(57)【要約】  １以上の流体操作を並行して実行する複数の機能要部を有するマイクロ流体装置を提供する。複数の機能要部に共通する試薬、サンプルまたは他の流体（「共通流体」）は、共通流体を所望するように振分け、分配する１以上の分配流入路を通してマイクロ流体装置またはシシテムの中に注入される。多層組立技術は、複数の分配流入路を可能にし、望まざる流体溝交差なく、マイクロ流体装置の複数の機能要部に分配する。
2005510695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の装置層（１１−１９，７０２−７０９）を含み、
該装置層は少なくとも３つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）と、
それぞれに複数の溝（３８，４２，４６，５６，５８，６４，６６，６８，７２４Ａ−７２４Ｎ）を含む少なくとも３つの分配流入口（２２，２４，２６，７２２Ａ−７２２Ｎ）であって、それぞれに少なくとも３つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）に流体伝達する分配流入口（２２，２４，２６，７２２Ａ−７２２Ｎ）と、
複数の溝交差（７２Ａ−７２Ｎ，７４０Ａ，７４０Ｎ）と、
前記複数の装置層（１１−１９，７０２−７０９）の間に配置され、前記溝交差（７２Ａ−７２Ｎ，７４０Ａ，７４０Ｎ）において、前記少なくとも３つの分配流入口（２２，２４，２６，７２２Ａ−７２２Ｎ）のいかなる溝（３８，４２，４６，５６，５８，６４，６６，６８，７２４Ａ−７２４Ｎ）の間の流体伝達をも防止する介在装置層（１６，１７，７０５−７０７）とを画定する多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【請求項２】
それぞれの分配流入口（２２，２４，２６，７２２Ａ−７２２Ｎ）は、前記少なくとも３つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）のそれぞれの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）への流体流路（７３Ａ−７３Ｎ，７４Ａ−７４Ｎ，７５０Ａ−７５０Ｎ）を画定し、
それぞれの流体流路（７３Ａ−７３Ｎ，７４Ａ−７４Ｎ，７５０Ａ−７５０Ｎ）は、特有の流体の流れに対する抵抗を有し、
前記流体流路（７３Ａ−７３Ｎ，７４Ａ−７４Ｎ，７５０Ａ−７５０Ｎ）の抵抗はほぼ等しい請求項１の多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【請求項３】
それぞれの分配流入口（２２，２４，２６，７２２Ａ−７２２Ｎ）は、前記少なくとも３つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）のそれぞれの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）への流体流路（７３Ａ−７３Ｎ，７４Ａ−７４Ｎ，７５０Ａ−７５０Ｎ）を画定し、
各流体流路（７３Ａ−７３Ｎ，７４Ａ−７４Ｎ，７５０Ａ−７５０Ｎ）は、特有の流体の流れに対する抵抗を有し、
前記流体流路（７３Ａ−７３Ｎ，７４Ａ−７４Ｎ，７５０Ａ−７５０Ｎ）の長さはほぼ等しい前記いずれかの請求項の多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【請求項４】
前記複数の装置層（１１−１９，７０２−７０９）は、前記少なくとも３つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）の少なくとも１つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）にそれぞれ流体伝達する複数の流体流出口（７０Ａ−７０Ｎ，７１７Ａ−７１７Ｎ）をさらに画定する前記いずれかの請求項の多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【請求項５】
前記複数の装置層（１１−１９，７０２−７０９）は、前記少なくとも３つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）の少なくとも１つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）にそれぞれ流体伝達する複数の独立した流体流入口（２８Ａ−２８Ｎ，７１５Ａ−７１５Ｎ）をさらに画定する前記いずれかの請求項の多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【請求項６】
前記複数の装置層（１１−１９，７０２−７０９）の少なくとも１つの装置層（１１−１９，７０２−７０９）は型板層である前記いずれかの請求項の多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【請求項７】
前記複数の装置層（１１−１９，７０２−７０９）のどの装置層（１１−１９，７０２−７０９）も高分子材料で製造されている前記いずれかの請求項の多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【請求項８】
前記複数の装置層（１１−１９，７０２−７０９）のどの装置層（１１−１９，７０２−７０９）も自己接着性テープ材料で製造されている前記いずれかの請求項の多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【請求項９】
前記少なくとも３つの機能要部（３２Ａ−３２Ｎ，４５Ａ−４５Ｎ，７１０Ａ−７１０Ｎ）は、ミキサ（７１０Ａ−７１０Ｎ）、分離溝（４５Ａ−４５Ｎ）、反応チャンバ（７１０Ａ−７１０Ｎ）および分析窓（３２Ａ−３２Ｎ）を含む群から選択されたものである前記いずれかの請求項の多層マイクロ流体装置（１０，７００）。
【発明の詳細な説明】
【関連する出願の記述】
【０００１】
本出願は、２００１年６月７日に提出して現在出願中の米国仮特許出願通し番号６０／２９６，８９７および２００２年２月１３日に提出して現在出願中の米国仮特許出願通し番号６０／３５７，６８３の優先権を主張する。本文第１インデント
【技術分野】
【０００２】
本発明は、マイクロ流体装置（microfluidic device）およびその使用と製造の方法に関する。これらの装置および方法は、１つの装置で並行して複数のマイクロ流体規模の化学的および生物学的分析を実行するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
化学的および生物学的情報の取得のためのマイクロ流体システムの製造および使用への関心が高まっている。特に、マイクロ流体量で処理するときは、非常に少ない量の液体を使って複雑な生物学的反応が起こる可能性がある。数ある利点の中でも、マイクロ流体システムは、反応の応答時間を向上させ、サンプル量を最小化し、試薬の消費量が少ない。また、揮発性または危険な物質を使用または発生する時に、マイクロ流体量中で反応を行うことは、安全性を高め廃棄量を低減する。
【０００４】
伝統的に、マイクロ流体装置は、シリコン製造工業から借用した技術を使用して、平面的な様式で構築されていた。典型的なシステムは、例えば、Manzのいくつかの初期の著書など（Trend in Anal. Chem. (1990年) 10号(5):144-149頁、Advances in Chromatography (1993年) 33号:1-66頁）に記述されている。これらの文献の中で、マイクロ流体装置は、シリコンまたはガラスの基板にフォトリソグラフィを使用して溝を画定し、エッチング技術で基板から材料を、その溝から除去して構築している。カバー板は、装置上面に接着され密封を与える。ミニチュアポンプおよびバルブも構築して（例えば中に）そのような装置の一部とできる。代案として、分離または非直結のポンピング機構が企図される。
【０００５】
さらに近年、マイクロ流体装置をプラスチック、シリコンまたは他の重合物質で構築する多くの方法が開発されている。その１つの方法では、陰性の型を先ず構築し、プラスチックまたはシリコンを型の中または上に注ぐ。型はシリコンウェハを使用して（例えばDuffyらの Analytical Chemistry (1998年) 70号:4974-4984頁、McCormickらの Analytical Chemistry (1997年) 69号:2626-2630頁参照）、または、伝統的なプラスチック装置の射出成形用空洞を造ることによって構築できる。いくつかの成形設備は、極めて小さい型を構築する発達した技術を有している。構成要素は、独国のKarolsruhe Nuclear Research centerで開発され（例えば、Schomburgらの Journal of Micromechanical Microengineering (1994年) 4号:186-191頁参照) 、MicroParts（独国、ドルトムント）によって商業化されたＬＩＧＡ技術を使用して構築される。Jenoptik（独国、イエナ）は、やはりＬＩＧＡおよびホットエンボス加工技術を使用する。ＰＭＭＡでの刻印方法もまた実証されている（Martynovaらの Analytical Chemistry (1997年) 69号:4783-4789頁参照）。しかしながら、これらの技術は、素早い原型製作および柔軟な製造に役立たない。加えて、前記参考文献は、平面的マイクロ流体構造の準備のみ教唆する。さらに、これら両技術の準備費用はかなり高く手が出ない価格であり得る。
【０００６】
多様な従来の手段や手段の組合せは、従来の顕微鏡的量での分析を行う時に、分離と検出のために使用される。それらの手段は、例えば、フィルタ、計量装置、カラム、バルブ、サンプルインジェクタ、ヒータ、クーラ、ミキサ、スプリッタ、ダイバータおよび電極（それらは、動電学的な流れを誘導し、電気泳動による分離を実行するのに使用される）を含む。分離を実行またはマイクロ流体量で検出する試みは、微小流規模でそのような器具を製作することおよびそのような器具をマイクロ流体装置に統合することのような難点により阻害されていた。他の難点は、試薬や溶剤のマイクロ流体量を化学量論的に正確に計量し、マイクロ流体規模で分析を実行することである。加えて、素早いマイクロ流体装置の原型製作における難点は、複数の器具を組み込む試みによりいっそう大きくなる。
【０００７】
マイクロ流体装置の設計と組立てに現れた特別な挑戦は、そのような装置に関係する流入口と流出口の増設である。例えば、Aclora Biosciences, Inc.による、「積層微小構造装置とその製造方法 (Laminate Microstructure Device and Methods for Making Same) 」と題されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／１９７１７号(Acloraの出願)に、複数のマイクロ流体構造がその中に含まれるマイクロ流体装置が開示されている。図１はAcloraの出願に開示されていると同様の装置１００を示す。装置１００は、８つのマイクロ流体構造１０２Ａ−１０２Ｈを含む。各マイクロ流体構造１０２Ａ−１０２Ｈは１１の流入口／流出口（Ｉ／Ｏ）開口１０３Ａ−１０３Ｎを有している。結果として、装置１００は、８８のＩ／Ｏの接続が必要である。さらに、マイクロ流体装置は、１装置につき実質的に８つ以上のマイクロ流体構造を含むことができる。こうしてより密集した造作の装置の多数のＩ／Ｏの接続が、意味深くは８８以上が可能である。
【０００８】
マイクロ流体装置のひとつの利点は、小さな範囲内で複数の実験を行えることである。装置１００に要求される多数のＩ／Ｏの接続は、装置の大きさを拡大して接続にまたは複雑な組立てと装置の操作を受け入れる。特に、密集した範囲に多数のＩ／Ｏの接続を用意することは、組立ておよび／または操作の失敗の見込みを引き上げる。
【０００９】
ここに記述するマイクロ流体装置は、いかなる多数の並列する機能要部と関係する流入口と流出口をも含む。ここに示す従来の技術およびその発明の実例となる実施形態といえども、それぞれがそのような多数の要部の特色を有し、そのような要部は、さらなるそのような要部が含まれることがあるという事実を反映して番号をつけ、書き入れる。例えば、図２Ａにおいて機能要部は１０６Ａ−１０６Ｎの符号が付されている。そこで「Ｎ」は、装置１０４に含まれるそのような要部の総数を表わしている。それゆえ示された装置１０４では、「Ｎ」は３番目のそのような機能部を表わし、そのような装置１０４は、１０、１００またはそれ以上のその発明によって求められる機能を与えるような機能要部を含むことができる。
【００１０】
図２Ａ−２Ｅは、単純化したブロック図を使用し、望ましいマイクロ流体装置の多様な組合せと複数のＩ／Ｏの接続の必要性が引き起こす問題点を示す。図２Ａは、図１に示すと同様の装置１０４を単純化して表わしたものである。装置１０４は、複数の機能要部１０６Ａ−１０６Ｎを含む。機能要部は、求められる流体操作を行うためのいかなる構造にもでき、１以上のミキサ、リアクタ、分離チャンバおよびそれらのいかなる組み合わせにも限定しない。各機能要部１０６Ａ−１０６Ｎは、サンプル流入口１０８Ａ−１０８Ｎおよび流出口１０８Ａ’−１０８Ｎ’を有する。さらに各機能要部１０６Ａ−１０６Ｎは、複数の試薬流入口１１０Ａ−１１０Ｎ，１１２Ａ−１１２Ｎ，１１４Ａ−１１４Ｎを有する。簡単にするため、それぞれの機能要部１０６Ａ−１０６Ｎに、１つのサンプル流入口、１つの流出口および３つの試薬流入口のみを有する装置１０４が示されている。しかしながら、機能要部により実行されるべき求められる流体機能に必要とされるサンプルと試薬のためのいかなる数の流入口および流出口も使用できる。それゆえ、そのような装置１０４に必要なＩ／Ｏの接続の数は、機能要部ごとのＩ／Ｏの接続の数に機能要部の数を掛合わせた数に等しい。
【００１１】
もし、機能要部１０６Ａ−１０６Ｎが並行して事実上同一の操作を行うならば、好ましくは、同じ試薬の組み合わせがそれぞれの機能要部で使用される。もし、装置１０４を、同じ試薬の組み合わせを用いて、多様なサンプルに対して並行した操作を行うに使用するならば、図２Ｂに示すように、１以上の機能要部に共通する試薬の流入口を結合すればＩ／Ｏの結合の数は削減できる。装置１２０は、複数の機能要部１２２Ａ−１２２Ｎを含む。各機能要部１２２Ａ−１２２Ｎはサンプル流入口１２４Ａ−１２４Ｎおよび流出口１２４Ａ’−１２４Ｎ’を有する。２つの共通試薬流入口１２６，１２８は、機能要部１２２Ａ−１２２Ｎに試薬を供給する。試薬は、すべての機能要部１２２Ａ−１２２Ｎに２つの流入口１２６，１２８から供給されるので、試薬のためのＩ／Ｏの接続の数は、（Ｎ−１）×Ｙに削減できる。ここで「Ｎ」は機能要部の数であり、「Ｙ」は機能要部あたりの試薬流入口の数である。こうして、もし装置１２０がそれぞれ２つの試薬流入口を有する８つの機能要部を含むならば、この方法は、図２Ａに示すような装置に必要な１６の独立した試薬流入口ではなくただ２つの共通試薬流入口に帰着する。
【００１２】
マイクロ流体装置の構築に使用する技術は、典型的には、平面的な材料の表面を機械加工またはエッチングに頼って、求められるマイクロ流体構造に成形する。結果、これらのマイクロ流体構造は、典型的には、単一平面に与えられる。この方法の１つの結果として、不可能でなくても、事実上、構造上の制約により流体操作の複雑さと機能性を拡張することが難しくなる。例えば、図２Ｂに示すように、３番目の試薬流入口１３０（破線で示す）と該流入口１３０から機能要部１２２Ａ−１２２Ｎに試薬を運ぶ溝１３２，１３４を追加することは、溝１３２，１３４と他の試薬の溝１３６、１３８との交点１４０，１４２での交わり（または溝交差）という結果を生じる。なぜならこれらの構造すべては、単一平面上に画定され、溝交差１３２，１３４，１３６，１３８は、意図しない試薬の混合を生じ、基本的に装置１２０の表現は多くの科学的目的を実行できない。同様に、図２Ｃに示すように、複数の試薬流入口１５０Ａ−１５０Ｎを、装置１４９の２つの機能要部１５２Ａ，１５２Ｂに試薬を供給するために使用することができる。しかしながら、もし、さらなる機能要部１５２Ｎが追加されたなら、２つを超える試薬流入口１５０Ａ−１５０Ｎからの溝１５４Ａ−１５４Ｎは、問題ある溝交差１５６Ａ−１５６Ｎを生じる。
【００１３】
こうして、２次元の装置では、２つより多い機能要部を使用するときは、２つより多い共通の交差しない試薬流入口を使用することは不可能である。同様に、２つより多い共通の交差しない試薬流入口を使用するときは、２つより多い機能要部を使用することは不可能である。もちろん、小さいホースを使用し、線の交差を許し、交点を「飛び越す」ことが可能であるかもしれない。しかしながら、そのような方法は、そのようなマイクロ流体装置の製造の複雑さを実質的に増加させ、装置を動作不能にさせる構成要素の故障の可能性をいっそう大きくする。
【００１４】
共通の流入口を使用することは、一方で、マイクロ流体装置のＩ／Ｏ接続を簡素化する可能性があるが、さらなる問題を創出するかもしれない。マイクロ流体構造の非常に小さい寸法の結果として、そのような構造を流動する流体は、非常に小さいレイノルズ数（層流に対応する）と、加圧されていないと表面の相互作用により激しく影響を受ける流体力学とで特徴づけられる。こうして、マイクロ流体構造での流体は、しばしば驚くような予期せぬ性質を表わす。例えば、マイクロ流体構造を移動している流体が溝の中で二股または分岐に遭遇したとき、流体は、１つの岐路だけまたはそれ以外の岐路だけを流れるかも知れない。つまり、従来のマイクロ流体システムに予想されるように、２つの間で等しく振分けや分配をしない。あるいは、流れは分岐するが、等しくはならないかも知れない。この挙動の結果として、与えられた複数路マイクロ流体構造を流れる流体が選択する特殊な流路を予測することが困難かも知れないという単純な理由で、複数の機能要部への流れに試薬を一貫して正確に振分けまたは分配することが困難かも知れない。
【００１５】
マイクロ流体構造での流体の流れの挙動は、流体の遭遇する流体抵抗に影響され得ることが観察されている。流体抵抗の存在と大きさは、流体と構造の表面の間の相互作用（「表面相互作用」）、流体を駆動する圧力（「流体圧力」）、流体の流れに抵抗する圧力（「背圧」）、流体構造の物理的配置（「幾何学構造」）および流体の、質量、密度および粘度を含み、それらに限定しない流体の特徴（「流体特性」）のような多くの要因に依存している。特に、単一の供給源または流入路（穴、開口または溝でもよい）から複数の分岐路に振分けまたは分配される流体は、流体が遭遇した抵抗が、流体を中で振分けているすべての分岐路に渡りほぼ同じであるときにだけ、分岐路の間で等しく分割される結果になることを注記する。
【００１６】
こうして、もし、共通の流入口が複数の機能要部にわたる流体の振分けや分配に使用されれば、共通の流入口から各機能要部に試薬を運ぶ各溝の抵抗に気を付けなければならない。例えば、図２Ｄは、２つの機能要部１７２Ａ−１７２Ｂを有する単純なマイクロ流体装置１７０を示す。各機能要部１７２Ａ−１７２Ｂは、サンプル流入口１７４Ａ−１７４Ｂおよび流出口１７６Ａ−１７６Ｂを有する。２つの共通試薬流入口１７８Ａ，１７８Ｂは、機能要部に試薬溝１８０Ａ−１８０Ｄを介して試薬を供給する。この単純な構成では、溝１８０Ａ−１８０Ｄの間の抵抗の調和（matching）は、機能要部１７２Ａ−１７２Ｂから等距離にある試薬流入口１７８Ａ−１７８Ｂの配置によって与えられ、それにより各溝１８０Ａ−１８０Ｄの長さが互いに調和している。このような単純な構成が可能な限りは、この方法は所望の結果を提供できる。しかしながら、設計がより複雑になると、例えば、機能要部の増加または特別な試験装置への適合性の保持が要求される流入口の配置によって、そのような几帳面な試薬流入口の配置はできないことがある。こうして、図２Ｅに示すように、２つの機能要部１９１Ａ−１９１Ｂおよび共通の試薬流入口１９２Ａ−１９２Ｂを有する装置１９０では、回旋状の試薬溝１９４Ａ−１９４Ｄを与えねばならないかもしれない。試薬溝１９４Ａ−１９４Ｄの回旋（convolution）は、各機能要部１９１Ａ−１９１Ｂから試薬流入口１９２Ａ−１９２Ｂが等距離ではないにもかかわらず、溝１９４Ａ−１９４Ｄを同じ長さにすることを可能にする（それゆえほぼ同じ抵抗を有し、他の溝の特性を一定にする）。
【００１７】
しかしながら、もし、要部の密集度が実質的に増加したならば、所望の抵抗の調和を与えることを求められる回旋は非常に複雑になり、それにより、装置の設計、構築、操作および確認が複雑になる。さらに、いかなるこのような装置も、上述の溝交差の問題に制約されたままである。
【００１８】
加えて、今日および将来に予期される可能なマイクロ流体の器具と設計の巨大な配列は、無限の数のＩ／Ｏ接点構成を提示できる。例えば、上述の各例では、サンプルと試薬の流入口と流出口の図案が装置ごとに事実上異なる。さらに、共通流入口の間で抵抗の調和を維持、および／または、望まざる溝交差を回避するために、これら流入口と流出口の実際の配置は、既存の試験器具よりむしろ装置の機能によって決められる。こうして、高度に並列したマイクロ流体装置の既存の器具への接続は、他の装置および／または試験器具および器械への接続可能にするため、特注の接続器および／または柔軟なチューブ接続の複雑さを必要とするかも知れない。そのような接続器の必要性は、装置の設置面積を大きくし、操作を複雑にし、装置の製造を複雑にし、および／または、その装置と連結して使用する他の装置の複雑さを増加させる。
【００１９】
このように、マイクロ流体装置を最小限の数のＩ／Ｏ接続をもって提供することが好ましい。流体入力を装置の多様な構造に精密で正確に振分け分配するマイクロ流体装置を提供することもまた好ましい。既存の試験器具とたやすく接続するマイクロ流体装置を提供することもまた好ましい。
【発明の開示】
【００２０】
本発明の最初の個別の局面では、多層マイクロ流体装置は、少なくとも３つの機能要部を画定した複数の装置層と、前記少なくとも３つの機能要部と結びついた第１、第２および第３の分配流入口と、溝交差部とを含む。前記溝交差部は、第１分配溝（第１装置層に画定した第１分配溝）と、第２分配溝（第２装置層に画定した第１分配溝）と、前記第１装置層と前記第２装置層との間に配置した第３装置層とを含む。前記第３装置層は、前記溝交差部で前記第１溝と前記第２溝との間の流体伝達を防止する。
【００２１】
本発明の他の個別の局面では、多層マイクロ流体装置は、少なくとも３つの機能要部と、それぞれに複数の溝を有する少なくとも３つの分配流入口と、複数の溝交差と、介在装置層とを含む。各分配流入口は、機能要部に流体伝達している。前記介在装置層は、どの溝交差においてもどの分配流入口の間の流体伝達も防止する。
【００２２】
本発明の他の個別の局面では、多層マイクロ流体装置は、少なくとも３つの機能要部を画定する機能装置層を含む。第１装置層は、機能要部に流体伝達する分配溝の第１組を有する。第２装置層は、機能要部に流体伝達する分配溝の第２組を有する。第３層装置層は、少なくとも３つの機能要部に流体伝達する分配溝の第３組を有する。第２装置層は、第１装置層と第３装置層の間に配置される。
【００２３】
本発明の他の個別の局面では、多層マイクロ流体装置は、少なくとも３つの機能要部を画定する第１装置層と、前記少なくとも３つの機能要部それぞれに流体伝達する第１分配流入口とを包含する。第２装置層は、前記少なくとも３つの機能要部それぞれに流体伝達する第２分配流入口を画定する。第３分配流入口は、前記第１装置層または前記第２装置層を画定した、前記少なくとも３つの機能要部それぞれに流体伝達している。第３装置層は、前記第１装置層と前記第２装置層の間に配置される。
【００２４】
本発明の他の個別の局面では、どの前述の個別の局面も、利点を加えるために組み合わせることができる。これらと他の局面および本発明の利点は、以下の説明、図面および請求の範囲を概観すると当業者には明らかである。
【００２５】
[定義]
ここで使用される「溝」または「チャンバ」という言葉は、広義に解釈される。従って、横または縦の寸法が直径または断面寸法を大きく超えた細長い構造に制限することを意図しない。むしろ、そのような言葉は、いかなる所望の形状または構造でも、液体がそこを通して導かれる空洞または穴を含むことを意味する。そのような流体空洞は、例えば、流体が連続的に通過する貫流小室または、代りに、所定の断続比の流体を、所定の時間比保持するチャンバを含む。「溝」と「チャンバ」は、例えば、バルブ、フィルタおよび同様のまたは均等の構成要素や物質を含む内部構造が詰込まれまたは包含することができる。
【００２６】
ここで使用される「分配流入口」という言葉は、振分けて流体を複数の機能要部の間に分配する流体の流入路を指す。分配流入口は、典型的には、共通流体部（例えば、穴。開口または均等の構造）および共通流体部から外側に分岐する複数の分配溝を含む。
【００２７】
ここで使用される「機能要部」という言葉は、そこで操作を実行し、または装置内に導かれた流体との相互作用を許すマイクロ流体装置のいかなるマイクロ流体構造をも指す。例えば、機能要部は、ミキサ、分離溝、反応チャンバ、分析窓および他の公知技術の有用な構造を含むことができるが、これらに限定されない。
【００２８】
ここで使用される「マイクロ流体」という言葉は、いかなる限定もなく、中に流体を通過または導入が可能な、１以上の寸法が５００μｍよりも小さい構造または装置を指すと理解される。
【００２９】
ここで使用される「型板（stencil）」また「型板層（stencil layer）」という言葉は、好ましくはほぼ平板で、１以上の多様な形状および向きを合わせた溝が刻まれ、または層の厚み全体に除去され、これにより層の中での流体の十分な移動を可能にした（１つの層を通して他の層へ流体を移送するための単純な貫通穴を向かい合わせたような）物質層またはシートを指す。刻み目または他の方法で側面の境界から除去した部分の輪郭は、型板が、基板および／または他の型板のような他の層との間に挟まれたときに微小構造を完成する。型板層は、事実上堅くても柔軟でもどちらでもよい（従って１以上の層が平面でなくても扱うことができる）。
【００３０】
[マイクロ流体装置一般]
特に好ましい実施形態において、本発明によるマイクロ流体装置は、型板層または溝および／またはチャンバを画定したシートを使用して構築する。先に記したように型板層は、好ましくは、事実上平面であり、層内での十分な流体の移動を可能にする層の厚み全体に切り開かれた溝またはチャンバを有する。多様な方法を使用して、そのような型板層の溝またはチャンバを画定することができる。例えば、切り刃に対応するように変更されたコンピュータ制御プロッタを使用して、材料層に多様な形状を切り開くことができる。そのような刃を使用して、型板層から分離して取り除く部分を切り取ること、または、いかなる材料をも取り除くことなく型板層の離れた場所にスリットを形成することもできる。代案として、コンピュータ制御レーザカッタを使用して、材料層の部分を切ることができる。レーザカッタを使用して正確な大きさにした微小構造を生むことができるが、レーザを使用して型板層を切ることは、本質的にいくらかの材料を取り除くことを含む。従来のロータリカッタおよび他の高速自動位置合わせ装置（時にコンバータと呼ばれる）を含む型板層の刻印または型切り技術を含んださらなる方法の例が使用できる。上述の型板層またはシートを彫る方法は、丈夫な装置を可能にし、マイクロ流体装置の製造に使用される従来の表面微細機械加工または従来の材料堆積技術に比べ素早く安価に加工できる。
【００３１】
型板層の一部が切り込まれまたは除去された後、基板および／または他の型板の間に挟まれて、微小構造の横の境界の切り込み、さもなくば除去した部分の概形は完成する。溝またはチャンバのような微小構造の厚さまたは高さは、型板層の厚さを変更すること、または、複数の他の層の上に重ねたほぼ同一の型板層を使用することで変えることができる。マイクロ流体装置を組立てる時、型板層の頂と底の面は、典型的には少なくとも１つの流入口または流出口を有し、実質的に装置を封止する１以上の隣接する層（型板層または基板層のような）と結合するよう意図される。
【００３２】
幅広い多様な材質を使用して挟まれた型板層を有するマイクロ流体装置を構築でき、いくつか挙げれば、重合した、金属性および／または合成の材料を含む。多様な好ましい実施形態は、フィルタ材料を含む多孔性材料を使用する。基板と型板は事実上、堅いまたは柔軟である。望ましい用途のための特定の材料選択は、多くの要因に依存するし、該要因は、物質（例えば、溶剤、反応物および製品）のタイプ、濃度および滞留時間、装置の部分で呈する温度、圧力、ｐＨ、気体の存在の有無、および光学特性を含む。
【００３３】
多様な方法を使用して、装置の層を封止または接着できる。例えば、接着剤が使用できる。１つの実施形態では、１以上の装置の層は、片面または両面接着テープで組立てることができ、他の接着方法も使用できる。テープの部分（所望の形状および寸法）は、溝、チャンバおよび／または開口から切り取り除去できる。テープ型は、テープの層の間または他の材質の層の間に、支持基板上に適切な被覆層とともに配置できる。１つの実施形態で、型板層は互いに積み重ねられる。この実施形態で、特に型板層での溝の厚みまたは高さは、型板層の厚さ（例えば、テープの担体とその上の接着性材料）を変更すること、または、複数の他の層の上に重ねたほぼ同じ型板層を使用することで変えることができる。多様な型のテープは、そのような実施形態に使用できる。適当な担体材料は、ポリエステル、ポリカーボネイト、テフロン、ポリプロピレンおよびポリアミドを含むが、これらに限定されない。そのようなテープは、圧力、温度または化学的あるいは光学的な矯正を含む多様な矯正方法を有するかもしれない。これらの担体材料および接着剤の厚さは変更できる。
【００３４】
他の実施形態で、装置層を接着剤を使用せずに直接接着して、高い接着強度（それは、特に高圧用途に望ましい）を与えたり、そのような接着剤と溶剤および／またはサンプルとの間の潜在的な適応性の問題を排除してもよい。１つの実施形態で、少なくとも１つの型板層を含む、厚さ７．５mil（１８８ミクロン）の「Clear Tear Seal」ポリプロピレン（アイオワ州シーダラピッド、American Profol）の複数の層は、重ね合わせることができ、ガラス板の間に配置して０．２６psi（１．７９kPa）で加圧し、圧縮して層状に重ねて、そして、工業用の炉でおよそ５時間の間１５４℃の温度で加熱して、恒久的に接着した、高圧カラム充填法での使用によく適した微小構造を生み出すことができる。
【００３５】
とりわけ、型板を基にする組立て方法は、装置の素早い組立て、原型製作および大量生産のどちらも可能にする。設計を素早く実行し、試験し、（もし必要なら）改良やさらなる試験をして望ましい結果を達成できるので、素早い原型製作は、新しい装置の設計に挑戦し、最適化するために非常に有益である。型板を組立てる方法で素早く装置の原型製作ができることは、特殊な設計による多くの異なる変形を同時多発的に試験および評価することも可能とする。
【００３６】
さらなる実施形態は、エンボス加工、刻印、型流しおよびソフトリソグラフィのような公知の技術を用いて多様な材質で構築できる。
【００３７】
上述の接着剤と接着剤によらない接着方法の使用に加えて、材料を取り付ける普通の技術として認識される他の技術が、本発明に有用なマイクロ流体装置の１以上の多様な層を取り付けるのに使用できる。例えば、熱、化学または光活性による接着工程、機械的取り付け（層に圧力を加えるクランプまたはねじのような）、および／または均等な接続方法が使用できる。
【好ましい実施形態】
【００３８】
本発明によるマイクロ流体装置は、化学的または生物学的種類の合成および分析を含むが、これらに限定されないいかなる望ましい流体操作の実行をも提供できる。これらのマイクロ流体装置は１以上の操作を実行するための複数の機能要部に特徴付けられる。各機能要部は、機能要部の操作可能な機能を実行するために求められるサンプル、試薬または他の有用な流体を導入するための独立した流入口を有することができる。独立した流出口は、分析し、収集し、廃棄し、または、他の機能要部、試験装置あるいは他の望ましい場所に移送するべき操作上の生成品を受け入れる。もし生成品が廃棄物であれば、流出口は共通廃棄溝に合流する。
【００３９】
複数の機能要部に共通の試薬、サンプルまたは他の流体（「共通流体」）は、１つ以上の望ましい共通流体を振分け分配する分配流入口を通してマイクロ流体装置またはシステムに注入できる。複数層組立て技術の使用は、望まざる溝交差なく、装置の複数の機能要部に分配する複数のそのような分配流入口を可能にする。この可能性は、配置され、それらの間の流体伝達を防止する装置層を有し、互いに交差する２以上の溝を可能にする複数層の装置の３次元の特徴の結果として現れる。
【００４０】
本発明の１つの実施形態について、マイクロ流体分析装置は分離および検出の両可能性を提供する。本発明の実施形態の概略図は図３に示される。この概略図は、本発明の一般的分析技術を表わす。当業者に認識されるように、ある個々のステップを特定用途のために再配置または省略したこの主題での変形が可能である。図３を参照すると、装置４００は、ミキサ４８５に送り込む２つのレギュレータ４８３，４８４に溶剤を供給する２つの開口４８１，４８２を含む。ミキサ４８５の下流は、分離チャンバ４８６である。サンプル流入口４８０は、ミキサ４８５と分離チャンバ４８６の間の装置４００にサンプルを供給する。代案として、サンプルは分離チャンバ４８６に注入できる。さらなる代案として、サンプルは溶剤流入路４８１，４８２の１つを使用して注入できる。他の実施形態で、溶剤は、「外部」で混合されて１つの溶剤流入路だけを必要とする。さらなる溶剤流入路を加えて溶剤混合物の複雑さを増加させることができる。さらに、複数の装置４００を単一のマイクロ流体基盤上に併合して複数の操作を並行して実行してもよい。単一のマイクロ流体装置またはシステムで並行して装置４００で与えられる機能を実行することが要求されるとき、２以上の並列操作に共通の溶剤および他の流体が、基盤に１ヶ所から導入されて求められる各装置に分配されるような分配流入口を組み入れてもよい。
【００４１】
混合部４８５は、溶剤が分離チャンバ４８６に近づく前に、該溶剤を効果的に混合する。分離チャンバ４８６は、当業者が知るような多様な方法で形成でき、イオン交換、ゲル濾過あるいはサイズ排除、吸着、隔壁、クロマトフォーカシングおよびアフィニティクロマトグラフィのような技術を実行できる。１つの実施形態で、分離チャンバ４８６は、固定相物質が充填されたまっすぐな溝である。溝の長さは所望の分離を実行するに必要に応じて変更できる。
【００４２】
分離チャンバ４８６の出口は初期貫流検出器４８７に通じる。好ましくは、検出器４８７は、装置４００の外部にある。代案として、搭載した検出器が提供されるかもしれない。貫流検出の仕組みは、典型的には、流体が装置４００を流れている間に、着目する分子または原子を検出できるように設けられる。貫流検出器４８７の例は、紫外可視分光、ラマン分光、蛍光検出、化学ルミネセンス、電気化学検出および他の容量と伝導率の測定のような電気検出を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
貫流検出器４８７は、流体の分離チャンバ４８６から出てきた流体の予備選別に使用され、与えられた流体がさらなる分析または蓄積に着目する分子を有しているかを決定できる。図３で、貫流検出器４８７は、流体を廃棄物チャンバ４８９、第２検出モジュール４９０または分留収集器４９１に割り当てることができるダイバータモジュール４８８に導く。分留収集器４９１は追加のダイバータ４９２および多数の収集チャンバ４９３−４９５を含む。より多数またはより少数の収集チャンバが使用できる。
【００４４】
２次検出器４９０は、質量分析、核磁気共鳴、蒸発光散乱、イオン質量分析またはマトリックス支援レーザ脱離イオン化法（「ＭＡＬＤＩ」）のためのグリセロールまたは多孔性シリコンなどの物質への固定化のような破壊的な検出技術が使用できる。検出器４９０は、バイアル、毛細管、ホース等に収集するような検出器４９０に通じた外部収集機構を有する必要があるかもしれない。代案として、サンプルを外部検出システムに直接注入するようなサンプリング機構をマイクロ流体装置に設けることができる。例えば、ダイバータ４８８の出口は電気スプレーに使用する開放口に通じることができる。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態では、並列処理マイクロ流体分析装置が設けられている。「並列処理」の用語は、ここでは、いくつかのまたはすべてのシステムが他のシステムに流体伝達する、与えられた隣接する装置上の複数のマイクロ流体システムを指す。好ましい実施形態では、並列処理マイクロ流体装置に複数の流入路が設けられている。他の実施形態では、複数の流出路、分配流入路、および／または検出器は、与えられた装置上で１以上のマイクロ流体システムと連絡する。これらの実施例で、多様な同時に起こる分析処理は、少数の制御流入口または流出口を使用して達成できる。
【００４６】
他の実施例で、複数の分析的分離チャンバまたは、溝は単一のマイクロ流体装置の上に存在する。この複数の分離チャンバは、分離のためのサンプル挿入に使用されるマイクロ流体流入口に接続されている。サンプル注入および溶剤注入のための流入口は、同じ開口であっても異なる開口であってもよい。本発明の好ましい実施形態では、複数の分離チャンバは、単一のサンプル流入口が複数の分離チャンバに流体を届けるであろうような方法で接続される。このように、単一であるが多数のチャンバに取り付けられた肉眼で見える連結部にサンプルを注入できる。
【００４７】
他の実施形態で、複数の分離チャンバを、同時にまたは連続的に公知の混合物の溶剤を前記分離チャンバに加える少数の溶剤流入口に接続できる。このように、少数の「外部」ポンプが複数の分離チャンバの制御に使用できる。
【００４８】
図４を参照すると、１つの実施形態による並列処理マイクロ流体分析システムの概略図を示す。システムは、スプリッタ５１２，５１３に接続された分配流入口５１０，５１１を有する。各スプリッタは、それぞれ各ミキサ５１８，５１９への溶剤の圧力および／または流量を調節する２つのレギュレータ５１４−５１７に接続されている。好ましい実施形態では、流体ＡとＢがミキサ５１８，５１９に近づくときにユーザが混合比を特定できるように、レギュレータ５１４−５１７を外部から制御できる。他の好ましい実施形態では、レギュレータ５１４−５１７は固定されて、各ミキサモジュールの流出口で公知で一定の混合比を達成するようになっている。図４で、サンプル流入口は不図示であるが、１以上の流入口を多様な位置に設けることができる。１つの実施形態では、サンプルは両分離チャンバ５２０，５２１に注入される。他の実施形態では、複数のサンプルが注入される。ミキサ５１８，５１９は、２つの分離チャンバ５２０，５２１に通じている。分離媒体は多様な成分で構成されてもよく、単一の成分で構成されてもよい。各分離チャンバは個別の貫流検出器５２２，５２３を有する。貫流検出器は多様な型であってよい。１つの実施形態では、１つの溝から他の溝へと走査する外部検出器が使用できる。当業者が認知するような適切な光学レンズを使用して非常に速い走査を完遂できる。
【００４９】
代案として、両溝５２２，５２３を同時に探査できる。この探査は、単一の光源を走査あるいは分光、または複数の光源あるいは他の検出器のような多様な方法で完遂できる。好ましい実施形態では、外部要素を使用した非侵襲的検出技術（紫外可視吸光のような）を使用して、分離チャンバ５２０，５２１を通過した直後の流体を探査する。このとき、着目する分子が外部検出器を使用して検出されれば、ダイバータ５２４，５２５は流体を２次検出器５２７（破壊的方法が使用可能な）に送る。あるいは、もし、着目する信号が検出されなければ、サンプルは廃棄物チャンバ５２６に振分けられる。分留収集器のような他の構成要素を加えることができる。
【００５０】
図４に示す実施形態は、２つの並行する流体回路の溶剤を制御する２つのポンプを可能にする。並行でない手法で同じ結果を完遂するには、４つのポンプが必要である。単一のマイクロ流体装置上で複数の並行する流体回路を提供し操作することは可能であるが、流体回路の数は増大し、注入開口、ポンプおよび検出器の数が同じ割合で増加することが疑われることになる。多くの適用例で、これらの外部システムは高価であり大きい。それゆえ、もし、同時に１００の分離が望まれれば、並列装置は２００の注入開口、２００のポンピングシステム、１００の廃棄物チャンバおよび１００の検出器を必要とする。そのため、単一のマイクロ流体システム上に簡素化した複数の分析を実装可能にする複数分析分配流入口の使用を図示する。
【００５１】
上述の実施形態では、分離チャンバが多いことは、単に搭載するレギュレータ、スプリッタ、ミキサおよびダイバータの数を増やすだけで付け加えられる。もし、特殊な適用例で望ましいなら、これら搭載要素はチップの中に構築でき、本質的にマイクロ流体的である。このように、注入開口と外部ポンプと検出器の数は変わらず残る。
【００５２】
ここに提供されたマイクロ流体器具および装置は、分析を実行すべく適用されており、それらは、さらなる合成を実行する器具と併合および／あるいは統合できる。分析および合成を実行する部分を有するモジュール方式のまたは統合したマイクロ流体装置が企図される。
【００５３】
図５Ａ−５Ｂを参照すると、多段マイクロ流体液クロマトグラフィ（ＬＣ）装置１０２０は、介在型板組立法を用いた８つの装置層１０２１−１０２８で構築される。レーザカッタを使用して、装置１０２０の層に多様な穴および溝を切り込み、画定する。１０mil（２５０ミクロン）の厚みのポリエステル製の第１装置層１０２１は注入口１０２９およびカラム流出口１０３０を含む。第２装置層１０２２は、ポリエステル基材と第１および第３装置層１０２１，１０２３を接着するゴム接着剤を有する５．８mil（１４７ミクロン）の両面テープである。第２装置層１０２２は、カラム１０３８（第５装置層１０２５に配置された）に垂直な部分を有する注入溝１０３１と、カラム流出口１０３２に接続するバイア（via）１０３２とを含む。第４および第５装置層１０２３，１０２４の両方は、注入バイア１０３３，１０３４および流出バイア１０３５，１０３６を同じ配置で含む。第２装置層１０２２は、０．８mil（２０ミクロン）のポリスチレンフィルムであり、第３、第４、台６および第７装置層１０２３，１０２４，１０２６，１０２７は４mil（１００ミクロン）の熱塑性接着性改良ポリオレフィンでできている。代案として、可能であれば、より厚い熱塑性接着性装置層が、第３および第４装置層１０２３，１０２４（および同様に第６第７装置層１０２６，１０２７）に代用でき、カラム１０３８の周りのいかなる隙間をも封止するに十分な熱塑性材料を提供できる。第５装置層１０２５は、それぞれ４０mil幅のいくつかの分離溝１０３７が画定された、１０mil（２５０ミクロン）のポリエステルフィルムでできている。４０mil（１mm）の幅、２５０μｍの被覆の厚さを含んでおよそ１７mil（４３０ミクロン）の厚さでシリカゲルを有するポリエステルで被覆されたストリップ１０３８（ニュージャージー州、クリフトンのWhatman Inc.、カタログ番号４４１０  ２２１）がそれぞれの溝１０３７に配置されて液クロマトグラフィの固定相物質としての役目を果たす。第８装置層１０２８は、堅い物質である。ＬＣカラム１０３８の周りの隙間は、第５装置層１０２５の周りを、従来のパウチ・ラミネート装置を用いて熱塑性層（第４、第５および第７装置層１０２３、１０２８、１０２６、１０２７）を貼り合せることで封止して漏れを防止する。
【００５４】
すべての装置層組立ての後、装置１０２０をラミネートしてカラム１０３８の周りのいかなる空間も埋められていることを確実にする。特に、固定相物質１０３８（ひとまとめで「カラム」）を有する３つの分離溝１０３７だけが装置１０２０に図示されているが、同様の設計による他の実施形態は、容易に多数のカラムを有して、いかなる機能も失うことなく構築できる。
【００５５】
しかしながら、装置１０２０は、望みどおりに流体溝を配置する多層構造の利点を生かしている一方、それぞれの分離カラムへの注入溝の抵抗調和が提供されないことは注記すべきである。本発明の他の実施例において、複数の分岐溝の間にほぼ同じ抵抗を与える好ましい方法は、注入溝が１以上の分岐溝（「分岐交点」）に遭遇するいかなる点においてもほぼ同一の構造的幾何形状を流体に対して呈することである。こうして、それぞれほぼ同一の注入溝との幾何学界面を呈する分岐交点に遭遇する流体は複数の分岐溝に導かれる。構造的幾何形状は、分岐溝の長さ、界面の直径、方向の変化および流体の流れる角度のような要因を含む。好ましい実施形態では、そのようなほぼ同一の構造的幾何形状は位相的に対称な構造という手段で与えられる。
【００５６】
図６Ａ−６Ｂは、９層１１−１９からなり、複数の型板層１２−１８を含むマイクロ流体分離装置１０を示す。各９層１１−１９は、２つの位置決め穴２０，２１を画定し、位置決め穴は、組立ての間、整列を助ける外部ピン（不図示）を用いて連結するのに、または、充填工程の間、外部接続器を用いて装置１０を並べるのに使用される。第１層１１はいくつかの流体開口、すなわち、装置１０に移動相溶剤を受け入れる２つの流入口２２，２４、８つのカラム（溝４５Ａ−４５Ｎの中に設けられる）に導かれるサンプルを受け入れる８つのサンプル口２８Ａ−２８Ｎ、カラム充填手順の間、装置１０にスラリーを受け入れるために使用されるスラリー流入口２６、および、（１）充填工程の間、装置１０から（スラリー）溶剤を排出するためと、（２）装置１０の分離操作の間、装置１０から分離後の移動相溶剤とサンプルを排出するために使用する流体開口３０が画定されている。第１から第６層はそれぞれ８つの光学検出窓３２Ａ−３２Ｎを画定する。これらの層１１−１６を通してこれらの窓３２Ａ−３２Ｎを画定することは、従来の紫外可視検出器のような光学検出器（不図示）とカラム包含溝４５下流の流出溝部７０Ａ−７０Ｎ中のサンプルとの間の物質の量を削減することから光学検出を容易にする。
【００５７】
第２から第７層１２−１７は、第８層１８に画定した第１移動相溝６４に移送する溶剤バイア２２Ａを、第２移動相溶剤を第６層１６に画定した溝４６に移送すべく第２から第５層１２−１５に画定したさらなる溶剤バイア２４Ａとともに画定する。さらなるバイア３０Ａが、第２から第６層１２−１６に画定され、流体開口３０と第７層１７に画定された溝６２との間に流路を与える。第２層１２に画定されたバイア２６は、スラリー充填工程の間、スラリー液流路７３Ａ−７３Ｎに沿ってスラリー流入口２６からのスラリーを第３層に画定された細長い溝３８に伝達する。好ましくは、スラリー充填工程により粒子状物質を溝４２および少なくとも溝３８の一部に注入する。第２層１２は、第１層１１に画定されたサンプル流入口２８と共に配列した拡大部３４Ａ−３４Ｎを有する８つのサンプル溝３５Ａ−３５Ｎをさらに画定する。
【００５８】
第３層１３は、サンプル溝３５の端部と一致する８つのサンプルバイア３６と並んで細長い溝３８を画定する。第４溝は、第３溝１３のバイア３６と一致する８つのサンプルバイア４４を画定する。（サンプル）フリット４０は、第３と第４層１３，１４との間に配置される。多様なフリット材料が使用できるが、フリット４０（フリット５０，５１とともに）は、特に、もし、装置１０の層１１−１９が上述のように接着剤不使用の圧盤（platen）を利用する熱接着法を使用して一緒に張り合わされていれば、好ましくは、例えば、厚さ１mil（２５ミクロン）のセルガード２５００メンブレン（空隙率５５％、空隙サイズ０．２０９×０．０５４ミクロン、ノースカロライナ州シャーロット，Celgard Inc.）のような浸透性のポリプロピレンメンブレンから製造される。出願人は、この特定のフリット材料を使用して、単層の小片のフリットメンブレンを使用して複数の隣り合ったカラム包含溝の役目を果たさせたフリットに目立った漏れや横の流れのない好ましい結果を得た。フリット４０の代案として、多様な多孔性材料のタイプと厚さの複数の分離したフリット（不図示）が代用できる。第４層１４は、第５層に画定した分離溝４５Ａ−４５Ｎと、流路７３Ａ−７３Ｎに沿って第３層１３に画定した細長い溝３８への流体伝達を与えるマニホールド溝４２をさらに画定する。分離溝４５Ａ−４５Ｎは、好ましくは幅約４０mil（１ｍｍ）またはより小さい。
【００５９】
第６層４６は、第７層に画定されたスリット５２へ送る第２移動相溶剤を受け入れる溝４６を画定し、該溝４６は、スリット５２の下流の溝６４での２つの溶剤の混合を容易にする。さらに第６層に、溝４５の上流端およびそこに包含する分離カラムへ混合した移動相溶剤を入れる第１組の８つのバイア４８と、移動相溶剤とサンプルを受け入れる同じ溝４５の下流端に第２組の８つのバイア４９が画定される。２つのフリット５０，５１は第６層と第７層１６，１７との間に設置される。第１（移動相溶剤）フリット５０は、第１組の８つのバイア４８の直上に配置され、一方、第２（移動相＋サンプル）フリット５１は、第２組の８つのバイア４８の直上および第７層１７に画定された同様の組の８つのバイア６０の下に配置される。第７層１７は、溝部５８、２つの中間分岐溝部６８、およびフリット５０およびバイア４８を通して第５層１５に画定した溝４５Ａ−４５Ｎに包含する分離カラムに移動相溶剤を伝達する８つのバイア５４を確定する。第７層１７は、さらに、分離の間移相溶剤およびサンプルを受け入れ、カラム充填の間（スラリー）溶剤を受け入れ、そのような流体のバイア３０Ａから流体流出口３０への流れの経路を定める横向きのマニホールド溝６２を画定する。第８層１８は、混合溝６４、１つの大きな分岐溝部６８および４つの小さい分岐溝６６を画定する。第８層１８は、フリット５１の下流に（移動相）溶剤およびサンプル（分離の間）または（スラリー）溶剤（スラリー充填の間）を受け入れ、そのような流体を第７層１７に画定したマニホールド溝６２に運ぶ８つの平行な溝部７０をさらに画定する。第９層１９は、第８層に画定した溝構造のカバーとしての役目を果たす。
【００６０】
図６Ｂは、組立てた図６Ａの装置１０の上面図である。図６Ｃ−６Ｄは装置１０の２つの部分の拡大図を提供する。図６Ｃは、第１層１１に画定されたサンプル流入口２８Ａ−２８Ｎに一致する拡大部３４Ａ−３４Ｎを有するサンプル注入溝３５Ａ−３５Ｎを示す。単純化のため、フリット４０は図６Ｃから省略するが、図６Ａ−Ｂは、サンプルが特定のカラム物質が充填される分離溝４５Ａ−４５Ｎに注入される点の上流のサンプルバイア３６，４４の間に配置されたフリット４０を正しく示す。図６Ｄは、移動相溶剤をカラム包含溝４５Ａ−４５Ｎと伝達する混合および分岐溝構造を示す。装置１０の操作の間、第１移動相溶剤は、第１溶剤流入口２２に注入され、溝６４を流れる。第２移動相溶剤は、第２溶剤流入口２４に注入され、重ねたスリット５２を通し溝部４６を通して流れ、溝６４の第１溶剤に加わる。２層の溶剤は、溝６４およびその後の溝５８での混ざり、その後、混合した溶剤の流れは、流体流路７４Ａ−７４Ｎに沿って、大きな分岐溝部６８、２つの中間分岐溝部５６および４つの小さな分岐溝部６６を通した移動を経て、８つの部分または支流に分かれる。代案として、各溶剤は、独立したスプリッタ（不図示）によって振分けることができる。また、溶剤は、分離溝４５Ａ−４５Ｎに導入する前に混合チャンバ（不図示）で混合することもでき、分離した溝で混合することもできる。８つの溶剤混合物支流は、バイア５４と４８を通して（カラムを包含する）分離溝４５Ａ−４５Ｎに流路７４Ａ−７４Ｎに沿って注入される。単純化のため、バイア５４と４８の間に設置されたフリット５０は、図６Ｄでは省略するが、このフリット５０は、図６Ａ−６Ｂには示される。
【００６１】
好ましくは、装置１０の多様な層１１−１９は、上述のように、非延伸ポリプロピレンからなり、接着剤を使用しない圧盤を利用した熱接着法を使用して接着する。この構築法は、高い接着強度、カラム充填工程と後の操作の両方に耐え、分離の実行性を提供する望ましい特性を有する化学的耐性のある装置を生む。
【００６２】
一方、図６Ａ−６Ｄに示される装置１０は、広く多様な他の流体装置が使用され得る、好ましい流体装置の典型を示す。ある実施形態では、流体装置は、１以上の管を、特に毛細管を含むことができる。例えば、毛細管は、マイクロ流体装置の１以上の溝に嵌入され得る。
【００６３】
液クロマトグラフィ応用例では、特定の分離の間の移動相を形成することは、しばしば望ましい。もし、単一の統合された装置（装置１０のような）に複数の分離カラムが与えられ、移動相の形成が切替え時間に左右されるなら、移動相流入路からの共通の直線距離において、ほぼ等しい１つのカラムから次への配置を有していることが移動相にとって望ましい。これは、２つの要因、すなわち、（１）各（分割）移動相溶剤支流（図６Ｄに示す）の移動相溶剤流体流路７４Ａ−７４Ｎの容積が実質的に各カラムに対して等しいこと、および（２）流体（移動相およびサンプル）流入口の下流の各流路７４Ａ−７４Ｎがほぼ等しい抵抗であることを特徴とすることにより、装置１０で達成される。
【００６４】
第１の要因のほぼ等しい支流流路７４Ａ−７４Ｎは、複数分割結合要素５８，６８，５６および６６の設計によって得られる。第２の要因のほぼ等しい各カラムの抵抗は、スラリー充填法を使用した流体伝達する（例えば、共通流出口を有する）流体装置１０の設計と複数カラムの組立てとの両方によって得られる。共通流出路により流体伝達している複数のカラムでは、装置内のスラリーの流れは、流路７３Ａ−７３Ｎの間の抵抗の低い部分に向かって偏向する。充填工程の間の特定部分へ流れるより多いスラリー、より多い粒子は、局所的に堆積して抵抗を高めるので、ほぼ等しい１つのカラムから次への抵抗は、自己補正する方法によって生まれる。
【００６５】
このように、図６Ａ−６Ｄは、複数の機能要部（分離溝４５Ａ−４５Ｎ、光学検出窓３２Ａ−３２Ｎ）、独立した流入路と流出路（サンプル流入口２８Ａ−２８Ｎ、流出溝部７０Ａ−７０Ｎ）および３つの分配流入口（スラリー流入路２６、溶剤流入口２２，２４）を有する多層装置１０を示す。前述のように、３以上の機能要部および／または３以上の共通流入口を有する装置は、溝交差が必要である。「溝交差」という言葉は、ここでは装置の流体を保持するいかなる部分をも指し、溝に交差する溝、チャンバに交差するチャンバ、機能要部に交差する機能要部、チャンバに交差する溝、機能要部に交差する溝およびいかなる他の可能な組合せにも限定しない。さらに、３以上の機能要部および／または３以上の共通流入口を有し、共通流体を正確に等しく分割し分配しなければならない装置は、好ましくは抵抗調和した注入溝を有し、さらに好ましくはほぼ等しい長さの注入溝、すなわち、他の溝または全体の装置に対して溝の溝交差または幾何構造に制限なく最も効果的に達成した状態という手段によって抵抗調和を達成する。
【００６６】
このように、必要性と優先によって、装置１０は多数の溝交差７２Ａ−７２Ｎを含む。しかしながら、装置１０では、これらの溝交差７２Ａ−７２Ｎは、その交差で溝の間の望まざる流体伝達を許さない、なぜなら溝交差７２Ａ−７２Ｎにおいて少なくとも１つの装置層が交差している溝の間に配置されているからである。例えば、装置層１８の分割溝６８は、装置層１５の分離溝４５Ｂと溝交差７７Ａで交差している。しかしながら他の装置層１６，１７が問題の装置層１５，１８の間に設置されており、これにより、溝交差７７Ａでの分割溝６８と分離溝４５Ｂとの間のいかなる望まざる流体伝達をも防止する。
【００６７】
図６Ａ−６Ｄは、分配流入口は、実行すべき実際の流体操作のためのサンプル、溶剤または試薬を分配しなくてもよいことを示す。分配流入口は、機能要部の構造的または化学的要素の下処理、装填、詰込み、さもなくば提供に使用される。装置１０の場合、分配流入口（例えば、スラリー流入口２６および溝３８およびマニホールド溝４２）は、特定の物質を分離溝４５Ａ−４５Ｎに充填する特定包含スラリーを機能要部（例えば、分離溝４５Ａ−４５Ｎ）のそれぞれに分配する。一度、分離溝４５Ａ−４５Ｎに充填され、装置が操作されると、特定の物質は装置１０の分離の実行を果たす。
【００６８】
図７Ａ−７Ｂを参照すると、流体を化合させるマイクロ流体装置７００が与えられる。装置７００は、定量、希釈、反応または２以上の流体の組合せが望まれるいかなる操作にも使用できる。装置７００は、８つの装置層７０２−７０９から構成されている。第１装置層７０２は装置７００を支持し、第２装置層７０３に画定されたマイクロ流体構造を封止する基板である。第２装置層７０３は、複数の機能要部７１０Ａ−７１０Ｎ、サンプル流入口７１２Ａ−７１２Ｎおよび流出口７１４Ａ−７１４Ｎを画定する。第３層は注入バイア７１６Ａ、流出バイア７１８Ｂおよび複数の試薬バイア７２０Ａを確定する。第４装置層７０５は、注入バイア７１６Ｂ、流出バイア７１８Ｂ、複数の試薬バイア７２０Ｂおよび試薬スプリッタ７２４Ａを画定する。次の３つの装置層７０６−７０８は、それぞれ注入バイア７１６Ｃ−７１６Ｅ、流出バイア７１８Ｃ−７１８Ｅ、複数の試薬バイア７２０Ｃ−７２０Ｎおよび試薬スプリッタ７２４Ｂ−７２４Ｎを画定する。最後の装置層７０９は流入口７１６Ｎ、流出口７１８Ｎおよび分配流入口７２２Ａ−７２２Ｎを画定する。最後の装置層７０９もまた装置７００を封止する。機能要部７１０Ａ−７１０Ｎは、ミキサ、リアクタまたはそこで流体を化合させるに望ましいいかなる他の構造でもよい。
【００６９】
操作においては、流体サンプルは、流入口７１５Ａ−７１５Ｎを通して装置７００に供給される。サンプルは注入バイア７１６Ｂ−７１６Ｎを通り、流体流路７５０Ａ−７５０Ｎ（破線で図示）に沿って機能要部７１０Ａ−７１０Ｎの中へ移動する。試薬は混合されるべきサンプルとともに流入口７２２Ａ−７２２Ｎで導入され、スプリッタ７２４Ａ−７２４Ｎにバイア７２０Ａ−７２０Ｎを通して移動し、機能要部７１０Ａ−７１０Ｎに至る。スプリッタ７２４Ａ−７２４Ｎは幾何学的に対称であり、そのため、各スプリッタ７２４Ａ−７２４Ｎに導入されるいかなる流体をも、混合チャンバ７１０Ａ−７１０Ｎに供給する前に４つの等しい部分に分割することを注記すべきである。
【００７０】
装置７００は、複数の機能要部（機能要部７１０Ａ−７１０Ｎ）、独立した流入路と流出路（流入口７１５Ａ−７１５Ｎ）および分配流入口（流入口７２２Ａ−７２２Ｎ、バイア７２０Ａ−７２０Ｎおよびスプリッタ７２４Ａ−７２４Ｎの組合せ）を含む。その結果として、上述の理由により、多数の溝交差７４０Ａ−７４０Ｎが明らかとなる。しかし、装置は複数の層から構成されているので、問題の溝は隣接しない層に確定され、どの介在層も溝交差７４０Ａ−７４０Ｎでの流体流路７５０Ａ−７５０Ｎと他の要部の溝との間の望まざる流体伝達を防止する。
【００７１】
さらに、全ての流入口７２２Ａ−７２２Ｎ，７１５Ａ−７１５Ｎおよび流出口７１７Ａ−７１７Ｎは、装置１０の２つの外縁部に沿って位置することに言及できる。なぜなら、複数の装置層７０２−７０９は、装置１０を構築するために使用され、溝交差を避ける必要がなく、それにより、流入口および流出口が、装置１０に隣接して使用されるであろう他の装置との適合性を与えるに好ましい装置１０のどこにでも位置することを可能にする。この実施形態において、流入口７２２Ａ−７２２Ｎ，７１５Ａ−７１５Ｎおよび流出口７１７Ａ−７１７Ｎは、装置１０の２つの外縁部に沿って位置する。しかし、流入口と流出口のいかなる望ましい位置も選択され得ることは、当業者には明らかである。
【００７２】
図３Ａ−３Ｂ，４Ａ−４ｂ，５Ａ−５Ｂ，６Ａ−６ｄおよび７Ａ−７Ｂは、複数の機能要部に複数の試薬と化合するサンプルを与えるに好ましいいくつかの装置を示す。そのようなマイクロ流体装置は、使用するサンプルおよび試薬の数を減少または増加させるには、単にチャンバ、入力、スプリッタおよび装置層の数を増加または減少させることで変更できることが理解されるべきである。
【００７３】
ここで提示したそれぞれのマイクロ流体器具、装置および手段についての図および説明は、実際に使用可能な装置に組込むことができる要素を開示することを意図する。ここで提示した個々の器具、装置および手段の多様な配置や組合せが、ここで図示し説明した特定用途のための要求に依存して企図される。特定のマイクロ流体器具、装置および手段は、例としてのみ提示したものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】従来技術のマイクロ流体装置の上面図である。
【図２Ａ】複数の独立した流入口と複数の機能要部とを有する平板２次元のマイクロ流体装置を示すブロック図である。
【図２Ｂ】複数の独立した流入口と、２つの共通流入口と、複数の機能要部とを有する平板２次元のマイクロ流体装置を示すブロック図である。
【図２Ｃ】独立した流入口と、複数の共通流入口と、２つの機能要部とを有する平板２次元のマイクロ流体装置を示すブロック図である。
【図２Ｄ】独立した流入口と、２つの共通流入口と、２つの機能要部とを有する平板２次元のマイクロ流体装置を示すブロック図である。
【図２Ｅ】独立した流入口と、２つの抵抗が調和した共通流入口と、２つの機能要部とを有する平板２次元のマイクロ流体装置を示すブロック図である。
【図３】本発明のひとつの実施形態による多層３次元のマイクロ流体装置の操作を示すブロック図である。
【図４】本発明の他の実施形態による多層３次元のマイクロ流体装置の操作を示すブロック図である。
【図５Ａ】本発明の他の実施形態による多層３次元のマイクロ流体装置の分解斜視図である。
【図５Ｂ】組立てた図５Ａの装置の上面図である。
【図６Ａ】本発明の他の実施形態による多層３次元のマイクロ流体装置の分解斜視図である。
【図６Ｂ】組立てた図６Ａの装置の上面図である。
【図６Ｃ】図６Ａ−６Ｂの装置の第１の部分の拡大上面図である。
【図６Ｄ】図６Ａ−６Ｂの装置の第２の部分の拡大上面図である。
【図７Ａ】本発明の他の実施形態による多層３次元のマイクロ流体装置の分解斜視図である。
【図７Ｂ】組立てた図７Ａの装置の上面図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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