(57)【要約】（a）注射可能な医薬製剤で実質的に満たされている第1のチャンバーと；（b）ガス媒体以外は実質的に含まれていない第2のチャンバーと；（c）第1のチャンバーと第2のチャンバーを隔てていてガス媒体が透過できない隔壁と；（d）隔壁を破って製剤とガス媒体を接触させることにより、ガス媒体を製剤撹拌のための有効な頂部空間として機能させる作動手段とを有するバイアルを備える物品を提供する。製剤は、水性媒体と、この水性媒体に懸濁されている、治療に有効な量の固体粒子形態になった薬と、この薬の凝集を制御するのに有効な量の1種類以上の湿潤剤および／または懸濁剤とを含んでおり、この製剤の少なくとも1つの成分は酸化分解しやすいものになっている。
2005536285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
（a）（i）水性媒体；（ii）上記水性媒体中に懸濁されている治療に有効な量の固体粒子形態の薬物；および（iii）上記薬物の凝集を制御するのに有効な量の少なくとも1種類の湿潤剤および／または懸濁剤を含み、上記製剤の少なくとも1種類の成分が酸化分解を受けやすい、非経口デリバリー可能な水性懸濁製剤で実質的に満たされた第1のチャンバー；
（b）ガス媒体以外を実質的に含まない第2のチャンバー；
（c）第1のチャンバーと第2のチャンバーを隔てる、ガス媒体が透過できない隔壁；ならびに
（d）ガス媒体が上記製剤の撹拌のための有効な頂部空間として機能するように、隔壁を破って水性懸濁液とガス媒体を接触させるのに有効な作動手段、
を有するバイアルを含む物品。
【請求項２】
上記第2のチャンバーが下方区画を形成し、上記第1のチャンバーが上方区画を形成する、請求項1に記載の物品であって、上記下方区画と上方区画は、空気も水も実質的に通さない栓の形態の隔壁がはまり込むくびれ部によって隔てられ；上記上方区画は、開放端で終わる環状首部を有し；この首部は、その上にはめ込まれた、以下の：（i）当該首部内に位置する下方封止部およびこの首部を超えて同軸方向に突起する上方突起部を備える弾性的可動性ストッパー；ここで、上記ストッパーは、凹部の頂部が突起部の上面に近接するようにその底部が開き、かつ、頂部が閉じた深い凹部を備え、その中の製剤を取り出すために注射針の尖った先端部がその薄壁部を貫いて上方区画に挿入されることを可能にすると上記ストッパーの薄壁部を規定する；そして（ii）前記作動手段が組み込まれたキャップ組立体；ここで、上記作動手段は、上方区画内の製剤を介して液圧を栓に加える手段であり、この圧力が上記栓をくびれ部からはずれやすくすることにより、上記栓を下方区画中に押し込んで上記製剤を下方区画内のガス媒体と接触させる；を含む封止構造体を有する、前記物品。
【請求項３】
液圧を加える上記手段が、前記ストッパーの突起部の周囲にぴったりと配置され、そして滑動するようにはめ込まれたキャップ組立体の筒状部材を含み；上記ストッパーの封止部が、その突起部よりも直径が大きく、かつ、環状肩部との接続部に規定される、請求項2に記載の物品であって、上記筒状部材は、その下端部に近接して、上記キャップ組立体の環状握り部に破断するように接続されており；上記握り部は、首部の開放端に形成された径方向外側に突起するリムを取り囲み、そして握り部の下方縁部は、径方向内側に向かう実質的に等間隔で配置された複数の突起を有し；上記握り部は、上記首部の開放端上を覆う環状プレートを含み、そして環状プレートがストッパーの肩部と重なるように径方向内側に突起することで首部内にストッパーを能動的に保持するように、首部の開口部よりも小さな直径のプレート開口部を取り囲み;上記筒状部材は、その外面上に、当該筒状部材から握り部に向かって軸方向に延び、かつ、当該筒状部材に収束し、そしてその筒状部材を作動位置に保持するための固定手段として機能する、実質的に等間隔で平行に配置された複数の湾曲部を有し；上記筒状部材は、それを押し下げて、破断しうる接続部を壊し、そしてストッパーの肩部と噛み合ってストッパーを押し下げることによって作動させることができ、それにより上方区画内に液圧を発生させる、前記物品。
【請求項４】
前記ガス媒体が空気である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の物品。
【請求項５】
前記製剤中に存在する酸化分解を受けやすい少なくとも1種類の前記成分が、ポリオキシエチレン鎖を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の物品。
【請求項６】
前記製剤中に存在する酸化分解を受けやすい少なくとも1種類の前記成分が、ポリオキシエチレン界面活性剤である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の物品。
【請求項７】
前記ポリオキシエチレン界面活性剤がポリソルベート、好ましくはポリソルベート80である、請求項6に記載の物品。
【請求項８】
前記ポリソルベートが、約0.1〜約10mg/ml、好ましくは約1〜約5mg/mlの量で存在する、請求項7に記載の物品。
【請求項９】
前記製剤中に存在する前記薬物がステロイド系薬物である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の物品。
【請求項１０】
前記ステロイド系薬物が、クロステボール、エストラジオール、エキセメスタン、メドロキシプロゲステロン、メチルプレドニゾロン、テストステロン、ならびに薬理学的に許容されるそのエステルおよび塩からなる群から選択される、請求項9に記載の物品。
【請求項１１】
前記ステロイド系薬物が酢酸メドロキシプロゲステロンである、請求項9に記載の物品。
【請求項１２】
酢酸メドロキシプロゲステロンが、約10〜約400mg/ml、好ましくは約30〜約300mg/ml、より好ましくは約50〜約200mg/mlの量で存在する、請求項11に記載の物品。
【請求項１３】
前記製剤が、以下の：
（a）酢酸メドロキシプロゲステロン、100〜200mg/ml；
（b）分子量が3000〜4000のポリエチレングリコール、20〜40mg/ml；
（c）ポリソルベート80、2〜4mg/ml；
（d）塩化ナトリウム、6〜12mg/ml；および
（e）場合により、少なくとも1種類の非経口的に許容される保存剤、0.1〜5mg/ml総量、
を含む、請求項11に記載の物品。
【請求項１４】
前記製剤が、以下の：
（a）酢酸メドロキシプロゲステロン、約150mg/ml；
（b）分子量が約3350のポリエチレングリコール、約30mg/ml；
（c）ポリソルベート80、約2.5mg/ml；
（d）塩化ナトリウム、約9mg/ml；
（e）メチルパラベン、約1.5mg/ml；
（f）プロピルパラベン、約0.15mg/ml；
（g）注射用水、適量、
を含む、請求項11に記載の物品。
【請求項１５】
前記製剤が、約0.65ｍｌの容積中に、以下の：
（a）酢酸メドロキシプロゲステロン、約104mg；
（b）分子量が約3350のポリエチレングリコール、約18.7mg；
（c）ポリソルベート80、約1.95mg；
（d）塩化ナトリウム、約5.2mg；
（e）メチルパラベン、約1.04mg；
（f）プロピルパラベン、約0.10mg；
（g）一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、約0.45mg；
（h）二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物、約0.38mg；
（i）L-メチオニン、約0.98mg；
（j）ポリビニルピロリドンK17、約3.25mg；および
（k）注射用水、適量、
を含む、請求項11に記載の物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのまま使用できる懸濁液の形態、さらに特定するならば、例えば筋肉内注射、皮下注射、皮膚内注射といった非経口投与に適した懸濁液の形態になった医薬組成物を、その医薬組成物を必要とする対象に供給するための物品とその使用法に関する。本発明は特に、酸化分解しやすい成分を含む懸濁液を収容している物品とその使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬（特に溶けにくい薬）の水性懸濁製剤を安定化させるよく知られた1つの方法は、制御された凝集という原理による。この方法によると、薬のための水性媒体またはビヒクルとして、薬の粒子が凝集してフロックを形成できるようなものが用いられる。望ましいフロックは、沈殿する傾向があるが、わずかな撹拌で容易に再度懸濁状態になって十分長期間にわたって均一な懸濁液の状態に留まっているため、対象への投与（例えば非経口投与）が可能であるものである。溶けにくい薬の凝集を制御するには、一般に、1種類以上の湿潤剤と1種類以上の懸濁剤が水性媒体の中に存在している必要がある。
【０００３】
NashとHaegerに付与された米国特許第3,457,348号（その内容をこの明細書中に援用する）には、ポリオキシエチレン非イオン界面活性剤（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）がこの目的に合った湿潤剤であることが開示されている。モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンと分子量が4000のポリエチレングリコール（PEG）を含むスルフアジアジン製剤が、この特許文献に具体例として記載されている。
【０００４】
ポリソルベート（例えばポリソルベート80（モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン））と分子量が約1000〜約20,000のPEG（例えばPEG3350）は、注射可能な水性注射製剤で使用される公知の湿潤・懸濁剤である。例えばファルマシア＆アップジョン社の避妊用注射液であるDepo-Provera（登録商標）は、ステロイド薬である酢酸メドロキシプロゲステロンの水性懸濁製剤であり、以下のものを含んでいる。
【０００５】
酢酸メドロキシプロゲステロン    150mg
PEG3350                         28.9mg
ポリソルベート                  802.41mg
塩化ナトリウム                  8.68mg
メチルパラベン                  1.37mg
プロピルパラベン                0.15mg
注射用の水                      全体が1mlになるまで適量
『内科医の机上参考書』、第56版、2002年、2798〜2801ページを参照のこと。
【０００６】
凝集を制御することによって安定化させるため、疎水性の薬の水性懸濁液にポリオキシエチレン鎖を有するポリソルベートおよび／またはPEGなどの化合物が含まれている場合には、この懸濁液は、時間経過とともに安定性が低下する傾向のあることがわかっている。安定性のこのような低下は、例えば製剤の増粘化および／または固体堆積物の再懸濁しにくさとなって現われる可能性があり、特に緩衝されていない製剤または緩衝状態が弱い製剤では、pHが時間経過とともにドリフトする現象（通常は下方へのドリフト）が伴うことがある。注射用製剤のpHが過度にドリフトすることは、製剤の物理的安定性に対する影響だけでなく、製剤が生体に合ったpHの範囲を外れる危険性があるという理由でも望ましくない。
【０００７】
ポリオキシエチレン鎖は、長時間にわたって酸素に曝されると、C-H基が酸化してC-O-O-H（ヒドロペルオキシ）基になりやすい。この酸化分解プロセスは、例えばポリソルベートで起こることが知られている。Donbrow他、J. Pharm. Sci.、第67巻、1676〜1681ページ、1978年を参照のこと。ヒドロペルオキシ基は、多彩なメカニズムによってさらに分解されてポリオキシエチレン鎖が開裂し、少なくともいくつかの場合には分解生成物としてギ酸および／または他の化合物が形成され、それに伴ってpHが低下する。分解生成物の存在と量、および／またはpHの測定値は、製剤サンプル中で酸化分解が起こった場合の酸化分解の程度の指標となる。
【０００８】
酸化分解は、製剤中のポリオキシエチレン鎖を含む成分以外の成分にも影響を与える可能性があり、その結果として望ましくないさまざまな効果が現われる。例えば、物理的安定性の低下やpHのドリフトに加え、注射によって投与したとき、毒性を持っていたり害を与えたりする可能性のある分解生成物の蓄積が起こる。また、酸化分解しやすい成分が活性成分である場合には、効力が失われる。
【０００９】
酸素への製剤の曝露を減らす、あるいは最少にすることにより、酸化分解の問題を実質的に解決することができる。例えば注射用製剤を気密容器（例えば気体酸素のリザーバとして機能する頂部空間がわずかしかない、あるいはまったくないバイアル）に封入すると、すなわち容器が実質的に製剤で満たされていると、酸化分解が最少になる。これは、使用前に製剤を均一化するために撹拌する必要がない製剤（例えば水溶液の形態になった製剤）を収容する際に採用できる方法である。しかし頂部空間のないことが、凝集を制御する水性懸濁製剤の場合には深刻な問題になる。というのも、沈殿したフロックを再び懸濁させるために例えば容器を振盪して製剤を撹拌し、非経口投与のための細かい均一な懸濁液にすることが著しく妨げられるからである。製剤が単位用量の容器（例えばバイアル）に収容されている場合には、沈殿した薬の実質的に全体を再び懸濁させ、全用量を投与できるようにすることが特に重要である。
【００１０】
水性懸濁製剤が酸素に曝露されることを少なくしつつ、撹拌のための十分な頂部空間を提供する1つの方法は、頂部空間に酸素を減らした雰囲気（例えば窒素または希ガスが豊富な雰囲気）を入れるという方法である。この方法は、常に適しているわけではなく、しかも頂部空間の雰囲気に含まれる実質的にすべての酸素を置換するのは実際問題として難しく、コストがかかる可能性がある。
注射可能な水性懸濁製剤が酸素に曝露されることを少なくする別の手段を提供し、使用の直前に撹拌によって再び懸濁させることができると便利であろう。
【発明の開示】
【００１１】
この明細書では、少なくとも2つのチャンバーを有するバイアルを含む物品が提供される。バイアルの第1のチャンバーは、非経口投与する製剤で実質的に満たされており、この製剤には、（i）水性媒体と；（ii）この水性媒体に懸濁されている、治療に有効な量の固体粒子形態になった薬と；（iii）この薬の凝集を制御するのに有効な量の1種類以上の湿潤剤および／または懸濁剤とが含まれていて、この製剤中の少なくとも1つの成分は酸化分解しやすいものである。バイアルの第2のチャンバーには、ガス媒体以外は実質的に含まれておらず、ガス媒体が実質的に透過できない隔壁によって第2のチャンバーと第1のチャンバーが隔てられている。バイアルはさらに、隔壁を破って製剤とガス媒体を接触させることにより、ガス媒体を製剤撹拌のための有効な頂部空間として機能させる作動手段を備えている。
【００１２】
好ましい一実施態様では、製剤中の酸化分解しやすい少なくとも1つの成分（この明細書では、そのような成分を“感受性成分”と呼ぶ）は、湿潤剤および／または懸濁剤（例えば1つ以上のポリオキシエチレン鎖を含むもの）である。
【００１３】
驚くべきことに、感受性成分を酸化分解から保護することにより、保管中の製剤の物理的安定性が顕著に増大することが見いだされた。このことは、例えば、再び懸濁させることが難しい堆積物を薬が形成する傾向が顕著に小さくなるという現象となって現われた。このような保護によって製剤のpH安定性が顕著に改善されることも観察された。
【００１４】
“酸化分解”とは、酸素その他の酸化剤との反応によって感受性成分に生じる化学的変化を意味する。薬そのものが酸化分解しやすいかどうかとは関係なく、本発明を上記の物品に適用できることが理解できよう。しかし特別な一実施態様では、薬は、酸素の存在下で実質的に化学的に安定な薬である。
【００１５】
非経口投与できる懸濁液を調製するのに役立つ多数の湿潤剤および／または懸濁剤の多くが、水性媒体内で酸化分解しやすいことが見いだされている。そのような物質の具体例として、ポリオキシエチレン鎖を含むもの、例えばポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン界面活性剤（例えばポリソルベート）などがある。酸素の存在下では、これら物質の湿潤特性および／または懸濁特性は、分解が起こるにつれて徐々に失われる。酸化分解によって湿潤特性および／または懸濁特性がこのように失われると、理論的な根拠ははっきりしていないものの、酸素への曝露を制限する手段を持たない懸濁組成物は物理的に不安定になる、あるいは少なくとも実質的にそうなると考えられている。本発明を実施すると、一般に1種類以上の湿潤剤および／または懸濁剤の酸化分解が顕著に少なくなり、そのことによってこの明細書に示したように物理的安定性が顕著に増大すると考えられる。
【００１６】
本発明の特に好ましい一実施態様では、感受性成分は、ポリソルベート界面活性剤（例えばポリソルベート80）である。この明細書では、薬が酢酸メドロキシプロゲステロンである製剤を収容する物品を特に参照しながら本発明を説明する。
【００１７】
薬を対象に非経口注射するための注射器を用意する際の上記物品の使用法も提供される。この方法は、バイアルを作動させて隔壁を破ることにより製剤とガス媒体を接触させるステップと；バイアルを撹拌して製剤とガス媒体を相互作用させ、製剤中の沈殿している粒子状物質を再び懸濁させて実質的に均一な懸濁液を形成するステップと；この懸濁液を注射器に吸引するステップを含んでいる。
【００１８】
上記のように、本発明により、（a）凝集性が制御されたこの明細書に記載の水性懸濁製剤で実質的に満たされている第1のチャンバーと；（b）ガス媒体以外は実質的に含まれていない第2のチャンバーと；（c）第1のチャンバーと第2のチャンバーを隔てていてガス媒体が透過できない隔壁と；（d）隔壁を破って製剤とガス媒体を接触させることにより、ガス媒体を製剤撹拌のための有効な頂部空間として機能させる作動手段とを有するバイアルを備える物品が提供される。
【００１９】
バイアルの中に移されて保管されている使用前の製剤は、頂部空間の大きな体積と接触していないため、製剤が酸素に曝露されることが最少になり、製剤中の感受性成分が酸化分解から保護される。しかし使用する直前にバイアルを作動させて頂部空間を作り出すことができるため、製剤を撹拌して再び懸濁させることが可能になる。頂部空間の酸素を少ない状態にするガス媒体は一般に不要である。というのも、製剤は短時間しか頂部空間と接触しないからである。本発明による好ましいガス媒体は空気であるが、望むのであれば、酸素が少ない雰囲気（例えば窒素および／または希ガスを豊富にした雰囲気）も使用することができる。
【００２０】
本発明の目的に適した2区画式混合バイアルの一例がPottsに付与された米国特許第4,258,845号（その内容をこの明細書中に援用する）に開示されており、それをこの明細書の図1と図2に示してある。図示したこのバイアルに関して以下に具体的に説明しない事柄については、この米国特許第4,258,845号に記載されている。
【００２１】
図示したバイアル（11）は適切な任意の材料で作ることができるが、ガラスでできていることが好ましい。このバイアル（11）は、内部に2つの区画を有する。すなわち下方区画（13）と上方区画（14）である。これらの区画は、空気も水も実質的に通さない栓（17）がはまるくびれ部（16）によって隔てられている。栓は適切な任意の材料で作ることができるが、Sponnobleに付与された米国特許第3,464,414号（その内容をこの明細書中に援用する）に記載されているように、液体シリコーンでコーティングしたブチルゴムでできていて、効果的な気密状態が維持されていることが好ましい。上方区画（14）はすでに説明した“第1のチャンバー”に対応し、下方区画（13）はすでに説明した“第2のチャンバー”に対応する。栓（17）は、2つのチャンバーを隔てるすでに説明した隔壁に対応する。
【００２２】
バイアル（11）は一端に環状の首部（18）を備えており、その首部（18）は、その自由端と上方区画（14）の内部をつなぐ開口部（19）を規定している。図示した実施態様における首部（18）は、上方区画（14）と内径が実質的に同じであるが、場合によっては首部（18）の直径を小さくすることもできる。一般に、首部（18）は、その自由端の近傍に、外側に向かって突起した環状リム（21）を備えている。上方区画（14）は、この明細書に記載した水性懸濁製剤で実質的に満たされており、下方区画（13）にはガス媒体（例えば空気）だけが収容されている。
【００２３】
首部（18）には、適切な任意の設計の封止構造体（12）が取り付けられている。図示した実施態様では、この封止構造体が可撓性のある弾性ストッパー（22）を備えている。このストッパー（22）は、水も空気も通さないエラストマー（例えばブチルゴム）で製造することが好ましい。ストッパー（22）は、バイアルの首部（18）の中に位置する下方密封部（23）を備えている。ストッパーの密封部（23）とバイアルの首部（18）の間に形成される気密状態がより優れたものになるようにするため、望むのであれば、密封部（23）の周囲に1つまたは複数の隆起部を環状に配置することができる。ストッパー（22）は、バイアルの首部（18）と同軸で、この首部（18）の自由端を超えて突起している上方突起部（24）も有する。ストッパー（22）は、深い凹部（26）を有することが好ましい。この凹部（26）は、一般に、頂部が切断された円錐形になっている。凹部（26）の底部は上方区画（14）に通じており、凹部（26）の頂部は突起部（24）の上面の近傍に位置する。ストッパー（22）で突起部（24）の上面と凹部（26）の頂部に挟まれた部分が薄い壁部になっているため、注射針の尖った先端部をこの薄い壁部から挿入して上方区画（14）に入れ、その中に収容されている製剤を吸引することができる。突起部（24）は直径が密封部（23）よりも小さく、突起部（24）と密封部（23）の境界部には上方を向いた環状肩部（27）が形成されている。この環状肩部（27）は、バイアルを作動させる前には、バイアルの首部の環状リム（21）の上面と実質的に揃った位置にある。
【００２４】
封止構造体（12）は、作動手段が組み込まれたキャップ組立体（31）をさらに備えている。この作動手段は、ストッパー（22）を通じて液圧を上方区画（14）に収容された液体製剤に加える手段であることが好ましい。この圧力は液体製剤を通じて栓（17）に伝達することができるため、栓をバイアルのくびれ部（16）からはずして下方区画（13）に押し込むことになる。すると上方区画（14）に収容された液体製剤が下方区画（13）に収容されているガス媒体と接触する。キャップ組立体は、一般にある程度硬い材料（一般に、ポリエチレンやポリプロピレンなどのプラスチック）で構成する。
【００２５】
図示した実施態様では、液圧を加える手段はキャップ組立体の筒状部材（41）を備えている。この筒状部材（41）は、ストッパーの突起部（24）の周囲に、その突起部（24）に対して滑動可能にはめ込まれている。筒状部材（41）は、上端部には径方向外側に向かう環状フランジ（44）を備え、下端部には環状面（42）を備えている。環状面（42）は、バイアルを作動させる前は、ストッパーの肩部（27）から実質的に離れた上方の位置にある。筒状部材（41）は、下端部の環状面（42）の近傍で、破断可能な接続部（43）を介して環状握り部（32）に接続されている。破断可能な接続部（43）は、薄い環状フランジの形態、または間隔を空けて配置した複数のウエブの形態にすることができる。筒状部材（41）の上方開放端は、金属ホイルなどの適切な材料でできた、手で取り除くことのできるシール（46）で覆うことが好ましい。
【００２６】
握り部（32）はリム（21）を取り囲んでおり、握り部（32）の下縁部には、径方向内側に向かう複数の突起部（33）が実質的に等間隔に配置されている。突起部（33）の内面は、直径がリム（21）の外径よりもわずかに小さい円を形成している。そのため突起部（33）がリム（21）のすぐ下の位置に直接弾性的にはまり、キャップ組立体をバイアルの首部に固定する。握り部（32）は、バイアルの首部（18）の上端部に載る環状プレート（34）を備えている。環状プレート（34）は首部の開口部（19）よりも直径が小さいプレート開口部（36）を取り囲んでいるため、環状プレート（34）は径方向内側に飛び出してストッパーの肩部（27）と重なる。そのためストッパー（22）がバイアルの首部（18）の中に能動的に保持される。開口部（36）の直径もフランジ（44）の外径よりも小さい。図示したように、複数の開口部（37）を握り部（32）の周辺部に間隔を空けて配置することにより、スナップによってバイアルに取り付けるための弾性をその握り部（32）に与えることができる。
【００２７】
筒状部材（41）の外面には、図示した実施態様では、筒状部材（41）から握り部（32）に向かって軸方向に延びていて筒状部材（41）に収束する、実質的に等間隔で互いに平行に配置された複数の湾曲部（47）が取り付けられている。湾曲部（47）の下端部が描く円の直径は、開口部（36）の直径とほぼ等しいが、湾曲部の上端部（48）は、開口部（36）の直径よりもわずかに大きな直径の円を描く。湾曲部（47）は、筒状部材（41）を作動位置に保持するための固定手段として機能する。これについては以下に説明する。
【００２８】
図示したキャップ組立体は、ストッパー（22）と協働してストッパーが滑動によって筒状部材（41）よりも下方に移動しないようにする固定構造体（51）を備えている。一般に固定構造体（51）は、筒状部材（41）の下端部から内側に突起した固定リング（52）を備えている。断面図では、固定リング（52）は歯のような構造になっており、その内面は、上方に行くにつれて内側に向かって細くなり、上方を向いた肩部の位置で終わっている。したがって固定リング（52）は一方向だけに有効であり、筒状部材（41）をストッパー（22）に対して下方に滑らせて移動させることができる。一般に固定構造体（51）は、肩部（27）のすぐ上の位置に、ストッパー（22）の内部に形成されたくり抜き環状溝部（53）をさらに備えている。溝部（53）の最下端は、肩部の上縁部と向かい合っている。
【００２９】
バイアルを作動させるには、筒状部材（41）を例えば親指で下方に押し下げて破断可能な接続部（43）を壊し、筒状部材の下端面（42）をストッパーの肩部（27）に向けて移動させ、固定リング（52）を溝部（53）にはめ込む。筒状部材（41）を押し下げ続けるとストッパー（22）が下方に押され、液圧が上方区画（14）に発生する。筒状部材（41）を押し下げ続けられるのは、フランジ（44）が環状プレート（34）にぶつかるまでである。そのためストッパー（22）が上方区画（14）に深く入り過ぎないようにすることができる。筒状部材（41）が完全に押し下げられたとき、湾曲部（47）が封止構造体（12）を作動状態に固定するため、バイアルの再使用が防止される。というのも、封止構造体は、破壊するか永久的な損傷を与えるかしないとバイアルから取り外せないからである。
【００３０】
上記のような混合用バイアルは、例えばソリュ-コルテフ（登録商標）という注射用コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾンのためのパッケージング・システムとして、ファルマシア社からAct-O-Vial（登録商標）という商品名で市販されている。しかしこのようなバイアルについては、以前は、薬を凍結乾燥した粉末製剤を下方区画に入れ、上方区画には水性希釈液を入れて使用することだけが報告されてきた。本発明の実施態様によれば、ここで考える混合バイアルは、水性懸濁製剤を上方区画に入れ、ガス媒体（一般に空気）だけを下方区画に入れるという点が、少なくとも公知のものとは異なっている。ここで考えている下方区画は、空気その他のガス媒体のリザーバとして機能するため、バイアルを作動させた後に効果的に撹拌するための頂部空間が得られる一方で、作動前には上方空間との接触がないため、製剤中の酸化分解しやすい成分が酸素に曝露されることが最少に、あるいは皆無になる。
【００３１】
したがって特別な一実施態様によると、本発明の物品は、上方区画には、（a）治療に有効な量のステロイド薬が固体粒子形態で分散された水性媒体と、（b）薬の凝集を制御するのに有効な量の1種類以上の湿潤剤および／または懸濁剤とが収容されていて、湿潤剤および／または懸濁剤のうちの少なくとも1つは酸化分解しやすいものであり；下方区画には、ガス媒体（例えば空気）だけが収容されているAct-O-Vial（登録商標）またはそれと実質的に同等な混合バイアルを備えている。
【００３２】
当業者にとって、すぐ上に記載した物品に対して本発明の範囲から逸脱することなく多くの変更を施せることは明らかであろう。例えば作動手段は、液圧を上方区画の内容物に加える手段の代わりに、下向きの力がキャップ組立体またはその一部に加わったときに上方区画と下方区画を隔てる隔壁または栓に力を直接伝える実質的に硬い部材を備えることができる。
【００３３】
使用可能な他の2チャンバー式装置としては、例えば以下に示す特許文献に記載されているものが挙げられる。なおそれぞれの特許文献をこの明細書中に援用する。
【００３４】
上記の米国特許第3,464,414号。
Larkinに付与された米国特許第4,614,267号。
Connらに付与された米国特許第4,871,354号。
Haberらに付与された米国特許第5,335,773号。
KrieselとThompsonに付与された米国特許第5,336,180号。
Ikedaらに付与された米国特許第5,350,372号。
KrieselとThompsonに付与された米国特許第5,385,546号。
【００３５】
凍結乾燥させた粉末を希釈剤と混合するのに用いられている市販の2チャンバー・システムとしては、ファルマシア社のAct-O-Vial（登録商標）システム以外に、アボット社からユニバイアル（登録商標）とアッド-バンテージ（登録商標）の商品名で売られているものや、スミスクライン社のピギーバック（登録商標）がある。
【００３６】
本発明の物品は、バイアルの第1のチャンバーを実質的に満たす製剤の中に、治療に有効な量の薬を含んでいる。一般に、薬は水への溶解度が小さく、例えば溶解度が約10mg/ml、一般には約1mg/ml未満であり、約0.1mg/ml未満のことさえある。
【００３７】
医薬として有効な多数の化合物の水への溶解度は、薬学の標準的な参考書から容易に知ることができる。参考書としては、例えば『メルク・インデックス』、第13版、2001年（メルク社、ローウェー、ニュージャージー州が発行）；『米国薬物百科事典』、第24版（USP24）、2000年；『続・薬百科事典』、第29版、19889年（ファーマシューティカルズ・プレス社、ロンドンが発行）；『内科医の机上参考書』（PDR）、2001年版（メディカル・エコノミックス社、モントヴェール、ニュージャージー州が発行）がある。
【００３８】
例えば溶解度の小さな個々の化合物としては、USP24の2254〜2298ページに記載されている“わずかに溶ける”、“ほんのわずかに溶ける”、“ほとんど溶けない”、“溶けない”に分類される化合物と；USP24の2299〜2304ページに記載されているように、1gの薬を溶かすのに水を100ml以上必要とする化合物がある。
【００３９】
水への溶解度が小さい適切な薬としては、以下のクラスの薬が挙げられる。すなわち、堕胎薬、ACE阻害薬、α-アドレナリン作用アゴニスト、β-アドレナリン作用アゴニスト、α-アドレナリン作用ブロッカー、β-アドレナリン作用ブロッカー、副腎皮質抑制薬、副腎皮質刺激ホルモン、アルコール抑制薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、アルドステロンアンタゴニスト、同化促進薬、鎮痛薬（麻薬性と非麻薬性の鎮痛薬を含む）、男性ホルモン、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、食欲抑制薬、制酸薬、駆虫薬、抗アクネ薬、抗アレルギー薬、抗脱毛薬、抗アメーバ薬、抗男性ホルモン、抗アンギナ薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、関節炎治療薬／リューマチ治療薬（選択的COX-2阻害剤を含む）、喘息治療薬、抗菌薬、抗菌補助薬、抗コリン作用薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、解毒薬、抗運動異常薬、抗湿疹薬、抗嘔吐薬、抗エストロゲン、抗線維症薬、抗膨満薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ゴナドトロピン、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗機能亢進薬、抗高リポ蛋白血症薬、抗リン酸血症薬、抗高血圧薬、抗甲状腺機能亢進薬、抗低血圧薬、抗甲状腺機能低下薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗躁病薬、抗メトヘモグロビン血症薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬と抗腫瘍補助薬、抗好中球減少症薬、抗骨粗鬆症薬、抗パジェット病薬、
【００４０】
抗パーキンソン病薬、抗褐色細胞腫薬、抗ニューモシスティス薬、抗前立腺肥大薬、抗原生動物薬、かゆみ止め、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐薬／消毒薬、鎮痙薬、抗梅毒薬、抗血小板血薬、抗血栓薬、咳止め、抗潰瘍薬、抗尿結石薬、抗毒素、抗ウイルス薬、抗不安薬、アロマターゼ阻害薬、収斂薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、骨吸収阻害剤、徐脈薬、ブラジキニンアンタゴニスト、気管支拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、カルシウム調節薬、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、強心薬、CCKアンタゴニスト、キレート剤、胆石溶解薬、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、CNS刺激薬、避妊薬、創面切除薬、うっ血除去薬、脱色薬、疱疹上皮膚炎抑制薬、消化補助薬、利尿薬、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、外部寄生生物撲滅薬、催吐薬、エンケファリナーゼ阻害薬、酵素、酵素共因子、エストロゲン、去痰薬、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、フッ化物サプリメント、胃・膵臓分泌促進薬、胃細胞保護薬、胃プロトンポンプ阻害薬、胃分泌阻害薬、胃運動促進薬、グルココルチコイド、
【００４１】
α-グルコシダーゼ阻害薬、性腺刺激成分、成長ホルモン阻害薬、成長ホルモン放出因子、成長促進薬、造血薬、溶血薬、止血薬、ヘパリンアンタゴニスト、肝酵素誘導薬、肝臓保護薬、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、HIVプロテアーゼ阻害薬、HMG CoAレダクターゼ阻害薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、インスリン増感薬、イオン交換樹脂、角質溶解薬、乳汁分泌刺激ホルモン、緩下薬／便通薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、LH-RHアゴニスト、脂肪肝防止薬、5-リポキシゲナーゼ阻害薬、ループスエリテマトーデス抑制薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、粘液溶解薬、筋弛緩薬、散瞳薬、麻薬アンタゴニスト、神経保護薬、向神経薬、卵巣ホルモン、分娩促進薬、ペプシン阻害薬、色素沈着薬、血漿体積増大薬、カリウムチャネル活性化薬／開放薬、プロゲステロン、プロラクチン阻害薬、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害薬、放射性薬品、5α-レダクターゼ阻害薬、呼吸促進薬、逆転写酵素阻害薬、鎮静薬／催眠薬、精神安定剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、ソマトスタチン・アナログ、血栓崩壊薬、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、早産防止薬、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、尿酸排泄薬、血管調節薬（血管拡張薬、血管収縮薬を含む）、血管保護薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、ならびにこれらの組み合わせである。
【００４２】
水への溶解度が小さい適切な薬の具体例としては、アセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アロプリノール、アトロピン、ベンズチアジド、カルプロフェン、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロニジン、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デラコキシブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、ジルチアゼム、エプレレノン、エストラジオール、エトドラク、エトポシド、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンプロフェン、フェンチアザク、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロラゼパム、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メトキサレン、メチルプレドニゾン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニフルミク、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パクリタキセル、フェニンジオン、フェノバルビタール、ピロキシカム、ピルプロフェン、プレドニゾロン、プロドニゾン、プロカイン、プロゲステロン、ピリメタミン、ロフェコキシブ、スルファジアジン、スルファメラジン、スルフィソキサゾール、スリンダク、スプロフェン、テマゼパム、チアプロフェン酸、チロミゾール、トルメティック、バルデコキシブなどが挙げられる。
【００４３】
本発明の薬含有組成物に組み込まれる薬の量は、薬学における公知の原理に従って選択することができる。治療および／または予防に有効な量が特に考えられる。すなわち、対象に非経口投与するときに、必要な、あるいは望ましい治療反応および／または予防反応をその対象に誘導するのに十分な量である。
【００４４】
一実施態様では、薬はステロイドである。ステロイド薬としては、流産促進薬、副腎皮質阻害薬、アルドステロンアンタゴニスト、同化促進薬、男性ホルモン、鎮痛薬、抗アレルギー薬、抗男性ホルモン、喘息治療薬、抗ゴナドトロピン、抗高リポ蛋白血症薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗プロゲスティン、かゆみ止め、抗くる病薬、アロマターゼ阻害薬、避妊薬、エストロゲン、グルココルチコイド、鉱質コルチコイド、プロゲストゲンなどが挙げられる。このような薬の代表的な具体例としては、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アルファドロン、アルファキサロン、アルゲストン、アリルエストレノール、アムシノニド、アナゲストン、アンドロイソオキサゾール、アンドロスタン、アンドロスタン-3β、11β-ジオール-17-オン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、(3α,5α)-アンドロスト-16-エン-3-オール、アンドロステロン、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ボランジオール、ボラステロン、ボルデノン、ブデソニド、カルステロン、カンレノン、クロルマジノン、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロメストロン、クロプレドノール、クロステボール、クロキソテストステロン、コルポルモン、コルチコステロン、
【００４５】
コルチゾン、コルチバゾール、シプロテロン、ダナゾール、デフラザコート、デルマジノン、デメゲストン、デオキシコルチコステロン、デソゲストレル、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジエノゲスト、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、ジメチステロン、ドロモスタノロン、ドロスピレノン、デュタステリド、ジドロゲステロン、エピメストロール、エピチオスタノール、エプレレノン、エポスタン、エプリステリド、エキレニン、エキリン、エルゴステロール、エストラジオール、α-エストラジオール、エストラムスチン、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、エチステロン、エチルエストレノール、エチノジオール、エトノゲストレル、エキセメスタン、フルアザコート、フルクロロニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルオキシメステロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルロゲストン、フルチカゾン、ホルメボロン、ホルメスタン、ホルモコルタール、ゲストデン、ゲストノロン、ゲストリノン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタマート、
【００４６】
ヒドロコルチゾン、ヒドロキシジオン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、ロテプレドノール、リネストレノール、マジプレドン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メドリゾン、メゲストロール、メレンゲストロール、メピチオスタン、メプレドニゾン、メスタノロン、メステロロン、メストラノール、メタンドリオール、メタンドロステノロン、メテノロン、メチルプレドニゾロン、17-メチルテストステロン、メチルトリエノロン、ミフェプリストン、モメスタゾン、モキセストロール、ナンドロロン、ノルボレトン、ノルエタンドロロン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチマート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメタンドロン、ノルビニステロン、オナプリストン、オサテロン、オキサボロン、オキサンドロロン、オキセンドロン、オキシメステロン、オキシメトロン、パラメタゾン、ペンタゲストロン、プラステロン、プレドニカルバート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プレグナン-3α-オール-20-オン、プロゲステロン、プロメゲストン、キンボロン、キネストラジオール、キネストロール、リメキソロン、スピロノラクトン、スタノロン、スタノゾロール、ステンボロン、テストステロン、チクソコルトール、トレンボロン、トレンゲストン、トリアムシノロン、トリロスタンなどのほか、これらの薬理学的に許容可能なエステル、塩、エナンチオマー、エピマー、互変異性体が挙げられる。
【００４７】
現在のところ、好ましいステロイド薬としては、クロステボール、エプレレノン、エストラジオール、エキセメスタン、メドロキシプロゲステロン、メチルプレドニゾロン、オキサボロン、テストステロンなどのほか、これらの薬理学的に許容可能なエステルと塩（例えば酢酸クロステボール、エストラジオール 17β-シピオネート、酢酸メドロキシプロゲステロン 17、酢酸メチルプレドニゾロン 21、オキサボロンシピオネート、テストステロン 17β-シピオネート）が挙げられる。特に好ましい一実施態様では、ステロイド薬の選択を、エストラジオールシピオネート、エキセメスタン、酢酸メドロキシプロゲステロンの中から行なう。2種類以上のステロイド薬（例えばエストラジオールシピオネートと酢酸メドロキシプロゲステロンの組み合わせ）が存在していてもよい。
【００４８】
製剤に含まれる薬の治療に有効な量は、問題にしている薬が何であるか、投与する対象の症状が何であるか、対象の年齢や体重などの因子によって異なる。エストラジオールシピオネートの場合には、薬は一般に約1〜約50mg/mlの濃度で存在している。この濃度は、約2.5〜約25mg/mlであることが好ましい。酢酸メドロキシプロゲステロンの場合には、薬は一般に約10〜約400mg/mlの濃度で存在している。この濃度は、約30〜約300mg/mlであることが好ましく、約50〜約200mg/mlであることがより好ましく、例えば約100mg/mlまたは約150mg/mlになっている。エストラジオールシピオネートと酢酸メドロキシプロゲステロンの両方が存在している場合には、個々の薬の濃度は一般に上記の値である。エキセメスタンの場合には、薬は一般に約10〜約250mg/mlの濃度で存在している。この濃度は、約50〜約200mg/mlであることが好ましい。
【００４９】
懸濁液の安定性を増大させるため、薬の粒子は非常に小さいことが好ましく、例えば重み付き平均サイズが約100μm未満になっており、一般には約1〜約100μmである。薬を微粉化すること、すなわち平均粒径が約1〜約25μmになるまで小さくすることが望ましい場合がある。必要に応じ、薬の全部または一部をナノ粒子の形態、すなわち1μm（1000nm）よりも小さな平均粒径（例えば約100〜約900nm、さらに特定にするならば約500〜約900nm）にするとよい。
【００５０】
製剤は、1種類以上の湿潤剤および／または懸濁剤を、薬の凝集を制御するのに有効な量含んでいる。好ましい一実施態様では、少なくとも1つの湿潤剤および／または懸濁剤が、酸化分解しやすいものである。一実施態様では、少なくとも1つの感受性湿潤剤および／または感受性懸濁剤が、ポリオキシエチレン鎖を含んでいる。
組成物（例えば上記のDepo-Provera（登録商標）製剤）の制御された凝集状態が徐々に失われていくことが時に観察されるのは、理論的な根拠ははっきりしていないものの、多くの場合、主として、ポリオキシエチレン鎖が酸化によって開裂する結果として湿潤剤および／または懸濁剤の界面活性が消失することが原因の一部であると考えられている。
【００５１】
本発明の物品に収容する製剤で用いるのに役立つ酸化分解しやすい湿潤剤および／または懸濁剤としては、ポリオキシエチレン鎖を1つ以上含む薬理学的に許容可能な任意の物質が挙げられる。
そのような物質として、ポリエチレングリコール（PEG）、例えば平均分子量が約100〜約20,000、より一般的には約200〜約10,000、最も一般的には約300〜約6,000のPEGが挙げられる。適切なPEGの具体例として、平均分子量が1,800〜2,200のPEG2000、平均分子量が2,700〜3,300のPEG3000、平均分子量が3,000〜3,700のPEG3350、平均分子量が3,000〜4,800のPEG4000、平均分子量が4,400〜4,800のPEG4600がある。PEG3350とPEG4000が特に好ましい。このようなPEGは、密度調節剤として機能することによって懸濁液の安定性を増大させる。
【００５２】
そのような物質としてはさらに、ポリオキサマー（ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン・コポリマー）がある。具体的には、『米国薬物百科事典』に記載されているグレードのポリオキサマー124、188、237、338、407が挙げられる。
【００５３】
そのような物質としてはさらに、一般に炭素原子が約8〜約18個である疎水性のアルキル基またはアシル基と、親水性ポリオキシエチレン鎖とを有する界面活性剤がある。好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエステルを含む非イオン界面活性剤（例えばラウレス-9、ラウレス-23、セテス-10、セテス-23、オレス-10、オレス-20、ステアレス-10、ステアレス-20、ステアレス-100）；ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン水素添加ひまし油、ポリソルベート（ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85、ポリソルベート120）；ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）である。ポリソルベート（例えばポリソルベート80）が特に好ましい。
【００５４】
本発明によれば、感受性湿潤剤および／または感受性懸濁剤は、製剤中に必要に応じて含まれていてもよい他の任意の湿潤剤および／または懸濁剤と合わせ、許容可能な制御された凝集特性を与えることのできる合計量および相対量が存在している。制御された凝集にふさわしい湿潤特性および／または懸濁特性を与えるのに用いる感受性成分の量が少なくなるほど、酸化分解によって製剤の安定性が失われる危険性が大きくなる。
【００５５】
例えば非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤（例えばポリソルベート80）の場合には、有効な濃度は、約0.5〜約10mg/ml、一般に約1〜約5mg/mlという小さな値にすることができる。
PEG（例えばPEG3350）の場合には、有効な濃度は、約5〜約100mg/ml、一般に約10〜約50mg/mlである。
【００５６】
製剤にはさらに、必要に応じて酸化防止剤または酸素スカベンジャーが含まれている。適切な酸化防止剤の具体例としては、トコフェロール（例えばα-トコフェロール（ビタミンE）、アスコルビン酸（ビタミンC）、これらの塩やエステル（例えばアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、イソアスコルビン酸（エリトルビン酸）、ブチル化したヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化したヒドロキシトルエン（BHT）、チオール誘導体（例えばアセチルシステイン、システイン、シスチン、ジチオエリトリトール、ジチオトレイトール、グルタチオン、メチオニン、チオグリセロール、L-メチオニン（これが特に好ましい）、フマル酸、これらの塩）、次亜リン酸、リンゴ酸、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸（Trolox（登録商標））、没食子酸アルキル（例えば没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル）、ノルジヒドログアイアレチン酸、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素カリウム）などが挙げられる。特に好ましい酸化防止剤はL-メチオニンである。国際特許出願WO 01/87266に示してあるように、L-メチオニンは、ステロイド薬の水性懸濁製剤に対し、酸化防止効果によるだけでは十分に説明できないpH安定効果を有する。
【００５７】
1種類以上のフリーラジカル捕獲酸化防止剤が、必要に応じ、感受性成分の酸化分解を実質的に少なくするのに有効な合計量存在している。その合計濃度は、一般に、約0.1〜約50mg/mlである。この値は、約0.2〜約20mg/mlであることが好ましく、約0.5〜約10mg/mlであることがさらに好ましい。具体例として、L-メチオニンは、約1〜約5mg/mlの濃度で存在していると有効である。
【００５８】
酸化防止剤は、理論的な根拠ははっきりしていないものの、酸化分解プロセスの最初のステップである過酸化水素および／またはフリーラジカルの蓄積を抑制することによって酸化分解を少なくすると考えられている。過酸化水素やフリーラジカルは、例えばDonbrowらの前記文献に記載されているように、自己酸化の形態で分解プロセスを加速させることができる。過酸化水素やフリーラジカルを捕獲することにより、自己酸化物は、組成物に含まれるPEG、ポリオキシエチレン界面活性剤、ならびに他の感受性成分の酸化分解を顕著に減速させることができる。
【００５９】
製剤は、必要に応じてキレート剤も含んでいる。ここでも、理論的な根拠ははっきりしていないものの、キレート剤が過酸化水素の形成を抑制することによって酸化分解を減速させると考えられている。痕跡量の金属イオン汚染物質（特に鉄などの遷移元素）は、ある条件下において酸化を促進するため、キレート剤は、そのような汚染物質を封鎖することにより、酸化分解しやすい成分の酸化をある程度防止できると考えられている。
【００６０】
さらに、過酸化水素の分解は、酸性条件下で促進されると考えられている。したがって、pHが強酸性の値ではない媒体において金属イオンを封鎖することのできるキレート剤（特に緩衝能力を幾分か有するキレート剤）を用いることが好ましい。その1つの具体例は、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）とその薬理学的に許容可能な塩（例えば五ナトリウム塩）である。似た性質を有する他の適切な化合物として、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ニトリロ三酢酸（NTA）、エチレンジアミンビス(o-ヒドロキシフェニル酢酸)（EDDA）、ビス(アミノエチル)グリコエーテル-N,N,N',N'-四酢酸（EGTA）と、これらの薬理学的に許容可能な塩がある。キレート剤として役に立つ他のクラスの化合物としては、多官能酸（例えばクエン酸、シュウ酸）、アミン（例えばポルフィリン、フェナントロリン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ジメチルグリオキシム）、イオウ含有化合物（例えば2,3-ジメルカプトプロパノール）などが挙げられる。一般にキレート剤は、約0.1〜約20mg/mlの濃度で含まれていてよい。この濃度は、約0.2〜約10mg/mlであることが好ましく、約0.5〜約5mg/mlであることがさらに好ましい。
【００６１】
製剤は、必要に応じ、上記の化合物に加え、賦形剤として以下に示すものを含むことができる。
上記のようには酸化的分解しやすくない1種類以上の追加の湿潤剤および／または懸濁剤も必要に応じて存在していてもよい。そのような化合物として、ポリビニルピロリドン（PVP）（例えば分子量が約2,000〜約54,000のPVPであるPVP K12、K17、K25、K30）、界面活性剤（例えばリン脂質（例えばレシチン）、カチオン界面活性剤（例えばミリスチルγ-ピコリニウムクロリド）、アニオン界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などが挙げられる。
【００６２】
1種類以上の増粘剤または粘性調節剤も必要に応じて存在していてもよい。具体的には、セルロース性ポリマー（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、ゴム（例えばアラビアゴム）などである。
【００６３】
1種類以上の保存剤も必要に応じて存在していてもよい。具体的には、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンズアルコニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリドなどである。
1種類以上の張度調節剤が存在していてもよい。具体的には、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、マンニトール、グリセロールなどである。
【００６４】
1種類以上の緩衝剤が必要に応じて存在していてもよい。具体的には、酢酸、アコニチン酸、クエン酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、リン酸、炭酸などに由来する緩衝剤である。一般にこの緩衝剤は、これらの酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩である。リン酸塩緩衝剤とクエン酸塩緩衝剤（例えばリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム）が好ましい。
【００６５】
一実施態様では、本発明の組成物に緩衝剤とPVPが含まれている。国際特許出願WO 01/87266（その内容をこの明細書中に援用する）に示してあるように、PVPは、本発明の組成物のpHをよりよく制御し、従来の緩衝剤のpH制御能力を増強することができる。そのためには、分子量が例えば約2,000〜約11,000と比較的小さいPVPが好ましい。分子量が約7,000〜約11,000であるPVP K17が特に好ましい。PVPの適切な量は、約1mg/ml〜約100mg/ml、好ましくは約2〜約50mg/mlである。
【００６６】
本発明の組成物はpHが約3〜約7であることが好ましい。本発明の利点は、製剤に含まれるいくつかの成分の酸化分解が少なくなった結果として、組成物のpHを従来よりも狭い範囲で制御できることがしばしばあることである。例えばこの明細書に記載した酢酸メドロキシプロゲステロン組成物では、長い商品寿命の間を通じてpHを一般に約3の範囲内で制御することができる（例えばpHが約4〜約7）。pHの制御範囲は約2.5の範囲内であることが好ましく（例えばpHが約4.5〜約7）、約2の範囲内であることがさらに好ましい（例えばpHが約5〜約7）。
【００６７】
本発明の組成物は、1種類以上の湿潤剤および／または懸濁剤（そのうちの少なくとも1つは、この明細書に記載したように酸化分解しやすい）を含む水性媒体の中で、粒子形態になった薬の懸濁液を作る第1のステップを含む方法を利用して調製することができる。組成物の成分を1つにまとめることによって凝集状態が制御された水性懸濁液にすることのできる適切な任意の製剤化法が利用可能である。このような方法は従来技術において周知である。必要に応じ、酸化防止剤を製剤化ステップの途中の適切な任意の時期に添加することができる。
【００６８】
バイアルの第2のチャンバーで酸素を減らした雰囲気を用いる必要は必ずしもないが、望むのであれば、酸素を減らしたガス媒体を多数の方法で提供することができる。特に便利な方法は、隔壁または栓を挿入する前に、非反応性ガス（例えば窒素または希ガス（例えばアルゴンやヘリウム））のブランケット下でバイアルを準備する方法である。酸素を減らしたガス媒体は、主として窒素と酸素からなり、その重量比は約10：1未満であることが好ましい。この比は、約20：1未満であることがより好ましく、約40：1未満であることがさらに好ましい。二酸化炭素、水蒸気、希ガスなどの他のガスが、例えば大気中に存在している濃度でこのような媒体の中に存在していてもよい。ガス媒体は、主として窒素で構成することができる。
【実施例】
【００６９】
以下の実施例は本発明のいろいろな側面を示しているが、本発明がこれら実施例に限定されると考えてはならない。
実施例１
ファルマシア＆アップジョン社のDepo-Provera（登録商標）という市販されている避妊用注射物品のサンプルを以下に示す5通りの処理法で調製し、頂部空間の条件が物品の安定性に及ぼす効果を調べた。
【００７０】
酢酸メドロキシプロゲステロンをUSP減菌し微粉化したもの  150mg
PEG3350  NF                                            28.75mg
ポリソルベート80  NF食品グレード                       2.39mg
塩化ナトリウムUSP                                      8.64mg
メチルパラベンNF                                       1.36mg
プロピルパラベンNF                                     0.148mg
10％水酸化ナトリウム溶液                pHを3.5〜7.0にするのに十分な量
10％塩酸溶液                            pHを3.5〜7.0にするのに十分な量
注射用の水USP                           全体が1mlになるまで適量
【００７１】
この明細書で“そのまま”と表記する第1の処理では、市販の物品（ストッパーとキャップが付いた総容量が約3mlのバイアルに製剤を1.17ml収容したもの）を用いた。頂部空間は、酸素を減らしていない雰囲気になっており、充填時にはそれが実質的に大気であった。
【００７２】
この明細書で“リフレッシュ”と表記する第2の処理では、上記のバイアルを開けて頂部空間の空気を入れ換えた後、バイアルに再度ストッパーを付け、再びキャップを被せ、振盪した。
この明細書で“広い”と表記する第3の処理では、頂部空間を広くするため、市販されている1つの物品の内容物を、洗浄して乾燥させた総容量が約8mlのバイアルに移した。このバイアルにストッパーを付け、キャップを被せた。
この明細書で“狭い”と表記する第4の処理では、頂部空間を非常に狭くしてバイアルの総容量の5％を超えないようにするため、市販されている3つの物品の内容物を、総容量が約3mlである1つのバイアルにまとめた。このバイアルに再度ストッパーを付け、再びキャップを被せた。
この明細書で“不活性”と表記する第5の処理では、市販物品のバイアルを開けて頂部空間を窒素で約1分間にわたってパージした後、再度ストッパーを付け、再びキャップを被せた。
【００７３】
すべてのサンプルをひっくり返した後、85℃にセットしたFisher Isotemp（登録商標）真空炉（モデル281）の中に入れた。選択したいくつかの時点でサンプルを取り出し、pHとポリソルベート80の含有量を調べた。取り出さなかった“リフレッシュ”処理のサンプルだけはそれぞれの時点で約10分間開放した後、再びストッパーを付け、再びキャップを被せ、振盪した後に炉に戻した。サンプルをバイアルの中で2,500rpmにて10分間にわたって遠心分離すると透明な上清が得られ、それを分析した。
【００７４】
pHの測定は、オリオン・マイクロコンビネーション（カタログ番号第9803BN）電極の付いたATIオリオン拡張可能イオン分析器EA940を用いて行なった。ポリソルベート80をHPLC（HP1090、ゾルバックスSB C8、3.5μm、75×4.6mmのカラムを使用）で分離し、ポリソルベート80を含む脂肪酸エステルの分画を、上清（バルク溶液）に存在するものと薬の表面に吸着しているものの両方ついて、HPLC（HP1090、HP ハイパーシルODS、5mm、250×4.6mmのカラムを使用）により以下に説明するようにして定量した。
【００７５】
遠心分離の後、上清を取り出してHPLCで調べた（バルク溶液）。固形物の痕跡が上清の中に存在している場合には、調べる前に遠心分離を繰り返した。バイアルに残った堆積物に10mg/mlの塩化ナトリウム溶液1mlを添加した後、10秒間にわたって撹拌し、1分間にわたって振盪した。得られた懸濁液を2,500rpmにて10分間にわたって再び遠心分離し、上清を捨てた。塩化ナトリウムを添加し、撹拌し、振盪し、遠心分離し、上清を捨てるという操作をもう一回繰り返した。その後、50％アセトニトリル0.6mlをバイアルに添加し、撹拌して再び懸濁させ、1分間にわたって振盪した後、2,500rpmにて10分間にわたって遠心分離した。得られた上清を2mlの目盛付きフラスコに注意深く移した。アセトニトリルを添加し、撹拌し、振盪し、遠心分離し、上清を移すという操作をさらに2回繰り返した。目盛付きフラスコ内の物質を50％アセトニトリルで希釈して2mlの溶液を取得し、HPLCによりポリソルベート80の分離と定量を行なった。
【００７６】
この実施例では、上清（すなわちバルク溶液）のポリソルベート含有量だけを記録した。バルク溶液中のポリソルベート80と薬の表面に吸着したポリソルベート80の間に平衡が存在していたため、バルク溶液の含有量は、組成物に含まれる全ポリソルベート80のよい指標である。
頂部空間の状態がpHとポリソルベート80の含有量に及ぼす効果を示すデータをそれぞれ表1と表2に示す。
【００７７】
【表１】
2005536285.tif 000003
【００７８】
【表２】
2005536285.tif 000004
【００７９】
“狭い”と“不活性”という頂部空間の処理は、バイアル内の製剤を酸化分解から保護する効果を示していた。“狭い”頂部空間処理は、本発明の物品における状態を示しており、チャンバーに収容した製剤がそのチャンバーを実質的に満たしているため頂部空間が非常に狭い。
【００８０】
14日目までの時点で、ポリソルベート80の顕著な酸化分解が、“そのまま”、“リフレッシュ”、“広い”という頂部空間処理に関して明らかである。ポリソルベート80の含有量は、理論値の50％以下に低下し（表2）、それと同時にpHも低下した（表1）。しかし“狭い”と“不活性”という頂部空間の処理では、ポリソルベート80の含有量の低下は14日目までは見られなかった。pHのゆるやかな低下が“狭い”頂部空間処理で起こったが、“不活性”頂部空間処理では起こらなかった。
【００８１】
49日目までの時点では、ポリソルベート80の分解がすべての処理で明らかであった。この研究における高温で作用する酸素欠乏状態での分解メカニズムが、長時間かかって現われたこの効果にとって重要であると考えられる。通常の保管条件下での1年以上の期間にわたる物品の実際の劣化を、この研究の最初の14日間の高温加速劣化によってシミュレーションできるが、高温への曝露を49日間行なった後に見られる酸素欠乏状態での明らかな分解は、実際の劣化ではそれほど関係していないと考えられる。
【００８２】
この研究で得られたデータは、本発明の物品におけるように保管中の頂部空間を実質的になくすことによってポリソルベート80を含む製剤の酸素への曝露を最少にすると、ポリソルベート80の分解が非常に顕著かつ有効な程度まで抑制されることをはっきりと示している。
実施例２
【００８３】
ファルマシア＆アップジョン社のDepo-Provera（登録商標）という市販されている避妊用注射物品のサンプルを従来の1チャンバー式バイアルの中で5年間まで保管した後、さまざまな製造ロットから回収した。沈殿した薬の高さ（SDH）をいくつかのバイアルに関して測定し、制御された凝集特性の指標とした。SDHは、バイアルを振盪した後に沈殿した薬の高さを物品の全高に対する％で表示した値である。制御された凝集特性が失われるにつれ、SDHが増大して最終的に100％に達する。制御された凝集特性が優れたサンプルは、SDHが約30％である。
【００８４】
“よい”（SDHが小さい）サンプルと“悪い”（SDHが大きい）サンプルをpHに関して比較したとき、どのロット内でも、“よい”サンプルよりも“悪い”サンプルでpHが常に低いことがわかった。しかし異なるロットでpHとSDHの間にはっきりとした相関は存在していなかった。これは、SDHの増大がpHそのものによって起こるのではなく、1つのロット内でのpHの相対的低下は、分解が起こってSDHが増大したことの指標になっているだけであることを示唆している。
【００８５】
実施例1に記載した手続きに従い、いくつかのロット内の“よい”サンプルと“悪い”サンプルに関し、バルク溶液中のポリソルベート80の含有量と、薬の表面に吸着されたポリソルベート80を測定した。“悪い”サンプルは、一般に、ポリソルベート80の量が、バルク溶液中に残留しているものと薬の表面に吸着されたものの両方で、“よい”サンプルよりも少なかった。そのことを表3に示してある。
【００８６】
頂部空間を実質的になくすと保管中のポリソルベート80の損失が（実施例1に示したように）最少になり、制御された凝集特性をより長期間にわたって維持できると考えられる。
【００８７】
【表３】
2005536285.tif 000005
【００８８】
実施例３
酸化防止剤またはキレート剤を市販されているDepo-Provera（登録商標）製剤のサンプルに添加し、これらの物質が物品の安定性に及ぼす効果を調べた。使用した酸化防止剤は、Trolox（登録商標）（6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸97％）（オールドリッチ社）であり、使用したキレート剤は、DTPA五ナトリウム塩の40％水溶液（J.T.Baker）を水で希釈して100mg DTPA/mlにしたものであった。
【００８９】
コンスタントに撹拌しながらバルクのDepo-Provera懸濁液をピペットで1.1ml採取し、14個あるそれぞれのバイアルに入れた。そのうちの4つのバイアル（“セット2”）のそれぞれには、すでにTroloxを1mg入れてある。別の4つのバイアル（“セット3”）のそれぞれには、その懸濁液を添加した後、希釈したDTPAを10μl添加した。Depo-Proveraに加えてTroloxまたはDTPAが収容されたすべてのバイアルの内容物と、Depo-Proveraだけが収容された別の4つのバイアル（“セット1”）の内容物を、0.2Nの塩酸または12.5mg/mlの水酸化ナトリウム溶液を用いてpHが6.3〜6.9になるように調節した。Depo-Proveraだけが収容された残る2つのバイアルは、その内容物のpHを調節しなかった。これらは“対照0”のバイアルと名づける。“セット1”、“セット2”、“セット3”、“対照0”それぞれのバイアルの半分にHelvoteのストッパーを取り付けてキャップをし、残る半分にはDaikyoのストッパーを取り付けてキャップをした。“対照0”のバイアルは冷蔵庫の中に入れた。他のバイアルは、85℃にセットしたFisher Isotemp（登録商標）真空炉（モデル281）の中に入れた。10日後にサンプルを炉または冷蔵庫から取り出して振盪して再び懸濁させた後、実施例1に記載した手続きによってpHとバルク溶液中のポリソルベート80含有量を測定した。
酸化防止剤（Trolox）とキレート剤（DTPA）がpHとポリソルベート80含有量に及ぼす効果を表4に示してある。
【００９０】
【表４】
2005536285.tif 000006
【００９１】
この研究では、酸化防止剤とキレート剤の両方とも、ポリソルベート80の分解を顕著に減らした。
実施例４
以下の組成を有する酢酸メドロキシプロゲステロンの非経口水性懸濁製剤を調製した後、Act-O-Vial（登録商標）混合バイアルの上方チャンバーに収容してその上方チャンバーを実質的に満たした。
【００９２】
酢酸メドロキシプロゲステロン    150mg
PEG3350                         30mg
ポリソルベート                  802.5mg
塩化ナトリウム                  9mg
メチルパラベン                  1.5mg
プロピルパラベン                0.15mg
注射用の水                      全体が1mlになるまで適量
Act-O-Vialの下方チャンバーには空気を満たす。上記の製剤は、筋肉内注射に特に適している。
【００９３】
実施例５
以下の組成を有する酢酸メドロキシプロゲステロンの非経口水性懸濁製剤を調製した後、Act-O-Vial（登録商標）混合バイアルの上方チャンバーに収容してその上方チャンバーを実質的に満たした。
【００９４】
酢酸メドロキシプロゲステロン            104mg
PEG3350                                 18.7mg
ポリソルベート                          801.95mg
塩化ナトリウム                          5.2mg
メチルパラベン                          1.04mg
プロピルパラベン                        0.10mg
一塩基性リン酸ナトリウム一水和物        0.45mg
二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物      0.38mg
L-メチオニン                            0.98mg
PVP K17 PF                              3.25mg
水酸化ナトリウム                    pHを3.5〜7.0にするのに十分な量
塩酸                                pHを3.5〜7.0にするのに十分な量
注射用の水                          全体が0.65mlになるまで適量
【００９５】
Act-O-Vialの下方チャンバーには空気を満たす。上記の製剤は、皮下注射に特に適している。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明の一実施態様による2区画式混合バイアルの側面図である。
【図２】図1に示したバイアルを中心面で切断した断面図である。
【図１】
2005536285.tif 000007
【図２】
2005536285.tif 000008
【国際調査報告】
2005536285.tif 000009
2005536285.tif 000010