(57)【要約】式(IA)又は(IB)、{式中、ＷはＨＯ(Ｃ=Ｏ)-、ＨＯＮＨ(Ｃ=Ｏ)-、又はＨ(Ｃ=Ｏ)Ｎ(ＯＨ)-を表し；Ｘは-Ｏ-又は-Ｓ-；及びＲ1、Ｒ2、及びＲ3は、発明の詳細な説明及び特許請求の範囲で定義されるとおりである}の化合物は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、特にＭＭＰ9及び/又はＭＭＰ12の阻害剤である。
2005522455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(IA)又は(IB)：
【化１】
2005522455.tif 000077
[式中、
Ｗは、ＨＯ(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯＮＨ(Ｃ＝Ｏ)-又はＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(ＯＨ)-を表し；
Ｘは、-Ｏ-又は-Ｓ-を表し；
Ｒ1は、
水素；
-ＯＨ又は-ＳＨ；
フルオロ又はクロロ；
-ＣＦ3；
(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；
(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ；
(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；
フェニル又は置換されたフェニル；
フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は置換されたフェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；
フェニル(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル又は置換されたフェニル(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；
ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリル；
ヘテロシクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は置換されたヘテロシクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；
ＢＳＯnＡ-基、{基中、nは0,1,又は2であり、Bは水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、へテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、フェナシル、又は置換されたファナシル基、そしてAは(Ｃ1-Ｃ6)アルキレンを表す。}；
-ＮＨ2、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、又はジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；
アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又はカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、{基中、アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-、又はカルボキシル-基は場合により保護されるか、又はカルボキシル-基はアミド化される。}；或いは
そのいずれかが、(i) Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、ハロ、シアノ(-ＣＮ)、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｒ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ、-ＣＯＮ(Ｒ)2、-ＯＨ、-ＯＲ、ｏｘｏ-、-ＳＨ、-ＳＲ、-ＮＨＣＯＲ、及び-ＮＨＣＯ2Ｒ{基中ＲはＣ1-Ｃ6アルキル又はベンジルである}から選ばれる1以上の置換基によって置換され、並びに/或いは(ii)シクロアルキル又は複素環へと結合されうる、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は3個までのヘテロ原子を含む非-芳香族複素環
を表し；
Ｒ2は、Ｒ10-(Ｘ)n-(ＡＬＫ)m-{基中、
Ｒ10は、水素、又はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、Ｃ2-Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基を表し、そのいずれかは置換されないか、又は(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ12)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、及びインドを含む)、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＯＲA、-ＮＨＣＯＲA、-ＣＯＮＨＲA、-ＮＨＲA、-ＮＲAＲB、又は-ＣＯＮＲAＲB(基中、ＲA及びＲBは、独立して(Ｃ1-Ｃ12)アルキル基である)で置換され、そして
ＡＬＫは、直鎖又は分枝状の2価のＣ1-Ｃ6アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン、又はＣ2-Ｃ6アルキニレン・ラジカルを表し、そして1以上の非-隣接性-ＮＨ-、-Ｏ-又は-Ｓ-結合によって断続され、
Ｘは、-ＮＨ-、-Ｏ-又は-Ｓ-、-ＮＲC又は-ＮＣＯＲC、(基中、ＲCは、(Ｃ1-Ｃ12)アルキル基である)を表し、そして
m及びnは独立して0又は1である}
を表し；
Ｒ3は、天然又は非-天然のαアミノ酸の側鎖を表し；
Ｒ4は、場合により置換された
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ2-Ｃ6アルケニル、
Ｃ2-Ｃ6アルキニル、
Ｃ1-Ｃ3ペルフルオロアルキル、
シクロアルキル、
シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、
シクロアルケニル、
シクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、
フェニル、
フェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-
ナフチル、
非-アリール・へテロシクリル
非-アリール・へテロシクリル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、
ヘテロアリール；又は
ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-；
を表す。]に表される化合物或いは医薬として許容されるその塩、水和物、又は溶媒和化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式(IA)を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式(IB)を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＨＯＮＨ(Ｃ=Ｏ)-である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが-Ｏ-である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が
水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、アリル、フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルプロプ-2-エニル、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル、若しくはチエニルスルフォニルメチルであり；又は
フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソピラゾロ[1,2,a][1,2,4]-トリアゾール-2-イル、又はナフタルイミド(つまり1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2Ｈ-ベンズ[f]イソインドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2Ｈ-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2Ｈ-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル、又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1Ｈ-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基によって置換されるＣ1-Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、又はn-ブチルであり；又は
シクロへキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、又はモルフォリニルである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素、ヒドロキシ、Ｃ2-Ｃ4アルケニル、又はＣ1-Ｃ4アルコキシである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、シクロペンチル、n-プロピル、又はアリルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、
Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ3-Ｃ6アルケニル、又はＣ3-Ｃ6アルキニルであり；
シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-であり；
場合によりフェニル環に置換される、フェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、フェニル(Ｃ3-Ｃ6アルケニル)-、又はフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルキニル)-であり；
場合によりヘテロアリール環に置換される、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、ヘテロアリール(Ｃ3-Ｃ6アルケニル)-、又はヘテロアリール(Ｃ3-Ｃ6アルキニル)-であり；
場合により末端フェニル又はヘテロアリール環に置換される、4-フェニルフェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、4-フェニルフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルケニル)-、4-フェニルフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルキニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、4-ヘテロアリールフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルケニル)、4-ヘテロアリールフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルキニル)-であり；又は
場合によりフェニル又はヘテロアリール環に置換される、フェノキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-又はヘテロアリールオキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がメチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、n-,イソ-,若しくはtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシル、プロプ-2-イン-1-イル、シクロへキシルエチル、シクロペンチルメチル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イン-1-イル、ベンジル・フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、3-(4-ピリジルフェニル)プロピル-、3-(4-(4-ピリジル)フェニル)プロプ-2-イン-1-イル、3-(4-フェニルフェニル)プロピル-、3-(4-フェニル)フェニル)プロプ-2-イン-1-イル、又は3-[(4-クロロフェニル)フェニル]プロピル-である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がＣ1-Ｃ4アルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる1〜3のヘテロ原子を場合により環中に含む3〜8員環のシクロアルキル-Ｃ1-Ｃ4アルキル-、又はアリール-Ｃ1-Ｃ4アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がベンジル、n-ブチル、イソ-ブチル、n-ヘキシル、シクロペンチルメチル、4-エトキシフェニルプロピル、又はフェニルプロピルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。  
【請求項１３】
Ｒ3が、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フェニル、2-,3-,又は4-ピリジル、2-又は3-チエニル、2-,3-,又は4-ヒドロキシフェニル、2-,3-,又は4-メトキシフェニル、2-,3-,又は4-ピリジルメチル、ベンジル、2-,3-,又は4-ヒドロキシベンジル、2-,3-,又は4-ベンジルオキシベンジル、2-,3-,又は4-Ｃ1-Ｃ6アルコキシベンジル、又はベンジルオキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-であり；又は
全ての機能基が保護され、全てのアミノ基がアシル化され、そして全ての存在するカルボキシル基がアミド化される天然α-アミノ酸の特徴基であり；又は
-[Ａｌｋ]nＲ6基{基中、Ａｌｋが、場合により１以上の-Ｏ-又は-Ｓ-原子、或いは-Ｎ(Ｒ7)-基(基中、Ｒ7は水素原子であるか又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である)によって断続される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル基であり、nが0又は1であり、Ｒ6が場合により置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基である}であり；又は
式-ＯＣＨ2ＣＯＲ8(式中、Ｒ8はヒドロキシル、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)アミノ、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、アミノ酸又は酸ハロゲン化物、そのエステル又はアミド誘導体の残基であって、アミド結合を通して結合する上記残基であり、前記アミノ酸がグリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸、そしてアスバラギン酸から選ばれる)の基によりフェニル環に置換されるベンジル基であるか；又は
置換されていないか或いは、ハロ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルカノイル、トリフルオロメチル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニルメチルで、１置換されるか若しくは２置換される複素環(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり；又は
-ＣＲaＲbＲC基{基中、
Ｒa,Ｒb及びＲCは各々、独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルであり；又は、
ＲCが水素であり、そしてＲa及びＲbが独立してフェニル又はヘテロアリール、例えばピリジルであり；又は、
ＲCが水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員環のシクロアルキル又は5〜6員環の複素環を形成し；又は、
Ｒa、Ｒb及びＲCは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、三環系の環(例えばアダマンチル)を形成し；又は
Ｒa及びＲbは、各々独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は、以下のＲCで定義される基で水素以外のもの、又はＲa及びＲbは、それらが結合するところの炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又は複素環を形成し、そしてＲCは水素、-ＯＨ、-ＳＨ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)ペルフルオロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、又は-Ｑ-Ｗ基(基中Ｑは、結合又は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、又は-ＳＯ2-であり、そしてＷはフェニル、フェニルアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル基であり、該Ｗ基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2、-ＣＨＯ、-ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)ペルフルオロアルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから独立して選ばれる1以上の置換基によって置換されうる)である}である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、ベンジル、フェニル、シクロへキシルメチル、ピリジン-3-イルメチル、tert-ブトキシメチル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチルエチル、又は1-メルカプト-1-メチルエチルである、請求項1〜12に記載のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が(Ｃ1-Ｃ4)アルキルであるか、又は前記アリールが(Ｃ1-Ｃ4)アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3がベンジル、tert-ブトキシメチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、又はイソ-ブチルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4が場合により置換された(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル；フェニル；単環式複素環；又は単環式へテロアリールである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4が、Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる1〜3のヘテロ原子を環中に含む3〜8員環のシクロアルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ4アルキル、又はヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ4アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ4が場合により置換されたメチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、プロプ-2-イル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル；フェニル；モルフォリノ；チエニル；又はフラニルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が-ＯＨであり；Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-であり、そしてＲ3がtert-ブチルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が-ＯＨであり；Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-であり、Ｒ3がtert-ブチルであり、そしてＲ2がＣ1-Ｃ12アルキル、又はフェニル(Ｃ1-Ｃ12アルキル)-又は場合によりフェニル又はヘテロアリール環に置換されるヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル)-である、請求項2に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が-ＯＨであり；Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-であり、Ｒ3がtert-ブチルであり、そしてＲ2がフェニルプロピル-又はエトキシフェニルプロピルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が-ＯＨであり；Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-であり、Ｒ3がtert-ブチルであり、そしてＲ4が分枝状Ｃ1-Ｃ12アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-又はヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル)-である、請求項2に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が-ＯＨであり；Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-であり、Ｒ3がtert-ブチルであり、Ｒ2がエトキシフェニルプロピルであり、そしてＲ4がフェニル又はヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-である、請求項3に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-であり、そしてＲ3がtert-ブチルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-であり、そしてＲ1が-ＯＨ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、又はＣ2-Ｃ6アルケニルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＨであり、Ｘが-Ｏ-であり、Ｒ1が-ＯＨ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、又はＣ2-Ｃ6アルケニルであり、Ｒ3がtert-ブチル又はベンジルであり、そしてＲ4がイソプロピルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項２９】
本明細書中のいずれかの実施例の対象である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬又は獣医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳動物におけるＭＭＰｓに媒介される疾患の治療又は予防方法であって、請求項1〜29のいずれか1項に記載される化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項３２】
ヒト医薬又は獣医薬における使用のための、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＭＭＰｓによって媒介される疾患の治療又は予防のための薬物の製造における請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記疾患が、骨吸収、腫瘍成長又は第二の転移による浸潤；リューマチ様関節炎、敗血性関節炎、骨関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍化、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症；再狭窄；肺気腫；繊維性疾患、例えば肝臓繊維症、嚢胞性線維症；慢性閉塞性肺症；気管支炎；喘息；自己免疫疾患；移植拒絶反応(例えば移植片対宿主病)；嚢胞性線維症；乾癬；乾癬性関節炎；退行性軟骨欠損；炎症性胃炎、例えばクローン病、炎症性腸疾患、及び潰瘍性大腸炎；アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、上皮性潰瘍；神経障害又は腎障害、例えば間質性腎障害；糸球体腎炎及び腎疾患；眼球炎症；肝硬変、シューグレン症候群；又は神経系の炎症性疾患である、請求項31に記載の方法又は請求項33に記載の使用。
【請求項３５】
前記疾患が、多発性硬化症、肺気腫、肝臓繊維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺症、クローン病、炎症性腸疾患、又は肝硬変である、請求項31に記載の方法又は請求項33に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患が肝炎である、請求項31に記載の方法又は請求項33に記載の使用。
【請求項３７】
Ｗがヒドロキサム酸基 ＨＯＮＨ(Ｃ=Ｏ)-である請求項1に記載の化合物の製造方法であって、上記方法は、以下の一般式(IIA)又は(IIB)：
【化２】
2005522455.tif 000078
{基中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、請求項１に定義されるとおりであるが、但し、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護されたヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-保護されたヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性があるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4における全ての置換基がそれ自身そうした反応から場合により保護される}
に表される酸或いはその活性化誘導体を、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護されたヒドロキシルアミン、若しくはＮ,Ｏ-が保護されたヒドロキシルアミン又はその塩と、反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分から及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4における全ての保護された置換基から保護基を除去することを含む、前記方法。
【請求項３８】
ＷがＮ-ホルミルヒドロキシルアミノ基Ｈ(Ｃ=Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)-である、請求項1に記載の化合物の製造方法であって、Ｗが-ＮＨ(ＯＰ){基中、ＰはＯ-保護基であり、続いてＯ-保護基Ｐを取り除く}である対応する化合物をＮ-ホルミル化することを含む、前記方法。
【請求項３９】
Ｗがカルボン酸基-ＣＯＯＨである、請求項1に記載の化合物の製造方法であって、以下の式(III)；
【化３】
2005522455.tif 000079
に表される酸又はその活性化誘導体を、以下の式(IVA)又は(IVB)；
【化４】
2005522455.tif 000080
{式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、請求項1に定義されるとおりであるが、カップリング反応において潜在的に反応性であるが、但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4内の全ての置換基は、上記反応からそれ自身を保護し、そしてＲ11は、ヒドロキシ保護基を表す。}
に表されるアミンとカップリングし、そして次いで保護基Ｒ11を、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4から全ての保護基を除去することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療上有効なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、及び医学における及びそうした化合物の使用に関する。特に、該化合物はマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ's)は、コラーゲン、プロテオグリカン、及びゼラチン等の生体高分子を切断できるエンドペプチダーゼを含むジンク・ファミリーである。活性化ＭＭＰｓと内在性阻害剤との間における不均衡が、過剰な組織崩壊に導く。ＭＭＰｓの主要な3つの群は、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びストロメリシンである。コラゲナーゼは、線維芽細胞コラゲナーゼ(ＭＭＰ-1)、好中球コラゲナーゼ(ＭＭＰ-8)、及びコラゲナーゼ3(ＭＭＰ-13)を含む。ゼラチナーゼは、72kDaのゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＡ；ＭＭＰ-2)及び92kDaのゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＢ；ＭＭＰ-9)を含む。ストロメリシンは、ストロメリシン1(ＭＭＰ-3)、ストロメリシン2(ＭＭＰ-10)及びマトリリシン(ＭＭＰ-7)を含む。しかしながら、上記の群にきちんと適合しないＭＭＰｓが存在する。例えばメタロエラスターゼ(ＭＭＰ-12)、膜型ＭＭＰ(ＭＴ-ＭＭＰ又はＭＭＰ-14)およびストロメリシン3 (ＭＭＰ-11)である。
【０００３】
ＭＭＰｓの過剰発現及び活性化は、ガン；リューマチ様関節炎；骨関節炎；慢性炎症性疾患、例えば喘息、気管支炎、及び肺気腫；循環器疾患、例えばアテローム性硬化症；角膜潰瘍化；歯疾患、例えば歯肉炎及び歯周病；神経系疾患、例えば多発性硬化症、再狭窄等の広い範囲の疾患に関連する。例えば、ＭＭＰ-12は、マウスにおける喫煙誘導性肺気腫の発症に必要とされる(Science, 277, 2002 (1997))。それゆえＭＭＰｓの阻害は、そういった疾患状態の治療戦略である。しかしながら、マトリックス・メタロプロテイナーゼ活性の非選択的阻害が、投与量を制限する副作用を引き起こす通常の生理学上の過程に影響しうるという証拠が存在する。ＭＭＰ-12及び/又はＭＭＰ-9の選択的阻害は、炎症性病変における処置の特に関連性のある戦略であると考えられる。
【０００４】
ＭＭＰｓは、炎症誘導性サイトカイン腫瘍壊死因子(ＴＮＦ-α)の膜結合前駆体を加水分解することができる。この切断は、成熟可溶性ＴＮＦ-αを産生し、そしてＭＭＰｓの阻害剤は、in vitro及びin vivoの両者においてＴＮＦ-αの産生を阻害できる。この薬理作用は、このクラスの化合物の抗炎症性作用に貢献する有望な物質である。
【０００５】
特許文献において示されるＭＭＰ阻害の最近の総説については、Doherty et. al.のTherapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707を参照のこと。
【発明の開示】
【０００６】
発明の簡単な記述
本発明は、ＭＭＰｓの阻害剤である化合物のクラスを提供する。該クラスは、コラゲナーゼ及びストロメリシンに関して、ＭＭＰ-12の選択的阻害剤である化合物を含む。付け加えると、本発明の化合物は、ＭＭＰ-9に対する選択的活性を示しうる。本発明の化合物は、それゆえ、ＭＭＰ-9及び/又はＭＭＰ-12によってまず引き起こされる疾患、特に多発性硬化症及び繊維症などの炎症性病変の治療に向けられる。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明によれば、以下の式(IA又は(IB))：
【化１】
2005522455.tif 000003
【０００８】
〔式中
Ｗは、ＨＯ(Ｃ=Ｏ)-、ＨＯＮＨ(Ｃ=Ｏ)-又はＨ(Ｃ=Ｏ)Ｎ(ＯＨ)-を表し；
【０００９】
Ｘは、-Ｏ-又は-Ｓ-を表し；
【００１０】
Ｒ1は、
水素；
-ＯＨ又は-ＳＨ；
フルオロ又はクロロ；
-ＣF3；
(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；
(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ；
(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；
フェニル又は置換されたフェニル；
フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は置換されたフェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；
フェニル(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル又は置換されたフェニル(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；
ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリル；
ヘテロシクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は置換されたヘテロシクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；
ＢＳＯnＡ-基、{基中、nは0,1,又は2,であり、Bは水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、へテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、フェナシル、又は置換されたファナシル基であり、そしてAは(Ｃ1-Ｃ6)アルキレンを表す。}；
-ＮＨ2、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ又はジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；
アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又はカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、{基中、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、又はカルボキシル基は場合により保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化される。}；又は
そのいずれかが、(i) Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、ハロ、シアノ(-ＣＮ)、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｒ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨＲ、-ＣＯＮ(Ｒ)2、-ＯＨ、-ＯＲ、ｏｘｏ-、-ＳＨ、-ＳＲ、-ＮＨＣＯＲ、及び-ＮＨＣＯ2Ｒ{基中ＲはＣ1-Ｃ6アルキル又はベンジルである}から選ばれる1以上の置換基によって置換され、そして/或いは(ii)シクロアルキル又は複素環に結合しうるシクロアルキル、シクロアルケニル、又は3までのヘテロ原子からなる非-芳香族複素環
を表し；
【００１１】
Ｒ2は、Ｒ10-(Ｘ)n-(ＡＬＫ)m-基{基中、
Ｒ10は、水素、又はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ2-Ｃ6アルケニル、Ｃ2-Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基を表し、そのいずれかは置換されないか、又は(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ12)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、及びインドを含む)、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＯＲA、-ＮＨＣＯＲA、-ＣＯＮＨＲA、-ＮＨＲA、-ＮＲAＲB、又は-ＣＯＮＲAＲB(基中、ＲA及びＲBは、独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である)で置換され、そして
ＡＬＫは、直鎖又は分枝状の2価のＣ1-Ｃ6アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン、又はＣ2-Ｃ6アルキニレン・ラジカルを表し、そして1以上の非-隣接性-ＮＨ-、-Ｏ-又は-Ｓ-結合によって断続され、
Ｘは、-ＮＨ-、-Ｏ-又は-Ｓ-、-ＮＲC又は-ＮＣＯＲC、(基中、ＲCは、(Ｃ1-Ｃ12)アルキル基である)を表し、そして
m及びnは独立して0又は1である}
を表し；
【００１２】
Ｒ3は、天然又は非天然のαアミノ酸の側鎖を表し；
【００１３】
Ｒ4は、場合により置換された
Ｃ1-Ｃ6アルキル、
Ｃ2-Ｃ6アルケニル、
Ｃ2-Ｃ6アルキニル、
Ｃ1-Ｃ3ペルフルオロアルキル、
シクロアルキル、
シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、
シクロアルケニル、
シクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、
フェニル、
フェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-
ナフチル、
非-アリール・へテロシクリル
非-アリール・へテロシクリル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、
ヘテロアリール；又は
ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-；を表す。]の化合物及び医薬として許容されるその塩、水和物、及び溶媒和化合物が提供される。
【００１４】
本明細書中で使われるとき「(Ｃ1-Ｃ6)アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルを含む1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル部分を意味する。
【００１５】
本明細書中で使われるとき「2価の(Ｃ1-Ｃ6)アルキレン・ラジカル」という用語は、1〜6の炭素原子及び2つの未飽和原子価を有する飽和炭化水素鎖を意味する。
【００１６】
本明細書中で使われるとき「(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル」という用語は、適用できるところにおいてE又はZの立体化学の少なくとも1の二重結合を有する2〜6の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル部分を意味する。該用語は例えば、ビニル、アリル、1-及び2-ブテニル、並びに2-メチル-2-プロペニルを含む。
【００１７】
本明細書中で使われるとき「2価の(Ｃ2-Ｃ6)アルケニレン・ラジカル」という用語は、2〜6の炭素原子、少なくとも1の二重結合、及び2つの未飽和原子価を有する炭化水素鎖を意味する。
【００１８】
本明細書中で使われるとき「Ｃ2-Ｃ6アルキニル」という用語は、2〜6の炭素原子を有し、そしてさらに1つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のことを指す。該用語は、例えばエチニル、1-プロピニル、1-及び2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、及び5-ヘキシニルを含む。
【００１９】
本明細書中で使われるとき「2価(Ｃ2-Ｃ6)アルキニレン・ラジカル」という用語は、2〜6の炭素原子、少なくとも1つの三重結合、及び2つの未飽和原子価を有する炭化水素鎖を意味する。
【００２０】
本明細書中で使われるとき「シクロアルキル」という用語は、3〜8の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味し、そして例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
【００２１】
本明細書中で使われるとき「シクロアルケニル」という用語は、3〜8の炭素原子を有する不飽和脂環式部分を意味し、そして例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。5〜8の炭素原子のシクロアルケニル環における場合では、環は1以上の二重結合を含みうる。
【００２２】
本明細書中で使われるとき「アリール」という用語は、単環式、二環式、又は三環式炭素環式芳香基を指し、かつ2つの共有結合した単環式炭素環式芳香基からなる基を指す。そういった基の例は、フェニル、ビフェニル、及びナフチルである。
【００２３】
本明細書中で使われるとき「複素環式」又は「複素環の」という不適切な用語は、以下で定義される「ヘテロアリール」を含み、そして特に、Ｓ、Ｎ、及びＯ、から選ばれる1以上のヘテロ原子を含み、かつ場合によりベンジル又は第二複素環に結合する5〜8員環の芳香又は非芳香複素環を意味し、そして該用語は、ピロリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゼピニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、インドリル、及びベンズイミダゾリル環を含む。
【００２４】
本明細書中で使われるとき「ヘテロアリール」という用語は、1以上のヘテロ原子を含み、かつ場合によりベンジル環又はピリジル環に結合する5又は6員環の芳香環を指し、各々が1以上のヘテロ原子を含む共有結合した2つの5又は6員環の芳香環からなる基を指し；1以上のヘテロ原子を含む5又は6員環の芳香環に共有結合する、単環式炭素環芳香基からなる基を指す。そうした基の例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、4-([1,2,3]-チアジアゾリ-4-イル)フェニル、及び5-イソキサゾール-3-イルチエニルである。
【００２５】
本明細書中で使われるとき、「炭素環式」又は「炭素環の」という不適切な用語は、その環の原子が全て炭素である、5〜8員環を指す。
【００２６】
その用語が出てくる脈絡において特記されない限り、「置換された」という用語は、本明細書中のいずれの部分に対して適応されるとき、4つまでの置換基で置換されることを意味する。各置換基は、独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、ベンジル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、及びインドを含む)、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＲA、-ＣＯＯＲA、-ＮＨＣＯＲA、-ＣＯＮＨＲA、-ＮＨＲA、-ＮＲAＲB、又は-ＣＯＮＲAＲBであり、基中ＲA及びＲBは、独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である。「置換された」という用語が、ベンジルにより置換されることを意味する場合では、そのフェニル環はそれ自身、フェニル又はベンジルを除く前出のいずれかに置換されうる。
【００２７】
本明細書中で使われるとき「天然αアミノ酸の側鎖」及び「非天然αアミノ酸の側鎖」は、式ＮＨ2-ＣＨ(ＲX)-ＣＯＯＨの天然及び非天然アミノ酸それぞれにおけるＲX基を意味する。
【００２８】
天然αアミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスバラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、5-ヒドロキシリジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α-アミノアジピン酸、α-アミノ-n-ブチル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸、及びチロキシンの側鎖を含む。
【００２９】
機能的置換基、例えばアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスバラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、及びシステイン中のアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、グアニジル、イミダゾリル、又はインドリル基を含む天然α-アミノ酸の側鎖において、そうした機能的置換基は場合により保護されうる。
【００３０】
同様に、機能的置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、グアニジル、イミダゾリル、又はインドリル基を含む非天然αアミノ酸の側鎖において、そうした機能的置換基は場合により保護されうる。
【００３１】
「保護された」という用語は、天然又は非天然のαアミノ酸の側鎖における機能的な置換基に関して使われるとき、実質的に非機能的であるそうした置換基の誘導体を意味する。T. Ｗ. Greene and Ｐ.G. Ｗultsによる広く使われる手引き「Protective Groups in Organic Synthesis」 Second Edition, Wiley, New York, 1991 は、該対象を総説する。例えば、カルボキシル基は、(例えばＣ1-Ｃ6アルキルエステルとして)エステル化され、アミノ基は、(例えば、ＮＨＣＯＣ1-Ｃ6アルキル・アミドとして)アミドに又は(例えばＮＨＣ(Ｃ=Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6アルキル又はＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ2Ｐhカルバメートとして)カルバメートに変換されうる。ヒドロキシル基は、エーテル(例えば、ＯＣ1-Ｃ6アルキル又はＯ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)フェニル・エーテル)又はエステル(例えば、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-Ｃ6アルキル・エステル)へと変換され、そしてチオール基は、チオエーテル(例えば、tert-ブチル又はベンジル・チオエーテル)又はチオエステル(例えば、ＳＣ(＝Ｏ)Ｃ1-Ｃ6アルキル・チオエステル)に変換されうる。
【００３２】
不斉炭素原子が存在するため、本発明の化合物において少なくとも2つの実際の又は潜在のキラル中心がある。それぞれの不斉炭素の存在は、各キラル中心でのＲ又はＳの立体化学に関するジアステレオ異性体の数を増加させる。本発明は、全てのそうしたジアステレオマー及びその混合物を含む。現在、Ｒ2基を有する炭素原子の好ましいステレオ立体配置はＲであり；(対称であるとき)Ｒ1基を有する炭素原子の好ましいステレオ立体配置はＲであり、そして(対称であるとき)Ｒ3基を有する炭素原子の好ましいステレオ立体配置はＳである。
【００３３】
Ｒ1基
Ｒ1は、例えば
水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、アリル  フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルプロプ-2-エニル、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル、又はチエニルスルフォニルメチルであり；又は
【００３４】
フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソピラゾロ[1,2,a][1,2,4]-トリアゾール-2-イル、又はナフタルイミド(つまり1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2Ｈ-ベンズ[f]イソインドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2Ｈ-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2Ｈ-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル、又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1Ｈ-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基によって置換されるＣ1-Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチルn-プロピル、又はn-ブチルであるか又は
【００３５】
シクロへキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、又はモルフォリニルでありうる。
【００３６】
現在では、好ましいＲ1基は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、シクロペンチル、n-プロピル、及びアリルを含む。その中で水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアリルが現在より好ましい。
【００３７】
Ｒ2基
Ｒ2は、例えば
Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ3-Ｃ6アルケニル、又はＣ3-Ｃ6アルキニルであり；
【００３８】
シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-であり；
【００３９】
場合によりフェニル環に置換されるフェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、フェニル(Ｃ3-Ｃ6アルケニル)-又はフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルキニル)-であり、；
【００４０】
ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、ヘテロアリール(Ｃ3-Ｃ6アルケニル)-、又はヘテロアリール(Ｃ3-Ｃ6アルキニル)-であり、場合によりヘテロアリール環に置換され；
【００４１】
4-フェニルフェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、4-フェニルフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルケニル)-、4-フェニルフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルキニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-、4-ヘテロアリールフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルケニル)、4-ヘテロアリールフェニル(Ｃ3-Ｃ6アルキニル)-であり、場合により末端フェニル又はヘテロアリール環に置換され；
【００４２】
場合によりフェニル又はヘテロアリール環に置換されるフェノキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-又はヘテロアリールオキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-でありうる。
【００４３】
そういった群の特定の例は、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、n-,イソ-,又はtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシル、プロプ-2-イン-1-イル、シクロへキシルエチル、シクロペンチルメチル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イン-1-イル、ベンジル・フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、3-(4-ピリジルフェニル)プロピル-、3-(4-(4-ピリジル)フェニル)プロプ-2-イン-1-イル、3-(4-フェニルフェニル)プロピル-、3-(4-フェニル)フェニル)プロプ-2-イン-1-イル、及び3-[(4-クロロフェニル)フェニル]プロピル-を含む。
【００４４】
現在、好ましいＲ2基は、ベンジル、n-ブチル、イソブチル、n-ヘキシル、エトキシフェニルプロピル、好ましくは4-エトキシフェニルプロピル、及びシクロペンチルメチルを含む。これらの中で、イソブチル及びエトキシフェニルプロピル、特に4-エトキシフェニルプロピルが現在さらに好ましい。
【００４５】
Ｒ3基
Ｒ3は、例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フェニル、2-,3-,又は4-ピリジル、2-又は3-チエニル、2-,3-,又は4-ヒドロキシフェニル、2-,3-,又は4-メトキシフェニル、2-,3-,又は4-ピリジルメチル、ベンジル、2-,3-,又は4-ヒドロキシベンジル、2-,3-,又は4-ベンジルオキシベンジル、2-,3-,又は4-Ｃ1-Ｃ6アルコキシベンジル、又はベンジルオキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-であり；又は
【００４６】
全ての機能基が保護され、全てのアミノ基がアシル化され、そして存在するカルボキシル基がアミド化されうる天然α-アミノ酸の特徴基であるか；又は
【００４７】
-[Ａｌｋ]nＲ6基{基中、Ａ１ｋが、場合により１以上の-Ｏ-又は-Ｓ-原子、或いは-Ｎ(Ｒ7)-基(基中、Ｒ7は水素原子であるか又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である)によって断続される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル基であり、nが0又は1であり、Ｒ6が場合により置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基である}であるか；又は
【００４８】
式-ＯＣＨ2ＣＯＲ8{式中、Ｒ8はヒドロキシル、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)アミノ、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、アミノ酸又は酸ハロゲン化物、そのエステル又はアミド誘導体の残基であって、アミド結合を通して結合する上記残基であり、前記アミノ酸がグリシン、又はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸、そしてアスバラギン酸から選ばれる}の基によりフェニル環に置換されるベンジル基であるか；又は
【００４９】
置換されていないか或いは、ハロ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルカノイル、トリフルオロメチル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニルメチルで、１置換されるか若しくは２置換される複素環(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であるか；又は
【００５０】
-ＣＲaＲbＲC基{基中、
Ｒa、Ｒb及びＲCは各々独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルであり；又は
【００５１】
ＲCは、水素であり、そしてＲa及びＲbは、独立してフェニル又はヘテロアリール、例えばピリジルであり；又は
【００５２】
ＲCは水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員環のシクロアルキル又は5〜6員環の複素環を形成し；又は、
【００５３】
Ｒa,Ｒb及びＲCは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、三環系の環を形成し；又は
【００５４】
Ｒa及びＲbは、各々独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は以下でＲCについて定義される基のうち水素以外のものであり、或いはＲa及びＲbは、それらが結合するところの炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又は複素環を形成し、そしてＲCは水素、-ＯＨ、-ＳＨ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)ペルフルオロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、又は-Ｑ-Ｗ基{基中Ｑは、結合又は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、又は-ＳＯ2-を表し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル基であり、該Ｗ基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2、-ＣＨＯ、-ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)ペルフルオロアルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから独立して選ばれる1以上の置換基によって場合により置換されうる。}である。
【００５５】
特定のＲ3基の例は、ベンジル、フェニル、シクロへキシルメチル、ピリジン-3-イルメチル、tert-ブトキシメチル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチルエチル、及び1-メルカプト-1-メチルエチルを含む。
【００５６】
現在、好ましいＲ3基は、フェニル、ベンジル、tert-ブトキシメチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、及びイソ-ブチルを含む。それらの中で、tert-ブチル、及びベンジルは現在さらに好ましい。
【００５７】
Ｒ4基
Ｒ4は、例えば、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、プロプ-2-イル、及びtert-ブチル等の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；シクロプロピル又はシクロペンチル等の(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル；ベンジル等のフェニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-；、チエニルメチル等のヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-；モルフォリノ等の単環式複素環；或いは、チエニル又はフラニル等の単環式へテロアリールでありうる。前記のいずれもが、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ又はカルボキシにより場合により置換されうる。
【００５８】
上記のとおり、本化合物はＭＭＰｓの阻害剤として活性があるので、本化合物は、ヒト医薬又は獣医薬において有用である。従って、別の側面では、本発明は以下：
【００５９】
(i)哺乳動物において、特にヒトにおいて、ＭＭＰｓによって媒介される疾患又は病変の管理(該管理は治療又は予防を意味する)方法であって、上で定義される基のメンバーである化合物、又は医薬として許容されるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む前記管理方法、
【００６０】
(ii)上で定義される基のメンバーである化合物であって、特にＭＭＰによって媒介される疾患又は病変の管理(該管理は治療又は予防を意味する)をする際に、ヒト医薬又は獣医薬において使用するための前記化合物、或いは
【００６１】
(iii)ＭＭＰｓにより媒介される疾患又は病変を管理(該管理は治療又は予防を意味する)するための薬剤の製造における上で定義された基のメンバーである化合物の使用
に関する。
【００６２】
ＭＭＰｓにより媒介される疾患又は病変、骨吸収、炎症性疾患、皮膚病変、及び腫瘍成長又は二次転移による浸潤などの組織崩壊；特にリューマチ様関節炎、骨関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍化、ミエリン減少、例えば多発性硬化症を含む神経性炎症疾患；再狭窄、肺気腫、気管支炎、及び喘息を含む。
【００６３】
本発明の更なる側面において、上で定義された群のメンバーである化合物と医薬として又は獣医薬として許容される賦形剤又は担体とを一緒に含む医薬又は獣医薬の組成物が提供される。
【００６４】
特定の患者に対する比投与量レベルが、使われる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出割合、薬の組み合わせ、及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することは理解されるだろう。最適化投与レベル及び投与回数は、臨床試験によって決定されるだろう。
【００６５】
本発明が関連する化合物は、薬物動態性質と合わせたいずれの経路によって投与のため製造されうる。経口投与できる組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ剤、液体又はゲル製剤、例えば経口、局所、滅菌された非経口の溶液又は懸濁液の形態でありうる。経口投与のために錠剤及びカプセルは、単位投与量の形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリビニル-ピロリドン；増量剤、例えばラクトース、糖、コーン・スターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン；錠剤潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレン・グリコール、又はシリカ；崩壊剤、例えばポテト・スターチ；又は許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム等の慣用の賦形剤を含みうる。錠剤は、通常の医薬慣習で周知の方法に従ってコートされうる。経口液体製剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、又はエリクシル剤等の形態でありうるし、又使用前に水又は適切な溶媒で再構成される乾燥産物として提供されうる。そういった液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチル・セルロース、グルコース・シロップ、ゼラチン、水素付加された食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴム；(食用オイルを含みうる)非水性溶媒、例えばアーモンドオイル、分画されたココナッツオイル、オイル・エステル、例えばグリセリン、プロピレン・グリコール、又はエチル・アルコール；保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸；及びもし望まれるなら、慣用の香味又は着色剤等の慣用の添加剤を含みうる。
【００６６】
皮膚への局所適用では、薬は、クリーム、ローション、軟膏に作られうる。薬に使われるクリーム又は軟膏の製剤形態は、当該技術分野に周知の慣用の製剤形態であり、例えば薬剤学の基本参考書、例えば英国薬局方に記述される。
【００６７】
目に対する局所適用では、薬は、適切な滅菌水性又は非水性溶媒中の溶液又は懸濁液に作られうる。添加剤、例えばメタ亜硫酸水素ナトリウム又はエデト酸二ナトリウム等の緩衝剤；硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム、又はクロルヘキシジン等の殺菌剤及び殺真菌剤を含む保存剤；及びヒプロメロース(hypromellose)などの肥厚剤は含まれうる。
【００６８】
活性成分は、滅菌媒体中で非経口投与されうる。溶媒及び使われる濃度に依存して、薬は溶媒中に懸濁されるか又は溶解される。有利なことに、局所麻酔、保存剤、及び緩衝剤等の補助剤が溶媒中に溶解されうる。
【００６９】
Ｗがヒドロキサム酸基、ＨＯＮＨ(Ｃ=Ｏ)-である本発明の化合物は、Ｗがカルボキシル基-ＣＯＯＨである対応する本発明の化合物から調製されるか、又は対応する保護されたヒドロキサム酸誘導体から調製されうる。本発明の別の側面を形成するこの過程は、以下の一般式(IIA)若しくは(IIB)：
【化２】
2005522455.tif 000004
の酸或いはヒドロキシルアミン、Ｏ-保護されたヒドロキシルアミン、若しくはＮ,Ｏ-が保護されたヒドロキシルアミン又はその塩と反応するその活性化誘導体をもたらし、ここでＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、一般式(IA)又は(IB)において定義されたとおりであるが、但し、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護されたヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-が保護されたヒドロキシルアミン、又はその塩と潜在的に反応性があるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4における全ての置換基はそうした反応からそれ自身保護し、そして結果として生じるヒドロキサム酸部分からの保護基、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4における保護された置換基からの保護基を取り除くことを含む。
【００７０】
(IIA)又は(IIB)を、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシスクシニル、又はヒドロキシベンゾトリアゾリル・エステルなどの活性化誘導体へ変換することは、ジシクロヘキシル・ジカルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピル-Ｎ-エチル・カルボジイミド(ＥＤＣ)、又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)などの脱水剤の存在下で、適切なアルコールと反応することにより行われる。
【００７１】
上記の保護基はそれ自身、例えばペプチド化学の技術からよく知られている。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、又はアセチル基によって、又はフタルイミド基の形態において保護される。ヒドロキシ基は、t-ブチル、又はベンジルエーテル等の容易に切断できるエーテルとして、又はアセテートなどの容易に切断できるエステルとして保護できる。カルボキシル基は、t-ブチル、またはベンジルエステルなどの容易に切断できるエステル)して保護できる。
【００７２】
上記の方法(a)における使用のＯ-保護されたヒドロキシルアミンの例は、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ-トリメチルシリルヒドロキシルアミン、及びＯ-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを含む。
【００７３】
上記方法(a)における使用のＯ,Ｎ-保護されたヒドロキシルアミンの例は、Ｎ,Ｏ-ビス(ベンジル)ヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-ビス(4-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン、及びＮ,Ｏ-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを含む。
【００７４】
ＷがＮ-ホルミルヒドロキシルアミノ基Ｈ(Ｃ=Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)-基である本発明の化合物は、Ｗが-ＮＨ(ＯＨ)である対応するＯ-保護された化合物のＮ-ホルミル化とそれにつづくＯ-保護基の除去によって調製されうる。
【００７５】
Ｗがカルボン酸基、-ＣＯＯＨである本発明の化合物、つまり上記式(IIA)又は(IIB)の化合物は、：以下の化学式(III)：
【化３】
2005522455.tif 000005
の酸又はその活性誘導体を以下の式(IVA)又は(IVB)：
【化４】
2005522455.tif 000006
{式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、一般式(IA)及び(IB)において定義されるとおりであるが、但し、カップリング反応において潜在的に反応性のあるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4における全ての置換基がそういった反応からそれ自身を保護し、そしてＲ11は、ヒドロキシ保護基を表し、続いて保護基Ｒ11並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4からの全ての保護基を除去する}のアミンとカップリングすることを含む方法により調製されうる。
【００７６】
酸(III)の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニル・エステル、酸無水物、及び酸ハロゲン化物、例えば塩化物等の活性化エステルを含む。適切なヒドロキシ保護基は、当該技術分野に知られている保護基から選ばれうる。
【００７７】
式(IVA)及び(IVB)の化合物は、以下の実施例1及び2におけるスキーム1及び2において例示されるオキサジアゾール環形成の一般的方法と類似の方法によって調製されうる。
【００７８】
以下の調製例は、本発明に一致して使われる化合物の調製を記述する。
【００７９】
以下の略語は実施例中で使われた。
ＤＣＭ  -  ジクロロメタン
ＤＭＦ  -  Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ  -  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｆｐ  -  ペンタフルオロフェノール
ＷＳＣＤＩ  -  Ｎ-(3-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド
ＨＣｌ  -  塩酸
ＴＨＦ  -  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  -  トリフルオロ酢酸
Ｐ(Ｏ-Ｔｏｌ)3  -  トリ-Ｏ-トルイルホスフィン
ＡｃＯＥｔ  -  酢酸エチル
ＣＨ3ＣＮ  -  アセトニトリル
【実施例】
【００８０】
実施例1
3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸。
【化５】
2005522455.tif 000007
【化６】
2005522455.tif 000008
実施例1は、以下に記載の手順を用いてスキーム1に要約されるとおりに行われた。
【００８１】
ステップA。(1Ｓ-カルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジル・エステル
Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-L-tert-ブチルグリシン(50ng、189mmol)をＤＭＦ(５00ml)中に溶解し、ＨＯＢＴ(28.05g、208mmol)及びＷＳＣＤＩ(39.8g、208mmol)を加える前に氷浴で冷やした。反応液を0℃で1時間攪拌し、その後0.880アンモニア溶液(21ml、377mmol)を加えた。反応液は、室温へと上げられ、18時間攪拌された。ＤＭＦを減圧下で取り除き、残渣を酢酸エチルと1M ＨＣｌとの間で分画した。有機層を分離し、1M ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、及び減圧下で濃縮して(1Ｓ-カルバモリル-2,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体として産生した(44.1g,89％)。
【化７】
2005522455.tif 000009
【００８２】
ステップＢ。(1Ｓ-シアノ-2,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジル・エステル
(1Ｓ-カルバモリル-2,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジル・エステル(44.1ｇ、167mmol)を無水ピリジン(203ml、2.5mol)中に不活性ガス下で溶解し、そして氷水浴中で冷やした。オキシ塩化リン(21.8ml、234mmol)を15分かけゆっくり加え、そして反応液は2時間氷水浴内で攪拌され、その後室温まで上げられそして12時間攪拌された。反応混合物を氷水(400ml)で処理し、そして酢酸エチルで抽出した(2×300ml)。有機層を分離し、そして1M ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び鹹水で洗い、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを溶出剤として用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーは、オレンジ色のオイルとして望ましい産物を単離した(36.72g、89％)。
【化８】
2005522455.tif 000010
【００８３】
ステップＣ。[1Ｓ-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ベンジル・エステル
(1Ｓ-シアノ-2,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジル・エステル(37.60g、153mmol)をエタノール(300ml)中に溶解し、そして50％水性ヒドロキシルアミン(51ml、764mmol)で滴下処理した。反応液を熱して還流しそして3時間攪拌した。反応液は、次に冷やされ、そして減圧下で濃縮して、白色の泡/ガムとして望ましい産物を産生する。
【化９】
2005522455.tif 000011
【００８４】
ステップD。[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸ベンジル・エステル
[1Ｓ-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ベンジル・エステル(0.21g、0.75mmol)をＤＭＦ(5ml)中に溶解し、そしてピリジン(0.1ml、1.28mmol)、塩化ベンゾイル(0.13ml、1.1mmol)及びＤＭＡＰ(触媒作用)で処理した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、その後100℃まで熱し、そして16時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、そして減圧下で濃縮した。反応英を酢酸エチルで希釈し、そして1M ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び鹹水で洗い、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。望ましい産物は、オレンジ色のオイルとして単離された(0.22ｇ、78％)。
【化１０】
2005522455.tif 000012
【００８５】
ステップE。2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルアミン。
[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸ベンジル・エステル(0.2g、0.5mmol)を酢酸中の48％臭化水素酸で処理した(10ml)。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと1M Ｎａ2ＣＯ3との間で分画した。有機層をさらに1M Ｎａ2ＣＯ3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。産物は、黄色のオイルとして単離された(0.13g、98％)。
LRMS；+ve ion 232(M+H).
【００８６】
ステップF。2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタン酸[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-アミド
2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルアミン(0.13g、0.6mmol)をＤＭＦ(5ml)中に溶解し、そして氷水浴中で冷却し、その後2Ｒ-(2,2-ジメチル-5Ｓ-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸ペンタフルオロフェニル・エステル(0.22g、0.6mmol)を加えた。反応液を室温まで上げ、そして15時間攪拌した。ＤＭＦを、減圧下で取り除き、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈しそして1M ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び鹹水で洗い、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過、及び減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘキサン(1：1)を用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーは、白色の固体として望ましい産物を単離した(0.16g、64％)。
【化１１】
2005522455.tif 000013
【００８７】
ステップG。3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
2Ｒ-[2,2-ジメチル-5Ｓ-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-アミド(0.05g、0.11mmol)を、メタノール(2ml)中に溶解し、そして50％水性ヒドロキシルアミン(0.04ml、0.5mmol)で処理した。反応液を、室温で2時間攪拌し、その後減圧下で蒸発させた。反応産物を、調製用逆層クロマトグラフィーで分離して必要とされる産物を白色固体として産出した(0.02g、44％)。
【化１２】
2005522455.tif 000014
【００８８】
ステップＨ。2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタン酸ペンタフルオロフェニル・エステル。
2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタン酸(ＷＯ 94/02447に従って調製される)(30g、130mmol)を、酢酸エチル(300ml)に溶解し、そしてペンタフルオロフェノール(28.8g、156mmol)及びＷＳＣＤＩ(30g、156mmol)で処理した。反応液を、熱して2時間還流し、そして次に室温で12時間攪拌した。反応混合物を1M Ｎａ2ＣＯ3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。産物を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、望ましい産物を単一のジアステレオマーとして産生した(21.2g、42％)。
【化１３】
2005522455.tif 000015
【００８９】
また、ジアステレオマー、3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-2Ｒ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸を調製した。
【化１４】
2005522455.tif 000016
対応するカルボン酸は、スキーム1において要約されるとおり、かつ以下の手順のとおりに調製された。
【００９０】
ステップI。3Ｒ-[1Ｓ-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルへキサン酸
2Ｒ-(2,2-ジメチル-5Ｓ-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-アミド(0.05g, 0.12mmol)を、テトラヒドロフラン(5ml)中に溶解し、そして1M塩酸(5ml)の添加の間4℃に冷却した。溶液を、室温まで上げ、そして次に18時間攪拌した。大量の溶媒を、減圧下で取り除き、その後高真空下で白色の泡(約0.045g)になるまで乾燥させた。
【化１５】
2005522455.tif 000017
【００９１】
実施例2
3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルカルバモイル]-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
【化１６】
2005522455.tif 000018
【化１７】
2005522455.tif 000019
実施例2は、以下に記載の手順を用いて、スキーム2に要約されるとおりに行われた。
【００９２】
ステップA。2Ｓ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチル酸ベンゾトリアゾール-1-イル・エステル 
酢酸エチル(80ml)中のＮ-tert-ブトキシカルボニル-L-tert-ブチル・グリシン(5g、21.6mmol)溶液を、氷水浴内で冷却した。ＨＯＢＴ(3.22g、23.8mmol)及びＷＳＣＤＩ(4.56g、23.8mmol)を加え、そして反応液を室温で12時間攪拌した。反応混合物を、1M Ｎａ2ＣＯ3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして白色の泡にまで濃縮した(5.74g、76％)。
【化１８】
2005522455.tif 000020
【００９３】
ステップB。[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチル・エステル
2Ｓ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチル酸ベンゾトリアゾール-1-イル・エステル(3.71ｇ、10.7mmol)を、トルエン(80ml)中に溶解し、そしてＮ-ヒドロキシ-ベンズアミジン(2.9g、21.3mmol)で処理した。反応混合物は、110℃で18時間攪拌された。溶液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと1M Ｎａ2ＣＯ3との間で分画した。有機層をさらに1M Ｎａ2ＣＯ3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル及びヘキサン(1：4)を用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーは、望まれた産物(2.58ｇ、73％)を単離した。
【化１９】
2005522455.tif 000021
【００９４】
ステップＣ。Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミジン
ベンゾニトリル(5g、48mmol)をエタノール中(100ml)に溶解し、そして50％水性ヒドロキシルアミン(16ml、242mmol)で処理した。反応液を熱して3時間還流し、その後減圧下で濃縮して透明な泡を与えた(4.5g、68％)。
LRMS; +ve ion 137(M+H).
【００９５】
ステップD。2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルアミン
[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチル・エステル(1g、3.0mmol)をＤＣＭ(5ml)中に溶解し、そしてＴＦＡ(5ml)で処理した。反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び1M Ｎａ2ＣＯ3との間で分画した。有機層をさらに1M Ｎａ2ＣＯ3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、望ましい産物を与えた(0.65g、93％)。
【化２０】
2005522455.tif 000022
【００９６】
ステップE。2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタン酸-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド
2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタン酸(0.27g、1.17mmol)をＤＭＦ(5ml)中に溶解し、そして氷水浴内で冷却し、その後ＨＯＢＴ(0.17g、1.29mmol)及びＷＳＣＤＩ(0.25g、1.29mmol)を加えた。反応を0℃で1時間攪拌し、2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルアミン(0.3g、1.29mmol)を加えた。反応液を室温まで上げ、18時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で取り除き、そして残渣を酢酸エチルと1M ＨＣｌとの間で分画した。有機層を分離し、1M ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘキサン(1：4)を用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーは、望ましい産物を単離した(0.26g、46％)。
【化２１】
2005522455.tif 000023
【００９７】
ステップF。3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-4-イル)-プロピルカルバモイル]-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
2Ｒ-[2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-4-メチル-ペンタン酸[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド(0.26g、0.6mmol)をメタノール(5ml)中に溶解し、そして50％水性ヒドロキシルアミン(0.2ml、2.95mmol)で処理した。反応液を室温で3時間攪拌し、その後に減圧下で濃縮した。産物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して望ましい産物を産生した(0.11g、41％)。
【化２２】
2005522455.tif 000024
【００９８】
実施例3
2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-プロピル]-Ｎ1-[1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-3Ｓ,Ｎ4-ジヒドロキシ-スクシンアミド
【化２３】
2005522455.tif 000025
【化２４】
2005522455.tif 000026
実施例3は、以下に記述される手順を用いてスキーム3に要約されるとおりに行われた。
【００９９】
ステップA：2Ｒ-アリル-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル
ＴＨＦ(35ml)中の冷(-78℃)2Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピル・エステル(19.70ml、95mmol)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(200ml、0.2mol、2.1eq.)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、そして次に-30℃で30分攪拌した。反応混合物を次に-78℃まで冷却し、そして臭化アリル(12.36ml、0.14mol、1.5eq.)を滴下して加えた。反応混合物を、室温まで上げ、一晩おいた。該混合物をＮＨ4Ｃｌ/氷の飽和溶液(200ml)に注いだ。ＡｃＯＥｔ(3×200ml)で抽出後、水(50ml)及び鹹水(50ml)で洗浄し、減圧下で溶媒を取り除いたのちに黄色のオイルを産生した。フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製は、2Ｒ-アリル-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステルを無色のオイルとして与えた(7.76g、de＝80％、40％収率)。
【化２５】
2005522455.tif 000027
【０１００】
ステップB：2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステル
ＣＨ3ＣＮ(40ml)中の2Ｒ-アリル-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(4.79g、18.5mmol)、4-ブロモ・フェネトール(3.19ml、22.2mmol、1.2eq.)、及びＮＥｔ3(6.22ml、44.6mmol、2.4eq.)に、ＣＨ3ＣＮ(5ml)中のＰ(Ｏ-Ｔｏｌ)3(0.57g、2.22mmol、0.1eq.)及びＰｄ(ＯAＣ)2(209mg、5％)の超音波処理された懸濁液を加えた。反応混合物を、熱して2時間還流した。ＣＨ3ＣＮを減圧下で取り除いた。粗製物をＡｃＯＥｔで抽出し(3×200ml)、水(50ml)及び鹹水(50ml)で洗浄した。フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製は、望ましい2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステルを産生した(5.92g、84％収率)。
【化２６】
2005522455.tif 000028
【０１０１】
ステップＣ：2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル
不活性ガス下、メタノール(10ml)中の2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステル(129mg、0.34mmol)に、10％Ｐｄ/Ｃ(13mg)を加えた。Ｈ2を生成懸濁液に30分間通して泡立てた。反応混合物を次に１気圧のＨ2中で16時間攪拌した。Ｐｄ/Ｃをろ過して取り除き、溶媒を減圧下で取り除いて2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステル(115mg、88％収率)を与えた。
【化２７】
2005522455.tif 000029
【０１０２】
ステップD：2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸
ＴＨＦ/水(3：1、120ml)中の2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステル(4.78g、12.6mmol)にＮａＯＨ(1.66g、41.5mmol、5.5eq.)を加えた。反応混合物を次に室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＨＣｌ 1Ｎを加えることによりｐＨ＝3に酸性化した。ヒドロキシ・ジアシッド(hydroxy diacid)をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を取り除いて望ましい2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸(3.66ｇ、85％収率)を与えた。
【化２８】
2005522455.tif 000030
【０１０３】
ステップE：2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸
不活性ガス気中下アセトン(50ml)中の2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3Ｓ-ヒドロキシ-コハク酸(3.66g、12.3mmol)に、ジメトキシ・プロパン(2.58ml、21mmol、1.7eq.)及び塩化銅(165mg、1.2mmol、0.1eq.)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を、次に真空下で取り除いて2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03g、97％収率)を与えた。
【化２９】
2005522455.tif 000031
【０１０４】
ステップF：2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニル・エステル
ＣＨ2Ｃｌ2(50ml)中の2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03g、12mmol)及びペンタフルオロ・フェノール(2.43g、13.2mmol、1.1eq.)冷(0℃)溶液に、ＷＳＣ(2.54g,13.2mmol、1.1eq.)を加えた。反応混合物を、室温まで上げ、一晩おいた。ＣＨ2Ｃｌ2を、真空下で取り除き、そして生成した粗製反応混合物を、ＡｃＯＥｔ(200ml)中に溶解した。有機層を水(50ml)で洗浄し、ＮａＨＣＯ3SAT(20ml)で洗浄し、及び最後に鹹水(20ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、オイルを与えた。該オイルをフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、予期される2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニル・エステルをもたらした(3.94g,65％収率)。
【化３０】
2005522455.tif 000032
【０１０５】
ステップG.  2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-Ｎ1-[1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-オン
ＣＨ2Ｃｌ2(10ml)中の2Ｒ-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニル・エステル(150mg、0.30mmol)の溶液に2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルアミン(100mg、0.42mmol、1.4eq.)を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、そして真空下で溶媒を取り除いた。粗製物を、ＡｃＯＥｔ(70ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄し、次にＮａ2ＣＯ3(10ml)で洗浄し、最後に鹹水(10ml)で洗浄した。溶媒を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で取り除いて望ましい2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-Ｎ1-[1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-オン(82mg、33％収率)を与えた。
【化３１】
2005522455.tif 000033
【０１０６】
ステップＨ. 2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-Ｎ1-[1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2,-ジメチル-プロピル]-3Ｓ、Ｎ4-ジヒドロキシ-スクシンアミド
i-ＰrＯＨ(5ml)中の2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-Ｎ1-[1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2,-ジメチル-プロピル]-[1,3]ジオキソラン-4Ｓ-オン(82mg、0.15mmol)溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液(50％、48μl、0.7mmol、5eq.)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除いてオイルを産出し、該オイルを調製用逆層クロマトグラフィーで精製して必要とされる産物を与えた(25.3mg、32％)。
【化３２】
2005522455.tif 000034
【０１０７】
実施例4〜17の化合物は、実施例1の方法によって、ステップDにおいて適切な酸塩化物を用いた並行合成によって調製された。産物は、調製用ＨＰLＣによって精製された。
【０１０８】
実施例4
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化３３】
2005522455.tif 000035
【０１０９】
実施例5
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化３４】
2005522455.tif 000036
【０１１０】
実施例6
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-シクロペンチルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化３５】
2005522455.tif 000037
【０１１１】
実施例7
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-チオペン-2-イルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化３６】
2005522455.tif 000038
【０１１２】
実施例8
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化３７】
2005522455.tif 000039
【０１１３】
実施例9
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-シクロペンチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化３８】
2005522455.tif 000040
【０１１４】
実施例10
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化３９】
2005522455.tif 000041
【０１１５】
実施例11
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化４０】
2005522455.tif 000042
【０１１６】
実施例12
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化４１】
2005522455.tif 000043
【０１１７】
実施例13
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化４２】
2005522455.tif 000044
【０１１８】
2Ｒ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸のジアステレオマーも調製される。
【化４３】
2005522455.tif 000045
【０１１９】
実施例14
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-(2,2-ジメチル-プロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化４４】
2005522455.tif 000046
【０１２０】
実施例15
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-p-トルイル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化４５】
2005522455.tif 000047
【０１２１】
実施例16
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化４６】
2005522455.tif 000048
【０１２２】
実施例17
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
【化４７】
2005522455.tif 000049
【化４８】
2005522455.tif 000050
【０１２３】
実施例18〜19の化合物は、実施例2の方法によって、ステップＣにおける適切なニトリル及び/又はステップAにおける適切なアミノ酸残基を用いることによって、調製された。
実施例18
2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-[1Ｓ-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・へキサノヒドロキサム酸
【化４９】
2005522455.tif 000051
【０１２４】
実施例19
2Ｓ,Ｎ1-ジヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-Ｎ4-[2-メチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-スクシンアミド
【化５０】
2005522455.tif 000052
【０１２５】
実施例20-23の化合物は、実施例2の方法によって、ステップＣにおいて適切なニトリル及び/又はステップAにおいて適切なアミノ酸残基を用いることによって調製された。ステップEにおける適切なキラル・スクシネートの合成は、ＷＯ 94/21625に詳述される。
実施例20
2Ｓ-アリル-5-メチル-3Ｒ-[2-フェニル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルカルバモイル]-ヘキサノヒドロキサム酸
【化５１】
2005522455.tif 000053
【０１２６】
実施例21
2Ｓ-アリル-5-メチル-3Ｒ-[2-フェニル-1Ｓ-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルカルバモイル]-ヘキサノヒドロキサム酸
【化５２】
2005522455.tif 000054
【化５３】
2005522455.tif 000055
【０１２７】
実施例22
2Ｓ-アリル-5-メチル-3Ｒ-[2-フェニル-1Ｓ-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルカルバモイル]-ヘキサノヒドロキサム酸
【化５４】
2005522455.tif 000056
【０１２８】
実施例23
2Ｓ-アリル-3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルカルバモイル]-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
【化５５】
2005522455.tif 000057
【０１２９】
実施例24の化合物は、実施例2の方法によって調製された。ステップEにおける適切なキラルスクシネートの合成は、ＷＯ 95/19956中に詳述される。
実施例24
3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルカルバモイル]-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
【化５６】
2005522455.tif 000058
LRMS; +ve ion 403.5(M+H), -ve ion 401.3(M-H).
【０１３０】
実施例25の化合物は、実施例2の方法によって、ステップＣにおける適切なニトリル及び/又はステップAにおける適切なアミノ酸残基を用いることにより調製された。ステップEにおける適切なキラル・スクシネートの合成は、ＷＯ 97/02239において詳述される。
実施例25
2Ｓ-メトキシ-5-メチル-3Ｒ-[1Ｓ-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-ヘキサノヒドロキサム酸
【化５７】
2005522455.tif 000059
【０１３１】
実施例26及び27の化合物は、実施例2の方法によって調製された。ステップEにおける適切なキラル・スクシネ-トの合成は、ＷＯ 92/13831中に詳述され、ＷＯ 95/32944中に詳述される方法と同一の方法を用いる。
実施例26
3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルカルバモイル]-ヘプタデカン酸
【化５８】
2005522455.tif 000060
【０１３２】
実施例27
3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルカルバモイル]-ノナデカン酸
【化５９】
2005522455.tif 000061
【０１３３】
実施例28の化合物は、実施例1の方法によって調製された。ステップＨにおける適切なキラル・スクシネ-トの合成は、ＷＯ 92/13831中に詳述され、ＷＯ 95/32944中に記述される方法に類似の方法を用いた。
実施例28
6-(4-クロロ-フェニル)-3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-ヘキサン酸
【化６０】
2005522455.tif 000062
【０１３４】
又,ジステレオマーの6-(4-クロロ-フェニル)-3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｒ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-ヘキサン酸も調製された。
【化６１】
2005522455.tif 000063
【０１３５】
実施例29及び30の化合物は、実施例1の方法によって調製された。
実施例29
3Ｒ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸
【化６２】
2005522455.tif 000064
【０１３６】
実施例30
3Ｒ-[1Ｓ-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸
【化６３】
2005522455.tif 000065
【０１３７】
実施例31及び32の化合物は、実施例2の方法によって調製された。ステップEにおける適切なキラル・スクシネ-トの合成は、ＷＯ 94/02446中に詳述され、前述の特許において詳述されるヨウ化メタリル(methallyl iodide)の代わりに、適切な臭化シナミル(Cinnamyl・bromide)又はヨウ化シクロペンチルメチル(Cyclopentylmethyl iodide)を用いた。
実施例31
Ｎ4-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-2Ｓ,Ｎ1-ジヒドロキシ-3Ｒ-(3-フェニル-アリル)スクシンアミド
【化６４】
2005522455.tif 000066
【０１３８】
実施例32
2Ｒ-シクロペンチルメチル-3Ｓ,Ｎ4-ジヒドロキシ-Ｎ1-[1Ｓ-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-スクシンアミド
【化６５】
2005522455.tif 000067
【化６６】
2005522455.tif 000068
【０１３９】
実施例33〜35の化合物は、実施例3の方法によって、ステップBにおいて適切な臭化アリールを用いて調製された。
実施例33
2Ｒ-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-Ｎ1-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-3Ｓ,Ｎ4-ジヒドロキシ-スクシンアミド
【化６７】
2005522455.tif 000069
【０１４０】
実施例34
2Ｒ-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-Ｎ1-[1Ｓ-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-3Ｓ,Ｎ4-ジヒドロキシ-スクシンアミド
【化６８】
2005522455.tif 000070
【０１４１】
実施例35
2Ｒ-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-Ｎ1-[1Ｓ-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-3Ｓ,Ｎ4-ジヒドロキシ-スクシンアミド
【化６９】
2005522455.tif 000071
【０１４２】
実施例36の化合物は、実施例2の方法によって調製された。ステップEにおける適切なキラル・スクシネ-トの合成は、ＷＯ 01/10834中で詳述される。
実施例36
3-シクロペンチル-Ｎ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-[3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-2Ｒ-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-プロピオンアミド
【化７０】
2005522455.tif 000072
【０１４３】
実施例37の化合物は、実施例1の方法によって調製された。ステップEにおける適切なキラル・スクシネ-トの合成は、ＷＯ 01/10834中に詳述される。
実施例37
3-シクロペンチル-Ｎ-[2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-2Ｒ-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-プロピオンアミド
【化７１】
2005522455.tif 000073
【０１４４】
生物学的結果
A.酵素阻害アッセイ
本発明の化合物は、ＭＭＰ9及びＭＭＰ12の阻害剤としてのその活性を評価するために試験された。
【０１４５】
ＭＭＰ9アッセイプロトコル
化合物は、クマリン標識されたペプチド基質、(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Ｐro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-ＮＨ2(ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ)(Knight et al., FEBS Lett. 1992; 263-266)を用いたアッセイにおいて、92kDaのゼラチナーゼ(ＭＭＰ9)に対する阻害活性を試験された。
【０１４６】
貯蔵溶液は、以下のとおりに作られた。
アッセイ・バッファー：100mM ＮａＣｌ、10mM ＣaＣｌ2、及び0.05％Ｂｒｉｊ35を含む、100mM Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ ｐＨ7.6
基質：100％ＤＭＳＯ(-20℃で貯蔵)中の、0.4mM ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ(BaＣhemから購入)(0.437mg/ml)の貯蔵溶液。アッセイバッファー中に8μMに希釈。
酵素：アッセイバッファー中に適切に希釈された組換えヒト92kDaゼラチナーゼ(ＭＭＰ-9；もし必要ならＡＰＭＡ(4-アミノフェニル酢酸水銀)-活性化)。
【０１４７】
最初に試験化合物を100％ＤＭＳＯ中に10mM化合物溶液として調製し、100％ＤＭＳＯ中に1ｍMに希釈し、1〜10の96穴マイクロタイター・プレートのカラムをとおして、3倍の100％ＤＭＳＯで連続的に希釈した。アッセイ濃度範囲は、100μM(カラム1)〜5.1nM(カラム10)である。
【０１４８】
アッセイを、96穴のマイクロタイター・プレートの1ウェルあたり、全量100μlで行った。活性化酵素(20μl)をウェルへ加え、続いて20μlのアッセイバッファーを加えた。10μlのＤＭＳＯ中に溶解された適切な濃度の試験化合物を加え、続いて50μlのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ(8μM、ＤＭＳＯストックをアッセイバッファー中に希釈することによって調製される)を加えた。各アッセイでは、試験化合物の10の濃度を2回試験した。コントロールのウェルは、酵素又は試験化合物を欠如する。405nMでの蛍光を、即座にSLT Fluostar Fluorometer(SLT Laginstruments Gmbh、Groding、Austria)で320nMの励起を用いて、反応を止めることなく計測した。
【０１４９】
2つ組の10の阻害剤濃度により作られた用量反応曲線から試験化合物の効果を決定した。データを式、Ｙ＝ａ+((ｂ−ａ)/(１+(Ｃ/Ｘ)d))に適合させることによりIＣ50(酵素活性において50％の減少を与えるために必要とされる化合物濃度)を獲得した。(Y=特定の投与量を達成するため阻害；Ｘ＝nM単位の投与量；ａ＝最小のＹ又は0％阻害；ｂ=最大Ｙ又は100％阻害；Ｃ＝ＩＣ50；ｄ＝勾配)。結果を一つの有効数字にまとめた。
【０１５０】
ＭＭＰ12アッセイ・プロトコル
クマリン標識されたペプチド基質(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro−Leu−Gly−Leu−(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-ＮＨ2(ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ)(Knight et al., FEBS Lett. 1992; 263-266)を用いたアッセイにおけるメタロエラスターゼ(ＭＭＰ12)に対する阻害活性について化合物は試験された。このアッセイに対するプロトコルは、上のＭＭＰ9アッセイで記述されたとおりであった。
【０１５１】
ＭＭＰ1アッセイ・プロトコル
クマリン標識されたペプチド基質(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-ＮＨ2(ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ)(Knight et al., FEBS Lett. 1992; 263-266)を用いたアッセイにおけるコラゲナーゼ(ＭＭＰ1)に対する阻害活性について化合物は試験された。このアッセイに対するプロトコルは、上のＭＭＰ9アッセイで記述されたとおりであった。
【０１５２】
【表１】
2005522455.tif 000074
【０１５３】
これらの結果は、通常、試験された化合物がＭＭＰ12の阻害剤として活性があるということを示し、ある例ではＭＭＰ-1に関して、ＭＭＰ-9及びＭＭＰ-12の両方の選択的阻害を示す。
【０１５４】
B. ＣＣｌ4-誘導肝臓繊維症モデル
四塩化炭素(ＣＣｌ4)は、腹腔内投与されたとき肝臓繊維症を誘導する。(Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5): 475-88)。本発明の化合物は、ＣＣｌ4に誘導される繊維症組織の形成を阻害する能力について評価されうる。
【０１５５】
実験動物
Charles River/lffa-Credo, St-Germain/ l'arbresle, Franceから購入したの7週齢、体重が約300gのオスのスプログ-ダーレイラットを用いた。
【０１５６】
ラットは、実験の開始前に、空気調和された部屋で、1ケージあたり2匹づつ、気温：22±2℃、相対湿度：55％±10、光：12時間のサイクル(午前7時〜午後7時)、それぞれにステンレススチールのフタ-えさ台がつくケージ：Makrolon(商標)ケージ42.5×26.6×15内で、環境適応された。
【０１５７】
本研究は、以下に示す、各8匹の実験動物の群に関する。
群1：ＣＣｌ4溶媒を(i.p.)で受け、そして1日1回の試験物質の溶媒を(s.c.)で受けた「偽」実験動物。
群2：ＣＣｌ4を(i.p.)で受け、そして1日1回の試験物質の溶媒を(s.c.)で受けたポジティブコントロールの群。
群3：ＣＣｌ4を(i.p.)で受け、そして1日1回、2mg/kgの実施例13に記載の化合物を(s.c.)で受けた実験群。
群4：ＣＣｌ4を(i.p.)で受け、そして1日1回、10mg/kgの実施例13に記載の化合物を(s.c.)で受けた実験群。
群5：ＣＣｌ4を(i.p.)で受け、そして1日1回、20mg/kgの実施例13に記載の化合物を(s.c.)で受けた実験群。
【０１５８】
ラットはその尻尾に標識された。標識は、チェックされ、そして必要があれば、ＣＣｌ4の注射の後に新しくされた。
【０１５９】
手順
オリーブオイル中のＣＣｌ4(プロラボ)は、腹腔内注射によって3日ごとに3週間投与された(0.25ml ＣＣｌ4/kg体重をオイル中に1:1(vol：vol)で全体積0.5ml/kgになるように希釈される。)。実験動物は毎日体重を測定された。体重が、初期の体重より10％以上の減少したなら、そうした実験動物は、本研究から除外された。
【０１６０】
溶媒及び化合物は、以下のとおりに使われた：
・ＣＣｌ4は、オリーブオイル中に1;1の希釈度で投与された。
・実施例13の化合物を滅菌0.9％ＮａＣｌ中の0.25％Ｔｗｅｅｎ-80及び0.25％カルボキシメチルセルロースで懸濁した。溶液は、実験の間4℃に維持され、そしてそれぞれの日において懸濁液を調製するために使われた。
【０１６１】
実施例13の化合物を5mL/kgの投与量の皮下注射(s.c.)で毎日投与した。群1及び群2は、5ml/kgの溶媒を(s.c.)で投与された。新しく調製された溶液を実験のそれぞれの日において用いた。投与を各日の同じ時間に行った。
【０１６２】
本研究の群の治療は、各動物に一回目のＣＣｌ4を投与した時に始まり、そして連続21日間続けられた。試験物質又は溶媒の最後の投与は、実験動物を安楽死させる1日前に行った。
【０１６３】
結果
16の実験動物の死亡が報告された。死亡日及び推定の原因は表1に報告される。
【０１６４】
血清酵素レベル
最初のＣＣｌ4投与の21日後にイソフルラン吸入によって実験動物は殺された。血液は、安楽死のとき、つまり試験物質又は媒体の最終投与の一日後に各々引き抜かれた。血液は4℃で遠心された。血漿は、注意深く集められ、そして3つの分画に分けられた。血漿のアスパラギン酸アミノ転移酵素(ＡＳＡＴ)及びアラニン・アミノ転移酵素(ＡＬＡＴ)のレベルが、肝臓のネクローシスを評価するために計測された。血清中ＡＳＡＴ及びＡＬＡＴレベルの上昇は、肝機能障害と関連する。コントロール実験動物及び実施例13の化合物を異なる投与量で治療された動物に対する平均ＡＳＡＴ及びＡＬＡＴのレベルは、図1に示される(Y軸は、血液1Lあたりの酵素活性のユニットである、IU/L)。実施例13の化合物での皮下治療は、ＡＳＡＴ及びＡＬＡＴレベルを、溶媒で治療された実験動物と比較して、明らかに低減した。このことは、実施例13の化合物が肝臓の保護効果を有するということを示す。
【０１６５】
肝臓繊維症の組織学的評価
肝臓繊維症は、マイクロコトーミー(microchotomy)をもちいて肝臓における繊維症の面積を計測することによって評価された。結果は、繊維症である面積の割合として報告された。
【０１６６】
肝臓は取り出され、3つの葉は、切断されて、そしてサンプルが取れられ、それぞれ10％ホルムアルデヒド中で固定されるか、又は-80℃で凍結された。
【０１６７】
肝臓の切片は、パラフィン塊中に包埋された。切片化及びシリウスレッドでの染色が行われた。肝臓における繊維症の定量は、肝臓の異なる場所から取られた3つの切片の最小の部位で行われた。定量分析は、イメージアナライザー(Imstar)及びソフトウェアMorphostarを用いて行われた。
【０１６８】
異なる群中の実験動物の肝臓における繊維症平均面積割合は、分析され、そして結果が図2に示される。
【０１６９】
B.  ＩＬ-2誘導性リンパ球の腹腔内集合
ＩＬ2の腹腔内投与は、リンパ球の腹腔への移動をもたらす。このことは炎症の間に起こる細胞移動のモデルである。
本発明の化合物は、ＩＬ-2誘導性リンパ球集合を阻害する。
【０１７０】
プロトコル
Ｃ3Ｈ/ＨEＮマウス(Elevage Janvier, France)は、ＩＬ2を腹腔内注射された(Serono PHRMACEUTICAL Research Institute, 生理食塩水中20 μg/kg)。
本発明の化合物は、0.5％カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)/0.25％Ｔｗｅｅｎ-20中に懸濁され、ＩＬ2の投与の15分前に、ｓｃ又はｐｏ経路で投与された(10ml/kg)。
【０１７１】
ＩＬ2の投与の24時間後において、腹腔の白血球は、5mlのリン酸緩衝液(ＰＢＳ)-1mM ＥＤＴＡ(+4℃)で腹腔を3回連続して洗浄することにより収集された。懸濁液を遠心した(1700g×10分、+4℃)。結果のペレットを1ml ＰＢＳ-1mM ＥＤＴＡ中に懸濁した。
リンパ球を同定し、そしてBeckman/Coulterの計数計をもちいて計測された。
【０１７２】
実験デザイン
実験動物は5つの群に分けられた(各群6匹のマウスづつ)：
群1：0.5％ＣＭＣ/0.25％Ｔｗｅｅｎ-20(本発明の化合物の溶媒)及び生理食塩水(ＩＬ2の溶媒)を受けた(基線)。 
群2：0.5％ＣＭＣ/0.25％Ｔｗｅｅｎ-20及びＩＬ2の注射を受けた(コントロール  ＩＬ2)。
群3：本発明の化合物及びＩＬ2の注射を受けた実験群(本発明の化合物、投与量1)。
群4：本発明の化合物及びＩＬ2の注射を受けた実験群(本発明の化合物、投与量2)。
群5：本発明の化合物及びＩＬ2の注射を受けた実験群(本発明の化合物、投与量3)。
群6：参照化合物デキサメタソン及びＩＬ2の注射を受けた参照群。
【０１７３】
計算
リンパ球集合の阻害は、以下の式：
【数１】
2005522455.tif 000075
{式中、Ｌｙ1＝群1におけるリンパ球の数(E3/μL)、Ｌｙ2＝群2におけるリンパ球の数(E3/μL)、ＬｙＸ＝群Ｘにおけるリンパ球の数(3-5)(E3/μL)}
として計算された。
【０１７４】
リンパ球集合の50％阻害(ＩＤ50)に必要な本発明の化合物の投与量は、回帰分析ルーチンを用いることで計算された。結果は表1に載せられる。
【表２】
2005522455.tif 000076
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
（原文記載なし）
【図１】
2005522455.tif 000081
【図２】
2005522455.tif 000082
【国際調査報告】
2005522455.tif 000083
2005522455.tif 000084
2005522455.tif 000085
2005522455.tif 000086