(57)【要約】本発明の一態様によれば、式(I)［式中、R1は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを表し;R2は、-C(=O)-アリールまたは-C(=O)-ヘテロアリールを表し;R3は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい)またはメチレンを表し;R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、かつそれぞれが水素またはハロゲンを表し;----は、単結合または二重結合を表す］で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物と、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと、を含んでなる吸入投与用の医薬製剤であって、製剤が24時間以上の期間にわたって呼吸器官の炎症性疾患の治療において治療上有用な効果を有するものである、前記製剤を提供する。2005523268.tif 000037
2005523268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2005523268.tif 000032
［式中、
R1は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを表し;
R2は、-C(=O)-アリールまたは-C(=O)-ヘテロアリールを表し;
R3は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい)またはメチレンを表し;
R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素またはハロゲンを表し;
----は、単結合または二重結合を表す］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと、を含む吸入投与用の医薬製剤であって、
製剤が24時間以上の期間にわたって呼吸器官の炎症性疾患の治療において治療上有用な効果を有するものである、前記製剤。
【請求項２】
式(I)の化合物またはその溶媒和物、および長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストがともに粒状形態で存在する、請求項1に記載の医薬製剤。
【請求項３】
製剤がさらに粒状担体を含む、請求項2または請求項3に記載の医薬製剤。
【請求項４】
担体がラクトースである、請求項3に記載の医薬製剤。
【請求項５】
さらに液化噴射ガスを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
呼吸器官の炎症性疾患が喘息である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストが式(M):
【化２】
2005523268.tif 000033
［式中、
mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり、但し、m+nは5〜19であり；
R11は-XSO2NR16R17
（式中、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
R16およびR17は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と互いに一緒になって5、6または7員含窒素環を形成し、かつ、R16およびR17は、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、水酸基置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19、または5、6もしくは7員複素環から選択される１個または２個の基でそれぞれ置換されていてもよく；
R18およびR19は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され；
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数である）
であり；
R12およびR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R14およびR15は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、但し、R14およびR15中の炭素原子数の合計が４以下である］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
式(I)で表される化合物が、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む、呼吸器官の炎症性疾患を1日1回治療する方法。
【請求項１０】
呼吸器官の炎症性疾患が喘息である、請求項9に記載の治療方法。
【請求項１１】
式(I)で表される化合物が、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項8または請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
式(I):
【化３】
2005523268.tif 000034
［式中、
R1は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを表し;
R2は、-C(=O)-アリールまたは-C(=O)-ヘテロアリールを表し;
R3は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい)またはメチレンを表し;
R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素またはハロゲンを表し;
----は、単結合または二重結合を表す］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと、を含む医薬製剤の複数回の用量を含有する吸入器であって、
製剤が24時間以上の期間にわたって呼吸器官の炎症性疾患の治療において治療上有用な効果を有するものであり、かつ用量が吸入による製剤の1日1回投与に好適なものである、前記吸入器。
【請求項１３】
式(I)の化合物またはその溶媒和物、および長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストがともに粒状形態で存在する、請求項12に記載の吸入器。
【請求項１４】
製剤がさらに粒状担体を含む、請求項12または13に記載の吸入器。
【請求項１５】
担体がラクトースである、請求項14に記載の吸入器。
【請求項１６】
さらに液化噴射ガスを含む、請求項12〜15のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項１７】
式(I):
【化４】
2005523268.tif 000035
［式中、
R1は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを表し;
R2は、-C(=O)-アリールまたは-C(=O)-ヘテロアリールを表し;
R3は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい)またはメチレンを表し;
R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素またはハロゲンを表し;
----は、単結合または二重結合を表す］
で表される粒状化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと、を含む医薬製剤の複数回の用量を含有する吸入器であって、
粒状長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストおよび担体の各薬剤が、吸入による1日1回の投薬後、24時間以上の期間にわたって、呼吸器官の炎症性疾患の治療における治療上有用な効果を提供するために適切な量で存在する、前記吸入器。
【請求項１８】
呼吸器官の炎症性疾患が喘息である、請求項12〜17のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項１９】
長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストが式(M):
【化５】
2005523268.tif 000036
［式中、
mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり、但し、m+nは5〜19であり；
R11は-XSO2NR16R17
（式中、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
R16およびR17は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と互いに一緒になって5、6または7員含窒素環を形成し、かつ、R16およびR17は、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、水酸基置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19、または5、6もしくは7員複素環から選択される１個または２個の基でそれぞれ置換されていてもよく；
R18およびR19は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され；
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数である）
であり；
R12およびR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R14およびR15は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、但し、R14およびR15中の炭素原子数の合計が４以下である］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項12〜18のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項２０】
式(I)で表される化合物が、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項12〜19のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項２１】
炎症性および／またはアレルギー症状のある患者の治療におけるヒト用薬剤または動物用薬剤で使用するための、1日1回治療用の請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項２２】
炎症性および／またはアレルギー性症状のある患者の治療における1日1回治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤の使用。
【請求項２３】
抗炎症性および／またはアレルギー性症状のあるヒトまたは動物被験体に有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤を投与することを含む、抗炎症性および／またはアレルギー性症状のあるヒトまたは動物被験体を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2001年4月7日に出願した英国特許出願第GB0108800.4号を基礎とした、2001年8月3日に出願した国際特許出願第PCT. GB01.03499号の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、アンドロスタン系の抗炎症及び抗アレルギー化合物およびβ2-アドレナリン受容体アゴニストの新規製剤、ならびにその製造方法に関する。また、本発明は、前記化合物を含有する医薬製剤、および、その治療用途、特に炎症性およびアレルギー性疾患の治療における用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗炎症特性を有するグルココルチコイドは周知であり、喘息および鼻炎などの炎症性障害または疾患の治療に広く用いられている。例えば、米国特許第4335121号には、6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(プロピオン酸フルチカゾンの一般名で知られている)およびその誘導体が記載されている。一般に、グルココルチコイドは、特に小児において、副作用の可能性に対する懸念から一部では使用が限定されてきた。グルココルチコイドで心配される副作用としては、視床下部−下垂体−副腎皮質(HPA)系の抑制、子供の骨成長および高齢者の骨密度への影響、眼の合併症(白内障群系および緑内障)および皮膚萎縮が挙げられる。また、あるグルココルチコイド化合物は、複雑な代謝経路を有しており、その場合、活性代謝物の産生が、かかる化合物の薬力学および薬物動態学の解明を困難なものとしている可能性がある。今日のステロイドは、当初の誘導ステロイドよりも安全性は非常に高まっているが、予測可能な薬物動態および薬力学特性と、良好な副作用プロフィールと、都合のよい治療方法とを併せ持つ、優れた抗炎症特性を有する新しい分子を創り出すことはなおも研究の目的となっている。
【０００４】
本出願人は、国際特許出願第PCT.GB.0103.499号において、実質的にこれらの目的を満たす一連の新規グルココルチコイドを同定している。
【０００５】
グルココルチコイドとβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含む現行の組み合わせ製品は、通常、1日2回の用法で投与される。
【発明の開示】
【０００６】
患者にとっては、1日2回の用法よりも1日1回の投薬が極めて非常に好都合であり(よりいっそう患者は服薬遵守し、その結果、疾患が良好にコントロールされる可能性が高い)、かかる投与計画を行える製品が求められていると考えられる。
【０００７】
本発明の目的は、安全かつ効果のある1日1回の組み合わせ製剤を提供することである。
【０００８】
本発明の第1の態様によれば、式(I):
【化１】
2005523268.tif 000003
［式中、
R1は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを表し;
R2は、-C(=O)-アリールまたは-C(=O)-ヘテロアリールを表し;
R3は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい)またはメチレンを表し;
R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素またはハロゲンを表し;
----は、単結合または二重結合を表す］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと、を含む吸入投与用の医薬製剤であって、
製剤が24時間以上の期間にわたって呼吸器官の炎症性疾患の治療において治療上有用な効果を有するものである、前記製剤を提供する。
【０００９】
「アリール」という用語の意味には、場合によっては1種または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルの意味が含まれる。
【００１０】
「ヘテロアリール」という用語の意味には、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5または6員複素環式芳香環(例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル(例えば、チエン-2-イルまたはチエン-3-イル)、フラニル(例えば、フラン-2-イルまたはフラン-3-イル)、ピロリル(例えば、1H-ピロール-2-イル)、オキサゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イルまたは1,2,3-チアジアゾール-4-イル))の意味が含まれる。一態様においては、複素環は、好ましくはチオフェニル、ピロリルまたはフラニルであり、さらに好ましくはチオフェニルまたはフラニルである。さらなる例としては、チアゾリル(例えば、1,3-チアゾリル-5-イルまたは1,3-チアゾリル-4-イル)、イソオキサゾリル、(例えば、イソオキサゾール-5-イルまたはイソオキサゾール-4-イル)、イソチアゾリル(例えば、イソチアゾール-3-イルまたはイソチアゾール-5-イル)、ピラゾリル (例えば、1H-ピラゾール-5-イル)およびイミダゾリル(例えば、1H-イミダゾール-5-イル)が挙げられる。
【００１１】
これまで示した複素環はすべて、場合によっては1種または複数(例えば、1個または2個)の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
アリールとヘテロアリールに対する置換基の例としては、C1-6アルキル(例えば、メチル)またはハロゲン(例えば、塩素または臭素)が挙げられる。他の例としては、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)が挙げられる。
【００１３】
置換フラニルの例としては、3-Me-フラン-2-イル、5-Br-フラン-2-イル、2-Me-フラン-3-イルおよび2,5-ジMe-フラン-3-イルが挙げられる。置換チエニルの例としては、3-Me-チエン-2-イル、5-Me-チエン-2-イル、5-Cl-チエン-2-イル、3-Cl-チエン-2-イル、3-Br-チエン-2-イル、3-エトキシ-チエン-2-イル、4-メトキシチエン-3-イル、2、5-ジCl-チエン-3-イル、および4-メトキシ-5-Cl-チエン-3-イルが挙げられる。置換ピロリルの例としては、1-Me-1H-ピロール-2-イルが挙げられる。置換チアゾリルの例としては、4-Me-1,3-チアゾール-5-イル、2,4-ジMe-1,3-チアゾール-5-イル、および2-Me-1,3-チアゾール-4-イルが挙げられる。置換チアジアゾリルの例としては、4-Me-1,2,3-チアジアゾール-5-イルが挙げられる。置換イソオキサゾリルの例としては、3-Me-イソオキサゾール-5-イル、5-Me-イソオキサゾール-3-イル、5-Me-イソオキサゾール-4-イル、および3,5-ジMe-イソオキサゾール-4-イルが挙げられる。置換ピラゾリルの例としては、1,3-ジMe-1H-ピラゾール-5-イルおよび1-Et-3-Me-1H-ピラゾール-5-イルが挙げられる。置換イミダゾリルの例としては、1-Me-1H-イミダゾール-5-イルが挙げられる。
【００１４】
溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００１５】
式(I)で表される化合物の塩の例としては、塩基性化合物と形成され得る(例えば、ヘテロアリールが塩基性である場合)生理学上許容可能な塩類、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩とマレイン酸塩が挙げられる。
【００１６】
式(I)で表される化合物の以下の言及には、式(I)の化合物ならびにその塩類および溶媒和物、特に、製薬上許容可能な塩および溶媒和物の両方が含まれる。
【００１７】
本発明は、その範囲内に、式(I)で表される化合物のすべての立体異性体およびその混合物を含む組成物を含んでいることは理解されよう。好ましくは、絶対立体配置は、式(I)で表される化合物の表示で示すとおりである。
【００１８】
R1が表し得るC1-6ハロアルキルの例としては、1〜3個のハロゲン原子、好ましくは1個のハロゲン原子によって置換されているC1-6アルキルが挙げられる。好ましいハロゲン原子は、臭素、塩素およびフッ素から選択される。R1が表し得るC1-6アルキルの例としてはメチルが挙げられる。
【００１９】
好ましくは、R1は、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、または2'-フルオロエチル、特にフルオロメチルを表す。
【００２０】
好ましくは、R2は、-C(=O)-ヘテロアリールを表す。好ましくは、ヘテロアリールは、場合によっては置換されていてもよいO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有している5員複素環式芳香環である。一態様においては、好ましくは、ヘテロアリールは、フラニル、ピロリルまたはチオフェニルを表し、さらに好ましくは、フラニルまたはチオフェニル、例えば、2-フラニル、3-フラニル、2-チオフェニルまたは3-チオフェニル、特にフラニル、特に2-フラニルを表す。しかし、ヘテロアリールは、好ましくはピロリルまたはチオフェニルを表し、さらに好ましくはチオフェニル、例えば、2-チオフェニルまたは3-チオフェニル(場合によっては、ピロリルまたはチオフェニルは置換されていてもよい)を表す。
【００２１】
特に関心が持たれるのは、ヘテロアリールがO、NおよびSから選択される2個のヘテロ原子を含有する5員複素環式芳香環である化合物である。
【００２２】
従って、好ましいさらなる一連の化合物は、R2が場合によっては置換されていているチアゾリルを表すものである。好ましいさらなる一連の化合物は、R2が場合によっては置換されているイソチアゾリルを表すものである。好ましいさらなる一連の化合物は、R2が場合によっては置換されているピラゾリルを表すものである。好ましいさらなる一連の化合物は、R2が場合によっては置換されているイソオキサゾリルを表すものである。好ましいさらなる一連の化合物は、R2が場合によっては置換されているイソチアゾリルを表すものである。好ましいさらなる一連の化合物は、R2が場合によっては置換されたイミダゾリルを表すものである。
【００２３】
特に関心が持たれるのは、ヘテロアリールがO、NおよびSから選択される3個のヘテロ原子を含有する5員複素環式芳香環である化合物である。
【００２４】
従って、好ましいさらなる一連の化合物は、R2が場合によっては置換されているチアジアゾリルを表すものである。
【００２５】
また、R2が-C(=O)-アリール(好ましくは、アリールはフェニルを表す)を表す化合物は特定に関心が持たれるものである。
【００２６】
R3は、メチル(特にα配置のメチル)を表すのが好ましい。R3がβ配置のメチルを表す化合物も特定の関心が持たれる。
【００２７】
式(I)で表される化合物であって、式中、R4およびR5は同一であっても、または異なっていてもよく、それぞれが水素、フッ素または塩素（特に、水素またはフッ素)を表す化合物が好ましい。特に、R4およびR5がともにフッ素である化合物が好ましい。
【００２８】
----は、二重結合を表すのが好ましい。また、----が単結合を表す化合物も特定の関心が持たれる。
【００２９】
式(I)で表される化合物のうち特に好ましい群は、R1がフルオロメチルであり;R2が-C(=O)-2-フラニルである;R3がメチルであり;R4およびR5は、同一であっても、または異なっていてもよく、それぞれが水素またはフッ素(特にフッ素)を表し、----が単結合または二重結合を表すものである。
【００３０】
本発明が、上述した式(I)に対する特定の基および好ましい基のすべての組み合わせを含む製剤に及ぶことは理解されよう。
【００３１】
式(I)で表される好ましい化合物としては、
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-フラニルカルボニルオキシ]-11-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(2-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(3-チエニルカルボニルオキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(ベンゾイル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16β-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;および
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-4-エン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００３２】
式(I)で表される特に好ましい化合物としては、
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(2-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(3-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-4-エン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００３３】
特に好ましい式(I)で表される化合物は、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその塩もしくは溶媒和物である(実施例41)。
【００３４】
また、実施例8〜43(特に、実施例8〜22および24〜43、最も特に、実施例8〜9、11〜13、15〜22および24〜43)として示した化合物も特に関心が持たれる。
【００３５】
ある実施形態では、好ましい長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストには、サルメテロールまたはホルモテロールが含まれる。
【００３６】
特に好ましい長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストは、24時間にわたる治療上の気管支拡張効果を有する。
【００３７】
ある実施形態では、好ましい長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストには、国際公開WO 02066422号、同02070490号および同02076933号に記載されているものが含まれる。
【００３８】
特に好ましい長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、式(M):
【化２】
2005523268.tif 000004
［式中、
mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり、但し、m+nは5〜19であり；
R11は-XSO2NR16R17
（式中、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
R16およびR17は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と互いに一緒になって5、6または7員含窒素環を形成し、かつ、R16およびR17は、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、水酸基置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19、または5、6もしくは7員複素環から選択される１個または２個の基でそれぞれ置換されていてもよく；
R18およびR19は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され；
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数である）
であり；
R12およびR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R14およびR15は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、但し、R14およびR15中の炭素原子数の合計が４以下である］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００３９】
式(I)で表される化合物は、特に局所投与において、有効な抗炎症作用または抗アレルギー作用を有する可能性があり、このことは例えば、前記化合物がグルココルチコイドレセプターと結合してそのレセプターを介した応答を長期間抑制することができるということから明らかである。このため、式(I)で表される化合物は、炎症疾患および／またはアレルギー疾患の治療(特に、1日1回投与治療)に有用である。
【００４０】
本発明の医薬製剤では、式(I)で表される化合物またはその溶媒和物および長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストは、ともに粒状形態で存在するのが好ましい。
【００４１】
本発明の医薬製剤は、1種または複数の添加剤を含んでいてもよい。
【００４２】
本明細書で使用する「添加剤」という用語は、無毒であり、かつ組成物の他の成分と有害な様式で相互作用しない実質的に不活性の材料を意味するものである。例えば、これらに限定されるものではないが、医薬品等級の炭水化物、有機塩類および無機塩類、ポリマー、アミノ酸、リン脂質、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、ポロキサマー、プルロニック(pluronic)、およびイオン交換樹脂、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。これらの例のリスト(これらに限定されるものではない)は、以下のとおりである。
【００４３】
炭水化物としては、単糖類、例えば、これに限定されるものではないがフルクトース;
二糖類、例えば、これに限定されるものではないがラクトース、ならびにその組み合わせおよび誘導体;多糖類、例えば、これに限定されるものではないがセルロース、ならびにこれらの組み合わせおよび誘導体;少糖類、例えば、これに限定されるものではないがデキストリン、ならびにその組み合わせおよび誘導体;ポリオール、例えば、これに限定されるものではないがソルビトール、ならびにその組み合わせおよび誘導体、が挙げられ；
有機塩類および無機塩類としては、これらに限定されるものではないが、リン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ならびにその組み合わせおよび誘導体が挙げられ；
ポリマーとしては、天然の生物分解性タンパク質ポリマー、例えば、これに限定されるものではないがゼラチン、ならびにその組み合わせおよび誘導体；
天然の生物分解性多糖ポリマー、例えば、これらに限定されるものではないが、キチンおよびデンプン、架橋結合デンプン、ならびにその組み合わせおよび誘導体；半合成生分解性高分子、例えば、これに限定されるものではないが、キトサンの誘導体；合成生分解性高分子、例えば、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(PLA)；合成ポリマー、例えば、これに限定されるものではないがポリビニルアルコール、ならびにその組み合わせおよび誘導体が挙げられ；
アミノ酸、例えば、これに限定されるものではないが、ロイシンなどの非極性アミノ酸、ならびにその組み合わせおよび誘導体が挙げられ；
リン脂質、例えば、レシチンならびにその組み合わせおよび誘導体が挙げられ；
湿潤剤/界面活性剤/乳化剤としては、例えば、これらに限定されるものではないが、アラビアゴム、コレステロール、脂肪酸(その組み合わせおよび誘導体を含む)が挙げられ；  ポロキサマー/プルロニックとしては、例えば、これらに限定されるものではないが、ポロキサマー188、プルロニック(登録商標)F-108、ならびにその組み合わせおよび誘導体が挙げられ；
イオン交換樹脂としては、例えば、これに限定されるものではないが、アンバーライトIR120、ならびにその組み合わせおよび誘導体が挙げられ；
また、これらの記載した添加剤の組み合わせが挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬製剤は、粒状担体、特にラクトースを含むのが好ましい。
【００４５】
また、本発明の医薬製剤は、液化噴射ガスをさらに含むのが好ましい。
【００４６】
呼吸器官の炎症性疾患は、好ましくは喘息である。
【００４７】
本発明の第2の態様によれば、本発明の第1の態様による医薬製剤を投与することを含む、呼吸器官の炎症性疾患を1日1回治療する方法を提供する。
【００４８】
呼吸器官の炎症性疾患は、好ましくは喘息である。
【００４９】
本発明の第3の態様によれば、式(I):
【化３】
2005523268.tif 000005
［式中、
R1は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルを表し;
R2は、-C(=O)-アリールまたは-C(=O)-ヘテロアリールを表し;
R3は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい)またはメチレンを表し;
R4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが水素またはハロゲンを表し;
----は、単結合または二重結合を表す］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと、を含む医薬製剤の複数回の用量を含有する吸入器であって、
製剤が24時間以上の期間にわたって呼吸器官の炎症性疾患の治療において治療上有用な効果を有するものであり、かつ用量が吸入による製剤の1日1回投与に好適なものである、前記吸入器を提供する。
【００５０】
吸入器中の式(I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストは、ともに粒状形態で存在するのが好ましい。
【００５１】
本発明の吸入器は、さらに粒状担体、特にラクトースを含む。
【００５２】
本発明の吸入器は、さらに液化噴射ガスを含むのが好ましい。
【００５３】
好ましくは、式(I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストがともに粒状形態で存在する、本発明の医薬製剤の複数回の用量を含有する吸入器である。
【００５４】
呼吸器官の炎症性疾患では、好ましくは喘息である。
【００５５】
本発明の吸入器において、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストは、式(M):
【化４】
2005523268.tif 000006
［式中、
mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり、但し、m+nは5〜19であり；
R11は-XSO2NR16R17
（式中、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
R16およびR17は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と互いに一緒になって5、6または7員含窒素環を形成し、かつ、R16およびR17は、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、水酸基置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19、または5、6もしくは7員複素環から選択される1個または2個の基でそれぞれ置換されていてもよく；
R18およびR19は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され；
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数である）
であり；
R12およびR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R14およびR15は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、但し、R14およびR15中の炭素原子数の合計が４以下である］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物であるのが好ましい。
【００５６】
本発明の吸入器において、式(I)で表される化合物は、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその塩もしくは溶媒和物であるのが好ましい。
【００５７】
本発明の別の態様によれば、1日1回治療用の、炎症性および／またはアレルギー症状のある患者の治療におけるヒト用薬剤または動物用薬剤で使用するための本発明の第1の態様による製剤の使用を提供する。
【００５８】
また、本発明の別の態様によれば、1日1回治療用の、炎症性および／またはアレルギー性疾患のある患者の治療用薬剤の製造における本発明の第1の態様による製剤の使用を提供する。
【００５９】
また、第1の態様による有効量の製剤を、特に1日1回投与で、抗炎症性および／またはアレルギー性症状のあるヒトまたは動物被験体に投与することを含む、抗炎症性および／またはアレルギー性症状のあるヒトまたは動物被験体を治療するための方法も提供する。
【００６０】
本発明の方法では、式(I)で表される化合物は、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Sフルオロメチルエステルまたはその塩もしくは溶媒和物であるのが好ましい。
【００６１】
式(I)で表される化合物は非常に効率的な肝代謝を受け、対応する17-βカルボン酸(X)(式中、R2〜R5および----は上で定義されたとおりである)が、ラットおよびヒトのin vitro系で唯一の重要な代謝産物として生じるものと予想される。本発明者らは、これが実施例１の事例であることを確立し、実施例1の代謝産物(X)を合成し、活性が親化合物の1000分の１以下であることをin vitroでのグルココルチコイドアゴニスト機能アッセイにおいて実証した。また、(X)においてR2が2-フラニルカルボニル以外の基を表す類似体も、非常に低い活性を有するものと予想される。
【化５】
2005523268.tif 000007
【００６２】
この効率的な肝代謝は、いくつかの実施例におけるラットのin vivoデータに反映されている。そこでは、肝血流に近い速度の血漿クリアランス(実施例1、4、19、24、25および28)と高い初回通過代謝と一致している、1％未満の経口バイオアベイラビリティ(実施例1)が立証されている。
【００６３】
ヒト肝細胞におけるin vitro代謝試験においては、実施例1はプロピオン酸フルチカゾンと同一の様式で代謝されるが、実施例1のその不活性な酸代謝産物への変換は、プロピオン酸フルチカゾンの場合よりも約5倍以上速やかに起こることが証明された。この非常に効率的な肝臓による不活性化によって、ヒトにおける全身性曝露が最小限となり、その結果、安全性プロファイルが改善されることが予想され得る。
【００６４】
また、吸入ステロイドは肺を通って吸収されるが、吸収のこの経路が全身性曝露に重大な影響を及ぼす。したがって、肺吸収を低下させることにより安全性プロファイルを改善することができる。実施例1による試験では、麻酔したブタの肺へ乾燥粉末を送達すると、その後、実施例1に対する曝露がプロピオン酸フルチカゾンの場合よりも有意に低いことが示された。
【００６５】
安全性プロファイルの改善により、1日1回投与した場合に、式(I)で表される化合物が所望の抗炎症作用を示すのを可能にするものと考えられる。1日1回投薬は、患者にとっては、プロピオン酸フルチカゾンで通常用いられる1日2回の用法に比べると非常に都合がよいものと考えられる。
【００６６】
in vitroにおける肺組織親和性試験は、ヒト肺組織試料に対する6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Sフルオロメチルエステルの親和性がプロピオン酸フルチカゾンで実施したものに比べて有意に高いことを示している。また、これは、ヒト気管支の上皮細胞を用いた細胞の輸送および蓄積試験によってもサポートされる。これらの研究によれば、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルについての細胞層を通るフラックスはプロピオン酸フルチカゾンに比べて低減していることが示されている。また、これらの研究によれば、細胞層内での6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルの蓄積がプロピオン酸フルチカゾンに比べて多いことも示されている。
【００６７】
本発明の製剤が有用性を有する疾患状態の例としては、鼻、喉または肺の炎症症状、例えば喘息(アレルゲン性喘息反応を含む)、鼻炎(枯草熱を含む)、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症が挙げられる。
【００６８】
本明細書において治療という用語は、確立された症状の治療だけでなく、予防にも及ぶことは、当業者にとって明らかであろう。
【００６９】
上記のように、式(I)で表される化合物は、ヒト用薬剤または動物用薬剤において、特に抗炎症剤および抗アレルギー剤として有用である。
【００７０】
従って、本発明のさらなる態様として、特に1日1回治療のための、ヒト用薬剤または動物用薬剤における、特に炎症および／またはアレルギー症状のある患者の治療における使用のための、本発明の第1の態様による製剤を提供する。
【００７１】
本発明の製剤は、任意の好都合な手法で投与するために製剤化することができる。従って、また、本発明は、その範囲内に、式(I)で表される化合物、またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和物を、所望の場合、1種または複数の生理学的上許容可能な希釈剤または担体と一緒に混合して含んでなる医薬組成物をも含む。
【００７２】
さらに、前記成分を混合することを含んでなる、かかる医薬組成物の調製方法を提供する。
【００７３】
肺への局所投与に有利な組成物としては、乾燥粉末組成物およびスプレー組成物が挙げられる。
【００７４】
肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、吸入器(inhaler)または通気器(insufflator)で使用される、例えばゼラチン製の予め計量供給されたカプセルおよびカートリッジ中に肺っていてもよい。この製剤のパッケージングは、単位用量または多用量の送達に好適であり得る。多用量送達の場合には、製剤を予め計量供給する(例えば、Diskus（英国特許GB 2242134号を参照のこと）、またはDiskhaler（英国特許GB 2178965号、同2129691号および同2169265号を参照のこと）における場合)か、あるいは、使用時に計量供給することができる(例えば、Turbuhaler（欧州特許EP 69715号を参照のこと)における場合）。単位用量用器具の一例はRotahalerである（英国特許GB 2064336号を参照のこと）。Diskusの吸入装置は、その長手方向に一定間隔で配置される複数のくぼみを有するベースシートと、複数の容器を確定するように前記ベースシートに気密式であるが可剥式に封止された蓋シートとから形成された細長いストリップを備え、前記各容器には本発明の第1の態様による製剤を、好ましくはラクトースとともに含む吸入可能な製剤が収容されている。ストリップはロール状に巻かれるように十分に柔軟であるのが好ましい。蓋シートおよびベースシートは、互いに封止されていない先端部を有し、先端部の少なくとも一端は、巻き上げ手段に取り付けられるように構成されている。また、前記ベースシートと蓋シート間の気密シールは、それらの全幅に及んでいるのが好ましい。蓋シートは、前記ベースシートの第１の端部から長手方向にベースシートから剥離できるのが好ましい。
【００７５】
乾燥粉末製剤は、混合物または複合粒子として、あるいは複合粒子の混合物として存在し得る。この混合製剤は、一般に、活性剤および好適な粉末基剤(ラクトースまたはデンプンなど)の微粉末化した分離粒子を含有する。ラクトースの使用が好ましい。粉末基剤は、活性剤を効果的に定量することを可能にするだけでなく、乾燥粉末組成物の流動特性を付与し、改善する希釈剤として働く。さらに、混合物はさらなる成分、例えば、流動増強剤、化学的安定剤または物理的安定剤、賦形剤、および風味マスキング剤を含有していてもよく、このことは当業者により理解されよう。一般に、各カプセルまたはカートリッジは、式(I)で表される化合物20μg〜10mgと、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストとを含有し得る。
【００７６】
複合粒子は、粉末組成物におけるあらゆる所与の粒子中に、1種または複数の活性剤、および場合によっては1種または複数のさらなる添加剤を含み得る。そのような添加剤は、例えば、乾燥粉末粒子に疎水性または親水性コーティング剤、あるいはマトリクス化剤を使用することによって、かかる活性剤を含有する粉末粒子からその活性剤の放出を持続またはコントロールするのに好適であり得る。加えて、または二者択一的に、添加剤によって、物理的および／もしくは化学的安定性または薬剤粒子の増加、および／あるいは粉末流動性または粉末組成物の増加が可能となり、従って、乾燥粉末の分散性が高められる。加えて、または二者択一的に、複合粒子は異なる組成の粒子とともに製剤化することも可能であり、従って、乾燥粉末組成物として提供された粒子の混合物が形成される。
【００７７】
あるいは、本発明の化合物は添加剤を含まずに提供されてもよい。
【００７８】
かかる乾燥粉末は、微粒子化、ビーズ粉砕化、および既知の粒子製剤化技術または共沈技術(例えば、単乳剤(single emulsion)技術または複乳剤(double emulsion)技術)、噴霧乾燥、噴霧被覆、超音波結晶化、等により形成することができる。
【００７９】
これらの乾燥粉末組成物の他に、本発明の化合物はスプレー組成物として存在してもよい。スプレー組成物は、例えば、水性液剤もしくは懸濁剤として、または適切な液化噴射剤を使用して定量吸入器などの加圧容器から送達されるエアロゾルとして製剤化される。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁剤または液剤であり、通常、式(I)で表される化合物と、別の治療上の有効成分およびフルオロカーボンもしくは含水素クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン類、特に1,1,1,2‐テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物などの適切な噴射剤とを場合により組み合わせて含有している。エアロゾル組成物は、場合により、界面活性剤（例えば、オレイン酸またはレシチン）および共溶媒（例えば、エタノール）などの当業界で周知のさらなる製剤用賦形剤を含有していてもよい。一例としての製剤は、賦形剤非含有であって、式(I)で表される化合物(場合により、他の有効成分と組み合わせたもの)と、1,1,1,2‐テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ-n-プロパン、およびその混合物から選択される噴射剤と、から実質的になる（例えば、からなる）ものである。別の製剤の例は、粒状の式(I)で表される化合物と、1,1,1,2‐テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ-n-プロパン、およびその混合物から選択される噴射剤と、噴射剤に溶解可能な懸濁化剤（例えば、国際出願W094/21229号に記載されているようなオリゴ乳酸またはその誘導体）と、を含んでいる。好ましい噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタンである。一般に、加圧された製剤は、弁(例えば、定量弁)で閉じられ、マウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられる缶(例えば、アルミニウム缶)中に保持される。
【００８０】
吸入投与用薬剤は、調節された粒子径を有するのが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒径は通常1〜10μmであり、好ましくは2〜5μmである。小気道に到達するように吸入する場合、一般に、20μm以上の大きさを有する粒子は大きすぎる。これらの粒子径を得るには、製造時に、式(I)で表される化合物(および任意のさらなる治療上の有効成分)の粒子を慣用の手段によって(例えば、微粉化よって)小さくすることができる。所望の画分は、空気分級またはふるい分けによって分けることができる。好ましくは、粒子は結晶であって、例えば、液体溶媒中の薬剤としての式(I)で表される化合物の流動溶液と前記薬剤に対する流動液体貧溶媒(antisolvent)とを超音波照射下、連続フローセル中で混合することを含んでなる方法によって(例えば、国際特許出願PCT/GB99/04368号に記載されるようにして)、あるいは、液体溶媒中の物質の溶液流と前記物質に対する液体貧溶媒流とを、垂直方向に流出口を有する円筒状混合槽へ直線的に入れ、それにより、前記液流が渦の形成を介して十分に混合され、物質の結晶粒子の沈殿が得られることからなる方法によって(例えば、国際特許出願PCT/GB00/04327号に記載されているようにして)、調製される結晶である。ラクトースなどの添加剤を使用する場合、一般に、添加剤の粒径は本発明における吸入用薬剤よりもはるかに大きい。添加剤がラクトースである場合、通常、ラクトースは粉砕化ラクトースとして供される。その場合、ラクトース粒子の多くとも85％は60〜90μmのMMDを有し、少なくとも15％は15μm未満のMMDを有する。
【００８１】
鼻への局所投与用製剤としては、加圧エアロゾル製剤、および加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤が挙げられる。
【００８２】
肺投与または鼻投与用の水性製剤には、緩衝剤、浸透圧調節剤等の慣用の添加剤が含まれていてもよい。また、水性製剤は、噴霧化により鼻に投与することもできる。
【００８３】
本発明の製剤は、好適な緩衝剤を添加することによって緩衝化するのが有利である。
【００８４】
本発明による製剤中の式(I)で表される活性化合物の割合は、製造される製剤の実際の種類によるが、一般に、0.001〜10重量％の範囲内である。しかしながら、一般には、ほとんどの種類の製剤において、用いられる割合は0.005〜1％、好ましくは0.01〜0.5％の範囲内であるのが有利である。しかし、吸入または通気(insufflation)用の粉末では、用いられる割合は0.1〜5％の範囲内である。
【００８５】
エアロゾル製剤は、エアロゾルの各回の定用量または「一吹き(puff)」が1μg〜2000μg(例えば、20μg〜2000μｇ)、好ましくは約20μg〜500μｇの式(I)で表される化合物を含有するように調製するのが好ましい。投与は1日1回、または１日数回（例えば、2、3、4または8回）であり、例えば、各回に1、2または3回分の用量を与える。式(I)で表される化合物は、1日1回または2回、特に1日当たり1回送達されるのが好ましい。エアロゾルによる1日分の全用量は10μg〜10mg、例えば100μg〜10mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内である。
【００８６】
製剤は、各定用量または一吹きが0.5μg〜1000μg、好ましくは5μg〜500μgの長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストを含んでいるように調製するのが好ましい。
【００８７】
長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと式(I)で表される化合物の比は、4:1〜1:20の範囲内にあるのが好ましい。
【００８８】
吸入器の各定用量または操作は、10μg〜100μgの長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと、25μg〜500μgの式(I)で表される化合物とを含んでいるのが好ましい。
【００８９】
通常、各定用量は、50μlの操作当たり、約25μgの長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと、約250μgの式(I)で表される化合物とを含んでいる。
【００９０】
式(I)で表される化合物は長時間作用型であるので、式(I)で表される化合物および長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト(M)を含んでなる組成物は、1日1回送達されるのが好ましい。また、組成物が呼吸器系疾患の治療において(例えば、喘息またはCOPD、特に喘息の治療において)24時間以上にわたって治療効果があるように、各々の用量を選択するのが好ましい。
【００９１】
また、本発明による医薬組成物は、他の治療上の活性剤、例えば、抗ヒスタミンまたは抗アレルギー剤と組み合わせて用いることができる。抗ヒスタミンの例としては、メタピリレンまたはロラタジンが挙げられる。
【００９２】
他の好適な組み合わせとしては、例えば、他の抗炎症剤（例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、PDE4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β2-インテグリンアンタゴニスト、ならびにアデノシン2aアゴニスト))、または抗感染剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)が挙げられる。
【００９３】
上述したような治療上の他の有効成分と組み合わせた本発明による製剤は、任意の都合のよい方法で投与のために製剤化することができる。従って、本発明は、その範囲内に、他の治療上の有効成分と組み合わせて、所望の場合、1種または複数の生理学上許容可能な希釈剤または担体との混合物として、式(I)で表される化合物またはその生理学上許容可能な溶媒和物を含んでなる医薬組成物も含まれる。呼吸器官の炎症性疾患における好ましい投与経路は、一般に吸入による投与である。
【００９４】
さらに、これらの成分を混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【００９５】
かかる組合せの個々の化合物は、個別の医薬製剤として逐次に、または組み合わされた医薬製剤として同時に投与することができる。当業者は、公知の治療薬の適量を容易に理解するであろう。
【００９６】
式(I)で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する、下記の方法によって調製することができる。
【００９７】
式(I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する本発明の方法は、式(II)：
【化６】
2005523268.tif 000008
（式中、R2、R3、R4、R5、および----は、上に定義したとおりである）
で表されるチオ酸またはその塩のアルキル化を含んでいる。
【００９８】
この方法では、式(II)の化合物は、標準条件下、式：R1-L(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子またはトシル基またはメシル基等)を表す)の化合物、例えば適当なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ハロアルキルと反応させることができる。
【００９９】
式(II)の化合物は、その塩が結晶形態で調製される場合、塩として都合よく用いることができる。
【０１００】
R1がフルオロメチルを表す場合、好ましいハロゲン化ハロアルキル試薬はブロモフルオロメタンである。
【０１０１】
式(I)で表される化合物を調製する好ましい方法では、式(II)の化合物またはその塩を場合によっては相間移動触媒の存在下で、また場合によっては追加の塩基の存在下で、ブロモフルオロメタンで処理することができる。好ましい溶媒は、場合によっては水の存在下の、酢酸メチル、さらに好ましくは酢酸エチルである。水が存在すると、出発原料と生成物の両方の溶解度が改善され、また、相間移動触媒を使用すると反応速度が上昇する。使用可能な相間移動触媒の例としては、これらに限定されるものではないが、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウムおよび塩化メチルトリオクチルアンモニウムが挙げられる。また、相間移動触媒の溶媒としてTHFを用いるのが好都合である。
【０１０２】
式(II)で表される化合物は、例えば、G. H. Phillippsら、(1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37,3717-3729によって記載された方法を用いることによって、式(III)：
【化７】
2005523268.tif 000009
（式中、R3、R4、R5および----は、上で定義したとおりである）
で表される対応する17α-ヒドロキシル誘導体またはその塩から調製することができる。例えば、このステップには、典型的には、例えば、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下、アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールカルボニルなどの、エステルへのエステル化を行なうのに好適な試薬、例えば、2-フラノイルクロリドを添加することが含まれている。一般にアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールカルボニルは、式(III)の化合物に対して少なくとも2倍モル量で用いることができる。その半分のモルのアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールカルボニルは、式(III)の化合物中のチオ酸成分と反応しやすく、ジエチルアミンなどのアミンとの反応によって除去する必要がある。
【０１０３】
式(III)の化合物は、英国特許GB2088877B号に記載された手順に従って調製することができる。
【０１０４】
また、式(III)(式中、R3はα配置のメチルを表し、----は二重結合を表し、R4及びR5はFを表す)で表される化合物は、次のステップを含んでなる方法によって調製することができる。
【化８】
2005523268.tif 000010
【０１０５】
ステップ(a)は、式(V)で表される化合物を含有する溶液の酸化を含む。ステップ(a)は、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチレングリゴールジメチルエーテルを含む溶媒の存在下で行なうのが好ましい。例えば、収量および処理量を高めるには、好ましい溶媒は、メタノール、水またはテトラヒドロフランであり、さらに好ましくは、水またはテトラヒドロフランであり、特に好ましくは、溶媒としての水およびテトラヒドロフランである。また、ジオキサンおよびジエチレングリゴールジメチルエーテルも好ましい溶媒であり、それらは、場合により(かつ好ましくは)水と一緒に用いることができる。好ましくは、溶媒は、出発物質の量(１重量部)に対して、3〜10体積部の量、さらに好ましくは4〜6体積部、特に好ましくは5体積部の量で存在し得る。酸化剤は、出発物質の量に対して、1〜9モル等量の量で存在するのが好ましい。例えば、過ヨウ素酸の50％w/w水溶液を用いる場合、酸化剤は、出発物質(１重量部)の量に対して、1.1〜10重量部の量で、さらに好ましくは1.1〜3重量部の量で、特に好ましくは1.3重量部の量で存在し得る。酸化ステップには、化学酸化剤の使用を含んでいるのが好ましい。さらに好ましくは、酸化剤は、過ヨウ素酸またはヨウ素酸、あるいはその塩である。最も好ましくは、酸化剤は、過ヨウ素酸または過ヨウ素酸ナトリウム、特に過ヨウ素酸である。あるいは(またはさらに)、酸化ステップには、任意の好適な酸化反応（例えば、空気および／または酸素を利用するもの）をも含み得ることは理解されよう。酸化反応が空気および／または酸素を利用する場合、前記反応で用いる溶媒は、メタノールが好ましい。好ましくは、ステップ(a)は、室温または多少暖かい温度（約25℃）にて、例えば２時間、試薬をインキュベートすることを含む。式(I)で表される化合物は、貧溶媒の添加によって、反応混合物からの再結晶により単離することができる。式(I)の化合物に好適な貧溶媒は水である。驚いたことに、本発明者らは、貧溶媒(例えば、水)を添加することによって式(IV)の化合物を沈殿させる条件をコントロールすることが非常に望ましいことを発見した。冷却水(例えば、0〜5℃の水と氷の混合物)を用いて再結晶を行なう場合、良好な貧溶媒特性が期待されるにもかかわらず、本発明者らは、得られる結晶生成物が非常にかさ高く、柔軟なゲル状を呈し、ろ過が非常に難しいことを確認した。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、この低密度生成物は、結晶格子内に溶媒和溶媒を多量に含んでいると考えている。一方、約10℃以上の条件が用いられる場合(例えば、周囲温度付近)、非常にろ過しやすい均質の砂様のコンシステンシーを有する粒状生成物が得られる。これらの条件下では、結晶化は一般的には約1時間後に始まり、一般に、数時間(例えば、2時間)以内に完了する。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、この粒状生成物は、結晶格子内に溶媒和溶媒をほとんど、または全く含んでいないと考えている。
【０１０６】
ステップ(b)は、一般に、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下、例えば、好適なカップリング剤（カルボニルジイミダゾール(CDI)など)と一緒に硫化水素ガスを用いて、カルボン酸をカルボチオ酸に変換するのに好適な試薬を添加することを含んでいる。
【０１０７】
前述の方法は、式(III)で表される別の化合物の調製に適合し得る。
【０１０８】
式(II)で表される一定の化合物を調製するための別法は、例えば、適当な溶媒(例えば、DMF)の存在下、CDIなどの好適なカップリング剤と一緒に硫化水素ガスを使用して、カルボン酸をカルボチオ酸に変換するのに好適な試薬で式(X)の化合物を処理することを含んでいる。式(X)の化合物は、本明細書に記載されている方法と同様の方法によって調製することができる。式(II)で表される別の化合物も同様に調製することができる。
【０１０９】
式(I)においてR4がフッ素を表す化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための別法は、式(VI)で表される化合物をフッ素原料と反応させることを含む。
【化９】
2005523268.tif 000011
【０１１０】
好適なフッ素原料の例としては、フッ化物(例えば、フッ化ナトリウム)、さらに好ましくはHFが挙げられる。好ましい試薬はHF水溶液である。また、THFまたはDMFなどの溶媒を用いてもよい。
【０１１１】
式(VI)で表される化合物は、
(a) 式(VII):
【化１０】
2005523268.tif 000012
で表される化合物またはその塩をアルキル化するステップ;
(b) 式(VIII):
【化１１】
2005523268.tif 000013
で表される化合物をエポキシド形成試薬と反応させるステップ;または、
(c) 式(IX):
【化１２】
2005523268.tif 000014
で表される化合物をエステル化するステップ、を含む方法により調製することができる。
【０１１２】
方法(a)では、式(I)の化合物への式(II)の化合物の変換に、上に記載されている条件と同様の条件を用いることができる。典型的には、標準条件下において、式(VII)で表される化合物を式：R1-L(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、メシルまたはトシル基等)を表す)で表される化合物、例えば適当なハロゲン化フルオロメチルと反応させる。好ましくは、ハロゲン化フルオロメチル試薬はブロモフルオロメタンである。
【０１１３】
方法(b)は、以下の2ステップで行なうのが好ましい:(i)ハロヒドリン(特にブロモヒドリン)の形成(例えば、ブロモダンまたは同等の試薬との反応による)、続いて、(ii)閉環を達成するように水酸化ナトリウムなどの塩基による処理。ステップ(i)の生成物は、もし所望ならば、単離することができる新規中間体の式(IXA):
【化１３】
2005523268.tif 000015
(式中、Xはハロゲン(特にBr)を表す)
で表される化合物である。
【０１１４】
方法(c)では、好適な試薬は、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下の活性化エステル(好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物)などであってよい。この反応は、アシル化触媒(例えば、ジメチルアミノピリジン(DMAP))の存在下、高い温度(例えば、60℃付近)、あるいは周囲温度で実施することができる。
【０１１５】
式(VII)で表される化合物は、式(XI)で表される化合物のエステル化を含む方法により調製することができる。
【化１４】
2005523268.tif 000016
【０１１６】
式(III)の化合物を式(II)の化合物へ変換するためには、上に記載している条件と同様の条件を用いることができる。例えば、好適な試薬は、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下の活性化エステル(好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物)などであってよい。式(XI)で表される一定の化合物は、周知であり(J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584)、別の化合物は同様の方法により調製することができる。
【０１１７】
式(VIII)で表される化合物は、(a)式(XII):
【化１５】
2005523268.tif 000017
で表される化合物またはその塩をアルキル化すること;
または、(b)式(XIII):
【化１６】
2005523268.tif 000018
で表される化合物をエステル化すること、を含む方法により調製することができる。
【０１１８】
方法(a)では、式(I)の化合物に式(II)の化合物を変換するために、上に記載されている条件と同様の条件を用いることができる。典型的には、標準条件下において、式(XII)で表される化合物を式：R1-L(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、メシルまたはトシル基等)を表す)で表される化合物、例えば適当なハロゲン化フルオロメチルと反応させる。好ましくは、ハロゲン化フルオロメチル試薬はブロモフルオロメタンである。
【０１１９】
方法(b)では、式(VI)の化合物へ式(IX)の化合物を変換するために、上で用いられた条件と同様の条件を用いることができる。例えば、好適な試薬は、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下の活性化エステル(好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物)などであってよい。
【０１２０】
式(IX)および(XIII)で表される化合物は、すでに記載されている方法と同様の方法を用いて(例えば、式：FCH2L(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、メシル基またはトシル基等)を表す)で表される化合物、例えば適当なハロゲン化フルオロメチルとの標準条件下での反応により)、対応するチオ酸(XI)および(XIV)(以下に記載のもの)のアルキル化により調製することができる。好ましくは、ハロゲン化フルオロメチル試薬はブロモフルオロメタンである。チオ酸(XI)は周知の化合物(J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584)であるか、同様の方法により調製することができる。
【０１２１】
式(XII)で表される化合物は、式(XIV)の化合物またはその塩をエステル化することを含む方法により調製することができる。
【化１７】
2005523268.tif 000019
【０１２２】
この方法は、すでに記載されている方法と同様の方法を用いて実施することができる。例えば、好適な試薬は、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下の活性化エステル(好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物)などであってよい。
【０１２３】
式(XIV)で表される化合物は、例えば、式(III)の化合物に式(IV)の化合物を変換するために上に記載されている方法と同様の方法によって、対応するカルボン酸から調製することができる。前述の対応するカルボン酸は周知であるか(Upjohn 国際公開WO90/15816号)、または、慣用の方法により調製することができる。
【０１２４】
式(I)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのさらなる別法は、11-β-水酸基が保護またはマスキングされている式(I)で表される化合物を脱保護または脱マスキングすることを含む。かかる第1の方法は、式(XV):
【化１８】
2005523268.tif 000020
(式中、Pは水酸基保護基を表す)
で表される化合物を脱保護することを含む。
【０１２５】
水酸基保護基のPの例は、JFW McOmie編集のProtective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press 1973)、またはTheodora W Green によるProtective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, 1991)に記載されている。
【０１２６】
好適な水酸基保護基Pの例としては、炭酸塩基、アルキル基(例えば、t-ブチル基またはメトキシメチル基)、アルアルキル基(例えば、ベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基)、複素環式基、例えば、テトラヒドロピラニル基、アシル基(例えば、アセチル基またはベンジル基)、およびシリル基、例えば、トリアルキルシリル基(例えば、t-ブチルジメチルシリル基)から選択される基が挙げられる。水酸基保護基は、慣用の技術により除去することができる。従って、例えば炭酸塩は塩基による処理により除去することができ、アルキル基、シリル基、アシル基および複素環式基はソルボリシスにより(例えば、酸または塩基性条件下における加水分解により)除去することができる。トリフェニルメチルなどのアラルキルも同様にソルボリシスにより(例えば、酸性条件下における加水分解により)除去することができる。ベンジルまたはp-ニトロベンジルなどのアラルキル基は、活性炭担持型パラジウムなどの貴金属触媒の存在下において水素化分解により開裂され得る。また、p-ニトロベンジルは光分解により開裂され得る。
【０１２７】
11-β-水酸基は、カルボニル基としてマスキングされ得る。従って、かかる別法には、式(XVI)で表される化合物の還元が含まれる。
【化１９】
2005523268.tif 000021
【０１２８】
式(I)で表される化合物の還元は、例えば、ホウ水素化物(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)などのヒドリド還元剤による処理によって達成することができる。
【０１２９】
11-ケトン(XVI)もまたマスキングされ得る。式(XVI)で表される化合物のマスキングされた誘導体の例としては、(i)ケタール誘導体、例えば、アルコール(例えば、メタノール、エタノールまたはエタン-1,2-ジオール)による式(XVI)の化合物の処理により形成されたケタール、(ii)ジチオケタール誘導体、例えば、チオール(例えば、メタンチオール、エタンチオールまたはエタン-1,2-ジチオール)による式(XVI)の化合物の処理により形成されたジチオケタール、(iii)モノチオケタール誘導体、例えば、1-ヒドロキシ-エタン-2-チオールなどによる式(XVI)の化合物の処理により形成されたモノチオケタール、(iv)アルコールアミン(例えば、エフェドリン)による式(XVI)の化合物の処理により形成された誘導体、(v)アミンによる式(XVI)の化合物の処理により形成されたイミン、(vi)ヒドロキシルアミンによる式(XVI)の化合物の処理により形成されたオキシム、が挙げられる。本発明者らは、本発明の一態様として、式(XVI)で表される化合物のかかる誘導体を主張する。
【０１３０】
これらのマスキングされた誘導体は、慣用の手段によりもとのケトンに変換する、例えば、P. C. Bulman Page ら, (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677およびその中の引用文献に記載されている種々の方法により、希酸による処理によってケタール、イミンおよびオキシムをカルボニルに変換し、ジチオケタールをケトンに変換することができる。
【０１３１】
式(XV)で表される化合物は、
(a) 式(XVII):
【化２０】
2005523268.tif 000022
で表される化合物(式中、Pは水酸基保護基を表す)またはその塩をアルキル化するステップ;または、
(b) 式(XVIII):
【化２１】
2005523268.tif 000023
で表される化合物をエステル化するステップ、を含む方法により調製することができる。
【０１３２】
ステップ(a)では、式(II)の化合物の式(I)の化合物への変換に関して上に記載している条件と同様の条件を用いることができる。典型的には、標準条件下において、式(XVII)で表される化合物を式：R1-L(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、メシルまたはトシル基等)を表す)で表される化合物、例えば適当なハロゲン化フルオロメチルと反応させる。好ましくは、ハロゲン化フルオロメチル試薬はブロモフルオロメタンである。
【０１３３】
ステップ(b)では、式(IX)の化合物の式(VI)の化合物への変換に関して上に記載している条件と同様の条件を用いることができる。例えば、好適な試薬は、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下の活性化エステル(好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物)などであってよい。
【０１３４】
式(XVIII)で表される化合物は、すでに記載されている方法と同様の方法を用いて、対応するチオ酸をアルキル化することにより(例えば、標準条件下において、式：R1-L(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、メシルまたはトシル基等)を表す)で表される化合物、例えば適当なハロゲン化フルオロメチルと反応させることにより)調製することができる。R1が-CH2Fを表す場合、好ましくは、ハロゲン化フルオロメチル試薬はブロモフルオロメタンである。対応するチオ酸は周知の化合物であるか、または周知の方法により調製することができる。あるいは、式(XVIII)で表される化合物は、対応するヒドロキシ誘導体の保護により調製することができる。
【０１３５】
式(XVII)で表される化合物は、式(XIX):
【化２２】
2005523268.tif 000024
(式中、Pは水酸基保護基を表す)
で表される化合物またはその塩をエステル化することを含む方法により調製することができる。
【０１３６】
この方法は、すでに記載されている方法と同様の方法を用いて実施することができる。例えば、好適な試薬は、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下の活性化エステル(好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物)などであってよい。
【０１３７】
式(XIX)で表される化合物は、対応するヒドロキシ誘導体の保護により調製することができるが、まずはチオ酸を保護し、その後それを脱保護する必要がある。この対応するヒドロキシ誘導体は、周知の化合物であるか、あるいは周知の方法により調製することができる。
【０１３８】
式(XVI)で表される化合物は、
(a) 式(XX):
【化２３】
2005523268.tif 000025
(式中、11-カルボニル基はマスキングされている)
で表される化合物またはその塩または誘導体をアルキル化するステップ;または、
(b) 式(XXI):
【化２４】
2005523268.tif 000026
(式中、11-カルボニル基はマスキングされている)
で表される化合物または誘導体をエステル化するステップ、を含む方法により調製することができる。
【０１３９】
ステップ(a)では、式(III)の化合物の式(II)の化合物への変換について上に記載している条件と同様の条件を用いることができる。典型的には、標準条件下において、式(XX)で表される化合物を式：R1-L(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、メシルまたはトシル基等)を表す)で表される化合物、例えば適当なハロゲン化フルオロメチルと反応させる。好ましくは、ハロゲン化フルオロメチル試薬はブロモフルオロメタンである。
【０１４０】
ステップ(b)では、式(IX)の化合物の式(VI)の化合物への変換について上で用いられている条件と同様の条件を用いることができる。例えば、好適な試薬は、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下の活性化エステル(好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物)などであってよい。
【０１４１】
式(XXI)で表される化合物またはその誘導体(式中、11-ケトン基はマスキングされている)は、すでに記載されている方法と同様の方法を用いて、対応するチオ酸をアルキル化することにより(例えば、標準条件下において、式：R1-L(式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、メシルまたはトシル基等)を表す)で表される化合物、例えば適当なハロゲン化フルオロメチルと反応させることにより)調製することができる。好ましくは、ハロゲン化フルオロメチル試薬はブロモフルオロメタンである。対応するチオ酸は周知の化合物である。
【０１４２】
式(XX)で表される化合物は、式(XXII):
【化２５】
2005523268.tif 000027
(式中、11-ケトン基はマスキングされている)
で表される化合物またはその塩もしくはその誘導体をエステル化することを含む方法によって調製することができる。
【０１４３】
この方法は、すでに記載されている方法と同様の方法を用いて実施することができる。例えば、好適な試薬は、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化誘導体、例えば、有機塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下の活性化エステル(好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物)などであってよい。
【０１４４】
式(XXII)の化合物およびその誘導体(式中、11-ケトンはマスキングされている)は、ヒドロキシ誘導体(IV)(またはその類似体)の酸化と、その後のケトンのマスキング、およびそれに続くカルボン酸基のチオ酸への変換により調製することができる(例えば、式(IV)の化合物の式(III)の化合物への変換を参照)。
【０１４５】
式(I)で表される化合物(式中、R1は-CH2Fを表す)を調製するためのさらなる別法には、式(XXIII):
【化２６】
2005523268.tif 000028
(式中、Lは脱離基(例えば、フッ化物以外のハロゲン化物(例えば、塩化物、ヨウ化物またはスルホン酸エステル、例えば、メシレート、トシレート、トリフレート)を表す))
で表される化合物とフッ素原料との反応が含まれる。
【０１４６】
好ましくは、フッ素原料はフッ化物イオン(例えば、KF)である。この変換についてのその他の詳細は、G. H. Phillipps ら, (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729、またはJ Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584)の文献によって得ることができる。
【０１４７】
式(XXIII)で表されるいくつかの化合物は、式(I)で表される化合物である。式(XXIII)で表される化合物は、本明細書に記載されている方法と同様の方法により調製することができる。対応する式(VI)、(VIII)、(IX)、(IXA)、(XV)および(XVI)(式中、-CH2F成分は-CH2L成分(式中、Lはフッ素以外に脱離基を表す)で置換されている)で表される新規中間体は、本発明の一態様として主張する。
【０１４８】
式(I)で表される化合物またはその溶媒和物を調製するためのさらなる別法には、式(I)で表される化合物(式中、3-カルボニル基は保護またはマスキングされている)の誘導体の脱保護または脱マスキングが含まれる。
【０１４９】
3-カルボニル基は、11-カルボニル位置のマスキングに関して上に記載されている方法と同様の方法でマスキングすることができる。従って、3-カルボニルは、例えば、ケタール、モノチオケタール、ジチオケタール、アルコールアミン、オキシムまたはイミンとの誘導体としてマスキングすることができる。カルボニル基は、慣用の手段(例えば、希酸による処理によってケタールをカルボニルに変換し、P. C. Bulman Page ら, (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677、およびその中の引用文献に記載されている種々の方法によりジチオケタールをケトンに変換する)によって元に戻すことができる。
【０１５０】
一定の中間体化合物は新規であり、本発明者らは、本発明の一態様として、これらの中間体化合物、必要に応じてその塩類および溶媒和物を提供する。
【０１５１】
式(I)で表される化合物および／またはその溶媒和物の利点は、前記物質が、予測可能な薬物動態および薬力学挙動と、良好な副作用プロフィール、長時間の作用持続とがある、優れた抗炎症特性を示し、かつ、特に、1日1回投薬を施すことが可能な、ヒト患者における都合のよい用法に好適であると考えられる事実を挙げることができる。これらの利点は、特に、式(I)で表される化合物および／またはその溶媒和物を長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて使用する場合に、評価することができる。さらなる利点としては、その物質が、容易な製造と保存が可能である望ましい物理的性質および化学的性質を有しているという事実を挙げることができる。
【０１５２】
次の実施例（これに限定されるものではない）により本発明を説明する。
【実施例】
【０１５３】
一般
1H-nmrスペクトルは400MHzで記録し、化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表示する。多数のシグナルを記載するため、以下の略語を用いる:s(1重項)、d(2重項)、t(3重項)、q(4重項)、m(多重項)、dd(2重項の2重項)、dt(3重項の2重項)およびb(広域)。
【０１５４】
Biotageは、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュールで実施されるKP-Silを含有する包装済みのシリカゲルカートリッジを表す。LCMSは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)で、水に溶解した0.1％のHCO2Hおよび0.01Mの酢酸アンモニウム(溶媒A)と、アセトニトリルに溶解した0.05％のHCO2Hおよび5％の水(溶媒B)にて溶出し、次の溶出勾配：すなわち、0〜0.7分0％B、0.7〜4.2分100％B、4.2〜5.3分0％B、5.3〜5.5分0％B（3ml/分の流量にて）により実施した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーのポジティブモードとネガティブモード(ES+veとES-ve)を用いて、Fisons VGプラットフォーム分光計で記録した。
【０１５５】
中間体
中間体1: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニルオキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
無水ジクロロメタン(200ml)およびトリエチルアミン(15.94ml、114mmol)に溶解した6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(英国特許GB 2088877B号に記載されている手順に従って調製したもの)(18g、43.64mmol)の溶液を、無水ジクロロメタン(100ml)に溶解した2-フロイルクロリド(11.24ml、114mmol)の溶液で、5℃未満にて約40分間かけて処理した。その溶液を30分間、5℃未満で撹拌した。得られた固形物をろ過によって回収し、3.5％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、1M塩酸、および水で連続的に洗浄し、60℃で真空乾燥してクリーム色の固形物を得た。ジクロロメタン濾過液を3.5％炭酸水素ナトリウム溶液、水、1M塩酸、水で連続的に洗浄し、乾燥(Na2SO4)および蒸発させ、クリーム色の固形物を得て、それを上で単離した固形物とあわせた。あわせた固形物(26.9g)をアセトン(450ml)中に懸濁させ、撹拌した。ジエチルアミン(16.8ml、162mmol)を添加し、その混合物を4.5時間、室温にて撹拌した。混合物を濃縮し、ろ過によって沈殿物を回収し、少量のアセトンで洗浄した。洗液とろ液をあわせ、濃縮後、シリカゲルBiotageカラムに供し、24:1のクロロホルム:メタノールで溶出させた。より極性の強い成分を含有していた画分をあわせ、蒸発させてクリーム色の固形物を得た。これを上で単離された固形物とあわせ、真空乾燥し、薄いベージュ色の固形物(19.7g)を得た。これを温水に溶解させ、濃塩酸でpH2に調節し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を乾燥(Na2SO4)および蒸発させ、50℃における乾燥後、表題化合物をクリーム色の固形物(18.081g、82％)として得た：LCMS保持時間3.88分、m/z 507 MH+, NMR δ (CDCl3)は以下を含む、7.61 (1H, m), 7.18 - 7.12 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J 4, 2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.47 および5.35 (1H, 2m), 4.47 (1H, bd, J 9Hz), 3.37 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.06 (3H, d, J 7Hz)。
【０１５６】
以下の中間体は、中間体1について記載している方法と同様の方法を用いて調製した。
【０１５７】
中間体2: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.75分、m/z 507 MH+
中間体3: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(2-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.93分、m/z 523 MH+
中間体4: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(3-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.95分、m/z 523 MH+
中間体5: 17α-(ベンゾイル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.02分、m/z 517 MH+
中間体6：9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16β-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
中間体6は、11β,17α-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-16β-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(Phillips ら, (1994) J. Med. Chem. 37, 3717-3729に記載されている方法に従って調製したもの)から調製した。LCMS保持時間3.61分、m/z 489 MH+
中間体 7: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.01分、m/z 537 MH+
中間体 8: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソオキサゾール-5-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.69分、m/z 508 MH+
中間体 9: 17α-[(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.36分、m/z 557/559 MH+
中間体 10: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17α-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.71分、m/z 536 MH+
中間体 11: 17α-[(5-クロロ-4-メトキシ-チオフェン-3-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.18分、m/z 587/589 MH+
中間体 12: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.06分、m/z 539 MH+
中間体 13: 17α-[(3-ブロモチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.31分、m/z 601/603 MH+
中間体 14: 17α-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.59分、m/z 591/593/595 MH+
中間体 15: 17α-[(5-ブロモフラン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.14分、m/z 585/587 MH+
中間体 16: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2,5-ジメチルフラン-3-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.02分、m/z 535 MH+
中間体 17: 17α-[(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.27分、m/z 557/559 MH+
中間体 18: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(2-メチルフラン-3-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.92分、m/z 521 MH+
中間体 19: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルフラン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.85分、m/z 521 MH+
中間体 20: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.74分、m/z 522 MH+
中間体 21: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.78分、m/z 520 MH+
中間体 22: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,3-チアゾール-4-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.48分、m/z 524 MH+
中間体 23: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.72分、m/z 552 MH+
中間体 24 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.72分、m/z 522 MH+
中間体 25: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.84分、m/z 522 MH+
中間体 26: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.72分、m/z 535 MH+
中間体 27: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,3-チアジアゾール-5-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.89分、m/z 525 MH+
中間体 28: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソオキサゾール-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.78分、m/z 508 MH+
中間体 29: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(4-メトキシ-チオフェン-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.74分、m/z 553 MH+
中間体 30: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.70分、m/z 538 MH+
中間体 31: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-エトキシ-チオフェン-2-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.85分、m/z 567 MH+
中間体 32: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,3-チアジアゾール-4-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.70分、m/z 526 MH+
中間体 33: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1H-ピロール-2-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.75分、m/z 506 MH+
中間体 34: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.29分、m/z 524 MH+
中間体 35: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,5-チアジアゾール-3-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.65分、m/z 525 MH+
中間体 36: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソチアゾール-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.44分、m/z 524 MH+
中間体 37: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソチアゾール-5-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.60分、m/z 524 MH+
中間体 38: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.31分、m/z 537 MH+
中間体 39: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.19分、m/z 538 MH+
中間体 40: 17α-[(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間4.33分、m/z 549 MH+
中間体 41: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
LCMS保持時間3.91分、m/z 521 MH+。
【０１５８】
実施例1: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
中間体1の懸濁液(2.5g、4.94mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(25ml)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(465mg、5.53mmol)を添加した。その混合物を-20℃にて撹拌し、ブロモフルオロメタン(0.77ml、6.37mmol)を添加し、混合物を2時間、-20℃にて撹拌した。ジエチルアミン(2.57ml、24.7mmole)を添加し、混合物を30分間、-20℃にて撹拌した。2Mの塩酸(93ml)にこの混合物を添加し、30分間撹拌した。水(300ml)を添加し、濾過により沈殿物を回収し、水で洗浄した後、50℃にて真空乾燥し、白色の固形物を得た。それをアセトン/水から再結晶させ、50℃にて真空乾燥し、表題の化合物(2.351g、88％)を得た: LCMS保持時間 3.66分、m/z 539 MH+, NMR δ (CDCl3)は以下を含む、7.60 (1H, m), 7.18 - 7.11 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J 4.2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.95 and 5.82 (2H dd, J 51, 9Hz), 5.48 and 5.35 (1H, 2m), 4.48 (1H, m), 3.48 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.06 (3H, d, J 7Hz)。
【０１５９】
実施例2: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例2は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体2から調製した。LCMS保持時間3.72分、m/z 539 MH+。
【０１６０】
実施例3: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(2-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Sフルオロメチルエステル
実施例3は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体3から調製した。LCMS保持時間3.81分、m/z 555 MH+。
【０１６１】
実施例4: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(3-チエニルカルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例4は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体4から調製した。LCMS保持時間3.82分、m/z 555 MH+。
【０１６２】
実施例5: 17α-(ベンゾイル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例5は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体5から調製した。LCMS保持時間3.73分、m/z 549 MH+。
【０１６３】
実施例6: 9α-フルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例6は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体6から調製した。LCMS保持時間3.61分、m/z 521 MH+。
【０１６４】
実施例7: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-4-エン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
トルエン(14ml)およびエタノール(7ml)の混合物に溶解した実施例1(500mg、0.93mmol)およびWilkinson触媒(150mg)溶液を23時間、水素雰囲気下において撹拌した。この溶液を蒸発乾固し、残渣を溶離剤として酢酸エチル:石油エーテル(1:2)を用いてBiotageクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物(435mg)を得た。これを再結晶(酢酸エチル/石油エーテル)し、表題の化合物(364mg、72％)を得た。LCMS保持時間3.57分、m/z 541 MH+。
【０１６５】
実施例8: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソオキサゾール-5-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例8は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体8から調製した。LCMS保持時間3.47分、m/z 540 MH+。
【０１６６】
実施例9: 17α-[(5-クロロチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例9は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体9から調製した。LCMS保持時間3.89分、m/z 589/591 MH+。
【０１６７】
実施例10: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例10は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体10から調製した。LCMS保持時間3.70分、m/z 568 MH+。
【０１６８】
実施例11: 17α-[(5-クロロ-4-メトキシ-チオフェン-3-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例11は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体11から調製した。LCMS保持時間3.99分、m/z 619/621 MH+。
【０１６９】
実施例12: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例12は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体12から調製した。LCMS保持時間3.74分、m/z 571 MH+。
【０１７０】
実施例13: 17α-[(3-ブロモチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例13は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体13から調製した。LCMS保持時間3.92分、m/z 633/635 MH+。
【０１７１】
実施例14: 17α-[(2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例14は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体14から調製した。LCMS保持時間4.17分、m/z 623/625/627 MH+。
【０１７２】
実施例15: 17α-[(5-ブロモフラン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチル エステル
実施例15は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体15から調製した。LCMS保持時間3.78分、m/z 615/617 MH+。
【０１７３】
実施例16: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2,5-ジメチルフラン-3-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例16は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体16から調製した。LCMS保持時間3.85分、m/z 576 MH+。
【０１７４】
実施例17: 17α-[(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例17は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体17から調製した。LCMS保持時間3.88分、m/z 589/591 MH+。
【０１７５】
実施例18: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(2-メチルフラン-3-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例18は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体18から調製した。LCMS保持時間3.74分、m/z 553 MH+。
【０１７６】
実施例19: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルフラン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例19は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体19から調製した。LCMS保持時間3.66分、m/z 553 MH+。
【０１７７】
実施例20: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例20は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体20から調製した。LCMS保持時間3.60分、m/z 554 MH+。
【０１７８】
実施例21: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例21は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体21から調製した。LCMS保持時間3.72分、m/z 552 MH+。
【０１７９】
実施例22: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,3-チアゾール-4-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例22は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体22から調製した。LCMS保持時間3.47分、m/z 552 MH+。
【０１８０】
実施例23: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例23は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体23から調製した。LCMS保持時間3.51分、m/z 584 MH+。
【０１８１】
実施例24: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例24は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体24から調製した。LCMS保持時間3.65分、m/z 554 MH+。
【０１８２】
実施例25: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例25は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体25から調製した。LCMS保持時間3.52分、m/z 554 MH+。
【０１８３】
実施例26: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例26は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体26から調製した。LCMS保持時間3.52分、m/z 567 MH+。
【０１８４】
実施例27: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,3-チアジアゾール-5-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例27は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体27から調製した。LCMS保持時間3.47分、m/z 557 MH+。
【０１８５】
実施例28: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソオキサゾール-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例28は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体28から調製した。LCMS保持時間3.48分、m/z 540 MH+。
【０１８６】
実施例29: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(4-メトキシ-チオフェン-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例29は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体29から調製した。LCMS保持時間3.69分、 m/z 585 MH+。
【０１８７】
実施例30: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボニル)オキシ]- 3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例30は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体30から調製した。LCMS保持時間3.47分、m/z 570 MH+。
【０１８８】
実施例 31: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(3-エトキシ-チオフェン-2-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例31は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体31から調製した。LCMS保持時間3.68分、m/z 599 MH+。
【０１８９】
実施例 32: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,3-チアジアゾール-4-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例32は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体32から調製した。LCMS保持時間3.30分、m/z 557 MH+。
【０１９０】
実施例33: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1H-ピロール-2-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例33は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体33から調製した。LCMS保持時間3.42分、m/z 528 MH+。
【０１９１】
実施例34: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例34は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体34から調製した。LCMS保持時間3.44分、m/z 556 MH+。
【０１９２】
実施例35: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-[(1,2,5-チアジアゾール-3-カルボニル)オキシ]-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例35は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体35から調製した。LCMS保持時間3.53分、m/z 557 MH+。
【０１９３】
実施例36: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソチアゾール-3-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例36は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体36から調製した。LCMS保持時間3.51分、m/z 556 MH+。
【０１９４】
実施例37: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17α-[(イソチアゾール-5-カルボニル)オキシ]-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例37は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体37から調製した。LCMS保持時間3.59分、m/z 556 MH+。
【０１９５】
実施例38: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(5-メチルチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例38は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体7から調製した。LCMS保持時間3.78分、m/z 569 MH+。
【０１９６】
実施例39: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-メチルエステル
中間体1の懸濁液(507mg、1mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム(92mg、1.1mmol)を添加した。この混合物を0℃で撹拌し、ヨードメタン(0.125ml、2mmol)を添加し、この混合物を2.5時間0〜5℃にて撹拌した。ジエチルアミン(0.41ml、4mmole)を添加し、この混合物を30分間5℃にて撹拌した。2M塩酸(25ml)にこの混合物を添加し、白色の沈殿物を得た。水(75ml)を添加し、ろ過により沈殿物を回収し、表題化合物を白色の固形物(456mg、88％)として得た。LCMS保持時間3.54分、m/z 521 MH+。
【０１９７】
実施例40: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(3-メチルチオフェン-2-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例40は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体38から調製した。LCMS保持時間3.78分、m/z 569 MH+。
【０１９８】
実施例41: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例41は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体39から調製した。LCMS保持時間3.51分、m/z 570 MH+。
【０１９９】
実施例42: 17α-[(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)オキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例42は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体40から調製した。LCMS保持時間3.64分、m/z 581MH+。
【０２００】
実施例43: 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
実施例43は、実施例1に記載されている方法と同様の方法を用いて、中間体41から調製した。LCMS保持時間3.14分、m/z 553 MH+。
【０２０１】
実施例 44: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含有する乾燥粉末組成物
乾燥粉末製剤は以下のように調製することができる:
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(実施例41に従って調製され、3μmのMMDに微粉末化されたもの)：0.20mg
粉砕化ラクトース(この場合、粒子の85％以下が60〜90μmのMMDを有し、粒子の15％以上が15μm未満のMMDを有する):12mg
製剤がそれぞれ充填されている60個のブリスターを含有している剥離可能なブリスターストリップは、ここに記載されているようにして調製することができる。
【０２０２】
実施例45: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルおよび長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストを含有する乾燥粉末組成物
乾燥粉末製剤は、以下のようにして調製することができる:
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(実施例41に従って調製され、3μmのMMDに微粉末化されたもの)：0.20mg
長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト(3μmのMMDに微粉末化されたもの)：0.02mg
粉砕化ラクトース(この場合、粒子の85％以下が60〜90μmのMMDを有し、粒子の15％以上が15μm未満のMMDを有する):12mg
製剤がそれぞれ充填されている60個のブリスターを含有している剥離可能なブリスターストリップは、ここに記載されているようにして調製することができる。
【０２０３】
実施例46: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルを含有するエアロゾル製剤
アルミニウム缶には、以下のようにして製剤を充填することができる:
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(実施例41に従って調製され、3μmのMMDに微粉末化されたもの)：250μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン:50μlまで
(1作動当たりの量)
上記量は120回の作動に好適な総量中のものであり、缶は、1回の作動当たり50μlを送出するようになっている定量弁が取り付けられていてもよい。
【０２０４】
実施例47: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルおよび長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストを含有するエアロゾル製剤
アルミニウム缶には、以下のようにして製剤を充填することができる:
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(実施例41に従って調製され、3μmのMMDに微粉末化されたもの)：250μg
長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト(3μmのMMDに微粉末化されたもの)：25μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン: 50μlまで
(1作動当たりの量)
上記量は120回の作動に好適な総量中のものであり、また、缶は、1回の作動当たり50μlを送出するようになっている定量弁が取り付けられていてもよい。
【０２０５】
薬理活性
in vitro薬理活性
薬理活性は、in vivoでの抗炎症または抗アレルギー活性の一般的な評価法である、グルココルチコイドアゴニスト活性のin vitro機能アッセイで評価した。
【０２０６】
機能アッセイは、K. P. Rayら、Biochem J. (1997), 328,707-715によって記載されているアッセイに基づいて行った。sPAP(分泌型アルカリフォスファターゼ)に結合するELAM遺伝子プロモーター由来のNF-κB応答エレメントを含有するレポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトしたA549細胞を、37℃で１時間、適当な用量の試験化合物で処理した。次いで、16時間、腫瘍壊死要因(TNF、10ng/ml)により前記細胞を刺激した。その間、産生されるアルカリホスファターゼの量を標準の比色アッセイによって測定した。用量作用曲線を作成してEC50値を算定した。
【０２０７】
この試験では、実施例1〜9、11〜13、15〜22、および24〜42の化合物が1nM未満のEC50値を示した。この試験では、実施例10、14および23の化合物がそれぞれ1、2、17nMのEC50値を示した。
【０２０８】
グルココルチコイド受容体(GR)は、少なくとも2つの異なる機構において、すなわち遺伝子プロモーター内の特定の配列にGRが直接的に結合することにより遺伝子発現をアップレギュレートすることによって、かつGRとの直接相互作用を介して他の転写因子(NFκBまたはAP-1など)により作動されている遺伝子発現をダウンレギュレートすることによって、機能し得る。
【０２０９】
上記の方法の変法においては、これらの機能をモニターするため、2種類のリポータープラスミドを作製し、トランスフェクションによりA549ヒト肺上皮細胞に別々に導入した。第1の細胞系は、TNFで刺激された場合、転写因子NFκBの活性化に特異的に応答する、合成プロモーターの制御下のホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子を含有している。第2の細胞系は、コンセンサスグルココルチコイド応答エレメントのコピーを3つ含み、グルココルチコイドによる直接刺激に応答する、合成プロモーターの制御下のウミシイタケルシフェラーゼリポーター遺伝子を含有している。転写活性化因子(transactivation)と転写抑制因子(transrepression)の同時測定は、この2つの細胞系を96ウェルプレート中1:1の比率で混合し(1ウェル当たり40,000個の細胞)、37℃にて一晩増殖させることにより実施した。DMSO中に試験化合物を溶解し、0.7％の最終DMSO濃度までこれらの細胞を添加した。1時間のインキュベーション後、0.5ng/mlのTNFα(R&D Systems)を添加し、さらに15時間37℃においた後、メーカーの指示に従ってPackard Fireliteキットを用い、ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼの濃度を測定した。用量作用曲線を構築し、EC50値を算定した。
【表１】
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【０２１０】
プロゲステロン受容体活性についてのスクリーニング
ヒト乳癌細胞系T47Dは、プロゲスチンに対応して内因性アルカリホスファターゼをアップレギュレートすることが報告されている(Di Lorenzo ら, Cancer Research (1991) 51, 4470-4475)。T47D細胞を1ウェル当たり1×105細胞の密度で96ウェルプレートへ播種し、37℃にて一晩増殖させた。DMSO中にステロイドを溶解させ、細胞へ添加し(最終DMSO濃度0.7％)、37℃にて24時間インキュベートした。次いで、PBSで細胞を洗浄し、RIPAバッファー(1％IGEPAL、0.5％デオキシコール酸Na、0.1％SDS含有リン酸緩衝食塩水)に溶解させた。1Mジエタノールアミン、0.28MのNaCl、0.5mMのMgCl2に溶解させたp-ニトロフェニルホスフェート(1.5mg/ml)を基質として用い、分光測光法(405nm)によりアルカリホスファターゼ活性を測定した。用量作用曲線を作成し、EC50値を算定した。
【０２１１】
上記のスクリーニングに従って、実施例12および実施例41についてプロゲステロン活性を試験した。選択性は、グルココルチコイド受容体のED50でプロゲステロン受容体のED50を割ることにより求めた。実施例12の選択性は、364であると決定された(プロピオン酸フルチカゾンの選択性=23と比較されたい)。別の実験において、実施例41の選択性は、1599であると決定された(プロピオン酸フルチカゾンの選択性=60と比較されたい)。
【０２１２】
in vivo薬理活性
in vivoの薬理活性は、オボアルブミン感作Brown Norwayラット好酸球増多症モデルにおいて評価した。このモデルは、アレルゲン誘導肺好酸球増多症(喘息における肺炎症の主要素)を模倣するように作られている。
【０２１３】
実施例1をオボアルブミンによる感作の30分前に気管内(IT)生理食塩水懸濁液として投薬すると、その後、このモデルにおいて肺好酸球増多症の用量依存性阻害が生じた。有意な阻害は実施例1での30μgの単回投与の後に生じ、その応答は、同一の研究における等用量のプロピオン酸フルチカゾン投与で確認されたものよりも有意に大きかった(p=0.016)(実施例1では69％阻害であるのに対し、プロピオン酸フルチカゾンでは41％阻害であった)。
【０２１４】
胸腺退縮のラットモデルでは、実施例1の100μgをITで1日3回投与した場合、同一研究における等用量のプロピオン酸フルチカゾン投与よりも、胸腺重量の減少が有意に小さくなった(p=0.004)(実施例1の胸腺重量が67％減少したのに対し、プロピオン酸フルチカゾンでは78％の減少であった)。
【０２１５】
総合すれば、これらの結果は、実施例1がプロピオン酸フルチカゾンに比べて治療係数に優れていることを示している。
【０２１６】
ラット肝細胞およびヒト肝細胞におけるin vitro代謝
ラット肝細胞またはヒト肝細胞とともに実施例1のインキュベーションを行うと、本化合物は、プロピオン酸フルチカゾンと同一の方法において代謝されることが明らかである（17-βカルボン酸(X)が産生された唯一の重要な代謝産物である）。ヒト肝細胞との実施例1のインキュベーションにおけるこの代謝産物の出現速度の調査(37℃、薬剤濃度10M、3被験体由来の肝細胞、1mL当たり20万細胞及び70万細胞)によれば、実施例1がプロピオン酸フルチカゾンよりも約5倍速く代謝されることが明らかである。
【表２】
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【０２１７】
実施例1の代謝産物産生量のメジアンは102〜118pmol/hであり、プロピオン酸フルチカゾンの場合では18.8〜23.0pmol/hであった。
【０２１８】
ラットにおける静脈内(IV)投与および経口投与後の薬物動態
実施例1および41をオスWistar Hanラットに経口投与(0.1mg/kg)およびIV投与(0.1mg/kg)し、薬物動態のパラメーターを測定した。実施例1は、ごくわずかな経口バイオアベイラビリティ(0.9％)と、肝臓血流に近い、47.3mL/min/kgの血漿クリアランスを示した(プロピオン酸フルチカゾンの場合は、45.2mL/min/kgの血漿クリアランスであった)。
【０２１９】
また、実施例4、19、24、25、28および41をオスWistar HanラットにIV投与(0.1mg/kg)したところ、それぞれ49、48、47、46、51および42mL/min/kgの血漿クリアランス値が測定された。
【０２２０】
ブタにおける乾燥粉末気管内投与後の薬物動態
麻酔したブタ(2匹)にラクトース(10％w/w)の乾燥粉末混合物としての実施例1(1mg)およびプロピオン酸フルチカゾン(1mg)の均質の混合物を気管内投与した。投与後8時間まで連続的な血液サンプルを得た。実施例1およびプロピオン酸フルチカゾンの血漿レベルを、抽出後にLC-MS/MS法を用いて測定した。この定量方法の下限値は、実施例1が10pg/mL、プロピオン酸フルチカゾンが20pg/mLであった。これらの方法を用いると、実施例1は投与後2時間まで定量可能であり、プロピオン酸フルチカゾンは投与後8時間まで定量可能であった。両化合物について、最大血漿濃度が投薬後15分以内に確認された。IV投与(0.1mg/kg)から得られた血漿半減期データを用いて実施例1のAUC(0-inf)値を算出した。これは、IT投与後2時間までしか検出されない実施例1の血漿プロファイルを補足するものであり、かつ実施例1とプロピオン酸フルチカゾンの間のデータが限られていることによる偏りを取り除くものである。
【０２２１】
Cmax値およびAUC(0-inf)値によれば、プロピオン酸フルチカゾンに比べて実施例1では全身性曝露が有意に低下していることが明らかである。
【表３】
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【０２２２】
実施例1およびプロピオン酸フルチカゾンの両薬物動態パラメーターは、0.1mg/kgのこの2種類の化合物の混合物を静脈内投与した後の麻酔したブタにおいて同じであった。これらの2種類のグルココルチコイドのクリアランスは、このブタモデルの実験では類似している。
【０２２３】
本発明の吸入器は添付の図面のとおりであり、その図面を参照して(単に例示することを目的とするが)これより記載する。
【０２２４】
図1〜図4は乾燥粉末吸入器に関する。
【０２２５】
図5は定量吸入器に関する。
【０２２６】
図1は、カプセル形態の好適な薬剤キャリアを示す図である。
【０２２７】
図2aは、好適な細長い薬剤ブリスターストリップの横断面側面図である。
【０２２８】
図2bは、図2aで示した薬剤ブリスターストリップを上から見た透視図である。
【０２２９】
図3は、粉末貯蔵部を含む乾燥粉末吸入器(DPI)の横断面図である。
【０２３０】
図4は、細長い薬剤ブリスターストリップを含む乾燥粉末吸入器(DPI)の横断面図である。
【０２３１】
図1の薬剤キャリアは、粉末薬剤5を囲んでいる壁2を含むカプセル1の形態である。粉末薬剤5はカプセル1の壁2が破られることによって放出され、患者により吸入され得る。
【０２３２】
図2aは、乾燥粉末105、ベース(base)110、およびラミネート114、115を含む蓋を含有する、ポケット107を含んでなる単一のブリスターストリップ106の側断面を示す。蓋は、プラスチックラミネート115に結合している金属箔ラミネート114からなっている。図面では、適当な手段(例えば接着、溶着)により、蓋114、115がベース110に気密封止されている。ベース110は有機ポリマープラスチック103を含む。図2bは、ポケット107を示すブリスターストリップ106の上から見た透視図である。ラミネートした蓋114、115はベース110に封止されている。
【０２３３】
図3は、本発明による薬剤を送出するための乾燥粉末吸入器420の断面図を示す。吸入器420は、貯蔵部423および貯蔵部カバー424を画定する本体421を含む。貯蔵部は、乾燥粉末形態である薬剤405の供給を含んでいる。貯蔵部の壁423(本体421により画定されている)は、プラスチック材料403からなっている。ベース425および本体421は、粉末405が貯蔵部から投薬部材432まで通過可能な開口部430を画定している。粉末405は、ホッパーが形成されている貯蔵部の壁423によって投薬部材432まで誘導される。本体421の底部末端から横に伸びているのはマウスピース435であり、患者は通路433を介してそのマウスピースから吸入する。もし本器具が経鼻吸入を目的とするものであったならば、マウスピースはノーズピースと取り替えられる。
【０２３４】
図4は、本発明による薬剤を送出するのに好適な細長い薬剤キャリアを含む乾燥粉末吸入器の断面平面図の略図を示す。吸入器540は、薬剤ブリスターストリップ506から単位投与用量の薬剤粉末を送出する。吸入器は、本体521内の薬剤ストリップ506を囲んでいる外部包装材544からなっている。薬剤ストリップは、例えば、上記の図2aから図2bに記載されているもののいずれであってよい。患者は、口に器具を固定し、レバー538を押し下げ、マウスピース535を介して吸入することにより、この吸入器を用いる。レバー538を押し下げると吸入器の内部機構が起動し、巻かれている薬剤ブリスターストリップ506の蓋514シートと基部510シートは、収縮車542およびベース車543を利用することによって割出し車541にて分離される。ブリスターポケット507内の粉末薬剤の単位投与用量が放出され、出口533とマウスピース535を通って患者に吸入され得る。
【０２３５】
図5は、標準的な定量吸入器の断面の概略図である。
【０２３６】
図1に示した標準の定量吸入器は、エアロゾル缶20が配置され得る収納体10を含む。収納体は、一端(以下、記載の都合上、器具の頂部であると考える)が開いており、他端は閉じている。出口30は、収納体10の閉鎖されている末端から横方向に延びている。図示した実施形態において、出口30は、患者の口へ挿入することを目的とするマウスピースの形状をしているが、所望の場合、患者の鼻孔へ挿入するためのノズルとしてそれを設計することができる。
【０２３７】
ネック部21および口輪22を含むエアロゾル缶20は、一端に出口弁棒40を有している。この弁部材は、エアロゾル缶から正確な用量を放出するように押し下げることが可能である。あるいは、弁棒40は固定することが可能であり、缶の本体が用量を放出するように弁部材に対して動き得る。
【０２３８】
図5に示すように、エアロゾル缶20は一端がその開口頂部から突き出るように収納体10に配置され、ネック部21および口輪22が収納体10内に封入されるように缶は配置される。収納体10の内面から一定間隔で配置されている缶20の外面を保持するため、収納体の内部にスペーサーリブ(図示されていない)を配置してもよい。支持部50は収納体10の下端に配置されており、エアロゾル缶20の弁棒40を配置し、保持し得る通路60を有している。第2の通路70が支持部50に配置され、出口30の内側方向へ誘導されている。従って、それらの部材が図1に示した位置にある場合、エアロゾル缶20の突出部を押し下げることで、弁棒40に対して缶を動かすことにより弁を開くことができる。そして、エアロゾルに含まれている薬剤１用量が通路70を通じて患者が薬剤を吸入することができる出口30へ排出される。それが完全に押し下げられるごとに、エアロゾル缶から1回分が放出される。
【０２３９】
本体6はプラスチック材料から作られており、収納体9と投薬ノズル11を画定している。収納体9は、側壁および第1の端壁および第2の端壁14によって形成されているキャビティを画定している。投薬ノズル11は第2の端壁14に接続されており、そこから離れて延びており、かつ先細形態の概観を有している。
【０２４０】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、特段の記載がない限り、「含む（comprise）」という単語、ならびにそれが「comprises」および「comprising」のように語形変化したものは、記載した整数またはステップまたは整数の群を包含することを意味するが、他のいかなる整数またはステップまたは整数もしくはステップの群を除外することを意味するものではないことは理解されよう。
【０２４１】
また、本出願で記載した特許および特許出願は、参照により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【０２４２】
【図１】カプセル形態の好適な薬剤キャリアを示す図である。
【図２】細長い薬剤ブリスターストリップを示す図である。
【図３】粉末貯蔵部を含む乾燥粉末吸入器(DPI)の横断面図である。
【図４】細長い薬剤ブリスターストリップを含む乾燥粉末吸入器(DPI)の横断面図である。
【図５】標準的な定量吸入器の断面の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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