(57)【要約】式（Ｉ）の化合物並びに医薬的に許容されるそれらの塩及びエステル〔Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは請求項１に与えられた意味を有する〕は、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の処置又は予防のための医薬調製物の形態で使用され得る。
2005523901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005523901.tif 000020
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜１０員複素環を形成しており；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリル、アミノ又はアルキルであり；
Ａは、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員飽和複素環であり、環Ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ及びシクロアルキルアルコキシアルキルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている〕の化合物、並びに医薬的に許容されるそれらの塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか、又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜１０員複素環を形成しており；そして
Ａが、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員飽和複素環であり、環Ａが、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が水素又はアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がアミノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がピロリジニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシで場合により置換されていてもよいピロリジン又はアゼパンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルで場合により置換されているピロリジンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素もしくはアルキルであり、かつ他方が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、フェニルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、チオフェニル、ピリジニル、フリル、チオフェニルアルキル、ピリジニルアルキル、フリルアルキル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、フリルアルキル、インダニル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、チオフェニル−ＳＯ2−、ピリジニル−ＳＯ2−、フリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか〔ここで、フェニル基及びナフチル基は、アルキル、シアノ、ハロゲノ、アルコキシ及びトリフルオロメチルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている〕、又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている、アゼパン環、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン環、ピペリジン環、ピロリジン環もしくはモルホリン環を形成している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はメチルであり、かつ他方が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シアノフェニル、アルコキシベンジル、シアノフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、チオフェニルアルキル、ピリジニルカルボニル、フリルカルボニル、アルキル−ＳＯ2−、ピリジル−ＳＯ2−、ピリジニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2の一方が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
シクロプロパンカルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミド；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
３−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ブチルアミド；
イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
４−シアノ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
（２−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−イソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミド；
（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
フラン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；及び
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミド
より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の調製のための方法であって、以下の：
ａ）式ＸＩＩの化合物の存在下で、式Ｉａによる化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る反応
【化２】
2005523901.tif 000021
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは請求項１と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕；
ｂ）式Ｒ1−Ｈａｌ及びＲ2−Ｈａｌの化合物の一方又は両方の存在下で、式Ｉｂによる化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る反応
【化３】
2005523901.tif 000022
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは請求項１と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕；
ｃ）Ｒ4−Ｈａｌ、Ｒ4Ｓｎ（Ｂｕ）3、Ｒ4Ｂ（ＯＨ）2、ＬｉＲ4及びＨａｌＭｇＲ4より選択される以下の化合物のうちの少なくとも一つの存在下で、式Ｉｃによる化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る反応
【化４】
2005523901.tif 000023
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは請求項１と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕
のいずれか一つを含む方法。
【請求項１５】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹ受容体に関連した障害により引き起こされる疾病の予防及び治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の処置及び予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１４により製造された、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の処置及び予防のための方法。
【請求項２１】
治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物及び治療的に有効な量のリパーゼ阻害剤の、ヒトへの投与を含む、肥満の処置を必要とするヒトにおける肥満の処置の方法。
【請求項２２】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
同時の、別々の、又は連続的な投与のための、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者における肥満の処置及び予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
治療的に有効な量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体リガンド、特にニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストとして有用な新規のキノリン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式
【化５】
2005523901.tif 000003
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜１０員複素環を形成しており；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリル、アミノ又はアルキルであり；
Ａは、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員飽和複素環であり、環Ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ及びシクロアルキルアルコキシアルキルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている〕の化合物、並びに医薬的に許容されるそれらの塩及びエステルに関する。
【０００３】
式Ｉの化合物、並びに医薬的に許容されるそれらの塩及びエステルは、新規であり、かつ貴重な薬理学的特性を有する。それらは、ニューロペプチドリガンド、例えばニューロペプチド受容体アンタゴニストであり、特に、それらは、選択的なニューロペプチドＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストである。
【０００４】
ニューロペプチドＹは、中枢及び末梢神経系に広く分布している３６アミノ酸ペプチドである。このペプチドは、様々な受容体サブタイプを通して多数の生理学的効果を媒介する。動物における研究により、ニューロペプチドＹが食物摂取の強力な刺激物質であることが示され、ニューロペプチドＹ  Ｙ５受容体の活性化が過食症及び熱産生減少をもたらすことが証明されている。従って、Ｙ５受容体サブタイプにおいてニューロペプチドＹに拮抗する化合物は、肥満及び過食症のような摂食障害の処置のためのアプローチとなる。
【０００５】
現在のアプローチは、体重減少又は体重増加の防止を誘導するための医学的介入を目標としている。これは、食物摂取を調節することが立証されている重要な脳領域である視床下部によって媒介される食欲調節に干渉することにより達成される。ここで、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、いくつかの動物種において最も強力な中心的な食物摂取のメディエーターの一つであることが立証されている。ＮＰＹレベルの上昇は、大きな食物摂取をもたらす。様々なニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）の受容体が、食欲調節及び体重増加において役割を果たしていると記載されている。これらの受容体への干渉は、食欲を低下させ、結果的に体重増加を低下させる可能性が高い。体重の低下及び長期維持は、関節炎、心血管疾患、糖尿病及び腎不全のような相互に関連している危険因子に対しても有益な結果を及ぼし得る。
【０００６】
従って、式Ｉの化合物、それらの塩及びエステルは、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防又は処置において使用され得る。
【０００７】
本発明の目的は、式Ｉの化合物並びに前記のそれらの塩及びエステル自体、並びに治療的に活性な物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、該化合物、それらの医薬的に許容される塩及びエステルを含む医薬組成物、薬剤、疾病の予防及び／又は治療のための、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に過食症及び特に肥満のような摂食障害の予防及び／又は治療のための該化合物、塩及びエステルの使用、並びに関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の処置又は予防のための薬剤の製造のための該化合物、塩及びエステルの使用である。
【０００８】
本明細書において、単独の、又は組み合わせられた「アルキル」という用語は、炭素原子１〜８個を含む直鎖型又は分岐型のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個を含む直鎖型又は分岐型のアルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個を含む直鎖型又は分岐型のアルキル基を意味する。直鎖型又は分岐型のＣ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体、ヘプチルの異性体及びオクチルの異性体、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【０００９】
単独の、又は組み合わせられた「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜８個を含むシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６個を含むシクロアルキル環を表す。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、特にシクロペンチルである。
【００１０】
単独の、又は組み合わせられた「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシのような、式アルキル−Ｏ−〔式中、「アルキル」という用語は、先に与えられた趣旨を有する〕の基を表す。
【００１１】
単独の、又は組み合わせられた「アリール」という用語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロール（ｎｉｔｒｏｌ）等より各々独立に選択される置換基１個以上、特に１〜３個を場合により保持している、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。アリール、好ましくはフェニルの好ましい置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ及びニトロから独立に選択される。アリールの例は、フェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル及びメチルフェニルである。
【００１２】
単独の、又は組み合わせられた「アラルキル」という用語は、アリール基〔アリールという用語は、前記と同義である〕１個以上、好ましくは１又は２個、特に好ましくは１個で置換された、前記定義のようなアルキル基又はシクロアルキル基を意味する。例は、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲン、好ましくはフッ素で置換されたベンジルである。
【００１３】
単独の、又は組み合わせられた「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄〔酸素、特に窒素が好ましい〕より選択されたヘテロ原子１個以上、好ましくは１又は２個を含有している、飽和、部分不飽和又は芳香族性の４〜１０員複素環を意味する。所望により、それは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル等により炭素原子１個以上において置換されていてもよく、かつ／又はアルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキルにより第二級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）において、又はオキシドによって第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）において置換されていてもよい〔ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい〕。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピリジニル、フリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、チオフェニル及びアゼパニルであり、これらの環は、各々、アルキル及びハロゲンより独立に選択される置換基１個以上、好ましくは１個で場合により置換されていてもよい。特に好ましいのは、ピロリジニル、ピリジニル、フリル、チオフェニル及びクロロ−ピリジニルである。
【００１４】
単独の、又は組み合わせられた「カルボシクリル」という用語は、炭素原子１個以上が、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール〔アルキルが好ましい〕で場合により置換されている、部分不飽和４〜１０員炭素環を表す。カルボシクリルの例は、インダニルである。
【００１５】
単独の、又は組み合わせられた「アミノ」という用語は、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級のアミノ基を表し、第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を保持しており、第三級アミノ基は２個の同様のもしくは異なるアルキルもしくはシクロアルキル置換基を保持しているか、又は２個の窒素置換基が一緒に、例えば−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジニル及びピペリジノのような環を形成している。特に好ましいのは、第一級アミノである。
【００１６】
単独の、又は組み合わせられた「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基１個以上、好ましくは１個で置換されているアルキル基を表す〔ここで、アルキル及びシクロアルキルという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００１７】
単独の、又は組み合わせられた「シクロアルキルアルキルカルボニル」という用語は、シクロアルキルアルキル−（Ｃ）Ｏ−基を表す〔ここで、シクロアルキルアルキルとは、前記と同義である〕。
【００１８】
単独の、又は組み合わせられた「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、シクロアルキル基１個以上、好ましくは１個で置換されているアルコキシ基を表す〔ここで、アルコキシ及びシクロアルキルという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００１９】
単独の、又は組み合わせられた「シクロアルキルアルコキシアルキル」という用語は、シクロアルキルアルコキシ基１個以上、好ましくは１個で置換されているアルキル基を表す〔ここで、アルキル及びシクロアルキルアルコキシという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００２０】
単独の、又は組み合わせられた「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は、ヘテロシクリルアルキル−（Ｃ）Ｏ−基を表す〔ここで、ヘテロシクリルアルキルとは、前記と同義である〕。
【００２１】
単独の、又は組み合わせられた「アラルキルカルボニル」という用語は、アラルキル−（Ｃ）Ｏ−基を表す〔ここで、アラルキルとは、前記と同義である〕。
【００２２】
単独の、又は組み合わせられた「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル−（Ｃ）Ｏ−基を表す〔ここで、アルキルという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００２３】
単独の、又は組み合わせられた「シクロアルキルカルボニル」という用語は、シクロアルキル−（Ｃ）Ｏ−基を意味する〔ここで、シクロアルキルという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００２４】
単独の、又は組み合わせられた「アリールカルボニル」という用語は、アリール−（Ｃ）Ｏ−基を表す〔ここで、アリールという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００２５】
単独の、又は組み合わせられた「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基１個以上、好ましくは１個で置換されているアルキル基を表す〔ここで、アルキル及びアルコキシという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００２６】
単独の、又は組み合わせられた「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基１個以上、好ましくは１個で置換されているアルキル基を表す〔ここで、アルキル及びヒドロキシという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００２７】
単独の、又は組み合わせられた「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基１個以上、好ましくは１個で置換されているアルキル基を表す〔ここで、アルキル及びヘテロシクリルという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００２８】
単独の、又は組み合わせられた「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、ヘテロシクリル−（ＣＯ）−基を表す〔ここで、ヘテロシクリルという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００２９】
単独の、又は組み合わせられた「カルボシクリルアルキル」という用語は、カルボシクリル基１個以上、好ましくは１個で置換されているアルキル基を表す〔ここで、アルキル及びカルボシクリルという用語は、先に与えられた趣旨を有する〕。
【００３０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に塩素を表す。
【００３１】
単独の、又は組み合わせられた「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
【００３２】
単独の、又は組み合わせられた「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2基を表す。
【００３３】
単独の、又は組み合わせられた「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を表す。
【００３４】
「カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−の基をさす。
【００３５】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩の例は、塩酸、硫酸もしくはリン酸のような生理学的に適合性の鉱酸；又はメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、サリチル酸及びシュウ酸のような有機酸との塩である。好ましいのは、塩酸塩である。遊離のカルボキシ基を含む式Ｉの化合物は、生理学的に適合性の塩基との塩を形成することもできる。そのような塩の例は、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩又はテトラメチルアンモニウム塩のような、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩である。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態でも存在し得る。
【００３６】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和していてもよい。溶媒和は、製造の過程で達成されてもよいし、又は、例えば、最初は無水であった式Ｉの化合物の吸湿特性の結果（水和）として起こってもよい。医薬的に許容される塩という用語は、医薬的に使用可能な溶媒和物も含む。
【００３７】
式Ｉの化合物の医薬的に許容されるエステルという用語は、一般式（Ｉ）の化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物へと変換され得る誘導体を提供する官能基において誘導体化され得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容されかつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）の親化合物を生成させ得る、代謝的に不安定なエステルに類似した一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される等価物が、本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
より詳細には、例えば、一般式（Ｉ）による化合物のＣＯＯＨ基がエステル化され得る。アルキルエステル及びアラルキルエステルが、適当なエステルの例である。メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチルエステル及びエチルエステルが特に好ましい。医薬的に使用可能なエステルのさらなる例は、ヒドロキシ基がエステル化され得る式Ｉの化合物である。そのようなエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、２−メチル酪酸エステル、イソ吉草酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。好ましいエステルは、酢酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００３９】
「リパーゼ阻害剤」という用語は、リパーゼ、例えば胃リパーゼ及び膵リパーゼの作用を阻害し得る化合物をさす。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されたようなオルリスタット及びリプスタチンは、強力なリパーゼの阻害剤である。リプスタチンは、微生物由来の天然生成物であり、オルリスタットはリプスタチンの水素化の所産である。その他のリパーゼ阻害剤は、パンクリシン（ｐａｎｃｌｉｃｉｎｓ）と一般的に呼ばれている化合物のクラスを含む。パンクリシンはオルリスタットの類似体である（Ｍｕｔｏｈら、１９９４）。「リパーゼ阻害剤」という用語は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Ｇｅｌｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）に記載された重合体結合リパーゼ阻害剤もさす。これらの重合体は、リパーゼを阻害する基１個以上で置換されていることを特徴とする。「リパーゼ阻害剤」という用語は、これらの化合物の医薬的に許容される塩も含む。「リパーゼ阻害剤」という用語は、好ましくは、オルリスタットをさす。
【００４０】
オルリスタットは、肥満及び高脂血症の調節又は防止に有用な既知の化合物である。例えば、オルリスタットの作成法も開示している１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号、及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照のこと。さらなる適当な医薬組成物が、例えば国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの調製のためのさらなる方法は、欧州特許出願公開第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号及び第５２４，４９５号に開示されている。
【００４１】
オルリスタットは、好ましくは、１日当たり６０〜７２０mg、１日に２〜３回に分割された用量で経口投与される。好ましくは、１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼ阻害剤を、好ましくは１日に２回、特には１日に３回に分割された用量で対象に投与される。対象は、好ましくは、肥満又は過体重のヒト、即ち２５以上のボディマスインデックスを有するヒトである。一般に、リパーゼ阻害剤は、脂肪を含有している食事の摂食の約１又は２時間以内に投与されることが好ましい。一般に、前記定義のようなリパーゼ阻害剤の投与に関しては、強い肥満の家族歴を有し、かつ２５以上のボディマスインデックスを得たヒトへ処置が投与されるのが好ましい。
【００４２】
オルリスタットは、錠剤、コーティング錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤のような従来の経口組成物としてヒトへ投与され得る。錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために使用され得る担体の例は、ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような乳糖、その他の糖及び糖アルコール、又はその他の増量剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ブリジ（Ｂｒｉｊ）９６又はトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０のような界面活性剤；デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのような重合体；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル剤のための適当な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、コーティング剤及び抗酸化剤を含有していてもよい。それらは、さらに他の治療的に有用な物質を含有していてもよい。製剤は、便利には、単位剤形で提示され得、医薬分野において既知の任意の方法により調製され得る。好ましくは、オルリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号にそれぞれ示された製剤化に従い投与される。
【００４３】
式Ｉの化合物は、いくつかの非対称中心を含有していることができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
【００４４】
本願において使用される命名法において、キノリン環の環原子は以下のように番号付けされる。
【化６】
2005523901.tif 000004
〔式中、Ｒ3は２位に結合しており、そしてＲ4は６位に結合している〕
【００４５】
好ましいのは、式Ｉの化合物及び医薬的に許容される塩である。特に好ましいのは、式Ｉの化合物である。
【００４６】
さらに好ましいのは、
Ｒ1及びＲ2が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか、又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜１０員複素環を形成しており；そして
Ａが、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員飽和複素環式環であり、環Ａが、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている、式Ｉの化合物である。
【００４７】
好ましいのは、Ｒ3が水素又はアルキルである式Ｉによる化合物である。好ましいのは、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物である。さらなる好ましい化合物は、Ｒ3がアルキルであるものである。特に好ましいのは、Ｒ3がメチルである式Ｉの化合物である。
【００４８】
Ｒ4が水素又はアルキルである式Ｉの化合物も好ましい。Ｒ4が水素又はメチルである式Ｉの化合物も、さらに好ましい。特に好ましいのは、Ｒ4が水素である式Ｉによる化合物である。
【００４９】
本発明のもう一つの好ましい面は、Ｒ4がアミノ、特にピロリジニルである式Ｉによる化合物である。
【００５０】
Ａが、アルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換されている、ピロリジン又はアゼパンである式Ｉによる化合物も、好ましい。特に好ましいのは、Ａが、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルで場合により置換されているピロリジンである式Ｉの化合物である。
【００５１】
好ましいのは、Ａが、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシで場合により置換されている、ピロリジン又はアゼパンである式Ｉの化合物である。
【００５２】
さらに好ましいのは、Ａが、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換されている、ピロリジン又はアゼパンである式Ｉによる化合物である。特に好ましいのは、Ａが、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ又はエトキシで場合により置換されているピロリジンである式Ｉの化合物である。
【００５３】
本発明のもう一つの好ましい面は、Ｒ1及びＲ2の一方が、水素もしくはアルキルであり、かつ他方が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、フェニルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、チオフェニル、ピリジニル、フリル、チオフェニルアルキル、ピリジニルアルキル、フリルアルキル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、フリルアルキル、インダニル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、チオフェニル−ＳＯ2−、ピリジニル−ＳＯ2−、フリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか〔ここで、フェニル基及びナフチル基は、アルキル、シアノ、ハロゲノ（ｈａｌｏｇｅｎｏ）、アルコキシ及びトリフルオロメチルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている〕、又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている、アゼパン環、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン環、ピペリジン環、ピロリジン環もしくはモルホリン環を形成している、式Ｉによる化合物である。
【００５４】
好ましいのは、Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はメチルであり、かつ他方が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シアノフェニル、アルコキシベンジル、シアノフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、チオフェニルアルキル、ピリジニルカルボニル、フリルカルボニル、アルキル−ＳＯ2−、ピリジル−ＳＯ2−、ピリジニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される、式Ｉの化合物である。
【００５５】
本発明の特に好ましい面は、Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はメチルであり、かつ他方が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シアノフェニル、アルコキシフェニル、シアノフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、チオフェニルアルキル、ピリジニルカルボニル、フリルカルボニル、アルキル−ＳＯ2−及びピリジル−ＳＯ2−より独立に選択される、式Ｉの化合物である。
【００５６】
好ましいのは、Ｒ1及びＲ2の一方が水素である式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、かつ他方が水素ではないものである。
【００５７】
好ましい式Ｉの化合物の例は、
１．（Ｒ）−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミド；
２．（２−メトキシ−エチル）−メチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
３．（Ｒ）−シクロプロピルメチル−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミン；
４．（Ｒ，Ｓ）−シクロプロピルメチル−〔２−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イル〕−アミン；
５．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
６．シクロプロパンカルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
７．シクロプロピルメチル−（４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
８．２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミド；
９．シクロブタンカルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
１０．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イル−アミン；
１１．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル−アミン；
１２．４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
１３．Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミド；
１４．３−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ブチルアミド；
１５．（２−メトキシ−エチル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
１６．イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
１７．フラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
１８．Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
１９．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン；
２０．（２，３−ジメチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
２１．〔２−（２−クロロ−フェニル）−エチル〕−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
２２．シクロプロピルメチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
２３．（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
２４．インダン−１−イル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
２５．メチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル−アミン；
２６．４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミノ）−メチル〕−ベンゾニトリル；
２７．（４−フルオロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
２８．４−シアノ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
２９．（２−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン
３０．（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
３１．ベンズヒドリル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
３２．エチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−４−イルメチル−アミン；
３３．フラン−２−イルメチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
３４．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
３５．７−アゼパン−１−イル−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
３６．２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
３７．４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
３８．４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
３９．Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−イソニコチンアミド；
４０．（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン；
４１．（２−メチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
４２．（３，５−ジメチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
４３．（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
４４．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ナフタレン−１−イルメチル−アミン；
４５．〔１−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
４６．Ｎ−（２−メチル−４，６−ジ−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アセトアミドヒドロクロリド；
４７．２−メチル−４，６−ジ−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミド；ヒドロクロリド；
４８．（４−メチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
４９．メチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
５０．（３−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
５１．（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
５２．（４−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
５３．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−４−イルメチル−アミン；
５４．７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５５．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン；
５６．（２−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
５７．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
５８．（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
５９．２−メチル−７−ピペリジン−１−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
６０．２−メチル−４，７−ジ−ピロリジン−１−イル−キノリン；
６１．２−メチル−７−モルホリン−４−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
６２．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミン；
６３．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミド；
６４．Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
６５．（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
６６．Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタンスルホンアミド；
６７．４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
６８．ピリジン−３−スルホン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
６９．５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド、及び
７０．Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
７１．（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
７２．（Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
７３．（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド；
７４．（Ｒ）−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アセトアミド；
７５．（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド；
７６．（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
７７．（Ｓ）−｛１−〔２−メチル−７−（ピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
７８．（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
７９．（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
８０．（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
８１．（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド；
８２．（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド；
８３．（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
８４．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミド；
８５．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミド；
８６．（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド；
８７．（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
８８．（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
８９．（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
９０．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミド；
９１．（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
９２．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミド；
９３．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド；
９４．（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド；
９５．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
９６．（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アセトアミド；
９７．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
９８．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
９９．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
１００．（Ｓ）−４−〔４−（２−メトキシ−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１０１．（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミン；
１０２．（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
１０３．（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
１０４．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
１０５．（Ｓ）−シクロプロピルメチル−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミン；
１０６．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミド；
１０７．（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド；
１０８．（Ｓ）−〔４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
１０９．（Ｓ）−〔４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
１１０．（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
１１１．（Ｒ／Ｓ）−４−〔４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１１２．（Ｓ）−４−〔４−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１１３．（Ｓ）−〔４−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
１１４．（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド；
１１５．（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミド；
１１６．フラン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；及び
１１７．Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミドである。
【００５８】
特に好ましい式Ｉの化合物の例は、
シクロプロパンカルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミド；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
３−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ブチルアミド；
イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
４−シアノ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
（２−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−イソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミド；
（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
フラン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；及び
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミドである。
【００５９】
式Ｉの化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００６０】
以下の方法の説明において使用される置換基及び記号は、特に断りない限り先に与えられた趣旨を有する。
【００６１】
一般式Ｉの化合物は、トルエン又はジオキサンのような溶媒の中で、高温で、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2を触媒として、ＢＩＮＡＰ（２，２ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル）もしくはキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）をキレート化ホスフィン配位子として用いて、又はＳＫ−ＣＣ０１−Ａ（Ｓｏｌｖｉａｓより市販されている）のような他のパラジウム触媒を用いて、そしてＮａＯｔＢｕもしくは炭酸セシウムを塩基として用いて、対応するアミン又はアミドスルホンアミドから、バックフォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下でのＰｄ触媒カップリング反応により、前記定義のＲ3及びＲ4置換基及びＡを含む式Ｉａの化合物（ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを意味する）から、スキーム１に従い、入手され得る（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ：Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６年、１０３３３頁、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．１９９８、８０５頁、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．，２０００，２，１１０４）。
【００６２】
別法として、カップリングは、Ｊ．Ａ．Ｒａｇａｎ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８、１５９９頁）、さらに最近ではＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，７７２７）により記載された方法と同様にして、ジオキサン又はＤＭＦのような溶媒の中で、例えば塩化Ｃｕ（Ｉ）又はヨウ化Ｃｕ（Ｉ）を用いたウルマン（Ｕｌｌｍａｎ）型反応を介して達成され得る。
【００６３】
【化７】
2005523901.tif 000005
【００６４】
別法として、式Ｉの化合物は、ＴＨＦもしくはＤＭＳＯ中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、対応するハロゲン化アルキルを用いた適切なアルキル化反応の系列により、又はＲ1、Ｒ2がアリール及びヘテロアリールに等しい場合には、前述のようなアリールアミン及びヘテロアリールアミンを用いたバックフォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）型Ｐｄ触媒Ｃ／Ｎボンド形成反応もしくはウラマン（Ｕｌｌａｍａｎ）型カップリングを使用することにより、スキーム２に従い、Ｉｂから入手され得る。アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアリール−、ヘテロアリール−、又はアルキルスルホニルに等しいＲ1、Ｒ2を含む化合物は、ＤＭＡＰトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＴＨＦ又はＤＭＦ又は塩化メチレンのような溶媒の中で、対応するハロゲン化アシル又は塩化スルホニルから、アシル化（又はスルホン化）反応を介して、Ｉｂから調製され得る。スキーム２中のＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００６５】
【化８】
2005523901.tif 000006
【００６６】
さらなる別法は、以下に示されるスキームによる式Ｉの化合物の調製に関し、対応する置換基を既に骨格に取り込ませることからなる。
【００６７】
前記定義のような意味を有するＲ4を含む化合物は、（対応するアミンもしくはＮ−ヘテロ環から）Ｐｄ触媒バックフォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングにおいてＩｃから（スキーム３）、又は本質的に文献より既知であるようなスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）型、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）型もしくはネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）型のクロスカップリングにおいて、Ｒ4−Ｍ（ＭはＳｎ（Ｂｕ）3もしくはＢ（ＯＨ）2もしくはＬｉ塩及びＭｇ塩を意味する）から、調製され得るか、又はＲ4は以下に示される反応系列により既に骨格に取り込まれている。
【００６８】
【化９】
2005523901.tif 000007
【００６９】
別法として、Ｒ4としての置換基（ヘテロシクリル、アミノ）は、ＴＨＦ又はＤＭＳＯのような適当な溶媒の中での、式１ｄの化合物の対応するアミンもしくはＮ−ヘテロ環との反応により（ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを意味する）、又はＩｅを得るための前記のようなＰｄ触媒結合形成反応を介して（ＨａｌはＣｌ、ＢｒもしくはＩを意味する）、スキーム４に従い、導入され得る。１ｅの１ｂへの変換は、本質的に文献より既知であるような、例えばＳｎＣｌ2を還元剤として用いた還元により達成される。別法としての系列は、例えばＳｎＣｌ2還元によるＩｄのＩｆへの転換、それに続く前述のようなパラジウム触媒クロスカップリング反応からなる。
【００７０】
【化１０】
2005523901.tif 000008
【００７１】
一般式Ｉａ〜ｆの化合物は以下のようにして調製され得る：Ｒ3が水素又はアルキルである式Ｉａ１による化合物の調製は、文献より既知であるか、又は当分野において既知の標準的な手順により調製され得る適切なアニリンＩＩＩａから出発して、スキーム５に従い達成され得る。従って、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下での、還流シクロヘキサン中での、反応途中に生成した水の捕捉下での、対応するアルコキシカルボニルケトン又はアルデヒドとの縮合、一般式ＩＶのエナミン誘導体が得られる。その後の閉環は、ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａのような高沸点溶媒の中での２５０℃での加熱により達成され、一般式Ｖの化合物が得られる。式ＶＩの対応するクロロキノリン誘導体への転換は、文献より既知の標準的な方法である、還流下でのＰＯＣｌ3による処理により達成される。場合により触媒量のＮａＩ及び塩基としてのピリジンの存在下で、溶媒なしで大過剰のアミンを使用した、又はＮ−メチルピロリドン、キシロール、エタノールもしくはＴＨＦのような好適な溶媒の中で２倍過剰を用いた反応による、前記定義のような対応するアミンとのその後の反応により、式Ｉａ１の化合物が得られる。
【００７２】
【化１１】
2005523901.tif 000009
【００７３】
化合物Ｉｂ１〜Ｉｆ１も、スキーム５に概説されるようにして適用される対応する転換により、適切に置換された式ＩＩＩｂ〜ｆのアニリンから出発して、スキーム６に従い調製され得る。
【００７４】
【化１２】
2005523901.tif 000010
【００７５】
ＩＩＩｂ：Ｒ′はＮＨ2を意味し；Ｒ4は前記と同義であり；
ＩＩＩｃ：Ｒ′はＮＲ1Ｒ2を意味し、Ｒ4はＨａｌを意味する；
ＩＩＩｄ：Ｒ′はＮＯ2を意味し、Ｒ4はＨａｌを意味する；
ＩＩＩｅ：Ｒ′はＮＯ2を意味し、Ｒ4は前記と同義である；
ＩＩＩｆ：Ｒ′はＮＨ2を意味し、Ｒ4はＨａｌを意味する；
【００７６】
ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はクロロに等しいＲ3を含む式Ｉａ２の化合物は、前記のようなシアノ酢酸アルキルとの縮合、閉環、及びその後の官能基転換により、式ＩＩＩａのアニリンから、スキーム７に従い、調製され得る。Ｒ3としてアルキルアミノ又はジアルキルアミノを含む対応する化合物は、例えば、選択的Ｎ−アルキル化により、中間体ＶＩＩＩ又はＩａ２（Ｒ3はＮＨ2を意味する）から入手され得る。Ｒ3がＣｌを意味する化合物は、ジアゾ化及びＣｕＣｌ2を用いたサンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応により、Ｉａ２（Ｒ3はＮＨ2を意味する）から入手され得る。
【００７７】
【化１３】
2005523901.tif 000011
【００７８】
Ｒ3は、ＮＨ2、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである；
Ｒ′は、メチル又はエチルである；
【００７９】
スキーム７に記載された系列と同様にして、式ＩＩＩｂ〜ｆの適切なアニリンから出発して、式Ｉｂ２〜Ｉｆ２（Ｒ3はＮＨ2−又はアルキルアミノ又はジアルキルアミノ又はクロロに等しい）の化合物が入手され得る。
【００８０】
一般式Ｉａ２の化合物を調製するためのさらなる方法は、式ＩＩＩａのアニリンをマロン酸エステルと縮合させて式ＩＸの化合物を得ることを含む。その後の閉環は、一般式Ｘの２，４−ジヒドロキシキノリンを提供する。次いで、その後のＰＯＣｌ3による塩素化は、式ＸＩの２，４−ジクロロ−キノリンを与え、それは、文献より既知の反応と同様にして、対応するアミンによる連続的な置換反応により、Ｉａ２型の化合物へと選択的に転換され得る。化合物Ｉｂ２〜Ｉｆ２は、先に概説されたようにして、ＩＩＩｂ〜ｆから相応じて調製され得る。
【００８１】
【化１４】
2005523901.tif 000012
【００８２】
Ｒ3は、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はクロロである
Ｒ′、Ｒ″は、メチル又はエチルである
【００８３】
好ましい手順は、スキーム１、２、３及び５によるものである。
【００８４】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩への変換は、無機酸、例えば、例えば塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、又は例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸との、そのような化合物の処理により実施され得る。
【００８５】
式Ｉの化合物の医薬的に使用可能なエステル又はアミドへの変換は、例えば、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを生成させるための、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合試薬を用いた、分子内に存在する好適なアミノ基又はヒドロキシル基の、酢酸のようなカルボン酸による処理により、実施され得る。
【００８６】
好ましい中間体は、
ａ）７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン
ｂ）（Ｒ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン
ｃ）７−ヨード−４−ピロリジン−１−イル−キノリン
ｄ）４−アゼパン−１−イル−７−ヨード−２−メチル−キノリン
ｅ）（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール
ｆ）（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩
ｇ）（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン
ｈ）（Ｓ）−４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩
ｉ）（Ｓ）−４−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩
ｊ）（Ｒ）−１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
ｋ）（Ｒ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩
ｌ）（Ｓ）−１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
ｍ）（Ｓ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン
ｎ）７−ヨード−２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンである。
【００８７】
治療的に活性な物質として使用するための前記の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。
【００８８】
ＮＰＹ受容体に関連した障害により引き起こされる疾病の予防及び治療のための薬剤の製造のための、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防及び治療のための薬剤の製造のための前記化合物も、本発明の目的である。
【００８９】
同様に、前記の式Ｉの化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物が、本発明の目的である。
【００９０】
特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の処置及び予防のための薬剤の製造のための前記化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９１】
本発明のさらなる目的は、記載された方法のうちの一つに従い製造された化合物を含む。
【００９２】
本発明のさらなる目的は、有効量の前記化合物が投与される、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の処置及び予防のための方法である。
【００９３】
本発明のさらなる面によると、治療的に有効な量の式Ｉによる化合物及び治療的に有効な量のリパーゼ阻害剤（特に好ましくは、リパーゼ阻害剤はオルリスタットである）のヒトへの投与を含む、そのような処置を必要とするヒトにおける肥満の処置方法が提供される。投与が、同時、別々、又は連続的である、前記方法も、本発明の主題である。
【００９４】
本発明のさらなる好ましい態様は、リパーゼ阻害剤（特に好ましくは、リパーゼ阻害剤はオルリスタットである）による処置も受けている患者における肥満の処置及び予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００９５】
式Ｉによる化合物の調製のための好ましい方法は、以下の反応のうちの一つを含む：
ａ）式Ｉの化合物を得るための、式ＸＩＩの化合物の存在下での、化合物Ｉａによる化合物の反応
【００９６】
【化１５】
2005523901.tif 000013
【００９７】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは前記と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましい面において、この反応は、バックフォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下でのＰｄ触媒カップリング反応により実施される。別法として、好ましいのは、Ｃｕ（Ｉ）塩、好ましくは塩化Ｃｕ（Ｉ）又はヨウ化Ｃｕ（Ｉ）の存在下での上記反応である〕
ｂ）式Ｉの化合物を得るための、式Ｒ1−Ｈａｌ及びＲ2−Ｈａｌの化合物の一方又は両方の存在下での、式Ｉｂによる化合物の反応
【００９８】
【化１６】
2005523901.tif 000014
【００９９】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは前記と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕
ｃ）式Ｉの化合物を得るための、Ｒ4−Ｈａｌ、Ｒ4Ｓｎ（Ｂｕ）3、Ｒ4Ｂ（ＯＨ）2、ＬｉＲ4及びＨａｌＭｇＲ4、好ましくはＲ4−Ｈａｌ、Ｒ4Ｓｎ（Ｂｕ）3、Ｒ4Ｂ（ＯＨ）2より選択される以下の化合物のうちの少なくとも一つの存在下での、式Ｉｃによる化合物の反応
【０１００】
【化１７】
2005523901.tif 000015
【０１０１】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは請求項１と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕。
【０１０２】
治療的に活性な物質として使用するための前記の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。
【０１０３】
ＮＰＹ受容体に関連した障害により引き起こされる疾病の予防及び治療のための薬剤の製造のための、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防及び治療のための薬剤の製造のための前記化合物も、本発明の目的である。
【０１０４】
同様に、前記の式Ｉの化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物が、本発明の目的である。好ましいのは、治療的に有効な量のリパーゼ阻害剤をさらに含むこの組成物である。特に好ましいのは、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである前記組成物である。
【０１０５】
特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の処置及び予防のための薬剤の製造のための前記化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０６】
本発明のさらなる目的は、記載された方法のうちの一つに従い製造された化合物を含む。
【０１０７】
本発明のさらなる目的は、有効量の前記化合物が投与される、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の処置及び予防のための方法である。
【０１０８】
本発明のさらなる面によると、治療的に有効な量の式Ｉによる化合物及び治療的に有効な量のリパーゼ阻害剤（特に好ましくは、リパーゼ阻害剤はオルリスタットである）のヒトへの投与を含む、そのような処置を必要とするヒトにおける肥満の処置の方法が提供される。投与が、同時、別々、又は連続的である前記方法も、本発明の主題である。
【０１０９】
本発明のさらなる好ましい態様は、リパーゼ阻害剤（特に好ましくは、リパーゼ阻害剤はオルリスタットである）による処置も受けている患者における肥満の処置及び予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【０１１０】
アッセイ手順
マウスＮＰＹ５受容体ｃＤＮＡのクローニング：
マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）受容体をコードする全長ｃＤＮＡを、発表されている配列に基づき設計された特定のプライマー及びＰｆｕ  ＤＮＡ−ポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して、マウス脳ｃＤＮＡより増幅した。増幅産物を、ＥｃｏＲＩ及びＸｈｏＩ制限部位を使用して哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３へとサブクローニングした。陽性クローンを配列決定し、発表されている配列をコードしているクローン１個を、安定的な細胞クローンの作出のため選択した。
【０１１１】
安定的トランスフェクション：
ヒト胎児腎２９３（ＨＥＫ２９３）（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３）細胞を、製造業者の指示に従い、リポフェクタミン試薬（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を使用して、ｍＮＰＹ５  ＤＮＡ１０μgでトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ジェネテシン選択（１mg/ml）を開始し、数個の安定的クローンを単離した。１個のクローンを、薬理学的特徴決定のため、さらに使用した。
【０１１２】
放射性リガンド競合結合：
組換えマウスＮＰＹ５受容体（ｍＮＰＹ５）を発現しているヒト胎児腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を、低張トリスバッファー（５mM、ｐＨ７．４、１mM  ＭｇＣｌ2）での３回の凍結／解凍サイクルにより破壊し、ホモジナイズし、７２，０００×gで１５分間遠心分離した。ペレットを、２５mM  ＭｇＣｌ2及び２５０mMショ糖、０．１mMフェニルメチルスルホニルフルオリド及び０．１mM  １，１０−フェネアントロリン（ｐｈｅｎｅａｎｔｈｒｏｌｉｎ）を含有している７５mMトリスバッファー（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、同バッファーに懸濁させ、等分して−８０℃で保存した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として使用したローリー（Ｌｏｗｒｙ）の方法に従い、タンパク質を決定した。
【０１１３】
放射性リガンド競合結合アッセイを、タンパク質５μg、１００pM〔125Ｉ〕標識ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、及び増加する量の未標識テスト化合物を含有しているＤＭＳＯ  １０μLを含有している、２５mMヘペス（Ｈｅｐｅｓ）バッファー（ｐＨ７．４、２．５mM  ＣａＣｌ2、１mM  ＭｇＣｌ2、１％ウシ血清アルブミン及び０．０１％ＮａＮ3）２５０μlの中で実施した。２２℃における１時間のインキュベーションの後、ガラス繊維フィルターでの濾過により、結合リガンドと遊離リガンドとを分離した。非特異的結合は、１μM未標識  ＰＹＹの存在下で査定した。特異的結合は、全結合と非特異的結合との差と定義した。ＩＣ50値は、〔125Ｉ〕標識ニューロペプチドＹの結合の５０％を交換するアンタゴニストの濃度と定義した。それを、結合データのｌｏｇｉｔ／ｌｏｇ変換の後、線形回帰分析により決定した。
【０１１４】
本発明の代表的な化合物をテスト化合物として使用した上記テストにおいて得られた結果を、以下の表に示す。
【０１１５】
【表１】
2005523901.tif 000016
【０１１６】
前記のような好ましい化合物は、１０００nM未満のＩＣ50値を有し；より好ましい化合物は、１００nM未満、特に１０nM未満のＩＣ50値を有する。最も好ましい化合物は、１nM未満のＩＣ50値を有する。これらの結果が上記テストを使用することにより得られた。
【０１１７】
式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬的に使用可能な塩、溶媒和物及びエステルは、薬剤として（例えば、医薬調製物の形態で）使用され得る。医薬調製物は、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、鼻から（例えば、鼻スプレーの形態で）、又は直腸から（例えば、坐剤の形態で）体内に投与され得る。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内のように非経口的に（例えば、注射液剤の形態で）なされてもよい。
【０１１８】
式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬的に使用可能な塩、溶媒和物及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のための医薬的に不活性な無機又は有機補助剤を用いて加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような補助剤として使用され得る。
【０１１９】
軟ゼラチンカプセル剤に適している補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状のポリオール等である。
【０１２０】
液剤及びシロップ剤の製造に適している補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１２１】
注射液剤に適している補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１２２】
坐剤に適している補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液状又は液状のポリオール等である。
【０１２３】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、粘性増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、矯味剤又は抗酸化剤を含有していてもよい。それらは、他の治療的に貴重な物質をさらに含有していてもよい。
【０１２４】
本発明に従い、式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬的に使用可能な塩、溶媒和物及びエステルは、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防又は処置のため使用され得る。投薬量は、広い範囲内で変動することができ、当然、特定の各症例において個々の要件に適合させられなければならないであろう。一般に、経口投与の場合、好ましくは、例えば同量からなっていてもよい１〜３つの個別用量に分割された、体重１kg当たり約０．１〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５〜４mg（例えば、１人当たり約３００mg）の１日投薬量が、適切であろう。しかしながら、必要であると認められた場合には、先に与えられた上限を超過してもよいことは、明らかであろう。
【０１２５】
以下、非制限的な実施例により本発明を例示する。
【０１２６】
実施例
実施例１
ａ）７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１．０１g（３mmol）、ｒａｃＢＩＮＡＰ  ０．１８６g（０．３mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）３３．７mg（０．１５mmol）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート０．８７g（９mmol）をトルエン（２５ml）に含む懸濁液を、室温で、アミノメチルシクロプロパン０．４２７g（６mmol）で処理し、次いでアルゴン雰囲気下で２０時間加熱還流した。次いで、その反応混合物をガラス繊維フィルターペーパーで吸引濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水とに分配させた。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残さを、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭＥＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１５：１：０．２）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空濃縮することにより、所望のシクロプロピルメチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン２５３mg（３０％）を薄黄色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２８２．２（Ｃ18Ｈ23Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：２８２）。
【０１２７】
出発材料の調製：  ｂ）４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリン（ＥＰ４９７３７１）２g（６．５９mmol）をエタノール（２０ml）に含む懸濁液を、ピロリジン１．２８g（１８．０mmol）、ピリジン（０．２ml）及びヨウ化カリウム５０mg（０．３mmol）により連続的に処理し、生じた混合物を２４時間還流した。真空濃縮後、残さを水（５０ml）に採取し、２M水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１２へと塩基性化した。沈殿物を濾過により収集し、水（２０ml）及びエーテル（２０ml）で洗浄し、高真空で乾燥させ、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１．９５g（８７％）をオフホワイトの固体として得た（融点９９〜１０２℃）。
【０１２８】
実施例２
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのイソブチルアミンとの反応により、イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２８４．２（Ｃ18Ｈ25Ｎ3のＭ＋１計算値：２８４）。
【０１２９】
実施例３
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２，２−ジメチルプロピルアミンとの反応により、（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２９８．４（Ｃ19Ｈ27Ｎ3のＭ＋１計算値：２９８）。
【０１３０】
実施例４
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−メトキシエチルアミンとの反応により、（２−メトキシ−エチル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２８６．２（Ｃ17Ｈ23Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：２８６）。
【０１３１】
実施例５
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンとの反応により、（２−メトキシ−エチル）−メチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを非晶質の茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３００．４（Ｃ18Ｈ25Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３００）。
【０１３２】
実施例６
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのピペリジンとの反応により、２−メチル−７−ピペリジン−１−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２９６．４（Ｃ19Ｈ25Ｎ3のＭ＋１計算値：２９６）。
【０１３３】
実施例７
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのピロリジンとの反応により、２−メチル−４，７−ジ−ピロリジン−１−イル−キノリンを茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２８２．２（Ｃ18Ｈ23Ｎ3のＭ＋１計算値：２８２）。
【０１３４】
実施例８
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのモルホリンとの反応により、２−メチル−７−モルホリン−４−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２９８．４（Ｃ18Ｈ23Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：２９８）。
【０１３５】
実施例９
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのヘキサメチレンイミンとの反応により、７−アゼパン−１−イル−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１０．３（Ｃ20Ｈ27Ｎ3のＭ＋１計算値：３１０）。
【０１３６】
実施例１０
ａ）実施例１ａ）と同様にして、（Ｒ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンのシクロプロピルメチルアミンとの反応により、（Ｒ）−シクロピロピルメチル−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミンを非晶質の茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２６．４（Ｃ20Ｈ27Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３２６）。
【０１３７】
出発材料の調製：  ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリンの（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（商業的に入手可能）との反応により、（Ｒ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンをオフホワイトの固体として得た（融点６１〜６４℃）。
【０１３８】
実施例１１
ａ）実施例１ａ）と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−７−ヨード−２−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリンのシクロプロピルメチルアミンとの反応により、（Ｒ，Ｓ）−シクロプロピルメチル−〔２−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イル〕−アミンを非晶質の茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３９６．４（Ｃ19Ｈ25Ｎ3のＭ＋１計算値：２９６）。
【０１３９】
出発材料の調製：  ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリンの（Ｒ，Ｓ）−（２−メチル）ピロリジン（商業的に入手可能）との反応により、（Ｒ，Ｓ）−７−ヨード−２−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリンを薄茶色の固体として得た（融点３６〜４０℃）。
【０１４０】
実施例１２
ａ）実施例１ａ）と同様にして、７−ヨード−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのシクロプロピルメチルアミンとの反応により、シクロプロピルメチル−（４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２６８．４（Ｃ17Ｈ21Ｎ3のＭ＋１計算値：２６８）。
【０１４１】
出発材料の調製
ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−キノリン（調製：Ｓｕｒｒｅｙら、ＪＡＣＳ，６８，１１３頁，１９４６）のピロリジンとの反応により、７−ヨード−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２５．２（Ｃ13Ｈ13Ｎ2のＭ＋１計算値：３２５）。
【０１４２】
実施例１３
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの３−アミノピリジンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イル−アミンを茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３０５．３（Ｃ19Ｈ20Ｎ4のＭ＋１計算値：３０５）。
【０１４３】
実施例１４
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのアニリンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル−３−イル−アミンを茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３０４．３（Ｃ20Ｈ21Ｎ3のＭ＋１計算値：３０４）。
【０１４４】
実施例１５
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−アミノベンゾニトリルとの反応により、４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミノ）−ベンゾニトリルを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２９．４（Ｃ21Ｈ20Ｎ4のＭ＋１計算値：３２９）。
【０１４５】
実施例１６
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−トリフルオロメチル−ベンジルアミンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンを薄茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８６．３（Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ3のＭ＋１計算値：３８６）。
【０１４６】
実施例１７
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２，３−ジメチルベンジルアミンとの反応により、（２，３−ジメチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを薄茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４６．４（Ｃ23Ｈ27Ｆ3Ｎ3のＭ＋１計算値：３４６）。
【０１４７】
実施例１８
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−シアノ−ベンジルアミンとの反応により、４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミノ）−メチル〕−ベンゾニトリルを薄茶色の非晶質の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４３．３（Ｃ22Ｈ22Ｎ4のＭ＋１計算値：３４３）。
【０１４８】
実施例１９
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−フルオロ−ベンジルアミンとの反応により、（４−フルオロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３６．２（Ｃ21Ｈ22Ｆ4Ｎ3のＭ＋１計算値：３３５）。
【０１４９】
実施例２０
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−メトキシ−ベンジルアミンとの反応により、（２−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４８．５（Ｃ22Ｈ25Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３４８）。
【０１５０】
実施例２１
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２，２−ジフルオロベンジルアミンとの反応により、（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５４．３（Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ3のＭ＋１計算値：３５４）。
【０１５１】
実施例２２
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのベンズヒドリルアミンとの反応により、ベンズヒドリル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを黄色の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３９４．４（Ｃ27Ｈ27Ｎ3のＭ＋１計算値：３９４）。
【０１５２】
実施例２３
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのフルフリルアミンとの反応により、フラン−２−イルメチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを茶色の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３０８．３（Ｃ19Ｈ21Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３０８）。
【０１５３】
実施例２４
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−チオフェンメチルアミンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミンを茶色の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２４．３（Ｃ19Ｈ21Ｎ3ＳのＭ＋１計算値：３２４）。
【０１５４】
実施例２５
ａ）実施例１ａ）と同様にして、４−アゼパン−１−イル−７−ヨード−２−メチル−キノリンの４−トリフルオロメチルベンジルアミンとの反応により、（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４１４．３（Ｃ24Ｈ26Ｆ3Ｎ3のＭ＋１計算値：４１４）。
【０１５５】
出発材料の調製：  ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリンのヘキサメチレンイミンとの反応により、４−アゼパン−１−イル−７−ヨード−２−メチル−キノリンをオフホワイトの固体として得た（融点９０〜９３℃）。
【０１５６】
実施例２６
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−メチルベンジルアミンとの反応により、（２−メチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３２．３（Ｃ22Ｈ25Ｎ3のＭ＋１計算値：３３２）。
【０１５７】
実施例２７
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの３，５−ジメチルベンジルアミンとの反応により、（３，５−ジメチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４６．４（Ｃ23Ｈ27Ｎ3のＭ＋１計算値：３４６）。
【０１５８】
実施例２８
実施例１と同様にして、実施例２５ｂ）の生成物４−アゼパン−１−イル−７−ヨード−２−メチル−キノリンの３−（アミノメチル）ピリジンとの反応により、（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミンを茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４７．５（Ｃ22Ｈ26Ｎ4のＭ＋１計算値：３４７）。
【０１５９】
実施例２９
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの１−ナフタレンメチルアミンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ナフタレン−１−イルメチル−アミンを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６８．３（Ｃ25Ｈ25Ｎ3のＭ＋１計算値：３６８）。
【０１６０】
実施例３０
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−エチルアミンとの反応により、（Ｒ，Ｓ）−〔１−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６６．２（Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3のＭ＋１計算値：３６６）。
【０１６１】
実施例３１
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−メチルベンジルアミンとの反応により、（４−メチル−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３２．３（Ｃ22Ｈ25Ｎ3のＭ＋１計算値：３３２）。
【０１６２】
実施例３２
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの３−メトキシベンジルアミンとの反応により、（３−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４８．４（Ｃ22Ｈ25Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３４８）。
【０１６３】
実施例３３
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２，４−ジフルオロ−ベンジルアミンとの反応により、（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５４．３（Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ3のＭ＋１計算値：３５４）。
【０１６４】
実施例３４
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−メトキシ−ベンジルアミンとの反応により、（４−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４８．４（Ｃ22Ｈ25Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３４８）。
【０１６５】
実施例３５
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−（アミノメチル）−ピリジンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−４−イルメチル−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１９．４（Ｃ20Ｈ22Ｎ4のＭ＋１計算値：３１９）。
【０１６６】
実施例３６
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８６．３（Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ3のＭ＋１計算値：３８６）。
【０１６７】
実施例３７
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−クロロ−ベンジルアミンとの反応により、（２−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５２．３（Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3のＭ＋１計算値：３５２）。
【０１６８】
実施例３８
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの３−（アミノメチル）−ピリジンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１９．４（Ｃ20Ｈ22Ｎ4のＭ＋１計算値：３１９）。
【０１６９】
実施例３９
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−クロロ−ベンジルアミンとの反応により、（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５２．３（Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3のＭ＋１計算値：３５２）。
【０１７０】
実施例４０
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの１−アミノインダンとの反応により、インダン−１−イル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４４．４（Ｃ23Ｈ25Ｎ3のＭ＋１計算値：３４４）。
【０１７１】
実施例４１
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのＮ−メチルアニリンとの反応により、メチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル−アミンを薄茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１８．３（Ｃ21Ｈ23Ｎ3のＭ＋１計算値：３１８）。
【０１７２】
実施例４２
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−（エチルアミノメチル）−ピリジンとの反応により、エチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−４−イルメチル−アミンを茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４７．４（Ｃ22Ｈ26Ｎ4のＭ＋１計算値：３４７）。
【０１７３】
実施例４３
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの３−（メチルアミノメチル）−ピリジンとの反応により、メチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミンを薄茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３３．３（Ｃ21Ｈ24Ｎ4のＭ＋１計算値：３３３）。
【０１７４】
実施例４４
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとの反応により、７−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを薄茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４４．４（Ｃ23Ｈ25Ｎ3のＭ＋１計算値：３４４）。
【０１７５】
実施例４５
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−（２−クロロフェニル）−エチルアミンとの反応により、〔２−（２−クロロ−フェニル）−エチル〕−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを薄茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６６．２（Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3のＭ＋１計算値：３６６）。
【０１７６】
実施例４６
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの３−メチルチオフェン−２−メチルアミンとの反応により、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミンを黄色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３８．３（Ｃ20Ｈ23Ｎ3ＳのＭ＋１計算値：３３８）。
【０１７７】
実施例４７
７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン０．３３８mg（１mmol）、トリメチルアセトアミド０．８１g（８mmol）、炭酸カリウム０．４１４g（３mmol）（無水）及びヨウ化銅（Ｉ）２０mg（０．１mmol）をＤＭＦ（１０ml）に含む懸濁液を、窒素雰囲気下で１５０℃（油浴温度）で２０時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配させ、層を分離し、有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２０：１：０．２）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに残さを付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、所望の２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミド１７５mg（５０．４％）を薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１２．３（Ｃ19Ｈ25Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３１２）。
【０１７８】
実施例４８
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのシクロブタンカルボキサミドとの反応により、シクロブタンカルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１０．３（Ｃ19Ｈ23Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３１０）。
【０１７９】
実施例４９
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのシクロプロパンカルボキサミドとの反応により、シクロプロパンカルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２９６．４（Ｃ18Ｈ21Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：２９６）。
【０１８０】
実施例５０
実施例４７と同様にして、実施例１０ｂ）の生成物（Ｒ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンのプロピオンアミドとの反応により、（Ｒ）−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミドを茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２８．４（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３２８）。
【０１８１】
実施例５１
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのプロピオンアミドとの反応により、Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミドを茶色の粘性の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２８４．２（Ｃ17Ｈ21Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：２８４）。
【０１８２】
実施例５２
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのイソバレルアミドとの反応により、３−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ブチルアミドを結晶状の白黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１２．３（Ｃ19Ｈ25Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３１２）。
【０１８３】
実施例５３
ａ）実施例４７と同様にして、（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールのトリメチルアセトアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを非晶質の白黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４２．３（Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３４２）。
【０１８４】
出発材料の調製
ｂ）４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリン３．５ｇ（１１．５mmol）及び（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン２．９２ｇ（２８．８mmol）を１−メチル−２−ピロリドン（５０ml）に含む溶液を、アルゴン雰囲気下で１００℃（油浴温度）で２４時間加熱した。反応を完了させるため、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン２．２mlを添加し、その溶液をアルゴン下で１００℃でさらに２４時間加熱した。次いで、溶液を１００℃で真空（４mbar）で濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９５：５：０．２）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに残さを付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、所望の（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール２．７g（６４％）を薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６９．１（Ｃ15Ｈ17ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：３６９）。
【０１８５】
実施例５４
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−フルアミドとの反応により、フランー２−カルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２２．３（Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３２２）。
【０１８６】
実施例５５
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのニコチンアミドとの反応により、Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３３．３（Ｃ20Ｈ20Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３３３）。
【０１８７】
実施例５６
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−シアノベンズアミドとの反応により、４−シアノ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５７．３（Ｃ22Ｈ20Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３５７）。
【０１８８】
実施例５７
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−フルオロベンズアミドとの反応により、２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５０．３（Ｃ21Ｈ20ＦＮ3ＯのＭ＋１計算値：３５０）。
【０１８９】
実施例５８
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−メトキシベンズアミドとの反応により、４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６２．４（Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３６２）。
【０１９０】
実施例５９
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの４−フルオロベンズアミドとの反応により、４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５０．３（Ｃ21Ｈ20ＦＮ3ＯのＭ＋１計算値：３５０）。
【０１９１】
実施例６０
実施例４７と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのイソニコチンアミドとの反応により、Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−イソニコチンアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３３．３（Ｃ20Ｈ20Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３３３）。
【０１９２】
実施例６１
実施例４７と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールのニコチンアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６３．３（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：３６３）。
【０１９３】
実施例６２
実施例１と同様にして、溶媒としての１，４−ジオキサンの中での、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）をホスフィンとして（ｒａｃＢＩＮＡＰの代わり）、炭酸セシウムを塩基として（ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートの代わり）用いた、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのＮ−メチルニコチンアミドとの反応（一般的手順：Ｂｕｃｈｗａｌｄら：Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．，２０００，２，１１０４）により、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミドを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４７．４（Ｃ21Ｈ22Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３４７）。
【０１９４】
実施例６３
実施例４７と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールのフルアミドとの反応により、（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミドを薄黄色の物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５２．４（Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ3のＭ＋１計算値：３５２）。
【０１９５】
実施例６４
ｂ）アルゴンでフラッシュされた乾燥した反応フラスコ内で、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１６９mg（０．５mmol）及びメタンスルホンアミド５７mg（０．６mmol）、炭酸セシウム３２５mg（１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）１．９mg（０．０１mmol）を１，４−ジオキサンに含む懸濁液を、室温で、トランス−ジアミノシクロヘキサン５．７mg（０．０５mmol）で処理し、その混合物をアルゴン雰囲気下で１１０℃（油浴温度）で４８時間加熱した（一般的方法については：Ｂｕｃｈｗａｌｄ：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７２７頁，２００１）。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．５）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに残さを付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、所望のＮ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタンスルホンアミド２９mg（２５．５％）を得、それを塩化メチレンから再結晶させた（薄茶色の固体）。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３０６．３（Ｃ15Ｈ19ＩＮ3Ｏ2ＳのＭ＋１計算値：３０６）。
【０１９６】
実施例６５
実施例６４と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの（４−メチルフェニル）−スルホンアミドとの反応により、４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８２．４（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3ＳのＭ＋１計算値：３８２）。
【０１９７】
実施例６６
実施例６４と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのピリジル−３−スルホンアミドとの反応により、ピリジン−３−スルホン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６７．１（Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ2ＳのＭ−１計算値：３６７）。
【０１９８】
実施例６７
実施例６４と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの２−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミドとの反応により、５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４０６．３（Ｃ18Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ2のＭ−１計算値：４０６）。
【０１９９】
実施例６８
実施例６４と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのＮ−メチルベンゼンスルホンアミドとの反応により、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８２．４（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2ＳのＭ＋１計算値：３８２）。
【０２００】
実施例６９
実施例７０の生成物２−メチル−４，６−ジ−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミン塩酸塩（×１．５８ＨＣｌ）０．１g（０．２７mmol）を酢酸（０．２２ml）に含む溶液を、無水酢酸０．１ml（１．０８mmol）で処理し、次いで室温で１９時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮し、濃アンモニアでｐＨ９にし、次いでＣＨ2ＣＬ2で２回抽出した。有機層を塩水飽和水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残さをエーテル（１０ml）で粉砕し、３N  ＨＣＬを含むＭｅＯＨ  ０．３mlで滴下にて処理した。得られた茶色の結晶性の固体を吸引濾過し、高真空で乾燥させ、Ｎ−（２−メチル−４，６−ジ−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アセトアミド塩酸塩５８．７mg（８９％）を茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３９．３（Ｃ20Ｈ27Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３３９）。
【０２０１】
実施例７０
ａ）２−メチル−７−ニトロ−４，６−ジ−ピロリジン−１−イル−キノリン０．２８g（０．８６mmol）をＭｅＯＨ（１０ml）に含む懸濁液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）６０mgで処理し、次いで、反応の完了まで、室温でＨ2雰囲気下で２時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、濾液を真空濃縮した。残さをエーテル（１０ml）で粉砕し、３N  ＨＣＬを含むＭｅＯＨ  １mlで滴下にて処理し、２−メチル−４，６−ジ−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミン塩酸塩（×１．５８ＨＣｌ）２０９mg（９７．４％）を薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２９７．４（Ｃ18Ｈ24Ｎ4のＭ＋１計算値：２９７）。
【０２０２】
出発材料の調製：
ｂ）４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン２０g（１５６mmol）、アセト酢酸エチル１８．９ml（１３４mmol）を含むシクロヘキサン（３５ml）を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２４g）で処理し、水分離漏斗下で９時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン（１：１）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル４．３g（１２．５％）を黄色の結晶として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２６７．２（Ｃ12Ｈ13ＦＮ2Ｏ4のＭ−１計算値：２６７）。
【０２０３】
ｃ）３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル３．６g（１３．４２mmol）をダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（１０ml）に含む溶液を、２５０℃で加熱されたダウサムＡ  ５６mlへと滴下にて添加した。加熱を１５分間続行し、次いで、懸濁液を室温に冷却し、ヘプタンを添加し、沈殿物を濾過により収集し、ヘプタン及びエーテルで洗浄し、次いで高真空で乾燥させ、閉環した物質、薄茶色の固体１．９gを、所望の６−フルオロ−２−メチル−７−ニトロ−キノリン−４−オール１．２６gを含有している、２個の位置異性体の混合物として得た。ＥＩ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２２２．２（Ｃ10Ｈ7Ｎ2Ｏ3のＭ計算値：２２２）。材料をさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２０４】
ｄ）上記材料（２．０５g）をＰＯＣｌ3  ９．１ml中で１．５時間加熱した。溶媒の除去後、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン（３：７）を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに残さを付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−７−ニトロ−キノリン０．３１g（１３．８％）を茶色の固体として得た。ＥＩ質量スペクトル、ｍ／ｅ：２４０．１（Ｃ10Ｈ6ＦＮ2Ｏ2のＭ計算値：２４０）。
【０２０５】
ｅ）４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−７−ニトロ−キノリン０．２９g（１．２１mmol）をピロリジン（２ml、２４mmol）に含む溶液を８０℃（浴温）で１８時間加熱した。過剰のピロリジンを真空除去し、残さを塩化メチレンに採取し、それを水、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、所望の２−メチル−７−ニトロ−４，６−ジ−ピロリジン−１−イル−７−キノリン０．３４g（７９％）を暗赤色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２７．３（Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：３２７）。
【０２０６】
実施例７１
実施例１と同様にして、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの３−アミノ−２−クロロピリジンとの反応により、（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミンを茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３９．３（Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3のＭ＋１計算値：３３９）。
【０２０７】
実施例７２
実施例１と同様にして、実施例１０ｂ）の生成物（Ｒ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンの４−アミノベンゾニトリルとの反応により、（Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３７３．４（Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ0のＭ＋１計算値：３７３）。
【０２０８】
実施例７３
実施例６４と同様にして、実施例１０ｂ）の生成物（Ｒ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンの４−シアノベンズアミドとの反応により、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４０１．５（Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：４０１）。
【０２０９】
実施例７４
実施例６４と同様にして、実施例１０ｂ）の生成物（Ｒ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンのアセトアミドとの反応により、（Ｒ）−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１４．４（Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３１４）。
【０２１０】
実施例７５
実施例６４と同様にして、実施例１０ｂ）の生成物（Ｒ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンの４−フルオロベンズアミドとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３９４．４（Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３９４）。
【０２１１】
実施例７６
実施例１と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの４−アミノベンゾニトリルとの反応により、（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５９．３（Ｃ22Ｈ22Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３５９）。
【０２１２】
実施例７７
実施例１と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの３−アミノピリジンとの反応により、（Ｓ）−｛１−〔２−メチル−７−（ピリジン−３−イルアミノ）−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノールを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３５．３（Ｃ20Ｈ22Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３３５）。
【０２１３】
実施例７８
実施例４７と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの２−フルアミドとの反応により、（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５２．４（Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ3のＭ＋１計算値：３５２）。
【０２１４】
実施例７９
実施例１と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの３−アミノ−２−クロロピリジンとの反応により、（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノールを非晶質の茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６９．３（Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ4ＯのＭ＋１計算値：３６９）。
【０２１５】
実施例８０
実施例６４と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールのシクロプロピルカルボキサミドとの反応により、（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミドを非晶質の薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２６．３（Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３２６）。
【０２１６】
実施例８１
実施例６４と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの４−シアノベンズアミドとの反応により、（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８７．３（Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：３８７）。
【０２１７】
実施例８２
実施例６４と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの４−フルオロベンズアミドとの反応により、（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８０．４（Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３８０）。
【０２１８】
実施例８３
ａ）実施例１と同様にして、（Ｓ）−７−ヨード−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩の３−アミノピリジンとの反応により、（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミンを茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３３５．４（Ｃ29Ｈ22Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３３５）。
【０２１９】
出発材料の調製：
ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、１４０℃における、溶媒としての１−メチル−２−ピロリジンの中での、４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリンの（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン（２モル当量）との反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｓ）−７−ヨード−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６９．２（Ｃ15Ｈ17ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：３６９）。
【０２２０】
実施例８４
実施例６４と同様にして、実施例８３ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩のニコチンアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６５．２（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：３６５）。
【０２２１】
実施例８５
実施例６４と同様にして、実施例８３ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩のプロピオンアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３１４．４（Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３１４）。
【０２２２】
実施例８６
実施例６４と同様にして、実施例８３ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩の４−シアノベンズアミドとの反応により、（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミドを茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８７．３（Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：３８７）。
【０２２３】
実施例８７
ａ）実施例６４と同様にして、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩のシクロプロピルカルボキサミドとの反応により、（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４０．４（Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３４０）。
【０２２４】
出発材料の調製
ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、１４０℃における、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドンの中での、４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリンの（Ｓ）−３−エトキシ−ピロリジン（２モル当量）との反応と、遊離塩基の塩酸塩への変換とにより、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩を薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８３．２（Ｃ16Ｈ19ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：３８３）。
【０２２５】
実施例８８
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の２−フルアミドとの反応により、（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６６．３（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３６６）。
【０２２６】
実施例８９
実施例１と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の４−アミノベンゾニトリルとの反応により、（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３７３．５（Ｃ23Ｈ24Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３７３）。
【０２２７】
実施例９０
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩のニコチンアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３７７．４（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：３７７）。
【０２２８】
実施例９１
実施例１と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の４−アミノピリジンとの反応により、（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミンを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４９．５（Ｃ21Ｈ24Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３４９）。
【０２２９】
実施例９２
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩のプロピオンアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２８．４（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３２８）。
【０２３０】
実施例９３
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の２−フルオロベンズアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３９４．４（Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３９４）。
【０２３１】
実施例９４
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の４−シアノベンズアミドとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミド塩酸塩を薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４０１．５（Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：４０１）。
【０２３２】
実施例９５
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の４−トリメチルアセトアミドとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩を薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５６．４（Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３５６）。
【０２３３】
実施例９６
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の（４−クロロフェニル）−アセトアミドとの反応により、（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４２４．５（Ｃ24Ｈ26Ｎ3Ｏ2ＣｌのＭ＋１計算値：４２４）。
【０２３４】
実施例９７
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の（３−ピリジル）アセトアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２−ピリジン−２−イル−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３９１．２（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：３９１）。
【０２３５】
実施例９８
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の（４−メトキシフェニル）−アセトアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４２０．４（Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ3のＭ＋１計算値：４２０）。
【０２３６】
実施例９９
実施例６４と同様にして、実施例８７ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の（３−トリフルオロメチル−フェニル）アセトアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４５８．５（Ｃ25Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：４５８）。
【０２３７】
実施例１００
ａ）実施例１と同様にして、（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンの４−アミノベンゾニトリルとの反応により、（Ｓ）−４−〔４−（２−メトキシ−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３７３．４（Ｃ23Ｈ24Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３７３）。
【０２３８】
出発材料の調製
ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリンの（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンとの反応により、（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンをベージュ色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８３．１（Ｃ16Ｈ19ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：３８３）。
【０２３９】
実施例１０１
実施例１と同様にして、実施例１００ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンの４−フルオロアニリンとの反応により、（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミンを非晶質の茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６６．３（Ｃ22Ｈ24ＦＮ3ＯのＭ＋１計算値：３６６）。
【０２４０】
実施例１０２
実施例１と同様にして、実施例１００ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンの３−アミノピリジンとの反応により、（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミンを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４９．５（Ｃ21Ｈ24Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３４９）。
【０２４１】
実施例１０３
実施例６４と同様にして、実施例１００ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンのシクロプロピルカルボキサミドとの反応により、（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミドを非晶質の茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３４０．３（Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３４０）。
【０２４２】
実施例１０４
実施例６４と同様にして、実施例１００ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンのトリメチルアセトアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５６．３（Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３５６）。
【０２４３】
実施例１０５
実施例１と同様にして、実施例１００ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンのシクロプロピルメチルアミンとの反応により、（Ｓ）−シクロプロピルメチル−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミンを黄色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２６．５（Ｃ20Ｈ27Ｎ3ＯのＭ＋１計算値：３２６）。
【０２４４】
実施例１０６
実施例６４と同様にして、実施例１００ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンのプロピオンアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２８．４（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ2のＭ＋１計算値：３２８）。
【０２４５】
実施例１０７
実施例６４と同様にして、実施例１００ｂ）の生成物（Ｓ）−７−ヨード−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンの４−シアノベンズアミドとの反応により、（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミドを薄茶色の非晶質の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４０１．５（Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：４０１）。
【０２４６】
実施例１０８
ａ）実施例１と同様にして、（Ｓ）−４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の４−フルオロアニリンとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｓ）−〔４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−（４−フルオロ−フェニル）−アミン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８０．３（Ｃ23Ｈ26ＦＮ3ＯのＭ＋１計算値：３８０）。
【０２４７】
出発材料の調製：
ｂ）実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール１．２９g（３．５mmmol）をＴＨＦ（４０ml）に含む溶液を、室温で、カリウムｔ−ブチラート０．８９g（７．８８mmol）で処理し、３０分間攪拌し、ヨウ化エチル０．６３６ml（７．８８mmol）を滴下にて添加した。２．５時間後、ヨウ化エチル０．２５mlを添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配させ、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。３〜５％ＭｅＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2を溶出剤として用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィにより残さを精製した。精製された画分を合わせ、真空濃縮し、（１．２５M  ＨＣｌを含むＭｅＯＨによる処理により）遊離塩基を塩酸塩へと変換することにより、所望の（Ｓ）−４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩９１０mg（６０％）を薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３９７．３（Ｃ17Ｈ21ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：３９７）。
【０２４８】
実施例１０９
実施例１と同様にして、実施例１０８ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の３−アミノピリジンとの反応、及び塩酸塩の調製により、（Ｓ）−〔４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン塩酸塩を薄茶色の非晶質の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３６３．１（Ｃ22Ｈ26Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３６３）。
【０２４９】
実施例１１０
実施例６４と同様にして、実施例１０８ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の２−フルアミドとの反応、及び塩酸塩の調製により、（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８０．３（Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｏ3のＭ＋１計算値：３８０）。
【０２５０】
実施例１１１
実施例１と同様にして、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／ＢＩＮＡＰ系の代わりにパラジウム錯体ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ（Ｓｏｌｖｉａｓ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ）を用いた、（Ｒ／Ｓ）−７−クロロ−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−キノリン（合成：１９９５，１４７頁）の４−アミノベンゾニトリルとの反応により、（Ｒ／Ｓ）−４−〔４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３２９．３（Ｃ21Ｈ20Ｎ4のＭ＋１計算値：３２９）。
【０２５１】
実施例１１２
ａ）実施例１と同様にして、（Ｓ）−４−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の４−アミノベンゾニトリルとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｓ）−４−〔４−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４１３．５（Ｃ26Ｈ28Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：４１３）。
【０２５２】
出発材料の調製：
ｂ）実施例１０８ｂ）と同様にして、実施例５３ｂ）の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールの（ブロモメチル）−シクロプロパンとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｓ）−４−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩を薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４２３．３（Ｃ19Ｈ23ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：４２３）。
【０２５３】
実施例１１３
ａ）実施例１と同様にして、実施例１１２ｂ）の生成物（Ｓ）−４−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の３−アミノピリジンとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｓ）−〔４−（２−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン塩酸塩を茶色の泡状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８９．２（Ｃ24Ｈ28Ｎ4ＯのＭ＋１計算値：３８９）。
【０２５４】
実施例１１４
ａ）実施例６４と同様にして、（Ｒ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩の４−シアノベンズアミドとの反応により、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ベンズアミドを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４０１．４（Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：４０１）。
【０２５５】
出発材料の調製：
ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、１４０℃における、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中での、４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリンの（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（２．５モル当量）との反応により、（Ｒ）−１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５５．２（Ｃ14Ｈ15ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：３５５）。
【０２５６】
ｃ）実施例１０８ｂ）と同様にして、（Ｒ）−１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールのヨウ化エチルによるアルキル化、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、（Ｒ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリン塩酸塩を薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３８３．２（Ｃ16Ｈ19Ｎ2ＯのＭ＋１計算値：３８３）。
【０２５７】
実施例１１５
ａ）実施例６４と同様にして、（Ｓ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリンのニコチンアミドとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミドを薄黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４０３．５（Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2のＭ＋１計算値：４０３）。
【０２５８】
出発材料の調製
ｂ）実施例１ｂ）と同様にして、１４０℃における、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中での、４−クロロ−７−ヨード−２−メチルキノリンの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（２．５モル当量）との反応により、（Ｓ）−１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを薄茶色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：３５５．２（Ｃ14Ｈ15ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：３５５）。
【０２５９】
ｃ）実施例１０８ｂ）と同様にして、（Ｓ）−１−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールの（ブロモメチル）シクロプロパンによるアルキル化により、（Ｓ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリンを橙色の油状物質として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、ｍ／ｅ：４０９．２（Ｃ18Ｈ21ＩＮ2ＯのＭ＋１計算値：４０９）。
【０２６０】
実施例１１６
ａ）実施例６４と同様にして、７−ヨード−２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのフラン−２−カルボキサミドとの反応により、フラン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミドを白色の泡状物質として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０２６１】
中間体：
ｂ）４−クロロ−７−ヨード−２，６−ジメチル−キノリン
３−ヨード−４−メチルアニリン（５０．０g、２１５mmol）、アセト酢酸エチル（３０．７g、２３６mmol）及びトルエン−４−スルホン酸一水和物（４３０mg、２．１５mmol）の懸濁液を、シクロヘキサン（１００mL）中で２時間還流し、形成された水をディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップに収集し、次いで、冷却後、不溶性材料を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残さをダウサム（登録商標）Ａ（２５mL）に溶解させ、熱い（およそ２５０℃の）ダウサム（登録商標）Ａへと滴下にて添加した。１５分後、反応混合物を室温に戻し、次いでヘプタン（１５０mL）を添加し、沈殿物を濾過により収集した。この材料を酢酸エチルで粉砕し、７−ヨード−２，６−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン及び５−ヨード−２，６−ジメチル−１Ｈ−キノリン−４−オンの１：１混合物（４６．４g）を得、それをオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｏｘｉｄｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１３０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６mL）で処理した。得られた溶液を５０℃で２０分間攪拌し、次いで氷上に注意深く注入し、２５％水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ７にした。酢酸エチルでの抽出の後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。このようにして生成した生成物の混合物（４−クロロ−７−ヨード−２，６−ジメチル−キノリン及び４−クロロ−５−ヨード−２，６−ジメチル−キノリン）のヘキサン／酢酸エチル９：１（１５０mL）での再結晶により、標記化合物（７．５５g、１１％）を得た。薄茶色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０２６２】
ｃ）７−ヨード−２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン
４−クロロ−７−ヨード−２，６−ジメチル−キノリン（２００mg、０．６３mmol）の溶液をピロリジン（１．５mL）中で３時間還流した。過剰のピロリジンの蒸発の後、残さを酢酸エチルに採取し、２M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５：５：０．２５）により、標記化合物（１９３mg、８７％）を得た。薄茶色の固体、ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０２６３】
実施例１１７
実施例６４と同様にして、７−ヨード−２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンのプロピオンアミドとの反応により、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミドを薄黄色の泡状物質として得た。ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０２６４】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤の調製のための活性成分として自体既知の様式で使用することができる。
１錠当たり
活性成分                                  ２００mg
微晶質セルロース                          １５５mg
トウモロコシデンプン                        ２５mg
タルク                                      ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ２０mg
４２５mg
【０２６５】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤の調製のための活性成分として自体既知の様式で使用することができる。
１カプセル当たり
活性成分                              １００．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
乳糖                                    ９５．０mg
タルク                                    ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５mg
２２０．０mg
【０２６６】
実施例Ｃ
以下の組成を含む錠剤を、従来の様式で製造することができる。
【０２６７】
【表２】
2005523901.tif 000017
【０２６８】
実施例Ｄ
以下の組成を含むカプセル剤を、従来の様式で製造することができる。
【０２６９】
【表３】
2005523901.tif 000018
【０２７０】
実施例Ｅ
注射液剤は、以下の組成を有することができる。
【０２７１】
【表４】
2005523901.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月22日(2004.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005523901.tif 000024
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜１０員複素環を形成しており；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリル、アミノ又はアルキルであり；
Ａは、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員飽和複素環であり、環Ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ及びシクロアルキルアルコキシアルキルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている〕の化合物、並びに医薬的に許容されるそれらの塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか、又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜１０員複素環を形成しており；そして
Ａが、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員飽和複素環であり、環Ａが、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が水素又はアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がアミノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がピロリジニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシで場合により置換されていてもよいピロリジン又はアゼパンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルで場合により置換されているピロリジンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素もしくはアルキルであり、かつ他方が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、フェニルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、チオフェニル、ピリジニル、フリル、チオフェニルアルキル、ピリジニルアルキル、フリルアルキル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、フリルアルキル、インダニル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、チオフェニル−ＳＯ2−、ピリジニル−ＳＯ2−、フリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか〔ここで、フェニル基及びナフチル基は、アルキル、シアノ、ハロゲノ、アルコキシ及びトリフルオロメチルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている〕、又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている、アゼパン環、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン環、ピペリジン環、ピロリジン環もしくはモルホリン環を形成している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素又はメチルであり、かつ他方が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シアノフェニル、アルコキシベンジル、シアノフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、チオフェニルアルキル、ピリジニルカルボニル、フリルカルボニル、アルキル−ＳＯ2−、ピリジル−ＳＯ2−、ピリジニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2の一方が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
シクロプロパンカルボン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミド；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
３−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ブチルアミド；
イソブチル−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
４−シアノ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
（２−メトキシ−ベンジル）−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミン；
（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−イソニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ニコチンアミド；
（Ｓ）−フラン−２−カルボン酸〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−ピリジン−３−イル−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−プロピオンアミド；
（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イル〕−アミド；
フラン−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−アミド；及び
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−プロピオンアミド
より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の調製のための方法であって、以下の：
ａ）式ＸＩＩの化合物の存在下で、式Ｉａによる化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る反応
【化２】
2005523901.tif 000025
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは請求項１と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕；
ｂ）式Ｒ1−Ｈａｌ及びＲ2−Ｈａｌの化合物の一方又は両方の存在下で、式Ｉｂによる化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る反応
【化３】
2005523901.tif 000026
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは請求項１と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕；
ｃ）Ｒ4−Ｈａｌ、Ｒ4Ｓｎ（Ｂｕ）3、Ｒ4Ｂ（ＯＨ）2、ＬｉＲ4及びＨａｌＭｇＲ4より選択される以下の化合物のうちの少なくとも一つの存在下で、式Ｉｃによる式を反応させて、式Ｉの化合物を得る反応
【化４】
2005523901.tif 000027
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＡは請求項１と同義であり、かつＨａｌはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕
のいずれか一つを含む方法。
【請求項１５】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹ受容体に関連した障害により引き起こされる疾病の予防及び治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の処置及び予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１４により製造された、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者における肥満の処置及び予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
治療的に有効な量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２３】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２２記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005523901.tif 000028
2005523901.tif 000029
2005523901.tif 000030