(57)【要約】本発明は、グラム陽性細菌およびマイコバクテリアへの活性を含む強い抗菌活性を有する化合物（Ｉ）：【化１】2005536492.tif 000037の化合物を提供する。
2005536492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005536492.tif 000026
［式中、
Ｗは
【化２】
2005536492.tif 000027
であり；
Ｚは−ＮＨ２および
【化３】
2005536492.tif 000028
からなる群から選択され；
Ｒ１は
【化４】
2005536492.tif 000029
、水素、−Ｐ（Ｏ）Ａ１Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＭｅ、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、および−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；ここで該Ｃ１−６アルキルは１から６個のヒドロキシで適宜置換されるか、または以下の（ａ）〜（ｉ）：すなわち、
（ａ）ＣＯ２Ｒ３；
（ｂ）ＣＯＮＲ４Ｒ５；
（ｃ）ＯＰ（Ｏ）Ａ１Ａ２；
（ｄ）ＳＯ３Ｈ；
（ｅ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳｉＲ６３；
（ｆ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロ脂環式基；
（ｇ）シアノ；
（ｈ）エポキシ；および
（ｉ）アリール；
からなる群から選択される同一または異なる１から２個の置換基で適宜置換され；
ただし、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではなく；
Ｒ２は
【化５】
2005536492.tif 000030
、水素、−Ｐ（Ｏ）Ａ１Ａ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル−Ｔ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１−６アルキル−Ｔ）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＭｅ、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキニルからなる群から選択され；ここで該−Ｃ１−６アルキルは１から６個のヒドロキシで適宜置換されるか、または以下の（ｊ）〜（ｖ）：すなわち、
（ｊ）ハロ；
（ｋ）ＣＯ２Ｒ３；
（ｌ）ＣＯＮＲ４Ｒ５；
（ｍ）ＯＰ（Ｏ）Ａ１Ａ２；
（ｎ）Ｐ（Ｏ）Ａ１Ａ２；
（ｏ）ＳＯ３Ｈ；
（ｐ）−Ｏ（ＣＨ２）ｒＳｉＲ６３；
（ｑ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から選択されるヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基；
（ｒ）シアノ；
（ｓ）アジド；
（ｔ）アリール；
（ｕ）ＮＲ４Ｒ５；および
（ｖ）
【化６】
2005536492.tif 000031
からなる群から選択される同一または異なる１から２個の置換基で適宜置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、および２−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択されるか；またはＲ４およびＲ５がそれに結合する窒素と共に一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から選択されるヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基を形成し；
Ｒ６はＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ベンジルオキシ、２−クロロエトキシ、およびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｔは、水素、−ＯＨ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＨ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔＣＨ３および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは独立して１〜６であり；および
アリールはハロまたは−ＣＯ２Ｒ３で適宜置換されるフェニル基からなる］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが
【化７】
2005536492.tif 000032
である請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが−ＮＨ２である請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
（ａ）Ｒ１およびＲ２はＣＨ３である；
（ｂ）Ｒ１およびＲ２はＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨである；
（ｃ）Ｒ１およびＲ２はＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
（ｄ）Ｒ１はＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨであり、Ｒ２はＨである；
（ｅ）Ｒ１は
【化８】
2005536492.tif 000033
であり、Ｒ２はＨである；
（ｆ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨである；
（ｇ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＯＮＨ２である；
（ｈ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である；
（ｉ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈである；
（ｊ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２である；
（ｋ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
（ｌ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである；
（ｍ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
【化９】
2005536492.tif 000034
である；
（ｎ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３である；
（ｏ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈである；
（ｐ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
【化１０】
2005536492.tif 000035
である；および
（ｑ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
【化１１】
2005536492.tif 000036
である
からなる（ａ）〜（ｑ）の群から選択される請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈである、請求項３の化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物の治療上の有効量、および医薬的に許容される担体、添加剤、もしくは希釈剤からなる医薬組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物の治療上の有効量を治療または予防が必要な哺乳動物に投与することからなる、細菌感染またはマイコバクテリア感染を治療または予防する方法。
【請求項８】
該細菌感染またはマイコバクテリア感染がグラム陽性細菌またはマイコバクテリアによって引き起こされる、請求項７の方法。
【請求項９】
該グラム陽性細菌感染またはマイコバクテリア感染が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカーリス、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および結核菌からなる群から選択されるメンバーで引き起こされる請求項８の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
メチシリン耐性 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)および腸球菌(Enterococci)菌株を包含する多くの臨床上重要な病原菌の多剤耐性菌株が世界的な健康上の問題となりつつある。多剤耐性細菌に感染している患者を治療するための新たな薬剤を発見することが急務とされている。多くのチアゾリルペプチド抗生物質は、多剤耐性菌株を含むグラム陽性細菌に対して強い抗微生物活性を有する。グラム陽性細菌に対するナノモルレベルでの阻害活性を有する新規なノカチアシン(nocathiacin)誘導体および関連するチアゾリルペプチド誘導体が発見されてきている。本明細書に記載のノカチアシン誘導体および関連するチアゾリルペプチド誘導体はインビトロでグラム陽性菌に対して強力な抗微生物活性を示し、また動物での全身系黄色ブドウ球菌感染モデルにおいてインビボでの効力を示す。
【０００２】
本発明の新規なノカチアシン誘導体は、チアゾリルペプチド抗生物質であるJ. E. Leet et alによるUS 6,218,398, 2001年4月17日発行(ＰＣＴ出願WO 00/03722, 2000年1月27日公開に対応)に記載のノカチアシンＩまたはＩＩ、およびW. Li et alによるＰＣＴ出願WO 02/13834（2002年2月21日公開）に記載のノカチアシンＩＶから得られる。
【０００３】
ノカチアシンＩは以下の構造を有する。
【化１】
2005536492.tif 000003
【０００４】
ノカチアシンＩＩはノカチアシンＩに構造で一致しているが、ただしノカチアシンＩにおいてＯＲ２がＯＨでなくＨである。
【０００５】
他のノカチアシン誘導体は、米国特許第6,287,827号（2001年9月11日登録査定）、PCT WO 00/14100（2000年3月16日公開）、およびPCT WO 02/14354（2002年2月21日公開）に記載されている。
【０００６】
本明細書に記載される新規なノカチアシン誘導体もこれらの感染症治療の用途も、背景技術で公知でもなく、示唆もない。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は以下に定義される式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩からなる。これらの化合物はグラム陽性細菌およびマイコバクテリアに対する活性を含む強い抗菌活性を有する。
【化２】
2005536492.tif 000004
式中、
Ｗは
【化３】
2005536492.tif 000005
であり；
Ｚは−ＮＨ２および
【化４】
2005536492.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ１は
【化５】
2005536492.tif 000007
、水素、−Ｐ（Ｏ）Ａ１Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＭｅ、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、および−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；ここで該Ｃ１−６アルキルは１から６個のヒドロキシで適宜置換されるか、または以下の（ａ）〜（ｉ）：すなわち、
（ａ）ＣＯ２Ｒ３；
（ｂ）ＣＯＮＲ４Ｒ５；
（ｃ）ＯＰ（Ｏ）Ａ１Ａ２；
（ｄ）ＳＯ３Ｈ；
（ｅ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳｉＲ６３；
（ｆ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロ脂環式基；
（ｇ）シアノ；
（ｈ）エポキシ；および
（ｉ）アリール；
からなる群から選択される同一または異なる１から２個の置換基で適宜置換され；
ただし、Ｒ１およびＲ２は同時にＨではなく；
Ｒ２は
【化６】
2005536492.tif 000008
、水素、−Ｐ（Ｏ）Ａ１Ａ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル−Ｔ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１−６アルキル−Ｔ）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＨ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＭｅ、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキニルからなる群から選択され；ここで該−Ｃ１−６アルキルは１から６個のヒドロキシで適宜置換されるか、または以下の（ｊ）〜（ｖ）：すなわち、
（ｊ）ハロ；
（ｋ）ＣＯ２Ｒ３；
（ｌ）ＣＯＮＲ４Ｒ５；
（ｍ）ＯＰ（Ｏ）Ａ１Ａ２；
（ｎ）Ｐ（Ｏ）Ａ１Ａ２；
（ｏ）ＳＯ３Ｈ；
（ｐ）−Ｏ（ＣＨ２）ｒＳｉＲ６３；
（ｑ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から選択されるヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基；
（ｒ）シアノ；
（ｓ）アジド；
（ｔ）アリール；
（ｕ）ＮＲ４Ｒ５；および
（ｖ）
【化７】
2005536492.tif 000009
からなる群から選択される同一または異なる１から２個の置換基で適宜置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル、および２−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択されるか；またはＲ４およびＲ５がそれに結合する窒素と共に一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、およびピリジルからなる群から選択されるヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基を形成し；
Ｒ６はＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ベンジルオキシ、２−クロロエトキシ、およびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｔは、水素、−ＯＨ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＨ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｔＣＨ３および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは独立して１〜６であり；および
アリールはハロまたは−ＣＯ２Ｒ３で適宜置換されるフェニル基からなる。
【０００８】
好ましい態様において、Ｚは
【化８】
2005536492.tif 000010
である。
【０００９】
別の好ましい態様において、Ｚは−ＮＨ２である。
【００１０】
別の好ましい態様において、Ｚは
【化９】
2005536492.tif 000011
であり、以下の（ａ）〜（ｑ）の群を含む：
（ａ）Ｒ１およびＲ２はＣＨ３である；
（ｂ）Ｒ１およびＲ２はＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨである；
（ｃ）Ｒ１およびＲ２はＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
（ｄ）Ｒ１はＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨであり、Ｒ２はＨである；
（ｅ）Ｒ１は
【化１０】
2005536492.tif 000012
であり、Ｒ２はＨである；
（ｆ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨである；
（ｇ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＯＮＨ２である；
（ｈ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である；
（ｉ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈである；
（ｊ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２である；
（ｋ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
（ｌ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである；
（ｍ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
【化１１】
2005536492.tif 000013
である；
（ｎ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３である；
（ｏ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈである；
（ｐ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
【化１２】
2005536492.tif 000014
である；および
（ｑ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
【化１３】
2005536492.tif 000015
である。
【００１１】
別の好ましい態様において、Ｚは−ＮＨ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈである。
【００１２】
別の好ましい態様には、化合物Ｉ（その医薬的に許容される塩を含む）の治療上の有効量、および医薬的に許容される担体、添加剤もしくは希釈剤からなる医薬組成物が含まれる。
【００１３】
別の好ましい態様には、化合物Ｉ（その医薬的に許容される塩を含む）の治療上の有効量を治療または予防が必要な哺乳動物に投与することからなる、細菌感染またはマイコバクテリア感染を治療または予防する方法が含まれる。より好ましくは、細菌感染がグラム陽性細菌またはマイコバクテリアによって引き起こされているものである。さらにより好ましくは、このグラム陽性細菌感染またはマイコバクテリア感染がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および結核菌からなる群から選択されるメンバーによって引き起こされているものである。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、細菌感染の治療に有用な式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）からなる。
【００１５】
本明細書で開示される化合物Ｉの生理的に許容される塩は本発明の範囲である。本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語「医薬的に許容される塩」とは、無毒性塩基付加塩を含む意図である。適当な塩には、これらに限らないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などのような有機および無機酸から得られる塩が含まれる。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」にはまた、アンモニウム、アルカリ金属（好ましくはナトリウムまたはカリウム）塩、アルカリ土類金属（好ましくはカルシウムまたはマグネシウム）塩のような対イオンとのカルボン酸塩のような酸性基の塩；および低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど）のような適当な有機塩基との塩、もしくは置換された低級アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンのようなヒドロキシル−置換されたアルキルアミン）との塩、またはピペリジンまたはモルホリンのような塩基との塩も含まれる。
【００１６】
本発明の化合物は式Ｉに記載された立体化学のキラル中心以外にもキラル中心は有し得、したがってジアステレオマー混合物、または単一のジアステレオマーとして生じ得る。かかる異性体およびそのいずれかの混合物すべてが本発明に含まれると理解される。例えば、式Ｉの化合物のＷ基は式：
【化１４】
2005536492.tif 000016
の糖残基である。糖残基のラセミ体、並びに、例えば
【化１５】
2005536492.tif 000017
のような糖残基のキラル体も含まれると理解される。
【００１７】
また、本発明の化合物のいくつかは、水または汎用の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物は本発明の範囲である。
【００１８】
式Ｉの化合物は反応式１に示した方法を用いて製造し得る。出発物質である式ＩＩの化合物（式中、Ｚは
【化１６】
2005536492.tif 000018
である）は、J. E. Leet et alの米国特許第6,218,398号（2001年4月17日登録）（該文献は本明細書にそのまま引用される）に、およびW. Li et alのＰＣＴ出願WO 02/13834（2002年2月2日公開）（その中でＺは−ＮＨ２である）に記載の方法に従い製造する。
【００１９】
PCT WO 02/13834の実施例１、２および３には、ノカチアシンＩＶの製造、その中で出発物質ＩＩ（その中でＺは−ＮＨ２である）を開示する。該ノカチアシンＩＶの構造は以下に示す。
【化１７】
2005536492.tif 000019
【００２０】
該実施例１、２および３（製造１、２および３として以下に言及）は本明細書の以下で繰り返し説明する。
【００２１】
製造
製造１
ノカチアシンＩＶの生体内変換および単離による合成
５００ ｍＬのフラスコ中のノカチアシンＩのＤＭＦ溶液（２００ ｍＬ、１ ｍｇ／ｍＬ）に、ストレプトミセス グリシー(Streptomyces griseus)（シグマ，カタログ番号P5147）からのプロテアーゼ（４００ ｍｇ）を加えた。該フラスコを２７℃、２００ｒｐｍで４５時間インキュベートした。３つのフラスコからの反応混合物をプールし、遠心沈降した（３０００ｒｐｍ， １５分）。上清を減圧下ロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、茶褐色の残渣を得た（０.７６ ｇ）。
ＤＭＦ（１０ ｍＬ）を該茶褐色の残渣に加え、不溶な物質を遠心分離（１３０００ｒｐｍ，５分）で除いた。生じた溶液をＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム（２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ長，粒子径５μ，孔径１２０Å）によるＢｅｃｋｍａｎ Ｓｙｓｔｅｍ ＧｏｌｄプレパラティブＨＰＬＣシステムを用いてプレパラティブＨＰＬＣにかけた。溶離流速は１０ ｍＬ／分であった。各ランにおいて、試料（１〜２ ｍＬ）を容積比７０／３０の１ｍＭ ＨＣｌ（溶媒Ａ）−アセトニトリル（溶媒Ｂ）でカラムにのせ、以下の濃度勾配プログラムを用いて分離した：３０％Ｂ，１２分；３０％から３５％Ｂ（または３４％もしくは３３％Ｂ）の直線的な濃度勾配，１分；３５％（または３４％もしくは３３％Ｂ），３０分。検出（ＵＶ）は３３０ｎｍであった。ノカチアシンＩＶを含むフラクションを分析用ＨＰＬＣで分析し、プールした。該ノカチアシンＩＶ溶液を少量になるまで減圧下蒸発させ、次いで凍結させ、凍結乾燥した。ノカチアシンＩＶの全量を塩酸塩として得た（２５８ ｍｇ）。
【００２２】
ノカチアシンＩＶ（塩酸塩）の物理化学的特性
性状：光沢のある黄色粒子状粉末
分子式：Ｃ５８Ｈ５７Ｎ１３Ｏ１７Ｓ５−ＨＣｌ
分子量：１３６７
式量：１４０３
マススペクトル：HR-ESIMS [M+H]+ m/z 1368.26927
ESI-MS/MS フラグメーションイオン: m/z 1197, 1179, 1135
赤外スペクトル：主要IR帯 (cm-1) 3427, 1650, 1536, 1474, 1208, 1128, 604.
紫外スペクトル：λmax(MeOH) nm 221, 294, 359 (log ε 4.84, 4.45, 4.22).
円二色性：CD λ nm (Δε) (MeOH) 357(+6.3), 306(-7.4), 266(+23.7), 239(-51.8).
ＨＰＬＣ（保持時間）：８.８分；（分析用ＨＰＬＣセクションに記載のように）
１Ｈ−ＮＭＲ：観察された化学シフト（DMSO-d6シグナルδ2.49との相対値）：
δ 10.79 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.57 (1H, br), 8.55(1H br), 8.51 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.84 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.34 (2H, br), 7.18 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.50 (4H, s), 6.00 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.72 (2H, m), 5.21 (1H, m), 5.05 (1H, br), 5.03 (1H, s), 4.96 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.78 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.52 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.29 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.24 (1H, m), 4.13 (1H, d, J=10.5 Hz), 4.03 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.89 (3H, s), 3.87 (1H, m), 3.07 (1H, br), 2.86 (6H, s), 2.47 (1H, m), 2.11 (1H, br), 1.98 (3H, s), 1.92 (1H, d, J=10.2 Hz), 1.59 (3H, s), 1.51 (1H, m), 1.14 (3H, br), 0.79 (3H, d, J=6.4 Hz).
１３Ｃ−ＮＭＲ：観察された化学シフト（DMSO-d6シグナルδ39.6との相対値）：
δ 171.6, 168.2, 168.0, 167.8, 167.0, 163.7, 163.3, 161.7, 161.6, 161.1, 160.6, 160.4, 158.9, 154.3, 151.1, 150.8, 149.7, 148.8, 145.6, 143.3, 135.0, 134.4, 130.3, 128.0, 127.6, 126.9, 126.4, 126.3, 125.8, 125.7, 124.0, 123.2, 120.0, 119.4, 112.9, 111.2, 109.6, 94.7, 79.2, 71.0, 68.9, 67.7, 66.8, 65.3, 64.6, 63.2, 63.1, 56.2, 55.5, 50.1, 50.0, 46.4, 44.0, 38.9, 30.3, 17.9, 17.6, 13.1.
【００２３】
製造２
化学的方法によるノカチアシンＩＶの合成
ノカチアシンＩ（３.１ ｇ， ２.１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）懸濁液を、ヨウ化水素酸（５７％水溶液， ０.５ ｍＬ， ３.８ ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１.０ ｍＬ， １６ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を栓をしたチューブ中１６時間４５℃に加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却した。ジエチルエーテル（２５ ｍＬ）を次いで該混合物に加え、生じた黄色の沈殿物を濾過して集め、ジエチルエーテル（３×２５ ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、ＨＩ塩としてノカチアシンＩＶ（純度８２％）を含む粗物質を得た（３.４ ｇ、粗収率８８％）。
クルードなノカチアシンＩＶ（５１７ ｍｇ）の一部を、移動相としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用い（２０％ＣＨ３ＣＮ／７８％Ｈ２Ｏ／２％ＴＦＡから３５％ＣＨ３ＣＮ／６３％Ｈ２Ｏ／２％ＴＦＡへの濃度勾配で溶離）、プレパラティブＣ−１８カラムの逆相クロマトグラフィで精製した。ＴＦＡ塩としてノカチアシンＩＶを単離した（１８０ ｍｇ， 純度９３％）。この物質を生体内変換生成物との分析および比較に用いた。
【００２４】
ノカチアシンＩＶ（トリフルオロ酢酸塩）の物理化学的特性
性状：黄色粒子状粉末
分子式：Ｃ５８Ｈ５７Ｎ１３Ｏ１７Ｓ７−ＴＦＡ
分子量：１３６７
式量：１４８２
マススペクトル：HR-ESIMS [M+H]+ m/z 1368.269
ESI-MS/MS フラグメーションイオン: m/z 1197, 1179, 1153, 1135, 1117, 719
赤外スペクトル：主要IR帯 (cm-1) 3438, 1676, 1536, 1475, 1204, 1132, 596
紫外スペクトル：λmax(MeOH) nm 219, 294, 359
円二色性：CD λ nm (Δε) (MeOH)  3.55 (+5.6), 305 (-6.3), 265.5 (+21.0), 239 (-43.5), 210.5 (+29.9)
ＨＰＬＣ（保持時間）：８.８分；（分析用ＨＰＬＣセクションに記載のように）
この半合成物質の試料を生体内変換の試料と共に注入し、同一の保持時間を有した。
１Ｈ−ＮＭＲ：観察された化学シフト（DMSO-d6シグナルδ2.50との相対値）
δ 10.84 (1H, s), 10.78 (1H, s), 9.11 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.59 (1H, br), 8.57 (1H, br), 8.54  (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.86 (1H, d, J= 11 Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.5), 7.71 (1H, s), 7.37 (2H m), 7.19 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.02 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J= 11.2 Hz, 4.2 Hz), 5.72 (1H, d, J= 10 Hz), 5.23 (1H, m), 5.05 (3H, m), 4.79 (1H, d, J= 10.5), 4.53 (1H, d, J= 11 Hz), 4.30 (1H, d, J= 9.5 Hz), 4.25 (1H, m), 4.16 (3H, d, J= 0.5 Hz), 4.05 (1H, dd, J= 9.5 Hz, 1.5 Hz), 3.91 (1H, s), 3.87 (1H, s), 3.13 (1H, br), 2.88 (6H, m), 2.50 (1H, br), 2.12 (1H, m), 2.0 (3H, s), 1.94 (1H, d=14.5 Hz), 1.60 (3H, s), 1.52 (1H, d, J= 7 Hz), 1.17 (3H, br), 0.8 (3H, d, J= 7.0 Hz)
１３Ｃ−ＮＭＲ観察された化学シフト（DMSO-d6シグナルδ39.6との相対値）：
δ 171.3, 168.0, 167.8, 167.6, 166.8, 163.6, 163.1, 161.4, 160.9, 160.4, 160.2, 158.7, 154.1, 150.9, 150.6, 149.5, 148.6, 145.39, 143.1, 134.8, 134.2, 130.1, 127.8, 127.4, 126.7, 126.3, 126.1, 125.6, 125.5, 123.8, 123.0, 119.8, 119.3, 112.7, 111.0, 109.4, 94.5, 78.9, 72.2, 70.9, 68.8, 67.5, 66.3, 65.1, 64.4, 63.0, 62.7, 56.0, 49.9, 49.7, 46.5, 42.1, 38.1, 30.0, 17.7, 17.3, 12.9
【００２５】
製造３
ノカチアシンＩＶ（遊離塩基）の製造
ノカチアシンＩＶ−ＴＦＡ塩（製造２の化合物， ３５ ｍｇ）のＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（３.５ｍＬ， ６：１）溶液に、ポリスチレン上の１，３−２−ジアザホスホリン（２６ ｍｇ， ２.３ ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、該混合物を２５℃で３０分間攪拌した。該レジン結合塩基（ポリスチレン上の１，３−２−ジアザホスホリン）を次いで濾過して除いた。濾過ケーキをＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏで洗浄した。揮発物を除くために濾液を次いで減圧濃縮した。生じた溶液を凍結し、凍結乾燥して、遊離塩基としてノカチアシンＩＶを得た（２４ ｍｇ）。
【００２６】
ノカチアシンＩＶ（遊離塩基）の物理化学的特性
性状：黄色粒子状粉末
分子式： Ｃ５８Ｈ５７Ｎ１３Ｏ１７Ｓ５
分子量：１３６７
式量：１３６７
マススペクトル：HR-ESIMS [M+H]+ m/z 1368.267
ESI-MS/MS フラグメーションイオン: m/z 1368.0, 1196.9, 1153.1, 1134.8, 1116.9, 719.1
ＨＰＬＣ（保持時間）：８.８分；（分析用ＨＰＬＣセクションに記載のように）
該遊離塩基の試料は、該半合成物質の試料（製造２の化合物）と同一の保持時間を有し、生体内変換生成物の試料（製造１の化合物）と同じであった。
１Ｈ−ＮＭＲ：観察された化学シフト（DMSO-d6シグナルδ2.50との相対値）
δ 10.74 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.65 (1H, br), 8.60 (1H, s) 8.58 (1H, br), 8.51 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.88 (1H, d, J= 11.5 Hz), 7.73 (1H, m), 7.70 (1H, br), 7.37 (2H m), 7.18 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.00 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.74 (1H, dd, J= 11.0 Hz, 4.5 Hz), 5.69 (1H, d, J= 8 Hz), 5.22 (1H, m), 5.05 (2H, m), 5.00 (1H, m), 4.77 (1H, d, J= 10.5), 4.52 (1H, d, J= 11 Hz), 4.30 (1H, d, J= 9.5 Hz), 4.26 (1H, s), 4.15 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.98 (3H, br), 3.80 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.18 (1H, m), 2.52 (6H, m), 2.23 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.83 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.32 (1H, m), 1.17 (3H, br), 0.85 (3H, d, J= 7.5 Hz).
【００２７】
式ＩＩの出発化合物の最終化合物Ｉへの変換は、アルキル化、アシル化、およびホスホニル化を含む技術分野の技術を有する有機化学者に公知の様々な方法で実施し得る。これらの方法には一般的に、市販品として入手可能な薬剤または有機合成の当業者によって容易に作られる薬剤を用いる。本発明のアルキル化は一般的に、ヨウ化ナトリウムまたは触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムイオディドと共にまたは含めずに塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、式ＩＩの化合物をアルキルハライドまたはスルホネートで処理して実施する。適当な塩基は、有機化学の当業者によく知られており、トリエチルアミンおよびホスファジン塩基のような有機塩基、並びに炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、および炭酸セシウムのような無機塩基が含まれる。アシル化は一般的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、式ＩＩの化合物をアシル化剤で処理して行い、場合により上述の適当な塩基の使用が必要となる。適当なアシル化剤には、カルボン酸ハライドおよび無水物、アルキルクロロホルメート、並びにイソシアネート類が含まれる。ホスホニル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、式ＩＩの化合物をアルキルホスホン酸ジハライドまたはモノハライドで処理して実施する。これらの変換の実施例は特定の態様のセクションに示す。
【００２８】
様々な式Ｉの化合物はまた、合成中間体としても用いられ得、式Ｉの別の実施例で用いられる得る。該合成は特定の実施例を造るが、自然界で一般的であり、有機合成の当業者に受け入れられる。これらの変換の例はまた、特定の態様のセクションで示され、別の実験の詳細が提供される。
【化１８】
2005536492.tif 000020
式Ｉの化合物は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、およびエンテロコッカス・フェカーリスのような細菌およびマイコバクテリアに対する強い抗微生物活性を示す。該抗微生物活性には、いくつかの多剤耐性菌株を含むグラム陽性細菌に対する作用が含まれる。このように、本発明は感染症の治療方法を提供する。
【００２９】
式Ｉの化合物を細菌感染の治療用医薬組成物として用いる場合、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体（例えば、溶媒、希釈剤など）と組合せてもよく、錠剤、カプセル剤、分散型散剤、顆粒剤、または懸濁液（例えば、約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有）、シロップ（例えば、約１０〜５０％の糖を含有）、およびエリキシル剤（例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有）などのような形態で経口にて投与、または等張の溶液系中約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する無菌の注射用溶液もしくは懸濁液の形態で非経口にて投与してもよい。かかる医薬製剤には、担体と組み合わせて、例えば、約０.０５から約９０％までで、より一般的には重量で約５％と６０％の間で活性成分を含んでいてもよい。
【００３０】
用いられる活性成分の有効な投与量は、用いられる特定の化合物、投与の様式および処置される症状の重篤さによって変化し得る。しかしながら、本発明の化合物を動物の体重当たり約０.５〜約５００ ｍｇ／ｋｇの１日投与量で、好ましくは１日２〜４回に分けて、もしくは持続放出の形態で投与する場合、一般的に満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、１日全投与量は約１〜１００ ｍｇ、好ましくは約２〜８０ ｍｇである。体内の使用に適した製剤形には、固体または液体の医薬的に許容される担体と完全に混合した約０.５〜５００ ｍｇの活性化合物が含まれる。この投与計画は最適の治療反応が得られるように調節され得る。例えば、何回かに分けた用量で毎日投与したり、治療の状況の緊急性に応じて比例して減量したりし得る。
【００３１】
これらの活性化合物は経口、並びに静脈内、筋肉内、または皮下経路で投与され得る。活性成分の性質および目的の特定の投与形態に適用して、固体の担体には、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、ショ糖およびカオリンが含まれ、一方、液体の担体には、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、並びにコーン、ピーナッツ、およびゴマ油のような食用油が含まれる。医薬組成物の製造に慣例的に用いられる添加剤には、例えば香料、着色剤、保存剤、および抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ（ブチル化したヒドロキシトルエン）、およびＢＨＡ（ブチル化したヒドロキシアニソール））が都合よく含まれ得る。
【００３２】
これらの活性化合物はまた、非経口または腹腔内でも投与され得る。遊離塩基または医薬的に許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適切に混ぜた水中で、製造できる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中で、製造できる。通常の保存および使用の条件下、これらの製剤には微生物の発育を防ぐ保存剤が含まれる。
【００３３】
注射の用途に適した製剤形には、無菌の水溶液または分散剤が含まれる。すべての場合で、該剤形は無菌でなければならず、容易なシリンジ操作性があるようにある程度流動的でなければならない。それは製造および保存の条件下安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して防御しなければならない。担体は溶媒または分散系であり得、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油が含まれる。
【００３４】
特定の態様の説明
本発明を構成する化合物、その製造方法およびその生物活性は、以下の実施例の考慮から十分に明らかであるが、該実施例は説明のために示したまでで、発明の領域や範囲を制限するとして解釈するものではない。実施例で用いる略号および記号は当該技術分野で標準的であり、当業者の理解するところである。
【００３５】
Ｏ−アルキル化の一般的製法
ノカチアシンＩまたはＩＩ（１.０当量）の適量の溶媒（好ましい溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水）中の攪拌した溶液に、室温で１〜３当量の無機塩基（水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム）または有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ホスファゼン塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ポリスチレン上のＢＥＭＰ）を、ヨウ化ナトリウム（４当量まで）または触媒量（約０.５当量）のテトラｎ−ブチルアンモニウムイオディドと共にもしくは伴わずに加えた。
アルキルハライド、トリフレート、またはメシレート（１.５〜４.０当量）を加え、ノカチアシンがなくなるまで反応液を攪拌した。溶媒を真空下除去し、生じた残渣をメタノール／水でのプレパラティブＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）または溶離液としてアセトニトリル／水でのプレパラティブＣ１８（ＯＤＳ−Ａ， Ｓ−７５μｍ）カラムのＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィ）を用いて精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、凍結乾燥し、それのＴＦＡまたはＨＣｌ塩として目的生成物を得た。
【００３６】
カルバメート合成の一般的製法
ノカチアシンＩまたはＩＩ（１.０当量）の適量の溶媒（好ましい溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル）中の攪拌した溶液に、室温で３当量までの有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ホスファゼン塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ））を加えた。５〜１０分間攪拌後、反応混合物を氷水浴中冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルメート（４当量まで）を加え、さらに１０分間攪拌した。この溶液にアミン（１〜４当量）を加えた。反応液を反応が完了するまで攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物がＨＣｌ水を加えて不均一に変わったら、ＤＭＦまたはメタノールをさらに加えて、溶液状態に戻した。最終の澄明な溶液をアセトニトリル−水を用いてプレパラティブＣ１８（ＯＤＳ−Ａ， Ｓ−７５μｍ）のＭＰＬＣで精製した。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、凍結乾燥し、黄色の散剤を得た。
【００３７】
ホスホネート類合成の一般的製法
ノカチアシンＩまたはＩＩ（１.０当量）の適量の溶媒（好ましい溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル）中の攪拌した溶液／懸濁液に、０℃で３当量までの有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ホスファゼン塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ））を加えた。アルキルホスホン酸ジクロリド（１〜３当量）を加え、該混合物を反応が完了するまで０℃で攪拌した。該均一反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を水（３００ ｍＬ）中で懸濁させ、残っている固形物を濾過した。該水溶液をクロマトグラフィ（プレパラティブＣ１８，ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−７５μｍ，アセトニトリル／水）で精製した。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、凍結乾燥した。
【００３８】
エステル類製造の一般的製法
ノカチアシン（１.０当量）の適量の溶媒（好ましい溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン）中の攪拌した溶液／懸濁液に、０℃で３当量までの無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）または有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ホスファゼン塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ポリスチレン上のＢＥＭＰ）を加えた。酸クロリドまたは無水物（１〜３当量）を加え、該混合物を反応が完了するまで攪拌した。時々反応液を室温から還流するまで加温する必要があった。クルードな反応液を蒸発乾固させ、生じた淡黄色の残渣をさらにクロマトグラフィ（プレパラティブＣ１８，ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−７５μｍ，アセトニトリル／水またはメタノール／水）によるプレパラティブＨＰＬＣまたはＭＰＬＣで精製した。目的の生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、凍結乾燥した。
【００３９】
実施例１
（式Ｉ：Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（２８２ ｍｇ， ０.１９６ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）溶液を、室温で３分間ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）（０.１２０ ｍＬ， ０.３９２ ｍｍｏｌ）で処理した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.０４６ ｍＬ， ０.１９６ ｍｍｏｌ）を加え、該インドールヒドロキシ基が対応の炭酸ｔｅｒｔ−ブチルとして保護されるまで、反応混合物を１０分間攪拌した。ヨードメタン（０.０１２ ｍＬ， ０.１９６ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応をＨＰＬＣでモニターした。２時間後、メチルエーテル体への変換は約７０％であった。さらに当量のヨードメタン（０.０１２ ｍＬ， ０.１９６ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０.３ ｍＬ）を次いで加え、反応混合物を減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除いた。クルードの残渣を水／アセトニトリル／メタノールに溶かし、ＨＰＬＣのモニターでインドールヒドロキシ基が完全に脱保護するまで、室温にてトリフルオロ酢酸で処理した。生じた溶液を次いで溶離液としてアセトニトリル／水を用い、プレパラティブＣ−１８カラムのＭＰＬＣを用いて精製した。目的の生成物を含んだフラクションを合わせて、減圧濃縮し、アセトニトリルの大部分を除いた。残渣を凍結し、凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として生成物を得た（４０.５ ｍｇ， 収率１４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.8 (1H, s), 10.3 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.54 (1H s), 8.54 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.45 Hz), 7.68 (1H, s), 7.35 (2H, dd, J=8.3, 7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.35 Hz), 6.51 (1H, s), 6.03 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.75 (1H, s), 5.72 (2H, m), 5.21 (1H, m), 5.06 (2H, m), 4.79 (1H, d, J=10.5 Hz), 4.54 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.30 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.26 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.05 (1H, d, J=9.7 Hz), 3.91 (3H, s), 3.13 (1H, s), 2.87 (6H, br), 2.47 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.94 (1H, d, J=14.5 Hz), 1.60 (3H, br), 1.23 (1H, m), 1.16 (3H, br), 0.80 (3H, d, J=6.9 Hz). 
HRMS (ES) calcd. for C62H63S5N14O18 (MH+): 1451.305; found 1451.309.
【００４０】
実施例２
（式Ｉ：Ｒ１＝１−（２，３−エポキシ）プロピル，Ｒ２＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
水素化ナトリウム（０.４２ ｍｍｏｌ）を、ノカチアシンＩ（０.１４ ｍｍｏｌ）および活性化した４Åモレキュラ・シーブスの混合物のテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）混液に０℃にて１回で加えた。該混合物を１０分間攪拌し、次いでエピブロモヒドリン（０.２１ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１０時間攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５ ｍＬ）を加え、黄色の固形物が沈殿し、それをさらにプレパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含んだフラクションを合わせて、凍結し、凍結乾燥し、黄色の固形物として生成物を得た（６０ ｍｇ）。
MS (MH+) = 1493. 
【００４１】
実施例３
（式Ｉ：Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ，Ｒ２＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
実施例２の化合物（０.１４ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ ｍＬ）および水（３ ｍＬ）の混液に室温で、ｐＨが３.０になるまで希ＨＣｌ水（０.１Ｎ）を加えた。生じた澄明な溶液を次いで約１時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。生じた粗生成物をさらにプレパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含んだフラクションを合わせて、凍結し、凍結乾燥し、黄色の固形物として生成物を得た（２０ ｍｇ）。
MS (MH+) = 1511. 
【００４２】
実施例４
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｐ＋（Ｎ−ピロリジン）３，Ｒ２＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（２８７ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの攪拌した溶液に、室温でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ ｍｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、該反応混合物を溶離液として０.０１％ＨＣｌを含むアセトニトリル（１０〜３５％）−水を用いてＣ１８逆相シリカゲルカラムで精製した。生成物を含んだフラクションを合わせて、濃縮し、凍結乾燥し、白色の粉末として生成物を得た（ＨＣｌ塩として得た。０.２１ ｇ、６０％）。
1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 10.78 (1H, s), 9.77 (1H, s), 9. 12 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.66-8.58 (2H, m), 8.54 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.19 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.39-7.35 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.51 (1H, s), 6.38 (1H, br s), 6.03 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.80 (1H, s), 5.79-5.76 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.25-5.22 (1H, m), 5.09-5.02 (3H, m), 4.78 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11 Hz), 4.29 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.26-4.24 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.9 (3H, br s), 3.41-3.33 (10H, m), 3.12 (1H, s), 3.03-2.98 (6H, m), 2.83-2.90 (6H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.90-1.81 99H, m), 1.74-1.70 (6H, m), 1.60 93H, s), 1.15 (3H, br s), 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LRMS (ES) calcd. for C73H83N17O18PS5 (M+): 1676.4, found: 1676.5.
【００４３】
実施例５
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ，Ｒ２＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（１.０ ｇ， ０.７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０.７ ｇ， ２.１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、次いでメチルホスホン酸ジクロリド（０.０７ ｇ， ０.５４ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水（６ ｍＬ）でクエンチし、該混合物をクロマトグラフィ（プレパラティブＣ１８， ＯＤＳ−Ａ， Ｓ−７５μｍ， ５％−１５％−２０％−４０％アセトニトリル／水）で精製し、ナトリウム塩として生成物を得た（３９２ ｍｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ， 収率３３％）。
MS (MH+) 1515.3;
元素分析 C62H63N14O20PS5・Na・0.5NaHCO3・7H2Oで計算: C, 43.98; H, 4.58; N, 11.49; P, 1.81; S, 9.39; Na, 2.02. 
実測値: C, 44.06; H, 4.56; N, 11.42; P, 1.69; S, 9.06; Na, 2.09.
【００４４】
実施例６
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（０.２８８ ｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ ｍＬ）およびメタノール（４ ｍＬ）溶液を、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２.０Ｍのヘキサン溶液， ０.２１ ｍＬ， ０.４２ ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を窒素雰囲気下５分間攪拌し、続いてロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。クルードの残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラム（ＹＭＣ Ｇｅｌ， １２ ｎｍ， Ｓ−７５μｍ）にのせて、１０％アセトニトリル／水から段階的に濃度勾配して６０％アセトニトリル／水まで増加させて溶離して精製した。適当なフラクションをプールし、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。該水溶液を凍結させ、凍結乾燥し、黄色の凍結乾燥固形物として生成物を得た（０.０９８ ｇ， ０.０６８ ｍｍｏｌ， 収率３４％）。
MS (MH+) = 1451.
【００４５】
実施例７
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝（ＣＨ２）３ＳＯ３Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（０.５７５ ｇ， ０.４０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液を、水酸化ナトリウム（１.０Ｎ溶液， ０.８４ ｍＬ， ０.８４ ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約５分間攪拌した。その鮮やかな黄色の溶液を１，３−プロパンスルトン（０.０５４ ｇ， ０.４４ ｍｍｏｌ）で処理し、６〜８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残った残渣を水（約１０ ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１ ｍＬ）に取った。該溶液をＣ−１８逆相シリカゲルカラム（ＹＭＣ ＯＤＳ， １２ ｎｍ， Ｓ−７５μｍ）に載せて、水から段階的に濃度勾配して３０％アセトニトリル／水で溶離した。生成物のフラクションをプールし、ロータリーエバポレーターでアセトニトリルを留去した。該水溶液を凍結し、凍結乾燥した。生成物を黄色の凍結乾燥固形物（ナトリウム塩）として得た（０.２３４ ｇ， ０.１４８ ｍｍｏｌ， 収率３７％）。
MS (M-H) = 1557.41.
この化合物はまた、ＢＴＰＰを用いてＤＭＦ中の塩基としても製造された。
【００４６】
実施例８および９
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
および（式Ｉ：Ｒ１＝ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ポリスチレンレジン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）（０.２８ ｍｍｏｌ）を、室温でノカチアシンＩ（０.１４ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を１０分間攪拌し、次いで２−ブロモアセトアミド（０.２８ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１０時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を次いで減圧濃縮した。このようにして得られた該粗生成物をさらにプレパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含んだフラクションを合わせて、凍結し、凍結乾燥し、黄色の固形物として生成物（式Ｉ: Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）を得た（３０ ｍｇ）。
MS (MH+) = 1494.
ポリスチレンレジン上のＢＥＭＰ（０.５６ ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（０.５６ ｍｍｏｌ）を用いて上記と同じ条件で、黄色の固形物としてビス−生成物（式Ｉ：Ｒ１＝ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）を得た（８０ ｍｇ）。
MS (MH+) = 1551.
【００４７】
実施例１０
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４−カルボ−（２−テトラヒドロピラノキシ）ベンジル，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４ ｍｇ， ０.１７８ ｍｍｏｌ）は、冷却し（氷／水浴）攪拌した４−クロロメチル安息香酸（３.０３ ｇ， ０.０１７８ ｍｏｌ）およびジヒドロピラン（８.１２ ｍＬ， ０.０８９ ｍｏｌ）のジクロロメタン（８５ｍｌ）混合物に加えた。氷浴を除き、攪拌を周囲温度で１時間続けた。反応混合物を次いで減圧濃縮し、次いで残渣をジエチルエーテルおよび希炭酸水素ナトリウム水の間で分液処理した。該エーテル溶液を洗浄し（食塩水で２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物が残り（９００ｍｇ）、これを結晶化した。該固形物を溶離液としてクロロホルムを用い、シリカ（１０ ｇ）のクロマトグラフィで精製し、無色の結晶として２−テトラヒドロピラニル ４−クロロメチルベンゾエートを得た（２０８ｍｇ）。
MS (ESI) 254.
ポリスチレンレジン上のＢＥＭＰ（１８２ ｍｇ， ０.４２ ｍｍｏｌ）を、攪拌したノカチアシンＩ（２８７ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に加えた。攪拌を２２℃で１５分間続け、次いで２−テトラヒドロピラニル−４−クロロメチルベンゾエート（８０ ｍｇ， ０.３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いでトリエチルアミン（５６μＬ， ０.４２ ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６日間続けた。反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで希釈し、無色の固形物として生成物が沈殿した（１２２ ｍｇ，ＨＰＬＣによる純度９６％）。
MS: (ESI) 1655.
【００４８】
実施例１１
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４−（カルボヒドロキシ）ベンジル，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
塩酸（０.１Ｎ、３ ｍＬ）を、攪拌した実施例１０の化合物（９２ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を２２℃で２時間攪拌した。生じた固形物を集めて、乾燥し、黄色の固形物として生成物を得た（５０ ｍｇ，ＨＰＬＣによる純度＞９５％）。
MS (ESI): 1571.
【００４９】
実施例１２
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２，ナトリウム塩およびアンモニウム塩の形態，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（５.８５ｇ， ４.０７ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ ｍＬ）溶液を、室温にてｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）（３.８１ ｇ， １２.２１ ｍｍｏｌ）で処理し、約５分間攪拌した。該混合物を次いでＯ−クロロメチル−Ｏ’，Ｏ”−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（１.５８ ｇ， ６.１０ ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で５時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、粘性の油状残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。該クルードな固形物を濾過して集めた。該固形物を２０％アセトニトリル／水でのＣ−１８逆相カラムに載せて、最終的に４５％アセトニトリル／水に達する濃度勾配系で精製した。生成物のフラクションを溶液のまま２４時間置いておき、ｔｅｒｔ−ブチル基が消失し、モノ−ｔｅｒｔ−ブチル中間体が得られた。適当なフラクションを集めて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで凍結乾燥し、モノ−ｔｅｒｔ−ブチル中間体を得た（３.４ ｇ）。該中間体の一部（０.４０ ｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）を、１０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（４０ ｍＬ）で処理し、約５分間攪拌し、続いてロータリーエバポレーターで濃縮した。油状の残渣を水（４０ ｍＬ）、濃炭酸水素ナトリウム（ｐＨ ７.５〜８にするため）、およびアセトニトリル（不溶物質のほとんどを溶かすのに必要）に取った。生成物を最終的に２０％アセトニトリル／水に達する濃度勾配系を用いて、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィで精製した。適当なフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。精製した最終生成物を次いで、凍結乾燥でナトリウム塩の形態として単離できた。ビス−アンモニウム塩の形態として単離するために、先のカラムから生じた水溶液を再度、０.１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液に置き換えた移動相の水相部分を用いて、Ｃ−１８逆相クロマトグラフィカラムに通した。濃度勾配系は最終的に４０％アセトニトリル／緩衝液に達した。適当なフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた水性緩衝溶液を凍結乾燥で乾燥し、薄黄色の固形物として生成物を得た（０.０８３ ｇ， ０.０５３ ｍｍｏｌ， 収率１１％）。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz); δ 10.06 (s,1H), 9.12 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.6, 1H), 8.52 (d, J = 7.6, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.7, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.97, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.32 (t, J = 7.6, 1H), 7.19 (d, J =6.7, 1H), 7.12 (d, J =7.2, 1H), 6.38 (bs, 1H), 5.98 (d, J = 11.9, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.68 (d, J = 9.0, 1H), 5.28-5.20 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.04 (d, J = 13.3, 1H), 4.94 (d, J = 3.8, 1H), 4.80 (d, J = 10.5, 1H), 4.62 (d, J = 10.5, 1H), 4.35 (t, J = 9.5, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (d, J = 10.0, 1H), 4.01 (d, J = 9.0, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.80 (d, J = 15.2, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.40 (bs, 3H), 1.14 (d, J = 6.2, 3H), 0.54 (d, J = 6.2, 3H);
HRMS C62H63N14O22S5Pで計算 (MH+): 1547.266, 実測値: 1547.268.
【００５０】
実施例１３
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（５１３ ｍｇ， ０.３６ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）溶液を、室温にてＢＴＰＰ（０.２２ ｍＬ， ０.７２ ｍｍｏｌ）で３分間処理した。メタンスルホン酸クロロエチル（０.０４１ ｍｇ， ０.３６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水／アセトニトリルに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（０.７２ ｍＬ， ０.７２ ｍｍｏｌ）で処理し、溶離液としてアセトニトリル／水を用い、プレパラティブＣ−１８カラムでＭＰＬＣを用い精製した。目的の生成物を含んだフラクションを合わせて、減圧濃縮し、アセトニトリルのほとんどを除いた。残渣を凍結し、凍結乾燥し、ＨＣｌ塩として生成物を得た（２１０ ｍｇ， 収率４０％）。
HRMS (ES) C63H64ClN14O18S5で計算 (MH+): 1499.281, 実測値: 1499.283.
【００５１】
実施例１４
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝−（ＣＨ２）３Ｎ＋（ＣＨ３）３，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（２６２ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）溶液を、室温にて３分間ＢＴＰＰ（０.１１４ ｍＬ， ０.３６ ｍｍｏｌ）で処理した。（３−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウムブロミド（４７ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３ ｍＬ）を次いで加え、該溶液を減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除いた。残渣を溶離液としてアセトニトリル／水を用い、プレパラティブＣ−１８カラムのＭＰＬＣを用いて精製した。目的の生成物を含んだフラクションを合わせて、減圧濃縮し、アセトニトリルのほとんどを除いた。残渣を次いで凍結し、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として生成物を得た（１９３ ｍｇ， 収率６９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.8 (1H, s), 10.0 (1H, s), 9.25 (1H, s), 8.86 (1H, m), 8.66 (1H, s), 8.59 (2H , br), 8.55 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.13 (1H, br), 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.64 (1H, br), 7.55 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J=10.0, 5.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=5 Hz), 6.39 (2H, br), 6.01 (1H, d, J=10 Hz), 5.89 (1H, m), 5.76 (1H, s), 5.71 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.4 (1H, d, J= 5.0 Hz), 5.32 (2H, s), 5.30 (2H, s), 5.09 (1H, m), 5.05 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J=15.0, 10.0 Hz), 4.41 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J=10.0, 5.0 Hz), 3.9 (3H, s), 3.87 (1H, m), 3.43 (9H, br), 3.17 (6H, br), 2.97 (1H, br), 2.87 (1H, br), 2.02 (2H, s), 1.82 (4H, m), 1.58 (3H, br), 1.24 (3H, br), 1.12 (1H, m), 0.78 (3H, d, J=5.0 Hz);
HRMS (ES) C67H74N15O18S5+で計算 (M+): 1536.394, 実測値: 1536.389.
【００５２】
実施例１５
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（０.２８７４ ｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶かした。ホスファジン(Phosphazine)塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ−トリス−（テトラメチレン）（ＢＴＰＰ， ０.２ ｍＬ， ０.６ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（０.１４ ｇ， ０.７ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で１０分間攪拌した。ｎ−ブチルアミン（０.０３ ｍＬ， ０.３ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（３ ｍＬ）でクエンチした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて、固形物を溶かし、該混合物をクロマトグラフィ（プレパラティブＣ１８， ＯＤＳ−Ａ， Ｓ−７５μｍ， ２０％〜３０％ アセトニトリル／水／０.５ ｍＬ １Ｎ ＨＣｌ／Ｌ）で精製し、黄色の粉末として生成物を得た（０.０２３４ ｇ， 収率７％）。
1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.27 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.08, (m, 2H), 4.89, (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (m, 7H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (m, 7H), 2.54 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.14 (m, 4H), 0.78 (m, 6H);
LRMS (ESI+)  m/z = 1536.6.  (ESI-) m/z = 1534.58.
【００５３】
実施例１６
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−（４−メチルピペラジン−１−イル），Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
実施例１５の方法に従い、ｎ−ブチルアミンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（０.１２ ｇ， ０.６ ｍｍｏｌ）を用いて、生成物を黄色の粉末として単離した（０.１１４１ ｇ， 収率４１％）。
1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.82 (bs, 1H), 11.36 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71 (m, 2H). 5.10 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.87 (bs, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.59  3.30 (m, 15H), 3.10 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.77 (s, 3H);
HRMS (ES) C70H78S5N17O19で計算 (MH+): 1620.426.  実測値: 1620.428.
【００５４】
実施例１７
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（１.０ ｇ， ０.７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ ｍＬ）に溶かした。ホスファジン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ−トリス−（テトラメチレン）（ＢＴＰＰ， ０.６５ ｍＬ， ２.１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、メチルホスホン酸ジクロリド（０.０９ ｇ， ０.７ ｍｍｏｌ）を加え、次いで該混合物を０℃で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水（６ ｍＬ）を加え、続いて十分な水を加え、生じた固形物を溶かした。該混合物をクロマトグラフィ（プレパラティブＣ１８， ＯＤＳ−Ａ， Ｓ−７５μｍ， １５％アセトニトリル／水−３０％アセトニトリル／水）で精製し、黄色の粉末として生成物を得た（０.０８３ ｇ， 収率８％）。
1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.42 (bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.61 (bs, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J =  10.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.02 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.73 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.19 (s, 1H), 1.15 (m, 3H), 0.90 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 0.76 (m, 2H);
HRMS (ES) C62H64PS5N14O20で計算 (MH+):  1515.276, 実測値: 1515.272.
【００５５】
実施例１８
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
方法ａ：
エーテル中の過剰のジアゾメタンを、ノカチアシンＩ（１００ ｍｇ）のテトラヒドロフラン：クロロホルム：メタノール（１：１：１，１５ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を減圧濃縮し、残渣を溶離液としてクロロホルム:メタノール：水（９５：５：１）でシリカ（１０ ｇ）にてクロマトグラフィ精製し、モノメチル化したチアゾリルペプチド誘導体と共に生成物を得た（１３ ｍｇ、純度７３％）。
MS (MH+): 1465.
【００５６】
方法ｂ：
ノカチアシンＩ（２.００ ｇ， １.３９ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１.８１ ｇ， ５.５７ ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムイオディド（２６１ ｍｇ， ０.７１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で５分間攪拌した。この混合物にジメチル硫酸（１.３２ ｍＬ， １３.９ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。生じた淡黄色の濁った溶液を最小量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと共に混合して、該澄明な溶液を得、これをプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相シリカゲル，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ／０.１％ ＴＦＡ系）で精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た（１.９ ｇ）。
MS (MH+) 1465;
HRMS (ES) C63H65N14O18S5 (MH+)で計算: 1465.320, 実測値: 1465.319.
【００５７】
実施例１９
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（１.００ ｇ， ０.６９ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０.５０ ｇ， １.５２ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をブロモ酢酸メチル（０.１５ ｍＬ， １.５２ ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を２０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈し、不溶な物質を濾過し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル， ２〜１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、黄褐色の固形物として標題化合物を得た（４１６ ｍｇ）。
MS (MH+) = 1581, MS (M-H) = 1579.
この化合物はまた、ジイソプロピルエチルアミン（１０当量）および塩基として触媒量のＢＥＭＰのＤＭＦ溶液を用いて、ノカチアシンＩおよびブロモ酢酸メチル（８当量）から製造した。
【００５８】
実施例２０
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
実施例１９の生成物（０.１ｇ， ０.０６３ ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（２.０ ｍＬ）の懸濁液に、トリ−ｎ−ブチルスズオキシド（０.１４ ｍＬ， ０.０２５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を加熱還流し、５時間それを維持した。この時反応液の一部から、ＨＰＬＣにより出発物質が全部消費しており、１つの主要な生成物が示された。反応液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（０.２５ ｍＬ）を攪拌しながら加えた。攪拌から５分後、溶媒を減圧留去し、黄色の固形物を生成した。該固形物をアセトニトリル／水溶液（３：１、２ ｍＬ）に溶かし、シリンジフィルターで濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相シリカゲル， 移動相としてメタノール／水／０.１％ＴＦＡ）で精製し、黄色の固形物として標題化合物（１ ＴＦＡ塩）を得た（６ ｍｇ）。
MS (MH+) = 1554, MS (M-H) = 1552.
【００５９】
実施例２１
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（２.０ ｇ， １.４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）中懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（０.７２ ｍＬ， ４.１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃に冷却した。メチルホスホン酸ジクロリド（０.５４ ｇ， ４.１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を３０分間０℃で攪拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を水（３００ ｍＬ）中懸濁させ、残った固形物を濾去した。水性の濾液をクロマトグラフィ（プレパラティブＣ１８， ＯＤＳ−Ａ， Ｓ−７５μｍ， ２０％アセトニトリル／水）で精製した。生成物を含むフラクションを冷浴（８℃）で減圧濃縮し、白色の粉末として生成物を得た（０.４ ｇ， 収率２１％）。
元素分析 C63H66N14O22P2S5 .0.6Na.7.7H2Oで計算: C, 43.35; H, 4.67; N, 11.23; S, 9.18; Na, 0.79.  
実測値: C, 43.07;  H, 4.71; N, 11.00; S, 9.42; Na, 0.74; 
LRMS (ESI +): m/z = 1593.6; (ESI -) m/z = 1591.31. 
【００６０】
実施例２２
（式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
ノカチアシンＩ（５.００ ｇ， ３.４８ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ ｍＬ）溶液を、ＢＴＰＰ（２.２８ ｇ， ７.３０ ｍｍｏｌ）で処理し、約１０分間攪拌し、その間赤色がより深くなった。反応液をＯ−クロロメチル−Ｏ’，Ｏ”−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ホスフェート（１.８９ ｇ， ７.３０ ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、溶解を補助するために少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと共に約３０〜４０％ アセトニトリル／水に取り、Ｃ−１８ 逆相カラムに載せて、１０％アセトニトリル／水で溶離し、段階的な濃度勾配で３５％アセトニトリル／水まで増加させて溶離し、モノ−およびビス−付加体を分離させた。該フラクションを１６時間放置し、その間生成物は各ホスフェート部分上のｔｅｒｔ−ブチル基が消失し、ビス（モノ−ｔｅｒｔ−ブチル）中間体が生じた。適当なフラクションを凍結乾燥し、ビス（モノ−ｔｅｒｔ−ブチル）付加中間体を得て、これを次いでトリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液で処理した。ＨＰＬＣでｔｅｒｔ−ブチル中間体が残っていないことを確認した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して反応液を終了した。クルードな残渣を水で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、固形物を溶解させた。該溶液をＣ−１８ ＭＰＬＣにて、１０％アセトニトリル／水から２２.５％アセトニトリル／水まで増加させて溶離して、精製した。適当なフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該水溶液を凍結乾燥し、黄色の凍結乾燥固形物として生成物を得た（２２６ ｍｇ， ビス−ナトリウム塩）。
MS (MH+) = 1657.4, MS (M-H) = 1655.10.
【００６１】
実施例２３および２４
式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＯＭｅ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２
および式Ｉ：Ｒ１＝ＣＯＭｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２
ノカチアシンＩ（２.８８ ｇ， ２.０ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ ｍＬ）の攪拌した懸濁液に、無水酢酸（０.５ ｍＬ， ５.３ ｍｍｏｌ）、続いて炭酸水素ナトリウム（１.５１ ｇ， １８.０ ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１時間攪拌した。次いでクロロエチルクロロホルメート（１.１０ ｍＬ， １０.０ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、さらに１.５時間５０℃で攪拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、終夜熟成させた。溶媒を減圧留去し、水に溶解し、溶離液として０.０１％ ＨＣｌを含むアセトニトリル−水（１０〜３５％）を用いてＭＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、凍結乾燥し、黄色散剤として２つの生成物（ＨＣｌ塩として）を得た（１.５０ ｇおよび０.７５ ｇ）。
1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 11.30 (1H, s), 10.05 (1H, s), 9.23 (1H, s), 8.80-8.64 (3H, br m), 8.58 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.90-7.80 (1H, br m), 7.72-7.61 (2H, br m), 7.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.36 (2H, br s), 6.07 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.76 (2H, br s), 5.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.15 (1H, br s), 5.09-5.04 (2H, m), 4.92 (1H, br s), 4.63 (1H, br s), 4.38 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4.32 (1H, br s), 4.13 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.93-3.89 (3H, m), 3.85 (1H, d, J = 7 Hz), 3.57 (5H, br s), 3.09 (1H, s), 2.88-2.85 (5H, br m), 2.24 (1H, br s), 2.20-2.000 (6H, m), 1.92 (1H, d, J = 14,5 Hz), 1.55 (3H, s), 1.15 (3H, s), 0.78 (3H, d, J = 6.9 Hz).
HRMS (ES) C63H63N14O19S5(M+H)で計算: 1479.299, 実測値: 1479.299.
および
1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.93 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.78 (2H, br s), 8.67 (1H, br s), 8.64-8.54 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.13-8.08 (1H, m), 7.79-7.61 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.56 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.80 (1H, s), 5.76-5.69 (2H, m), 5.10-5.04 (3H, m), 4.88 (1H, br s), 4.60 (1H, br m), 4.39 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.31-4.29 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.90-85 (2H, m), 3.43 (4H, br m), 3.1 (1H, s), 2.92-2.80 (4H, m), 2.14-1.91 (7H, m), 1.55 (3H, s), 1.16 (3H, s), 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz).
HRMS (ES) C63H63N14O19S5 (M+H)で計算: 1479.299, 実測値: 1479.298.
【００６２】
実施例２５
（式Ｉ：Ｒ１＝−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２）
エチルスクシニルクロリド（０.１４ ｍｍｏｌ）を０℃で、ノカチアシンＩ（０.０３５ ｍｍｏｌ）のピリジン（０.５ ｍＬ）混合液に加えた。該混合物を約１０分間攪拌し、次いでクロロホルム（１ ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をさらに蒸発乾固し、生じた淡黄色の固形物を更にプレパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含んだフラクションを合わせて、凍結し、凍結乾燥し、黄色の固形物として生成物を得た（２０ ｍｇ）。
MS (MH+) = 1565.
【００６３】
実施例２６および２７
式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝２−（Ｎ−モルホリニル）エチル，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２
および式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２−（Ｎ−モルホリニル）エチル，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２
激しく攪拌したノカチアシンＩ（１４４ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）の水（５ ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（７０μＬ， ０.５ ｍｍｏｌ）、続いて１−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３７ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた澄明な反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いでメタノール／水（０.１％ ＴＦＡ含有）でのプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含んだフラクションを合わせて、濃縮し、凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として目的の生成物である二置換生成物（１７.４ ｍｇ）および一置換生成物（９０ ｍｇ）を得た。
式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝２−（Ｎ−モルホリニル）エチル，Ｚ＝ＮＨＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＨ２：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.10 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.63-8.57 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.31 (1H, br s), 8.21 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.80-7.75 (2H, m), 7.70-7.66 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.57 (1H, s), 6.38 (1H, br m), 6.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.87 (1H, d, J  10.7 Hz), 5.81 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.10 (1H, s), 5.08-5.04 (2H, m), 4.86 (1H, s), 4.85-4.80 (2H, m), 4.72 (1H, J = 9.5 Hz), 4.38 (2H, d, J = 9.8 Hz), 4.12 (2H, d, J = 9.8 Hz), 4.01-3.85 (7H, m), 3.54-3.25 (19H, m), 3.10 (1H, s), 2.87 (6H, br s), 2.14-2.09 )1H, m), 2.02 (3H, s),1.94 (1H, d, J = 14.0 Hz), 1.24 (2H, br s), 1.13 (3H, d, J = 4.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz). 
HRMS C73H83N16O20S5 (M+H) で計算: 1663.457; 実測値: 1663.462.
式Ｉ：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２−（Ｎ−モルホリニル）エチル：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.41 (1H, s), 10.05 (1H, s), 9.23 (1H,s), 8.66-8.56 (4H, m), 8.55 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.38 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.37 (1H, s), 6.02 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.76 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.24 (1H, br s), 5.10 (1H, s), 5.06 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.75 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.25 (1H, br s), 4.12 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.51-3.42 (13H, m), 3.41 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.10 (1H, s), 2.87 (6H, s), 2.54 (1H, s), 2.43 (1H, br s), 2.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.02 (3H, s), 1.93 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.58 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 5.0 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz).
HRMS C67H72N15O19S5 (M+H)で計算: 1550.373; 実測値: 1550.370.
【００６４】
同様の方法で、表１に記載の実施例２８〜８７の化合物は、一般合成法または上記に示した反応の通常の変法を用いて製造した。いずれの更なる変更も当業者のよく知りうるところである。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【００６５】
本願化合物の抗菌活性
その抗微生物特性を評価するのに、本発明の化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、国際標準化組織(National Committee for Clinical Laboratory Standards)(ＮＣＣＬＳ)によって推奨される基準に従い、通常のブロス微量希釈アッセイを用いて様々な細菌に対して得た。５０％ミュラー−ヒントン培地および５０％テッド ヘウィット(Todd Hewitt)培地で試験した肺炎連鎖球菌を除いて、一連のブロス希釈法はミュラー−ヒントン(Mueller-Hinton)培地を用いた。最終的に植え付けた微生物には約５×１０５ｃｆｕ/ウェルが含まれ、マイクロタイタープレート上で稼働させた。各ウェルの容量は１００μＬであり、プレートを周囲の大気環境下３５℃で１８時間インキュベートした。ＭＩＣは黙視による発育の阻止の最小薬物濃度として定義された。得られた結果のいくつかを以下の表２に示し、本発明の化合物が細菌感染治療に有用性を有することが示されている。
【表４】
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【表５】
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【００６６】
式Ｉの化合物の多くは、メスのＩＣＲマウスを用いた全身感染モデルのインビボでの抗菌活性として評価した。該動物は、終夜７％ムチンに懸濁した黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus A15090)の培地（６.５×１０６ＣＦＵ）で腹腔内感染（ＩＰ）していた。該化合物を４つの用量レベル（２５、６.２５、１.５６、および０.３９ ｍｇ／ｋｇ）で試験し、１０％のＤＭＳＯ、５％のＴｗｅｅｎ８０および８５％の水からなる試験フォーミュレーション中調製した。ＰＤ５０（マウスの死亡を５０％抑制する薬物の用量）実験を５日間行った。この間、マウスの死亡率は毎日確認され、死亡を記録した。各用量レベルでの累積死亡数は、各化合物のＰＤ５０値を計算するのに用いられた。生き残ったマウスはＣＯ２吸入で５日後に安楽死させた。ＰＤ５０の実際の計算は、スペアーマン−カーバー法(Spearman-Karber procedure)を用いたコンピュータープログラムで行った。該溶液を感染後１および４時間に皮下投与（ＳＣ）した。ＰＤ５０値として表されるインビボでの効力は、化合物のいくつか、すなわち実施例５、６、７、８、１２、１３、１７、１８、２１、２７、３７、４１、４７、５０、５３および６３の化合物を０.１６〜１０.００ ｍｇ／ｋｇの範囲で見出した。
【国際調査報告】
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