(57)【要約】  発明はオキシブチニンの、間隔をあけたドラッグ・デリバリー・システムであって、即時放出組成物と、時限式パルス放出組成物からなり、所定量のオキシブチニンを最初に、次いであらかじめ定めた時間間隔でパルス放出することにより最適な治療を行う。該ＤＤＳは１〜２回/日投与による尿失禁の治療に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システムであって、
(a)オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩と製薬的に許容される賦形剤とを含有する即時放出組成物、
(b) オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を、ほぼ所定の時間にパルス放出する時限式パルス放出組成物、及び、所望により、
(c)上記（ｂ）の定義に従う時限式放出組成物であって、（ｂ）に記載の時限式パルス放出組成物とは異なる時に、オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩をほぼ所定の時にパルス放出する１又はそれ以上の組成物
を含むドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項２】
抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システムであって、
(a)オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩と製薬的に許容される賦形剤とを含有する即時放出組成物、
(b) オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩、環境中の非結合水を吸水した場合、膨潤して体積が少なくとも2倍になる膨潤剤、及び所望により浸透作用を高めるための水溶性化合物を含有するコアと、該コアを囲む被膜であってほぼ所定の時間に破裂してオキシブチニン又はその製薬上許容される塩をパルス放出するように選択し量を決定したコーティング剤を含有する被膜からなる時限式パルス放出組成物、及び、所望により、
(c)上記（ｂ）の定義に従う時限式放出組成物であり、（ｂ）に記載の時限式パルス放出組成物とは異なる時点であってほぼ所定の時にオキシブチニン又はその製薬的に許容される塩をパルス放出する１又はそれ以上の組成物、
を含むドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項３】
膨潤剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項４】
コーティング剤が、少なくとも２種類のコーティング剤を含有する組成物である、請求項２記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項５】
コーティング剤が水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーと、水溶性可塑剤及び水溶性ポリマーから選択される水溶性化合物との混合物である、請求項４記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項６】
コーティング剤がエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含む、請求項５記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項７】
膨潤剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項２記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項８】
時限式パルス放出組成物がウイッキング剤をも含有する、請求項２記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項９】
ウイッキング剤が微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びそれらの混合物から選択されるものである、請求項８記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項１０】
コアが以下の表に記載の成分と、所望により他の製薬的に許容される賦形剤とを含有する、請求項２記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【表１】
2005510477.tif 000009
【請求項１１】
コアを囲む皮膜が、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物（エチルセルロース：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比＝約4:1〜約2:1）を含むコーティング剤を含有する、請求項１０記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項１２】
所定の放出時間が約４時間となるように、コーティング剤をコアに対して約12〜15重量％の量で使用している、請求項１１記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項１３】
所定の放出時間が約８時間となるように、コーティング剤をコアに対して約18〜22重量％の量で使用している、請求項１１記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム。
【請求項１４】
請求項２記載の抗痙攣薬の、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システムスであって、
(a)オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩と製薬的に許容される賦形剤とを含有する即時放出組成物、
(b) オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を、約４時間後にパルス放出する第１の時限式パルス放出組成物、及び、
(c) オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を、約８時間後にパルス放出する第
を含むドラッグ・デリバリー・システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオキシブチニンの、間隔をあけた薬物送達を可能にする、抗痙攣薬の間隙をあけたドラッグデリバリーシステム(antispasmodic agent spaced drug delivery system)に関する。該システムではオキシブチニンを最初パルス放出した後、１又はそれ以上、所定の時間間隔をあけて放出する。
【背景技術】
【０００２】
英国特許 No. 940,540と米国特許 No. 4870074に記載されているオキシブチニン塩酸塩又は塩酸オキシブチニン(oxybutynin chloride)（α-シクロヘキシル-α-ヒドロキシベンゼン酢酸 4-(ジエチルアミノ)-2-ブチニル エステル 塩酸塩）は、緩やかな抗コリン作働薬、全身鎮痛薬及び局部麻酔薬作用を有する、向筋性抗痙攣薬である。平滑筋に対する弛緩作用は、神経筋接合部の遠位でのプロセスに対する拮抗作用（パパベリン（papaverine）様効果）と、ムスカリン型レセプタの遮断に関する抗コリン作用薬活性に基づく。オキシブチニン塩酸塩は２０年間臨床使用されており、無抑制性神経因性および反射性神経因性膀胱患者での排尿に伴う症状の軽減作用が指摘されている。
【０００３】
オキシブチニンは内服後胃腸管から急速に吸収され、１時間以内にその薬理作用が開始する。本剤の作用時間は、３〜６時間である。その半減期は２時間未満である。失禁の管理における常用量は、５mg錠の２〜４回/日の繰り返し服用である。患者の厳格なコンプライアンスを必要とし、また、コスト的にも非効率的なことから、これを成し遂げるのは困難である。
【０００４】
尿失禁の治療における複数回投薬の必要性を解消するために、間隔をあけたオキシブチニンのドラッグデリバリーシステム（薬物送達システム、ＤＤＳ)であって、尿失禁の治療における複数回投薬の必要性を解消するために、オキシブチニンを最初即時放出した後、１又はそれ以上、所定の時間間隔をあけてパルス放出するＤＤＳを使用するというコンセプトはこれまで当該技術分野で知られていず、また示唆さえされていない。
さらに、尿失禁の最適な治療のために、スペースをあけたオキシブチニンの薬物送達システム、このシステムでは所定量のオキシブチニンを最初パルス放出した後、所定量のオキシブチニンを予め定めた回数パルス放出する、はこれまで当該技術分野で知られていず、また示唆さえされていない。
【０００５】
米国特許No. 3,247,066 ('066特許)の特許請求の範囲には、破裂可能なプラスチック製の、無毒、不溶性、非消化性フィルムコーティングであって胃腸管内液に対して不活性であり水拡散に対して浸透性であるフィルムコーティングにより被覆した、水膨潤性のコロイドに包含された医薬の均一な分散液を含有する、固形ビーズを含む放出制御剤形が記載されている。ここで、コーティングの厚みとビーズの膨潤性は、胃腸液に長期間暴露されたとき、コーティングを通過して水のビーズ内への拡散が起こり、その結果ビーズが膨潤し、コーティングの凝集力を越える圧力上昇が起こり、コーティング表面が破裂し、医薬がビーズ内から胃腸液へと放出されて拡散する程度である。しかしながら、'066特許に開示され例示されている系では、膨潤性コロイドとしてゼラチンを用いており、ゼラチンは、膨潤の程度及び速度が低〜中程度にすぎないため、製薬家（formulator）がほぼ所定の時間間隔でパルス放出させるのに望ましいほど膨潤しない。しかも、本特許の発明の対象である治療の種類に抗痙攣薬の使用を示唆していない。
【０００６】
米国特許 No. 5,654,009 ('009特許)は、薬物と水和性膨潤性ポリマーを含有するコア部分と、該コアを囲む生物分解性の高分子量物質の被膜からなる、筋肉内又は皮下投与用の遅延作用製剤を開示している。水は外層を通ってコアに入り、コア内の水和性膨潤性ポリマーを膨潤させ、外層膜を破裂させる。この系では、外膜を所定の時期に破裂させることができる、とう点で従来技術からの改善を主張している。しかしながら、'009特許の系では、その後所望に応じて薬物を迅速に放出することができることを特に意味するものでなくまたはできるとは言えない。しかも、本特許の発明の対象である治療の種類に抗痙攣薬の使用を示唆していない。
【０００７】
米国特許No. 5840754 は、患者における副作用の発症率を低下する方法を開示している。該方法は、オキシブチニンの錠剤形であって、実質上、制御された徐放性の速度でオキシブチニンを24時間にわたって送達し、オキシブチニンの血漿濃度を所望の濃度に制御し最高血漿濃度を低下させる錠剤形のオキシブチニンを投与することからなる。該特許は、当業者にオキシブチニンのパルス放出が望ましくない可能性を教示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩のための、スペースド・ドラッグ・デリバリー・システム（間隙をあけた薬物送達システム；spaced drug delivery system（以下、「スペースドＤＤＳ」とも呼称する））であって、(a)最初にオキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を直ちに放出する即時放出組成物と、(b）オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を、１又はそれ以上、所定の時間間隔で放出するように調整されている時限式パルス放出組成物（timed pulse release composition)からなる、スペースドＤＤＳを見出した。驚くべきことには、このスペースドＤＤＳは、尿失禁の２回／日又は１回／日治療に適する。
【０００９】
従来、尿失禁の２回／日又は１回／日治療のための、オキシブチニンのプログラム化されたパルス放出を有するそのようなスペースドＤＤＳの使用を示唆する文献はない。
【００１０】
本発明は、オキシブチニンの２回／日又は１回／日治療のためのスペースドＤＤＳであって、抗痙攣薬の間隔をあけたドラッグ・デリバリー・システム（antispasmodic agent spaced drug delivery system、以下、「抗痙攣薬−スペースドＤＤＳ」)を提供することを目的としている。即ち、このスペースドＤＤＳではオキシブチニンをまず放出した後、１回又は２回、所定の時間間隔を開けてパルス放出する。
【００１１】
さらに詳しくは、本発明は、とりわけ尿失禁の最適な治療のために、所定の時間間隔で、所定量のオキシブチニンを所定のパルス数で、プログラム化された送達又は放出を行うことができる抗痙攣薬−スペースドＤＤＳを提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、オキシブチニンのためのスペースドＤＤＳに関する新規な概念を開示する。本発明のスペースドＤＤＳは、単回投与で患者に投与することにより、間隔をあけた時間間隔のパルスでオキシブチニンを送達し治療上有効なオキシブチニン血漿濃度を12時間〜24時間にわたり維持することができる。患者は、この間に複数回の投薬を受ける必要が除去される。
特に、本発明はオキシブチニンを即座にパルス放出する即時放出型組成物と、所定の時間間隔でオキシブチニンをパルス放出する１又はそれ以上の時限式パルス放出組成物からなる抗痙攣薬−スペースドＤＤＳを提供する。
【００１３】
さらに詳しくは、本発明は抗痙攣薬の間隔をあけたドラッッグデリバリーシステム（抗痙攣薬-スペースドＤＤＳ）であって、
(a)オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩と製薬的に許容される賦形剤とを含有する即時放出組成物、
(b) オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を、ほぼ所定の時間にパルス放出する時限式パルス放出組成物、及び所望により、
(c)上記（ｂ）の定義に従う時限式放出組成物であって、（ｂ）に記載の時限式パルス放出組成物とは異なる時に、オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩をほぼ所定の時にパルス放出する１又はそれ以上の組成物、を含む。
【００１４】
本発明のスペースドＤＤＳは、２回／日又は１回／日治療における治療有効量のオキシブチニンを含有する。存在するオキシブチニン塩酸塩の量は、好ましくは約2.5mg〜30mgの範囲、より好ましくは約5mg〜15mgの範囲である。
【００１５】
オキシブチニンの量は、即時放出組成物及び時限式パルス放出組成物に関して同じであってよい。例えば、オキシブチニン塩酸塩15mgを含有するスペースドＤＤＳの特定の態様の例では、5mgが即時放出組成物中に、5mgが第1回の所定の時に5ｍｇを放出する第1の時限式パルス放出組成物中に、そして5mgが第２回の所定の時に5mgを放出する第２の時限式パルス放出組成物中に含まれていてもよい。
【００１６】
オキシブチニンの量は、即時放出組成物及び時限式パルス放出組成物に関して異なっていてもよい。例えば、オキシブチニン塩酸塩10mgを含有するスペースドＤＤＳの特定の態様の例では、2.5mgが即時放出組成物中に、4mgが第1回の所定の時に4ｍｇを放出する第1の時限式パルス放出組成物中に、そして3.5mgが第２回の所定の時に3.5mgを放出する第２の時限式パルス放出組成物中に含まれていてもよい。
【００１７】
スペースドＤＤＳは、最適な治療を提供するために、オキシブチニンをパルスとして、まず放出した後、所定の時間間隔で放出するように設計することができる。オキシブチニン放出におけるパルスの数も、治療を最適化するために選択できる。このように、本発明のスペースドＤＤＳによれば、最適な治療のために望ましいオキシブチニン血漿濃度の達成における容易さと自由度が得られる。
【００１８】
即時放出組成物は当該技術分野で周知であり、本発明のスペースドＤＤＳにおける即時放出組成物は既知の技術で得ることができる。同様に、時限式パルス放出組成物も既知の方法で得ることができるが、後述する本発明の好ましい態様に従ってそのような組成物を得ることが好ましい。
【００１９】
本発明の好ましい抗痙攣薬−スペースドＤＤＳは、
(a)オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩と製薬的に許容される賦形剤とを含有する即時放出組成物、
(b) オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩、環境中の非結合水を吸水した場合、膨潤して体積が少なくとも2倍になる膨潤剤、及び所望により浸透作用を高めるための水溶性化合物を含有するコアと、該コアを囲む被膜であってほぼ所定の時間に破裂してオキシブチニン又はその製薬上許容される塩をパルス放出するように選択し量を決定したコーティング剤を含有する被膜からなる時限式パルス放出組成物、及び
(c) 所望により、さらに、上記（ｂ）の定義に従う時限式放出組成物であり、（ｂ）に記載の時限式パルス放出組成物とは異なる時点であってほぼ所定の時にオキシブチニン又はその製薬的に許容される塩をパルス放出する組成物（一つ又はそれ以上）、
を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の好ましい時限式パルス放出組成物はオキシブチニン又はその製薬的に許容される塩、膨張剤、所望により浸透性を高めるための水溶性化合物を含むコアと、コアを囲む被膜（外被）からなる組成物から得られ、ここで、コア周囲から液が吸水膨潤してくると被膜が破裂するか爆発し、ほぼ所定の時間にパルスとしてオキシブチニン又はその製薬上許容される塩を放出する。本発明の好ましい時限パルス放出組成物の被膜は信頼性がある様式で破裂する。計36個の錠剤を水性媒質中、３７±０.５℃で、ＵＳＰ Ｉ型又はＩＩ型装置（約50 rpm 〜約100 rpmから選択されるｒｐｍ（毎分の回転数））を用い、ＵＳＰ溶出試験に供すると、36個の錠剤が破裂又は爆発してオキシブチニン又はその製薬上許容される塩をほぼ所定の時にパルス放出した。しかも、36個の錠剤のうち、36個が所定の時から約±５０％以内に破裂した。
【００２１】
「パルス放出」という用語は、治療有効物質を緩慢に、長期的に、制御して、又は遅延して放出するような設計上の特徴を有さない通常の錠剤及びカプセル剤を、標準的なインビトロ法で試験した場合の放出特性を指す。例えば、所定のパルス放出の時間が約4時間である特定の態様において、「オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩のパルス放出」では、ｐＨ４．５の酢酸バッファー中、37±0.5℃で、錠剤をＵＳＰ II型装置を（５0 rpm）を用いてＵＳＰ溶出試験に付した場合、3時間45分目で活性成分の10%以下しか放出されず、被膜破裂又は爆発後２時間目（溶出試験開始後約6時間目）に、活性成分の70%以上が放出される。
【００２２】
本発明の好ましい組成物に用いる膨潤剤は親水性ポリマーから選択される。親水性ポリマーは、植物、動物、鉱物又は合成起源であってよい。本発明に用いるのに適した膨潤性ポリマーは（Ａ）C1-4アルキルセルロース（例えばメチルセルロース、エチルセルロース等）；ヒドロキシC1-4アルキルセルロース（例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）；ヒドロキシC1-4アルキルC1-4アルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース等）；カルボキシC1-4アルキルセルロース（例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、及びそれらのアルカリ塩等のセルロース誘導体：（Ｂ）ビニルピロリドンポリマー類（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン(Crospovidon)等）；（Ｃ）ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー等；（Ｄ）植物、動物、鉱物又は合成起源のゴム (i) 海から得られる寒天、アルギナート、カラゲナン、ファーセレラン、(ii) 陸生植物から得られるグアールガム、アラビアゴム、トラガカントガム、カラヤゴム、イナゴマメガム、(iii)デキストラン、ゼラチンガム、ラムサンガム、ウェランガム、キサンタンガム等の微生物性多糖類及び (iv)アルギン酸プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルグアーガム等の合成又は半合性ガム類、及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプンを含む。本発明に用いる膨潤剤は、上記の剤の組合わせであることが好ましい。しばしば、二剤の併用により、制御された膨潤が得られ、それによって、デリバリーシステムは服用後所定の時間に被膜又はコアを破裂又は爆発により解放する。
【００２３】
本発明に用いる膨潤剤は１又はそれ以上の膨潤可能な親水性ポリマーを含んでいて良い。ポリマーの量又は組成比はかなり変動しうる。しかしながら、水を取り込んだとき、錠剤又はコアを囲むコーティングの接着力を超える膨潤圧が生じるのに充分な量の物質がコア内に存在する。好ましくは、ポリマーは乾燥状態か又は水取込みの実質的な収容力を有する形で使用することが好ましい。本発明の時限式パルス放出組成物に用いうる膨潤可能な親水性ポリマーの例として、ポビドン等のビニルピロリドンポリマー類、又はクロスポビドン等の架橋ポリビニルピロリドン類；微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース又は架橋カルボキシアルキルセルロース等のセルロース及びセルロース誘導体及びそのアルカリ塩；デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン及びデンプン誘導体、イオン交換樹脂及びその混合物が挙げられる。好ましくは、用いる膨潤剤はよく膨潤するが、強力なゲルを形成しないものであり、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択することができる。
【００２４】
架橋カルボキシアルキルセルロースのアルカリ塩、即ち、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム又はAc-Di-Solとしても既知）はNymcel ZSX、Pharmacel XL、Primellose又はSolutabo（いずれも登録商標）として、市販されている。膨潤剤の使用可能な量は時限式パルス放出被膜に望まれる破裂の時、コア内の他の成分の性質及び量、並びに被膜の組成及び厚みに依存している。一般に、高分子膨潤剤としてクロスカルメロース・ナトリウムは、コアに対して約１〜約９５重量％、好ましくは約２〜約４０重量％、より好ましくは約５〜約２０重量％の範囲の量で使用される
【００２５】
ビニルピロリドンポリマー又はポリビニルピロリドン(PVP)はポビドン（Povidone）としても知られている、実質上直線状1-ビニル-2-ピロリドン基からな合成ポリマーであって、その重合度に応じて分子量2500〜3,000,000 ダルトンの範囲の様々な分子量のポリマーが得られる。PVPはKollidon(登録商標 BASF)、Plasdone及びPeristone(登録商標  General Aniline)として市販されている。PVPは水溶液としての粘度に基づいて様々なグレードに分類される。利用可能な種々のグレードのPVPとして、PVP K-12、PVP K-15、PVP K-17、PVP K-25、PVP K-30、PVP K-60、PVP K-90及びPVP K-120がある。上記の命名において、K-値は、水の粘度と比較したPVP水溶液の粘度から計算される値である。N-ビニル-2-ピロリドンの合成架橋ホモポリマーであるクロスポビドン又はクロス-PVPも膨潤性親水性ポリマーとして用いことができる。それはKollidon CL及びPolyplasdone XLとして市販されており、分子量は1,000,000ダルトン以上である。クロスポビドンは膨潤性親水性ポリマーとして、コアの約2〜約5重量％の範囲の量で用いることができる。好ましい膨潤性親水性ポリマーとして使用可能なビニルピロリドンポリマーにはPVP K-30（分子量約50,000ダルトン）がある。それは、コアの約0.5〜約5重量%、好ましくは約１〜約2重量％の範囲の量で使用しうる。
【００２６】
デンプンのカルボキシメチルエーテルであるデンプングリコール酸ナトリウムも高分子膨潤剤として使用することができる。これは500,000〜1,000,000ダルトンの間の分子量を有しBxplotab及びPrimojelとして、市販品から入手可能である。デンプングリコール酸ナトリウムは、本願ハツメイニ、コアの約0.5〜約40重量%、好ましくは約2〜約40重量%、より好ましくは約2〜約10重量% の範囲の量で使用することができる。
【００２７】
時限式パルス放出組成物中のコアは、ウィッキング剤（灯心剤：wicking agent）を含むことが好ましい。本明細書及び請求の範囲において用いる「ウィッキング剤」という語句は、通常のウィッキング剤より広い定義を有し、任意の製薬用の賦形剤を包含する。そのような賦形剤は任意の適当な機構、好ましくは通常のウィッキング剤に典型的な毛管作用を介して、コアへの水流入をもたらす、あらゆる製薬用賦形剤を包含する。時限式パルス放出組成物にウィッキング剤として使用可能な物質として、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、ヒュームド二酸化ケイ素、アルミナ、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、低分子量ポリビニルピロリドン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗痙攣薬-スペースドＤＤＳの時限式パルス放出組成物はウィッキング剤を使用せずに信頼できる破裂様式に関して最適化することができる。しかしながら、ウィッキング剤を使用することで、破裂様式の最適化作業をより容易にすることが分った。
【００２８】
好ましい態様においてウィッキング剤として用いる微結晶セルロース（MCC)は微結晶形の、鎖状の約250グルコース分子鎖で形成されており、主として、純粋なセルロース原料から、鉱酸を用いる加水分解により非晶形（アモルファス）部分を除去することにより得ることができる。ＭＣＣは平均分子量約36,000ダルトンを有し種々のグレードのものを得ることができる。各グレードはかさ密度、粒径（粒子サイズ）及び含水率において異なる。それは、市販品から、Vivapur、Avicel、Vivacel、Emcocel、Fibrocel及びTabulose（いずれも登録商標）として入手可能である。時限式パルス放出組成物に使用するのにより好ましいのは、Avicel（登録商標）PH 101[平均粒径は50μm、即ち#60シーブ（篩い）(ASTM, American Society for Testing and Materialsに基づく)上に残る粒子が1%以下であり、#200シーブ(ASTMの定義に従う)上に残る粒子が30%以下であり、含水量は5%である。]とAvicelR PH 102[平均粒径は100μm、即ち#60シーブ（篩い）(ASTM, American Society for Testing and Materialsに基づく)上に残る粒子が８%以下であり、#200シーブ(ASTMの定義に従う)上に残る粒子が45%以上であり、含水量は5%である。]である。
【００２９】
ウィッキング剤は微結晶セルロース(MCC）とコロイド状二酸化ケイ素の混合物を含むことが好ましい。造粒法で作成する本発明の好ましい態様において、MCCを、粒内的又は粒外的に添加する。ここで、MCCは粒内的に、コアに対し約30〜約90重量%、より好ましくは約40〜約60重量%の範囲の量で存在しており、粒外的に、コアに対して好ましくは全量として約１〜約１０重量％、より好ましくは約２〜約５重量％の範囲の量でコロイド状二酸化ケイ素と共存している。
【００３０】
浸透性を誘発するのに適した水溶性化合物、即ち、浸透圧剤（オスモジェント）は一般に、薬物自体が周囲から充分に液体を吸収するのに充分な浸透圧を発揮しない場合、時限式パルス放出組成物のコア中に用いられる。時限式パルス放出組成物のコア中に存在しうるオスモジェンには、全ての製薬的に許容され、薬理学的に無毒の水溶性化合物が含まれ、米国局方（United States Pharmacopoeia）のような薬局方や、レミントン（Remington）のThe Science and Practice of Pharmacy, ２０版, Lippincott Williams及びWilkins, フィラデルフィア(2000)等に記載の物が挙げられる。製薬的に許容される、無機酸又は有機酸の水溶性の塩、又は高水溶性の非-イオン性有機化合物（例えば、糖のような炭水化物、又はアミノ酸）が一般に好ましい。浸透圧を誘導するために使用される物質の例として、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等の無機酸の塩；
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等の有機酸の塩；マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ショ糖、マルトース、ラクトース、ラフィノース（rafinose）等の炭水化物；グリシン、ロイシン、アラニン又はメチオニン等の水溶性アミノ酸;尿素等、及びそれらの混合物が挙げられる。オスモジェンの使用量は使用する特定のオスモジェントに応じて異なり、コアの約1〜約60重量%の範囲の量である。
【００３１】
上記の成分に加えて、時限式のパルス放出組成物のコアは、所望により、製薬的に許容される賦形剤（例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤など）を含んでいてもよい。一般に使用されり結合剤の例として、デンプン、ゼラチン、ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜及びラクトース等の糖類;アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体；及びポリビニルピロリドン、Veegum、ポリエチレングリコール、ワックス類等のポリマー類が挙げられる。時限式パルス放出組成物で使用しうる滑沢剤の例として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、硬化植物性油、コロイド状二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、カルボキシアルキルセルロースとそのアルカリ塩等のセルロース誘導体、又はその混合が挙げられる。疎水性又は水不溶性滑沢剤はコアの水吸収性を低下させるが、親水性又は水溶性滑沢剤は低下させないので、好ましい。より好ましい滑沢剤はコロイド状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムの混合物を好適な滑沢剤として使用することができる。より好ましい態様では、微結晶セルロースとコロイド状二酸化ケイ素とを組合わせてウィッキング剤として使用し、この場合コロイド状二酸化ケイ素は滑沢剤としても作用する。コロイド状二酸化ケイ素はAerosil（登録商標）（Degussa-Huls, Nippon and Fischer GmbH）として市販品を入手可能である。好ましいコロイド状二酸化ケイ素滑沢剤はAerosilR 200（およその外表面面積：約200２/g）である。コロイド状二酸化ケイ素はコアに対して、約0.5〜約5重量%の量で用いることができる。
【００３２】
コアを囲む被膜は実質上薬物不透過性であり、デリバリーシステム服用後所定の時間経過後にそれが破裂又は爆発するまでは、実質的な量の薬物を放出しない。本発明に使用しうるコーティング剤は水不溶性ポリマー類、疎水性化合物、親水性の非高分子化合物及び親水性ポリマー（これらは植物性、動物性、鉱物性又は合成起源であってよい）から選択される。適当なコーティング剤は、なかんずく酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース等のセルロース類、カラゲナン及びその混合物等；メタクリル酸及びメタクリル酸エステル類[例えば、メタクリル酸の陰イオン性及びカチオン性ポリマー等、メタクリレートの共重合体、アクリレートとメタクリレートの共重合体、エタクリレートとメチルメタクリレートの共重合体等]、ポリビニル酢酸フタレート、ワックス（例えばミツロウ、カルナバワックス等）、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、パルミチン酸、モノパルミチン酸グリセリル、セチルアルコール等、又はその混合物が挙げられる。本明細書及び請求の範囲で用いる用語「コーティング剤」は被覆組成物（coating compositions）に含有される可塑剤を包含し、当該技術分野の技術者に既知である。可塑剤は低分子量化合物であるかそれ自体高分子であってもよい。好ましいコーティング剤は少なくとも2種類のコーティング剤の混合物である。オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩が時限式放出組成物から放出される時（時間）は、2種以上のコーティング剤の比率の変化に応じて変更されるだろう。コーティング剤は水不溶性ポリマーと、水溶性可塑剤及び水溶性ポリマーから選択される水溶性化合物との組合わせであることが好ましい。本発明の好ましい実施態様では、混合物中のエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の混合物をコーティング剤として用いる。エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合して、デリバリーシステムの経口投与から所定の時間の後、被膜の開放を起こすのに適当な割合で使用することが好ましい。使用する２つのポリマー、エチルセルロース：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい割合は、エチルセルロース：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの比が約0:20〜約20:0、より好ましくは約4:1〜約2:1である。
【００３３】
本発明のより好ましい態様は、オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を経口投与後30分以内に放出する即時放出型組成物、オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を経口投与後３〜6時間の間のほぼ所定の時にパルス放出する第1の時限式パルス放出組成物、オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を経口投与後６〜１０時間の間のほぼ所定の時にパルス放出する第２の時限式パルス放出組成物からなるスペースドＤＤＳである。特に好ましい態様では、０時間、３〜６時間及び６〜１０時間において放出されるオキシブチニンの量は、これらの放出時ごとにスペースドＤＤＳにおけるオキシブチニン全量の33.33重量％である。他の好ましい態様では、０時間、３〜６時間及び６〜１０時間において放出されるオキシブチニンの量は、これらの放出時ごとに、各々スペースドＤＤＳにおけるオキシブチニン全量の25重量%、40重量%及び35重量％である。
【００３４】
本発明の特に好ましい態様では、時限式パルス放出組成物のコアは以下の表１に記載の成分と、所望により他の製薬用賦形剤を含有する。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
上記表1の時限式パルス放出組成物のコアは被覆剤  エチルセルロース：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物（重量比４：１〜２：１、最も好ましくは３：１の比率）を含むコーティング剤からなる被膜で包囲されていてよい。オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を約4時間目にパルス放出するために、コーティング剤をコアに対して約12〜15重量％の量で添加することができる。又は、オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩を約８時間目にパルス放出するために、コーティング剤をコアに対して約18〜22重量％の量で添加することができる。非常に好ましい態様では、オキシブチニン又はその製薬的に許容される塩のためのスペースドＤＤＳは即時放出組成物、4時間目にパルス放出を提供する第1の時限式パルス放出組成物、8時間目にパルス放出を提供する第2の時限式パルス放出組成物からなる。
【００３７】
本発明の抗痙攣薬スペースドＤＤＳは当業者が周知の方法で調製することができる。時限式パルス放出組成物は当業者既知の方法で、被覆した錠剤、被覆したペレット又は被覆した顆粒の形で調製することができる。即時型放出組成物は、常法に従い、システムの、別個の物理的構成要素、例えば、別々の、又は物理的に区別される粒子、顆粒、ビーズ又は錠剤として調製することができる。あるいは、即時型組成物を、積層状又は時限式パルス放出被膜を囲む一つの層として、時限式パルス放出組成物に連結した層に形成することができる。該組成物が時限式パルス放出コアの上に層又は被膜として存在する場合、それは例えば、粉末レイヤリング法や圧縮コーティングなどの当該技術分野の当業者に既知の方法で形成される。又は活性成分（1又は複数）を適当な溶媒に溶かし、コーティングしたコアの上に噴霧して即時型放出層を形成しても良い。
以下の実施例は例示を目的としており、発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
実施例１
本発明の抗痙攣薬スペースドＤＤＳを下記表２の記載に従って調製した。
【００３９】
【表２】
2005510477.tif 000003
【００４０】
即時放出錠のコア、所定の時間（４時間目）にオキシブチニンを放出する錠剤のコア、及び所定の時間（８時間目）にオキシブチニンを放出する錠剤のコアは、本願明細書に記載の方法に従い、調製した。塩酸オキシブチニン、Avicel PH 101、ラクトース 一水和物、及びクロスカルメロースナトリウムを適当な篩いを用いてふるいにかけ、急速撹拌造粒機により混合した。乾燥混合末を１０％デンプンペーストを用いて造粒した後、フィッツミル（破砕造粒機）を通して塊を湿式粉砕した。このようにして得られた顆粒を乾燥して水分含量を３−４％にした。次いで乾燥顆粒を1.55 mm スクリーンを通して、フィッツミルで粉砕した後、顆粒を#16シーブ（アメリカ/材料試験協会（ASTM)の規格に従う)でふるいにかけた。次いで、これらの塩酸オキシブチニンの顆粒をAvicel PH 102、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた円滑になった混合物を回転圧縮機で円形打錠杵を用いて打錠した。
【００４１】
即時型放出錠のコアはコーティングしないが、所定の時間間隔で薬物を放出するための錠剤コアは下記の表3に記載のコーティング組成物を用いてコーティングした。
【００４２】
【表３】
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【００４３】
錠剤を、ジクロロメタン及びメタノール混液中のエチルセルロース及びHPMC E50を用いて、通常のコーティング・パン中で被覆した。約４時間という所定の時間にオキシブチニンを放出する錠剤は、錠剤をコア重量の13-14重量%増しになるようにコーティングすることで得ることができた。また、約８時間という所定の時間にオキシブチニンを放出する錠剤は、錠剤をコア重量の20重量%増しになるようにコーティングすることで得ることができた。
【００４４】
即時放出型錠剤一錠、オキシブチニンを約４時間という所定の時間に放出する錠剤一錠、及びオキシブチニンを約８時間という所定の時間に放出する錠剤一錠をゼラチン硬カプセルに封入することで、抗痙攣薬スペースドＤＤＳを得た。
【００４５】
実施例２
本発明の抗痙攣薬スペースドＤＤＳを下記表４の処方に従って調製した。
【００４６】
【表４】
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【００４７】
即時放出錠のコア、所定の時間（４時間目）にオキシブチニンを放出する錠剤のコア、及び所定の時間（８時間目）にオキシブチニンを放出する錠剤のコアは、実施例１に記載の方法に従い、調製した。
【００４８】
即時型放出錠のコアはコーティングしないが、所定の時間間隔で薬物を放出するための錠剤コアは下記の表5に記載のコーティング組成物を用いてコーティングした。
【００４９】
【表５】
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【００５０】
錠剤を、ジクロロメタン及びメタノール混液中のエチルセルロース及びHPMC E50を用いて、通常のコーティング・パン中で被覆した。約４時間という所定の時間にオキシブチニンを放出する錠剤は、錠剤をコア重量の13-14重量%増しになるようにコーティングすることで得ることができた。また、約８時間という所定の時間にオキシブチニンを放出する錠剤は、錠剤をコア重量の20重量%増しになるようにコーティングすることで得ることができた。
【００５１】
即時放出型錠剤一錠、オキシブチニンを約４時間という所定の時間に放出する錠剤一錠、及びオキシブチニンを約８時間という所定の時間に放出する錠剤一錠をゼラチン硬カプセルに封入した。カプセルを酢酸緩衝液（pH 4.5)中、37±0.5℃で、ＵＳＰＩＩ型装置（rpm=50)用い、溶出試験に付した。オキシブチニンの放出プロフィールを記録し表６に示す。
【表６】
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【００５２】
実施例３
本発明の抗痙攣薬スペースドＤＤＳ(塩酸オキシブチニン 10 mg TR カプセル)及び市販の塩酸オキシブチニンの長期放出錠（徐放性製剤）（Ditropan XL, 10 mg錠)のバイオアベイラビリティーを研究した。同製剤につき、14日間のウオッシュアウト期間を伴う、単回投与、オープンラベル、無作為対照及び２方法クロスオーバー薬物動態学試験を行った。
【００５３】
塩酸オキシブチニンカプセル（10mg）(SPARC, Mumbai）を被検製品、Ditropan XL錠（10 mg)(Alza Corporation, USA, Lot no. TF 332, 使用期限: 2002年5月)を参照品として用いた。
【００５４】
薬物動態の査定は血液採取による塩酸オキシブチニンの血漿濃度測定により行った。血液サンプルを、試験及び参照製品の投与前と投与後、次の時点で得た。2、4、5、6、7、8、9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、14、24、36及び48時間目。
【００５５】
6名の健常男性志願者が試験に参加し全員２方法クロスオーバー試験を完了した。被検者は投薬前一夜と投薬後4時間絶食した。水の摂取も投薬前２時間から投薬後２時間の間禁止した。投薬後4時間後及び8時間後、並びに以後の適当な時期に標準的な食事を与えた。両期間の間、食事の計画は同一であった。
【００５６】
被検者は研究のために一夜絶食後、塩酸オキシブチニンカプセル（10 mg）(被検製品)の一回経口投与と、Ditropan XL錠（10 mg）(参照製品)を、室温で、水（240 ml）により服用した。
【００５７】
様々な時点で採取した試料中のオキシブチニンの血漿濃度を測定し、6名の志願者の平均をとった。データを下記の表７に示す。時間座標軸に対する血漿濃度を図１に示す。
【００５８】
【表７】
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【００５９】
本発明を具体的な態様に関して述べてきたが、これは単に例示のためにすぎず、本発明の範囲を限定するものと解されるべきでない。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】本発明のオキシブチニン塩酸塩のスペースドＤＤＳ投与形態と、市販のDitropan XL 錠とを比較した、時間に対する血漿濃度プロファイルを表す。
【図１】
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【国際調査報告】
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