(57)【要約】【課題】脳選択性ＭＡＯ阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体【解決手段】本発明は、脳においてモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を選択的に阻害する、プロパルギルアミノインダン（ＰＡＩ）及びプロパルギルアミノテトラリンの誘導体を提供する。該誘導体は、次の構造を有する：  【化１】2005523289.tif 000286ここにおいて、Ｒ1がＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ9が分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり、或いは、Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、ここでＲ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、又はＮＲ5Ｒ6であり、ここでＲ5及びＲ6は互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；ｎは0又は1であり；ｍは1又は2である化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩。
2005523289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造を有する化合物であって、
【化１】
2005523289.tif 000166
Ｒ1がＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2がＨであり、
Ｒ9が分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又は
アラルキルであり、或いは、
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005523289.tif 000167
【請求項４】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005523289.tif 000168
【請求項５】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005523289.tif 000169
【請求項６】
ｎが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
次の構造を有する、請求項６に記載の化合物：
【化５】
2005523289.tif 000170
【請求項８】
ｎが0である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
次の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化６】
2005523289.tif 000171
【請求項１０】
次の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化７】
2005523289.tif 000172
【請求項１１】
Ｒ9がＭｅであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9がｔＢｕであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ9がｎＢｕであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ9がＣＨ2Ｐｈであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ9がＰｈであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ9がＭｅであり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ9がｎＢｕであり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ9がＰｈであり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ9がｔＢｕであり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ9がＰｈ（Ｍｅ）であり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ9がＰｈ（ＯＭｅ）2であり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ9がＰｈ（ＯＭｅ）2であり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２３】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2005523289.tif 000173
【請求項２４】
Ｒ3がＭｅであり、Ｒ9がＭｅである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3がＭｅであり、Ｒ9がＰｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3がＭｅであり、Ｒ9がＰｈ（ＯＭｅ）2である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2005523289.tif 000174
【請求項２８】
Ｒ3がＭｅであり、Ｒ9がＭｅである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3がＨであり、Ｒ9がＰｈである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3がＨであり、Ｒ9がＰｈ（ＯＭｅ）2である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2005523289.tif 000175
【請求項３２】
ｎが０である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4がＰｈであり、Ｒ3がＭｅである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ3がＭｅである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
次の構造を有する、請求項３１に記載の化合物：
【化１１】
2005523289.tif 000176
【請求項３７】
次の構造を有する化合物であって、
【化１２】
2005523289.tif 000177
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ1が「ａ」の炭素若しくは「ｄ」の炭素に結合する場合、Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、
Ｒ1が「ｂ」の炭素若しくは「ｃ」の炭素に結合する場合、Ｒ2は
ＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
ｎが1であり、且つｍが1である場合に、Ｒ3はＨ又はＭｅであり、或いは、ｎが0であるか又はｍが２である場合に、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物、
又は薬剤的に許容されるそれらの塩。
【請求項３８】
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
次の構造を有する、請求項３７に記載の化合物：
【化１３】
2005523289.tif 000178
【請求項４０】
Ｒ3がＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ3がＭｅである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
次の構造を有する、請求項３７に記載の化合物：
【化１４】
2005523289.tif 000179
【請求項４３】
Ｒ3がＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ3がＭｅである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
次の構造を有する化合物であって、
【化１５】
2005523289.tif 000180
該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項４６】
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
次の構造を有する、請求項４５に記載の化合物：
【化１６】
2005523289.tif 000181
【請求項４８】
次の構造を有する、請求項４７に記載の化合物：
【化１７】
2005523289.tif 000182
【請求項４９】
Ｒ3がＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ3がＭｅである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
次の構造を有する、請求項４７に記載の化合物：
【化１８】
2005523289.tif 000183
【請求項５２】
Ｒ3がＨである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ3がＭｅである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
次の構造を有する化合物であって、
【化１９】
2005523289.tif 000184
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物。
【請求項５５】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２０】
2005523289.tif 000185
【請求項５６】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２１】
2005523289.tif 000186
【請求項５７】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２２】
2005523289.tif 000187
【請求項５８】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２３】
2005523289.tif 000188
【請求項５９】
Ｒ4がＰｈである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２４】
2005523289.tif 000189
【請求項６１】
Ｒ4がＰｈである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
請求項１の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６３】
請求項３７の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
請求項４５の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６５】
神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物
【化２５】
2005523289.tif 000190
ここで、
Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項６６】
神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物
【化２６】
2005523289.tif 000191
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
Ｒ2はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、又はＲ1及びＲ2は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者の神経性疾患を治療するように被験者の中で前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は、次の構造を有する化合物である方法：
【化２７】
2005523289.tif 000192
ここで、Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2はＨであり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又は
アラルキルであるか、又は
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【請求項６８】
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は、次の構造を有する化合物である方法：
【化２８】
2005523289.tif 000193
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｒ1が「ａ」炭素若しくは「ｄ」炭素に結合する場合、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、又は
Ｒ2は、Ｒ1が「ｂ」炭素若しくは「ｃ」炭素に結合する場合、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6の分枝または非分枝のアルキル、アリール、アラルキルまたは
ＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【請求項６９】
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は次の構造を有する化合物である方法：
【化２９】
2005523289.tif 000194
ここで、前記化合物は、光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【請求項７０】
請求項６６に記載の方法であって、前記被験者はヒトである方法。
【請求項７１】
請求項６６に記載の方法であって、前記投与は、経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与を含む方法。
【請求項７２】
請求項６６に記載の方法であって、前記有効量は約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である方法。
【請求項７３】
請求項６６に記載の方法であって、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である方法。
【請求項７５】
請求項６６に記載の方法であって、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である方法。
【請求項７６】
請求項７５に記載の方法であって、前記神経性疾患はうつ病である方法。
【請求項７７】
請求項７５に記載の方法であって、前記化合物は次の構造
【化３０−１】
2005523289.tif 000195
又は
【化３０−２】
2005523289.tif 000196
を有する方法。
【請求項７８】
次の構造を有する化合物を調製する方法であって、
【化３１】
2005523289.tif 000197
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
酸又は4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、
【化３２−１】
2005523289.tif 000198
又は
【化３２−２】
2005523289.tif 000199
を、
【化３２−３】
2005523289.tif 000200
と反応させて前記化合物を形成する工程を含む方法。
【請求項７９】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化３３】
2005523289.tif 000201
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化３４】
2005523289.tif 000202
を有する化合物を、次の構造
【化３５】
2005523289.tif 000203
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化３６】
2005523289.tif 000204
を有する化合物を生成する工程、
（ｂ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下で工程（ａ）において形成した化合物を、次の構造
【化３７】
2005523289.tif 000205
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化３８】
2005523289.tif 000206
を有する化合物を生成する工程、
を有する方法。
【請求項８０】
請求項７９に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートから成る群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８１】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化３９】
2005523289.tif 000207
該方法は、
（ａ）次の構造
【化４０】
2005523289.tif 000208
を有する化合物を、次の構造
【化４１】
2005523289.tif 000209
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化４２】
2005523289.tif 000210
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）によってＮ−保護し、次の構造
【化４３】
2005523289.tif 000211
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、次の構造
【化４４】
2005523289.tif 000212
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化４５】
2005523289.tif 000213
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、ＨＣｌによって保護解除し、次の構造
【化４６】
2005523289.tif 000214
を有する化合物を生成する工程と、
を具備する方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８３】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化４７】
2005523289.tif 000215
ここで、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化４８】
2005523289.tif 000216
を有する化合物を、次の構造
【化４９】
2005523289.tif 000217
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化５０】
2005523289.tif 000218
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ3及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化５１】
2005523289.tif 000219
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化５２】
2005523289.tif 000220
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化５３】
2005523289.tif 000221
を有する化合物を形成する工程と、
と有する方法。
【請求項８４】
請求項８３に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８５】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化５４】
2005523289.tif 000222
ここでＲ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ5Ｒ6である；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化５５】
2005523289.tif 000223
を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造
【化５６】
2005523289.tif 000224
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造
【化５７】
2005523289.tif 000225
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造
【化５８】
2005523289.tif 000226
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化５９】
2005523289.tif 000227
を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化６０】
2005523289.tif 000228
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化６１】
2005523289.tif 000229
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項８６】
請求項８５に記載の方法であって、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８７】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化６２】
2005523289.tif 000230
ここで、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化６３】
2005523289.tif 000231
を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ3/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化６４】
2005523289.tif 000232
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造
【化６５】
2005523289.tif 000233
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化６６】
2005523289.tif 000234
を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化６７】
2005523289.tif 000235
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化６８】
2005523289.tif 000236
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項８８】
請求項８７に記載の方法であって、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８９】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化６９】
2005523289.tif 000237
該方法は、
（ａ）次の構造
【化７０】
2005523289.tif 000238
を有する化合物を、次の構造
【化７１】
2005523289.tif 000239
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化７２】
2005523289.tif 000240
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ3及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化７３】
2005523289.tif 000241
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化７４】
2005523289.tif 000242
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化７５】
2005523289.tif 000243
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項９０】
請求項８９に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項９１】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化７６】
2005523289.tif 000244
該方法は、
（ａ）次の構造
【化７７】
2005523289.tif 000245
を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造
【化７８】
2005523289.tif 000246
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水酸化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造
【化７９】
2005523289.tif 000247
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造
【化８０】
2005523289.tif 000248
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物を反応させて、次の構造
【化８１】
2005523289.tif 000249
を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化８２】
2005523289.tif 000250
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化８３】
2005523289.tif 000251
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項９２】
請求項９１に記載の方法であって、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項９３】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化８４】
2005523289.tif 000252
該方法は、
（ａ）次の構造
【化８５】
2005523289.tif 000253
を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ3/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化８６】
2005523289.tif 000254
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造
【化８７】
2005523289.tif 000255
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化８８】
2005523289.tif 000256
を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化８９】
2005523289.tif 000257
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化９０】
2005523289.tif 000258
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項９４】
請求項９３に記載の方法であって、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項９５】
次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化９１】
2005523289.tif 000259
ここで、Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化９２】
2005523289.tif 000260
を有する化合物を、トルエンの存在下において、ＡｌＣｌ3又はＢＢｒ3と反応させて、次の構造
【化９３】
2005523289.tif 000261
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミドの存在下において、塩化ベンジル及びＫ2ＣＯ3と反応させて、次の構造
【化９４】
2005523289.tif 000262
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨの存在下において、ＭｅＮＨ2  ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ3と反応させて、次の構造
【化９５】
2005523289.tif 000263
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ2、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させ、次の構造
【化９６】
2005523289.tif 000264
を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、ＢｏＣ2Ｏ、ジオキサン/Ｈ2Ｏ、及びＮａＨＣＯ3と反応させて、次の構造
【化９７】
2005523289.tif 000265
を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ2Ｃｌ2中でＲ4ＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎと反応させて、次の構造
【化９８】
2005523289.tif 000266
を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造
【化９９】
2005523289.tif 000267
を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ3ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ2ＣＯ3と反応させ、次いでＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化１００】
2005523289.tif 000268
を有する化合物を生成する工程と、
を有する方法。
【請求項９６】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項９５に記載の方法であって、
【化１０１】
2005523289.tif 000269
該方法は、
（ａ）次の構造
【化１０２】
2005523289.tif 000270
を有する化合物を、トルエンの存在下においてＡｌＣｌ3又はＢＢｒ3と反応させて、次の構造
【化１０３】
2005523289.tif 000271
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下において、塩化ベンジル及びＫ2ＣＯ3と反応させて、次の構造
【化１０４】
2005523289.tif 000272
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨ中でＭｅＮＨ2  ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ3と反応させて、次の構造
【化１０５】
2005523289.tif 000273
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ2、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化１０６】
2005523289.tif 000274
を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、Ｂｏｃ2Ｏ、ジオキサン/Ｈ2Ｏ及びＮａＨＣＯ3と反応させて、次の構造
【化１０７】
2005523289.tif 000275
を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ2Ｃｌ2中でＰｈＣＯＣｌ、ＥＴ3Ｎと反応させて、次の構造
【化１０８】
2005523289.tif 000276
を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造
【化１０９】
2005523289.tif 000277
を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ3ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ2ＣＯ3と反応させ、次いで、ＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化１１０】
2005523289.tif 000278
を有する化合物を生成する工程と、
を有する方法。
【請求項９７】
次の構造
【化１１１】
2005523289.tif 000279
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ2はＨ、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
神経性疾患に苦しむ被験者を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与される。
【請求項９８】
次の構造
【化１１２】
2005523289.tif 000280
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、
Ｒ2はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、Ｒ1及びＲ2は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する、化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
被験者における神経性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与される。
【請求項９９】
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：
【化１１３】
2005523289.tif 000281
ここで、Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2はＨであり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、又は、
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【請求項１００】
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：
【化１１４】
2005523289.tif 000282
ここで、Ｒ1はＯＨであり、
Ｒ1が「ａ」炭素又は「ｄ」炭素に結合する場合、Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、
Ｒ1が「ｂ」炭素又は「ｃ」炭素に結合する場合、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
ここでＲ4はＣ1〜Ｃ6の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【請求項１０１】
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：
【化１１５】
2005523289.tif 000283
ここで、該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり、
Ｒ1はＯＨであり、
Ｒ2はＨであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【請求項１０２】
前記被験者はヒトである、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０３】
前記薬剤は経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与のために処方される、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０４】
前記治療的に有効な量は、約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０５】
前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０６】
前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
請求項９８に記載の使用であって、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である使用。
【請求項１０８】
請求項１０７に記載の使用であって、前記神経性疾患はうつ病である使用。
【請求項１０９】
請求項１０８に記載の使用であって、前記化合物は、次の構造
【化１１６−１】
2005523289.tif 000284
又は
【化１１６−２】
2005523289.tif 000285
を有する使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素モノアミンオキシダーゼＡ及び／又はＢの不可逆的阻害剤である、プロパルギルアミノインダン及びプロパルギルアミノテトラリンの誘導体を提供し、また、それらの化合物の投与のためのプロドラッグを提供する。そのような化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、及び他の神経学的障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、ドーパミン、セロトニン、及びノルアドレナリンを含む重要なアミン神経伝達物質の代謝分解において重要な役割を果たす。従って、ＭＡＯを阻害する薬剤は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、その他を含む様々な神経性の疾患徴候の治療に有益である可能性がある（Szelnyi, I.; Bentue-Ferrer et al.; Loscher et al.; White et al.; U. S. Patent No. 5,744, 500）。有毒なレベルのモノアミンオキシダーゼＢと関連する他の疾患及び状態は、記憶障害（ラットの空間的な学習／記憶におけるＬ−デプレニルとスコポラミンの相互作用）、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥障害及び機能亢進シンドローム（ＡＤＨＤ）（モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤に対する潜在的な適用）、注意欠陥障害（kleywegt）、及びトゥーレット症候群（トゥーレットの治療：概要）である。
【０００３】
ＭＡＯの阻害剤の多くはキラル分子である（米国特許第5,744,500号）。一つのエナンチオマーが、ＭＡＯ−Ａ及び−Ｂに対する効力に関してしばしば幾つかの立体選択性を示すとはいえ、得られたエナンチオマーの立体配置が、そのアイソマーよりもＭＡＯ−Ａ及び−Ｂの間の識別においてより選択的であるとは限らない（Hazelhoff et al. , Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol）。
【０００４】
また、ＭＡＯ阻害剤は、競合的なメカニズムによって酵素を阻害する可逆的阻害剤と、一般的なメカニズム（自殺阻害因子）に基づく不可逆的阻害剤（Dostert）とに分類されることもできる。例えば、モクロベミド（moclobemide）は、抗降下剤として開発された可逆的ＭＡＯ−Ａ特異的阻害剤である（Fitton et al.）。同様に、ラサジリン（rasagiline）（米国特許第5,744,500）及びセレジリン（Chrisp et al.）は、ＭＡＯ−Ｂ選択性不可逆的阻害剤である。
【０００５】
不可逆的阻害剤は、それらのＭＡＯ阻害剤が薬剤の薬物動態学的な挙動に直接的に基づかず、むしろＭＡＯ酵素の新規の（de novo）再生に基づくために、より低く少ない頻度の投薬という利点を有する。
【０００６】
また、ＭＡＯは、中枢神経系及び末梢組織の双方において、生体アミン及び食物由来アミンの酸化的脱アミノ化に重要な役割を果たす。ＭＡＯには二つの機能的アイソザイム形態、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂがみられ、それぞれは、基質に対する優先的な親和力、及び阻害剤に対する特異性を示す。ＭＡＯ−Ａは優先的にセロトニン、ノルアドレナリン、及びアドレナリンを酸化し、ＭＡＯ−Ｂは優先的にフェニレチルアミンを代謝する。ドーパミンは、両形態の酵素の基質である（Szelenyi, I.）。
【０００７】
Ｎ−プロパルギル−（１Ｒ）−アミノインダンは、ＭＡＯの強力なＢ−選択性阻害剤として知られる（米国特許第5,457,133）。この化合物の様々な誘導体が調製され、ＭＡＯ−Ａ及び／又は−Ｂの阻害剤に対するさまざまな程度の効力及び選択性を有することが示されている。現在のところ、様々に置換されたプロパルギルアミノインダンの活性（ＳＡＲ）に及ぼす構造の影響を説明する理論のなかで広く受け入れられているものはない。
【０００８】
７−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリン−２−オール及び７−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリン−２，３−ジオールのドーパミンアゴニスト活性及びＭＡＯ阻害特性が報告されている（Hazelhoff et al. , Eur. J. Pharmacol）。しかしながら、これらの化合物の合成の詳細は公開されていない。
【０００９】
６，７−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−アミノテトラリンは、ドーパミンアゴニスト６，７−ジ−ヒドロキシ−２−アミノテトラリンのプロドラッグとして報告されている（Horn et al.）。しかしながら、Ｎ−プロパルギル誘導体は報告されておらず、化合物がＭＡＯ阻害活性または神経保護活性を有するとも示されていない。
【００１０】
７−（プロピル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリン−２−オールは、７−[（３−ヨードアリール）−プロピルアミノ]−テトラリン−２−オールの調製における中間体として報告されている。７−[（３−ヨードアリール）−プロピルアミノ]−テトラリン−２−オールのみ、Ｄ３−ドーパミンレセプターリガンドとして薬理学的に特徴付けられている（Chumpradit et al.）。
【００１１】
フロールバールら（Florvall et al.）は、アミフルアミン（amiflamine）アナログのアミノ酸に基づくプロドラッグの調製を報告している。アミフルアミンは可逆的ＭＡＯ−Ａ阻害剤である。
【００１２】
ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ/ＵＳ97/24155号は、アルツハイマー病及び他の神経性の状態の治療のためのＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの阻害剤として、プロパルギルアミンを含むカルバメートアミノインダン誘導体に関する。しかしながら、ＰＣＴ/ＵＳ97/24155号の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ（「ＡＣｈＥ」）よりＭＡＯに選択的でない。従って、該化合物は通常、ＭＡＯと共にアセチルコリンエステラーゼを阻害する。アセチルコリンエステラーゼ阻害は、ある種の神経性障害に結び付けられる経路であるが、しかしＭＡＯ阻害の経路とは異なる経路である。
【００１３】
米国特許第6,303,650号は、付加的にアセチルコリンエステラーゼを阻害する、選択的ＭＡＯ  Ｂ阻害剤として１−アミノインダンの誘導体を開示している。この参考文献は、その化合物がうつ病、注意欠陥障害（ＡＤＣ）、注意欠陥及び機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病及び他の痴呆症、例えば老年痴呆、パーキンソン型の痴呆、血管性痴呆、及びレビ小体痴呆などを治療するために使用できることを示している。
【００１４】
不可逆的ＭＡＯ阻害剤の多くは、プロパルギルアミン官能基を含んでいる。このファルマコフォアがそのような化合物のＭＡＯ阻害活性の原因である。プロパルギルアミンの中には、それらのＭＡＯ阻害活性には依存しない神経保護／神経救出の性質を有することが示されているものもある（米国特許第4,844,033；krageten et al.）。
【００１５】
ＰＣＴ国際出願  PCT/IL96/00115号は、ラセミの、（Ｓ）の、及び（Ｒ）のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む薬学的組成物に関する。（Ｒ）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは、パーキンソン病及び他の神経性障害の治療において、ＭＡＯ−Ｂを選択的に阻害する（PCT/IL96/00115）。
【００１６】
プロパルギルアミノインダンを含む１−アミノインダンの誘導体、及びそれらの塩は、多くの米国特許（米国特許第5,639,913号、同5,877,221号、同5,880,159号、同5,877,218号、同5,914,349号、同5,994,408号）、及びＰＣＴ国際出願（PCT/US95/00245）に開示されている。これらの参考文献は、パーキンソン病および他の神経性障害の治療のための１−アミノインダン誘導体のラセミの、Ｒ及びＳのエナンチオマーを開示している（米国特許第5,639,913号、同第5,877,221号、同第5,880,159号、同第5,877,218号、同第5,914,349号、同第5,994,408号、PCT/US95/00245号）。
【００１７】
ＰＣＴ国際出願PCT/US97/24155号は、パーキンソン病及び他の神経性の状態の治療のための、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの阻害剤としてのプロパルギルアミノインダンを含む、アミノインダン誘導体に関係する。この公報は、開示された化合物が肝臓または腸においてよりも脳においてより大きなＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの選択性を示すことを明らかにしている。
【００１８】
米国特許第6,316,504号は、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのＲ（＋）エナンチオマーがＭＡＯ−Ｂの選択的不可逆的阻害剤であると開示している。該特許は、（Ｒ）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが、パーキンソン病、記憶障害、痴呆、うつ病、機能亢進症候群、情動性疾患、神経変性疾患、神経毒性傷害、脳卒中、脳虚血、頭部外傷傷害、脊髄外傷傷害、神経外傷、統合失調症、注意欠陥障害、多発性硬化症、及び退薬症状の治療に有用であることを表している。
【００１９】
欧州特許第436492号は、パーキンソン病及び他の神経性状態の治療におけるＭＡＯ−Ｂの選択的不可逆的阻害剤として、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのＲエナンチオマーを開示している。多数の米国特許も、（Ｒ）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのＭＡＯ  Ｂ阻害およびパーキンソン病及び他の神経性障害に苦しむ患者を治療するためのその使用に関連している（米国特許第5,387,612号、同第5,453,446号、同第5,457,133号、同第5,519,061号、同第5,532,415号、同第5,576,353号、同第5,668,181号、同第5,744,500号、同第5,786,390号、及び同第5,891,923）。
【００２０】
ＰＣＴ国際出願PCT/IL97/00205号は、神経外傷の神経学的障害の治療または記憶改善のための、Ｓ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたはそれらの薬学的に許容される塩を開示している。該化合物は、神経保護することが発見されたが、しかしＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂ阻害性はない（PCT/IL97/00205）。
【００２１】
米国特許第5,486,541号は、ＭＡＯ−Ｂの選択的阻害剤として、フェニル環が一フッ化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを提供している。これらの化合物は、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー型の痴呆、うつ病、及び子供における機能亢進症候群の治療に有用であると示されている。
【００２２】
従来の技術で言及されたプロパルギルアミノインダンの多数の誘導体の中に、ヒドロキシ−プロパルギルアミノインダンがある。米国特許第3,513,244号には、抗高血圧剤として用いるための、幾つかのラセミＮ−プロパルギルアミノインダノール及びテトラリノールが一覧にされている。これらの化合物は、化学的に例証されておらず、また薬理学的に特徴付けられてもいない（米国特許第3,513,244号）。
【００２３】
また、Ｎ−プロパルギルアミノインダノールは、ヒドロフルオレン誘導体、即ち、３−アミノ−４−インダノール（７−ＯＨフルオレン）として、E.P.267024に記載されている。E.P.267024のヒドロフルオレン誘導体及び塩は、無酸素血症及び低酸素血症の治療における大脳の活性化剤として用いられる。加えて、そのような誘導体は、酸素の欠乏によって引き起こされる不整脈及び心不全の予防に役立つ（E.P.267024）。また、該誘導体は、抗酸化剤及びコリン作用性神経系活性化薬剤としても作用する（E.P.267024）。
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、次の構造を有する化合物であって、
【化１１７】
2005523289.tif 000003
【００２５】
Ｒ1がＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2がＨであり、
Ｒ9が分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又は
アラルキルであり、或いは、
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。
【００２６】
また、本発明は、次の構造を有する化合物であって、
【化１１８】
2005523289.tif 000004
【００２７】
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ1が「ａ」の炭素若しくは「ｄ」の炭素に結合する場合、Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、
Ｒ1が「ｂ」の炭素若しくは「ｃ」の炭素に結合する場合、Ｒ2は
ＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
ｎが1であり、且つｍが1である場合に、Ｒ3はＨ又はＭｅであり、或いは、ｎが0であるか又はｍが２である場合に、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物、
又は薬剤的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、次の構造を有する化合物であって、
【化１１９】
2005523289.tif 000005
【００２９】
該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、次の構造を有する化合物であって、
【化１２０】
2005523289.tif 000006
【００３１】
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物を提供する。
【００３２】
また、本発明は、神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物
【化１２１】
2005523289.tif 000007
【００３３】
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
Ｒ2はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、又はＲ1及びＲ2は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者の神経性疾患を治療するように被験者の中で前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物
【化１２２】
2005523289.tif 000008
【００３５】
ここで、
Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、次の構造を有する化合物を調製する方法であって、
【化１２３】
2005523289.tif 000009
【００３７】
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
酸又は4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、
【化１２４−１】
2005523289.tif 000010
又は
【化１２４−２】
2005523289.tif 000011
を、
【化１２４−３】
2005523289.tif 000012
と反応させて前記化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００３８】
また、本発明は、次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化１２５】
2005523289.tif 000013
【００３９】
ここで、Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化１２６】
2005523289.tif 000014
【００４０】
を有する化合物を、トルエンの存在下において、ＡｌＣｌ3又はＢＢｒ3と反応させて、次の構造
【化１２７】
2005523289.tif 000015
【００４１】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミドの存在下において、塩化ベンジル及びＫ2ＣＯ3と反応させて、次の構造
【化１２８】
2005523289.tif 000016
【００４２】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨの存在下において、ＭｅＮＨ2  ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ3と反応させて、次の構造
【化１２９】
2005523289.tif 000017
【００４３】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ2、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させ、次の構造
【化１３０】
2005523289.tif 000018
【００４４】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、ＢｏＣ2Ｏ、ジオキサン/Ｈ2Ｏ、及びＮａＨＣＯ3と反応させて、次の構造
【化１３１】
2005523289.tif 000019
【００４５】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ2Ｃｌ2中でＲ4ＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎと反応させて、次の構造
【化１３２】
2005523289.tif 000020
【００４６】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造
【化１３３】
2005523289.tif 000021
【００４７】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ3ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ2ＣＯ3と反応させ、次いでＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化１３４】
2005523289.tif 000022
【００４８】
を有する化合物を生成する工程と、を有する方法を提供する。
【００４９】
また、本発明は、次の構造
【化１３５】
2005523289.tif 000023
【００５０】
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ2はＨ、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
神経性疾患に苦しむ被験者を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与されることを特徴とする使用を提供する。
【００５１】
さらに、本発明は、次の構造
【化１３６】
2005523289.tif 000024
【００５２】
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、
Ｒ2はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、Ｒ1及びＲ2は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する、化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
被験者における神経性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与されることを特徴とする使用を提供する。
【００５３】
[図面の説明]
図１は、次の構造を有する化合物を製造するための経路を表す：
【化１３７】
2005523289.tif 000025
【００５４】
及び
【化１３８】
2005523289.tif 000026
【００５５】
図２は、次の構造を有する化合物を製造するための経路を表す：
【化１３９】
2005523289.tif 000027
【００５６】
図２において、ａ）〜ｉ）の文字は、次のものを示すために用いられる：ａ）ＡｌＣｌ3、トルエン；ｂ）ＢｎＣｌ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ；ｃ）Ｒ3-ＮＨ2、ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ3、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；ｄ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；ｅ）Ｂｏｃ2Ｏ、ジオキサン／Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3；ｆ）Ｒ4-ＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｇ）ＨＣｌ／ジオキサン；ｈ）臭化プロパルギル、Ｋ2ＣＯ3、ＣＨ3ＣＮ；及びｉ）ＨＣｌ／エーテル、ＭｅＯＨ。
【００５７】
図３は、次の構造を有する化合物を製造するための経路を表す：
【化１４０】
2005523289.tif 000028
【００５８】
及び
【化１４１】
2005523289.tif 000029
【００５９】
図３において、ｇ）〜ｌ）の文字は、次のものを示すために用いられる：ｇ）ＮａＣＮＢＨ3、ＮＨ4ＯＡｃ；ｈ）臭化プロパルギル、ＡＣＮ、Ｋ2ＣＯ3；ｉ）ＮａＣＮＢＨ3、パラホルムアルデヒド；ｊ）Ｎ−メチルプロパルギルアミン、ＮａＣＮＢＨ3；ｋ）ＢＢｒ3；及びｌ）Ｒ4ＣＯＣｌ、ＴＦＡ又はＤＭＡＰ。
【発明の詳細】
【００６０】
本出願は、参考文献としてその内容が本明細書に援用される、2002年1月27日に出願の米国通し番号第10/085,674号の優先権を主張する。
【００６１】
本出願を通して、様々な参考文献が括弧内に簡潔に引用することで参照される。それらの参考文献の全引用は本明細書の末尾に記す。それらの参考文献は、その全範囲がここで参考文献として援用され、本発明が適する技術の記述をより完全に記述する。
【００６２】
本発明は、次の構造を有する化合物であって、
【化１４２】
2005523289.tif 000030
【００６３】
Ｒ1がＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2がＨであり、
Ｒ9が分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又は
アラルキルであり、或いは、
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。
【００６４】
一つの態様において、前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩（hydrogen tartarate salt）、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である。
【００６５】
もう一つの態様において、前記化合物は、次の構造を有する：
【化１４３】
2005523289.tif 000031
【００６６】
さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１４４】
2005523289.tif 000032
【００６７】
さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１４５】
2005523289.tif 000033
【００６８】
一つの態様において、ｎは１である。
【００６９】
さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１４６】
2005523289.tif 000034
【００７０】
さらなる態様において、ｎは０である。
【００７１】
さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１４７】
2005523289.tif 000035
【００７２】
さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１４８】
2005523289.tif 000036
【００７３】
一つの態様において、Ｒ9はＭｅであり、Ｒ3はＨである。  
もう一つの態様において、Ｒ9はｔＢｕであり、Ｒ3はＨである。  
さらなる態様において、Ｒ9はｎＢｕであり、Ｒ3はＨである。  
さらに他の態様において、Ｒ9はＣＨ2Ｐｈであり、Ｒ3はＨである。  
さらなる態様において、Ｒ9はＰｈであり、Ｒ3はＨである。  
さらに他の態様において、Ｒ9はＭｅであり、Ｒ3はＭｅである。  
さらなる態様において、Ｒ9はｎＢｕであり、Ｒ3はＭｅである。  
一つの態様において、Ｒ9はＰｈであり、Ｒ3はＭｅである。  
さらなる態様において、Ｒ9はｔＢｕであり、Ｒ3はＭｅである。  
他の態様において、Ｒ9はＰｈ（Ｍｅ）であり、Ｒ3はＭｅである。  
さらに他の態様において、Ｒ9はＰｈ（ＯＭｅ）2であり、Ｒ3はＭｅである。  
さらなる態様において、Ｒ9はＰｈ（ＯＭｅ）2であり、Ｒ3はＨである。
【００７４】
一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１４９】
2005523289.tif 000037
【００７５】
さらなる態様において、Ｒ3はＭｅであり、Ｒ9はＭｅである。  
さらなる態様において、Ｒ3はＭｅであり、Ｒ9はＰｈである。  
他の態様において、Ｒ3はＭｅであり、Ｒ9はＰｈ（ＯＭｅ）2である。
【００７６】
さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１５０】
2005523289.tif 000038
【００７７】
さらなる態様において、Ｒ3はＭｅであり、Ｒ9はＭｅである。
【００７８】
さらなる態様において、Ｒ3はＨであり、Ｒ9はＰｈである。
【００７９】
一つの態様において、Ｒ3はＨであり、Ｒ9はＰｈ（ＯＭｅ）2である。
【００８０】
他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１５１】
2005523289.tif 000039
【００８１】
さらなる態様において、ｎは０である。
【００８２】
さらに他の態様において、Ｒ4はＰｈであり、Ｒ3はＭｅである。
【００８３】
一つの態様において、ｎは１である。
【００８４】
さらに他の態様において、Ｒ3はＭｅである。
【００８５】
さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１５２】
2005523289.tif 000040
【００８６】
また、本発明は、次の構造を有する化合物であって、
【化１５３】
2005523289.tif 000041
【００８７】
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ1が「ａ」の炭素若しくは「ｄ」の炭素に結合する場合、Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、
Ｒ1が「ｂ」の炭素若しくは「ｃ」の炭素に結合する場合、Ｒ2は
ＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
ｎが1であり、且つｍが1である場合に、Ｒ3はＨ又はＭｅであり、或いは、ｎが0であるか又はｍが２である場合に、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物、
又は薬剤的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００８８】
一つの態様において、前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩（hydrogen tartarate salt）、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である。
【００８９】
もう一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１５４】
2005523289.tif 000042
【００９０】
さらなる態様において、Ｒ3はＨである。  
さらなる態様において、Ｒ3はＭｅである。  
さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１５５】
2005523289.tif 000043
【００９１】
さらに他の態様において、Ｒ3はＨである。  
一つの態様において、Ｒ3はＭｅである。  
さらなる態様において、ｎは０である。
【００９２】
さらに、本発明は、次の構造を有する化合物であって、
【化１５６】
2005523289.tif 000044
【００９３】
該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。
【００９４】
一つの態様において、前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である。
【００９５】
さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１５７】
2005523289.tif 000045
【００９６】
もう一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１５８】
2005523289.tif 000046
【００９７】
さらなる態様において、Ｒ3はＨである。  
さらに他の態様において、Ｒ3はＭｅである。
【００９８】
さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１５９】
2005523289.tif 000047
【００９９】
一つの態様において、Ｒ3はＨである。  
他の態様において、Ｒ3はＭｅである。
【０１００】
本発明はさらに、次の構造を有する化合物であって、
【化１６０】
2005523289.tif 000048
【０１０１】
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物を提供する。
【０１０２】
一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１６１】
2005523289.tif 000049
【０１０３】
もう一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１６２】
2005523289.tif 000050
【０１０４】
さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１６３】
2005523289.tif 000051
【０１０５】
さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１６４】
2005523289.tif 000052
【０１０６】
さらに他の態様において、Ｒ4はＰｈである。
【０１０７】
一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１６５】
2005523289.tif 000053
【０１０８】
さらなる態様において、Ｒ4はＰｈである。
【０１０９】
本発明はさらに、次の構造を有する化合物
【化１６６】
2005523289.tif 000054
【０１１０】
ここで、Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2はＨであり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又は
アラルキルであるか、又は
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である；
或いは薬剤的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物を提供する。
【０１１１】
本発明はさらに、次の構造を有する化合物
【化１６７】
2005523289.tif 000055
【０１１２】
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｒ1が「ａ」炭素若しくは「ｄ」炭素に結合する場合、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、又は
Ｒ2は、Ｒ1が「ｂ」炭素若しくは「ｃ」炭素に結合する場合、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6の分枝または非分枝のアルキル、アリール、アラルキルまたは
ＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である；
または薬剤的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物を提供する。
【０１１３】
また、本発明は、次の構造を有する化合物
【化１６８】
2005523289.tif 000056
【０１１４】
ここで、前記化合物は、光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である；
または薬剤的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物を提供する。
【０１１５】
また、本発明は、神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物
【化１６９】
2005523289.tif 000057
【０１１６】
ここで、
Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
さらに、本発明は、神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物
【化１７０】
2005523289.tif 000058
【０１１８】
ここで、
Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いはＲ1及びＲ2は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１９】
前記方法の一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１７１】
2005523289.tif 000059
【０１２０】
ここで、Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2はＨであり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又は
アラルキルであるか、又は
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【０１２１】
前記方法のもう一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１７２】
2005523289.tif 000060
【０１２２】
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｒ1が「ａ」炭素若しくは「ｄ」炭素に結合する場合、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、又は
Ｒ2は、Ｒ1が「ｂ」炭素若しくは「ｃ」炭素に結合する場合、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6の分枝または非分枝のアルキル、アリール、アラルキルまたは
ＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【０１２３】
前記方法のさらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１７３】
2005523289.tif 000061
【０１２４】
ここで、前記化合物は、光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【０１２５】
一つの態様において、前記被験者はヒトである。
【０１２６】
さらなる態様において、前記投与は、経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与を含む。
【０１２７】
一つの態様において、前記有効量は、約0.01 mg/日〜約100.0 mg/日である。
【０１２８】
さらに他の態様において、前記有効量は、約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である。
【０１２９】
さらに他の態様において、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である。
【０１３０】
さらなる態様において、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である。
【０１３１】
さらに他の態様において、前記有効量は、約0.01 mg〜約100.0 mgである。
【０１３２】
一つの態様において、前記有効量は、約0.01 mg〜約50.0 mgである。
【０１３３】
さらなる態様において、前記有効量は、約0.1 mg〜約100.0 mgである。
【０１３４】
もう一つの態様において、前記有効量は、約0.1 mg〜約10.0 mgである。
【０１３５】
さらなる態様において、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である。また該疾患は、ニューロパシー、機能亢進症候群、神経外傷、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及び、老年痴呆、血管痴呆またはレビ小体痴呆のような他の痴呆である。
【０１３６】
さらに他の態様において、神経学的疾患はうつ病である。
【０１３７】
さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化１７４】
2005523289.tif 000062
【０１３８】
又は
【化１７５】
2005523289.tif 000063
【０１３９】
本発明はさらに、次の構造を有する化合物を調製する方法であって、
【化１７６】
2005523289.tif 000064
【０１４０】
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
酸又は4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、
【化１７７】
2005523289.tif 000065
【０１４１】
又は
【化１７８】
2005523289.tif 000066
【０１４２】
を、
【化１７９】
2005523289.tif 000067
【０１４３】
と反応させて前記化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【０１４４】
また、本発明は、次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化１８０】
2005523289.tif 000068
【０１４５】
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化１８１】
2005523289.tif 000069
【０１４６】
を有する化合物を、次の構造
【化１８２】
2005523289.tif 000070
【０１４７】
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化１８３】
2005523289.tif 000071
【０１４８】
を有する化合物を生成する工程、
（ｂ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下で工程（ａ）において形成した化合物を、次の構造
【化１８４】
2005523289.tif 000072
【０１４９】
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化１８５】
2005523289.tif 000073
【０１５０】
を有する化合物を生成する工程、を有する方法を提供する。
【０１５１】
一つの態様において、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートから成る群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である。
【０１５２】
本発明はさらに、次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化１８６】
2005523289.tif 000074
【０１５３】
該方法は、
（ａ）次の構造
【化１８７】
2005523289.tif 000075
【０１５４】
を有する化合物を、次の構造
【化１８８】
2005523289.tif 000076
【０１５５】
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化１８９】
2005523289.tif 000077
【０１５６】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）によってＮ−保護し、次の構造
【化１９０】
2005523289.tif 000078
【０１５７】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、次の構造
【化１９１】
2005523289.tif 000079
【０１５８】
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化１９２】
2005523289.tif 000080
【０１５９】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、ＨＣｌによって保護解除し、次の構造
【化１９３】
2005523289.tif 000081
【０１６０】
を有する化合物を生成する工程と、を具備する方法を提供する。
【０１６１】
一つの態様において、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である。
【０１６２】
本発明はさらに、次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化１９４】
2005523289.tif 000082
【０１６３】
ここで、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化１９５】
2005523289.tif 000083
【０１６４】
を有する化合物を、次の構造
【化１９６】
2005523289.tif 000084
【０１６５】
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化１９７】
2005523289.tif 000085
【０１６６】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ3及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化１９８】
2005523289.tif 000086
【０１６７】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化１９９】
2005523289.tif 000087
【０１６８】
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化２００】
2005523289.tif 000088
【０１６９】
を有する化合物を形成する工程と、と有する方法を提供する。
【０１７０】
一つの態様において、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である。
【０１７１】
本発明は、次の構造を有する化合物を調製するためのもう一つの方法であって、
【化２０１】
2005523289.tif 000089
【０１７２】
ここでＲ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化２０２】
2005523289.tif 000090
【０１７３】
を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造
【化２０３】
2005523289.tif 000091
【０１７４】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造
【化２０４】
2005523289.tif 000092
【０１７５】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造
【化２０５】
2005523289.tif 000093
【０１７６】
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化２０６】
2005523289.tif 000094
【０１７７】
を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化２０７】
2005523289.tif 000095
【０１７８】
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化２０８】
2005523289.tif 000096
【０１７９】
を有する化合物を形成する工程と、を有する方法を提供する。
【０１８０】
一つの態様において、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である。
【０１８１】
本発明は、次の構造を有する化合物を調製するための、さらに他の方法であって、
【化２０９】
2005523289.tif 000097
【０１８２】
ここで、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化２１０】
2005523289.tif 000098
【０１８３】
を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ3/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化２１１】
2005523289.tif 000099
【０１８４】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造
【化２１２】
2005523289.tif 000100
【０１８５】
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化２１３】
2005523289.tif 000101
【０１８６】
を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化２１４】
2005523289.tif 000102
【０１８７】
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化２１５】
2005523289.tif 000103
【０１８８】
を有する化合物を形成する工程と、を有する方法を提供する。
【０１８９】
一つの態様において、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である。
【０１９０】
さらに、本発明は、
次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化２１６】
2005523289.tif 000104
【０１９１】
該方法は、
（ａ）次の構造
【化２１７】
2005523289.tif 000105
【０１９２】
を有する化合物を、次の構造
【化２１８】
2005523289.tif 000106
【０１９３】
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化２１９】
2005523289.tif 000107
【０１９４】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ3及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化２２０】
2005523289.tif 000108
【０１９５】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化２２１】
2005523289.tif 000109
【０１９６】
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化２２２】
2005523289.tif 000110
【０１９７】
を有する化合物を形成する工程と、を有する方法を提供する。
【０１９８】
一つの態様において、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である。
【０１９９】
本発明は、次の構造を有する化合物を調製するためのもう一つの方法であって、
【化２２３】
2005523289.tif 000111
【０２００】
該方法は、
（ａ）次の構造
【化２２４】
2005523289.tif 000112
【０２０１】
を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造
【化２２５】
2005523289.tif 000113
【０２０２】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水酸化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造
【化２２６】
2005523289.tif 000114
【０２０３】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造
【化２２７】
2005523289.tif 000115
【０２０４】
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物を反応させて、次の構造
【化２２８】
2005523289.tif 000116
【０２０５】
を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化２２９】
2005523289.tif 000117
【０２０６】
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化２３０】
2005523289.tif 000118
【０２０７】
を有する化合物を形成する工程と、を有する方法を提供する。
【０２０８】
一つの態様において、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である。
【０２０９】
本発明は、次の構造を有する化合物を調製するためのさらに他の方法であって、
【化２３１】
2005523289.tif 000119
【０２１０】
該方法は、
（ａ）次の構造
【化２３２】
2005523289.tif 000120
【０２１１】
を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ3/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化２３３】
2005523289.tif 000121
【０２１２】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造
【化２３４】
2005523289.tif 000122
【０２１３】
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化２３５】
2005523289.tif 000123
【０２１４】
を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化２３６】
2005523289.tif 000124
【０２１５】
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化２３７】
2005523289.tif 000125
【０２１６】
を有する化合物を形成する工程と、を有する方法を提供する。
【０２１７】
一つの態様において、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である。
【０２１８】
本発明はさらに、次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化２３８】
2005523289.tif 000126
【０２１９】
該方法は、
（ａ）次の構造
【化２３９】
2005523289.tif 000127
【０２２０】
を有する化合物を、トルエンの存在下において、ＡｌＣｌ3又はＢＢｒ3と反応させて、次の構造
【化２４０】
2005523289.tif 000128
【０２２１】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミドの存在下において、塩化ベンジル及びＫ2ＣＯ3と反応させて、次の構造
【化２４１】
2005523289.tif 000129
【０２２２】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨの存在下において、ＭｅＮＨ2  ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ3と反応させて、次の構造
【化２４２】
2005523289.tif 000130
【０２２３】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ2、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させ、次の構造
【化２４３】
2005523289.tif 000131
【０２２４】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、ＢｏＣ2Ｏ、ジオキサン/Ｈ2Ｏ、及びＮａＨＣＯ3と反応させて、次の構造
【化２４４】
2005523289.tif 000132
【０２２５】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ2Ｃｌ2中でＲ4ＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎと反応させて、次の構造
【化２４５】
2005523289.tif 000133
【０２２６】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造
【化２４６】
2005523289.tif 000134
【０２２７】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ3ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ2ＣＯ3と反応させ、次いでＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化２４７】
2005523289.tif 000135
【０２２８】
を有する化合物を生成する工程と、を有する方法を提供する。
【０２２９】
また、本発明は、次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化２４８】
2005523289.tif 000136
【０２３０】
該方法は、
（ａ）次の構造
【化２４９】
2005523289.tif 000137
【０２３１】
を有する化合物を、トルエンの存在下においてＡｌＣｌ3又はＢＢｒ3と反応させて、次の構造
【化２５０】
2005523289.tif 000138
【０２３２】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下において、塩化ベンジル及びＫ2ＣＯ3と反応させて、次の構造
【化２５１】
2005523289.tif 000139
【０２３３】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨ中でＭｅＮＨ2  ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ3と反応させて、次の構造
【化２５２】
2005523289.tif 000140
【０２３４】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ2、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化２５３】
2005523289.tif 000141
【０２３５】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、Ｂｏｃ2Ｏ、ジオキサン/Ｈ2Ｏ及びＮａＨＣＯ3と反応させて、次の構造
【化２５４】
2005523289.tif 000142
【０２３６】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ2Ｃｌ2中でＰｈＣＯＣｌ、ＥＴ3Ｎと反応させて、次の構造
【化２５５】
2005523289.tif 000143
【０２３７】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造
【化２５６】
2005523289.tif 000144
【０２３８】
を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ3ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ2ＣＯ3と反応させ、次いで、ＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化２５７】
2005523289.tif 000145
【０２３９】
を有する化合物を生成する工程と、を有する方法を提供する。
【０２４０】
本発明はさらに、次の構造
【化２５８】
2005523289.tif 000146
【０２４１】
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ2はＨ、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
神経性疾患に苦しむ被験者を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与されることを特徴とする使用を提供する。
【０２４２】
また、本発明は、次の構造
【化２５９】
2005523289.tif 000147
【０２４３】
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、
Ｒ2はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、Ｒ1及びＲ2は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する、化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、被験者における神経性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与されることを特徴とする使用を提供する。
【０２４４】
前記使用の一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化２６０】
2005523289.tif 000148
【０２４５】
ここで、Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2はＨであり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、又は、
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【０２４６】
前記使用のもう一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化２６１】
2005523289.tif 000149
【０２４７】
ここで、Ｒ1はＯＨであり、
Ｒ1が「ａ」炭素又は「ｄ」炭素に結合する場合、Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、
Ｒ1が「ｂ」炭素又は「ｃ」炭素に結合する場合、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
ここでＲ4はＣ1〜Ｃ6の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【０２４８】
前記使用のさらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：
【化２６２】
2005523289.tif 000150
【０２４９】
ここで、該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり、
Ｒ1はＯＨであり、
Ｒ2はＨであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【０２５０】
前記使用のさらなる態様において、前記被検者はヒトである。
【０２５１】
前記使用のさらに他の態様において、前記薬剤は経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与のために処方される。
【０２５２】
前記使用の一態様において、前記治療的に有効な量は、約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である。
【０２５３】
前記使用のさらなる態様において、前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である。
【０２５４】
前記使用のさらに他の態様において、前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である。
【０２５５】
前記使用の一態様において、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である。
【０２５６】
前記使用のさらなる態様において、前記神経性疾患はうつ病である。一つの態様において、前記化合物は、次の構造
【化２６３】
2005523289.tif 000151
【０２５７】
又は
【化２６４】
2005523289.tif 000152
【０２５８】
を有する。
【０２５９】
このように、本発明は、驚くべきことにＭＡＯ阻害に種々の効力及び選択性を有する、ヒドロキシル化されたプロパルギルアミノインダン及びテトラリンの様々な誘導体及び異性体を開示している。また、本発明は、驚くべきことに置換のパターンに依存して種々のＭＡＯ阻害特性を有するヒドロキシ化合物の修飾を提供する。しかしながら、該ヒドロキシ化合物は、修飾された変種よりも常により有効な阻害剤である。従って、修飾された変種は、インビボで代謝されてより活性なヒドロキシ化合物になるプロドラッグとみなしてもよい。
【０２６０】
本発明の一つの態様において、前記プロドラッグ化合物は、ヒドロキシ化合物のカルボン酸エステルである。もう一つの態様において、その元はヒドロキシ化合物のカルバメート誘導体である。
【０２６１】
上記したように、カルバメートプロパルギルアミノインダン及びテトラリンは、ＭＡＯ阻害剤及びＡｃｈＥ阻害剤の両方として、ＰＣＴ国際出願番号PCT/US97/24155号に報告されている。しかしながら、それらのプロドラッグ化合物がＡｃｈＥ（ＩＣ50＞500マイクロモーラー）の有効な阻害剤ではなく、対応するヒドロキシ代謝物のＭＡＯ−Ａ阻害のＩＣ50が少なくともそのプロドラッグよりも１００倍有効であることは、本発明のさらなる態様である。
【０２６２】
一つの態様において、前記化合物はプロパルギルアミノインダンまたはテトラリンのジヒドロキシ誘導体である。これらの誘導体は、ＭＡＯ阻害剤と同様に抗酸化剤であることが予想される。もう一つの態様において、本発明は、エステルプロドラッグを提供する。
【０２６３】
このように、本発明はプロパルギルアミノインダノール、プロパルギルアミノインダンジオール、プロパルギルアミノテトラリノールまたはプロパルギルアミノテトラリンジオールのエステルまたはカルバメートを提供し、また、ヒドロキシ化合物のエステル化またはカルバモイル化方法によって調製され得る。Ｒ2が水素であるとき、エステル誘導体（図１）は、トリフルオロ酢酸のような有機強酸または4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなアシル化触媒の存在下において、クロロホルムのような不活性有機溶媒と共に、または不活性有機溶媒なしで、プロパルギルアミノインダノールを塩化アシルと反応させることによって調製される。Ｒ3が水素である時、化合物は上述したような直接アシル化によっても、或いは、まず例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基でアミノ部分をＮ−保護し、次いで上記のようにアシル化し、最後に保護基を除去する事によっても調製される。本発明のカルバメート化合物の調製は、PCT/US97/24155に開示されている。
【０２６４】
プロパルギルアミノインダノールは、炭酸カリウムのような塩基の存在下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルのような有機極性溶媒中で、アミノインダノールを臭化プロパルギルと反応させて調製される。Ｎ−メチル,Ｎ−プロパルギルアミノインダノールは、当該分野の技術者に周知の方法、例えばＮａＣＮＢＨ３及びパラホルムアルデヒドによる方法によって、プロパルギルアミノインダノールの還元的アルキル化によって調製される。或いは、Ｎ−メチル,Ｎ−プロパルギルアミノインダノールは、まずアミノインダノールを、ＮａＣＮＢＨ3／パラホルムアルデヒド、またはエチルホルメートの何れかでメチル化し、続いてＬｉＡｌＨ4によって還元し、そして得られたＮ−メチルアミノインダノールを上述のように臭化プロパルギルと反応させることによって調製される。
【０２６５】
Ｎ−プロパルギル誘導体、特に、３−アミノ−インダン−4−オール、１−アミノ−インダン−４−オール、３−アミノ−インダン−５−オール、及び７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールが調製された。
【０２６６】
Ｒ1及びＲ2の両方がＯＣＯＲ4（図２を参照。化合物番号９）である本発明の化合物は、上述したように５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−メチルアミノ−１−インダン（図２、化合物番号８）のプロパルギル化によって調製される。５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−メチルアミノ−１−インダン（図２、化合物番号８）は、５，６−ビス−ベンジロキシ−１−インダノン  ３から次のように調製される：
１）図２の化合物番号３を上記のように還元的にアミノ化し、５，６−ビス−ベンジロキシ−１−インダニル）メチルアミン（図２、化合物番号４）を得る。  
２）図２の化合物番号４を接触水素化によって脱ベンジル化し、Ｂｏｃ基によって保護してＮ−Ｂｏｃ−１−メチルアミノ−インダン−５，６ジオール（図２、化合物番号６）を得る。  
３）図２の化合物番号６を上記のようにエステル化し、前述したように保護基を除去して５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−メチルアミノ−１−インダン（図２、化合物番号８）を得る。
【０２６７】
番号１２（図３）のジエステルテトラリン誘導体は、番号１１（図３）のジヒドロキシテトラリンのエステル化によって調製される。
【表１】
2005523289.tif 000153
【０２６８】
2005523289.tif 000154
【表２】
2005523289.tif 000155
【表３】
2005523289.tif 000156
【０２６９】
2005523289.tif 000157
【表４】
2005523289.tif 000158
【表５】
2005523289.tif 000159
【０２７０】
2005523289.tif 000160
【０２７１】
2005523289.tif 000161
【０２７２】
2005523289.tif 000162
【表６】
2005523289.tif 000163
【実施例】
【０２７３】
＜実験の詳細＞
[実施例１]  プロピン−２−イルアミノ（プロパルギルアミノ）インダノール（Ｒ3＝Ｈ）の通常の製法
ＤＭＡ（100ｍｌ）中の、アミノインダノール（35mmol）、臭化プロパルギル（35mmol）及び炭酸カリウム（35mmol）の混合物を、室温（ＲＴ）で24時間攪拌した。この反応混合物を、濾過し、水（200ｍＬ）で希釈し、トルエンで抽出した（4×100ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、乾燥し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）に供した。遊離塩基を任意に、酸付加塩に転換した。
【０２７４】
或いは、プロパルギル化反応は、上昇した温度、例えば６０℃で４時間、アセトニトリル中で実施した。次いで、この反応混合物を濾過し、ケークをアセトニトリルで洗浄した。混合性層を蒸発して乾燥させ、残渣（茶色の油）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）に供した。生成物（白色固体）を40〜55％の収率で得た。
【０２７５】
このように、（Ｒ）-3-プロパ-2-イニルアミノ-5-インダノール メシレート、（ｓ）-3-プロパ-2-イニルアミノ-5-インダノール メシレート、1-プロパ-2-イニルアミノ-4-インダノール ＨＣｌ、及び3-プロパ-2-イニルアミノ-4-インダノール ＨＣｌを調製した。
【０２７６】
[実施例２]  Ｎ−メチル−プロパ−２−イニルアミノインダノール（Ｒ3＝Ｍｅ）の通常の製法。３−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−５−インダノールで例示される。
【０２７７】
実験  ２Ａ
abs MeOH (90 ml)中の（Ｓ）−３−プロパ−２−イニルアミノ−５−インダノール（5.0ｇ、26.7mmol）、パラホルムアルデヒド（3.6ｇ, 30 mmol)及びNaCNBH3(1.96 g, 31.2 mmol)の混合物を、アルゴン下で４時間還流した。溶媒を蒸発させた後得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc、７０：３０）で精製し、そのＨＣｌ塩に転換させた（エーテルHC1: 4.2g (17.6 mmol,66%))。1H NMR (DMSO-d6): 11.7 (br d, NH), 9.62(br s, OH), 6.8-7.3(3H), 4.98 (m, 1H), 3.98 (ABq, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, Me), 2.48 (m, 1H), 2.40 (m, 1H) ppm.
１H NMR (D2O) : 7.29 (d, 1H), 6.95-7.02 (2H), 5.09 (m, 1H), 4.0 (AB q, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, Me), 2.48 (m, 1H)ppm。
【０２７８】
このように、（Ｒ）３−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−５−インダノール及び１−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−４−インダノールを調製した。
【０２７９】
実施例  ２Ｂ  ：  ３−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−４−インダノール
実験２Ｂ１
エチルホルメート（200ｍｌ）中の３−アミノ−４−インダノール（3.70ｇ、24.8mmol）を、18時間還流した。次いでこの溶媒を、減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4.10ｇ（93％）のＮ−（７−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−ホルムアミドを黄色固体として得た。
【０２８０】
実験２Ｂ２
水素化リチウムアルミニウム（4.5ｇ）を、攪拌及び冷却された０℃の乾燥ＴＨＦ（100ｍｌ）に少しずつ添加した。温度を５〜１０℃に維持しながら、乾燥ＴＨＦ（70ｍｌ）中のＮ−（７−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−ホルムアミド（4.1ｇ）の溶液を加えた。この反応混合物を外界温度で９時間攪拌し、冷却し水で処理した（100ｍｌ）。ｐＨを８〜９に調整し、水（200ｍｌ）を加え、この混合物をエーテルで抽出した（6×300ｍｌ）。エーテル抽出物を蒸発させて乾燥させ、3.2ｇ（94％）を得た。
【０２８１】
実験  ２Ｂ３
３−メチルアミノ−４−インダノールを、実施例１に記載したようにアセトニトリル中で臭化プロパルギルと反応させた。
【０２８２】
実施例  ２Ｃ
７−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−２−テトラリノール及び６−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−２，３−テトラリンジオールを、ケンプラジット（Chumpradit）ら、及びホーン（Horn）らに従って調製した。
【０２８３】
[実施例３]  プロパ−２−イニルアミノインダノール及びテラリノールのエステル化のための通常の方法。ペンタン酸（Ｒ）−３−プロパ−２−イニルアミノ−インダン−５−イル エステルＨＣＬ(化合物＃107)によって例示する。
【０２８４】
ＣＨＣｌ3（30ｍｌ）及びＴＦＡ（5ｍｌ）中の（Ｒ）３−プロパ−２−イニルアミノ−５−インダノール（2.5ｇ,  13.4mmol）の溶液に、塩化バレリル（2.03ｇ、2.0ｍｌ、16.7mmol）を添加した。この溶液を６０℃に８時間熱し、室温まで冷却した。水（250ｍｌ）を加え、濃縮水溶性アンモニアによってｐＨを７に調整した。塩化メチレン（4×100ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣（茶色油、3.65ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2, CH2Cl2 : MeOH 99:1）で精製した。得られた遊離塩基（3.25ｇ）を乾燥エーテル（80ｍｌ）に溶解し、20％エーテルＨＣｌを添加した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、固体生成物を濾過して集め、エーテル（20ｍｌ）で洗浄し、60℃で乾燥させて、3.45ｇ（11.2mmol, 85%）のエステルＨＣｌを得た。
【０２８５】
[実施例４]  代替方法。安息香酸（Ｒ）−３−プロパ−２−イニルアミノ−インダン−５−イルエステル（化合物＃１１１）による例示。
【０２８６】
（Ｒ）３−プロパ−２−イニルアミノ−５−インダノール（3.0ｇ、16mmol）を乾燥ＴＨＦ（75ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（3.15ｍｌ、22.6mmol）、続いてＢｏＣ2Ｏ（4.5ｇ、20.6mmol）を添加した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、蒸発させて乾燥した。この残渣を水（200ｍｌ）にとり、ＣＨ2Ｃｌ2（4×100ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発して乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１）によって精製し、3.75ｇ（81.5％）の白色固体を得た。
【０２８７】
1H NMR (DMSO-d6) (a 1: 1 mixture of 2 rotamers): 9.17 (s, OH), 7.0 (d, lH), 6.62 (dd, 1H), 6.5 (br s, 1H), 5.51 & 5.22 (brs, 1H), 4.05, 3.72, 3. 60, 3.38 (m, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.83 (m, lH), 2.64 (m, 1H), 2.30 (br s, 1H, 2.10 (br s, 1H), 1.4 & 1.27 (2s, 9H) ppm。
【０２８８】
（Ｒ）Ｎ−Ｂｏｃ  ３−プロパ−２−イニルアミノ−５−インダノール(2.65 g, 9.23 mmol)を、乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解し、トリエチルアミン(2.65 ml, 18.5, mmol)、ＤＭＡＰ(0.11 g, 0.9 mmol)及び塩化ベンゾイル(1.7 ml, 18.5 mmol)を添加した。この溶液を室温で３時間攪拌し、水（100ml）を加え、ｐＨ４に酸性化した（ＨＣｌ水溶液）。有機層を分離し、１０％ＨＣｌで洗浄した。水層を塩化メチレン（100ml）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥し、真空中で蒸発させて乾燥させた。粗生成物（5.2ｇ、茶色油）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製し、4.1ｇ（９０％）の白色固体を得た。
【０２８９】
（Ｒ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−プロパ−２−イニルアミノ−５−ベンゾイルオキシインダン（2.55ｇ、6.5mmol）をジオキサン（25ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（25ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させて乾燥させた。エーテル（50ｍｌ）を加え、次いでこの懸濁液を室温で２時間攪拌した。固体を濾過して集め、エーテルで洗浄して乾燥した（1.5ｇ）。粗生成物を、iPrOH（90ｍｌ）から結晶化させ、1.3ｇ（3.96mmol、61％）、mp 210-2℃を得た。
【０２９０】
[実施例５]  安息香酸  （Ｓ）−３−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−インダン−５−イルエステル  ＨＣｌ  化合物＃１２７の調製
（Ｓ）３−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−５−インダノール（1.5 ｇ、7.46 mmol）を乾燥塩化メチレン（15ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン(2.15 ml, 15.5 mmol)、ＤＭＡＰ(0.08 g,0. 66 mmol)及び塩化ベンゾイル(2.1 ml, 18.1 mmol)を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌し、水（100ｍｌ）を加え、ｐＨ４まで酸性化した（ＨＣｌ水溶液）。有機層を分離し、１０％ＨＣｌで洗浄した。水層を塩化メチレン（4×100ml）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥し、真空中で蒸発させて乾燥させた。粗生成物（3.78ｇ、茶色油）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製し、1.6ｇ（5.3mmol、71％）の黄色油を得た。遊離塩基をＨＣｌ塩に転換し（エーテル  ＨＣｌ、２時間、室温）、1.39ｇ（4.07mmol、77％、ヒドロキシ化合物から55％）。
【０２９１】
同様の方法によって、７−Ｏ−ベンゾイル−２−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリン  ＨＣｌを調製した。1HNMR (D20) : 7. 20,6. 98,6. 95 (3H,ArOCO), 8.05, 7.71, 7.53 (5H,PhCOO), 4.15 (m, 2H, CH2CCH), 3.80 (m, 1H,C7-H), 3.15 (t,1H,CH2CCH), 3.14, 3.01 (m, 2H,C8-H), 2.8-3. 0 (m, 2H, C5-H), 2.31, 1.87 (m, 2H, C6-H), 3.0 (S, 3H, Me) ppm。
【０２９２】
同様の方法は、６，7−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリン  ＨＣｌを調製するためにも使用した。1HNMR (DM80-d6) : 7.91 (dd, 4H), 7.65 (t, 2H), 7.46 (t, 4H), 7.28 (s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.35-2. 90 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) ppm。
【０２９３】
[実施例６]  5,6-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(メチル-プロパ-2-イニル-アミノ)-インダン HCL  化合物＃137)の調製
実験  ６Ａ：（５，６−ビス−ベンジルオキシ−１−インダン−１−イル）−メチルアミン  ＨＣｌ（図２、化合物４）
乾燥ＴＨＦ（750ｍｌ）及びメタノール（250ｍｌ）中の５，６−ジベンジルオキシ−１−インダノン（10.0ｇ、29mmol）、８Ｍエタノリックメチルアミン（ethanolic methylamine）（30ml、240mmol）、メチルアミン  ＨＣｌ（7.15ｇ、106mmol）、及びＮａＣＮＢＨ3（2.95ｇ、47mmol）の混合物を、窒素下で４時間還流した。この反応混合物を５℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１.５まで酸性化し、蒸発させて乾燥した。固体残渣を、塩化メチレン（600ｍｌ）と水（400ｍｌ）の混合物で処理した。水層を分離し、塩化メチレン（4×100ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて蒸発させ、乾燥した。次いで得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（80ｍｌ）中に室温で３０分スラリー化し、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、80：20）で精製して、6.3ｇ（54.8％）、ｍｐ：１８０−１８２℃を得た。
【０２９４】
実験  ６Ｂ：１−メチルアミノ−１−インダン−５,６−ジオール  ＨＣｌ（図２、化合物５）
MeOH (250 ml)中の(5,6-ビス-ベンジルオキシ-1-インダン-1-イル)-メチルアミン HC1 (3.15 g, 7.96 mmol)の溶液を、10％  Ｐｄ／Ｃ（1.05ｇ）まで室温で３時間水素付加した（44 psi）。この混合物を濾過し（濾過助剤）、濾液を蒸発させて乾燥した。残渣を、沸騰ＭｅＯＨ中で木炭で処理し、濾過し、蒸発して乾燥させ、1.6ｇの明るいグレーの固体、ｍｐ：１５３−５℃を得た。
【０２９５】
1H NMR (DM80-d6) : 9.3-8.8 (3H, br m, OH, NH2), 7.02(s, 1H, Ar),6.08 (s, 1H, Ar), 4.7 (dd, 1H, C3-H), 2.92 (m, 1H,C1-H), 2.66 (m, 1H,C1-H), 2.44 (s, 3H, Me), 2.33 (m, 1H,C2-H), 2.11 (m, 1H,C2-H') ppm。
【０２９６】
実験  ６Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃ−１−メチルアミノ−１−インダン−５，６−ジオール（図２、化合物６）
水（30ml）中の1-メチルアミノ-1-インダン-5, 6-ジオール HC1 (0.5 g, 2.32 mmol)溶液に、ジオキサン(30 ml)、NaHCO3 (0.6 g) 及びBoc2O (0.6 g)を添加した。この反応混合物を窒素下、室温で４時間攪拌し、蒸発させて乾燥させ、固体残渣を、水（100ml）及び塩化メチレン（100ml）の混合物中にとった。水層を分離し、塩化メチレン（5×50ml）で抽出し、これを濾過して、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させ、粘性の油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して0.35ｇ（54％）の粘性油を得、これは直ちに凝固した。
【０２９７】
実験  ６Ｄ：Ｎ−Ｂｏｃ−（５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−インダン−１−イル）−メチルアミン（図２、化合物７）
塩化メチレン（15ml）中のＮ−Ｂｏｃ−１−メチルアミノ−１−インダン−５，６−ジオール（0.34ｇ、1.22mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.49ｇ、4.88mmol）、ＤＭＡＰ（0.03ｇ、0.244mmol）及び塩化ベンゾイル（0.69ｇ、4.88mmol）を添加し、この溶液を室温で4.5時間攪拌した。水（100ml）を加え、希ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。有機層を分離し、１０％ＨＣｌで洗浄した。水層を塩化メチレン（2×75ml）で抽出し、これを１０％ＨＣｌで洗浄した。あわせた有機層を乾燥し、蒸発して乾燥させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、50：50）で精製して0.50ｇ（40％）の黄色油を得た。
【０２９８】
実験  ６Ｅ：（５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−インダン−１−イル）−メチルアミン  ＨＣｌ（図２、化合物８）
ジオキサン（５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−（５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−インダン−１−イル）−メチルアミン（0.29ｇ、0.59mmol）の溶液に、ジオキサン（5ｍｌ）中の２０％ＨＣｌを加え、この混合物を窒素下で、室温で４時間攪拌した。溶媒を除去しエーテル（40ｍｌ）を残渣に加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、0.11ｇ（８９％）の白色固体、ｍｐ：１９２−３℃を得た。
【０２９９】
1H NMR (CDCl3) : 8.1-7. 2 (12H, Ar), 4.79 (br s, 1H, C3-H), 3.40 (m, 1H,C1-H), 3.01 (m,lH,C1-H), 2.60 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 1H, C2-H), 1.83 (m, 1H, C2-H') ppm.
実験  ６Ｆ：５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−インダン  ＨＣｌ（図２、化合物９（化合物  ＃  １３７）
アセトニトリル（100ｍｌ）中の（５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−インダン−１−イル）−メチルアミン  ＨＣｌ（〜0.2ｇ、0.48mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（130ｍｇ、0.96mmol）を加え、１５分後に、アセトニトリル（10ｍｌ）中の臭化プロパルギル（56ｍｇ、0.48mmol）溶液を加えた。反応混合物を窒素下、室温で２０時間攪拌し、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、50：50）で精製し、0.15ｇ（0.35mmol、75％）の粘性の明るい淡褐色の油を得た。
【０３００】
遊離塩基をＭｅＯＨ（30ml）に溶解し、飽和したエーテルＨＣｌ（4ｍｌ）を加えた。この溶液を室温で３０分攪拌し、蒸発して乾燥させた。油性残渣をエーテル中に３倍に倍散（triturated）し、120ｍｇ（0.26mmol、74％）の明るい淡褐色固体を得た。
【０３０１】
NMR (CDCl3) :8.1-7. 2 (m, 12H, Ar), 5.1 (br d,1H, Cl-H), 3.91 (br s, 2H, CH2CCH), 3.6-2.5 (m, 8H, インダンCH2's, Me, CH2CCH)。
【０３０２】
実施例７：インビトロにおけるＭＡＯ活性阻害の実験手順
ＭＡＯ酵素源は、0.3Ｍのスクロース1：20w/v中のラット脳のホモジネートである。このホモジネートを試験化合物（表５）の連続的希釈と共に６０分間、３７℃で前培養した。14Ｃ標識基質（2-フェニルエチルアミン、これ以後ＰＥＡと称す；5-ヒドロキシトリプタミン、これ以後5-ＨＴと称す）を加え、培養をさらに２０分間（ＰＥＡ）、又は３０〜４５分間（5-ＨＴ）継続した。ＰＥＡの場合、酵素濃度は、反応過程の間に代謝される基質が１０％より多くないように選択した。次いで、クエン酸を添加して反応を停止した。放射能活性は、5-ＨＴの生成、及びＭＡＯ活性の結果として形成されたＰＥＡ代謝産物を示す。サンプル中のＭＡＯ活性は、適切なブランク値を減算した後の、試験化合物の非存在下におけるコントロール活性の割合として表される。基質としてＰＥＡを用いた活性測定は、ＭＡＯ−Ｂと呼ばれ、5-ＨＴを用いた測定はＭＡＯ−Ａと呼ばれる。
【０３０３】
[実施例８]インビボにおけるＭＡＯ活性阻害：慢性治療実験手順
ラットに、幾つかの投与レベルで試験化合物（表５）を経口投与により１日１回投与で７〜２１日間処置し、最後の投与後２時間で断頭した。ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの活性は、脳、肝臓、及び腸で前述の実施例に記載したように測定した。ＭＡＯ活性阻害は、処置ラットのＭＡＯ活性を、コントロールラット（生理食塩水処理、これらのラットのＭＡＯ活性を１００％とした）のＭＡＯ活性で割って算出した。
【０３０４】
トルエン：エチルアセテート（１：１）の混合物を反応に加え、１０分間混合し、続いて1760ｇで５分間遠心分離した。液体シンチレーションスペクトロメトリで放射能活性測定するために上層を採取した。
【参考文献】
【０３０５】
2005523289.tif 000164
2005523289.tif 000165
【図面の簡単な説明】
【０３０６】
【図１】図１は、化合物を製造するための経路を表す。
【図２】図２は、化合物を製造するための経路を表す。
【図３】図３は、化合物を製造するための経路を表す。
【図１】
2005523289.tif 000287
【図２】
2005523289.tif 000288
【図３】
2005523289.tif 000289
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月6日(2004.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造を有する化合物であって、
【化１】
2005523289.tif 000290
Ｒ1がＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2がＨであり、
Ｒ9が分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又は
アラルキルであり、或いは、
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005523289.tif 000291
【請求項４】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005523289.tif 000292
【請求項５】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005523289.tif 000293
【請求項６】
ｎが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
次の構造を有する、請求項６に記載の化合物：
【化５】
2005523289.tif 000294
【請求項８】
ｎが0である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
次の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化６】
2005523289.tif 000295
【請求項１０】
次の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化７】
2005523289.tif 000296
【請求項１１】
Ｒ9がＭｅであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9がｔＢｕであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ9がｎＢｕであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ9がＣＨ2Ｐｈであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ9がＰｈであり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ9がＭｅであり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ9がｎＢｕであり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ9がＰｈであり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ9がｔＢｕであり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ9がＰｈ（Ｍｅ）であり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ9がＰｈ（ＯＭｅ）2であり、Ｒ3がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ9がＰｈ（ＯＭｅ）2であり、Ｒ3がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項２３】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2005523289.tif 000297
【請求項２４】
Ｒ3がＭｅであり、Ｒ9がＭｅである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3がＭｅであり、Ｒ9がＰｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3がＭｅであり、Ｒ9がＰｈ（ＯＭｅ）2である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2005523289.tif 000298
【請求項２８】
Ｒ3がＭｅであり、Ｒ9がＭｅである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3がＨであり、Ｒ9がＰｈである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3がＨであり、Ｒ9がＰｈ（ＯＭｅ）2である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2005523289.tif 000299
【請求項３２】
ｎが０である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4がＰｈであり、Ｒ3がＭｅである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ3がＭｅである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
次の構造を有する、請求項３１に記載の化合物：
【化１１】
2005523289.tif 000300
【請求項３７】
次の構造を有する化合物であって、
【化１２】
2005523289.tif 000301
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ1が「ａ」の炭素若しくは「ｄ」の炭素に結合する場合、Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、
Ｒ1が「ｂ」の炭素若しくは「ｃ」の炭素に結合する場合、Ｒ2は
ＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
ｎが1であり、且つｍが1である場合に、Ｒ3はＨ又はＭｅであり、或いは、ｎが0であるか又はｍが２である場合に、Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物、
又は薬剤的に許容されるそれらの塩。
【請求項３８】
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
次の構造を有する、請求項３７に記載の化合物：
【化１３】
2005523289.tif 000302
【請求項４０】
Ｒ3がＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ3がＭｅである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
次の構造を有する、請求項３７に記載の化合物：
【化１４】
2005523289.tif 000303
【請求項４３】
Ｒ3がＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ3がＭｅである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
次の構造を有する化合物であって、
【化１５】
2005523289.tif 000304
該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩。
【請求項４６】
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
次の構造を有する、請求項４５に記載の化合物：
【化１６】
2005523289.tif 000305
【請求項４８】
次の構造を有する、請求項４７に記載の化合物：
【化１７】
2005523289.tif 000306
【請求項４９】
Ｒ3がＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ3がＭｅである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
次の構造を有する、請求項４７に記載の化合物：
【化１８】
2005523289.tif 000307
【請求項５２】
Ｒ3がＨである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ3がＭｅである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
次の構造を有する化合物であって、
【化１９】
2005523289.tif 000308
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ8はＨ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物。
【請求項５５】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２０】
2005523289.tif 000309
【請求項５６】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２１】
2005523289.tif 000310
【請求項５７】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２２】
2005523289.tif 000311
【請求項５８】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２３】
2005523289.tif 000312
【請求項５９】
Ｒ4がＰｈである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
【化２４】
2005523289.tif 000313
【請求項６１】
Ｒ4がＰｈである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
請求項１の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６３】
請求項３７の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
請求項４５の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６５】
神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物
【化２５】
2005523289.tif 000314
ここで、
Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ2はＨ、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含み、
前記神経性疾患は癲癇、ナルコレプシー、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、または性的機能不全である方法。
【請求項６６】
神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物
【化２６】
2005523289.tif 000315
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
Ｒ2はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、又はＲ1及びＲ2は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者の神経性疾患を治療するように被験者の中で前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は、次の構造を有する化合物である方法：
【化２７】
2005523289.tif 000316
ここで、Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2はＨであり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又は
アラルキルであるか、又は
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【請求項６８】
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は、次の構造を有する化合物である方法：
【化２８】
2005523289.tif 000317
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｒ1が「ａ」炭素若しくは「ｄ」炭素に結合する場合、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、又は
Ｒ2は、Ｒ1が「ｂ」炭素若しくは「ｃ」炭素に結合する場合、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6の分枝または非分枝のアルキル、アリール、アラルキルまたは
ＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【請求項６９】
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は次の構造を有する化合物である方法：
【化２９】
2005523289.tif 000318
ここで、前記化合物は、光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ1はＯＨであり；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
【請求項７０】
請求項６６に記載の方法であって、前記被験者はヒトである方法。
【請求項７１】
請求項６６に記載の方法であって、前記投与は、経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与を含む方法。
【請求項７２】
請求項６６に記載の方法であって、前記有効量は約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である方法。
【請求項７３】
請求項６６に記載の方法であって、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である方法。
【請求項７５】
請求項６６に記載の方法であって、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である方法。
【請求項７６】
請求項７５に記載の方法であって、前記神経性疾患はうつ病である方法。
【請求項７７】
請求項７５に記載の方法であって、前記化合物は次の構造
【化３０】
2005523289.tif 000319
又は
【化３１】
2005523289.tif 000320
を有する方法。
【請求項７８】
次の構造を有する化合物を調製する方法であって、
【化３２】
2005523289.tif 000321
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
酸又は4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、
【化３３】
2005523289.tif 000322
又は
【化３４】
2005523289.tif 000323
を、
【化３５】
2005523289.tif 000324
と反応させて前記化合物を形成する工程を含む方法。
【請求項７９】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化３６】
2005523289.tif 000325
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化３７】
2005523289.tif 000326
を有する化合物を、次の構造
【化３８】
2005523289.tif 000327
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化３９】
2005523289.tif 000328
を有する化合物を生成する工程、
（ｂ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下で工程（ａ）において形成した化合物を、次の構造
【化４０】
2005523289.tif 000329
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化４１】
2005523289.tif 000330
を有する化合物を生成する工程、
を有する方法。
【請求項８０】
請求項７９に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートから成る群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８１】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化４２】
2005523289.tif 000331
該方法は、
（ａ）次の構造
【化４３】
2005523289.tif 000332
を有する化合物を、次の構造
【化４４】
2005523289.tif 000333
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化４５】
2005523289.tif 000334
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）によってＮ−保護し、次の構造
【化４６】
2005523289.tif 000335
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、次の構造
【化４７】
2005523289.tif 000336
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化４８】
2005523289.tif 000337
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、ＨＣｌによって保護解除し、次の構造
【化４９】
2005523289.tif 000338
を有する化合物を生成する工程と、
を具備する方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８３】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化５０】
2005523289.tif 000339
ここで、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化５１】
2005523289.tif 000340
を有する化合物を、次の構造
【化５２】
2005523289.tif 000341
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化５３】
2005523289.tif 000342
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ3及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化５４】
2005523289.tif 000343
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化５５】
2005523289.tif 000344
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化５６】
2005523289.tif 000345
を有する化合物を形成する工程と、
と有する方法。
【請求項８４】
請求項８３に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８５】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化５７】
2005523289.tif 000346
ここでＲ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ5Ｒ6である；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化５８】
2005523289.tif 000347
を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造
【化５９】
2005523289.tif 000348
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造
【化６０】
2005523289.tif 000349
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造
【化６１】
2005523289.tif 000350
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化６２】
2005523289.tif 000351
を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化６３】
2005523289.tif 000352
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化６４】
2005523289.tif 000353
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項８６】
請求項８５に記載の方法であって、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８７】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化６５】
2005523289.tif 000354
ここで、Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化６６】
2005523289.tif 000355
を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ3/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化６７】
2005523289.tif 000356
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造
【化６８】
2005523289.tif 000357
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化６９】
2005523289.tif 000358
を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化７０】
2005523289.tif 000359
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化７１】
2005523289.tif 000360
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項８８】
請求項８７に記載の方法であって、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項８９】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化７２】
2005523289.tif 000361
該方法は、
（ａ）次の構造
【化７３】
2005523289.tif 000362
を有する化合物を、次の構造
【化７４】
2005523289.tif 000363
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造
【化７５】
2005523289.tif 000364
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ3及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化７６】
2005523289.tif 000365
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化７７】
2005523289.tif 000366
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化７８】
2005523289.tif 000367
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項９０】
請求項８９に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項９１】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化７９】
2005523289.tif 000368
該方法は、
（ａ）次の構造
【化８０】
2005523289.tif 000369
を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造
【化８１】
2005523289.tif 000370
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水酸化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造
【化８２】
2005523289.tif 000371
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造
【化８３】
2005523289.tif 000372
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物を反応させて、次の構造
【化８４】
2005523289.tif 000373
を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化８５】
2005523289.tif 000374
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化８６】
2005523289.tif 000375
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項９２】
請求項９１に記載の方法であって、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項９３】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、
【化８７】
2005523289.tif 000376
該方法は、
（ａ）次の構造
【化８８】
2005523289.tif 000377
を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ3/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造
【化８９】
2005523289.tif 000378
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造
【化９０】
2005523289.tif 000379
ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化９１】
2005523289.tif 000380
を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造
【化９２】
2005523289.tif 000381
を有する化合物と反応させて、次の構造
【化９３】
2005523289.tif 000382
を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
【請求項９４】
請求項９３に記載の方法であって、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ3である方法。
【請求項９５】
次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、
【化９４】
2005523289.tif 000383
ここで、Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
アラルキル又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造
【化９５】
2005523289.tif 000384
を有する化合物を、トルエンの存在下において、ＡｌＣｌ3又はＢＢｒ3と反応させて、次の構造
【化９６】
2005523289.tif 000385
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミドの存在下において、塩化ベンジル及びＫ2ＣＯ3と反応させて、次の構造
【化９７】
2005523289.tif 000386
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨの存在下において、ＭｅＮＨ2  ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ3と反応させて、次の構造
【化９８】
2005523289.tif 000387
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ2、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させ、次の構造
【化９９】
2005523289.tif 000388
を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、ＢｏＣ2Ｏ、ジオキサン/Ｈ2Ｏ、及びＮａＨＣＯ3と反応させて、次の構造
【化１００】
2005523289.tif 000389
を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ2Ｃｌ2中でＲ4ＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎと反応させて、次の構造
【化１０１】
2005523289.tif 000390
を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造
【化１０２】
2005523289.tif 000391
を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ3ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ2ＣＯ3と反応させ、次いでＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化１０３】
2005523289.tif 000392
を有する化合物を生成する工程と、
を有する方法。
【請求項９６】
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項９５に記載の方法であって、
【化１０４】
2005523289.tif 000393
該方法は、
（ａ）次の構造
【化１０５】
2005523289.tif 000394
を有する化合物を、トルエンの存在下においてＡｌＣｌ3又はＢＢｒ3と反応させて、次の構造
【化１０６】
2005523289.tif 000395
を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下において、塩化ベンジル及びＫ2ＣＯ3と反応させて、次の構造
【化１０７】
2005523289.tif 000396
を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨ中でＭｅＮＨ2  ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ3と反応させて、次の構造
【化１０８】
2005523289.tif 000397
を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ2、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化１０９】
2005523289.tif 000398
を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、Ｂｏｃ2Ｏ、ジオキサン/Ｈ2Ｏ及びＮａＨＣＯ3と反応させて、次の構造
【化１１０】
2005523289.tif 000399
を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ2Ｃｌ2中でＰｈＣＯＣｌ、ＥＴ3Ｎと反応させて、次の構造
【化１１１】
2005523289.tif 000400
を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造
【化１１２】
2005523289.tif 000401
を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ3ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ2ＣＯ3と反応させ、次いで、ＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造
【化１１３】
2005523289.tif 000402
を有する化合物を生成する工程と、
を有する方法。
【請求項９７】
次の構造
【化１１４】
2005523289.tif 000403
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ2はＨ、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
神経性疾患に苦しむ被験者を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与され、
前記神経性疾患は癲癇、ナルコレプシー、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、または性的機能不全である使用。
【請求項９８】
次の構造
【化１１５】
2005523289.tif 000404
ここで、Ｒ1はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、
Ｒ2はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、Ｒ1及びＲ2は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する、化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
被験者における神経性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与される。
【請求項９９】
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：
【化１１６】
2005523289.tif 000405
ここで、Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ9であり、Ｒ2はＨであり、
Ｒ9は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、又は、
Ｒ1はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
Ｒ4は分枝又は非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【請求項１００】
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：
【化１１７】
2005523289.tif 000406
ここで、Ｒ1はＯＨであり、
Ｒ1が「ａ」炭素又は「ｄ」炭素に結合する場合、Ｒ2はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、或いは、
Ｒ1が「ｂ」炭素又は「ｃ」炭素に結合する場合、Ｒ2はＯＣ（Ｏ）Ｒ4であり、
ここでＲ4はＣ1〜Ｃ6の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アラルキル、
又はＣ6〜Ｃ12シクロアルキルであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【請求項１０１】
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：
【化１１８】
2005523289.tif 000407
ここで、該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり、
Ｒ1はＯＨであり、
Ｒ2はＨであり、
Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
【請求項１０２】
前記被験者はヒトである、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０３】
前記薬剤は経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与のために処方される、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０４】
前記治療的に有効な量は、約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０５】
前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０６】
前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
請求項９８に記載の使用であって、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である使用。
【請求項１０８】
請求項１０７に記載の使用であって、前記神経性疾患はうつ病である使用。
【請求項１０９】
請求項１０８に記載の使用であって、前記化合物は、次の構造
【化１１９】
2005523289.tif 000408
又は
【化１２０】
2005523289.tif 000409
を有する使用。
【国際調査報告】
2005523289.tif 000410