(57)【要約】所定範囲内の平均粒度と所定最大値を超えない最大粒度とを有する結晶を製造する方法が開示される。本発明の方法によれば、特定の１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエンの過飽和溶液を結晶化させながら湿式粉砕機による湿式粉砕にかけ、これにより一次粒子懸濁液を得る。さらに、本発明の方法により得られた結晶およびこの結晶を含有する医薬配合物も開示される。
2005523333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定粒径範囲内の平均粒度と、所定最大値を超えない最大粒度とを有する結晶を製造する方法であって、一次粒子懸濁液を得るために、１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエン誘導体を含有する過飽和溶液を結晶化させながら湿式粉砕機による湿式粉砕にかけるステップを含んでなり、
前記１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエン誘導体は、式（１）：
【化１】
2005523333.tif 000016
｛式中、Ｒ１は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルキルアリール基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、または‐ＣＯＮＨＲ４基もしくは‐ＣＯＯＲ４基（ここで、Ｒ４は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルキルアリール基）を表し；
Ｒ３は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、または‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ２Ｘ基（ここで、ｎは０、１もしくは２、Ｘは、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、シアノ基、アジド基、ローダノ基、ＯＲ５基もしくはＳＲ５基（ここで、Ｒ５は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、または１〜１０個の炭素原子を有するアシル基を表す）を表す）、ＯＲ５基（ここでＲ５は上記定義の通り）、
‐（ＣＨ２）ｏ‐ＣＨ＝ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ６基（ここで、ｏは０、１、２もしくは３、ｐは０、１もしくは２であり、Ｒ６は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、１〜１０個の炭素原子を有するヒドロキシル基、アルコキシ基、または１〜１０個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表す）、
‐（ＣＨ２）ｑＣ＝ＣＲ７基（ここで、ｑは０、１もしくは２であり、Ｒ７は、水素、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、または１〜１０個の炭素原子を有するアシル基を表す）を表し；
Ｚは、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、‐ＣＯＮＨＲ４基もしくは‐ＣＯＯＲ４基（ここで、Ｒ４は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基を表す）；
またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ならびにそれらの医薬として許容可能な塩を表す｝
の化合物である方法。
【請求項２】
前記１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエンが１１β‐｛４‐［（エチルアミノカルボニル）オキシミノメチル］フェニル｝‐１７β‐メトキシ‐１７α‐メトキシメチル‐エストラ‐４，９‐ジエン‐３‐オンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
平均粒度が３μｍ〜２５μｍである、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記所定の最大値が１００μｍである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記過飽和溶液が、前記過飽和溶液に対して１０〜３０重量％の前記式（１）の前記化合物を溶媒中に含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が酢酸エチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
溶媒に式（１）の化合物を前記溶媒の沸点より低い温度で溶解し、次いで、溶液の凝固点より高い温度に冷却することにより前記過飽和溶液を作製するステップをさらに含んでなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
攪拌装置を有する槽または容器中で前記結晶化を実施する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記湿式粉砕機がローター・ステーター機、攪拌ミル、ローラーミルまたはコロイドミルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記一次粒子懸濁液を、懸濁液中の一次粒子の溶解限度より低い温度Ｔｍａｘに加熱し、次いで、懸濁液の凝固点Ｔｍｉｎより高い温度に冷却するステップをさらに含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記一次粒子の１０〜９０重量％が前記溶媒に溶解するようにＴｍａｘを選択する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶解した一次粒子が実質的に再結晶されるようにＴｍｉｎを選択する、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴｍａｘからＴｍｉｎへの前記冷却が１分〜１０時間の時間内になされる、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｔｍａｘへの加熱およびＴｍｉｎへの冷却を１〜１０回実施する、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法により得られた、式（１）の１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエンの結晶。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法により得られた、式（１）の１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエンの結晶を含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、平均粒度が所定範囲内にあり、最大粒度が所定値を超えない結晶の製造法、この方法により得られた結晶、およびこれらの結晶を含有する医薬製剤、特に低用量製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエン誘導体を開示している。同文献には、これらの化合物の合成および精製について記載されている。しかし、同文献には、結晶化および成形ステップは記載されていない。これらの化合物は、ほとんどのステロイド類と同様に、適当な溶媒から結晶化される。しかし、慣用の冷却または置換結晶化では粒子の粗い結晶化物ができ、それ以上は明記されていない。
【０００３】
極く少量、例えば０．１〜２重量％の有効成分を含有する低用量製剤には、有効成分分布の均一性（含量均一性、ＣＵＴ）および溶解速度に特別な要件が課される。これらの低用量製剤では、極めて限られた量で存在する有効成分は他の医薬品成分でかなりの程度まで希釈される。有効成分分布の均一性がほぼ一定に保たれるように、特定の平均粒度を超えてはならないし、分布のばらつきまたは広がりは大き過ぎてはならない。最大粒度は、投与量および投与形態に依存し、統計的に決定し得る。さらに、低用量製剤の場合、小さい粒子は大きい粒子より早く胃で溶けるという事実を考慮しなければならない。溶解速度に関する要件（有効成分の７０％以上が４５分以内に溶ける）を満たすためには特定の粒度を超えてはならない。
【０００４】
現在のところ、結晶化物は、特に低用量製剤に関して要求される有効成分分布の均一性および溶解速度を得るために、従来技術に従ってジェットミルで微粉砕されている。１．５〜３μｍの平均粒度が得られる。しかし、部分的な非晶質化および／または格子構造の大きな破壊もしくは摂動により、表面積の膨大化および表面の熱力学的活性化が生じる。これらの物理変化により、有効成分は、その純粋な形で存在するときだけでなく、特に、医薬品中に存在するときにも、化学的にかなり不安定になる。
【０００５】
上述の１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエン誘導体のカルバメート官能基は、エチルアミンとＣＯ２を分離することにより分解してニトリルを形成する。したがって、微粉砕物を使用すると、ＩＣＨ、すなわち（４０℃、相対湿度７０％）下では有効成分が十分安定でない医薬製剤が生じることは明らかである。
【０００６】
粉砕圧力を低下させると、平均粒度がわずかに増大するだけでなく、望ましくない平均粒度の広がりの増大も生じることは勿論である。しかし、ミルの操作にはある程度の最低圧力は絶対に必要である。これまでのところ、固体形態を用いて微粉砕パラメータを極めて限られた範囲に限定することにより良好な化学的安定性を得ることが可能であった。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０  ６４８  ７７８  Ａ２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、公知の従来技術の方法の不利点を有さず、かつ低用量製剤の要件を満たす結晶を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明により、この目的は、平均的な粒子または平均粒度が所定範囲内であり、最大粒度が所定値を超えない結晶を製造する方法によって達成される。この方法は、式（１）
【０００９】
【化１】
2005523333.tif 000003
｛式中、Ｒ１は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルキルアリール基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、または‐ＣＯＮＨＲ４基もしくは‐ＣＯＯＲ４基（ここで、Ｒ４は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルキルアリール基）を表し；
Ｒ３は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、または‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＨ２Ｘ基（ここで、ｎは０、１もしくは２、Ｘは、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、シアノ基、アジド基、ローダノ基、‐ＯＲ５基もしくはＳＲ５基（ここで、Ｒ５は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、または１〜１０個の炭素原子を有するアシル基を表す）を表す）、
ＯＲ５基（ここでＲ５は上記定義の通りである）、
‐（ＣＨ２）ｏ‐ＣＨ＝ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ‐Ｒ６基（ここで、ｏは０、１、２もしくは３、ｐは０、１もしくは２であり、Ｒ６は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、または１〜１０個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表す）、
‐（ＣＨ２）ｑＣ＝ＣＲ７基（ここで、ｑは０、１もしくは２であり、Ｒ７は、水素、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、または１〜１０個の炭素原子を有するアシル基を表す）を表し；
Ｚは、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、‐ＣＯＮＨＲ４基もしくは‐ＣＯＯＲ４基（ここで、Ｒ４は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルキルアリール基を表す）、
または、アルカリ金属原子もしくはアルカリ土類金属原子、あるいは薬理学的に許容可能なその塩を表す｝
の１１β‐ベンズアルドキシム‐エストラ‐４，９‐ジエン誘導体を含有する過飽和溶液を、一次粒子懸濁液を得るために、結晶化させながら湿式粉砕機を用いて湿式粉砕にかけるステップを含む。
【００１０】
驚くべきことには、本発明の方法を用いると、十分に安定であり、かつ粒度パラメータ
が調整され、それゆえ、低用量配合物に関する有効成分分布の均一性（ＣＵＴ）および溶解速度に関する医薬品要件を満たす結晶を得ることができる。さらに、特定の投与形態のための粒度分布を極めて正確かつ再現性良く得られる。さらに、本発明の方法は、簡単、迅速、かつ費用対効果の大きい方法で実施し得る。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態に用いられる化合物は、１１β‐｛４‐［（エチルアミノ‐カルボニル）オキシミノメチル］フェニル｝‐１７β‐メトキシ‐１７α‐メトキシメチル‐エストラ‐４，９‐ジエン‐３‐オンである。本発明の方法にこの特定の化合物を用いると、上述の利点が特に良好な様態で得られる。
【００１２】
添付図面を参照して以下に本発明をさらに詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
平均粒度は、３〜２５μｍ、特に７〜１５μｍであるのが好ましい。最大粒度は１００μｍ以下が好ましく、８０μｍ以下であればなお好ましい。「最大粒度」とは、どの粒子も上記値を超える大きさではないことを意味する。平均粒度および最大粒度に関する上記限度内において、粒度分布は、ＣＵＴおよび溶解速度に関する医薬としての規格が低用量製剤に関する規格と一致するのに有利なように選択される。
【００１４】
本発明の方法においては、式（１）の化合物の過飽和溶液が用いられる。この溶液は溶質として式（１）の化合物を含有し、溶質は溶液をつくるために溶媒に溶解される。用語「溶媒」とは、種々の溶媒の混合物をも包含するものと解釈される。本発明の方法に用いられる、例えば冷却して調製された過飽和溶液は、同溶液が熱力学的平衡状態にあるときより溶質の含有量が多い。本発明の方法には、結晶核が自然に生成する過飽和溶液を用い得る。
【００１５】
本発明の方法の好ましい実施形態において、過飽和溶液は、該過飽和溶液に関して１０〜３０重量％、好ましくは約２０重量％の式（１）の化合物を含有する。本発明の方法の上述の利点は、これらの過飽和溶液を用いると特に有利に達成することができる。
【００１６】
過飽和溶液の調製に用いられる溶媒は酢酸エチルが好ましく、酢酸エチルは、式（１）の化合物の過飽和溶液の調製に特に適していることが判明している。
過飽和溶液は常法で調製し得る。過飽和溶液は、溶媒に式（１）の化合物を沸点より低い温度で溶解し、次いで、溶液の凝固点より高い温度に冷却して調製するのが好ましい。過飽和溶液用の溶媒として本発明の方法において好ましい酢酸エチルを用いる場合、加熱は、例えば約７０℃で、式（１）の化合物が酢酸エチルに溶けきって得られた溶液が透明に見えるまで行ってよい。冷却は、１０分〜１時間、好ましくは１５〜３０分間、約５０〜１０℃、好ましくは３０〜３５℃で実施し得る。当業者は、酢酸エチル以外の別の溶媒を用いた過飽和溶液の調製に適したパラメータを容易に確定し得る。
【００１７】
結晶化は、攪拌機を備えた槽の中で実施するのが有利である。その例は、本来の技術的用途で知られている結晶化槽である。
本発明の方法において、湿式粉砕は、湿式粉砕機により結晶化中に実施される。結晶化は、湿式粉砕開始後に、飽和溶液から進行し得る。適当な湿式粉砕機は、分散機およびホモジナイザー、例えば、ローター・ステーター機、攪拌ミル、シリンダーミルおよびコロイドミルである。
【００１８】
本発明の結晶を、上述のように、溶媒または溶媒混合物から、好ましくは、冷却して調製した過飽和酢酸エチル溶液から結晶化することにより製造する。結晶化中、湿式粉砕機、特に、ローター・ステーター機またはコロイドミルを用いて、湿式粉砕を実施する。湿
式粉砕は、結晶化開始後すぐ、または結晶化開始前に実施する。湿式粉砕機は、結晶化槽内、または結晶化槽を迂回するバイパスループ中で追加の攪拌装置として直接的に使用し得る。ローター・ステーター機を用いる場合、その回転周速は、１０〜５０ｍ／秒、好ましくは２０〜４０ｍ／秒である。湿式粉砕、特にローター・ステーター機により生起される追加エネルギーの投入によって極めて高い二次核生成速度が生じる。個々の結晶の成長はこのエネルギー投入のために著しく低下する。また、生成した凝集体はすべて細いギャップ中で粉砕される。このようにして一次微粒子が得られ、一次微粒子の平均粒度は、過飽和およびローター周速の設定に応じて３〜５μｍの範囲であり、一次微粒子の最大粒度は２５〜６０μｍを超えない。これらの粒子パラメータはすでに低用量配合物に十分であり得る。
【００１９】
より大きな粒度の場合にも、医薬品要件を満たし、適当な正確性および良好な再現性をもって一定の粒度分布を有する結晶を製造可能にするために、一次懸濁液に振動温度分布を課するのが好ましい。そのために、生成した一次微粒子懸濁液を該懸濁液中の一次粒子の溶解限度より低い温度Ｔｍａｘに加熱し、次いで、該懸濁液の凝固点より高い温度Ｔｍｉｎにゆっくり冷却する。加熱すると、一次粒子懸濁液の微粒子画分が溶解し、その後の冷却プロセス中に、存在する粗粒子画分上に沈殿する。その結果、粒度分布がより大きい範囲に明確にシフトする。Ｔｍａｘは、一次粒子の１０〜９０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、より好ましくは約３０重量％が溶媒に溶けるように選択するのが好ましい。一次粒子の溶解画分は所定粒度に応じて選択され、所定粒度は低用量配合物の種類によって決まる。大部分の一次粒子が溶解すると、より粗い粒子が生成する。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態において、Ｔｍｉｎは、溶解した一次粒子が実質的に再び再結晶するように選択される。式（１）の化合物の損失を減少させることが特に望ましい場合、溶解した一次粒子のほぼすべてをまだ残留している一次粒子上に再結晶させる。
【００２１】
１分〜１０時間、特に０．５〜２時間の間にＴｍａｘからＴｍｉｎへ冷却するのが好ましい。
温度分布の冷却側は、新たな核生成が出来るだけ少なく保たれるように制御する必要がある。この結晶粒粗大化の規模は加熱サイクル中に溶解した結晶化物の量に依存し、その量は、溶解限度および懸濁液の固体濃度に関する温度ＴｍａｘとＴｍｉｎの位置によって決まる。この加熱／冷却サイクルは、所望の粒度分布が得られるまで何回も、好ましくは１〜１０回繰り返し得る。したがって、制御パラメータはＴｍａｘ、Ｔｍｉｎおよびサイクル数である。所望の結晶粒粗大化度が小さければ小さいほど、Ｔｍａｘも低くなければならない。そのようにして、少ないステップで所望の最終粒度に近づけることができる。したがって、加熱時間中の結晶化物の溶解部分の成長は、最大粒度はまだ極く少ししか増大せず、結晶粒粗大化が微粒子領域で生じるような規模に設定される。したがって、例えば、２０重量％の酢酸エチル溶液から沈殿したＪ９５６の４０％を溶解および再結晶する際、平均粒度（×５０）は４．９μｍから７．８μｍに増大するが、最大粒度（×１００）の増大はほとんど計測不能である。これは、粒度の平均値（×５０）の増大中に粒度分布はかなり狭められていることを意味している。この効果は、医薬としての用途、特に適当なＣＵＴ値および溶解特性を得るために特に有利である。
【００２２】
振動温度分布を経た後、得られた結晶懸濁液を濾過し、溶媒で洗浄し得る。というのも、式（１）の化合物は少ししか、例えば、１重量％未満しか溶けないからである。例えば、これらの溶媒は、メチル‐ｔ‐ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、水、またはこれらの溶媒のうちの２種以上の混合物である。上記理由で、好ましくは乾燥ガスによるかまたは濾過ユニット中で直接真空下に行われるその後の乾燥プロセスにおいて、粒子のブリッジ形成および凝集が回避される。
【００２３】
乾燥は、攪拌床または移動床中での対流または真空乾燥により実施し得る。
従来型の濾過および乾燥が難しく、かつそれによって結晶化の際に生起する粒度分布が損なわれる場合、例えば、極めて微細な粒度の場合には、代替法として、濾過・洗浄した濾過ケーキを懸濁用の液体に懸濁させる。懸濁用の液体は、式（１）の化合物が極くわずかに、例えば、１重量％未満しか溶けない液体、好ましくは水でなければならない。得られた懸濁液を、噴霧乾燥により式（１）の化合物の乾燥固形形態に加工可能である。
【００２４】
本発明の主題は、本発明の方法により得られた式（１）の化合物の結晶をさらに含む。本発明の方法が詳細に記載されている上記説明を参照されたい。
本発明の方法において、式（１）の化合物としてステロイドである１１β‐｛４‐［（エチルアミノ‐カルボニル）オキシミノメチル］フェニル｝‐１７β‐メトキシ‐１７α‐メトキシメチル‐エストラ‐４，９‐ジエン‐３‐オン（以後、Ｊ９５６と称する）を用いると、以下の表１に示されているＸ線粉末回折データおよび図１に示されているＩＲスペクトルが得られる。
【００２５】
【表１】
2005523333.tif 000004
化合物Ｊ９５６の２種の結晶形が知られているが、これらの形態のうち１種だけが医薬としての関連がある。上述の本発明の方法はこの医薬関連結晶形を生成し、そのＸ線粉末回折データが表１に示されている。ｄ実測値とｄ計算値の比較により、偏差が１％未満の範囲にあることが示されている。
【００２６】
本発明はさらに、式（１）の化合物の結晶を含有する医薬配合物または製剤に関する。医薬として有効で医学的に有効な剤形としては、例えば、硬ゼラチンカプセルまたはコーティング錠剤もしくは非コーティング錠剤が、特に経口投与用に用いられる。式（１）の微晶質ステロイドを用いて作られた薬剤は、微結晶の化学的性質および結晶構造安定性を損なわないはずである。これは、
−  医学的に有効な成分とともに光に対する保護手段もしくは保護剤を含める、例えば、カラーカプセルジャケットまたはカラーコーティングを施すこと；
−  表面を増大させるアジュバント、例えば、分散性の高い二酸化ケイ素を含めないこと；
−  可能なら、溶媒もしくは助剤として水を使わないか、水だけを使うこと；および
−  十分に乾燥することによって医学的に有効な成分の含水量を低く保つこと
のうち少なくともいずれかによって達成することができる。
【００２７】
適当なカプセルの製法または処方の例を表２に示す。
【００２８】
【表２】
2005523333.tif 000005
表３には、適当な錠剤製法の例を示す。
【００２９】
【表３】
2005523333.tif 000006
本発明の最も重要な成果は、第１に比表面積が小さく、第２に本発明の結晶化法により摂動を受けず高結晶質の結晶表面を有するので、現在知られている微粉砕物よりも化学的にかなり安定である式（１）のステロイドの微結晶が得られることである。
【００３０】
図２には、熱応力（８０％、相対湿度２８％）下のニトリル生成に関する微結晶の安定性について微粉砕物と比較して示されている。この図は、微粉砕物に比べて粒度が増大した微結晶がかなり改良された安定性を有し、それによって、ニトリル生成が減少すること
を示している。
【００３１】
もう１つの成果は、本発明の方法によって得られた式（１）のステロイドの微結晶が、粒度分布および溶解度特性の点から見て、ＣＵＴおよび溶解特性に関して薬剤の医薬としての要件に合致していることである。
【００３２】
１ｍｇカプセルおよび１ｍｇ錠剤の例に関して、得られた放出値は、比較用の微粉砕した固体を用いた場合の値に劣っていない（表４および表５）ことが示された。
【００３３】
【表４】
2005523333.tif 000007
【００３４】
【表５】
2005523333.tif 000008
【００３５】
【表６】
2005523333.tif 000009
【００３６】
【表７】
2005523333.tif 000010
さらに重要な成果は、本発明の方法により、式（１）のステロイドについて医薬として要求される粒度分布を極めて再現性よく正確に実現し得ることである。図３および図４に、本発明の結晶化法における粒子の大きさまたは粒度の成長が示されている。粒度分布のばらつきは明らかに減少し、平均粒度が倍増しているにもかかわらず最大粒度は極くわずかしか増大していないことが明らかである。これは、低用量配合物に関しても良好なＣＵＴ値を達成することを支援する。
【００３７】
さらに、懸濁液中で生じた粒度分布は乾燥固体中でも維持される。
【００３８】
【表８】
2005523333.tif 000011
遂に、本発明の方法で生成した微結晶を用いて、化学的に安定で医薬として有効な医療用製剤を提供する医薬配合物が見出された。
【００３９】
式（１）のステロイドからなる本発明の微結晶を含む薬剤は、以下の用途に有利に用い得る。式（１）のステロイド、特にＪ９５６は、抗ゲスタゲン作用を有する物質であり、この物質は、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）と比べると、抗糖質コルチコイド活性はかなり低いが、プロゲステロンレセプターに対してはＲＵ  ４８６と変わらない活性を有する。Ｊ９５６は、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）に対し生体内でアゴニスト活性とアンタゴニスト活性の両方を有する化合物であることを特徴とする「メソプロゲスチン（ｍｅｓｏｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）」に指定されている。その結果、ゲスタゲン活性と抗ゲスタゲン活性とを有する機能状態を達成し得る。Ｊ９５６自体は以下の用途に適している：場合により、エストロゲンと併用して女性の避妊用製剤を作ることができる。良性のホルモン依存性婦人科疾患の治療および予防、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、術後腹膜癒着、不正出血（不正子宮出血、月経痛）および月経困難症などの婦人科症状の治療にも、術後腹膜癒着、機能不全性不正子宮出血（子宮出血、月経過多）および月経困難症などの婦人科症状の予防にも用い得る。メソプロゲスチンの１日投与量は、０．５〜１００ｍｇ、好ましくは５．０〜５０ｍｇ、もっとも好ましくは１０〜２５ｍｇでありうる。同様に、Ｊ９５６も、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）用、ならびにホルモン欠乏症およびホルモン異常症状の治療用薬剤を製造するための医薬成分としてエストロゲンと併用し得る。
【００４０】
実験データを得るために以下の測定手順が用いられる。
Ｘ線粉末回折法（Ｘ線粉末回折；ＸＲＰＤ）：
データは、ゲルマニウムモノクロメーター  ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０５９８Å）‐３°≦２Θ≦３５°を備えたストーエ（ＳＴＯＥ）社の粉末回折計ＳＴＡＤＩＰを用いて収集した。
【００４１】
ＩＲ分光法：
光音響検知器ＭＴＥＣ（ＫＢｒ、８ｔ、９０秒）を備えたＮＩＣＯＬＥＴ  ２０  ＳＸＢを用いた。
【００４２】
粒度分布：
シンパテック（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）社のＨＥＬＯＳ（Ｈ０４４５）、乾式分散システム
（ＲＯＤＯＳ）、圧力  ２バール。
【００４３】
ＨＰＬＣ：
純度測定は以下の方法で行った：
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ、２５０×４ｍｍ；５μｍ
溶離剤：アセトニトリル‐テトラヒドロフラン混合物（３：１）／水＝４／６
流速：１ｍｌ／分
検出ＵＶ（２９９ｎｍ）
評価：１００％表面正常化（Ｆｌａｅｃｈｅｎｎｏｒｍａｌｉｓｉｅｒｕｎｇ）
残留溶媒用ヘッドスペース：
ＨＳ４０  パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を備えたＧＣ‐自動システム、カラム  ＤＢ‐ｗａｘ、３０ｍ×０．２３ｍｍ、ＦＩＤ。
【００４４】
カールフィッシャー法に従って水分測定を実施。
含量均一性試験
米国薬局方（ＵＳＰ）／ヨーロッパ共同体薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に準じ、外部較正ＨＰＬＣを用いて溶離後の個別カプセルについて含量を測定
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ（登録商標）  ５μ  ＲＰ‐１８（キャップ付）、１５０×３ｍｍ
溶離剤：アセトニトリル／水＝４５／５５
流速：１ｍｌ／分
検出ＵＶ（２７２ｎｍ）。
【００４５】
有効成分の放出：
０．３％のドデシル硫酸ナトリウムを含む１０００ｍｌの水中、１００ｒｐｍでの有効成分の放出
外部較正ＨＰＬＣによる含量測定
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ（登録商標）５μ  ＲＰ‐１８（キャップ付）、１５０×３ｍｍ
溶離剤：アセトニトリル／水＝４５／５５
流速：１ｍｌ／分
検出ＵＶ（２７２ｎｍ）。
【００４６】
以下の実施例は本発明の例示に役立つものであるが、上記に一般的に記載されているか、添付の特許請求の範囲に記載されている本発明の広範な概念を制限するものではない。
【実施例１】
【００４７】
アンカー型攪拌機と二重壁加熱／冷却ジャケットを備えたガラス反応装置中で、２５０ｇのカルバメートＪ９５６を１１００ｍｌの酢酸エチルに７０℃で溶解させる。この透明な溶液を３０分以内に３５℃に冷却する。この溶液の調製にはローター・ステーター分散機を用いる。同装置を、８０００〜１３０００ｒｐｍの回転速度で作動させる。２〜５分後、結晶化が始まる。このＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘをさらに１０分間作動させた後、停止させる。
【００４８】
得られた出発懸濁液を５５℃で加熱した後、１時間２０分の間に２０℃に冷却する。この手順をもう２回繰り返す。その後、フリットを用いて懸濁液を濾過し、５００ｍｌの冷ＭｔＢＥで洗浄する。
【００４９】
次いで、濾過ケーキを空気で吸引乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００５０】
【表９】
2005523333.tif 000012
【実施例２】
【００５１】
ブレードミキサーとサーモスタット付加熱／冷却槽とを備えたスルホン化フラスコ中で、５０ｇのＪ９５６を２００ｇの酢酸エチルに７０℃で溶解させる。この透明な溶液を１５分内に３５℃に冷却する。ローター・ステーター分散機（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（登録商標））を導入し、１２０００〜１６０００ｒｐｍの回転速度で作動させる。２分後、結晶化が始まる。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘをさらに１０分間作動させた後、停止させる。
【００５２】
得られた出発懸濁液を５０℃で加熱した後、１時間内に２０℃に冷却する。この手順をもう２回繰り返す。
その後、フリットを用いて懸濁液を濾過し、１００ｍｌのＭｔＢＥで洗浄する。濾過ケーキを１０００ｍｌの水で徹底洗浄した後、３００ｇの水に懸濁させる。この懸濁液を、以下の条件下に、２つのノズル（２ｍｍ）を有する実験室用噴霧乾燥機（ＱＶＦ／ヤマト社（Ｙａｍａｔｏ））で噴霧乾燥する：
乾燥ガス流入温度：            １７０℃
乾燥ガス流出温度：            ６０℃
乾燥ガス押出量：              ０．２３ｍ３／分
噴霧ノズル（ｄ＝２ｍｍ）：    ２．５バール
送り速度：                    ８〜１０ｍｌ／分。
【００５３】
噴霧乾燥機の分離フィルターで以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００５４】
【表１０】
2005523333.tif 000013
【実施例３】
【００５５】
微晶質カルバメートＪ９５６を含有するカプセルの作製：
【００５６】
【表１１】
2005523333.tif 000014
適当なミキサー（例えば、コンテナミキサー）中で、微晶質Ｊ９５６を微晶質セルロースと混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、数回混ぜ合わせる。ユニット中に水分が存在しないかどうかをテストする。適当なカプセル充填機（例えば、ハロ  ヘフリンガー社（Ｈａｒｒｏ  Ｈｏｅｆｌｉｎｇｅｒ）、ＫＦＭＩＩＩＣ）を用いて、混合物をサイズ３の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【実施例４】
【００５７】
微晶質カルバメートＪ９５６を含有するコーティング錠剤の作製
【００５８】
【表１２】
2005523333.tif 000015
造粒機（例えば、流動床造粒機ＧＰＣＧ  ３．１、グラット社（Ｆａ．Ｇｌａｔｔ））中で、微晶質Ｊ９５６をラクトースおよびコーンスターチと混合する。この混合物にマルトデキストリンの水溶液を噴霧する。次いで、得られた顆粒を乾燥する（温度７０℃の空気投入）。顆粒をＮａ‐カルボキシメチルスターチおよびモノベヘン酸グリセロールと混合し、得られた１５０ｍｇの塊を圧縮して、錠剤のコアを形成する。次いで、適当なコーティング装置（例えば、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ５００、ドリアム社（Ｄｒｉａｍ））を用いて、錠剤コアにコーティング物質の水中懸濁液を噴霧する。次いで、錠剤コア上に生じた被膜を乾燥させる（被膜質量４ｍｇ、投入空気温度７０℃、被膜錠剤の乾燥減量３％）。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】１１β‐｛４‐［（エチルアミノ‐カルボニル）オキシミノメチル］フェニル｝‐１７β‐メトキシ１７α‐メトキシメチル‐エストラ‐４，９‐ジエン‐３‐オン（Ｊ９５６）のＩＲスペクトル。
【図２】粒度の関数としてニトリル生成を示す図。
【図３】本発明の結晶化法における粒度の成長を示す図。
【図４】本発明の結晶化法における粒度の成長を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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