(57)【要約】  消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子とを含有し、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤。
2011136336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管造影における経口投与用液剤であって、
ヨード化合物と、
電解質と、
水溶性高分子とを含有し、
ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤。
【請求項２】
さらに、甘味料及び香料からなる群から選択される１種類以上の成分を含有する請求項１に記載の経口投与用液剤。
【請求項３】
前記水溶性高分子が、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１種類以上の水溶性高分子である請求項１に記載の経口投与用液剤。
【請求項４】
前記電解質の配合量が、Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、及びＨＣＯ３−が１０〜５０ｍＥｑ／Ｌである請求項１に記載の経口投与用液剤。
【請求項５】
前記香料が、柑橘系の香料である請求項１に記載の経口投与用液剤。
【請求項６】
前記甘味料が、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース及びグリセリンからなる群より選択される１種類以上の糖類を含有する請求項１に記載の経口投与用液剤。
【請求項７】
ＣＴコロノグラフィの前処置としての腸管洗浄の開始時点から服用される経口投与用液剤であり、腸管洗浄終了後にＣＴ撮像を行い、得られたＣＴ２Ｄ画像から、大腸の消化管組織を描出する請求項１に記載の経口投与用液剤。
【請求項８】
腸管洗浄用の消化管造影用組成物であって、
ヨード化合物と、
電解質と
水溶性高分子とを含有し、
ヨード含有量が、水に溶解したとき、１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬとなる消化管造影用組成物。
【請求項９】
前記電解質の含有量が、水に溶解したとき、Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、及びＨＣＯ３−が１０〜５０ｍＥｑ／Ｌであり；
前記水溶性高分子として、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１種類以上の水溶性高分子；又は、
糖類として、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース及びグリセリンからなる群より選択される１種類以上の糖類を含有する請求項８に記載の消化管造影用組成物。
【請求項１０】
前記電解質の含有量が、水に溶解したとき、Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、及びＨＣＯ３−が１０〜５０ｍＥｑ／Ｌであり；
前記水溶性高分子として、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１種類以上の水溶性高分子； 並びに、
糖類として、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース及びグリセリンからなる群より選択される１種類以上の糖類を含有する請求項８に記載の消化管造影用組成物。
【請求項１１】
さらに、甘味料及び香料からなる群から選択される１種類以上の成分を含有する請求項８に記載の消化管造影用組成物。
【請求項１２】
前記腸管洗浄が、ＣＴコロノグラフィの前処置であり、かつ、０．５〜４Ｌの前記水溶液を、腸管洗浄の開始時点から経口で服用する消化管造影用組成物であり、
前記腸管洗浄終了後にＣＴ撮像を行い、得られたＣＴ２Ｄ画像から、大腸の消化管組織を描出する請求項８に記載の消化管造影用組成物。
【請求項１３】
経口腸管洗浄剤とヨード造影剤とを組み合わせてなり、ヨード含有量を１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬに調整したのち、経口的に服用を開始することにより、腸管洗浄を開始するＣＴコロノグラフィ検査のための前処置用薬剤。
【請求項１４】
消化管造影における、
ヨード化合物と、
電解質と、
水溶性高分子と、を含有し、
ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤の使用。
【請求項１５】
腸管洗浄における、
ヨード化合物と、
電解質と、
水溶性高分子と、を含有し、
ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤の使用。
【請求項１６】
ＣＴコロノグラフィ検査のための前処置における、経口腸管洗浄液とヨード造影剤との組み合わせの経口的使用であって、前記経口腸管洗浄剤とヨード造影剤との組み合わせにおいて、ヨード化合物の含有量が、１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである腸管洗浄及び消化管造影用の前記組み合わせの使用。
【請求項１７】
ヨード化合物と、  
電解質と、
水溶性高分子と、を含有し
ヨード含有量が１．５〜〜１２．０ｍｇ／ｍＬの消化管造影用又は腸管洗浄用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＴコロノグラフィの前処置に用いられる経口投与用液剤、及びこの経口投与用液剤の調製に用いられる消化管造影用組成物に関する。
本願は、２０１０年４月３０日に、日本に出願された特願２０１０−１０５３５６号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による大腸検査（ＣＴコロノグラフィ）は、ヘリカルＣＴや多列検出器ＣＴの開発によって、一般化しつつある検査法である。すでに欧米では大腸のスクリーニング検査として普及しつつある。ＣＴコロノグラフィは、腸管洗浄により大腸内の便塊を洗浄した後、空気で大腸内腔を拡張させた状態でＣＴ撮影を行い、大腸組織と空気の僅かなＸ線コントラストの違いをもとに画像情報が構成、処理される（例えば、非特許文献１参照。）。【０００３】
ＣＴコロノグラフィは、撮影で得られた２次元（２Ｄ）画像のデジタルデータを仮想内視鏡像（ｖｉｒｔｕａｌ ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ、以下、ＶＥという場合がある）などの３次元（３Ｄ）画像に再構成して表示することが可能であり、大腸をさまざまな角度から診断できる。また、ＣＴコロノグラフィは、大腸を含む腹部全体を一吸収停止だけの短時間で一度に撮影でき、大腸以外の臓器における病変も同時に診断できる可能性を有する。さらに、ＣＴコロノグラフィは、高度のテクニックを要する腸管粘膜へ硫酸バリウムを付着させる操作を必要としない。このため、ＣＴコロノグラフィは、従来から行われている注腸Ｘ線検査や大腸内視鏡検査にくらべて検査時間や患者への負担は格段に少なくなり、今後広く行われると期待される。【０００４】
しかしながら、ＣＴコロノグラフィでは、視覚的に残渣を除ける大腸内視鏡検査や、強力なＸ線造影剤である硫酸バリウムを使用して画像にコントラストをつけることができる注腸Ｘ線検査にくらべると、消化管組織と空気との僅かなＸ線コントラストの違いをもとに画像情報が構成、処理されるため、大腸内に残存する便塊は、病変と誤認されやすい。このため、多列検出器ＣＴ、例えばＭＤＣＴ（Ｍｕｌｔｉ ｄｅｔｅｃｔｏｒ − ｒｏｗ ＣＴ）を用いて、大腸の２Ｄ画像や３Ｄ画像を良好に描出するためには、腸管前処置における腸管内容物の排除が必要である。【０００５】
腸管前処置の方法としては、非分泌性非吸収性の経口腸管洗浄液による腸管洗浄法が広く用いられている。経口腸管洗浄法では、電解質等からなる粉末状組成物を一定量、例えば２Ｌ程度の水で溶解して調製した腸管洗浄液を２〜４時間かけて服用する。ＣＴコロノグラフィの腸管前処置においては、大腸内視鏡検査や注腸Ｘ線検査において従来から用いられてきた腸管洗浄液を用いることができる。このような腸管洗浄液としては、例えば、ポリエチレングリコール等の等張化剤と電解質を主要な成分とする腸管洗浄液（例えば、特許文献１及び２参照。）や；クエン酸マグネシウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等の塩類下剤と等張化剤とを配合して等張水溶液とした腸管洗浄液（例えば、特許文献３参照。）がある。【０００６】
しかしながら、残便を少なくするために経口腸管洗浄液を使用した場合には、液状残渣が多くなるという問題がある。残水や腸液貯留部位は、消化管組織とのコントラストが得られず、検査画像を構成できない。つまり、残水や腸液貯留部位は、全くの病変検出不能領域となる。【０００７】
液状残渣を低減させることにより病変検出不能な領域を減少させる方法として、例えば、経口腸管洗浄の際に、消化管運動促進剤を用いる方法が開示されている（例えば、特許文献４及び５参照。）。消化管運動促進剤を経口腸管洗浄液の服用前若しくは経口腸管洗浄液と同時に服用することにより、腸管内の液状残渣の量を低減させることができる。【０００８】
また、腸管洗浄液と共に造影剤を投与することにより、大腸内の残水や貯留液を電子的に消去する検査法（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｃｌｅａｎｓｉｎｇ)の有用性が、注目されている（例えば、特許文献６及び７参照。）。造影剤を用いることにより、残水や液状残渣貯留部を描出し、病変検出不能領域を検査することが可能となる。【０００９】
腸管洗浄液中のヨード化合物等の造影剤の濃度は、消化管造影能を左右する重要な要因である。例えば特許文献７では、ＶＥ等の３Ｄ画像において腸管洗浄液の液状残渣貯留部を良好に描出するために、ヨード化合物の含有濃度を、１５ｍｇ／ｍＬ以上にすることが記載されている。【００１０】
しかしながら、ヨード化合物は非常に苦く、高濃度のヨード化合物を含む腸管洗浄液を大量に服用することは、非常に困難である。そこで、通常は、十分量（例えば、１．５Ｌ以上）の腸管洗浄液を服用し、腸内を十分に洗浄した後、ヨード含有量が１５ｍｇ／ｍＬとなるようにヨード化合物を含有させた腸管洗浄液を少量（例えば、３５０〜４５０ｍＬ）服用することが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００５−１８７４４８号公報
【特許文献２】特許第４１３１２６６号公報
【特許文献３】特開平５−３０６２２１号公報
【特許文献４】特開２００２−５３４９６号公報
【特許文献５】国際公開第２００４／００４５４２号パンフレット
【特許文献６】特表２００２−５３９５６８号公報
【特許文献７】特開２００５−２００６号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Liang, J.Z.著、「３．大腸仮想内視鏡：大腸の新たな検査法（Virtual colonoscopy: An Alternative Approach to Examination of the Entire Colon）」、ＩＮＮＥＲＶＩＳＩＯＮ、２００１年、第１６巻、第１０号、第４０〜４４ページ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
一方で、大腸は複雑な立体構造をもっており、腸管洗浄液服用終了の直前に高濃度の造影剤を含有させた腸管洗浄液を少量服用した場合には、造影剤を大腸深部まで十分に到達させることが困難な場合もある。腸管洗浄開始当初から服用された腸管洗浄液の大部分がなお大腸に停留している状態で、そこに少量の造影剤含有腸管洗浄液を追加服用しても、造影剤が胃から小腸、そして大腸、ましてや大腸末端まで均質に届く可能性は低く、期待する大腸造影効果が得られないおそれがある。【００１４】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、大腸深部に存在する液状残渣をも良好に描出するための、ＣＴコロノグラフィの前処置に用いられる経口投与用液剤、及びこの経口投与用液剤の調製に用いられる消化管造影用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、造影剤を含有しない腸管洗浄液を服用した後に高濃度の造影剤含有腸管洗浄液を服用するという従来の２段階投与方法に代えて、造影剤の含有濃度が低い腸管洗浄液を服用開始時から継続的に服用させた後にＣＴ撮像を行い、得られた２Ｄ画像を中心に読影することにより、大腸内に部分的に存在する液状残渣を効率よく描出し検査し得ることを見出し、本発明を完成させた。【００１６】
すなわち、本発明の第１の態様は、消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子とを含有し、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤である。
本発明の第２の態様は、前記第１の態様において、さらに、甘味料及び香料からなる群から選択される１種類以上の成分を含有する経口投与用液剤である。
本発明の第３の態様は、前記第１又は２の態様において、前記水溶性高分子が、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１種類以上の水溶性高分子である経口投与用液剤である。
本発明の第４の態様は、前記第１〜３のいずれかの態様において、前記電解質の配合量が、Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、及びＨＣＯ３−が１０〜５０ｍＥｑ／Ｌである経口投与用液剤である。
本発明の第５の態様は、前記第１〜４のいずれかの態様において、前記香料が、柑橘系の香料である経口投与用液剤である。
本発明の第６の態様は、前記第１〜５のいずれかの態様において、前記甘味料が、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース及びグリセリンからなる群より選択される１種類以上の糖類を含有する経口投与用液剤である。
本発明の第７の態様は、ＣＴコロノグラフィの前処置としての腸管洗浄の開始時点から服用される経口投与用液剤であり、腸管洗浄終了後にＣＴ撮像を行い、得られたＣＴ２Ｄ画像から、大腸の消化管組織を描出する前記第１〜６のいずれかの態様の経口投与用液剤である。
本発明の第８の態様は、腸管洗浄用の消化管造影用組成物であって、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子とを含有し、ヨード含有量が、水に溶解したとき、１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬとなる消化管造影用組成物である。
本発明の第９の態様は、前記第８の態様において、前記電解質の含有量が、水に溶解したとき、Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、及びＨＣＯ３−が１０〜５０ｍＥｑ／Ｌであり；前記水溶性高分子として、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１種類以上の水溶性高分子；又は、糖類として、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース及びグリセリンからなる群より選択される１種類以上の糖類を含有する消化管造影用組成物である。
本発明の第１０の態様は、前記第８の態様において、前記電解質の含有量が、水に溶解したとき、Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、及びＨＣＯ３−が１０〜５０ｍＥｑ／Ｌであり；前記水溶性高分子として、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミン及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される１種類以上の水溶性高分子； 並びに、糖類として、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース及びグリセリンからなる群より選択される１種類以上の糖類を含有する消化管造影用組成物である。
本発明の第１１の態様は、前記第８の態様において、さらに、甘味料及び香料からなる群から選択される１種類以上の成分を含有する消化管造影用組成物である。
本発明の第１２の態様は、前記腸管洗浄が、ＣＴコロノグラフィの前処置であり、かつ、０．５〜４Ｌの前記水溶液を、腸管洗浄の開始時点から経口で服用する消化管造影用組成物であり、前記腸管洗浄終了後にＣＴ撮像を行い、得られたＣＴ２Ｄ画像から、大腸の消化管組織を描出する前記第８〜１１のいずれかの態様の消化管造影用組成物である。
本発明の第１３の態様は、経口腸管洗浄剤とヨード造影剤とを組み合わせてなり、ヨード含有量を１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬに調整したのち、経口的に服用を開始することにより、腸管洗浄を開始するＣＴコロノグラフィ検査のための前処置用薬剤である。
本発明の第１４の態様は、消化管造影における、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子と、を含有し、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤の使用である。
本発明の第１５の態様は、消化管造影における、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子と、甘味料及び香料からなる群から選択される１種類以上の成分を含有し、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤の使用である。
本発明の第１６の態様は、腸管洗浄における、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子と、を含有し、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤の使用である。
本発明の第１７の態様は、腸管洗浄における、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子と、甘味料及び香料からなる群から選択される１種類以上の成分を含有し、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである経口投与用液剤の使用である。
本発明の第１８の態様は、ＣＴコロノグラフィ検査のための前処置における、経口腸管洗浄液とヨード造影剤との組み合わせの経口的使用であって、前記経口腸管洗浄剤とヨード造影剤との組み合わせにおいて、ヨード化合物の含有量が、１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬである腸管洗浄及び消化管造影用の前記組み合わせの使用である。
本発明の第１９の態様は、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子と、を含有し、ヨード含有量が１．５〜〜１２．０ｍｇ／ｍＬの消化管造影用又は腸管洗浄用キットである。
本発明の第２０の態様は、ヨード化合物と、電解質と、水溶性高分子と、甘味料及び香料からなる群から選択される１種類以上の成分を含有し、ヨード含有量が１．５〜〜１２．０ｍｇ／ｍＬの消化管造影用又は腸管洗浄用キットである。
本発明の第２１の態様は、ヨードを含有する化合物と、電解質と、水溶性高分子とを含有し、ヨード含有量が１．５〜〜１２．０ｍｇ／ｍＬである液剤の消化管造影に有効な量を対象に経口的に投与することを含む、対象の消化管造影方法。
本発明の第２２の態様は、ヨードを含有する化合物と、電解質と、水溶性高分子と、甘味及び香料からなる群より選択される１種類以上の成分と、を含有し、ヨード含有量が１．５〜〜１２．０ｍｇ／ｍＬである液剤の消化管造影に有効な量を対象に経口的に投与することを含む、対象の消化管造影方法。
【発明の効果】
【００１７】
ＣＴコロノグラフィの前処置において、本発明の経口投与用液剤を用いることにより、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部等に由来する病変検出不能領域を読影可能な領域とすることができる。
また、本発明の消化管造影用組成物を用いることにより、本発明の経口投与用液剤を簡便且つ服用感の優れた製剤に調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１において、混合洗腸液を入れたペットボトルのＣＴ撮影の結果を示した図である。
【図２】実施例１において、ペットボトルに入れた１％混合洗腸液の４８時間経過後の単純Ｘ線写真の撮影結果を示した図である。
【図３】実施例１において、残便なく透明な排液のみであった被験者の内視鏡写真図である。
【図４】実施例１において、わずかに残便が認められた被験者の内視鏡写真図である。
【図５】実施例１において、ＣＯ２を送気した後、ＣＴ撮影直前のスキャノグラフィ画像図である。
【図６】実施例１において、ＣＴ撮影の結果得られた２Ｄ画像図である。
【図７】実施例１において、ＣＴ撮影の結果得られた２Ｄ画像図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の経口投与用液剤は、ヨード化合物を含有する消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬであり、電解質及び水溶性高分子を含有し、さらに甘味料及び香料からなる群から選択される１種以上の成分を含有する。
【００２０】
本発明の経口投与用液剤に含有させるヨード化合物としては、分子中に１以上のヨード原子を含み、造影剤として用いることが可能な水溶性有機化合物であれば特に限定されるものではない。このような水溶性有機ヨード化合物としては、ベンゼン環の２、４及び６位にヨードが結合したトリヨードベンゼン類を挙げることができる。本発明の経口投与用液剤に含有させるヨード化合物は、イオン性化合物であってもよく、非イオン性化合物であってもよい。
【００２１】
具体的な化合物としては、アミドトリゾ酸（ａｍｉｄｏｔｒｉｚｏｉｃ ａｃｉｄ、化学名３，５−ｄｉａｃｅｔａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン、アミドトリゾ酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、イオタラム酸メグルミン、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオキサグル酸、イオキシラン、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオベルソール、イオメプロール等を挙げることができる。
【００２２】
各ヨード化合物はそれぞれアナフィラキシー様反応等の副作用を呈する場合があり、アレルギー体質等患者背景により適宜選択することができる。
【００２３】
特にアレルギー体質等の副作用発生のリスクが少ない患者には、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンの使用が、その製剤学的な安定性、コスト等の面から好ましい。
【００２４】
本発明の経口投与用液剤においては、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬとなるようにヨード化合物を含有させる。前述したように、従来の２段階投与方法では、ヨード含有量が１５ｍｇ／ｍＬ以上のヨード化合物含有腸管洗浄液を服用しているが、ヨード化合物は非常に苦いため、このようにヨード含有量が高い溶液を、既に大量の洗浄液を服用した後に更に追加で服用することは非常に困難である。本発明の経口投与用液剤は、ヨード含有量を１２．０ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは３．０〜７．０ｍｇ／ｍＬという比較的低い濃度に調製されているため、患者に負担なく本発明の経口投与用液剤を前処置開始時点から継続して服用させることが可能である。このため、本発明の経口投与用液剤は、ヨード化合物を配合していない腸管洗浄液と同様に、ＣＴコロノグラフィの前処置として腸管を洗浄するために十分な量を容易に服用することが可能である。
【００２５】
本発明の経口投与用液剤においては、ヨード化合物を配合していない腸管洗浄液に代えて本発明の経口投与用液剤を用いて前処置を行い、十分に腸管洗浄を行うことに併せて、腸管内全体、特に大腸深部の腸管内の液状残渣貯留部にも、十分量のヨード化合物を含有させることができる。つまり、本発明の経口投与用液剤を用いて前処置を行った後に撮像して得られたＣＴ２Ｄ画像では、この経口投与用液剤が到達した液状残渣貯留部、特に大腸深部の腸管内の液状残渣貯留部の画像を効率よく検査可能に描出することができる。
【００２６】
特許文献６及び７にも記載されているように、ＣＴ撮像により得られた２Ｄ画像を３Ｄ画像に精度よく再構築するためには、ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｃｌｅａｎｓｉｎｇを行う必要がある。そして、ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｃｌｅａｎｓｉｎｇを効率よく行うためには、液状残渣貯留部の輝度値が十分に高いことが必要である。このため、特許文献７では、液状残渣貯留部を描出するために、ＣＴコロノグラフィの前処置において、受診者に服用させる腸管洗浄液中のヨード含有量を、１５ｍｇ／ｍＬ以上にしている。
【００２７】
本発明の経口投与用液剤のヨード含有量は１２．０ｍｇ／ｍＬ以下であり、ＣＴ撮像画像中の液状残渣貯留部を、効率よくｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｃｌｅａｎｓｉｎｇを行うために必要な輝度値にするには不利である。しかしながら、ＣＴ２Ｄ画像自体では、液状残渣貯留部の病変を十分描出でき、これを読影すれば全腸管を検査することができる。
これにより、従来の大腸癌検診における精密検査として内視鏡検査が採用されていたが、同検査で検査し難い腸管の屈曲部や半月ひだ、Ｂａｕｈｉｎ弁の陰の病変が、ＣＴコロノグラフィで精度高く検査することが可能となる。
【００２８】
本発明の経口投与用液剤に含有させる水溶性高分子としては、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースなどを挙げることができる。これらの中でも、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン及びペクチンからなる群より選択される１種類以上の高分子が、製剤的安定性等の面から好ましい。
【００２９】
本発明の経口投与用液剤としては、水溶性高分子としてポリエチレングリコールを含有することが特に好ましい。前記ポリエチレングリコールの分子量としては２０００から８０００が好ましく、３０００から７０００の範囲のポリエチレングリコールを使用することがより好ましい。
【００３０】
「電解質」とは、溶液中で解離してイオンとなる物質をいい、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋、Ｃｌ−、ＨＣＯ３−、ＳＯ４−−、ＨＰＯ４−−、有機酸基、有機塩基等を挙げることができる。本発明の経口投与用液剤に含有させる電解質としては、静脈投与される電解質輸液等に用いられる電解質と同様の電解質を挙げることができる。より具体的には、ナトリウムイオン源としては、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど；カリウムイオン源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなど；カルシウムイオン源としては、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムなど；マグネシウムイオン源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムなど；リン酸イオン源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなど；塩素イオン源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなど；また、重炭酸イオン源としては、炭酸水素ナトリウムなどがそれぞれ例示され、これらの化合物は水和物の形態であってもよい。
【００３１】
本発明の経口投与用液剤の浸透圧は２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌであることが好ましい。浸透圧を上記範囲内とすることにより、この経口投与用液剤を服用することによる生体内の血清電解質バランスと浸透圧の変動を最小限に抑えることができる。本発明の経口投与用液剤としては、２８０〜３２０ｍＯｓｍ／Ｌの等張、若しくは等張に近い浸透圧範囲に調整することがより好ましい。
【００３２】
本発明の経口投与用液剤は、例えば特許文献２記載の腸管洗浄液のように、水等の服用と併用して腸管内の浸透圧を調製するような製剤であってもよい。このように本発明の経口投与用液剤を水等と併用して服用する場合、例えば、本発明の経口投与用液剤の浸透圧を、前記浸透圧範囲より高浸透圧、例えば７００ｍＯｓｍ／Ｌ以下の浸透圧としてもよい。
【００３３】
本発明の経口投与用液剤においては、主に電解質及び水溶性高分子が、浸透圧調整剤として機能する。よって、これらの成分と配合量は、経口投与用液剤の浸透圧が前記範囲内となるように、適宜選択する。
【００３４】
本発明の経口投与用液剤は、電解質及び水溶性高分子に加えて、さらに糖類を添加してもよい。特にスクリーニング検査として行われるＣＴコロノグラフィの前処置に好ましい経口投与用液剤としては、製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性が優れているとの理由から電解質と糖類の混合物を添加することが好ましい。
【００３５】
本発明の経口投与用液剤に含有させる糖類としては、糖と糖アルコールのいずれであってもよい。本発明の経口投与用液剤に含有させる糖類としては、具体的には、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチェロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース、グリセリンなどを挙げることができる。これらの中では、キシリトール、ソルビトール、ラクチュロース、ラクチトール及びラフィノースからなる群から選択される１種類以上の糖類が、製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性等の理由から特に好ましい。
【００３６】
本発明の経口投与用液剤における水溶性高分子及び電解質の配合量の和、又は、水溶性高分子、電解質、及び糖類の配合量の総和としては、例えば４００ｍＬの液状製剤中に、２〜４０グラム、好ましくは１０〜３０グラムである。腸管から吸収される電解質量と腸管内に分泌される電解質量を相殺させて血清電解質バランスを維持するため、本発明の経口投与用液剤が、Ｎａ＋：３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋：３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−：２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、そしてＨＣＯ３−：１０〜５０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を添加することが好ましい。腸管での水分及び電解質の吸収を抑制するために、前記経口投与用液剤にはこれらの電解質の他にも、マグネシウムイオン、硫酸イオンのような難吸収性イオンを添加することが好ましい。マグネシウムイオンの場合は、経口投与用液剤中のマグネシウムイオン濃度が４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整して配合させることが好ましい。硫酸イオンの場合は、経口投与用液剤中の硫酸イオン濃度が、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整して配合させることが好ましい。電解質及び水溶性高分子に加えて、さらに糖類を用いる場合、糖類の使用量は、４００ｍＬの経口投与用液剤中に２〜４０グラム、好ましくは５〜１０グラムである。
【００３７】
ヨード化合物は非常に苦い。また、水溶性高分子や電解質は特有の味や臭いを有している場合が多い。そこで、本発明の経口投与用液剤には、矯味や矯臭手段を施すことが好ましい。具体的には、甘味料や香料を配合する。
【００３８】
本発明の経口投与用液剤に含有させる香料としては、経口で経口投与用液剤を摂取する際の水溶性高分子や電解質に起因する臭いをマスクする香料であればよく、特に限定されるものではない。本発明においては、食品香料が適当であり、特に果物の香料が適している。前記果物香料としては、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、レモンライム、マンダリンオレンジ、葡萄、いちご、さくらんぼ、林檎、杏、ラズベリー等の香料が挙げられる。
そのうちでもレモン、オレンジ、グレープフルーツ、及びレモンライムのような柑橘系の液体香料はさわやかな飲み心地を与えられるため最適である。前記液体香料としては、これらの果物から圧搾法や水蒸気蒸留によって得られる精油を用いることができる。また、前記柑橘系の香料は、リモネン、シトラール、シトロネラール、リナロール、オクタナール等を単独にあるいは配合して作ることができる。なかでもリモネンを含む柑橘系の香料を使用することが好ましい。このような香料は香料メーカーから市販されており、それを用いることが実際的である。なお、前記液体香料には、香料成分を含水アルコール等で抽出したり溶解させたりした水溶性の液体香料、及び香料成分を油性溶剤に溶かした油溶性の液体香料が含まれる。さらに前記液体香料には、香料成分（精油）に保存剤等を加えた液体香料も含まれる。前記液体香料としては、保存安定性の点から、水溶性の液体香料より、油溶性若しくは精油由来の香料を用いることが好ましい。
【００３９】
香料を用いる場合には、各製造工程での揮散、包装体への吸着、及び包装体からの透過散逸等を考慮して添加量を調整する必要がある。好ましい添加量は、経口投与用液剤の０.００１〜０.３質量％である。本発明においては、香料を電解質粉末に直接吸着させる。
香料をあらかじめ糖類に吸着させて配合することは、水素ガスやメタンガスの発生の危険があるので避けなければならない。
【００４０】
本発明で用いる甘味料は、大量の経口投与用液剤を服用する際に飲みやすくするための甘味料である。前記甘味料としては、腸内において水素ガスやメタンガスの発生がないか極めて少ない甘味料でなければならない。但し、ＣＴコロノグラフィの撮像後に内視鏡検査を実施して、内視鏡検査と同時にポリープを電気的に切除する手技（内視鏡的ポリペクトミー）をとらない場合は、糖類、特にシュクロース（精製白糖）を積極的に添加して、液剤の服用感と、エネルギー補給とを改善してもよい。腸内において水素ガスやメタンガスの発生が無い、若しくは極めて少ない甘味料としては、具体的には、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファム−Ｋ、チクラメート（シクロヘキシルスルファミン酸ナトリウム）、アスパルテーム等を単独若しくは組み合わせて用いることが好ましい。これらの甘味料の好ましい添加量は、経口投与用液剤の０.００１〜３質量％であり、より好ましくは０.０１〜０.３質量％である。
【００４１】
本発明の経口投与用液剤には、本発明の効果を阻害しない限りにおいて、その他の成分を含有させることができる。例えば、本発明の経口投与用液剤には、アスコルビン酸及びその塩からなる群から選択される１種以上（以下、アスコルベート成分と言う場合がある。）を含有させてもよい。例えば、前記アスコルベート成分は、本発明の経口投与用液剤１Ｌ当たり４〜１５ｇの範囲内で添加することが好ましい。
【００４２】
好ましいアスコルビン酸の塩は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩であり、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム及びアスコルビン酸カルシウムである。特に好ましいアスコルビン酸の塩は、アスコルビン酸ナトリウムである。前記アスコルベート成分としては、アスコルビン酸及びその１種以上の塩の両方を含むことが好ましい。アスコルビン酸及びその塩は、１：９ないし９：１の範囲内の重量比で存在することがより好ましい。前記アスコルビン酸及びその塩は、実際には、水和物として提供され得る。水和物が使用されるならば、ここで言及された重量及び重量比は、それぞれ水和水を除いたアスコルビン酸又はその塩の重量及び重量比を示す。水和物が使用される場合、アスコルビン酸及びその塩の重量比の範囲は、２：８ないし８：２が好ましく、３：７ないし７：３がより好ましく、４：６ないし６：４が更により好ましく、例えば、４．７：５．９の重量比で存在する。
【００４３】
ＣＴコロノグラフィの前処置として、本発明の経口投与用液剤を服用することにより、腸管洗浄を行うことができる。ＣＴ撮像前に行う前処置方法としては、具体的には、ＣＴ撮像を行う前に、本発明の経口投与用液剤を０.５〜４Ｌ、好ましくは１〜２Ｌ経口で服用する。その後、常法によりＣＴ撮像を行い、得られたＣＴ２Ｄ画像から大腸の消化管組織を描出することにより、ＣＴコロノグラフィを行うことができる。腸管洗浄の開始時点からヨード化合物を含有する液剤を服用することにより、大腸の深部の液状残渣も全てヨード化合物を含有することができ、液状残渣貯留部等に由来する病変検出不能領域を低減することができる。
【００４４】
本発明の経口投与用液剤の服用は、１時間当たり約１Ｌの速度とすることが好ましい。
そのように服用することによって、腸管内容物は排泄される。１週間の排便回数が平均４回未満の便秘がある場合は、便通改善を目的として、２００〜３００ｍＬのヨード化合物を含有していない腸管洗浄液を３〜５日間連続服用して便通を改善した後、１〜２Ｌの本発明の経口投与用液剤を経口で服用することによって腸管内容物を排泄させることができる。
【００４５】
本発明の経口投与用液剤は、大腸内視鏡検査、注腸Ｘ線検査、及びＣＴコロノグラフィのための前処置として腸管洗浄を行う際に用いられる液状の経口腸管洗浄剤（腸管洗浄液）に、ヨード化合物を有効成分とするヨード造影剤を添加した経口投与用液剤であってもよい。すなわち、経口腸管洗浄剤にヨード造影剤を組み合わせ、ヨード含有量を１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬに調整した腸管洗浄液を、ＣＴコロノグラフィ検査のための前処置用薬剤とする。経口的に、この前処置用薬剤の服用を開始することにより、腸管洗浄を開始することができる。
【００４６】
このような腸管洗浄液としては、電解質及び水溶性高分子を含有する腸管洗浄液であれば特に限定されるものではないが、さらに甘味料及び香料からなる群から選択される１種以上を含有する腸管洗浄液であることが好ましく、浸透圧が２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌであることが好ましい。具体的には、例えば、ポリエチレングリコールと電解質との組合せの組成からなる腸管洗浄液（例えば特開平１−１２５３１９号公報に開示の発明に係わる「ニフレック（登録商標）」（味の素製薬社製））；デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、ポリデキストロース、アラビアゴム及びペクチンから選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子と電解質との組合せの組成からなる腸管洗浄液（特開平２−２５４２４号公報、特開平３−２０６０４６号公報）；エリトリトール又はキシリトールと電解質との組合せの組成からなる腸管洗浄液（特開平３−２８４６２０号公報）；フラクトオリゴ糖と電解質との組合せの組成からなる腸管洗浄液（特開平３−２９１２２８号公報）；ラクチトール、マルチトール及びカルボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも１種と電解質とを含有する組成物（特開平５−２５５０９２号公報）；クエン酸マグネシウム（特開平５−３０６２２１号公報）、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等の塩類下剤と等張化剤とを使用して等張水溶液とした腸管洗浄液等を挙げることができる。
【００４７】
本発明の経口投与用液剤は、予め各成分を含有する濃縮液を調製し、服用時に適当量の水で希釈することにより調製することができる。各成分の濃縮液は、アルミ缶、可撓性容器、剛性若しくは準剛性の容器に充填した形態をとってもよい。この際、前記溶解液は常法により殺菌あるいは滅菌されることはもちろんである（特開平９−５８７４７号公報、特開平８−２５３２２０号公報など）。
【００４８】
また、それぞれ粉末化、錠剤化、若しくは粒状化された各成分を用意し、これらを服用時に適当量の水に溶解させることによっても調製することができる。２種類以上の成分を予め混合した組成物を調製しておき、服用時に、この組成物とその他の成分とを適当量の水に溶解させてもよい。
【００４９】
例えば、電解質、水溶性高分子、甘味料、及び液体香料を含有し、所定量の水に溶解させることによって浸透圧が２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌである腸管洗浄液を調製することができる粉末製剤（例えば、前掲特開平１−１２５３１９号公報記載の発明に係わる前掲「ニフレック（登録商標）」）と、ヨード化合物を有効成分とする造影剤とを、共に服用時に所定量の水に溶解させることにより、本発明の経口投与用液剤を調製することができる。なお、前記粉末製剤に代えて、錠剤又は顆粒剤の剤形に製剤化した腸管洗浄液を用いてもよい。
【００５０】
その他、ヨード化合物、電解質及び水溶性高分子（必要に応じて糖類）を含有する組成物を予め調製しておき、この組成物と、甘味料や香料といったその他の成分とを、服用時に適当量の水に溶解させてもよい。腸管洗浄剤や造影剤の有効成分を予め一の組成物として調製しておき、かつ甘味料や香料のような矯味矯臭作用を有する成分を個別に調整可能としておくことにより、所望の味や臭いを有する経口投与用液剤をより簡便に調製することができる。
【００５１】
本発明の経口投与用液剤を構成する成分のうち、少なくともヨード化合物、電解質及び水溶性高分子を含む組成物を、本発明の消化管造影用組成物という。すなわち、本発明の消化管造影用組成物は、ヨード化合物、電解質及び水溶性高分子を含有し、水に溶解又は希釈させることにより、ヨード含有量が１．５〜１２．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１．５〜７．０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは３．０〜５．０ｍｇ／ｍＬの水溶液が調製される。なお、糖類、甘味料、香料等の成分をも含む組成物も、本発明の消化管造影用組成物に含まれる。また、本発明の消化管造影用組成物を水に溶解又は希釈させることにより得られる水溶液の浸透圧は、２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌであることが好ましい。
【００５２】
本発明の消化管造影用組成物としては、本発明の経口投与用液剤を構成するヨード造影剤を除く成分を、各成分が混合可能なように粒子径を調整された後に混合された消化管造影用組成物であることが好ましい。
【００５３】
このような全成分を含有する組成物は、気密性の容器に充填、密封包装して流通に置くことが好ましい。特に、服用の容易性や使用の便宜性を図るためには、包装物１個に、ヨード化合物を初めとする本発明の経口投与用液剤を構成する全成分が、全て１Ｌ又は２Ｌに混合又は溶解して使用されるよう内容量を調整することが好ましい。
【００５４】
本発明の消化管造影用組成物は、熱可塑性樹脂で内張りしたアルミニウム等の金属製の袋ないし缶のような包装体、若しくは熱可塑性樹脂で形成したプラスチック製の包装体に充填される。この場合、リモネンを含有する香料は特にポリオレフィン系の熱可塑性樹脂に吸着され、あるいは前記ポリオレフィン系の熱可塑性樹脂を通して透過散逸され易いいため、使用時に十分な量の香料が残存するような包装体とする必要がある。前記包装体内面の面積と共に樹脂層の厚みも香料の吸着量及び透過散逸量を左右するため、前記包装体のシール強度の低下を招かず、しかも使用時に十分な量の香料が残存するような範囲に前記樹脂層の厚み等を設定する必要がある。特に、リモネンの吸着量あるいは透過散逸量が、使用時までに一包装体当たり１０００ｍｇ以下となるような包装体とすることが好ましい。
【００５５】
本発明の消化管造影用組成物は、包装体から容器に移して水で溶解して服用することができる。しかし、前記包装体自身を必要な溶解水（例えば２Ｌ）を収納できるプラスチック製の容器とし、使用時に包装体の中に直接溶解水を入れて溶解し服用すれば、溶解用の容器を別途準備する必要がなくなるので便利である。この場合のプラスチック容器としては、ポリオレフィン系の熱可塑性樹脂で形成されることが好ましい。前記ポリオレフィン系の熱可塑性樹脂としては、ポリエチレン、およびポリプロピレンを挙げることができる。軟質ポリオレフィンは、容器の成型上必要な樹脂同士の接着性がよいが、リモネンを含有する香料のガス吸着性／透過性が高い。一方、硬質ポリオレフィンは、ガス吸着性／透過性は低いが、樹脂同士の接着性が悪い。したがって、成型上の要件と香料のガス吸着性／透過性の要件の両者を満足させるためには、内層（消化管造影用組成物と接触する面）には軟質ポリオレフィンを用い、その上に硬質ポリオレフィンを重層させれば、全体として香料のガス吸着性／透過性が低く、接着性（成形性）が良く、しかも溶解用容器としても兼用できる大容量の包装体とすることができる。さらに、最内層（消化管造影用組成物と接触する面）に軟質ポリオレフィン、その外側に硬質ポリオレフィン、さらにその外側に軟質ポリオレフィンを重層して、合計３層とした容器が特に好ましい。
【００５６】
最内層には軟質ポリエチレン、特に直鎖状ポリエチレンを用いることが好ましい。その場合の最内層の厚みは、リモネンを含有する香料の吸着あるいは透過散逸による減少を抑えるため、１００μｍ以下、好ましくは５０μｍのポリオレフィン系の熱可塑性樹脂で形成されることが好ましい。軟質ポリオレフィンからなる内層と硬質ポリオレフィンからなる外層の２層でプラスチック製の包装体を形成する場合には、合計の厚みが７０〜２００μｍとし、内層及び外層のそれぞれの厚みを３５〜１００μｍとするのが好ましい。軟質ポリオレフィンを最内層とし、その外側に硬質ポリオレフィンを、さらにその外側に軟質ポリオレフィンを重層して３層からなるプラスチック製の包装体を形成する場合には、合計の厚みが７０〜２００μｍとし、それぞれの層の厚みを１５〜７０μｍ、特に２０〜４０μｍとするのが好ましい。
【００５７】
有効成分のうち、炭酸水素ナトリウムが経時的に炭酸ガスを発生し含量が低下するのを抑えかつ、リモネンの包装体からの散逸を防止するという双方の目的を達成するために、包装体のガス透過度は２０ｃｃ／ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ（２５℃）以下であることが好ましい。
【００５８】
前記の２層若しくは３層のポリエチレン層の更に外側に、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド等の熱可塑性樹脂を積層して、包装体の落下衝撃や突き刺しに対する強度を高めた包装体を形成することが好ましい。
【００５９】
前記包装体の形状は特に問わないが、溶解水を収納できるプラスチック製の容器を兼用する場合には、溶解水の注入口を備え、溶解した場合にそれを立てられるような底面を設けるのが好ましい。製造の便を考慮すると、底辺よりも高さの長い縦長のほぼ三角形の２枚の側壁、その側壁の上部に付けた注入口、その側壁の下部に付けた椿の葉のような形状を有する底面を有する包装体が好ましい。前記２枚の側壁と底面は柔軟性のあるプラスチックで構成し、注入口は硬いプラスチックで構成し、注入口には蓋を付ける。さらに、前記２枚の側壁と底面を柔軟性のあるプラスチックで構成し、底面は溶解水を入れるまでは内部に折りたためる構造とすることにより、溶解水を注入する迄は、包装体（容器）から空気を排除しておけば全体をコンパクトにできるため、貯蔵、輸送に好都合である。前記２枚の側壁は内容量が眼で確認できるように透明又は半透明のプラスチックで構成するのが好ましい。その側壁には溶解水の量を示す目盛りを付すことにより、溶解水の注入に計量器を必要とせず、服用に際して服用量を眼で確認できる。
【００６０】
本発明の消化管造影用組成物は、所定の成分を従来公知の方法で混合して調製することができる。本発明の消化管造影用組成物を包装体に充填する場合には、空気をできるだけ排除しておくほうが、酸素に不安定な有効成分の経時的な品質劣化を防止でき、嵩張らないので保存、および輸送に便利である。 また、長期保存が必要な場合には、本包装体をさらにアルミラミネートフィルム等で形成したガス非透過性の外装用袋に入れ密封することができる。  
【００６１】
本発明の消化管造影用組成物を初めとする、本発明の経口投与用液剤を調製するために用いられる各成分及び組成物等は、一のキット又は包装品とすることが好ましい。このようなキットや包装品は、その作成には特別の制限はなく、適宜常法によることができる。
すなわち、一つの包装形態において少なくとも本発明の経口投与用液剤を調製するために用いられる各成分及び組成物が含まれておればよい。これらのキットや包装品には、服用順序、服用方法を記載した指示書、服用を中止しなければならない症状、副作用時の対応が記載された注意書きを入れることが好ましい。さらに、これらのキットや包装品には、コップ、服用量のチェックシート、時計、溶解液などを入れておくことができる。
【００６２】
一例として、電解質、水溶性高分子、甘味料、及び液体香料を含有し、所定量の水に溶解させることによって浸透圧が２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌである腸管洗浄液を調製することができる粉末製剤をプラスチック容器に充填し（特開平４−２５９４６１号公報参照）、その容器にヨード化合物を含む液剤や錠剤、並びに服用手順が記載された指示書及び副作用の症状とその対処法が記載された注意書きが分離収納されたブリスターパックを取り外し可能に装着する。そして、前記ブリスターパック付プラスチック容器を消化管造影用組成物溶解用の２Ｌ容量の容器に挿入あるいは外壁に取り付ける形態が有用である。前記溶解用の容器にあらかじめミネラルウオーター等の溶解液を充填しておくと更に便宜性が高まる。 
【００６３】
また、電解質、水溶性高分子、甘味料、及び液体香料を含有し、浸透圧が２００〜４４０ｍＯｓｍ／Ｌである腸管洗浄液が充填された容器に前記ブリスターパックを取り付けてもよい。 
【００６４】
他の例として、トリプルバッグとも称すべき、可撓性のプラスチック製バッグを融着部によって仕切られた３個の区画に、本発明の経口投与用液剤の各成分及び組成物を収容できるようにしたキット用バッグを良い例として挙げることができる。このキット用バッグは使用時に手等で押圧することによって、中間の融着部を剥離し、粉末の各成分又は組成物とその溶解液を混合して経口投与用液剤を調製することができる。そして、このキット用バッグの表面に指示書、注意書きを印刷しておけばバッグひと袋でキット化できる（意願２０００−２６１９号）。 
【００６５】
炎症性腸疾患患者においては、造影剤が腸管粘膜の炎症を刺激し、潰瘍部等の疾患部への悪影響が懸念されるため、キット又は包装品には、炎症防止の目的でステロイド剤を入れても良い。
【実施例】
【００６６】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００６７】
［実施例１］
自ら志願した１０名の被検者に対して、本発明の経口投与用液剤を用いて前処置を行った後、ＣＴコロノグラフィを行った。
具体的には、ポリエチレングリコールを主な有効成分とする経口腸管洗浄液 (以下、ＰＥＧ液という場合がある。)に、ヨード化合物を有効成分とする陽性造影剤を添加した混合洗腸液を本発明の経口投与用液剤として用いた。ＰＥＧ液としては、ニフレック（登録商標）（味の素製薬社製）を、造影剤として経口・注腸用水溶性ヨード製剤(ガストログラフィン（登録商標）)を、それぞれ用いた。【００６８】
＜被検者について＞
１０名の被検者は、いずれも過去に、２ＬのＰＥＧ液を飲用して洗腸を行い、大腸内視鏡を受診した経験がある。被験者の性別は、男性９名、女性１名、年齢は３６歳から６３歳、平均年齢は５０．５歳であった。体格は身長１５８．０ｃｍから１７８．０ｃｍ (平均１６８．９ｃｍ)、体重５０．０ｋｇから７８．７ｋｇ (平均６７．５ｋｇ)、ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ）は２０．０から２７．１（平均２３．６）であった（表１参照。）。普段の排便習慣は、正常（１日１回、有形便を排便）５名、１日２回以上の排便もしくは下痢気味５名であった（表２参照。）。【００６９】
【表１】
2011136336.tif 000003
【００７０】
【表２】
2011136336.tif 000004
【００７１】
＜混合洗腸液中のヨード化合物の濃度設定＞
ニフレックにガストログラフィンを加えてガストログラフィン濃度０．５％、１％、３％、５％の混合洗腸液（以下、単に「０．５％混合洗腸液」等という場合がある。）を作製した。なお、前記各混合洗腸液のヨード含有量は、０．５％混合洗腸液が１．８５ｍｇ／ｍＬ、１％混合洗腸液が３．７ｍｇ／ｍＬ、３％混合洗腸液が１１．１ｍｇ／ｍＬ、及び５％混合洗腸液が１８．５ｍｇ／ｍＬである。人体内の条件に近づけるため、これらの混合洗腸液を入れたペットボトルを厚さ５．０ｃｍのアクリル樹脂で上下から挟んだ状態で、ＣＴ撮影を行った。ＣＴ装置は、Ａｑｕｉｌｉｏｎ  ＴＳＸ−１０１Ａ／４Ｅ（東芝社製）を使用した。【００７２】
ＣＴ撮影の結果を図１に示す。図１中、「ガストロ１００％」とは、ガストログラフィン原液のみを注入したペットボトルのＣＴ撮影の結果であり、「ガストロＸ％」とは、Ｘ％混合洗腸液を注入したペットボトルのＣＴ撮影の結果をそれぞれ示す。この結果、０．５％混合洗腸液のＣＴ値は１３１．９、１％混合洗腸液のＣＴ値は１８４．８、３％混合洗腸液のＣＴ値は３８０．４、５％混合洗腸液のＣＴ値は８９４．１であった。このとき、水のＣＴ値は３８．７、ニフレックのＣＴ値は５９．９、ガストログラフィン原液のＣＴ値は４４８９．９であった。電圧１２０ｋＶ、電流１００ｍＡ、（５０ｍＡｓ）スライス厚３ｍｍの条件下にて作成した２ＤＣＴ画像は、０．５％混合洗腸液については、ニフレックと比較すると造影効果は明らかであったが、少し不鮮明であった。１％混合洗腸液と３％混合洗腸液は造影効果が明瞭に視認された。これに対して、５％混合洗腸液は濃すぎてアーティファクトが発生した。これらの結果とガストログラフィンの味を考慮して、以下の検討に用いる混合洗腸液中のガストログラフィン濃度を１％に決定した。【００７３】
＜混合洗腸液中のヨード化合物の濃度設定＞
時間の経過によって混合洗腸液中のニフレックとガストログラフィンが分離・沈殿して、造影効果が悪化するか否かを調べるために、調製直後と４８時間後に、ペットボトルに入れた１％混合洗腸液の単純Ｘ線写真を撮影した。
４８時間経過後の単純Ｘ線写真の撮影結果を図２に示す。図２中の「ガストロ１００％」及び「ガストロＸ％」は、図１と同じ意味である。この結果、調製から４８時間後の１％混合洗腸液においても、ガストログラフィンの分離、沈殿などは認められなかった。【００７４】
＜１％混合洗腸液を用いた前処置及びＣＴ撮影＞
１９８０ｍＬのニフレックに２０ｍＬのガストログラフィンを加えて全量２０００ｍＬの１％混合洗腸液を調製した。この１％混合洗腸液を、１０名の被験者がそれぞれ飲用した。排便が終了して排液が透明になった後、ＣＴ撮影を行った。
腸管を拡張させるための送気には、手動式２連球ポンプを使用し、炭酸ガス（ＣＯ２)を経肛門的に送気した。腸管拡張のための気体は、腸管粘膜からの吸収が空気に比べて著しく早く、被験者の腹満感が軽い炭酸ガスを使用することが好ましい。なお、鎮痙剤は使用しなかった。【００７５】
撮影の手順は、まず、被験者の体位を左側臥位にして送気のためのチューブを挿入し、気体を送り込んで円滑に送気できることを確認した。次に、被験者の体位を伏臥位にして、被験者が強い腹満感を訴えるか、又は腸管内の圧力が２５ｍｍＨｇに達するまで送気を行い、スキャノグラフィーにて十分に大腸が拡張していることを確認してからＣＴ撮影を行った。伏臥位の撮影終了後、被験者の体位を仰臥位にして再度スキャノグラフィーを実施し、仰臥位のＣＴ撮影を行った。この際、大腸の拡張が不十分な場合は追加の送気を行った。ＣＴ撮影終了後、大腸内の残便や残液の状況を肉眼にて確認するために、大腸内視鏡を実施した。ＣＴ撮影は診療Ｘ線技師が担当した。【００７６】
＜１％混合洗腸液の受容性＞
被験者全員が、１％混合洗腸液の全量２０００ｍＬを飲用することができた。飲用の状況と排便の性状とを被験者自身が記録した。飲用開始から終了までの所要時間は、最短で５０分であり、最長１７５分、平均では１２９分であった。
１％混合洗腸液２０００ｍＬの飲用終了後、味と飲み易さについて、以前経験したニフレックと比較するため、聞き取り調査を行った。この調査結果を表３に示す。まず、味については、ガストログラフィン原液は苦味が強く極めて飲みにくいが、１％混合洗腸液では、ガストログラフィンを添加していないニフレックよりも味が良くなったと被験者全員が回答した。これは、ニフレックに配合されているポリエチレングリコールや硫酸ナトリウムの悪味と、ほどよく希釈されたガストログラフィンの僅かに苦味のある味とのバランスが相性よく、ニフレックの塩味とガストログラフィンの苦味が打ち消しあったためと推察される。味と量を総合した飲み易さについても、以前内視鏡検査を受けた際にニフレックを１５００ｍＬしか飲めなかった被験者が、１％混合洗腸液２０００ｍＬの飲用に成功するなど、明らかに服用感の改善が認められた。【００７７】
【表３】
2011136336.tif 000005
【００７８】
＜１％混合洗腸液の洗腸効果＞
排便の状況と排液の性状については、まず、１％混合洗腸液の飲用開始前に排便があったのは８名（８０．０％)であった。
飲用開始後、排便が初めて認められた時点においての１％混合洗腸液の量は、５００ｍＬが４名（４４．４％)、１０００ｍＬが４名（４４．４％)、１８００ｍＬが１名（１１．２％)であった。
排液が透明になった時点においての１％混合洗腸液の量は、１０００ｍＬが１名（１１．１％)、１８００ｍＬが８名（８８．９％)であった。
ＣＴ撮影の終了後に内視鏡検査を実施した際の残便の状況は、残便なく透明な排液のみであったのが７名（７０．０％)、わずかに残便が認められたのは３名（３０．０％)であった。残便なく透明な排液のみであった被験者の内視鏡写真の例を図３に、わずかに残便が認められた被験者の内視鏡写真の例を図４に、それぞれ示す。【００７９】
＜ＣＯ２送気の受容性＞
送気によって、被験者全員が腹満感と肛門刺激感(排便感)を感じた。腹痛を感じたのは５名（５０．０％)であった。ＣＴ撮影においては約２０秒間の息止めを要したが、特に苦しいと感じた被験者はいなかった。またＣＴ撮影後、塩酸ペチジン３５ｍｇと臭化ブチルスコポラミン１０ｍｇを静注して実施した内視鏡検査との比較では、全員が内視鏡検査の方が楽であったと回答した。【００８０】
＜１％混合洗腸液の造影効果＞
まず、ＣＯ２を送気してＣＴ撮影直前のスキャノグラフィー画像を検討した。スキャノグラフィー画像を図５に示す。伏臥位においては、全大腸がＣＯ２によって十分に拡張されていた。仰臥位においては、直腸、Ｓ状結腸、横行結腸、上行結腸、盲腸がＣＯ２によって十分に拡張されていた。下行結腸のみ拡張不十分であった。
ＣＴ撮影の結果得られた２Ｄ画像を図６及び７に示す。ＣＴ像では、伏臥位及び仰臥位を合わせることによって、ほぼ全大腸において２Ｄ読影に耐えうるガス像が得られた。またＣＯ２にて拡張した腸管内にａｉｒ ｆｌｕｉｄ ｌｅｖｅｌを形成して貯留する内容液は、ガストログラフィンによって造影されており、腸管壁や残便との識別が可能であった。なお、図６中、円形の低ＣＴ値領域は、憩室から流れ出た便塊である。貯留液のＣＴ値は、Ｓ状結腸が１５０、下行結腸が１６０、横行結腸が１６０、上行結腸が１６０、盲腸が１８０であった。直腸では、ＣＴ値が１２０と低下しており、視認しづらくなる現象が観察された（図７）。これは、１％混合洗腸液が大腸分泌液によって薄められたためと推察される。【００８１】
＜ＣＴ画像の質＞
４列のヘリカルＣＴにて撮影した画像の質については、まず腸管の膨らみについては、鎮痙剤を使用しなかったにもかかわらず、スキャノグラフィー及び２Ｄ画像から判断する限り良好であった。貯留液のＣＴ値については、１２０（直腸）から１８０（盲腸）と、良好なｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｃｌｅａｎｓｉｎｇ効果を得られるＣＴ値２００には届かなかったが、視覚的には周囲の正常組織及び便塊と貯留液を識別できた。すなわち、本発明の経口投与用液剤を用いて前処置を行った後にＣＴ撮影を行う方法は、ＶＥ等の病変検出用の３Ｄ画像作成には不十分な造影であるが、２Ｄ画像の診断には有用な方法であることが示唆された。【００８２】
２Ｄ画像は、ＶＥ画像のようにｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｓｏｆｔ ｗａｒｅによる過度の修飾を施されていない、ＣＴ本来の画像である。細かいスライス巾の断層像を、ＭＰＲなどの手法を駆使して丹念に読影することによって（２Ｄｐｒｉｍａｒｙ)、ＶＥを主に読影に用いる３Ｄｐｒｉｍａｒｙよりも、精度の高い大腸癌診断を実施することが可能である。また、２Ｄｐｒｉｍａｒｙでは、３Ｄｐｒｉｍａｒｙでは必須であるｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｃｌｅａｎｓｉｎｇを必要としない。これは、陰性造影剤であるＣＯ２と陽性造影剤（ヨード化合物）の相乗効果によって、１スライスの画像の中に腸管壁の全周を一度に観察できるためである。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の経口投与用液剤は、ＣＴコロノグラフィの前処置に好適に用いることができるため、大腸検診等の臨床検査の分野で利用が可能であり、特に、便潜血検査が陽性の被験者について、便潜血検査後に最初に実施し得るスクリーニング検査として利用することが可能であるから、産業上極めて有用である。
【図１】
2011136336.tif 000006
【図２】
2011136336.tif 000007
【図３】
2011136336.tif 000008
【図４】
2011136336.tif 000009
【図５】
2011136336.tif 000010
【図６】
2011136336.tif 000011
【図７】
2011136336.tif 000012
【国際調査報告】
2011136336.tif 000013
2011136336.tif 000014
2011136336.tif 000015
2011136336.tif 000016
2011136336.tif 000017
2011136336.tif 000018