(57)【要約】本発明は、ペリンドプリル又はその薬剤学的に許容しうる塩の１つと、共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒とを含むことを特徴とする、ペリンドプリルを含む固体口内分散性薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の固体口内分散性薬剤組成物であって、
−  ペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩、
−  共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
組成物の総重量に対して、
−  ０．１重量％〜１０重量％のペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩、
−  ８５重量％〜９９重量％の共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒
を含むことを特徴とする、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
０．５重量％〜６重量％のペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩を含むことを特徴とする、請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
更に１つ以上の滑沢剤、流動剤、及び場合により甘味料を含むことを特徴とする、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項５】
錠剤の剤形であることを特徴とする、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項６】
直接打錠により得られることを特徴とする、請求項５記載の錠剤。
【請求項７】
硬度が、５〜５０ニュートンであることを特徴とする、請求項６記載の錠剤。
【請求項８】
硬度が、１０〜２０ニュートンであることを特徴とする、請求項７記載の錠剤。
【請求項９】
３分未満、好ましくは１分未満で口内で崩壊する、ペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の固体口内分散性組成物の製造における、共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒の使用。
【請求項１０】
動脈性高血圧及び心不全の処置における使用のための、請求項１記載のペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の固体口内分散性薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コップ１杯の水と同時に飲む必要がなく、かつ嚥下の問題なしに、経口経路によりペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩を投与するための、固体口内分散性薬剤の剤形に関する。
【０００２】
ペリンドプリルは、特に、カルボキシポリペプチダーゼ、エンケファリナーゼ又はキニナーゼIIのような、ある種の酵素に阻害作用を有する、抗高血圧性化合物である。これは、変換酵素に作用することにより、特にデカペプチドであるアンギオテンシンＩの、オクタペプチドであるアンギオテンシンIIへの変換（幾つかの症例において動脈性高血圧の原因である）を阻害する。
【０００３】
ペリンドプリル及び薬剤学的に許容しうるその塩を治療において使用することにより、高血圧症又は心不全の原因である、このような酵素の活性を低下させることができるか、又は抑制することさえも可能である。キニナーゼIIに及ぼす作用により、循環血中ブラジキニンが上昇し、その結果、動脈内血圧が低下する。
【０００４】
現在のところ、ペリンドプリルのtert−ブチルアミン塩が、コップ半分の水と共に嚥下される錠剤の剤形で経口経路により投与されている。このようなペリンドプリル錠剤は、動脈性高血圧及び鬱血性心不全の処置において有用である。
【０００５】
現在処方されているペリンドプリルのtert−ブチルアミン塩の用量は、即時放出型錠剤の剤形で、１日に１mg〜８mgの範囲である。
【０００６】
小児や高齢者のような多くの人々にとっては、大抵その大きさが無視できない従来の錠剤を嚥下するのは困難である。薬物の摂取に伴う問題（気道内閉塞；「誤って気管に入ること」；喉の閉塞の結果としての窒息）はしばしば、用法用量の遵守の低さ、又はそれどころか治療の中止の原因である。
【０００７】
本発明の薬剤組成物により、嚥下する必要がある錠剤の剤形の既知の問題を解決できるだけでなく、特に患者の生活の質を改善できる優れた医療サービスを提供することができる。
【０００８】
ペリンドプリルの口内分散性薬剤組成物は、活性成分の血漿中濃度上昇が迅速に得られるという利点を有する。
【０００９】
本発明の口内分散性薬剤組成物は、その投与の過程で水も咀嚼も必要としないという独特の特徴を持つ。これは、口内で非常に迅速に、好ましくは３分未満で、更に好ましくは１分未満で崩壊する。
【００１０】
先行技術には多くの急速溶解剤形が報告されている。一般に、これまでに報告されている技術に共通していることは、これらが、コリドン（Kollidon）（登録商標）ＣＬ（架橋ポリビニルピロリドン）、イクスプロタブ（EXPLOTAB）（登録商標）（カルボキシメチルデンプン）及びアクディソル（ACDISOL）（登録商標）（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）のような崩壊剤を使用していることである。
【００１１】
この崩壊剤は、口内分散性錠剤の処方には不可欠であり、直接打錠の賦形剤と併せて使用しなければならない。このような錠剤の製造において遭遇する困難さは、不変で再現性があり、そして錠剤の通常の取扱い要件に適合する物性を持つ錠剤を得ることが非常に困難であるという事実に存在する。
【００１２】
しかし、通常使用される混合物では、口腔における急速崩壊には全く不適切な、非常に堅固な硬度の錠剤が得られる。
【００１３】
他の口内分散性剤形は、凍結乾燥を用いて製造することができ、「経口凍結乾燥品」と呼ばれる非常に多孔性の固体剤形が得られる。このような剤形は、実施するには冗長な、非常に特殊で複雑な工業プロセスの使用を必要とするため、原価の高い医薬の剤形が得られる。更には、凍結乾燥による製造プロセスには、活性成分を水に溶解する工程が必要であるが、これによって活性成分が分解を起こすことがある。
【００１４】
本発明により、これらの問題を解決することができる。本発明は、急速崩壊を可能にし、かつ中性の香味と心地よい質感を持つ、天然由来の単一賦形剤を含む、ペリンドプリルの固体口内分散性剤形に関する。該賦形剤は、結合剤及び崩壊剤の両方として作用する。このため、製造プロセスにおいて水を使用することなく、直接打錠に対する優れた適性を持つ、簡素なペリンドプリル処方を得ることができ、低い脆砕性と、通常の取扱い法に適合する硬度の錠剤が得られる。
【００１５】
更には、該賦形剤により、非常に幼い小児にも与えることができる、非常に小さいサイズの錠剤が得られる。小児科用錠剤にとっては、投与が容易になること、小児が錠剤を再度吐き出さないように口内での崩壊が非常に急速であること、及び錠剤が、容易に取り扱い、かつ単純な手段（ブリスターパック、適切な単位用量ディスペンサー）を用いて包装するのに充分な硬度のものであることが必要である。
【００１６】
本発明の口内分散性剤形により、非常に小さいサイズ（直径３mm、厚さ１mm以上、及び重量１０mg以上）の小児科用錠剤を製造することが可能であり、これは、取扱いが容易であり、かつ口内で数秒間で崩壊する。
【００１７】
更に具体的には、本発明は、ペリンドプリルの固体口内分散性薬剤組成物であって、
−  ペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩、及び
−  共乾燥（co-dried）した乳糖とデンプンよりなる顆粒
を含むことを特徴とする組成物に関する。
【００１８】
本発明の組成物はまた、化合物製造上の理由で、従来から使用されているような、１つ以上の滑沢剤、及び流動剤、並びに香味料、着色料及び甘味料を含んでいてもよい。
【００１９】
本発明の薬剤組成物において、ペリンドプリルは、好ましくはtert−ブチルアミン塩の形である。
【００２０】
本発明はまた、ペリンドプリルの固体口内分散性薬剤組成物の製造における、共乾燥した乳糖とデンプンよりなる顆粒の使用に関する。
【００２１】
「口内分散性（orodispersible）」という用語は、３分未満で、好ましくは１分未満で口腔内で崩壊する、固体薬剤組成物を意味すると理解される。
【００２２】
本発明の固体薬剤組成物中に存在する該顆粒は、特許出願EP 00/402159.8に記載されている組成物に相当する。これらの顆粒は、球形構造及び有利な圧縮性を特徴とし、そしてスターラック（STARLAC）（登録商標）という名称で市販されている。
【００２３】
該顆粒の崩壊性は、大量の撹拌液体中に入れた錠剤については知られている。特に驚くべきことは、口内分散性剤形の製造に使用されると、該顆粒が、２つの理由のため、口内での崩壊に関して、特に満足のいく結果を与えるであろうことである。
【００２４】
第１の理由は、水溶性の最も低い賦形剤が、口内分散性錠剤の処方には最も適している（溶解は、水の粘度の上昇を引き起こして、錠剤中へのその浸透を遅らせる）が、該顆粒はなお、大量の高度に水溶性の乳糖を含むという知見に基づく。更に、該顆粒に含まれるデンプンは、先行技術の口内分散性剤形において使用及び報告されたような「スーパー崩壊剤」ではない。
【００２５】
第２は、（錠剤中に使用される）賦形剤の崩壊性は、従来法を用いて水中で測定しても、インビボの唾液中での同錠剤の挙動に当てはめることはできないという知見に基づく。水中での崩壊速度は、溶解に関して飽和レベルに達しないように充分に大量の水中で測定される（ヨーロッパ局方（European Pharmacopoeia）による）が、一方インビボでは、少量の唾液によって、賦形剤は飽和レベルにある。更に、通常の試験において錠剤が受ける撹拌は、口内での崩壊を反映しない。よって出願人らは、比較試験の中で、良好な崩壊剤として知られているある種の賦形剤が、口内分散性剤形の調製には適していないことを見い出した。反対に、水中で平均的な崩壊を示すある種の賦形剤は、インビボで有利な性質を示すかもしれない。
【００２６】
そして驚くべきことに出願人らは、該顆粒が、錠剤を口内での崩壊に非常に適したものにしたことを見い出したが、これは広範な錠剤の硬度範囲にわたるものであり、そして同時に低レベルの脆砕性を維持していることは、特に注目に値する。口内で急速に崩壊する、先行技術の多くの口内分散性剤形は、高度に脆砕性であるが、このことは、特別な包装を使用する必要があることと、それを取扱ってパックから取り出すと直ぐに錠剤が崩壊するリスクがあることにより反映されている。
【００２７】
口内分散性と低い脆砕性の上述の基準が、広範な錠剤の硬度範囲（即ち、５〜５０ニュートン（好ましくは１０〜２０ニュートン）の硬度を有する錠剤）にわたり維持されることは、特に注目に値する。
【００２８】
本発明の薬剤組成物は、好ましくは、錠剤の総重量に対して、
−  ０．１重量％〜１０重量％のペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩（好ましくは０．５％〜６％）、
−  ８５重量％〜９９重量％のスターラック（登録商標）
を含むことを特徴とする。
【００２９】
これらは、場合により、０．１重量％〜３重量％の滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムなど）（好ましくは０．５％〜１．５％）、０．１重量％〜３重量％の流動剤（例えば、コロイドシリカなど）（好ましくは０．５％〜１．５％）及び０．１重量％〜１重量％の甘味料（例えば、アスパルテーム及び／又はアセスルファムＫなど）（好ましくは０．２％〜０．５％）を含んでいてもよい。
【００３０】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない：
【００３１】
口内分散性ペリンドプリル錠剤
実施例１：
処方：完成錠剤１００mg
【００３２】
【表１】
2005523256.tif 000002
【００３３】
実施例２：
処方：完成錠剤２００mg
【００３４】
【表２】
2005523256.tif 000003
【００３５】
錠剤は、構成成分を混合し、続いて直接打錠することにより調製した。実施例１及び２の錠剤の硬度は、約２０ニュートンである。
【００３６】
口内での崩壊時間を測定するために、実施例１及び２に記載された口内分散性ペリンドプリル錠剤を舌下に入れた。これらの試験で、試験した処方のそれぞれについて、口内での崩壊時間は、１分未満であることが認められた。
【００３７】
実施例３：
処方：完成錠剤１０mg
【００３８】
【表３】
2005523256.tif 000004
【００３９】
５〜１０ニュートンの硬度を有する錠剤。
【００４０】
実施例４：
処方：完成錠剤２０mg
【００４１】
【表４】
2005523256.tif 000005
【００４２】
１０〜１５ニュートンの硬度を有する錠剤。
【００４３】
実施例５：
処方：完成錠剤２０mg
【００４４】
【表５】
2005523256.tif 000006
【００４５】
１０〜１５ニュートンの硬度を有する錠剤。
【００４６】
実施例６：
処方：完成錠剤２０mg
【００４７】
【表６】
2005523256.tif 000007
【００４８】
１０〜１５ニュートンの硬度を有する錠剤。
【００４９】
実施例７：
処方：完成錠剤２０mg（甘味料を含む）
【００５０】
【表７】
2005523256.tif 000008
【００５１】
１０〜１５ニュートンの硬度を有する錠剤。
【国際調査報告】
2005523256.tif 000009
2005523256.tif 000010
2005523256.tif 000011
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