vitro試験物質によるグリコーゲンホスホリラーゼａのそれぞれの阻害を測定するため１０μＭの濃度の試験物質を用いて実施した。
【００８３】
【表７】
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【００８４】
【表８】
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【００８５】
比較例Ａは、１０μＭで３％の阻害を示した。
【００８６】
式Ｉの化合物はグリコーゲンホスホリラーゼａの活性を阻害し、このため血糖レベルを低下させるのに適していることが表からわかる。特に、式Ｉの化合物は、比較例Ａのものよりも１４〜３２倍高い効果を示す。
【００８７】
一実施例の製造を、以下に詳細に説明する。残りの式Ｉの化合物は、必要に応じて慣用の保護基技術を用いて同様の方法で得た。
【００８８】
実験部分：
実施例１：
ａ) ２−クロロベンゾイルイソシアネート
２−クロロベンズアミド１.０３ｇ（６.６mmol）をジクロロメタン３ml中で懸濁した。塩化オキサリル１.１７ｇ(９.２mmol）を加えた後、混合物を１７時間還流に加熱した。次いで、反応混合物を高真空下で濃縮し、さらに精製することなく工程ｂで反応させた。ｂ) ３−[３−（２,４−ジクロロベンゾイル）ウレイド]−４−メトキシ安息香酸
２−クロロベンゾイルイソシアネート（工程ａ）をアセトニトリル８ml中に取り、アセトニトリル２４ml中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸１.１ｇ（６mmol）の懸濁液を加えた。混合物を３.５時間還流に加熱し、これを冷ました後、沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させた。所望の生成物１.６８ｇ（７７％）を得た。融点：２４０℃（分解）
【００８９】
実施例２：
ａ) ４−[３−（２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル）ウレイド]−３−トリフルオロメトキシ安息香酸
化合物をワンポット反応で製造した。保護ガス雰囲気下で、ガス漏れしない機械撹拌機および蒸留ヘッドを備えた１ｌ丸底フラスコ中に２−クロロ−４,５−ジフルオロ安息香酸３０.０ｇ（１５５.８mmol）を最初に入れた。トルエン３００mlを加えた後、撹拌しながら塩化チオニル２９.０１mlを加え、混合物を６０℃に加熱した。続いて６０℃で反応混合物を１.５時間撹拌した後、ピリジン０.１mlを加えた。６０℃でさらに１.５時間後、常圧（最大浴温度、１２５℃）下で液体９０mlを混合物から留去した。次いで、反応溶液を２０℃に冷まし、溶液が飽和するまで２０〜３５℃（氷浴で冷やして）でアンモニアガスを通過させた。その後、ＴＨＦ１６０mlおよび脱イオン水１２０mlを２０℃で混合物に加えた。水性相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウムの５％の水溶液で洗浄した。次いで、真空下５０℃で２５０mlの液体を留去することによって有機相を共沸的に乾燥した。塩化オキサリル１７mlを反応懸濁液に加え、これを２０℃に冷ました。その後、混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで５０℃で４時間撹拌した。５０℃、真空下で混合物から液体２００mlを留去した後、トルエン２００mlを加え、５０℃、真空下で液体２００mlを再び留去した。混合物を２０℃に冷やし、ＴＨＦ７５ml中の４−アミノ−３−（トリフルオロ−メトキシ）安息香酸２６.４９ｇ（１１９.８mmol）の溶液を加えた。ガラス吸引フィルターを通して濾過して生成物を分離し、５０℃、真空下で乾燥して一定重量にした。所望の生成物５２.６ｇを得た。融点：２３６℃
【００９０】
ｂ) ４−[３−（２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル）ウレイド]−３−トリフルオロメトキシ安息香酸ＴＲＩＳ塩
４−[３−（２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル）−ウレイド]−３−トリフルオロメトキシ安息香酸１０.０ｇ（２２.７９mmol）およびα,α,α−トリス（ヒドロキシ−メチル）メチルアミン３.０ｇの混合物を透明な溶液が形成されるまで、２−プロパノール４００ml中で還流に加熱した。溶液を熱時濾過し、濃縮して３１０mlの体積にした。２０℃に冷まして溶液から生成物を結晶化させた。所望の生成物１０.４ｇを得た。融点：１７６℃
【００９１】
式Ｉの化合物は、式２の尿素または式３のアニリン誘導体を式４のアロイルイソシアネート、反応性酸誘導体、酸塩化物または無水物
【化５】
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（式中、Ｒ1〜Ｒ6は、上記の意味を有する）と反応させることによって製造することができる。次いで、生成した式Ｉの遊離酸は、対応する塩基を用いて、式Ｉの化合物の対応する生理学上許容しうる塩に転化することができる。
【００９２】
説明のため：式４が酸塩化物である場合、ＹはＣｌであり、４がイソシアネートである場合、ＹはＮ＝Ｃ＝Ｏであり、そして４が無水物である場合、Ｙは、
【化６】
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である。
【００９３】
以下のスキームに図示したようにアロイルイソシアネート４ａを経由して式Ｉの化合物を製造する方法が好ましい。
【化７】
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【００９４】
Ｉの製造は、一般方法においてワンポット法で行うことができ、これにより工業スケールでの製造は非常に単純化される。この場合、適切な試薬、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて適切な溶媒、例えばトルエン中で４ｂを酸塩化物に転化する。反応を完了するため、必要に応じて、適切な触媒、例えばピリジン、ＮＭＰまたはＤＭＦを加
える。未反応の試薬（例えば塩化チオニル）を除去した後、適切な試薬を用いて、例えばアンモニアガスを反応溶液に通過させてまたは適切な溶媒、例えばＴＨＦ中のアンモニア溶液を加えて酸塩化物を酸アミド４ｂに転化する。十分な水および適切な溶媒、例えばＴＨＦを反応混合物に加えて確実にすべての固体を溶解させる。相が分離した後、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、続いて有機相を乾燥させる。塩化オキサリルを加えてから加熱することによって酸アミド４ｂをアロイルイソシアネート４ａに転化する。未反応の塩化オキサリルを除去した後、アニリン３ａを適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で溶解し、アロイルイソシアネート４ａの溶液に加え、溶液から反応生成物を沈殿させる。式Ｉの化合物を濾過により分離する。式Ｉの化合物を適切な溶媒、例えば２−プロパノール中で沸点まで加熱してＴＲＩＳと共に溶解し、続いて溶液を冷やして式Ｉの化合物のＴＲＩＳ塩を結晶化させる。
【国際調査報告】
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