(57)【要約】次の式の化合物：    【化１】2005536532.tif 000109は、有効な抗微生物剤である。
2005536532.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005536532.tif 000105
［  式中：
（Ａ）（１）Ａ1は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ8）−から選択され、Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（２）ａ、ｂ及びｃは、それぞれ独立して、単結合又は二重結合であり；
（３）（ａ）Ｘは−Ｃ−又は−Ｎ−のいずれかであり；（ｉ）Ｘが−Ｃ−である場合、ａは二重結合、ｂは単結合であり、（ｉｉ）Ｘが−Ｎ−である場合、ａは単結合、ｂは二重結合であり；
（ｂ）Ｙは、−Ｎ（Ｒ1）−及び−ＣＲ°Ｒ1−から選択され；Ｒ°は水素及び不存在から選択され、ｂが単結合の場合はＲ°は水素であり、ｂが二重結合の場合はＲ°は不存在であり；
（ｃ）Ｚは、−Ｃ（ＣＯＲ3）−、−Ｎ（Ｒ3）−及び−Ｎ（ＮＨＲ3）−から選択され；（ｉ）Ｚが−Ｃ（ＣＯＲ3）−である場合、ｃは二重結合であり、（ｉｉ）Ｚが−Ｎ（Ｒ3）−及び−Ｎ（ＮＨＲ3）−のいずれかである場合、ｃは単結合であり；
（ｄ）ただし、Ｘが−Ｃ−である場合のみ、Ｙは−Ｎ（Ｒ1）−であり；
（ｅ）ただし、Ｘが−Ｎ−であり、及びＺがＣ（ＣＯＲ3）−である場合のみ、Ｙは−Ｃ（Ｒ1）−であり；
（ｆ）ただし、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、及びＡ1が−Ｃ（Ｒ8）−である場合のみ、Ｚは−Ｎ（Ｒ3）−又は−Ｎ（ＮＨＲ3）−のいずれかであり；
（４）Ｒ1は、Ｃ3〜約Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜約Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルオキシ、６員環のアリール及び６員環のヘテロアリールから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール及びへテロアリールはすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換され、またこのようなアリール及びヘテロアリールはすべて、非置換であるか、又は４位にて１つのヒドロキシで置換されており；
（５）Ｒ2は、水素、二重結合酸素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜約Ｃ6チオアルキルから選択され；ただし、Ｚが−Ｎ（ＯＨ）−又は−Ｎ（ＮＨＲ3）のいずれかである場合のみ、Ｒ2は二重結合酸素であり；
（６）Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜約Ｃ6チオアルキルから選択され；
（７）Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ4アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ4アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（８）Ｒ6は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1〜約Ｃ2アルキル及びＣ2〜約Ｃ4アルケニル又はアルキニルから選択され、このようなアルキル、アルケニル及びアルキニル部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（９）Ｒ7及びＲ7'は、それぞれ独立して、次から選択され：
（ａ）水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルチオ及びＣ1〜約Ｃ6ヘテロアルキル；ただし、Ｒ7及びＲ7'は両方とも水素でなく；
（ｂ）又はＲ7及びＲ7'は結合して、それらが結合する炭素原子を包含するＣ3〜約Ｃ6シクロアルキル若しくは複素環を形成し；
（ｃ）このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、シクロアルキル及び複素環式部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（１０）Ｒ9及びＲ9'は、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜約Ｃ3アルキルから選択され、又はＲ9及びＲ9'は結合して、それらが結合する窒素原子を含有するＣ3〜約Ｃ6複素環を形成し；並びに
（１１）Ｒ10は、Ｒ7、Ｒ7'及び−ＮＲ9Ｒ9'以外のピペリジン環上の部分を示し、各Ｒ10は、独立して、水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ及びシクロアルキル部分は、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；又は
（Ｂ）Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｘが−Ｃ−であり、及びＹが−Ｎ（Ｒ1）−である場合、Ｒ8及びＲ1は結合して６員環の複素環を形成でき、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ10は（Ａ）において記載された通りであり；又は
（Ｃ）Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、及びＺが−Ｃ（ＣＯＲ3）である場合、Ｒ1及びＲ2は結合して単環式又は二環式の複素環を形成でき、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ10は（Ａ）で記載された通りであり；又は
（Ｄ）Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、及びＺが−Ｃ（ＣＯＲ3）である場合、Ｒ2及びＲ3は結合して、カルボニル部分で置換される５員環のヘテロシクロアルキルを形成でき、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ10は（Ａ）で記載された通りである］
に従う構造を有する化合物、又は、その光学異性体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー；その製薬上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミド。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2005536532.tif 000106
［  式中：
（Ａ）（１）Ａ1は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ8）−から選択され、Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（２）Ｒ1は、Ｃ3〜約Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜約Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、６員環のアリール及び６員環のヘテロアリールから選択され、このようなアルキル、シクロアルキル、アリール及びへテロアリールはすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換され、またこのようなアリール及びヘテロアリールはすべて、非置換であるか、又は４位にて１つのヒドロキシで置換されており；
（３）Ｒ2は水素であり；
（４）Ｒ3はヒドロキシであり；
（５）Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ4アルキル、Ｃ2〜約Ｃ4アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ4アルコキシから選択され；このようなアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（６）Ｒ6は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜約Ｃ2アルキル；Ｃ2〜約Ｃ4アルケニル又はアルキニルから選択され、このようなアルキル、アルケニル及びアルキニル部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（７）Ｒ7及びＲ7'は、それぞれ独立して、次から選択され：
（ａ）水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルチオ及びＣ1〜約Ｃ6ヘテロアルキル；ただし、Ｒ7及びＲ7'は両方とも水素でなく；
（ｂ）又はＲ7及びＲ7'は結合して、それらが結合する炭素原子を包含するＣ3〜約Ｃ6シクロアルキル又は複素環を形成し；
（ｃ）このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、シクロアルキル及び複素環式部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（８）Ｒ10は、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；又は
（Ｂ）Ｒ8及びＲ1は結合して、６員環の複素環を形成し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7'、Ｒ7、Ｒ10は項目（Ａ）にて記載された通りである］
に従う構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005536532.tif 000107
［  式中：
（Ａ）（１）Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（２）Ｒ1は、Ｃ3〜約Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜約Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ1〜約Ｃ6アルケン、６員環のアリール及び６員環のヘテロアリールから選択され；このようなアルキル、シクロアルキル、アリール及びへテロアリールはすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換され、またこのようなアリール及びヘテロアリールはすべて、非置換であるか、又は４位にて１つのヒドロキシで置換されており；
（３）Ｒ2は水素であり；
（４）Ｒ3はヒドロキシであり；
（５）Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ4アルキル、Ｃ2〜約Ｃ4アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ4アルコキシから選択され；このようなアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（６）Ｒ6は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜約Ｃ2アルキル；Ｃ2〜約Ｃ4アルケニル又はアルキニルから選択され、このようなアルキル、アルケニル及びアルキニル部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（７）Ｒ7及びＲ7'は、それぞれ独立して、次から選択され：
（ａ）水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルチオ及びＣ1〜約Ｃ6ヘテロアルキル；ただし、Ｒ7及びＲ7'は両方とも水素でなく；
（ｂ）又はＲ7及びＲ7'は結合して、それらが結合する炭素原子を包含するＣ3〜約Ｃ6シクロアルキル若しくは複素環を形成し；
（ｃ）このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、シクロアルキル及び複素環式部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（８）Ｒ10は、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されている］
に従う構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2005536532.tif 000108
［  式中、（ＩＶ）
（Ａ）（１）Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており
（２）Ｒ1は、Ｃ3〜約Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜約Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ1〜約Ｃ6アルケン、６員環のアリール及び６員環のヘテロアリールから選択され、このようなアルキル、シクロアルキル、アリール及びへテロアリールはすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換され、またこのようなアリール及びヘテロアリールはすべて、非置換であるか、又は４位にて１つのヒドロキシで置換されており；
（３）Ｚは−Ｎ（Ｒ3）−又は−Ｎ（ＮＨＲ3）−のいずれかであり；
（４）Ｒ3は、水素、ヒドロキシ及びＣ1〜約Ｃ6アルキルから選択され；
（５）Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ4アルキル、Ｃ2〜約Ｃ4アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ4アルコキシから選択され；このようなアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（６）Ｒ6は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜約Ｃ2アルキル；Ｃ2〜約Ｃ4アルケニル又はアルキニルから選択され、このようなアルキル、アルケニル及びアルキニル部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（７）Ｒ7及びＲ7'は、それぞれ独立して、次から選択され：
（ａ）水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルチオ及びＣ1〜約Ｃ6ヘテロアルキル；ただし、Ｒ7及びＲ7'は両方とも水素でなく；
（ｂ）又はＲ7及びＲ7'は結合して、それらが結合する炭素原子を包含するＣ3〜約Ｃ6シクロアルキル若しくは複素環を形成し；
（ｃ）このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、シクロアルキル及び複素環式部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（８）Ｒ10は、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されている］
に従う構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ及びメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ7'が水素であり、Ｒ7が、メトキシ、チオメトキシ、メチル及びエチルから選択され、このようなメトキシ、チオメトキシ、メチル及びエチル部分は、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式中：
（ａ）Ｒ7がメチルであり、Ｒ7に結合するピペリジン環の構成原子の炭素原子はＳ配置であり；及び
（ｂ）Ｒ9及びＲ9'は両方とも水素であり、−ＮＲ9Ｒ9'が結合するピペリジン環の構成原子の炭素原子はＳ配置である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メトキシ−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メトキシ−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジメチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジエチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−メチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−エチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−８Ｓ−メチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−８Ｓ−エチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［８−アミノ−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［８−アミノ−９Ｓ−メチル−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メトキシ−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メトキシ−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジメチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジエチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−メチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−エチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−８Ｓ−メチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−８Ｓ−エチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［８−アミノ−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［８−アミノ−９Ｓ−メチル−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メトキシ−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メトキシ−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジメチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジエチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−メチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−エチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−８Ｓ−メチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［７−アミノ−８Ｓ−エチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［８−アミノ−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−［８−アミノ−９Ｓ−メチル−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−８−クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メトキシ−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メトキシ−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−５，５ジメチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−５，５ジエチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−メチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−エチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［７−アミノ−８Ｓ−メチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
８−［７−アミノ−８Ｓ−エチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［８−アミノ−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
８−［８−アミノ−９Ｓ−メチル−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−エチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メトキシ−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｒ−メトキシ−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジメチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジエチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−メチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−エチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［７−アミノ−８Ｓ−メチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
７−［７−アミノ−８Ｓ−エチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［８−アミノ−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−［８−アミノ−９Ｓ−メチル−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）安全且つ有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、
（ｂ）製薬上許容可能な賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項１０】
予防又は処置が必要な被検体にて微生物感染を予防又は処置するための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の抗微生物化合物、それらの組成物、及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学及び医学文献には、抗微生物剤と呼ばれる、すなわち細菌などの微小有機体の成長又は繁殖を阻害又は抑制することのできる化合物が記載されている。例えば、このような抗菌剤及び他の抗微生物剤については、疾病管理のための抗生物質、化学療法、及び抗菌剤（Antibiotics,Chemotherapeutics,and Antibacterial Agents for Disease Control）（Ｍ．グレーソン（M．Grayson）、編集者、１９８２年）、及びＥ．ゲール（E．Gale）らの抗菌性の分子的機序（The Molecular Basis of Antibiotic Action）第二版（１９８１年）に記載されている。
【０００３】
これらの抗菌剤の作用メカニズムは様々である。しかし、一般に、細胞壁の合成若しくは修復の阻害、細胞壁透過性の変化、タンパク質合成の阻害、又は核酸合成の阻害のうち、１つ以上の様式で機能すると考えられている。例えば、βラクタム抗菌剤類は、細胞壁合成を担う、細菌中の必須ペニシリン結合タンパク質類（ＰＢＰｓ）の阻害を通じて作用する。他の例として、キノロン類は、少なくとも部分的には、ＤＮＡの合成を阻害して細胞の複製を妨げることによって作用する。
【０００４】
抗微生物剤の薬理学的特徴、及び所与の任意の臨床使用に関するその適性は様々である。例えば、抗微生物剤の分類（及び分類中のメンバ）は、１）様々なタイプの微小有機体に対するその相対的な有効性、２）微生物の耐性の発達に対する影響の受けやすさ、及び３）生物学的利用能や体内分布などの薬理学的特徴が異なることがある。従って、所与の臨床状況で適切な抗菌剤（又は他の抗微生物剤）を選択するには、関与する有機体のタイプ、所望の投与方法、処置すべき感染箇所、及び他の考慮事項を含む多くの要因を解析する必要がある。
【０００５】
しかし、改良型の微生物剤を生産しようとするこのような多くの試みからもたらされる結果は、決定的なものはない。実際、その抗微生物剤活性の範囲、微生物耐性の回避、及び薬理学の見地から、真に臨床的に許容可能な抗微生物剤は、ほとんど生産されていない。従って、耐性微生物に対して有効な広範囲の抗微生物剤が、継続して必要とされている。
【０００６】
一部の１，４−ジヒドロキノロン、ナフチリジン、又は関連複素環式部分は、当該技術分野で抗微生物活性を有することで知られており、以下の参照文献に記載されている：薬物研究（Prog.Drug Research）（Ｒ．アルブレヒト（R.Albrecht）、第２１巻、９ページ（１９７７年））；「フルオロキノン：構造、作用及び耐性の機構、並びにインビトロにおける活性スペクトル（The Fluoroquinolones:Structures,Mechanisms of Action and Resistance,and Spectra of Activity In Vitro）」、抗微生物剤及び化学療法（Antimicrob.Agents and Chemother.）、（Ｊ．ウォルフソン（J.Wolfson）ら、第２８巻、５８１ページ（１９８５年））；「抗微生物剤及び化学療法（Antimicrob.Agents and Chemother.）」（Ｇ．クロプマン（G.Klopman）ら、第３１巻、１８３１ページ（１９８７年））；医化学の年次報告（Ann.Rep.Med.Chem.）（Ｍ．Ｐ．ウェントランド（M.P.Wentland）ら、第２０巻、１４５ページ（１９８６年））；医化学の年次報告（Ann.Rep.Med.Chem.）（Ｊ．Ｂ．コルネット（J.B.Cornett）ら、第２１巻、１３９ページ（１９８６年））；医化学の年次報告（Ann.Rep.Med.Chem.）（Ｐ．Ｂ．フェルナンデス（P.B.Fernandes）ら、第２２巻、１１７ページ（１９８７年））；「抗菌６，７−及び７，８−二置換１−アルキル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の構造−活性関係（Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7-and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acid）」（Ａ．コガ（A.Koga）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第２３巻、１３５８〜１３６３ページ（１９８０年））；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）（Ｊ．Ｍ．ドマガラ（J.M.Domagala）ら、第３１巻、９９１ページ（１９８８年））；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）（Ｔ．ロゼン（T.Rosen）ら、第３１巻、１５８６ページ（１９８８年））；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）（Ｔ．ロゼン（T.Rosen）ら、第３１巻、１５９８ページ（１９８８年））；「６−フルオロ置換されていないキノロン抗微生物剤：構造及び活性（Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials:Structure and Activity）」Ｂ．レドッサル（B.Ledoussal）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３５巻、１９８〜２００ページ（１９９２年））；「新規な７−［３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル］側鎖を含有するキノロン抗菌剤：１−アミノエチル部分の効果並びに効力及びインビボ効果におけるその立体化学構造（The Effects of the １−Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo Efficacy）」（Ｊ．Ｍ．ドマガラ（J.M.Domagala）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３６巻、８７１〜８８２ページ（１９９３年））；「７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］部分を含有する新規なキノロンの合成及び抗菌活性（Synthesis and Antibacterial Activity of New Quinolones Containing a 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl]Moiety）」（ハゲン（Hagen）ら）。「優れた経口活性及び低い副作用ポテンシャルを有するグラム陽性剤（Gram Positive Agents with Excellent Oral Activity and Low Side-Effect Potential）」ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３７巻、７３３〜７３８ペ��ジ（１９９４年））；「６−アミノキノリン類の研究：６−アミノ−８−メチルキノロン類の合成及び抗菌性評価（Studies on 6-Aminoquinolines:Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones）」（Ｖ．セチェッチ（V.Cecchetti）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３９巻、４３６〜４４５ページ（１９９６年））；「抗微生物剤による化学療法における新規な化合物としての強力な６−デスフルオロ−８−メチルキノロン類（Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy）」（Ｖ．セチェッチ（V.Cecchetti）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３９巻、４９５２〜４９５７ページ（１９９６年））；「新規な５−アミノ−６−メチルキノロン抗菌類：非６−フルオロキノロン類の新規な分類（Novel 5-Amino-6-methylquinolone Antibacterials:a New Class of Non-6-fluoroquinolones）」（ホン（Hong）ら、バイオオーガニズム・オブ・メディカル・ケミカルレタース（Bioorg.of Med.Chem.Let.）、第７巻、１８７５〜１８７８ページ（１９９７年））；米国特許第４，８４４，９０２号（グロー（Grohe）、１９８９年７月４日）；米国特許第５，０７２，００１号（ハーゲン・アンド・スト（Hagen & Suto）、１９９１年１２月１０日）；米国特許第５，３２８，９０８号（デマス・アンド・ホワイト（Demuth & White）、１９９４年７月１２日）；米国特許第５，４５７，１０４号（バーテル（Bartel）ら、１９９５年１０月１０日）；米国特許第５，５５６，９７９号（フィリップス（Philipps）ら、１９９６年９月１７日）；欧州特許出願５７２，２５９（European Patent Appl.572,259）、宇部興産（Ube Ind.）、１９９３年１２月１日発行；欧州特許出願７７５，７０２（European Patent Appl.775,702）（富山化学（Toyama Chem.Co.）、１９９７年５月２８日発行）；日本特許６２／２５５，４８２（Japanese Patent Pub.62/255,482）（キョーリン製薬（Kyorin Pharm.Co.）、１９９５年３月１日発行）。
【０００７】
抗生物質治療に対する細菌感染耐性の例が、これまでに報告されており、それは、今や先進国世界の公衆衛生に対する重大な脅威である。微生物の耐性の発達（恐らくは、長期間にわたる抗菌剤の集中的な使用に起因する）は、医学において高まりつつある関心事である。「耐性」は、所与の微生物種個体群内の、所与の抗微生物剤の作用の影響を受けにくい有機体の存在として定義することができる。この耐性は、特に比較的感染率が高く、抗菌剤の使用が多いことが一般的である、病院や介護施設などの環境で関心事となっている。例えば、Ｗ・サンダース・ジュニア（Sanders，Jr.）ら、「誘発性βラクタマーゼ類：最新セファロスポリン類の使用に関する臨床及び疫学的意義（Inducible Beta−lactamases:Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins）」、感染病論評（Reviews of Infectious Diseases）、８３０ページ（１９８８年）を参照されたい。
【０００８】
病原菌は、細菌酵素（例えば、ペニシリン及びセファロスポリン類を加水分解するβラクタマーゼ類）による抗生物質の非活性化、排出ポンプを用いて抗生物質の排除、突然変異及び遺伝子組換えを介した標的抗生物質の修飾（例えば、淋菌（Neiserria gonorrhoeae）におけるペニシリン耐性）、並びに耐性標的を形成するための、外部源からの容易に転移可能な遺伝子の獲得（例えば、黄色ブドウ球菌におけるメチシリン耐性）を含むいくつかの別個のメカニズムを介して耐性を獲得することが知られている。バンコマイシン耐性腸球菌（Enterococcus faecium）のような、事実上すべての市販の抗生物質に耐性がある、ある種のグラム陽性病原菌もある。故に、既存の抗菌剤が耐性の脅威を克服する能力は、限られたものである。
【０００９】
耐性を克服することに加えて、多くの市販のキノロン抗生物質は望ましくない副作用を示す。例えば、ガチフロキサシン（（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）は、染色体異常誘発性を示すことが、抗菌化学療法誌（Jounal of Antimicrobial Chemotherapy）、第３３巻、６８５〜７０６ページ（１９９４年）報告されている。それ故に、既存の抗菌剤は、染色体異常誘発性のような望ましくない副作用を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、耐性菌に対して使用可能な好ましい染色体異常誘発性プロファイルを含む有用な性能をもつ抗菌剤を提供することが有利である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
出願人は、耐性菌に対して有効で、且つ好ましい染色体異常誘発性プロファイルを含む当該分野の技術を超えて有利な顕著な活性を提供する、新規なシリーズのキノロン類、及び関連化合物を発見した。特に、本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2005536532.tif 000003
［  式中：
（Ａ）（１）Ａ1は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ8）−から選択され、Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（２）ａ、ｂ及びｃは、それぞれ独立して、単結合又は二重結合であり；
（３）（ａ）Ｘは−Ｃ−又は−Ｎ−のいずれかであり；（ｉ）Ｘが−Ｃ−である場合、ａは二重結合、ｂは単結合であり、（ｉｉ）Ｘが−Ｎ−である場合、ａは単結合、ｂは二重結合であり；
（ｂ）Ｙは、−Ｎ（Ｒ1）−及び−ＣＲ°Ｒ1−から選択され；Ｒ°は水素及び不存在から選択され、ｂが単結合の場合はＲ°は水素であり、ｂが二重結合の場合はＲ°は不存在であり；
（ｃ）Ｚは−Ｃ（ＣＯＲ3）−、−Ｎ（Ｒ3）−及び−Ｎ（ＮＨＲ3）−から選択され；（ｉ）Ｚが−Ｃ（ＣＯＲ3）−である場合、ｃは二重結合であり、（ｉｉ）Ｚが−Ｎ（Ｒ3）−及び−Ｎ（ＮＨＲ3）−のいずれかである場合、ｃは単結合であり；
（ｄ）ただし、Ｘが−Ｃ−である場合のみ、Ｙは−Ｎ（Ｒ1）−であり；
（ｅ）ただし、Ｘが−Ｎ−であり、及びＺがＣ（ＣＯＲ3）−である場合のみ、Ｙは−Ｃ（Ｒ1）−であり；
（ｆ）ただし、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、及びＡ1が−Ｃ（Ｒ8）−である場合のみ、Ｚは−Ｎ（Ｒ3）−又は−Ｎ（ＮＨＲ3）−のいずれかであり；
（４）Ｒ1は、Ｃ3〜約Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜約Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルオキシ、６員環のアリール及び６員環のヘテロアリールから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール及びへテロアリールはすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換され、またこのようなアリール及びヘテロアリールはすべて、非置換であるか、又は４位にて１つのヒドロキシで置換されており；
（５）Ｒ2は、水素、二重結合酸素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜約Ｃ6チオアルキルから選択され；ただし、Ｚが−Ｎ（ＯＨ）−又は−Ｎ（ＮＨＲ3）のいずれかである場合のみ、Ｒ2は二重結合酸素であり；
（６）Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜約Ｃ6チオアルキルから選択され；
（７）Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ4アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ4アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（８）Ｒ6は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1〜約Ｃ2アルキル及びＣ2〜約Ｃ4アルケニル又はアルキニルから選択され、このようなアルキル、アルケニル及びアルキニル部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されており；
（９）Ｒ7及びＲ7'は、それぞれ独立して、次から選択され：
（ａ）水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルチオ及びＣ1〜約Ｃ6ヘテロアルキル；ただし、Ｒ7及びＲ7'は両方とも水素でなく；
（ｂ）又はＲ7及びＲ7'は結合して、それらが結合する炭素原子を包含するＣ3〜約Ｃ6シクロアルキル若しくは複素環を形成し；
（ｃ）このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、シクロアルキル及び複素環式部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；
（１０）Ｒ9及びＲ9'は、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜約Ｃ3アルキルから選択され、又はＲ9及びＲ9'は結合して、それらが結合する窒素原子を含有するＣ3〜約Ｃ6複素環を形成し；及び
（１１）Ｒ10は、Ｒ7、Ｒ7'及び−ＮＲ9Ｒ9'以外のピペリジン環上の部分を示し、各Ｒ10は、独立して、水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ及びシクロアルキル部分は、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されており；又は
（Ｂ）Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｘが−Ｃ−であり、及びＹが−Ｎ（Ｒ1）−である場合、Ｒ8及びＲ1は結合して６員環の複素環を形成することができ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ10は（Ａ）において記載された通りであり；又は
（Ｃ）Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、及びＺが−Ｃ（ＣＯＲ3）である場合、Ｒ1及びＲ2は結合して単環式又は二環式の複素環を形成でき、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ10は（Ａ）で記載された通りであり；又は
（Ｄ）Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、及びＺが−Ｃ（ＣＯＲ3）である場合、Ｒ2及びＲ3は結合して、カルボニル部分で置換される５員環のヘテロシクロアルキルを形成でき、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ10は（Ａ）で記載された通りである］
に従う構造を有する化合物、又は、その光学異性体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー；その製薬上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミドに関する。加えて、本発明では、本発明の化合物を組み込んだ化合物、又は本発明の化合物を出発物質として使用することも意図している。
【００１３】
本発明の化合物及びこの化合物を含有する組成物が、微生物の耐性に対する影響を受けにくく、低毒性で、薬理学的に改良されているという利点を有する、広範囲の病原性微小有機体に対して有効な抗微生物剤であることが見出された。
本発明の化合物、及びこれらの化合物を含有する組成物はまた、好ましい染色体異常誘発性プロファイルを示すことも見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（Ｉ．用語及び定義）
以下に、本明細書で使用する用語に関する定義を列記する。
【００１５】
「アシル」とは、カルボン酸からヒドロキシを除去して形成されるラジカルである（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）。好ましいアシル基には、（例えば）アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
【００１６】
「アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」とは、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」とは、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン、及びアルキン鎖（集合的に「炭化水素鎖」と呼ぶ）は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、非置換又は置換であってもよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン、及びアルキン鎖は、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖は、アルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよく、置換されている場合、好ましい鎖は、一置換、二置換、又は三置換である。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。
【００１７】
「アルコキシ」とは、炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、炭化水素鎖はアルキル又はアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケニル）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。
【００１８】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル（例えば、−Ｓ−ＣＨ3）である。
【００１９】
また、本明細書で「低級」アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケン、又はアルキン部分と呼ぶもの（例えば、「低級アルキル」）は、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオの場合には、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子で構成される鎖であり、アルケン及びアルキンの場合には、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子で構成される鎖である。
【００２０】
「アミノ」とは、一級アミノ（−ＮＨ2）、二級アミノ（−ＮＨ（アルキル）、本明細書では「アルキルアミノ」とも呼ぶ）、又は三級アミノ（−Ｎ（アルキル）2、本明細書では「ジアルキルアミノ」とも呼ぶ）を指す。
【００２１】
「アミノアルキル」とは、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基で置換したアルキル部分（例えば、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2）である。
【００２２】
「アリール」とは、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式アリール環は、環の中に６個の炭素原子を含有する。単環式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環の中に、８〜１７個の炭素原子、好ましくは９〜１２個の炭素原子を含有する。二環式アリール環には、一方の環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（heterocycloakyl）である環構造が挙げられる。好ましい二環式アリール環は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。アリール環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環ラジカルは、フェニルである。
【００２３】
「アリールオキシ」とは、アリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち−Ｏ−アリール）である。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナプチルオキシ（napthyloxy）、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
【００２４】
これらの用語を本明細書で定義するとき、「炭素環式環」には、シクロアルキル及びアリール部分の両方が包含される。
【００２５】
「カルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、飽和又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式であるか、又は縮合、スピロ、又は架橋二環式環構造である。単環式シクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、５、６、又は７員環に連結された、４、５、６、又は７員環を含む。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上にて１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２７】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモであり、より好ましくは通常はクロロ及びフルオロであり、特にフルオロである。
【００２８】
「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝鎖、又は環式炭化水素である。好ましくはＣ1〜Ｃ12ハロアルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、さらに好ましくはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フルオロ又はクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００２９】
「ヘテロ原子」は、窒素、イオウ、又は酸素原子である。１個を超えるヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。
【００３０】
「ヘテロアルキル」とは、炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和鎖であり、２個のヘテロ原子が隣り合うことはない。ヘテロアルキル鎖は、鎖の中に２〜１５個、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜５個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカル類が、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分枝鎖であってよい。好ましい分枝ヘテロアルキルは、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和している。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、及び／又は１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であってもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一置換、二置換、又は三置換である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。
【００３１】
「ヘテロアリール」とは、環の中に、炭素原子及び１〜約６個のヘテロ原子を含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式ヘテロアリール環は、環の中に、約５〜約９個、好ましくは５個又は６個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロアリール環は、環の中に、８〜１７個、好ましくは８〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロアリール環には、一方の環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造が挙げられる。好ましい二環式ヘテロアリール環構造は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であってよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
【化２】
2005536532.tif 000004
【００３３】
【化３】
2005536532.tif 000005
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基には、（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環に炭素原子及び１〜約４個（好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含有する飽和型又は不飽和型環である。ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式又は二環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個、好ましくは５〜７個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個、好ましくは７〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７個、好ましくは７〜１２個の環原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋環構造であってもよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に縮合された、５、６、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルに対する好ましい置換基には、ハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
【化４】
2005536532.tif 000006
【００３６】
【化５】
2005536532.tif 000007
これらの用語を本明細書で定義するとき、「複素環」には、ヘテロシクロアルキル（hetercycloalkyl）及びヘテロアリール部分の両方が包含される。
【００３７】
「スピロ環」とは、アルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキル二ラジカル置換基であって、前記二ラジカル置換基は対になって結合し、及び前記二ラジカル置換基は環を形成し、前記環は４〜８員環原子（炭素又はヘテロ原子）、好ましくは５又は６員環原子を含有する。
【００３８】
「低級」アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケン、又はアルキン部分（例えば、「低級アルキル」）が、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオの場合には、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子で構成される鎖であり、アルケン及びアルキンの場合には、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子で構成される鎖である。
【００３９】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、前述のように、ヒドロキシ、アミノ、及びアミド基で置換されてもよいが、以下のものは本発明では想定していない。
１エノール類（アルケン炭素にＯＨが付いたもの）。
２．二重結合を担う炭素に付いたアミノ基（ビニル系アミドを除く）。
３．単一炭素に付いた１個より多いヒドロキシ、アミノ、又はアミド（２個の窒素原子が単一炭素原子に付いて、３個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く）。
４．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
５．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。
【００４０】
「薬学上許容できる塩」とは、本発明の化合物上のいずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基に形成された陽イオン性の塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルフィリノ（morphylino）など）基に形成された陰イオン性の塩である。本発明の化合物の多くが双性イオン性であるので、いずれの塩も可能であり、許容可能である。このような塩の多くが、当該技術分野で既知である。好ましい陽イオン性の塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムやカリウムなど）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムやカルシウムなど）、及びアンモニオのような有機塩が挙げられる。好ましい陰イオン性の塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。このような塩には、かつては存在しなかった光心（optical center）を提供してもよい付加塩が、明らかに意図される。例えば、本発明の化合物からキラル酒石酸塩を調製してもよく、この定義にはこのようなキラル塩が含まれる。意図される塩は、患者である動物、哺乳類、又はヒトに投与される量で毒性のないものである。
【００４１】
本発明の化合物は、酸性の付加塩を形成するのに十分に塩基性である。化合物は、遊離塩基形態及び酸性付加塩の形態の両方で有用であり、いずれの形態も本発明の範囲内である。ある場合には、酸性付加塩の形態の方が使用に便利である。実際には、塩の形態の使用は、本質的に、活性物質の塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調製するために使用する酸には、好ましくは、遊離塩基と混合すると、医薬品に許容可能な塩を生成するものを含む。これらの塩は、遊離塩基中で固有の有益な特性が酸の陰イオンに起因する副作用によって損なわれないように、塩の医薬品用量中に、哺乳類などの動物有機体に比較的無害な陰イオン類を有する。
【００４２】
適切な酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、蟻酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。しかし、本発明の範囲内にある、医薬品に許容可能な他の適切な塩は、他の鉱酸及び有機酸由来のものである。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離塩基は、適切な酸を含むアルコール水溶液に溶解可能であり、塩は、その溶液を蒸発させることによって単離される。あるいは、塩が直接的に分離されるように、遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させることによって調製することもできる。塩の分離が困難な場合には、第２の有機溶媒で沈殿させるか、又は溶液の濃縮によって得ることができる。
【００４３】
医薬品に許容可能な塩基性化合物の塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内にある。すべての酸付加塩は、特定の塩自体が中間生成物としてのみ望まれる場合でも、遊離塩基の形態の供給源として有用である。例えば、精製若しくは同定のためだけに塩を形成するとき、又はイオン交換手順によって医薬品に許容可能な塩を調製する際の中間体として使用するときは、これらの塩は、明らかに本発明の一部として意図される。
【００４４】
かかる塩類は当業者にはよく理解されており、当業者は当業界において与えられた知識によって多くの塩を調製できる。さらに、当業者が、溶解度、安定性、及び配合の容易さなどの理由で、ある塩を他のものよりも好むことがあることが認識されている。このような塩の決定及び最適化は、当業者の実施の範囲内である。
【００４５】
「ホスト」とは、微生物を保持することのできる基質で、好ましくは生物有機体、より好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトである。
【００４６】
「生加水分解性アミド」とは、本発明の化合物のアミノアシル、アシルアミノ、若しくは他のアミド類であり、アミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はアミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。
【００４７】
「生加水分解性イミド」とは、本発明の化合物のイミド類であり、イミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はイミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。好ましいイミドは、ヒドロキシイミドである。
【００４８】
「生加水分解性エステル」とは、本発明の化合物のエステル類であり、エステルが化合物の抗微生物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物の抗微生物活性に干渉せず、又はエステルがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。このようなエステルの多くが、１９８８年１１月８日公開のジョンストン（Johnston）及びモバシュリー（Mobashery）の米国特許第４，７８３，４４３号（参考のためにここに示す）に記載されているように、当該技術分野において既知である。このようなエステルには、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（アセトキシメチルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアルキルアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が挙げられる。
【００４９】
式１の化合物の特定の保護形態及び他の誘導体についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などの応用は、当事者の能力の範囲内である。
【００５０】
「溶媒化合物」とは、溶質（例えば、キノロン）と溶媒（例えば、水）とを組み合わせることによって形成される複合体である。Ｊ．ホニグ（J．Honig）ら、バン・ノストランド化学辞典（The Van Nostrand Chemist’s Dictionary）、６５０ページ、（１９５３年）を参照されたい。本発明に従って使用される薬学上許容可能な溶媒には、キノロン又はキノロン誘導体の生物活性と干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び当業者に既知であるか又は容易に決定される他のもの）が挙げられる。
【００５１】
用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」とは、標準的な技術で認識されている意味を有する（例えば、ホーレーの要約化学辞典（Hawley’s Condensed Chemical Dictionary）、第１１版を参照されたい）。本発明の化合物の特定の保護形態及び他の誘導体についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などの応用は、当事者の能力の範囲内である。
【００５２】
本発明の化合物は１つ又はそれ以上のキラル中心を有してもよい。結果として、ジアステレオマーやエナンチオマーを含む光学異性体の１つを、例えば、キラル出発物質、触媒、又は溶媒を使用することによって、他のものと区別して選択的に調製することができ、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の立体異性体又は両方の光学異性体（ラセミ混合物）を同時に調製することもできる。本発明の化合物が、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む光学異性体の混合物、又は立体異性体として存在できるので、それらをキラル分解やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法を用いて分離することができる。
【００５３】
加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含むある種の光学異性体、又は立体異性体が、他のものを超える好ましい特性を有する可能性があることが認識されている。従って、本発明を開示し特許請求する際、ある種のラセミ混合物が開示されるときに、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の光学異性体又は他のものを実質的に含まない立体異性体も同様に開示し特許請求されることが、明らかに意図されている。
【００５４】
本明細書で使用するとき、キノロン誘導体には、キノロンのプロドラッグ、又はキノロンから作製される活性薬を含む。好ましくは、このような誘導体には、任意にスペーサを介してキノロンに共有結合したラクタム類（例えば、セフェム類、カルバセフェム類、ペネム類、モノラクタム類など）を含む。このような誘導体及びそれを作製し使用するための方法は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかである。
【００５５】
（ＩＩ．化合物）
本発明は、式（Ｉ）：
【００５６】
【化６】
2005536532.tif 000008
［  式中、Ａ1、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ10は、前述の「課題を解決するための手段」の項で規定した通りである］
の化合物を含む。
【００５７】
式（Ｉ）を参照すると、前述の説明は、一実施形態（従属部（Ａ）で規定したもの）では、化合物の核が図のように縮合環を２個のみ含むことを示している。あるいは、化合物の核が、従属部（Ｂ）〜（Ｄ）で規定したように、３個又は４個の縮合環を含む。これらの代替の実施形態は、以下で、それぞれ、式（Ｄ）、式（Ｅ）及び式（Ｆ）、式（Ｇ）、並びに式（Ｈ）として示される。
【００５８】
前述の各実施形態に関し、好ましい化合物の非限定的なリストについても、表の形で記載する。前述の化合物の塩及び他の誘導体が、精製及び投与などにしばしば使用されることが認識されている。従って、これらの薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性エステル、アミド、若しくはイミドは、本発明の一部として意図され、表中に含まれるものとする。
【００５９】
表Ｉは式（Ａ）の非限定的なリストを含む。
【００６０】
【化７】
2005536532.tif 000009
これらの化合物は、Ｘが炭素原子であり、Ｚが−Ｃ（ＣＯＲ3）−であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がヒドロキシで、ａが二重結合を表し、ｂが単結合を表し、ｃが二重結合であり、ＹがＮ（Ｒ1）であり、さらなる縮合環は形成されない（すなわち、従属部（Ａ）の化合物）式（Ｉ）のものである。
【００６１】
本明細書の目的のために、Ｃｙ＝シクロプロピル；Ｆ−Ｃｙ＝２−フルオロシクロプロピル；４Ｆ−Ｐｈ＝４−フルオロフェニル；２，４ジＦＰｈ＝２，４−ジフルオロフェニルである。
【００６２】
【表１−１】
2005536532.tif 000010
【００６３】
【表１−２】
2005536532.tif 000011
【００６４】
【表１−３】
2005536532.tif 000012
【００６５】
【表１−４】
2005536532.tif 000013
【００６６】
【表１−５】
2005536532.tif 000014
【００６７】
【表１−６】
2005536532.tif 000015
【００６８】
【表１−７】
2005536532.tif 000016
【００６９】
【表１−８】
2005536532.tif 000017
【００７０】
【表１−９】
2005536532.tif 000018
【００７１】
【表１−１０】
2005536532.tif 000019
【００７２】
【表１−１１】
2005536532.tif 000020
【００７３】
表ＩＩは式（Ｂ）の化合物の非限定的なリストを含む。
【００７４】
【化８】
2005536532.tif 000021
これらの化合物は、Ｘが窒素原子であり、ａが単結合を表し、ｂが二重結合を表し、ｃが二重結合を表し、Ｙは−ＣＲ1−である式（Ｉ）のものである。
【００７５】
【表２−１】
2005536532.tif 000022
【００７６】
【表２−２】
2005536532.tif 000023
【００７７】
【表２−３】
2005536532.tif 000024
【００７８】
【表２−４】
2005536532.tif 000025
【００７９】
【表２−５】
2005536532.tif 000026
【００８０】
【表２−６】
2005536532.tif 000027
【００８１】
表ＩＩＩは式（Ｃ）の化合物を含有する。
【００８２】
【化９】
2005536532.tif 000028
これらの化合物は、Ｘが窒素原子であり、Ｙが−Ｎ９（Ｒ１）−であり、ａが二重結合であり、ｂが単結合であり、ｃが単結合であり、Ｒ２は二重結合酸素である式（Ｉ）のものである。
【００８３】
【表３−１】
2005536532.tif 000029
【００８４】
【表３−２】
2005536532.tif 000030
【００８５】
【表３−３】
2005536532.tif 000031
【００８６】
【表３−４】
2005536532.tif 000032
【００８７】
【表３−５】
2005536532.tif 000033
【００８８】
【表３−６】
2005536532.tif 000034
【００８９】
【表３−７】
2005536532.tif 000035
【００９０】
【表３−８】
2005536532.tif 000036
【００９１】
【表３−９】
2005536532.tif 000037
【００９２】
【表３−１０】
2005536532.tif 000038
【００９３】
【表３−１１】
2005536532.tif 000039
【００９４】
【表３−１２】
2005536532.tif 000040
【００９５】
表ＩＶは、式（Ｄ）に従う化合物の非限定的なリストを含む。
【００９６】
【化１０】
2005536532.tif 000041
これらの化合物は、ＺがＣ（ＣＯＲ３）−であり、Ｒ1及びＲ8は結合して６員環ヘテロシクロアルキルを形成する式（Ｉ）のものである。式（Ｄ）は、Ｄが置換若しくは非置換の−Ｃ−若しくは−Ｎ−であるか、又はＤが−Ｏ−若しくはＳであり；Ｒ13及びＲ13'は、独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、置換又は非置換の−Ｃ−及び置換又は非置換の−Ｎ−から選択されるように定義される。一実施形態では、Ｄは−Ｏ−である。一実施形態では、Ｅは−ＣＨ2−である。一実施形態では、Ｒ13は水素であり、Ｒ13'はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００９７】
表Ｖは、式（Ｄ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含む。
【００９８】
【表４】
2005536532.tif 000042
（Ｒ13及びＲ13'を担う炭素原子での立体化学構造は、Ｓ配置であることが好ましい）
式（Ｅ）に関しては、化合物は次の構造による構造を有する：
【００９９】
【化１１】
2005536532.tif 000043
これらの化合物は、Ｚが−Ｃ（ＣＯＲ３）−であり、Ｒ1及びＲ2は結合して環Ｌを形成し、環Ｌは、Ｎを含む一環式又は二環式複素環である式（Ｉ）のものである。
【０１００】
表ＶＩは、次の式を有する式（Ｆ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含む。
【０１０１】
【化１２】
2005536532.tif 000044
【０１０２】
【表５】
2005536532.tif 000045
【０１０３】
表ＶＩＩは、次の式を有する式（Ｇ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含む。
【０１０４】
【化１３】
2005536532.tif 000046
【０１０５】
【表６】
2005536532.tif 000047
式（Ｈ）に関しては、化合物は次の構造による構造を有する：
【０１０６】
【化１４】
2005536532.tif 000048
これらの化合物は、Ｙが−Ｎ（Ｒ１）−であり、式（Ｉ）のＲ2及びＲ3は結合して５員環ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−及び置換又は非置換の−Ｎ−から選択される。一実施形態では、Ｔは−Ｓ−である式（Ｉ）のものである。
【０１０７】
表ＶＩＩＩは、式（Ｈ）の好ましい化合物の非限定的なリストを含有する。
【０１０８】
【表７】
2005536532.tif 000049
【０１０９】
以下には、式（Ｉ）のＡ1、ａ、ｂ及びｃ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ10それぞれについて、部分の実施形態の記載を提供する。
【０１１０】
Ａ1は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ8）−から選択される。一実施形態では、Ａ1は−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン及びＣ1〜約Ｃ6アルコキシから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されている。一実施形態では、Ｒ8は水素である。一実施形態では、Ｒ8は低級アルキルであり、好ましくはＲ8は１〜約２個の炭素原子を有し；メチルが好ましい。一実施形態では、Ｒ8は低級アルケンであり、好ましいＲ8は２〜約４個の炭素原子を有し；エテニルが好ましい。一実施形態では、Ｒ8は低級アルコキシであり、好ましいＲ8は１〜約４個の炭素原子を有し；メトキシが好ましい。一実施形態では、Ｒ8は低級アルキルチオであり、好ましくはＲ8は１〜約４個の炭素原子を有し；メチルチオが好ましい。Ｒ8アルキル及びアルケン部分はすべて、非置換であるか、又はフルオロで置換されている。一実施形態では、Ｒ8はハロであり、好ましいＲ8はクロロ及びフルオロである。一実施形態では、Ｒ8は、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される。一実施形態では、Ｒ8は、１〜３個のフルオロで置換された、メチル、メトキシ、メチルチオ、及びクロロから選択され、とりわけメトキシ、メチルチオ、又はクロロのいずれかである。
【０１１１】
（２）ａ、ｂ及びｃは、それぞれ独立して、単結合又は二重結合である。一実施形態では、ａは二重結合であり、ｂは単結合であり、ｃは二重結合である。一実施形態では、ａは単結合であり、ｂは二重結合であり、ｃは二重結合である。一実施形態では、ａは二重結合であり、ｂは単結合であり、ｃは単結合である。
Ｘは、−Ｃ−又は−Ｎ−から選択される。Ｘが−Ｃ−である場合、ａは二重結合であり、ｂは単結合である。一方、Ｘが−Ｎ−である場合、ａは単結合であり、ｂは二重結合である。
Ｙは、−Ｎ（Ｒ1）−及び−ＣＲ°Ｒ1−から選択される。しかし、Ｘが−Ｃ−である場合のみＹはＮ（Ｒ1）であり、Ｘが−Ｎ−であり、Ｚが−Ｃ（ＣＯＲ3）−である場合のみＹは−Ｃ（Ｒ1）−である。
Ｚは、−Ｃ（ＣＯＲ3）−、−Ｎ（Ｒ3）−及び−Ｎ（ＮＨＲ3）−から選択される。Ｚが−Ｃ（ＣＯＲ3）−である場合、ｃは二重結合である。対照的に、Ｚが−Ｎ（Ｒ3）−及び−Ｎ（ＮＨＲ3）−のいずれかである場合、ｃは単結合である。しかし、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−である場合のみ、Ｚは−Ｎ（Ｒ3）−又は−Ｎ（ＮＨＲ3）−のいずれかである。
Ｒ°は、水素及び不存在から選択される。Ｒ°が水素である場合、ｂは単結合である。対照的に、Ｒ°が存在しない場合、ｂは二重結合である。
【０１１２】
Ｒ1は、Ｃ3〜約Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜約Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルオキシ、６員環アリール及び６員環へテロアリールから選択される。このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール置換基はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフッ素で置換されている。このようなアリール及びヘテロアリールはまたすべて、非置換であるか、又は４位にて１個のヒドロキシで置換されている。一実施形態では、Ｒ1は、Ｃ3〜約Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜約Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜約Ｃ4アルキル及びＣ2〜約Ｃ4アルケンから選択される。一実施形態では、Ｒ1は、シクロプロピル、エチル、ｔ−ブチル、４−ヒドロキシフェニル及び２，４−ジフルオロフェニルから選択される。一実施形態では、Ｒ1は、Ｃ3〜約Ｃ6シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｃ1〜約Ｃ4アルキルである。
【０１１３】
Ｒ1がシクロアルキルである場合、環は約３〜約５個の炭素原子を有する環が好ましく、より好ましいのは３個の炭素原子を有する環である。Ｒ1シクロアルキル部分は、飽和又は１つの二重結合を有する非飽和であることが好ましく、Ｒ1シクロアルキルは飽和であることがより好ましくい。Ｒ1が直鎖低級アルキルである場合、Ｒ1は１〜約２個の炭素原子を含有することが好ましく、メチル及びエチルが好ましく、最も好ましいのはエチルである。Ｒ1が低級直鎖アルケンである場合、Ｒ1は２〜約３個の炭素原子を含有することが好ましく、エテニルが好ましい。Ｒ1が分枝状低級アルキル又は低級アルケンである場合、Ｒ1は３〜約４個の炭素原子を含有することが好ましく、分枝状低級アルキルが好ましく、ｔ−ブチルが特に好ましい。この段落内で述べたＲ1部分はすべて、非置換又は置換である。Ｒ1が置換されている場合、１つ以上のフッ素原子が好ましい。
【０１１４】
Ｒ1が６員環アリール又は６員環ヘテロアリールアリールである場合、環は、非置換であるか、又は１〜約３個のフッ素原子、１つのアミノ基（好ましくは環の３位にて）、１つのヒドロキシ（好ましくは環の４位にて）、又はこれらの置換基の組み合わせで置換されており；置換されたフェニルが好ましい。好ましいＲ1部分は、シクロプロピル、エチル、１〜３個のフルオロで置換されたフェニル、及び４−ヒドロキシフェニルから選択され、より好ましいのは２，４−ジフルオロフェニルであり、特にシクロプロピル又はエチルである。
一実施形態では、Ｒ1及びＲ8は、合わさって縮合６員環複素環を形成する。
【０１１５】
Ｒ2は、水素、二重結合酸素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜約Ｃ6チオアルキルから選択される。しかし、Ｚが−Ｎ（Ｒ3）−又は−Ｎ（ＮＨＲ3）−のいずれかである場合のみ、Ｒ2は二重結合酸素である。一実施形態では、Ｒ2は水素である。一実施形態では、Ｒ2は、二重結合酸素である。
一実施形態では、Ｒ1及びＲ2は合わさって、縮合６員環複素環を形成する。
【０１１６】
Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜約Ｃ6チオアルキルから選択される。一実施形態では、Ｚは−Ｃ（ＣＯＲ3）−であり、Ｒ3は、水素及びヒドロキシから選択され；好ましくはヒドロキシであり、それによってカルボン酸部分を形成する。このカルボン酸部分は、本明細書に記載のように、薬学上許容可能な塩、生加水分解性エステル、アミノアシル、及びアミドの主題化合物形成の潜在的なポイントである。Ｒ3位において、このようないずれかの変化を有する化合物は、本発明に包含される。一実施形態では、Ｚは−Ｎ（Ｒ3）−であり、Ｒ3はヒドロキシである。一実施形態では、Ｚは−Ｎ（ＮＨＲ3）−であり、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ及びＣ1〜約Ｃ6アルキルから選択される。
一実施形態では、Ｒ1及びＲ3は合わさって、縮合６員環複素環を形成する。
【０１１７】
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ4アルケン又はアルキン、及びＣ1〜約Ｃ4アルコキシから選択される。このようなアルキル、アルケン、アルキン及びアルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されている。一実施形態では、Ｒ5は、Ｃ1〜約Ｃ2アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ1アルキルである。一実施形態では、Ｒ5は、Ｃ2アルケンである。一実施形態では、Ｒ5はＣ1〜約Ｃ2アルコキシである。一実施形態では、Ｒ5はアミノである。Ｒ5Ｃ1アルキル、Ｃ2アルケン及びＣ1〜約Ｃ2アルコキシ部分はすべて、非置換であるか、又はフルオロ部分で置換されている。一実施形態では、Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される。一実施形態では、Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、及びメチルから選択される。一実施形態では、Ｒ5は水素である。
【０１１８】
Ｒ6は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1〜約Ｃ2アルキル及びＣ2〜約Ｃ4アルケニル又はアルキニルから選択される。このようなアルキル、アルケニル及びアルキニル部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフッ素で置換されている。一実施形態では、Ｒ6は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びメチルから選択される。一実施形態では、Ｒ6は、フルオロ及びクロロから選択される。一実施形態では、Ｒ6はフルオロである。一実施形態では、Ｒ6はヒドロキシである。一実施形態では、Ｒ6はメチルである。
【０１１９】
Ｒ7及びＲ7'は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルチオ及びＣ1〜約Ｃ6ヘテロアルキルから選択され；ただし、Ｒ7及びＲ7'両方が水素ではなく；又はＲ7及びＲ7'は結合して、それらが結合する炭素原子を包含するＣ3〜約Ｃ6シクロアルキル若しくは複素環を形成する。このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、アルキルチオ（alkythio）、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロ環状部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されている。一実施形態では、Ｒ7及びＲ7'は結合してＣ3〜約Ｃ6シクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ7及びＲ7'は結合してシクロプロピルを形成する。一実施形態では、Ｒ7及びＲ7'は、Ｃ1〜約Ｃ3アルキル又はＣ1〜約Ｃ3アルキルオキシから選択される。一実施形態では、Ｒ7'は水素であり、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜約Ｃ3アルキル及びＣ1〜約Ｃ3アルキルオキシから選択され；ただし、Ｒ7及びＲ7'両方が水素ではない。一実施形態では、Ｒ7'は水素であり、Ｒ7は、メトキシ、チオメトキシ、メチル及びエチルから選択され、このようなメトキシ、チオメトキシ、メチル及びエチル部分はすべて、非置換であるか、又は１〜約３個のフルオロで置換されている。一実施形態では、Ｒ7'は水素であり、Ｒ7は、メチル及びエチルから選択される。一実施形態では、Ｒ7'は水素であり、Ｒ7は、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜約Ｃ6アルキルチオ及びＣ1〜約Ｃ6ヘテロアルキル及びピペリジン環の構成原子の炭素原子から選択され、これに対してＲ7が結合し、Ｓ配置をもつ。一実施形態では、Ｒ7'は水素であり、Ｒ7はメチルであり、Ｒ7が結合しているピペリジン環の構成原子の炭素原子はＳ配置をもつ。
【０１２０】
Ｒ9及びＲ9'は、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜約Ｃ3アルキルから選択され、又はＲ9及びＲ9'は結合して、それらが結合する窒素原子を含有するＣ3〜約Ｃ6複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ9及びＲ9'は、それぞれ独立して、水素、メチル及びエチルから選択される。一実施形態では、Ｒ9及びＲ9'は結合して、Ｃ3複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ9及びＲ9'は、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択される。一実施形態では、Ｒ9及びＲ9'はそれぞれ水素である。一実施形態では、Ｒ9及びＲ9'は、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択され、−ＮＲ9Ｒ9'が結合しているピペリジン環の構成原子の炭素原子はＳ配置をもつ。一実施形態では、Ｒ9及びＲ9'は両方共水素であり、−ＮＲ9Ｒ9'が結合しているピペリジン環の構成原子の炭素原子はＳ配置をもつ。
【０１２１】
Ｒ10は、Ｒ7、Ｒ7'及び−ＮＲ9Ｒ9'以外のピペリジン環上の部分を示し、Ｒ10は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜約Ｃ6アルキル、Ｃ2〜約Ｃ6アルケン又はアルキン、Ｃ1〜約Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され、このようなアルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ及びシクロアルキル部分はすべて、非置換であるか、又は１〜３個のフルオロで置換されている。一実施形態では、Ｒ10は、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びメトキシから選択される。一実施形態では、Ｒ10は、それぞれ、水素、メチル及びエチルから選択される。一実施形態では、各Ｒ10は水素である。一実施形態では、Ｒ10が結合しているピペリジン環の構成原子の炭素原子はＳ配置をもつ。
【０１２２】
本発明で使用するとき、いずれのラジカルも、それが使用される度に独立して選択される（例えば、Ｒ1及びＲ5が、本発明の所与の化合物を規定するすべての場合に同じである必要はない）。
【０１２３】
本発明の化合物は、キラル中心を含有してもよく、従ってそのような化合物のいずれも、精製された又は実質的に精製された形態で、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーのそれぞれ、及びラセミ混合物を含むこれらの混合物を包含し、意図する。
【０１２４】
以下の代表的な化合物は、本明細書に記載の手順、及び当事者の実施の範囲内にあるその変形形態を用いて作製される。以下の例は、本発明を制限するものではなく、本発明の実施形態のうちのいくつかを説明するために用いられる。
【０１２５】
一態様では、本発明は、Ｘが−Ｃ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、Ｚが−Ｃ（ＣＯＲ1）−であり、ａが二重結合であり、ｂが単結合であり、ｃが二重結合であり、Ｒ9及びＲ9'が両方共水素である式（Ｉ）の化合物に関する。この態様では、式（ＩＩ）：
【０１２６】
【化１５】
2005536532.tif 000050
［  式中、Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'及びＲ10は、式（Ｉ）に関して定義される通りである。一実施形態では、化合物は、Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−である式（ＩＩ）のものである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ8及びＲ1が結合して環を形成しないものである］
に従う構造を有する化合物。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、Ｘが−Ｎ−であり、Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ1）−であり、Ｚが−Ｃ（ＣＯＲ3）−であり、ａが単結合であり、ｂが二重結合であり、ｃが二重結合であり、Ｒ9及びＲ9'が両方共水素である式（Ｉ）の化合物に関する。この態様では、式（ＩＩＩ）：
【０１２８】
【化１６】
2005536532.tif 000051
［  式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'及びＲ10は式（Ｉ）に関して定義される通りである］に従う構造を有する化合物。一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ8及びＲ1が結合して環を形成しないものである。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、Ｘが−Ｃ−であり、Ａ1が−Ｃ（Ｒ8）−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ1）−であり、Ｒ2が二重結合酸素であり、ａが二重結合であり、ｂが単結合であり、ｃが単結合であり、Ｒ9及びＲ9'が両方共水素である式（Ｉ）の化合物に関する。この態様では、式（ＩＶ）：
【０１３０】
【化１７】
2005536532.tif 000052
［  式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8及びＲ10は、式（Ｉ）に関して定義される通りである］
に従う構造を有する化合物。
【０１３１】
前述の本発明の化合物はまた、式Ｑ−Ｌ−Ｂの化合物のための有用な前駆体でもあり、Ｑが式Ｉの化合物であり、Ｌが連結部分であり、Ｂがラクタム含有部分である。この式は、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマー、薬学上許容可能な塩、水和物、又はその生加水分解性エステル、アミド、及びイミドを含む。これらの化合物及びその使用については、米国特許第５，１８０，７１９号（１９９３年１月１９日公開）、米国特許第５，３８７，７４８号（１９９５年２月７日公開）、米国特許第５，４９１，１３９号（１９９６年２月１３日公開）、米国特許第５，５３０，１１６号（１９９６年６月２５日公開）、欧州特許公開３６６，１８９（European Patent Publication Nos. 366,189）（１９９０年３月２日公開）、及び同３６６，６４０（１９９０年５月２日公開）に開示されており、これらすべては本明細書に参考として組み込まれる。組成物及び使用方法に関して、式Ｑ−Ｌ−Ｂの化合物は、式１の化合物と同様に有用である。従って、それらを本明細書の組成物例で置き換えることができる。
【０１３２】
本発明の化合物の生物学的活性は、シプロフロキサシン及び他の既知の抗微生物キノロン化合物に匹敵するものである。本発明の化合物は、シプロフロキサシン及び他のある種の従来技術の化合物に比べ、ある種のキノロン耐性細菌に対して、より良い抗菌特性を提供する。黄色ブドウ球菌（S.aureus）、腐性ブドウ球菌（S.saprophyticus）、大腸レンサ球菌（E.faecalis）、化膿レンサ球菌（S.pyogenes）、肺炎球菌（S.pneumoniae）、緑色レンサ球菌（S.viridans）、大腸菌（E.coli）、緑膿菌（P.aeruginosa）、プロテウス菌（P.mirabilis）、肺炎桿菌（K.pneumoniae）、エンテロバクター・クロアカエ（E.cloacae）など、キノロン耐性細菌に対して試験を実施したときに、本発明のある種の化合物が、シプロフロキサシンよりも低いＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を有することがわかった。
【０１３３】
本発明の化合物の染色体異常誘発性プロファイルは、グラチフロキサシン（glatifloxacin）と比較することができる。本発明の特定の化合物は、グラチフロキサシン及び他の従来技術の化合物に比べ良好な染色体異常誘発性プロファイルを与える。好適な染色体異常誘発性アッセイは、突然変異研究（Mutation Research）（Ｖ．シグバリノ（V.Cigvarino）、Ｍ．Ｊ．サト（M.J.Suto）、Ｊ．Ｃ．チェス（J.C.Thiess）、第２９８巻、２２７ページ（１９９３年））に記載されている。
【０１３４】
（ＩＩＩ．化合物の調製のための一般反応スキーム）
本発明の化合物を製造する際、合成方法の順序は、所望の生成物の収率が増加するように変更することができる。加えて、反応物質、溶媒、及び温度を賢明に選択することが、合成を成功させるのに重要な要素であることも、当事者には認識されている。最適条件などの決定はルーチン作業であるが、以下のスキームの指針を使用して、同様の様式で様々な化合物を生成できることが理解される。具体的な合成例は、ＶＩ項で、様々な化合物に関して述べる。
本発明の化合物の調製に使用する出発物質は既知であり、既知の方法で作られるか、又は出発物質として市販されている。
【０１３５】
有機化学分野における当事者が、さらなる指示なしに有機化合物の標準的な巧みな操作を容易に実施できることが認識されている、すなわち、このような巧みな操作を実施することは、十分当事者の領域及び実務範囲内である。これらには、カルボニル化合物のその対応アルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子と求核原子との双方、エーテル化、エステル化、及びけん化などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの操作の例が、マーチ（March）の最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）（ワイリー（Wiley））、ケーリー及びサンドバーグ（Carey and Sundberg）の最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）（第２巻）、フィーザー及びフィーザー（Fieser & Feiser）の有機合成のための試薬（Reagents for Organic Synthesis）（１６巻）、Ｌ．パケット（Paquette）の有機合成のための試薬百科事典（Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis）（８巻）、フロスト及びフレミング（Frost & Fleming）の総合有機合成（Comprehensive Organic Synthesis）（９巻）など、標準的な教科書に記載されている。
【０１３６】
ある種の反応が、分子中で他の機能をマスキング又は保護して、望ましくない副反応を避け、及び／又は反応収率を増加させるときに、最もよく実施されることが、当事者には容易に理解される。このような収率の増加を達成するために、又は望ましくない反応を避けるために、当業者はしばしば保護基を利用する。これらの反応は文献に見られ、当業者の十分な範囲内でもある。これらの取り扱いの多くの例を、例えば、Ｔ．グリーン（Greene）の有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）に見出すことができる。もちろん反応性側鎖と共に出発物質として使用されるアミノ酸は、望ましくない副反応を防ぐためにブロックされていることが好ましい。
【０１３７】
本発明の化合物を製造する際に、有用なキノロン部位を調整するための一般的な手順は、次の参考文献中に記載され、これらすべては本明細書に参考として組み込まれる（これらの参考文献に列挙される文献を含む）：薬物研究における進歩（Progress in Drug Research）、第２１巻、９〜１０４ページ（１９７７年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第２３巻、１３５８〜１３６３ページ（１９８０年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第２９巻、２３６３〜２３６９ページ（１９８６年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３１巻、５０３ページ（１９８８年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３１巻、５０３〜５０６（１９８８号）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３１巻、９８３〜９９１ページ（１９８８号）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３１巻、９９１〜１００１ページ（１９８８年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３１巻、１５８６〜１５９０ページ（１９８８年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３１巻、１５９８〜１６１１ページ（１９８８年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３２巻、５３７〜５４２ページ（１９８９年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３２巻、１３１３ページ（１９８９年）；ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３２巻、１３１３〜１３１８ページ（１９８９年）；薬物臨床研究（Drugs Exptl.Clin.Res.）、第１４巻、３７９〜３８３ページ（１９８８年）；ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）、第７８巻、５８５〜５８８ページ（１９８９年）；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Het.Chem.）、第２４巻、１８１〜１８５ページ（１９８７年）；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Het.Chem.）、第２５巻、４７９〜４８５ページ（１９８８年）；ケミカル・ファーマシューティカル・ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、第３５巻、２２８１〜２２８５ページ（１９８７年）；ケミカル・ファーマシューティカル・ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）、第３６号、１２２３〜１２２８ページ（１９８８年）；米国特許第４，５９４，３４７号（１９８６年６月１０日）；米国特許第４，５９９，３３４号（１９８６年７月８日）；米国特許第４，６８７，７７０号（１９８７年８月１日）；米国特許第４，６８９，３２５号（１９８７年８月２５日）；米国特許第４，７６７，７６２号（１９８８年８月３０日）；米国特許第４，７７１，０５５号（１９８８年９月１３日）；米国特許第４，７９５，７５１号（１９８９年１月３日）；米国特許第４，８２２，８０１号（１９８９年４月１８日）；米国特許第４，８３９，３５５号（１９８９年６月１３日）；米国特許第４，８５１，４１８号（１９８９年７月２５日）；米国特許第４，８８６，８１０号（１９８９年１２月１２日）；米国特許第４，９２０，１２０号（１９９０年４月２４日）；米国特許第４，９２３，８７９号（１９９���年５月８日）；米国特許第４，９５４，５０７号（１９９０年９月４日）；米国特許第４，９５６，４６５号（１９９０年９月１１日）；米国特許第４，９７７，１５４号（１９９０年１２月１１日）；米国特許第４，９８０，４７０号（１９９０年１２月２５日）；米国特許第５，０１３，８４１号（１９９１年５月７日）；米国特許第５，０４５，５４９号（１９９１年９月３日）；米国特許第５，２９０，９３４号（１９９４年３月１日）；米国特許第５，３２８，９０８号（１９９４年７月１２日）；米国特許第５，４３０，１５２号（１９９５年７月４日）；欧州特許公開１７２，６５１（European Patent Publication 172,651）（１９８６年２月２６日）；欧州特許公開２３０，０５３（European Patent Publication 230,053）（１９８７年７月２９日）；欧州特許公開２３０，９４６（European Patent Publication 230,946）（１９８７年８月５日）；欧州特許公開２４７，４６４（European Patent Publication 247,464）（１９８７年１２月２日）；欧州特許公開２８４，９３５（European Patent Publication 284,935）（１９８８年１０月５日）；欧州特許公開３０９，７８９（European Patent Publication 309,789）（１９８９年４月５日）；欧州特許公開３３２，０３３（European Patent Publication 332,033）（１９８９年９月１３日）；欧州特許公開３４２，６４９（European Patent Publication 342,649）（１９８９年１１月２３日）；及び日本特許０９／６７，３０４（Japanese Patent Publication 09/67,304）（１９９７年）。
【０１３８】
本発明のキナゾリン−２−４−ジオン化合物を製造するための好適な方法は、国際特許出願０１／５３２７３Ａ１に記載されている。
【０１３９】
本発明のキノロン化合物は、いくつかのやり方で調製することができる。本発明の化合物を提供するための多用途的な方法を、以下のスキームＩに示す。
【０１４０】
スキームＩ
【０１４１】
【化１８】
2005536532.tif 000053
Ｘが−Ｎ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ1）−である、本発明の化合物を提供するための方法を、以下のスキームＩＩに示す。
【０１４２】
スキームＩＩ
【０１４３】
【化１９】
2005536532.tif 000054
【０１４４】
（ＩＶ．組成物）
本発明の組成物は、
（ａ）安全且つ有効量の本発明の化合物と、
（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含む。
【０１４５】
組成物はまた、任意に、本発明と相互作用するか、又は相互作用しないことのある、他の抗微生物剤又は他の活性物質も含むことができる。
【０１４６】
キノロンの「安全且つ有効な量」とは、過度の有害な副作用（毒性、刺激性、アレルギー反応など）なしに、ホスト内の処置すべき感染部位で微生物の成長を阻害するのに有効な、本発明の様式で使用したときに妥当な効果／危険比に見合った量である。具体的な「安全且つ有効な量」は、処置する特定の条件、患者の身体的条件、処置期間、併用療法（もしあれば）の性質、使用する具体的な剤形、採用する賦形剤、その中へのキノロンの溶解度、及び組成物に望ましい用量計画などの要因によって変化する。
【０１４７】
本発明の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用するとき、「単位剤形」とは、良質の医療のための原則に従って、単回投与で、ヒト又は低級動物の被験体への投与に適したキノロンの量を含有する、本発明の組成物である。これらの組成物は、キノロンを、好ましくは約３０ｍｇから、より好ましくは約５０ｍｇから、さらに好ましくは約１００ｍｇから、好ましくは約２０，０００ｍｇまで、より好ましくは約７，０００ｍｇまで、さらに好ましくは約１，０００ｍｇまで、最も好ましくは約５００ｍｇまで含有する。
【０１４８】
本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所投与、又は非経口投与に適した、様々ないずれかの形態にすることができる。望ましい具体的な投与経路に応じて、当該技術分野において周知の製薬上許容できる多様な賦形剤を使用してもよい。これらの賦形剤としては、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ（hydrotrope）、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。キノロンの抗微生物活性に実質的に干渉しない、任意の医薬品活性物質を含むことができる。キノロンと併せて用いる賦形剤の量は、キノロンの１回用量当たりの投与のための材料の実用的な量を提供するのに十分な量である。本発明の方法に有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、次の参考文献に記載されており、それらはすべて参考として本明細書に組み入れられる：現代薬剤学（Modern Pharmaceutics）、第７巻、９章及び１０章（バンカー・アンド・ローズ（Banker & Rhodes）編集、１９７９）；リーベルマン（Lieberman）ら、製薬剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets）（１９８１）；及びアンセル（Ansel）、製薬剤形入門（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）２版（１９７６年）。
【０１４９】
具体的には、全身投与用の薬学上許容可能な賦形剤には、糖類、デンプン類、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好ましい賦形剤には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。非経口投与用の組成物では、薬学上許容可能な賦形剤を、全組成物の少なくとも約９０重量％含むことが好ましい。
【０１５０】
加えて、注射用の用量は、乾燥形態又は凍結乾燥形態に調製してもよい。このような形態は、剤形の調製に応じて、水又は食塩水溶液で再構成することができる。このような形態は、扱いやすいように、個々の用量又は複数用量として、包装してもよい。凍結乾燥又は乾燥用量を使用する場合、再構成した剤形が、生理的に適合性のあるｐＨで等張性であることが好ましい。
【０１５１】
種々の経口投薬形態を用いてことができるが、これには錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固体形態が挙げられる。これらの経口形態は、安全且つ有効な量の、普通は少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％のキノロンを含む。錠剤は、圧縮されても、粉薬錠剤でも、腸溶性コーティングされても、糖衣錠でも、フィルムコーティングされても、多重圧縮されてもよく、これには、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香料、流動化剤（flow-inducing agents）及び溶融剤を含む。液体の経口剤形には、当業者に周知の、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈液、甘味剤、融解剤、着色剤、及び着香剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成した発泡性調製物が挙げられる。経口投与に好ましい賦形剤には、ゼラチン、プロピレングリコール、綿実油、及びゴマ油が挙げられる。
【０１５２】
本発明の組成物は、被験体に局所的に投与することもでき、すなわち、被験体の表皮組織又は上皮組織上に組成物を直接置くか又は広げることもできる。このような組成物としては、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲル及び固体が挙げられる。これらの局所用組成物は、好ましくは、安全且つ有効な量の、普通は少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％のキノロンを含む。局所投与に好適な賦形剤が、連続フィルムとして皮膚上の所定の場所に留まり、発汗又は水中への浸漬による剥離に耐えることが好ましい。一般に、賦形剤は本来有機物であり、キノロンをその中に分散又は溶解することができる。賦形剤は、薬学上許容可能な柔軟剤、乳化剤、増粘剤、及び溶媒などを含むことができ、これらは当業者に周知のものである。
【０１５３】
（Ｖ．化合物の使用方法）
本発明はまた、安全且つ有効な量のキノロンを、ヒト又は他の動物被験体に投与することによって、前記被験体の感染性疾患を処置する方法を提供する。本明細書で使用するとき、「感染性疾患」とは、微生物感染が存在することを特徴とする疾患である。本発明の好ましい方法は、細菌感染の処置に関するものである。このような感染性疾患には、（例えば）中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症（急性中耳炎など）、頭蓋静脈洞の感染症、眼病感染症、口腔の感染症（歯、歯肉、粘膜の感染症など）、上気道感染症、下気道感染症（肺炎を含む）、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科系感染症、敗血症（septicemia）、セプシス（sepsis）、腹膜炎、骨及び関節感染症、皮膚及び皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術における抗菌剤での感染予防、並びに術後患者又は免疫不全患者（癌化学療法を受けた患者や臓器移植患者など）における抗菌剤での感染予防が含まれる。
【０１５４】
用語「処置」とは、本明細書では、少なくとも本発明の化合物の投与がホスト、好ましくは哺乳類被験体、より好ましくはヒトで、感染性疾患に関連する疾病を軽減することを意味する。従って、用語「処置」には、特に、ホストが疾病にかかりやすい状態にあるが、まだ疾病と診断されていないときの、ホストにおける感染性疾患の発生の予防；感染性疾患の阻害；及び／又は感染性疾患の軽減又は改善が含まれる。本発明の方法が感染性疾患の予防を対象とする限りは、用語「予防」とは、疾病状態を完全に阻止する必要がないことが理解される。（ウェブスターの第九大学生用辞典（Webster’s Ninth Collegiate Dictionary）を参照されたい。）むしろ、本明細書で使用するとき、予防という用語は、感染が発症する前に本発明の化合物を投与できるように、感染性疾患にかかりやすい人口を確認する、当業者の能力を指す。この用語は、疾病状態を完全に回避することを意味するものではない。
【０１５５】
本発明のキノロン誘導体及び組成物は、局所投与又は全身投与することができる。全身投与には、キノロンを体組織に導入するいずれかの方法、例えば、髄腔下、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が含まれる。投与する抗微生物剤の具体的な用量と処置期間とは、相互に依存する。用量及び処置計画はまた、使用する具体的なキノロン、使用するキノロンに対する感染している臓器の耐性パターン、感染部位で最少阻害濃度に達するキノロンの能力、他の感染（もしあれば）の性質及び程度、被験体の個人的特性（体重など）、処置計画の順守、患者の年齢及び健康状態、処置の副作用の有無及び重篤度などの要因にも左右される。
【０１５６】
典型的には、成人（体重約７０キログラム）には、１日当たり、約７５ｍｇから、より好ましくは約２００ｍｇから、最も好ましくは約５００ｍｇから、約３０，０００ｍｇまで、より好ましくは約１０，０００ｍｇまで、最も好ましくは約３，５００ｍｇまでのキノロンを投与する。処置計画の継続期間が、約１日から、好ましくは約３日〜約５６日、好ましくは約２０日までに及ぶことが好ましい。予防計画（免疫不全患者における日和見感染症の回避など）は、良質の医療のための原則に従って、６か月以上に延ばしてもよい。
【０１５７】
好ましい非経口投与方法は、静脈注射によるものである。当該技術分野において公知で、また実施されているように、非経口投与用のすべての製剤を無菌にしなければならない。哺乳類、特にヒトでは（体重約７０キログラムと仮定して）、許容可能な個々の用量は、約１００ｍｇから、好ましくは約５００ｍｇ〜約７，０００ｍｇ、より好ましくは約３，５００ｍｇまでである。
【０１５８】
総合的な全身性感染症、又は免疫不全患者などある種の場合では、本発明は静脈投与することができる。その剤形は、一般に等張性で生理学的なｐＨにある。用量は、患者及び状態の重篤度、並びに通常考慮される他のパラメータによって決まる。そのような用量は、規格に与えられる指針を使用して、当業者の経験の十分な範囲内で決定される。
【０１５９】
全身投与の好ましい方法は、経口投与である。個々の用量は、約２０ｍｇから、より好ましくは約１００ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇまでである。
【０１６０】
局所投与は、キノロンを全身に送達するためか、又は局所的な感染症を処置するために使用することができる。局所投与するキノロンの量は、皮膚の感度、処置する組織の種類及び場所、投与する組成物及び賦形剤（もしあれば）、投与する特定のキノロン、並びに処置する特定の疾患、及び全身性（局所とは区別する）の効果が望まれる範囲によって決まる。
【０１６１】
（ＶＩ．実施例−化合物の調製）
（ａ）前駆体の調製−核：
（前駆体の実施例Ａ）
【０１６２】
【化２０】
2005536532.tif 000055
【０１６３】
３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド
３−メトキシ−２，４，５−ジフルオロ安息香酸（４３．９ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に懸濁し、オキサリルクロリド（２５ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）を添加後に、乾燥ＤＭＦを４滴加える。混合物を室温で６時間攪拌し、溶媒を蒸発させて除去し、所望の生成物を得る。
【０１６４】
エチル  ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルアセテート
マロン酸モノエチル（２６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解する。その溶液を−５０℃で冷却し、温度を−５０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１６０ｍＬ、２．５Ｍ、４００ｍｍｏｌ）を加える。温度は、始めに０℃まで上昇させ、冷却して−５０℃に戻す。−５０℃の温度に維持しながら、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド（２０．６ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を室温まで温める。ｐＨが酸性になるまで塩酸を加える。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄して乾燥させ、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０１６５】
エチル  ３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）アクリレート
無水酢酸（５０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル  ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルアセテート（５２．９４ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間還流させ、その後室温まで冷却する。蒸発によって過剰な試薬を取り除いて厚い油層を得、それをエタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。次いで、温度約２０℃で維持しながら、シクロプロピルアミン（１７．２ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を加える。濾過によって所望の生成物を単離し、空気乾燥させる。
【０１６６】
エチル  １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート
エチル  ３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）アクリレート（３０．３ｇ、８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解する。油（４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウムを、温度を４０℃未満に維持しながら、少しずつ加える。その溶液を室温で２時間攪拌し、その後水に注ぐ。濾過によって所望の生成物を単離し、風乾する。
【０１６７】
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）
エチル−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（２８．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、酢酸、水、硫酸の混合物（８／６／１，３００ｍＬ）中に懸濁し、２時間還流する。反応混合物を０℃で冷却し、濾過によって所望の生成物を回収する。
【０１６８】
（前駆体の実施例Ｂ）
【０１６９】
【化２１】
2005536532.tif 000056
【０１７０】
５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸
酢酸（１００ｍＬＬ）、水（２０ｍＬ）、及び硝酸（２６ｍＬ）の混合物に、３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び臭素（２．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、硝酸銀（７．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加える。２０℃で１４時間後、沈殿を濾過し、エーテルで洗う。有機相を、重炭酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。使用済みの乾燥剤を除去し、溶媒を濃縮して所望の生成物を得る。
【０１７１】
５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド
５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に懸濁し、オキサリルクロリド（２．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ３滴を加える。混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた後、所望の化合物を単離する。
【０１７２】
エチル  ５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアセテート
マグネシウム（０．４７５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）に懸濁させ、四塩化炭素（０．１６ｍＬ）を加える。マロン酸ジエチル（３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を滴下し、マグネシウムが完全に溶解するまで混合物を６０℃で攪拌する。混合物を−５℃で冷却し、５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（５．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で１時間攪拌する。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濃塩酸で酸性にする。有機相を分離し溶媒を除去した後、残渣を水（４０ｍＬ）に懸濁し、ＰＴＳＡ（０．１ｇ）を加える。懸濁液を還流で２時間加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで抽出する。溶媒を蒸発させた後、所望の生成物を得る。
【０１７３】
エチル  ３−シクロプロピルアミノ−２−（５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）アクリレート
エチル  ５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−クロロ−ベンゾイルアセテート（６．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（４．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（４．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、混合物を還流で２時間加熱する。揮発物を蒸発させ、残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃で冷却する。シクロプロピルアミン（２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後に、所望の生成物を濾過によって単離し、風乾する。
【０１７４】
エチル  ６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート
エチル  ３−シクロプロピルアミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−クロロ−ベンゾイル）アクリレート（２．９５ｇ、７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０．２９ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間後、懸濁液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、所望の生成物を濾過によって単離し、風乾する。
【０１７５】
６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（前駆体Ｂ）
エチル  ６−ブロモ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−８−クロロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を、酢酸、水、硫酸（８／６／１、３０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、冷水（５０ｍＬ）に注ぐ。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾する。
【０１７６】
（前駆体の実施例Ｃ）
【０１７７】
【化２２】
2005536532.tif 000057
【０１７８】
エチル  ８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（carboxyate）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．１２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（０．４６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−第三級−ブチル−４−メチル−フェノール（ＢＨＴ、２５ｍｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に混合し、７０〜７５℃で１８時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去する。残渣をヘキサンで磨砕し、次いで、クロロホルム中の１％メタノールを用いて、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０１７９】
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（前駆体Ｃ）
エチル  ８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（０．２９０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、酢酸、水、硫酸（８／６／１、３ｍＬ）の混合物に懸濁させ、２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、冷水（５ｍＬ）に注ぐ。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾する。
【０１８０】
（前駆体の実施例Ｄ）
【０１８１】
【化２３】
2005536532.tif 000058
【０１８２】
３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ブロモベンゼン
−２０℃で冷却したジイソプロピルアミン（１９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１２８ｍｍｏｌ）を加える。温度を５分間かけて０℃まで上昇させ、−７８℃まで下げる。次いで、２，４−ジフルオロ−ブロモベンゼン（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−６５℃で２時間攪拌する。ヘキサクロロアセトン（２５ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで温める。溶媒を蒸発させた後、残渣を減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得る。
【０１８３】
３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸
３−クロロ−２．４−ジフルオロ−ブロモベンゼン（２１．５ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のエーテル（２２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５９ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、９４．４ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（６０ｍＬ）混合物を加え、温度を−７０℃未満に保つ。１５分後、温度を−７０℃未満に保ちつつ、ＣＯ2を反応混合物中で泡立たせる。室温まで温めた後、水及び塩酸を加え、有機相を分離し、乾燥させる。溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
【０１８４】
５−ニトロ−３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸
３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、発煙硝酸（１０ｍＬ）及び硫酸（１３ｍＬ）の混合物に０℃で加える。次いで、懸濁液を室温で３０分間攪拌し、氷の上に注ぐ。得られた固体を濾過し、所望の生成物を得る。
【０１８５】
５−ニトロ−３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド
５−ニトロ−３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（６．９４ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びオキサリルクロリド（４．０６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＭＦ４滴を加える。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得る。
【０１８６】
エチル  ５−ニトロ−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアセテート
マロン酸モノエチル（３．２６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を−５０℃で冷却する。ｎ−ブチルリチウム（３０ｍＬ、１．６Ｍ、４８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加える。５−ニトロ−３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（３．３５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、−５０℃未満の温度に維持しながら加える。次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌し、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加える。この有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた後に粗生成物を得る。ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーの後に、純粋な生成物を得る。
【０１８７】
エチル  ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフルオロ−３−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイル）アクリレート
エチル５−ニトロ−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアセテート（４．１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合物に溶解する。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、残っている揮発物を減圧下で除去する。残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を−５℃で冷却する。シクロプロピルアミン（０．８８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、所望の生成物を濾過によって単離し、風乾する。
【０１８８】
エチル１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（前駆体Ｄ）
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフルオロ−３−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイル）アクリレート（３．４１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌する。混合物を氷水に注ぎ、所望の生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、風乾する。
【０１８９】
（前駆体の実施例Ｅ）
【０１９０】
【化２４】
2005536532.tif 000059
【０１９１】
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニコチノイルクロリド
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニコチン酸（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、オキサリルクロリド（２．７２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加後にＤＭＦを３滴加える。その混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０１９２】
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−カルボキシエチルプロパノエート
マグネシウム屑（０．４４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（０．１５ｍＬ）の混合物に加え、マロン酸ジエチル（２．７６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加える。温度を５０℃で２時間維持し、次いで０℃で冷却する。２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニコチノイルクロリド（４．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら徐々に加える。室温に１時間置いた後、混合物を酸性にし、水で希釈し、トルエンで抽出する。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得る。
【０１９３】
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−プロパノエート
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−カルボキシエチルプロパノエート（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で１時間加熱する。室温まで冷却した後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた水相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。使用済みの乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を濃縮して所望の生成物を得る。
【０１９４】
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−エトキシメチレン−プロパノエート
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−プロパノエート（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（４．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を還流で２時間加熱する。次いで、真空下で混合物を濃縮して、所望の生成物を得る。
【０１９５】
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−シクロプロピルアミノメチレン−プロパノエート
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−エトキシメチレン−プロパノエート（２．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解して、その溶液を０℃で冷却する。シクロプロピルアミン（０．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その混合物を室温で１時間攪拌する。揮発物を蒸発させた後、所望の生成物を得る。
【０１９６】
エチル−７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｅ）
エチル−３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジニル）−３−オキソ−２−シクロプロピルアミノメチレン−プロパノエート（１．０９ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流にて１８時間加熱し、水に注ぐ。沈殿を濾過し、ＣＨ2ＣＬ2中の２％メタノールを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０１９７】
（前駆体の実施例Ｆ）
【０１９８】
【化２５】
2005536532.tif 000060
【０１９９】
エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−３−オキソ−プロパノエート
マロン酸エチル水素（２６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解し、その溶液を−３５℃で冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（１６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４００ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を−５８℃で冷却する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロリド（２１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後反応物を室温まで温める。その溶液を１ＮのＨＣｌに注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を重炭酸溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。その生成物を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２００】
エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−３−オキソ−２−［３−アミノ−２Ｓ−メチル−プロパノール−３−イル］−メチレン−プロパノエート
エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−３−オキソ−プロパノエート（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、溶液を還流で３時間加熱する。減圧下で濃縮した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃で冷却する。２Ｓ−アミノプロパノール（４．２６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を室温まで温める。所望の生成物を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２０１】
エチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３Ｓ−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート
エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−３−オキソ−２−［３−アミノ−２Ｓ−メチル−プロパノール−３−イル］メチレン−プロパノエート（９．７８ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、油中の６０％水素化ナトリウム（１．１７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加える。室温に２０分間置いた後、溶液を一晩加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンで磨砕し、水で処理する。濾過によって、所望の生成物を得る。
【０２０２】
９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３Ｓ−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（前駆体Ｆ）
エチル−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３Ｓ−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート（８．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を加える。その溶液を、６５℃で２時間加熱する。ＴＨＦを蒸発させ、酢酸を加えてｐＨを３に調節する。濾過によって、所望の生成物を得る。
【０２０３】
（前駆体の実施例Ｇ）
【０２０４】
【化２６】
2005536532.tif 000061
【０２０５】
フェニル  Ｎ−シクロプロピルイミノメルカプトチオホルメート
Ｎ−シクロプロピルイソチオシアネート（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（５．２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を０℃で共に混合する。０℃で３０分間攪拌後、トリエチルアミンを２滴加えて反応を開始する。混合物は、即座に黄色になり、ゆっくりと固化する。白色固体を砕き、ろ紙で集め、ヘキサンで洗浄して所望の生成物を得る。
【０２０６】
フェニル  Ｎ−シクロプロピルイミノクロロチオホルメート
五塩化リン（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、フェニル  Ｎ−シクロプロピルイミノメルカプトチオホルメートに加え、フラスコに還流冷却器を設け、固形混合物をアルゴン下で６５℃で加熱する。固形物がゆっくり融解して黄色の溶液になる。混合物を６５℃で６時間攪拌し、次いで室温まで冷却する。フラスコに蒸留装置を設け、所望の生成物を蒸留する。
【０２０７】
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルアセテート
マロン酸エチル水素（３３．６９ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６４０ｍＬ）に溶解する。混合物を−７８℃まで冷却し、内部温度が−３０℃未満に留まるように、ｎ−ブチルリチウム（３１９ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、５１０ｍｍｏｌ）を急速に滴下する。次いで、冷却槽を取り除き、混合物を−２０℃まで温める。反応物を−７８℃まで再冷却し、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルクロリド（２５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加える。黄色溶液を室温まで温め、一晩攪拌する。反応混合物を、希ＨＣｌ溶液（１２５ｍＬ）に激しく攪拌しながら注ぎ、１時間攪拌してから層を分離させ、水性層をエーテルで抽出する。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。濃縮した後、所望の生成物を減圧（５ｍｍＨｇ）下で蒸留する。
【０２０８】
エチル  １−シクロプロピル−２−フェニルチオ−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイルアセテート（６．０２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解する。乾燥水素化ナトリウム（０．５６２ｇ、２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、混合物を３０分間攪拌する。次いで、フェニル  Ｎ−シクロプロピルイミノクロロチオホルメート（６．７８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１５ｍＬ）に加える。得られた混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで、還流で２０時間加熱した後、室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で冷却する。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して暗色油を得て、それをヘキサン中の１５％アセトンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２０９】
エチル  １−シクロプロピル−２−フェニルスルフィニル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル  １−シクロプロピル−２−フェニルチオ−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（３．３８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解する。ｍ−クロロ過安息香酸（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウムで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１５％アセトンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した後、所望の生成物を得る。
【０２１０】
５，６，７，８−テトラフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（前駆体Ｇ）
エチル  １−シクロプロピル−２−フェニルスルフィニル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（０．２２５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃で冷却する。次いで、水（２ｍＬ）に溶解したヒドロ亜硫酸ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた後、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ中に０．５ｇ）を加える。溶液を０℃で１時間攪拌し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．２６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温まで温め、３時間後、希塩酸で処理する。濾過によって所望の粗生成物を回収し、エタノールから結晶化することによって精製する。
【０２１１】
（前駆体の実施例Ｈ）
【０２１２】
【化２７】
2005536532.tif 000062
【０２１３】
４−第三級−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン
３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン（５０．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。リチウム第三級−ブトキシドの溶液（２７０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７０ｍｍｏｌ）を、５０分間かけて滴下し、次いでその溶液を０℃でさらに９０分間攪拌してから、室温まで温める。反応混合物をヘキサン（１０００ｍＬ）に注ぎ、セライト（Celite）（登録商標）のパッドを通して濾過する。回転蒸発を介して濃縮した後、ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって液体を精製し、所望の化合物を単離する。
【０２１４】
４−第三級−ブトキシ−２，５，６−トリフルオロピリジン
酢酸ナトリウム（１２．７５ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１８．６６ｇ）を、４−第三級−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン（３１．０３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素下（１０１ｋＰａ（１ａｔｍ））に置く。混合物を室温で４８時間攪拌する。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過によって除去し、ヘキサンで洗浄する。濃縮した後、石油エーテル中の５％Ｅｔ2Ｏを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の化合物を単離する。
【０２１５】
４−第三級−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジン
ｎ−ブチルリチウム（４５．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で−７８℃で、注射器を介して無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の乾燥ジイソプロピルアミン（１４．９３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２０分間攪拌する。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−第三級−ブトキシ−２，５，６−トリフルオロピリジン（１５．５８ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を加える。ヨウ化メチル（９．４５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を注射器に介して加え、冷却槽を取り除く。９０分間攪拌後、スラリーを飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ヘキサンで２回抽出する。合わせた有機層を水と食塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得る。
【０２１６】
４−第三級−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−６−ヒドラジノ−３−メチルピリジン
ヒドラジン一水和物（１６．６ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）を、４−第三級−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジン（１３．１９ｇ、６０ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（２００ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液をアルゴン下で還流で１６時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再び溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得る。
【０２１７】
４−第三級−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン
粗４−第三級−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−６−ヒドラジノ−３−メチルピリジンをメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を加える。４８時間攪拌しながら、反応混合物に空気を泡立てて吹き込む。溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再び溶解させる。この有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、溶媒を蒸発させる。ヘキサン中の５％Ｅｔ2Ｏを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって所望の生成物を精製する。
【０２１８】
２−（４−第三級−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
乾燥ジイソプロピルアミン（１２．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３６．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、９２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、シクロプロピルアセトニトリル（３．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加える。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−第三級−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチル−２−ピリジン（８．４５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで２回抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して黄色の油を得る。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、油を精製し、所望の生成物を得る。
【０２１９】
２−（４−ヒドロキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
２−（４−第三級−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル（１０．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）をニートなトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌する。次いで、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、所望の生成物を得る。
【０２２０】
２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
粗２−（４−ヒドロキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリルをＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に溶解し、無水ＤＭＦ（３０．９ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化リン（３．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで、冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。１ＮのＮａＯＨによって、水性層のｐＨを７まで上昇させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2でさらに２回抽出し、合わせた有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。所望の生成物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２２１】
エチル  ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセテート
エタノール（９ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル（２．９１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、重量が３．５６ｇ増加するまで塩化水素ガスを泡立てて吹き込み、次いで混合物を沸騰するまで加熱する。水（０．３２ｍＬ）を加え、混合物を還流で２時間加熱した後、室温まで冷却し、さらなる水を加える。固体重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを７に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、黄色液体を得て、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０２２２】
２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンエタノール
エチル  ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセテート（１．３１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。リチウムアルミニウム水素化物（９１．８ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２２３】
２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトアルデヒド
２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンエタノールをＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロリド（０．５１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＳＯ（０．８２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）溶液を−７８℃で加える。１５分間攪拌した後、トリエチルアミン（３．３１ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間、０℃で１０分間攪拌する。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２２４】
ジエチル［（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンメチルメチレン］−マロネート
ピペリジン（１．１４ｍＬ）、酢酸（１．１４ｍＬ）、及びマロン酸ジエチル（３．８０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトアルデヒドの溶液に加え、反応混合物をアルゴン下で還流して４時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解する。エーテル層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。所望の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２２５】
エチル  ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｈ）
ジフェニルエーテル中のジエチル［（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンメチル−メチレン］マロネート（５３９．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液（２５ｍＬ）を２２０℃で４５分間加熱し、その後室温まで冷却する。望ましい生成物を、溶媒としてヘキサン次いで酢酸エチルを用いてシリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２２６】
（前駆実施例Ｉ）
【０２２７】
【化２８】
2005536532.tif 000063
【０２２８】
２，４，６−トリフルオロピリジン
酢酸ナトリウム（１２．７５ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１８．６６ｇ）を、３，５−ジクロロ−２，４，６−トリフルオロピリジン（２６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素下（１０１ｋＰａ（１ａｔｍ））に置く。混合物を室温で４８時間攪拌する。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過によって除去し、ヘキサンで洗浄する。濃縮した後、ヘキサン中の５％エーテルを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって液体を精製し、所望の化合物を単離する。
【０２２９】
３−ニトロ−２，４，６−トリフルオロピリジン
２，４，６−トリフルオロピリジン（１６．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、発煙硝酸３５ｍＬ及び硫酸４５ｍＬの混合物に０℃で加える。次いで、懸濁液を室温で３０分間攪拌し、氷の上に注ぐ。濾過によって所望の生成物を得る。
【０２３０】
４−第三級−ブトキシ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ピリジン
３−ニトロ−２，４，６−トリフルオロピリジン（１９．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却する。リチウム第三級−ブトキシドの溶液（１３５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１０ｍｍｏｌ）を、５０分間かけて滴下し、次いでその溶液を０℃でさらに９０分間攪拌してから、室温まで温める。反応混合物をヘキサン（５００ｍＬ）に注ぎ、セライト（Celite）（登録商標）のパッドを通して濾過する。回転蒸発を介して濃縮した後、ヘキサン中の５％エーテルを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって液体を精製し、所望の化合物を単離する。
【０２３１】
４−第三級−ブトキシ−２，６−ジフルオロ−３−（トリメチルスタニル）−５−ニトロ−ピリジン
（第三級−ブチルジメチルシスリル）−第三級−ブチルアミン（２３ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（６１．３ｍＬ、ヘキサン中１．５Ｍ、９１．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで温めてＬｉＢＳＢＡの溶液を得る。別個のフラスコ中に、４−第三級−ブトキシ−２，４−ジフルオロ−３−ニトロ−ピリジン（１７．６３ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７５ｍＬ）溶液を、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、Ｍｅ3ＳｎＣｌ（４５．７ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、１１４．３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、内部温度を−７４℃未満に維持しながら、ＬｉＢＳＢＡ溶液を滴下する。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）に注ぐ。水溶液をヘキサンで３回抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０２３２】
４−第三級−ブトキシ−２，６−ジフルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２１．１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８．１ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（４．５５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．３５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置く。ＤＭＦ（１６００ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で５分間攪拌した後、４−第三級−ブトキシ−２，６−ジフルオロ−３−（トリメチルスタニル）−５−ニトロ−ピリジン（１７．９９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２００ｍＬ）溶液及びヨウ化メチルのＤＭＦ（２２８ｍＬ、０．２Ｍ、４５．５ｍｍｏｌ）溶液を続けて加える。得られた混合物をアルゴン下で５０℃で９０分間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦとトルエンとを共沸除去によって減圧下で濃縮する。溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃの２：１、１：１、及び２：３混合物を用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２３３】
４−第三級−ブトキシ−２−フルオロ−６−ヒドラジノ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン
ヒドラジン一水和物（８ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を、４−第三級−ブトキシ−２，６−ジフルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（８．１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１１５ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液をアルゴン下で還流で１６時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再び溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得る。
【０２３４】
４−第三級−ブトキシ−２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン
粗４−第三級−ブトキシ−２−フルオロ−６−ヒドラジノ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジンをメタノール（８５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を加える。反応混合物に空気を泡立てて吹き込みながら、反応混合物を４８時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再び溶解し、溶液を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。使用済みの乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を除去し、ヘキサン中５％エーテルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２３５】
２−（４−第三級−ブトキシ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
乾燥ジイソプロピルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２０．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、５２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、シクロプロピルアセトニトリル（２．０５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加える。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−第三級−ブトキシ−２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（５．７５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（８５ｍＬ）に注ぎ、エーテルで２回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して黄色の油を得る。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、油を精製し、所望の生成物を得る。
【０２３６】
２−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
２−（４−第三級−ブトキシ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル（６．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をニートなトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、トリフルオロ酢酸を回転蒸発によって除去し、所望の生成物を得る。
【０２３７】
２−（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル
粗２−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリルをＣＨ2Ｃｌ2（８５ｍＬ）に溶解し、無水ＤＭＦ（１７．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化リン（２．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで、冷水（８５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。１ＮのＮａＯＨによって、水性層のｐＨを７まで上昇させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2でさらに２回抽出し、合わせた有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。所望の生成物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２３８】
エチル  ２−（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセテート
エタノール（５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル（１．８５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素ガス（２．０２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を泡立てて吹き込み、得られた混合物を沸騰するまで加熱する。水（０．１８ｍＬ）を加え、加熱を還流で２時間続けた後、室温まで冷却し、さらなる水を加える。固体重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを７に調整し、水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して黄色の液体を得て、これをヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０２３９】
２−（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンエタノール
エチル  ２−（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセテート（０．８２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解する。リチウムアルミニウム水素化物（５２．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水溶液をエーテルで抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を油状物として得る。
【０２４０】
２−（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトアルデヒド
２−（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンエタノール（０．６６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロリド（０．２９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＳＯ（０．４７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液を−７８℃で加える。１５分間攪拌した後、トリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間、０℃で１０分間攪拌する。次いで、反応物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２４１】
ジエチル［（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンメチルメチレン］−マロネート
ピペリジン（０．６５ｍＬ）、酢酸（０．６５ｍＬ）及びマロン酸ジエチル（２．１６ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトアルデヒド（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物をアルゴン下で還流で４時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解する。エーテル層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって所望の生成物を精製する。
【０２４２】
エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−７−ニトロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｉ）
ジフェニルエーテル中のジエチル［（４−クロロ−５−ニトロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンメチル−メチレン］マロネート（０．３３ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液（１５ｍＬ）を２２０℃で４５分間加熱し、その後室温まで冷却する。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって所望の生成物を精製する。
【０２４３】
（前駆体の実施例Ｊ）
【０２４４】
【化２９】
2005536532.tif 000064
【０２４５】
３−クロロ−４，５−ジフルオロアントラニル酸
４，５−ジフルオロアントラニル酸（１２．２５ｇ、７１ｍｍｏｌ）のＣＨ2ＣＬ2（１２５ｍＬ）溶液に、酢酸（５０ｍＬ）及び次亜鉛素酸第三級−ブチルエステル（８．７５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。５％イソプロピルアルコール−１％ギ酸−９４％ＣＨ2Ｃｌ2を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって、得られた残渣を精製し、所望の生成物を得る。
【０２４６】
２−ブロモ−３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸
臭化第一銅（１９．１２ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７５ｍＬ）溶液を０℃で冷却し、次いで、第三級−亜硝酸ブチル（１２．８ｍＬ、１０７．３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４，５−ジフルオロアントラニル酸（１４．７５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をゆっくりと室温まで温め、２０時間後、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、１．０Ｍ塩酸、水、及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。減圧下で濾液を濃縮し、５％イソプロピルアルコール−１％ギ酸−９４％ＣＨ2Ｃｌ2を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２４７】
３−クロロ−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸
密閉した管に、イソプロピルアルコール中の２−ブロモ−３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（７．９６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（４．２０ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．７７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅一水和物（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．１９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で攪拌する。１６時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層を１．０Ｍ塩酸、水、及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。減圧下で濾液を濃縮し、５％イソプロピルアルコール−１％ギ酸−９４％ＣＨ2Ｃｌ2を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２４８】
（３−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸  第三級−ブチルエステル
３−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（４．１８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液に、第三級−ブチルカルバザート（carbazate）（３．３４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（２．４３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水、及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０２４９】
８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）カルバミン酸  第三級−ブチルエステル（前駆体Ｊ）
（３−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸  第三級−ブチルエステル（３．８６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．３８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（４．１２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流で９０分間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０２５０】
（前駆体の実施例Ｋ）
【０２５１】
【化３０】
2005536532.tif 000065
【０２５２】
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸（１．９３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、オキサリルクロリド（１．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理した後、無水ＤＭＦ（２滴）で処理する。混合物を室温まで温めてから、２時間攪拌する。溶液をトルエンと共沸によって蒸発させ油を得て、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に取り、アルゴン下で０℃まで冷却し、無水エタノール（６ｍＬ）で処理する。室温で５時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０２５３】
４，５−ジフルオロ−３−（トリメチルスタニル）−２−ニトロ安息香酸エチルエステル
（第三級−ブチルジメチルシリル）−第三級−ブチルアミン（２．８８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（７．６７ｍＬ、ヘキサン中１．５Ｍ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで温めてＬｉＢＳＢＡの溶液を得る。別個のフラスコ中に、４、５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（２．２０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、Ｍｅ3ＳｎＣｌ（５．７ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、１４．３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、内部温度を−７４℃未満に維持しながら、ＬｉＢＳＢＡ溶液を滴下する。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、１ＭＨＣｌとＥｔ2Ｏとの間で分配する。水相を分離し、エーテルで抽出する。合わせた有機相を１ＭＨＣｌで３回洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。ヘキサン中の１０％アセトンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
【０２５４】
４，５−ジフルオロ−３−メチル−２−ニトロ安息香酸エチルエステル
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（３．２９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４．３８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（０．７１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置く。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で５分間攪拌した後、４，５−ジフルオロ−３−（トリメチルスタニル）−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（２．８１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液及びヨウ化メチルのＤＭＦ（３５．６ｍＬ、０．２Ｍ、７．１ｍｍｏｌ）溶液を続けて加える。得られた混合物をアルゴン下で５０℃で９０分間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦとトルエンとを共沸除去によって減圧下で濃縮する。溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃの２：１、１：１、及び２：３混合物を用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２５５】
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−３−メチル−安息香酸エチルエステル
４，５−ジフルオロ−３−メチル−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（１．２６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．１３ｇ）と混合し、混合物を水素（２７５ｋＰａ（４０ｐｓｉ））下で室温で６時間振とうする。触媒をセライトを通して濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０２５６】
２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−３−メチル−安息香酸エチルエステル（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液に、モレキュラーシーブ（３Å）、酢酸（３ｍＬ）、及び［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（４．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で加熱する。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して粘稠な油を得る。油を酢酸エチルに溶解し、溶液を１ＭのＨＣｌ、水、及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得る。
【０２５７】
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
２−シクロプロピルアミノ−４，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル（１．２４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、クロロスルホニルイソシアネート（０．６９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で４時間放置し、次いで減圧下で溶媒を取り除く。残渣を−２０℃で冷却し、ＮａＨＣＯ3で緩衝化した冷食塩水溶液（２５ｍＬ）を加える。溶液を１時間かけて室温まで温める。窒素流を用いて体積を半分まで減少し、固体を濾過によって回収する。乾燥固体をトリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流で一晩加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２２．５ｍＬ）に溶解し、次いで１ＭＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化する。得られた沈殿を濾過によって回収する。
【０２５８】
３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（前駆体Ｋ）
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．４６７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を６０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却する。冷却した溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（０．３６８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で３０分間加熱する。得られた赤色溶液を室温まで冷却し、砕いた氷の上に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。この合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。得られた固体をＥｔ2Ｏで磨砕し、風乾して所望の生成物を得る。
【０２５９】
（ｂ）前駆体の調製−７位部分
（前駆体の実施例Ｌ）
【０２６０】
【化３１】
2005536532.tif 000066
【０２６１】
３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボキサルデヒド
メチル３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボキシレート（６．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却する。それに対して、水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＬ」）の溶液（３３．２ｍＬ、１Ｍ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、内部温度を−６０℃未満に維持する。添加後、得られる溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２時間かけて０℃までゆっくり温める。混合物に水を加えてクエンチする。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで１回抽出する。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２６２】
３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボキサルデヒド（５．０４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒの溶液（２６．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で滴下する。添加後、得られた溶液を１．５時間かけて０℃まで温め、水を加えて反応物の反応をクエンチする。混合物を食塩水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水層をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物を得る。
【０２６３】
３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−プロピル）−オキサゾリジン
ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）中のオキサリルクロリド（２．０８ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）溶液を、乾燥氷／アセトン浴中で冷却し、ジメチルスルホキシド（３．５３ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を滴下する。その温度で５分間攪拌後、ＣＨ2Ｃｌ2中の３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−オキサゾリジン（５．１５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）溶液を、内部温度が−６５℃未満にとどまるような速度で加える。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、トリエチルアミン（１３．８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を一度に加える。さらに５分間攪拌を続ける。低温槽を除去し、反応温度を３０分間かけて室温まで上昇させる。水を加えて反応物の反応をクエンチする。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２６４】
３（Ｓ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−ブテン−２イル）−オキサゾリジン
（ＣＨ3）ＰＰｈ3Ｂｒ（８．５９ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を室温で一度に加える。１０分間攪拌した後、黄色混合物を、３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−プロピル）−オキサゾリジン（４．１２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理する。混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで食塩水とＥｔＯＡｃとの間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をエーテルで処理し、形成する白色固体を濾過によって除去する。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２６５】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−ペンタノール
３（Ｓ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−（１−ブテン−２イル）−オキサゾリジン（３．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ(Ｈ2Ｏ（０．４８４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、５０〜６０℃で１８時間加熱する。冷却後、溶媒をその体積の１／３まで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２６６】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−１−（４−トルエンスルホニルイルオキシ）−ペンタン
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−ペンタノール（１．３８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を、還流で３時間加熱する。冷却した後に、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、１％ＨＣｌ水溶液、及び水で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２６７】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−ペンチルアミン
２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−１−（４−トルエンスルホニルイルオキシ）−ペンタン（１．９５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びメタリルアミン（２．３４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で４時間加熱する。過剰の試薬を減圧下で蒸留する。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２６８】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−ペンチルアミン
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−ペンチルアミン（１．２７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．７４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で１０℃未満で３０分間攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて蒸発させる。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２６９】
１，２，３，６−テトラヒドロ−３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−５−メチル−１−トリフルオロアセチル（trifluoroacteyl）−ピリジン
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチレン−Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−Ｎ−トリフルオロアセチル（trifluoroacteyl）−ペンチルアミン（１．４６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＧｒｕｂｂの触媒（ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（０．３２９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴン下で還流で２０分間加熱する。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０２７０】
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−エチル−５（Ｓ）−メチル−１−トリフルオロアセチル−ピペリジン
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の１，２，３，６−テトラヒドロ−３−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−５−メチル−１−トリフルオロアセチル−ピリジン（１．０８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2（０．０６２ｇ）の混合物を、Ｈ2（１０１ｋＰａ（１ａｔｍ））で４８時間かけて処理する。濾過によって触媒を除去し、濾液を蒸発させる。粗生成物を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２７１】
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ)−エチル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン（前駆体Ｌ）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ)−エチル−５（Ｓ）−メチル−１−トリフルオロアセチル−ピペリジン（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を還流で３０分間加熱する。濾過によって固形物を除去し、濾液を濃縮する。残渣をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配する。有機層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。
【０２７２】
（駆体の実施例Ｍ）
【０２７３】
【化３２】
2005536532.tif 000067
【０２７４】
２（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル塩酸塩
メタノール（１２０ｍＬ）中のＬ−グルタミン酸（１８．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却する。混合物を塩化チオニル（１２．４５ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応物を濃縮し、トルエンを残渣に加え、揮発物を蒸発によって除去する。このプロセスをさらに２回繰り返して所望の生成物を得る。
【０２７５】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル
２（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル塩酸塩（２４．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（３１．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）で処理する。固体ジ−第三級−ブチルジカーボネート（３３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加える。１８時間後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。溶液を１ＮＨＣｌで２回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。使用済みの乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０２７６】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−メチル−ペンタン二酸ジメチルエステル
リチウムヘキサメチルジシリルアジド（１５２．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／アセトン浴中、アルゴン下で冷却する。２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル（２０ｇ、７２．６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、温度を−６０℃未満に維持しながら、カニューレを介して加える。３０分後、−７８℃でヨウ化メチル（９ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、カニューレを介してできるだけすばやく加える。反応混合物を−７８℃で４．５時間攪拌し、次いで、１ＮＨＣｌ（１９０ｍＬ）でクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ×３回）で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して黄色油を得て、これを２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２７７】
（４−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−メチル−ブチル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−メチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（１０．８５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を、ＣａＣｌ2（１６．６５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で処理し、得られたスラリーを、アルゴン下で氷浴中で冷却する。この混合物に、ＮａＢＨ4（１１．３５ｇ、３００ｍｍｏｌ）を何回かにわけて加える。１時間後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3及び水でクエンチし、得られた濃い白色スラリーをＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２７８】
メタンスルホン酸  ２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４（Ｓ）−メチル−ペンチルエステル
（４−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−メチル−ブチル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（８．７５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１３０ｍＬ）溶液を、アルゴン下で氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（２０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を注射器を介して加える。メタンスルホニルクロリド（８．７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌する。反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２７９】
（１−ベンジル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
メタンスルホン酸２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４（Ｓ）−メチル−ペンチルエステル（１４．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（８１．９ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）溶液を７０℃で２４時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、１ＮＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注ぐ。得られた油状の水性混合物をヘキサン（３００ｍＬ×３回）で抽出する。合わせたヘキサン抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を減圧中で除去して油状物を得て、これを１〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２８０】
（５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｍ）
（１−ベンジル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（９．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加える。混合物を、Ｐａｒｒ装置で、水素（２０６ｋＰａ（３０ｐｓｉ））を用いて１６時間かけて処理する。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、１％ＮＨ4ＯＨを含有する１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得る。
【０２８１】
（前駆体の実施例Ｎ）
【０２８２】
【化３３】
2005536532.tif 000068
【０２８３】
２（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル塩酸塩
メタノール（４０ｍＬ）中のＬ−グルタミン酸（６．００ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却する。混合物を塩化チオニル（４．１５ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。次いで、減圧中で揮発物を蒸発によって除去し、トルエンを残渣に加え、蒸発させる。このプロセスを２回繰り返して所望の生成物を得る。
【０２８４】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル
２（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル塩酸塩（８．１２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ）及び固体ジ−第三級−ブチルジカーボネート（１０．９１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）で処理する。１８時間後に溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ×２回）及び食塩水（５ｍＬ×１回）で洗浄する。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、使用済みの乾燥剤を濾過によって除去した後、溶媒を蒸発させると所望の生成物が残る。
【０２８５】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−エチル−ペンタン二酸ジメチルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却する。２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル（１．３８ｇ、５．０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら、滴下する。３０分後、ヨウ化エチル（１．２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３回）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。使用済みの乾燥剤を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で蒸発させると油状物が残り、これを１５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８６】
（４−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−エチル−ブチル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−エチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（０．６９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を、ＣａＣｌ2（１．０１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中で冷却する。この混合物にＮａＢＨ4（０．６９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をすべて一度に加える。１時間後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3及び水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して所望の生成物を得る。
【０２８７】
メタンスルホン酸  ２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４（Ｓ）−メチル−ペンチルエステル
（４−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−エチル−ブチル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中で冷却する。メタンスルホニルクロリド（０．４８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。使用済みの乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、所望の生成物を得る。
【０２８８】
（１−ベンジル−５（Ｓ）−エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
メタンスルホン酸２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４（Ｓ）−メチル−ペンチルエステル（０．７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液をベンジルアミン（１．１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流で２４時間加熱する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈する。有機溶液を５％クエン酸及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。使用済みの乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、所望の生成物を得る。
【０２８９】
（５（Ｓ）−エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｎ）
（１−ベンジル−５（Ｓ）−エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（０．１２５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．０７５ｇ）を加える。混合物を水素雰囲気下（風船）に置き、１８時間攪拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得る。
【０２９０】
（前駆体の実施例Ｏ）
【０２９１】
【化３４】
2005536532.tif 000069
【０２９２】
４（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−ペンタン二酸ジメチルエステル
カリウムビス（トリメチルシリルアミド）（４４．４ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、２２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２２ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−メチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（２．１４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で５分間かけて加える。得られた黄白色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（１．３８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加える。−７８℃で０．５時間攪拌を続け、次いで、白色スラリーをＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）の飽和溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ×３回）で抽出する。エーテル抽出物を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧中で濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。
【０２９３】
（４−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
４（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（１．９７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、ＣａＣｌ2（２．８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られたスラリーをアルゴン下で氷浴中で冷却する。この混合物に、ＮａＢＨ4（１．９７ｇ、５２．１ｍｏｌ）を何回かにわけて加える。１時間後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3及び水でクエンチし、得られた濃い白色スラリーをＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２９４】
メタンスルホン酸  ２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４，４−ジメチル−ペンチルエステル
（４−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（１．５６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）溶液を、アルゴン下で氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を注射器を介して加える。メタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０２９５】
（１−ベンジル−５，５−ジメチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
メタンスルホン酸２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４−ジメチル−ペンチルエステル（２．５５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（１５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液を７０℃で２４時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ（４５ｍＬ）に注ぐ。得られた油状の水性混合物をヘキサン（２５ｍＬ×３回）で抽出する。合わせたヘキサン抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、揮発物を減圧中で除去して油状物を得て、これを１〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０２９６】
（５，５−ジメチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｏ）
（１−ベンジル−５−ジメチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（０．６６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ）を加える。混合物を、Ｐａｒｒ装置で、水素（２０６ｋＰａ（３０ｐｓｉ））を用いて１６時間かけて処理する。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、１％ＮＨ4ＯＨを含有する１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得る。
【０２９７】
（前駆体の実施例Ｐ）
【０２９８】
【化３５】
2005536532.tif 000070
【０２９９】
１−（２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．４８ｇ、１２．０ｍｏｌ）を、２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル（１．１０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液にアルゴン下で室温で添加し、０．５時間後、１，３−ジブロモプロパン（１．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を混合物に加える。反応混合物を３０〜３５℃で４時間攪拌し、室温で一晩放置する。混合物を氷水（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の混合物に注ぎ、次いで、６ＮＨＣｌをゆっくりと加えることによってｐＨ２まで酸性化する。層を分離し、有機層を水及び食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濃縮する。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物を得る。
【０３００】
［１−ヒドロキシメチル−２−（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−エチル］−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
１−（２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液をＣａＣｌ2（１．１６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られたスラリーを、***アルゴン下で氷浴中で冷却する。この混合物に、ＮａＢＨ4（０．７９ｇ、２０．９ｍｏｌ）を何回かにわけて加える。１時間後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3及び水でクエンチし、得られた濃い白色スラリーをＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０３０１】
メタンスルホン酸１−（２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−シクロブチルメチルエステル
［１−ヒドロキシメチル−２−（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−エチル］−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（０．６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下で氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を注射器を介して加える。メタンスルホニルクロリド（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌する。反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０３０２】
（６−ベンジル−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−８−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
メタンスルホン酸１−（２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−シクロブチルメチルエステル（０．９４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（８ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）溶液を７０℃で２４時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に注ぐ。得られた油状の水性混合物をヘキサン（１０ｍＬ×３回）で抽出する。合わせたヘキサン抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、揮発物を減圧中で除去して油状物を得て、これを１〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０３０３】
（６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−８−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｐ）
（６−ベンジル−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−８−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（０．１３ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を加える。混合物を、Ｐａｒｒ装置で、水素（２０６ｋＰａ（３０ｐｓｉ））を用いて８時間かけて処理する。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、１％ＮＨ4ＯＨを含有する１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得る。
【０３０４】
（前駆体の実施例Ｑ）
【０３０５】
【化３６】
2005536532.tif 000071
【０３０６】
３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボキサルデヒド
メチル３−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボキシレート（１５．００ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却する。それに対して、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ、９８．３ｍＬ、９８．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、内部温度を−６０℃未満に維持する。添加後、得られる溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２時間かけて０℃までゆっくり温める。混合物に水を加えて反応をクエンチする。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで１回抽出する。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０３０７】
３（Ｓ）−（第三級−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−ビニル−オキサゾリジン
Ｐｈ3ＰＣＨ3Ｂｒ（２４．６０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（７．７２ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を室温で一度に加える。１０分間攪拌した後、黄色混合物を、３（Ｒ）−（第三級−ブトキシカルボニル）２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボキサルデヒド（１０．５０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理する。混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで食塩水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をエーテルで処理し、形成する白色固体を濾過によって除去する。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０３０８】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブテン−１−オール
３（Ｓ）−（第三級−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４ビニル−オキサゾリジン（１０．５０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ2Ｏ（０．８８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を還流で２日間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０３０９】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブテニル−１−（４−トルエンスルホネート）
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブテン−１−オール（６．８８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．４２ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）溶液を還流で３時間加熱する。冷却した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させる。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０３１０】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−プロパ−２−イニル）−ブタ−３−エニルアミン
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブテニル−１−トルエンスルホネート（１０．３４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及び２−プロピニルアミン（１０．４ｍＬ、１５１．６ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で４時間加熱する。過剰の試薬を減圧下で蒸留する。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０３１１】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−プロパ−２イニル）−Ｎ−ベンジル−ブタ−３−エニルアミン
臭化ベンジル（０．８３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−プロパ−２−イニル）−ブタ−３−エニルアミン（３．１２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ2Ｏ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に室温で滴下する。混合物を還流で１時間加熱し、次いで０℃まで冷却する。白色結晶を濾過して除去し、無水Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で抽出する。濾液を減圧中で濃縮し、曇った油状物を得る。粗生成物をヘキサン中の０〜５％エーテルを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いて濾過塩の水溶液を塩基性にした後、Ｅｔ2Ｏで抽出し、濃縮することによって、過剰の２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−プロパ−２−イニル）−ブタ−３−エニルアミンを回収する。
【０３１２】
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ)−メチル−５−メチレン−１−ベンジル−ピペリジン
Ｃｐ2ＺｒＣｌ2（２．０３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（５．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−プロパ−２イニル）−Ｎ−ベンジル−ブタ−３−エニルアミン（１．９７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加える。黄色溶液を２時間かけて室温まで温め、さらに２時間攪拌する。メタノール（１．６ｍＬ）を得られた暗褐色溶液に加え；色はすぐに黄色に変わる。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ×３回）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、減圧中で濃縮して、曇った黄色油状物を得る。ＨＰＬＣ分析は、２つのジアステレオマーが約８０：２０の比で存在することを示す。ヘキサン中の３％トリエチルアミンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望な生成物として主成分のジアステレオマーを得る。
【０３１３】
（５−ベンジル−８（Ｒ）−メチル−５−アザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル
亜鉛粉（７．４６ｇ）、塩化第一銅（１．５ｇ）、及びＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）を１時間還流させる。３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５−メチレン−１−ベンジル−ピペリジン（１．３９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流で１０時間加熱し、さらなるジヨードメタン（５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流でさらに１５時間加熱する。反応混合物を水でクエンチし、エーテル層を分離し、１０％ＨＣｌ、水、及びＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させる。使用済みの乾燥剤を除去し、濃縮して油状物を得、これをヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。
【０３１４】
（８（Ｒ）−メチル−５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｑ）
（５−ベンジル−８（Ｒ）−メチル−５−アザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（０．５４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で冷却する。次いで、クロロギ酸α−クロロエチル（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（dichlorethane）（１ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下し、攪拌を０℃で１５分続ける。混合物を還流で１時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下にて溶媒を取り除く。粗油状残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を還流で１時間加熱する。溶媒を減圧下で再び蒸発させ、粗生成物を水（３ｍＬ）に溶解し、水層をＥｔ2Ｏ（１ｍＬ×２回）及びＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ×２回）で抽出する。固体ＮａＨＣＯ3（０．３３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を水層（ｐＨ＝９．０）に加え、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ×２回）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、揮発物を蒸発させて所望の生成物を油状物として得る。
【０３１５】
（前駆体の実施例Ｒ）
【０３１６】
【化３７】
2005536532.tif 000072
【０３１７】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−ブタ−３−エニルアミン
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブテニル−１−トルエンスルホネート（５．１７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びメタリルアミン（５．４ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で４時間加熱する。過剰の試薬を減圧下で蒸留する。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０３１８】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−メチル−２−プロペニル）−Ｎ−ベンジル−ブタ−３−エニルアミン
臭化ベンジル（０．４２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）−ブタ−３−エニルアミン（１．６８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に室温で滴下する。混合物を還流で１時間加熱し、次いで０℃まで冷却する。白色結晶を濾過して除去し、無水Ｅｔ2Ｏ（２５ｍＬ）で抽出する。濾液を減圧中で濃縮し、曇った油状物を得る。粗生成物をヘキサン中の０〜５％エーテルを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。過剰の２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−メチル−２−プロペニル）−ブタ−３−エニルアミンを、ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いて濾過塩の水溶液を塩基性にした後にＥｔ2Ｏで抽出し、濃縮することによって回収する。
【０３１９】
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５，５−ジメチル−１−ベンジル−ピペリジン
Ｃｐ2ＺｒＣｌ2（１．０１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−メチル−２−プロペニル）−Ｎ−ベンジル−ブタ−３−エニルアミン（１．０６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加える。黄色溶液を２時間かけて室温まで温め、さらに２時間攪拌する。メタノール（０．８ｍＬ）を得られた暗褐色溶液に加え；色はすぐに黄色に変化する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ×３回）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、減圧中で濃縮して、曇った黄色油状物を得る。ヘキサン中の３％トリエチルアミンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望な生成物として主成分のジアステレオマーを得る。
【０３２０】
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５，５−ジメチル−ピペリジン（前駆体Ｒ）
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５，５−ジメチル−１−ベンジル−ピペリジン（０．６９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）と混合し、水素雰囲気（２７５ｋＰａ（４０ｐｓｉ））下で室温で１５時間振とうする。使用済みの触媒をセライトを通して濾過によって除去し、溶媒を減圧中で除去して所望の生成物を得る。
【０３２１】
（前駆体の実施例Ｓ）
【０３２２】
【化３８】
2005536532.tif 000073
【０３２３】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−プロペニル）−ブタ−３−エニルアミン
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブテニル−１−トルエンスルホネート（３．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びアリルアミン（３．８ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で４時間加熱する。過剰の試薬を減圧下で蒸留する。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０３２４】
２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−メチル−２−プロペニル）−Ｎ−ベンジル−ブタ−３−エニルアミン
臭化ベンジル（０．２８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−プロペニル）−ブタ−３−エニルアミン（１．０６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に室温で滴下する。混合物を還流で１時間加熱し、次いで０℃まで冷却する。白色結晶を濾過して除去し、無水Ｅｔ2Ｏ（１８ｍＬ）で抽出する。濾液を減圧中で濃縮し、曇った油状物を得る。粗生成物をヘキサン中の０〜５％エーテルを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。過剰の２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−メチル−２−プロペニル）−ブタ−３−エニルアミンを、ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いて濾過塩の水溶液を塩基性にした後にＥｔ2Ｏで抽出し、濃縮することによって回収する。
【０３２５】
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−メチル−１−ベンジル−ピペリジン
Ｃｐ2ＺｒＣｌ2（０．６７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でアルゴン下で、ｎ−ブチルリチウム（１．８５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−ベンジル−ブタ−３−エニルアミン（０．７１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加える。黄色溶液を２時間かけて室温まで温め、さらに２時間攪拌する。メタノール（０．５ｍＬ）を得られた暗褐色溶液に加え；色はすぐに黄色に変化する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（７ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（３５ｍＬ×３回）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、減圧中で濃縮して、曇った黄色油状物を得る。ヘキサン中の３％トリエチルアミンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物として主成分のジアステレオマーを得る。
【０３２６】
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン（前駆体Ｓ）
３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−メチル−１−ベンジル−ピペリジン（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）と混合し、水素雰囲気（２７５ｋＰａ（４０ｐｓｉ））下室温で１５時間振とうする。使用済みの触媒をセライトを通して濾過によって除去し、溶媒を減圧中で除去して所望の生成物を得る。
【０３２７】
（ｂ）最終生成物の調製
（実施例１）
（７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）
【０３２８】
【化３９】
2005536532.tif 000074
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）（０．０５９ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、（５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｍ）（０．０４８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ）をＮ−メチル−ピロリドン（２ｍＬ）に溶解する。反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、次いで、氷／水の混合物に注ぐ。希ＨＣｌでｐＨを２まで低下させ、得られる沈殿物を濾過する。次いで、固形物をエタノールに懸濁し、６ＮのＨＣｌを加える。室温に１８時間置いた後、濾過によって所望の最終生成物を回収する。
【０３２９】
（実施例２）
（７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）
【０３３０】
【化４０】
2005536532.tif 000075
上述の実施例１と同様の手順を使用して、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）及び（５（Ｓ）−エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｎ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３３１】
（実施例３）
（７−［３Ｓ−アミノ−５，５−ジメチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）
【０３３２】
【化４１】
2005536532.tif 000076
上述の実施例１と同様の手順を使用するが、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）及び（５，５−ジメチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｏ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３３３】
（実施例４）
（７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−エチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）
【０３３４】
【化４２】
2005536532.tif 000077
上述の実施例１と同様の手順を使用するが、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）及び３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−エチル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン（前駆体Ｌ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３３５】
（実施例５）
（７−［７−アミノ−８Ｒ−メチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）
【０３３６】
【化４３】
2005536532.tif 000078
上述の実施例１と同様の手順を使用するが、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）及び（８（Ｒ）−メチル−５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｑ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３３７】
（実施例６）
（７−［８−アミノ−６−アザスピロ［３．５］−ノナニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）
【０３３８】
【化４４】
2005536532.tif 000079
上述の実施例１と同様の手順を使用するが、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（前駆体Ａ）及び（６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−８−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｐ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３３９】
（実施例７）
（７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二塩酸塩）
【０３４０】
【化４５】
2005536532.tif 000080
上述の実施例１と同様の手順を使用するが、６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（前駆体Ｂ）及び（５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｍ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３４１】
（実施例８）
（７−［３Ｓ−アミノ−４Ｒ−エチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩）
【０３４２】
【化４６】
2005536532.tif 000081
上述の実施例１と同様の手順を使用するが、６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（前駆体Ｂ）及び３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−エチル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン（前駆体Ｌ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３４３】
（実施例９）
（７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジメチル−４Ｒ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二塩酸塩の調製）
【０３４４】
【化４７】
2005536532.tif 000082
【０３４５】
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸二フッ化ホウ素錯体
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（前駆体Ｃ）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテル（１．７６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却する。所望の生成物を濾過によって回収し、洗浄し、風乾する。
【０３４６】
７−［３Ｓ−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５，５ジメチル−４Ｒ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸二フッ化ホウ素錯体（０．１０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し；次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２３ｍｍｏｌ）及び３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５，５−ジメチル−ピペリジン（前駆体Ｒ）（０．０８６ｇ、０．３５３ｇ）を加える。混合物を６０℃で２４時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発によって除去する。残渣をエタノール５ｍＬ及びトリエチルアミン２ｍＬに溶解する。溶液を８０℃で４時間攪拌し、次いで乾燥させるまで蒸発させる。所望の化合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって単離する。
【０３４７】
７−［３Ｓ−アミノ−５，５ジメチル−４Ｒ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
７−［３Ｓ−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−５，５ジメチル−４Ｒ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（０．５４ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）に溶解する。室温で０．５時間後、混合物を氷浴中で冷却した後、所望の化合物を濾過によって回収する。
【０３４８】
（実施例１０）
（７−［３Ｓ−アミノ−４Ｒ−メチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸硫酸二水素塩の調製）
【０３４９】
【化４８】
2005536532.tif 000083
【０３５０】
エチル  ７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４Ｒ−メチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
エチル  ８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート（前駆体Ｄ）（０．０６４ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン（前駆体Ｓ）（０．０８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間攪拌する。次いで、水（５ｍＬ）を加え、所望の生成物を濾過によって回収する。
【０３５１】
エチル  ７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４Ｒ−メチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−６−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
エチル７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４Ｒ−メチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（０．０７２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（０．０３５ｇ）を加える。反応混合物を水素（１０１ｋＰａ（１ａｔｍ））下で室温で１８時間攪拌する。触媒をセライト上で濾過によって除去し、濾液を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０３５２】
エチル  ７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４Ｒ−メチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
エチル７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４Ｒ−メチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−６−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（０．０６８ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を２ＮＨＣｌ（２ｍＬ）に０℃で溶解する。次いで、亜硝酸ナトリウム（０．０１ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）溶液を加え、溶液を０℃で１時間攪拌する。ＮａＢＦ4（０．０２ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）溶液を加え、得られた沈殿を濾過する。固体をトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）に再び懸濁させ、Ｋ2ＣＯ3（０．５ｇ）を４０℃で何回かにわけて加える。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌する。水相をジクロロメタンで抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2中の５％メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィイーによって所望の生成物を精製する。
【０３５３】
７−［３Ｓ−アミノ−４Ｒ−メチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸硫酸二水素塩
エチル７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４Ｒ−メチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（０．０４２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、酢酸／硫酸／水の混合物（６：４：１、１ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を還流で４時間加熱する。冷却した後、所望の生成物を濾過によって単離する。
【０３５４】
（実施例１１）
（７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩）
【０３５５】
【化４９】
2005536532.tif 000084
エチル−７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｅ）（０．０６２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、（５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｍ）（０．０４８ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水中で結晶化する。得られる固形物を、濾過によって回収し、２ＮのＮａＯＨとエタノールの１／１混合物（１ｍＬ）中に懸濁し、室温で２４時間攪拌する。１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを７．４に調節し、沈殿物を濾過によって回収する。固形物をエタノールに再懸濁し、室温で１８時間６Ｎの塩酸で処理する。所望の最終生成物を濾過によって回収する。
【０３５６】
（実施例１２）
（７−［３Ｓ−アミノ−４Ｓ−エチル−５Ｒ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩）
【０３５７】
【化５０】
2005536532.tif 000085
上述の実施例１１と同様の手順を使用するが、エチル−７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｅ）及び３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−エチル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン（前駆体Ｌ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１１と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３５８】
（実施例１３）
（７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３Ｓ−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸塩酸）
【０３５９】
【化５１】
2005536532.tif 000086
９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３Ｓ−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（前駆体Ｆ）（０．０５６ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、（５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｍ）（０．０４５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−ピロリドン（１ｍＬ）に溶解する。溶液を８０℃で１８時間攪拌し、氷／水の混合物に注ぐ。希ＨＣｌを用いてｐＨを２まで低下させ、得られる沈殿物を濾過によって回収する。固体をエタノールに懸濁し、６ＮのＨＣｌを加える。室温で１８時間置いた後、濾過によって所望の生成物を回収し、風乾する。
【０３６０】
（実施例１４）
（７−［３Ｓ−アミノ−５，５−ジメチル−ピペリジニル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３Ｓ−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸塩酸塩）
【０３６１】
【化５２】
2005536532.tif 000087
上述の実施例１３と同様の手順を使用して、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３Ｓ−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（前駆体Ｆ）及び（５，５−ジメチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｏ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１３と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３６２】
（実施例１５）
（７−［７−アミノ−８Ｒ−メチル−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−５，６，８−トリフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラ−ヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩）
【０３６３】
【化５３】
2005536532.tif 000088
５，６，７，８−テトラフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（前駆体Ｇ）（０．０６７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、（８（Ｒ）−メチル−５−アザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｑ）（０．０５１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で６時間攪拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水で粉砕する。沈殿物を回収し、エタノールですすいで、エタノールに懸濁する。１２ＮのＨＣｌを滴下し、懸濁液を１２時間２０℃で攪拌する。所望の生成物を濾過によって回収し、風乾する。
【０３６４】
（実施例１６）
（７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−５，６，８−トリフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソ−チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン塩酸塩）
【０３６５】
【化５４】
2005536532.tif 000089
上述の実施例１５に同様の手段を使用して、５，６，７，８−テトラフルオロ−９−シクロプロピル−１，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（前駆体Ｇ）及び（５（Ｓ）−エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｎ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１５と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３６６】
（実施例１７）
（８−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩の調製）
【０３６７】
【化５５】
2005536532.tif 000090
【０３６８】
エチル８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｈ）（０．０４０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、（５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｍ）（０．０３３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．０３４ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を０．１ＭのＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０３６９】
８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
エチル  ８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及び１６％ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を室温で６時間攪拌する。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2と０．１ＮのＨＣｌ溶液の間で分配する。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得、これをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ勾配を溶離液として用いる分取逆相ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含有するフラクションの濃縮によって、所望の生成物を得る。
【０３７０】
８−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩
８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート（０．０３２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、室温で濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で１０分間かけて処理する。揮発物を減圧下で蒸発させて所望の生成物を得る。
【０３７１】
（実施例１８）
（８−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸二塩酸塩）
【０３７２】
【化５６】
2005536532.tif 000091
上述の実施例１７と同様の手順を使用し、エチル  ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｈ）及び（５（Ｓ）−エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｎ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例１７と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３７３】
（実施例１９）
（８−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩の調製）
【０３７４】
【化５７】
2005536532.tif 000092
【０３７５】
エチル８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−９−メチル−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
エチル  ８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メチル−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（前駆体Ｉ）（０．０５３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、（５（Ｓ）−エチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｎ）（０．０３５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．０４１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を０．１ＭのＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０３７６】
エチル８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−７−アミノ−１−シクロプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
エチル８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−９−メチル−７−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（０．０３５ｇ）を加える。反応混合物を水素（１０１ｋＰａ（１ａｔｍ））下で室温で１８時間攪拌する。触媒をセライト上で濾過によって除去し、濾液を蒸発させて所望の生成物を得る。
【０３７７】
エチル  ８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート
エチル８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−７−アミノ−１−シクロプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（０．０６２ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に０℃で溶解する。次いで、亜硝酸ナトリウム（０．００９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）溶液を加え、溶液を０℃で１時間攪拌する。ＮａＢＦ4（０．０２ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）溶液を加え、得られた沈殿を濾過する。固体をトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）に再び懸濁させ、Ｋ2ＣＯ3（０．５ｇ）を４０℃で何回かにわけて加える。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2中の５％メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって所望の生成物を精製する。
【０３７８】
８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸
エチル  ８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（０．０３６ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び１６％ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を室温で６時間攪拌する。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2と０．１ＮのＨＣｌ溶液の間で分配する。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて所望の生成物を得る。
【０３７９】
８−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
８−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（０．０３１ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、室温で濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で１０分間かけて処理する。揮発物を減圧下で蒸発させて所望の生成物を得る。
【０３８０】
（実施例２０）
（７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩の調製）
【０３８１】
【化５８】
2005536532.tif 000093
【０３８２】
｛７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝カルバミン酸第三級−ブチルエステル
８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体（Presursor）Ｊ）（０．０６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、（５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｍ）（０．６６ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６５）の溶液を攪拌し、アセトニトリル（３ｍＬ）中で還流で４８時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水、及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、得られた残渣を精製し、所望の生成物を得る。
【０３８３】
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩
塩化水素ガスをＣＨ2Ｃｌ2中で１５分間泡立たせる。次いで、得られた溶液を０℃まで冷却し、｛７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝カルバミン酸第三級−ブチルエステル（０．０６７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。得られた混合物をゆっくりと室温まで温める。３０分後、沈殿を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得る。
【０３８４】
（実施例２１）
（７−［３Ｓ−アミノ−４Ｒ−エチル−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩）
【０３８５】
【化５９】
2005536532.tif 000094
上述の実施例２０と同様の手順を使用し、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体（Presursor）Ｊ）及び３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−エチル−５（Ｓ）−メチル−ピペリジン（前駆体Ｌ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例２０と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３８６】
（実施例２２）
（７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩の調製）
【０３８７】
【化６０】
2005536532.tif 000095
【０３８８】
７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル）−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（前駆体（Presursor）Ｋ）（０．０５５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、（５（Ｓ）−メチル−ピペリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン酸第三級−ブチルエステル（前駆体Ｍ）（０．０８８ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を還流で１８時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で粉砕する。固体を濾過によって回収し、風乾して所望の生成物を得る。
【０３８９】
７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル）−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩
塩化水素ガスをＣＨ2Ｃｌ2中で１５分間泡立たせる。次いで、得られた溶液を０℃まで冷却し、７−［３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル）−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．０７０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。得られた混合物をゆっくりと室温まで温める。３０分後、沈殿を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得る。
【０３９０】
（実施例２３）
（７−［３Ｓ−アミノ−４Ｒ−メチル−５，５−ジメチル−ピペリジニル］−３−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩）
【０３９１】
【化６１】
2005536532.tif 000096
上述の実施例２２と同様の手順を使用し、３−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（前駆体（Presursor）Ｋ）及び３（Ｓ）−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−メチル−５，５−ジメチル−ピペリジン（前駆体Ｒ）を出発物質として使用する。この手順は、実施例２２と同一の反応条件及び反応物質のモル比を使用するものである。
【０３９２】
ＶＩＩ．実施例−組成物及び使用方法
以下の非限定的な例は、本発明の組成物及び使用方法を説明するものである。
【０３９３】
（実施例１６）
本発明による経口投与用錠剤組成物を、以下の構成で作製する。
【０３９４】
【表８】
2005536532.tif 000097
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０３９５】
（実施例１７）
本発明による経口投与用の活性物質２００ｍｇを含むカプセルを、以下の構成で作製する。
【０３９６】
【表９】
2005536532.tif 000098
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０３９７】
（実施例１８）
本発明による生理食塩水ベースの眼内投与用の組成物を、以下の構成で作製する。
【０３９８】
【表１０】
2005536532.tif 000099
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、ほぼ同様の結果が得られる。
【０３９９】
（実施例１９）
本発明による局所投与用の鼻内組成物を、以下の構成で作製する。
【０４００】
【表１１】
2005536532.tif 000100
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０４０１】
（実施例２０）
本発明による吸入用エアゾール組成物を、以下の構成で作製する。
【０４０２】
【表１２】
2005536532.tif 000101
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０４０３】
（実施例２１）
本発明による局所眼用組成物を、以下の構成で作製する。
【０４０４】
【表１３】
2005536532.tif 000102
式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０４０５】
（実施例２２）
本発明による非経口的投与用の抗微生物組成物を、以下の構成で作製する。
【０４０６】
【表１４】
2005536532.tif 000103
上記の成分を混合し、懸濁液を形成する。約２．０ｍＬの懸濁液を、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）の存在による下気道感染症を患うヒト被験体に、筋肉注射を介して全身投与する。この投与は、１日に２回、約１４日間繰り返す。４日後、疾病の症状が治まり、病原体が実質的に根絶されたことが示される。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０４０７】
（実施例２３）
本発明による、経口投与用の腸浴剤コーティングした抗微生物組成物を、以下の核錠の構成で作製する。
【０４０８】
【表１５】
2005536532.tif 000104
構成成分を混合してバルク混合物にする。当該技術分野において既知の錠剤化方法を用いて、圧縮錠剤を形成する。次いで、錠剤を、イソプロパノール／アセトン中のメタクリル酸／メタクリル酸エステルポリマーの懸濁液でコーティングする。大腸菌（Escherichia coli）の存在による尿路感染症を患うヒト被験体に、錠剤２錠を、８時間ごとに４日間、経口投与する。疾病の症状が治まり、病原体が実質的に根絶されたことが示される。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。
【０４０９】
本発明の詳細な説明において引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関して先行技術であるとの容認として解釈されるべきではない。
【０４１０】
本発明の特定の実施形態について記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明の様々な変更及び修正を実施できることが当業者には明らかである。本発明の範囲内にあるこのようなすべての修正形態については、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
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