(57)【要約】水への溶解度が低いかまたは水不溶性の１種類以上の治療薬と、ビタミンＥと、プロピレングリコールおよびエタノールから選択される１種類の補助溶媒と、１種類以上の胆汁酸塩と、ＴＰＧＳと、チロキサポールおよびポリオキシル水素化ヒマシ油から選択されるもう一つの界面活性剤とを含んでなる、自己微小乳化型薬物送達システムの形態の医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水への溶解度が低いかまたは水不溶性の１種類以上の治療薬と、
ビタミンＥと、
プロピレングリコールおよびエタノールから選択される１種類の補助溶媒と、
１種類以上の胆汁酸塩と、
ＴＰＧＳと、
チロキサポールおよびポリオキシル水素化ヒマシ油から選択されるもう一つの界面活性剤と
を含んでなる、自己微小乳化型薬物送達システムの形態の医薬組成物。
【請求項２】
胆汁酸塩がデオキシコール酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
デオキシコール酸ナトリウムが最終組成物の１〜４０％（ｗ／ｗ）である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ビタミンＥが最終組成物の２〜６％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療薬が化学療法薬である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化学療法薬がタキソイドである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
タキソイドが、パクリタキセル、ドセタキセル、それらの誘導体、類似体およびプロドラッグから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
タキソイドがパクリタキセルである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項９】
パクリタキセルの相対比が０．５〜４％（ｗ／ｗ）である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
パクリタキセルの相対比が３％（ｗ／ｗ）である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種類の治療薬を含んでなり、ビタミンＥ、ＴＰＧＳおよびポリオキシル水素化ヒマシ油の相対比がそれぞれ、全油相の１０〜６０、４０〜９０および１０〜８０（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ビタミンＥ、ＴＰＧＳおよびポリオキシル水素化ヒマシ油の相対比がそれぞれ、全油相の１０〜４５、１０〜６５および１０〜６０（ｗ／ｗ）である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、デオキシコール酸ナトリウムおよびチロキサポールの相対比がそれぞれ、全油相の２〜６、５〜６０、１〜４０および５〜７０（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、デオキシコール酸ナトリウムおよびチロキサポールの相対比がそれぞれ、全油相の３〜５、２０〜３５、２〜２０および２０〜４０（ｗ／ｗ）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
プロピレングリコールの相対比が最終処方物の０〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）であり、かつ、エタノールの相対比が最終処方物の５〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の自己乳化型組成物と、医薬賦形剤とを含んでなる、医薬投与形態。
【請求項１７】
経口投与に適する、請求項１６に記載の医薬投与形態。
【請求項１８】
組成物が軟質または硬質のゼラチンカプセルにカプセル化されてなる、請求項１７に記載の経口用医薬投与形態。
【請求項１９】
組成物が液状の油性製剤である、請求項１８に記載の経口用医薬投与形態。
【請求項２０】
タキソイド感受性疾患の治療に有用な医薬品を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の自己微小乳化型組成物の使用。
【請求項２１】
バイオアベイラビリティー増進薬および／または別の抗癌薬と同時にまたはそれらの前に受け取る患者に投与するための、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬学賦形剤処方物に関し、更に詳細には、難水溶性薬剤（poorly water soluble drugs）の吸収、特にタキソイドの経口吸収を高める薬学プレエマルション賦形剤に関する。
【０００２】
背景技術
幾つかの薬剤の臨床使用は、薬剤を人体の治療ターゲットに輸送する目的で薬物送達システムが開発されている場合にのみ可能である。この問題は、直接注射が不可能な水不溶性または難水溶性化合物については特に重要である。
【０００３】
難水溶性の治療物質の若干の例は下記のようなものである：  パルミトイルリゾキシン、ペンクロメジン、ビタミンＡおよびその誘導体（レチン酸、イソトレチノインなど）、タモキシフェン、エトポシド、カンポテシン(Campothecin)、ナベルビン、バルプロ酸、タクロリムス、シロリムス（ラパマイシン）、サイクロスポリンＡ、クラリトロマイシン(Clarithromicin)、テストステロン、エストラジオール、プロゲステロン、シプロフロキサシン、フェノフィブレート、ベンザフィブレート、アジトロマイシン、イトラコナゾール、ミコナゾール、プロポフォール、ブリモニジン、ラタノプロスト、およびパクリタキセル。
【０００４】
パクリタキセルは、最もよく知られているタキソイドの一つであり、チューブリン動態を崩壊させる。これは、胸部、肺、頭部および頸部、膀胱、および白金不応性卵巣癌などの広汎な種類の腫瘍に対して有意な臨床活性を有する（E.K. Rowinsky.「タキソイド類の抗微小管化学療法薬の開発および臨床的有用性」Annu Rev Med. 48: 353-74 (1997)）。しかしながら、パクリタキセルの治療指数は低い。これは、嵩のある伸長融合環系並びに多数の疎水性置換基であって、これを水に難溶性にする（１μｇ／ｍｌ）ものを有する複雑なジテルペノイド生成物であり、重大な処方上の問題を生じる（R.T. Liggins, W.L. Hunter, H.M. Burt.「パクリタキセルの固体状態での特性決定」J Pharm Sci. 86: 1458-63 (1997)）。これは疎液性が高く、大豆油のような親油性溶媒中のパクリタキセルの溶解度は極めて低く、処方を考慮した単純な水中油エマルションを用いることができない。市販品であるタキソール（商標）は、現在エタノールとポリオキシエチル化ヒマシ油の混合物で全身投与の目的で処方され、後者は薬剤自身よりはむしろ薬剤関連過敏反応の主な原因であると思われる（R. E. Gregory, A.F. De Lisa.「パクリタキセル: 不応性卵巣癌の新規な抗腫瘍薬」Clin Pharm. 12: 401-15 (1993)）。更に、ポリオキシエチル化ヒマシ油は、パクリタキセルの非線形薬物動態をも引き起こす（A. Sparreboom, O. van Tellingen, W.J. Nooijen, J.H. Beijnen.「マウスでのパクリタキセルの非線形薬物動態は薬学ビヒクルCremophor ELから生じる」 Cancer Res. 56: 2112-5 (1996); O. van Tellingen, M.T. Huizing, V.R. Panday, J.H. Schellens, W.J. Nooijen, J.H. Beijnen.「Cremophor ELは患者におけるパクリタキセルの（擬似）非線形薬物動態を引き起こす」Br J Cancer 81: 330-5 (1999)）。
【０００５】
実際の商業的製品の副作用を減少させるための現行の方法は、主としてポリオキシエチル化ヒマシ油を欠いている処方物の開発に集中している。ナノ粒子（R. Cavalli, O. Caputo, M.R. Gasco.「パクリタキセルを含む固形の脂質ナノ球体の調製および特性決定」Eur J Pharm Sci. 10: 305-9 (2000); S.S. Feng, G.F. Huang, L. Mu.「生物分解性ポリマーナノ球体: 抗癌薬パクリタキセル(タキソール)の臨床投与のための系 [方法の引用] Ann Acad Med Singapore. 29: 633-9 (2000))、リポソーム(P. Crosasso, M. Ceruti, P. Brusa, S. Arpicco, F. Dosio, L. Cattel.「立体的に安定化したパクリタキセルを含むリポソームの調製、特性決定および特性」J Controlled Release. 63: 19-30 (2000); A. Sharma, R.M. Straubinger.「新規なタキソール処方物:タキソールを含むリポソームの調製および特性決定」Pharm Res. 11: 889-96 (1994))、水溶性プロドラッグ(J.M. Terwogt, B. Nuijen, W.W.T.B. Huinink, J.H. Beijnen.「パクリタキセルの代替処方」 Cancer Treat Rev. 23: 87-95 (1997); A. Pendri, C.D. Conover, R.B. Greenwald.「ポリ(エチレングリコール)に接合したパクリタキセル-2'-グリシネートの抗腫瘍活性: 水溶性プロドラッグ」Anticancer Drug Des. 13: 387-95 (1998))、エマルション(P.P. Constantinides, K.J. Lambert, A.K. Tustian, B. Schneider, S. Lalji, W. Ma, B. Wentzel, D. Kessler, D. Worah, and S.C. Quay.「パクリタキセルの濾過滅菌可能なエマルションの処方開発および抗腫瘍活性」Pharm Res. 17: 175-82 (2000); B.B. Lundberg.「パクリタキセル(タキソール)の非経口投与のための両親媒性ポリエチレングリコールでコーティングしたサブミクロン脂質エマルション」J Pharm Pharmacol. 49: 16-21 (1997); P. Kan, Z.B. Chen, C.J. Lee, I.M. Chu.「パクリタキセル送達系としてのノニオン性界面活性剤/リン脂質o/wエマルションの開発」J Controlled Release. 58: 271-8 (1999), P. Simamora, R.M. Dannenfelser, S.E. Tabibi, S.H. Yalkowsky.「パクリタキセルの静脈内投与のためのエマルション処方物」PDA J Pharm Sci Technol. 52: 170-2 (1998))、および微小球(R.T. Liggins, S. D'Amours, J.S. Demetrick, L.S. Machan, H.M. Burt.「外科治療および腫瘍細胞溢流後の腹腔内癌腫症の予防のためのパクリタキセル装填ポリ(L-乳酸)微小球」[方法の引用] Biomaterials. 21: 1959-69 (2000); Y.M. Wang, H. Sato, I. Adachi, I. Horikoshi.「新規な抗癌薬であるタキソールのターゲッティング送達のためのポリ(乳酸-グリコール酸)微小球の調製および特性決定」Chem Pharm Bull (Tokyo). 44: 1935-40 (1996)）のような代替システムを用いてパクリタキセルを送達する目的で、幾つかの試みがなされてきた。しかしながら、現在のところは、成功は限定的なものに過ぎない。これらの代替物のいずれも、臨床応用におけるポリオキシエチル化ヒマシ油から構成されるビヒクルに取って代わる段階には達していない。
【０００６】
ポリオキシエチル化ヒマシ油から生じる過敏反応を克服するもう一つの方法は、ポリオキシエチル化ヒマシ油が経口吸収されないので、その存在下であっても、パクリタキセルの経口処方物をデザインすることであることができる（J.M.M. Terwogt, M.M. Malingre, J.H. Beijnen, W.W.B. Huinink, H. Rosing, F.J. Koopman, O. van Tellingen, M. Swart, and J.H.M. Schellens.「経口用サイクロスポリンAの同時投与により、パクリタキセルを用いる経口治療が可能になる」Clin Cancer Res. 5: 3379-84 (1999)）。従って、パクリタキセルの経口投与は、ビヒクル物質であるポリオキシエチル化ヒマシ油によって引き起こされる副作用を予防し、静脈内投与と比較して、外来患者が頻繁に診療所に行く必要がなくなり且つ長期投与が一層容易になるといった追加の利益が提供される（R.T. Dorr.「希釈剤Cremophor ELの薬理学および毒物学」Ann Pharmacother. 28: S11-4 (1994)）。しかしながら、前臨床研究は、パクリタキセルが経口投与後には余り吸収されず、パクリタキセルの経口投与後のヒトでの全身的バイオアベイラビリティーは６％未満であることが示唆されている（J.M.M. Terwogt, M.M. Malingre, J.H. Beijnen, W.W.B. Huinink, H. Rosing, F.J. Koopman, O. van Tellingen, M. Swart, and J.H.M. Schellens. 「経口用サイクロスポリンＡの同時投与により、パクリタキセルを用いる経口治療が可能になる」Clin Cancer Res. 5: 3379-84 (1999)）。パクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーが不十分であることを説明する目的で提案された説明は、多くの要素からなっている。最も適当な説明は、膜結合薬剤流出ポンプＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）に対するその親和性、シトクロムＰ４５０による代謝、および難水溶性である（R.T. Liggins, W.L. Hunter, H.M. Burt.「パクリタキセルの固体状態での特性決定」J Pharm Sci. 86: 1458-63 (1997); J. van Asperen, O. van Tellingen, A. Sparreboom, A.H. Schinkel, P. Borst, W.J. Nooijen, and J. H. Beijnen.「P-糖タンパク質遮断薬SDZ PSC 833を投与したマウスでのパクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーの増加」Br J Cancer. 76: 1181-3 (1997); C.D. Britten, S.D. Baker, L.J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L.L. Siu, K. Duchin, J. Kuhn, and E.K. Rowinsky.「経口パクリタキセルおよび併用サイクロスポリンA: パクリタキセルへの全身暴露に臨床的に関連するターゲッティング」Clin Cancer Res. 6: 3459-68 (2000)）。パクリタキセルをＰ−ｇｐ阻害薬と共に投与するときに、この薬剤の経口バイオアベイラビリティーを大幅に改良することができることを動物および患者の両方で明らかにするために、多くの研究が行われてきた（R.T. Dorr.「希釈剤Cremophor ELの薬理学および毒物学」Ann Pharmacother. 28: S11-4 (1994); J. van Asperen, O. van Tellingen, A. Sparreboom, A.H. Schinkel, P. Borst, W.J. Nooijen, and J. H. Beijnen.「P-糖タンパク質遮断薬SDZ PSC 833を投与したマウスでのパクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーの増加」Br J Cancer. 76: 1181-3 (1997); C.D. Britten, S.D. Baker, L.J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L.L. Siu, K. Duchin, J. Kuhn, and E.K. Rowinsky.「経口パクリタキセルおよび共存サイクロスポリンA: パクリタキセルへの全身暴露に臨床的に関連するターゲッティング」Clin Cancer Res. 6: 3459-68 (2000)）。周知の免疫抑制薬であるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は、パクリタキセル経口吸収を高めるための最も有望なＰ−ｇｐ阻害薬の一つであることが示された（J.M.M. Terwogt, M.M. Malingre, J.H. Beijnen, W.W.B. Huinink, H. Rosing, F.J. Koopman, O. van Tellingen, M. Swart, and J.H.M. Schellens.「経口用サイクロスポリンAの同時投与により、パクリタキセルを用いる経口治療が可能になる」Clin Cancer Res. 5: 3379-84 (1999); C.D. Britten, S.D. Baker, L.J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L.L. Siu, K. Duchin, J. Kuhn, and E.K. Rowinsky.「経口パクリタキセルおよび共存サイクロスポリンA: パクリタキセルへの全身暴露に臨床的に関連するターゲッティング」Clin Cancer Res. 6: 3459-68 (2000)）。ＣｓＡは登録医薬品であり、従って臨床研究の目的で一層容易に入手することができる。しかしながら、長期間の経口投与を目的とするＣｓＡの使用はその免疫抑制副作用によって妨げられ、ほとんどが化学療法のために既に免疫欠損している癌患者での長期間使用にはこの化合物が余り適さなくなることがある。
【０００７】
最近、油状生成物と界面活性剤の等方性混合物からなる自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）が、難吸収性の疎水性および／または親油性薬剤の経口有効性を有意に改良することができることが報告された（T. Gershanik, S. Benita.「親油性薬剤の経口吸収を改良するための自己乳化型脂質処方物」Eur J Pharm Biopharm. 50: 179-88 (2000)）。ＳＥＤＤＳは、天然または合成油、界面活性剤、および１種類以上の疎水性溶媒および補助溶媒から構成されている。ＳＥＤＤＳの主な特徴は、水相で希釈した後に緩やかに攪拌することによって微細な水中油エマルションまたはマイクロエマルションを形成することができることである。これらの処方物は消化管腔で分散して、消化液で希釈されて、マイクロエマルションまたは微細なエマルションを形成することができる。非絶食イヌでのイン・ビボ吸収研究では、ＳＥＤＤＳは任意の他の投薬形態の薬剤より少なくとも３倍大きな親油性ナフタレン誘導体のＣｍａｘおよびＡＵＣを誘発する（N.H. Shah, M.T. Carvajal, C.I. Patel, M.H. Infeld, A.W. Malick.「親油性薬剤のイン・ビトロ溶解および経口吸収を改良するためのポリグリコール化グリセリドを含む自己乳化型薬物送達システム(SEDDS)」Int J Pharm. 106: 15-23 (1994)）。ラットでのオンタゾラスト(ontazolast)は、総ての脂質を基剤とする処方物で有意に増加した（D.J. Hauss, S.E. Fogal, J.V. Ficorilli, C.A. Price, T. Roy, A.A. Jayaraj, and J.J. Kierns.「難水溶性LTB4阻害薬のバイオアベイラビリティーおよびリンパ輸送を改良するための脂質を基剤とする送達システム」J Pharm Sci. 87: 164-9 (1998)）。マイクロエマルションを用いて、薬剤可溶化／溶解および／またはＣｓＡなどの難吸収薬剤の腸管吸収（経直腸）の改良に好結果を得た（P.P. Constantinides.「薬剤溶解および経口吸収を改良するための脂質マイクロエマルション: 物理的および生物薬剤学的側面」Pharm Res. 12: 1561-
72 (1995); S. Tenjarla.「マイクロエマルション: 概観および薬学的応用」Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 16: 461-521 (1999)）。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、デオキシコール酸ナトリウムのような胆汁酸塩を含んでなる自己微小乳化型薬物送達システム（self micro-emulsifying drug delivery system）の形態の医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明は、
水への溶解度が低いかまたは水不溶性の１種類以上の治療薬と、
ビタミンＥと、
プロピレングリコールおよびエタノールから選択される１種類の補助溶媒と、
１種類以上の胆汁酸塩、例えばデオキシコール酸ナトリウムと、
ＴＰＧＳと、
チロキサポールおよびポリオキシル水素化ヒマシ油から選択されるもう一つの界面活性剤と
を含んでなる、医薬組成物に関する。
【発明の具体的説明】
【００１０】
有利な態様において、胆汁酸塩はデオキシコール酸ナトリウムである。
【００１１】
もう一つの有利な態様において、１種類以上の胆汁酸塩は最終組成物の１〜４０％（ｗ／ｗ）である。例えば、デオキシコール酸ナトリウムは最終組成物の１〜４０％（ｗ／ｗ）である。
【００１２】
もう一つの有利な態様において、ビタミンＥは最終組成物の２〜６％（ｗ／ｗ）である。
【００１３】
本発明によれば、治療薬は生物活性を有し且つ油相に可溶性である任意の化合物である。上記治療薬は、抗生物質、鎮痛薬、抗鬱薬、抗精神病薬、ホルモンまたは化学療法薬であることができる。
【００１４】
タキソイドのような薬剤、すなわちパクリタキセル、ドセタキセル、それらの誘導体、類似体およびプロドラッグが好ましい。
【００１５】
本発明による好ましい組成物は、相対比が０．５〜４％（ｗ／ｗ）、好ましくは３％（ｗ／ｗ）のパクリタキセルを含む。
【００１６】
本発明による好ましい医薬組成物は、ビタミンＥ、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート１０００（ＴＰＧＳ）、ポリオキシル水素化ヒマシ油、および少なくとも１種類の治療薬を含むエマルションを含んでなり、ビタミンＥ、ＴＰＧＳおよびポリオキシル水素化ヒマシ油の相対比はそれぞれ全油相の１０〜６０、４０〜９０、１０〜８０（ｗ／ｗ）であり、更に好ましくは１０〜４５、１０〜６５および１０〜６０である。
【００１７】
本発明による好ましい医薬組成物は、ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、デオキシコール酸ナトリウムおよびチロキサポール（Tyloxapol）を全油相に対する相対比がそれぞれ２〜６、５〜６０、１〜４０および５〜７０（ｗ／ｗ）で含んでいる。
【００１８】
更に好ましくは、ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、デオキシコール酸ナトリウムおよびチロキサポールの相対比は、それぞれ全油相の３〜５、２０〜３５、２〜２０および２０〜４０％（ｗ／ｗ）である。
【００１９】
補助溶媒に関しては、プロピレングリコールの相対比は最終処方物の０〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）であり、エタノールの相対比は最終処方物の５〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）である。
【００２０】
本発明による組成物は医薬賦形剤と結合させて投薬形態を形成することができ、これは動物またはヒトに血管内、経口、筋肉内、経皮および皮下経路で投与することができる。特に、本発明によるエステルはとりわけ、腹腔内、動脈内、関節内、カプセル内、頸管内、頭蓋内、管内、硬膜内、病変内、眼内、小室内、腰椎内、壁内、手術時、矢状縫合、複数内(intra-plural)、肺内、脊髄内、胸内、気管内、鼓膜内、子宮内、心室内、または経皮の経路のいずれかによって投与することができ、または適当なエアゾールプロペラントを用いて噴霧することができる。
【００２１】
本発明による微小乳化型組成物は、癌、腫瘍、カポジ肉腫、悪性腫瘍、組織損傷に二次的な制御されない組織または細胞増殖、およびパクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキソイドおよびこれらのプロドラッグおよび誘導体に関連した任意の他の疾病状態のような様々な疾患の治療に用いることができる。経口パクリタキセル、ドセタキセル、他のタキソイド、およびそれらのプロドラッグおよび誘導体を用いて特に効果的に治療することができる癌の種類としては、肝細胞癌および肝臓転移、消化管、膵臓、前立腺および肺の癌、およびカポジ肉腫が挙げられる。本発明により経口投与されるこれらの活性薬で効果的に治療することができる非癌性疾病状態の例は、組織損傷に二次的な制御されない組織または細胞増殖、腎多嚢胞病、炎症性疾患（例えば、関節炎）、およびマラリアである。
【００２２】
新規組成物は、任意の既知医薬の経口投与形態で投与することができる。例えば、処方物を軟質または硬質のゼラチンカプセルにカプセル化しまたは液体油状製剤の形態で投与することができる。それぞれの投薬形態としては、組成物の本質的成分とは別に、通常の医薬賦形剤、希釈剤、甘味料、フレーバー剤、着色料、および経口投与を目的とする投薬形態に規則的に含まれる任意の他の不活性成分が挙げられる（例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」,第17版, 1985年を参照されたい）。
【００２３】
経口投薬形態に含まれるターゲット薬剤のそれぞれの正確な量は、患者の年齢、体重、疾患および健康状態によって変化する。
【００２４】
本発明の経口処方物の幾つかは、単独で投与するときにタキソイド活性成分の治療血中レベルを提供することができるが、タキソイド感受性疾患状態にかかっている哺乳類患者（特に、ヒト患者）を治療するための本発明の有利な方法は、経口バイオアベイラビリティー増進薬の少なくとも１回投与量の投与と同時にタキソイドターゲット薬を含む経口処方物投与することである。哺乳類患者を治療するための本発明の他の有利な方法は、カルボプラチンのような別の抗腫瘍薬などと同時にまたは別個にタキソイドターゲット薬を含む経口処方物を投与することである。
【００２５】
パクリタキセル、その誘導体、類似体およびプロドラッグ、および他のタキソイドの経口投与のための本発明の方法の好ましい態様は、損なわれていないターゲット薬の血流への吸収の量を増加させる目的で、経口投与と同時またはその前に、または経口投与と同時およびその前にヒト患者に経口吸収またはバイオアベイラビリティー増進薬を経口投与することを含んでなる。
【００２６】
本発明の様々な利点は、下表、図面および例により容易に理解されるであろう。
【実施例】
【００２７】
例１：  水で１：１０に希釈した後のパクリタキセルエマルションの特性決定
１．  材料および方法
１．１  材料
純度が９９．３４％（ｗ／ｗ）（ＨＰＬＣ）のパクリタキセル（分子量８５３）は、Farmachem（Lugano, スイス）から購入した。ビタミンＥ、デオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＯＣ−Ｎａ）およびチロキサポールは、Sigma（St. Louis, MO, 米国）から購入した。Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート１０００（ＴＰＧＳ）は、Eastman Chemical（Kingsport, TN, 米国）から提供を受けた。エタノールはＳＤＳ（Peypin, 仏国）から購入した。総ての溶媒は、ＨＰＬＣ等級であった。
【００２８】
１．２  方法
１．２．１．  ポリオキシル水素化ヒマシ油を含むパクリタキセルＳＥＤＤの調製
ブランク処方物は、ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ＤＯＣ−Ｎａ、およびプロピレングリコールからなっていた。パクリタキセルを秤量して、ブランク処方物に加え、十分に混合して透明な均質混合物を形成した。パクリタキセルエマルションは、ＳＥＤＤＳを蒸留水で１：１０に希釈した後に形成することができる。三相ダイアグラム研究（S. Watnasirichaikule, N.M. Davies, T. Rades, I.G. Tucker.「生体適合性マイクロエマルションから生物分解性インスリンナノカプセルの調製」Pharm Res. 17: 684-9 (2000); M. Trotta, E. Ugazio, M.R. Gasco.「レシチンを素材とするマイクロエマルションの擬似三相ダイアグラム: ものアルキルホスフェートの影響」J Pharm Pharmacol. 47: 451-4 (1995)）を行い、０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）の範囲の様々な濃度のパクリタキセルを含む最適ＳＥＤＤＳを同定した。この三相ダイアグラム研究では、ビタミンＥ、ＴＰＧＳおよびポリオキシル水素化ヒマシ油濃度を変化させ、ＤＯＣ−Ｎａおよびプロピレングリコール濃度は総ての組成物でそれぞれ１０および２０％（ｗ／ｗ）の一定にした。それぞれの賦形剤についてダイアグラムに示された値は常に全組成物からの百分率で計算したが、これは実際には最終組成物の７０％に過ぎなかった。
【００２９】
１．２．２．  チロキサポールを用いるパクリタキセルＳＥＤＤＳの調製
ビタミンＥとＴＰＧＳを混合し、ＤＯＣ−Ｎａを一度に加える。一方、チロキサポールとエタノールを混合し、パクリタキセルをこの混合物に溶解させる。薬剤を含むチロキサポールとエタノールの混合物を、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ−ＤＯＣ−Ｎａ混合物に加えて、透明で均質な油状混合物を生成させる。パクリタキセルエマルションは、ＳＥＤＤＳを蒸留水で希釈することによって生成させることができる。
【００３０】
三相ダイアグラム研究は、上記で開示した通りに行った。擬似三相ダイアグラム研究では、ＤＯＣ−Ｎａ、ＴＰＧＳおよびチロキサポール濃度を変化させ、エタノール、ビタミンＥおよびパクリタキセル濃度を総ての組成物で一定のマーカーにした。それぞれの賦形剤についてダイアグラムに示された値は、常に三賦形剤の合わせたものからの百分率で計算した。この合わせたものは最終組成物の６２％であるが、エタノール、ビタミンＥおよびパクリタキセルは３８％である。
【００３１】
・液滴径
エマルションは、パクリタキセルＳＥＤＤＳを蒸留水で１：１０に希釈した後に生成した。生成エマルションの液滴径はCoulter（商標） Model N4SD（FL, 米国）を用いてＰＣＳ法によって測定した。
・ζ電位
ＳＥＤＤＳを水で１：１０に希釈した後に生成するエマルションのζ電位は、Malvern Zetasizer 3000 (Malvern, 英国)によって測定した。
【００３２】
・安定性検討
０．５、１．０、１．５、２．０、２．５および３％（ｗ／ｗ）パクリタキセルを含む１．２．１で得た最適ＳＥＤＤＳ処方物を調製した。マイクロエマルションは予め加温した蒸留水（３７℃）で１：１０に希釈した後に生成し、次に３７℃で保管してパクリタキセルの沈澱の可能性を観察した。４および２５℃での０．５〜３％（ｗ／ｗ）パクリタキセルを含むＳＥＤＤＳにおけるパクリタキセルの化学的安定性を、分析用ＨＰＬＣ法を用いて観察した（M. Andreeva, P.D. Iedmann, L. Binder, V.W. Armstrong, H. Meden, M. Binder, M. Oellerich.「ヒト血清中のパクリタキセル(タキソール)の測定のための簡単で信頼性のある逆相高性能液体クロマトグラフィー法」Ther Drug Monit. 19: 327-32 (1997); A. Sharma, W.D. Conway, R.M. Straubinger.「マウス血漿中のタキソールの逆走行性能液体クロマトグラフィー測定」J Chromatogr B Biomed Appl. 655: 315-9 (1994)）。
【００３３】
２．  結果
２．１  ＳＥＤＤＳの調製
２．１．ａ  ポリオキシル水素化ヒマシ油を含むＳＥＤＤＳ
図１ａは、三相ダイアグラムの陰を付けた領域Ａの１．２５％パクリタキセル、１０％  ＤＯＣ−Ｎａおよび２０％プロピレングリコールを含む処方物が水で１：１０に希釈した後にマイクロエマルションおよび／またはミセル溶液を生成することができることを示している。生成するマイクロエマルションまたはミセル溶液は、少なくとも６ヶ月間物理的に安定なままでいることができ、パクリタキセルの沈澱を生じない。領域Ａの中央に位置したビタミンＥ（２８．５％  ｗ／ｗ）、ＴＰＧＳ（４３．０％  ｗ／ｗ）およびポリオキシル水素化ヒマシ油（２８．５％  ｗ／ｗ）を合わせたものを、最適処方物として選択した。従って、対応する最適ブランク処方物は、ビタミンＥ（２０）、ＴＰＧＳ（３０）、ポリオキシル水素化ヒマシ油（２０）、ＤＯＣ−Ｎａ（１０）およびプロピレングリコール（２０）（％，ｗ／ｗ）からなっていた。
【００３４】
水で希釈（１：１０）した後の領域Ｂに位置する処方物はマイクロエマルションまたはマイクロエマルションまたはミセル溶液を形成するが、パクリタキセルは６時間以内に沈澱した。
【００３５】
領域Ｃに位置した処方物は、主要な液滴径が１００ｎｍを上回るエマルションまたは不透明分散液を形成することができるが、パクリタキセルの沈澱は６時間以内には見られなかった。
【００３６】
パクリタキセルＳＥＤＤＳで用いたビタミンＥは、ＳＥＤＤＳを水相で希釈した後に生成するマイクロエマルション中に油相を形成する。ビタミンＥは、パクリタキセルのＳＥＤＤＳへの組込みを改良して安定なマイクロエマルションを形成するだけでなく、フリーラジカルを消滅させることによる有益な保護効果を生じることもできる（K. Kline, W. Yu, B.G. Sanders.「ビタミンE: 腫瘍細胞増殖阻害薬としての作用機序」J Nutr. 131:161S-163S (2001)）。更に、水溶性界面活性剤であるＴＰＧＳはＰ−ｇｐ流出システムを阻害し、従ってパクリタキセルの経口吸収の向上に有益な効果を有する（R.J. Sokol, et al.「水溶性ビタミンEによる肝臓移植後の小児におけるサイクロスポリン吸収の改良」Lancet. 338: 212-4 (1991); およびJ.M. Dintaman, J.A. Silverman.「Inhibition of P-glycoprotein by D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)によるP-糖タンパク質の阻害」Pharm Res. 16: 1550-6 (1999)）。
【００３７】
２．１．ｂ．  チロキサポールを含むＳＥＤＤＳ
図ｌｂは、三相ダイアグラムの灰色領域Ａの３％パクリタキセル、５％ビタミンＥおよび３０％エタノールを含む処方物が水で１：１０に希釈した後にマイクロエマルションおよび／またはミセル溶液を生成することができることを示している。生成するマイクロエマルションまたはミセル溶液は、液滴径が１〜１０ｎｍの範囲であり、少なくとも２時間物理的に安定なままでいることができ、パクリタキセルの沈澱を生じない。領域Ａの中央附近に位置したＴＰＧＳ（２０〜３５％ ｗ／ｗ）、デオキシコール酸ナトリウム（２〜２０％ ｗ／ｗ）およびチロキサポール（２０〜４０％ ｗ／ｗ）を合わせたものを、最適処方物として選択した。
【００３８】
水で希釈（１：１０）した後の三相ダイアグラムの暗灰色領域Ｂに位置した処方物は、液滴径が４０〜４００ｎｍの範囲のサブミクロンエマルションを形成し、パクリタキセルは少なくとも２時間沈澱しない。
【００３９】
２．２  物理化学的特性決定
２．２．ａ．  ポリオキシル水素化ヒマシ油を含むＳＥＤＤＳ
パクリタキセルＳＥＤＤＳ（１．２５％  ｗ／ｗ）を蒸留水で１：１０に希釈した後、生成するマイクロエマルションの液滴径は単峰形の結果については３１．５±４．０ｎｍであり、ＳＤＰ重量の結果については１．０±０．４ｎｍであった。生成するマイクロエマルションは負に帯電し、ζ電位値は−４５．５±０．５ｍＶであった。
【００４０】
２．２．ｂ．  チロキサポールを含むＳＥＤＤＳ
パクリタキセルＳＥＤＤＳを蒸留水で１：１０に希釈した後（３％  ｗ／ｗ）、生成するマイクロエマルションの液滴径は０．９５±０．０９ｎｍであった。
【００４１】
２．３  安定性検討
様々な濃度のパクリタキセルを含む最適ＳＥＤＤＳを１：１０に希釈した後、生成するマイクロエマルションからの薬剤の沈澱はＳＥＤＤＳ中のパクリタキセルの初期濃度によって変化した。マイクロエマルション中のパクリタキセルの物理的安定性は、ＳＥＤＤＳ処方物のパクリタキセル濃度の増加と共に減少した。パクリタキセル濃度が１．２５％ ｗ／ｗ未満のときには、沈澱時間は６時間を上回った。濃度が０．５％ ｗ／ｗのときには、沈澱は６ヶ月を上回る期間見られなかった。パクリタキセル濃度が１．５％ ｗ／ｗより高いときには、薬剤は生成するマイクロエマルションから容易に沈澱した。濃度を２．５％ ｗ／ｗまで上昇させたときには、沈澱時間は約２時間であった。
【００４２】
予備的化学的安定性の検討では、負に帯電したＳＥＤＤＳでのパクリタキセルは４および２５℃で安定であることを示した。４および２５℃におけるＳＥＤＤＳの薬剤含量は３ヶ月を上回る期間変化しなかった。
【００４３】
例２：  パクリタキセルＳＥＤＤＳの薬物動態
１．  材料および方法
１．１  動物での検討
実験は、体重が２００〜２５０ｇの雄Sprague-Dawley（S.D.）ラットで行い、水を自由に摂取できる以外は１２〜１４時間の一晩絶食させた。実験手続きは、動物の使用および保護に関するエルサレム委員会のヘブライ大学によって承認された。０．５、１．２５または２．５％パクリタキセルを含むＳＥＤＤＳを水（経口）または食塩水（静脈内）で１：１０に希釈した後、マイクロエマルションをそれぞれ２．０、５．０または１０．０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルの用量で経口または静脈内に投与した。好ましい検討では、ＣｓＡ（４０ｍｇ／ｋｇ，Neoral（商標）；Novartis, バーゼル，スイス）を、パクリタキセルＳＥＤＤＳの経口投与の１０分前に経口投与した。経口投与後の０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間の時点で、血液試料をヘパリン化試験管に採取した。静脈内投与から１、５、１５分、１．５時間および３時間後に追加試料を採取した。各時点で、３匹のラットを屠殺して、血液を採取した。総ての血液試料は、採取したならば直ちに氷上に置き、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して血漿を得た。分量は、分析を行うまで−２０℃で保管した。
【００４４】
１．２  パクリタキセルの分析
抽出の前に、静脈内投与については二回蒸留水で２．０ｍｌの総量に希釈したラット血漿０．０５〜２．０ｍｌ、または経口投与については２．０ｍｌ血漿を０．３μｇ  Taxotere（商標）と混合し、５０μｌメタノールに溶解し、内部標準として用いた。パクリタキセルの抽出は、第三ブチルメチルエーテル４．０ｍｌを加え、試料を１分間渦流混合することによって行った。次に、混合物を４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、有機層の３．０ｍｌを清浄な試験管に移し、２０℃でLabconco Vortex Evaporator （Lumitron Electronic Instrument Ltd., MO, 米国）を用いて蒸発乾固した。約２００μｌの移動相を用いて残渣を再構成し、８０μｌ分量をHypersil（商標）ＢＤＳ Ｃ１８（5μm, 250 x 4.6mm; Alltech, Deerfield, IL, 米国）分析用カラムおよびBetasil C18 （5μm, 10 x 4.6 mm; Alltech, Deerfield, IL, 米国）ガードカラムを備えたＨＰＬＣに収入した。パクリタキセルの検出波長は２２７ｎｍであった（M. Andreeva, P.D. Iedmann, L. Binder, V.W. Armstrong, H. Meden, M. Binder, M. Oellerich.「ヒト血清中のパクリタキセル(タキソール)の測定のための簡単で信頼性のある逆相高性能液体クロマトグラフィー法」Ther Drug Monit. 19: 327-32 (1997); A. Sharma, W.D. Conway, R.M. Straubinger.「マウス血漿中のタキソールの逆走行性能液体クロマトグラフィー測定」J Chromatogr B Biomed Appl. 655: 315-9 (1994)）。移動相はアセトニトリル−水（４８：５２）であり、１．５ｍｌ／分の流速で送液した。分析は室温で行った。パクリタキセルおよびドセタキセルの保持時間は、それぞれ１２．４および１１．０分であった。パクリタキセルの定量の下限は１０ｎｇ／ｍｌであり、線形応答の範囲は５０〜８００ｎｇ／ｍｌ（ｒ２＞０．９９９０）であった。パクリタキセルの実測回収率は９６．８〜１０１．６％であり、日内および日間分析変動は５．６％未満であった。
【００４５】
１．３  薬物動態データー分析
血漿中の薬物動態パラメーターは、WinNonlinプログラムパッケージを用いる統計モーメントアルゴリズムを用いて、それぞれの実験のプールした濃度−時間データーから得た。時間０から時間２４時間（Ｔ２４）までのＡＵＣ０−２４を線形台形法を用いて計算し、ＡＵＣ０−∞は、下記のように２４時間データー点（Ｃ２４）の濃度を除去速度定数（elimination rate constant; (k)）で割ることによって計算した:
ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣ０−２４＋Ｃ２４／ｋ
【００４６】
第一のモーメント曲線下の領域（ＡＵＭＣ）は、下記のように計算した：
ＡＵＣＭ０−∞＝ＡＵＭＣ０−２４＋（Ｔ２４・Ｃ２４）／ｋ＋Ｃ２４／ｋ  
【００４７】
相対的バイオアベイラビリティー（Ｆｒ）および全身（絶対）的バイオアベイラビリティー（Ｆａ）は、下記のように計算した：
Ｆｒ＝［（ＡＵＣＳＥＤＤＳ）経口／（ＡＵＣタキソール）経口］０−∞
Ｆａ＝［（ＡＵＣ試験）経口／（ＡＵＣタキソール）ｉ.ｖ.］０−∞
【００４８】
従って、それぞれ２４時間の相対的および絶対的バイオアベイラビリティーｆｒおよびｆａは、下記のように計算した：
ｆｒ＝［（ＡＵＣＳＥＤＤＳ）経口／（ＡＵＣタキソール）経口］０−２４
ｆａ＝［（ＡＵＣ試験）経口／ＡＵＣタキソール）ｉ．ｖ．］０−２４
【００４９】
平均滞留時間（ＭＲＴ）は、ＡＵＭＣ０−∞をＡＵＣ０−２４で割ることによって決定した。
【００５０】
２．  結果
２．１  静脈内投与
静脈内投与後に得たパクリタキセルの血漿中濃度を、非画分および二画分モデルによって分析した。図２（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、タキソール（商標）およびパクリタキセルＳＥＤＤＳをそれぞれ２、５および１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した後の薬剤対数濃度−時間曲線を示している。関連の薬物動態パラメーターを、表１に示す。
【００５１】
タキソール（商標）でのパクリタキセルのクリアランス（Ｃｌ）は、それぞれ２、５および１０ｍｇ／ｋｇの用量で５１３．６、４３３．８および１１８．３（ｍｌ／時・ｋｇ）であった。ＳＥＤＤＳでのパクリタキセルのクリアランスは、それぞれ２、５および１０ｍｇ／ｋｇの用量で４５５．４、４９３．６および１３７．３（ｍｌ／時・ｋｇ）であった。タキソール（商標）でのパクリタキセルのＡＵＣ０−∞は２ｍｇ／ｋｇの用量で３８９４．４（ｎｇ・時／ｍｌ）であり、５ｍｇ／ｋｇの用量では１１５２５．５（ｎｇ・時／ｍｌ）まで増加し、１０ｍｇ／ｋｇの用量では８４５１７．５（ｎｇ・時／ｍｌ）まで増加した。ＳＥＤＤＳでのパクリタキセルのＡＵＣ０−∞は２ｍｇ／ｋｇの用量で４３９２．１（ｎｇ・時／ｍｌ）であり、５ｍｇ／ｋｇの用量では１０１２９．９（ｎｇ・時／ｍｌ）まで増加し、１０ｍｇ／ｋｇの用量では７２８４６．３（ｎｇ・時／ｍｌ）まで増加した。パクリタキセルの最大濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣ０−∞は、用量を高くすると不釣り合いに増加し、パクリタキセルのクリアランスは用量の増加と共に減少し、タキソール（商標）およびＳＥＤＤＳの薬物動態が非線形または飽和性であることを示していた。ＭＲＴおよび分布の定常状態容積（Ｖｓｓ）は用量の増加と共に減少したが、パクリタキセルＳＥＤＤＳのＭＲＴおよびＶｓｓはタキソールと比較して低かった。
【００５２】
パクリタキセルＳＥＤＤＳの絶対的バイオアベイラビリティーは２ｍｇ／ｋｇの用量で１１２．１％であり、５ｍｇ／ｋｇの用量では８７．９％に減少し、１０ｍｇ／ｋｇの用量では８６．２％まで減少した。
【００５３】
タキソール（商標）は本発明の検討で重大な毒性の問題を示し、１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットの約３０％が死亡した。これに反して、同じ用量でのパクリタキセルＳＥＤＤＳは、副作用を全く示さなかった。
【００５４】
２．２  経口投与
図３（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、それぞれ２、５および１０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを経口投与後の血漿中パクリタキセル濃度−時間曲線を示している。
【００５５】
２ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルＳＥＤＤＳを４０ｍｇ／ｋｇのＣｓＡと共に経口投与した後のパクリタキセル血漿濃度−時間曲線を図３（Ｄ）に示す。表２は、非画分分析を用いて計算した関連薬物動態パラメーターを示す。
【００５６】
パクリタキセルＳＥＤＤＳを蒸留水で１：１０に希釈した後、生成するマイクロエマルションを直ちにラットに経口投与した。Ｃｍａｘの値は、パクリタキセルＳＥＤＤＳをＣｓＡ（１６０ｎｇ／ｍｌ）と同時投与した場合を除き、４０〜６０ｎｇ／ｍｌであった。
【００５７】
タキソール（商標）と比較して、パクリタキセルＳＥＤＤＳのＡＵＣ０−２４はすべての示した用量で若干増加した。０〜２４時間のパクリタキセルＳＥＤＤＳのｆｒは１．５〜１０％の範囲で増加し、且つこの増加は用量の増加に逆比例した（表２）。０〜２４時間のパクリタキセルＳＥＤＤＳのｆａは２ｍｇ／ｋｇの用量では２８．１％程度であり、次いで５ｍｇ／ｋｇの用量では８．３％に減少し、１０ｍｇ／ｋｇの用量では１．１％に減少した。しかしながら、パクリタキセルＳＥＤＤＳのバイオアベイラビリティーの評価のために標準処方物としてタキソール（商標）を採用すると、パクリタキセルＳＥＤＤＳの相対的バイオアベイラビリティー（Ｆｒ）は２ｍｇ／ｋｇの用量では１．５％だけ増加したが、これはそれぞれ５および１０ｍｇ／ｋｇの用量では４３．８％および１４．４％だけ増加した。絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆａ）は、それぞれ２、５および１０ｍｇ／ｋｇの用量では４２．７、２２．２および１．０％であった。
【００５８】
絶食ラットと比較して、非絶食ラットでのパクリタキセルＳＥＤＤＳのＡＵＣは５ｍｇ／ｋｇの用量では若干減少したが、タキソール（商標）のＡＵＣより高かった。この結果は、食物摂取量がパクリタキセルの吸収に若干影響することを示していた。同一用量（１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル）であるが、ＳＥＤＤＳ中のパクリタキセルの異なる濃度（０．５および２．５％  ｗ／ｗ）については、０．５％  ｗ／ｗパクリタキセルを含むＳＥＤＤＳのＡＵＣは、２．５％  ｗ／ｗパクリタキセルを含むＳＥＤＤＳのＡＵＣより高かった（図３Ｃ）。これは、賦形剤濃度がＳＥＤＤＳ中のパクリタキセルの吸収を若干改良することができることを示した。ＣｓＡ（４０ｍｇ／ｋｇ）と同時投与したところ、パクリタキセルＳＥＤＤＳのＡＵＣ０−２４は２ｍｇ／ｋｇパクリタキセルの用量ではタキソールと比較して１．７３倍に増加し、ＣｓＡを含まないＳＥＤＤＳと比較して１．５９倍に増加した。さらに、Ｃｍａｘは優位に増加し、治療レベル（０．１マイクロモル、８５ｎｇ／ｍｌに相当）に到達した。０．１マイクロモルを上回る血漿濃度の期間は４０ｍｇ／ｋｇのＣｓＡと同時投与した２ｍｇ／ｋｇの用量でのパクリタキセルＳＥＤＤＳの経口投与後ほぼ４．０時間継続したが、単回用量の投与後のタキソール（商標）またはＳＥＤＤＳを単独で経口投与後には、この閾値には到達しなかった。ＣｓＡを含むパクリタキセルＳＥＤＤＳの相対的バイオアベイラビリティー（Ｆｒ）は１３３．９％であり、絶対的バイオアベイラビリティー（Ｆａ）は２ｍｇ／ｋｇの用量では５６．４％であった。これは、ＣｓＡがパクリタキセルのバイオアベイラビリティーを大幅に増加することができることを示しており、以前に報告された結果を立証している（J.M.M. Terwogt, M.M. Malingre, J.H. Beijnen, W.W.B. Huinink, H. Rosing, F.J. Koopman, O. van Tellingen, M. Swart, and J.H.M. Schellens.「経口用サイクロスポリンAの同時投与により、パクリタキセルを用いる経口治療を行うことができる」Clin Cancer Res. 5: 3379- 84 (1999); C.D. Britten, S.D. Baker, L.J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L.L. Siu, K. Duchin, J. Kuhn, and E.K. Rowinsky.「経口用パクリタキセルおよび併用サイクロスポリンA: パクリタキセルへの全身暴露に臨床的に関連するターゲッティング」Clin Cancer Res. 6: 3459-68 (2000)）。
【００５９】
パクリタキセルＳＥＤＤＳのＭＲＴ０−２４は、ＣｓＡと同時投与したパクリタキセルＳＥＤＤＳの場合を除き、総ての示された用量でタキソール（商標）と同じであった。パクリタキセルＳＥＤＤＳのＭＲＴ０−∞は、タキソール（商標）と比較して高用量で増加した。ＣｓＡと同時投与したパクリタキセルＳＥＤＤＳのＭＲＴ０−２４およびＭＲＴ０−∞は、様々な用量の総ての経口処方物の中で最短であった。
【００６０】
タキソール（商標）と比較して、パクリタキセルＳＥＤＤＳの相対的バイオアベイラビリティーは５ｍｇ／ｋｇの用量では４３．８％だけ増加し、それぞれ２．５および０．５％  ｗ／ｗのパクリタキセルを含むＳＥＤＤＳ処方物について１０ｍｇ／ｋｇの用量では１４．１および２５．１％だけ増加した。処方物中の賦形剤が同一濃度については、５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルの用量が最高のバイオアベイラビリティーを達成し（表２）、ＳＥＤＤＳ中の１．２５％  ｗ／ｗパクリタキセルが最適濃度であることを示していた。用量の増加と比較して平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞の値の不釣り合いな減少は、経口パクリタキセルの吸収には飽和過程があることを示唆していた。
【００６１】
この研究は、パクリタキセルマイクロエマルションがＳＥＤＤＳを水相で１：１０に希釈した後に生成することができることを示している。生成するマイクロエマルションは、負または正電荷を有する。パクリタキセルをＳＥＤＤＳ中で処方したときには、パクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーを有意に改良することができた。
【００６２】
ＳＥＤＤＳの付加的な利点は、患者の便宜および応諾において見いだすことができる。９０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルの経口用量を一日二回投与するには、市販のタキソール（商標）３０ｍｌが必要であった。これは、それ自体が薬剤の沈殿の可能性を生じ、生成物の商業的存在の可能性を一層困難にする可能性がある。しかしながら、用いる薬剤の濃度がそれぞれ２．５〜１．２５％であれば、９０ｍｇ／ｍ２の用量に必要とされる約１８０ｍｇの投与量はコップ一杯の水に溶解した６〜１２ｍｌにすぎないので、このような問題は、本発明の研究で用いたＳＥＤＤＳに関しては重大なものではない。また、最後に、ＦｒおよびＦａの改良値は、ＳＥＤＤＳがパクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーを改良するための有望なシステムであることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１ａ】１．２５％パクリタキセル、１０％ＤＯＣ−Ｎａおよび２０％プロピレングリコールを含むＳＥＤＤＳを水で１：１０に希釈した擬似三相ダイアグラム。    Ａ：  少なくとも６時間安定であり且つパクリタキセル沈殿を生じないマイクロエマルションおよび／またはミセル溶液。    Ｂ：  ６時間以内にパクリタキセルの沈殿を生じるマイクロエマルションおよび／またはミセル溶液。    Ｃ：  液滴径が１００ｎｍより大きいが、パクリタキセル沈殿は６時間以内にはみられないエマルションまたは不透明分散液。
【図１ｂ】５％ビタミンＥ、３０％エタノールおよび３％パクリタキセルを含むＳＥＤＤＳを水で１：１０に希釈した擬似三相ダイアグラム。    Ａ：  少なくとも２時間安定であり且つパクリタキセル沈殿を生じず、液滴径が１〜１０ｎｍの範囲であるマイクロエマルションおよび／またはミセル溶液。    Ｂ：  少なくとも２時間安定であり、パクリタキセル沈殿を生じず、液滴径が４０〜４００ｎｍの範囲のサブミクロンエマルション。
【図２】タキソール（商標）およびパクリタキセルＳＥＤＤＳの静脈内投与後の薬剤対数濃度−時間曲線：  （ａ）２、（ｂ）５および（ｃ）１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル。データーは平均値±S.D.（ｎ＝３）として表す。
【図３Ａ】（Ａ）２、（Ｂ）５および（Ｃ）１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル、および（Ｄ）２ｍｇ／ｋｇパクリタキセル−ＳＥＤＤＳ＋４０ｍｇ／ｋｇ ＣｓＡ。データーは平均値±S.D.（ｎ＝３）として表す。
【図３Ｂ】（Ａ）２、（Ｂ）５および（Ｃ）１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル、および（Ｄ）２ｍｇ／ｋｇパクリタキセル−ＳＥＤＤＳ＋４０ｍｇ／ｋｇ ＣｓＡ。データーは平均値±S.D.（ｎ＝３）として表す。
【図３Ｃ】（Ａ）２、（Ｂ）５および（Ｃ）１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル、および（Ｄ）２ｍｇ／ｋｇパクリタキセル−ＳＥＤＤＳ＋４０ｍｇ／ｋｇ ＣｓＡ。データーは平均値±S.D.（ｎ＝３）として表す。
【図３Ｄ】（Ａ）２、（Ｂ）５および（Ｃ）１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル、および（Ｄ）２ｍｇ／ｋｇパクリタキセル−ＳＥＤＤＳ＋４０ｍｇ／ｋｇ ＣｓＡ。データーは平均値±S.D.（ｎ＝３）として表す。
【図４】（Ａ）静脈内および（Ｂ）経口投与に対する用量調節ＡＵＣおよび用量の関係。
【図５】様々な用量で投与したＳＥＤＤＳ中の一定薬剤濃度で経口投与した後の血漿パクリタキセル濃度−時間曲線。
【図１ａ】
2005523295.tif 000002
【図１ｂ】
2005523295.tif 000003
【図２】
2005523295.tif 000004
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
2005523295.tif 000010
【国際調査報告】
2005523295.tif 000011
2005523295.tif 000012
2005523295.tif 000013
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