(57)【要約】本発明は、有益な特性、特にはトロンビン抑制効果を示す、一般式(1)（式中、R'及びRは請求項１におけるように定義される）の新規化合物、それらの互変異性体及び塩、特には、無機酸又は有機酸又は塩基との生理的に許容できるそれらの塩に関する。【化１】2005536528.tif 000014
2005536528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物、それらの互変異性体及び塩：
【化１】
2005536528.tif 000010
（式中、
a)R'は、水素原子を示し、及び、Rは、メトキシカルボニル基を示し、
又は
b)R'は、水素原子又はC1-6-アルキル基を示し、及び、Rはヒドロキシ基を示し、
ここで、２個より多くの炭素原子を含むアルキル基は、また、それらの分枝異性体、例えば、イソプロピル、t-ブチル及びイソブチル基を含む）。
【請求項２】
a)R'が、水素原子を示し、及び、Rが、メトキシカルボニル基を示し、
又は
b)R'が、水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、及び、Rがヒドロキシ基を示し、
ここで、C3-アルキル基が、また、イソプロピル基を含む、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体及び塩。
【請求項３】
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル)-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド、それらの互変異性体及び塩。
【請求項４】
1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル)-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、それらの互変異性体及び塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の生理的に許容可能な塩。
【請求項６】
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル)-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミドのマレエート、塩酸塩及びメタンスルホネート。
【請求項７】
1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル)-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミドのマレエート、メタンスルホネート及びナトリウム塩。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５〜７のいずれか１項に記載の塩を含み、及び場合により１種又は２種以上の不活性キャリヤ及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
【請求項９】
皮下投与用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
トロンビン抑制用医薬組成物を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５〜７のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項１１】
皮下投与用の医薬組成物を製造するための、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
請求項８又は９に記載の医薬組成物を製造する方法であって、非化学的方法により、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５〜７のいずれか１項に記載の塩を、１種又は２種以上のキャリヤ及び／又は希釈剤中に導入することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ．一般式(I)（式中、Rはヒドロキシ基を示す）の化合物を製造するために：
場合により反応混合物中において形成された一般式(III)：
【化２】
2005536528.tif 000011
（式中、R'は、先に定義したとおりであり、及び、Z1は、アルコキシ又はアラルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ又はベンジルオキシ基又はアルキルチオ又はアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ又はベンジルチオ基を示す）の化合物を、一般式
H2N-OH                   (IV)
のアミンと反応させ、又は
ｂ．一般式(I)（式中、R'は、水素を示す）の化合物を製造するために：
一般式(V)：
【化３】
2005536528.tif 000012
（式中、Rは、先に定義したとおりであり、及び、R''は、加水分解、酸又は塩基での処理、熱分解又は水素化分解によりカルボキシル基へ変換可能な基を示す）の化合物を、加水分解、酸又は塩基での処理、熱分解又は水素化分解により一般式(I)（式中、R'は、水素を示す）の化合物へ変換し、
又は
ｃ．一般式(I)（式中、Rは、メトキシカルボニル基を示す）の化合物を製造するために：
一般式(VI)：
【化４】
2005536528.tif 000013
（式中、R'は、先に定義したとおりである）の化合物を、一般式
Z2-COOCH3                 (VII)
（式中、Z2は、求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す）の化合物と反応させ、
及び所望により、得られた一般式(I)の化合物を、それらの塩へ、特に医薬用途のために、無機酸又は有機酸又は塩基との生理的に許容可能な塩へ変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式(I)：
【０００２】
【化１】
2005536528.tif 000003
【０００３】
の新規化合物、それらの互変異性体及び塩、特に、無機酸又は有機酸又は塩基との生理的に許容可能な塩に関し、それらは、有益な特性を有する。
一般式(I)の化合物は、既にWO 98/37075に記載されているトロンビン抑制化合物である1-メチル-2-(4-アミジノフェニルアミノメチル)-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド(II)：
【０００４】
【化２】
2005536528.tif 000004
【０００５】
のプロドラッグである。本発明のプロドラッグは、皮下投与に特に適しており、なぜなら、それらが、皮下注入後に良好に許容され、及び、特に、皮下投与されたときに注入部位にいかなる局所的不寛容性をも生じさせないからである。
従って、本件出願は、上記一般式(I)の新規化合物、それらの互変異性体及び塩並びにそれらの製造、その薬理学的に効果的な化合物を含む医薬組成物及びそれらの使用に関する。
【０００６】
上記一般式(I)において、
a)R'は、水素原子を示し、及び、Rは、メトキシカルボニル基を示し、
又は
b)R'は、水素原子又はC1-6-アルキル基を示し、及び、Rはヒドロキシ基を示す。
上記定義において記載した、２個より多くの炭素原子を含むアルキル基は、また、それらの分枝異性体、例えば、イソプロピル、t-ブチル及びイソブチル基を含む。
一般式(I)の好ましい化合物は、式中において、
a)R'が水素原子を示し、及び、Rがメトキシカルボニル基を示し
又は
b)R'が水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、及び、Rがヒドロキシ基を示すもの、
それらの互変異性体及び塩である。
【０００７】
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド、それらの互変異性体及び塩、特に、それらの薬理学的に許容可能な塩が特に好ましい。
特に好ましい塩は、化合物1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミドのマレエート、塩酸塩及びメタンスルホネートである。
他の特に好ましい化合物は、1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、それらの互変異性体及び塩、特に、それらの薬理学的に許容可能な塩である。
本発明の新規化合物は、それ自体公知の方法により製造でき、例えば、以下の方法により製造することができる。
特に好ましい塩は、化合物1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミドのマレエート、メタンスルホネート及びナトリウム塩である。
ａ．一般式(I)（式中、Rは、ヒドロキシ基を示す）の化合物を製造するために：
場合により反応混合物中において形成された一般式(III)：
【０００８】
【化３】
2005536528.tif 000005
【０００９】
（式中、R'は、先に定義したとおりであり、Z1は、アルコキシ又はアラルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ又はベンジルオキシ基又はアルキルチオ又はアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ又はベンジルチオ基を示す）の化合物を、一般式
H2N-OH         (IV)
のアミンと反応させる。
【００１０】
その反応は、例えば、便宜上、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、水、メタノール／水、テトラヒドロフラン又はジオキサン中において、０〜150℃の温度、好ましくは、20〜120℃の温度で、一般式(III)の化合物又は対応する酸付加塩、例えば、アンモニウムカーボネートを用いて行う。
一般式(III)の化合物及びそれらの製造方法は、例えば、WO 98/37075に記載されている。
ｂ．一般式(I)（式中、R'は、水素を示す）の化合物を製造するために：
一般式(V)：
【００１１】
【化４】
2005536528.tif 000006
【００１２】
（式中、Rは、先に定義したとおりであり、及び、R''は、加水分解、酸又は塩基での処理、熱分解又は水素化分解によりカルボキシル基へ変換可能な基を示す）の化合物を、一般式(I)（式中、R'は、水素を示す）の化合物へ、加水分解、酸又は塩基での処理、熱分解又は水素化分解により変換する。
【００１３】
カルボキシ基へ変換し得る基の例としては、例えば、保護基により保護されたカルボキシル基、例えば、それらの官能性誘導体、例えば、無置換又は置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル又はイミノエステル（それらは、都合良くは、加水分解によりカルボキシル基へ変換することができる）、
それらの、第３級アルコールとのエステル、例えば、t-ブチルエステル（それらは、都合良くは、酸での処理又は熱処理によりカルボキシル基へ変換することができる）、及び
それらの、アラルカノールとのエステル、例えば、ベンジルエステル（それらは、都合良くは、水素化分解によりカルボキシル基へ変換することができる）が挙げられる。
加水分解は、都合良くは、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はそれらの混合物の存在下、又は、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下のいずれかにおいて、適切な溶剤、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中において、-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度から反応混合物の沸騰温度の間の温度で行う。
【００１４】
式(V)の化合物におけるR''がt-ブチル又はt-ブチルオキシカルボニル基を含む場合、
例えば、これらの開裂を、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸又はポリリン酸での処理により、場合により、不活性溶剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中において、好ましくは、-10〜120℃の温度で、例えば、０〜60℃の温度で、又は、また熱的に、場合により、不活性溶剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサン中において、及び好ましくは、触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸の存在下で、好ましくは、使用する溶剤の沸騰温度で、例えば、40〜120℃の温度で行うことができる。
式(V)の化合物におけるR''がベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を含む場合、例えば、これらの開裂を、水素化分解により、水素化触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下において、適切な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中において、好ましくは、０〜50℃の温度で、例えば、周囲温度で、及び１〜５バールの水素圧で行うことができる。
一般式(V)の化合物及びそれらの製造は、例えば、WO 98/37075に記載されている。
ｃ．一般式(I)の化合物（式中、Rは、メトキシカルボニル基を示す）を製造するためには：
一般式(VI)：
【００１５】
【化５】
2005536528.tif 000007
【００１６】
（式中、R'は、先に定義したとおりである）の化合物を、一般式
Z2-COOCH3             (VII)
（式中、Z2は、求核性(nucleofugic)脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す）の化合物と反応させる。
【００１７】
その反応は、好ましくは、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中において、場合により、無機塩基又は第３級有機塩基の存在下において、好ましくは、２０℃〜使用する溶剤の沸騰温度で行う。
先に記載した反応においては、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基が、その反応の間、該反応後に再び開裂される従来の保護基により保護されていてもよい。
例えば、ヒドロキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、t-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシル基のための保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、及び
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、及び更に、アミノ基については、フタリル基であってもよい。
【００１８】
使用するあらゆる保護基は、場合によりその後開裂してもよいが、これは、例えば、加水分解により、水性溶剤中において、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下で、又は、アルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下において、又は、エーテルスプリッティングにより、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下において、０〜100 ℃の温度で、好ましくは、10〜50 ℃の温度で行われてもよい。
しかしながら、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基の開裂は、好ましくは、水素化分解的に、例えば、水素を用いて、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中において、場合により、酸、例えば塩酸を添加してもよく、０〜50℃の温度、好ましくは、周囲温度で、及び、１〜７バール、好ましくは、３〜５バールの水素圧で行う。
【００１９】
メトキシベンジル基の開裂は、また、酸化剤、例えば、硝酸セリウム(IV)アンモニウムの存在下において、溶剤、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中において、０〜50 ℃の温度で、好ましくは、周囲温度で行うことができる。
2,4-ジメトキシベンジル基は、しかしながら、好ましくは、トリフルオロ酢酸中において、アニソールの存在下で開裂される。
t-ブチル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基の開裂は、好ましくは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて処理することにより、場合により、溶剤、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを用いて行われる。
フタル基の開裂は、好ましくは、ヒドラジン又は第１級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中において、20〜50℃の温度で行われる。
【００２０】
アリルオキシカルボニル基の開裂は、触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)を用いて、好ましくは、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中において、及び好ましくは、過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドン(1,3-dimedone)の存在下において、０〜100 ℃の温度、好ましくは、周囲温度で、及び不活性ガス下で行う処理により、又は、触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロライドを用いて、溶剤、例えば、水性エタノール中において、及び場合により、塩基、例えば1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの存在下で、20〜70℃の温度で行う処理による。
文献から既知の出発材料として使用される一般式(III)〜(VII)の化合物は、文献から既知の方法により得られ、また、それらの製造は、WO 98/37075に記載されている。
更に、得られる式(I)の化合物は、それらの塩に変換することができ、特に、医薬用とのため、無機酸又は有機酸との生理的に許容可能な塩に変換することができる。この目的のために使用可能な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００２１】
そのようにして得られる式(I)の新規化合物が、カルボキシ基を含む場合、それらは、その後、所望により、無機塩基又は有機塩基との塩に変換することができ、特に、医薬用途のため、それらの生理的に許容可能な塩に変換することができる。この目的のための適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
先に既に記載したように、経口及び非経口投与後にトロンビン抑制活性物質(II)へ変換されるため、活性物質(II)のプロドラッグとして一般式(I)の新規化合物及びそれらの塩は、価値ある特性を有している。特に、それらは、皮下投与後に良好に許容されることにより特徴付けられる。
【００２２】
例えば、以下の化合物
Ａ＝1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド及び
Ｂ＝1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド
について、活性物質(II)との比較で、皮下ルートにより投与されたときのそれらの許容度について検討した：
試験物質の溶液は、各々、皮下ルートで、１日１回、連続３日間、２匹の雌ウサギ（11〜14週齢、体重：2.0〜3.5 kg）へ投与した。物質を投与すると同時に、プラセボ溶液を同一動物に対側性に(contralaterally)注射した。該動物を、最終投与から48時間後に殺生し、解剖した。試験物質を投与した注射部位を、プラセボ注射部位と組織学的に比較した。
【００２３】
注射部位に明らかな炎症形跡を生じさせた化合物(II)とは対照的に、化合物Ａ及びＢは、局部的に非常に良好に許容され得ることが証明された。
プロドラッグＡ及びＢの活性物質(II)への転化を研究するために、K-EDTAシリンジを用いて、皮下投与後の種々の時間に、各試験動物の中央耳介動脈から1.0mlの血液を採取した。血液を遠心分離にかけ、血漿を同量の0.2 M塩酸で酸性化した。これらの溶液を-20 ℃で貯蔵した。活性物質(II)の濃度を、HPLC-MS/MS装置(Perkin Elmer Sciex API 300 LC-MS/MS system)を用いて測定した。検出下限は4 ng/mlであった。この方法で、皮下注入後に、プロドラッグＡ及びＢが、試験動物内において活性物質(II)に変換されたことを確認した。
それらの薬学的特性を考慮すると、本発明の新規化合物及びそれらの生理的に許容可能な塩は、静脈及び動脈の血栓症の予防及び治療、例えば、深刻な足の血管血栓症の治療に適しており、バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び、抹消動脈の病気、例えば、肺塞栓、播種性血管内凝固症候群における閉塞の予防に適しており、冠状動脈血栓症、脳卒中及びシャント又はステントの閉塞の防止に適している。また、本発明の化合物は、例えば、rt-PA又はストレプトキナーゼを用いる血栓溶解治療における抗血栓体(antithrombotic support)に適しており、PT(C)A後の長期再狭窄の予防に適しており、凝血塊腫瘍の転移及び成長及びフィブリン依存性炎症プロセス、例えば、関節炎の予防に適している。
【００２４】
そのような効果を達成するために必要とされる投与量は、皮下ルートで約0.03〜10.0 mg/kg、好ましくは、0.05〜3.0 mg/kgであり、静脈ルートで0.1〜3.0 mg/kg、好ましくは、0.3〜1.0 mg/kgであり、及び、経口ルートで0.1〜50.0 mg/kg、好ましくは、0.3〜10.0 mg/kgであり、各ケースにおいて１日あたり１〜４回投与する。この目的のために、本発明に従って製造した式(I)の化合物は、場合により、他の活性物質と一緒に、１種又は２種以上の不活性の従来のキャリヤ及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、水／プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はそれらの適切な混合物と一緒に配合して、従来のガレン製薬、例えば、素錠又は被覆錠、カプセル、パウダー、サスペンション、座薬又は注射用溶液を製造することができる。それらは、好ましくは、注射用溶液を製造するために、希釈剤、例えば、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール又は水／プロピレングリコール中に添加される。
【００２５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを意図するものである：
実施例１
1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド
【００２６】
【化６】
2005536528.tif 000008
【００２７】
175 mlの水中の、0.71 g (17.0 mmol)の水酸化リチウム-水和物溶液を、140 mlのテトラヒドロフラン中の、8.50 g (15.24 mmol)の1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミドのサスペンション（製造についてはWO 98/37075参照）に、攪拌しながら周囲温度で添加した。そのようにして得た透明溶液を、更に２時間、周囲温度で攪拌し、次いで、その約３分の１容量を、ロータリ・エバポレータを用いて蒸発させ、残存溶液を約200 mlの水で希釈し、塩酸でpH ５〜６に調整した。沈殿固体を、吸引ろ過し、メタノール及びジクロロメタンの混合物（１：１）中に溶解し、未溶解成分をろ過して除去し、ろ液を蒸発させて、乾燥物とした。そのようにして得られた生成物を、アセトンを用いて粉砕し、吸引ろ過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
【００２８】
収率: 理論値の80.5%
C27H27N7O5 (529.56)
質量スペクトル: (M+H)+ = 530
(M-H)- = 528
(M+Na)+ = 552
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.61 (t, 2H); 3.58 (s, 3H); 3.77 (s,3H); 4.19 (t, 2H); 4.60 (d, 2H); 6.76 (d, 2H); 6.96 (m, 2H); 7.09〜7.10 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.80 (d, 2H); 8.38 (m, 1H); 8.50〜9.20 (広範 d, 2H) ppm; カルボキシル-H 不可視
【００２９】
実施例２
1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-メタンスルホネート
5 mlのメタノール中の、181 mg (1.89 mmol)のメタンスルホン酸溶液を、35 mlのメタノール中の、1.00 g (1.89 mmol)の1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミジンのサスペンションに、攪拌しながら周囲温度で添加し、透明溶液を形成した。１時間後溶液をろ過し、ろ液を蒸発して約10 mlとし、その後、わずかな曇りが生じるまでアセトンを滴下した。更に数時間、周囲温度で攪拌した後、沈殿した生成物を吸引ろ過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
収率: 理論値の84.7 %
C27H27N7O5 x CH4O3S (625.67)
質量スペクトル: (M+H)+ = 530
(M+CH3SO3-)- = 624
融点: 214 ℃から分解
【００３０】
実施例３
1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-マレエート
実施例２と同様に、1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド及びマレイン酸から製造した。
収率: 理論値の69.2 %
C27H27N7O5 x C4H4O4 (645.63)
質量スペクトル: (M+H)+ = 530
(M-H)- = 528
(M+C4H3O4-)- = 644
融点: 179 - 180 ℃
【００３１】
実施例４
1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-ナトリウム塩
1.0 mlの水中の、90.6 mg (2.27 mmol)の水酸化ナトリウムの溶液を、30 mlのエタノール中の、1.20 g (2.27 mmol)の1-メチル-2-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミドのサスペンションに、攪拌しながら周囲温度で添加した。透明溶液が形成され、ジエチルエーテルをゆっくりと滴下することにより、生成物が沈殿した。ろ過後、生成物を約20 mlのジエチルエーテルで洗浄し、60℃で乾燥した。
収率: 理論値の72.3 %
融点: 非晶質
C27H26N7O5Na x H2O (569.54)
元素分析:
計算値:  C 56.94  H 4.96  N 17.78
実測値:  C 56.68  H 5.17  N 17.55
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.20 (t, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.10 (t, 2H); 4.60 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 7.00〜7.13 (m, 3H); 7.17 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.80 (d, 2H); 8.34 (m, 1H); 8.60〜9.22 (d, 広範, 2H) ppm.
実施例５
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド
【００３２】
【化７】
2005536528.tif 000009
【００３３】
20.0 g (41.45 mmol)の1-メチル-2-(4-シアノ-フェニルアミノメチル)-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド（製造についてはWO 98/37075参照）を、攪拌しながら、エタノール（500 ml）中のHClガスの飽和溶液に、氷冷しながら添加し、次いで、冷却槽を取り除き、混合物を更に５時間攪拌した。反応混合物を、真空中でロータリ・エバポレータを用いて、温度を30 ℃未満に一定に保ちながら蒸発させた。残留物を200 mlのエタノール中に溶解し、20.0 g (198 mmol)のトリエチルアミンを、氷冷しながらゆっくりと添加した。次いで、3.75 g (54.0 mmol)のヒドロキシアミン-塩酸塩を添加し、及び、混合物を２時間周囲温度で攪拌した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、及び、エタノール／ジクロロメタン（２：１）で再結晶化した。
収率: 理論値の61.5 %
融点: 162 - 164 ℃
C27H29N7O4 (515.58)
質量スペクトル: (M+H)+ = 516
(M+Na)+ = 538
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.12 (t, 3H); 2.69 (t, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.98 (q, 2H); 4.22 (t, 2H); 4.52 (d, 2H); 5.55 (s, 広範, 2H); 6.43 (t, 1H); 6.70 (d, 2H); 6.89 (d, 1H); 7.09 - 7.20 (m, 2H); 7.40 (m, 3H); 7.48 (s, 1H); 7.55 (t, 1H); 8.40 (m, 1H); 9.24 (s, 1H) ppm.
【００３４】
以下のものを実施例５と同様にして製造することができる。
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-メトキシカルボニルエチル)-アミド
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-n-プロピルオキシカルボニルエチル)-アミド
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-イソプロピルオキシカルボニルエチル)-アミド
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-n-ブチルオキシカルボニルエチル)-アミド
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-イソブチルオキシカルボニルエチル)-アミド
【００３５】
実施例６
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド
実施例１と同様にして、1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミドを製造した。
収率: 理論値の66.2 %
C25H25N7O4 (487.58)
質量スペクトル: (M+H)+ = 488
(M-H)- = 486
(M+Na)+ = 510
【００３６】
実施例７
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩
エタノール中のHCl溶液を、152 mg (1.94 mmol)の塩化アセチルを5.0 mlのエタノール中に入れて攪拌することにより製造した。得られた溶液を、周囲温度で、50 mlの無水エタノール中の、1.0 g (1.94 mmol)の1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミドの溶液に添加し、次いで、それを、ロータリ・エバポレータを用いて蒸発させて、約10 ml容量とし、及び次いで酢酸エチルを、攪拌しながら、わずかな曇りが観察され得るまで滴下した。混合物を更に約15時間攪拌し、次いで、沈殿した生成物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
収率: 理論値の78.3 %
融点: 155 - 157 ℃
質量スペクトル: (M+H)+ = 516
(M+Na)+ = 538
C27H29N7O4 x HCl x H2O (570.05)
元素分析:
計算値:  C 56.89  H 5.66  N 17.20  Cl 6.22
実測値:  C 56.80  H 5.67  N 17.06  Cl 6.25
【００３７】
実施例８
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-マレエート
1.0 g (1.94 mmol)の1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミドを、加熱しながら、100 mlの無水エタノール中に溶解し、及び、225 mg (1.94 mmol)のマレイン酸を添加した。溶液を、次いで、蒸発して、約15 mlの容量とし、及び、酢酸エチルを、周囲温度で、わずかな曇りが検知されるまで滴下した。一晩攪拌した後、沈殿した生成物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
収率: 理論値の61.0 %
融点: 非晶質
C27H29N7O4 x C4H4O4
質量スペクトル: (M+H)+ = 516
(M+Na)+ = 538
【００３８】
実施例９
1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-メタンスルホネート
実施例８と同様にして、1-メチル-2-[4-(N-ヒドロキシアミジノ)-フェニルアミノメチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-2-ピリジル-N-2-エトキシカルボニルエチル)-アミド及びメタンスルホン酸から製造した。
収率: 理論値の67.4 %
融点: 128 - 130 ℃.
質量スペクトル: (M+H)+ = 516
(M+Na)+ = 538
【００３９】
実施例10
10 mlあたり75 mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質     75.0 mg
マンニトール 50.0 mg
注射用水     計10.0 ml
製造：
活性物質及びマンニトールを水中に溶解する。充填後、溶液を凍結乾燥する。直ぐに使用可能な溶液を製造するには、生成物を注射用水中に溶解する。
【００４０】
実施例11
2 mlあたり35 mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質     35.0 mg
マンニトール 100.0 mg
注射用水     計2.0 ml
製造：
活性物質及びマンニトールを水中に溶解する。充填後、溶液を凍結乾燥する。
直ぐに使用可能な溶液を製造するには、生成物を注射用水中に溶解する。
【００４１】
実施例12
50 mgの活性物質を含む錠剤
組成：
(1)活性物質                 50.0 mg
(2)ラクトース               98.0 mg
(3)トウモロコシデンプン     50.0 mg
(4)ポリビニルピロリドン     15.0 mg
(5)ステアリン酸マグネシウム  2.0 mg
215.0 mg
製造：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、及び(4)の水溶液と共に粒状化する。(5)を、その乾燥粒状化材料に添加する。この混合物から、２平面の、両面に切子面があり、片面にディバイディングノッチ(dividing notch)を有する錠剤をプレスする。
錠剤の直径： 9 mm
【００４２】
実施例13
350 mgの活性物質を含む錠剤
組成：
(1)活性物質                350.0 mg
(2)ラクトース              136.0 mg
(3)トウモロコシデンプン     80.0 mg
(4)ポリビニルピロリドン     30.0 mg
(5)ステアリン酸マグネシウム  4.0 mg
600.0 mg
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、及び(4)の水溶液と共に粒状化する。(5)を、その乾燥粒状化材料に添加する。この混合物から、２平面の、両面に切子面があり、片面にディバイディングノッチを有する錠剤をプレスする。
錠剤の直径： 12 mm
【００４３】
実施例14
50 mgの活性物質を含むカプセル
組成：
(1)活性物質                 50.0 mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 58.0 mg
(3)粉末化ラクトース         50.0 mg
(4)ステアリン酸マグネシウム  2.0 mg
160.0 mg
(1)を(3)と共に粉末化する。この粉末体を、(2)及び(4)の混合物に、強く攪拌しながら、添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填器中のサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００４４】
実施例15
350 mgの活性物質を含むカプセル
組成：
(1)活性物質                350.0 mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 46.0 mg
(3)粉末化ラクトース         30.0 mg
(4)ステアリン酸マグネシウム  4.0 mg
430.0 mg
製造：
(1)を(3)と共に粉末化する。この粉末体を、(2)及び(4)の混合物に、強く攪拌しながら、添加する。
この粉末混合物を、カプセル充填器中のサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００４５】
実施例16
100 mgの活性物質を含む座薬
１つの座薬が以下のものを含む：
活性物質                               100.0 mg
ポリエチレングリコール (M.W. 1500)     600.0 mg
ポリエチレングリコール (M.W. 6000)     460.0 mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0 mg
2000.0 mg
【国際調査報告】
2005536528.tif 000015
2005536528.tif 000016
2005536528.tif 000017
2005536528.tif 000018