【手続補正書】
【提出日】令和2年7月29日(2020.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、１２〜５０個の連結されたヌクレオシドから成り、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、プレカリクレイン（ＰＫＫ）核酸の長さが等しい部分に少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＰＫＫ核酸の量及び/またはＰＫＫタンパク質レベルを減少させることができる、前記化合物。
【請求項２】
ＰＫＫ核酸が、配列番号１〜１８のいずれか一つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１〜１８のいずれか一つから選択される配列の長さが等しい部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、１２〜５０個の連結されたヌクレオシドから成り、前記修飾オリゴヌクレオチドは、核酸塩基：
(i)  配列番号１０の33183-33242；
(ii)  配列番号１０の30570-30610；
(iii)  配列番号１０の27427-27520；
(iv)  配列番号１０の33085-33248；
(v)  配列番号１０の30475-30639；
(vi)  配列番号１０の27362-27524；
(vii)  配列番号１０の33101-33240；
(viii)  配列番号１０の30463-30638；または
(ix)  配列番号１０の27427-27466
の長さが等しい部分に相補的な少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
【請求項５】
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、１２〜５０個の連結されたヌクレオシドから成り、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
(i)  配列番号: 705, 155-160, 261, 702-704, 706 及び 707; 
(ii)  配列番号: 129, 652-661, 及び 1664-1668;
(iii)  配列番号: 94-100, 566-587, 及び 1597-1611;
(iv)  配列番号: 144-160, 261, 693-707, 1256, 1320-1325, 2214, 及び 2215;
(v)  配列番号: 124-132, 249, 633-669, 及び 1650-1674;
(vi)  配列番号: 86-100, 554-587, 1217, 及び 1588-1611;
(vii)  配列番号: 144-160, 261, 693-707, 1320-1325, 及び 2215;
(viii)  配列番号: 124-132, 249, 633-669, 及び 1650-1674; または
(ix)  配列番号: 94-96, 566-573, 及び 1597-1600
のいずれか一つから選択される配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
【請求項６】
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、１２〜５０個の連結されたヌクレオシドから成り、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号７０５、３０−７０４、及び７０６−２２２６のいずれか一つから選択される配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、前記化合物。
【請求項７】
前記修飾オリゴヌクレオチドが１５〜３０個の連結されたヌクレオシドから成る、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１０の長さが等しい部分に少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
前記一本鎖修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
前記修飾オリゴヌクレオチドは
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント、
を含み、
前記ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントに直接隣接して５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは修飾された糖を含む、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物であって、
ａ．前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合であり、該修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であってもよい、前記化合物；または
ｂ．前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合であり、該修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であってもよい、前記化合物。
【請求項１３】
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が修飾核酸塩基であり、該修飾核酸塩基は５−メチルシトシンであってもよい、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物であって、
ａ．前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾された糖を含む、前記化合物；または、
ｂ．前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾された糖を含む、前記化合物。
【請求項１５】
前記修飾された糖が二環式糖であり、該二環式糖は：
ａ．  ４’−（ＣＨ2）n−Ｏ−２’橋｛ここでｎは１または２である｝；または
ｂ．  ４’−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−２’橋
を含んでもよい、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
前記修飾された糖は２’−修飾された糖であり、該２’−修飾された糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル、２’−フルオロ、及び２’−Ｏ−メチルから選択される置換を含み得る、請求項１４の化合物。
【請求項１７】
前記コンジュゲート基が、少なくとも１つのＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドを含む、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
前記コンジュゲート基は以下を含む、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【化１】
2020096629.tif 000001
【請求項１９】
前記コンジュゲート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端または３’末端で、該修飾オリゴヌクレオチドに共有結合で結合している、請求項１〜１８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２０】
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号７０５を含むか、または配列番号７０５からなる、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２１】
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、５’ウイングセグメント、中央のギャップセグメント、及び３’ウイングセグメントから成るギャップマーであり：
５’ウイングセグメントは５個の２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
中央のギャップセグメントは１０個のβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドからなり、
３’ウイングセグメントは５個の２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
前記修飾オリゴヌクレオチドは、核酸塩基配列  5’CCCCCTTCTTTATAGCCAGC - 3’ (配列番号７０５)を有し、ここで、各シトシンは５メチルシトシンであり、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
前記コンジュゲート基は、以下の化学構造：
【化２】
2020096629.tif 000002
で表され、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端は該コンジュゲート基に直接結合している、前記化合物。
【請求項２２】
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、請求項１〜８及び１１〜２１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の組成物であって、
ａ．前記医薬上許容される希釈剤が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である；及び／または
ｂ．前記化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、塩である、
前記組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、または請求項２３または２４の組成物を含む、ＰＫＫ関連疾患、障害または病態を予防、治療、または改善するための医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＰＫＫ関連疾患、障害または病態は、
（i）浮腫、黄斑浮腫、眼の浮腫、脳浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、または目蓋の血管浮腫；
（ii）腫脹；
（iii）血栓症、または深部静脈血栓症；
（vi）塞栓症、または肺塞栓症；
（v）血栓塞栓症；または
（vi）梗塞、心筋梗塞、または脳卒中
を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、または請求項２３または２４の組成物を含む、炎症性疾患、障害または病態を予防、治療、または改善するための医薬組成物。