(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2005510476.tif 000221［式中、  ＬおよびＫは、ＯまたはＳであり；Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；Ａｒは、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；Ｇは、ＴもしくはＭと結合した連結基であるかまたは存在せず；Ｊ、ＭおよびＴは、３〜６員の飽和または部分的に不飽和の非芳香族環を定義するために選ばれ；そして、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは本明細書中に定義する通りである］で示される化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびプロドラッグが、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭのインヒビターとして、および抗炎症薬として、有用であることを開示する。
2005510476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005510476.tif 000196
で示される化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物もしくはそのプロドラッグ。
［式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、ＴまたはＭの位置で環Ａと結合し、そして
（ｉ）環Ａの炭素原子と結合する場合には、Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、または二価のアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシルもしくはアルコキシカルボニルから選ばれるか；あるいは、
（ｉｉ）環Ａの窒素原子と結合する場合には、Ｇは、結合、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、二価のアシルもしくはアルコキシカルボニル、または二価のアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、スルホニルもしくはスルホンアミジルから選ばれ、そして（ｉｉ）の場合には、各該Ｇ基は環Ａと直結する炭素原子を少なくとも２つ有し；
Ｊは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−、−Ｎ＝、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２〜３アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ１〜２ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレン直鎖内に１〜２個の炭素原子を有する置換ヘテロアルキレンであるか、あるいは
Ｊは、存在せず、その結果環Ａは３員環であり；
Ｔは、Ｇ−ＡｒがＴと結合する場合にはＴ１であり；そして、Ｇ−ＡｒがＭと結合する場合には、Ｔ２であり；
Ｍは、Ｇ−ＡｒがＭと結合する場合にはＭ１であり；そして、Ｇ−ＡｒがＴと結合する場合には、Ｍ２であり；
Ｔ１およびＭ１は、−Ｎ−および−Ｃ(Ｒ５)−から選ばれ；
Ｊ、ＭおよびＴが３〜６員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロ環（ここで、該ヘテロ環Ａの２個の隣接するヘテロ原子は、同時に−Ｏ−または−Ｓ−から選ばれることはない）を定義するように選ばれるという条件で、Ｔ２およびＭ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ＝、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−から選ばれ；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３ａ、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ３およびＲ６は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、アルキルチオ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、
（ｉ）独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、アルキルチオ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、アシル、ＣＯ２Ｈ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか、
（ｉｉ）Ｒ７およびＲ８は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロ環、または酸素原子との二重結合（ケト(＝Ｏ)基を定義する）を形成し得るか、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ５またはＲ８の一方は、それぞれＴおよびＭの間、またはＭおよびＪの間に二重結合が存在するような結合であり得て、その結果環Ａは部分的に不飽和であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、
（ｉ）各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、
（ｉｉ）Ｒ１２がＲ１３と一緒になっておよび／またはＲ１４がＲ１５と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ１３ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれ；そして、
ｐは、１または２である］
【請求項２】
Ｇは、結合であり；
Ａｒは、１〜３個のＲ１で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１１、ＳＲ１０、Ｓ(Ｏ)ｏＲ１０ａ、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０ａ、ＮＨＣＨ(アルキル)ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ１０およびＲ１１は、
（ｉ）各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、
（ｉｉ）Ｒ１０がＲ１１と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
Ｒ１０ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり；そして、
ｏは、１または２である、
請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項３】
Ｊは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、または−ＮＨＳＯ２−から選ばれるか、あるいは、
Ｊは、場合により１〜２個のＲ９で置換されたＣ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、またはＣ１〜２ヘテロアルキレンであり；
Ｒ９は、−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６であり；
Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ１７−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１７−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１７ＣＯ２−であり；
Ａ２は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−であり、ここで、該Ａ２アルキレン基は分枝または直鎖であり、そして場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる基で置換され；
Ｒ１６は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロから選ばれ；そして、
Ｒ１７は、水素またはアルキルである、
請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項４】
Ｒ１６は、場合により１〜３個のＲ１８で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２１、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)ｕＲ２０ａ、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２０ａ、ＮＨＣＨ(アルキル)ＣＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールから選ばれ、それらＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、４〜７員のヘテロシクロ基、または５〜６員のヘテロアリール基は場合により１〜２個のＲ２２で置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールから選ばれるか、あるいは、
同じ窒素原子に結合して一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し得て（ここで、Ｒ２０およびＲ２１の各々は、場合により１〜２個のＲ２２で置換される）；
Ｒ２０ａは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(アルキル)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールから選ばれ、ここで各Ｒ２０ａは、場合により１〜２個のＲ２２で置換され；そして、
Ｒ２２は、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(ＣＨ３)３＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、およびＣ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２からなる群から選ばれる、
請求項３記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項５】
Ａｒは、式：
【化２】
2005510476.tif 000197
であり；
Ｔ１およびＭ１は、−Ｎ−または−ＣＨ−から選ばれ、そして
Ｔ２およびＭ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ(＝Ｏ)、ＳＯ２、ＮＨＳＯ２、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＨ２−から選ばれ；
Ｊは、場合により１〜２個のＲ９、 −(ＣＨ２)ｙ−ＮＨ−または−(ＣＨ２)ｙ−ＮＲ９−で置換された−Ｃ２〜３アルキレンであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２(アルキル)、またはＳ(Ｏ)２アルキルから選ばれるか、
場合により置換された（ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、ＣＯ２アルキル、および／または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルである）フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールから選ばれるか、あるいは、
２個のＲ１ｂ基が互いに一緒になってまたは１個のＲ１ｂがＲ１ａと一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、ハロゲン、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリールオキシ、またはアリールチオから選ばれ；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＮＨ(アルキル)、−Ｎ(アルキル)２、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、アルキルチオ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２(アルキル)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、ここで、それらアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロ基の各々は場合により１〜２個のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、ＣＯ２アルキルおよび／またはＣ(＝Ｏ)アルキルで置換され；
ｎは、０、１または２であり；そして、
ｙは、０、１または２である、
請求項４記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項６】
式：
【化３】
2005510476.tif 000198
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはそのエナンチオマー。
【請求項７】
Ｒ１ａは水素またはシアノであって、そしてＲ４ａおよびＲ４ｃは独立してハロゲン、アルキル、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロから選ばれる、請求項６記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項８】
式（Ｉｅ）：
【化４】
2005510476.tif 000199
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２(アルキル)、またはＳ(Ｏ)２アルキルから選ばれ、
場合により置換された（ここで、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキルおよび／または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルである）フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールから選ばれ、あるいは、
２個のＲ１ｂ基が互いに一緒になってまたは１個のＲ１ｂがＲ１ａと一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し；そして、
ｎは、０、１または２である］
で示される請求項３記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項９】
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＯ２ＨもしくはＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、−(ＣＨ２)ｓフェニル、−(ＣＨ２)ｓテトラゾリル、−(ＣＨ２)ｓピリジル、−(ＣＨ２)ｓチエニル、−(ＣＨ２)ｓカルバゾリル、−(ＣＨ２)ｓインドリル、−(ＣＨ２)ｓフリル、−(ＣＨ２)ｓキノリル、−(ＣＨ２)ｓＣ３〜６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｓチアゾリル、−(ＣＨ２)ｓピロリル、−(ＣＨ２)ｓイミダゾリル、−(ＣＨ２)ｓイソキサゾリル、−(ＣＨ２)ｓベンゾフリル、−(ＣＨ２)ｓピラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ピペリジル、−Ｃ(＝Ｏ)モルホリニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ピロリジニル、−Ｃ(＝Ｏ)キノリル、−Ｃ(＝Ｏ)イミダゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)ピラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)チアゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)キノキサリニル、−Ｃ(＝Ｏ)ピリジル、−Ｃ(＝Ｏ)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジル、−Ｃ(＝Ｏ)ベンゾチアゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)ベンゾトリアゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)ベンゾジオキサニル、−Ｃ(＝Ｏ)ベンゾオキサジアゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、−Ｃ(＝Ｏ)チエノピラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓテトラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓピリジル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓフェニル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓピロリジニル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓピペリジル、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(フェニル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ピリジル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｏ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｓ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｓ(ピリジル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＳＯ２(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＳＯ２(フェニル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(フェニル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ベンジル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(チアゾリル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ピリジル、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)フェニル、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(フェニル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(チエニル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(イミダゾリル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(フリル)、(ＣＨ２)ｔＳＯ２(ピロリル)、ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ(フェニル)、−(ＣＨ２)Ｃ(＝Ｏ)ピロリジニル、−(ＣＨ２)Ｃ(＝Ｏ)ピペリジル、−(ＣＨ２)Ｃ(＝Ｏ)ピペラジニル、−ＣＯ２(アルキル)、−ＣＯ２(フェニル)、−ＣＯ２(ベンジル)、ＮＨＣＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(フェニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ピペリジル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(チエニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(チアゾリル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(シクロペンチル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(シクロペンテニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ベンジル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ピロリジニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ピペラジニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)(フェニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)(チエニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)(チアゾリル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)(ベンジル)、または−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)ＣＯ２(ア��キル)から選ばれ、ここで、各Ｒ９は場合により１〜２個のＲ１８で置換され；
Ｒ１８は、−(ＣＨ２)ｑハロゲン、−(ＣＨ２)ｑニトロ、−(ＣＨ２)ｑシアノ、−(ＣＨ２)ｑハロアルキル、−(ＣＨ２)ｑハロアルコキシ、−(ＣＨ２)ｑＳＲ２４、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＯＲ２４、−(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｒ２４、−(ＣＨ２)ｑＮＲ２４Ｒ２５、−(ＣＨ２)ｑＮＨＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮＲ２４Ｒ２５、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２４、−(ＣＨ２)ｑＲ２４、または場合によりＣＯ２Ｒ２４で置換された−Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｃ２〜４アルケニルから選ばれ；
Ｒ２４が−ＳＯ２Ｒ２４のようにスルホニル基と結合する場合には、Ｒ２４は水素でないとう条件で、Ｒ２４は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロから選ばれ、これらは場合により１〜２個の置換基（該置換基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、アミノおよび／またはアミノＣ１〜４アルキルである）で置換され；
Ｒ２５は、水素またはアルキルから選ばれ；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、１、２、３または４であり；
ｓは、０、１、２、３または４であり；そして、
ｔは、１、２、３または４である、
請求項８記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１０】
Ｊは、式：
【化５】
2005510476.tif 000200
【化６】
2005510476.tif 000201
から選ばれ；
Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２-、またはＮＲ１７ＣＯ２−であり；
Ａ２は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７-、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−であり、ここで、該Ａ２アルキレン基は分枝または直鎖であり、そしてこのものは場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる基で置換され；
Ｒ１７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、(Ｃ１〜４)ハロアルキル、(Ｃ１〜４)ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロから選ばれ、ここでＲ１８基およびＲ１９基は各々場合により、１または２個の(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)および／またはＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)で置換され；
ｆは、０、１、２、または３であり；そして、
ｇは、−１、０、１、または２である、
請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１１】
ＺがＣＲ４ｂである、請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１２】
Ｊが、
【化７】
2005510476.tif 000202
【化８】
2005510476.tif 000203
【化９】
2005510476.tif 000204
【化１０】
2005510476.tif 000205
【化１１】
2005510476.tif 000206
【化１２】
2005510476.tif 000207
【化１３】
2005510476.tif 000208
【化１４】
2005510476.tif 000209
【化１５】
2005510476.tif 000210
【化１６】
2005510476.tif 000211
のうちの１つから選ばれる、式：
【化１７】
2005510476.tif 000212
で示される請求項３記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１３】
式：
【化１８】
2005510476.tif 000213
［式中、
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＯ２ＨもしくはＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、(Ｃ１〜４)アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、(Ｃ１〜４)ハロアルキル、(Ｃ１〜４)ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、チエニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選ばれ；
ｆは、０、１、２または３であり；そして、
ｆは、０または１である］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１４】
式：
【化１９】
2005510476.tif 000214
［式中、
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＯ２ＨもしくはＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、(Ｃ１〜４)アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、(Ｃ１〜４)ハロアルキル、(Ｃ１〜４)ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、チエニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選ばれ；
ｆは、０、１、２または３であり；そして、
ｆは、０または１である］
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１５】
式：
【化２０】
2005510476.tif 000215
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
［式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；
Ｊは、−(ＣＲ９ａＲ９ｃ)ｘまたは−(ＣＲ９ａＲ９ｃ)ｙ−ＮＲ９ｃ−(ＣＲ９ａＲ９ｂ)ｚ−から選ばれ、ここでｙおよびＺがあわせて２より大きくないという条件で、ｘは１、２または３であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２であり；
Ｔ１は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１１、ＳＲ１０、Ｓ(Ｏ)ｏＲ１０ａ、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０ａ、ＮＨＣＨ(アルキル)ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選ばれるか、あるいは、
２個のＲ１ｂが互いに一緒になってまたは１個のＲ１ｂがＲ１ａと一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ハロゲン、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、またはニトロから選ばれ；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、またはシアノから選ばれるか、あるいは、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、ケト(＝Ｏ)を形成し；
Ｒ９ｃは、水素またはＡ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６から選ばれ；
Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１７ＣＯ２−であり；
Ａ２は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−であり、該Ａ２アルキレン基は分枝または直鎖であって、場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる基で置換され；
Ｒ１０およびＲ１１は（ｉ）互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１０はＲ１２と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
Ｒ１０ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロから選ばれ、各Ｒ１６は場合により１〜３個のＲ１８で置換され；
Ｒ１７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２０ａ、ＮＲ２０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２１、ＮＲ２０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２１、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)ｕＲ２０ａ、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２０ａ、ＮＨＣＨ(アルキル)ＣＯ２Ｒ２０、ＮＨ−(ＣＨ２)１〜４−ＣＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、４〜７員のヘテロシクロ、または５もしくは６員のヘテロアリールから選ばれ、それらＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、４〜７員のヘテロシクロ基、または５もしくは６員のヘテロアリール基は場合により１〜２個のＲ２２で置換され；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５もしくは６員のヘテロアリールから選ばれるか、あるいは同じ窒素原子と結合する場合には一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は各々場合により１〜２個のＲ２２で置換され；
Ｒ２０ａは、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(アルキル)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５もしくは６員のヘテロアリールから選ばれ、各Ｒ２０ａは場合により１〜２個のＲ２２で置換され；
Ｒ２２は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｎ(ＣＨ３)３＋、ＳＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)およびＣ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２からなる群から選ばれ；
ｏおよびｕは独立して、１または２であり；そして、
ｎは、０、１または２である］
【請求項１６】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂがクロロである、請求項１５記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１７】
Ｒ１ａがシアノまたはハロゲンである、請求項１５記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１８】
式：
【化２１】
2005510476.tif 000216
で示される請求項１５記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項１９】
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルから選ばれ、ここで、該置換基は、アミノ、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(アルキル)２、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ３Ｈおよび／またはＰＯ(ＯＨ)２であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ハロＣ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルコキシから選ばれ；
Ｊは、−(ＣＨＲ９ｃ)ｘ−または−(ＣＨ２)ｙ−ＮＲ９ｃ−であり；
Ｒ９ｃは、Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６であり；
Ｒ１６は、（ａ）水素、または場合により１〜２個の置換基（該置換基は、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）で置換されたＣ１〜６アルキルもしくはＣ２〜６アルケニル、または
（ｂ）フラニル、インドリル、カルバゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピペラジニル、チアゾリル、モルホリニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロキノリニルもしくはキノリニル
から選ばれ、ここで、
各該環状Ｒ１６基は、場合により３個までのＲ１８で置換され；
Ｒ１７は、水素またはアルキルであり；そして、
Ｒ１８は、水素、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、(Ｃ１〜４)ハロアルキル、(Ｃ１〜４)ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロから選ばれ、ここで各Ｒ１８基は場合により１〜２個の置換基（該置換基は、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、および／またはＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)である）で置換される、
請求項１８記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項２０】
式：
【化２２】
2005510476.tif 000217
［式中、
Ｒ１ａは、シアノまたはハロゲンであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＯ２ＨもしくはＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、(Ｃ１〜４)アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、(Ｃ１〜４)ハロアルキル、(Ｃ１〜４)ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、チエニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選ばれ；
ｆは、０、１、２または３であり；そして、
ｆは、０または１である］
で示される請求項１９記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項２１】
式：
【化２３】
2005510476.tif 000218
［式中、
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＯ２ＨもしくはＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、(Ｃ１〜４)アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ１〜４)アルコキシ、(Ｃ１〜４)ハロアルキル、(Ｃ１〜４)ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、チエニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選ばれ；
ｆは、０、１、２または３であり；そして、
ｆは、０または１である］
で示される請求項１９記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグもしくはエナンチオマー。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の少なくとも１つ、およびその医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１５記載の化合物の少なくとも１つ、およびその医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する、医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物におけるＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−関連疾患を抑制する方法であって、該哺乳動物に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
【請求項２５】
ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−関連疾患が、急性または慢性の対宿主性移植片反応、急性または慢性の移植拒絶反応、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、骨粗しょう症、糖尿病、のう胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー疾患、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎、多発性臓器損傷症候群、心筋梗塞、アテローム硬化症、発作、再灌流損傷、急性糸球体腎炎、血管炎、温熱性損傷、壊死性全腸炎、顆粒球輸血関連症候群、シェーグレン症候群、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症、乾癬、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ)、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、臓器組織自己免疫疾患、自己免疫甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性ループスエリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、またはグレーブス病から選ばれる、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物における炎症性疾患または免疫疾患を処置する方法であって、該処置の必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の請求項２２記載の医薬組成物を投与することを含む、該方法。
【請求項２７】
炎症性疾患または免疫疾患が、急性または慢性の移植拒絶反応、関節リウマチ、骨関節炎、糖尿病、喘息、炎症性腸疾患または慢性閉塞性肺疾患から選ばれる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
治療学的な活性を有する化合物の製造に有用な中間体であって、式：
【化２４】
2005510476.tif 000219
［式中、
ＬおよびＫは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；
Ｒ１ａは、ハロゲンまたはシアノから選ばれ；
Ｒ１ｂは、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１１、ＳＲ１０、Ｓ(Ｏ)ｏＲ１０ａ、Ｒ１０ＳＯ２Ｒ１０ａ、ＮＨＣＨ(アルキル)ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ１０およびＲ１１は、 （ｉ）互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれるか、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ１０はＲ１１と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し；
Ｒ１０ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、（ｉ）互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれるか、あるいは、（ｉｉ）Ｒ１４はＲ１５と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；そして、
ｏは、１または２である］
を有する該中間体。
【請求項２９】
式：
【化２５】
2005510476.tif 000220
の１つから選ばれる、請求項２８記載の中間体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮出願第60/326,361号（2001年10月1日出願）、米国仮出願第60/354,113号（2002年2月4日出願）、および米国仮出願第60/400,259号（2002年8月1日出願）（これらは本明細書の一部を構成する）の利益を主張する。
【０００２】
(技術分野)
本発明は、スピロ−ヒダントイン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および炎症性疾患または免疫疾患を処置する際のそれらの化合物の使用法に関する。
【０００３】
（背景技術）
細胞は、様々な生物学的な機能にとって重要である特異的で制御されたプロセスによって、他の細胞および基質と接着する。免疫系の適当な機能化は、接着性相互作用および細胞移動に依存する。免疫応答の重要な事象は、疾患部位への白血球の移動を含む。炎症性応答の間に、白血球は損傷部位に補充され、そして細胞相互作用群（これは、細胞と細胞、および細胞と基質との接着を含む）によって血管外遊出される。
【０００４】
重要な接着機能を果たす分子の１ファミリーは、インテグリンである。インテグリンは細胞表面上で発現し、そして細胞−細胞および細胞−基質の接着において機能する。インテグリンは、アルファ−ベータヘテロダイマーであり；各インテグリンは、ベータ(β)サブユニットと非共有的に結合するアルファ(α)サブユニットを有する。活性化されると、インテグリンは細胞外リガントと結合し、そして接着（細胞表面上でのインテグリンの発現のみでは、接着にとって不十分であり−それらは接着するには活性化されならなければいけない）誘発する。インテグリンの活性化状態は一時的なものであって、その結果細胞の運動にとって重要である接着状態および非接着状態の間の速い流動が存在し、例えば細胞は様々な細胞表面およびマトリックスへ速く接着する能力、並びに細胞および組織の間で移動する能力を付与される。
【０００５】
ＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンサブファミリーを含む、β２またはＣＤ１８サブユニットを有する４個の公知のインテグリン、すなわち白血球機能関連抗原(Lymphocyte Function-associated Antigen)１（ＬＦＡ−１）（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８またはαＬβ２）；マクロファージ抗原１（Ｍａｃ−１）（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８またはαＭβ２）；ｐ１５０,９５（ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８またはαｘβ２）；およびαＤβ２が存在する。インテグリンのＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーは、それらが様々な白血球の表面上で発現し、そしてそれらが多数の炎症関連性細胞相互作用を媒介するという理由で、白血球インテグリンとも呼ばれる。Diamondらによる「The Dynamic Regulation of Integrin Adhesiveness」, Current Biology, 4巻(1994) 506-532頁を参照。
【０００６】
ＬＦＡ−１およびＭａｃ−１に対するリガンドは、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）ＩＣＡＭ−１を含む。主なＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンはＬＦＡ−１であり、このものはまたＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３と結合する。ＩＣＡＭｓは内皮細胞、白血球および他の細胞タイプ上に存在し、そしてそれらのＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンとの相互作用は免疫系の機能にとって重要である。ＣＤ１８インテグリン（特に、ＬＦＡ−１）とＩＣＡＭｓとの間の相互作用は、抗原提示、Ｔ−細胞の増殖、および内皮と活性化白血球との間の接着（これは、循環系から組織への白血球の移動にとって必要である）を媒介する。「白血球接着不全症」と呼ばれる疾患は、ＣＤ１８インテグリンにおける不全を有する患者において同定される。これらの患者は、正常な炎症性応答または免疫応答を増大することができず；彼らは、例えば再発性感染症、乏しい創傷治癒、顆粒球増多症、進行性の歯周病、およびさい帯分離（umbilical cord separation）などの疾患を患う。Andersonらによる「Leukocyte LFA-1, OKMI, p150,95 Deficiency Syndrome: Functional and Biosynthesis Studies of Three Kindreds」, Fed. Proc., 44巻(1985), 2671-2677頁を参照。
【０００７】
ＩＣＡＭｓと相互作用するＤＣ１８インテグリンの十分なレベルが正常な免疫応答を増大するのに必要とされるが、有意な細胞および組織の損傷が、慢性炎症性状態（該疾患部位への白血球の不適当な流入が存在する）において生じ得る。慢性炎症性状態と同様に、血管から炎症性組織への白血球の絶え間ない補充は組織損傷を永続化させ、そして過度の線維修復および自己免疫疾患を生じ得る。従って、ＬＦＡ−１および／またはＭａｃ−１およびそれらのＩＣＡＭｓの間の相互作用の抑制は、炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに有利となり得る。例えば、ＩＣＡＭまたはＬＦＡ−１のいずれかのモノクローナル抗体の遮断は、関節リウマチ、炎症性腸疾患および肺炎症（例えば、喘息）の動物モデルにおける白血球の組織への移動、および続く炎症性疾患の発生を予防することが分かっている。ＩＣＡＭｓ欠損のノックアウトマウスは、誘導性関節炎、虚血損傷、障害性肺炎症性応答に対する罹患率が低下し、そして移植（例えば、心臓移植片）に対する耐性が増大した。Andersonらによる上記を参照。報告によれば、ＩＣＡＭ−ＬＦＡ−１相互作用を遮断する抗体は、動物モデルにおける心臓の同種片移植拒絶反応および島細胞異種移植片拒絶反応を抑制する。Gorskiによる「The Role of Cell Adhesion Molecules in Immunopathology」, Immunology Today, 15巻(1994), 251-255頁を参照。
【０００８】
ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭｓ、および／またはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用を抑制する化合物は、炎症性疾患または免疫疾患を処置する際の広範囲の有用性を潜在的に示すことができる。報告によれば、ＬＦＡ−１の遮断は、ほとんどあらゆる系（例えば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓および心臓を含む）における白血病の流入を抑制し、そしてＩＣＡＭ−１の遮断は同様な効果を有すると期待されるであろう。また、多数の炎症性疾患または免疫疾患に対する現在の療法は、弱点を有する。例えば、喘息についての現行の処置は、β２−作動薬、吸入型コルチコステロイドおよびＬＴＤ４拮抗薬を含む。しかしながら、β２−作動薬は効力が限られ、そして吸入型コルチコステロイドは安全性の問題が生じる。乾癬を処置するために、現行の療法は、ＰＵＶＡ、メトトレキセート、シクロスポリンＡおよび局所処置を含む。それらの療法の内の最初の３つは、長期間（６〜９ヶ月）にわたる使用で毒性の問題を生じ、一方で局所処置は効力が限られる。加えて、これらの処置は典型的に、フレアに対する応答においてのみ適用され、そして予防処置としては適用されない。
【０００９】
報告によれば、抗炎症性薬物として使用されるためのＬＦＡ−１／ＩＣＡＭを阻害する化合物としては、チアジアゾールベースの化合物（国際公開番号WO 99/20,618,「Thiadiazole Amides Useful as Anti-Inflammatory Agents」（Pharmacia & Upjohn Co.による）；およびWO 99/20,617（Pharmacia and Upjohnによる）；並びに、フェニル環およびピラゾール環と結合したチアジアゾール化合物（Sanfilippoらによる「Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/ICAM-1 Mediated Cell Adhesion」, J. Med. Chem. 38巻(1995) 1057-1059頁を参照）を含む。報告によれば、ＩＣＡＭｓとＣＤ１８インテグリンとの結合に対する拮抗薬である小分子としては、様々なベンジルアミンおよび２−ブロモベンゾイルトリプトファン化合物（国際公開番号第WO99/49,856,「Antagonists for Treatment of CD11/CD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders（Genentech, Inc.による出願）を参照）、並びに１−(３,５−ジクロロフェニル)イミダゾリジン（国際公開番号第WO98/39303,「Small Molecules Useful in the Treatment of Inflammatory Disease」（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.による出願）を参照：Boehringer特許出願WO 01/07052、WO 01/07048、WO 01/07044、WO 01/06984およびWO 01/07440をも参照）を含む。ヒダントイン化合物は、国際公開番号WO 00/59880、WO 00/39081、WO 02/02522、WO 02/02539（全てAbbott Laboratoriesによる出願）に開示されている。ＬＦＡ−１拮抗薬化合物はまた、WO 02/059114（Genentechによる）、WO 02/42294（Celltechによる）、WO 01/51508（Science and Technology corporationによる）、WO 00/21920およびWO 01/58853（共にHoffmann-LaRocheによる）、WO 99/11258、WO 00/48989およびWO 02/28832（全てNovartisによる）において特許請求されている。ヒダントイン化合物は、国際公開番号WO 01/30781 A2（2001年5月3日公開）)（Tanabe Seiyaku Co. Ltdによる「Inhibitors of αＬβ２ Mediated Cell Adhesion」、および国際公開番号WO 02/44181（2002年6月6日公開）「Hydantoin Compounds Useful as Anti-Inflammatory Agents」（本譲受人により、そして共通の発明者を有する）に開示されている。
【００１０】
認められ得る通り、医薬研究の分野における当業者は、炎症性疾患または免疫疾患を処置するための新規な化合物および組成物（例えば、白血球インテグリンおよび／またはＩＣＡＭｓのインヒビター）を開発する努力を続けている。免疫応答の分野においては特に、多数の個体が異なる薬物に対して異なって応答する。従って、消費者に有効性の増大および副作用の低減を示す医薬組成物だけでなく、消費者に選択肢を与えるための異なる構造または作用機構を与えることにおいて関心がある。本発明は、白血球インテグリンおよび／またはＩＣＡＭｓの拮抗薬として有効なアリールまたはヘテロアリール置換のスピロヒダントイン化合物に関する。ジアザスピロヘプタン化合物は、Parkらによる「Preparation of a 990 Member Chemical Compound Library of Hydantoin and Isoxazoline-Containing Heterocycles Using Multipin Technology」, J. Comb. Chem., 3(2)巻 (2001), 171-76頁に開示されている。スピロヘテロ環はまた、Coutureらによる「Chemistry of Cyclic aminooxycarbenes」, Can. J. Chem. 75(9)巻 (1997) 1281-1294頁；Brandstetterらによる「Glucofuranose Analogs of Hydanocidin」, Tetrahedron, 52(32)巻 (1996), 10721-10736頁；Brandstetterらによる「Spirohydantois of Glucofuranose: Analogs of Hydantocidin」, Tetrahedron Lett. 36(12)巻 (1995) 2149-52頁；米国特許第6,022,875号、第4,241,208号、第4,066,615号および第3,941,744号；および、国際特許出願番号WO 01/45704に開示されている。ＷＯ01／94346は、ニューロキニン受容体拮抗薬としての１,３,８−トリアザ−スピロ−４,５−デカン−４−オン誘導体を開示している。
【００１１】
上および下で引用する特許、特許出願および刊行物は各々、本明細書の一部を構成する。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに有用な、式（Ｉ）：
【化１】
2005510476.tif 000003
で示す化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物およびそのプロドラッグを提供する。
上記式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇは、ＴまたはＭの位置で環Ａと結合し、そして
（ｉ）環Ａの炭素原子と結合する場合には、Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、または二価のアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシルまたはアルコキシカルボニルから選ばれるか；あるいは、
（ｉｉ）環Ａの窒素原子と結合する場合には、Ｇは、結合、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４置換アルキレン、二価のアシルもしくはアルコキシカルボニル、または二価のアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、スルホニルもしくはスルホンアミジルから選ばれ、そして（ｉｉ）の場合には、各該Ｇ基は環Ａと直結する炭素を少なくとも１つ有し；
Ｊは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３−、−Ｎ＝、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２〜３アルケニレン、無置換のＣ１〜２ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレン直鎖内に１〜２個の炭素原子を有する置換ヘテロアルキレンであるか、あるいは、
Ｊは、存在せず、その結果環Ａは３員環であり；
Ｔは、Ｇ−ＡｒがＴと結合する場合にはＴ１であり；そして、Ｇ−ＡｒがＭと結合する場合には、Ｔ２であり；
Ｍは、Ｇ−ＡｒがＭと結合する場合にはＭ１であり；そして、Ｇ−ＡｒがＴと結合する場合には、Ｍ２であり；
Ｔ１およびＭ１は、−Ｎ−および−Ｃ(Ｒ５)−から選ばれ；
Ｊ、ＭおよびＴが３〜６員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロ環（ここで、該ヘテロ環Ａの２個の隣接するヘテロ原子が、同時に−Ｏ−または−Ｓ−から選ばれることはない）を定義するように選ばれるという条件で、Ｔ２およびＭ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ＝、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、または−Ｃ(Ｒ７Ｒ８)−から選ばれ；
Ｒ２は、水素原子、アルキル、置換アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３ａ、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、ＳＲ１４、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ３およびＲ６は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、アルキルチオ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、
（ｉ）独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、アルキルチオ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、アシル、ＣＯ２Ｈ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか、
（ｉｉ）Ｒ７およびＲ８が一緒になって、シクロアルキル、ヘテロ環、または酸素原子への二重結合（ケト(＝Ｏ)基と定義する）を形成し得るか、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ５またはＲ８の一方が、それぞれＴとＭの間またはＭとＪの間に二重結合が存在するように結合であり得て、その結果環Ａは部分的に不飽和であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、
（ｉ）各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ１２がＲ１３と一緒になっておよび／またはＲ１４がＲ１５と一緒になって、ヘテロアリール、またはヘテロ環を形成し；
Ｒ１３ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ；そして、
ｐは、１または２である。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する、免疫疾患または炎症性疾患を処置するのに有用な医薬組成物にも関する。本発明は更に、免疫疾患または炎症性疾患を処置する方法に関し、該方法は該処置が必要な患者に治療学的に有用な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１４】
（発明の詳細な記載）
以下に、本明細書および特許請求の範囲において使用する用語の定義を示す。本出願中の基または用語について示す最初の定義は、特に断らなければ、個別にまたは別の基の一部として本明細書および特許請求の範囲中の該基または用語に適用する。
【００１５】
用語「アルキル」とは、炭素数が１〜１２個、好ましくは炭素数が１〜８個の、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、すなわち炭素数が１〜４個のアルキル基が最も好ましい。数字を記号「Ｃ」の後に下付きで示す場合には、該下付きはある基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、炭素数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど）を意味する。下付き「０」は、結合を意味する。従って、用語：ヒドロキシＣ０〜２アルキルまたは(Ｃ０〜２)ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルを含む。
【００１６】
用語「置換アルキル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。該置換基は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここでＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(アルキル)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルもしくは４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールから選ばれるか、あるいは同じ窒素原子と結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し得て、そしてＲｃは、ＲａおよびＲｂと同じ基から選ばれるが、水素ではない。水素以外の場合のＲａおよびＲｂの各々、並びに各Ｒｃは、場合によりＲａ、Ｒｂおよび／またはＲｃのいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で結合した１〜３個の更なる置換基を有し、該置換基は、(Ｃ１〜６)アルキル、(Ｃ２〜６)アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｎ(ＣＨ３)３＋、ＳＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールからなる群から選ばれる。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合には、該環系は以下で定義する通りであり、従ってそのものは０、１、２または３個の置換基（このものも以下に定義する）を有し得る。
【００１７】
当該分野の当業者は、記号「ＣＯ２」を本出願中で使用する場合には、これは基：
【化２】
2005510476.tif 000004
を意味することを意図すると、理解するであろう。
【００１８】
用語「アルキル」を別の基と一緒に（例えば、「アリールアルキル」）使用する場合には、この組み合わせは該置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」とは、該置換基の少なくとも１つがアリール（例えば、ベンジル）である場合の、上で定義する置換アルキル基を意味する。従って、用語：アリール(Ｃ０〜４)アルキルは、少なくとも１つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを含み、そしてこのものはまた別の基に直結したアリール（すなわち、アリール(Ｃ０)アルキル）を含む。
【００１９】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。１個の二重結合を有する炭素数が２〜６個のアルケニル基が、最も好ましい。
【００２０】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。１個の三重結合を有する炭素数が２〜６個のアルキニル基が、最も好ましい。
【００２１】
用語「アルキレン」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する、二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基（例えば、｛−ＣＨ２−｝ｎ（式中、ｎは１〜１２であって、１〜８であることが好ましい）を意味する。低級アルキレン基、すなわち炭素数が１〜４個のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ上で定義するアルケニル基およびアルキニル基の二価の基を意味する。
【００２２】
置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基と言及する場合には、これらの基は置換アルキル基について上で定義する置換基の１〜３個で置換される。
【００２３】
本出願中で使用する用語「ヘテロアルキレン」とは、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、ここで該直鎖内の１または２個の炭素は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−から選ばれるヘテロ原子によって置き換わる。用語「ヘテロアルキレン」とは、下で定義する二価のアルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキル基、並びに該アルキル基内にヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基を含む。例示する通り、本出願中「ヘテロアルキレン」とは、例えば−Ｓ−(ＣＨ２)１〜５ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−(ＣＨ２)１〜５Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−などの基を含み得る。ヘテロアルキレン基は、−Ｏ−または−Ｓ−から同時に選ばれる２個の隣接原子を有しないことが好ましい。下付きを用語：ヘテロアルキレンについて使用する場合（例えば、Ｃ２〜３ヘテロアルキレン）には、該下付きは該基内の炭素原子、加えてヘテロ原子の数を意味する。従って、例えばＣ１〜２ヘテロアルキレンは、例えば−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２などの基を含み得る。
【００２４】
用語「置換ヘテロアルキレン」とは、該ヘテロアルキレン鎖内の窒素原子または炭素原子の少なくとも１つが水素以外の基と結合した（またはそれで置換された）、上で定義するヘテロアルキレン基を意味する。該ヘテロアルキレン鎖内の炭素原子は、置換アルキル基について上記する置換基から選ばれる基で、または更なるアルキル基もしくは置換アルキル基で置換され得る。該ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノまたはＡ１−Ｑ−Ａ２−Ｒｈから選ばれる基で置換され得る。ここで、Ａ１は結合、Ｃ１〜２アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり；Ｑは結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｄ−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｄ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｄ−、−ＣＯ２−または−ＮＲｄＣＯ２−であり；Ａ２は結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−であり；ここで、該Ａ２アルキレン基は分枝鎖または直鎖であって、このものは場合により置換アルキレンについて本明細書中で定義するのと同様に置換される；Ｒｈは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；そして、Ｒｄは、水素、本明細書中で定義するアルキルまたは置換アルキルから選ばれ；しかしながら、置換ヘテロアルキレンＲｈについて、Ａ１、ＱおよびＡ２が各々結合である場合にはＲｈは水素でない。Ｒｈがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合には、これらの環は、場合によりこれらの用語についての定義内で下に定義する１〜３個の基で置換される。
【００２５】
用語「アルコキシ」とは、アルキル鎖内に１または２個の酸素原子（−Ｏ−）を有する上で定義するアルキル基または置換アルキル基を意味する。例えば、用語「アルコキシ」とは、基：−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−(Ｃ１〜６アルキレン)−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−(Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン)−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルなどを含む。
【００２６】
用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」とは、アルキル鎖内に１または２個の硫黄原子を有する、定義するアルキル基または置換アルキル基を意味する。例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」は、基：−Ｓ−Ｃ１〜１２アルキル、−(Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン)−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルなどを含む。
【００２７】
用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」とは、アルキル鎖内に１または２個の窒素（−ＮＲ−）原子を有する、上で定義するアルキル基または置換アルキル基を意味する。例えば、用語「アミノアルキル」とは、基：−ＮＲ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ−Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｒは水素が好ましいが、上で定義するアルキルまたは置換アルキルを含み得る）などを意味する。アルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルについて下付きを使用する場合には、該下付きは該基が含み得る炭素原子、加えてヘテロ原子の数を意味する。従って、例えば１価のＣ１〜２アミノアルキルとは、基：−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−(ＣＨ２)２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２−ＣＨ３および−Ｎ−(ＣＨ３)２を含む。低級アミノアルキルは、１〜４個の炭素を有するアミノアルキルを含む。「アミノ」とは、基：ＮＨ２を意味する。
【００２８】
該アルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキル基は、一価または二価であり得る。「一価」については、それは基が１個の原子価（すなわち、別の基と結合する能力）を有することを意味し、そして「二価」については、それは基が２個の原子価を有することを意味する。従って、例えば一価のアルコキシは、例えば−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルなどの基を含み、一方で二価のアルコキシは、例えば−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ１〜４アルキレン−などの基を含む。
【００２９】
アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルにおける選択は、当該分野の当業者によって安定な化合物を与えるように行なわれるであろうことを理解するべきである。従って、例えば式（Ｉ）の化合物において、Ｇが環Ａの窒素原子（Ｎ＊）と結合して、そしてアルコキシ基またはアルキルチオ基から選ばれる場合には、該アルコキシ基およびアルキルチオ基は環Ａ（Ｎ＊の位置で）と直結する少なくとも１つの炭素、および該窒素原子から少なくとも１原子離れた酸素原子または硫黄原子を有する。
【００３０】
用語「アシル」とは、有機基と結合したカルボニル基、より具体的に基：Ｃ(＝Ｏ)Ｒｅ基、並びに二価の基：−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｅ−（このものは、式（Ｉ）の化合物内の有機基または環Ａと結合する）を意味する。基：Ｒｅは、本明細書中で定義する、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニル、あるいは適宜、対応する二価の基（例えば、アルキレン、アルケニレンなど）から選ばれ得る。従って、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが「アシル」であり得ると示す場合には、このことはＧが−Ｃ(＝Ｏ)およびまた、基：−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｅ−または−ＲｅＣ(＝Ｏ)−（ここでこの場合に、基Ｒｅは二価の基（例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレンまたは置換アルキニレン）から選ばれる）であるという選択を包含することを意図する。
【００３１】
用語「アルコキシカルボニル」とは、有機基（ＣＯ２Ｒｅ）と結合したカルボキシ基
【化３】
2005510476.tif 000005
、並びに式（Ｉ）の化合物における有機基と結合する二価の基：−ＣＯ２、−ＣＯ２Ｒｅ−（式中、Ｒｅはアシルについて上で定義する通りである）を意味する。カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ２−アルキルまたは−ＯＣ(＝Ｏ)アルキル）、二価（例えば、−ＣＯ２−アルキレン、−ＯＣ(＝Ｏ)アルキレンなど）であり得る。従って、式（Ｉ）の化合物において、Ｇは「アルコキシカルボニル」であり得ると示す場合には、これはＧが−ＣＯ２、およびまた基：−ＣＯ２Ｒｅ−または−ＲｅＣＯ２−（ここでこの場合に、該基：Ｒｅは二価の基（例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレンまたは置換アルキニレン）から選ばれる）であるという選択を包含することを意図する。
【００３２】
用語「アミド」または「アミジル」とは、基：Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、置換アルキル基についての定義内で上に示すのと同様に定義する）を意味する。
【００３３】
用語「スルホニル」とは、式（Ｉ）の化合物内の有機基と結合したスルホキシド基、より具体的には一価の基：Ｓ(Ｏ)１〜２−Ｒｅ、または式（Ｉ）の化合物内の有機基と結合した二価の基：−Ｓ(Ｏ)１〜２−を意味する。従って、式（Ｉ）の化合物において、Ｇは「スルホニル」であり得ると示す場合には、このことはＧが−Ｓ(＝Ｏ)または−ＳＯ２−、並びに基：−Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ−、−ＲｅＳ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２Ｒｅ−または−ＲｅＳＯ２−（この場合に、基：Ｒｅはアシル基およびアルコキシカルボニル基について上に示す基から選ばれる）であるという選択を包含することを意図する。
【００３４】
用語「スルホンアミジル」とは、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは置換アルキル基について上で定義する通りである）を意味する。加えて、該スルホンアミジル基は、基：ＲａおよびＲｂの一方が結合である場合に、二価であり得る。従って、式（Ｉ）の化合物において、Ｇはスルホンアミジルであり得ると記載する場合に、Ｇは基：−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａ−であることを意味すると意図する。
【００３５】
用語「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜９、好ましくは３〜７の完全に飽和または部分的に不飽和の炭化水素環を意味する。用語「シクロアルキル」とは、０、１、２または３個の置換基を有する環を含む。該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選ばれ、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義する通りであり、そしてこれらはまた場合により、置換アルキル基についての定義内で上に示すの同様に置換される。用語「シクロアルキル」はまた、縮合した第２の環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を含む）を有したり、または炭素数が３〜４個の炭素−炭素橋を有する、環をも含む。シクロアルキルが更なる環で置換される（あるいは、縮合した第２の環を有する）場合には、該環は場合により１〜２個の(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、および／またはＣ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２で置換される。
【００３６】
従って、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環系：
【化４】
2005510476.tif 000006
などを含み、これらのものは場合により該環のいずれかの利用可能な原子上で置換され得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化５】
2005510476.tif 000007
を含む。
【００３７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００３８】
用語「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」とは、モノ、ジおよびトリ−フルオロメチルを含む。
【００３９】
用語「ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」は、ＯＣＦ３を含む。
【００４０】
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを意味する。用語「アリール」とは、０、１、２または３個の置換基を有する環を含む。該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上に定義する通りであって、そしてこれらはまた、場合により上に示すのと同様に置換される。加えて、アリール、特にフェニル基と結合する２個の置換基は一緒になって、縮合環またはスピロ環（例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合したヘテロシクロもしくはヘテロアリール）を形成し得る。アリールが更なる環で置換される（あるいは、縮合した第２の環を有する）場合には、該環は場合により、１〜２個の(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、および／またはＣ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２で置換される。
【００４１】
従って、アリール基は例えば、
【化６】
2005510476.tif 000008
などを含み、これらは場合によりいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で置換され得る。好ましいアリール基は、場合により置換されたフェニルである。
【００４２】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」とは、置換および無置換の非芳香族性の３〜７員の単環基、７〜１１員の二環基、および１０〜１５員の三環基であって、該環の少なくとも１つが少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する基を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であって、更に該環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、１もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成している縮合環は、炭素原子だけを含み得て、そしてこのものは飽和、部分的に飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸素化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。該ヘテロシクロ基は、いずれかの利用可能な窒素原子または炭素原子上で結合し得る。該ヘテロ環は、０、１、２または３個の置換基を含み得る。該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(＝Ｏ)、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／ヘテロアリールからなる群から選ばれて、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上に定義する通りであり、そしてこのものはまた場合により上に示すのと同様に置換される。ヘテロシクロが更なる環で置換される場合には、該環は場合により１〜２個の(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、および／またはＣ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２で置換される。
【００４３】
典型的な単環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。典型的な二環性ヘテロシクロ基は、キヌクリジニルを含む。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物における好ましいヘテロシクロ基は、
【化７】
2005510476.tif 000009
を含み、このものは場合により置換され得る。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および無置換の芳香族性の５もしくは６員の単環基、９もしくは１０員の二環基、および１１〜１４員の三環基を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、各環内のヘテロ原子の総数が４以下であって、且つ各環が少なくとも１つの炭素原子を有するという条件で、１もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。該二環基および三環基を完成している縮合環は炭素原子だけを含み得て、そしてこのものは飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸素化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。二環または三環であるヘテロアリール基は少なくとも１つの完全な芳香環を含むが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であり得る。該ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの利用可能な窒素原子または炭素上で結合し得る。該ヘテロアリール環系は、０、１、２または３個の置換基を含み得て、該置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、(＝Ｓ)、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル)３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ(Ｃ１〜４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群から選ばれて、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上に定義する通りであって、そしてこのものはまた場合により、上に示すのと同様に置換される。ヘテロアリールが更なる環で置換される場合には、該環は場合により１〜２個の(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ２〜４)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)３＋、ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)ＮＨ(アルキル)、および／またはＣ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキレン)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２で置換される。
【００４６】
典型的な単環ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００４７】
典型的な二環ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００４８】
典型的な三環ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基は、
【化８】
2005510476.tif 000010
などを含み、これらは場合により、いずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で置換され得る。
【００５０】
特に断らなければ、具体的に命名したアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について言及する場合には、特に具体的に断らなければ、該言及は、０〜３個の、好ましくは０〜２個の置換基（ここで、該置換基は適宜、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基および／またはヘテロアリール基について上に示す基から選ばれる）を有する環を含むと意図する。
【００５１】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００５２】
用語「炭素環」とは、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環または二環を意味する。従って、該用語は、シクロアルキル環およびアリール環を含む。該炭素環は置換され得て、この場合に、該置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上で示す基から選ばれる。
【００５３】
用語「不飽和」を本出願中で用いて環または基について言及する場合には、該環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。
【００５４】
本出願中、基および置換基は、安定な分子および化合物、医薬的に許容し得る化合物として有用な化合物、および／または医薬的に許容し得る化合物を製造するのに有用な中間体化合物を与えるように、当該分野の当業者によって選択され得る。例えば、以下の式（Ｉ）の化合物において、基：Ｊ、ＭおよびＴは、環Ａの２個の隣接する要素（Ｊ、ＭおよびＴによって定義される）が同時にＳまたはＯから選ばれないように選択する。更なる例として、Ｊは場合によりＲ９によって置換されたヘテロアルキレンを含有する基から選ばれるように定義する。当該分野の当業者は、安定な化合物を与えるようにヘテロアルキレンについての置換基として、Ｒ９について適当な選択を行なうことができる。
【００５５】
上記の定義に従って、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化９】
2005510476.tif 000011
［式中、
基：Ａｒ、Ｇ、Ｌ、Ｋ、Ｚ、Ｔ１、Ｍ１、Ｔ２、Ｍ２、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、本明細書で定義する通りであって、そしてＪ基は、アルキレン基またはヘテロアルキレン基から選ばれ得る］
を有する化合物を提供し、該化合物は以下の具体的な例を含むが、これらに限定されない。
【化１０】
2005510476.tif 000012
【化１１】
2005510476.tif 000013
【化１２】
2005510476.tif 000014
【化１３】
2005510476.tif 000015
【化１４】
2005510476.tif 000016
【化１５】
2005510476.tif 000017
【化１６】
2005510476.tif 000018
【化１７】
2005510476.tif 000019
【化１８】
2005510476.tif 000020
【化１９】
2005510476.tif 000021
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、このものはまた本発明の範囲内でもある。特に断らない限り、本発明の化合物についての言及は、その塩についての言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／有機の酸または塩基と一緒に形成する酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、用語「塩」は、例えば式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジン環もしくはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合には、双性イオン（内部イオン）を含み得る。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性で生理学的に許容し得る）塩、例えばカチオンが該塩の毒性または生物学的な活性に有意に寄与しない許容し得る金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、例えば製造の間に使用することができる単離工程または精製工程においては他の塩が有用であり得て、従ってこれらは本発明の範囲内であると企図する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば式（Ｉ）の化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と、該塩が沈降する媒質中または水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって得ることができる。
【００５７】
典型的な酸付加塩は、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と一緒に形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ素酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデカスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（このものは、塩酸と一緒に形成する）、臭化水素酸塩（このものは、臭化水素を一緒に形成する）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩（このものは、リンゴ酸と一緒に形成する）、メタンスルホン酸塩（このものは、メタンスルホン酸と一緒に形成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と一緒に形成する塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で記載する塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
【００５８】
典型的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカリン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様な医薬的に許容し得るアミンなどの有機アミン）との塩；およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩を含む。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨード）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのスルフェート）、長鎖のハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨード）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）およびその他の試薬を用いて４級化することができる。好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫化水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
【００５９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた企図する。用語「プロドラッグ」は、被験者に投与時に、代謝プロセスまたは化学プロセスによって化学的な変換を受けて、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩および／または溶媒和物を与える化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は生理学的に加水分解可能なエステル（このものは、体内で加水分解されることによってプロドラッグとして機能して、式（Ｉ）の化合物そのものを与える）を形成することができる。加水分解反応が多くの場合に実際には消化酵素の影響下で起こるので、それらのプロドラッグは経口投与することが好ましい。非経口投与は、該エステルそのものが活性である場合、または加水分解反応が血中で起こる場合に、使用することができる。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル）、および他のよく知られる生理学的に加水分解可能なエステル（例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において使用されるもの）を含む。該エステルは、当該分野で知られる通常の方法によって製造することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、それらの互変異性形態（この場合に、水素原子は該分子の他の部分に移動して、そして該分子の原子間の化学結合は結果として転位する）で存在することができる。それらが存在し得る限り、全ての互変異性体形態は本発明内に含まれると理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシスの異性体を有し、そして１つ以上のキラル中心を含め得て、従ってエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在する。本発明は、全ての異性体、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を含む。具体的な記載が化合物（または不斉炭素）の立体配置（シスもしくはトランス、またはＲもしくはＳ）についてなされていない場合には、該異性体のいずれか１つまたは１つ以上の異性体の混合物を意図する。製造プロセスは、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。エナンチオ的なまたはジアステレオ的な生成物を製造する場合には、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶法）によって分離することができる。本発明の化合物は、遊離形態または水和物形態であり得る。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性薬物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を与えるであろういずれかの化合物が、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。
【００６２】
様々な形態のプロドラッグが、当該分野でよく知られる。それらプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991)；および、
ｃ）H. Bundgaardによる、Advanced Drug Delivery Reviews, 8巻, 1-38頁 (1992)。
これらは各々、本明細書の一部を構成する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内でもあることが更に理解されるべきである。溶媒和の方法は、当該分野で通常知られる。
【００６４】
好ましい化合物
好ましい化合物は、式（Ｉ）：
【化２０】
2005510476.tif 000022
を有する化合物（これは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを含む）である。上記式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；
Ｇは、結合であり；
Ａｒは、ＴまたはＭと直結し、式：
【化２１】
2005510476.tif 000023
であり；
Ｊは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、場合により１〜２個のＲ９で置換されたＣ１〜３アルキレン、場合により１〜２個のＲ９で置換されたＣ２〜３アルケニレンもしくはＣ１〜２ヘテロアルキレンであり；
Ｔは、ＡｒがＴと結合する場合にはＴ１であり；そして、ＡｒがＭと結合する場合にはＴ２であり；
Ｍは、ＡｒがＭと結合する場合にはＭ１であり；そして、ＡｒがＴと結合する場合にはＭ２であり；
Ｔ１およびＭ１は、−Ｎ−または−ＣＨ−から選ばれ、そしてＴ２およびＭ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＨ２−から選ばれ；
但し、Ｊ、ＭおよびＴは、４〜６員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロ環を定義するように選択し、ここで、該ヘテロ環の２個の隣接するヘテロ原子は同時に−Ｏ−または−Ｓ−から選ばれることはなく；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｒＣＯ２(アルキル)、またはＳ(Ｏ)２アルキルから選ばれるか、あるいは、
フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールから選ばれ（ここで、各々のＲ１ａおよびＲ１ｂ基は、場合によりいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で１〜２個のＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキルおよび／または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルで置換されるか、あるいは２個のＲ１ｂ基が互いに一緒になってまたは１個のＲ１ｂがＲ１ａと一緒になって縮合ベンゾ環を形成する）；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１３、ＳＲ１２、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１３ａ、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、ハロゲン、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはニトロであり；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)２、ＣＯ２アルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、アルキルチオ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｒＣＯ２(アルキル)、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、ここで、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基の各々は場合により、１〜２個のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、ＣＯ２アルキル、および／またはＣ(＝Ｏ)アルキルで置換され；
Ｒ９は、−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６であり；
Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ１７−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１７−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１７ＣＯ２−であり；
Ａ２は、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−から選ばれ、ここで、該Ａ２アルキレン基は分枝または直鎖であり、そして場合により置換基（該置換基は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる）で置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は、（ｉ）各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、（ｉｉ）一緒になってヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し；
Ｒ１３ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ１６は、（ｉ）水素、または場合により１〜３個の置換基（該置換基は、ＯＲ２３、ＳＲ２３、−ＣＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２(アルキル)、および／またはＮＲ２３ａＲ２３ｂである）で置換されたＣ１〜８アルキルもしくはＣ２〜８アルケニルから選ばれるか、あるいは、
（ｉｉ）フェニル、ナフチル、５〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリール、４〜１１員の単環もしくは二環のヘテロシクロ、３〜９員の単環もしくは二環のシクロアルキルから選ばれ、ここで各該Ｒ１６環状基は場合により３個までのＲ１８で置換され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルから選ばれ；
Ｒ１８は、−(ＣＨ２)ｑハロゲン、−(ＣＨ２)ｑニトロ、−(ＣＨ２)ｑシアノ、−(ＣＨ２)ｑハロアルキル、−(ＣＨ２)ｑハロアルコキシ、−(ＣＨ２)ｑＳＲ２４、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＯＲ２４、−(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｒ２４、−(ＣＨ２)ｑＮＲ２４Ｒ２５ 、−(ＣＨ２)ｑＮＨＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮＲ２４Ｒ２５、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ２４、−(ＣＨ２)ｑＲ２４、または場合によりＣＯ２Ｒ２４で置換された−Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｃ２〜４アルケニルから選ばれ；
Ｒ２３、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは独立して、水素またはアルキルから選ばれ；
Ｒ２４が−ＳＯ２Ｒ２４におけるスルホニル基と結合する場合には、Ｒ２４は水素でないとう条件で、Ｒ２４は水素、アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロから選ばれ、これらは場合により１〜２個の置換基（該置換基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、アミノおよび／またはアミノＣ１〜４アルキルである）で置換され；
Ｒ２５は、水素またはアルキルから選ばれ；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして、
ｒは、１、２、３または４である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物において、基：Ａｒは、
【化２２】
2005510476.tif 000024
が好ましい。上記式中、Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、または場合により置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであることが好ましく、そしてＲ１ｂは存在しないか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２(アルキル)からなる群から選ばれる。あるいは、２個のＲ１ｂ基は互いに一緒になってまたは１個のＲ１ｂはＲ１ａと一緒になり得て、縮合ベンゾ環を形成する。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４ａ基およびＲ４ｃ基はハロゲン、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルキル、アリールオキシ、またはアリールチオから選ばれることが好ましく、Ｒ４ａおよびＲ４ｃは共に塩素であることがより好ましい。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｇ基が結合であることが好ましく；Ｌ基およびＫ基は酸素であることが好ましく；そして、Ｚ基はＣＨであることが好ましい。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｔ基はＴ１であることが好ましく、ＣＨであって、Ｍ基はＭ２であることが好ましく、ＣＨ２であって、そしてＪ基は場合により置換されたＣ１ヘテロアルキレンであることが好ましく、その結果Ａは５員環であり、Ｊ基は−ＣＨ２−ＮＲ９−基であることがより好ましい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２基はＣ(＝Ｏ)低級アルキル、または場合によりＣＯ２ＨもしくはＣＯ２(アルキル)で置換されたＣ１〜６アルキルであることが好ましく、そしてＲ２基はメチルであることがより好ましい。
【００７０】
式（Ｉｃ）
【化２３】
2005510476.tif 000025
に記載の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグもまた好ましい。上記式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
Ｊは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、場合により置換されたＣ１〜３アルキレン、場合により置換されたＣ２〜３アルケニレン、または場合により置換されたＣ１〜２ヘテロアルキレンであり；
Ｔは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、または場合により置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２Ｈ、もしくは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２(アルキル)；または、場合により１〜２個の置換基（該置換基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、および／または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルである）で置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシもしくはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、アミノ、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(アルキル)２、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、ハロゲン、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、またはニトロであり；そして、
ｎは、０、１または２である。
【００７１】
直ぐ上に定義する式（Ｉｃ）の化合物において、
Ｊは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ(Ｒ９)−、または−ＣＨ２−Ｎ(Ｒ９)−であることがより好ましく、ここで、
Ｒ９は、−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６であり；
Ａ１は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルキレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１７−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１７ＣＯ２−であり；
Ａ２は、結合、Ｃ１〜２アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１７Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−であって、該Ａ２アルキレン基は分枝または直鎖であって、そして場合により−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる基で置換され；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、もしくは場合により１〜２個の置換基（該置換基は、ＯＨ、Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）で置換されたＣ１〜６アルキルもしくはＣ２〜６アルケニル、または、
（ｂ）フラニル、インドリル、カルバゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピペラジニル、チアゾリル、モルホリニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロキノリニル、もしくはキノリニル（ここで、各該環状Ｒ１６基は場合により３個までのＲ１８で置換される）
から選ばれ；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルから選ばれ；
Ｒ１８は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＳＯ２−フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｑＮＨ２、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑＮＨ(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑＮＨＣＯ２アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｑＮＨ(ベンジル)、−(ＣＨ２)ｑＮ(アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮ(アルキル)２、−Ｏベンジル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮＨ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮ(アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮＨ２、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮＨ(アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮ(アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ピリジル、−(ＣＨ２)ｑフェニル、−(ＣＨ２)ｑピリジル、−(ＣＨ２)ｑトリアゾリル、−(ＣＨ２)ｑテトラゾリル、−(ＣＨ２)ｑイミダゾリル、−(ＣＨ２)ｑピラゾリル、−(ＣＨ２)ｑチアモルホリニル、−(ＣＨ２)ｑモルホリニル、−(ＣＨ２)ｑチエニル、−(ＣＨ２)ｑピラジニルから選らばれ、ここで、各Ｒ１８のアルキル基または環状基の各々は、場合により１〜２個の置換基（該置換基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフロオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、アミノおよび／またはアミノＣ１〜４アルキルである）で置換され：
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして、
ｒは、１、２、３または４である。
【００７２】
Ｒ９が−Ｃ１〜４アルキレン−Ｒ１６、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１６、または−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキレン−Ｒ１６であり、より好ましくは−ＣＨ２Ｒ１６であって、そしてＲ１６が直ぐ上に定義する通りであり、より好ましくは場合により１〜２個のＲ１８で置換されたチエニル、フェニルまたはピリジルである、直ぐ上に定義する化合物が更に好ましい。
【００７３】
式（Ｉｄ）：
【化２４】
2005510476.tif 000026
に記載する化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグもまた好ましい。上記式中、
Ｊは、−(ＣＲ９ａＲ９ｂ)ｘ−または−(ＣＲ９ａＲ９ｂ)ｙ−ＮＲ９ｃ−(ＣＲ９ａＲ９ｂ)ｚ−（式中、ｙおよびｚは合わせて２を越えないという条件で、ｘは１、２または３であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である）であり；
Ｔ１は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１ａは、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(アルキル)２、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または１〜３個の置換基（該置換基は、アミノ、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(アルキル)２、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ３Ｈおよび／またはＰＯ(ＯＨ)２である）で置換されたＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２Ｈ、および／または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２(アルキル)から選ばれるか、あるいは、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になってケト（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ９ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１６、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)１〜４ＣＯ２(アルキル)、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ１６が−ＳＯ２Ｒ１６の通りスルホニル基と結合する場合には、Ｒ１６は水素ではないという条件で、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、低級アルキル、置換アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、５〜６員のヘテロシクロ、または９から０員のアリールもしくはヘテロアリール（これらは場合により、１〜２個のＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４チオアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮＨ２、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、および／または５〜６員のヘテロシクロで置換される）から選ばれ；そして、
ｑは、０、１または２である。
【００７４】
上で定義する通り、式（Ｉｄ）の化合物において、ｙは１または２であることが好ましく、Ｔ１は−ＣＨ−であることが好ましく、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであることが好ましく、そしてＲ９ａおよびＲ９ｂは水素であることが好ましい。
【００７５】
Ｒ９ｃは−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６であって、そしてＡ１、Ｑ、Ａ２およびＲ１６は式（Ｉｃ）の化合物について上で定義する通りである、上で定義する式（Ｉｄ）の化合物もまた好ましい。
【００７６】
本発明の別の態様において、好ましい化合物は式（Ｉｅ）：
【化２５】
2005510476.tif 000027
を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩である。上記式中、
Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり；
Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−Ｃ(＝Ｏ)アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、−(ＣＨ２)ｓフェニル、−(ＣＨ２)ｓテトラゾリル、−(ＣＨ２)ｓピリジル、−(ＣＨ２)ｓチエニル、−(ＣＨ２)ｓカルバゾリル、−(ＣＨ２)ｓインドリル、−(ＣＨ２)ｓフリル、−(ＣＨ２)ｓキノリル、−(ＣＨ２)ｓＣ３〜６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｓチアゾリル、−(ＣＨ２)ｓピロリル、−(ＣＨ２)ｓイミダゾリル、−(ＣＨ２)ｓイソキサゾリル、−(ＣＨ２)ｓベンゾフリル、−(ＣＨ２)ｓピラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)フェニル、−Ｃ(＝Ｏ)ピペリジル、−Ｃ(＝Ｏ)モルホリニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ピロリジニル、−Ｃ(＝Ｏ)キノリル、−Ｃ(＝Ｏ)イミダゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)ピラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)チアゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)キノキサリニル、−Ｃ(＝Ｏ)ピリジル、−Ｃ(＝Ｏ)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジル、−Ｃ(＝Ｏ)ベンゾチアゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)ベンゾトリアゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)ベンゾジオキサニル、−Ｃ(＝Ｏ)ベンゾオキサジアゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、−Ｃ(＝Ｏ)チエノピラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓテトラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓピリジル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓフェニル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓピロリジニル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｓピペリジル、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(フェニル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ(ピリジル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｏ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｓ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｓ(ピリジル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＳＯ２(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＳＯ２(フェニル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(フェニル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(ベンジル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ(チアゾリル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ピリジル、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)フェニル、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(フェニル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(チエニル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(イミダゾリル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(フリル)、−(ＣＨ２)ｔＳＯ２(ピロリル)、ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ(フェニル)、−(ＣＨ２)Ｃ(＝Ｏ)ピロリジニル、−(ＣＨ２)Ｃ(＝Ｏ)ピペリジル、−(ＣＨ２)Ｃ(＝Ｏ)ピペラジニル、−ＣＯ２(アルキル)、−ＣＯ２(フェニル)、−ＣＯ２(ベンジル)、ＮＨＣＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(フェニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ピペリジル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(チエニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(チアゾリル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ５〜６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ベンジル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ピロリジニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(ピペラジニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)(フェニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)(チエニル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)(チアゾリル)、−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)(ベンジル)、または−(ＣＨ２)ｔＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)ＣＯ２(アルキ��)から選ばれ、ここで、各Ｒ９の各々のアルキル基、アルケニル基または環状基は場合により３個までのＲ１８で置換され；
Ｒ１８は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１〜４アルキル)、−ＳＯ２−フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−(ＣＨ２)ｑＮＨ２、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑＮＨ(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑＮＨＣＯ２アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｑＮＨ(ベンジル)、−(ＣＨ２)ｑＮ(アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮ(アルキル)２、−Ｏベンジル、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮＨ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｑＮ(アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮＨ２、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮＨ(アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)ｒＮ(アルキル)２、−Ｃ(＝Ｏ)ピリジル、−(ＣＨ２)ｑフェニル、−(ＣＨ２)ｑピリジル、−(ＣＨ２)ｑトリアゾリル、−(ＣＨ２)ｑテトラゾリル、−(ＣＨ２)ｑイミダゾリル、−(ＣＨ２)ｑピラゾリル、−(ＣＨ２)ｑチアモルホリニル、−(ＣＨ２)ｑモルホリニル、−(ＣＨ２)ｑチエニル、−(ＣＨ２)ｑピラジニルから選ばれ、ここで、各Ｒ１８の各々のアルキル基または環状基は場合により１〜２個のＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、アミノおよび／またはアミノＣ１〜４アルキルで置換され；
ｎは、０、１または２であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、１、２、３または４であり；
ｓは、１、２、３または４であり；そして、
ｔは、０、１または２である。
【００７７】
（製造方法）
本発明の化合物は、以下の反応式Ａ〜Ｋに記載の典型的な反応によって製造することができる。これらの反応において典型的な試薬および方法を本明細書中、以下に示す。出発物質は、商業的に入手することができるかまたは当該分野の当業者によって容易に製造することができる。該全ての反応式において、基Ｚ、Ｋ、Ｌ、Ａｒ、Ｊ、Ｔ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、特に断らなければ、式（Ｉ）の化合物について本明細書中に記載する通りである。Ｒ、Ｒ'、ＸおよびＰで一般的に示す基、並びに溶媒、温度、圧力、所望する基を有する出発物質、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって適宜、容易に選択することができる。
【００７８】
【化２６】
2005510476.tif 000028
適当に官能化したアミノ酸１を、塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３）の存在下で水中、イソシナネート２ａまたはイソチオシアネート２ｂと反応させて、酸性化後に、それぞれウレイド酸３ａおよびチオウレイド酸３ｂを得る。次いで、この中間体産物を、有機溶媒または水性溶媒中で、触媒量の酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸）の存在下で環化して、式（Ｉｆ）を有するスピロヒダントインまたは式（Ｉｇ）を有するスピロ−２−チオヒダントインを得る（例えば、EspadaらによるFarmaco, 45巻(1990), 1237-1243頁；またはNicoleらによるCan. J. Chem., 40巻(1962), 353-366頁を参照）。別法として、該ウレイド酸またはチオウレイド酸を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ）中、活性化試薬（例えば、ＨＯＢＴまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）および非求核性塩基（例えば、ＴＦＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、脱水試薬（例えば、ＤＣＣまたはＥＤＣＩ）を用いて環化することができる。
【００７９】
【化２７】
2005510476.tif 000029
式（Ｉｆ）または（Ｉｇ）を有する化合物はまた、反応式Ｂに示す１個の工程で得ることができる。有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３またはＫＯＨ）の存在下で、適当に官能化したアミノエステル４をイソシアネート２ａまたはイソチオシアネート２ｂと反応させることにより、それぞれ式（Ｉｆ）または（Ｉｇ）を有する所望する化合物を得る（例えば、ParkらによるJ. Org. Chem., 63巻(1998), 113-117頁；JohnsonらによるJ. Am. Chem. Soc., 40巻(1918), 645頁；およびSchollkopfらによるLiebigs Ann. Chem., (1981), 439-458頁を参照）。
【００８０】
【化２８】
2005510476.tif 000030
式（Ｉｆ）のヒダントインを、有機溶媒（例えば、トルエンまたはジオキサン）中、試薬（例えば、Ｐ２Ｓ５または２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド（ローソン(Lawesson's)試薬）を用いて処理することにより、式（Ｉｆ）を有する対応するジチオヒダントインを得る（例えば、Carringtonらによる、J. Chem. Soc., (1950), 354頁を参照）。
【００８１】
【化２９】
2005510476.tif 000031
式（Ｉｇ）を有するジチオ−ヒダントインを、反応式Ｄに示す通り、式（Ｉｈ）を有する４−チオ−ヒダントインに変換することができる。式（Ｉｇ）を有する化合物を試薬（例えば、ヨウ化メチル）を用いてＳ−アルキル化し、このものを弱酸性条件下で加水分解して、式（Ｉｈ）を有する４−チオ−ヒダントインを得る（例えば、Carringtonらによる、J. Chem. Soc., 1950, 354を参照）。
【００８２】
【化３０】
2005510476.tif 000032
式（Ｉｋ）を有するヒダントインのＮ−アシル化は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰまたはＮａＨ）の存在下で、アシル化剤（例えば、塩化アシル、酸無水物、クロロホルメートまたはイソシアネート）を用いて処理することによって得ることができて、式（ＩＩ）を有するヒダントインを得る（例えば、LinkらによるEur. J. Med. Chem., 19巻(1984), 261-266頁；OrtinらによるAn. R. Soc. Esp. Fis. Quim. Ser. B, (1958), 69頁を参照）。
【００８３】
【化３１】
2005510476.tif 000033
式（Ｉｋ）を有するヒダントインのスルホニル化は、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＤＭＡＰ）の存在下、有機溶媒（例えば、トルエン）中で塩化スルホニルを用いて処理することによって得て、式（Ｉｍ）を有する所望する化合物を得る（例えば、TakayamaらによるAgric. Biol. Chem., 51巻(1987), 1547-1552頁を参照）。
【００８４】
【化３２】
2005510476.tif 000034
式（Ｉｋ）を有するヒダントインは、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ）中で１当量の塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＨＭＤｓ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨ、ＫＨＭＤＳ、またはｔＢｕＯＫ）を用いて処理し、続いて適当なアルキル化剤（例えば、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、トシレートまたはメシレート）を加えることによって、Ｎ−アルキル化することができて、式（Ｉｎ）を有するヒダントシンを得る（例えば、ParmeeらによるBioorg. Med. Chem. Lett., 9巻(1999), 749-754頁を参照）。
【００８５】
【化３３】
2005510476.tif 000035
スピロヒダントインをまた、反応式Ｈに示す通り製造することができる。ヒダントイン６は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）中で２当量の塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ｔＢｕＯＫ、ＫＯＨ、メチルマグネシウム炭酸、またはＤＢＵ）を用いて連続してまたは直接的にのいずれかで処理して、そして２個の脱離基Ｘ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓまたはＯＴｓ）を有する化合物７と反応させて、式（Ｉ）を有する所望するヒダントインを得る（例えば、ColladoらによるTetrahedron Lett., 37巻(1996), 6193-6196頁；FujiwaraらによるJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1980), 1573-1577頁；および、BelzeckiらによるJ. Org. Chem., 45巻(1980) , 2215-2217頁を参照）。
【００８６】
【化３４】
2005510476.tif 000036
式（Ｉｐ）を有するＮ−非置換ヒダントインは、保護／脱保護の順序を加えた反応式Ｈと同じかまたは類似する方法を用いて製造することができる。従って、ヒダントイン８は、保護基Ｐ（例えば、ＢＯＣ）（例えば、NilssonらによるJ. Med. Chem., 35巻(1992), 3270-3279頁を参照）を用いて窒素上で保護して中間体９を得て、このものを７について上記の通りジアルキル化して、式（Ｉｏ）を有する化合物を得る。脱保護により、式（Ｉｐ）を有する所望するＮ−非置換のスピロヒダントインを得る。
【００８７】
【化３５】
2005510476.tif 000037
式（Ｉｑ）を有するブロモスピロヒダントインを、適当な溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＥまたは水）中で、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３）の存在下、通常のスズキカップリング条件下で、芳香族性またはヘテロ芳香族性のボロン酸１０と反応させることによって、式（Ｉｒ）を有するビアリール化合物に変換することができる（例えば、SuzukiらによるSynth. Commun., 11巻(1981), 513頁を参照）。
【００８８】
【化３６】
2005510476.tif 000038
ヒダントイン９を、通常の条件（例えば、還流無水酢酸中での酢酸ナトリウム）下で、芳香族アルデヒド１０を用いるクネーフェナーゲル縮合反応を行なって１１を得ることができ、このものを酸性触媒反応（例えば、トリフルオロ酢酸）下でアミン１２と反応させて、式（ＩＳ）を有するスピロピロロヒダントインを得る。
【００８９】
【化３７】
2005510476.tif 000039
ヒダントイン（Ｉｔ）を、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＣＥ）中で、例えば１−クロロエチルクロロホルメートを用いて脱ベンジル化して、式（Ｉｕ）を有するＮＨ誘導体を得ることができる。式（Ｉｕ）を有する化合物を、温度が室温から還流温度の範囲で、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはアセトン）中で、アルキルハライドＲＸ（例えば、ヨウ化アルキル）と反応させることができる。別法として、アルキル化は、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＣＥ）中、還元試薬（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でアルデヒドと反応させることによって達成することができて、式（Ｉｖ）の化合物を得る。
【００９０】
【化３８】
2005510476.tif 000040
式（Ｉｕ）の化合物をまた、有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、温度が−１５℃〜室温の範囲でアシルハライド（例えば、塩化アシルまたは臭化アシル）を用いてアシル化することができて、式（Ｉｗ）のアシル化誘導体を得る。化合物（Ｉｗ）はまた、カップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で酸ＲＣＯ２Ｈと反応させることによって得ることもできる。
【００９１】
【化３９】
2005510476.tif 000041
式（Ｉｘ）のスルホンアミドは、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中、温度が−１５℃〜室温の範囲でスルホニルハライドと反応させることによって、式（Ｉｕ）の化合物から得ることができる。
【００９２】
【化４０】
2005510476.tif 000042
式（Ｉｕ）の化合物はまた、カルボニルジイミダゾールおよびヨウ化メチルとの連続的な反応によって、活性中間体１３に変換することもできる。例えば、R. A. BateyらによるTetrahedron Lett., 39巻(1998), 6267頁を参照。次いで、化合物１３を、アルコールまたはアミンのいずれかと反応させて、それぞれ式（Ｉｙ）のカルバメートまたは式（Ｉｚ）のウレアを得ることができる。
【００９３】
【化４１】
2005510476.tif 000043
式（Ｉｕ）の化合物を、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ）中で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって、中間体１４に変換することができる。次いで、例えば、酸化ルテニウムの存在下で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて１４を酸化することにより、ラクトン１５および１６の混合物を得て、そしてこのものを標準的な条件下で変換して、式（Ｉａａ）および（Ｉｂｂ）の化合物に変換することができる。
【００９４】
（有用性）
本発明の化合物および組成物は、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１および／またはＩＣＡＭｓの拮抗薬および／またはインヒビターである。それらは、様々な炎症性疾患、並びにＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１および／またはＩＣＡＭｓ、特にＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１の作用に関する障害を処置するのに有用である。用語「白血球インテグリン／ＩＣＡＭ関連疾患」は本明細書中、参照を容易にするために、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１および／またはＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２もしくはＩＣＡＭ−３の作用またはレベルと関連する疾患または障害を意味するのに使用する。本明細書中で使用する用語「処置する」とは予防学的な使用および治療学的な使用を含み、従ってこのものは患者における白血球インテグリン／ＩＣＡＭ−関連疾患の症状の軽減、該疾患に関連する確認可能な処置(measurement)の改善、または該疾患もしくはその症状の防止を含む。用語「患者」とは哺乳動物を意味し、ヒトが好ましい。
【００９５】
阻害活性の観点で、該化合物を用いて、Ｔ−細胞および／または白血球の活性化、同時刺激または浸潤が関与する病気（これは、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓および心臓中での白血球の流入が関与する病気を含むが、これらに限定されない）を処置することができる。本発明の化合物を用いて、患者における特異的なまたは非特異的な免疫系の応答から生じる病気を処置することができる。
【００９６】
本発明の化合物を用いて処置することができる白血球インテグリン／ＩＣＡＭ−関連疾患としては、急性または慢性の対対宿主性移植片反応（例えば、膵島同種移植）；および急性または慢性の移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植、皮膚同種移植片、異種移植片、および／またはそれらの臓器由来の細胞）を含む。加えて、該化合物を用いて、炎症性疾患（これは、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、骨粗しょう症、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病または若年型糖尿病）、のう胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー疾患、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（急性または慢性）、多発性臓器損傷症候群（例えば、敗血症または外傷に二次）、心筋梗塞、アテローム硬化症、発作、再灌流損傷（例えば、人工心肺または腎臓透析）、急性糸球体腎炎、血管炎、温熱性損傷（すなわち、日焼け）、壊死性全腸炎、顆粒球輸血関連症候群および／またはシェーグレン症候群を含むが、これらに限定されない）を処置することができる。
【００９７】
本発明の化合物を用いて、皮膚の炎症性疾患（これは、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症、乾癬、および急性炎症性成分による皮膚疾患を含む）を処置することができる。
【００９８】
該化合物を用いて、アレルギーおよび呼吸器疾患（これは、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）をも処置することができる。該化合物を用いて、慢性肝炎（これは、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）を処置することができる。
【００９９】
加えて、本発明の化合物を用いて、自己免疫疾患および自己免疫疾患に関連する炎症（例えば、臓器−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、自己免疫甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性ループスエリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（これは、自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、およびグレーブス病）を処置することができる。
【０１００】
本発明の化合物はまた転移を処置するのに、または癌の処置におけるサイトカイン療法による毒性を最小とするための補助として、使用することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は更に、性機能低下症、虚弱性(frailty)、性機能不全、萎縮（例えば、癌およびＡＩＤＳに関連する萎縮症候群）および貧血症を処置する際に有用性を有する。該化合物は更に、癌（これは、乳、脳、皮膚、卵巣、子宮内膜、膀胱、精巣、肺、大腸、リンパ系、肝臓および腎臓の癌を含むが、これらに限定されない）を処置する際に有用性を有する。本発明の化合物は、例えば多毛症、アクネ、脂漏症、脱毛症、類線維、異常多毛症(hyperpilosity)、カヘキシー、多嚢胞性卵巣症候群、食欲不振、避妊、退薬症候群、妊娠停止および前立腺肥大症などの病気に有用である。該化合物は更に、抗血管新生薬として有用である。加えて、該化合物は、タンパク質プレニルトランスフェラーゼ（特に、ファルネシルトランスフェラーゼ）およびオンコジーンタンパク質Ｒａｓのプレニル化のインヒビターとして有用でもあり得る。例えば、本発明の化合物は潜在的に、ＷＯ０１／４５７０４（これは、本明細書の一部を構成する）中に引用されている疾患および障害を治療しおよび／または予防するのに有用であり得る。
【０１０２】
抗炎症性薬として使用する場合に、該化合物は炎症の発症前、発症時または開始後に投与することができる。予防的に使用する場合に、該化合物は炎症性の反応または症状に先だって（例えば、臓器または組織の移植時の前、その時またはその直後であるが、臓器拒絶反応のいずれかの症状に先だって）与えることが好ましい。該化合物の投与は、炎症性の反応または症状を防止したりまたは減弱することができる。
【０１０３】
従って、本発明は、上記の該病気を処置するための方法を提供し、該方法は該処置が必要な患者に、式（Ｉ）の化合物またはその塩の少なくとも１つの有効な量を投与することを含む。以下に記載する他の治療学的な薬物は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の方法において、それら他の治療学的な薬物は、本発明の化合物の投与前、同時にまたは投与後に、投与することができる。
【０１０４】
本発明はまた、上記の疾患および障害を処置することができる医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は他の治療学的な薬物を含むことができ、そしてこのものは例えば、医薬製剤の分野においてよく知られる方法に従って、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈物、並びに所望する投与様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を用いることによって、製剤化することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、処置する病気に適当ないずれかの方法（これは、部位特異的な処置の必要性または運搬する薬物の量に依存し得る）によって投与することができる。他の運搬様式が企図されるが、局所的な投与は通常、皮膚関連疾患にとって好ましく、そして全身性処置は癌性または前癌性の病気にとって好ましい。例えば、該化合物は、経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤または液体製剤（これは、シロップ剤を含む）の形態で）；局所的に（例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏剤などの形態で）；舌下で；頬側で；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または注入法（例えば、減菌性の注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤として））；鼻腔的に（例えば、吸入スプレーによって）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態で）；直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；またはリポソーム的に、運搬することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。該化合物は、即時型放出(immediate release)または遅発型放出(extended release)に適当な形態で投与することができる。即時型放出または遅発型放出は適当な医薬組成物を用いて、または特に遅発型放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透ポンプなどのデバイスを用いて、達成することができる。
【０１０６】
局所投与のための典型的な組成物は、局所用担体（例えば、PLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンを用いてゲル化した鉱油）を含む。
【０１０７】
経口投与のための典型的な組成物は懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；即時型放出錠剤（これは例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含み得る。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって、例えば成型し、圧縮しまたは凍結乾燥した錠剤を用いて、経口的に運搬することもできる。典型的な組成物は、速く溶解する希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、および／またはシクロデキストリン）を含み得る。それら製剤中には、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；粘膜の接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／またはリンゴ酸無水物共重合体（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；および、放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９３４（登録商標）））を含み得る。滑沢剤、潤滑剤(glidants)、芳香剤、着色剤および安定化剤をまた、製剤化および使用の便宜のために加えることもできる。
【０１０８】
エアロゾルまたは吸入による鼻腔投与のための典型的な組成物は液剤を含み、このものは例えば、ベンジルアルコール、他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
【０１０９】
非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な溶液または懸濁液を含み、これらは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（これらは、合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（これは、オレイン酸を含む）を含む）を含み得る。
【０１１０】
直腸投与のための典型的な組成物は坐剤（これは、例えば適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）を含み得る）を含み、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して、薬物を放出する。
【０１１１】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定することができ、これは１日当たり活性化合物の０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇである患者にとっての典型的な用量を含み、これは１回投与でまたは個別に分けた用量（例えば、１日当たり１〜４回）の形態で投与することができる。いずれかの特定の被験者にとっての該具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（これは、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、処置しようとする病気、およびその激しさを含む）に依存するであろうと理解されるであろう。処置のための好ましい被験者は動物を含み、哺乳動物（例えば、ヒト）および家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）、白血球インテグリン／ＩＣＡＭ関連疾患についての被験者、および／または上記の疾患および障害のいずれかについての被験者が最も好ましい。
【０１１２】
本発明の化合物および組成物は、単独で或いは互いにおよび／または上記の疾患および障害を処置する際に有用な他の適当な治療学的な薬物（例えば、第２の薬物は親化合物と同じかまたは異なる作用機構を有する）と組み合わせて使用することができる。典型的なそれらの他の治療学的な薬物とは、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗酸化薬、および呼吸器疾患（例えば、ＣＯＰＤおよび喘息）を処置するのに使用する薬物を含む。
【０１１３】
本発明の化合物と一緒に使用することができる適当な他の抗炎症薬の例としては、アスピリン、クロモリン、ネドクロミル(nedocromil)、テオフィリン(theophylline)、ジレウトン(zileuton)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、インドメタシンおよびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェンおよびナプロキシン(naproxin)）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ(tenidap)およびラパマイシンまたはそれらの誘導体）またはＴＮＦ−α拮抗薬（例えば、インフリキシマブ(infliximab)、エンブレル(Enbrel)（登録商標）、Ｄ２Ｅ７、ＯＲ１３８４）、サイトカイン調節剤（例えば、ＴＮＦ−アルファ変換酵素［ＴＡＣＥ］インヒビター、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）インヒビター、インターロイキン−１レセプター拮抗薬）、プレドニゾン(prednisone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ナプロキセン(Naproxen)（登録商標）、セレブレックス(Celebrex)（登録商標）またはビオックス(Vioxx)（登録商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬／拮抗薬（ＬＥＡ２９Ｙ）、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ミコフェノール酸［セルセプト(CellCept)（登録商）］およびＶＸ−４９７）、メトトレキセート（ＦＫ５０６）、インテグリン拮抗薬（例えば、アルファ−４ベータ−１、アルファ−Ｖ−ベータ−３）、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマ拮抗薬、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド(budesonide)、クロファジミン(clofazimine)、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ(priliximab)）、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏性大腸症候群の処置のための療法（例えば、ゼルマック(Zelmac)（登録商標）、ゼルノルム(Zelnorm)（登録商標）およびマキシ(Maxi)−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1号中に開示されているもの）またはＮＦ−κＢインヒビター（例えば、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓおよびキノキサリン（米国特許第4,200,750号中に開示されているもの）；非会合型(disassociated)ステロイド；ケモカインレセプター調節剤（このものは、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＸＣＲ２レセプター拮抗薬）；分泌型およびサイトゾルホスホリパーゼＡ２インヒビター、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；および、核転移(nuclear translocation)インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ））を含む。
【０１１４】
本発明の化合物は、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ）およびアレルギー性鼻炎を処置するのに使用する他の薬物（例えば、β−アドレナリン作動薬（例えば、アルブテロール(albuterol)、テルブタリン(terbutaline)、フォルモテロール(formoterol)、サルブタモール(salbutamol)、サルメテロール(salmeterol)、ビトルテロール(bitolterol)、ピルブテロール(pilbuterol)およびフェノテロール(fenoterol)）；コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン(beclomethasone)、トリアムシノロン(triamcinolone)、ブデソニド(budesonide)、フルチカゾン(fluticasone)、フルニソリド(flunisolide)、デキサメタゾン(dexamethasone)、プレドニゾン(prednisone)およびデキサメタゾン(dexamethasone)）；ロイコトリエン拮抗薬（例えば、アコレート(Accolate)［ザフィルルカスト(Zafirlukast)（登録商標）]およびシングレイアー(Singulair)［モンテルカスト(Montelukast)（登録商標）］；ムスカリン様Ｍ３コリン作動性拮抗薬（例えば、スピリバ(Spiriva)（登録商標））、ＰＤＥ４インヒビター（例えば、ロリプラム(rolipram)、シロミラスト(cilomilast)［アリフロ(Ariflo)（登録商標）］、ピクラミラスト(piclamilast)またはロフルミラスト(roflumilast)）、ヒスタミンＨ１拮抗薬、アレグラ(Allegra)（登録商標）（フェキソフェナジン(fexofenadine)、クラリチン(Claritin)（登録商標）（ロラチジン(loratidine)）および／またはクラリネックス(Clarinex)（登録商標）（デスロラチジン(desloratidine)）と組み合わせて使用することができる。
【０１１５】
本発明の化合物と一緒に使用するのに適当な抗ウイルス薬の例としては、ヌクレオシドベースインヒビター、プロテアーゼベースインヒビター、およびウイルス性アセンブリ(viral-assembly)インヒビターを含む。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗骨そしょう症薬の例としては、アレンドロネート(alendronate)、リセドロネート(risedronate)、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン(raloxifene)、カルシトニン(calcitonin)、ＲＡＮＫリガンド拮抗薬、カルシウムセンシングレセプター拮抗薬、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲンレセプター調節剤（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１インヒビターを含む。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗酸化薬の例としては、脂質過酸化インヒビター（例えば、プロブコール(probucol)、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ブタミンＥ、ＡＧＩ−１０６７およびα−リポ酸）を含む。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、抗糖尿病薬（例えば、ビグアナイド(biguanides)（例えば、メトホルミン(metformin)、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース(acarbose)）、インスリン（これは、インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む）、メグリチニド(meglitinide)（例えば、レパグリニド(repaglinide)）、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド(glimepiride)、グロブリド(glyburide)およびグリピリド(glipizide)）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス(glucovance)）、チオゾリジンジオン(thiozolidinedion)（例えば、トログリタゾン(troglitazone)、
ロシグリタゾン(rosiglitazone)およびピオグリタゾン(pioglitazone)）、ＰＰＡＲ−アルファ拮抗薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）インヒビター（例えば、米国特許第09/519,079号（2000年3月6日出願）中に開示されたもの、および本譲受人へ譲渡されたもの）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴンホスホリラーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターと組み合わせて使用することもできる。
【０１１９】
加えて、該化合物は治療学的な利益のために、細胞中のｃＡＭＰまたはｃＧＡＰｆレベルを上昇させる薬物と一緒に使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビター（これは、ＰＤＥ１インヒビター（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 40巻, 2196-2210頁 [1997]に記載されているもの）、ＰＤＥ２インヒビター、ＰＤＥ３インヒビター（例えば、レビジノン(revizinone)、ピモベンダン(pimobendan)またはオルプリノン(olprinone)）、ＰＤＥ４インヒビター（上記）、ＰＤＥ７インヒビターまたは他のＰＤＥインヒビター（例えば、ジピリダモール(dipyridamole)、シロスタゾール(cilostazol)、シルデナフィル(sildenafil)、デンブチリン(denbutyline)、テオフィリン(theophylline)（１,２−ジメチルキサンチン）、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフィリン(arofyline)、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シプラムフィリン(cipamfylline)、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラスム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５およびＫＷ−４４９０を含む）と組み合わせて使用する場合に、有利な効果を有し得る。
【０１２０】
虚血を処置する際のそれらの有用性の観点については、本発明の化合物は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを阻害するための薬物（これは、エフラペプチン(efrapeptin)、オリゴマイシン(oligomycin)、オートベルチン(autovertin)Ｂ、および米国特許出願番号60/339,108（2001年12月10日出願され、そして本譲受人に譲渡された）に記載の化合物；−アルファ−またはベータ−アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、プロプラノロール(propranolol)、ナドロール(nadolol)、カルベジロール(carvedilol)およびプラゾシン(prazosin)）、抗狭心症薬（例えば、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドモノ硝酸塩、イソソルビド二硝酸塩およびニトロ血管拡張剤））；抗不整脈薬（これは、クラスＩ薬物（例えば、プロパフェノン(propafenone)）；クラスＩＩ薬物（例えば、プロプラノロール(propranolol)）；クラスＩＩＩ薬物（例えば、ソタロール(sotalol)、ドフェチリド(dofetilide)、アミオダロン(amiodarone)、アジミリド(azimilide)およびイブチリド(ibutilide)）；クラスＩＶ薬物（例えば、ジチタゼム(ditiazem)およびベラパミル(verapamil)）；Ｋ＋チャンネル調節剤（例えば、ＩＡｃｈインヒビター、およびＫ＋チャンネルオープナーのＫν１サブファミリーのインヒビター（例えば、米国出願番号第09/729,731（2000年12月5日に出願）中に開示されている化合物などのＩＫｕｒインヒビター））およびギャップ−接合調節剤（例えば、コネキソオンス(ＩＫｕｒインヒビター)）；抗凝固薬または抗血栓薬（これは、アスピリン、ワルファリン(warfarin)、キシメラグトラン(ximelagtran)、低分子量へパリン（例えば、ロベノックス(lovenox)、エノキサパライン(enoxaparain)、およびダルテパリン(dalteparin)）、抗血小板薬（例えば、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー（例えば、アブシキシマブ(abciximab)、エプチフィバチド(eptifibatide)およびチロフィバン(tirofiban)）、トロンボキサンレセプター拮抗薬（例えば、イフェトロバン(ifetroban)）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬（例えば、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン(ticlopidine)、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレルの組み合わせ）、および因子Ｘａインヒビター（例えば、フォンダプリナックス(fondaprinux)）；および利尿薬（例えば、ナトリウム−水素交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド(trichloromethiazide)、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン(chlorthalidone)、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアミトレネン(triamtrenene)、およびアミロライドを含む）と組み合わせて使用することができる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、抗血管新生薬（例えば、ＶＥＧＦレセプターのインヒビターである化合物）と組み合わせて、または抗腫瘍薬（例えば、パクリタキセル、アドリアマイシン(adriamycin)、エピチロン(epithilones)、シスプラチンおよびカルボプラチン）と一緒で有用であり得る。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌薬および他の細胞毒性薬の例としては、以下のものを含む：エポチロン(epothilone)誘導体（このものは、独国特許第4138042.8；WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253およびWO 00/00485中で知られる）；サイクリン依存性キナーゼインヒビター（このものは、WO 99/24416中で知られる）；およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター（このものは、WO 97/30992およびWO 98/54966中で知られる）。
【０１２２】
本発明の化合物と他の治療学的な薬物との組み合わせは、相加効果および相乗効果を有すると証明することができる。該組み合わせは、投与の有効性を増大させたりまたは用量を減少させてあり得る副作用を減らすのに、有利であり得る。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、上記の他の治療学的な薬物は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示されている量で、あるいはさもなければ当該分野の当業者によって決定される量で、使用することができる。本発明の方法において、それら他の治療学的な薬物は、本発明の化合物の投与前、同時または投与後に投与することができる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物（これは、本明細書の実施例に記載する化合物を含む）を以下に記載するアッセイにおいて調べ、そしてこのものはＬＦＡ−１および／またはＩＣＡＭ−１のインヒビターとしての測定可能な活性レベルを示した。
【０１２５】
アッセイ
Ｈ１−ヒーラ(Hela)接着アッセイ
Ｈ１−ヒーラ細胞を、ベルセン（Gibco, Grand Island, NY）を用いてそれらの増殖フラスコから開放した。遠心分離後に、該細胞を増殖培地：ＤＭＥＭ（Gibco）、１０％胎児ウシ血清（Hyclone, Logan, UT）、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Gibco）および１％Ｌ−グルタミン（Gibco）中に再懸濁し、そして９６ウェルプレート中に５,０００細胞／ウェッルで培養のためにプレートした。
【０１２６】
翌日、ＨＳＢ−２細胞を増殖培地：ＲＰＭＩ  1640（Gibco）、１０％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐおよび１％Ｌ−グルタミン中に２×１０５／ｍＬで分けた。翌日（３日目）に、該細胞を８分間遠心分離（５３４×Ｇ）し、洗浄し、そしてＨＢＳＳ中に５×１０７／ｍＬで再懸濁した。カルセイン(Calcein)−ＡＭ、１０μＭ（Molecular Probes, Eugene, OR）および１００ｎＭホルボールミリステートアセテート（SIGMA, St. Louis, MO）を標識および活性化の混合物中に加えた。３７℃で３０分間インキュベートした後に、ＨＢＳＳ（１０ｍＬ）を加え、そして該細胞を上記と同様に遠心分離した。次いで、該細胞ペレットを再懸濁し、そしてカウントした。
【０１２７】
ＨＳＢ−２細胞を標識化する間に、該培地をＨ１−ヒーラ細胞から吸引し、そして該プレートをＨＢＳＳを用いて１回洗浄し、続いてＨＢＳＳ（５０μＬ）を加えた。次いで、化合物を含有する更なるＨＢＳＳ溶液（５０μＬ）、ＤＭＳＯまたは抗−ＣＤ１８抗体を各ウェルに加えた。該Ｈ１−ヒーラ細胞に、１００μＬ中、２００,０００ＨＳＢ−２細胞／ウェルを加え、続いて暗で３０分間インキュベートした。次いで、該ウェルを３回洗浄して、該未結合性細胞を除去した。次いで、蛍光プレート読み取り機を用いて、結合性ＨＳＢ−２細胞の数を測定した。該化合物による抑制パーセントは、０％抑制としてビヒクルコントロールを、および１００％抑制として抗体ブロックした接着を用いて算出した。
【０１２８】
ＨＵＶＥＣ接着アッセイ
１日目に、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（３継代、Clonetics, San Diego, CA）を、ＥＧＭブレットキット(bulletkit)培地（Clonetics）を含有するＴ−７５フラスコ中に増殖のために置いた。
【０１２９】
ＨＵＶＥＣが９０％集密（典型的に４日目）に達した時に、９６ウェルプレート組織培養プレートを、０．１Ｍ酢酸中に希釈した２．５μｇ／ｍＬのマウスタイプＩＶコラーゲン（Trevigen）（１００μＬ／ウェル）を用いて覆った。少なくとも３時間インキュベートした後に、該コラーゲンを除去し、そして該プレートをＨＢＳＳ（Gibco）を用いて３回洗浄した。該ＨＵＶＥＣフラスコをトリプシン処理し、そして４日後の使用のために、該ＨＵＶＥＣを該コラーゲンで覆ったウェル上に１２５０細胞／２００μＬ／ウェルでプレートした。使用の２０時間前に、該培地を取り出し、そして該細胞をＥＧＭ中の１０ｎＭホルボールミリステートアセテート（PMA, Sigma, St. Louis, MO)）（２００μＬ）を用いて刺激した。該細胞が９０％集密（典型的に８日目）に達した後に、該ＰＭＡ含有培地を取り出し、該ウェルをＨＢＳＳを用いて洗浄し、そして該ＨＢＳＳ（５０μＬ）を該ウェルに加えた。次いで、化合物を含有する更なる溶液（５０μＬ）、ＤＭＳＯまたはブロック用抗−ＣＤ１８を各ウェルに加えた。
【０１３０】
次いで、７日目にＨＳＢ−２細胞をＲＰＭＩ１６４０（Gibco）、１０％ＦＣＳ（Hyclone, Logan, UT）、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Gibco）および１％Ｌ−グルタミン（Gibco）中で２×１０５／ｍＬに分けた。翌日に、該細胞を８分間遠心分離（５３４×Ｇ）し、洗浄し、そしてＨＢＳＳ中、５×１０７／ｍＬで再懸濁した。活性化および標識化のために、カルセイン−ＡＭ、１０μＭ（Molecular Probes, Eugene, OR）および１００ｎＭホルボールミリステートアセテート（Sigma, St. Louis, MO）を加え、そして該細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ＨＢＳＳ（１０ｍＬ）を添加後に、該細胞を遠心分離し、再懸濁し、そしてカウントした。
【０１３１】
ＨＵＶＥＣ細胞に、１００μＬ中で２００,０００の標識化および活性化したＨＳＢ−２細胞／ウェルを加え、続いて暗中で３０分間インキュベートした。未結合性細胞を除去するために、該ウェルをＨＢＳＳを用いて３回洗浄した。蛍光プレート読み取り機を用いて、結合したＨＳＢ−２細胞の数を測定した。該化合物による抑制パーセントは、０％抑制としてビヒクルコントロールセットを、および１００％抑制として抗体ブロックした接着セットを用いて算出した。
【０１３２】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の化合物および出発物質の実施態様を例示するものであり、そしてこのものは本特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。参照を容易にするために、以下の略号を本明細書において使用する。
略号
ＡｌＣｌ３は、塩化アルミニウムである。
Ａｃ２Ｏは、無水酢酸である。
ＡｃＯＮａは、酢酸ナトリウムである。
ｂｐは、沸点である。
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルである。
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＤＣＥは、ジクロロエタンである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
ＤＭＥは、１,２−ジメトキシエタンである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
ＥＤＣＩは、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドである。
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルである。
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
ＥｔＯＨは、エタノールである。
ｇは、グラムである。
ＨＣｌは、塩酸である。
ＫＯＨは、水酸化カリウムである。
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである。
Ｌは、リットルである。
ＬｉＡｌＨ４は、水素化アルミニウムリチウムである。
ＭｅＣＮは、アセトニトリルである。
ＭｅＯＨは、メタノールである。
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムである。
ＮａＨは、水素化ナトリウムである。
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムである。
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムである。
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンである。
ＰＢｒ３は、三臭化リンである。
(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
ＰＳは、ポリスチレンである。
ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルである。
ＴＥＡは、トリエチルアミンである。
ｍｇは、ミリグラムである。
ｍＬは、ミリリットルである。
μＬは、マイクロリットルである。
ｍｍｏｌは、ミリモルである。
μｍｏｌは、マイクロモルである。
ｍｏｌは、モルである。
ｍｐは、沸点である。
ＲＴは、室温である。
【０１３３】
（製造例１）
４−(４−ブロモフェニル)−４−オキソ酪酸
【化４２】
2005510476.tif 000044
ＡｌＣｌ３（１２８．８ｇ、０．９７ｍｏｌ）を、反応フラスコを水浴中で冷却しながら、無水コハク酸（４４．３ｇ、０．４４ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１００ｍＬ、０．９９ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）懸濁液に、２０分以内で数回に分けて加えた。ＲＴで１時間３０分後に、該反応混合物を２時間還流した。冷却後に、該反応媒質を、氷（１．５Ｌ）および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物中にゆっくりと注いだ。該沈降物を、水で２回、イソプロパノール、そして最後にペンタンで洗浄した。乾燥後に、オフホワイト色固体の４−(４−ブロモフェニル)−４−オキソ酪酸を得た（８６．４ｇ、ｍｐは１４８℃）。1H NMR (CDCl3): 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.82 (2H, t, J = 6.5 Hz)。
【０１３４】
（製造例２）
４−(４−ブロモフェニル)−４−オキシ酪酸メチルエステル
【化４３】
2005510476.tif 000045
Ｈ２ＳＯ４（８６ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（１．７Ｌ）中で、４−(４−ブロモフェニル)−４−オキソ酪酸（８６．４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）（製造例１）を、２１時間還流した。冷却後に、該淡色沈降物をろ過して除き、そして該反応混合物を乾固するまで濃縮した。得られた固体を水中に入れ、このものをＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。該有機層を希ＮａＯＨで、そしてブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して、低融点の固体である目的の４−(４−ブロモフェニル)−４−オキソ酪酸メチルエステルを得た（８７．５ｇ、ｍｐは５０℃）。1H NMR (CDCl3): 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.71 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.5 Hz)。
【０１３５】
（製造例３）
１−(４−ブロモフェニル)−ブタン−１,４−ジオール
【化４４】
2005510476.tif 000046
４−(４−ブロモフェニル)−４−オキソ酪酸メチルエステル（１９ｇ、７０ｍｍｏｌ）（製造例２）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、氷浴を用いて温度を５℃以下に保ちながら、ＬｉＡｌＨ４（５．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）懸濁液中に滴下した。ＲＴで２時間後に、該反応混合物を４時間還流した。次いで、そのものを５℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を用いて温度を１５℃以下に保ちながら加水分解した。該懸濁液をセライトを用いてろ過し、そして濃縮して、黄色油状物（１６．１ｇ）を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）を行なって、油状物の１−(４−ブロモフェニル)−ブタン−１,４−ジオール（１５ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.65 (1H, br s), 4.50-4.60 (1H, m), 3.97 (1H, br s), 3.4-3.65 (2H, m), 1.6-1.85 (2H, m), 1.45-1.6 (2H, m)。
【０１３６】
（製造例４）
１−ブロモ−４−(１,４−ジブロモブチル)ベンゼン
【化４５】
2005510476.tif 000047
ＰＢｒ３（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、−１０℃に保った１−(４−ブロモフェニル)−ブタン−１,４−ジオール（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）（製造例３）のジエチルエーテル（３００ｍＬ）溶液に１０分間滴下した。ＲＴで２０時間後に、該反応混合物を氷浴を用いて冷却し、そして水（１００ｍＬ）を直ちに加えた。該水相をエーテルを用いて２回抽出した。該有機層を合わせて、希Ｎａ２ＣＯ３水溶液で、次いで中性になるまで水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物の１−ブロモ−４−(１,４−ジブロモブチル)ベンゼン（１３ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.8-5.0 (1H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.2-2.45 (2H, m), 1.8-2.2 (2H, m)。
【０１３７】
（製造例５）
３−ブロモ−１−(４−ブロモフェニル)プロパン−１−オン
【化４６】
2005510476.tif 000048
ＡｌＣｌ３（２３．８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を、ブロモベンゼン（１５５ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）に０℃で数回に分けて加えた。３−ブロモプロピオニルクロリド（２５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を、０℃に保った赤色溶液に３０分間かけて滴下した。ＲＴで１時間後に、該反応混合物を５０℃まで１時間かけて加熱した。冷却後に、該混合物を氷／水上に注ぎ、そしてＤＣＭを用いて抽出した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して３−ブロモ−１−(４−ブロモフェニル)プロパン−１−オン（３６ｇ）を得て、このものを石油エーテルから結晶化させた（ｍｐは６６℃）。1H NMR (CDCl3): 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.5 Hz)。
【０１３８】
（製造例６）
３−ブロモ−１−(４−ブロモフェニル)プロパン−１−オール
【化４７】
2005510476.tif 000049
ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃以下に保ちながら、３−ブロモ−１−(４−ブロモフェニル)プロパン−１−オン（１１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）（製造例５）のＭｅＯＨ溶液に数回に分けて加えた。ＲＴで１時間後に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで５℃で加え、そして該混合物を真空下で濃縮した。該残渣を水中に溶解し、そしてＤＣＭを用いて３回抽出した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物の３−ブロモ−１−(４−ブロモフェニル)プロパン−１−オールを得た（１１．１ｇ）。1H NMR (CDCl3): 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.87 (1H, br s), 3.50-3.62 (1H, m), 3.31-3.42 (1H, m), 2.35 (1H, OH, br s), 2-2.31 (2H, m)。
【０１３９】
（製造例７）
１−ブロモ−４−(３−ブロモ−１−クロロプロピル)ベンゼン
【化４８】
2005510476.tif 000050
ＳＯＣｌ２（２．８ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）混合物中の冷却（−２０℃）した３−ブロモ−１−(４−ブロモフェニル)プロパン−１−オール（１１．１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）（製造例６）溶液に滴下した。−２０℃で２時間後に、該反応混合物を氷および１０％ＨＣｌの混合物に注いだ。該有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して黄色油状物（１２．８ｇ）を得た。減圧下で蒸留することにより、無色油状物の１−ブロモ−４−(３−ブロモ−１−クロロプロピル)ベンゼンを得た（５．１ｇ、ｂｐは１２８〜１３０℃／０．５ｍｍＨｇ）。1H NMR (CDCl3): 7.4-7.55 (2H, m), 7.15-7.3 (2H, m), 5.07 (1H, m), 3.45-3.6 (1H, m), 3.3-3.45 (1H, m), 2.35-2.65 (2H, m)。
【０１４０】
（製造例８）
３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
【化４９】
2005510476.tif 000051
３,５−ジクロロフェニルイソチオシアネート（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（７．５ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）の混合物中のエチルグリシネートＨＣｌ塩（３．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、該フラスコを水浴中で冷却しながら数回に分けて加えた。ＲＴで６０時間後に、該溶液を乾固するまで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃおよび塩酸の間で分配した。該有機層を水洗し、濃縮した。得られたアモルファス固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、橙色固体の３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンを得た（５．３ｇ）。1H NMR (CDCl3): 7.45 (1H, m), 7.25 (2H, m), 4.44 (2H, s)。
【０１４１】
（製造例９）
３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2005510476.tif 000052
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を、３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１．０４ｇ、４ｍｍｏｌ）（製造例８）およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）懸濁液に加えた。ＲＴで２時間後に、該混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶かし、ＫＨＳＯ４水溶液で２回、および水で１回洗浄し、最後に濃縮して、褐色固体の３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.46 (1H, m), 7.18 (2H, m), 4.54 (2H, s), 1.57 (9H, s)。
【０１４２】
（製造例１０）
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−２−チオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2005510476.tif 000053
１−ブロモ−４−(１,４−ジブロモブチル)ベンゼン（４２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（製造例４）および３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（製造例９）から出発して、実施例１と同じ方法を用いて、白色固体の(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−２−チオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（５４ｍｇ）。1H NMR (CDCl3): 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.22 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J1 = 13.2 Hz, J2 = 5.4 Hz), 2.35-2.6 (3H, m), 2-2.35 (3H, m), 1.69 (9H, s)。
【０１４３】
（製造例１１）
３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2005510476.tif 000054
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．７２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、３−(３,５−ジクロロフェニル)−イミダゾリジン−２,４−ジオン（７．５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、このものは上記で引用するFujinamiらの方法に従って製造する）およびＤＭＡＰ（５６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に加えた。ＲＴで３時間後に、該混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶かし、１Ｎ塩酸で２回、およびブラインで１回洗浄し、最後に、白色固体の３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１０．１７ｇ）。1H NMR (CDCl3): 7.40 (1H, m), 7.37 (2H, m), 4.40 (2H, s), 1.58 (9H, s)。
【０１４４】
（製造例１２）
５−(４−ブロモフェニル)−５−オキソペンタン酸メチルエステル
【化５３】
2005510476.tif 000055
製造例１および２に記載する方法を用いて、上記の標題化合物を、グルタル酸無水物およびブロモベンゼンから得た。1H NMR (CDCl3): 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.06 (2H, m)。
【０１４５】
（製造例１３）
１−(４−ブロモフェニル)−ペンタン−１,５−ジオール
【化５４】
2005510476.tif 000056
製造例３に記載する方法を用いて、５−(４−ブロモフェニル)−５−オキソペンタン酸メチルエステル（製造例１２）（１２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を用いて還元して、黄色油状物の１−(４−ブロモフェニル)−ペンタン−１,５−ジオール（９．４ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.42 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3Hz), 4.56 (1H, m), 3.63 (1H, brs), 3.45-3.6 (2H, m), 2.96 (1H, brs), 1.25-1.9 (6H, m)。
【０１４６】
（製造例１４）
１−ブロモ−４−(１,５−ジブロモペンチル)ベンゼン
【化５５】
2005510476.tif 000057
製造例４に記載する方法を用いて、１−(４−ブロモフェニル)−ペンタン−１,５−ジオール（９．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）（製造例１３）を、ＰＢｒ３（３．４ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を用いて処理して、黄色油状物の１−ブロモ−４−(１,５−ジブロモペンチル)ベンゼン（６．１ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.47 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz), 4.88 (1H, t, J = 7.5Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.6Hz), 2-2.3 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.55-1.8 (1H, m), 1.4-1.55 (1H, m)。
【０１４７】
（製造例１５）
(Ｅ)−４−[３−アセチル−１−(３,５−ジクロロフェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデンメチル]ベンゾニトリル
【化５６】
2005510476.tif 000058
３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（製造例１１）、４−シアノベンズアルデヒド（１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｃ２Ｏ（５０ｍＬ）中で３時間還流した。濃縮後に得られた固体を、氷／水およびＤＣＭの混合物中に溶かした。該有機層を乾燥し、そして濃縮して固体（４．４ｇ）を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液はＤＣＭを使用）を行なって、白色固体の４−[３−アセチル−１−(３,５−ジクロロフェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデンメチル]ベンゾニトリル（１．２５ｇ）を得た。ｍｐ＝２１℃。1H NMR (CDCl3)：8.52 (1H, s), 7.6-7.75 (4H, m), 7.43 (1H, m), 7.37 (2H, m), 2.78 (3H, s)。
【０１４８】
製造例１６
(Ｅ)−１−アセチル−５−(４−ブロモベンジリデン)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化５７】
2005510476.tif 000059
製造例１５と同じ方法を用いるが、製造例１１（３４．５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１８．５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、白色固体の上記標題の化合物（１６．８ｇ）を得た。ｍｐ＝２２２℃。1H NMR (DMSO-d6)：8.23 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.55-7.75 (6H, m), 2.65 (3H, s)。
【０１４９】
製造例１７
(Ｅ)−４−[１−(３,５−ジクロロフェニル)−３−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデンメチル]−ベンゾニトリル
【化５８】
2005510476.tif 000060
製造例１７は、３つの別方法によって得た：
（１）３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−イミダゾール−２,４−ジオン（７０ｇ、０．２７ｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（５３ｇ、０．４０４ｍｏｌ）およびβ−アラニン（１６．１ｇ、０．１８１ｍｏｌ）の酢酸（１Ｌ）溶液を、３２時間加熱還流した。該溶液を冷却し、そして５０℃で１時間保った。次いで、そのものを３５℃まで冷却し、そして不溶性物質をろ過によって回収して、上記の標題化合物（３５．５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を得た。収率は３５％。ｍｐ＝２３６℃。
【０１５０】
（２）３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−イミダゾール−２,４−ジオン（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（０．９８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピロリジン（０．３ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４（０．９ｇ、１．５当量）およびＥｔＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を、７８℃で１８時間加熱した。該反応混合物を熱いままでろ過し、そして該得られた固体を熱ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した。収量は１．５８ｇ。
【０１５１】
（３）３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−イミダゾール−２,４−ジオン（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（０．９８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピロリジン（０．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を、７８℃で１８時間加熱した。該反応混合物を熱いままでろ過し、そして該得られた固体を熱ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した。収量は２．７８ｇ。
【０１５２】
製造例１８
(Ｅ)−５−(４−ブロモベンジリデン)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化５９】
2005510476.tif 000061
４−シアノベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモベンズアルデヒドを用いて、製造例１７と同じ方法に従った。1H NMR (DMSO-d6)：7.90 (2H, d), 7.72 (1H, m), 7.58 (4H, m), 6.65 (1H, s), 3.24 (3H, s)。
【０１５３】
製造例１９
３−(２,６−ジクロロピリジン−４−イル)−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化６０】
2005510476.tif 000062
ＴＥＡ（７．２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を、サルコシン(sarcosine)エチルエステルのＨＣｌ塩(３．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）の懸濁液中に加えた。生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ過して除き、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすいだ。該ろ液を三ツ口丸底フラスコ中に移し、そしてこのものを５℃まで冷却した。２,６−ジクロロピリジン−４−イルイソシアネート（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を、内部温度を１０℃以下に保ちながら、１０分間かけて滴下した。ＲＴで９６時間後に、該反応混合物を１０時間還流した。ＲＴまで冷却後に、該溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮した。得られたアモルファス固体をシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液は、シクロへキサン／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５０／５０を使用する）を行なって、白色固体の上記標題化合物（９．９ｇ）を得た。ｍｐ＝１３４℃。1H NMR (CDCl3)：7.75 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.10 (3H, s)。
【０１５４】
実施例２０
(Ｅ)−４−[１−(２,６−ジクロロピリジン−４−イル)−３−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル]ベンゾニトリル
【化６１】
2005510476.tif 000063
製造例１７に記載の第３の方法を用いて、製造例１９（５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、４−シアノベンズアルデヒド（３．７８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体の上記標題化合物（５．６ｇ）を得た。ｍｐ＝２３０℃。1H NMR (CDCl3)：7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65-7.75 (4H, m), 6.40 (1H, s), 3.37 (3H, s)。
【０１５５】
製造例２１
２−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−カルボン酸
【化６２】
2005510476.tif 000064
上記の標題化合物を、Roussel-Uclaf(1975)によるDE第2548505号およびChem. Abstr., 85巻、46650番に記載の方法に従って製造した。1H NMR (DMSO-d6)：8.27 (1H, s), 4.77 (2H, s)。
【０１５６】
製造例２２
２−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【化６３】
2005510476.tif 000065
粗製造例２１（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、５時間還流した。該溶媒を減圧下で濃縮し、そして該残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (CDCl3)：8.28 (1H, s); 4.94 (2H, s); 4.33 (2H, q); 1.35 (3H, t)。
【０１５７】
製造例２３
２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル
【化６４】
2005510476.tif 000066
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８７７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５〜１０ｍｇ）の１,２−ＤＣＥ（３ｍＬ）混合物を、７０℃で８５時間加熱した。室温まで冷却後に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、そして水洗（３回）した。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。該残渣をプレパラティブクロマトグラフィーによって精製して、上記標題化合物（５８ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：8.23 (1H, s), 4.77 (2H, s), 4.43 (2H, q), 1.42 (3H, t)。
【０１５８】
製造例２４
５−ブロモメチルイソキサゾール−３−カルボン酸エチル
【化６５】
2005510476.tif 000067
上記標題化合物を、Heterocycles, 23巻, 3 (1985), 571-585頁に記載の方法に従って製造した。1H NMR (CDCl3)：6.74 (1H, s), 4.50 (2H, q), 1.42 (3H, t)。
【０１５９】
製造例２５
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ブロモアセチル)−３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザ−スピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化６６】
2005510476.tif 000068
実施例１５（３７３．５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）およびブロモアセチルブロミド（９４μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１５分後に、該反応混合物を乾固するまで蒸発させた。該残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して粗化合物（４４１．３ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.75 (2H, d), 7.45-7.55 (3H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 4.55-3.65 (7H, m), 3.25 (3H, m)。
【０１６０】
製造例２６
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
2005510476.tif 000069
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、冷却した（５℃）４−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）とＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）混合物の溶液に加えた。５℃で４時間後に、水を加えた。該有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液は、シクロヘキサン／ｉＰｒ２Ｏの９５／５である）を行なって、無色油状物の上記標題化合物（１．４５ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：8.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 1.60 (9H, s)。
【０１６１】
製造例２７
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2005510476.tif 000070
実施例１５（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（３３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および製造例２６（２８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）中、８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後に、該不溶性塩を除去した。該ろ液を真空下で濃縮して、そしてこのものをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液はＤＣＭである）を用いて精製して、上記標題化合物（１３９ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.7-4.2 (6H, m), 3.26 (3H, s), 1.59 (9H, s)。
【０１６２】
製造例２８
５−ｏ−トリル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール
【化６９】
2005510476.tif 000071
トリフェニルメチルクロリド（３４８ｍｇ。１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、５−(２−メチルフェニル)−１Ｈ−テトラゾール（２００．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）混合物に滴下した。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いでこのものを水洗（１０ｍＬ）した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を使用）によって精製して、上記標題化合物（１５９ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：8.1 (1H, d), 7.45-7.1 (18H, m), 2.5 (3H, s)。
【０１６３】
製造例２９
５−(２−ブロモメチル−フェニル)−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール
【化７０】
2005510476.tif 000072
製造例２８（９６．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４２．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５．８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロメタン（５ｍＬ）混合物を、窒素下で７時間還流した。真空で蒸発後に該粗標題化合物を得て、このものを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3)：8.15 (1H, m), 7.45-7.1 (18H, m), 4.9 (2H, s)。
【０１６４】
製造例３０
６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化７１】
2005510476.tif 000073
上記の標題化合物を、文献（Y. LangloisおよびP. Potierによる、Tetrahedron, 31巻 (1975), 419-422頁を参照）に記載する方法に従って製造した。1H NMR (DMSO-d6)：8.98 (1H, s), 8.30 (2H,d), 7.63 (2H,d), 5.64 (1H, t), 4.64 (2H, d), 3.88 (3H, 1H)。
【０１６５】
製造例３１
６−ブロモメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化７２】
2005510476.tif 000074
三臭化リン（１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中の製造例３０（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の冷（氷／水／塩化ナトリウム浴）溶液にゆっくりと加えた。該反応混合物をＲＴまで終夜昇温させ、次いでこのものを１時間還流した。該反応混合物をＲＴまで冷却し、そしてＤＣＭを加えた。該有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、油状物（ｍ＝０．９９ｇ、収率は７６％）を得て、このものを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3)：9.18 (1H, s); 8.35 (1H, d); 7.56 (1H, d); 4.62 (2H, s); 4.00 (3H,s)。
【０１６６】
製造例３２
４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−チオフェン−２−カルボキサアルデヒド
【化７３】
2005510476.tif 000075
アジドナトリウム（２．９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ塩酸塩（４．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、５−ホルミル−チオフェン−３−カルボニトリル（２ｇ、１５ｍｍｏｌ、このものは国際出願ＷＯ０２／２６７１８号に従って製造する）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を１２時間還流した。ＲＴまで冷却後に、水を加え、そして該溶液をＨＣｌを用いて注意深く酸性とした。該溶液をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、褐色固体の目的物（５４０ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。
【０１６７】
（実施例１）
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化７４】
2005510476.tif 000076
ＫＯＨ薄片（１．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで１−ブロモ−４−(１,４−ジブロモブチル)ベンゼン（４．０８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）（製造例４）および３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、このものは上記で引用するFujinamiらによる方法に従って製造する）の乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に加えた。ＲＴで３０時間後に、該反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して、橙色油状物（４．９８ｇ）を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ペンタンの５０／５０）精製を行なって、上に示す相対的な立体化学を有する白色固体の６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン（２．１ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.65 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 6.2 Hz), 3.13 (3H, s), 2.4-2.65 (1H, m), 1.8-2.4 (5H, m)。
【０１６８】
（実施例２
(１Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(４−ブロモフェニル)−７−(３,５−ジクロロフェニル)−５−メチル−５,７−ジアザスピロ[３.４]オクタン−６,８−ジオン
【化７５】
2005510476.tif 000077
１−ブロモ−４−(３−ブロモ−１−クロロプロピル)ベンゼン（製造例７）および３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンから出発して、実施例１と同じ方法を用いて、逆相ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）後に、上記標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3): 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, m), 6.95-7 (4H, m), 4.05 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.22 (3H, s), 2.65-2.85 (1H, br q), 2.4-2.65 (2H, m), 2.1-2.3 (1H, br q)。
【０１６９】
実施例３
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−２,４−ジオン
【化７６】
2005510476.tif 000078
１−ブロモ−４−(１,５−ジブロモペンチル)ベンゼン（４．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（製造例１４）および３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（２５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１と同じ方法を用いて、白色固体の上記標題化合物（３．１ｇ、ｍｐ＝１１８℃）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.91 (1H, dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 3.6 Hz), 2.55 (1H, dq), 2.1-2.3 (1H, m), 1.8-2.05 (5H, m), 1.3-1.6 (1H, m)。
【０１７０】
実施例４
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2005510476.tif 000079
１−ブロモ−４−(１,４−ジブロモブチル)ベンゼン（１５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（製造例４）および３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（製造例１１）から出発して、実施例１と同じ方法を用いて、白色固体の上記標題化合物（３３ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz ), 6.52 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J1 = 13.1 Hz, J2 = 5.5 Hz), 2.35-2.6 (3H, m), 2-2.35 (3H, m), 1.66 (9H, s)。
【０１７１】
実施例５
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−チオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−４−オン
【化７８】
2005510476.tif 000080
６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−２−チオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、７４μｍｏｌ）（製造例１０）を、ＲＴでＴＦＡ／ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１／１／０.１）溶液（１ｍＬ）に加えた。３０分後に、該反応混合物を濃縮してベージュ色固体を得て、このものをペンタンで洗浄して、６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−チオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−４−オン（２１ｍｇ、ベージュ色固体）を得た。1H NMR (CDCl3)：8.39 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz ), 6.44 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 6.1 Hz), 2.45-2.65 (2H, m), 1.8-2.25 (4H, m)。
【０１７２】
実施例６
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化７９】
2005510476.tif 000081
実施例５と同じ方法を用いて、(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例４）を、(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン（５８ｍｇ）に変換した。1H NMR (CDCl3)：7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz ), 6.68 (2H, m), 6.54 (1H, br s), 3.22 (1H, dd, J1 = 12.7 Hz, J2 = 6.2 Hz), 2.45-2.65 (2H, m), 1.9-2.25 (4H, m)。
【０１７３】
実施例７
４−[(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−６−イル]ベンゾニトリル
【化８０】
2005510476.tif 000082
６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）（実施例１）およびＣｕＣＮ（０．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ中で１８０℃まで６時間加熱した。冷却後に、該反応混合物を、氷およびエチレンジアミンの混合物に注ぎ、そしてこのものをＤＣＭを用いて２回抽出した。該褐色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なって、ベージュ色固体の４−[(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナ−６−イル]ベンゾニトリルを得た。1H NMR (CDCl3)：7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.3 (3H, m), 6.67 (2H, br s), 3.45 (1H, dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 6.4 Hz), 3.16 (3H, s), 2.4-2.7 (1H, m), 1.8-2.4 (5H, m)。
【０１７４】
実施例８
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−ビフェニル−４−イル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化８１】
2005510476.tif 000083
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例１）、フェニルボロン酸（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）および水（５０μＬ）混合液の溶液を、８０℃で１２時間加熱した。該不溶性物質をろ過して除き、そして該ろ液を濃縮した。クロマトグラフィー精製後に、白色固体の(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−ビフェニル−４−イル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン（２０ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.5-7.6 (4H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.15-7.3 (3H, m), 6.64 (2H, m), 3.45 (1H, dd, J1 = 12.4 Hz, J2 = 6.1 Hz), 3.18 (3H, s), 2.5-2.75 (1H, m), 1.8-2.45 (5H, m)。
【０１７５】
実施例９
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−６−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化８２】
2005510476.tif 000084
実施例８に記載する方法を用いて、(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例１）を、４−フルオロフェニルボロン酸（７１．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体の上記標題化合物（１２ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.45-7.55 (4H, m), 7.05-7.25 (5H, m), 6.62 (2H, m), 3.46 (1H, dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 6.3 Hz), 3.18 (3H, s), 2.5-2.75 (1H, m), 1.85-2.45 (5H, m)。
【０１７６】
実施例１０
４−[(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカ−６−イル]−ベンゾニトリル
【化８３】
2005510476.tif 000085
(５Ｒ＊,６Ｓ＊)−６−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３−ジアザスピロ[４,５]デカン−２,４−ジオン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）（実施例３）およびＣｕＣＮ（０．３８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例７と同じ方法を用いて、白色固体の上記標題化合物（０．８ｇ、ｍｐ＝１９２℃）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 6.89 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 3.5 Hz), 2.6 (1H, dq), 2.1-2.3 (1H, m), 1.8-2.05 (5H, m), 1.3-1.6 (1H, m)。
【０１７７】
実施例１１
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−１−アセチル−７−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]−ベンゾニトリル
【化８４】
2005510476.tif 000086
ＴＦＡ（７２μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、製造例１５（４．１５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−(メトキシメチル)−Ｎ−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の冷（５℃）溶液に加えた。ＲＴで２０時間後に、該溶液を希水酸化アンモニウムおよび水で洗浄した。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して固体（７．５ｇ）を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液はＤＣＭ／アセトンの９５／５である）を行なって、白色固体の上記標題化合物（３．３ｇ）（ｍｐ＝２２４℃）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.25-7.40 (6H, m), 6.53 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.62 (1H, dd, J1 = 10.3 Hz, J2 = 7 Hz), 4.04 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.79 (1H, d, J = 1 Hz), 3.70 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.71 (3H, s)。
【０１７８】
実施例１２
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化８５】
2005510476.tif 000087
実施例１１（８．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．８ｍＬ）およびピロリジン（２．２ｍＬ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）混合物を、２時間３０分間還流した。該混合物を真空下で濃縮し、そしてＤＣＭ中に溶かし、次いで水洗した。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液はＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５である）を行なって、白色固体の上記標題化合物（９．３ｇ）（ｍｐ＝２００℃）を得た。1H NMR (DMSO-d6)：9.32 (1H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, m), 7.25-7.45 (7H, m), 6.74 (2H, d, J = 1.9 Hz), 3.65-3.9 (3H, m), 3-3.3 (4H, m)。
【０１７９】
実施例１３
(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−９−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化８６】
2005510476.tif 000088
実施例１１および１２と同じ方法を用いるが、製造例１５の代わりに製造例１６を用いて、白色固体の上記標題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6)：10.3 (1H, br s), 7.79 (2H, d), 7.62 (3H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (2H, d, J = 1.9 Hz), 4.6-4.9 (3H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 3.65-3.8 (1H, m), 3.25-3.5 (1H, m)。
【０１８０】
実施例１４
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化８７】
2005510476.tif 000089
実施例１２（６．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（油中６０％、０．７５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に加えた。ＲＴで２時間後に、ヨウ化メチル（１．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後に、該混合物を真空下で濃縮し、そしてＤＣＭおよび水に溶かした。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／アセトンの９５／５を使用）を行なって、白色固体の上記標題化合物（５．１ｇ）（ｍｐ＝１６４℃）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.4 (8H, m), 6.65 (2H, d, J = 1.6 Hz), 3.7-3.9 (3H, m), 3.1-3.35 (2H, m), 3.22 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 10.9 Hz)。
【０１８１】
実施例１５
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化８８】
2005510476.tif 000090
クロロギ酸１−クロロエチル（４．４ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、実施例１４（５．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の冷（５℃）溶液に加えた。５℃で１時間後に、該反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。該溶液を乾固するまで濃縮し、次いでＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中で３時間還流させた。真空下で濃縮後に、該油状残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、目的化合物の塩酸塩（４．９ｇ）を得た。塩基性とした後に、該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの９０／１０を使用）を行なって、アモルファス固体の上記標題化合物（３．３５ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.64 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 2 Hz), 3.6-3.75 (2H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.20 (3H, s), 2.16 (1H, br s)。
【０１８２】
実施例１５Ａおよび１５Ｂ
化合物１５を、ＨＰＬＣ（Chiralpak-ADカラム、溶媒系はヘキサン：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨまたは二酸化炭素を使用する）を用いて、そのエナンチオマーである以下の実施例１５Ａおよび１５Ｂに分割した。本発明の化合物をそれらのエナンチオマーに分割する多数の別方法が存在する。
【０１８３】
実施例１５ａ
４−[(５Ｓ,９Ｒ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化８９】
2005510476.tif 000091
Chiralpak-ADカラム（溶出液として、二酸化炭素：ＭｅＯＨを使用する）を用いる保持時間は、５．７４分である。[α]Ｄ＝＋９５．２（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１８４】
実施例１５ｂ
４−[(５Ｒ,９Ｓ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化９０】
2005510476.tif 000092
Chiralpak-ADカラム（溶出液として、二酸化炭素：ＭｅＯＨを使用する）を用いる保持時間は、１３．３１分である。[α]Ｄ＝−９６．５（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１８５】
実施例１６〜２１
【化９１】
2005510476.tif 000093
実施例１５（１２．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、酸クロリドまたはスルホニルクロリド（０．０４５ｍｍｏｌ）に加えた。担体塩基ＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut、３．５６ｍｍｏｌ／ｇ、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の添加後に、該懸濁液をＲＴで終夜撹拌した。次いで、スカベンジャーＰＳ−トリサミン（Argonaut、３．６５ｍｍｏｌ／ｇ、３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を終夜の撹拌後にろ過した。必要時に、該得られた溶液をＰＳ−イソシアネート（Argonaut、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて終夜処理した。ろ過および乾固するまで蒸発後に、上記の式（Ｉａｃ）（式中、Ｒ９は表１に示す基を有する）を有する化合物を得た。各化合物について、純度およびＬＣマスの結果を報告する（ＬＣＭＳ条件：LC Micromass platform（APCI+, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS ４．６ｍｍ ID × ５ｃｍ、流速：２．７５ｍＬ／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間）。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。以下の本明細書の表中、「Ex」は「実施例番号」と、「structure」は「構造式」と、「method」は「方法」と、「Quantity」は「量」と、「Retention time」は「保持時間」と、および「Analysis」は「分析」と訳す。
【表１】
2005510476.tif 000094
【０１８６】
実施例２２〜２４
【化９２】
2005510476.tif 000095
実施例１５（１８．７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、スルホニルクロリド（０．０３ｍｍｏｌ）に加えた。担体塩基ＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut、３．５６ｍｍｏｌ／ｇ、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の添加後に、該懸濁液をＲＴで終夜撹拌した。次いで、スカベンジャーＰＳ−イソシアネート（Argonaut、１．４４ｍｏｌ／ｇ、９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物をＲＴで終夜撹拌した。ろ過および乾固するまで蒸発後に、式（Ｉａｄ）（式中、Ｒ１８ａおよび１８ｂは表２に示す基を有する）を有する目的化合物を得た。各化合物について、純度およびＬＣマスの結果を報告する（ＬＣＭＳ条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間）。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表２】
2005510476.tif 000096
【０１８７】
実施例２４ａ
３−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−７−スルホニル]−安息香酸
【化９３】
2005510476.tif 000097
４−[(５Ｓ,９Ｒ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−９−イル]ベンゾニトリル（実施例１５ａ）（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−(クロロスルホニル)安息香酸（０．０５８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトンおよび水（１：１ｍＬ）の混合物に、室温で炭酸水素ナトリウムを加えた。該反応混合物を室温で４０分間撹拌し、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）をゆっくりと加えることによってクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２５ｍ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用）を用いてカラム精製して、標題化合物（０．１２ｇ）を得た。保持時間：３．３９分。YMC S5 Combiscreen ODS 4.6 × 50 mm (４分間勾配)。溶媒Ａは、１０％ＭｅＯＨ、９０％水および０．２％リン酸である。溶媒Ｂは、９０％ＭｅＯＨ、１０％水および０．２％リン酸である。
【０１８８】
実施例２４ｂ
３−[(５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−７−スルホニル]−安息香酸
【化９４】
2005510476.tif 000098
実施例２４ｂは、４−[(５Ｒ,９Ｓ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル（０．４０４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）（実施例１５ｂ）から出発して、実施例２４ａに記載するのと同様な方法で製造して、標題化合物（０．３３１ｇ）を得た。保持時間は３．３６分である。YMC S5 ODS 4.6 × 50 mm（４分間の勾配）。溶媒Ａは、１０％ＭｅＯＨ、９０％水および０．２％リン酸である。溶媒Ｂは、９０％ＭｅＯＨ、１０％水および０．２％リン酸である。
【０１８９】
実施例２５〜３６
【化９５】
2005510476.tif 000099
ＰＳ−カルボジイミド（Argonaut、０．９６ｍｍｏｌ／ｇ、７４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のヒドロキシアザベンゾトリアゾール溶液（１５０ｍＭ  ＤＣＭ｛２５％ＤＭＦ｝、０．０５ｍｍｏｌ）（０．３３ｍＬ）の懸濁液に、酸溶液（６６ｍＭ  ＤＣＭ｛２０％ＤＭＦ｝、０．０３３ｍｍｏｌ）（０．５ｍＬ）および実施例１５（１２０ｍＭ  ＤＣＭ｛２０％ＤＣＭ｝、０．０３ｍｍｏｌ）溶液（０．２５ｍＬ）を加えた。ＲＴで２４時間後に、該混合物をＰＳ−トリサミン（Argonaut、３．６５ｍｍｏｌ／ｇ、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて終夜処理した。該ろ過した溶液を乾固するまで蒸発させた後に、式（Ｉａｅ）（式中、Ｒ１６は表３に示す基を有する）を有する化合物を、ＳＣＸカートリッジ精製によって得た。Ｎ−Ｂｏｃおよび／またはＣＯ２ｔＢｕ保護の酸の場合には、該化合物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）溶液を用いてＲＴで２時間、最初に処理した。
【表３】
2005510476.tif 000100
【０１９０】
実施例３７
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボン酸
【化９６】
2005510476.tif 000101
５−ホルミル−３−チオフェンカルボン酸（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）および実施例１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（４ｍＬ）の懸濁液に加えた。室温で２０時間後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、水を加え、そして該反応混合物を、そのものにＳＯ２をバブルするころによって酸性とした。該有機層を分離し、そして該水相をＤＣＭで２回抽出した。該有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。該得られた固体をＭｅＯＨ中で結晶化して、白色結晶の目的化合物（１２０ｍｇ）（ｍｐ＝１８８℃）を得た。
【０１９１】
実施例３７ａ
５−[(５Ｓ,９Ｒ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボン酸
【化９７】
2005510476.tif 000102
４−[(５Ｓ,９Ｒ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例１５ａ）の１,２−ＤＣＥ（４ｍＬ）溶液に、５−ホルミル−３−チオフェンカルボン酸（０．０４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１５０ｍｇ）を窒素下、室温で連続して加えた。該内容物を室温で２０時間撹拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温で６時間続けて、そして水（１５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、そして二酸化硫黄ガスを該反応混合物に１０分間かけてバブルし、そして該内容物を分液ろうとに移した。該有機層を分離し、ブライン（２×２０ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用）によって精製して、標題化合物（０．１ｇ）を得た。保持時間は、３．０９分である。YMC S5 Combiscreen 4.6 × 50 mm（４分間の勾配）。溶媒Ａは、１０％ＭｅＯＨ、９０％水および０．２％リン酸である。溶媒Ｂは、９０％ＭｅＯＨ、１０％水および０．２％リン酸である。
【０１９２】
実施例３７ｂ
５−[(５Ｒ,９Ｓ)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
【化９８】
2005510476.tif 000103
実施例３７ｂは、実施例３７ａに記載するのと同様な方法で、４−[(５Ｒ,９Ｓ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例１５ｂ）から出発して、製造した。収量は０．０９１ｇである。保持時間は３．６８分である。YMC S5 ODS 4.6 × 50 mm（４分間の勾配）。溶媒Ａは、１０％ＭｅＯＨ、９０％水および０．２％リン酸である。溶媒Ｂは、９０％ＭｅＯＨ、１０％水および０．２％リン酸である。
【０１９３】
実施例３８〜４８
【化９９】
2005510476.tif 000104
式（Ｉａｃ）（式中、Ｒ９は表４Ａに示す基を有する）を有する化合物を、実施例３７と同じ方法を用いて、実施例１５および適当なアルデヒドまたはケトンから出発して、製造した。
【表４】
2005510476.tif 000105
【表５】
2005510476.tif 000106
【０１９４】
実施例４９
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−エチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１００】
2005510476.tif 000107
実施例１４と同じ方法を用いて、実施例１２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をヨウ化エチル（２５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）と反応させることによって、白色固体の上記標題化合物（７０ｍｇ、イソプロピルエーテルからの結晶化後ではｍｐ＝２１６℃）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.4 (8H, m), 6.67 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.5-4 (5H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 2.95-3.2 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０１９５】
実施例５０
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−エチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１０１】
2005510476.tif 000108
実施例１５に記載の方法を用いて、実施例４９（３．５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）をクロロギ酸１−クロロエチル（７．３ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）と反応させて、アモルファス白色固体の上記標題化合物（１．８ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.63 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 6.73 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.35-3.85 (7H, m), 1.17 (1H, br s), 1.45 (3H, t, J =7.1 Hz)。
【０１９６】
実施例５１
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１０２】
2005510476.tif 000109
実施例１５に記載の方法を用いて、実施例１２（５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）をクロロギ酸１−クロロエチル（１１．１ｍＬ、１０１．７ｍｍｏｌ）と反応させて、白色結晶の上記標題化合物（２ｇ）（ｍＰ＝１９８℃）を得た。1H NMR (DMSO-d6)：9.08 (1H, brs), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.79 (2H, d, J = 1.9 Hz), 3.1-3.85 (5H, m)。
【０１９７】
実施例５２
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−エチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボン酸
【化１０３】
2005510476.tif 000110
実施例３７に記載する方法を用いて、５−ホルミル−３−チオフェンカルボン酸（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を実施例５０（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、ＭｅＯＨから結晶化後に、白色固体の上記標題化合物（９３ｍｇ）（ｍｐ＝１８２℃）を得た。
【０１９８】
実施例５３
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボン酸
【化１０４】
2005510476.tif 000111
実施例３７に記載する方法を用いて、５−ホルミル−３−チオフェンカルボン酸（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を実施例５１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、白色固体の上記標題化合物（９２ｍｇ）（ｍｐ＝２６０℃）を得た。
【０１９９】
実施例５４
３−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−エチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−７−スルホニル]安息香酸
【化１０５】
2005510476.tif 000112
実施例５０（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−(クロロスルホニル)安息香酸（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。該ｐＨを、ｐＨ＝２にまで調節した。該水相をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。該有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。該得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）を使用）を行なって、上記標題化合物（６３ｍｇ、ｍｐ＝１４５℃）を得た。1H NMR (CDCl3)：8.63 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18-7.26 (3H, m), 6.60 (2H, s), 3.4-4.2 (7H, m), 1.45 (3H, t, J =6.8 Hz)。
【０２００】
実施例５５
３−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−７−スルホニル]安息香酸
【化１０６】
2005510476.tif 000113
実施例５４の方法を用いて、実施例５１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ＤＩＥＡ（４８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の存在下、室温で３−(クロロスルホニル)安息香酸（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、上記標題化合物（８４ｍｇ、ｍｐ＝１５０℃）を得た。1H NMR (DMSO-d6)：9.14 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.83 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.69 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.65-4.05 (4H, m), 3.5-3.6 (1H, m)。
【０２０１】
実施例５６
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−１−イル]酪酸エチルエステル塩酸塩
【化１０７】
2005510476.tif 000114
実施例１４に記載の方法を用いて、実施例１２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中でＮａＨ（油中６０％、１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて脱プロトン化し、そしてこのものを４−ブロモ酪酸エチル（４４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させて上記標題化合物を得て、このものをＥｔ２Ｏ／ＨＣｌガス（８６ｍｇ）中で沈降させることによって、その塩酸塩に変換した。ＬＣマス：保持時間＝２．２７分、Ｍｏｂｓ＝604 (M-1) (LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID×5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【０２０２】
実施例５７〜５８
実施例５６に記載の方法を用いて、以下の２つの実施例を、実施例１２（１００ｍｇ）をそれぞれ５−ブロモ−吉草酸エチルおよび６−ブロモ−カプロン酸エチルと反応させることによって製造した。
【０２０３】
実施例５７
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−１−イル]ペンタン酸エチルエステル塩酸塩
【化１０８】
2005510476.tif 000115
収量は５５ｍｇである。ＬＣマス：保持時間＝２．４０分、Ｍｏｂｓ＝618 (M-1) (LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID×5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【０２０４】
実施例５８
６−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−１−イル]ヘキサン酸エチルエステル塩酸塩
【化１０９】
2005510476.tif 000116
収量は５４ｍｇである。ＬＣマス：保持時間＝２．２９分、Ｍｏｂｓ＝632 (M-1) (LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【０２０５】
実施例５９〜６１
ω−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−１−イル]アルカン酸
【化１１０】
2005510476.tif 000117
実施例５９［ｅが１である、式（Ｉａｆ）の化合物］を製造するために、ＬｉＯＨ（１Ｎ、６００μＬ）を、実施例５６（６０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に加えた。該溶液を５０℃で３時間加熱した。真空下で濃縮後に、該生成物を水に溶かし、このものをＳＯ２ガスをバブルすることによって酸性とした。該溶液から沈降した実施例５９をろ過によって集め、そして乾燥した。収量は１７ｍｇであり、ｍｐ＝１４８℃。実施例６０（ｅ＝２）および実施例６１（ｅ＝３）を、同じ方法を用いて、それぞれ実施例５７および５８から出発して製造した。実施例６０：（３５．４ｍｇ）。収量：２２ｍｇ、白色結晶、ｍｐ＝２５０℃；実施例６１：（３２．５ｍｇ）。収量：１７．４ｍｇ。1H NMR (CDCl3)：7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.40 (8H, m), 6.64 (2H, s), 3.8-4.0 (3H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3-3.3 (2H, m), 2.3-2.45 (2H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 1.45-1.55 (2H, m)。
【０２０６】
実施例６２
［(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]酢酸エチルエステル
【化１１１】
2005510476.tif 000118
実施例１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（２９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、１００℃まで５時間加熱した。室温まで冷却後に、該沈降物（未反応の出発物質）を、ろ過によって除去した。該ろ液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液はＤＣＭ、次いでアセトンである）によって精製して、油状物の上記標題化合物（４７．２ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 6.68 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (1H, dd, J1 = 11.7 Hz , J2 = 6.3 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.26 (3H, s), 3.05 (1H, d, J = 10.8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０２０７】
実施例６３
[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2005510476.tif 000119
実施例１５（２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）混合物を２４時間還流した。室温まで冷却後に、該溶液を濃縮し、そしてＤＣＭ／水の間で分配した。該水相をＤＣＭを用いて２回抽出した。該有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して油状物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液は、ＤＣＭ／アセトンの９５／５である）によって精製して、アモルファス固体の上記標題化合物（１．５６ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 6.67 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.80-3.95 (1H, dd), 3.55-3.65 (2H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.26 (3H, s), 3.02 (1H, d, J = 10.9 Hz), 1.50 (9H, s)。
【０２０８】
実施例６４
[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]酢酸
【化１１３】
2005510476.tif 000120
トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を、実施例６３（１．５６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を３時間還流した。次いで、真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ水溶液の間で分配した。該水溶液をＳＯ２を用いてｐＨ＝２にまで酸性とした。該白色沈降物をろ過によって分離した。該水相をＤＣＭを用いて抽出し、濃縮して白色結晶を得て、このものを該沈降した固体と合わせて、乾燥後に、上記標題化合物（１．０４ｇ）（ｍｐ＝２２０℃）を得た。
【０２０９】
実施例６５
(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−９−(４−ブロモフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化１１４】
2005510476.tif 000121
実施例１４に記載の方法を用いて、実施例１３（５．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（０．９３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体の上記標題化合物（４．１５ｇ）（ｍｐ＝２０４℃）を得た。
【０２１０】
実施例６６
(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−９−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化１１５】
2005510476.tif 000122
実施例６５（２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、５−トリメチルスタニル−ピリミジン（１．３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、このものは特許ＷＯ９５／０６６３６号に従って製造する）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、１０時間還流した。室温まで冷却後に、該不溶性物質をろ過して除き、そしてこのものをトルエンで２回洗浄した。該トルエン相を真空下で濃縮した。得られた橙色油状物（３．１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液は、ＥｔＯＡｃである）精製を行なって、ＭｅＯＨから結晶化後に、白色固体の上記標題化合物（４３０ｍｇ）（ｍｐ＝２２８℃）を得た。
【０２１１】
実施例６７
(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−９−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化１１６】
2005510476.tif 000123
実施例１５に記載の方法を用いて、実施例６６（３５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で、クロロギ酸１−クロロエチル（０．２８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させて、アモルファス固体の上記標題化合物（８８ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：9.22 (1H, s), 8.94 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, m), 6.66 (2H, d, J = 1.6 Hz), 3.3-3.9 (5H, m), 3.23 (3H, s), 2.63 (1H, br s)。
【０２１２】
実施例６８
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−９−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボン酸
【化１１７】
2005510476.tif 000124
実施例３７に記載の方法を用いて、実施例６７（３７．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３ｍＬ）中で５−ホルミル−３−チオフェンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と反応させて、アモルファス固体の上記標題化合物（４３ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：9.23 (1H, s), 8.96 (2H, s), 8.16 (1H, s), 7.45-7.65 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.9-4.2 (3H, m), 3.2-3.5 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.10 (1H, d, J = 11.1 Hz)。
【０２１３】
実施例６９
(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−７−(１−メチルエチル)−９−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
【化１１８】
2005510476.tif 000125
実施例６７（４９．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２ｍＬ）中、８０℃で２５時間加熱した。室温まで冷却後に、該不溶性塩を除去し、そして該ろ液を乾固するまで濃縮した。該残渣をＤＣＭ／水の間で分配した。該有機相を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液はＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５である）を行なって、アモルファス白色固体の上記標題化合物（３８．１ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：9.21 (1H, s), 8.92 (2H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, m), 6.61 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.90 (1H, dd, J1 = 12 Hz , J2 = 6 Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.09 (1H, d, J = 11 Hz), 2.79 (1H, m), 1.23 (6H, m)。
【０２１４】
実施例７０〜７４
【化１１９】
2005510476.tif 000126
式（Ｉａｅ）（式中、Ｒ９は表４Ｂ中に示す基を有する）を有する化合物を、実施例６９と同じ方法を用いて、実施例１５および適当なヨード化合物から出発して、製造した。
【表６】
2005510476.tif 000127
【０２１５】
実施例７５
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]酪酸
【化１２０】
2005510476.tif 000128
ＮａＯＨ（２ｍＬ、１Ｎ）を、実施例７３（１９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。室温で３時間後に、該溶液をＳＯ２を用いて酸性とし、そして真空下で濃縮した。該得られた固体を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して上記標題化合物を得て、このものをＭｅＯＨから結晶化した（２３ｍｇ）（ｍｐ＝２２８℃）。
【０２１６】
実施例７６
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]ペンタン酸
【化１２１】
2005510476.tif 000129
実施例７５と同じ方法を用いて、実施例７４（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を上記標題化合物（１５２ｍｇ）に変換した。白色固体、ｍｐ＝２４０℃。
【０２１７】
実施例７７
[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]アセトアミド
【化１２２】
2005510476.tif 000130
クロロギ酸イソブチル（２７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、実施例６４（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の冷（５℃）懸濁液に加えた。１時間後に、アンモニア（４２０μＬ、０．５Ｍジオキサン溶液、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。５℃で１時間およびＲＴで３時間後に、水（２ｍＬ）を加えた。該有機層を分離し、そして水相をＤＣＭを用いて抽出した。該有機層を合わせて真空下で濃縮し、そして得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液はＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５である）によって精製して、固体の上記標題化合物（４９．６ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 6.84 (1H, br s), 6.65 (2H, d, J = 1.5 Hz), 6.18 (1H, br s), 3.87 (1H, t), 3.4-3.5 (5H, m), 3.24 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 10.9 Hz)。
【０２１８】
実施例７８〜７９
実施例７７に記載の実験方法を用いて、以下の実施例を製造した。
【０２１９】
実施例７８
[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２３】
2005510476.tif 000131
実施例６４（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１０５μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、固体の上記標題化合物（４７．１ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.31 (3H, m), 6.95 (1H, br s), 6.65 (2H, d, J = 1.3 Hz), 3.87 (1H, t), 3.35-3.5 (5H, m), 3.25 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.89 (3H, d, J = 4.9 Hz)。
【０２２０】
実施例７９
[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１２４】
2005510476.tif 000132
実施例６４（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１０５μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、固体の上記標題化合物（７８．８ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15-7.3 (3H, m), 6.68 (2H, d, J = 1.8 Hz), 3.92 (1H, dd, J1 = 11.4 Hz , J2 = 6.2 Hz), 3.6-3.75 (2H, m), 3.35-3.5 (3H, m), 3.26 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.95-3.0 (1H, m)。
【０２２１】
実施例８０
Ｎ−｛５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボニル｝メタンスルホンアミド
【化１２５】
2005510476.tif 000133
ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例３７（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および微量のＤＭＡＰのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。４８時間後に水を加え、そして該混合物をＳＯ２をバブルすることによって酸性とした。該有機層を分離し、そして該水相をＤＣＭを用いて２回抽出した。該有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なって、アモルファス固体の上記標題化合物（３８．９ｍｇ）および未反応の出発物質（５５．６ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：8.04 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.25-7.3 (3H, m), 6.65 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.8-4.1 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.3.25 (3H, s), 3.15-3.3 (1H, m), 3.01 (1H, d, J = 11 Hz)。
【０２２２】
実施例８１
Ｎ−｛４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]ベンゾイル｝メタンスルホンアミド
【化１２６】
2005510476.tif 000134
実施例８０と同じ方法を用いて、実施例１８５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタンスルホンアミド（３８．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させることによって、上記標題化合物（６４ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.3 (3H, m), 6.65 (2H, d, J = 1.3 Hz), 3.85-4.05 (3H, m), 3.2-3.45 (3H, m), 3.44 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.05 (1H, J = 11.1 Hz)。
【０２２３】
実施例８２
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−７−ピリミジン−２−イル−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９イル]ベンゾニトリル
【化１２７】
2005510476.tif 000135
実施例１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１００℃で２０時間加熱した。室温まで冷却後に、該不溶性塩を除去し、そして該ろ液を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。該水相をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。該有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液はＤＣＭ／ＭｅＯＨの９５／５である）を用いて精製して、上記標題化合物（３６．１ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨからの白色結晶。ｍｐ＝２３４℃。
【０２２４】
実施例８３
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−(６−クロロピリダジン−３−イル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１２８】
2005510476.tif 000136
実施例８２と同じ実験方法を用いて、実施例１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を３,６−ジクロロピリダジン（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、上記標題化合物（２７．１ｍｇ）（ｍｐ＝１２５℃）を得た。
【０２２５】
実施例８４
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−７−ピリジン−２−イル−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１２９】
2005510476.tif 000137
実施例８２と同じ方法を用いて、実施例１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２−ブロモピリジン（２５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、上記標題化合物（３０ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：8.22 (1H, m), 7.7 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.1 (1H, m), 6.79 (2H, d), 6.70 (1H, m), 6.5 (1H, d), 3.95-4.3 (5H, m), 3.24 (3H, s)。
【０２２６】
実施例８５
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−１−アセチル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１３０】
2005510476.tif 000138
実施例１５と同じ実験方法を用いて、実施例１１（５３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロギ酸１−クロロエチルと反応させて、上記標題化合物（７６ｍｇ）（ｍｐ＝１２５℃）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 6.52 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J1 = 11.3 Hz, J2 = 7.1 Hz), 3.74 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.45-3.60 (3H, m), 2.78 (1H, br s), 2.73 (3H, s)。
【０２２７】
実施例８６
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]−４−オキソ−酪酸
【化１３１】
2005510476.tif 000139
実施例１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（２４．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。乾固するまで濃縮後に、アモルファス固体の上記標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。ＬＣマス：保持時間＝１．８７分、Ｍｏｂｓ＝514 (M-1) (LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【０２２８】
実施例８７
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イル]−５−オキソ−ペンタン酸
【化１３２】
2005510476.tif 000140
実施例８６と同じ実験条件を用いて、実施例１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をグルタル酸無水物（４１．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、アモルファス固体の上記標題化合物（１３２ｍｇ）を得た。ＬＣマス：保持時間＝１．８９分、Ｍｏｂｓ＝528 (M-1) (LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【０２２９】
実施例８８
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−シクロプロピル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１３３】
2005510476.tif 000141
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−シクロプロパン（８７１μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）、実施例１５（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および酢酸（４１３μＬ、７．２ｍｍｏｌ）のメタノール性溶液（１０ｍＬ）に加えた。該溶液を２．５時間還流し、真空下で濃縮し、そしてＤＣＭおよびブラインの間で分配した。該水相をＤＣＭで２回抽出した。該有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。該得られた生成物をＭｅＯＨから結晶化して、白色固体の上記標題化合物（１０７ｍｇ）（ｍｐ＝２１６℃）を得た。
【０２３０】
実施例８９
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,７−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１３４】
2005510476.tif 000142
ホルムアルデヒド（８０μＬ、３７％水溶液、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例１５（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のギ酸（１ｍＬ）溶液に加えた。９０℃で４時間後に、該溶液を０℃まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。濃縮後に、該化合物をエーテル中でそのＴＦＡ塩を結晶化させることによって精製した。塩基性とした後に、白色固体の上記標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3)：7.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 6.67 (2H, m), 3.83 (1H, dd, J1 = 11.7 Hz, J2 = 6.0 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.09 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.52 (3H, s)。
【０２３１】
実施例９０〜１０１
【化１３５】
2005510476.tif 000143
実施例１６〜２１（方法Ａ）または実施例２２〜２４（方法Ｂ）に記載と同じ方法を用いて、表５に示す上記式（Ｉａｃ）を有する化合物を、ろ過および乾固まで蒸発させた後に、得た。ある化合物は、更に逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ：５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ：８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。実施例９９および１００は、一般的な方法Ｃ（０．０６ｍｍｏｌのＴＨＦ（３ｍＬ溶液、２Ｎ  ＬｉＯＨ（２４０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を使用）に従って、それらの対応するエステルを加水分解した後に、得た。次いで、これらの化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ：５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ：８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。各化合物について、ＬＣマス結果を報告する（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表７】
2005510476.tif 000144
【表８】
2005510476.tif 000145
【０２３２】
実施例１０２
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−７−(キノキサリン−６−カルボニル)−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１３６】
2005510476.tif 000146
キノキサリン−６−カルボン酸（５６．２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍL）溶液に、ＥＤＣＩ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５３．９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４９．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に実施例１５（１０３．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、乾固するまで蒸発させた。該残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ相を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製して、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。保持時間は２．１６分。５７１（Ｍ＋１）（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【０２３３】
実施例１０３〜１０４
【化１３７】
2005510476.tif 000147
実施例２５〜３６に記載と同じ方法（方法Ｄ）を用いて、表６に示す上記式（Ｉａｅ）を有する化合物を、ろ過および乾固するまで蒸発させた後に、得た。Ｎ−Ｂｏｃおよび／またはＣＯ２ｔＢｕ保護のＲについては、該化合物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）溶液を用いてＲＴで２時間処理し、そして得られた塩基性または酸性の化合物を更に、それぞれＳＣＸまたはＳＡＸカートリッジによって精製した（方法Ｌ）。
【０２３４】
ある化合物は更に、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。各化合物について、ＬＣマス結果を報告する（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表９】
2005510476.tif 000148
【表１０】
2005510476.tif 000149
【表１１】
2005510476.tif 000150
【表１２】
2005510476.tif 000151
【表１３】
2005510476.tif 000152
【０２３５】
実施例１３５〜１４０
【化１３８】
2005510476.tif 000153
ジカルボン酸試薬（０．２４ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのＥＤＣＩ（９５．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）混合物のＤＭＦ（７ｍＬ）、および０．１ｍＬのＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌのＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液を加えた。１５分後に、０．３ｍＬの実施例１５溶液（１７４．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中）を加えた。次いで、該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、そして乾固するまで蒸発させた（方法Ｅ）。該残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製して、表７に示す上記式（Ｉａｅ）を有する化合物を得た。ＬＣマス結果を報告する（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表１４】
2005510476.tif 000154
【０２３６】
実施例１４１〜１５１
【化１３９】
2005510476.tif 000155
無水カルボン酸試薬（０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、０．５ｍＬの実施例１５（４４８．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（９ｍＬ）中）溶液を加えた。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、乾固するまで蒸発させた（方法Ｆ）。次いで、該化合物をＳＡＸカートリッジによって精製して、そしてあるものは更に、逆相（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製して、表８に示す上記式（Ｉａｇ）を有する化合物を得た。ＬＣマス結果を報告する（LCMS:条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表１５】
2005510476.tif 000156
【表１６】
2005510476.tif 000157
【０２３７】
実施例１５２
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−(２−ベンジルアミノ−アセチル)−３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１４０】
2005510476.tif 000158
実施例１５（４１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０１９４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（０．００９５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１５分後に、該反応混合物を乾固するまで蒸発させて、粗中間体（４７．８ｍｇ）を得た。この中間体（３７．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）に、ＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut、２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（４．９μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＭＡＰ（Argonaut、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、乾固するまで蒸発させた。該残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製して、標題化合物（４．２ｍｇ）を得た。保持時間：１０．６５分。５６３（Ｍ＋１）；（LCMS条件：HP 1100 MSD platform (APCI−, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：1 mL／分、勾配：５％〜９５％溶出液Ｂを１５分間、および９５％溶出液Ｂのプラトーを５分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．１％ギ酸アンモニウム）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮである。1H NMR (CDCl3)：7.75-7.6 (2H, d), 7.6-7.15 (8H, m), 7.75 (2H, d), 4.25 (2H, s), 4.2-3.6 (7H,m), 3.3-3.05 (3H, m)。
【０２３８】
実施例１５３〜１６２
【化１４１】
2005510476.tif 000159
表９に示す上記式（Ｉａｈ）を有する化合物は、実施例１５（１０．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．７４μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を適当なアルキル、アリールまたはヘテロアリールのブロミド試薬（ＲＲ'ＣＨＢｒ）（０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に加えることによって、得た。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、乾固するまで蒸発させた（方法Ｇ）。該化合物をＳＣＸカートリッジおよびＰＳ−イソシアネート（Argonaut、０．０６ｍｍｏｌ）によって精製した；ある化合物はまた、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。実施例１６２〜１６４は、実施例９０〜１０１と同様に一般的な方法Ｃに従って、それらの対応するエステを加水分解させた後に、得た。次いで、これらの化合物は、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。ＬＣマス結果を報告する（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表１７】
2005510476.tif 000160
【表１８】
2005510476.tif 000161
【０２３９】
実施例１６３〜１８１
【化１４２】
2005510476.tif 000162
実施例１５（８７３．１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０８μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール（４７９．３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）中）溶液を滴下した。該反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、乾固するまで蒸発させた。該残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。この残渣をヨウ化メチル（５２３μＬ、８．４ｍｍｏｌ）と一緒にＡＣＮ（２０ｍＬ）中、６０℃で終夜撹拌し、そして該反応混合物を乾固するまで蒸発させ、該粗反応性中間体を得た。
【０２４０】
適当に置換したアミンまたはアルコール試薬（ＲＸＨ）（０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（８／２）（１．８ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を有する０．５ｍＬの該反応性中間体（１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、乾固するまで蒸発させた（方法Ｈ）。該化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製して、表１０に示す上記式（Ｉａｉ）を有する化合物を得た。実施例１７４〜１７９は、実施例９０〜１０１と同様に一般的な方法Ｃに従ってそれらの対応するエステルを加水分解させた後に、得た。次いで、これらの化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。ＬＣマス結果を報告する（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表１９】
2005510476.tif 000163
【表２０】
2005510476.tif 000164
【表２１】
2005510476.tif 000165
【０２４１】
実施例１８２
｛[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナン−７−カルボニル]アミノ｝酢酸エチルエステル
【化１４３】
2005510476.tif 000166
実施例１５（２４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（９／１）（１ｍＬ）溶液に、イソシアネート酢酸エチル（１１．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。該標題化合物（３３．３ｍｇ）を、ＰＳ−トリサミン（Argonaut、７３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−イソシアネート（Argonaut、８５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を用いて処理後に、得た。保持時間：１．９９分、５４４（Ｍ＋１）；（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【０２４２】
実施例１８３〜２１６
【化１４４】
2005510476.tif 000167
表１１に示す上記式（Ｉａｊ）を有する化合物を、以下の方法Ｉまたは方法Ｊのいずれかによって、ＳＣＸカートリッジ精製後に、得た。ある化合物は更に、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。実施例２０７は、実施例９０〜１０１と同様に一般的な方法Ｃに従ってその対応するエチルエステルを加水分解させた後に、得て、そして逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって得た。
【０２４３】
方法Ｉ：アルデヒド試薬（０．１２ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（１．２ｍＬ）溶液に、硫酸ナトリウム（１２．８ｍｇ）および０．５ｍＬの実施例１５溶液（０．７９７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１,２−ＤＣＥ（１６ｍＬ）中）を加えた。次いで、該反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応は、ＲＴで２４時間続けた。
【０２４４】
方法Ｊ：アルデヒド試薬（０．１３５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１,２−ＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液に、０．０４ｍＬのオルトギ酸トリメチル／酢酸（１０．５ｍＬ／０．２２５ｍＬ）混合物、および０．５ｍＬの実施例１５溶液（０．４８６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１,２−ＤＣＥ（７５ｍＬ）中）を加えた。次いで、該反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、ＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ２（Argonaut、１５９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）によって処理した。
【０２４５】
各化合物について、ＬＣマス結果を表１１に報告する（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表２２】
2005510476.tif 000168
【表２３】
2005510476.tif 000169
【表２４】
2005510476.tif 000170
【表２５】
2005510476.tif 000171
【表２６】
2005510476.tif 000172
【０２４６】
実施例２１７〜２５０
【化１４５】
2005510476.tif 000173
ＰＳ−カルボジイミド（Argonaut、０．９６ｍｍｏｌ／ｇ、７４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のヒドロキシアザベンゾトリアゾール溶液（１５３ｍＭ  ＤＣＭ｛２５％ＤＭＦ｝、０．０５ｍｍｏｌ）（０．３３ｍＬ）懸濁液に、０．５ｍＬの実施例６４（６０ｍＭ  ＤＣＭ｛２０％ＤＭＦ｝、０．０３ｍｍｏｌ）溶液、および０．５ｍＬの目的のアミン試薬ＲＲ’ＮＨ（５４ｍＭ  ＤＣＭ｛２０％  ＤＭＦ｝、０．０２７ｍｍｏｌ）を有する溶液を加えた。ＲＴで２４時間後に、該混合物をＰＳ−トリサミン（Argonaut、３．６５ｍｍｏｌ／ｇ、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて終夜処理した。該ろ過した溶液を乾固するまで蒸発させた後に、表１２に示す式（Ｉａｋ）を有する化合物を得た。Ｎ−Ｂｏｃおよび／またはＣＯ２ｔＢｕ保護の酸の場合には（実施例２４５〜２５０）、該化合物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）溶液を用いてＲｔで２時間処理し、その後にそれぞれＳＣＸまたはＳＡＸカートリッジ精製を行った（方法Ｌ）。実施例２４２〜２４４は、実施例９０〜１０１と同様に一般的な方法Ｃに従ってそれらの対応するエステルを加水分解させた後に、得た。次いで、これらの化合物をＳＡＸカートリッジによって精製した。ある化合物は、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製後に、得た。
【０２４７】
各化合物について、ＬＣマス結果を表１２に報告する（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表２７】
2005510476.tif 000174
【表２８】
2005510476.tif 000175
【表２９】
2005510476.tif 000176
【表３０】
2005510476.tif 000177
【表３１】
2005510476.tif 000178
【０２４８】
実施例２５１〜２６８
【化１４６】
2005510476.tif 000179
表１３に示す式（Ｉａｊ）を有する化合物は、実施例１５４〜１６２および１８３〜２１６に記載する方法ＧまたはＩを用い、ＳＣＸカートリッジ精製後に、得た。ある化合物は更に、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。実施例２６８は、実施例９０〜１０１と同様に一般的な方法Ｃに従って、その対応するエチルエステル（実施例２６７）を加水分解させた後に、得た。各化合物について、ＬＣマス結果を表１３に報告する（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表３２】
2005510476.tif 000180
【表３３】
2005510476.tif 000181
【０２４９】
実施例２６９〜２７８
【化１４７】
2005510476.tif 000182
表１４に示す上記式（Ｉａｌ）を有する化合物は、０．１ｍＬのＴＥＡ溶液（７２０ｍＭのＴＨＦ溶液、０．０７２ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬのＤＭＡＰ溶液（６０ｍＭのＴＨＦ溶液、０．００６ｍｍｏｌ）、および１ｍＬの製造例２５溶液（６０ｍＭのＴＨＦ溶液、０．０６ｍｍｏｌ）を、適当に置換したアミンＲＲ’ＮＨ溶液（０．５ｍＬ、１８ｍＭのＴＨＦ溶液、０．０９ｍｍｏｌ）に加えた。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、そして乾固するまで蒸発させた（方法Ｍ）。該残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製した。Ｎ−Ｂｏｃおよび／またはＣＯ２ｔＢｕの保護化合物は、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）溶液を用いてＲＴで２時間処理し、続いて得られた塩基性または酸性の化合物についてそれぞれＳＣＸまたはＳＡＸカートリッジ精製を行なった（方法Ｌ）。ＬＣマス結果を報告する（APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【表３４】
2005510476.tif 000183
【０２５０】
実施例２７９
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−７−ベンジル−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１４８】
2005510476.tif 000184
実施例１１に記載する実験方法を用いて、製造例２０（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、白色固体の上記標題化合物（７．５ｇ）（ｍｐ＝１７４〜１７６℃）に変換した。1H NMR (CDCl3)：7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.35 (7H, m), 7.11 (2H, m), 3.65-4.0 (4H, m), 3.0-3.4 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 10.9 Hz)。
【０２５１】
実施例２８０
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]安息香酸
【化１４９】
2005510476.tif 000185
トリフルオロ酢酸（１２２μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、製造例２７（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の冷（５℃）溶液に加えた。ＲＴで２４時間後に、水を加え、そしてｐＨをＮＨ４ＯＨを用いて１０とした。次いで、ＳＯ２をその溶液中にバブルしてｐＨ＝６とした。該有機層を分離した。該水相をＤＣＭを用いて２回抽出した。該有機層を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた化合物を、アセトニトリルを加えることによって結晶化させた。該固体をエーテルおよびペンタンで洗浄して、オフホワイト色固体の上記標題化合物（７．５ｍｇ）を得た。保持時間は８．１分である。５３３（Ｍ−１）；LCMS条件：HP 1100 MSD platform（APCI−, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：１ｍＬ／分、勾配：５％〜９５％溶出液Ｂを１５分間、および９５％溶出液Ｂのプラトーを５分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．１％ギ酸アンモニウム）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮである。
【０２５２】
実施例２８１
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−７−(２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチル)−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル]ベンゾニトリル
【化１５０】
2005510476.tif 000186
実施例１０２と同じ方法を用いて、上記標題化合物を、実施例１５（４１．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびテトラゾール−５−酢酸（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）による精製後に、得た。1H NMR (CDCl3)：7.65-7.5 (2H, m), 7.35-7.1 (3H, m), 6.67 (2H, d), 4.5-3.7 (7H, m), 3.1 (3H, d)。
【０２５３】
実施例２８２
４−｛(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−７−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル｝ベンゾニトリル
【化１５１】
2005510476.tif 000187
実施例１５（２４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（８，４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および５−(２−クロロエチル)−１Ｈ−テトラゾール（５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。該上記標題化合物（１．３ｍｇ）は、ＳＣＸカートリッジ精製およびＰＳ−イソシアネート処理（Argonaut、８３ｍｇ）後に、得た。保持時間は１．３６分である、Ｍｏｂｓ＝511 (M＋1)（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂを２分間、および１００％溶出液Ｂのプラトーを１分間。溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８０／２０／０．０５）である。
【０２５４】
実施例２８３
４−｛(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−７−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンジル]−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イル｝ベンゾニトリル
【化１５２】
2005510476.tif 000188
実施例１５（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、製造例２９（５７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＭＡＰ（Argonaut、５ｍｇ）混合物を、ＲＴで終夜撹拌した。上記標題化合物（４．１ｍｇ）を、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの５／９５／０．０５〜ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの８０／２０／０．０５の勾配を使用）によって精製後に、得た。保持時間は１．４９分である、５７３（Ｍ＋1）（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂ。
【０２５５】
実施例２８４
６−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]ニコチン酸メチルエステル
【化１５３】
2005510476.tif 000189
上記標題化合物は、実施例２８３について記載する方法を用いて、実施例１５および製造例３１から得た。保持時間は１．４７分である、Ｍｏｂｓ＝５６４／５６６ (ＭおよびＭ＋２）（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂ。
【０２５６】
実施例２８５
６−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]ニコチン酸
【化１５４】
2005510476.tif 000190
上記標題化合物を、実施例５９に記載する方法を用いて実施例２８４から得た。保持時間は１．３８分である、Ｍｏｂｓ＝５５０／５５２（ＭおよびＭ＋２）（LCMS条件：LC Micromass platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：2.75 mL／分、勾配：１００％溶出液Ａ〜１００％溶出液Ｂ。
【０２５７】
実施例２８６
４−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(２,６−ジクロロピリジン−４−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]ベンゾニトリル
【化１５５】
2005510476.tif 000191
上記標題化合物を、実施例１５について記載の方法を用いて、実施例２７９から得た。白色固体、ｍｐ＝２０２℃。
【０２５８】
実施例２８７
４−｛(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−７−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−チオフェン−２−イルメチル]−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−９−イルメチル]ベンゾニトリル
【化１５６】
2005510476.tif 000192
実施例２８７は、実施例３７に記載の還元的アミノ化方法によって実施例１５および製造例３２から製造した。保持時間は８．４０分である、Ｍｏｂｓ＝５８０（M＋1 LCMS）条件：HP 1100 MSD platform (APCI＋, DAD (210-400 nm))、カラム：TSK gel Super ODS 4.6 mm ID × 5 cm、流速：1 mL／分、勾配：５％〜９５％溶出液Ｂを１５分間、および９５％溶出液Ｂのプラトーを５分間、溶出液ＡはＨ２Ｏ（０．１％ギ酸アンモニウム）であり、溶出液ＢはＣＨ３ＣＮである。
【０２５９】
実施例２８８
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(２,６−ジクロロピリジン−４−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボン酸
【化１５７】
2005510476.tif 000193
実施例２８８は、実施例２８７に記載する通り、適当なアルデヒドを用いて製造した。白色固体、ｍｐ＝２３０〜２３２℃。
【０２６０】
実施例２８９
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(２,６−ジクロロピリジン−４−イル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−２−カルボン酸
【化１５８】
2005510476.tif 000194
実施例２８９は、実施例２８７に記載する通り、適当なアルデヒドを用いて製造した。オフホワイト色固体、ｍｐ＝２５２℃。
【０２６１】
実施例２９０
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５９】
2005510476.tif 000195
５−[(５Ｓ＊,９Ｒ＊)−９−(４−シアノフェニル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザスピロ[４.４]ノナ−７−イルメチル]チオフェン−３−カルボン酸（実施例３７）（０．１５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ  ヘキサン溶液、０．３３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をＲＴで３分間かけて加えた。該反応混合物をＲＴで２０分間撹拌し、酢酸（約１０滴）をゆっくりと加えることによってクエンチし、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して濃厚油状物を得た。ＬＣ保持時間は３．３４分である。使用するカラム：YMC S5 combiscreen ODS 4.6 × 50 mm（４分間の勾配）；溶媒Ａは１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏおよび０．２％Ｈ３ＰＯ４であり；溶媒Ｂは９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏおよび０．２％Ｈ３ＰＯ４である。
【国際調査報告】
2005510476.tif 000222