(57)【要約】ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）の新規な阻害剤、治療上有効量の新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤を含んでなる医薬組成物、および医学的症状を治療する新規な方法が提供される。本明細書に記載の新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤は神経疾患、糖尿病、関節炎などの炎症性疾患、肥満症、骨粗鬆症、およびＤＰＰ ＩＶ阻害剤で治療できるその他の挙げられている症状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体：
【化１】
2005523248.tif 000045
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｎ、およびそれらが結合している炭素原子により形成されるピロリジン環は、飽和しているか、または所望により一つの二重結合を含み、
ＸはＣＨ２、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＦ、ＣＨ−Ｙ、およびＣ−Ｙからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２、ＣＨ、ＣＦ２、ＣＦ、Ｃ−ＹおよびＣＨ−Ｙからなる群から選択され、
ここで、Ｙはハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルオキシであり、
かつ、ここで、ＸまたはＺの一方は、ＣＨ２でなければならないか、または該ピロリジン環が一つの二重結合を含む場合にはＣＨでなければならず、
Ｇは、
【化２】
2005523248.tif 000046
であり、
ここで、Ｍ、ＱおよびＶは炭素原子を表し、
ｎは０または１であり、
Ｒ１およびＲ２はＶおよびＱとともに、または
Ｒ２およびＲ３はＱおよびＭとともに、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含み得る３〜６員の飽和炭素環または複素環を形成する］。
【請求項２】
前記ピロリジン環が飽和しており、ｎが０であり、ＹがフルオロまたはＣ１−Ｃ３アルキルオキシであり、かつ、前記３〜６員の飽和環が炭素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式IIの化合物およびその医薬上許容される誘導体：
【化３】
2005523248.tif 000047
［式中、Ｘは上記式Ｉに関して定義された通りであり、さらにＸは−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ＝、−ＣＨ２−Ｓ−、（ＣＨ２）２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝であってもよく、かつ、
ＷはＷ’またはＷ”のいずれかであり、
ここで、Ｗ’は飽和環式炭化水素であり、かつ、
Ｗ”は非環式の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、かつ、
点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表し、
ただし、ＸがＳであるとき、Ｗ”は
【化４】
2005523248.tif 000048
ではない］。
【請求項４】
式IIａの化合物およびその医薬上許容される誘導体：
【化５】
2005523248.tif 000049
［式中、点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表し、
Ｘは上記式IIに関して定義された通りであり、
置換基Ｇは上記式Ｉに関して定義された通りであり、
該置換基Ｇにおけるｎは０であり、かつ、
該置換基Ｇにおける３〜６員の飽和環は炭素環である］。
【請求項５】
式IIIの化合物およびその医薬上許容される誘導体：
【化６】
2005523248.tif 000050
［式中、ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、または請求項３の式IIに関して定義されているＷであってよく、ただし、
ＹがＨであるとき、ＸはＷであり、かつ、
ＸがＨであるとき、ＹはＷであり、かつ、
ＸおよびＹが両者ともＷであることはない］。
【請求項６】
式IVａの化合物およびその医薬上許容される誘導体：
【化７】
2005523248.tif 000051
［式中、Ｇ’は請求項１の式Ｉに関して定義されているＧ基であるか、または
Ｇ’は基：
【化８】
2005523248.tif 000052
であり、
ここで、ｎ’は１または２である］。
【請求項７】
式IVｂの化合物およびその医薬上許容される誘導体：
【化９】
2005523248.tif 000053
［式中、ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、または請求項３の式IIに関して定義されているＷであってよく、ただし、
ＹがＨであるとき、ＸはＷであり、かつ、
ＸがＨであるとき、ＹはＷであり、かつ、
ＸおよびＹが両者ともＷであることはない］。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
請求項２に記載の式Ｉの化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項３に記載の式IIの化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項４に記載の式IIａの化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項５に記載の式IIIの化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項６に記載の式IVａの化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項７に記載の式IVｂの化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
抗糖尿病薬、避妊薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗エイズ薬、抗骨粗鬆症薬、抗癌剤、および抗肥満薬から選択される追加の薬剤をさらに含んでなる、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医学的症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
医学的症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２に記載の式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
医学的症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３に記載の式IIの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
医学的症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項４に記載の式IIａの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
医学的症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項５に記載の式IIIの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２１】
医学的症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項６に記載の式IVａの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２２】
医学的症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項７に記載の式IVｂの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２３】
医学的症状が、神経疾患、糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、遊離脂肪酸またはグリセロールの高血液レベル、肥満、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、グルコース寛容減損、グルコース恒常性障害、多嚢胞性卵巣症候群、関節炎、臓器移植または組織移植における同種異系移植片拒絶、自己免疫疾患、エイズ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、転移性癌、または慢性関節リウマチである、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
神経疾患が、神経変性疾患、神経障害、神経血管障害、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝障害もしくは遺伝性代謝障害、または中枢もしくは末梢神経系の毒素誘発性もしくは栄養関連障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、小脳性運動失調、または多系統萎縮症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式IIの化合物およびその医薬上許容される誘導体：
【化１０】
2005523248.tif 000054
［式中、Ｘは上記式Ｉに関して定義された通りであり、さらにＸは−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ＝、−ＣＨ２−Ｓ−、（ＣＨ２）２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝であってもよく、かつ、
ＷはＷ’またはＷ”のいずれかであり、
ここで、Ｗ’は飽和環式炭化水素であり、かつ、
Ｗ”は非環式の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、かつ、
点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表す］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２７】
神経疾患が、神経変性疾患、神経障害、神経血管障害、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝障害もしくは遺伝性代謝障害、または中枢もしくは末梢神経系の毒素誘発性もしくは栄養関連障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、小脳性運動失調、または多系統萎縮症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｖの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化１１】
2005523248.tif 000055
［式中、ＸはＣＨ２、Ｓ、ＯおよびＣ（ＣＨ３）２であり、かつ、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択されるものである］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３０】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式VIの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化１２】
2005523248.tif 000056
［式中、点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表し、
Ｘは、存在する場合には、４〜７位の一つにおける単一の置換基または４〜７位のいくつかにおける複数の置換基であり、かつ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびハロからなる群から独立に選択されるものであり、
ＹおよびＺは独立にＯまたはＳであり；
Ｒは２’位または６’位における単一の置換基、または２’位および６’位における２個の置換基であり、かつ、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルチオ、アミノメチル、およびアミノエチルからなる群から独立に選択されるものである］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３１】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式VIIの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化１３】
2005523248.tif 000057
［式中、Ｒはカルボキシ基、またはＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、およびＣｙｓからなる群から選択されるアミノ酸である］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３２】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式VIIIの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化１４】
2005523248.tif 000058
［式中、ｎは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはメチルであり、かつ、
Ｘは、−（ＣＯ）−ＯＥｔ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＯ）−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｐｒｏｐ、−ＮＨ−（ＣＯ）−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨＯ、または−ＣＨ２−（ＣＯ）−ＯＥｔである］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３３】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式IXの２−シアノピロリジン化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化１５】
2005523248.tif 000059
［式中、この２−シアノピロリジン環中の結合のうちの一つまたは二つは二重結合であり、かつ、
Ｂは、アミド結合またはペプチド結合で前記環に結合している任意のα−またはβ−アミノ酸である］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３４】
前記式IXの化合物におけるＢが、Ｂ’またはＢ”：
【化１６】
2005523248.tif 000060
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、独立に、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または水素であり、ただし、Ｂ’中のＲ２およびＲ３は両者とも水素であることはなく、かつ、Ｂ”中のＲ２、Ｒ３およびＲ７は総てが水素であることはなく、
Ｂ”中のＲ７はさらに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、またはカルバモイルであってもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは、所望により、独立に、１以上のＲ４で置換されていてもよく、かつ、前記アリールまたはヘテロアリールは、所望により、独立に、１以上のＲ５で置換されていてもよく、かつ、Ｒ３中の前記アリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルカンと縮合していてもよく、
Ｒ２は、所望により、Ｒ３、または存在する場合にはＲ７と、単結合により、または炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個の原子を含む飽和もしくは不飽和架橋により結合して環を形成していてもよく、これは、所望により、アリールまたはヘテロアリール（該アリールまたはヘテロアリールは、所望により、１または数個のＲ５で独立に置換されていてもよい）と縮合していてもよく、
Ｒ４は、存在する場合には、シクロアルキル、所望により１以上のＲ５で独立に置換されていてもよいアリール、所望により１以上のＲ５で独立に置換されていてもよいヘテロアリール、所望により１以上のＲ６で独立に置換されていてもよいアミノ、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ５は、存在する場合には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、またはカルバモイルであり、
Ｒ６は、存在する場合には、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルのいずれか一つは、所望により、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルで置換されていてもよく、該アリールまたはヘテロアリールは所望により１以上のＲ５で独立に置換されていてもよい］
である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘａの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化１７】
2005523248.tif 000061
［式中、ＸはＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＹはＮ、ＣＨ、またはＣであり、
ｎは１または２であり、
ｍは０、１、または２であり、
点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表し、かつ、
Ａは、単環式または二環式脂肪族側鎖（該側鎖は飽和または部分的に飽和しており、所望により１以上のヘテロ原子を含んでもよい）を有するα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であるか、または
Ａは下記式のβ−アミノアシル基：
【化１８】
2005523248.tif 000062
（式中、ｐは１〜６であり、かつ、該β−アミノアシル基における環は飽和または部分的に飽和しており、所望により１以上のヘテロ原子を含んでもよい）
であり、
前記α−またはβ−アミノアシル基における１’カルボニル基は、所望により、ＣＨまたはＣＦにより置換されていてもよい］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３６】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｂの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化１９】
2005523248.tif 000063
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、およびｎは請求項３２の式Ｘａに関して定義された通りであり、
ＲはＣＮ、Ｃ＝Ｃ−Ｒ７、またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ８であり、
Ｒ７は水素、フルオロ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、
Ｒ８はフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−（ＣＯ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはベンジルオキシであり、
Ａは請求項３２の式Ｘａに関して定義された通りであり、さらに、脂肪親和性側鎖を有する任意のＬ−α−アミノ酸から誘導されるものであってもよい］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３７】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｃの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化２０】
2005523248.tif 000064
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは請求項３２の式Ｘａに関して定義された通りであり、
ＲはＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２であり、
Ａは請求項３２のＸａに関して定義されているβ−アミノアシル基である］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３８】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｄの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化２１】
2005523248.tif 000065
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは請求項３２の式Ｘａに関して定義された通りであり、
ＲはＨ、ＣＮ、Ｃ＝Ｃ−Ｒ７、またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ８であり、ここでＲ７およびＲ８は請求項３３の式Ｘｂに関して定義された通りであり、
ａは１〜５であり、
Ｍは、
−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、
−ＣＯＮＣＨ３−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、
−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、または
−ＳＯ２−ＮＣＨ３−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３
（ここで、ｂは０〜１２であり、ｑは０〜５である）
であり、
Ｒ４は、Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｃ−またはＮＨ−Ｚ−（ＣＨ２）ｃ−
（ここで、ｃは１〜１２であり、
ＺはＣＯ、ＣＨ２、またはＳＯ２である）
であり、かつ、
Ｒ３は、
ＣＯＯＨ、
−（ＣＯＯ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフルオロアルキル）、
−（ＣＯＯ）−（Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル）、
−（ＣＯＯ）−アリール、
−（ＣＯＯ）−ヘテロアリール、
ＣＯＮＨ２、
ＣＯＮＨＮＨ２、
ＣＯＮＲ５Ｒ６、
ＣＯＮＮＲ５Ｒ６、
ＰＯ３Ｈ、
ＰＯ３−（Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフルオロアルキル）、
ＰＯ３−（Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル）、
ＰＯ３−アリール、
ＰＯ３−ヘテロアリール、
ＳＯ３Ｈ、
ＳＯ２ＮＨ２、
ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
ＯＨ、
ＯＲ５、
ＮＨ２、
ＮＲ５Ｒ６、
ＮＨＣＯＯＲ５、
ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
ＮＨＣＯＲ５、
ＮＨＳＯ２Ｒ５、
ＮＨ−ＣＨ（：ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、
ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
アリールまたはヘテロアリール（該アリールまたはヘテロアリールは、単環式または二環式であり、個々の環は５〜６員からなり、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ３、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＯＲ５、ＣＨ（：ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＨ−ＣＨ（：ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６およびＲ５からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、
エーテル結合またはグリコシド結合を介して結合している糖、
そのアミノ基を介して結合しているＣＯ−アミノ糖、
ＮＨＣＯ−アミノ糖、または
ＮＨＣＳ−アミノ糖
であり、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および最大１１原子のアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、所望により、一緒になって３〜８員の炭素環式鎖を形成してもよい］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３９】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｅの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化２２】
2005523248.tif 000066
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは請求項３２の式Ｘａに関して定義された通りであり、
Ｒは請求項３５の式Ｘｄに関して定義された通りであり、
Ｑは、
【化２３】
2005523248.tif 000067
｛Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｅは、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、
−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、または
−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３であり、
ここで、ａ、ｂ、ｑ、Ｒ３およびＲ４は請求項３５の式Ｘｄに関して定義された通りである｝
から選択される基である］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４０】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｆの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化２４】
2005523248.tif 000068
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記式Ｘａに関して定義された通りであり、
Ｒは上記式Ｘｄに関して定義された通りであり、
Ｑは、
【化２５】
2005523248.tif 000069
｛Ｌは、−（ＣＨ２）ｄ−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、または
−（ＣＨ２）ｅ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３であり、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨまたはＣＨ３であり、
ｒは０または１であり、
ｄは０〜４であり、
ｅは２〜４であり、かつ、
ｂ、ｑ、Ｒ３およびＲ４は請求項３５の式Ｘｄに関して定義された通りである｝
から選択される基である］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４１】
神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式ＸＩの化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化２６】
2005523248.tif 000070
［式中、ｘおよびｙは独立に０または１であり、ただし、ｘおよびｙの一方だけが０であることができ、
ｎは０または１であり、
ＸはＨまたはＣＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルから独立に選択され、いずれも、所望により、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、
さらに、Ｒ１およびＲ３は、所望により、一緒になって、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−基（ここで、ｍは２〜６であり、Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルアミノから独立に選択される）を形成してもよく、
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、所望により、一緒になって、−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−（ここで、pは２〜６であり、Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルアミノから独立に選択される）を形成してもよく、
あるいは、Ｒ１およびＲ３は、所望により、
とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される全部で２〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成してもよく、
あるいは、Ｒ１およびＲ３は、所望により、
【化２７】
2005523248.tif 000071
とともに、４〜８員のシクロヘテロアルキル環（このシクロヘテロアルキル環は、それと縮合した任意のアリール環またはそれと縮合した任意の３〜７員シクロアルキル環を有する）を形成してもよい］
を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４２】
神経疾患が、神経変性疾患、神経障害、神経血管障害、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝障害もしくは遺伝性代謝障害、または中枢もしくは末梢神経系の毒素誘発性もしくは栄養関連障害である、請求項２６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、小脳性運動失調、または多系統萎縮症である、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本願は、２００１年１２月２６日に出願された米国出願番号第６０／３４２，０９２号および２００２年９月５日に出願された米国出願番号第６０／４０７，９４７号に基づく優先権を主張するものであり、これらの全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの改良された新規な阻害剤、ならびに改良された新規な治療方法および関連する使用に関する。本発明による阻害剤は、中枢神経系に影響する疾患など、広範な疾病およびその他の異常な状態を治療するために有用である。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ，ＥＣ  ３．４．１４．５）は、タンパク質およびペプチドの他のタイプまたは形態からの、Ｎ末端ジペプチドの遊離に関与する膜結合アミノペプチダーゼである。この酵素は、II型膜セリンペプチダーゼであり、Ｎ末端の最後から２番目の位置にプロリンを有するタンパク質またはペプチドに対して基質選択性を有する。プロリン残基の前後のペプチド結合は通常のペプチダーゼによる切断に対して比較的耐性を持つことが知られているため、多くの免疫ペプチド、神経ペプチドおよびペプチドホルモンの共通の特徴であるペプチド鎖の最後から２番目の位置のプロリンの存在は、かかるペプチドを非特異的エキソペプチダーゼによる分解から保護するものと推測されている。ＤＰＰ ＩＶの生理学的な役割は、基質ペプチドのＮ末端領域からプロリンを含むジペプチドを特異的に遊離させることにより、その基質を活性化、不活性化または分解することである。
【０００４】
ＤＰＰ ＩＶは、腎臓、上皮細胞、内皮細胞、小腸、前立腺、脳、胎盤および肝臓で発見されている。Ｔ細胞では、記憶細胞表面抗原ＣＤ２６と同一であることが示されている。ＤＰＰ ＩＶ様活性を示すその他のタンパク質としては、繊維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、上皮細胞癌および創傷治癒の反応性間質性繊維芽細胞によって選択的に発現される誘導性II型細胞表面糖タンパク質[Niedermeyer, et al., Eur. J. Biochem. 1998 254 (1998):650-4]、および膜結合型および分泌型で存在し、色素沈着、エネルギー代謝およびＣＮＳ有随化の制御に関連するアトラクチン／マホガニータンパク質[Tang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.. 97 (2000) 6025-30]が挙げられる。
【０００５】
ＤＰＰ ＩＶ活性はまた、血清、尿、精漿、および羊水においても発見されている。この可溶性のＤＰＰ ＩＶの活性は膜結合型ＤＰＰ ＩＶの切断およびその触媒部分の血流中への放出に寄与し得るものと推測されている[Augustyns, K., et al., Current Medicinal Chemistry, 6 (1999) 311-327]。さらにまた、Ｔ細胞表面抗原ＤＰＰＴ−Ｌの分解生成物であると思われる、ある異なる形態のＤＰＰ ＩＶが、ヒト血漿において報告されている[Duke-Cohan, et al., J. Immunol. 156 (1996) 1714-21]。
【０００６】
ＤＰＰ ＩＶの生理学的役割は、まだ完全には解明されていない。ＤＰＰ ＩＶは、とりわけ、脂肪取り込みの調節、ナトリウム尿排出亢進、痛覚、Ｔ細胞の活性化、血中グルコースの調節、および消化管の調節において、所定の役割を果たすものと考えられている。ＤＰＰ ＩＶは、ＨＩＶ感染、糖尿病、関節炎、および特定の癌などの病態に関連づけられている。例えば、ＤＰＰ ＩＶの活性および／または発現は、前立腺癌[Wilson, et al., J. Androl. 21 (2000) 220-6]、結腸癌[Fric, et al., Eur. J. Cancer Prev. 9 (2000):265-8]、皮膚癌[Van den Oord, Br. J. Dermatol. 138 (1998) 615-21]および肺癌[Sedo, et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 117 (1991) 249-53]において上昇することが見出されており、また、ＤＰＰ ＩＶの上昇は良性前立腺肥大患者でも見出されている。ＤＰＰ ＩＶの高い活性はまた、ヒト、ウシおよびウマ射精液に見られる膜小胞にも関連しており、精子の運動性および生存能の調節において所定の役割を果たすと考えられている[Minelli A, et al., J. Reprod. Fertil. 114 (1998) 237-43; Agrawal, et al., J Reprod. Fertil. 79 (1987) 409-19; Arienti, et al., FEBS Lett. 410 (1997) 343-6]。
【０００７】
ＤＰＰ ＩＶはまた、II型糖尿病におけるその役割について研究されているが、これはグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）がＤＰＰ ＩＶ切断の基質である可能性があり、さらに、いくつかのＤＰＰ ＩＶ阻害剤が、糖尿病の動物モデルにおいて有効性を示したためである。加えて、ＤＰＰ ＩＶは、ＣＤ２６との関連によって、ＨＩＶ感染にも関連づけられている。
【０００８】
乾癬、慢性関節リウマチ、および扁平苔癬を患うヒト患者由来の皮膚繊維芽細胞について、高レベルのＤＰＰ ＩＶ発現が報告されている[Raynaud, et al., J. Cell Physiol. 151 (1992) 378]。ＤＰＰ ＩＶを阻害すると、神経保護特性を有するタンパク質であるＴＧＦ−βの放出が増加することが示されている。ＤＰＰ ＩＶの阻害それ自体は、神経変性に関する細胞機構に関連づけられている［ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３４５９４号参照］。
【０００９】
上記のことから、ＤＰＰ ＩＶの阻害剤は、ある範囲の医学的症状の治療において医薬として有用であり得ることが導かれる。特に、それらは、免疫抑制剤、抗炎症剤、癌の浸潤および転移形成を抑制する薬剤、ＨＩＶ感染性を阻害する薬剤、糖尿病患者における血中グルコースレベルの調節剤、家畜の避妊および繁殖の双方に有用な、精子の運動性および生存能に影響を及ぼす薬剤、乾癬などの皮膚疾患の治療のための薬剤、および神経疾患の治療のための薬剤として有用であり得る。
【００１０】
糖尿病、関節炎および多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療において、ＤＰＰ ＩＶの阻害が研究されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９７／４０８３２号およびＷＯ９８／１９９９８号を参照されたい。さらに、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／０３０５５号では、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤を用いて造血系細胞の産生を増強することが論じられている。ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１１６８９号には、ＨＩＶの細胞への侵入を遮断するためのＤＰＰ ＩＶ阻害剤の使用が開示されている。米国特許第５，５４３，３９６号明細書には、腫瘍の浸潤を治療するための阻害剤（特定のプロリンホスホネート誘導体）の使用が開示されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３４５３８号には、多発性硬化症のような炎症関連の神経／自己免疫疾患を治療するための特定のセリンプロテアーゼ阻害剤（特定のＤＰＰ ＩＶおよびＰＥＰ阻害剤など）の使用が記載されている。また、ＤＰＰ ＩＶ阻害活性を有する化合物に関して炎症性疾患の実験モデルにおける効力も記載されており、このような化合物は慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの医学的症状の治療において有用であり得ることが示唆されている。Augustyns et al. (Curr. Med. Chem. 6 (1999) 311-327)およびHildebrandt et al. (Clinical Science 99 (2000) 93-104)では、種々のクラスのＤＰＰ ＩＶ阻害剤の幅広い治療能力が概説されている。
【００１１】
プロリンとの類似性を有する分子に基づくＤＰＰ ＩＶ阻害剤が当技術分野で検討されている。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１１６８９号には、プロリンのα−アミノホウ素酸類似体が開示されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９８／１９９９８号には、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤としてのＮ−置換２−シアノピロリジンが開示されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３４５３８号には、種々のプロリン含有化合物およびそのホスホネート誘導体が開示されている。ＤＰＰ ＩＶの阻害剤としてのプロリンホスホネート誘導体はまた、米国特許第５，５４３，３９６号明細書にも開示されている。米国特許第６，１７２，０８１号明細書には、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有する一連のテトラヒドロイソキノリン３−カルボキサミド誘導体が開示され、米国特許第６，１６６，０６３号明細書および同第６，１０７，３１７号明細書には、それぞれＮ−置換２−シアノピロリジンおよび４−シアノチアゾリジンが開示されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１５３０９号には、ＤＰＰ ＩＶの阻害剤としての種々のアミノアシル化合物が開示されている。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６８６０３号には、ＤＰＰ ＩＶの阻害剤としてのあるクラスのシクロプロピル縮合ピロリジン誘導体が開示されている。米国出願公開第２００１／００３１７８０号公報では、種々の代謝障害の治療のための、ＤＰＰ ＩＶの阻害剤としてのＮ−置換２−シアノピロール誘導体およびその医薬組成物が教示されている。
【発明の開示】
【００１２】
新規な治療用製品、方法論および使用を提供する必要性に鑑み、本発明の一つの目的は、ジペプチジルペプチダーゼの新規な阻害剤を提供することである。この目的およびその他の目的を果たすため、本発明の一つの態様によれば、下記の一般式Ｉ：
【化１】
2005523248.tif 000002
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｎ、およびそれらが結合している炭素原子により形成されるピロリジン環は、飽和しているか、または所望により一つの二重結合を含み、
ＸはＣＨ２、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＦ、ＣＨ−Ｙ、およびＣ−Ｙからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２、ＣＨ、ＣＦ２、ＣＦ、Ｃ−ＹおよびＣＨ−Ｙからなる群から選択され、
ここで、Ｙはハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルオキシであり、
かつ、ここで、ＸまたはＺの一方は、ＣＨ２でなければならないか、または該ピロリジン環が一つの二重結合を含む場合にはＣＨでなければならず、
Ｇは、
【化２】
2005523248.tif 000003
であり、
ここで、Ｍ、ＱおよびＶは炭素原子を表し、
ｎは０または１であり、
Ｒ１およびＲ２はＶおよびＱとともに、または
Ｒ２およびＲ３はＱおよびＭとともに、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含み得る３〜６員の飽和炭素環または複素環を形成する］
の修飾されたＮ−置換シアノピロリジン化合物を含んでなるジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤が提供される。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、下記の一般式II：
【化３】
2005523248.tif 000004
［式中、Ｘは上記式Ｉに関して定義された通りであり、さらにＸは−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ＝、−ＣＨ２−Ｓ−、（ＣＨ２）２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝であってもよく、かつ、
ＷはＷ’またはＷ”のいずれかであり、
ここで、Ｗ’は飽和環式炭化水素であり、かつ、
Ｗ”は非環式の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、かつ、
点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表す］
のＤＰＰ ＩＶの阻害剤が提供される。
【００１４】
本発明の他の態様によれば、下記の一般式IIａ：
【化４】
2005523248.tif 000005
［式中、点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表し、
Ｘは上記式IIに関して定義された通りであり、
置換基Ｇは上記式Ｉに関して定義された通りであり、
該置換基Ｇにおけるｎは０であり、かつ、
該置換基Ｇにおける３〜６員の飽和環は炭素環である］
のＤＰＰ ＩＶの阻害剤が提供される。
【００１５】
本発明の他の態様によれば、下記の一般式III：
【化５】
2005523248.tif 000006
［式中、ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、または上記式IIに関して定義されているＷであってよく、ただし、
ＹがＨであるとき、ＸはＷであり、かつ、
ＸがＨであるとき、ＹはＷであり、かつ、
ＸおよびＹが両者ともＷであることはない］
のＤＰＰ ＩＶの阻害剤が提供される。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、下記の一般式IVａおよびIVｂ：
【化６】
2005523248.tif 000007
［式中、Ｇ’は上記の式Ｉに関して定義されているＧ基であり、かつ、
Ｇ’はさらに、
【化７】
2005523248.tif 000008
であってもよく、
ここで、ｎ’は１または２である］、
【００１７】
【化８】
2005523248.tif 000009
［式中、ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、または上記の式IIに関して定義されているＷであってよく、ただし、
ＹがＨであるとき、ＸはＷであり、かつ、
ＸがＨであるとき、ＹはＷであり、かつ、
ＸおよびＹが両者ともＷであることはない］
のＤＰＰ ＩＶの阻害剤が提供される。
【００１８】
本発明の他の態様によれば、下記の一般式Ｖ：
【化９】
2005523248.tif 000010
［式中、ＸはＣＨ２、Ｓ、ＯおよびＣ（ＣＨ３）２であり、かつ、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択されるものである］
の化合物が提供される。
【００１９】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｖの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２０】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の下記の一般式VI：
【化１０】
2005523248.tif 000011
［式中、点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表し、
Ｘは、存在する場合には、４〜７位の一つにおける単一の置換基または４〜７位のいくつかにおける複数の置換基であり、かつ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびハロからなる群から独立に選択されるものであり、
ＹおよびＺは独立にＯまたはＳであり、
Ｒは２’位または６’位における単一の置換基、または２’位および６’位における２個の置換基であり、かつ、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルチオ、アミノメチル、およびアミノエチルからなる群から独立に選択されるものである］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２１】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の下記の一般式VII：
【化１１】
2005523248.tif 000012
［式中、Ｒはカルボキシ基、またはＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、およびＣｙｓからなる群から選択されるアミノ酸である］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の下記の一般式VIII：
【化１２】
2005523248.tif 000013
［式中、ｎは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、メトキシ、エトキシまたはプロポキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素またはメチルであり、かつ、
Ｘは、−（ＣＯ）−ＯＥｔ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＯ）−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｐｒｏｐ、−ＮＨ−（ＣＯ）−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨＯ、または−ＣＨ２−（ＣＯ）−ＯＥｔである］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２３】
式VIIIの化合物は、所望により、二塩酸塩または二ＴＦＡ酸塩の形態であってもよい。
【００２４】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の下記の一般式IX：
【化１３】
2005523248.tif 000014
［式中、この２−シアノピロリジン環中の結合のうちの少なくとも一つは二重結合であり、かつ、
Ｂは、アミド結合またはペプチド結合で前記環に結合している任意のα−またはβ−アミノ酸である］
の２−シアノピロリジン化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２５】
本発明の他の態様によれば、治療上有効量の上記式IXの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる、神経疾患を治療する上記方法であって、前記式IXの化合物におけるＢが、Ｂ’またはＢ”：
【化１４】
2005523248.tif 000015
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、独立に、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または水素であり、ただし、Ｂ’中のＲ２およびＲ３は両者とも水素であることはなく、かつ、Ｂ”中のＲ２、Ｒ３およびＲ７は総てが水素であることはなく、
Ｂ”中のＲ７はさらに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、またはカルバモイルであってもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは、所望により、独立に、１以上のＲ４で置換されていてもよく、かつ、前記アリールまたはヘテロアリールは、所望により、独立に、１以上のＲ５で置換されていてもよく、かつ、Ｒ３中の前記アリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルカンと縮合していてもよく、
Ｒ２は、所望により、Ｒ３、または存在する場合にはＲ７と、単結合により、または炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個の原子を含む飽和もしくは不飽和架橋により結合して環を形成していてもよく、これは、所望により、アリールまたはヘテロアリール（該アリールまたはヘテロアリールは、所望により、１または数個のＲ５で独立に置換されていてもよい）と縮合していてもよく、
Ｒ４は、存在する場合には、シクロアルキル、所望により１以上のＲ５で独立に置換されていてもよいアリール、所望により１以上のＲ５で独立に置換されていてもよいヘテロアリール、所望により１以上のＲ６で独立に置換されていてもよいアミノ、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ５は、存在する場合には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、またはカルバモイルであり、
Ｒ６は、存在する場合には、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルのいずれか一つは、所望により、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルで置換されていてもよく、該アリールまたはヘテロアリールは所望により１以上のＲ５で独立に置換されていてもよい］
である方法が提供される。
【００２６】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘａ：
【化１５】
2005523248.tif 000016
［式中、ＸはＣＨ２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＹはＮ、ＣＨ、またはＣであり、
ｎは１または２であり、
ｍは０、１、または２であり、
点線の結合記号は、存在していてもよい結合を表し、かつ、
Ａは、単環式または二環式脂肪族側鎖（該側鎖は飽和または部分的に飽和しており、所望により１以上のヘテロ原子を含んでもよい）を有するα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であるか、または
Ａは下記式：
【化１６】
2005523248.tif 000017
（式中、ｐは１〜６であり、かつ、該β−アミノアシル基における環は飽和または部分的に飽和しており、所望により１以上のヘテロ原子を含んでもよい）
のβ−アミノアシル基であり、
前記α−またはβ−アミノアシル基における１’カルボニル基は、所望により、ＣＨまたはＣＦにより置換されていてもよい］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２７】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｂ：
【化１７】
2005523248.tif 000018
の化合物またはその医薬上許容される誘導体
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、およびｎは上記の式Ｘａに関して定義された通りであり、
ＲはＣＮ、Ｃ＝Ｃ−Ｒ７、またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ８であり、
Ｒ７は水素、フルオロ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり、
Ｒ８はフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−（ＣＯ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはベンジルオキシであり、
Ａは上記の式Ｘａに関して定義された通りであり、さらに、脂肪親和性側鎖を有する任意のＬ−α−アミノ酸から誘導されるものであってもよい］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｃ：
【化１８】
2005523248.tif 000019
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、およびｎは上記の式Ｘａに関して定義された通りであり、
ＲはＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２であり、
Ａは上記の式Ｘａに関して定義されているβ−アミノアシル基である］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｄ：
【化１９】
2005523248.tif 000020
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記の式Ｘａに関して定義された通りであり、
ＲはＨ、ＣＮ、Ｃ＝Ｃ−Ｒ７、またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ８であり、ここでＲ７およびＲ８は上記の式Ｘｂに関して定義された通りであり、
ａは１〜５であり、
Ｍは、
−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、
−ＣＯＮＣＨ３−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、
−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、または
−ＳＯ２−ＮＣＨ３−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３
（ここで、ｂは０〜１２であり、ｑは０〜５である）
であり、
Ｒ４は、Ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｃ−またはＮＨ−Ｚ−（ＣＨ２）ｃ−
（ここで、ｃは１〜１２であり、
ＺはＣＯ、ＣＨ２、またはＳＯ２である）
であり、かつ、
Ｒ３は、
ＣＯＯＨ、
−（ＣＯＯ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフルオロアルキル）、
−（ＣＯＯ）−（Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル）、
−（ＣＯＯ）−アリール、
−（ＣＯＯ）−ヘテロアリール、
ＣＯＮＨ２、
ＣＯＮＨＮＨ２、
ＣＯＮＲ５Ｒ６、
ＣＯＮＮＲ５Ｒ６、
ＰＯ３Ｈ、
ＰＯ３−（Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフルオロアルキル）、
ＰＯ３−（Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル）、
ＰＯ３−アリール、
ＰＯ３−ヘテロアリール、
ＳＯ３Ｈ、
ＳＯ２ＮＨ２、
ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
ＯＨ、
ＯＲ５、
ＮＨ２、
ＮＲ５Ｒ６、
ＮＨＣＯＯＲ５、
ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
ＮＨＣＯＲ５、
ＮＨＳＯ２Ｒ５、
ＮＨ−ＣＨ（：ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、
ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
アリールまたはヘテロアリール（該アリールまたはヘテロアリールは、単環式または二環式であり、個々の環は５〜６員からなり、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ３、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＯＲ５、ＣＨ（：ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６、ＮＨ−ＣＨ（：ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ６およびＲ５からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、
エーテル結合またはグリコシド結合を介して結合している糖、
そのアミノ基を介して結合しているＣＯ−アミノ糖、
ＮＨＣＯ−アミノ糖、または
ＮＨＣＳ−アミノ糖（ここで、これらの糖、ＣＯ−アミノ糖、ＮＨＣＯ−アミノ糖またはＮＨＣＳ−アミノ糖基における「糖」とは、任意の炭水化物またはオリゴ糖をいう）
であり、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および最大１１原子のアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、所望により、一緒になって３〜８員の炭素環式鎖を形成してもよい］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００３０】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｅ：
【化２０】
2005523248.tif 000021
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記の式Ｘａに関して定義された通りであり、
Ｒは上記の式Ｘｄに関して定義された通りであり、
Ｑは、
【化２１】
2005523248.tif 000022
｛Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｅは、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、
−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、または
−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３であり、
ここで、ａ、ｂ、ｑ、Ｒ３およびＲ４は上記の式Ｘｄに関して定義された通りである｝
から選択される基である］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００３１】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｘｆ：
【化２２】
2005523248.tif 000023
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記式Ｘａに関して定義された通りであり、
Ｒは上記式Ｘｄに関して定義された通りであり、
Ｑは、
【化２３】
2005523248.tif 000024
｛Ｌは、−（ＣＨ２）ｄ−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３、または
−（ＣＨ２）ｅ−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−（Ｒ４）ｑ−Ｒ３であり、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨまたはＣＨ３であり、
ｒは０または１であり、
ｄは０〜４であり、
ｅは２〜４であり、かつ、
ｂ、ｑ、Ｒ３およびＲ４は上記の式Ｘｄに関して定義された通りである｝
から選択される基である］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００３２】
本発明の他の態様によれば、神経疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式ＸＩ：
【化２４】
2005523248.tif 000025
［式中、ｘおよびｙは独立に０または１であり、ただし、ｘおよびｙの一方だけが０であることができ、
ｎは０または１であり、
ＸはＨまたはＣＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルから独立に選択され、いずれも、所望により、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、
さらに、Ｒ１およびＲ３は、所望により、一緒になって、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−基（ここで、ｍは２〜６であり、Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルアミノから独立に選択される）を形成してもよく、
あるいは、Ｒ１およびＲ４は、所望により、一緒になって、−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−（ここで、pは２〜６であり、Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルアミノから独立に選択される）を形成してもよく、
あるいは、Ｒ１およびＲ３は、所望により、
【化２５】
2005523248.tif 000026
とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される全部で２〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成してもよく、
あるいは、Ｒ１およびＲ３は、所望により、
【化２６】
2005523248.tif 000027
とともに、４〜８員のシクロヘテロアルキル環（このシクロヘテロアルキル環は、それと縮合した任意のアリール環またはそれと縮合した任意の３〜７員シクロアルキル環を有する）を形成してもよい］
の化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法が提供される。
【００３３】
本発明のこの態様による方法において用いるための化合物は、所望により、医薬上許容される酸または塩基との塩の形態であってもよい。
【００３４】
本発明の他の態様によれば、ＤＰＰ ＩＶの阻害によって緩和することができる医学的症状を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその医薬上許容される誘導体を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００３５】
さらに、本発明によれば、哺乳動物においてＤＰＰ ＩＶを阻害する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその医薬上許容される誘導体を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００３６】
また、本発明には、治療上有効量の１種もしくは数種の式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、ＤＰＰ ＩＶの阻害に有用な医薬組成物も包含される。
【００３７】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、医薬用途および組織または細胞培養用途をはじめ、いくつかの用途のために、塩または誘導体として調製または製剤化することができる。本明細書において、本発明による化合物は、医薬上許容される誘導体を含むものと定義される。「医薬上許容される誘導体」とは、ＤＰＰ ＩＶを阻害する能力および／または医学的疾患を治療または予防する上でのその有用性を特徴とする、本発明による化合物の任意の医薬上許容される塩、エステル、チオエステル、アミド、またはこのようなエステル、チオエステルもしくはアミドの塩、あるいは動物またはヒト患者に投与した際に本発明による化合物を（直接的または間接的に）与えることのできる他のいずれかの化合物、またはその代謝産物もしくは残渣をいう。本発明のこの態様の範囲内の医学的疾患の例を以下に示す。上述のように、本発明による化合物はまた、式Ｉ〜XIの１以上の化合物を含んでなる組成物の一部であってもよい。
【００３８】
「アルキル」とは、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素を有する、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。非置換アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの種々の分枝鎖異性体（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、イソヘキシル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル）などが挙げられる。置換アルキル基としては、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素またはアルキルである）、ニトロ、シアノまたはチオールから選択される１以上の置換基により置換された前記アルキル基が挙げられる。
【００３９】
「アルコキシ」とは、酸素原子と結合した上記のいずれかのアルキル基をいう。
【００４０】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環原子を含む飽和環式炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００４１】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素およびフッ素をいう。
【００４２】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニル基など、その環部分において６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、これら各々は、所望により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオール、ニトロ、シアノ、カルボキシなどの１〜４個の置換基により置換されていてもよい。
【００４３】
「アラルコキシ」とは、アルコキシ基に結合したアリール基をいう。
【００４４】
特に、本明細書において「飽和環式炭化水素」とは、３〜７個の環炭素を含む飽和環式炭化水素基を意味し、さらに６〜１４個の環炭素を含む縮合、架橋、またはスピロ環式の二環式飽和炭化水素基をも含む。
【００４５】
「非環式直鎖または分枝鎖アルキル基」とは、Ｃ２−Ｃ９、好ましくはＣ３−Ｃ６の炭化水素鎖、例えばｔ−ブチル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル、オクチルなどを意味する。
【００４６】
その製法を特に記載せず、あるいは引用により本明細書の一部としない限り、本発明による化合物の合成のための出発物質として用いる化合物は、公知であるか、あるいは当業者に認識されているように、公知の化合物から、または公知の方法で、または公知の方法と同様に、または本明細書に記載の方法と同様に調製すればよい。本発明による化合物は、異性体混合物もしくはラセミ混合物として、または光学的に純粋な化合物として製造することができる。当技術分野で公知の立体異性体分割法を用いて、１以上の化合物に関して混合物を富化することもできる。本発明による組成物も同様に、立体異性体混合物、１以上の立体異性体の混合物を含んでもよいし、あるいは１以上の立体異性体に関して富化してもよい。これらの形態は総て本発明に本質的に含まれ、特許請求の範囲に含まれるものとする。
【００４７】
式Ｉ〜ＸＩの化合物は、医薬として、特に、ＤＰＰ ＩＶの阻害により緩和され得る医学的症状の治療において重要な有用性を有する。このような医学的症状の例については後述する。しかし、本発明による方法は、このような医学的症状だけの治療に限定されない。このように、本発明による化合物の、ＤＰＰ ＩＶと結合してそれを阻害する能力は、さらに式Ｉ〜ＸＩの化合物を種々の診断および研究用途において有用なものとする。例えば、in vitro技術を用いて細胞フリー環境でＤＰＰ ＩＶと相互作用する細胞成分または化学化合物を同定および特性決定することができるが、これは、このようなその他の化学化合物または細胞成分の存在下でＤＰＰ ＩＶと競合的に結合し、またはこれを阻害するのに式Ｉ〜ＸＩの化合物を用いる場合と同様である。さらに、式Ｉ〜ＸＩの化合物は好適な放射性同位元素で標識してもよいし、あるいは所定の組織サンプルにおいてＤＰＰ ＩＶの細胞または組織分布を決定するために用いられ、または例えば高レベルのＤＰＰ ＩＶを発現する腫瘍の視覚化のための診断用医療造影剤として用いられるような形態であってもよい。
【００４８】
本発明の他の態様によれば、治療を必要とする患者の医学的症状を治療する方法が提供される。これらの方法に従い、本発明による化合物および組成物を用いて治療される医学的症状としては、神経疾患、糖尿病、高血糖症、肥満、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、関節炎、自己免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、慢性炎症性腸疾患、エイズ、転移性癌、ならびに乾癬および扁平苔癬などの皮膚疾患が挙げられる。本化合物はさらに、同種異系移植片レシピエントにおける免疫抑制剤、精子の機能に影響を及ぼす避妊薬として、また、食欲不振の治療のためにも有用である。
【００４９】
本発明による方法に従って治療される神経疾患は、ヒトをはじめとする動物に存在する場合、神経変性疾患、神経障害、神経血管障害、脳、脊髄もしくは末梢神経系の外傷、中枢もしくは末梢神経系の脱髄疾患、中枢もしくは末梢神経系の代謝障害もしくは遺伝性代謝障害、または中枢もしくは末梢神経系の毒素誘発性もしくは栄養関連障害であり得る。ヒトに存在する場合、神経変性疾患は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、小脳性運動失調、または多系統萎縮症（multisystem atrophy）（例えば、オリーブ橋小脳変性、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、シャイ-ドレーガー症候群、脊髄小脳変性、および大脳皮質基底核変性を含む）であり得る。脱髄疾患は、例えば、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、または慢性炎症性脱髄性多発性根神経炎であり得る。神経血管障害は、全身性脳虚血、脊髄虚血、虚血性卒中、心臓性脳塞栓、敗血性卒中、ラクナ梗塞、多発性梗塞症候群（多発性梗塞性痴呆を含む）、または中枢神経系の虚血性もしくは虚血／再潅流性傷害を招くいずれかの疾患であり得る。中枢または末梢神経系の外傷は、例えば、震盪、挫傷、びまん性軸索損傷、浮腫、および頭蓋脳もしくは脊髄外傷に関連する血腫、または末梢神経または神経叢の裂傷、圧迫、伸張もしくは剥離に関連する軸索もしくは神経鞘の損傷であり得、さらに外科術中に生じた中枢神経組織または末梢もしくは内臓神経組織への損傷（前立腺外科術中に生じた大骨盤神経節および／または海綿体神経への損傷など）も含む。神経障害は、例えば糖尿病性神経障害、尿毒症性神経障害、フェニトイン、スラミン、タキソール、サリドマイド、ビンクリスチンまたはビンブラスチンなどの薬物を用いた療法に関連する神経障害、または感染性疾患に関連する神経障害／脳症（例えば、ＨＩＶ、ルベラウイルス、エプスタイン-バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、トキソプラズマ症、プリオン感染に関連する脳症など）であり得る。中枢神経系の代謝障害は、例えば癲癇重積持続状態、低血糖性昏睡、またはウィルソン病であり得る。
【００５０】
本発明による化合物は、動物またはヒト患者に、種々の症状を治療または緩和するための用量で、それ自体、または好適な担体または賦形剤と混合された医薬組成物として投与することができる。本発明による化合物は、好ましくは中枢神経系、末梢神経系およびその他の器官の医学的症状および障害をはじめとする、疾患、傷害およびその他の異常な医学的症状および障害を治療する上で安全かつ有効であるために十分な安定性、効力、選択性、溶解性およびアベラビリティーを有する。治療上有効な用量とは、神経または神経細胞において活性をもたらすのに、あるいは細胞または生物において検出可能な変化をもたらすのに、あるいはヒトまたはその他の哺乳動物における疾病を治療するのに十分な化合物の量をいう。本発明に関して用いるその種々の文法形態での「治療」とは、病態、疾病の進行、傷害、創傷、虚血、病因因子（例えば、細菌、原生動物、真菌、ウイルス、ウイロイド、および／またはプリオン）、外科的手法、またはその他の異常または有害な状態（それらは総て、当業者に認識されているように、ひとまとめに「障害」と呼ぶ）の有害な作用を予防、治癒、逆転、弱毒、緩和、最小化、抑制、緩解または停止することをいう。本発明による化合物の「治療上有効量」とは、効果的な治療を達成することができる量であり、このような量は、当業者ならば、本明細書の記載に従って決定することができる。
【００５１】
本発明による方法は、（ｉ）標的とする医学的症状の処置においてそれ自体が治療上有効である、式Ｉ〜ＸＩの化合物の投与、または（ii）投与後、式Ｉ〜ＸＩの化合物へと代謝的変換を受け得る任意の化合物である、式Ｉ〜ＸＩの化合物のプロドラッグの投与、または（iii）投与後、代謝産物へと代謝的変換を受け、かつ、その代謝産物が標的とする医学的症状の治療に治療上有効である式Ｉ〜ＸＩの化合物の投与、または（iv）標的とする医学的症状の治療に治療上有効である、式Ｉ〜ＸＩの化合物の代謝産物の投与を含んでなる。このように、本発明による方法における式Ｉ〜ＸＩの化合物の使用は明らかに化合物それ自体の使用のみならず、この段落で論じた変形ii、iiiおよびivの使用を含み、このような変形の総ては、明らかに特許請求の範囲内にあるものとされる。
【００５２】
治療上有効な用量は、単独で投与してもよいし、あるいは、その他の治療と組み合わせた補助療法として投与してもよい。本発明による化合物の製剤化および投与のための技術は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)およびその続版に見出すことができる。
【００５３】
好適な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、口内、または腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射をはじめとする非経口送達、ならびに鞘内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻内、または眼内注射、および所望によりデポーまたは徐放性製剤におけるものが挙げられる。さらに、本発明による薬剤は、例えば抗体でコーティングしたリポソーム中など、標的薬剤送達系で投与し得る。これらのリポソームは、適当な抗原を発現する細胞へターゲッティングされ、選択的に取り込まれる。
【００５４】
本発明による医薬組成物は、例えば、通常の混合、溶解、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥法の手段によるなど、それ自体公知の方法により製造することができる。このように、本発明に従って用いられる医薬組成物は、医薬上使用できる有効化合物の製剤への加工を助長する賦形剤および補助剤を含んでなる１以上の生理学上許容される担体を用いて常法にて製剤化し得る。
【００５５】
注射用として、本発明による化合物は、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩水バッファーなどの生理学上適合するバッファーにて製剤化し得る。経粘膜または口内投与用としては、浸透させる障壁に適当な浸透剤を製剤に用いればよい。このような浸透剤は当技術分野で公知である。
【００５６】
経口投与用としては、これらの化合物は、有効化合物を当技術分野で周知の医薬上許容される担体と組み合わせることで容易に製剤化することができる。このような担体により、本発明による化合物は、治療する患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、カプセル剤、水剤、即溶性製剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとすることができる。本発明による化合物の経口用医薬製剤は、固体賦形剤を用い、所望により得られた混合物を摩砕し、好適な補助剤を加えた後に顆粒混合物を加工して、所望により錠剤を得ることにより得ることができる。好適な賦形剤としては、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールをはじめとする糖類；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物がある。
【００５７】
一般に、これらの医薬組成物はまた、好適な固相もしくはゲル相担体または賦形剤を含んでもよい。このような担体または賦形剤の例としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。所望により崩壊剤を加えてもよく、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、あるいはその他の多くの崩壊剤などがある（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)およびその続版を参照）。
【００５８】
吸入による投与用としては、本発明に従って用いられる化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、加圧エア、またはその他の好適なガスあるいはそれらの混合物を用いた加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤の形で便宜に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量した量を送達するバルブを設けることによって決定できる。吸入器または通気器にて用いる、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースの粉末混合物を含有するように製剤化すればよい。
【００５９】
これらの化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化してもよい。非経口投与用医薬製剤としては、水溶性形態の有効化合物の水溶液が挙げられる。さらに、適当な油性注射懸濁液として有効化合物の懸濁液を調製してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよい。所望により、この懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を考慮して、好適な安定剤または化合物の溶解度を高める薬剤を含んでもよい。あるいはまた、この有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で再構成するための粉末形態であってもよい。
【００６０】
これらの化合物はまた、例えばココアバターまたはその他のグリセリドなどの通常の坐剤ベースを含有する坐剤などの、直腸組成物として製剤化してもよい。これまでに記載した製剤に加え、これらの化合物はまた、デポー製剤として製剤化してもよい。このような長期作用製剤は、埋植（例えば皮下または筋肉内）により、また、筋肉内注射により投与してもよい。このように、例えば、これらの化合物は好適な高分子または親水性材料を用いて（例えば許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化してもよい。
【００６１】
本発明による化合物はさらに、水性、アルコール性、水性／アルコール性または油性溶液の形態、あるいはローションまたは漿液型の分散液の形態、水相中に脂肪相を分散させる（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）により得られる、ミルクタイプの液体または半液体のコンシステンシーを有するエマルションの形態、あるいは水性もしくは無水ゲル、フォームまたはクリープタイプのソフトコンシステンシーを有する懸濁液またはエマルションの形態、あるいはまた、マイクロカプセルまたは微粒子の形態、あるいはイオンおよび／または非イオンタイプの小胞分散物の形態で、皮膚に局所適用するための医薬または化粧品組成物として製剤化してもよく、あるいは、さらに加圧噴射剤を含んでなるエアロゾル組成物の形態で投与してもよい。例えば乾癬または扁平苔癬などの皮膚疾患の治療において用いる本発明による化合物はまた、ヘアケア用の種々の組成物、特にシャンプー、ヘアセットローション、トリーティングローション、スタイリングクリームまたはジェル、毛染料組成物（特に酸化染料）へと、所望によりカラーエンハンシングシャンプー、ヘアリストラクチャリングローション、パーマネントウェーブ組成物などの形態で調合することもできる。本発明による化合物を含んでなる医薬組成物または化粧品組成物はまた、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、溶剤、フレグランス、増量剤、スクリーニング剤、臭気吸収剤、および着色剤などの、化粧品分野で通常の添加剤および補助剤を含むことができる。これらの種々の添加剤および補助剤の量は、化粧品分野で典型的に用いられるものとされ、例えば組成物の全重量の０．０１％〜２０％、好ましくは０．１％〜１０％、より好ましくは０．５％〜５％の範囲である。局所適用用の組成物は、本発明による１種または数種の化合物に加え、限定されるものではないが、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルまたは２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキシドなど、育毛を促進すること、または毛髪の損失を予防もしくは遅延させることがすでに知られている付加的な薬剤をさらに含んでもよいし、あるいは、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、かゆみ止め剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、ふけ止め剤、または抗座瘡剤などのその他の有効薬剤を含んでもよい。本発明による化粧品組成物または医薬組成物は、個体の頭皮または皮膚の罹患領域に局所適用し、所望により数時間接触を維持してもよいし、所望によりすすいでもよい。例えば、治療上有効量の本発明による少なくとも１種の化合物を含有する組成物を晩に塗布し、その組成物と一晩接触を保持し、所望により翌朝シャンプーすることができる。関与する特定の個体にもよるが、これらの塗布は１ヶ月間または数ヶ月間毎日繰り返すことができる。
【００６２】
リポソームおよびエマルションは、疎水性の薬剤のための、よく知られた送達ビヒクルまたは担体の例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も使用することができる。さらに、これらの化合物は治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達してもよい。種々の徐放性材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、それらの化学特性に応じて数週間から最大１００日間化合物を放出する。治療薬の化学特性および生物学的安定性に応じ、安定化のためのさらなる手段を用いてもよい。
【００６３】
本発明で用いるのに好適な医薬組成物としては、有効成分がそれらの意図した目的を達成するのに、または治療効果を発揮するのに、または細胞、組織もしくは器官の機能において検出可能な変化をもたらすのに有効な量で含まれる組成物が挙げられる。より詳しくは、治療上有効な量とは、治療される被験体の既存の症候の発達を予防する、または緩和するのに有効な量を意味する。この有効量の決定は、ことに本明細書に示される詳細な開示を参照すれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【００６４】
本発明による化合物は、１種または数種の付加的な（追加の）治療薬と組み合わせて投与してもよいし、あるいは、ともに医薬組成物として製剤化してもよい。このような付加的治療薬はそれ自体当技術分野で公知であり、本発明の本実施形態における式Ｉ〜ＸＩの化合物とともに用いる特定の薬剤は治療する医学的症状によって異なる。式Ｉ〜ＸＩの化合物が治療薬として有用である医学的症状としては、糖尿病、高血糖症、グルコース恒常性障害（impaired glucose homeostasis）、グルコース寛容減損（impaired glucose tolerance）、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、発育障害、脆弱、関節炎、移植における同種異系移植片拒絶、自己免疫疾患（硬皮症および多発性硬化症など）、種々の免疫調節疾患（紅斑性狼瘡または乾癬など）、エイズ、腸疾患（壊死性腸炎、微絨毛封入疾患またはセリアック病など）、化学療法誘発性腸粘膜萎縮または傷害、骨粗鬆症、Ｘ症候群、代謝異常症候群、糖尿病性合併症、高インスリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化症およびこれに関連する疾患、ならびに炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、肥満、アテローム性動脈硬化症、および神経変性疾患が挙げられる。本化合物はさらに同種異系移植片レシピエントにおける免疫抑制剤、精子機能に影響を及ぼす避妊薬として、また、食欲不振の治療のために有用である。従って、本発明による化合物と組み合わせて用いられる付加的治療薬は、治療する医学的症状において治療上の有用性を有することが当技術分野で知られている薬剤から選択されると考えられる。糖尿病の治療においては、例えば、式Ｉ〜ＸＩの化合物を、１以上の他のタイプの抗糖尿病薬と組み合わせて使用してもよく、これは同一の投与形または個別の投与形で、本明細書に記載されるいずれの経路によって投与してもよい。本発明による化合物と組み合わせて用い得る、このような他のタイプの抗糖尿病薬は、それ自体は当技術分野で公知であり、例えば、ビグアニド、スルホニル尿素（グリブリドなど）、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（トログリタゾン（レズリン（登録商標））など）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤およびインスリンが挙げられる。炎症性疾患の治療においては、例えば、式Ｉ〜ＸＩの化合物を、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプラフェン、ナプロキセンナトリウム、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））、またはロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））など、それ自体その症状において治療上の有効性を有する１種または数種の薬剤と組み合わせて用いてもよい。
【００６５】
化合物または組成物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的、薬理学的および毒物学的手法により決定することができる。例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を決定するための多くの方法が存在する。毒性作用と治療作用の間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物および組成物が好ましい。当技術分野において長年確立されてきたように、ヒトにおける使用のための一定の範囲の投与形を処方する際には、細胞培養アッセイまたは動物試験から得られたデータが使用可能である［例えば、Fingl et al., in The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1 p. 1 (1975)参照］。
【００６６】
本発明による化合物は、単回用量もしくは個別の複数回用量または持続的注入により投与してもよい。これらの化合物は、好ましくは非ペプチド系の化合物であり、拡散が容易で比較的安定であるため、持続的注入に十分適合し得る。
【００６７】
有効成分約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇのオーダーでの用量レベルは上記症状の治療において有用であり、好ましいレベルは約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。任意の特定の患者に対する特定の用量レベル、ひいては治療上有効な量は、用いる特定の化合物の活性および薬物作用部位におけるそのバイオアベラビリティー；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事；投与時間；排泄の速度；薬物の組合せ；治療する特定の疾病の重篤度；および投与形態をはじめとする種々の因子によって異なる。典型的には、in vitro用量−作用結果は、患者に投与するのに適切な用量に対する有用な指針を提供する。動物モデルでの研究もまた役立つ。当業者ならば、適切な用量レベルを決定するためのこれらの検討事項を利用することができる。
【００６８】
本発明による好適な化合物は、凍結乾燥した形で投与することができる。この場合、１〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇの本発明による化合物を、個々のバイアルで、マンニトールおよびリン酸ナトリウムなどの担体およびバッファーとともに凍結乾燥すればよい。この化合物はそのバイアル中で投与前に制菌水で再構成すればよい。
【００６９】
神経変性疾患を治療する上では、例えば、本発明による化合物を、好ましくは、１日１〜６回、経口、直腸または非経口投与し、その後、より高濃度の初回ボーラス投与を行えばよい。乾癬または扁平苔癬などの皮膚疾患を治療する上では、本発明による化合物を、好ましくは１日１〜４回、局所または経口投与する。
【００７０】
本発明による化合物、方法および使用に関しては、薬物送達のタイミングおよび順序を管理する投与計画を効果的な治療に対して必要に応じて使用および繰り返す。このような投与計画は、付加的な治療薬での前処置および／または同時投与を含み得る。
【実施例】
【００７１】
以下の説明は本発明の範囲に対する限定とみなすべきでなく、総ての実施形態および実施例は単に本発明の例示である。本明細書中および末尾の列挙された参照文献と当業者の知識を組み合わせ、全体として本開示を参照すれば、本発明のさらなる態様を考えることができる。列挙された参照文献は総て本発明のこれらのさらなる態様を作りだし、用いるべく、そのまま依拠することができる。
【００７２】
化合物例
【化２７】
2005523248.tif 000028
【００７３】
【化２８】
2005523248.tif 000029
【００７４】
【化２９】
2005523248.tif 000030
【００７５】
【化３０】
2005523248.tif 000031
【００７６】
【化３１】
2005523248.tif 000032
【００７７】
【化３２】
2005523248.tif 000033
【００７８】
【化３３】
2005523248.tif 000034
【００７９】
化合物例５３： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−プロピオニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例５４： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例５５： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例５６： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例５７： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−４−メチル−ペンタ−４−エノイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例５８： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３，３−ジエチル−ペンタノイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例５９： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６０： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６１： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−シクロヘプチルアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６２： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−ビシクロ ［２．２．２］オクト−１−イル−アセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６３： （Ｓ，Ｓ）１−（２−ダマンタン−１−イル−２−アミノ−アセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６４： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−フェニルアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル ；
化合物例６５： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−（２，６ ジメチルフェニル）アセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６６： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６７： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−（３ （Ｒ）−メチルペンタノイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６８： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−（４−メチルペンタノイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例６９： （Ｓ，Ｓ）１−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例７０： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−６−ジベンジルアミノ−ヘキサノイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例７１： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−６−ベンジルアミノ−ヘキサノイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例７２： （Ｓ，Ｓ）［５−アミノ−６−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
化合物例７３： （Ｓ，Ｓ）（５−アミノ−６−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−カルバミン酸９−Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
化合物例７４： （Ｓ，Ｓ）４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸アミド；
化合物例７５： （Ｓ，Ｓ）４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルアミド；
化合物例７６： （Ｓ，Ｓ）４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル；
化合物例７７： （Ｓ，Ｓ）４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸−ｔｅｒｔ−ブチル エステル；
化合物例７８： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例７９： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−（４−メチルスルファニル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例８０： （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−（３−フェニルプロピオニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例８１： （Ｓ，Ｓ）１−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例８２： （Ｓ，Ｓ）６−｛２−［２−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−エチルアミノ｝ニコチノニトリル；
化合物例８３： （Ｓ，Ｓ）１−｛２−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−２，５−−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例８４： （Ｓ，Ｓ）１−｛２−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例８５： （Ｓ，Ｓ）１−［２−（１−ヒドロキシシメチル−シクロペンチルアミノ）−アセチル］−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例８６： （Ｓ，Ｓ）１−｛２−［２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例８７： （Ｓ，Ｓ）１−［２−（３−イソプロポキシ−プロピルアミノ）−アセチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
化合物例８８： １−（ピペリジン−３−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例８９： １−（シス（２−アミノ−シクロペナンカルボニル））−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９０： １−（３−Ｒ−アミノ−５−フェニル−ペンタノイル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９１： １−（３−Ｓ−アミノ−５−フェニル−ペンタノイル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９２： １−（３−Ｓ−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９３： １−（３−Ｒ−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９４： １−（モルホリン−２−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９５： １−（３−Ｒ−アミノ−６−フェニル−ヘキセ−５−エノイル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９６： １−（３−Ｒ−アミノ−４−ベンゾ ［ｂ］ チオフェン−２−イル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９７： １−（３−Ｒ−アミノ−４−ピリジン−３−イル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９８： １−［３−Ｓ−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ブチリル］−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例９９： １−［２−Ｓ−ピロリジン−２−イル−アセチル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例１００： １−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例１０１： １−（４−Ｒ−フェニル−ピロリジン−３−Ｓ−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル；
化合物例１０２： Ｎ−（シクロペンチルグリシル）ピロリジン；
化合物例１０３： Ｎ−（Ｌ−シクロヘキシルグリシル）ピロリジン；
化合物例１０４： Ｎ−（Ｌ−シクロヘキサ−３−エニルグリシル）ピロリジン；
化合物例１０５： Ｎ−（シス−２−アミノシクロヘキシルカルボニル）ピロリジン；
化合物例１０６： Ｎ−（トランス−２−アミノシクロヘキシルカルボニル）ピロリジン；
化合物例１０７： Ｎ−（トランス−２−アミノシクロヘキサ−４−エニルカルボニル）ピロリジン；
化合物例１０８： Ｎ−（トランス−２−アミノシクロペンチルカルボニル）ピロリジン；
化合物例１０９： Ｎ−（トランス−２−アミノシクロオクチルカルボニル）ピロリジン；
化合物例１１０： Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１１１： Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルリシル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１１２： Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１１３： Ｌ−４−チアプロリル−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１１４： ３−チアプロリル−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１１５： Ｌ−シクロヘキシルグリシル−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１１６： Ｌ−シクロペンチルグリシル−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１１７： Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシル−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１１８： Ｌ−イソロイシル−Ｌ−４−チアプロリネニトリル；
化合物例１１９： Ｌ−イソロイシル−３−チアプロリネニトリル；
化合物例１２０： Ｌ−シクロヘキシルグリシル−Ｌ−４−チアプロリネニトリル；
化合物例１２１： Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルリシル）−Ｌ−４−チアプロリネニトリル；
化合物例１２２： Ｌ−イソロイシル−Ｌ−４−オキサプロリネニトリル；
化合物例１２３： Ｎ−（Ｌ−イソロイシル）ピコリノニトリル；
化合物例１２４： Ｎ−（Ｌ−イソロイシル）−５−チアピコリノニトリ；
化合物例１２５： Ｌ−イソロイシル−Ｌ−４−チアプロリネニトリル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；
化合物例１２６： Ｌ−イソロイシル−Ｌ−４−チアプロリネニトリル−Ｓ−オキシド；
化合物例１２７： Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ−２−アミノシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１２８： Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ−２−アミノシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１２９： （Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ−２−アミノシクロペンチルカルボニル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１３０： Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ−２−アミノシクロペンチルカルボニル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１３１： Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ−２−アミノシクロヘキサ−４−エニルカルボニル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１３２： Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ−２−アミノシクロヘキサ−４−エニルカルボニル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１３３： Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ−２−アミノシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１３４： Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ−２−アミノシクロヘキサ−４−エニルカルボニル）−Ｌ−プロリネニトリル；
化合物例１３５： Ｎ−（トランス−２−アミノシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−プロリナール；
化合物例１３６： Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ−２−アミノシクロペンチルカルボニル）−Ｌ−プロリナール；
化合物例１３７： Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ−２−アミノシクロペンチルカルボニル）−Ｌ−プロリナール；
化合物例１３８： Ｎ−（トランス−２−アミノシクロペンチルカルボニル）ピロリジン−２−ボロン酸；
化合物例１３９： Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ−２−アミノシクロヘキシルカルボニル）ピロリジン−２−ボロン酸；
化合物例１４０： Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ−２−アミノシクロヘキシルカルボニル）ピロリジン−２−ボロン酸；
化合物例１４１： Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ−２−アミノシクロヘキサ−４−エニルカルボニル）ピロリジン−２−ボロン酸；
化合物例１４２： Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ−２−アミノシクロヘキサ−４−エニルカルボニル）ピロリジン−２−ボロン酸；
化合物例１４３： Ｎ−（Ｎω−（ベンジルオキシカルボニルメチル）アスパラジニル）ピロリジン；
化合物例１４４： Ｎ−（Ｎω−（カルボキシメチル）アスパラジニル）ピロリジン；
化合物例１４５： Ｎ−（Ｎω−（３−カルボキシプロピル）アスパラジニル）ピロリジン；
化合物例１４６： Ｎ−（Ｎω−（２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル）アスパラジニル）ピロリジン；
化合物例１４７： Ｎ−（Ｎω−（２−カルボキシエチル）アスパラジニル）ピロリジン；
化合物例１４８： Ｎ−（Ｎω−（５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチル）アスパラジニル）ピロリジン；
化合物例１４９： Ｎ−（Ｎω−（５−カルボキシペンチル）アスパラジニル）ピロリジン；
化合物例１５０： Ｎ−（Ｎω−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル）アスパラジニル）ピロリジン；
化合物例１５１： Ｎ−（Ｎω−（ベンジルオキシカルボニルメチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１５２： Ｎ−（Ｎω−（カルボキシメチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１５３： Ｎ−（Ｎω−（２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１５４： Ｎ−（Ｎω−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１５５： Ｎ−（Ｎω−（３−カルボキシプロピル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１５６： Ｎ−（Ｎω−（５−ベンジルオキシカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１５７： Ｎ−（Ｎω−（５−カルボキシペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１５８： Ｎ−（Ｎω−（２−カルボキシエチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１５９： Ｎ−（Ｎω−（７−（ベンジルオキシカルボニル）ヘプチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６０： Ｎ−（Ｎω−（７−カルボキシヘプチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６１： Ｎ−（Ｎω−（７−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノカルボニル）ヘプチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６２： Ｎ−（Ｎω−（６−（５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチルアミノカルボニル）ヘキシル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６３： Ｎ−（Ｎω−（６−（５−カルボキシペンチルアミノカルボニル）ヘキシル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６４： Ｎ−（Ｎω−（７−（３−アミノプロピルアミノカルボニル）ヘプチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６５： Ｎ−（Ｎω−（１１−（ベンジルオキシカルボニル）ウンデシル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６６： Ｎ−（Ｎω−（１１−カルボキシウンデシル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６７： Ｎ−（Ｎω−（６−（ベンジルオキシカルボニル）ヘキシル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６８： Ｎ−（Ｎω−（６−カルボキシヘキシル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１６９： Ｎ−（Ｎω−（５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７０： Ｎ−（Ｎω−（５−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７１： Ｎ−（Ｎω−（５−（６−ヒドロキシヘキシルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７２： Ｎ−（Ｎω−（５−（３−フェニルプロピルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７３： Ｎ−（Ｎω−（５−（４−フェニルブチルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７４： Ｎ−（Ｎω−（５−（ジブチルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７５： Ｎ−（Ｎω−（５−（ジヘキシルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７６： Ｎ−（Ｎω−（５−（ベンジルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７７： Ｎ−（Ｎω−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ブチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７８： Ｎ−（Ｎω−（４−カルボキシブチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１７９： Ｎ−（Ｎω−（５−（エチルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８０： Ｎ−（Ｎω−（６−ヒドロキシヘキシル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８１： Ｎ−（Ｎω−（５−（ピペリジン−１−カルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８２： Ｎ−（Ｎω−（５−カルバモイルペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８３： Ｎ−（Ｎω−（５−（デシルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８４： Ｎ−（Ｎω−（５−（ヘプチルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８５： Ｎ−（Ｎω−（５−（シクロヘキシルメチルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８６： Ｎ−（Ｎω−（５−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８７： Ｎ−（Ｎω−（５−（３−アミノプロピルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８８： Ｎ−（Ｎω−（５−（３−グアニジノプロピルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１８９： Ｎ−（Ｎω−（５−（４−スルホキシフェニルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１９０： Ｎ−（Ｎω−（５−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１９１： Ｎ−（Ｎω−（５−（ピペリジン−４−イルアミノカルボニル）ペンチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１９２： Ｎ−（Ｎω−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニル−アミノプロピル）−アミノカルボニル）ブチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１９３： Ｎ−（Ｎω−（４−（３−アミノプロピルアミノカルボニル）ブチル）グルタミニル）ピロリジン；
化合物例１９４： Ｎ−（Ｎω−（５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチル）グルタミニル）プロリネニトリル；
化合物例１９５： Ｎ−（Ｎω−（６−（５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチルアミノカルボニル）ヘキシル）ホモグルタミニル）−ピロリジン；
化合物例１９６： Ｎ−（Ｎω−（６−（５−カルボキシペンチルアミノカルボニル）ヘキシル）ホモグルタミニル）ピロリジン；
化合物例１９７： Ｎ−（Ｎω−（５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチル）ホモグルタミニル）ピロリジン；
化合物例１９８： Ｎ−（Ｎω−（５−カルボキシペンチル）ホモグルタミニル）ピロリジン；
化合物例１９９： （３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）４−オキソ４−（１−ピロリジノ）ブタンスルホンアミド；
化合物例２００： Ｎ−（Ｎω−（８−（グルコサミノチオカルボニルアミノ）オクチル）グルチニル）ピロリジン；
化合物例２０１： Ｎ−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）プロパノイル）ピロリジン；
化合物例２０２： Ｎ−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（７−（ベンジルオキシカルボニル）ヘプタノイルアミノ）プロパノイル）ピロリジン；
化合物例２０３： Ｎ−（Ｎω−（５−カルボキシペンタノイル）オルニチニル）ピロリジン；
化合物例２０４： Ｎ−（Ｎω−（５−（メチルオキシカルボニル）ペンタノイル）オルニチニル）ピロリジン；
化合物例２０５： Ｎ−（Ｎω−（６−アミノヘキサノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２０６： Ｎ−（Ｎω−（４−アミノブタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２０７： Ｎ−（Ｎω−（４−（ペンタフルオロベンゼンスルホニルアミノ）ブタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２０８： Ｎ−（Ｎω−（４−（ペンタフルオロベンゾイルアミノ）ブタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２０９： Ｎ−（Ｎω−（４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）ブタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１０： Ｎ−（Ｎω−（１２−（７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘプタノイルアミノ）ドデカノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１１： Ｎ−（Ｎω−（１２−（７−アミノヘプタノイルアミノ）ドデカノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１２： Ｎ−（Ｎω−（６−（６−（６−（ベンジルオキシバルボニルアミノ （ヘキサノイルアミノ）ヘキサノイルアミノ）ヘキサノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１３： Ｎ−（Ｎω−（６−（６−（６−アミノヘキサノイルアミノ）ヘキサノイルアミノ）ヘキサノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１４： Ｎ−（Ｎω−（４−カルボキシブタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１５： Ｎ−（Ｎω−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ブタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１６： Ｎ−（Ｎω−（７−アミノヘプタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１７： Ｎ−（Ｎω−（８−アミノオクタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２１８： Ｎ−（Ｎω−オクタデカノイルリシニル）ピロリジン；
化合物例２１９： Ｎ−（Ｎω−（７−グアニジノヘプタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２０： Ｎ−（Ｎω−オクタンスルホニルリシニル）ピロリジン；
化合物例２２１： Ｎ−（Ｎω−（１２−アミノドデカノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２２： Ｎ−（Ｎω−（２−（ベンジルオキシバルボニルアミノ）エタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２３： Ｎ−（Ｎω−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２４： Ｎ−（Ｎω−（４（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２５： Ｎ−（Ｎω−（３−アミノプロパノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２６： Ｎ−（Ｎω−（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２７： Ｎ−（Ｎω−（２−グアニジノエタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２８： Ｎ−（Ｎω−（３−アミノプロパノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２２９： Ｎ−（Ｎω−（３−グアニジノプロパノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２３０： Ｎ−（Ｎω−（４−グアニジノブタノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２３１： Ｎ−（Ｎω−（６−グアニジノヘキサノイル）リシニル）ピロリジン；
化合物例２３２： Ｎ−（Ｎω−（７−アミノヘプタノイル）リシニル）プロリネニトリル；
化合物例２３３： Ｎ−（Ｎω−（８−アミノオクタノイル）リシニル）プロリネニトリル；
化合物例２３４： Ｎ−（Ｏ−（２−（５−カルボキシペンチルアミノ）−２−オキソエチル）セリニル）ピロリジン；
化合物例２３５： Ｎ−（Ｏ−（２−（５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチルアミノ）−２−オキソエチル）セリニル）ピロリジン；
化合物例２３６： Ｎ−（Ｏ−（２−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ブチルアミノ）−２−オキソエチル）セリニル）ピロリジン；
化合物例２３７： Ｎ−（Ｏ−（２−（４−カルボキシブチルアミノ）−２−オキソエチル）セリニル）ピロリジン；
化合物例２３８： Ｎ−（Ｏ−メチルスレオニニル）ピロリジン；
化合物例２３９： Ｎ−（Ｏ−エチルスレオニニル）ピロリジン；
化合物例２４０： Ｎ−（Ｏ−ヘキシルスレオニニル）ピロリジン；
化合物例２４１： Ｎ−（Ｏ−（２−（５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチルアミノ）−２−オキソエチル）スレオニニル）ピロリジン；
化合物例２４２： Ｎ−（Ｏ−（２−（５−カルボキシペンチルアミノ）−２−オキソエチル）スレオニニル）ピロリジン；
化合物例２４３： Ｎ−（Ｏ−（２−（４（ベンジルオキシカルボニル）ブチルアミノ）−２−オキソエチル）スレオニニル）ピロリジン；
化合物例２４４： Ｎ−（Ｏ−（２−（４−カルボキシブチルアミノ）−２−オキソエチル）スレオニニル）ピロリジン；
【００８０】
【化３４】
2005523248.tif 000035
【００８１】
本発明による化合物の製造
化合物例２１〜３０の製造
式Ｖの化合物は米国特許第６，１７２，０８１号のＣｏｌｓ．２〜４に記載の一般法（この手順は引用することにより本明細書の一部とされる）に従って製造することができる。特定の化合物例２１〜３０は米国特許第６，１７２，０８１号のＣｏｌｓ．７〜１７に記載の方法（この方法は引用することにより本明細書の一部とされる）によって製造することができる。
【００８２】
化合物例３１〜３６の製造
式VIのｎ−置換フタルイミドは、還流下、酢酸中での、対応する無水フタル酸と置換アニリンとの通常の反応によって製造することができる。冷却時、沈殿した生成物を濾過し、エタノールから再結晶化させる（Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Edition; Longman, Singapore: 1996, p. 1276参照）。さらに、アミノ置換フタルイミドの製造（例えば、化合物例３１参照）は、それ自体当技術分野で公知の方法に従い、対応するニトロ化合物の触媒的（パラジウム・カーボン）水素化によって達成することができる（例えば、Bailleux, V.; Vallee, L.; Nuyts, J. -P.; Vamecq, J.;Chem. Phann. Bull., 1994, v. 42, No.9, pp.1817-1821に記載の手順を参照）。
【００８３】
化合物例４０〜５２の製造
式VIIIの化合物は、それ自体当技術分野で十分確立されている手順に従い、商業的に入手可能な出発材料から製造することができる（Coppola, G.M., Zhang, L.Y., Schuster, H.F., Russell M.E., Hughes, T.E., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1555-1558参照）。
【００８４】
化合物例５３〜１０１の製造
式IXの化合物およびその医薬上許容される塩は米国特許出願公開２００１／００３１７８０Ａ１の段落番号０１５０〜０１５８に開示されている一般法（これらの方法は引用することにより本明細書の一部とされる）に従って製造することができる。
【００８５】
化合物例１０２〜２４４の製造
式Ｘａ〜Ｘｆの化合物は米国特許第５，９３９，５６０号のＣｏｌｓ．２７〜４２に教示されている合成法（これらの方法は引用することにより本明細書の一部とされる）により製造することができる。
【００８６】
化合物例２４５〜２５２の製造
式XIの化合物は、米国特許第６，３９５，７６７号のＣｏｌｓ．６〜１５に教示されている一般法およびＣｏｌｓ．２５〜８８に記載されている特定の方法（これらの方法は引用することにより本明細書の一部とされる）により製造することができる。
【００８７】
化合物例３、１３および１４の製造
２−シアノ−４−フルオロ−１−シクロヘキシルグリシルピロリジン塩化水素（９、化合物例１４）、２−シアノ−４−フルオロ−１−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）−ピロリジン塩化水素（１０、化合物例３）、および２−シアノ−４−フルオロ−１−（ｓｅｃ−  ブチル）グリシルピロリジン塩化水素（１１、化合物例１３）の製造は以下のスキーム１に従って行った。
【００８８】
スキーム１
【化３５】
2005523248.tif 000036
【００８９】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｐ−トリルスルホニルヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２）
乾燥ピリジン（６０ｍＬ）中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１，２５．０ｇ，０．０９ｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で攪拌しながら、乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２１．０ｇ，０．１１ｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を同じ温度で３日間攪拌放置した。この終了時に、氷冷ＨＣｌ溶液（２Ｎ，３００ｍＬ）を混合物に加え、全体を５分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製した。黄色がかったオイル。収量：３４．５ｇ。
C21H23NSO7についての分析計算値: C, 58.19; H, 5.35; N, 3.23. 実測値: C, 58.14; H, 5.18; N, 3.20.
MS: 434[M+].
【００９０】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３）
ジエチレングリコール（１２５ｍＬ）中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｐ−トリルスルホニルヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２，１３．４ｇ，０．０３１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、フッ化カリウム（１２．４ｇ，０．２１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下、８０℃で一晩加熱し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空下で溶媒を除去してオイルを得、次にこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン２：１）により精製した。無色のオイル。収量：５．５ｇ。
【００９１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４）
メタノール（３５ｍＬ）中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３，５．５ｇ，０．０２ｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で攪拌しながら、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物の温度を一晩攪拌している間に２０℃まで上げた。加水分解が完了した後、水（５０ｍＬ）を加え、全体をエーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）水層を分離し、ＨＣｌ溶液（６Ｎ）でｐＨ１まで酸性化した。これを酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。黄色がかったオイル。収量２．５ｇ。
C13H14FNO4についての分析計算値: C, 58.42; H, 5.28; N, 5.24. 実測値: C, 58.53; H, 5.45; N, 5.14.
MS: 266[M-].
【００９２】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド（５）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（４，２．３７ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素下、０℃でクロロ蟻酸イソブチル（１．３８ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をこの温度で４０分間攪拌した後、メタノール中アンモニア溶液（２Ｍ，２０ｍＬ）を２０分内で少量ずつ加えた。さらに４時間攪拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。全体を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ４：１）により精製した。収量：２．０ｇ。
C13H15F2NO3についての分析計算値: C, 58.64; H, 5.68; N, 10.52. 実測値: C, 58.92; H, 5.85; N, 10.09.
MS: 267[M+].
【００９３】
４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド塩化水素（６）
ジオキサン（４Ｍ，２．５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド（５，０．９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（１０％，０．８ｇ）、ＨＣｌ溶液を含有する混合物を室温で１時間、４５ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で溶媒を除去して灰白色の固体を得た。収量：０．４５ｇ。
MS: 133[M+].
【００９４】
２−カルバモイル−４−フルオロ−１−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシルピロリジン（７）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミド塩化水素（６，０．４ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）、およびＢＯＣ−ＣＨＧ−ＯＨ（０．７２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ，０．６２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、この混合物に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。抽出後、有機層を分離し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ＴＨＦ，４：１）により精製した。収量：０．５１０ｇ。
MS: 372[M+].
【００９５】
２−シアノ−４−フルオロ−１−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシルピロリジン（８）
０〜５℃にて、アセトニトリル（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）の攪拌混合物に塩化オキサリル（０．１４ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素下、この温度で４０分間攪拌した後、アセトニトリル（２ｍＬ）中、２−カルバモイル−４−フルオロ−１−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシルピロリジン（７，０．５００ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、全体を１５分間攪拌した。固体を濾過により除去し、真空下で溶媒を除去してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製した。灰白色のワックス；収量：０．２１５ｇ。
C18H28N3O3Fについての分析計算値: C, 61.17; H, 7.99; N, 11.89. 実測値: C, 61.42; H, 8.14; N, 11.82.
MS: 354[M+].
【００９６】
２−シアノ−４−フルオロ−１−シクロヘキシルグリシルピロリジン塩化水素（９，化合物例１４）
窒素下、ジエチルエーテル中のＨＣｌの攪拌溶液（２Ｍ，２４ｍＬ）に、２−シアノ−４−フルオロ−１−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシルピロリジン（８，０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、液相をデカントし、固体を乾燥ジエチルエーテル（３×１ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥させた。白色固体；収量：４０ｍｇ（２４％）。
C13H21ClFN3O・H2Oについての分析計算値: C, 50.73; H, 7.53; N, 13.65. 実測値: C, 50.98; H, 7.38; N, 13.63.
NMR (300 MHz, δ, D2O): 5.56 (s, 0.5H), 5.38 (s, 0.5H), 5.02 (d, J=9 Hz, 1H), 4.13- 3.71 (m, 3H), 2.70-2.31 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 5H), 1.32-0.97 (m, 5H).
MS: 254[M+].
【００９７】
２−シアノ−４−フルオロ−１−（オクタヒドロ−インドール−２−カルボニル）−ピロリジン塩化水素（１０，化合物例３）
その製造に用いる手順は、化合物６のカップリングの際に分子の下の部分に必要とされるＯＩＣを得るために、ＢＯＣ−ＣＨＧ−ＯＨの代わりにＢＯＣ−ＯＩＣ−ＯＨを用いたこと以外は化合物例１４に用いたものと同様である。白色固体；収率：４０％。
NMR (300 MHz, δ, D2O): 5.57 (s, 0.5H), 5.40 (s, 0.5H), 5.03 (d, J=9 Hz, 1H), 4.54-4.48(m, 1H), 3.99-3.65 (m, 4H), 2.71-2.42 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.71-1.46 (m, 4H), 1.41-1.22 (m, 3H)
MS: 266[M+].
【００９８】
２−シアノ−４−フルオロ−１−（ｓｅｃ−ブチル）グリシルピロリジン塩化水素（１１，化合物例１３）。
その製造に用いる手順は、化合物６のカップリングの際に必要とされるＩｌｅ部分を得るためにＢＯＣ−ＣＨＧ−ＯＨの代わりにＢＯＣ−ＩＬＥ−ＯＨを用いたこと以外は化合物例１４に用いたものと同様である。白色固体；収率：３７％。
NMR (300 MHz, δ, D2O): 5.57 (s, 0.5H), 5.40 (s, 0.5H), 5.03 (d, J=12 Hz), 4.14-4.72 (m, 3H), 2.71-2.34 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.53-1.90 (m, 2H), 1.00 (d, J=6 Hz, 3H), 0.88-0.80 (m, 3H).
MS: 266[M+].
【００９９】
化合物例１５の製造：
１−［２−（アダマント−１−イルアミノ）アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（１７，化合物例１５）の製造は以下のスキーム２に従って行った。
【０１００】
α−アダマンタンアミノ酢酸ベンジル（１２）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、１−アダマンタンアミン（２４．５ｇ，０．１６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、０〜５℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、α−ブロモ酢酸ベンジル（１０．３ｇ，０．０４５ｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾去した後、溶媒を蒸発させて黄色がかったオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製した。透明なオイル；収量：１１．０２ｇ（７３％）。
MS: 300[M+].
【０１０１】
Ｎ−ＢＯＣ−α−アダマンタンアミノ酢酸ベンジル（１３）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、α−アダマンタンアミノ酢酸ベンジル（１２，６．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、０〜５℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、無水ＢＯＣ（４．４ｇ，０．０２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾去した後、溶媒を蒸発させて黄色がかったオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン１：３）により精製した。無色のオイル；収量：５．１１ｇ。
MS: 400[M+].
【０１０２】
スキーム２
【化３６】
2005523248.tif 000037
【０１０３】
Ｎ−ＢＯＣ−α−アダマンタンアミノ酢酸（１４）
酢酸エチル（５０ｍＬ）中、Ｐｄ−Ｃ（１０％，０．３ｇ）、Ｎ−ＢＯＣ−α−アダマンタンアミノ酢酸ベンジル（１３，３．０ｇ，０．００７５ｍｏｌ）の混合物を室温、４５ｐｓｉで４時間水素化した。固体をセライトプラグで濾去し、真空下で溶媒を除去して１４を得た；収量２．５ｇ。
MS: 308[M+].
【０１０４】
Ｎ−ＢＯＣ−１−［（アダマント−１−イルアミノ）アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１５）およびＮ−ＢＯＣ−１−［２−（アダマント−１−イルアミノ）アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１６）をスキーム１の化合物７および８と同様に製造した。
【０１０５】
２−シアノ−４−フルオロ−１−アダマンタンアミノ−ピロリジン塩化水素（１７，化合物例１５）
ＢＯＣ保護基の除去の手順は化合物例１４に用いたものと同様である。白色固体；収率：８０％。
NMR (300 MHz, δ, D2O): 5.54-5.37 (m, 1H), 4.96 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.03-4.36 (m, 4H), 2.68-2.36 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.67-1.54 (m, 6H).
MS: 306[M+].
【０１０６】
化合物例１８および１９の製造
１−［２−（アダマント−１−イルアミノ）アセチル］−アゼチジン−２−カルボニトリル（２１，化合物例１８）および１−（２−tert−ブチルアミノアセチル）アゼチジン−２−カルボニトリル（２２，化合物例１９）の製造は以下のスキーム３に従って行った。
【０１０７】
スキーム３
【化３７】
2005523248.tif 000038
【０１０８】
１−（２−クロロ−アセチル）アゼチジン−２−カルボン酸アミド（１９）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸アミド（１８，２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ，２０ｍＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。次にこの混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に取り、氷浴中で冷却した。この混合物をトリエチルアミン（２．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化クロロアセチル（１．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、生成物を、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製し、透明なオイルとして１９を得た；収量１．５ｇ（８５％）。
ＧＣＭＳ：Ｍ＝１７６
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
【０１０９】
１−（２−クロロ−アセチル）アゼチジン−２−カルボニトリル（２０）
アルゴン下、０℃で、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、ジメチルホルムアミド（０．９５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した後、アセトニトリル（５ｍＬ）中、１−（２−クロロ−アセチル）アゼチジン−２−カルボン酸アミド（１．８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、全体をトリエチルアミン（２．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間攪拌を続けた。真空下で溶媒を蒸発させ、生成物を、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製し、透明なオイルとして２０を得た；収量０．５ｇ（３５％）。
ＧＣＭＳ：Ｍ＝１５８
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
【０１１０】
１−［２−（アダマント−１−イルアミノ）アセチル］−アゼチジン−２−カルボニトリル（２１，化合物例１８）
アダマント−１−イルアミン（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に入れ、この攪拌混合物を７０℃まで加熱してアミンを溶かした。これに、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、１−（２−クロロ−アセチル）−アゼチジン−２−カルボニトリル（０．４１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、生成物を、９５：５  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、白色固体として２１を得た；収量０．２７ｇ（３８％）。
1H NMR, δ (CDCl3, 400 MHz): 1.46-1.75 (m, 12H); 2.08 (s, 3H); 2.61-2.85 (m, 2H); 3.27 (s, 1H); 3.36-3.54 (m, 1H); 3.97-4.39 (m, 2H); 4.77-4.95 (m, 1H).
C16H23N3Oについての分析計算値: C, 70.30; H, 8.48; N, 15.37. 実測値: C, 69.93; H, 8.43; N, 15.23.
TLC: Rf= 0.3 (95: 5 CHCl3: MeOH).
【０１１１】
１−（２−tert−ブチルアミノアセチル）アゼチジン−２−カルボニトリル（２２，化合物例１９）
化合物２２は化合物例１８に記載のものと同様の手順により合成した。白色固体；収量０．２８ｇ（５６％）。
1H NMR, δ (CDCL3, 400 MHz): 1.11 (s, 9H); 2.61-2.82 (m, 2H); 3.23-3.40 (m, 2H); 4.02-4.35 (m, 2H); 4.80-4.92 (m, 1H).
C10H17N3O1についての分析計算値: C, 61.51; H, 8.78; N, 21.52. 実測値: C, 61.31; H, 8.79; N, 21.64.
【０１１２】
化合物例１６、１７および２０の製造
１−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）アゼチジン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（２５，化合物例２０）、１−（２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）アゼチジン−２−カルボニトリル（２６，化合物例１６）、および１−（ピロリジン−２−カルボニル）アゼチジン−２−カルボニトリル（２７，化合物例１７）の製造は以下のスキーム４に従って行った。
【０１１３】
スキーム４
【化３８】
2005523248.tif 000039
【０１１４】
１−（１−tert−ブトキシカルボニルオクタヒドロインドール−２−カルボニル）アゼチジン−２−カルボニトリル（２４）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ，１０ｍＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。次にこの混合物を真空下で濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（１．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）で処理した。１−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間攪拌した。次にこの混合物を真空下で濃縮し、生成物を、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製し、透明なオイルとして２４を得た；収量１．２ｇ（６６％）。
1H NMR, δ (CDCl3, 400 MHz): 1.04-1.19 (m, 1H); 1.24-1.38 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.54-1.79 (m, 4H); 1.89-2.21 (m, 3H); 2.23-2.36 (m, 1H); 2.59-2.80 (m, 2H); 3.63-3.90 (m, 1H); 3.94-4.41 (m, 3H); 4.54-4.94 (m, 1H).
TLC: Rf= 0.3 (1: 1 EtOAc: ヘキサン).
【０１１５】
１−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）アゼチジン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（２５，化合物例２０）
ジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ溶液１０ｍＬ中、１−（１−tert−ブトキシカルボニルオクタヒドロインドール−２−カルボニル）−アゼチジン−２−カルボニトリル（０．６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。次にこの混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして白色固体を得、これをエーテルで洗浄した後（５×５ｍＬ）、真空乾燥させて、白色固体として２５を得た；収量０．４３ｇ（８９％）。
1H NMR, δ (MeOH, 400 MHz): 1.26-1.56 (m, 3H); 1.57-1.82 (m, 4H); 1.84-2.60 (m, 4H); 2.62-2.94 (m, 2H); 3.71-3.86 (m, 1H); 3.99-4.55 (m, 3H); 4.81-4.95 (m, 1H).
C13H19N3O1・1.2 HCl・1 H2O・0.7Et2Oについての分析計算値: C, 53.22; H, 7.80; N, 11.79; Cl, 11.93. 実測値: C, 53.16; H, 8.01; N, 11.75; Cl, 12.33.
【０１１６】
１−（２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）アゼチジン−２−カルボニトリル（２６，化合物例１６）
化合物２６は、化合物例２０に関して記載したものと同様の手順により合成した。白色固体；収量０．３９ｇ（９４％）。
1H NMR, δ (MeOH, 400 MHz): 0.95-1.22 (m, 6H); 1.55-1.83 (m, 5H); 2.55-2.75 (m, 2H); 3.45 (q, J=7.1Hz, 1H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.20-4.39 (m, 2H); 4.73-4.82 (m, 1H); 4.98-5.06 (m, 1H).
C13H19N3O1・1 HCl・1 H2O・0.2 Et2Oについての分析計算値: C, 52.40; H, 8.11; N, 14.32.
【０１１７】
１−（ピロリジン−２−カルボニル）アゼチジン−２−カルボニトリル（２７，化合物例１７）
化合物２７は、化合物例２０に関して記載したものと同様の手順により合成した。白色固体；収量０．３８ｇ（５１％）。
1H NMR, δ (MeOH, 400 MHz): 1.87-2.05 (m, 3H); 2.08-2.46 (m, 2H); 2.59-2.80 (m, 1H); 3.22-3.40 (m, 2H); 4.13-4.53 (m, 3H); 4.95-5.10 (m, 1H).
C9H14N3O1・1 HCl・2.5 H2O・0.4 Et2Oについての分析計算値: C, 43.02; H, 7.54; N, 14.20.
実測値: C, 42.66; H, 7.54; N, 13.83.
【０１１８】
化合物例１１の製造
１−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシルチアゾリジン塩化水素（２９，化合物例１１）の製造は以下のスキーム５に従って行った。
【０１１９】
スキーム５
【化３９】
2005523248.tif 000040
【０１２０】
１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシル）チアゾリジン（２８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、チアゾリジン（０．１１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−Ｌ−α−シクロヘキシル−グリシン（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ，０．２３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。室温で一晩攪拌を続けた。この反応混合物を水（３５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。抽出後、有機層を分離し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で溶媒を除去してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）により精製し、１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシル）チアゾリジン（２８）を得た（０．２０ｇ，収率：６１％）。
MS: 327[M+1].
【０１２１】
１−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシル）チアゾリジン塩化水素（２９，化合物例１１）
窒素下、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｍ，１０ｍＬ）の攪拌溶液に１−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシル）チアゾリジン（２８，０．２０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、液相をデカントし、固体を乾燥ジエチルで洗浄し（３×１０ｍＬ）、濾過した後、真空乾燥させ、黄色固体として２９を得た；収量０．１４ｇ（８７％）。
1H NMR, δ (300 MHz, D2O): 4.30-4.64 (m, 2H), 3.55-4.06 (m, 3H), 2.96-3.06 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 1.00-1.20 (m, 5H).
Anal. Calcd. for C11H20N2OS・1.35ClH・(0.5H2O): C, 45.22; H, 7.71; N, 9.59; S, 10.97; Cl, 16.38. 実測値: C, 45.38; H, 7.69; N, 9.45; S, 10.48; Cl, 16.19.
MS: 229 [M+1].
【０１２２】
１−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシル）−３−ピロリン塩化水素（３０，化合物例６）
標題化合物の製造に用いた手順は、最初の工程のカップリング反応の際に、分子の上の部分に必要とされる部分を提供するためにチアゾリジンの代わりに３−ピロリンを用いたこと以外は、化合物２９に関して用いたものと同様である。
白色固体；収率５７％。
1H NMR (300 MHz, δ, D2O): 5.80-5.86 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 3.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.52-1.72 (m, 5H), 1.00-1.26 (m, 5H)
Anal. Calcd. for C12H20N2O・1ClH・(0.2H2O): C, 58.03; H, 8.68; N, 11.28; Cl, 14.27.
実測値: C, 58.35; H, 8.59; N, 11.22; Cl, 14.01.
MS: 209[M+1].
【０１２３】
１−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシル）ピロリジン塩化水素（３１，化合物例７）
標題化合物の製造に用いた手順は、最初の工程のカップリング反応の際に、分子の上の部分に必要とされる部分を提供するためにチアゾリジンの代わりにピロリジンを用いたこと以外は、化合物２９に関して用いたものと同様である。
白色固体；収率５８％。
1H NMR (300 MHz, δ, D2O): 4.15-4.25 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.45-3.65 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 5H), 1.78-1.90 (m, 5H), 1.30-1.34 (m, 5H)
Anal. Calcd. for C12H22N2O・1ClH: C, 58.4; H, 9.39; N, 11.35; Cl, 14.37. 実測値: C, 58.58; H, 9.61; N, 11.27; Cl, 14.09.
MS: 211 [M+1].
【０１２４】
１−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシル）ピペリジン塩化水素（３２，化合物例８）
標題化合物の製造に用いた手順は、最初の工程のカップリング反応の際に、分子の上の部分に必要とされる部分を提供するためにチアゾリジンの代わりにピペリジンを用いたこと以外は、化合物２９に関して用いたものと同様である。
白色固体；収率５８％。
1H NMR (300 MHz, δ, D2O): 4.20-4.30 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 4H), 1.30-1.70 (m, 10H), 0.90-1.25 (m, 7H)
Anal. Calcd. for C13H24N2O・1.8ClH・(0.6H2O): C, 49.79; H, 8.68; N, 8.93; Cl, 20.35.
実測値: C, 49.29; H, 8.14; N, 8.68; Cl, 20.26.
MS: 225[M+1].
【０１２５】
（１−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシル）チオモルホリン塩化水素（３３，化合物例９）
標題化合物の製造に用いた手順は、最初の工程のカップリング反応の際に、分子の上の部分に必要とされる部分を提供するためにチアゾリジンの代わりにチオモルホリンを用いたこと以外は、化合物２９に関して用いたものと同様である。
黄色固体；収率３１％。
1H NMR (300 MHz, δ, D2O): 4.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.82-3.73(m, 4H), 2.72-2.60 (m, 4H), 1.95-1.55 (m, 6H), 1.35-1.05(m, 5H)
Anal. Calcd. for C12H22N2OS・1ClH・(0.4H2O): C, 50.39; H, 8.39; N, 9.79; S, 11.21; Cl, 12.39. 実測値: C, 50.2; H, 8.3; N, 9.62; S, 11.16; Cl, 12.36.
MS: 243[M+1].
【０１２６】
化合物例４の製造
２−（Ｌ）−シアノ−（オクタヒドロ−イソインドリル）ピロリジン塩化水素（３５，化合物例４）の製造は、以下のスキーム５ａに従って行った。
【０１２７】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸（３３）
（Ｒ，Ｓ）−ＮＢＯＣ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（０．１ｇ）および酢酸（２５ｍＬ）の混合物を室温にて５０ｐｓｉで３時間水素化した。この反応混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で溶媒を除去し、灰白色の固体として３３を得た；収量１．０ｇ（９８％）。
MS: 270[M+1].
【０１２８】
スキーム５ａ
【化４０】
2005523248.tif 000041
【０１２９】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−（オクタヒドロイソインドリル）−２−（Ｌ）−シアノ−ピロリジン（３４）
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（Ｌ）−シアノピロリジン塩化水素（９３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）および３３（１３５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，２６６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、この混合物に水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。抽出した後、有機層を分離し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）により精製し、３４を得た；収量０．１ｇ（５９％）。
MS: 348[M+1].
【０１３０】
２−（Ｌ）−シアノ−（オクタヒドロ−イソインドリル）ピロリジン塩化水素（３５，化合物例４）
標題化合物を製造するための３４の脱保護のための手順は２９に関して用いたものと同様である。白色固体；収量０．０７１ｇ（８６％）。
1H NMR (300 MHz, δ, D2O): 4.35-4.40(m, 1H), 4.10-4.25(m, 1H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.20-3.40(m, 1H), 3.10-3.20(m, 2H), 2.30-2.55 (m, 2H), 1.74-2.06(m, 4H), 1.22-1.48(m, 4H), 0.80-1.02(m, 4H)
Anal. Calcd. for C14H21N3O・1.55ClH・(2.6H2O): C, 47.95; H, 7.98; N, 11.98; Cl, 15.78.
実測値: C, 47.81; H, 7.53; N, 12.19; Cl, 15.67.
MS:248[M+1].
【０１３１】
化合物例１２の製造
１−［２−（アダマント−１−イルアミノ）アセチル］−３−チオピロリジン（３７，化合物例１２）の製造は、以下のスキーム６に従って行った。
【０１３２】
スキーム６
【化４１】
2005523248.tif 000042
【０１３３】
１−（２−クロロ−アセチル）−３−チオピロリジン（３６）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、３−チオピロリジンヒドロクロリド（１．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（２．５１ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化クロロアセチル（１．５２ｇ，１３ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、生成物を、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製し、黄色オイルとして３６を得た；収量１．２２ｇ（７３％）。
ＧＣＭＳ：Ｍ＝１６６
【０１３４】
１−［２−（アダマント−１−イルアミノ）アセチル］−３−チオピロリジン（３７，化合物例１２）
アダマント−１−イルアミン（２．４ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）に入れ、攪拌混合物を７０℃まで加熱してアミンを溶かした。これにジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、１−（２−クロロ−アセチル）−３−チオピロリジン（３６，０．８３ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、生成物を、９５：５  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製し、黄色ワックスとして３７を得た；収量０．６２ｇ（４４％）。
1H NMR, δ (CDCl3, 400 MHz): 4.6 (s, 2H); 3.86 (t, J=5.2 Hz, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.45 (t, J=5.0 Hz, 2H); 2.08 (br.s, 5H); 1.59 (br. S, 10H).
C15H24N2OSについての分析計算値: C, 64.24; H, 8.63; N, 9.99. 実測値: C, 63.90; H, 8.71; N, 10.11.
【０１３５】
化合物例１、２、５および１０の製造
１−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（３９，化合物例１）、１−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（４０，化合物例２）、３−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）チアゾリジン−４−カルボニトリルヒドロクロリド（４１，化合物例５）、および１−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）ピロリジンヒドロクロリド（４２，化合物例１０）の製造は、以下のスキーム７に従って行った。
【０１３６】
１−（Ｎ−ＢＯＣ−オクタヒドロインドール−２−カルボニトリル）ピロリジン−２−カルボニトリル（３８）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，１．６８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、シアノピロリジンヒドロクロリド（０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、溶媒をストリップし、粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２：１）により精製した。透明なオイル；収量０．７８ｇ（６０％）。
MS:348[M+1]
【０１３７】
スキーム７
【化４２】
2005523248.tif 000043
【０１３８】
１−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（３９，化合物例１）
化合物３８（０．７８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温にて、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ，５０ｍＬ）中で一晩攪拌した。生成物をエチルエーテルで沈殿させ、溶媒をデカントし、沈殿をエチルエーテルで２回洗浄した。真空下で乾燥させた後、灰白色固体が得られた。収量０．４５ｇ（７３％）。
1H NMR (300 MHz, δ, MeOD): 4.86-4.82 (m, 1 H), 4.61 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.80-3.75 (m, 1 H), 3.64 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.62-2.48 (m, 2 H), 2.36-2.20 (m, 4 H), 2.14-1.85 (m, 2 H), 1.77-1.68 (m, 4 H), 1.50-1.41 (m, 3 H)
MS: 283 [M+].
【０１３９】
１−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（４０，化合物例２）
その製造に用いた手順は、分子の下の部分に必要とされる部分を提供するために、ＢＯＣ−ＯＩＣ−ＯＨ酸の代わりに１−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を用いたこと以外は化合物例１に関して用いたものと同様である。黄色がかったワックス；収量０．５１ｇ（６８％）。
1H NMR (300 MHz, δ, MeOD): 1.43-1.46 (m, 3H); 1.63-1.75 (m, 4H); 1.91-2.05 (m, 6H); 2.44-2.60 (m, 2H); 3.41-3.66 (m, 5H); 3.72-3.77 (m, 1H); 4.52-4.58 (m, 1H).
MS: 241[M+].
【０１４０】
３−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）チアゾリジン−４−カルボニトリルヒドロクロリド（４１，化合物例５）
その製造に用いた手順は、分子の上の部分に必要とされる部分を提供するために、２−シアノピロリジンの代わりに４−シアノ−１−チアゾリジンを用いたこと以外は化合物例１に関して用いたものと同様である。黄色固体；収量０．２０ｇ（７７％）。
1H NMR (300 MHz, δ, MeOD): 1.35-1.50 (m, 4H); 1.65-1.78 (m, 4H); 1.93-2.09 (m, 2H); 2.53-2.65 (m, 2H); 3.41-3.44 (m, 2H); 3.66-3.83 (m, 2H) 4.69-4.82 (m, 3H); 5.84-5.87 (m, 1H).
MS: 301 [M+].
【０１４１】
１−（オクタヒドロインドール−２−カルボニル）ピロリジンヒドロクロリド（４２，化合物例１０）
その製造に用いた手順は、分子の上の部分に必要とされる部分を提供するために、２−シアノピロリジンの代わりにピロリジンを用いたこと以外は化合物例１に関して用いたものと同様である。白色固体；収量０．３８ｇ（７０％）。
1H NMR (300 MHz, δ, MeOD): 0.68-0.77 (m 1 H); 0.94-1.05 (m, 1H); 1.86-2.86 (m, 6H); 3.42-3.50 (m, 1H); 3.42-3.50 (m, 1H); 3.66-3.83 (m, 4H); 4.62-4.66 (m, 1H).
MS: 258 [M+].
【０１４２】
本発明による化合物の生物活性の測定
上記で示したように、本発明の化合物の成体活性に関してアッセイするためにいくつかの方法を用いることができる。適当なアッセイはin vivoまたはin vitro法であってよく、それ自体当技術分野で十分に確立されている。上記に挙げた文献はこのような多くのアッセイを開示しているが、それらは本発明の態様を作り出し、実施するために依拠し得るものである。以下の実施例はこれらの化合物の、有毒処置から神経細胞を保護する能力およびこれらの化合物の、神経細胞の増殖、再分化または神経突起の伸張を誘発する能力に関するアッセイを例示するものである。
【０１４３】
ＤＰＰ ＩＶ阻害の測定
１容量のラット血漿（クエン酸ナトリウムで凝固させたもの）を２．５容量のアッセイバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ［アッセイ当日に加える］；ｐＨ７．８）に対して希釈し、９６ウェルプレートの１ウェル当たり総タンパク質約３５０μｇとする。アッセイバッファー中、８０ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液を調製する（１６．２６４ｍｇ／ｍＬ）。ペプチド基質（Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−αメチルクマリン、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液）をアッセイバッファーで１：１００希釈する。本発明の化合物を１００％ＤＭＳＯで希釈する。各ウェルに１０μＬの希釈化合物またはＤＭＳＯビヒクルを加える。総てのウェルに２５μＬのＭｇＣｌ２を加える。１分間穏やかにボルテックスにかけた後、室温で１０分間プレインキュベートする。５０μＬのペプチド基質（ボルテックス処理なし）を加えることで反応を開始させ、このプレートを室温、暗所で３０分間インキュベートする。２５μＬの２５％氷酢酸を加えることで反応を停止させる。このプレートを３８０ｎｍ（励起）および４６０ｎｍ（発光）にて読みとる。吸光度を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＤＰＰ ＩＶ酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０１４４】
以下の表１は本発明の化合物例に関して測定されたＩＣ５０値を示す。
【０１４５】
【表１】
2005523248.tif 000044
【０１４６】
精髄切片標本における神経保護アッセイ
培養物は総て、生後８日目（Ｐ８）のSprague-Dawleyラット腰脊髄の厚さ３２５ｎｍの切片から誘導し、商業的に入手可能なMcIlwainティッシュチョッパーを用いて調製する。実験はウェル当たり、異なる４個体からの５片を入れた２つの６ウェルプレートからなり、切片を商業的に入手可能な透過膜培養用ウェルインサート上の培地／空気界面で培養する。培地の交換は３〜４日毎に行う。１週間培養した後、培養物を神経毒ＴＨＡ［Ｌ（−）−トレオ−３−ヒドロキシアスパラギン酸; Tocris Cookson Inc., Ballwin, Missouri］２００μＭおよび化合物（１０μＭ）で処理する。対照は０．１％ＤＭＳＯをビヒクルとして含む非処理サンプルとする。ＴＨＡ対照は０．１％ＤＭＳＯをビヒクルとして含むＴＨＡ処理サンプルとする。各条件当たり２ウェルを用いる。新たなＴＨＡおよび化合物で培地交換を１回行う。実験は、４％パラホルムアルデヒド／０．１Ｍリン酸バッファーで３０分間で固定することによる病変部の視覚的評価によって指示されるように、薬物処置後６〜８日（全部で１３〜１５日in vitro，ＤＩＶ）で中止する。切片を１００％冷メタノールで１０分間浸透処理し、染色ウェルに移す。これらの切片を１０％ＨＳ／ＴＢＳ（ウマ血清／ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水）でブロッキングする。一次抗体インキュベーションは４℃にて２％ＨＳ／ＴＢＳ中、ＳＭＩ−３２抗体１：５０００で一晩とする。ＳＭＩ−３２は非リン酸化Ｈ神経フィラメントサブユニットに対して特異的である。ラット吸着抗マウス二次抗体を用いたVectastain ABC Elite Kitを、色素源として３，３−ジアミノベンジジンとともに用いて切片を染色する。切片をスライドにマウントし、カバーガラスをＤＰＸマウンティング溶液で封止する。
【０１４７】
生存ニューロンの定量はZeiss Axiovert顕微鏡にて行う。ニューロンの生存は、各脳半球の中心管の下側に位置する突起を有する完全なニューロン細胞体を観察することにより決定する。これは薄膜VII、VIIIおよびIXと相関関係にある。各脳半球を個々に計数する。統計学的分析は、各条件につき３回の異なる実験の最小値に対してStatView（商標）ソフトウエアを用いて行い、ＴＨＡ対照と比較した場合の有意性を決定する。保護のパーセントは生きているニューロンの平均数から下式：（薬物処置条件−ＴＨＡ対照）／（非処置対照−ＴＨＡ対照）によって求める。
【０１４８】
ＴＨＡ処置対照培養物は非処置対照培養物に比べ、培養期間の終了時、精髄切片の下側半球当たり、有意に少ないＳＭＩ−３２免疫反応性ニューロン数を示す。ＴＨＡ処置培養物に本発明の化合物を添加すると、ＴＨＡに誘発される細胞死からの有意な保護が生じる。
【０１４９】
黒質線条体ドーパミン作動性繊維による徐神経線条のin vivo再支配
パーキンソン病のＭＰＴＰ傷害マウスモデルを本発明の化合物のin vivo効力を実証するために用いた。ＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）は黒質線条体ドーパミン作動性ニューロン、すなわちヒトパーキンソン病において退化する細胞に特異的な全身適用可能な神経毒である。ＭＰＴＰをマウスに投与すると、中終脳ドーパミン作動性突起の選択的部分的破壊が起こり、中脳ドーパミン作動性ニューロンの主要な前脳標的である線条体におけるドーパミンおよびドーパミン作動性繊維の欠如が起こる。
【０１５０】
若い成体雄ＣＤ１アルビノマウス(Harlan-Sprague Dawley; ２２〜２５ｇ）に１日目〜５日目に１日１回遊離塩基として３．４ｍｇ／ｍｌ濃度で生理食塩水に溶かしたドーパミン細胞特異的神経毒Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰヒドロクロリド、遊離塩基換算で３４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。
【０１５１】
試験化合物は、ＭＰＴＰ投与の１時間前に、１日目〜５日目に１日１回投与した（１０ｍｇ／ｋｇ Intralipidビヒクル、皮下）。７日目に動物に心臓を介して１０％中性緩衝ホルマリンを潅流させた。線条体組織のsagittal切片を凍結ミクロトームで２０μｍの厚さで取り、ポリクローナルＴＨ抗体（Pel Freeze, １：２５００  ４晩冷凍下）を用いて、フリーフローティングチロシンヒドロキシラーゼ免疫組織化学のために処理し、さらにアビジン：ビオチンペルオキシダーゼ法（Vector Elite kit）を用いて処理し、ジアミノベンジジン（ＤＡＢ−ＨＣｌ, Polysciences）で可視化した。
【０１５２】
中央線条のＴＨ繊維密度の盲検分析を６３０倍で行った。各マウス線条について、その中央線条の５箇所の代表的な１００μｍ×１００μｍ視野をデジタルビデオカメラで撮影した。ＴＨ陽性突起および終端でカバーされたサンプル視野のペーセンテージを画像解析プログラム（「Simple」 Compix Inc., Pittsburgh, PA）を用いて算出した。各群について平均線条体神経支配密度を算出した。ＭＰＴＰ傷害による線条体求心路遮断の大きさは、処置した場合にＭＰＴＰ／ビヒクルで得られた観測線条体神経支配値をビヒクル／ビヒクル群の平均線条体神経支配密度で割って、低下％として表すことで評価した。本発明の化合物の相対的効力は線条体神経支配密度の保護％、すなわち、傷害／化合物処置動物の線条体におけるＴＨ陽性繊維の密度が傷害単独動物で見られた低下を上回った程度として表した。
【０１５３】
上記プロトコールに従って本発明による化合物例１で処置した試験動物は、３２．５％の線条体チロシンヒドロキシラーゼ免疫反応性繊維保護を示した。化合物例２０により処置は、対照動物に対して３２．６％の線条体チロシンヒドロキシラーゼ免疫反応性繊維保護を生じる結果となった。本発明のその他の化合物の投与も神経毒誘発性傷害からの線条体ドーパミン作動性神経支配密度の有意な保護をもたらすものと期待される。
【０１５４】
本明細書に記載の特定の実施例は、本発明の範囲を限定するものとは解釈すべきでない。それらは単に例示的な実施形態であり、当業者ならば本発明の開示全体から理解できよう。このように記載されている本発明は、多様に変形できることが明らかである。このような変形は本発明の精神および範囲から逸脱するものではないと考えられ、このような変更は総て以下の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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