(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2005523310.tif 000112式中、Ｒ１、Ｄ、Ｅ、Ｒ１２、ｐ、Ｘ１、Ｅ、Ｇ、Ｘ２およびＺは、請求項１において定義した通りである、で表される置換インドール並びに生理学的に許容し得る誘導体およびこの塩は、中枢神経系に対する特定の作用、特に５ＨＴ再取り込み阻害作用および５ＨＴＸアゴニストおよび／またはアンタゴニスト作用および特にセロトニン−アゴニストおよびアンタゴニスト特性を示し、抗精神病薬、神経遮断薬、抑うつ薬、抗不安薬および／または抗高張薬として用いることができる。これらを、さらに、脳血管性疾患、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、脳虚血、梗塞または精神病を含む神経変性疾患に対処するための興奮性アミノ酸アンタゴニストとして、用いることができる。
2005523310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005523310.tif 000100
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＡまたはＳＯ２Ａであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルまたは２〜１０個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４またはＲ２Ｒ３Ｃ−ＣＲ４Ｒ５であり、
ここで、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ａ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【化２】
2005523310.tif 000101
【化３】
2005523310.tif 000102
から選択されており、ここで、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ａまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択されており、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｗＡおよび／またはＯＯＣＲ６により単置換もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基であり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｗＡおよび／またはＯＯＣＲ６により単置換もしくは多置換されている、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基であり、
ｗは、０、１、２または３であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇまたは（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、
Ｑは、
【化４】
2005523310.tif 000103
から選択されており、
ｇは、１、２、３、４、５または６であり、
ｈおよびｋは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、互いに独立して、Ｒ２〜Ｒ５について定義した通りであり；
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｅは、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｇは、１〜４個の炭素原子を有する、随意に置換されたアルキレン基であり、ここで、置換基は、Ｒ４について示した意味から選択され、
あるいは、
ＥおよびＧは、これらが結合しているＮ原子と共に、非置換であるか、または置換５、６もしくは７員環の、単環式または二環式複素環式基であり、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個、２個または３個の他のヘテロ原子を有することができ、
Ｘ２は、結合であるか、または、独立して、Ｘ１について示した意味から選択されており、
Ｚは、Ｈであるか、または、５〜１０個の炭素原子を有する、飽和であるか、モノもしくはポリエチレン的に不飽和であるか、または芳香族の炭素環式基、あるいは４〜９個の炭素原子を有する、飽和であるか、モノもしくはポリエチレン的に不飽和であるか、または芳香族の複素環式基であり、ここで、炭素環式または複素環式基は、単置換または多置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、Ｈ以外のＲ２〜Ｒ５の意味から選択されており、およびここで、複素環式基は、互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、
並びに
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びに薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体並びにこれらの混合物。
【請求項２】
Ａが、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝状アルキルであり、
Ｄ−Ｅが、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４またはＲ２Ｒ３Ｃ−ＣＲ４Ｒ５、特にＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、独立して、Ｈ、Ａおよび３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択されており、Ｒ４が、
【化５】
2005523310.tif 000104
であり、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３および特に０または１であり；
Ｘ１が、（ＣＨＲ７）ｇまたはＱ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、
Ｑが、
【化６】
2005523310.tif 000105
から選択されており、
ｇが、１、２、３、４、５または６および特に２、３または４であり、
ｋが、０、１、２、３、４、５または６および特に１、２または３であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、独立して、Ｒ２〜Ｒ５について示した意味から選択されており；
Ｘ２が、結合であるか、または、独立して、（ＣＨＲ７）ｇまたはＱ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、
Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、（Ｏ−ＣＨＲ７）ｇ、（ＣＨＲ７−Ｏ）ｇ、（Ｏ−ＣＨＲ９ＣＨＲ１０）ｇ、（ＣＨＲ９ＣＨＲ１０−Ｏ）ｇ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＲ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており、ここで、Ｘ２中のｇは、好ましくは１または２であり、Ｘ２中のｋは、好ましくは０または１であり、
Ｒ１２が、独立して、Ｈ以外のＲ４の意味から選択されており、特に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＳＯ２ＣＨ３である、
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物並びに薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体並びにこれらの混合物。
【請求項３】
式Ｉａ
【化７】
2005523310.tif 000106
式中、
Ｒ１、Ｄ−ＥおよびＺは、上記で定義した通りであり、ここで、
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇまたは（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、
Ｑは、
【化８】
2005523310.tif 000107
から選択されており、
ｇは、１、２、３、４、５または６であり、
ｈおよびｋは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ａまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択されており、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｒ２〜Ｒ５について示した意味から選択されており；
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、５〜７個の炭素原子を有する非置換もしくは置換スピロ結合炭素環式基または、Ｎ、ＳもしくはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換スピロ結合５、６もしくは７員環複素環式基であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｘ２は、結合であるか、または、独立して、Ｘ１について示した意味から選択されており、好ましくは、結合またはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ７、ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２であり、
ｐ、ｑおよびｒは、互いに独立して、０、１、２または３であり、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、Ｈ以外のＲ４の意味から選択されており、好ましくは、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｗＡ、ＯＯＣＲ６および／またはＣ（ＮＨ）ＮＯＨである、
で表される化合物から選択された、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体並びにこれらの混合物。
【請求項４】
ａ）６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｂ）６−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｃ）６−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｄ）４−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｅ）４−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｆ）４−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｇ）５−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｈ）５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｉ）５−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｊ）５−｛３−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｋ）５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｌ）５−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｍ）５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｎ）５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｏ）５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｐ）５−［３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｑ）５−［３−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｒ）３−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ｓ）５−［３−（４−キノリン−８−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｔ）５−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｕ）１−メタンスルホニル−５−［３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デク−８−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｖ）５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｗ）５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｘ）５−｛３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｙ）３−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
ｚ）５−｛３−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ａａ）５−｛３−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｂｂ）５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｃｃ）４−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルオキシ｝ベンズアミド；
ｄｄ）６−｛３−［４−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｅｅ）６−｛３−［４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｆｆ）６−｛３−［４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｇｇ）４−［３−（４−ピラゾール−１−イルメチル−１−ピペリジル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｈｈ）Ｎ−（６−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド；
ｉｉ）５−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｊｊ）５−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｋｋ）５−［３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｌｌ）５−｛３−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｍｍ）５−｛３−［４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｎｎ）５−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｏｏ）Ｎ−（４−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）アセトアミド；
ｐｐ）５−｛３−［４−（４−ピリジン−３−イルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｑｑ）２−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
ｒｒ）５−｛３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｓｓ）（６−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバミン酸エチル；
ｔｔ）５−｛３−［４−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
ｕｕ）（６−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバミン酸メチル；
ｖｖ）２−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝チアゾール−４−カルボキサミド；
ｗｗ）４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−チオカルボキサミド；
から選択された、請求項１または２に記載の化合物並びにこれらの誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化９】
2005523310.tif 000108
式中、
Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応的にエステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム基であり、Ｒ１、Ｄ、Ｅ、Ｒ１２、ｐおよびＸ１は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【化１０】
2005523310.tif 000109
式中、
Ｌ２は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｘ２およびＺは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
および随意に、
ｃ）式Ｉで表される得られた化合物を、この塩の１種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
医薬組成物の製造方法であって、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体添加剤または補助剤を含む好適な投薬形態に変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の少なくとも１種および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種および／またはこの溶媒和物の１種を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
医薬としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
【請求項９】
興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
グリシン輸送体阻害剤としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
【請求項１１】
脳血管性疾患、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、脳虚血、梗塞または精神病を含む神経変性疾患に対処するための、興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の、５ＨＴが作用を奏する疾患の予防および／または療法のための医薬の製造への使用。
【請求項１３】
疾患が、抑うつ症、発作、脳虚血、神経遮断薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳および脊髄外傷、強迫性障害、睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢関連性記憶障害、摂食障害、例えば過食症および／または性的機能不全を含む群から選択されていることを特徴とする、請求項１２に対応する式Ｉで表される化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、統合失調症、抑うつ症、痴呆、パーキンソン病、アルツハイマー病、レーヴィ体痴呆、ハンティントン病、ツレット症候群、不安、学習および記憶機能障害、神経変性疾患および他の認知機能障害並びにニコチン依存症および疼痛の予防および／または処置のための医薬の製造への使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、脳血管性疾患、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、脳虚血、梗塞または精神病を含む神経変性疾患に対処するための医薬の製造への使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、脳血管性疾患、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、脳虚血、梗塞または精神病を含む神経変性疾患に対処するための使用。
【請求項１７】
医薬組成物の製造方法であって、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種および／またはこの溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体添加剤または補助剤を含む好適な投薬形態に変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項１８】
式ＩＩ
【化１１】
2005523310.tif 000110
式中、
Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応的にエステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム基であり、Ｒ１、Ｄ、Ｅ、Ｒ１２、ｐおよびＸ１は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩ
【化１２】
2005523310.tif 000111
式中、
Ｌ２は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｘ２およびＺは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005523310.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＡまたはＳＯ２Ａであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルまたは２〜１０個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、
【０００２】
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４またはＲ２Ｒ３Ｃ−ＣＲ４Ｒ５であり、
ここで、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ａ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【化２】
2005523310.tif 000004
【化３】
2005523310.tif 000005
から選択されており、ここで、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ａまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択されており、
【０００３】
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｗＡおよび／またはＯＯＣＲ６により単置換もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基であり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｗＡおよび／またはＯＯＣＲ６により単置換もしくは多置換されている、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基であり、
ｗは、０、１、２または３であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり；
【０００４】
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇまたは（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、
Ｑは、
【化４】
2005523310.tif 000006
から選択されており、
ｇは、１、２、３、４、５または６であり、
ｈおよびｋは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
【０００５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｒ２〜Ｒ５について示した意味から選択されており；
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｅは、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｇは、１〜４個の炭素原子を有する、随意に置換されたアルキレン基であり、ここで、置換基は、Ｒ４について示した意味から選択され、
あるいは、
【０００６】
ＥおよびＧは、これらが結合しているＮ原子と共に、非置換であるか、または置換５、６もしくは７員環の、単環式または二環式複素環式基であり、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個、２個または３個の他のヘテロ原子を有することができ、
Ｘ２は、結合であるか、または、独立して、Ｘ１について示した意味から選択されており、
Ｚは、Ｈであるか、または、５〜１０個の炭素原子を有する、飽和であるか、モノもしくはポリエチレン的に不飽和であるか、または芳香族の炭素環式基、あるいは４〜９個の炭素原子を有する、飽和であるか、モノもしくはポリエチレン的に不飽和であるか、または芳香族の複素環式基であり、ここで、炭素環式または複素環式基は、単置換または多置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、Ｈ以外のＲ２〜Ｒ５の意味から選択されており、およびここで、複素環式基は、互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、
並びに
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される置換インドール並びにこれらの塩および溶媒和物、好ましくはこれらの生理学的に許容された塩および溶媒和物並びに、特にこれらの生理学的に許容された塩に関する。
【０００７】
アミノ酸レセプターの結合部位への高い親和性を有するベンジルピペリジン誘導体は、例えば、EP 0 709 384 A1に開示されている。
【０００８】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に改善された作用プロフィル、例えば一層高い活性、一層高い選択性または一層広い使用プロフィルおよび／または一層低い重篤な副作用を有する化合物を見出す目的を有していた。好ましくは、新規な化合物を、簡単かつ安価に製造することが可能でなければならず、これらは、特に、医薬の製造に適しなければならない。
【０００９】
驚異的なことに、この目的は、式Ｉで表される化合物により達成されることが見出された。特に、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。
本発明の化合物は、中枢神経系に対する特定の作用、特に５ＨＴ再取り込み阻害作用および５ＨＴＸアゴニストおよび／またはアンタゴニスト作用を示し、ここで、ＨＴＸは、好ましくは、ＨＴ１Ａ、ＨＴ１Ｄ、ＨＴ２Ａおよび／またはＨＴ２Ｃを意味するものと解釈される。
【００１０】
この化合物が、セロトニン再取り込みを阻害するため、これらは、特に、抗精神病薬、神経遮断薬、抑うつ薬、抗不安薬および／または抗高張薬(antihypertonic)として適する。この化合物は、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト特性を示す。これらは、トリチウム標識したセロトニンリガンドの海馬レセプターへの結合(Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155)およびシナプトソームセロトニン再取り込み(Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870)を阻害する。さらに、線条体におけるＤＯＰＡ蓄積の変化および脳の種々の領域における５−ＨＴ蓄積の変化が、生じる(Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41)。５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト作用は、例えば８−ＯＨ−ＤＰＡＴにより生じたモルモット回腸の電気的に誘発された収縮の消滅の阻害により、インビトロで検出される(Fozard and Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P)。
【００１１】
５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト作用は、８−ＯＨ−ＤＰＡＴにより減少した５−ＨＴＰ蓄積の阻害(Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41)および超音波発声試験における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発効果の拮抗化(antagonisation)(DeVry, Paychpharmacol. 121 (1995), 1-26)により、エクスビボで検出される。セロトニン再取り込みの阻害を、シナプトソーム取り込み阻害(Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33)およびｐ−クロロアンフェタミン拮抗作用(Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)を用いて、エクスビボで検出することができる。さらに、鎮痛および降圧作用が、生じる。
【００１２】
従って、この化合物は、統合失調症、認知欠陥、不安、抑うつ症、悪心、遅発性運動障害、胃腸管障害、学習障害、年齢関連性記憶障害、精神病の処置のために、並びに強迫性障害（ＯＣＤ）および摂食障害（例えば過食症）に正に影響するために好適である。これらは、中枢神経系に対する作用、特に追加の５−ＨＴ１Ａアゴニストおよび５−ＨＴ再取り込み阻害作用を示す。これらは、同様に、脳梗塞（脳卒中）の結果、例えば発作および脳虚血を予防し、これに対処するために、並びに神経遮断薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病を処置するために、好適である。
【００１３】
従って、式Ｉで表される化合物は、獣医学およびヒト医学の両方において、中枢神経系の機能不全および炎症の処置に適する。これらを、脳梗塞（脳卒中）の結果、例えば発作および脳虚血を予防し、これに対処するために、並びに神経遮断薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病を処置するために、アルツハイマー病の急性および対症療法のために、並びに筋萎縮性側索硬化症の処置のために、用いることができる。これらは、同様に、脳および脊髄外傷の処置のための治療薬として適する。しかし、これらはまた、抗不安薬、抑うつ薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗高張薬のための、および／または強迫性障害、睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢関連性記憶障害、摂食障害、例えば過食症および／または性的機能不全に正に影響するための医薬活性成分として適する。
【００１４】
本発明の化合物は、特に好ましくは、高い生物学的利用能を示し、および／または脳におけるセロトニンレベルを顕著に増大させることができる。
従って、本発明は、医薬または医薬活性成分としての、本発明の化合物に関する。
従って、本発明は、本発明の化合物の、５ＨＴが作用を奏する疾患の予防および／または療法のための医薬の製造への使用に関する。
【００１５】
これらの疾患は、好ましくは、抑うつ症、発作、脳虚血、神経遮断薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳および脊髄外傷、強迫性障害、睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢関連性記憶障害、摂食障害、例えば過食症および／または性的機能不全から選択されている。
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、好ましくは、ポリアミン結合部位をアロステリックに調節する、アミノ酸レセプターの結合部位、特にＮＭＤＡレセプター（ＮＭＤＡ＝Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩）上のイフェンプロジル結合部位への特に高度な親和性を示す。
【００１７】
［３Ｈ］−イフェンプロジルについての結合試験を、Schoemaker et al., Eur. J. Pharmacol. 176, 249-250 (1990)の方法により、実施することができる。
この化合物は、脳血管性疾患を含む神経変性疾患の処置に適する。新規な化合物は、同様に、鎮痛性(analgesicsor)抗不安薬として、およびてんかん、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、脳虚血または梗塞の処置のために、用いることができる。これらはさらに、過剰に高いアミノ酸レベルにより生じた精神病の処置に適する。
【００１８】
ＮＭＤＡレセプターのグルタミン酸塩結合部位についての［３Ｈ］−ＣＧＰ−３９６５３結合試験を、例えば、Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24 (1991)中に記載されたM.A. Stills et al.の方法により、実施することができる。ＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位についての試験を、Eur. J. Pharmacol. 206, 149-154 (1991)中に記載されたM.B. Baron et al.の方法により、実施することができる。
【００１９】
パーキンソン病に対する作用、即ちヘミパーキンソン病(hemiparkinsonian)ラットにおけるＬ−ＤＯＰＡで誘発された反対側の回転の相乗作用を、U. Ungerstedt and G.W. Arbuthnott, Brain Res. 24, 485 (1970)の方法により、例証することができる。
【００２０】
この化合物は、発作の処置または予防に、並びに脳浮腫および中枢神経系の不十分な供給(undersupply)の状態、特に低酸素症または無酸素症に対する保護およびこの処置に、特に適する。
【００２１】
前述の効果を、さらに、以下の参考文献に記載されている方法により、例証するかまたはチェックすることができる：
J.W. McDonald, F.S. Silverstein and M.V. Johnston, Eur. J. Pharmacol. 140, 359 (1987); R. Gill, A.C. Foster and G.N. Woodruff, J. Neurosci. 7, 3343 (1987); J.B. Bederson et al., Stroke, 17, 472-476 (1986); S. Brint et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 8, 474-485 (1988)。
【００２２】
以下に列挙する参考文献には、ＮＭＤＡレセプターの種々の結合部位を遮断することができる種々のアンタゴニストが開示されている：
W. Danysz, C.G. Parsons, I. Bresink and G. Quack, Drug, News & Perspectives 8, 261 (1995), K.R. Gee, Exp. Opin. Invest. Drugs 3, 1021 (1994)およびJ.J. Kulagowski and L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37, 4053 (1994)。
【００２３】
それぞれ式ＩＶおよびＶで表されるイフェンプロジルおよびエリプロジルは、ＮＭＤＡレセプターを、調節ポリアミン結合部位との相互作用により遮断することができる(C.J. Carter, K.G. Lloyd, B. Zivkovic and B. Scatton, J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 475 (1990))。
【化５】
2005523310.tif 000007
【００２４】
イフェンプロジルおよびエリプロジルが、ＮＭＤＡレセプター上のポリアミン結合部位と相互作用するため、本発明の化合物のアンタゴニスト活性を、スペルミン刺激［３Ｈ］ＭＫ−８０１（ジゾシルピン）結合試験において決定することができる。
飽和濃度のグリシンおよびＮＭＤＡの存在下で、スペルミンは、さらに、イフェンプロジル、エリプロジルおよび極めて特に有効には本発明の化合物により阻害されるＭＫ−８０１の結合を増大させることができる。
【００２５】
さらに、本発明の化合物を、インビトロモデルとして細胞のアンタゴニスト機能を記載しているJ. Dreijer, T. Honore and A. Schousboe, J. Neurosci. 7, 2910 (1987)と同様にして、［３Ｈ］ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）遊離試験において試験することができる。
従って、本発明は、興奮性アミノ酸、例えばグルタミン酸およびこの塩のレセプターに対するアンタゴニストとしての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩に関する。
【００２６】
本発明は、グリシン輸送体阻害剤としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物に関する。
特に、本発明は、脳血管性疾患、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、脳虚血、梗塞または精神病を含む神経変性疾患に対処するための、興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの許容し得る塩に関する。
【００２７】
本発明はまた、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、脳血管性疾患、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、脳虚血、梗塞または精神病を含む神経変性疾患に対処するための医薬の製造への使用に関する。
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。
【００２８】
本発明は、さらに、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化６】
2005523310.tif 000008
式中、
Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応的にエステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム基であり、Ｒ１、Ｄ、Ｅ、Ｒ１２、ｐおよびＸ１は、式Ｉで表される化合物について本明細書中に定義した通りである、
で表される化合物を、
【００２９】
ｂ）式ＩＩＩ
【化７】
2005523310.tif 000009
式中、
Ｌ２は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｅ、Ｇ、Ｘ２およびＺは、式Ｉで表される化合物について本明細書中に定義した通りである、
で表される化合物と反応させ、
および随意に、
ｄ）式Ｉで表される得られた化合物を、この塩の１種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３０】
好ましい態様において、式ＩＩＩで表される化合物は、式
【化８】
2005523310.tif 000010
式中、Ｌ２、ｑ、Ｙ、Ｘ２およびＺは、本明細書中に定義する通りである、
で表される化合物から選択されている。
【００３１】
式ＶＩで表される化合物は、特に好ましくは、式
【化９】
2005523310.tif 000011
またはこのチオアミド、
式中、Ｌ２、Ｘ２およびＺは、本明細書中に定義する通りであり、Ｒ’は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＳＯ２Ａである、
で表される化合物から選択されている。
【００３２】
本発明の方法を、ワンポット(one-pot)反応として実施することができ、即ち単離および／または精製段階を、可能な限り省略し、所望の最終生成物のみ、即ち一般的に、本発明の化合物またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体を、精製し、および／または単離する。あるいはまた、精製および／または単離段階を、前述の反応段階の各々の後に実施することができる。上記した手順の混合形態はまた、考えられる。好適な精製および単離段階は、当業者に、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartから知られている。
【００３３】
特に、本発明は、前述の基の少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。
【００３４】
本発明の目的のために、アルキルは、直鎖状または分枝状アルキル基、好ましくは分枝していないアルキル基であり、これは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、ハロゲン（Ｈａｌ）により単置換または多置換、例えばパーフルオロ化されていることができる。アルキル基が、ハロゲンにより置換されている場合には、これは、好ましくは、アルキル基の炭素原子の数に依存して、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を有する。従って、例えば、メチル基（１個の炭素原子を有するアルキル基）を、ハロゲンにより単、二または三置換することができ、エチル基（２個の炭素原子を有するアルキル基）を、ハロゲンにより単、二、三、四または五置換することができる。
【００３５】
２個より多い炭素原子を有するアルキル基について、好ましくはエチル基と同一のことが、該当する。アルキルは、特に好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
【００３６】
用語「アルケニル」は、好ましくは、２〜１０個、特に３〜６個の炭素原子を有する、モノまたはポリエチレン的に不飽和である、直鎖状または分枝状炭化水素基、特にアリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、さらに好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルまたは５−ヘキセニルを包含する。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、好ましくは、式−Ｏ−アルキルで表される基であり、ここで、アルキルは、上記に定義した通りであり、または、２個のアルコキシ基が、隣接する（近隣の）炭素原子に結合している場合には、「アルコキシ」は、好ましくは、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−であり、ここで、アルキレンは、上記に定義した通りである。式−Ｏ−アルキルで表される好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。式−Ｏ−アルキレン−Ｏ−で表される好ましいアルコキシ基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である。
【００３８】
用語「アルコキシアルキル」は、好ましくは、式ＣｕＨ２ｕ＋１−Ｏ−（ＣＨ２）ｖで表される直鎖状基を包含し、ここで、ｕおよびｖは、各々、互いに独立して、１〜６である。特に好ましくは、ｕ＝１およびｖ＝１〜４である。
【００３９】
用語「アリール」は、好ましくは、非置換または単もしくは多置換ベンゼン環、例えば非置換もしくは置換フェニル基あるいは非置換または単もしくは多置換（縮合）ベンゼン環、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を包含する。好適な置換基の例には、アルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲン基が含まれる。
【００４０】
用語「アリール」は、好ましくは、非置換または単もしくは多置換芳香環系、例えば非置換もしくは置換フェニル基あるいは非置換または単置換もしくは多置換（縮合）ベンゼン環、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を包含する。好適な置換基の例には、アルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲン基が含まれる。
【００４１】
用語「アラルキル」は、好ましくは、上記に定義したアルキル基に結合した、上記に定義したアリール基を包含する。好適なアラルキル基の例には、ベンジル、フェニルプロピル、フェニルブチルなどが含まれるが、これらには限定されない。
【００４２】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｗＡおよび／またはＯＯＣＲ６により単もしくは多置換されているアリール基、特にフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、上記のように非置換であるかまたは置換されている。
【００４３】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｗＡおよび／またはＯＯＣＲ６により単もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基である。Ｈｅｔは、好ましくは、上記のように非置換であるかまたは置換されている基であり、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−（２−メチル）ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）イミダゾリジニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−または４−ピリダジル、２−、４−または５−ピリミジル、２−または３−ピラジニルから選択されている。
【００４４】
基Ｚは、好ましくは、５または６員環の、ポリエチレン的に不飽和であるか、または芳香族の炭素環式基であり、これは、単置換または多置換、好ましくは単〜三置換されていることができ、ここで、この置換基は、互いに独立して、Ｈ以外のＲ４の意味から選択されているか、または、好ましくは、Ａ、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよび２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、特にＦおよびＣｌ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｗＡ、ＯＯＣＲ６およびＣ（ＮＨ）ＮＯＨから選択されている。
【００４５】
炭素環式基Ｑの例は、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ナフチル、特に１−ナフチルおよび２−ナフチル、並びにビフェニルであり、この各々は、上記／下記のように置換されていることができる。炭素環式基Ｚは、好ましくは、フェニルであり、特に好ましくは置換フェニル、特に４−アルキルフェニル、例えば４−トリル（４−メチルフェニル）、４−アルコキシフェニル、例えば４−メトキシフェニル、３，４−ジアルコキシフェニル、例えば３，４−ジメトキシフェニルおよび３，４−メチレンジオキシフェニル、並びに４−ハロフェニル、例えば４−フルオロフェニルおよび４−クロロフェニルである。
【００４６】
あるいはまた、基Ｚは、好ましくは、５または６員環の、ポリエチレン的に不飽和であるか、または芳香族の複素環式基であり、これは、互いに独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、単置換または多置換、好ましくは単〜三置換されていることができ、ここで、置換基は、互いに独立して、Ｈ以外のＲ４の意味から選択されているか、または、好ましくは、Ａ、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよび２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、特にＦおよびＣｌ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｗＡ、ＯＯＣＲ６およびＣ（ＮＨ）ＮＯＨから選択されている。
【００４７】
複素環式基Ｑの例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾチアジアゾリル、クロメニル、２−オキソクロメニル、インドリルおよびインダゾリルであり、この各々は、上記／下記のように置換されていることができる。複素環式基Ｚは、特に好ましくは、随意に置換されているフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ベンゾフラニル、２−オキソクロメニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである。
【００４８】
本発明は、好ましくは、上記した式Ｉで表される化合物に関し、ここで、Ｒ１、ｐ、Ｅ、ＧおよびＺは、本明細書中に示した意味を有し、ここで、
Ａは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝状アルキルであり、
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４またはＲ２Ｒ３Ｃ−ＣＲ４Ｒ５、特にＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ａおよび３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択されており、Ｒ４は、
【化１０】
2005523310.tif 000012
であり、
【００４９】
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｎは、０、１、２または３および特に０または１であり；
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇまたはＱ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、
Ｑは、
【化１１】
2005523310.tif 000013
から選択されており、
【００５０】
ｇは、１、２、３、４、５または６および特に２、３または４であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５または６および特に１、２または３であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｒ２〜Ｒ５について示した意味から選択されており；
Ｘ２は、結合であるか、または、独立して、（ＣＨＲ７）ｇまたはＱ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、
【００５１】
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、（Ｏ−ＣＨＲ７）ｇ、（ＣＨＲ７−Ｏ）ｇ、（Ｏ−ＣＨＲ９ＣＨＲ１０）ｇ、（ＣＨＲ９ＣＨＲ１０−Ｏ）ｇ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＲ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており、ここで、Ｘ２中のｇは、好ましくは１または２であり、Ｘ２中のｋは、好ましくは０または１であり、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ以外のＲ４の意味から選択されており、特に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＳＯ２ＣＨ３であり、
並びにこれらの溶媒和物および塩である。
【００５２】
本発明は、好ましくは、式Ｉａ
【化１２】
2005523310.tif 000014
式中、
Ｒ１、Ｄ−ＥおよびＺは、上記で定義した通りであり、ここで、
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇまたは（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、
Ｑは、
【化１３】
2005523310.tif 000015
から選択されており、
【００５３】
ｇは、１、２、３、４、５または６であり、
ｈおよびｋは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ａまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択されており、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｒ２〜Ｒ５について示した意味から選択されており；
【００５４】
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、５〜７個の炭素原子を有する非置換もしくは置換スピロ結合炭素環式基または、Ｎ、ＳもしくはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換もしくは置換スピロ結合５、６もしくは７員環複素環式基であり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｘ２は、結合であるか、または、独立して、Ｘ１について示した意味から選択されており、好ましくは、結合またはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ７、ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２であり、
ｐ、ｑおよびｒは、互いに独立して、０、１、２または３であり、
および
【００５５】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、Ｈ以外のＲ４の意味から選択されており、好ましくは、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｗＡ、ＯＯＣＲ６および／またはＣ（ＮＨ）ＮＯＨである、
で表される置換インドール並びにこれらの塩および溶媒和物、好ましくはこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物並びに、特にこれらの生理学的に許容される塩に関する。
【００５６】
ｎおよびｍの合計は、好ましくは０より大きい。
式Ｉで表される化合物において、Ｅ−Ｎ−Ｇ−Ｘ２−Ｚ基は、好ましくは、式
【化１４】
2005523310.tif 000016
またはこれらのチオアミド、
式中、Ｘ２およびＺは、本明細書中に定義した通りであり、Ｒ’は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＳＯ２Ａである、
の群から選択されている。
【００５７】
式Ｉ、式Ｉａで表される化合物および式ＩＩＩで表される化合物において、Ｘ２−Ｚ基は、好ましくは、基
【化１５】
2005523310.tif 000017
式中、
Ｒ１４は、独立して、
【化１６】
2005523310.tif 000018
および特に、互いに独立して、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｗＡ、ＯＯＣＲ６および／またはＣ（ＮＨ）ＮＯＨであり、
ｗは、０、１、２または３であり、
ｔは、０、１、２、３、４または５であり、特に０、１、２または３であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＳＯ２Ａである、
から選択されている。
【００５８】
Ｘ２−Ｚ基が、
【化１７】
2005523310.tif 000019
基である場合には、これは、好ましくは、基
【化１８】
2005523310.tif 000020
式中、Ｘ２およびＲ’は、上記／下記に定義した通りである、
から選択されている。
【００５９】
本発明の好ましい態様において、ｎは、０または１であり、特に０である。
本発明の特に好ましい態様において、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５中の、好ましくは基Ｒ２および／またはＲ４中の、および特に基Ｒ４中のｎは、０である。
【００６０】
化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）により表すことができ、これは、式Ｉおよび／または式Ｉａに適合し、ここで、一層詳細に示していない基は、上記／下記に示す意味を有するが、ここで、
【００６１】
Ｉａ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｉｂ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｉｃ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
【００６２】
Ｉｄ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
【００６３】
Ｉｅ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
【００６４】
Ｉｆ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
【００６５】
Ｉｇ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇであり、ここで、ｇは、２、３もしくは４であり、または
Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、ｋは、１、２もしくは３であり；
【００６６】
Ｉｈ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇであり、ここで、ｇは、２、３もしくは４であり、または
Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、ｋは、１、２もしくは３であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており；
【００６７】
Ｉｉ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇであり、ここで、ｇは、２、３もしくは４であり、または
Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、ｋは、１、２もしくは３であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、ＨおよびＡから選択されており；
【００６８】
Ｉｊ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
【００６９】
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇであり、ここで、ｇは、２、３もしくは４であり、または
Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、ｋは、１、２もしくは３であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、ＨおよびＡから選択されており；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＲ１１、Ｎまたは、Ｎ、ＳもしくはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の、もしくは置換の、スピロ結合した、５、６もしくは７員環複素環式基であり；
【００７０】
Ｉｋ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
【００７１】
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇであり、ここで、ｇは、２、３もしくは４であり、または
Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、ｋは、１もしくは３であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、ＨおよびＡから選択されており；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＲ１１、Ｎまたは、Ｎ、ＳもしくはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の、もしくは置換の、スピロ結合した、５、６もしくは７員環複素環式基であり；
Ｒ１１は、ＨまたはＡであり；
【００７２】
Ｉｌ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
【００７３】
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇであり、ここで、ｇは、２、３もしくは４であり、または
Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、ｋは、１、２もしくは３であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、ＨおよびＡから選択されており；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＲ１１、Ｎまたは、Ｎ、ＳもしくはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の、もしくは置換の、スピロ結合した、５、６もしくは７員環複素環式基であり；
Ｒ１１は、ＨまたはＡであり；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＨＣＯＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；
【００７４】
Ｉｍ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
【００７５】
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇであり、ここで、ｇは、２、３もしくは４であり、または
Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、ｋは、１、２もしくは３であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、ＨおよびＡから選択されており；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＲ１１、Ｎまたは、Ｎ、ＳもしくはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の、もしくは置換の、スピロ結合した、５、６もしくは７員環複素環式基であり；
Ｒ１１は、ＨまたはＡであり；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＨＣＯＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；
Ｒ１２は、独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２およびＳ（Ｏ）ｗＡから選択されており；
【００７６】
Ｉｎ）において、Ｒ１は、ＨまたはＳＯ２Ａおよび特にＨまたはＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｄ−Ｅは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｗＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＡであり；
ｎは、０または１であり；
【００７７】
Ｘ１は、（ＣＨＲ７）ｇであり、ここで、ｇは、２、３もしくは４であり、または
Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋであり、ここで、ｋは、１、２もしくは３であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６およびＮＲ６ＳＯ２から選択されており；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、ＨおよびＡから選択されており；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＲ１１、Ｎまたは、Ｎ、ＳもしくはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の、もしくは置換の、スピロ結合した、５、６もしくは７員環複素環式基であり；
Ｒ１１は、ＨまたはＡであり；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＨＣＯＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ６、ＣＯＮＲ６、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；
Ｒ１２は、独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２およびＳ（Ｏ）ｗＡから選択されており；
Ｒ１４は、独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２およびＳ（Ｏ）ｗＡから選択されている。
【００７８】
本発明の好ましい態様において、従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）における基Ｒ２は、Ｈ、Ａ、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｈａｌ、特にＦまたはＢｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２、特に好ましくは、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＮであり；Ｒ４は、Ｈ、Ａ、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｈａｌ、特にＦまたはＢｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２、特に好ましくはＣＮである。この好ましい態様において、特にＲ４がＨａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２および特にＣＮである場合には、Ｒ２は、ＨまたはＡである。
【００７９】
この好ましい態様において、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物は、好ましくは、１個または２個の置換基Ｒ１２を有し、特に好ましくは、置換基Ｒ１２を有しない。この好ましい態様において、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物は、特に好ましくは、１個または２個の置換基Ｒ１３を有し、極めて特に好ましくは、置換基Ｒ１３を有しない。この好ましい態様において、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物は、好ましくは、０個、１個または２個の置換基Ｒ１４を有し、特に１個または２個の置換基Ｒ１４を有する。式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物が、１個または２個の置換基Ｒ１４を有する場合には、これらは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択されており、特にＦ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択されている。
【００８０】
特定の、および好ましい態様において、本発明は、Ｄ−Ｅが、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ４が、ＣＮである、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物、および特に従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）で表される化合物並びにこれらの溶媒和物および塩に関する。
【００８１】
他の特定の、および好ましい態様において、本発明は、Ｘ１がＣＨ２ＣＨ２（即ち、Ｒ７がＨであり、ｇが２である、（ＣＨＲ７）ｇ）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（即ち、Ｒ７がＨであり、ｇが３である、（ＣＨＲ７）ｇ）またはＯＣＨ２ＣＨ２（即ち、ｈが０であり、ＱがＯであり、Ｒ８がＨであり、ｋが２である、（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋ）である、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物、および特に従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）で表される化合物並びにこれらの溶媒和物および塩に関する。
【００８２】
他の特定の、および好ましい態様において、本発明は、ＹがＣＨ、ＣＨＯＨ（即ち、Ｒ１１がＨである、ＣＯＲ１１）またはＮであり、特にＣＨである、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物、および特に従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）で表される化合物並びにこれらの溶媒和物および塩に関する。
【００８３】
他の特定の、および好ましい態様において、本発明は、Ｙが、Ｎ、ＳまたはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または置換の、スピロ結合した、５、６または７員環複素環式基、および特に好ましくは、２個のヘテロ原子、好ましくは２個のＮ原子を有する、非置換の、または置換の、スピロ結合した、５員環複素環式基である、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物、および特に従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）で表される化合物に関する。この態様において、スピロ結合した複素環式基は、好ましくは、１個の置換基として、二重結合した酸素基（＝Ｏ）、即ちオキソ置換基、または二重結合した硫黄基（＝Ｓ）、即ちチオキソ置換基を有する。スピロ結合した複素環式基は、特に好ましくは、１個の置換基として、オキソ置換基を有する。
【００８４】
スピロ結合した複素環式基は、極めて特に好ましくは、式
【化１９】
2005523310.tif 000021
式中、Ｘ２、ＺおよびＲ’は、上記／下記に定義した通りであり、Ｙ’は、スピロ結合した複素環式基のスピロ結合炭素原子である、
で表される構造から選択されている。この態様において、Ｘ２は、特に好ましくは、結合である。従って、特に、スピロ結合した複素環式基は、式
【化２０】
2005523310.tif 000022
式中、ＺおよびＲ’は、上記／下記に定義した通りであり、Ｙ’は、スピロ結合した複素環式基のスピロ結合炭素原子である、
で表される構造から選択されている。
【００８５】
他の特定の、および好ましい態様において、本発明は、Ｘ２が、ＣＨ２（即ち、Ｒ７がＨであり、ｇが１である、（ＣＨＲ７）ｇ）、ＣＨ２ＣＨ２（即ち、Ｒ７がＨであり、ｇが２である、（ＣＨＲ７）ｇ）、ＯＣＨ２（即ち、ＱがＯであり、ｈが０であり、Ｒ８がＨであり、ｋが１である、（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋ）、Ｏ（即ち、ＱがＯであり、ｈおよびｋが０である、（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋ）、Ｓ（即ち、ＱがＳであり、ｈおよびｋが０である、（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋ）、Ｃ＝Ｏ（即ち、ＱがＣ＝Ｏであり、ｈおよびｋが０である、（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋ）またはＮＨ（即ち、ＱがＮ−Ｒ６であり、Ｒ６がＨであり、ｈおよびｋが０である、（ＣＨＲ７）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ８）ｋ）であり、特に好ましくはＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＣＨＯＨであり、特にＣＨ２またはＯである、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物、および特に従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）で表される化合物並びにこれらの溶媒和物および塩に関する。
【００８６】
他の特定の、および好ましい態様において、本発明は、Ｘ２が、基ＹとＺとの間の化学結合である、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物、および特に従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）で表される化合物に関する。従って、この態様において、Ｙ−Ｘ２−Ｚ基は、Ｙ−Ｚ基である。
【００８７】
他の特定の、および好ましい態様において、式Ｉで表される化合物中のＥ−Ｎ−Ｇ−Ｘ２−Ｚ基は、式
【化２１】
2005523310.tif 000023
で表される基である。
【００８８】
他の特定の、および好ましい態様において、式Ｉで表される化合物中のＥ−Ｎ−Ｇ−Ｘ２−Ｚ基は、式
【化２２】
2005523310.tif 000024
で表される基または式
【化２３】
2005523310.tif 000025
で表される基である。
【００８９】
他の特定の、および好ましい態様において、式Ｉで表される化合物中のＥ−Ｎ−Ｇ−Ｘ２−Ｚ基は、式
【化２４】
2005523310.tif 000026
で表される基である。
【００９０】
特に好ましい態様において、本発明は、上記に記載した態様の１つまたは２つ以上の特徴および特に上記に記載したすべての態様の特徴または相互に除外されない上記に記載したすべての態様の特徴を含む、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物、および特に従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）で表される化合物に関する。
【００９１】
式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物において、Ｘ１は、インドール窒素に対して、好ましくは４、５または６位、特に好ましくは４位または６位および特にインドール基の４位にある（インドール系についてのＩＵＰＡＣ命名法による）。
式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物において、置換基Ｒ１４は、好ましくは、Ｚに対して、オルトおよび／またはパラ位にある。
【００９２】
従って、本発明は、特に好ましくは、式Ｉα、ＩβおよびＩχ
【化２５】
2005523310.tif 000027
【化２６】
2005523310.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｙ、Ｘ２、Ｒ１４およびｔは、上記に、および特に上記の従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）および／または上記の態様において定義した通りである、
で表される化合物並びに、式Ｉδ、ＩεおよびＩζ
【化２７】
2005523310.tif 000029
【化２８】
2005523310.tif 000030
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｘ２およびＺは、上記に、および特に上記の従属式Ｉａ）〜Ｉｎ）および／または上記の態様において定義した通りである、
で表される化合物に関する。
【００９３】
式Ｉα、ＩβおよびＩχで表される化合物において、（Ｒ１４）ｔは、特に好ましくは、パラ位にあるフッ素置換基、Ｚに対して１つがパラ位にあり、１つがメタ位にある２つのフッ素置換基、またはパラ位にあるＣＯＮＨ２である。さらに、式Ｉα、ＩβおよびＩχにおいて、Ｒ１および／またはＲ２は、好ましくはＨであり、Ｑは、ＣＨ２であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｘ２は、ＯまたはＣＨ２である。
【００９４】
式ＩδおよびＩεで表される化合物において、基Ｙは、特に好ましくは、ＮまたはＣＨである。式Ｉζで表される化合物において、基Ｚは、特に好ましくは置換、および特に非置換フェニルである。
【００９５】
式Ｉδで表される化合物において、基Ｙ−Ｘ２−Ｚは、好ましくは、式
【化２９】
2005523310.tif 000031
で表される基または式
【化３０】
2005523310.tif 000032
で表される基である。
【００９６】
式Ｉεで表される化合物において、基Ｙ−Ｚは、特に好ましくは、式
【化３１】
2005523310.tif 000033
【００９７】
で表される基または式
【化３２】
2005523310.tif 000034
で表される基である。
【００９８】
本発明の極めて特に好ましい態様において、式Ｉおよび／または式Ｉａで表される化合物は、以下のものから選択される。
【化３３】
2005523310.tif 000035
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【００９９】
【化３４】
2005523310.tif 000036
６−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化３５】
2005523310.tif 000037
６−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化３６】
2005523310.tif 000038
４−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化３７】
2005523310.tif 000039
４−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１００】
【化３８】
2005523310.tif 000040
４−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化３９】
2005523310.tif 000041
５−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化４０】
2005523310.tif 000042
５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化４１】
2005523310.tif 000043
５−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１０１】
【化４２】
2005523310.tif 000044
５−｛３−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化４３】
2005523310.tif 000045
５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
【化４４】
2005523310.tif 000046
５−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化４５】
2005523310.tif 000047
５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
【０１０２】
【化４６】
2005523310.tif 000048
５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
【化４７】
2005523310.tif 000049
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化４８】
2005523310.tif 000050
５−［３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１０３】
【化４９】
2005523310.tif 000051
５−［３−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化５０】
2005523310.tif 000052
３−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
【化５１】
2005523310.tif 000053
５−［３−（４−キノリン−８−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１０４】
【化５２】
2005523310.tif 000054
５−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化５３】
2005523310.tif 000055
１−メタンスルホニル−５−［３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］−デク−８−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化５４】
2005523310.tif 000056
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１０５】
【化５５】
2005523310.tif 000057
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化５６】
2005523310.tif 000058
５−｛３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化５７】
2005523310.tif 000059
３−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
【０１０６】
【化５８】
2005523310.tif 000060
５−｛３−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化５９】
2005523310.tif 000061
５−｛３−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化６０】
2005523310.tif 000062
５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１０７】
【化６１】
2005523310.tif 000063
４−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルオキシ｝ベンズアミド；
【化６２】
2005523310.tif 000064
６−｛３−［４−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化６３】
2005523310.tif 000065
６−｛３−［４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化６４】
2005523310.tif 000066
６−｛３−［４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１０８】
【化６５】
2005523310.tif 000067
４−［３−（４−ピラゾール−１−イルメチル−１−ピペリジル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化６６】
2005523310.tif 000068
Ｎ−（６−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）アセトアミド；
【化６７】
2005523310.tif 000069
５−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化６８】
2005523310.tif 000070
５−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１０９】
【化６９】
2005523310.tif 000071
５−［３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化７０】
2005523310.tif 000072
５−｛３−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化７１】
2005523310.tif 000073
５−｛３−［４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１１０】
【化７２】
2005523310.tif 000074
５−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化７３】
2005523310.tif 000075
Ｎ−（４−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）アセトアミド；
【化７４】
2005523310.tif 000076
５−｛３−［４−（４−ピリジン−３−イルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【０１１１】
【化７５】
2005523310.tif 000077
２−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
【化７６】
2005523310.tif 000078
５−｛３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化７７】
2005523310.tif 000079
（６−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバミン酸エチル；
【０１１２】
【化７８】
2005523310.tif 000080
５−｛３−［４−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
【化７９】
2005523310.tif 000081
（６−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバミン酸メチル；
【化８０】
2005523310.tif 000082
２−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−４−カルボキサミド；
【０１１３】
【化８１】
2005523310.tif 000083
４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−チオカルボキサミド
並びにこれらの塩および溶媒和物、好ましくはこれらの生理学的に耐容される塩および溶媒和物並びに特にこれらの生理学的に耐容される塩。
【０１１４】
上記に記載した置換基および基の選択に依存して、本発明の化合物は、１個または２個以上のキラル中心、特に１個または２個以上のキラルな炭素原子を有することができる。本発明による定義された組成の化合物が、１個または２個以上のキラル中心を有する場合には、定義された組成のこの化合物は、種々の立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、個別の、立体化学的に均一な化合物として、または２種もしくは３種以上の立体化学的に均一な化合物の混合物として存在することができる、本発明の化合物のすべての可能なこのような立体異性体に関する。２種または３種以上の立体異性体の混合物の場合において、個別の立体異性体は、異なる、または同一の比率で存在することができる。同一の比率で存在し、光学的対掌体を表す２種の立体異性体の混合物において、ラセミ混合物の用語を用いる。式Ｉで表される化合物のラセミ混合物は、同様に、本発明の主題である。
【０１１５】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【０１１６】
出発物質、例えば式ＩＩおよび／またはＩＩＩで表される化合物をまた、所望により、これらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにこれらをさらに、式Ｉで表される化合物に変換することにより、インサイチュ(in situ)で生成することができる。
【０１１７】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を、ベンジルピペリジン、フェノキシピペリジンまたはこれらの誘導体、特に４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン、４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジンまたは４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンと反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩで表される出発化合物は、一般的に新規である。しかし、これらを、自体公知の方法により製造することができる。式ＩＩＩで表される出発化合物は、新規であるか、または文献から知られているか、または商業的に入手できる。しかし、いずれの場合においても、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
【０１１８】
式ＩＩで表される化合物において、Ｌ１は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的に修飾されたＯＨ基、特に反応的にエステル化されたＯＨ基、例えば１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ基（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）またはジアゾニウム基である。
【０１１９】
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌ２は、好ましくは、Ｈまたは、アミノ官能を活性化させる基、例えば金属イオンである。好適な金属イオンは、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアルミニウムイオンである。好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオン、特にＬｉ、ＮａまたはＫである。多価金属イオンの場合において、金属イオンと式ＩＩＩで表される２種または３種以上の化合物との錯体が、しばしば生成し、ここで、この錯体は、一般的に、金属イオンの原子価に相当する程度に化学量論的に多量の式ＩＩＩで表される化合物を含む。
【０１２０】
式ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物との反応を、一般的に、不活性溶媒中で、好ましくは酸結合剤の存在下で実施する。好適な酸結合剤は、合成有機化学において通常であるすべての塩基、無機および有機塩基の両方、好ましくは有機塩基である。好適な有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンおよびキノリンである。無機塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加もまた、好ましい。
【０１２１】
反応時間は、用いる条件に依存して、数分〜１４日の間であり、反応温度は、約−３０℃〜１８０℃、通常−２０℃〜１４０℃、好ましくは−１０℃〜１３０℃および特に約０℃〜約１２０℃である。多くの場合において、式ＩＩで表される出発化合物の式ＩＩＩで表される出発化合物との反応を、比較的高温、例えば７０℃〜１３０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃および特に９０℃〜１１０℃の範囲内、例えば約１００℃で実施するのが好ましい。この温度範囲における反応において、多くの場合において、有機塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミン、または好ましくは無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび特に炭酸水素ナトリウムを用いるのが、好ましい。
【０１２２】
好適な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム(diglyme)）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、水または前述の溶媒の混合物である。
【０１２３】
式ＩＩで表される出発化合物、特にＸが（ＣＨＲ７）３および好ましくはプロピレン基、即ちＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であるものを、有利に、式ＶＩ
【化８２】
2005523310.tif 000084
で表される化合物から出発する多段階の合成順序において製造することができる。
【０１２４】
最初の段階において、式ＶＩで表される化合物のエステル基ＣＯＯＡを、ヒドロキシメチル基ＣＨ２−ＯＨに、例えば水素化物、好ましくは複合水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元する。これにより、式ＶＩＩ
【化８３】
2005523310.tif 000085
で表されるヒドロキシメチル誘導体が得られ、これを、第２の段階において、酸化剤、例えば二酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用いて、式ＶＩＩＩ
【化８４】
2005523310.tif 000086
で表されるアルデヒド誘導体に変換することができる。
【０１２５】
式ＶＩＩＩで表されるアルデヒド誘導体を、第３の反応段階において、酢酸誘導体ＣＨ３−ＣＯＯＡ、好ましくは酢酸エチルおよび特に酢酸メチルと縮合させる（アルドール縮合）。この縮合を、好ましくは、塩基性条件下で、例えばアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを塩基として用いて、実施する。この第３の段階により、式ＩＸ
【化８５】
2005523310.tif 000087
で表されるアクリレート誘導体が得られ、これを、第４の段階において水素化して、式Ｘ
【化８６】
2005523310.tif 000088
で表される化合物を、例えば水素雰囲気中で、白金金属触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下で得ることができる。その後、式Ｘで表される化合物を、第５の段階において、式ＸＩ
【化８７】
2005523310.tif 000089
で表されるアルコール誘導体に還元することができる。
【０１２６】
この段階に適する還元剤は、例えば、金属または水素化ホウ素および特に複合水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムおよびいわゆる失活した複合水素化物、例えばＸが１、２または３であり、Ｒが１〜個の炭素を有するアルキル基であるＬｉＡｌ（ＯＲ）ＸＨ４−Ｘである。この還元に適する失活した複合水素化物は、ビトライド(Vitride)の名称の下で商業的に入手できる。いわゆる失活した複合水素化物を用いることは、化合物Ｘ中のＣＯＯＡ基の、式ＸＩにおけるようなアルコール基への選択的還元を、慣用の水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムにより還元することができる他の基、例えばニトリル基の存在下で達成することが望ましい場合に、特に有利である。
【０１２７】
化合物ＸＩは、ＸがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｌ１がＯＨである、式ＩＩで表される化合物の例である。式ＸＩで表される化合物を、好ましくは、式ＸＩＩ
【化８８】
2005523310.tif 000090
式中、ＯＨ基は、反応的にエステル化されている、
で表される化合物に、例えば塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルとの、好ましくは塩基、例えばアルキルアミンおよび特にトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンの存在下での反応により、変換する。式ＸＩまたは好ましくは式ＸＩＩで表される化合物を、その後Ｌ２が好ましくはＨである式ＩＩＩで表される化合物と反応させて、式Ｉで表される化合物を、好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩および特にアルカリ金属炭酸水素塩の存在下で、得る。
【０１２８】
Ｄ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２および／またはＲ４がＣＮである、式Ｉで表される化合物の製造のために、Ｄ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２および／またはＲ４がＨである、式ＶＩで表される化合物から開始して、これらを先ず、上記したように、Ｄ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２および／またはＲ４がＨである、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸで表される化合物に変換するのが、有利である。次に、Ｒ２および／またはＲ４の、ＨからＣＮへの変換を、好ましくは、先ずジメチルホルムアミドを塩化ホスホリルと反応させ、Ｄ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２および／またはＲ４がＨである、式ＩＸで表される化合物および特にＤ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２およびＲ４がＨである、式ＩＸａで表される化合物を加え、反応混合物を、好ましくは５０〜１５０℃および特に８０〜１３０℃の温度で、好ましくは、１０分〜２時間および特に３０〜９０分の範囲内の時間にわたり反応させることにより、実施する。
【０１２９】
その後、反応混合物を、塩化ヒドロキシルアンモニウム（＝ヒドロキシルアミン塩酸塩）と反応させる。塩化ヒドロキシルアンモニウムとの反応を、好ましくは、上記した温度範囲において、２〜６０分および特に５〜３０分の時間にわたり実施する。精製操作(work-up)のために、反応混合物を、好ましくは加水分解し、Ｄ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２および／またはＲ４がＣＮである、式ＩＸで表される化合物または、式ＩＸａで表される化合物を用いた場合には、Ｄ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＣＮである、式ＩＸｂで表される化合物を、当業者に精通されている慣用の方法により、単離する。
【化８９】
2005523310.tif 000091
【０１３０】
前述の方法は、特に、Ｄ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２およびＲ４がＨである、式ＩＸで表される化合物を、Ｄ−ＥがＲ２Ｃ＝ＣＲ４であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＣＮである、式ＩＸで表される化合物に変換するのに適する。
【０１３１】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸を、不活性溶媒、例えばエタノール中で反応させ、続いて蒸発させることにより、変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸並びにラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【０１３２】
本発明の化合物を、治療薬、診断薬および／または化粧品として、または本発明の化合物以外の１種もしくは２種以上の活性成分および／または治療薬、診断薬および／または化粧品における補助剤と共に、用いることができる。本発明の化合物は、通常医薬、診断および／または化粧品配合物の形態で用いる。このタイプの配合物およびこの製造方法は、当業者に知られている。
【０１３３】
このタイプの配合物の例は、本発明の少なくとも１種の化合物を含む懸濁液、エマルジョン、溶液、リポソーム、塩、ペースト、生分解性ポリマー、ナノ粒子、錠剤、被覆錠剤、糖被覆錠剤、フィルム被覆錠剤、カプセル、ピル、顆粒、散剤、エーロゾル、ドロップまたはスプレーである。
【０１３４】
本発明の化合物または本発明の少なくとも１種の化合物を含む配合物を、ヒトまたは動物に、例えば局所的に、または全身的に、および特に経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮下に、経皮的に、経鼻的に、頬側に、および／またはイオン泳動的に投与することができる。
【０１３５】
本発明は、さらに、特に非化学的方法による、医薬製剤の製造への、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体添加剤または補助剤と共に、および所望により、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
【０１３６】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種の有効量を含む、医薬製剤に関する。
【０１３７】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な添加剤は、腸内（例えば経口）、非経口もしくは局所的投与または吸入スプレーの形態での投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、糖で被覆された錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【０１３８】
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を、噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解したかまたは懸濁させたスプレーを用いることができる。活性成分は、有利には、ここで、超微粉砕された形態で用いられ、この場合において、１種または２種以上の追加の生理学的に耐容される溶媒、例えばエタノールが存在することができる。吸入溶液を、慣用の吸入器の補助により投与することができる。
【０１３９】
従って、本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体添加剤または補助剤と共に、好適な投薬形態に変換することを特徴とする、医薬製剤の製造方法に関する。
【０１４０】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩を、疾患に対処するための、特に脳血管性疾患、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、脳虚血、梗塞または精神病を含む神経変性疾患に対処するための、興奮性アミノ酸アンタゴニストとして用いることができる。
【０１４１】
従って、本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、統合失調症、抑うつ症、痴呆、パーキンソン病、アルツハイマー病、レーヴィ体痴呆、ハンティントン病、ツレット症候群、不安、学習および記憶機能障害、神経変性疾患および他の認知機能障害並びにニコチン依存症および疼痛の予防および／または処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０１４２】
一般的に、本発明の化合物を、同様の作用プロフィルを有する他の既知の化合物、例えばイフェンプロジルと同様にして、好ましくは投与単位あたり約０．０５〜５００ｍｇ、特に０．５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。毎日の用量は、好ましくは、約０．０１〜２ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者についての特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。非経口投与が好ましい。経口投与が、特に好ましい。
【０１４３】
本発明の化合物は、比較的製造するのが容易である一方、有利な作用プロフィルを示す。従って、レセプター結合試験において、本発明の化合物は、ナノモル程度の濃度においても、ＮＭＤＡレセプターのイフェンプロジル結合部位への親和性を示す。さらに、本発明の化合物は、優先的に、ＮＭＤＡ従属レセプター群のＮＲ２Ｂレセプターに選択的に結合するポリアミンアンタゴニストとして、好ましくは、心電図のＱＴセグメントの存在しない伸長または極めてわずかな伸長のみにより、区別される。
【０１４４】
式Ｉで表される化合物およびこれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体および塩は、特に好ましくは、中枢神経系の疾患、例えば緊張の状態、抑うつ症、不安状態、統合失調症、胃腸管障害、悪心、遅発性運動障害、パーキンソン病および／または精神病、並びに（例えばα−メチルドーパを用いた）高血圧症の処置における副作用の処置に適する。この化合物は、さらに、内分泌科および婦人科において、例えば先端巨大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群、不所望な産褥催乳を治療するために、さらに、特に老人病科における脳障害（例えば片頭痛）の、ある麦角アルカロイドと同様の方法における予防および治療のために、有利に用いることができる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、極めて特に好ましくは、脳梗塞（脳卒中）、例えば発作および脳虚血の結果に対処するための、並びに脳および脊髄外傷の処置のための治療薬として用いることができる。
【０１４６】
本発明の化合物は、特に、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗高張薬のための医薬活性成分として、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢関連性記憶障害、摂食障害、例えば過食症および／または性的機能不全に正に影響するために、特に適する。
【０１４７】
前述の適応症／適用の領域について、好ましくは２つの前の段落において述べた適応症／適用の領域について、本発明の物質を、一般的に、既知の商業的に入手できる製剤（例えばシタロプラムおよびフルオキセチン）と同様にして、好ましくは投与単位あたり約０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜５０ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．００１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。低い用量は、投与単位あたり約０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜５０ｍｇである。低い用量（投与単位あたり約０．２〜１ｍｇ；約０．００１〜０．００５ｍｇ／体重１ｋｇ）は、片頭痛薬として用いるのに、特に好適である；他の適応症について、投与単位あたり１０〜５０ｍｇの用量が、好ましい。
【０１４８】
しかし、各々の特定の患者への特定の用量は、極めて広い範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。前述の適応症について、経口投与が好ましい。
【０１４９】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、所要に応じて有機相を、例えば硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機相を蒸発させ、得られた残留物を、例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
【０１５０】
例１
４−｛３−［４−（フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（＝ＥＭＤ  ４３２５１７）の製造
１．１．段階ａ：４−ヒドロキシメチルインドール（２）の製造
２５ｇの４−インドールカルボン酸メチル（１）を２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ＬｉＡｌＨ４を１００ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液に、保護ガス雰囲気（Ｎ２）下で、反応混合物の温度が４０℃を超えない速度で加える。添加が完了した際に、反応混合物を、室温（２５℃）で、さらに約２時間、４−インドールカルボン酸メチルが完全に反応するまで攪拌する。その後、反応混合物を、氷水（約１００ｍｌ）を加えることにより加水分解し、加水分解物を、珪藻土の床を通して濾過する。テトラヒドロフランを、蒸留により除去した後に、得られた水性相を、酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、１６．０ｇ（理論値の７６％）の４−ヒドロキシメチルインドール（２）の淡いベージュ色の結晶状残留物が得られる。
【０１５１】
１．２．段階ｂ：４−ホルミルインドール（３）の製造
二酸化マンガン（ＭｎＯ２）を、攪拌しながら、７４ｇの４−ヒドロキシメチルインドール（２）を３リットルのジクロロメタンに溶解した溶液に、ゆっくりと加え、その後、混合物を、室温で７２時間攪拌する。その後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸発させる。得られた結晶状残留物を、シクロヘキサンと共に攪拌し、減圧下で濾過する。乾燥により、６３ｇ（理論値の８６％）の結晶状４−ホルミルインドール（３）が得られる。
【０１５２】
１．３．段階ｃ：３−（１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸メチル（４）の製造
４８ｇのナトリウムメトキシドを、３００ｍｌのテトラヒドロフランに、５℃で保護ガス（Ｎ２）の下で攪拌しながら加え、懸濁液を、０℃に冷却し、７０ｍｌの酢酸メチルを、０〜３℃で滴加し、混合物を、この温度でさらに４５分間攪拌する。その後、４３ｇの４−ホルミルインドール（３）を３００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、攪拌しながら加え、この間、温度は、３℃を超えない。その後、混合物を、室温でさらに２時間攪拌する。精製操作のために、反応混合物を蒸発させ、残留物を、酢酸メチルに溶解し、水で抽出する。得られた有機相を乾燥し、溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、３５ｇ（理論値の５９％）の３−（１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸メチル（４）の淡いベージュ色の結晶残留物が得られる。
【０１５３】
１．４．段階ｄ：インドールカルボニトリル５の製造
塩化ホスホリルを、氷浴中で冷却しながら、１００ｍｌのジメチルホルムアミドに、混合物の温度が、約２０〜３０℃であるような速度で、滴加する。その後、２５ｇの３−（１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液を、室温で滴加し、この間温度は、６０℃に上昇する。その後、混合物を、１２５℃において１時間攪拌する。次に、１７．２ｇの塩化ヒドロキシルアンモニウムを１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した温暖溶液を加え、混合物を、１２０℃においてさらに１５分間攪拌する。反応混合物を、室温に冷却し、攪拌しながら氷水に滴加し、これによりベージュ色の結晶が沈殿する。混合物を、さらに２時間攪拌し、濾過し、結晶状残留物を、１２０℃で減圧下で一晩乾燥し、２３．５ｇ（理論値の８４％）のインドールカルボニトリル５の淡いベージュ色の結晶状残留物が得られる。
【０１５４】
１．５．段階ｅ：化合物６の製造
５ｇのインドールカルボニトリル５を、メタノールに、保護ガス雰囲気（Ｎ２）下で溶解し、活性炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を加え、混合物を、室温で大気圧の下で、反応が完了するまで水素で水素化する。精製操作のために、反応混合物を濾過し、濾液を、溶媒から、減圧下で遊離させる。残留物を、酢酸メチルで吸収させ、水で抽出する。有機相を、分離して除去し、乾燥し、蒸発させる。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、４．２ｇ（理論値の８４％）の化合物６のベージュ色の結晶状残留物が得られる。
【０１５５】
１．６．段階ｆ：化合物７の製造
１８．２ｇの化合物６を、１０００ｍｌのテトラヒドロフランに、保護ガス雰囲気下で溶解し、溶液を、０℃に冷却する。その後、６０ｍｌのビトライドを６０ｍｌのトルエンに溶解した溶液を、温度が、２〜８℃の範囲内に維持されるような速度で滴加し、混合物を、５℃でさらに３時間攪拌する。ビトライドの添加の間、沈殿物が生成し得、しかしこれは、一般的に、その後の攪拌の際に再溶解する。過剰のビトライドを、２５０ｍｌの水を加えることにより加水分解し、この間、沈殿が生成し得る。さらに２００ｍｌの水および３００ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物を、一晩放置する。その後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、残留物を廃棄し、濾液相を、分離する。有機相を、減圧下で溶媒から遊離させ、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、１３．５ｇ（理論値の８４％）の化合物７のベージュ色の結晶状残留物が得られる。
【０１５６】
１．７．段階ｇ：化合物８の製造
６ｇの化合物７を８０ｍｌのジクロロメタンおよび８０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、２℃に冷却する。２．３ｍｌの塩化メタンスルホニルを加え、混合物を、短時間攪拌し、その後５．３ｍｌのトリエチルアミンを、２〜５℃において加える。その後、混合物を、２℃でさらに２時間攪拌する。次に、反応混合物を、氷水中に注入し、水性相を抽出し、混ぜ合わせた有機相を、溶媒から、減圧下で遊離させ、７．６ｇ（理論値の９１％）の化合物８の茶色の結晶状残留物が得られる。
【０１５７】
１．８．段階ｈ：化合物１０の製造
０．４０グラムの４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（９）および０．４２グラムの炭酸水素ナトリウムを、０．５０グラムの化合物８を１０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に、攪拌しながら加え、混合物を、１００℃で２４時間攪拌する。その後、反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を、減圧下で除去する。得られた残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、アセトンに溶解し、エーテル性塩酸を加える。生成した結晶状沈殿物を、濾過により分離して除去し、乾燥し、２３０ｍｇ（理論値の３５％）の化合物１０（４−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル）が、塩酸塩として得られる。
【０１５８】
以下の式スキームは、４−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの、例１による製造に関する。反応矢印上の小文字ａ〜ｈは、上記した反応段階ａ〜ｈに相当する。
【０１５９】
【化９０】
2005523310.tif 000092
【０１６０】
例２
プロセス段階ａ’〜ｇ’：化合物１８の製造
化合物１８は、反応段階ａ〜ｇにおいて例１において実施した反応順序と同様にして、反応段階ａ’〜ｈ’における以下の式スキームに従って得られた。
【化９１】
2005523310.tif 000093
【０１６１】
５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド２０を、例１のプロセス段階ｈと同様にして、化合物１８の化合物１９との反応により、以下の条件に従って得ることができる：
【０１６２】
段階ｈ’：化合物２０の製造
【化９２】
2005523310.tif 000094
０．９０ｇの５−ピペラジン−１−イルベンゾフラン−２−カルボキサミド（１９）および１．４ｇのエチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、攪拌しながら、１．００グラムの化合物１８を３０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、１８時間還流させる。その後、反応混合物を、室温に冷却し、メタノール（２０ｍｌ）を加え、混合物を、さらに３時間還流させる。その後、溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。得られた残留物を、アセトンに溶解し、エーテル性塩酸を加える。生成する結晶状沈殿物を、濾過により分離して除去し、乾燥し、０．４ｇ（理論値の２２％）の化合物５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド２０が、塩酸塩として得られる。
【０１６３】
例３
以下の化合物を、例１または例２に記載した方法と同様にして、得ることができる：
５−｛３−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２１）；
５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２２）；
５−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２３）；
５−｛４−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２４）；
【０１６４】
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２５）；
５−［３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２６）；
５−［３−（４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２７）；
３−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２８）；
【０１６５】
５−［３−（４−キノリン−８−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２９）；
５−｛３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３０）；
１−メタンスルホニル−５−［３−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３１）；
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３２）；
【０１６６】
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３３）；
５−｛３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３４）；
３−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３５）；
【０１６７】
５−｛３−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３６）；
５−｛３−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３７）；
５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３８）；
４−｛１−［３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド（３９）；
【０１６８】
６−｛３−［４−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４０）；
６−｛３−［４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４１）；
６−｛３−［４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４２）；
４−［３−（４−ピラゾール−１−イルメチル−１−ピペリジル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４３）；
【０１６９】
６−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４４）；
６−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４５）；
６−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４６）；
４−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４７）；
【０１７０】
４−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４８）；
５−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４９）；
５−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（５０）；
５−｛３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ピペリジル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（５１）。
【０１７１】
化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、および／または特徴づけすることができる。滞留時間（Ｒｔ）による化合物の特徴づけを、２０〜１００％水／アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸の２１０秒の勾配を有する３μのシリカロッド(Silica-Rod)カラム上で、２．２ｍｌ／分の流量および２２０ナノメートルの波長での検出において実施することができる。
【０１７２】
上記のようにして合成された化合物２０〜４３の物理定数および分析データ（質量分析法データ（ＨＰＬＣ−ＭＳ））を、表Ｉに示す。
【０１７３】
【表１】
2005523310.tif 000095
【０１７４】
【表２】
2005523310.tif 000096
【０１７５】
【表３】
2005523310.tif 000097
【０１７６】
【表４】
2005523310.tif 000098
【０１７７】
上記のようにして合成された化合物１０および４４〜５１の物理定数および分析データ（質量分析法データ（ＦＡＢ−ＭＳ）および滞留時間（ＨＰＬＣ））を、表ＩＩに示す。
【０１７８】
【表５】
2005523310.tif 000099
【０１７９】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１８０】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８１】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１８２】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１８３】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８４】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１８５】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８６】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８７】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉで表される活性成分を、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手し得るスプレー容器中に移送する。溶液を、口または鼻中にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際調査報告】
2005523310.tif 000113
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