【手続補正書】
【提出日】令和2年8月3日(2020.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２〜５０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、プレカリクレイン（ＰＫＫ）核酸の等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、該修飾されたオリゴヌクレオチドがＰＫＫ核酸及び／又はＰＫＫタンパク質のレベルの量を低下させることができる、上記化合物。
【請求項２】
ＰＫＫ核酸が配列番号１〜１８のいずれか１つより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１〜１８のいずれか１つより選択される配列の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
１２〜５０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ｉ）配列番号１０の核酸塩基３３１８３〜３３２４２、
（ｉｉ）配列番号１０の核酸塩基３０５７０〜３０６１０、
（ｉｉｉ）配列番号１０の核酸塩基２７４２７〜２７５２０、
（ｉｖ）配列番号１０の核酸塩基３３０８５〜３３２４８、
（ｖ）配列番号１０の核酸塩基３０４７５〜３０６３９、
（ｖｉ）配列番号１０の核酸塩基２７３６２〜２７５２４、
（ｖｉｉ）配列番号１０の核酸塩基３３１０１〜３３２４０、
（ｖｉｉｉ）配列番号１０の核酸塩基３０４６３〜３０６３８、又は
（ｉｘ）配列番号１０の核酸塩基２７４２７〜２７４６６、
の等しい長さの部分と相補的である少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、上記化合物。
【請求項５】
１２〜５０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾されたオリゴヌクレオチドが、
（ｉ）配列番号７０５、１５５〜１６０、２６１、７０２〜７０４、７０６、及び７０７；
（ｉｉ）配列番号１２９、６５２〜６６１、及び１６６４〜１６６８；
（ｉｉｉ）配列番号９４〜１００、５６６〜５８７、及び１５９７〜１６１１；
（ｉｖ）配列番号１４４〜１６０、２６１、６９３〜７０７、１２５６、１３２０〜１３２５、２２１４、及び２２１５；
（ｖ）配列番号１２４〜１３２、２４９、６３３〜６６９、及び１６５０〜１６７４；
（ｖｉ）配列番号８６〜１００、５５４〜５８７、１２１７、及び１５８８〜１６１１；
（ｖｉｉ）配列番号１４４〜１６０、２６１、６９３〜７０７、１３２０〜１３２５、及び２２１５；
（ｖｉｉｉ）配列番号１２４〜１３２、２４９、６３３〜６６９、及び１６５０〜１６７４；又は
（ｉｘ）配列番号９４〜９６、５６６〜５７３、及び１５９７〜１６００；
のいずれか１つより選択される配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、上記化合物。
【請求項６】
１２〜５０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号７０５、３０〜７０４、及び７０６〜２２２６のいずれか１つより選択される配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は少なくとも２０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、上記化合物。
【請求項７】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、１５〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１０の等しい長さの部分と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項９】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、ギャップセグメントが、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントに直接隣接し、かつその間に位置取られ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ａ．修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合であり、場合により、該修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である；又は
ｂ．修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合であり、場合により、該修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が、修飾された核酸塩基であり、場合により、該修飾された核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ａ．修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が、修飾された糖を含む；又は
ｂ．修飾されたオリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、修飾された糖を含む、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
修飾された糖が二環式糖であり、場合により、該二環式糖が、
ａ．４’−（ＣＨ2）ｎ−Ｏ−２’架橋（式中、ｎは１又は２である）；又は
ｂ．４’−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−２’架橋、
を含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
修飾された糖が、２’−修飾された糖であり、場合により該２’−修飾された糖が、２’−Ｏ−メトキシエチル、２’−フルオロ、及び２’−Ｏ−メチルより選択される置換基を含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号７０５を含む、又は配列番号７０５からなる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾されたオリゴヌクレオチドが、５’ウィングセグメント、中央ギャップセグメント、及び３’ウィングセグメントからなるギャップマーであり、
該５’ウィングセグメントが、５個の２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
該中央ギャップセグメントが、１０個のβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドからなり、及び
該３’ウィングセグメントが、５個の２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドからなり、
該修飾されたオリゴヌクレオチドが核酸塩基配列５’−ＣＣＣＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＡＧＣＣＡＧＣ−３’（配列番号７０５）を有し、該修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオアートヌクレオシド間結合である、上記化合物。
【請求項１９】
修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、共役型アンチセンス化合物。
【請求項２１】
請求項１〜８及び１１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、二本鎖の化合物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の二本鎖の化合物を含む、共役型アンチセンス化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、請求項２１に記載の二本鎖の化合物、又は請求項２０若しくは２２に記載の共役型アンチセンス化合物と、医薬として許容し得る担体又は希釈剤とを含む、組成物。
【請求項２４】
ａ．医薬として許容し得る希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である；及び／又は
ｂ．修飾されたオリゴヌクレオチドが塩である、
請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、請求項２１に記載の二本鎖の化合物、請求項２０若しくは２２に記載の共役型アンチセンス化合物、又は請求項２３若しくは２４に記載の組成物を含む、ＰＫＫと関連する疾患、障害又は容態を予防、治療、又は寛解するための医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＰＫＫと関連する疾患、障害または容態が、
（ｉ）浮腫、黄斑浮腫、眼浮腫、脳浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、又は眼瞼血管浮腫；
（ｉｉ）腫脹；
（ｉｉｉ）血栓症又は深部静脈血栓症；
（ｉｖ）塞栓症又は肺塞栓症；
（ｖ）血栓塞栓症；又は
（ｖｉ）梗塞、心筋梗塞、又は脳卒中；
を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、請求項２１に記載の二本鎖の化合物、請求項２０若しくは２２に記載の共役型アンチセンス化合物、又は請求項２３若しくは２４に記載の組成物を含む、炎症性疾患、障害又は容態を予防、治療、又は寛解するための医薬組成物。