(57)【要約】【課題】  本発明は、治療剤または予防剤としての医薬品に使用するためのアルカン-ジカルボン酸ダブルエステルを提供すること。【解決手段】  治療剤または予防剤としての医薬品に使用するためのC6-14アルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステル、または生理的に許容されるその塩もしくはエステル。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療剤または予防剤としての医薬品に使用するためのC6-14アルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステルまたは生理的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項２】
ノナン二酸ビス（１-(アセチルオキシ)エチル）以外のC6-14アルカン-ジカルボン酸ア
シロキシメチルエステルまたは生理的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項３】
式Iの化合物：
【化１】
2005510556.tif 000005
(ここでnは、4〜12の値を有する整数、好ましくは 6、7 または 8、より好ましくは7である；
Ｒ1は、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であってもよいＣ1-15アルキル基
であり、好ましくは-CHR3-O-CO-R2基である；
各Ｒ2は、それぞれ、置換されていてもよく不飽和であってもよいＣ1-15 のアルキルまたはアルコキシ基、16個までの炭素を有するアリール, アルカリル、アラルキル、アリールオキシ、アルカリルオキシまたはアラルコキシ基、またはそれに対しＲ3のγと一緒に
なり2〜5個の骨格原子の架橋基である；
ならびに各Ｒ3は、それぞれ、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であっても
よいＣ1-15のアルキル基、Ｒ2-ＣＯ-Ｏ-基であり、またはＲ2と一緒に上記に定義した架
橋基を形成する。）である請求項１または２に記載の化合物または生理的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Iの化合物（ここでｎは６、７または８；R1が、C1-10アルキル基または式‐CHR3−O
−CO−R2の基；Ｒ3が、水素またはＣ1-3アルキル基；各Ｒ2がメチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ペントキシまたはベンジルオキシ基）である請求項３に記載の化合物または生理的に許容されるその塩。
【請求項５】
式Iの化合物（ここでnが7、8、9 または10；R2がＣ2‐6アルキルまたはアルコキシまたはフェニル；Ｒ3がHまたはメチル；Ｒ1がＣＨ3またはＣＨＲ3ＯＣＯＲ2）である請求項3
に記載の化合物または生理的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｃ6-14アルカン−ジカルボン酸またはその塩もしくはエステルと、アシロキシメチル化剤とを反応させることを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
C6-14アルカン−ジカルボン酸のアシロキシメチルエステルまたは生理的に許容できる
その塩もしくはエステルと、少なくとも一つの製薬上の担体または賦型剤とを一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒトまたは非ヒト動物の患者が C6-14アルカン- ジカルボン酸の医薬物質を用いる療法
が効きそうな病気と戦う治療方法に使用される医薬の製造のための、C6-14アルカン-ジカルボン酸のアシロキシメチルエステルまたはその塩もしくはそのエステルの使用方法。
【請求項９】
ヒトまたは非ヒト動物の患者が C6-14アルカン- ジカルボン酸の医薬物質を用いる療法が効きそうな病気と戦う治療方法であって、その改善は、上記患者に前記医薬物質をそのアシロキシメチルエステルの形態で有効量を投与することを含む治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はあるダブルエステル化合物、その製造およびその使用、 とくに抗生物質とし
ての局所的投与, 経口的もしくは非経口的投与、またはガン治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々のアルカン−ジカルボン酸が治療および予防に有用な生物的諸性質を有することが知られている。そのようなジカルボン酸の一例は、アゼライン酸（C9H16O4-ノナン二酸またはヘプタン−１，7-ジカルボン酸）として知られている直鎖アルカン−α,ω−ジカル
ボン酸である。アゼライン酸の主要な臨床使用は、挫瘡の治療においてであり、20%クリ
ーム(例えば、シェーリングAG, ベルリン、ドイツから入手できる「スキノレン（Skinoren）」（R）)の形態で局所的に適用される。
【０００３】
アゼライン酸の局所投与は、角化を正常化し、およびプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium  acne）の増殖を低減せしめるのに有用である。すなわち、抗炎
症性および抗生物質様の諸作用を示す。さらに多くの抗生物質と違って、細菌の耐性を誘導しない。
【０００４】
アゼライン酸は、他の治療作用もまた有することが臨床研究から示されてきた。例えば丘疹膿庖性酒さ（papulopustular rosacea）の治療、色素沈着過剰症（hyperpigmentation）の治療、Staphylococcus epidermidis および Staphylococcus aureusに対する抗菌剤として、Candida albicans, Candida glabrata, Pityrosporum ovaleおよびTrichophyton種に対する抗真菌剤として、ならびに抗がん剤としてまたは他の抗ガン剤による細胞毒性のエンハンサーとして、アンドロゲン性脱毛症の治療などにおいて比較的有効である。
【０００５】
しかしながらアゼライン酸は、局所性の挫瘡の治療において比較的低い薬効しかない(
そうした理由のため、市販されているクリームには、20％という極めて高濃度で存在する
― 大方の皮膚科クリームは、活性成分を5%未満しか含まない。)。また局部的な副作用
、例えば焦熱性の感覚は、そう珍しいことではない。
【０００６】
さらにアゼライン酸は、生物学的に比較的低い取り込みと生物排除的な特性を有している。したがって、局所的に投与した用量の約3.6%しか吸収されず、他方、経口的に投与した用量の約60%しか吸収されない。さらに吸収されたアゼライン酸の60%は、12時間以内に尿中へ排泄される。
【０００７】
かくしてアゼライン酸の改善された提供方法、とりわけ必要とされる用量および/また
は治療回数の低減を可能とするような方法が求められている。
エステル形態であるアゼライン酸および他のジカルボン酸の薬剤化合物を投与することが提案されて来ている。しかしながら、そのようなエステルが有益な特性を持つことを示す報告はない。実際、Wilkersonらは、Arch.Dermatol. 126: 252-253 (1990)において、
アゼライン酸エステルがモルモットの皮膚を脱色素しないことを報告している。
[発明の開示]
驚くべきことに我々はアルカン-ジカルボン酸ダブルエステルがアルカン-ジカルボン酸自体に比べて改善した諸性質を有することを見出した。
【０００８】
ダブルエステルはアシロキシメチルオキシカルボニル基を含む化合物について使用される用語であり、またそのような化合物はアセタールエステルとも呼ばれる。
あるアゼライン酸ダブルエステルは、漂白剤の組成物において過酸化水素の活性化剤と
して文献上公知である。それはビス（1-（アセチルオキシ）エチル）ノナン二酸である (EP-A-125781 および EP-A-122763を参照)。しかし、このダブルエステルが医薬製剤とし
ての有用性を有することは全く記載されていない。
【０００９】
本発明の１つの面から、治療的薬剤または予防的薬剤として医薬使用のための C6-14アルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステル、その生理的に許容される塩またはエス
テルを提供する。
【００１０】
本発明の別の面から、ノナン二酸ビス（1-（アセチルオキシ）エチル）以外のC6-14ア
ルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステル、および生理的に許容されるその塩もし
くはエステルを提供する。
【００１１】
本明細書で使用する「アシル」なる語は、オキソ-置換された原子（好ましくは炭素原
子）を介して、例えばカルボニルが結合した基を意味する。カルボニル基に対するα原子は好ましくは炭素であるが、酸素であってもよい。すなわち、「アシロキシメチル」はアルコキシカルボニルオキシメチルを含んでもよい。本発明で、アシル基は好ましくは2〜16個の炭素原子を含む。
【００１２】
本発明において使用されるアルカン-ジカルボン酸は、C6からC14 のジカルボン酸、特
にC8からC10のジカルボン酸、とりわけC9のジカルボン酸である。カルボキシル基を結合
する分子骨格は、直鎖でも分岐していてもよく、または環状であってもよく、あるいはそれらの混合であってもよい。しかし、ｎ-アルカン-α-ω-二酸であるジカルボン酸、すなわち直鎖(CH2)n基の何れかの末端でカルボキシル基を有するものである。
【００１３】
本発明化合物の好ましい態様は、式 Iの化合物：
【００１４】
【化１】
2005510556.tif 000002
【００１５】
(ここでnは、4〜12の値を有する整数、好ましくは6、7または8、もっとも好ましくは7で
ある。
Ｒ1は、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であってもよいＣ1-15アルキル基
であり、好ましくは-CHR3-O-CO-R2基である。
【００１６】
各Ｒ2は、それぞれ、置換されていてもよく不飽和であってもよいＣ1-15アルキルまた
はアルコキシ基、あるいはそれに対しＲ3のγと一緒になり2〜5個の骨格原子の架橋基で
ある。
【００１７】
および各Ｒ3は、それぞれ、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であってもよ
いＣ1-15のアルキル基、Ｒ2-ＣＯ-Ｏ-基であり、あるいはＲ2と一緒に上記に定義した架
橋基を形成する。）
ならびにそれらの生理的に許容される塩である。
【００１８】
式Iの化合物においてＲ2は、16個までの炭素まで含んでいるアリール、アラルキル（aralkyl）、アルカリル（alkaryl）、アリールオキシ（aryloxy）、アラルコキシ（aralkoxy）またはアルカリルオキシ（alkaryloxy）基(特にアリールまたはアラルキル基)、例え
ばフェニル、ベンジルなどの基である。
【００１９】
式Iの化合物におけるアルキル基は、好ましくは分岐した、直鎖、または環状のＣ1-7、より好ましくはＣ1-6 アルキル基、ならびに必要に応じ、１個以上の水酸基、オキソ基、ハロ原子（例えばＦ，Ｃl）、アルコキシ基（例えばＣ1-6アルコキシ基）、アシルオキシ基（例えばＣ1-6アルカノイルオキシ基）、チオール基、アミノ基、芳香族基(例えばＣ6-10 アリール基)、アルキルチオ基（例えばＣ1-6のアルキルチオ基）、アルキルアミノ基
（例えばＣ1-6のアルキルアミノ、Ｎ-（Ｃ1-6アルキル）−Ｃ1-6のアルキルアミノ基）で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ3基の好ましい例として、水素、 メチル、 エチル、プロピルおよび架橋基が挙げら
れ、特に水素およびメチルが好ましい。好ましいＲ2基の例には、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル（具体的にはn-ブチルまたは t-ブチル）、ペンチル、ベンジル、メトキシ
、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ペントキシ、ベンジルオキシ、フェニルおよびヘプチルの基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ1基の好ましい例として、Ｃ1-10アルキル（特にメチルおよびエチル）および-ＣＨＲ3-Ｏ-ＣＯ-Ｒ2であり、とりわけ後者である。
式Iの化合物において、特に好ましくはnが、7、8、9または10である；R2は、C2-6のア
ルキルまたはアルコキシまたはフェニルである； Ｒ3は、水素またはメチルである；およびＲ1は、ＣＨ3または-ＣＨＲ3-Ｏ-ＣＯ-Ｒ2である。
【００２２】
式Iの化合物において、特に好ましい例として以下のエステルが挙げられる：
ヘキサン二酸ビス[（アセチルオキシ）メチル]（bis[(acetyloxy) methyl]hexanedioate
）
ヘキサン二酸ビス[（トリフルオロアセチルオキシ）メチル]（bis [(trifluoroacetyloxy
)methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[（プロピオニルオキシ）メチル]（bis[(propionyloxy) methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[（ブチリルオキシ）メチル]（bis[(butyryloxy)methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）メチル]（bis[(2,2-dimethylpropionyloxy）methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[（フェニルアセチルオキシ）メチル]（bis [（phenylacetyloxy）methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[（ステアロイルオキシ）メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[（メトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy)methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[（エトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[（フェニルメトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[1-（アセチルオキシ）エチル] (bis [1- (acetyloxy) ethyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[1-（トリフルオロアセチルオキシ）エチル] (bis [1-(trifluoroacety
loxy) ethyl] hexanedioate）
ヘキサン二酸ビス[1-（プロピオニルオキシ）エチル] (bis [1- (propionyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-（ブチリルオキシ）エチル] (bis [1-(butyryloxy) ethyl] hexanedioate) 
ヘキサン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）エチル] (bis [(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-（フェニルアセチルオキシ）エチル] (bis [1-(phenylacetyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-（ステアロイルオキシ）エチル] (bis [1-(stearoyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis [1-(methoxycarbonyloxy) ethyl] hexanedioate) 
ヘキサン二酸ビス[1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (ethoxycarbonyloxy)] ethyl] hexanedioate) 
ヘキサン二酸ビス[（ベンゾイルオキシメチル）] (bis[benzoyloxymethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[（ヘキサノイルオキシメチル）] (bis[hexanoyloxymethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[（オクタノイルオキシメチル）] (bis[octanoyloxymethyl] hexanedioate) 
ヘキサン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル(hexanedioic acid 2, 2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester) 
ヘキサン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル (hexanedioic
acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester) 
ヘプタン二酸ビス[（アセチルオキシ）メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[（トリフルオロアセチルオキシ）メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[（プロピオニルオキシ）メチル] (bis[(propionyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[（ブチリルオキシ）メチル] (bis[(butyryloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[（フェニルアセチルオキシ）メチル] (bis [(phenylacetyloxy ) methyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[（ステアロイルオキシ）メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[（メトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[（エトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[（フェニルメトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-（アセチルオキシ）エチル] (bis[1-(acetyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-（トリフルオロアセチルオキシ）エチル] (bis[1- (trifluoroacetyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-（プロピオニルオキシ）エチル] (bis[1-(propionyloxy) ethyl] he
ptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-（ブチリルオキシ）エチル] (bis[1-(butyryloxy) ethyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-（フェニルアセチルオキシ）エチル] (bis[1- (phenylacetyloxy) ethyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[1-（ステアロイルオキシ）エチル] (bis [1- (stearoyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-（メトキシカルボニル）エチル] (bis [1-(methoxycarbonyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[1-（フェニルメトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[（ベンゾイルオキシメチル）] (bis[benzoyloxymethyl] heptanedioate) 
ヘプタン二酸ビス[（ヘキサノイルオキシメチル）] (bis[hexanoyloxymethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[オクタノイルオキシメチル] (bis[octanoyloxymethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステルheptanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester 
ヘプタン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステルheptanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester 
オクタン二酸ビス[（アセチルオキシ）メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（トリフルオロアセチルオキシ）メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（プロピオニルオキシ）メチル] (bis [(propionyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（ブチリルオキシ）メチル] (bis[(butyryloxy) methyl] octanedioate) 
オクタン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（フェニルアセチルオキシ）メチル] (bis [(phenylacetyloxy) methyl] octanedioate) 
オクタン二酸ビス[（ステアロイルオキシ）メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（メトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（エトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] octanedioate) 
オクタン二酸ビス [（フェニルメトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-（アセチルオキシ）エチル] (bis[1-(acetyloxy)ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-（トリフルオロアセチルオキシ）エチル] (bis [1-(trifluoroacetyloxy) ethyl] octanedioate) 
オクタン二酸ビス[1-（プロピオニルオキシ）エチル] (bis[1-(propionyloxy) ethyl] oc
tanedioate)
オクタン二酸ビス[1-（ブチリルオキシ）エチル] (bis[1-(butyryloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-フェニルアセチルオキシ）エチル] (bis [1-(phenylacetyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-（ステアロイルオキシ）エチル] (bis [1-(stearoyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis [1-(methoxycarbonyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis [1-(ethoxycarbonyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-（フェニルメトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1-(phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（ベンゾイルオキシメチル）] (bis[benzoyloxymethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[（ヘキサノイルオキシメチル）] (bis[hexanoyloxymethyl] octanedioate) 
オクタン二酸ビス[（オクタノイルオキシメチル）] (bis[octanoyloxymethyl] octanedioate) 
オクタン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル(octanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester)
オクタン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル(octanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
ノナン二酸ビス[（アセチルオキシ）メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] nonanedioate) 
ノナン二酸ビス[（トリフルオロアセチルオキシ）メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[（プロピオニルオキシ）メチル] (bis [(propionyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[（ブチリルオキシ）メチル] (bis[(butyryloxy)methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[（フェニルアセチルオキシ）メチル] (bis [（phenylacetyloxy）methyl] nonanedioate) 
ノナン二酸ビス[（ステアロイルオキシ）メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[（メトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[（エトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] nonanedioate) 
ノナン二酸ビス[（フェニルメトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-（アセチルオキシ）エチル] (bis[1-(acetyloxy)ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-（トリフルオロアセチルオキシ）エチル] (bis[1-(trifluoroacetyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-（プロピオニルオキシ）エチル] (bis [1-(propionyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-（ブチリルオキシ）エチル] (bis[1-(butyryloxy)] ethyl] nonanedio
ate) 
ノナン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] nonanedioate) 
ノナン二酸ビス[1-（フェニルアセチルオキシ）エチル] (bis [1- (phenylacetyloxy) ethyl] nonanedioate) 
ノナン二酸ビス[1-（ステアロイルオキシ）エチル] (bis[1-(stearoyloxy)ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (methoxycarbonyloxy) ethyl] nonanedioate) 
ノナン二酸ビス[（エトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-（フェニルメトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] nonanedioate) 
ノナン二酸ビス[（ベンゾイルオキシメチル）] (bis[benzoyloxymethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[（ヘキサノイルオキシメチル）] (bis[hexanoyloxymethyl] nonanedioate) 
ノナン二酸ビス[（オクタノイルオキシメチル）] (bis[octanoyloxymethyl] nonanedioate)
ノナン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル(nonanedioic
acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester)
ノナン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル(nonanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
デカン二酸ビス[（アセチルオキシ）メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] decanedioate) 
デカン二酸ビス[（トリフルオロアセチルオキシ）メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（プロピオニルオキシ）メチル] (bis[(propionyloxy)methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（ブチリルオキシ）メチル] (bis[(butyryloxy)methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（フェニルアセチルオキシ）メチル] (bis[(phenylacetyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（ステアロイルオキシ）メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（メトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（エトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [ (ethoxycarbonyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（フェニルメトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-（アセチルオキシ）エチル] (bis[1-(acetyloxy)ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-（トリフルオロアセチルオキシ）エチル] (bis[1- (trifluoroacetyloxy) ethyl] decanedioate) 
デカン二酸ビス[1-（プロピオニルオキシ）エチル] (bis [1- (propionyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-（ブチリルオキシ）エチル] (bis [1-(butyryloxy) ethyl] decanedioate) 
デカン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] decanedioate) 
デカン二酸ビス[1-（フェニルアセチルオキシ）エチル] (bis [1- (phenylacetyloxy) ethyl] decanedioate) 
デカン二酸ビス[1-（ステアロイルオキシ）エチル] (bis [1- (stearoyloxy) ethyl] decanedioate) 
デカン二酸ビス[1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis [1- (methoxycarbonyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-（エトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis[1- (ethoxycarbonyloxy)
ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-（フェニルメトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] decanedioate) 
デカン二酸ビス[（ベンゾイルオキシメチル）] (bis[benzoyloxymethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[（ヘキサノイルオキシメチル）] (bis[hexanoyloxymethyl] decanedioate) 
デカン二酸ビス[（オクタノイルオキシメチル）] (bis[octanoyloxymethyl] decanedioate) 
デカン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステルdecanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester
デカン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステルdecanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester
ウンデカン二酸ビス[（アセチルオキシ）メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（トリフルオロアセチルオキシ）メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[（プロピオニルオキシ）メチル] (bis[(propionyloxy) methyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（ブチリルオキシ）メチル] (bis[(butyryloxy) methyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[（フェニルアセチルオキシ）メチル] (bis[ (phenylacetyloxy) methyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（ステアロイルオキシ）メチル] (bis [(stearoyloxy) methyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（メトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[（エトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy)
methyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（フェニルメトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-（アセチルオキシ）エチル] (bis[1-(acetyloxy) ethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[1-（トリフルオロアセチルオキシ）エチル] (bis[1- (trifluoroacetyloxy) ethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[1-（プロピオニルオキシ）エチル] (bis [1-(propionyloxy) ethyl]
undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[1-（ブチリルオキシ）エチル] (bis [1-(butyryloxy)] ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[1-（フェニルアセチルオキシ）エチル] (bis[1- (phenylacetyloxy)
ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-（ステアロイルオキシ）エチル] (bis[1-(stearoyloxy) ethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (methoxycarbonyloxy) ethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル） (bis[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[１-（フェニルメトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（ベンゾイルオキシメチル）] (bis[benzoyloxymethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[（ヘキサノイルオキシメチル）] (bis[hexanoyloxymethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸ビス[（オクタノイルオキシメチル）] (bis[octanoyloxymethyl] undecanedioate) 
ウンデカン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル(undecanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester)
ウンデカン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル(undecanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
ドデカン二酸ビス[（アセチルオキシ）メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[（トリフルオロアセチルオキシ）メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（プロピオニルオキシ）メチル] (bis[(propionyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（ブチリルオキシ）メチル] (bis[(butyryloxy)methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（フェニルアセチルオキシ）メチル] (bis [(phenylacetyloxy) methyl]dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（ステアロイルオキシ）メチル] (bis [(stearoyloxy) methyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[（メトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（エトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[（フェニルメトキシカルボニルオキシ）メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-（アセチルオキシ）エチル] (bis[1-(acetyloxy)ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-（トリフルオロアセチルオキシ）エチル] (bis[1- (trifluoroacetyloxy) ethyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[1-（プロピオニルオキシ）エチル] (bis [1-(propionyloxy) ethyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[1-（ブチリルオキシ）エチル] (bis[1-(butyryloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[1-（フェニルアセチルオキシ）エチル] (bis[1- (phenylacetyloxy) e
thyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-（ステアロイルオキシ）エチル] (bis [1- (stearoyloxy) ethyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[1-（メトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (methoxycarbonyloxy) ethyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[（1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル）(bis[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-（フェニルメトキシカルボニルオキシ）エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] dodecanedioate) 
ドデカン二酸ビス[（ベンゾイルオキシメチル）] (bis[benzoyloxymethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（ヘキサノイルオキシメチル）](bis[hexanoyloxymethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[（オクタノイルオキシメチル）] (bis[octanoyloxymethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル (dodecanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester) 
ドデカン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル(dodecanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
本発明の化合物または本発明に使用する化合物は、多官能化合物の誘導化、ならびに特にエステル化、とりわけアシロキシメチルエステル合成についての標準的な方法および周知の手順を用いて調製することができる。
【００２３】
文献的に知られるように化合物のエステル化は、適切な基の保護および脱保護を含むのが望ましい。例えばMcOmieの「有機化学における保護基」, Plenum 1973、および T. W. Greeneの「有機化学の保護基」Wiley-Interscience 1981に記載された技術を利用するこ
とである。
【００２４】
本発明によるジカルボン酸のダブルエステル合成の出発物質は、典型的には対応するジカルボン酸またはその誘導体である。先行技術上よく知られ、本発明によるダブルエステル合成に出発物質として好適であるジカルボン酸またはその誘導体の例として、以下が挙げられる：アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸（suberic acid）、アゼライン酸、セバシン酸（sebacic acid）、ウンデカン二酸、ドデカン二酸、1, 11-ウンデカンジカルボン酸および1,12-ドデカンジカルボン酸。
【００２５】
これらはすべて、Sigma-Aldrich社から商業的に入手できる。本発明に基づくジカルボ
ン酸の合成に中間体として有用であるジカルボン酸誘導体には、以下が含まれる：アジピン酸モノメチルエステル、アジピン酸モノエチルエステル、スベリン酸モノメチルエステル、アゼライン酸モノメチルエステル, およびセバシン酸モノエチルエステル (すべて、Sigma-Aldrich社から入手できる)、 アゼライン酸ジセシウム塩 (Cimeciogluら、Makromol.Chem. Rapid Commun. 10 : 319-324 (1989) 参照), およびアゼライン酸モノエチルエ
ステル。
【００２６】
本発明の別の面として、本発明の化合物の製造方法を提供する。その方法は C6-14アルカン-ジカルボン酸またはその塩またはそのエステルとアシロキシメチル化剤とを反応さ
せることを含む。
【００２７】
アシロキシメチル化剤の例として、式 IIの化合物が挙げられる。
【００２８】
【化２】
2005510556.tif 000003
【００２９】
ここでR2 および R3は、先に定義されたものであり、およびXは脱離基、例えばハロゲン
原子、ヒドロキシル基、スルホン酸エステル基などである。
好ましくは、式IIの化合物は、ジカルボン酸の塩、例えばセシウム塩、または カルボ
キシル基の一つが保護された形態（具体的にはエステル化されている）、または一方もしくは両方のカルボキシル基が活性化型（例えば酸ハロゲン化物）であるジカルボン酸と反応させる。
【００３０】
したがって例えば式IIの化合物を式IIIの 化合物またはその塩と反応させてもよい 。
【００３１】
【化３】
2005510556.tif 000004
【００３２】
(ここでR1およびnはすでに定義され、ならびにR4はヒドロキシまたはハロ基である)。
反応は溶媒または溶媒の混合物、例えばアセトン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの中で、混合物の沸点温度までの温度、好ましくは常温で従来どおり行なってもよい。エステル化反応の条件は、使用される試薬によって変わり、条件をダブルエステルの最大収率が得られるように選択してもよい。
【００３３】
すでに述べたように本発明の化合物または本発明に使用する化合物は、製剤上許容できる塩の形態である。そうした塩は本発明による化合物が一以上の塩基性の基を有するのであるなら、生理的に許容できる有機もしくは無機の酸との酸付加塩であり得る。あるいは、生理的に許容できる有機もしくは無機の塩基との塩基付加塩であり得る。適切である代表的な酸には、塩酸、臭化水素酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ステアリン酸がある。適切な塩基の代表的なものとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよびメグルミンが挙げられる。塩形成の方法は、科学文献および特許文献に記載されている。
【００３４】
上記のように本発明の化合物および本発明に使用される化合物ならびにそれらの塩は、有用な薬理的諸性質を有している。そうした化合物は、挫瘡、酒さ（rosacea）、色素沈
着過剰、創傷治癒、紫外線角化症、基底細胞ガンおよび他の皮膚疾患の治療に使用することができる。
【００３５】
特に、本化合物は、光線力学療法を用いる治療の後で、基底細胞ガンの再発の遅延もしくは防止のために使用することができる。さらに本化合物は、細菌性、ウィルス性、および真菌性の感染症を治療したり、あるいはガンの治療もしくは予防に使用することができ
る。
【００３６】
本発明の別の面として、本発明は、ヒトまたは非ヒト(例えば哺乳類)動物の患者がC6-14アルカン-ジカルボン酸の医薬物質を用いる療法が効きそうな病気と戦う治療方法を提供する。その改善は、上記患者に前記医薬物質をそのアシロキシメチルエステルの形態で有効量を投与することを含むものである。
【００３７】
本発明のさらに別の面として、本発明はヒトまたは非ヒト(例えば哺乳類)動物の患者がC6-14アルカン- ジカルボン酸の医薬物質を用いる療法が効きそうな病気と戦う治療方法
に使用される医薬の製造のため、C6-14アルカン-ジカルボン酸のアシロキシメチルエステルまたはその塩もしくはそのエステルの使用を提供する。
【００３８】
本発明の組成物は、従来的な方式で一つ以上の生理的に許容される担体または賦形剤とともに公知技術に従って、製造してもよい。本発明のさらに別の面として、本発明は、C6-14アルカン−ジカルボン酸のアシロキシメチルエステルまたは生理的に許容できる塩ま
たはエステルと、少なくとも一つの医薬の担体または賦型剤とを一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明による組成物は、適切ならば担体または賦型剤を配合する前もしくは後に、γ線照射、ストライク（strike）ろ過, オートクレーブにかけるかまたは加熱滅菌などにより滅菌してもよい。
【００４０】
本発明による化合物は、薬理活性のある他の薬剤とともに製造することができる。そのような薬剤の選択は、 その組成物の適応指示書に依存することとなるであろう。挫瘡治
療用の組成物は、例えば過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン（clindamycin）、トレチ
ノイン（tretinoin）、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アダパレン（adapalene）、タザロテン （tazarotene）、スルフェクタミド（sulfectamide）または他の抗挫瘡薬
剤とともに本発明に基づく化合物を一つ以上配合したものであってもよい。「酒さ」（rosacea）治療用の組成物は、「酒さ」治療に効能のある他の化合物、例えばテトラサイク
リン、またはメトロニダゾール（metronidazole）と一緒に、本発明に基づく一つ以上の
化合物を配合したものでもよい。色素沈着過剰（hyperpigmentation）治療用組成物は、
グリコール酸、ヒドロキノンまたは他の皮膚色素沈着過剰に薬効のある薬剤とともに本発明の化合物を1種以上含む混合物として配合することができる。. 
感染症(具体的には細菌性、真菌性およびウィルス性の感染症) 治療用の組成物は、本
発明に基づく一つ以上の化合物に加えて、他の薬理活性のある抗感染症薬剤を含有してもよい。例えば細菌性感染症の治療組成物は、ペニシリン、セファロスポリン、ペプチド抗生物質、マクロライド系抗生物質、抗菌剤スルホンアミド、バンコマイシン、または他の抗菌剤をさらに含有してもよい。例えば次の文献に記載された化合物がある：
Norrby, R. ; Expert Opin.  Pharmacother.2001,2, 293-302,  Wada, K.ら; Nippon Rinsho 2001,59, 790-94, Grandi, G. ; Trends Biotechnol. 2001,19, 181-88, Guay, D. R. ; Drugs  2001, 61,353-64, Kopp-Hoolihan, L. ; J. Am. Diet. Assoc. 2001, 101, 229-38 および 239-41, Robert, P. Y.ら; Drugs  2001,61, 175-85, Fulton, B.ら; Paediatr. Drugs  2001, 3, 137-58, Bhanot, S. K.ら; Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 311-35, Krasemann, C.ら; Clin. Infect Dis. 2001,32 Supplement S51-63, Bush, K.ら; Curr. Opin. Investig. Drugs 2000,  1 ,22-30, Rubin, B. K.ら; Curr. Opin. Investig. Drugs 2000, 1, 169-72, Leung, W. K.ら; Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 507-14, Periti, P. ; Expert Opin. Pharmacother. 2000,1, 1203-17, Anonymus ; Nat. Biotechnol. 2000,18 Supplement, IT 24-6, Dbaibo, G. S. ; J. Med. Liban. 2000,48, 177-81, Muller, M.ら; Cell. Mol. Life Sci. 1999,56, 280-5, Gray, C. P.ら; Cell Mol.
Life Sci. 1999, 56, 779-87, Bax, R.ら; Int. J. Antimicrob. Agents 2000,16, 51-9
および Bush, K.ら; Curr. Opin. Chem. Biol. 2000, 4, 433-9 またはこれらに記載の
文献。
【００４１】
本発明による真菌性感染症治療用の組成物には、例えばナイスタチン、アムホテリシン、グリセオフルビン（griseofulvin）、イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体（chlotriamazole, micronazole, econazole, ketoconazole およびbifonazole）および他
の薬剤を含有してもよい。そうした抗真菌剤の例として次の文献に記載された薬剤がある：
Espinel-Ingroff, A.ら; Mycopathologica  2001,150, 101-15, Yang, Y. L.ら; J.Microbiol.Immunol.Infect. 2001,34, 79-86, Willems, L.ら; J. Clin. Pharm. Ther. 2001,26, 159-69, Worthen, D. R.ら; Drug Dev. Ind. Pharm. 2001,27,277-86 , Dupont, B.
; Rev. Prat. 2001, 51, 752-7, Kauffman, C. A. ; AIDS Patient Care STDS II Supplement 1, S18-21, Rex, J. H.ら; Clin. Infect. Dis. 2001,32, 1191-200, Hann, I. M.ら; Int. J. Antimicrob. Agents 2001,17, 161-9, Arikan, S.ら; Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 393-415, Kroting, H.C.ら; Hautarzi 2001,52, 91-7, Fringuelli, R.ら; J. Chemother. 2001,13, 9-14, Anonymous ; Nat. Biotechnol. 2000,18, Suppl. IT 24-6, Ellepola, A. N. ら; Dent. Update 2000,27, 165-70 および 172-4, Ellepola, A. N.ら;
Dent. Update 2000, 27, 111-2 および 114-6, Neely, M. N.ら; Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 2000,19, 897- 914, Walsh, T. J.ら; Med. Mycol. 2000,38, Suppl. 1, 335-47, Graybill, J. R.ら; Med. Mycol. 2000, 38, Suppl. 1, 323-33 および Fingquelievich, J. L.ら; Med. Mycol. 2000,38 Suppl. 1,317-22またはこれらに記載の文献。
【００４２】
本発明によるウィルス性感染症の治療用組成物は、例えばDNAウィルスまたはＲＮＡウ
ィルス治療用の薬剤を含んでいてもよい。本発明の組成物に含有できるそうした化合物の代表的なものには、アシクロビル, ガンシクロビル, valaciclovir, ribavirin, foscarnet, またはsaquinavir, indinavir, ritonavir およびnelfinavirのようなプロテアーゼ
阻害剤、zidovudine, didanosine, zulcitabine, stavudine, lamivudine, abakavir, nevirapine および etavirenzeのような逆転写酵素阻害剤およびzanamivireといったノイラミダーゼ阻害剤、あるいは他の抗ウイルス薬剤をさらに含有してもよい。例えば次の文献に記載された薬剤がある：
Delaney, W. E.ら; Antivir. Chem.  Chemother, 2001,12, 1-35, Buss, N.ら; Antivir. Ther. 2001, 6, 1-7, Roberts, N. A.ら; Prog. Drug Res. 2001,56, 195-237, Field, H. J.; J. Clin. Virol. 2001, 21, 261-9, Bowers, M.； BETA 1996, Jun 19-22, Mediratta, P. K.ら; Indian J. Med. Sci. 2000, 54, 485-90, Fleming, D. M.; Int. J. Clin. Pract. 2001,55, 189-35, Mahalingam, S.ら; Bioessays 2001,23, 428- 35, Nabel. G. J. ; Nature 2001,410 (6831), 1002-7, Lever, A. M.; Sex Transm. Infect. 2001, 77, 93-6, McClellanら; Drugs 2001,61, 263-843 および Brown, T. J.ら; Dermatol.
Clin. 2001,19, 23-34 およびまたはこれらに記載の文献。
【００４３】
ガン関連疾患の治療または予防用組成物は、本発明の１以上の化合物とともに、他のガン治療もしくは予防用の薬剤を配合したものであってもよい。ガン治療の代表物質として、例えばcyclophosphamide, chlorambucile, melfalane, iphosphamide, treosulfane, tiotepa, carmustine, iomustine, fotemustine, temozolomideのようなアルキル化薬剤、例えばmetotrexate, raltitrexed, mercaptopurine, clodribine, fludarabine, cytarabine, fluorouracil, gemcitabinのような抗代謝物質、例えばvinblastine, vincristine,
vinorelbine, etoposid, paclitaxel, docetaxelのような植物アルカロイドおよび他の
天然薬物、例えば daktinomycine, doxorubicine, daunorubicine, epirubicine, idarubicine, mitoxantrone, bleomycine, plikamycine, mitomycineのような細胞毒性抗生物質ならびに、例えばcisplatin, carboplatin, amsakrine, altretamine, estramustine, topotecane, irinotecane, verteporfineのような他の細胞毒性薬剤、ホルモン、ホルモン
様物質をさらに含有してもよい。例えば次の文献に記載された物質がある：
Stachel, S. J.ら; Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1277-90, Gueritte, F. in Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1229-1249, de Groot, F. M.ら; Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1093-1122, Sebti, S. M.ら; Oncogene 2000,19, 6584-93, Ramirez De Molina, A.ら; Int. J. Oncol. 2001,19, 5-17, Crul, M.ら; Anticancer Drugs 2001,12, 163-84, Chamberlain, R. S.ら; Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 603-14, Rowley, P. T.ら; Anticancer Res. 2000,20, 4419-29, Schirner, M.; Cancer Metastasis Rev. 2000,19, 67-73, Hofman, J.; Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2001,142, 1-96, Goss, P. E.ら;  J.
Clin. Oncol. 2001,19, 881-94, Hadi, S. M.ら： IUBMB Life 2000,50, 167-71, Perry, P. J. ら; Expert Opin. Investig. Drugs 1999, 8, 1981- 2008, Koki, A. T.ら; Expert Opin, Investig. Drugs 1999, 8, 1623-1638 および Kushner, D. M.ら; Curr.Oncol. Rep. 2000, 2, 23-30 およびまたはこれらに記載の文献。
【００４４】
本発明の組成物に含められてもよいガン予防の代表的な物質として、例えば ビタミン E および抗酸化的性質を有する他の物質および COX-2阻害剤がある。
本発明による組成物は、適応指示書および物質の選択または薬剤に基づき、局所的に、経口的に、経直腸で、または全身的に投与してもよい。
【００４５】
上記組成物は、経腸または非経口的な投与に適応した形態で提供されてもよい。経腸投与用の組成物は、例えば必要に応じて１以上の不活性な伝統的な担体を一緒に含む活性成分（類）の、錠剤または被覆錠剤, 持続放出性錠剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、座薬、懸濁剤および液状製剤であり得る。
【００４６】
非経口的投与用の組成物は、例えば皮内、皮下, 腹腔内または経静脈の注射もしくは注入に向く配合物であってもよい。 他の非経口的組成物として、局所性投与用組成物であ
り、皮膚のみならず粘膜への投与のための組成物、ならびに毛髪に投与される組成物が含まれる。
【００４７】
そのような局所用の組成物として、ゲル、クリーム、軟膏剤、シャンプー、石鹸、スプレー、ローション、ロウ膏剤（salve）、エアゾル剤および他の局所使用に向く医薬配合
剤が挙げられる。
【００４８】
すべての組成物は、必要に応じて1以上の不活性な担体および/または希釈剤を配合してもよい；例えば、水、水/エタノール、エタノール、水/グリセリン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、グルコース、スクロース、ラクトース、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、ソルビトール、ステアリン酸マグネシウム、アルコール、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂質、油脂ワックス、EDTAおよび塩化カルシウム。
【００４９】
さらに上記組成物は、保湿剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味剤、 フレー
バー物質、および吸収増強剤などを含んでもよい。
上記組成物は、マイクロエマルション、ナノパーティクル、マイクロスフェア、ニオソームまたはリポソームの形態であってもよい。医薬物質が非水性の環境 (例えば軟膏)に
あるような組成物が特に好ましい。
【００５０】
本発明組成物における前記活性化合物の濃度は、いくつかの要因に依存する；投与様式、化合物の化学特性、臨床上の指示ならびに患者の状態である。その濃度は、よって広範囲で変化する。しかしながら一般には、活性薬物の濃度は、0.005 〜100%の範囲にある。具体的には、0.01〜70%、市販的には0.05〜50%、および 好ましくは 0.1〜20% (w/w)が好適である。本発明による高濃度のジカルボン酸ダブルエステル (>10%)を有する代表的な
組成物は、カプセル剤または錠剤のような経口製剤が挙げられ、他方、他の形態の組成物
は、通常はより低濃度の活性化合物（<10%）を有するであろう。
【００５１】
本発明による組成物は、好ましくは使用形態に準備されている。しかし、 濃縮体およ
びキットもまた使用してもよい。そのようなキットは、２つ以上の容器を有しているであろう。例えば、
a)  ジカルボン酸ダブルエステルまたは製薬上許容されるその塩を含有する第一容器
b)  使用に先立ち、第一容器の内容物を溶解もしくは分散するための溶媒を含有する第二容器。
【００５２】
このようなキットの製剤は、典型的には組成物中のジカルボン酸ダブルエステルまたは薬理的活性のある他の物質が、即、使用できる配合状態では不安定である場合に使用するのがよい (具体的には貯蔵寿命が６ヶ月未満であるか、好ましくは12ヶ月より短い)。
【００５３】
アシロキシメチルエステルとして提供することは、他のジカルボン酸医薬物質、特に経皮的吸収が不良であるか、尿中へ急速に排泄されてしまう医薬物質にとり有益であると信じられている。ならびに本発明は、他のジカルボン酸医薬物質、とりわけアルカンジカルボン酸、アザアルカンジカルボン酸、チアアルカンジカルボン酸およびオキサアルカンジカルボン酸に拡張すると見なされる。
【００５４】
本発明は、限定するためのものではない下記実施例でさらに詳細に説明する。
クロロメチルエステル出発物質の合成
ピバル酸クロロメチル（chloromethyl pivalate）およびピバル酸1-クロロエチルは市
販されており入手できる。他のクロロメチルエステルは、パラホルムアルデヒド（paraformaldehyde）と酸塩化物とを反応させることにより合成される。
〔実施例A〕
安息香酸クロロメチルの合成
塩化ベンゾイル(14.05 g, 0.10 mol) およびパラホルムアルデヒド(3. 6 g, 0.12 mol)
を120℃で後者が消失するまで加熱した(約2時間)。反応混合物を、減圧下で蒸留して無
色油状の安息香酸クロロメチル（chloromethyl benzoate）を得た(b. p.116°C, 10 mbar)。 1H-NMR (CDCl3) δ 8.18-7. 46 (m, 5H), 6.00 (s, 2H). 13C-NMR (CDCl3) δ133.89, 131.36, 130.01, 128.91, 128.54, 69.21.
〔実施例B〕
クロロメチルブチレートの合成
塩化ブチリル (10.65 g, 0.10 mol) およびパラホルムアルデヒド(3.60 g, 0.12 mol) を120℃で後者が消失するまで加熱した(約2時間)。反応混合物を、減圧下で蒸留して無色油状の酪酸クロロメチルを得た (b. p.90°C, 25 mbar)。
【００５５】
1H-NMR (CDCl3) δ5.67 (s, 2H), 2.37-2. 29 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 8H).
〔実施例C〕
ヘキサン酸クロロメチルの合成
塩化チオニル(14.27 g, 0.12 mmol)をヘキサン酸(11.61 g, 0.10 mmol)に滴下して加えた。反応混合物を70℃で24時間加熱した。塩化ヘキサノイルを含む反応混合物はさらに精製することなく、パラホルムアルデヒド (3.60 g, 0.12 mol)を加え、これが消失するま
で反応混合物を120℃で加熱した。反応混合物を減圧下蒸留して、クロロメチルヘキサノ
エート（chloromethyl hexanoate）を無色油状物として得た (b. p. 118℃ 25 mbar)。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.67 (s, 2H), 2.37-2. 29 (m, 2H), 1.65-1. 58 (m, 2H), 1.31-1. 26 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).  13C-NMR (CDCl3) δ 179.89, 171.77, 68.53, 33.95, 31.18, 24.34, 22.26, 13.83.
〔実施例D〕
オクタン酸クロロメチルの合成
塩化オクタノイル(16.26g, 0.10 mol)およびパラホルムアルデヒド (3.6 g, 0.12 mol)を、120℃で後者が消失するまで加熱した（約２時間）。反応混合物を減圧下で蒸留して
無色油状物のクロロメチルオクタノエート（chloromethyl octanoate）を得た(b.p. 140
℃,  25 mbar)。
【００５６】
1H-NMR (CDCl3) δ5.67 (s, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 0.84 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3) δ171.75, 162.30, 68.51, 33.94, 31.55, 28.97, 28.85, 28.80, 24.64, 24.50, 22.52, 13.98. 
〔実施例E〕
ヘキシル2-クロロアセテートの合成
塩化クロロアセトイル（Chloroacetoyl chloride）、2.48 g（22.00 mmol）のCH2Cl2 (10 ml)溶液をヘキサン-1-オール(2.04 g, 20.00 mmol)およびトリエチルアミン (2.22 g,
22.00 mmol) のCH2Cl2 (25 ml)溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、次いでジエチルエーテル(25 ml)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3
で洗浄し(3×10 ml)、MgSO4で乾燥し濾過した。減圧下で蒸発させることにより、赤色油
状物の生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ4.01 (s, 2H), 1.63-1. 53 (m, 2H), 1.28-1.13(m, 8H), 0.85 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3) δ167.36, 66.36, 40.86, 31.28, 28.36, 25.36, 22.43, 13.88.
アルカン二酸エステル合成の一般方法
CS2CO3 、NaI (触媒として) およびアルカン二酸THF溶液の不均一溶液を60℃で半時間
撹拌した。
【００５７】
クロロアルキルエステルのTHF溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌し
た。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えた。有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、濾過しMgSO4で乾燥させた。減圧下で蒸発させることに
より、所望の生成物を得た。
【実施例１】
【００５８】
ノナン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロパノイル）オキシ]メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropanoyl)oxymethyl]nonanedioate；化合物I)
炭酸セシウム(32.6 g; 0.120 mol)を、ノナン二酸(9.4 g; 50.0 mmol), ピバル酸クロ
ロメチル (15.1 g; 0.10 mmol), および NaI (0,5 g; 3.3 mmol) の撹拌している乾燥N, N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液に滴下して加えた。この混合物を2日間、約40℃で (浴の温度)アルゴン下、撹拌し続けた。過剰の溶媒を約35℃(浴の温度)、5〜1 mm Hgで蒸
発除去した。残渣を水 (50 mL) およびジエチルエーテル (25 mL)に溶解した。水相をエ
ーテルで抽出し（１×15ml）、一緒にしたエーテル溶液を飽和NaCl 溶液 (1×10 mL)で洗浄し、乾燥させた。濾過して0.2mmHgまで真空ポンプで吸引して蒸発させたところ、12.34
g (59%)が残った。
1H NMR (200 MHｚ；CDCl3)： δ1. 20 (20H, s), 1.32 (4H, ｓ), 1.63 (4H, m), 2.35 (4H, t, J = 7.4 Hz), 5.76 (4H, d, J=2.8 Hz).  13C-NMR (50 MHz; CDCl3) δ24.58, 26.84, 28.80, 29.01, 33.92, 38.73, 79.22, 164.87, 172.29, MS (ES): 439. 3 [M+Na] +. 
【実施例２】
【００５９】
化合物Iを含有するクリーム
実施例1で得た化合物Iを含有する３つのクリーム (2%, 5% および10% w/w) を、化合物Iを乳鉢でUnguentum （MerckR）に混合することにより調製した。
【実施例３】
【００６０】
実施例2のクリームの臨床テスト
適応: 挫瘡 酒さ（Rosacea）
顔に20年を超える病歴の挫瘡 Rosacea(目の下および鼻の周りに位置する20 cm2)を有する47歳の男性患者に、10%クリーム (実施例 2)を毎日2回（朝および夕方）投与した。 2-3日後に症状は軽減し、1週間の治療後には視覚的な症状は消失した。
【００６１】
この患者は2%クリームを2-3週間ごとに１回、使用を続け、９ヶ月間その症状が見られ
なかった。患者は以前、オキシテトラサイクリンの経口カプセル剤および 1%メトロニダ
ゾール (metronidazole) クリームを使用していたが、特に臨床効果はなかった。
【実施例４】
【００６２】
実施例2のクリームの臨床テスト
適応: 創傷治癒
額、頭皮にいくつかの創傷および著しい乾燥皮膚を持つ77歳の男性患者は、かつて様々な保湿剤を使用してみたが、何ら治癒成果は得られなかった。毎日 2%クリーム(実施例2)を用いる治療をして約1週間後、その患者には、２つの傷を残すのみで、皮膚の正常化が
見られた。治療部分には、新たな毛髪の形成も見られた。
【実施例５】
【００６３】
化合物Iを含有する軟膏
実施例 1の化合物Iを10重量%含有する軟膏を、化合物Iと水-フリーの軟膏基剤（ワセリン（R）/アルブミン）とを乳鉢で混合することにより調製した。
【実施例６】
【００６４】
ドデカン二酸ビス[（2,2-ジメチルプロピオニルオキシ）メチル]の合成
CS2CO3  (13.03 g, 40 mmol)、NaI (200 mg, 1.3 mmol) およびドデカン二酸（4.60 g,
20 mmol）THF溶液（40 ml）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。ピバル酸クロロメチル(6.02 g, 40 mmol) のTHF (10 ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、
撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（50ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×25ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (5.13 g, 56.0 %)を得た。
MS (ES): 481.4 [M+Na] +. 1H-NMR (CDCl3) δ5.95 (s, 4 H), 2.51-2.47 (m, 4 H), 1.58-1.52 (m, 4 H), 1.21-1.15 (m, 30 H).  13C-NMR (CDCl3) δ176.30, 172.50, 79.13, 38.69, 33.91, 29.26, 28.87, 26.76, 25.54, 24.61. 
【実施例７】
【００６５】
ノナン二酸ビス[（1-エトキシカルボニルオキシ）エチル]の合成
CS2CO3  (13.03 g, 40 mmol)、NaI (200 mg, 1.3 mmol) およびノナン二酸（3.76 g, 20 mmol）THF溶液（40 ml）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。1-chloroethyl ethyl carbonate (6.10 g, 40 mmol) のTHF (10 ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエ
ーテル（50ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×25ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて黄色油状物質(3.83 g, 45.6%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ6.39 (q, 2 H), 4.26-4.16 (m, 4 H), 2.31-2.25 (m, 4 H) 1.55-1.58
(m, 4H), 1.46 (d, 2 H), 1.32-1.18 (m, 12 H). 13C-NMR (CDCl3) δ178.35, 171.63, 152.97, 91.08, 64.89, 33.91, 28.75, 24.53, 19.49, 14.04.
【実施例８】
【００６６】
ドデカン二酸ビス[（1-エトキシカルボニルオキシ）エチル]の合成
CS2CO3  (13.03 g, 40 mmol)、NaI (200 mg, 1.3 mmol) およびドデカン二酸(4.60 g, 
20 mmol)の THF溶液（40 ml）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。1-chloroethyl ethyl carbonate (6.10 g, 40 mmol) のTHF (10 ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（50ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×25ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて黄色油状物質(4.25 g, 47.5 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.39 (q, 2 H), 6.27-6.10 (m, 4 H), 4.35-4.24 (m, 4 H), 3.60-3. 57 (4 H), 3.46-3. 43 (d, 6 H), 3.32-3. 22 (m, 18 H). 
【実施例９】
【００６７】
ノナン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル メチルエステルの合成
CS2CO3  (1. 30 g, 4.0 mmol)、NaI (30 mg,  0.20 mmol) およびノナン二酸モノメチルエステル(0.95g, 4.0 mmol)の THF溶液（15 ml）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。ピバル酸クロロメチル(0.60 g, 4.0 mmol)のTHF (５ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（25ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×15ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.85 g, 67.5%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ5.74 (s, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.38-2. 26 (m, 4 H), 1.63-1. 56 (m, 4 H), 1.31 (s, 6 H), 1.21(s, 9 H). 13C-NMR (CDCl3) δ177.05, 174.06, 172.23, 79.19, 51.33, 38.63, 33.90, 33.82, 28.78, 28.72, 28.64, 26.74, 24.73, 24.47.
【実施例１０】
【００６８】
ノナン二酸1-（エトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル メチルエステルの合成
CS2CO3  (1.30 g, 4.0mmol)、NaI (30 mg, 0.20 mmol) およびノナン二酸モノメチルエステル(0.95 g, 4.0 mmol)のTHF溶液（15 ml）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。1-chloroethyl ethyl carbonate (0.61 g, 4.0 mmol) のTHF (5 ml)溶液を上記溶液に滴
下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（25ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×25ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.96 g, 75.1%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ6.74 (q, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.34-2. 24 (m, 4 H), 1.63-1. 53 (m, 4 H), 1.49 (d, 2 H), 1.33-1. 24 (m, 9 H). 13C-NMR (CDCl3) δ174.55, 172.04, 162.92, 153.39, 91.48, 64.75, 51.79, 36.85, 34.37, 31.78, 29.24, 25.19, 24.82, 19.09, 14.48.
【実施例１１】
【００６９】
ノナン二酸ビス（ベンゾイルオキシメチル）の合成
CS2CO3  (3.25 g, 10.00 mmol)、NaI (50 mg, 0.33 mmol) およびノナン二酸 (0.94 g,
5. 00 mmol)のTHF溶液（20 ml）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。安息香酸クロロメチル(1.70 g, 10 mmol)のTHF (10ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間
、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（25ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×15ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて白色固体(1.76 g, 77.2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.09-7. 39 (m, 10 H), 5.97 (s 4 H), 2.37-2. 29 (m, 4 H), 1.61-1. 56 (m, 4 H), 1.28-1. 25 (m, 6 H). 13C-NMR (CDCl3) δ172.65, 165.20, 133.63, 130.01, 128.92, 128.44, 79.71, 33.84, 28.70, 28.65, 24.42.
【実施例１２】
【００７０】
ノナン二酸ビス（ブタノイルオキシメチル）の合成
CS2CO3  (2.60g, 8.00 mmol)、NaI (30 mg, 0.20 mmol) およびノナン二酸 (0.94 g, 4. 00 mmol)のTHF溶液（15 ml）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。酪酸クロロメチル(1.09 g, 8.00 mmol)のTHF (5ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌
した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（25ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×05ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.76 g, 49.0 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ5.70 (s, 4 H), 2.29 (t, 8 H), 1.65-1. 55 (m, 8 H), 1.27 (s, 6 H), 0.90 (t, 6 H). 13C-NMR (CDCl3) δ172.31, 162.50, 78.97, 35.73, 33.81, 28.67, 24.41, 18.05, 13.43.
【実施例１３】
【００７１】
ノナン二酸ビス（ヘキサノイルオキシメチル）の合成
CS2CO3 (1.30 g, 4.00 mmol)、NaI (20 mg, 0.13 mmol) およびノナン二酸 (0.37 g, 2.00 mmol)のTHF溶液（15 ml）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。ヘキサン酸クロロメチル(0.65 g, 4.00 mmol)のTHF (5ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（20ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×10ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.91 g, 51.9 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ5.72 (s, 4 H), 2.43-2. 32 (m, 8 H), 1.75-1. 64 (m, 8 H), 1.36- 1.33 (m, 14 H), 0.91 (t, 6 H).  13C-NMR (CDCl3) δ172.80, 162.72, 79.40, 34.49, 34.30, 34.25, 31.51, 29.19, 29.12, 24.85, 24.66, 22.62, 14.22.
【実施例１４】
【００７２】
ノナン二酸ビス（オクタノイルオキシメチル）の合成
CS2CO3  (2.60 g, 4.00 mmol)、NaI (30 mg, 0.20 mmol) およびノナン二酸 (0.75 g, 4.00 mmol)のTHF溶液（20ml ）の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。オクタン酸クロロメチル(1.53 g, 8.00 mmol)のTHF (5ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（20ml）を加え、飽和NaHCO3で洗浄し（3×15ml）、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.95 g, 47.9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ5.76 (s, 4 H), 2.37 (t, 8 H), 1.65 (t, 8 H), 1.30 (s br, 22 H),
90 (t, 6 H). 13C-NMR (CDCl3) δ172.89, 62.32, 79.44, 34.35, 34.26, 31.99, 29.32, 29.23, 29.14, 24.99, 24.86, 22.94, 14.41. 
【実施例１５】
【００７３】
アゼライン酸およびアゼライン酸誘導体の抗菌活性
アゼライン酸ならびに実施例7、12および13のアゼライン酸誘導体の抗菌作用を、Staphylococcus aureusについて寒天ゲル上で試験した。すべての誘導体は大きい阻害ゾーンを示したが、アゼライン酸は、同量(10 mg)で阻害作用を示さなかった。上記誘導体は、Enterococcus faecalis、Streptococcus pyogenesおよびStaphylococcus epidermidaに対し
ても高い阻害活性を示した。. 
【実施例１６】
【００７４】
実施例2のクリーム臨床テスト
適応： 皮膚ガン
顔に皮膚ガン(鼻の上に病変)をもつ76歳の女性患者は、光線力学治療 （5-ALAメチルエステル、フォトキュアASA、オスロ、ノルウェーから入手可能）を受けた。治療の成績は
極めて良好であった。１年ほどして、その患者は、同じ部分に新しい病変が認められた。現在まで、５％クリーム (実施例2)を約1．5年間、週単位で使用してきたが、その疾患の進行をコントロール下においている。
【実施例１７】
【００７５】
実施例2からのクリームの臨床テスト：安全性
実施例2のクリームは、約２年間様々な皮膚疾患の治療について試験された（上記の実
施例参照）。局所または全身の副作用は認められなかった。実施例3の患者は、何週間も
毎日、クリーム (2〜10%)で処置されたが、何ら毒性の兆候は認められなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月22日(2003.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2005510556.tif 000006
(ここでnは、4〜12の値を有する整数、好ましくは 6、7または8、より好ましくは7である；
Ｒ1は、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であってもよいＣ1-15アルキル基であり、好ましくは-CHR3-O-CO-R2基である；
各Ｒ2は、それぞれ、置換されていてもよく不飽和であってもよいＣ1-15 のアルキルまたはアルコキシ基、16個までの炭素を有するアリール, アルカリル、アラルキル、アリールオキシ、アルカリルオキシまたはアラルコキシ基、またはそれに対しＲ3のγと一緒に
なり2〜5個の骨格原子の架橋基である；
ならびに各Ｒ3は、それぞれ、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であってもよいＣ1-15のアルキル基、Ｒ2-ＣＯ-Ｏ-基であり、またはＲ2と一緒に上記に定義した架橋
基を形成する。）
または生理的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Iにおいて、ｎは６、７または８；R1が、C1-10アルキル基または式‐CHR3−O−CO−R2の基；Ｒ3が、水素またはＣ1-3アルキル基；各Ｒ2がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ペントキシまたはベンジルオキシ基である請求項１に記載の化合物または生理的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Iにおいて、nは7、8、 9 または10；R2がＣ2‐6アルキルまたはアルコキシまたはフ
ェニル；Ｒ3がHまたはメチル；Ｒ1がＣＨ3またはＣＨＲ3ＯＣＯＲ2である請求項１に記載の化合物または生理的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｃ4-12アルカン−ジカルボン酸またはその塩もしくはエステルと、アシロキシメチル化剤とを反応させることを含む、請求項1〜３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項５】
前記調製方法が、式IIIの化合物、
【化２】
2005510556.tif 000007
(ここでR1およびnは請求項１〜３のいずれかにおいて定義されたものであり、ならびにR4はヒドロキシまたはハロ基である)またはその塩と、
式 IIのアシロキシメチル化剤、
【化３】
2005510556.tif 000008
（ここでR2 および R3は、請求項１〜３のいずれかにおいて定義されたものであり、ならびにXは脱離基、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、スルホン酸エステル基である）
とを反応させることを含むことを特徴とする請求項４に記載の調製方法。
【請求項６】
請求項1〜3のいずれかの項において定義された式Iの化合物または生理的に許容できる
その塩もしくはエステルと、少なくとも一つの製薬上の担体または賦型剤とを一緒に含む医薬組成物。
【請求項７】
治療剤または予防剤としての医薬品に使用するための、請求項1〜３のいずれかの項に
おいて定義された式Iの化合物または生理的に許容できるその塩もしくはエステル。
【請求項８】
ヒトまたは非ヒト動物の患者が n−アルカン−α,ω−ジカルボン酸の医薬物質を用い
る療法が効きそうな病気と戦う治療方法に使用される医薬の製造のための、n−アルカン
−α,ω−ジカルボン酸アルカン-ジカルボン酸のアシロキシメチルエステルまたはその塩もしくはそのエステルとして請求項１〜３のいずれかで定義された式Iの化合物の使用方
法。
【請求項９】
ヒトまたは非ヒト動物の患者がn−アルカン−α,ω−ジカルボン酸の医薬物質を用いる療法が効きそうな病気と戦うための治療方法であって、その改善は、請求項１〜３のいずれかで定義された式Iの化合物または生理的に許容できるその塩の形態で、上記患者に前
記医薬物質の有効量を投与することを含む治療方法。
【請求項１０】
挫瘡、酒さ（rosacea）、色素沈着過剰症、創傷治癒、紫外線角化症、基底細胞ガン、
細菌性、ウィルス性もしくは真菌性の感染症の治療、あるいはガンの治療もしくは予防に使用される医薬品の製造のための、C6-14アルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステルまたは生理的に許容されるその塩もしくはエステルの使用方法。
【請求項１１】
ノナン二酸ビス[１-(アセチルオキシ)エチル]、
ペニシラン酸[[6‐(ベンジルオキシ)アジポイル] オキシ]‐メチル スルホン
（[[6-(benzyloxy)adipoyl]oxy]-methyl penicillanate sulfone）、
ペニシラン酸(アジポイルオキシ)-メチル スルホン
（(adipoyloxy)methyl penicillanate sulfone）、および
式（X）の化合物：
【化４】
2005510556.tif 000009
（式Xにおいて、
R2（R8）はC2H5であり、R(R9)はCH2O2C(CH2)4CO2CH2C6H5；または
R2（R8）はFCH2であり、R(R9)はCH2O2C(CH2)4CO2CH2C6H5；または
R2（R8）はCH2C＝CHであり、R(R9)はCH2O2C(CH2)4CO2K；または
R2（R8）はCH＝CH2であり、R(R9)はCH2O2C(CH2)4CO2Kである）
を除く、C6-14アルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステルまたは生理的に許容されるその塩もしくはエステル。
【国際調査報告】
2005510556.tif 000010
2005510556.tif 000011