(57)【要約】本発明はＮ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）（ピボセロド）またはその医薬上許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物の製法であって、乾燥造粒法によって顆粒へＳＢ２０７２６６またはその塩の一部または全てを形成することを含む方法を提供する。該方法は好ましくはローラー圧縮法であって、続いて適当な粒径に製粉されるのが好ましい。該顆粒はＳＢ２０７２６６またはその塩に比較して増大および／または圧縮した粒径を有するのが通常である。好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩は組成物内および／または顆粒内に各々該組成物の重量および／または顆粒の重量に対して少なくとも４重量％および／または６０重量％以下ある。顆粒内滑沢剤、充填剤（例えば、ＣａＨＰＯ４）、および／または圧縮補助剤（例えば、微結晶セルロース）が常用される。本発明はまた乾燥造粒法によって得られるおよび／または乾燥造粒法によって調製された医薬組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物の製法であって、乾燥造粒法によってＳＢ２０７２６６またはその塩の一部または全てを顆粒に形成させることを含む方法。
【請求項２】
乾燥造粒前にＳＢ２０７２６６またはその塩の一部または全てを１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤（顆粒内賦形剤）と混合することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
１つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤が滑沢剤を含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
１つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤がＣａＨＰＯ４のような充填剤（希釈剤）、および／または微結晶セルロースのような圧縮補助剤を含む請求項２または３記載の方法。
【請求項５】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の圧縮および／または凝縮を含む、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
顆粒内賦形剤の粒子と共に薬物の粒子を圧縮してより大きな顆粒を形成させることによってＳＢ２０７２６６またはその塩の粒径を増加させる、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
乾燥造粒法がＳＢ２０７２６６またはその塩のローラー圧縮を含む、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ローラー（ロール）から出る凝縮物（フレーク、リボン）が錠剤またはカプセルの使用に適した粒径に製粉される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
医薬組成物が錠剤である、あるいはカプセルとすることができるか、またはカプセル内に含有させることができる、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の９０％またはそれ以上が乾燥造粒法によって得られるまたは調製（形成）される顆粒中に存在する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒の５０重量％または５０容量％またはそれ以上が≧７５ミクロン（マイクロメートル）の粒径を有する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒の５０重量％または５０容量％またはそれ以上が≧１５０ミクロンの粒径を有する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒の５０重量％または５０容量％またはそれ以上が≦１０００ミクロン（マイクロメートル）の粒径を有する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒の９０重量％または９０容量％またはそれ以上が１０ないし１０００ミクロン（マイクロメートル）の粒径を有する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩がＳＢ２０７２６６の塩酸塩を含む（例えば、該塩酸塩である）、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩がＳＢ２０７２６６の塩酸塩の針状結晶形態および／または実質的に無水の結晶形態を含む（例えば、該形態である）、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩が、実質的に図４に示すような、赤外線（ＩＲ）スペクトル（ヌジョール法）を有する；および／または３、４、５、６またはそれ以上の以下のピーク：３４２３、３０４４、２５０２、１６２８、１５８２、１５０２、１５３１、１１８４、７４８ｃｍ−１（±約２ｃｍ−１）を有する赤外線（ＩＲ）スペクトル（ヌジョール法）を有するＳＢ２０７２６６の塩酸塩の結晶形態を含む（例えば、該形態である）、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物中および／または顆粒中に各々該組成物の重量および／または顆粒の重量に対して少なくとも４重量％にて存在する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物中および／または顆粒中に各々該組成物の重量および／または顆粒の重量に対して少なくとも６重量％にて存在する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物中および／または顆粒中に各々該組成物の重量および／または顆粒の重量に対して少なくとも６０重量％までにて存在する、前記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
請求項１ないし１８のいずれかで定義されるような方法によって得ることのできる医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１ないし１８のいずれかで定義されるような方法によって調製される医薬組成物。
【請求項２３】
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、ＳＢ２０７２６６またはその塩の一部または全てが乾燥造粒法によって得られるか、または調製される顆粒中に存在する医薬組成物。
【請求項２４】
方法および／または組成物が請求項２ないし１８のいずれかで定義されるところの請求項２３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はＳＢ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物、例えば錠剤またはカプセルの新規製法、および上記の方法によって得られるまたは上記の方法によって調製される医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＷＯ９３／１８０３６（SmithKline Beecham）は、１７−１８頁の実施例３にて、Ｎ−［（１−Ｎ−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−Ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６、一般名（国際一般名称）＝ピボセロド）およびその好ましい塩酸塩（ＳＢ２０７２６６−Ａ、塩酸ピボセロド）を含む５−ＨＴ４アンタゴニストのような多数の縮合インドール化合物を開示している。これらの化合物は消化管、心臓血管およびＣＮＳ障害、特に過敏性腸症候群の治療および防止、および尿失禁の治療にて用いるために開示される。ＷＯ９３／１８０３６はまた６−７頁の一般説明にて「５−ＨＴに関連した心房細動および他の心房性不整脈を防止する特異的心臓５−ＨＴ４受容体アンタゴニストはまた発作の発生を減少させると考えられるだろう」と一般に言及する。また他の５ＨＴ受容体と比べて５ＨＴ４受容体に関する選択性の高い、化合物ＳＢ２０７２６６に関しては、米国特許第５８５２０１４号、欧州特許第０８８４３１９Ａ２号、L.M.Gasterら、J. Med. Chem.、1995、38、4760-4763およびDrugs of the Future、1997、22(12)、1325-1332を参照のこと。ＳＢ２０７２６６の構造は以下の通りである。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
ＳＢ２０７２６６および／またはその塩の改良された合成については、ＷＯ９８／０７７２８、ＷＯ９８／１１０６７；ＷＯ００／０３９８３；およびＷＯ００／０３９８４を参照のこと。当該分野においてはＳＢ２０７２６６を遊離塩基の形態にてまたは塩酸塩として製造する多数の方法がある。ＷＯ９３／１８０３６の１７−１８頁の実施例３は方法１および２においてＳＢ２０７２６６を遊離塩基の形態にて製造することを開示する。方法２はまた白色固体を得るためのＨＣｌ塩への変換およびエタノール／６０−８０ペトロールからの再結晶を開示する。L. Gasterは、Drugs of the Future、1997、22(12)、1325-1332において、ＳＢ２０７２６６の遊離塩基をエタノール中無水ＨＣＬで処理することによってＨＣｌ塩を形成することを含む類似方法を開示する。ＷＯ９８／０７７２８は６頁の５行ないし７頁の２０行に該遊離塩基の３つの新規製法を開示する。ＷＯ９８／０７７２８はまた該ＨＣｌ塩（ＳＢ−２０７２６６−Ａ）の２つの新規製法−Ａ法は７頁の２２行ないし８頁の９行、およびＢ法は８頁の１０行ないし８頁の１９行−を開示する。ＷＯ９８／０７７２８の８頁の１０−１９行における、ＳＢ２０７２６６のＨＣｌ塩を製造するＢ法は以下の通りである：「Ｎ−［（１−Ｎ−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−Ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）（１００ｇ、０．２７モル）をエタノール（８７０ｍｌ）中に溶解して得られた溶液を濾過して微粒子を除去した。エタノール中無水ＨＣｌ（８３ｍｌ、３．６Ｍ、０．３０モル）を加えて生成物を溶液から沈殿させた。スラリーを加熱して固体を再び溶解させてヘキサン（５５０ｍｌ）を加えた。室温まで冷却した後、混合物を０−５℃まで冷却して室温で約２時間攪拌した。固体を濾過によって単離して真空下約４０℃で乾燥して生成物、Ｎ−［（１−Ｎ−ブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−Ａ］インドール−１０−カルボキシアミド塩酸塩、（１０２．８ｇ）を収率９４％で得た。」
【０００５】
（発明の開示）
ＳＢ２０７２６６のＨＣｌ塩のある製法には問題があると現在考えられており、その方法はＨＣｌ塩をエタノール、工業用変性アルコール（ＩＭＳ、例えば、約１％メタノール含有エタノール）等に溶かし、Ｃ５−Ｃ１０炭化水素（例えば、ヘキサンおよび／またはヘプタン例えば、ｎ−ヘプタン）および／またはＣ５−Ｃ１０炭化水素（例えば、ヘキサンおよび／またはヘプタン例えば、ｎ−ヘプタン）を含有する溶媒を加えることで結晶化させるという点でＷＯ９８／０７７２８の８頁の１０−１９行にＢ法として開示される方法と類似または同一である。
新たに考えられる問題の第１の態様はこのような方法が超微粒径の粒子形態のＳＢ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ−２０７２６６−Ａ）を製造するということである。例えば、以下の表１は結晶化工程でヘキサンの代わりにｎ−ヘプタンを使用する以外ＷＯ９８／０７７２８の８頁のＢ法に類似の方法を使用して製造したＨＣｌ塩のバッチからの粒径のデータを示す（エタノールの代わりにＩＭＳをヘキサンの代わりにｎ−ヘプタンを使用する類似法は本明細書の説明１に開示される）。
【０００６】
【表１】
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【０００７】
ＤＶ９０、ＤＶ５０およびＤＶ１０は、各々、９０容量％、５０容量％および１０容量％の物質がその特定されているミクロンの大きさより小さいことを意味する。
微粒径である１つの理由および新たに考えられる問題の別の態様は、これまで、通常の条件下では、ＳＢ２０７２６６の塩酸塩は針状結晶形態でしか製造されなかったという事実である。例えば、図１および２に図示されるように、そして説明２に記載されるように、新たに形成される場合、ＳＢ２０７２６６の塩酸塩の針状結晶（例えば、数あるいは容量または重量に対してそれらの＞７５％または＞５０％）は、通常、長さが＞１００μｍまたは＞２００μｍである。しかしながら、針状結晶（例えば、数あるいは容量または重量に対してそれらの＞７５％または＞５０％）は、通常、その幅（水平次元）が＜１０μｍ（例えば、図１）または＜２５μｍ（例えば、図２）である。粒径を増加させる試みは流動性に富む細長くない結晶形態または結晶的性質というより単に針の長さを増加させることに至る傾向にある。
これらの針状結晶の処理、例えば、攪拌または他の操作は微粒径のより短い針を再生する結晶破壊に至る傾向にある。短くした／破壊した針状結晶は、一般に（例えば、数あるいは容量または重量に対してそれらの＞５０％）、針状であるか、さもなければ細長いが、通常、それらは例えば図３で図示されるように、そして説明２に記載されるように、長さが＜７５μｍまたは＜１００μｍまたは２００μｍがあり、および／または幅が＜１０μｍまたは２５μｍである。
【０００８】
新たに考えられる問題の第２の態様は、これらの方法によって製造されるＳＢ２０７２６６のＨＣｌ塩は非常に粘性があって流動性／流動の性質に乏しいという知見である。
新たに考えられる問題の第３の態様は、医薬処方における上記のある濃度では、ＳＢ−２０７２６６の塩酸塩を微結晶セルロース、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウム賦形剤と組み合わせる場合、この粘性のある薬物は該組成物を十分に流動させないのでそれを容易に錠剤またはカプセルにできないということである。ＳＢ−２０７２６６のＨＣｌ塩（遊離塩基として測定して約５．０ｍｇ）、微結晶セルロース（３０．０ｍｇ）、マンニトール（１１２．０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３．０ｍｇ）を含有する、錠剤の総重量＝約１５０ｍｇを有する、ヒト経口投与用、ＳＢ２０７２６６に関する組成物は標準の直接圧縮錠剤化法を使用してＳＢ−２０７２６６ＨＣｌ塩が錠剤の重量に対して約３．３％である錠剤に製造可能であることが見出された。しかしながら、この処方型における高濃度のＳＢ−２０７２６６のＨＣｌ塩は直接圧縮を使用して容易に錠剤化されない。これは心房細動の治療または防止に関するＳＢ−２０７２６６の臨床維持量が約２０、５０または８０ｍｇ／日であるだろうと現在考えられている（本明細書の臨床プロトコールの実施例および錠剤の実施例を参照）ため特に関係する；一方過敏性腸症候群の治療に関して以前試験したＳＢ−２０７２６６の臨床量は０．０５、０．２５、１および５ｍｇ／日、および１日当たり共に与えられる５ｍｇ錠剤４錠の２０ｍｇ／日のみであった。
【０００９】
新たに考えられる問題の第４の態様は微粒径のＳＢ−２０７２６６のＨＣｌ塩が低バルク密度（例えば、本明細書の説明１の表を参照）を有し、水を加えると密度を増すことである。これは固定した容量の処理機械に加えることの可能な物質がほとんどなく、大容量の装置が比較的小容量の薬物のために使用されなければならないため不十分な製造処理に終わること（工場内小スループット）を意味する。
SmithKline Beecham p.l.c.らが２００１年８月８日に出願し、ＷＯ０２／１１７３３Ａ１として２００２年２月１４日に公開された同時係属中の特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０１／０３５９０は、ＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩が最初のＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩の粒径よりも大きな粒径を有する顆粒を形成することで、これらの問題の一部または全てが少なくとも部分的に打開または軽減可能であることを開示する。これらの顆粒は例えば、錠剤化の目的に関してより良い流動性を有することが見出された。顆粒処方のこれらの利点の一部または全てはまた通常微粒径を有すると考えられる遊離塩基として得られると予測される。例えば、（ＷＯ９８／０７７２８の６頁の１９−２３行のＡ法および７頁の１４−２０行のＣ法のように）ヘキサンをトルエン溶液に加えて結晶化させた場合には、遊離塩基はその濾過速度が極めて遅い。同様に、ＨＣｌ塩以外の医薬上許容される塩もまた、造粒操作により利益を得ると考えられる。
【００１０】
（２００１年８月８日に出願され、ＷＯ０２／１１７３３Ａ１として２００２年２月１４日に公開された、同時係属中の）ＰＣＴ／ＧＢ０１／０３５９０の説明−特に実施例４および５−にて開示される、および（２００１年８月７日に提出、およびＷＯ０２／１１７６６Ａ２として２００２年２月１４日に刊行された、係属中の）ＰＣＴ／ＧＢ０１／０３５４４の実施例７および８にて開示される、ＳＢ２０７２６６の造粒法は「湿式造粒」法、すなわちＳＢ２０７２６６またはその塩の顆粒が水および／またはエタノールのような顆粒化溶媒の存在下で形成される方法である。ＰＣＴ／ＧＢ０１／０３５９０（ＷＯ０２／１１７３３Ａ１）の実施例４にて開示される湿式造粒法を、本発明と比較するため、「比較例」として本明細書に開示する。見てもわかるように、ＳＢ−２０７２６６を高剪断ミキサー造粒装置内である賦形剤と混合し、水（顆粒化溶媒として）を攪拌造粒装置に加えて湿式造粒を行う。乾燥後生成した顆粒は優れた流動性を有して純粋なＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩より緻密であって、例えば顆粒外賦形剤と共に、中または高薬物濃度（錠剤の重量に対する薬物の％）で圧縮されて優れた錠剤を与える。
しかしながら、本発明者らは現在ＷＯ０２／１１７３３Ａ１の「湿式造粒」法に関していくつかの偶発的な予期しない問題に遭遇した。そのことは本発明に基づいて新たに考えられる問題の第５の態様を形成する。意外にも、よく観察すると、不均一な顆粒化（特に、物理的に不均一な顆粒化）および／または過度の凝集が湿式造粒の間に生じることが時折見受けられる。水（顆粒化溶媒として）が薬物−賦形剤混合物に注がれると、水滴はその水滴近くにある造粒混合物の一部によってほとんど瞬時に吸収／吸着され、それが隣接する物質を引き付けて「ボール」を形成し、局所部分的に溶解した塊の収縮および形成に至ることが多いことがわかった。これらのボールは、一般に湿っている場合は柔らかく、乾燥している場合は硬く、ミキサーの壁に付着する。ボールは、特に乾燥後、半造粒薬物−含有物質の局所的に硬質なランプを生じる。ボール／ランプ形成の程度は湿式造粒時間が増加するに伴って造粒混合物における薬物濃度が増加するに伴って増加する傾向にある。造粒において水顆粒化溶媒をある程度分散させるために微結晶セルロースが顆粒化補助剤として湿式造粒法でＷＯ０２／１１７３３Ａ１の実施例４にて使用された。しかしながら、意外にも、微結晶セルロースは通常の湿式造粒法の場合ほど（均一顆粒を達成するために）水を造粒混合物全体に分散させる効果がないということが見出された。
【００１１】
理論に拘束されないとすれば、これらの予期せぬ問題は、ＳＢ２０７２６６のＨＣｌ塩の超微粒径と、極めて高い水溶性とが一緒になって、その組み合わせがＳＢ２０７２６６またはその塩の水顆粒化溶媒中での極めて速い可溶化度をもたらすと考えられる。局所化ＳＢ２０７２６６またはその塩は水滴と接触して非常に高速で溶解し、上記の半造粒物質の局所化「ボール」または大きくて硬い（乾燥時）ランプになると考えられる。乾燥すると、これらの大きなランプは硬く、半分溶解したＳＢ２０７２６６またはその塩が周囲の賦形剤または活性成分の粒子に対する強い結合剤として作用するため、小さな大きさに減少しにくい。（この結合特性はまた錠剤化後の非常に長い錠剤崩壊時間を生じる傾向にある。）
また、水のほとんどがボール／ランプに集中するので、造粒後には顆粒化、緻密化および比較的流動しなかった不変のＳＢ２０７２６６またはその塩がいくらか残る；すなわち造粒後の混合物は意外にも物理的に不均一である。
【００１２】
これらの問題は本明細書の比較例に従って行われる２．５ｋｇのバッチにおいて最小限または管理可能であった。しかしながら、より大きな（例えば、１４ｋｇ）規模では、造粒後のボール／ランプ形成および不変のＳＢ２０７２６６または塩が比較的共通しておよび／または大きな程度で生じるようである。それ故、湿式造粒処方は製造規模まで拡大されるので、大規模造粒装置および／または方法の注意深い選択がこれを軽減するとしても、不均一な混合物のリスクは増加するだろう。容積の増加に伴って高剪断ミキサー（湿式）造粒装置内の増加したインペラエネルギーの拡大における任意の使用によってこの拡大における増加した「ボール形成」は少なくとも部分的に引き起こされるだろう。
【００１３】
この度、ＷＯ０２／１１７３３Ａ１の湿式造粒法の予期せぬ不均一性の問題は乾燥造粒法を用いてＳＢ−２０７２６６処方（医薬組成物）を製造することによって軽減可能であることが本発明者によって見出された。乾燥造粒は（ａ）処理中の薬物の溶解および／または（ｂ）「ボール」または硬質のランプ形成を回避または減少／軽減する。それ故、意外にも、乾燥造粒法はＷＯ０２／１１７３３Ａ１の湿式造粒処方より頑丈および伸縮可能な処方になり得ることが判明した。工場における高価な処方バッチ失敗のリスク（例えば、「ボール形成」のため）は減少されると考えられ、湿式造粒と比較して、より少ない処理−制御測定および／または注意がバッチ失敗のリスクを最小限にするために所望／必要とされるだろう。乾燥造粒はまた上記に説明されるように、湿式造粒処方より短い崩壊時間をもたらしうる。乾燥造粒はまた、湿式造粒と比較して、それ自体が連続した処理および自動化をもたらしうる。
【００１４】
それ故、本発明の第１の態様は、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）（ピボセロド）またはその医薬上許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物の製法であって、乾燥造粒法によってＳＢ２０７２６６またはその塩の一部または全てで顆粒を形成させることを含む方法を提供する。
この方法によって調製される医薬組成物はＰＣＴ／ＧＢ０１／０３５９０（ＷＯ０２／１１７３３Ａ１）の実施例４および５にて開示される湿式造粒処方とは別に自体新規であると考えられる。
それ故、本発明の第２の態様は本発明の第１の態様にて定義されるような方法によって得られる医薬組成物を提供する。
本発明の第３の態様は本発明の第１の態様にて定義されるような方法によって調製された医薬組成物を提供する。
本発明の第４の態様はＮ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、ＳＢ２０７２６６またはその塩の一部または全てが乾燥造粒法によって得られるかまたは調製される顆粒中に存在する医薬組成物を提供する。
【００１５】
「乾燥造粒法」とは実質的に水および／またはエタノールのような外用の顆粒化溶媒のない顆粒を形成する方法を意味する。例えば、顆粒は好ましくは２重量％以下、より好ましくは１重量％以下、さらにより好ましくは０．３重量％以下、最も好ましくは０．１重量％以下の水および／またはエタノールのような外用の顆粒化溶媒の存在下で形成される。本発明の好ましい具体例において、本発明の乾燥造粒法は水および／またはエタノールのような外用の顆粒化溶媒が全くなく形成される。本発明の乾燥造粒法は水のような溶媒が薬物に結合したおよび／またはいずれかの賦形剤、例えば結晶水（例えば、ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏとして）と結合した形態であるものを含む。
「顆粒」とは医薬処方の文献にて当該処方の科学者によって理解される（例えば、the Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology、ed. D.M. Parikh、1997、Marcel Dekker Inc.、その出典を明示することで本明細書の一部とする、の文献にて理解されるような）意味を有する。この文献における「顆粒」とは、粒径増加処理に曝されていない純粋なＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子を除き、例えば「顆粒」は本明細書の説明１によって直接調製され、表１に記載の粒径を有するようなＳＢ２０７２６６のＨＣｌ塩を除く。
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩は本明細書でしばしば「ＳＢ２０７２６６またはその塩」、「ピボセロドまたはその塩」、「活性物質」、「活性成分」または「薬物」、またはその類似物と明示される。
【００１６】
本発明の第１、第２、第３および第４の態様の好ましい方法の特徴
好ましくは、本発明の方法はまた乾燥造粒前にＳＢ２０７２６６またはその塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤（顆粒内賦形剤）と混合させることを含む。１つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤は滑沢剤を含むのが好ましい；これは乾燥造粒工程中の潤滑を可能にして造粒成分の例えば、ローラー圧縮器の金属機械部分への付着のような処理上の問題点を最小限にする。１つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤は充填剤（希釈剤）および／または圧縮補助剤を含むのが好ましい。１つまたはそれ以上の顆粒内賦形剤は結合剤および／または崩壊剤を含んでもよい。顆粒内滑沢剤、充填剤、圧縮補助剤、結合剤および／または崩壊剤は本明細書に定義される通りでありうる。
好ましくは、本発明の乾燥造粒法はＳＢ２０７２６６またはその塩の圧縮（すなわち、圧力をかけること）および／または凝縮（すなわち、緻密化）を含む。該方法は薬物の粒子の、任意の顆粒内賦形剤の粒子との、圧縮によってＳＢ２０７２６６またはその塩の粒径（例えば、平均値、中央値（Ｄ５０）、Ｄ９０、および／またはＤ１０の粒径）を増加させてより大きな顆粒を形成するのが好ましい。
【００１７】
比較として、湿式造粒は顆粒化溶媒を利用して乾燥後に顆粒を形成する造粒混合物を製造するが、通常圧縮の使用はない。
好ましくは、本発明の乾燥造粒法はＳＢ２０７２６６またはその塩のローラー圧縮を含む。別法として、乾燥造粒法はＳＢ２０７２６６またはその塩の強打を含む。これらの別法としての「ローラー圧縮」および「強打」圧縮法に関しては、「Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology」、ed. D.M. Parikh、1997、Marcel Dekker Inc.、New York、Chapter 6 「Roller Compaction Technology」の、特に１１９−１３２頁 (IV. Roller Compactor Design)、および１０３−１０７、１１２、１１５−１１６頁を参照し、その出典を明示することで本明細書の一部とする。ローラー圧縮に関しては、また例えばFitzpatrick Company社の小冊子「Roll Compaction」および論文「Introduction to Roll Compaction and the Fitzpatrick Chilsonator」を参照し、それらはその出典を明示することで本明細書の一部とし、Fitzpatrick Company社のインターネットサイトwww.fitzpatrick.beから入手可能；および／またはFitzpatrick Company Europe N.V.社、Entrepotstraat 8、B-9100 Sint-Niklaas、Belgium、fax: +32/3-766-10-84、email: Fitzpatrick_Europe@compuserve.comから入手可能；および／またはFitzpatrick Company社、832 Industrial Drive、Elmhurst、IL 60126、USA、fax. +1-630-530-0832、www.fitzmill.comから入手可能である。
【００１８】
ローラー圧縮は、典型的には、重力および／またはスクリューフィードによって実質的に平行な縦軸を有する一対の逆回転のローラー（ロール）間の間隙（「ロールギャップ」）に圧縮されるべき顆粒前粉末を供給することを含む。両ロールはそれらの軸に固定可能である。ロール軸は互いに可動性であって、例えば一方のロール軸が圧縮器の枠組に固定されて他方のロール軸が圧縮器の枠組に関して可動であるのがより好ましい。
ロールは平滑な外周面を有することが可能であるが、好ましくは放射状正弦波ロール、より好ましくは連動式ナールドロールなどの外周面にテクスチャーが施されていてもよい。ロールのテクスチャーを施した外周面は一般にロール軸の方向に配列した波形（山および谷）（「波形ロール」）を含むのが好ましい。より好ましくは、波形ロールは連動式ナールドロールである；これらのロールは第１および第２ロールを含みロールが円周において逆の関係にある場合第１ロールの外周波形（山および谷）が第２ロールの外周波形（山および谷）と共に配列するおよび／または部分的にまたは全体的に連結する。波形ロール（例えば、連動式ナールドロール）に関して、波形の山は断面において例えば、鋭、円形または扁平でもよいが、波形の山は断面において円形であるのが好ましい。波形ロールに関して、波形は平滑なロールと比較して、この特別な薬物の場合、薬物がロールの「かみ帯」（下記参照）において停滞する時間量（「滞留時間」）を最大にし、ＳＢ−２０７２６６またはその塩の脱気および凝縮を最大にする。
【００１９】
ローラー圧縮中、圧力、例えば、水圧は、ロールの片方または両方、通常可動軸ロール（流動ロール）に、ロールを共に駆動するような方向で用いられる。この方法によって、圧縮圧力がロールに供給される。ロールギャップへ送られる粉末はロールギャップに向かって回転するロール表面を擦って前緻密化が行われるロールギャップ付近の「かみ角域」または「かみ帯」に引き寄せられる。粉末はロール間を通ってロールに供給された圧縮圧力を受ける；粉末は圧縮（緻密化）される。
ローラー圧縮中、圧縮される顆粒前粉末はロールに隣接するおよびロール方向の回転スクリューフィード（例えば、らせんスクリューフィード）によってロールギャップに送られるのが好ましい。ある具体例において、ロールは実質的に水平であって互いに実質的に等高であることが可能でロール上部に位置したロール方向の「垂直スクリューフィード」が使用可能である。別の具体例において、ロールは実質的に水平であって一方の上部に他方が位置することが可能で、ロールギャップと実質的に等高であるロールギャップ方向の「水平スクリューフィード」が使用可能である。
【００２０】
任意の予備スクリューフィード、例えば、水平スクリューフィードが、吸気ホッパーから前圧縮（前凝縮）段階へ製品（薬物含有顆粒前配合物）を計量するために使用可能である。予備スクリューフィードの速度（例えば、水平予備スクリューフィードの速度）は典型的には０ないし約６２毎分回転数（ｒｐｍ）および／または好ましくは少なくとも約１０ｒｐｍまたは少なくとも約１５ｒｐｍまたは少なくとも約２０ｒｐｍおよび／または好ましくは約４０ｒｐｍまたは約６２ｒｐｍ以下である。予備スクリューフィードの速度はより好ましくは約１０ｒｐｍないし約６２ｒｐｍ、または約２０ｒｐｍないし約６２ｒｐｍである；さらにより好ましくは約１０ｒｐｍないし約４０ｒｐｍまたは約１５ｒｐｍないし約４０ｒｐｍであって；例えば約３０ｒｐｍ（例えば、実施例１１）、約１７ないし約２０ｒｐｍ（例えば、実施例１２）、または約２０ｒｐｍ（例えば、実施例１３）である。
ロールに隣接する主要スクリューフィード（任意の予備スクリューフィードの下流）、好ましくは垂直スクリューフィードは、顆粒前粉末の前圧縮および／または脱気（前凝縮）を行って粉末をロールに送るために使用されるのが好ましい。主要スクリューフィードの速度（例えば、垂直主要スクリューフィードの速度）は例えば６００ｒｐｍ以下が可能であるが典型的には０ないし約２７０ｒｐｍ、好ましくは約３０ｒｐｍないし約２７０ｒｐｍまたは約３０ｒｐｍないし約１００ｒｐｍ、より好ましくは約４０ｒｐｍないし約９０ｒｐｍである。例えば、主要スクリューフィードの速度は約１００ｒｐｍ、または約７０ｒｐｍ（例えば、実施例１１）、または約４９ないし約５３ｒｐｍ（例えば、実施例１２および１３）である。主要スクリューフィードの速度はこのフィードが直接ロールに物質を供給するので優れた凝縮のために重要である。
【００２１】
実質的に水平であって互いに実質的に等高であるロールと、ロール上部に位置し、ロールに隣接してロール方向にある垂直主要スクリューフィードと、垂直主要フィードの上流にある水平予備スクリューフィードとを含むローラー圧縮器の一例が：例えば（実施例１１の工程２により詳細が記載されて図５に示される）Fitzpatrick Company社から入手可能なFitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器である。
予備スクリューフィードおよび主要スクリューフィードの両方が使用される場合、予備スクリューフィードの速度の主要スクリューフィードの速度に対する比率は典型的には１：３０ないし１：１または１：１０ないし１：１．２、好ましくは１：５ないし１：１．５、より好ましくは１：４ないし１：１．５、最も好ましくは１：３．５ないし１：２である。この比率は物質がホッパーから予備フィードおよび主要フィードを通ってロールへ、物質過多または過少となって２つのフィード間に蓄積することなく、平滑に流れるのに役立つ。
真空を形成して、例えば１つまたはそれ以上のフィードを真空に連結して、特に物質を直接ロールに送る（主要）スクリューフィードを真空に連結して薬物含有物質が１つまたはそれ以上のフィードを通ってロールに流れるのを補助してもよい。これは脱気および前圧縮を補助して、例えば低密度である当該薬物（ＳＢ２０７２６６またはその塩）の顆粒内濃度を高濃度とするのに有用である。
【００２２】
ロール圧力は例えば約２０００ないし約２００００直線インチ当たりポンド（ｐｌｉ）（約３．５１ないし約３５．１ｋＮ／ｃｍ）が可能であるが、典型的には約２０００ないし約１６５００直線インチ当たりポンド（ｐｌｉ）（約３．５１ないし約２８．９３ｋＮ／ｃｍ）である。ロール圧力は約８０００ないし約１６５００ｐｌｉまたは約８０００ないし約２００００ｐｌｉ（約１４．０ないし約２８．９３ｋＮ／ｃｍまたは約１４．０ないし約３５．１ｋＮ／ｃｍ）、例えば約８０００ｐｌｉ（約１４．０ｋＮ／ｃｍ）であるのが適当である。より好ましくは、ロール圧力は約２０ｋＮ／ｃｍないし２８．９３ｋＮ／ｃｍであって、理想的には約２４ないし２６ｋＮ／ｃｍである（例えば、実施例１１−１３を参照）。
ロール速度は典型的には０ないし約１７ｒｐｍが可能であるが、約１．５ｒｐｍないし約１７ｒｐｍまたは約１．５ｒｐｍないし約１０ｒｐｍ、例えば約１０ｒｐｍであるのが適当である。遅いロール速度は滞留時間を増加させて望ましく薬物濃度を増加させるがことが見出されたが、遅すぎる速度はロール内に薬物含有物質を妨害する恐れがあるだろう。それ故、好ましくは、ロール速度は約１．５ｒｐｍないし約７ｒｐｍ、より好ましくは約２ｒｐｍないし約５．５ｒｐｍ、さらにより好ましくは約２．５ｒｐｍないし約５．５ｒｐｍ、最も好ましくは約３ないし約５ｒｐｍである（例えば、実施例１１−１３を参照）。
【００２３】
おそらく該薬物（ＳＢ２０７２６６または塩）の低密度によって、顆粒前配合物内の薬物濃度が増加するに従って、スクリューフィードを通る流量は減少することが（例えば、実施例１２ないし実施例１１にて）見出された。この場合、理想的な凝縮物を得るために予備スクリューフィードの速度および／または主要スクリューフィードの速度を増加させてロールへの理想的な物質フィード率を提供する、および／またはロール内の滞留時間を増加させることが好ましい。それ故、特にＳＢ−２０７２６６またはその塩が顆粒の少なくとも２２％または少なくとも２７％または少なくとも３２％または少なくとも３５％で顆粒内にある場合（すなわち乾燥造粒中）、その時には：
−好ましくは予備スクリューフィードの速度は、このようなフィードがあれば、少なくとも約２０ｒｐｍまたは少なくとも約２５ｒｐｍまたは少なくとも約３０ｒｐｍ、例えば約２０ｒｐｍないし約６２ｒｐｍ、さらにより好ましくは約２５ｒｐｍないし約６２ｒｐｍまたは約２５ｒｐｍないし約４０ｒｐｍ、例えば約３０ｒｐｍである（例えば、実施例１１および１４）；および／または
−好ましくは主要スクリューフィードの速度（例えば、垂直主要スクリューフィードの速度）は少なくとも約５６ｒｐｍまたは少なくとも約６０ｒｐｍまたは少なくとも約６５ｒｐｍまたは少なくとも約７０ｒｐｍ、例えば約６５ｒｐｍないし約６５ｒｐｍまたは約２７０ｒｐｍのいずれかで、より好ましくは約５６ｒｐｍないし約１００ｒｐｍまたは約６０ｒｐｍないし約９０ｒｐｍで、最も好ましくは約６０ｒｐｍないし約８０ｒｐｍ、例えば約６０ｒｐｍないし約７０ｒｐｍである（例えば、実施例１１および１４）；および／または
−ロール速度は約５ｒｐｍ以下または約４ｒｐｍ以下または約３．５ｒｐｍ以下であるのが好ましいおよび／または好ましくは少なくとも約１．５ｒｐｍであって；ロール速度は約１．５ｒｐｍないし約４ｒｐｍであるのがより好ましく、さらにより好ましくは約２ｒｐｍないし約４ｒｐｍ、最も好ましくは約２．５ｒｐｍないし約３．５ｒｐｍ、例えば約３ｒｐｍである（例えば、実施例１１および１４を参照）。
【００２４】
ロールギャップは例えば約０．５ないし約２ｍｍ、例えば、約０．７ないし１．３ｍｍが可能である。
ローラーから出るようなローラー圧縮混合物は「凝縮物」、「フレーク」または「リボン」と呼ばれる。
好ましくは、リボン密度は約１．０ないし１．５ｇ／ｃｃ（ｇ／ｍｌ）である。
乾燥造粒法によって形成される顆粒は錠剤またはカプセルにて使用されるのに適した粒径に製粉されるのが好ましい。好ましくは、例えば、ローラー圧縮に関して、ローラー（ロール）から出る凝縮物（フレーク、リボン）は、例えば、粉砕製粉器を使用して錠剤またはカプセルにて使用されるのに適した粒径に製粉される。例えば、顆粒は０．１１０インチ（２．８０ｍｍ）、０．０９７インチ（約２．４６ｍｍ）、０．０９３インチ（２．３６ｍｍ）、１．７０ｍｍ、０．０６５インチ（１．６５ｍｍ）、０．０６３インチ（１．６０ｍｍ）、０．０５５インチ（１．４０ｍｍ）、０．０３２インチ（０．８１ｍｍ）、５００μｍ、または２５０μｍの孔径を有するシーブまたはスクリーンを通るように製粉されることが可能である。顆粒は製粉する間または製粉した後にこのようなシーブまたはスクリーンを通ることが可能である。好ましくは、シーブは０．１１０インチ（約２．４６ｍｍ）ないし０．０３２インチ（１．４０ｍｍ）の孔径または０．０９７インチ（約２．４６ｍｍ）ないし０．０６３インチ（１．６０ｍｍ）孔径を有する；これは顆粒を組み込んだ錠剤には最良である。
使用において、製粉器、例えば粉砕製粉器は、例えば１０００ないし１００００ｒｐｍまたは３０００ないし８０００ｒｐｍ、例えば、５０００ｒｐｍで回転可能である。
【００２５】
好ましい粉砕製粉器はハンマーおよび／またはナイフを有するものである。当業者に公知のように、この型の粉砕製粉器は顆粒の入口のための入口部（通常上方に位置する）、製粉した顆粒の出口のためのシーブまたはスクリーン（通常下方に位置する）を有する部屋を含み、一般に一方の回転方向の端として鋭いまたは「ナイフ」端および平坦なまたは他方の反回転方向の端として「ハンマー」端を有する複数の一般に放射状に配置した刃から突出する回転スピンドルを部屋内のそれらの間に配置した部屋を含む。ある例が、スピンドル（いずれかの方向に回転可能）が１８、ナイフが２０、ハンマーが２２、およびシーブ／スクリーンが２４である、図６の下半分にて示される。スピンドルの回転方向によって、スピンドル刃の「ナイフ」端（「ナイフ」）および／または「ハンマー」端（「ハンマー」）は「先端」にある（すなわち、回転中に製粉器の部屋内で顆粒／粒子に衝突する先端を形成する）−通常それはナイフ先端またはハンマー先端である。製粉器は「ハンマー先端」を有する粉砕製粉器であってもよいが、製粉器は「ナイフ先端」を有する粉砕製粉器であるのが好ましい。「ナイフ先端」型は顆粒粒径を比較的大きく（例えば、比較的細かくなく）制御しやすくて一般に錠剤に向いている。例えば、ハンマーおよび／またはナイフ先端を有する、（実施例１に記載されるような）FitzMill L1A粉砕製粉器（例えば、Fitzpatrick社から入手可能、住所に関しては実施例１を参照）が、好ましくは０．０６５インチまたは０．０９３インチ（２．３６ｍｍ）のスクリーンを使用して、好ましくは５０００ｒｐｍで回転させて、使用可能である。
製粉器の別型は「擦り製粉器」である。この製粉器は一般に中心シャフト軸方向に向いた中心シャフトと離れない複数の棒またはメンバーに（一般には放射状の支柱によって）付着した中心回転または振動シャフトを含む回転子を有する。棒は一般に全てほとんど同距離だけ中心シャフト軸から離れている。この製粉器はまた回転子の棒から離れたおよび回転子の棒の外側に放射状にある（通常棒付近にある）通常曲がった「擦りスクリーン」を含んで回転または振動棒および擦りスクリーンの間の顆粒を移動させてまたは擦ってそれらの粒径を減少させることが可能であるものを含む。擦りスクリーンは通常一般に部分円形断面を有して中心回転子シャフトと同軸である；および／または他に記載されるような孔径が可能である。
【００２６】
製粉器の別型は回転子造粒装置（振動造粒装置）である。
粉砕製粉器の別型は粉砕器の壁およびスクリーン付近にある同軸に軸回転可能な円錐形のインペラを形成してスクリーンおよび回転インペラ間のギャップに注いだ顆粒を粉砕する円錐形のスクリーン（例えば、０．０９３インチ（２．３６ｍｍ）、１．７０ｍｍ、０．０６５インチ（１．６５ｍｍ）、０．０５５インチ（１．４０ｍｍ）、０．０３２インチ（０．８１ｍｍ）、または５００μｍ孔径）を含むことが可能である。必要な大きさに粉砕されれば、顆粒はスクリーンの孔を通って回避可能である。
任意に、製粉器は例えば、図６に示されるような、ローラー圧縮器と統合されてもよい。
いずれの製粉器の型が使用される場合でも、乾燥造粒（例えば、ローラー圧縮）および製粉した顆粒のタップ密度は約１．０ないし約１．５ｇ／ｃｃ（ｇ／ｍｌ）および／または約０．８ないし約１．３ｇ／ｍｌであるのが好ましく、より好ましくは（例えば、より良い溶解にとっては）約０．８ないし約１．２ｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約１．０ないし約１．２ｇ／ｍｌである。
【００２７】
任意に、あらゆる製粉した物質が医薬組成物（例えば、錠剤またはカプセル）の形成中に使用されてもよい。別におよび好ましくは、製粉した顆粒は「区別」可能である、すなわち規定の粒径範囲を有するその部分が例えば、組成物の一部として、規定の粒径以上の物質を除外する（例えば、シーブに付す）および／または規定の粒径以下の物質を除外する（例えば、シーブに付す）ことによって分離（選択）可能である。例えば、製粉した顆粒は徐々に減少する孔径を有する２つ（またはそれ以上）のシーブを通ることが可能であって、例えば、２つのシーブの場合第１のシーブ（例えば、２．００または１．００または０．８５または０．８１ｍｍのシーブ）を通るが第２のシーブ（例えば、７５または１０６または１５０または１８０ミクロン（μｍ）のシーブ）に残る物質が例えば、組成物の一部として選択可能である。第１のシーブに残った大きな顆粒および／または第２の顆粒を通る小さな顆粒は例えば、それらを顆粒前段階／ホッパーに送ることによって再利用してもよい。
製粉したおよび／または「区別した」顆粒は本明細書に記載されるような粒径分布を有しうる。
好ましくは、顆粒の形成後（例えば、ローラー圧縮後）および適当な大きさに製粉した後、顆粒は（ｉ）１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤（顆粒外賦形剤）と混合してもよく（ｉｉ）錠剤に圧縮またはカプセルに封入してもよい。このような顆粒外賦形剤は崩壊剤および／または滑沢剤を含むのが好ましい、および／または例えば、本明細書で定義されるような、圧縮補助剤および／または充填剤（希釈剤）および／または結合剤を含んでもよい。
【００２８】
本発明の第１、第２、第３および第４の態様の好ましい組成物の特徴
好ましくは、該顆粒は１つまたはそれ以上の医薬上許容される顆粒内賦形剤を含有する。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の、９０重量％またはそれ以上または９５重量％またはそれ以上、または実質的に全てまたは全てが乾燥造粒法によって得られるまたは調製（形成）される顆粒内にある。
該医薬組成物は経口投与可能であって（経口に投与されることが可能である）、例えば、ヒトに経口投与可能であるのが好ましい。
好ましくは該医薬組成物は錠剤（例えば飲み込み錠剤）、または本発明は該医薬組成物を含有するカプセルが可能である。錠剤は例えば主要断面にて円形が可能であるが、好ましくは、錠剤は主要断面（長軸断面）にて楕円形である。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒の５０重量％または５０容量％またはそれ以上は、≧７５ミクロン（マイクロメートル）例えば、７５ないし１０００または７５ないし５００ミクロン、より好ましくは≧１００ミクロン（マイクロメートル）例えば、１００ないし１０００または１００ないし５００ミクロン、より好ましくは≧１０６ミクロン例えば、１０６ないし１０００または１０６ないし５００ミクロン、より好ましくは≧１５０ミクロン例えば、１５０ないし１０００または１５０ないし５００ミクロン、さらにより好ましくは≧２００ミクロン例えば、２００ないし１０００または２００ないし５００ミクロンの粒径を有する。好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒は≧１００ミクロンまたは他の上述の好ましいサイズ範囲の１つを有する、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）に対して、「Ｄ５０」によって定義される粒径、または中央値の粒径、を有する。
【００２９】
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒の７０重量％または７０容量％またはそれ以上は、≧４０ミクロン例えば、４０ないし１０００または４０ないし５００ミクロン、好ましくは≧５０ミクロン例えば、５０ないし１０００または５０ないし５００ミクロン、より好ましくは≧５３ミクロン例えば、５３ないし１０００または５３ないし５００ミクロン、さらにより好ましくは≧６３ミクロン例えば、６３ないし１０００または６３ないし５００ミクロン、最も好ましくは≧７５ミクロン例えば、７５ないし１０００または７５ないし５００ミクロンの粒径を有する。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒の９０重量％または９０容量％またはそれ以上は、≧１０ミクロン（マイクロメートル）例えば、１０ないし１０００ミクロン、より好ましくは≧２０ミクロン例えば、２０ないし１０００または２０ないし５００ミクロン、さらにより好ましくは≧５０ミクロン例えば、５０ないし１０００または５０ないし５００ミクロン、まだより好ましくは≧５３ミクロン例えば、５３ないし１０００または５３ないし５００ミクロン、最も好ましくは≧７５ミクロン例えば、７５ないし５００ミクロンの粒径を有する。好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒は≧１０ミクロンまたは他の上述の好ましいサイズ範囲の１つを有する、例えば、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）に対して、「Ｄ１０」によって定義される粒径を有する。別の定義として、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒の１０重量％または１０容量％またはそれ以下は、≦１０ミクロン（マイクロメートル）、より好ましくは≦５０ミクロン、さらにより好ましく≦７５ミクロンの粒径を有する。
上記の中くらいないし大きな粒径を有する顆粒を含有する本発明の組成物は一般に比較的粘着せず、よく流動し、通常十分にまたは許容範囲で十分に錠剤に圧縮可能であって、上記処方の問題を引き起こしそうにない。７５または１００ミクロン以下の粒径を有する大部分の粒子は例えば錠剤圧縮および／または均一性の問題を生じ、１０００ミクロン以上の粒径を有する大部分の粒子は例えば溶解の問題を生じるだろう。
【００３０】
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子の５０重量％または５０容量％またはそれ以上（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば、顆粒内）は≦７５ミクロン（マイクロメートル）、より好ましくは≦５０または≦５３または≦６３ミクロン、さらにより好ましくは≦２０ミクロン、よりずっと好ましくは≦１０ミクロン、最も好ましくは≦８ミクロンの粒径を有する。言い換えれば、これはＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば、顆粒内）は例えば、≦７５ミクロンまたは≦５０または≦５３または≦６３ミクロンまたは他の上述の好ましいサイズ範囲の１つを有する、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）に対して、「Ｄ５０」によって定義される粒径、または中央値の粒径を有するのが好ましいということを意味する。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子の１０重量％または１０容量％またはそれ以上（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば、顆粒内）は≦２０ミクロン（マイクロメートル）、より好ましくは≦１０ミクロン、さらにより好ましくは≦５ミクロン、よりずっと好ましくは≦２．５ミクロン、最も好ましくは≦２ミクロンの粒径を有する。言い換えれば、これはＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば、顆粒内）は例えば、≦２０ミクロンまたは他の上述の好ましいサイズ範囲の１つを有する、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）に対して、「Ｄ１０」によって定義される粒径を有するのが好ましいということを意味する。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子の９０重量％または９０容量％またはそれ以上（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば、顆粒内）は≦１００ミクロン（マイクロメートル）、より好ましくは≦７５または≦５３または≦５０ミクロン、さらにより好ましくは≦２０ミクロンの粒径を有する。言い換えれば、これはＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば、顆粒内）は例えば、≦１００ミクロン、より好ましくは≦７５または≦５３または≦５０ミクロン、さらにより好ましくは≦２０ミクロンを有する、重量（ＤＭ９０）または容量（ＤＶ９０）に対して、「Ｄ９０」によって定義される粒径を有するのが好ましいということを意味する。
【００３１】
上記のように、このような微小な粒径を有するＳＢ２０７２６６または塩は上記の問題を最も与え、本発明から利益を得そうなものである。
一般に、粒径（Ｄ５０、Ｄ１０、Ｄ９０ら）は（例えば、さらに錠剤に処理する前の顆粒のために、および／またはカプセル内の粉末を測定するために）１つまたはそれ以上のシーブでシーブにかけて測定可能である。適当なシーブは５３、６３、７５、９０、１０６、１２５、１５０、１８０、２１２、２５０、３００、３５５、４２５、５００、６００、６３０、７１０、８１０、または８５０ミクロン（μｍ）のシーブ、または１．００、１．１８、１．４０、１．６０、１．６５、１．７０、２．００、２．３６、２．４６、２．８０、３．３５、または４．００ｍｍのシーブを含む。
別法として、粒径は、また低斜角レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）として既知のレーザー回折によって測定可能である。レーザー回折は散乱光の角分布に基づく。レーザー回折は当業者に公知であってまた当業者に公知のFraunhoeferまたはMie光学模型に基づくアルゴリズムを使用可能である。レーザー回折技術のさらに詳細は：Ｃｌｉｖｅ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、「Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９２、特に第６章、ｐ．１０９−１３３を参照、にて見出すことができ、その詳細はその出典を明示することで本明細書の一部とする。Fraunhoefer計算が記載されて例えば、ここに記載されるような市販のレーザー回折器具の一部として提供されるソフトウェア分析パッケージによって一般に行われる。適当なレーザー回折器具は（ａ）Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社、Ｅｎｉｇｍａ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ、Ｇｒｏｖｅｗｏｏｄ  Ｒｏａｄ、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ  ＷＲ１４  １ＸＺ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ、ｅｍａｉｌ：  ｗｗｗ．ｍａｌｖｅｒｎ．ｃｏ．ｕｋから入手可能な、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓ；および（ｂ）Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＵＫ  ａｎｄ  Ｉｒｅｌａｎｄ社、Ｂｕｒｙ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｃｅｎｔｒｅ、Ｋａｙ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｂｕｒｙ  ＢＬ９  ６ＢＵ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ、ｅｍａｉｌ：  ｓｙｍｐａｔｅｃ．ｕｋ＠ｂｔｉｎｔｅｒｎｅｔ．ｃｏｍから入手可能なＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ／ＱＵＩＸＥＬを含む。
【００３２】
別法として、粒径は、（例えば光学的に例えば、顕微鏡、または他によって）、特に錠剤にて直接測定可能である。例えば、粒径は（例えば錠剤を２個に割ってまたは切って断面を観察することによって）錠剤を通る断面にて測定可能である；特定の粒子の直径は測定可能でそこから容量および重量に対する粒径は推定可能である。
粒径分析法は典型的には分布計算にて粒子の球形を推測する。非球形粒子が分析される場合、形がサイズ分布を曲げる影響を理解するために技術的な解釈が必要とされる。しかしながら、顕微鏡のような粒子の画像を利用する粒径技術は、典型的には大きさはおよそ球形と表現されるだろうが、粒子の形および大きさを正確に推測可能である。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）はＳＢ２０７２６６または塩（例えば、ＨＣｌ塩）をＣ１−４アルコールに溶解させて溶液を形成する方法およびＣ５−１０炭化水素（例えば、ヘキサンおよび／またはヘプタン例えば、ｎ−ヘプタン）および／またはＣ５−１０炭化水素（例えば、ヘキサンおよび／またはヘプタン例えば、ｎ−ヘプタン）含有する溶媒を加えて溶液から結晶化させる方法によって得られる、例えば、好ましくは製造される、形態である。Ｃ１−４アルコールは：メタノール、プロパノール（例えば、イソプロパノール）、ブタノール（例えば、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール）、および／またはエタノールまたは工業用変性アルコール（ＩＭＳ、例えば、約１％メタノール含有エタノール）のようなエタノール含有溶媒を含むまたはそれらが可能である。エタノールまたはエタノール含有溶媒が好ましい。このような方法はしばしば微小な粒径を有するＳＢ２０７２６６または塩−少なくともＨＣｌ塩では−を形成してその生成物は上記の問題を最も与え、本発明から利益を得そうである。
【００３３】
好ましくは、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩はＳＢ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ２０７２６６−Ａ）、より好ましくはＳＢ２０７２６６の塩酸塩の針状結晶の形態を含む（例えば、その形態である）。針状結晶の形態は、例えば、上記の通りであってもよく、および／または例えば、実質的に図１、２および３の１つまたはそれ以上で、特に図３に示される通り、および／または実質的に説明２に記載される通りであってもよく、および／または例えば、数あるいは容量または重量に対して＞５０％の結晶が針状であると、またはそうでなければ細長いと定義してもよい；および／または数あるいは容量または重量に対して＞５０％の結晶が＜７５μｍまたは＜１００μｍまたは＜２００μｍの長さおよび／または＜１０μｍまたは＜２５μｍの幅であると定義してもよい。針状結晶の形態はＳＢ−２０７２６６−Ａの実質的に無水の（例えば、無水）結晶形態である。それ故、ＳＢ−２０７２６６−Ａは、好ましくは、（例えば、７０％またはそれ以上または８０％またはそれ以上または９０％またはそれ以上）の実質的に無水のまたは無水の結晶形態を含むか、本質的に実質的に無水のまたは無水の結晶形態からなるか、あるいはそれらの形態である。水和水は（例えば、米国薬局方（例えば、１９９０年版、１６１９−１６２１頁）に記載されるようなまたは欧州薬局方（例えば、第２版、１９９２、第２部、第１６分冊３．５．６−１巻）に記載されるような）Karl Fischer法のような既知の方法によって測定可能である。ＳＢ２０７２６６の塩酸塩（例えば、針状および／または無水結晶形態）は実質的に図４で示されるような赤外線（ＩＲ）スペクトル（ヌジョール法）を有する；および／または３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ以上（例えば、全て）の以下のピーク３４２３、３０４４、２５０２、１６２８、１５８２、１５０２、１５３１、１１８４、７４８ｃｍ−１（あるピーク変化量は、例えば、±約２ｃｍ−１または±約１ｃｍ−１が可能である）を有する赤外線（ＩＲ）スペクトル（ヌジョール法）を有する；および／または３つ、４つ、５つまたはそれ以上（例えば、全て）の以下のピーク１６２８、１５８２、１５０２、１５３１、１１８４、７４８ｃｍ−１（あるピーク変化量は、例えば、±約２ｃｍ−１または±約１ｃｍ−１が可能である）を有する赤外線（ＩＲ）スペクトル（ヌジョール法）を有するのが好ましい。例えば、図４の説明に関しては説明２を参照のこと。
【００３４】
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩は該組成物内および／または該顆粒内に、各々該組成物の重量および／または該顆粒の重量に対して、少なくとも３．５重量％にて、より好ましくは少なくとも４重量％または少なくとも４．４重量％または少なくとも５重量％または少なくとも６重量％または少なくとも７重量％または少なくとも８重量％または少なくとも１１重量％または少なくとも１５重量％または少なくとも２０重量％にてある。好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩は該組成物内および／または該顆粒内に、各々該組成物の重量および／または該顆粒の重量に対して、９５重量％以下にて、より好ましく７０重量％以下または６０重量％以下、最も好ましくは５０重量％以下または４０重量％以下にてある。最も好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩は該組成物内および／または該顆粒内に、各々該組成物の重量および／または該顆粒の重量に対して、４．４−９５または６−９５または６−８８％または１１−７０％または１１−６０％にてある。例えば、例えば、実施例１−９から、ＳＢ２０７２６６またはその塩は該組成物内に４．４重量％ないし３５．２重量％にてある。これらの好ましい割合は存在するいずれかの対イオンまたは付加酸（例えば、ＨＣｌ塩のＨＣｌ）を含むＳＢ２０７２６６またはその塩の実際の重量として計算される。
例えば、組成物の重量の２５０ｍｇ毎に（例えば、コーティングまたは未コーティング錠剤の重量の２５０ｍｇ毎に）、該組成物は：約１０ないし約１５０ｍｇまたは約１１ないし約１５０ｍｇ（例えば、１０、１１、２２、２７．５、３３、４４、５５、８２．５、８８、１１０または１３２ｍｇ）のＳＢ２０７２６６または塩酸塩のようなその塩（対イオンまたは付加酸を含む実際の重量として計算）；または約１０ないし約１２０ｍｇ（例えば、１０、２０、２５、３０、４０、５０、７５、８０、１００または１２０ｍｇ）のＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として計算）を含むのが理想である。
【００３５】
好ましくは、該組成物は単位投与形（好ましくは錠剤またはカプセル、例えば、未コーティング錠剤の重量で２５０ｍｇの錠剤）である。この場合、好ましくは該組成物であるまたはそれを含む単位投与形（例えば、錠剤またはカプセル）は：約１０ないし約１５０ｍｇ、または約１１ないし約１５０ｍｇ、または４４ないし１３２ｍｇ、または４４ないし１１０ｍｇ、または８２．５ないし１１０ｍｇ（例えば、１０、１１、２２、２７．５、３３、４４、５５、８２．５、８８、１１０または１３２ｍｇ、好ましくは５５または８８ｍｇ）のＳＢ２０７２６６または塩酸塩のようなその塩（対イオンまたは付加酸を含む実際の重量として計算）を含む。好ましくは、約１０ないし約１２０ｍｇ、または４０ないし１２０ｍｇ、または４０ないし１００ｍｇ、または７５ないし１００ｍｇ（例えば、１０、２０、２５、３０、４０、５０、７５、８０、１００または１２０ｍｇ、好ましくは５０または８０ｍｇ）のＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として計算）を含む。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含有する顆粒はまた充填剤（希釈剤）を含有する。造粒前の充填剤のＳＢ２０７２６６またはその塩との混合はしばしば顆粒の形成を促進する。純粋なＳＢ２０７２６６または塩を造粒するのは難しいだろう。
好ましくは、充填剤（希釈剤）は研磨剤である。これはＳＢ２０７２６６または塩の粘性を軽減し、顆粒の流動性を促進するのに役立つ。
好ましくは、充填剤は（弾性または可塑性とは逆の）脆性である。脆性は例えば充填剤のヤング率を定量する圧縮シミュレーション試験のような当業者に公知の試験によって定量可能である。
【００３６】
好ましくは、充填剤（希釈剤）は顆粒化溶媒、例えば、水および／またはエタノールおよび／またはイソプロパノールに不溶、ほとんど不溶、ほんの少し可溶または少し可溶（より好ましくは不溶またはほとんど不溶）である。「ほとんど不溶」、「非常に少し可溶」および／または「少し可溶」なる語は英国薬局方、欧州薬局方および／または米国薬局方にて定義される通りであるだろう。英国薬局方１９９９年版（１１頁）によると「ほとんど不溶」は１グラムの充填剤／溶質を（例えば、外界温度、例えば、１５または２０または好ましくは２５℃で）溶解させるのに少なくとも１０リットルの溶媒を必要とすることを意味する。英国薬局方によると「ほんの少し可溶」は１グラムの充填剤／溶質を（例えば、２５℃で）溶解させるのに少なくとも１リットルおよび１０リットル以下の溶媒を必要とすることを意味する。英国薬局方によると「少し可溶」は１グラムの充填剤／溶質を（例えば、２５℃で）溶解させるのに少なくとも１００ｍｌおよび１リットル以下の溶媒を必要とすることを意味する。英国薬局方１９９９年版によると「可溶」は１グラムの溶質を外界温度で（例えば、１５ないし２５℃で）溶解させるのに１０ないし３０ｍｌの溶媒を必要とすることを意味する。英国薬局方によると「よく可溶」は１グラムの溶質を（例えば、２５℃で）溶解させるのに１ないし１０ｍｌの溶媒を必要とすることを意味する。英国薬局方によると「非常によく可溶」は１グラムの溶質を（例えば、２５℃で）溶解させるのに１ｍｌ以下の溶媒を必要とすることを意味する。
好ましくは、充填剤は水および／またはエタノールに不溶、ほとんど不溶、ほんの少し可溶または少し可溶（好ましくは不溶）のいずれの医薬上許容される金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）塩も含む（例えば、その金属塩である）。該塩は例えばリン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、炭化水素または乳酸塩が可能である。このような不溶ないし少し可溶の塩はリン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム（リン酸水素カルシウム）、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、乳酸カルシウム（例えば、五水和物）、などを含む；それ故充填剤は１つまたはそれ以上のこれらの塩を含む（例えば、その塩である）ことが可能である。
【００３７】
好ましくは、充填剤は第二リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸水素カルシウム、ＣａＨＰＯ４）を含む（例えば、その塩である）。より好ましくは、充填剤は第二リン酸カルシウム例えば、リン酸水素カルシウム水和物、例えば、その二水和物すなわちＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）を含む（例えば、その水和物である）。無水第二リン酸カルシウムがまた使用可能である。ＣａＨＰＯ４、例えば、水和物または無水物は、研磨剤であってＳＢ２０７２６６または塩の粘性を軽減するのに役立つ；およびそれは水に不溶である。別法としてまたは加えて、充填剤はリン酸カルシウム、すなわち第三リン酸カルシウムＣａ３（ＰＯ４）２を含むことは可能である。リン酸水素カルシウムは例えば、乾燥造粒中に流動補助剤として作用可能である；それは一般にローラー圧縮を促進し、緻密である。
任意に、細粒度充填剤（約５ないし３０μｍの平均値のまたは中央値の粒径、実施例５では５ないし２０μｍまたは約９ないし約１５μｍを有する）が使用可能である。例えば、例えば、the Handbook of Pharmaceutical Excipients、3rd edn、2000にて開示されるような、カリファームＴＭ、例えば、カリファームＤ（二水和物）またはカリファームＡ（無水物）のような細粒度ＣａＨＰＯ４（二水和物または無水物）；または細粒度Ｃａ３（ＰＯ４）２を使用してもよい。
【００３８】
しかしながら、粗粒度充填剤、すなわち、≧５０または≧５３または≧１００または≧１０６μｍ、および／または≦４２５または≦３００または≦２５０または≦２００μｍ、例えば、５３−３００μｍまたは１０６−３００μｍまたは１０６−２５０μｍ：の平均値または中央値の粒径を有する充填剤、例えば：例えば、the Handbook of Pharmaceutical Excipients、3rd edn、2000にて開示されるような、エンコンプレスＴＭまたはＤＩ−ＴＡＢＴＭ（平均粒径＝約１８０μｍ）のような粗粒度ＣａＨＰＯ４二水和物、またはエンコンプレス無水物ＴＭまたはＡ−ＴＡＢＴＭ（各々平均粒径＝約１３６および約１８０μｍ）のような粗粒度ＣａＨＰＯ４無水物を使用するのが好ましい。エンコンプレスＴＭおよびエンコンプレス無水物ＴＭはPenwest Pharmaceuticals Co.社801 First Street S.W.、P.O. Box 99、Cedar Rapids、IA.、USA、または2981 Route 22、Patterson、N.Y. 12563、USAから入手可能である。ＤＩ−ＴＡＢＴＭおよびカリファームＴＭはRodia社: Rhodia Inc.社、259 Prospect Plains Road CN 7500、Cranbury、USA 08512-7500、またはRhodia Organique社、190 avenue Thiers、69457 Etoile Part-Dieu、Franceから入手可能である。
充填剤は該顆粒の９５重量％以下、および／または該組成物の重量および該顆粒の８５重量％以下または７０％重量以下または６０重量％以下であるのが好ましい。好ましくは、充填剤は該組成物および／または該顆粒の≧１５重量％または≧２０重量％または≧３０重量％である。例えば、充填剤は該組成物および／または該顆粒の１５ないし８５重量％または１５ないし７０重量％であるのが好ましい。例えば（例えば、実施例１−８または実施例９では）、充填剤は該組成物の３３．８重量％ないし６４．６重量％および／または３８．８重量％ないし６９．６重量％が可能である。好ましくは、充填剤は該顆粒の約１０ないし約９０重量％を含む。好ましくは、充填剤は少なくとも一部（例えば、全部）顆粒内にある。
【００３９】
好ましくは、該組成物内および／または該顆粒内での（例えば、本明細書に定義されるような）充填剤の薬物（すなわち、ＳＢ−２０７２６６またはその医薬上許容される塩）に対する重量比は少なくとも１：３、好ましくは少なくとも１：２．５または少なくとも１：２または少なくとも２：３である；および／または好ましくは≦約１０：１または≦５：１または≦３：１である。例えば、該組成物内および／または該顆粒内での充填剤の薬物に対する重量比は１：３ないし約１０：１（例えば、１：３ないし１０：１）または１：２ないし約１０：１（例えば、１：２ないし１０：１）、例えば、２：３ないし１０：１または１：３ないし３：１または１：２ないし３：１または２：３ないし３：１が可能であるのが好ましい。適当には、該組成物内および／または該顆粒内での充填剤の薬物に対する重量比は本明細書に定義される通りで、充填剤は１つまたはそれ以上のリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム（例えば、水和物および／または無水物）、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、乳酸カルシウム（例えば、五水和物）を含む（例えば、それらである）；充填剤はリン酸カルシウムおよび／またはリン酸水素カルシウム（例えば、水和物および／または無水物）を含む（例えば、それらである）のがより好ましい。
充填剤（例えば、本明細書で定義されるような、例えば、ＣａＨＰＯ４）は顆粒内、顆粒外、または一部顆粒内および一部顆粒外が可能である；例えば、ＣａＨＰＯ４では実施例１−３を参照。好ましくは、少なくとも一部（すなわち、いずれかまたは全て、例えば、その５０％またはそれ以上または７０％またはそれ以上または９０％またはそれ以上）の充填剤は顆粒内にある、例えば、実施例２−９を参照。充填剤は全部顆粒内にあるのがより好ましい、例えば、実施例２、実施例２を修飾する実施例４−１０および実施例１１−１６を参照。充填剤が少なくとも一部顆粒内にある（すなわち、乾燥造粒中）場合、充填剤の薬物に対する顆粒内比（すなわち、乾燥造粒中の比）は約１：１０ないし約１０：１、好ましくは少なくとも約１：３または少なくとも１：２または少なくとも１：２．５または少なくとも２：３または≧１：１である、および／または≦５：１または≦３：１であるのが好ましい。より好ましくは、充填剤の薬物に対する顆粒内比、すなわち、乾燥造粒中の比は、１：３ないし約１０：１（例えば、１：３ないし１０：１）または１：２ないし約１０：１（例えば、１：２ないし１０：１）または１：３ないし３：１、例えば１：１ないし約１０：１または１：２ないし３：１または１：１ないし３：１である。
好ましくは、該組成物は例えば微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含むまたはそれである、圧縮補助剤として作用する賦形剤を含む。圧縮補助剤は該組成物の重量および／または該顆粒の重量に対して少なくとも３重量％（重量％）または少なくとも５重量％および／または≦６０重量％または≦５０重量％または３０重量％であるのが好ましく、より好ましくは該組成物の重量および／または該顆粒の重量に対して少なくとも１０重量％または少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは該組成物の重量および／または該顆粒の重量に対して１０−５０重量％または１５−５０重量％または１５−３０重量％（例えば、約２０重量％）である。
【００４０】
好ましくは、圧縮補助剤は約２５μｍないし約１５０μｍの公称平均粒径を有する微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含み（例えば、それである）、より好ましくは約５０μｍないし１００μｍである。ＭＣＣの適当な等級はFMC Corporation社から入手可能なアビセルＰＨ−１０２（約１００μｍの公称平均粒径）およびアビセルＰＨ−１０１（約５０μｍの公称平均粒径）を含む。
別法として、マンニトールおよび／またはラクトース（圧縮可能なラクトース、例えば、無水ラクトースまたはスプレー乾燥ラクトース）が圧縮補助剤として使用可能である。このような圧縮補助剤は、また充填剤としても区別可能であるが、本特許出願の目的では圧縮補助剤として区別される。ＣａＨＰＯ４および類似の金属塩（例えば、上記のような）は充填剤として区別される。
「圧縮補助剤」は、例えば乾燥造粒中および／またはいずれの錠剤への圧縮中においても全体の圧縮率を促進する賦形剤を意味する。例えば、ＭＣＣは錠剤化の際に可塑性変形を促進する作用があって、ローラー圧縮を促進する。
圧縮補助剤は該顆粒の内部（すなわち、顆粒内）および／または該顆粒の外部（すなわち、顆粒外）にあることが可能である。圧縮補助剤は該組成物の顆粒の内部（顆粒内）および／または外部（顆粒外）にあることが可能である。好ましくは、圧縮補助剤は少なくとも一部（例えば、全部）顆粒内にある。
【００４１】
好ましくは、充填剤（例えば、本明細書で定義されるような、例えば、リン酸水素カルシウム）の圧縮補助剤（例えば、アビセルＰＨ−１０２またはＰＨ−１０１のような微結晶セルロース）に対する顆粒内重量比、すなわち乾燥造粒中の重量比は≧１５：１または≧７：１または≧５：１または≧４：１または≧３：１または≧５：２である、および／または≦１：３または≦１：２または≦２：３または≦１：１または≦３：２であるのが好ましい。例えば、充填剤の圧縮補助剤に対する顆粒内重量比は７：１ないし１：２、好ましくは５：１ないし２：３、より好ましくは４：１ないし１：１、さらにより好ましくは３：１ないし３：２または５：２ないし３：２、最も好ましくは約２：１（例えば、２．２：１ないし１．８：１。２：１ないし２．０：１、または２．０７：１ないし２．０４：１）が可能である。
任意に、該組成物は結合剤を含んでもよい。結合剤は薬物（ＳＢ２０７２６６またはその塩）を他の顆粒内成分に結合させて、該顆粒の強度を増加させて例えば圧縮の際にそれらがより強固な結合を形成するのに作用する。結合剤は例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Shinogi、Japan社製ファーマコート６０３のような低粘度ＨＰＭＣ）を含むまたはそれであるセルロース結合剤であるのが好ましい。他の可能なセルロース結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、メチルセルロース（低ないし中粘度）、エチルセルロース、などを含むことが可能である。別の適当な結合剤はポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ；これは本質的に直線状の、非架橋性ポリマーである、Handbook of Pharmaceutical Excipients、3rd edn、2000を参照）、例えばＫ２５、Ｋ３０、Ｋ６０またはＫ９０等級ポビドンおよび／または分子量約５０，０００ないし約１，０００，０００を有するポビドンを含む。好ましくは結合剤は該組成物の約１ないし約１０重量％、例えば該組成物の約２．５ないし約１０重量％または約１ないし約５重量％（例えば、約５重量％）であることが可能である。ＨＰＭＣは約５重量％であるのが好ましい。結合剤は該組成物の顆粒の内部（顆粒内）および／または該顆粒の外部（顆粒外）にあることが可能である（顆粒内および顆粒外の選択は結合剤の一部が非定常領域にあるという可能性を除外しない）。
【００４２】
好ましくは、しかしながら、該組成物はＨＰＭＣを全く含まない；より好ましくは該組成物は結合剤を全く含まない（例えば、実施例９および１１−１６を参照）。
好ましくは、該組成物は澱粉グリコール酸ナトリウム（例えば、プリモジェルまたはエクスプロタブＴＭ、後者はPenwest Pharmaceuticals Co.社801 First Street S.W.、P.O. Box 99、Cedar Rapids、IA.、USA、または2981 Route 22、Patterson、N.Y. 12563、USAから入手可能）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌＴＭ）、またはクロスポビドン（架橋性ポリビニルピロリドン）のような崩壊剤（例えば、錠剤崩壊剤）を含む。好ましくは崩壊剤は該組成物の約１ないし約１０重量％、例えば該組成物の約２．５ないし約１０重量％または約３．７ないし約１０重量％または約５ないし約１０重量％または約１ないし約５重量％（例えば、約５重量％）であることが可能である。澱粉グリコール酸ナトリウムは約５重量％であるのが好ましい。崩壊剤は該組成物の顆粒の内部（顆粒内）および／または該顆粒の外部（顆粒外）にあることが可能である（顆粒内選択および顆粒外選択は崩壊剤の一部が非定常領域にあるという可能性を除外しない）。好ましくは、崩壊剤は少なくとも一部（例えば、全部）顆粒外にある。
【００４３】
好ましくは、該組成物は例えばステアリン酸カルシウムまたはより好ましくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸アルカリ土類金属塩を含むまたはそれである、滑沢剤を含む。滑沢剤は好ましくは該組成物の重量および／または該顆粒の重量に対して約０．２ないし約５重量％またはより好ましくは約０．２ないし約２重量％または約０．５ないし約２重量％（例えば、約１重量％または約２重量％）であることが可能である。好ましくは、少なくとも滑沢剤の一部は該顆粒の内部（顆粒内）にある（滑沢剤の一部が該顆粒の外部にあるという可能性を除外しない）。これは乾燥造粒工程中の滑沢剤を可能にして例えば、ローラー圧縮器における造粒成分の金属機械部分への付着のような処理上の問題を最小にする。より好ましくは、滑沢剤は顆粒内および顆粒外の両方にあることが可能である。任意に、顆粒内滑沢剤は該顆粒の重量に対して、約１％ないし約３５％、または約１％ないし約２５％、またはより好ましくは約１％ないし約１２％であってもよい。
該顆粒（すなわち、顆粒内成分）は該組成物の、重量に対して約２％ないし９９．８％または重量に対して約４％ないし約７５％または重量に対して約２％ないし約７５％を形成してもよい。該顆粒（すなわち、顆粒内成分）は該組成物の重量に対して約５０％ないし９９．８％または重量に対して約７５％ないし９９．８％を形成するのが好ましい。より好ましくは、該顆粒は該組成物の重量に対して約５０％ないし約９９％または約７５％ないし約９９％を形成する。例えば該顆粒は該組成物の重量に対して約９０％ないし９９．８％、または約９０％ないし約９９％、または約９５％ないし約９９％を形成可能である。別法として、該顆粒は該組成物の重量に対して約１００％（すなわち、造粒成分が全くない）を形成可能である。
【００４４】
本発明の第５の態様はＮ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤（担体）と組み合わせて含む医薬組成物の製法であって、
（ａ）ＳＢ２０７２６６またはその塩をＣ１−４アルコールに溶解させて溶液を形成し、
（ｂ）ＳＢ２０７２６６またはその塩をＣ５−１０炭化水素（例えば、ヘキサンおよび／またはヘプタン例えば、ｎ−ヘプタン）および／またはＣ５−１０炭化水素（例えば、ヘキサンおよび／またはヘプタン例えば、ｎ−ヘプタン）を含有する溶媒を加えて溶液から結晶化させて、
（ｃ）ＳＢ２０７２６６またはその塩の少なくとも一部を乾燥造粒法によって顆粒へ形成することを含む方法を提供する。
Ｃ１−４アルコールは：メタノール、プロパノール（例えば、イソプロパノール）、ブタノール（例えば、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール）、および／またはエタノールまたは工業用変性アルコール（ＩＭＳ、例えば、約１％メタノール含有エタノール）のようなエタノール含有溶媒を含むことが可能である。エタノールまたはエタノール含有溶媒が好ましい。
乾燥造粒法および／または賦形剤は本明細書で定義可能である。
本発明のこの第５の態様において、ＳＢ２０７２６６またはその塩はＳＢ２０７２６６の塩酸塩、例えば、その針状結晶形態を含む（例えば、それである）のが特に好ましい。
【００４５】
ＳＢ２０７２６６またはその塩は薬物投与のために従来に使用されるいずれかの経路で、例えば、非経口、経口、局所的にまたは吸入で容易に投与されるだろう。
該組成物および／または錠剤および／またはカプセルの製法は所望の製剤に適当な成分の混合、造粒および圧縮を含むだろう。
該組成物にて使用される賦形剤／担体は該処方の他の成分と競合せずその対象に無害であるという意味で「医薬上許容される」だろう。
使用される医薬上許容される担体は、例えば、固体であるだろう。固形担体の例はラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびその類似物である。同様に、担体はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような、当該分野に公知の時間遅延物質を単独でまたはワックスと含むだろう。広く多様な医薬形態が使用可能である。それ故、固形担体が使用される場合、製剤は錠剤化可能である、または散剤またはペレット形態をハードゼラチンカプセルにまたはトローチまたはロゼンジの形態に調製可能である。固形担体の量は広く多様であるが約２５ｍｇないし約１ｇであるのが好ましい。
【００４６】
利用性／工業的応用
本発明の方法によって得られるまたは調製されるＳＢ２０７２６６またはその塩を含有する医薬組成物は心房細動（ＡＦ）のような心房性不整脈の治療または防止、および／または心房リモデリングの治療または防止にて使用可能である。心房細動が好ましい。特に、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含有する錠剤のような組成物は症候性難治性心房細動（ＡＦ）を有する患者における心房細動の症候性再発を阻害するためにこれらの患者に投与可能であると考えられる。目的の臨床プロトコールは本明細書の実施例１７にて与えられる。
それ故本発明はまた心房細動（ＡＦ）のような、心房性不整脈の治療または防止法であって、このような治療または防止を必要とする哺乳動物（ヒト）に本明細書で定義される方法によって得られるまたは調製される本明細書で定義される有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた症候性難治性心房細動を有する哺乳動物（ヒト）における心房細動の症候性再発の阻害法であって、哺乳動物に本明細書で定義される方法によって得られるまたは調製される本明細書で定義される有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
ＳＢ２０７２６６の組成物はまたＡＦ患者における発作の発生を減少させるだろう。ＳＢ２０７２６６の組成物はまた尿失禁の治療および／または防止、および／またはＷＯ９３／１８０３６に開示されるような他の使用に有用であるだろう。
本明細書で引用した特許および特許出願を含め、これらに限定するものではないが、全ての刊行物は仮に十分に記載されており例え各々個々の刊行物が具体的かつ個別的に出典を明示することで本明細書の一部とするとしていてもその出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。
【００４７】
実施例
本発明は今単なる説明に過ぎない特に請求項によって定義される本発明の範囲の制限と解釈されない以下の説明および実施例を参照して記載されるだろう。
説明はＳＢ２０７２６６および／またはその塩酸塩が製造可能であるいくつかの制限しない方法を例示する；他の方法が可能である。制限しない実施例（比較例とは別の）はＳＢ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を調製する乾燥造粒法を例示し、ＳＢ２０７２６６またはその医薬上許容される塩から始まり、本発明の具体例に従って、調製される乾燥造粒医薬組成物を例示する。
【００４８】
実施例および／または説明は部分的に図を参照して記載される、
図１は説明２の結晶化工程中の、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド塩酸塩（ＳＢ−２０７２６６−Ａ）の針状結晶形成の開始段階を示す計測顕微鏡写真（写真）である。細長い針が確認される。
図２は説明２の結晶化工程後半の、図１に示されるＳＢ−２０７２６６−Ａの針状結晶形成の最終段階を示す計測顕微鏡写真である。針は幅広く成長する。
図３は説明２において攪拌し、洗浄して乾燥のため真空炉に移動させた後の図２のＳＢ−２０７２６６−Ａの結晶を示す計測顕微鏡写真である。図２の長い針がより短い結晶に破壊される。
図１ないし３は、特に示されなければ、説明であって、特に請求項によって定義される本発明の範囲の制限と解釈されない。異なる結晶形成および／または結晶変形の結果、および結晶規模が、可能であって他に示されなければ本発明の範囲内にある。
【００４９】
図４は説明１および２によって製造される、説明２に記載されるＳＢ−２０７２６６のＨＣｌ塩（ＳＢ−２０７２６６−Ａ）の本質的には無水の針状結晶形態の赤外線（ＩＲ）ヌジョール法スペクトルである。
図５は実施例１および１１で使用される実施例１１の工程２でより詳細が記載される種類のFitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器のある部分の断面図である。
図６は本明細書の説明にて詳細に記載される、Fitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器（上）および（下）突出する２０のナイフおよび２２のハンマーおよび２４のシーブ／スクリーンを有する１８の中心シャフト／スピンドルを有するFitzMill L1A粉砕製粉器の中央部の断面図である。
【００５０】
説明
ＳＢ２０７２６６−Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド−は従来技術に記載される、例えば、好ましくはＷＯ９８／０７７２８、ＷＯ９８／１１０６７；ＷＯ００／０３９８３；および／またはＷＯ００／０３９８４の１つまたはそれ以上に記載される合成法を使用して製造可能である。
ＳＢ２０７２６６の塩酸塩の遊離塩基からの製法に関しては、特にＷＯ９８／０７７２８の８頁の第１０行ないし第１９行のＢ法および上記「従来技術」および「発明の開示」の項（例えば、本明細書の２頁）に十分に記載される軽微な変更を参照。ＷＯ９８／０７７２８のＢ法のある軽微かつ全体的に同等な変更は以下の説明１に詳細に与えられ、結晶化工程において工業用変性アルコール（ＩＭＳ）がエタノールの代わりに使用されてｎ−ヘプタンがヘキサンの代わりに使用される。説明１および２において、使用されるＩＭＳの具体的な型は約１％メタノール含有エタノールであった。説明２は無水ＨＣｌの代わりに塩化アセチルを使用して、遊離塩基からＳＢ２０７２６６の塩酸塩を製造する別法を与える。
【００５１】
説明１：Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド塩酸塩；無水ＨＣｌ法
Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ−２０７２６６）（１００ｇ、０．２７ｍｏｌ）を工業的メチル化アルコール（ＩＭＳ）（８２５ｍｌ）に溶解して生成した溶液を濾過して粒子を除去した。ＩＭＳ中無水ＨＣｌ（１７４ｍｌ、１．７Ｍ、０．２９ｍｏｌ）を加えて生成物を溶液から沈殿させた。スラリーを加熱して固体を再び溶解させてヘプタン（５５０ｍｌ）を加えた。室温まで冷却した後、混合物を０−５℃まで冷却して室温で約１時間攪拌した。固体を濾過によって単離して真空下４０℃で乾燥させて生成物、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド塩酸塩（ＳＢ−２０７２６６−Ａ）、（９８ｇ）を収率８９％にて得た。
説明１（および／またはＩＭＳの代わりにエタノールを使用する変更点）からのＳＢ−２０７２６６−Ａのバルク密度は低く、以下のように測定された：
【００５２】
【表２】
2005523276.tif 000005
【００５３】
説明２：Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド塩酸塩；塩化アセチル法および粒子分析
１．  Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ−２０７２６６）（２０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１モル等量）を工業的メチル化アルコール（ＩＭＳ）（１６０ｍｌ）に溶解して溶液を５００ｍｌ管に濾過する。［細粒粉末としてある無機物を除去するために濾過補助剤を使用するのが望ましい。］残渣をＩＭＳ（２０ｍｌ）で洗浄する。
２．  濾過した塩化アセチル（４．６ｍｌ、６４ｍｍｏｌ、１．２モル等量）を＜４５℃で（例えば、室温例えば、約１５−２５℃で）また＜４５℃（例えば、室温）である濾過したＳＢ−２０７２６６のＩＭＳ中溶液に徐々に加える。反応は発熱性であるので、反応混合物の温度を塩化アセチルの沸点（５０℃）以下および好ましくは４５℃以下に保持するように塩化アセチルの添加速度を調節するべきである。この具体例において、塩化アセチルを３０分以上加える。［液体の青色化を引き起こすため塩化アセチルの第一鉄含有金属との接触を避けるべきである］塩化アセチルの管残渣を濾過したＩＭＳ（２０ｍｌ）で反応混合物中に濯ぐ。
３．  生成した混合物を７０−８０℃まで加熱して溶液を得る。溶液を得たら、工程４を即座に続けることが可能である；別法として工程４の前に加熱した溶液を７０−８０℃で１０分間保持および攪拌可能である。
【００５４】
４．  室温で濾過したｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を加熱した（６０−８０℃、例えば、６０−７０℃）溶液を約１時間以上加え、溶液温度を６０−８０℃、例えば、６０−７０℃で維持する。即座にまたは短い時間差（例えば、１０分）の後工程５を続けることが可能である。
５．  管の大きさおよび冷却能に従った時間をかけて、混合物を０−５℃まで冷却する（例えば、約３０分ないし約２時間かけて冷却可能である。）。冷却した結晶含有混合物を１時間攪拌する。
６．  濾過によって、例えば、ブーフナー漏斗を使用して結晶生成物を冷却した溶媒から分離し、濾過した１：１のＩＭＳ：ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄する。生成物は非常に穏やかに濾過される細かい固体である。生成物を真空下４０℃で、例えば真空炉内で乾燥させて、生成物、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］−オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド塩酸塩（ＳＢ−２０７２６６−Ａ）、２０．４ｇ、収率９３％）を白色結晶として得る。収率は多様であって、典型的には約８５ないし約９５％が可能である。典型的な密度：発泡バルク密度＝約０．１４ｇ／ｍｌ、タップバルク密度＝約０．３１ｇ／ｍｌ。
【００５５】
粒子分析：図１、２および３は説明２の様々な工程中の、該塩酸塩ＳＢ−２０７２６６−Ａに関する結晶形成および変形工程を説明する。図１ないし３は説明であって、他に示されなければ、特に請求項によって定義される本発明の範囲の制限と解釈されない。異なる結晶形成および／または結晶変形の結果、および結晶規模が、可能であって特に示されなければ本発明の範囲内にある。
図１はｎ−ヘプタンを６０−７０℃で１時間加える（工程４）間および／または加えた後、および／または６０−７０℃から０−５℃まで冷却する（工程５）間に生じる、結晶形成の開始段階を説明する。ＳＢ−２０７２６６−Ａの細長い（一般に＞１００μｍ）針状結晶が最初に生成するのが確認可能である。
図２は工程５にて０−５℃で１時間攪拌する終わりの、結晶形成の最終段階を説明する。ＳＢ−２０７２６６−Ａの長い（＞１００μｍ）針状結晶がまだ明らかであるが、これらは結晶の成長によって少し幅広く（直径）なる。
図１および２に示されるように、形成したＳＢ−２０７２６６−Ａの針状結晶（例えば、数または容量または重量に対してそれらの＞７５％）は一般に＞１００μｍまたは＞２００μｍの長さである。しかしながら、針状結晶（例えば、数または容量または重量に対してそれらの＞７５％）は通常＜１０μｍ（例えば、図１）または＜２５μｍ（例えば、図２）の幅（水平次元）である。
図３は攪拌し、洗浄して乾燥のため真空炉に移動させた後のＳＢ−２０７２６６−Ａの結晶を説明する。図２の長い針が一般に（例えば、数または容量または重量に対してそれらの＞５０％）まだ針状または細長いが＜７５μｍまたは＜１００μ、＜２００μｍの長さであるさらにより短い結晶に破壊されるのが確認可能である。非常に小さな結晶も図３で明らかである。
図３の破壊された／短くなった結晶の粒径分析は表１に示されるものに類似すると考えられる。
【００５６】
分光分析データ：図４は説明１および／または２から形成したＳＢ−２０７２６６の塩庵塩ＳＢ−２０７２６６−Ａの赤外線（ＩＲ）スペクトル（ヌジョール法スペクトル）を示す。これはＳＢ−２０７２６６−Ａの本質的には無水の結晶形態である。ＳＢ−２０７２６６−ＡによるＩＲピークは波数３４２３、３０４４、２５０２、１６２８、１５８２、１５０２、１５３１、１１８４、７４８ｃｍ−１（正確には約±２ｃｍ−１または±１ｃｍ−１）で確認される。約２９６０−２８５０、約１４６６、約１３２７および約７２１ｃｍ−１のピークがヌジョール法によって考えられる。ＳＢ−２０７２６６−ＡのＩＲピークの暫定的な帰属は以下の通りである。
【００５７】
【表３】
2005523276.tif 000006
【００５８】
説明２の修飾：説明２の別の具体例において、大規模では特に好ましいが、ブーフナー漏斗および真空炉を使用する代わりに、結晶生成物を例えば、乾燥中に穏やかに攪拌（例えば、機械攪拌）しながらでもよい、単一の器具（すなわち濾過乾燥器）内で結晶生成物を濾過によって分離し、洗浄して、真空乾燥する。
【００５９】
比較例−湿式造粒によって製造される錠剤
ＳＢ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ２０７２６６−Ａ）を１０、２５または４０ｍｇ量（遊離塩基として測定）にて含有する錠剤を以下の錠剤内組成物に従って製造した。この方法および組成物は本発明に従うものではなく、ＷＯ０２／１１７３３Ａ１の実施例４である。
【００６０】
【表４】
2005523276.tif 000007
【００６１】
比較例のＳＢ−２０７２６６−Ａの錠剤は可塑性、小児用安全、導入シールキャップ付き高密度エチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに封入される。
比較例の処方は不溶性の主な賦形剤、第二リン酸カルシウム二水和物（またはリン酸二カルシウム）を使用する湿式造粒法を使用した。第二リン酸カルシウム二水和物は顆粒化溶媒を分散させて全体の圧縮率を促進するために加えられる微結晶セルロースと共に主な希釈剤である。加えられる結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであって造粒は従来のミキサー造粒装置にて行われる。顆粒混合物を乾燥させ、スクリーンにかけて崩壊剤の澱粉グリコール酸ナトリウムおよび滑沢剤のステアリン酸マグネシウムと混合して圧縮混合物を形成する。錠剤は適当な錠剤輪転器にて製造され、楕円形または円形のいずれかが可能である。
【００６２】
比較例−詳細な製法、工程管理、および組立工程
ＳＢ−２０７２６６−Ａ、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを共に配合する。高剪断ミキサー造粒装置にて混合しながら純水を配合した粉末に加える。澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと配合する場合、顆粒を流動床乾燥器内で乾燥させて、ミキサーに移動する。錠剤輪転器を使用して潤沢混合物を錠剤核に圧縮する。Opadry White YS-1-7003の水性分散剤を使用して錠剤核をフィルムコートする。
方法：
１．０造粒。
１．１ＳＢ−２０７２６６、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび第二リン酸カルシウム二水和物を適当な高剪断ミキサー造粒装置に配合する。
１．２純水を加えて造粒を行う。
１．３顆粒を流動床乾燥器にて乾燥させる。
１．４適当な製粉器を使用して乾燥した顆粒をステンレススチールスクリーンに通す。
１．５顆粒の収率を定量する。
２．０圧縮混合物の製造。
２．１必要量の澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを乾燥した顆粒と配合する。
２．２圧縮混合物の収率を定量する。
３．０錠剤圧縮。
３．１圧縮混合物を適当な錠剤製造器に移動する。
３．２圧縮錠剤の収率を定量する。
４．０フィルムコーティング。
４．１錠剤核を適当なコーティング器に移動する。
４．２錠剤を回転させてOpadryの水性分散剤に吹き付ける。
４．３放出試験サンプルをバッチから無作為に選んで適当に標識する。
５．０ボトル充填。
５．１ＨＤＰＥボトルを適当な充填数まで充填し、適当な自動化装置を使用して小児用安全キャップを導入密封および装着する。
比較例に記載のいくつかのフィルムコートした錠剤に関して以下のデータを記録した：
平均硬度（Ｋｐ）                          １３．７ 
（核硬度（コーティングなし）は約２Ｋｐ以下であるだろう）
崩壊時間（分）                            １５
溶解時間（分）                            １４．８
【００６３】
本発明に記載の実施例−ＳＢ２０７２６６乾燥造粒医薬組成物
実施例１−乾燥造粒法−ＳＢ−２０７２６６−Ａおよび一部の顆粒内ステアリン酸マグネシウムによって製造されるＳＢ２０７２６６−Ａ錠剤
ＳＢ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ２０７２６６−Ａ）を１０、２０、２５、４０、５０または８０ｍｇ量（遊離塩基として測定）にて含有する錠剤を以下の表２の組成物に従って製造した。
【００６４】
【表５】
2005523276.tif 000008
【００６５】
実施例１の錠剤を製造するのに使用される方法は以下に記載される。
使用される装置（約１ｋｇまでの小規模開発事業用）は：
−Fitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器（実施例１１の工程２および図５および６に詳細に記載される）
−ナイフまたはハンマーおよびスクリーン付きFitzMill L1A粉砕製粉器（例えば、本明細書の説明に記載されるおよび図６の下半分に示される、それはローラー圧縮器と分離していても統合されてもよい）を含む。
この装置はFitzpatrick社、本社米国によって製造される。該装置はまた欧州事業部：The Fitzpatrick Company Europe N.V.社、Entrepotstraat 8、B-9100 Sint-Niklaas、Belgium；fax：+32/3-766-10-84；email：Fitzpatrick_Europe@compuserve.com；www.fitzpatrick.beから入手可能である。
【００６６】
実施例１−詳細な方法
１．振動シーブを使用して公称１２５０ミクロンのスクリーンにＳＢ−２０７２６６−Ａおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分を、要すれば、適当なミキサーまで、通す。
２．５分間約１７毎分回転数（ｒｐｍ）で配合する。
３．ローラー圧縮器（Fitzpatrick Chilsonator IR220ローラー圧縮器）のホッパーまで配合物を載せてローラー圧縮器を起動する。以下のパラメータがローラー圧縮作業で推奨される：
平滑なロール（逆回転、流動ローラーに合わせた圧力）
水平スクリューフィード（ホッパーから前圧縮工程までの製品を測定する）：０ないし約６２ｒｐｍ、例えば約２０ｒｐｍのスクューフィードスピード
垂直スクリューフィード（物質の前圧縮および脱気を行って実際の圧縮および最終的な緻密化をロールのかみ域にて行うロールに物質を押し込む）：０ないし約２７０ｒｐｍ、例えば約１００ｒｐｍのスクューフィードスピード
ロール圧：約２０００ないし約１６５００直線インチ当たりポンド（ｐｌｉ）、例えば約８０００ｐｌｉ
ロール速度：０ないし約１７ｒｐｍ、例えば約１０ｒｐｍ
４．以下の組立工程の測定を記録する：
リボンの厚さ（ｍｍ）
リボンの密度（ｇ／ｃｃ）−約１．０ないし約１．５ｇ／ｃｃの標的密度
リボンの幅（ｍｍ）
リボンの長さ（ｍｍ）
リボンの重量（ｇ）
リボンの密度の定量法は以下の通りである。密度計を使用して、７０ｍｌの油（好ましくは液体パラフィン）を加えて凝縮した物質のリボンを約８０ｍｌまで加える。リボンの密度は重量／１０ｍＬで計算可能である。
【００６７】
５．リボンを適当な容器に収集する。
６．ハンマーおよび／またはナイフ付き粉砕製粉器のような適当な製粉器、好ましくはハンマー先端の付いた０．０６５インチのスクリーンを有するFitzMill L1Aを使用してローラー圧縮リボンを製粉する。
７．製粉した顆粒のバルク密度を測定する。
８．振動シーブを使用する公称５００ミクロンのスクリーンを、要すれば、適当な配合器まで通して顆粒外ステアリン酸マグネシウムを除き、顆粒外賦形剤（ここでは：リン酸水素カルシウム二水和物、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびＨＰＭＣ）をスクリーンにかける。
９．これらの顆粒外賦形剤を製粉した顆粒と約１７ｒｐｍで１５分間配合する。
１０．公称５００ミクロンのスクリーンを顆粒外賦形剤および顆粒の混合物を含有する配合器まで通してステアリン酸マグネシウムの顆粒外部分をスクリーンにかける。
１１．約１７ｒｐｍで２分間配合する。
１２．生成した圧縮混合物を適当な錠剤圧縮器、例えばPicolla輪転器またはKilian T100輪転器で圧縮して、錠剤を製造する。これらの錠剤は主な断面にて円形または楕円形が可能である。
【００６８】
実施例２−全部顆粒内にあるリン酸水素カルシウム二水和物
これは実施例１と同様の成分表および方法を使用するが、リン酸水素カルシウム二水和物の全てが該方法の工程２および該方法の工程３の生成した配合物のローラー圧縮にてＳＢ−２０７２６６−Ａおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分と配合される。それ故リン酸水素カルシウム二水和物は錠剤において全部顆粒内にある。
実施例２において、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ充填剤の顆粒内薬物に対する重量比は例えば２．１４：１（５０ｍｇ錠剤含量／量の場合）または；０．９６：１＝１：１．０４（８０ｍｇ錠剤含量の場合）である。
【００６９】
実施例３−一部顆粒内にあるおよび一部顆粒外にあるリン酸水素カルシウム二水和物
これは実施例１と同様の成分表および方法を使用するが、リン酸水素カルシウム二水和物の半分が該方法の工程２および該方法の工程３の生成した配合物のローラー圧縮にてＳＢ−２０７２６６−Ａおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分と配合される。リン酸水素カルシウム二水和物の残り半分は該方法の工程８および９にてスクリーンにかけられて製粉した顆粒と配合される。それ故リン酸水素カルシウム二水和物は錠剤において一部顆粒内および一部顆粒外にある。
【００７０】
実施例４−全部顆粒内にあるＨＰＭＣ
これは実施例２または実施例３のいずれか（リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか）と同様の成分表および方法を使用するが、ＨＰＭＣの全てが工程２および工程３の生成した配合物のローラー圧縮にてＳＢ−２０７２６６−Ａおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。それ故ＨＰＭＣは錠剤において全部顆粒内にある。
【００７１】
実施例５−全部顆粒内にある微結晶セルロース
これは実施例２または実施例３のいずれか（リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか）と同様の成分表および方法を使用するが、微結晶セルロースの全てが工程２および工程３の生成した配合物のローラー圧縮にてＳＢ−２０７２６６−Ａおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。それ故微結晶セルロースは錠剤において全部顆粒内にある。
【００７２】
実施例６−一部顆粒内、一部顆粒外にある微結晶セルロース
これは実施例２または実施例３のいずれか（リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか）と同様の成分表および方法を使用するが、微結晶セルロースの半分が工程２および工程３の生成した配合物のローラー圧縮にてＳＢ−２０７２６６−Ａおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。微結晶セルロースの残り半分は工程８および９にてスクリーンにかけられて製粉した顆粒と配合される。それ故微結晶セルロースは錠剤において一部顆粒内、一部顆粒外にある。
【００７３】
実施例７−全部顆粒内にある澱粉グリコール酸ナトリウム
これは実施例２または実施例３のいずれか（リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか）と同様の成分表および方法を使用するが、澱粉グリコール酸ナトリウムの全てが工程２および工程３の生成した配合物のローラー圧縮にてＳＢ−２０７２６６−Ａおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。それ故澱粉グリコール酸ナトリウムは錠剤において全部顆粒内にある。
【００７４】
実施例８−一部顆粒内、一部顆粒外にある澱粉グリコール酸ナトリウム
これは実施例２または実施例３のいずれか（リン酸水素カルシウム二水和物は全部顆粒内、または一部顆粒内および一部顆粒外のいずれか）と同様の成分表および方法を使用するが、澱粉グリコール酸ナトリウムの半分が工程２および工程３の生成した配合物のローラー圧縮にてＳＢ−２０７２６６−Ａおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分およびリン酸水素カルシウム二水和物と配合される。澱粉グリコール酸ナトリウムの残り半分は工程８および９にてスクリーンにかけられて製粉した顆粒と配合される。それ故澱粉グリコール酸ナトリウムは錠剤において一部顆粒内、一部顆粒外にある。
【００７５】
実施例９−ＨＰＭＣ結合剤抜き
これは実施例１ないし３または５ないし８のいずれかと同様の成分表および方法を使用するがＨＰＭＣ結合剤は該処方にはない。ＨＰＭＣ結合剤の欠損は（ａ）コーティング錠剤の総重量２５６．２５ｍｇ（ｂ）前コーティング錠剤の総重量２５０ｍｇおよび（ｃ）他の賦形剤の量を変化させずに、リン酸水素カルシウム二水和物（顆粒内または顆粒外のいずれか）の量を等量増加させて補われる。
それ故、例えば、実施例９において、リン酸水素カルシウム二水和物の該組成物における量および重量％は以下の錠剤含量では以下の通りである（ＳＢ−２０７２６６の遊離塩基として計算される、量）：１７４．０ｍｇまたは６９．６重量％（１０ｍｇ錠剤含量／量の場合）；１６３．０ｍｇまたは６５．２重量％（２０ｍｇ含量）；１３０ｍｇまたは５２．０重量％（５０ｍｇ含量）；９７．０ｍｇまたは３８．８重量％（８０ｍｇ含量）。実施例９が実施例２を修飾するまたは別の実施例自体が実施例２を修飾する（すなわち、全部顆粒内にあるＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、および前提はそのまま）場合、ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ充填剤の該顆粒内薬物に対する比率は例えば：１５．８：１（１０ｍｇ錠剤含量／量の場合）；６．８４：１（２０ｍｇ錠剤含量）；２．３６：１（５０ｍｇ錠剤含量）；または１．１０：１である（８０ｍｇ錠剤含量）。
【００７６】
実施例１０−投与量修飾
実施例１ないし９のいずれかの修飾において、錠剤当たりＳＢ２０７２６６の３０ｍｇ、７５ｍｇまたは１２０ｍｇを含有する処方（塩酸塩としてあるが、ここで言及される投与量は遊離塩基として計算される）は；実施例１−８で与えられる錠剤量当たり１０、２５および４０ｍｇに代わって錠剤を製造するのに使用可能である。これらの処方は実施例１の組成物において（ａ）コーティング錠剤の総重量２５６．２５ｍｇ（ｂ）前コーティング錠剤の総重量２５０ｍｇおよび（ｃ）他の賦形剤の量を変化させないが、ＳＢ２０７２６６の量が変化するに従って使用されるリン酸水素カルシウム二水和物の量を調整する。
【００７７】
実施例１１ないし１６
本発明の方法および組成物のより好ましい具体例は以下の実施例１１−１６にて与えられるが、その全てはＨＰＭＣのような加えられるいずれの結合剤も含有しない。実施例１１−１６は：崩壊剤が全部顆粒外にあった８０ｍｇのＳＢ２０７２６６（純粋な遊離塩基として測定）を有する錠剤の１０ｋｇバッチ（実施例１１）；４０ｍｇのＳＢ２０７２６６（純粋な遊離塩基として測定）を有する以外実施例１１と同様の１０ｋｇバッチ（実施例１２）；崩壊剤が５０％顆粒外にあった４０ｍｇのＳＢ２０７２６６（純粋な遊離塩基として測定）を有する錠剤の１０ｋｇバッチ（実施例１３）；の製造に関して行われる方法を要約する。実施例１４は加えて顆粒外微結晶セルロースを含有する１２ｋｇバッチを使用する実施例１１の修飾である。実施例１５は錠剤に任意のフィルムコーティングを提供する。実施例１６は実施例１１−１５の錠剤におけるＳＢ−２０７２６６の投与量を変化させる。
【００７８】
実施例１１−結合剤のない、微結晶セルロースおよびリン酸水素カルシウムを全部顆粒内に有し、滑沢剤を一部顆粒内一部顆粒外に有して、崩壊剤を全部顆粒外に有する、８０ｍｇのＳＢ２０７２６６を有する錠剤
【００７９】
【表６】
2005523276.tif 000009
【００８０】
注：
１．ＳＢ−２０７２６６−Ａは、説明１または２に従って形成されるが、純粋なＳＢ−２０７２６６の遊離塩基の８０．０ｍｇと等量であって、全部顆粒内にあり、該顆粒の重量に対して３７．２１％である。
２．微結晶セルロースの等級はアビセルＰＨ１０２ＴＭ（公称平均粒径約１００μｍ）で、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して２０．３７％である。
３．リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスＴＭで、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して４１．８９％である。
４．澱粉グリコール酸ナトリウムはエクスプロタブＴＭで、全部顆粒外にある。
５．ステアリン酸マグネシウムは５０％顆粒内（該顆粒の重量に対して０．５３％である）におよび５０％顆粒外に分割される。
６．総顆粒（顆粒内成分）＝１０ｋｇバッチ当たり９４５０ｇ＝２５０ｍｇ錠剤当たり２３６．２５ｍｇ＝該組成物の重量に対して９４．５％
【００８１】
方法：
１．ＳＢ−２０７２６６−Ａを１ｍｍステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通した。微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物およびステアリン酸マグネシウムの半量（５０ｇ）を同様に６３０μｍステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を１５ｒｐｍ（ｒｐｍ＝毎分回転数）で１０分間配合した。
２．連動式ナールドロール付きローラー圧縮器（Fitzpatrick Chilsonator IR220）を通して工程１の配合物を送った。
図５に関して、この特別なローラー圧縮器２は：工程１にて配合した顆粒内成分６を保持するためのホッパー４、ホッパー４から前圧縮段階まで配合物６を測定するのに使用される予備水平スクリューフィード８；および予備水平スクリューフィード８の直下直接送られて使用される主要垂直スクリューフィード１０を含み、主要垂直スクリューフィード１０は配合物の前圧縮／前凝縮および脱気を行ってロール１２のかみ角域（かみ帯）１４へ物質を垂直方向に直接送るのに使用される。ロール１２は水平および本質的に互いに等高である。凝縮物（フレークまたはリボン）１６はロール１２下から放出される。
この実施例において、圧縮器のロール速度は３ｒｐｍに設定され、（予備）水平スクリューフィードの速度は３０ｒｐｍ、（主要）垂直スクリューフィードの速度は約６０−６２ｒｐｍまたは７０ｒｐｍ、およびロール力（ロール圧）は２４ｋＮ／ｃｍに設定された。
ローラー圧縮器から形成される凝縮物はナイフ先端型の速度５０００ｒｐｍの粉砕製粉器（FitzMill L1A、例えば、本明細書の説明に記載されるおよび図６の下半分に示される、それはローラー圧縮器と分離していても統合されてもよい）および０．０９３インチ（２．３６ｍｍ）のシーブサイズを使用してスクリーンにかけられる。生成収率はタップバルク密度１．０６ｇ／ｍｌを有する顆粒混合物９１７３ｇであった。シーブを使用して一部を粒径分析にかけた。
【００８２】
３．工程２からの顆粒混合物（９０６１ｇ）をビン配合器まで通した。澱粉グリコール酸ナトリウム（４６７ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（４６．７ｇ）の比例量を配合器まで通して（好ましくは６３０μｍのステンレススチールスクリーンに配合器まで通す）混合物を５分間１５ｒｐｍで配合した。
４．１０．５ｍｍｘ５．０ｍｍ楕円形の通常の凹パンチ付き単一パンチ錠剤器（Manesty F3）を使用して圧縮混合物の一部を錠剤に凝縮した。標的の未コーティング錠剤の重量は２５０ｍｇで標的の硬度範囲は９ないし１５Ｋｐであった。錠剤を硬度、厚さ、重量変化、崩壊および溶解に関して試験した。
上記の方法にて使用した中間物質に関して以下のデータを記録した：
ローラー圧縮前の工程１からの粉末配合物のバルク密度０．３６ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮前の工程１からの配合物のタップ密度０．６８ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉後（工程２の終わり）の顆粒混合物のバルク密度０．６９ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉後（工程２の終わり）の顆粒混合物のタップ密度１．０６ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉した顆粒混合物の一部（工程２の終了時）のシーブ分析（シーブを使用する粒子分析）は以下の通りである：
シーブサイズ（μｍ）        維持量（ｇ）              累積維持量（％  ｗ／ｗ）
１０００                    ０．４８３                            ５．０
７１０                        ０．７９９                            １３．３
５００                      ０．９２０                          ２２．９
３５５                      ０．８４１                          ３１．７
２５０                      １．１９１                          ４４．１
１８０                      １．３７２                          ５８．４
６３                        ２．３５６                          ８３．０
基準                        １．６３３                        １００．０
【００８３】
工程４にて製造される錠剤に関して以下のデータを記録した：
平均硬度（Ｋｐ）                                    １２．４
平均厚さ（ｍｍ）                                      ４．６
平均重量（ｍｇ）                                  ２４８．２
重量の均一性    欧州薬局方にて実施済
崩壊時間（分）                                      １６
溶解時間Ｔ７５（分）                                １７．９
【００８４】
実施例１２−結合剤のない、微結晶セルロースおよびリン酸水素カルシウムを全部顆粒内に有し、滑沢剤を一部顆粒内一部顆粒外に有して、崩壊剤を全部顆粒外に有する、４０ｍｇ投与量の錠剤
【００８５】
【表７】
2005523276.tif 000010
【００８６】
注：
１．ＳＢ−２０７２６６−Ａは、説明１または２に従って形成されるが、純粋なＳＢ−２０７２６６の遊離塩基の４０．０ｍｇと等量であり、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して１８．６０％である。
２．微結晶セルロースの等級はアビセルＰＨ１０２ＴＭ（約１００μｍの公称平均粒径）で、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して２６．４６％である。
３．リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスＴＭで、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して５４．４１％である。
４．澱粉グリコール酸ナトリウムはエクスプロタブＴＭで、全部顆粒外にある。
５．ステアリン酸マグネシウムは５０％顆粒内（該顆粒の重量に対して０．５３％である）におよび５０％顆粒外に分割される。
６．総顆粒（顆粒内成分）＝１０ｋｇの錠剤当たり９４５０ｇ＝２５０ｍｇ錠剤当たり２３６．２５ｍｇ＝該組成物の重量に対して９４．５％
【００８７】
方法：
１．微結晶セルロースを７１０μｍステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通した。ＳＢ−２０７２６６−Ａを１ｍｍステンレススチールスクリーンに配合器まで通した。ステアリン酸マグネシウムの半量（５０ｇ）およびリン酸水素カルシウム二水和物（５１４２ｇ）を同様に７１０μｍステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を１５ｒｐｍで１０分間配合した。
２．ロール速度５ｒｐｍに設定し、（予備）水平スクリューフィードの速度を１７ないし２０ｒｐｍに設定し、（主要）垂直スクリューフィードの速度を４９ないし５３ｒｐｍに設定して、ロール力（ロール圧）は２４ないし２５ｋＮ／ｃｍに設定した連動式ナールドロール付きローラー圧縮器（Fitzpatrick Chilsonator IR220）を通して工程１の配合物を送った。ローラー圧縮器から形成される凝縮物はナイフ先端付き、速度５０００ｒｐｍの粉砕製粉器（FitzMill L1A）および０．０９３インチ（２．３６ｍｍ）のシーブサイズを使用してスクリーンにかけられる。生成収率はタップバルク密度１．０９ｇ／ｍｌを有する顆粒混合物９３０６ｇであった。
３．工程２からの顆粒混合物（９３０６ｇ）をビン配合器まで通した。ステアリン酸マグネシウム（４９．３ｇ）および澱粉グリコール酸ナトリウム（４９３ｇ）を同様に７１０μｍのステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を５分間１５ｒｐｍで配合した。
４．１０．５ｍｍｘ５．０ｍｍ楕円形の通常の凹パンチ付き単一パンチ錠剤器（Manesty F3）を使用して圧縮混合物の一部を錠剤に凝縮した。標的の未コーティング錠剤の重量は２５０ｍｇで標的の硬度範囲は９ないし１５Ｋｐであった。錠剤を硬度、厚さ、重量変化、崩壊および溶解に関して試験した。
【００８８】
上記の方法にて使用した中間物質に関して以下のデータを記録した：
ローラー圧縮前の工程１からの粉末配合物のバルク密度０．４７ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮前の工程１からの配合物のタップ密度０．８８ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉後（工程２の終わり）の顆粒混合物のバルク密度０．７３ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉後（工程２の終わり）の顆粒混合物のタップ密度１．０９ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉した顆粒混合物（工程２の終了時）のシーブ分析は以下の通りである：
シーブサイズ（μｍ）      維持量（ｇ）                  累積維持量（％  ｗ／ｗ）
１０００                ０．５７８                          ５．８
７１０                  ０．９３５                        １５．１
５００                  １．１４６                        ２６．５
３５５                  ０．９７１                        ３６．１
２５０                  １．２２３                        ４８．３
１８０                  １．２４８                        ６０．７
６３                    ２．４７５                          ８５．４
基準                    １．４６７                        １００．０
工程４にて製造される錠剤に関して以下のデータを記録した：
平均硬度（Ｋｐ）                １５．９
平均厚さ（ｍｍ）                  ４．３０
平均重量（ｍｇ）              ２４４．５
重量の均一性                    欧州薬局方にて実施済
崩壊時間（分）                    ７．５
溶解時間Ｔ７５（分）            １７．２
【００８９】
実施例１３−結合剤のない、微結晶セルロースおよびリン酸水素カルシウムを全部顆粒内に有し、滑沢剤および崩壊剤を一部顆粒内一部顆粒外に有する、４０ｍｇ投与量の錠剤
【００９０】
【表８】
2005523276.tif 000011
【００９１】
注：
１．ＳＢ−２０７２６６−Ａは、説明１または２に従って形成されるが、純粋なＳＢ−２０７２６６の遊離塩基の４０．０ｍｇと等量であり、全部顆粒内にある。
２．微結晶セルロースの等級はアビセルＰＨ１０２ＴＭ（約１００μｍの公称平均粒径）で、全部顆粒内にある。
３．リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスＴＭで、全部顆粒内にある。
４．澱粉グリコール酸ナトリウムはエクスプロタブＴＭで、５０％顆粒内におよび５０％顆粒外に分割される。
５．ステアリン酸マグネシウムは５０％顆粒内／５０％顆粒外に分割される。
【００９２】
方法：
１．微結晶セルロースを７１０μｍステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通した。ＳＢ−２０７２６６−Ａを１ｍｍステンレススチールスクリーンに配合器まで通した。澱粉グリコール酸ナトリウム（２５０ｇ）、ステアリン酸マグネシウムの半量（５０ｇ）およびリン酸水素カルシウム二水和物（５１４２ｇ）を同様に７１０μｍステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を１５ｒｐｍで１０分間配合した。
２．ロール速度５ｒｐｍに設定し、（予備）水平スクリューフィードの速度を２０ｒｐｍに設定し、（主要）垂直スクリューフィードの速度を４９ないし５３ｒｐｍに設定して、ロール力（ロール圧）は２４ないし２６ｋＮ／ｃｍに設定した連動式ナールドロール付きローラー圧縮器（Fitzpatrick Chilsonator IR220）を通して工程１の配合物を送った。ローラー圧縮器から形成される凝縮物はナイフ先端付き、速度５０００ｒｐｍの粉砕製粉器（FitzMill L1A）および０．０９３インチ（２．３６ｍｍ）のシーブサイズを使用してスクリーンにかけられる。生成収率はタップバルク密度１．０８ｇ／ｍｌを有する顆粒混合物９５２８ｇであった。
３．工程２からの顆粒混合物（９５２８ｇ）をビン配合器まで通した。澱粉グリコール酸ナトリウムの残りの比例量（２４５ｇ）と共にステアリン酸マグネシウム（４９．２ｇ）を７１０μｍのステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を５分間１５ｒｐｍで配合した。
４．１０．５ｍｍｘ５．０ｍｍ楕円形の通常の凹パンチ付き単一パンチ錠剤器（Manesty F3）を使用して圧縮混合物の一部を錠剤に凝縮した。標的の未コーティング錠剤の重量は２５０ｍｇで標的の硬度範囲は９ないし１５Ｋｐであった。錠剤を硬度、厚さ、重量変化、崩壊および溶解に関して試験した。
【００９３】
上記の方法にて使用した中間物質に関して以下のデータを記録した：
ローラー圧縮前の工程１からの粉末配合物のバルク密度０．４９ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮前の工程１からの配合物のタップ密度０．８１ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉後（工程２の終わり）の顆粒混合物のバルク密度０．７０ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉後（工程２の終わり）の顆粒混合物のタップ密度１．０８ｇ／ｍｌ
ローラー圧縮および製粉した顆粒混合物（工程２の終了時）のシーブ分析は以下の通りである：
シーブサイズ（μｍ）        維持量（ｇ）                累積維持量（％  ｗ／ｗ）
１０００                ０．２４５                        ２．３
７１０                  ０．３７３                        ５．８
５００                  ０．６４５                      １１．８
３５５                  ０．６３６                      １７．８
２５０                  １．５７４                      ３２．５
１８０                  ２．１６８                      ５２．７
６３                    ３．０９１                      ８１．６
基準                    １．９６４                    １００．０
工程４にて製造される錠剤に関して以下のデータを記録した：
平均硬度（Ｋｐ）                  １７．７
平均厚さ（ｍｍ）                  ４．３２
平均重量（ｍｇ）                ２４７．０
重量の均一性                      欧州薬局方にて実施済
崩壊時間（分）                  １４．２
溶解時間Ｔ７５（分）              １４．７
【００９４】
実施例１４−結合剤のない、微結晶セルロースを一部顆粒外に有する、８０ｍｇ投与量の錠剤
【００９５】
【表９】
2005523276.tif 000012
【００９６】
注：
１．ＳＢ−２０７２６６−Ａは、説明１または２に従って形成されるが、純粋なＳＢ−２０７２６６の遊離塩基の８０．０ｍｇと等量であり、全部顆粒内にある。
２．微結晶セルロースの等級はアビセルＰＨ１０２ＴＭ（約１００μｍの公称平均粒径）で、これはその顆粒内部分である。
３．リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスＴＭで、全部顆粒内にある。
４．澱粉グリコール酸ナトリウムはエクスプロタブＴＭで、全部顆粒外にある。
５．ステアリン酸マグネシウムは５０％顆粒内／５０％顆粒外に分割される。
６．微結晶セルロースの等級はアビセルＰＨ１０２ＴＭ（約１００μｍの公称平均粒径）で、これはその顆粒外部分である。
【００９７】
方法：
該方法は加えられる微結晶セルロース（ＭＣＣ）が錠剤圧縮混合物の圧縮率を増加させるために顆粒外に加えられる（約５０％のＭＣＣが顆粒外、約５０％のＭＣＣが顆粒内にある）ことを除いて、一般に実施例１１のものと同様または類似である。それ故工程１、３および４は修飾されて、方法は以下の通りである：
１．ＳＢ−２０７２６６−Ａ（３５１６ｇ）を１ｍｍステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通した。微結晶セルロースの顆粒内部分（１９２５ｇ）、リン酸水素カルシウム二水和物（３９５９ｇ）およびステアリン酸マグネシウムの半量（６０ｇ）を同様に６３０μｍまたは７１０μｍステンレススチールスクリーンにビン配合器まで通して混合物を１５ｒｐｍで１０分間配合した。
２．工程２は実施例１１の通りである。
３．工程２からの顆粒混合物の大部分または全てをビン配合器まで通した。澱粉グリコール酸ナトリウム（工程２にて１００％の収率で顆粒混合物の全てが使用された場合６００ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（工程２にて１００％の収率で顆粒混合物の全てが使用された場合６０ｇ）および微結晶セルロースの顆粒外部分（工程２にて１００％の収率で顆粒混合物の全てが使用された場合１８８０ｇ）：の比例量を６３０μｍまたは７１０μｍのステンレススチールスクリーンに配合器まで通して混合物を５分間１５ｒｐｍで配合した。
４．楕円形の通常の凹パンチ付き単一パンチ錠剤器（Manesty F3）を使用して圧縮混合物の一部を錠剤に凝縮した。標的の未コーティング錠剤の重量は３００ｍｇであった。
【００９８】
実施例１５−実施例１１−１４のフィルムコーティング
実施例１１ないし１４のいずれかの修飾において、錠剤は好ましくは約６．２５ｍｇ／錠剤の、フィルムコーティング、例えば、Opadry White YS-1-7003のコーティングで提供可能である。あるこのようなコーティング法において、錠剤核を適当なコーティング器に移動し、核を回転させてOpadryの水性分散剤をそれらに吹き付ける。放出試験サンプルをバッチから無作為に選んで適当に標識可能である。
【００９９】
実施例１６−実施例１１ないし１５のＳＢ−２０７２６６投与量修飾
実施例１１ないし１５のいずれかの修飾において、錠剤当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、または１２０ｍｇのＳＢ−２０７２６６（塩酸塩としてあるが、ここで言及される投与量は遊離塩基として計算される）を含有する処方は錠剤を製造するために使用可能である。これは実施例１１−１５にて与えられるＳＢ−２０７２６６の錠剤投与量当たり４０ｍｇまたは８０ｍｇの代用である。
ＳＢ−２０７２６６−Ａ（塩酸塩）の量を変化させるに従って、該処方は３つの別法、選択Ａ、ＢまたはＣの１つに変更可能である：
（Ａ）ＳＢ２０７２６６−Ａの量を変化させるに従って、使用されるリン酸水素カルシウム二水和物の量が変更可能であって、一方未コーティング例えば、前コーティング錠剤の総重量の２５０ｍｇまたは３００ｍｇは変化しない。それ故、例えば、投与量が増加した場合、ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏの量がＳＢ２０７２６６−Ａの増加量と同量だけ減少する。
（Ｂ）ＳＢ２０７２６６−Ａの量を変化させるに従って、顆粒内リン酸水素カルシウム二水和物および顆粒内微結晶セルロースの比が約２：１（例えば、２．２：１ないし１．８：１、例えば、２．１：１ないし２．０：１、例えば、２．０７：１ないし２．０４：１）でほぼ不変のままであるように使用されるリン酸水素カルシウム二水和物および微結晶セルロース（これらの顆粒内部分）の量が変更可能である。未コーティング例えば、前コーティング錠剤の総重量の２５０ｍｇまたは３００ｍｇは変化しない。それ故ＳＢ２０７２６６−Ａの量が増加した場合顆粒内［ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２ＯおよびＭＣＣ］の量がほぼ定率で減少する。
（Ｃ）ＳＢ２０７２６６−Ａの量を変化させるに従って、未コーティング例えば、前コーティング錠剤の総重量の２５０ｍｇまたは３００ｍｇがＳＢ２０７２６６−Ａの増加量または減少量と同量だけ増加または減少する。賦形剤は全て変化しない。
【０１００】
３つ全ての置換において、これらの処方は：実施例１１−１５の組成物における他の賦形剤の量、および方法（あらゆる必要な変化例えば、製造される量に影響される）を変化させない。
例えば、実施例１１の８０ｍｇ投与量の錠剤は上記の選択（Ｂ）に従って５０ｍｇ投与量の錠剤（遊離塩基として計算される）に修飾されて、錠剤は以下の表（実施例１６（Ｂ）−５０）に示されるように形成される：
【０１０１】
実施例１６（Ｂ）−５０組成物−５０ｍｇ投与量の錠剤（遊離塩基として計算される）
【０１０２】
【表１０】
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【０１０３】
注：以下を除いて実施例１１の通り
１．ＳＢ−２０７２６６−Ａは、説明１または２に従って形成されるが、純粋なＳＢ−２０７２６６の遊離塩基の５０．０ｍｇと等量であって、全部顆粒内にあり、該顆粒の重量に対して２３．２５％である。
２．微結晶セルロースの等級はアビセルＰＨ１０２ＴＭ（公称平均粒径約１００μｍ）で、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して２５．０３％である。
３．リン酸水素カルシウム二水和物の等級はエンコンプレスＴＭで、全部顆粒内にあって、該顆粒の重量に対して５１．２０％である。
【０１０４】
実施例１７−経口投与用ＳＢ２０７２６６を使用するヒトにおける心房細動および／または心房リモデリングの治療または防止に関するプロトコール
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む経口投与可能な医薬組成物を、その組成物は本発明の経口投与可能な組成物が可能であるが、使用するヒトにおける心房細動および／または心房リモデリングの治療または防止に関して意図される臨床プロトコールはここに詳細に記載される。
このプロトコールは症候性難治性心房細動（ＡＦ）を有する患者にＳＢ２０７２６６またはその塩（本明細書では「ＳＢ２０７２６６」）の投与を記載する。その目的は難治性ＡＦを有するこれらの患者における心房細動の症候性再発の阻害である。≧４８時間および＜６ヶ月の持続期間の、症候性難治性ＡＦを有する患者が、電気的除細動（例えば、ＤＣ除細動）を必要とするが、適当である。難治性ＡＦの症状は例えば動悸を含むだろう。患者は以下のいずれかを有するのが好ましい：
治療開始≧３週間前の抗凝固療法（例えば、ワーファリンまたはクマリン）、好ましくは国際標準比（ＩＮＲ）を少なくとも２まで抗凝固されている、または
抗凝固療法のない≧３週間前に、経食道心エコー（ＴＥＥ）において血餅が陰性でａＰＴＴが安定するまで治療範囲内で静脈内ヘパリンを受けていた。
患者はＳＢ２０７２６６を好ましくは抗凝固療法後、または静脈内（ｉｖ）ヘパリンを加えるＴＥＥ後に受けるのが好ましい。
【０１０５】
ＳＢ２０７２６６（例えば、遊離塩基として、より好ましくはその塩酸塩ＳＢ２０７２６６−Ａとして）は一般にuid（１日１回）２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として計算される）の１日経口投与量で投与される。しかしながら、ＳＢ２０７２６６投与の１日目に、一般に１日維持療法に割り当てられる投与量の１．５倍（１．５ｘ）または２倍（２ｘ）の単一経口負荷量が投与される。それ故、好ましくは、１．５ｘ負荷量では、３０ｍｇ、７５ｍｇまたは１２０ｍｇ（遊離塩基として計算される）の単一経口負荷量が１日目に与えられ、その後日で各々２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として計算される）の１日投与量によって続けられる。別法として、２ｘ負荷量では、４０ｍｇ、１００ｍｇまたは１６０ｍｇ（遊離塩基として計算される）の単一経口負荷量が１日目に与えられ、その後日で各々２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として計算される）の１日投与量によって続けられる。
１．５ｘ負荷量が使用される場合、これらは１日目に同時間に与えられる３つの１０、２５または４０ｍｇ錠剤として投与可能である；１日維持量はその後日に同時間に与えられる２つの１０、２５または４０ｍｇ錠剤として投与可能である；使用される１０、２５および４０ｍｇ錠剤は上記の実施例１ないし１６のいずれかに記載されるものが好ましい。２ｘ負荷量が使用される場合、これらは１日目に同時間に与えられる３つの２０、５０または８０ｍｇ錠剤として投与可能である；１日維持量はその後日に同時間に与えられる１つの２０、５０または８０ｍｇ錠剤として投与可能である；使用される２０、５０または８０ｍｇ錠剤は上記の実施例１ないし１６のいずれかに記載されるものが好ましい。
初日のＳＢ２０７２６６の１．５ｘまたは２ｘ経口負荷量の投与約２または約３時間後、心房細動のある（および／または薬理学的除細動されていない）患者は直流通電（ＤＣ）除細動を行うのが好ましい。以下の１相または２相性電気的除細動のアルゴリズムのいずれかが続行可能である。
【０１０６】
【表１１】
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【０１０７】
患者が上記の手順の１つを使用する３回目のショックの後通常の洞調律（ＮＳＲ）に復帰しない場合、医師は異なるエネルギーでさらなる試みを独断で続行するだろう。奏効した電気的除細動とは電気的除細動後≧１時間のＮＳＲの維持として定義される。
奏効したＤＣ除細動をＮＳＲまで続けた後、６ヶ月間（例えば）、またはより短いまたはより長い期間１日１回ＳＢ２０７２６６の患者への投与が継続可能である。自発的に通常の洞調律（ＮＳＲ）に復帰する患者はまた（例えば）６ヶ月間１日１回ＳＢ２０７２６６を受けることが可能である。この日々の治療中にＡＦの再発を経験する患者は洞調律に復帰するまでＤＣ除細動されてＳＢ２０７２６６を受けることが可能である。
患者は好ましくは抗凝固療法（例えば、ワーファリンまたはクマリン）を奏効した電気的除細動に続く少なくとも最初の４週間、より好ましくはＳＢ２０７２６６が投与される期間を通して継続する。好ましくは、患者は抗凝固療法期間の、一部または全て、例えば、大部分または全てで、国際標準比（ＩＮＲ）を少なくとも２まで抗凝固されている。これは心血液の血餅化および／またはＡＦの再発時の発作のリスクを減少させる。
【０１０８】
最も好ましいプロトコールは以下に与えられる：
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ＡＦの「症候性再発」を動悸のエピソードまたは患者に典型的な他の症状を含むまたは意味する。これはさらに心房細動を示す証拠を記録するＥＣＧ（例えば、１２誘導ＥＣＧ）または行動記録装置で記録した医師によって検査されてもよい心電図記録によって立証可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
（原文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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