(57)【要約】高性能分取用液体クロマトグラフィーカラムに固定相媒体を充填すること、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を該クロマトグラフィーカラムに供給すること、移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること、そして、該クロマトグラフィーカラムから麻薬性アルカロイド溶出液を回収すること、を含む、少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するための装置および方法。麻薬性溶出液は、収集し、相互に分けて処理する。各分離したアルカロイドは、いずれにしても、充分な回収と純度を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；粗製の麻薬性アルカロイド溶液を該クロマトグラフィーカラム中に供給すること；少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、該クロマトグラフィーカラムから少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を回収すること；を含む方法。
【請求項２】
該固定相媒体を該クロマトグラフィーカラム中に充填するとき、該固定相媒体が溶液中で懸濁している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該溶液が、アセトニトリル、水、メタノール、エタノールおよびイソ−プロパノールからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該固定相媒体が、シリカ、酸化チタン、酸化ジルコニウムおよび高分子粒子からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該固定相媒体が、フェニル基（群）、シアノ基（群）、および２ないし３０炭素原子の炭素鎖（群）からなる群から選択される成分（群）を含むものである、請求項１に記載の方法。 
【請求項６】
該固定相媒体が、フェニル基（群）、シアノ基（群）、および２ないし３０炭素原子の炭素鎖（群）からなる群から選択される成分（群）を含むものである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
該固定相媒体が、少なくとも０.２５５キログラム（８.９９オンス）の固定相媒体を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該固定相媒体が、サイズが約１マイクロメートル（３９.４マイクロインチ）ないし約２００マイクロメートル（７,８７４マイクロインチ）の範囲にある少なくとも１種の粒子を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該固定相媒体が、少なくとも１種の、約２０マイクロメートル（７８７.４マイクロインチ）ないし約５０マイクロメートル（１,９６８.５マイクロインチ）の範囲にあるサイズの粒子を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該固定相媒体が、少なくとも１つの孔を有する少なくとも１種の粒子を含むものであり、該少なくとも１つの孔のサイズが、約３０オングストローム（０.１２マイクロインチ）ないし約１,０００オングストローム（３.９４マイクロインチ）の範囲にあるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該固定相媒体が、少なくとも１種の粒子を含むものであり、該少なくとも１種の粒子が、約１００平方メートル／グラム（３,４０７平方ヤード／オンス）ないし約１,０００平方メートル／グラム（３３,４８８平方ヤード／オンス）の範囲の表面積を有するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該クロマトグラフィーカラム中に該固定相媒体を充填した後、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給するに先立って、該固定相媒体から流体を除去することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該クロマトグラフィーカラム中に該固定相媒体を充填した後、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給するに先立って、
該固定相媒体を圧搾して圧搾したベッドとすること；および、
該固定相媒体の圧搾したベッドに酸性液をフラッシュすること；
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該粗製の麻薬性アルカロイド溶液が、酸性液中に溶解した粗製の麻薬性アルカロイドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸溶液からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該粗製の麻薬性アルカロイド溶液を濾過すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
該粗製の麻薬性アルカロイド溶液に試薬を加えること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
該試薬が、トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウム硫酸化水素、ドデシル硫酸化ナトリウム、ヘプタンスルフォン化ナトリウムおよび硫酸アンモニウムからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該試薬が、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液の０.５容量パーセントないし５.０容量パーセントである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
該試薬が、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液の２.０容量パーセントないし２.５容量パーセントである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
該粗製の麻薬性アルカロイド溶液のｐＨが、約３.０ないし約３.５の範囲内にある、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
該固定相媒体量の、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液に対する充填割合が、約１対１ないし約１対１,０００の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
該固定相媒体量の、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液に対する充填割合が、約１対３ないし約１対４０の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
該固定相媒体量の、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液に対する充填割合が、約１対１０ないし約１対３０の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
該クロマトグラフィーカラムへの固定相媒体の充填が、少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体の充填を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
該クロマトグラフィーカラムへの粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給が、少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
該クロマトグラフィーカラムへの粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給が、少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
該クロマトグラフィーカラムへの粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給が、少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
該クロマトグラフィーカラムからの少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収が、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の回収を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
該クロマトグラフィーカラムからの少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収が、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）の回収を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
該クロマトグラフィーカラムからの少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収が、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）の回収を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
該クロマトグラフィーカラムからの少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収が、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の少なくとも１リットル（０.２６４ガロン）の回収を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）回収すること；を含む方法。
【請求項３５】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）回収すること；を含む方法。
【請求項３６】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）回収すること；を含む方法。
【請求項３７】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を少なくとも１リットル（０.２６４ガロン）回収すること；を含む方法。
【請求項３８】
該少なくとも１種の移動相が酸性液を含み、該麻薬性アルカロイド溶出液がモルヒネを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該酸性液が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
該モルヒネ溶出液に苛性液を加えてモルヒネを沈殿させること；および、
該沈殿したモルヒネを苛性液から分離すること；
をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
該苛性液を、該モルヒネ溶出液に加えてｐＨを約８ないし約１０の範囲に調節する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
該少なくとも１種の移動相が酸性液を含み、該麻薬性アルカロイド溶出液がコデインを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
該酸性液が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
該コデイン溶出液を蒸発させて該コデイン溶出液を濃縮すること；
濃縮したコデイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出；
少なくとも１回の酸性液による逆−抽出；
濃縮したコデイン溶出液に苛性液を加えてコデインを沈殿させること；および、
沈殿したコデインを苛性液から分離すること、
をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
該コデイン溶出液中のコデインの濃度が、約２グラム／リットル（０.２６７オンス／ガロン）ないし約３０グラム／リットル（４.０オンス／ガロン）の範囲にある、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
該コデイン溶出液中のコデインの濃度が、約１５グラム／リットル（２.０オンス／ガロン）ないし約２５グラム／リットル（３.３４オンス／ガロン）の範囲にある、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
該濃縮したコデイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ少なくとも１０において行う、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
該濃縮したコデイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ少なくとも１１.５において行う、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
該有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノールおよびヘキサンからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
該濃縮したコデイン溶出液の、少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、約０.５ないし約３.０の範囲の有機溶媒の水性溶液に対する割合を含むものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
該濃縮したコデイン溶出液の、少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、約０.８ないし約１.２の範囲の有機溶媒の水性溶液に対する割合を含むものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
該濃縮したテバイン溶出液の、少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、塩基の添加を含むものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
該塩基が、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
該塩基が、約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
該濃縮したコデイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、予め定めた時間攪拌すること、および、続いて予め定めた時間置いて溶液を静めることを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６０】
該濃縮したコデイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出の間の、予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、予め定めた静めるための時間が少なくとも１分間である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約１.０ないし約３.０の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６２】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約１.６ないし約２.４の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、５.０以下のｐＨを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、３.５以下のｐＨを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６５】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、塩酸および燐酸からなる群から選択される酸を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、予め定めた時間攪拌すること、および、続いて予め定めた時間置いて溶液を静めることを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６７】
該濃縮したコデイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出の間の、予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、予め定めた静めるための時間が少なくとも１分間である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
クロマトグラフィーカラム中に固定相媒体を充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
該クロマトグラフィーカラムに少なくとも１種の移動相を適用すること；  
該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネおよびコデインを回収すること；
該モルヒネを合成コデインに変換させること；
該クロマトグラフィーカラム中へ合成したコデインを供給すること；そして、
該合成したコデインを該クロマトグラフィーカラムから回収すること；
を含む方法。
【請求項６９】
該コデインに苛性液を加え、該合成したコデインがコデインを沈殿するようにすること；そして、
該沈殿したコデインを苛性液から分離すること；
をさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
該少なくとも１種の移動相が酸性液を含み、そして該麻薬性アルカロイド溶出液がオリパビンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸溶液からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
該酸性液が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
該オリパビン溶出液に苛性液を加えてオリパビンを沈殿させること；および、
オリパビンを苛性液から分離すること：をさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
該オリパビン溶出液に苛性液を加えてｐＨを約８ないし約１０に調節する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
該少なくとも１種の移動相が溶媒を含み、そして該麻薬性アルカロイド溶出液がテバインを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７８】
該溶媒が、アセトニトリル、メタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
該溶媒が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
該テバイン溶出液（それはアセテート溶液をも含む）を蒸発させて該テバイン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させること；および、
該沈殿したテバインを苛性液から分離すること：
をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
該テバイン溶出液に苛性液を加えてｐＨを調節し、ｐＨを９以上にする、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
該テバイン溶出液を蒸発させてテバイン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出；
少なくとも１回の酸性液による逆抽出；
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させること；および、
該沈殿したテバインを苛性液から分離すること：
をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
該テバイン溶出液中のテバインの濃度が、約１グラム／リットル（０.１３４オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０７オンス／ガロン）の範囲にある、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
該テバイン溶出液中のテバインの濃度が、約３グラム／リットル（０.４０オンス／ガロン）ないし約４グラム／リットル（０.５３４オンス／ガロン）の範囲にある、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ約５ないし約１１の範囲で行う、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ約６ないし約７の範囲で行う、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
該有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノールおよびヘキサンからなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、有機溶媒の水性溶液に対する割合が約０.５ないし約３.０の範囲のものを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９０】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、有機溶媒の水性溶液に対する割合が約０.９ないし約１.２の範囲のものを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９１】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、塩基を添加することを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９２】
該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項９３】
該塩基が、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９４】
該塩基が、約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９５】
該濃縮したテバイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、予め定めた時間攪拌すること、および、続いて予め定めた時間置いて溶液を静めることを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９６】
該濃縮したテバイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出の間の、予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、予め定めた静めるための時間が少なくとも１０分間である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約１.０ないし約５.０の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９８】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約２.０ないし約３.０の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９９】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約２.５ないし約４.０の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１００】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約３.０ないし約３.５の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０１】
該酸性液が、酢酸、蟻酸および蓚酸からなる群から選択される酸を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０２】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、予め定めた時間攪拌すること、続いて予め定めた時間置いて静めることを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０３】
該予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、予め定めた静めるための時間が少なくとも１分間である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させることが、約１グラム／リットル（０.１３オンス／ガロン）ないし約２０グラム／リットル（２.６７オンス／ガロン）の範囲にあるテバイン溶出液濃度を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０５】
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させることが、約２グラム／リットル（０.２７オンス／ガロン）ないし約６グラム／リットル（０.８０オンス／ガロン）の範囲にあるテバイン溶出液濃度を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０６】
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させることが、さらに有機溶媒の添加を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０７】
該有機溶媒が、エタノール、イソプロパノールおよびメタノールからなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
該有機溶媒が、約５容量パーセントないし約２０容量パーセントの範囲の濃度を有する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
該有機溶媒が、約８容量パーセントないし約１２容量パーセントの範囲の濃度を有する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１１】
該苛性液をテバイン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを少なくとも１０にする、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１２】
該苛性液を、摂氏約２０度（華氏６８度）ないし摂氏約８０度（華氏１７６度）の範囲の温度で、テバイン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを少なくとも１０にする、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１３】
該苛性液を、摂氏約５０度（華氏１２２度）ないし摂氏約６０度（華氏１４０度）の範囲の温度で、テバイン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを少なくとも１０にする、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１４】
該苛性液が、約１００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約５００グラム／リットル（６６.７６オンス／ガロン）の範囲の濃度を有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１５】
該苛性液が、約２００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約３００グラム／リットル（４０.０６オンス／ガロン）の範囲の濃度を有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１６】
該苛性液からの沈殿したテバインの分離を、摂氏約２５度（華氏７７度）より低い最終温度で行う、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１７】
該少なくとも１種の移動相が溶媒を含み、該麻薬性アルカロイド溶出液がナルコチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１８】
該溶媒が、アセトニトリル、メタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
該溶媒が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
該ナルコチン溶出液（アセテートをも含む）を蒸発させて該ナルコチン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させること；および、
該沈殿したナルコチンを苛性液から分離すること：
をさらに含む、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
該苛性液をナルコチン溶出液に加えてｐＨを約３.５ないし約５.５の範囲に調節する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
該ナルコチン溶出液（アセテートをも含む）を蒸発させて該ナルコチン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出；
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させること；および、
該沈殿したナルコチンを苛性液から分離すること：
をさらに含む、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２４】
該ナルコチン溶出液中のナルコチンの濃度が、約２グラム／リットル（０.２７オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０７オンス／ガロン）の範囲にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
該ナルコチン溶出液中のナルコチンの濃度が、より好ましいナルコチンの濃度範囲である、約６グラム／リットル（０.８０オンス／ガロン）ないし約７グラム／リットル（０.９４オンス／ガロン）の範囲にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
該濃縮したナルコチン溶出液の酸性液による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ約３.０ないし約５.０の範囲で行う、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２７】
該濃縮したナルコチン溶出液の酸性液による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ約３.９ないし約４.１の範囲で行う、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２８】
該有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノールおよびヘキサンからなる群から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２９】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、約０.５ないし約３.０の範囲の有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３０】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、約０.９ないし約１.２の範囲の有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３１】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、塩基を加えることを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３２】
該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
該塩基が、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
該塩基が、約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３５】
該濃縮したナルコチン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、予め定めた時間攪拌すること、続いて予め定めた時間置いて静めることを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３６】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出の間の、予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、該濃縮したナルコチン溶出液の少なくとも１回の抽出の間の、予め定めた静めるための時間が少なくとも１０分間である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させることが、約２グラム／リットル（０.２７オンス／ガロン）ないし約１０グラム／リットル（１.３４オンス／ガロン）の範囲にあるナルコチン溶出液濃度を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３８】
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させることが、約４グラム／リットル（０.５３オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０７オンス／ガロン）の範囲にあるナルコチン溶出液濃度を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３９】
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させるに先立って、酸性液を加えることを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４０】
該酸性液が、酢酸、塩酸、有機酸および鉱酸からなる群から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４１】
酸性液の添加により、ｐＨ範囲が約１.０ないし約３.５の範囲にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４２】
酸性液の添加により、ｐＨ範囲が約２.５ないし約３.２の範囲にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４３】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４４】
該苛性液を該ナルコチン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを約４.０ないし約１２.０の範囲になるようにする、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４５】
該苛性液をナルコチン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを約４.９ないし約５.２の範囲になるようにする、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４６】
該苛性液が、約１００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約５００グラム／リットル（６６.７６オンス／ガロン）の範囲の濃度を有する、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４７】
該苛性液が、約２００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約３００グラム／リットル（４０.０６オンス／ガロン）の範囲の濃度を有する、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４８】
該沈殿したテバインを苛性液から分離することを、摂氏約２５度（華氏７７度）より低い最終温度で行う、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４９】
該少なくとも１種の移動相が溶媒を含み、該麻薬性アルカロイド溶出液がパパベリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５０】
該溶媒が、アセトニトリル、メタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５１】
全麻薬性溶出液をすべて回収した後、別の移動相を該分取用逆相クロマトグラフィーカラムに適用することによって、不純物を該分取用逆相クロマトグラフィーカラムの頂部の外へ追い返すことにより、固定相媒体を再使用することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５２】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
固定相媒体を含むクロマトグラフィーカラム中に、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
該クロマトグラフィーカラムに酸性液を適用すること；
該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネ溶出液、コデイン溶出液、および次いでオリパビン溶出液を回収すること；
該クロマトグラフィーカラムに少なくとも１種の有機溶媒を適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、テバイン溶出液、および次いでナルコチン溶出液を回収すること：
を含む方法。
【請求項１５３】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
固定相媒体を含むクロマトグラフィーカラム中に、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
該クロマトグラフィーカラムに酸性液を適用すること（但し、該酸性液は、約２ないし約５の範囲のｐＨを有する）；
該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネ溶出液を回収すること；
該クロマトグラフィーカラムから、コデイン溶出液を回収すること；
該クロマトグラフィーカラムから、オリパビン溶出液を回収すること；
該クロマトグラフィーカラムに第１の有機溶媒を適用すること（但し、該第１の有機溶媒は約２ないし約５の範囲のｐＨを有する）；
該クロマトグラフィーカラムから、テバイン溶出液、ナルコチン溶出液を回収すること；該クロマトグラフィーカラムに第２の有機溶媒を適用すること（但し、該第２の有機溶媒は、約２ないし約５の範囲のｐＨを有する）；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、ナルコチン溶出液を回収すること：
を含む方法。
【請求項１５４】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
圧搾した固定相媒体を含むクロマトグラフィーカラム中に、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
該クロマトグラフィーカラムに酸性液を適用すること（但し、該酸性液は、約２ないし約５の範囲のｐＨを有する）；
該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネ溶出液を回収すること；
該モルヒネ溶出液に苛性液を加えて沈殿させること；
該沈殿したモルヒネを苛性液から分離すること；
該クロマトグラフィーカラムから、コデイン溶出液を回収すること；
該コデイン溶出液を蒸発させてコデイン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したコデイン溶出液に苛性液を加えてコデインを沈殿させること；
該沈殿したコデインを苛性液から分離すること；
該クロマトグラフィーカラムから、オリパビン溶出液を回収すること；
該オリパビン溶出液に苛性液を加えてオリパビンを沈殿させること；
該沈殿したオリパビンを苛性液から分離すること；
該クロマトグラフィーカラムに第１の有機溶媒を適用すること；
該クロマトグラフィーカラムから、テバイン溶出液、ナルコチン溶出液を回収すること；
該テバイン溶出液（アセテート溶液をも含む）を蒸発させて、テバイン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を適用してテバインを沈殿させること；
該沈殿したテバインを苛性液から分離すること；
該クロマトグラフィーカラムに第２の有機溶媒を適用すること；
該クロマトグラフィーカラムから、ナルコチン溶出液を回収すること；
該ナルコチン溶出液（アセテートをも含む）を蒸発させて、ナルコチン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を適用してナルコチンを沈殿させること；そして、
該沈殿したナルコチンを苛性液から分離すること：
を含む方法。
【請求項１５５】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；および、
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該クロマトグラフィーカラムの入口から粗製の麻薬性アルカロイド溶液を受け入れ、続いて少なくとも１種の移動相も該入口によって受け入れ、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１５６】
該油圧適用機構が、ポンプと流体連絡関係で接続しているピストン（但し、該ポンプは流体連絡関係で油圧油貯蔵室と接続している）を含む、請求項１５５に記載のシステム。
【請求項１５７】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；および、
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該クロマトグラフィーカラムの入口から粗製の麻薬性アルカロイド溶液を受け入れ、続いて少なくとも１種の移動相を該入口によって受け入れ、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１５８】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；および、
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該クロマトグラフィーカラムの入口から少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を受け入れ、続いて少なくとも１種の移動相を該入口によって受け入れ、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１５９】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；および、
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該クロマトグラフィーカラムの入口から少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を受け入れ、続いて少なくとも１種の移動相を該入口によって受け入れ、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも１リットル（０.２６４ガロン）の少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１６０】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；および、
該固定相媒体の流れを該クロマトグラフィーカラムの入口中へ供給し、次いで該固定相媒体圧搾の間に流体を除去する少なくとも１つのバルブ機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該バルブ機構は、固定相媒体の圧搾後に、該クロマトグラフィーカラムの入口中へ粗製の麻薬性アルカロイド溶液の流れを、続いて少なくとも１種の移動相の流れを供給するものであり、該少なくとも１つのバルブ機構は、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１６１】
該少なくとも１つのバルブ機構が、選択的な流体の通過を可能にする少なくとも１つのバルブを含む、請求項１６０に記載のシステム。
【請求項１６２】
該クロマトグラフィーカラムの出口から溶出しつつある麻薬性アルカロイドの特定タイプを決定する検出装置をさらに含む、請求項１６０に記載のシステム。
【請求項１６３】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ、液体タンクと流体連絡関係で接続している第１バルブと流体連絡関係で接続している入口、溶出液タンクと流体連絡関係で接続している第２バルブと流体連絡関係で接続している出口、および第３バルブと流体連絡関係で接続している流体排出導管（但し、該第３バルブは出口と流体連絡関係で接続している）を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含む二重機能ピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは、該クロマトグラフィーカラム内に配置されており、プレートの下面とクロマトグラフィーカラムの底との間で固定相媒体を圧搾するためにある）；および、
該二重機能ピストンへ、該二重機能ピストンを下方向に押し下げ、固定相媒体を圧搾するための流体を供給する、油圧ポンプ（但し、該ポンプは、固定相媒体の圧搾後、流体を、第３バルブを通って該クロマトグラフィーカラムの出口から排出導管を通って放出させ、その後、第１バルブが開のとき、液体タンクから粗製の麻薬性アルカロイド溶液を、続いて少なくとも１種の移動相を、該クロマトグラフィーカラムの入口に移送させることができ、第２バルブが開のとき、少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを該クロマトグラフィーカラムの出口から、溶出液タンクへ回収させることができる）：
を含んでなるシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを工業的に分離および精製する方法およびシステムに関し、より詳しくは、逆相分取用クロマトグラフィー（reverse phase preparative chromatography）を用いる少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離および精製する方法およびシステムに関する。
【０００２】
背景技術
従来、麻薬性アルカロイド類、それにはモルヒネ、コデイン、オリパビン（oripavine）、テバイン、パパベリンおよびナルコチン（ノスカピン）が含まれる、を分離する最も普通のプロセスは、溶媒抽出によるものである。分離には精製と脱色の両方が含まれる。分離した麻薬性アルカロイドは、次いで炭吸着および沈殿により精製する。残念なことに、炭は、脱色および他の不都合物質の除去に加えて、目的のアルカロイドを不可逆的に吸着してしまう。これは著しい収量のロスを生じる。しかも、収量ロスはアルカロイド単離の際の上澄みにおいても起こる。エタノールのような溶媒は、典型的には沈殿中の純粋度を促進するように求められているが、これらの溶媒の添加は、しばしば上澄み中での回収しきれない収量損失を来す。ある場合には、所望の純度を達成するために多数回の沈殿が必要となる。これは、上澄み流を回収のためにリサイクルしなければならないので、プロセスを大幅に複雑化する。これらの余分な沈殿は、該プロセスでの大量の粗製の麻薬性アルカロイド類の一層長時間サイクルでの使用をも必要とする。さらに、この沈殿プロセスは、加熱および冷却のために要する時間も加わると、時間的に一層長くなり得る。また、沈殿法では、ある場合、最終的に生産しようとしている麻薬性アルカロイドの粒子サイズによっては、濾過に要する時間の延長が必要となる。
【０００３】
溶媒抽出、吸着および沈殿を用いる、現今の麻薬性アルカロイド類精製プロセスには、麻薬性アルカロイド回収のための多数回の手動による切れ目のない処理操作という他の難点が含まれる。これらの操作は、オペレーターが麻薬類にさらされる時間の長大化をもたらし、伴って工程エンジニーヤリング制御および個人的保護具への依存を導く。この操作は、単調で飽き飽きするものであり得る。
【０００４】
沈殿プロセスについては、溶媒抽出およびアルカロイド沈殿の両方を改善するための改変が行われてきているが、かかる分離プロセスでは著しく異なる溶解度が必要とされることから、なお限界がある。沈殿後の純度を向上させようとすると、しばしば上澄み中での収量を減少させることとなる。
【０００５】
この種の溶媒抽出改変法についてのある特異的な例は、Ma, et al. に２０００年４月２５日付で付与された米国特許第６,０５４,５８４号に見出される。これは、塩基性アルコール性溶液に溶解したアヘンからモルヒネだけを抽出するプロセスを開示する。この塩基性アルコール性溶液は、次いで濾過し、濾液からアルコールを除去して残渣を残す。この残渣は、次いでｐＨが少なくとも１１である塩基性の水性アルコール溶液で抽出する。この塩基性溶液は、水性抽出段階を経た後に残留する固形分を濾過して除き、次いで、エマルジョン化するのを避けるために十分量の塩とともに攪拌する。この塩基性水性溶液または濾液を、濾過し、次いでベンゼンまたはトルエンで抽出する。次に、塩基性水性濾液のｐＨをｐＨ８.５ないし９.５に調整し、モルヒネを沈殿させて回収する。
【０００６】
炭の使用以外にも吸着を達成するための多数の異なる方法がある。吸着を達成するための１つの方法は、イオン交換を経るものである。これは、コデインおよびモルヒネの両方についてなされたが、供給濃度を低くしなければならないという限界がある。これは、沈殿の原因となり得る高ｐＨのフラッシュを使用する必要性があるためである。どのような沈殿も、精製プロセス全体を強力に弱める。このアプローチの別の難点は、夥しい塩を必要とするため、透析または逆浸透圧のいずれか別の段階が、脱イオンのために必要となることである。
【０００７】
吸着を達成するためのさらに別の方法は、極性相互作用または正常相吸着を経るものである。この方法は成功的であるが、夥しく多量の有機溶媒の使用を必要とする。さらに、アルカロイド類は、互いに分離され得るが、一層多くの蒸発を必要とする。
【０００８】
更に別の吸着達成方法は、膜を利用して分子サイズに基づいてアルカロイド類を他の成分から分離することを経るものである。この精製法は、より大型かまたはより小型の成分のいずれかの除去に限定される。膜中にある本来的な欠陥に基づく収量ロスもある。
【０００９】
麻薬性アルカロイド類についての分析用クロマトグラフィーの使用は、どれも、分取用クロマトグラフィーの使用からはるかに離れたところでしか当業者に教示していない。分析用クロマトグラフィーでは、分取用クロマトグラフィー（preparative chromatography）とは異なって、一般に、紫外線吸収により測定された各ピークの完全分離が要求される。これは、極めて少量の供給物をカラム上に負荷すること、および固定相中での小サイズ径（しばしば５マイクロメートル（１９６.８５マイクロインチ）以下の）粒子の使用により達成される。小サイズ粒子径は、分取用クロマトグラフィーの場合に比し、非常に高圧を発生する。かかる高圧は、極めて大型の、強力かつ高価なクロマトグラフィー装置の使用を不可避とするので、この分析プロセスの商業的採算性を否定する。各ランでは極めて少量の供給物が負荷されることを考慮に入れると、装置はますます大型化する。
【００１０】
分取用クロマトグラフィーでは、目的は、所望の供給物成分を所望の純度で回収することにある。不純物が規格限界内にありさえすれば、所望の成分を、不純物と一緒に回収できる。固定相の粒子サイズは、分離を達成するには十分に小さいが、しかし、しばしば１０マイクロメートル（３９３.７０マイクロインチ）を超える大きさであり得る。これは発生圧力低下を制限する。また、分取用クロマトグラフィーでは、最大量の供給物を負荷しても、所望の製品品質へ間違いなく到達する。このため、製品はカラムに最高濃度で残ることを可能とし、そのために、下流装置、殊に全ての蒸発または濃縮ユニットのサイズを最小化する。
【００１１】
麻薬性アルカロイド類についての分析用クロマトグラフィーの使用も、すべて分取用クロマトグラフィーの使用からはるかに離れたところを当業者に教示するにすぎない。分析用クロマトグラフィーでは、分取用クロマトグラフィーとは異なって、一般に、紫外線吸収により測定されたときのピーク分離が要求される。それは、異なる麻薬性アルカロイドがクロマトグラフィーカラムから溶出してくる場合は、測定を著しく困難にするからである。さらに、分取用クロマトグラフィーと直接対比して、分析用クロマトグラフィーでは、一般に、ピークが離れた各生成物により不純物の溶出が妨げられることである。同様に、小粒子サイズの高価な固定相媒体に合わせて分析用クロマトグラフィー装置で利用される充填速度は、分取用クロマトグラフィーにおいて見られるそれより遙かに高い圧力を発生する。かかる高圧は、極めて大型の、強力かつ高価なクロマトグラフィー装置の使用を不可避とするので、この分析プロセスの商業的採算性を否定する。本発明は、上述した課題の１つまたはそれ以上を克服することを目的とするものである。これらの難点および欠点には、麻薬性アルカロイドの収量ロス、飽き飽きする手動の切れ目のない操作、例えば、遠心分離器または漏斗への負荷および脱負荷、オペレーターによる保護具に頼る行為、所要の純度要件を達成するための長々とした操作段階群および可能性の高い多数回沈殿、等があるが、それらに限らない。
【００１２】
発明の要約
本発明の１態様では、分取用クロマトグラフィー（preparative chromatography）を用いて、少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離する方法を開示する。この方法には、固定相媒体をクロマトグラフィーカラムに充填すること、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を該クロマトグラフィーカラムに供給すること、少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること、そして、該クロマトグラフィーカラムから少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を回収すること、が含まれる。
【００１３】
本発明の他の態様では、分取用クロマトグラフィーを用いて、少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離する方法を開示する。この方法には、固定相媒体を含むクロマトグラフィーカラムに、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給することが含まれる。これに続いて、一連の移動相群、例えば３種を、該クロマトグラフィーカラムに適用する。第１の移動相は、酸性液であり、該酸性液はｐＨが約２ないし約５の範囲のものである。これは、該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネ、コデインおよびオリパビンを順に含む、３種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収を可能とする。該クロマトグラフィーカラムに適用される第２の移動相は、第１溶媒であり、第１溶媒はｐＨが約２ないし約５の範囲のものである。これは、該クロマトグラフィーカラムからのテバイン溶出液の回収を提供するものである。該クロマトグラフィーカラムに適用される第３の移動相は、第２溶媒であり、第２溶媒はｐＨが約２ないし約５の範囲のものである。これは、該クロマトグラフィーカラムからのナルコチン溶出液およびパパベリン溶出液の回収を提供するものである。
【００１４】
本発明のさらに他の態様では、分取用クロマトグラフィーを用いて、少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するシステムを開示する。このシステムは、適用量増大に備えて好ましくは直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、そして入口と出口を有する、分取用クロマトグラフィーカラムを含む。このシステムは、上面および下面を有するプレート、および、該プレートの上面に接触するロッドを備えたピストンをも含む。該クロマトグラフィーカラム内には、該プレートの上面の上部に位置する油圧油室、および、該プレートの下面の下部に位置する媒体室がある。該プレートは、油圧油室と媒体室間の隔壁となる。そこには、油圧油室に流体を供給してピストンのプレートを下方向に動かし、そして固定相媒体室を加圧するための油圧適用機構（hydraulic fluid pressure applying mechanism）がある。次いで、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を入口から受け入れ、続いてやはり該クロマトグラフィーカラムの入口から少なくとも１種の移動相を受け入れ、それから少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを該クロマトグラフィーカラムの出口から溶出させる。
【００１５】
本発明のさらに他の態様では、分取用クロマトグラフィーを用いて、少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するシステムを開示する。このシステムは、好ましくは直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、そして入口と出口を有する、クロマトグラフィーカラムを含む。このシステムは、上面および下面を有するプレート、および、該プレートの上面に接触するロッドを備えたピストンをも含む。該クロマトグラフィーカラム内には、該プレートの上面の上部に位置する油圧油室、および、該プレートの下面の下部に位置する媒体室がある。そこには、油圧油室に流体を供給してピストンのプレートを下方向に動かし、そして媒体室内の固定相媒体を加圧するための油圧適用機構がある。次いで、該クロマトグラフィーカラムの入口から粗製の麻薬性アルカロイド溶液を受け入れ、続いてやはり該入口から少なくとも１種の移動相を受け入れ、それから、該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。そこには、固定相媒体の流れをクロマトグラフィーカラムの入口中に供給し、次いで固定相媒体加圧中に流体を排出する、少なくとも１つのバルブ機構があり、該少なくとも１つのバルブ機構は、固定相媒体加圧後に、該クロマトグラフィーカラムの入口中に粗製の麻薬性アルカロイド溶液の流体を、続いて少なくとも１種の移動相の流体を供給するものである。該少なくとも１つのバルブ機構は、次いで、該クロマトグラフィーカラムの出口からの少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの溶出を可能にする。
【００１６】
これらは、本発明を単に例示説明するための僅少例であるに過ぎず、本発明にかかる膨大な態様の全てを網羅的に含めたものとみなされるべきものではない。これらのまたその他の態様は、下記説明および添付図面を参照すれば、当業者には明らかになるであろう。
【００１７】
図面の簡単な説明
本発明の一層良き理解のために、下記添付各図を参照する。
図１は、本発明の、粗製の麻薬性アルカロイド溶液から麻薬性溶出液を回収するための、分取用クロマトグラフィーカラム、油圧油の圧力適用機構、液体適用機構、流体排出機構、および溶出液受け入れ機構、を含むシステムの概略説明図である。
図２は、本発明にかかる、粗製の麻薬性アルカロイド溶液から麻薬性溶出液を回収するための、図１の分取用クロマトグラフィーカラムの俯瞰図である。
図３は、図１の分取用クロマトグラフィーカラムおよびバルブ機構の概略説明図であって、該分取用クロマトグラフィーカラムが、固定相媒体の移送を丁度受け入れたところであり、そして流体排出機構により、該分取用クロマトグラフィーカラムの入口から流体を流入させつつあるところを示す。
【００１８】
図４は、図３に示した分取用クロマトグラフィーカラムおよびバルブ機構の概略説明図であって、それが固定相媒体の加圧プロセスにあり、そして流体排出機構により、該分取用クロマトグラフィーカラムの出口から流体を流出させつつあるところを示す。
図５は、図３および図４に示した分取用クロマトグラフィーカラムおよびバルブ機構の概略説明図であって、それが分取用クロマトグラフィーカラムの入口中に溶媒を受け入れるプロセスにあり、そして分取用クロマトグラフィーカラムの出口から麻薬性アルカロイド類の溶出液を流出させつつあるところを示す。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明のシステムは、粗製の麻薬性アルカロイド溶液から麻薬性溶出液を回収するためのシステムであり、その概略説明図を示す図１において、番号１により総括的に示している。高性能分取用液体クロマトグラフィーカラム（ＨＰＬＣ）を、番号１０により総括的に示しており、それは頂部８および底部９を有している。この分取用液体クロマトグラフィーカラム１０は、例示した好ましいシステムにおいては、直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）ある。この分取用液体クロマトグラフィーカラム１０の長さは、プロセスによって制限されるものではないが、好ましい長さは約５センチメートル（１.９７インチ）ないし約１００センチメートル（３９.４インチ）の範囲にあり、より好ましい長さは約２０センチメートル（７.８７インチ）ないし約３０センチメートル（１１.８１インチ）の範囲にある。このような特性の分取用流体クロマトグラフィーカラムを構築できる商業的供給源には、Amicon, Inc.,（営業所所在地：72 Cherry Hill Drive, Beverly, Massachusetts 01915）を含む多様なものがある。Amicon, Inc.は、PROCHROM（登録商標）各種クロマトグラフィーカラムの製造業者である。他の製造業者中には、TechniKrom, Incorporated（営業所所在地：1801 Maple Avenue, Evanston, Illinois 60201）が含まれる。本発明は、多様な種類の高性能分取用液体クロマトグラフィーカラムに応用でき、本特許出願において詳説した特定の実施態様に限定されるものではない。
【００２０】
本発明の分取用クロマトグラフィーカラム１０内には、上下に可動なピストン１２がある。該ピストン１２は、分取用クロマトグラフィーカラム１０を動的な２室に分割している。ピストン１２の下部位置には媒体室１１があり、ピストン１２の上部位置には油圧油室１５がある。ピストン１２の外周縁は、分取用クロマトグラフィーカラム１０の内壁１４に対するシールとして機能する。クロマトグラフィーカラム１０内におけるピストン１２の動作は、油圧油の圧力適用機構２０から供給される油圧油、例えば、食用油の適用によりなされる。
【００２１】
油圧油の圧力は、油圧油導管２２を通じて油圧油室１５と流体連通しており、油圧スイッチ２４に接続している第１の油圧油導管１６を通して供給される。第１の油圧油導管１６の他端は油圧ポンプ２６と接続している。油圧ポンプ２６は、油圧油貯蔵室２８から第２の油圧油導管１８を通じて油圧油を受け取る。油圧スイッチ２４は、油圧油貯蔵室２８から油圧油が油圧ポンプ２６の加圧下に油圧油導管２２を通じて油圧油室１５中に流れ込むようにして、ピストン１２を下方向に移動させる。油圧スイッチ２４が反対方向にはじかれると、油圧油は流れをそらされて第３の油圧油導管３２を通って油圧油貯蔵室２８中に戻る。
【００２２】
そこには、a) 少なくとも１種の媒体フラッシング溶液；b) 粗製アルカロイド溶液；および c) 少なくとも１種の移動相：を、分取用クロマトグラフィーカラム１０へ供給するための液体適用機構３１が設けてある。好ましい態様では、少なくとも１種の媒体フラッシング溶液と３種の移動相が設けてある。いずれにしても、別に設けた液体適用機構３１を、分取用クロマトグラフィーカラム１０へ供給する各個別の溶液または移動相のために利用することができる。この液体適用機構３１は、流体を第１の液体導管４６を通して分取用クロマトグラフィーカラム１０へ供給するための液体タンク４４を含んでおり、該導管は、液体タンク４４からの液体の流れを制御する第１の流体バルブ４８と流体連絡関係（fluid relationship）で接続している。第１の流体バルブ４８の他端は、流体ポンプ４９と流体連絡関係で接続している第２の液体導管４７と接続している。流体ポンプ４９は、分取用クロマトグラフィーカラム１０への流体入口５２と流体連絡関係にある第３の液体導管５０と接続している。流体ポンプ４９の、制限するものではない、例示説明的な実例は、VARIAN（登録商標）PrepstarTMポンプである。VARIAN は、Varian, Inc.（営業所所在：3120 Hansen Way, Palo Alto, California 94304-1030）の連邦登録商標である。流体入口５２からの流体は、内部導管５４により導かれ、かくして流体の流れはピストン１２の下方向へ流れて分取用クロマトグラフィーカラム１０の媒体室１１に直接流入する。
【００２３】
そこには、溶出液受け入れ機構４３も設けてあり、該機構は、溶出液検出装置８２と流体連絡関係で接続している第６の液体導管８０を通じて、分取用クロマトグラフィーカラム１０から溶出する麻薬性アルカロイド類を受け入れるための溶出液タンク５６を含む。特定の麻薬性アルカロイド類を分取用クロマトグラフィーカラム８から溶出するに従って検出できる、溶出液検出装置８２の例示説明的であって制限的ではない例としては、VARIAN（登録商標）ProstarTM紫外吸収スペクトロメーターがあげられる。
【００２４】
溶出液検出装置８２は、第５の液体導管６２を通じて流体の流れ、例えば、溶出してくる麻薬性アルカロイド類の溶出液タンク５６への流れを制御する、第２の液体バルブ６０と流体接続している。第２の液体バルブ６０の他端は、分取用クロマトグラフィーカラム１０への流体出口６４と流体連絡関係で接続している第４の液体導管５８と接続している。
【００２５】
流体排出機構３９は、選択的に流体、例えばガスまたは液体、を分取用クロマトグラフィーカラム１０から流出させる流体排出導管６６を含む。流体排出導管６６は、第１の流体制御バルブ７０（該バルブは、分取用クロマトグラフィーカラム１０の頂部８を通る媒体室１１からの流体、例えばガスの放出を制御する）と流体連絡関係で接続している第１流体導管６８を通じて、分取用クロマトグラフィーカラム１０の流体入口５２と接続している。第１の流体制御バルブ７０の他端は、第２の流体導管７２と接続しており、該導管は、第１の流体制御バルブ７０を作動させたとき流体を媒体室１１から放出するための流体連絡関係で流体排出導管６６と接続している。さらに、流体排出導管６６は、媒体室１１からの流体を、分取用クロマトグラフィーカラム１０の流体出口６４を通して、第２の流体制御バルブ７６と流体連絡関係で接続している第３の流体導管７４（該バルブは、分取用クロマトグラフィーカラム１０の底部９を通じて媒体室１１からの流体放出を制御する）を通じて選択的に放出させる。第２の流体制御バルブ７６の他端は、第４の流体導管７８と接続しており、該導管は、第２の流体制御バルブ７６を作動させたとき、媒体室１１から流体を放出させるための流体排出導管６６と流体連絡関係で接続している。
【００２６】
図２に示しているように、本発明の分取用クロマトグラフィーカラム１０は、分取用クロマトグラフィーカラム１０の頂部８で結合している１群３本のサイドサポート３６によって支えられる。分取用クロマトグラフィーカラム１０の底部９は、１群３本の側面サポート３８によって、上記３本のサイドサポート３６と結合している。該３本のサイドサポート３６は、ホイール４０上に乗せることができる。分取用クロマトグラフィーカラム１０の頂部上には、好ましくは、分取用クロマトグラフィーカラム１０のピストン１２の上方油圧油室１５内に存在する油圧油圧力の大きさを指示する圧力ゲージ４２を配置する。
【００２７】
本発明のプロセスにおいてその第１段階は、移送導管３４を経由して固定相媒体１３を分取用クロマトグラフィーカラム１０に供給することである（図３を参照）。固定相媒体１３は、好ましくは（しかしそれらは必須ではない）溶液中に懸濁させてスラリーを形成させる。この液は、好ましくは、非浮遊性とし、固定相媒体１３が浮遊しないようにする。このタイプの液の例示的で非限定的な例には、アセトニトリル、が含まれる。他の利用できる液には、水、メタノール、エタノールおよびイソ−プロパノールが含まれる。そこには、好ましくは、少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体１３を入れる。
【００２８】
固定相媒体１３は、好ましくは親油性物質である。この固定相媒体１３には、シリカゲル、酸化チタン、酸化ジルコニウムおよび高分子の各粒子が含まれ得る。これらの粒子は、多孔性または非多孔性のいずれでもよく、粒子サイズは、好ましくは、約１マイクロメートル（３９.４マイクロインチ）ないし約２００マイクロメートル（７,８７４マイクロインチ）の範囲、より好ましくは、約２０マイクロメートル（７８７.４マイクロインチ）ないし約５０マイクロメートル（１,９６８.５マイクロインチ）の範囲であり得る。多孔性粒子は、好ましくは、約３０オングストローム（０.１２マイクロインチ）ないし約１,０００オングストローム（３.９４マイクロインチ）の多孔を有し、それらの表面積は、好ましくは、約１００平方メートル／グラム（３,４０７平方ヤード／オンス）ないし約１,０００平方メートル／グラム（３３,４８８平方ヤード／オンス）の範囲であり得る。固定相媒体１３は、好ましくは、フェニル基、シアノ基、または２ないし３０炭素原子を有する炭素鎖（直鎖状または分枝状の）を含むことが出来る。逆相分取用クロマトグラフィーは、非極性固定相および極性移動相による親水性および親油性に基づいて操作する。結合しているフェニル基、シアノ基、または炭素鎖の疎水性が大きくなればなるほど、分取用クロマトグラフィーカラム１０が疎水性化合物を保持する傾向が大となる。従って、親水性化合物は、疎水性化合物より速やかに溶出し、極性が最も大きな親水性成分が最初に溶出する。
【００２９】
任意選択的段階には、媒体室１１からの流体（この状況では、典型的にはガスである）の除去が含まれる。これは、分取用クロマトグラフィーカラム１０の頂部８を通る内部導管５４を通じ、次いで、第１流体導管６８を通じて流体を入口５２外へ排出させて行う。それから流体は、開位置にある第１流体制御バルブ７０を通り、次いで第１流体制御バルブ７０と流体排出導管６６との間を接続している第２流体導管７２を通って流体排出導管６６外へ移動する。しかしながら、このプロセス段階は、避けてもよい。その理由は、無効品が作出されるのを避けるために、固定相媒体１３が懸濁液から析出する前に、固定相媒体１３をできるだけ速やかに（即ち数秒以内に）圧搾しなければならないからである。無効品が作出されると分取用クロマトグラフィーカラム１０の効率が低下する。
【００３０】
本発明プロセスの第２段階は、固定相媒体１３を圧搾することであり、好ましくはしかし必須ではないがスラリーの形態で圧搾して、圧搾したベッドにする。これは、図１に示すように、油圧油を油圧油貯蔵室２８から第２油圧油導管１８を通り、次いで油圧油ポンプ２６中に圧入することにより達成される。油圧油ポンプ２６からは、油圧油を第１油圧油導管１６を通って油圧油スイッチ２４へ圧出させる。油圧油スイッチ２４はそのとき開であり、油圧油流体が加圧下に流れ出して油圧油入口導管２２を通り、分取用クロマトグラフィーカラム１０の油圧油室１５中に流入できるようにする。これにより、図４に示すように、油圧油ピストン１２上に圧力が加わり、固定相媒体１３を押し下げる。最初、油圧油ピストン１２を可能な最高位置におき、媒体室１１内が取り得る最大容積にあるようにする。この圧力適用は、大いに変化させることができるが、好ましくは固定相１３の圧搾したベッドを取って通過する移動相により発生した逆圧より大とする。流体（ガス、非浮遊性溶媒または両者であり得る）は、次いで分取用クロマトグラフィーカラム１０の底部９を通り、流体出口６４から流体導管７４を通って媒体室１１から除去される。流体は、さらに、開位置にある第２流体制御バルブ７６を通り、次いで、第２流体制御バルブ７６と流体排出導管６６との間を接続する第４流体導管７８を通って流体排出導管６６外へ移動する。この結果、各粒子間および各粒子の多孔内に溶媒を保有する固定相媒体１３の圧搾ベッドが得られる。
【００３１】
次に本発明プロセスの第３段階は、分取用クロマトグラフィーカラム１０の媒体室１１から、酸性液を有する溶媒をフラッシュすることである（今度は図５を参照）。酸性液には、ｐＨが約２ないし約５の範囲にあるどのような弱酸もが事実上含まれる。非限定的例としては、それらに限定されないが、酢酸、蟻酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸および酒石酸などがあげられる。
【００３２】
媒体フラッシュ溶液、例えば、酸性液は、液体タンク４４を通って、前述の液体適用機構３１から媒体室１１に供給できる。媒体フラッシュ溶液は、液体タンク４４から第１液体導管４６を経由し、開いている第１液体バルブ４８を通り、次いで第２液体導管４７を経由して液体ポンプ４９中に移動する。媒体フラッシュ溶液は、液体ポンプ４９から第３液体導管５０を通って、分取用クロマトグラフィーカラム１０の液体入口５２中に、次いで内部導管５４を通って媒体室１１中に流れてゆく。
【００３３】
本発明プロセスの第４段階は、粗製原料からアルカロイド溶液を調製して、塩溶液を作出することである。この原料を、ｐＨが約２ないし約５の範囲にある事実上任意の弱酸を含有する水性溶液中に混入する。非限定的例としては、それらに限定されないが、酢酸、蟻酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸および酒石酸などがあげられる。これは、好ましくは（それに必ずしも限定されないが）酢酸のような、ｐＨが好ましくは約２ないし約５の範囲にある、特に好ましくはｐＨが約３ないし約４の範囲にある弱有機酸である。より強い酸、例えば、硫酸、塩酸、燐酸には問題がある。その理由は、粗製アルカロイド溶液中に存在するテバインの品質低下が起こり得るからである。この粗製アルカロイド溶液を、媒体フラッシュ溶液とともに、次いで前述の液体適用機構３１から液体タンク４４を通って分取用クロマトグラフィーカラム１０の媒体室１１中に負荷する。粗製アルカロイド溶液は、液体タンク４４から第１液体導管４６を経由し、開いている第１液体バルブ４８を通り、それから第２液体導管４７を経由して液体ポンプ４９中に移動する。粗製アルカロイド溶液は、液体ポンプ４９から第３液体導管５０を通り、分取用クロマトグラフィーカラム１０の流体入口５２中に流れ、次いで内部導管５４を通って媒体室１１中に流れ込む。粗製アルカロイド溶液中で、所望の麻薬性アルカロイド量は変動し得る。それらの量は、所望の麻薬性アルカロイドの領域を、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液中の全検出成分の合計領域で割った領域百分率（領域％）で定義する。最小直径が５センチメートル（１.９７インチ）である分取用クロマトグラフィーカラム１０に対しては、少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製麻薬性アルカロイド溶液、好ましくは少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）の粗製麻薬性アルカロイド溶液、最も好ましくは少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）の粗製麻薬性アルカロイド溶液が利用される。
【００３４】
特殊な、しかし非限定的な例は、粗製のインド産アヘン原材料由来のアルカロイド溶液の使用である。この例の材料は、入手可能な全粗製材料中でインド産粗製物が最も加工度が少ないため、最も難物である。ある種の試薬の添加が、テバイン純度を増加させるために望ましい。これは、インド産粗製アルカロイド溶液を溶解し、濾過した後に行う。試薬は、酸性不純物とイオン−ペアを形成すると信じられている。酸性の不純物が、テバインとペアを形成し、回収を妨げるものと信じられている。テバインが酸性不純物を全く含まないときは、テバインの純度が２倍近く上がり、着色も顕著に少なくなる。この試薬は、粗製のインド産供給物中の溶出、純度、または他の所望アルカロイド群の回収に影響を与えない。好ましい試薬は、トリエチルアミンであるが、しかし、テトラブチルアンモニウム硫酸化水素（tetrabutylammonium hydrogen sulfate）、ドデシル硫酸化ナトリウム（sodium dodecyl sulfate）、ヘプタンスルフォン化ナトリウム（sodium heptane sulfonate）および硫酸アンモニウム、を含むがそれらに限定されない、数種の他のイオン−ペア形成成分も満足なものである。供給物中の試薬の濃度は、2.0 ないし 2.5 容量パーセントの範囲であり得る。もし、供給物中で試薬が1.8容量パーセントより少ないと、テバインの所望純度は達成されない。もし、試薬の濃度が2.5容量パーセントを超えれば、添加の利点は認められない。また、試薬例えばトリエチルアミンを多く添加するにつれて、供給物のｐＨ は典型的に増加する。供給物の所望ｐＨが約3.0ないし約3.5であることから、試薬濃度は、供給物のｐＨがこの範囲以上に増加したり、あるいは以下になったりしないものでなければならない。例えば、トリエチルアミン濃度は、好ましくは0.5 ないし 5 .0容量パーセントの範囲内でなければならず、より好ましくは、2.5容量パーセントよりずっと高くなってはならない。
【００３５】
固定相媒体１３の量を粗製アルカロイド溶液の量で割った充填割合は、約１：１ないし約１：１,０００の範囲内、好ましくは約１：３ないし１：４０の範囲内にある。最も好ましい充填割合は約１：１０ないし１：３０の範囲内にある。これは、粗製アルカロイド溶液に対する、圧搾した固定相媒体１３の充填割合が１：５０,０００以上である分析用クロマトグラフィープロセスと際だって対照的である。
【００３６】
本発明の第５の段階は、各種の移動相、例えば３種、を分取用クロマトグラフィーカラム１０中に供給し、分取用クロマトグラフィーカラム１０の流体出口６４から各溶出液を受け取ることである。３種の移動相が６種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収ために好ましいが、本発明は、単一の移動相でただ１種のみのアルカロイド溶出液を回収する場合も全く変わりなく実施でき、それらの間の全ての変化する組合せも実施できる。麻薬性アルカロイドの溶出に必要な移動相の液量を、固定相媒体１３によって保持される液量で割った値を、以下では、どのサイズの分取用クロマトグラフィーカラム１０にも適用できる、溶出液容量の無次元値として定義する。
【００３７】
移動相は、前述の液体適用機構３１から、液体タンク４４を通って、媒体室１１へ供給できる（図５参照）。媒体フラッシュ溶液および粗製アルカロイド溶液とともに、次いで移動相を分取用クロマトグラフィーカラム１０の媒体室１１中に負荷する。再度、各移動相について、単一の液体適用機構３１を使用することができ、または分割した機構を使用することができる。移動相は、液体タンク４４から、第１液体導管４６を経由し、開いている第１液体バルブ４８を通り、次いで第２液体導管４７を経由して液体ポンプ４９中に移動する。移動相は、液体ポンプ４９から第３液体導管５０を通って、分取用クロマトグラフィーカラム１０の液体入口５２中に、次いで内部導管５４を通って媒体室１１中に流れてゆく。分取用クロマトグラフィーカラム１０の媒体室１１は、固定相媒体１３（それは、好ましくはしかし必須でなく、圧搾されている）、および粗製アルカロイド溶液を含有する。アルカロイド溶出液は、流体出口６４外へ溶出し、第４液体導管５８中に、次いで、第２液体バルブ６０中に入る。第２液体バルブ６０は開かれており、溶出したアルカロイド類が第５液体導管６２中に流れてゆき、さらに溶出液検出装置８２、例えば紫外線検出機器、例えば分光分析機を通り、第６液体導管８０を通って、溶出液タンク５６中に流れてゆけるようにしてある。典型的には、１回の処理で、少なくとも１リットル（０.２６４ガロン）の溶出液が、分取用クロマトグラフィーカラム１０を通過する。このプロセス中、麻薬性アルカロイド類の損失は極めて僅かであるから、例えば、最小直径が５センチメートル（１.９７インチ）の分取用クロマトグラフィーカラム１０で、溶出した麻薬性アルカロイドは少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）、好ましくは溶出した麻薬性アルカロイドは少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）、最も好ましくは溶出した麻薬性アルカロイドは少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）であった。
【００３８】
利用した第１移動相は、酸性液である。酸性液の非限定的例としては、それらに限定されないが、ｐＨが好ましくは約２ないし約５の範囲にある、特に好ましくはｐＨが約３ないし約４の範囲にある、酢酸、蟻酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸および酒石酸などがあげられる。他のより強い酸は、アルカロイド溶液中に存在するテバインの品質を低下させるので、酢酸のような、弱有機酸が好ましい。
【００３９】
分取用クロマトグラフィーカラム１０から最初に溶出する麻薬性アルカロイドには、モルヒネが含まれる。分取用クロマトグラフィーカラム１０からモルヒネをいったん除去すると、そのモルヒネ溶出液のｐＨを苛性液で8.7 ないし 9.1に調節してモルヒネを沈殿させる。この沈殿したモルヒネを、次いで苛性液から分離し、洗浄する。この分離は、任意の適当な手段、例えば遠心分離器または濾過器の使用により行う（示さず）。この精製プロセスは、相対的に高い収率で行われる。本件特許出願を通じて定義しているように、麻薬性アルカロイドの収率は、除かれた所望の麻薬性アルカロイドの量を、分取用クロマトグラフィーカラム１０に供給した粗製アルカロイド溶液の量で割ったものである。苛性液には、好ましくは、水酸化ナトリウムが含まれる。しかしながら、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩を含むがそれらに限定されない、多様な苛性液を利用し得る。好ましい態様では、水酸化ナトリウムを、約５重量パーセントから約50重量パーセントの範囲で、好ましくは約25重量パーセント存在させる。
【００４０】
アヘン由来のモルヒネは、コデインに変化させ得ることに注目すべきである。トルコ産またはオーストラリア産由来のモルヒネは、モルヒネ製品用に使用できる。天然産生のおよび合成のコデイン混合物については、１段階だけのコデインクロマトグラフィー段階がある。この反応段階は、モルヒネの脱水から始まる。これは、有機溶媒を加え、加熱して水分を蒸発し去ることにより実施する。有機溶媒は、好ましくはトルエンであるが、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノールおよびヘキサンを含む他の有機溶媒でもよい。次いでメチル化溶液を調製する。メチル化溶液の非限定的例示には、エタノール中でナトリウムエトキシドにフェニルトリメチルアンモニウムクロリドを混合した液が含まれる。コデイン分子は、本質的にメチル基が付加したモルヒネである。このメチル化溶液を、次いでモルヒネの有機溶媒（例えばトルエン）スラリーにゆっくりと加える。添加が完了したとき、水で最適ｐＨ１１.５において反応を停める。このｐＨは、好ましくは約８から約１４、より好ましくは約１１から約１２の範囲であり得る。この結果、底部水性層中の未反応モルヒネ、および上部有機溶媒（例えばトルエン）層中のコデイン、との２層が形成される。コデイン−豊富トルエン層を、次いで水性溶液中にｐＨ５.５において抽出する。この水性コデイン溶液を、次いでさらに酸性化し、ｐＨを約３.０ないし約３.５にする。これを次いで分取用クロマトグラフィーカラム１０に供給する。未反応モルヒネは、次いで上述のように沈殿させる。
【００４１】
モルヒネをコデインに変化させる反応には、多数の段階が例示される（しかし非限定的である）。ある例示的（しかし非限定的）量には、１キログラム（３５.２７オンス）が含まれる。第１段階は、モルヒネとコデインの各固形物を変換容器中に移送することである（示さず）。第２段階は、有機溶媒（例えばトルエン）を加えることである。これは、好ましくは約５リットル（１.３２ガロン）ないし約５０リットル（１３.２ガロン）の範囲に、より好ましくは約９リットル（２.３８ガロン）ないし約１１リットル（２.９１ガロン）の範囲にあり、そして最適には約１０リットル（２.６４ガロン）である。第３段階は、内容物を、摂氏約１００度（華氏２１２度）から摂氏約１２０度（華氏２４８度）の範囲において、より好ましくは摂氏約１０５度（華氏２２１度）から摂氏約１１５度（華氏２３９度）の範囲において、そして最適には摂氏約１１１度（華氏２３１.８度）において加熱し、摂氏１０４度（華氏２１９.２度）において開放される水和水とともに水分を除去することである。
【００４２】
水分を除去した後の、第４段階は、内容物を、摂氏約８５度（華氏１８５度）から摂氏約１１５度（華氏２３９度）の範囲において、より好ましくは摂氏約９５度（華氏２０３度）から摂氏約１００度（華氏２１２度）の範囲において、冷ますことである。しかしながら、摂氏１００度（華氏２１２度）より高い温度では、蒸発の程度がより大になり得る。
【００４３】
第５段階は、２１重量％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液を、別の容器に加えてメチル化溶液を調製することである。添加するナトリウムエトキシドのモル数は、変換しようとするモルヒネのモル数と等量でなければならない。モルヒネ１キログラム（３５.２７オンス）に対し、好ましい溶液量は、約０.７リットル（０.１８４９２ガロン）ないし約１.７リットル（０.４５ガロン）の範囲に、より好ましくは約１.１リットル（０.２９ガロン）ないし約１.４リットル（０.３７ガロン）の範囲にあり得、そして最適には約１.２３リットル（０.３３ガロン）である。
【００４４】
第６段階は、ナトリウムエトキシドにフェニルトリメチルアンモニウムクロリド（アニリン塩）を加えることである。添加するナトリウムエトキシドのモル数は、変換したモルヒネのモル数と等量でなければならない。モルヒネ１キログラム（３５.２７オンス）に対し、加えるべき好ましいアニリン塩の量は、０.３キログラム（１０.５８オンス）ないし約０.８５キログラム（２９.９８オンス）の範囲に、より好ましくは約０.５キログラム（１７.６４オンス）ないし約０.６５キログラム（２２.９３オンス）の範囲にあり得、そして最適には約０.５７キログラム（２０.１１オンス）である。
【００４５】
第７段階は、追加のエタノールを添加して、塩を溶解することである。好ましい範囲は、約０.６リットル（０.１６ガロン）ないし約４.４リットル（１.１６ガロン）にあり、より好ましくは約１.２リットル（０.３２ガロン）ないし約２.２リットル（０.５８ガロン）の範囲にあり得、そして最適には約１.５リットル（０.４０ガロン）である。
【００４６】
第８段階は、溶液を少なくとも５分間、室温例えば摂氏２２度（華氏７２度）で攪拌することである。第９段階は、メチル化溶液をモルヒネの有機溶媒（例えばトルエン）スラリーに加えることであり、好ましい範囲は、約３０分間ないし約３００分間で、より好ましくは約５０分間ないし約７０分間の範囲で加えることである。これより添加時間を短くすると、不純物形成が多くなる原因となり得る。反応温度は、好ましくは摂氏約８０度（華氏１７６度）ないし摂氏約１２０度（華氏２４８度）に、より好ましくは摂氏約９０度（華氏１９４度）ないし摂氏約１００度（華氏２１２度）に維持する。しかしながら、より低い温度では、コデインへの完全な転換に到達せず、より高い温度では、不純物形成が多い結果となる。反応スラリーは、最後には溶液となる。
【００４７】
第１０段階は、全てのメチル化溶液を加えた後、追加のエタノールを添加して、該溶液を含有した変換容器を洗浄することである。追加のエタノール量は、好ましくは、約１００ミリリットル（３.３８オンス）ないし約１,５００ミリリットル（５０.７２オンス）の範囲に、より好ましくは約３００ミリリットル（１０.１４オンス）ないし約４００ミリリットル（１３.５３オンス）の範囲にあり、そして最適には約３２１ミリリットル（１０.８６オンス）である。このエタノール洗浄液は、ゆっくりと加え、反応温度を摂氏約９０度（華氏１９４度）以上に保つようにする必要がある。
【００４８】
第１１段階は、好ましくは摂氏約９５度（華氏２０３度）ないし摂氏約１２５度（華氏２５７度）の範囲で、より好ましくは摂氏約１０５度（華氏２２１度）ないし摂氏約１１５度（華氏２３９度）の範囲で、反応混合物を加熱してエタノールを全部蒸発させることである。
第１２段階は、エタノールを除去し、それから混合物を摂氏約７５度（華氏１６７度）ないし摂氏約９５度（華氏２０３度）の範囲に、より好ましくは摂氏約８２度（華氏１７９.６度）ないし摂氏約８８度（華氏１９０.４度）の範囲に、冷ますことである。
【００４９】
第１３段階は、約１.５リットル（０.４０ガロン）ないし約２０リットル（５.２８ガロン）の範囲の、より好ましくは約３.２リットル（０.８５ガロン）ないし約３.８リットル（１.００ガロン）の範囲の量の水を加えて反応を停めることである。
第１４段階は、取得物の水性相のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液で１１.５以上に増加させることである。水酸化ナトリウム溶液に代えて、水酸化カリウム溶液、水酸化アンモニウム溶液、および多様な他の塩基性溶液を利用することができる。
【００５０】
第１５段階は、各層を少なくとも１０分間攪拌し、次いで、各相を少なくとも５分間かけて分離することである。下方の水性相は未反応モルヒネを含有する。上方のトルエン相はコデインを含有する。
第１６段階は、変換容器から水性層をドレインすることである。これは、次いでモルヒネ沈殿容器へ送り込む（示さず）。
【００５１】
第１７段階は、有機溶媒（例えばトルエン）層を抽出装置（示さず）へ移送し、有機溶媒（例えばトルエン）層を、好ましくは約３０リットル（７.９３ガロン）ないし約２００リットル（５２.８３ガロン）の範囲にあり、より好ましくは約４０リットル（１０.５７ガロン）ないし約６０リットル（１５.８５ガロン）の範囲にある水と混合することである。
【００５２】
第１８段階は、水性層のｐＨを、酸（就中、例えば、硫酸、酢酸、塩酸、および蟻酸）により、５.２−５.９に調整することである。このｐＨ範囲は３.０−７.０と表示されるが、５より少ないｐＨでは蒸発性不純物が除去されず、６以上のｐＨではコデインが水性層中に完全に移行しない。
【００５３】
第１９段階は、各層を少なくとも５分間混合することである。攪拌後、各層を５分間放置して分離させる。
次いで、水性層をクロマトグラフィーカラム１０に送り込む。それからより多くの酸を該水性層に加え、所望のｐＨ、好ましくは１.０ないし５.５の範囲、より好ましくは３.０ないし３.５の範囲に調整する。これは、次いで既述のようにプロセス処理してクロマトグラフィーカラム１０に供給する。トルエン層は、危険物廃棄漕または回収用蒸留カラムのいずれかへ移送する。
【００５４】
同じ第１移動相（それは上述の酸性液であり、やはり既述の液体適用機構３１により供給される）を利用して、分取用クロマトグラフィーカラム１０から溶出する２番目の麻薬性アルカロイドはコデインである。
コデインは、いったん分取用クロマトグラフィーカラム１０から除去し、次いでコデイン溶出液に熱を与えて（示さず）蒸発させ、コデインを濃縮する。
【００５５】
極めて粗製で未処理の原材料（例えば、インド産原材料）から得たアルカロイド溶液からコデインを分離するために試みられた特定的な、しかし非限定的な例では、追加のプロセス段階が望ましい。この場合、インド産粗製アルカロイド溶液中に見出されるコデインは、低濃度で存在し、クロマトグラフィープロセスにおいてさらに希釈される。コデインの好ましい濃度範囲は、約２グラム／リットル（０.２６７オンス／ガロン）ないし約３０グラム／リットル（４.０オンス／ガロン）であり、より好ましいコデイン濃度範囲は、約１５グラム／リットル（２.０オンス／ガロン）ないし約２５グラム／リットル（３.３４オンス／ガロン）である。コデインは約３０グラム／リットル以上の濃度では、水に完全には溶けない。
【００５６】
粗製アルカロイド溶液、例えばインド産原材料、から溶出させたコデインは、顕著に不純物を有する。かかるインド産原材料からのコデイン画分は、さらなるプロセス処理するために、好ましくは、蒸発させて充分な高濃度にする必要がある。コデインの直接沈殿は、同程度の溶解度を有する数種の不純物存在のために効率的ではない。コデインの精製は、好ましくは、トルエン中への液−液抽出によって達成される。２回抽出により、コデインから、着色や不純物の殆どが水性層中に残留して効率良く除去される。１回だけの抽出または段階の場合、コデインの回収は少ないが、２回より多数回の抽出または段階の場合は、少量の追加的回収を達成でき、好ましい抽出または段階の回数は２回である。好ましい有機溶媒は、トルエンの水中への低溶解度および実証された効率に基づき、トルエンであるが、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノール、およびヘキサンを含む多数の他の溶媒でも充分満足できる。水性溶液に対する溶媒の割合は、好ましくは０.５ないし約３.０の範囲にあり、より好ましくは約０.８ないし約１.２の範囲にあり、０.５より少ない割合で有機溶媒を使用すると、より多くの抽出または段階が必要な結果となるが、３.０より多い割合で有機溶媒を使用すると、コデインを希釈するので追加的回収が少なくなる。
【００５７】
抽出には、ｐＨ１１.５が好ましい。１０より低いｐＨも示唆され得るが、少なくとも１１.５のｐＨが、この値においてはエマルジョン形成が本質的に排除されるという事実のために、好ましい。
この抽出で使用する塩基は、任意に、２５０ミリグラム／ミリリットル（３３.４オンス／ガロン）水酸化ナトリウムである。これは、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲、より好ましくは約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る。
【００５８】
しかしながら、水酸化アンモニウムまたは水酸化カリウムのような、しかしそれらに限定されない、他の塩基を利用することができる。塩基濃度が高いと行き過ぎの可能性があってｐＨ制御が弱くなり、塩基濃度が低いとコデインの希釈が大となる原因となる。抽出段階での攪拌時間は、好ましくは少なくとも１分間であり、攪拌時間が長くなるほどより良い移行量を確保できる。１分以下の攪拌では移行量が不完全となるリスクがある。静置時間は、好ましくは少なくとも１分間である。エマルジョンの存在量に応じて静置時間を長くする必要が生じる。何らかのエマルジョンが存在すれば、各層を分離させるには５分間ないし１０分間が必要になる。この段階ではコデインはトルエン層中に来る。このトルエン層は、次いで反応器へ送り込み、そこでモルヒネはコデインに変換される。
【００５９】
反応完了後、各層を分離し、次いでコデインをトルエン層から水性層へ逆抽出する。これは、分離容器内で抽出したコデイン溶液に有機酸を加え、それから攪拌することにより行う。好ましい攪拌時間は、少なくとも１分間であり、攪拌時間が長くなるほどより良い移行量を確保できる。時間が短いと移行量が不完全となるリスクが現れる。有機酸は、硫酸が好ましいが、例えば、酢酸、蟻酸、塩酸および燐酸のような他の有機酸、それらに限定されない、でもよい。逆抽出の回数または段階数は、１回である。しかしながら、追加的な逆抽出または段階を実施することもできるが、追加の利益は少ないかまたは無い。水性溶液に対する有機酸の割合は、好ましくは、１.０ないし約３.０の範囲に、より好ましくは、約１.６ないし約２.４の範囲にある。１.０より低い割合で有機酸を使用すると、コデインを希釈し、追加的回収が少なくなり、他方３.０より多い割合で有機酸を使用すると、水性層中でのコデインの溶解度限界のために回収損失を招くリスクを生じる。逆抽出での好ましいｐＨは、好ましくは５.０以下であり、より好ましくは３.５以下である。しかしながら、もし逆抽出のｐＨが３.５を超えると、より水溶性の塩へのコデインアルカロイドの変換が不完全となるために、水性層へのコデインの回収が少なくなる。攪拌時間および静置時間は、いずれも好ましくは少なくとも１分間であるべきである。攪拌時間が長くなるほどより良いコデインの移行量を確保できる。逆抽出プロセスにおいては各層の分離は速やかであるから、静置時間は前記抽出段階におけるほどには長くする必要はない。
【００６０】
逆抽出後、コデイン層（前述したようにモルヒネから合成された全てのコデインを含む）をクロマトグラフィーカラム１０へ送り込む。そこでは、水性移動相で溶出を行う。コデイン溶出液は、次いで熱の適用により蒸発させてコデイン層を濃縮する（示さず）。
【００６１】
コデイン層をいったん蒸発させてから、コデイン溶出液を、苛性液でｐＨ９以上に、好ましくはｐＨ１１以上に調節して、コデインを沈殿させる。この沈殿させたコデインを、次いで苛性液から分離し、洗浄する。分離は任意の適切な手段、例えば、遠心分離器または濾過器（示さず）の使用により行う。苛性液には、好ましくは、水酸化ナトリウムが含まれる。しかしながら、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩を含むがそれらに限定されない、多様な苛性液を利用し得る。好ましい態様では、水酸化ナトリウムを、約５重量パーセントから約５０重量パーセントの範囲で、好ましくは約２５重量パーセント存在させる。
【００６２】
再び、同じ第１移動相（それは前述の酸性液であり、前述の液体適用機構３１から供給する）を利用して、分取用クロマトグラフィーカラム１０から溶出させる第３の麻薬性アルカロイドは、オリパビン（oripavine）である。オリパビンは、分取用クロマトグラフィーカラム１０からいったん除去し、熱を適用して（示さず）、オリパビン溶出液を蒸発させてオリパビン溶出液を濃縮する。オリパビンは、分取用クロマトグラフィーカラム１０からいったん除去し、オリパビン溶出液のｐＨを苛性液で約８ないし約１０の範囲に、好ましくは約８.７ないし約９.１の範囲に調節し、オリパビンを沈殿させる。この沈殿させたオリパビンは、次いで苛性液から分離し、洗浄する。分離は任意の適切な手段、例えば、遠心分離器または濾過器（示さず）の使用により行う。苛性液には、好ましくは、水酸化ナトリウムが含まれる。しかしながら、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩を含むがそれらに限定されない、多様な苛性液を利用し得る。好ましい態様では、水酸化ナトリウムを、約５重量パーセントから約５０重量パーセントの範囲で、好ましくは約２５重量パーセント存在させる。
【００６３】
第２移動相は、好ましくは溶媒を含む。例示的な、しかし非限定的な例には、アセトニトリル、および低級アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルコール類（例えば、メタノールやイソプロパノール溶液）のような有機溶媒が含まれる（それもまた前述の液体適用機構３１により、分取用クロマトグラフィーカラム１０へ供給する）。第２移動相は、好ましくはイソプロパノールを含む。イソプロパノールは、第２移動相中に、５容量パーセントないし約２５容量パーセントの範囲で、好ましくは約１０容量パーセント存在する。第２移動相のｐＨは、好ましくは約２ないし約５の範囲で、より好ましくは約３ないし約４の範囲である。
【００６４】
この第２移動相を利用して、分取用クロマトグラフィーカラム１０から溶出させる第４の麻薬性アルカロイドは、テバインを含む。テバインは、分取用クロマトグラフィーカラム１０からいったん除去し、次いで熱を適用して（示さず）、テバイン溶出液を蒸発させてテバイン溶出液を濃縮する。
【００６５】
極めて粗製の原材料（例えば、インド産原材料）を使用して実施する場合は、好ましくはしかし任意に、続いて有機溶媒による液−液抽出を行う。この抽出は、不純物および着色を著しく除去し、水中でのテバインの溶解性を増加するようである。濃度範囲は、約１グラム／リットル（０.１３４オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０７オンス／ガロン）であり、より好ましいコデイン濃度範囲は、約３グラム／リットル（０.４０オンス／ガロン）ないし約４グラム／リットル（０.５３４オンス／ガロン）である。これより高い濃度では、テバインの一部を捕獲するタール沈殿のリスクが現れる。１回だけの抽出または段階の場合、テバインの回収は少ないが、２回より多数回の抽出または段階の場合は、少量の追加的回収を達成でき、好ましい抽出または段階の回数は２回である。好ましい有機溶媒は、トルエンの水中への低溶解度および実証された効率に基づき、トルエンであるが、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノール、およびヘキサンを含む多数の他の溶媒でも充分満足できる。水性溶液に対する溶媒の割合は、好ましくは０.５ないし約３.０の範囲にあり、より好ましくは約０.９ないし約１.２の範囲にある。０.５より少ない割合で有機溶媒を使用すると、より多くの抽出または段階が必要な結果となるが、３.０より多い割合で有機溶媒を使用すると、テバインを希釈するので追加的回収が少なくなる。抽出を行うｐＨは、好ましくは約５ないし約１１の範囲に、より好ましくは約６ないし約７の範囲にある。抽出のｐＨをこれより高くすると、静置時間を増加させるエマルジョン形成の原因となり得る。添加する塩基は、好ましくは水酸化ナトリウムである。抽出で使用する塩基は、任意に、２５０ミリグラム／ミリリットル（３３.４オンス／ガロン）水酸化ナトリウムである。これは、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲、より好ましくは約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る。塩基濃度が高いと行き過ぎとなりやすくｐＨ制御が弱くなり、塩基濃度が低いとテバインが一層希釈される結果となる。静置時間は、好ましくは少なくとも１０分間であり、エマルジョンの存在量に応じて静置時間を長くすることが必要となる。
【００６６】
次の段階は、分離容器内で抽出したテバイン溶液へ有機酸を加え、次いで攪拌して逆抽出を実施することである。好ましい攪拌時間は、少なくとも１分間であり、攪拌時間が長くなるほどより良い移行量を確保できる。時間が短いと移行量が不完全となるリスクが現れる。有機酸は、酢酸が好ましいが、例えば、蟻酸および蓚酸のような他の有機酸、それらに限定されない、でもよい。テバインの大幅な品質劣化を防ぐために、鉱酸は避けなければならない。逆抽出の回数または段階数は、１回である。しかしながら、追加的な逆抽出または段階を実施することもできるが、追加の利益は少ないかまたは無い。水性溶液に対する有機酸の割合は、好ましくは、１.０ないし約５.０の範囲に、より好ましくは、約２.０ないし約３.０の範囲にある。１.０より低い割合で有機酸を使用すると、テバインを希釈し、追加的回収が少なくなり、他方５.０より多い割合で有機酸を使用すると、有機酸（例えばトルエン）層からのテバインの不完全移送のリスクを生じる。好ましいｐＨは、好ましくは約２.５ないし約４.０の範囲にあり、より好ましくは約３.０ないし３.５の範囲にある。２.５より低いｐＨは、テバインの品質低下を招き、４.０より高いｐＨは、有機溶媒（例えばトルエン）層からのテバインの不完全移送のリスクを生じる。攪拌時間および静置時間は、いずれも好ましくは約１分間であるべきである。攪拌時間が長くなるほどより良いコデインの移行量を確保できる。逆抽出での逆抽出プロセスにおいては各層の分離は速やかであるから、静置時間は前記抽出段階におけるほどには長くする必要はない。
【００６７】
極めて粗製で未処理の原材料（例えば、インド産原材料）由来のテバイン溶出液のような特殊な例では、有機溶媒の添加はその沈殿物中のテバイン純度を改善する。インド産粗製アルカロイド溶液由来テバインの好ましい濃度範囲は、約１グラム／リットル（０.１３オンス／ガロン）ないし約２０グラム／リットル（２.６７オンス／ガロン）であり、より好ましいテバイン濃度範囲は、約２グラム／リットル（０.２６７オンス／ガロン）ないし約６グラム／リットル（０.８０オンス／ガロン）である。約１グラム／リットル（０.１３オンス／ガロン）より低い濃度では、テバインの回収が低減しやすく、約２０グラム／リットル（２.６７オンス／ガロン）より高い濃度では、固形物中のテバイン純度が少なくなりやすい。有機溶媒は、上澄み中でのテバイン溶解度を最小とするので、好ましくはエタノールである。しかしながら、それらに限定されないが、メタノールやイソプロパノールのような、多くのアルコール類でもよい。有機溶媒は、好ましくは約５容量パーセントないし約２０容量パーセントの範囲、より好ましくは約８容量パーセントないし約１２容量パーセントの範囲にある。５容量パーセントより少ない有機溶媒濃度では、テバイン純度への利益が少なくなり、２０容量パーセントを超える有機溶媒濃度では、テバインの溶解度が高くなって固形物中のテバイン回収が少なくなる。
【００６８】
それから、テバイン溶出液のｐＨを、苛性液により９以上に、好ましくは１１以上に調節して、テバインを沈殿させる。この沈殿させたテバインを、次いで苛性液から分離し、洗浄する。分離は任意の適切な手段、例えば、遠心分離器または濾過器（示さず）の使用により行う。苛性液には、好ましくは、水酸化ナトリウムが含まれる。しかしながら、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩を含むがそれらに限定されない、多様な苛性液を利用し得る。好ましい態様では、水酸化ナトリウムを、約５重量パーセントから約５０重量パーセントの範囲で、好ましくは約２５重量パーセント存在させる。
【００６９】
極めて粗製で未処理の原材料（例えば、インド産原材料）由来のテバイン溶出液のような特殊な例では、利用する好ましい塩基は、２５０ミリグラム／ミリリットル（３３.４オンス／ガロン）の水酸化ナトリウムである。これは、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲、より好ましくは約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る。前記と同様に、多様な苛性液を利用し得る。それらには、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩を含むがそれらに限定されない。高い塩基濃度を利用することができるが、ｐＨ制御が弱くなる不都合があり、そのために行き過ぎとなりやすく、塩基濃度が低いとテバインが一層希釈される結果となる。重要な点は、ｐＨ調節の間中、溶液の温度を維持することである。好ましい温度範囲は、摂氏約２０度（華氏６８度）ないし摂氏約８０度（華氏１７６度）であり、より好ましくは摂氏約５０度（華氏１２２度）ないし摂氏約６０度（華氏１４０度）である。テバイン溶液を加熱するのが好ましい理由は、テバインが迅速に沈殿し、その固形物中に不純物を捕獲してしまう事実による。より好ましい温度範囲、摂氏約５０度（華氏１２２度）ないし摂氏約６０度（華氏１４０度）は、迅速沈殿を防ぐのに有効である。摂氏約８０度（華氏１７６度）以上の温度では、アルカロイド溶液が沸騰し、テバインの品質を落とすリスクを現す。可能性としては１０またはそれ以下のｐＨを利用してもよいとは言え、極めて粗製で未処理のアルカロイド溶液（例えば、インド産原材料）由来のテバイン溶出液のような特殊な例では、ｐＨを好ましくは１１以上とし、テバインの溶解度を確保する。
【００７０】
この最終ｐＨ、好ましくは１１以上、を達成した後、テバインスラリーを好ましくは少なくとも室温、好ましくは摂氏約２５度（華氏７７度）以下で摂氏約０度（華氏３２度）以上、まで冷ます。摂氏約２５度（華氏７７度）より高い温度では、テバインの溶解度が高くなり、摂氏約０度（華氏３２度）より低い温度では、テバインスラリーが凍り得る。
【００７１】
第３の移動相には、好ましくは溶媒が含まれる。例示的な、しかし非限定的な例には、アセトニトリル、および低級アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルコール類（例えば、メタノールやイソプロパノール溶液）のような有機溶媒が含まれる（それもまた前述の液体適用機構３１により、分取用クロマトグラフィーカラム１０へ供給する）。第３移動相は、好ましくは、第３移動相中に約１５容量パーセントないし約４０容量パーセントの範囲で、より好ましくは第３移動相中に約１５容量パーセントないし約２５容量パーセントの範囲で、さらに最適には第３移動相中に約２０容量パーセント存在するアセトニトリルを含む。第３移動相のｐＨは、好ましくは約２ないし約５の範囲で、より好ましくは約３ないし約４の範囲である。
【００７２】
この第３移動相を利用して、分取用クロマトグラフィーカラム１０から溶出させる第５の麻薬性アルカロイドは、ナルコチン（ノスカピン）を含む。第６の麻薬性アルカロイド、パパベリンも溶出し得る。ナルコチンは、分取用クロマトグラフィーカラム１０からいったん除去し、次いで熱を適用して（示さず）、ナルコチン溶出液を蒸発させてテバイン溶出液を濃縮する。
【００７３】
粗製で未処理のアルカロイド溶液（例えば、インド産原材料）から得たナルコチンのような特殊な、しかし限定されない例では、濃縮したナルコチン画分を沈殿させようとする試みによっては、市販品に必要とされる純度も回収も得られない。それ故、有機溶媒中への抽出という、追加的精製段階を利用する。不都合なことには、コデインやテバインとは異なり、逆抽出では少量ではあるが有意な収量の損失を来す。従って、抽出したナルコチンに酸性液を加えた上で、有機溶媒を蒸発して除く。ナルコチンの濃度は、クロマトグラフィー画分を蒸発させた後、好ましくは約２グラム／リットル（０.２６７オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０６８オンス／ガロン）の範囲にあり、より好ましいナルコチンの濃度範囲は、約６グラム／リットル（０.８０１オンス／ガロン）ないし約７グラム／リットル（０.９３５オンス／ガロン）である。約８グラム／リットル（１.０６８オンス／ガロン）以上のナルコチンの濃度は、ナルコチンの一部を捕獲するタールの沈殿を生じ易い。抽出の好ましいｐＨ範囲は、約３.０ないし約５.０であり、より好ましい範囲は、約３.９ないし約４.１である。もし、ｐＨが３.９より少ないと、抽出段階の好適回数、即ち２回より多数回が必要となり、ｐＨが４.１以上であると、エマルジョン形成が顕著となる。有機溶媒は好ましくはトルエンであるが、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノールおよびヘキサンのような、多数の他の有機溶媒を使用してもよい。
【００７４】
抽出段階の間、水性溶液に対する有機溶媒の割合は、好ましくは約０.５ないし約３.０の範囲に、より好ましくは約０.９ないし約１.２の範囲にある。もし水性溶液に対する有機溶媒の割合が０.５より少ないとより多くの抽出段階が必要となり、もし水性溶液に対する有機溶媒の割合が３.０より多いと、有機溶媒がナルコチンを希釈し追加的回収が非常に少なくなる原因となる。抽出で使用する塩基は、好ましくは２５０ミリグラム／ミリリットル（３３.４オンス／ガロン）の水酸化ナトリウムである。これは約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲、より好ましくは約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る。しかしながら、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムのような（それらに限定されない）他の塩基を利用し得る。塩基濃度が高いと行き過ぎとなりやすくｐＨ制御が弱くなり、塩基濃度が低いとナルコチンが一層希釈される結果となる。抽出段階での攪拌時間は、好ましくは少なくとも１分間であり、攪拌時間が長くなるほどより良いナルコチンの移行量を確保でき、攪拌時間が１分間より少ないと移行量が不完全となるリスクが生じる。静置時間は好ましくは少なくとも１０分間である。エマルジョンの存在量に応じてより長い静置時間が必要となる。
【００７５】
該トルエン層中のナルコチンを、次いで好ましい約１.０ないし約３.５の範囲のｐＨを有する酸性液と混合する。より好ましいｐＨの範囲は、約２.５ないし約３.２である。混合物蒸発させてトルエンを除去する。それから、このナルコチン溶液のｐＨを苛性液で調節して約３.５ないし約５.５の範囲に、より好ましくは約４.０ないし約４.５の範囲にしてナルコチンを沈殿させる。好ましいナルコチンの濃度範囲は、粗製でかつ未処理のアルカロイド溶液、例えば、インド産原材料由来の場合、約２グラム／リットル（０.２６７オンス／ガロン）ないし約１０グラム／リットル（１.３４オンス／ガロン）であり、より好ましくはナルコチンの濃度範囲は、約４グラム／リットル（０.５３４オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０７オンス／ガロン）である。ナルコチンの濃度が、１０グラム／リットル（１.３４オンス／ガロン）より高いと、より低いｐＨとして溶解性を確保する必要が生じ、ナルコチンの濃度が、約２グラム／リットル（０.２６７オンス／ガロン）より低くなると、固形物中のナルコチンの回収が少なくなる原因となる。当初ｐＨの好ましい範囲は、約１.０ないし約３.０であり、より好ましくは、当初ｐＨが約１.６ないし約２.２である。当初ｐＨが約１.０より低いと、ナルコチンは溶液中により溶解性となる。約３.０より高い当初ｐＨは、利用できるが、ナルコチンの全量が溶液中にこない可能性が高くなる。これは、ナルコチンの全量が沈殿段階へ移行することを妨げる。この当初ｐＨを達成するために各種の酸を利用できる。酢酸または塩酸を含む広範な種類の酸がその必要を満たす。他の有機酸または鉱酸を使用することもできる。
【００７６】
この沈殿させたナルコチンを、次いで苛性液から分離し洗浄する。分離は任意の適切な手段、例えば、遠心分離器または濾過器（示さず）の使用により行う。苛性液には、好ましくは、水酸化ナトリウムが含まれる。しかしながら、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩を含むがそれらに限定されない、多様な苛性液を利用し得る。好ましい態様では、水酸化ナトリウムを、約５重量パーセントから約５０重量パーセントの範囲で、好ましくは約２５重量パーセント存在させる。塩基または苛性液の濃度は、好ましくは、約１００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約５００グラム／リットル（６６.７６オンス／ガロン）の範囲にあり、より好ましい塩基または苛性液の濃度範囲は、約２００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約３００グラム／リットル（４０.０６オンス／ガロン）である。溶液の最終ｐＨは、好ましくは約４.０ないし約１２.０の範囲にあり、より好ましくは約４.９ないし約５.２の範囲にある。
【００７７】
パパベリンも、所望ならば同様にして、分離し、精製し得る。通常はナルコチンから分離すべきパパベリンは顕著にある。ナルコチンからのパパベリンの除去は、最終ｐＨが５.０であるかそれより高いと効率が悪くなる。
この最終ｐＨに達した後、ナルコチンスラリーを好ましくは少なくとも室温［好ましくは摂氏２５度（華氏７７度）以下、摂氏０度（華氏３２度）以上］まで冷やす。摂氏２５度（華氏７７度）より高い温度では、ナルコチンの溶解度が大きくなり、温度がそれより下がるとナルコチンの溶解度が最小になってゆき、摂氏０度（華氏３２度）より低くなるとナルコチンスラリーが凍結するに至る。
【００７８】
粗製のアルカロイド溶液からすべての残留着色物およびその他の不純物を除去するための最終洗液または第４移動相は、好ましくは有機溶媒である。例示的な、しかし非限定的な例としては、アセトニトリル、メタノールおよびイソプロパノール溶液のような有機溶媒があげられる。好ましい溶液は、５０容量パーセンントのアセトニトリルおよび５０容量パーセンントの水性溶液を含有する混合物である。このアセトニトリル溶液は、約２ないし約４の範囲のｐＨ、好ましくは約３ないし約４の範囲のｐＨを有する。これは、前述の液体適用機構３１からの第４液体導管５８に、この最終洗液または第４移動相を適用して行う、逆流プロセスである。この最終洗液または第４移動相は、不純物および着色物を保有したまま、分取用クロマトグラフィーカラム１０から、内部導管５４を通り、流体入口５２の外側へ、そして回収用タンク（示さず）中へと出て行き、後にこの粗製アルカロイド材料をリサイクルすることを可能にする。これは、不純物および着色物が分取用クロマトグラフィーカラム１０を汚染して固定相媒体１３の再使用を妨げるようになることを防ぐ（本発明の顕著な特徴である）。
【００７９】
このプロセスでは、最終洗浄後、上記第３、第４および第５プロセス段階を繰り返す。それらの段階は、分取用クロマトグラフィーカラム１０の媒体室１１を酸性液でフラッシュすること、粗製原材料から新たなアルカロイド溶液を調製すること、それからこの新たなアルカロイド溶液を分取用クロマトグラフィーカラム１０の媒体室１１中に充填すること、それからさらに分取用クロマトグラフィーカラム１０中に各種の移動相を負荷し、溶出液を分取用クロマトグラフィーカラム１０の流体出口６４から受け入れること、を含む。分取用クロマトグラフィーカラム１０を通る第２通路を必要とする麻薬性アルカロイド類はすべて、各特定型の麻薬性アルカロイドが別々に濃縮されかつ精製されている、第２収穫と定義する。
【００８０】
上記第３、第４および第５プロセス段階を多数回繰り返した後、分取用クロマトグラフィーカラム１０の効率は、高圧または不純物除去の効率損失のいずれかにより劣化する。固定相媒体１３は、分取用クロマトグラフィーカラム１０から除去し、塊をほぐさねばならない。これは、油圧スイッチ２４をはじいて油圧油流体のピストン１２上への適用を解除することにより行われる。分取用クロマトグラフィーカラム１０の底部上に位置する底部フランジ（示さず）を除去する。コンテナー（示さず）を、分取用クロマトグラフィーカラム１０の底部９の下方に置き、油圧スイッチを再度、はじき戻して油圧油流体を油圧油貯蔵室２８から油圧油室１５中へポンプして戻す。これはピストン１２を下方向へ駆動し、固定相媒体１３を分取用クロマトグラフィーカラム１０外へ、そしてコンテナー中へ押し出す。次いで、フランジを再結合させ、そして、ピストンを図３に示す位置に手動で上げてリフトバックさせる。このようにして、新たな固定相媒体１３を、移送管３４を通じて導入することから、全プロセスをすべて再開させることができる。
【００８１】
実験は、各種の粗製麻薬性アルカロイド原材料を用いて実施した。以下に示した表１は、粗製原材料、所望のアルカロイド、粗製のアルカロイド溶液および精製麻薬性アルカロイドの領域パーセンント（％）、および精製麻薬性アルカロイドの収率パーセンントおよび除去または排出した着色物のパーセンントを表示する。表１は、粗製アルカロイド溶液から麻薬性アルカロイド類の精製フラクションへの純度改善を具体的に示す。ある場合には第２収穫として、追加の精製を必要とするテバインの追加の収量が、フラクション中に得られる。全プロセスの収量損失は、着色除去または損失における収量と実質的に均等である。最終洗浄液または第４移動相は、粗製アルカロイド溶液中に存在した着色物の大部分を、多くの不純物と同様に回収する。
【００８２】
【表１】
2005522460.tif 000002
【００８３】
実施例１
トルコ産濃縮ケシわら（ＣＰＳ）を粗製原材料として採用した。採用した粗製アルカロイド溶液は、８９.０％のモルヒネ領域％、５.４％のコデイン領域％および０.６％のオリパビン領域％を含むものであった。目的は、モルヒネおよびコデインの両方を高収率で回収することであった。採用した固定相媒体１３は、８炭素（Ｃ８）リガンドを有する、好ましくは１２０オングストローム（０.４７マイクロインチ）の多孔を有する２０マイクロメートル（７８７.４マイクロインチ）の、球状のシリカ粒子であった。採用した分取用クロマトグラフィーカラム１０の詳細は、上で既述したとおりのものである。モルヒネおよびコデインの回収のために採用した移動相は、酢酸を加えてｐＨを３ないし４にした水を含む水性溶液であった。固定相媒体１３からの着色および不純物の除去は、ｐＨが３ないし４である、５０％アセトニトリルと５０％希酢酸との溶液で行った。最初の移動相を流す方向は、頂部−から−底部へであったが、着色および不純物の除去は、底部−から−頂部へ、で行った（上記した逆流プロセス）。第１トライアルおよび第２トライアルの結果は、下記表２に詳記した。：
【００８４】
【表２】
2005522460.tif 000003
【００８５】
トライアル１の結果は、ほぼ９９％のモルヒネ収率を与え、コデインはあっても極めて微量であった。トライアル１では、粗製アルカロイド溶液の量で割った固定相媒体１３の量に対して１：１３.９の負荷割合を採用した。これと対比して、トライアル２では、モルヒネとともにコデイン１１.９％の溶出を容認した。トライアル２では、粗製アルカロイド溶液の量で割った固定相媒体１３の量に対して１：１１.７の負荷割合を採用したが、この負荷割合での相違は、結果の相違に影響を与えているかもしれない。
【００８６】
実施例２
タスマニアン産濃縮ケシわら（ＣＰＳ）を粗製原材料として採用した。採用した粗製アルカロイド溶液は、９５.８％のテバイン領域％、０.９％のオリパビン領域％、０.６％のコデイン領域％および０.４％の１０−ヒドロキシテバインを含むものであった。目的は、オリパビン、コデインおよび１０−ヒドロキシテバインの領域％が各０.１０以下であるテバインを高収率で回収することであった。採用した固定相媒体１３は、８炭素（Ｃ８）リガンドを有する、好ましくは１２０オングストローム（０.４７マイクロインチ）の多孔を有する２０マイクロメートル（７８７.４マイクロインチ）の、球状のシリカ粒子であった。採用した分取用クロマトグラフィーカラム１０の詳細は、上で既述したとおりのものである。最初のテバイン回収のために採用した移動相、および不純物の溶出液は、酢酸を加えてｐＨを３ないし４にした水を含む水性溶液であった。テバインの回収には、８８−９０％の水を含む水性溶液とともに１０−１２％のアセトニトリル溶液を含む移動相を採用した。固定相媒体１３からの着色および不純物の除去は、ｐＨが３ないし４である、５０％アセトニトリルと５０％希酢酸との溶液で行った。最初の２種の移動相を流す方向は、頂部−から−底部へであったが、着色および不純物の除去は、底部−から−頂部へ、で行った（上記した逆流プロセス）。第３トライアルおよび第４トライアルの結果は、下記表２に詳記した。：
【００８７】
【表３】
2005522460.tif 000004
【００８８】
トライアル３の結果は、各不純物のレベルを０.１０領域％以下に減少させた。トライアル４では、１０−ヒドロキシテバインは、０.２８％の高さにとどまった。トライアル３およびトライアル４の両方とも、粗製アルカロイド溶液の量に対する固定相媒体１３の量の負荷割合はほぼ同一であった；が、トライアル４では、充分量のテバインの最初のコレクションを利用しなかった。この１０−ヒドロキシテバインを含有する画分は、この不純物の存在の故に他の各テバイン画分とは分けて保存し、第２回収収穫中で再度精製した。最初の溶出液容量が０.４４であったトライアル３とは対照的に、トライアル４では最初の溶出液容量は０.２２であった。トライアル３では、テバインの回収をより大にするアセトニトリルをより多く利用した。
【００８９】
実施例３
オーストラリア産濃縮ケシわら（ＣＰＳ）を粗製原材料として採用した。採用した粗製アルカロイド溶液は、９６.５％のモルヒネ領域％、および２.０％のオリパビン領域％を含むものであった。目的は、オリパビンが少量かまたは全く無い、モルヒネを高収率で回収することであった。採用した固定相媒体１３は、８炭素（Ｃ８）リガンドを有する、好ましくは１２０オングストローム（０.４７マイクロインチ）の多孔を有する２０マイクロメートル（７８７.４マイクロインチ）の、球状のシリカ粒子であった。採用した分取用クロマトグラフィーカラム１０の詳細は、上で既述したとおりのものである。モルヒネおよびコデイン回収のために採用した移動相は、酢酸を加えてｐＨを３ないし４にした水を含む水性溶液であった。固定相媒体１３からの着色および不純物の除去は、ｐＨが３ないし４である、５０％アセトニトリルと５０％希酢酸との溶液で行った。最初の２種の移動相を流す方向は、頂部−から−底部へであったが、着色および不純物の除去は、底部−から−頂部へ、で行った（上記した逆流プロセス）。第５トライアルおよび第６トライアルの結果は、下記表４に詳記した。：
【００９０】
【表４】
2005522460.tif 000005
【００９１】
トライアル５は、モルヒネからオリパビンを完全に除去したが、トライアル６では、オリパビンから完全にはモルヒネを分離しなかった。トライアル５では、粗製アルカロイド溶液の量に対する固定相媒体１３の量に対して１：７.３の負荷割合を採用した。これと対比して、トライアル６では、モルヒネとともにコデイン１１.９％の溶出を容認した。トライアル２では、粗製アルカロイド溶液の量に対する固定相媒体１３の量に対して１：５.４の負荷割合を採用したが、この負荷割合での相違は、結果の相違に影響を与えているかもしれない。トライアル５およびトライアル６の両方で、粗製アルカロイド溶液を分取用クロマトグラフィーカラム１０中に供給したまま、モルヒネ画分を集めた。トライアル６については、より大量の粗製アルカロイド溶液を分取用クロマトグラフィーカラム１０に移送することが必要であったため、より大量の溶出液が必要であった。トライアル５およびトライアル６の両方で、着色および不純物画分への収量損失は僅かであった。
【００９２】
実施例４
フランス産濃縮ケシわら（ＣＰＳ）を粗製原材料として採用した。採用した粗製アルカロイド溶液は、７３.１テバイン領域％、１３.４オリパビン領域％、６.７モルヒネ領域％および１.０コデイン領域％を含むものであった。目的は、モルヒネ、オリパビン、およびテバインを、別々の画分中に、高回収率および高純度で回収することであった。採用した固定相媒体１３は、８炭素（Ｃ８）リガンドを有する、好ましくは１２０オングストローム（０.４７マイクロインチ）の多孔を有する２０マイクロメートル（７８７.４マイクロインチ）の、球状のシリカ粒子であった。採用した分取用クロマトグラフィーカラム１０の詳細は、上で既述したとおりのものである。モルヒネおよびオリパビン回収のために採用した移動相は、酢酸を加えてｐＨを３ないし４にした水を含む水性溶液であった。テバインの回収には、８８ないし９０％の水を含む水性溶液とともに１０−１２％アセトニトリル溶液を含む移動相を採用した。固定相媒体１３からの着色および不純物の除去は、ｐＨが３ないし４である、５０％アセトニトリルと５０％希酢酸との溶液で行った。最初の２種の移動相を流す方向は、頂部−から−底部へであったが、着色および不純物の除去は、底部−から−頂部へ、で行った（上記した逆流プロセス）。第７トライアルおよび第８トライアルの結果は、下記表５に詳記した。：
【００９３】
【表５】
2005522460.tif 000006
【００９４】
トライアル７およびトライアル８の両方とも、同様の粗製アルカロイド溶液ｐＨを有するとともに、粗製アルカロイド溶液の量に対する固定相媒体１３の量の同様の負荷割合を採用した。しかしながら、トライアル７では、個々の成分の画分の収集が改善されているため、純度および収率が一層良い結果となった。また、トライアル７では、溶出液をより大量に使用し、モルヒネ回収をほぼ９９％まで改善した。残りのモルヒネは、コデインとともに次の画分中に溶出した。トライアル７では、さらに、モルヒネ／コデイン画分についてより大量を使用し、オリパビンの純度を８５.５％領域から９４.３％領域へ改善した。残りのオリパビンは、テバインとともにオリパビン／テバイン画分中に溶出し、それは第２収穫としてさらに精製した。トライアル７では、テバイン画分の収集を遅れて開始したため、この特定のトライアルでは、テバイン純度が一層高くなり、オリパビンを０.２領域％以下に減らせた。
【００９５】
実施例５
９７.３コデイン領域％および０.２１モルヒネ領域％の組成物を、コデイン画分から高回収で着色物および不純物を除去する目的で、粗製原材料として採用した。採用した固定相媒体１３は、８炭素（Ｃ８）リガンドを有する、好ましくは１２０オングストローム（０.４７マイクロインチ）の多孔を有する５０マイクロメートル（１９６８.５マイクロインチ）の、球状のシリカ粒子であった。採用した分取用クロマトグラフィーカラム１０の詳細は、上で既述したとおりのものである。コデイン回収のために採用した移動相は、水を含む水性溶液であった。固定相媒体１３からの着色および不純物の除去は、９０％メタノールと１０％の水を含む溶液で行った。最初の移動相を流す方向は、頂部−から−底部へであったが、着色および不純物の除去は、底部−から−頂部へ、で行った（上記した逆流プロセス）。第９トライアルおよび第１０トライアルの結果は、下記表６に詳記した。：
【００９６】
【表６】
2005522460.tif 000007
＊分光光度計中、４００ナノメートル（１５.７５マイクロインチ）ＵＶで測定した
【００９７】
トライアル９およびトライアル１０の両方で、コデインはモルヒネから合成された。この反応生成物は、上記したように、さらなる精製をして不純物および着色を除去する必要があった。トライアル９では、９８.９％の回収収率であり、トライアル１０では４３.６％の回収収率であった（両トライアルとも同じ量の溶出液を使用した）。トライアル１０では低回収収率であったことの可能性ある理由のひとつは、トライアル９での粗製のアルカロイド溶液のｐＨが３.６であるのと対比して、粗製のアルカロイド溶液の８.５という高いｐＨであったことである。この理由は、ｐＨが高くなると、コデインがより多くコデインアルカロイドとして存在することになり、それはコデイン硫酸塩よりはるかに強く保持されると信じられた。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様並びにその使用方法は、上記明細書中でかなり詳細に記載しているが、添付した特許請求項の範囲を超えないで本発明に対して各種修飾がなされ得ること、および、本発明の属する技術分野の他の当業者によりなされた本発明の各種修飾態様が本発明の特許請求項の範囲内に入る場合は、それらの態様は本発明に抵触するものとみなされること、と理解さるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】図１は、本発明の、粗製の麻薬性アルカロイド溶液から麻薬性溶出液を回収するための、分取用クロマトグラフィーカラム、油圧油の圧力適用機構、液体適用機構、流体排出機構、および溶出液受け入れ機構、を含むシステムの概略説明図である。
【図２】図２は、本発明にかかる、粗製の麻薬性アルカロイド溶液から麻薬性溶出液を回収するための、図１の分取用クロマトグラフィーカラムの俯瞰図である。
【図３】図３は、図１の分取用クロマトグラフィーカラムおよびバルブ機構の概略説明図であって、該分取用クロマトグラフィーカラムが、固定相媒体の移送を丁度受け入れたところであり、そして流体排出機構により、該分取用クロマトグラフィーカラムの入口から流体を流入させつつあるところを示す。
【図４】図４は、図３に示した分取用クロマトグラフィーカラムおよびバルブ機構の概略説明図であって、それが固定相媒体の加圧プロセスにあり、そして流体排出機構により、該分取用クロマトグラフィーカラムの出口から流体を流出させつつあるところを示す。
【図５】図５は、図３および図４に示した分取用クロマトグラフィーカラムおよびバルブ機構の概略説明図であって、それが分取用クロマトグラフィーカラムの入口中に溶媒を受け入れるプロセスにあり、そして分取用クロマトグラフィーカラムの出口から麻薬性アルカロイド類の溶出液を流出させつつあるところを示す。
【図１】
2005522460.tif 000008
【図２】
2005522460.tif 000009
【図３】
2005522460.tif 000010
【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年1月19日(2005.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；粗製の麻薬性アルカロイド溶液を該クロマトグラフィーカラム中に供給すること；少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、該クロマトグラフィーカラムから少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を回収すること；を含む方法。
【請求項２】
該固定相媒体を該クロマトグラフィーカラム中に充填するとき、該固定相媒体が溶液中で懸濁している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該溶液が、アセトニトリル、水、メタノール、エタノールおよびイソ−プロパノールからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該固定相媒体が、シリカ、酸化チタン、酸化ジルコニウムおよび高分子粒子からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該固定相媒体が、フェニル基（群）、シアノ基（群）、および２ないし３０炭素原子の炭素鎖（群）からなる群から選択される成分（群）を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該固定相媒体が、フェニル基（群）、シアノ基（群）、および２ないし３０炭素原子の炭素鎖（群）からなる群から選択される成分（群）を含むものである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
該固定相媒体が、少なくとも０.２５５キログラム（８.９９オンス）の固定相媒体を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該固定相媒体が、サイズが約１マイクロメートル（３９.４マイクロインチ）ないし約２００マイクロメートル（７,８７４マイクロインチ）の範囲にある少なくとも１種の粒子を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該固定相媒体が、少なくとも１種の、約２０マイクロメートル（７８７.４マイクロインチ）ないし約５０マイクロメートル（１,９６８.５マイクロインチ）の範囲にあるサイズの粒子を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該固定相媒体が、少なくとも１つの孔を有する少なくとも１種の粒子を含むものであり、該少なくとも１つの孔のサイズが、約３０オングストローム（０.１２マイクロインチ）ないし約１,０００オングストローム（３.９４マイクロインチ）の範囲にあるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該固定相媒体が、少なくとも１種の粒子を含むものであり、該少なくとも１種の粒子が、約１００平方メートル／グラム（３,４０７平方ヤード／オンス）ないし約１,０００平方メートル／グラム（３３,４８８平方ヤード／オンス）の範囲の表面積を有するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該クロマトグラフィーカラム中に該固定相媒体を充填した後、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給するに先立って、該固定相媒体から流体を除去することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該クロマトグラフィーカラム中に該固定相媒体を充填した後、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給するに先立って、
該固定相媒体を圧搾して圧搾したベッドとすること；および、
該固定相媒体の圧搾したベッドに酸性液をフラッシュすること；
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該粗製の麻薬性アルカロイド溶液が、酸性液中に溶解した粗製の麻薬性アルカロイドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸溶液からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該粗製の麻薬性アルカロイド溶液を濾過すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
該粗製の麻薬性アルカロイド溶液に試薬を加えること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
該試薬が、トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウム硫酸化水素、ドデシル硫酸化ナトリウム、ヘプタンスルフォン化ナトリウムおよび硫酸アンモニウムからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該試薬が、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液の０.５容量パーセントないし５.０容量パーセントである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
該試薬が、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液の２.０容量パーセントないし２.５容量パーセントである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
該粗製の麻薬性アルカロイド溶液のｐＨが、約３.０ないし約３.５の範囲内にある、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
該固定相媒体量の、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液に対する充填割合が、約１対１ないし約１対１,０００の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
該固定相媒体量の、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液に対する充填割合が、約１対３ないし約１対４０の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
該固定相媒体量の、該粗製の麻薬性アルカロイド溶液に対する充填割合が、約１対１０ないし約１対３０の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
該クロマトグラフィーカラムへの固定相媒体の充填が、少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体の充填を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
該クロマトグラフィーカラムへの粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給が、少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
該クロマトグラフィーカラムへの粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給が、少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
該クロマトグラフィーカラムへの粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給が、少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液の供給を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
該クロマトグラフィーカラムからの少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収が、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の回収を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
該クロマトグラフィーカラムからの少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収が、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）の回収を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
該クロマトグラフィーカラムからの少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収が、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）の回収を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
該クロマトグラフィーカラムからの少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の回収が、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液の少なくとも１リットル（０.２６４ガロン）の回収を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）回収すること；を含む方法。
【請求項３５】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を少なくとも６.３８グラム（０.２２５オンス）回収すること；を含む方法。
【請求項３６】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を少なくとも８.５０グラム（０.３００オンス）回収すること；を含む方法。
【請求項３７】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体をクロマトグラフィーカラム中に充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
少なくとも１種の移動相を該クロマトグラフィーカラムに適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、少なくとも１種の麻薬性アルカロイド溶出液を少なくとも１リットル（０.２６４ガロン）回収すること；を含む方法。
【請求項３８】
該少なくとも１種の移動相が酸性液を含み、該麻薬性アルカロイド溶出液がモルヒネを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該酸性液が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
該モルヒネ溶出液に苛性液を加えてモルヒネを沈殿させること；および、
該沈殿したモルヒネを苛性液から分離すること；
をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
該苛性液を、該モルヒネ溶出液に加えてｐＨを約８ないし約１０の範囲に調節する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
該少なくとも１種の移動相が酸性液を含み、該麻薬性アルカロイド溶出液がコデインを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
該酸性液が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
該コデイン溶出液を蒸発させて該コデイン溶出液を濃縮すること；
濃縮したコデイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出；
少なくとも１回の酸性液による逆−抽出；
濃縮したコデイン溶出液に苛性液を加えてコデインを沈殿させること；および、
沈殿したコデインを苛性液から分離すること、
をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
該コデイン溶出液中のコデインの濃度が、約２グラム／リットル（０.２６７オンス／ガロン）ないし約３０グラム／リットル（４.０オンス／ガロン）の範囲にある、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
該コデイン溶出液中のコデインの濃度が、約１５グラム／リットル（２.０オンス／ガロン）ないし約２５グラム／リットル（３.３４オンス／ガロン）の範囲にある、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
該濃縮したコデイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ少なくとも１０において行う、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
該濃縮したコデイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ少なくとも１１.５において行う、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
該有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノールおよびヘキサンからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
該濃縮したコデイン溶出液の、少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、約０.５ないし約３.０の範囲の有機溶媒の水性溶液に対する割合を含むものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
該濃縮したコデイン溶出液の、少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、約０.８ないし約１.２の範囲の有機溶媒の水性溶液に対する割合を含むものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
該濃縮したコデイン溶出液の、少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、塩基の添加を含むものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
該塩基が、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
該塩基が、約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
該濃縮したコデイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、予め定めた時間攪拌すること、および、続いて予め定めた時間置いて溶液を静めることを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６０】
該濃縮したコデイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出の間の、予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、予め定めた静めるための時間が少なくとも１分間である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約１.０ないし約３.０の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６２】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約１.６ないし約２.４の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、５.０以下のｐＨを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、３.５以下のｐＨを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６５】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、塩酸および燐酸からなる群から選択される酸を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、予め定めた時間攪拌すること、および、続いて予め定めた時間置いて溶液を静めることを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項６７】
該濃縮したコデイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出の間の、予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、予め定めた静めるための時間が少なくとも１分間である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
クロマトグラフィーカラム中に固定相媒体を充填すること；
該クロマトグラフィーカラム中へ粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
該クロマトグラフィーカラムに少なくとも１種の移動相を適用すること；  
該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネおよびコデインを回収すること；
該モルヒネを合成コデインに変換させること；
該クロマトグラフィーカラム中へ合成したコデインを供給すること；そして、
該合成したコデインを該クロマトグラフィーカラムから回収すること；
を含む方法。
【請求項６９】
該コデインに苛性液を加え、該合成したコデインがコデインを沈殿するようにすること；そして、
該沈殿したコデインを苛性液から分離すること；
をさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
該少なくとも１種の移動相が酸性液を含み、そして該麻薬性アルカロイド溶出液がオリパビンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
該酸性液が、酢酸、蟻酸、蓚酸、コハク酸、乳酸および酒石酸溶液からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
該酸性液が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
該オリパビン溶出液に苛性液を加えてオリパビンを沈殿させること；および、
オリパビンを苛性液から分離すること：をさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
該オリパビン溶出液に苛性液を加えてｐＨを約８ないし約１０に調節する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
該少なくとも１種の移動相が溶媒を含み、そして該麻薬性アルカロイド溶出液がテバインを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７８】
該溶媒が、アセトニトリル、メタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
該溶媒が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
該テバイン溶出液（それはアセテート溶液をも含む）を蒸発させて該テバイン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させること；および、
該沈殿したテバインを苛性液から分離すること：
をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
該テバイン溶出液に苛性液を加えてｐＨを調節し、ｐＨを９以上にする、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
該テバイン溶出液を蒸発させてテバイン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出；
少なくとも１回の酸性液による逆抽出；
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させること；および、
該沈殿したテバインを苛性液から分離すること：
をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
該テバイン溶出液中のテバインの濃度が、約１グラム／リットル（０.１３４オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０７オンス／ガロン）の範囲にある、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
該テバイン溶出液中のテバインの濃度が、約３グラム／リットル（０.４０オンス／ガロン）ないし約４グラム／リットル（０.５３４オンス／ガロン）の範囲にある、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ約５ないし約１１の範囲で行う、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ約６ないし約７の範囲で行う、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
該有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノールおよびヘキサンからなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、有機溶媒の水性溶液に対する割合が約０.５ないし約３.０の範囲のものを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９０】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、有機溶媒の水性溶液に対する割合が約０.９ないし約１.２の範囲のものを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９１】
該濃縮したテバイン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、塩基を添加することを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９２】
該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項９３】
該塩基が、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９４】
該塩基が、約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９５】
該濃縮したテバイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、予め定めた時間攪拌すること、および、続いて予め定めた時間置いて溶液を静めることを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９６】
該濃縮したテバイン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出の間の、予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、予め定めた静めるための時間が少なくとも１０分間である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約１.０ないし約５.０の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９８】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約２.０ないし約３.０の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項９９】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約２.５ないし約４.０の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１００】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、約３.０ないし約３.５の範囲内の、有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０１】
該酸性液が、酢酸、蟻酸および蓚酸からなる群から選択される酸を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０２】
該少なくとも１回の酸性液による逆−抽出が、予め定めた時間攪拌すること、続いて予め定めた時間置いて静めることを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０３】
該予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、予め定めた静めるための時間が少なくとも１分間である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させることが、約１グラム／リットル（０.１３オンス／ガロン）ないし約２０グラム／リットル（２.６７オンス／ガロン）の範囲にあるテバイン溶出液濃度を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０５】
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させることが、約２グラム／リットル（０.２７オンス／ガロン）ないし約６グラム／リットル（０.８０オンス／ガロン）の範囲にあるテバイン溶出液濃度を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０６】
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を加えてテバインを沈殿させることが、さらに有機溶媒の添加を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項１０７】
該有機溶媒が、エタノール、イソプロパノールおよびメタノールからなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
該有機溶媒が、約５容量パーセントないし約２０容量パーセントの範囲の濃度を有する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
該有機溶媒が、約８容量パーセントないし約１２容量パーセントの範囲の濃度を有する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１１】
該苛性液をテバイン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを少なくとも１０にする、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１２】
該苛性液を、摂氏約２０度（華氏６８度）ないし摂氏約８０度（華氏１７６度）の範囲の温度で、テバイン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを少なくとも１０にする、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１３】
該苛性液を、摂氏約５０度（華氏１２２度）ないし摂氏約６０度（華氏１４０度）の範囲の温度で、テバイン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを少なくとも１０にする、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１４】
該苛性液が、約１００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約５００グラム／リットル（６６.７６オンス／ガロン）の範囲の濃度を有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１５】
該苛性液が、約２００グラム／リットル（２６.７０オンス／ガロン）ないし約３００グラム／リットル（４０.０６オンス／ガロン）の範囲の濃度を有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１６】
該苛性液からの沈殿したテバインの分離を、摂氏約２５度（華氏７７度）より低い最終温度で行う、請求項８３に記載の方法。
【請求項１１７】
該少なくとも１種の移動相が溶媒を含み、該麻薬性アルカロイド溶出液がナルコチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１８】
該溶媒が、アセトニトリル、メタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
該溶媒が、約２ないし約５の範囲内のｐＨを有するものである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
該ナルコチン溶出液（アセテートをも含む）を蒸発させて該ナルコチン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させること；および、
該沈殿したナルコチンを苛性液から分離すること：
をさらに含む、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
該苛性液をナルコチン溶出液に加えてｐＨを約３.５ないし約５.５の範囲に調節する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
該ナルコチン溶出液（アセテートをも含む）を蒸発させて該ナルコチン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出；
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させること；および、
該沈殿したナルコチンを苛性液から分離すること：
をさらに含む、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２４】
該ナルコチン溶出液中のナルコチンの濃度が、約２グラム／リットル（０.２７オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０７オンス／ガロン）の範囲にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
該ナルコチン溶出液中のナルコチンの濃度が、より好ましいナルコチンの濃度範囲である、約６グラム／リットル（０.８０オンス／ガロン）ないし約７グラム／リットル（０.９４オンス／ガロン）の範囲にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ約３.０ないし約５.０の範囲で行う、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２７】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出を、ｐＨ約３.９ないし約４.１の範囲で行う、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２８】
該有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、イソブタノールおよびヘキサンからなる群から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２９】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、約０.５ないし約３.０の範囲の有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３０】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、約０.９ないし約１.２の範囲の有機溶媒の水性溶液に対する割合を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３１】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出が、塩基を加えることを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３２】
該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
該塩基が、約５０ミリグラム／ミリリットル（６.６８オンス／ガロン）ないし約７５０ミリグラム／ミリリットル（１００.０オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
該塩基が、約１５０ミリグラム／ミリリットル（２０.０オンス／ガロン）ないし約３５０ミリグラム／ミリリットル（４６.７オンス／ガロン）の範囲であり得る水酸化ナトリウムを含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３５】
該濃縮したナルコチン溶出液の少なくとも１回の有機溶媒による抽出が、予め定めた時間攪拌すること、続いて予め定めた時間置いて静めることを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３６】
該濃縮したナルコチン溶出液の有機溶媒による少なくとも１回の抽出の間の、予め定めた攪拌時間が少なくとも１分間であり、該濃縮したナルコチン溶出液の少なくとも１回の抽出の間の、予め定めた静めるための時間が少なくとも１０分間である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させることが、約２グラム／リットル（０.２７オンス／ガロン）ないし約１０グラム／リットル（１.３４オンス／ガロン）の範囲にあるナルコチン溶出液濃度を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３８】
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させることが、約４グラム／リットル（０.５３オンス／ガロン）ないし約８グラム／リットル（１.０７オンス／ガロン）の範囲にあるナルコチン溶出液濃度を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３９】
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を加えてナルコチンを沈殿させるに先立って、酸性液を加えることを含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４０】
該酸性液が、酢酸、塩酸、有機酸および鉱酸からなる群から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４１】
酸性液の添加により、ｐＨ範囲が約１.０ないし約３.５の範囲にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４２】
酸性液の添加により、ｐＨ範囲が約２.５ないし約３.２の範囲にある、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４３】
該苛性液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４４】
該苛性液を該ナルコチン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを約４.０ないし約１２.０の範囲になるようにする、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４５】
該苛性液をナルコチン溶出液に加えてｐＨを調節し、ｐＨを約４.９ないし約５.２の範囲になるようにする、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４６】
該苛性液が、約１００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約５００グラム／リットル（６６.７６オンス／ガロン）の範囲の濃度を有する、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４７】
該苛性液が、約２００グラム／リットル（２６.７０オンス／ガロン）ないし約３００グラム／リットル（４０.０６オンス／ガロン）の範囲の濃度を有する、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４８】
該沈殿したナルコチンを苛性液から分離することを、摂氏約２５度（華氏７７度）より低い最終温度で行う、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１４９】
該少なくとも１種の移動相が溶媒を含み、該麻薬性アルカロイド溶出液がパパベリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５０】
該溶媒が、アセトニトリル、メタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
全麻薬性溶出液をすべて回収した後、別の移動相を該分取用逆相クロマトグラフィーカラムに適用することによって、不純物を該分取用逆相クロマトグラフィーカラムの頂部の外へ追い返すことにより、固定相媒体を再使用することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５２】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
固定相媒体を含むクロマトグラフィーカラム中に、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
該クロマトグラフィーカラムに酸性液を適用すること；
該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネ溶出液、コデイン溶出液、および次いでオリパビン溶出液を回収すること；
該クロマトグラフィーカラムに少なくとも１種の有機溶媒を適用すること；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、テバイン溶出液、および次いでナルコチン溶出液を回収すること：
を含む方法。
【請求項１５３】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
固定相媒体を含むクロマトグラフィーカラム中に、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
該クロマトグラフィーカラムに酸性液を適用すること（但し、該酸性液は、約２ないし約５の範囲のｐＨを有する）；
該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネ溶出液を回収すること；
該クロマトグラフィーカラムから、コデイン溶出液を回収すること；
該クロマトグラフィーカラムから、オリパビン溶出液を回収すること；
該クロマトグラフィーカラムに第１の有機溶媒を適用すること（但し、該第１の有機溶媒は約２ないし約５の範囲のｐＨを有する）；
該クロマトグラフィーカラムから、テバイン溶出液、ナルコチン溶出液を回収すること；該クロマトグラフィーカラムに第２の有機溶媒を適用すること（但し、該第２の有機溶媒は、約２ないし約５の範囲のｐＨを有する）；そして、
該クロマトグラフィーカラムから、ナルコチン溶出液を回収すること：
を含む方法。
【請求項１５４】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドの分離方法であって、
圧搾した固定相媒体を含むクロマトグラフィーカラム中に、粗製の麻薬性アルカロイド溶液を供給すること；
該クロマトグラフィーカラムに酸性液を適用すること（但し、該酸性液は、約２ないし約５の範囲のｐＨを有する）；
該クロマトグラフィーカラムから、モルヒネ溶出液を回収すること；
該モルヒネ溶出液に苛性液を加えて沈殿させること；
該沈殿したモルヒネを苛性液から分離すること；
該クロマトグラフィーカラムから、コデイン溶出液を回収すること；
該コデイン溶出液を蒸発させてコデイン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したコデイン溶出液に苛性液を加えてコデインを沈殿させること；
該沈殿したコデインを苛性液から分離すること；
該クロマトグラフィーカラムから、オリパビン溶出液を回収すること；
該オリパビン溶出液に苛性液を加えてオリパビンを沈殿させること；
該沈殿したオリパビンを苛性液から分離すること；
該クロマトグラフィーカラムに第１の有機溶媒を適用すること；
該クロマトグラフィーカラムから、テバイン溶出液、ナルコチン溶出液を回収すること；
該テバイン溶出液（アセテート溶液をも含む）を蒸発させて、テバイン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したテバイン溶出液に苛性液を適用してテバインを沈殿させること；
該沈殿したテバインを苛性液から分離すること；
該クロマトグラフィーカラムに第２の有機溶媒を適用すること；
該クロマトグラフィーカラムから、ナルコチン溶出液を回収すること；
該ナルコチン溶出液（アセテートをも含む）を蒸発させて、ナルコチン溶出液を濃縮すること；
該濃縮したナルコチン溶出液に苛性液を適用してナルコチンを沈殿させること；そして、
該沈殿したナルコチンを苛性液から分離すること：
を含む方法。
【請求項１５５】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；および、
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該クロマトグラフィーカラムの入口から粗製の麻薬性アルカロイド溶液を受け入れ、続いて少なくとも１種の移動相も該入口によって受け入れ、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１５６】
該油圧適用機構が、ポンプと流体連絡関係で接続しているピストン（但し、該ポンプは流体連絡関係で油圧油貯蔵室と接続している）を含む、請求項１５５に記載のシステム。
【請求項１５７】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；および、
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、少なくとも０.２５５キログラム（８.９９５オンス）の固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該クロマトグラフィーカラムの入口から少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を受け入れ、続いて少なくとも１種の移動相を該入口によって受け入れ、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１５８】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；および、
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該クロマトグラフィーカラムの入口から少なくとも０.２５５グラム（０.００９オンス）の粗製の麻薬性アルカロイド溶液を受け入れ、続いて少なくとも１種の移動相を該入口によって受け入れ、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも１リットル（０.２６４ガロン）の少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１５９】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ入口および出口を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含むピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは該クロマトグラフィーカラム内に配置されている）；
該ピストンを下方向に動かすための、そして、該プレートの下面と該クロマトグラフィーカラムの底との間で、固定相媒体を圧搾するための流体を流体室中に供給する油圧適用機構；および、
該固定相媒体の流れを該クロマトグラフィーカラムの入口中へ供給し、次いで該固定相媒体圧搾の間に流体を除去する少なくとも１つのバルブ機構；
を含んでなるシステム。
（但し、該バルブ機構は、固定相媒体の圧搾後に、該クロマトグラフィーカラムの入口中へ粗製の麻薬性アルカロイド溶液の流れを、続いて少なくとも１種の移動相の流れを供給するものであり、該少なくとも１つのバルブ機構は、次いで該クロマトグラフィーカラムの出口から少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを溶出させる。）
【請求項１６０】
該少なくとも１つのバルブ機構が、選択的な流体の通過を可能にする少なくとも１つのバルブを含む、請求項１６０に記載のシステム。
【請求項１６１】
該クロマトグラフィーカラムの出口から溶出しつつある麻薬性アルカロイドの特定タイプを決定する検出装置をさらに含む、請求項１６０に記載のシステム。
【請求項１６２】
少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを分離するためのシステムであって、
直径が少なくとも５センチメートル（１.９７インチ）あり、流体室および媒体室を有し、かつ、液体タンクと流体連絡関係で接続している第１バルブと流体連絡関係で接続している入口、溶出液タンクと流体連絡関係で接続している第２バルブと流体連絡関係で接続している出口、および第３バルブと流体連絡関係で接続している流体排出導管（但し、該第３バルブは出口と流体連絡関係で接続している）を有するクロマトグラフィーカラム；
上面および下面のあるプレート、および、第１終端部および第２終端部を有するロッド、を含む二重機能ピストン（但し、該ロッドの第２終端部は該プレートの上面に結合しており、該ピストンは、該クロマトグラフィーカラム内に配置されており、プレートの下面とクロマトグラフィーカラムの底との間で固定相媒体を圧搾するためにある）；および、
該二重機能ピストンへ、該二重機能ピストンを下方向に押し下げ、固定相媒体を圧搾するための流体を供給する、油圧ポンプ（但し、該ポンプは、固定相媒体の圧搾後、流体を、第３バルブを通って該クロマトグラフィーカラムの出口から排出導管を通って放出させ、その後、第１バルブが開のとき、液体タンクから粗製の麻薬性アルカロイド溶液を、続いて少なくとも１種の移動相を、該クロマトグラフィーカラムの入口に移送させることができ、第２バルブが開のとき、少なくとも１種の麻薬性アルカロイドを該クロマトグラフィーカラムの出口から、溶出液タンクへ回収させることができる）：
を含んでなるシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
この沈殿させたナルコチンを、次いで苛性液から分離し洗浄する。分離は任意の適切な手段、例えば、遠心分離器または濾過器（示さず）の使用により行う。苛性液には、好ましくは、水酸化ナトリウムが含まれる。しかしながら、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩を含むがそれらに限定されない、多様な苛性液を利用し得る。好ましい態様では、水酸化ナトリウムを、約５重量パーセントから約５０重量パーセントの範囲で、好ましくは約２５重量パーセント存在させる。塩基または苛性液の濃度は、好ましくは、約１００グラム／リットル（１３.３５オンス／ガロン）ないし約５００グラム／リットル（６６.７６オンス／ガロン）の範囲にあり、より好ましい塩基または苛性液の濃度範囲は、約２００グラム／リットル（２６.７０オンス／ガロン）ないし約３００グラム／リットル（４０.０６オンス／ガロン）である。溶液の最終ｐＨは、好ましくは約４.０ないし約１２.０の範囲にあり、より好ましくは約４.９ないし約５.２の範囲にある。
【国際調査報告】
2005522460.tif 000013
2005522460.tif 000014
2005522460.tif 000015