(57)【要約】活性成分として、スチルベン誘導体、ならびにタキサン、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシンおよび抗生物質からなる群より選択される抗癌化合物からなる抗腫瘍の組み合わせが提供される。それらはまた、固形癌等の処置のためのこれら医薬製剤の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スチルベン誘導体、ならびにタキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、抗代謝剤、エピポドフィロトキシン、および抗生物質からなる群より選択される化合物からなる医薬組成物。
【請求項２】
スチルベン誘導体はコンブレタスタチンである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
固形癌の処置のために有効量の抗癌化合物を、以下の式：
【化１】
2005522527.tif 000012
で示される有効量のコンブレタスタチンと組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項４】
コンブレタスタチンは塩酸塩の形態である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
抗癌化合物はタキソテール(R)（ドセタキセル）である請求項３または４記載の組成物。
【請求項６】
抗癌化合物はドキソルビシンである請求項３または４記載の組成物。
【請求項７】
抗癌化合物はビンクリスチンである請求項３または４記載の組成物。
【請求項８】
抗癌化合物はシスプラチナムである請求項３または４記載の組成物。
【請求項９】
抗癌化合物はビノレルビンである請求項３または４記載の組成物。
【請求項１０】
抗癌化合物はＣＰＴ−１１である請求項３または４記載の組成物。
【請求項１１】
抗癌化合物は抗代謝剤である請求項３または４記載の組成物。
【請求項１２】
抗癌化合物はアルキル化剤である請求項３または４記載の組成物。
【請求項１３】
タキソテール(R)の有効量を請求項３または４記載のコンブレタスタチンの有効量と組み合わせて順次投与することからなる固形癌を処置する方法。
【請求項１４】
シスプラチナムの有効量を請求項３または４記載のコンブレタスタチンの有効量と組み合わせて同時に投与することからなる固形癌を処置する方法。
【請求項１５】
ＣＰＴ−１１の有効量を請求項３または４記載のコンブレタスタチンの有効量と組み合わせて順次投与することからなる固形癌を処置する方法。
【請求項１６】
ビノレルビンの有効量を請求項３または４記載のコンブレタスタチンの有効量と組み合わせて順次投与することからなる固形癌を処置する方法。
【請求項１７】
ドキソルビシンの有効量を請求項３または４記載のコンブレタスタチンの有効量と組み合わせて順次投与することからなる固形癌を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スチルベン誘導体および抗癌剤、たとえばタキサン、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン（epidophylloptoxin）および抗生物質からなる癌の処置のための治療配合物に関する。
本発明はさらに詳しくは、癌とくに固形癌の、スチルベン誘導体および他の抗癌薬を一緒に用いる処置および癌に対する処置の改良のために一緒に用いる使用、ならびに腫瘍の処置（治療）、抑制および緩和のための、これら有効成分の使用等に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在では、様々な広範囲の化学療法剤が腫瘍とくに悪性固形癌の処置および抑制のために使用されている。これらの薬剤は、腫瘍減退作用を有するものの、これらの既知の薬剤は多くの場合、癌により後天的に取得された薬剤に対する抵抗性、腫瘍の再発等により治癒させることは不可能である。したがって、さらに優れた抗癌剤が必要である。
基本的骨格としてシス−スチルベンを有するスチルベン誘導体は、強力な有糸分裂阻害活性および細胞傷害性を示すことが既知であるが、大部分のスチルベン誘導体はそれらの低い水溶解性のために、まだ医薬としては利用されていない。
最近、チューブリン重合の阻害活性を有するある種のスチルベン誘導体が水溶性にも改善を示すことが発見された。これらには、コンブレタスタチン−Ａ４のリン酸化プロドラッグ（米国特許第5,561,122号参照）および米国特許第5,674,906号に開示されたスチルベン誘導体が包含される。これらのスチルベン誘導体の臨床的使用には期待が感じられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、優れた抗腫瘍剤の開発、とくにスチルベン誘導体の有効性を改善できる医薬製剤の開発、とくに悪性腫瘍の処置に優れた安全性および有効性を示す抗腫瘍剤の開発および提供である。
【０００４】
他の抗癌剤たとえばタキサン、アルキル化剤、抗代謝剤、エピポドフィロトキシン、抗生物質およびビンカアルカロイドと一緒に投与されるスチルベン誘導体は腫瘍の増殖を阻害する改善された治療効果を示すことが見出された。
【０００５】
スチルベン誘導体と一緒にまたはそれとの組み合わせで使用される物質中には、タキサンたとえばタキソール、タキソテールまたはそれらの類似体；アルキル化剤たとえばシクロホスファミド、イソスファミド（isosfamide）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパまたはダカルバジン；抗代謝剤たとえばピリミジン類似体、たとえば５−フルオロウラシル、シタラビン、カペシタビンおよびジェムセタビン（gem-cetabine）またはその類似体たとえば２−フルオロデオキシシチジン；葉酸類似体たとえばメトトレキセート、イダトレキセート（idatrexate）またはトリメトレキセート；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンデシンのようなビンカアルカロイドまたはそれらの合成類似体、たとえばナベルビン、またはエストラムスチンおよびタキソイドを含む紡垂体毒；エピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxine）たとえばエトポシドまたはテニポシド；抗生物質たとえばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンまたはマイトマイシン、酵素たとえばＬ−アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤たとえばトポテカンまたはピリドベンゾインドール誘導体；様々な薬剤たとえばプロカルバジン、ミトキサントロン、および生物学的応答モディファイヤーまたは増殖因子阻害剤、たとえばインターフェロンまたはインターロイキンがある。
【０００６】
タキサンたとえばタキソールおよびタキソテール、ならびにビンカアルカロイドたとえばビンクリスチンおよびビンブラスチンは細胞微小管の正常な機能を破壊することによって、細胞分裂に干渉する抗微小管剤と考えられている。アルキル化剤たとえばシクロホスファミド、イソスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパまたはデカルバジンは一般的にDNAをアルキル化することによって細胞傷害活性を発揮し、したがって直接、細胞の再生サイクルに干渉する。抗代謝剤は細胞のDNAへの不正なヌクレオチド置換により細胞傷害活性を発揮し、それによって細胞分裂の中断またはDNA複製に必要な酵素を阻害する。エピポドフィロトキシンたとえばエトポシドおよびテニポシドはトポイソメラーゼ阻害剤である。抗生物質たとえばドキソルビシンおよびダウノルビシンもまたトポイソメラーゼIIの阻害によって働くものと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
今回、これらの様々な抗癌剤のスチルベン誘導体との組み合わせが特に多くの固形癌の処置に有効であることが見出された。有効なスチルベン誘導体にはコンブレタスタチンA−4、およびその化合物の誘導体、(Z)−1−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテン（以下、化合物(II)と呼ぶ）である。これらの化合物はいずれも強力な有糸分裂阻害活性、細胞傷害活性を有し、チューブリンの重合を阻害する。
【０００８】
コンブレタスタチンA−4は以下の式：
【化１】
2005522527.tif 000002
を有する。
【０００９】
化合物（II）は以下の式：
【化２】
2005522527.tif 000003
を有する。
【００１０】
これらのコンブレタスタチンは水にわずかに可溶であり、たとえば塩酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、およびアミノ酸塩の形態で使用できる。
医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和化合物の形態でもよいスチルベン誘導体の製造、上記化合物、その不活性な医薬的に許容される担体および／または希釈剤を含有する経口および／または非経口の医薬組成物の製造は、化合物（II）およびプロドラッグについて、米国特許第5,525,632号、第5,731,353号および第5,674,906号に開示されている。参照により本明細書に加入されるこれらの特許には、コンブレタスタチン、化合物（II）を包含するスチルベン誘導体が単独で使用された場合、インビボにおいて制癌作用を有することが開示されている。
【００１１】
最近、コンブレタスタチンＺと、タキソイド、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシンおよび抗生物質からなる群より選択される抗癌剤の組み合わせが、各化合物単独を腫瘍感染哺乳動物に投与した場合に、予測される以上に、腫瘍容量の増量を有意に減少させることが明らかにされた。
すなわち、本発明はたとえば、同時にまたは別個に２つのタイプの活性成分、すなわちスチルベン誘導体および他の抗癌剤、すなわちスチルベン誘導体および抗癌剤を含有する
癌に対する化学療法薬（癌化学療法剤）の新規な抗腫瘍剤の提供を約束するものである。
【００１２】
本発明は、スチルベン誘導体および他の抗癌剤を含有する抗腫瘍剤を目的とするものである。
本発明はまた、スチルベン誘導体および他の抗癌剤が２つの別個の医薬製剤として調製され、それを必要とする患者に同時に、半同時に、別個にまたはある間隔をおいて投与される組み合わせ治療を包含する。
【００１３】
本発明の抗腫瘍剤が投与される腫瘍には、動物とくにヒトに起こるすべてのタイプの腫瘍が包含される。好ましくは本発明の抗腫瘍剤はヒトにおける腫瘍細胞の増殖を阻止するために使用される。本発明の抗腫瘍剤は少なくとも２種の化合物が腫瘍の治療（処置）または抑制のために使用される医薬製剤である。
抗腫瘍剤の投与形式についてはとくに制限はない。抗腫瘍剤は静脈内、非経口、および経口により定常的に投与される。本発明はまた、異なる投与形態を有する２種の化合物の組み合わせからなる抗腫瘍剤を包含する。
【００１４】
本発明において使用されるスチルベン誘導体は、基本骨格としてシス−スチルベンを有し、インビボにおいてチューブリン重合阻害活性および／または抗腫瘍活性を有する。本発明のスチルベン誘導体はまた、インビボにおいてスチルベン誘導体に変換され得るプロドラッグを包含する。医薬的に適当な可能な誘導体のすべての形態、たとえばそれらの塩、エステル、アミド、溶媒和化合物（溶媒和された生成物）および水和物が、インビボで使用された場合、その誘導体が抗腫瘍活性を表す限り、本発明におけるスチルベン誘導体として使用できる。
【００１５】
化合物（II）のプロドラッグは好ましくはアミノ酸の塩である。
代表的なスチルベン誘導体は以下の一般式（Ｉ）または（II）のいずれかによって示される。
【００１６】
アミノ酸としては、α−アミノ酸、β−アミノ酸およびγ−アミノ酸を挙げることができる。好ましいアミノ酸の例には、グリシン、アラニン、ロイシン、セリン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、スレオニン、バリン、イソロイシン、オルニチン、グルタミン、アスパラギン、チロシン、フェニルアラニン、システイン、メチオニン、アルギニン、アラニン、トリプトファン、プロリン、ヒスチジン等が包含される。とくに、医薬的な有効性および安全性の点からスレオニンおよびセリンが好ましい。これらのアミノ酸はＬ−、Ｄ−またはＤＬ−型の任意のアミノ酸であるが、Ｌ−型が好ましい。
【００１７】
上述のように、本発明のスチルベン誘導体は、その構造にシス−スチルベン骨格を有する化合物であり、チューブリン重合阻害活性および／または抗腫瘍活性を示す。このようなスチルベン誘導体は、先行技術文献たとえば米国特許第4,996,237号、第5,561,122号および第5,430,062号に開示されているようなコンブレタスタチン−Ａ４および化合物（II）によって例示される。これらの特許文献に記載された先行技術のスチルベン誘導体、ならびに米国特許第5,525,632号および第5,731,353号に記載された式（II）のコンブレタスタチンは、本発明におけるスチルベン誘導体の定義に合致する限り、本発明のスチルベン誘導体として使用することができる。
上述のスチルベン誘導体は、上述の既知の刊行物に開示された方法を包含する定常的な技術によって製造することができる。
【００１８】
本発明のスチルベン誘導体の中には、動物の生体内で上述の目的の活性を表出する限り、塩、エステルおよび他のスチルベン誘導体ならびにインビボでスチルベン誘導体に変換され得る誘導体がある。
【００１９】
上述の一般式（II）によって表される化合物中には、以下の式（IIa）：
【化３】
2005522527.tif 000004
によって表される化合物がある。
【００２０】
式（IIa）の化合物は水溶性で、塩たとえば、塩酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩等の形態とすることもできる。
本発明の抗腫瘍剤が用いられる場合は、腫瘍の増殖を阻害するのに十分な量のスチルベン誘導体を、タキサン、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシンおよび抗生物質からなる群より選択される化合物と組み合わせ、対象すなわち動物、とくに腫瘍の治療、緩和の必要があるヒト、とくに腫瘍細胞の増殖に苦しんでいるヒトに、上記腫瘍細胞の増殖を阻害するために投与する。
【００２１】
本発明はまた、本発明による組み合わせを含有する医薬組成物に関する。
組み合わせが構成される製品は同時に、別個に、または時間間隔を置いてその組み合わせの最大の有効性が得られるように投与される。各投与は迅速な投与から連続的な灌流までその持続を変動させることが可能である。
【００２２】
結果として本発明の目的のためには、組み合わせは構成成分の物理学的開連によって得られる組み合わせに排他的に限定されるものではなく、別個の投与、同時または時間間隔を置いての投与を可能にする組み合わせを包含する。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様の一つは、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量の化合物IIaを、タキソテレ、ドキソルビシンまたはビンクリスチンと組み合わせて使用し、腫瘍細胞の増殖を阻害することである。
腫瘍細胞の増殖の阻害とは、有効量のスチルベン誘導体たとえばコンブレタスタチンIIaならびにタキソイド化合物たとえばタキソール、タキソテールおよびそれらの誘導体を例えば腫瘍細胞の増殖に苦しんでいるヒトに投与することを包含する治療に感受性の腫瘍細胞の増殖阻害を意味する。受け入れられる場合には、この投与は腫瘍細胞の増殖を抑制し、腫瘍細胞の測定可能なサイズを低減させる。至適な場合には、腫瘍は完全な退縮を受ける。
【００２４】
上述のように、本発明の抗腫瘍剤をヒトに投与する方法には特定の限定はなく、それは経口的にまたは非経口的に、静脈内、皮下または筋肉内の経路で投与することができる。迅速な効果のためには、静脈内および皮下投与、すなわち輸液等による投与が好ましい。本発明の医薬製剤を投与する方法においては、スチルベン誘導体がタキソイド化合物と同時に、またはこの二者が任意の順序で、順次投与される。実際に望ましい投与方法および投与順序は、使用されるスチルベン誘導体の個々の製剤および使用される他の抗癌化合物たとえばタキソテール、ドキソルビシンまたはビンカアルカロイドの個々の製剤、治療される個々の腫瘍細胞、および処置される個々のホストに依存して変動する。予めセットされた条件下におけるスチルベン誘導体および補助的な抗癌化合物の至適な投与方法および投与順序は、当業者により、定常的な技術および本明細書に包含される情報を参考に適宜
選択され得る。
【００２５】
本発明の抗腫瘍剤は、組み合わせて使用される別個の医薬製剤に分離されて含まれる本発明の２つの活性成分からなる医薬製剤であれば十分である。他の薬剤（第三および第四の医薬成分等）たとえば他の抗腫瘍剤を含有するこのような医薬製剤には、本発明に用いられる有効な成分が医薬製剤中に含有されている限り当然、本発明に包含されることを銘記すべきである。
本発明の抗腫瘍剤中に使用される医薬的に許容される適当な担体および希釈剤としては、医薬製剤の製造技術における当業者には周知の担体等が適宜使用される。本発明の抗腫瘍剤は上述のように非経口的に投与され得る。この場合、本発明の抗腫瘍剤は静脈内輸液バッグ中に医薬的に許容される担体とともに、当業者には周知の様々な方法で調製される。好ましくは、医薬製剤は定常的な技術により、たとえば、単位投与量の形態および凍結乾燥製剤に製造され、投与時に水または他の適当な液体輸液中に再調製される。
【００２６】
本発明の抗腫瘍剤における医薬製剤のための、２つの成分の比は、多くの因子、たとえば所望の投与量および使用において医薬的に許容される担体に依存して、広範囲に変動させることができる。本発明の抗腫瘍剤として医薬製剤中におけるスチルベン誘導体投与における量または組み合わせに関しては、本発明の抗腫瘍剤として医薬製剤中に存在させる補助的な抗癌化合物１重量部に対してスチルベン誘導体は約0.01〜1000重量部およびとくに約0.1〜100重量部の使用が好ましい。したがって、２種の活性成分を含有する本発明の医薬製剤を患者に投与する場合には、上述の定義の投与範囲に与えられた量が投与される。
医薬製剤を段階的に投与する場合、上記定義の投与範囲は別個の医薬製剤のための平均比率としてセットすることができる。
【００２７】
以下に本発明をさらに詳細に、その好ましい実施態様を参照しながら説明する。これらは例として与えられ、本発明を限定する意図ではないことを明記すべきである。
組み合わせの有効性はその治療的相乗作用の決定により証明される。その組み合わせが、至適用量で使用された構成成分の一方または他方（T. H. Corbettら, Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)）より治療的に優れている場合、その組み合わせは治療的な相乗作用を発揮する。
【００２８】
組み合わせの有効性はまた、問題の研究における、組み合わせの最大耐容用量を別個の構成成分それぞれの最大耐容用量と比較することによっても証明することができた。この有効性は、たとえば以下の式：
ｌｏｇ10死滅細胞＝Ｔ−Ｃ (日数)／３.３２×Ｔd
〔式中、T−Cは処置群（T）の腫瘍が、予め定められた値（たとえば、１ｇ）に到達するまでの平均時間（日数）および対照群（C）の腫瘍が同じ値に到達するまでの平均時間（日数）である、細胞が成長するのにかかる時間を表し、Ｔdは対照群の腫瘍の容量が２倍になるのに要する時間（日数）を表す〕によって定量化することができた（T. H. Corbettら, Cancer, 40, 2660-2680 (1997); F. M. Schabelら, Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)）。log10死滅細胞が0.7またはそれ以上である場合には生成物は活性であるとみなす。log10死滅細胞が2.8を超える場合には生成物はきわめて高い活性であるとみなす。
それ自身の最大耐容用量で使用され、各構成成分が一般にその最大耐容用量を越えない用量で存在する組み合わせは、log10死滅細胞が単独で投与された場合における最良の構
成のlog10死滅細胞値よりも大きな場合には、治療的相乗作用が示されることになる。
【００２９】
本発明においては、スチルベン誘導体たとえばコンブレタスタチンは、腫瘍の増殖阻害に十分な量で、他の抗癌剤たとえばタキソイド、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシンおよび抗生物質と共に使用され、腫瘍の治癒、緩和または予防が必要な動物、とくに、腫瘍細胞の増殖に苦しんでいるヒトに、腫瘍細胞の増殖を阻害するために投与される。
腫瘍細胞の増殖阻害とは、コンブレタスタチンの有効量および以下に記載する第二の抗癌化合物の有効量を、腫瘍細胞の増殖に苦しんでいるヒトに投与することを包含する治療に感受性の腫瘍細胞の阻害を意味する。受け入れられる場合には、この投与は腫瘍細胞の増殖を抑制し、腫瘍細胞の測定可能なサイズを低減させる。至適な場合には、腫瘍は完全な退縮を受ける。
【００３０】
上述のように、本発明の抗腫瘍剤を処置される哺乳動物に投与する方法には特定の限定はない。それらは経口的にまたは非経口的に、例えば静脈内、皮下または筋肉内の経路で投与することができる。迅速な効果のためには、コンブレタスタチンの非経口投与、たとえば静脈内および皮下投与、輸液等による投与が好ましい。本発明の医薬製剤を投与する方法においては、コンブレタスタチンが、他の抗癌剤と同時に投与されてもよいし、または至適な順序でこの二者が順次投与されてもよい。実際には投与方法および投与順序は、コンブレタスタチンの個々の製剤、第二の抗癌剤の個々の製剤、治療される個々の腫瘍細胞および処置される個々のホストに依存して変動する。コンブレタスタチンおよび第二の抗癌剤の至適投与方法および投与順序は当業者により定常的な技術および本明細書に包含される情報を参考に適宜選択される。
【００３１】
コンブレタスタチンならびにタキソイド、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシンおよび抗生物質からなる群より選択される抗癌剤の腫瘍増殖阻害に有効な量とは、腫瘍細胞の増殖に苦しんでいるヒトにおける投与に感受性を示す腫瘍細胞の増殖を阻害する治癒単位を意味する。実際に望ましい治癒単位は、使用されるコンブレタスタチンの個々の剤形、使用される補助的抗癌剤の個々の剤形、治療される個々の腫瘍細胞、および処置される個々のホストに依存して変動する。予めセットされた条件下における至適治癒単位は当業者により、治癒試験単位および本明細書に包含される情報を参考に、適宜選択される。
【００３２】
本発明の抗腫瘍剤は少なくともコンブレタスタチンと１種の上述の抗癌化合物からなる医薬製剤であり、この場合、２つの活性成分は医薬製剤中に混合物として含有されてもよい。しかしながら、本発明における２つの活性成分は、異なる医薬製剤中に別個に含有されて、順次、および組み合わせて使用されてもよい。他の薬剤（第三および第四の医薬成分等）たとえば他の抗腫瘍剤を含有するこのような医薬製剤は本発明に用いられる有効な成分が医薬製剤中に含有されている限り当然、本発明に包含されることを銘記すべきである。しかも本発明の医薬製剤（本発明における両成分を含有する単独の医薬製剤および組み合わせで使用される２つの成分の１つをそれぞれ別個に含有する医薬製剤）のいずれにも医薬的に許容される担体、希釈剤および他の物質が、本発明の抗腫瘍剤に含有される。
【００３３】
次に、本発明をその好ましい実施態様を参照しながらより詳細に説明する。これらは例示としてのみ与えられるものであり、本発明の限定を意図するものではないことを銘記すべきである。
輸液用の医薬製剤は以下の化学式（１）および（２）に示す化合物、それぞれコンブレタスタチンＺおよびＡ−４を用いる組成物に基づき製造された。
【化４】
2005522527.tif 000005
2005522527.tif 000006
化合物（Ｉ）（リン酸塩として）              10 mg
Tween 80                                   0.5 mL  および
生理食塩水                                 9.5 mL
化合物（IIa）（塩酸塩として）               5 mg
Tween 80                                   0.5 mL  および
生理食塩水                                 9.5 mL
【００３４】
タキソール、タキソテールおよびそれらの誘導体の製剤はたとえば欧州特許EP 0,253,738およびEP 0,253,739ならびに国際特許出願PCT WO 92/09,589の主題を形成し、それらが本明細書中に加入される。
一般に、使用されるタキサンの用量は処置される被検体の特性に依存し、腹腔内に1〜10 mg/kgまたは静脈内に1〜3 mg/kgが投与される。
【００３５】
抗腫瘍作用および安全性試験
固形癌に対する組み合わせの有効性は以下の様式で実験的に決定できる。
実験に付した動物は一般にマウスであり、０日に腫瘍フラグメント30〜60 mgを左右の皮下に移植する。腫瘍を有する動物を様々な処置および対照に付す前に混合する。進行した腫瘍の処置の場合には、腫瘍を所望のサイズまで進行させ、腫瘍が十分に進行しない動物は排除する。選ばれた動物をランダムに処置および対照の操作を受けさせるために分配する。腫瘍をもたない動物は腫瘍に対する特異的な作用から毒性作用を解離できるように、腫瘍を有する動物と同様な処置に付す。一般に、化学療法は移植後３日から２２日に腫瘍のタイプに応じて開始し、動物は毎日観察する。異なる動物群は最大の体重減少が得られるまで、週に３または４回体重を測定し、ついでこのグループは、試験の終了まで週に少なくとも１回体重を測定する。
腫瘍は、腫瘍が約２ｇに達するまで、または腫瘍が２ｇに達する前に動物が死亡した場合は死亡するまで、１週間に２または３回重量を測定する。動物を屠殺した場合には剖検する。
抗腫瘍活性は、記録された様々なパラメーターたとえば用量（mg/kg）、投与様式、投与回数、細胞毒性、毒性およびlog死滅細胞によって決定する。
【００３６】
組み合わせの白血病に対する試験では、動物に特定数の細胞を移植し、そして抗腫瘍活性を対照と比べた処置マウスにおける生存時間の増大により決定する。P388白血病の場合、生存時間の増大が27％より大きければ生成物は活性とみなし、75％より大きければ、きわめて活性とみなす。
【００３７】
コンブレタスタチンと様々な化学療法剤、たとえばタキソテール（タキサン）、ドキソルビシン（抗生物質）およびビンクリスチン（ビンカアルカロイド）との組み合わせで、それらの至適用量で使用された組み合わせにより得られた結果が報告される。
【００３８】
【表１】
2005522527.tif 000007
【００３９】
【表２】
2005522527.tif 000008
【００４０】
【表３】
2005522527.tif 000009
【００４１】
【表４】
2005522527.tif 000010
【００４２】
【表５】
2005522527.tif 000011
【００４３】
スチルベン誘導体、ならびに補助抗癌化合物たとえばタキサン、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、エピポフィロトキシンおよび抗生物質からなる本発明の抗腫瘍剤は、組み合わせてまたは混合して、スチルベンたとえばコンブレタスタチンZおよび上述の他の抗癌剤との組み合わせに由来する治療効果およびときには相乗効果により、腫瘍とくに固形癌の処置、抑制および防止に高い効果を示す、癌化学療法剤として使用することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成15年6月5日(2003.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形癌の処置のために、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、抗代謝剤、エピポドフィロトキシン、および抗生物質からなる群より選択される有効量の抗癌化合物を、以下の式：
【化１】
2005522527.tif 000013
で示される有効量のコンブレタスタチンと組み合わせてなる医薬の組み合わせ。
【請求項２】
上記コンブレタスタチンは塩酸塩の形態である請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
上記抗癌化合物はタキソテール(R)（ドセタキセル）である請求項１または２に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項４】
上記抗癌化合物はデキソルビシンである請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項５】
上記抗癌化合物はビンクリスチンである請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項６】
上記抗癌化合物はビノレルビンである請求項１または２記載の組み合わせ。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月19日(2005.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形癌の処置のために、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、抗代謝剤、エピポドフィロトキシン、および抗生物質からなる群より選択される有効量の抗癌化合物を、以下の式：
【化１】
2005522527.tif 000014
で示される有効量のコンブレタスタチンと組み合わせてなる医薬の組み合わせ。
【請求項２】
上記コンブレタスタチンは塩酸塩の形態である請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
上記抗癌化合物はタキソテール(R)（ドセタキセル）である請求項１または２に記載の
組み合わせ。
【請求項４】
上記抗癌化合物はドキソルビシンである請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項５】
上記抗癌化合物はビンクリスチンである請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項６】
上記抗癌化合物はビノレルビンである請求項１または２記載の組み合わせ。
【国際調査報告】
2005522527.tif 000015
2005522527.tif 000016
2005522527.tif 000017
2005522527.tif 000018
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