(57)【要約】下式【化１】2005536494.tif 001027〔式中、Ｚ１は(CH2)qまたはC=O；Ｚ２は(CH2)pまたはC=O；Ｄは-CH=、C=Oまたは(CH2)mでmは0,1,2または3；nは0,1または2；pは1または2；qは0,1または2；ＱはCまたはN；Ａは(CH2)xでxは1から5、またはＡは(CH2)x1であってx1は1から5であり、鎖中のいずれかにアルケニル結合またはアルキニル結合を含んでもよく;またはＡは-(CH2)x2-O-(CH2)x3-でx2は0から5、x3も0から5であるが、x2およびx3のうち少なくとも一つは0でないものとし;Ｂは結合または(CH2)x4でx4は1から5であり；ＸはCHまたはN；Ｘ２はC、N、OまたはS；Ｘ３はC、N、OまたはS；Ｘ４はC、N、OまたはS；Ｘ５はC、N、OまたはS；Ｘ６はC、N、OまたはS；但しＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち少なくとも一つはNであり；そしてＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち少なくとも一つはCである。Ｒ１はHまたはアルキル；Ｒ２はH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノまたはシアノ；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一若しくは異なってＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノまたはシアノ；Ｒ３、Ｅ、ＺおよびＹは明細書中で定義の通り。〕の化合物。
2005536494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式化合物
【化１】
2005536494.tif 001008
〔式中、Ｚ1は（ＣＨ2）qまたはＣ＝Ｏ；
Ｚ2は（ＣＨ2）pまたはＣ＝Ｏ；
Ｄは−ＣＨ＝、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ2）mでｍは０、１、２または３；
ｎは０、１または２；ｐは１または２；ｑは０、１または２；
ＱはＣまたはＮ；
Ａは（ＣＨ2）xでｘは１から５；またはＡは（ＣＨ2）x1であってｘ1は１から５であり、鎖中のいずれかににアルケニル結合またはアルキニル結合を含んでもよく；またはＡは−（ＣＨ2）x2−Ｏ−（ＣＨ2）x3−でｘ2は０から５、ｘ3も０から５であるが、ｘ2およびｘ3のうち少なくとも一つは０でないものとし；
Ｂは結合または（ＣＨ2）x4でｘ4は１から５であり；
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｘ2はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ3はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ4はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ5はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ6はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
但しＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6のうち少なくとも一つはＮであり；そしてＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6のうち少なくとも一つはＣであり
Ｒ1はＨまたはアルキル；
Ｒ2はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは同一若しくは異なってＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノまたはシアノ；
Ｘ3は水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール-ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル ; ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール-ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリール���ルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選択され；
ＥはＣＨまたはＮ；
Ｚは、(ＣＨ2)ｘ5で、ｘ5は０（即ち、単結合または二重結合）、１または２；またはＺは(ＣＨ2)ｘ6で、ｘ6は２から５であり、該(ＣＨ2)ｘ6はアルケニル結合（Ｃ＝Ｃ）を鎖中に含み；またはＺは-(ＣＨ2)ｘ7-Ｏ-(ＣＨ2)ｘ8-でｘ7は０から４、ｘ8は０から４であり；
(ＣＨ2)ｘ、(ＣＨ2)ｘ1、(ＣＨ2)ｘ2、(ＣＨ2)ｘ3、(ＣＨ2)ｘ4、(ＣＨ2)ｘ5、(ＣＨ2)ｘ6、(ＣＨ2)ｘ7、(ＣＨ2)ｘ8、(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)pおよび(ＣＨ2)qは任意で置換されてもよく；
Ｙは、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨまたはアルキル、またはプロドラッグエステル）またはＹはＣに結合した1-テトラゾール、構造式Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4a)Ｒ5のホスフィン酸、（ここでＲ4aはＨまたはプロドラッグエステル、Ｒ5はアルキルまたはアリール）、または構造式Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4a)2のホスホン酸である。〕、
そのすべての立体異性体、プロドラッグエステルおよび薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−（ＣＨ2）ｘ2−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下式の部分
【化２】
2005536494.tif 001009
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下式の部分
【化３】
2005536494.tif 001010
が
【化４】
2005536494.tif 001011
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下式
【化５】
2005536494.tif 001012
【化６】
2005536494.tif 001013
または
【化７】
2005536494.tif 001014
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下式
【化８】
2005536494.tif 001015
（式中、ＸはＣＨ）
または、下式
【化９】
2005536494.tif 001016
（式中、ＸはＣＨ）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下式
【化１０】
2005536494.tif 001017
（式中、ＸはＣＨ）
または、下式
【化１１】
2005536494.tif 001018
（式中、ＸはＣＨ、ｑは０、Ｚは単結合）
で表される、請求項１に記載の化合物。 
【請求項１１】
下式
【化１２】
2005536494.tif 001019
〔式中、Ｒ1はアルキル；
Ｒ2aはアルキル、アルコキシ、またはハロゲン；
ｘ2は１から３；
Ｄは−ＣＨ＝または（ＣＨ2）mであって、ｍは０または（ＣＨ2）mはＣＨ2若しくはＣＨ−アルキル；
ＸはＣＨ；
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は全体で１個、２個または３個の窒素を表し；
（ＣＨ2）nは結合またはＣＨ2であり；
ｐは１；
Ｚは結合；
ｑは１；
Ｒ3はアルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキル；
ＹはＣＯ2Ｒ4；
ｎは０を表す。〕
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下式
【化１３】
2005536494.tif 001020
〔式中、Ｒ1はアルキル；
Ｒ2aはアルキル、アルコキシ、またはハロゲン；
ｘ2は１から３；
Ｄは−ＣＨ＝または（ＣＨ2）mであり、ｍは０または（ＣＨ2）mはＣＨ2若しくはＣＨ−アルキル；
ＸはＣＨ；
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は全体で１個、２個または３個の窒素を表し；
（ＣＨ2）nは結合またはＣＨ2であり；
Ｚは結合；
ｑは０または１；
Ｒ3はアルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキル；
ＹはＣＯ2Ｒ4；
ｎは０を表す。〕
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
下式
【化１４】
2005536494.tif 001021
【化１５】
2005536494.tif 001022
【化１６】
2005536494.tif 001023
【化１７】
2005536494.tif 001024
【化１８】
2005536494.tif 001025
【化１９】
2005536494.tif 001026
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体よりなる、薬学的組成物。
【請求項１５】
必要とする患者に対して請求項１に記載の化合物の治療上の有効量を投与することによる、糖尿病、特に２型糖尿病およびその関連疾患、例えば、インスリン抵抗、高血糖症、抗インスリン血症、血中脂肪酸値またはグリセロール値の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、炎症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、異常代謝症候群、アテローム性動脈硬化、および関連疾患等を治療する方法。
【請求項１６】
必要とする患者に対して請求項１に記載の化合物の治療上の有効量を投与することによる、初期の悪性病変（例えば胸の非浸潤性乳管癌、上皮内小葉癌）、前悪性病変〔例えば、胸の線維腺腫、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、脂肪肉腫、および種々のその他の上皮性腫瘍（胸、前立腺、大腸、卵巣、胃および肺を含む）、過敏性腸症候群、クローン病、胃潰瘍炎、および骨粗鬆症および乾癬等の増殖性疾患〕を治療する方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と、脂質低下薬、脂質調節薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害薬、および／または抗骨粗鬆症薬との薬学的組み合わせ。
【請求項１８】
抗糖尿病薬が、ビグァニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作用薬、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、ＤＰ４阻害薬、ａＰ２阻害薬、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）、インスリンおよび／またはメグリチニドの１個、２個、３個若しくはそれ以上であり；抗肥満薬がβ３アドレナリン性作用薬、リパーゼ阻害薬、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害薬、甲状腺受容体作用薬、ａＰ２阻害薬、
カンナビノイド受容体-１拮抗薬および／または食欲抑制薬であり；脂質低下薬がＭＴＰ阻害薬、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクァレン合成酵素阻害薬、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性上方制御薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ファルネソイド受容体（ＦＸＲ）作用薬、肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）作用薬、ＣＥＴＰ阻害薬またはＡＣＡＴ阻害薬；抗高血圧薬がＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャネル阻害薬、および／またはβアドレナリン阻害薬である、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
抗糖尿病薬が、メトフォルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AZ-242、AC2993、LY315902、P32/98および／またはNVP-DPP-728Aの１個、２個、３個若しくはそれ以上であり；抗肥満薬がオルリスタット、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、リモナバント(SR-141716)および／またはマジンドールであり；脂質低下薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、アバシミブ(avasimibe)、エゼチミブ(ezetimibe)、TS-962、MD-700、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはLY295427；抗高血圧薬が、ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、モアキシプリル）、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬〔オマパトリラート、[S[(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸(ゲモパトリラート)またはCGS 30440〕、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタン）、ベシル酸アムロジピン、塩酸プラゾシン、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、または塩酸クロニジンであり；血小板凝集阻害薬がアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、またはイフェトロバンである、請求項１８に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中グルコース値、トリグリセリド値、インスリン値および非エステル化脂肪酸値を調整し、そして糖尿病と肥満の治療に特に有用な新規置換ヘテロシクロ誘導体、並びにそのような置換酸誘導体単独、またはその他の抗糖尿病薬および／または抗脂血症薬および／または他の治療薬と併せて使用することにより高血糖、高インスリン血症、高脂血症、肥満、動脈硬化および関連疾患の他、糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明によれば、下式（Ｉ）の置換ヘテロシクロ誘導体が提供され、
【化１】
2005536494.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｄは−ＣＨ＝またはＣ＝Ｏまたは（ＣＨ2）mで、ｍは０、１、２または３；ｎは０、１または２で、ｐは１または２；ｑは０、１または２；ＱはＣまたはＮ；
Ａは（ＣＨ2)xで、ｘは１から５；またはＡは(ＣＨ2)ｘ1で、ｘ1は１から５かつ任意の位置にアルケニル結合またはアルキニル結合を包含し、またはＡは(ＣＨ2)ｘ2-Ｏ-(ＣＨ2)ｘ3で、ｘ2は０から５、ｘ3は０から５、但し少なくとも一つのｘ2およびｘ3は０でないものとし；
【０００４】
Ｂは結合または(ＣＨ2)ｘ4でｘ4は１から５；
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｘ2はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ3はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ4はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ5はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ6はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；但し、少なくとも一つのＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はＮ；そして少なくとも一つのＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はＣである。
上記で定義したＸからＸ6において、ＣはＣＨを含んでもよい。
【０００５】
Ｒ1はＨまたはアルキル；
Ｒ2はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、またはシアノ；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは同一又は異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノおよびシアノから選択され；
【０００６】
Ｒ3は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール-ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル; ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、
【０００７】
アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール-ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、
【０００８】
アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選択され；
【０００９】
ＥはＣＨまたはＮ；
Ｚは、(ＣＨ2)ｘ5で、ｘ5は０（即ち、単結合または二重結合）、１または２（好ましくは０から１）；またはＺは(ＣＨ2)ｘ6で、ｘ6は２から５（好ましくは２から３）であり、アルケニル結合（Ｃ＝Ｃ）を鎖中に含み；またはＺは-(ＣＨ2)ｘ7-Ｏ-(ＣＨ2)ｘ8-でｘ7は０から４（好ましくは０から２）、ｘ8は０から４（好ましくは０から２）であり；
(ＣＨ2)ｘ、(ＣＨ2)ｘ1、(ＣＨ2)ｘ2、(ＣＨ2)ｘ3、(ＣＨ2)ｘ4、(ＣＨ2)ｘ5、(ＣＨ2)ｘ6、(ＣＨ2)ｘ7、(ＣＨ2)ｘ8、(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)pおよび(ＣＨ2)qは任意で置換されてもよく；
【００１０】
Ｙは、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨまたはアルキル、またはプロドラッグエステル）またはＹはＣに結合した1-テトラゾール、構造式Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4a)Ｒ5のホスフィン酸、（ここでＲ4aはＨまたはプロドラッグエステル、Ｒ5はアルキルまたはアリール）、または構造式Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4a)2のホスホン酸である。）
そして、そのすべての立体異性体、プロドラッグエステル、および薬学的に許容される塩が包含される。
【００１１】
本発明化合物は下記構造のものを含む；
【化２】
2005536494.tif 000004
【００１２】
【化３】
2005536494.tif 000005
【００１３】
【化４】
2005536494.tif 000006
【００１４】
式Ｉの化合物中、構造式ＩＡおよびＩＢのものが好ましい；
【化５】
2005536494.tif 000007
（式中、ＸはＣＨ）、
【００１５】
【化６】
2005536494.tif 000008
（式中、ＸはＣＨ）。
【００１６】
式Ｉの化合物中、構造式ＩＣおよびＩＤのものがより好ましい；
【化７】
2005536494.tif 000009
（式中、ＸはＣＨ）、
【００１７】
【化８】
2005536494.tif 000010
（式中、ＸはＣＨ、ｑは０、Ｚは単結合）。
【００１８】
上記化合物ＩＣにおいて、Ｒ1はアルキル、好ましくはＣＨ3；Ｒ2aはアルキル、アルコキシまたはハロゲン、ｘ2は１から３；Ｄは-ＣＨ=または(ＣＨ2)ｍであってｍは０であるかまたは(ＣＨ2)ｍがＣＨ2若しくはＣＨ-アルキル、ＸはＣＨ、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は全体で１個、２個または３個の窒素原子を表し；(ＣＨ2)ｎは結合またはＣＨ2；ｐは１；Ｚは結合、ｑは１；Ｒ3はアルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキル；ＹはＣＯ2Ｒ4；ｎは０が最も好ましい。
上記化合物ＩＤにおいて、Ｒ1はアルキル、好ましくはＣＨ3；Ｒ2aはアルキル、アルコキシまたはハロゲン、ｘ2は１から３；Ｄは-ＣＨ=または(ＣＨ2)ｍであってｍは０であるかまたは(ＣＨ2)ｍがＣＨ2若しくはＣＨ-アルキル、ＸはＣＨ、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は全体で１個、２個または３個の窒素原子を表し；(ＣＨ2)ｎは結合またはＣＨ2；ｐは１；Ｚは結合、ｑは０または１；Ｒ3はアルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキル；ＹはＣＯ2Ｒ4；ｎは０が最も好ましい。
【００１９】
本発明化合物中に存在する下式
【化９】
2005536494.tif 000011
【００２０】
の例としては、下式
【化１０】
2005536494.tif 000012
【００２１】
が含まれるが、これらに限定はされず、以下で行うヘテロアリールの定義で包含される５員環も同様に含まれる。好ましいのは式
【化１１】
2005536494.tif 000013
である。
【００２２】
本発明化合物中に存在する下式
【化１２】
2005536494.tif 000014
の例としては、下式
【００２３】
【化１３】
2005536494.tif 000015
が含まれるが、これらに限定はされない。
【００２４】
好ましい本発明化合物としては下記化合物が含まれる；
【化１４】
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【００２５】
【化１５】
2005536494.tif 000017
【００２６】
【化１６】
2005536494.tif 000018
【００２７】
【化１７】
2005536494.tif 000019
【００２８】
【化１８】
2005536494.tif 000020
【００２９】
【化１９】
2005536494.tif 000021
【００３０】
加えて、本発明に従って、構造式Ｉの化合物の治療上の有効量を必要な患者に投与し、糖尿病、特にII型糖尿病、および、Ｉ型糖尿病のような関連病、インスリン抵抗性、高血糖、抗インスリン血症、血中脂肪酸値若しくはグリセロール値上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、炎症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、代謝不全症候群、アテローム性動脈硬化、および関連疾患を治療する方法が提供される。
加えて、本発明に従って、構造式Ｉの化合物の治療上の有効量を必要な患者に投与し、初期の悪性病変（例えば胸の非浸潤性乳管癌、上皮内小葉癌）、前悪性病変〔例えば、胸の線維腺腫、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、脂肪肉腫、および種々のその他の上皮性腫瘍（胸、前立腺、大腸、卵巣、胃および肺を含む）、過敏性腸症候群、クローン病、胃潰瘍炎、および骨粗鬆症および乾癬等の増殖性疾患〕を治療する方法が提供される。
【００３１】
加えて、本発明に従って、構造式Ｉの化合物と他のタイプの抗糖尿病薬および／または抗脂血症薬、および／または脂質調節薬および／または他のタイプの治療薬とを組み合わせ、その治療上の有効量を必要な患者に投与して、糖尿病およびこれまで若しくは以降に定義する関連疾患を治療する方法が提供される。
本発明の上記の方法においては、構造式Ｉの化合物は該抗糖尿病薬（その作用機序にも依存するが）との重量比で0.01：１から100：１の範囲で、好ましくは0.5：１から10：１の範囲で用いられる。
「Ｘ症候群」または代謝不全症候群として総括的に呼ばれる症状、病気および疾患には、高血糖、および／または前糖尿病性のインスリン抵抗性症候群が含まれ、高インスリン血症、異常脂質血症を生じさせるインスリン抵抗状態、II型糖尿病へと進行する耐糖能異常、および糖尿病性合併症へと進行し得る高血糖症により特徴づけられる。
「糖尿病および関連疾患」の語はII型糖尿病、Ｉ型糖尿病、耐糖能異常、肥満、高血糖、Ｘ症候群、代謝不全症候群、糖尿病性合併症および高インスリン血症をいう。
【００３２】
「糖尿病性合併症」として総括的に呼ばれる症状、病気および疾患には、網膜症、神経障害、腎症、およびその他の既に知られた糖尿病に伴う合併症が含まれる。
ここでいう「他のタイプの治療薬」とは、一つ以上の抗糖尿病薬（構造式Ｉの化合物以外のもの）、一つ以上の抗肥満薬、および／または一つ以上の脂質低下薬、一つ以上の脂質調節薬（抗アテローム性動脈硬化薬を含む）、および／または一つ以上の抗血小板薬、一つ以上の高血圧治療薬、一つ以上の抗ガン薬、一つ以上の関節炎治療薬、一つ以上の抗骨粗鬆薬、一つ以上の抗肥満薬、一つ以上の免疫変調疾患の治療薬、および／または一つ以上の神経性拒食症治療薬をいう。
ここでいう「脂質調節」薬の語は、ＬＤＬを低下させおよび／またはＨＤＬを増加させおよび／またはトリグリセリドを低下させおよび／または総コレステロールを低下させる薬物および／または脂質疾患を治療するための他の公知のメカニズムをいう
【００３３】
発明の詳細な記述
本発明の式Ｉの化合物は、当業者により使用されている刊行された関連文献と同様、続く一般的合成スキームに従って製造できる。これら反応のための試薬と工程の例は以降および実施例に記載した。以下のスキームにおける保護および脱保護は該技術分野で知られた一般法により行うことができる〔例えば、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition, 1999 [Wiley]を参照〕。
【００３４】
本願の化合物合成において必要とされる重要な中間体の合成をスキーム１に示す。アルコール１（Ｒ5(ＣＨ2)ｘ2ＯＨ）（好ましくは、2-フェニル-5-メチル-オキサゾール-4-エタノール）を標準的なMitsunobu反応条件下（例えば、Mitsunobu,O., Synthesis, 1981,1参照）でヒドロキシアリールまたはヘテロアリール-アルデヒド２と縮合させ、重要な中間体を提供する。或いは、アルコール１を標準的な条件下でメタンスルホン酸エステルに変換する；その後メシレート４を用いてヒドロキシアリールまたはヘテロアリール-アルデヒド２をアルキル化し、アルデヒド３を提供することができる。
【００３５】
ピロリジン酸Ｉの合成をスキーム２に示す。アルデヒド３をHorner-Emmons試薬(ＣＦ3ＣＨ2Ｏ)2Ｐ(Ｏ)ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3  ５ (W. C. Still et al., Tetrahedron Lett. 1985, 24,4405-5508)で処理するとＺ-アルケニルエステル６が得られる。このＺ-アルケニルエステル６をN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と文献の条件下（例えば、J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させると対応するN-ベンジルピロリジンエステル８が得られる。N-ベンジル基の脱保護（水素化反応）により重要中間体、ピロリジンエステル９を得る。ピロリジン９とクロロ蟻酸エステル１０〔Ｒ6ＯＣＯ−Ｃｌ（ここで、Ｒ6はＨを除く任意のＲ3の置換基）〕とを反応させピロリジン-カルバメートエステル１１を得る。エステル１１を脱保護すれば、本発明のシス置換ピロリジン-カルバメート酸Ｉが得られる。
【００３６】
スキーム３は重要中間体ピロリジンエステル９からのその他のアナログの合成を示す。パラジウムに媒介される、９とアリール若しくはヘテロアリールブロミドとの反応（例えば、Buchwald et.al.,の方法、J.Am.Chem.Soc., 2001,123, 7727）は本発明に係るN-アリールまたはN-ヘテロアリールピロリジン酸IIを提供する。９と適当なアルデヒドＲ3aＣＨＯの還元的アミノ化（例えば、Abdel-Magid et al,の方法、J.Org.Chem., 1996, 61, 3849）は本発明に係る置換アルキルピロリジン酸IIIを与える。適切な塩基の存在下で９を種々の酸クロリドＲ3aＣＯＣｌで処理すると対応する本発明のアミドピロリジン酸IVが得られる。９を種々のイソシアネートＲ3aＮ=Ｃ=Ｏと反応させると対応する本発明のウレアピロリジン酸Ｖが得られる。９を塩化スルホニルＲ3bＳＯ2Ｃｌと反応させると対応する本発明のスルホンアミドピロリジン酸VIを提供する。スキーム３に示されたピロリジン９のこれら代表的な反応はまた、以下の重要な二級アミン中間体にも適用でき対応する官能基を有するアナログを与えると解される。
【００３７】
本発明に係る同族のシス置換ピロリジン酸VIIの合成をスキーム４に示す。アルデヒド３を置換アルキニル金属試薬（例えば、n-ブチルリチウムのような適当な塩基の存在下でアルキン１２より発生させた）で処理するとアセチレンアルコール付加物１３が提供される。アルコール１３は標準的な方法（例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ／ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、J.Org.Chem., 1990,55, 555）で脱酸素化させてアルキノエートエステル１４とする。アルキノエートエステル１４を標準的な方法（例えば、Ｈ2／リンドラー触媒）で選択的に還元し、Ｚ-アルケニルエステル１５とする。それから、このＺ-アルケニル不飽和エステル１５をN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と標準的な文献記載の条件下（J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させ、対応するN-ベンジルピロリジンエステル１６を得る。N-ベンジル基の脱保護（水素化反応）により重要中間体、ピロリジンエステル１７を得る。ピロリジン１７とクロロ蟻酸エステル１０とを反応させピロリジン-カルバメートエステル１８を得る。エステル１８を脱保護すれば、本発明のシス置換ピロリジン-カルバメート酸VIIが得られる。
【００３８】
重要な中間体、ピロリジンエステル１７合成の別法（ｍ=０の特殊な場合）をスキーム４Aに示す。標準的な条件下でアルコール１３をアセチル化してアセチレンアセテート１３Ａを得、これをN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と標準的な文献記載の条件下（J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させてN-ベンジルジヒドロピロール１６Ａとする。該ベンジリックアセテート、即ち、ジヒドロピロールとN-ベンジル基の徹底的な水素化／加水素分解により、中間体ピロリジンエステル１７が得られる。
【００３９】
スキーム５は本発明のトランス置換ピロリジンカルバメート酸VIIIの合成ルートを図示する。アルデヒド３をホスホラニリデンエステル１９とともにWittig反応（例えば、"Preparation of Alkenes, A Practical Approach", J.M.J.Williams, Ed., Chapter 2, "The Wittig reaction and related methods", N.J.Lawrence, Oxford University Press, 1996）に供し、Ｅ-アルケニルエステル２０を優先的に得る。Ｅ-アルケニルエステル１５をそれからN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と標準的な文献記載の条件下（J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させて対応するトランス置換N-ベンジルピロリジンエステル２１を得る。N-ベンジル基の脱保護（水素化反応）により重要中間体、ピロリジンエステル２２を得る。ピロリジン２２とクロロ蟻酸エステル１０とを反応させピロリジン-カルバメートエステル２３を得る。エステル２３を脱保護すれば、本発明のシス置換ピロリジン-カルバメート酸VIIIが得られる。
【００４０】
本発明に係るジヒドロピロール酸Ｖの二つの別途合成経路をスキーム６−８に連続して示す。第一の経路（スキーム６および７）においては、最初にヒドロキシアセチレンエステル１３をアセチル化してアセチレンアセテート２４とする。N-トリメチルシリルメチルN-メトキシメチル4-メトキシベンジルアミン２５（ベンジルアミンに代えて4-メトキシベンジルアミンを使用する以外は化合物７と同様にして調製した；J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）との双極子環状付加反応により対応するジヒドロピロールエステル２６が提供される。アリルアセテート２６の脱酸素化（例えば、(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2媒介反応；Tsuji, J., et al, Synthesis, 1986, 623-727）により二つのアルケン異性体、β,γ-不飽和エステル２７およびジヒドロピロールエステル２８が得られる。4-メトキシベンジルアミンの脱保護（例えば、Yang,B.V., Synlett, 1993,195-196）により対応する二つの重要なアミンエステル中間体２９および３０が得られる。ジヒドロピロール２９と３０をクロロ蟻酸エステル１０とを反応させピロリジン-カルバメートエステル３１と３２をそれぞれ得る。該エステル３１および３２を脱保護することにより本発明のジヒドロピロールカルバメート酸IXおよびＸを得る。
【００４１】
もう一つの別途合成経路（１３の脱酸素化が容易に生じて１４を与えるような基質の場合）には１４とN-トリメチルシリルメチルN-メトキシメチル4-メトキシベンジルアミン２５（スキーム６と同様）との反応が含まれ、これにより対応するジヒドロピロールエステル３０が直接的に提供される（スキーム８に示す）。本発明のカルバメート酸Ｘを与える残りの合成経路はスキーム５に示されたものと同様である。
【００４２】
ジヒドロピロールカルバメート酸アナログXIの合成をスキーム９に示す。塩基の存在下でメシル酸エステル４によりハロゲン化フェノールまたはヒドロキシヘテロアレーン３２をアルキル化してハロアレーン３３を得る。標準的なSonogashiraの条件下（参照；Organocopper Reagents, a Practical Approach, R.J.K.Taylor, Ed., Chapter 10, pp 217-236, Campbell,I.B., Oxford University Press, 1994）で３３とシリルアルキン３４とを縮合させアリールアルキン３５を得る。シリル基を除去し（例えば、フッ化物）、塩基と適当なクロロ蟻酸エステル３６（例えば、クロロ蟻酸メチル）とで処理してアルキノエートエステル３７が提供される。N-トリメチルシリルメチルN-メトキシメチル4-メトキシベンジルアミン２５との双極子環状付加反応により対応するジヒドロピロールエステル３８が得られる。N-メトキシベンジルアミンの脱保護は標準的な条件下で達成されジヒドロピロールエステル３９が提供される。その後、この中間体を求電子剤（例えば、塩基の存在下でクロロ蟻酸エステル１０）と反応させ、カルバメート４０を得る。他の求電子剤（スキーム３の例と類似）と３９との反応もまた同様に達成されると解される。カルバメートエステル４０を脱保護してカルバメート酸XIが提供される。
【００４３】
同族のジヒドロピロール酸XIIの合成をスキーム１０に示す。中間体４１のようにジヒドロピロールエステル３９を適切に保護する（例えば、t-ブチルオキシカルバメートまたはベンジルオキシカルバメートとしてのＰＧ2）。ジヒドロピロールエステル４１を標準的な文献記載の方法（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）により還元しアリルアルコール４２を得る。標準的な文献記載の方法（例えば、ブロム化にはＰｈ3Ｐ／ＣＢｒ4またはＰＢｒ3；クロル化にはＰｈ3Ｐ／ＣＣｌ4）によりハロゲン化を行い対応するアリルハライド４３を得る。４３のカルボニル化〔ルテニウム触媒とメタノール存在下で一酸化炭素と反応；(Kiji, J. et al, Bull.Chem.Soc.Jpn., 1996,69,1029-1031)参照〕によりジヒドロピロールエステル４４が提供される。４４の脱保護によりジヒドロピロール４５が得られ、これをクロロ蟻酸エステル１０と反応させてカルバメートエステル４６を得る。その後、カルバメートエステル４６を脱保護して、本発明に係るジヒドロピロール酸XIIを得る。
【００４４】
シス-3,4-二置換ピロリジン酸XIIIの合成をスキーム１１に示す。保護ジヒドロピロールエステル４１を水素化するとシス-3,4-二置換ピロリジンエステル４７が提供される。アミンの脱保護によりピロリジンエステル４８が得られ、これをクロロ蟻酸エステル１０と反応させてピロリジンカルバメートエステル４９を得る。エステル４９の脱保護により本発明に係るピロリジンカルバメート酸XIIIが得られる。
同族のシス-3,4-二置換ピロリジン酸XIVの合成をスキーム１２に示す。中間体ジヒドロピロールエステル４４の水素化により、シス-3,4-二置換ピロリジンエステル５０が提供され、脱保護によりピロリジンエステル５１を得る。ピロリジン５１とクロロ蟻酸エステル１０との反応により対応するピロリジンカルバメートエステル５２が得られ、これを脱保護することにより本発明に係るシス-3,4-二置換ピロリジン酸XIVが提供される。
【００４５】
同族体ピロリジン酸XIVの別途合成をスキーム１３に示す。ピロリジンエステル４７を脱保護して酸５３を得る。酸５３を標準的なArndt-Eistertの手順（参照；E.Gordon et al., J.Med.Chem., 1988,31,2199）に従って炭素鎖を延長する。最初に、標準的条件下（クロロ蟻酸イソブチル、続いてジアゾメタンと反応）でジアゾケトンへと変換し、該ジアゾケトンをメタノール存在下、銀塩（例えば、安息香酸銀）で処理して同族のピロリジンエステル５０を得る。ピロリジン５０を脱保護し続いてクロロ蟻酸エステル１０と反応させてカルバメートエステル５２とし、これを脱保護して本発明に係る同族体ピロリジン酸XIVが得られる。
【００４６】
エーテルを含むアナログXVおよびXVIの合成をスキーム１４-１５に示す。スキーム１４で、アルデヒド５５をHorner-Emmons試薬５(W.C.Still et al., Tetrahedron Lett. 1985,24,4405-5508)で処理してＺ−アルケニルエステル５６を得る。このＺ−アルケニルエステル５６とN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７とを標準的な文献記載の条件下（例えば、J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させて対応するN-ベンジルピロリジンエステル５７を得る。ハロアレーン５７と適当な金属化剤（例えば、臭化イソプロピルマグネシウム、参照；P.Knochel et al., Synthesis, 2002, 565-569）とを反応させて対応するアリールマグネシウム試薬を調製し、これをホルムアルデヒドと反応させてアリールアルコール５８を得る。塩基の存在下でアルコール５８をメシレート４で処理して対応するエーテル５９とし、これを脱保護してピロリジンエステル６０を得る。ピロリジン６０とクロロ蟻酸エステル１０とを反応させてカルバメートエステル６１とし、これを脱保護すると本発明に係るエーテル酸XVが提供される。
【００４７】
スキーム１５でハロアリールピロリジンエステル５７をStilleの縮合条件下（参照；Farina,V., Krishnamurthy,V., and Scott,W.J., Organic Reactions, 1997,50, 1）、適当なビニル錫試薬（例えば、トリブチルビニル錫）で処理すると対応するビニル中間体が得られ、ハイドロボレーション（例えば、ホウ素-ＴＨＦ）によりアルコール６２を与える。塩基の存在下アルコール６２をメシレート４で処理すると対応するエーテル６３を与え、これを脱保護してピロリジン６４を得る。ピロリジン６４をクロロ蟻酸エステル１０と反応させてカルバメートエステル６５とし、これを脱保護すると本発明に係るエーテルピロリジン酸XVIが得られる。
【００４８】
炭素結合アナログXVIIの合成をスキーム１６に示す。適切なパラジウム触媒〔例えば、(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2〕と銅(I)塩（例えば、ＣｕＩ）の存在下でハロアリールピロリジンエステル５７とヘテロアリール(Ｒ5)-置換アセチレン６６とをSonogashira縮合反応〔参照；Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Chapter10, pp 217-236, Campbell,I.B., Oxford University Press, 1994〕に供するとアリールアセチレン６７が得られる。このアリールアセチレンエステル６７を水素化して対応するピロリジンエステル６８とする。ピロリジン６８をクロロ蟻酸エステル１０と反応させてカルバメートエステル６９とし、これを脱保護して本発明に係るアルキルアリールピロリジン酸XVIIを得る。
【００４９】
ピペリジン酸アナログXVIIIの合成をスキーム１７に示す。ハロアレーン７０の金属化(例えば、臭化イソプロピルマグネシウム；P. Knochel et al., Synthesis, 2002,565-569、またはマグネシウム／アントラセン)により対応する有機マグネシウム試薬７１を調製し、これを適当なクロロ蟻酸エステル１０および銅(I)塩（例えば、ＣｕＢｒ.ＳＭｅ2）の存在下ピリジンエステル７２と反応させて対応するジヒドロピリジンカルバメートエステル７３を与える（参照；D. J. Wallace et al., Synthesis, 2001,1784-1789）。該ジヒドロピリジンエステル７３の還元（例えば、水素化）によりピペリジンカルバメートエステル７４が得られ、その脱保護によりフェノール７５が得られる。塩基の存在下で、フェノール７５をメシレート４と反応させるとピペリジンカルバメートエステル７６を与え、これを脱保護すると本発明に係るピロリジンカルバメート酸XVIIIを得る。
【００５０】
テトラヒドロピリジン酸XIXの合成をスキーム１８に示す。適切に保護したピペリドン７７を塩基の存在下でアルデヒド７８と反応させ（標準的なアルドール反応）、続いて脱酸素化することにより2-アルキルピペリドン７９を得る。塩基（例えば、ｉＰｒ2ＮＭｇ）の存在下熱力学的条件のもとで７９を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理してエノールトリフレート８０を得る。標準的な文献記載の条件（例えば、S. K. Thompson et al., J.Org.Chem., 1990,55,3004）によるパラジウム媒介のカルボニル化を行って、適当なアルコール（好ましくはメタノール）の存在下で一酸化炭素と反応させ、テトラヒドロピリジンエステル８１を得る。８１を脱保護して８２とし、メシレート４でアルキル化してテトラヒドロピリジンエステル８３とする。８３を脱保護し、続いてクロロ蟻酸エステル１０と反応させてテトラヒドロピリジンカルバメートエステル８４を得る。カルバメートエステル８４の脱保護により本発明に係るテトラヒドロピリジンカルバメート酸XIXが得られる。
【００５１】
シス-3,4-二置換ピペリジン酸XXの合成をスキーム１９に示す。テトラヒドロピリジンエステル８３を還元して（水素化）シス-3,4-二置換ピペリジンエステル８５を得る。該ピペリジン８５を脱保護し、続いてクロロ蟻酸エステル１０と反応させるとピペリジンカルバメートエステル８６を得る。カルバメートエステル８６を脱保護すると本発明に係るシス-3,4-二置換ピペリジンカルバメート酸XXが得られる。
ピペラジン酸XXI（式Ｉにおいて、ｑ=１、Ｚは結合、ｐ=２およびＥは窒素）の合成をスキーム２０Ａおよび２０Ｂに示す。スキーム２０Ａで、アルデヒド７８と容易に得られる一保護ピペラジンエステル８７との還元的アミノ化によりアルキル化ピペラジンエステル８８が得られる。８８を脱保護してフェノール８９とし、これを塩基の存在下メシレート４でアルキル化してアルキル化ピペラジンエステル９０を得る。アミンを選択的に脱保護しクロロ蟻酸エステル１０と反応させるとピペラジンカルバメートエステル９１を与える。カルバメートエステル９１の脱保護により本発明に係るピペラジンカルバメート酸XXIが得られる。
【００５２】
或いは、ピペラジンカルバメート酸XXIはまたスキーム２０Ｂに示した合成経路に従って合成することもできる。一保護ピペラジンエステル８７とアルデヒド３の還元的アミノ化により、重要な中間体である、アルキル化ピペラジンエステル９０を直接得ることができる。スキーム２０Ａの記載と同様、三工程を含む合成経路；1)９０のアミン官能基の選択的脱保護、2)クロロ蟻酸エステル１０との反応、3)酸の脱保護、により本発明に係るピペラジンカルバメート酸XXIが提供される。付け加えると、ピペラジンエステル９０を完全に脱保護するとピペラジン酸９２が得られ、これをクロロ蟻酸エステル１０と反応させると本発明に係るピペラジンカルバメート酸XXIが得られる。
【００５３】
アゼチジン酸XXII（式Ｉにおいて、Ｚは結合、ｑ=０、ｐ=１、およびＥはＣＨ）の合成をスキーム２１に示す。ヒドロキシアリールエステル９３を塩基性条件下でメシレート４によりアルキル化し、脱保護して酸９４とする。酸９４を標準的条件（触媒量のジメチルホルムアミド存在下シュウ酸クロリド）で酸クロリドへと変換し、Staudingerの条件下（参照；R.M.Adlington et.al., J.Med.Chem., 2001,44,1491）で９５のようなビスイミンと反応させて重要中間体である、β-ラクタムアルデヒド９６を得る。アルデヒド９６を保護し（例えば、ジメチルアセタール）続いてそのβ-ラクタムアセタールを還元すると（例えば、ＡｌＨ2Ｃｌ、参照；B.Alcaide et.al. J.Org.Chem., 1999,64,9596）対応するアゼチジンアセタール９７が提供される。該アゼチジンを標準的条件（例えば、硝酸アンモニウムセリウム）で脱保護しクロロ蟻酸エステル１０と反応させると対応するアゼチジンカルバメートが得られる。該アルデヒドを標準的条件（水性酸）で脱保護し、標準的な酸化（例えば、ＮａＣｌＯ2／Ｈ2ＮＳＯ3Ｈ、参照；B.O.Lindgren et.al., Acta Chem.Scand., 1973,27,888 または E.Dalcanale et.al., J.Org.Chem., 1986,51,567）を行うと本発明に係るアゼチジンカルバメート酸XXIIが得られる。
【００５４】
中間体β-ラクタムアルデヒド９６を直接酸化する（例えば、Lindgren酸化）と本発明に係るアゼチジノンXXIIIが提供される。
シス二置換β-ラクタム酸XXIVおよび対応するトランス二置換アゼチジノン酸XXVを合成する一般法をスキーム２２に記載する。適切に保護したカルボン酸９８（例えば、ＰＧ1=ベンジル）を酸クロリド９９へと変換し、これを適当な置換基を有するビスイミン（例えば、９５）とStaudinger反応（参照；；R.M.Adlington et.al., J.Med.Chem., 2001,44,1491）をさせて重要な中間体、β-ラクタムアルデヒド１００を得る。アルデヒド１００を酸化して（例えば、Lindgren酸化）対応するカルボン酸とし、続いてこれを保護（エステル化）することによりβ-ラクタムエステル１０１とする。N-4-メトキシフェニル基を除去することにより対応する脱保護β-ラクタムエステル１０２が得られ、これは種々の多様なアリールボロン酸１０３
【００５５】
【化２０】
2005536494.tif 000022
（式中、Ｒ8は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ又は置換アミノ、Ｘ1はＣＨまたはＮ）
と銅触媒下で反応して（Chan,D.M.T. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2933; Evans,D.A. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2937）対応するN-アリールエステル１０４を与える。フェノールを脱保護し、塩基性条件下でメシレート４によりアルキル化を行うと、アルキル化β-ラクタムエステル１０５が得られる。β-ラクタムエステル１０５を適切に脱保護すると、本発明のシス二置換アゼチジノン酸XXIVおよびエピメリ化したトランス二置換アゼチジノン酸XXVの混合物が得られる。
【００５６】
アゼチジノン酸XXIIIの別途合成をスキーム２３に示す。アゼチジノンエステル１０１のフェノール部分を脱保護してフェノール１０２とし、塩基触媒下でメシレート４によりアルキル化してアルキル化フェノールアゼチジノンエステル１０７とする。最終保護基を除去することによりアゼチジノン酸XXIIIが得られる。酸XXIIIの更に別の合成経路をスキーム２４に示す。β-ラクタムアルデヒド中間体１００を標準的方法で還元し（例えば、ＮａＢＨ4）、その後フェノールを脱保護してフェノールアゼチジノンアルコール１０８を得る。１０８をメシレート４でアルキル化してアルキル化フェノールアゼチジノンアルコール１０９とし、これを標準的な文献の方法で酸化すると（例えば、Jones試薬）本発明に係るアゼチジノン酸XXIIIが得られる。
【００５７】
スキーム２１−２４においては、最終目的物のアゼチジノン酸XXIII-XXVと同様、多数の中間体のラセミ体が調製用のキラルなＨＰＬＣによって個々のエナンチオマーに分離されることに注意すべきである。
キラルで重要なアゼチジノン中間体１１２を直接的に不整合成する手段をスキーム２５に示す。酸クロリド９９と、１１０のような適切に保護したカルボキシトシルイミンとをキラルなリガンドの存在下で縮合すると（参照；Taggi,A.E. et al., J.Am.Chem.Soc., 2002,124,6626）、高いエナンチオ選択性でキラルなシス二置換β-ラクタム１１１を得る。トシル化β-ラクタム１１１をN-脱保護すると対応するβ-ラクタムを与え、これを銅触媒下で多様なアリールボロン酸と反応させる（Chan,D.M.T. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2933; Evans,D.A. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2937）と対応するN-アリールエステル１１２が得られる。キラルな中間体１１２はスキーム２１−２４および２６の記載と同様の工程により、キラルなアゼチジノン酸XXIII−XXVを与えることができる。
【００５８】
N-カルバメートアゼチジン酸XXIIを合成する別法をスキーム２６に示す。アゼチジノンアルデヒド中間体１００を還元すると（例えば、クロロアランにより）N-アリールアゼチジンアルコール１１３を得る。N-アリールアゼチジンを脱保護して対応するアゼチジンとし続いて適切なクロロ蟻酸エステル１０と反応させN-カルバメートアゼチジンアルコール１１４とする。アゼチジンアルコール１１４を酸化して（例えば、Jones試薬）酸とし、これを保護して（エステル化）アゼチジンカルバメートエステル１１５を得る。１１５の脱保護により遊離フェノールを得、これを塩基触媒下でメシレート４と反応させアルキル化アゼチジンカルバメートエステル１１７とする。最後に、１１７を脱保護すると、目的とする本発明のカルバメート酸XXIIが得られる。
【００５９】
対応するN-アリールアゼチジン酸XXVIの合成をスキーム２７に示す。ラセミ体のN-アリールアゼチジノンエステル１０４またはキラルなN-アリールアゼチジノンエステル１１２を還元すると（例えば、クロロアランにより）対応するアゼチジンアルコール１１８が得られる。１１８のフェノールを脱保護しメシレート４でアルキル化して最後に酸化する（例えば、Jones試薬）と本発明に係るN-アリールアゼチジン酸XXVIが得られる。
【００６０】
アゼチジノン酸XXVIIとピロリジノン酸XXVIIIはスキーム２８に示す一般法に従って得られる〔先行文献: Wee,A.G.H.; Liu,B-S.; Zhang,L., J.Org.Chem., 1992,57(16),4404; または Wee,A.G.H.; Liu, B., Tetrahedron Lett., 1996,37(2),145-148〕。中間体のアニリン１２１は、a)アルデヒド３と適切なアニリンとの還元的アミノ化〔例えば、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3〕、または、b)アニリンカルバメート１１９を塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下ハロゲン化アルキル１２０でアルキル化し、それからカルバメートを求核性塩基（例えば、ＫＯＨ）で除去することにより得られる。塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ、ピリジンまたはＤＭＡＰ）の存在下アニリン１２１をマロン酸クロリド１２２でアシル化してマロン酸アミド１２３を得る。β-ケトアミド１２３を塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下適切なジアゾ化試薬（例えば、メタンスルホニルアジド）で処理してジアゾエステル１２４とする。ロジウム媒介によるジアゾエステル１２４の分子内環化反応（Ｃ−Ｈ挿入）で、対応するアゼチジノンとピロリジノンエステル混合物が得られる。これらエステルの脱保護により、本発明のアゼチジノン酸XXVIIをジアステレオマー（シスおよびトランス）混合物として、そして本発明のピロリジノン酸XXVIIIをジアステレオマー（シスおよびトランス）混合物として得る。XXVIIとXXVIIIの生成比はアニリン部分の置換基を適宜選択することにより制御できる。
【００６１】
ピペリジンカルバメート酸XIXおよびピペリジンN-アリール酸XXIXの別途合成をスキーム２９に示す。適切に保護されたアリール置換ハライド７０を活性化亜鉛で処理するとアリール亜鉛試薬１２５が得られる（参照；Rieke,R., et al., J.Org.Chem., 1991,56,1445-1453）。適切に保護されたピペリジンエステル１２６を標準的な文献の条件(参照；Bellina,F., et al., Tetrahedron, 1999,55,2103-2112)で対応するエノールノナフレート１２７に変換する。エノールノナフレート１２７をパラジウム触媒の存在下アリール亜鉛試薬１２５で処理する(参照；Bellina,F., et al., Tetrahedron, 1999,55,2103-2112)と、縮合物のα、β-不飽和エステル８１が得られる。８１のフェノールを脱保護してメシレート４でアルキル化（スキーム１８と同様）するとピペリジンエステル８３が得られる。８３の水素化およびN-脱保護により重要なピペリジンエステル１２８が提供され、これはスキーム１９の工程に従って本発明のピペリジンカルバメート酸XXへと変換される。
【００６２】
スキーム３０に示すように、中間体ピペリジンエステル１２８はパラジウム触媒(例えば、Buchwald et.al.の方法； J.Am.Chem.Soc., 2001,123,7727)の存在下アリールまたはヘテロアリールハライドと反応して本発明のN-アリールまたはN-ヘテロアリールピペリジン酸XXIXを提供する。或いは、中間体ピペリジンエステル１２８は、塩基の存在下で電子欠乏型ヘテロアリールハライドと直接反応して本発明のN-ヘテロアリールピペリジン酸XXXを与える。
【００６３】
スキーム３１はα,β-不飽和ピペリジン酸の合成を示す。N-保護ピペリジンエステル８１のフェノール部分を脱保護しメシレート４でアルキル化してアルキル化フェノール８３とし、これを脱保護すると重要な遊離ピペリジン中間体１２９が得られる。中間体１２９を適切なクロロ蟻酸エステル１０で処理し、脱保護すると本発明のピペリジンカルバメート酸XIXが得られる（スキーム１８と同様）。或いは、ピペリジン１２９をパラジウム触媒の存在下(例えば、Buchwald et.al.の方法； J.Am.Chem.Soc., 2001,123,7727)、アリールハライドまたはヘテロアリールハライドで処理し続いて酸を脱保護すると、本発明のN-アリールまたはN-ヘテロアリールピペリジン酸XXXIおよびXXXIIを与える。付け加えると、電子欠乏型ヘテロアリールハライドは塩基の存在下で直接ピペリジン中間体１２９と反応させ、続いて酸の脱保護をすることにより本発明のN-ヘテロアリールピペリジン酸XXXIIを与える。
【００６４】
本発明のβ,γ-不飽和ピペリジン酸XXXIII−XXXVの合成をスキーム３２に示す。ピペリジンα,β-不飽和エステル中間体１２９をクロロ蟻酸エステル１０と反応させて、対応するピペリジンカルバメートα,β-不飽和エステル１３０とする。酸の塩基触媒による脱保護（エステルの加水分解）で、本発明のピペリジンカルバメートβ,γ-不飽和酸XXXIIIが得られる。同様に、ピペリジン１２９をパラジウム触媒の存在下でアリールハライドと反応させると（スキーム３１と同様）、対応するN-アリールピペリジンα,β-不飽和エステルが得られ、これを塩基で加水分解すると本発明のN-アリールピペリジンβ,γ-不飽和酸XXXIVが得られる。ピペリジン１２９を塩基の存在下でπ-欠乏型ヘテロアリールハライドと反応させると対応するN-ヘテロアリールピペリジンα,β-不飽和エステルが得られ、これを塩基で加水分解すると本発明のN-ヘテロアリールピペリジンβ,γ-不飽和酸が得られる。
【００６５】
本発明のピロリジノン酸XXXVIの製造をスキーム３３に示す。適切に保護したピロリジノンエステル１３０を適当な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）で脱プロトン化し、保護アリールハライド７０でアルキル化してアルキル化ピロリジノンエステル１３１を得る。ピロリジノンエステル１３１のフェノールを脱保護しメシレート４でアルキル化してピロリジノンエステル１３２とし、これを脱保護して重要なピロリジノンエステル中間体１３３を得る。適切なアリールボロン酸を使用してパラジウム媒介のアリール化を行い、続いて酸を脱保護すれば本発明のピロリジノン酸XXXVIが得られる。
本発明のピロリジノン酸XXXVIIおよびXXXIXの製造をスキーム３４に示す。The appropriately protected適切に保護したピロリジノン エステル１３４を適当な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）で脱プロトン化し、アリールハライド７０でアルキル化してアルキル化ラクタムエステル１３５(参照；Saksena,A.K., et al., W0 02/08256; August,R.A., J.Chem.Soc.Perkin I, 1996,507-514)を得る。１３５のフェノール部分を脱保護し、続いて塩基の存在下メシレート４でアルキル化してアルキル化フェノールラクタムエステル１３６を得る。ラクタムのN-脱保護により重要な中間体ラクタム１３７が得られ、これを適切なアリールボロン酸と反応させると対応するN-アリールラクタムエステルとなり、酸を脱保護すれば本発明のN-アリールピロリジノン酸XXXVIIが得られる。或いは、ラクタム１３７をアリールボロン酸と反応させて対応するN-アリールラクタムエステルとした後、そのラクタムを還元すると（例えば、二段階の反応、a)LiBHEt3，b)Et3SiH/BF OEt2 ; 参照；Ezquerra,J., J.Org.Chem., 1995,60,2925-2930）対応するピロリジンエステルが得られる。これを、脱保護すれば、本発明のN-アリールピロリジン酸XXXIXが得られる。
【００６６】
本発明のN-置換ピロリジン酸XXXVIII-XXXXの製造をスキーム３５に示す。 The lactam ラクタムエステル１３６を還元して（例えば、二段階の反応、a)LiBHEt3，b)Et3SiH/BF OEt2）対応するピロリジンエステルとし、これをN-脱保護すると重要な中間体のピロリジンエステル１３９が得られる。ピロリジン１３９とクロロ蟻酸エステル１０とを反応させてカルバメートピロリジンエステル１４０とし、これを脱保護すると本発明のカルバメート ピロリジン酸XXXVIIIとなる。ピロリジン１３９をパラジウム触媒の存在下でアリールハライドと反応させると(スキーム３１と同様)対応するN-アリールピロリジンエステルとなり、その酸を脱保護すれば本発明のN-アリールピロリジン酸XXXIXが得られる。ピロリジン１３９を塩基またはパラジウム触媒の存在下でπ-欠乏性ヘテロアリールハライドと反応させると対応するN-ヘテロアリールピロリジンエステルが得られ、その酸を脱保護すれば本発明のN-ヘテロアリールピロリジン酸XXXXが得られる。
【００６７】
本発明のピロリジン酸XLI-XLIIIの合成をスキーム３６に示す。ベンズアミド保護α-アミノ酸エステル１４１を塩基の存在下メシレート４を用いてアルキル化するとフェノール１４２を得る。ベンズアミド部分とエステル部分とを還元し(例えば、LiAlH4またはLiBH4)続いて得られたアミンを塩基存在下でアクリロニトリルとMichael反応させて5-アミノニトリル１４３を得る。アルコール１４３をクロル化し(例えば、SOC12により)、続いて塩基触媒下で(例えば、NaN(TMS)2)分子内環化反応をさせることによりシアノピロリジン１４４を得る。この一連の反応は文献に記載がある (R.Achini, Helv.Chim.Acta, 1981,64,2203-2218)。適当なアルコール中でニトリルの酸加水分解(例えば、H2SO4)を行うと対応するピロリジンエステルが得られ、これを脱ベンジル化すれば（例えば、水素化)重要な中間体である、ピロリジン エステル１４５が得られる。ピロリジン１４５とクロロ蟻酸エステルとを反応させて対応するカルバメートピロリジンエステルとし、これを脱保護することにより本発明のカルバメートピロリジン酸XLIが得られる。パラジウム触媒の存在下、ピロリジン１４５とアリールハライドとを反応させる(スキーム３１と同様)と対応するN-アリールピロリジンエステルが得られ、その酸を脱保護すると、本発明のアリールピロリジン酸XLIIが得られる。ピロリジン１４５とπ-欠乏性ヘテロアリールハライドとをパラジウム触媒または塩基の存在下で反応させると対応するN-ヘテロアリールピロリジンエステルとなり、これを脱保護することにより本発明のN-ヘテロアリールピロリジン酸XLIIIが得られる。
【００６８】
ピロリジン酸XLIVおよびXLVの不整合成をスキーム３７に示す。マレイミド１４６をN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と標準的な文献の条件下（例えば、J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529)で反応させると対応するN-ベンジルピロリジン-エステル１４７が得られる。イミド１４７を適切に保護されたアリールGrignard試薬１４８と反応させ、中間体のヒドロキシラクタムを還元する（例えば、NaBH4）と、分子内環化反応が熱的に誘導されてラクトン１４９が得られる。ラクトン１４９のフェノール部分を脱保護し、続いて塩基性条件でメシレート４を用いてそのフェノールをアルキル化するとアルコキシフェノール１５０が得られる。N-ベンジル基を脱保護 (水素化)するとベンジル化ラクトンのC-O結合の加水素分解が同時に起こってピロリジン酸１５１が得られ、これを適当なアルコールで再度保護すると重要な中間体のピロリジンエステル１５２が得られる。１５２を適切なクロロ蟻酸エステル１０と反応させ、酸で脱保護すると(スキーム４と同様)本発明のキラルなピロリジンカルバメート酸XLIVが得られる。１５２と適切なアリールハライドまたはヘテロアリールハライドを反応させ、続いて、酸で脱保護すると(スキーム３５と同様)、本発明に係るキラルなN-アリールピロリジン酸XLVおよびキラルなN-ヘテロアリールピロリジン酸XLVIがそれぞれ得られる。
【００６９】
本発明のヒダントイン酸XLVIIの合成をスキーム３８に示す。アリールアルデヒド３とアスパラギン酸誘導体１５３との還元的アミノ化（例えば、NaBH(OAc)3またはNaBH3CN）によりアミノジエステル１５４が得られる。アミノジエステル１５４と適切なアリールイソシアネート１５５とを加熱して反応させるとヒダントインエステル１５６が生成する。ヒダントインエステル１５６を脱保護すると本発明のヒダントイン酸XLVIIが得られる。(L)-または(S)-アスパラギン酸ジエステルを使用すれば本発明のヒダントイン酸XLVIIエナンチオマーが個々に得られることに注意すべきである。
本発明のピペリジン酸XLVIII-Lの合成をスキーム３９に示す。塩基存在下でα-カルボアルコキシピペリドン１５７をノナフリルフルオリドと反応させるとエノールノナフレート１５８が得られる。エノールノナフレート１５８と有機亜鉛試薬１２５（スキーム２９で前述；参照：Bellina,F. et al, Tetrahedron, 1999,55,2103-2112）とをパラジウム媒介で縮合させてα,β-不飽和エステル１５９を得る。フェノール１５９を脱保護し、メシレート４(スキーム１８と同様)でアルキル化して、ピペリジンエステル１６０とする。１６０のN-脱保護により重要なピペリジンエステル１６１が提供され、これは, which is then converted according to the sequence in スキーム３７の工程に従って本発明のピペリジンカルバメート酸XLVIII、N-アリールピペリジン酸XLIXおよびN-ヘテロアリールピペリジン酸Lへと変換される。
【００７０】
本発明のピペリジン酸L1-LIIIの製造をスキーム４０に示す。塩基存在下でα-カルボアルコキシピペリドン１５７を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理してエノールトリフレート１６２とする。エノールトリフレート１６２と Palladium- mediated coupling of enol triflate 162 to an 適切に置換されたアリールボロン酸１６３とをパラジウム媒介で縮合反させると（参照：Wustrow,D.J., Wise,L.D., Synthesis, 1991,993-995）縮合物のピペリジンα,β-不飽和エステル１６４が得られる。１６４のフェノール部分を脱保護し、続いてメシレート４でアルキル化を行うとアルコキシフェノールピペリジンエステル１６５となり、N-脱保護により遊離のピペリジンエステル１６６が得られる。
ピペリジンエステル１６６をスキーム３７の工程に従って変換すると本発明のピペリジンカルバメート酸LI、N-アリールピペリジン酸LII、およびN-ヘテロアリールピペリジン酸LIIIが得られる。
【００７１】
スキーム４１は本発明のピペリジン酸LIV-LVIの合成を図示する。α,β-不飽和エステル１６６の還元（水素化）により対応するピペリジンエステル１６７が得られる。ピペリジンエステル１６７はスキーム３７の工程に従ってピペリジンカルバメート酸LIV、N-アリールピペリジン酸LV、およびN-ヘテロアリールピペリジン酸LVIへと変換される。
【００７２】
【化２１】
2005536494.tif 000023
【００７３】
【化２２】
2005536494.tif 000024
【００７４】
【化２３】
2005536494.tif 000025
【００７５】
【化２４】
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【００７６】
【化２５】
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【００７７】
【化２６】
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【００７８】
【化２７】
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【００７９】
【化２８】
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【００８０】
【化２９】
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【００８１】
【化３０】
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【００８２】
【化３１】
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【００８３】
【化３２】
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【００８４】
【化３３】
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【００８５】
【化３４】
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【００８６】
【化３５】
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【００８７】
【化３６】
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【００８８】
【化３７】
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【００８９】
【化３８】
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【００９０】
【化３９】
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【００９１】
【化４０】
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【００９２】
【化４１】
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【００９３】
【化４２】
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【００９４】
【化４３】
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【００９５】
【化４４】
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【００９６】
【化４５】
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【００９７】
【化４６】
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【００９８】
【化４７】
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【００９９】
【化４８】
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【０１００】
【化４９】
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【０１０１】
【化５０】
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【０１０２】
【化５１】
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【０１０３】
【化５２】
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【０１０４】
【化５３】
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【０１０５】
【化５４】
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【０１０６】
【化５５】
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【０１０７】
【化５６】
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【０１０８】
【化５７】
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【０１０９】
【化５８】
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【０１１０】
【化５９】
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【０１１１】
【化６０】
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【０１１２】
【化６１】
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【０１１３】
【化６２】
2005536494.tif 000064
上記スキームにおいて、ＰＧはカルボン酸の保護基を表す。ＰＧ2はアミンの保護基である。ＰＧ3はフェノールの保護基である。
特に言及しない限り、「低級アルキル」「アルキル」または「アルク（alk）」の語は単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、通常鎖では、直鎖または分枝鎖を有する炭素数１から２０、好ましくは１から１０、より好ましくは１から８の炭化水素をいい、通常鎖の中に酸素若しくは窒素原子を含んでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、種々の分枝鎖を有するその異性体等であり、さらに、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、ＣＦ3、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）、ジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、アルキルチオおよび／またはＲ3の任意の置換基のような、１個から４個の置換基を含む炭化水素も含まれる。
【０１１４】
特に言及しない限り、「シクロアルキル」の語は、単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、飽和または一部不飽和（１個または２個の二重結合を含む）の環状炭化水素で１個から３個の環状構造を含むものをいい、単環アルキル、二環アルキル、および三環アルキルが含まれる。環を構成する炭素は総数３から２０、好ましくは３から１０であり、アリールとして定義される１個若しくは２個の芳香環と縮合してもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル
【０１１５】
【化６３】
2005536494.tif 000065
等が含まれ、これらはいずれも、１個から４個の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの任意の置換基等で任意に置換され得る。
【０１１６】
「シクロアルケニル」の語は、単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、炭素数３から１２、好ましくは５から１０を含み、１個若しくは２個の二重結合を有する環状炭化水素をいう。シクロアルケンの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルを包含し、シクロアルキルで定義された置換基を任意に有してもよい。
【０１１７】
ここで用いる「シクロアルキレン」の語はシクロアルキルであって複数の自由結合を有し、そして
【化６４】
2005536494.tif 000066
等のような結合基をもつものをいい、シクロアルキルで定義された置換基を任意に有してもよい。
【０１１８】
「アルカノイル」の語は単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、カルボニルに結合したアルキル基をいう。
特に言及しない限り、「低級アルケニル」または「アルケニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、通常鎖において、直鎖または分枝鎖を有する炭素数２から２０、好ましくは２から１２、より好ましくは１から８のラジカルをいい、１個から６個の二重結合を含み、任意で酸素または窒素原子を含んでもよく、例えば、ビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,l2-テトラデカトリエニル等が含まれ、これらは１個から４個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／またはアルキルについて述べた任意の置換基で置換され得る。
【０１１９】
特に言及しない限り、「低級アルキニル」または「アルキニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、通常鎖において、直鎖または分枝鎖を有する炭素数２から２０、好ましくは２から１２、より好ましくは２から８のラジカルをいい、通常鎖に１個の三重結合を含み、任意で酸素または窒素原子を含んでもよく、例えば、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニル等が含まれ、これらは１個から４個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルについて述べた任意の置換基で置換され得る。
【０１２０】
「アリールアルケニル」または「アリールアルキニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、上記のアルケニルまたはアルキニルであってアリール置換基を有するものをいう。
上記で定義したアルキルにおいて他のグループと結合する単結合を二つの異なる炭素原子が有する場合、これをアルキレンといい上記で定義したアルキルの置換基を任意に有することができる。
上記で定義したアルケニル若しくはアルキニルにおいて他のグループと結合する単結合を二つの異なる炭素原子が有する場合、これらはそれぞれアルケニレンおよびアルキニレンといい、上記で定義したアルケニルおよびアルキニルの置換基を任意に有することができる。
【０１２１】
(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、(CH2)m、(CH2)n、(CH2)pおよび(CH2)qは、上記で定義したアルキレン、アレニル、アルケニレンまたはアルキニレンを包含し、それぞれ通常鎖において（x1、x2、x3、x4、m、n、pおよびqで定義された炭素数に加えて）任意で酸素又は窒素を含んでもよく、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、C3−C6シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシを含む１個、２個または３個の置換基で任意に置換され得る；アルキル置換基は炭素数１から４のアルキレンであってもよく、(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、(CH2)x5、(CH2)x6、(CH2)x7、(CH2)x8、(CH2)m、(CH2)n、(CH2)p、またはシクロアルキル基を形成する(CH2)qにおける１個または２個の炭素に結合してもよい。
(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、CH2)x5、(CH2)x6、(CH2)x7、(CH2)x8、(CH2)m、(CH2)n、(CH2)p、(CH2)q、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例としては以下のものが含まれる；
【０１２２】
【化６５】
2005536494.tif 000067
【０１２３】
「ハロゲン」または「ハロ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、CF3と同様、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、フッ素および塩素が好ましい。
「金属イオン」の語は亜鉛やアルミニウムと同様、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属イオン、およびマグネシウム、カルシウムのようなアルカリ土類金属をいう。
【０１２４】
特に言及しない限り、「アリール」の語または置換基
【化６６】
2005536494.tif 000068
（式中、ＱはＣ）
は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、環構成部分の炭素数６から１０の単環性および二環性の芳香族基（例えば、フェニルや、1-ナフチル若しくは2-ナフチルを含むナフチル等）をいい、炭素環やヘテロ環に縮合した１個から３個の追加的な環構造（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはシクロヘテロアルキル環で、例えば、
【化６７】
2005536494.tif 000069
）
【０１２５】
を任意で含むことができ、更に置換可能な炭素上に、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、１個若しくは２個の置換基（アルキル、アリールまたは定義された任意のアリール化合物）を含む置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホアミノカルボニルおよび／またはアルキルについて述べた任意の置換基から選択される１個、２個若しくは３個の置換基を有してもよい。
【０１２６】
特に言及しない限り、「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」および「アラルコキシ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、酸素原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基を任意に含むことができる。
特に言及しない限り、「置換アミノ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、１個若しくは２個の置換基を有するアミノをいい、同一又異なって、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルのような置換基がある。これらの置換基はカルボン酸および／またはアルキルについて述べた任意の置換基で更に置換され得る。加えて、アミノ置換基が、それらが結合した窒素原子と一緒になり1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニルを形成することもでき、これらは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで任意に置換されてもよい。
【０１２７】
特に言及しない限り、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」および「アラルキルチオ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、硫黄原子に結合した任意の上記アルキル、アラルキルまたはアリールをいう。
特に言及しない限り、「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」および「アリールアルキルアミノ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、窒素原子と結合した任意の上記アルキル、アリールまたはアリールアルキルをいう。
特に言及しない限り、「アシル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）に結合した有機ラジカルをいう；アシルの例としては、カルボニルに結合した任意のＲ3置換基が包含され、例えば、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が含まれる。
【０１２８】
特に言及しない限り、「シクロヘテロアルキル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、飽和若しくは一部不飽和で、例えば窒素、酸素および／または硫黄のようなヘテロ原子１個若しくは２個を含む５員環、６員環若しくは７員環をいい、これらは炭素上若しくはヘテロ原子上で可能ならリンカー(CH2)p（ｐは１、２または３）を介して、例えば、
【化６８】
2005536494.tif 000070
【０１２９】
等のように結合する。上記グループは、例えば、アルキル、ハロ、オキソおよび／またはアルキル若しくはアリールについて述べた任意の置換基が含まれる。加えて、任意のシクロヘテロアルキル環がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはシクロヘテロアルキル環に縮合してもよい。
【０１３０】
特に言及しない限り、「ヘテロアリール」の語は、下式を含む５員環または６員環芳香環をいい、
【化６９】
2005536494.tif 000071
（式中、ＱはＮ）
【０１３１】
これらは、例えば、窒素、酸素、または硫黄のような１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、さらにアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）と縮合した環、および可能ならN-オキシドも包含される。ヘテロアリール基はアルキルまたはアリールについて述べた任意の置換基を１個から４個有することもできる。ヘテロアリール基の例としては；
【化７０】
2005536494.tif 000072
等が含まれる。
【０１３２】
「シクロヘテロアルキルアルキル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、シクロヘテロアルキル基であってＣ上またはヘテロ原子上で(CH2)p鎖を介して結合したものをいう。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、上記で定義したヘテロアリール基であってＣ上またはヘテロ原子上で-(CH2)p-鎖、アルキレンまたはアルケニレンを介して結合したものをいう。
「ポリハロアルキル」の語は、ここで用いる場合、上記で定義したアルキル基であって、２個から９個、好ましくは２個から５個のハロ置換基、例えば、ＦやＣｌ、好ましくはＦを含み、例えば、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2等が含まれる。
「ポリハロアルキルオキシ」の語は、ここで用いる場合、上記で定義したアルコキシ基またはアルキルオキシ基であって、２個から９個、好ましくは２個から５個のハロ置換基、例えば、ＦやＣｌ、好ましくはＦを含み、例えば、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2Ｏ等が含まれる。
【０１３３】
「プロドラッグエステル」の語は、ここで用いる場合、当該技術分野で知られたプロドラッグのエステルを含み、例えばメチル、エチル、ベンジル等のカルボン酸およびリン酸エステル等が包含される。Ｒ4のその他のプロドラッグエステルの例としては以下のグループ：（1-アルカノイルオキシ）アルキル、例えば
【化７１】
2005536494.tif 000073
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲcはＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキル；但し、ＲaＯはＨＯでない）
がある。
【０１３４】
Ｒ4のプロドラッグエステルの例としては
【化７２】
2005536494.tif 000074
が含まれる。
【０１３５】
その他のＲ4の適切なプロドラッグエステルの例としては
【化７３】
2005536494.tif 000075
〔式中、Ｒaは、Ｈ、アルキル（例えば、メチルまたはt-ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）またはアリール（例えばフェニル）；Ｒdは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ；Ｒeは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はアルコキシ；ｎは、０、１または２〕
が含まれる。
【０１３６】
構造式Ｉの化合物が酸の形態をとる場合、薬学的に許容される塩を形成することが可能であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属の塩、カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩、亜鉛やアルミニウム、その他、アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、t-ブチルアミン、t-オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、N-メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミン等のカチオンの塩が含まれる。
本発明のすべての立体異性体は、混合物、純品又は実質上の純品のいずれであっても考慮される。本発明の化合物はいずれの炭素上においても、任意の若しくはＲ置換基を含んで不斉中心を有することがでる。その結果、式Ｉの化合物はエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物として存在し得る。製造工程においてはラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物が得られた場合は、慣用的な方法、例えば、クロマトグラフや分別結晶によって分離することができる。
【０１３７】
望むならば、式Ｉの化合物は一つ以上の脂質低下剤若しくは高脂血症治療剤および／または一つ以上の他のタイプの治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害薬、および／または抗骨粗鬆症薬と組み合わせて使用してもよく、これらは同じ経口の用量形態で、異なる経口の用量形態で、または注射によっても投与することができる。
望むならば、式Ｉの化合物は一つ以上の脂質低下剤若しくは高脂血症治療剤および／または一つ以上の他のタイプの治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害薬、および／または抗骨粗鬆症薬と組み合わせて使用してもよく、これらは同じ経口の用量形態で、異なる経口の用量形態で、または注射によっても投与することができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用できる若しくは高脂血症治療剤には、１個、２個、３個若しくはそれより多いＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクァレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方制御体、胆汁酸抑制剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体が含まれる。
ここで使用されるＭＴＰ阻害剤としては、ＵＳ特許5,595,872号、5,739,135号、5,712,279号、5,760,246号、5,827,875、5,885,983号、ＵＳ特許出願09/175,180号（1998年10月20日出願、現在特許5,962,440号）に開示されたものが含まれる。これらの特許若しくはその出願中に記載された中で好ましいとされるＭＴＰ阻害剤が、ここでも好ましい。これらの特許若しくはその出願は参考のためにここで援用する。
本発明に従って使用される最も好ましいＭＴＰ阻害剤としては、米国特許5,739,135号、5,712,279号および5,760,246号に記載された好ましいＭＴＰ阻害剤が包含される。
【０１３９】
最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドである。
【化７４】
2005536494.tif 000076
【０１４０】
脂質低下剤は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤であってもよく、限定はされないが、米国特許3,983,140号に開示されたメバスタチンおよび関連化合物、同4,231,938号に開示されたロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、同4,346,227号に開示されたプラバスタチンおよび関連化合物、同4,448,784号および同4,450,171号に開示されたシンバスタチンおよび関連化合物が含まれる。
【０１４１】
ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤で使用されるものは他に、特に限定はされないが、米国特許5,354,772号に開示のフルバスタチン、同4,681,893号、5,273,995号、5,385,929号および5,686,104号に記載のアトロバスタチン、同5,011,930号に開示のイタバスタチン(Nissan/Sankyo's ニスバスタチン(NK-104))、同5,260,440号に開示のShionogi-Astra/Zeneca ビサスタチン(ZD-4522)、同5,753,675号に開示のスタチン関連化合物、同4,613,610に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、PCT公開公報WO 86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許4,647,576号に開示の6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オンおよびその誘導体、PCT公開公報WO 86/07054に開示のSearle社・SC-45355(3-置換 グルタル酸誘導体)ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス国特許2,596,393号に開示の3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスフィン酸誘導体、欧州特許出願0221025号に開示の2,3-二置換ピロール、フラン、およびチオフェン誘導体、米国特許4,686,237号に開示のメバロノラクトンのナフチルアナログ、米国特許4,499,289号等に開示のオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願0,142,146A2号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、米国特許5,506,219号および5,691,322号に記載のキノリンおよびピリジン誘導体等が含まれる。
【０１４２】
加えて、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の阻害に有用なホスフィン酸化合物がＧＢ2205837号に開示されている。
スクァレン合成酵素阻害剤で適切に使用されるものは、米国特許5,712,396号に開示のα-ホスホノスルホン酸エステル、Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871に開示のものがあり、イソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホネートおよび他のスクァレン合成酵素阻害剤、例えば、米国特許4,871,721号および4,924,024号、そしてBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示のものが包含される。
加えて、スクァレン合成酵素阻害剤で適切に使用されるものは他に、P. Ortiz de Montellano et al, J.Med.Chem., 1977, 20, 243-249に開示のテルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J.Am.Chem.Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示のファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクァレンピロホスフェート（ＰＳＱ-ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に報告されたホスフィノホスホネート、Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryに報告されたシクロプロパン等が含まれる。
【０１４３】
他の脂質低下剤で好適に使用されるものは、特に限定はされないが、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等のフィブリン酸誘導体、米国特許3,674,836に開示のプロブコール、および関連化合物（プロブコールとゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸抑制剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス(登録商標；Secholex、Policexide) and cholestagel (Sankyo/Geltex)、リポスタビル(Rhone-Poulenc)、エーザイE-5050 ( N-置換エタノールアミン誘導体), イマニキシル(HOE-402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニル(istigmastanyl)ホスホリルコリン(SPC, Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素AJ-814 (アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546 (二置換ウレア誘導体)、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許4,759,923号に開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、四級アミン ポリ(塩化ジアリルジメチルアンモ二ウム) 、および例えば米国特許4,027,009号に開示されたようなイオネン、およびその他の公知の血中コレステロール低下剤等が含まれる。
【０１４４】
脂質低下剤はＡＣＡＴ阻害剤であってもよく、例えば、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999)、(Avasimibe)；「ACAT阻害剤 Cl-1011 はハムスター大動脈脂肪線条の退化と予防に効果的」、 Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85；「FCE 27677の薬理的プロフィール:ApoB100-含有リポタンパクの肝分泌の選択的抑制に基づく、強力な脂質低下作用を有する新規ACAT阻害剤」、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163：生物学的に利用可能なアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤」、Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；鄭CAT阻害剤；実験動物における脂質低下および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的メカニズム」、Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT阻害剤: 強力な抗アテローム性動脈硬化薬」、 Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「脂質低下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシル トランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤6. 脂質調節作用を有する最初の水溶性ACAT阻害剤．アシル-CoA:コレステロール アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤7.脂質低下作用が増強された一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)メチル]ウレアの開発」, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62、またはTS-962(大正製薬)、その他F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085およびYIC-C8-434等が示される。
【０１４５】
脂質低下剤は例えばMD-700 (大正製薬)およびLY295427 (Eli Lilly)等の、ＬＤＬ受容体活性の上方制御薬であってもよい。 
脂質低下剤は、コレステロール吸収阻害剤であってもよく、好ましくはSchering-PloughのSCH48461（エゼチミベ）、その他Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示のものがある。
脂質低下剤は、回腸のＮａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよく、例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示がある。
脂質調節剤は、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）であってもよく、例えば、Pfizerの CP 529,414、その他WO/0038722 (即ち、トルセトラピブ）、EP 818448 (Bayer)および EP 992496の開示、Pharmaciaの SC-744やSC-795、その他CETi-1、JTT-705等がある。
【０１４６】
本発明の組み合わせにおいて使用されるATPクエン酸リアーゼ阻害剤には、例えば、米国特許No. 5,447,954号に開示のものが含まれる。
その他の脂質薬としては、植物性エストロゲン化合物、例えば、WO 00/30665に開示の大豆タンパク、大豆タンパク濃縮物または大豆粉、その他ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエクオル等のイソフラボン、WO 2000/015201に開示のフィトステロール、フィトスタノールまたはトコトリエノール；EP 675714に開示のβ-ラクタムコレステロール吸収阻害剤；LXR 作用薬、PPARα-作用薬、および／またはFXR作用薬のようなＨＤＬ上方制御剤；PPAR δ作用薬（例えば、GW-501516、参照：Oliver, Jr., W. R., et. al, Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 2001, 98, 5306-5311）；例えばEP 1022272に開示のＬＤＬ異化作用促進剤；例えばDE 19622222に記載のＮａ-プロトン交換阻害剤；例えば米国特許5,698,527号およびGB 2304106に記載のＬＤＬ受容体誘導因子またはステロイドグリコシド；例えばWO 94/15592に開示のβ-カロチン、アスコルビン酸、α-トコフェロールまたはレチノールのような抗酸化剤；その他ビタミンＣおよび抗ホモシステイン薬、例えば葉酸、葉酸エステル、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ等；WO 97/35576に開示のイゾニアジド；コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡ 合成酵素阻害剤、WO 97/48701に開示のラノステロール デメチラーゼ阻害剤；異常脂質血症の治療のためのＰＰＡＲ δ 作用薬；WO 2000/050574に開示のステロール制御要素結合タンパク-I(SREBP-1)例えば、セラミド、中性スフィンゴミエリナーゼ(N-SMase)またはそのフラグメントのようなスフィンゴ脂質等が含まれる。
【０１４７】
上記の米国特許は参考のために援用する。使用量および投与用量はPhysician's Desk Referenceおよび／または上記特許の記載による。
本発明の式Ｉの化合物は、脂質低下薬（併用する場合）に対する重量比で、500:1から1:500、好ましくは100:1から1:100の範囲で使用される。投与用量は患者の年齢、体重、状態、および投与経路、投与形態および投与計画と望まれる効果に従って注意深く調節すべきである。
脂質低下剤の投与用量および剤形はこれまでに議論した種々の特許および出願に開示がある。
他の脂質低下剤の投与用量および剤形は、使用する場合にはPhysician's Desk Referenceの最新刊に記載されるであろう。
【０１４８】
経口投与においては、ＭＴＰ阻害剤を約0.01mgから約500mg、好ましくは約0.1mgから約100mgの範囲で、一日一回から４回投与して満足する結果を得る。
経口の好ましい剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤であり、約1mgから約500mg、好ましくは約2mgから約400mg、より好ましくは、約5mgから約250mgのＭＴＰ阻害剤を含み、一日一回から４回投与される。
経口投与においては、ＨＭＧ-ＣｏＡ 合成酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンをPhysician's Desk Referenceの指示に従って投与し、例えば、約1mgか2000mg、好ましくは4mgから200mgを投与して満足する結果を得る。
スクァレン合成酵素阻害剤は約10mgから約2000mg、好ましくは約25mgから約200mgの範囲で用いられる。
【０１４９】
経口の好ましい剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤であり、約0.1から約100mg、好ましくは約0.5mgから約80mg、さらに好ましくは約1mgから約40mgのＨＭＧ-ＣｏＡ 合成酵素阻害剤を含む。
経口の好ましい剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤であり、約10mgから約500mg、好ましくは約25mgから約200mgのスクァレン合成酵素阻害剤を含む。
脂質低下薬は、リポキシゲナーゼ阻害薬であってもよく、例えば、例えばWO 97/12615に開示のベンズイミダゾール誘導体等の15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害薬、WO 97/12613に開示の15-LO阻害薬、WO96/38144に開示のイソチアゾロン、Sendobry et al 「抗酸化的性質を欠く高選択的15-リポキシゲナーゼ阻害薬による、ウサギにおける食餌誘導性アテローム動脈硬化の軽減」, Brit.J.Pharmacology, (1997) 120, 1199-1206、および Cornicelli et al, 「15-リポキシゲナーゼおよびその阻害；血管性疾病における新たな治療の標的」, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20、に開示の15-LO阻害薬等が含まれる。
【０１５０】
式Ｉの化合物および脂質低下剤は同じ傾向投与の用量剤形に使用してもよいし、同時に服用される別途の投与用量剤形としてもよい。
上記の組成物は既に記述した用量剤形で単回投与または一日あたり一回から四回に分けることもできる。最初は低用量から開始して、徐々に高用量へ移行することが推奨される。
好ましい脂質低下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンでありその他ナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【０１５１】
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用することのできる抗糖尿病薬としては、インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤、その他好ましくは式Ｉの化合物とは異なる作用機序を有する抗糖尿病薬を含む１個、２個、３個若しくはそれより多い抗高血糖症薬若しくは抗糖尿病薬があり、例えば、インスリンの他、ビグァニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作用薬（例えばチアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲα作用薬（例えばフィブリン酸誘導体）、ＰＰＡＲδ拮抗薬又は作用薬、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、ａＰ２阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰ４）阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）、ＰＴＰ-１Ｂ（プロテインチロシンホスファターゼ-１Ｂ）阻害薬、１１β-ＨＳＤ１（11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１）阻害薬および／またはメグリチニドが含まれ得る。
【０１５２】
その他の抗糖尿病薬は経口の抗高血糖症薬であり、例えばメトフォルミンまたはフェンフォルミンまたはその塩のようなビグァニド、好ましくはメトフォルミン塩酸塩である。
抗糖尿病薬としてビグァニドを用いる場合、式Ｉの化合物はビグァニドに対する重量比で0.001:1から10:1、好ましくは0.01:1から5:1の範囲で使用される。
その他の抗糖尿病薬はまた、好ましくはスルホニルウレアであってもよく、例えば、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られている）、グリメピリド（米国特許4,379,785号に開示）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミドその他既知のスルホニルウレアであり、または他の抗高血糖症薬でβ細胞のＡＴＰ依存性チャネルに作用するものでグリブリド、グリピジドが好ましく、これらは同一または分離した経口投与用量剤形で投与される。
【０１５３】
式Ｉの化合物はスルホニルウレアに対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.02:1から5:1の範囲で使用される。
経口の抗糖尿病薬はグルコシダーゼ阻害薬であってもよく、例えばアカルボース（米国特許4,904,769号に開示）またはミグリトール（米国特許4,639,436号に開示）であり、これらは同一または分離した経口投与用量剤形で投与される。
式Ｉの化合物はグルコシダーゼ阻害薬に対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.05:1から10:1の範囲で使用される。
式Ｉの化合物は例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬のようなＰＰＡＲγ作用薬、または他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者のインスリン感受性に影響する）、例えば、ロシグリタゾン(Glaxo SmithKline)、ピオグリタゾン(武田)、三菱のMCC-555(米国特許5,594,0l6号に開示)、Glaxo-Welcomeの GL-262570、エングリタゾン(CP-68722, Pfizer)またはダルグリタゾン(CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン (MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645 (Merck)、R-119702 (三共/WL)、NN-2344またはバラグリタゾン(Dr.Reddy/NN)、YM-440(山之内)、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて使用できる。
【０１５４】
式Ｉの化合物はチアゾリジンジオンに対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.05:1から10:1の範囲で使用される。
経口の抗糖尿病薬として150mgより少ないスルホニルウレアおよびチアゾリジンジオンは、式Ｉの化合物とともに一つの錠剤に組み込むことが可能である。
式Ｉの化合物は、例えばインスリンやグルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）のような抗高血糖症薬と組み合わせて使用することができる。グルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）としては、例えば、GLP-l(l-36)アミド、GLP-l(7-36)アミド、GLP-l(7-37)（Habenerの米国特許5,6l4,492号に開示；参考のためにここで援用）、その他 AC2993 (Amylin)、LY-315902 (Lilly)があり、注射、経鼻、吸入、経皮または口腔投与することができる。
使用する場合は、メトフォルミン、スルホニルウレア（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラミド）、グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースやミグリトール）又はインスリン（注射用、肺、口腔又は経口）は上記の剤形で、そしてPhysician's Desk Referenceに指示された使用量および投与用量で用いられる。
【０１５５】
使用する場合は、メトフォルミンまたはその塩は一日あたり約500mgから2000mgの範囲で、単回投与または一日一回から四回に分けて用いられる。
使用する場合は、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は一日あたり約0.01mgから2000mgの範囲で、単回投与または一日一回から四回に分けて用いられる。
使用する場合は、インスリンはPhysician's Desk Referenceに指示された剤形、使用量および投与用量で用いられる。
使用する場合は、ＧＬＰ-１ペプチドは経口の口腔剤、経鼻投与剤または米国特許5,346,70l 号(TheraTech)、5,6l4,492号および5,63l,224号（参考のために援用）に記載の非経口投与により用いることができる。
他の抗糖尿病薬はまた、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬であってもよく、例えば、AZ-242/テサグリタザール (Astra/Zeneca、参照 B. Ljung et. al., J. Lipid Res., 2002, 43, 1855-1863)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP-297/MK-767 (キョーリン/Merck、参照 K.Yajima et.al., Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab., 2003, 284: E966-E971)、その他Murakami et al,「ペリオキシソーム増殖活性化受容体α（ＰＰＡＲα）およびＰＰＡＲγのコリガンドとして機能する新規なインスリン増感剤。Zucker脂肪ラット肝の異常脂質代謝におけるＰＰＡＲα活性化の効果」, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)に開示のもの、または米国特許6414002号に開示の化合物(Bristol-Myers Squibb)がある。
【０１５６】
他の抗糖尿病薬は、例えば米国特許仮出願60/158,773号1999年10月12日出願 (代理人ファイルLA49)に開示のＳＧＬＴ２阻害薬であってもよく、そこに記述された用量を用いることができる。同出願で好ましいとされた化合物が好ましく使用される。
他の抗糖尿病薬は、例えば米国特許出願09/391,053号1999年9月７日出願や米国特許仮出願60/127,745号1999年4月５日出願(代理人ファイルLA27*)に開示されたａＰ２阻害薬であってもよく、そこに記述された用量を用いることができる。同出願で好ましいとされた化合物が好ましく使用される。
抗糖尿病薬はＤＰ４（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害薬であってもよく、例えば、米国特許仮出願60/188,555号2000年3月10日出願(代理人ファイルLA50)、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279 (PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431 (PROBIODRUG)、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示のNVP-DPP728A(Novartis)(1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) (好ましい)、Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示のTSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸)、Ashworth et al, Bioorg. & Med.Chem.Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166および2745-2748(1996)に開示の2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド等があって、参照に記載された投与量を用いることができる。
【０１５７】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用してもよいメグリチニドとしては、レパグリニド、ナテグリニド(Novartis)またはKAD1229（ＰＦ／キッセイ）等があり、レパグリニドが好ましい。
式Ｉの化合物はメグリチニド、ＰＰＡＲγ作用薬、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、ａＰ２阻害薬、ＤＰ４阻害薬、またはＳＧＬＴ２阻害薬に対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.05から10:1の範囲で使用される。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用される他のタイプの治療薬には、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作用薬、メラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣ４Ｒ）拮抗剤、成長ホルモン分泌促進薬受容体（ＧＨＳＲ）拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ＣＣＫ（コレシストキニン）作用薬、ＧＬＰ-１作用薬、ＮＰＹ１若しくはＮＰＹ５作用薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤、ヒスタミン受容体（Ｈ３）調節剤、ＰＰＡＲγ調節剤、ＰＰＡＲδ調節剤、β３アドレナリン作用薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、エロトニン受容体作用薬（例えばBVT-933）、ａＰ２阻害剤、甲状腺受容体作用薬および／または食欲抑制薬を含む１個、２個、３個またはそれより多い抗肥満薬がある。
【０１５８】
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用されるβ３アドレナリン作用薬には、AJ9677 (武田／大日本)、L750355 (Merck)、またはCP331648 (Pfizer)その他米国特許5,541,204号、5,770,615号、5,491,134号、5,776,983号、5,488,064号に開示の公知のβ３作用薬があり、AJ9677、L750,355およびCP331648が好ましい。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用されるリパーゼ阻害薬には、オルリスタットまたはATL-962 (Alizyme)があり、オルリスタットが好ましい。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用されるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害薬には、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Johnson)、CNTF/アキソカイン(Regeneron)等があり、シブトラミンとトピラメートが好ましい。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用される甲状腺受容体作用薬には、WO97/21993 (U. Cal SF)、WO99/00353 (KaroBio)、GB98/284425 (KaroBio)および米国特許仮出願60/183,223号2000年2月17日出願に開示の甲状腺受容体リガンドがあり、KaroBio出願および米国仮出願に記載の化合物が好ましい。
【０１５９】
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用される食欲抑制薬には、フェンフルラミド、デキシフェンフルラミド、フルクソキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロロフェクス、クロルテルミン、ピシロレクス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドール等がある。他の食欲抑制薬で式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用されるものとしては、CNTF (繊毛性神経栄養因子)/アキソカイン(Regeneron)、BDNF (脳由来神経栄養因子)、レプチンまたはカンナビノイド受容体拮抗薬〔例えば、SR-141716/リモナバント (Sanofi) or SLV-319 (Solvay)〕が含まれる。
上記の種々の抗肥満薬は式Ｉの化合物と同じ用量剤形で、または異なる用量剤形で用いられ、用量および投与計画は当業者の一般的知識またはＰＤＲに従う。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用される抗高血圧薬には、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬、その他カルシウムチャネル拮抗薬、βアドレナリン拮抗薬、その他利尿薬を含む他のタイプの抗高血圧薬が包含される。
【０１６０】
ここで用いられるアンジオテンシン転換酵素阻害薬には、例えば置換プロリン誘導体でメルカプト基（-Ｓ-）部分を有するものが含まれ、例えば、米国特許4,046,889号Ondetti, et al.に開示のいずれかで、カプトプリル、即ち、1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリンが好ましく、また、例えば同4,316,906号に開示の置換プロリンメルカプトアシル誘導体も含まれ、ゾフェノプリルが好ましい。
その他、メルカプト基を有するＡＳＣＥ阻害薬で、ここで使用されるものとしてはClin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示のレンチアプリル(フェンチアプリル、参天)、その他、ピボプリル、YS980等が含まれる。
【０１６１】
ここで使用されるアンジオテンシン転換酵素阻害薬の他の例としては、米国特許4,374,829号に開示のものがいずれも含まれ、N-(1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル-L-プロリン、即ち、エナラプリルが好ましく；その他、米国特許4,452,790号に開示のリン酸エステル置換アミノ若しくはイミノ酸またはその塩が含まれて、(S)-1-[6-アミノ-2-[[ヒドロキシ-(4-フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]-1-オキソヘキシル]-L-プロリンまたは(セロナプリル)が好ましく；米国特許4,168,267号に開示のホスフィニルアルカノイルプロリンが含まれ、フォジノプリルが好ましく；米国特許4,337,201号に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン；米国特許4,432,971号に開示のホスホンアミデート等が含まれる。
【０１６２】
ここで使用されるアンジオテンシン転換酵素阻害薬の他の例としては、欧州特許出願80822号および 60668号に開示のBeechamの BRL 36,378； C.A.102:72588vおよび Jap.J.Pharmacol. 40:373 (1986)に開示の中外の MC-838; 英国特許2103614号に開示のCiba-GeigyのCGS 14824 (3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンズアゼピン-1-酢酸・塩酸塩)；
米国特許4,473,575号に開示のCGS 16,617 (3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン-1-エタン酸) ；Eur. Therap. Res. 39:671 (1986)および40:543 (1986)に開示のセタプリル(アラセプリル、大日本); 欧州特許79-022およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示のラミプリル (Hoechsst)；Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示のRu 44570 (Hoechst)；J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示のシラザプリル (Hoffman-LaRoche)；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示のR 31-2201 (Hoffman-LaRoche)；米国特許4,385,051号に開示のリジノプリル (Merck), インダラプリル (デラプリル)；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示のインドラプリル(Schering）；Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示のスピラプリル(Schering)；Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示のペリンドプリル(Servier)；米国特許. 4,344,949号に開示のキナプリル (Warner-Lambert)；Pharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示のCI925 (Warner-Lambert) ([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸・塩酸塩)；J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示のWY-44221 (Wyeth)等が包含される。
【０１６３】
好ましいＡＣＥ阻害薬は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、モアキシプリルである。
中性エンドペプチダーゼ阻害活性およびアンジオテンシン転換酵素阻害活性を併せ持つという点において、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬もまたここで使用することができる。適切なＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬の例としては、米国特許5,362,727号、5,366,973号、5,225,401号、4,722,810号、5,223,516号、4,749,688号、5,552,397号、5,504,080号、5,612,359号、5,525,723号、欧州特許出願0599,444号、0481,522号、0599,444号、0595,610号、0534363A2号、534,396号、534,492号、0629627A2号に開示のものが含まれる。
これら特許／出願中に好ましいと記載されたＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬および投与用量が、ここでも好ましく使用され、参考のため米国特許を援用すると、最も好ましいものはオマパチリラート、BMS 189,921 ([S-(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸(ゲモパトリラート))、およびCGS 30440である。
【０１６４】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬（アンジオテンシンII拮抗薬またはAII拮抗薬ともいう）で好適に使用されるものは、特に限定はされないが、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタン、エプロサルタン等が含まれ、イルベサルタン、ロサルタン、またはバルサルタンが好ましい。
例えば、錠剤やカプセル剤のような好ましい経口投与剤形において、は約0.1mgから500mg、好ましくは約5mgから200mg、更に好ましくは約10mgから150mgの範囲で含まれる。
非経口投与の場合は、ＡＣＥ阻害薬、ＡII拮抗薬またはＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬を約0.005mg/kgから10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kgから1mg/kgの範囲で含む。
静脈内投与の場合、慣用的なビークル、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、またはその他の慣用的な担体が使用される。
【０１６５】
ここで開示されたＡＣＥ阻害薬、ＡII拮抗薬およびその他の抗高血圧薬の好ましい投与用量はPhysician's Desk Reference (PDR)の最新版の記述に従うのが推奨される。
その他、好適に使用される他の抗高血圧薬としては、オマパトリラート（登録商標Vanlev）、アムロジピンベシレート（登録商標Norvasc）、プラゾシンHCl（登録商標Minipress）、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベリドール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、クロニジンHCl（登録商標Catapres）等が含まれる。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用される利尿剤としては、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、インダパミド等が含まれる。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用される抗血小板薬としては、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エピチフィバチド、アナグレリド、イフェトロバン等が含まれ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
【０１６６】
抗血小板薬はＰＤＲの指示に従った使用量で用いられる。イフェトロバンは米国特許5,100,889号の記載に従ってもよい。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用される抗骨粗鬆薬としては副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、例えばMK-217（アレンドロネート）（登録商標フォサマックス）が含まれる。投与用量はＰＤＲの記載に従う。
本発明の方法を実施するにあたり、構造式Ｉの化合物と他の治療薬を含み、または他の治療薬は含まず、薬学的基剤又は希釈剤とあわせた薬学的組成物が用いられる。この薬学的組成物は、慣用的な個体若しくは液体の基剤若しくは希釈剤と所望の投与形態に適した薬学上の添加物を用いて製剤化される。化合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳動物に対して、例えば経口投与の場合は錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の形態で投与され、また非経口投与の場合は注射剤として投与することができる。成人に対する用量は好ましくは一日あたり50mgから2,000mgが好ましく、単回用量で、または一日あたり１回から４回に分けて投与される。
【０１６７】
経口投与のカプセル剤の典型例としては式Ｉの化合物(250 mg)、ラクトース(75 mg)、すテアリン酸マグネシウム(l5 mg)を含む。混合物を６０メッシュの篩に通してNo. lのゼラチンカプセルに充填する。
注射用剤の典型例としては式Ｉの化合物250mgを無菌的にバイアル中におき、無菌状態で凍結乾燥して封管する。使用時にバイアルの内容物を生理食塩水2mLに溶解し、注射用剤を調製する。
【０１６８】
実施例においては、次の略号を使用する。
Ph = フェニル
Bn = ベンジル
t-Bu = tert-ブチル
Me = メチル
Et = エチル
TMS = トリメチルシリル
TMSN3 = トリメチルシリルアジド
TMSCHN2 = トリメチルシリルジアゾメタン
TBS = tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS = tert-ブチルジフェニルシリル
【０１６９】
FMOC = フルオレニルメトキシカルボニル
Boc = tert-ブトキシカルボニル
Cbz = カルボベンジルオキシ、カーボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
THF = テトラヒドロフラン
Et2O = ジエチルエーテル
hex = ヘキサン
EtOAc = 酢酸エチル
DMF = ジメチルホルムアミド
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
i-PrOH = IPA = イソプロパノール
DMSO = ジメチルスルホキシド
DME = 1,2-ジメトキシエタン
DCE = 1,2-ジクロロエタン
HMPA = ヘキサメチルホスホリックトリアミド
HOAc or AcOH = 酢酸
【０１７０】
TFA = トリフルオロ酢酸
PTSA = pTSOH = p-トルエンスルホン酸
i-Pr2NEt = ジイソプロピルエチルアミン
Et3N = TEA = トリエチルアミン
Et2NH = ジエチルアミン
NMM = N-メチルモルホリン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
NaBH4 = 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 = 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
DIBALH = 水素化ジイソブチルアルミニウム
LiAlH4 = 水素化リチウムアルミニウム
n-BuLi = n-ブチルリチウム
Pd/C = パラジウム炭素
【０１７１】
PtO2 = 酸化白金
KOH = 水酸化カリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
LiOH = 水酸化リチウム
K2CO3 = 炭酸カリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
H2SO4 = 硫酸
KHSO4 = リン酸水素カリウム
DBU = 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン
EDC (または EDC.HCl) または EDCI (または EDCI.HCl) or EDAC = 3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド・塩酸塩 (または 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩)
【０１７２】
HOBT または HOBT.H2O = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物
HOAT = 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
BOP 試薬 = ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
NaN(TMS)2 = ナトリウム ヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド 
Ph3P = トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2 = 酢酸パラジウム
(Ph3P)4Pdo = テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
DEAD = ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Cbz-Cl = クロロ蟻酸ベンジル
CAN =硝酸アンモニウムセリウム
【０１７３】
SiO2 = シリカゲル
SAX = 強アニオン交換剤
SCX = 強カチオン交換剤
Ar = アルゴン
N2 = 窒素
min = 分
h or hr  = 時間
L = リットル
mL = ミリリットル
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル
g = グラム
mg = ミリグラム(s)
mol = モル
mmol = ミリモル(s)
meq = ミリ当量
【０１７４】
RT = 室温
sat or sat'd = 飽和
aq. = 水性
TLC = 薄層クロマトグラフ
HPLC = 高速液体クロマトグラフ
LC/MS =高速液体クロマトグラフ/質量分析
MS or Mass Spec =質量分析
NMR = 核磁気共鳴
NMR スペクトル:  s = シングレット; d = ダブレット; m = マルチプレット; br = ブロード; t = トリプレット
mp = 融点
ee = エナンチオメトリックエクセス
下記実施例は本発明の好ましい態様を示す。
【実施例】
【０１７５】
実施例1
【化７５】
2005536494.tif 000077
【０１７６】
A.
【化７６】
2005536494.tif 000078
ベンジルアミン(8.9mL；82mmol)とクロロメチルトリメチルシラン(5.0g；41mmol)をMeCN(100mL)に溶解し16時間加熱還流した。反応液をRTにまで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で30mLにまで濃縮した。H2Oを(100mL)加えて混合液をヘキサンで抽出した(2 x 20mL)。有機抽出液をあわせて水洗し(3 x 20mL)乾燥して(MgS04)減圧下で濃縮しパートＡ化合物をオイルとして得た(7.70g;収率49%)。
【０１７７】
B.
【化７７】
2005536494.tif 000079
ホルムアルデヒド(37%水溶液4.6g；55.7mmol)と1N NaOH水溶液（5滴）の溶液を0℃に冷却し、パートＡ化合物(7.70 g; 39.8 mmol)を滴下した。混合物を0℃で10分間撹拌後、MeOH(4mL)、続いてK2CO3(4.0g)を加えた。混合物をRTにまで加温し、RTで１時間撹拌した。有機層が分離し、K2CO3(2.0g)をさらに加えて反応液をRTで12時間撹拌した。Et2O(20 mL)を混合物に加えて濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣のオイルを減圧蒸留し(80℃/0.5mmHg)パートＢ化合物をオイルとして得た(4.67g；収率49%)。
【０１７８】
C.
【化７８】
2005536494.tif 000080
3-ヒドロキシフェニルエタノール(4.0mg；28mmol)、実施例23パートＡ化合物のメシレート、(8.0g; 28 mmol)、
【化７９】
2005536494.tif 000081
およびK2CO3(15.0g；110mmol)をMeCN(150mL)中で混合し、90℃で5時間撹拌した。この時点のLC/MSにより反応完結が示された。反応液をRTにまで冷却し、固体を濾別し、濾液をEtOAc(100mL)で希釈した。該溶液を1M塩酸(10mL)、1M NaOH(10mL)次いでH2O(50mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si02、2:1(ヘキサン:EtOAc)〕に付しパートＣ化合物をオイルとして得た(8.7g；収率96%)。
【０１７９】
D.
【化８０】
2005536494.tif 000082
パートＣ化合物(4.0 g; 12.3 mmol)をCH2Cl2(50 mL)に溶解し、これにフロリジル(8.0 g)、ピリジニウムクロロクロメート(4.0 g; 19 mmol)を加えて、混合物をRTで3時間撹拌した。その後混合物を無水Et2O(200mL)で希釈し、濾過した。固体のクロム酸残存物をさらにEt2Oで洗浄し(3 x 100mL)、有機層を合一して減圧濃縮し不純物を含むアルデヒド(3.5g)を粗生成物オイルとして得た。該アルデヒド(3.5g)、PPTS(500mg；0.50mmol)、およびエチレングリコール(5.0mL；89mmol)をトルエン(50mL)中、Dean-Stark装置で終夜加熱した。反応液をRTにまで冷却しNa2CO3水溶液、飽和食塩水(それぞれ50mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧濃縮しオイルを得た。クロマトグラフに〔Si02、3:1(ヘキサン:EtOAc)〕よりパートＤ化合物をクリアなオイルとして得た(1.35g；収率30%)。
【０１８０】
E.
【化８１】
2005536494.tif 000083
パートＤ化合物(1.35g；3.7mmol)、氷酢酸(10mL)および水(2mL)を80℃で48時間加熱した。H2O(100mL)を加えて混合物をEt2OAcで抽出した(2 x 20mL)。有機層を合わせてH2O(2 x 100mL)、飽和Na2CO3水溶液(2 x 100mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧濃縮しパートＥ化合物を褐色のオイルとして得た(1.24g；収率99%)。
【０１８１】
F.
【化８２】
2005536494.tif 000084
パートＥ化合物(500mg；1.55mmol)、tert-ブチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(600mg；1.59mmol)およびトルエン(100mL)の混合物を、１時間加熱還流した。HPLC分析により反応完結が示された。冷却後、減圧下で揮発成分を除去し残渣をクロマトグラフ(Si02；ヘキサン:EtOAc 3:1)で精製してパートＦ化合物をオイルとして得た(390mg；収率60%)。
【０１８２】
G.
【化８３】
2005536494.tif 000085
パートＥ化合物(100 mg; 0.238 mmol)、パートＢ化合物(85 mg; 0.36 mmol)および触媒量のTFAの混合物をトルエン中で３時間RTで撹拌した。TLCはこの時点で反応完結を示した。減圧下で揮発成分を除去し残渣をクロマトグラフ〔Si02、1:1(ヘキサン:EtOAc)〕で精製してパートＧ化合物をオイルとして得た(110mg；収率93%)
【０１８３】
H.
【化８４】
2005536494.tif 000086
パートＧ化合物(22 mg; 0.036 mmol)およびTFA(1 mL)をCH2Cl2(2 mL)に溶解し、RTで６時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去し残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100mm カラム；流速 20mL/min；30:70(B:A)から100%Bへ10分間連続グラディエント + 100%Bで5分間それぞれ溶出、ここで溶媒A=90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B=90:10:0.1(MeOH:H20:TFA)〕で精製し、題記化合物のラセミ体を得た(17mg；収率97%)。
[M+H]+＝ 497.2
【０１８４】
実施例2
【化８５】
2005536494.tif 000087
【０１８５】
A.
【化８６】
2005536494.tif 000088
実施例1のパートＧ化合物(94mg；0.19mmol)、10% Pd/C(10mg)およびMeOH(10mL)の混合物をＨ2雰囲気下、RTで３時間撹拌した。この時点で、分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒をセライト（登録商標）で濾別し、濾液を減圧下で濃縮してパートＡ化合物を粗生成物として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。
【０１８６】
B.
【化８７】
2005536494.tif 000089
未精製のパートＡ化合物(10 mg; 0.022 mmol)とDMAP(150 mg; 1.23 mmol)をピリジン(1 mL)中に溶解し、0℃に冷却してクロロ蟻酸エチル(500μL; 5.23mmol)を滴下した。反応混合物を60℃で２時間撹拌した。この時点でTLCが出発物質の消失を示した。揮発成分を減圧下で除去し；残渣をCH2Cl2(1mL)とTFA(1.5mL)に溶解してRTで１時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(5mL)とH20(3mL)に分配した。有機層を水洗して(2 x 3mL)減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC（実施例1に同じ）で精製して題記化合物を得た(5.6mg；収率53%)。
[M+H]+＝479.3 
【０１８７】
実施例3
【化８８】
2005536494.tif 000090
実施例3(6.6mg；収率57%)は、クロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを使用すること以外は実施例2と同様にして合成した。
[M+H]+＝527.2 
【０１８８】
実施例4
【化８９】
2005536494.tif 000091
実施例2パートＡ化合物(20 mg; 0.043 mmol)、ブロモベンゼン(10 mg; 0.263 mmol)、1,3-ビス (ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP; 2mg; 4.8x10-3mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(2 mg; 0.018 mmol)およびPd2(ジベンジルアセトン)3(1mg；1x10-3mmol)とトルエン(2 mL)の混合物を90℃で６時間撹拌した。この時点でＨＰＬＣは出発物質の消滅を示した。反応混合物をRTに冷却しEtOAc(10mL)と1N HCl(10mL)に分配した。有機層を水洗し(2 x 20mL)、乾燥して(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をTFA：CH2Cl2（1：1溶液1mL）に溶解し、反応液をRTで１時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC（実施例1に同じ）で精製して題記化合物をオイルとして得た(7mg；48%)。
[M+H]+=483.2
【０１８９】
実施例5
【化９０】
2005536494.tif 000092
【０１９０】
A.
【化９１】
2005536494.tif 000093
(CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3(1.47g；4.62mmol)と18-クラウン-6 (6.10 g; 23 mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、−78℃に冷却してN2下でヘキサメチルジシラジドカリウム(0.5Mトルエン溶液9.2mL；4.62mmol)を滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌しその後、アルデヒド（実施例1のパートＥ化合物1.24 g; 3.86 mmol）をTHF(50 mL)に溶解して滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後過剰の飽和NH4C1水溶液(50 mL)を加えた。混合物をRTまで加温しEt2Oで抽出した(3 x 30mL)。有機層を合わせて乾燥し、減圧下で濃縮して残渣をクロマトグラフ(Si02、3:1=ヘキサン:EtOAc)に付してパートＡ化合物をオイルとして得た(343mg；収率23%)。
【０１９１】
B.
【化９２】
2005536494.tif 000094
パートＡ化合物(343 mg; 0.908 mmol)、実施例1のパートＢ化合物(300mg; 1.26mmol)および触媒量のTFA(5μL)とトルエン(5.0mL)の混合物をRTで３時間撹拌した。TLCはこの時点で反応の完結を示した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ(Si02、1:1=ヘキサン:EtOAc)に付してパートＢ化合物をオイルとして得た(450mg;収率98%)。
【０１９２】
C.
【化９３】
2005536494.tif 000095
パートＢ化合物(27mg; 0.053mmol)、水酸化リチウム水溶液(1M溶液1mL)およびTHF(2 mL)の混合液をRTで5時間撹拌した。この時点でLC/MSは反応の完結を示した。1M塩酸5mLを加えて混合液を酸性化し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を水洗し(2 x 5mL)、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLC（実施例1に同じ）で精製して題記化合物を白色の凍結乾燥体として得た(24mg；収率91%)。
[M+H]+＝497.3
【０１９３】
実施例6
【化９４】
2005536494.tif 000096
【０１９４】
A.
【化９５】
2005536494.tif 000097
実施例5パートＢ化合物(580 mg; 1.17 mmol)および10% Pd/C (50 mg)とMeOH(25 mL)の混合物をH2雰囲気下、RTで18時間撹拌した。この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒を濾別（セライトパッドを使用）して濾液を減圧下に濃縮しパートＡ化合物を粗生成物オイルとして得た(400mg;81%)。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０１９５】
B.
【化９６】
2005536494.tif 000098
パートＡ化合物(10 mg; 0.022 mmol)およびDMAP (150 mg; 1.23 mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解し、クロロ蟻酸エチル(500μL；5.23mmol)を滴下した。反応混合物をRTで5時間撹拌した。この時点でTLCは出発物質の消滅を示した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（1mL）と1M水酸化リチウム水溶液1mLに溶解してRTで12時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸（2mL）で酸性化し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を水洗し(2 x 5mL)、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して題記化合物を白色の凍結乾燥品として得た(6.0mg；収率56%)。
[M+H]+= 479.3 
【０１９６】
実施例7
【化９７】
2005536494.tif 000099
実施例7の化合物(6.2mg; 53%)は、クロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを使用すること以外は実施例6と同様にして合成した。
[M+H]+= 479.3 
【０１９７】
実施例8
【化９８】
2005536494.tif 000100
実施例6のパートＡ化合物(30mg；0.071mmol)、フェニルボロン酸(15mg；0.123mmol)、Cu(OAc)2(4mg；0.022mmol)、ミリスチン酸(3mg；0.013mmol)および2,6-ルチジン (10μL；0.056mmol)とトルエン(2mL)の混合物をRTで24時間大気中で撹拌した。この時点でＨＰＬＣは生成物の形成を示した。反応混合物をヘキサン：AcOEt＝1：1でSiO2カートリッジを通じて溶出した。溶出液をあわせて減圧下で濃縮し、残渣を1M水酸化リチウム水溶液（0.5mL）とTHF(1mL)に溶解した。反応液をRTで２時間撹拌した。TLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下で除去し残渣を調製用のHPLC（実施例1に同じ）で精製して題記化合物をオイルとして得た(6mg；収率17%)。
[M+H]+= 483.2 
【０１９８】
実施例9
【化９９】
2005536494.tif 000101
【０１９９】
A.
【化１００】
2005536494.tif 000102
(CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3(372 mg; 1.17 mmol)と18-クラウン-6(1.55 g; 5.85 mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、−78℃に冷却してN2下でヘキサメチルジシラザンカリウム(0.5Mトルエン溶液2.34mL；1.17mmol)を滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌し、その後、実施例47パートＢ化合物のアルデヒド(300mg;0.977mmol)
【化１０１】
2005536494.tif 000103
をTHF(5.5mL)に溶解して滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌しその後過剰のNH4C1飽和水溶液(50mL)を加えた。混合物をRTまで加温しEt2Oで抽出した(3 x 30mL)。有機層を合わせて乾燥し、減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ(Si02、ヘキサン：EtOAc=3:1)で精製しパートＡ化合物をオイルとして得た(317mg；収率89%)。
【０２００】
B.
【化１０２】
2005536494.tif 000104
パートＡ化合物 (317mg;0.87mmol)、実施例1パートＢ化合物(300mg;1.26mmol)および触媒量のTFA(5μL)とトルエン(5.0mL)の混合物をRTで3時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下で除去し残渣をクロマトグラフで (Si02、ヘキサン:EtOAc=1:1) 精製しパートＢ化合物(400mg；収率92%)をオイルとして得た。 
【０２０１】
C.
【化１０３】
2005536494.tif 000105
パートＢ化合物(13mg;0.026mmol)を1M水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)とTHF(1 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。反応混合物を1M塩酸(2mL)で酸性化し、EtOAc（10mL）で抽出した。有機層を水洗し(2 x 5mL)、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製し（実施例1に同じ）題記化合物をオイルとして得た(6mg；収率48%)。
[M+H]+= 483.2 
【０２０２】
実施例10
【化１０４】
2005536494.tif 000106
【０２０３】
A.
【化１０５】
2005536494.tif 000107
実施例9パートB化合物(400mg;0.805mmol)および10% Pd/C(50mg)とMeOH(15mL)の混合物を H2雰囲気下、RTで5時間撹拌した。この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒を濾別し（セライトパッドを使用）濾液を減圧下で濃縮してパートA化合物(280mg；収率85%)を粗生成物オイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０２０４】
B.
【化１０６】
2005536494.tif 000108
未精製のパート A 化合物 (15 mg; 0.037 mmol)とDMAP(13 mg; 0.1 mmol)をCH2C12(1mL)に溶解し0℃に冷却して、クロロ蟻酸エチル(7μL；0.06mmol)を滴下した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。この時点でHPLCは出発物質の消失を示した。TFA-CH2C12（1:1）混合溶液(1mL)を加えて反応液をRTで1時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し残渣を調製用HPLC (実施例1に同じ)で精製して題記化合物(6.4mg；収率36%)をオイルとして得た。
[M+H]+= 465.3 
【０２０５】
実施例11
【化１０７】
2005536494.tif 000109
クロロ蟻酸エチルに代えてクロロ蟻酸フェニル(8μL；0.06 mmol)を使用すること以外は実施例10と同様にして題記化合物のラセミ体 (2.7mg;収率14%)を調製した。
[M+H]+= 513.4 
【０２０６】
実施例13
【化１０８】
2005536494.tif 000110
【０２０７】
A.
【化１０９】
2005536494.tif 000111
Ph3P=CHCO2t-Bu(200 mg; 0.53 mmol)および実施例47パートB化合物のアルデヒド(150 mg；0.49 mmol)
【化１１０】
2005536494.tif 000112
とトルエン(20 mL)との混合物を100℃で2時間加熱した。この時点でLC/MSは、出発物質アルデヒドの消失を示した。反応混合物をRTまで冷却し、揮発成分を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフ(Si02、3:1=ヘキサン:EtOAc)で精製しパートA化合物(120mg;60%)を透明なオイルとして得た。
【０２０８】
B.
【化１１１】
2005536494.tif 000113
パートA化合物(120 mg; 0.30 mmol), 実施例1のパートB化合物(100mg; 0.421 mmol)および触媒量のTFA(5μL)とCH2C12(5.0 mL)との混合物をRTで24時間撹拌した。この時点でHPLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ(Si02、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートB化合物(143 mg; 88%)をオイルとして得た。
【０２０９】
C.
【化１１２】
2005536494.tif 000114
パートB化合物(20 mg; 0.037 mmol)を1M水酸化リチウム水溶液(0.5mL)およびTHF(1 mL)に溶解しRTで2時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。反応混合物を1M塩酸(2mL)で酸性化しEtOAcで抽出した(10 mL)。有機層を水洗し(2 x 5mL)、乾燥し(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製（実施例1に同じ）し題記化合物をオイルとして得た(6mg;33%)。
[M+H]+= 483.2 
【０２１０】
実施例14
【化１１３】
2005536494.tif 000115
【０２１１】
A.
【化１１４】
2005536494.tif 000116
実施例10パートB化合物(143 mg; 0.265 mmol)および10% Pd/C(30 mg)とMeOH (10 mL)との混合物をH2雰囲気下、RTで3時間撹拌した。この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒を濾別し（セライトを使用）、濾液を減圧下で濃縮してパートA化合物を粗生成物オイルとして得た。これはさらに精製を行うことなく次の反応に供した。
【０２１２】
B.
【化１１５】
2005536494.tif 000117
未精製のパートA化合物 (15 mg; 0.033 mmol)およびDMAP (15 mg; 0.122 mmol)をCH2C12(1 mL)に溶解しに冷却して、クロロ蟻酸エチル(7μL；0.06 mmol)を滴下した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。この時点でHPLCは出発物質の消失を示した。TFA-CH2Cl2（1:1）混合物(1mL)を加えて、RTで1時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し残渣を残渣を調製用HPLCで精製（実施例1に同じ）し題記化合物をオイルとして得た(16mg;57%)。
[M+H]+= 465.3 
【０２１３】
実施例15
【化１１６】
2005536494.tif 000118
クロロ蟻酸エチルに代えてクロロ蟻酸フェニル(8μL；0.04mmol)を使用すること以外は実施例11と同様にして実施例15化合物(19mg;収率62%)を調製した。
[M+H]+= 513.4 
【０２１４】
実施例16
【化１１７】
2005536494.tif 000119
題記化合物を調製するために本質的には実施例8の方法に従った。
実施例14パートA化合物(40 mg; 0.089 mmol)、フェニルボロン酸(12 mg; 0.10 mmol) Cu(OAc)2(1 mg; 5.5 x 10-3mmol)、ミリスチン酸(1 mg; 4.3x10-3mmol)および2,6-ルチジン (18μL：0.16 mmol)とトルエン(1 mL)の混合物をRTで24時間大気中で攪拌した。この時点でHPLCは目的物の生成を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にTFA-CH2C12（1:1）混合溶液(1mL)を加えて溶解し、RTで1時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下に除去し残渣を調製用HPLCで精製して題記化合物(4mg;9%)をオイルとして得た。
[M+H]+= 469.2 
【０２１５】
実施例17
【化１１８】
2005536494.tif 000120
【０２１６】
A.
【化１１９】
2005536494.tif 000121
プロピオン酸tert-ブチル (0.808 g; 6.4 mmol)を無水THF (10 mL)に溶解し、-74℃に冷却してn-BuLi (2.5Mヘキサン溶液2.60 mL)を滴下した。反応混合物を-74℃で30分間攪拌し、その後実施例436パートA化合物のアルデヒド(1.79 g; 5.83 mmol) 
【化１２０】
2005536494.tif 000122
を無水THF(10 mL)に溶解して-74℃で加えた(滴下中に-68℃にまで上昇した)。反応混合物を-70℃で1時間攪拌しその後、NH4C1飽和水溶液(10 mL)を加えて反応を停止した。混合物をRTまで加温しEtOAc (2 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥し(Na2SO4)減圧下で濃縮してパートA化合物を粗生成物として得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。
【０２１７】
B.
【化１２１】
2005536494.tif 000123
パートA化合物 (1.75 g; 4.08 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)に溶解し、続いて無水酢酸(0.75 g; 8.2 mmol)、ピリジン (1.16 g; 16.3 mmol)およびDMAP (10 mg)を加えた。反応液をRTで2時間攪拌すると、LC/MSは反応の完結を示した。EtOAc (150 mL)を加えて溶液を 1M 塩酸(2X)次いでH20で洗浄し減圧下で濃縮した。残渣のオイルをクロマトグラフ(Si02、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートB化合物(1.79g;92%)をオイルとして得た。
【０２１８】
C.
【化１２２】
2005536494.tif 000124
4-メトキシベンジルアミン (11.2 g; 82 mmol)およびMe3SiCH2Cl(5.0 g; 41 mmol)をMeCN(50 mL)に溶解しN2雰囲気中で16時間還流した。それから、反応混合物をRTにまで冷却し、濾過して、濾液を減圧下で体積30mLにまで濃縮した。水(100 mL)を加えて混合物をヘキサン(2 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗し(3 x 20 mL)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮してパートC化合物を粗生成物（7.6g；41%）として得た。これは、更に精製することなく次の反応に供した。
【０２１９】
D.
【化１２３】
2005536494.tif 000125
37%ホルムアルデヒド水溶液(2.8 g ; 34 mmol) を0℃に冷却し未精製のパートC化合物(7.6 g; 34 mmol)を滴下し、続いて、1N NaOH水溶液を5滴滴下した(生成した蟻酸を中和するため)。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、MeOH (5 mL)を一度に加えた。水分を吸収するためにK2CO3 (4 g)を加え、その後混合物をRTで1時間攪拌して濾過した。濾液にK2CO3 (2 g)を追加し、混合物をRTでさらに12時間攪拌した。Et20(20mL)を加えて混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣のオイルを減圧下で蒸留した(bp =80℃/0.5mmHg)。パートD化合物（4.2g;46%)を透明のオイルとして得た。
EMI130.2
【０２２０】
E.
【化１２４】
2005536494.tif 000126
パートB化合物(130 mg; 0.273 mmol)、パートD化合物(73 mg; 0.273 mmol)およびTFA(触媒量；数滴)とCH2C12 (2 mL)の混合物をRTで2時間攪拌した。この時点で TLCは反応の完結を示した。.揮発成分を減圧下で除去し、混合物をクロマトグラフ(SiO2、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製してパートE化合物(171mg; 98%)をオイルとして得た。 
【０２２１】
F.
【化１２５】
2005536494.tif 000127
パートE化合物(360 mg; 0.564 mmol)、(Ph3P)2PdCl2(4 mg; 0.006 mmol)および蟻酸/Et3N〔4M(1:1)ジオキサン溶液0.50mL；1.69mmol〕をジオキサン(5 mL)に溶解しN2下で30分間還流した。この時点でLC-MSは出発物質すべての消失を示した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAc(5 mL)で希釈して水洗した(2 x 10mL)。有機層を乾燥して(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフで精製して (ISCOクロマトグラフ装置; 25g Si02カラム; 100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc=70:30への連続グラディエント)パートF化合物(114mg;35%)およびピロール(パートG化合物;80mg;25%)
【化１２６】
2005536494.tif 000128
とピロリジン(パートH化合物;25mg;8%)
【化１２７】
2005536494.tif 000129
)をそれぞれ副生成物として得た。
【０２２２】
I.
【化１２８】
2005536494.tif 000130
パートF化合物(114 mg; 0.1969 mmol)をCH2Cl2(1 mL)に溶解し−78℃に冷却して、CH3CHClOCOCl(45μL ; 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、RTに戻してから1時間攪拌した。この時点でHPLCは出発原料すべての消失を示した。揮発成分を減圧下で除去しMeOH (5 mL)を加えた。得られた溶液をRTで8時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層ODS 30 x 250mmカラム;流速 = 25 mL/min; 30:70(B:A)から100%Bへ30分間連続グラディエント + 100%Bで10分間溶出、溶媒A=H20:MeOH:TFA(90:10:0.1)、溶媒B=MeOH:H20:TFA(90:10:0.1)〕で精製して、パートI化合物(81mg;89%)をTFA塩として得た。 
【０２２３】
J.
【化１２９】
2005536494.tif 000131
パートI化合物(18 mg; 0.032 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(6.3μL;0.05mmol)およびDMAP(11mg;0.09mmol)をCH2C12(3 mL)に溶解し、RTで30分間攪拌した。EtOAc(10mL)を加えて、混合物をH20(2 x 20mL)、 1N塩酸(10mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。揮発成分を減圧下で除去し残渣のオイルを TFA-CH2C12（1:1）混合溶液(1mL)に溶解しRTで1時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLCで精製して（実施例１に同じ）題記化合物(13mg;78%)をオイルとして得た。
[M+H]+=525.1 
【０２２４】
実施例18
【化１３０】
2005536494.tif 000132
実施例17パートJ化合物(25 mg; 0.054 mmol)、クロロ蟻酸エチル(11 mg; 0.10 mmol)およびDMAP(61 mg; 0.50 mmol)をCH2Cl2(2 mL)に溶解してRTで30分間攪拌した。EtOAc (10 mL)を加えて、H20 (2 x 20 mL)および1N 塩酸(10mL)で順次洗浄し乾燥した（Na2SO4)。揮発成分を減圧下で除去し残渣のオイルを TFA-CH2C12（1:1）混合溶液(1mL)に溶解しRTで1時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC (実施例１と同じ条件) で精製して 実施例16化合物(17 mg;66%)をオイルとして得た。
[M+H]+= 477.1 
【０２２５】
実施例19 
【化１３１】
2005536494.tif 000133
実施例17パートJ化合物からニ段階で実施例17を合成した例に従って、実施例17パートG化合物(16 mg; 0.035 mmol)とクロロ蟻酸フェニル(13μL;0.10mmol)より実施例19化合物を調製した。調製用HPLC(実施例1と同じ条件)の精製により、実施例19化合物(9 mg; 49%)を白色固体として得た。
[M+H]+= 525.1 
【０２２６】
実施例19A 
【化１３２】
2005536494.tif 000134
【０２２７】
A.
【化１３３】
2005536494.tif 000135
D-(lS)-(-)-2,10-カンファースルタム(1.0 g; 4.64 mmol)を無水トルエン (5mL)に溶解し、RTでアルゴン下Me3Al(2.0Mトルエン溶液2.3mL；4.6mmol)を加えた。溶液をRTで1時間攪拌し、その後(CF3CH20)2P(O)CH2CO2CH3(1.50g;4.71mmol)を加えた。反応液を75℃で3日間攪拌し、RTに冷却して、NH4C1飽和水溶液 (50mL)とEt20(25mL)に分配した。有機層を乾燥して(MgS04)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、ヘキサン:EtOAc=3:1)および調製用HPLC(YMC ODS 逆層30 x 250mmカラム；流速= 25mL/min; A:B=80:20から100%Bへ30分間連続グラディエント、次いで100% Bで15分間溶出; 溶媒A=H2O:MeOH:TFA(90:10:0.1)；溶媒B=MeOH:H20:TFA(90:10:0.1)で更に精製してパートA化合物(491 mg; 21%)をオイルとして得た。
【０２２８】
B.
【化１３４】
2005536494.tif 000136
パートA化合物(491 mg; 0.98 mmol)および18-クラウン-6 (2.1 g; 8 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、N2雰囲気下で−78℃に冷却してKN(TMS)2(0.5Mトルエン溶液2.35mL;1.18mmol)を滴下した。反応液を−78℃で30分間攪拌し、その後、アルデヒド(実施例1パートE化合物377mg;1.18mmol)をTHF (5 mL)に溶解して加え、反応液を−78℃で更に30分間攪拌した。NH4C1飽和水溶液(5 mL)をゆっくりと加え反応液をRTにまで加温した。混合物をEt20(3 x 30mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ〔Si02、3:1(hex: EtOAc)〕で精製しパートB化合物(Z-異性体;100mg;18%)をオイルとして得た。同時にパートC化合物
【化１３５】
2005536494.tif 000137
(E-異性体;50mg;9%)もオイルとして得られた。
【０２２９】
C.
【化１３６】
2005536494.tif 000138
パートB化合物(100 mg; 0.178 mmol)、実施例1パートB化合物(100 mg;0. 421 mmol)および触媒量のTFA(5μL)とトルエン (2.0 mL)の混合物をRTで3時間攪拌した。TLCは反応の完結を示した。反応混合物を EtOAc (10 mL)とNaHCO3飽和水溶液(20 mL)とに分配し、有機層を乾燥し(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートC化合物(56mg;45%)をオイルとして得た。
【０２３０】
D.
【化１３７】
2005536494.tif 000139
パートC化合物(56 mg; 0.081 mmol)および10% Pd/C(30 mg)とMeOH(5mL + HOAc１滴)の混合物をH2雰囲気下、RTで5時間攪拌した。混合物を濾過し濾液を減圧下で濃縮して パートD化合物(42 mg; 85%)をオイルとして得た。
【０２３１】
E.
【化１３８】
2005536494.tif 000140
パートD化合物(20 mg; 0.033 mmol)、DMAP (12 mg; 0.1 mmol)およびクロロ蟻酸エチル(5 mg; 0.05 mmol)とCH2Cl2 (1 mL)の混合物をRTで30分間攪拌した。EtOAc (10 mL)とH2O(20 mL)とに分配し、有機層をH20および1M塩酸(それぞれ10mL)で洗浄し,乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc=30:70への25分間の連続グラディエント) で精製しパートE化合物(4 mg; 18%)をオイルとして得た。
【０２３２】
F.
【化１３９】
2005536494.tif 000141
パートE化合物(4 mg; 5.9x10-3mmol)を1N水酸化リチウム水溶液(1 mL)およびTHF(2 mL)に溶解しRTで3時間攪拌した。その後、過剰の1M塩酸とEtOAcに分配し、有機層を水洗し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残渣を調製用のHPLC（実施例１の合成と同様）で精製して題記化合物(0.9mg;32%)を得た。 
[M+H]+= 479.2 
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OJ-H 4.6 x 250mmカラム):流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=80:20, 溶媒A=ヘプタン+0.1%TFA、溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1); 検出波長=220nm; 保持時間= 20.0min; ee =95% 
残りの物質はキラルなエピメリ化したトランス異性体であった。
【化１４０】
2005536494.tif 000142
【０２３３】
実施例20
【化１４１】
2005536494.tif 000143
実施例19AパートD化合物から実施例20化合物(0.5 mg; 16%)を調製した (実施例19AパートD化合物からの実施例19Aの合成と同じ方法を使用)。
[M+H]+= 527.2 
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム):流速=1mL/min;イソクラティック条件A:B=85:15、溶媒A=ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1); 検出波長 = 220nm; 保持時間 = 21.3 min; ee =93% 
【０２３４】
実施例21
【化１４２】
2005536494.tif 000144
【０２３５】
A.
【化１４３】
2005536494.tif 000145
D-(lR)-(+)-2,10-カンファースルタムの代わりにL-(lS)-(-)-2,10-カンファースルタム(1.0g)を使用すること以外は実施例19パートA化合物の場合と同様にして、パートA化合物(630 mg; 27%)を合成した。
【０２３６】
B. 
【化１４４】
2005536494.tif 000146
パートA化合物(630 mg; 1.26 mmol)および18-クラウン-6(2.66 g; 10.1 mmol)を無水THF(25 mL)に溶解しN2下−78℃に冷却して、KN(TMS)2(0.5Mトルエン溶液2.51 mL;1.26mmol)を滴下した。反応液を−78℃で15分間攪拌した後、実施例1パートE化合物(610mg;1.90mmol)をTHF (5 mL)に溶解して滴下した。反応液を−78℃で更に30分間攪拌した後過剰のH20を注意深く加えて反応を停止した。反応液をRTにまで加温し、NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcに分配した。有機層をH20および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS04)減圧下で濃縮した。残渣を クロマトグラフ(Si02、100%ヘキサンから100%EtOAcへ50分間の連続グラディエント)で精製しパートB化合物のZ-オレフィン(293 mg; 28%)をオイルとして得た。加えて、対応するパートC化合物のE-オレフィン(149 mg; 14%)もまたオイルとして得られた。
【０２３７】
D.
【化１４５】
2005536494.tif 000147
パートB化合物(290 mg; 0.517 mmol)をトルエン(1.3 mL)に溶解し、実施例1パートB化合物(270 mg; 1.14 mmol)および触媒量のTFA(1μL)を順次加えた。反応液をRTで3時間攪拌し、EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、100%ヘキサンから100%EtOAcへ40分間の連続グラディエント)で精製しパート D化合物(176 mg;49%)およびジアステレオマー生成物(41 mg;11%)を得た。これは、実施例19パートC化合物に該当した。
【化１４６】
2005536494.tif 000148
【０２３８】
E.
【化１４７】
2005536494.tif 000149
パートD化合物(87 mg; 0.126 mmol)および10% Pd/C (42 mg)とMeOH:EtOAc (4:1溶液2.5mL)との混合物をH2中RTで24時間攪拌した。混合物を濾過し濾液を減圧下で濃縮してパートE化合物(70 mg; 92%)をオイルとして得た。
【０２３９】
F.
【化１４８】
2005536494.tif 000150
パートE化合物(35 mg; 0.058 mmol)、Et3N(16μL;0.12mmol)、DMAP(一結晶)およびクロロ蟻酸フェニル (15μL;0.12mmol)とCH2Cl2 (1 mL)の混合物をRTで2時間攪拌し、その後、1N 塩酸とEtOAcに分配した。有機層をH20、および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、100%ヘキサンから100%EtOAcへ35分間の連続グラディエント)で精製し、パートF化合物(30 mg; 72%)をオイルとして得た。
【０２４０】
G.
【化１４９】
2005536494.tif 000151
パートF化合物(15 mg; 0.021 mmol)およびLiOH H20(40 mg;0.95 mmol)と THF/H20 (2:1溶液4mL)の混合物をRTで18時間攪拌した。EtOAcを加え、1N塩酸で反応液をpH2に調節した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、ヘキサン:EtOAc=1:1から ヘキサン:EtOAc:酢酸=10: 10: 1へのニ段階グラディエント)で精製し題記化合物(6.5 mg; 60%)を白色固体として得た。
[M+H]+= 527.6
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム): 流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=85:15, 溶媒A=ヘプタン + 0.1%TFA; 溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1)；検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 15.6 min; ee =99% 
【０２４１】
実施例21 (別途合成) 
【化１５０】
2005536494.tif 000152
【０２４２】
A.
【化１５１】
2005536494.tif 000153
エチル トリメチルシリルプロピノエート(2.65 g; 15.6 mmol)および実施例436パートA化合物のアルデヒド (4.0 g; 13.0 mmol) 
【化１５２】
2005536494.tif 000154
をCH2C12 (100 mL)に溶解しRTで、フッ化カリウム (910 mg; 15.6 mmol)および18-クラウン-6 (1.26 g; 4.7 mmol)を続いて加えた。反応混合物をRTで18時間攪拌し、その後濃塩酸(5 mL)とMeOH (20 mL)混合物をゆっくりと加えた。反応液をRTで3時間攪拌し、その後1N塩酸と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgS04)減圧下で濃縮した。残渣をCH2C12(40 mL)に溶解し、塩化アセチル(1.20 g; 15.6 mmol)およびEt3N (2.2 mL; 15.6 mmol)を続いてゆっくりと加えた。反応液をRTで30分間攪拌し、食塩水と NaHC03飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgS04)、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ (Si02、ヘプタン:EtOAc=7:3)で精製してパートA化合物(3.26 g;56%)を薄黄色オイルとして得た。
【０２４３】
B.
【化１５３】
2005536494.tif 000155
パートA化合物(2.50 g; 5.60 mmol)をCH2Cl2 (40 mL)に溶解し、RTで実施例1パートB化合物(1.70 g; 7.2 mmol)をCH2Cl2 (40 mL)に溶解して加えた。溶液をRTで10分間攪拌し、その後TFA (0.50 mL)を滴下した。反応液をRTで1時間攪拌するとHPLCは30%のパートA化合物が残存することを示した。実施例1パートA化合物(0.57 g; 2.4 mmol)を追加して反応液を更に30分間攪拌した。溶液をNaHC03飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgS04)減圧下で乾燥した。残渣をクロマトグラフ(Si02、ヘプタン:EtOAc=6:4)で精製し、パートB化合物(2.3 g)を薄黄色オイルとして得た。 
【０２４４】
C.
【化１５４】
2005536494.tif 000156
未精製のパートB化合物(2.3 g)、10% Pd/C(600 mg)および濃塩酸(5滴)と MeOH (40 mL)との混合物をH2中(60psi)で96時間攪拌した。触媒を濾別し（セライト）、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を EtOAcと1N NaOH水溶液に分配し、有機層を乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、CH2Cl2:MeOH=10:1)で精製しパートC化合物(1.70 mg;ニ工程で収率70%)のラセミ体を薄黄色オイルとして得た。個々のエナンチオマーを調製用HPLCで分離した； Chiralcel OD キラルカラム、5 cm x 50cm; 20μM；流速 = 45 mL/min；イソクラティック溶媒系 = 80%ヘプタン + 0.1%Et2NH & 20% IPA + 0.1%Et2NH。 
パートC化合物(1.72 g)は3回クロマトグラフに付した。最初の分画は同条件／45分-1時間で溶出され(3R,4S)エナンチオマー (下記参照) (パートD化合物)と決定された。
【０２４５】
【化１５５】
2005536494.tif 000157
第二の分画は同条件／1時間-1時間15分で溶出され(3S,4R)エナンチオマー (下記参照) (パートE化合物)と決定された。
【化１５６】
2005536494.tif 000158
【０２４６】
実施例22
【化１５７】
2005536494.tif 000159
実施例21 パートE化合物から実施例21の合成と同様二段階で、題記化合物(4.3 mg;二工程収率16%)を調製した。
[M+H]+=479.5 
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム):流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=80:20, 溶媒A ヘプタン + 0.1%TFA; 溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1)；検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 14.6 min; ee =99% 
【０２４７】
実施例23 
【化１５８】
2005536494.tif 000160
【０２４８】
A.
【化１５９】
2005536494.tif 000161
5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール(20.00g、0.098 mol)をCH2Cl2 (100 mL)に溶解し、-5℃に冷却してメタンスルホン酸クロリド(12.40 g, 0.108 mol)を一度に加えた（発熱反応）。再び、-5℃に冷却してからEt3N (11.1 g, 0.110 mol)を30分間かけてゆっくりと滴下した(内部温度<3℃)。反応液をRTにまで加温し1時間攪拌した(反応は分析用のHPLCで追跡)。この時点で出発物質は消失した。反応液を3N塩酸で洗浄した(2 x 50 mL)。水層を合わせてCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてNaHCO3飽和水溶液、および食塩水で洗浄し(それぞれ50 mL)、乾燥して(Na2SO4)減圧下で30mLにまで濃縮した。メチル tert-ブチルエーテル(120 mL)を加えて混合物を撹拌した。白色固体が生成した。混合物を−20℃に冷却して結晶化を完成させた。生成物を濾取して減圧下で乾燥しパートA化合物(23.3 g,85%)を白色固体として得た。母液を減圧下で濃縮しメチル tert-ブチルエーテル／ヘプタンとから再結晶してパートA化合物の二次晶(3.3g,12%；総収率97%)を得た。
【０２４９】
【化１６０】
2005536494.tif 000162
B.
エチル プロピノエート(10.0 g; 100 mmol)を無水THF (200 mL)に溶解し−78℃に冷却して、n-BuLi (2.5Mヘキサン溶液40mL；100mmol)を30分間かけて滴下した。反応液を−78℃で30分間撹拌し、その後4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(21.0 g; 100 mmol)をTHF (100 mL)に溶解して滴下した。反応液を−78℃で1時間撹拌し、過剰のNH4C1飽和水溶液を注意して滴下し反応を停止させた。混合物をRTまで加温し、揮発成分を減圧下に除去して残渣をEtOAcとNH4C1飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、100%ヘキサンから100%EtOAcへ50分間の連続グラディエント)で精製してパートB化合物(7.0g ; 23%)をオイルとして得た。
[M+H]+ =311;
1H-NMR(CDC13)δ 7.35(m, 7H), 6.95(d, J=8.4Hz, 2H), 5.47(d, J=6Hz, 1h), 5.05(s, 2 H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H). 
13C-NMR(CDC13)δ 159.6, 137.4, 131.6, 129.0, 128.6, 128.4, 127.8, 115.6, 87.3, 78.2, 70.5, 64.3, 62.6, 14.4. 
【０２５０】
C. 
【化１６１】
2005536494.tif 000163
パートB化合物(4.50 g; 14.5 mmol)をCH2Cl2 (50 mL)に溶解し、0℃ に冷却してピリジン(1.80 mL; 22.3 mmol)次いで塩化アセチル(1.30 mL; 18.1mmol)を加えた。反応液を0℃で2時間撹拌し、CH2C12と5% 塩酸に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮してパートC化合物(5.0 g ; 95%)をオイルとして得た。
[M+H]+＝353 ; 
1H-NMR(CDC13)δ 7.40(m, 7H), 6.98(d, 2H), 6.47(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.30(t, J=7.2Hz, 3H). 
13C-NMR(CDC13)δ 169.8, 160.1, 153.4, 137.0, 129.8, 129.0, 128.5, 128.0, 127.8, 115.6, 83.4, 78.5, 70.5, 64.9, 62.6, 21.2, 14.5. 
【０２５１】
D.
【化１６２】
2005536494.tif 000164
パートC化合物 (1.0 g; 2.84 mmol)をトルエン(2 mL)に溶解し、RTで実施例1パートB化合物 (900 mg; 3.8 mmol)次いでTFA (100μL)を順次加えた；激しい発熱反応が生じた。反応液をRTで2時間撹拌し、それから減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、100%ヘキサンから100% EtOAcへ50分間の連続グラディエント)で精製してパートD化合物 (700 mg; 72%)を淡黄色のオイルとして得た。
[M+H]+= 486;
1H-NMR(CDC13)δ 7.32(m, 12H), 6.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.98(s, 2H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 3.66(m, 6H), 2.01(s, 3H), 1.19(t, 3H). 
13C-NMR(CDC13)δ 169.5, 163.3, 158.6, 150.8, 138.8, 136.8, 130.4, 128.5, 128.5, 128.4, 127.9, 127.8, 127.4, 127.1, 114.8, 70.8, 70.0, 60.5, 60.3, 60.0, 21.0, 14.2. 
【０２５２】
E.
【化１６３】
2005536494.tif 000165
パートD化合物(700 mg; 1.44 mmol)および10% Pd/C (100 mg)とHOAc (5 mL)およびTFA (1 mL)の混合物をH2雰囲気下(風船)で48時間撹拌した。触媒をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をTHF (20 mL)に溶解しNaHC03飽和水溶液(pH= 9)とジ-tertブチルジカーボネート (320 mg; 145 mmol)を加えた。反応液をRTで2時間撹拌しそれから減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcとNa水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(MgS04) 減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、100%ヘキサンから100% EtOAcへの50分間の連続グラディエント)で精製してパートE化合物 (300 mg; 60%)をオイルとして得た。
【０２５３】
F.
【化１６４】
2005536494.tif 000166
パートE化合物 (50 mg; 0.14 mmol)、パートA化合物 (50 mg; 0.17 mmol)およびK2CO3 (23 mg; 0.17 mmol)とMeCN (5 mL)の混合物を85℃で18時間撹拌した。反応液をRTまで冷却し揮発成分を減圧下に除去してEtOAcおよびNH4C1飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ(SiO2、100%ヘキサンから100% EtOAcへの50分間の連続グラディエント) で精製しパートF化合物を得た。
パートF化合物の別途合成法は次のとおりである；
パートE化合物(700 mg; 2.0 mmol)および5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール(500 mg, 2.46 mol)をトルエン(15 mL)に溶解し、RTでシアノメチレントリブチルホスフィン (500μL; 2.0 mmol)を滴下した。混合物を油浴中で2時間88℃に加熱した。RTにまで冷却し減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ(SiO2、100%ヘキサンから100% EtOAcへの50分間の連続グラディエント) で精製しパートF化合物 (800 mg;75%)を得た。
[M+H]+= 536.6
【０２５４】
G.
【化１６５】
2005536494.tif 000167
未精製のパートF化合物とLiOH H2O(25mg;0.61mmol)をTHF (2 mL)、MeOH(1mL)およびH20(0.3mL)に溶解し0℃で2時間撹拌した。NH4C1飽和水溶液で反応を停止させ減圧下に濃縮した。残渣をNH4Cl飽和水溶液とEtOAcに分配し、有機層を乾燥し(Na2S04)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC（実施例1と同じ）で精製し凍結乾燥して題記化合物(5.0 mg; 7%)を固体として得た。
[M+H]+= 507.4
1H-NMR(CD30D)δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 3H), 6.99(d, 2H;J=8.4Hz), 6.77(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.87(t, 2H;J=8.4Hz), 2.70(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.35(2S, 9H). 
【０２５５】
追記すると、上記の調製用HPLCで後から溶出する二番目の分画は、エピメリ化したトランス異性体の実施例24化合物(5.0 mg ; 7%)と同定された。
【化１６６】
2005536494.tif 000168
[M+H]+=507.4 
1H-NMR(CD30D)δ 7.94(m, 2H), 7.4(m, 3H), 7.09(d, 2H ; J=6.4Hz), 6.84(d, J=8.0Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.95(t, 2H; J=6.4Hz), 1.80(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.4(s, 9H). 
【０２５６】
実施例25
【化１６７】
2005536494.tif 000169
【０２５７】
A.
【化１６８】
2005536494.tif 000170
クロロアセトニトリル(7.5 g; 0.10 mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(6.95 g; 0.10 mmol)をH20 (25 mL)中で激しく撹拌しNa2CO3(5.3 g; 0.05 mmol)を注意して加えた；この間反応温度は30℃以下に維持した。混合物を30℃で15分間撹拌しそれからEt2O (2 x 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)減圧下で濃縮してパートA化合物 (6.9 g;64%)を白色の固体として得た。
【０２５８】
B.
【化１６９】
2005536494.tif 000171
パートA化合物 (1.0 g; 9.0 mmol)およびK2CO3 (870 mg; 6.3 mmol)とアセトン(45 mL)の混合物を0℃に冷却し塩化ベンゾイル(1.0 mL; 9.0 mmol)をアセトン(5 mL)に溶解して滴下した。反応液をRTにまで加温しRTで30分間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し残渣をH20およびEtOAcに分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥し(MgSO4)減圧下で濃縮してパートB化合物 (1.50 g; 76%)を白色固体として得た。
【０２５９】
C.
【化１７０】
2005536494.tif 000172
未精製のパートB化合物 (1.50 g)をHOAc (25 mL)に溶解し1.5時間加熱還流した。その後、揮発成分を減圧下に除去し残渣をH20 (40 mL)およびEtOAc (50 mL)に分配した。有機層をH20 (2 x 40 mL)、NaHCO3飽和水溶液 (2 x 40 mL)および食塩水(40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下に乾燥した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、ヘキサン:EtOA=4:1からヘキサン:EtOA=7:3への連続グラディエント)で精製してパートC化合物 (840 mg; 61%)を白色固体として得た。
【０２６０】
D.
【化１７１】
2005536494.tif 000173
未精製のパートC化合物 (120 mg; 0.60 mmol)、実施例23 パートE化合物 (100 mg; 0.30 mmol)およびK2CO3 (83 mg;0. 60 mmol)をMeCN (3 mL)と混合し90℃で8時間加熱した。RTへ冷却後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し残渣をクロマトグラフ(SiO2、ヘキサン:EtOA=9:1からヘキサン:EtOA=3:1への連続グラディエント)で精製しパートD化合物 (140 mg; 96%)をシロップとして得た。
[M+H]+=508.3; [M+Na]+=530.3
【０２６１】
E.
【化１７２】
2005536494.tif 000174
パートD化合物 (140 mg; 0.28 mmol)とHC1 (4M ジオキサン溶液700μL)をCH2C12 (5 mL)に溶解しRTで2時間撹拌した。その後、減圧下に濃縮してパートE化合物 (100 mg;82%)を白色固体として得た。
【０２６２】
F.
【化１７３】
2005536494.tif 000175
未精製のパートE化合物 (25 mg; 0.056 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(9μL ; 0.067 mmol)およびNaHC03 (24 mg; 0.28 mmol)をH20およびTHF (それぞれ2mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。その後、H20およびEtOAc(それぞれ3mL)に分配し、有機層を乾燥して(MgSO4)減圧下に乾燥した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、ヘキサン:EtOA=9:1からヘキサン:EtOA=3:1への連続グラディエント)で精製しパートF化合物 (27 mg; 91%)を白色固体として得た。
[M+H]+= 528.2 
【０２６３】
G.
【化１７４】
2005536494.tif 000176
パートF化合物 (27 mg; 0.05 mmol)およびLiOH H20(11 mg; 0.25 mmol)をTHFおよびH20(それぞれ1mL)に溶解しRTで終夜撹拌した。1N 塩酸でpHを〜3に調節し混合物をH20とEtOAcに分配した。有機層を乾燥し (Na2SO4) 減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (溶媒A:溶媒B=1:1から100%溶媒Bへの10分間の連続グラディエント、その後100%溶媒Bで5分間溶出；それ以外は実施例1と同じ) で精製し二つの化合物を得た。短い保持時間の化合物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物(11 mg; 41%)を白色固体として得た。
[M+H]+= 500.0
1H-NMR(CD30D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.08(m, 2H), 7.03(m, 2H), 5.24(s, 2H), 3.90(m, 0.5H), 3.75(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.29-3.50(m, 2.5H), 2.75-2.92(m, 2H), 2.54(m, 1H).
第二の化合物(より長い保持時間) は対応するエピメリ化したトランス異性体と決定された。この化合物もジオキサンより凍結乾燥して実施例26化合物(6 mg; 23%)を白色固体として得た。 
【０２６４】
実施例26
【化１７５】
2005536494.tif 000177
[M+H]+=500.0
1H-NMR(CD30D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.08(m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.24(s, 2H), 3.90(m, 0.5H), 3.75(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.50(m, 0.5H), 3.32(m, 0.5H), 3.22(m, 0.5H) 2.85-2.97(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.65(m, 1H). 
【０２６５】
実施例27
【化１７６】
2005536494.tif 000178
【０２６６】
A.
【化１７７】
2005536494.tif 000179
実施例25 パートE化合物 (25 mg; 0.056 mmol)とクロロ蟻酸エチル (7μL ;0. 067 mmol)を反応させ(実施例25 パートF化合物の調製と同じ方法を使用)パートA化合物 (20 mg; 74%)を白色固体として得た。
[M+H]+= 480.21 
【０２６７】
B.
【化１７８】
2005536494.tif 000180
パートA化合物 (20 mg ; 0.042 mmol)およびLiOH H20(9 mg; 0.21 mmol)をTHFおよびH20(それぞれ1mL)に溶解し RTで終夜撹拌した。1N 塩酸でpHを〜3に調節し混合物をH20とEtOAcに分配した。有機層を乾燥し (Na2SO4) 減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC(実施例25と同様)で精製して二つの化合物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (9.3 mg; 49%)を白色固体として得た。
[M+H]+=452.1 
【０２６８】
分析HPLC: 保持時間=4.91min 〔YMC S5 ODS 4.6 x 50mmカラム; 溶媒A:溶媒B=50:50から100% Bへ8分間の連続グラディエント; 溶媒A=90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA);溶媒B=90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)；流速=2.5 mL/min〕
1H-NMR(CD30D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.14(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.20-3.33(m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.22(m, 3H).
第二の化合物 (より長い保持時間) は対応するエピメリ化したトランス異性体と決定された。この化合物もジオキサンから凍結乾燥して実施例28化合物 (3.2 mg; 17%)を白色固体として得た。 
【０２６９】
実施例28
【化１７９】
2005536494.tif 000181
[M+H]+=452.0 
保持時間= 5.14分〔YMC S5 ODS 4.6 x 50mmカラム; 溶媒A:溶媒B=50:50から100% Bへ8分間の連続グラディエント; 溶媒A=90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA);溶媒B=90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)；流速=2.5 mL/min〕
1H-NMR(CD30D)δ 8.14(m, 2H), 7.67(m,1H), 7.59(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.08(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.60(m,1H), 1.22(m, 3H).
【０２７０】
実施例29
【化１８０】
2005536494.tif 000182
【０２７１】
A.
【化１８１】
2005536494.tif 000183
L-(lR)-(+)-2,10-カンファースルタム(1.0 g; 4.64 mmol)を無水トルエン(5 mL)に溶解し、RTでN2雰囲気下、Me3Al(2.0Mトルエン溶液3.0mL;6.0 mmol)を加えた。溶液をRTで2時間撹拌し、その後、Ph3P=CHCO2CH3(1.70 g; 5.0 mmol)を加えた。反応液を封管中で2時間150℃に加熱して撹拌し、それからRTに冷却してH20およびEtOAc(それぞれ50mL)に分配した。有機層を水洗し(2 x 50 mL)、乾燥しdried(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートA化合物 (1.0 g;39%)をオイルとして得た。
【０２７２】
B.
【化１８２】
2005536494.tif 000184
パートA化合物(200 mg; 0.39 mmol)およびアルデヒド(実施例1パートE化合物;110mg;0.35mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、2時間還流した。その後、減圧下に濃縮し残渣をクロマトグラフ(Si02、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製してパートB化合物(51 mg; 23%)をオイルとして得た。
【０２７３】
C.
【化１８３】
2005536494.tif 000185
パートB化合物(51 mg; 0.090 mmol)をトルエン(2 mL)に溶解し実施例1パートB化合物(36 mg; 0.15 mmol)および触媒量のTFA(1μL)を順次加えた。反応液をRTで3時間撹拌しEtOAc (10 mL)およびNaHCO3飽和水溶液(20 mL)に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ (SiO2、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートC化合物(35 mg; 56%)をオイルとして得た。
【０２７４】
D.
【化１８４】
2005536494.tif 000186
パートC化合物(35 mg; 0.058 mmol)および10% Pd/C (5 mg)とMeOH (5 mL) およびHOAc (200μL)の混合物をH2雰囲気下(風船)で5時間撹拌した。セライトにより濾過し固体を除去して濾液を減圧下に濃縮してパートD 化合物(25 mg; 71%)をオイルとして得た。
【０２７５】
E.
【化１８５】
2005536494.tif 000187
パートD化合物(25 mg; 0.033 mmol)、DMAP (13 mg; 0.1 mmol)およびクロロ蟻酸フェニル(78 mg;0. 5 mmol)とCH2C12 (3 mL)の混合物をRTで30分間撹拌し、それからEtOAcおよびH20(それぞれ20 mL)に分配した。有機層をH20、および1M塩酸(それぞれ10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (Si02、100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc=30:70へ25分間で連続グラディエント)で精製しパートE 化合物(17 mg;57%)をオイルとして得た。
【０２７６】
F.
【化１８６】
2005536494.tif 000188
パートA 化合物(17 mg; 0.024 mmol)を1N LiOH水溶液(0.5 mL ; 0.50 mmol)とTHF (1.5 mL)に溶解し RTで6時間撹拌した。それから1N塩酸(1 mL)とEtOAc (2 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例25に同じ)で精製して題記化合物(6 mg; 47%)を白色固体として得た。
[M+H]+=527.0
【０２７７】
実施例30
【化１８７】
2005536494.tif 000189
【０２７８】
A.
【化１８８】
2005536494.tif 000190
実施例29パートAと同様にして、D-(lS)-(-)-2,10-カンファースルタム(1.0 g; 4.64 mmol)をPh3P=CHC02CH3(1.70 g; 5.0 mmol)およびMe3Al(2Mトルエン溶液3mL)と反応させパートA化合物(1.0 g; 39%)をオイルとして得た。
【０２７９】
B.
【化１８９】
2005536494.tif 000191
実施例29パートBと同様にして、パートA化合物(200 mg; 0.39 mmol)を実施例1パートE化合物のアルデヒド(110 mg; 0.35mmol)と反応させパートB化合物 (45 mg; 20%)をオイルとして得た。
【０２８０】
C.
【化１９０】
2005536494.tif 000192
実施例29 パートCと同様にして、パートB 化合物(45 mg; 0.08 mmol)を実施例1パートB 化合物(36 mg; 0.15 mmol)と反応させパートC化合物(28 mg; 51%)をオイルとして得た。
【０２８１】
D.
【化１９１】
2005536494.tif 000193
パートC 化合物(28 mg; 0.046 mmol)を用いて(実施例29パートDと同様)パートD 化合物(20 mg; 72%)をオイルとして得た。
【０２８２】
E.
【化１９２】
2005536494.tif 000194
実施例29 パートEと同様にして、パートD 化合物(20 mg; 0.033 mmol)をクロロ蟻酸フェニル(78 mg; 0.50 mmol)と反応させ、パートE 化合物(18 mg; 75%)をオイルとして得た。
【０２８３】
F.
【化１９３】
2005536494.tif 000195
実施例29 パートFと同様にして、パートE化合物(18 mg; 0.025 mmol)を1M LiOH水溶液 (0.5mL)で処理して題記化合物(7 mg; 53%)を固体として得た。
[M+H]+=527.0 
【０２８４】
実施例31
【化１９４】
2005536494.tif 000196
【０２８５】
A.
【化１９５】
2005536494.tif 000197
実施例23パートF 化合物(30 mg; 0.056 mmol)をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し、RTでHCl(4Mジオキサン溶液250μL)を加えた。反応液をRTで30分間撹拌し、減圧下で濃縮してパートA化合物を粗生成物として得た。 
【０２８６】
B.
【化１９６】
2005536494.tif 000198
未精製のパートA化合物、クロロ蟻酸エチル(50μL ; 0.52 mmol)、THF (5 mL)およびNaHC03飽和水溶液 (pH約9に調整するために十分な量)の混合物をRTで30分間撹拌した。それから、減圧下に濃縮し残渣をH20およびEt20に分配した。水層をEt20で抽出し、有機層を合一して乾燥し(MgSO4)減圧下で濃縮してパートB 化合物(25 mg ; 76%)をオイル状粗生成物として得た。
【０２８７】
C.
【化１９７】
2005536494.tif 000199
パートB 化合物(5 mg; 0.01 mmol)とHOAc (500μL)および20%塩酸(150μL)の混合物を 80℃で18時間撹拌した。RTに冷却し減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcおよびNH4C1飽和水溶液に分配し、有機層を乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をジオキサンから凍結乾燥して題記化合物(5 mg; 100%)をオイルとして得た。
[M+H]+= 478.2 
【０２８８】
実施例32
【化１９８】
2005536494.tif 000200
【０２８９】
A.
【化１９９】
2005536494.tif 000201
3-ヒドロキシフェニルエタノール (30.0 g;0. 217 mol)、臭化ベンジル(28.4mL ; 0. 239 mol)およびK2CO3(45 g; 0.326 mol)とMeCN (500 mL)の混合物をRTで48時間撹拌して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し残渣をヘキサンから再結晶してパートA 化合物 (49 g;99%)を白色結晶として得た。
【０２９０】
B.
【化２００】
2005536494.tif 000202
パートA 化合物 (40 g; 175 mmol)およびフロリジル(180 g)とCH2Cl2 (1 L)の混合物にピリジニウムクロロクロメート (40 g ; 186 mmol)を分割して加えた。反応液をRTで3.5時間撹拌して、フロリジルを通じて濾過した。濾液にピリジニウムクロロクロメート (20 g; 93 mmol)およびフロリジル(70 g)を加えて、反応液をRTでさらに2時間撹拌した。フロリジルを通じて濾過し、濾液を減圧下に濃縮してパートB 化合物 (34 g; 86%)をオイル状粗生成物として得た。
【０２９１】
C.
【化２０１】
2005536494.tif 000203
(CF3CH20)2POCH2CO2CH3(29.1 g; 91.5 mmol)および18-クラウン-6 (25 g ; 95.4 mmol)を無水THF (600 mL)に溶解してAr下−78℃に冷却しKN(TMS)2(1Mトルエン溶液186 mL)を滴下した。反応液を−78℃で10分間撹拌し、それからパートB 化合物 (17.3 g; 76.5 mmol)をTHF (100 mL)に溶解してカニューレを介して15分間で滴下した。反応液を−78℃で2時間撹拌してから、NH4C1飽和水溶液(150 mL)を注意してゆっくり加え反応を停止した。混合物をRTまで加温し、EtOAcで抽出した。有機層を水洗し (150 mL)、乾燥し(MgS04)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si02、10:1から4:1(ヘキサン:EtOAc)の段階グラディエント〕に付してクラウンエーテルを除去し、粗生成物をクロマトグラフ〔Si02、10:1から5:1(ヘキサン:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートC 化合物 (6.5 g;30%)を薄黄色オイルとして得た。
【０２９２】
D.
【化２０２】
2005536494.tif 000204
パートC 化合物 (3.90 g; 13.8 mmol)およ実施例1パートB 化合物 (5.0 g; 20.7 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し0℃に冷却してTFA (200μL)を滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌し、EtOAc (150 mL)およびNaHC03飽和水溶液(100 mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し(100 mL)、乾燥し(MgS04)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si02、4:1から1:1(ヘキサン:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートD 化合物 (5.50 g; 96%)をオイルとして得た。 
【０２９３】
E.
【化２０３】
2005536494.tif 000205
パートD化合物 (5.50 g; 13.3 mmol)、10% Pd/C (300 mg)およびHOAc (1.13 mL; 20 mmol)とEtOH(100 mL)の混合物をH2雰囲気中(風船)で26時間撹拌した。触媒を濾別し（セライト）、濾液を減圧下に濃縮してパートE化合物 (3.60 g;92%)をオイルとして得た。
【０２９４】
F.
【化２０４】
2005536494.tif 000206
パートE 化合物 (3.60 g; 12.2 mmol)、ジ-tertブチルジカーボネート(2.66 g ; 24.4mmol)およびNaHC03 (2.05 g; 24.4 mmol)をTHFおよびH20 (それぞれ100 mL)と混合し、RTで1時間撹拌した。EtOAc (150 mL)および(100 mL)に分配し、有機層を食塩水で洗浄し(100 mL)、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si02、4:1から3:2(ヘキサン:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートF 化合物 (3.70 g; 91%)をシロップとして得た。
【０２９５】
G.
【化２０５】
2005536494.tif 000207
パートF 化合物 (150 mg; 0.43 mmol)、 実施例25パートC化合物(120 mg; 0.62 mmol)およびK2CO3 (118 mg; 0.86 mmol)とMeCN (6 mL)との混合物を80℃で16時間加熱した。その後、RTに冷却し、濾過して濾液を減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ〔Si02、9:1から7:3(ヘキサン:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製してパートG 化合物 (200 mg; 94%)をシロップとして得た。
【０２９６】
H.
【化２０６】
2005536494.tif 000208
パートG 化合物 (200 mg; 0.41 mmol)とHCl/ジオキサン(4M溶液1.0mL)およびCH2C12 (4 mL)との混合物をRTで1時間撹拌し、それから減圧下で濃縮しパートH 化合物 (165 mg; 92%)を白色固体として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。
【０２９７】
I.
【化２０７】
2005536494.tif 000209
パートH 化合物 (23 mg; 0.052 mmol)、クロロ蟻酸フェニル (8μL;0. 062mmol)およびNaHC03 (22 mg; 0.26 mmol)とTHFおよびH20 (それぞれ1 mL)との混合物をRTで1時間撹拌した。H20 (5 mL)およびEtOAc (10 mL)に分配し、有機層を乾燥して(MgS04)、減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例25と同様)で精製してパートI 化合物 (20 mg; 75%)を無色のシロップとして得た。
【０２９８】
J.
【化２０８】
2005536494.tif 000210
パートI 化合物 (20 mg; 0.039 mmol)と濃塩酸(0.2mL)およびHOAc (1 mL)との混合物を70℃で18時間撹拌した。RTに冷却して減圧下に濃縮し残渣を調製用HPLC(実施例25と同様)で精製し、ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (10 mg; 51%)を白色固体として得た。
[M+H]+= 500.O 
【０２９９】
実施例33 
【化２０９】
2005536494.tif 000211
実施例32パートH 化合物 (23 mg; 0.052 mmol)とクロロ蟻酸エチル(6μL;0.062 mmol)を反応させ (実施例32の合成と同じ二段階合成を使用)、題記化合物 (7.7 mg; 二段階の収率33%)を白色固体として得た。
[M+H]+= 452.0 
【０３００】
実施例34
【化２１０】
2005536494.tif 000212
【０３０１】
A.
【化２１１】
2005536494.tif 000213
4-ヨードフェノール (3.27 g; 14.9 mmol)、K2CO3 (3 g; 21.7 mmol)および 実施例47パートA化合物のメシレート (3.0 g; 10.7 mmol)とMeCN (50 mL)の混合物をN2下で終夜加熱還流した。反応液をRTにまで冷却し、EtOAcおよびH20(それぞれ200 mL)に分配した。有機層を1MNaOH水溶液(2 x 20 mL)、およびH20で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si02、100%ヘキサンから7:3(ヘキサン:EtOAc)へ20分間連続グラディエント、続いて7:3(ヘキサン:EtOAc)で15分間溶出〕で精製して、パートA 化合物 (2.50 g; 57%)を白色固体として得た。
【０３０２】
B.
【化２１２】
2005536494.tif 000214
パートA 化合物 (2.24 g; 5.53 mmol)、Cu(I)I(42mg;0.221mmol)、(Ph3P)2PdCl2(78mg;0.11mmol)、K2CO3(3.05g;22.1mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(3.9mL;27.7mmol)とTHF (20 mL)の混合物を封管中、RTで60時間撹拌した。暗色の混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si02、100%ヘキサンから4:1(ヘキサン:EtOAc)へ25分間連続グラディエント、続いて4:1(ヘキサン:EtOAc)で10分間溶出〕で精製しパートB 化合物 (2.04 g; 98%)を褐色固体として得た。
【０３０３】
C.
【化２１３】
2005536494.tif 000215
パートB 化合物 (2.04 g; 5.44 mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム (1M THF溶液5.44mL)をTHF (60 mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。減圧下で濃縮し残渣をクロマトグラフ 〔Si02；100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc(3:1)〕で精製しパートC 化合物 (1.50 g; 91%)をわずかに黄色がかった固体として得た。 
【０３０４】
D.
【化２１４】
2005536494.tif 000216
パートC 化合物 (875 mg; 2.89 mmol)をTHF (10 mL)に溶解し−78℃に冷却して、メチルリチウム (1.4M Et20溶液3.0mL；4.20mmol)を滴下した。反応液を-78 ℃で30分間撹拌しその後、ジメチルカーボネート (900μL；10.6 mmol)を滴下して、−78℃で30分間撹拌を続けた。その後、反応液をRTにまで加温し(30分間)、RTで30分間撹拌した。過剰のNH4Cl飽和水溶液を加えて反応を停止させ、混合物にEtOAc (150 mL)を加えて分配した。有機層を乾燥し(MgS04)、減圧下に濃縮して残渣を クロマトグラフ〔Si02；100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc(3:1)へ10分間のグラディエント、ヘキサン:EtOAc(3:1)で5分間、ヘキサン:EtOAc(3:1)からヘキサン:EtOAc(2:1)へ5分間のグラディエント、そしてヘキサン:EtOAc(2:1)で10分間それぞれ溶出〕で精製してパートD 化合物 (800 mg;77% )を白色固体として得た。 
【０３０５】
E.
【化２１５】
2005536494.tif 000217
パートD化合物 (700 mg; 2.2 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、TFA(100μL)続いて実施例1 パートB 化合物(678 mg; 2.86 mmol)を2分間でそれぞれ加えた。反応液をRTで10分間撹拌し、実施例1パートB 化合物 (290 mg; 1.23 mmol)をさらに15分間かけて加えた。最後に実施例1パートB 化合物 (290 mg; 1.23 mmol)を30分間かけて加えた。この時点で分析用HPLCは目的物53%、二置換体15%、および未反応出発物質12% を示した。混合物をEtOAcおよびNaHC03飽和水溶液 (それぞれ20mL)に分配し、有機層を減圧下に濃縮してクロマトグラフ〔Si02、100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc(85:15)へ15分間の連続グラディエント、ヘキサン:EtOAc(85:15)で3分間、ヘキサン:EtOAc(85:15)からヘキサン:EtOAc(3:2)へ5分間の連続グラディエント、そしてヘキサン:EtOAc(3:2)で5分間それぞれ溶出〕で精製してパートE 化合物 (596 mg; 62%)を粘性のオイルとして得た。
【０３０６】
F.
【化２１６】
2005536494.tif 000218
パートE 化合物 (122 mg; 0.247 mmol)をCH2C12 (3 mL)に溶解し−78℃に冷却して、CH3CHC10COC1(53μL;0.49 mmol)を滴下した。混合液を−78℃で30分間撹拌し、その後RTにまで加温してRTで3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をMeOH (3 mL)に溶解して混合物をRTで72時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートF 化合物を泡状の粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０３０７】
G.
【化２１７】
2005536494.tif 000219
未精製のパートF化合物、NaHC03 (84 mg; 1.0 mmol)およびジtert-ブチルジカーボネート (84 mg; 0.38 mmol)とTHF/H20(1:1溶液3mL)の混合物をRTで2時間撹拌し、その後 EtOAcおよびH20(20 mL)に分配した。有機層を減圧下に濃縮し残渣をクロマトグラフ〔Si02、100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc(85:15)へ10分間の連続グラディエント、ヘキサン:EtOAc(85:15)で3分間、ヘキサン:EtOAc(85:15)からヘキサン:EtOAc(3:2)へ10分間の連続グラディエント、そしてヘキサン:EtOAc(3:2)で5分間それぞれ溶出〕で精製してパートG化合物(55mg;二工程の収率44%)をオイルとして得た。加えて、パートE化合物(30 mg;25%)もまた得られた。
【０３０８】
H.
【化２１８】
2005536494.tif 000220
パートG 化合物 (55 mg; 0.11 mmol)およびLiOH H20(10 mg;0. 23 mmol)とTHF/H20(1:1溶液1.6 mL)の混合物をRTで16時間撹拌した。その後1M塩酸を加えてpHを約5に調節した。有機層を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ〔Si02、ヘキサン:EtOAc(3:1)、そして100%EtOAc、そしてEtOAc:MeOH(10:1)〕で精製して題記化合物(45 mg; 80%)を泡状で得た。
[M+H]+= 491
【０３０９】
実施例35
【化２１９】
2005536494.tif 000221
実施例34 パートE化合物(20 mg; 0.040 mmol)およびLiOH H20 (8 mg; 0.19 mmol)とTHF/H20 (1:1溶液1.6 mL)の混合物をRTで20時間撹拌し、その後1M塩酸でpHを約5に調節した。.減圧下でTHFを除去し、混合物をEtOAc (10 mL)で抽出した。有機層を減圧下に濃縮して得られた白色固体をMeOHより結晶化させて精製した。これをCH2C12 (1 mL)に溶解し、HC1/ジオキサン (4N溶液 4滴)を加えた。揮発成分を減圧下に除去し、題記化合物(10 mg; 48%)を白色固体として得た。
[M+H]+= 481 
【０３１０】
実施例36
【化２２０】
2005536494.tif 000222
【０３１１】
A.
【化２２１】
2005536494.tif 000223
3-ヒドロキシフェニルアセチレン(1.0 g; 8.46 mmol)、K2CO3 (4.0 g; 30 mmol)および実施例47パートA化合物のメシレート (3.0 g; 10.7 mmol)とMeCN (10 mL)の混合物を5時間、90℃にN2下で加熱した。反応液をRTに戻し、個体を濾別した。濾液をEtOAcおよびH20 (それぞれ100 mL)に分配し、有機層を塩酸、およびNaOH水溶液 (それぞれ1M溶液10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製し、パートA化合物(1.25 g; 49%)を白色の結晶として得た。
【０３１２】
B.
【化２２２】
2005536494.tif 000224
パートA化合物(1.09 g; 3.59 mmol)を無水THF (10 mL)に溶解し、−78℃に冷却してメチルリチウム (1.4M Et20溶液3.2 mL)を滴下した。反応液を−78℃で2時間撹拌し、その後、無水ジメチルカーボネート (1 mL; 12 mmol)を一度に加えた。反応液をRTにまで加温し、RTで30分間撹拌して、NH4Cl飽和水溶液(5 mL)を加えた。混合物をEtOAcおよびH20 (それぞれ50 mL)に分配し、有機層を水洗し(2 x 50 mL)、乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣を クロマトグラフ(Si02、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製してパートB化合物 (1.07 g; 83%)をオイルとして得た。 as an oil.
【０３１３】
C.
【化２２３】
2005536494.tif 000225
パートB化合物 (1.07 g; 3.0 mmol)、実施例17 パートD化合物 (0. 79 g; 3.0 mmol)およびTFA (1滴)とトルエン(10 mL)の混合物をRTで3時間撹拌し、それから減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、ヘキサン:EtOAc=1:1)で精製し、パート C化合物 (1.01 g; 64%)を白色結晶として得た。
【０３１４】
D.
【化２２４】
2005536494.tif 000226
パート C化合物(500 mg; 0.953 mmol)をHOAc/濃塩酸 (4:1溶液5 mL)に溶解し、66℃で30分間撹拌した。反応液をRTに冷却し、氷水 (100 mL)およびEtOAc (20 mL)に分配した。水層をEtOAcで抽出し (2 x 20 mL)、有機層を合わせてH20 (2 x 50 mL)、pH4の緩衝水 (50 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下に体積約5 mLに濃縮した。沈殿を濾取して減圧下に乾燥し題記化合物(310 mg; 63%)を白色固体として得た。
[M + H]+= 511.2 
【０３１５】
実施例37
【化２２５】
2005536494.tif 000227
【０３１６】
A.
【化２２６】
2005536494.tif 000228
実施例36 パートC 化合物 (474 mg; 0.90 mmol)を無水CH2Cl2 (0.5 mL)に溶解し、-78 ℃に冷却してCH3CHC10COC1 (140 StL ; 1.8 mmol)を加えた。反応液を−78℃で30分間撹拌し、−20℃にまで加温して−20℃で1時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去してMeOH (10 mL)を加えた。溶液を RTで8時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去してパートA 化合物 (450 mg; 99%)を粗生成物オイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０３１７】
B.
【化２２７】
2005536494.tif 000229
パートA 化合物 (50 mg; 0.123 mmol)をTHF (1 mL)に溶解し0 ℃に冷却して、NaHC03飽和水溶液 (1 mL)を加え、続いてクロロ蟻酸エチル(22 mg; 0.20 mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間撹拌し、EtOAcおよびH20 (それぞれ5 mL)に分配した。有機層を水洗し(5 mL)、乾燥して(MgS04)減圧下に濃縮した。この未精製のカルバメートエステルと酢酸／濃塩酸(4: 1)混合物を80℃で18時間加熱した。反応液をRTに冷却し減圧下に濃縮した。混合物をEtOAc (10 mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮し残渣を調製用HPLC (実施例1に同じ) で精製し、題記化合物(10 mg; 17%)を白色固体として得た。
[M + H]+=463.2 
【０３１８】
実施例38 
【化２２８】
2005536494.tif 000230
クロロ蟻酸エチルに代えてクロロ蟻酸フェニル(31 mg; 0.20 mmol)を使用すること以外は実施例37と同様にして、実施例37パートA化合物(50 mg; 0.123 mmol)から題記化合物(16 mg; 26%)を調製した。
【０３１９】
実施例39
【化２２９】
2005536494.tif 000231
実施例37化合物(5 mg; 0.011 mmol)および10% Pd/C (5 mg)とMeOH (2 mL)の懸濁液をH2雰囲気下 (風船) RTで2時間撹拌した。触媒をセライトで濾別して、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例1の精製と同様)で精製して題記化合物(1.0 mg; 20%)を白色固体として得た。
[M + H]+=465.2 
【０３２０】
実施例40
【化２３０】
2005536494.tif 000232
実施例39の合成と同様にして、題記化合物 (3.0 mg; 60%)を実施例38 化合物 (5 mg; 0.0098 mmol)から調製した。
[M + H]+= 513.2
【０３２１】
実施例41
【化２３１】
2005536494.tif 000233
【０３２２】
A.
【化２３２】
2005536494.tif 000234
実施例36化合物(500 mg; 0.952 mmol)を無水THF (10 mL)に溶解し、DIBALH (1Mヘキサン溶液 2.4 mL; 2.4 mmol)を滴下した。反応液を-70℃で20分間撹拌してからRTまで加温してRTで2時間撹拌した。再度、-70℃まで冷却しMeOH (1 mL)を滴下して反応を停止させた。混合物をRTまで戻し、Rochelleの塩 (1M水溶液10 mL)を加えて撹拌を1時間続けた。混合物をH2O および Et2O (それぞれ20 mL)に分配し、水層をEt2O (20 mL)で更に抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、EtOAc:hex:Et3N(3:1:0.08)〕で精製してパートA化合物(374 mg; 79%)をオイルとして得た。
【０３２３】
B.
【化２３３】
2005536494.tif 000235
パートA化合物(261 mg; 0.53 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解して−78℃に冷却し、CH3CHClOCOCl(143 mg; 1.0 mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌しRTまで加温してRTで1時間撹拌した。この時点でHPLCはすべての出発物質の消失を示した。揮発成分を減圧下に除去しMeOH (10 mL)を加えて、溶液をRTで8時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、パートB化合物 (100 mg; 51%)を粗生成物オイルとして得た。これは更に精製することなく、次の反応に供した。
【０３２４】
C.
【化２３４】
2005536494.tif 000236
未精製のパートB化合物(100 mg; 0.27 mmol)、クロロ蟻酸エチル(47μL; 0.50 mmol)をNaHCO3飽和水溶液(2 mL)およびTHF (1 mL)に溶解して、0℃で15分間撹拌し、H2OおよびEtOAC (それぞれ5 mL)に分配した。有機層をH2O (5 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例1の精製と同様)で精製して、パートC化合物(30 mg; 25%)をオイルとして得た。
【０３２５】
D.
【化２３５】
2005536494.tif 000237
パートC化合物(30 mg; 0.067 mmol)、ポリビニルピリジン (300 mg)およびCH2Cl2 (1 mL)の混合物を0℃に冷却し、三臭化リン (1M CH2Cl2溶液134μL； 0.134 mmol)を5分間で滴下した。反応液をRTまで加温し、RTで30分間撹拌した。濾過して、濾液をCH2Cl2 (20 mL)およびH2O (50 mL)に分配し、有機層をNaHCO3 飽和水溶液(2 x 20 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2; hex:EtOAc 3:1)で精製し、パートD化合物 (13 mg; 38%)をオイルとして得た。
【０３２６】
E.
【化２３６】
2005536494.tif 000238
パートD化合物 (13 mg; 0.025 mmol)、(Ph3P)4Pd゜(5 mg; 4.3 x 10-3 mmol)、KHCO3 (100 mg; 1.0 mmol)および無水MeOH (5 mL)の混合物をオートクレーブ中で一酸化炭素を用いて100 psiに加圧した（容器はCOで3回フラッシュ）。反応混合物をRTで3日間撹拌した。その後、COガスを放出し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し残渣をクロマトグラフ〔SiO2; 3:1(hex:EtOAc)〕で精製して、パートE化合物 (9.3 mg; 76%)をオイルとして得た。
【０３２７】
F.
【化２３７】
2005536494.tif 000239
パートE 化合物 (9.3 mg; 0.019 mmol)、LiOH (1N水溶液0.5 mL)およびTHF (1 mL)の混合物をRTで2時間撹拌してから、EtOAc (10 mL)および1M 塩酸(5 mL)に分配した。有機層をH2O (3 x 10 mL)で洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して、題記化合物(8.3 mg; 92%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 477.2
【０３２８】
実施例42
【化２３８】
2005536494.tif 000240
実施例 41 化合物 (4 mg; 0.01 mmol)および10% Pd/C (2 mg)とMeOH (1 mL)の懸濁液をRTでH2 雰囲気下(風船)2時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）で濾別し、濾液を減圧下に濃縮して題記化合物 (3 mg; 60%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 479.2
【０３２９】
実施例 43
【化２３９】
2005536494.tif 000241
【０３３０】
A.
【化２４０】
2005536494.tif 000242
実施例 34 パートG 化合物 (420 mg; 0.833 mmol)を無水THF (8 mL)に溶解し−78℃Cに冷却してアルゴン下DIBALH (1M ヘキサン溶液1.8 mL; 1.8 mmol)を滴下した。反応液を−78℃で5分間撹拌し、RTにまで加温して RTで30分間撹拌した。出発物質が残存していたので反応液を再度 −78℃に冷却して DIBALH (1Mヘキサン溶液0.4 mL; 0.4 mmol)を追加した。その後、反応液をRTにまで戻し、RTで1.5 時間撹拌した。反応液を−78℃に冷却してMeOH (0.5 mL)を滴下し、続いて Rochelleの塩 (2.35 g)をH2O 10 mLに溶解して加えた。混合物をRTにまで戻し、RTで1.5時間撹拌した。EtOAc (20 mL) を加えて撹拌を10分間続けた。有機層を減圧下に濃縮して、クロマトグラフ〔SiO2、2:1から1:2(hex:EtOAc)、その後100% EtOAc〕で精製し、パートA 化合物 (352 mg; 88%) を固体の泡として得た。 
【０３３１】
B.
【化２４１】
2005536494.tif 000243
パートA 化合物 (25 mg; 0.053 mmol)をCH2Cl2 (0.5 mL)に溶解してRTで CCl4 (35 mg; 0.228 mmol) およびPh3P (24 mg; 0.092 mmol)を加えた。反応液 RTで終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2; 100%hexから2:1(hex:EtOAc)〕で精製しパートB 化合物 (10 mg; 38%)をオイルとして得た。
【０３３２】
C. 
【化２４２】
2005536494.tif 000244
(Ph3P)4Pd (9 mg; 0.0078 mmol)およびKHCO3 (50 mg; 0.50 mmol)と無水MeOH (1 mL) の混合物にパートC 化合物 (10 mg; 0.020 mmol)をEtOAc (0.8 mL)に溶解して加えた。反応混合物をオートクレーブ中一酸化炭素で 100 psiに加圧した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、COガスを放出して混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ (SiO2; 2:1 hex:EtOAc)で精製し、パートC 化合物 (8 mg; 76%)をオイルとして得た。
【０３３３】
D.
【化２４３】
2005536494.tif 000245
パートC 化合物 (12 mg; 0.023 mmol)をTFA (0.2 mL)およびCH2Cl2 (1 mL)に溶解し RTで2.5時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートD 化合物 をオイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０３３４】
E. 
【化２４４】
2005536494.tif 000246
パートD 化合物をTHF (0.7 mL)に溶解しNaHCO3(8 mg; 0.095 mmol)をH2O (0.7 mL)に溶解して加え、続いてクロロ蟻酸エチル (3μL; 0.030 mmol)を加えた。反応液をRTで2.5時間撹拌し、その後 EtOAcおよびH2O (それぞれ10 mL)に分配した。有機層を乾燥し (MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣を クロマトグラフ 〔(SiO2、2:1(hex:EtOAc)〕で精製してパートE 化合物 (9.5 mg; 二工程の収率84% ) をオイルとして得た。
【０３３５】
F.
【化２４５】
2005536494.tif 000247
パートE 化合物 (9.5 mg; 0.019 mmol)およびLiOH.H2O (7 mg; 0.17 mmol) とTHF/H2O (1:1溶液1.4 mL)の混合物をRTで2時間撹拌し、その後 1M塩酸でpHを約5に調節した。混合物をEtOAc (10 mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、1:1(hex:EtOAc)、100% EtOAc、その後10:1(EtOAc:MeOH)〕で精製し、それからさらに調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント溶出する以外は 実施例 1 化合物の場合と同様〕で精製して題記化合物 (4.2 mg; 46%)を白色の泡として得た。
[M + H]+ = 477
【０３３６】
実施例 44
【化２４６】
2005536494.tif 000248
実施例 43 パートC 化合物 (10 mg; 0.019 mmol)およびLiOH H2O (2 mg; 0.048 mmol)と THF/H2O (1:1 溶液1.4 mL)の混合物をRTで16時間撹拌し、その後1M塩酸でpHを 約5に調節した。混合物をEtOAc (10 mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ 〔SiO2、3:1(hex:EtOAc)、それから100% EtOAc、それから10:1(EtOAc:MeOH) 〕で精製し、題記化合物 (6 mg; 62%)を泡として得た。
[M + H]+ = 504.2
【０３３７】
実施例 45
【化２４７】
2005536494.tif 000249
【０３３８】
A.
【化２４８】
2005536494.tif 000250
実施例 32 パートF 化合物 (1.20 g; 3.6 mmol)、K2CO3 (1.0 g; 7.2 mmol)および1,2-ジブロモエタン (3.1 mL; 36 mmol)とMeCN (50 mL)の混合物を46時間加熱還流した。この間、K2CO3 (0.5 g at 12 & 36 h)を二回追加した。反応液をRTに冷却し濾過して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから3:7(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートA 化合物 (1.10 g; 70%)をシロップとして得た。 
【０３３９】
B.
【化２４９】
2005536494.tif 000251
パートA 化合物 (1.05 g; 2.4 mmol)およびシアン化テトラブチルアンモニウム(1.27 g; 4.8 mmol) とCH2Cl2 (25 mL)の混合物を RTで18時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を クロマトグラフ〔SiO2、4:1から3:2(hex:EtOAc)へ段階的グラディエント溶出 〕で精製して、パートB 化合物 (900 mg; 98%)をシロップとして得た。
[M + Na]+ = 411.2
【０３４０】
C.
【化２５０】
2005536494.tif 000252
パートB 化合物 (200 mg; 0.52 mmol)およびNH2OH (50%水溶液136 mg ) とMeOH (6 mL) およびH2O (3 mL)の混合物を95℃で3時間撹拌した。RTに冷却して減圧下に濃縮した。残渣をH2O とEtOAcに分配し、有機層を乾燥し (MgSO4)減圧下に濃縮してパートC 化合物 (200 mg; 92%)を未精製の白色固体として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
[M + H]+ = 422.3
【０３４１】
D.
【化２５１】
2005536494.tif 000253
パートC 化合物 (90 mg; 0.22 mmol)および塩化ベンゾイル (30 μL; 0.26 mmol)とピリジン (5 mL)の混合物を4時間還流した。RTまで冷却し減圧下に濃縮した。残渣を EtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配し有機層を食塩水で洗浄し(5 mL)乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から5:1(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製してパートD 化合物 (70 mg; 65%)をシロップとして得た。 
[M + H]+ = 508.3
【０３４２】
E.
【化２５２】
2005536494.tif 000254
パートD 化合物 (70 mg; 0.14 mmol)およびHCl/ジオキサン (4M ジオキサン溶液1 mL; 4.0 mmol)とCH2Cl2 (3 mL)の混合物をRTで2.5時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートE 化合物 (50 mg; 79%)を得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０３４３】
F.
【化２５３】
2005536494.tif 000255
パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(8 μL; 0.11 mmol)およびNaHCO3 (23 mg; 0.28 mmol)とTHF/H2O (1:1溶液2 mL)の混合物を RTで1時間撹拌した。EtOAcおよびH2O (それぞれ5 m)に分配し、有機層を乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 26と同様)で精製してパートF 化合物 (19 mg; 66%)をシロップとして得た。
[M + H]+ = 528.2
【０３４４】
G.
【化２５４】
2005536494.tif 000256
パートF 化合物 (19 mg; 0.036 mmol)と濃塩酸/氷酢酸 (1:4溶液2 mL)の混合物を70℃で16時間撹拌した。RTまで冷却して減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (パートF 化合物の精製と同様)で精製してジオキサンより凍結乾燥し、題記化合物 (17 mg; 92%)を白色の固体として得た。
[M + H]+ = 514.2
【０３４５】
実施例 46
【化２５５】
2005536494.tif 000257
【０３４６】
A.
【化２５６】
2005536494.tif 000258
実施例 45 パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(6 μL; 0.11 mmol)およびNaHCO3 (23 mg; 0.28 mmol)とTHF/H2O (1:1溶液2 mL)の混合物をRTで1時間撹拌し、それからEtOAc およびH2O (それぞれ5 mL)に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下で濃縮した。残渣を 調製用HPLC (実施例 26の精製と同様) で精製しパートA 化合物 (18 mg; 69%)をシロップとして得た。
[M + H]+ = 480.2
【０３４７】
B.
【化２５７】
2005536494.tif 000259
パートA 化合物 (18 mg; 0.038 mmol)および濃塩酸/氷酢酸 (1:4溶液2 mL)の混合物を70℃で16時間撹拌した。RTまで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (パートF 化合物の精製に同じ)で精製し、ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (17 mg; 97%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 466.2
【０３４８】
実施例 47
【化２５８】
2005536494.tif 000260
【０３４９】
A.
【化２５９】
2005536494.tif 000261
5-フェニル-2-メチルオキサゾール-4-エタノール (20.0 g, 0.098 mol)をCH2Cl2 (100 mL)に溶解し-5℃に冷却して、塩化メタンスルホニル (12.40 g, 0.108 mol)を一度に加えた(発熱反応)。再度 -5℃に冷却し、Et3N (11.1 g, 0.110 mol)をゆっくり30分間かけて加えた(内部温度<3℃)。反応液をRTまで加温し1時間撹拌した(反応は分析用 HPLCで追跡した)。この時点で出発物質は消滅した。反応液を3N塩酸(2 x 50 mL)で洗浄し、水層を合わせてCH2Cl2 (50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3 飽和水溶液、次いで食塩水(それぞれ50 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)体積約30 mLにまで濃縮した。メチルtert-ブチルエーテル(120 mL)を加えて混合物を撹拌した；白色の固体が析出した。混合物を−20℃に冷却して結晶化を完結させた。生成物を濾取して減圧下に乾燥し目的のメシレート (23.3 g, 85%)を白色固体として得た。母液を減圧下に濃縮してメチルtert-ブチルエーテル/ヘプタンから再結晶し、目的のメシレート二次晶 (3.3 g, 12%; 総収率= 97%)を得た。
【０３５０】
B.
【化２６０】
2005536494.tif 000262
パートA 化合物 (13.6 g, 0.048 mol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド (7.09 g, 0.058 mol)およびK2CO3 (9.95 g, 0.072 mol)とDMF (110 mL)の混合物を100℃で2時間加熱した(反応完結は分析用HPLCによる)。混合物をRTまで冷却し氷水(400 mL)中に注いで30分間撹拌した。固体の生成物を濾取して 冷水(3 x 25 mL)で洗浄し、減圧下50-60℃で終夜乾燥して得られた粗生成物をMTBE-ヘキサンから再結晶しパートB 化合物(12.2 g, 82%;二次晶含む)を白色固体として得た。 
【０３５１】
C.
【化２６１】
2005536494.tif 000263
パートB 化合物 (2.70 g; 8.80 mmol)、エチルトリメチルシリルプロピノエート (2.0 mL; 10.5 mmol)をCH2Cl2 (40 mL)に溶解し、RTでKF (570 mg; 9.8 mmol)および触媒の18-クラウン-6 (50 mg; 0.20 mmol)を加えた。反応液を45℃で18時間撹拌し、この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。反応液を1N 塩酸で抽出し乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。減圧下に濃縮しMeOH (50 mL)および TFA (2 mL)を加えて混合物をRTで4時間撹拌した。減圧下で濃縮してEt2OおよびNaHCO3飽和水溶液に分配し、有機層を乾燥して(Na2SO4) 減圧下で濃縮しパートC 化合物 (3.50 g; 90%)を得た。
これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０３５２】
D.
【化２６２】
2005536494.tif 000264
パートC 化合物 (3.50 g; 8.6 mmol)をCH2Cl2 (20 mL) に溶解し、0℃に冷却してピリジン(1.0 mL; 12.3 mmol)次いで塩化アセチル (0.8 mL; 11.2 mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、次いで10% 塩酸およびNaHCO3飽和水溶液で抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4)減圧下に濃縮してパートD 化合物 (4.0 g; 98%) をオイルとして得た。これは 更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０３５３】
E.
【化２６３】
2005536494.tif 000265
パートD 化合物 (4.0 g; 8.9 mmol)および実施例 1 パートB 化合物 (3.0 g; 12.6 mmol)をトルエン(15 mL)に溶解し、RT でTFA (100 μL)をゆっくり加えた。発熱反応が生じ、反応液をRTで3時間撹拌した。それから減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製してパートE 化合物 (2.5 g; 48%)を オイルとして得た。
【０３５４】
F.
【化２６４】
2005536494.tif 000266
パートE 化合物 (2.50 g; 4.3 mmol)および10% Pd/C (500 mg)と氷酢酸 (20 mL)の混合物を耐圧容器中H2 雰囲気下(65 psi)で48時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して残渣をEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮して パートF 化合物 (1.70 g; 90%; 酢酸塩)をオイルとして得た。
【０３５５】
G.
【化２６５】
2005536494.tif 000267
パートF 化合物 (25 mg; 0.057 mmol)、 2-クロロベンゾキサゾール (10 mg; 0.065 mmol)およびEt3N (20 μL; 0.14 mmol)とトルエン (1 mL)の混合物を封管中120℃で3時間撹拌した。RTにまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をEt2Oおよび NaHCO3飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し (MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製してパートG 化合物 (20 mg; 63%)をオイルとして得た。
【０３５６】
H.
【化２６６】
2005536494.tif 000268
パートG 化合物 (10 mg; 0.018 mmol)、氷酢酸 (1 mL)および20% 塩酸 (0.25 mL)の混合物を80℃で18時間加熱した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をCH2Cl2およびNH4Cl飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4) 減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 26と同様)で精製し、H2Oから凍結乾燥して題記化合物 (5 mg; 55%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 524.6
1H-NMR(CD3OD) δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 4H), 7.20(m, 2H), 7.07(m, 3H), 6.79(d, J=8.8Hz, 2H), 4.12(t, J=6.4Hz, 2H), 3.95(m, 1 h), 3.80(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.87(m, 4H), 2.45(m, 1H).
【０３５７】
実施例 48
【化２６７】
2005536494.tif 000269
【０３５８】
A.
【化２６８】
2005536494.tif 000270
実施例 47 パートF 化合物 (17 mg; 0.039 mmol)、 2-クロロ-ピリミジン(25 mg; 0.22 mmol) およびEt3N (30 μL; 0.22 mmol)の混合物を封管中、130℃で3時間加熱した。RTに冷却し、減圧下に濃縮して、残渣をEt2O およびNaHCO3 飽和水溶液(それぞれ20 mL)に分配した。有機層を乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮しパートA 化合物を粗生成物として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０３５９】
B.
【化２６９】
2005536494.tif 000271
パートA 化合物と氷酢酸(1 mL)および20% 塩酸(0.25 mL)の混合物を85℃で18時間撹拌した。RTに冷却し減圧下に濃縮して、残渣をCH2Cl2 およびNH4Cl飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (10分間のグラディエントに代えて8分間のグラディエントとすること以外は実施例1と同様にして)で精製して、水から凍結乾燥し題記化合物 (10 mg; 50%)を褐色の固体として得た。
[M + H]+ = 485.2
【０３６０】
実施例 49
【化２７０】
2005536494.tif 000272
実施例 48の調製と同様にして、実施例 47 パートF 化合物 (25 mg; 0.058 mmol)および 2,4-ジクロロ-ピリミジン (10 mg; 0.067 mmol)から題記化合物 (1.2 mg; 4%)を調製した。
[M + H]+ = 501.2
位置異性体である実施例 49A 化合物0.8 mg (3%)を同時に得た。
【化２７１】
2005536494.tif 000273
[M + H]+ = 501.2
【０３６１】
実施例 50
【化２７２】
2005536494.tif 000274
実施例 48の合成と同様にして、実施例 47 パートF 化合物 (25 mg; 0.057 mol)および2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリミジン (10 mg; 0.054 mmol)から題記化合物 (15 mg; 50%)を調製した。
[M + H]+ = 553.2
【０３６２】
実施例 51
【化２７３】
2005536494.tif 000275
【０３６３】
A.
【化２７４】
2005536494.tif 000276
実施例 23 パートE 化合物 (1.05 g; 3.0 mmol)、K2CO3 (1.66 g; 12 mmol)および1,2-ジブロモエタン (2.6 mL; 30 mmol)とMeCN (25 mL)の混合物を40時間加熱還流した。この間、K2CO3 (1.5 g、12ｈおよび36 h後)を二回追加した。反応液をRTに冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から3:1(hex:EtOAc)への段階的グラデイエント〕で精製し、パートA 化合物 (1.05 g; 76%)をシロップとして得た。
【０３６４】
B.
【化２７５】
2005536494.tif 000277
パートA 化合物 (1.04 g; 2.3 mmol)およびシアン化テトラブチルアンモニウム (1.23 g; 4.6 mmol)とCH2Cl2 (10 mL)の混合物をRTで64時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から7:3 (hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕で精製して、パートB 化合物 (860 mg; 94%)をシロップとして得た。
[M + H]+ = 403.4
【０３６５】
C.
【化２７６】
2005536494.tif 000278
パートB 化合物 (160 mg; 0.40 mmol)、NH2OH (50%水溶液105 mg)とMeOH (4 mL)およびH2O (2 mL)の混合物を95℃で3時間撹拌した。RTに冷却し減圧下に濃縮して、残渣をH2OおよびEtOAcに分配した。有機層を乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮し、粗生成物のパートC 化合物 (165 mg; 95%)を白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
[M + H]+ = 436.4
【０３６６】
D.
【化２７７】
2005536494.tif 000279
パートC 化合物 (95 mg; 0.22 mmol)および塩化ベンゾイル (30 μL; 0.26 mmol) とピリジン (5 mL)の混合物を130℃で4時間撹拌した。RTに冷却し、減圧下に濃縮して残渣をEtOAcおよび 1M 塩酸(それぞれ4 mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し(4 mL)乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から4:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕で精製してパートD 化合物 (85 mg; 75%)をシロップとして得た。
[M + H]+ = 522.4
【０３６７】
E.
【化２７８】
2005536494.tif 000280
パートD 化合物 (85 mg; 0.16 mmol)とHCl/ジオキサン (4M溶液0.6 mL; 2.4 mmol)およびCH2Cl2 (3 mL)の混合物をRTで2時間撹拌した。減圧下に濃縮して、パートE 化合物 (75 mg; 100%)を白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０３６８】
F.
【化２７９】
2005536494.tif 000281
パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(8 μL; 0.11 mmol)およびNaHCO3 (23 mg; 0.28 mmol)とTHF/H2O (1:1溶液2 mL)の混合物をRTで1時間撹拌した。EtOAcおよびH2O (それぞれ4 mL)に分配し、有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (実施例 26と同様)で精製し、パートF 化合物 (21 mg; 71%)を固体として得た。
【０３６９】
G.
【化２８０】
2005536494.tif 000282
パートF 化合物 (21 mg; 0.039 mmol)および濃塩酸/氷酢酸 (1:5 溶液2.4 mL)の混合物 を70℃で16時間撹拌した。RTに冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (パートF 化合物の精製と同様)で精製した。ジオキサンより凍結乾燥し、題記化合物 (14 mg; 70%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 514.2
【０３７０】
実施例 52
【化２８１】
2005536494.tif 000283
実施例 51 パートE 化合物から二工程で実施例 51を合成する方法に従い、実施例 51 パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)およびクロロ蟻酸エチル (6μL; 0.066 mmol)から題記化合物 (15 mg; 二工程の収率59%)を調製した。
[M + H]+ = 466.2
【０３７１】
実施例 53
【化２８２】
2005536494.tif 000284
実施例 51 パートE 化合物から二工程で実施例 51を合成する方法に従い、実施例 51 パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)およびクロロ蟻酸イソブチル (9μL; 0.066 mmol)から題記化合物 (15 mg; 二工程の収率52%)を調製した。
[M + H]+ = 494.2
【０３７２】
実施例 54
【化２８３】
2005536494.tif 000285
【０３７３】
A.
【化２８４】
2005536494.tif 000286
4-クロロアセト酢酸メチル (400 mg; 2.6 mmol)およびアジ化ナトリウム (136 mg; 2.1 mmol)とアセトン (6 mL)の混合物を アジドが溶解するまでH2O (約1 mL)で希釈した。混合物を50℃で1時間加熱し、RTで終夜撹拌し、それから50℃で2時間加熱した。反応液をRTに冷却してアセトンを減圧下に除去した。水層を CH2Cl2で抽出し有機層を合わせて乾燥し (MgSO4) 減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから3:2(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートA 化合物(237 mgs; 72%)を得た。
【０３７４】
B.
【化２８５】
2005536494.tif 000287
パートA 化合物 (237 mg; 1.51 mmol)および樹脂に結合したPh3P (3 mmol/g樹脂1.56 g; 4.68 mmol)とジオキサン(5 mL)の混合物をRTで10分間振盪した。塩化ベンゾイル (263 mg; 1.87 mmol)を加えて反応液を75℃で2時間加熱し、それからRTに冷却して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから1:1(hex:EtOAc)への連続グラディエント; 化合物はセライト(登録商標)を用いてカラムに付した。〕で精製し to give パートB 化合物 (95 mg; 28%)を薄白黄色固体として得た。
【０３７５】
C.
【化２８６】
2005536494.tif 000288
RTで、LiAlH4 のTHF溶液 (1M溶液2.0 mL; 2.0 mmol)をto パートB 化合物 (95 mg; 0.44 mol)に滴下した。反応液をRTで終夜撹拌し、それから0℃に冷却してH2Oを注意深く添加し反応を停止させた。3 N NaOH水溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮して、残渣をCH2Cl2およびH2Oに分配した。水層をCH2Cl2で抽出し有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント; 化合物はCH2Cl2用いてカラムに付した。〕で精製してパートC 化合物 (100 mg; 100%)を無色のオイルとして得た。
【０３７６】
D.
【化２８７】
2005536494.tif 000289
実施例 32 パートF 化合物 (100 mg; 0.298 mmol)および4M HCl/ジオキサン (1 mL; 4 mmol)とCH2Cl2 (1 mL)の混合物をRTで2時間撹拌し、それから減圧下に濃縮した。残渣(未精製のピロリジン-フェノール)、クロロ蟻酸フェニル (60 μL; 0.461 mmol) および飽和水溶液NaHCO3 (1.5 mL)とTHF (1 mL) の混合物をRTで終夜撹拌し、その後THFを減圧下に除去した。水層をCH2Cl2 (3X)で抽出し、有機層を合わせて乾燥して(MgSO4) 減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製して、パートD 化合物 (110 mg; 100%)を無色のオイルとして得た。
【０３７７】
E.
【化２８８】
2005536494.tif 000290
パートC 化合物 (25 mg; 0.132 mmol)、パートD 化合物 (35 mg; 0.098 mmol)およびシアノメチレントリブチルホスホラン (60 μL; 0.25 mmol)とトルエン (500 μL)の混合物を70℃で終夜振盪し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから2:3(hex:EtOAc) への連続グラディエント〕で精製し、パートE 化合物 (9 mg; パートD 化合物を50%含む; 13%)を黄色のオイルとして得た。
[M + H]+ = 527.3
【０３７８】
F.
【化２８９】
2005536494.tif 000291
パートE 化合物 (4.5 mg; 0.008 mmol)と濃塩酸 (100 μL)およびHOAc (400 μL)の混合物を70℃で24時間加熱した。RTに冷却し 減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 26の精製と同様)で精製し、題記化合物 (2 mg; 40%)を固体として得た。
[M + H]+ = 513.1
【０３７９】
実施例 55
【化２９０】
2005536494.tif 000292
【０３８０】
A.
【化２９１】
2005536494.tif 000293
実施例 23 パートE 化合物 (100 mg; 0.271 mmol)および4M HCl/ジオキサン (1 mL; 4 mmol)とCH2Cl2 (1 mL)の混合物をRTで2時間撹拌し減圧下に濃縮した。残渣(未精製のピロリジン-フェノール)、クロロ蟻酸フェニル (60 μL)およびNaHCO3 飽和水溶液(1.5 mL)とTHF (1 mL)の混合物をRTで終夜撹拌し、THFを減圧下に除去した。水層をCH2Cl2 (3X)で抽出し、有機層を合わせて乾燥し(MgSO4) and 減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートA 化合物 (65 mg; 62%)を無色のオイルとして得た。
【０３８１】
B.
【化２９２】
2005536494.tif 000294
実施例 54 パートC 化合物 (25 mg; 0.132 mmol)、パートA 化合物 (35 mg; 0.095 mmol) およびシアノメチレントリブチルホスホラン (60 μL; 0.248 mmol)とトルエン(500 μL)の混合物を70℃で終夜振盪し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO2、100% hexから 2:3(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートB 化合物 (30 mg;パートA 化合物を50%含む; 43%)を黄色のオイルとして得た。
[M + H]+ = 541.4
【０３８２】
C.
【化２９３】
2005536494.tif 000295
パートB 化合物 (15 mg; 0.027 mmol)と濃塩酸(100 μL)および酢酸 (400 μL)の混合物を70℃で24時間撹拌し、RTに冷却して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 26の精製と同様)で精製し、題記化合物 (3 mg; 20%)を固体として得た。
[M + H]+ = 513.1
【０３８３】
実施例 56
【化２９４】
2005536494.tif 000296
【０３８４】
A.
【化２９５】
2005536494.tif 000297
プロピオニル酢酸エチル (10.0 g, 69.4 mmol)をCHCl3 (60 mL)に溶解して0℃に冷却し、Br2 (3.6 mL; 69.4 mmol)をCHCl3 (20 mL)に溶解して滴下し、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応液をRTに加温し、RT fで0.5時間撹拌した。該混合物に空気を1時間バブルさせた。揮発成分を減圧下に除去し、パートA 化合物 (15.3 g, 収率>95%)を未精製の油状残渣として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０３８５】
B.
【化２９６】
2005536494.tif 000298
パートA 化合物 (400 mg; 1.79 mmol)およびアジ化ナトリウム (136 mg; 2.09 mmol)とアセトン (6 mL)およびH2O (1 mL)の混合物をRTで1時間、さらに50℃で1時間撹拌した。分析用のHPLCはこの時点で出発物質の消失を示した。減圧下でアセトンを除去し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから1:1(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートB 化合物 (280 mg; 85%)を黄白色のオイルとして得た。
【０３８６】
C.
【化２９７】
2005536494.tif 000299
パートB 化合物 (100 mg; 0.54 mmol)および樹脂に結合したPh3P (3 mmol/g 樹脂540 mg; 1.62 mmol)とジオキサン (4 mL)の混合物をRTで10分間振盪し、塩化ベンゾイル (84 mg; 0.60 mmol)を加えて反応液を75℃で2時間加熱した。RTに冷却して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから1:1(hex:EtOAc)へ連続グラディエント；化合物はセライト(登録商標)でカラムに装填〕で精製し、 パートC 化合物 (280 mg; 85%)を黄白色のオイルとして得た。
【０３８７】
D.
【化２９８】
2005536494.tif 000300
LiAlH4 のTHF溶液 (1M溶液1 mL; 1 mmol)を0℃でパートC 化合物 (75 mg; 0.30 mol)に滴下した。反応液をRTに加温し、RTで終夜撹拌してから、再度0℃に冷却しH2Oを注意深く添加して反応を停止させた。3N NaOH水溶液を加えて混合物を減圧下に濃縮し、残渣をCH2Cl2およびH2Oに分配した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント; 化合物はCH2Cl2で充填〕で精製し、パートD 化合物 (55 mg; 89%)を無色のオイルとして得た。
【０３８８】
E.
【化２９９】
2005536494.tif 000301
パートD 化合物 (25 mg; 0.123 mmol)、実施例 54 パートD 化合物 (35 mg; 0.098 mmol) およびシアノメチレントリブチルホスホラン (60 μL; 0.248 mmol)とトルエン(500 μL)の混合物を70℃で終夜振盪し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO2、100% hexからto 2:3(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートE 化合物 (33 mg；実施例 54 パートD 化合物を10%含む; 60%)を黄色のオイルとして得た。
[M + H]+ = 541.4
【０３８９】
F.
【化３００】
2005536494.tif 000302
パートE 化合物 (16 mg; 0.031 mmol)、濃塩酸 (100 μL)および酢酸 (400 μL)に混合物を 70℃で24時間加熱した。RTに冷却して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 26の精製に同じ)で精製し、題記化合物 (7.5 mg; 45%)を個体として得た。
[M + H]+ = 527.1
【０３９０】
実施例 57
【化３０１】
2005536494.tif 000303
【０３９１】
A.
【化３０２】
2005536494.tif 000304
実施例 56 パートD 化合物 (25 mg; 0.123 mmol)、実施例 55 パートA 化合物 (35 mg; 0.095 mmol)およびシアノメチレントリブチルホスホラン (60 μL; 0.248 mmol)とトルエン(500 μL)の混合物を70℃で終夜振盪し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから2:3(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートA 化合物 (27 mg; 実施例 56 パートD 化合物12%を含む; 43%)を黄色のオイルとして得た。
[M + H]+ = 555.4
【０３９２】
B.
【化３０３】
2005536494.tif 000305
パートA 化合物 (13 mg; 0.024 mmol)、濃塩酸 (100 μL)およびHOAc (400 μL)の混合物を70℃で24時間加熱した。RTに冷却して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 26の精製に同じ)で精製し、題記化合物 (7.5 mg; 60%) を固体として得た。
[M + H]+ = 527.1
【０３９３】
実施例 58
【化３０４】
2005536494.tif 000306
【０３９４】
A.
【化３０５】
2005536494.tif 000307
4-ホルミル-2-フェニルイミダゾール (100 mg, 0.58 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)に溶解し、KOH (30%水溶液2 mL)、続いて硫酸ジメチル (66 μL, 0.70 mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム (10 mg; 0.039 mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜撹拌し、ETOAcおよび水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、1:1(hex:EtOAc)から100% EtOAcへの連続グラディエント〕で精製し、1-メチル-2-フェニル-イミダゾール-5-カルボキシアルデヒド (35 mg; 32%; 最初に溶出した分画; パートA 化合物)およびパートB 化合物
【化３０６】
2005536494.tif 000308
(45 mg; 42%; 第二の分画)を、それぞれ固体として得た。
【０３９５】
C.
【化３０７】
2005536494.tif 000309
パートA 化合物 (50 mg, 0.27 mmol)をMeOH (2 mL)に溶解し、NaBH4 (30 mg; 0.79 mmol)を加えた。混合物をRTで1時間撹拌し、その後、過剰のNH4Cl飽和水溶液(1 mL)を加えて反応を停止させた。 揮発成分を減圧下に除去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液およびEtOAcに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して (Na2SO4)減圧下に濃縮し、パートC 化合物(37 mg, 75%)を固体として得た。
【０３９６】
D.
【化３０８】
2005536494.tif 000310
実施例 23 パートE 化合物 (50 mg; 0.14 mmol)、パートC 化合物 (40 mg; 0.21 mmol) およびシアノメチレントリブチルホスホラン (50 mg; 0.21 mmol)とトルエン (1.5 mL)の混合物を88℃で3時間撹拌した。RTに冷却して減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、3:2から1:4(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートD 化合物 (30 mg; 40%) をオイルとして得た。
【０３９７】
E.
【化３０９】
2005536494.tif 000311
パートD 化合物 (30 mg; 0.057 mmol)、LiOH.H2O (30 mg; 0.71 mmol)、MeOH (0.3 mL)、THF (1 mL)およびH2O (0.5 mL)の混合物をRTで1時間撹拌し、その後NH4Cl飽和水溶液(1 mL)を加えた。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をEtOAcおよびH2Oに分配した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC〔40:60(A:B)から100% Bへの連続グラディエントを用いる以外は実施例 26の精製法と同様〕で精製し、題記化合物 (5 mg; 17%)を固体として得た。
[M + H]+ = 527.1
加えて、エピメリ化した化合物、実施例 59(5 mg; 17%)もまた固体として得られた。
【０３９８】
実施例 59
【化３１０】
2005536494.tif 000312
[M + H]+ = 527.1
【０３９９】
実施例 60
【化３１１】
2005536494.tif 000313
A.
【化３１２】
2005536494.tif 000314
N-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペラジンカルボン酸 (5.0 g; 11 mmol)をMeOH (250 mL)に溶解し、RTで5分間 HClガスをバブルさせた。反応液をRTで5時間撹拌し、それから減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc および1N NaOH水溶液に分配し、有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮して、パートA 化合物 (3.8 g; 95%)をオイルとして得た。
【０４００】
B.
【化３１３】
2005536494.tif 000315
パートA 化合物 (1.0 g; 2.7 mmol)および実施例 47 パートB 化合物 (840 mg; 2.7 mmol)のアルデヒド
【化３１４】
2005536494.tif 000316
をCH2Cl2 (150 mL)に溶解し、RTでHOAc (1 mL)次いでNaBH(OAc)3 (930 mg; 4.7 mmol)を順次加えた。反応液をRTで1時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮して、パートB 化合物 (1.74 g; 97%)を オイルとして得た。
【０４０１】
C.
【化３１５】
2005536494.tif 000317
パートB 化合物 (1.74 g; 2.65 mmol)とKOH (740 mg; 13.2 mmol)をMeOH/H2O (1:1溶液40 mL)に溶解し、RT で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層カラムODS 30 x 250 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 25 mL/min; 100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 10 分間100% Bでそれぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して、パートC 化合物 (510 mg; 40%)を オイルとして得た。
【０４０２】
D.
【化３１６】
2005536494.tif 000318
パートC 化合物 (50 mg; 0.11 mmol)およびクロロ蟻酸4-クロロフェニル (28 mg; 0.14 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)に溶解し、RTでEt3N (70 μL; 0.52 mmol)を加えた。反応液をRTで16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層カラムODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 10 分間100% Bでそれぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、題記化合物 (28 mg; 44%)を固体として得た。
[M + H]+ = 577.2 
【０４０３】
実施例61-71
種々のクロロ蟻酸エステルを使用し、(実施例 60 パートC 化合物から) 実施例 60と同様にして、実施例61から71を調製した。
【０４０４】
【表１】
2005536494.tif 000319
【０４０５】
【表２】
2005536494.tif 000320
【０４０６】
実施例72-73
実施例 60の合成と同様にして実施例72および73を調製した。但し、実施例 60のアルデヒドに代えて、実施例 436 パートA 化合物
【化３１７】
2005536494.tif 000321
を使用した点のみが異なる。
【０４０７】
【表３】
2005536494.tif 000322
【０４０８】
実施例74-88
実施例 45 化合物を調製する一般法（塩化ベンゾイルに代えて、適切な置換塩化ベンゾイルを使用）に従って、以下の本発明化合物を実施例 45 パートC 化合物より合成した。
【０４０９】
【表４】
2005536494.tif 000323
【０４１０】
【表５】
2005536494.tif 000324
【０４１１】
【表６】
2005536494.tif 000325
【０４１２】
実施例 89
【化３１８】
2005536494.tif 000326
【０４１３】
A.
【化３１９】
2005536494.tif 000327
ベンズアルデヒド(23.8 g, 234 mmol)をEtOAc (150 mL; あらかじめHClガスで飽和)に溶解し、2,3-ブタンジオン・モノオキシム (25.0 g, 234 mmol)を一度に加えて、得られた溶液をRTで12時間撹拌した。分析用HPLCは全ての出発物質の消失を示した。反応混合物を減圧下に濃縮して、パートA 化合物を白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４１４】
B.
【化３２０】
2005536494.tif 000328
パートA 化合物をCHCl3(200 mL)に溶解し、 was added dropwise POCl3(30 mL, 320 mmol)を滴下した。反応液を50oCで12時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。褐色の残渣をEtOAc (300 mL)および1N NaOH水溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO4) 減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、Et2O)で精製し、パートB 化合物 (41.5 g; 86%)を薄い褐色の固体として得た(分析用HPLCおよび1H-NMR分析の結果、純度>95%)。
【０４１５】
C.
【化３２１】
2005536494.tif 000329
実施例 23 パートE 化合物 (140 mg; 0.4 mmol)、
【化３２２】
2005536494.tif 000330
パートB 化合物 (124 mg; 0.6 mmol)およびK2CO3 (83 mg; 0.6 mmol)とCH3CN (10 mL)の混合物を95℃で2時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から4:1 (hex:EtOAc)〕で精製し、パートC 化合物 (180 mg; 86%)をオイルとして得た。
【０４１６】
D.
【化３２３】
2005536494.tif 000331
パートC 化合物 (180 mg; 0.35 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、HCl/ジオキサン(4M 溶液0.5 mL; 2 mmol)を加えた。反応液をRTで2時間撹拌し、減圧下に濃縮してパートD 化合物 (152 mg; 96%)を白色固体として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０４１７】
E.
【化３２４】
2005536494.tif 000332
パートD 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)、クロロ蟻酸イソブチル (11 μL; 0.083 mmol)およびNaHCO3 (18 mg; 0.22 mmol)をTHF:H2Oの1:1溶液 (3 mL)に溶解して、RTで30分間撹拌した。EtOAcおよびH2Oに分配し、有機層を乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣を.  調製用HPLC 〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで3分間それぞれ溶出、 溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕から精製して、パートE 化合物 (20 mg; 70%)をオイルとして得た。
【０４１８】
F.
【化３２５】
2005536494.tif 000333
パートE 化合物 (20 mg; 0.04 mmol)およびLiOH (6 mg; 0.16 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。1M 塩酸で反応液をpH 3に酸性化し、EtOAc (2x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで3分間それぞれ溶出、 溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、題記化合物(7.3mg; 39%)を白色固体として得た。 
[M + H]+ = 493.5
【０４１９】
加えて、上記粗生成物の調製用HPLC精製における第二分画は、エピメリ化したトランス異性体である、実施例 90 化合物 (白色固体; 3.6 mg; 19%)と同定された。
[M + H]+ = 493.5
【化３２６】
2005536494.tif 000334
【０４２０】
実施例91-94
実施例89-90の一般合成法に従って、本発明の以下の化合物(実施例91-94)を調製した。
【表７】
2005536494.tif 000335
【０４２１】
実施例95-97
実施例 23 パートE 化合物(エチルエステル)に代えて実施例 32 パートF 化合物 (メチルエステル)
【化３２７】
2005536494.tif 000336
を使用すること以外は実施例 89の一般合成法に従って、本発明の以下の化合物を合成した。
【表８】
2005536494.tif 000337
【０４２２】
実施例 98
【化３２８】
2005536494.tif 000338
【０４２３】
A.
【化３２９】
2005536494.tif 000339
実施例 32 パートF 化合物 (600 mg; 1.8 mmol)、
【化３３０】
2005536494.tif 000340
K2CO3 (1.2; 9.0 mmol)およびα-クロロアセトニトリル (0.6 mL; 9.0 mmol)とCH3CN (10 mL)の混合物を 95℃で3時間加熱した。固体を濾別して濾液を減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、4:1から7:3(hex:EtOAc)〕で精製してパートA 化合物(554 mg; 83%)をオイルとして得た。
【０４２４】
B.
【化３３１】
2005536494.tif 000341
パートA 化合物 (554 mg; 1.5 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、HCl/ジオキサン (4M溶液1 mL; 4 mmol)を加えた。混合物をRTで3時間撹拌し、揮発成分を減圧下に除去し、未精製のパートB 化合物 (425 mg; 収率92%)を白色固体として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０４２５】
C.
【化３３２】
2005536494.tif 000342
パートB 化合物 (425 mg; 1.4 mmol), クロロ蟻酸フェニル (205 μL; 1.7 mmol)およびNaHCO3 (470 mg; 5.6 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液10 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。EtOAc およびH2Oに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して (MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、4:1から7:3 (hex:EtOAc)〕で精製して、パートC 化合物(500 mg; 93%)をオイルとして得た。
【０４２６】
D.
【化３３３】
2005536494.tif 000343
パートC 化合物 (500 mg; 1.3 mmol)、およびNH2OH (420 mg; 3.3 mmol)をMeOH (10 mL) およびH2O (5 mL)に溶解して95℃で3時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をジオキサンより凍結乾燥して、パートD 化合物 (493 mg; 91%)を固体として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０４２７】
E.
【化３３４】
2005536494.tif 000344
パートD 化合物 (25 mg; 0.06 mmol)をピリジン(1 mL)に溶解し、塩化p-メチルベンゾイル (9 μL; 0.07 mmol)を加えた。反応液を115℃で4時間撹拌した。それからRTに冷却し減圧下に濃縮して、パートE 化合物を粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４２８】
F.
【化３３５】
2005536494.tif 000345
未精製のパートE 化合物およびLiOH (9 mg; 0.2 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。過剰の1M 塩酸で溶液をpH 3に酸性化し、水層をEtOAc (2x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出at 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで3分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、題記化合物(8.5 mg; 二工程の収率28%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 514.6
【０４２９】
実施例99-105
実施例 98を合成する一般法に従って、下記の化合物を調製した
【表９】
2005536494.tif 000346
【０４３０】
実施例 106
【化３３６】
2005536494.tif 000347
【０４３１】
A.
【化３３７】
2005536494.tif 000348
ビス(トリフルオロエチル)ホスホノ酢酸メチル (1.3 g; 4.1 mmol)を無水THF (10 mL)に溶解し−78℃に冷却して、アルゴン下で NaH (60%鉱油分散体141 mg; 3.6 mmol)を一度に加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。3-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒド (500 mg; 2.4 mmol)を無水THF (5 mL)に溶解して滴下し、反応液を-78℃で3時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を滴下して反応を停止し、RTまで加温してEtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから85:15(hex:EtOAc)〕で精製し、パートA 化合物 (目的のシス異性体; 470 mg)を オイルとして得た。
【０４３２】
加えて、トランス異性体のパートB 化合物 (60 mg)もまたオイルとして得た。
【化３３８】
2005536494.tif 000349
両異性体を合わせた収率は96%であった。
【０４３３】
C.
【化３３９】
2005536494.tif 000350
パートA 化合物 (470 mg; 1.8 mmol)および実施例 1 パートB 化合物 (622 mg; 2.7 mmol)をトルエン (15 mL)に溶解し、TFA (50μL)を滴下した。混合物をRTで1時間撹拌した。EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分配し、有機層を乾燥して (MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから7:3(hex:EtOAc)〕で精製し、パートC 化合物 (650 mg; 92%)をオイルとして得た。
【０４３４】
D.
【化３４０】
2005536494.tif 000351
パートC 化合物 (600 mg; 1.5 mmol)をDCE (5 mL)に溶解し0℃に冷却して、クロロ蟻酸1-クロロエチル (321 μL; 3.0 mmol)を滴下し反応混合物を60℃で2時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をMeOH (5 mL)に溶解して60℃で1時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を凍結乾燥 (ジオキサン)して、パートD 化合物 (590 mg)を粗生成物の白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４３５】
E.
【化３４１】
2005536494.tif 000352
パートD 化合物 (590 mg; 1.7 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(327 mg; 1.5 mmol)およびNaHCO3 (252 mg; 3.0 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液10 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。それから、EtOAcおよびH2Oに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して (MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から4:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートE 化合物(530 mg; 二工程の収率86%)をオイルとして得た。
【０４３６】
F.
【化３４２】
2005536494.tif 000353
パートE 化合物 (530 mg; 1.3 mmol)を無水THF (5 mL)に溶解し、−78℃に冷却して LiAlH4(1M THF溶液1.3 mL; 1.3 mmol)を滴下した。混合物を0℃まで加温し、0℃で30分間撹拌してから、EtOAcおよび酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液を注意深く滴下して反応を停止した。EtOAcおよびH2Oに分配し、有機層を乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2; 4:1から3:2(hex:EtOAc)〕で精製して、パートF 化合物(390 mg; 79%)をオイルとして得た。
【０４３７】
G.
【化３４３】
2005536494.tif 000354
パートF 化合物 (250 mg; 0.7 mmol)およびPh3P (206 mg; 0.8 mmol)をCH2Cl2 (4 mL)に溶解し0℃に冷却して、CBr4(323 mg; 1.0 mmol)をCH2Cl2(1 mL)に溶解して滴下した。混合物をRTで2時間撹拌してから、2時間加熱還流した。RTまで冷却し、揮発成分を減圧下で除去して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から7:3(hex:EtOAc)〕で精製しパートG 化合物 (169 mg; 70%)を得た。
【０４３８】
H.
【化３４４】
2005536494.tif 000355
パートG 化合物 (169 mg; 0.4 mmol)およびシアン化テトラブチルアンモニウム(406 mg; 1.6 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌してから、2時間加熱還流した。揮発成分を減圧下で除去して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から7:3(hex:EtOAc)〕で精製し、パートH 化合物 (45 mg; 65%)を得た。
【０４３９】
I.
【化３４５】
2005536494.tif 000356
パートH 化合物 (2.9 g; 7.4 mmol)を30% KOH水溶液 (10 mL)およびMeOH (20 mL)に溶解し、100℃で5時間加熱した。RTまで冷却して、1M 塩酸でpH 5に酸性化し、EtOAc およびH2Oに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮し、パートI 化合物 (2.8 g; 93%)を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０４４０】
J. 
【化３４６】
2005536494.tif 000357
パートI 化合物 (2.8 g; 6.9 mmol)をMeOH (30 mL)に溶解し−78℃に冷却してTMSCHN2 溶液(2Mヘキサン溶液17.1 mL; 34.2 mmol)を滴下した。RTまで加温してRTで5時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから3:7(hex:EtOAc)〕で精製して、パートJ 化合物 (2.5 g; 86%)をオイルとして得た。
【０４４１】
K.
【化３４７】
2005536494.tif 000358
パートJ 化合物 (1.0 g; 2.4 mmol)、10% Pd/C (80 mg)、MeOH (30 mL)および氷酢酸 (5 滴)の混合物をRT、H2 雰囲気下(風船)で4時間撹拌した。過剰のNaHCO3 で中和して濾過し、濾液を減圧下に濃縮してパートK 化合物(730 mg; 93%)をオイルとして得た。
【０４４２】
L.
【化３４８】
2005536494.tif 000359
パートK 化合物 (120 mg; 0.4 mmol)、実施例 25 パートC 化合物 (116 mg; 0.6 mmol)
【化３４９】
2005536494.tif 000360
K2CO3 (100 mg; 0.8 mmol)およびCH3CN (6 mL)の混合物を95℃で2時間加熱した。RTまで冷却し、固体を濾別して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2; 95:5から85:15(hex:EtOAc)〕で精製し、パートL 化合物 (160 mg; 91%)をオイルとして得た。
【０４４３】
M.
【化３５０】
2005536494.tif 000361
パートL 化合物 (145 mg; 0.3 mmol)をHCl/ジオキサン(4M溶液0.5 mL; 2.0 mmol)およびCH2Cl2 (4 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、パートM 化合物 (126 mg; 100%)を白色固体として得た。 
【０４４４】
N.
【化３５１】
2005536494.tif 000362
パートM 化合物 (20 mg; 0.05 mmol)、クロロ蟻酸エチル (6 μL, 0.07 mmol)およびNaHCO3 (16 mg; 0.2 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液2 mL)に溶解しRTで1時間撹拌した。EtOAcおよびH2Oに分配し、有機層を乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮し、パートN 化合物を得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４４５】
O.
【化３５２】
2005536494.tif 000363
パートN 化合物およびLiOH (10 mg; 0.24 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液2 mL)に溶解しRTで2時間撹拌した。1M 塩酸でpH 2に酸性化し、EtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで4分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、ジオキサンより凍結乾燥して題記化合物 (15 mg; 収率71%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 452.5
【０４４６】
実施例107-111
実施例 106の合成に従い、下記の本発明化合物を調製した。
【表１０】
2005536494.tif 000364
【０４４７】
実施例 112
【化３５３】
2005536494.tif 000365
【０４４８】
A.
【化３５４】
2005536494.tif 000366
実施例 106 パートM 化合物 (26 mg; 0.06 mmol)、
【化３５５】
2005536494.tif 000367
2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(10 μL, 0.07 mmol) およびEt3N (21μL; 0.15 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し80℃で30分間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc およびH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮して、パートA 化合物を粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４４９】
B.
【化３５６】
2005536494.tif 000368
未精製のパートA 化合物 およびLiOH (10 mg; 0.24 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した1M塩酸を加えてpH 2に酸性化し、EtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥して (MgSO4)減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで4分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製した。ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物(31 mg; 97%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 526.0
実施例 113
【化３５７】
2005536494.tif 000369
A.
【化３５８】
2005536494.tif 000370
実施例 106 パートK 化合物 (120 mg;  0.4 mmol)、
【化３５９】
2005536494.tif 000371
実施例 89 パートB 化合物 (112 mg; 0.6 mmol)、
【化３６０】
2005536494.tif 000372
およびK2CO3 (100 mg; 0.8 mmol)とCH3CN (6 mL)の混合物を95℃で2時間加熱した。RTまで冷却し固体を濾別して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、95:5から85:15(hex:EtOAc)〕で精製して、パートA 化合物 (145 mg; 80%)をオイルとして得た。
【０４５０】
B.
【化３６１】
2005536494.tif 000373
パートA 化合物 (133 mg; 0.3 mmol)およびHCl/ジオキサン (4M溶液0.5 mL; 2.0 mmol)をCH2Cl2 (4 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。それから減圧下に濃縮してパートB 化合物(110 mg; 95%)を白色固体として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４５１】
C.
【化３６２】
2005536494.tif 000374
パートB 化合物 (16 mg; 0.04 mmol)、2-クロロ蟻酸エチル (5 μL, 0.06 mmol)およびNaHCO3(15 mg; 0.2 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、パートC 化合物を得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４５２】
D.
【化３６３】
2005536494.tif 000375
パートC 化合物およびLiOH.H2O (10 mg; 0.24 mmol)をTHF:H2O(1:1溶液；2 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。1M塩酸でpH 2に酸性化し、EtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を、乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速= 20 mL/min; 50% A から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで4分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製した。ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (11 mg; 66%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 465.5
【０４５３】
実施例114-118
実施例 113の合成に従って、下記の本発明化合物を調製した。
【表１１】
2005536494.tif 000376
【０４５４】
実施例 119
【化３６４】
2005536494.tif 000377
【０４５５】
A.
【化３６５】
2005536494.tif 000378
実施例 106 パートK 化合物 (150 mg; 0.5 mmol)、
【化３６６】
2005536494.tif 000379
α-クロロアセトニトリル(140 μL; 2.5 mmol)およびK2CO3 (310 mg; 2.5 mmol)をCH3CN (15 mL)に溶解し、 90℃で2時間加熱した。固体を濾別して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、85:15(hex:EtOAc)〕で精製して、パートA 化合物 (90mg; 54%)をオイルとして得た。
【０４５６】
B.
【化３６７】
2005536494.tif 000380
パートA 化合物 (90 mg; 0.2 mmol)およびHCl/ジオキサン (4M溶液0.5 mL; 2.0 mmol)をCH2Cl2 (4 mL)に溶解し、RTで3時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、パートB 化合物を得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４５７】
C.
【化３６８】
2005536494.tif 000381
パートC 化合物、クロロ蟻酸イソブチル (37μL; 0.3 mmol)およびNaHCO3 (80 mg; 1.0 mmol)とTHF:H2O(1:1溶液4 mL)の混合物をRTで30分間撹拌し、EtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、3:1(hex:EtOAc)〕で精製してパートC 化合物 (30 mg; 33%) オイルとして得た。
【０４５８】
D.
【化３６９】
2005536494.tif 000382
パートC 化合物 (90 mg; 0.2 mmol)および50% NH2OH/H2O (75 mg)をMeOH (6 mL)とH2O (3 mL)に溶解し、90℃で3時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をジオキサンから凍結乾燥してパートD 化合物を桃色の固体(75 mg)として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４５９】
E.
【化３７０】
2005536494.tif 000383
パートC 化合物 (15 mg; 0.04 mmol)および4-tert-ブチル-塩化ベンゾイル(8 μL; 0.04 mmol)をピリジン(1 mL)に溶解し、115℃で4時間加熱した。RTまで冷却し、揮発成分を減圧下に除去して残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製してパートE 化合物を得た。
【０４６０】
F.
【化３７１】
2005536494.tif 000384
パートE 化合物およびLiOH.H2O (15 mg)をTHF:H2O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで4時間撹拌した。 1M塩酸で酸性化し、揮発成分を減圧下で除去して残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製した。ジオキサンより凍結乾燥し題記化合物(2.0 mg; 二工程の収率10%)を白色の凍結乾燥体として得た。 
[M + H]+ = 536.6
【０４６１】
実施例120-122
実施例 119合成の一般法に従い、以下の化合物を調製した。
【表１２】
2005536494.tif 000385
【０４６２】
実施例 123
【化３７２】
2005536494.tif 000386
【０４６３】
A.
【化３７３】
2005536494.tif 000387
実施例 106 パートK 化合物 (50 mg; 0.15 mmol)、
【化３７４】
2005536494.tif 000388
5-クロロメチル-3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール (58 mg; 0.3 mmol)、
【化３７５】
2005536494.tif 000389
K2CO3 (41 mg; 0.3 mmol)およびCH3CN (10 mL)の混合物を90℃で2時間加熱した。RTまで冷却して、固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から4:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートA 化合物 (60 mg; 82%)を白色固体として得た。
【０４６４】
B.
【化３７６】
2005536494.tif 000390
パートA 化合物 (60 mg; 0.12 mmol)およびHCl/ジオキサン(4M溶液0.5 mL; 2.0 mmol) をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。反応液を濃縮してパートB 化合物(45 mg; 86%)を白色固体として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４６５】
C.
【化３７７】
2005536494.tif 000391
パートB 化合物 (15 mg; 0.04 mmol)、クロロ蟻酸イソブチル (7 μL, 0.06 mmol)およびNaHCO3 (12 mg; 0.16 mmol)をTHF:H2O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を EtOAc およびH2Oに分配した。有機層を乾燥し (MgSO4)減圧下に濃縮して、パートC 化合物を得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４６６】
D.
【化３７８】
2005536494.tif 000392
未精製のパートC 化合物およびLiOH.H2O (8 mg; 0.2 mmol)をTHF:H2O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで6時間撹拌した。1M塩酸でpH 2に酸性化し、EtOAc およびH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4) 減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製した。ジオキサンより凍結乾燥し題記化合物 (11 mg; 66%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 480.0
【０４６７】
実施例s 124-125
実施例 123合成の一般法に従って、下記の化合物を調製した。
【表１３】
2005536494.tif 000393
【０４６８】
実施例 126
【化３７９】
2005536494.tif 000394
【０４６９】
A.
【化３８０】
2005536494.tif 000395
実施例 123 パートB 化合物 (30 mg; 0.07 mmol)、
【化３８１】
2005536494.tif 000396
2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン (22 μL, 0.14 mmol)およびEt3N (39 μL; 0.28 mmol)をトルエン(8 mL)に溶解し、85℃で1時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から4:1(hex:EtOAc)〕で精製して、パートA 化合物 (36 mg; 96%)を白色固体として得た。
【０４７０】
B.
【化３８２】
2005536494.tif 000397
パートA 化合物 (36 mg; 0.07 mmol)およびLiOH.H2O (14 mg; 0.4 mmol)を THF:H2O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。1M塩酸で pH 2に酸性化しEtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を.  乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、ジオキサンより凍結乾燥して題記化合物(33 mg; 94%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 526.0
【０４７１】
実施例127-130
実施例 126合成の一般法に従い、下記の本発明化合物を調製した(実施例 129は実施例 89 パートB 化合物、 実施例 130は実施例 23 パートA 化合物をそれぞれ使用して)。
【表１４】
2005536494.tif 000398
【０４７２】
実施例 131
【化３８３】
2005536494.tif 000399
【０４７３】
A.
【化３８４】
2005536494.tif 000400
3-アジド-5-ヒドロキシ-ペンタン-2-オン (実施例 229 パートA 化合物; 500 mg; 3.5 mmol)、
【化３８５】
2005536494.tif 000401
ポリマー結合Ph3P (1.75 g; 5.25 mmol)および無水ジオキサン (10 mL)混合物をRTで10分間撹拌し、その後ベンジルカルボニルクロリド (0.9 mL; 7.0 mmol)を滴下した。反応液を80℃で18時間加熱した。RTまで冷却して樹脂を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 30 x 250 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ30分間の連続グラディエント + 100% Bで7分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、パートA 化合物(200 mg; 17%)をオイルとして得た。
【０４７４】
B.
【化３８６】
2005536494.tif 000402
パートA 化合物 (200 mg; 0.6 mmol)およびLiOH.H2O (100 mg; 2.4 mmol)をTHF:H2O(1:1溶液6 mL)に溶解し、50℃で2時間加熱した。RTまで冷却し、EtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥し (MgSO4)減圧下に濃縮してパートB 化合物(110 mg; 85%)をオイルとして得た。これは、更に精製することなく次の反応に供した。
【０４７５】
C.
【化３８７】
2005536494.tif 000403
パートB 化合物 (75 mg; 0.4 mmol)およびEt3N (100 μL; 0.8 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、O℃に冷却して塩化メタンスルホニル (32 μL; 0.5 mmol)を滴下した。反応液をRTに加温してRTで1.5時間撹拌し、CH2Cl2 および1M 塩酸に分配した。有機層をNaHCO3 飽和水溶液および食塩水で洗浄し乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1から7:3(hex:EtOAc)〕で精製してパートC 化合物 (95 mg; 93%)をオイルとして得た。
【０４７６】
D.
【化３８８】
2005536494.tif 000404
実施例 106 パートK 化合物 (270 mg; 0.8 mmol)およびHCl/ジオキサン(4M溶液1.0 mL; 4.0 mmol)をCH2Cl2 (3 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去しパートD 化合物を粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０４７７】
E.
【化３８９】
2005536494.tif 000405
未精製のパートD 化合物、クロロ蟻酸イソブチル (90 μL, 0.68 mmol)およびNaHCO3 (336 mg; 4.0 mmol)をTHF/H2O (1:1溶液6 mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。EtOAc およびH2Oに分配し、有機層を乾燥して (MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2; 3:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートE 化合物 (200 mg; 二工程収率74%)をオイルとして得た。
【０４７８】
F.
【化３９０】
2005536494.tif 000406
パートC 化合物 (30 mg; 0.1 mmol)、パートD 化合物 (15 mg; 0.05 mmol)、K2CO3 (10 mg; 0.075 mmol)およびCH3CN (1 mL)の混合物を95℃で30時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をEtOAcおよびH2Oに分配した。有機層を乾燥し (MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、パートF 化合物 (13 mg; 収率48%)を得た。
【０４７９】
G.
【化３９１】
2005536494.tif 000407
パートD 化合物 (13 mg; 0.02 mmol)およびLiOH.H2O (10 mg; 0.1 mmol)をTHF:H2O (1:1溶液1 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。1M塩酸で酸性化してpH 1 とし、EtOAc およびH2Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)減圧下に濃縮して、残渣をジオキサンから凍結乾燥し題記化合物 (9 mg; 39%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 521.6 
【０４８０】
実施例132-143
実施例 131合成の一般法に従い、本発明の下記化合物を調製した。必要なアリールオキサゾール−エタノール試薬は実施例 231 パートA 化合物合成の一般法に従って調製した。
【０４８１】
【表１５】
2005536494.tif 000408
【０４８２】
【表１６】
2005536494.tif 000409
【０４８３】
実施例 144
【化３９２】
2005536494.tif 000410
【０４８４】
A.
【化３９３】
2005536494.tif 000411
キラルな4-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル (24 mg; 0.06 mmol;実施例 243 パートA 化合物をキラルな調製用HPLCで分離して得た)、
【化３９４】
2005536494.tif 000412
メタンスルホン酸2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルエステル (41 mg; 0.12 mmol; オキサゾール-エタノールは実施例 231 パートA 化合物合成の一般法に従って調整した。メシレートは実施例 23 パートA 化合物合成の一般法に従って、該アルコールより調製した。)、
【０４８５】
【化３９５】
2005536494.tif 000413
K2CO3 (14 mg; 0.09 mmol)およびCH3CN (1 mL)の混合物を90℃で18時間加熱した。 K2CO3 (14 mg; 0.09 mmol)を追加して、さらに18時間 90℃で加熱を続けた。反応液をRTまで冷却し、揮発成分を減圧下に除去した。残渣をMeOH (2 mL)中にとり、超音波処理して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 30% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで6分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、パートA 化合物 (シスジアステレオマー; 7.6 mg; 22%)を得た。
単離された第二生成物はパートB 化合物 (トランスジアステレオマー; 20 mg; 57%)であった。
【化３９６】
2005536494.tif 000414
【０４８６】
B.
【化３９７】
2005536494.tif 000415
パートA 化合物 (7.6 mg; 0.01 mmol)を濃塩酸/HOAc (1:9溶液1 mL)に溶解し、80℃で6時間加熱した。RTまで冷却し、揮発成分を減圧下に除去し残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 30% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製した。ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物(2.5 mg; 収率34%) を白色固体として得た。
[M + H]+ = 609.6
【０４８７】
実施例 145
【化３９８】
2005536494.tif 000416
実施例 144 パートCと同じ工程に従い、実施例 144 パートB 化合物を題記化合物へ変換した。
[M + H]+ = 609.6
【０４８８】
実施例146-147
実施例144および145を合成する一般法に従い、エナンチオマーから本発明の下記化合物を調製した。
【表１７】
2005536494.tif 000417
【０４８９】
実施例 148
【化３９９】
2005536494.tif 000418
【０４９０】
A.
【化４００】
2005536494.tif 000419
実施例 23 パートF 化合物 (240 mg; 0.45 mmol)をHOAc (20 mL)および20%塩酸 (5 mL)に溶解し、85℃で4時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮してパートA 化合物 (200 mg; 100%)をオイルとして得た。
【０４９１】
B.
【化４０１】
2005536494.tif 000420
パートA 化合物 (20 mg; 0.037 mmol)、NaHCO3 (8 mg; 0.09 mmol)およびクロロ蟻酸4-クロロフェニル (10 μL; 0.074 mmol)をTHF (0.5 mL)および水(50μL)と混合し、RTで1時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc (2 mL)および飽和KHSO4 (1 mL)に分配した。有機層を食塩水 (1 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1の記載に同じ)で精製し、凍結乾燥 (水)して題記化合物 (18.3 mg; 66%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 561.2
【０４９２】
実施例149-157
実施例 148の合成に従い、適切なクロロ蟻酸エステルを用いて、本発明の化合物149-157を調製した(実施例 148 パートA 化合物から)。
【表１８】
2005536494.tif 000421
【０４９３】
実施例s 158-163
実施例 148の合成に従い、適切なクロロ蟻酸エステルを用いて、本発明の実施例158-163を調製した(実施例 148 パートA 化合物から)。
【表１９】
2005536494.tif 000422
【０４９４】
実施例 164
【化４０２】
2005536494.tif 000423
【０４９５】
A.
【化４０３】
2005536494.tif 000424
実施例 31 パートA 化合物 (5 mg; 0.012 mmol)、5-クロロ-1-フェニル-テトラゾール(15 μL; 0.11 mmol)およびEt3N (40 μL; 0.29 mmol)をトルエン(1 mL)に溶解し、封管中、120℃で18時間撹拌した。RTまで冷却して減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc (10 mL)および食塩水 (5 mL)に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 1の記載に同じ)で精製した。凍結乾燥（水）してパートA 化合物 (5 mg; 75%)を オイルとして得た。
【０４９６】
B.
【化４０４】
2005536494.tif 000425
パートA 化合物 (5 mg; 0.0087 mmol)をHOAc (0.8 mL)および20%塩酸 (0.2 mL) に溶解し、88℃で4時間撹拌した。RTまで冷却し、減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (as described for 実施例 1)で精製した。凍結乾燥(水)して題記化合物 (2 mg; 42%)を オイルとして得た。
[M + H]+ = 551.2
1H-NMR(CD3OD): δ 7.86(m, 2H), 7.38(m, 8H), 6.87(m, 2H), 6.69(m, 2H), 4.12(t, J=7Hz, 2H), 3.49(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 2.67(m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.28(s, 3H).
【０４９７】
実施例165-169
適切なヘテロアリールクロリドを用いて、実施例164(実施例 31 パートA 化合物から)の合成と同様にし、本発明の実施例165-169を調製した。
【表２０】
2005536494.tif 000426
【０４９８】
実施例 170
【化４０５】
2005536494.tif 000427
【０４９９】
A.
【化４０６】
2005536494.tif 000428
実施例 23 パートE 化合物 (1.00 g; 2.9 mmol), 5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール (700 mg; 3.4 mmol)、シアノメチレントルブチルホスホラン (830 mg; 3.5 mmol)およびトルエン(15 mL)の混合物を、85℃で4時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ 〔SiO2; 7:3から3:7(hex:EtOA)への連続グラディエント〕で精製して、パートA 化合物 (1.30 g; 85%)をオイルとして得た。
【０５００】
B.
【化４０７】
2005536494.tif 000429
パートA 化合物 (1.3 g; 2.4 mmol)をDCE (10 mL)およびHCl/ジオキサン(4M溶液2.5 mL; 10 mmol)に溶解し、RTで3時間撹拌した。減圧下に濃縮して残渣をEtOAc (30 mL)およびNaHCO3 飽和水溶液(10 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮し、パートB 化合物 (530 mg; 50%; ラセミ体)を無色オイルとして得た。
【０５０１】
C.
【化４０８】
2005536494.tif 000430
ラセミ体であるパートB 化合物 (530 mg; 1.2 mmol)の個々のエナンチオマーを下記条件の調製用HPLCで分離した： ChiralPak AD キラルカラム、 5 cm X 50 cm, 20μ; イソクラティック溶媒系: 15:85=A:B(A = 50% MeOH + 50% EtOH + 0.1% Et2NH; B = 100% ヘプタン + 0.1% Et2NH); 注入体積= 10 mL MeOH; 検出波長 = 220 nm; 流速 = 50 mL/min。最初にカラムから溶出するエナンチオマーがパートC 化合物 (245 mg; 46 mg)であり、これをオイルとして得た。
分析用キラルHPLC 条件: ChiralPak AD キラルカラム 4.6 X 250 mm;  イソクラティック溶媒系: 15%A + 85%B、溶媒A = 50% MeOH + 50% EtOH + 0.1% Et2NH、溶媒B = 100% ヘプタン + 0.1% Et2NH; 検出波長= 254 nm; 流速 = 1 mL/min; 保持時間 = 13.3 min. ［α］(0.48w/v%)MeOH589 = +10.9゜
パートB 化合物の他方のエナンチオマー(パートC 化合物よりも遅れてカラムから溶出する)はパートD 化合物 (245 mg; 46%)と同定され、オイルとして単離した。パートC 化合物と同じ分析HPLC条件下で、パートD 化合物 = 26.7 min．［α］(0.50w/v%)MeOH589 = -12.3゜．
【０５０２】
D.
【化４０９】
2005536494.tif 000431
【０５０３】
E.
【化４１０】
2005536494.tif 000432
パートC 化合物 (225 mg; 0.52 mmol)、2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン (77μL; 0.64 mmol)およびEt3N (130 μL; 0.93 mmol)をトルエン(4.5 mL)に溶解し、封管中60℃で3時間撹拌した。RTまで冷却して and 減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc (10 mL) および食塩水 (5 mL)に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hexから1:1(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートE 化合物 (300 mg; 100%)を無色のオイルとして得た。
【０５０４】
F.
【化４１１】
2005536494.tif 000433
パートE 化合物 (300 mg; 0.52 mmol) をHOAc (4 mL)および20%塩酸(1 mL)に溶解し70℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をEtOAc (30 mL)および水(10 mL)に分配し、有機層を食塩水 (10 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥(ジオキサン)して題記化合物 (230 mg; 81%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 553.2
［α］(0.96w/v%)MeOH589= -70.8゜
分析用キラルHPLC:  Chiralpak AD キラルカラム 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 3:7 A:B、溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン
検出 = 254 nm; 流速 = 2 mL/min; 保持時間 = 6.7 min.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.41(m, 1H), 7.85(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.00(d, J=9Hz, 2H), 6.76(m, 3H), 4.13(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.51(m, 2H), 3.18(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.28(s, 3H).
【０５０５】
実施例 170 パートC 化合物の別途合成:
【化４１２】
2005536494.tif 000434
未精製の実施例 184 パートG 化合物をHPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 流速 = 20 mL/min；20:100(B:A)から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで2分間それぞれ溶出、, 溶媒A = 90:10:0.1 (2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製し、純粋な実施例 184 パートG 化合物を白色の凍結乾燥体として得た。この凍結乾燥体をEtOH (10 mL)に溶解し、HCl/ジオキサン(1N溶液3 mL)を加えて、反応液をRTで24時間撹拌した。減圧下に濃縮して残渣をHPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 流速 = 20 mL/min、25:100(B:A)から100% Bへ連続グラディエント + 100% Bで2分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B= 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製しすべての点で純粋な実施例 170 パートC 化合物と一致する物質(13 mg; 33%)を得た。［α］Methanol589 nm = +14.27゜
【０５０６】
実施例 171
【化４１３】
2005536494.tif 000435
【０５０７】
A.
【化４１４】
2005536494.tif 000436
実施例 170 パートE 化合物の合成と同じ方法により、実施例 170 パートD 化合物 (225 mg; 0.52 mmol)からパートA 化合物 (300 mg; 100%)を調製した。
【０５０８】
B.
【化４１５】
2005536494.tif 000437
実施例 170 パートF 化合物の合成に使用した方法により、パートA 化合物 (225 mg; 0.52 mmol)から題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1に記載の条件を使用)で精製し、題記化合物(180 mg; 63%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 553.2
［α］0.96w/v%)MeOH589= +70.4゜
分析用キラルHPLC:  Chiralpak AD キラルカラム; 4.6 X 250 mm、10μ; イソクラティック溶媒系: 30%A + 70%B、溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン
検出 = 254nm; 流速 = 2 mL/min；保持時間 = 10.1 min.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.41 (m, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.36 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.76 (m, 3 H), 4.13 (m, 2 H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (m, 2 H), 2.41 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H).
【０５０９】
実施例 172
【化４１６】
2005536494.tif 000438
実施例 170 パートC 化合物より実施例 148を合成した二工程の方法を使用し、クロロ蟻酸イソブチル (50 μL; 0.45 mmol)と実施例 170 パートC 化合物 (131 mg; 0.30 mmol)の反応により題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1に記載の条件を使用)で精製し、題記化合物 (75 mg; 44%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 507.2
1H-NMR(CD3OD): δ 7.86(m, 2H), 7.37(m, 3H), 6.99(m, 2H), 7.75(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.21(m, 3 ), 3.03(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.80(s, 3H), 0.81(q, J=7Hz, 6H).
【０５１０】
実施例 173
【化４１７】
2005536494.tif 000439
実施例 170 パートC 化合物より実施例 148を合成した二工程の方法を使用し、クロロ蟻酸フェニル (50 μLL; 0.45 mmol)と実施例 170 パートC 化合物 (109 mg; 0.25 mmol)との反応により、題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1に記載の条件を使用)で精製し、題記化合物(80 mg; 61%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 527.2
1H-NMR(CD3OD): δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.00(m, 4H), 6.78(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.27(d, J=5HZ, 3H).
【０５１１】
実施例 174
【化４１８】
2005536494.tif 000440
【０５１２】
A.
【化４１９】
2005536494.tif 000441
2-クロロピリミジン (2.8 mL; 24.6 mmol)をEt2O (75 mL)中に懸濁し−40℃に冷却して、メチルリチウム溶液 (1.4M Et2O溶液20 mL; 28 mmol)を加えた。混合物を−40℃で30分間撹拌し、0℃まで加温して0℃で30分間撹拌した。再度、−40℃に冷却してHOAc (1.7 mL)、水(0.3 mL)およびTHF (10 mL)の混合溶液を滴下し、続いてDDQ溶液(7.0 g；THF25 mL中に溶解)を加えた。混合物をRTまで加温し、RTで10分間撹拌して再度0℃に冷却した。NaOH水溶液(1.2 g；H2O 10mL中に溶解)を加えて混合物を0℃で10分間撹拌し有機層を乾燥し(MgSO4/K2CO3)減圧下に濃縮して、パートA 化合物 (1.1 g; 35%)を固体として得た。
【０５１３】
B.
【化４２０】
2005536494.tif 000442
実施例 170 パートC 化合物から実施例 170を合成した二工程の方法を用いて、実施例 170 パートC 化合物 (100 mg; 0.24 mmol)とパートA 化合物 (34 mg; 0.26 mmol)の反応により、題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1の記載と同じ条件を使用)で精製し、題記化合物(90 mg; 78%)を得た。
[M + H]+ = 499.2
分析用キラルHPLC: Chiral AD カラム; 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 20%A + 80%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン + 0.1% TFA; 検出 = 261 nm; 流速 = 1 mL/min; 保持時間 = 10.86 min.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.13(m, 1H), 7.94(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.14(m, 2H), 6.86(m, 3H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 4.12(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.97(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.39(s, 3H)．
【０５１４】
実施例 175
【化４２１】
2005536494.tif 000443
実施例 170 パートD 化合物から実施例 170を合成する二工程の方法を用い、実施例 170 パートD 化合物 (60 mg; 0.14 mmol)と実施例 174 パートA 化合物 (23 mg; 0.18 mmol)の反応により、題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1の記載と同じ条件を使用)で精製し、題記化合物 (50 mg; 73%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 499.2
分析用キラルHPLC:  Chiralpak AD キラルカラム; 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 20%A + 80%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン+ 0.1% TFA; 検出 = 261 nm; 流速= 1 mL/min；保持時間 = 17.32 min.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.17(m, 1H), 7.94(m, 2 H), 7.45(m, 3 H), 7.13(m, 2 H), 6.85(m, 3 H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 4.11(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.97(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.39(s, 3H)．
【０５１５】
実施例 176
【化４２２】
2005536494.tif 000444
【０５１６】
A.
【化４２３】
2005536494.tif 000445
実施例 31 パートA 化合物 (600 mg; 1.38 mmol)およびジケテン (126 μL; 1.7 mmol)をMeCN (4 mL)に溶解し70℃で4時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% EtOAc から1:4(MeOH/EtOAc)へ連続グラディエント〕、パートA 化合物 (450 mg; 63%)をオイルとして得た。
【０５１７】
B.
【化４２４】
2005536494.tif 000446
パートA 化合物 (15 mg; 0.029 mmol)をHOAc (0.8 mL)および20% 塩酸 (0.2 mL)に溶解し、70℃で18時間撹拌したRTまで冷却し、減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (実施例 1の記載と同様)で精製し凍結乾燥（水）して題記化合物 (8 mg; 56%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 491.2
1H-NMR(CD3OD): δ 7.86(m, 2H), 7.37(m, 3 H), 7.00(m, 2H), 6.76(m, 2H), 4.13(t, J=6Hz, 2H), 3.67(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.10(m, 3H).
【０５１８】
実施例 177
【化４２５】
2005536494.tif 000447
【０５１９】
A.
【化４２６】
2005536494.tif 000448
実施例 176 パートA 化合物 (100 mg; 0.19 mmol)およびフェニルヒドラジン (19 μL; 0.19 mmol)をEtOH (1 mL)に溶解し、メタンスルホン酸(6 μL)を加えた。混合物をRTで3時間撹拌し、ピリジン(100 μL)を加えて、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をピリジン(1 mL)に溶解し、POCl3 (54 μL; 0.58 mmol)を加えた。混合物をRTで18時間撹拌し、その後、水(0.2 mL)を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAc (10 mL)およびNaHCO3飽和水溶液(5 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (as described for 実施例 1)で精製し、凍結乾燥（水）して題記化合物 (18 mg; 17%)をオイルとして得た。
【０５２０】
B.
【化４２７】
2005536494.tif 000449
実施例 164の題記化合物に記載の方法により、実施例 177 の題記化合物 (3.4 mg; 71%)をパートA 化合物 (5 mg; 0.008 mmol)から調製した。
[M + H]+ = 563.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.53(m, 5H), 7.46(m, 4H), 7.94(m, 2H), 6.78(m, 2H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 3.42(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.97(m, 5H), 2.76(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 3H)．
【０５２１】
実施例 178
【化４２８】
2005536494.tif 000450
実施例 170 パートE 化合物 (30 mg; 0.052 mmol)およびLiOH.H2O (15 mg; 0.35 mmol)をTHF (0.8 mL)、MeOH (0.3 mL)およびH2O (0.3 mL)に溶解して、RTで2.5時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣を1N塩酸(5 mL) およびEtOAc (20 mL)に分配し、有機層を食塩水 (5 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製した。凍結乾燥(ジオキサン)して題記化合物 (3 mg; 11%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR (CD3OD): δ 8.41 (m, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.37 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1H), 4.14 (m, 2 H), 3.81 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.27 (m, 3H).
【０５２２】
実施例 179
【化４２９】
2005536494.tif 000451
実施例 171 パートA 化合物 (50 mg; 0.087 mmol)およびLiOH.H2O (15 mg; 0.35 mmol)をTHF (1 mL)、MeOH (0.2 mL)およびH2O (0.2 mL)に溶解し、RTで3時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣を1N塩酸(5 mL)およびEtOAc (20 ml)に分配し、有機層を食塩水 (5 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥(ジオキサン)して題記化合物 (10 mg; 21%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40(m, 1H), 7.92(m, 2H), 7.26(m, 3H), 7.02(d, J=8Hz, 2H), 6.75(d, J=8Hz, 2H), 6.69(d, J=5Hz, 1H), 4.14(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.71(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.62(m, 1H), 2.31(m, 3H).
【０５２３】
実施例 180
【化４３０】
2005536494.tif 000452
【０５２４】
A.
【化４３１】
2005536494.tif 000453
実施例 23 パートF 化合物からの実施例 31 パートA 化合物の合成と同様にして、対応するメチルエステル（実施例 23 パートB 化合物の合成においてメチルプロピノエートを使用すること以外は、実施例 23 パートF 化合物の合成方法にそのまま従って合成した）よりパートA 化合物を合成した。
【０５２５】
B.
【化４３２】
2005536494.tif 000454
パートA 化合物 (50 mg; 0.12 mmol)およびトリメチルシリルイソシアネート (20 μL; 0.14 mmol)をTHF (1 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をEtOAc (10 mL)および食塩水 (5 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮、パートB 化合物 (60 mg; 100%)をオイルとして得た。
【０５２６】
C.
【化４３３】
2005536494.tif 000455
パートB 化合物 (60 mg; 0.13 mmol)およびブロモトリフルオロアセトン(17 μL; mmol)をトルエン(1.5 mL)に溶解し、80℃で3時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去しクロマトグラフ〔SiO2、85:15から2:3(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製して、化合物 (25 mg; 35%)を無色のオイルとして得た。
【０５２７】
D.
【化４３４】
2005536494.tif 000456
パートC 化合物 (8 mg; 0.014 mmol)およびLiOH H2O (4 mg; 0.092 mmol)をTHF (0.33 mL)、MeOH (0.15 mL)およびH2O (0.15 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣を塩酸(5 mL)およびEtOAc (20 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥 (ジオキサン)して題記化合物 (2.1 mg; 27%)を固体として得た。
[M + H]+ = 542.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.12(d, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.83(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.96(t, J=8Hz, 2H), 2.84(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.37(m, 3H).
【０５２８】
加えて、未精製加水分解生成物の調製用HPLCから遅れて溶出する分画はエピメリ化したトランス異性体実施例 181 (2.0 mg; 26%)と同定された。
【化４３５】
2005536494.tif 000457
実施例 181 
[M + H]+ = 542.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.46(m, 3 H), 7.12(d, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.81(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.90(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.37(m, 3H).
【０５２９】
実施例 182
【化４３６】
2005536494.tif 000458
実施例 180 パートC 化合物 (15 mg; 0.03 mmol)をHOAc (0.8 mL)および20%塩酸 (0.2 mL)に溶解し70℃で3日間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様) で精製し、凍結乾燥（水）して題記化合物 (13 mg; 86%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 559.2
【０５３０】
実施例 183
【化４３７】
2005536494.tif 000459
実施例 164 パートB 化合物の記載と同じ方法に従い、実施例 170 パートC 化合物 (50 mg; 0.12 mmol)より題記化合物 (5 mg; 9.6%)を調製した。
[M + H]+ = 449.4
1H-NMR (CD3OD): δ 8.01(m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.15(t, J=9Hz, 2H), 6.91(m, 2H), 4.27(t, J=4Hz, 2H), 3.84(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.45(m, 3H), 2.03(m, 3H).
【０５３１】
実施例 184
【化４３８】
2005536494.tif 000460
【０５３２】
A.
【化４３９】
2005536494.tif 000461
実施例 148 パートA 化合物の記載と同様にして、実施例 170 パートC 化合物 (200 mg; 0.46 mmol)より、パートA 化合物 (186 mg; 100%)を調製した。
【０５３３】
B.
【化４４０】
2005536494.tif 000462
実施例 148の合成に用いた方法と同様にして、パートA 化合物 (15 mg; 0.035 mmol)およびクロロ蟻酸ベンジル(15μL; 0.14 mmol)の反応により題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1の記載と同様)で精製し、題記化合物(10 mg; 54%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 541.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.33(m, 5H), 7.05(m, 2H), 6.83(m, 2H), 5.10(m, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.71(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.37(m, 3H).
［α］(0.97w/v%)MeOH589 = -33.7゜
【０５３４】
実施例 184 化合物 の別途合成法を以下に示す。
C.
【化４４１】
2005536494.tif 000463
(R)-(+)-(1-フェニルエチル)マレイミド (3 g; 15 mmol)、
【化４４２】
2005536494.tif 000464
および実施例 1 パートB 化合物 (4.56 g; 19.2 mmol)をCH2Cl2 (50 mL)に溶解し、0℃に冷却してTFA (0.1 mL)を加えた。溶液をRTまで加温し、RTで2時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、4:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートC 化合物 (4.2 g; 84%)を白色固体として得た。
【０５３５】
D.
【化４４３】
2005536494.tif 000465
パートC 化合物 (1.5 g; 4.4 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し、−20℃(CCl4/ドライアイス浴)に冷却して、臭化4-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウム (0.58M THF溶液15 mL)をシリンジポンプを使用し1時間かけて滴下した。滴下完了30分後にはHPLCで反応の完結が認められた。その後、EtOH (30 mL)を加え、続いてNaBH4 (0.42 g; 11 mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、RTで18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣をEtOAcおよび10% K2CO3水溶液に分配し、有機層を乾燥し (MgSO4)減圧下に濃縮した。残渣をトルエン(50 mL)に溶解し、混合物を110℃で8時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートD 化合物(0.92 g; 45%)を透明なオイルとして得た。
【０５３６】
E.
【化４４４】
2005536494.tif 000466
パートD 化合物 (500 mg; 1.18 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し0℃に冷却して、 (n-Bu)4NF(1M THF溶液1.3 mL; 1.0 mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、減圧下に濃縮してパートE 化合物(360 mg; 99%)を粗生成物オイルとして得た。
【０５３７】
F.
【化４４５】
2005536494.tif 000467
未精製のパートE 化合物 (360 mg; 1.2 mmol)、MeCN (10 mL)、実施例 23 パートA 化合物 (400 mg; 1.42 mmol)およびK2CO3 (196 mg; 1.42 mmol)の混合物を85℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をEtOAc (20 mL)および食塩水 (10 mL)に分配した。有機層を分液して乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% hex から3:7(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製して、パートF 化合物 (320 mg; 55%)を無色の液体として得た。
【０５３８】
G.
【化４４６】
2005536494.tif 000468
パートF 化合物 (600 mg; 1.2 mmol)、10% Pd/C (30 mg)およびHOAc (24 mL)の混合物をH2 雰囲気下(60 psi)で18時間撹拌した。混合物をセライト（登録商用）を用いて濾過し、セライト（登録商用）パッドを MeOH (30 mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧下に濃縮し、パートG 化合物 (500 mg; 100%)をオイルとして得た。これは、実施例 170 パートC 化合物 (参照：実施例 170)への変換により、(3S,4R)エナンチオマーと同定された。
【０５３９】
H.
【化４４７】
2005536494.tif 000469
実施例 148 パートB 化合物の合成と同じ方法を用いて、パートG 化合物 (130 mg; 0.32 mmol)とクロロ蟻酸ベンジルとの反応により、題記化合物 (130 mg; 75%)を調製した。
【０５４０】
実施例 185
【化４４８】
2005536494.tif 000470
実施例 148の合成と同様にして、実施例 184 パートA 化合物 (15 mg; 0.035 mmol)とクロロ蟻酸p-トリル (10 μL; 0.09 mmol)より、題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1の記載と同じ条件)で精製し、題記化合物 (10 mg; 54%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 541.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.47(m, 3 H), 7.13(m, 4 H), 6.95(m, 2 H), 6.86(m 2 H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.86(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.36(m, 3H), 2.31(s, 3H).
［α］(0.69w/v%)MeOH589 = -50.6゜
実施例 148 パートB 化合物の合成と同様にして、実施例 184 パートE 化合物 (130 mg; 0.32 mmol)とクロロ蟻酸p-トリル (50 μL; 0.35 mmol)の反応から、実施例 185 (135 mg; 78%)を調製した。
【０５４１】
実施例 186
【化４４９】
2005536494.tif 000471
実施例 164の合成と同様にして、実施例 180 パートA 化合物 (20 mg; 0.048 mmol)と with 2,6-ジクロロピラジン (15 mg; 0.10 mmol)との反応により、題記化合物 (5 mg; 20%)を調製した。
[M + H]+ = 519.2
【０５４２】
実施例 187
【化４５０】
2005536494.tif 000472
実施例 164 パートA 化合物の合成と同様にして.、実施例 148 パートA 化合物 (25 mg; 0.062 mmol)と2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン (15 mg; 0.092 mmol)との反応により題記化合物 (6 mg; 18%)を調製した。
[M + H]+ = 533.1
【０５４３】
1H-NMR (CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.12(m, 2H), 6.87(d, J=4Hz, 2H), 6.50(m, 1H), 4.21(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.37(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.34(m, 3H).
調製用HPLC 精製から得た第二の化合物 (遅れて溶出)は実施例 188 (3 mg; 9%)と同定された。
[M + H]+ = 533.1
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.12(m, 2H), 6.87(d, J=4Hz, 2H), 6.67(m, 1H), 4.24(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.86(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.38(m, 6H).
【０５４４】
実施例188
【化４５１】
2005536494.tif 000473
【０５４５】
実施例189
【化４５２】
2005536494.tif 000474
実施例 164 パートA 化合物の合成と同様にして、実施例 148 パートA 化合物 (20 mg; 0.050 mmol)と2,4-ジクロロピリミジン (15 mg; 0.10 mmol)から題記化合物 (5 mg; 18%)を調製した。
[M + H]+ = 519.2
【０５４６】
調製用HPLC精製において遅れて溶出する第二の化合物として、実施例 190 (2 mg; 8%)を得た。
[M + H]+ = 519.1
【化４５３】
2005536494.tif 000475
【０５４７】
実施例 191
【化４５４】
2005536494.tif 000476
【０５４８】
A.
【化４５５】
2005536494.tif 000477
臭化4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-フェニルマグネシウムに代えて臭化4-テトラヒドロピラニルオキシ-フェニルマグネシウムを使用すること以外は実施例 184 パートD 化合物の合成法と同じ方法により、(R)-(+)-(1-フェニルエチル)マレイミドからパートA 化合物を合成した。
【０５４９】
B.
【化４５６】
2005536494.tif 000478
パートA 化合物 (200 mg; 0.51 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸.H2O (116 mg; 0.61 mmol)を加えてRTで4時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートB 化合物 (150 mg; 96%)を粗生成物として得た。
【０５５０】
C.
【化４５７】
2005536494.tif 000479
実施例 184 パートF 化合物の工程と同様にして、未精製のパートB 化合物 (30 mg; 0.097 mmol)と実施例 277 パートE 化合物のメシレート (33 mg; 0.11 mmol)を反応させ、パートC 化合物 (30 mg; 58%)を調製した。
【０５５１】
D.
【化４５８】
2005536494.tif 000480
実施例 184 パートG 化合物の調製と同様にして、パートC 化合物 (30 mg; 0.057 mmol)より、パートD 化合物 (20 mg; 100%)を調製した。
【０５５２】
F.
【化４５９】
2005536494.tif 000481
実施例 148 化合物の調製と同様にして、パートD 化合物 (20 mg; 0.057 mmol) およびクロロ蟻酸イソブチル (8 μL; 0.057 mmol)との反応により題記化合物 (20 mg; 65%)を調製した。
[M + H]+ = 537.4
1H-NMR (CD3OD): δ 7.51(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.07(d, J=8Hz, 2H), 7.01(d, J=8Hz, 1H), 6.84(d, J=8Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.81(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.29(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.89(m, 1H), 0.89(dd, J=6Hz, 6H).
【０５５３】
実施例 192
【化４６０】
2005536494.tif 000482
【０５５４】
A.
【化４６１】
2005536494.tif 000483
実施例 184 パートF 化合物の調製と同様にして、実施例 191 パートB 化合物 (30 mg; 0.097 mmol)および実施例 264 パートB 化合物のメシレート (33 mg; 0.11 mmol)との反応によりパートA 化合物 (30 mg; 58%)を調製した。
【０５５５】
B.
【化４６２】
2005536494.tif 000484
実施例 184 パートG 化合物の調製と同様にして、パートA 化合物 (30 mg; 0.057 mmol)より、パートB 化合物 (20 mg; 100%)を調製した。
【０５５６】
C.
【化４６３】
2005536494.tif 000485
実施例 148合成と同様にして、パートB 化合物 (20 mg; 0.057 mmol)とクロロ蟻酸イソブチル (8 μL; 0.057 mmol)との反応により、パートC 化合物 (15 mg; 49%)を調製した。
[M + H]+ = 537.3
【０５５７】
実施例 193
【化４６４】
2005536494.tif 000486
【０５５８】
A.
【化４６５】
2005536494.tif 000487
ラセミ体である実施例 23 パートF 化合物 (800 mg; 1.50 mmol)から下記条件の調製用HPLCにより、パートA 化合物 (3R,4S エナンチオマー; 200 mg; 25%)を単離した。ChiralPak AD カラム, 5 cm X 50 cm, 20μ; イソクラティック溶媒系、10%A:90%B (A = 100% IPA + 0.1% HOAc; B = 100% hex + 0.1% HOAc); 注入体積 = 10 mL in IPA; 検出= 220 nm; 流速 = 50 mL/min。
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD column 4.6 X 250 mm；イソクラティック溶媒系、10%A + 90%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% HOAc; 溶媒B = 100% hex + 0.1% HOAc; 検出 = 254 nm; 流速 = 1 mL/min；保持時間 = 5.7 min.
【０５５９】
B.
【化４６６】
2005536494.tif 000488
パートA 化合物 (5 mg; 0.0094 mmol)をHOAc (1 mL)および20%塩酸(0.25 mL) に溶解し、85℃で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をTHF (1 mL)に溶解した。NaHCO3飽和水溶液(0.5 mL)およびジ-tert-ブチルジカーボネート (10 mg; 0.046 mmol)を加えた。反応液をRTで3時間撹拌してから、NH4Cl (0.5 mL) 飽和水溶液を加えて反応を停止した。混合物をEtOAc (50 mL)およびNH4Cl飽和水溶液(10 mL)に分配し、有機層を乾燥(Na2SO4)して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥（水）して題記化合物 (3 mg; 63%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 506.6
【０５６０】
パートB 化合物はまた、下記の合成経路によっても調製した。
実施例 170 パートC 化合物 (350 mg; 0.81 mmol)をHOAc (4 mL)および20% 塩酸 (1 mL)に溶解し、85℃で6時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をTHF (5 mL)に溶解した。NaHCO3飽和水溶液で約pH 9に調節し、(Boc)2O (280 mg; 1.28 mmol)を加えた。反応液をRTで18時間撹拌してから、NH4Cl飽和水溶液 (50 mL)でpHを約3-4に調節し反応を停止させた。有機層を乾燥(Na2SO4)し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ(SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製した。得られた黄色オイルをジオキサンより凍結乾燥して、題記化合物 (250 mg; 61%)を淡黄色の固体として得た。
[M + H]+ = 506.6
［α］(12 mg/2 mL)MeOH589 = -33.67゜
【０５６１】
実施例 194
【化４６７】
2005536494.tif 000489
実施例 170 パートD 化合物 (210 mg; 0.48 mmol)から、実施例 193 化合物の第二合成経路と同様にして、題記化合物 (150 mg; 61%)を調製した。
[M + H]+ = 506.6
［α］(8.8 mg/2 mL)MeOH589 = +33.93゜
【０５６２】
実施例 195
【化４６８】
2005536494.tif 000490
実施例 164を合成する二工程の方法を用いて、実施例 180 パートA 化合物 (50 mg; 0.12 mmol)および2-クロロ-5-ブロモピリミジン (100 mg)の反応により、題記化合物 (34 mg; 51%)を調製した。
[M + H]+ = 563.2
【０５６３】
実施例 196
【化４６９】
2005536494.tif 000491
実施例 164を合成する二工程の方法を用いて、実施例 180 パートA 化合物 (50 mg; 0.12 mmol)および 2-クロロ-5-エチルピリミジン (100 mg)の反応により、題記化合物 (31 mg; 51%)を調製した。
[M + H]+ = 513.3
【０５６４】
実施例 197
【化４７０】
2005536494.tif 000492
【０５６５】
A.
【化４７１】
2005536494.tif 000493
実施例 32 パートF 化合物 (1.66 g; 4.9 mmol)、2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エタノール (1.11 g, 5.4 mmol)およびトルエン(40 mL)の混合物に、シアノメチレントリブチルホスフィン (3.58 g; 14.8 mmol)を滴下した。混合物を80℃で3時間撹拌し、RTに冷却した。減圧下に濃縮して、残渣をEtOAcおよび水に分配し、有機層を水(2x)および食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)した。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO、ヘキサンからhex:EtOAc(2:3)へ段階的グラディエント〕で精製し、パートA 化合物 (2.44 g; 95%)をオイルとして得た。
【０５６６】
B.
【化４７２】
2005536494.tif 000494
パートA 化合物 (2.34 g; 4.49 mmol)および4M HCl/ジオキサン(50 mL)をCH2Cl2 (50 ml)に溶解し、RTで4.5時間撹拌した。減圧下に濃縮して、EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分配し、有機層をNaHCO3飽和水溶液(2X)、水および食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)した。減圧下に濃縮し、パートB 化合物 (1.72 g; 91%)をオレンジ色のオイルとして得た。 
【０５６７】
C.
【化４７３】
2005536494.tif 000495
パートB 化合物の各エナンチオマーを下記条件の調製用HPLCで分離した：CHIRALCEL OD カラム（Chiral Technologies Inc）5 cm ID X 50 cm, 20 μ: 流速 = 45 mL/min; イソクラティック条件 = 80:20 (A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% Et2NH、溶媒B = iPrOH + 0.1% Et2NH；検出波長 = 279 nm。キラル調製用HPLCから最初に溶出する分画は目的とする3R,4S エナンチオマー(760 mg; パートC 化合物)と同定された。
分析用キラルHPLC：Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mm カラム；流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 80:20(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% Et2NH、溶媒B = IPA + 0.1% Et2NH；検出波長 = 279 nm; 保持時間 = 21 min. 旋光度= +13.36゜
【０５６８】
キラルな当該調製用HPLCから遅れて溶出される第二の分画(660 mg)は、対応するエナンチオマー(パートD 化合物)と同定された。
分析用キラルHPLC (上記と同じ条件)； 保持時間 = 29 min.  旋光度= -13.60゜
【化４７４】
2005536494.tif 000496
【０５６９】
E.
【化４７５】
2005536494.tif 000497
パートCの3R,4S エナンチオマー (10.0 mg; 0.0238 mmol)をNaHCO3飽和水溶液(0.50 mL)とTHF (0.50 mL)に溶解し0℃に冷却して、クロロ蟻酸4-クロロフェニル(4.0 μL; 0.0286 mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、温度をRTに戻してRTで終夜撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をEtOAcおよび水に分配した。水溶液をEtOAc (2X)で抽出し、有機層を合わせて水(1x)および食塩水 (1X)で洗浄し乾燥(Na2SO4)した。減圧下に濃縮しパートE 化合物を得た。
これは、更に精製することなく次の反応に供した。
【０５７０】
F.
【化４７６】
2005536494.tif 000498
パートE 化合物をHOAc (0.80 mL)および濃塩酸 (0.20 mL)に溶解し、70℃で6.5時間振盪した。RTまで冷却して 減圧下に濃縮し残渣を調製用HPLC〔YMC Combiprep ODS-A 30 X 50 mm カラム; 流速 = 35 mL/min; 20:80(B:A)から100% Bへ8分間の連続グラディエント、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して、題記化合物 (6.3 mg; 47%)を得た。
[M + H]+ = 561.23
【０５７１】
実施例198-219
実施例 197 (実施例 197 パートC 化合物から)と同様にして、適切なクロロ蟻酸エステルを用い実施例198から219 を調製した。 
【０５７２】
【表２１】
2005536494.tif 000499
【０５７３】
【表２２】
2005536494.tif 000500
【０５７４】
【表２３】
2005536494.tif 000501
【０５７５】
実施例 220
【化４７７】
2005536494.tif 000502
【０５７６】
A.
【化４７８】
2005536494.tif 000503
実施例 197 パートCに記載の条件を使用して、ラセミ体である実施例 21 パートC 化合物 (970 mg)を分離した。上記に示す、目的の3R,4S エナンチオマー (140 mg; 分析用キラルHPLCの保持時間 = 16 分)を得た。
【０５７７】
B.
【化４７９】
2005536494.tif 000504
キラルなパートA 化合物 (10 mg; 0.0230 mmol)をHOAC (800 μL)および 濃塩酸(200 μL)中に溶解し、70℃で終夜振盪した。減圧下で濃縮し純粋な題記化合物(10.1 mg; 94%)を得た。
[M + H]+ = 407.44
【０５７８】
実施例 221
【化４８０】
2005536494.tif 000505
実施例 220 (6.1 mg; 0.015 mmol)をNaHCO3飽和水溶液(0.50 mL)およびTHF (0.50 mL)に溶解し0℃に冷却して、ジ-tert-ブチルジカーボネート (4 mg; 0.017 mmol)を加えた。反応液を0℃で10分間撹拌し、次いでRTにまで加温してRTで2.5時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、水およびEtOAcを加えた。混合物を0℃に冷却し、水層をKHSO4飽和水溶液で酸性化してpH 1とし、EtOAc (2X)で抽出した。有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例 197 パートFと同様)で精製して、題記化合物 (3.2 mg, 42%)を得た。
[M + H]+ = 507.30
【０５７９】
実施例 222
【化４８１】
2005536494.tif 000506
実施例 220 (9.3 mg; 0.023 mmol)をTHF (250μL)およびNaHCO3飽和水溶液(250 μL)に溶解し、エチルイソシアネート (2.18 μL; 0.0276 mmol)をRTで加えた。反応液をRTで終夜撹拌した。エチルイソシアネート(2.2 μL)を追加し、反応を完結させた(6時間)。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を水に溶解して0℃に冷却し、KHSO4.飽和水溶液でpH 1に酸性化した。白色の沈殿が析出した。水層をEtOAc (3X)で抽出し、有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。濾過して濾液を減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC〔Phenomenex Luna 5μ 21.2 X 100mm カラム; 流速 = 20 mL/min; 20:80(B:A)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して、題記化合物 (9.6 mg; 87%)を得た。
[M + H]+ = 478.49
【０５８０】
実施例 223
【化４８２】
2005536494.tif 000507
実施例 220 (9.3 mg; 0.023 mmol)をTHF (250 μL)およびNaHCO3飽和水溶液(250 μL)に溶解し、フェニルイソシアネート(3.75 μL; 0.0345 mmol)をRTで加えた。反応液をRTで終夜撹拌し濃縮した。固体を水に再溶解し氷冷してKHSO4飽和水溶液を加えてpH 1.0 に酸性化した。該酸性溶液をEtOAc (3X)で抽出し、有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、調製用HPLC (実施例 222と同様)で精製して、題記化合物 (9.1 mg; 75%)を得た。
[M + H]+ = 526.49
【０５８１】
実施例 224
【化４８３】
2005536494.tif 000508
【０５８２】
A.
【化４８４】
2005536494.tif 000509
実施例 220 パートA 化合物 (10 mg; 0.0230 mmol)をCH2Cl2 (500 μL)に溶解し、TEA (4.8 μL; 0.035 mmol)およびフェニルアセチルクロリド(3.7 μL; 0.028 mmol)を加えた。反応液をRTで3時間撹拌し減圧下に濃縮して残渣をEtOAcおよび水に分配した。有機層を水(2X)および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。減圧下に濃縮しパートA 化合物 (12.5 mg)を黄色のオイルとして得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０５８３】
B.
【化４８５】
2005536494.tif 000510
パートA 化合物をHOAc (800 μL)および濃塩酸(200 μL)に溶解し、反応液を70℃で13.5時間浸透した。RTに冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 222と同様)で精製して題記化合物 (5.0 mg; 41%)を固体として得た。 
[M + H]+ = 525.50.
【０５８４】
実施例 225
【化４８６】
2005536494.tif 000511
フェニルアセチルクロリドに代えてブチリルクロリドを用いる以外は、実施例 224の記載と同様にして実施例 225 (7.1 mg; 65%)を合成した。
[M + H]+ = 477.50.
【０５８５】
実施例 226
【化４８７】
2005536494.tif 000512
実施例 220 (9.3 mg; 0.023 mmol)およびフェニルスルホニルクロリド (4.4 μL; 0.035 mmol)をTHF (250 μL)およびNaHCO3飽和水溶液(250 μL)に溶解しRTで3.5時間撹拌した。減圧下に濃縮して残渣を水に溶解し、0℃に冷却してKHSO4 飽和水溶液を加えpH 1 に酸性化した（沈殿が析出）。混合物をEtOAc (3X)で抽出し、有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例 222と同様)で精製して、題記化合物 (8.1 mg; 64%)を得た。
[M + H]+ = 547.46
【０５８６】
実施例 227
【化４８８】
2005536494.tif 000513
フェニルスルホニルクロリドに代えてエタンスルホニルクロリドを使用する以外は実施例 226と同様にして、実施例 227 (4.4 mg; 38%)を合成した。
[M + H]+ = 499.46
【０５８７】
実施例 228
【化４８９】
2005536494.tif 000514
実施例 220 (9.3 mg; 0.023 mmol)をTHF (250 μL)およびNaHCO3 飽和水溶液(250 μL)に溶解し、RTでN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド(4.7 mg; 0.028 mmol)を加えた。反応液をRTで3.5時間撹拌し、減圧下に濃縮して残渣を水に溶解した。0℃に冷却し、KHSO4飽和水溶液を加えてpH 1.0に酸性化した（沈殿が生成）。混合物をEtOAc (3X)で抽出し、有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)した。減圧下に濃縮して、生成物を調製用HPLC (実施例 222と同様)で生成し題記化合物 (6.5 mg; 52%)を固体として得た。
[M + H]+ = 540.24
【０５８８】
実施例 229
【化４９０】
2005536494.tif 000515
【０５８９】
A.
【化４９１】
2005536494.tif 000516
3-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ペンタノン(5 g; 36.7 mmol)、アジ化ナトリウム (4.8 g; 73.8 mmol)、アセトン(100 mL)およびH2O (約30 mL)の混合物を50℃で2.5時間撹拌した。反応液をRTに冷却しアセトンを減圧下に除去した。水層をCH2Cl2で抽出し有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製して、パートA 化合物 (4.38 g; 82%)を得た。
【０５９０】
B.
【化４９２】
2005536494.tif 000517
パートA 化合物 (500 mg; 3.50 mmol)、樹脂に結合したPh3P (3 mmol/g樹脂1.50 g; 4.50 mmol)およびジオキサン (20 mL)の混合物をRTで10分間振盪した。フェニルアセチルクロリド (1 g; 6.50 mmol)を加えて80℃で18時間加熱した。RTに冷却し濾過した。濾液とMeOH (20 mL)およびLiOH(2N水溶液6 mL)の混合物を70℃で15分間振盪した。LiOHの2N水溶液を溶液のpHが9となるまで加え、混合物を減圧下に濃縮して水とCH2Cl2に分配した。水層をCH2Cl2.で抽出し有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、 20%hex/EtOAcから100%EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートB 化合物 (140 mg; 19%)を黄白色オイルとして得た。
[M + H]+ = 218; 
1H-NMR(CDCl3) δ 7.31(m, 5H), 4.03(s, 2H), 3.87(t, J=6.0Hz, 2H), 2.64(t, J=6.0Hz, 2H), 2.19(s, 3H).
【０５９１】
C.
【化４９３】
2005536494.tif 000518
実施例 23 パートD 化合物 (4.8 g; 10 mmol)、10% Pd/C (500 mg)およびHOAc (100 mL)の混合物を H2 雰囲気下(60 psi)で18時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)で濾別し、濾液を減圧下に濃縮して残渣をトルエン中で共沸脱水した。その後、1N HCl/ジオキサン (50 mL)で10分間処理し、減圧下に濃縮して、パートC 化合物 (3.3g; 95%)をオレンジ色のオイルとして得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
[M + H]+ = 250.11
【０５９２】
D.
【化４９４】
2005536494.tif 000519
パートC 化合物 (300 mg, 1.05 mmol)、THF (3 mL)およびNa2CO3 飽和水溶液(5 mL)の混合物にクロロ蟻酸エチル (120 μL, 1.30 mmol)を加え、反応液をRTで終夜撹拌した。THFを減圧下で除去し、水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて乾燥し (Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製し、パートD 化合物 (110 mg; 32%)を得た。
[M + H]+ = 322.18
【０５９３】
E.
【化４９５】
2005536494.tif 000520
パートD 化合物 (13 mg, 40 μmol)、パートB 化合物 (10.3 mg, 48 μmol)、シアノメチレントリブチルホスフィン (30 μL, 120 μmol)およびトルエン (0.5 mL)混合物を70℃で18時間加熱した。h.  The mixture 混合物を減圧下に濃縮して、得られた残渣をクロマトグラフ(SiO2、100% hexから60% EtOAcへ連続グラディエント)で精製し、パートE 化合物をオイルとして得た。
[M + H]+ = 521.24
【０５９４】
F.
【化４９６】
2005536494.tif 000521
パートE 化合物を25% 濃塩酸/HOAc (1 mL)に溶解し70℃で8時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をHPLC (実施例 1と同様)で処理して、凍結乾燥(2-4%メタノール/水)し、題記化合物(5.0 mg; 二工程の収率26%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 493.20
【０５９５】
実施例 230
【化４９７】
2005536494.tif 000522
【０５９６】
A.
【化４９８】
2005536494.tif 000523
実施例 229 パートC 化合物 (300 mg, 1.05 mmol)、THF (3 mL)およびNa2CO3 飽和水溶液(5 mL)の混合物にクロロ蟻酸フェニル(160 μL, 1.30 mmol)を加えた。反応液をRTで終夜撹拌し、その後THFを減圧下で除去して得られた水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント) で精製し、パートA 化合物 (140 mg; 36%)を無色のオイルとして得た。
[M + H]+ = 370.14
【０５９７】
B.
【化４９９】
2005536494.tif 000524
パートA 化合物 (15 mg, 40 μmol)、実施例 229 パートB 化合物 (10.3 mg, 48 μmol)、シアノメチレントリブチルホスフィン (30 μL, 120 μmol)およびトルエン(0.5 mL)の混合物を70℃で18時間加熱した。揮発成分を減圧下で除去して残渣をクロマトグラフ〔SiO2、100% ヘキサンから60:4(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートB 化合物をオイルとして得た。
[M + H]+ = 569.18
【０５９８】
C.
【化５００】
2005536494.tif 000525
パートB 化合物を25%濃塩酸/HOAc (1 mL)に溶解して70℃で20時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥(2-4%メタノール／水)して題記化合物 (10.5 mg; 二工程の収率48%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 541.18
【０５９９】
実施例 231
【化５０１】
2005536494.tif 000526
【０６００】
A.
【化５０２】
2005536494.tif 000527
実施例 229 パートA 化合物 (500 mg; 3.50 mmol)、樹脂に結合したPh3P (3 mmol/g樹脂1.50 g; 4.50 mmol)およびジオキサン (20 mL)の混合物をRTで10分間振盪した。塩化3-クロロベンゾイル (1.22 g; 6.50 mmol)を加えて反応液を80℃で18時間加熱した。RTに冷却して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をMeOH (10 mL)、THF(10 mL) および LiOH (2N 水溶液6 mL)に溶解し、混合物を 50℃で振盪し溶液のpHが9で一定となるまでLiOH水溶液を追加した。混合物を50℃で6時間加熱し、RTに冷却して濃縮した。残渣をH2OおよびCH2Cl2に分配し、有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、20% hex/EtOAcから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製し、パートA 化合物 (80 mg; 9%)を得た。
[M + H]+ = 260.36;
【０６０１】
B.
【化５０３】
2005536494.tif 000528
実施例 230 パートA 化合物 (15 mg, 40 μmol)、パートA 化合物 (11.4 mg, 48 μmol)、シアノメチレントリブチルホスフィン (30 μL, 120 μmol)およびトルエン(0.5 mL)の混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから60:40 EtOAcへの連続グラディエント)で精製して、パートB 化合物を得た。
[M + H]+ = 589.44 
【０６０２】
C.
【化５０４】
2005536494.tif 000529
パートB 化合物を濃塩酸/HOAc (1:3混合物1 mL)に溶解し、70℃で18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様) で精製し、凍結乾燥(2-4%メタノール/水)して題記化合物 (5.6 mg; 二工程の収率25%)を白色固体として得た。 
[M + H]+ = 561.63
【０６０３】
実施例 232
【化５０５】
2005536494.tif 000530
実施例 229 パートD 化合物 (13 mg, 40 μmol)、実施例 231 パートA 化合物 (11.4 mg, 48 μmol)、シアノメチレントリブチルホスフィン (30 μL, 120 μmol)およびトルエン(0.5 mL)の混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから60% EtOAcへの連続グラディエント)で精製してパートE 化合物のエチルエステルを得た ([M + H]+ = 541.46)。このエステルを25%濃塩酸/酢酸 (1 mL)に溶解し70℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をHPLC (実施例 1と同様)で精製し凍結乾燥(2-4%メタノール/水)して題記化合物 (3.5 mg; 18%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 513.54
【０６０４】
実施例 233
【化５０６】
2005536494.tif 000531
【０６０５】
A.
【化５０７】
2005536494.tif 000532
塩化3-クロロベンゾイルの代わりに塩化4-tert-ブチルベンゾイルを使用する以外は、実施例 231 パートA 化合物を合成する一般法に従って、パートA 化合物を合成した。
【０６０６】
B.
【化５０８】
2005536494.tif 000533
塩化3-クロロベンゾイルの代わりに塩化4-tert-ブチルベンゾイル(1.37 g; 6.50 mmol)を使用する以外は、実施例 231の方法を使用して、パートA 化合物および実施例 230 パートA 化合物 (15 mg; 40 μmol)より、題記化合物 (11 mg; 50%)を調製した。
[M + H]+ = 583.64
【０６０７】
実施例 234
【化５０９】
2005536494.tif 000534
塩化3-クロロベンゾイルの代わりに塩化4-tert-ブチルベンゾイル(1.37 g; 6.50 mmol)を使用する以外は、実施例 232の方法を使用して、実施例 229 パートD 化合物 (13 mg, 40μM)から、題記化合物 (7 mg; 30%)を調製した。
[M + H]+ = 535.64
【０６０８】
実施例235-241
種々のクロロ蟻酸エステルを使用し、実施例 43 (実施例 43 パートD 化合物から)と同様にして、本発明の実施例235-241を調製した。
【表２４】
2005536494.tif 000535
【０６０９】
実施例 242
【化５１０】
2005536494.tif 000536
【０６１０】
A.
【化５１１】
2005536494.tif 000537
実施例 43パートC 化合物 (105 mg; 0.202 mmol)、10% Pd/C (75 mg)およびMeOH/HOAc (1:1溶液3 mL)の混合物をH2雰囲気下(75 psi) RTで48時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)で濾別し、濾液を減圧下に濃縮してパートA 化合物 (85 mg; 81%)を得た。
[M + H]+ = 521.5
【０６１１】
B.
【化５１２】
2005536494.tif 000538
パートA 化合物 (10 mg; 0.019 mmol)、LiOH.H2O (8 mg; 0.19 mmol)および THF/H2O (1:1溶液1 mL)の混合物をRTで16時間撹拌した。その後1M塩酸を加えてpHを約5に調節した。混合物をEtOAc (2 mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 流速 = 20 mL/min; 30:70(B:A)から100% Bへの10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製した。生成物をさらにクロマトグラフ (SiO2、EtOAc)で精製し、題記化合物 (2.3 mg; 24%)を無色のオイルとして得た。
[M + H]+ = 507.1
【０６１２】
実施例 243
【化５１３】
2005536494.tif 000539
【０６１３】
A.
【化５１４】
2005536494.tif 000540
実施例 229 パートC 化合物 (920 mg;3.69 mmol)、
【化５１５】
2005536494.tif 000541
2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.53 mL; 4.43 mmol)、Et3N (1.03 mL; 7.38 mmol)およびトルエン (12.3 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌し、その後反応液をEtOAc (65 mL)および1M 塩酸(25 mL)に分配した。有機層を水(2 x 65 mL)および食塩水 (70 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートA 化合物 (918 mg; 63%)を無色のオイルとして得た。
【０６１４】
B.
【化５１６】
2005536494.tif 000542
4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾール (12.6 mg; 0.0608 mmol)、
【化５１７】
2005536494.tif 000543
パートA 化合物 (12 mg; 0.0304 mmol)、K2CO3 (8.4 mg; 0.0608 mmol)およびCH3CN (1 mL)の混合物を 70℃で15時間撹拌した。その後反応液をEtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮して、パートB 化合物をオイルとして得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０６１５】
C.
【化５１８】
2005536494.tif 000544
パートB 化合およびLiOH.H2O (5.1 mg)をTHF (1 mL)およびH2O (0.5 mL)に溶解し、RTで16時間撹拌した。さらに70℃で6時間加熱してから、反応混合物を RTに冷却し、1N塩酸でpHを約2に調節した。混合物を EtOAc (10 mL)および水(5 mL)に分配し有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥(MgSO4)した。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした)で精製して二つの化合物を得た。HPLCで先に溶出する化合物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (1.8 mg; 二工程収率11% )を白色固体として得た。
[M + H]+ = 539.0 
第二の化合物 (遅れて溶出)は対応するエピメリ化した実施例 243のトランス異性体と決定された。これも1,4-ジオキサンから凍結乾燥して実施例 244 (1.1 mg; 二工程収率6.7%)を白色固体として得た。 
【０６１６】
実施例 244
【化５１９】
2005536494.tif 000545
[M + H]+ = 539.0 
【０６１７】
実施例 245
【化５２０】
2005536494.tif 000546
【０６１８】
A.
【化５２１】
2005536494.tif 000547
実施例 25 パートC 化合物 (11.8 mg; 0.0608 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (12 mg; 0.0304 mmol)、K2CO3 (8.4 mg; 0.0608 mmol)およびCH3CN (1 mL)の混合物を70℃で15時間撹拌した。それから、 RTまで冷却し、EtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮してパートA 化合物を粗生成物 オイルとして得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０６１９】
B.
【化５２２】
2005536494.tif 000548
未精製のパートA 化合物をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.2 mL)に溶解し、70℃で17時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした) で精製し、題記化合物 (2.0 mg; 二工程の収率13%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 526.0 
【０６２０】
実施例 246
【化５２３】
2005536494.tif 000549
【０６２１】
A.
【化５２４】
2005536494.tif 000550
実施例 23 パートE 化合物 (640 mg; 1.83 mmol)、α-クロロアセトニトリル(0.232 mL; 3.66 mmol)、K2CO3 (506 mg; 3.66 mmol)およびCH3CN (9.2 mL)の混合物を70℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し、EtOAc (150 mL)およびH2O (80 mL)に分配して、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへ55分間の連続グラディエント)で精製してパートA 化合物 (590 mg; 83%)をオイルとして得た。
【０６２２】
B. 
【化５２５】
2005536494.tif 000551
パートA 化合物 (590 mg; 1.52 mmol)およびHCl (4Mジオキサン溶液0.76 mL)をCH2Cl2 (4 mL)に溶解し、RTで3時間撹拌した。その後、減圧下に濃縮してパートB 化合物 (355 mg; 81%)をオイルとして得た。
【０６２３】
C.
【化５２６】
2005536494.tif 000552
パートB 化合物 (355 mg; 1.23 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.298 mL; 2.47 mmol)、Et3N (0.344 mL; 2.47 mmol)およびトルエン(5 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。その後、反応液をEtOAc (35 mL)および1M塩酸(15 mL)に分配し、有機層をH2O (2 x 35 mL)および 食塩水 (40 mL)で洗浄し乾燥(MgSO4)した。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO2、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製しパートC 化合物 (246 mg; 46%)を無色のオイルとして得た。
【０６２４】
D.
【化５２７】
2005536494.tif 000553
パートC 化合物 (246 mg; 0.567 mmol)、ヒドロキシルアミン (50%水溶液112 mg; 1.70 mmol)およびMeOH:H2O (2:1溶液6 mL)の混合物を5時間加熱還流した。その後、揮発線分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc (30 mL)およびH2O (15 mL)に分配した。有機層を食塩水 (40 mL)で洗浄し乾燥(MgSO4)した。減圧下に濃縮して、パートD 化合物 (208 mg, 79%)を粗生成物 オイルとして得た。
【０６２５】
E.
【化５２８】
2005536494.tif 000554
パートD 化合物 (30 mg; 0.0642 mmol)、ピペロニロイルクロリド (23.6 mg; 0.128 mmol)およびトルエン (1 mL)の混合物を115℃で6時間振盪した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (14 mg, 37%)をオイルとして得た。
【０６２６】
F.
【化５２９】
2005536494.tif 000555
パートE 化合物 (14 mg; 0.0235 mmol)をHOAc/濃塩酸 (9:1溶液1.5 mL)に溶解し、70℃で17時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (6.4 mg; 48%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 570.0 
【０６２７】
実施例247-250
種々の酸クロリドを使用し実施例 246 (実施例 246 パートD 化合物から)と同様にして、実施例 247から250を調製した。
【表２５】
2005536494.tif 000556
【０６２８】
実施例 251
【化５３０】
2005536494.tif 000557
【０６２９】
A.
【化５３１】
2005536494.tif 000558
4-tert-ブチル-ベンゾニトリル (5.0 g; 31.4 mmol)、ヒドロキシルアミン・HCl (3.27 g; 47.1 mmol)、K2CO3 (8.68 g; 62.8 mmol)およびEtOH (170 mL)の混合物を18時間撹拌しながら還流した。RTまで冷却して濾過し、濾液を減圧下に濃縮してパートA 化合物を粗生成物の固体として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。
【０６３０】
B.
【化５３２】
2005536494.tif 000559
未精製のパートA 化合物 をCH2Cl2 (50 mL)に溶解し、RTでα-クロロアセチルクロリド (2.97 mL; 37.3 mmol)、続いてEt3N (5.2 mL; 37.3 mmol)を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、その後揮発成分を減圧下に除去し残渣をトルエン (80 mL)に溶解した。反応混合物を12時間加熱還流し、RTに冷却してEtOAc (150 mL)およびH2O (100 mL)に分配した。有機層を食塩水 (200 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製してパートB 化合物 (746 mg; 二工程の収率9.5%)を固体として得た。
【０６３１】
C.
【化５３３】
2005536494.tif 000560
パートB 化合物 (25.5 mg; 0.102 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (20 mg; 0.051 mmol)、K2CO3 (14.1 mg; 0.102 mmol)およびCH3CN (1.2 mL)の混合物を90℃で14時間撹拌した。その後反応液をEtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配して、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した (MgSO4)。減圧下に濃縮して、パートB 化合物を粗生成物オイルとして得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０６３２】
D.
【化５３４】
2005536494.tif 000561
パートC 化合物をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.2 mL)に溶解し、70℃で17時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (10.4 mg; 35%)を白色結晶として得た。
[M + H]+ = 582.0 
【０６３３】
実施例 252
【化５３５】
2005536494.tif 000562
【０６３４】
A.
【化５３６】
2005536494.tif 000563
4-ビフェニルカルボニトリル (5.0 g; 27.9 mmol)、ヒドロキシルアミン・HCl (2.9 g; 41.8 mmol)、K2CO3 (7.7 g; 55.8 mmol)およびEtOH (150 mL)の混合物を18時間撹拌しながら還流した。RTまで冷却し濾過した。濾液を減圧下に濃縮してパートA 化合物を固体の粗生成物として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。
【０６３５】
B.
【化５３７】
2005536494.tif 000564
未精製のパートA 化合物 をCH2Cl2 (50 mL)に溶解し、RTでα-クロロアセチルクロリド (2.7 mL; 33.5 mmol)、続いてEt3N (4.7 mL; 33.5 mmol)を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、その後揮発成分を減圧下で除去し残渣をトルエン(80 mL)に溶解した。反応混合物を13 時間撹拌しながら加熱還流し、その後RTまで冷却した。反応液をEtOAc (150 mL)およびH2O (100 mL)に分配し、有機層を食塩水 (200 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製しパートB 化合物 (431 mg; 二工程の収率5.7%)を固体として得た。
【０６３６】
C.
【化５３８】
2005536494.tif 000565
パートB 化合物 (27.5 mg; 0.102 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (20 mg; 0.051 mmol)、K2CO3 (14.1 mg; 0.102 mmol)およびCH3CN (1.2 mL)の混合物を90℃で14時間撹拌した。RTまで冷却しEtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮し、パートB 化合物をオイルの粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０６３７】
D.
【化５３９】
2005536494.tif 000566
パートC 化合物をHOAc/濃塩酸 (9:1溶液1.2 mL)に溶解し、70℃で17時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製して題記化合物 (4.1 mg; 13%)を白色固体として得た。
[M + H]+ =  602.0 
【０６３８】
実施例 253
【化５４０】
2005536494.tif 000567
【０６３９】
A.
【化５４１】
2005536494.tif 000568
実施例 51 パートB 化合物 (329 mg; 0.82 mmol)およびHCl(4Mジオキサン溶液0.41 mL; 1.64 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、RTで3時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートA 化合物 (188 mg; 76%)をオイルの粗生成物として得た。
【０６４０】
B.
【化５４２】
2005536494.tif 000569
未精製のパートA 化合物 (188 mg; 0.623 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン (0.150 mL; 1.25 mmol)、Et3N (0.175 mL; 1.25 mmol)およびトルエン (6.2 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。RTまで冷却しEtOAc (35 mL)および1M塩酸(15 mL)に分配した。有機層をH2O (2 x 35 mL)および食塩水 (40 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO2、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートB 化合物 (170 mg; 61%)を無色のオイルとして得た。
【０６４１】
C.
【化５４３】
2005536494.tif 000570
パートB 化合物 (170 mg; 0.379 mmol)、ヒドロキシルアミン・HCl (50%水溶液75 mg; 1.138 mmol)およびMeOH:H2O (2:1溶液5 mL)の混合物を5時間加熱還流した。RTまで冷却し、減圧下に濃縮して、残渣をEtOAc (30 mL)およびH2O (15 mL)に分配した。有機層を食塩水 (40 mL)で洗浄し乾燥して(MgSO4)減圧下に濃縮した。パートC 化合物 (149 mg, 82%)をオイルの粗生成物として得た。
【０６４２】
D.
【化５４４】
2005536494.tif 000571
パートC 化合物 (28 mg; 0.0582 mmol)、塩化4-tert-ブチルベンゾイル(22.8 mg; 0.116 mmol)およびトルエン (1 mL)の混合物を115℃で6時間振盪した。RTまで冷却して減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製して、パートD 化合物 (22 mg, 61%)をオイルとして得た。
【０６４３】
E.
【化５４５】
2005536494.tif 000572
パートD 化合物 (22 mg; 0.0353 mmol)をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.3 mL)に溶解し、70℃で16時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (10.8 mg; 51%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 596.5 
【０６４４】
実施例 254-255
種々の酸クロリドを使用し、実施例 253 (from 実施例 253 パートC 化合物)と同様にして本発明の実施例254-255を調製した。
【表２６】
2005536494.tif 000573
【０６４５】
実施例 256
【化５４６】
2005536494.tif 000574
【０６４６】
A.
【化５４７】
2005536494.tif 000575
4-クロロメチル-5-フェニルイソキサゾール (14.7 mg; 0.076 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (15 mg; 0.038 mmol)、K2CO3 (10.5 mg; 0.076 mmol)およびCH3CN (1 mL)の混合物を90℃で16時間加熱した。その後、反応液をEtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮して、パートA 化合物をオイルとして得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０６４７】
B.
【化５４８】
2005536494.tif 000576
パートA 化合物およびLiOH.H2O (8.0 mg; 0.19 mmol)をTHF (1.2 mL)およびH2O (0.6 mL)に溶解し 60℃で12時間撹拌した。RTまで冷却し、1N塩酸でpH を約2 に調節した。混合物を (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮し残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、二つの生成物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンより凍結乾燥して題記化合物 (8.1 mg; 二工程の収率41%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 525.3 
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 256のトランス異性体と決定された。この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥して実施例 257 (1.1 mg; 二工程の収率5.5%)を白色固体として得た。
【０６４８】
実施例 257
【化５４９】
2005536494.tif 000577
[M + H]+ = 525.3 
【０６４９】
実施例 258
【化５５０】
2005536494.tif 000578
【０６５０】
A.
【化５５１】
2005536494.tif 000579
5-クロロメチル-3-フェニルイソキサゾール (14.7 mg; 0.076 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (15 mg; 0.038 mmol)、K2CO3 (10.5 mg; 0.076 mmol)およびCH3CN (1 mL)の混合物を90℃で16時間加熱した。RTまで冷却してEtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配た。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した (MgSO4)。減圧下に濃縮しパートA 化合物をオイルの粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
【０６５１】
B.
【化５５２】
2005536494.tif 000580
未精製のパートA 化合物および LiOH.H2O (8.0 mg; 0.19 mmol)をTHF (1.2 mL) およびH2O (0.6 mL)に溶解し60 ℃で12時間撹拌した。RTまで冷却し、1N塩酸でpHを約2に調節した。混合物をEtOAc (10 mL) およびH2O (5 mL)に分配し有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製して、二つの化合物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンより凍結乾燥して題記化合物 (4.0 mg; 二工程の収率20%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 525.3 
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 258のトランス異性体と決定された。
この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥して実施例 259 (1.0 mg; 二工程の収率5.0%)を白色固体として得た。
【０６５２】
実施例 259
【化５５３】
2005536494.tif 000581
[M + H]+ = 525.3 
【０６５３】
実施例 260
【化５５４】
2005536494.tif 000582
【０６５４】
A.
【化５５５】
2005536494.tif 000583
実施例 243 パートA 化合物 (16 mg; 0.0405 mmol)をトルエン(0.4 mL)に溶解し、実施例 233 パートA 化合物 (15.7 mg; 0.0608 mmol)およびシアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン (29.4 mg; 0.122 mmol)を順次加えた。反応混合物を80℃で8時間加熱し、RTまで冷却してから減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製してパートA 化合物 (7.3 mg; 28%)を得た。
【０６５５】
B.
【化５５６】
2005536494.tif 000584
パートA 化合物 (7.3 mg; 0.011 mmol)およびLiOH.H2O (8.5 mg; 0.202 mmol)をTHF (1.2 mL)およびH2O (0.6 mL)に溶解し、60℃で15時間撹拌した。RTまで冷却し1N塩酸でpH を約2に調節した。混合物をEtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、二つの化合物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンより凍結乾燥し、題記化合物 (2.6 mg; 39%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 609.5 
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 260のトランス異性体と決定された。この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥し、実施例 261 (1.2 mg; 4.9% for two steps) を白色固体として得た。
【０６５６】
実施例 261
【化５５７】
2005536494.tif 000585
[M + H]+ = 609.4 
【０６５７】
実施例 262
【化５５８】
2005536494.tif 000586
実施例 261の合成に従い、実施例 229 パートB 化合物 (13.2 mg; 0.0608 mmol)および実施例 243 パートA 化合物より、題記化合物 (4.8 mg; 21%)を調製した。
[M + H]+ = 567.4 
【０６５８】
実施例 263
【化５５９】
2005536494.tif 000587
実施例 262の合成に従い、実施例 229 パートB 化合物 (13.2 mg; 0.0608 mmol)より、題記化合物 (1.2 mg; 5.2%)を調製した。
[M + H]+ = 567.4 
【０６５９】
実施例 264
【化５６０】
2005536494.tif 000588
【０６６０】
A.
【化５６１】
2005536494.tif 000589
塩化3-クロロベンゾイルに代えて塩化4-メトキシベンゾイルを使用すること以外は実施例 231 パートA 化合物の合成と同様にして、パートA 化合物を調製した。
【０６６１】
B.
【化５６２】
2005536494.tif 000590
実施例 23 パートA 化合物を合成する一般法に従って、パートA 化合物よりパートB 化合物を合成した。
【０６６２】
C.
【化５６３】
2005536494.tif 000591
実施例 243 パートA 化合物 (20 mg; 0.051 mmol)、パートB 化合物 (24 mg; 0.076 mmol)、K2CO3 (21 mg; 0.152 mmol)およびCH3CN (1.0 mL)の混合物を90 ℃で22時間撹拌した。RTまで冷却し、EtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製して、パートC 化合物 (14.5 mg; 47%)を得た。
【０６６３】
D.
【化５６４】
2005536494.tif 000592
パートC 化合物 (14.5 mg; 0.0238 mmol)をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.2 mL)に溶解し、75℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (7.3 mg; 53%) as を白色固体として得た。
[M + H]+ = 583.2 
【０６６４】
実施例265-267
本発明の実施例265-267は適切に置換したフェニルオキサゾールメシレートを用いて、実施例264と同様の方法で調製した。
【表２７】
2005536494.tif 000593
【０６６５】
実施例268
【化５６５】
2005536494.tif 000594
【０６６６】
A.
【化５６６】
2005536494.tif 000595
実施例229 パートC化合物 (70 mg;0.28 mmol)
【化５６７】
2005536494.tif 000596
2-クロロ-4-メチル-ピリミジン(36 mg; 0.28 mmol)およびiPr2NEt (97.5 μL; 0.56 mmol) とトルエン(2.3 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。RTにまで冷却しEtOAc (15 mL)および1M塩酸 (10 mL)に分配した。有機層をH2O (2 x 15 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント溶出〕で精製し、パートA 化合物 (82 mg; 86%)を無色のオイルとして得た。
【０６６７】
B. 
【化５６８】
2005536494.tif 000597
パートA 化合物 (15 mg; 0.044 mmol)、実施例264 パートB 化合物 (23.3 mg; 0.0748 mmol)および K2CO3 (10.9 mg; 0.0792 mmol)とCH3CN (1.0 mL) との混合物を90℃で30時間撹拌し、RTにまで冷却してEtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮してパートB 化合物を粗生成物として得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。
【０６６８】
C.
【化５６９】
2005536494.tif 000598
未精製のパートB 化合物をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.0 mL)に溶解し、75℃で18時間撹拌した。RTにまで冷却して減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC〔30:70(溶媒A:溶媒B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、続いて4分間100% B溶出すること以外は実施例1と同様〕で精製して題記化合物 (3.8 mg; 二工程の収率16%)を白色の固体として得た。
[M + H]+ = 529.1 
【０６６９】
実施例269-270
本発明の実施例269-270は、適切なメシレート(実施例264 パートB 化合物と同様に合成)を用いて実施例268と同様の方法で調製した。
【表２８】
2005536494.tif 000599
【０６７０】
実施例271
【化５７０】
2005536494.tif 000600
【０６７１】
A.
【化５７１】
2005536494.tif 000601
実施例229 パートC化合物 (476 mg;1.91 mmol),
【化５７２】
2005536494.tif 000602
クロロ蟻酸イソブチル (248 μL; 1.91 mmol)およびNaHCO3 (241 mg; 2.87 mmol)とジオキサン/H2O (2:1溶液9.6 mL)の混合物を RTで3時間撹拌し、EtOAc (150 mL)およびH2O (100 mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し(140 mL),乾燥し(MgSO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント溶出)で精製し、 パートA 化合物 (513 mg; 77%)を無色のオイルとして得た。
【０６７２】
B.
【化５７３】
2005536494.tif 000603
パートA 化合物 (20 mg; 0.057 mmol)、実施例264 パートB 化合物 (32 mg; 0.104 mmol)および K2CO3 (14.2 mg; 0.104 mmol)とCH3CN (1.0 mL)の混合物を90℃で30時間撹拌した。RTまで冷却しEtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮 し、パートB 化合物を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０６７３】
C.
【化５７４】
2005536494.tif 000604
パートB 化合物をHOAc/ 濃塩酸(9:1溶液1.0 mL)に溶解し、75℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLC(30:70(溶媒A:溶媒B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、続いて4分間100% Bで溶出する以外は実施例1と同様)で精製して二つの化合物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (8.5 mg; 28%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 537.3 
第二の化合物（長い保持時間）はエピメリ化した対応する実施例271のトランス誘導体と決定した。
これも1,4-ジオキサンから凍結乾燥して実施例272 (5.8 mg; 二工程の収率19%)を白色固体として得た。
【０６７４】
実施例272
【化５７５】
2005536494.tif 000605
[M + H]+ = 537.2 
【０６７５】
実施例273-274
本発明の実施例273 から274は、適切に置換したフェニルオキサゾールメシレートを用いて 実施例272と同様にして調製した。
【表２９】
2005536494.tif 000606
【０６７６】
実施例275-276
本発明の実施例275-276は実施例272と同様にして調製した。これらはエピメリ化した、実施例273-274に対応するトランス異性体と決定された。
【表３０】
2005536494.tif 000607
【０６７７】
実施例277
【化５７６】
2005536494.tif 000608
【０６７８】
A.
【化５７７】
2005536494.tif 000609
実施例184 パートD 化合物 (200 mg; 0.46 mmol) 
【化５７８】
2005536494.tif 000610
をトルエン(2 x 10 mL)で洗浄し、CH2Cl2 (10 mL)に溶解して0℃に冷却し、クロロ蟻酸α-クロロエチル (0.16 g, 1.2 mmol)を加えた。溶液を56℃で2時間加熱し、RTに冷却して減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、MeOH (5 mL)に溶解して2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO2、9:1(CH2Cl2:0.1% NH4OHを含むMeOH)で溶出〕で精製し、パートA 化合物を透明なオイル(0.1 g;66%)として得た。
【０６７９】
B.
【化５７９】
2005536494.tif 000611
パートA 化合物 (0.1 , 0.3 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン (81 mg, 0.45 mmol)およびiPr2NEt (57 mg, 0.45 mmol)を加えた。溶液を80℃で5時間撹拌しRTに戻して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、4:1(EtOAc:hex)〕で精製しパートB 化合物(89 mg; 80%)を透明のオイルとして得た。
【０６８０】
C.
【化５８０】
2005536494.tif 000612
パートB 化合物 (290 mg; 0.61 mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム (1M THF溶液1.22 mL; 1.22 mmol)とTHF (3.1 mL)の混合物を RTで3時間撹拌し、反応液をEtOAc (60 mL)およびH2O (30 mL)に分配した。有機層を 食塩水 (40 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO2; 9:1(hex:EtOAc)から100% EtOAcへの連続グラディエント溶出〕で精製し、パートC化合物 (140 mg; 63%)を無色オイルとして得た。
【０６８１】
D.
【化５８１】
2005536494.tif 000613
塩化3-クロロベンゾイルに代えて塩化4-メトキシベンゾイルを用いること以外は実施例231 パートA 化合物の合成と同様にしてパートD 化合物 を合成した。
【０６８２】
E.
【化５８２】
2005536494.tif 000614
実施例23 パートA 化合物の合成と同様にしてパートD 化合物よりパートE 化合物を合成した。
【０６８３】
F.
【化５８３】
2005536494.tif 000615
パートC化合物 (47 mg; 0.129 mmol)、パートE 化合物 (60 mg; 0.193 mmol)およびK2CO3 (36 mg; 0.258 mmol)とCH3CN (1.5 mL)の混合物を 90℃で18時間撹拌した。RTに冷却して EtOAc (10 mL)およびH2O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮し、パートF 化合物を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０６８４】
G.
【化５８４】
2005536494.tif 000616
未精製のパートF 化合物 および10% Pd/C(8 mg)とMeOH (1.5 mL)の混合物をH2 雰囲気下(風船)、RTで18時間撹拌した。触媒を濾別し(登録商標Celite )濾液を減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLC〔40:60(溶媒A:溶媒B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、続いて4分間 100% Bで溶出すること以外は実施例1と同様〕で精製して、題記化合物 (3.0 mg; 二工程の収率4)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 583.1 
【０６８５】
実施例278
【化５８５】
2005536494.tif 000617
実施例21 パートE 化合物 (130 mg; 0.299 mmol)、フェニルボロン酸(50 mg; 0.41 mmol)、Cu(OAc)2 (5 mg; 0.027 mmol)、2,6-ルチジン(0.5 mL)およびモレキュラーシーブ(4 A)とトルエン(2 mL)の混合物をRTで24時間大気中で撹拌した。この時点でHPLCは目的物の生成を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸/濃塩酸(3:1溶液2 mL)に溶解して70℃で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して、題記化合物 (28 mg; 19.4%)をオイルとして得た。
【０６８６】
[M + H]+ = 483.1, 
［α］CH2Cl2589nm = -18.3゜(c = 1.0; 25℃)
1H-NMR (CDCl3)：δ 8.03-8.01 (2H, dd, J = 1.8 Hz), 7.56-7.48  (3H, m), 7.37-7.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 6.71-6.75 (3H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.79-3.76 (1H, dd, J = 4.4 Hz), 3.62-3.58 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, t, J = 10 Hz), 3.38-3.33 (1H, m), 3.14-3.07 (3H, m), 2.97-2.92 (1H, dd, J = 6.1 Hz), 2.67-2.61 (1H, dd, J= 4.8 Hz), 2.46 (3H, s) 
【０６８７】
実施例279
【化５８６】
2005536494.tif 000618
題記化合物 (41 mg; 28.4%) を実施例21 パートE 化合物 (先の実施例化合物の合成と同様にして合成)から調製した。
[M + H]+ = 483.1 
［α］CH2Cl2589nm = 20゜, (c=1.0; 25℃)
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-8.00 (2H, dd, J = 1.8 Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 7.37-7.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 6.71-6.75 (3H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.79-3.76 (1H, dd, J = 4.4 Hz), 3.62-3.58 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, t, J = 10 Hz), 3.38-3.34 (1H, m), 3.14-3.04 (3H, m), 2.98-2.93 (1H, dd, J = 6.1 Hz), 2.62-2.56 (1H, dd, J= 4.8 Hz), 2.44(3H, s)
【０６８８】
実施例280
【化５８７】
2005536494.tif 000619
実施例21 パートE 化合物 (50 mg; 0.115 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-ピリミジン(21 mg; 0.115 mmol)およびEt3N (50 mg; 0.5 mmol)とトルエン(3 mL)の混合物を50℃で1時間、大気中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸/濃塩酸 (3:1溶液2 mL)に溶解し、80℃で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (60 mg; 90%) を白色固体として得た。
[M + H]+ = 553.3, 
［α］CH2Cl2589nm = -37.7゜; (c=1.25; 25℃) 
1H-NMR (CDCl3): δ 8.55 (1H, s), 8.01-7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53-7.46 (3H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 6.84-6.69 (4H, m), 4.17-4.27 (2H, t, J = 8 Hz), 3.98-4.08 (1H, m), 3.50-3.80 (3H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.03-3.13 (2H, t, J= 8 Hz), 2.77-2.96 (2H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.44 (3H, s)
【０６８９】
実施例281
【化５８８】
2005536494.tif 000620
【０６９０】
A.
【化５８９】
2005536494.tif 000621
実施例12 パートC化合物 (550 mg; 0.92 mmol)および10% Pd/C(30 mg)とMeOH (10 mL)との混合物をH2雰囲気下、RTで2時間撹拌した。この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒を濾別し(登録商標Celiteを使用)、濾液を減圧下で濃縮してパートA 化合物を粗生成物オイルとして得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。
【０６９１】
B.
【化５９０】
2005536494.tif 000622
未精製のパートA 化合物およびジ-tert-ブチルジカーボネート (300 mg; 1.3 mmol)と NaHCO3 飽和水溶液(5 mL) およびTHF (5 mL)混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAc およびH2O (それぞれ20 mL)に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (237 mg; 二工程収率52%)をオイルとして得た。
【０６９２】
C.
【化５９１】
2005536494.tif 000623
第１工程:ジアゾメタンの調製：
KOH 水溶液(40%水溶液; 2 mL)およびジエチルエーテル(5 mL)の溶液に1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン (176 mg; 1.2 mmol) を0℃でゆっくりと加え、反応液を0℃でさらに30分間撹拌した。水層を除いて、ジアゾメタンを含む上部の黄色有機層を固体KOH (1 g)上0℃で乾燥し、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【０６９３】
第二工程:ジアゾケトンの調製:
パートB 化合物 (237 mg; 0.48 mmol)をTHF (10 mL)および N-メチルモルホリン (61 mg; 0.6 mmol)に溶解し −20℃に冷却してクロロ蟻酸イソブチル (82 mg; 0.6 mmol)を5分間で加えた。反応液を−20℃でさらに30分間撹拌し、0℃でCH2N2 の溶液(第一工程)に加えた。0℃で30分間撹拌後反応液をRTで更に3時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を クロマトグラフ (SiO2、3:1=Hex:EtOAc)で精製しパートC化合物 (150 mg; 60%)をオイルとして得た。
【０６９４】
D.
【化５９２】
2005536494.tif 000624
パートC化合物 (150 mg; 0.29 mmol)を無水MeOH (1 mL)に溶解し、安息香酸銀 (15 mg; 0.065 mmol)をEt3N (0.7 mL)に溶解して加え、反応液をRTで30分間撹拌した。その後。EtOAc (10 mL)を加えて、溶液を1N 塩酸(5 mL)およびH2O (5 mL x 2)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO2、3:1(Hex:EtOAc)〕で精製し、パートD 化合物 (78 mg; 31%)をオイルとして得た。
【０６９５】
E.
【化５９３】
2005536494.tif 000625
パートD 化合物 (78 mg; 0.15 mmol)およびTFA (1 mL)をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様) で精製してパートE 化合物 (80 mg; 99%)を得た。
【０６９６】
F.
【化５９４】
2005536494.tif 000626
パートE 化合物 (10 mg; 0.018 mmol)およびDMAP (12 mg; 0.1 mmol)をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し0℃に冷却して、クロロ蟻酸エチル(4 μL; 0.032 mmol).を加えた。反応混合物をRTにまで加温しRTで3時間撹拌した。この時点でHPLCはすべての出発物質の消失を示した。SiO2を通しHex:EtOAc (3:1)で溶出して固体を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して Cartg (SiO2、Hex:EtOAc 3:1)とし、パートF 化合物を粗生成物オイルとして得た。
【０６９７】
G.
【化５９５】
2005536494.tif 000627
パートF 化合物を LiOH水溶液 (1 M水溶液1 mL)および THF (1 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。1M塩酸(2 mL ) で反応混合物を酸性化し、EtOAc (2 x 2 mL)で抽出した。有機層をH2O (2 x 2 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して、題記化合物 (7.4 mg; 85.9%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 479.2
【０６９８】
実施例282-288
適切なクロロ蟻酸エステルを用い、先の実施例と同様にして実施例282から288を調製した。
【表３１】
2005536494.tif 000628
【０６９９】
実施例289
【化５９６】
2005536494.tif 000629
【０７００】
A.
【化５９７】
2005536494.tif 000630
実施例36 パートB 化合物 (2 g; 2.77 mmol)、実施例1 パートB 化合物 (0.8 g; 3.0 mmol)およびTFA (1滴)と CH2Cl2 (10 mL)の混合物をRTで3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2; hex:EtOAc(1:1)〕で精製してパートC化合物 (1.66 g; 64%)をオイルとして得た。
【０７０１】
B.
【化５９８】
2005536494.tif 000631
パートA 化合物 (2.5 g; 5.05 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)に溶解し−78℃に冷却して、CH3CHClOCOCl (0.5 mL; 4.45 mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、RTにまで加温してRTで1時間撹拌した。この時点で HPLCはすべての出発物質の消失を示した。揮発成分を減圧下で除去し、MeOH (10 mL)を加えて溶液を RTで8時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、パートB 化合物を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０７０２】
C.
【化５９９】
2005536494.tif 000632
未精製のパートB 化合物およびジ-tert-ブチルジカーボネート (800 mg; 3.66 mmol)を NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)およびTHF (10 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。EtOAcおよびH2O (20 mL)に分配し、有機層を 減圧下で濃縮して残渣をクロマトグラフ〔SiO2; Hex:EtOAc(3:1)〕で精製してパートC化合物 (2.1 g; 二工程の収率82%)をオイルとして得た。
【０７０３】
D.
【化６００】
2005536494.tif 000633
パートC化合物 (373 mg; 0.74 mmol)を無水THF (3 mL)に溶解し-70℃に冷却して、 DIBALH (1Mヘキサン溶液1.5 mL; 1.5 mmol)を滴下した。反応液を-70℃で20分間撹拌し、RTに加温して RTで2時間撹拌した。再度、-70℃に冷却し、MeOH (1 mL)を滴下して反応を停止させた。混合物を RTまで加温しRochelleの塩(1M水溶液10 mL)を加えて 1時間撹拌を続けた。混合物をH2OおよびEt2O (それぞれ20 mL )に分配し、水層をEt2O (20 mL)で抽出した。有機層をあわせて乾燥し(Na2SO4)減圧下で濃縮してパートD 化合物を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０７０４】
E.
【化６０１】
2005536494.tif 000634
未精製のパートC化合物およびPh3P (232 mg; 0.89 mmol)をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し0℃に冷却して、CBr4 (294 mg; 0.89 mmol)を分割して加えた。反応液をRTに加温し、RTで2時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、3:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートE 化合物 (270 mg; 二工程の収率68%)をオイルとして得た。
【０７０５】
F.
【化６０２】
2005536494.tif 000635
パートE 化合物 (270 mg; 0.5 mmol)、(Ph3P)4Pd゜(58 mg; 0.05 mmol)およびKHCO3 (200 mg; 2.0 mmol)と無水MeOH (5 mL)の混合物をオートクレーブ中一酸化炭素で 100 psiに加圧した(容器をCOで3回フラッシュした)。反応混合物をRTで3時間撹拌し、その後 COを放出して混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣クロマトグラフ〔SiO2、3:1 (hex:EtOAc)〕で精製し、パートF 化合物 (150 mg; 56%)をオイルとして得た。
【０７０６】
G.
【化６０３】
2005536494.tif 000636
パートF 化合物 (150 mg; 0.29 mmol)および10% Pd/C(10 mg)とMeOH (5 mL)の懸濁液をH2 雰囲気下(風船)、RTで2時間撹拌した。触媒を濾別し（登録商標：Celite）、濾液を減圧下で濃縮し、パートG 化合物 (147 mg; 二工程の収率56%)をオイルとして得た。
【０７０７】
H.
【化６０４】
2005536494.tif 000637
【０７０８】
I.
【化６０５】
2005536494.tif 000638
パートG 化合物 (147 mg; 0.283 mmol)ラセミ体の二つのエナンチオマーを調製用HPLCにより分離した。条件は次の通り；ChiralPAK@AS 5 cm x 50 cm キラルカラム；流速 = 40 mL/min; イソクラチック条件= 93:7(イソプロパノール:ヘキサン)。分析用のキラルHPLCは、Daicel Chiralcel AS 4.6 x 250 mm カラム: 流速= 1.5 mL/min; イソクラチック条件= 80:20 (ヘキサン:iPrOH); 検出波長 = 220 nm。
パートG 化合物 (エナンチオマーI)(60 mg; 81.6%; 保持時間 = 4.64 min; ee >95%)をオイルとして得た。
パートH 化合物 (エナンチオマーII) (55 mg; 74.8%; 保持時間 = 6.29 min; ee >90%)をオイルとして得た。
【０７０９】
J.
【化６０６】
2005536494.tif 000639
パートH 化合物 (エナンチオマー I; 60 mg; 0.115 mmol)をTFA (0.5 mL)および CH2Cl2 (0.5 mL)に溶解し RTで2.5時間撹拌した。減圧下で濃縮し、パートJ 化合物をオイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した.
【０７１０】
K.
【化６０７】
2005536494.tif 000640
パートJ 化合物 (0.038 mmol)、DMAP (30 mg; 0.3 mmol)およびクロロ蟻酸n-プロピル(36 mg; 0.3 mmol)とCH2Cl2 (1 mL)の混合物をRTで1時間撹拌した。その後、SiO2カートリッジに付しEtOAc/Hexane (1:3)でフラッシュしてパートK 化合物を粗生成物として得た。
【０７１１】
L.
【化６０８】
2005536494.tif 000641
パートK 化合物 をLiOH水溶液 (1M水溶液1 mL)およびTHF (1 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。 h; TLCはこの時点で反応の完結を示した。1M塩酸(2 mL)で反応混合物を酸性化し、EtOAc (2 mL)で抽出した。有機層を H2O (2 x 2 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (28 mg; 95%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 493.2, 
［α］CH2Cl2589nm = 25.5; (c = 0.65; 25℃)
1H-NMR (CDCl3): δ 8.02-8.0 (2H, dd, J = 8 Hz), 7.6-7.46 (3H, m), 7.23-7.19 (1H, t, J = 12 Hz), 6.78-6.65 (3H, m), 4.3-4.07 (4H, m), 3.85-3.52 (4H, m), 3.20-3.1 (1H, m), 3.09-3.01( 2H, t, J = 6.2 Hz), 2.98-2.89 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.11 (1H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.74-1.62 (2H, m), 0.97-0.95 (3H, m)
【０７１２】
実施例290-292
クロロ蟻酸イソブチルを使用し実施例289と同様にして実施例289 パートJ 化合物から実施例290を調製した。
実施例2-3はそれぞれクロロ蟻酸n-プロピルおよびクロロ蟻酸イソブチルを使用し実施例289 パートH 化合物から実施例289を合成するのと同様にして、実施例289 パートI 化合物から調製した。 
【表３２】
2005536494.tif 000642
【０７１３】
実施例293
【化６０９】
2005536494.tif 000643
【０７１４】
A.
【化６１０】
2005536494.tif 000644
実施例2 パートB 化合物 (250 mg; 0.522 mmol)、ホスゲン(1M CH2Cl2溶液5 mL)および触媒量のDMFの混合物を封管中60℃で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、パートA 化合物を粗生成物として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。
【０７１５】
B.
【化６１１】
2005536494.tif 000645
パートA 化合物をCH2Cl2 (2 mL)に溶解し0℃に冷却して、ジアゾメタン (実施例281 パートCで調製)を加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、RTでさらに3時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフ (SiO2、Hex:EtOAc=3:1)で精製して、パートB 化合物 (180 mg; 57% for 2 steps) を黄色オイルとして得た。
【０７１６】
C.
【化６１２】
2005536494.tif 000646
パートB 化合物 (180 mg; 0.36 mmol)を無水 MeOH (4 mL)に溶解し、PhCO2Ag (146 mg; 0.7 mmol)をEt3N( 5 mL)に溶解して加えた。反応液をRTで30分間撹拌し、その後EtOAc (5 mL)および1N 塩酸(5 mL x 1)に分配した。有機層をH2O (5 mL x 2)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)減圧下で濃縮してパートC化合物を粗生成物として得た。
【０７１７】
D.
【化６１３】
2005536494.tif 000647
未精製のパートD 化合物を LiOH.H2O水溶液(1 M水溶液1 mL)および THF (2 mL)に溶解しRTで3時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。1M塩酸(2 mL)で反応混合物を酸性化し、EtOAc (2 mL)で抽出した。有機層を H2O (2 x 2 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を調製用HPLC(実施例1)で精製して題記化合物 (160 mg; 二工程の収率90%)を得た。
[M + H]+ = 493.2
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-8.0 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 6.76-6.70 (3H, m), 4,24-4.21 (2H, m), 4.12-4.07 ( 2H, q, J =7.0 Hz), 3.83-3.74 (1H, m), 3.53-3.41 (1H, m), 3.13-3.01 (4H, m), 2.83-2.77 (1H, m), 2.55-2.43 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.34-2.13 (3H, m), 1.27-1.19 (3H, m)
【０７１８】
実施例294
【化６１４】
2005536494.tif 000648
クロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを使用すること以外は実施例293の合成と同様にして、実施例3 化合物から題記化合物 (16 mg; 32%)を調製した。
[M + H]+ = 541.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-8.00 (2H, m), 7.56-7.49 (3H, m), 7.33-7.28 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 7.08-7.05 (2H, m), 6.75-6.71 (3H, m), 4,25-4.23 (2H, t, J = 5 Hz), 3.98-3.85 (1H, m), 3.70-3.58 (1H, m), 3.31-3.13 (2H, m), 3.11-3.09 (2H, t, J = 5 Hz), 2.86-2.80 (1H, m), 2.61-2.57 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.34-2.13 (3H, m) 
【０７１９】
実施例295
【化６１５】
2005536494.tif 000649
実施例293の合成と同様にして、実施例22 化合物から題記(15 mg; 三工程の総収率42% )を調製した。
[M + H]+ = 493.2; 
［α］CH2Cl2589nm = -16.1゜ (c=0.6; 25℃)
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-8.02 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 6.76-6.70 (3H, m), 4,25-4.22 (2H, t, J = 5.72 Hz), 4.13-4.08 (2H, m), 3.57-3.53 (1H, m), 3.33-3.09 (6H, m), 2.75-2.07 (8H, m), 1.25-1.22 (3H, m)
【０７２０】
実施例296
【化６１６】
2005536494.tif 000650
【０７２１】
A.
【化６１７】
2005536494.tif 000651
DL-ピログルタミン酸 (5 g; 0.039 mol)およびHClO4 (70% 溶液1.25 mL)を酢酸tert-ブチル (60 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。その後、NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)および氷中に注いでEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮してパートA 化合物(4.36 g; 60.3%)を白色の結晶として得た。
【０７２２】
B.
【化６１８】
2005536494.tif 000652
パートA 化合物 (4.36 g; 23.5 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (10.7 g; 50 mmol)および DMAP (6.1 g; 50 mmol)とMeCN (20 mL)の混合物をRTで18時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をクロマトグラフ (SiO2、Hex:EtOAc=1:1)で精製して、パートB 化合物 (6.6 g; 98.4%)をオイルとして得た。
【０７２３】
C.
【化６１９】
2005536494.tif 000653
3-ヒドロキシベンジルアルコール (2 gm; 16 mmol)、実施例23 パートA 化合物 (2.0 g; 7.11 mmol)のメシレート
【化６２０】
2005536494.tif 000654
およびK2CO3 (5.0 g; 36 mmol)とMeCN (100 mL)の混合物を80℃で10時間撹拌した。この時点でLC/MSは反応の完結を示した。反応液をRTに冷却し、固体を濾別し、濾液をEtOAc (100 mL)および 1M塩酸 (10 mL)に分配した。有機層を1M NaOH水溶液 (10 mL) 、次いでH2O (50 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、2:1=Hex:EtOAc)で精製して、パートC化合物 (2.15 g; 98%)を白色結晶として得た。
【０７２４】
D.
【化６２１】
2005536494.tif 000655
パートC化合物 (2.15 g; 6.95 mmol)およびPBr3 (1M CH2Cl2溶液10 mL)とCH2Cl2 (5 mL)の混合物をRTで0.5時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ (SiO2; Hex:EtOAc 3:1)で精製して、パートD 化合物 (2.0 g; 75%)を白色結晶として得た。
【０７２５】
E.
【化６２２】
2005536494.tif 000656
パートB 化合物 (200 mg; 0.7 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し−74℃に冷却して、LiN(TMS)2(1M THF溶液1.2 mL)を滴下した。反応液を−74℃で40分間撹拌し、その後パートD 化合物 (200 mg; 0.54 mmol)をTHF (5 mL)に溶解して−60℃で滴下した。反応液を−60℃で2時間撹拌し、それからNH4Cl飽和水溶液 (1 mL)を滴下して反応を停止した。混合物をRTまで加温し、EtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥して (Na2SO4)減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO2; Hex:EtAc 3:1)で精製して、目的とするシス異性体 (27 mg; 6.5%) パートE 化合物およびその他のトランス異性体パートF 化合物 (8.7 mg; 2.4%)をオイルとして得た。
【０７２６】
パートF 化合物:
【化６２３】
2005536494.tif 000657
パートG 化合物:
【化６２４】
2005536494.tif 000658
パートE 化合物 (シス異性体; 27 mg; 0.047 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し−74℃に冷却して、N2下でLiEt3BH (1M THF溶液0.06 mL)を加えた。反応液を−74℃で30分間撹拌してから、NaHCO3 飽和水溶液(1 mL)およびH2O2１滴を滴下して反応を停止させた。混合物をRTに戻し、EtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。この粗生成物とEt3SiH (1M THF溶液7.5μL; 0.06 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、-74℃に冷却してBF3.OEt2 (7.6 μL; 0.06 mmol)を加えた。反応液を-74℃で30分間撹拌し、さらにEt3SiH (7.5 μL)およびBF3-OEt2 (7.6 μL)を追加した。反応液をRTに加温し、RTでさらに30分間撹拌し、それから NaHCO3 飽和水溶液(1 mL)を滴下して反応を停止した。CH2Cl2 (2 x 10 mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4 上で乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、Hex:EtOAc=2:1)で精製して、パートG 化合物 (23 mg, 80%)を得た。
【０７２７】
H.
【化６２５】
2005536494.tif 000659
パートH 化合物および TFA (1 mL)をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。その後、揮発成分を減圧下で除去しパートH 化合物 (15 mg; 79%)を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０７２８】
I.
【化６２６】
2005536494.tif 000660
未精製のパートI 化合物、NaHCO3飽和水溶液 (2 mL)およびクロロ蟻酸フェニル (50 μL; 0.36 mmol)をTHF (2 mL)に溶解しRTで30分間撹拌した。EtOAcおよびH2O (それぞれ10 mL)に分配し、有機層を乾燥して (MgSO4)減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製し題記化合物 (19 mg; 76.7%)をオイルと咲いて得た。
[M + H]+=527.3
1H-NMR (CDCl3): δ 7.98-7.94 (2H, m), 7.49-7.10 (9H, m), 6.75-6.68 (3H, m), 4.54-4.20 (3H, m), 3.88-3.74 (1H, m), 3.57-3.42 (1H, m), 3.02-2.99 (2H, t, J =5 Hz), 2.83-2.74 (2H, m), 2.58-2.50 (1H, m), 2.40-2.33 (4H, m), 2.02-1.92 (1H, m)
【０７２９】
実施例297
【化６２７】
2005536494.tif 000661
このトランス異性体(6.6 mg; 83.5%)は、先のシス異性体の合成と同様にしてパートF 化合物から調製した。
[M + H]+=527.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-7.98 (2H, m), 7.56-7.47 (3H, m), 7.35-7.27 (2H, m), 7.22-7.05 (4H, m), 6.75-6.69 (3H, m), 4.61 ‐4.49 (1H, m), 4.23-4.20 ( 2H, t, J =8.0 Hz), 3.79-3.70 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.09-3.06 (2H, t, J = 8 Hz), 2.78-2.60 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.40-1.92 (2H, m)
【０７３０】
実施例298
【化６２８】
2005536494.tif 000662
【０７３１】
A.
【化６２９】
2005536494.tif 000663
N-ベンゾイル-L-チロシンエチルエステル (1.0 g; 3.19 mmol)、 5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール(650 mg; 3.19 mmol)およびシアノメチレン-トリ-n-ブチルホスホラン (1.15 g; 4.79 mmol)とトルエン (10 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、Hex:EtAc=2:1)で精製してパートA 化合物 (1.28 g; 81%)を黄色かかった結晶として得た。
【０７３２】
B.
【化６３０】
2005536494.tif 000664
パートA 化合物 (500 mg; 1.0 mmol)およびLiAlH4 (1M THF溶液2 mL )をTHF に溶解し50℃で1時間撹拌した。MeOH (1 mL)をゆっくりと加え、続いてRochelleの塩 (1 M水溶液5 mL)を加えた。混合物をRTで18時間撹拌し、濾過し、濾液をEt2O (20 mL)で希釈してH2O (3 x 30 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。減圧下で濃縮 してパートB 化合物 (394 mg; 89%)を白色固体として得た。
【０７３３】
C.
【化６３１】
2005536494.tif 000665
パートB 化合物 (300 mg; 0.68 mmol)、アクリロニトリル (4.3 mL)およびHOAc (41 μL)をEtOH (5 mL)に溶解し、75℃で30時間撹拌した。RTに冷却しEtOAc(20 mL)および NaOH水溶液(1M水溶液10 mL)に分配した。有機層をH2O (2 x 30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、2:1(Hex:EtOAc)〕で精製してパートC化合物 (180 mg; 89%)をオイルとして得た。
【０７３４】
D.
【化６３２】
2005536494.tif 000666
パートC化合物 (182 mg; 0.367 mmol)およびSOCl2 (0.25 mL; 3.4 mmol)とCHCl3 (5 mL)の混合物を30分間加熱環流した。RTにまで冷却しEt2O 100 mLを加えた。混合物を濾過して回収した固体を減圧下で乾燥し、パートD 化合物 (200 mg; 99%)を白色固体として得た。
【０７３５】
E.
【化６３３】
2005536494.tif 000667
パートD 化合物 (200 mg; 0.36 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し、RTでN2下 NaN(TMS)2 (1M THF溶液0.80 mL; 0.80 mmol)を滴下した。反応液をRTで1時間撹拌しそれからNH4Cl飽和水溶液(1 mL)を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAc (10 mL)で抽出し有機層を水洗し(2 x 10 mL)、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、2:1(Hex:EtOAc)〕で精製し、パートE 化合物 (21 mg; 24%)、加えてトランス異性体パートF 化合物 (21 mg; 24%)をオイルとして得た。
パートF 化合物:
【化６３４】
2005536494.tif 000668
【０７３６】
G.
【化６３５】
2005536494.tif 000669
パートE 化合物 (21 mg; 0.044 mmol)およびH2SO4-MeOH (10%溶液; 2 mL)の混合物を80℃で72時間撹拌した。RTに冷却し、混合物をEtOAcおよびH2O (それぞれ10 mL)に分配した。有機層をH2O (2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、1:1(Hex:EtOAc)〕で精製しパートG 化合物 (20 mg; 89%)をオイルとして得た。
【０７３７】
H.
【化６３６】
2005536494.tif 000670
パートF 化合物 (パートE 化合物からのパートG 化合物の合成と同様にして)から パートH 化合物 (20 mg; 89%)を調製しオイルとして得た。
パートG 化合物およびパートH 化合物の合成と同様にして、N-ベンゾイル-D-チロシンエチルエステルからパートI 化合物 (18 mg; 80%)およびパートJ 化合物 (19 mg; 82%)を調製した。
パートI 化合物: 
【化６３７】
2005536494.tif 000671
パートJ 化合物:
【化６３８】
2005536494.tif 000672
【０７３８】
K.
【化６３９】
2005536494.tif 000673
パートG 化合物 (20 mg; 0.039 mmol)およびCH3CHClOCOCl (5 μL; 0.05 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)に溶解しRTで18時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去しMeOH (2 mL)を加えて、溶液をRTで8時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を調製用HPLC〔YMC逆層ODS 30 x 250 mmカラム；流速 = 25 mL/min; 30:70(B:A)から100% Bへ30分間の連続グラディエント、その後100% Bで10分間それぞれ溶出、溶媒 A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して パートK 化合物 (16 mg; 80%)をTFA塩として得た。
【０７３９】
L.
【化６４０】
2005536494.tif 000674
パートK 化合物 (16 mg; 0.038 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-ピリミジン (10 mg; 0.04 mmol)およびEt3N (25 mg; 0.25 mmol)とトルエン(2 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌し、それからRTに冷却して減圧下で濃縮した。残渣をHOAc/濃塩酸 (3:1溶液5 mL)に溶解し75℃で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (5.4 mg; 30%)を白色固体として得た。
【０７４０】
[M + H]+= 553.2
1H-NMR (CDCl3): δ 8.50-8.49 (1H, d, J = 4 Hz), 7.91-7.90 (2H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 7.09-7.07 (2H, d, J = 8 Hz), 6.78-6.73 (3H, m), 4.28 (1H, s, broad), 4.15-4.13 ( 2H, t, J = 4 Hz), 4.00 (1H, s, br), 3.85 (1H, s, br), 3.28-3.26 (1H, d, J = 8 Hz), 3.07-3.05 (1H, m), 2.98-2.92 (2H, t, J = 4 Hz), 2.45 (1H, s, br), 2.32 (3H, s), 2.24-2.16 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm カラム)：流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 100:7(A:B), 溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA; 溶媒B IPA + 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間= 23 min; ee > 90%
【０７４１】
実施例299
【化６４１】
2005536494.tif 000675
【０７４２】
A.
【化６４２】
2005536494.tif 000676
実施例298 パートG 化合物から実施例298 パートK 化合物を調製したように、実施例298 パートH 化合物からパートA 化合物を調製した。
【０７４３】
B.
【化６４３】
2005536494.tif 000677
実施例298 パートK 化合物から実施例298化合物を調製したように、パートA 化合物から題記化合物 (6.9 mg; 三工程の総収率42%)を調製した。
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.61-8.60 (1H, d, J = 4 Hz), 8.03-8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.50 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88-6.87 (1H, m), 6.82-6.81 (2H, d, J = 8 Hz) 4.50 (1H, s, broad), 4.15-4.13 ( 2H, t, J =4.8 Hz), 3.82-3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.13-3.10 (4H, m), 2.61 (1H, s, broad), 2.48 (3H, s), 2.18-2.16 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mmカラム):  流速= 1 mL/min; イソクラティック条件 = 93:7(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 32 min; ee > 90%
【０７４４】
実施例300
【化６４４】
2005536494.tif 000678
【０７４５】
A.
【化６４５】
2005536494.tif 000679
実施例298 パートG 化合物から実施例298 パートK 化合物を調製した方法に従い、実施例298 パートI 化合物からパートA 化合物を調製した。
【０７４６】
B.
【化６４６】
2005536494.tif 000680
パートA 化合物から (実施例299 化合物の合成と同様にして)、題記化合物 (11.7 mg；三工程の総収率66%)を調製した。
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.57-8.56 (1H, d, J = 4 Hz), 7.99-7.97 (2H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.16-7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83-6.82 (3H, m), 4.35 (1H, s, broad), 4.23-4.20 ( 2H, t, J =8 Hz), 4.07 (1H, s, broad), 3.94 (1H, s, broad), 3.36-3.33 (1H, d, J = 8 Hz), 3.18-3.11 (1H, m), 3.02-3.00 (2H, m), 2.50 (1H, s, broad), 2.39 (3H, s), 2.30-2.20 (2H, m) 
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速= 1 mL/min; イソクラティック条件 = 90:10(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 13.45 min; ee > 90%
【０７４７】
実施例301
【化６４７】
2005536494.tif 000681
【０７４８】
A.
【化６４８】
2005536494.tif 000682
実施例298 パートG 化合物から実施例298 パートK 化合物を調製した方法に従って、実施例298 パートJ 化合物から パートA 化合物を調製した。
【０７４９】
B.
【化６４９】
2005536494.tif 000683
パートA 化合物から (実施例299の合成と同様にして)、題記化合物 (4.4 mg; 三工程の総収率50%)を調製した。
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.61-8.60 (1H, d, J = 4 Hz), 8.03-8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58-7.50 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88-6.87 (1H, m), 6.83-6.81 (2H, d, J = 8 Hz) 4.50 (1H, s, broad), 4.23-4.21 ( 2H, t, J =4.8 Hz), 3.82-3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.13-3.10 (4H, m), 2.61 (1H, s, broad), 2.47 (3H, s), 2.18-2.16 (2H, m)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mm カラム):  flow rate = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 93:7(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 39 min; ee > 90%
【０７５０】
実施例302
【化６５０】
2005536494.tif 000684
【０７５１】
A.
【化６５１】
2005536494.tif 000685
実施例298 パートG 化合物 (34 mg; 0.066 mmol)およびPd-黒 (20 mg)とHCO2H-MeOH (9:1溶液3 mL)の懸濁液をRTで1時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をEtOAc (5 mL)および1M NaOH水溶液 (2 mL)に分配し、有機層を水洗し、乾燥し(Na2SO4)減圧下で濃縮してパートA 化合物 (27 mg; 97.2%)をオイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
【０７５２】
B.
【化６５２】
2005536494.tif 000686
パートA 化合物 (18 mg; 0.042 mmol)、DMAP (12 mg; 0.1 mmol)およびクロロ蟻酸フェニル (15 μL; 0.12 mmol)とCH2Cl2 (1 mL)の混合物をRTで2時間撹拌した。1N 塩酸およびEtOAcに分配し、有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO4)減圧下で濃縮した。未精製残渣のカルバメートエステルおよびHOAc/濃塩酸 (4:1溶液5 mL)の混合物を80℃で18時間撹拌した。RTに冷却し、減圧下で濃縮して、混合物をEtOAcおよびH2O (それぞれ5 mL)に分配した。有機層を減圧下で濃縮し残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (11.6 mg; 71%)を白色固体として得た。
【０７５３】
[M + H]+ = 527.1
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99-7.97 (2H, m), 7.47-7.43 (3H, m), 7.40-7.3 (2H, m), 7.25-7.10 (5H, m), 6.82-6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 4.50-4.10 (3H, m), 4.05-3.90 (1H, m), 3.75-3.63 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.18-3.01 (3H, m), 2.74-2.50 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.26-2.10 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 12.39 min; ee > 90%
【０７５４】
実施例303
【化６５３】
2005536494.tif 000687
クロロ蟻酸フェニルに代えてクロロ蟻酸エチルを用いること以外は実施例302の合成と同様にして、実施例302 パートA 化合物から題記化合物 (12 mg; 78%)を調製した。
[M + H]+ = 479.2
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.45 (3H, m), 7.06 (2H, s), 6.80-6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.14 ( 4H, m), 4.01-3.79 (2H, m), 3.52-3.47 (1H, t, J = 8 Hz), 3.32-2.85 (4H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.23-1.89 (2H, m), 1.30-1.27 (3H, t, J = 8 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム):  流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 20.43 min; ee > 90%
【０７５５】
実施例304
【化６５４】
2005536494.tif 000688
実施例302 パートA 化合物からの実施例302の合成と同様にして、実施例299 パートA 化合物から題記化合物 (15.6 mg; 70%)を調製した。
[M + H]+ = 527.1
1H-NMR (CDCl3): δ 7.98-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.29 (5H, m), 7.23-7.02 (5H, m), 6.85-6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.45-4.20 (3H, m), 3.82-3.56 (2H, m), 3.08-2.85 (4H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.13-2.03 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm column):  流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 =18.18 min; ee > 90%
【０７５６】
実施例305
【化６５５】
2005536494.tif 000689
【０７５７】
A.
【化６５６】
2005536494.tif 000690
実施例298 パートG 化合物からの実施例302 パートA 化合物の合成と同様にして、実施例298 パートH 化合物からパートA 化合物 (37 mg; 90%)を調製した。
【０７５８】
B.
【化６５７】
2005536494.tif 000691
実施例302 パートA 化合物からの実施例303の合成と同様にして、題記化合物 (16 mg; 79%)を調製した。
[M + H]+ = 479.2
1H-NMR (CDCl3): δ 8.00-7.97 (2H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.05 (2H, s), 6.81-6.79 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.11 (5H, m), 3.65-3.48 (2H, m), 3.06-2.51 (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, m), 1.29-1.26 (3H, t, J = 4 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム):  流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒 A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むIPA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 27.23 min; ee > 90%
【０７５９】
実施例306
【化６５８】
2005536494.tif 000692
【０７６０】
A.
【化６５９】
2005536494.tif 000693
実施例パートA 化合物と同様にして、実施例298 パートI 化合物からパートA 化合物 (39 mg; 97%)を調製した。
【０７６１】
B.
【化６６０】
2005536494.tif 000694
実施例302 パートA 化合物からの実施例302の合成と同じ方法により、パートA 化合物から題記化合物(12 mg; 47%)を調製した。
[M + H]+ = 527.1
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99-7.97 (2H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.23-7.00 (5H, m), 6.87-6.72 (2H, d, J = 8 Hz), 4.50-4.10 (3H, m), 4.05-3.90 (1H, m), 3.75-3.63 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.18-3.01 (3H, m), 2.74-2.50 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.26-2.10 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm カラム):  流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = ヘキサン＋0.1% TFA; 溶媒B = iPrOH＋0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 17.3 min; ee > 90%
【０７６２】
実施例307
【化６６１】
2005536494.tif 000695
クロロ蟻酸フェニルに代えてクロロ蟻酸エチルを用いること以外は実施例306と同様にして、実施例306 パートA 化合物から題記化合物 (14 mg; 64%)を調製した。
[M + H]+ = 479.2
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.45 (3H, m), 7.06 (2H, s), 6.80-6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.14 ( 4H, m), 4.01-3.79 (2H, m), 3.52-3.47 (1H, t, J = 8 Hz), 3.32-2.85 (4H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.23-1.89 (2H, m), 1.30-1.27 (3H, t, J = 8 Hz)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム):  流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10 A:B、溶媒A = HEX ＋0.1% TFA、溶媒B = IPA＋ 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間 = 29.29 min; ee > 90%
【０７６３】
実施例308
【化６６２】
2005536494.tif 000696
【０７６４】
A.
【化６６３】
2005536494.tif 000697
実施例302 パートA 化合物の合成と同一の方法により、実施例298 パートJ 化合物からパートA 化合物 (48 mg; 90%)を調製した。
【０７６５】
B.
【化６６４】
2005536494.tif 000698
実施例302 パートA 化合物からの実施例302の合成と同じ方法により、パートA 化合物から題記化合物 (26 mg; 86%)を調製した。
[M + H]+ = 527.1
1H-NMR (CDCl3): δ 7.98-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.29 (5H, m), 7.23-7.02 (5H, m), 6.85-6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.45-4.20 (3H, m), 3.84-3.54 (2H, m), 3.13-2.85 (4H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.13-2.03 (2H, m)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm column):  流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15 (A:B)、溶媒A = HEX ＋0.1% TFA、溶媒B = IPA ＋ 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間 = 21 min; ee > 90%
【０７６６】
実施例309
【化６６５】
2005536494.tif 000699
クロロ蟻酸フェニルに代えてクロロ蟻酸エチルを用いること以外は実施例302と同様にして、実施例308 パートA 化合物から題記化合物 (18.4 mg; 67%)を調製した。
[M + H]+ = 479.2
1HNMR (CDCl3): δ 8.00-7.97 (2H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.05 (2H, s), 6.81-6.79 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.11 (5H, m), 3.65-3.48 (2H, m), 3.06-2.86 (4H, m), 2.51-2.69 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, m), 1.29-1.26 (3H, t, J = 4 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒A = HEX ＋ 0.1% TFA、溶媒B = IPA ＋ 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 29.50 min; ee > 90%
【０７６７】
実施例310
【化６６６】
2005536494.tif 000700
【０７６８】
A.
【化６６７】
2005536494.tif 000701
テトラヒドロピリジン-3-カルボメトキシトリフレート(0.58 g; 1.3 mmol)
【化６６８】
2005536494.tif 000702
(Astles, P. C., et. al., PCT国際出願(2001), WO 01/90101の方法に従って調製した)、3-ヒドロキシ-フェニルボロン酸(0.24 g;1.7 mmol)、(Ph3P)4Pd゜(0.41g; 0.35 mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(0.57g; 1.7 mmol)とジオキサン(10 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。RTに冷却し減圧下で濃縮して、残渣をEtOAcおよび食塩水に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO2、9:1(hex:EtOAc)〕で精製して、パートA 化合物 (0.35 g; 70%)を得た。
【０７６９】
B.
【化６６９】
2005536494.tif 000703
パートA 化合物 (0.2 g 0.57 mmol)、実施例23 パートA 化合物 (0.19 g;0.69 mmol)およびK2CO3 (0.095 g; 0.69 mmol)とMeCN (10 mL)の混合物を80℃で8時間撹拌した。RTに冷却し減圧下で濃縮して、残渣をEtOAcおよび食塩水に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して残渣をクロマトグラフ (SiO2; 4:1 hex:EtOAc)で精製し、パートB 化合物 (0.15 g; 50%)をオイルとして得た。
【０７７０】
C.
【化６７０】
2005536494.tif 000704
パートB 化合物 (0.1 g; 0.28 mmol)および1N KOH水溶液(2 mL)をMeOH (5 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。それから減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸で中和しEtOAc (3x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し (Na2SO4)減圧下に濃縮して題記化合物を得た。
[M + H]+ = 553.2
【０７７１】
実施例311
【化６７１】
2005536494.tif 000705
【０７７２】
A.
【化６７２】
2005536494.tif 000706
3-(3-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル (3.12 g; 17.3 mmol)、実施例23 パートA 化合物 (4.86 g; 17.3 mmol)
【化６７３】
2005536494.tif 000707
およびK2CO3 (4.9 g; 36 mmol)とMeCN (100 mL)の混合物を油浴中90℃で終夜加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をH2OおよびEtOAcに分配した。水層をEtOAc (2x)で抽出し、有機層を合一して乾燥し (MgSO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、目的物と未反応フェノールの混合物を得た。これを2N NaOH水溶液で繰り返し洗浄しパートA 化合物 (4.0 g; 63%)を黄白色固体として得た。
[M + H]+ = 366.3
【０７７３】
B.
【化６７４】
2005536494.tif 000708
パートA 化合物 (2.02 g; 5.55 mmol)を無水THF (30 mL)に溶解し0℃に冷却して固体のLiAlH4 (290 mg; 7.63 mmol)を注意しながら少しずつ加えた。反応液をRTに加温し、RTで終夜撹拌した。過剰の1N 塩酸 (30 mL)を注意しながら加えて反応を停止させ、混合物をEtOAc (2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮し、パートB 化合物 (1.90 g; 未精製100% )を得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。
[M + H]+ = 324.4
【０７７４】
C.
【化６７５】
2005536494.tif 000709
Dess-Martin ペリオジナン (3.6 g; 8.5 mmol)をCH2Cl2 (50 mL)に懸濁し、RTでパートB 化合物 (1.90 g; 5.64 mmol)を CH2Clに溶解して滴下した。反応液をRTで4.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO2、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製し、パートC化合物 (1.70 g; 90%)を無色のオイルとして得た。 
【０７７５】
Ｅ.
【化６７６】
2005536494.tif 000710
参照：Sano, S.; Yokoyama, K.; Fukushima, M.; Yagi, T.; Nagao, Y. Chem. Commun. 1997, 6, 559-560
NaH (60%混合物 65 mg; 1.63 mmol)を無水のTHF (10 mL)に懸濁し−78℃に冷却して、N2下に(CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3 (380 μL; 1.79 mmol)を滴下した。反応液を−78℃で10分間撹拌し、それからパートC化合物 (343 mg; 1.02 mmol)をTHF (5 mL)に溶解して5分間で滴下した。反応液を−78℃で6時間撹拌し(この時点ではかなりのパートC化合物が残存)、ゆっくりとRTにまで加温してRTで終夜撹拌した。過剰のNH4Cl飽和水溶液を加えてから混合物を EtOAc (3x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製して、Z-異性体 パートD 化合物 (199 mg; 50%)、およびE-異性体 パートE 化合物 (86 mg; 22%)をそれぞれ無色のオイルとして得た。
パートD 化合物 (Z-異性体)データ:
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.27 (s, 3H), 2.62 (t. J = 7.7 Hz, 2H), 2.83-2.90 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.69 (dt, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 6.6-6.72 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.9, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H).
【０７７６】
E.
【化６７７】
2005536494.tif 000711
パートE 化合物 (E-isomer) データ:
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.64 (t. J = 7.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 15.8, 1.8 Hz, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 6.90 (dt, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.9, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H).
【０７７７】
F.
【化６７８】
2005536494.tif 000712
パートD 化合物 (126 mg; 0.32 mmol)をトルエン(4 mL)に溶解し、実施例1 パートB 化合物 (192 mg; 1.23 mmol)次いでTFA (4 drops)を連続して加えた。反応液をRTで2時間撹拌し、それから実施例1 パートB 化合物 (100 mg)を加えた。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hex から100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製してパートF 化合物(189 mg;未反応の実施例1 パートB 化合物を含む; 100%) を無色のオイルとして得た。
【０７７８】
G.
【化６７９】
2005536494.tif 000713
パートF 化合物 (24 mg; 0.046 mmol)と in 20% 塩酸(0.25 mL)およびHOAc (0.75 mL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。その後、揮発成分を減圧下に除去し、残渣を調製用HPLC(YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、実施例1に従い、50:50(A:B)から100% B へ10分間の連続グラディエント)で精製し、ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (7 mg; 25%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 511.6
【０７７９】
実施例312
【化６８０】
2005536494.tif 000714
【０７８０】
A.
【化６８１】
2005536494.tif 000715
実施例311 パートE 化合物 (70 mg, 0.179 mmol)をトルエン(3 mL)に溶解し、実施例1 パートB 化合物 (0.4 g, 1.68 mmol)、続いて TFA (2滴)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣をクロマトグラフ (SiO2; 100% hexから100% EtOAcへ)で精製し、パートA 化合物 (34 mg, 36%)を無色のオイルとして得た。
[M + H]+ = 525.5
【０７８１】
B.
【化６８２】
2005536494.tif 000716
パートA 化合物 (34 mg, 0.065 mmol)を20% 塩酸/HOAc (1:3溶液1 mL)に溶解し、80℃で3時間加熱した。RTに冷却して減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC(YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、実施例1の精製法に従い 70:30(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント)で精製した。ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (12.8 mg, 32%)を 白色固体として得た。
[M + H]+ = 511.6
【０７８２】
実施例313
【化６８３】
2005536494.tif 000717
【０７８３】
A.
【化６８４】
2005536494.tif 000718
実施例311 パートF 化合物 (5.1 g, 9.7 mmol)と30% HCOOH-MeOH (50 mL)および Pd 黒 (1 g) の混合物をRTで16時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して残渣をEtOAcおよび NaHCO3飽和水溶液に分配した。水層をEtOAc (x 2)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下に濃縮し、パートA 化合物 (4.3 g; 9.9 mmol; 100%)を無色のオイルとして得た。
【０７８４】
B.
【化６８５】
2005536494.tif 000719
調製用HPLC〔Chiralpak AD キラルカラム, 5 cm x 50 cm, 20μ; イソクラティック 20% EtOH-MeOH(1:1) + 85% ヘプタン、流速 = 45 mL/min〕により、パートA 化合物 (ラセミ体)を二つのエナンチオマーに分離してパートB 化合物 (1.8 g; 先に溶出するエナンチオマー) および パートC化合物 (2.0 g; 遅れて溶出するエナンチオマー)を無色のオイルとして得た。立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。
【０７８５】
C.
【化６８６】
2005536494.tif 000720
【０７８６】
D.
【化６８７】
2005536494.tif 000721
パートB 化合物 (20 mg, 0.046 mmol), 2-クロロ-4-トルフルオロメチルピリミジン(24 mg, 0.131 mmol)およびiPr2NEt (26 μ, 0.15 mmol)とトルエン0.5 mLの混合物をRTで1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC〔YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、実施例1の方法に従い20:80(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント〕で精製し、パートD 化合物 (22 mg; 82%)を無色のオイルとして得た。パートD 化合物における立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。
[M + H]+ = 581.4
【０７８７】
E.
【化６８８】
2005536494.tif 000722
パートD 化合物 (22 mg, 0.038 mmol)を20% 塩酸/HOAc (1:3溶液; 1 mL)に溶解し、70℃で19時間加熱した。減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC〔Phenomenex LUNA 5μ C18(2) 21.2 x 100 mm 逆層カラム、実施例1の一般法に従い20:80(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント〕で精製して、題記化合物 (13.5 mg, 63%)を無色オイルとして得た。
[M + H]+ = 567.4
【０７８８】
実施例314
【化６８９】
2005536494.tif 000723
実施例318の合成に従い、クロロ蟻酸フェニルと実施例313 パートA 化合物 (ラセミ体)を用いて、題記化合物 (ラセミ体)を調製した。
[M + H]+ = 541.5
【０７８９】
実施例315
【化６９０】
2005536494.tif 000724
実施例318の合成に従い、クロロ蟻酸エチルと実施例313 パートA 化合物 (ラセミ体)を用いて、題記化合物 (ラセミ体)を調製した。
[M + H]+ = 493.5
【０７９０】
実施例316
【化６９１】
2005536494.tif 000725
実施例313 パートB 化合物 (キラル体)を用いて、実施例315と同様にして、題記化合物を調製した。
[M + H]+ = 493.3
【０７９１】
実施例317
【化６９２】
2005536494.tif 000726
実施例313 パートC化合物およびクロロ蟻酸エチルを用いて、実施例316と同様にして、題記化合物を調製した。
[M + H]+ = 493.3
【０７９２】
実施例318
【化６９３】
2005536494.tif 000727
【０７９３】
A.
【化６９４】
2005536494.tif 000728
実施例313 パートB 化合物 (120 mg, 0.286 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、Et3N (80 μL, 0.575 mmol)、続いてクロロ蟻酸フェニル (50 μL, 0.4 mmol)をRTで加えた。反応液をRT で3時間撹拌し、CH2Cl2(25 mL)および1N 塩酸(20 mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートA 化合物 (144 mg, 91%)を無色のオイルとして得た。
【０７９４】
B.
【化６９５】
2005536494.tif 000729
パートA 化合物 (144 mg, 0.26 mmol)を20% 塩酸/HOAc (1:3溶液3 mL)に溶解し、70℃で19時間加熱した。RTに冷却して、減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC〔YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、実施例1の一般法に従い、20:80(A:B)から100%Bへ10分間の連続グラディエント〕で精製して、題記化合物 (135 mg, 96%)を黄白色固体として得た。立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。
[M + H]+ = 541.38
【０７９５】
実施例319
【化６９６】
2005536494.tif 000730
実施例313 パートC化合物とクロロ蟻酸フェニルを用いて、実施例318の合成と同様にして題記化合物を調製した。立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。
【０７９６】
実施例320-330
シス実施例313 パートA 化合物（ラセミ体）と適切なクロロ蟻酸エステルを用い、実施例318の調製と同様にして、本発明の実施例320-330を調製した。
【表３３】
2005536494.tif 000731
【０７９７】
【表３４】
2005536494.tif 000732
【０７９８】
実施例331
【化６９７】
2005536494.tif 000733
【０７９９】
A.
【化６９８】
2005536494.tif 000734
実施例312パートA化合物(240 mg, 0.46 mmol)およびPd黒(235 mg)と30% HCOOH-MeOH (5 mL)の混合物を室温で3.5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮してEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分配した。水層をEtOAc (x 2)で抽出し、有機抽出層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮してパートA化合物(220 mg; 100%, 純度約92%)を無色のオイルとして得た。
【０８００】
B.
【化６９９】
2005536494.tif 000735
実施例318パートB化合物と同様にして、未精製のパートA化合物(24 mg, 0.05 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)中でクロロ蟻酸イソプロピル(60 μL; 0.06 mmol)およびEt3N (40 μL, 0.287 mmol)と反応させ、パートB化合物をオイルとして得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。
【０８０１】
C.
【化７００】
2005536494.tif 000736
実施例318パートB化合物と同様にして、パートB化合物を酸に加水分解して題記化合物(3.6 mg; 三工程の収率14%)を無色のオイルとして得た。
【０８０２】
実施例332-339
実施例331の合成と同様にして（実施例331パートAと適切なクロロ蟻酸エステルを用いて）、本発明の実施例332-339をライブラリーの一部として調製した。
【表３５】
2005536494.tif 000737
【０８０３】
実施例340
【化７０１】
2005536494.tif 000738
【０８０４】
A.
【化７０２】
2005536494.tif 000739
４−ヒドロキシフェニルプロパンエチルエステル (1.8 g; 9.28 mmol)、実施例 23 パートA の化合物 (2.63 g; 9.36 mmol)
【化７０３】
2005536494.tif 000740
及びK2CO3 (2.65 g; 19.2 mmol)のMeCN (50 mL)中での混合物を油浴中90℃で一昼夜加熱した。揮発物を真空で除去し残渣をH2OとEtOAc間で分配した。水性層をEtOAcで２回抽出し、有機抽出層をあわせてMgSO4 上で乾燥し真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ(SiO2; 100% hex から100% EtOAcへの連続グラディエント) パートA 化合物(1.9 g, 54%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 380.3
【０８０５】
B.
【化７０４】
2005536494.tif 000741
パートA 化合物 (1.87 g; 5 mmol)の無水THF (30 mL)溶液に0℃ で固体LiAlH4 (295 mg; 7.6 mmol)を注意深く徐々に添加した。反応混合物を室温にまで加温し、室温で一昼夜撹拌し、次いで、過剰の1N HCで注意深く反応を停止した。この混合物を EtOAcで２回抽出した。有機抽出層を合わせ塩水で洗浄、Na2SO4 で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ (SiO2; 100% hex から100% EtOAcでの連続グラデュエント) 粗パートB 化合物 (1.49 g; 88%)を黄金色油として得た。
【０８０６】
C.
【化７０５】
2005536494.tif 000742
室温のCH2Cl2 (30 mL)中のDess-Matinペリオディナン(2.1 g; 4.95 mmol)に パートB 化合物(1.49 g; 4.42 mmol)のCH2Cl2 (30 mL)溶液を５分間かけて滴下した。反応体を室温で１時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフし (SiO2; 100% hex から100% EtOAcで連続グラディエント)パートC 化合物 (1.41 g; 95%)を無色固体として得た。
【０８０７】
D.
【化７０６】
2005536494.tif 000743
無水THF (40 mL)中−78℃ NaH (340 mg の 60% 混合物; 8.5 mmol)懸濁液に窒素気流下 (CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3 (2.2 mL; 10.41 mmol)を滴下した。この溶液を−78℃で10分間撹拌し、次いで パートC 化合物 (1.41 g; 4.21 mmol)の THF (10 mL)溶液を５分掛けて滴下した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、室温で一昼夜撹拌した。NH4Clを加え、混合物をEtOAcで三回抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4 で乾燥、真空で濃縮して、残渣をクロマトグラフィーにかけパート D 化合物のZ異性体 (1.16 g; 70.2%)を無色油としてまた パートE 化合物のＥ異性体 (209 mg; 12.7%)を無色固体として得た。
LC-MS for パート D: [M + H]+ = 392.3; 
TLC: Rf (7:3 hex: EtOAc) = 0.43 (パート D 化合物, Z-異性体).
【０８０８】
E.
【化７０７】
2005536494.tif 000744
TLC: Rf (7:3 hex: EtOAc) = 0.36 (パート E 化合物, E-異性体)
【０８０９】
F.
【化７０８】
2005536494.tif 000745
パート D 化合物 (1.04 g, 2.66 mmol)のトルエン溶液(10 mL)に実施例 1 パート B 化合物 (1.0 gm, 4.2 mmol)を加え次いで TFA (5 滴)を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮しクロマトグラフィーにかけ(SiO2、100% hex から100% EtOAcへの連続グラディエント）パート F 化合物 (1.26 g, 91%) を無色油として得た。
[M + H]+ = 525.4
【０８１０】
G.
【化７０９】
2005536494.tif 000746
パート G 化合物 (トランス異性体)をパート E 化合物 (E-アルケン)から定量的収率で製造した (パート F 化合物と同様に)。 
【０８１１】
H.
【化７１０】
2005536494.tif 000747
パート F 化合物 (11.8 mg, 0.023 mmol)の20% HCl:HOAc溶液 (1 mL of a 1:3 溶液) を75℃で 3.5時間加熱し次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにかけ(Phenomenex LUNA 5μ C18(2) 21.2 x 100 mm 逆層カラム, 30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、実施例 1の一般的手順による)表題の化合物(10.7 mg, 93%)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 511.4
【０８１２】
実施例341
【化７１１】
2005536494.tif 000748
表題化合物をE-アルケニルエステル、実施例 340 パート G 化合物から製造した (実施例 340と同一の合成工程を使用した)。
[M + H]+ = 511.4
【０８１３】
実施例342
【化７１２】
2005536494.tif 000749
【０８１４】
A.
【化７１３】
2005536494.tif 000750
実施例 340 パート F 化合物 (1.24 g, 2.36 mmol)とPd黒(164 mg)の30% HCOOH-MeOH (12 mL)溶液との混合物を室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去した；濾液を真空で濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液間で分配した。水性層をEtOAcで二回抽出し有機抽出層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥、真空で濃縮して パート A 化合物 (983 mg; 2.26 mmol, 96%)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 435.4
【０８１５】
B.
【化７１４】
2005536494.tif 000751
パート A 化合物 (20 mg, 0.11 mmol)のCH2Cl2 (0.5 mL)溶液にEt3N (25 μL, 0.18 mmol)とエチルクロロフォーメート(20 μL, 0.21 mmol)を添加し混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し残渣をプレパラティブHPLC (Phenomenex LUNA 5μ C18(2) 21.2 x 100 mm 逆層カラム、20:80(A:B)から 100% Bへ10分間の連続グラディエント； 実施例 1記載の一般的手法による)で精製した。
[M + H]+ = 507.3
【０８１６】
C.
【化７１５】
2005536494.tif 000752
パート B 化合物の20% HCl:HOAc (1 mL of a 1:3 溶液)溶液を75℃で一昼夜加熱し、次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣プレパラティブHPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム逆層カラム、20:80(A:B)から 100% Bへ10分間の連続グラディエント；実施例 1の手法に従う)にかけ表題化合物を得た(14.6 mg; 64% ２工程)。
[M + H]+ = 493.5
【０８１７】
実施例343-345
本発明の実施例343-345は実施例 342の合成のために記述されている一般的な工程に従って製造された (実施例 342 パート A 化合物と好適なクロロフォーメートを使用)。
【表３６】
2005536494.tif 000753
【０８１８】
実施例346
【化７１６】
2005536494.tif 000754
【０８１９】
A.
【化７１７】
2005536494.tif 000755
実施例 340 パート G 化合物のPd黒-で触媒化する加水素分解とそれに続く実施例 342 パート A類似の方法によりパート A 化合物を得た。
【０８２０】
B.
【化７１８】
2005536494.tif 000756
表題の化合物がパート A 化合物から実施例 342に記載の方法によって製造された。
[M + H]+ = 493.4
【０８２１】
実施例347
【化７１９】
2005536494.tif 000757
実施例 346 パート A 化合物から実施例 346の製造と類似の方法で、エチルクロロフォーメートを使用して、表題化合物が製造された。 
[M + H]+ = 541.4
【０８２２】
実施例348(エナンチオマー1）
【化７２０】
2005536494.tif 000758
【０８２３】
A.
【化７２１】
2005536494.tif 000759
ラセミ体である実施例 342 パート A 化合物 (800 mg)の二種のエナンチオマーをプレパラティブHPLCで分離して（Chiralpak AD キラルカラム; 5 cm x 50 cm, 20 μ; イソクラティック 15% EtOH-MeOH (1:1) + 85% ヘプタン+ 0.1% Et2NH)パート A 化合物(284 mg;先に流出するエナンチオマー）及びパート B 化合物 (232 mg;後から流出するエナンチオマー)を得、又同時に71 mg の混合体画分を無色の油として得た。二種のエナンチオマーにおける立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。
【０８２４】
B.
【化７２２】
2005536494.tif 000760
【０８２５】
C.
【化７２３】
2005536494.tif 000761
実施例 348は実施例 342に従ってエチルクロロフォーメートとパート A 化合物から製造された。
[M + H]+ = 493.3
【０８２６】
実施例349（エナンチオマー２）
【化７２４】
2005536494.tif 000762
表題化合物が実施例 342の方法に従って、エチルクロロフォーメート及びパート B 化合物から製造された。
[M + H]+ = 493.3
【０８２７】
実施例350
【化７２５】
2005536494.tif 000763
【０８２８】
A.
【化７２６】
2005536494.tif 000764
実施例 342 パート A 化合物 (20 mg, 0.046 mmol)溶液、2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン(30 mg, 0.166 mmol)及びiPr2NEt (26 μL, 0.15 mmol)のCH2Cl2 (0.5 mL) 溶液からなる溶液を室温で一昼夜撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (Phenomenex LUNA 5μ C18(2) 21.2 x 100 mm 逆層カラム、20:80(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、実施例 1記載の一般的方法による)で精製してパート A 化合物を無色の油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]+ = 581.4
【０８２９】
B.
【化７２７】
2005536494.tif 000765
パート A 化合物の20% HCl:HOAc溶液 (1 mL of a 1:3 溶液)を75℃で１９時間加熱し次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣 をプレパラティブHPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、20:80(A:B) から 100% Bへ10分間の連続グラディエント； 実施例 1に記載の方法による)で精製し表題化合物(5.2 mg, 20% ２工程)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 567.4
【０８３０】
実施例351
【化７２８】
2005536494.tif 000766
表題化合物を実施例 174 パート A 化合物を用いて実施例 350に記載の合成方法に倣って製造した。
[M + H]+ = 513.5
【０８３１】
実施例352
【化７２９】
2005536494.tif 000767
【０８３２】
A.
【化７３０】
2005536494.tif 000768
3-(3-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル (3.2 g, 17.83 mmol)、K2CO3 (4.9 g, 35.5 mmol)、実施例 89 パートB 化合物 (3.72 g, 17.93 mmol)の CH3CN (50 mL)溶液の混合物を80℃で16 時間加熱し室温に冷却して濾過した。濾液を 真空で濃縮し、EtOAc とH2Oの間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し有機抽出層を集めて塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥、濾過そして真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% から 100% EtOAcへの連続グラディエント)してパートA 化合物 (4.26 g, 68%)を黄金色油として得た。
[M + H]+ = 352.3
【０８３３】
B.
【化７３１】
2005536494.tif 000769
パートB 化合物 (4.3 g, 12.1 mmol)のTHF (50 mL)溶液に0℃でLiAlH4 (600 mg, 15.8 mmol)を添加し反応させ室温まで加温し、次いで室温で16時間撹拌した。 混合物を 1N HCl水溶液で注意深く中和し、EtOAc で２回抽出、塩水で洗浄そして(Na2SO4)で乾燥し、真空で濃縮した。 残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から100% EtOAcへ連続グラディエント)してパート B 化合物 (3.3 gm, 84%)を無色固体として得た。
[M + H]+ = 324.4
【０８３４】
C.
【化７３２】
2005536494.tif 000770
Dess-Martin試薬(5.0 g, 11.8 mmol)のCH2Cl2 (25 mL)分散液にパート B 化合物 (3.3 g, 10.2 mmol)のCH2Cl2 (35 mL)溶液を室温で滴下し得られた混合物 を室温で１時間撹拌した。混合物を次いで真空で濃縮し残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 100% EtOAc)にかけパートC 化合物 (2.69 g, 82%)を黄金色油として得た。
【０８３５】
D.
【化７３３】
2005536494.tif 000771
NaH (60% の油 670 mg中への分散液,16.75 mmol)のTHF (100 mL)懸濁液を室温で15分撹拌し−78℃まで冷却した。[Bis-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フォスフォリル]-酢酸メチルエステル (4.5 mL, 21.3 mmol)を加え、混合物を−78℃で２０分撹拌した。パートC 化合物 (2.69 gm, 8.38 mmol)のTHF (20 mL)溶液を−78℃の反応体に滴下した。反応を室温で行い、室温で16時間撹拌し次いでNH4Cl水溶液で反応を停止させた。水性層をEtOAcで２回抽出し、集められた有機抽出層を塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥して真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 100% EtOAcへの連続グラディエント; 3 times)にかけパートD 化合物 (Z-アルケン; 2.22 g, 70%)及びパートE 化合物 (E-アルケン; 0.346 g, 11%)を得た。
【０８３６】
E.
【化７３４】
2005536494.tif 000772
【０８３７】
F.
【化７３５】
2005536494.tif 000773
パートD 化合物 (2.22 g, 5.88 mmol)のトルエン(20 mL)溶液に 実施例 1 パートB 化合物 (2.14 gm, 9 mmol)を添加し次いでTFA (5 滴)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100%hex から 100% EtOAc)にかけ パートF 化合物 (3.0 g, 100%)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 511.6
【０８３８】
G.
【化７３６】
2005536494.tif 000774
パートF 化合物 (51 mg, 0.1 mmol)の20% HCl:HOAc (3 mL of a 1:3 溶液)溶液を70oCに５時間加熱し、次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、70:30(A:B) から 100% Bへ10分間の連続グラディエント、実施例 1の一般的手法による)で精製し表題化合物 (0.8 mg, 1.6%)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 497.4
【０８３９】
実施例353
【化７３７】
2005536494.tif 000775
【０８４０】
A.
【化７３８】
2005536494.tif 000776
実施例 352 パートE 化合物 (346 mg, 0.92 mmol)のトルエン(5 mL)溶液に実施例 1 パート化合物 (387 mg, 1.63 mmol)、次いでTFA (5 滴)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 100% EtOAc)にかけパートA 化合物 (414 mg, 88%)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 511.6
【０８４１】
B.
【化７３９】
2005536494.tif 000777
パートA 化合物 (16 mg, 0.03 mmol)の20% HCl:HOAc (2 mL of a 1:3 溶液)溶液を70oCで５時間加熱し次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、70:30(A:B) から 100% Bへ10分間の連続グラディエント、 実施例 1の一般的手法による)で精製した表題化合物 (1.5 mg, 10%)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 497.4
【０８４２】
実施例354
【化７４０】
2005536494.tif 000778
【０８４３】
A.
【化７４１】
2005536494.tif 000779
実施例 352 パートF 化合物 (514 mg, 1 mmol)とPd黒(392 mg)の30% HCO2H-MeOH (5 mL) 溶液の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し真空で濃縮しEtOAcと飽和 NaHCO3.水溶液との間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し、有機抽出層を集めて塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥して真空濃縮し粗パートA 化合物 (369 mg; 0.88 mmol, 88%)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 421.3
【０８４４】
B.
【化７４２】
2005536494.tif 000780
パートA 化合物 (44 mg, 0.11 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にEt3N (50 μL, 0.36 mmol)とイソブチルクロロフォーメート(35 μL, 0.27 mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を次いで真空で濃縮しプレパラティブ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、20:80(A:B) から 100% Bへ10分間の連続グラディエント：実施例 1の一般的手法による)で精製したパートA 化合物を得た。
[M + H]+ = 521.5
【０８４５】
C.
【化７４３】
2005536494.tif 000781
パートB 化合物の20% HCl:HOAc (1 mL of a 1:3 溶液)溶液を70℃で３時間加熱し次いで 室温まで冷却して、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント：実施例 1の一般的手法による)で精製した表題化合物 (3.3 mg; 6% for 2 工程)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 507.5
【０８４６】
実施例355-357
本発明の実施例355-357 (シス-二置換ピロリジン化合物)を実施例 356と同様の方法で製造した:
【表３７】
2005536494.tif 000782
【０８４７】
実施例358
【化７４４】
2005536494.tif 000783
【０８４８】
A.
【化７４５】
2005536494.tif 000784
実施例 353 パートA 化合物 (395 mg, 0.78 mmol)の30% HCOOH-MeOH (5 mL)溶液とPd黒 (318 mg)の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過、濾液を真空で濃縮しEtOAc と飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し、集められた有機抽出層を塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥、次いで真空で濃縮して粗パートA 化合物 (294 mg; 0.7 mmol, 90%)を黄金色油として得た。
[M + H]+ = 421.3
【０８４９】
B.
【化７４６】
2005536494.tif 000785
表題化合物をパートA 化合物から、実施例 354の合成法に従って製造した。２工程収率5%。
[M + H]+ = 479.1
【０８５０】
実施例359-361
本発明の下記化合物を実施例 358 パートA 化合物から出発して実施例 354と同様の工程で製造した。
【表３８】
2005536494.tif 000786
【０８５１】
実施例362
【化７４７】
2005536494.tif 000787
【０８５２】
A.
【化７４８】
2005536494.tif 000788
1-ベンジル-3-オキソ-4-ピペリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(5.0 g, 16.77 mmol)のMeOH (16 mL)溶液に0℃でK2CO3 水溶液(2.55 g, 18.47 mmol; in 26 mL H2O)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、CH2Cl2 で４回(4 X 30 mL)抽出した。有機抽出層を集めて(K2CO3)で乾燥、真空で濃縮して対応する遊離塩基(3.5 g, 80%)を得た。β-ケトエステル遊離塩基(1.37 g, 5.22 mmol)をトルエンから２回ストリッピングし、無水THF (50 mL)に溶解してAr下-70℃にまで冷却した。次いで、KN(TMS)2 のトルエン溶液(13.5 mL of 0.5 M 溶液)を滴下した。-70℃で15分間撹拌後、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロ-1-ブタンスルフォニルルルオロライド(1.28 mL, 6.78 mmol)を添加した。反応体を室温まで加温し室温で一昼夜撹拌した。次いで、飽和NH4Cl (200 mL)水溶液で洗浄した。水性層をEt2O で３回(3 X 50 mL)抽出し、有機抽出層を集め(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮してパートA 化合物を褐色の油として得た (2.84 g, 100%)。これを更に精製することなく次の工程に使用した。 
[M + H]+ = 544.4 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 5 H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【０８５３】
B.
【化７４９】
2005536494.tif 000789
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) [Pd(dba)2] (0.18 g, 0.31 mmol)と1,1'-ビス(ジフェニル-フォスフォノ)フェロセン(dppf) (0.18 g, 0.31 mmol)の無水THF (21 mL)溶液からなる溶液にAr下4-メトキシベンジル亜鉛塩化物(25.0 ml, 11.5 mmol, 0.5 M in THF)を室温で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。パート化合物(2.84 g, 5.22 mmol; 使用前に無水トルエンから３回ストリッピングした)の乾燥THF (20 mL)溶液を徐々にPd触媒/有機亜鉛試薬混合物に添加した。混合物をAr下65℃で１２時間加熱し、室温にまで冷却しCH2Cl2 (70 mL)と飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。 固体を濾去し,水性層をCH2Cl2 で４回(4 X 30 mL)抽出した。有機抽出層を集め、(K2CO3)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO2、85:15(ヘキサン:EtOAc)〕にかけパートB 化合物を淡黄色油として得た (1.37 g, 72%)。  
[M + H]+ = 366.5
【０８５４】
C.
【化７５０】
2005536494.tif 000790
0℃の化合物 B (1.0 g, 2.74 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)溶液にBBr3 のCH2Cl2 溶液(1.0 M 溶液6.5 mL; 6.49 mmol)を添加した。混合物を0℃で２時間撹拌した。EtOH (1 mL)と飽和NaHCO3 (10 mL)水溶液を段階的に加えて反応を停止させた。水性層をCH2Cl2 (3 X 10 mL)で３回抽出し、有機抽出層を集めて(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2; 4:1(hex:EtOAc)〕にかけてパートC 化合物 (0.59 g, 61%)を淡黄色固体として得た。
【０８５５】
D.
【化７５１】
2005536494.tif 000791
パートC 化合物 (0.264 g, 0.753 mmol)と実施例 23 パート化合物 (0.265 g, 0.942 mmol) を乾燥トルエンから３回ストリッピングし、無水MeCN (7.5 mL)に溶解した; 最後に無水K2CO3 (0.13 g, 0.942 mmol)を添加した。反応体を90℃で一昼夜撹拌した。追加の 実施例 23 パートA 化合物をすべてのパートC 化合物が消費されるまで添加した。揮発物を 真空で留去し残渣を水(15 mL)に溶解し、CH2Cl2 で３回(3 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め(K2CO3)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、4:1(hex:EtOAc)〕にかけ化合物D (0.202 g, 50%)を淡黄色油として得た。
【０８５６】
E.
【化７５２】
2005536494.tif 000792
パートD 化合物のHCl/HOAc (1 mL conc. HCl:HOAc 溶液; 20:80 v/v)溶液を封管内で90℃で８時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。揮発分を真空で留去し、残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20X250 mm column;50:50(A:B)から 100%Bへ連続グラディエント、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H2O:CH3CN:TFA)、溶媒 B = 90:10:0.1(CH3CN:H2O:TFA)〕で精製しCH3CN/H2Oから凍結乾燥して表題化合物 (5.6 mg, 50%)をTFA塩(淡黄色油)として得た。  
[M + H]+ (エレクトロスプレー) = 509.0
【０８５７】
実施例363
【化７５３】
2005536494.tif 000793
【０８５８】
A.
【化７５４】
2005536494.tif 000794
実施例 362 パートD 化合物 (40 mg, 0.0745 mmol)とプロトンスポンジ[1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン] (2.0 mg)を乾燥トルエンから２回ストリッピングし、CH2Cl2 (1 mL)に溶解した。0℃のこの溶液にα-クロロエチルクルロフォーメート(21 μL, 0.186 mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、次いでAr下40℃で１時間加熱した。揮発分を真空で留去した; MeOH (1 mL)を加え、混合物を50℃で１時間加熱し室温にまで冷却した。揮発分を真空で留去して粗パートA 化合物を淡黄色油として得,これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]+ = 447.5
【０８５９】
B.
【化７５５】
2005536494.tif 000795
パートA 化合物 (ca 0.0745 mmol)の1,4-ジオキサン/H2O溶液(2.0 mL 1:1 溶液)にイソブチルクロロフォーメート(15.0 μL, 0.064 mmol)とNaHCO3 (25.0 mg, 0.298 mmol)を段階的に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水(3 mL)とCH2Cl2 (5 mL)間で分配した。水性層をCH2Cl2 で２回(2 X 5 mL)抽出し、有機抽出層を集めて(Na2SO4)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパート 化合物を無色の油 として得た(32.5 mg, 80%)。
[M + H]+ = 547.2
【０８６０】
C.
【化７５６】
2005536494.tif 000796
パートB 化合物 (32.5 mg, 0.0595 mmol)の20% HCl/HOAc (2.0 mL conc HCl:HOAc 溶液; 20:80 v/v)溶液を封鎖チューブ中で110℃で２時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。揮発分を真空で留去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20 mm x 100 mm column、7:3(A:B) から 100% Bへ、10分間の連続グラディエント; 流速 = 20 mL/min, ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA) そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して表題化合物 (15.4 mg; 50%)を無色の固体として得た。 
[M + H]+ = 519.0
【０８６１】
実施例364
【化７５７】
2005536494.tif 000797
【０８６２】
A.
【化７５８】
2005536494.tif 000798
実施例 362 パートD 化合物 (0.26 g, 0.48 mmol)と10% Pd/C (0.1 g)のHOAc溶液(4.8 mL)との混合物をH2 雰囲気下(60 psi圧力)で一昼夜撹拌した。触媒を濾去し濾液を真空で濃縮して粗パートA 化合物を淡黄色油として得た (0.117 g, 54%)。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]+ = 449.5
【０８６３】
B.
【化７５９】
2005536494.tif 000799
パートA 化合物 (38.5 mg, 0.086 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(21 μL, 0.172 mmol)及びiPr2NEt (40 ・L, 0.215 mmol)の乾燥トルエン(1 mL)溶液の混合物を100℃で３時間加熱した。揮発分を真空で留去し、残渣 をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20 mm x 100 mm column、7:3(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラデエント; 流速 = 20 mL/min, ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製してパートB 化合物 (22.2 mg, 44% 収率)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 595.6
【０８６４】
C.
【化７６０】
2005536494.tif 000800
パートB 化合物 (22.2 mg, 0.0373 mmol)を：1)標準HCl/HOAc/110℃方法で脱保護、及び 2)プレパラティブ HPLCで精製した。両方とも実施例 363 パートCに倣った。表題化合物を白色固体 (12.6 mg, 60%)として得た。 
[M + H]+ = 567.0
【０８６５】
実施例365
【化７６１】
2005536494.tif 000801
【０８６６】
A.
【化７６２】
2005536494.tif 000802
実施例 364 パートA 化合物 (35.5 mg, 0.0793 mmol)の1,4-ジオキサン/H2O (2.0 mL 1:1 溶液)にイソブチルクロロフォーメート(15.0 μL, 0.111 mmol)及びNaHCO3 (27.0 mg, 0.317 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水(3 mL)を添加した。水性層をCH2Cl2 で３回(3 x 5 mL)抽出し、有機抽出層を集め(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮してパートA 化合物を得た。
【０８６７】
B.
【化７６３】
2005536494.tif 000803
粗パートA 化合物 を:  1)同じHCl/HOAc/110oC法で脱保護し、及び2)プレパラティブ HPLCで精製した。両方とも実施例 363 パートCに倣った。表題化合物を白色固体として得た (20.6 mg, 50%収率).  [M + H]+ = 521.1
【０８６８】
実施例366
【化７６４】
2005536494.tif 000804
実施例 364 パートA 化合物 (20 mg, 0.045 mmol)をフェニルクロロフォーメート(8.5 μL, 0.067 mmol)と反応させ、次いでエステルの酸性加水分解に付し（両工程とも 実施例 365による)表題化合物(12.0 mg, 50%収率)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 541.0
【０８６９】
実施例367
【化７６５】
2005536494.tif 000805
実施例 363 パートA 化合物 (76.7 mg; 0.171 mmol)を2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(41.7μL; 0.342 mmol)と反応させ,次いで酸性加水分解に付し (両工程とも実施例 365に記載の一般的手法による)表題化合物 (29 mg; 30%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 565.0
【０８７０】
実施例369
【化７６６】
2005536494.tif 000806
【０８７１】
A.
【化７６７】
2005536494.tif 000807
3-メトキシベンジリル塩化亜鉛(15 mL 0.5 M 溶液、THF中, 7.47 mmol)を実施例 362 パートA 化合物 (1.85 g, 3.40 mmol)と実施例 362 パートB 化合物の製造用に記載されている一般的な手法によって反応させパートA 化合物 (0.972 g, 78%)を淡黄色油として得た。
[M + H]+ = 366.5 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-6.69 (m, 6 H),6.66-6.63 (m, 3 H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 2.46-2.40 (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
13C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 167.6, 159.5, 145.0, 140.7, 137.7, 129.1, 128.8, 128.1, 127.0, 124.1, 121.0, 114.3, 111.3, 61.7, 60.1, 56.8, 55.0, 48.9, 38.1, 26.9, 14.1
【０８７２】
B.
【化７６８】
2005536494.tif 000808
パートA 化合物を実施例 362 パートC 化合物用として記載されている一般的手法によりBBr3脱保護に付した。パートB 化合物 (42%)を褐色油として分離した。
[M + H]+ = 352.4
【０８７３】
C.
【化７６９】
2005536494.tif 000809
パートC 化合物をパートB 化合物から実施例 362 パートD 化合物用として記載されている一般的手法によって製造し、淡黄色油 (50%)としてこれを得た。 
[M + H]+ = 537.7
【０８７４】
D.
【化７７０】
2005536494.tif 000810
パート C 化合物から実施例 362 パートE 化合物製造用として記載されている一般的手法により表題化合物(50%)を褐色固体として得た。
[M + H]+ = 509.0
【０８７５】
実施例370
【化７７１】
2005536494.tif 000811
【０８７６】
A.
【化７７２】
2005536494.tif 000812
実施例 369 パートA 化合物 (0.824 g, 2.25 mmol)と10% Pd-C (1.65 g)のHOAc (23 mL)溶液との混合物をH2 雰囲気下(80 psi)で一昼夜撹拌した。触媒を濾去し、揮発分を真空で除去しパートA 化合物を褐色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０８７７】
B.
【化７７３】
2005536494.tif 000813
0℃の粗パートA 化合物のCH2Cl2 (23 mL)溶液にBBr3 (11.7 mL, 11.7 mmol, 1 M）のCH2Cl2 溶液を徐々に15分かけて添加した。反応体を0℃で１時間撹拌し、MeOH (1 mL)と飽和NaHCO3 溶液(10 mL)で反応停止した。有機抽出層を分離;水性層をCH2Cl2 で三回(3 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め真空で濃縮して粗パート化合物を褐色油として得た。
【０８７８】
C.
【化７７４】
2005536494.tif 000814
パートB 化合物の1,4-ジオキサン-H2O溶液(20 mL, 1:1 v/v)にジ-t−ブチル二炭酸(0.419 g, 1.91 mmol)及びNaHCO3 (0.322 g, 3.83 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、H2O 及び EtOAc (各15 mL)間で分配した。水性層をEtOAc で２回(2 x 15 mL)抽出し有機抽出層を集めて(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、4:1から65:35(hex:EtOAc)へ段階的グラディエント〕にかけて表題化合物を無色の油として得た (0.413 g, 51% ３工程全体での収率)。  
[M + H]+ = 364.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.65-6.61 (m, 3 H), 4.11 (m, 2 H), 3.92 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H),2.90-2.86 (m, 2 H), 2.60-2.17 (m, 4 H), 1.75 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.23 (t, 7.1 Hz, 3 H)．
【０８７９】
D.
【化７７５】
2005536494.tif 000815
パートC 化合物 (0.413 g, 1.13 mmol)と2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノール(0.255 g, 1.25 mmol)を乾燥トルエンから３回ストリッピングした。これら化合物の混合物の乾燥トルエン(12 mL)溶液にBu3PCHCN (0.302 g, 1.25 mmol)を加えた。混合物をAr中で50℃に２時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、揮発分を真空で留去した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2; 5:1から7:3(hex:EtOAc)〕にかけパートD 化合物を無色の油として得た(0.370 g, 60%)。
【０８８０】
E.
【化７７６】
2005536494.tif 000816
0℃のMeOH (4.0 mL)溶液に徐々に酢酸クロライド(1.2 mL)を加えた。混合物を0℃で１時間撹拌し、パートD 化合物 (50 mg, 0.091 mmol)に加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し室温にまで加温した。揮発分を真空で留去し粗パートE 化合物(41.1 mg, 93%)を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]+ = 449.5
【０８８１】
F.
【化７７７】
2005536494.tif 000817
実施例 364に記載の方法によりパートE 化合物を2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジンと反応させた。この反応の粗生成物を酸性加水分解に付しプレパラティブ HPLC (実施例 363に従って)にかけ表題化合物を白色固体として得た(27% 2 工程)。
[M + H]+ = 567.4
【０８８２】
実施例371
【化７７８】
2005536494.tif 000818
実施例 370 パートE 化合物をイソ-ブチルクロロフォーメートと反応させ、次いで酸性加水分解に付しプレパラティブ HPLC 精製(実施例 363記載と同様)をして表題化合を白色固体として得た。
[M + H]+ = 521.3
【０８８３】
実施例372
【化７７９】
2005536494.tif 000819
実施例 370 パートE 化合物を2-クロロ-4-メチルピリジン(実施例 174 パートA 化合物)と実施例 364 パートB 化合物について記載の一般的手法により反応させた。粗生成物酸性加水分解に付しHPLC精製(実施例 363と同様)して表題化合物を白色固体として得た(30% 収率、２工程)。
[M + H]+ = 513.4
【０８８４】
実施例373
【化７８０】
2005536494.tif 000820
【０８８５】
A.
【化７８１】
2005536494.tif 000821
3-ヒドロキシベンツアルデヒド(3.59 g, 28.51 mmol),t-ブチルジメチルシリル塩化物(5.1 g, 32.79 mmol)及びイミダゾール(3.92 g, 57.02 mmol)のDMF (50 mL)溶液の混合物を室温で2時間撹拌し飽和NH4Cl (100 mL)溶液及びEt2O (50 mL)間で分配した。水性層を Et2Oで２回 (2 x 50 mL)抽出し;有機抽出層を集めH2O (2 X 50 mL)及び塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮してパートA 化合物を黄色油として得た(6.74 g, 100%収率)。
【０８８６】
B.
【化７８２】
2005536494.tif 000822
0℃のパートA 化合物 (6.74 g; 28.5 mmol)のMeOH (100 mL)溶液にNaBH4 (2.37 g, 62.7 mmol)を10分以上かけて徐々に添加し、反応体を0oCで１時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液 (100 mL)を加え、混合物をEtOAcで３回 (3 X 50 mL)抽出した。有機抽出層を集めH2O (2 X 50 mL)及び塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮してパートB 化合物を黄色油として得た(7.41 g, 100%)。
【０８８７】
C.
【化７８３】
2005536494.tif 000823
0℃のパートB 化合物 (7.41 g; 28.5 mmol)とPh3P (9.44 g, 35.6 mmol)のCH2Cl2 (56 mL)溶液に１０分以上かけて徐々にCBr4 (11.94 g, 35.6 mmol)を添加した。混合物を４０分以上かけて室温にまで加温し元の容積の1/5にまで濃縮した。次いで、ヘキサン(60 mL)を添加した。沈殿を濾去し、ヘキサンで洗浄した。濾液と洗浄液を集め真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー〔SiO2; 95:5(hex:EtOAc)〕にかけパートC 化合物 (10.2 g, 100%)を無色の油として得た。
【０８８８】
D.
【化７８４】
2005536494.tif 000824
0℃のRieke亜鉛(23 mL の活性亜鉛粉末のTHF懸濁液[THF100mL中にZn 5g含有]、17.8 mmol)のTHF (18 mL)溶液にパートC 化合物 (4.10 g, 13.7 mmol)のTHF (18 mL)溶液をAr下に添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、Ar下過剰の亜鉛を濾去し、ベンジル亜鉛溶液 を1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(dppf) (0.156 g, 0.274 mmol) とビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) [Pd(dba)2] (0.157 g, 0.274 mmol)の混合物にAr下添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでこれに実施例 362 パートA 化合物 (2.47 g, 4.56 mmol)のTHF (18 mL)溶液を滴下した。混合物を65℃に12時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。飽和NaHCO3 (60 mL)水溶液を添加した; 固体を濾去し、ケーキをEt2Oで洗浄した。水性層をEt2Oで三回 (3 X 30 mL)抽出した。有機抽出層と洗浄液を集め(Na2SO4)で乾燥し、真空で濃縮し、クロマトグラフィー〔SiO2; 85:15(ヘキサン:EtOAc)〕にかけパートD 化合物を淡黄色油として得た (0.982 g, 46%)。
[M + H]+ = 466.7
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (m, 5 H), 7.02 (t, J = Hz, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 6.60 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 2.60-2.39 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H)．
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 167.7, 155.6, 145.2, 140.6, 137.9, 129.1, 128.8, 128.1, 121.7, 120.2, 117.8, 61.8, 60.1, 57.0, 49.0, 38.0, 27.0, 25.7, 18.2, 14.2
【０８８９】
E.
【化７８５】
2005536494.tif 000825
0℃のパートD 化合物 (0.391 g, 0.842 mmol)とプロトンスポンジ(3 mg)のCH2Cl2 (8 mL)溶液からなる溶液にα-クロロエチルクロロフォーメート(0.233 mL, 2.10 mmol)をゆっくり添加した。混合物を40℃で１時間加熱し; 揮発分を真空で留去し,残渣のMeOH (8 mL)溶液を40℃で1時間加熱した。揮発分を真空で除去してパートE 化合物を黄色油として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]+ = 261.3
【０８９０】
F.
【化７８６】
2005536494.tif 000826
化合物 Eの1,4-ジオキサン/H2O溶液(10 mL of a 1:1 v/v 溶液)にジ-t-ブチル二炭酸(0.165 g, 0.758 mmol)とNaHCO3 (0.212 g, 2.53 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、H2O (20 mL)とCH2Cl2 (15 mL)間で分配した。水性層をCH2Cl2 で２回(2 X 15 mL)抽出し、有機抽出層を集め(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮し、クロマトグラフィー〔SiO2、4:1(hex:EtOAc)〕にかけてパートF 化合物を無色の油として得た(0.218 g, 72%収率  ２工程全体)。[M + H]+ = 362.4
【０８９１】
G.
【化７８７】
2005536494.tif 000827
パートF 化合物 (0.218 g, 0.603 mmol)と2-(5-メチル2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノール(0.184 g, 0.904 mmol)を乾燥トルエンから三回ストリッピングし、次いで乾燥トルエン(6 mL)に溶解した。Bu3PCHCN (0.20 mL, 0.905 mmol)を滴下し混合物をAr下0oCで２時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。揮発分を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、5:1から7:3(hex:EtOAc)へのグラディエント〕にかけパートG 化合物を無色の油として得た(0.297 g, 90%)。  
[M + H]+ = 547.7
【０８９２】
H.
【化７８８】
2005536494.tif 000828
パートG 化合物を実施例 370 (パートE)に記載のAcCl/MeOH法を用いて脱保護し(N-Boc基の除去)油状のパートH 化合物 (0.263 g; 100%収率)を得た。
[M + H]+ = 447.5
【０８９３】
I.
【化７８９】
2005536494.tif 000829
パートH 化合物 (39.1 mg; 0.081 mmol)を(実施例 363のように)イソブチルクロロフォーメート(11.6 ・L, 0.090 mmol)と反応させ、化合物 I (44.5 mg; 100%)を淡黄色油として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]+ = 547.6
【０８９４】
J.
【化７９０】
2005536494.tif 000830
パートI化合物 (22.2 mg; 0.040 mmol)を実施例 362 パートEに記載のように酸性条件下(20% HCl/HOAc)で加水分解した。粗生成物をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20 X 250 mm column、50:50(A:B)から 100% Bへ連続グラディエント、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:CH3CN:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(CH3CN:H2O:TFA)〕で精製して表題化合物 (38%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 519.2
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (m, 2 H), 7.47 (m, 3 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.83-6.80 (m, 3 H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.89-3.50 (m, 8 H), 2.97 (t, J =6.7 Hz, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.00-1.60 (m, 1 H), 0.92-0.71 (br., 6 H)
13C-NMR (100.6 MHz, CD3OD) δ 169.2, 159.5, 158.5, 155.3, 140.1, 131.6, 130.2, 129.1, 128.5, 125.7, 124.6, 120.9, 114.8, 112.1, 71.4, 66.0, 46.3, 40.0, 37.2, 27.5, 26.0, 25.6, 18.4, 9.6
【０８９５】
実施例374-380
本発明の実施例374-380を実施例363, 364, 370 及び 373の合成用として記載されている一般的手法によって製造した。
【表３９】
2005536494.tif 000831
【０８９６】
実施例381
【化７９１】
2005536494.tif 000832
実施例 373 パートI 化合物 (24 mg, 0.044 mmol), LiOH.H2O (4.2 mg, 0.175 mmol)及び MeOH (1滴)のTHF-H2O溶液 (1.5 mL, 2:1 v/v)を室温で3時間撹拌した。反応体を1N HCl水溶液でpH2にまで酸性化し、EtOAc で三回(3 x 5 mL)抽出した。有機抽出層を集め真空で濃縮し残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20X250 mm column；50:50(A:B)から 100% Bへ連続グラディエント、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H2O:CH3CN:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(CH3CN:H2O:TFA)〕で精製して表題化合物 (11.9 mg, 52%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 519.2
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (m, 2 H), 7.46 (m, 3 H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.85-6.66 (m, 4 H), 4.22 (br. S, 2 H), 4.95-4.85 (m, 3 H), 3.40 (m, 3 H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.90 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.10-1.73 (m, 3 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
13C-NMR (125.7 MHz, DMSO-d6, t = 100℃) δ 174.4, 159.2, 159.0, 153.2, 145.2, 141.5, 133.4, 130.3, 129.7, 129.3, 128.0, 126.1, 123.7, 121.9, 116.0, 115.3, 113.1, 71.9, 70.0, 40.7, 40.2, 39.6, 28.0, 26.4, 25.0, 19.2, 10.2
【０８９７】
実施例382-389
本発明の実施例382-389を実施例373及び実施例381の合成用として記載されている方法により製造した。  
【表４０】
2005536494.tif 000833
【０８９８】
【表４１】
2005536494.tif 000834
【０８９９】
実施例390
【化７９２】
2005536494.tif 000835
実施例 381(ラセミ混合物; 50 mg)のそれぞれ二種のエナンチオマーをプレパラティブ HPLC (Chiralpak(登録商標) AD キラルカラム; 5 cm X 50 cm, 20 μ, Chiral Technologies Inc; イソクラティック溶媒系: 6% i-PrOH/ ヘプタン; 流速 = 40 mL/min)により分離した。先に流出してくる画分(単一エナンチオマー)は実施例 390 (立体化学性は恣意的に割り当てた）として特徴付けられた。: 保持時間= 45 min; 22.5 mg, 白色固体, 90% 回収率,>99% e.e., [M + H]+ = 519.2, 
［α］24D = -108.8 o (c = 0.358 g/100 mL, MeCN). 
【０９００】
後で流出する画分(単一エナンチオマー),は実施例 391 (立体化学性は恣意的に割り当てた)として特徴付けられた:保持時間= 60 min; 17.6 mg, 白色固体, 70% 回収率,>99% e.e.).  [M + H]+ = 519.2, ［α］ 24D= +100.3 o (c = 0.50 g/100 mL, MeCN)
実施例391
【化７９３】
2005536494.tif 000836
【０９０１】
実施例392
【化７９４】
2005536494.tif 000837
【０９０２】
A.
【化７９５】
2005536494.tif 000838
0℃のZnCl2 のTHF (12.65 mL 1 M 溶液, 12.65 mmol)溶液に 4-メトキシフェネチルマグネシウムクロライドのTHF (19.5 mL 0.5 M 溶液, 9.73 mmol)溶液を滴下した。0℃で４０分撹拌後,ビス(ジベンジリデンアセトン)パラヂウム(0) [Pd(dba)2] (0.153 g, 0.265 mmol)と1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(dppf) (0.152 g, 0.265 mmol)を添加した。反応剤混合物を室温で10分間撹拌し、次いで実施例 362 パートA 化合物 (2.4 g, 4.42 mmol)のTHF (18 mL)溶液を滴下した。反応体を65℃で12時間加熱し次いで室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2 (80 mL)と飽和NaHCO3 (40 mL)水溶液間で分配した。水性層をCH2Cl2 で４回(4 X 30 mL)抽出した。有機抽出層を集め(K2CO3)で乾燥し, 真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、85:15(hex:EtOAc)〕にかけパートA 化合物を淡黄色の油として得た(0.989 g, 59%)。
[M + H]+ = 380.5
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 2 H),4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.73-2.47 (m, 8 H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)
【０９０３】
B.
【化７９６】
2005536494.tif 000839
0℃のパートA 化合物 (0.483 g, 1.273 mmol)のCH2Cl2 (13 mL)溶液にBBr3 のCH2Cl2 (3.2 mL 1.0 M 溶液; 3.20 mmol)の溶液を滴下した。混合物を0oCで1.5時間撹拌し、EtOH (1 mL)と飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を順次添加し反応を停止させた。水性層を更にCH2Cl2 で三回(3 X 10 mL)抽出した。有機抽出層を集めNa2SO4 で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパートB 化合物 (0.443 g, 95%)を淡黄色固体として得た。
【０９０４】
C.
【化７９７】
2005536494.tif 000840
パートB 化合物 (0.443 g, 1.212 mmol)と実施例 23 パートA 化合物 (0.426 g, 1.516 mmol)を乾燥トルエンで三回ストリッピングし、次いで,無水MeCN (12 mL)に溶解し、無水 K2CO3 (0.503 g, 3.63 mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一昼夜撹拌した。追加の実施例 23 パートA 化合物 (0.341 g, 1.21 mmol)を添加し、反応体を90oCで更に4時間保持した。揮発分を真空で除去し,残渣を水(15 mL)に溶解し、CH2Cl2 で三回(3 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め(K2CO3)て乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、4:1(hex:EtOAc)〕にかけパートC 化合物 (0.400 g, 60%)を淡黄色油として得た。
【０９０５】
D.
【化７９８】
2005536494.tif 000841
パートC 化合物 (0.216 g, 0.394 mmol)とプロトンスポンジ[1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン] (4.0 mg)を乾燥トルエンから二回ストリッピングし,CH2Cl2 (4 mL)に溶解した。この 0℃溶液にα-クロロエチルクロロフォーメート(0.10 mL, 0.906 mmol)を滴下した。反応体を室温まで加温し、次いでAr下40℃に１時間加熱した。揮発分を真空で除去した; MeOH (4 mL)を加え混合物を50℃で１時間加熱した。揮発分を真空で除去し粗パートD 化合物 (0.156 g, 80% 収率)を淡黄色油として得,これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]+ = 461.5
【０９０６】
E.
【化７９９】
2005536494.tif 000842
パートE 化合物化合物を実施例 363 パートB 化合物の合成用として記載されている方法によって、パートD 化合物及びイソブチルクロロフォーメートから製造した。
【０９０７】
F.
【化８００】
2005536494.tif 000843
表題化合物 (白色固体; 60% ２工程全体)を実施例 363の合成用として記載の方法によりパートE 化合物から酸性加水分解次いでプレパラティブ HPLCによる精製によって製造した。
[M + H]+ = 533.5
【０９０８】
実施例393
【化８０１】
2005536494.tif 000844
【０９０９】
A.
【化８０２】
2005536494.tif 000845
実施例 392 パートA 化合物 (0.506 g, 1.33 mmol)と10% Pd/C (1.02 g)のHOAc (14 mL)溶液との混合物を常圧H2 (80 psi 圧力)下一昼夜撹拌した。次いで触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮して粗パートA化合物を褐色油として得た。
【０９１０】
B.
【化８０３】
2005536494.tif 000846
0℃の粗パートA 化合物のCH2Cl2 (13 mL)溶液にBBr3 (4.0 mL, 4.0 mmol, 1 M in CH2Cl2)を１５分以上かけて滴下した。混合物を0oCで1時間撹拌し、MeOH (1 mL)及び飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)をゆっくり添加して反応を停止させ、水とCH2Cl2.間で分配した。水性層をCH2Cl2 で２回(2 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め減圧下濃縮して粗パートB 化合物を褐色油として得た。
【０９１１】
C.
【化８０４】
2005536494.tif 000847
粗パートB 化合物, ジ-t-ブチル二炭酸(0.291 g, 1.334 mmol)及びNaHCO3 (0.448 g, 5.33 mmol)の1,4-ジオキサン-H2O (13.4 mL, 1:1 v/v)溶液からなる溶液を室温で1時間撹拌し、次いでH2O とEtOAc (それぞれ15 mL )間で分配した。水性層をEtOAc で２回(2 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め(Na2SO4)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、7:3(hex:EtOAc)〕にかけパートC 化合物を白色固体として得た (0.277 g, 55% 収率；３工程全体)。
【０９１２】
D.
【化８０５】
2005536494.tif 000848
パートC 化合物 (0.277 g, 0.734 mmol)及び2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノール(0.224 g, 1.102 mmol)を乾燥トルエンから三回ストリッピングし、乾燥トルエン(7.4 mL)に溶解し、Bu3PCHCN (0.266 g, 1.102 mmol)を添加した。混合物をAr下50oCで ２時間加熱し、次いで室温にまで冷却し揮発分を真空で除去した。残渣を精製して〔SiO2、3:18(hex:EtOAc)〕パートD 化合物を無色の油として得た(0.373 g, 90%)。
【０９１３】
E.
【化８０６】
2005536494.tif 000849
パートD 化合物 (64 mg, 0.114 mmol)のN-Bocの脱保護を実施例 370 パートE 化合物の合成用として記載のAcCl/MeOH 法によって行い油状のパートE 化合物 (56.7 mg, 100%)を得た。
【０９１４】
F.
【化８０７】
2005536494.tif 000850
パートF 化合物を実施例 363 パートB 化合物の合成用として記載の方法によりパートE 化合物とイソブチルクロロフォーメートから製造した。
【０９１５】
G.
【化８０８】
2005536494.tif 000851
表題化合物 (白色固体)を実施例 363の合成用として記載の方法によりパートF 化合物から酸性加水分解及びプレパラティブ HPLCによる精製により製造した。
[M + H]+ = 535.4
【０９１６】
実施例394-399
本発明の実施例394-399を実施例392及び実施例393の合成用として記載の方法により製造した。N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載の方法により合成した。
【表４２】
2005536494.tif 000852
【０９１７】
【表４３】
2005536494.tif 000853
【０９１８】
実施例400
【化８０９】
2005536494.tif 000854
実施例 393 (ラセミ体; 30 mg)の二つの各エナンチオマーをプレパラティブ HPLCで分離した: (Chiralcel(登録商標) OJ キラルカラム; 2 cm X 25 cm, Chiral Technologies Inc; イソクラティック溶媒系: 15% EtOH-MeOH (1:1) with 0.1% TFA + 85% ヘプタン(0.1% TFA); 流速 = 7 mL/min. 先に流出する画分(エナンチオマー)は実施例 400 (立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた）として特徴付けられた:保持時間= 45 min; 13.6 mg,白色固体, 90% 回収率,>99% e.e., [M + H]+ = 535.1, 
［α］24D= -10.3o (c = 0.15 g/100 mL, MeCN)。 
後で流出してくる画分(エナンチオマー)は, 実施例 401 (立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた)として特徴付けられた:保持時間= 72 min; 12.2 mg,白色固体, 81% 回収率,>99% e.e.).  [M + H]+ = 535.2, ［α］24D= +9.6o (c = 0.54 g/100 mL, MeCN)
【０９１９】
実施例401
【化８１０】
2005536494.tif 000855
【０９２０】
実施例402
【化８１１】
2005536494.tif 000856
【０９２１】
A.
【化８１２】
2005536494.tif 000857
実施例 362 パートA 化合物 (1.93 g, 3.55 mmol)を実施例 392 パートAに記載の方法により3-メトキシフェニルマグネシウムクロライド(7.8 mL, 1 M 溶液 in THF, 7.8 mmol)と反応させてパートA 化合物 (0.745 g, 60%)を淡黄色油として得た。 
[M + H]+ = 352.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 6 H), 6.82 (m, 1 H), 6.75-6.70 (m, 2 H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.80-2.56 (m, 4 H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 168.1, 159.1, 144.4, 141.8, 137.3, 129.7, 129.0, 128.8, 128.2, 127.1, 125.5, 119.5, 112.8, 112.7, 61.8, 59.9, 58.1, 55.0, 48.8, 26.7, 13.4
【０９２２】
B.
【化８１３】
2005536494.tif 000858
パートA 化合物 (0.241 g, 0.687 mmol)と10% Pd/C (0.48 g)のHOAc (10 mL)溶液との混合物をH2雰囲気下(80 psi)下に24時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮して粗パートB化合物を褐色油として得た。
【０９２３】
C.
【化８１４】
2005536494.tif 000859
0℃の粗パートB 化合物のCH2Cl2 (6.8 mL)溶液にBBr3 (3.41 mL, 3.41 mmol, 1 M in CH2Cl2)を15分かけてゆっくり添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。MeOH (1 mL)と飽和NaHCO3 (10 mL)水溶液をゆっくり添加して反応を停止させた。水性層をCH2Cl2 で三回(3 X 10 mL)抽出した。有機抽出層を真空で濃縮して粗パートC 化合物を褐色油として得た。
【０９２４】
D.
【化８１５】
2005536494.tif 000860
粗パート C 化合物,ジ-t-ブチル二炭酸(0.151 g, 0.687 mmol)及びNaHCO3 (0.230 g, 2.74 mmol)の1,4-ジオキサン-H2O (4.0 mL, 1:1 v/v)溶液からなる溶液を室温で1時間撹拌した。H2O (15 mL)を添加し混合物をEtOAc で三回(3 X 10 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(Na2SO4)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパートD 化合物を無色の油(0.106 g, 45% ３工程全体の収率)として得た。
【０９２５】
E.
【化８１６】
2005536494.tif 000861
パートD 化合物 (0.105 g, 0.300 mmol)と2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノール(0.092 g, 0.450 mmol)を乾燥トルエンから三回ストリッピングし、乾燥トルエン(3.0 mL)に溶解しBu3PCHCN (0.108 g, 0.450 mmol)を添加した。混合物をAr下50℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパート化合物を無色の油として得た(0.119 g, 75%)。
【０９２６】
F.
【化８１７】
2005536494.tif 000862
MeOH (12.5 mL)に0℃でアセチルクロライド(3.2 mL)をゆっくり添加した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いでパートE 化合物 (0.119 g, 0.223 mmol)に添加した。混合物を0℃で15分撹拌し、次いで除序に室温にまで加温した。揮発分を真空で除去して粗パートF 化合物 (99.9 mg, 95%)を得,これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]+ = 435.5
【０９２７】
G.
【化８１８】
2005536494.tif 000863
パートG化合物を実施例 363 パートB化合物の合成用として記載されている方法により、パートF化合物及びイソブチルクロロフォーメートから製造した。
【０９２８】
H.
【化８１９】
2005536494.tif 000864
表題化合物 (白色固体)を実施例 363の合成用として記載されている方法によりパートG 化合物から酸性加水分解及びプレパラティブ HPLCによる精製により製造した。 
[M + H]+ = 507.2
【０９２９】
実施例403-405
本発明の実施例s 403-405を実施例 402用として記載されている方法により製造した。 N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載されている方法を用いて製造した。
【表４４】
2005536494.tif 000865
【０９３０】
実施例406
【化８２０】
2005536494.tif 000866
【０９３１】
A.
【化８２１】
2005536494.tif 000867
実施例 362 パートA 化合物 (1.68 g, 3.11 mmol)及び3-ヒドロキシフェニル硼酸(0.86 g, 6.22 mmol)の1,4-ジオキサン(31 mL)溶液からなる溶液にPd(PPh3)4 (1.08 g, 0.933 mmol), LiCl (0.263 g, 6.21 mmol), 及びK2CO3 (3.1 mL 2 M 溶液, 6.21 mmol)水溶液を添加した。混合物をAr下115℃で12時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾去した。H2O (40 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 で三回(3 X 20 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(NaHCO3)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、7:3(hex:EtOAc)〕にかけパートA 化合物 (1.03 g, 95%)を無色の油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (br s, 1 H), 7.37-6.34 (m, 9 H), 3.85 (q, t = 7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.3, 156.2, 144.2, 141.3, 135.4, 129.7, 129.2, 128.3, 127.6, 125.4, 118.7, 115.0, 114.0, 107.5, 103.0, 61.9, 60.3, 57.3, 48.8, 26.0, 13.3
【０９３２】
B.
【化８２２】
2005536494.tif 000868
パートA 化合物 (1.0 g, 2.97 mmol)と実施例 23 パートA 化合物 (1.04 g, 3.70 mmol) を乾燥トルエンから三回ストリッピングし、次いで無水MeCN (30 mL)に溶解した;最後に無水K2CO3(1.64 g, 11.86 mmol)を添加した。反応体を90℃で一昼夜撹拌した。更に実施例 23 パートA 化合物 (0.416 g, 1.48 mmol)を添加し混合物を90℃で更に4時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣を水(30 mL)に溶解しCH2Cl2 で三回(3 X 20 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(K2CO3)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、7:3(hex:EtOAc)〕にかけパートB 化合物 (0.93 g, 60%)を淡黄色油として得た。
【０９３３】
C.
【化８２３】
2005536494.tif 000869
実施例 373 パートEに記載の方法を用いて、パートB 化合物 (0.594 g; 1.14 mmol)をパートC 化合物に変換した。パート C 化合物を油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]+ = 433.5
【０９３４】
D.
【化８２４】
2005536494.tif 000870
パートC 化合物の1,4-ジオキサン/H2O溶液(22 mL of a 1:1 v/v 溶液)にジ-t-ブチル二炭酸(0.25 g, 1.137 mmol)及びNaHCO3 (0.24 g, 2.84 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでH2O (20 mL)及びCH2Cl2 (15 mL)間で分配した。水性層をCH2Cl2 で２回(2 X 15 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(Na2SO4)で乾燥し,真空で濃縮し,クロマトグラフィー〔SiO2、4:1(hex:EtOAc)〕にかけパートD 化合物を無色の油 (0.55 g, 91%：２工程全体)として得た。
[M + H]+ = 533.6
【０９３５】
E.
【化８２５】
2005536494.tif 000871
パートD 化合物 (0.55 g, 1.04 mmol)のTHF (10 mL)溶液に‐78℃でLiAlH4 のTHF (1.56 mL 1 M 溶液, 1.56 mmol)溶液を添加した。反応体を徐々に0℃まで加温し12時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液 (10 mL)を加えた;沈殿物を濾去した。水性層をCH2Cl2 で三回(3 X 10 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(Na2SO4)で乾燥,真空で濃縮しクロマトグラフィー〔SiO2、55:45(hex:EtOAc)〕パートE 化合物 (0.389 g, 76%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 491.6
【０９３６】
F.
【化８２６】
2005536494.tif 000872
0℃のパートE 化合物 (0.389 g, 0.792 mmol)及びPPh3 (0.262 g, 0.991 mmol)のCH2Cl2 (8 mL)溶液からなる溶液にCBr4 (0.332 g, 0.991 mmol)を分割添加した。混合物を徐々に室温まで加温し室温で2時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、90:10から85:15(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕にかけパートF 化合物 (0.407 g, 93%)を淡黄色油として得た。
【０９３７】
G.
【化８２７】
2005536494.tif 000873
パートF 化合物 (0.371 g, 0.671 mmol)及び(PPh3P)4Pd (0.155 g, 0.134 mmol)のMeOH (8 mL)溶液からなる溶液にKHCO3 (0.268 g, 2.68 mmol)を加えた。混合物をステンレス鋼ボンベ中100psiのCOガス下室温で一昼夜撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をH2O中(10 mL)に取りCH2Cl2 で三回(3 X 10 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(Na2SO4)で乾燥し、真空で濃縮しクロマトグラフィー〔4:1(hex:EtOAc)〕にかけてパートG 化合物 (0.218 g, 61%)を無色の油として得た。  
[M + H]+ = 533.6
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 2.0 & 7.9 Hz, 2 H), 7.33 (m, 3 H), 7.17 (s 1 H), 7.16 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.91 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.15 (br. s, 2 H), 1.39 (s, 9 H)
【０９３８】
H.
【化８２８】
2005536494.tif 000874
化合物 G(0.218 g; 0.410 mmol)をアセチルクロライド/MeOH脱保護条件下におき(実施例 402 パートF 化合物のときと同様)N-Boc基を脱保護しパートH 化合物をHCl塩として得た(0.171 g; 89%)。
[M + H]+ = 433.5
【０９３９】
I.
【化８２９】
2005536494.tif 000875
パートI 化合物を実施例 363 パートB 化合物の合成用として記載されている方法によりパートH 化合物及びイソブチルクロロフォーメートから製造した。
【０９４０】
J.
【化８３０】
2005536494.tif 000876
表題化合物 (白色固体)を実施例 363の合成用として記載されている方法によりパートG 化合物から酸性加水分解とプレパラティブ HPLCによる精製によって製造した。
[M + H]+ = 519.3
【０９４１】
実施例407-408
本発明の実施例407-408を実施例406の合成用として記載されている方法により製造した。N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載されている方法を使用して合成した。
【表４５】
2005536494.tif 000877
【０９４２】
実施例409
【化８３１】
2005536494.tif 000878
【０９４３】
A.
【化８３２】
2005536494.tif 000879
実施例 406 パートH 化合物 (13.2 mg; 0.0282 mmol)とPd/C (40 mg, 10%)のHOAc (10 mL)溶液の混合物をH2下(60-70 psi)一昼夜撹拌してパートA 化合物を得た(12.2 mg; 100%)。
【０９４４】
B.
【化８３３】
2005536494.tif 000880
パートB 化合物を実施例 363 パートB 化合物の合成用として記載されている方法によりパートA 化合物とイソブチルクロロフォーメートから製造した。
【０９４５】
C.
【化８３４】
2005536494.tif 000881
表題化合物 (白色固体)を実施例 363の合成用として記載されている方法によりパートB 化合物から酸性加水分解とプレパラティブ HPLCによる精製により製造した。
[M + H]+ = 521.1
【０９４６】
実施例410
【化８３５】
2005536494.tif 000882
実施例 410を実施例 409の合成用として記載の一般的な方法により製造した。
[M + H]+ = 541.1
【０９４７】
実施例413
【化８３６】
2005536494.tif 000883
表題化合物を実施例 363の合成用として記載されている方法により実施例 406 パートB 化合物から酸性加水分解により製造した。粗生成物をプレパラティブ HPLCにより精製し(やはり実施例 363の方法による)表題化合物 (10.7 mg, 56.7%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 495.5
【０９４８】
実施例414
【化８３７】
2005536494.tif 000884
【０９４９】
A.
【化８３８】
2005536494.tif 000885
(Ref. Adlington, R.M. et al.  J. Med. Chem.  2001, 44, 1491)
実施例 419 パートA 化合物 (3.0 g, 10.93 mmol)、
【化８３９】
2005536494.tif 000886
とEt3N (1.6 mL, 11.5 mmol)の乾燥トルエン(70 mL)溶液との混合物に45℃でN2下3-(4-ベンジルオキシフェニル)-プロピオニルクロライド溶液(実施例 419 パート E 化合物と同様の手法で製造した。但し、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸; 2.93 g in 5 mL トルエン; 10.93 mmol)を45分以上かけて滴下した。溶液を45℃で更に4時間撹拌し、次いで室温にまで冷却し、HCl (9 mL 濃塩酸 in 66 mL H2O)水溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAc (200 mL)で抽出した。集めた有機抽出体を(Na2SO4)で乾燥し,真空で濃縮、残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけてパートA 化合物 (1.71 g, 39%)を黄色固体として得た。  
[M - H+] = 400.1.
【０９５０】
B.
【化８４０】
2005536494.tif 000887
パートA 化合物 (108 mg; 0.269 mmol)のTHF (6 mL)溶液とLiBH4 (8 mg, 0.367 mmol)との混合物を室温で一昼夜撹拌し、飽和NaHCO3 水溶液とEtOAc間で分配した。水性層をEtOAcで抽出し集めた有機抽出体を塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥,真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、0から100%(EtOAc-ヘキサン)の連続グラディエント〕にかけパートB 化合物を白色固体として得た(60 mg, 55%)。
[M + H]+ = 404.3.
【０９５１】
C.
【化８４１】
2005536494.tif 000888
パートB 化合物 (60 mg; 0.149 mmol)と10% Pd/C (30 mg)のEtOAc (10 mL)溶液との混合物をH2 下(1 気圧)室温で5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮してパートC 化合物 (45 mg, 97%)を無色の油として得た。
[M + Na]+ = 336.2.
【０９５２】
D.
【化８４２】
2005536494.tif 000889
パートC 化合物 (45 mg; 0.144 mmol), 実施例 23 パートA 化合物 (62 mg; 0.22 mmol), 及び粉末状K2CO3 (45 mg; 0.33 mmol)のCH3CN (8 mL)溶液からなる混合物を一昼夜加熱環流し、次いで室温にまで冷却しEtOAc (25 mL)及びH2O (25 mL)間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄しNa2SO4で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートD 化合物 (30 mg; 42%)を無色の油として得た。 
[M + H]+ = 499.4.
【０９５３】
E.
【化８４３】
2005536494.tif 000890
Dess-Martinペリオディナン(48 mg, 0.11 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)分散液にパートD 化合物 (30 mg, 0.06 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液を滴下し、得られた混合物を室温で7時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートE 化合物 (19.6 mg, 66%)を淡黄色の油として得た。
[M−H+] = 495.3.
【０９５４】
F.
【化８４４】
2005536494.tif 000891
パートE 化合物 (19 mg, 0.04 mmol)のアセトン(1.5 mL)にJones試薬(4滴)を添加した。反応体を室温で3時間撹拌し水とEtOAc (それぞれ20 mL )間で分配した。有機層をH2O,塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min; 10 min 連続グラディエント； 70:30(B:A)から100% B、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して表題化合物を得た(4.9 mg; 25%)。
[M + H]+ = 513.3
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 14.9, 7.47 Hz, 1H), 2.95-3.1 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.05-4.15 (br, t, J = 6.15 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.24 Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.92 (d, J = 7.48 Hz, 2H).
【０９５５】
別途合成法：実施例414
G.
【化８４５】
2005536494.tif 000892
実施例 414 パートA 化合物 (979 mg, 2.44 mmol)のアセトン(75 mL)溶液にJones試薬 (2.6 mL)を滴下した。反応体を室温0℃で1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。 残渣を水とEtOAc (各100 mL)間で分配した。有機層をH2O, 塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮して粗パートG 化合物 (787 mg)を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。 
[M + H]+ = 418.5.
【０９５６】
H.
【化８４６】
2005536494.tif 000893
0℃の粗 パートG 化合物のCH2Cl2:CH3OH (1:1, 20 mL)溶液にTMSCHN2 (3 mL 2M 溶液 in ヘキサン, 6 mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。揮発分を真空で除去し 残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートH 化合物 (477 mg, 45% ２工程全体)をオフホワイト固体として得た。
[M + H]+ = 432.5.
【０９５７】
I.
【化８４７】
2005536494.tif 000894
パートH 化合物 (76 mg; 0.176 mmol)と10% Pd/C (33 mg)のEtOAc (5 mL)溶液との混合物をH2 (1気圧)下室温で一昼夜撹拌した。HPLCは完全な変換がなされていることを示した。 更に10% Pd/C (37 mg)を添加し混合物を更に室温で2時間H2下で撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮してパートI 化合物 (49 mg, 81%)を白色固体として得た。
【０９５８】
J.
【化８４８】
2005536494.tif 000895
パートI 化合物 (49 mg; 0.144 mmol), 実施例 23 パートA 化合物 (65 mg; 0.23 mmol)及び粉末状K2CO3 (40 mg; 0.29 mmol)のCH3CN (10 mL)溶液からなる混合物を一昼夜加熱環流し、この時点でポイントHPLCが完全な変換がなされていることを示した。更に実施例 23 パートA 化合物 (63 mg; 0.22 mmol)とK2CO3 (49 mg; 0.36 mmol)を添加し混合物を更に１２時間加熱環流し、次いで室温まで冷却、EtOAc とH2O (各25 mL)間で分配した。水性層EtOAc で２回(x 2)抽出し集めた有機抽出体を水、塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% ヘキサンから 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートJ 化合物 (68 mg; 83%)を無色の油として得た。 
[M + H]+ = 526.8.
【０９５９】
K.
【化８４９】
2005536494.tif 000896
パートH 化合物 (67 mg, 0.127 mmol)とLiOH.H2O (10 mg, 0.238 mmol)のH2O (0.3 mL)溶液を含むTHF (1.2 mL)溶液を室温で５時間撹拌し、EtOAc (20 mL)と1N HCl (10 mL)水溶液間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し集めた有機抽出体を塩水で洗浄(Na2SO4)で乾燥し、真空で蒸留して表題化合物 (60.5 mg; 93%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 513.4.
【０９６０】
実施例415
【化８５０】
2005536494.tif 000897
実施例 414 パートJ 化合物 (31 mg)のラセミ体をプレパラティブ HPLC〔Chiracel chiral AD 5 x 50 cm column; 流速 = 45 mL/min; イソクラティック溶媒系 65:35(A:B)、ここで溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒B = イソプロパノール + 0.1% TFA)〕で二つのエナンチオマーにそれぞれ分離した。先に流出する画分を真空で濃縮して実施例 415を得た。
【０９６１】
[M + H]+ = 513.4; ［α］D = -16.0゜(c = 0.075, CDCl3, 24℃); 立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた。1H NMRスペクトラムは実施例 414と同一であった。 
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 65:35 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm): 保持時間 = 9.91 min; ee = 96%.
【０９６２】
実施例416
【化８５１】
2005536494.tif 000898
後で流出する画分を真空で蒸留して実施例 416を得た。
[M + H]+ = 513.4; ［α］D = +20.77゜(c = 0.062, CDCl3, 24 ℃); 
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 65:35 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm): 保持時間 = 15.96 min; ee = >99%.立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた。1H NMR:実施例 414と同一。 
【０９６３】
実施例417
【化８５２】
2005536494.tif 000899
【０９６４】
A.
【化８５３】
2005536494.tif 000900
0℃の実施例 414 パートH 化合物 (366 mg; 0.85 mmol)のCH3CN (15 mL)溶液にアンモニウムセリウム硝酸水溶液(990 mg; 1.8 mmol in 5 mL H2O)を添加した。反応 混合物を0℃で3時間撹拌し、EtOAc (100 mL)を添加した。有機層を飽和Na2SO3 (15 mL)水溶液で洗浄、(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートA 化合物 (173 mg; 63%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81(dd, J =15.4, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.83 (br. q, J = 7.92 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.14 (br. s, 1H), 6.89 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.26-7.43 (m, 5H); [M ‐ H+] = 324.6
【０９６５】
B.
【化８５４】
2005536494.tif 000901
パートA 化合物 (57.7 mg, 0.178 mmol)の (2.5 mL)溶液にp-t-ブチルフェニル硼酸(66 mg, 0.37 mmol)、Cu(OAc)2 (34 mg 0.187)、Et3N (74 μL, 0.53 mmol)、ピリジン(55 μL, 0.68 mmol)及び4Å分子篩(33 mg; 400℃一昼夜予備加熱)を添加した。空気を反応混合物に通し、室温で1.5時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートB 化合物 (49 mg, 60%)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 458.5.
【０９６６】
C.
【化８５５】
2005536494.tif 000902
パートB 化合物と10% Pd/C (49 mg)のEtOAc (5 mL)溶液との混合物をH2下(1気圧)室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮してパートC 化合物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]+ = 368.4.
【０９６７】
D.
【化８５６】
2005536494.tif 000903
粗パートC 化合物, 実施例 23 パートA 化合物 (65 mg; 0.23 mmol)及び粉末状K2CO3 (70 mg; 0.51 mmol)のCH3CN (3 mL)溶液からなる混合物を95℃で16時間撹拌し、EtOAc (20 mL)と1N HCl (10 mL)水溶液間で分配した。水性層をEtOAc で２回(x 2)抽出し、集めた有機抽出体を塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートD 化合物 (50.3 mg, 85%)を無色の油として得た。
【０９６８】
E.
【化８５７】
2005536494.tif 000904
パートD 化合物 (50 mg, 0.091 mmol)とLiOH.H2O (9 mg, 0.214 mmol)のH2O (0.5 mL)溶液及び THF (3 mL)からなる溶液を室温で７時間撹拌し、EtOAc (20 mL)と1N HCl (10 mL)水溶液間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し、集めた有機抽出体を塩水で洗浄、(Na2SO4)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min；60:40(B:A)から 100% Bへ10分間の連続グラディエント、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製してパートE 化合物を得た。
【０９６９】
F.
【化８５８】
2005536494.tif 000905
パートE 化合物をプレパラティブ HPLC (Chiracel chiral AD 5 X 50 cm column; 流速 = 45 mL/min; isocratic mobile phase 85:15 A:B, ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒 B = IPA + 0.1% TFA)によりそれぞれのエナンチオマーに分離した。先に流出する画分を真空で蒸留して実施例 417を得た(15 mg, 31% 収率; 50% 理論回収率)。
[M + H]+ = 539.4.
立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。
【０９７０】
1H-NMR: δ 1.21 (s, 9H), 2.33 (m, 3H), 2.82 (dd, J = 14.94, 7.9 Hz, 1H), 2.92-3.05 (m, 3H), 3.72 (q, J = 7.48 Hz, 1H), 3.95-4.1 (m, 2H), 4.54 (d, J = 6.16 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.18-7.4 (m, 7H), 7.86 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 9.98 (br. s, 1H).
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 60:40 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm): 保持時間 = 10.96 min; ee = 99%, 純度 = 85% (15% trans-異性体含有)。
【０９７１】
実施例418
【化８５９】
2005536494.tif 000906
上記分離において、後で流出する画分を真空で濃縮して実施例 418を得た (8 mg, 16% 収率; 50% 理論回収率)。
[M + H]+ = 539.4
立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた。
1H NMR:  実施例 417と同一。
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 60:40 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そしてB = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm): 保持時間= 21.84 min; ee = 99%, 純度= 99%.
【０９７２】
実施例419
【化８６０】
2005536494.tif 000907
【０９７３】
A.
【化８６１】
2005536494.tif 000908
p-アニシジン(12.3 g; 0.1 mol)のMeOH (60 mL)溶液に58℃でグリオキザール(13.4 g, 40% 溶液 in H2O, 0.05 mol)を2分以上かけて添加した。反応混合物を58℃で更に２時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。混合物を濾過してパートA 化合物を黄色固体として得た(11.0 g, 82%)。
【０９７４】
B.
【化８６２】
2005536494.tif 000909
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(18.5 g, 0.11 mol)のMeOH (150 mL)溶液に室温で濃H2SO4 (3 mL)を添加した。反応混合物50℃で1時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣を飽和NaHCO3 (70 mL)水溶液とEtOAc (400 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥、真空で濃縮して油状の粗パートB 化合物 (20.0 g, 99%)を得た。
【０９７５】
C.
【化８６３】
2005536494.tif 000910
パートB 化合物 (20.0 g, 0.11 mol), 臭化ベンジル(13.5 ml, 0.113 mol)及び粉末状 K2CO3 (22.7 g, 0.164  mol)のCH3CN (400 mL)溶液からなる混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。濾液を真空で濃縮して油状のパートC 化合物 (30.0 g; 100%)を得た。
【０９７６】
D.
【化８６４】
2005536494.tif 000911
パートC 化合物 (30 g, 0.111 mol)とLiOH (5.57 g in 300 mL H2O, 0.132 mol)の水溶液を含むTHF (300 mL)溶液を室温で16時間撹拌し、更にLiOH.H2O (1.0 g, 0.238 mmol)を添加した。反応体を室温で更に36時間撹拌し、濃 HClでpH4まで酸性化した。有機揮発分を真空で除去し、水性層をEtOAc で２回(2 X 100 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(MgSO4)で乾燥、真空で濃縮してパートD 化合物 (28.1 g, 99%)を得た。 
【０９７７】
E.
【化８６５】
2005536494.tif 000912
0℃のパートD 化合物 (28.1 g, 0.111 mol)のCH2Cl2 (100 mL)溶液にDMF (0.5 mL)とオキザリルクロライド(20 mL, 0.229 mol)を75分以上かけて添加した。揮発分を真空で除去し残渣を蒸留して(Kugelrohr; bp = 200℃ @ 0.1 mm Hg)パートE 化合物 (24.2 g; 80%)を澄明な油として得た。
【０９７８】
F.
【化８６６】
2005536494.tif 000913
Ref: Adlington, R.M. et al J. Med. Chem. 2001, 44, 1491
パートA 化合物 (3.8 g, 0.014 mol)とEt3N (3.39 ml, 0.024 mol)の乾燥トルエン(110 mL)溶液との混合物にN2 下40℃でパートE 化合物 (6.77 g in 5 mL トルエン; 0.0247 mol)を2.5時間以上かけて滴下した。反応体を35−40℃で更に1.5時間撹拌し,次いでHCl (20 mL 濃HCl in 130 mL H2O)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌しEtOAc (250 mL)で抽出した。集めた有機抽出体を(Na2SO4)で乾燥,真空で濃縮し,残渣をEt2Oから再結晶してパートF 化合物を得た。更に母液を集め、真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 55:45(hex:EtOAc)へ 35分間の連続グラディエント＋55:45(hex:EtOAc)で10分間溶出)にかけ更にパート F 化合物 (合計回収率 = 4.03 g, 80%) を固体として得た。
【０９７９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.87(dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (dt, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.86-7.50 (m, 13H), 9.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H);
[M + H]+ = 402.3.
【０９８０】
G.
【化８６７】
2005536494.tif 000914
パートF 化合物 (2.0 g, 4.98 mmol)と10% Pd/C (1.85 g)のEtOAc (150 mL)溶液からなる混合物をH2 (60 psi)下室温で24時間撹拌した。この時点で反応が完了していたことが HPLCで判明した。触媒を濾去し〔セライト(登録商標)〕濾液を真空で濃縮してパートG 化合物 (1.42 g, 91%)を白色泡状体として得た。
【０９８１】
H.
【化８６８】
2005536494.tif 000915
パートG 化合物 (1.42 g; 4.53 mmol), 実施例 23 パートA 化合物 (1.91 g; 6.79 mmol) 及び粉末状K2CO3 (1.37 g; 9.93 mmol)のCH3CN (40 mL)溶液からなる混合物を85℃で22時間撹拌した。この時点ですべての出発物質が消費されていることがポイントHPLC分析により確認された。反応混合物をEt2O (200 mL)とH2O (50 mL)間で分配した。有機層を水で２回(2 x 50 mL)洗浄し(MgSO4)で乾燥して真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、5:1から2:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけパートH 化合物 (1.36 g; 60%)を白色泡状体として得た。
【０９８２】
I.
【化８６９】
2005536494.tif 000916
Dess-Martin ペリオジナン(116 mg; 0.27 mmol)のCH2Cl2 (1.3 mL)溶液混合物に室温で パートH 化合物 (100 mg; 0.20 mmol)のCH2Cl2 (1.3 mL)溶液を添加した。反応体を室温で 30分撹拌した。揮発分を真空で除去した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、2:1(hex:EtOAc)〕にかけて油状のパートI 化合物 (96 mg; 96%)を得た。 
【０９８３】
J.
【化８７０】
2005536494.tif 000917
0℃のパートI 化合物 (96 mg, 2.23 mmol)のアセトン(75 mL)溶液にJones試薬(2.25 mL)を滴下した。反応体を室温で30分撹拌し、揮発分を真空で除去し、残渣を水(60 mL)とEtOAc (200 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥、真空で濃縮して粗生成物を得、これをSiO2 (100% EtOAc)を通して濾過した。揮発分を真空で除去し残渣をプレパラティブ HPLC 〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min;； 70:30(B:A)から100% Bへ10分間の連続グラディエント+ 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、 そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して実施例 419 (32 mg; 32%)を得た。
[M + H]+ = 513.4
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23(dd, J = 14.5, 12.3 Hz, 1H) , 3.32 (dd, J = 14.5, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80-6.98 (m, 5H), 7.20-7.50 (m, 6H), 7,92-7.98 (m, 2H).
【０９８４】
実施例420
【化８７１】
2005536494.tif 000918
実施例 419, パートJ 化合物のそれぞれのエナンチオマーをプレパラティブ HPLC (Chiracel chiral OD 5 X 50 cm column; 流速 = 45 mL/min；イソクラティック移動層70:30(A:B)、 ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒 B = イソプロパノール+ 0.1% TFA)により分離した。先に流出する画分は実施例 420. [M + H]+ = 513.2; ［α］D = - 74.8゜ (c = 0.16, CDCl3, 25℃)を生成させた; 立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。1H NMR: 実施例 419と同一.  分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 70:30(A:B)、ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA、そして B = イソプロパノール + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm; 保持時間 = 7.89 min; ee > 99%.  
【０９８５】
実施例421
【化８７２】
2005536494.tif 000919
上記キラル分離(実施例 420)で、後で流出する画分は実施例 421を与えた(先に流出したエナンチオマーが出てきた後、イソクラティック移動層は60:40(A:B)になった： ここで溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒 B = IPA + 0.1% TFA); [M + H]+ = 513.4; ［α］D = + 58.8゜(c = 0.16, CDCl3, 25℃);完全立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。
1H NMR:  実施例 419と同一。
【０９８６】
実施例420及び421の製造のための他の方法が開発された。 
A.
【化８７３】
2005536494.tif 000920
0℃の実施例 419, パートJ 化合物 (800 mg, 1.56 mmol)のCH2Cl2/MeOH (8.3 mL/8.3  mL)溶液にTMSCHN2 溶液(3.7 mL 2M 溶液 ヘキサン; 0.074 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 60:40(hex:EtOAc)へ30分間の連続グラディエント ＋ 60:40(hex:EtOAc）で10分間それぞれ溶出)にかけパートA 化合物 (0.4 g, 49%)を得た。
[M + H]+ = 527.2.
【０９８７】
B.
【化８７４】
2005536494.tif 000921
ラセミ体(パートA 化合物)の二つのエナンチオマーがプレパラティブ HPLC (Chiralcel chiral OD 5 x 50 cm column; 流速 = 45 mL/min；イソクラティック移動層60:40(A:B)；ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1% TFA、そして溶媒 B = IPA + 0.1% TFA)で分離された。先に流出する画分はパートB 化合物を与えそして後で流出するエナンチオマーは下記パートC 化合物を与えた(先に流出するエナンチオマーを含有する画分が回収された後に、イソクラティック移動層は20:80(A:B）になった。ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1 % TFA そして溶媒 B = IPA + 0.1% TFA)。分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1.5 mL/min；イソクラティック条件= 60:40(A:B)、ここで A = ヘプタンそして B = IPA, 検出波長 = 264 nm; 保持時間 = 32.9 min; 
【０９８８】
C.
【化８７５】
2005536494.tif 000922
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1.5 mL/min;イソクラティック条件= 60:40 A:B, ここでA = ヘプタンそして B = IPA, 検出波長= 264 nm; 保持時間= 42.7 min; 
【０９８９】
D.
【化８７６】
2005536494.tif 000923
パートB 化合物 (146 mg, 0.277 mmol)のTHF (6 mL)溶液にLiOH (23.3 mg in 3 mL H2O, 0.554 mmol)水溶液を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、過剰量の1M HCl水溶液でpH3まで酸性化し、次いで有機層を真空で除去した。残存水性層をEtOAc で２回(2 X 15 mL)抽出した。集めた有機抽出体を順次H2O及び塩水(各50 mL)で洗浄,(Na2SO4)で乾燥,濾過し、真空で濃縮して実施例 421 化合物を白色固体として得た (120 mg ; 85%)。
[M + H]+ = 513.2; ［α］D = + 83.1゜(c = 0.16, CDCl3, 25℃).
1H NMR:実施例 419と同一。
キラル分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm; 保持時間= 12.9 min; ee > 93%
【０９９０】
E.
【化８７７】
2005536494.tif 000924
パートC 化合物 (90 mg, 0.171 mmol)のTHF (4 mL)溶液及びLiOH (14.3 mg in 1.8 mL H2O, 0.34 mmol)水溶液を室温で16時間撹拌し、次いで過剰量の 1 M HCl水溶液でpH3にまで酸性化した。有機揮発分を真空で除去した。残存水性層をEtOAc で２回(2 X 15 mL)抽出した。集めた有機抽出体を順次H2O及び塩水(各50 mL)で洗浄,(Na2SO4)で乾燥して真空で濃縮し実施例 420 化合物を白色固体として得た(70 mg ; 80%); [M + H]+ = 513.2; ［α］D = - 82.3゜(c = 0.18, CDCl3, 25℃).
1H-NMR: 実施例 419と同一。
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そしてB = IPA+0.1% TFA; 検出波長= 264 nm; 保持時間 = 8.0 min; ee > 99%
【０９９１】
実施例422
【化８７８】
2005536494.tif 000925
【０９９２】
A.
【化８７９】
2005536494.tif 000926
0℃の実施例 419, パートF 化合物 (0.896 g, 2.23 mmol)のアセトン(75 mL)溶液にJones試薬(2.25 mL)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣を水(60 mL)とEtOAc (200 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し、真空で濃縮してパートA 化合物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]+ = 418.3.            
【０９９３】
B.
【化８８０】
2005536494.tif 000927
0℃のパートA 化合物のCH2Cl2/MeOH (7 mL/7 mL)溶液にTMSCHN2 のヘキサン溶液(3 mL 2M 溶液)を添加した。反応体を室温で30分間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 50:50(hex:EtOAc)へ30分間の連続グラディエント)にかけパートB 化合物 (0.60 g, 62%)を得た。
[M + H]+ = 432.4.
【０９９４】
C.
【化８８１】
2005536494.tif 000928
0℃のパートB 化合物 (0.60 g; 1.4 mmol)のCH3CN (17 mL)溶液にセリックアンモニウム硝酸塩 (1.5 g; 2.73 mmol)のH2O (9.6 mL)溶液を添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、EtOAc (150 mL)を添加した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15 mL), 乾燥(MgSO4)で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、3:1 から1:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけパートC 化合物 (0.342 g; 75%)を無色の油として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.70-6.85 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H); [M + H]+ = 326.3.
【０９９５】
D.
【化８８２】
2005536494.tif 000929
パートC 化合物 (27.9 mg,  0.086 mmol)のDCE (1.2 mL)溶液にp-t-ブチルフェニル硼酸 (31.3 mg, 0.176 mmol), Cu(OAc)2 (16 mg 0.088 mmol), Et3N (35 μL, 0.25 mmol), ピリジン(25 μL. 0.31 mmol)及び4Å分子篩(150 mg; 400℃一昼夜予備乾燥)を添加した。空気を反応混合物に通し,室温で1.5時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパートD 化合物 (38.6 mg, 98%)を得た。
[M + H]+ = 458.3.
【０９９６】
E.
【化８８３】
2005536494.tif 000930
パートD 化合物 (38.6 mg; 0.084 mmol)と10% Pd/C (20 mg)のEtOAc (3 mL)溶液の混合物をH2 (バルーン)下室温で3時間撹拌した。この時点で反応が完了していることがHPLCで解った。触媒を濾去し〔Celite(登録商標)〕濾液を真空で濃縮して固体状のパートE 化合物 (20 mg, 65%)を得た。
[M + H]+ = 367.3.
【０９９７】
F.
【化８８４】
2005536494.tif 000931
パートE 化合物 (13.2 mg; 0.036 mmol), 実施例 23 パートA 化合物 (30 mg; 0.107 mmol) 及び粉末状K2CO3 (23 mg; 0.167 mmol)のCH3CN (1.5 mL)溶液からなる混合物を85℃で 16時間撹拌し沈殿物を濾過した。濾液を真空で濃縮し残渣をクロマトグラフィー 〔SiO2、3:1から1.5:1(hex:EtOAc)〕へ段階的グラディエントにかけ油状のパートF 化合物 (11.1 mg; 56%)を得た。
[M + H]+ = 553.4.
【０９９８】
G.
【化８８５】
2005536494.tif 000932
パートF 化合物 (11.1 mg, 0.019 mmol)及びLiOH.H2O (H2O 0.6mL中2 mg； 0.047 mmol)水溶液のTHF (0.8 mL)溶液を室温で16時間撹拌し、更にLiOH.H2O (2 mg, 0.047 mmol)を添加した。更に24時間撹拌後、混合物を1M HCl水溶液でpH4にまで酸性化した。揮発分を真空で除去し残渣を水(2 mL)とEtOAc (6 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔75:25(A:B)から100%Bへ12分間の連続グラディエント; A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)；流速 = 20 mL/min; 検出 at 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm column〕にかけ実施例 422 (2.08 mg; 19%)を粘稠な油状物として得た。
[M + H]+ = 539.2.
【０９９９】
実施例423-427
実施例423-427を適切な置換フェニル硼酸を用いて実施例 422 (実施例 422, パートC 化合物から)と同様の手法で製造した。
【表４６】
2005536494.tif 000933
【１０００】
実施例428
【化８８６】
2005536494.tif 000934
実施例 427の製造途上で, 最終加水分解工程において、遅れて流出する副産物をプレパラティブ HPLCを用いて分離し、これが対応するトランス異性体(表題化合物)であることを確認した。カルボン酸の立体中心においてエピマー化が起こったものと推定される。.  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H),4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 6.68-6.85 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.50 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H);
[M + H]+ = 551.3.
【１００１】
実施例429
【化８８７】
2005536494.tif 000935
【１００２】
A.
【化８８８】
2005536494.tif 000936
0℃の実施例 422, パートA 化合物 (2.3 g, 5.73 mmol)のCH2Cl2 (9 mL)溶液にt-ブチル 2,2,2,-トリクロロアセチミデート(3.55 mL, 19.8 mmol)及びBF3.OEt2 (0.305 ml, 2.4 mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、過剰量の固体 NaHCO3 を添加し 5分間撹拌を続けた。固体を濾去し(Celite(登録商標))濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー〔SiO2、100% hex から 75:25(hex:EtOAc)へ25分間の連続グラディエント＋75:25(hex:EtOAc)で15分間それぞれ溶出〕にかけパートA 化合物 (1.66 g, 62 %)を得た。
[M + H]+ = 474.5
【１００３】
B.
【化８８９】
2005536494.tif 000937
0℃のパートA 化合物 (1.78 g; 1.64 mmol)のCH3CN (50 mL)溶液にセリックアンモニウム硝酸塩水溶液 (4.12 g; 7.51 mmol in 28 mL H2O)を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、EtOAc (250 mL)と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、3:1 から2:1(hex:EtOAc)へ段階的グラディエント〕にかけパートB 化合物 (1.13 g; 82%)を無色の油として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 2.93(dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H),5.01 (s, 2H), 6.02 (bs, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H); [M + Na]+ = 390.2.
【１００４】
C.
【化８９０】
2005536494.tif 000938
パートB 化合物ラセミ体の二つのエナンチオマーをプレパラティブ HPLC (Chiralcel chiral AD 5 X 50 cm column; 流速 = 45 mL/min; イソクラティック移動層 92:8(A:B)で60分間、85:15(A:B)で60分間、80:20(A:B）で60分間、77:23(A:B)で60分間溶出、ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒 B = イソプロパノール + 0.1% TFA)により分離した。先に流出する画分はパートC 化合物であると確認された。
[M + Na]+ = 390.2; ［α］D = + 23.5゜ (c = 0.41, CDCl3, 25℃).
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30(A:B)、ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 9.43 min; ee > 99%
【１００５】
D.
【化８９１】
2005536494.tif 000939
後で流出される画分はパートD 化合物であることが確認された。
[M + Na]+ = 390.2; ［α］D = - 17.9゜ (c = 0.45 , CDCl3, 25℃).  キラル分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 29.1 min; ee > 97.5%
【１００６】
E.
【化８９２】
2005536494.tif 000940
パートC 化合物 (270 mg, 0.75 mmol)のDCE (12 mL)溶液にp-t-ブチルフェニル硼酸(377 mg, 2.11 mmol), Cu(OAc)2 (160 mg, 0.88 mmol), Et3N (0.511 μL, 3.67 mmol), ピリジン(297 μL, 3.67 mmol)及び4Å分子篩(200 mg; 400℃で一昼夜予備加熱)を添加した。空気を反応混合物中に通し,室温で5時間撹拌した。固体を濾去し(Celite(登録商標))濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー〔SiO2、100% hex から 75:25(hex:EtOAc)へ25分間の連続グラディエント＋75:25(hex:EtOAc)で15分間それぞれ溶出〕にかけてパートE 化合物 (355 mg, 96%)を得た。
[M + H]+ = 500.3.
【１００７】
F.
【化８９３】
2005536494.tif 000941
パートE 化合物 (355 mg; 0.71 mmol)と10% Pd/C (200 mg)のEtOAc (40 mL)溶液の混合物をH2 (バルーン)中室温で3時間撹拌した。この時点で反応が完了していることがHPLCで確認された。触媒を濾去し〔Celite(登録商標)〕濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー〔SiO2、4:1 から 3:1そして1:1 (hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけてパートF 化合物を白色固体として得た(254 mg, 87%)。
[M + H]+ = 410.4.
【１００８】
G.
【化８９４】
2005536494.tif 000942
パートF 化合物 (200 mg; 0.49 mmol)、実施例 23 パートA 化合物 (302 mg; 1.07 mmol) 及び粉末状K2CO3 (270 mg; 1.96 mmol)のCH3CN (15 mL)溶液の混合物を85℃で22時間撹拌し、次いで室温にまで冷却し沈殿物を濾去した。濾液を真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、100% hex から 66:33(hex:EtOAc)へ20分間の連続グラディエント＋66:33(hex:EtOAc)で15分間それぞれ溶出〕にかけて固体状のパートG 化合物を得た(246 mg, 84%)。
[M + H]+ = 595.5.
【１００９】
H.
【化８９５】
2005536494.tif 000943
パートG 化合物 (229 mg; 0.385 mmol)とTFA (5 mL)のCH2Cl2 (5 mL)溶液からなる溶液を室温で4時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をプレパラティブ HPLC 〔Phenomenex 逆層 Luna  C18 5μ 30 x 250 mm column; 流速 = 20 mL/min; 80:20(B:A)から100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで15分間それぞれ溶出、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して製品を得、これをクロマトグラフィー〔SiO2、15:1 から 10:1(CH2Cl2:MeOH)への段階的グラディエント〕にかけて実施例 429を白色固体として得た(145 mg; 70%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 14.5, 11.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.43 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 7H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7,92-7.98 (m, 2H); 
[M + H]+ = 539.1. ［α］D = - 76.2゜ (c = 0.5, CDCl3, 25℃); 立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1 mL/min; イソクラティック= 70:30 A:B, ここで A =ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 7.96 min; ee > 99%
【１０１０】
実施例430
【化８９６】
2005536494.tif 000944
実施例 429の製造途上において, 後で流出する副産物をプレパラティブ HPLCで分離しこれが対応するトランスエピマー(表題化合物)であることが確認された。カルボン酸の立体中心においてエピマー化が起こったものと推定される。立体化学の相対配置および絶対配置は暫定的に割り当てた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 2.51 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 15.9, 3.3 Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.61 (m,,3H), 8.05-8.09 (m, 2H); [M + H]+ = 539.2.
【１０１１】
実施例431
【化８９７】
2005536494.tif 000945
表題化合物を実施例 429 パートD 化合物から出発して実施例 429のようにして製造した。
1H NMR: 実施例 11と同一; [M + H]+ = 539.1; ［α］D = + 62.0゜ (c = 0.5, CDCl3, 25℃).立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。キラル分析用HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = イソプロパノール + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm; 保持時間 = 9.25 min; ee = 99.3%
【１０１２】
実施例432-435
アルキル化工程の途上で、実施例432-435を、種々の2-置換フェニル-5-メチルオキサゾール-4-エタノールメシレート(実施例 231, パートA 化合物における一般的な方法により製造)を使用して実施例 429(実施例429, パートF 化合物から出発)に倣って製造した。
【表４７】
2005536494.tif 000946
* キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column):  流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここでA =ヘプタン + 0.1% TFA そしてB = イソプロパノール + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm.
【１０１３】
実施例436
【化８９８】
2005536494.tif 000947
【１０１４】
A.
【化８９９】
2005536494.tif 000948
パートA 化合物を、4-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシベンツアルデヒドを使用することを除き、実施例 47 パートB 化合物の製造と全く同一の方法によって製造した。
【１０１５】
B.
【化９００】
2005536494.tif 000949
HClガスを N-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペリジンカルボン酸(5.0 g; 11 mmol)のMeOH (250 mL)溶液中に室温で5分間注入した。反応体を室温で5時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をEtOAcと1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮して油状のパートB 化合物 (3.8 g; 95%)を得た。
【１０１６】
C.
【化９０１】
2005536494.tif 000950
室温のパートB 化合物 (1.0 g; 2.7 mmol)とパートA 化合物 (840 mg; 2.7 mmol)のCH2Cl2 (150 mL)溶液にNaBH(OAc)3 (930 mg; 4.4 mmol)を添加した。反応体を室温で18時間撹拌し飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮して油状のパートC 化合物 (1.74 g; 97%)を得た。
【１０１７】
D.
【化９０２】
2005536494.tif 000951
パート C 化合物 (1.74 g; 2.65 mmol)とKOH (740 mg; 13.2 mmol)のMeOH/H2O溶液 (40 mL  1:1 溶液)からなる溶液を室温で18 時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層ODS 30 x 250 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 25 mL/min; from 100% A から100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで 溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して油状のパート D 化合物 (510 mg; 40%)を得た。
【１０１８】
E.
【化９０３】
2005536494.tif 000952
室温のパート D 化合物 (50 mg; 0.11 mmol)と4-クロロフェニルクロロフォーメート(28 mg; 0.14 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にEt3N (70 μL; 0.52 mmol)を添加した。反応体を 室温で16時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; from 100% A から100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して固体状の表題化合物 (28 mg; 44%)を得た。 
[M + H]+ = 577.4
【１０１９】
実施例437-441
本発明の実施例s 437-441を実施例 436の合成用に記載された一般的な方法により製造した。
【表４８】
2005536494.tif 000953
【１０２０】
実施例442
【化９０４】
2005536494.tif 000954
【１０２１】
A.
【化９０５】
2005536494.tif 000955
HClを室温で5分間N-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペリジンカルボン酸(2.0 g; 4.4 mmol)の MeOH (100 mL)溶液に注入した。反応体を室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を EtOAc と 1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO4) で乾燥し真空で濃縮して油状のパート A 化合物 (1.2 g; 75%)を得た。
【１０２２】
B.
【化９０６】
2005536494.tif 000956
室温のパート A 化合物 (1.1 g; 3.0 mmol)と実施例 47 パート B 化合物 (925 mg; 3.0 mmol) 
【化９０７】
2005536494.tif 000957
のCH2Cl2 (150 mL)溶液からなる溶液にNaBH(OAc)3(930 mg; 4.4 mmol)を室温で添加した。反応体を室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここでA = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そしてB = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して固体状のパート B 化合物 (625 mg; 34%)を得た。
【１０２３】
C.
【化９０８】
2005536494.tif 000958
パート B 化合物 (315 mg; 0.5 mmol)とピロリジン(1.0mL; 12.0 mmol)のDMF (5 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 30 x 250 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 25 mL/min；100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出, ここで A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して油状のパート C 化合物 (105 mg; 50%)を得た。
【１０２４】
D.
【化９０９】
2005536494.tif 000959
室温のパート C 化合物 (20 mg; 0.05 mmol)及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-ピリミジン(8.5 mg; 0.05 mmol)のCH3CN (2 mL)溶液からなる溶液にCs2CO3 (15 mg; 0.05 mmol)を添加した。反応混合物を60℃で18時間撹拌し真空で濃縮して粗パート D 化合物を得,これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【１０２５】
E.
【化９１０】
2005536494.tif 000960
粗パート D 化合物のMeOH/H2O溶液(2 mL 1:1 溶液)及びKOH (5 mg, 0.09 mmol)からなる溶液を60℃で18時間撹拌し、次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min；100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出, ここで A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製した固体状の表題化合物 (13 mg; 50%)を得た。
[M + H]+ = 568.6
【１０２６】
実施例443-445
本発明の実施例443-445を実施例442の合成用として記載された一般的な方法により製造した。
【表４９】
2005536494.tif 000961
【１０２７】
実施例446
【化９１１】
2005536494.tif 000962
【１０２８】
A.
【化９１２】
2005536494.tif 000963
室温で5分間、HClガスをN-4-Boc-N-1-Fmoc-2-ピペラジンカルボン酸(1.0 g; 2.2 mmol)の MeOH (100 mL)溶液に注入した。反応体を室温で2時間撹拌し真空で濃縮した。残渣を EtOAc と1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮して油状の パート A 化合物 (0.8g; 99%)を得た。
【１０２９】
B.
【化９１３】
2005536494.tif 000964
室温のパート A 化合物 (800 mg; 2.2 mmol)及び実施例 47 パート B 化合物 (670 mg; 2.2 mmol)のCH2Cl2 (100 mL)溶液からなる溶液にNaBH(OAc)3 (1.5 g; 7.0 mmol)を添加した。反応体を室温で48時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をEtOAc と飽和NaHCO3.水溶液間で分配した。有機層を抽出し,(MgSO4)で乾燥、真空で濃縮した油状のパート B 化合物 (1.02 g; 73%)を得た。
【１０３０】
C.
【化９１４】
2005536494.tif 000965
パート B 化合物 (1.0 g; 1.6 mmol)及びピロリドン(3.2 mL; 38.8 mmol)のDMF (15 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔Shimadzu VP 逆層 ODS 20 x 250 mm column;検出 254 nm; 流速 = 20 mL/min; 90% A から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 10 min hold time at 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製した油状のパート C 化合物 (575 mg; 85%)を得た。
【１０３１】
D.
【化９１５】
2005536494.tif 000966
室温のパート C 化合物 (21 mg; 0.05 mmol)及びフェニルクロロフォーメート(9.0 mg; 0.05 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液からなる溶液にEt3N (30 μL; 0.21 mmol)を添加した。反応体を室温で16時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をMeOH (2.0 mL)に溶解し2.0 mLの2.0M KOH 溶液を添加した。反応体を室温で8時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min;90% A から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して固体状の表題化合物 (4.0 mg; 15%)を得た。
[M + H]+ = 542.6
【１０３２】
実施例447-460
本発明の実施例447-460を実施例446の合成用として記載されている一般的な方法により製造した。 
【表５０】
2005536494.tif 000967
【１０３３】
【表５１】
2005536494.tif 000968
【１０３４】
【表５２】
2005536494.tif 000969
【１０３５】
実施例461
【化９１６】
2005536494.tif 000970
【１０３６】
A.
【化９１７】
2005536494.tif 000971
室温で5分間HClガスをN-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペラジンカルボン酸(4.0 g; 8.8 mmol)のMeOH (200 mL)溶液に注入した。反応体を室温で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をEtOAc と1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮して油状のパート A 化合物 (1.4 g; 42%)を得た。
【１０３７】
B.
【化９１８】
2005536494.tif 000972
実施例 23 パート A 化合物 (1.1 g; 3.7 mmol), 4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエスエル(570 mg; 3.7 mmol),及びK2CO3 (515 mg; 3.7 mmol)のCH3CN (100 mL)溶液からなる溶液を撹拌下90℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。 残渣をEtOAc と1 N NaOH間で分配した。有機層を抽出し(MgSO4)で乾燥、真空で濃縮してパート B 化合物 (1.1 g; 91%)を得た。
【１０３８】
C.
【化９１９】
2005536494.tif 000973
パート B 化合物 (1.1 g; 3.3 mmol)及び水酸化カリウム(1.8 g; 33 mmol)の1:1 MeOH:H2O (100 mL)溶液からなる溶液を室温 で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し,残渣をEtOAc とH2O間で分配した。水性層をN HClを用いてpH4にした。有機層を抽出し、(MgSO4)で乾燥、濃縮してパート C 化合物 (1.1 g; >99%)を得た。
【１０３９】
D.
【化９２０】
2005536494.tif 000974
パート C 化合物 (1.1 g; 3.4 mmol)及び蓚酸クロライド(1.5 mL; 17 mmol)のCH2Cl2 (100 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。２回目の蓚酸クロライド(1.5 mL; 17 mmol)を反応体に加え、混合物を室温で更に18時間撹拌した。溶媒を真空で除去して パート D 化合物 (1.16 g; >99%)を得た。  
【１０４０】
E.
【化９２１】
2005536494.tif 000975
室温のパート A 化合物 (1.25 g mg; 3.4 mmol)及びパート D 化合物 (1.16 g; 3.4 mmol) のH2Cl2 (100 mL)溶液にEt3N (1.0 mL; 6.8 mmol)を添加した。反応体を室温で18時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3.水溶液間で分配した。有機層を抽出し(MgSO4)で乾燥、真空で濃縮して油状のパート E 化合物 (1.7 g; 75%)を得た。
【１０４１】
F.
【化９２２】
2005536494.tif 000976
パート E 化合物 (1.7 g; 2.5 mmol)とピロリジン(5.2 mL; 62.5 mmol)のDMF (10 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔Shimadzu VP 逆層 ODS 20 x 250 mm column; 検出 254 nm; 流速 = 20 mL/min; 90:10(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 10 min hold time at 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して油状のパート F 化合物 (1.08 g; 96%)を得た。
【１０４２】
G.
【化９２３】
2005536494.tif 000977
室温のパート F 化合物 (50 mg; 0.11 mmol)及びフェニルクロロフォーメート(21 mg; 0.13 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液からなる溶液にEt3N (70 μL; 0.48 mmol)を添加した。反応体を室温で16時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をMeOH (2.0 mL)に溶解しKOH (2.0 mL 2 M 溶液)を加えた。反応体を室温で8時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (パート Fに記載通りに）で精製して固体状の表題化合物 (10.0 mg; 16%)を得た。
[M + H]+ = 556.6 
【１０４３】
実施例462-468
本発明の実施例462-468を実施例461の合成用として記載されている一般的な方法によって製造した。
【表５３】
2005536494.tif 000978
【１０４４】
実施例469
【化９２４】
2005536494.tif 000979
室温の実施例 461 パート F 化合物 (50 mg; 0.11 mmol)及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(21 mg; 0.11 mmol)のCH3CN (2 mL)溶液からなる溶液にCs2CO3 (37 mg; 0.11 mmol)を添加した。反応体を室温で16時間、次いで60℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をMeOH (2.0 mL)に溶解しKOH (2.0M 溶液2.0 mL)水溶液を加えた。反応体を60℃で18時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 90% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して固体状の表題 化合物 (5.0 mg; 10%)を得た。
[M + H]+ = 582.5 
【１０４５】
実施例470
【化９２５】
2005536494.tif 000980
【１０４６】
A.
【化９２６】
2005536494.tif 000981
室温で5分間HClガスをN-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペラジンカルボン酸(4.0 g; 8.8 mmol) のMeOH (200 mL)溶液に注入した。反応体を室温で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をEtOAc と1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮して油状のパート A 化合物 (1.4 g; 42%)を得た。
【１０４７】
B.
【化９２７】
2005536494.tif 000982
3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルを4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルに代えて使用する以外は実施例 461 パートB-D 化合物の合成用として記載されている方法によってパート B 化合物を製造した。 
【１０４８】
C.
【化９２８】
2005536494.tif 000983
室温のパート A 化合物 (1.25 g mg; 3.4 mmol), パート B 化合物 (1.16 g; 3.4 mmol)及び Et3N (1.0 mL; 6.8 mmol)のCH2Cl2 (100 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をEtOAc と飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を抽出し(MgSO4) で乾燥、真空で濃縮して油状のパート C 化合物 (2.2 g; 99%)を得た。
【１０４９】
D.
【化９２９】
2005536494.tif 000984
パート C 化合物 (2.2 g; 3.3 mmol)及びピロリジン(6.8 mL; 82.0 mmol)のDMF (10 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をプレパラティブ HPLC〔Shimadzu VP 逆層 ODS 20 x 250 mm column; 検出 254 nm; 流速 = 20 mL/min; 90% A から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 10 min hold time at 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して油状のパート D 化合物 (382 mg; 26%)を得た。
【１０５０】
E.
【化９３０】
2005536494.tif 000985
室温のパート D 化合物 (40 mg; 0.09 mmol)及びフェニルクロロフォーメート(17 mg; 0.11 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液からなる溶液にEt3N (60 μL; 0.39 mmol)を添加した。反応体を室温で16時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をメタノール(2.0 mL)に溶解しKOH (2.0 mL of a 2 M 溶液)水溶液を加えた。反応体を室温で8時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (パート D 化合物用に記載したように)で精製して固体状の表題化合物 (11.0 mg; 22%)を得た。
[M + H]+ = 556.6 
【１０５１】
実施例471-477
本発明の実施例471-477を実施例470の合成用として記載されている一般的な方法により製造した。
【表５４】
2005536494.tif 000986
【１０５２】
実施例478
【化９３１】
2005536494.tif 000987
室温の実施例 470 パート D 化合物 (40 mg; 0.09 mmol)と2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(17 mg; 0.09 mmol)のCH3CN (2 mL)溶液からなる溶液に Cs2CO3 (30 mg; 0.09 mmol)を添加した。反応体を室温で18 時間攪拌し真空で濃縮した。残渣をメタノール(2.0 mL)に溶解し、KOH (2.0 mL of a 2 M 溶液)水溶液を添加した。反応体を室温で18時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 90% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント+ 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して固体状の表題化合物 (3.0 mg; 6%)を得た。
[M + H]+ = 582.5
【１０５３】
実施例479
【化９３２】
2005536494.tif 000988
【１０５４】
A.
【化９３３】
2005536494.tif 000989
実施例 242 パート A 化合物 (65.6 mg; 0.126 mmol)のTFA (1 mL)及び CH2Cl2 (4 mL)溶液を室温で1.5 時間攪拌し、真空で濃縮して油状のパート A 化合物(66 mg)を得,これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【１０５５】
B.
【化９３４】
2005536494.tif 000990
パート A 化合物 (9.4 mg, 0.0176 mmol)とNaHCO3 (15 mg; 0.178 mmol)のH2O (0.7 mL)及び THF (1 mL)溶液にフェニルクロロフォーメート(15 mg,  0.0285 mmol)を添加した。反応体を室温で2時間攪拌し、EtOAcとH2O (それぞれ1 mL )間で分配した。有機層を真空で濃縮して油状のパート B 化合物を得た。
【１０５６】
C.
【化９３５】
2005536494.tif 000991
パート B 化合物とLiOH.H2O (8 mg; 0.19 mmol)のTHF/H2O (1 mL of a 1:1 溶液)との混合物を室温で16時間攪拌し、1M HCl水溶液でpHを5以下に調整した。混合物をEtOAc (2 mL)で抽出し、集めた有機抽出体真空で濃縮し、残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min; 30:70(B:A)から100% Bへ10分間の連続グラディエント+ 100% Bで5分間それぞれ溶出、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して表題化合物 (5.0 mg; 54%)を得た。
[M + H]+ = 527.0
【１０５７】
実施例480-486
本発明の実施例480-486を種々のクロロフォーメートを用いて実施例 479 (実施例 479 パート A 化合物から)の合成法と類似の手法で製造した。
【表５５】
2005536494.tif 000992
【１０５８】
実施例487
【化９３６】
2005536494.tif 000993
【１０５９】
A.
【化９３７】
2005536494.tif 000994
実施例 419 パート F 化合物 (2.0 g, 4.99 mmol)のTHF (60 mL)溶液にLiBH4 (0.18 g  8.26 mmol)及びMeOH (6 ml)を添加した。反応体を室温で2時間攪拌した。揮発分を真空で除去し、残渣をNaHCO3 (20 mL)水溶液とEtOAc (250 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO2、92:8(hex:EtOAc)から65:35(hex:EtOAc)へ40分間の連続グラディエント＋ 65:35(hex:EtOAc)で20分間それぞれ溶出)にかけ固体状のパート A 化合物  (1.5 g, 75%)を得た。
【１０６０】
B.
【化９３８】
2005536494.tif 000995
モノクロロアランを文献(Ref:  Benito Alcaide et al,  JOC 1999, 64, 9596)に従って製造した。無水AlCl3 (400 mg , 3.1 mmol)の乾燥Et2O (5 mL)溶液に よく攪拌したLiAlH4 (118 mg, 1.73 mmol)の無水Et2O懸濁液を添加した。混合物を30分間加熱還流し次いで室温まで冷却した。このモノクロロアランのEt2O (10 mL, 約3.1 mmol)溶液の一部をカニューレを通してパート A 化合物 (0.7 g, 1.73 mmol)のTHF (21 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで水(5 mL)とEtOAc (150 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮した; 残渣をクロマトグラフィー (SiO2; 3:2 hex:EtOAc) にかけてパート B 化合物 (0.38  g; 56 %)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 390.3.
【１０６１】
C.
【化９３９】
2005536494.tif 000996
0℃のパート B 化合物 (0.2 g; 0.52 mmol)のCH3CN (3 mL)溶液にセリックアンモニウム硝酸塩(0.422 g in 2.1 mL H2O; 0.77 mmol)を添加した。反応体を0℃で30分間攪拌し、EtOAc (10 mL)と飽和亜硫酸ナトリウム(5 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥、真空で濃縮して油状の粗パート C 化合物を得た。
【１０６２】
D.
【化９４０】
2005536494.tif 000997
パート C 化合物のTHF (3 mL)溶液にNaHCO3 (0.128 g in 2 mL H2O; 1.52 mmol)水溶液と4-メトキシフェニルクロロフォーメート(0.1 ml, 0.67 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、水(5 mL)とEtOAc (20 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥、 真空で濃縮した; 残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、2:1 から1.5:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけてパート D 化合物 (31.2 mg; 14% ２工程全体)を無色の油として得た。
[M + H]+ = 434.3.
【１０６３】
E.
【化９４１】
2005536494.tif 000998
室温のDess-Martinペリオディナン(58 mg; 0.137 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)混合物にパート D 化合物 (40 mg; 0.093 mmol)溶液を添加した。反応体を室温で30時間攪拌した。揮発分を真空で除去した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、2:1(hex:EtOAc)〕にかけ油状のパート E 化合物を得た。
【１０６４】
F.
【化９４２】
2005536494.tif 000999
0℃のパート E 化合物のアセトン(2 mL)溶液にJones 試薬(約3 滴)を添加した。反応体を室温で30分間攪拌した。揮発分を真空で除去し、残渣を水(2 mL)とEtOAc (5 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮して粗パート F 化合物を得, これを更に精製することなく次の工程に使用した。[M + H]+ = 448.3
【１０６５】
G.
【化９４３】
2005536494.tif 001000
0℃のパート F 化合物のMeOH (1.5 mL)及びCH2Cl2 (0.5 mL)溶液にTMSCHN2 (0.2 mL 2M 溶液 in ヘキサン; 0.4 mmol)を添加した。反応体を室温で2時間攪拌した。揮発分を真空で除去した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、3:1から2:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけ油状のパート G 化合物 (30 mg; 70% ２工程全体)を得た。
[M + H]+ = 462.3
【１０６６】
H.
【化９４４】
2005536494.tif 001001
パート G 化合物 (30 mg; 0.065 mmol)と10% Pd/C (8 mg)のEtOAc (3.5 mL)溶液との混合物をH2 (バルーン)下室温で4時間攪拌した。この時点で反応が完結していることがHPLCで確認された。触媒をCelite(登録商標)で濾去し濾液を真空で濃縮して粗パート H 化合物 (17.0 mg, 71 %) を白色の固体をして得、これを更に精製することなく次に工程に使用した。 
[M + H]+ = 372.6.
【１０６７】
I.
【化９４５】
2005536494.tif 001002
パート H 化合物 (17 mg; 0.045 mmol), 実施例 23 パート A 化合物 (23 mg; 0.082 mmol)及び粉末状K2CO3 (16 mg; 0.115  mmol)のCH3CN (2 mL)溶液からなる混合物を90℃で4時間攪拌し、次いで追加分の実施例 23 パート A 化合物 (20 mg; 0.082 mmol)を添加した。反応混合物を90℃で更に14間攪拌し、室温まで冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮した。 残渣をクロマトグラフィー (SiO2; ステップワイズグラディエント；3:1 から 1:1 hex:EtOAc)にかけ油状のパート I 化合物を得た。
【１０６８】
J.
【化９４６】
2005536494.tif 001003
パート I 化合物及びLiOH (4 mg in 0.6 mL H2O, 0.095 mmol)水溶液のTHF (1.5 mL)溶液からなる混合物を室温で6時間攪拌し、1M HClを加えてpH 4にまで酸性化した。 揮発分を真空で除去し残渣を水(2 mL)とEtOAc (10 mL)間で分配した。有機層を(MgSO4)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔70:30(A:B)から100%Bへの連続グラディエント、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA); 12分間20 mL/minで溶出; 検出 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm column〕で精製して油状の表題化合物 (4.0 mg; 16 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.28(3H, s), 2.55-2.65 (1H, m), 2.89-2.90 (3H, m),3.2-3.3 (1H ,m), 3.69 (3H, s), 3.70-4.10 (2H, m),4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.70-4.90 (1H, m), 6.60-7.10 (m, 8H), 7.35-7.40 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m) 
[M + H]+ = 543.2
【１０６９】
実施例488
【化９４７】
2005536494.tif 001004
【１０７０】
A.
【化９４８】
2005536494.tif 001005
粗実施例 310 (約100 mg)のCH2Cl2 (5 mL)溶液に蓚酸クロライド(1.4 mL of a 1 mL 溶液 in CH2Cl2; 1.4 mmol)とDMF一滴を加えた。この溶液を18時間室温で攪拌し真空で濃縮して パート A 化合物を得た。
【１０７１】
B.
【化９４９】
2005536494.tif 001006
ジアゾメタン20 mLのEt2O溶液(10 mL の50% KOH水溶液及び 1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニン(0.411 g; 2.8 mmoL) の20 mL Et2O溶液から0℃で実施例 281 パート Cに記載の方法によって製造)の混合物にパート A 化合物のCH2Cl2 (2 mL) 及びEt2O (10 mL)溶液を添加した。この溶液を4 時間室温で攪拌し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO2、4:1(hex:EtOAc)〕にかけパート B 化合物を得た。
【１０７２】
C.
【化９５０】
2005536494.tif 001007
パート B 化合物のMeOH (5 mL)溶液に安息香酸銀(64 mg; 0.28 mmol)とEt3N (0.2 mL)を室温で添加した。混合物を室温で4時間攪拌し濾過した。1 N KOH (2 mL)水溶液を濾液に添加し混合物を3時間室温で攪拌し、次いで1 N HClで中和し,真空で濃縮し、塩水とEtOAc間で分配した。有機層を塩水で洗浄し真空で濃縮した。残渣をHPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min;；30:70(B:A)から100% Bへ10分間の 連続グラディエント+ 100% Bで5分間それぞれ溶出、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA)、そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA)〕で精製して表題化合物 (7 mg; 7%)を得た。 
[M + H]+ = 553.2
【国際調査報告】
2005536494.tif 001028