(57)【要約】被覆を内部表面、外部表面又はその両面の少なくとも一部に適用してなるステントからなる管腔内医療器具。該被覆は、生物学的に耐性化された重合体組成物中に分散された製薬化合物の複合物の持効性処方物からなる。製薬化合物の複合物の選定は、新内膜過形成による再狭窄を減少させるように行なわれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）表面を有する基体と、
（ｂ）該表面に付着されていて、抗新生物性ヌクレオシド類似体又はそのプロドラッグを中に分散又は溶解させてなる重合体マトリックスからなる被覆
を含む、医療器具。
【請求項２】
ヌクレオシド類似体がピリミジン類似体である請求項１に記載の器具。
【請求項３】
ピリミジン類似体が５−フルオルウラシル（５ＦＵ）、５’−デオキシフルオルウリジン、フルオルウリジン、２’−デオキシフルオルウリジン、フルオルシトシン、トリフルオルメチル−２’−デオキシウリジン、アラビノシルシトシン、シクロシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル−５−アザシトシン、６−アザシチジン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ピラゾフリン、６−アザウリジン、アザリビン、チミジン及び３−デアザウリジンよりなる群から選ばれる請求項２に記載の器具。
【請求項４】
ピリミジン類似体が５−フルオルピリミジン又は５−フルオルピリミジンヌクレオシド類似体である請求項２に記載の器具。
【請求項５】
ヌクレオシド類似体が５−フルオルウラシル（５ＦＵ）又はそのプロドラッグである請求項１に記載の器具。
【請求項６】
（ａ）表面を有する基体と、
（ｂ）該表面に付着されていて、ステロイド又はそのプロドラッグを中に分散又は溶解させてなる重合体マトリックスからなる被覆
を含む医療器具であって、該ステロイドが２５℃の水中で０．１ｍｇ／ｍＬよりも小さい溶解度を有するものである、医療器具。
【請求項７】
ステロイドがコルチコステロイドである請求項６に記載の器具。
【請求項８】
ステロイドがトリアムシノロン又はそのプロドラッグである請求項６に記載の器具。
【請求項９】
ステロイドが２５℃の水中で０．０１ｍｇ／ｍＬよりも小さい溶解度を有し、中に分散又は溶解されている請求項６又は７に記載の器具、
【請求項１０】
ステロイドがデキサメタソンのｌｏｇＰ値よりも少なくとも０．５  ｌｏｇＰ単位大きいｌｏｇＰ値を有する請求項６又は７に記載の器具。
【請求項１１】
（ａ）表面を有する基体と、
（ｂ）該表面に付着されていて、低溶解度プロドラッグを中に分散させてなるマトリックスからなる被覆
を含む医療器具であって、該低溶解度プロドラッグが一般式：
【化１】
2005523045.tif 000015
（ここで、
Ａは患者に臨床的応答を生じさせるための治療学的活性型を有する薬剤部分を表わし、
Ｌは、プロドラッグを形成するようにＡとＢを結合させる共有結合リンカーであって、Ａの該治療学的活性型を発生させるように生理学的条件下で分解するものを表わし、
Ｂは、Ａと結合すると、Ａの治療学的活性型よりも低い溶解度を有するプロドラッグを生じる部分を表わす。）
により表わされるものである、医療器具。
【請求項１２】
（ａ）表面を有する基体と、
（ｂ）該表面に付着されていて、低溶解度プロドラッグを中に分散させてなるマトリックスからなる被覆
を含む医療器具であって、該低溶解度プロドラッグが一般式：
【化２】
2005523045.tif 000016
（ここで、
Ａは患者に臨床的応答を生じさせるための治療学的活性型を有する薬剤部分を表わし、
記号：
【化３】
2005523045.tif 000017
は、Ａの該治療学的活性型を発生させるように生理学的条件下で解離するＡとＢとの間のイオン結合を表わし、
Ｂは、Ａとイオン結合すると、Ａの治療学的活性型よりも低い溶解度を有するプロドラッグを生じる部分を表わす。）
により表わされるものである、医療器具。
【請求項１３】
該Ａの治療学的活性型の水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬよりも大きく、該プロドラッグの２５℃の水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬよりも小さい請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項１４】
少なくとも２４時間にわたりＡの治療学的活性型の持続放出を提供し、そして放出期間中の、重合体から溶離するプロドラッグの濃度がＡの治療学的活性型の濃度の１０％未満である請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項１５】
Ａの治療学的活性型が、プロドラッグのｌｏｇＰ値よりも少なくとも１  ｌｏｇＰ単位小さいｌｏｇＰ値を有する請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項１６】
プロドラッグの溶解度が２５℃の水中で１００μｇ／ｍＬよりも小さい請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項１７】
Ｂが疎水性脂肪族部分である請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項１８】
Ｂが該リンカーＬの分解又は該イオン結合の解離のときに発生する治療学的活性型を有する薬剤部分である請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項１９】
ＡとＢが同じ薬剤部分である請求項１８に記載の器具。
【請求項２０】
ＡとＢが異なった薬剤部分である請求項１６に記載の器具。
【請求項２１】
プロドラッグからの分解後のＢが生物学的又は薬理学的不活性部分である請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項２２】
Ａが免疫応答調節剤、抗増殖剤、抗有糸分裂薬、抗血小板薬、白金配位錯体、ホルモン、抗凝固薬、フィブリン溶解薬、抗分泌薬、抗移動薬、免疫抑制剤、血管形成剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組合せ、細胞周期阻害剤、コルチコステロイド、アンギオスタチックステロイド、抗駆虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、分化調整剤、抗ウイルス薬、抗癌剤並びに抗炎症剤から選ばれる請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項２３】
Ｂが免疫応答調節剤、抗増殖剤、抗有糸分裂薬、抗血小板薬、白金配位錯体、ホルモン、抗凝固薬、フィブリン溶解薬、抗分泌薬、抗移動薬、免疫抑制剤、血管形成剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組合せ、細胞周期阻害剤、コルチコステロイド、アンギオスタチックステロイド、抗駆虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、分化調整剤、抗ウイルス薬、抗癌剤並びに抗炎症剤から選ばれる請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項２４】
Ａが抗新生物薬であり、Ｂが抗炎症剤である請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項２５】
Ａ又はＢの少なくとも一つが抗新生物薬である請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項２６】
抗新生物薬がアントラサイクリン、ビンカアルカロイド、プリン類似体、ピリミジン類似体、ピリミジン生合成阻害剤及びアルキル化剤から選ばれる請求項２４に記載の器具。
【請求項２７】
抗新生物薬が５−フルオルウラシル（５ＦＵ）、５’−デオキシ−５−フルオルウリジン、５−フルオルウリジン、２’デオキシ−５−フルオルウリジン、フルオルシトシン、５−トリフルオルメチル−２’−デオキシウリジン、アラビノシルシトシン、シクロシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル−５−アザシトシン、６−アザシチジン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸、ピラゾフリン、６−アザウリジン、アザリビン及び３−デアザウリジンから選ばれる請求項２４に記載の器具。
【請求項２８】
抗新生物薬がクラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、６−チオグアニン及びフルダラビンホスフェートから選ばれる請求項２４に記載の器具。
【請求項２９】
抗新生物薬がピリミジン類似体である請求項２４に記載の器具。
【請求項３０】
ピリミジン類似体がアラビノシルシトシン、シクロシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル−５−アザシトシン及び６−アザシチジンから選ばれる請求項２８に記載の器具。
【請求項３１】
ピリミジン類似体が５−フルオルウラシル（５ＦＵ）、５’−デオキシフルオルウリジン、フルオルウリジン、２’−デオキシフルオルウリジン、フルオルシトシン、フルオルメチル−２’−デオキシウリジン、アラビノシルシトシン、シクロシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル−５−アザシトシン、６−アザシチジン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ピラゾフリン、６−アザウリジン、アザリビン、チミジン及び３−デアザウリジンから選ばれる請求項２９に記載の器具。
【請求項３２】
ピリミジン類似体が５−フルオルピリミジン又は５−フルオルピリミジンヌクレオシド類似体である請求項２８に記載の器具。
【請求項３３】
ヌクレオシド類似体が５−フルオルウラシル（５ＦＵ）又はそのプロドラッグである請求項３２に記載の器具。
【請求項３４】
Ａ又はＢの少なくとも一つがステロイドである請求項１１、１２又は２４に記載の器具。
【請求項３５】
ステロイドがコルチコステロイドである請求項３４に記載の器具。
【請求項３６】
ステロイドが２５℃の水中で０．１ｍｇ／ｍＬよりも小さい溶解度を有し、溶解又は分散されている請求項３４に記載の器具。
【請求項３７】
ステロイドがデキサメタソンについてのｌｏｇＰ値よりも少なくとも０．５  ｌｏｇＰ単位大きいｌｏｇＰ値を有する請求項３４に記載の器具。
【請求項３８】
ステロイドがトリアムシノロン又はそのプロドラッグである請求項３４に記載の器具。
【請求項３９】
Ａが弗素化ピリミジンであり、Ｂがコルチコステロイドである請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項４０】
Ａが５−フルオルウラシルであり、Ｂがトリアムシノロンアセトニドである請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項４１】
リンカーＬが体液中で加水分解される請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項４２】
リンカーＬがエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバメート、チオカーボネート、キサンテート及び燐酸エステルよりなる群から選ばれる１個以上の加水分解性基を含有する請求項４１に記載の器具。
【請求項４３】
リンカーＬが酵素分解される請求項１１又は１２に記載の器具。
【請求項４４】
重合体が非生体浸食性である請求項１、２、１１又は１２のいずれかに記載の器具。
【請求項４５】
該非生体浸食性重合体がポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ（エチレン−共酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール並びにこれらの誘導体及び共重合体から選ばれる請求項４４に記載の器具。
【請求項４６】
重合体が生体浸食性である請求項１、２、１１又は１２のいずれかに記載の器具。
【請求項４７】
該生体浸食性重合体がポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート並びにこれらの誘導体及び共重合体から選ばれる請求項４６に記載の器具。
【請求項４８】
該基体が、ネジ、プレート、ワッシャー、縫合糸、補綴材アンカー、タック、ステープル、電気リード線、弁、膜、吻合器具、脊椎ディスク、骨用ピン、縫合糸アンカー、止血バリアー、鉗子、クリップ、管インプラント、組織接着剤又はシール材、組織の足場、骨代用品、管腔内器具及び管支持体から選ばれる外科用器具である請求項１、２、１１又は１２に記載の器具。
【請求項４９】
カテーテル、移植可能管腔アクセスポート、血液貯蔵バッグ、血液チューブ、中心静脈用カテーテル、動脈用カテーテル、管腔移植片、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管用縫合糸、人工心臓、ペースメーカー、心室補助ポンプ、体外用器具、血液フィルター、血液透析ユニット、血液灌流ユニット、血漿瀉血ユニット、血管へ配備するように順応されたフィルター、眼内レンズ、水頭症用シャント、透析用移植片、人工肛門用バッグ連結器具、耳用ドレナージ管、ペースメーカー及び移植可能除細動器用のリード線、骨と一体化される整形外科用器具よりなる群から選ばれる、請求項１、２、１１又は１２に記載の器具。
【請求項５０】
管腔用ステントである請求項１、２、１１又は１２に記載の器具。
【請求項５１】
膨張可能なステントであって、該被覆が該膨張性ステントの圧縮された状態と膨張した状態を調節するように可撓性である請求項５０に記載の器具。
【請求項５２】
薬剤による被覆の重量が該重合体マトリックスにより被覆された表面の単位ｃｍ2当たり約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの薬剤の範囲にある請求項１、２、１１又は１２に記載の器具。
【請求項５３】
被覆が５μｍ〜１００μｍの範囲内の厚みを有する請求項１、２、１１又は１２に記載の器具。
【請求項５４】
薬剤が、被覆の５〜７０重量％の量で存在する請求項１、２、１１又は１２に記載の器具。
【請求項５５】
患者の身体に装入又は移植可能である部分を少なくとも有するステントであって、該部分が身体組織に露出するように順応された表面を有し、該表面の少なくとも一部が少なくとも１種の生物学的活性物質を放出するための被覆で被覆されており、該被覆が抗新生物性ヌクレオシド類似体又はそのプロドラッグを中に分散又は溶解させてなる重合体マトリックスからなるものである、ステント。
【請求項５６】
患者の身体に装入又は移植可能である部分を少なくとも有するステントであって、該部分が身体組織に露出するように順応された表面を有し、該表面の少なくとも一部が少なくとも１種の生物学的活性物質を放出するための被覆で被覆されており、該被覆がステロイドを中に分散又は溶解させてなる重合体マトリックスからなり、該ステロイドが２５℃の水中で０．１ｍｇ／ｍＬよりも小さい溶解度を有するものである、ステント。
【請求項５７】
患者の身体に装入又は移植可能である部分を少なくとも有するステントであって、該部分が身体組織に露出するように順応された表面を有し、該表面の少なくとも一部が少なくとも１種の生物学的活性物質を放出するための被覆で被覆されており、該被覆が低溶解度プロドラッグを中に分散させてなるマトリックスからなり、該低溶解度プロドラッグが一般式：
【化４】
2005523045.tif 000018
（ここで、
Ａは患者に臨床的応答を生じさせるための治療学的活性型を有する薬剤部分を表わし、
Ｌは、プロドラッグを形成するようにＡとＢを結合させる共有結合リンカーであって、Ａの該治療学的活性型を発生させるように生理学的条件下で分解するものを表わし、
Ｂは、Ａと結合すると、Ａの治療学的活性型よりも低い溶解度を有するプロドラッグを生じる部分を表わす。）
により表わされるものである、ステント。
【請求項５８】
患者の身体に装入又は移植可能である部分を少なくとも有するステントであって、該部分が身体組織に露出するように順応された表面を有し、該表面の少なくとも一部が少なくとも１種の生物学的活性物質を放出するための被覆で被覆されており、該被覆が低溶解度プロドラッグを中に分散させてなるマトリックスからなり、該低溶解度プロドラッグが一般式：
【化５】
2005523045.tif 000019
（ここで、
Ａは患者に臨床的応答を生じさせるための治療学的活性型を有する薬剤部分を表わし、
記号：
【化６】
2005523045.tif 000020
は、Ａの該治療学的活性型を発生させるように生理学的条件下で解離するＡとＢとの間のイオン結合を表わし、
Ｂは、Ａとイオン結合すると、Ａの治療学的活性型よりも低い溶解度を有するプロドラッグを生じる部分を表わす。）
により表わされるものである、ステント。
【請求項５９】
生物学的に耐性化された重合体とこの重合体中に分散された低溶解度プロドラッグを含む持続放出系によって被覆された管腔内医療器具であって、内部表面と外部表面とを有し、該系が該内部表面、外部表面又はその両表面の少なくとも一部に適用されている、管腔内医療器具。
【請求項６０】
次の工程：
（ａ）内部表面と外部表面を有するステントであって、該内部表面、外部表面又はその両表面の少なくとも一部に被覆を有し、該被覆が低溶解度薬剤プロドラッグを生物学的に耐性化された重合体に溶解又は分散させてなるものであるステントを用意し、
（ｂ）該ステントを適切な管腔内組織部位に位置させ、
（ｃ）該ステントを配備する
ことを含む、患者の管腔内組織を治療するための方法。
【請求項６１】
（ａ）表面を有する基体と、
（ｂ）該表面と接して分散された製薬活性剤と、
（ｃ）該製薬活性剤をカプセル化する重合体マトリックス
を含む医療器具であって、該マトリックスが部分Ａの通過を制限するが部分Ｂの通過を許容するのに十分な横断面積を持つ不連続細孔を有する半透性格子を更に含むものである、医療器具。
【請求項６２】
該格子が生体浸食性である請求項６１に記載の器具。
【請求項６３】
少なくとも２４時間にわたり部分Ａの持続放出を提供し、そして放出期間中の、重合体外部の流体内の部分Ａの濃度が該流体内の部分Ｂの濃度の１０％未満である請求項６１に記載の器具。
【請求項６４】
該基体が、ネジ、プレート、ワッシャー、縫合糸、補綴材アンカー、タック、ステープル、電気リード線、弁、膜、吻合器具、脊椎ディクス、骨用ピン、縫合糸アンカー、止血バリアー、鉗子、クリップ、管腔インプラント、組織接着剤又はシール材、組織の足場、骨代用品、管腔内器具及び管腔支持体から選ばれる外科用器具である請求項６１に記載の器具。
【請求項６５】
カテーテル、移植可能管腔アクセスポート、血液貯蔵バッグ、血液チューブ、中心静脈用カテーテル、動脈用カテーテル、管腔移植片、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管用縫合糸、人工心臓、ペースメーカー、心室補助ポンプ、体外用器具、血液フィルター、血液透析ユニット、血液灌流ユニット、血漿瀉血ユニット、血管へ配備するように順応されたフィルター、眼内レンズ、水頭症用シャント、透析用移植片、人工肛門用バッグ連結器具、耳用ドレナージ管、ペースメーカー及び移植可能除細動器のリード線、骨と一体化される整形外科用器具よりなる群から選ばれる、請求項６１に記載の器具。
【請求項６６】
管腔用ステントである請求項６１に記載の器具。
【請求項６７】
重合体マトリックスと、この重合体マトリックス中に分散された一般式：
【化７】
2005523045.tif 000021
（ここで、
Ａは患者に臨床的応答を生じさせるための治療学的活性型を有する薬剤部分を表わし、
Ｌは、プロドラッグを形成するようにＡとＢを結合させる共有結合リンカーであって、Ａの該治療学的活性型を発生させるように生理学的条件下で分解するものを表わし、
Ｂは、Ａと結合すると、Ａの治療学的活性型よりも低い溶解度を有するプロドラッグを生じる部分を表わす。）
を有するプロドラッグとを含む医療器具用の被覆であって、該Ａの治療学的活性型の水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬよりも大きく、該プロドラッグの水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬよりも小さいものである、医療器具用の被覆。
【請求項６８】
重合体マトリックスと、この重合体マトリックス中に分散された一般式：
【化８】
2005523045.tif 000022
（ここで、
Ａは患者に臨床的応答を生じさせるための治療学的活性型を有する薬剤部分を表わし、
記号：
【化９】
2005523045.tif 000023
は、Ａの該治療学的活性型を発生させるように生理学的条件下で解離するＡとＢとの間のイオン結合を表わし、
Ｂは、Ａとイオン結合すると、Ａの治療学的活性型よりも低い溶解度を有するプロドラッグを生じる部分を表わす。）
を有するプロドラッグとを含む医療器具用の被覆であって、該Ａの治療学的活性型の水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬよりも大きく、該プロドラッグの水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬよりも小さいものである、医療器具用の被覆。
【請求項６９】
重合体マトリックスと、この重合体マトリックス中に分散された一般式：
【化１０】
2005523045.tif 000024
（ここで、
Ａは患者に臨床的応答を生じさせるための治療学的活性型を有する薬剤部分を表わし、
Ｌは、プロドラッグを形成するようにＡとＢを結合させる共有結合リンカーであって、Ａの該治療学的活性型を発生させるように生理学的条件下で分解するものを表わし、
Ｂは、Ａと結合すると、Ａの治療学的活性型よりも低い溶解度を有するプロドラッグを生じる部分を表わす。）
を有するプロドラッグとを含む医療器具用の被覆であって、生物学的流体内に配備されたときに、持効性処方物が少なくとも２４時間にわたりＡの治療学的活性型の持続放出を提供し、そして放出期間中の、重合体外部の流体内のプロドラッグの濃度がＡの治療学的活性型の濃度の１０％未満である、医療器具用の被覆。
【請求項７０】
重合体マトリックスと、この重合体マトリックス中に分散された一般式：
【化１１】
2005523045.tif 000025
（ここで、
Ａは患者に臨床的応答を生じさせるための治療学的活性型を有する薬剤部分を表わし、
記号：
【化１２】
2005523045.tif 000026
は、Ａの該治療学的活性型を発生させるように生理学的条件下で解離するＡとＢとの間のイオン結合を表わし、
Ｂは、Ａとイオン結合すると、Ａの治療学的活性型よりも低い溶解度を有するプロドラッグを生じる部分を表わす。）
を有するプロドラッグとを含む医療器具用の被覆であって、生物学的流体内に配備されたときに、持効性処方物が少なくとも２４時間にわたりＡの治療学的活性型の持続放出を提供し、そして放出期間中の、重合体外部の流体内のプロドラッグの濃度がＡの治療学的活性型の濃度の１０％未満である、医療器具用の被覆。
【請求項７１】
ＡとＢが同じ薬剤部分である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項７２】
ＡとＢが異なった薬剤部分である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項７３】
プロドラッグからの分解後のＢが生物学的不活性部分である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項７４】
Ａが免疫応答調節剤、抗増殖剤、抗有糸分裂薬、抗血小板薬、白金配位錯体、ホルモン、抗凝固薬、フィブリン溶解薬、抗分泌薬、抗移動薬、免疫抑制剤、血管形成剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組合せ、細胞周期阻害剤、コルチコステロイド、アンギオスタチックステロイド、抗駆虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、分化調整剤、抗ウイルス薬、抗癌剤並びに抗炎症剤から選ばれる請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項７５】
Ｂが免疫応答調節剤、抗増殖剤、抗有糸分裂薬、抗血小板薬、白金配位錯体、ホルモン、抗凝固薬、フィブリン溶解薬、抗分泌薬、抗移動薬、免疫抑制剤、血管形成剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、酸化窒素ドナー、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組合せ、細胞周期阻害剤、コルチコステロイド、アンギオスタチックステロイド、抗駆虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、分化調整剤、抗ウイルス薬、抗癌剤並びに抗炎症剤から選ばれる請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項７６】
重合体マトリックスからのＡの治療学的活性型の放出の持続時間が少なくとも２４時間である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項７７】
Ａが５−フルオルウラシル（５ＦＵ）であり、Ｂがステロイドである請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項７８】
Ａ又はＢの少なくとも一つが抗新生物薬である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項７９】
抗新生物薬がアントラサイクリン、ビンカアルカロイド、プリン類似体、ピリミジン類似体、ピリミジン生合成阻害剤及びアルキル化剤から選ばれる請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項８０】
抗新生物薬が弗素化ピリミジンである請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項８１】
抗新生物薬が５−フルオルウラシル（５ＦＵ）、５’−デオキシ−５−フルオルウリジン、５−フルオルウリジン、２’デオキシ−５−フルオルウリジン、フルオルシトシン、５−トリフルオルメチル−２’−デオキシウリジン、アラビノシルシトシン、シクロシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル−５−アザシトシン、６−アザシチジン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸、ピラゾフリン、６−アザウリジン、アザリビン及び３−デアザウリジンから選ばれる請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項８２】
抗新生物薬がアラビノシルシトシン、シクロシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル−５−アザシトシン及び６−アザシチジンよりなる群から選ばれるピリミジンヌクレオシド類似体である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項８３】
抗新生物薬がクラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、６−チオグアニン及びフルダラビンホスフェートから選ばれる請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項８４】
Ａの治療学的活性型が５−フルオルウラシルである請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項８５】
Ａ又はＢの少なくとも一つが抗炎症剤である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項８６】
抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症剤である請求項８５に記載の被覆。
【請求項８７】
抗炎症剤がグルココルチコイドである請求項８５に記載の被覆。
【請求項８８】
該グルココルチコイドがアクロメタソン、ベクロメタソン、ベタメタソン、ブデソニド、クロベタソル、クロベタソン、コルチソン、デソニド、デスオキシメタソン、ジフロロサン、フルメタソン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノリド、フルチカソン、ヒドロコルチソン、メチルプレドニソロンアセポネート、モメタソンフルデート、プレドニソロン、プレドニソン及びロフレポニドよりなる群から選ばれる請求項８７に記載の被覆。
【請求項８９】
Ｂの治療学的活性型がフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナック及びナプロキセンから選ばれる請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項９０】
プロドラッグが、その結合した形で、Ａの治療学的活性型のＥＤ50よりも少なくとも１０倍大きい臨床的応答を生じさせるためのＥＤ50を有する請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項９１】
重合体が非生体浸食性である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項９２】
重合体が生体浸食性である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項９３】
Ａが５−フルオルウラシル（５ＦＵ）又はトリアムシノロン（ＴＡ）である請求項６７〜７０のいずれかに記載の被覆。
【請求項９４】
（ａ）表面を有する基体と、
（ｂ）該表面により保持された製薬活性剤と、
（ｃ）該製薬活性剤をカプセル化する重合体マトリックス
を含む医療器具であって、該マトリックスが部分Ａの通過を制限するが部分Ｂの通過を許容するのに十分な横断面積を持つ不連続細孔を有する半透性格子を更に含むものである、医療器具。
【請求項９５】
該格子が生体浸食性である請求項９４に記載の器具。
【請求項９６】
少なくとも２４時間にわたり部分Ａの持続放出を提供し、そして放出期間中の、重合体外部の流体内の部分Ａの濃度が該流体内の部分Ｂの濃度の１０％未満である、請求項９４に記載の器具。
【請求項９７】
該基体が、ネジ、プレート、ワッシャー、縫合糸、補綴材アンカー、タック、ステープル、電気リード線、弁、膜、吻合器具、脊椎ディクス、骨用ピン、縫合糸アンカー、止血バリアー、鉗子、クリップ、管腔インプラント、組織接着剤又はシール材、組織の足場、骨代用品、管腔内器具及び管腔支持体から選ばれる外科用器具である請求項９４に記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、改善された管腔内医療器具及び組織の治療方法に関する。更に詳しくは、本発明は、拡張された管腔を保持し補強するために持効性薬剤送出系であって再狭窄の発生、再発又はその両者を低減させるという治療学上有益な利点を有するものを被覆したステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは、生体適合性材料、好ましくは金属又はプラスチック材料から形成された一般に縦長の管状器具である。ステントは、血管のような身体の管腔における狭窄又は動脈瘤の治療に有用である。種々の身体の管腔の疾病の治療にステントを使用することは周知である。この器具は、管腔の虚脱性の部分的閉塞、弱体化又は異常拡張病変を補強するために管腔内に“永久的ステント”として、又は罹患した管に治療処置を提供するための“一時的ステント”として移植される。ステントは、典型的には、血管の血管形成術の後に、罹患した血管の再狭窄を防止するために使用される。ステントは、その他の身体の管腔、例えば尿路及び胆管に有用であろう。
【０００３】
典型的なステントは、開いた可撓性形状を含む。ステントの形状は、適切な部位に管腔内カテーテルを挿入するために半径方向に圧縮された状態でステントを形づくる。損傷した管の内腔に適当に位置されたならば、ステントは、管腔を保持し補強するように半径方向に膨張される。ステントの半径方向の膨張はカテーテルに付けた膨張可能なバルーンによって達成でき、又はステントは配備されたならば半径方向に膨張する自己膨張性のタイプのものであってよい。好適なステントの例は、米国特許第４，７３３，６６５号（これは参照することによってその全部をここに含める。）に開示されている。
【０００４】
ステントは、外科的処置に種々の用途がある。例えば、ステントは、血管形成術に広く使用されている。血管形成術は、動脈の部分的閉塞性アテローム動脈硬化病変の部位にバルーン先端カテーテルの挿入を含む。バルーンの膨張は、最内部及び中央部を破壊させ、劇的に管腔を拡張させ、閉塞を軽減させることができる。閉塞の約２０〜３０％は数日又は数週間内に再閉鎖されるが、大部分は首尾良く再拡張できる。ステントの使用は再閉鎖速度を大いに低下させる。血管形成術の１年後の反復血管造影は、処置を行なった管の約３０％に明らかに正常な管腔を示す。
【０００５】
血管形成術は、好適な解剖病変のある患者におけるバイパス外科術に対する選択肢である。危険性は外科手術のそれに匹敵する。死亡率は１〜３％であり、心筋梗塞の割合は３〜５％であり、再発性閉塞による最内部の切開のための緊急バイパスは＜３％で要求され、初期の成功の割合は経験を積んだ人で８５〜９３％である。
【０００６】
また、ステントは、経皮的管腔内療法に使用される。管腔の疾病（閉塞及び動脈瘤）のための多くの新しい処置が切開外科術を回避させている。これらの処置は、介在する放射線医、血管外科医又は心臓病専門医によって達成できる。主な解決法は、閉塞された管腔を開くために小さい高圧バルーンが使用される経皮的管通血管形成術（ＰＴＡ）である。しかし、閉塞の再発率が高いために、代替法が必要かもしれない。
【０００７】
一般に、金属メッシュ様チューブのようなステントが管腔の閉鎖部位に挿入される。ステントは非常に強力であり得るので、それらは、管腔をバルーン単独よりももっと開かさせる傾向がある。更に、伝えるところでは、ステントが使用されると、閉塞の再発率は低い。ステントは、腸骨や腎臓の血管のような高速の大きい動脈で良好に働く。それらは、小さい動脈や、閉塞が長期にわたる血管ではうまく働かない。
【０００８】
術後の再狭窄には少なくとも二つの知られた原因がある。即ち、管腔が管壁の自然の弾性のために収縮する弾性反動と、中央細胞が免疫系トリガに応答して増殖する新生内膜過形成である。ステントは、バルーンを取出した後に血管が再狭窄する傾向に抵抗するので、術後弾性反動再狭窄の出現及び（又は）発祥を軽減させるのに有用であることが証明された。一方、ステントは、アテローム性硬化斑の膨張と破壊に対する複雑な免疫応答から発生する新生内膜過形成の治療にはそれほど有用ではないことが証明された。新生内膜過形成の場合には、アテローム性硬化病変の初期の膨張及び破壊が炎症を開始させ、これが免疫系を活性化させる細胞事象の複雑なカスケードをもたらし、これが管腔の平滑筋における細胞増殖を刺激するサイトカインを放出させる。この細胞刺激は、場合により、管腔を再狭窄させる。
【０００９】
新生内膜過形成の問題を解決するための種々の方法が試みられた。これらの方法には、その後のステント留置、デバルキング、反復血管形成術及びレーザー治療がある。最近の別の解決法は、ステントを免疫抑制剤又は化学療法剤により被覆することであった。ラパマイシンのような免疫抑制剤は、Ｇ１相の細胞を標的にし、ＤＮＡ合成の開始を妨げる。パクリタキセル（タキソール、ブリストール・マイヤーズ・スクイブ社）やその他のタキサン誘導体のような化学療法剤は、微小管の脱構築を妨げることによってＭ相の細胞上で作用し、細胞分裂を中断させる。これらの解決法は若干の見込みを与えるが、ある種の制約、例えば、ラパマイシンやタキサンがステント部位から急に分散して、ステント近くでの薬剤の有効持続期間を制限したり、また望ましくない全身毒性作用の危険性を生じさせる傾向があるという制約を被る。
【特許文献１】米国特許第４，７３３，６６５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、改善されたステントであって、そのステント移植部位で又はその付近で免疫抑制剤、抗増殖剤、化学療法剤及び抗炎症剤のような製薬活性化合物の持続放出を提供し、且つ、ステント部位からの薬剤の迅速な枯渇の問題を軽減させ又は回避させるようなステントに対するニーズが存在する。また、そのようなステントに使用できる改善された薬剤に対するニーズも存在する。
【００１１】
更に、改善されたステントであって、そのステント移植部位で又はその付近で免疫抑制剤、化学療法剤及び抗炎症剤のような製薬活性化合物の持続放出を提供し、且つ、免疫抑制剤、化学療法剤及び抗炎症剤の全身毒性作用を生じさせるという欠点を被らないようなステントに対するニーズが存在する。また、そのようなステントに使用できる改善された薬剤に対するニーズも存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記したニーズ及びその他のニーズは、持効性の薬剤送出系を提供する本発明に従う具体例によって叶えられる。
【００１３】
ある具体例では、この系は、医療器具上に被覆を形成するための生物学的耐性化重合体に２種以上の薬剤（“複合薬（ｄｒｕｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）”）を溶解又は分散させてなり、その薬剤の持続放出が例えば少なくとも数日間、好ましくは１５日以上、３０日以上、４５日以上又は６０日以上でさえも起こるようなものである。好ましい具体例では、薬剤は、特定の塩類を使用することによりプロドラッグとして、有機溶媒からの凍結乾燥物などとして、低溶解度の形態で、例えば、ホモコードラッグ（ｈｏｍｏ−ｃｏｄｒｕｇ）又はヘテロコードラッグ（ｈｅｔｅｒｏ−ｃｏｄｒｕｇ）の形で提供される。他の具体例では、薬剤は、被覆を形成するための重合体との混合によって持効性形態にされる。持続放出は、放出を多くの異なった方法で、ａ）時間と共に一定の放出、ｂ）時間と共に低下する放出速度、ｃ）突然の放出、及びｄ）活性物質の全てがある時間に突然に放出される律動的放出によって達成できる。当業者ならば、溶解速度、透過性又は膨潤速度を調節することによってこのような持効性処方物を設計することができ、またこれらの速度は周囲環境のｐＨ、湿分及び温度並びに重合体マトリックスの化学的性質、例えばその大きさ、形状及び厚みを制御することによって制御することができる。
【００１４】
例えば、ある種の具体例では、重合体マトリックスは、薬剤の選択的放出を許容させるのに十分な寸法の細孔を持った半透膜よりなっていてよい。そのような場合に、マトリックスは、小さい分子量の薬剤に対して更に半透性にすることができる。この系は、薬剤が生理学的流体内で高い溶解度を有する場合に特に好適であろう。
【００１５】
このような系の例には、表面を有する基体と、該表面に隣接して分散された製薬活性剤であって混合され分散され又は互いに結合された少なくとも二つの部分ＡとＢ（ここに、ＡはＢよりも大きい分子量を有するものである。）を含むものと、該製薬活性剤をカプセル化する重合体マトリックス（このマトリックスは部分Ａの通過を制限するが部分Ｂを通過させるのに十分な横断面積の断続細孔を有する半透性格子を更に含む。）とを含む医療器具が包含される。更に他の具体例では、該系は、表面を有する基体と、該表面に隣接して分散された製薬活性剤であって混合され分散され又は互いに結合された少なくとも二つの部分ＡとＢ（ここに、部分Ａは生理学的溶媒中で部分Ｂの溶解度よりも少なくとも５０倍、２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、５倍、２倍も大きい溶解度を有する。）を含む医療器具よりなる。
【００１６】
更に他の具体例では、該系は、医療器具上に被覆を形成するための生物学的耐性化重合体に１種の薬剤を溶解又は分散させてなり、その薬剤の持続放出が例えば少なくとも数日間、好ましくは１５日以上、３０日以上、４５日以上又は６０日以上でさえも起こるようなものである。好ましい具体例では、薬剤の持続放出のプロフィルは、一定の日数の期間にわたり、例えば数日間、好ましくは１５日以上、３０日以上、４５日以上又は６０日以上にもわたって薬剤の持続放出を提供するように調整される。このような薬剤の例は、その範囲内で制約はなく、薬剤は抗凝固薬、例えば、抗炎症剤、抗新生物薬、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロタグランジン阻害剤、血小板阻害剤又はマダニ抗血小板ペプチドであってよい。また、薬剤は、管腔細胞増殖の促進剤、例えば、成長因子受容体拮抗薬、転写活性剤又は翻訳促進剤であってよい。別法として、薬剤は、管腔細胞増殖の阻害剤、例えば、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制因子又は翻訳抑制因子、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、再現阻害剤、阻害性抗体、成長因子に向けられた抗体、二官能性分子であってよい。また、薬剤は、コレステロール低下剤、血管拡張剤、内因性血管作用性機構を妨げる薬剤であってよい。薬剤のその他の例には、抗血小板薬又はフィブリン溶解剤、抗アレルギー剤、抗拒絶剤、抗微生物剤又は抗細菌剤又は抗ウイルス剤、ホルモン、血管作用性物質、抗侵襲性因子、抗癌剤、抗体及びリンフォカイン、抗脈管形成薬、放射性物質及び遺伝子療法薬が含まれるが、他にもある。薬剤は、遅延された放出及び（又は）変化しない放出を達成するために後記するように、それらの元の商用形態で又は重合体若しくはたんぱく質と一緒にして添加することができる。
【００１７】
好ましい具体例では、薬剤は、抗新生物薬、例えば５−フルオルウラシルであってよく、それの器具からの放出速度は、ここに説明するように、即ち、溶解速度、透過性又は膨潤速度を調節することによって変動でき、またこの溶解速度などは周囲環境のｐＨ、湿分及び温度並びに重合体マトリックスの科学的性質、例えばその大きさ、形状及び厚みを制御することによって制御することができる。他の具体例では、５−フルオルウラシルは、その溶解度を低下させ得る別の化学的部分と混合し、これに分散させ又はこれに結合させることができる。更に他の具体例では、５−フルオルウラシルは、重合体マトリックスの細孔の寸法の関数として拡散させることができる。このマトリックスの拡散具体例は、生理学的流体中で高い溶解度を通常有する単一薬剤の被覆器具による送出を容易にさせる。
【００１８】
複合薬がコードラッグの形で提供される場合には、被覆材のある種の好ましい具体例は、１０：１よりも大きく（例えば、被覆から溶離するコードラッグが１０％よりも少ない）、更に好ましくは２０：１、５０：１、更には１００：１よりも大きい溶離した活性単量体対コードラッグの比を生じる。
【００１９】
ある種の具体例では、主題の医療器具は、管腔内医療器具、例えば、生物学的に耐性化された重合体とこの重合体内に溶解又は分散された低溶解度薬剤からなる被覆を含むステント、並びに内部表面と外部表面を有し、この内部表面、外部表面又はこれらの両表面の少なくとも一部に該被覆を適用してなるステントである。
【００２０】
本発明の具体例を経皮経管冠状動脈血管形成術の後の再狭窄及び関連する合併症の治療に関して説明するが、薬剤／複合薬の局所的送出を利用して任意の数の医療器具も使用して広範な状態を治療し或いは該器具の機能及び（又は）寿命を高め得ることを認識することは重要である。例えば、白内障の手術後に視力を回復するために入れた眼内レンズは、二次的な白内障の生成によりしばしば危険に曝される。後者の二次的な白内障は、しばしばレンズ表面上の細胞の過剰増殖の結果であり、薬剤と器具と併用することによって最小限にすることができる。組織が内方に成長し又は器具内に、器具上に若しくは器具の周囲にたんぱく物質が蓄積するためにしばしば機能しないその他の医療器具、例えば、水痘症用シャント、透析用グラフト、人工肛門形成術の袋結合器具、耳用ドレナージチューブ、ペースメーカー及び移植可能除細動器用のリード線も、器具−複合薬併用法から利益を得ることができる。
【００２１】
組織又は器官の構造及び機能を向上させるように働く器具も、適切な薬剤と併用すると、利益を示すことができる。例えば、移植した器具の安定化を高めるための整形外科用器具の骨との向上した一体化は、それを骨形成たんぱく質のような薬剤と併用することによって達成できよう。同様に、その他の外科用器具、縫合糸、ステープル、吻合器具、脊椎ディクス、骨用ピン、縫合糸アンカー、止血バリアー、鉗子、スクリュー、プレート、クリップ、管腔インプラント、組織接着剤及びシール材、組織の足場（ｓｃａｆｏｌｄ）、種々のタイプの包帯、骨代用品、管腔内器具及び管腔支持体も、この薬剤−器具併用法を使用して患者の利益の向上を図ることがができた。本質的には、どんなタイプの医療器具も、薬剤又は複合薬によって何らかの態様で被覆することができ、これは器具又は薬剤の単独使用の使用よりも治療を向上させるものである。
【００２２】
本発明の更に他の観点は、次の工程：（ａ）内部表面と外部表面を有するステントであって、該内部表面、外部表面又はその両表面の少なくとも一部に被覆を有し、該被覆が低溶解度薬剤を生物学的に耐性化された重合体に溶解又は分散させてなるものであるステントを用意し、（ｂ）該ステントを適切な管腔内組織部位に位置させ、（ｃ）該ステントを配備することを含む、患者の管腔内組織を治療するための方法を提供する。このような具体例では、本発明の複合薬及び送出器具は、脈管の疾病、特に傷害が原因である管腔の疾病を有効に予防し治療するのに利用することができる。
【００２３】
主題の器具は、下記の薬剤を送出させるのに使用することができる。天然物質も含めた抗増殖／抗有糸分裂薬、例えばビンカアルカロイド（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（即ち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサトロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びミトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝させ且つそれ自身アスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板薬；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（メクロルエタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン類及びメチルメラミン類（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブサルファン、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）；抗増殖／抗有糸分裂性代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体（メトトレキサレート）、ピリミジン類似体（フルオルウラシル、フロキサウリジン及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロルデオキシアデノシン（クラドリビン））；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（即ち、エストロゲン）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩及びその他のトロンビン阻害剤）；フィブリン溶解薬（例えば組織プラスミノゲン活性剤、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキミマブ；抗移動薬；抗分泌薬（ブレベルジン）；抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドコルチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、６Ｕ−メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、ベタメタソン及びデキサメタソン）；非ステロイド系薬剤、例えばサリチル酸誘導体、即ちアスピリン；ｐ−アミノフェノール誘導体、即ちアセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダＣ７及びエトダラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラック）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、チオりんご酸金ナトリウム）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリマス（ＦＫ−５０６）、シロリマス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マコフェノレートモフェチル）；抗アレルギー薬：管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体ブロッカー；酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びその結合体；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、成長因子シグナル導入キナーゼ阻害剤。
【００２４】
本発明の更なる利点は、下記の詳細な説明並びに本発明の好ましい具体例のみを示し且つ本発明の実施するのに意図した最良の態様の例示によって説明する添付の図面から当業者には容易に明かとなろう。理解されるように、本発明は、本発明の範囲から逸脱することなく、その他の具体例及び異なった具体例が可能であり、そのいくつかの詳細が種々の観点で可能である。従って、図面も説明も性質上例示としてのものであり、制限的なものと見なすべきである。
【００２５】
本発明の具体例の下記の説明は、添付の図面を参照すれば一層容易に理解されるであろう。図面において、類似の参照番号は類似の特色を示すように全体を通じて使用する。
図１は、本発明に従う未配備状態のステントの側平面図である。
図２は、本発明に従う配備状態のステントの側平面図である。
図３は、ｐＨ７．４の緩衝液中でのＰＶＡ被覆ガラススライドからのＴＣ−１１２の放出プロフィルである。
図４は、ｐＨ７．４の緩衝液中でのシリコーン被覆ガラス板からのＴＣ−１１２の放出プロフィルである。
図５は、被覆インサートからの５−フルオルウラシル（５ＦＵ）及びトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の放出プロフィルである。
図６は、被覆インサートからの５−フルオルウラシル（５ＦＵ）及びトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の放出プロフィルである。
図７は、高投薬量の被覆ステントについてのインビトロでの放出パターンを例示する。
図８は、外植ステントと未移植ステントの間の薬剤放出プロフィルの比較を示す。
図９は、化学結合なしで１：１のモル比のＴＡと５ＦＵの混合物で被覆したステントからの放出速度を示す。
図１０Ａ及び１０Ｂは、薬剤放出に対するγ線照射及びプラズマ処理の効果を示すグラフである。Ｂ群はプラズマ処理及びγ線照射をしたもの、Ｃ群はプラズマ処理はせずにγ線照射をしたもの、Ｄ群はγ線照射なしでプラズマ処理をしたもの、Ｆ群はプラズマ処理もγ線照射もしないものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
ある種の具体例では、本発明は、血管の内腔に、特にアテローム硬化症病巣のような管腔内病巣と隣接して、血管の開通性を維持するために移植するための管腔内医療器具を提供する。特に、本発明は、長い半径方向に膨張可能な冠状ステントであって、縦のステント軸に沿って伸びた内部管腔表面及び反対側の外部表面を有し、該内部表面又は外部表面の少なくとも一部に被覆を有するようなステントを提供する。ステントからの複合薬の局所的な送出は、次の利点：即ち、ステントの足場作り（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）作用による管腔のはね返り（ｒｅｃｏｉｌ）及び改変（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）の防止、新内膜の過形成又は再狭窄の多成分の防止並びに炎症及び血栓症の削減という利点を有する。ステントで拡げられた冠状動脈への薬剤のこの局所的な投与は、追加の治療学的利益も有し得る。例えば、薬剤の高い組織濃度は、全身投与よりもむしろ局所的な送出によって達成できる。更に、全身投与よりもむしろ局所的な送出を使用して、高い組織濃度を維持しながら、削減された全身毒性を得ることができる。また、全身投与よりもむしろステントからの局所的な送出を使用することによって、良好な患者の同意の下で１回の処置で満足できる。複合薬療法の更なる利益は、治療薬剤又は化合物のそれぞれの投薬量を削減させてそれらの毒性を制限すると共に、依然として再狭窄、炎症及び血栓症の削減を達成することである。従って、局所的なステントに基づく療法は、抗再狭窄性、抗炎症性、抗血栓性の薬剤又は化合物の治療比率（効能／毒性）を改善するための手段である。
【００２７】
経皮経管冠状動脈血管形成術の後に利用できる多くの異なったステントがある。多くのステントが本発明に従って利用できるが、簡略にするために、本発明の例示的具体例により限られたいくつかのステントを説明する。当業者ならば、多くのステントが本発明と関連させて利用できることを認識しよう。更に、上記のように、その他の医療器具も利用することができる。
【００２８】
ステントは、通常、閉塞を軽減させるために導管の内腔に放置される管状構造体として使用される。普通、ステントは、未膨張の形で内腔に挿入され、次いで自立的に又は現場にある第二の器具の使用によって膨張される。典型的な膨張方法は、カテーテルを装備した血管形成術バルーンを使用して行なわれ、このバルーンが、管腔の壁成分と関連した閉塞を断ち切り破壊させ且つ拡げられた内腔を得るために狭窄した管腔又は身体通路内で膨らまされる。
【００２９】
本発明のステントは、多くの方法により制作することができる。例えば、ステントは、レーザー、放電切削、化学エッチング又はその他の手段を使用して機械加工できる中空の又は成型されたステンレス鋼製チューブから製作することができる。ステントは、未膨張の形で身体に挿入され、所望の部位に配置される。一具体例では、ステントの最終直径が使用したバルーンカテーテルの直径の関数である場合には、膨張はバルーンカテーテルにより血管内で行なわれる。
【００３０】
本発明に従うステントは、例えば、ニッケルとチタンの適当な合金又はステンレス鋼を含めて形状記憶材料で具体化できることを認識されたい。
ステンレス鋼から形成された構造体は、ステンレス鋼を所定の態様で賦形することによって、例えば、それを編組形状に撚ることによって自己膨張性にすることができる。この具体例では、ステントが形成された後、それは、挿入手段（これには、好適なカテーテル又はフレキシブルロッドがある。）によって血管又はその他の組織に挿入するのを可能にさせるのに十分に小さい空間を占めるように圧縮ことができる。
【００３１】
カテーテルから現われるときに、ステントは、所望の形状に膨張するように形をつくることができ、この膨張は自動的であるか又は圧力、温度若しくは電気的刺激の変化によって引き起こされる。
【００３２】
ステントのデザインに関係なく、複合薬投薬量を病巣領域に有効な投薬量を与えるのに十分な特異性と十分な濃度でもって適用させることが好ましい。これに関して、被覆における“溜の大きさ”は、好ましくは、所望の位置で所望の量で複合薬投薬量を適切に適用するように決められる。
【００３３】
別の具体例では、ステントの内部表面及び外部表面の全体に薬剤／複合薬を治療学的投薬量で被覆することができる。しかし、被覆技術は複合薬によって変動し得ることを認識することが重要である。また、被覆技術は、ステントを構成する材料又はその他の管腔内医療器具によって変動し得る。
【００３４】
本発明に従う管腔内医療器具（ステント）の具体例を図１及び２に描く。
図１は、表面に持効性薬剤送出系を被覆してなる未配備状態の好ましい伸長した半径方向に膨張可能な冠状ステント１３の側平面図を示す。図１に示されるように、ステント１３は未配備状態でその半径方法に外部境界１４Ａ及び１４Ｂを有する。内腔表面１５、外部表面１６又はステント１３の表面全体は、持効性薬剤送出系で被覆することができ又は持効性薬剤送出系を含むことができる。内腔表面１５は管腔拡張施術において血液のような体液と接触させるためであるが、外部表面１６はステント１３が生体の管腔又は導管腔を保持し且つ拡張させるように配備されたときに組織と接触させるためである。
【００３５】
別の具体例では、ステントが配備されるときにステントをその膨張状態に固定し及び（又は）保持するために、ステント構造体１３の隣接部材又はループの二つ以上を連結させる随意の補強用ワイヤ１７が使用される。この補強用ワイヤ１７は、ニチノール又はその他の高強度材料から作ることができる。ニチノール器具は、予備形状と、該ニチノール器具がその予備形状に戻る転移温度とを有することが周知である。本発明の表面被覆ステント１３を使用して患者の管腔内組織を治療するための一つの方法は、半径方向に膨張可能な冠状ステントを押しつぶし、潰されたステントを患者の身体から引き抜くことからなる。半径方向に膨張可能な冠状ステントを押しつぶすための操作は、補強用ワイヤ１７がその真っ直ぐにされた状態又はその他の適切な状態に逆転されてステント１３を押しつぶして患者の身体から該ステントを取出すように、温度を上昇させることによって達成することができる。
【００３６】
図２は、持効性薬剤送出系を被覆したステント表面を有する伸長した半径方向に膨張可能な冠状ステントの配備状態での全体図を示す。図２に示すように、ステント１３は、配備状態でその半径方法の外部境界２４Ａ及び２４Ｂを有する。内腔表面１５、外部表面１６又はステント１３の表面全体は、持効性薬剤送出系で被覆することができ又は持効性薬剤送出系を含むことができる。内腔表面１５は管腔拡張施術において血液のような体液と接触させるためであるが、外部表面１６はステント１３が生体の管腔又は導管を保持し且つ拡張させるように配備されたときに組織と接触させるためである。膨張されたステントをその膨張された状態で永久的なステントとして又は一時的なステントとして保持するために補強用ワイヤ１７を使用することができる。一時的なステントとして機能する表面被覆ステント１３の場合には、補強用ワイヤ１７は、膨張されたステントを押しつぶす能力を有することができる。
【００３７】
ステントの配備は、予め応力を加えられたステントが送出カテーテルから放出された後に送出カテーテル上でバルーンによって又は自己膨張によって達成することができる。ステントを配備するための送出カテーテル及び方法は、当業者には周知である。膨張可能なステント１３は、自己膨張性ステント、バルーン膨張性ステント又は膨張性−引き抜き可能ステントであってよい。膨張性ステントは、記憶コイル、メッシュ材料その他のものから作ることができる。
【００３８】
管腔内医療器具は、持効性薬剤送出被覆を含む。本発明のステント被覆は、慣用の被覆方法、例えば含浸被覆、吹付被覆及び浸漬被覆によりステントに適用することができる。。
【００３９】
一具体例では、管腔内医療器具は、縦軸方向に沿って伸びる内腔表面と反対側の外部表面を有する伸長した半径方向に膨張可能な冠状ステントからなる。ステントは、永久的な移植可能ステント、移植可能な移植片用ステント又は一時的なステントを含み、ここに、一時的なステントとは、管腔内で膨張可能であり且つその後に管腔から引き抜かれるステントであると定義される。ステントの形状は、コイルステント、記憶コイルステント、ニチノールステント、メッシュステント、スカホルドステント、スリーブステント、透過性ステント、温度センサーを有するステント、多孔質ステントなどを包含する。ステントは、慣用の方法論に従って、例えば膨張性バルーンカテーテル、自己配備機構（カテーテルから放出後に）、又はその他の適当な手段によって配備することができる。伸長した半径方向に膨張可能な冠状ステントは移植片用ステントであってよく、この移植片用ステントはステントを移植片の内部又は外部に有する複合器具である。移植片は、ＰＴＦＥ移植片、生物学的移植片又は編織移植片のような管腔移植片であってよい。適当ならば、主題の薬剤（単一又はコードラッグの形の）は、移植片材料中に配合することができる。
【００４０】
複合薬は、ステントに多くの方法で配合し又は結合させることができる。一具体例では、複合薬は、重合体マトリックスに直接配合され、ステントの外部表面に吹付塗布される。複合薬は時間の経過と共に重合体マトリックスから溶離して、周囲の組織に入っていく。複合薬は、好ましくは、ステント上に少なくとも３日間〜ほぼ６ヶ月間、更に好ましくは７〜３０日間留まる。
【００４１】
多くの非生体浸食性重合体が、複合薬と組み合わせて利用できる。この用途において被覆のために使用できる重合体は、吸収性又は非吸収性であってよく、管腔壁への刺激を最小限にするように生体適合性でなければならない。重合体は、所望の放出速度又は所望の重合体安定度に依存して生体安定性であり又は生体吸収性であってよいが、生体吸収性重合体が好ましい。何故ならば、それは、生体安定性重合体と異なって、移植後に何らかの悪い慢性の局所的応答を生じさせるほど長くは存在しないからである。更に、生体吸収性重合体は、長期間にわたって、ステントが組織内に包封された後でも被覆を追いだして更なる問題を起こすような生物的環境の応力が原因であるステントと被覆との間の付着損失が存在し得るという危険を与えない。
【００４２】
使用できる好適な生体吸収性重合体には、脂肪族ポリエステル、ポリアミノ酸、コポリエーテル−エステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリイミノカーボネート、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミノ基含有ポリオキサエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、生体分子及びこれらの２種以上のブレンドよりなる群から選択される重合体が包含される。本発明のためには、脂肪族ポリエステルは、ラクチド（これは、乳酸、ｄ−、ｌ−及びメソ−ラクチドを包含する。）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を包含する。）、オキシ酪酸エステル、オキシ吉草酸エステル、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのホモ重合体及び共重合体並びにこれらの重合体ブレンドを包含する。本発明のためのポリイミノカーボネートは、ケムニッツァー及びコーンにより「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」ｐ．２５１−２７２（ドンブ、コスト及びワイズマン編、ハードウッド・アカデミックプレス社１９７７）に記載のようなものを包含する。本発明のためのコーポリエーテル−エステルは、コーン及びユーネスによりＪ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２２、ｐ．９９３−１００９（１９８８）、コーンによりＰｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ（ＡＣＳ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｖｏｌ．３０（１）、ｐ．４９８（１９８９）に記載のコポリエステル−エーテル（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）を包含する。本発明のためのポリアルキレンオキサレートは、米国特許第４，２０８，５１１号、同４，１４１，０８７号、同４，１３０，６３９号、同４，１４０，６７８号、同４，１０５，０３４及び同４，２０５，３９９号（これらは参照することによりここに含める。）に記載のものを包含する。ポリホスファゼン、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート及びε−カプロラクトンから作られた共重合体、三元共重合体及びこれよりも高次の混合単量体系の重合体は、例えば、アルコックにより「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」Ｖｏｌ．１３、ｐ．３１−４１（ジョン・ウイリー・インターサイエンス社１９８８）並びにバンドルプ、シャクト、デジャルダン及びレモーチにより「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」ｐ．１６１−１８２（ドンブ、コスト及びワイズマン編、ハードウッド・アカデミックプレス社１９７７）（これらは参照することによりここに含める。）に記載のようなものを包含する。式ＨＯＯＣ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯＨ（ここに、ｍは２〜８の整数である。）のジ酸からのポリ無水物並びにこれらと脂肪族α−ω−ジ酸（１２個までの炭素原子を含有する）との共重合体。ポリオキサエステル、ポリオキサアミド並びにアミン及び（又は）アミド基含有ポリオキサエステルは、米国特許第５，４６４，９２９号、同５，５９５，７５１号、同５，５９７，５７９号、同５，６０７，６８７号、同５，６１８，５５２号、同５，６２０，６９８号、同５，６４５，８５０号、同５，６４８，０８８号、同５，６９８，２１３号及び同５，７００，５８３号（これらは参照することによりここに含める。）に記載されている。ポリオルトエステルは、ヘラーにより「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」ｐ．９９−１１８（ドンブ、コスト及びワイズマン編、ハードウッド・アカデミックプレス社１９９７）（これは参照することによりここに含める。）に記載のようなものを包含する。本発明のための重合体生体分子は、人体において酵素的に分解し得るか又は人体において加水分解的に不安定である天然物質、例えばフィブリン、フィビリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、そして吸収性生体適合性多糖類、例えばキトサン、でんぷん、脂肪酸（及びそのエステル）、グルコソ−グリカン及びヒアルロン酸を包含する。
【００４３】
比較的低い慢性組織応答性の好適な生体安定性の重合体、例えば、ポリウレタン、シリコーン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエステル、ポリアルキレンオキシド（ポリエチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドン並びにヒドロゲル、例えば、架橋ポリビニルピロリジノンとポリエステルから形成されるものも使用できる。また、その他の重合体も、それがステント上で溶解し、硬化し又は重合するならば、使用できよう。これらには、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−α−オレフィン共重合体；アクリル系重合体（メタクリル系も含む。）及び共重合体；ハロゲン化ビニル重合体及び共重合体、例えばポリ塩化ビニル；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル；ポリハロゲン化ビニリデン、例えばポリ弗化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン；ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；ビニル単量体の互いの共重合体及びこれとオレフィンとの共重合体、例えばエチレン−メタクリル酸メチル共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニル共重合体；ポリアミド、例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨントリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル（即ち、カルボキシセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース）；並びにこれらの２種以上の組合せが包含される。また、本発明のためのポリアミドには、式−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−及び−ＮＨ−（ＣＨ2）x−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）y−ＣＯ−（ここに、ｎは６〜１３の整数であり、ｘは６〜１２の整数であり、ｙは４〜１６の整数である。）のポリアミドが包含される。上で示したリストは例示であって、制限的なものではない。
【００４４】
ある種の具体例では、被覆のために使用される重合体は、ワックス状又は粘着性にならないほどに十分に高い分子量を有する。重合体は、好ましくは、ステントに付着し、ステントに付着した後に、血流力学的応力に対応できるように容易に変形性である。重合体の分子量は、重合体がステントの取扱い又は配備中に摩擦落ちせず且つステントの膨張中に亀裂を生じないように十分な剛性を与えるように十分に高いが、亀裂は、例えば、膨張した形態と押しつぶされた形態との間で形状が変化させないステントの部分に被覆を注意深く配置することによって回避することができる。本発明で使用される重合体の融点は、４０℃以上、好ましくは約４５℃以上、更に好ましくは約５０℃以上、最も好ましくは約５５℃以上の融点を有するべきである。
【００４５】
被覆は、治療剤の１種以上と被覆用重合体とを被覆用混合物となるように混合することによって処方することができる。治療剤は、液体として、微粉末状の固体として又は任意のその他の適当な物理的形態で存在できる。随意に、この混合物は、１種以上の添加剤、例えば、希釈剤、キャリアー、補助剤、安定剤などのような非毒性の補助物質を含有することができる。その他の好適な添加剤も重合体及び製薬活性剤又は化合物と共に処方することができる。例えば、前記した生体適合性フィルム形成性重合体のリストから選ばれる親水性重合体を生体適合性疎水性被覆にその放出プロフィルを変えるように添加することができる（又は、疎水性重合体を親水性被覆にその放出プロフィルを変えるように添加することができる。）。その一例は、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びこれらの２種以上の組合せよりなる群から選ばれる親水性重合体を脂肪族ポリエステルにその放出プロフィルを変えるように添加することである。適当な相対的量は、治療剤についてインビトロ及び（又は）インビボでの放出プロフィルをモニターすることによって決定することができる。
【００４６】
薬剤がコードラッグとしてよりも個々の単体として提供される具体例においては、重合体マトリックスは二つの層を含む。ベース層は、ポリ（エチレン−共酢酸ビニル）とポリメタクリル酸ブチルとの溶液を含む。複合薬がこのベース層に配合される。外部の層は、ポリメタクリル酸ブチルのみを含み、複合薬があまりにも急に溶離しないようにするための拡散バリアーとして作用する。外部層又はトップコートの厚みは、複合薬がマトリックスから溶離する速度を決定する。本質的に、複合薬は、重合体マトリックスより拡散によってマトリックスから溶離する。重合体は透過性であって、これにより固体、液体及び基体をそこから逃避させる。重合体マトリックスの総厚みは、約１ミクロン〜約２０ミクロンの範囲にあり又はそれ以上である。重合体マトリックスを医療用具に固定させる前に、プライマー層及び金属表面処理を利用できることを認識することは重要である。例えば、酸洗、アルカリ（塩基）洗浄、塩類化作用及びパリレン付着を以下に説明する全過程の一部として使用することができる。
【００４７】
更に例示すれば、ポリ（エチレン−共酢酸ビニル）、ポリメタクリル酸ブチル及び複合薬溶液を多くの方法でステント内に又はその上に配合することができる。例えば、この溶液をステントに吹付塗布することができ、又はステントをこの溶液に浸漬することができる。その他の方法として、回転被覆やＲＦプラズマ重合がある。一具体例では、溶液がステントに吹付塗布され、次いで乾燥せしめられる。他の具体例では、溶液を一方の極性に帯電させ、ステントを他の極性に帯電させることができる。この方法では、溶液とステントが互いに引き付けられる。このタイプの吹付法を使用して、廃棄物を削減でき、また被覆の厚みについて一層正確な制御を達成することができる。
【００４８】
他の具体例では、複合薬又はその他の治療剤は、重合した弗化ビニリデン及び重合したテトラフルオルエチレンよりなる群から選択される一定量の第一部分と、該第一部分以外であって、該第一部分と共重合する一定量の第二部分とを含む（これによりポリフルオル共重合体を生じさせる。）ポリフルオル共重合体に配合することができる。ここに、該第二部分はポリフルオル共重合体に剛性又はエラストマー性を与えることができ、また該第一部分と第二部分との相対的な量は移植可能医療器具の処理に使用するのに有効な性質を持って作られる被覆及び皮膜を与えるのに有効であるようなものである。
【００４９】
本発明に従う一具体例では、本発明の管腔内医療器具の膨張性冠状ステントの外部表面は、本発明に従う被覆を含む。被覆を有するステントの外部表面は、組織接触表面であり、生体適合性である。“持効性又は持続放出薬剤送出系被覆表面”は、表面が本発明に従う持効性薬剤送出系を塗布され、これで被覆され又は含浸されている“被覆表面”と同義である。
【００５０】
別の具体例では、本発明の管腔内医療器具の長い半径方向膨張性冠状ステントの内腔表面又は全表面（即ち、内部表面及び外部表面の両方）が被覆表面を有する。本発明の持効性薬剤送出系被覆を有する内腔表面は、流体接触表面でもあり、生体適合性であり且つ血液適合性である。
【００５１】
ある種の具体例では、器具、即ち、ステントは、二つ以上の被覆であって、それぞれが異なった製薬活性剤を含有できるようなものを有することができる。これらの被覆は、同一の又は異なった重合体材料であってよい。例えば、器具は、低い透過性を有する第一被覆と、該第一被覆上に配置された（第一被覆を被覆していても又は完全に被覆してなくてもよい。）高い透過性を有する第二被覆を有することができる。該第一被覆は、生物学的媒体中で高い溶解度を有する５−ＦＵのような薬剤を含有し、また該第二被覆は、生物学的媒体中で低い溶解度を有するＴＡのような薬剤を含有することができる。このように配列すると、外部環境と密接している低溶解度薬剤は高溶解度薬剤の速度と類似した速度で該環境に送出され、その送出は第二被覆によって妨げられるが、これに対して、二つの薬剤が同じ被覆に存在したならば、高い溶解度の薬剤は低溶解性の薬剤よりも一層早く放出されよう。
【００５２】
ある種の具体例では、器具、例えばステントは、非重合体被覆、好ましくは、１種以上の製薬活性化合物を含有する（例えば、該化合物で含浸され、又はこれと混合された）多孔質被覆でもって被覆することができる。このような被覆には、当業者により理解されるように、セラミック材料、生理学的流体に実質上不溶の有機材料及びその他の好適な被覆が包含される。ある種の他の具体例では、器具自体の表面が多孔質である。例えば、器具はセラミック又は特製の重合体材料から作ることができ、又は器具は表面が多孔性を得るような方法で作ることができ、製薬活性化合物が器具表面の細孔に担持され、これによって、生物学的環境に導入されたときに該化合物の放出が徐々に行なわれる。ある種の具体例では、該化合物が５−ＦＵ及び（又は）ＴＡである。器具の表面は、更に、重合体材料、例えば、薬剤放出を調整し、生体適合性を向上させ、又は医療処理における器具の性能を向上させるもので被覆することができる。
【００５３】
本発明の他の観点は、１種以上の製薬活性化合物が配置されているマトリックス、例えば、織布又は不織布のような繊維質マトリックス、例えば管腔用ガーゼ（例えば、Ｇｏｒｔｅｘガーゼ）を有する器具に関する。ある種の具体例では、マトリックスは、ステント上に、フレームの個々の要素（例えば、ワイヤ）の周囲に巻いて又は器具全体を包み込んで配置される。
【００５４】
米国特許第５，７７３，０１９号、同６，００１，３８６号及び同６，０５１，５７６号（ここに参照することによりそれらの全てをここに含める。）が移植可能徐放性器具及び薬剤を開示している。表面被覆ステントを作製するための本発明の方法は、ステント上に被覆を、例えば、浸漬被覆又は吹付被覆によって付着させることを包含する。ステント上の一方の側を被覆する場合には、被覆すべき表面のみが浸漬又は吹付被覆に付される。処理された表面は、管腔内医療器具の内腔表面、外部表面又は内腔表面と外部表面の両方の全部又は一部であってよい。このステントは、多くの微細孔内又は適用可能なステント表面上への付着又は被覆を高めるために多孔質材料から作ることができ、この場合に微細孔の大きさは好ましくは約１００ミクロン以下である。
【００５５】
再狭窄及び新内膜過形成の治療と関連する問題点は、ステントを被覆するのに使用される薬剤を選択することによって取り組むことができる。本発明のある種の好ましい具体例では、選定された薬剤が低溶解度の部分であり、少なくとも２種の製薬活性化合物を含む。製薬活性化合物は、同一の又は異なった化学種であってよく、所望により、化合物の相対的活性及びその他の薬動力学的性質に基づいて最適な治療を提供するように等モル濃度又は非等モル濃度で処方できる。複合薬は、特に、コードラッグ処方物が使用される場合には、それ自体、血液や血漿のような生理学的流体に有利に比較的不溶性であってよく、生理学的流体に溶解するときに製薬活性化合物のいずれか又は全部を再生させる性質を有することができる。換言すれば、低溶解性薬剤が生理学的流体に溶解する程度までに、それは、溶解すると成分である製薬活性化合物に迅速に且つ有効に変換される。しかして、薬剤の低溶解度は、管腔内病巣付近での薬剤の残留を確実にさせる。低溶解度薬剤の製薬活性化合物成分への迅速な変換は、治療すべき病巣部位近くでの製薬活性化合物の安定で且つ制御された薬量を確実にさせる。
【００５６】
好適な第一製薬活性化合物の例として、シクスポリンＡ及びＦＫ５０６のような免疫応答調節剤、デキサメタソン、フルオシノロンアセトニド及びトリアムシノロンアセトニドのようなコルチコステロイド、トリヒドロキシステロイドのようなアンギオスタティックステロイド、シプロフロキサシンを含めて抗生物質、レチノイド（例えば、ｔｒａｎｓ−レチン酸、ｃｉｓ−レチン酸及び類似体）のような分化調節剤、５−フルオルウラシル（５ＦＵ）及びカルムスチン（ＢＣＮＵ）のような抗癌／抗増殖剤、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン及びフルルビプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤がある。
【００５７】
本発明に従うある具体例では、好ましい第一製薬活性化合物は５ＦＵである。
【化１】
2005523045.tif 000002
【００５８】
好適な第二製薬活性化合物の例には、シクスポリンＡ及びＦＫ５０６のような免疫応答調節剤、デキサメタソン、フルオシノロンアセトニド及びトリアムシノロンアセトニドのようなコルチコステロイド、トリヒドロキシステロイドのようなアンギオスタティックステロイド、シプロフロキサシンを含めて抗生物質、レチノイド（例えば、ｔｒａｎｓ−レチン酸、ｃｉｓ−レチン酸及び類似体）のような分化調節剤、５−ＦＵ及びＢＣＮＵのような抗癌／抗増殖剤、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン及びフルルビプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤がある。
【００５９】
本発明に従うある具体例では、第二製薬活性化合物は、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク及びナプロキセンから選ばれる。
【化２】
2005523045.tif 000003
【００６０】
本発明に従う低溶解度製薬活性剤は、製薬活性化合物の更なる残基を含むことができる。このような更なる製薬活性化合物には、シクスポリンＡ及びＦＫ５０６のような免疫応答調節剤、デキサメタソン、フルオシノロンアセトニド及びトリアムシノロンアセトニドのようなコルチコステロイド、トリヒドロキシステロイドのようなアンギオスタティックステロイド、シプロフロキサシンを含めて抗生物質、レチノイド（例えば、ｔｒａｎｓ−レチン酸、ｃｉｓ−レチン酸及び類似体）のような分化調節剤、５ＦＵ及びＢＣＮＵのような抗癌／抗増殖剤、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン及びフルルビプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤がある。
【００６１】
ある種の具体例では、低溶解度薬剤は、共有結合し、リンカーにより連結し、イオン結合し又はこれらの組合せで結合できる少なくとも２種の製薬活性化合物の部分を含む。
【００６２】
本発明に従うある具体例では、第一製薬活性化合物と第二製薬活性化合物が互いに直接共有結合される。第一製薬活性化合物と第二製薬活性化合物が互いに共有結合によって直接結合される場合には、両者は、それぞれの活性化合物上の活性基を介する好適な共有結合を形成することにより形成できる。例えば、第一製薬活性化合物上の酸性基は、第二製薬活性化合物上のアミン、酸又はアルコールと縮合してそれぞれ相当するアミド、無水物又はエステルを形成することができる。
【００６３】
カルボン酸基、アミン基及びヒドロキシル基に加えて、製薬活性部分の間の結合を形成するのに好適な活性基には、スルホニル基、スルフヒドリル基、カルボン酸のハロ酸及び酸無水物誘導体が含まれる。
【００６４】
他の具体例では、製薬活性化合物は、中間リンカーを介して互いに共有結合させることができる。有利には、リンカーは、２個の活性基であって、一方が第一製薬活性化合物上の活性基と相補的であり且つ他方が第二製薬活性化合物上の活性基と相補的であるようなものを持っている。例えば、第一製薬活性化合物と第二製薬活性化合物が共に遊離のヒドロキシル基を持つ場合には、リンカーは好適には二酸であって、これは両化合物と反応して２個の残基の間にジエーテル結合を形成する。カルボン酸基、アミン基及びヒドロキシル基に加えて、製薬活性部分の間の結合を形成するのに好適なその他の活性基には、スルホニル基、スルフヒドリル基、カルボン酸のハロ酸及び酸無水物誘導体が含まれる。
【００６５】
好適なリンカーを下記の表１に記載する。
【表１】
2005523045.tif 000004
【００６６】
好適な二酸リンカーには、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸などが含まれる。ここでは、二酸の名称を示して例示したが、当業者ならば、ある種の環境では、これらの対応する酸ハロゲン化物又は酸無水物（片方又は両方の何れか）がリンカー剤として好ましいことを認識しよう。好ましい無水物は無水こはく酸である。他の好ましい無水物は無水マレイン酸である。また、当業者ならばその他の無水物及び（又は）酸ハロゲン化物を良好な結果を得るように使用することができよう。
【００６７】
好適なアミノ酸には、γ−アミノ酪酸、２−アミノ酢酸、３−アミノプロパン酸、４−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプロファン、チロシン、バリンなどが包含される。やはり、好適なアミノ酸の酸基は、リンカー基として使用する前に無水物又は酸ハロゲン化物に転化することができる。
【００６８】
好適なジアミンには、１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサンなどが包含される。
【００６９】
好適なアミノアルコールには、２−ヒドロキシ−１−アミノエタン、３−ヒドロキシ−１−アミノエタン、４−ヒドロキシ−１−アミノブタン、５−ヒドロキシ−１−アミノペンタン、６−ヒドロキシ−１−アミノヘキサンなどが包含させる。
【００７０】
好適なヒドロキシアルカン酸には、２−ヒドロキシ酢酸、３−ヒドロキシプロパン酸、４−ヒドロキシブタン酸、５−ヒドロキシペンタン酸、５−ヒドロキシヘキサン酸などが包含される。
【００７１】
当業者ならば、好適な活性基を有する第一製薬活性部分及び第二製薬活性部分（及び場合によっては、第三の製薬活性部分）などを選択することによって並びにそれらを好適なリンカーとマッチングさせることによって、本発明の範囲内で広範な本発明による化合物が製造できることを認識しよう。
【００７２】
本発明に従う好ましい低溶解度製薬活性剤の例には、フルオシノロンアセトニドと共有結合させた５ＦＵ、ジクロフェナクと共有結合させた５ＦＵ、ナプロキセンと共有結合させた５ＦＵなどがある。それらの例には、下記のものがある。
【化３】
2005523045.tif 000005
【化４】
2005523045.tif 000006
【化５】
2005523045.tif 000007
【００７３】
他の具体例では、第一製薬活性化合物と第二製薬活性化合物は、塩を形成するように結合させることができる。例えば、第一製薬活性化合物が酸であり、第二製薬活性化合物がアミンのような塩基であることができる。特定の例として、第一製薬活性化合物がジクロフェナク又はナプロキセン（酸）であり、第二製薬活性化合物がシプロフロキサン（塩基）であることができる。ジクロフェナクとシプロフロキサンは、例えば、下記の塩を形成しよう。
【化６】
2005523045.tif 000008
【００７４】
更に他の具体例では、第一製薬活性化合物と第二製薬活性化合物は、混合物として結合させることができる。
【００７５】
低溶解度薬剤に関して使用するときに、用語“低溶解度”とは、生物学的流体、例えば、血漿、リンパ液、腹膜液などへの薬剤の溶解度に関係する。一般に、“低溶解度”とは、薬剤が約５〜約８の範囲のｐＨを有する水溶液に、特に、血液、血漿などのような生理学的流体に非常に僅かに可溶性であるにすぎないことを意味する。本発明に従う低溶解度薬剤のあるものは、約１００μｇ／ｍＬ未満、好ましくは約２０μｇ／ｍＬ未満、更に好ましくは約１５μｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは約１０μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。溶解度は、別に説明してなければ、１９９５ＵＳＰに記載された操作手順により測定して、２５℃の温度の水への溶解度である。これは、わずかに可溶性（約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ）、非常に僅かに可溶性（約１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ）及び実質的に不溶性の又は全く不溶性（約０．１ｍｇ／ｍＬ未満）である化合物が包含する。
【００７６】
本発明の化合物は生理学的流体にゆっくりと溶解するが、生理学的流体に溶解すると少なくとも第一製薬活性化合物及び第二製薬活性化合物に迅速に解離する。いくつかの具体例では、本発明の化合物の解離速度は、約０．００１μｇ／日〜約１０μｇ／日の範囲にある。ある種の具体例では、本発明の化合物は、約０．０１〜約１μｇ／日の範囲の解離速度を有する。特定の具体例では、本発明の化合物は、約０．１μｇ／日の解離速度を有する。
【００７７】
低溶解度薬剤は、生体適合性の（即ち、生物学的に耐性化された）重合体被覆に組み入れられる。本発明に従ういくつかの具体例では、低溶解度薬剤は、重合体被覆内に分散された複数の顆粒として存在する。このような場合には、低溶解度薬剤が重合体被覆に比較的不溶性であることが好ましいが、しかし、低溶解度薬剤は、重合体被覆に関して有限の溶解度係数を有することができ、それでも本発明の範囲内ある。何れの場合も、低溶解度薬剤の重合体被覆への溶解度は、該薬剤が実質的に顆粒形態を保持しながら重合体被覆全体に分散されるようなものであるべきである。
【００７８】
本発明に従ういくつかの具体例では、低溶解度薬剤は、重合体被覆内に溶解される。このような場合には、重合体被覆は、比較的疎水性の低溶解度薬剤に対する良溶媒として作用する比較的非極性の又は疎水性の重合体であることが好ましい。そのような場合には、重合体被覆への低溶解度薬剤の溶解度は、該薬剤が重合体被覆内に十分に溶解し、重合体被覆全体に均一に分散されるようなものである。
【００７９】
本発明に従ういくつかの具体例では、重合体は非生体浸食性（ｎｏｎ−ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）である。本発明で有用な非生体浸食性重合体の例には、ポリ（エチレン−共酢酸ビニル）（ＥＶＡ）、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、例えばポリカーボネート系ポリウレタンが含まれる。本発明の他の具体例では、重合体は生体浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）である。本発明で有用な生体浸食性重合体の例には、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、又はこれらの誘導体及び共重合体が包含される。当業者ならば、重合体の生体浸食性又は非生体浸食性の選定が以下に詳細に説明するように、系の最終の物理的形態に依存することを認識しよう。その他の重合体の例は、ポリシリコーン及びヒアルロン酸からの重合体を包含する。当業者ならば、本発明に従う重合体は、該重合体からの低溶解度薬剤の放出において主たる速度決定因子とならないような透過性を付与するのに好適な条件下で製造されることを理解しよう。
【００８０】
更に、好適な重合体には、体液や哺乳動物組織と生物学的に適合性であり且つ重合体が接触することになる体液に本質的に不溶性である天然産物質（コラーゲン、ヒアルロン酸）又は合成物質が包含される。更に、好適な重合体は、重合体内に分散／懸濁された低溶解度薬剤と体液中のたんぱく質成分との間の相互作用を本質的に妨げる。迅速溶解性の重合体或いは体液に高溶解性であるか又は低溶解度薬剤とたんぱく質成分との間の相互作用を許容させる重合体の使用は、重合体の溶解又はたんぱく質成分との相互作用が薬剤放出の一定性に影響するであろうから、回避すべきある。その他の好適な重合体には、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド、ポリカルボン酸、ポリアクリル酸アルキル、セルロースエーテル、ポリアルキル−アクリル酸アルキル共重合体、ポリエステル−ポリウレタンブロック共重合体、ポリエーテル−ポリウレタンブロック共重合体、ポリジオキサノン、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ＰＥＯ−ＰＬＡ共重合体などが包含される。
【００８１】
本発明の被覆は、１種以上の好適な単量体と好適な低溶解度薬剤を混合し、次いで単量体を重合させて重合体系を形成させることによって形成することができる。この方法では、薬剤が重合体に溶解又は分散される。他の具体例では、薬剤が液状重合体又は重合体分散体に混合され、次いで重合体が本発明の被覆を形成するように更に処理される。好適な更なる処理には、好適な架橋剤による架橋、液状重合体又は重合体分散体の更なる重合、好適な単量体との共重合、好適な重合体ブロックとのブロック共重合などが含まれる。この更なる処理は、薬剤が重合体被覆内に懸濁又は分散されるように薬剤を重合体内に捕捉する。
【００８２】
本発明に従ういくつかの具体例では、重合体を形成するための単量体が、本発明の低溶解度化合物と一緒にされ、単量体溶液中に本発明の化合物を含む均質な分散体を形成するように混合される。次いで、この分散体は、周知の被覆方法に従ってステントに適用され、その後、架橋方法が慣用の開始剤、例えば紫外線によって開始される。本発明に従う他の具体例では、重合体組成物が、本発明の低溶解度化合物と一緒にされて分散体が形成される。次いで、この分散体がステントに適用され、重合体が架橋されて固体の被覆が形成される。本発明に従う他の具体例では、重合体と本発明の低溶解度化合物が好適な溶媒と一緒にされて分散体が形成され、次いでこれが慣用の態様でステントに適用される。次いで、溶媒が慣用の方法、例えば加熱蒸発により除去され、その結果、重合体と本発明の低溶解度薬剤（一緒になって持効性の薬剤送出系を形成している。）が被覆としてステント上に留まる。
【００８３】
本発明の低溶解度製薬化合物が重合体組成物に溶解される場合に、類似の方法を使用することができる。
【００８４】
本発明に従ういくつかの具体例では、系は、比較的硬質である重合体を含む。他の具体例では、系は、軟質で従順である重合体を含む。更に他の具体例では、系は、接着性を有する重合体を含む。重合体の硬度、弾性、接着性及びその他の特性は、必要に応じて変えることができる。
【００８５】
本発明に従ういくつかの具体例では、重合体は非生体浸食性であるか、又は低溶解度薬剤の溶解速度よりも遅い速度でのみ生体浸食性であり、また顆粒の直径は、被覆がステントに適用されるときには、顆粒の表面が周囲の組織に露出するようなものである。このような具体例においては、低溶解度薬剤の溶解は顆粒の露出表面積と比例する。
【００８６】
本発明に従う他の具体例では、重合体被覆は、周囲の組織内の、例えば血漿中の水を透過できる。このような場合に、水溶液は、重合体を透過し、これによって低溶解度薬剤と接触できる。溶解速度は、可変因子、例えば、重合体の透過性、低溶解度薬剤の溶解度、生理学的流体のｐＨ、イオン強度、たんぱく質組成などの複雑な組合せによって支配されよう。しかし、ある種の具体例では、透過性は、溶解速度が周囲の液相への低溶解度薬剤の溶解度によって主に支配され又はある場合には実質的に完全に支配されるように調節することができる。更に他の具体例では、薬剤は、周囲の流体への高い溶解度を有し得る。そのような場合に、マトリクスの透過性は、溶解速度が重合体の透過性によって主に支配され又はある場合には実質的に完全に支配されるように調節することができる。
【実施例】
【００８７】
本発明は、後記の実施例を参照すれば一層十分に理解することができる。
可逆的共有結合を介して結合された５−フルオルウラシルとナプロキセンとの結合物よりなる薬剤ＴＣ−１１２及び５−フルオルウラシルとフルオシノロンとの結合物よりなるＧ．５３１．１を米国特許第６，０５１，５７６号に記載された方法に従って製造した。これらの化合物の構造を以下に再現する。
【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【００８８】
下記の実施例は、開示する本発明を例示するためのものである。これらの例は限定的なものではなく、当業者ならばその他の具体例が本発明の範囲内にあることを認識しよう。
【００８９】
例１
２０ｇの１０％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液に、８０．５ｇの薬剤ＴＣ−１１２を分散させた。次いで、５枚のガラス板をこのＴＣ−１１２／ＰＶＡ懸濁液で浸漬被覆し、次いで風乾した。被覆及び風乾を４回以上繰り返した。終わりに、約１００ｍｇのＴＣ−１１２／ＰＶＡがそれぞれのガラス板上に被覆された。次いで、被覆されたガラス板を１３５℃に５時間加熱処理した。室温に冷却した後、ガラス板を放出試験のために２０ｍＬの０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃）に個々に入れた。試料を毎日採取し、それぞれの試料採取持に放出媒体全体を新しいもので取り替えた。媒体中に放出された薬剤とＴＣ−１１２を逆相ＨＰＬＣにより決定した。ｐＨ７．４の緩衝液中のおけるＴＣ−１１２の半減期は４５６分であり、血清中では１４分である。
この結果を図３に示す。図３は、ＰＶＡ被覆したガラス板からのＴＣ−１１２の総累積放出量を示す。曲線の傾斜は、ＴＣ−１１２が１０μｇ／日で放出されることを立証する。このデータは、化合物ＴＣ−１１２のそのままの形と構成成分（５−フルオルウラシル及びナプロキセン）との双方を表わしている。
【００９０】
例２
１２．０ｇのシリコーン部分Ａ（Ｍｅｄ−６８１０Ａ）を１．２ｇのシリコーン部分Ｂ（Ｍｅｄ−６８１０Ｂ）と混合し、超音波装置において１０分間、次いで水アスピレーターによってガス抜きした。このガス抜きしたシリコーンに４１．２ｍｇのＴＣ−１１２を分散させ、再度ガス抜きした。この混合物の０．２ｇをガラス板の一方の表面に塗布した。次いで、ガラス板（全部で５枚）をオーブンに入れ、１０５℃で２０分間加熱して硬化させた。オーブンから取出し、室温に冷却した後、該混合物の０．２ｇをそれぞれのガラス板の他方の未被覆表面に塗布した。次いで、被覆したガラス板を再度１０５℃で２０分間加熱処理した。室温に冷却した後、ガラス板を放出試験のために２０ｍＬの０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃）に個々に入れた。試料を毎日採取し、それぞれの試料採取持に放出媒体全体を新しい媒体で取り替えた。媒体中に放出された薬剤（５−フルオルウラシル及びナプロキセン）とＴＣ−１１２をＨＰＬＣにより決定した。
シリコーン被覆についての総ＴＣ−１１２放出量を以下のようにして決定した。ナプロキセンの分子量は２３０．３であり、５−フルオルウラシルの分子量は１３０．１であるが、これらの二つの薬剤から生じた化合物ＴＣ−１１２は３７２．４の分子量を有する。ｘｍｇのナプロキセンを検出するためには、これは、ｘ*３７２．４／２３０．３ｍｇのＴＣ−１１２が加水分解されたことを意味する。放出された総ＴＣ−１１２は、放出媒体中で検出されたＴＣ−１１２と加水分解されたＴＣ−１１２との和に等しい。例えば、６日目までに、４３．９ｍｇのナプロキセンが検出されたが、これは、７１．０（４３．９*３７２．４／２３０．３）ｍｇが加水分解され、同時に５１．４ｍｇのＴＣ−１１２が緩衝液中で検出され、従って、合計で１２２．４ｍｇ（５１．４＋７１．０）のＴＣ−１１２が６日目までに放出される。
結果を図４に示す。図４は、シリコーン被覆ガラス板からのＴＣ−１１２の総累積放出量を示す。曲線の傾斜は、ＴＣ−１１２が１３．３μｇ／日で放出されることを立証する。また、このデータは、本発明の化合物のそのままの形及び構成成分の双方を表わしている。傾斜の類似性は、重合体が薬剤放出に対してそれほど影響を及ぼさないことを立証する。
【００９１】
例３
０．３ｇのクロノフレックスＣ（６５Ｄ）を含有する３．３ｍｇのクロノフレックスＣ（６５Ｄ）（ロット＃ＣＴＢ−Ｇ２５Ｂ−１２３４）分散体と０．２ｇのクロノフレックスＣ（５５Ｄ）を含有する２．２ｇのクロノフレックスＣ（５５Ｄ）（ロット＃ＣＴＢ１２１Ｂ−１２６５）分散体（両分散体ともジメチルホルムアミド（ＤＭＡＣ）中のものである。）の混合物（１：１０、ｗ／ｗ）を、両分散体を混合することによって製造した。この混合物に、６．０ｇのテトラヒドロフラン（ＨＰＬＣ等級）を添加し、混合した。最終混合物は透明溶液ではなかった。次いで、１０１．５ｍｇのＴＣ−３２を重合体溶液に添加し、溶解させた。
次いで、１０枚のＨＰＬＣインサートに重合体／ＴＣ−３２溶液を浸漬により被覆し、次いで周囲温度で風乾させた。合計で約１０ｍｇの重合体／ＴＣ−３２がそれぞれのインサートに適用されるまで、被覆及び風乾方法を４回（合計５回）繰り返した。次いで、インサートをオーブンに８０℃で２時間入れて溶媒残留物を除去した。
これらのインサートをガラスチューブ内で２０ｍＬの０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に個々に入れ、３７℃でインサートからの化合物の放出のモニターを開始した。試料を毎日採取し、それぞれの試料採取持に放出媒体全体を新しい媒体で取り替えた。媒体中に放出された薬剤をＨＰＬＣにより決定した。ＴＣ−３２は、５ＦＵをトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）に結合してなる化合物である。緩衝液中のＴＣ−３２の半減期は短いために、ＴＣ−３２は放出媒体中で検出できなかった。親の薬剤５ＦＵとＴＡの量のみが定量できた。放出プロフィルを図５に示す。
【００９２】
例４
５．０ｇの撹拌したジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）に、３００ｍｇのクロノフレックスＣ（６５Ｄ）（ロット＃ＣＴＢ−Ｇ２５Ｂ−１２３４）及び２００ｍｇのクロノフレックスＣ（５５Ｄ）（ロット＃ＣＴＢ１２１Ｂ−１２６５）を添加した。重合体をＤＭＡＣにゆっくりと溶解させた（約４時間）。次いで、重合体分散体に５．０ｇのＴＨＦを添加した。この混合物は透明溶液ではなかった。次いで、１００．９ｍｇのＴＣ−３２を混合物中に添加し、溶解させた。
次いで、３個のステント（ギュイダント社製）を重合体／ＴＣ−３２溶液で浸漬により被覆し、次いで周囲温度で風乾した。合計で約２．０ｍｇの重合体／ＴＣ−３２がそれぞれのステントに適用されるまで、被覆及び風乾方法を数回繰り返した。皮膚されたステントを生物学的に安全なキャビネット内で周囲温度で一夜風乾した。次いで、ステントを８０℃で２時間真空乾燥して溶媒残留物を除去した。その後、それらをガラスチューブ内で５．０ｍＬの０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に個々に入れ、３７℃でステントからの化合物の放出のモニターを開始した。試料を毎日採取し、それぞれの試料採取持に放出媒体全体を新しいもので取り替えた。媒体中に放出された薬剤をＨＰＬＣにより決定した。放出プロフィルを図６に示した。ＴＣ−３２は放出媒体中に検出できなかった。
上記の説明と実施例の目的は、本発明のいくつかの具体例を例示することであり、何ら限定となるものではない。当業者には、本発明の系、器具及び方法について種々の修正及び変形が本発明の精神又は範囲から離れることなくなし得ることは明かであろう。引用した特許及び文献はそれらを参照することによって全てをここに含めるものとする。
【００９３】
例５
まず、クロノフレックスＣ（６５Ｄ、ロット＃ＣＴＢ−Ｇ２５Ｂ−１２３４）をテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に、５ＦＵとＴＡとの生可逆性（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）複合薬を溶解し、生じた溶液をギュイダント社製の冠状テトラステントにスプレー被覆した。風乾した後、被覆ステントを５０℃で２時間真空乾燥して溶媒残留物を除去し、プラズマ処理及びγ線照射に付した。ステントに二つの異なった薬剤添加量：８０μｇの低薬量（１３％）及び６００μｇの高薬量（６０％）を適用した。被覆ステント（拡張カテーテル（バルーンの大きさ３．０ｍｍ、長さ２０ｍｍ）で膨らませた）を０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に３７℃で入れることにより放出速度をインビトロで決定した。緩衝溶液の試料をＨＰＬＣによる分析のために周期的に取出し、緩衝液はどんな飽和効果も回避するために取り替えた。
図７に示す結果は、高薬量被覆ステントについてのインビトロでの放出パターンを例示する。パターンは偽対数パターンに従い、ほぼ７０％が１０週間で放出された。類似のパターンが高薬量及び低薬量の両被覆ステントに見られる。ＴＡ及びＦＵは、実験中の全ての時点で等モル態様で放出された。５ＦＵ／ＴＡのコードラッグは放出媒体中に検出できなかった。
【００９４】
例６
クロノフレックスＣ（６５Ｄ、ロット＃ＣＴＢ−Ｇ２５Ｂ−１２３４、１．００８ｇ）を５０．０ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に添加した。この混合物を終夜撹拌して重合体を溶解させた。この重合体溶液の５．０ｇを１０．０ｇのＴＨＦで希釈した。１５０．２ｍｇのコードラッグＴＣ−３２（５−フルオルウラシル及びトリアムシノロンアセトニド）を重合体溶液に添加し、溶解させた。６０％コードラッグ添加量で被覆用溶液を調製した。１３％コードラッグ添加量の被覆用溶液も調製した。裸のステント（テトラ社、ギュイダント、ロット＃１０９２１５４、１３ｍｍテトラ）をイソプロパノールで洗浄し、風乾し、精密ブラシを使用して被覆用溶液でもって吹付塗布した。塗布は、ほぼ１．０ｍｇの総被覆量がそれぞれのステントに適用されるまで繰り返した。風乾した後、被覆ステントを５０℃で２時間真空乾燥して溶媒残留物を除去し、プラズマ処理及びγ線照射に付した。
コードラッグを被覆したステントを二つのグループで試験した。拡張カテーテル（バルーンの大きさ３．０ｍｍ、長さ２０ｍｍ）で膨らませた後に、グループ１のステントを５．０ｍＬの０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を入れたガラスチューブに個々に入れた。試料を周期的に取出し、緩衝液中のコードラッグの濃度をＨＰＬＣにより試験した。試料採取毎に放出媒体全体を取り替えた。
グループ２のステントをインビボに入れた。３頭の普通の豚に、ＴＣ−３２被覆ステントを試験１日目に左腹側下行（ＬＡＤ）冠状動脈に移植した。ステントを試験５日目に回収し、次いで第一グループのステントについて説明した０．１Ｍ燐酸塩緩衝液に入れた。媒体中に放出されたそれぞれの薬剤の量をＨＰＬＣにより決定した。そのままのコードラッグは放出媒体中に検出できなかった。
結果を図８に示す。外植ステントと非移植ステントとの間の薬剤放出プロフィルの比較を示している。外植ステントと非移植ステントの両方の放出パターンは、インビボでの放出がインビトロでの放出パターンによって予言できることを示す。
【００９５】
例７
１４頭の飼い慣らされた豚に、３個の噴門上部管状動脈（ＬＡＤ、ＬＣＸ及びＲＣＡ）のいずれかに配備した最大で３個のステントを与えた。ある動物には、クロスセイルＲｘバルーン送出系上に裸金属製のテトラ冠状ステント（対照例）か又はクロスセイルＲｘバルーン送出系上にＰＵ被覆テトラ冠状ステント（対照例）の何れかを含む対照例ステントのみを与えた。他の動物には、低薬量（８０μｇのＴＡ＋５ＦＵ（１３％））又は高薬量（６００μｇのＴＡ＋５ＦＵ（６０％））のいずれかの薬量被覆ステントを与えた。ステントを動物の動脈に移植した。それぞれのステントを動脈の所望の位置に進行させ、膨張器具を使用して配備した。膨張器具の圧力は、１．１〜１．２：１のバルーン対動脈の比を得るように選択した。
２８日後に、ステントに直接接した動脈切片を外科的に摘出し、メタクリル酸エステル樹脂中に埋封した。５μｍの組織切片を切り取り、バーフェフのエラスチン、ヘマトキシリン及びエオシン染色法で染色させ、それぞれの摘出切片の厚みを測定した。結果を高薬量及び低薬量の両薬剤被覆ステントについて表に示す。低薬量及び高薬量の両実験グループにおける２８日間の応答は、重合体被覆テトラステントからのＴＡ及び５ＦＵの同時放出に起因する内膜の厚みの大きな低下を示す。
【００９６】
【表２】
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【００９７】
例８
ステントを化学結合なしのモル比１：１のＴＡと５ＦＵとの混合物でもって被覆した。被覆したステントを３７℃の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に入れることによって放出速度をインビトロで決定した。緩衝溶液の試料をＨＰＬＣによる分析のために周期的に取出し、この緩衝液はどんな飽和作用も回避するために取り替えた。
結果を図９に示す。この化合物は、５ＦＵの親水性のために、コードラッグ被覆からよりももっと早く混合物被覆から放出された。４週間以内に、総５ＦＵの９５％以上が放出された。薬剤混合物被覆からのＴＡ放出量はもっと遅く、約２０％のＴＡが最初の６週間に放出された。
重合体被覆内の５ＦＵ／ＴＡ混合物は、コードラッグ重合体被覆と比べて異なった放出プロフィルを立証した。しかし、この研究は、５ＦＵとＴＡの混合物が所望の化合物混合物の遅延放出を達成するためステントに適用できることを示す。
【００９８】
例９
重合体に起因し得る何らかの固有の放出パターンを確認するために重合体被覆ステントを試験した。プラズマ処理及びγ線照射の後、ステントを拡張カテーテル（バルーンの大きさ３．０ｍｍ、長さ２０ｍｍ）により膨張させ、５．０ｍＬの０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を含有するガラスチューブに個々に入れた。試料を周期的に採取し、それぞれの試料採取持に放出媒体全体を取り替えた。媒体中に放出されたそれぞれの薬剤の量をＨＰＬＣにより決定した。そのままのコードラッグは放出媒体中に検出できなかった。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】本発明に従う未配備状態のステントの側平面図である。
【図２】本発明に従う配備状態のステントの側平面図である。
【図３】ｐＨ７．４の緩衝液中でのＰＶＡ被覆ガラススライドからのＴＣ−１１２の放出プロフィルである。
【図４】ｐＨ７．４の緩衝液中でのシリコーン被覆ガラス板からのＴＣ−１１２の放出プロフィルである。
【図５】被覆インサートからの５−フルオルウラシル（５ＦＵ）及びトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の放出プロフィルである。
【図６】被覆インサートからの５−フルオルウラシル（５ＦＵ）及びトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の放出プロフィルである。
【図７】高投薬量の被覆ステントについてのインビトロでの放出パターンを例示する。
【図８】外植ステントと未移植ステントの間の薬剤放出プロフィルの比較を示す。
【図９】化学結合なしで１：１のモル比のＴＡと５ＦＵの混合物で被覆したステントからの放出速度を示す。
【図１０Ａ】ＴＡの放出に対するγ線照射及びプラズマ処理の効果を示すグラフである。
【図１０Ｂ】５ＦＵの放出に対するγ線照射及びプラズマ処理の効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005523045.tif 000033
【図８】
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【図９】
2005523045.tif 000035
【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【国際調査報告】
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