(57)【要約】  良好な美白作用に加えて安定性、外用剤基剤との相互作用等を併せ持つ化合物を探索し、当該化合物を含有する皮膚外用剤を提供する。  下記一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤。（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。） 2011126098.tif 000030
2011126098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤。
【化１】
2011126098.tif 000023
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
【請求項２】
一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
一般式（１）中のＲが、エチル基である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
下記一般式（１）で表される化合物を含有する美白化粧料。
【化２】
2011126098.tif 000024
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
【請求項６】
一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である請求項５記載の美白化粧料。
【請求項７】
一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項５記載の美白化粧料。
【請求項８】
一般式（１）中のＲが、エチル基である請求項５記載の美白化粧料。
【請求項９】
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
【化３】
2011126098.tif 000025
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
【請求項１０】
一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である請求項９記載のメラニン生成抑制剤。
【請求項１１】
一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項９記載のメラニン生成抑制剤。
【請求項１２】
一般式（１）中のＲが、エチル基である請求項９記載のメラニン生成抑制剤。
【請求項１３】
皮膚外用のための、下記一般式（１）で表される化合物。
【化４】
2011126098.tif 000026
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
【請求項１４】
一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（１）中のＲが、エチル基である請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
皮膚外用が、美白のために皮膚に適用するものである請求項１３〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
皮膚外用が、皮膚におけるメラニン生成抑制のために皮膚に適用するものである請求項１３〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
皮膚外用剤製造のための、下記一般式（１）で表される化合物の使用。
【化５】
2011126098.tif 000027
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
【請求項２０】
一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
一般式（１）中のＲが、エチル基である請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
美白化粧料製造のための、下記一般式（１）で表される化合物の使用。
【化６】
2011126098.tif 000028
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
【請求項２４】
一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
一般式（１）中のＲが、エチル基である請求項２３記載の使用。
【請求項２７】
メラニン生成抑制剤製造のための、下記一般式（１）で表される化合物の使用。
【化７】
2011126098.tif 000029
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
【請求項２８】
一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
一般式（１）中のＲが、エチル基である請求項２７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン生成抑制剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
しみ、そばかすは、メラニンの生成と排泄のバランスが崩れ、表皮細胞にメラニンが過剰に蓄積したものである。これらの原因は、炎症、ホルモンのバランス、遺伝的要因等、様々であるが紫外線の影響により助長される。増加した色素沈着を緩和するのが美白剤である。
このうち、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つための美白化粧料に応用されているものとしては、コウジ酸、アルブチン、ハイドロキノンモノベンジルエーテル、過酸化水素等が知られている。しかしながら、これらの美白剤を配合すると、若干、色黒の肌を淡色化する効果はあるものの、美白化粧料として十分満足すべき効果が得られておらず、さらに紫外線による炎症抑制効果はなく、安全性の面でも問題を残すものが多かった。また、紫外線による炎症を抑制する美白剤としては、ビタミンＣ及びその誘導体が知られている。【０００３】
また、ラズベリーケトン、ロドデンドロール又はそれらの誘導体が優れたメラニン生成抑制作用及び美白作用を有することが知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−２６５３２５号公報
【特許文献２】特開平２−１８８５４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、これらの美白成分は、美白効果が十分でない、外用剤基剤への溶解性が十分でない、製剤中での安定性が十分でない等の欠点を有していた。
従って、本発明の課題は、良好な美白作用に加えて安定性、外用剤基剤への溶解性に優れた化合物を探索し、当該化合物を含有する皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される化合物が既存の美白剤、例えば特許文献１記載の化合物よりも優れた美白作用を有することを見出し、また、分子中に不安定な分子構造を有さないことから多種の製剤系において安定に配合可能であり、かつ外用剤基剤への溶解性も良好であることを見出し、本発明を完成した。【０００７】
すなわち、本発明は、次の［１］〜［３０］の発明を提供するものである。【０００８】
［１］下記一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤。【０００９】
【化１】
2011126098.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
［２］一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である［１］記載の皮膚外用剤。
［３］一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である［１］記載の皮膚外用剤。
［４］一般式（１）中のＲが、エチル基である［１］記載の皮膚外用剤。
［５］下記一般式（１）で表される化合物を含有する美白化粧料。【００１１】
【化２】
2011126098.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
［６］一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である［５］記載の美白化粧料。
［７］一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である［５］記載の美白化粧料。
［８］一般式（１）中のＲが、エチル基である［５］記載の美白化粧料。
［９］下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。【００１３】
【化３】
2011126098.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
［１０］一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である［９］記載のメラニン生成抑制剤。
［１１］一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である［９］記載のメラニン生成抑制剤。
［１２］一般式（１）中のＲが、エチル基である［９］記載のメラニン生成抑制剤。
［１３］皮膚外用のための、下記一般式（１）で表される化合物。【００１５】
【化４】
2011126098.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
［１４］一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である［１３］記載の化合物。
［１５］一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である［１３］記載の化合物。
［１６］一般式（１）中のＲが、エチル基である［１３］記載の化合物。
［１７］皮膚外用が、美白のために皮膚に適用するものである［１３］〜［１６］のいずれか１項記載の化合物。
［１８］皮膚外用が、皮膚におけるメラニン生成抑制のために皮膚に適用するものである［１３］〜［１６］のいずれか１項記載の化合物。
［１９］皮膚外用剤製造のための、下記一般式（１）で表される化合物の使用。【００１７】
【化５】
2011126098.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
［２０］一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である［１９］記載の使用。
［２１］一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である［２０］記載の使用。
［２２］一般式（１）中のＲが、エチル基である［２０］記載の使用。
［２３］美白化粧料製造のための、下記一般式（１）で表される化合物の使用。【００１９】
【化６】
2011126098.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
［２４］一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である［２３］記載の使用。
［２５］一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である［２３］記載の使用。
［２６］一般式（１）中のＲが、エチル基である［２３］記載の使用。
［２７］メラニン生成抑制剤製造のための、下記一般式（１）で表される化合物の使用。【００２１】
【化７】
2011126098.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基である。）
［２８］一般式（１）中のＲが、炭素数１〜４のアルキル基である［２７］記載の使用。
［２９］一般式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である［２７］記載の使用。
［３０］一般式（１）中のＲが、エチル基である［２７］記載の使用。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に用いる化合物（１）は、優れた美白作用を有し、かつ安定性に優れるとともに外用剤基剤への溶解性も良好であることから種々の外用剤への応用が容易であり、良好な美白作用を有する皮膚外用剤を提供することができる。また、この皮膚外用剤は、使用感や嗜好性も優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】製造例１の４−（３−メトキシブチル）フェノールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】製造例１の４−（３−エトキシブチル）フェノールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】製造例１の４−（３−プロポキシブチル）フェノールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】製造例１の４−（３−イソプロポキシブチル）フェノールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５】製造例１の４−（３−オクチルオキシブチル）フェノールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。
【００２６】
本発明で用いられる４−（３−アルコキシブチル）フェノール（化合物（１））は、上記一般式（１）で表される化合物である。当該化合物（１）は、例えば、特許文献２に記載されており、既知である。しかしながら、化合物（１）は、特許文献２のように液晶化合物等の有機電子材料として有用であることは知られているが、皮膚に適用できるか否かは全く知られていない。
一般式（１）中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基であり、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、またアミノ基や水酸基等の置換基を有していてもよい。具体的には、炭素数１〜８のアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。また、アミノ基や水酸基を有するものの例として、１，３−プロパンジオールやプロピレングリコール、グリセリン、セリノール、１，３−ブチレングリコール等由来の基が挙げられる。このうち炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がさらに好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基がさらに好ましく、エチル基が特に好ましい。これらの範囲内であればメラニン生成抑制効果と各種溶媒への溶解性により優れる。但し、Ｒには糖類は含まない。
【００２７】
本発明で用いられる化合物（１）の製造方法は、公知の合成方法により得られる４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノンやラズベリー等の４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノンを含有する植物の抽出物から分離精製したものを出発原料として用い、公知の有機合成反応により製造することができる。例えば、トリフルオロ酢酸溶媒中において、４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノンと任意のアルコール及びトリエチルシランを反応させる方法等がある。また、ラズベリー等の植物抽出物を適当な方法により処理した後、目的とする４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物を分離精製することにより得ることもできる。
【００２８】
上記方法等により得られた化合物（１）は、光学異性体が存在するが、（＋）体、（−）体単独でも、またそれらの混合物を用いることもできる。
【００２９】
また、本発明で用いる化合物（１）は、上記一般式（１）で表される４−（３−アルコキシブチル）フェノールのうち、いずれか１種類を単独で用いてもよいし、又はそれらの２種類以上の混合物として用いてもよい。
【００３０】
化合物（１）は、後記実施例に示すように、特許文献１記載の化合物に比べて優れたメラニン生成抑制作用及び美白作用を有する。また、エステル油やアルコール等の溶媒に対する溶解性が高く、さらにエステル結合のような不安定な結合を有さないため、安定かつ安全に化粧料等の外用剤に配合することができる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤は、化合物（１）をその配合目的、配合対象とするものにより一概に規定できないが、美白作用、安定性の点から、通常は皮膚外用剤の総量を基準として、０．０００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％の範囲内の含有量とすることができる。
【００３２】
本発明の皮膚外用剤は、化合物（１）のメラニン生成抑制作用、美白作用に基づき、メラニン生成抑制剤、美白化粧料とすることが好ましい。本発明の皮膚外用剤は、化合物（１）の他に、既に公知であるハイドロキノン、アルブチン、エラグ酸、ビタミンＣ及びその誘導体（例えば、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等）、ビフェニル誘導体（例えば、デヒドロジクレオソール、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニル等）、及び特許文献１に記載の４−（４−ヒドロキシフェニル−）−２−ブタノン及びその誘導体、４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノール、４−（３−ヒドロキシブチル）フェニルアセテート等のメラニン生成抑制剤、火棘エキス、ジオスコレアコンポジータエキス、岩白菜エキス、カミツレ抽出物、アデノシン５’−１−リン酸及びその塩、リノール酸誘導体、ビタミンＢ３及びその誘導体、トラネキサム酸及びトラネキサム酸塩、トラネキサム酸誘導体等の美白剤を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３３】
本発明の皮膚外用剤は、上記の他、ヒアルロン酸、多価アルコール、糖アルコール等の保湿剤、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン等の防腐剤、脂肪酸石けん、セチル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の両イオン性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、ゼラチン、カゼイン、デンプン、アラビアガム、カラヤガム、グアガム、ローカストビーンガム、ドラガカントガム、クインスシード、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ソーダ等の天然高分子、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル及びコーポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ソーダ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー等の合成高分子、キサンテンガム等の増粘剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等を、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜配合することができる。
【００３４】
本発明の皮膚外用剤の形態は、一般に皮膚に塗布する皮膚化粧料の他、入浴剤としてもよい。特に、本発明では４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物が優れたメラニン生成抑制作用を有することから美白化粧料とすることが好ましい。剤型については、本発明の４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物が安定的に配合できるのであれば特に限定されず、例えばローション等の液状、ゲル、乳液、クリーム等の乳化状、シート状、スティック状、適当な賦刑剤等を用いた顆粒状や粉末状の剤型が挙げられる。乳化状のものとしては、油中水型、水中油型、マルチエマルジョンのいずれの形状のものであってもよい。
【実施例】
【００３５】
以下、製造例、試験例、及び実施例に基いて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下に記載の４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノンは一般の試薬として流通しているものを用いた。またＮＭＲは、ＣＤＣｌ３を測定溶媒とし、日本電子社製のＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ４００により測定した。【００３６】
製造例１：４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物の合成
４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物の合成はＭｉｃｈａｅｌらの方法に従って行った（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ｐｐ．３６５９−３６６１、１９７２）。４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１１ｍｍｏｌ）を各種アルコール（１２５ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸（３７５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に戻して２４時間攪拌した。反応液に氷水（１００ｍＬ）を加え、ヘキサン（１００ｍＬ）で２回抽出した。得られたヘキサン層を飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウム水で数回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製し、以下に示す各化合物を得た。これらの化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１〜図５に示す。【００３７】
４−（３−メトキシブチル）フェノール：無色油状物，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５４．０，１３３．８，１２９．４，１１５．２，７６．４，５５．８，３８．１，３０．７，１８．９．（図１）【００３８】
４−（３−エトキシブチル）フェノール：無色油状物，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５３．８，１３４．０，１２９．４，１１５．２，７４．７，６３．７，３８．５，３０．９，１９．７，１５．５．（図２）【００３９】
４−（３−プロポキシブチル）フェノール：
無色油状物,１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５３．５，１３４．５，１２９．４，１１５．１，７４．６，７０．２，３８．７，３０．９，２３．３，１９．７，１０．８．（図３）【００４０】
４−（３−イソプロポキシブチル）フェノール：
無色油状物,１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５３．５，１３４．５，１２９．４，１１５．１，７２．３，６９．３，３９．１，３１．１，２３．３，２２．６，２０．８．（図４）【００４１】
４−（３−オクチルオキシブチル）フェノール：無色油状物，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．２６（ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５３．８，１３４．１，１２９．４，１１５．２，７４．８，６８．６，３８．５，３１．８，３０．９，３０．０，２９．４，２９．２，２６．２，２２．６，１９．６，１４．１．（図５）【００４２】
試験例１：溶解性試験
上記製造例１で得られた４−（３−エトキシブチル）フェノールを用いて、下記に示す溶解性試験を行った。尚、比較対象として、４−（３−ヒドロキシブチル）フェノールを用いた。【００４３】
（試験方法）
各化合物０．１ｇに、下記表１に示した各種溶媒１ｍＬを加え、４０℃で１０分間加温後、室温に戻した。この時の溶媒への溶解性を目視にて評価した。評価は、溶解している場合を「○」、不溶物が残っている場合を「×」と判定した。【００４４】
結果を表１に示す。【００４５】
【表１】
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【００４６】
表１より、本発明の４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物は、４−（３−ヒドロキシブチル）フェノールと比較して低極性溶媒への溶解性に優れることが分かる。【００４７】
試験例２：ｉｎ  ｖｉｔｒｏメラニン生成抑制試験
上記製造例１で得られた４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物について下記に示すメラニン生成抑制試験を行った。尚、比較対象として、メラニン生成抑制作用が公知であるアルブチン、アスコルビン酸、コウジ酸、リノール酸を用いた。【００４８】
（試験方法）
Ｂ１６メラノーマ細胞を、１０ｖｏｌ％牛胎児血清含有ＭＥＭ培地で、１２穴培養プレートに１×１０４個／ｗｅｌｌとなるように播種し、常法にて２４時間前培養した。前培養後、各評価試料を各種濃度で添加した試験培地と培地交換し、７２時間培養を行った。試験培地としては、上記の前培養用培地にテオフィリンを２ｍｍｏｌ／Ｌとなるように添加したものを使用した。培養後、細胞を回収し、１０ｖｏｌ％ジメチルスルホキシドを含有する１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、溶解液のＯＤ４７５値を測定してメラニン量の指標とした。また同時に、Ｃｏｏｍａｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いて、溶解液の総タンパク質量を定量し、タンパク質量当たりのメラニン量を算出した。【００４９】
（ＩＣ５０）
算出したタンパク質量当たりのメラニン量に基き、下式により各種添加濃度毎にメラニン生成抑制率を求めた。
メラニン生成抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００
（但し、Ａ：試料無添加時のタンパク質量当たりのメラニン量、Ｂ：試料添加時のタンパク質量当たりのメラニン量）
次いで、横軸に試料添加濃度、縦軸にメラニン生成抑制率をプロットしたグラフを作成し、このグラフから各評価試料がメラニン生成を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）を決定した。【００５０】
結果を表２に示す。【００５１】
【表２】
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【００５２】
表２の結果から、本発明の４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物は、公知のメラニン生成抑制剤であるアルブチン、アスコルビン酸、コウジ酸、リノール酸と比較して、優れたメラニン生成抑制効果を示すことが分かった。【００５３】
試験例３：３次元培養皮膚モデルを用いたメラニン生成抑制試験
上記製造例１で得られた４−（３−アルコキシブチル）フェノールについて下記に示すメラニン生成抑制試験を行った。尚、比較対象として、アルキル基を除去した４−（３−ヒドロキシブチル）フェノール、同じ炭素数を有するエステル化合物である４−（３−アセトキシブチル）フェノール、４−（３−プロパノイルオキシブチル）フェノールを用いた。【００５４】
（試験方法）
メラニン細胞含有培養皮膚モデル（ＭＥＬ−３００、Ａｓｉａｎ  Ｄｏｎｅｒ、倉敷紡績株式会社製）の皮膚モデルカップに被験物質溶液０．２ｍＬを入れ、皮膚モデルを製品添付のＬＬＭＭ培地を用いて１４日間培養した。培養期間中、培地は３日おきに交換した。培養１４日後、皮膚モデルを洗浄し、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ社製）試薬を用いた蛍光測定（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：５６０ｎｍ、Ｅｍｍｉｔｉｏｎ：５９０ｎｍ）により生存率を測定した後、各皮膚モデル中のメラニン合成量を測定した。メラニン合成量は、各皮膚モデルをＰＢＳに浸漬して細胞層を分離後、ＰＢＳ及び含水エタノールで洗浄し、２ＮＮａＯＨ水溶液０．２ｍＬを加えて１００℃、３時間の条件でメラニン抽出した溶液の比色測定（４０５ｎｍ）により求めた。【００５５】
（試験結果）
結果を表３に示す。【００５６】
【表３】
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【００５７】
表３の結果から、本発明の４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物は、各比較例と比して良好な美白作用を有することが分かった。特に、同じ炭素数の化合物である４−（３−エトキシブチル）フェノールと４−（３−アセトキシブチル）−フェノール、及び４−（３−プロポキシブチル）フェノールと４−（３−プロパノイルオキシブチル）フェノールとの比較からは、エステル結合を有する化合物に比してエーテル結合を有する化合物（１）のほうが、美白作用に関して良好に寄与することが示された。尚、上記試験濃度において、いずれも細胞毒性は検出されなかった。【００５８】
試験例３：美白実用試験
上記製造例１で得られた４−（３−エトキシブチル）フェノール化合物を配合したスキンクリーム（実施例１）を用いて、下記に示す美白実用試験を行った。尚、比較対象として、美白作用が公知であるアルブチンを配合したスキンクリーム（比較例１）を用いた。【００５９】
（試験方法）
被験者２０名の前腕屈側部皮膚に、夏季の太陽光を３時間（１日１．５時間で連続２日間）曝露した。曝露後より被験者の左前腕屈側部皮膚には、下記表４の実施例１のスキンクリームを１日朝夕１回ずつ１３週間連続で塗布した。また被験者の右前腕屈側部皮膚には、下記表３の比較例１のスキンクリームを同様の条件で塗布した。
最終塗布終了時に、左右の前腕屈側部皮膚の連用前後における美白の程度に関し、専門判定員により評価した。尚、評価は美白効果が確認された被験者を「美白効果あり」とし、その人数を示した。【００６０】
【表４】
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【００６１】
（結果）
結果を下記表５に示す。この結果から、本発明の製造例１の４−（３−エトキシブチル）フェノール化合物を配合したスキンクリームは、比較例１のアルブチンを配合したスキンクリームと比較して、美白化粧料として非常に優れていることが分かる。なお、試験期間中、実施例１のスキンクリームを塗布した部位に、皮膚刺激反応及び皮膚感作反応が認められた被験者はおらず、本発明品が製剤の形態においても安全であることが確認できた。【００６２】
【表５】
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【００６３】
次に、製造例１の各化合物を用いて、下記の配合成分に従い、常法により各化粧料を製造した。【００６４】
実施例２（スキンローション）【００６５】
【表６】
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【００６６】
実施例３（スキンクリーム）【００６７】
【表７】
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【００６８】
実施例４（クリーム）【００６９】
【表８】
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【００７０】
実施例５（クリーム）【００７１】
【表９】
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【００７２】
実施例６〜８（サンスクリーン）【００７３】
【表１０】
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【００７４】
実施例９〜１１（美容液）【００７５】
【表１１】
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【００７６】
実施例１２〜１３（化粧水）【００７７】
【表１２】
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【００７８】
実施例１４（乳液）【００７９】
【表１３】
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【００８０】
本発明の４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物を、実施例２〜１４の化粧料製剤へ応用することができ、またこれらを使用することにより優れたメラニン生成抑制効果、及び美白効果が見られた。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物は安定性に優れ、幅広い剤型、例えば、ローション類、乳液類、クリーム類、パック類、入浴剤等の皮膚外用剤に応用することが可能である。また、本発明の４−（３−アルコキシブチル）フェノール化合物は、優れたメラニン生成抑制効果及び美白効果を有することから、皮膚の美容の面において非常に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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