(57)【要約】胃瘻造設術又は空腸造瘻術に使用される組合せ装置（１）であって、保持部材（２）と、胃瘻造設ルーメン（２０）及び空腸造瘻ルーメン（２２）を有する長尺状部材（３）と、長尺状部材に取り付けられた膨張可能なバルーン（２６）とを備える。保持部材（２）は薄型の外形を有し、長尺状部材（３）が貫通して延びる腹壁内の瘻孔に近接する皮膚上に配置されるように構成される。バルーン（２６）は長尺状部材（３）の周囲の瘻孔を封止する。保持部材（２）は、各ルーメンに連通するように少なくとも１つのアクセスポート（１４，１６）を有する。関連する構成及び工程を有する装置（１）は、肉芽腫を防止及び／又は治療できる。
2005523077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃瘻造設術又は空腸造瘻術に使用される組合せ装置であって、
保持部材と長尺状部材と動作可能な封止部材とを有し、
長尺状部材は、保持部材に連結される基端部と、長手方向の軸線と、第１ルーメンと、第２ルーメンとを有し、
封止部材は、長尺状部材に取り付けられることと、
保持部材は、生物の腹壁内の瘻孔に近接する皮膚上に配置されて、皮膚に対して薄型の形状を有することと、
保持部材は、第１アクセスポートと、第２アクセスポートとを有し、
各アクセスポートは、長手方向の軸線にほぼ平行に延び、各アクセスポートに接続されたチューブを有することと、
長尺状部材は、瘻孔を貫通するように配置されて、第１ルーメンは胃瘻造設チューブとして機能し、第２ルーメンは空腸造瘻チューブとして機能することと、
封止部材は、長尺状部材の基端部に配置され、同基端部と瘻孔との間の接触部分を封止することと、
第１ルーメンは、先端部と同先端部に近接する少なくとも１つの第１アクセスポートとを有し、
第２ルーメンは、先端部と同先端部に近接する少なくとも１つの第２アクセスポートとを有し、
各第１アクセスポート及び第２アクセスポートは、第１ルーメン及び第２ルーメンの一方とそれぞれ連通することとからなる装置。
【請求項２】
各第１アクセスポート及び第２アクセスポートは、異なる形状を有する請求項１に記載の組合せ装置。
【請求項３】
各第１アクセスポート及び第２アクセスポートは、識別可能なマークを有し、互いに区別が容易にできる請求項１に記載の組合せ装置。
【請求項４】
抗逆流弁を更に有する請求項１に記載の組合せ装置。
【請求項５】
第１ルーメンは、第２ルーメンよりも長さが小さい請求項１に記載の組合せ装置。
【請求項６】
瘻孔において生物の組織に接触する装置の少なくとも幾つかの部分は、少なくとも１つの抗肉芽腫剤からなる抗肉芽腫剤の組成物を備える請求項１に記載の組合せ装置。
【請求項７】
抗肉芽腫剤の組成物は、少なくとも１つの制御された放出剤を更に有する請求項６に記載の組合せ装置。
【請求項８】
保持部材の下面から長尺状部材の基端部が突出し、抗肉芽腫剤の組成物は、前記下面上及び前記基端部の周囲に配置するためにディスクとして構成される請求項６に記載の組合せ装置。
【請求項９】
保持部材の下面から長尺状部材の基端部が突出し、抗肉芽腫剤の組成物は、前記下面に近接する前記基端部の周囲に配置するためにスリーブとして構成される請求項６に記載の組合せ装置。
【請求項１０】
少なくとも１つの抗肉芽腫剤は、抗繊維化剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、増殖抑制剤、サイトカイン、サイトカイン抑制剤、成長因子、血管増殖因子、中和抗体、ホルモン、細胞毒性薬、抗生物質、抗真菌剤、麻酔剤、及び血管収縮剤から少なくとも１つが選択される請求項６に記載の組合せ装置。
【請求項１１】
前記抗肉芽腫剤は、９−フルオロ−１１ベータ，１６アルファ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  シクリック１６，１７−アセタル、２−（３−ベンゾフェニル）プロピオン酸、９−アルファ−フルオロ−１６−アルファ−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロクシプレドニリゾン、１７−ヒドロキシコルチコステロン、サイクロスポリン、ディ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、４−イソブチル−アルファ−メチルフェニル酢酸、ミトミシン  シー、形質転換成長因子アルファ、抗形質転換成長因子ベータ、上皮細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、抗形質転換成長因子ベータ抗体、抗繊維芽細胞抗体、抗形質転換成長因子ベータ抗体レセプタ抗体から少なくとも１つが選択される請求項６に記載の組合せ装置。
【請求項１２】
抗肉芽腫剤は、トリアムシノロンアセトニド、又は、トリアムシノロンヘキサセトニドである請求項６に記載の組合せ装置。
【請求項１３】
前記制御された放出剤は、生体分解性ポリマー、ナノ粒子、乳剤、リポゾーム及びミクロスフィアから少なくとも１つが選択される請求項７に記載の組合せ装置。
【請求項１４】
前記生体分解性ポリマーは、多糖類、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、ポリホスファゼン、ポリカプロラクトン、ポリハイドロキシブチレート、ｐ−ジオキサノン、ポリ（ジオキサノン）（ポリエーテル−エステル）、及びこれらのブレンド並びにコポリマーから選択される請求項１３に記載の組合せ装置。
【請求項１５】
生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、又はポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である請求項１４に記載の組合せ装置。
【請求項１６】
前記アクセスポートを封止するためのプラグ部材を更に有する請求項１に記載の組合せ装置。
【請求項１７】
胃瘻造設術又は空腸造瘻術に使用される装置であって、
保持部材と長尺状部材と動作可能な封止部材とを有し、
長尺状部材は、保持部材に連結された基端部と、長手方向の軸線と、少なくとも１つのルーメンとを有し、
封止部材は、長尺状部材に取り付けられることと、
保持部材は、生物の腹壁内の瘻孔に近接する皮膚上に配置され、そこに連結されたチューブを有するアクセスポートを備えることと、
長尺状部材は、瘻孔を貫通することと、
封止部材は、長尺状部材の基端部に配置され、同基端部と瘻孔との間の接触部分を封止することと、
瘻孔において生物の組織を係合する装置の少なくとも幾つかの部分は、少なくとも１つの抗肉芽腫剤からなる抗肉芽腫剤の組成物を備えることとからなる装置。
【請求項１８】
抗肉芽腫剤の組成物は、少なくとも１つの制御された放出剤を更に有する請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
保持部材の下面から長尺状部材の基端部が突出し、抗肉芽腫剤の組成物は、前記下面上及び前記基端部の周囲に配置するためにディスクとして構成される請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
保持部材の下面から長尺状部材の基端部が突出し、抗肉芽腫剤の組成物は、前記下面に近接する前記基端部の周囲に配置するためにスリーブとして構成される請求項１７に記載の装置。
【請求項２１】
前記抗肉芽腫剤は、抗繊維化剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、増殖抑制剤、サイトカイン、サイトカイン抑制剤、成長因子、血管増殖因子、中和抗体、ホルモン、細胞毒性薬、抗生物質、抗真菌剤、麻酔剤、及び血管収縮剤から選択される請求項１７に記載の装置。
【請求項２２】
抗肉芽腫剤は、９−フルオロ−１１ベータ，１６アルファ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  シクリック１６，１７−アセタル、２−（３−ベンゾフェニル）プロピオン酸、９−アルファ−フルオロ−１６−アルファ−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロクシプレドニリゾン、１７−ヒドロキシコルチコステロン、サイクロスポリン、ディ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、４−イソブチル−アルファ−メチルフェニル酢酸、ミトミシン  シー、形質転換成長因子アルファ、抗形質転換成長因子ベータ、上皮細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、抗形質転換成長因子ベータ抗体、抗繊維芽細胞抗体、抗形質転換成長因子ベータ抗体レセプタ抗体から選択される請求項１７に記載の装置。
【請求項２３】
抗肉芽腫剤は、トリアムシノロンアセトニド、又は、トリアムシノロンヘキサセトニドである請求項１７に記載の装置。
【請求項２４】
前記制御された放出剤は、生体分解性ポリマー、ナノ粒子、乳剤、リポゾーム及びミクロスフィアから選択される請求項１８に記載の装置。
【請求項２５】
前記生体分解性ポリマーは、多糖類、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリカプロラクトン、ポリハイドロキシブチレート、ｐ−ジオキサノン、ポリ（ジオキサノン）（ポリエーテル−エステル）、及びこれらのブレンド並びにコポリマーから選択される請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、又はポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記アクセスポートを封止するためのプラグ部材を更に有する請求項１７に記載の装置。
【請求項２８】
長期に亘って留置するために、医療装置と共に使用される、生物の身体内の人工的な開口部を貫通して延びる部材であって、
生物の皮膚から開口部を貫通して延びるように配置された長尺状部材を有し、同部材は、開口部において生物の皮膚に係合する医療装置の少なくとも幾つかの部分に接触して配置されることと、同部材は、少なくとも１つの抗肉芽腫剤からなる抗肉芽腫剤の組成物を有することとからなる部材。
【請求項２９】
医療装置は、開口部に接触する生物の皮膚上に配置され、長尺状部材の基端部が突出する下面を有することと、同長尺状部材は、下面上及び基端部の周囲に配置するために、抗肉芽腫剤の組成物を装備したディスクを有する請求項２８に記載の部材。
【請求項３０】
前記抗肉芽腫剤は、抗繊維化剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、増殖抑制剤、サイトカイン、サイトカイン抑制剤、成長因子、血管増殖因子、中和抗体、ホルモン、細胞毒性薬、抗生物質、抗真菌剤、麻酔剤、及び血管収縮剤から選択される請求項２９に記載の部材。
【請求項３１】
抗肉芽腫剤は、９−フルオロ−１１ベータ，１６アルファ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  シクリック１６，１７−アセタル、２−（３−ベンゾフェニル）プロピオン酸、９−アルファ−フルオロ−１６−アルファ−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロクシプレドニリゾン、１７−ヒドロキシコルチコステロン、サイクロスポリン、ディ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、４−イソブチル−アルファ−メチルフェニル酢酸、ミトミシン  シー、形質転換成長因子アルファ、抗形質転換成長因子ベータ、上皮細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、抗形質転換成長因子ベータ抗体、抗繊維芽細胞抗体、抗形質転換成長因子ベータ抗体レセプタ抗体から選択される請求項２９に記載の部材。
【請求項３２】
抗肉芽腫剤は、トリアムシノロンアセトニド、又は、トリアムシノロンヘキサセトニドである請求項２９に記載の部材。
【請求項３３】
抗肉芽腫剤の組成物は、生体分解性ポリマー、ナノ粒子、乳剤、リポゾーム及びミクロスフィアから選択された少なくとも１つの制御された放出剤を更に有する請求項２９に記載の部材。
【請求項３４】
前記生体分解性ポリマーは、多糖類、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリカプロラクトン、ポリハイドロキシブチレート、ｐ−ジオキサノン、ポリ（ジオキサノン）（ポリエーテル−エステル）、及びこれらのブレンド並びにコポリマーから選択される請求項３３に記載の部材。
【請求項３５】
生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、又はポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である請求項３４に記載の部材。
【請求項３６】
前記ディスクは分割されている請求項２９に記載の部材。
【請求項３７】
長尺状部材の基端部の周囲に配置するためのスリーブを有し、同スリーブは抗肉芽腫剤の組成物を装備する請求項２８に記載の部材。
【請求項３８】
前記抗肉芽腫剤は、抗繊維化剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、増殖抑制剤、サイトカイン、サイトカイン抑制剤、成長因子、血管増殖因子、中和抗体、ホルモン、細胞毒性薬、抗生物質、抗真菌剤、麻酔剤、及び血管収縮剤から選択される請求項３７に記載の部材。
【請求項３９】
前記抗肉芽腫剤は、９−フルオロ−１１ベータ，１６アルファ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  シクリック１６，１７−アセタル、２−（３−ベンゾフェニル）プロピオン酸、９−アルファ−フルオロ−１６−アルファ−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロクシプレドニリゾン、１７−ヒドロキシコルチコステロン、サイクロスポリン、ディ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、４−イソブチル−アルファ−メチルフェニル酢酸、ミトミシン  シー、形質転換成長因子アルファ、抗形質転換成長因子ベータ、上皮細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、抗形質転換成長因子ベータ抗体、抗繊維芽細胞抗体、抗形質転換成長因子ベータ抗体レセプタ抗体から選択される請求項３７に記載の部材。
【請求項４０】
前記抗肉芽腫剤は、トリアムシノロンアセトニド、又は、トリアムシノロンヘキサセトニドである請求項３７に記載の部材。
【請求項４１】
抗肉芽腫剤の組成物は、生体分解性ポリマー、ナノ粒子、乳剤、リポゾーム及びミクロスフィアから選択された少なくとも１つの制御された放出剤を更に有する請求項３７に記載の部材。
【請求項４２】
前記生体分解性ポリマーは、多糖類、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリカプロラクトン、ポリハイドロキシブチレート、ｐ−ジオキサノン、ポリ（ジオキサノン）（ポリエーテル−エステル）、及びこれらのブレンド並びにコポリマーから選択される請求項４１に記載の部材。
【請求項４３】
生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、又はポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である請求項４２に記載の部材。
【請求項４４】
前記ディスクは分割されている請求項３７に記載の部材。
【請求項４５】
生物の組織を横切って人工的なチャネルを構成する工程であって、組織を経て長尺状部材を構成することと、長尺状部材は、肉芽腫を防止及び／又は治療するために有効な抗肉芽腫剤の組成物からなる被覆を備えることとからなる工程。
【請求項４６】
抗肉芽腫剤の組成物は、少なくとも１つの抗肉芽腫剤と少なくとも１つの制御された放出剤を有し、抗肉芽腫剤は制御された放出剤と混合されることと、抗肉芽腫剤は、肉芽腫を防止及び／又は治療するために有効な量を備える請求項４５に記載の工程。
【請求項４７】
前記抗肉芽腫剤は、抗繊維化剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、増殖抑制剤、サイトカイン、サイトカイン抑制剤、成長因子、血管増殖因子、中和抗体、ホルモン、細胞毒性薬、抗生物質、抗真菌剤、麻酔剤、及び血管収縮剤から選択される請求項４６に記載の工程。
【請求項４８】
前記抗肉芽腫剤は、９−フルオロ−１１ベータ，１６アルファ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  シクリック１６，１７−アセタル、２−（３−ベンゾフェニル）プロピオン酸、９−アルファ−フルオロ−１６−アルファ−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロクシプレドニリゾン、１７−ヒドロキシコルチコステロン、サイクロスポリン、ディ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、４−イソブチル−アルファ−メチルフェニル酢酸、ミトミシン  シー、形質転換成長因子アルファ、抗形質転換成長因子ベータ、上皮細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、抗形質転換成長因子ベータ抗体、抗繊維芽細胞抗体、抗形質転換成長因子ベータ抗体レセプタ抗体から選択される請求項４６に記載の工程。
【請求項４９】
前記抗肉芽腫剤は、トリアムシノロンアセトニド、又は、トリアムシノロンヘキサセトニドである請求項４６に記載の工程。
【請求項５０】
前記制御された放出剤は、生体分解性ポリマー、ナノ粒子、乳剤、リポゾーム及びミクロスフィアから選択される請求項４６に記載の工程。
【請求項５１】
前記生体分解性ポリマーは、多糖類、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリカプロラクトン、ポリハイドロキシブチレート、ｐ−ジオキサノン、ポリ（ジオキサノン）（ポリエーテル−エステル）、及びこれらのブレンド並びにコポリマーから選択される請求項５０に記載の工程。
【請求項５２】
生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸とその異性体、ポリグリコール酸、又はポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である請求項５０に記載の工程。
【請求項５３】
被覆は剥離可能であり、スリーブ、ディスク、シート、又は層の形状をなす請求項４５に記載の工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療装置に関し、特に胃や空腸にアクセスできる胃瘻造設術ルーメン及び空腸造瘻術ルーメンをそれぞれ有する薄型装置に関する。本発明は、更に、肉芽腫を防止又は治療するために、これらの装置を被覆する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
病気や疾患による身体的或いは生理的状態のために、経口的に栄養摂取が困難になっている患者が多くいる。脳卒中、アルツハイマー病、癌、炎症、或いは他の病気を患っている患者は、適切に食物や薬物を咀嚼したり、飲み込んだり、吸収できないことがあり、飢えや栄養不良を回避する必要がある場合に、他の方法で患者に投与しなければならない。
【０００３】
胃瘻造設術／空腸造瘻術チューブは、小児や大人に長期に亘る栄養補給を行うための選択方法となってきた。胃瘻造設術／空腸造瘻術チューブは、患者に麻酔をかけて外科的に形成したオストミー（ｏｓｔｏｍｙ）を介して配置されたり、経皮内視鏡的胃瘻造設術（ＰＥＧ）やＸ線像による経皮的胃瘻造設術により配置され、これらの方法は、腹壁から胃に開口部即ち瘻孔を非侵襲的に形成するものである。
【０００４】
患者に必要な栄養を液状で、胃よりも小腸の空腸部分に投与することが望ましい場合がしばしばある。例えば、胃に直接投与する場合、患者によっては、いわゆる逆流などの投与に関わる問題が生じる。逆流では、消化された胃の残留物が胃から食道へ戻される。慢性病や寝たきりの患者は、通常飲み込むことができないので、胃からの逆流物を肺へ吸い込んで、窒息や肺炎を引き起こす。チューブを、胃から押し出すこともある。このような状況では、特に空腸からの栄養補給が求められる。
【０００５】
これらの症例から、栄養チューブを幽門部分から通して、栄養物を患者の胃ではなく空腸造瘻術チューブを介して小腸に直接投与すれば、より効果的な栄養補給が行えることが確認されてきた。栄養チューブを挿入して、その先端部が患者の幽門弁を通過すると、チューブが食道方向へ戻される傾向が大幅に減少されることが更に認識されてきた。
【０００６】
空腸栄養チューブ（Ｊチューブ）は、外科的に形成されたオストミーや鼻咽道を介して挿入される。空腸栄養チューブは、胃を介して（胃瘻造設術）、幽門から直接小腸（空腸）の中間部分へ挿入して、直接配置することもできる。
【０００７】
胃瘻造設術及び空腸造瘻術チューブの組合せは、胃を通気可能にして、幽門を介して栄養補給するために使用されてきた。様々な特許文献が、胃瘻造設術装置及び／又は空腸造瘻術装置を開示している。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１及び特許文献１２を参照されたい。
【０００８】
従来型の標準的な胃瘻造設術及び空腸造瘻術装置は、現在、商業的に入手可能であり、患者の胴体から約６インチ乃至約８インチ（約１５．２４ｃｍ乃至約２０．３２ｃｍ）広がり、重量もある。これらの装置は、相対的に大型で重量があるため、装用感や隠匿性に関する限り最適とは言えない。加えて、そのような大型で重量のある装置は、特に小児への使用には向かない。薄型の胃瘻造設術及び空腸造瘻術装置は、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６に開示されており、開示された装置の１つは、キンバリー−クラーク  ミック  トランスガスリック−ジジュナル  フィーディングチューブ（登録商標ＫＩＭＢＥＲＬＹ−ＣＬＡＲＫ  ＭＩＣ）として、テキサス州ダラスに所在するキンバリー−クラーク社より商業的に入手可能である。その装置は、基本的に多数の栄養放出ポートを有する空腸から栄養補給するためのチューブ、空腸投与ポート、多数の胃ポートを有する胃内減圧用チューブ、胃内減圧ポート、及び膨張可能な内部保持バルーンからなる。空腸投与ポート及び胃内減圧ポートは、それぞれ約９０°及び約４５°の角度をなして形成される。この装置の欠点は、その構造による均一でない流量や目詰まりしやすいことなどが挙げられる。
【０００９】
従来の胃瘻造設術及び空腸造瘻術装置の他の欠点は、特に長期使用において、瘻孔部分に望ましくない肉芽腫組織を発生させやすいことである。
従って、胃へのアクセス及び空腸へのアクセスが可能で、軽量、薄型で、瘻孔での肉芽腫形成を防止又は抑止し、小児用の薬剤にも使用できる改良された胃瘻造設術／空腸造瘻術装置を提供することが望ましい。
【００１０】
本特許出願に記載された文献すべての内容全体は、本願に開示されたものとする。
【特許文献１】米国特許第６３２８７２０号明細書
【特許文献２】米国特許第５８７１４６７号明細書
【特許文献３】米国特許第５５４９６５７号明細書
【特許文献４】米国特許第５４１１４９１号明細書
【特許文献５】米国特許第５３９１１５９号明細書
【特許文献６】米国特許第５３５６３９１号明細書
【特許文献７】米国特許第５３４２３２１号明細書
【特許文献８】米国特許第５３３６２０３号明細書
【特許文献９】米国特許第５０８０６５０号明細書
【特許文献１０】米国特許第４８６１３３４号明細書
【特許文献１１】米国特許第４８５０９５３号明細書
【特許文献１２】米国特許第３９１５１７１号明細書
【特許文献１３】米国特許第６２８７２８１号明細書
【特許文献１４】米国特許第６０４５５３６号明細書
【特許文献１５】米国特許第４８６３４３６号明細書
【特許文献１６】米国意匠特許第３５０３９３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は上記した懸案を鑑みてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明において、胃瘻造設術又は空腸造瘻術に使用される組み合わせ装置が構成される。装置は、基本的に、保持部材、長尺状部材及び動作可能な封止部材からなる。長尺状部材は、長手方向に軸線を有する先端部を備える。長尺状部材は、先端部において保持部材に固定され、第１ルーメン及び第２ルーメンを有する。膨張可能なバルーンなどの封止部材は、長尺状部材に取り付けられる。保持部材は、生物の腹壁内の瘻孔に近接する皮膚上に配置され、皮膚に対して薄型の外形を有する。保持部材は、少なくとも１つのアクセスポートを有する。
【００１３】
長尺状部材は、保持部材から延びて、瘻孔内を通過して延びるように配置されるため、第１ルーメンは胃瘻造設術チューブとして機能し、第２ルーメンは空腸造瘻術チューブとして機能する（例えば、第１ルーメンが第２ルーメンよりも短い場合）。封止部材は、長尺状部材上に配置され、瘻孔と長尺状部材の先端部との間の接触面を封止するように動作する。第１ルーメンは、先端部と、同部分に近接する少なくとも１つのポートとを有する。第２ルーメンは、先端部と、同部分に近接する少なくとも１つのポートとを有する。
【００１４】
本発明の好適な実施例において、装置は２つのアクセスポートを有し、各アクセスポートは、各チューブに連結するように構成され、長尺状部材の基端部の長手方向の軸線にほぼ平行に延びる。アクセスポートは、第１ルーメン及び第２ルーメンのそれぞれと連通するように構成される。アクセスポートはそれぞれ異なる形状を有してもよく、或いは視覚的に特徴のあるマーク、例えば、文字や図形、平坦であったり、エンボス加工やデボス加工を施したり、彩色したり、これらを組合せて、互いに区別できるようにする。
【００１５】
他の好適な実施例において、生物の組織を係合する装置の少なくとも幾つかの部分は、抗肉芽腫剤を有する抗肉芽腫剤の組成物を備え、例えば、保持部材は下面を有し、そこから長尺状部材の基端部が突出し、抗肉芽腫剤の組成物は、その下面且つ長尺状部材の基端部の周囲に配置されるためにディスク状に構成されてもよく、及び／又は、下面近傍の長尺状部材の基端部の周囲に配置されるためにスリーブ状に構成されてもよい。
【００１６】
他の好適な実施例において、生物の体内の人工的な開口部を貫通して延び、長期に亘って留置して医療装置と共に使用するための部材を構成する。医療装置は、皮膚から開口部を貫通して延びるように配置された長尺状部材を有する。同部材は、医療装置の少なくとも幾つかの部分に近接して配置され、開口部において組織を係合して、抗肉芽腫剤の組成物を備える。
【００１７】
他の好適な実施例において、生物の組織を横切って人工的なチャネルを構成し、組織を貫いて長尺状部材を構成するする工程において改良を行い、その改良において、長尺状部材は、肉芽腫の防止及び／又は治療に有効な抗肉芽腫剤の組成物を備えた被覆が施される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、胃内減圧と同時に、患者に栄養又は薬剤を円滑に投与するための胃瘻造設術又は空腸造瘻術に使用される組合せ装置に関する。
【００１９】
加えて、本発明により、生物の内腔にアクセスするための装置の少なくとも一部を形成する材料に、ステロイド等の抗炎症剤を組み込むことにより、肉芽腫組織の治療又は防止が可能となる。本発明は、小児などの人間の治療に限定することなく、動物や家畜に使用されてもよい。同様に、本発明は、胃瘻造設術又は空腸造瘻術に使用されることに限定されず、気管切開チューブや咽頭切開チューブ等の他の植え込み可能な装置と共に使用されてもよい。
【００２０】
図１において、本発明の一実施例により構成された胃瘻造設術／空腸造瘻術装置が符号１で示される。装置は、基本的に、保持部材２、長尺状部材３及び封止部材４を有する。装置１は薄型の外形を有し、胃へのアクセス及び空腸へのアクセスの両方に使用できるように構成される。胃瘻造設術／空腸造瘻術装置に使用される「アクセス」という語は、食物、液体や薬剤等の物質を搬送するためのチャネルと、減圧するためのガスの排出口としてのチャネルを意味する。
【００２１】
胃瘻造設術／空腸造瘻術装置に使用される「ロープロファイル（薄型）」という語は、皮膚レベルの装置、即ち所定の位置にある時に、患者の皮膚からわずか数インチ（１０ｃｍ程度）外方に突出する装置のことを言う。薄型の装置は、患者の皮膚から６インチ（１５ｃｍ）未満の範囲で外側に延びることが望ましく、４インチ（１０ｃｍ）未満であればより望ましく、２インチ（５ｃｍ）未満であれば一層望ましい。装置１は極めて薄型であり、図６に示すように、保持部材２は患者の皮膚から１インチ（２．５４ｃｍ）未満の厚さである。
【００２２】
長尺状部材３の詳細は後ほど記載する。長尺状部材３は保持部材２の下面に連結され、下面から下方へ突出している。長尺状部材３は、従来方法で瘻孔から患者の身体１００内へ挿入するための１対の管即ちルーメン（後ほど詳述する）を有する。長尺状部材は可撓性を備え、その最大幅即ち直径から先端方向下向きにテーパする（例えば、基端部において１８フレンチ（６ｍｍ）を有し、この箇所において保持部材２と結合する）。
【００２３】
保持部材は、基本的に、装置１の上面を形成する頭部１１を有するハウジングを備える。ボタン１２は頭部１１において構成される。ボタン１２は、胃へのアクセスのための胃瘻造設アクセスポート１４と、空腸へのアクセスのための空腸造瘻アクセスポート１６を有する。
【００２４】
胃瘻造設アクセスポート１４は第１形状を有し、空腸造瘻アクセスポート１６は第２形状を有する。第１形状は第２形状と異なるため、使用者がどちらのポートにアクセスされているか確認できる。例えば、図１に示すように、胃瘻造設アクセスポート１４は円形を有してもよく、空腸造瘻アクセスポート１６は三角形を有してもよい。これに代えて、胃瘻造設アクセスポート１４は三角形であってもよく、空腸造瘻アクセスポート１６は環状（図示せず）であってもよい。他の形状が、胃瘻造設アクセスポート１４及び空腸造瘻アクセスポート１６に使用されてもよい。胃瘻造設アクセスポート１４及び空腸造瘻アクセスポート１６に、それぞれに成形されたコネクタ及び連結チューブ（図示せず）を解放可能に固定して、所望の流体を収容したり、ガスを患者の身体１００から排出する。
【００２５】
既に述べたように、長尺状部材３は、１対の管即ちルーメンを有する。特に、胃瘻造設アクセスポート１４は、長尺状部材３の一部の長さ分下方に延びる管即ちルーメン２０に連結される。ルーメン２０は、胃へのアクセスに適した長さを有する。胃即ちＧ字形の開口部２１は、長尺状部材の壁を貫通して延び、その先端部に近接するルーメン２０の内部と連通して、胃へのアクセスを構成する。特に、空腸造瘻アクセスポート１６は、長尺状部材３の全長分下方に延びるルーメン２２に連結される。ルーメン２２は、空腸へのアクセスに適した長さを有する。２つの空腸、即ちＪ字形の開口部２３は、長尺状部材３の壁を貫通して延び、その先端部に近接するルーメン２２の内部と連通して、空腸へのアクセスを構成する。２つのルーメン２０，２２は、互いに分離しているが、互いに平行に延びる（例えば、長手方向に延びる壁により分離される）。ルーメン２０，２２は、それぞれ所定の長さと直径を有して、適切な胃瘻アクセス及び空腸瘻アクセスを構成することが望ましい。
【００２６】
長尺状部材３の周囲の瘻孔の周りを封止するために、装置１は、上述した封止部材４を有する。特に、同封止部材は、従来型の膨張可能なバルーン２６を有する。保持部材２は、膨張を行うために、バルーン２６に連結されたバルーンポート２４を有する。バルーンが膨張すると、バルーンは装置１を所定の位置に保持して、瘻孔から胃の内容物が漏れることを防止する。１対の抗逆流弁２８は、保持部材内に構成され、それぞれ対応するアクセスポートに連結されて装置１からの逆流を防止する。
【００２７】
これら２つのアクセスポート１４，１６を封止するために、一方又は両方が封止されることが望ましい場合、保持部材２は、そこから外方へ突出し、患者の皮膚にほぼ並行な長尺状ストラップ３０を有する。ストラップ３０は、可撓性を備えることが望ましく、その上面に１対の突条プラグ３２，３４を有する。プラグ３２は、Ｇ字形のアクセスポート１４の内側に収容されて同アクセスポートを封止するように形成され、プラグ３４は、Ｊ字形のアクセスポート１６の内側に収容されて同アクセスポートを封止するように形成される。
【００２８】
特に長期に亘って使用する場合に、装置１の長尺状部材が突出する瘻孔の場所において、また、装置と組織とが接触する部位に沿って、肉芽腫組織の発生を防止又は少なくとも最小限に抑えるために、装置１は、抗肉芽腫剤を組み合わせた生体分解性ポリマーから製造されてもよく、抗肉芽腫剤を制御可能に放出して、装置が組織と接触する部位へ特定して搬送する。
【００２９】
これに代えて、装置１は、抗肉芽腫剤の組成物を構成する被膜を有してもよく、同組成物は、少なくとも１つの制御された放出剤が混合された少なくとも１つの抗肉芽腫剤からなり、同組成物は抗肉芽腫剤を制御して放出でき、抗肉芽腫剤を装置が組織と接触する部位へ特定して搬送する。
【００３０】
本発明により、生物の内腔にアクセスするための装置の少なくとも一部を形成するための材料に、抗炎症剤を組み込むことにより、肉芽腫組織を有効に治療し防止できる。
肉芽腫は、肉芽腫性炎症の局所的部分である。肉芽腫の起源及び形態については、ロビンス他による「ロビンス  パソロジック  ベイシス  オブ  ディジース」（１９９４年発行第５版、８１頁乃至８３頁）（"Robbins Pathologic Basis of Disease" by Robbins et al., 5th Edition (1994), pp81-83）を参照されたい。肉芽腫の１つのタイプは、異物肉芽腫と呼ばれ、相対的に不活性の異物により刺激される。
【００３１】
本願において使用される「抗肉芽腫剤」は、生物の内腔に装置がアクセスする部位に近接して、肉芽腫組織が形成されることを治療又は防止する薬剤である。抗肉芽腫剤は、肉芽腫の形成を治療及び防止できる、有機物及び無機物、合成材料及び天然材料、並びにこれらの派生物からなる広い範囲から選択できる。そのような材料には、合成有機化合物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、脂質、糖質、炭水化物、特定のＲＮＡとＤＮＡ、脂肪酸、及びこれらの代謝産物並びに派生物を含むが、これらに限定されない。抗肉芽腫剤は、遺伝物質、ウィルス、原核細胞又は真核細胞の形態を取ってもよく、或いはこれらから得てもよい。抗肉芽腫剤は、例えば、不変換分子、分子複合体の構成要素、薬理学的に許容される塩、又はエステルやエーテルやアミド等の単一の派生物の異なる形態であってもよい。抗肉芽腫剤は、ウィルス、微生物、真菌、植物、昆虫、魚類、及び他の脊椎動物から由来したものから派生してもよい。
【００３２】
抗肉芽腫剤には、抗炎症剤であって、ステロイド剤（例えば、トリアムシノロンアセトニド（９−フルオロ−１１ベータ，１６アルファ，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  シクリック１６，１７−アセタル  アセトン（Ｃ２４Ｈ３１ＦＯ６））、トリアムシノロンヘキサセトニド、デキサメタゾン（９−アルファ−フルオロ−１６−アルファ−メチルプレドニゾロン）、メチルプレドニゾロン、トリアムコリン（フルオロクシプレドニリゾン）、ヒドロコルチゾン（１７−ヒドロキシコルチコステロン）、及びこれらの類似体等のコルチコステロイド）、並びに非ステロイド剤（例えば、ケトプロフェン（２−（３−ベンゾフェニル）プロピオン酸）、サイクロスポリン、ナプロシン（ディ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、イブプロフェン（４−イソブチル−アルファ−メチルフェニル酢酸））が含まれるが、これらに限定されない。好適な抗肉芽腫剤は、トリアムシノロンアセトニドである。
【００３３】
他の抗肉芽腫剤には、サイトカイン等の血管新生剤が含まれる。サイトカインは、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦＡ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及び抗形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦＢ）などの成長因子である。形質転換成長因子アルファは、コラーゲンの合成を抑制し、血管形成を促進する。固形気質に繋留された上皮細胞増殖因子は、著しい運動性と活性構造を保持することが確認されている。血管内皮増殖因子は、血管形成を促進し、他の血管形成因子とは異なり、線維芽細胞やコラーゲン合成ではなく、内皮細胞の増殖を選択的に促進する。炎症の治療を促進することに加えて、血管新生剤により改善された血流は、センサによる測定の精度も向上させる。
【００３４】
他の抗肉芽腫剤には、中和抗体、例えば、抗形質転換成長因子ベータ抗体（ａｎｔｉ−ＴＧＦＢ）、抗形質転換成長因子ベータ抗体レセプタ抗体及び抗繊維芽細胞抗体（ａｎｔｉ−ＣＤ４４）が含まれる。抗形質転換成長因子ベータ抗体は、繊維芽細胞の増殖を阻止して繊維症を抑制することが確認されている。繊維症における抗形質転換成長因子ベータの重要性により、抗形質転換成長因子ベータ抗体レセプタ抗体は、繊維芽細胞の抗形質転換成長因子ベータの活性化を阻止して、繊維症を抑制する。最近の研究では、生体外において、抗繊維芽細胞抗体が、繊維芽細胞内で枯死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を誘発することが証明されている。他の抗増殖抑制剤には、ミトミシン  シー（Ｍｉｔｏｍｉｃｙｉｎ  Ｃ）があり、血管化が生じた後などの特定の状況において、繊維芽細胞の増殖を阻止する。
【００３５】
本発明の一実施例において、抗肉芽腫剤は、ステロイド剤、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、麻酔剤、血管収縮薬、治療用薬剤及び治療用組成物から選択される。
特定の実施例において、少なくとも１つの抗肉芽腫剤は、少なくとも１つの制御された放出剤と混合されて、抗肉芽腫剤の制御された放出を行うことができる抗肉芽腫剤の組成物を形成するため、装置と組織とが接触する部位に特定して、抗肉芽腫剤を搬送することができる。
【００３６】
制御された放出剤は当技術分野において周知であり、最も一般的には生体分解可能な結合又は形態からなり、組織と接触する部位において分解後直ちに抗肉芽腫剤を放出する。典型的な制御された放出剤には、生体分解性ポリマー、ナノ粒子、リポゾームやミクロスフィア等の制御された放出剤小胞がある。多くの制御された放出剤搬送システムは、同じ条件において異なる放出速度を生ずるように製造されるため、一実施例において、単一の抗肉芽腫剤に異なる放出速度を設定して、特定の放出組成（プロファイル）を得てもよい。他の実施例において、複数の抗肉芽腫剤は、搬送システムの異なる放出速度により調節されて利用可能となる。
【００３７】
特定の実施例において、少なくとも１つの抗肉芽腫剤は、少なくとも１つの生体分解性ポリマーと混合されて、抗肉芽腫剤の組成物を形成して、肉芽腫の形成を治療又は抑止するために有効な生体分解性ポリマーの分解速度において、装置と組織とが接触する部位に特定して、抗肉芽腫剤を搬送することができる。
【００３８】
本願において使用する「生体分解可能な」という語は、生体内でより簡単で、好適に無害な化学種へ、酵素的又は化学的に分解される材料のことを言う。
生体分解性ポリマーは、一般的に生体適合性を備えており、即ち、生理学的に耐性を備えているが、局所的或いは組織的な副作用の原因とはならない。
【００３９】
生体材料として体内で使用するためのポリマーを選択する一般的な基準は、機械的特性と分解時間とを用途の必要性に合わせることである。例えば、装置が少なくとも１２週間に亘って体内に留置される場合、生体分解性ポリマーと抗肉芽腫剤とを含む組成物が、少なくとも１２週間以内に分解して抗肉芽腫剤を放出するように設定できる。
【００４０】
特定の用途に適合するポリマーは、炎症や毒性反応を起こさず、目的を達成後は体内で代謝されて、痕跡を残さずに、容易に最終生成物の形態に処理され、許容される有効期限を明らかにし、容易に殺菌されるように構成される。
【００４１】
生体分解性ポリマーは、天然であっても合成であってもよい。天然ポリマーの例としては、多糖類がある。合成ポリマーには、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）及びポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）等のポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、ポリホスファゼン、ポリカプロラクトン、ポリハイドロキシブチレート、ｐ−ジオキサノン、ポリ（ジオキサノン）（ポリエーテル−エステル）、及びこれらのブレンド並びにコポリマーが含まれる。好適な生体分解性ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びこれらの異性体、ポリ（−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）（ポリエーテル−エステル）、及びポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）から選択される。
【００４２】
加水分解的に不安定な抗肉芽腫剤に対して、バルク（ｂｕｌｋ）加水分解よりも、表面浸食により分解する疎水性ポリマーが使用される。好適なポリマーは、ポリ酸無水物及びポリオルソエステルから選択される。
【００４３】
ポリ乳酸系ポリマーは、通常、乳酸の環状エステルから生成される。乳酸のＬ（＋）及びＤ（−）形態を使用して、ポリ乳酸系ポリマーが生成され、また、Ｄ（−）乳酸とＬ（＋）乳酸との混合物を光学的に不活性なＤＬ−乳酸と混合して生成される。ポリ乳酸を生成する方法は、特許文献に詳しく記載されている。以下の米国特許文献には、好適なポリ乳酸とそれらの特性や生成が詳細に記載されている：ドローに付与された米国特許第１９９５９７０号、シュナイダーに付与された米国特許第２７０３３１６号、サルツバーグに付与された米国特許第２７５８９８７号、ザイルに付与された米国特許第２９５１８２８号、ヒギンズに付与された米国特許第２６７６９４５号、ヒギンズに付与された米国特許第２６８３１３６号、トレフに付与された米国特許第３５３１５６１号。
【００４４】
ポリグリコール酸は、グリコール酸（ヒドロキシ酢酸）のホモポリマーである。グリコール酸をポリ（グリコール酸）に転化する際に、グリコール酸自体が最初に反応して、環状エステルグリコリドを形成し、加熱と触媒により、高分子量直鎖ポリマーに転化される。ポリグリコール酸系ポリマー及びそれらの特性は、「シアナミド  レサーチ  デベロップス  ワールズ  ファースト  シンセティック  アブソーバブル  サチュア」（ケミストリー  アンド  インダストリー社  ９０５  １９７０年発行）（"Cyanamid Research Develops World's First Synthetic Absorbable Suture", Chemistry and Industry, 905 (1970)）に、より詳細に記載されている。
【００４５】
組み入れられた抗肉芽腫剤の放出とマトリックス（ポリマー）の生体浸食は共に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）の分子量に関連する。高分子量（例えば、９０，０００以上の重量平均分子量）は、長期間その構造的統合性を維持するポリマーマトリクスを生じ、一方、低分子量（３０，０００以下の重量平均分子量）は、より緩慢な放出とより短期のマトリックス寿命を生じる。
【００４６】
更に、分解時間は、選択されたモノマーの疎水性の程度及びポリマーのバックボーン（ｂａｃｋｂｏｎｅ）の化学的安定性に応じて、日数から年数に調整できる。ミドルトン他による「シンセティック  バイオデグラダブル  ポリマーズ  アズ  メディカル  デバイシズ、メディカル  プラスティクス  アンド  バイオマテリアルズ  マガジン」１９９８年３月号（"Synthetic Biodegradable Polymers as Medical Devices, Medical Plastics and Biomaterials Magazine" by Middleton et al., (March 1998 )）を参照されたい。
【００４７】
特定の実施例において、物理的手段、即ち、ポリマー層内に取り込むことにより、抗肉芽腫剤を生体分解性ポリマーに結合させてもよく、或いは、抗肉芽腫剤を生体分解性ポリマー層内又は生体分解性ポリマー層の表面に共有結合させてもよく、抗肉芽腫剤を制御して放出できる抗肉芽腫剤の組成物が形成される。層が形成された時や層が形成された後に取り込みが行われて、即ち、抗肉芽腫剤が形成された層内に吸収される。少なくとも１つの生体分解性ポリマーと、少なくとも１つの抗肉芽腫剤とからなる抗肉芽腫剤の組成物は、当技術分野において周知の方法により生成される。
【００４８】
本発明の抗肉芽腫剤の組成物は、患者の皮膚及び／又は組織を係合する装置の少なくとも一部に被覆されて、肉芽腫の発生を治療、防止、或いは少なくとも減少させる。
本願において使用される「被覆」又は「被膜」は、抗肉芽腫剤の組成物からなり、抗肉芽腫剤を抗肉芽腫剤の組成物から制御して放出できる持続性のある又は剥離可能な表面又は層を含む。剥離可能な被覆は、以下に記載する、スリットを有する或いはスリットの無い、ディスクやスリーブ又はシートとして構成されてもよい。
【００４９】
本願における「層」は、ブロック、パッチ、半円形や他の形状が含まれるが、これらに限定されない。生体分解性ポリマーはほとんど全ての形状を取ってもよく、層は、通常、約０．０５ｍｍ乃至約５ｍｍの範囲の厚さであることが望ましいが、約０．１ｍｍ乃至約１ｍｍの厚さがより望ましい。
【００５０】
持続性のある被覆は、コアセルベーション、ラミネーション、スプレーコーティング等の当技術分野において周知な方法で形成されてもよい。剥離可能な被覆は、注入成形等の周知の方法で形成されてもよい。
【００５１】
本発明の被覆を用意するために、装置を製造する材料に応じて、当技術分野において周知の重合法が使用されてもよい。従って、上昇した温度に耐性のある装置には、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等の開始剤を有する場合に、加熱により重合が起こる。紫外線によるフォトイニシエーション（ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）は、ベンゾイン、ベンジル等の開始剤や、エオシン等の開始剤を有する場合は可視光線により使用されてもよい。機械力により、被覆を装置に結合してもよく、被覆の生成中に形成された装置の周囲のシースが、重合中又は結合剤の使用中に極めて収縮する。
【００５２】
他の実施例において、抗肉芽腫剤は、ナフィオン（登録商標ＮＡＦＩＯＮ）／Ｆｅ３＋複合体、イガイ接着タンパク質（ＭＡＰ）、フミン酸等の物質、及び／又はマウジー他に付与された米国特許第６４９７７２９号に記載されたポリ（アニオン）／ポリ（カチオン）技術を用いて、超分子の自己組織化により生成される生体分解性ポリマー層と結合される。
【００５３】
特定の実施例において、少なくとも１つの抗肉芽腫剤は、少なくとも１つのミクロスフィアと混合されて、抗肉芽腫剤の制御された放出を行うことができる抗肉芽腫剤の組成物を形成するため、装置と組織とが接触する部位に特定して、抗肉芽腫剤を搬送することができる。
【００５４】
ミクロスフィアはミクロサイズの球状物で、通常は天然又は合成ポリマーより生成され、デキサメタゾンや様々なタンパク質を含む多数の薬剤を有効に搬送することが証明されている。炎症に関わる異なる動態過程の制御を最大にするために、異なる抗肉芽腫剤を有するミクロスフィアの混合物を組み合わせて使用してもよい。更に、ミクロスフィアは、異なる抗肉芽腫剤を異なる速度で放出するように形成され、組織反応の異なる段階を制御する。約１０ミクロンよりも大きい直径を有するミクロスフィアが、今のところ望ましい。ミクロスフィアは、装置に共有結合されてもよく、或いは生体分解性ポリマーや上記米国特許第６４９７７２９号に開示されたヒドロゲル内に物理的に取り込まれてもよい。
【００５５】
異なる機能を有する界面活性剤をミクロスフィアの表面に結合させて、生体分解性ポリマー又はヒドロゲルに連結させる。
ミクロスフィア搬送システムは、抗肉芽腫剤を封入して、中央に組み込み、ポリマーマトリックスから分散させる。それぞれのミクロスフィアは、特定の抗肉芽腫剤の製剤方法、放出速度及び用量に合わせて最適化される。コポリマーの割合、粒径、及び添加する薬剤は、抗肉芽腫剤の所望の放出速度を得るために異なる。小径のミクロスフィアは、食菌されて部位から除外されやすいため、ミクロスフィアの直径は、約１０ミクロン乃至約１００ミクロンの範囲であることが望ましい。１９９７年出版の「ジェイ．ファーム．」第８６巻６０３頁（"J. Pharm.," Vol.86, p.603(1997)）において、エム．ツング及びディー．ジェイ．バージズ（M.Tsung and D.J. Burgess）により記載されている方法が、粒径に使用されてもよい。ＳＥＭ、ＴＥＭ及び光学顕微鏡法を使用して、ミクロスフィアの寸法、形状、表面特性、及び内構造を決定する。１０ミクロン未満の直径を有するナノ粒子も有用である。
【００５６】
多数のポリマーが、ミクロスフィアの緩慢な放出における使用に適しており、例えば、米国特許第５２７１９６１号に開示されたタンパク質、ポリオルソエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキンブチレート、及びこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。好適なポリマーは、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）である。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）は、生体活性であり、著しい炎症反応を起こさず、異なる放出速度を保持するように生成でき、様々な水溶性薬剤や非水溶性薬剤と共に好適に使用される。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）ミクロスフィアの生成物は、商標名ＬＵＰＲＯＮ−ＤＥＰＯＴにおいて商業的に入手可能であり、米国の連邦食品医薬品局（ＦＤＡ）から非経口的投与の使用を認可されている。乳酸に対するグリコール酸の割合、粒径、ポリマー分子量及び薬剤の添加量は、組織反応修飾物質の所望の放出速度を得るために異なってもよい。
【００５７】
トレシレイション（ｔｒｅｓｙｌａｔｉｏｎ）によるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）ミクロスフィアの表面の変化により、ミクロスフィアがヒドロゲルのヒドロキシル基に共有結合される。ミクロスフィアの生成中に、ポリエチレンアミンやポリビニルアルコールの成分を添加して、ミクロスフィアの表面に付着させる。これらの成分は、ヒドロゲルの対向する面に結合する。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を少量のグルタミン酸（約５％）と共重合させて、ミクロスフィアをヒドロゲルに結合させる。
【００５８】
また、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）ミクロスフィアの表面を被覆したり、変化させることにより、生体適合性、生体分解性及び放出速度を調節できる。グルタミン酸は、ミクロスフィアの表面に負電荷を付与し、ポリペプチドと自己組織化させる。別の方法として、ミクロスフィアの表面に付着されたポリエチレンアミン、ホスファチジン酸又はホスファチジルイノシトールは、正電荷及び負電荷をそれぞれ付与する。これらの成分は、ミクロスフィアの生成中に組み入れることにより、ミクロスフィアの表面に付着される。
【００５９】
デキサメタゾン等の水溶性抗肉芽腫剤を有するミクロスフィアの生成は、これらの分子の疎水性を利用する。単一の油／水エマルジョン技術が用いられ、デキサメタゾンが、例えば、１９９２年発行「ジェイ．バイオメディカル  マテリアルズ  リサーチ」第２６巻４６７頁（"J. Biomedical Materials Research," Vol.26, p.467(1992 )において、シー．グランドフィルズ他(C. Grandfils, et al.)により記載されているように、エマルジョンの内油相のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）／塩化メチレン）内や、溶剤の蒸発の後でミクロスフィア内に取り込まれる。ミクロスフィア内のデキサメタゾンの含有量を増加させるために、油相を変化させて、デキサメタゾンの水相への配分を減少させる、例えば、塩化メチレンの代わりに塩化メチレン／アセトン混合物が使用される。
【００６０】
血管内皮増殖因子やポリペプチド等の親水性のある抗肉芽腫剤の因子に対しては、ポリペプチドが一般的に水溶性であるため、水／油／水エマルジョンの内水相に取り込まれる必要があるので、１９９４年出版の「ジェイ．ファーム．エスシーアイ．」第８３巻６３６頁（"J. Pharm.Sci.," Vol.83, p.636(1994)）において、トグチ他（Toguchi et al.）により記載されているマルチプル  エマルジョン技術が使用される。この方法により、ポリペプチドを溶剤の蒸発の後にポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）ミクロスフィア内に、確実に取り込むことができる。血管内皮増殖因子の取り込み中に、界面活性剤としてホスファチジル  コリン（ＰＣ）を添加して、生成温度を３０°まで低下させると、エマルジョンの安定化が向上して、ミクロスフィア内への取り込み後の血管内皮増殖因子の含有量及び活量が高まる。タンパク質分解酵素抑制剤であるスクラルフェートは、生体内のポリペプチドの活量を維持するために添加されてもよい。放出速度を促進するために、ラット血清アルブミンが添加されてもよい。
【００６１】
上記した方法に加えて、本発明の抗肉芽腫剤の被覆と装置との組合せを製造する一般的な方法は、装置の性質、１つ以上の生体分解性ポリマー層の性質、及び抗肉芽腫剤の性質によって決まる。被覆される装置の部分は、鋳造したり、モノマー溶液を被覆したり、モノマー溶液につけたり浸したりしてもよく、その後に装置上に重合される。これに代えて、装置は、溶解、ディッピング、鋳造、重合されたモノマーにより被覆されてもよく、その後で（もし、あれば）溶剤を除去する。自己組織化型ポリマー被覆は、装置の表面に直接形成される。モノマー又はポリマー溶液は、抗肉芽腫剤を有してもよく、それにより蒸着中に抗肉芽腫剤を組み込み、或いは、蒸着後に抗肉芽腫剤が層に吸収されてもよく、例えば、装置が患者に挿入された後であってもよい。抗肉芽腫剤の組成物内に組み込まれる抗肉芽腫剤の量は、使用される抗肉芽腫剤の特定のタイプ、所望の治療又は予防効果や、所望の抗肉芽腫剤の搬送時間に応じて異なる。異なる寸法や形状における装置の多様性は、抗肉芽腫剤の種類を管理するために構築されるので、上限及び下限は、特定の用途において、抗肉芽腫剤の活量や装置からの放出時間によって決まる。抗肉芽腫剤の組成物により占められる装置の表面積は、組成物内の抗肉芽腫剤の量にも影響する。従って、本願で述べる抗肉芽腫剤の治療に効果的な量の範囲を定義することは、実用的ではない。
【００６２】
作用や投薬量レベルでの持続時間は調整可能であり、これは炎症を制御する上で重要である。低い投薬量レベルは、（全身投与とは対照的に）所望の搬送に必要であり、これは治療費を低減する。
【００６３】
的確な抗肉芽腫剤の被膜／装置構成、植え込み部位における肉芽腫の形成を防止／制御するために有効な抗肉芽腫剤の量及び種類を決定することは、当業者の認識するところであり、アクセスする特定の部位、装置が体内に留置される時間及び装置自体によって決まる。
【００６４】
本発明の特定の実施例において、抗肉芽腫剤の組成物は、装置１の保持部材２の下側、及び装置１の管状部材３の基端部分に被覆され、これらの部分において、瘻孔と接触する患者の皮膚と組織を係合させて、肉芽腫の発生を抑止し、少なくとも軽減する。これに代えて、組成物は、１つ以上の成分を有する被膜として構成されてもよい。図３乃至図５の実施例において、抗肉芽腫剤の組成物は、２つの要素、即ち、図３及び図４に示されるディスク３６と、図３及び図５に示されるスリーブ３８である。これら２つの要素は、必要に応じて単一の要素として加工されてもよい。ディスク及びスリーブは、それぞれ表面にスリットを有し、図３に示すように装置に容易に配置可能である。被膜は、シート状であってもよく、装置の周囲を覆う（図示せず）。更に、抗肉芽腫剤は、既存の従来型の装置や、図１の装置などの本発明により構成された装置に、被覆又は被膜として構成されてもよい。そのため、ディスク３６及びスリーブ３８は、図１に示すような本発明により構成された装置、或いは図２及び図３に示す従来型の装置に使用できる。
【００６５】
図２乃至図５において、ディスク３６は、基本的に薄いほぼ平坦な環状部材からなり、その外径は、瘻孔と接触する患者の皮膚を覆うのに適しており、同環状部材は中央開口部４０を有し、その直径は長尺状部材３の基端部の外径よりもわずかに大きい。ディスク３６は、患者への使用に先がけて、保持部材２の下面に接着剤を使用して固定されてもよく、長尺状部材３は図３に示すように中央開口部４０を貫通して延びる。また、装置が所定の位置に配置されてある程度経ってから、ディスクが保持部材の下側に取り付けられることも意図される。そのため、ディスク３６は、中央開口部４０とディスク３６の外周との間において径方向に延びるスリット４２を有する。この配置により、装置が患者の体内に留置されてから、バルーン２６を収縮させるだけで装置１を瘻孔からわずかに後退させて、ディスク３６を所定の位置に配置でき、保持部材２の下側と患者の皮膚との間にわずかな隙間が形成される。次に、スリット４２を広げて長尺状部材の基端部に横方向に、ディスクを摺動させる。ディスクが、中央開口部４０を貫通して延びる長尺状部材の基端部の所定の位置に置かれると、バルーン２６は、再度膨張してディスクを瘻孔に接触する患者の皮膚に係合させる。
【００６６】
スリーブ３８は、基本的に薄壁から構成された管状部材からなり、その内径は長尺状部材３の基端部の外径よりもわずかに大きい。更に、図示された実施例におけるように、長尺状部材の基端部が、湾曲した面において外方へ張り出して、保持部材の下面に結合する場合、スリーブの基端部分４４は、図５に示すように、対応する形状を有する。スリーブは、保持部材２の下面からバルーン２６の基端部まで、長尺状部材３全体を包囲するに十分な長さを有することが望ましいが、必要に応じて短くてもよい。スリーブの配置は、長尺状部材の先端部にスリーブを延ばすことにより、装置を患者の体内１００に配置する前に完了でき、一方、バルーンは収縮されて、図１及び図３に示す位置までスリーブを基端方向に摺動させる。必要に応じて、スリーブ３８は、その全長に沿って長手方向に延びるスリット４６を有してもよく、横方向からスリーブを長尺状部材の基端部に配置できる。この特徴により、装置が患者の体内に留置されてから、スリーブを配置できる。これは、バルーン２６を収縮させることにより行なわれわれ、装置１を瘻孔からバルーン２６の基端部が視認できる距離まで後退させることができる。次に、スリーブ３８は、長手方向のスリット４６を広げて、横方向に摺動されて長尺状部材３の基端部に達する。スリーブが配置されると、バルーン２６は再度膨張して、スリーブ３８をその長さに沿って瘻孔の組織と係合させる。
【００６７】
肉芽腫の治療や抑制が望ましい場合、例えば、肉芽腫が発生すると思われるような、長期に亘って装置を使用しなければならない場合に、ディスク及びスリーブを共に使用することが望ましい。ディスク及びスリーブを共に使用することは、強制的なものではなく、用途に応じて、どちらか一方を使用したり、どちらも使用しなくてもよい。
【００６８】
装置１の操作を以下に記載する。図６に示すように、装置１は、瘻孔を介して患者の身体１００に挿入され、ルーメン２２は、胃の幽門部を通過して患者の小腸に達し、Ｊ字形開口部２３から食物、流動物又は半流動物を投与する。ルーメン２２は、胃に留置されて、Ｇ字形開口部２１から胃内減圧等を行うためのアクセスを構成する。装置に結合された抗肉芽腫剤は、装置が患者の組織と接触する部位において放出され、肉芽腫の形成を抑止し、肉芽腫の形成を軽減し、現存する肉芽腫を減少させ、現存する肉芽腫を治療する。
【００６９】
必要に応じて、装置１は、通常、約１２週間又はそれよりも長期に亘って体内に留置され、患者の身体に、瘻孔を介してアクセスポートを収容し、栄養を投与し、栄養補給の状態を調整し、胃の不快感を緩和する。この期間が過ぎると、装置１は除去されて、図２及び図３に示す従来型の装置が配置されて、ガス抜き無しで胃から栄養補給を行う。従来型の装置は、必要な限り体内に留置されてもよい。従来型の装置は、被膜、（図５に示す）スリーブ、（図４に示す）ディスク、又は装置が製造された材料等のように、異なる方法で、その表面に結合させた抗肉芽腫剤を有する。抗肉芽腫剤は、装置が患者の組織と接触する部位において放出され、肉芽腫の形成を抑止し、又は軽減し、或いは現存する肉芽腫を治療する。
【００７０】
従来型の装置で、患者に挿入する前に結合した抗肉芽腫剤を有していないものは、バルーン２６（図２に示すように）を収縮させて、患者の身体から部分的に後退させて、必要に応じて適切な被膜を装着させて、体内の元の位置に戻されてもよい。
【００７１】
以上記載した実施例は、多くの可能な特定の実施例の中の一部のみを例示するものであり、本発明の原理の用途を表したものであることが理解されよう。多数の異なる他の実施例が、本発明の内容及び範囲から逸脱することなく、これらの原理に従って当業者により十分に考案され得る。
【００７２】
さらに詳述しなくても、前述の記載により、他者が、現在又は将来の知識を以って、様々な用途において本発明を採用することができる程度に本発明について説明したものと信ずる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】小児などの患者の身体内の所定位置において示される本発明内容により構成された薄型の胃瘻造設術／空腸造瘻術装置の一実施例であって、他の実施例により構成された任意の抗肉芽腫剤の被膜の使用を示す部分断面図。
【図２】本発明の他の実施例により構成された抗肉芽腫剤の被膜を有する従来の薄型胃瘻造設術／空腸造瘻術装置を示す部分断面図。
【図３】図２の実施例であって、装置の下面及び抗肉芽腫剤の被膜を示す部分断面図。
【図４】本発明の抗肉芽腫剤の被膜からなるディスクの一実施例を示す斜視図。
【図５】本発明の抗肉芽腫剤の被膜からなるスリーブの一実施例を示す斜視図。
【図６】本発明の使用を示す患者の体内の断面図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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