【手続補正書】
【提出日】令和2年6月19日(2020.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化３８】
2020019779.tif 000001
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＯＨ、スルホネート、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒ９は、スルホネートであり；
Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｏ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎ−、−ＮＲ１０−Ｌ４−、−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１１−（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−）ｍ−、又は−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｌ４は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−であり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキレン、−（Ｌ５）−アリール、−（Ｌ５）−ヘテロアリール、−ＮＲ１７Ｒ１８であるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
Ｌ５は、結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ１０−であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立に、水素又はアリールであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ１４及びＲ１９が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成するか、又はＲ１４及びＲ２０が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって５員又は６員炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；及び
Ａ４は、配列番号９と少なくとも８５％の配列同一性を備えるポリペプチド又はその機能的断片であり、前記ポリペプチド又は前記その機能的断片は、腫瘍及び／又は癌性細胞に結合する］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、各々独立に、メチルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５、及びＲ１６が、各々独立に、水素であり、
Ｒ９がスルホネートであり、
Ｒ１０が水素であり、かつ
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１９、及びＲ２０が、各々独立に、水素であるか；
Ｌ１がブチレンであり、かつ、Ｌ２がペンチレンであるか；あるいは
それらの組み合わせである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）：
【化３９】
2020019779.tif 000002
のいずれか１つの構造を有する、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、配列番号９と少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ポリペプチドが７．５より高い等電点と、３つまたは４つのジスルフィド結合を含むか；
リジンが、天然に存在しないアミノ酸で置換されているか；
Ａ４の前記断片が、少なくとも２５アミノ酸残基または少なくとも３１アミノ酸残基の長さを有するか；
前記ポリペプチドの１つ以上のメチオニン残基が他のアミノ酸残基で置換されているか；
前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのＫ−２７、天然クロロトキシンのＫ−２３、天然クロロトキシンのＫ−１５又はそれらの組み合わせに対応する位置にリジン残基を含むか；あるいは
それらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ３が前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基でＡ４に結合する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、水溶性ポリマー、双性イオン水溶性ポリマー、水溶性ポリ（アミノ酸）、アルブミン誘導体、又は脂肪酸にコンジュゲートされる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ４に結合した治療剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記治療剤が、放射性同位体、毒素、細胞傷害剤、酵素、感作薬物、核酸、干渉性ＲＮＡ、抗体、抗血管新生剤、シスプラチン、抗代謝産物、有糸分裂阻害薬、成長因子阻害薬、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、アザシチジン、エトポシド、テニポシド、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アムサクリン、アスパラギナーゼ、ミトキサントロン、ミトタン、アミホスチン、又はこれらの組み合わせより選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
血液脳関門を通過する能力を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、静脈内投与、静脈内ボーラス投与、静脈内注入投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、経口投与、局所投与、経皮投与、病巣内投与、又はそれらの組み合わせ用に製剤化される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が６〜７．５のｐＨを含むか；
前記組成物のイオン強度が５０ｍＭ未満であるか；
前記組成物が凍結乾燥固体として貯蔵されるか；又は
それらの組み合わせである、請求項１１または１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
ヒスチジン、トリス、ＨＥＰＥＳ、エチレンジアミン、又はそれらの組み合わせから選択される緩衝液；
糖アルコール；
１０ｍＭ〜１００ｍＭのヒスチジン；
２％〜１０％（ｗｔ／ｖｏｌ％）のマンニトール；又は
これらの組み合わせをさらに含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
対象における癌を治療するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物、又は、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、神経芽細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
１ｍｇ〜３０ｍｇの用量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を含む、ヒト対象の治療に使用するための組成物であって、前記組成物が前記ヒト対象に静脈内投与されることを特徴とし、前記組成物は、前記ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じる、組成物。
【請求項１８】
対象における癌の治療のための組成物の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又は、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１９】
対象における癌の治療のための治療有効量の組成物の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又は、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
対象における癌の治療のための前記組成物の製造における請求項１９に記載の化合物の使用であって、前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、神経芽細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、使用。
【請求項２１】
ヒト対象の治療のための組成物の製造における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用であって、前記組成物は、１ｍｇ〜３０ｍｇの用量の前記化合物を含み、前記組成物が前記ヒト対象に静脈内投与されることを特徴とし、前記組成物は、前記ヒト対象において投与化合物の各１ｍｇ投薬量当たり少なくとも１１０ｎｇ／ｍＬ〜２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（平均Ｃｍａｘ）を生じる、使用。
【請求項２２】
対象における癌性組織又は癌細胞を検出するための組成物であって、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物
を含み、前記組成物は対象に投与されることを特徴とし、対象の組織又は細胞における前記化合物の存在又は非存在が検出され、前記組織又は細胞における前記化合物の存在が、癌性組織又は癌細胞の存在を示す、組成物。
【請求項２３】
前記化合物の存在又は非存在が、
蛍光イメージング；
エキソビボで行われる検出；又は
これらの組み合わせ
により検出される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記癌性組織又は癌細胞が、少なくとも約８８％の感度で隣接組織から前記癌性組織又は癌細胞を識別することによって検出されることを特徴とする、請求項２２〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記癌性組織又は癌細胞が、少なくとも約７０％の特異度で隣接組織から前記癌性組織又は癌細胞を識別することによって検出されることを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記癌性組織又は癌細胞が、少なくとも９０％の感度および少なくとも８５％の特異度で隣接組織から前記癌性組織又は癌細胞を識別することによって検出されることを特徴とする、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記パーセント感度およびパーセント特異度が、前記化合物からの蛍光強度および病理学者評価による前記組織の一致および不一致の判定を比較することによって決定されている、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記化合物からの蛍光強度および病理学者評価による前記組織の一致および不一致の判定を前記比較することが、組織の凍結切片のグリッド分析を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記癌性組織又は癌細胞が、少なくとも１．５の腫瘍対バックグラウンド比で前記癌性組織又は癌細胞を検出することによって検出されることを特徴とする、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記イメージングが、手術の間に行われることを特徴とする、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、手術の約１時間〜約７２時間前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、手術の約１時間〜約４８時間前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項３０〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、手術の約２時間〜約４時間前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
イメージングのための組織試料が、前記組成物が前記対象に投与された約３０分後に前記対象から単離されることを特徴とする、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
イメージングのための組織試料が、前記組成物が前記対象に投与された約１時間後に前記対象から単離されることを特徴とする、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
イメージングのための組織試料が、前記組成物が前記対象に投与された約２時間後に前記対象から単離されることを特徴とする、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
イメージングのための組織試料が、前記組成物が前記対象に投与された約３時間後に前記対象から単離されることを特徴とする、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
イメージングのための組織試料が、前記組成物が前記対象に投与された約４時間後に前記対象から単離されることを特徴とする、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
イメージングのための組織試料が、前記組成物が前記対象に投与された約２４時間後に前記対象から単離されることを特徴とする、請求項２２〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記化合物の約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００，０００ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中化合物濃度（Ｃｍａｘ）が前記対象において生じることを特徴とする、請求項２２〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記平均最大血漿中化合物濃度（Ｃｍａｘ）が約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５０，０００ｎｇ／ｍＬである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
約０．１分〜約６０分の最長時間（Ｔｍａｘ）を有する薬物動態プロファイルが生じることを特徴とする、請求項２２〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記化合物の約５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約７００，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの平均曲線下面積（ＡＵＣ）が前記対象において生じることを特徴とする、請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記平均曲線下面積（ＡＵＣ）が約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約７０，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記癌性組織又は癌細胞が、腫瘍周囲組織または非腫瘍組織から前記腫瘍を識別することによって検出されることを特徴とする、請求項２２〜４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記対象が、前記癌性組織又は癌細胞を外科的に除去または切除することによって処置されることを特徴とする、請求項２２〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
生検試料が前記対象から採取されることを特徴とする、請求項２２〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記対象がヒトである、請求項２２〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記癌性組織又は癌細胞が腫瘍である、請求項２２〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記腫瘍が、脳腫瘍、肉腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、皮膚癌、低悪性度腫瘍または扁平上皮癌である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記脳腫瘍が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、髄膜腫、膠芽腫、神経節腫、褐色細胞腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、低悪性度脳腫瘍、多形性膠芽腫、未分化星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、または乏突起膠腫である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記癌性組織又は癌細胞がインサイチュでイメージングされることを特徴とする、請求項２２〜５１のいずれか１項に記載の組成物。