(57)【要約】加水分解的に生理活性化合物に分解する重合体（即ち、ポリエステル、ポリアミドおよびポリチオエステル、またはそれらの混合物）が提供される。これらの重合体を製造する方法、これら重合体を製造するのに有用な中間体、およびこれら重合体を使用して生理活性化合物を宿主に送達する方法も提供される。本発明の重合体に基づく医療インプラントもまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主鎖を含んでいる重合体を含む医療デバイスであって、その主鎖がエステル、チオエステルまたはアミド結合を含み、かつその主鎖が、上記重合体を加水分解すると生理活性化合物をもたらす１個または２個以上の基を含む、上記の医療デバイス。
【請求項２】
医療デバイス、および主鎖を含んでいる重合体を含む医療インプラントであって、その主鎖がエステル、チオエステルまたはアミド結合を含み、かつその主鎖が、上記重合体を加水分解すると生理活性化合物をもたらす１個または２個以上の基を含み、ここで該重合体は該医療デバイスに適用されている、上記の医療インプラント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ポリエステルは、色々な薬物送達系においてこの技術分野の当業者によって日常的に使用されている。
【０００２】
例えば、米国特許第５，９４２，２５２号明細書は、抗原またはワクチンを粘膜関連リンパ系組織に送達する際に、またその組織を通して送達する際に利用するための生体適合性医薬品添加剤剤としてポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（エステルアミド）、ポリオルトエステル、ポリ（ｐ−ヒドロキシ酪酸）および／またはポリ酸無水物を含むマイクロカプセルを記載している。
【０００３】
ＷＯ９９／２９８８５号明細書は、化学薬品、薬物、酵素、微生物および種子をカプセル封入しているポリ（エステル−アミド）およびポリ（エステル−ウレタン）を、その重合体を水性栄養溶液に導入し、そしてその溶液を選択された細菌を含んでいる培養液と共に接種することによって分解する方法を記載している。
【０００４】
ＷＯ９８／３６０１３号明細書は、制御された薬物送達系として使用するための脂肪族−芳香族ジヒドロキシ化合物を記載している。
ＷＯ９７／３９７３８号明細書は、遊離カルボキシル基含有生分解性重合体および遊離アミノ基含有薬物を含む徐放性イオンコンジュゲートの微粒子の製造を記載している。
【０００５】
発明の概要
有用な生理活性化合物に分解するポリエステル、ポリチオエステルおよびポリアミドが今や開発された。従って、本発明は、主鎖を含む重合体であって、その主鎖がエステル、チオエステルまたはアミド結合を含み、かつその主鎖が上記重合体を加水分解すると生理活性化合物をもたらす１個または２個以上の基を含むそのような重合体である本発明の重合体を提供する。
【０００６】
本発明は、また、本発明の重合体および製剤上許容できるキャリアーを含む製剤組成物を提供する。
本発明は、また、治療を必要としている動物に有効量の本発明の重合体を投与することを含む、動物の疾病を治療する治療方法を提供する。
【０００７】
本発明は、また、生理活性化合物に分解する本発明の生体適合性および生分解性重合体を宿主に投与することを含む、宿主に生理活性化合物を送達する方法を提供する。
本発明は、医療における使用のための本発明の重合体、並びにヒトのような哺乳動物における疾病の治療に有用な薬の製造に対する本発明の重合体の使用を提供する。
【０００８】
本発明は、また、本発明の重合体を製造するのに有用な、本発明に開示される方法と中間体を提供する。
本発明は、また、医療インプラント若しくは微粒子に形成することができるか、または医療インプラント若しくは微粒子の上に適用または被覆することができる、本発明の生理活性化合物（活性薬剤）または薬物分子を含んでいる重合体または組成物を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
定義
次の定義が、外に記載されなければ使用される：
本明細書で用いられる冠詞“a”および“an”は、１つまたは２つ以上（即ち、少なくとも１つ）の、その冠詞の文法上の対象を指す。例として、“an element”は１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００１０】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
アルキル、アルコキシ等々は直鎖状または分枝鎖状の両基を表す；しかし、「プロピル」のような個々のラジカルについて言うと、それは直鎖ラジカルだけを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体はそれに対して特別に言及される。
【００１１】
アリールは、フェニルラジカル、または少なくとも１つの環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環ラジカルを表す。
ヘテロアリールは、炭素より成る５〜６個の環炭素と、各々非ペルオキシド酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）（ここで、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルである）より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含んでいる一環式芳香族環の環炭素を介して結合されているラジカル、並びにそれらから誘導された約８〜１０個の環原子を持つオルト縮合二環式複素環、特にベンズ誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンジラジカルを縮合させることによって誘導されたもののラジカルを包含する。
【００１２】
用語・エステル結合は−OC(=O)−または−C(=O)O−を意味し；用語・チオエステル結合は−SC(=O)−または−C(=O)S−を意味し；そして用語・アミド結合は−N(R)C(=O)−または−C(=O)N(R)−（ここで、各Ｒは、例えば水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような適切な有機ラジカルである）を意味する。
【００１３】
用語「アミノ酸」は、ＤまたはＬ形の天然アミノ酸（例えば、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびVal）、並びに非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタミン；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシンおよびtert−ブチルグリシン）の残基を含む。この用語は、また、通常のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を有する天然および非天然アミノ酸、並びにカルボキシ末端において（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステルまたはアミドとして；或いはα−メチルベンジルアミドとして）保護されている天然および非天然アミノ酸を含む。他の適したアミノおよびカルボキシ保護基はこの技術分野の当業者に知られている（例えば、Greene, T.W.；Wutz, P.G.M.著“Protecting Groups In Organic Synthesis”、第二版、１９９１年、ニューヨーク、John Wiley & Sons, Inc.およびその中で引用されている文献を参照されたい）。
【００１４】
用語「宿主」は動物および植物を含む。
用語「ペプチド」は、２〜３５個の（例えば、上記で定義された）アミノ酸の配列またはペプチジル残基を記述するものである。配列は線状であってもよいし、或いは環状であってもよい。例えば、環状ペプチドは１つの配列中における２個のシステイン残基間でのジスルフィド橋の形成により作ることができるか、またはその形成の結果としてもたらされてもよい。ペプチドは３〜２０個または５〜１５個のアミノ酸を含むのが好ましい。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；同第４，８５３，３７１号；および同第４，６８４，６２０号明細書に開示されるように、または以下の例に記載されるように製造することができる。本明細書に特に列挙されるペプチド配列は、左側にアミノ末端を、そして右側にカルボキシ末端を有するように書かれている。
【００１５】
本発明の重合体
本発明の生体適合性、生分解性のポリエステル、ポリチオエステルおよびポリアミドは、生理活性化合物の送達が望まれる多様な用途において有用である。このような用途の例に、限定されるものではないが、医療、歯科および化粧品の用途がある。
【００１６】
本発明の重合体は、価値のある物理的および化学的性質を持つ多様な有用な製品を製造するために、合成重合体の分野で一般に用いられる方法に従って製造することができる。この重合体はペーストに容易に加工することができるか、または色々な医療インプラントの設計のために異なる幾何学的形状を有するフィルム、コーティング、微小球、および繊維をもたらすために溶媒キャスティング成形することができ、そしてまた圧縮成形および押し出しによって加工することもできる。
【００１７】
本発明に従って製造されるポリエステルおよびポリアミドは、狭い分子量ポリスチレン標準に関してゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）により計算して約１５００ダルトンの、そして約１００，０００ダルトンまでの平均分子量を有する。好ましいポリエステルおよびポリアミドは、狭い分子量ポリスチレン標準に関してゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）により計算して約１５００の、そして約５０，０００ダルトンまでの平均分子量を有する。好ましいポリエステルおよびポリアミドは約１５００の、そして約３５，０００ダルトンまでの平均分子量を有する。
【００１８】
医療インプラント用途は、人工血管およびステント、骨接合板、縫合糸、植込型センサー、植込型薬物送達デバイス、組織再生用ステント、およびある既知の時間内に非毒性成分へと分解する他の物品のような造形品を形成するためのポリエステル、ポリチオエステルおよびポリアミドの使用を含む。
【００１９】
本発明の重合体は、また、経口製剤に、また局所適用のための皮膚給湿剤、洗浄剤、パッド、プラスター、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、溶液、シャンプー、日焼け止め製品および口紅のような製品に配合することができる。
【００２０】
本発明は適切に官能化された生理活性化合物から製造される単独重合体を提供するけれども、本出願人は、１種または２種以上の生理活性化合物を含む重合体の機械的性質および加水分解性は、その重合体の主鎖の中に少なくとも１つの連結基（linking group）（Ｌ）を組み込むことによって制御できることを見出した。
【００２１】
好ましくは、本発明の重合体は生理活性化合物およびリンカー基（linker group）がエステル結合、チオエステル結合、アミド結合またはそれらの混合結合を介して一緒に結合されている主鎖を含む。このエステル、チオエステルおよび／またはアミド結合の存在に因り、これらの重合体は生理的条件下で加水分解されてその生理活性化合物を与える。かくして、本発明の重合体は生理活性化合物の制御された放出源として、または生理活性化合物の少なくとも１つの選択された部位への局所送達用の媒体として特に有用である可能性がある。例えば、本発明の重合体は、ヒトの患者の体内（腫瘍内または腫瘍付近）の少なくとも１つの選択された部位への治療薬の局所送達に使用することができ、この場合重合体の分解は治療薬の局所化され、制御された放出を実現する。
【００２２】
生理活性化合物
用語「生理活性化合物」は、動物（例えば、ヒトのような哺乳動物）に投与されるときに治療上望ましい効果を与える治療薬を包含する。本発明の重合体に組み込むことができる生理活性化合物は、各々（以下において詳細に議論される）重合体のエステル、チオエステルまたはアミド結合の中に、重合体を加水分解すると治療薬が得られるように組み込まれ得る少なくとも２個の官能基を有する。これらの基は、独立に、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、アミン基（−NHR）またはカルボン酸（−COOH）であることができる。
【００２３】
生理活性化合物は、また、重合体の性質（例えば、分枝のための、架橋のための、他の分子（例えば、別の生理活性化合物）を他の重合体に付けるための、重合体の溶解性を変えるための、または重合体の生体内分布をもたらすための性質）を一部変えるために使用することができる（ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基およびカルボン酸並びにその他の基を含めて）他の官能基を含むことができる。治療薬のリストは、例えばPhysicians’ Desk Reference、第５５版、２００１年、Medical Economics Company, Inc. 、Montvale、ニュージャージー州；USPN Dictionary of USAN and International Drug Names, 2000, The United States Pharmacopeial Convention, Inc.、Rockville、メリーランド州；およびThe Merck Index、第１２版、１９９６年、Merck & Co. Inc.、Whitehouse Station、ニュージャージー州に見いだすことができる。この技術分野の当業者であれば、これらのリストから、本発明の重合体中に組み込むのに必要な官能性を有する治療薬を容易に選ぶことができる。
【００２４】
本発明の重合体に組み込むことができる治療薬を挙げると、適切に官能化された鎮痛薬または全身若しくは局所麻酔薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗線維症薬、抗感染症薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗腫瘍薬、心臓保護薬、心臓血管薬、抗血栓薬、中枢神経興奮薬、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、脱臭剤、ドーパミン受容体作動薬、勃起機能不全治療薬、妊性改善薬、胃腸薬、痛風薬、ホルモン薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、片頭痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、動揺病薬、筋弛緩剤、ヌクレオシド類似体、神経変性（例えばパーキンソン病）治療薬、肥満症治療薬、眼病治療薬、骨粗鬆症治療薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、抗麻酔薬、プロスタグランジン類、精神病治療薬、呼吸治療薬、鎮静剤、催眠薬、皮膚・粘膜治療薬、禁煙薬、交感神経遮断薬、尿管治療薬、膣治療薬および血管拡張薬がある（Physicians’ Desk Reference、第５５版、２００１年、Medical Economics Company, Inc.、Montvale、ニュージャージー州、第２０１−２０２頁を参照されたい）。
【００２５】
連結基“Ｌ”
本発明の重合体における連結基“Ｌ”の性質は、本発明の重合体が許容できる機械的性質を有し、かつ選ばれた治療用途のための動力学を開放する限り特に重要ではない。連結基Ｌは、典型的には、約２５〜約４００ダルトンの分子量を有する二価の有機ラジカルである。Ｌは約４０〜約２００ダルトンの分子量を有するのがさらに好ましい。
【００２６】
連結基Ｌは、典型的には、標準結合長さおよび結合角を用いると、約５〜約１００オングストロームの長さを有する。連結基Ｌは約１０〜約５０オングストロームの長さを有するのがさらに好ましい。
【００２７】
連結基は生物学的に不活性であることもできるし、或いはそれ自体生理活性を有することもできる。連結基は、また、重合体の性質（例えば、分枝のための、架橋のための、他の分子（例えば、別の生理活性化合物）を他の重合体に付けるための、重合体の溶解性を変えるための、または重合体の生体内分布をもたらすための性質）を一部変えるために使用することができる（ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸並びにその他の基を含めて）他の官能基を含むことができる。
【００２８】
特定の、そして好ましい有価のもの(Specific And Preferred Values)
ラジカル（radicals）、置換基（substituents）、基（groups）および範囲（ranges）について本明細書に記載される特定の好ましい有価のもの（values）は例示だけのためである；それらは他の定義された有価のもの、またはラジカルや置換基について定義された範囲内の他の有価基（values）を除外するものではない。
【００２９】
具体的に言うと、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであることができ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであることができ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチルであることができ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであることができ；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルはアセチル、プロパノイルまたはブタノイルであることができ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであることができ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオであることができ；（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシはアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシであることができ；アリールはフェニル、インデニルまたはナフチルであることができ；そしてヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であることができる。
【００３０】
本発明の重合体に組み込むことができる特定の生理活性化合物は次のとおりである：アトルバスタチン（atorvastatin）；エナラプリル；ラニチジン；シプロフロキサシン（ciprofloxacin）；プラバスタチン（pravastain）；クラリスロマイシン（clarithromycin）；シクロスポリン；ファモチジン；ロイプロリド（leuprolide）；アシクロビア；パクリタキセル（paclitaxel）；アジスロマイシン（azithromycin）；ラミブジン（lamivudine）；ブデソニド（budesonide）；アルブテロール；インジナビア（indinavir）；メトホルミン；アレンドロネート（alendronate）；ニザチジン（nizatidine）；ジドブジン（zidovudine）；カルボプラチン（carboplatin）；メトプロロール（metoprolol）；アモキシシリン；ジクロフェナク；リシノプリル（lisinopril）；セフトリアキソン；カプトプリル；サルメテロール（salmeterol）；キナフォエート（xinafoate）；イミペネム（imipenem）；シラスタチン（cilastatin）；ベナゼプリル（benazepril）；セファクロール；セフタジジム；モルヒネ；ドーパミン；ビアラミコール；フルバスタチン（fluvastatin）；フェナミジン（phenamidine）；ポドフィリン酸（podophyllinic acid）２−エチルヒドラジン；アクリフラビン；クロロアゾジン；アルスフェナミン；アミカルビリド（amicarbilide）；アミノクムリド（aminoqumuride）；キナプリル（quinapril）；オキシモルホン；ブプレノルフィン；ブトルファノール；ナルブフィン；ストレプトゾシン（streptozocin）；ドキソルビシン；ダウノルビシン；プリカマイシン；イダルビシン（idarubicin）；マイトマイシンC；ペントスタチン（pentostatin）；ミトキサントロン；シタラビン；リン酸フルダラビン（fludarabine）；フロクスウリジン；クラドリビン（cladribine）；６−メルカプトプリン；チオグアニン；カペシタビン（capecitabine）；ドセタキセル（docetaxel）；エトポシド（etoposide）；ゲムシタビン（gemcitabine）；トポテカン（topotecan）；ビノレルビン（vinorelbine）；ビンクリスチン；ビンブラスチン；テニポシド（teniposide）；メルファラン；メトトレキセート；２−ｐ−スルファニリアニリノエタノール；４，４’−スルフィニルジアニリン；４−スルファニルアミドサリチル酸；アセジアスルホン；アセトスルホン；アミカシン；アンホテリシンＢ；アンピシリン；アパルシリン（apalcillin）；アピサイクリン（apicycline）；アプラマイシン（apramycin）；アルベカシン（arbekacin）；アスポキシシリン（aspoxicillin）；アジダムフェニコール（azidamfenicol）；アズトレオナム（aztreonam）；バシトラシン；バンベルマイシン（bambermycin）（類）；ビアペネム（biapenem）；ブロジモプリム（brodimoprim）；ブチロシン（butirosin）；カプレオマイシン；カルベニシリン；カルボマイシン；カルモナム（carumonam）；セファドロキシル；セファマンドール；セファトリジン；セフブペラゾン；セフクリジン（cefclidin）；セフジニア（cefdinir）；セフジトレン（cefditoren）；セフェパイム（cefepime）；セフェタメト（cefetamet）；セフィキシム（cefixime）；セフメノキシム；セフミノクス（cefminox）；セフォジジム（cefodizime）；セフォニシド（cefonicid）；セホペラゾン；セフォラニド（ceforanide）；セフォタキシム；セフォテタン；セホチアム；セフォゾプラン（cefozopran）；セフピミゾール（cefpimizole）；セフピラミド；セフピローム（cefpirome）；セフプロジル（cefprozil）；セフロキサジン；セフテラム（cefteram）；セフチブテン（ceftibuten）；セフゾナム（cefuzonam）；セファレキシン；セファログリシン；セファロスポリンC；セフラジン；クロラムフェニコール；クロルテトラサイクリン；クリナフロキサシン（clinafloxacin）；クリンダマイシン；クロモサイクリン（clomocycline）；コリスチン；シクラシリン；ダプソン；デメクロサイクリン；ジアチモスルホン；ジベカシン；ジヒドロストレプトマイシン；ジリスロマイシン（dirithromycin）；ドキシサイクリン；エノキサシン；エンビオマイシン；エピシリン；エリスロマイシン；フロモキセフ（flomoxef）；フォルチミシン（fortimicin）（類）；ゲンタマイシン（類）、グルコスルホン（glucosulfone）；ソラスルホン；グラミシジンＳ；グラミシジン（類）；グレパフロキサシン（grepafloxacin）；グアメサイクリン（guamecycline）；ヘタシリン；イセパミシン（isepamicin）；ジョサマイシン；カナマイシン（類）；ロイコマイシン（類）；リンコマイシン；ロメフロキサシン（lomefloxacin）；ルセンソマイシン；リメサイクリン；メクロサイクリン（meclocycline）；メロペネム（meropenem）；メタサイクリン；ミクロノミシン；ミデカマイシン（類）；ミノサイクリン；モキサラクタム（moxalactam）；ムピロシン（mupirocin）；ナジフロキサシン（nadifloxacin）；ナタマイシン；ネオマイシン；ネチルミシン；ノルフロキサシン；オレアンドマイシン；オキシテトラサイクリン；ｐ−スルファニリルベンジルアミン；パニペネム（panipenem）；パロモマイシン；パズフロキサシン（pazufloxacin）；ペニシリンＮ；ピパサイクリン（pipacycline）；ピペミジン酸（pipemidic acid）；ポリミキシン；プリマイシン（primycin）；キナシリン（quinacillin）；リボスタマイシン；リファミド（rifamide）；リファンピン；リファマイシンＳＶ；リファペンチン（rifapentine）；リファキシミン（rifaximin）；リストセチン；リチペネム（ritipenem）；ロキタマイシン（rokitamycin）；ロリテトラサイクリン；ロサラマイシン（rosaramycin）；ロキシスロマイシン（roxithromycin）；サラゾスルファジミジン；サンサイクリン（sancycline）；シソマイシン；スパルフロキサシン（sparfloxacin）；スペクチノマイシン；スピラマイシン；ストレプトマイシン；サクシスルホン；スルファクリソイジン（sulfachrysoidine）；スファロキシ酸（sufaloxic acid）；スルファミドクリソイジン（sulfamidochrysoidene）；スルファニル酸；スルホキソン；テイコプラニン（teicoplanin）；テマフロキサシン（temafloxacin）；テモシリン（temocillin）；テトロキソプリム（tetroxoprim）；チアンフェニコール；チアゾールスルホン；チオストレプトン；チカルシリン；チゲモナム（tigemonam）；トブラマイシン；トスフロキサシン（tosufloxacin）；トリメトプリム；トロスペクトマイシン（trospectomycin）；トロバフロキサシン（trovafloxacin）；ツベラクチノマイシン；バンコマイシン；アザセリン；カンジシジン（類）；クロルフェネシン；デルモスタチン（dermostatin）（類）；フィリピン；ファンジクロミン（fungichromin）；メパルトリシン（mepartricin）；ナイスタチン；オリゴマイシン（類）；ペリマイシンＡ（perimycin A）；ツベルシジン；６−アザウリジン；６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン；アクラシノマイシン（類）；アンシタビン；アントラマ���シン（anthramycin）；アザシタジン（azacitadine）；アザセリン；ブレオマイシン（類）；カルビシン（carubicin）；カルジノフィリンＡ（carzinophillin A）；クロロゾトシン（chlorozotocin）；クロモマイシン（類）；デノプテリン；ドキシフルリジン（doxifluridine）；エダトレキセート（edatrexate）；エフロルニチン（eflornithine）；エリプチニウム（elliptinium）；エノシタビン；エピルビシン（epirubicin）；マンノムスチン；メノガリル（menogaril）；ミトブロニトール；ミトラクトール（mitolactol）；モピダモール（mopidamol）；マイコフェノール酸；ノガラマイシン（nogalamycin）；オリボマイシン（類）；ペプロマイシン；ピラルビシン（pirarubicin）；ピリトレキシム（piritrexim）；プレドニムスチン（prednimustine）；プロカルバジン；プテロプテリン；ピューロマイシン；ラニムスチン（ranimustine）；ストレプトニグリン；チアミプリン（thiamiprine）；Tomudex（登録商標）（Ｎ−［［５−［［（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル］メチルアミノ］−２−チエニル］カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸）、トリメトレキセート（trimetrexate）、ツベルシジン、ウベニメクス（ubenimex）、ビンデシン、ゾルビシン（zorubicin）；アルガトロバン（argatroban）；クメタロール（coumetarol）；ジクマロール；エチルビスクムアセテート（ethyl biscoumacetate）；エチリデンジクマロール；イロプロスト（iloprost）；ラミフィバン（lamifiban）；タプロステン（taprostene）；チオクロマロール（tioclomarol）；チロフィバン（tirofiban）；アミプリローズ（amiprilose）；ブシラミン（bucillamine）；グスペリムス（gusperimus）；マイコフェノール酸；プロコダゾール（procodazole）；ロムルチド（romurtide）；シロリムス（sirolimus）（ラパマイシン（rapamycin））；タクロリムス（tacrolimus）；ブテタミン；フェナルコミン（fenalcomine）；ヒドロキシテトラカイン；ネパイン；オルトカイン；ピリドカイン（piridocaine）；サリチルアルコール；３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸；アセクロフェナク（aceclofenac）；アルミノプロフェン（alminoprofen）；アンフェナク；ブロムフェナク（bromfenac）；ブロモサリゲニン（bromosaligenin）；ブマジゾン（bumadizon）；カルプロフェン（carprofen）；ジクロフェナク；ジフルニサル；ジタゾール（ditazol）；エンフェナム酸（enfenamic acid）；エトドラク（etodolac）；エトフェナメート；フェンドサル（fendosal）；フェプラジノール（fepradinol）；フルフェナム酸；ゲンチジン酸（gentisic acid）；グルカメタシン（glucamethacin）；グリコールサリチレート；メクロフェナム酸（meclofenamic acid）；メフェナム酸；メサラミン（mesalamine）；ニフルム酸（niflumic acid）；オルサラジン（olsalazine）；オキサセプロール（oxaceprol）；Ｓ−アデノシルメチオニン；サリチル酸；サラレート（salalate）；スルファサラジン；またはトルフェナム酸。
【００３１】
本発明のポリエステルへの組み込みに適した好ましい生理活性化合物は、モルヒネ、ドーパミン、ビアラミコールまたはテトラサイクリンである。
本発明のポリアミドへの組み込みに適した好ましい生理活性化合物は、フェナミジン、アクリフラビン、クロロアゾジン、アルスフェナミン、アミカルビリドまたはアミノキヌリド（aminoquinuride）である。
【００３２】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、オキシモルホン、ブプレノルフィン、ブトルファノールまたはナルブフィンである。
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、メトトレキセート、ドキソルビシンまたはダウノルビシンである。
【００３３】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、アトルバスタチン、エナラプリル、ラニチジン、プラバスタチン、シクロスポリン、ファモチジン、ロイプロリド、アシクロビア、ラミブジン、ブデソニド、アルブテロール、インジナビア、メトホルミン、アレンドロネート、ニザチジン、ジドブジン、カルボプラチン、メトプロロール、リシノプリル、カプトプリル、サルメテロール、シラスタチン、ベナゼプリル、セファクロール、フルバスタチン、キナプリル、ゲムシタビンまたはビンクリスチンである。
【００３４】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、非ステロイド系抗炎症薬、例えば米国特許出願（出願番号第０９／７３２，５１６号、２０００年１２月７日出願）に記載される非ステロイド系抗炎症薬、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アセクロフェナク、アルミノプロフェン；アンフェナク；ブロムフェナク；ブロモサリゲニン；ブマジゾン；カルプロフェン；ジクロフェナク；ジフルニサル；ジタゾール；エンフェナム酸；エトドラク；エトフェナメート；フェンドサル；フェプラジノール；フルフェナム酸；ゲンチジン酸；グルカメタシン；グリコールサリチレート；メクロフェナム酸；メフェナム酸；メサラミン；ニフルム酸；オルサラジン、オキサセプロール、Ｓ−アデノシルメチオニン、サリチル酸、サラレート、スルファサラジン、トルフェナム酸等である。
【００３５】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、抗細菌剤、例えば２−ｐ−スルファニリアニリノエタノール、４，４’−スルフィニルジアニリン、４−スルファニルアミドサリチル酸、アセジアスルホン、アセトスルホン、アミカシン、アモキシシリン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アパルシリン、アピサイクリン、アプラマイシン、アルベカシン、アスポキシシリン、アジダムフェニコール、アジスロマイシン、アズトレオナム、バシトラシン、バンベルマイシン（類）、ビアペネム、ブロジモプリム、ブチロシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、カルモナム、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニア、セフジトレン、セフェパイム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシ、セホペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セホチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジム（ceftazidime）、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンC、セフラジン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロモサイクリン、コリスチン、シクラシリン、ダプソン、デメクロサイクリン、ジアチモスルホン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エンビオマイシン、エピシリン、エリスロマイシン、フロモキセフ、フォルチミシン（類）、ゲンタマイシン（類）、グルコスルホン、ソラスルホン、グラミシジンＳ、グラミシジン（類）、グレパフロキサシン、グアメサイクリン、ヘタシリン、イミペネム、イセパミシン、ジョサマイシン、カナマイシン（類）、ロイコマイシン（類）、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ルセンソマイシン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メロペネム、メタサイクリン、ミクロノミシン、ミデカマイシン（類）、ミノサイクリン、モキサラクタム、ムピロシン、ナジフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ノルフロキサシン、オレアンドマイシン、オキシテトラサイクリン、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、パニペネム、パロモマイシン、パズフロキサシン、ペニシリンＮ、ピパサイクリン、ピペミジン酸、ポリミキシン、プリマイシン、キナシリン、リボスタマイシン、リファミド、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファペンチン、リファキシミン、リストセチン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、サラゾスルファジミジン、サンサイクリン、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、サクシスルホン、スルファクリソイジン、スファロキシ酸、スルファミドクリソイジン、スルファニル酸、スルホキソン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テモシリン、テトレアサイクリン、テトロキソプリム、チアンフェニコール、チアゾールスルホン、チオストレプトン、チカルシリン、チゲモナム、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、ツベラクチノマイシン、バンコマイシン等である。
【００３６】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、抗真菌薬、例えばアザセリン、カンジシジン（類）、クロルフェネシン、デルモスタチン（類）、フィリピン、ファンジクロミン、メパルトリシン、ナイスタチン、オリゴマイシン（類）、ペリマイシンＡ、ツベルシジン等である。
【００３７】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、抗新生物剤を含めて、抗癌（例えば、癌腫、肉腫、白血病および神経系の細胞から誘導される癌）剤、例えば６−アザウリジン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、６−メルカプトプリン、アクラシノマイシン（類）、アンシタビン、アントラマイシン、アザシタジン、アザセリン、ブレオマイシン（類）、カペシタビン、カルビシン、カルジノフィリンＡ、クロロゾトシン、クロモマイシン（類）、クラドリビン、シタラビン、ダウノルビシン、デノプテリン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エダトレキセート、エフロルニチン、エリプチニウム、エノシタビン、エピルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、マンノムスチン、メルファラン、メノガリル、メトトレキセート、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンC、ミトキサントロン、モピダモール、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（類）、パクリタキセル、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プリカマイシン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プテロプテリン、ピューロマイシン、ラニムスチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、テニポシド、チアミプリン、チオグアニン、Tomudex（登録商標）（Ｎ−［［５−［［（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル］メチルアミノ］−２−チエニル］カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸）、トプテカン（toptecan）、トリメトレキセート、ツベルシジン、ウベニメクス、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ゾルビシン等である。
【００３８】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、抗血栓薬、例えばアルガトロバン、クメタロール、ジクマロール、エチルビスクムアセテート、エチリデンジクマロール、イロプロスト、ラミフィバン、タプロステン、チオクロマロール、チロフィバン等である。
【００３９】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、免疫抑制薬、例えば６−メルカプトプリン、アミプリローズ、ブシラミン、グスペリムス、マイコフェノール酸、プロコダゾール、ロムルチド、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、ウベニメクス等である。
【００４０】
本発明の重合体に組み込むことができる別の好ましい生理活性化合物は、全身または局所麻酔薬、例えばブテタミン、フェナルコミン；ヒドロキシテトラカイン；ネパイン；オルトカイン；ピリドカイン、サリチルアルコール等である。
【００４１】
Ｌの特定の有価基は、二価の、分枝または非分枝の、飽和または不飽和の、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、その炭素原子の１個以上（例えば、１、２、３または４個）は随意に（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置換され、そしてその炭化水素鎖は、随意に、炭素上において、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシより成る群から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３または４個）の置換基で置換される。
【００４２】
Ｌの別の特定有価基は、二価の、分枝または非分枝の、飽和または不飽和の、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、その炭化水素鎖は、随意に、炭素上において、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシより成る群から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３または４個）の置換基で置換される。
【００４３】
Ｌの別の特定有価基はアミノ酸である。
Ｌの別の特定有価基はペプチドである。
Ｌの別の特定有価基は、二価の、分枝または非分枝の、飽和または不飽和の、１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、その炭素原子の１個以上（例えば、１、２、３または４個）は随意に（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置換される。
【００４４】
Ｌのさらに特定の有価基は、二価の、分枝または非分枝の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、その炭素原子の１個以上（例えば、１、２、３または４個）は随意に（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置換されており、そしてその炭化水素鎖は、随意に、炭素上において、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシより成る群から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３または４個）の置換基で置換される。
【００４５】
Ｌの別のさらに特定の有価基は、二価の、分枝または非分枝の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、その炭素原子の１個以上（例えば、１、２、３または４個）は随意に（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置換される。
【００４６】
Ｌの別のさらに特定の有価基は、二価の、分枝または非分枝の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
Ｌの別のさらに特定の有価基は、二価の、分枝または非分枝の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
【００４７】
Ｌの好ましい有価基は、二価の、分枝または非分枝の、６〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
Ｌのさらに好ましい有価基は、７、８または９個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
【００４８】
Ｌの最も好ましい有価基は８個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖である。
本発明の特定の重合体は式（Ｉ）：
【００４９】
【化１】
2005523265.tif 000002
【００５０】
の１つまたは２つ以上の単位を含む；但し、上記の式において、Ｒ１は重合体を加水分解すると生理活性化合物を与える基であり；各Ａは独立にアミド結合、チオエステル結合またはエステル結合であり；そしてＬは連結基である。
【００５１】
本発明の別の特定の重合体は主鎖中に式（ＩＩ）：
【００５２】
【化２】
2005523265.tif 000003
【００５３】
の１つまたは２つ以上の単位を含む重合体である；但し、上記の式において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、重合体を加水分解すると生理活性化合物をもたらす基であり；各Ａは独立にアミド、チオエステルまたはエステル結合であり；そして各Ｌは独立に連結基である。Ｒ２およびＲ３が、重合体を加水分解すると異なる生理活性化合物をもたらす基である場合のこのような重合体は、動物に対する２種の治療薬の組み合わせの投与に特に有用である。
【００５４】
好ましい一群のポリエステルおよびポリアミドを挙げると、少なくとも２個の遊離アルコール若しくはフェノール基、またはカルボン酸基若しくはビス（アリール）クロリドと共重合する反応に利用できる少なくとも２個の遊離アミン基を含んでいる化合物から成る重合体がある。
【００５５】
製剤
本発明の重合体は製剤組成物として調合することができ、そしてヒトの患者のような哺乳動物の宿主に、選択された投与ルートに適合した色々な形態で、即ち経口、直腸内または非経口的に、静脈内、筋内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内、局所若しくは皮下の各ルートによって投与することができる。ある種の投与ルートの場合、重合体は微粉化粒子として都合よく調合することができる。
【００５６】
かくして、本発明の化合物は、不活性希釈剤または同化性の食べられるキャリアーのような製剤上許容できるビヒクルとの組み合わせで全身的に投与、例えば経口投与することができる。それら化合物は硬殻または軟殻ゼラチンカプセルに封入してもよいし、錠剤に圧縮成形してもよいし、或いは患者食の食物と直接混ぜ合わせてもよい。経口治療投与には、生理活性化合物は、それらを１種または２種以上の医薬品添加剤と組み合わせ、そして摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤等の形で使用することができる。このような組成物および製剤は、重量で少なくとも０．１％の重合体を含んでいるのが好ましい。これらの組成物および製剤の割合は勿論変えることができ、そして都合がよいのは所定単位剤形の重量の約２〜約８０重量％、好ましくは２〜約６０重量％である。このような治療上有用な組成物中における重合体の量は、有効な投与量レベルが得られるそのような量である。
【００５７】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、また、次のもの：トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのようなバインダー；リン酸二カルシウムのような医薬品添加剤；トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等のような滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテームのような甘味剤を含むことができるか、またはペパーミント、ウインターグリーン油のような着香料若しくはチェリー着香料が加えられ得る。単位剤形がカプセルであるとき、それは上記タイプの材料の外に植物油またはポリエチレングリコールのような液体キャリアーを含んでいることができる。色々な他の材料がコーティングとしてか、さもなければ固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルはゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは、生理活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクロース、防腐剤としてのパラオキシ安息香酸メチルおよび同プロピル、色素、並びにサクランボおよびオレンジの香味のような着香料を含んでいることができる。勿論、任意の単位剤形を作る際に使用されるどんな材料も製剤上許容でき、かつその使用量で実質的に無毒性であるべきである。加えて、生理活性化合物は徐放性製剤およびデバイスに配合することができる。
【００５８】
前記重合体は、また、輸注または注射によって、静脈内、髄腔内、頭蓋内または腹腔内投与することができる。重合体の溶液は、随意に無毒性界面活性剤と混合された、アルコールのような適切な溶媒を用いて調製することができる。分散液は、また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中、および油中で調製することができる。普通の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
【００５９】
注射または輸注に適した製剤剤形に、前記活性成分を含有する重合体を含む、随意にリポソーム中にカプセル封入された無菌の注射液または輸液の即時調製に適合せしめられている無菌溶液若しくは同分散液または同無菌粉末がある。全てのケースで、最終剤形は製造および貯蔵の条件下で無菌、流動性および安定であるべきである。液体キャリアーまたはビヒクルは、例えばエタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステルおよびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であることができる。適正な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散液の場合は所要粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、色々な抗菌剤または抗真菌剤、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって成し遂げることができる。多くの場合、等張性試剤、例えば糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射組成物の長時間吸収は、組成物中における吸収を遅延試剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって成し遂げることができる。
【００６０】
無菌の注射溶液は、重合体を所要量で上記において列挙した種々の他の成分と必要とされるように配合し、続いて濾過滅菌することによって調製される。無菌注射溶液調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥技術および凍結乾燥技術であって、それらは前記活性成分と前もって滅菌濾過した溶液中に存在する任意の所望追加成分から成る粉末を生成させる。
【００６１】
局所投与には、本発明の重合体は純粋な形態で適用することができる。しかし、一般的には、それらを組成物または製剤として、固体でも、液体でもよい皮膚科学上許容できるキャリアーと組み合わせて投与することが望ましい。
【００６２】
有用な固体キャリアーに、タルク、クレー、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のような微粉固体がある。有用な液体キャリアーには、本発明の化合物を随意に無毒性の界面活性剤の助けをかりて有効レベルで溶解または分散させることができる水、アルコール類若しくはグリコール類または水−アルコール／グリコールブレンドがある。芳香剤および追加の抗菌剤のような補助薬が、所定用途の性質を最適にするために加えることができる。得られる液体組成物は吸収性パッドから適用できるか、帯具、その他の包帯を含浸するように使用できるか、またはポンプ式またはエアゾール噴霧器を用いて罹患領域上に噴霧することができる。
【００６３】
合成重合体、脂肪酸、脂肪酸塩および同エステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物質物質のような増粘剤は、また、これらを液体キャリアーと共に用いて、使用者の皮膚に直接適用するための展布性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
【００６４】
投与量
重合体の有用な投与量（dosage）は、動物モデルにおける治療薬のそれら重合体のインビトロ活性およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、その他の動物における有効投与量をヒトに対して外挿する方法がこの技術分野で知られている；例えば米国特許第４，９３８，９４９号明細書を参照されたい。さらに、有用な投与量は、所定重合体の加水分解速度を色々な生理的条件下で測定することによって決定することができる。治療において使用するために必要とされる重合体の量は、選ばれる特定の重合体によって変わるだけでなく、投与ルート、治療される状態の本質および患者の年齢と容態によっても変わり、従って最終的には主治医または臨床医の裁量に任される。
【００６５】
所望とされる用量（dose）は、一回量で、または適切な間隔で投与される分割量として、例えば１日当たり２つ、３つ、４つ以上のサブ用量（sub-dose）として与えられるのが都合よいだろう。サブ用量自体は、例えば多数の、別個の、ゆるく離間した投与形態にさらに分割することができる。
【００６６】
組み合わせ治療
本発明の重合体は、また、治療薬の組み合わせを動物に投与するのにも有用である。このような組み合わせ治療は次のやり方で行うことができる：１）第二治療薬は、これを本発明の重合体の重合体マトリックス内に分散させることができ、そして重合体を分解すると放出することができるか；２）第二治療薬は、これを、加水分解して生理的条件下で第二治療薬を放出する結合を持つ本発明の重合体に（即ち、重合体の主鎖中ではなく）取り付けることができるか；３）本発明の重合体は２種の治療薬を重合体の主鎖（例えば、式（ＩＩ）の１つまたは２つ以上の単位を含む重合体）に組み込むことができるか；または４）各々異なる治療薬を持つ本発明の２つの重合体は一緒に（または短い時間内に）投与することができる。
【００６７】
かくして、本発明は、また、本発明の重合体、および本発明重合体の重合体マトリックス内に分散せしめられた第二治療薬を含む製剤組成物を提供する。本発明は、また、（例えば、加水分解して生理的条件下で第二治療薬を放出する結合を有する）重合体に付加されているその第二治療薬を有する本発明の重合体を含む製剤組成物を提供する。
【００６８】
本発明の重合体は、また、組み合わせ治療をできるようにするために、所定の状態を治療するのに有効である他の治療薬と組み合わせて投与することができる。かくして、本発明は、また、有効量の、本発明重合体と他の治療薬との組み合わせを投与することを含む、哺乳動物の疾病を治療する方法を提供する。本発明は、また、本発明の重合体、他の治療薬および製剤上許容できるキャリアーを含む製剤組成物を提供する。
【００６９】
本発明の重合体または組成物中に組み込むのに好ましい薬物の組み合わせに次のもの：アモキシシリン／クラブラン酸；およびイミペネム／シラスタチンがある。
【００７０】
本発明の重合体の製造
本発明の重合体を製造する方法は本発明のさらなる態様として与えられ、そして一般的なラジカルの意味が別に述べられなければ上記で与えられたとおりである次の手順によって説明される。
【００７１】
例えば、本発明の重合体は、反応式Ｉに示されるように、式（X1−R1−X2）の生理活性化合物および式Z1−L−Z2のリンカー前駆体から製造することができる；但し、上記の式においてX1、X2、Z1およびZ2は下記の表中の有価基から選ばれる。
【００７２】
【化３】
2005523265.tif 000004
【００７３】
生理活性化合物およびリンカー前駆体は、各Ａが独立にエステル結合、チオエステル結合またはアミド結合である本発明の重合体（Ｉａ）を与えるために、周知の合成技術を用いて（例えば、縮合によって）重合させることができる。
【００７４】
生理活性化合物の反応性官能基（X1またはX2）に依存して、対応する官能基（Z1またはZ2）は、次の表から重合体主鎖中にエステル結合、チオエステル結合またはアミド結合を与えるように選ぶことができる。
【００７５】
【表１】
2005523265.tif 000005
【００７６】
この技術分野の当業者には明らかであるように、反応式Ｉに示される反応中に（および以下の反応式ＩＩ−ＸＶに示される反応において）、適切な保護基を使用することができる。例えば、生理活性化合物またはリンカー前駆体中に存在する他の官能基を重合中に保護することができ、そしてその保護基を後に除去して本発明の重合を与えることができる。適切な保護基およびそれらを組み込み、そして除去する方法は、この技術分野においてよく知られている（例えば、Greene, T.W.；Wutz, P.G.M.著“Protecting Groups In Organic Synthesis”、第二版、１９９１年、ニューヨーク、John Wiley & Sons, Inc.を参照されたい）。
【００７７】
さらに、カルボン酸がエステル結合、チオエステル結合またはアミド結合を与えるためにヒドロキシ基、メルカプト基またはアミン基と反応せしめられるとき、そのカルボン酸を、反応に先だって、例えば対応する酸クロリドの形成によって活性化させることができる。カルボン酸を活性化するための、およびエステル結合、チオエステル結合およびアミド結合を作るための数多くの方法がこの技術分野で知られている（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Structure、第四版、Jerry March、John Wiley & Sons、第４１９−４３７頁および１２８１頁を参照されたい）。
【００７８】
本発明のポリエステルは、反応式ＩＩに示されるとおり、式（HO−R1−OH）の生理活性化合物から、そして式HOOC−L−COOHのリンカー前駆体から形成することができる。
【００７９】
【化４】
2005523265.tif 000006
【００８０】
生理活性化合物のヒドロキシ基とリンカー前駆体のカルボン酸との反応が、本発明の重合体である式（ＩＩＩ）の重合体を与える。
本発明のポリエステルを製造するのに使用できる好ましい生理活性ヒドロキシ化合物は次のとおりである：アミカシン；アンホテリシンＢ；アピサイクリン；アプラマイシン；アルベカシン；アジダムフェニコール；バンベルマイシン（類）；ブチロシン；カルボマイシン；セフピラミド；クロラムフェニコール；クロルテトラサイクリン；クリンダマイシン；クロモサイクリン；デメクロサイクリン；ジアチモスルホン；ジベカシン；ジヒドロストレプトマイシン；ジリスロマイシン；ドキシサイクリン；エリスロマイシン；フォルチミシン（類）；ゲンタマイシン（類）；グルコスルホン；ソラスルホン；グアメサイクリン；イセパミシン；ジョサマイシン；カナマイシン（類）；ロイコマイシン（類）；リンコマイシン；ルセンソマイシン；リメサイクリン；メクロサイクリン；メタサイクリン；ミクロノミシン；ミデカマイシン（類）；ミノサイクリン；ムピロシン；ナタマイシン；ネオマイシン；ネチルミシン；オレアンドマイシン；オキシテトラサイクリン；パロモマイシン；ピパサイクリン；ポドフィリン酸２−エチルヒドラジン；プリマイシン；リボスタマイシン；リファミド；リファンピン；リファマイシンＳＶ；リファペンチン；リファキシミン；リストセチン；ロキタマイシン；ロリテトラサイクリン；ロサラマイシン；ロキシスロマイシン；サンサイクリン；シソマイシン；スペクチノマイシン；スピラマイシン；ストレプトマイシン；テイコプラニン；テトラサイクリン；チアンフェニコール；チオストレプトン；トブラマイシン；トロスペクトマイシン；ツベラクチノマイシン；バンコマイシン；カンジシジン（類）；クロルフェネシン；デルモスタチン（類）；フィリピン；ファンジクロミン；メパルトリシン；ナイスタチン；オリゴマイシン（類）；ペリマイシンＡ；ツベルシジン；６−アザウリジン；アクラシノマイシン（類）；アンシタビン；アントラマイシン；アザシタジン；ブレオマイシン（類）；カルビシン；カルジノフィリンＡ；クロロゾトシン；クロモマイシン（類）；ドキシフルリジン；エノシタビン；エピルビシン；ゲムシタビン；マンノムスチン；メノガリル；アトルバスタチン；プラバスタチン；クラリスロマイシン；ロイプロリド；パクリタキセル；ミトブロニトール；ミトラクトール；モピダモール；ノガラマイシン；オリボマイシン（類）；ペプロマイシン；ピラルビシン；プレドニムスチン；ピューロマイシン；ラニムスチン；ツベルシジン；ビンデシン；ゾルビシン；クメタロール；ジクマロール；エチルビスクムアセテート；エチリデンジクマロール；イロプロスト；タプロステン；チオクロマロール；アミプリローズ；ロムルチド；シロリムス（ラパマイシン）；タクロリムス；サリチルアルコール；ブロモサリゲニン；ジタゾール；フェプラジノール；ゲンチジン酸；グルカメタシン；オルサラジン；Ｓ−アデノシルメチオニン；アジスロマイシン；サルメテロール；ブデソニド；アルブテロール；インジナビア；フルバスタチン；ストレプトゾシン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；プリカマイシン；イダルビシン；ペントスタチン；ミトキサントロン；シタラビン；リン酸フルダラビン；フロクスウリジン；クラドリビン；カペシタビン；ドセタキセル；エトポシド；トポテカン；ビンブラスチン；またはテニポシド。
【００８１】
本発明のポリアミドは、反応式ＩＩの生理活性ジヒドロキシ化合物を適切な生理活性ジアミノ化合物で置き換えることによって、反応式ＩＩに示されるものと同様の手法を用いて製造することができる。本発明の重合体を製造するのに用いることができる好ましい生理活性ジアミノ化合物は次のとおりである：２−ｐ−スルファニリアニリノエタノール；４，４’−スルフィニルジアニリン；アセジアスルホン；アセトスルホン；アミカシン；アプラマイシン；アルベカシン；バシトラシン；ブロジモプリム；ブチロシン；コリスチン；カプレオマイシン；ダプソン；ジベカシン；エンビオマイシン；グラミシジンＳ；ポリミキシン；テイコプラニン；フォルチミシン（類）；ゲンタマイシン（類）、グルコスルホン；ソラスルホン；グレパフロキサシン；イミペネム；イセパミシン；カナマイシン（類）；リメサイクリン；ミクロノミシン；ネオマイシン；ネチルミシン；ｐ−スルファニリルベンジルアミン；パロモマイシン；リボスタマイシン；リストセチン；シソマイシン；スパルフロキサシン；スペクチノマイシン；スルファクリソイジン；スルファミドクリソイジン；スルホキソン；テトロキソプリム；チアゾールスルホン；トブラマイシン；トリメトプリム；エダトレキセート；エフロルニチン；マンノムスチン；ミトキサントロン；ペプロマイシン；ピリトレキシム；プロカルバジン；プテロプテリン；トリメトレキセート；グスペリムス；ブテタミン；ネパイン；ピリドカイン；トロスペクトマイシン；ツベラクチノマイシン；バンコマイシン；カンジシジン（類）；メパルトリシン；ペリマイシンＡ；ラニチジン；ファモチジン；メトホルミン；ニザチジン；カルボプラチン；リシノプリル；メトトレキセート；マイトマイシン；ブレオマイシン（類）；またはチオグアニン。
【００８２】
本発明のポリチオエステルは、反応式ＩＩの生理活性ジヒドロキシ化合物を適切な生理活性ジメルカプト化合物で置き換えることによって、反応式ＩＩに示されるものと同様の手法を用いて製造することができる。
【００８３】
本発明のポリスルフェートエステルはジカルボン酸リンカー化合物をジスルホ酸化合物で置き換えることによって形成することができる。
本発明のポリエステル／ポリアミドは、反応式ＩＩＩに示されるように、式（HRN−R1−OH）から、そして式HOOC−L−COOHのリンカー前駆体から形成することができる。
【００８４】
【化５】
2005523265.tif 000007
【００８５】
生理活性化合物のヒドロキシ基およびアミノ基とリンカー前駆体のカルボン酸との反応が、本発明の重合体である式（ＩＶ）の重合体を与える。
本発明のポリエステル／ポリアミドを製造するのに用いることができる好ましい生理活性ヒドロキシ／アミノ化合物は次のとおりである：２−ｐ−スルファニリアニリノエタノール；４−スルファニルアミドサリチル酸；アミカシン；アンホテリシンＢ；アプラマイシン；アルベカシン；アスポキシシリン；ブチロシン；カプレオマイシン；セファドロキシル；セファトリジン；セフジニア；セフプロジル；ジベカシン；ジヒドロストレプトマイシン；ジリスロマイシン；エンビオマイシン；グラミシジン（類）；テイコプラニン；フォルチミシン（類）；ゲンタマイシン（類）、グルコスルホン；ソラスルホン；イセパミシン；カナマイシン（類）；ルセンソマイシン；リメサイクリン；メロペネム；ミクロノミシン；ナタマイシン；ネオマイシン；ネチルミシン；パロモマイシン；リボスタマイシン；リストセチン；シソマイシン；スペクチノマイシン；ストレプトマイシン；チオストレプトン；トブラマイシン；トロスペクトマイシン；ツベラクチノマイシン；バンコマイシン；カンジシジン（類）；メパルトリシン；ナイスタチン；ペリマイシンＡ；ツベルシジン；アントラマイシン；アザシタジン；ブレオマイシン（類）；カルビシン；カルジノフィリンＡ；シタラビン；デノプテリン；エリプチニウム；エピルビシン；ゲムシタビン；マンノムスチン；ペプロマイシン；ピラルビシン；プテロプテリン；ピューロマイシン；ストレプトニグリン；ツベルシジン；ウベニメクス；ビンデシン；ゾルビシン；グスペリムス；ウベニメクス；フェナルコミン；ヒドロキシテトラカイン；オルトカイン；３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸；エトフェナメート；フェプラジノール；メサラミン；Ｓ−アデノシルメチオニン；ロイプロリド；アシクロビア：パクリタキセル；ラミブジン；アルブテロール；インジナビア；アレンドロネート；ジドブジン；メトプロロール；アモキシシリン；サルメテロール；イミペネム；ドキソルビシン；ダウノルビシン；イダルビシン；ペントスタチン；ミトキサントロン；リン酸フルダラビン；フロクスウリジン；クラドリビン；ビノレルビン；ビンクリスチン；またはビンブラスチン。
【００８６】
本発明のポリチオエステル／ポリアミドは、反応式ＩＩのヒドロキシ／アミノ生理活性化合物を適切なメルカプト／アミノ生理活性化合物で置き換えることによって、反応式ＩＩに示されるものと同様の手法を用いて製造することができる。
【００８７】
本発明のポリアミドは、反応式ＩＶに示されるとおり、式（HOOC−R1−COOH）の生理活性化合物から、そして式HRN−L−NRHのリンカー前駆体から形成することができる。
【００８８】
【化６】
2005523265.tif 000008
【００８９】
生理活性化合物のカルボン酸基とリンカー前駆体のアミノ基との反応が、本発明の重合体である式（Ｖ）の重合体を与える。
本発明のポリアミドを製造するのに用いることができる好ましい生理活性ジカルボン酸化合物は、バンベルマイシン（類）；カルベニシリン；カルジノフィリンＡ；セフィキシム；セフミノクス；セフピミゾール；セフォジジム；セフォニシド；セフォラニド；セフォテタン；セフチブテン；セファロスポリンC；デノプテリン；エダトレキセート；モキサラクタム；オルサラジン；ペニシリンＮ；キナシリン；テモシリン；チカルシリン；Tomudex（登録商標）（Ｎ−［［５−［［（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル］メチルアミノ］−２−チエニル］カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸）；リシノプリル；シラスタチン；セフタジジム；またはメトトレキセートである。
【００９０】
本発明のポリエステルは、ジアミノリンカー前駆体をジヒドロキシリンカー前駆体で置き換えることによって、反応式ＩＶに示されるものと同様の手法を用いて製造することができる。同様に、本発明のポリエステル／ポリアミドは、ジアミノリンカー前駆体をヒドロキシ／アミノリンカー前駆体で置き換えることによって、反応式ＩＶに示されるものと同様の手法を用いて製造することができ、また本発明のポリチオエステル／ポリアミドは、ジアミノリンカー前駆体をメルカプト／アミノリンカー前駆体で置き換えることによって、反応式ＩＶに示されるものと同様の手法を用いて製造することができる。
【００９１】
本発明のポリエステルは、反応式Ｖに示されるとおり、式（HO−R1−COOH）の生理活性化合物から、そして式HO−L−COOHのリンカー前駆体から形成することができる。
【００９２】
【化７】
2005523265.tif 000009
【００９３】
生理活性化合物のヒドロキシ基およびカルボン酸とリンカー前駆体のカルボン酸およびヒドロキシ基との反応が、本発明の重合体である式（ＶＩ）の重合体を与える。
本発明の重合体を製造するのに用いることができる好ましい生理活性ヒドロキシ／カルボン酸化合物は、４−スルファニルアミドサリチル酸；アンホテリシンＢ；アンピシリン；アパルシリン；アピサイクリン；アスポキシシリン；バンベルマイシン（類）；ビアペネム；セファドロキシル；セファマンドール；セファトリジン；セフブペラゾン；セフジニア；セフォニシド；セホペラゾン；セフピラミド；セフプロジル；エンビオマイシン；テイコプラニン；フロモキセフ；サリチル酸グリコール；ルセンソマイシン；リメサイクリン；メロペネム；モキサラクタム；ムピロシン；ナジフロキサシン；ナタマイシン；パニペネム；ポドフィリン酸２−エチルヒドラジン；リチペネム；サラゾスルファジミジン；スファロキシ酸；バンコマイシン；３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸；カンジシジン（類）；カルジノフィリンＡ；デノプテリン；ジフルニサル；フェンドサル；ゲンチジン酸；イロプロスト；ラミフィバン；メサラミン；ナイスタチン；オルサラジン；オキサセプロール；プテロプテリン；ロムルチド；サリチル酸；サラレート；ストレプトニグリン；スルファサラジン；タプロステン；ウベニメクス；アモキシシリン；プラバスタチン；イミペネム；マイコフェノール酸；またはフルバスタチンである。
【００９４】
本発明のポリエステル／ポリアミドは、生理活性ヒドロキシ／カルボキシル化合物を生理活性アミノ／カルボン酸化合物で置き換えるることによって、反応式Ｖに示されるものと同様の手法を用いて製造することができる。本発明の重合体を製造するのに用いることができる好ましい生理活性アミノ／カルボン酸化合物は次のとおりである：３−アミノ−４−ヒドロキシル酪酸；４−スルファニルアミドサリチル酸；６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン；アセクロフェナク；アセジアスルホン；アルミノプロフェン；アンフェナク；アンホテリシンB；アンピシリン；アルガトロバン；アスポキシシリン；アザセリン；アズトレオナム；ブロムフェナク；ブマジゾン；カンジシジン（類）；カルプロフェン；カルモナム；カルジノフィリンＡ；セファドロキシル；セファトリジン；セフクリジン；セフジニア；セフジトレン；セフェパイム；セフェタメト；セフィキシム；セフメノキシム；セフミノクス；セフォジジム；セフォラニド；セフォタキシム；セホチアム；セフォゾプラン；セフピローム；セフプロジル；セフロキサジン；セフタジジム；セフテラム；セフチブテン；セフトリアキソン；セフゾナム；セファレキシン；セファログリシン；セファロスポリンC；セフラジン； クリナフロキサシン；シクラシリン；デノプテリン；エダトレキセート；エフロルニチン；エンフェナム酸；エノキサシン；エピシリン；エトドラク；エンビオマイシン；テイコプラニン；フルフェナム酸；グレパフロキサシン；ヘタシリン；イミペネム；ロメフロキサシン；ルセンソマイシン；リメサイクリン；メクロフェナム酸；メフェナム酸；メロペネム；メサラミン；ナタマイシン；ニフルム酸；ノルフロキサシン；ナイスタチン；パズフロキサシン；ペニシリンＮ；ピペミジン酸；プロコダゾール；プテロプテリン；Ｓ−アデノシルメチオニン；アパルフロキサシン（aparfloxacin）；ストレプトニグリン；サクシスルホン；スルファクリソイジン；テマフロキサシン；チゲモナム；チロフィバン；トルフェナム酸；トスフロキサシン；トロバフロキサシン；ウベニメクス；バンコマイシン；エナラプリル；アモキシシリン；シプロフロキサシン；ジクロフェナク；リシノプリル；セフトリアキソン；シラスタチン；ベナゼプリル；セファクロール；セフタジジム；キナプリル；メルファラン；またはメトトレキセート。
【００９５】
本発明のポリチオエステル／ポリエステルは、生理活性ヒドロキシ／カルボキシル化合物を生理活性メルカプト／カルボン酸化合物で置き換えることによって、反応式Ｖに示されるものと同様の手法を用いて製造することができる。本発明の重合体を製造するのに用いることができる好ましい生理活性メルカプト／カルボン酸化合物は、ブシラミンまたはカプトプリルである。
【００９６】
本発明のポリスルホンアミドは、生理活性ヒドロキシ／カルボキシル化合物を生理活性アミン／スルホ酸化合物と置き換えることによって、反応式Ｖに示されるものと同様の手法を用いて製造することができる。本発明の重合体を製造するのに用いることができる好ましい生理活性アミン／スルホ酸化合物は、スルファニル酸またはスルホキソンである。
【００９７】
前記の反応式Ｉ−Ｖに示される式（ＩおよびＩＩＩ−Ｖ）の重合体において、Ｒ１、Ａ、ＬおよびＲは、本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基のいずれを有することもできる。
【００９８】
モルヒネと二酸クロリドとの本発明のポリエステルを与える共重合は、反応式ＶＩに描かれている。
【００９９】
【化８】
2005523265.tif 000010
【０１００】
反応式ＶＩに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（７）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（７）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。
【０１０１】
ドーパミンとビス（アシル）クロリドとの本発明のポリエステルを与える共重合は、反応式ＶＩＩに描かれている。
【０１０２】
【化９】
2005523265.tif 000011
【０１０３】
反応式ＶＩＩに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（８）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（８）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。ドーパミンのアミノ基は、反応式ＶＩＩに示される重合に先立って、本発明の重合体を与えるために後に除去することができる適切な保護基で保護することができる。
【０１０４】
ドーパミンは、また、ドーパミンのアミノ基およびいずれかのヒドロキシ基を式HOOC−L−COOHまたはその活性化誘導体と反応させて式（２１）または（２２）の化合物を与えることによって、本発明のポリエステル／ポリアミドに組み込むことができることに気づかれるべきである。
【０１０５】
【化１０】
2005523265.tif 000012
【０１０６】
重合されないヒドロキシ基は、重合に先立って、本発明の重合体を与えるために後に除去することができる適切な保護基で保護することができる。
本発明のポリアミドを与えるアクリフラビンの共重合は、反応式ＶＩＩＩに描かれている。
【０１０７】
【化１１】
2005523265.tif 000013
【０１０８】
アクリフラビンのジアミノ基は溶液（好ましくは、ジメチルホルムアミドのような高沸点有機溶媒）中で、活性化されたジカルボン酸（例えば、セバコイルクロリド）と共重合される。ポリアミドはこの技術分野で周知の方法で単離される。別法として、それらのアミノ基は、（溶融範囲内の）高温またはカップリング剤を用いることによってジカルボン酸と反応させることができる。ポリアミドを作るこの方法もこの技術分野の当業者によく知られている。さらに別の態様では、ジアミノ基は、シリル化アミンを形成するためにヘキサメチルシラジンの存在下において活性化させることができる。シリル化アミンは、次に、本発明の重合体を与えるために活性化ジカルボン酸（例えば、セバシルクロリド）と反応させることができる。
【０１０９】
反応式ＶＩＩＩに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（９）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（９）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。
【０１１０】
メトトレキセートを含む本発明の重合体の製造は、反応式ＩＸに示されている。
【０１１１】
【化１２】
2005523265.tif 000014
【０１１２】
反応式ＩＸに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（８）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（１０）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。メトトレキセートのカルボン酸は、反応式ＩＸに示される重合に先立って、本発明の重合体を与えるために後に除去することができる適切な保護基で保護することができる。
【０１１３】
次式（２０）：
【０１１４】
【化１３】
2005523265.tif 000015
【０１１５】
（式中、Ａは独立にエステル結合、チオエステル結合またはアミド結合である。）
を持つ本発明の重合体が、適切な官能価を有するリンカー前駆体を選択することによって反応式Ｘに示されるように製造することができることは、この技術分野の当業者であれば認められるだろう。式（２０）の化合物について、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌおよび各Ａが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（２０）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（２０）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。
【０１１６】
メトトレキセートを含む本発明の別の重合体の製造が、反応式Ｘに示されている。
【０１１７】
【化１４】
2005523265.tif 000016
【０１１８】
反応式Ｘに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（１１）の重合体が本発明の好ましい重合体である。式（１１）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。メトトレキセートのアミノ基は、反応式Ｘに示される重合に先立って、本発明の重合体を与えるために後に除去することができる適切な保護基で保護することができる。
【０１１９】
メトトレキセートを含む本発明の別の重合体の製造が、反応式ＸＩに示されている。
【０１２０】
【化１５】
2005523265.tif 000017
【０１２１】
反応式ＸＩに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（１２）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（１２）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。この重合体を形成するためには反応せしめられないメトトレキセートのカルボン酸およびアミノ基は、反応式ＸＩに示される重合に先立って、本発明の重合体を与えるために後に除去することができる適切な保護基で保護することができる。
【０１２２】
メトトレキセートを含む本発明の重合体は、乾癬、炎症性腸疾患、皮膚癌または脳腫瘍の治療に特に有用である。このような重合体は、また、抗新生物剤、抗感染症薬として、および腫瘍切除または乳房切除の後に抗癌剤を局所投与するのに特に有用である。
【０１２３】
ドキソルビシンを含む本発明の重合体の製造は、反応式ＸＩＩに示されている。
【０１２４】
【化１６】
2005523265.tif 000018
【０１２５】
反応式ＸＩＩに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（１３）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（１３）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。重合体を形成するためには反応せしめられないドキソルビシンの官能基は、反応式ＸＩＩに示される重合に先立って、本発明の重合体を与えるために後に除去することができる適切な保護基で保護することができる。
【０１２６】
ドキソルビシンを含む本発明の重合体は、抗腫瘍（例えば、脳腫瘍）剤または抗新生物剤として局所投与するのに特に有用である。
ダウノルビシンを含む本発明の重合体の製造は反応式ＸＩＩＩに示されている。
【０１２７】
【化１７】
2005523265.tif 000019
【０１２８】
反応式ＸＩＩＩに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（１４）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（１４）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。重合体を形成するためには反応せしめられないダウノルビシンの官能基は、反応式ＸＩＩＩに示される重合に先立って、本発明の重合体を与えるために後に除去することができる適切な保護基で保護することができる。
【０１２９】
ダウノルビシンを含む本発明の重合体は、抗腫瘍（例えば、脳腫瘍）剤または抗新生物剤として局所投与するのに特に有用である。
５−アミノサリチル酸を含む本発明の重合体の製造は、反応式ＸＩＶに示されている。
【０１３０】
【化１８】
2005523265.tif 000020
【０１３１】
反応式ＸＩＶに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてＬはさらに好ましくは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（１５）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（１５）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。そのカルボン酸は、反応式ＸＩＶに示される重合に先立って、本発明の重合体を与えるために後に除去することができる適切な保護基で保護することができる。
【０１３２】
５−アミノサリチル酸は、また、式（２３）または（２４）：
【０１３３】
【化１９】
2005523265.tif 000021
【０１３４】
の重合体である本発明の重合体に組み込むことができる。
マイコフェノール酸を含む本発明の重合体の製造は、反応式ＸＶに示されている。
【０１３５】
【化２０】
2005523265.tif 000022
【０１３６】
反応式ＸＶに示される反応において、連結基Ｌは好ましくは−(CH2)x−であり、そしてさらに好ましくはＬは−(CH2)8−である。Ｌが本明細書で説明される有価基、特定の有価基または好ましい有価基の任意のものを有する式（１６）の重合体が、本発明の好ましい重合体である。式（１６）の重合体について、ｍは２に等しいか、またはそれより大きい整数である。
【０１３７】
本発明の生理活性薬剤若しくは同化合物または同薬物分子を含んでいる上記で明らかにした重合体、化合物および／または組成物は、医療インプラント（例えば、医療、歯科および外科インプラント）に形成することができるか、または医療インプラント上に適用若しくは被覆することができる。例えば、上記のインプラントの外に、血管、心臓血管、冠状血管、末梢血管、整形外科、歯科、口上顎、胃腸、尿性器、眼科、婦人科、肺、外科、生理、代謝、神経、診断および治療の各用途のためのインプラントが、上記で明らかにした重合体、化合物および／または組成物から形成することもできるし、或いはそれらにより適用または被覆することができる。このようなインプラントに、限定されるものではないが、ステント、カテーテル、バルーン、ガイドワイヤー、移植片、縫合糸、メッシュ、関節プロテーゼ、胸部プロテーゼ、骨折管理デバイス、薬物投与デバイス、ペースメーカー、機械的ポンプ、歯科インプラント（例えば、歯、口上顎および歯槽のインプラント）、除細動器およびフィルターがある。適した医療インプラントには、また、限定されるものではないが、次のものがある：
次のBoston Scientific社（Boston Scientific Corporation、Natick、ＭＡ州）製品：Polaris（登録商標）、NIR（登録商標）Elite OTWステントシステム、NIR（登録商標）Elite  Monorail（登録商標）ステントシステム、Magic WALLSTENT（登録商標）ステントシステム、Radius（登録商標）自己拡張性ステント、NIR（登録商標）胆管ステントシステム、NIROYAL（登録商標）胆管ステントシステム、WALLGRAFT（登録商標）内部人工器官、WALLSTENT（登録商標）内部人工器官、ＲＸプラスチック胆管ステント、UroMax Ultra（登録商標）高圧バルーンカテーテル、Passport（登録商標）・ワイヤーカテーテル上バルーン、Excelsior（登録商標）１０１８（登録商標）マイクロカテーテル、Spinnaker（登録商標）Elite（登録商標）流れ指向（flow-directed）マイクロカテーテル、Guider Softip（登録商標）ＸＦガイドカテーテル、Sentry（登録商標）バルーンカテーテル、Flexima（登録商標）APD（登録商標）・Twist Loc（登録商標）ハブを持つ排液カテーテル、Vaxcel（登録商標）長期透析カテーテル、PASV（登録商標）PICC末梢挿入中央カテーテル、Chilli（登録商標）冷却切除カテーテルおよびConstellation（登録商標）カテーテル；
次のCordis社（Cordis、Johnson & Johnson Companyの１社、Piscataway、N.J.州）製品：BX Velocity（登録商標）冠状血管ステント、Ninja FX（登録商標）バルーンカテーテル、Raptor（登録商標）バルーンカテーテル、NC Raptor（登録商標）バルーンカテーテル、Predator（登録商標）バルーンカテーテル、Titan Mega（登録商標）バルーンカテーテル、Checkmate（登録商標）ブラキー治療用カテーテル、Infiniti（登録商標）診断用カテーテル、Cinemayre（登録商標）診断用カテーテル、Super Torque Plus（登録商標）診断用カテーテルおよびHigh Flow（登録商標）診断用カテーテル；
次のMedtronics社（Medtronics, Inc.、Minneapolis、ＭＮ州）製品：Aneurx Stentgraft, Ｓ７冠状血管ステント、Ｓ６７０冠状血管ステント、S660冠状血管ステント、BeStent２冠状血管ステント、Ｄ１バルーンカテーテルおよびＤ２バルーンカテーテル；
次のAvantec Vascular社（Avantec Vascular、San Jose、ＣＡ州）製品：Duraflex（登録商標）冠状血管ステントシステム、およびApollo（登録商標）冠状血管拡張カテーテル；
次のB. Braun社（B. Braun Medical Ltd.、Sheffield、英国）製品：Coroflex（登録商標）冠状血管ステント、Cystofix（登録商標）尿性器カテーテルおよびUrecath（登録商標）尿性器カテーテル；
次のCook社（Cook Group Inc.、Bloomington、ＩＮ州）製品：V-Flex Plus（登録商標）冠状血管ステントおよびCR II（登録商標）冠状血管ステント；
次のGuidant社（Guidant Corporation、Indianapolis、ＩＮ州）製品：Multilink Penta（登録商標）冠状血管ステント、Multilink Pixel（登録商標）冠状血管ステント、Multilink Ultra（登録商標）冠状血管ステント、Multilink Tetra（登録商標）冠状血管ステント、Multilink Tristar（登録商標）冠状血管ステント、Ancure（登録商標）ステントグラフト、Dynalink（登録商標）胆管ステント、Rx Herculink（登録商標）胆管ステント、Omnilink（登録商標）胆管ステント、Megalink（登録商標）胆管ステント、Rx Crossail（登録商標）バルーン拡張カテーテル、Rx Pauersail（登録商標）バルーン拡張カテーテル、OTW Opensail（登録商標）バルーン拡張カテーテル、OTW Highsail（登録商標）バルーン拡張カテーテル、Rx Esprit（登録商標）バルーン拡張カテーテル、Rx Viatrac（登録商標）末梢血管カテーテルおよびOTW Viatrac（登録商標）末梢血管カテーテル；
次のEthicon（Ethicon、Johnson & Johnson Companyの１つ、Piscataway、N.J.州）製品：Vicryl（登録商標）（再収着性、編組、被覆）、Pronava（登録商標）およびPanacryl（登録商標）；
次のUSS/DG Sutures（U.S. Surgical、Tyco Healthcare Group LPの１事業部、Norwalk、ＣＴ州）製品：Decon II（登録商標）（被覆、編組、合成、吸収性）、PolySorb（登録商標）（被覆、編組、合成、吸収性）、Dexon S（登録商標）（非被覆、編組、合成、吸収性）、腸管縫合糸（吸収性）、Biosyn（登録商標）（合成モノフィラメント、吸収性）、Maxon（登録商標）（合成モノフィラメント、吸収性）、Surgilon（登録商標）（編組ナイロン、非吸収性）、Ti-Cron（登録商標）（被覆、編組ポリエステル、非吸収性）、Surgidac（登録商標）（被覆、編組ポリエステル、非吸収性）、SofSilk（登録商標）（被覆、編組絹、非吸収性）、Dermalon（登録商標）（ナイロンモノフィラメント、非吸収性）、Monosof（登録商標）（ナイロンモノフィラメント、非吸収性）、Novafil（登録商標）（ポリブトエステル（polybutester）モノフィラメント、非吸収性）、Vascufil（登録商標）（被覆、ポリブトエステルモノフィラメント、非吸収性）、Surgilene（登録商標）（ポリプロピレンモノフィラメント、非吸収性）、Surgipro（登録商標）（ポリプロピレンモノフィラメント、非吸収性）、Flexon（登録商標）（ステンレス鋼モノフィラメント、非吸収性）、SURGALLOY（登録商標）ニードルおよびSURGALLOY（登録商標）OptiVis（登録商標）ニードル；
次のSurgical Dynamics社（Surgical Dynamics, Inc.、North Haven、コネチカット州）製品：S*D*Sorb（登録商標）（縫合糸固定デバイス）、AnchorSew（登録商標）（縫合糸固定デバイス）、S*D*Sorb E-Z Tac（登録商標）（バイオ−再収着性インプラントｗ／ｏ縫合糸）、S*D*Sorb Meniscal Stapler（登録商標）（デリバース（delivers）生体吸収性修復インプラント）、Ray Threaded Fusion Cage（登録商標）（脊椎）、Aline（登録商標）（頸部プレーティングシステム）、SecureStrand（登録商標）（脊椎再建ケーブル）およびSpiral Radius 90D（登録商標）（脊椎ロッドシステム）；
次のZimmer社（Zimmer、Warsaw、インジアナ州）製品：VerSys（登録商標）接着幹股関節システム（cemented stem hip system）、VerSys Heritage（登録商標）接着幹股関節システム、VerSys（登録商標）LD/Fx接着幹股関節システム、CPT（登録商標）Hip接着幹股関節システム、VerSys（登録商標）Cemented Revision/Calcar接着幹股関節システム、Mayo（登録商標）Hip多孔質幹股関節システム、VerSys（登録商標）Beaded MidCoat多孔質幹股関節システム、VerSys（登録商標）Beaded FullCoat Plus多孔質幹股関節システム、VerSys（登録商標）Fiber Metal MidCoat多孔質幹股関節システムおよびVerSys（登録商標）Fiber Metal Taper多孔質幹股関節システム、VerSys（登録商標）LD/Fxプレスフィット（press-fit）股関節システム、VerSys（登録商標）Cemented Revision/Calcar修正手術（revision）幹股関節システム、ZCA（登録商標）股関節修正手術幹股関節システム、Trilogy（登録商標）カップ寛骨臼カップ股関節システム、ZMR（登録商標）カップ寛骨臼カップ股関節システム、Longevity（登録商標）ポリエチレン股関節システム、Calcicoat（登録商標）コーティング股関節システム、NexGen（登録商標）インプラント膝関節システム、NexGen（登録商標）インスツルメンツ膝関節システム、NexGen（登録商標）修正手術インスツルメンツ膝関節システム、ＩＭ（登録商標）インスツルメンツ膝関節システム、MICRO-MILL（登録商標）5-in-1インスツルメンツ膝関節システム、Multi-Reference（登録商標）4-in-1インスツルメンツ膝関節システム、V-STAT（登録商標）インスツルメンツ膝関節システム、Coonrad/Morrey（登録商標）肘関節、Bigliani/Flatow（登録商標）肩関節、Cable Ready（登録商標）ケーブル把握システム、Collagraft（登録商標）骨移植片マトリックス、Herbert（登録商標）骨接合用ネジ、M/DN（登録商標）骨髄内固定、Mine Magna-Fx（登録商標）ネジ固定、Magna-Fx（登録商標）ネジ固定、Periarticular（登録商標）プレーティングシステム、Versa-Fx（登録商標）大腿固定システム、Versa-Fix II（登録商標）大腿固定システムおよびTrabecular（登録商標）金属；
および、次のAlza Technologies（ALZA Corporation、Mountain View、ＣＡ州）製品；DUROS（登録商標）インプラント、OROS（登録商標）浸透、D-RRANS（登録商標）経皮、STEALTH（登録商標）リポソーム、E-TRANS（登録商標）電気的搬送、Macroflux（登録商標）およびALZAMERデポー：
並びに、次に記載されるもの：Stuart, M.著“Technology Strategies, Stent and Deliver,”、Start-Up, Windhover’s Review of Emerging Medical Ventures、第３４−３８頁（２０００年６月）；van der Giessen、Willem J.等の“Marked Inflammatory Sequedae to Implantation of Biodegradable and Nonbiodegradable Polymers in Porcine Coronary Arteries”、Circulation、第９４巻、第７号、第１６９０−１６９７頁（１９９６年１０月１日）；Gunn J.等の“Stent Coatings and local drag delivery”、European Heart Journal、第２０巻、第１６９３−１７００頁（１９９９年）；
【０１３８】
【表２−１】
2005523265.tif 000023
【０１３９】
【表２−２】
2005523265.tif 000024
【０１４０】
【表２−３】
2005523265.tif 000025
【０１４１】
【表２−４】
2005523265.tif 000026
【０１４２】
前記で述べたものに加えて、生体適合性および生分解性の重合体または組成物中への封入またはそれら重合体または組成物に対する添加用の生理活性薬剤または同化合物または同薬物分子の適した種類の例を挙げると、限定されるものではないが、次のとおりである：抗新生物剤または抗代謝産物剤（例えば、クラドリビン、カンプトテシン、イリノテカン（irinotecan）、トポテカン、パクリタキセル、メトトレキセート、ビンクリスチン、アクチノマイシン−D）、免疫抑制薬（例えば、ラパマイシン、サリドマイド）、抗トロンボゲン形成または抗凝固薬（例えば、フィブリン、ヘパリン結合性成長因子、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、バピプロスト（vapiprost）、D-phe-pro-arg-クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖蛋白質IIb/IIIa阻害剤、血小板膜受容体抗体、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、デキストラン、活性化プロテインC）、抗炎症薬（例えば、サリチレート（例えば、サリチル酸、アスピリン、４−アミノサリチレート、５−アミノサリチレート）、ケトプロフェン、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン、糖質コルチコイド類、メチルプレドニゾロン、プレドナソン（prednasone）、メチルプレドナソン、ヒドロコルチゾン）、ナプロキシン（naproxyn）、イブプロフェン、フルルブプロフィン（flurbuprofin）、抗真菌、抗細菌、抗ウイルス、抗感染症または抗生物薬（例えば、アモキシシリン、ペニシリン、シプロフロキサシン）、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン阻害剤、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬、油（例えば、魚油、オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、モノクローナル抗体、セロトニン遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アルファ−インターフェロン、遺伝子工学上皮細胞およびその組み合わせ、キナゾリノン（quinazolinone）誘導体、血管内皮細胞成長因子（VEGF）のような内皮細胞マイトジェンをコード化する核酸、ビタミン（例えば、アルファ−トコフェロール、ビタミンＤ）、成長因子（例えば、線維芽細胞成長因子拮抗薬、血小板誘導成長因子および拮抗薬、骨成長因子（例えば、オステオポンチン（osteopontin）、ビスホスホネート類（例えば、リゼドロネート（risedronate）、エチドネート（etidonate）、アレンドロネート）およびエストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ナロキシフェン（naloxifen））、酸化防止剤、エンドテリン（endothelin）受容体拮抗薬、アンジオペプチン（angiopeptin）、DNAおよびDNAツァイム類（DNAzymes）、チロシンキナーゼ阻害剤ST638、ポリニトロシル化アルブミンＮＯ供与体、天然、半合成または合成ホルモン（例えば、卵胞刺激ホルモン（F.S.H.）および黄体形成ホルモン（L.H.））、および上に列挙した薬物によってもたらされる対標的アンチセンス（anti-sense to targets）、並びに上記の生理活性薬剤若しくは化合物または薬物分子の１種または２種以上の混合物。
【０１４３】
用語「に形成される」は、その意味内に、本発明の重合体、化合物および／または組成物が、限定されるものではないがフィルム、繊維、ロッド、コイル、コークスクリュー、フック、円錐体、ペレット、錠剤、チューブ（平滑または溝付き）、ディスク、膜、微粒子、「バイオビューレット（biobullet）」（即ち、ビューレット形状）、シード（seed）（即ち、ビューレット形状またはターゲット形状（targeted）のシード）、そしてまた、ある場合に、前記の製品、特許明細書および文献に記載される医療インプラントのそれら機能的特性と比較して同じ、類似の、または完全に異なる機能的特性を有する医療インプラントを形成することを含めて前記の製品、特許明細書および文献に記載されるものを含めて、色々な形状（shapes）、幾何学的形状（geometries）、構造（structures）および配置（configurations）に物理的に形成され得ることを含む。上記の形状、幾何学的形状、構造および配置は、所望とされる適用性または使用性をさらに高める追加の特色（features）を含んでいることができる。例えば、ロッド、コイルまたは円錐体の形態をした本発明の重合体、化合物および／または組成物は、ニードルまたはカニューレから挿入するとすぐに、または運動および／または圧出を低下させるために体温まで加温されるときに撥ね出る逆トゲを有することができる。
【０１４４】
本発明の医療インプラントの形状、幾何学的形状、構造および配置は、インプラントの用途に依存して変わる。例えば、脊髄損傷または脳振盪の治療には、本発明の重合体、化合物および／または組成物は、硬膜または硬脳膜の下に配置するためのディスク形状の医療インプラントに成形することができる。別の例では、本発明の重合体、化合物および／または組成物は、末梢神経系に対する傷害または損傷の治療で使用するための膜またはチューブの形状、または神経成長若しくは骨成長を促進するために、穿孔か、さもなければ成形であけられた通路を含む固体または発泡組成物のブロックの形状をした医療インプラントに成形することができる。別の例では、癌の治療において、本発明の重合体、化合物および／または組成物は、腫瘍切除部位に挿入するための、または腫瘍内に挿入するための、逆トゲを有しまたは有しないペレット、微小球、ロッド；膜、ディスク、ビューレット、フック、ロッドまたは円錐体の形状をした医療インプラントに成形することができる。上記の例において、医療インプラントのバイオ浸食は活性薬剤を産生または生成させるだろう。
【０１４５】
本発明は、また、本発明の医療インプラントの形状、幾何学的形状、構造および配置が送出または投与の方式に応じて変化することができ、そしてその医療インプラントの治療効果を高めることができることも企図する。例えば、本発明の医療インプラントはニードルの中に挿入して保存するときに線状のロッドの形態をしていることができるが、その医療インプラントが套管針によりニードルから突き出されるにつれてコイル状になることもできるし、或いは様々なコイルまたはコークスクリューの形状を形成することもできる。医療インプラントの形状、幾何学的形状、構造または配置の変化の結果、腫瘍または腫瘍切除部位からの液圧または体の運動による圧出を防ぐことができ、そして等しく大量の活性成分をできるだけ小さい直径のニードルにより小さい区域に送達することができる。
【０１４６】
本発明の医療インプラントの送達方式または投与方式は所望とされる適用に応じて変わることができ、それには本明細書で述べられたもののみならず、この技術分野において公知のものがある。
【０１４７】
本発明の重合体、化合物および／または組成物は、限定されるものではないが成形（例えば、圧縮または吹込成形）および押出を含めて、この技術分野で公知の任意の手段で医療インプラントに成形することができる。この医療インプラントは本発明の同じまたは異なる重合体、化合物および／または組成物の１つまたは２つ以上から形成することができる。
【０１４８】
本発明の重合体、化合物および／または組成物は、また、限定されるものではないが、例えば浸漬法および噴霧乾燥法のような溶媒法、並びに化学蒸着法、押出被覆法、または溶融した本発明の重合体、化合物および／または組成物中への浸漬法のような非溶媒法を含めてこの技術分野で知られているどんな手段によっても医療インプラント上に適用または被覆することができる。この製造法は上記の重合体、化合物および組成物、および／または医療インプラントに依存して変わるだろう。この医療インプラントは本発明の同じまたは異なる重合体、化合物および／または組成物から形成することができるか、またはその重合体、化合物および／または組成物の１つまたは２つ以上の層で被覆することができる。
【０１４９】
別の例において、本発明の重合体、化合物および／または組成物は、末梢神経系に対する傷害または損傷の治療において使用するための膜またはチューブの形状、または神経成長若しくは骨成長を促進するために、穿孔か、さもなければ成形で形成された通路を含む固体または発泡組成物のブロックの形状をした医療インプラント上に被覆することができる。上記の例において、ディスク、膜、チューブまたはブロックのバイオ浸食は重合体または組成物内に含まれる活性薬剤を産生または生成させるだろう。
【０１５０】
医療インプラント自体としてか、または医療インプラント上に適用または被覆されたものとしてのいずれかとしての重合体、化合物および／または組成物の厚さは、その重合体、化合物および／または組成物の物理的および／または化学的特性、医療インプラントおよび／または適用若しくは使用のような１つまたは２つ以上の因子に依存して変わる。
【０１５１】
例えば、冠状動脈ステントは、約≦３０−５０μｍの厚さまで、本発明の重合体、化合物および／または組成物から構成することができるか、またはその重合体、化合物および／または組成物を適用またはそれらにより被覆することができ、一方血管ステントは本発明の重合体、化合物および／または組成物を約≦１００μｍの厚さまで適用またはそれらで被覆することができ、そして薬物送達デバイスは本発明の重合体、化合物および／または組成物を約≦２ｍｍの厚さまで適用またはそれらで被覆することができる。別の例では、口腔内（舌下）投与（例えば、頬の裏層中、舌下への配置）のための丸いフィルム／膜は、約１０ｍｍ（２ｃｍ）までの直径および約０．５−２．０ｍｍの厚さを有する。
【０１５２】
さらに、本発明の重合体、化合物および／または組成物は、超微粉粒子または微粒子（例えば、微小球および／またはマイクロカプセル）に形成することができる。本発明の重合体、化合物および／または組成物の微粒子は、この技術分野で公知のいずれの手段によっても製造することができ、そして本発明の同じまたは異なる重合体、化合物および／または組成物の１つまたは２つ以上を含んでいることができる。例えば、微粒子は、本発明の重合体が有機溶媒に溶解される水中油型エマルジョン法を使用して製造することができる。その重合体溶液は、次に、水とPVA（ポリビニルアルコール；微粒子を安定化する）との攪拌されている溶液に加えられ、その結果所望とされる微粒子の沈殿がもたらされる。随意に、ホモジナイザーが用い得るだろう。次に、この溶液は沈降せしめられ、溶媒がその溶液からデカントで取り除かれ、次いで微粒子が乾燥される。
【０１５３】
別の水中油型エマルジョン法においては、重合体溶液が水とPVAのような界面活性剤との溶液に加えられ、それが、例えばホモジナイザーまたはディスパゼーター（dispersator）により高剪断速度で急速に攪拌される。重合体溶液の添加後に、その溶媒が攪拌を続けながら蒸発せしめられる。この結果得られた微粒子はデカント、濾過または遠心分離によって回収され、そして乾燥される。
【０１５４】
本発明の微粒子は、また、言及することによって全体が本明細書に含められる米国特許第５，４０７，６０９号明細書中に述べられ、その明細書に添付される図１に記載されるSouthern Research社製（Southern Research Institute、Birmingham、ＡＬ州）の連続マイクロカプセル封入法によっても製造することができる。
【０１５５】
図１に記載されるSouthern Research社製マイクロカプセル封入法によれば、蛋白質、ペプチド、小分子、水溶性薬物、疎水性薬物およびラクチド／グリコリド重合体中にカプセル封入された薬物は、重合体用溶媒に対する最低限の曝露、高カプセル封入効率および高収率で約１−２５０μｍ、好ましくは＜１００μｍ、さらに好ましくは＜１０μｍの大きさまでマイクロカプセル封入され得る。図１に示されるとおり、薬物、重合体および重合体用溶媒の分散液は、機械的に攪拌されている水／界面活性剤混合物に加えられて微小液滴のエマルジョンを形成し、次いでそのエマルジョンを水で抽出して溶媒を除去し、そして遠心分離、濾過等により採集するための硬化したマイクロカプセルまたは微小球を生成させる。
【０１５６】
本発明の微粒子は色々な形状および幾何学的形状（例えば、球体、および規則的または不規則なくさび形状）に形成することができ、そしてまた色々な製剤または組成物（例えば、ゼラチンカプセル、液体製剤、噴霧乾燥製剤、乾燥粉末またはエアゾール吸入剤と共に使用するための製剤、圧縮錠剤、局所用ゲル、局所用軟膏、局所用粉末）に配合することができる。
【０１５７】
この技術分野の当業者であれば理解されるだろうように、本発明の微粒子の所望とされる大きさは、所望とされる適用および送達方式に依存する。本発明の微粒子の投与または送達の方式には、経口式、吸入による、および局所式を含めて本明細書に記載されるものがある。本発明は、分解または侵食するとすぐに、標的器官の効果的治療のためのより小さい粒子および／または活性薬剤を生じさせる本発明の微粒子の投与を企図する。本発明は、また、全て同じ大きさか、または２つ以上の異なる大きさの混合サイズのいずれかを有する本発明の同じまたは異なる微粒子の１種または２種以上の投与も企図する。微粒子の大きさを変えることによって、バイオ侵食速度および／または活性薬物の生成速度および／または活性薬物生成の場所を制御することができる。その結果、活性薬物の定時間（例えば、遅延型および／または持続型）生成を達成することができる。
【０１５８】
例えば、結腸の炎症を起こした壁の治療（例えば炎症性腸疾患、感染症等の治療）は、活性薬剤として抗炎症薬を含んでいる本発明の微粒子の経口投与によって達成することができる。大きさが約１−１０μｍのこのような微粒子は、その微粒子が小腸の回腸領域に到達すると大きさ約０．１−１．０μｍと、そして結腸に到達すると大きさ約０．０１−０．１μｍとなるように投与することができる。例えば、A. Lamprecht等のAbstracts/Journal of Controlled Release、第７２巻、第２３５−２３７頁（２００１年）を参照されたい。小腸では、いったん、微粒子は腸管壁の絨毛および／または微小絨毛によって、および／または腸管壁の粘液性裏層によって物理的に取り込まれ得、それによって圧出が遅らされ、そして胃腸滞留時間が延ばされ、そして重合体がバイオ侵食されると腸管壁付近での活性薬剤の持続性生成が可能になる。
【０１５９】
同様に、約０．１−１００μｍ、好ましくは約０．１−１０μｍ、さらに好ましくは約０．１−１μｍの本発明の微粒子は、その微粒子の血中レベルがバイオ侵食時に活性薬剤の周囲組織への潅流を可能にするように経口投与することができる。さらに別の例では、活性薬剤を、小腸を通して、最終的にはリンパ系経由で肝臓に送達するために、約≦０．６μｍ、好ましくは約≦０．３μｍ、さらに好ましくは約≦０．１μｍの本発明微粒子の経口投与を用いることができる。例えば、P. Jani等のPharm. Pharmacol.、第４２巻、第８２１−８２６頁（１９９０年）；M. Desai等のPharmaceutical Research、第１３巻、第１２号、第１８３８−１８４５頁（１９９６年）を参照されたい。
【０１６０】
約≦１０μｍの本発明の微粒子は局所的にまたは目に適用することができる。
経皮用には、本発明の約１−７０μｍ微粒子を用いることができる。１つの好ましい態様において、本発明の約１０−７０μｍ微粒子が経皮用に用いることができる。別の好ましい態様においては、本発明の≦１０μｍ微粒子が、ヒトの皮膚に塗布されるときに滑らかな感触のある製品を作るために用いられる。別の好ましい態様においては、本発明の約１−３μｍ微粒子が経皮用に用いられる。しかし、PowerJect社のSmart Particle（登録商標）（米国特許第６，３２８，７１４号、同第６，０５３，８８９号および同第６，０１３，０５０号明細書に示されるものを含めて、PowerJect Pharmaceuticals社、英国、イングランド）に例示されているように、大きさよりは微粒子の形状および強度により多く依存すると思われる組織（例えば、皮膚、粘膜）浸透適用では色々な微粒子の大きさが用い得る。
【０１６１】
本発明の微粒子は、また、深肺（deep lungs）、または肺領域を含めて肺に吸入送達（例えば、ある特定速度での、またはエアゾールスプレーによる直接吸入）で用いることもできる。例えば、約０．５−１０μｍ、好ましくは約１−５μｍ、より好ましくは約１−３μｍ、さらに好ましくは約１−２μｍの本発明の微粒子を配合してエアゾールにすることができる。直接吸入には約０．５−６μｍ、さらに好ましくは約１−３μｍの微粒子が用い得る。例えば、ARADIGM社（Aradigm Corporation、Hayward、ＣＡ州）のAERx（登録商標）システム、並びに米国特許第６，２６３，８７２号、同第６，１３１，５７０号、同第６，０１２，４５０号、同第５，９５７，１２４号、同第５，９３４，２７２号、同第５，９１０，３０１号、同第５，７３５，２６３号、同第５，６９４，９１９号、同第５，５２２，３８５号、同第５，５０９，４０４号および同第５，５０７，２７７号明細書に記載されるもの、およびMicroDose社（MicroDose Technologies Inc.、Monmouth Junction、ＮＪ州）のMicroDose DPI吸入器、さらにまた米国特許第６，１５２，１３０号、同第６，１４２，１４６号、同第６，０２６，８０９号および同第５，９６０，６０９号明細書に記載されるものを参照されたい。
【０１６２】
約≦１０μｍの本発明の微粒子は、例えば関節炎の治療において関節内注射薬用に使用することができる。
約０．１−１００μｍ、好ましくは約０．１−１０μｍ、さらに好ましくは約０．１−１μｍの本発明の微粒子は坐薬（例えば、グリセリン坐剤）と混ぜることができる。
【０１６３】
本発明の重合体、化合物および／または組成物は、また、図２および３に例示されるように、インプラント可能および／または注入可能な、バイオ浸食性の中空搬送体１２（例えば、バレル、ビューレット、カプセル、シリンジまたはニードル）中に含めるためのペレット、「バイオビューレット」（即ち、ビューレット形状）またはシード（例えば、ビューレット形状シード）に形成することもできる。動物およびヒトに対する両適用が企図される。図２は、本発明における使用のための幾つかの中空ニードルタイプ搬送体１２を説明する。１つの態様において、中空搬送体１２は約０．５−１０ｍｍの範囲の直径を有する。
【０１６４】
図３は、本発明のペレット、「バイオビューレット」またはシード１０の、バイオ浸食性ニードルタイプ搬送体の中空キャビティーまたはチャンバー内部への配置を説明する。本発明によれば、本発明の同じまたは異なるペレット、「バイオビューレット」またはシード１０の１種または２種以上が中空搬送体１２または送達デバイスの内部に配置することができる。このペレット、「バイオビューレット」またはシード１０は、中空搬送体１２の内部への配置を可能にする任意の大きさであることができる。
【０１６５】
本発明によれば、ペレット、「バイオビューレット」またはシード１０がバイオ浸食されるとすぐに活性薬剤が生成される。
本発明は、また、中空搬送体１２を、本発明の重合体、化合物および／または組成物から、中空搬送体１２がバイオ浸食されるとすぐに活性薬剤を放出することができ、および／またはその含有物（例えば、本発明のペレット、「バイオビューレット」またはシード）を放出することができるように形成することができることを企図する。
【０１６６】
１つの好ましい態様において、ペレット、「バイオビューレット」またはシード１０は、卵胞刺激ホルモン（F.S.H.）および／または黄体形成ホルモン（L.H.）と混ぜられたサリチル酸を含んでいる本発明の重合体から作られ、次いでそれらはバイオ浸食性中空搬送体１２の中空のキャビティーまたはチャンバー中に、または排卵を刺激するために上記ホルモンを約９６時間まで持効送達するためのデポー製剤（例えば、Lupron Depot（登録商標））の一部として配置される。
【０１６７】
本発明によれば、本発明のペレット、「バイオビューレット」またはシード１０、および／または本発明のペレット、「バイオビューレット」またはシード１０を含んでいる１つまたは２つ以上の中空搬送体１２は、送達デバイス（例えば、インジェクター、ガス駆動式アプリケーター）中に配置することができる。送達デバイスは、さらに軸方向滑動性スリーブ（例えば、プランジャー）、適用による送達デバイスの動きを防ぐ突出部（例えば、面取り突出部）および取手を備えていてもよい。適した搬送体および／または送達デバイスの例に、限定されるものではないが、言及することによって各々全体が本明細書に含められる米国特許第６，００１，３８５号、同第５，９８９，２１４号、同第５，５４９，５６０号；ＷＯ９６／１３３００号、ＷＯ９６／０９０７０号、ＷＯ９３／２３１１０号およびＥＰ０６８０５３号明細書に記載されるものがある。
【０１６８】
例えば、米国特許第５，９８９，２１４号およびＷＯ９６／１３３００号明細書は、ヒトまたは動物の体に製剤を注入するためのデバイスを記載し、ここでその製剤は硬質搬送体の中に配置され、そのデバイスは搬送体を輸送することができるチャンバー；並びにそのチャンバー上に接続されている、バレルの軸の垂直方向でのチャンネルの動きを防ぐために注入するための、搬送体を体の中へと輸送する、そのチャンネルの端を体の皮膚に対して固定する固定手段を含むそのようなチャンネルを含み、この場合、一つの態様によれば、固定手段は、体の皮膚と接触するようにされた部分上に形成された、上記チャンネルの軸の方向に実質的に延在している面取り突出部によって形成されている。米国特許第５，５４９，５６０号、ＷＯ９３／２３１１０号およびＥＰ０６８０５３号明細書は、ヒトおよび動物に製剤を注入するためのデバイスを記載し、ここで製剤は硬質搬送体の中に保持され、その搬送体はガス圧手段によって皮膚を通して体の中へと運ばれ、そしてガス圧手段による硬質搬送体の体中への搬送中に、その搬送体を体中に運ぶデバイスはその体に対して保持されている。米国特許第５，５４９，５６０号、ＷＯ９３／２３１１０号およびＥＰ０６８０５３号明細書は、また、ヒトおよび動物に製剤を注入するためのデバイスも記載し、ここで製剤を含んでいる搬送体を配置することができるチャンバー、このチャンバー上に接続しているバレル、および搬送体をガス圧手段によってバレルを通して注入用の体の中へと運ぶ手段が存在し、そして上記デバイスが体に対して押しつけられないときはそのデバイスの使用を妨げる手段が存在する。米国特許第６，００１，３８５号およびＷＯ９６／０９０７０号明細書は、活性薬剤をヒトまたは動物の体中に経皮様式で導入するためのビヒクルとして適している、実質的に完全に破壊された澱粉（destructurized starch）から少なくとも部分的に製造されている「ビューレット」、特にインプラントを記載している。
【０１６９】
本発明の微粒子の治療上有効な投与量の範囲、即ち所望とされる結果を達成するのに必要な投与量レベルは、投与ルート、治療目的および患者の状態によって影響される。そのようなものとして、本発明の微粒子は、投与量必要条件に依存して一回日用量、数回日用量、隔日、１週１回等として投与することができる。必要最適投与量を確認するために個々に量定されることが必要である。
【０１７０】
本発明の重合体、化合物および／または組成物は、医療インプラントまたは微粒子に形成されるか、またはそれらの上に被覆される前またはそのようにされている間に、或いは医療インプラント用の特定のコーティングに形成される前または形成されている間に、他の成分と組み合わせるか、または混ぜることができる。適した添加剤の例に、限定されるものではないが、安定剤、機械的安定剤、可塑剤、硬化剤、乳化剤、他の生体適合性および生分解性重合体（例えば、米国特許出願第０９／９１７，２３１号およびPCT特許出願第ＵＳ／０１／２３７４０号明細書に記載される生体適合性および生分解性ポリ酸無水物、米国特許出願第０９／９１７，５９５号およびPCT特許出願第ＵＳ／０１／２３７４８号明細書に記載される生体適合性および生分解性ポリアゾ化合物、米国特許出願第０９／９１７，１９４号およびPCT特許出願第ＵＳ／０１／２３７４７号明細書に記載される生体適合性および生分解性ポリエステル、ポリチオエステルおよびポリアミド；上記特許出願の各々は言及することによってその全体が含められる）を含めて他の重合体、放射線不透性および／または放射性同位元素物質（例えば、ホウ素、ヨウ素等々）、坐薬並びに他の診断または治療薬または同薬物がある。
【０１７１】
この添加成分は重合体、化合物および／または組成物自体、その医療インプラント自体の安定性を高めることができ、および／または診断または治療効果を高めることができ、および／または診断活性を高めるかまたは効果的にすることができる。例えば、添加成分が診断または治療薬または同薬物であるならば、重合体のバイオ浸食は活性薬剤を生成させるだけでなく、診断または治療剤も放出するだろう。別の例では、放射線不透性物質を添加することによって、医療インプラントの（例えば、血管形成、歯科適用、関節注入（joint injections）等々）の挿入中および／または挿入後に標的領域（例えば、腫瘍部位、腫瘍）および医療インプラント（例えば、カテーテル）の両者の可視化が可能になるだろう。別の例において、放射線不透性物質は、また、医療インプラントのバイオ浸食を制御および／または高め、それによって中性子捕獲の結果としてもたらされる熱の発生により活性薬剤の生成を制御および／または高めるために使用することができる。
【０１７２】
添加成分は、また、医療インプラント（例えば、炭素繊維）の総合的な機械的安定性を高めることができる。使用される添加剤のタイプは所望とされる性質および用途に応じて変わる。
【０１７３】
活性
所定の治療効果を生む本発明の重合体の能力は、この技術分野の当業者に周知であるインビトロおよびインビボ薬理学的モデルを用いて測定することができる。
【０１７４】
全ての刊行物、特許および特許関係文書は、言及することによって個々に含められるかのように言及することによって本明細書に含められる。以上、本発明を色々な、特定の、そして好ましい態様および技術を参照して説明した。しかし、多くの変更および修正をなすことができ、同時にそれらは本発明の精神および範囲内に残ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】Southern Research社の連続マイクロカプセル封入法；この方法によって薬物、重合体および重合体用溶媒の分散液を機械的に攪拌されている水／界面活性剤混合物に加えられて微小液滴のエマルジョンを形成し、それは、次いで、溶媒を除去し、そして遠心分離、濾過等による採集のための硬化したマイクロカプセルまたは微小球体を形成するために水で抽出される。
【図２】本発明での使用のための、幾つかの中空ニードルタイプの搬送体１２の例を示す。
【図３】本発明のペレット、「バイオビューレット」またはシード１０の、バイオ侵食性ニードルタイプ搬送体の中空キャビティーまたはチャンバー内部への配置の例を示す。
【図１】
2005523265.tif 000027
【図２】
2005523265.tif 000028
【図３】
2005523265.tif 000029
【国際調査報告】
2005523265.tif 000030