(57)【要約】次の一般式(I)：A-(B)b0-(C)c0-N(O)S(式中：Aは、非ステロイド系抗炎症性、または非ステロイド系抗炎症/鎮痛薬剤の基を含み、BおよびCは、二価の結合基である)を有する抗炎症性および／または抗炎症/鎮痛化合物またはそれらの塩を、関節炎の治療に用いる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式：
A-(B)b0-(C)c0-N(O)S           (I)
[式中：
sは1または2に等しい整数、好ましくは2であり；
c0は0または1に等しい整数であり；
b0は0または1に等しい整数であるが；但し、c0およびb0の少なくとも1つはゼロとは異なり；
A = R-T1-
(ここで、
R-は、2-オキソ-1H-インドールの構造を有する化合物を除く、非ステロイド系抗炎症前駆薬剤の基、または非ステロイド系抗炎症/鎮痛薬剤の基であり；
T1 = (CO)tまたは(X)t' (式中、X = -O-、-S-、-N(R1C)- (R1CはHまたはC1〜C5の直鎖または分岐状のアルキルである)であり、tおよびt'は、t' = 0のときt = 1であり；t' = 1のときt = 0であるという条件の下で、ゼロまたは1の整数である)である)
であり；
B = -TB-X2-TBI- 
(ここで、
TBおよびTBIは同一または異なって；
前駆薬剤中の反応性官能基が-OHまたは-NH(R1C)であるとき、TB= (CO)であり；前駆薬剤中の反応性官能基が-COOH であるとき、TB =上記のようなXであり；
TBI = (CO)txまたは(X)txx (式中、txおよびtxxは、txx = 0のときtx = 1であり、txx = 1のときtx = 0であるという条件の下で0または1の値を有し；Xは上記のとおりである)であり；
X2は、以下に定義されるような二価の結合基である)
であり；
Cは、二価の基-Tc-Y-
(ここで、
b0 = c0 = 1のとき：tx = 0の場合にTC = (CO)であり、txx = 0の場合にTC = X (ここで、Xは上記のとおりである)であり；
b0 = 0のとき：t = 0の場合にTC = (CO)であり、t' = 0の場合にTC = X (ここで、Xは上記のとおりである)であり；
c0 = 0のとき：tx = 0、TBI = X = -O-であり；
Yは：
Yp：
【化１】
2005522472.tif 000046
(式中：
nIXは0〜10、好ましくは1〜3の整数であり；
nIIXは1〜10、好ましくは1〜3の整数であり；
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は互いに同一または異なって、HまたはC1〜C4の直鎖もしくは分岐状のアルキルであり；好ましくは、RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり；
Y3は、5もしくは6の原子を有し、1もしくは2の窒素原子を含有する飽和、不飽和または芳香族の複素環式環である)
であるか、またはYは：
次の：
- -R'O- アルキレンオキシ基(式中、R'は直鎖もしくは可能であれば分岐状のC1〜C20であり、好ましくは2〜6の炭素原子を有するか、または5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、該シクロアルキレン環中、1以上の炭素原子はヘテロ原子で置換されることができ、該環がR'型(R'は上記のとおりである)の側鎖を有することができる）：
または次の基の1つ：
【化２】
2005522472.tif 000047
(式中、nf'は1〜6、好ましくは1〜4の整数である)；
【化３】
2005522472.tif 000048
(式中、R1f = H、またはCH3であり、nf'は1〜6；好ましくは1〜4の整数である)；
から選択されるY0であり得るか；または
Yは、YArであって次から選択される：
【化４】
2005522472.tif 000049
(式中、n3は0〜3の整数であり、n3'は1〜3の整数である)；
【化５】
2005522472.tif 000050
(式中、n3およびn3'は、上記の意味を有する)；
である)であり；
X2は、Bの対応する前駆体が-TB-X2-TBI- (ここで、TBおよびTBIの遊離の原子価は、それぞれ、OZで、Zで、または-N(ZI)(ZII) (ここで、Z = H、C1〜C10、好ましくはC1〜C5の直鎖または可能であれば分岐状のアルキルであり、ZI、ZIIは等しいかまたは異なって、t、 t'、txおよびtxx の値に関連して、TBおよび／またはTBI = CO またはX に依存して、上記のようなZ値を有する)で飽和されている)であるような二価の基であり；
Bの前駆体は次の：
- アミノ酸、
- ヒドロキシ酸、
- 芳香族および複素環式のモノ-およびポリアルコール、
- 少なくとも1つの遊離酸官能基を含む化合物
から選択される]
を有する化合物またはそれらの塩の、関節炎療法の予防および治療用の疾患修飾薬の製造のための使用。
【請求項２】
Bの前駆体が次の：
- 次から選択されるアミノ酸：L-カルノシン(式CI)、アンセリン(CII)、セレノシステイン(CIII)、セレノメチオニン(CIV)、ペニシラミン(CV)、N-アセチルペニシラミン(CVI)、システイン(CVII)、N-アセチルシステイン(CVIII)、グルタチオン(CIX)またはそれらのエステル、好ましくはエチルまたはイソプロピルエステル：
【化６】
2005522472.tif 000051
- 次から選択されるヒドロキシ酸：没食子酸(式DI)、フェルラ酸(DII)、ゲンチシン酸(DIII)、クエン酸(DIV)、カフェイン酸(DV)、ジヒドロカフェイン酸(DVI)、p-クマル酸(DVII)、バニリン酸(DVIII)：
【化７】
2005522472.tif 000052
- 次から選択される芳香族および複素環式のモノ-ならびにポリアルコール：ノルジヒドログアイアレチン酸(EI)、ケルセチン(EII)、カテキン(EIII)、ケンフェロール(EIV)、スルフレチン(EV)、ヒドロキノン(EVIII)、ゴシポール(EIX)、還元酸(EX)、メトキシヒドロキノン(EXI)、ヒドロキシヒドロキノン(EXII)、没食子酸プロピル(EXIII)、3,5-ジ-ter-ブチル-4-ヒドロキシベンジル-チオグリコレート(EXXIV)、アロプリノール(EXXXI)；サッカロース(EC)、アスコルビン酸(ECI)およびイソアスコルビン酸(ECII)、p-クマルアルコール(ECIII)、4-ヒドロキシ-フェニルエチルアルコール(ECIV)、コニフェリルアルコール(ECV)：
【化８】
2005522472.tif 000053
【化９】
2005522472.tif 000054
- 次から選択される、少なくとも１つの遊離酸官能基を含む化合物：3,3'-チオジプロピオン酸(NI)、フマル酸(NII)、ジヒドロキシマレイン酸(NIII)、エデト酸(NV)：
【化１０】
2005522472.tif 000055
から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式(I)の化合物において、b0 = c0 = 1であるときに、薬剤の基とX2との間、およびX2とYとの間の結合が、互いに独立して、エステル、チオエステルまたはアミド型のものであり；
b0 = 0およびc0 = 1であるときに、薬剤の基とYとの間の結合がエステル、チオエステルまたはアミド型のものである、請求項1〜2に記載の使用。
【請求項４】
R基が次の群：
I)群
【化１１】
2005522472.tif 000056
[式中：
R1はHまたは-OCOR3 (式中、R3はメチル、エチルまたはC3〜C5の直鎖もしくは分岐状のアルキル、または部分的もしくは完全に水素化された、5もしくは6原子を有する1つの環のみを有する複素環式の残基、またはO、NおよびSから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む芳香族の残基である)であり；
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4の直鎖もしくは分岐状のアルキル、C1〜C4の直鎖もしくは分岐状のアルコキシ；C1〜C4の直鎖または分岐状のペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(C1〜4)アルキルアミノであるが；
但し、式 Ia)において、R1およびR2は同時にHであることができず；好ましくはR1 = HのときにR2 = OHであり；
好ましくは、式 Ia)の化合物において、T1 = -CO-であり、そして：
- R1 = アセトキシ、好ましくは-CO-に関してオルトの位置にあり、R2が水素である；この場合に、式Ia)はアセチルサリチル酸残基を表す；
- R1 = H  R2 = OH、好ましくは-CO-に関してオルトの位置にあり、この場合に、式 Ia)はサリチル酸残基を表す；
式 Ib)中、nIは0または1の整数であり；
好ましくは、式 Ib)の化合物中、R3 = CH3、nI = 0、T1 = -CO-であり；この場合に、Ib)はアセチルサリチルサリチル酸残基である]；
II)群
【化１２】
2005522472.tif 000057
[式中：
RII5は、H、C1〜C3の直鎖または可能であれば分岐状のアルキルであり；
RII6はRII5と同じ意味を有するか、またはRII5がHであるときにそれはベンジルであり；
RII1、RII2およびRII3は独立して、水素、C1〜C6の直鎖もしくは分岐状のアルキル、またはC1〜C6の直鎖もしくは分岐状のアルコキシ、またはCl、F、Brであり；
RII4は、RII1または臭素であり；
RII1、RII4が水素であり、RII2およびRII3がNHに関してオルトの位置にある塩素であり；RII5およびRII6がHであり、T1 = -CO-である化合物が好ましく、遊離の原子価がOHで飽和されている場合に、前駆化合物はジクロフェナクとして知られ；
IIb)は、2-[(2-メチル-3-(トリフルオロ メチル)フェニル]アミノ]-3-ピリジンカルボキシル] 酸の残基であり、T1 =-CO-、遊離の原子価がOHで飽和されているときに、化合物はフルニキシンとして知られる]；
III)群、ここでRは：
【化１３】
2005522472.tif 000058
[式中：
R2aおよびR3aは、H、C1〜C12の直鎖もしくは分岐状で、置換もしくは非置換のアルキルまたはアリルであるが、但し、2つのうちの1つがアリルであるときに他方はHであり；好ましくはR2aおよびR3aは、等しいかまたは異なって、H、C1〜C4アルキルであり；
R1aは：
【化１４】
2005522472.tif 000059
から選択され、
IIID) R1aは、次の式：
【化１５】
2005522472.tif 000060
【化１６】
2005522472.tif 000061
に相当し；
ここで、意味は次のとおりである：
- R1aが式 (IV)で定義されるとおりであるとき、ケトプロフェン残基：
RIII1は、H、SRIII3 (ここで、RIII3はC1〜C4の直鎖または分岐状のアルキルである)であり；
RIII2は、H、ヒドロキシであり；
RIII1およびRIII2がHであり、R3aがHであり、そしてR2aがメチルであり、T1 = -CO-である化合物が好ましく；
- R1aが式 (XXI)に定義されるとおりであるとき、カルプロフェン残基：
Rxxioは、H、C1〜C6の直鎖または分岐状のアルキル、C1〜C6アルキルに結合しているC1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6カルボキシアルキル、任意にハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルカノイル、ベンジルまたはハロベンジル、ベンゾイルまたはハロベンゾイルであり；
Rxxiは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、OH基を含むかまたは含まないC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アセチル、ベンジルオキシ、SRxxi2 (ここで、Rxxi2はC1〜C6アルキルである)；C1〜C3ペルフルオロアルキル；OH基を含むかまたは含まないC1〜C6カルボキシアルキル、NO2、アミノ；スルファモイル、C1〜C6アルキルを有するジ-アルキル スルファモイル、またはC1〜C3アルキルを有するジフルオロアルキルスルホニルであり；
Rxxi1は、ハロゲン、CN、1以上のOH 基を含むC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アセチル、アセトアミド、ベンジルオキシ、SRIII3 (RIII3は上記のとおりである)、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C6カルボキシアルキル、NO2、アミノ、C1〜C6モノ-もしくはジ-アルキル-アミノ；スルファモイル、C1〜C6ジ-アルキル-スルファモイル、または上記のようにジ-フルオロアルキルスルファモイルであるか；あるいはRxxiは、Rxxi1と共にC1〜C6アルキレン-ジオキシであり；
RxxioがHであり、結合基が2位にあり、RxxiがHであり、Rxxi1が塩素であって窒素に関してパラ位にある化合物が好ましく；
R3aはHであり、R2aはメチルであり、T1 = -CO-であり；
- R1aが式(XXXV)に定義されるとおりであるとき、チアプロフェン酸残基：
Arは、フェニル、ハロゲン、アルカノイルおよびC1〜C6アルコキシで任意にモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいヒドロキシフェニル、C1〜C6、好ましくはC1〜C3のトリアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、OHを含むかもしくは含まないフリル、ピリジルであり；
(XXXV)の好ましい化合物は、Arがフェニルであり、R3aがHであり、R2aがメチルであり、T1 = -CO-であるものであり；
- R1aが式 (II)に定義されるとおりであるとき、スプロフェン残基、R3aはHであり、R2aはメチルであり、T1 = -CO-であり；
- R1aが式(VI)に定義されるとおりであるとき、Rは、T1 = -CO-、R2a = HかつR3a = CH3である場合にインドプロフェンの残基であり、；R2aがHに等しく、R3a = C2H5；T1 = -CO-である場合にインドブフェンの残基であり；
- R1aが式(VIII)に定義されるとおりであるとき、R2a = R3a = H、かつT1 = -CO-である場合にRはエトドラク残基であり；
- R1aが式(VII)に定義されるとおりであるとき、R3a = H、R2a = CH3かつT1 = -CO-である場合にRはフェノプロフェン残基であり；
- R1aが式(III)に定義されるとおりであるとき、R2a = R3a = HかつT1 = -CO-である場合にRはフェンブフェン残基であり；
- R1aが式(IX)に定義されるとおりであるとき、R3a = H、R2a = CH3、T1 = -CO-である場合にRはフルルビプロフェン残基であり；
- R1aが式(X)に定義されるとおりであるとき、R2a = R3a = H、T1 = -CO-である場合にRはトルメチン残基であり；
IIID)群において、R1aは次の式に相当する：
- IIIa)、R2a = HかつR3a = CH3であるときに、プラノプロフェン残基が得られる：α-メチル-5H-[1]ベンゾピラン-[2,3-b]ピリジン-7-酢酸；好ましい化合物において、R2a = H、R3a = CH3、T1 = -CO-であり、かつ前駆体において遊離の原子価はOHで飽和されている；
- (XXX)、R2a = HかつR3a = CH3であるときに、ベルモプロフェン残基が得られる：ジベンズ[b,f]オキセピン-2-酢酸；好ましい化合物において、R2a = H、R3a = CH3、T1 = -CO-である；
- (XXXI)、R2a = HかつR3a = CH3であるときに、Rは化合物CS-670：2-[4-(2-オキソ-1-シクロヘキシリデン メチル) フェニル]プロピオン酸の基である；好ましい化合物は、R2a = H、R3a = CH3、T1 = -CO-を有する；
- (XXXII)、R2a = R3a = Hであるときに、ペメドラク残基が得られる；R2a = R3a = H、T1 = -CO-であるとき；
- (XXXIII)、R2a = R3a = Hであるときに、ピラゾラク残基が得られる：4-(4-クロロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-ピラゾール 酸誘導体；
好ましい化合物はR2a = R3a = H、T1= -CO-を有する；
- (XXXVI)、R2a = H、R3a = CH3であるときに、ザルトプロフェン残基が得られる；残基がヒドロキシルまたはアミンの基で、またはカルボキシ官能基で飽和されているとき、化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られる；好ましい化合物において、R2a = H、R3a = CH3、T1 = -CO-である；
- (XXXVII)、R2a = R3a = Hであるときに、モフェゾラク残基が得られる：残基がCH2-COOHであるとき、3,4-ジ(p-メトキシフェニル)イソキサゾル-5-酢酸；好ましい化合物において、R2a = R3a = H、T1 = -CO-である；
- (XII)、R2a = R3a = Hであるときに、ブロムフェナク残基が得られる：2-アミノ-3-(4-ブロモベンゾリル)ベンゼン酢酸；好ましい化合物は、T1 = -CO-、R2a = R3a = Hを有する；
- (XXXX)、R2a = R3a = Hであるときに、スリンダク残基が得られる：(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチル スルフィニル)-フェニル]メチレン]-1H-インデン-3-酢酸；好ましい化合物は、T1 = -CO-、R2a = R3a = Hを有する]；
IV)群において、Rは：
【化１７】
2005522472.tif 000062
ここで：
RIVdおよびRIVd1は、少なくとも一方がHであり、他方がC1〜C6、好ましくはC1〜C2の直鎖もしくは分岐状のアルキル、またはC1〜C6、好ましくはC1のアルキルをもつジ-フルオロアルキルであるか、あるいはRIVdおよびRIVd1が一緒にメチレン基を形成し；
RIVが次の意味を有し；
【化１８】
2005522472.tif 000063
ここで、IV)群の化合物は次の意味を有する：
- 式(IIB)において：
RiV-iiは、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7アルコキシメチル、C1〜C3トリフルオロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C7アルキルをもつジフルオロアルコキシ、C1〜C7アルコキシメチルオキシ、C1〜C7アルキルをもつアルキルチオメチルオキシ、C1〜C7アルキルをもつアルキル メチルチオ、シアノ、ジフルオロメチルチオ、C1〜C8アルキルで置換されているフェニル-またはフェニルアルキルであり；好ましくは、RiV-iiがCH3O-であり、RIVdがHであり、かつRIVd1がCH3であり、そしてナプロキセン残基として知られる；T1 = -CO-；
- ロキソプロフェン残基が示されている式(XB)において、RIVdがHであり、RIVd1がCH3であり、T1 = -CO-である化合物が好ましく；
- 式(IIIB)において：
RiV-iiiは、C2〜C5の分岐状または分岐状していないアルキル、C2およびC3アルキルオキシ、アリルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、C1〜C2アルキルにより1位で任意に置換されていてもよいC5〜C7のシクロアルキルであり；
RiV-iiiが
【化１９】
2005522472.tif 000064
であり、RIVd = H、RIVd1がCH3である化合物が好ましく、イブプロフェン残基として知られる化合物、T1 = -CO-；
V)群
【化２０】
2005522472.tif 000065
VE)群
【化２１】
2005522472.tif 000066
V)群において、化合物は次の意味を有する：
- Rが式(IIC)であるとき、
RViiは、H、またはC1〜C4の直鎖もしくは分岐状のアルキルであり；
RVii-1はRVii、またはC1〜C4の直鎖もしくは分岐状のアルコキシ；Cl、F、Brであり；RVii-1の位置はオルトまたはメタまたはパラであり；
RViiおよびRVii-1がHであり、かつT1 = -CO-であるケトロラク残基が好ましい；
- Rが、式(VIIC)であるとき、
テノキシカム残基を表し、T1 = -O-；
- Rが式(IXC)であるとき、
ここでT1 = -O-であり、ピロキシカム残基を表し；
- Rが式(IIIC)であるとき、
ここでT1 = -CO-であり、ナブメトン残基を表し；
- Rが式(IVC)であるとき、
ここでT1 = -CO-であり、インドメタシン残基を表し；
- Rが式(XC)であるとき、残基Xはメロキシカムとして知られ；好ましい化合物はT1 = -CO-であるものであり；
- Rが式(XI)であるとき、残基は、末端が-CH(CH3)OCOC2H5である場合にアンピロキシカムとして知られ；好ましい化合物はT1 = -CO-を有し；
- Rが式(XIII)であり、かつ原子価がHで飽和されているとき、残基はロルノキシカムに由来し；好ましい化合物はT1 = -O-を有し；
- Rが式(XXXXV)であり、T1 = -O-、かつ原子価がHで飽和されているとき、パラセタモールとして知られる化合物が得られる；
から選択される、請求項1〜3に記載の使用。
【請求項５】
式(I)の化合物において、Cの式(IIIP)のY3が、次の二価の基：
【化２２】
2005522472.tif 000067
から選択される、請求項1〜4に記載の使用。
【請求項６】
Y3が、次の：窒素原子に関してオルトの位置に2つの遊離の原子価をもつ(Y12)；2つのヘテロ原子に結合している2つの原子価をもつ(Y16)、(ピラゾール)3,5-ジ置換されているY1；Y16が特に好ましい、
から選択される、請求項5に記載の使用。
【請求項７】
次の化合物：
2-アセチルオキシ安息香酸 3-ニトロオキシメチル フェニル エステル(IC)；
2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 4-ニトロオキシ ブチルエステル(IIC)；
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 4-ニトロオキシ ブチル エステル(IIIC)；
式：
【化２３】
2005522472.tif 000068
をもつ、(S)-N-アセチル-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン-アセチル] システイン 4-ニトロオキシブチルエステル；
4-ニトロオキシ酪酸 4-アセチルアミノフェニルエステル(VC)；
式：
【化２４】
2005522472.tif 000069
をもつ、トランス-3-[4-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ) ブチル エステル；
式：
【化２５】
2005522472.tif 000070
をもつ、2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 3-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル；
式：
【化２６】
2005522472.tif 000071
をもつ、(S)-N-アセチル-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-アセチル] システイン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【化２７】
2005522472.tif 000072
をもつ、2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 6-(ニトロオキシ メチル)-2-メチルピリジル エステル；
式：
【化２８】
2005522472.tif 000073
をもつ、(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【化２９】
2005522472.tif 000074
をもつ、(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 3-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル；
式：
【化３０】
2005522472.tif 000075
をもつ、(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジル エステル；
式：
【化３１】
2005522472.tif 000076
をもつ、トランス-3-[4-[6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル オキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【化３２】
2005522472.tif 000077
をもつ、(S,S)-N-アセチル-S-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル) システイン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【化３３】
2005522472.tif 000078
をもつ、2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ メチル)フェニルメチル エステル；
式：
【化３４】
2005522472.tif 000079
をもつ、2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジル 塩酸塩 エステル；
式：
【化３５】
2005522472.tif 000080
をもつ、(S)-3-ベンゾイル-α-メチル-ベンゼン酢酸 4-(ニトロ オキシブチル) エステル；
式：
【化３６】
2005522472.tif 000081
をもつ、(S)-3-ベンゾイル-α-メチル-ベンゼン酢酸 3-(ニトロ オキシプロピル) エステル；
式：
【化３７】
2005522472.tif 000082
をもつ、(S)-3-ベンゾイル-α-メチル-ベンゼン酢酸 4-(ニトロ オキシ-メチル) フェニルメチル エステル；
式：
【化３８】
2005522472.tif 000083
をもつ、5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【化３９】
2005522472.tif 000084
をもつ、2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 5-(ニトロ オキシ)エチルオキシエチル エステル；
1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-酢酸 3-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル(XXIC)
を用いる、請求項1〜6に記載の使用。
【請求項８】
式(I)の化合物を、医薬製剤で経口、非経口および局所投与により投与する、請求項1〜7に記載の使用。
【請求項９】
関節炎再発の予防のための、請求項1〜8に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節炎の治療のための薬剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節炎の薬理学的症状は、軟骨基質の劣化による進行性の関節損傷を特徴とする。関節の疾患とは、通常、関節に影響を及ぼす疾患を意味する。具体的には、リウマチ性関節炎、変形性関節症などを挙げることができる。
【０００３】
関節炎は、最も一般的な医療上の問題の一つを表し、作業不能の主要な原因の一つである。例えば米国内では、2億人が関節炎を患っている。疾患を発症させ得る因子は、多様である。これらの関節の傷害のうち、肥満、または例えばリウマチ性関節炎、ヘモクロマトーシス、通風もしくはページェット病のような軟骨の構造もしくは機能性を変える疾患が挙げられる。その他の因子としては、加齢および性別である。一般に、疾患の発生率は女性に多い。
【０００４】
関節炎の経過の病態生理は進行性であり、総体的症状は漸進的であり、初期は痛みの発症で開始する。疾患の進展は、関節、腱への損傷を決定し、脚／腕の機能性に障害を生じさせ得る。
【０００５】
現在、関節炎の治療に用いられている薬剤は、異なる作用の形態を有する2つの群に分けられる。NSAIDのような第一の群の薬剤は、症状の軽減を提供するが、疾患の進行には影響がない。第二の群に属する薬剤は、前者とは異なる化学構造を有し、疾患の経過に有効である。例えば、これらは不可逆的な関節の損傷を予防する。上記の後者の薬剤は、疾患修飾薬剤(disease-modifying agents)とよばれる。現在の疾患修飾薬剤の治療における使用は、それらの毒性のために制限されている(Martindale、第31版、1996 11〜13頁)。
【０００６】
現在、一般に必要とされる長期の治療に使用できるように副作用が少なく、軟骨基質への変性の効果を減少して疾患の進行を妨げる特定の療法は存在しない。
【０００７】
現存する療法は、例えばパラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬剤(NSAID)のような鎮痛剤を投与する痛みの治療、および例えばコルチコステロイドもしくはヒアルロン酸のような薬剤の関節内への投与、または例えばペルジアセリン(perdiacerine)、スルファサラジンおよびペニシラミンのような非経口による関節の機能性の維持の両方に向けられている。
【０００８】
痛みのある総体的症状を治療するのに用いられる上記の薬剤のうち、パラセタモールは肝臓障害の原因となることが知られており、他の薬剤を用いるときに、その肩代わりは禁忌である。NSAIDは、より重篤な胃の障害の原因となり、最近の研究は、それらが関節の疾患を加速し得ることを示している、Rashad S.、Lancet 1989、519〜522。スルファサラジンは、吐き気、頭痛および皮疹の原因となり得る。ペニシラミンは認容性が低く、例えば食欲不振、吐き気の副作用を与える。
【０００９】
例えばテニダップ(Tenidap)のような、2-オキソ-1H-インドールの構造を有する、特定の非ステロイド系抗炎症薬剤を用いることも知られている。この薬剤は、他のNSAIDとは異なって、炎症および軟骨基質の劣化の原因であり内因性の因子であるサイトカインの形成において影響しあって関節炎に有効である。しかしながら、テニダップは、肝臓、そして腎臓のレベルにおいても障害の原因となる。Martindale 第XXXI版、99〜100頁参照。
【００１０】
最近、いくつかの研究が、関節炎の疫学病理学を説明するのに向けられている。これらの研究は、例えばサイトカイン、ケモカインなどのいくつかの炎症性因子が、軟骨基質の劣化を決定する分解および劣化の発生のカスケードの活性化に関与していることを示している。
【００１１】
従来技術において、成長因子の群であるTGF-βタンパク質(TGF = トランスフォーミング増殖因子)、特にTGF-β1が、関節軟骨修復において重要な役割を演じ、軟骨細胞形成および骨組織の再生プロセス(破骨細胞形成)を促進することが知られている(N. Felisaz ら、Osteoarthritis and Cartilage (1999) 7 255 267)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
TGF-βタンパク質の発現を誘導することができ、したがって従来技術の薬剤の副作用を示すことなく関節炎の治療に用いることができる、入手可能な化合物を得る必要性が感じられていた。
【００１３】
本出願人は、驚くべきことに、そして予期せぬことに、上記の技術的問題を解決することができる化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の目的は、一般式：
A-(B)b0-(C)c0-N(O)S           (I)
[式中：
sは1または2に等しい整数、好ましくは2であり；
c0は0または1の整数であり；
b0は0または1の整数であるが；但し、c0およびb0の少なくとも1つはゼロとは異なり；
【００１５】
A = R-T1-
(ここで、
R-は、2-オキソ-1H-インドールの構造を有する化合物を除く、非ステロイド系抗炎症前駆薬剤の基、または非ステロイド系抗炎症/鎮痛薬剤の基であり；
T1 = (CO)tまたは(X)t' (式中、X = -O-、-S-、-N(R1C)- (R1CはHまたはC1〜C5の直鎖または分岐状のアルキルである)であり、tおよびt'は、t' = 0のときt = 1であり；t' = 1のときt = 0であるという条件の下で、ゼロまたは1に等しい整数である)である)
であり；
【００１６】
B = -TB-X2-TBI- 
(ここで、
TBおよびTBIは同一または異なって；
前駆薬剤中の反応性官能基が-OHまたは-NH(R1C)であるとき、TB= (CO)であり；前駆薬剤中の反応性官能基が-COOH であるとき、TB =上記のようなXであり；
TBI = (CO)txまたは(X)txx (式中、txおよびtxxは、txx = 0のときtx = 1であり、txx = 1のときtx = 0であるという条件の下で0または1の値を有し；Xは上記のとおりである)であり；
X2は、以下に定義されるような二価の結合基である)
であり；
【００１７】
Cは、二価の基-Tc-Y-
(ここで、
b0 = c0 = 1のとき：tx = 0の場合にTC = (CO)であり、txx = 0の場合にTC = X (ここで、Xは上記のとおりである)であり；
b0 = 0のとき：t = 0の場合にTC = (CO)であり、t' = 0の場合にTC = X (ここで、Xは上記のとおりである)であり；
c0 = 0のとき：tx = 0、TBI = X = -O-であり；
Yは：
Yp：
【００１８】
【化１】
2005522472.tif 000002
【００１９】
(式中：
nIXは0〜10、好ましくは1〜3の整数であり；
nIIXは1〜10、好ましくは1〜3の整数であり；
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は互いに同一または異なって、HまたはC1〜C4の直鎖もしくは分岐状のアルキルであり；好ましくは、RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり；
Y3は、5もしくは6の原子を有し、1もしくは2の窒素原子を含有する飽和、不飽和または芳香族の複素環式環である)
【００２０】
であるか、またはYは：
次の：
- -R'O- アルキレンオキシ基(式中、R'は直鎖もしくは可能であれば分岐状のC1〜C20であり、好ましくは2〜6の炭素原子を有するか、または5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、該シクロアルキレン環中、1以上の炭素原子はヘテロ原子で置換されることができ、該環がR'型 (R'は上記のとおりである)の側鎖を有することができる）：
または次の基の1つ：
【００２１】
【化２】
2005522472.tif 000003
【００２２】
(式中、nf'は1〜6、好ましくは1〜4の整数である)；
【００２３】
【化３】
2005522472.tif 000004
【００２４】
(式中、R1f = H、またはCH3であり、nf'は1〜6；好ましくは1〜4の整数である)；
から選択されるY0であり得るか；または
Yは、YArであって次から選択される：
【００２５】
【化４】
2005522472.tif 000005
【００２６】
(式中、n3は0〜3の整数であり、n3'は1〜3の整数である)；
【００２７】
【化５】
2005522472.tif 000006
【００２８】
(式中、n3およびn3'は、上記の意味を有する)；
である)であり；
X2は、Bの対応する前駆体が-TB-X2-TBI- (ここで、TBおよびTBIの遊離の原子価は、それぞれ、OZで、Zで、または-N(ZI)(ZII) (ここで、Z = H、C1〜C10、好ましくはC1〜C5の直鎖または可能であれば分岐状のアルキルであり、ZI、ZIIは等しいかまたは異なって、t、 t'、txおよびtxx の値に関連して、TBおよび／またはTBI = CO またはX に依存して、上記のようなZ値を有する)で飽和されている)であるような二価の基であり；
【００２９】
Bの前駆体は次から選択される：
- 好ましくは次から選択されるアミノ酸：L-カルノシン(式CI)、アンセリン(CII)、セレノシステイン(CIII)、セレノメチオニン(CIV)、ペニシラミン(CV)、N-アセチルペニシラミン(CVI)、システイン(CVII)、N-アセチルシステイン(CVIII)、グルタチオン(CIX)またはそれらのエステル、好ましくはエチルまたはイソプロピルエステル：
【００３０】
【化６】
2005522472.tif 000007
【００３１】
- 好ましくは次から選択されるヒドロキシ酸：没食子酸(式DI)、フェルラ酸(DII)、ゲンチシン酸(DIII)、クエン酸(DIV)、カフェイン酸(DV)、ジヒドロカフェイン酸(DVI)、p-クマル酸(DVII)、バニリン酸(DVIII)：
【００３２】
【化７】
2005522472.tif 000008
【００３３】
- 好ましくは次から選択される芳香族および複素環式のモノ-ならびにポリアルコール：ノルジヒドログアイアレチン酸(EI)、ケルセチン(EII)、カテキン(EIII)、ケンフェロール(EIV)、スルフレチン(sulphurethyne；EV)、ヒドロキノン(EVIII)、ゴシポール(EIX)、還元酸(EX)、メトキシヒドロキノン(EXI)、ヒドロキシヒドロキノン(EXII)、没食子酸プロピル(EXIII)、3,5-ジ-ter-ブチル-4-ヒドロキシベンジル-チオグリコレート(EXXIV)、アロプリノール(EXXXI)；サッカロース(EC)、アスコルビン酸(ECI)およびイソアスコルビン酸(ECII)、p-クマルアルコール(ECIII)、4-ヒドロキシ-フェニルエチルアルコール(ECIV)、コニフェリルアルコール(ECV)：
【００３４】
【化８】
2005522472.tif 000009
【００３５】
【化９】
2005522472.tif 000010
【００３６】
- 好ましくは次から選択される、少なくとも１つの遊離酸官能基を含む化合物：3,3'-チオジプロピオン酸(NI)、フマル酸(NII)、ジヒドロキシマレイン酸(NIII)、エデト酸(NV)：
【００３７】
【化１０】
2005522472.tif 000011
【００３８】
から選択される]
を有する化合物またはそれらの塩の、疾患修飾薬剤としての、関節炎治療のための使用である。
【００３９】
その式が上で示されている化合物は、従来技術で公知の方法、例えば本明細書に参照として組み込まれる"The Merck Index"、12a版 (1996)に記載されている方法に従って製造される。入手可能であれば、対応する異性体および光学異性体を用いることができる。
【００４０】
b0 = c0 = 1のとき、薬剤の基とX2との間、およびX2とYとの間の結合は、互いに独立して、エステル、チオエステルまたはアミド型であることができ；b0 = 0およびc0 = 1であるときに、薬剤の基とYとの間の結合は、エステル、チオエステルまたはアミド型のものであり得る。
【００４１】
上記で定義されるような非ステロイド系抗炎症薬剤または抗炎症鎮痛薬のR基は、次の群から選択される：
I)群
【００４２】
【化１１】
2005522472.tif 000012
【００４３】
[式中：
R1はHまたは-OCOR3 (式中、R3はメチル、エチルまたはC3〜C5の直鎖もしくは分岐状のアルキル、または5もしくは6原子を有する1つの環のみを有する複素環式の残基であって、これはO、NおよびSから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む、部分的もしくは完全に水素化された芳香族であり得る)であり；
【００４４】
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4の直鎖もしくは可能であれば分岐状のアルキル、C1〜C4の直鎖もしくは可能であれば分岐状のアルコキシ；C1〜C4の直鎖または可能であれば分岐状のペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(C1〜4)アルキルアミノであるが；
但し、式 Ia)において、R1およびR2は同時にHであることができず；好ましくはR1 = HのときにR2 = OHであり；
好ましくは、式 Ia)の化合物において、T1 = -CO-であり、そして：
【００４５】
- R1 = アセトキシ、好ましくは-CO-に関してオルトの位置にあり、R2が水素である；この場合に、式Ia)はアセチルサリチル酸残基を表す；
- R1 = H  R2 = OH、好ましくは-CO-に関してオルトの位置にあり、この場合に、式 Ia)はサリチル酸残基を表す；
式 Ib)中、nIは0または1の整数であり；
好ましくは、式 Ib)の化合物において、R3 = CH3、nI = 0、T1 = -CO-であり；この場合に、Ib)はアセチルサリチルサリチル酸残基である]；
II)群
【００４６】
【化１２】
2005522472.tif 000013
【００４７】
[式中：
RII5は、H、C1〜C3の直鎖または可能であれば分岐状のアルキルであり；
RII6はRII5と同じ意味を有するか、またはRII5がHであるときにそれはベンジルであることができ；
RII1、RII2およびRII3は独立して水素、C1〜C6の直鎖もしくは可能であれば分岐状のアルキル、またはC1〜C6の直鎖もしくは可能であれば分岐状のアルコキシ、またはCl、F、Brであることができ；
RII4は、RII1または臭素であり；
【００４８】
RII1、RII4が水素であり、RII2およびRII3がNHに関してオルトの位置にある塩素である化合物が好ましく；RII5およびRII6がHであり、T1 = -CO-、遊離の原子価がOHで飽和されている場合に、前駆化合物はジクロフェナクとして知られ；
IIb)は、2-[(2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-3-ピリジンカルボキシル] 酸の残基であり、T1 =-CO-、遊離の原子価がOHで飽和されているときに、化合物はフルニキシンとして知られる]；
III)群、ここでRは：
【００４９】
【化１３】
2005522472.tif 000014
【００５０】
[式中：
R2aおよびR3aは、H、C1〜C12の直鎖もしくは可能であれば分岐状で、置換もしくは非置換のアルキルまたはアリルであるが、但し、2つのうちの1つがアリルであるときに他方はHであり；好ましくはR2aおよびR3aは、等しいかまたは異なって、H、C1〜C4アルキルであり；
R1aは：
【００５１】
【化１４】
2005522472.tif 000015
【００５２】
から選択され、
IIID) R1aは、次の式：
【００５３】
【化１５】
2005522472.tif 000016
【００５４】
【化１６】
2005522472.tif 000017
【００５５】
に相当し；
ここで、意味は次のとおりである：
- R1aが式 (IV)で定義されるとおりであるとき、ケトプロフェン残基：
RIII1は、H、SRIII3 (ここで、RIII3はC1〜C4の直鎖または可能であれば分岐状のアルキルである)であり；
RIII2は、H、ヒドロキシであり；
RIII1およびRIII2がHであり、R3aがHであり、そしてR2aがメチルであり、T1 = -CO-である化合物が好ましく；
【００５６】
- R1aが式 (XXI)に定義されるとおりであるとき、カルプロフェン残基：
Rxxioは、C1〜C6の直鎖または可能であれば分岐状のアルキル、C1〜C6アルキルに結合しているC1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6カルボキシアルキル、任意にハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルカノイル、ベンジルまたはハロベンジル、ベンゾイルまたはハロベンゾイルであり；
【００５７】
Rxxiは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、任意にOH基を含んでいてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アセチル、ベンジルオキシ、SRxxi2 (ここで、Rxxi2はC1〜C6アルキルである)；C1〜C3ペルフルオロアルキル；任意にOH基を含んでいてもよいC1〜C6カルボキシアルキル、NO2、アミノ；スルファモイル、C1〜C6アルキルを有するジ-アルキル スルファモイル、またはC1〜C3アルキルを有するジフルオロアルキルスルホニルであり；
【００５８】
Rxxi1は、ハロゲン、CN、1以上のOH 基を含むC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アセチル、アセトアミド、ベンジルオキシ、SRIII3 (RIII3は上記のとおりである)、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C6カルボキシアルキル、NO2、アミノ、C1〜C6モノ-もしくはジ-アルキル-アミノ；スルファモイル、C1〜C6ジ-アルキル-スルファモイル、または上記のようにジ-フルオロアルキルスルファモイルであるか；あるいはRxxiは、Rxxi1と共にC1〜C6アルキレン-ジオキシであり；
【００５９】
RxxioがHであり、結合基が2位にあり、RxxiがHであり、Rxxi1が塩素であって窒素に関してパラ位にある化合物が好ましく；
R3aはHであり、R2aはメチルであり、T1 = -CO-であり；
- R1aが式(XXXV)に定義されるとおりであるとき、チアプロフェン酸残基：
【００６０】
Arは、フェニル、ハロゲン、アルカノイルおよびC1〜C6アルコキシで任意にモノ置換もしくはポリ置換されていてもよいヒドロキシフェニル、C1〜C6、好ましくはC1〜C3のトリアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、任意にOHを含んでいてもよいフリル、ピリジルであり；
(XXXV)の好ましい化合物は、Arがフェニルであり、R3aがHであり、R2aがメチルであり、T1 = -CO-であるものであり；
【００６１】
- R1aが式 (II)に定義されるとおりであるとき、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第4,035,376号に記載され、得られるような、その好ましいものが示されているスプロフェン残基であり、ここで、R3aはHであり、R2aはメチルであり、T1 = -CO-であり；
- R1aが式(VI)に定義されるとおりであるとき、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第3,997,669号に従って記載され、得られるように、Rは、T1 = -CO-、R2a = HかつR3a = CH3である場合にインドプロフェンの残基であり、；R2aがHであり、R3a = C2H5；T1 = -CO-である場合にインドブフェンの残基であり；
【００６２】
- R1aが式(VIII)に定義されるとおりであるとき、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第3,843,681号に従って記載され、得られるように、R2a = R3a = H、かつT1 = -CO-である場合にRはエトドラク残基であり；
- R1aが式(VII)に定義されるとおりであるとき、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第3,600,437号に従って記載され、得られるように、R3a = H、R2a = CH3かつT1 = -CO-である場合にRはフェノプロフェン残基であり；
【００６３】
- R1aが式(III)に定義されるとおりであるとき、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第3,784,701号に従って記載され、得られるように、R2a = R3a = HかつT1 = -CO-である場合にRはフェンブフェン残基であり；
- R1aが式(IX)に定義されるとおりであるとき、R3a = H、R2a = CH3、T1 = -CO-である場合にRはフルルビプロフェン残基であり；
【００６４】
- R1aが式(X)に定義されるとおりであるとき、本明細書に参照として組み込まれるフランス特許第1,574,570号に従って記載され、得られるように、R2a = R3a = H、T1 = -CO-である場合にRはトルメチン残基であり；
【００６５】
IIID)群において、R1aは次の式に相当する：
- IIIa)、R2a = HかつR3a = CH3であるときに、プラノプロフェン残基が得られる：α-メチル-5H-[1]ベンゾピラン-[2,3-b]ピリジン-7-酢酸；好ましい化合物において、R2a = H、R3a = CH3、T1 = -CO-であり、かつ前駆体において遊離の原子価はOHで飽和されている；
- (XXX)、R2a = HかつR3a = CH3であるときに、ベルモプロフェン(bermoprofen)残基が得られる：ジベンズ[b,f]オキセピン-2-酢酸；好ましい化合物において、R2a = H、R3a = CH3、T1 = -CO-である；
【００６６】
- (XXXI)、R2a = HかつR3a = CH3であるときに、Rは化合物CS-670：2-[4-(2-オキソ-1-シクロヘキシリデン メチル) フェニル]プロピオン酸の基である；好ましい化合物は、R2a = H、R3a = CH3、T1 = -CO-を有する；
- (XXXII)、R2a = R3a = Hであるときに、ペメドラク(pemedolac)残基が得られる；R2a = R3a = H、T1 = -CO-であるとき；
- (XXXIII)、R2a = R3a = Hであるときに、ピラゾラク(pirazolac)残基が得られる：4-(4-クロロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-ピラゾール 酸誘導体；
好ましい化合物はR2a = R3a = H、T1= -CO-を有する；
【００６７】
- (XXXVI)、R2a = H、R3a = CH3であるときに、ザルトプロフェン(zaltoprofen)残基が得られる；残基がヒドロキシルまたはアミンの基で、またはカルボキシ官能基で飽和されているとき、化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られる；好ましい化合物において、R2a = H、R3a = CH3、T1 = -CO-である；
- (XXXVII)、R2a = R3a = Hであるときに、モフェゾラク(mofezolac)残基が得られる：残基がCH2-COOHであるとき、3,4-ジ(p-メトキシフェニル)イソキサゾル-5-酢酸；好ましい化合物において、R2a = R3a = H、T1 = -CO-である；
【００６８】
- (XII)、R2a = R3a = Hであるときに、ブロムフェナク残基が得られる：2-アミノ-3-(4-ブロモベンゾリル)ベンゼン酢酸；好ましい化合物は、T1 = -CO-、R2a = R3a = Hを有する；
- (XXXX)、R2a = R3a = Hであるときに、スリンダク残基が得られる：(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)-フェニル]メチレン]-1H-インデン-3-酢酸；好ましい化合物は、T1 = -CO-、R2a = R3a = Hを有する]；
IV)群において、Rは：
【００６９】
【化１７】
2005522472.tif 000018
【００７０】
ここで：
RIVdおよびRIVd1は、少なくとも一方がHであり、他方がC1〜C6、好ましくはC1〜C2の直鎖もしくは可能であれば分岐状のアルキル、またはC1〜C6、好ましくはC1のアルキルをもつジ-フルオロアルキルであるか、あるいはRIVdおよびRIVd1が一緒にメチレン基を形成し；
RIVが次の意味を有し；
【００７１】
【化１８】
2005522472.tif 000019
【００７２】
ここで、IV)群の化合物は次の意味を有する：
- 式(IIB)において：
RiV-iiは、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7アルコキシメチル、C1〜C3トリフルオロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C7アルキルをもつジフルオロアルコキシ、C1〜C7アルコキシメチルオキシ、C1〜C7アルキルをもつアルキルチオメチルオキシ、C1〜C7アルキルをもつアルキル メチルチオ、シアノ、ジフルオロメチルチオ、C1〜C8アルキルで置換されているフェニル-またはフェニルアルキルであり；好ましくは、RiV-iiがCH3O-であり、RIVdがHであり、かつRIVd1がCH3であり、そしてナプロキセン残基として知られる；T1 = -CO-；
【００７３】
- 本明細書に参照として組み込まれる米国特許4,161,538号に記載されるロキソプロフェン残基が示されている式(XB)において、RIVdがHであり、RIVd1がCH3である化合物が好ましく、T1 = -CO-；
- 式(IIIB)において：
RiV-iiiは、可能である場合に任意に分岐状していてもよいC2〜C5アルキル、C2およびC3アルキルオキシ、アリルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、C1〜C2アルキルにより1位で任意に置換されていてもよいC5〜C7のシクロアルキルであり；
RiV-iiiが
【００７４】
【化１９】
2005522472.tif 000020
【００７５】
であり、RIVd = H、RIVd1がCH3である化合物が好ましく、イブプロフェン残基として知られる化合物、T1 = -CO-；
V)群
【００７６】
【化２０】
2005522472.tif 000021
【００７７】
VE)群
【００７８】
【化２１】
2005522472.tif 000022
【００７９】
V)群において、化合物は次の意味を有する：
- Rが式(IIC)であるとき、
RViiは、H、またはC1〜C4の直鎖もしくは可能であれば分岐状のアルキルであり；
RVii-1はRVii、またはC1〜C4の直鎖もしくは可能であれば分岐状のアルコキシ；Cl、F、Brであり；RVii-1の位置はオルトまたはメタまたはパラであり；
RViiおよびRVii-1がHであり、かつT1 = -CO-であるケトロラク残基が好ましい；
【００８０】
- Rが、式(VIIC)であるとき、
本明細書に参照として組み込まれるドイツ特許第2,537,070号に記載され、得られるように、テノキシカム残基を表し、T1 = -O-；
- Rが式(IXC)であるとき、
ここでT1 = -O-であり、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第3,591,584号に記載され、得られるように、ピロキシカム残基を表し；
【００８１】
- Rが式(IIIC)であるとき、
ここでT1 = -CO-であり、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第4,061,779号に記載され、得られるように、ナブメトン残基を表し；
- Rが式(IVC)であるとき、
ここでT1 = -CO-であり、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第3,161,654号に記載され、得られるように、インドメタシン残基を表し；
【００８２】
- Rが式(XC)であるとき、残基Xはメロキシカムとして知られ；好ましい化合物はT1 = -CO-であるものであり；
- Rが式(XI)であるとき、残基は、末端が-CH(CH3)OCOC2H5である場合にアンピロキシカムとして知られ；好ましい化合物はT1 = -CO-を有し；
- Rが式(XIII)であり、かつ原子価がHで飽和されているとき、残基はロルノキシカムに由来し；好ましい化合物はT1 = -O-を有し；
【００８３】
- Rが式(XXXXV)であり、T1 = -O-、かつ原子価がHで飽和されているとき、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第2,998,450号に記載され、得られるように、パラセタモールとして知られる化合物が得られる。
【００８４】
式(I)の化合物は、WO 95/30641、WO 00/61537、WO 01/12584に記載のようにして得ることができる。
【００８５】
好ましくは、Y3が、次の二価の基：
【００８６】
【化２２】
2005522472.tif 000023
【００８７】
から選択される。
【００８８】
好ましいY3は、次である：窒素原子に関してオルトの位置に2つの遊離の原子価をもつ(Y12)；2つのヘテロ原子に結合している2つの原子価をもつ(Y16)；(ピラゾール)3,5-ジ置換されたY1；Y16が特に好ましい。
【００８９】
本発明の化合物は、酸で塩化可能な少なくとも1つの官能基、例えばアミンの基が存在するとき、対応する塩に変換され得る。例えば、塩を形成するある方法は次である：ある塩基性窒素原子が分子内に存在するとき、これを例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中に、等モル量の対応する有機または無機の酸と反応させる。
【００９０】
有機酸の例は：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸である。
無機酸の例は：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。
【００９１】
本発明において用い得る前駆化合物が1以上のキラル中心を有する場合、これらはラセミの形にあるか、またはジアステレオ異性体混合物、単独のエナンチオマーもしくは単独のジアステレオ異性体としてあることが可能である；これらが幾何学上の非対称を示す場合、化合物はシスまたはトランス形で用いられ得る。
【００９２】
本発明の化合物は、当該分野で公知の技術に従って、通常の医薬添加物と共に、例えば舌下、吸入、坐剤、経皮、浣腸剤のような非経口、経口および局所での使用のための対応する医薬組成物中に製造され、遅延放出であってもよい：例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences 15th Ed."の巻を参照。
【００９３】
これらの組成物中の有効成分のモルベースでの量は、対応する前駆薬剤のものと比較して、通常、同じであるか、またはより低い。
1日あたりの投与可能な量は、前駆薬剤のものであるか、または任意により低い。1日あたりの前駆体の投与量は、例えば"Physician's Desk Reference"のような、当該分野の出版物に見出し得る。
【００９４】
本発明の化合物のうち、好ましいものは次である：
2-アセチルオキシ安息香酸 3-ニトロオキシメチル フェニル エステル (IC)；
2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 4-ニトロオキシ ブチルエステル (IIC)；
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 4-ニトロオキシ ブチル エステル (IIIC)；
式：
【００９５】
【化２３】
2005522472.tif 000024
【００９６】
を有する(S)-N-アセチル-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼンアセチル] システイン 4-ニトロオキシブチルエステル；
4-ニトロオキシ酪酸 4-アセチルアミノフェニルエステル (VC)；
式：
【００９７】
【化２４】
2005522472.tif 000025
【００９８】
を有するトランス-3-[4-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-アセチル オキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【００９９】
【化２５】
2005522472.tif 000026
【０１００】
を有する2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 3-(ニトロオキシ メチル)フェニル エステル；
式：
【０１０１】
【化２６】
2005522472.tif 000027
【０１０２】
を有する(S)-N-アセチル-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニル)-4-アセチル] システイン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【０１０３】
【化２７】
2005522472.tif 000028
【０１０４】
を有する2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 6-(ニトロオキシ メチル)-2-メチルピリジル エステル；
式：
【０１０５】
【化２８】
2005522472.tif 000029
【０１０６】
を有する(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 4-(ニトロオキシ) ブチル エステル；
式：
【０１０７】
【化２９】
2005522472.tif 000030
【０１０８】
を有する(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 3-(ニトロオキシ メチル)フェニル エステル；
式：
【０１０９】
【化３０】
2005522472.tif 000031
【０１１０】
を有する(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸 6-(ニトロ オキシメチル)-2-メチルピリジル エステル；
式：
【０１１１】
【化３１】
2005522472.tif 000032
【０１１２】
を有するトランス-3-[4-[6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル オキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【０１１３】
【化３２】
2005522472.tif 000033
【０１１４】
を有する(S,S)-N-アセチル-S-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル) システイン 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【０１１５】
【化３３】
2005522472.tif 000034
【０１１６】
を有する2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ メチル)フェニルメチル エステル；
式：
【０１１７】
【化３４】
2005522472.tif 000035
【０１１８】
を有する2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 6-(ニトロ オキシメチル)-2-メチルピリジル 塩酸塩 エステル；
式：
【０１１９】
【化３５】
2005522472.tif 000036
【０１２０】
を有する(S)-3-ベンゾイル-α-メチル-ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ ブチル) エステル；
式：
【０１２１】
【化３６】
2005522472.tif 000037
【０１２２】
を有する(S)-3-ベンゾイル-α-メチル-ベンゼン酢酸 3-(ニトロオキシ プロピル) エステル；
式：
【０１２３】
【化３７】
2005522472.tif 000038
【０１２４】
を有する(S)-3-ベンゾイル-α-メチル-ベンゼン酢酸 4-(ニトロオキシ メチル) フェニルメチル エステル；
式：
【０１２５】
【化３８】
2005522472.tif 000039
【０１２６】
を有する5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 4-(ニトロオキシ)ブチル エステル；
式：
【０１２７】
【化３９】
2005522472.tif 000040
【０１２８】
を有する2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 5-(ニトロオキシ) エチルオキシエチル エステル；
1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-酢酸 3-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル (XXIC)。
【０１２９】
本発明の化合物がTGF-β増殖因子の形成を促進し得ることは驚くことである。なぜなら、対応する前駆化合物は、関節炎疾患において軟骨の変性を減少させるか、または予防する効果がないことが知られているからである。他にも、本出願人は、NSAID前駆化合物が上記の増殖因子の形成に効果がないことを見出している。
【０１３０】
更に、本発明の化合物は、胃のレベルで副作用がなく、前駆体に比べて向上された肝臓の認容性を示す。例として、本出願人はパラセタモールニトロオキシブチルエステルが、パラセタモール前駆体に比べて、血漿でのトランスアミナーゼおよびビリルビンのレベルに対してより限定された効果を有することを示している。
【０１３１】
したがって、本発明の化合物は関節炎の治療に用いて、軟骨基質変性を防止することができ、すなわち、一般の認容性の改善と共に、対症薬としてだけでなく治療用として用いることができる。
【０１３２】
本発明の化合物は、骨の代謝疾患の治療、例えば老齢の人においてのような、骨組織の促進された欠失を特徴とする、例えば成育疾患においても用いることができる。
関節炎の疾患の進行は、単球、リンパ球、軟骨細胞などのような炎症プロセスに関与する異なる細胞中の前炎症性(pro-inflammatory；IL-6、TNF-αのような)および抗炎症性(例えばTGF-βのような)の伝達物質の間の不均衡のためであることが知られている。
【０１３３】
IL-6 (インターロイキン-6)は、効力のある前炎症性サイトカインであり、リウマチ性関節炎に関連していることが認められている(Choy E. H.ら、Arthritis Rheum. 46、3143、2002)。
TNFα(腫瘍壊死因子α)は、減少された細胞増殖および減少されたプロテオグリカン合成のような、軟骨細胞における炎症性の変化を起こすことが示されている。結局、これらの作用は軟骨変性の徴候と考えられ、関節炎の病理発生に関連している。
【０１３４】
したがって、軟骨細胞におけるTNFαに誘導された炎症の変化を阻害する化合物の有効性は、関節炎に対する活性の尺度と考えることができる。なぜなら、薬理学的作用は、軟骨基質の完全性を維持するからである。
【０１３５】
本発明の化合物は、上記の平衡異常を減少させるかまたは削除するのに有効である。これらは、抗炎症性伝達物質の形成を増加し、そして前炎症性伝達物質の産生を減少させる。
したがって、これらは、非常に高い投与量で与えられなければならないので毒性の原因となる単独のサイトカイン中和剤(抗TNFなど)よりも、より有利な薬剤治療上のプロフィールを有する。
【０１３６】
リウマチ性関節炎疾患においては、非常に多くの患者が、疾患の間欠性の再発および緩解を有する。従来のNSAIDとは異なり、本発明の薬剤の投与は疾患の再発を予防することができる。
【０１３７】
次の実施例は説明の目的のためであり、本発明を限定しない。
実施例F1
軟骨細胞を、Benya P.D.、Biochemistry 1977；16；865〜872に記載のようにして子ウシの軟骨から単離し、初代培養として用いる。該初代培養を、ウシ胎児血清(10容量%)および抗生物質を含むDMEM培地(イーグル培地ダルベッコ変法) (高グルコース)中に37℃、空気/CO2(95容量%/5容量%)雰囲気中に、培養集密に到達するまで維持する。細胞サンプルをコントロールとして保存し、試験化合物で処理しない。試験化合物は、濃度10-5 Mで、他の細胞培養に添加し、このように処理した培養物を24時間インキュベートする。化合物は、培地中の最終濃度が0.1％となるように、予めDMSO中に溶解しておく。コントロールは、DMSOのみで処理する。
【０１３８】
用いた化合物は次である：
- WO 97/16405の実施例3に記載のようにして製造した2-アセチルオキシ安息香酸 3-ニトロオキシメチル フェニル エステル (NO-アスピリン)。
- WO 94/12463の実施例1に記載のようにして製造した2-フルオロ-α-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸 4-ニトロオキシブチルエステル (NO-フルルビプロフェン)。
- WO 94/04484の実施例1に記載のようにして製造した2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸 4-ニトロオキシブチル エステル (NO-ジクロフェナク)。
- WO 00/6137 の実施例2に記載のようにして製造した(S)-N-アセチル-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)ベンゼン-アセチル] システイン 4-ニトロオキシブチルエステル (NO-イブプロフェン)。
- WO 01/12584の実施例1に記載のようにして製造した4-ニトロオキシ酪酸 4-アセチルアミノフェニルエステル (NO-パラセタモール)。
次の前駆化合物を同時に試験する：アスピリンおよびフルルビプロフェン。
【０１３９】
最後に、細胞を、血清を含まない培地で3回洗浄し、BSA (ウシ血清アルブミン、200μg/ml)を、それぞれ5、30および60分で添加し、血清を含まない培地で(1 ml) 更に6時間インキュベートする。馴化培地を回収し、遠心分離して、使用まで-70℃で保存する。
【０１４０】
実験の前に、細胞培養上清0.5 mlをHCl (0.1 ml、1 N)で酸性にし、室温で10分間インキュベートし、次いでNaOH/HEPES (0.1 ml NaOH 1.2N / 0.5 M)で中和する。
増殖状態にあるCCL-64細胞培養株を、Jennings J. C.、J. Cell. Physiol. 1988、137、167〜72に記載のようにして、2×104 細胞/ウェルで播種し、FCS-培地(10容量%)の存在下でインキュベートして調製する。
【０１４１】
24時間後に細胞を血清を含まない培地で洗浄し、上記のようにして調製し、TGF-β1の濃度を増加させて細胞増殖阻害参照曲線を決定する(なぜなら、上記の細胞株の増殖はTGF-β1の存在により阻害されるからである)馴化軟骨細胞培地0.5 ml で、それぞれ24時間インキュベートする。
【０１４２】
20時間目に、新しい細胞のDNA中に取り込まれる細胞増殖マーカーである3H-チミジン(0.5 μCi/ml)を、培養物に添加する。次いで、培養物を4時間インキュベートする。
最後に、細胞を5% v/vトリクロロ酢酸で冷却固定(5℃)し、同じ溶液で洗浄し、NaOH (0.1 N)中に溶解する。細胞について、液体シンチグラフィ中でのカウントを行って、サンプル中、およびTGF-β1の増加する量で処理したスタンダード中に取り込まれた標識されたチミジンを測定する。取り込まれたチミジンの量から、TGF-β1の量が示される。表1に報告されるデータは、未処理のコントロールと比較した、試験化合物で処理されたサンプル中で産生されたTGF-β1のパーセンテージで表されている。データは、試験化合物が未処理のコントロールおよび前駆化合物に比べて、TGF-β1産生のかなりの増加を軟骨細胞において誘導すること、ならびに本発明の化合物は関節組織の変性を防止するかまたは減少させるのに用い得ることを示す。
【０１４３】
実施例F2
パラセタモールと対応するニトロオキシブチルエステル (NO パラセタモール)の肝臓での認容性
パラセタモールのニトロオキシブチルエステル(NO-パラセタモール)を、実施例F1に記載のようにして製造する。
No. 10のラットの群を、NO-パラセタモール (1.4 g/Kg i.p.)またはパラセタモール (1.16 g/Kg)または担体(20% v/v のTween-20を含む0.9% w/v NaCl) (コントロール群)で、腹腔内で(i.p.)処理する。
【０１４４】
投与から6時間後、動物を犠牲にし、血液を回収して血漿を分析して、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ(AST)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびビリルビン濃度を測定する。結果を表2に報告し、コントロール群で得られた値(100%)に関するパーセンテージで表す。
【０１４５】
結果は、コントロールに対してトランスアミナーゼおよびビリルビンの値の増加があるので、パラセタモールの投与が肝臓の損傷を引き起こしていることを示す。
NO-パラセタモールの投与は、ALT増加を引き起こさないが、ASTおよびビリルビンの血漿でのレベルは、パラセタモールで処理した群のものよりかなり低く、コントロールのものと比較し得る大きさのオーダーの程度である。
【０１４６】
実施例F3
ヒト単球中のインターロイキン(IL)-6放出に対する、NO-フルルビプロフェンおよびフルルビプロフェンの効果 (エクスビボ研究)
IL-6 (インターロイキン-6)は、効力のある前炎症性サイトカインであり、リウマチ性関節炎に関連していることが認められている(Choy E. H.ら、Arthritis Rheum. 46、3143、2002)。
両方の性別の24人の健康な対象を用い、各8人の対象の3つの群に無作為化した。各群に、次のように投与した：
- プラセボ：賦形剤 (カルボキシメチルセルロースの0.5%水性懸濁液)；
- フルルビプロフェン：100 mg、1日2回；
- NO-フルルビプロフェン：100 mg、1日2回；化合物は、実施例F1に記載のようにして製造した。
【０１４７】
処理を連続7日間続けた(経口亜急性治療)。
最後の処理の前および4時間後に得た全血サンプルからの単球を調製した。単球を、抗-CD11抗体をロードした常磁性のビーズを用いるポジティブ選択により抽出した。次いで、細胞をエンドトキシン10μg/mlで24時間インキュベートし、細胞上清中に放出されたIL-6をELISAアッセイにより測定した。
【０１４８】
結果を表3に示す。結果は、プラセボ群において得られたIL-6放出に対する％として与える。
この表は、単球中のIL-6放出を明らかに抑制する、NO-フルルビプロフェンの経口亜急性治療を示すが、フルルビプロフェンのそれは示さない。
【０１４９】
実施例F4
マウスの脾臓リンパ球におけるインターロイキン(IL)-6およびTGF-βの放出に対する、フルルビプロフェン、NO-フルルビプロフェン、インドメタシン、NO-インドメタシン (インドメタシン (3-ニトロオキシメチル)フェニル エステル)の影響(インビトロ研究)
脾臓のリンパ球を次のようにして調製した。マウスを過量のエーテルで死亡させ、脾臓を回収して、0.5% (容量/容量)のL-グルタミンおよび0.5 % (容量/容量)の滅菌エンドトキシンフリーウシ胎児血清(FCS)を含む、滅菌RPMI培地(シグマ-アルドリッチ)中に維持した。脾臓を切開し、内容物(全細胞)を回収して、RPMIで希釈した。
【０１５０】
繰返しの洗浄後、細胞を、1% (容量/容量)のストレプトマイシンおよび1% (容量/容量)のペニシリンを含むRPMI 10 ml中に懸濁した。次いで、懸濁物をO2/CO2雰囲気(95%/5% v/v)中に、37℃で24時間インキュベートした。単球を接着により除去し、赤血球の溶解を、0.15 mol/リットルのNH4Clおよび1 mmol/リットルのKHCO3の溶液中の懸濁により得た。得られたリンパ球を、RPMI-FCS中に再懸濁し、抗-FAS、抗-FASLまたは抗-IL2受容体モノクローナル抗体とともに37℃で30分間インキュベートし、次いでRPMI-FCSで2回洗浄した。次いで、細胞をFITC-結合二次抗体と4℃で30分間インキュベートし、2回洗浄し、PBS/ホルムアルデヒド(0.5%)中に再懸濁した。コントロールのサンプルを、FITC-結合二次抗体のみで処理した。染色された細胞を、フローサイトフルオリメーターで分析した。細胞を、前方散乱対側方散乱でゲート制御し、死細胞及び細胞砕片を排除した。
【０１５１】
細胞をプレートに移し、次いで、エンドトキシン10μg/mlおよび50μMの濃度における次の各化合物を添加し：
- プラセボ (化合物の添加なし)；
- フルルビプロフェン；
- NO-フルルビプロフェン；化合物は、上記の実施例F1に記載のようにして製造した；
- インドメタシン；
- NO-インドメタシン；化合物は、WO 98/09948の第45頁の実施例に記載のようにして製造した；
次いで、これを24時間インキュベートした。
【０１５２】
細胞上清中に放出されたIL-6およびTGF-βを、プラセボ群の放出を100%とするELISAアッセイにより測定した。
【０１５３】
得られた結果を、表4に報告する。
該表は、NO-フルルビプロフェンおよびNO-インドメタシンの両方が、IL-6の放出を阻害し、TGF-βの放出を強化することを示す。
【０１５４】
実施例F5
ヒトの軟骨細胞およびプロテオグリカン合成に対するフルルビプロフェン、NO-フルルビプロフェン、イブプロフェン、NO-イブプロフェンの影響(インビトロ研究)
ヒトの軟骨細胞を、ひざの置換手術を受けた患者から回収したひざ軟骨から、コラゲナーゼ消化により単離した。初代培養のみを用いて、ヒト軟骨細胞の表現型の変化を避けた。TNFα(80 ng/ml)を、コントロール細胞以外の全てに添加した。試験化合物を、DMSO (賦形剤)中に0.02% (w/v)の濃度で溶解した。
【０１５５】
次の化合物を試験した：
- フルルビプロフェン；
- NO-フルルビプロフェン、実施例F1に記載のようにして製造した；
- イブプロフェン；
- NO-イブプロフェン、実施例F1に記載のようにして製造した。
試験化合物を、細胞と100μMの濃度で24時間インキュベートした。
【０１５６】
細胞増殖は、新たに合成されたDNAに取り込まれた[3H]-チミジンを測定することにより決定した。細胞の生存率は、MTSアッセイキットにより評価した。
プロテオグリカン合成は、[35S]-サルフェートの取り込みにより測定した。細胞および上清を4Mのグアニジニウムクロライドで抽出し、セファデックスカラムクロマトグラフィーで精製した。[35S]-サルフェートの量を、液体シンチレーションカウンターにより測定した。結果を、サンプル中のDnaの量により標準化し、CPM/μg DNA (CPM = 1分当たりのカウント)で表した。
【０１５７】
結果を表5に報告し、コントロール群に対する%の細胞増殖/プロテオグリカン合成として表す。
該表は、NO-フルルビプロフェンおよびNO-イブプロフェンが、TNFαにより誘導される細胞増殖の減少を逆にしたことを示す。細胞生存率に対する影響は見出されなかった。両方のNO化合物は、TNFαにより誘導されるプロテオグリカン合成における減少を逆にした。原種であるNSAIDは、細胞増殖およびプロテオグリカン合成に対する、TNFαにより誘導される効果に影響を与えなかった。両方の実験において、原種の化合物の活性は、賦形剤のものとほぼ同じであった。
【０１５８】
実施例F6
TGF-βタイプII受容体の発現に対するフルルビプロフェン、NO-フルルビプロフェン、パラセタモールおよびNO-パラセタモールの影響
タイプIIコラーゲンおよびTGF-βタイプII受容体(TβRII)の発現が、変形性関節症(OA)の生理病理学における非常に重要な役割を演じる因子(agent)として報告されている。実際に、OAの実験的モデルにおいて、これらの因子の生理学的レベルが劇的に減少することが見いだされた。これは、なぜOAの軟骨侵食が不可逆的に続くのかということへの主要な理由の一つであり得る(Osteoarthritis and Cartilage、1998、6、146〜149)。
【０１５９】
タイプIIコラーゲンおよびTGF-βタイプII受容体(TβRII)に対するmRNAの定常状態レベルは、低酸素状態(5 % v/v O2)で培養したヒト関節軟骨細胞(HAC)において評価した。細胞を、10-5 M での、OA病状に有利な因子であるインターロイキン-1β(IL-1β)およびNO-NSAIDまたは対応するNSAIDで、48時間処理するかまたは処理しなかった。
【０１６０】
次の化合物を試験した：
- フルルビプロフェン；
- NO-フルルビプロフェン、実施例F1に記載のようにして製造した；
- パラセタモール；
- NO-パラセタモール、実施例F1に記載のようにして製造した。
【０１６１】
NO-フルルビプロフェンは、タイプIIコラーゲンmRNAレベルを増加させた(100%を超える)が、フルルビプロフェンは、重大な効果がなかったことが見いだされた。
さらに、NO-パラセタモールおよびNO-フルルビプロフェンは、強力にTβRIIを増加させた(100 %を超える)が、それらの対応するNSAIDは、効果がなかった。
本発明によるニトロオキシ誘導体は、TGF-β受容体タイプIIの発現を刺激し、したがって、OAの発症及び進展を遅延させる。
【０１６２】
【表１】
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【０１６３】
【表２】
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【０１６４】
【表３】
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【０１６５】
【表４】
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【０１６６】
【表５】
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【国際調査報告】
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