(57)【要約】特定のｐＨ及び温度条件下に、有機溶媒及び水を用いたシタロプラム又はその不純物の選択的抽出によりシタロプラムを精製することを含む、精製されたシタロプラムまたはその塩の一種の製造方法。粗シタロプラムは、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフランとシアン化銅とを反応させることを含む方法により製造され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒及び水を用いたシタロプラム又はその不純物の選択的抽出によりシタロプラムを精製することを含む、純粋シタロプラムまたはその塩の一種の製造法。
【請求項２】
シタロプラムの精製が、下記の工程、
ａ）水に不混和の有機溶媒に溶解したシタロプラムを、ｐＨ３．０〜６．０の範囲内かつ温度１０℃〜６０℃の範囲内の水により抽出して、シタロプラムを含む水性相を分離する工程
ｂ）工程ａ）から得られるシタロプラムを含む水性相を、ｐＨ４．０〜７．０の範囲内かつ温度２０℃〜６０℃の範囲内の、水に不混和の有機溶媒により洗浄して、シタロプラムを含む精製された水性相を分離する工程、及び
ｃ）工程ｂ）から得られる水性相に含まれるシタロプラムを、ｐＨ５．０〜７．５の範囲内かつ温度２０℃〜６０℃の範囲内の、水に不混和の溶媒により抽出する工程、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において、水に不混和の有機溶媒に溶解したシタロプラムの水による抽出を、ｐＨ４．８〜５．４の範囲内かつ温度２０℃〜５０℃の範囲内で実施する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
シタロプラムを含有する水性相を洗浄するための工程ｂ）において使用される水不混和の有機溶媒が、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン及びキシレンの中から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）において、シタロプラムを含有する水性相が、ｐＨ４．８〜５．０の範囲かつ温度４３℃〜４７℃の範囲内のトルエンで洗浄することにより精製される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、シタロプラムを含有する水性相が、ｐＨ５．８〜６．３の範囲かつ温度４３℃〜４７℃の範囲内のヘプタンによる洗浄を繰返すことにより精製される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
シタロプラムを抽出するための工程ｃ）において使用される水不混和の有機溶媒が、トルエン、ヘプタン、シクロヘキサン及びキシレンの中から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）において、シタロプラムが、ｐＨ５．４〜５．６の範囲内かつ温度４３℃〜４７℃の範囲内のトルエンにより水性相から抽出される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
工程ｃ）において、シタロプラムが、ｐＨ６．３〜６．５の範囲内かつ温度４３℃〜４７℃の範囲内のヘプタンにより水性相から抽出される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒の不存在下に、化合物１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフランとシアン化銅とを反応させて粗シタロプラムを得る前工程を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒の不存在下に、化合物１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフランとシアン化銅とを反応させる反応が、温度１１０℃〜１８０℃、好ましくは温度１４０℃〜１５０℃の範囲内で実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
塩基性の精製されたシタロプラムを、対応する酸と反応させることにより、その塩の一種に転化することを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタロプラム又はその塩の製造方法に関し、又有機溶媒及び水を用いるシタロプラム又はその不純物の選択的抽出によるシタロプラムの精製、及びシタロプラム塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタロプラム、つまり１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、下記の構造を有する抗うつ薬である。
【化１】
2005522419.tif 000002
【０００３】
５−ブロモフタリドからのこの化合物の合成は、米国特許第４，１３６，１９３号明細書に最初に開示された。この発明によると、シタロプラムの合成の最終段階には、シタロプラムの類似前駆体（ＩＩ）の５位のブロミド原子をシアノ基によって置換することを含む。この置換は、環流したジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のシアン化銅を用いて実施される。
【化２】
2005522419.tif 000003
【０００４】
後に現れる他の刊行物においては、式（ＩＩ）の化合物の５位のハロゲン原子がシアノ基により置換される反応は、シアン化物源、例えば、ＫＣＮ又はＮａＣＮを用いて、選択された触媒の存在下で実施された。これらの方法は、特許出願ＷＯ  ００/１１９２６及びＷＯ  ００／１３６４８に記載されている。
【０００５】
特許出願ＷＯ  ００／１１９２６において、そこに記載されたシアン化反応は、触媒量のＣｕ+又はＺn++の存在下にＮi(0)又はＮi(II)触媒を用いており、その反応は、溶媒、好ましくはアセとニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は酢酸エチル中で実施される。
【０００６】
特許出願ＷＯ  ００／１３６４８には、触媒量のＣｕ+又はＺn++の存在下にＰｄ(0)又はＰｄ(II)触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ）2Ｃｌ2等によりシアン化することが記載されており、その反応は、溶媒、好ましくはアセとニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は酢酸エチル又はＤＭＦ中で実施される。
【０００７】
シアン化反応を完了した後、粗シタロプラムを有機溶媒中に抽出し、水及びエチレンジアミン、又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の水溶液により数回洗浄して、この工程に使用された過剰のシアン化物イオン及び金属を除去する。最終的に、有機溶媒を蒸留し、粗シタロプラム基質をオイルの形態で単離する。
【０００８】
式(II)の化合物の５位のハロゲン原子のシアノ基による置換を基礎とする、上記方法により製造されたシタロプラムは、シタロプラムハイドロブロミドに転化される前に、除去されるべき数種の不純物を含んでいる。この粗シタロプラム基質は、英国特許出願２３５６１９９中に示されているように、純度約８５％である。
【０００９】
このシタロプラム基質の幾つかの不純物は知られている。これらの不純物には、シタロプラム前駆体、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフラン［ＸがＢｒである式IIの化合物］、類似塩素化前駆体、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−クロロイソベンゾフラン［ＸがＣｌである式IIの化合物］、そのアミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−アミノカルボニルイソベンゾフラン［ＸがＣＯＮＨ2である式ＩIの化合物］、及び出発物質の自動縮合による他の不純物、ダイマー、及びポリマー（英国特許第２３５６１９９明細書）、又は脱メチル化による不純物［式(III)化合物］が含まれる。
【００１０】
【化３】
2005522419.tif 000004
【００１１】
このシタロプラム基質を精製するのは困難であり、幾つかの方法が精製を目的として開発されている。
【００１２】
ドイツ特許ＤＥ２００００７３０３には、ヘプタン中の再結晶化により実施されるシタロプラムの精製が開示されている。この方法は、シタロプラムと構造的に関連した不純物、特にイソベンゾフラン環の５位の置換基においてシタロプラムと異なる化合物、例えば前駆体、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフラン［ＸがＢｒである式IIの化合物］、類似塩素化前駆体、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−クロロイソベンゾフラン［ＸがＣｌである式IIの化合物］、そのアミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−アミノカルボニルイソベンゾフラン［ＸがＣＯＮＨ2である式ＩIの化合物］を除去するのに有用であると報告されている。
【００１３】
英国特許２３５６１９９明細書には、そのシタロプラム基質をスルホランの存在下に温度２００〜３３０℃の範囲内及び圧力０．１〜２．０ｍｍＨｇの範囲内において蒸留して、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）測定の純度約９６％を有する蒸留シタロプラムを得ること、及びこの方法は、シアン化反応の間に形成する高分子量不純物、ダイマー及びポリマーを除去するのに有用であることが開示されている。
【００１４】
特許出願ＷＯ  ０１／４５４８３では、シタロプラムは、アミド基を形成可能の試薬と反応させ、後に形成されたアミド化物を精製して除去する。この出願には、この方法が式（III）化合物、脱メチルシタロプラムを除去するのに有用であることが記載されている。
【００１５】
これら全ての精製方法の応用に当っては、幾つかの工程と、特別な装置を必要として、又、純粋シタロプラムを製造するのに使用される方法を簡素化するために、新たな方法が開発されなければならない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の要約
本発明の一つの対象は、純粋のシタロプラム、又はその塩の一種の製造方法であって、特定のｐＨ及び温度条件下に、有機溶媒と水を用いてシタロプラム又はその不純物を選択的に抽出することにより、シタロプラムを精製することを含む方法である。
【００１７】
本発明の他の対象は、溶媒の不存在下に、化合物１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフランとシアン化銅とを反応させることを含む、精製前のシタロプラムを製造する方法に関する。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、有機溶媒及び水を用いたシタロプラム又はその不純物の選択的抽出によりシタロプラムを精製することを含む、純粋シタロプラムまたはその塩の一種の製造法を提供する。
【００１９】
シタロプラムは、公知の技術に属する方法により製造可能である。あるいは、シタロプラムは、下式
【化４】
2005522419.tif 000005
の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフランを溶媒の不存在下に、シアン化銅と反応させることを構成とする方法により製造可能である。
【００２０】
この化合物１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフランとシアン化銅との反応は、温度１１０℃〜１８０℃の範囲内で、長さ５時間〜１５時間の範囲内で、好ましくは、温度１４０℃〜１５０℃の範囲内で、長さ８時間〜９時間の範囲内で実施される。これらの条件で、高分子量不純物、ダイマー及びポリマーの形成、及び脱メチルシタロプラム（III）の形成が最小化される。又、粗シタロプラムの主たる不純物は出発物質である。
【００２１】
この反応が完了すると、シタロプラムを水に不混和の有機溶媒、好ましくはトルエン又はキシレン中に溶解し、過剰のシアン化銅を水、エチレンジアミン、アンモニア、又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の水溶液、からなる水性媒体中の洗浄により除去する。
【００２２】
粗シタロプラム又はその塩の一種の精製に関して、驚くべきことに、シタロプラム又はその不純物のいずれでも、特定のｐＨ及び温度条件下での有機溶媒及び水を用いた選択的抽出によって、シタロプラムは、高純度で精製可能であることが判った。より具体的には、本発明のシタロプラムの精製は、以下の工程から構成される。
ａ）水に不混和の有機溶媒に溶解したシタロプラムを、ｐＨ３．０〜６．０の範囲内かつ温度１０℃〜６０℃の範囲内の水により抽出して、シタロプラムを含む水性相を分離する工程
ｂ）工程ａ）から得られるシタロプラムを含む水性相を、ｐＨ４．０〜７．０の範囲内かつ温度２０℃〜６０℃の範囲内の、水に不混和の有機溶媒により洗浄して、シタロプラムを含む精製された水性相を分離する工程、及び
ｃ）工程ｂ）から得られる水性相に含まれるシタロプラムを、ｐＨ５．０〜７．５の範囲内かつ温度２０℃〜６０℃の範囲内の、水に不混和の溶媒により抽出する工程、
を含む工程。
【００２３】
本発明のこの態様によると、水に不混和の有機溶媒中に溶解されたシタロプラムは、酸性媒体中の（例えば酢酸を添加した）水中に、ｐＨ３．０〜６．０の範囲内、好ましくは４．８〜５．４の範囲内で、温度１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の範囲内で吸収され、その後、シタロプラムを含有する水性相は分離される。第一の精製は、これらの条件下で行われ、最も非極性の（most apolar）不純物は有機層中に溶解したまま留まる。
【００２４】
次いで、このシタロプラムを含む水性相（溶液）を、ｐＨ４．０〜７．０の範囲内かつ温度２０℃〜６０℃の範囲内の、水中に不混和の有機溶媒、例えば、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン又はキシレン、を用いて洗浄し、その後、そのシタロプラムを含む精製された水性相を分離する。一つの具体的応用例としては、この工程ｂ）は、ｐＨ４．０〜６．０の範囲内、好ましくはｐＨ４．８〜５．０の範囲かつ温度２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは温度４３℃〜４７℃の範囲内のトルエン、あるいはｐＨ５．０〜７．０の範囲内、好ましくはｐＨ５．８〜６．３の範囲かつ温度２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは温度４３℃〜４７℃の範囲内のヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、又はキシレンを用いて実施される。これらの条件において、未反応の出発物質、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフラン、その塩素化不純物、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−クロロイソベンゾフラン、及び以前に除去されていない非極性不純物の残分が、全て除去され、シタロプラムが、分離された水性相中に留まる。
【００２５】
次に、工程ｂ）から得られる水性相に含まれるシタロプラムを、ｐＨ５．０〜７．５の範囲内かつ温度２０℃〜６０℃の範囲内の、水に不混和の溶媒により抽出する。一つの具体的適用例として、シタロプラムの抽出のこの工程ｃ）が、ｐＨ５．０〜７．０の範囲内、好ましくはｐＨ５．４〜５．６の範囲内で、温度２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは温度４３℃〜４７℃の範囲内のトルエンを用いて、あるいはｐＨ５．５〜７．５の範囲内、好ましくはｐＨ６．３〜６．５の範囲内で、温度２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは温度４３℃〜４７℃の範囲内のヘプタン、シクロヘキサン、又はキシレンを用いて実施される。
【００２６】
得られたシタロプラムを含有する有機抽出物は、所望により濃縮することができ、純粋のシタロプラム基質は、ＨＰＬＣ測定の純度約９９．０％以上のオイルとして得ることができる。
【００２７】
水に不混和の他の有機溶媒、例えば、エーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素等、を利用することができ、ｐＨ及び温度範囲は、容易に決定できる。
【００２８】
本発明によって提供される方法によって精製されたシタロプラムを製造することは、本技術分野の水準の重要な改善を意味する。シタロプラムは、その塩、例えば、臭化水素酸塩に添加されるまで、全工程の間、溶液状態で操作されるので、シタロプラム基質の煩雑な繰返される再結晶化を避けることができる。同様に、高真空（０．１〜２．０ｍｍＨｇ）及び温度（２４０〜２７０℃）条件下で特製の装置中でシタロプラムを蒸留する必要がないので、本発明の方法は、従来の製造所で実施できる。
【００２９】
本発明の方法においては、シタロプラムを追加の反応に供して、その不純物の幾つかをより除去し易い他のものに転化する必要はない。全ての不純物は、前記抽出工程の間に、除去される。
【００３０】
精製されたシタロプラム基質は、常法により、塩、例えば薬学的に許容可能の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩などに転化することができる。そのようにするには、一般に、精製されたシタロプラム基質を、有機溶媒、例えば、酢酸エチル又はイソプロパノール中に溶解し、又は特定量の対応する酸を添加する。得られた溶液を濃縮し、或いは冷却して、その塩をろ過により単離する。
【００３１】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【００３２】
実施例１
シタロプラムの製造
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフラン４０ｇとシアン化銅１７．１ｇとを窒素雰囲気下に１４５℃で９時間反応させる。９時間後、この混合物を冷却し、ＤＭＦ６７ｍｌ中に溶解する。この溶液を、水２４０ｍｌ、エチレンジアミン４２ｍｌ及びトルエン２４０ｍｌに注加して、そしてこの水性相を傾瀉する。この有機性相を、水性相から青色が消え去るまで、水及びエチレンジアミンを用いて数回、洗浄する。このトルエン溶液を室温の水２４０ｍｌにより処理して、そのｐＨを酢酸を用いて４．８〜５．０に調整する。このシタロプラムは、水性層中に溶解されて留まる。この有機性相は、より非極性の不純物を含み、廃棄される。シタロプラムの水性相は、４５℃のヘプタン２００ｍｌを用いて数回洗浄されて、そのｐＨを５．８〜６．３に調整される。この有機性抽出物は、出発物質及び非極性不純物残分を含む。最終的には、このシタロプラム水性相を、４５℃でｐＨ５．４〜５．６のトルエン２００ｍｌを用いて数回抽出する。このトルエン抽出物を濃縮して、ＨＰＣｌ測定の純度約９９．０％のシタロプラム２０．６ｇ（収率６０％）をオイルとして生成する。
【００３３】
実施例２
シタロプラムの精製
シタロプラム３０ｇ又はその当量の塩を、室温のトルエン２４０ｍｌと水２４０ｍｌの混合物に溶解して、酢酸を用いてｐＨ４．８〜５．０に調整する。そのシタロプラムは、水性相に溶解して留まる。この有機性相は、最も非極性の不純物を含み、そして廃棄される。このシタロプラムの水溶液は、４５℃のヘプタン２００ｍｌを用いて数回洗浄して、ｐＨ５．８〜６．３に調整する。この有機性抽出物は、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−ブロモイソベンゾフラン、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−クロロイソベンゾフラン及び非極性不純物残分を含む。最終的に、シタロプラムの水溶液を４５℃でｐＨ５．４〜５．６のトルエン２００ｍｌを用いて数回抽出する。このトルエン抽出物を濃縮して、ＨＰＬＣ測定の９９．０％を超える純度で、オイルとして、シタロプラム２１．０ｇ（収率７０％）を生成する。
【００３４】
実施例３
シタロプラム臭化水素酸塩の製造
６２％臭化水素酸８．２ｇを、シタロプラム２０ｇの酢酸エチル１２０ｍｌ溶液に添加する。この混合物を５〜１０℃に冷却して、放置して結晶化させる。形成した結晶をろ過、乾燥する。シタロプラム臭化水素酸塩２２．５ｇ（収率９０％）を得る。
【国際調査報告】
2005522419.tif 000006
2005522419.tif 000007
2005522419.tif 000008
2005522419.tif 000009