(57)【要約】【化１】2005522452.tif 000023  本発明は、薬理学的活性を有する新規スルホンアミド化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにＣＮＳおよび他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
2005522452.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2005522452.tif 000020
［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、ここにＲ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子により中断されていてもよい５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｍは１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし４の整数であり；
Ａはフェニル、ナフチルまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、それらはそれぞれ同じであってもよくあるいは異なっていてもよい１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基はＲ１に関して定義されたものから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、１個または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル基により置換されていてもよいフェニルまたは単環式ヘテロアリール基である、請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲンおよび２−トリフルオロメトキシにより二置換されたフェニルである、請求項２において定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａが、４−クロロまたは４−ブロモおよび２−トリフルオロメトキシにより二置換されたフェニルである、請求項３において定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｍが０である、請求項１ないし４のいずれか１項において定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１ないし５のいずれか１項において定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（３−クロロ）フェニルスルホンアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（５−ブロモ−２−チエニル）スルホンアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（４−メチル）フェニルスルホンアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（２，３−ジクロロ）フェニルスルホンアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ）フェニルスルホンアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（４−ブロモ−２−エチル）フェニルスルホンアミド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−９−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
３，５−ジクロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホニルアミド
である、請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１】
2005522452.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは請求項１における定義と同じであり、Ｐ１はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルまたはメチルのごとき適当な保護基である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2005522452.tif 000022
［式中、Ａは請求項１における定義と同じであり、Ｌはハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素）のごとき適当な脱離基である］で示される化合物と反応させ、次いで、得られた化合物を脱保護すること；あるいは
（ｂ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護すること；そして所望により
（ｃ）他の式（Ｉ）の化合物に相互変換すること
を含む方法。
【請求項９】
請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療に用いられる請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療に用いられる請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療または予防のための医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１３】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療に用いられる請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ＡＤＨＤ、肥満、軽度の認識障害および分裂病の治療方法であって、安全かつ治療上有効量の請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療を要する患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規スルホンアミド化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにＣＮＳおよび他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９８／２７０８１、ＷＯ９９／０２５０２、ＷＯ９９／３７６２３、ＷＯ９９／４２４６５およびＷＯ０１／３２６４６（SmithKline Beecham plc）には、一連のアリールスルホンアミドおよびスルホキシド化合物が５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとして開示されており、それらは種々のＣＮＳ疾患の治療において有用であると主張されている。
【０００３】
構造的に新規なクラスの化合物が今回見出され、それらは５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを有する。それゆえ本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2005522452.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、ここにＲ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子により中断されていてもよい５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｍは１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし４の整数であり；
Ａはフェニル、ナフチルまたは単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、それらはそれぞれ同じであってもよくあるいは異なっていてもよい１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基はＲ１に関して定義されたものから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の特別なグループは、Ａが４−位で置換されているフェニルである場合に、その置換基がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシでない、上記式（Ｉ）の化合物である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物のさらに特別なグループは、ｍが０である上式（Ｉ）の化合物である。
【０００６】
アルキル基は、単独であるいは別の基の部分として、直鎖状または分枝状であってよく、基アルコキシおよびアルカノイルは同様のものと解される。より好ましくは、アルキル部分はＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本明細書の用語「ハロゲン」は、特記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。
【０００７】
用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。
【０００８】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素およびイオウから選択される１ないし３個の異種原子を含む、５または６員の単環式芳香族または縮合した８ないし１０員の二環式芳香族環を意味する。かかる単環式芳香族環の適切な例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを包含する。縮合芳香族環の適切な例は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等のごときベンゾ縮合芳香族環を包含する。上で特記していないかぎり、上記ヘテロアリール基は、炭素原子または存在する場合には適切な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。
【０００９】
上記アリールまたはヘテロアリール基が１個よりも多い置換基を有する場合に、それらの置換基が結合して環を形成してもよいこと、例えばカルボキシルおよびアミン基が結合してアミド基を形成してもよいことが、理解されよう。
【００１０】
好ましくは、Ａは０ないし３個の置換基により、より好ましくは０、１または２個の置換基により置換されている。
好ましくは、Ａはフェニルまたは単環式ヘテロアリール基（チエニルのごとき）であり、それらは１個またはそれ以上のハロゲン（塩素または臭素のごとき、例えば３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、５−ブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニルまたは３，５−ジクロロフェニル）、Ｃ１−６アルキル（メチルのごとき、例えば４−メチルもしくはエチル、例えば２−エチル）、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシのごとき、例えば２−メトキシ）、トリフルオロメトキシ（２−トリフルオロメトキシのごとき）またはトリフルオロメチル（３−トリフルオロメチルのごとき）基により置換されていてもよい。
より好ましくは、Ａは未置換フェニルであるか、あるいは３−トリフルオロメチル、ハロゲン（例えば、４−クロロおよび４−ブロモ）および／または２−トリフルオロメトキシにより置換されたフェニルである。
最も好ましくは、Ａはハロゲン（特に、４−クロロまたは４−ブロモ）および２−トリフルオロメトキシにより二置換されたフェニルである。
好ましくは、ｍは０または１であり、最も好ましくは０である。
ｍが１である場合、好ましくは、Ｒ１はハロゲン（例えば、６−塩素、９−塩素もしくは９−臭素）またはＣ１−６アルコキシ（メトキシのごとき、例えば８−メトキシ）である。
好ましくは、ｎは０である。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、後で示す実施例Ｅ１−Ｅ１７またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物はその酸付加塩を形成しうる。医薬に使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきである。適切な医薬上許容される塩は当業者に明らかであろうし、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸とともに形成される酸付加塩、ならびに有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸とともに形成される酸付加塩のごとき、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものを包含する。本発明は、すべてのあり得る化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は塩酸との酸付加塩を形成する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物を結晶形態あるいは非結晶形態として調製してもよく、結晶形態の場合には、水和物のように溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００１４】
式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができ、本発明は、これらの立体異性体のそれぞれおよびラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する。通常の方法により異なる立体異性体を互いに分離してもよく、あるいは立体特異的合成または不斉合成により特定の異性体を得てもよい。本発明は互変異性体およびそれらの混合物も包含する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法も提供し、該方法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005522452.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは上記定義と同じであり、Ｐ１はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルまたはメチルのごとき適当な保護基である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005522452.tif 000005
［式中、Ａは上記定義と同じであり、Ｌはハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素）のごとき適当な脱離基である］で示される化合物と反応させ、次いで、得られた化合物を脱保護すること；あるいは
（ｂ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護すること；そして所望により
（ｃ）他の式（Ｉ）の化合物に相互変換すること
を含む。
【００１６】
典型的には、プロセス（ａ）は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき適当な塩基の使用を含む。
【００１７】
プロセス（ｂ）において、保護基およびそれらの除去手段の例はT. W.Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons,1991)中に見出すことができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を包含し、それらは適宜、加水分解により（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸のごとき酸を用いて）あるいは還元的に（例えば、ベンジル基の加水素分解または酢酸中亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去されうる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去されうるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）あるいは酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸触媒加水分解により除去されうるメリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ellmanリンカー）のごとき固相樹脂結合ベンジル基を包含する。
【００１８】
エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核もしくは親電子芳香族置換反応、エステル加水分解またはアミド結合形成のごとき慣用的な相互変換方法を用いてプロセス（ｃ）を行ってもよい。プロセス（ｃ）の例は、基Ｒ１、Ｒ２およびＡの相互変換を包含する。
【００１９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は文献において知られているか、あるいは類似の方法により製造することができる。
【００２０】
適当な酸または酸誘導体と反応させる慣用的反応により、医薬上許容される塩を得てもよい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーを有し、不安症、鬱病、てんかん、強迫観念性障害、偏頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下および軽度の認識障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意力散漫障害／活動過剰症候群）、睡眠障害（日周期リズムの混乱を包含）、拒食症および大食のごとき摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤に対する耽溺、分裂病、ならびに脊髄外傷および／または水頭症のような頭部傷害に関連した障害のごときある種のＣＮＳ疾患の治療において潜在的有用性を有する。また本発明の化合物は、ＩＢＳ（刺激性腸症候群）のごときある種のＧＩ（胃腸）疾患の治療において有用であると考えられる。
【００２２】
よって、本発明は、治療物質として使用される、詳細には、上記疾患の治療または予防に使用される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。詳細には、本発明は、鬱病、不安症、肥満および認識記憶障害の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００２３】
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における上記疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
【００２４】
もう１つの態様において、本発明は、上記疾患の治療または予防に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物を治療に使用するためには、通常には、それらは標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方されるであろう。また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧下で混合することにより製造することができ、通常には経口、非経口または直腸投与用とされ、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能粉末、注射可能もしくは輸液可能溶液または懸濁液または坐薬の形態であってもよい。一般的には経口投与可能な組成物が好ましい。
【００２７】
経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量形態であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法によりコーティングされてもよい。
【００２８】
経口液体調合物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体（食用由を包含）、保存料、そして所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。
【００２９】
非経口投与用には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担体を用いて液体単位用量形態を調合する。担体および濃度にもよるが、化合物を担体中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製に際し、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌してから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントを担体に溶解させる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填し、水分を減圧除去した後、凍結することができる。化合物を担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過によっては行うことができないこと以外は、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調合する。化合物を滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて、化合物の均一な分散を容易ならしめる。
【００３０】
投与方法にもよるが、組成物は、０．１％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の有効成分を含有してもよい。
【００３１】
上記疾患の治療に使用される化合物の用量は、疾患の重さ、対象の体重、および他の同様の因子に応じて通常どおり変更されるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５ないし２００ｍｇ、例えば２０ないし４０ｍｇであり、好ましくは、かかる単位用量は１日１回投与されるであろうが、１日１回よりも多く投与する必要があるかもしれない。またかかる治療を複数週または複数月にわたり継続してもよい。
【００３２】
本明細書にて引用されている特許および特許出願を包含するすべての刊行物を、参照により、本明細書に一体化させる。
【００３３】
以下の説明および実施例は本発明の化合物の製造を説明するものである。
【００３４】
記載例１
３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１）
アルゴン雰囲気下において、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１９．３ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１．３ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）（合成についてはPecherer et al., J.Het. Chem., 1971, 8, 779参照）およびトリエチルアミン（１２．３ｍｌ，８８．２ｍｍｏｌ）の撹拌されている氷冷溶液に０．５時間かけて添加した。溶液を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧濃縮して油状固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより固体を精製して、標記化合物（Ｄ１）を無色固体として得た（９．１ｇ，３１．１ｍｍｏｌ，５３％）。δH (CDCl3, 400MHz) 1.49 (9H, s), 3.00 (4H, br s), 3.58 (4H, br s), 7.27-7.29 (1H, br d), 7.98-8.00 (2H, br, m)。
【００３５】
記載例２
７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）
エタノール（２５０ｍｌ）中の３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１）（８．０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上１０％パラジウム（１．３ｇ）とともに、大気圧の水素雰囲気下、周囲温度にて２０時間撹拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ２）を無色油状物質として得た（７．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ，９７％）。δH(CDC13 ,400MHz) 1.48 (9H, s), 2.78 (4H, br s), 3.51 (6H, br s), 6.45-6. 48 (2H,m), 6.89(1H, d, J = 7.5Hz)。
【００３６】
記載例３
３−ｔ−ブトキシカルボニル−７−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ３）
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）（５１２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（１ｍｌ）、ついで塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（Lancaster）（２．１５ｍｍｏｌ，５２０ｍｇ）で撹拌しながら処理した。２時間後、水（１ｍｌ）を添加し、混合物をさらに２時間激しく撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、５％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、ついでブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ３）を透明油状物質として得た（９１０ｍｇ，９９％）。δH (CDC13,400MHz) 1.47 (9H, s), 2.77-2.83 (4H, m), 3.48-3.49 (4H, m), 6.8(1H, br s), 6.9(1H, br s), 6.99 (lH, d), 7.23(1H, s), 7.60(1H, app. t), 7.79(1H, d), 7.95(1H, d), 7.98(1H, s)。
【００３７】
記載例４
３−ｔ−ブトキシカルボニル−７−フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ４）
７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）を塩化フェニルスルホニルで処理することにより、記載例３にて説明したようにして標記化合物（Ｄ４）を収率７２％で得た。
δH (D6-DMSO), 400MHz) 1.37 (9H, s), 2.70 (4H, br, s), 3.36 (4H, br, s), 6.83-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.2Hz), 10.2 (1H, s)。
【００３８】
記載例５
７−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ５）
ジクロロメタン（１リットル）中の７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９ｇ，０．１５ｍｏｌ）（合成についてはPecherer et al.,J. Het. Chem., 1971,8, 779参照）の撹拌されている氷冷溶液に、トリエチルアミン（４１．８ｍｌ，０．３０ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、ついで、無水トリフルオロ酢酸（４２．４ｍｌ，０．３０ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を撹拌し、１８時間かけて周囲温度まで温め、その後、氷上に注いだ。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。ついで、一緒にした有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６００ｍｌ）、ブライン（６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）ついで、減圧蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗残渣（５９ｇ）を精製して標記化合物（Ｄ５）を黄色固体として得た（３７ｇ，０．１２８ｍｏｌ，８６％）。
δH (CDC13,400MHz) 3.08-3.13 (4H,m), 3.74-3.84 (4H,m), 7.31-7.36(1H,m), 8. 03-8.07 (2H,m)。
【００３９】
記載例６
７−アミノ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ６）
大気圧および室温においてエタノール（２００ｍｌ）および１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）中の７−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ５）（３７ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（５ｇ）の混合物を水素とともに１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して固体を得て、これをヘキサン（２００ｍｌ）とともに１時間撹拌した。混合物を濾過して標記化合物（Ｄ６）を固体として得た（３２．５ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，９８％）。
δH (CDC13,400MHz) 2.84-2.89 (4H,m), 3.05 (2H, br, s), 3.63-3.68 (2H, m), 3.71-3.76 (2H, m), 6.48-6.51 (2H,m), 6.91-6.95 (IH, m)。
【００４０】
記載例７
７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ７）
ピリジン（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）（２３．４ｇ，８９．３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に。５℃において、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化２−トリフルオロメトキシ−４−ブロモ-ベンゼンスルホニル（３３．４ｇ，９８．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。ついで、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて標記化合物（Ｄ７）をうす黄色固体として得た（３０．５ｇ，６０％）。
δH(CDC13,400MHz), 1.46 (9H, s), 2.79 (4H,m), 3.48 (4H, m), 6.63(1H, s), 6.80(1H, br s), 6.84 (1H, s), 6.96(1H, d, J=8.08 Hz), 7.47 (1H, dd J=8.4, 1.6 Hz), 7.52(1H, s), 7.79(1H, d J=8.4Hz)。
【００４１】
記載例８
７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ８）
アルゴン雰囲気下、室温において、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル（４２．４ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の７−アミノ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ６）（３２．３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０．２ｍｌ，３７５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に２０分かけて添加した。１８時間後、溶液をジクロロメタン（７５０ｍｌ）で希釈し、水（１リットル）、１Ｍ塩酸（２ｘ１リットル）、ついでブライン（１リットル）で順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、減圧濃縮して赤色油状物質を得て、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ８）を無色油状物質として得た（５６ｇ，１００ｍｍｏｌ，８０％）。
δH (CDC13,400MHz) 2.87-2.91 (4H,m), 3.62-3.65 (2H, m), 3.70-3.73 (2H,m), 6.67(1H, br, s), 6.83-6.86(1H,m), 6.91(1H, d, J = 2.2Hz), 6.99-7.03 (1H,m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.79-7.82 (1H,m)。
【００４２】
記載例９
７−（４−クロロ−２−トリフオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ９）
乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４０ｍｌ）中の７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ８）（５５ｇ，９８ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１９３ｇ，１．９４ｍｏｌ）の十分に撹拌されている混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、固体を濾過し、乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液に新鮮な塩化銅（Ｉ）（４８ｇ，４８５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で混合物を１２０℃で１８時間撹拌再加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、固体を濾過し、ジクロロメタン（６ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を減圧濃縮し、トルエン（２ｘ７５０ｍｌ）とともに再濃縮した。ついで、残渣をジクロロメタン（２５０ｍｌ）とともに撹拌し、全混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を部分精製して粗標記生成物（Ｄ９）を泡状物質として得た（４２．８ｇ）。この物質をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、撹拌しながらヘキサン（１５０ｍｌ）を添加して２日間完全に結晶化させることにより再結晶させた。無色結晶を濾別し、標記化合物（Ｄ９）であると同定した（２４ｇ，４６．４ｍｍｏｌ，４７％）。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上の再クロマトグラフィー（アセトン／トルエンのグラジエント）にかけ、ついで、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化させることにより生成物（Ｄ９）の第２クロップ（７．４ｇ，全収量＝３１．４ｇ，６０．７ｍｍｏｌ，６２％）を濾液から単離した。
δH(CDC13,400MHz) 2.87-2.91 (4H,m), 3.62-3.65 (2H,m), 3.70-3.73 (2H,m), 6.71(1H, s), 6.83-6.87(1H,m), 6.90(1H, d, J = 2.3Hz), 6.99-7.03(1H, m), 7.31-7.39 (2H,m), 7.87-7.90(1H,m)
実測値 [MH]+ 517/519(C19H15ClF6N2O4S)
【００４３】
記載例１０
７−アミノ−６−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０）
７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）（１．５７ｇ，６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、０℃においてＮ−クロロサクシンイミド（８９５ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を撹拌し、室温まで温めて１４時間置いた。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で粉砕し、一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４で）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出して標記化合物（Ｄ１０）を白色固体として得た。収率３０５ｍｇ。
δH (CDCl3,400MHz) 1.46 (9H, s), 2.82 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.53 (4H,m), 4.02 (2H, s), 6.56 (1H, d), 6.82(1H, d)。
【００４４】
記載例１１
３−アセチル−６−ヨード−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１１）
室温において、トリフルオロメタン−スルホン酸（１５ｍｌ）中の３−アセチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン[J. Heterocyl. Chem. (1971), 8 (5), 779-783]（２．７１ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ｎ−ヨードサクシンイミド（３．３８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加し、ついで、混合物を２日間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。分離後、有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ついで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ１１）を得た（２．７４ｇ，６９％）。
δH(CDC13,400MHz), 2.17, 2.16 (3H, 2s), 3.10 (2H,m), 3.30 (2H,m), 3.65 (2H,m), 3.76 (2H,m), 8.00(1H, 2d, J = 2.2Hz), 8.60(1H, 2d, J = 2.2Hz)。
【００４５】
記載例１２
６−ヨード−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１２）
３−アセチル−６−ヨード−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１１）（２．７４ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）および塩酸（３６％，２５０ｍｌ）の混合物を２日間還流させ、冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物（Ｄ１２）を得た（２．２ｇ，９１％）。
δH (DMSO-d6, 400MHz), 2.50 (4H, m), 3.04 (2H, m), 3.22 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=2.4Hz), 8.40 (1H, d, J=2.4Hz)。
【００４６】
記載例１３
６−ヨード−８−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１３）
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の６−ヨード−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１２）（２．２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、２当量のポリマーに支持されたHunigの塩基[Argonault Tech.]（３．８３ｍｍｏｌ／ｇ；３．６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。５℃まで冷却後、無水トリフルオロ酢酸（１．６ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで、室温で１８時間撹拌した。濾過後、溶液を水洗し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、ヘキサン中２５％ジエチルエーテルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物（Ｄ１３）を得た（２．５６ｇ，９０％）。
δH(CDC13,400MHz) 3.17 (2H,m), 3.38 (2H,m), 3.75 (4H,m) 8.01(1H, m) 8.61(1H,m)。
【００４７】
記載例１４
６−クロロ−８−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１４）
６−ヨード−８−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１３）（２２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（３６２ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を１１０℃で１８時間撹拌しながら加熱した。溶媒を除去し、ヘキサン中２５％ジエチルエーテルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物（Ｄ１４）を得た（１３０ｍｇ，７５％）。
δH(CDC13, 400MHz) 3.15 (2H,m), 3.48 (2H,m), 3.76 (2H,m), 3.82 (2H,m), 7.95(1H,m) 8.19(1H, m)。
【００４８】
記載例１５
６−ブロモ−８−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１５）
記載例１４と同様にして、６−ヨード−８−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１３）および臭化銅（Ｉ）から、収率４１％で得た。
δH(CDC13,400MHz) 3.18 (2H,m), 3.37 (2H,m), 3.60-3.85 (4H,m), 7.97-8.06(1H,m), 8.36-8.37(1H, m)。
【００４９】
記載例１６
８−アミノ−６−クロロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１６）
６−クロロ−８−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１４）（１．７ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温において６当量の三塩化チタン（２Ｎ ＨＣＩ中３０％溶液，１２．３ｍｌ，５．２７ｍｍｏｌ）で撹拌しながら処理し、処理をさらに１時間続けた。紫色が消失するまで反応物に３０％過酸化水素を滴下して処理し、トルエンを添加し、ついで溶媒を除去した。ｐＨが約５に上昇するまでメタノール中酢酸ナトリウム飽和溶液を添加し、ついで、溶媒を除去した。ヘキサン中２０−５０％ジエチルエーテルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物（Ｄ１６）を得た（９７５ｍｇ，６３％）。
δH(CDC13, 400MHz) 2.89 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.5 (2H br. s), 3.63-3.76 (4H, m), 6.38 (1H, m), 6.62 (1H, m)。
【００５０】
記載例１７
８−アミノ−６−ブロモ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１７）
記載例１６と同様にして、６−ブロモ−８−ニトロ−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ１５）から、収率３４％で得た。
δH (CDC13,400MHz) 2.0 (2H, br. s) 2.89 (2H,m), 3.16 (2H,m), 3.64-3.76 (4H,m), 6.42(1H,m) 6.81(1H, m)。
【００５１】
記載例１８
７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）７−ヒドロキシベンゾアゼピン［ＷＯ００／２１９５１］（４０ｇ，０．１５ｍｏｌ）を氷酢酸（４００ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（２００ｍｌ）、無水酢酸（２０ｍｌ）および７０％硝酸（１６ｇ）の混合物に滴下した。アイスバスを用いて反応温度を１０℃に維持した。滴下後、混合物を放置して周囲温度まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を氷水（１リットル）中に注ぎ、ジクロロメタン（２リットル）を添加した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することによりｐＨ６まで中和した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液として用いるクロマトグラフィー（Biotage Flash 75,2Kg silica cartridge）により精製して標記化合物（Ｄ１８）を収率５２％で得た。
δH (CDC13,400MHz) 1.48 (9H, s), 2.89 (4H,m), 3.56 (4H,m), 6.92(1H, s), 7.84(1H, s), 10.5(1 H, br. s)。
【００５２】
記載例１９
７−メトキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）（４９ｇ，０．１６ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１２．４ｍｌ）、炭酸カリウム（２７．４ｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて標記化合物（Ｄ１９）を収率９６％で得た。
δH (CDC13,400MHz) 1.49 (9H, s), 2.88 (2H,m), 2.94 (2H,m), 3.57 (4H,m), 3.94 (3H, s), 6.84(1H, s), 7.67(1H, s)。
【００５３】
記載例２０
８−アミノ−７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２０）
エタノール（７００ｍｌ）中の７−メトキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９）（２５ｇ，７８ｍｍｏｌ）の溶液を活性炭上５％パラジウム（５ｇ）で処理し、５０ｐｓｉで１時間水素添加した。アルゴン雰囲気下での濾過により触媒を除去し、溶液を蒸発させて標記化合物（Ｄ２０）を収率９６％で白色固体として得た。
δH (CDC13, 400MHz) 1.48 (9H, s), 2.76 (4H, m), 3.51 (4H, m), 3.65 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 6.50 (1H, s), 6.55 (1H, s)。
【００５４】
記載例２１
７−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２１）
８−アミノ−７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２０）（８０ｍｇ）をピリジン（０．５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化３，５−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル（１１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、溶液をメタノール−水 １：１（１ｍｌ）で処理し、蒸発させた。残渣をヘキサンおよびジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（Ｄ２１）を収率８７％で得た。
δH (CDC13,400MHz) 1.46 (9H, s), 2.78 (4H,m), 3.48 (4H,m), 3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.53(1H, brs), 7.22(1H, s), 7.46 (2H, app. s), 7.49(1H, s)。
【００５５】
記載例２２
７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（Ｄ２２）
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の７−アミノ−６−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１０）（０．２５ｍｍｏｌ，７５ｍｇ）の溶液を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびピリジン（０．２ｍｌ）中の塩化４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル（１３５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）で処理した。１４時間後、溶液を水（０．５ｍｌ）で処理し、蒸発させ、ついで、ジエチルエーテルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物（D22)を白色固体として得た。
δH (CDC13,400MHz) 1.42 (9H, s), 2.85 (2H,m), 3.08 (2H,m), 3.48 (4H,m), 6.94(1H, d), 7.33 (2H,m), 7.48 (2H,m), 7.85(1H, d)。
【実施例】
【００５６】
実施例１
塩酸２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅｌ）
【化４】
2005522452.tif 000006
塩酸（４０ｍｌ，１：１ 水：１，４−ジオキサン中４Ｍ）中の３−ｔ−ブトキシカルボニル−７−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ３）（９１０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で１時間温めた。透明となった溶液を減圧濃縮し、メタノール／エーテルから残渣を結晶化させて標記化合物（Ｅ１）を薄茶色固体として得た（７００ｍｇ，８９％）。
δH (MeOH, 400MHz) 3.05-3.09 (4H, m), 3.22-3.26 (4H, m), 6.94 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, app.t, J= 7.9Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.9Hz).
Found [MH]+ 371 (C17H17F3N2O2S)。
【００５７】
実施例２
塩酸７−フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ２）
【化５】
2005522452.tif 000007
実施例１に記載されたようにして、３−ｔ−ブトキシカルボニル−７−フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ４）から、標記化合物（Ｅ２）を収率９０％で得た。
δH (D6-DMSO,400MHz) 2.98 (4H, br, s), 3.08 (4H, br, s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.04(1H, d, J = 8.1Hz), 7.53-7.63 (3H,m), 7.77(1H, d, J= 7.3Hz), 930 (2H, br, s), 10.35(1H, br, s)
実測値[MH]+ 303 (Cl6Hl8N202S)。
【００５８】
実施例３−５（Ｅ３−Ｅ５）
記載例３に記載されたようにして、適切な塩化アリールスルホニルと７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）とを用い、ついで、実施例１に記載されたようにして脱保護工程を行う、２工程で実施例Ｅ３−Ｅ５を得た。
【化６】
2005522452.tif 000008
2005522452.tif 000009
【００５９】
実施例６
７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ６）
【化７】
2005522452.tif 000010
Ｅ１と同様にして、７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ３と同様にして、塩化４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルを用いて得た）から得た。
実測値[MH]+ 465/467 (C17H16BrF3N2O3S)。
【００６０】
実施例７−９（Ｅ７−Ｅ９）
記載例３に記載されたようにして、適切な塩化アリールスルホニルと７−アミノ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ２）とを用い、ついで、実施例１に記載されたようにして脱保護工程を行う、２工程で実施例Ｅ７−Ｅ９を得た。
【化８】
2005522452.tif 000011
【００６１】
2005522452.tif 000012
実施例１０
７−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ１０）
【化９】
2005522452.tif 000013
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、還流させて、７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（塩基としてピリジンの存在下においてＥ６を無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより得た）を塩化銅（Ｉ）と反応させ、ついで、アンモニア水を用いてトリフルオロアセチル基を除去して得た。
実測値 [MH]+ 421/423(Cl7Hl6CIF3N203S)。
【００６２】
実施例１１
塩化７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ１１）
【化１０】
2005522452.tif 000014
ジオキサン（１７５ｍｌ）中の７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ７）（３０．２ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）および４Ｎ塩酸（１７５ｍｌ）を撹拌しながら９０℃に加熱した。９０分後、溶液を得て、溶媒を減圧除去した。残渣をイソプロパノールから再結晶させて標記化合物（Ｅ１１）を得た（２３．６ｇ，８８％）。
δH(MeOd4,400MHz) 3.04 (4H, m), 3.22 (4H, m), 6.92(1H, dd, J=2.4Hz, 8Hz), 7.01(1H, d, J=2.4Hz), 7.08(lH, d, J=8Hz), 7.64,(2H, m), 7.88,(1H, d, J=8.8Hz)
実測値 [MH]+ 465/467 (C17H16BrF3N203S)
融点 231 - 233 ℃。
【００６３】
実施例１２
塩酸７−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ１２）
【化１１】
2005522452.tif 000015
メタノール（７５０ｍｌ）中の７−（４−クロロ−２−トリフオロメトキシ）フェニルスルホンアミド−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｄ９）（３０．３ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に３２％アンモニア液（７５ｍｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧蒸発させ、その後残渣をトルエン（８００ｍｌ）に懸濁し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をトルエン（８００ｍｌ）に再懸濁し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた透明残渣にジエチルエーテル（４００ｍｌ）を添加し、混合物を３０分撹拌し、ついで、濾過し、５０℃で減圧乾燥させた。ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のこの物質の懸濁液に１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１２３ｍｌ）、ついで、メタノール（５０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を濃縮して油状物質とし、これにジクロロメタン（１００ｍｌ）／ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を添加して、細かい白色結晶を得た。結晶を濾過し、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：３）（２ｘ７５ｍｌ）、ついで、ジエチルエーテル（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、その後、減圧乾燥させた。そして得られた物質をイソプロパノールから再結晶させて標記化合物を白色固体として得た（２１．８ｇ，８１％）。
δH (DMSO-d6,400MHz) 2.99-3.01 (4H,m), 3.08(4H, br s), 6.86(1H, dd, J = 8.1Hz, 2.3Hz), 6.94(1H, d, J = 2.2Hz), 7.07(1H, d,J = 8.2Hz), 7.66-7.70 (2H, m), 7.97(1H, d, J = 8.5Hz), 9.37(2H, br s), 10.70(1H, br s)
実測値 [MH]+ 420/422(C17HI6CIF3N203S)
融点 210-211 C。
【００６４】
実施例１３−１５（Ｅ１３−Ｅ１５）
Ｄ８に記載されたようにして、適切なトリフルオロアセチル保護アミノベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体（Ｅ１３およびＥ１４にはＤ１６、Ｅ１５にはＤ１７）を必要な塩化アリールスルホニルで処理し、ついで、生成物をアンモニア水（２Ｍ）で処理し、その後、個々の塩酸塩を再結晶させることにより、実施例Ｅ１３−Ｅ１５を得た。
【化１２】
2005522452.tif 000016
【００６５】
2005522452.tif 000017
実施例１６
塩酸７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｅ１６）
【化１３】
2005522452.tif 000018
実施例１に記載されたようにして、７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（Ｄ２２）から得た。
δH (MeOH-d4, 400MHz) 3.15-3.47 (8H, m), 7.15 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.65, (2H, m), 7.89, (1H, d)
δH (MeOH-d4, 400MHz) 3.15-3.47 (8H, m), 7.17 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.65, (2H, m), 7.82, (1H, d)
実測値 [MH]+ 499, 501, 503 (C17H15BrClF3N2O3S)。
【００６６】
実施例１７
塩酸３，５−ジクロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１７）
【化１４】
2005522452.tif 000019
実施例１に記載されたようにして、７−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２１）から得た。
δH (MeOD, 400MHz) 2.99 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 3.55 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.57 (1H, s)
実測値 [MH]+ 431, 433, 435 (C18H20Cl2N2O4S)。
【００６７】
薬理学的データ
ＷＯ９８／２７０８１において説明された手順に従って化合物を試験することができる。実施例Ｅ１−Ｅ１７の化合物を試験したところ、５−ＨＴ６受容体に対する良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体においてｐＫｉ値＞８であった。より詳細には、実施例６および１０は、ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体においてｐＫｉ値＞８．５を示した。
【国際調査報告】
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