(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2005510475.tif 000047に記載の新規のテトラヒドロイソキノリン、その製造方法、および疾患、特に疼痛状態の処置および／または予防に使用される医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
2005510475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2005510475.tif 000044
[式中、
Ｒ１は、フェニルまたは５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、
ここで、フェニルとヘテロアリールは、同一もしくは異なって、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオの群から選択される基によって、所望により置換されており；
Ａ１は、結合または(Ｃ１−Ｃ６)アルカンジイルであり；
Ｒ２は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、同一もしくは異なっており、それぞれ水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、または(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルであるか、または
Ｒ３とＲ４は、隣接の窒素原子と共に、ピロリジル、ピペリジル、アゼピニル、およびピペラジニルの群から選択される基であり、ここで、該基は、メチルまたはエチルによって、所望により置換されており；
Ａ２は、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンジイルであり；
Ｒ５は、トリフルオロメチル、ハロゲン、飽和もしくは部分的に不飽和の(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、および(Ｃ６−Ｃ１０)アリールから選択される基によって、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、
ここで、アリールは、それ自身、同一もしくは異なって、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオの群から選択される基によって、所望により置換されており；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオである]の化合物、およびそれらの塩、水和物、および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、塩素、フッ素、またはメチルによって、同一もしくは異なって、所望により置換されている３−ピリジルであり；
Ａ１は、メチレンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ水素であり；
Ａ２は、メチレンであり；
Ｒ５は、トリフルオロメチル、所望によりモノ不飽和の(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキル、および所望によりメチル、ハロゲン、もしくはメトキシで置換されているフェニルの群から選択される基によって、置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであるか、
所望によりトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ４−Ｃ６)アルキルであり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物、およびそれらの塩、水和物、および／または溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、一般式(VI)：
【化２】
2005510475.tif 000045
[式中、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ請求項１に定義した通りである]の化合物を、一般式(VII)：
【化３】
2005510475.tif 000046
[式中、Ａ１、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ請求項１で定義した通りである]の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項４】
疾患の処置および／または予防における、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１個の薬学的に許容される、実質的に非毒性の担体もしくは賦形剤と混合した、少なくとも１個の請求項１または２に記載の化合物を含む医薬。
【請求項６】
疼痛状態の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
疼痛状態の処置および／または予防のための、請求項５に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規のテトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、および 疾患、特に疼痛状態の処置および／または予防における医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ニューロテンシンは、１３アミノ酸長を有する、生物学的に活性なペプチドである。神経伝達物質および神経調節物質としての二重の機能に従って、ニューロテンシンは、中枢神経系および末梢組織の両方において見出される。ニューロテンシンの生物学的活性は、標的組織の細胞表面上のニューロテンシン受容体によって媒介される。現在、これらの受容体(ＮＴ−１、ＮＴ−２、およびＮＴ−３)は、それらの分子構造およびそれらの薬理学的性質において異なることが知られている(Vincent et al., TiPS 1999, 20, 302-309)。
【０００３】
ニューロテンシン受容体ＮＴ−２は、Ｇ−たんぱく質結合受容体であり、主に脳において発現される (Vita et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 360, 265-272)。シグナル伝達は、イノシトール トリホスフェート介在カルシウム放出を介して起こる。
ニューロテンシンはヒトのＮＴ−１受容体へのアゴニスト作用を発現し、一方 ニューロテンシンは、ヒトのＮＴ−２受容体へのアンタゴニスト作用を有する。
【０００４】
in vivo における、マウスおよびラットへのニューロテンシンの中心的な投与(central administration)は、一連の薬理学的効果、例えば食欲減退 (Stanley et al., Peptides 1983, 4, 493-500)、低体温、および鎮痛 (Tyler et al., Brain Res. 1998, 792, 246-252) を示す。
【０００５】
ニューロテンシンの食欲抑制および体温低下は、おそらく、ＮＴ−１受容体、または未知のニューロテンシン受容体を介して媒介されるが、ニューロテンシンの麻酔作用が、幾らか確実にＮＴ−２受容体に媒介されることが、アンチセンス実験によって示されている (Dubuc et al., J. Neurosci. 1999, 19, 503-510)。ＮＴ−２アンタゴニストは、従って、疼痛状態を処置するのに適切である。
【０００６】
米国特許 第 A 5,874,443 号、WO 97/16428、および WO 00/50406 は、治療上活性な化合物を見出すために、テトラヒドロイソキノリンを含む化学ライブラリを記載している。
【０００７】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
2005510475.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、フェニルまたは５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、
ここで、フェニルとヘテロアリールは、同一もしくは異なって、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオの群から選択される基によって、所望により置換されており；
Ａ１は、結合または(Ｃ１−Ｃ６)アルカンジイルであり；
Ｒ２は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、同一もしくは異なっており、それぞれ水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、または(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルであるか、または
Ｒ３とＲ４は、隣接の窒素原子と共に、ピロリジル、ピペリジル、アゼピニル、およびピペラジニルの群から選択される基であり、ここで、該基は、メチルまたはエチルによって、所望により置換されており；
Ａ２は、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンジイルであり；
Ｒ５は、トリフルオロメチル、ハロゲン、飽和もしくは部分的に不飽和の(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、および(Ｃ６−Ｃ１０)アリールから選択される基によって、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、
ここで、アリールは、それ自身、同一もしくは異なって、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオの群から選択される基によって、所望により置換されており；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、同一もしくは異なって、それぞれ水素、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオである]の化合物、およびそれらの塩、水和物、および／または溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明による化合物は、実像と鏡像の関係にあるもの(エナンチオマー)、または実像と鏡像の関係にないもの(ジアステレオマー)である、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの特定の混合物に関する。エナンチオマーとジアステレオマーの混合物は、既知の方法で、立体異性体として純粋な成分に分割され得る。
【０００９】
本発明による化合物はまた、その塩、水和物、および／または溶媒和物の形態で存在し得る。
本発明の内容において、望ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸、またはスルホン酸の酸付加塩であり得る。特定の望ましいものは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、または安息香酸との塩である。
【００１１】
しかしながら、塩はまた、慣用の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、またはアンモニアまたは有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン(ephenamine)、またはメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も含み得る。
【００１２】
本発明による化合物の水和物は、本化合物もしくはその塩と、水との化学量論的組成物である。
本発明による化合物の溶媒和物は、本化合物もしくはその塩と、溶媒との化学量論的組成物である。
【００１３】
本発明の内容において、置換基は、一般的に、以下のように定義される。
(Ｃ１−Ｃ６)アルカンジイルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルカンジイルである。好ましくは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルカンジイルである。望ましい例は、メチレン、エチレン、プロピレン、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,４−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、２−メチルペンタン−２,４−ジイルを含む。
【００１４】
アルカンジイルのメチレンは、所望により酸素原子または硫黄原子によって置き換えられる。望ましい例は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−オキサプロパン−１,２−ジイル、２−オキサブタン−２,４−ジイル、３−チアブタン−２,４−ジイルを含む。
【００１５】
(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシである。好ましくは、１から４個の、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝のアルコキシである。望ましい例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシを含む。
【００１６】
(Ｃ１−Ｃ８)および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、それぞれ、１から８個の、および１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルである。好ましくは、１から４個の、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝のアルキルである。望ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルを含む。
【００１７】
(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルチオである。好ましくは、１から４個の、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝のアルキルチオである。望ましい例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、およびｎ−ヘキシルチオを含む。
【００１８】
(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。望ましい例は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【００１９】
部分的に不飽和のシクロアルキルは、１個もしくはそれ以上の多重結合、好ましくは二重結合を含む、非芳香族性シクロアルキルである。望ましい例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。好ましくは、フッ素、塩素、臭素である。特に好ましくは、フッ素および塩素である。
【００２１】
５員環から６員環のヘテロアリールは、５から６個の環原子を有し、かつＳ、Ｏ、および／またはＮの群から選択される４個までのヘテロ原子を有する芳香族性の基である。ヘテロアリールは、炭素原子もしくはヘテロ原子を介して結合され得る。望ましい例は、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびピリダニジルを含む。
【００２２】
本発明による方法において、基が所望により置換されている場合、別記しない限り、該基は、同一もしくは異なって、１置換もしくは多置換され得る。好ましくは、３個までの同一もしくは異なる置換基によって置換されている。
【００２３】
好ましくは、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの３位および４位の置換基は、互いにトランス位である。本発明による化合物のトランス配座は、一般式(Ia)：
【化２】
2005510475.tif 000004
によって、例示され得る。
【００２４】
好ましくは、一般式(Ib)：
【化３】
2005510475.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ上記の通りである]の化合物である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１が３−ピリジルであり、そしてＡ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ上記の通りである、一般式(Ｉ)の化合物である。
【００２６】
好ましくは、Ａ１がメチレンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ上記の通りである、一般式(Ｉ)の化合物である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ２が水素であり、そしてＲ１、Ａ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ上記の通りである、一般式(Ｉ)の化合物である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ３とＲ４が、それぞれ水素であり、そしてＲ１、Ａ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ上記で定義した通りである、一般式(Ｉ)の化合物である。
【００２９】
好ましくは、Ａ２がメチレンであり、そしてＲ１、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ上記で定義した通りである、一般式(Ｉ)の化合物である。
【００３０】
好ましくは、一般式(Ｉ)：
[式中、Ｒ５は、トリフルオロメチル、所望によりモノ不飽和の(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキル、および所望によりメチル、ハロゲン、またはメトキシで置換されているフェニルの群から選択される基によって置換されている、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであるか、または
所望によりトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ４−Ｃ６)アルキルであり；
そしてＲ１、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ上記の通りである]の化合物である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、同一もしくは異なっており、それぞれが水素、メチル、フッ素、塩素、またはメトキシであり、より好ましくは水素である、一般式(Ｉ)の化合物である。
特に好ましくは、上記の好ましい範囲にある基の２個もしくはそれ以上の組み合わせである。
【００３２】
非常に特に好ましくは、一般式(Ｉ)：
[式中、Ｒ１は、塩素、フッ素、またはメチルによって、同一もしくは異なって、所望により置換されている３−ピリジルであり；
Ａ１は、メチレンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ水素であり；
Ａ２は、メチレンであり；
Ｒ５は、トリフルオロメチル、所望によりモノ不飽和の(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルキル、および所望によりメチル、ハロゲン、またはメトキシで置換されているフェニルの群から選択される基によって置換されている、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであるか、または
所望によりトリフルオロメチルによって置換されている(Ｃ４−Ｃ６)アルキルであり；
そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ水素である]の化合物、およびその塩、水和物、および／または溶媒和物である。
【００３３】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、一般式(II)：
【化４】
2005510475.tif 000006
[式中、Ａ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ上記で定義した通りである]の化合物を、初めに、脱水試薬(例えば硫酸ナトリウムもしくはオルト蟻酸エステル、好ましくはオルト蟻酸トリメチル)の存在下で、一般式(III)：
【化５】
2005510475.tif 000007
[式中、Ｒ５は、上記で定義した通りである]のアミンと反応させ、一般式(IV)：
【化６】
2005510475.tif 000008
[式中、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ上記で定義した通りである]の化合物を得て、次に、そのままで、または中間体として前もって単離して、所望により、補助的塩基を添加し、一般式(Ｖ)：
【化７】
2005510475.tif 000009
[式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ上記で定義した通りである]のホモフタル酸無水物を用いて、式(IV)の化合物を変換し、一般式(VI)：
【化８】
2005510475.tif 000010
[式中、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ上記で定義した通りである]の化合物を得て、
所望により、酸の存在下で加熱することによって、一般式(Ia)で記載されているテトラヒドロイソキノリン環における３位および４位を相対的トランス配位にエピマー化し、
最後に、式(ＶＩ)におけるカルボン酸を、一般式(VII)：
【化９】
2005510475.tif 000011
[式中、Ａ１、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ上記で定義した通りである]の化合物で活性化することを特徴とする方法に関する。
【００３４】
本発明による方法は、一般的に、大気圧で行われる。しかし、昇圧もしくは減圧(例えば０.５から５barの範囲)で、本方法を行うことも可能である。
【００３５】
本方法に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらは、エーテル類(例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール ジメチル エーテル)、または炭化水素(例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン)または粗石油フラクション、またはハロ炭化水素(例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、またはクロロベンゼン)、または酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、アセトニトリル、アセトン、またはニトロメタンを含む。同様に、記載の溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００３６】
ステップ：(II)＋(III)→(IV)、およびステップ：(IV)＋(V)→(VI)において、望ましい溶媒は、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トルエン、またはこれらの溶媒の混合物である。ステップ：(VI)＋(VII)→(I)において、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが望ましい。
【００３７】
本発明のステップ：(II)＋(III)→(IV)、およびステップ：(IV)＋(V)→(VI)は、一般的に、０℃から＋６０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃から＋４０℃の温度範囲で行われる。ステップ：(VI)＋(VII)→(I)は、一般的に、−２０℃から＋４０℃の温度範囲で、好ましくは０℃から＋２５℃の温度範囲で行われる。
【００３８】
ステップ：(VI)＋(VII)→(I)における、アミド形成に有用な補助剤は、好ましくは、慣用の縮合剤、例えばカルボジイミド(例えばＮ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノイソプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ・ＨＣｌ)、またはカルボニル化合物(例えば、カルボニルジイミダゾール)、または１,２−オキサゾリウム化合物(例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム  ３−スルフェート、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム  パークロレート)、またはアシルアミノ化合物(例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン)、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロ蟻酸イソブチル、または塩化 ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホリル、またはベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、２−(２−オキソ−１−(２Ｈ)−ピリジル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)、またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)であり、所望により、さらなる補助剤と、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、および塩基、炭酸アルカリ金属(例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム)、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、またはジイソプロピルエチルアミン)と組み合わせる。特に好ましくは、ＥＤＣと組み合わせた、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルホリンもしくはトリエチルアミンである。
【００３９】
反応：(IV)＋(V)→(VI)に適切な補助的塩基は、慣用の有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、またはジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、トリエチルアミンである。
【００４０】
一般式(VI)の化合物の３位および４位のトランス配座に関するエピマー化に適切な酸は、一般的に、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、および酢酸またはそれらの混合物であり、所望により水を添加する。好ましくは、酢酸である。エピマー化は、一般的に、＋２０℃から＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋８０℃から＋１２０℃の温度範囲で行われる。
【００４１】
一般式(II)の化合物は、既知であるか、または、例えば
[Ａ]一般式 (VIII)：
【化１０】
2005510475.tif 000012
[式中、Ａ２は、上記で定義した通りである]の化合物を、カルボン酸基を活性化して、一般式 (IX)：
【化１１】
2005510475.tif 000013
[式中、Ｒ３とＲ４は、それぞれ上記で定義した通りである]のアミンと反応させる；または
[Ｂ]一般式(Ｘ)：
【化１２】
2005510475.tif 000014
のヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基の存在下で、一般式 (XI)：
【化１３】
2005510475.tif 000015
[式中、Ａ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ上記で定義した通りであり；そして
Ｘは、適切な脱離基、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレート、好ましくは臭素もしくはヨウ素である]の化合物と反応させる；
ことによって、製造され得る。
【００４２】
アミド形成：(VIII)＋(IX)→(II)は、上記のステップ：(VI)＋(VII)→(I)と同様の方法において、好ましくは溶媒としてジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で、ＥＤＣ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルホリンもしくはトリエチルアミンの組み合わせを用いて行われる。
【００４３】
反応：(X)＋(XI)→(II)は、好ましくは、溶媒としてジメチルホルムアミド中で、一般的に０℃から＋１２０℃の、好ましくは＋６０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。
反応：(X)＋(XI)→(II)に適切な塩基は、慣用の無機もしくは有機塩基である。これらは、好ましくは水酸化アルカリ金属(例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム)、炭酸アルカリ金属もしくは炭酸アルカリ土類金属(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸カルシウム)、アルカリ金属  アルコキシド(例えばナトリウム メトキシド、またはカリウム メトキシド、ナトリウム エトキシドまたはカリウム エトキシド、またはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド)、水素化アルカリ金属(例えば水素化ナトリウム)、アミド(例えばナトリウム アミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、またはリチウム ジイソプロピルアミド)、または有機アミン(例えばピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはＮ−メチルピペリジン)を含む。好ましくは、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００４４】
一般式 (III)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、および (XI) の化合物は、市販されているか、既知であるか、または既知の方法によって製造され得る。
【００４５】
本発明による方法は、下記の合成スキームによって製造され得る。
【化１４】
2005510475.tif 000016
【００４６】
本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、ヒトおよび／または動物において、疾患の処置および／または予防のための医薬として使用するのに適切である。
本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、予見できない有益な薬理活性スペクトルを示す。
【００４７】
それらは、ＮＴ２受容体に対してアンタゴニスト作用を有する。
それらの薬理学的性質の結果、本発明による化合物は、単独で、または 特に疼痛状態の処置および／または予防のための別の医薬と組み合わせて使用され得る。
【００４８】
本発明による化合物の in vitro 作用は、下記のアッセイによって示され得る。
ＮＴ２アンタゴニズムアッセイ
アゴニスト、例えば SR48692、すなわち ２−｛[１−(７−クロロキノリン−４−イル)−５−(２,６−ジメトキシフェニル)ピラゾール−３−イル]カルボニルアミノ｝トリシクロ[３.３.３.１３,７]デカン−２−カルボン酸によるヒトのニューロテンシン−２(ＮＴ−２)受容体の活性化は、ホスホリパーゼＣの刺激を介して、細胞内貯留からのカルシウムイオンの放出を引き起こす。アンタゴニストは受容体の活性化をブロックし、そのため、それによって開始される アゴニスト依存ホスホリパーゼＣの刺激および細胞内カルシウム放出もまたブロックする。
【００４９】
in vitro での機能アッセイは、ヒトのＮＴ−２受容体を遺伝子組み換えによって発現する安定な細胞株、例えばＣＨＯまたはＨＥＫ ２９３で行われる。受容体の活性は、それと対応している細胞内カルシウム放出の測定によって決定される(プレート当たり９６ウェル、３８４ウェル、および１５３６ウェルを有するマイクロタイタープレートにおいて)。受容体活性に対して試験したＮＴ−２リガンドの濃度依存的作用をＩＣ５０として記録し得る。
実施例１のエナンチオマーＢは、例えば、０.２μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００５０】
疼痛状態を処置するための本発明による化合物の安定性は、適切な動物モデルにおいて説明される。
本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、ヒトおよび動物のための医薬として使用するのに適切である。
【００５１】
本発明はまた、不活性な、非毒性の薬学的に適切な補助剤、および担体を加えた、１個以上の一般式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤、または１個以上の式(Ｉ)の化合物からなる医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を含む。
【００５２】
式(Ｉ)の化合物は、全混合物の重量に対して、０.１から９９.５重量％、好ましくは０.５から９５重量％の濃度で、これらの製剤中に含まれる。
式(Ｉ)の化合物に加えて、医薬製剤はまた、活性な薬学的成分を含み得る。
【００５３】
上記の医薬製剤は、既知の方法によって、例えば補助剤もしくは坦体(場合によって複数の)と共に、慣用の方法で製造され得る。
新規の活性成分は、既知の方法で、不活性な非毒性の薬学的に適切な担体もしくは溶媒を用いて、慣用の製剤、例えば非被覆もしくは被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁液および溶液に変換され得る。治療上活性な化合物は、それぞれの場合において、全混合物の重量に対して、約０.５から９０重量％の濃度で、すなわち明細書に記載の用量範囲を達成するのに十分な量で含まれる。
【００５４】
製剤は、例えば活性成分を溶媒および／または担体で希釈し、所望により乳化剤および／または分散剤を用いることによって製造される。この場合において、例えば希釈剤として水を用いた場合に、有機溶媒を所望により補助溶媒として用い得る。
【００５５】
投与は、慣用の方法において、好ましくは経口で、経皮で、または非経腸で、特に経舌で もしくは静脈で行われる。しかしながら、投与はまた、例えばスプレーによって、口もしくは鼻を介した吸入によって、または皮膚を介して局所で行われ得る。
【００５６】
一般的に、効果的な結果を達成するために、約０.００１から１０mg/kg体重、または経口使用の場合において、好ましくは約０.００５から３mg/kg体重の量で投与することが有益であることが見出されている。
【００５７】
また、幾つかの場合において、体重または投与経路の形態、医薬に対する個人の反応、その製剤の種類、および投与が行われる時間もしくは間隔によっては、明細書中に記載の量から逸脱することも必要である。例えば、幾つかの場合において、前述の最小量より少ない量で十分であり、一方別の場合において、記載された上限を超えることが必要になる。比較的大量の投与の場合には、１日分を複数の１回用量に分割することが望ましい。
【００５８】
【表１】
2005510475.tif 000017
【実施例】
【００５９】
出発化合物および中間体：
実施例Ｉ
２−(２−ホルミルフェノキシ)アセトアミド
【化１５】
2005510475.tif 000018
１０.９ｇ(９７.２mmol)のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを、ＤＭＦ(４００ml)中の１３.１ｇ(１０７mmol)のサリチルアルデヒドの溶液に加え、次に混合物を６０℃で６０分間撹拌する。ＤＭＦ(１００ml)中の１３.７ｇの２−ブロモアセトアミド(９８％, ９７.２mmolに対応)を滴下し、混合物を８０℃で終夜撹拌し続ける。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の層間に分配する。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、１Ｎ 塩酸で、水で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶する。これより、１３.４ｇ(７７％)の標的化合物を、融点１２７℃を有する結晶として得る。
MS (DCI/NH3): 197 (M+NH4)+.
HPLC: Rt = 3.13分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 4.59 (s, 2H), 5.79 (s, br, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.56 (s, br, 1H), 7.61 (td, 1H), 7.79 (dd, 1H), 10.18 (s, 1H).
【００６０】
実施例 II
２−[２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソエトキシ]ベンズアルデヒド
【化１６】
2005510475.tif 000019
５.００ｇ(２７.８mmol)の２−(２−ホルミルフェノキシ)酢酸と、２.７８ｇ(２７.８mmol)の１−メチルピペラジンと、３.７５ｇ(２７.８mmol)の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを、２０mlのジクロロメタンに溶解し、５.６２ｇ(５５.５mmol)のトリエチルアミンと、６.３８ｇ(３３.３mmol)のＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した後、室温で終夜撹拌する。後処理のために、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮する。８.１２ｇの標的化合物が、褐色の固体として、ＨＰＬＣ純度８９％(実質的に定量的に得られる)で得られる。
MS (DCI/NH3): 263 (M+H)+.
HPLC: Rt = 2.93 分.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 2.1-2.4 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.45 (t, 4H), 5.07 (s, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 10.45 (s, 1H).
【００６１】
同様の方法で下記の化合物を得た。
実施例 III
２−[２−オキソ−２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンズアルデヒド
【化１７】
2005510475.tif 000020
MS (ESIpos): 248 (M+H)+.
HPLC: Rt = 3.87 分.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ= 1.3-1.7 (m, 6H), 3.3-3.5 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 2H), 10.46 (s, 1H).
【００６２】
実施例 IV
Ｎ−イソプロピル−２−(２−ホルミルフェノキシ)アセトアミド
【化１８】
2005510475.tif 000021
MS (DCI/NH3): 239 (M+NH4)+.
HPLC: Rt = 3.63分.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.10 (d, 6H), 3.96 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.65 (td, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.00 (d, br, 1H), 10.41 (s, 1H).
【００６３】
実施例Ｖ
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
【化１９】
2005510475.tif 000022
４.９９ｇ(３９.９mmol)の２−(シクロヘキサ−１−エニル)エチルアミンを、４０mlのジクロロメタンに溶解し、室温で、６.５０ｇ(６１.２mmol)のオルト蟻酸トリメチル、および６.９３ｇ(３８.７mmol)の２−(２−ホルミルフェノキシ)アセトアミドと混合する。混合物を終夜撹拌し、次に５.３３ｇ(３２.９mmol)のホモフタル酸無水物を加える。反応混合物をわずかに温め、短時間後、無色の固体を沈殿させる。混合物をさらに１６時間撹拌し、濾過し、残渣を少量のジクロロメタンで洗浄する。特記した構造式のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を含む乾燥させた粗生成物を、氷酢酸中で６時間沸騰することによってエピマー化し、実質的に均一なｔｒａｎｓ異性体を得る。冷却後、酢酸を減圧下で除去し、褐色の残渣をジクロロメタンに溶解し、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生成物をシリカゲルに吸着させ、さらにフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール, 勾配 ９５：５−５：１)によって精製し、次に水／イソプロパノールから再結晶する。４.２８ｇ(２９％)の標的化合物は、ＨＰＬＣによる純度９６％である。
MS (ESIpos): 449 (M+H)+.
HPLC: Rt = 4.19分.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.4-1.6 (m, 4H), 1.8-2.0 (s, br, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.59 (AB system, 2H), 5.38 (s, br, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.1-7.25 (m, 2H), 7.3-7.45 (m, 2H), 7.48 (s, br, 1H), 7.61 (s, br, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H), 13.05 (s, br, 1H).
【００６４】
ラセミ生成物を、キラル担体物質での分取高圧液体クロマトグラフィー(カラム：Daicel Chiralpak AS １０μｍ, ２５０×２０mm, 溶出液：０.２％ トリフルオロ酢酸を含む９０％ アセトニトリル／１０％ エタノール, 流速：１０ml/分, 注入体積：１０００μｌ, 温度：４０℃)によって、エナンチオマーに分割し得る。
エナンチオマー Ａ：Rt = 5.14分；[α]D20.1 (c = 0.55; CHCl3) = - 23.4
エナンチオマー Ｂ：Rt = 7.01分；[α]D20.0 (c = 0.55; CHCl3) = + 27.5
(カラム：Daicel Chiralpak AS １０μｍ ２５０×４.６mm, 溶出液：０.２％ トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル, 流速：１ml/分, 注入体積：３μｌ, 温度：４０℃).
【００６５】
実施例 VI
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−(２−フェニルエチル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
【化２０】
2005510475.tif 000023
第１反応ステップ：
０.７５ｇ(６.１７mmol)の２−フェニルエチルアミンと、１.１１ｇ(６.１７mmol)の２−(２−ホルミルフェノキシ)アセトアミドの溶液を、１０mlのオルト蟻酸トリメチル中で、室温で終夜撹拌する。混合物を２倍の体積のトルエンで３回抽出し、それぞれの場合で、減圧下で濃縮する。
【００６６】
第２反応ステップ：
残渣を３０mlのジクロロエタンに溶解し、１.２５ｇ(１２.３mmol)のトリエチルアミンおよび１.００ｇ(６.１７mmol)のホモフタル酸無水物と混合する。反応混合物を終夜撹拌し続け、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリル／水(ＨＰＬＣ, ３０：７０−９５：５)で、逆相カラムでクロマトグラフィーにかける。この方法で、エピマー混合物として得られた粗生成物を、氷酢酸(１０ml)中で終夜沸騰させることによってエピマー化する。溶液を１００mlの水に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮する。酸の残渣を除去するために、混合物を繰り返してトルエンに溶かし、減圧下で濃縮する。黄色の残渣をアセトンでトリチュレートし、濾過して取り、減圧下で乾燥させる。この方法で、５２７mg(１９％)の標的化合物を、無色の固体として得る。母液の蒸発による濃縮で、黄色がかった固体として、より低い純度の第２フラクション：９１０mg, ＨＰＬＣによる純度６５％を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 2.65-3.05 (m, 4H), 4.05-4.25 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.61 (AB system, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.3-7.58 (m, 2H), 7.55 (s, br, 1H), 7.64 (s, br, 1H), 7.88-8.0 (m, 1H), 13.15 (s, br, 1H).
【００６７】
同様の方法で、下記の化合物を製造する。
【化２１】
2005510475.tif 000024
【００６８】
実施例 VII
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチルアミン[Ｒ＝２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]から出発する。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.30分.
MS (ESIpos): m/z = 505 (M+H)+.
【００６９】
実施例 VIII
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
２−(４−メチルフェニル)エチルアミン[Ｒ＝２−(４−メチルフェニル)エチル]から出発する。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.59分.
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+.
【００７０】
実施例 IX
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(２−メトキシフェニル)エチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
２−(２−メトキシフェニル)エチルアミン[Ｒ＝２−(２−メトキシフェニル)エチル]から出発する。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.50分.
MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+.
【００７１】
実施例Ｘ
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−４−イソキノリンカルボン酸
３,３,３−トリフルオロプロピルアミン[Ｒ＝３,３,３−トリフルオロプロピル]から出発する。
LC-MS (方法Ｂ): Rt = 2.37分.
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+.
【００７２】
実施例 XI
３,４−ｔｒａｎｓ−２−ｎ−ブチル−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
ｎ−ブチルアミンから出発し、第１反応ステップにおいて、トルエンをオルト蟻酸トリメチルに添加する[Ｒ＝ｎ−ブチル]。
LC-MS (方法Ａ): Rt = 3.33分.
MS (ESIpos): m/z = 397 (M+H)+.
【００７３】
実施例 XII
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−ｎ−ヘキシル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
ｎ−ヘキシルアミンから出発し、第１反応ステップにおいて、トルエンをオルト蟻酸トリメチルに添加する[Ｒ＝ｎ−ヘキシル]。
LC-MS (方法Ａ): Rt = 3.76分.
MS (ESIpos): m/z = 425 (M+H)+.
【００７４】
第１および第２反応ステップにおける溶媒として、ジクロロメタン中で行う以外は、同様の方法において、下記の化合物を得た。
実施例 XIII
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−３−｛２−[２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−エトキシ]フェニル｝−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
【化２２】
2005510475.tif 000025
MS (ESIpos): 532 (M+H)+.
HPLC: Rt = 4.11分.
【００７５】
実施例 XIV
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−３−｛２−[２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエトキシ]−フェニル｝−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
【化２３】
2005510475.tif 000026
MS (ESIpos): 491 (M+H)+.
HPLC: Rt = 4.58分.
【００７６】
第１反応ステップにおける溶媒として、トルエン中で行う以外は、２つの直前の実施例と同様の方法において、下記の化合物を製造した。
実施例 XV
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−オキソ−３−｛２−[２−オキソ−２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル｝−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸
【化２４】
2005510475.tif 000027
MS (ESIpos): 517 (M+H)+.
1H NMR (MHz, DMSO-d6): δ= 1.3-1.7 (m, 10H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.05-2.35 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 1H), 3.35-3.48 (br, 1H), 3.98 (m, 4H), 4.59 (s, br, 1H), 5.38 (s, br, 1H), 5.69 (s, br, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.0-7.45 (m, 6H), 7.85-7.95 (m, 1H).
【００７７】
本発明の実施例：
実施例１
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(２−カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化２５】
2005510475.tif 000028
２９７mg(２.７４mmol)の３−ピコリルアミンと、５４２mg(２.８３mmol)のＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩と、３９０mg(２.８９mmol)の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールと、５０４mg(４.９９mmol)のトリエチルアミンを、アルゴン下、無水ジクロロメタン中の１.１２ｇ(２.４９mmol)の３−[２−(２−カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸の氷冷した溶液に加える。反応混合物を室温で終夜撹拌し続ける。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣をクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ, アセトニトリル／水  ３０：７０−９５：５)によって精製する。この方法で、１.０４ｇ(７８％)の標的化合物を白色の固体として得られる。
MS (DCI/NH3): 539 (M+H)+.
HPLC: Rt = 4.16分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.50-1.59 (m, 4H); 1.93 (s, 4H); 2.12 (m, 2H); 2.70-2.77 (m, 1H); 4.04 (s, 1H); 4.17-4.24 (m, 1H); 4.28-4.33 (dd, 1H); 4.43-4.48 (dd, 1H); 4.51-4.66 (AB system, 2H); 5.41 (s, 1H); 5.83 (s, 1H); 5.89-5.92 (t, 1H); 5.98 (s, 1H); 6.74-6.86 (m, 3H); 7.07 (d, 1H); 7.10-7.24 (m, 2H); 7.43 (m, 3H); 8.20-8.22 (m, 1H); 8.37 (m, 1H); 8.45 (m, 1H); 8.56 (s, 1H).
【００７８】
ラセミ生成物を、キラル担体物質で分取高圧液体クロマトグラフィー(カラム：Daicel Chiralpak AS １０μｍ, ２５０×２０mm, 溶出液：５０％ イソヘキサン／５０％ イソプロパノール, 流速：１３ml／分, 注入体積：５００μｌ, 温度：４５℃)によって分割し得る。
エナンチオマーＡ：Rt = 15.09分；[α]D20.0 (c = 0.50; CHCl3) = - 18.9
エナンチオマーＢ：Rt = 17.46分；[α]D20.2 (c = 0.51; CHCl3) = + 18.7
(カラム：Daicel Chiralpak AS １０μｍ, ２５０×４.６mm, 溶出液：５０％ イソヘキサン／５０％ イソプロパノール, 流速：０.５ml/分, 注入体積：５μｌ, 温度:４２℃).
【００７９】
同様の方法において、下記の化合物を製造した。
実施例２
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(２−カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−オキソ−Ｎ−(２−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化２６】
2005510475.tif 000029
MS (ESI): 539 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ= 1.42-1.51 (m, 4H); 1.82-1.86 (m, 4H); 2.01-2.06 (m, 2H); 2.68-2.78 (m, 1H); 3.92-4.02 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.39 (d, 2H); 4.53-4.66 (AB system, 2H); 5.29 (s, 1H); 5.62 (s, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.79 (t, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.15-7.25 (m, 4H); 7.39-7.44 (m, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.67-7.73 (dt, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.98-8.01 (m, 1H); 8.14 (t, 1H); 8.43 (d, 1H).
【００８０】
実施例３
３,４−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ベンジル−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)−エチル]−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化２７】
2005510475.tif 000030
MS (ESI): 538 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ= 1.44-1.62 (m, 4H); 1.82-1.88 (m, 4H); 1.98-2.03 (m, 2H); 2.66-2.76 (m, 1H); 3.89-3.98 (m, 1H); 4.13 (s, 1H); 4.29 (d, 2H); 4.52-4.65 (AB system, 2H); 5.29 (s, 1H); 5.56 (s, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.75-6.80 (t, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.18-7.29 (m, 7H); 7.39-7.41 (m, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.95-7.99 (m, 1H); 8.13-8.18 (t, 1H).
【００８１】
実施例４
３,４−ｔｒａｎｓ−２−ｎ−ブチル−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化２８】
2005510475.tif 000031
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 0.91 (t, 3H); 1.24-1.34 (quin., 2H); 1.45-1.53 (m, 2H); 2.58-2.67 (quin., 1H); 4.04 (s, 1H); 4.09-4.23 (m, 1H); 4.27-4.34 (dd, 1H); 4.42-4.50 (dd, 1H); 4.52-4.69 (AB system, 2H); 5.62 (t, 1H); 5.73 (s, 1H); 5.82 (s, 1H); 6.75-6.87 (m, 3H); 7.07-7.10 (m, 1H); 7.21-7.23 (m, 2H); 7.43 (m, 3H); 8.25-8.28 (m, 1H); 8.41 (d, 1H); 8.50 (dd, 1H); 8.55 (s, 1H).
【００８２】
実施例５
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−１−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化２９】
2005510475.tif 000032
MS (ESI): 535 (M+H)+.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 2.71-2.99 (m, 3H); 4.06 (s, 1H); 4.21-4.46 (m, 3H); 4.50-4.71 (AB system, 2H); 5.63 (t, 1H); 5.75 (s, 1H); 5.91 (s, 1H); 6.77-6.87 (m, 3H); 7.07-7.24 (m, 8H); 7.41-7.47 (m, 3H); 8.25-8.30 (m, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.46 (dd, 1.5Hz; 1H); 8.53 (s, 1H).
【００８３】
実施例６
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(２−メトキシフェニル)エチル]−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３０】
2005510475.tif 000033
MS (ESI): 565 (M+H)+.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 2.81-2.87 (m, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.05 (s, 1H); 4.24-4.49 (m, 3H); 4.51-4.73 (AB system, JAB=14.5Hz, 2H); 5.61 (t, J=6Hz, 1H); 5.76 (s, 1H); 5.99 (s, 1H); 6.77-6.88 (m, 5H); 7.07-7.21 (m, 5H); 7.44-7.50 (m, 3H); 8.26-8.30 (m, 1H); 8.40 (d, J=2Hz, 1H); 8.47 (dd, J=5Hz, 1.5Hz, 1H); 8.68 (s, 1H).
【００８４】
実施例７
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−ｎ−ヘキシル−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３１】
2005510475.tif 000034
MS (ESI): 515 (M+H)+.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 0.84-0.90 (t, J=6.5Hz, 3H); 1.27 (m, 6H); 1.49-1.52 (m, 2H); 2.56-2.70 (m, 1H); 4.04 (s, 1H); 4.09-4.53 (m, 3H); 4.50-4.70 (AB system, JAB=14.5Hz, 2H); 5.60 (t, J=6Hz, 1H); 5.73 (s, 1H); 5.82 (s, 1H); 6.74-6.87 (m, 3H); 7.06-7.10 (m, 1H); 7.20-7.22 (m, 2H); 7.42-7.50 (m, 3H); 8.24-8.29 (m, 1H); 8.40 (d, J=1.5Hz, 1H); 8.50 (dd, J=5Hz, 1.5Hz, 1H); 8.55 (s, 1H).
【００８５】
実施例８
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３２】
2005510475.tif 000035
MS (ESI): 595 (M+H)+.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 2.68-3.00 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.06 (s, 1H); 4.23-4.48 (m, 3H); 4.50-4.71 (AB system, JAB=14.5Hz, 2H); 5.63 (t, J=6Hz, 1H); 5.75 (s, 1H); 5.90 (s, 1H); 6.75-6.87 (m, 6H); 7.08-7.12 (m, 1H); 7.17-7.21 (m, 2H); 7.41-7.49 (m, 3H); 8.26-8.30 (m, 1H); 8.41 (d, J=1.5Hz, 1H); 8.47 (dd, J=5Hz, 1.5Hz, 1H); 8.53 (s, 1H).
【００８６】
実施例９
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−２−[２−(４−メチルフェニル)エチル]−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３３】
2005510475.tif 000036
MS (ESI): 549 (M+H)+.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 2.29 (s, 3H); 2.66-2.96 (m, 3H); 4.05 (s, 1H); 4.22-4.46 (m, 3H); 4.50-4.71 (AB system, JAB=14.5Hz, 2H); 5.62 (t, J=6Hz, 1H); 5.75 (s, 1H); 5.90 (s, 1H); 6.74-6.87 (m, 3H); 7.04-7.10 (m, 5H); 7.14-7.21 (m, 2H); 7.41-7.48 (m, 3H); 8.25-8.29 (m, 1H); 8.40 (d, J=2Hz, 1H); 8.46 (dd, J=5Hz, 1.5Hz, 1H); 8.54 (s, 1H).
【００８７】
実施例１０
３,４−ｔｒａｎｓ−３−[２−(カルバモイルメトキシ)フェニル]−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３４】
2005510475.tif 000037
MS (ESI): 527 (M+H)+.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 2.26-2.46 (m, 2H); 2.82-2.96 (quin., J=7Hz, 1H); 4.04 (s, 1H); 4.21-4.54 (m, 3H); 4.51-4.70 (AB system, JAB=14.5Hz, 2H); 5.66 (t, J=6Hz, 1H); 5.74 (s, 1H); 5.84 (s, 1H); 6.70-6.89 (m, 3H); 7.09-7.13 (m, 1H); 7.21 (m, 2H); 7.43-7.52 (m, 3H); 8.24-8.28 (m, 1H); 8.40 (d, J=2Hz, 2H); 8.51 (m, 1H).
【００８８】
実施例１１
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−オキソ−３−｛２−[２−オキソ−２−(１−ピペリジニル)−エトキシ]フェニル｝−Ｎ−(２−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３５】
2005510475.tif 000038
MS (ESI): 607 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ= 1.43-1.57 (m, 10H); 1.77-1.91 (m, 4H); 1.96-2.09 (m, 2H); 2.57-2.75 (m, 1H); 3.40-3.51 (m, 4H); 3.90-3.99 (m, 1H); 4.28 (s, 1H); 4.28-4.51 (m, 2H); 4.94-5.05 (AB system, JAB=14.5Hz, 2H); 5.30 (s, 1H); 5.47 (s, 1H); 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H); 6.75-6.80 (m, 1H); 7.11-7.39 (m, 7H); 7.68-7.74 (dt, J=7.5Hz, 1.5Hz, 1H); 7.93-7.96 (m, 1H); 8.47 (d, J=4Hz, 1H); 9.02-9.06 (t, J=6Hz, 1H).
【００８９】
実施例１２
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−オキソ−３−｛２−[２−オキソ−２−(１−ピペリジニル)−エトキシ]フェニル｝−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３６】
2005510475.tif 000039
MS (ESI): 607 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ= 1.49-1.59 (m, 10H); 1.78-1.88 (m, 6H); 2.58-2.63 (m, 1H); 3.46 (m, 4H); 3.86-4.02 (m, 1H); 4.20 (s, 1H); 4.37 (m, 2H); 4.90-5.06 (m, 2H); 5.26 (s, br, 1H); 5.33 (s, 1H); 6.56 (d, J=7.5Hz, 1H); 6.73-6.79 (m, 1H); 7.05-7.09 (m, 1H); 7.14- 7.19 (m, 2H); 7.28-7.38 (m, 3H); 7.69-7.73 (m, 1H); 7.91-7.96 (m, 1H); 8.43 (dd, J=4.5Hz, 1.5Hz, 1H); 8.54 (d, J=1.5Hz, 1H); 9.19-9.25 (t, J=6Hz, 1H).
【００９０】
実施例１３
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−３−｛２−[２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−エトキシ]フェニル｝−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリン−カルボキサミド
【化３７】
2005510475.tif 000040
MS (ESI): 622 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ= 1.43-1.51 (m, 4H); 1.78-1.94 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 2.31-2.37 (m, 4H); 2.53-2.64 (m, 1H); 3.50 (m, 4H); 3.88-3.97 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.30-4.44 (m, 2H); 4.94-5.05 (AB system, JAB=15Hz, 2H); 5.26 (s, 1H); 5.33 (s, 1H); 6.56 (d, J=7.5Hz, 1H); 6.74-6.79 (m, 1H); 7.05-7.09 (m, 1H); 7.13- 7.22 (m, 2H); 7.29-7.37 (m, 3H); 7.69 (m, 1H); 7.94 (m, 1H); 8.43 (dd, J=4.5Hz, 1.5Hz, 1H); 8.53 (d, J=1.5Hz, 1H); 9.08-9.12 (t, J=6Hz, 1H).
【００９１】
実施例１４
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−３−｛２−[２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエトキシ]−フェニル｝−１−オキソ−Ｎ−(２−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３８】
2005510475.tif 000041
MS (ESI): 581 (M+H)+.
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ= 1.01 (d, J=6.5Hz, 3H); 1.12 (d, J=6.5Hz, 3H); 1.41-1.57 (m, 4H); 1.77-1.91 (m, 4H); 2.01-2.09 (m, 2H); 2.58-2.72 (m, 1H); 3.17 (d, J=5Hz, 1H); 3.93-4.11 (m, 2H); 4.15 (s, 1H); 4.28-4.47 (m, 2H); 4.50-4.70 (AB system, JAB=14Hz, 2H); 5.30 (s, b, 1H); 5.67 (s, 1H); 6.60 (m, 1H); 6.76-6.83 (t, J=7.5Hz, 1H); 6.99 (d, J=8Hz, 1H); 7.15-7.29 (m, 3H); 7.43-7.47 (t, J=4Hz, 2H); 7.66-7.74 (dt, J=7.5Hz, 1.5Hz, 1H); 7.98-8.18 (m, 3H); 8.43 (d, J=5Hz, 1H).
【００９２】
実施例１５
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−１−オキソ−３−｛２−[２−オキソ−２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル｝−Ｎ−(４−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化３９】
2005510475.tif 000042
MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39-1.65 (m, 10H), 1.74-2.03 (m, 6H), 2.58-2.74 (m, 1H), 3.45 (d, 4H), 3.89-4.00 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 4.93-5.06 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.77 (dt, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.47 (d, 2H), 9.17 (t, 1H).
【００９３】
実施例１６
３,４−ｔｒａｎｓ−２−[２−(１−シクロヘキセン−１−イル)エチル]−３−｛２−[２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエトキシ]フェニル｝−１−オキソ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボキサミド
【化４０】
2005510475.tif 000043
MS (ESIpos): m/z = 581 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.78-2.0 (m, 6H), 2.52-2.64 (m, 1H), 3.94-4.11 (m, 3H), 4.23-4.39 (m, 2H), 4.63 (quart., 1H), 5.28 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.19-8.25 (m, 2H), 8.40-8.46 (m, 2H).
【００９４】
ＨＰＬＣ法：
カラム：Kromasil C18 60*2; 
注入体積 １.００ μｌ； 
流速：０.７５ ml/分；
溶出液：Ａ＝５mlのＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ,
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ; 
勾配 [ｔ(分)：Ａ／Ｂ]：[０.５：９８／２], [４.５：１０／９０], [６.５：１０／９０], [６.７：９８／２], [７.５：９８／２].
【００９５】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ：
カラム：Symmetry C18; 
注入体積：５μｌ;
流速：０.５ml/分；
溶出液：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ 蟻酸,
Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ 蟻酸；
勾配 [ｔ(分)：Ａ／Ｂ]：[０.０：１０／９０], [４.０：９０／１０], [６.０：９０／１０], [６.１：１０／９０](流速：１.０ml/分), [７.５：１０／９０].
MS: ESI.
【００９６】
ＬＣ−ＭＳ法Ｂ：
カラム：Symmetry C18; 
注入体積：２μｌ;
流速: ０.９ml/分;
溶出液：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ,
Ｂ＝０.３ｇの３０％ ＨＣｌ／１ＬのＨ２Ｏ；
勾配 [ｔ(分)：Ａ／Ｂ]：[０.０：１０／９０], [３.０：９０／１０](流速：１.２ml／分), [６.０：９０／１０](流速：１.２ml／分).
MS: ESI.
【国際調査報告】
2005510475.tif 000048
2005510475.tif 000049
2005510475.tif 000050
2005510475.tif 000051
2005510475.tif 000052
2005510475.tif 000053
2005510475.tif 000054