(57)【要約】【解決手段】  新規なアミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体、これらの化合物の薬学的組成物としての使用、これらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を用いる治療方法。これらの化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターに対する高くかつ選択的結合親和性を示し、ヒスタミンＨ３レセプター拮抗活性、逆作動活性または作動活性を示唆している。その結果、これらの化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターに関連する疾患および障害の治療のために有用である。
2005510465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005510465.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、
・水素、
・Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−アルケニルまたはＣ３−８−アルキニル（１つまたは複数
のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）、
・Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルまたは
Ｃ３−７−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキル（任意の位置で１つまたは複数のハロ
ゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）、
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキルを表し、
ｆは、０、１または２であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＨ２）ｏ−を表し、
ｍおよびｏは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｙは、
（ａ）アリールまたはヘテロアリール（以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキ
ルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−ＮＲ３Ｒ４および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または隣接する位置の２つの置換基が
−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結
合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジルまたはアゼパニル環を形成する）、
・アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルキルおよび
アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、（環部分は、以下の：
◇ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アル
キルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキ
シ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−ＮＲ５Ｒ６および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または隣接する位置の２つの置換基
が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル
、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、それら
が結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ５−８−シクロアルケニル（以下の：
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ（環部分は、以下の：
◇ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アル
キルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキ
シ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−ＮＲ７Ｒ８および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または隣接する位置の２つの置換基
が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル
、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ７およびＲ８は、それら
が結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
である）、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
（ただし、
ｍ、ｎおよびｏが０である場合、Ｒ１はシクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはメチルであってはならず、かつ
ただし、上記化合物は、以下の：
【化２】
2005510465.tif 000039
【化３】
2005510465.tif 000040
であってはならない）。
【請求項２】
ｆは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル（１つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はＣ１−８−アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は１−エチルプロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は２−プロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はＣ３−７−シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はシクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２はメチルである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−、原子価結合または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｏ−（ｍおよびｏは請求項１で定義された通りである）である、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、原子価結合または−ＣＨ＝ＣＨ−（ｍは１、２、３または４である）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ｍは１、２、３または４である）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、原子価結合または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙはアリール（請求項１で定義されたように必要に応じて置換されてもよい）である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙはフェニル（請求項１で定義されたように必要に応じて置換されてもよい）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙはフェニル（以下の： 
・Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ（Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義された通りである）、
・−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する隣接する位置の２つの置換基、または
・フェニルまたはフェノキシ（請求項１で定義されたように必要に応じて置換されてもよい）
の１つまたは２つで必要に応じて置換されてもよい）である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙはフェニル（以下の： 
・Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ（Ｒ３およびＲ４は、独立して水素またはＣ１−６−アルキル）、
・−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する隣接する位置の２つの置換基、または
・フェニルまたはフェノキシ
の１つまたは２つで必要に応じて置換されてもよい）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ１）：
【化４】
2005510465.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、請求項１ないし１９のいずれか１項に定義された通りである）
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
一般式（Ｉ２）：
【化５】
2005510465.tif 000042
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
一般式（Ｉ３）：
【化６】
2005510465.tif 000043
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的組成物としての使用。
【請求項２４】
１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と共に、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を、活性成分として含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物を、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ含む、単位投与形中の請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
一般式（Ｉ’）の化合物：
【化７】
2005510465.tif 000044
（式中、
Ｒ１は、
・水素、
・Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−アルケニルまたはＣ３−８−アルキニル（１つまたは複数
のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）、
・Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルまたは
Ｃ３−７−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキル（任意の位置で１つまたは複数のハロ
ゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）、
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキルを表し、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＨ２）ｏ−を表し、
ｍおよびｏは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｙは、
（ａ）アリールまたはヘテロアリール（以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキ
ルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−ＮＲ３Ｒ４および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または隣接する位置の２つの置換基が
−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結
合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジルまたはアゼパニル環を形成する）、
・アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルキルおよび
アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、（環部分は、以下の：
◇ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アル
キルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキ
シ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−ＮＲ５Ｒ６および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または隣接する位置の２つの置換基
が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル
、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、それら
が結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ５−８−シクロアルケニル（以下の：
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ（環部分は、以下の：
◇ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アル
キルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキ
シ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−ＮＲ７Ｒ８および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または隣接する位置の２つの置換基
が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル
、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ７およびＲ８は、それら
が結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
である）、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
の、ヒスタミンＨ３レセプターに関連する障害および疾患の治療用の薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項２７】
Ｈ３ヒスタミンレセプターの阻害が有益な影響を有する疾患および障害の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項２８】
ヒスタミンＨ３拮抗活性またはヒスタミンＨ３逆作動活性を有する薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項２９】
体重減量用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３０】
過体重または肥満の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３１】
食欲抑制または満腹誘導用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３２】
過体重または肥満に関連する障害および疾患の防止および／または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３３】
多食症（bulimia）および過食症（binge eating）等の摂食障害の防止および／または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３４】
ＩＧＴの治療用の薬学的組成物の調製用の、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３５】
２型糖尿病の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３６】
ＩＧＴの２型糖尿病への進行の遅延または防止用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３７】
非インスリン要求性（requiring）２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行の遅延または防止用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３８】
Ｈ３ヒスタミンレセプターの刺激が有益な効果を有する疾患および障害の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項３９】
ヒスタミンＨ３作動活性を有する薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項４０】
アレルギー性鼻炎、潰瘍または拒食症の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項４１】
アルツハイマー病、睡眠発作または注意欠陥障害の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項２６で定義された化合物の使用。
【請求項４２】
Ｈ３ヒスタミンレセプターに関連する障害または疾患の治療方法であって、該方法は、有効量の請求項２６で定義された化合物または請求項２４もしくは２５に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４３】
有効量の化合物は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に好ましくは約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミノアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジン誘導体、薬学的組成物としてのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの化合物および組成物を使用する治療方法に関する。本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３レセプター拮抗活性(antagonistic activity)、逆作動活性(inverse agonistic activity)または作動性活性を(agonistic activity)示唆する、ヒスタミンＨ３レセプターに対する高結合親和性および選択的結合親和性を示す。結果として、この化合物はヒスタミンＨ３レセプターに関連する疾患および障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３レセプターの存在はここ数年間知られており、このレセプターは新薬の開発のための目下の関心である（例えば、Stark et al., Drugs Fut. 1996, 21, 507-520；Leurs et al., Progress in Drug Research 1995, 45, 107-165参照）。最近、ヒトヒスタミンＨ３レセプターがクローン化された（Lovenberg et al, Molecular Pharmacology, June 1999, 55, 1101-1107参照）。ヒスタミンＨ３レセプターは、中枢神経系と末梢神経系の双方、皮膚、および肺、腸、恐らく脾臓および胃腸管等の臓器に位置するシナプス前オートレセプターである。最近の文献証拠は、Ｈ３レセプターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏならびにｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、固有の構成的活性（constitutive activity）（すなわち、作動薬の非存在下における活性；例えば、Morisset et al., Nature 2000, 408, 860-864参照）を示すことを示唆する。逆作動薬として作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンＨ３レセプターは、ヒスタミンや他の神経伝達物質（セロトニンやアセチルコリン等）の放出を調節することが明らかにされている。したがって、ヒスタミンＨ３レセプター拮抗薬または逆作動薬は、脳におけるこれらの神経伝達物質の放出を増加させることが期待される。逆に、ヒスタミンＨ３レセプター作動薬は、ヒスタミンの生合成の阻害およびヒスタミンや他の神経伝達物質（セロトニンやアセチルコリン等）の放出の阻害も導く。これらの知見は、ヒスタミンＨ３レセプター作動薬、逆作動薬および拮抗薬は、ニューロン活性の重要なメディエーターであることを示唆する。したがって、ヒスタミンＨ３レセプターは、新規治療薬の重要な標的である。
【０００３】
本発明の化合物に類似の化合物は、以前に開示されている。米国特許第３，９６３，７４５号、米国特許第３，９６６，９５７号、ドイツ特許第２５５８３４８号、米国特許第６，０９０，８０２号、国際公開第９７／２３４８３号、国際公開第９７／０９３０８号、日本国特許第０７０４８３７５号、ヨーロッパ特許第５１８５５８号、Acta Pharm Suec. Suppl. 1, 200-218, 1983, Life Sci., 32(25), 2877-2886, 1983、米国特許第４，１０９，００５号、ベルギー特許第８６１７９０号、Aviat. Space Environ. Med., 48(9), 867-871, 1977、米国特許第４，０４９，８２１号、米国特許第４，０３９，６７８号、Therapie 1977, 32(1), 121-132、米国特許第４，００２，７５７号、ドイツ特許第１９６４５１６号、オランダ特許第６５００３２６号、米国特許第３，７８７，４１９号、Irikura, Yakugaku Zasshi 1962, 82, 356、ドイツ特許第２４６１８０２号、Eur. J. Chem. Chim. Ther. 1982, 17, 437、J. Med. Chem. 1992, 35, 4334、Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 947、Arzneim. Forsch. 1999, 49, 96、米国特許第５，５７１，８３２号、NIDA Res. Monogr. 1993, 140 (Problems of Drug Dependence, volume 1), 179-195参照。しかしながら、これらの参照文献は、これらの化合物がヒスタミンＨ３レセプター拮抗活性または作動性活性を有し得ることは開示も示唆もしていない。
【０００４】
幾つかの刊行物により、ヒスタミンＨ３作動薬および拮抗薬の調製および使用が開示されている。これらのほとんどは、イミダゾール誘導体である（例えば、Stark et al., Drugs of the Future 1996, 21, 507-520；Tozer, Kalinddjian, Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000, 10, 1045-1055参照）。しかしながら、最近、幾つかのヒスタミンＨ３レセプターのイミダゾール非含有リガンドが開示された（例えば、Walczynski et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1999, 332, 389-398；Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370；Ganellin et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 395-404; Walczynski et al., II Farmaco 1999, 54, 684-694；国際公開第９９／４２４５８号、ヨーロッパ特許第０９７８５１２号、国際公開第９７／１７３４５号、米国特許第６，３１６，４７５号、国際公開第０１／６６５３４号、国際公開第０１／７４８１０号、国際公開第０１／４４１９１号、国際公開第０１／７４８１５号、国際公開第０１／７４７７３号、国際公開第０１／７４８１３号、国際公開第０１／７４８１４号および国際公開第０２／１２１９０号参照）。
【０００５】
しかしながら、これらの化合物は、本発明の化合物とは構造的に異なる。
【０００６】
ヒスタミンＨ３レセプター作動薬、逆作動薬および拮抗薬への当該技術分野の関心を鑑みて、ヒスタミンＨ３レセプターと相互作用する新規化合物は、非常に望ましい当該技術分野への貢献である。本発明は、新規のアミノアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジン誘導体群が、ヒスタミンＨ３レセプターへの高親和性および特異的親和性、ならびにヒスタミンＨ３レセプターにおける高性能および特異的性能を有するという知見に基づく、当該技術分野へのこのような貢献を提供する。
【０００７】
ヒスタミンＨ３レセプターとのこれらの相互作用に起因して、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターとの相互作用が有益な広範な状態および障害の治療において有用である。したがって、本発明の化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺系、胃腸系および内分泌系の疾患の治療における使用を発見し得る。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）： 
【化８】
2005510465.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、
・水素、
・Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−アルケニルまたはＣ３−８−アルキニル（１つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）、
・Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキル（任意の位置で１つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）、
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキルを表し、
ｆは、０、１または２であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＨ２）ｏ−を表し、
ｍおよびｏは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｙは、
（ａ）アリールまたはヘテロアリール（以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ３Ｒ４および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）、
・アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルキルおよびアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、（環部分は、以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ５Ｒ６および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル(azetidinyl)、ピロリジニル(pyrrolidinyl)、ピペリジル(piperidyl)またはアゼパニル(azepanyl)環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ５−８−シクロアルケニル（以下の：
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ（環部分は、以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
である）の化合物、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
（ただし、
ｍ、ｎおよびｏが０である場合、Ｒ１はシクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはメチルであってはならず、
ただし、上記化合物は、以下の：
【化９】
2005510465.tif 000004
【化１０】
2005510465.tif 000005
【００１０】
であってはならない）
に関する。
【００１１】
［定義］
本明細書および本明細書全般に記載される構造式において、以下の用語は指示された意味を有する：
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００１２】
本明細書において用いられる「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、飽和分岐または直鎖状炭化水素基を表す。典型的なＣ１−６アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
同様に、本明細書において用いられる「Ｃ１−３−アルキル」「Ｃ１−８−アルキル」という用語は、それぞれ、１〜３個の炭素原子を有する、および１〜８個の炭素原子を有する、飽和分岐または直鎖状炭化水素基を表す。
【００１４】
本明細書において用いられる「Ｃ３−８−アルケニル」という用語は、３〜８個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、分岐または直鎖状炭化水素基を表す。典型的なＣ３−８−アルケニル基としては、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、１−エチルプロパ−２−エニル、１，１−（ジメチル）プロパ−２−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、１，１−（ジメチル）ブタ−２−エニル、１，１−（ジメチル）ペンタ−３−エニル、１−エチルペンタ−２−エニル、１，１−（ジメチル）ペンタ−３−エニル、１，１−（ジメチル）ヘキサ−３−エニル、１−エチルヘキサ−４−エニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書において用いられる「Ｃ３−８−アルキニル」という用語は、３〜８個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、分岐または直鎖状炭化水素基を表す。典型的なＣ３−８−アルキニル基としては、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、１，３−ブタジニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニル、１−エチルプロパ−２−イニル、１，１−（ジメチル）プロパ−２−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１，１−（ジメチル）ブタ−２−イニル、１，１−（ジメチル）ペンタ−３−イニル、１−エチルペンタ−２−イニル、１，１−（ジメチル）ペンタ−３−イニル、１，１−（ジメチル）ヘキサ−３−イニル、１−エチルヘキサ−４−イニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書において用いられる「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を指す（Ｃ１−６−アルキルは、上で定義された通りである）。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
【００１７】
本明細書において用いられる「Ｃ１−６−アルカノイル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−５−アルキル基（Ｃ１−５−アルキルは、１〜５個の炭素原子を有する、飽和分岐または直鎖状炭化水素基を表す）を指す。代表的な例は、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等である。
【００１８】
本明細書において用いられる「Ｃ１−６−アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル基（Ｃ１−６−アルキルは、上で定義されたように、１〜６個の炭素原子を有する、飽和分岐または直鎖状炭化水素基を表す）を指す。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等である。
【００１９】
本明細書において用いられる「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル基（Ｃ１−６−アルキルは、上で定義されたように、１〜６個の炭素原子を有する、飽和分岐または直鎖状炭化水素基を表す）を指す。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等である。
【００２０】
本明細書において用いられる「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する、飽和単環式炭素環基を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。
【００２１】
本明細書において用いられる「Ｃ３−７−シクロアルケニル」という用語は、３〜７個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、単環式炭素環非芳香族基を表す。代表的な例は、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロペンテニル等である。
【００２２】
同様に、本明細書において用いられる「Ｃ５−８−シクロアルケニル」という用語は、５〜８個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、単環式炭素環非芳香族基を表す。
【００２３】
本明細書において用いられる「Ｃ４−８−ビシクロアルキル」という用語は、４〜８個の炭素原子を有する、飽和二環式炭素環基を表す。代表的な例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等である。
【００２４】
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等の、炭素環芳香族環系を含むことを意図する。アリールは、上で列挙された炭素環系の部分水素化誘導体を含むことも意図する。この部分水素化誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル等である。
【００２５】
本明細書において用いられる「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基（アリールは上で定義された通りである）を指す。非限定例は、フェノキシ、ナフトキシ、アントラセニルオキシ、フェナントレニルオキシ、フルオレニルオキシ、インデニルオキシ等である。
【００２６】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という用語は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等の、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数の複素原子を含む複素環芳香族環系を含むことを意図する。ヘテロアリールは、上で列挙された複素環系の部分水素化誘導体を含むことも意図する。この部分水素化誘導体の非限定例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インダニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００２７】
上で定義された用語の幾つかは、構造式において１回以上現れることができ、この出現時においては、各用語は他の用語とは独立して定義されるべきである。
【００２８】
「アリール−Ｃ１−６−アルキル」、「アリール−Ｃ１−６−アルコキシ」等は、例えば、以下の：
【化１１】
2005510465.tif 000006
【００２９】
等の、上で定義されたアリールで置換された、上で定義されたＣ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アルコキシを意味する。
【００３０】
本明細書において用いられる「必要に応じて置換された」という用語は、当該基が置換されないこと、または１つまたは複数の特定の置換基で置換されることのいずれかを意味する。当該基が２つ以上の特定の置換基で置換される場合、置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００３１】
本明細書において用いられる「治療」という用語は、疾患、障害または状態に対抗するための、患者の管理および看護を意味する。この用語は、疾患、障害または状態の進行の遅延、症状および合併症の軽減または緩和、および／または疾患、障害または状態の治癒または排除を含むことを意図する。治療される患者は、哺乳動物、特にヒトであることが好ましい。
【００３２】
［発明の説明］
一実施形態においては、Ｙは、
（ａ）アリールまたはヘテロアリール（以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ３Ｒ４および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）、
・アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルおよびアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、（環部分は、以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ５Ｒ６および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ５−８−シクロアルケニル（以下の：
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ（環部分は、以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
である。
【００３３】
別の実施形態においては、ｆは１である。
【００３４】
別の実施形態においては、Ｒ１は、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル（１つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）である。
【００３５】
さらに別の実施形態においては、Ｒ１は、１−エチルプロピル、２−プロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル等の、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルキルである。
【００３６】
さらに別の実施形態においては、Ｒ２はメチルである。
【００３７】
さらに別の実施形態においては、Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−、原子価結合または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｏ−（ｍおよびｏは、式（Ｉ）に関して定義された通りである）である。
【００３８】
さらに別の実施形態においては、Ｘは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、原子価結合または−ＣＨ＝ＣＨ−等の、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、原子価結合または−ＣＨ＝ＣＨ−（ｍは１、２、３または４である）である。
【００３９】
さらに別の実施形態においては、Ｘは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ＝ＣＨ−等の、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ｍは１、２、３または４である）である。
【００４０】
別の実施形態においては、Ｙはフェニル等のアリール（式（Ｉ）に関して定義されたように必要に応じて置換されてもよい）である。
【００４１】
さらに別の実施形態においては、Ｙはフェニル（以下の： 
・Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ（Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義された通りである）、
・−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する隣接する位置の２つの置換基、または
・フェニルまたはフェノキシ（式（Ｉ）に関して定義されたように必要に応じて置換されてもよい）
の１つまたは２つで必要に応じて置換されてもよい）である。
【００４２】
さらに別の実施形態においては、Ｙはフェニル（以下の： 
・Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ（Ｒ３およびＲ４は、独立して水素またはＣ１−６−アルキル）、
・−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する隣接する位置の２つの置換基、または
・フェニルまたはフェノキシ
の１つまたは２つで必要に応じて置換されてもよい）である。
【００４３】
別の実施形態においては、本発明は、一般式（Ｉ１）：
【化１２】
2005510465.tif 000007
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、式（Ｉ）または上記実施形態のいずれかに関して定義された通りである）
の化合物に関する。
【００４５】
さらに別の実施形態においては、本発明は、一般式（Ｉ２）：
【化１３】
2005510465.tif 000008
【００４６】
の化合物に関する。
【００４７】
さらに別の実施形態においては、本発明は、一般式（Ｉ３）：
【化１４】
2005510465.tif 000009
【００４８】
の化合物に関する。
【００４９】
さらなる実施形態において、化合物は、以下の：
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブチラミド、
２−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブチラミド、
Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド、
Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−３−フェノキシベンズアミド、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−４−オキソブチラミド、
Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド、
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（１−エチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド、
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）アクリルアミド、
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェノキシ−ベンズアミド
Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェノキシ−ベンズアミド、
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
から選択される。
【００５０】
本発明の化合物は鏡像異性であってもよく、任意のエナンチオマー（分離された、純粋なまたは部分的に精製されたエナンチオマー）またはそのラセミ混合物が本発明の範囲に含まれることを意図する。
【００５１】
さらに、二重結合、または完全もしくは部分飽和環系、または１つ以上の不斉中心、または制限された回転性を有する結合が分子中に存在する場合、ジアステレオマーが形成され得る。任意のジアステレオマー（分離された、純粋なまたは部分的に精製されたジアステレオマー）またはその混合物が本発明の範囲に含まれることを意図する。
【００５２】
さらに、本発明の化合物の幾つかは、異なる互換異性体で存在してもよく、任意の互換異性体（本発明の化合物を形成することが可能）が本発明の範囲に含まれることを意図する。
【００５３】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も包含する。この塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。さらに、薬学的に許容可能な無機または有機酸付加塩の例としては、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2（参照により本明細書に援用される）に列挙された薬学的に許容可能な塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。
【００５４】
薬学的に許容可能な酸付加塩としては、本発明の化合物を形成可能な水和物も意図する。
【００５５】
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得られ得る。代替的には、適切な酸を含む適切な溶媒に遊離の塩基を溶解し、溶媒を蒸発、またはさもなければ塩および溶媒を分離することによって塩を単離してもよい。
【００５６】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒で溶媒化合物を形成し得る。この溶媒化合物も、本発明の範囲内であると意図される。
【００５７】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（投与されると、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによって化学的変換を受ける）も包含する。一般に、このプロドラッグは本発明の化合物の機能性誘導体であり、これは、ｉｎ  ｖｉｖｏで所要の式（Ｉ）の化合物に容易に変換され得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来の手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。
【００５８】
本発明は、本発明の化合物の活性な代謝産物も包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターと相互作用するため、ヒスタミンＨ３レセプター相互作用が有益な、広範で様々な状態および障害の治療に有用である。
【００６０】
したがって、別の態様においては、本発明は、薬学的組成物として使用する、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそのいずれものジアステレオマーまたははエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６１】
本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいはその任意のジアステレオマーもしくはエナンチオマーまたはこれらの混合物を含む互変異性体、あるいはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、薬学的組成物にも関する。
【００６２】
さらに本発明は、一般式（Ｉ’）：
【化１５】
2005510465.tif 000010
【００６３】
（式中、
Ｒ１は、
・水素、
・Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−アルケニルまたはＣ３−８−アルキニル（１つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）、
・Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルまたはＣ３−７−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキル（任意の位置で１つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい）、
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキルを表し、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＨ２）ｏ−を表し、
ｍおよびｏは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｙは、
（ａ）アリールまたはヘテロアリール（以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ３Ｒ４および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）、
・アリール、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルキルおよびアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、（環部分は、以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ５Ｒ６および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ５−８−シクロアルケニル（以下の：
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ（環部分は、以下の：
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または隣接する位置の２つの置換基が−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−基を形成する
（Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルカノイルまたはアリールであり、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に４〜７員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
から選択される、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい）
である）の化合物、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
の、ヒスタミンＨ３レセプターに関連する障害および疾患の治療用の薬学的組成物の調製のための使用に関する。
【００６４】
さらに別の態様においては、本発明は、ヒスタミンＨ３レセプターに関連する疾患および障害の治療方法に関し、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互換異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはこれを含む薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む。
【００６５】
一態様においては、本発明は、ヒスタミンＨ３レセプター拮抗活性または逆作動活性を有し、したがってヒスタミンＨ３レセプター遮断薬が有益な広範な状態および疾患の治療において有用であり得る化合物に関する。
【００６６】
別の態様においては、本発明はヒスタミンＨ３レセプター拮抗活性を有し、したがってヒスタミンＨ３レセプターの活性化が有益な広範な状態および障害の治療において有用であり得る化合物に関する。
【００６７】
本発明の一実施形態においては、本発明の化合物は、体重減量用の薬学的組成物の調製に用いられる。
【００６８】
本発明の別の実施形態においては、本発明の化合物は、過体重または肥満の治療用の薬学的組成物の調製に用いられる。
【００６９】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、食欲抑制または満腹誘導用の薬学的組成物の調製に用いられる。
【００７０】
本発明のさらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、ＩＧＴ（グルコース許容値低下症）、糖尿病、特に２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存型糖尿病））、血脂異常（dyslipidaemia）、冠状動脈性心臓病、胆嚢疾患、変形性関節症、および子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌等の各種の癌等の、過体重または肥満に関連する障害または疾患の防止および／または治療用の薬学的組成物の調製に用いられる。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態においては、本発明の化合物は、多食症（bulimia）および過食症（binge eating）等の摂食障害の防止および／または治療用の薬学的組成物の調製に用いられる。
【００７２】
本発明のさらなる実施形態においては、本発明の化合物は、ＩＧＴの治療用の薬学的組成物の調製に用いられる。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態においては、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療用の薬学的組成物の調製に用いられる。この治療は特に、ＩＧＴの２型糖尿病への進行の遅延または防止、ならびに非インスリン要求性（requiring）２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行の遅延または防止の目的のための治療を含む。
【００７４】
また、本発明の化合物は、喘息等の気道疾患の治療用に、下痢止め薬（anti-diarrhoeals）として、および胃酸分泌の調整用に用いられ得る。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、睡眠および覚醒の調節に関連する疾患の治療用に、および睡眠発作および注意欠陥障害用に用いられ得る。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、ＣＮＳ刺激薬として、または鎮痛薬として用いられ得る。
【００７７】
本発明の化合物は、癲癇に関連する状態の治療用にも用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、乗り物酔いおよび眩暈の治療用に用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、視床下部下垂体分泌の調節薬、抗欝薬、脳循環の調整薬として、ならびに過敏性腸症候群の治療において有用であり得る。
【００７８】
さらに、本発明の化合物は、痴呆およびアルツハイマー病の治療用に用いられ得る。
【００７９】
本発明の化合物は、アレルギー性鼻炎、潰瘍または拒食症(anorexia)の治療用にも有用であり得る。
【００８０】
さらに、本発明の化合物は、片頭痛の治療用に（McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50参照）、および心筋梗塞の治療用に（Mackins et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542参照）有用であり得る。
【００８１】
本発明のさらなる態様においては、本発明の化合物による患者の治療は、食事および／または運動と組み合わせられる。
【００８２】
本発明のさらなる態様においては、本発明の化合物は、１つまたは複数のさらなる活性物質と任意の適切な比（単数または複数）で組み合わせて投与される。このさらなる活性剤は、抗肥満剤、抗糖尿病薬、抗血脂異常剤（antidyslipidemic agent）、抗高血圧剤、糖尿病に起因または糖尿病と関連する合併症の治療剤、および肥満に起因するまたは肥満と関連する合併症および障害の治療剤から選択され得る。
【００８３】
したがって、本発明のさらなる態様においては、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗肥満剤または食欲調節剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
そのような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）拮抗薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、ＭＣ３（メラノコルチン３）作動薬、オレキシン拮抗薬、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）作動薬、ＣＲＦ  ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β３アドレナリン作動薬（ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７またはＡＺ−４０１４０等）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン細胞凝集ホルモン）拮抗薬、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、セロトニン再取り込み阻害薬（フルオキセチン、セロキサートまたはシタロプラム等）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長因子（プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲン等）、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（サイレオトロピン（thyreotropin）放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ２または３（脱共役タンパク質２または３）調整薬、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン（doprexin））、リパーゼ／アミラーゼ阻害薬、ＰＰＡＲ（ペルオキソーム増殖因子活性化レセプター）調整薬、ＲＸＲ（レチノイドＸレセプター）調整薬、ＴＲβ作動薬、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害薬、オピオイド拮抗薬（ナルトレキソン等）、エキセンジン−４、ＧＬＰ−１および毛様体神経栄養因子からなる群から選択され得る。
【００８５】
本発明の一実施形態においては、抗肥満剤はレプチンである。
【００８６】
別の実施形態においては、抗肥満剤はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００８７】
別の実施形態においては、抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
【００８８】
さらに別の実施形態においては、抗肥満剤はシブトラミンである。
【００８９】
さらなる実施形態においては、抗肥満剤はオルリスタットである。
【００９０】
別の実施形態においては、抗肥満剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【００９１】
さらに別の実施形態においては、抗肥満剤は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメートまたはエコピパムである。
【００９２】
さらに別の実施形態においては、抗肥満剤は、成長ホルモン、成長因子（プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲン等）、または成長ホルモン放出化合物である。
【００９３】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗肥満剤と組み合わせて投与される。
【００９４】
関連する抗糖尿病剤としては、インスリン、インスリン類似体および誘導体（ヨーロッパ特許第０７９２２９０号（Novo Nordisk A/S）（例えば、ＮεＢ２９テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン）、ヨーロッパ特許第０２１４８２６号およびヨーロッパ特許第０７０５２７５号（Novo Nordisk A/S）（例えば、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン）、米国特許第５，５０４，１８８号（Eli Lilly）（例えば、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン）、ヨーロッパ特許第０３６８１８７（Aventis）（例えば、Ｌａｎｔｕｓ(R)）（全て参照により本明細書に援用される）に記載のもの等）、ＧＬＰ−１誘導体（国際公開第９８／０８８７１号（Novo Nordisk A/S）（参照により本明細書に援用される）に記載のもの等）、ならびに経口活性低血糖剤が挙げられる。
【００９５】
経口活性低血糖剤は、イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン増感薬、αグルコシダーゼ阻害薬、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネル作用剤（例えば、国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号および国際公開第００／３７４７４号（Novo Nordisk A/S）（参照により本明細書に援用される）に記載のもの、あるいはミチグリニド等のカリウムチャネル開口薬、または国際公開第９９／０１４２３号および国際公開第００／３９０８８号（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）（参照により本明細書に援用される）に記載のもの等の、ＢＴＳ−６７５８２、ナテグリニド、グルカゴン拮抗薬等のカリウムチャネル遮断薬）、ＧＬＰ−１作動薬（国際公開第００／４２０２６号（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）（参照により本明細書に援用される）に記載のもの等）、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害薬、ＰＴＰアーゼ（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害薬、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関連する肝酵素の阻害薬、グルコース取り込み調整薬、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害薬、脂質代謝変更化合物、（抗高脂血剤等）、食物取り込み低下化合物、ＰＰＡＲ（ペルオキソーム増殖因子活性化レセプター）およびＲＸＲ（レチノイドＸレセプター）作動薬（ＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８またはＬＧ−１０６９等）を含むことが好ましい。
【００９６】
本発明の一実施形態においては、本発明の化合物は、インスリンまたはインスリン類似体もしくは誘導体（ＮεＢ２９テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ(R)、または１つまたは複数のこれらを含む混合調製物等）と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明のさらなる実施形態においては、本発明の化合物は、スルホニルウレア（例えば、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリクラジドまたはグリブリド）と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の別の実施形態においては、本発明の化合物は、ビグアニド（例えば、メトホルミン）と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明のさらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、メグリチニド（例えば、レパグリニドまたはナテグリニド）と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明のさらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン増感薬（例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７またはＴ１７４、あるいは国際公開第９７／４１０９７号、国際公開第９７／４１１１９号、国際公開第９７／４１１２０号、国際公開第００／４１１２１号、国際公開第９８／４５２９２号（Dr. Reddy’s Research Foundation）（参照により本明細書に援用される）に開示された化合物）と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明のさらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、インスリン増感薬（例えば、ＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６、あるいは国際公開第９９／１９３１３号、国際公開第００／５０４１４号、国際公開第００／６３１９１号、国際公開第００／６３１９２号、国際公開第００／６３１９３号（Dr. Reddy’s Research Foundation）および国際公開第００／２３４２５号、国際公開第００／２３４１５号、国際公開第００／２３４５１号、国際公開第００／２３４４５号、国際公開第００／２３４１７号、国際公開第００／２３４１６号、国際公開第００／６３１５３号、国際公開第００／６３１９６号、国際公開第００／６３２０９号、国際公開第００／６３１９０号および国際公開第００／６３１８９号（Novo Nordisk A/S）（参照により本明細書に援用される）に開示された化合物等）と組み合わせて投与され得る。
【０１０２】
本発明のさらなる実施形態においては、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボース）と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の別の実施形態においては、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネル作用剤（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、ＢＴＳ−６７５８２またはレパグリニド）と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明のさらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与され得る。
【０１０５】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、抗高脂血症剤または抗高脂血剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロサイロキシン）と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明のさらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、抗高脂血剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロサイロキシン）と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の別の態様においては、本発明の化合物は、２つ以上の上記化合物と組み合わせて（例えば、メトホルミンおよびスルホニルウレア（グリブリド等）；スルホニルウレアおよびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニルウレア、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニルウレア；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニルウレア；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組み合わせて）投与される。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗高血圧剤と組み合わせて投与され得る。抗高血圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール等のβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル等のＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル等のカルシウムチャネル遮断薬、ならびにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシン等のα遮断薬である。さらなる参照は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1995）ですることができる。
【０１０９】
本発明による化合物の、食事および／または運動、１つまたは複数の上記化合物、および必要に応じて１つまたは複数の他の活性物質との任意の適切な組み合わせは、本発明の範囲内であると考えられることを理解するべきである。
【０１１０】
［薬学的組成物］
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ならびに任意の他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、従来技法（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1995に開示されるもの等）に従って製剤化され得る。
【０１１１】
薬学的組成物は、任意の適切な経路（経口、直腸、鼻、肺、局所（頬および舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、鞘内、静脈内および皮内を含む）経路（経口投与が好ましい））による投与のために特異的に製剤化され得る。当然のことながら、好ましい経路は、治療される被検体の全身状態や年齢、治療される状態の性質、および選択される活性成分によって決まる。
【０１１２】
経口投与用の薬学的組成物としては、カプセル、タブレット、糖衣丸、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒等の固体剤形が挙げられる。必要に応じて、薬学的組成物を腸溶性コーティング等のコーティングと共に調製することができ、あるいは薬学的組成物を活性成分の制御放出（当該技術分野で既知の方法による持続または延長放出等）を提供するように製剤化することができる。
【０１１３】
経口投与用の液体剤形としては、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
【０１１４】
非経口投与用の薬学的組成物としては、無菌水性および非水性注射用溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用前に無菌注射用溶液または分散液に再構成される無菌粉末が挙げられる。デポー剤注射用製剤も本発明の範囲内であると意図される。
【０１１５】
他の適切な投与形態としては、坐剤、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラント等が挙げられる。
【０１１６】
典型的な経口投用量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で、１回または複数回（１〜３回の投用量等）の投用量で投与される。正確な投用量は、投与の頻度や様式、治療される被検体の性別、年齢、体重や全身状態、治療される状態および治療される任意の随伴性疾患の性質や重篤度、および当業者に明らかな他の因子によって決まる。
【０１１７】
製剤は、当業者に既知の方法によって単位剤形で適宜提供され得る。１日当たり１回または複数回（１日当たり１〜３回）での経口投与用の典型的な単位剤形は、０．０５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含み得る。
【０１１８】
非経口経路（静脈内、鞘内、筋肉内および類似の投与等）に関して、典型的な投用量は、経口投与に用いる投用量の約半分程度である。
【０１１９】
一般に、本発明の化合物は、遊離の物質またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含む場合、この塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液または懸濁液を薬学的に許容可能な酸（例えば、無機酸および有機酸）の化学的等価物で処理することによって、従来の方法で調製される。代表的な例は、上に記載されている。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩としては、適切な陽イオン（ナトリウムイオンやアンモニウムイオン等）と組み合わせた上記化合物の陽イオンが挙げられる。
【０１２０】
非経口投与に関して、式（Ｉ）の新規化合物の、無菌水性溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油やピーナッツ油中の溶液が用いられ得る。この水性溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、初めに十分な生理食塩水またはグルコースで等張性が付与される。水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる無菌水性媒体は、全て当業者に既知の標準的技法によって容易に入手可能である。
【０１２１】
適切な薬学的担体としては、不活性固体希釈剤または充填剤、無菌水性溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体担体の例は、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、担体または希釈剤は、当該技術分野で既知の任意の持続放出材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等）を、単独またはワックスと混合して含んでもよい。式（Ｉ）の新規化合物と薬学的に許容可能な担体を組み合わせて形成された薬学的組成物は、その後、開示された投与経路に適した様々な剤形で容易に投与される。製剤は、薬学の技術分野で既知の方法によって、単位剤形で適宜提供され得る。
【０１２２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセルやタブレット等の別個の単位（それぞれ、所定量の活性成分を含み、適切な賦形剤を含んでもよい）として提供され得る。これらの製剤は、粉末または顆粒の形態で、水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油もしくは油中水エマルジョンとしてであり得る。
【０１２３】
固体担体が経口投与用に用いられる場合、調製物は、タブレット化されても、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルに収容されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は広く変化するが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセルまたは無菌注射用液体（水性もしくは非水性液体懸濁液または溶液等）の形態であり得る。
【０１２４】
典型的なタブレット（従来のタブレット化技法によって調製され得る）は、以下の：
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）                    ５．０ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ  Ｐｈ．  Ｅｕｒ．                            ６７．８ｍｇ
セルロース、微結晶（Avicel）                                  ３１．４ｍｇ
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ(R)ＩＲＰ８８＊                               １．０ｍｇ
Ｍａｇｎｅｓｉｉ  ｓｔｅａｒａｓ  Ｐｈ．  Ｅｕｒ．            適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                            約９ｍｇ
Ｍｙｗａｃｅｔｔ９−４０Ｔ＊＊                                  約０．９ｍｇ
（＊：ポラクリリンカリウム（polacrillin potassium）ＮＦ、タブレット崩壊剤、Rohm and Haas）
（＊＊：フィルムコーティング用可塑剤として用いられるアクリル化モノグリセリド）
を含んでもよい。
【０１２５】
必要に応じて、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物を，さらに薬理学的活性物質（上述されたもの等）と組み合わせて含んでもよい。
【０１２６】
例
以下の用語は次の一般的な意味を有することが意図される。  
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
THF：テトラヒドロフラン
NMRスペクトルはBruker 300MHzおよび400MHz機器で記録した。HPLC-MSはPerkin Elmer 機器(API 100)で行った。使用したカラムはX-Terra C18，5μm，50×3mmであり、溶出は1.5mL／分で室温にて、0.01％トリフルオロ酢酸を含んだ水中の5％〜90％アセトニトリルの勾配を用いて7.5分以内で行われた。
【０１２７】
一般手順（Ａ）
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般手順（Ａ）に従い調製できる:
【化１６】
2005510465.tif 000011
【０１２８】
酸(150mmol)、DMF(200mL)、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(40.6g，301mmol)の混合物に、DMF(100mL）中のN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(28.8g，150mmol)の溶液を添加する。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、DCM(100mL）中のジアミン(150mmol)の溶液を添加する。この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(1.0L)とNaHCO3飽和水溶液(1.0L)との間で分配する。相を分離させ、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣を1M 塩酸水溶液(150mL）中に再び溶解させる。溶液を濃縮し、残渣をエタノールとともに共蒸発(coevaporate)させることにより乾燥させる。残渣をエタノールから再結晶化させて式(Ia)の化合物を得た。
【０１２９】
例１（一般手順（Ａ））
4-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチル-4-オキソブチルアミド塩酸塩
【化１７】
2005510465.tif 000012
【０１３０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(m，6H)，1.70(m，4H)，1.95-2.30(m，2H)，2.52-3.65(m，12H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，4.90-5.20(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.68(br d，J＝8Hz，1H)，10.70(m，1H)；HPLC-MS：m/z 391(MH+)；Rf：2.40分。
【０１３１】
例２（一般手順（Ａ））  2-(4-ジメチルアミノフェニル)-N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化１８】
2005510465.tif 000013
【０１３２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.70(m，4H)，1.95-2.18(m，2H)，2.75-3.90(m，16H)，4.90-5.20(m，1H)，7.27-7.60(m，4H)，10.40-11.20(m，1H)；HPLC-MS：m/z 332(MH+)；Rf：1.73分。
【０１３３】
例３（一般手順（Ａ））
2-ビフェニル-4-イル-N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化１９】
2005510465.tif 000014
【０１３４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.70(m，4H)，1.96-2.20(m，2H)，2.75-3.90(m，10H)，4.90-5.15(m，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.59-7.68(m，4H)，10.10-10.90(m，1H)；HPLC-MS：m/z 365(MH+)；Rf：3.77分。
【０１３５】
例４（一般手順（Ａ））  4-(4-クロロフェニル)-N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチル-4-オキソブチルアミド塩酸塩
【化２０】
2005510465.tif 000015
【０１３６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.70(m，4H)，1.95-2.20(m，2H)，2.67-3.63(m，12H)，4.85-5.15(m，1H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，10.3-11.1(m，1H)；HPLC  MS：m/z 367(MH+)；Rf：3.00分。
【０１３７】
例５（一般手順（Ａ））
N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド塩酸塩
【化２１】
2005510465.tif 000016
【０１３８】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.70(m，4H)，1.90-2.20(m，2H)，2.67-3.63(m，12H)，4.78-5.22(m，1H)，7.49(m，2H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，10.4-11.1(m，1H)；HPLC-MS：m/z 372(MH+)；Rf：3.50分。
【０１３９】
例６（一般手順（Ａ））
N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチル-3-フェノキシベンズアミド塩酸塩
【化２２】
2005510465.tif 000017
【０１４０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.70(m，4H)，2.00-2.30(m，2H)，2.85-3.70(m，8H)，4.455.20(m，1H)，6.90-7.21(m，6H)，7.40-7.50(m，3H)，10.2-11.0(m，1H)；HPLC-MS：m/z 368(MH+)；Rf：3.33分。
【０１４１】
例７（一般手順（Ａ））
4-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-4-オキソブチルアミド塩酸塩
【化２３】
2005510465.tif 000018
【０１４２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(br t，J＝7Hz，6H)，1.69(m，4H)，1.90(m，1H)，2.10-2.35(m，1H)，2.47(t，J＝7Hz，2H)，2.92(m，0.5H)，3.12(m，1H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，3.25-3.70(m，3.5H)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，4.35(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.68(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，8.41(d，J＝7Hz，0.5H)，8.52(d，J＝7Hz，0.5H)，10.35(m，1H)；HPLC  MS：m/z 377(MH+)；Rf：1.79分。
【０１４３】
例８（一般手順（Ａ））
N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化２４】
2005510465.tif 000019
【０１４４】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.70(m，4H)，1.90-2.20(m，2H)，2.70-3.25(m，10H)，4.85-5.15(m，1H)，6.78-7.10(m，3H)，9.70(brs, 1H)，10.25-11.05(m，1H)；HPLC-MS：m/z 323(MH+)；Rf：1.63分。
【０１４５】
例９（一般手順（Ａ））
2-ビフェニル-4-イル-N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化２５】
2005510465.tif 000020
【０１４６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.38(m，2H)，0.59(m，2H)，1.07(m，1H)，2.00-2.25(m，2H)，2.70-4.00(m，11H)，4.88-5.09(m，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.59-7.66(m，4H)，10.55-11.30(m，1H)；HPLC-MS：m/z 349(MH+)；Rf：2.94分。
【０１４７】
例10（一般手順（Ａ））
2-ビフェニル-4-イル-N-(1-シクロペンチルピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化２６】
2005510465.tif 000021
【０１４８】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，1.72(m，4H)，1.85-2.19(m，4H)，2.70-4.00(m，10H)，4.85-5.29(m，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.59-7.66(m，4H)，10.90-11.60(m，1H)；HPLC-MS：m/z 363(MH+)；Rf：2.86分。
【０１４９】
例11（一般手順（Ａ））
3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-(1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアクリルアミド塩酸塩
【化２７】
2005510465.tif 000022
【０１５０】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.73(m，4H)，2.05-2.25(m，2H)，2.80-4.05(m，8H)，5.05-5.22(m，1H)，6.07(s，2H)，6.91-7.18(m，3H)，7.40-7.47(m，2H)，10.40-11.20(m，1H)；HPLC  MS：m/z 345(MH+)；Rf：2.36分。
【０１５１】
例12（一般手順（Ａ））
3-(3-クロロフェニル)-N-[1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアクリルアミド塩酸塩
【化２８】
2005510465.tif 000023
【０１５２】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(m，6H)，1.73(m，4H)，2.05-2.30(m，2H)，2.85-3.70(m，8H)，5.05-5.22(m，1H)，7.21-7.52(m，4H)，7.68(br s，1H)，7.89(br s，1H)，10.20-11.05(m，1H)；HPLC  MS：m/z 335(MH+)；Rf：3.07分。
【０１５３】
例13（一般手順（Ａ））
2-ビフェニル-4-イル-N-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化２９】
2005510465.tif 000024
【０１５４】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝7Hz，6H)，1.95-2.20(m，2H)，2.76-3.87(m，10H)，4.92-5.25(m，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.59-7.66(m，4H)，10.80-11.50(m，1H)；HPLC-MS：m/z 337(MH+)；Rf：3.07分。
【０１５５】
例14（一般手順（Ａ））
2-ビフェニル-4-イル-N-(1-シクロブチルピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化３０】
2005510465.tif 000025
【０１５６】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.64-1.86(m，2H)，1.95-2.40(m，6H)，2.70-3.85(m，10H)，4.80-5.25(m，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.59-7.66(m，4H)，11.20-11.80(m，1H)；HPLC-MS：m/z 349(MH+)；Rf：3.07分。
【０１５７】
例15（一般手順（Ａ））
2-ビフェニル-4-イル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化３１】
2005510465.tif 000026
【０１５８】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.30(m，2H)，2.73-2.87(m，3H)，2.90-3.68(m，7H)，3.70-3.90(m，2H)，4.85-5.15(m，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.44(t，J＝8Hz，2H)，7.59-7.66(m，4H)，10.80-11.60(m，1H)；HPLC-MS：m/z 309(MH+)；Rf：3.27分。
【０１５９】
例16（一般手順（Ａ））
2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-N-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化３２】
2005510465.tif 000027
【０１６０】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝7Hz，6H)，2.09(m，2H)，2.82(m，1H)，3.04(m，4H)，3.20-3.63(m，3H)，3.78-3.88(m，2H)，4.93(m，0.5H)，5.18(m，0.5H)，7.25-7.55(m，8H)，10.70-11.45(m，1H)；HPLC-MS：m/z 355(MH+)；Rf：3.60分。
【０１６１】
例17（一般手順（Ａ））
N-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド塩酸塩
【化３３】
2005510465.tif 000028
【０１６２】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝7Hz，6H)，2.13(m，2H)，2.88-3.70(m，8H)，5.00-5.40(m，1H)，7.28-7.61(m，2H)，7.78(m，2H)，7.97(m，2H)，10.95-11.75(m，1H)；HPLC-MS：m/z 341(MH+)；Rf：3.47分。
【０１６３】
例18（一般手順（Ａ））
2-ビフェニル-4-イル-N-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化３４】
2005510465.tif 000029
【０１６４】
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(d，J＝7Hz，3H)，1.30(d，J＝7Hz，3H)，1.38(m，1H)，2.7-3.55(m，11H)，3.65-4.05(m，2H)，4.75(m，1H)，7,34(dd，2H)，7.4-7.54(m，3H)，7.55-7.69(m，4H)，10,03(s，0.5H)，11.09(s，0.5H)；
C23H30N2O, HCl＋1.25mol H2Oについての計算値：C 67.15 H 8.18 N 6.54，実測値：C 67.46 H 8.25 N 6.84。
【０１６５】
例19（一般手順（Ａ））
2-ビフェニル-4-イル-N-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
【化３５】
2005510465.tif 000030
【０１６６】
1H NMR(DMSO-d6)δ0.38(m，2H)，0.63(m，2H)，1.14(m，1H)，1.35-2.02(m，4H)，2.65-3.55(m，9H)，3.71-4.02(m，2H)，4.70(m，1H)，7.33(dd，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.57-7.68(m，4H)，10.38(broad s，0.5H)，11.30(broad s，0.5H)；HPLC-MS：m/z 363(MH+)；Rf：3.70分。
【０１６７】
例20（一般手順（Ａ））
N-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェノキシ-ベンズアミド塩酸塩
【化３６】
2005510465.tif 000031
【０１６８】
遊離基の1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，6H)，1.3-1.9(m，4H)，1.97(t，1H)，2.22(t，1H)，2.6-3.0(m，6H)，3.60-3.83(m，1H)，6.9-7.16(m，6H)，7.30-7.40(m，3H)；HPLC-MS：m/z 353(MH+)；Rf：2.78分。
【０１６９】
例21（一般手順（Ａ））
N-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェノキシ-ベンズアミド塩酸塩
【化３７】
2005510465.tif 000032
【０１７０】
1H NMR(CDCl3)δ0.45(m，2H)，0.81(m，2H)，1.30(m，1H)，2.02(m，2H)，2.2-2.55(m，3H)，2.71(m，1H)，2.93(dd，2H)，3.06(s，3H)，3.63(m，2H)，3.88(m，0.5H)，4.15(m，0.5H)，6.95-7.10(m，5H)，7.15(t，1H)，7.33-7.42(m，3H)，12.10(broad s，1H)；HPLC-MS：m/z 365(MH+)；Rf：2.80分。
【０１７１】
例22（一般手順（Ａ））
3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-N-メチル-アクリルアミド塩酸塩
【化３８】
2005510465.tif 000033
【０１７２】
1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，6H)，1.8-2.15(m，4H)，2.35-2.85(m，3H)，2.95(m，1H)，3.20-3.55(m，4H)，3.96(m，0.5H)，4.15(m，0.5H)，5.38(m，0.5H)，6.00(broad s，2H)，6.60(m，0.5H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.27-7.75(m，2H)，11.85(broad s，0.5H)，12.75(broad s，0.5H)；HPLC-MS：m/z 331(MH+)；Rf：2.11分。
【０１７３】
例23（一般手順（Ａ））
3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-N-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-3-イル)-N-メチルアクリルアミド塩酸塩
【化３９】
2005510465.tif 000034
【０１７４】
1H NMR(CDCl3)δ0.45(m，2H)，0.80(d，2H)，1.31(m，1H)，1.70-2.15(m，4H)，2.27-3.36(m，8H)，3.38-4.15(m，3H)，5.23(m，0.5H)，6.00(m，2H)，6.60(m，0.5H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.94-7.09(m，1H)，7.27-7.75(m，2H)，12.13(broad s，0.5H)，12.97(broad s，0.5H)；HPLC-MS：m/z 343(MH+)；Rf：2.22分。
【０１７５】
［薬理学的方法］
化合物のヒスタミンＨ３レセプターと相互作用する能力を、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイによって確定することができる。
【０１７６】
結合アッセイＩ
Ｈ３レセプター作動薬リガンドであるＲ−α−メチル［３Ｈ］ヒスタミン（ＲＡＭＨＡ）を、単離されたラット皮質細胞膜と共に２５℃で１時間インキュベートし、次いでＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターによってインキュベート物（incubate）を濾過する。フィルターに保持された放射能を、ベータカウンターを用いて測定する。
【０１７７】
雄性Ｗｉｓｔｅｒラット（１５０〜２００ｇ）を断頭し、大脳皮質を素早く切開してドライアイス上で直ちに凍結する。膜調製まで組織を−８０℃に維持する。膜調製の間、組織を常に氷上に維持する。ラットの大脳皮質を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて３０秒間、１０倍容量（ｗ／ｗ）の氷冷Ｈｅｐｅｓバッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．１（ＫＯＨ）＋１ｍｇ／ｍｌバシトラシン）中でホモジナイズする。ホモジネートを１４０ｇで１０分間遠心分離する。上清を新しい試験管に移し、３０分間３００００ｇで遠心分離する。ペレットを５〜１０ｍｌのＨｅｐｅｓバッファーに再懸濁し、ホモジナイズして１０分間３００００ｇで遠心分離する。この短い遠心分離ステップを２回繰り返す。最後の遠心分離後、ペレットを２〜４ｍｌのＨｅｐｅｓバッファーに再懸濁し、タンパク質濃度を確定する。Ｈｅｐｅｓバッファーを用いてタンパク質濃度５ｍｇ／ｍｌに膜を希釈し、分割して、使用するまで−８０℃で保存する。
【０１７８】
５０μｌの試験化合物、１００μｌの膜（２００μｇ／ｍｌ）、３００μｌのＨｅｐｅｓバッファーおよび５０μｌのＲ−α−メチル［３Ｈ］ヒスタミン（１ｎＭ）を、試験管中で混合する。試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、さらに所望の濃度に水で希釈する。放射性リガンドおよび膜を、Ｈｅｐｅｓバッファー＋１ｍｇ／ｍｌバシトラシンで希釈する。混合物を６０分間２５℃でインキュベートする。５ｍｌの氷冷０．９％ＮａＣｌを添加することによってインキュベートを終了し、次いで０．５％のポリエチレンイミンで１時間前処理したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターによって迅速に濾過する。フィルターを５ｍｌの氷冷ＮａＣｌで２回洗浄する。各フィルターに３ｍｌのシンチレーションカクテルを添加し、保持された放射能をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｒｉ−Ｃａｒｂベータカウンターで測定する。
【０１７９】
ＩＣ５０値は、ウィンドウズプログラムであるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（GraphPad software, USA）を用いて、結合カーブの非線形回帰分析（最低６ポイント）によって算出される。
【０１８０】
結合アッセイＩＩ
ヒトＨ３レセプターをＰＣＲでクローン化し、ｐｃＤＮＡ３発現ベクターにサブクローン化する。Ｈ３発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトし、Ｇ４１８を用いてＨ３クローンを選択することにより、Ｈ３レセプターを安定して発現する細胞を生成する。ヒトＨ３−ＨＥＫ２９３クローンを、グルタマックス、１０％の胎児ウシ血清、１％のペニシリン／ストレプトアビジンおよび１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ（GIBCO-BRL）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。回収前に、集蜜細胞をＰＢＳでリンスし、Ｖｅｒｓｅｎｅ（プロテイナーゼ、GIBCO-BRL）と共に約５分間インキュベートする。細胞をＰＢＳとＤＭＥＭで流し、細胞懸濁液をチューブに回収し、Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｓｅｐａｔｅｃｈ  Ｍａｇａｆｕｇｅ１．０中で５〜１０分間４２０ｇで遠心分離する。ペレットを１０〜２０倍容量のＨｅｐｅｓバッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．１（ＫＯＨ））に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて１０〜２０秒間ホモジナイズする。ホモジネートを３０分間３００００ｇで遠心分離する。ペレットを５〜１０ｍｌのＨｅｐｅｓバッファーに再懸濁し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘで５〜１０秒間ホモジナイズして、１０分間３００００ｇで遠心分離する。この遠心分離ステップ後、膜ペレットを２〜４ｍｌのＨｅｐｅｓバッファーに再懸濁し、シリンジまたはＴｅｆｌｏｎホモジナイザーでホモジナイズしてタンパク質濃度を確定する。膜をＨｅｐｅｓバッファーでタンパク質濃度１〜５ｍｇ／ｍｌに希釈し、分割して、使用するまで−８０℃で維持する。
【０１８１】
膜懸濁液のアリコートを、３０ｐＭの［１２５Ｉ］ヨードプロキシファン（iodoproxifan）（Ｈ３レセプターに対して高い親和性を有する既知の化合物）および様々な濃度の試験化合物と共に６０分間２５℃でインキュベートする。氷冷培地で希釈することによりインキュベートを停止し、次いで０．５％のポリエチレンイミンで１時間前処理したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターによって迅速に濾過する。フィルターに保持された放射能をＣｏｂｒａ  ＩＩ自動ガンマカウンターを用いて計数する。フィルターの放射能は、試験化合物の結合親和性に反比例する。非線形回帰分析によって結果を分析する。
【０１８２】
試験の際、式（Ｉ）の本発明の化合物は、一般にヒスタミンＨ３レセプターに対して高い結合親和性を示す。
【０１８３】
機能アッセイＩ
ヒスタミンＨ３レセプターと相互作用する化合物の、作動薬、逆作動薬および／または拮抗薬としての能力は、ヒトＨ３レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞からの膜を利用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイによって確定される。
【０１８４】
Ｈ３レセプターをＰＣＲでクローン化し、ｐｃＤＮＡ３発現ベクターにサブクローン化する。Ｈ３発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトして、Ｇ４１８を用いてＨ３クローンを選択することにより、Ｈ３レセプターを安定して発現する細胞を生成する。ヒトＨ３−ＨＥＫ２９３クローンを、グルタマックス、１０％の胎児ウシ血清、１％のペニシリン／ストレプトアビジンおよび１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。
【０１８５】
Ｈ３レセプター発現細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、ｖｅｒｓｅｎｅ（GIBCO-BRL）を用いて回収する。ＰＢＳを添加し、細胞を５分間３６４ｇで遠心分離する。細胞ペレットを、刺激バッファーで１×１０６細胞／ｍｌの濃度に再懸濁する。ｃＡＭＰの蓄積は、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ(R)ｃＡＭＰアッセイ（ＮＥＮ（商標） Life Science Products）を用いて測定される。アッセイは一般に、製造者が記載した通りに行う。すなわち、５０μｌの細胞懸濁液を、２５μｌ、４０μＭイのソプレナリン（ｃＡＭＰ生成を刺激するため）および２５μｌの試験化合物（作動薬または逆作動薬を単独で、あるいは作動薬および拮抗薬を組み合わせで）も含むＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに添加する。アッセイは、試験化合物を自動的に濃度を増加させながら細胞に添加することを意味する「作動薬モード」で実行することができ、ｃＡＭＰを測定する。ｃＡＭＰが増加する場合、試験化合物は逆作動薬であり、ｃＡＭＰが変化しない場合、試験化合物は中性（neutral）拮抗薬であり、ｃＡＭＰが減少する場合、試験化合物は作動薬である。既知のＨ３作動薬（例えば、ＲＡＭＨＡ）の濃度を増加させると共に試験化合物を濃度を増加させながら添加することを意味する「拮抗薬モード」でもアッセイを実行することができる。化合物が拮抗薬である場合、化合物の濃度が増加するとＨ３作動薬の投用量応答曲線において右側シフトが起こる。各ウェルの最終容量は１００μｌである。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で希釈する。混合物を５分間振盪し、２５分間室温で静置する。各ウェル当たり１００μｌの「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ」で反応を停止する。その後、プレートをプラスチックで密閉して３０分間振盪し、一晩静置し、最後に放射能をＣｏｂｒａ  ＩＩ自動ガンマカウンターを用いて計数する。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、投用量応答曲線の非線形回帰分析（最低６ポイント）によって算出される。Ｋｂ値は、Ｓｃｈｉｌｄプロット分析によって算出される。
【０１８６】
機能アッセイＩＩ
ヒト、サルまたはラットＨ３レセプターと結合して相互作用する化合物の、作動薬、逆作動薬および／または拮抗薬としての能力は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイと称される機能アッセイによって確定される。
【０１８７】
ヒトＨ３レセプターは、以下の配列を有する：
【化４０】
2005510465.tif 000035
【０１８８】
サルＨ３レセプターは、以下の配列を有する：
【化４１】
2005510465.tif 000036
【０１８９】
ラットＨ３レセプターは、以下の配列を有する：
【化４２】
2005510465.tif 000037
【０１９０】
アッセイにより、αサブユニットにおけるグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）のグアノシン５’トリホスフェート（ＧＴＰ）による置換を触媒することによるＧタンパク質の活性化を測定する。ＧＴＰ結合Ｇタンパク質は、２つのサブユニット（ＧαＧＴＰおよびＧβγ）に解離し、これらは交代で細胞内酵素やイオンチャネルを調節する。ＧＴＰをＧαサブユニット（ＧＴＰアーゼ）によって迅速に加水分解して、Ｇタンパク質を失活させ、新たなＧＴＰ置換サイクルに備える。Ｇタンパク質におけるグアニンヌクレオチドの置換増加によるリガンド誘導性Ｇタンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）活性化の機能を研究するために、［３５Ｓ］−グアノシン−５’−Ｏ−（３−チオ）トリホスフェート（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）（ＧＴＰの非加水分解類似体）の結合を確定する。このプロセスは、Ｇタンパク質結合レセプターＨ３を含む細胞膜をＧＤＰおよび［３５Ｓ］ＧＴＰγＳと共にインキュベートすることにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでモニタリングできる。細胞膜は、ヒトＨ３レセプターを安定して発現するＣＨＯ細胞から、あるいはラットまたはサルＨ３レセプターを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞から得られる。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）で回収し、２８０ｇで５分間遠心分離する。細胞ペレットを、１０ｍｌの氷冷Ｈｅｐｅｓバッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ））中でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて３０秒間ホモジナイズし、１５分間３０，０００ｇで遠心分離する。この遠心分離ステップ後、膜ペレットを１０ｍｌの氷冷Ｈｅｐｅｓバッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ））に再懸濁し、上記のようにホモジナイズする。最後のホモジナイズステップを除いてこの手順を２回繰り返し、タンパク質濃度を確定し、タンパク質濃度２ｍｇ／ｍｌに膜を希釈し、分割して、使用するまで−８０℃で維持する。
【０１９１】
逆作動薬／拮抗薬の存在および効力を研究するために、Ｈ３レセプター作動薬リガンドであるＲ−α−メチルヒスタミン（ＲＡＭＨＡ）を添加する。ＲＡＭＨＡの効果を弱める試験化合物の能力を測定する。作動薬の効果を研究する場合、ＲＡＭＨＡはアッセイ培地に添加されない。試験化合物をアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ））で様々な濃度に希釈し、次いで１０−８ｎＭのＲＡＭＨＡ（逆作動薬／拮抗薬を調べる場合のみ）、３μＭのＧＤＰ、２．５μｇの膜、０．５ｍｇのＳＰＡのビーズおよび０．１ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加して、室温でわずかに振盪しながら２時間インキュベートする。ラットおよびサルＨ３レセプターに関しては、１０μｇ／ｍｌのサポニンを含む１０μｇの膜を用いる。プレートを４２０ｇで１０分間遠心分離して、Ｔｏｐカウンターを用いて放射能を測定する。非線形回帰分析によって結果を分析し、ＩＣ５０値を確定する。
【０１９２】
ＲＡＭＨＡおよび他のＨ３作動薬は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの、Ｈ３レセプターを発現する膜への結合を刺激する。作動薬／逆作動薬試験において、１０−８ＭのＲＡＭＨＡにより増加した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する増加量の試験化合物の能力は、放射能シグナルの減少として測定される。拮抗薬に対して確定されたＩＣ５０値は、１０−８ＭのＲＡＭＨＡの効果を５０％だけ阻害するこの化合物の能力である。作動薬試験において、増加量の試験化合物の能力は、放射能シグナルの増加として測定される。作動薬に対して確定されたＥＣ５０値は、１０−５ＭのＲＡＭＨＡによって得られる最大シグナルの５０％だけシグナルを増加させるこの化合物の能力である。
【０１９３】
好ましくは、本発明による拮抗薬および作動薬は、１つまたは複数のアッセイによって、１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、さらにより好ましくは５００ｎＭ未満、例えば１００ｎＭ未満と確定されるＩＣ５０／ＥＣ５０値を有する。
【０１９４】
オープンケージスケジュール給餌ラットモデル
本発明の化合物の体重を減少させる能力は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのオープンケージスケジュール給餌ラットモデルを用いて確定される。
【０１９５】
約１．５〜２ヶ月齢かつ体重約２００〜２５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄性ラットを、Mollegard Breeding and Research Centre A/S（Denmark）から購入する。到着時に、ラットを別々のオープンプラスチックケージに入れる前に、数日間馴化させる。ラットを、ホームケージ中で１週間毎日、昼間の７時３０分〜１４時３０分の７時間だけの食物（Ａｌｔｒｏｍｉｎペレット化ラット固形飼料）の存在に順応させる。水は自由給餌させる。７〜９日後に食物の消費が安定化したら、動物を使用に備える。
【０１９６】
処置の間のキャリーオーバー効果を避けるため、各動物を１回のみ使用する。試験セッション（session）の間、試験化合物はセッション開始３０分前に腹腔内または経口投与される。動物のある群は試験化合物を異なる投用量で投与され、動物の対照群は溶媒を与えられる。食物および水摂取は、投与後１、２および３時間でモニタリングされる。
【０１９７】
連続的なモニタリングを可能にする透明プラスチックケージに動物を維持するため、どんな副作用（バレルローリング（barrel-rolling）、ボサボサの毛皮（bushy fur）等）も迅速に発見され得る。
【配列表】
2005510465000001.app
【国際調査報告】
2005510465.tif 000045
2005510465.tif 000046
2005510465.tif 000047
2005510465.tif 000048
2005510465.tif 000049
2005510465.tif 000050
2005510465.tif 000051