(57)【要約】ザレプロンの化学合成における副生成物として形成される傾向のあるザレプロンの位置異性体とザレプロンを分離して、本質的に純粋なザレプロンをもたらす精製方法を開示する。さらに、ザレプロンの新規結晶型が、上記方法により入手可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ：
（ａ）少なくとも１の有機溶媒中で又は少なくとも１の有機溶媒と水の混合液中で、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）含有固体の溶液を形成し、
（ｂ）上記溶液を形成するために使用したザレプロン含有固体に比較してザレプロンが濃縮された固体を沈殿させ、そして
（ｃ）ザレプロンが濃縮された上記の沈殿した固体を単離する、
を含むザレプロン精製方法。
【請求項２】
前記溶液を形成するために使用したザレプロン含有固体が、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、アルコール、ケトン、エーテル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、及びそれらのいずれかの混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチル・エチル・ケトン、メチル・イソブチル・ケトン、テトラヒドロフラン、ジエチル・エーテル、メチルｔ−ブチル・エーテル、酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、アクリロニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、及びそれらのいずれかの混合物から成る群から選ばれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒が、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、トルエン、及びジクロロメタンから成る群から選ばれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記形成された溶液の濃度が、約１００mM〜約１Ｍの間にある、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が高温で形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記沈殿が、前記高温から前記溶液を冷却することにより誘導される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記冷却が低温に進行する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が２−プロパノールであり、かつ、前記の分離された沈殿物が結晶IV型ザレプロンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記反溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）が高温で前記溶液に添加される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記反溶媒が脂肪族炭化水素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記脂肪族炭化水素がヘキサンであり、かつ、前記有機溶媒がエタノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒が、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、トルエン、及びジクロロメタンから成る群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記脂肪族炭化水素がヘキサンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒がエタノールであり、かつ、前記分離された沈殿物が結晶Ｉ型ザレプロンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記反溶媒が水である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機溶媒が、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びアセトンから成る群から選ばれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記反溶媒が、前記有機溶媒の体積の約１〜約３倍の量で添加される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ザレプロンが濃縮された沈殿した固体が、前記溶液を形成するために使用されたザレプロン含有固体に比較して、少なくとも約５０％少ないザレプロン位置異性体をもつ、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ザレプロンが濃縮された沈殿した固体が、前記溶液を形成するために使用されたザレプロン含有固体に比較して、約７０％少ないザレプロン位置異性体をもつ、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を繰り返すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記有機溶媒がエタノールであり、かつ、少なくとも１回、ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を繰り返すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
以下のステップ：
（ａ）エタノール中でザレプロン含有固体の溶液を形成し、
（ｂ）水である反溶媒を使用して、前記溶液を形成するために使用したザレプロン含有固体に比較して、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させ、
（ｃ）前記のザレプロンが濃縮された沈殿した固体を単離し、
（ｄ）エタノール中でステップ（ｃ）のザレプロンが濃縮された沈殿した固体の溶液を形成し、
（ｅ）反溶媒の助けを借りずに、ステップ（ｄ）の溶液から、ステップ（ｃ）のザレプロンが濃縮された固体に比較して、ザレプロンがさらに濃縮された固体を、沈殿させ、
（ｆ）ステップ（ｅ）のザレプロンがさらに濃縮された固体を単離する、
を含むザレプロンの精製方法。
【請求項２６】
７．９、１０．７、１２．５、１４．９、１６．９、１７．９、２１．３、２４．０、２５．２、２５．９、２７．０、及び２７．５±０．２角度２−シータにおいてピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする結晶II型ザレプロン。
【請求項２７】
以下のステップ：
（ａ）水に混合性又はかなり溶解性の有機溶媒中でザレプロンの溶液を形成し、
（ｂ）前記溶液を水と接触させて、ザレプロンの結晶を誘導し、そして
（ｃ）前記有機溶媒と水からII型ザレプロンを分離する、
を含む、請求項２６に記載のザレプロンの製造方法。
【請求項２８】
請求項２６に記載のザレプロンを含む医薬組成物。
【請求項２９】
前記ザレプロン溶液の体積対当該溶液がそれと接触するところの水の体積の比が、約１：３である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ザレプロンの溶液がそれと接触するところの水の温度が約０℃である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２８に記載の医薬組成物を投与することによる不眠症の治療方法。
【請求項３２】
１５．４、１８．１、２１．１、２６．８、及び２７．５±０．２角度２−シータにおいてピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする結晶III型ザレプロン。
【請求項３３】
１１．６、１７．６、１９．０、２０．０、及び２２．２角度２−シータにおけるＸ−線回折ピークをさらに特徴とする、請求項３２に記載の結晶III型ザレプロン。
【請求項３４】
以下の：
（ａ）アセトニトリル中でザレプロンの溶液を形成し、
（ｂ）高温で前記溶液に水を添加し、
（ｃ）冷却により前記溶液からザレプロンを沈殿させ、そして
（ｄ）前記アセトニトリルと水からIII型ザレプロンを分離する、
を含む、請求項３２に記載のザレプロンの製造方法。
【請求項３５】
請求項３２に記載のザレプロンを含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の医薬組成物を投与することによる不眠症の治療方法。
【請求項３７】
８．１、１４．５、１７．３、２１．３±０．２角度２−シータにおいてピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする結晶IV型ザレプロン。
【請求項３８】
１０．６、１１．１、１４．１、１５．６、１８．０、１８．２、２０．１、２０．３、２４．３、２５．０、２５．９、２６．７、２７．９、及び２９．５±０．２角度２−シータにおけるＸ−線回折ピークをさらに特徴とする、請求項３７に記載の結晶IV型ザレプロン。
【請求項３９】
以下のステップ：
（ａ）２−プロパノール、及びテトラヒドロフランと水の混合液から成る群から選ばれる溶媒系中でザレプロンの溶液を形成し、
（ｂ）前記溶液からザレプロンを沈殿させ、そして
（ｃ）前記溶媒系からIV型ザレプロンを分離する、
を含む、請求項３７に記載のザレプロンの分離方法。
【請求項４０】
請求項３７に記載のザレプロンを含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の医薬組成物を投与することによる不眠症の治療方法。
【請求項４２】
８．０、１４．８、１７．０±０．２角度２−シータにおいてピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする結晶Ｖ型ザレプロン。
【請求項４３】
１０．７、１１．０、１２．５、１５．４、１６．５、１７．７、１８．２、２１．３、２５．７、２６．５±０．２角度２−シータにおけるＸ−線回折ピークをさらに特徴とする、請求項４２に記載の結晶Ｖ型ザレプロン。
【請求項４４】
請求項４３に記載のザレプロンを含む医薬組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の医薬組成物を投与することによる不眠症の治療方法。
【請求項４６】
以下のステップ：
（ａ）高温で液体中でザレプロンの懸濁液を形成し、
（ｂ）当該懸濁液を冷却し、そして前記液体からＩ型ザレプロンを分離する、を含むＩ型ザレプロンの製造方法。
【請求項４７】
前記液体が沸騰水である、請求項４６に記載のＩ型ザレプロンの製造方法。
【請求項４８】
前記液体が高沸炭化水素である、請求項４６に記載のＩ型ザレプロンの製造方法。
【請求項４９】
以下のステップ：
（ａ）ザレプロンを溶融し、
（ｂ）冷却により当該ザレプロンを固化し、そして
（ｃ）当該固化したザレプロンを粉砕して、Ｉ型ザレプロンを作る、
を含むＩ型ザレプロンの製造方法。
【請求項５０】
以下のステップ：
（ａ）加熱により有機溶媒中にザレプロンを溶解し、
（ｂ）冷却によりザレプロンの沈殿を誘導し、そして
（ｃ）Ｉ型ザレプロンを分離する、
を含むＩ型ザレプロンの製造方法。
【請求項５１】
以下のステップ：
（ａ）加熱により有機溶媒中にザレプロンを溶解し、
（ｂ）当該溶液に非極性有機反溶媒を添加し、
（ｃ）冷却によりザレプロンの沈殿を誘導し、そして
（ｄ）Ｉ型ザレプロンを分離する、
を含むＩ型ザレプロンの製造方法。
【請求項５２】
以下のステップ：
（ａ）水混和性有機溶媒にザレプロンを溶解し、
（ｂ）透明な溶液を保ちながら、当該溶液に水を添加し、
（ｃ）ゆっくりと冷却することによりザレプロンの沈殿を誘導し、そして
（ｄ）Ｉ型ザレプロンを分離する、
を含むＩ型ザレプロンの製造方法。
【請求項５３】
少なくとも約９８．５％の純度をもつ純粋なザレプロン。
【請求項５４】
アセトニトリルとギ酸アンモニウム・バッファーを含む溶離液を用いて３μｍ  ＰＲ−１８カラムを用いたＨＰＬＣにより純度が測定される、請求項５３に記載の純粋なザレプロン。
【請求項５５】
少なくとも９９％の純度をもつ純粋なザレプロン。
【請求項５６】
アセトニトリルとギ酸アンモニウム・バッファーを含む溶離液を用いて３μｍ  ＰＲ−１８カラムを用いたＨＰＬＣにより純度が測定される、請求項５５に記載の純粋なザレプロン。
【請求項５７】
位置異性体を本質的に含まない、請求項５６に記載の純粋なザレプロン。
【請求項５８】
Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド。
【請求項５９】
Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミドの製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）水と、カルボン酸基をもたない少なくとも１の水混和性有機化合物との液体反応媒質中で、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド、３−アミノ−４−シアノピラゾール、及び強酸の混合物を反応させ、
（ｂ）上記反応混合物を中和して、粗生成物を沈殿させ、そして
（ｃ）溶離液としてクロロホルムとアセトンの混合液を用いたシリカ・ゲル・カラム上のクロマトグラフィーにより、粗生成物の他の成分からＮ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミドを分解する、
を含み、ここで、モル基準での前記強酸の量が、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド又は３−アミノ−４−シアノピラゾールの内過剰であるものの量の少なくとも１０倍であるか、又はそれらがほぼ等モル量で使用される場合、それらの内のいずれかの少なくとも１０倍である、前記方法。
【請求項６０】
前記強酸の量が、モル基準で、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド又は３−アミノ−４−シアノピラゾールの内過剰であるものの量の少なくとも２０倍であるか、又はそれらがほぼ等モル量で使用される場合、それらの内のいずれかの少なくとも２０倍である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
以下のステップ：
（ａ）アセトニトリル：水（１：１）希釈物中にザレプロン・サンプルを溶解し、
（ｂ）１００mm×４mm，３μｍ  ＲＰ−１８  ＨＰＬＣカラムに上記サンプル溶液（約１０μｌ）をインジェクトし、
（ｃ）溶離液としてアセトニトリル（２８容量％）とギ酸アンモニウム・バッファー（７２容量％、０．００５Ｍ、pH＝４）の混合物を用いて、１ml／分で上記カラムから上記サンプルを溶離させ、そして
（ｄ）ＵＶ検出器により２４５nm波長における関連サンプルのザレプロン含有量を計測する、
を含むザレプロンのＨＰＬＣアッセイ法。
【請求項６２】
以下のステップ：
（ａ）アセトニトリル：水（１：１）希釈液中にザレプロン・サンプルを溶解し、
（ｂ）２５０mm×４．６mm，５μｍ  ＲＰ−１８  ＨＰＬＣカラムに上記サンプル溶液（約１０μｌ）をインジェクトし、
（ｃ）以下の：
【表１】
2005523874.tif 000012
に示す特性表に従いアセトニトリル（Ａ）とギ酸アンモニウム・バッファー（Ｂ，０．００５Ｍ，pH＝４）の混合物を用いて１ml／分でグラジエント溶離させ、
（ｄ）ＵＶ検出器及び適当な記録装置を用いて２４５nm波長における各不純物の量を計測する、
を含むザレプロン中の不純物量のＨＰＬＣ定量法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００２年６月１２日に出願された米国特許出願第１０／１７０，６７３号の利益を請求する。本願は、２００１年８月１日に出願された米国プロビショナル特許出願第６０／３０９，３９１号；２００１年９月６日に出願された同第６０／３１７，９０７号；及び２００２年６月１２日に出願された同第６０／３８８，１９９号の利益をも請求する。これら出願の全てを本願明細書中に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗不安薬、抗てんかん薬、鎮静剤、催眠薬、及び骨格筋弛緩剤の、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）に関する。より特に、本発明は、ザレプロンの終番プロセスに、及び当該終番プロセスにおける調整により得られうる当該薬物の特定の結晶型に関する。本発明は、Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセタミド（４）、ザレプロンの位置異性体にも関する。本発明は、さらに、ザレプロンの分析及びアッセイのためのＨＰＬＣ法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ザレプロンは、抗不安、抗てんかん、鎮静、及び催眠特性を有する。これは、不眠症の短期間治療のために米国ＦＤＡにより認可されており、そして商品名Ｓｏｎａｔａ（商標）の下で処方により入手されうる。ザレプロンの分子構造は知られており、そして以下の
【化１】
2005523874.tif 000002
として表される。
【０００４】
ザレプロンのＩＵＰＡＣ名は、Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセタミドである。
【０００５】
米国特許第４，６２６，５３８号（'５３８特許）は、ザレプロン及び構造物に関連する化合物の一般製造方法を提供する。'５３８特許の実施例２においては、Ｎ−（３−アセチルフェニル）エタンアミド１を、ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタールと反応させて、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル）〕フェニル〕−Ｎ−アセトアミド２が作られる。'５３８特許の実施例７においては、アセトアミド２の第１アミドを、ヨウ化エチルでアルキル化して、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド３を形成する。ザレプロンは、還流氷酢酸中でエチルアセトアミド３と３−アミノ−４−シアノピラゾール４を縮合することにより実施例４において調製された。ザレプロンは、飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で不揮発性物質を分配させ、有機相を乾燥させ、吸着剤（ケイ酸マグネシウム）に有機相を通過させ、ヘキサンを有機相に添加し、有機相を冷却し、そして有機相中で形成する固体を回収することにより、調製された。その生成物は、１８６〜１８７℃の融点をもつと報告される。合成の概要をスキーム１に示す。'５３８特許は、上記反応のいずれかに副生成物が形成されたことを示しておらず又は副生成物が形成した場合、それらがザレプロンからどのようにして分離されることができたかを説明していない。
【０００６】
【化２】
2005523874.tif 000003
【０００７】
米国特許第５，７１４，６０７号（'６０７特許）は、ザレプロンの改良された製造方法を記載する。'６０７特許によれば、'５３８特許製法の最終ステップが約１０（ｖ／ｖ）％〜約８５（ｖ／ｖ）において水を酢酸溶媒に添加することにより修正する場合、改善された収率及び純度で、ザレプロンが得られうる。'６０７特許が記載するように、その改良された条件は、約３〜３．５時間から約１〜３．５時間に、その反応時間を短縮する。'６０７特許の表１によれば、ザレプロンは、８１．７〜９０％の収率で、かつ、９８．７７〜９９．４％のＨＰＬＣ純度で、得られた。その各実施例において、ザレプロンは、水と酢酸の混合物であった反応混合物からの結晶化により得られた。'５３８特許は、副生成物が当該製法において形成されたことを示しておらず又は副生成物が形成された場合それがザレプロンからどのようにして分類されることができたかについて説明していない。
【０００８】
ともに譲渡された係属中米国特許出願第１０／１７０，６７３号は、水と水混和性有機化合物を含む反応媒質中でＮ−エチルアセトアミド３とピラゾール４又はそれらの酸付加塩を縮合することによるザレプロンの製造方法を開示している。
２００２年６月１２日出願された米国特許出願第１０／１７０，６７３号を、全体として本願明細書中に援用する。
【０００９】
新規医薬品の販売許可を得るためには、製造者は、規制官庁に、その医薬品が人体投与に適したものであることを示す証拠を提出しなければならない。このような提出物は、とりわけ、不純物が存在しないこと又は微量のみ存在することを証明するための当該医薬品の不純物特性を示す分析データを含まなくてはならない。このような証明のためには、不純物を検出することができる分析方法、並びにその同定及びアッセイのための参照標準が必要である。また、このような分析方法における参照標準も必要である。
【００１０】
米国ＦＤＡの医薬評価及び試験センター（The U.S. Food and Drug Administration's Center for Drug Evaluation and Research (CDER)）は、新薬及びジェネリック薬の申請者はその活性成分中０．１％以上の有機不純物を同定すべきことを推奨するガイドラインを公表している。“Guide line on Impurities in New Drug Substances”61 Fed. Reg. 371 (1996）、“Guidance for Industry ANDAs：Impurities in Drug Substances”64 Fed. Reg. 67917 (1999）。不純物がヒト代謝産物でなく、安全性について試験されていないか、又は臨床試験において安定であることが示された製剤中に存在しない場合、ＣＤＥＲは、さらに、医薬申請者は、０．１％未満に、活性生物中の不純物の量を低減すべきことを推奨する。したがって、薬理学及び毒理学が試験されうるように医薬物質中の不純物を単離する必要が在る。
【００１１】
多型及び偽多型を含む結晶型（Crystalline forms）は、同一構造式を共有するが、その単位格子内の異なるコンホメーション及び／又は配向に因り異なる物理特性を有する別個の固体である。結晶型間で変化しうる１の物理特性は溶解度であり、これは医薬の生物学的利用能に影響を及ぼしうる。化合物の結晶型は、粉末Ｘ−線回折スペクトロスコピーにより実験室内で区別されうる。結晶型（すなわち、多型及び偽多型）及び多型の医薬適用の一般レビューに関しては、G.M.Wall, Pharm Manuf 3, 33 (1986)；J.K.Haleblian and W.McCrone, J. Pharm. Sci., 58,911 (1969)；及びJ.K.Haleblian, J.Pharm. Sci., 64, 1269 (1975）を参照のこと。
【００１２】
医薬として有用な化合物の新規結晶型の発見は、医薬品の性能特性を改良するための新たな機会を提供する。それは、配合科学者が、例えば標的化された放出特性又は他の所望の特性をもつ薬物の医薬投与形態を設計するために利用することができる材料のレパートリーを拡大する。本発明は、ザレプロンの４つの新規結晶型を提供する。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約
以下の構造式：
【化３】
2005523874.tif 000004
を有するＮ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド５は、米国特許出願第１０／１７０，６７３号中に開示された反応の縮合ステップにおいて、微量副生成物として形成される。この化合物は、化学文献中には先に知られておらず、そして以下に討議するように、それは、ザレプロンの合成における参照標準として役立ちうる。化合物５は、縮合複素環系上のＮ−エチル−Ｎ−アセチルアミノフェニル基の位置においてザレプロンとは異なる、ザレプロンの位置異性体である。位置異性体５の形成は、（１）水の除去、及び共役Ｃ＝Ｃ２重結合上のピラゾールの２−窒素原子のミカエル型付加による、シアノピラゾール４の３−アミノ基の１，２付加、又は（２）ピラゾールの２−窒素原子のミカエル付加、及びケト基上の３−アミノ基の環化、のいずれかを原因とすることができる。いずれのメカニズムによるかを問わず、ザレプロンの実施可能な製造においては不所望の微量副生成物が存在するという暗黙の事実が存在する。
【００１４】
同第１０／１７０，６７３特性出願中に言及された条件下では、位置異性体５は、典型的には、所望の異性体に対して約０．２〜０．５％の程度まで形成される。
したがって、本発明は、Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミドに関し、これを、「ザレプロン位置異性体」又は「ザレプロンの位置異性体」という。
【００１５】
他の局面においては、本発明は、水と、カルボン酸基を含まない少なくとも１の水混和性有機化合物との液体反応媒質中で、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド、３−アミノ−４−シアノピラゾール、及び強酸の混合物を反応させ、上記反応混合物を中和して、粗生成物を沈殿させ、そして溶離液としてクロロホルムとアセトンの混合物を用いたシリカ・ゲル・カラム上のクロマトグラフィーにより粗生成物の他の成分からＮ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミドを分離するステップを含み、ここで、上記強酸の量が、モル基準で、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド又は３−アミノ−４−シアノピラゾールのいずれか過剰な方の量の少なくとも１０倍の量であるか、又はそれらがほぼ等モル量で使用される場合、それらのいずれかの量の少なくとも１０倍である、方法に関する。
【００１６】
他の局面においては、本発明は、水と、カルボン酸基を含まない少なくとも１の水混和性有機化合物との液体反応媒質中で、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド、３−アミノ−４−シアノピラゾール、及び強酸の混合物を反応させ、上記反応混合物を中和して、粗生成物を沈殿させ、そして溶離液としてクロロホルムとアセトンの混合物を用いたシリカ・ゲル上のクロマトグラフィーにより粗生成物の他の成分からＮ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミドを分離するステップを含み、ここで、上記強酸の量は、モル基準で、Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド又は３−アミノ−４−シアノピラゾールのいずれか過剰の方の量の少なくとも２０倍の量であるか、又はそれらがほぼ等モル量で使用される場合それらのいずれかの量の少なくとも約２０倍の量である、方法に関する。
【００１７】
ザレプロンと位置異性体５は、それらの構造が類似するので、分離が困難である。その位置異性体と混合されているザレプロンの精製方法の必要性が製薬分野において存在する。本発明はこの必要性を、そして上記２つの化合物の分離に有効である沈殿プロセスに伴う要求を満足させる。本発明に係るザレプロンの精製方法は、多くの他の不純物を低下させ又は除去する際にも有効であることが理解されよう。
【００１８】
したがって、他の局面においては、本発明は、ザレプロンの、例えば、いずれかの入手源からの粗ザレプロンから形成された溶液から、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させることにより、ザレプロン位置異性体その他の不純物と混合状態にある粗ザレプロンの精製方法を提供する。
【００１９】
上記溶液は、高温で有機溶媒中にいずれかの入手源から得られた粗ザレプロンを溶解することにより形成されうる。精製されたザレプロンは、上記高温から上記溶液を冷却することにより、反溶媒を使用することにより、又は反溶媒と冷却の両者の使用により、上記溶媒から沈殿させることができる。本発明の１の態様においては、反溶媒（ａｎ  ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）は、高温で上記溶液で添加される。上記精製方法により、位置異性体を本質的に含まないザレプロンが得られうる。
【００２０】
他の局面においては、本発明は、いずれかの入手源からの粗ザレプロンから形成された溶液から、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させることにより、ザレプロン位置異性体その他の不純物と混合状態にあることができるザレプロンを精製する方法を提供する。上記溶液は、高温で有機溶媒中に粗ザレプロンを溶解することにより形成されることができ、ここで、この有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、芳香酸炭化水素、ハロゲン化炭化水素、それらのいずれかの混合物、及びそれらの内の１以上と水との混合物から成る群から選ばれる。精製されたザレプロンは、高温から上記溶液を冷却することにより、反溶媒を使用することにより、又は反溶媒と冷却の両者を使用することにより、上記溶液から沈殿されうる。上記方法の１の態様においては、反溶媒が、高温で上記溶液に添加される。上記精製方法により、位置異性体その他の不純物を本質的に含まないザレプロンが得られうる。
【００２１】
さらに他の局面においては、本発明は、いずれかの入手源からの粗ザレプロンから形成された溶液から、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させることにより、ザレプロン位置異性体その他の不純物との混合状態であることができるザレプロンを精製する方法を提供する。上記溶液は、高温で有機溶媒中で粗ザレプロンを溶解することにより形成されることができ、ここで、この有機溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチル・エチル・ケトン、メチル・イソブチル・ケトン、テトラヒドロフラン、ジエチル・エーテル、メチルｔ−ブチル・エーテル、酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、アクリロニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、及びクロロホルムから成る群から選ばれる。精製されたザレプロンは、高温から上記溶液を冷却することにより、反溶媒の使用により、又は反溶媒と冷却の両者の使用により、上記溶液から沈殿されうる。上記方法の１の態様においては、反溶媒は、高温で上記溶液に添加される。上記精製方法により、位置異性体その他不純物を本質的に含まないザレプロンが得られうる。
【００２２】
他の局面においては、本発明は、粗ザレプロンから形成された溶液から、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させることにより、ザレプロン位置異性体その他の不純物と混合状態にあることができるザレプロンの精製方法を提供する。上記溶液は、高温で有機溶媒中に粗ザレプロンを溶解させることにより形成されることができ、そして約１００mM〜約１Ｍの間の濃度をもつことができる。精製されたザレプロンは、高温で上記溶液を冷却することにより、反溶媒を使用することにより、又は反溶媒と冷却の両者を使用することにより、上記溶液から沈殿されうる。
【００２３】
したがって、他の局面においては、本発明は、いずれかの入手源からの粗ザレプロンから形成された溶液から、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させることにより、ザレプロン位置異性体その他の不純物と混合状態にあることができるザレプロンの精製方法を提供する。上記溶液は、高温で有機溶媒（特に、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はアセトン）中に粗ザレプロンを溶解させることにより形成されうる。反溶媒（特に、水）が、上記溶媒を高温下に保ちながら、添加される。精製されたザレプロンは、高温から上記溶液を冷却することにより、反溶媒を使用することにより、又は反溶媒と冷却の両者を使用することにより、上記溶液から沈殿されうる。上記方法の１の態様においては、反溶媒は、高温で上記溶液に添加される。
【００２４】
さらに他の局面においては、本発明は、いずれかの入手源からの粗ザレプロンから形成された溶液から、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させることにより、ザレプロン位置異性体その他の不純物と混合状態にあることができるザレプロンの精製方法を提供する。上記溶液は、高温で有機溶媒中に粗ザレプロンを溶解させることにより形成されうる。精製されたザレプロンは、高温から上記溶液を冷却することにより、反溶媒を使用することにより、又は反溶媒と冷却の両者を使用することにより、上記溶液から沈殿されうる。上記精製方法により、上記方法における出発材料として使用された粗ザレプロンに比較して、少なくとも約５０％、及び約７０％程少ないザレプロン位置異性体を有するザレプロンが得られる。
【００２５】
他の局面においては、本発明は、いずれかの入手源からの粗ザレプロンから形成された溶液から、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させることにより、ザレプロン位置異性体その他の不純物と混合状態にあることができるザレプロンの精製方法を提供する。上記溶液は、高温でアセトニトリルとエタノールから選択される有機溶媒中に粗ザレプロンを溶解することにより形成されうる。反溶媒は、上記溶液を高温に保ちながら、添加される。アセトニトリルが上記溶媒であるとき、水が上記反溶媒である。エタノールが上記溶媒であるとき、ヘキサンが上記反溶媒である。精製されたザレプロンは、高温から上記溶液を冷却することにより上記溶液から沈殿されうる。
【００２６】
他の局面においては、本発明は、エタノール中にザレプロンを含有する固体の溶液を形成し、水である反溶媒を使用して、上記溶液を形成するために使用したザレプロン含有固体に比較して、ザレプロンが濃縮された固体を沈殿させ、上記ザレプロンが濃縮されている沈殿した固体を単離し、エタノール中に上記ザレプロンが濃縮された沈殿された固体の溶液を形成し、上記直前のステップの溶液から、反溶媒の助けを借りずに、ザレプロンがさらに濃縮された固体を沈殿させ、そして上記のザレプロンがさらに濃縮された固体を単離する、ステップを含む、ザレプロンの精製方法に関する。
【００２７】
上記精製方法から得られる本質的に純粋なザレプロンの特徴付けは、特定の方法態様がザレプロンの新規結晶型を生成するという発見を導いた。したがって、本発明は、溶媒、反溶媒、及び／又は他の条件の適当な選択により上記精製方法のステップの手順により得られうるザレプロンの新規結晶型をさらに提供する。
【００２８】
したがって、１の局面においては、本発明は、７．９、１０．７、１２．５、１４．９、１６．９、１７．９、２１．３、２４．０、２５．２、２５．９、２７．０、及び２７．５±０．２角度２−シータにおいてピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする結晶II型ザレプロンを提供する。
【００２９】
他の局面においては、本発明は、１５．４、１８．１、２１．１、２６．８、及び２７．５±０．２角度２−シータにおいてピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする結晶III型ザレプロンを提供する。
【００３０】
さらに他の局面においては、本発明は、１５．４、１８．１、２１．１、２６．８、及び２７．５±０．２角度２−シータにおいてピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする結晶III型ザレプロンを提供し、そしてさらに、１１．６、１７．６、１９．０、２０．０、及び２２．２角度２−シータにおけるＸ−線回折ピーク（反射）を特徴とする。
【００３１】
さらに他の局面において、本発明は、８．１、１４．５、１７．３、２１．３±０．２角度２−シータにおいてピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする結晶IV型ザレプロンを提供する。
【００３２】
他の局面においては、本発明は、８．１、１４．５、１７．３、２１．３±０．２角度２−シータにおけるピークをもつ粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とし、そしてさらに、１０．６、１１．１、１４．１、１５．６、１８．０、１８．２、２０．１、２０．３、２４．３、２５．０、２５．９、２６．７、２７．９、及び２９．５±０．２角度２−シータにおけるＸ−線回折ピークを特徴とする結晶IV型ザレプロンを提供する。
【００３３】
さらに他の局面においては、本発明は、８．０、１４．８、及び１７．０±０．２角度２−シータにおいてＸ−線回折ピークを特徴とする結晶Ｖ型ザレプロンに関する。
【００３４】
さらに他の局面においては、本発明は、８．０、１４．８、及び１７．０±０．２角度２−シータにおけるＸ−線回折ピークを特徴とし、そしてさらに、１０．７、１１．０、１２．５、１５．４、１６．５、１７．７、２１．３、２５．７、及び２６．５±０．２角度２−シータにおけるＸ−線回折ピークを特徴とするＶ型ザレプロンに関する。
【００３５】
他の局面においては、本発明は、水に混和性であるか又は水にかなり溶解する有機溶媒中にザレプロンの溶液を形成し、上記溶液を水と接触させ、そして上記有機溶媒と水からII型ザレプロンを分離するステップを含む、結晶II型ザレプロンの製造方法を提供する。
【００３６】
他の局面においては、本発明は、水と混和性であるか又は水にかなり溶解する有機溶媒中にザレプロンの溶液を形成し、上記溶液を、場合により約０℃まで冷却した、その３倍容量の水と接触させて、ザレプロンの結晶化を誘導し、そして上記有機溶媒と水からII型ザレプロンを分離するステップを含む、結晶II型ザレプロンの製造方法を提供する。
【００３７】
他の局面においては、本発明は、アセトニトリル中にザレプロンの溶液を形成し、高温で上記溶液に水を添加し、冷却により上記溶液からザレプロンを沈殿させ、そして上記アセトニトリルと水からIII型ザレプロンを分離させるステップを含む、結晶III型ザレプロンの製造方法を提供する。
【００３８】
さらに他の局面においては、本発明は、２−プロパノール、及びテトラヒドロフランと水の混合液から成る群から選ばれる溶媒系中にザレプロンの溶液を形成し、上記溶液からザレプロンを沈殿させ、そして上記溶媒系からIV型ザレプロンを分離するステップを含む、結晶IV型ザレプロンの製造方法を提供する。
【００３９】
本発明は、ザレプロンの知られた結晶型の新規製造方法をさらに提供する。
したがって、１の局面においては、本発明は、２つだけ挙げるとすれば沸騰水又は高沸炭化水素であることができる液体中に、高温で、ザレプロンの懸濁液を形成し、上記懸濁液を冷却し、そして上記液体からＩ型ザレプロンを分離するステップを含む、Ｉ型ザレプロンの製造方法を提供する。
【００４０】
他の局面においては、本発明は、ザレプロンを溶融し、冷却により上記ザレプロンを固化し、そして上記固化したザレプロンを粉砕してＩ型ザレプロンを得るステップを含む、Ｉ型ザレプロンの製造方法を提供する。
【００４１】
さらに他の局面においては、本発明は、加熱により有機溶媒中にザレプロンを溶解させ、得られた溶液に非極性反溶媒を場合により添加し、冷却によりザレプロンの沈殿を誘導し、そしてＩ型ザレプロンを分離するステップを含む、結晶Ｉ型ザレプロンの製造方法を提供する。
【００４２】
さらなる局面においては、本発明は、加熱により有機溶媒中にザレプロンを溶解させ、上記溶液に非極性有機反溶媒を添加し、冷却によりザレプロンの沈殿を誘導し、そしてＩ型ザレプロンを分離するステップを含む、Ｉ型ザレプロンの製造方法に関する。
【００４３】
本願明細書中に記載するザレプロンの結晶型のいずれかを、単独で又は併合して含有する医薬組成物、及びこれら医薬組成物のいずれかを使用した、例えば、不眠症の治療方法も提供される。
【００４４】
さらに他の局面においては、本発明は、ザレプロンの分析及びアッセイのためのＨＰＬＣ法をも提供する。
【００４５】
他の局面においては、本発明は、アセトニトリル：水（１：１）希釈液中にザレプロン・サンプルを溶解させ、上記サンプル溶液（約１０μｌ）を１００mm×４mm，３μｍ  ＰＲ−１８  ＨＰＬＣカラムにインジェクトし、溶離液としてアセトニトリル（２８vol％）とギ酸アンモニウム・バッファー（７２vol％，０．００５Ｍ，pH＝４）との混合液を用いて１ml／分で上記カラムから上記サンプルを溶離させ、そしてＵＶ検出器を用いて２４５nm波長で関連サンプルのザレプロン含有量を計測するステップを含む、ザレプロンのＨＰＬＣアッセイ法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
好ましい態様の説明
本発明は、ザレプロン位置異性体その他の不純物と混合されることができる粗ザレプロンの純度を高めるように特に改良された方法を提供する。本発明は、上記混合物を位置異性体（５）について濃縮し、それにより位置異性体の単離を容易にする方法をも、本発明のさらに他の態様において、提供する。
【００４７】
本発明のいくつかの態様において有用な粗ザレプロンは、例えば、米国特許第４，６２６，５３８号、同第５，７１４，６０７号、及び米国特許出願第１０／１７０，６７３号中に記載されるような、化学合成の縮合された、未精製の又は部分精製された最終生成物として、又はいずれかの源から、提供されうる。
【００４８】
化合物Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド（５）、ザレプロンの位置異性体は、３−アミノ−４−シアノピラゾールとＮ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミドから出発するザレプロンの合成における主な不純物として発見されている。米国プロビジョナル特許出願第６０／２９７，６３５号中に開示された反応条件下では、上記位置異性体不純物の量は、粗生成物中約０．２〜０．５％（ＨＰＬＣ）である。この不純物の量は、その反応条件に高く依存し、そして以下に記載するように、その反応条件は、形成される位置異性体の量を最大化し、それによりその単離及び特徴付けを容易にするように操作されうる。
【００４９】
したがって、他の態様においては、本発明は、水中で酸の存在下、又は酸の存在下水と水混和性有機溶媒との混合液中で、３−アミノ−４−シアノピラゾールとＮ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミドを反応させることにより、それらから出発して、新規なＮ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド（５）を製造する方法を提供する。位置異性体（５）の量は、上記合成における高濃度の強酸の使用により５％まで（ＨＰＬＣ）上昇しうる。これは、上記新規化合物の単離及び特徴付けを容易にする。
【００５０】
上記反応は、２０〜３０℃において、又は水の沸点までの高温において行われうる。２０〜３０℃の温度が好ましい。水混和性有機溶媒として、極性プロトン（例えば、酢酸、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール）又は極性非プロトン（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド）溶媒の両者が使用されうる。酸としては、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸）の両者が使用されうる。塩酸は、好ましい酸である。
【００５１】
好ましい態様においては、上記反応は、約２５℃で塩酸の存在下、水中で行われる。ザレプロンとその位置異性体（５）の混合物の単離は、蒸発、濾過、抽出により、又はこれらの方法のいずれかの組合せにより、行われうる。
【００５２】
特に好ましい態様においては、上記反応の終了後に、上記反応混合物は、水で希釈され、そして沈殿したザレプロンは、濾過により取り出される。次いで、上記濾液は中和されて、ザレプロンとその位置異性体５の混合物が沈殿される。この混合物のさらなる収穫物は、水相を、水混和性有機溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム等で抽出することにより、得られうる。
【００５３】
化合物５の単離は、クロマトグラフィーにより行われうる。カラム・クロマトグラフィー、調製的ＴＬＣ又はＨＰＬＣが適用されうる。カラム・クロマトグラフィーが好ましい。充填材として、シリカ・ゲル又は酸化アルミニウムが使用されうる。シリカ・ゲルは好ましい充填材である。溶離液として、さまざまな有機溶媒又はそれらの混合物が使用されうる。ジクロロメタンとアセトンの混合液は、カラム溶離液として好ましい。ジクロロメタン：アセトンの３：１（ｖ／ｖ）混合液が、溶離液として特に好ましい。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトロスコピーにより、並びに質量分析により、単離物５は、特徴付けられ、そしてその構造が証明された。
【００５５】
図１は、５の13Ｃ−ＮＭＲスペクトロを示す。位置異性体５の低分解能ＥＩ質量スペクトルを、図２に示す。位置異性体５の1Ｈ−ＮＭＲを図３に示す。５の1Ｈ−及び13Ｃ−ＮＭＲピークの割り当てを以下に示す。
【化４】
2005523874.tif 000005
【００５６】
【表１】
2005523874.tif 000006
【００５７】
【表２】
2005523874.tif 000007
【００５８】
本発明の他の態様によれば、ザレプロンは、ザレプロン位置異性体を含有することができる粗ザレプロンから調製される溶液からの制御された条件下での沈殿により、精製される。不純な粗ザレプロンは、より高い純度のザレプロンを得るために、上記方法の１回繰り返しに供されることができ、又は上記方法は、位置異性体を本質的に含まない、いずれかの所望の達成されうる純度レベルにおけるザレプロンを得るために、繰り返されることができる。
【００５９】
本発明の精製方法においては、ザレプロンが濃縮された固体は、有機溶媒を含む溶液から沈殿される。有機溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、及び２−プロパノール；ケトン、例えば、アセトン、メチル・エチル・ケトン、及びメチル・イソブチル・ケトン；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチル・エーテル、及びメチルｔ−ブチル・エーテル、カルボン酸、例えば、酢酸、及びプロピオン酸；カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、及び酢酸イソブチル；ニトリル、例えば、アセトニトリル、及びアクリロニトリル；芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン、及びハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、及びクロロホルム、並びにそれらの混合物を含む。場合により、水は上記有機溶媒と併合されうる。上記有機溶媒は、その凝固点、及びその溶媒が凍結しないような上記製造方法が行われるところの温度を考慮して選択される。一般に、好ましい有機溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、トルエン、及びジクロロメタンである。
【００６０】
上記溶液中のザレプロンの最適濃度は、一般に、約１００mM〜約１Ｍの、より好ましくは、約１００mM〜約７００mMの範囲内にある。上記有機溶媒は、粗ザレプロン混合物の均質な溶液を得るために、高温まで加熱されることができる。本明細書中に使用するとき、用語「高温」とは、約２５℃を上廻る温度をいう。所望の温度において沸騰する有機溶媒を使用することが便利である。上記溶液が形成されるところの温度においてザレプロンで飽和した溶液は、不飽和溶液と同様に有効に位置異性体５からザレプロンを分離させる傾向をもつ。飽和溶液を形成することが好ましい。
【００６１】
粗ザレプロンが完全に溶解した後、上記溶液からのザレプロンが濃縮された固体の沈殿は、冷却により誘導されうる。冷却は、上記溶液とヒート・シンクとの間に熱交換が生じうるところのヒート・シンクを配置することによる積極的冷却、又は積極的加熱の中断による消極的冷却の両者を含む。好ましくは、上記溶液は、低温に、より好ましくは、約５〜１０℃に冷却される。沈殿は、場合により冷却されて、反溶媒の助けを借りて、誘導されることもできる。本願明細書中に使用するとき、用語「低温」とは、約２０℃未満の温度をいう。
【００６２】
冷却は、粗ザレプロン／位置異性体混合物に比較して、ザレプロンが濃縮された固体の沈殿を引き起こす。
上記溶液からザレプロンが濃縮された固体を沈殿させた後、その固体は、精製された固体を得るために、ザレプロンが減少した溶液から分離される。分離は、液体から固体を取り出すためのいずれかの慣用技術により、例えば、濾過又はデカンテーションにより行われうる。さらに、分離は、場合により、慣用の洗浄、及び上記固体の乾燥を含み、これらは本実施例に示すようなものである。
【００６３】
上記精製方法の１の態様においては、反溶媒が、上記溶液に添加される。本願明細書中に使用するとき、用語「反溶媒」とは、その中でザレプロンがほとんど溶解せず、そして上記方法の間に分離液相を形成しないようないずれかの液体を意味する。好ましい反溶媒は、脂肪族炭化水素と水を含み、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルと水が好ましく、ヘキサンと水が最も好ましい。反溶媒対有機溶媒の比は、約１：１〜約４：１、より好ましくは、約１：１〜約２：１である。
【００６４】
脂肪族炭化水素反溶媒が使用されるとき、好ましい有機溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、トルエン、及びジクロロメタンである。上記反溶媒が水であるとき、好ましい有機溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、及びアセトンである。
【００６５】
反溶媒を使用するとき、低濃度レンジで働くことが好ましい。反溶媒が添加されるとき、上記有機溶媒中のザレプロンの好ましい濃度範囲は、約１００mM〜約４００mMである。上記反溶媒は、雲又は沈殿の出現前に上記溶液に好ましくは添加され、より好ましくは、上記反溶媒は高温で添加される。
【００６６】
上記反溶媒は、過剰の溶解していない固体を除去する必要性を伴わずに、飽和した又はほとんど飽和した溶液を形成することを助けるために使用されうる。ザレプロンと上記位置異性体の不飽和溶液は、上記有機溶媒中に形成される。上記反溶媒は、ザレプロンが沈殿し始めるまで、上記溶液に添加される。次いで、温度が高められ、そして／又は沈殿したザレプロンが再び溶液になるまで、追加の有機溶媒が添加され、そしてこの精製方法は、そのように形成された溶液からザレプロンを沈殿させるまで、続けられる。
【００６７】
特に好ましい態様においては、上記精製方法の１回の繰り返しは、５０％以上、そしてさらに７０％以上、粗ザレプロンの位置異性体含有量を低下させうる。このような低下は、ザレプロンと位置異性体５の間の構造類似性を考慮すると、高く有効である。上記精製プロセスを１回繰り返すことは、粗ザレプロン中約０．２％の値から、固体濃縮ザレプロン中約０．０３％まで、位置異性体の比率を低下させることができ、これは、上記位置異性体の８４％の除去に相当する。上記位置異性体の量のさらなる低下は、上記精製プロセスを繰り返すことにより達成されうる。
【００６８】
反溶媒の使用は、上記分離の程度を実質的に低下させずに、ザレプロンの回収を増加させる。実施例中に示すように、有機溶媒の代表的選択物とともに反溶媒を使用することは、ザレプロンの回収を画一的に上昇させた。
本発明に係る精製方法により、（本発明に係るＨＰＬＣ法に従って）０．０３３％未満の位置異性体をもつザレプロンを得ることができる。
【００６９】
したがって、他の態様においては、本発明は、少なくとも約９８．５％、そして最も好ましくは少なくとも約９９％の純度をもつザレプロンを提供する。本明細書中に使用するとき、パーセント純度とは、本明細書中に記載するＨＰＬＣ法により測定される面積パーセント純度をいう。したがって、９９％純度をもつザレプロン（又は９９％純度ザレプロン）とは、全ＨＰＬＣピーク面積の合計に対するザレプロンのＨＰＬＣピーク面積の比×１００が９９であることを意味する。
【００７０】
上記精製方法のいくつかの態様は、ザレプロンの新規結晶型を生成することが発見された。上記精製方法の順次ステップ手順は、純粋又は不純なザレプロンから新規（型）形態を調製するために使用されうる。この新規形態は、経験的に達成される他の技術のいくつかによっても入手されうる。
【００７１】
上記新規形態は、Ｘ線回折パターンの特徴付けによりＳｏｎａｔａ（商標）において入手可能なザレプロンから区別されうる。Ｓｏｎａｔａ（商標）におけるザレプロンは、本明細書中Ｉ型と表す。ザレプロンＩ型は、１０．５、１４．５、１６．８、１７．３、１８．０（強い）、１９．０、２０．１、２１．３、２４．４、２５．９、２６．７、２９．４、３０．７±０．２角度２シータにその粉末Ｘ線回折パターンにおいて特徴的なピークをもつ（図４）。
【００７２】
ザレプロンII型は、反溶媒としての氷水、及び水混和性又は実質的に水に可溶性の有機溶媒を使用することにより上記精製方法の順次ステップ手順に従って製造されうる。特に、ザレプロンII型は、先に記載したものの中から選ばれる実質的に水に可溶性の又は水に混和性の有機溶媒中にザレプロンを溶解させることにより製造されうる。II型ザレプロンを製造するために好ましい有機溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、及びアセトンである。ザレプロンII型は、いずれかの温度において沈殿されうるが、その温度は、慣用的には、周囲温度又は高温である。ザレプロンの回収を最適化するためには、高温で上記有機溶媒をザレプロンで飽和させることが好ましい。次いで、氷水が上記混合物に添加される。上記有機溶媒対氷水の比は、約１：２〜約１：５（ｖ／ｖ）であることができ、約１：３（ｖ／ｖ）が好ましい。氷水の添加は上記混合物を冷却するであろうが、上記有機溶媒／水混合物は、必要により、好ましくは、約５〜１０℃までさらに冷却される。水が添加され、そして上記混合物が冷却される間、上記混合物は撹拌されなければならない。好ましい条件下では、II型の結晶化は、約１時間以下で実質的に完成し、その結果、それは、場合により洗浄及び乾燥を含む工程により、分離されて、結晶ザレプロンII型を得ることができる。
【００７３】
ザレプロンII型は、７．９（強い）、１０．７、１２．５、１４．９、１６．９、１７．９、２１．３、２４．０、２５．２、２５．９、２７．０、及び２７．５±０．２角度２シータに特徴的なピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする（図５）。図面中に示す上記その他のＰＸＲＤパターンは、銅陰極管及び固相検出器を備えたＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ線粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡ上で作製された。サンプルは、優先配向を低下させるために、緩やかに、かつ、陶器すり鉢（ａｇａｔｅ  ｍｏｒｔａｒ）内での粉砕を通じて、調製された。粉砕により調製されたサンプルの結晶度の損失は注記しなかった。粉末化されたサンプルを、サンプル・ホルダーの丸い空隙内に入れ、そしてガラス・プレートで圧縮して、平らな表面を形成した。３°min-1において２〜４０°２θで連続スキャンを行った。報告されたピーク位置は、±０．０５°内まで正確であったと考えられる。Ｘ線結晶図の熟練者は、異なる装置上で測定されたピーク位置が、±１°程の大きさで変動しうることを理解するであろう。
【００７４】
ザレプロンIII型は、還流アセトニトリルにザレプロンを溶解し、上記アセトニトリルに対し、約２：１（ｖ／ｖ）〜約４：１（ｖ／ｖ）の、好ましくは約３：１（ｖ／ｖ）の量で、上記還流溶液に水を添加し、そして上記混合物を、撹拌せずに約５〜１０℃に冷却することにより、製造されうる。
【００７５】
ザレプロンIII型は、ＰＸＲＤスペクトロスコピーにより特徴付けられ、１５．４、１８．１、１９．０、２１．１、２６．８、及び２７．５±０．２角度２シータに上記回折パターン内に特徴的ピークをもつことが発見された（図６）。
ザレプロンIII型は、１１．６、１７．６、１９．０、２０．０、及び２２．２±０．２角度２シータにおけるＸ線回折内のピークをさらに特徴とする。
【００７６】
IV型と命名されたザレプロンの新規結晶型は、還流において水とＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合物中にザレプロンの溶液を形成し、そしてその溶液を室温まで撹拌せずに冷却することにより製造されうる。沈殿した固体を分離することにより、ザレプロンIV型が得られる。IV型は、還流において２−プロパノール中にザレプロンの溶液を形成し、上記溶液を撹拌せずに５〜１０℃に冷却し、そして沈殿した固体を分離することによっても製造されうる。
【００７７】
ザレプロンIV型は、ＰＸＲＤスペクトロスコピーにより特徴付けられ、そして８．１、１４．５、１７．３、２１．３、２４．３、２５．０、２５．９、２６．７、２７．９、２９．５±０．２角度２シータに上記回折パターン内に特徴的ピークをもつことが発見された（図７）。
【００７８】
ザレプロンIV型は、１０．６、１１．１、１４．１、１５．６、１８．０、１８．２、２０．１、２０．３、２４．３、２５．０、２５．９、２６．７、２７．９、及び２９．５±０．２角度２−シータにおけるＸ線回折図内のピークを、さらに特徴とする。
ザレプロンのさらに他の新規結晶型、Ｖ型は、その全体を本明細書中に援用する、米国特許出願第１０／１７０，６７３号中の実施例に従って得られる。
【００７９】
ザレプロンＶ型は、ＰＸＲＤスペクトロスコピーにより特徴付けられ、そして８．０、１４．８、及び１７．０±０．２角度２−シータに上記回折パターン内に特徴的ピークをもつことが発見された（図８）。
ザレプロンＶ型は、１０．７、１１．０、１２．５、１５．４、１６．５、１７．７、２１．３、２５．７、及び２６．５±０．２角度２シータにおけるＸ線回折ピークをさらに特徴とすることができる。
【００８０】
本発明は、知られたザレプロンＩ型の新規製法をさらに提供する。結晶ザレプロンＩ型の１の製法においては、ザレプロンは、水に懸濁され、そして還流される。次いで、懸濁液は室温に冷却される。結晶が濾過され、そして乾燥されて、結晶ザレプロンＩ型が得られる。
【００８１】
ザレプロンＩ型の他の製法によれば、ザレプロンは高沸炭化水素中にスラリー化される。炭化水素は、トルエン、キシレン、テトラヒドロナフタレン、等から選ばれる。好適な温度は、約１００℃〜ザレプロンの融点の温度でありうる。高温で処理した後、上記懸濁液はその後、室温まで冷却される。上記結晶は濾過され、そして乾燥されて、結晶ザレプロンＩ型が得られる。
【００８２】
ザレプロンＩ型の製法の他の態様によれば、ザレプロンは溶融され、そして溶融されたザレプロンは室温まで冷却され、そして粉砕されて、結晶ザレプロンＩ型が得られる。
新規ザレプロンII型、III型、IV型、及びＶ型は、不眠症を患う患者の胃腸管、粘膜、及び循環系にザレプロンをデリバリーするために有用である。それらは、Ｓｏｎａｔａ（商標）の如き医薬品又は他の剤型に配合されうる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、場合により非晶質ザレプロンの他の形態及び／又は他の活性成分と混合されて、ザレプロンII型、III型、IV型、及びＶ型を含有する。上記活性成分の他、本発明の医薬組成物は、１以上の賦形剤を含有しうる。さまざまな目的のために賦形剤が上記組成物に添加される。
【００８４】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を増加させ、そして患者及び治療奉仕者がより取り扱い易いように、上記組成物を含有する医薬投与形態を形成しうる。固体組成物のための希釈剤は、例えば、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、微粉（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）セルロース、ラクトース、デンプン、プロゼラチン化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、２塩基性リン酸２水素カルシウム、３塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｂｕｄｒａｇｉｔ（商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクを含む。
【００８５】
錠剤のような剤型に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮後に上記活性成分と他の賦形剤を一緒に結合させることを助ける機能をもつ賦形剤を含みうる。固体医薬組成物のためのバインダーは、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチル・セルロース、ゼラチン、グアー・ガム、水添植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標））、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標））、液体グルコース、マグネシウム・アルミニウム・シリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標））、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンを含む。
【００８６】
患者の胃内での圧縮された固体医薬組成物の崩壊速度は、当該組成物への崩壊剤の添加により上昇されうる。崩壊剤は、アルギン酸、カルシウム・カルボキシメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標））、コロイド状２酸化ケイ素、ナトリウム・クロスカルメロース、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）、グアー・ガム、マグネシウム・アルミニウム・シリケート、メチル・セルロース、徴晶性セルロース、カリウム・ポラクリリン、粉末セルロース、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム・デンプン・グリコレート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標））、及びデンプンを含む。
【００８７】
滑沢剤は、非圧縮固体組成物の流動特性を改善し、及び投与量の正確さを改善するために添加されうる。滑沢剤として機能しうる賦形剤は、コロイド状２酸化ケイ素、３ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び３塩基性リン酸カルシウムを含む。
【００８８】
錠剤の如き剤型が、粉末組成物の圧縮により作られるとき、当該組成物は、パンチとダイからの圧縮に供される。いくつかの賦形剤と活性成分は、上記パンチとダイの表面に付着する傾向があり、これは、製品が、圧痕その他の表面不規則性をもつことを引き起こすことができる。
【００８９】
上記ダイからの製品の付着を減少させ、かつ、解放を容易にするために、上記組成物に潤沢剤を添加することができる。潤沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、水添植物油、鉱油、ポリエチレン・グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウム・ステアリル・フマレート、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【００９０】
香味剤、及び芳香強化剤は、患者により好まれる剤型を作り出す。本発明の組成物中に含まれる医薬品のために一般的な香味剤及び芳香強化剤は、マルトール、バニリン、エチル・バニリン、メンソ・クエン酸、フマル酸、エチル・マルトール、及び酒石酸を含む。
【００９１】
医薬品又は単位投与レベルの外観を改善し、そして／又はその患者による識別を容易にするために、医薬として許容される着色料を使用して、固体及び液体製剤を染色することもできる。
【００９２】
本発明の液体医薬組成物においては、II型、III型、IV型、及びＶ型、その他の固体賦形剤が、液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール又はグリセリン中に溶解又は懸濁される。
液体医薬組成物は、上記液体担体中に溶解しない活性成分又は他の賦形剤を上記組成物じゅうに均一に分散させるために乳化剤を含有することができる。本発明の液体組成物中に有用であることができる乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカンス、コンドラス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、ペクチン、メチル・セルロース、カルボマー、セトステアリル・アルコール、及びセチル・アルコールを含む。
【００９３】
本発明の液体医薬組成物は、医薬品の口あたりを改善し、そして／又は胃腸管膜を被覆するために、増粘剤を含有することもできる。このような剤は、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルシウム又はナトリウム・カルボキシメチルセルロース、セトステアリル・アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアー・ガム、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、マルトデキストリン、ポリビニル・アルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、プロピレン・グリコール、アルギネート、ナトリウム・アルギネート、ナトリウム・デンプン・グリコレート、デンプン、トラガカンス、及びキサンタン・ガムを含む。
【００９４】
甘味料、例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウム・サッカリン、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び異性化糖も、味を改善するために添加されうる。
【００９５】
保存料及びキレート化剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ・トルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン・テトラ酢酸を、保存安定性を改善するために、消化に関して安全なレベルで、添加することができる。
【００９６】
本発明に係る液体組成物は、バッファー、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含有することもできる。
【００９７】
使用する賦形剤とその量の選択は、経験に基づき、及び本分野における標準的な手順及び文献を考慮して、配合科学者により容易に決定されうる。
【００９８】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集物、及び圧縮組成物を含む。剤型は、経口、バッカル、直腸、非経口（皮下、筋中、及び静脈内を含む）、吸入、及び眼投与に好適な剤型を含む。所定の場合における最も好適な経路は、処置される症状の性質及び重度に依存するであろうけれども、本発明の最も好ましい経路は、経口である。剤型は、便利には単位投与形態で提供され、そして製薬技術分野において周知のいずれかの方法により調製されうる。
【００９９】
剤型は、錠剤、粉末、カプセル、座剤、サッシュ、トローチ、及びロゼンジの如き固体剤型、並びに液体シロップ、懸濁液、及びエリキシル剤を含む。
【０１００】
活性成分と賦形剤は、本分野において知られた方法に従って、組成物及び剤型に配合されうる。
カプセル、錠剤、及びロゼンジ、その他の固体単位投与形態は、好ましくは、約５〜約２０mgの、より好ましくは、約５mg〜約１０mgのザレプロン投与レベルを含む。
【０１０１】
さらに他の態様においては、本発明は、ザレプロンのサンプル中に存在する不純物の量を、面積パーセントにより、定量するための、不純物特性ザレプロンの測定のための新規グラジエント溶離ＨＰＬＣ法を提供する。構造が酷似する化合物（５）のピークから、及び他の不純物から、ザレプロン（１）のピークの完全な分解（分離）のために好適な上記の態様においては、本発明は、以下のステップ：
ａ．アセトニトリル：水（１：１）希釈液中にザレプロン・サンプルを溶解し、
ｂ．上記サンプル溶液（約１０μｌ）を、２５０mm×４．６mm，５μｍ  ＲＰ−１８  ＨＰＬＣカラムに、インジェクトし、
ｃ．以下の特性：
【表３】
2005523874.tif 000008
に従って、アセトニトリル（Ａ）とギ酸アンモニウム・バッファー（Ｂ，０．００５Ｍ，pH＝４）との混合液を用いて１ml／分でグラジエント溶出し、
ｄ．ＵＶ検出器及び適当な記録装置を用いて２４５nm波長で各不純物の量を計測する、
を含むＨＰＬＣ法を提供する。
【０１０２】
上記の方法においては、ザレプロンは、約１７分の保持時間をもつ。上記方法を使用した典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを図９に示す。
【０１０３】
ザレプロンを含有する医薬物質及び医薬組成物中のザレプロン及びその主不純物５のアッセイに適した他の態様においては、本発明は、以下のステップ：
ａ．アセトニトリル：水（１：１）希釈液中にザレプロン・サンプルを溶解し、
ｂ．上記サンプル溶液（約１０μｌ）を、１００mm×４mm，３μｍ  ＲＰ−１８  ＨＰＬＣカラムにインジェクトし、
ｃ．アセトニトリル（２８vol％）とギ酸アンモニウム・バッファー（７２vol％，０．００５Ｍ，pH＝４）との混合液を溶離液として使用して、１ml／分で上記カラムから上記サンプルを溶離させ、そして
ｄ．ＵＶ検出器及び適当な記録装置を使用して２４５nm波長で、上記サンプルのザレプロン含量を計測する。
を含むイソクラティックＨＰＬＣアッセイ法を提供する。
【０１０４】
上記の方法においては、ザレプロンは、約５分の保持時間をもつ。
【０１０５】
炭素−１３  ＮＭＲスペクトルとプロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＲＸスペクトロメーターを使用して、それぞれ、１２５MHzと５００MHzにおいて得られた。計測温度は２７℃であった。
【０１０６】
低分解能ＥＩ質量分析は、ＶＧ−７０３５マス・スペクトロメーター（VG Analytical, Manchester, England）を用いて得られた。イオン化エネルギーは、７０eVであり、イオン電流は、２００μＡであった。ソース温度は１５０℃であった。理論ＭＷ＝３０５．１２７；ｍ／ｚ実測＝３０５．１２８。
【０１０７】
以上、本発明のさまざまな局面を説明してきたが、以下の非制限的実施例を、特定の態様を説明するために提供する。
【実施例】
【０１０８】
実施例
一般
エチルアセトアミド３を、Precise Chemipharma PVT. Ltd. から受領して使用した。３−アミノ−４−シアノピラゾール４を、Precise Chemipharma PVT. Ltdから受領して使用した。リン酸（８５％）を、Aldrich Chemical Co. から受領して使用した。有機溶媒と反溶媒を受領して使用した。
粗ザレプロン（すなわち、出発混合物）と沈殿生成物中のザレプロンと位置異性体５を、２５４nmの波長においてＵＶ検出器を用いてＨＰＬＣにより定量した。この波長においては、ザレプロンとその位置異性体５の応答係数は同一である。
【０１０９】
調製１
ザレプロンと位置異性体５の混合物の調製
エチルアセトアミド３（２６０ｇ，１mol）と３−アミノ−４−シアノピラゾール４（１０８ｇ，１mol）を、水（７Ｌ）とエタノール（４Ｌ）の混合液中に溶解した。８５％水性リン酸（６７ml，１mol）を、添加し、そしてその混合物を室温で８時間撹拌した。次に、上記反応混合物を５℃に冷却し、そして形成した結晶生成物を、回収し、水で洗浄し、そして６０℃で乾燥させて、ザレプロン（２７５ｇ，９０．２％）を得た。これは、ＨＰＬＣにより９９．３６の純度であり、そして０．２１％の位置異性体５を含んでいた。
【０１１０】
実施例１〜８
沈殿によるザレプロンの精製
調製１において調製されたザレプロンと位置異性体５の混合物（４ｇ）を、還流有機溶媒中に溶解した。ザレプロンを完全に溶解した後、上記溶液を室温まで冷却し、そしてその後、さらに６℃まで冷却し、そしてその温度で１日間維持した。得られた結晶性固体を、濾過により回収し、新鮮冷却有機溶媒で洗浄し、それからそれを沈殿せしめ、そして真空下で６０℃で乾燥させた。さまざまな有機溶媒を用いて達成された分離を以下の表３に記録する。
【０１１１】
【表４】
2005523874.tif 000009
【０１１２】
実施例９〜２１
反溶媒を用いたザレプロンの沈殿生成
調製１において調製されたザレプロンと位置異性体５の混合物（４ｇ）を、還流有機溶媒中に溶解した。ザレプロンを完全に溶解した後、上記還流溶液に反溶媒をゆっくりと添加した。添加が完了した後、上記混合物を５℃に冷却した。得られた結晶性固体を、濾過により回収し、新鮮冷却有機溶媒で洗浄し、それからそれを沈殿せしめ、そして真空下で６０℃で乾燥させた。さまざまな有機溶媒と反溶媒の組合せを用いて達成された分離を以下の表４に記録する。
【０１１３】
【表５】
2005523874.tif 000010
【０１１４】
実施例２２
結晶ザレプロンＩ型の調製
ザレプロン（１０ｇ）を、撹拌しながら還流エタノール（１００ml）に溶解した。ヘキサン（２００ml）を、上記還流溶液に滴下した。次いで、上記混合物を、約４時間にわたり撹拌しながら５℃に冷却した。沈殿を、濾過により回収して、結晶ザレプロンＩ型（８．９ｇ，８９％）を得た。
【０１１５】
実施例２３
結晶ザレプロンII型の調製
ザレプロン（１０ｇ）を、撹拌しながら５０℃で酢酸（５０ml）に溶解した。得られた溶液を、氷水（１５０ml）に注いで、速い沈殿形成を誘導した。この沈殿を、濾過により回収して、結晶ザレプロンII型（８．５ｇ，８５％）を得た。
【０１１６】
実施例２４
結晶ザレプロンIII型の調製
ザレプロン（１０ｇ）を、撹拌しながら還流アセトニトリル（５０ml）に溶解した。水（１５０ml）を、上記還流溶液に滴下した。次いで、この透明溶液を、撹拌せずに５℃に冷却した。沈殿を濾過により回収して、結晶ザレプロンIII型（９．１ｇ，９１％）を得た。
【０１１７】
実施例２５
結晶ザレプロンIV型の調製
ザレプロン（１０ｇ）を、撹拌しながら還流２−プロパノール（１５０ml）に溶解した。この透明溶液を撹拌せずに、５℃に冷却した。この沈殿を濾過により回収して、結晶ザレプロンIV型（８．６ｇ，８６％）を得た。
【０１１８】
実施例２６
結晶ザレプロンＩ型の調製
ザレプロン（２６．８ｇ）を、還流温度においてエタノールと水の混合液（２１０と２１０cm3）中に溶解し、そしてその後、活性炭（２．７ｇ，１０ｍ／ｍ％）で処理した。この溶液を、還流温度で３０分間撹拌し、そして濾過した。この活性炭を、エタノールと水の熱混合液（３０：３０cm3）で洗浄する。この溶液を、６時間後２５℃に冷却し、そして２時間この温度で保った。結晶を濾過し、そしてエタノールと水の混合液（２０：２０cm3）で洗浄し、そして８時間６０℃真空下で乾燥させて、結晶Ｉ型ザレプロン（２２．８ｇ，８５％）を得た。
【０１１９】
実施例２７
結晶ザレプロンＩ型の調製
ザレプロン（２２．８ｇ）を、還流温度でエタノール（２３０cm3）中に溶解し、次いで、活性炭（２．３ｇ，１０ｍ／ｍ％）で処理した。この溶液を１０分間撹拌して、そして濾過した。この活性炭を熱エタノール（２０cm3）で洗浄した。この溶液を６時間後に２５℃に冷却し、そしてその温度で２時間保った。結晶を濾過し、そしてエタノール（３０cm3）で洗浄した。この生成物を８時間６０℃真空下で乾燥させて、ザレプロンＩ型を得た（１８．７ｇ，８２％）。
【０１２０】
実施例２８
Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）フェニル〕−Ｎ−エチル−アセトアミドの調製
Ｎ−〔３−〔３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニル〕−Ｎ−エチルアセトアミド（５．２ｇ，０．０２mol）と、３−アミノ−４−シアノピラゾール（２．１６ｇ，０．０２mol）を、水（５０ml）と濃塩酸（４０ml）の混合液に溶解し、そしてこの混合物を８時間室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を５℃に冷却し、そして沈殿を濾過により除去した。濾液を、濃水性アンモニア溶液により中和して、ザレプロンとその位置異性体５の混合物３８０mgを沈殿形成させ、これを濾過により回収した。この濾液を酢酸エチル１００mlで抽出して、蒸発の間に上記２種の化合物の混合物１００mgを得た。混合された上記２種の収穫物を、シリカ・ゲル・カラム（１００ｇ）に移し、そしてクロロホルムとアセトン３：１（ｖ／ｖ）の混合溶媒により溶離を行って、５の２番目の収穫物２４０mg（４％）；融点１９４〜１９６℃；
【化５】
2005523874.tif 000011
を得た。
【０１２１】
実施例２９
ザレプロン位置異性体を本質的に含有しない純粋なザレプロン
調製１において調製した粗ザレプロン（４ｇ）を、還流アセトニトリル（２０mL）に溶解した。ザレプロンが完全に溶解したとき、この溶液を、約２０℃と約２５℃の間の温度に冷却した。次いで得られた混合物を約６℃に冷却し、そして約２４時間その温度に保った。ザレプロンが濃縮された固体である沈殿を濾過により回収し、そして新鮮冷却アセトニトリルで洗浄した。
【０１２２】
ザレプロンが濃縮された固体の、上記の回収された沈殿（約２．３ｇ）を、還流アセトニトリル（約１０mL）に溶解した。この溶液を約２０℃と約２５℃の間の温度に冷却した。次いで、得られた混合物を約６℃に冷却し、そして約２４時間その温度に保った。この沈殿を、濾過により回収し、新鮮冷却アセトニトリルで洗浄し、そして真空下６０℃で乾燥させた。
【０１２３】
さらに精製したザレプロンの上記回収沈殿物は、本発明のグラジエントＨＰＬＣ法により分析され、そして＞９９％純度であることが判明した。本発明に係るグラジエントＨＰＬＣ法を使用しては、上記沈殿中に位置異性体は全く検出されなかった。このザレプロンは、位置異性体を本質的に含有していなかった。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図１は、ザレプロン位置異性体の代表的な１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２】図２は、ザレプロン位置異性体の代表的な質量スペクトルである。
【図３】図３は、ザレプロン位置異性体の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、Ｉ型ザレプロンの粉末Ｘ−線回折図を示す。
【図５】図５は、II型ザレプロンの粉末Ｘ−線回折図を示す。
【図６】図６は、III型ザレプロンの粉末Ｘ−線回折図である。
【図７】図７は、IV型ザレプロンの粉末Ｘ−線回折図である。
【図８】図８は、Ｖ型ザレプロンの粉末Ｘ−線回折図である。
【図９】図９は、本発明のＨＰＬＣ法を用いて得られたザレプロンの代表的なＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１０】図１０は、本発明の方法を用いて得られた位置異性体の代表的なＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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