(57)【要約】本発明は式（Ｉ）【化１】2005522469.tif 000078  ［式中、Ｘ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、ＳもしくはＯ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はある種の特定の置換基であり、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つは式Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１のアミノ基であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は各々様々な基であり、Ｐｉｒは場合により置換されていてもよいピペリジルもしくはピペラジル基であり、そしてＲ３は場合により置換されていてもよい芳香族同素環式もしくは複素環式環系を表す］の置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体；それらを含んでなる製薬学的組成物ならびに特に鬱病および／もしくは不安および体重障害の処置用の、薬剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、意外にも、追加のα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性と組み合わせてセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤活性を有することが示されている。
2005522469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005522469.tif 000072
［式中：
ＸはＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、ＳもしくはＯであり；
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は各々、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ＯＳＯ２Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つはＮ−Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルケニル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ａｒ）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル、アミノイミノメチル、アルキルアミノイミノメチル、Ｎ−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびＡｒ−スルホニルの群から選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になることができ、そしてＮとともに
【化２】
2005522469.tif 000073
の群から選択される１価の基を形成することができ；
ここで：
Ｒ１２は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
各環は場合により１、２もしくは３個の二重結合を有してもよく、そして各環は場合によりｑ個の基Ｒ１３で置換されていてもよく、各基Ｒ１３は相互に独立してアルキル、オキソ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、そしてｑは０〜６の間の整数であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲ１５−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−ＮＲ１５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１４−の群から選択される２価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成することができ、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
ａおよびｂは不斉中心であり；
（ＣＨ２）ｍはｍ個の炭素原子の直線状炭化水素鎖であり、ｍは１〜４の間の整数であり；
Ｐｉｒは場合によりｎ個の基Ｒ８で置換されていてもよい式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）
【化３】
2005522469.tif 000074
のいずれか一つの基であり、ここで：
各Ｒ８は、相互に独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から選択され；
ｎは０〜５の間の整数であり；
Ｒ９は水素、アルキルおよびホルミルの群から選択され；
Ｒ３は、環系をＰｉｒ基に結合しそしてＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができる１〜６個の原子の長さの場合により置換されていてもよくそして部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖と一緒に場合により置換されていてもよい芳香族同素環式もしくは複素環式環系を表し；
アルキルは、場合により１個もしくはそれ以上のメチル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基もしくは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基を表し；
アルケニルは、場合により１個もしくはそれ以上のメチル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよい、１個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を表し；
Ａｒは、場合によりアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルを表し；そして
Ｈｅｔはアゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基であり；各基は場合によりアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
ＸがＯであり；
Ｒ１およびＲ２が各々、水素、Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１およびアルキルオキシの群から選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つがＮ−Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１が各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルケニル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ａｒ）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル、Ｎ−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびＡｒ−スルホニルの群から選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１が一緒になることができ、そしてＮとともに
【化４】
2005522469.tif 000075
の群から選択される１価の基を形成することができ；
ここで：
Ｒ１２が水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルおよびＡｒ−アルケニルの群から選択され；
各環が場合により二重結合を有してもよく、そして各環が場合によりｑ個の基Ｒ１３で置換されていてもよく、各基Ｒ１３が相互に独立してアルキル、オキソおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、そしてｑが０〜２の間の整数であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２が一緒になって２価の基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１４−を形成することができ、ここで、Ｒ１４が水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
ａおよびｂが不斉中心であり；
（ＣＨ２）ｍがｍ個の炭素原子の直線状炭化水素鎖であり、ｍが１に等しい整数であり；
Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり；
Ｒ３が、環系をＰｉｒ基に結合しそしてＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができる１〜６個の原子の長さの場合により置換されていてもよくそして部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖と一緒に場合により置換されていてもよい芳香族同素環式もしくは複素環式環系を表し；
アルキルが、場合により１個もしくはそれ以上のメチルもしくはアミノ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基もしくは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基を表し；
アルケニルが、場合により１個もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよい、１個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を表し；
Ａｒが、場合によりアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニルを表し；そして
Ｈｅｔがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピリジニルの群から選択される単環式複素環式基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）
【化５】
2005522469.tif 000076
のいずれか一つの基であり、ここで：
ｄが単結合であり、一方、Ｚが−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−および−ＳＨ−の群から選択される２価の基であるか；またはＺが、シクロアルキル部分が形成されるように、アルキルに等しいＲ４と共有結合を形成する３価のＣＨ部分であり；あるいはｄが二重結合であり、一方、Ｚが式＝ＣＨ−もしくは＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であるか；またはＺが、シクロアルケニル部分が形成されるように、アルキルに等しいＲ４と共有結合を形成する３価のＣＨ部分であり；
Ａがフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルの群から選択される、５もしくは６員の芳香族同素環式もしくは複素環式環であり；
ｐが０〜６の間の整数であり；
Ｒ４およびＲ５が各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ａｒ、ビフェニル、ハロおよびシアノの群から選択されるか；もしくは
Ｒ４およびＲ５が一緒になって−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（−アルキル）−、−Ｎ（−アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−の群から選択される２価の基−Ｒ４−Ｒ５−を形成することができ；
各Ｒ６が相互に独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ａｒ、アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルオキシ、モノ−およびジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選択されるか；もしくは
２個の近接する基Ｒ６が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選択される２価の基−Ｒ６−Ｒ６−を形成することができ；そして
Ｒ１６が水素、アルキル、ＡｒおよびＡｒ−アルキルの群から選択されることを特徴とする請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）のいずれか一つの基であり、ここで：
ｄが二重結合であり、一方、Ｚが式＝ＣＨ−もしくは＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であり；
Ａがフェニルであり；
ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
Ｒ４およびＲ５が各々、相互に独立して、水素およびアルキルの群から選択され；
各Ｒ６がハロであり；そして
Ｒ１６が水素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ＝Ｏ、Ｒ１およびＲ２の一つが水素、メトキシもしくはエトキシであり；ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり、ここで、ｎ＝０；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）の基であり、ここで、Ｚが＝ＣＨ−であり、ｄが二重結合であり、Ａがフェニル環であり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５およびＲ１６が各々水素であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素もしくはメトキシであり、そしてＲ２がアミン基ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｘ＝Ｏ；ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり、ここで、ｎ＝０；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）の基であり、ここで、Ｚが＝ＣＨ−であり、ｄが二重結合であり、Ａがフェニル環であり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５およびＲ１６が各々水素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
薬剤として使用する請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物を生じるようにインビボにおいて分解される化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項７に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項８に記載の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる、請求項９に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１１】
鬱病、不安および体重障害を処置する薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項７に記載の化合物ならびに抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される一つもしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
鬱病、不安および体重障害の処置における効能および／もしくは作用の発現を高めるための薬剤の製造のための請求項１２に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１４】
処置が請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項８に記載の化合物ならびに抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される一つもしくはそれ以上の他の化合物の同時もしくは逐次投与を含んでなる、鬱病、不安および体重障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
処置が抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される一つもしくはそれ以上の化合物ならびに請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項８に記載の化合物の同時もしくは逐次投与を含んでなる、鬱病、不安および体重障害の処置用の薬剤の製造のための抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される一つもしくはそれ以上の化合物の使用。
【請求項１６】
鬱病、不安および体重障害の処置における効能および／もしくは作用の発現を高めるための請求項１２に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくは請求項８に記載の化合物ならびに抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される化合物ならびに製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる、請求項１２に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１８】
以下の反応
【化６】
2005522469.tif 000077
［ここで、全ての変数は、Ｒ１およびＲ２を除いて、式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つはハロゲンであり、そしてＲ１およびＲ２の多くとも一つは水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ＯＳＯ２Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選択される］
に従って式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のアミンと反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体、さらに特に、第一級、第二級および／もしくは第三級アミノ基で三環式部分のフェニル部分上で置換された三環式ジヒドロベンゾピラノイソオキサゾリン、ジヒドロキノリノイソオキサゾリン、ジヒドロナフタレノイソオキサゾリンおよびジヒドロベンゾチオピラノイソオキサゾリン誘導体、それらの製造方法、それらを含んでなる製薬学的組成物ならびに特に鬱病、不安、運動障害、精神病、統合失調症、および拒食症および過食症を包含する体重障害を処置するための、薬剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、抗欝薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬と該置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体との新規な組み合わせにも関する。
【背景技術】
【０００３】
抗鬱活性を示すテトラヒドロナフタレンおよびインダン誘導体は、特許文献１から既知である。これらの化合物は、追加のα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を有する典型的なモノアミン再取込み遮断薬であり、そしてそれらは鎮静作用なしに抗欝活性を示す。
【０００４】
特許文献２において、セロトニン５−ＨＴ３アンタゴニスト活性を有しそして不安、精神疾患、悪心、嘔吐および薬物依存の処置に有用な三環式４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール誘導体が開示されている。それらはイソオキサゾール部分の飽和状態およびその置換パターンにおいて本発明の化合物と化学構造が異なる。
【０００５】
特許文献３において、ドーパミンＤ４活性およびセロトニン５−ＨＴ２アンタゴニスト活性を有しそして中枢神経作用薬として、特に抗神経病薬として有用な二環式縮合複素環式化合物が開示されている。それらは、縮合複素環の性質およびその置換パターンにおいて本発明の化合物と化学構造が異なる。
【０００６】
最新技術による化合物と関連する問題は、該化合物が悪心、興奮、増加した心拍数および減少した性機能のような少なからぬ副作用を引き起こすことである。さらに、それは応答が始まる前に長い時間、特に３〜４週を必要とする。
【０００７】
本発明の目的は、鬱病、不安、運動障害、精神病、統合失調症および体重障害を処置するための新規な化合物誘導体、特に上記の不都合な点を示さない化合物を提供することである。
【特許文献１】ＥＰ−３６１  ５７７Ｂ１明細書
【特許文献２】ＷＯ  ９７／２５３１７明細書
【特許文献３】ＥＰ  ８８５  ８８３  Ａ１明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2005522469.tif 000003
【００１０】
［式中：
ＸはＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、ＳもしくはＯであり；
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は各々、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ＯＳＯ２Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つはＮ−Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルケニル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ａｒ）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル、アミノイミノメチル、アルキルアミノイミノメチル、Ｎ−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびＡｒ−スルホニルの群から選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になることができ、そしてＮとともに
【００１１】
【化２】
2005522469.tif 000004
【００１２】
の群から選択される１価の基を形成することができ；
ここで：
Ｒ１２は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
各環は場合により１、２もしくは３個の二重結合を有してもよく、そして各環は場合によりｑ個の基Ｒ１３で置換されていてもよく、各基Ｒ１３は相互に独立してアルキル、オキソ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、そしてｑは０〜６の間の整数であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲ１５−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−ＮＲ１４−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１４−、−ＮＲ１５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１４−の群から選択される２価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成することができ、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
ａおよびｂは不斉中心であり；
（ＣＨ２）ｍはｍ個の炭素原子の直線状炭化水素鎖であり、ｍは１〜４の間の整数であり；
Ｐｉｒは場合によりｎ個の基Ｒ８で置換されていてもよい式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）
【００１３】
【化３】
2005522469.tif 000005
【００１４】
のいずれか一つの基であり、ここで：
各Ｒ８は、相互に独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から選択され；
ｎは０〜５の間の整数であり；
Ｒ９は水素、アルキルおよびホルミルの群から選択され；
Ｒ３は、環系をＰｉｒ基に結合しそしてＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができる１〜６個の原子の長さの場合により置換されていてもよくそして部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖と一緒に場合により置換されていてもよい芳香族同素環式もしくは複素環式環系を表し；
アルキルは、場合により１個もしくはそれ以上のメチル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基もしくは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基を表し；
アルケニルは、場合により１個もしくはそれ以上のメチル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよい、１個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を表し；
Ａｒは、場合によりアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルを表し；そして
Ｈｅｔはアゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基であり；各基は場合によりアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい］
の新規な置換されたアミノイソオキサゾリン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好ましくは、本発明は、ＸがＯであり；
Ｒ１およびＲ２が各々、水素、Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１およびアルキルオキシの群から選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つがＮ−Ｒ１０Ｒ１１であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１が各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルケニル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ａｒ）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル、Ｎ−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニルおよびＡｒ−スルホニルの群から選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１が一緒になることができ、そしてＮとともに
【００１６】
【化４】
2005522469.tif 000006
【００１７】
の群から選択される１価の基を形成することができ；
ここで：
Ｒ１２が水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルおよびＡｒ−アルケニルの群から選択され；
各環が場合により二重結合を有してもよく、そして各環が場合によりｑ個の基Ｒ１３で置換されていてもよく、各基Ｒ１３が相互に独立してアルキル、オキソおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され、そしてｑが０〜２の間の整数であり；あるいは
Ｒ１およびＲ２が一緒になって２価の基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１４−を形成することができ、ここで、Ｒ１４が水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニルおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され；
ａおよびｂが不斉中心であり；
（ＣＨ２）ｍがｍ個の炭素原子の直線状炭化水素鎖であり、ｍが１に等しい整数であり；
Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり；
Ｒ３が、環系をＰｉｒ基に結合しそしてＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができる１〜６個の原子の長さの場合により置換されていてもよくそして部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖と一緒に場合により置換されていてもよい芳香族同素環式もしくは複素環式環系を表し；
アルキルが、場合により１個もしくはそれ以上のメチルもしくはアミノ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基もしくは３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基を表し；
アルケニルが、場合により１個もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよい、１個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を表し；
Ａｒが、場合によりアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニルを表し；そして
Ｈｅｔがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピリジニルの群から選択される単環式複素環式基である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１８】
さらに特に、本発明は、Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）
【００１９】
【化５】
2005522469.tif 000007
【００２０】
のいずれか一つの基であり、ここで：
ｄが単結合であり、一方、Ｚが−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−および−ＳＨ−の群から選択される２価の基であるか；またはＺが、シクロアルキル部分が形成されるように、アルキルに等しいＲ４と共有結合を形成する３価のＣＨ部分であり；あるいはｄが二重結合であり、一方、Ｚが式＝ＣＨ−もしくは＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であるか；またはＺが、シクロアルケニル部分が形成されるように、アルキルに等しいＲ４と共有結合を形成する３価のＣＨ部分であり；
Ａがフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルの群から選択される、５もしくは６員の芳香族同素環式もしくは複素環式環であり；
ｐが０〜６の間の整数であり；
Ｒ４およびＲ５が各々、相互に独立して、水素、アルキル、Ａｒ、ビフェニル、ハロおよびシアノの群から選択されるか；もしくは
Ｒ４およびＲ５が一緒になって−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（−アルキル）−、−Ｎ（−アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−の群から選択される２価の基−Ｒ４−Ｒ５−を形成することができ；
各Ｒ６が相互に独立して、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ａｒ、アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルオキシ、モノ−およびジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選択されるか；もしくは
２個の近接する基Ｒ６が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選択される２価の基−Ｒ６−Ｒ６−を形成することができ；そして
Ｒ１６が水素、アルキル、ＡｒおよびＡｒ−アルキルの群から選択される式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。
【００２１】
好ましくは、本発明は、Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）のいずれか一つの基であり、ここで：
ｄが二重結合であり、一方、Ｚが式＝ＣＨ−もしくは＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であり；
Ａがフェニルであり；
ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
Ｒ４およびＲ５が各々、相互に独立して、水素およびアルキルの群から選択され；そして
各Ｒ６がハロであり；そして
Ｒ１６が水素である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。
【００２２】
より好ましくは、本発明は、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１およびＲ２の一つが水素、メトキシもしくはエトキシであり；ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり、ここで、ｎ＝０；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）の基であり、ここで、Ｚが＝ＣＨ−であり、ｄが二重結合であり、Ａがフェニル環であり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５およびＲ１６が各々水素である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。
【００２３】
特に興味深い化合物は、Ｒ１が水素もしくはメトキシであり、そしてＲ２がアミン基ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｘ＝Ｏ、ｍ＝１；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）の基であり、ここで、ｎ＝０；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）の基であり、ここで、Ｚが＝ＣＨ−であり、ｄが二重結合であり、Ａがフェニル環であり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５およびＲ１６が各々水素である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２４】
特に興味深い化合物は、Ａが置換されていないフェニル環またはハロ原子で、特にＦ、ＣｌもしくはＢｒで置換されたフェニル環である化合物である。
【００２５】
本願の構成において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義するか；またはアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを定義する。アルキル基は、場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよく、例えばポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルであることができる。
【００２６】
本願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２７】
本願の構成において、アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有する直線状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよび１，３−ブタンジエニルを表わす。アルケニル基は、場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアミノ基で置換されていてもよく、例えばヒドロキシエテニルであることができる。
【００２８】
製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００２９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００３０】
逆に、該塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００３１】
付加塩という用語はまた、本願の構成において用いる場合、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にピペラジニル基の１個もしくはそれ以上の窒素がＮ酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３３】
「立体化学的異性体」という用語は、上文に使用する場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる全ての可能な異性体を定義する。他に記載するかもしくは示さない限り、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３４】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個のステレオジェン中心が分子に存在する場合、ＲもしくはＳ記述子が、最も低い番号が付けられたキラル中心、参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）に割り当てられる（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二のステレオジェン中心の立体配置は、相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも参照中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なっているキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位置にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置（式（Ｉ）の化合物における水素原子）は、それが環系により決定される平均平面の同じ側である場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側である場合には「β」と命名される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつかは、それぞれ式（Ｉ）においてａおよびｂと称する、それらの構造に少なくとも２個のステレオジェン中心を有する。三環式系の合成でたどる合成経路のために、これら２個の不斉中心ａおよびｂの立体配置は規定され、従って、中心ａの相対配置はＳ＊であり、そして中心ｂのものはＲ＊である。
【００３６】
本発明はまた、本発明の化合物を生じるようにインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において分解される、本発明の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で低い効能のものである。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難もしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、もしくは望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３７】
本発明の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化されるかもしくはアミド化される酸性基を有する、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸性基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基：
【００３８】
【化６】
2005522469.tif 000008
【００３９】
の一つである。アミド化される基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。
【００４０】
アミノ基を有する本発明の化合物は、マンニッヒ塩基を形成するようにケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化することができる。この塩基は、水溶液中で一次速度式で加水分解する。
【００４１】
下記の方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的製造方法によって合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発原料を都合よく用いる。
【００４２】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態は、意外にも、追加のα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性と組み合わせて選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤活性を有しそして鎮静作用なしに強い抗鬱および／もしくは抗不安活性および／もしくは抗精神病および／もしくは体重管理活性を示すことが示されている。また、それらの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤ならびにα２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を考慮すると、本発明の化合物はまた、これらの活性の一つのみもしくは該活性の組み合わせが治療的に有効であり得る疾患の処置および／もしくは予防にも適している。特に、本発明の化合物は、以下の疾患における処置および／もしくは予防に適当であることができる：
・下記のものを包含する中枢神経系疾患：
・特に大鬱病性障害、精神病の特徴、緊張病の特徴、メランコリーの特徴、分娩後発現の非定型特徴のあるもしくはないそして再発エピソードの場合には、季節的パターンのあるもしくはない鬱病、気分変調性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、循環病、再発性の短期の抑鬱障害、混合情動障害、他に特定されない双極性障害、一般的病状による気分障害、物質誘発性気分障害、他に特定されない気分障害、季節性情動障害および月経前不快気分障害を包含する気分障害
・パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症のないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的病状による不安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害を包含する不安障害
・急性ストレス反応、適応障害（短期の抑欝反応、長期の抑鬱反応、混合不安および抑鬱反応、他の感情の顕著な障害を有する適応障害、行為の顕著な障害を有する適応障害、感情および行為の混合障害を有する適応障害、他の特定の顕著な症状を有する適応障害）および強いストレスに対する他の反応を包含する、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連疾患
・痴呆、健忘症および他に特定されない認知障害、特に変性疾患、損傷、外傷、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏症、ビタミン欠乏症もしくは内分泌障害によって引き起こされる痴呆、あるいはアルコールまたはチアミン欠乏症、単純ヘルペス脳炎および他の辺縁系脳炎による両側側頭葉損傷、酸素欠乏症／低血糖症／重度の痙攣および手術に続発するニューロン欠損、変性疾患、血管障害もしくは心室ＩＩＩの周りの病変の他の原因によって引き起こされる健忘症
・他の病状に起因する認知機能障害による認知障害
・妄想性人格障害、分裂気質性人格障害、分裂型人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、ヒステリー性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害および他に特定されない人格障害を包含する人格障害
・躁病タイプの、鬱病タイプの、混合タイプの統合失調性感情障害、妄想型、解体型、緊張型、非定型型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期の精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに他に特定されない精神病性障害を包含する、様々な原因に起因する統合失調性感情障害
・運動不能症、無動性−強直性症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、ジスキネジーおよび薬剤誘発性パーキンソニズム、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群およびその症状、振せん、舞踏病、ミオクロヌス、チックおよび失調症
・注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）
・パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮、大脳皮質基底核変性症、パーキンソンニズム−ＡＬＳ痴呆複合症および基底核石灰化
・憂鬱な気分を伴う、早期もしくは晩期発症での、アルツハイマータイプの痴呆
・情動不安および興奮を包含する、痴呆および知的障害における行動障害および行為障害
・錐体外路運動障害
・ダウン症候群
・静座不能
・拒食症、非定型拒食症、神経性大食症、非定型神経性大食症、他の心理的障害と関連する過食、他の心理的障害と関連する嘔吐および非特定摂食障害を包含する摂食障害
・エイズ関連痴呆
・神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛および歯の手術を包含する手術後の術後疼痛を包含する慢性疼痛症状。これらの適応症にはまた、急性疼痛、骨格筋痛、腰痛、上肢疼痛、繊維筋肉痛および筋筋膜痛症候群、口腔顔面痛、腹痛、幻想痛、疼痛性チックおよび非定型顔面痛、神経根損傷およびクモ膜炎、老人性疼痛、中心性疼痛ならびに炎症性疼痛も包含してもよい。
・アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ピック病、多発性硬化症およびＡＬＳのような脱髄疾患、他の神経障害および神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中および頭部外傷を包含する神経変性疾患
・下記のものを包含する依存症疾患：
・生理的依存のあるもしくはない物質依存もしくは乱用、特にここで、物質はアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静剤−睡眠薬、ベンゾジアゼピンおよび／もしくは特に上記の物質からの離脱およびアルコール離脱性せん妄を処置するのに有用な他の物質である。
【００４３】
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される気分障害
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される不安障害ならびに不安を伴う適応障害
・禁煙
・肥満症を包含する体重管理
・下記のものを包含する睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）：
・原発性睡眠障害、別の精神異常と関連する睡眠障害、一般的な病状による睡眠障害および物質誘発性睡眠障害のような睡眠不全および／もしくは錯眠
・日周期障害
・睡眠の質を高めること
・性欲障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、一般的症状による性機能障害、物質誘発性性機能障害および他に特定されない性機能障害を包含する性機能障害
本発明はまた、特に鬱病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病および体重障害を処置するための、薬剤として使用する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態、ならびにそのプロドラッグにも関する。
【００４４】
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として治療的に有効な量の本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態もしくは上記に定義するようなプロドラッグを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００４５】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態およびプロドラッグ、もしくはその任意の亜群は、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するのに通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的、非経口注入によるもしくは吸入による投与に適当な単位剤形が望ましい。例えば、経口剤形の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれか；もしくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口単位剤形であり、その場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食得水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液体形態製剤に転化されることを意図する固体形態製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に有意な悪影響を生じない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。
【００４６】
投与の容易さおよび投薬量の均一性には、単位剤形の上記の製薬学的組成物を調合することが特に都合がよい。単位剤形は、本明細書に用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠もしくは被覆錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【００４７】
本発明の組成物はまた、効能および／もしくは作用の発現を高めるために、現在利用可能もしくは開発中であるかまたは将来利用可能になる抗欝薬、抗不安薬、抗精神病薬および／もしくは抗パーキンソン病薬の群から選択される化合物の任意の組み合わせと組み合わせて上記の疾患における追加処置および／もしくは予防として適当であることもできる。これは、抗欝薬、抗不安薬、抗精神病薬および／もしくは抗パーキンソン病薬が有効であることが示されるげっ歯類モデルにおいて評価される。例えば、化合物は、ストレス誘発性高体温の低下に抗欝薬、抗不安薬、抗精神病薬および／もしくは抗パーキンソン病薬と組み合わせて評価される。
【００４８】
従って、本発明は、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態、およびプロドラッグならびに抗欝薬、抗不安薬、抗精神病薬および／もしくは抗パーキンソン病薬の群から選択される一つもしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００４９】
本発明はさらに、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態、およびプロドラッグ、もしくはその任意の亜群ならびに抗欝薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の群から選択される化合物ならびに製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物を製造する方法に関する。
【００５０】
本発明はまた、鬱病、不安、運動障害、精神病、統合失調症および体重障害を処置する薬剤の製造のための本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態、およびプロドラッグの使用にも関する。
【００５１】
本発明の化合物のα２−アドレナリン受容体拮抗作用活性およびセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤活性を評価するためにインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）受容体および神経伝達物質トランスポーター結合およびシグナル伝達研究を用いることができる。中枢浸透（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）ならびにα２−アドレナリン受容体およびセロトニントランスポーターを阻害する効能の指標として、それぞれ、ｅｘ  ｖｉｖｏ  α２−アドレナリン受容体およびセロトニントランスポーター占有率（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）を用いることができる。インビボにおけるα２−アドレナリン受容体拮抗作用の指標として、ラットにおける静脈内メデトミジン投与の前の化合物の皮下注射もしくは経口投薬後のラットにおいて認められる、正向反射の消失の取り消しを用いることができる（メデトミジン試験）。セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害活性の指標として、ラットにおける皮下ｐ−クロロアンフェタミン投与の前の化合物の皮下注射もしくは経口投薬後に認められる、ラットにおける首ふりおよび興奮の抑制を用いることができる（ｐＣＡ試験）。
【００５２】
本発明の化合物は、一般に、一連の工程により製造することができ、これらの各々は当業者に既知である。
【００５３】
特に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間化合物への式（Ｖ）のアミンでの反応（一般に求核芳香族置換反応と呼ばれる）により製造することができ、
【００５４】
【化７】
2005522469.tif 000009
【００５５】
ここで、全ての変数は、Ｒ１およびＲ２を除いて、式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つはハロゲンであり、そしてＲ１およびＲ２の多くとも一つは水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ＯＳＯ２Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシおよびモノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選択される。
【００５６】
そのような反応はまた、
【００５７】
【化８】
2005522469.tif 000010
【００５８】
として表すこともできる。
【００５９】
該反応は、ＫＦのような適当な塩基の存在下でそして室温〜還流温度の間の温度で、ピリジンのような反応不活性溶媒中で実施することができる。
【００６０】
置換基Ｒ１およびＲ２は、脱メチル化、アシル化、エステル化、アミノ化およびアミド化のような、当該技術分野において周知である方法により変えるかもしくは相互に相互転化することができる。特に、第二級アミンの還元に適用されることが既知である反応のいくつか、例として、例えばＨＢｒおよび酢酸を用いるベンジルアミン基の対応するアミン基への還元またはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下でトリクロロメタンのような適切な反応不活性溶媒におけるイソシアネートもしくはハロゲン化アシルとの反応による第一級アミン基からの第二級アミン基の合成を適用することができる。
【００６１】
出発原料および中間化合物のいくつかは、市販されているかもしくは当該技術分野において一般に既知である従来の反応方法に従って製造することができる化合物である。
【００６２】
中間化合物、特に式（ＩＶ）の、さらに特に式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）の中間化合物は、様々な方法に従って製造することができる。
【００６３】
特に、式（ＩＶＩＩａ）の化合物、すなわち、式（ＩＩａ）のＰｉｒ基を有する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の中間化合物への式（ＶＩ）の置換されたピペラジンでの求核置換反応により製造することができる。これらの反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、または塩基なしにさえ、この後者の場合には過剰の式（ＶＩ）の試薬を用いて、ジオキサン、メチルイソブチルケトンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中で実施することができる。都合のよい反応温度は、１００℃〜１５０℃の間である。
【００６４】
【化９】
2005522469.tif 000011
【００６５】
式（ＶＩＩ）の中間化合物において、Ｌは任意の適当な反応性脱離基、特にクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロまたはメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを表す。
【００６６】
式（ＩＶＩＩａ）の化合物はまた、最初に式（ＶＩＩ）の中間化合物を式（ＶＩＩＩ）の置換されたピペラジンと反応させ（工程１）、その後に、得られる式（ＩＸ）の中間化合物にＲ３基を導入する（工程２）２工程反応スキームにより製造することもできる。反応条件は、式（ＩＶＩＩａ）の中間化合物の上記のものと同様である。
【００６７】
【化１０】
2005522469.tif 000012
【００６８】
式（ＶＩＩ）の中間化合物において、Ｌは任意の適当な反応性脱離基、特にクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロまたはメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを表す。
【００６９】
式（ＶＩＩＩ）の置換されたピペラジンの窒素官能基の一つはまた、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護することもできる。
【００７０】
【化１１】
2005522469.tif 000013
【００７１】
式（Ｘ）の化合物において、Ｌは任意の適当な反応性脱離基、特にクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロまたはメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを表す。また、Ｒ３−ＣＨＯを式（Ｘ）の化合物の代わりに用いることもでき、ここで、Ｒ３は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有する。
【００７２】
式（ＩＶＩＩａ）の化合物はまた、式（ＩＸ）の中間体を式（ＸＩ）の酸と反応させ（工程１）、続いてその後に式（ＸＩＩ）の中間化合物のカルボニル官能基を還元する（工程２）２工程反応スキームにより製造することもできる。工程１の反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合試薬を用いるかもしくは式（ＸＩ）のカルボン酸のその対応する酸塩化物への前転化（ｐｒｅｖｉｏｕｓ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）により当業者に既知である方法のいずれかを用いて、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくはその混合物のような反応不活性溶媒中で実施することができる。工程２に示す反応は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化アルミニウムのような適当な還元剤を用いて実施することができる。一般に、これらの反応は−２０℃〜室温の間の温度で実施する。
【００７３】
【化１２】
2005522469.tif 000014
【００７４】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の中間化合物において、Ａ基は、１個もしくはそれ以上の炭素原子を酸素、窒素および硫黄の群から選択される１個もしくはそれ以上の原子で置換することができ、環系を上記に定義されているＰｉｒ基に結合する最大５個の原子の長さの部分的にもしくは完全に水素化された炭化水素鎖を含む場合により置換されていてもよい芳香族同素環式もしくは複素環式環系を表す。
【００７５】
Ｘ＝Ｏの場合の式（ＶＩＩ）の中間化合物は、以下の反応スキームに従って製造することができる：
【００７６】
【化１３】
2005522469.tif 000015
【００７７】
式（ＸＶ）の中間化合物において、Ｌは任意の適当な反応性脱離基、特にクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロまたはメチルスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを表す。さらに、式（ＸＶ）の中間化合物におけるＡｌｋは、任意のＣ１−６アルキル基、特にエチル基を表し、そしてｍは式（Ｉ）におけるように定義される。
【００７８】
Ｘ＝ＮＨの場合の式（ＶＩＩ）の中間体もまた、上記の工程１ａに従って同等の方法で製造することができ、ただし、式（ＸＩＶ）の中間化合物は、好ましくは例えばＣＯＣＦ３基で保護されたアミン基を有する、式（ＸＶＩＩ）のそのアミン類似体で置き換えられる。アルキル化工程は、水素化ナトリウムもしくはカリウムのような強塩基の存在下で、そして１８−クラウン−６もしくは１５−クラウン−５のようなクラウン−エーテルを添加して、反応不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミド中で実施することができる。都合のよい反応温度は、室温〜６０℃の間である。
【００７９】
【化１４】
2005522469.tif 000016
【００８０】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、反応不活性溶媒、例えばエタノール中でＮａＨＣＯ３もしくはピリジンの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩を用いるような、当該技術分野で既知の技術を用いて式（ＸＩＸ）のオキシムに転化される（工程２）。
【００８１】
【化１５】
2005522469.tif 000017
【００８２】
式（ＸＩＸ）の中間化合物は、それらの酸化ニトリルに酸化され、そしてｉｎ  ｓｉｔｕで分子内付加環化を受け、式（ＸＸ）の中間化合物を生成せしめる。この酸化は、室温でジクロロメタンのような不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下で次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いて実施することができる。酸化はまた、クロラミン−Ｔ（Ｎ−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩）を用い、攪拌しそして還流エタノールのような溶媒中で加熱して行うこともできる。この段階で、式（ＩＶ）の２個の立体中心ａおよびｂが形成される。
【００８３】
【化１６】
2005522469.tif 000018
【００８４】
式（ＸＸＩ）の中間化合物の製造は、当該技術分野において既知である方法を用いて、例えば、一般に室温で、水、アルコール、テトラヒドロフランもしくはその混合物のような適当な溶媒中で適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下で式（ＸＸ）のカルボニル化合物の還元により成し遂げることができる。
【００８５】
【化１７】
2005522469.tif 000019
【００８６】
式（ＶＩＩ）の中間化合物は、標準的な技術を用いて式（ＸＸＩ）の中間化合物から製造することができる。例えば、０℃〜室温の間の反応温度で、反応不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドもしくは４−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により、式（ＶＩＩ）の対応するスルホニルオキシ誘導体中間化合物が生成される。対応するハロ誘導体もまた、例えば式（ＸＸＩ）の中間化合物をテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で、テトラクロロメタンの存在下で、トリフェニルホスフィンで処理し、攪拌し、そして混合物を還流して製造することができる。
【００８７】
【化１８】
2005522469.tif 000020
【００８８】
前述および下記の反応において、反応生成物を反応媒質から単離し、そして必要に応じて、抽出、結晶化およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製できることは明らかである。さらに、１種より多くの鏡像異性体で存在する反応生成物は、既知の技術、特に分取ＨＰＬＣのような分取クロマトグラフィーによりそれらの混合物から単離できることが明らかである。典型的に、中間化合物（ＶＩＩ）および（ＩＶ）ならびに式（Ｉ）の最終化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
【００８９】
Ｘ＝ＣＨ２の場合の本発明の化合物は、以下の反応スキーム（スキーム１）に従って製造することができ、ここで、最初に式（ＶＩ）の中間化合物を塩基の有無でそしてクロロホルム、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのような不活性反応溶媒中で、そして室温〜８０℃の間の反応温度で、標準的な技術を用いて式（ＸＸＩＩ）のジハロ誘導体でＮ−アルキル化し、式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物を生成せしめる。式（ＸＸＩＶ）のアルデヒドは、攪拌しそしてディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）水分離器のような標準的な装置を用いて水を除去しながら還流温度で加熱して、トルエンのような非プロトン性溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルアミン（ＸＸＶ）と反応させ、式（ＸＸＶＩ）のイミンを生成せしめる。式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物での式（ＸＸＶＩ）の中間化合物のＣ−アルキル化は、−７８℃〜０℃の間の低温で、不活性雰囲気下でそしてテトラヒドロフランのような乾式不活性溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキル−リチウム誘導体の存在下で成し遂げることができ、式（ＸＸＶＩＩ）の中間化合物を生成せしめる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間化合物は、一般に室温で、エタノールのような低級アルキル−アルコールのような溶媒中で、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、ヒドロキシルアミンと式（ＸＸＶＩＩ）の中間化合物との反応により製造することができる。最後に、式（ＸＸＩＸ）の中間化合物を生成せしめるための式（ＸＸＶＩＩＩ）のオキシム誘導体のその酸化ニトリルへの酸化およびその後のｉｎ  ｓｉｔｕ付加環化は、式（ＸＸ）の中間化合物を生成せしめるための式（ＸＩＸ）の中間化合物の上記のもののような同様の標準的な技術により成し遂げることができる。
【００９０】
【化１９】
2005522469.tif 000021
【００９１】
上記に開示する反応工程は、特定の反応生成物に適応できることが明らかである。開示する反応工程は、溶液中もしくは固相反応としてを包含する、当業者に既知である任意の方法で行うことができ、後者はその間に反応生成物が樹脂材料に結合され、そして最終切断工程において樹脂材料から遊離される。そのような態様および適応の例は、本願においてさらに実施例として開示されている。
【００９２】
以下の実施例は、本発明をそれに限定することなく説明する。
【実施例】
【００９３】
実験部分
本願に使用する式（Ｉ）の化合物の炭素環付番方式は、下記のとおりである：
【００９４】
【化２０】
2005522469.tif 000022
【００９５】
いくつかの化合物のその中のステレオジェン炭素原子（１個もしくは複数）の絶対立体化学配置は、実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と称する。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いて、当業者により明らかに特性化することができる。式（Ｉ）の化合物におけるステレオジェン中心ａおよびｂは、それぞれ、環番号３ａおよび３を有する。
【００９６】
以下、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義される。
【００９７】
Ａ．中間化合物の製造
［実施例Ａ．１］
ａ．中間化合物１の製造
【００９８】
【化２１】
2005522469.tif 000023
【００９９】
ＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）中の（３−クロロ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼン（０．０５０６ｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７６ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０５０６ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして９時間還流した。反応混合物を水で処理し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１６．７ｇの中間化合物１（９８％）。
【０１００】
ｂ．中間化合物２の製造
【０１０１】
【化２２】
2005522469.tif 000024
【０１０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）中の中間化合物１（０．０４９６ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（８１ｍｌ）を滴下して加え、そして得られる反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして５０％  ＮａＯＨでアルカリ化した。この混合物を抽出し、そして有機溶媒を蒸発させた。収量：９．６ｇの中間化合物２。
【０１０３】
［実施例Ａ．２］
ａ．中間化合物３の製造
【０１０４】
【化２３】
2005522469.tif 000025
【０１０５】
０℃で攪拌した、ＤＭＦ（１６ｍｌ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１４３ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．０２６５ｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテン酸エチル（０．０２１４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  １／１および２／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．４７ｇの中間化合物３。
【０１０６】
ｂ．中間化合物４の製造
【０１０７】
【化２４】
2005522469.tif 000026
【０１０８】
０℃で攪拌した、エタノール（３５ｍｌ）中の中間化合物３（０．０１３８ｍｏｌ）の溶液にＮａＯＡｃ（０．０２０７ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．０１６５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２および水を加えた。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：４．６５ｇの中間化合物４。
【０１０９】
ｃ．中間化合物５の製造
【０１１０】
【化２５】
2005522469.tif 000027
【０１１１】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中の中間化合物４（０．０１７４ｍｏｌ）の溶液にＮａＣｌＯ、４％（０．０３４８ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．０２６１ｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、そして得られる反応混合物を室温で２４時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０、次に９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．２ｇの中間化合物５（２６％）。
【０１１２】
ｄ．中間化合物６の製造
【０１１３】
【化２６】
2005522469.tif 000028
【０１１４】
０℃で、ＴＨＦ（３２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）中の中間化合物５（０．００４２ｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．０１０５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９／１およびＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン  ４／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７６ｇの中間化合物６（８１％）。
【０１１５】
ｄ．中間化合物７の製造
【０１１６】
【化２７】
2005522469.tif 000029
【０１１７】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の中間化合物６（０．００３３６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００５０４ｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（０．００３６９６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．８９０ｇの中間化合物７（８８％）。
【０１１８】
［実施例Ａ．３］
中間化合物８の製造
【０１１９】
【化２８】
2005522469.tif 000030
【０１２０】
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の中間化合物７（０．００２９ｍｏｌ）、中間化合物２（０．００３５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００４３ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２４時間還流した。水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９／１、次に純粋なＥｔＯＡｃ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥させた。収量：０．１７０ｇの中間化合物８（１４％）。
【０１２１】
［実施例Ａ．４］
ａ．中間化合物１３の製造
【０１２２】
【化２９】
2005522469.tif 000031
【０１２３】
ＣＨ３ＣＮ（３２０ｍｌ）中の４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−オール（０．０８５ｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（０．１２７８ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３１９７ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｏ（１．０２３ｍｏｌ）の混合物を還流で一晩攪拌した。粗反応物をＨＣｌ（５％）で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１、２、４、１０％）を用いてオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．１３ｇの中間化合物１３および１４．９９ｇの出発原料と予想生成物との混合物。反応をＣＨ３ＣＮ（３２０ｍｌ）中のこの混合物（０．０７７ｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（０．１１６４ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２９０９ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｏ（０．５２３７ｍｏｌ）で繰り返した。それを溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１、２、４、１０％）を用いてオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：９．３４ｇの中間化合物１３。全収量：１０．４７ｇの中間化合物１３（５５％）。
【０１２４】
Ｂ．最終化合物の製造
［実施例Ｂ．１］
最終化合物１の製造
【０１２５】
【化３０】
2005522469.tif 000032
【０１２６】
Ｎ２雰囲気下で攪拌した、ピリジン（２ｍｌ）中の中間化合物８（Ａ．３に従って製造した）（０．０００２３７２ｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．００２８４６９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、そしてシールド管（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ）において２４時間還流した。追加のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．００２８４６９ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２０℃で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２および９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０９０ｇ（７６％、遊離塩基）。残留物を２−プロパノールに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０４５ｇの最終化合物１（３３％）。
【０１２７】
［実施例Ｂ．２］
最終化合物２の製造
【０１２８】
【化３１】
2005522469.tif 000033
【０１２９】
中間化合物８（Ａ．３に従って製造した）（０．００２４ｍｏｌ）、ベンゼンメタンアミン（０．０２８８ｍｏｌ）およびＫＦ（０．００２４ｍｏｌ）の混合物をシールド管において１５０℃で５日間加熱した。追加のベンゼンメタンアミン（０．０２８８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１５０℃で１８時間加熱した。水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ２／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥させた。収量：０．８９０ｇの最終化合物２（７３％）。
【０１３０】
［実施例Ｂ．３］
最終化合物３の製造
【０１３１】
【化３２】
2005522469.tif 000034
【０１３２】
Ｎ２雰囲気下の反応。前もって酸素を除去した、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の中間化合物９
【０１３３】
【化３３】
2005522469.tif 000035
【０１３４】
（Ａ．３に従って製造した）（０．０００３９９７ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンアミド（０．０００４７９６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０００００４ｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．０００００６ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０００５９９６ｍｏｌ）をシールド管に入れた。反応混合物を１００℃に２４時間加熱した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００００１２ｍｏｌ）およびキサントホス（０．００００１８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１００℃でもう２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００／０および９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥させた。収量：０．１００ｇの最終化合物３（４２％）。（キサントホス＝ホスフィン、９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニル−＝ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）
［実施例Ｂ．４］
最終化合物４の製造
【０１３５】
【化３４】
2005522469.tif 000036
【０１３６】
トルエン（ｑ．ｓ．）中の中間化合物１０
【０１３７】
【化３５】
2005522469.tif 000037
【０１３８】
（Ａ．３に従って製造した）（０．０００３６２６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．００００１ｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．０００００８ｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．０００４９４５ｍｏｌ）およびモルホリン（０．０００３２９６ｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下でシールド管において２４時間攪拌した。追加のモルホリン（０．０００３２９６ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。次に、水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００／０および９９／１）、そしてＤＩＰＥで洗浄した。収量：０．０４０ｇの最終化合物４（２３％）。
【０１３９】
［実施例Ｂ．５］
最終化合物５の製造
【０１４０】
【化３６】
2005522469.tif 000038
【０１４１】
ＨＢｒ（２５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５０ｍｌ）中の最終化合物２（Ｂ．２に従って製造した）（０．００２９４９ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５日間温めた。反応混合物を冷却し、そしてｐＨ  ７〜８までＮａ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１；９８／２）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで洗浄した。収量：０．５ｇの最終化合物５（４１％）。
【０１４２】
［実施例Ｂ．６］
最終化合物６の製造
【０１４３】
【化３７】
2005522469.tif 000039
【０１４４】
０℃で攪拌した、ＣＨＣｌ３（７ｍｌ）中の最終化合物５（Ｂ５に従って製造した）（０．０００４３０１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１２９０３ｍｏｌ）の混合物にメチルカルボニルクロリド（０．０００６４５１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３および９６／４）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１００ｇの最終化合物６（５１％）。
【０１４５】
［実施例Ｂ．７］
最終化合物７の製造
【０１４６】
【化３８】
2005522469.tif 000040
【０１４７】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の最終化合物５（Ｂ５に従って製造した）（０．０００４７７９ｍｏｌ）の溶液に４−イソシアナト−１，２−ジメトキシベンゼン（０．０００７６４６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフィーを用いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１および９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥させた。収量：０．２１０ｇの最終化合物７（７３％）。
【０１４８】
［実施例Ｂ．８］
最終化合物８の製造
【０１４９】
【化３９】
2005522469.tif 000041
【０１５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間化合物１１
【０１５１】
【化４０】
2005522469.tif 000042
【０１５２】
（Ａ３に従って製造した）（０．０１４９８１ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に、混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和溶液）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして蒸発乾固させた。固体をＤＩＰＥで洗浄した。収量：５００ｍｇの最終化合物８（７６％）。
【０１５３】
［実施例Ｂ．９］
最終化合物９の製造
【０１５４】
【化４１】
2005522469.tif 000043
【０１５５】
Ｎ２雰囲気下の反応。細かく砕きそしてデシケーター中で乾燥させたＣｓ２ＣＯ３（０．０００８１９６ｍｏｌ）をシールド管に入れた。次に、脱酸素トルエン（３ｍｌ）において前もって混合したＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３９１ｍｍｏｌ）およびＲ−ＢＩＮＡＰ（０．００００５２７ｍｏｌ）を管に入れた。次に、中間化合物１２
【０１５６】
【化４２】
2005522469.tif 000044
【０１５７】
（Ａ．３に従って製造した）（０．０００５８５４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０００７０２５ｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃に２４時間加熱した。次に、追加のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０００７０２５ｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃に２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト上で濾過し、そして濃縮した。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１％および２％）、そしてＤＩＰＥで洗浄した。収量：１０７ｍｇの最終化合物９（３５％）。
【０１５８】
［実施例Ｂ．１０］
最終化合物１０の製造
【０１５９】
【化４３】
2005522469.tif 000045
【０１６０】
ＤＩＥＡ、ポリマー結合（ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂｏｕｎｄ）をＣＨＣｌ３（４ｍｌ）で洗浄した。その後、ＣＨＣｌ３（４ｍｌ）中の最終化合物８（Ｂ．８に従って製造した）（０．０００２２２９ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０００４４５８ｍｏｌ）を管に入れ、そして次に塩化アセチル（０．０００２６７５ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次に、トリス（２−アミノエチル）アミン、ポリマー結合（０．０００２２２９ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そして残留物をＤＩＰＥで洗浄した。収量：７５ｍｇの最終化合物１０（６９％）。
【０１６１】
［実施例Ｂ．１１］
最終化合物１１の製造
【０１６２】
【化４４】
2005522469.tif 000046
【０１６３】
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の最終化合物９（Ｂ．９に従って製造した）（０．０００２８８６ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｏ（０．０００８６５８ｍｏｌ）の混合物にＺｎＢｒ２（０．０００１４４３ｍｏｌ）を加えた。それを室温で１５分間攪拌し、そしてＮａＣＮＢＨ３（０．０００４３２９ｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を還流で２４時間攪拌した。次に、追加のＣＨ２Ｏ（０．０００２８８６ｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（０．０００１４４３ｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０００４３２９ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を還流で２４時間攪拌した。次に、追加のＣＨ２Ｏ（０．０００２８８６ｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（０．０００１４４３ｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０００４３２９ｍｏｌ）を加え、そして混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０％）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１％）、そして凍結乾燥した。収量：２８ｍｇの最終化合物１１（１８％）。
【０１６４】
［実施例Ｂ．１２］
最終化合物１２の製造
【０１６５】
【化４５】
2005522469.tif 000047
【０１６６】
ＭＩＫ（３５ｍｌ）中の中間化合物１４
【０１６７】
【化４６】
2005522469.tif 000048
【０１６８】
（Ａ２．ｅに従って製造した）（０．００９９ｍｏｌ）、中間化合物２（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０１４９ｍｏｌ）、ＫＩ（０．００９９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００９９ｍｏｌ）の混合物を還流で一晩攪拌した。粗反応物を蒸発乾固させ、そして残留物を水で洗浄した。それをＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４％）を用いてオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：３．１ｇの最終化合物１２（６２％）。
【０１６９】
［実施例Ｂ．１３］
最終化合物１３の製造
【０１７０】
【化４７】
2005522469.tif 000049
【０１７１】
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ２．ａ）の代わりに出発原料中間化合物１３（Ａ．４に従って製造した）を有する最終化合物１２
【０１７２】
【化４８】
2005522469.tif 000050
【０１７３】
（Ｂ．１２に従って製造した）（０．００４６ｍｏｌ）、１５％  ＮａＳＭｅ／Ｈ２Ｏ（４．４１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４２ｍｌ）の混合物を還流で２時間、そして室温で一晩攪拌した。粗反応物を真空下で濃縮し、そして残留物を水で洗浄し、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１、２、４％）を用いてオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した。最後に、生成物をＤＩＰＥから結晶化した。収量：０．８５ｇの最終化合物１３（３９％）。
【０１７４】
［実施例Ｂ．１４］
最終化合物１４の製造
【０１７５】
【化４９】
2005522469.tif 000051
【０１７６】
シールド管における水素化シアノホウ素ナトリウム、９５％（０．０００３２ｍｏｌ）中の最終化合物１３（Ｂ．１３に従って製造した）（０．０００２１７ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｏ（０．０００２１７ｍｏｌ）の混合物に、ＺｎＢｒ２（０．０００１ｍｏｌ）を加えた。それを室温で１５分間攪拌し、そしてＭｅＯＨ（３ｍｌ）を加えた。得られる反応混合物を還流で２日間攪拌した。粗反応物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、そしてそれをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を最初にｓｅｐ−ｐａｋシリカカートリッジ（５ｇ）（溶離剤＝ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１、２％）で真空下でマニホールドにおいて、次に、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２％）を用いてＨＰＬＣにより精製した。収量：０．０３ｇの最終化合物１４（２９％）。
【０１７７】
［実施例Ｂ．１５］
最終化合物１５の製造
【０１７８】
【化５０】
2005522469.tif 000052
【０１７９】
氷水浴で冷却した、ＣＨＣｌ３（４ｍｌ）中の最終化合物１３（Ｂ１３に従って製造した）（０．０００４３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００６５ｍｏｌ）の混合物に、塩化メトキシアセチル（０．０００４３ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、そしてそれをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をｓｅｐ−ｐａｋシリカカートリッジ（５ｇ）（溶離剤＝ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（１０％）およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２％）で真空下でマニホールドにおいて精製した。最後に、生成物をＤＩＰＥで結晶化した。収量：０．６７８２ｇの最終化合物１５（３４％）。
【０１８０】
［実施例Ｂ．１６］
最終化合物１６の製造
【０１８１】
【化５１】
2005522469.tif 000053
【０１８２】
シールド管において、最終化合物１３（Ｂ１３に従って製造した）（０．０００２６ｍｏｌ）、ＥｔＮＣＯ（０．０００４１ｍｏｌ）およびトルエン（３ｍｌ）の混合物を７５℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をｓｅｐ−ｐａｋシリカカートリッジ（５ｇ）（溶離剤＝ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン１０％およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２％）で真空下でマニホールドにおいて精製した。最後に、シロップとしての生成物をＤＩＰＥから結晶化した。収量：０．０５９５ｇの最終化合物１６（４３％）。
【０１８３】
以下の表（表１〜４）に上記の実施例のいずれか一つに従って製造した多数の化合物を示す。全ての化合物はまた、それらの薬理学的活性に関しても試験した。
【０１８４】
【表１】
2005522469.tif 000054
【０１８５】
【表２】
2005522469.tif 000055
【０１８６】
【表３】
2005522469.tif 000056
【０１８７】
【表４】
2005522469.tif 000057
【０１８８】
【表５】
2005522469.tif 000058
【０１８９】
【表６】
2005522469.tif 000059
【０１９０】
【表７】
2005522469.tif 000060
【０１９１】
【表８】
2005522469.tif 000061
【０１９２】
【表９】
2005522469.tif 000062
【０１９３】
【表１０】
2005522469.tif 000063
【０１９４】
【表１１】
2005522469.tif 000064
【０１９５】
【表１２】
2005522469.tif 000065
【０１９６】
【表１３】
2005522469.tif 000066
【０１９７】
５０個の化合物の選択に対して、Ｂｕｃｈｉ融点装置Ｂ−５４５で融点を得た。加熱媒体は金属ブロックである。サンプルの融解は、拡大レンズおよび大きい光コントラストにより視覚的に観測する。融点は、３摂氏温度／分の温度勾配で測定する。結果を表５に要約する。
【０１９８】
【表１４】
2005522469.tif 000067
【０１９９】
【表１５】
2005522469.tif 000068
【０２００】
Ｃ．薬理学的実施例
［実施例Ｃ１：α２−アドレナリン受容体サブタイプに対するおよび５−ＨＴトランスポーターに対する結合実験］
概要
ｈα２−受容体およびｈ５−ＨＴ−トランスポーターと式（Ｉ）の化合物との相互作用をインビトロ放射性リガンド結合実験において評価した。一般に、特定の受容体もしくはトランスポーターに対する高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、緩衝媒質中で特定の受容体もしくはトランスポーターが豊富な組織調製物のサンプルとまたはクローン化したヒト受容体を発現する細胞の調製物とインキュベーションする。インキュベーション中に、放射性リガンドは受容体もしくはトランスポーターに結合する。結合の平衡に達すると、受容体に結合した放射能を結合していない放射能から分離し、そして受容体もしくはトランスポーターに結合した活性を計数する。受容体と試験化合物との相互作用は、競合結合実験において評価する。受容体もしくはトランスポーター調製物および放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に様々な濃度の試験化合物を加える。試験化合物は、その結合親和性およびその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。ｈα２Ａ、ｈα２Ｂおよびｈα２Ｃ受容体結合に使用した放射性リガンドは［３Ｈ］−ラウルウォルシン（ｒａｕｌｗｏｌｓｃｉｎｅ）であり、そしてｈ５−ＨＴトランスポーターには［３Ｈ］パロキセチンであった。
【０２０１】
細胞培養および膜調製
ヒトアドレナリン−α２Ａ、−α２Ｂもしくはα２Ｃ受容体ｃＤＮＡで安定にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）および抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌのピルビン酸および１００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミン）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養混合物ハムＦ１２（比率１：１）（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｅｎｔ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）において培養した。収集の１日前に、細胞を５ｍＭの酪酸ナトリウムで誘導した。８０−９０％の飽和密度で、細胞をＣａ２＋およびＭｇ２＋なしのリン酸緩衝食塩水においてはがし、そして１５００  ｘ  ｇで１０分間遠心分離により集めた。細胞をＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いてＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭにおいて均質化し、そして２３，５００ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁および再均質化により１回洗浄し、そして最終ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、１ｍｌのアリコートに分割し、そして−７０℃で保存した。
【０２０２】
α２−アドレナリン受容体サブタイプに対する結合実験
膜を融解し、そしてインキュベーションバッファー（グリシルグリシン２５ｍＭ、ｐＨ８．０）において再均質化した。５００μｌの総容量で、２〜１０μｇのタンパク質を［３Ｈ］ラウルウォルシン（ＮＥＴ−７２２）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（１ｎＭの最終濃度）と競合相手の有無で２５℃で６０分間インキュベーションし、続いてＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過した。フィルターをよく冷えたすすぎバッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．４）で十分にすすいだ。フィルターに結合した放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）におけるシンチレーション計数により決定し、そして結果を分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表した。非特異的結合は、ｈα２Ａ−およびｈα２Ｂ受容体では１μＭのオキシメタゾリンそしてｈα２Ｃ受容体では１μＭのスピロキサトリンの存在下で決定した。
【０２０３】
５−ＨＴトランスポーターに対する結合実験
ヒト血小板膜（Ｏｃｅａｎｉｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＤ，ＵＳＡ）を融解し、バッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ，１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＫＣｌ）に希釈し、そしてＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーで素早く（最大３ｓ）均質化した。２５０μｌの総容量で、５０〜１００μｇのタンパク質を［３Ｈ］パロキセチン（ＮＥＴ−８６９）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（０．５ｎＭの最終濃度）と競合相手の有無で２５℃で６０分間インキュベーションした。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて、０．１％ポリエチレンアミンであらかじめ湿らせた、ＧＦ／Ｂフィルター上でのインキュベーション混合物の急速濾過によりインキュベーションを止めた。フィルターをよく冷えたバッファーで十分にすすぎ、そしてフィルター上の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）において計数した。データは、ｃｐｍとして表した。非特異的結合を決定するためにイミプラミン（１μＭの最終濃度で）を用いた。
【０２０４】
データ解析および結果
化合物の存在下でのアッセイからのデータは、試験化合物なしに測定される総結合のパーセンテージとして計算した。試験化合物の濃度のｌｏｇ値に対する総結合のパーセントをプロットする阻害曲線を自動的に作製し、そして非線形回帰を用いてＳ字形阻害曲線を適合させた。試験化合物のｐＩＣ５０値を個々の曲線から得た。式（Ｉ）の全ての化合物は、濃度に依存して１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの間の試験濃度で少なくともｈα２Ａ部位で（しかし、ｈα２Ｂおよびｈα２Ｃ部位でも頻繁に）そして同時に５０％（ｐＩＣ５０）より多くの５−ＨＴトランスポーター部位で阻害をもたらした。結果を表６に示す。
【０２０５】
【表１６】
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【０２０６】
【表１７】
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【０２０７】
【表１８】
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【国際調査報告】
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