(57)【要約】  本発明の１実施態様は、金属イオン及び例えば生体活性分子のような生体活性物質を含む電気化学溶液を用意する工程と、次に、該電気化学溶液と基板とを接触させる工程を含む方法に関する。該基板上に電気化学プロセスを用いて生体活性複合構造体を形成する、この場合に、該生体活性複合構造体は金属マトリックスと、該金属マトリックス内の生体活性物質を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）金属イオン及び生体活性物質を含む電気化学溶液を用意する工程；
（ｂ）該電気化学溶液と基板とを接触させる工程；及び
（ｃ）電気化学プロセスを用いて、該基板上に生体活性複合構造体を形成する工程
を含み、該生体活性複合構造体が金属マトリックスと、該金属マトリックス内の生体活性物質とを包含する方法。
【請求項２】
該電気化学溶液中の金属イオンが金属塩に由来するものであり、該電気化学溶液がさらに還元剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該電気化学プロセスが無電解めっきプロセスである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該生体活性複合構造体が該基板上の層の形態である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該基板が犠牲基板であり、該方法がさらに、
（ｄ）該犠牲基板を該生体活性複合構造体から除去する工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
該基板及び該生体活性複合構造体が被覆ステントを形成する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該生体活性物質が薬物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
該マトリックスがニッケル、クロム、金、銀、銅、コバルト、又はこれらの合金化組み合わせを含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
電気化学プロセスが電解めっきプロセスである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
生体活性複合構造体上にトップコートを形成する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該トップコートが金属を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該トップコートがポリマー物質を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
該トップコートが自己組織化単層膜を含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）電気化学プロセスを用いて形成される金属マトリックス；及び（ｂ）該金属マトリックス内の生体活性物質；を含む生体活性複合構造体。
【請求項１５】
該生体活性複合構造体がステントを形成する、請求項１４記載の生体活性複合構造体。
【請求項１６】
該生体活性複合構造体がステント上の層の形態である、請求項１４記載の生体活性複合構造体。
【請求項１７】
該生体活性物質が薬物を含む、請求項１４記載の生体活性複合構造体。
【請求項１８】
該金属マトリックスが金属合金を含む、請求項１４記載の生体活性複合構造体。
【請求項１９】
該金属マトリックスの平均空隙サイズが約１００Å未満である、請求項１４記載の生体活性複合構造体。
【請求項２０】
該生体活性複合構造体が層の形態である、請求項１４記載の生体活性複合構造体。
【請求項２１】
該生体活性複合構造体が独立物体の形態である、請求項１４記載の生体活性複合構造体。
【請求項２２】
（ａ）金属ステント本体；及び（ｂ）該金属ステント本体上の層の形態である請求項１４記載の該生体活性複合構造体；を含むステント。
【請求項２３】
（ａ）基板；及び（ｂ）該金属ステント本体上の層の形態である請求項１４記載の該生体活性複合構造体；を含む医用デバイス。
【請求項２４】
請求項１４記載の該生体活性複合構造体を含む臨床診断用試験デバイス。
【請求項２５】
該生体活性複合構造体を患者の体内に挿入することを含む、請求項１４記載の生体活性複合構造体の使用方法。
【請求項２６】
該生体活性複合構造体が患者内にあるときに、該生体活性複合構造体から生物学的分子を拡散させることをさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該生体活性複合構造体が患者内にあるときに、該金属マトリックスを腐食させることをさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該金属マトリックスを高度に限局された領域において腐食させて、診断用アッセイ系において正確に制御された量の生体活性物質を放出させることをさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
該生体活性複合構造体が、少なくとも部分的に水溶液中で金属イオンを形成することを特徴とする第１金属物質、該金属イオンの還元剤に由来する第２物質、及び生体活性物質を含む、生体活性複合構造体を含む医用デバイス。
【請求項３０】
該生体活性複合構造体がステントの少なくとも一部を形成する、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３１】
該第１金属物質が、コバルト、クロム、ニッケル、金、白金、銅、銀、モリブデン又は鉄の１つ以上を含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３２】
該第２物質が、リン又はホウ素の少なくとも一方を含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３３】
基板と、第１金属物質及び第２物質を包含するマトリックスとをさらに含み、該生体活性物質が該マトリックス内に存在し、該生体活性複合構造体が該基板上の被膜の形態である、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３４】
該生体活性物質が再狭窄防止性化合物を含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３５】
該生体活性物質が血液凝固防止性化合物を含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３６】
該生体活性物質が成長因子を含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３７】
該生体活性物質がラパマイシンを含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３８】
該生体活性物質がヘパリンを含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項３９】
該生体活性物質が抗炎症性化合物を含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項４０】
該抗炎症性化合物がヒドロコルチゾンを含む、請求項３９記載の医用デバイス。
【請求項４１】
基板をさらに含み、該生体活性複合構造体が該基板上に被膜を含む、請求項２９記載の医用デバイス。
【請求項４２】
金属を含む基板と；該基板上の、金属マトリックスを含む被膜を含む医用デバイスであって、該金属マトリックスが金属を含み、さらに、（ｉ）該金属マトリックス中の生体活性物質、又は（ｉｉ）該金属マトリックス中の、該基板に比べて、比較的放射線不透過性物質、又は（ｉｉｉ）非焼結非電気めっき非放射性金属マトリックス、又は（ｉｖ）無電解電着金属マトリックス、又は（ｖ）水性流体中で該金属によって形成される金属イオンの還元剤に由来する物質を含む医用デバイス。
【請求項４３】
第１金属及び第２金属を含む基板と；該基板上の、（ｉ）第１金属及び、血液環境中で該基板単独よりも実質的に低い、第１金属の放出速度を含む被膜、又は（ｉｉ）第１金属を含むが、第２金属を含まない被膜を含む医用デバイス。
【請求項４４】
金属及び、生体活性物質を含有し、該生体活性物質を基板から患者の体内に放出するのに適応した複数の領域を含む外表面を有する基板と；該領域内に含有される生体活性物質を含む医用デバイスであって、該領域がさらに、（ｉ）該外表面が患者内の血液環境に暴露されるときにそのなかに含有される生体活性物質中への水浸透を実質的に防止するほど充分に小さいこと、又は（ｉｉ）直径約１ミクロン未満の直径を有すること、を特徴とする医用デバイス。
【請求項４５】
金属マトリックス及び、該金属マトリックス中の生体活性物質を有する生体活性複合構造体を含む医用デバイスであって、該生体活性複合構造体がステントの少なくとも一部を形成する医用デバイス。
【請求項４６】
外表面を有する基板と；（ｉ）約５ミクロン未満である外表面上の厚さ及び該被膜中の治療レベルの生体活性物質、又は（ｉｉ）金属マトリックス及び該金属マトリックス中の生体活性物質、又は（ｉｉｉ）非電気めっき金属マトリックス、を含むステント本体の外表面上の被膜を含む医用デバイスであって、被覆基板がステントの少なくとも一部を形成する医用デバイス。
【請求項４７】
基板をさらに含む、請求項４５記載の医用デバイスであって、生体活性複合構造体が該基板上の被膜を含む医用デバイス。
【請求項４８】
該基板が金属を含む、請求項４１、４２、４３、４４、４６又は４７のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項４９】
該基板が金属合金を含む、請求項４８記載の医用デバイス。
【請求項５０】
該金属合金がステンレス鋼を含む、請求項４９記載の医用デバイス。
【請求項５１】
該金属合金が第１及び第２主金属を含む、請求項４９記載の医用デバイス。
【請求項５２】
該金属合金がニッケル−チタン合金を含む、請求項４９記載の医用デバイス。
【請求項５３】
該金属合金がコバルト−クロム合金を含む、請求項４９記載の医用デバイス。
【請求項５４】
さらに、該基板が電鋳されたものである、請求項４１、４２、４３、４４、４６又は４７のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項５５】
さらに、該基板が電鋳金を含む、請求項５４記載の医用デバイス。
【請求項５６】
さらに、該基板が電鋳コバルト−クロムを含む、請求項５４記載の医用デバイス。
【請求項５７】
さらに、該基板が非金属物質を含む、請求項４１、４２、４３、４４、４６又は４７のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項５８】
さらに、該基板がポリマーを含む、請求項５７記載の医用デバイス。
【請求項５９】
ステント本体を有するステントをさらに含む、請求項４１、４２、４３、４４、４６又は４７のいずれかに記載の医用デバイスであって、該基板が該ステント本体の少なくとも一部を形成する医用デバイス。
【請求項６０】
該ステント本体が半径方向に押し縮められた状態と半径方向に拡大された状態との間で調節可能である管状ステント壁を含み、該ステントが半径方向に押し縮められた状態では患者体内の内腔内の位置にデリバリーされるのに適応し、該位置において該ステントが該位置における内腔壁に係合する、半径方向に拡大された状態に調節されるのに適応し；害基板が該管状ステント壁の少なくとも一部を形成する、請求項５９記載の医用デバイス。
【請求項６１】
該管状ステント壁が、中空領域によって分離されている複数のストラットの相互連絡網状組織を含み；該基板が該ストラットの少なくとも一部を形成する、請求項６０記載の医用デバイス。
【請求項６２】
該管状ステント壁が、バルーン膨張可能である、請求項６０記載の医用デバイス。
【請求項６３】
該管状ステント壁が、自己膨張可能である、請求項６０記載の医用デバイス。
【請求項６４】
該被膜が、金属マトリックス中に生体活性物質を含む、請求項４２記載の医用デバイス。
【請求項６５】
該被膜が、該金属マトリックス中の該基板に比べて、比較的放射線不透過性物質を含む、請求項４２記載の医用デバイス。
【請求項６６】
該比較的放射線不透過性物質が、該金属マトリックス中の該金属よりも大きく放射線不透過性である金属を含む、請求項６５記載の医用デバイス。
【請求項６７】
該比較的放射線不透過性物質が、該金属マトリックス中にも存在するが、該金属マトリックス中よりも該被膜中に実質的に増加した密度で存在する金属を含む、請求項６５記載の医用デバイス。
【請求項６８】
該被膜が、非焼結非電気めっき非放射性金属マトリックスを含む、請求項４２記載の医用デバイス。
【請求項６９】
該被膜が、無電解電着金属マトリックスを含む、請求項４２記載の医用デバイス。
【請求項７０】
該被膜が、水性流体中で金属によって形成される金属イオンの還元剤に由来する物質を含む、請求項４２記載の医用デバイス。
【請求項７１】
該被膜が第１金属を含み、血液環境において基板単独から放出されるよりも実質的に低い、第１金属の放出速度を示す、請求項４３記載の医用デバイス。
【請求項７２】
該被膜が、血液環境での基板単独から放出されるよりも、第１金属の放出速度において少なくとも２５％低下を示す、請求項７１記載の医用デバイス。
【請求項７３】
該被膜が、血液環境での基板単独から放出されるよりも、第１金属の放出速度において少なくとも５０％低下を示す、請求項７１記載の医用デバイス。
【請求項７４】
該被膜が第１金属を含むが、第２金属を含まない、請求項４３記載の医用デバイス。
【請求項７５】
第１金属がニッケルを含む、請求項７１又は７４に記載の医用デバイス。
【請求項７６】
第２金属がチタンを含む、請求項７５記載の医用デバイス。
【請求項７７】
該外表面が患者における血液環境に暴露されるときに、該領域がその中に含有される生体活性物質中への水浸透を実質的に防止するほど充分に小さい、請求項４４記載の医用デバイス。
【請求項７８】
該領域が約１ミクロン未満の直径を有する、請求項４４記載の医用デバイス。
【請求項７９】
該領域が約１００Å未満の直径を有する、請求項４４記載の医用デバイス。
【請求項８０】
該生体活性複合構造体がステント・ストラットを形成する、請求項４５記載の医用デバイス。
【請求項８１】
該生体活性複合構造体がステント・ストラット上の被膜を形成する、請求項４５記載の医用デバイス。
【請求項８２】
該被膜が、約５ミクロン未満である該外表面上の厚さと、該被膜中の治療レベルの生体活性物質を含む、請求項４６記載の医用デバイス。
【請求項８３】
該被膜が少なくとも約７５０μｇの生体活性物質を含む、請求項８２記載の医用デバイス。
【請求項８４】
該被膜が少なくとも約１ｍｇの生体活性物質を含む、請求項８３記載の医用デバイス。
【請求項８５】
該被膜が、約３ミクロン〜約５ミクロンである該外表面上の厚さを含む、請求項８２記載の医用デバイス。
【請求項８６】
該被膜が、約３ミクロン未満である該外表面上の厚さを有する、請求項８２記載の医用デバイス。
【請求項８７】
該被膜が、約１ミクロン未満である該外表面上の厚さを有する、請求項８３記載の医用デバイス。
【請求項８８】
該被膜が金属マトリックス及び該金属マトリックス中の生体活性物質を含む、請求項４６記載の医用デバイス。
【請求項８９】
該被膜が非電気めっき金属マトリックスを含む、請求項４６記載の医用デバイス。
【請求項９０】
該被膜中に生体活性物質をさらに含む、請求項４３記載の医用デバイス。
【請求項９１】
該生体活性物質が再狭窄防止性化合物を含む、請求項４４、４５、６４、８２又は８８のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項９２】
該生体活性物質が血液凝固防止性化合物を含む、請求項４４、４５、６４、８２又は８８のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項９３】
該生体活性物質が成長因子を含む、請求項４４、４５、６４、８２又は８８のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項９４】
該生体活性物質がラパマイシンを含む、請求項４４、４５、６４、８２又は８８のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項９５】
該生体活性物質がヘパリンを含む、請求項４４、４５、６４、８２又は８８のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項９６】
該生体活性物質が抗炎症性化合物を含む、請求項４４、４５、６４、８２又は８８のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項９７】
該抗炎症性化合物がヒドロコルチゾンを含む、請求項９６記載の医用デバイス。
【請求項９８】
第１生体活性物質及び、該第１生体活性物質とは異なる第２生体活性物質を含む、請求項４４、４５、６４、８２又は８８のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項９９】
第１生体活性物質が親水性物質であり、第２生体活性物質が疎水性物質である、請求項９８記載の医用デバイス。
【請求項１００】
第１生体活性物質が実質的に水溶性物質を含み、第２生体活性物質が実質的に水不溶性物質を含む、請求項９８記載の医用デバイス。
【請求項１０１】
第１生体活性物質が有機物質を含み、第２生体活性物質が無機物質を含む、請求項９８記載の医用デバイス。
【請求項１０２】
該外表面が該基板上の被膜を含み、該被膜が金属マトリックスの形態での金属及び該金属マトリックス中の生体活性物質を包含する、請求項４４記載の医用デバイス。
【請求項１０３】
該生体活性物質が該被膜の体積の少なくとも約３０％を占める、請求項４７、６４、８２、８８、９０又は１０２のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項１０４】
医用デバイスが滅菌されている、請求項４２、４３、４４、４５又は４６のいずれかに記載の医用デバイス。
【請求項１０５】
（ｉ）水溶液中にある場合の、金属と、該金属によって形成される金属イオンに対する還元剤に由来する第２物質との無電解電着；又は（ｉｉ）金属マトリックス中に生体活性作用剤を沈着させながらの金属マトリックスの形成；又は（ｉｉｉ）供給電流を用いず、また焼結をしない、基板上の被膜としての金属マトリックスの形成；又は（ｉｖ）供給電流を用いず、約１２０°Ｆ未満である温度における、基板上の被膜としての金属マトリックスの形成、を含むプロセスを用いて、金属マトリックスを少なくとも部分的に形成することを含む、医用デバイスの作製方法であって、該金属マトリックスが該医用デバイスの少なくとも一部を形成する方法。
【請求項１０６】
（ｉ）供給電流を用いない、基板上の被膜としての金属マトリックスの形成、又は（ｉｉ）金属マトリックス中への生体活性物質の沈着、を含むプロセスを用いて金属マトリックスを少なくとも部分的に形成することを含む、医用ステントの製造方法であって、該金属マトリックスが該ステントの少なくとも一部を形成する方法。
【請求項１０７】
無電解電着プロセスを用いて、該金属マトリックスを形成することを含む、請求項１０５記載の方法。
【請求項１０８】
金属マトリックス中に生体活性物質を沈着させながら、該金属マトリックスを形成することを含む、請求項１０５記載の方法。
【請求項１０９】
金属マトリックス中に生体活性物質を沈着させながら、医用デバイスの一部を構成する基板の表面上の被膜として該金属マトリックスを形成することを含む、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
金属マトリックス中に生体活性作用剤を沈着させながら、犠牲基板上に金属マトリックスを電鋳させ；該金属マトリックスから該犠牲基板を除去することを含む、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１１】
供給電流を用いずに、また焼結せずに、基板上の被膜として金属マトリックスを形成することを含む、請求項１０５記載の方法。
【請求項１１２】
供給電流を用いずに、また約１２０°Ｆ未満である温度において、基板上の被膜として金属マトリックスを形成することを含む、請求項１０５記載の方法。
【請求項１１３】
供給電流を用いずに、基板上の被膜として金属マトリックスを形成することを含む、請求項１０６記載の方法。
【請求項１１４】
該金属マトリックス中に生体活性物質を沈着させることを含む、請求項１０６記載の方法。
【請求項１１５】
該金属マトリックスをステント・ストラットの形態で形成することを含む、請求項１１４記載の方法。
【請求項１１６】
該金属マトリックスを管状ステント本体上の被膜として形成することを含む、請求項１０６記載の方法。
【請求項１１７】
該金属マトリックスを管状ステント本体の複数のストラット上の被膜として形成することを含む、請求項１１５記載の方法。
【請求項１１８】
さらに電気めっき・プロセスを用いることによって、該金属マトリックスを形成することをさらに含む、請求項１０７、１０８又は１１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１１９】
該金属マトリックスを第１金属マトリックスとして形成し；第１金属マトリックスとは異なる第２金属マトリックスを、第１金属マトリックスと接触させて形成することをさらに含む、請求項１０５又は１０６に記載の方法。
【請求項１２０】
電気めっきプロセスを用いて、該第２金属マトリックスを形成することをさらに含む、請求項１１９記載の方法。
【請求項１２１】
該金属マトリックスを滅菌することをさらに含む、請求項１０５又は１０６に記載の方法。
【請求項１２２】
医用デバイスの少なくとも一部の形成に用いるための溶液であって、流体、流体中の第一物質及び該流体中の生体活性物質を含み、該溶液が、該溶液によって接触される基板上に少なくとも第１物質及び生体活性物質を電着させて、それによって該医用デバイスの少なくとも一部を形成するのに適応する溶液。
【請求項１２３】
該流体が液体である、請求項１２２記載の溶液。
【請求項１２４】
該医用デバイスが実質的に非放射性である、請求項４２，４３、４４、４５又は４６記載の医用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、下記米国暫定特許出願：６０／３３３，５２３（２００１年１１月２８日出願）及び６０／３６４，０８３（２００２年３月１５日出願）の出願日の恩典を主張する。本出願はまた、米国特許出願第１０／１９６，２９６号（２００２年７月１５日出願）の出願日の恩典を主張する。これらの米国特許出願の全ては、あらゆる目的のためにそれらの全体において本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医用デバイスは、患者の身体上又は内で特定の医学的処置を実施するように設計された、ある一定の機械的、電気的、電気化学的又は他の構造的性質を典型的に提供する、広範囲に多様な治療的、予防的又は診断的ツールを包含する。特に（一時的又は永久的な、しかし、特には永久的な）インプラントとしての医用デバイス設計はさらに、しばしば、宿主の身体によって受容されうるのに充分に生体適合性である特徴を包含するように意図される、さもないと、身体は該デバイスを拒絶するか、又は他の形式で該デバイスに好ましくない結果で反応する。特に、医用デバイスはしばしば、それらの表面におけるデバイス−組織相互作用が最適化されるような、表面特徴を有するように設計される。したがって、最適結果を与えるような表面改変及び材料への顕著な研究及び開発がなされている。特に、望ましいデバイス−組織界面を得るために、医用デバイス上の外表面層を与える被膜は重大な関心の的であった。
【０００３】
さらに、例えば内腔、窩洞、組織若しくは他の空間、構造又は部位のような、身体の種々な部位中又は上に生体活性物質を局所的にデリバリーするためにも、多くの種々な医用デバイス、関連する系及び方法が開示されている。このような生体活性物質は、例えば、医学的状態に対して治療効果を示す薬物（例えば、化学的又は生物学的化合物等）、例えば短期間療法薬物並びに長期間治療、例えばホルモン治療を包含する。
【０００４】
意図された治療的、予防的又は診断的効果をそこで局所的に達成するために身体の遠隔部位（例えば、内腔、窩洞、組織又は他の身体部位若しくは空間）に生体活性物質を局所的にデリバリーするための、多様なタイプの医用デバイス系及び方法が今までに開示されている。
【０００５】
例えば薬物のような生体活性物質をデリバリーするための多くの研究及び商業的な開発の的になっている、１つの特定のタイプの医用デバイスは、ステントである。特に重要であるのは、身体内腔に挿入されて、内腔の閉塞又は潰れを阻止するように、例えば内腔開存性を維持するように内腔壁に係合する円筒状又は管状壁を最も典型的に形成するタイプの内腔用ステントであった。このようなステントは、主として、脈管系で、例えば、冠状、末梢及び脳血管系で用いられる。現在用いられている最も一般的なステントは、ステンレス鋼又はニッケル−クロム合金（例えば、ＮｉｔｉｎｏｌＴＭ）から製造されるが、例えば、近年非常に注目されているコバルト−クロム合金のような、多様な合金も開示されている。このような脈管内ステントは、例えば、冠状動脈疾患、末梢血管疾患及び脳血管疾患のような、疾患を治療するための経皮的経腔インターベンショナル処置に最も典型的に用いられている。
【０００６】
ステントは、例えば肝胆道系を含めた、他の身体内腔にも同様に用いられる。肝胆道ステントの適応症は、狭窄症及び悪性腫瘍を包含する。このようなステントは、しばしば、長期間解決策としては限られた効果を有することが観察される。肝胆道系における永久的な金属ステントは、大抵は、一時的な苦痛緩和処置のために、通常は、寿命が６ヶ月未満である患者に設置される。
【０００７】
慣用的なステント設置の広範囲な採用によって種々な恩典が観察されているにも拘わらず、種々な欠点も観察されている。１つの重要な点では、内腔内ステント・インプラントに関して、特に脈管内ステントに関して、不運で、有害な医学的状態が観察されている。１つのこのような反応は、例えば脈管内ステント設置の場合のような、局所閉塞を惹起しうる、又は下流での虚血を生じる閉塞性塞栓の放出を惹起しうる、ステントの上又は周囲での血栓の形成である。他の重要な例は、ステント設置にも拘わらず、内腔が再縮小する又は“再狭窄する”傾向である。血管における“再狭窄”の病理生理学の研究は、ステントを血管内腔に設置した直後の平滑筋細胞増殖及び／又は血栓症が生じることを示している。現在では、再ステント設置及び／又は外科的矯正を必要とする、再狭窄率又は欠損率は６ヶ月目に２０〜５０％である。ステントを冠状動脈内に設置した後にも、冠状動脈を開放するための処置が、１年間に１００万件以上行なわれている。
【０００８】
この数年間に、ステント分野における多くの研究及び開発は、例えば血栓症及び／又は再狭窄のような、慣用的な非被覆ステントに観察される、種々な副作用を防止するための再狭窄防止剤として生体活性物質を放出するのにステントを適応させることに向けられている。これらのステントは、一般に、“薬物溶離ステント(drug eluting stent)”と呼ばれる。薬物溶離ステントに用いるために、最も具体的には、再狭窄の最も顕著に観察されるプロセスとしての、平滑筋細胞有糸分裂、マイグレーション及び増殖を標的とするタイプであるとはいえ、凝固防止剤を含めた幾つかのタイプの再狭窄防止剤が研究されている。例えば、幾つかのステントは、例えばラパマイシン又はパクリタクセル(paclitaxel)のような薬物を周囲内腔壁組織中に放出して、再狭窄に対処する。
【０００９】
薬物溶離ステントとして再狭窄防止薬を放出するのにステントを適応させるための、多様な形式が今までに開示されている。ある一定の例は、外部ジャケットと組み合わせた、慣用的ステント若しくは特定適合性ステント、又は例えば“覆いのあるステント(covered stents)”のような、薬物を維持して、放出する、付加的スリーブ若しくは部材を加えたステントの他の複合体を包含する。多くの他の最近の進歩は、例えば、慣用的なステント設計の典型的な網状金属ストラット足場(networked metal strut scaffolding)上のように、ステント自体の外表面上に薬物を塗布することに向けられている。
【００１０】
１つの特定の例では、疎水性薬物パクリタクセルを、ステント・ストラットの外表面上に直接塗布する。この例に関する開示によると、該薬物の高度な疎水性が、水性血液プール環境中での優位な“洗い出し(wash-out)”なしに病巣部位へのデリバリー及び着床(implantation)中に該薬物がステント上に留まることを可能にする。その後に、該薬物は受動的に壁中に放出されることになる。
【００１１】
開発されている、種々な薬物溶離ステントのなかで特に重要であるのは、問題の再狭窄防止剤を維持し、放出するのに特異的に適応した被膜で網状ステント・ストラットの外表面を被覆することであった。多くのこのような被膜は、このような機能を果たすポリマーであり、ポリマーの分解を介して薬物を放出する分解性ポリマー、又は周囲の液体環境中にポリマーから薬物の拡散を生じるのに適応したポリマー（例えば、しばしば非分解性ポリマー）を包含する。薬物溶離ステントに用いられている分解性ポリマー及び非分解性ポリマーのさらに特定の例は、非限定的に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリメチルメタクリレートを包含する。
【００１２】
薬物溶離ステントのためのポリマー被膜は、ある一定の限定を有し、ある面では、ステント上及び一般的に医用デバイス上の薬物貯蔵及び放出媒質に関連した問題を有する。このような限定の種々な例が観察されている。
【００１３】
１つの例によると、ポリマー被膜は、典型的に、生体活性物質を比較的迅速に放出する。このことは多くの状況下で有利であり、望ましいと思われるが、ある一定の意図された薬物デリバリー・モーダリティー(drug delivery modalities)では、このようなポリマー被膜によって達成されうるよりも長時間の薬物溶離が望まれる可能性がある。他の面では、ポリマーの分解動力学が、特に各患者によって、しばしば予測不能である。その結果、ポリマー媒質中の生体活性物質がこのようなポリマー媒質から如何に迅速に放出されるかを予測することが困難である。該媒質からの薬物放出が迅速であり過ぎても、又は緩慢であり過ぎても、意図された治療効果が達成されることはできない。
【００１４】
他の例では、ステント被膜のために既に開示されたタイプを含めて、多くのポリマー物質が炎症反応を生じることが観察されている。例えば、血管中のステント上のある一定のポリマー被膜が血管壁上で炎症反応を生じて、再狭窄を悪化させることが観察されている。
【００１５】
他の例によると、例えば金属基板のような、実際に種々な基板、例えばステントへのポリマー物質の付着を、製造中に達成して、ｉｎ  ｖｉｖｏで維持することが困難である。ポリマー物質と基礎を成す基板との間で異なる熱的及び／又は機械的性質のような不適合な性質（例えば、金属ステントの膨張特性）が、この困難さを助長する。ステント本体と上に横たわるポリマー物質との間の不充分な結合及び／又は付着は、時間が経つうちに、これらの２つのステント成分の分離、移植された医用デバイスの好ましくない性質を生じる可能性がある。この限定を考慮すると、ステントへの付着を最大にするように、多くのポリマー被膜を改変しなければならず、このような改変はしばしば、その結果として、薬物を維持し、放出する能力を危うくする。
【００１６】
上記のさらなる例は、薬物溶離ステントに用いるために既に開示された二部式ポリマー被膜に関する。一部は主として、被膜に構造を与え、使用中にステント・ストラット周囲への付着を生じるように意図され、他方の部は主として、薬物を維持し、放出するように意図される。例えば膨張中に、ステント上の被膜の必要な一体性を得るために、第一部は二部式被膜中で第二部に対してある一定の比率を有さなければならない。このために、被膜の第二部によって得られる体積は限定され、その結果、維持され、放出されうる薬物量が限定される。
【００１７】
薬物溶離ステントのポリマー被膜のさらなる限定は、小さい金属基板をポリマー物質で一様に被覆することの困難さである。例えばステントのような、小さい金属物体は小さく（例えば、直径３ｍｍ未満に）作られるほど、それをポリマー物質で一様に被覆することはますます困難になる。ポリマーが沈着する場合に、該ポリマーは粘性であるので、物体を一様に被覆して、その形状を忠実に複製することは困難である。このことは、特に、粘性な物質が表面張力下で堆積しやすい、ステント・ストラット中の屈曲部の尖端又はステント・ストラット間の結合におけるような、ステントの種々な領域で問題にされている。好ましくないポリマー堆積が生じる場合には、被覆されたステントの折り曲げ特性及び膨張特性が危うくされる可能性がある。さらに、ポリマーが薬物を維持し、放出する範囲で、不均一な被膜は、ステントに沿った及びステント周囲の不均一で、予測できない薬物デリバリーに相当する。ステントと係合する組織に沿った薬物投与を予測することが重要である範囲で、意図された基準からの投与量の増減が薬物の意図された効果を危うくする可能性がある。多くの研究及び開発が、この限定を克服することに向けられており、多くの状況下で、許容可能に一様な被膜を得るには、ポリマー塗布プロセスの有意な改変若しくはポリマー塗布プロセスのパラメータの厳密な保持又はプロセス工程の添加を行なわなければならない。
【００１８】
ポリマー薬物被膜のさらに他の典型的な限定は、ポリマー貯蔵及び放出媒質が、それらの生体活性物質貯蔵能力に比例して、通常大きく、バルキーであることである。１つの面では、ステントは、病巣への及び病巣を横切るデリバリー中のプロフィル考慮のためにサイズを最小にしながら血管壁における機械的支持性を最大にし、流動血液領域中で内腔壁に沿った乱流を最小にするように、特定のストラット厚さ及び起伏のあるデザインで設計される。薬物溶離ステントのためのポリマー被膜は、これらのステント・ストラット上に与えられ、得られる被覆ストラットのサイズを増大させる。このような増大は、所定の治療又は予防効果のために必要な薬物量を維持するために被膜量に直接比例する。所定量の生体活性物質を、放出媒質のかさを最小にしながら、しばしば長期間にわたって放出することができるように、貯蔵媒質の貯蔵密度を高めることができるならば、望ましいと考えられる。
【００１９】
他の重要な限定によると、ポリマー被膜は典型的に、特定の種類のみの生体活性作用剤で処理されて、特定の種類のみの生体活性作用剤を維持する又は放出する、それらの能力において限定される。生体活性作用剤は、構造及び活性において、疎水性、親水性、有機、無機であることができ、又は他の点で特徴付けられる(distinguishable)ものであることができるが、ポリマー被膜はしばしば、これらのクラスのある一定の種のみとの所望の相互作用に適するにすぎない。それ故、ある一定の薬物は特定の被膜によっては作用することができず、多重薬物のある一定の組み合わせ又は“カクテル”を同一被膜を用いて同一基板に被覆させることはできない。しかし、特に、例えばステントのような同一基板に多重作用剤の“カクテル”を被覆させることが望ましい場合には、被膜が広範囲に多様な生体活性作用剤と共に作用することが望ましいと考えられる。
【００２０】
医用デバイスのポリマー被膜のさらに他の限定は、数多く存在する。例えば、特に、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境において、生体活性物質を患者に長期間にわたってデリバリーする場合に、該生体活性物質を安定化させる必要がある。一部のポリマー物質は、特に、液体が該ポリマー物質中に浸透しうる場合には、該生体活性物質のために安定な貯蔵環境を提供することができない。他の例では、比較的大きい孔を有するポリマーは、ポリマー放出媒質の間隙中に微生物を保護することができ、そのため、感染の危険性を高める可能性がある。他の例では、ある一定のポリマー被膜は、該被膜によって維持され、放出される所定の薬物に有害でありうるパラメータ及び／又は物質（例えば、温度、溶媒、又は他の特徴）を処理することを必要とする。このように、ポリマーを塗布し、薬物を該ポリマー中に導入するためには、薬物溶離ステント又は他の医用デバイスの製造プロセスに多重工程を含めなければならない。さらに他の例によると、現在開発中のポリマー被膜はかさを助長するが、身体内腔を開放して支持するための構造的サポートを与えるという、ステントの主要な機能に寄与しない。生体活性物質のための貯蔵媒質が、目標物(the object)の機械的強度に寄与するならば、さらに望ましいと考えられる。
【００２１】
その上、被覆されるべき基礎を成す基板は、しばしば、例えば、電極の場合のように、表面電気伝導性を必要とする−多くのポリマーはこのような伝導性を提供せず、このようなポリマーは、ある一定の薬物を維持し、放出するために適さない。或いは、ポリマー被膜は、このような伝導性を提供するように修飾されなければならず、このことは、他の意図された特徴及び複雑さに影響を与える可能性がある。さらに他の被覆デバイスは、例えばニッケル−チタン（例えば、ＮｉＴｉステント）のように、可能な場合には、放射線不透過性の強化から恩恵を受ける可能性がある。特に薬物溶離ステントのため又は他の形式で生体活性作用剤を被覆するための、大抵のポリマー被膜は、この恩恵を与えない、又はさもなくば、放射線不透過性を与えるための有意な修飾を必要とする。特に、生体活性作用剤を維持し及び／又は放出するのに適応する医用デバイス被膜が、表面電気伝導性又は放射線不透過性のような、さらなる恩恵を与えることが、望ましいと考えられる。
【００２２】
薬物溶離ステントの研究及び開発ではポリマー被膜が顕著に優位であるにも拘わらず、ステント及び他の医用デバイスを生体活性作用剤の維持及び放出に適応させるための他のモーダリティーも開示されている。１つの面では、ある一定の先行技術の開示は、例えば薬物のような生体活性作用剤を維持し、放出するために、医用デバイス自体の表面に形成された孔、溝若しくは他の空隙又はレザバー(reservoir)中に薬物を沈着させることを試みている。特に薬物溶離ステントに用いるために開示されている被膜の他の例は、例えばセラミック及びヒドロゲルを包含する。
【００２３】
少なくとも１つの他の開示された例は、治療剤をデリバリーするための多孔質表面を与えるように意図された焼結金属構造体を提供する。焼結は一般に、熱及び／又は圧力を用いて金属小粒子を融合して、金属小粒子を一緒に溶接させることを含む。多孔質焼結金属構造体は、典型的に、比較的大きい孔を有する。生体活性物質が焼結金属構造体の孔に入ると、大きい孔度は該生物学的活性物質を非常に迅速に放出させる可能性がある。また、焼結構造体を形成するには比較的高温が用いられるので、生物学的活性分子を含めた生体活性物質を一般に、多孔質構造体が形成された後に焼結構造体に負荷させなければならないが、該生体活性作用剤は熱によって変性するか又は他の形式で損傷されるので、“同時沈着(co-deposition)”は、しばしば、不可能である。この方法は、一般に、時間がかかり、ある状況下では、焼結構造体の予め形成された孔にある一定の生物学的活性分子を含浸させるのが困難である。その結果、焼結構造体にこれらの生物学的活性分子を完全に負荷させることは困難である。焼結構造体に含浸させる場合に、生体活性分子は例えば水又は他の物質のようなキャリヤー中に存在することができる。該キャリヤーの表面張力は該生物学的活性分子が焼結構造体を完全に含浸するのを不可能にさせうる。その結果、焼結構造体に生物学的活性分子を完全に負荷させることはできない。
【００２４】
さらなる例証のために、既に開示された１例は、予め焼結されたステントを薬物混入溶液中に浸漬することによって、該焼結ステント中に流体形状の治療剤を負荷させるように意図される。該治療剤は溶媒中に溶解するか、又は液体混合物中に懸濁させることができる。懸濁する治療剤の粒度の１０倍以上である平均孔度が、この開示による焼結の意図された結果である。さらに、圧力の使用が、ステントの多孔質空隙に薬物混入流体が通過するのを助成することが開示されている。
【００２５】
上述したように、例えば、生体活性物質が患者に長期間にわたって放出されうるように、生体活性複合物質中の生体活性物質貯蔵能力を高める可能性を有することが望ましいと考えられる。他の面では、液体（例えば、血液、水等）は該物質の孔に侵入することができるので、生体活性物質の安定性は限定される。このような高温も、熱暴露下で減損されうる、例えば超弾性又は形状記憶性のような、鍛えられた物質特性を有する、例えば、ある一定のポリマー及び他の物質基板、特にニッケル−チタン（例えば、ＮｉＴｉステント）のような、熱暴露によって構造的及び機能的に分解されうる、ある一定の基礎基板にこのプロセスを不適合にさせる。
【００２６】
今までに開示された、さらに他の被膜例は、例えば基板上のような、表面上に金属を塗布するために電気めっき方法を用いて、医用デバイスを形成する又は被覆する。電気めっきは、一般に、金属粒子を包含する環境に表面を暴露させることを包含する。電荷又は電流を供給して、該表面上に金属を沈着させる。金属を電気めっきして医用デバイスに関連した構造体を形成することは、ある一定の局面下では恩恵を与えることができるが、このような金属沈着を、電気回路の形成及び／又は電流の供給を必要とせずに達成することができるならば、ある一定の状況下では有利であると考えられる。
【００２７】
薬物溶離ステントに用いるために意図された被膜の他の例は、例えば基板上の多重層におけるように、多重コーティング材(coating materials)の形成を必要とする。このような例の１つでは、基板上に付着させるために１つの層を用い、薬物を維持し、放出するために他の層を用いることができる。他の例では、１つの被膜が１種類の生体活性物質を維持し、他の被膜が他の種類の生体活性物質を維持することができる。他の例では、１つの被膜層がステント上に薬物を維持し、付加的な最上層が第１層を被覆して、さもなくば第１層によっては得られない薬物の遅延放出を可能にする。他の例は、被覆表面の生体適合性を強化するように意図された、細胞壁構造を模倣するように意図された多重層によるバイオミメティック被膜であるように計画されたものを提供する。
【００２８】
生体活性作用剤を放出するように、医用デバイスを被覆する又は適応させるための既に開示されたモードのこれらの他の例は、非限定的に、基礎を成す基板若しくは塗布される生体活性作用剤に関する処理限定；被膜若しくは薬物の一様な分布；付着；生体適合性（例えば、毒性、又は他の不利な生物学的反応）；処理の複雑さ；サイズ；維持され、放出されうる薬物の密度及び従って薬物量；薬物放出のタイミング；高い電気インピーダンス；低い放射線不透過性；又は基礎を成す基板の意図された機能（例えば、機械的性質、膨張特性、表面電気伝導、放射線不透過性等）を含めた、ポリマー被膜に関して上記に与えた限定の１つ以上と同様な、それぞれの種々な限定を受ける。
【００２９】
本明細書に関する一般的なバックグラウンドを与える、医用デバイス又は他の構造体若しくは方法の他のより詳細な例は、下記公開米国特許に種々に開示されている：ＦｅｌｄｓｔｅｉｎへのＵＳ４，３５８，９２２；ＭａｃＧｒｅｇｏｒへの４，３７４，６６９；Ｍａｌｌｏｒｙ、Ｊｒ．への４，３９７，８１２；Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｊｒ．への４，５４７，４０７；Ｍｏｒｉｍｏｔｏへの４，７２９，８７１；Ｌｅｅ等への４，９１７，８９５；Ｆｅｌｄｓｔｅｉｎ等への５，１４５，５１７；Ｍａｙｂｅｅ等への５，３３８，４３３；Ｏｇｉｗａｒａ等への５，４６４，５２４；Ｋｉｎｓｅｌｌａ等への５，６１６，６０８；Ｔｕｃｈへの５，６２４，４１１；Ｔａｒｔａｇｌｉａ等への５，７００，２８６；Ｌａｍ等への５，７２５，５７２；Ｍｏｌｌｅｒ等への５，７７２，８６４；Ｙａｎ等への５，８４３，１７２；Ｒａｇｈｅｂ等への５，８７３，９０４；Ｃａｍｐｂｅｌｌ等への５，９５８，４３０；Ｊｏｈｎｓｏｎへの５，９７２，０２７；Ｉｍｒａｎへの５，９７６，１６９；Ｈｉｎｅｓへの６，０１９，７８４；Ｄｉｎｇ等への６，０４２，８７５；Ｓａｎｔｉｎｉへ，Ｊｒ．等への６，１２３，８６１；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ等への６，１４３，０３７；Ｃａｌｌｏｌ等への６，１７４，３２９；Ｓｈｉｇｅｒｕ等への６，１８０，１６２；Ｚｈｏｎｇへの６，２３１，６００；Ｙａｎへの６，２４０，６１６；Ｊｏｈｎｓｏｎへの６，２５３，４４３；Ｙａｎｇ等への６，２５８，１２１；Ｗｒｉｇｈｔ等への６，２７３，９１３；Ｌｅｎｎｏｘへの６，２８０，４１１；Ｔａｍ等への６，２８７，２４９；Ｍｉｃｈａｌ等への６，２８７，２８５；Ｂａｒｒｙ等への６，３０６，１６６；Ｌａｒｓｏｎ等への６，３０９，３８０；Ｒｉｃｈｔｅｒへの６，３１５，７９４；Ｚｈｏｎｇ等への６，３２２，８４７；及びＴａｓｋｏｖｉｃｓ等への６，４４７，６６４。これらの参考文献の開示は、それらへの言及によって本明細書にそれらの全体において援用される。
【００３０】
他の例も、下記米国特許公開：Ｙａｎｇ等へのＵＳ２００１／００３２０１４；及びＢａｔｅｓ等へのＵＳ２００２／００９８２７８に種々に開示されている。これらの参考文献の開示は、それらへの言及によって本明細書にそれらの全体において援用される。
【００３１】
さらに他の例は、下記国際公開番号：ＢａｒＳｈａｌｏｍ等へのＷＯ８９／０３２３２；Ｗｏｌｆｆ等へのＷＯ９１／１２７７９；Ｔａｒａｓｅｖｉｃｈ等へのＷＯ９１／１７２８６；Ｈｅａｔｈ等へのＷＯ９３／１９８０３；Ｒａｇｈｅｂ等へのＷＯ９８／３６７８４；Ｂａｒｒｙ等へのＷＯ９９／０８    ９；Ｒｉｃｈｔｅｒ等へのＷＯ９９／５２７２；Ｒａｇｈｅｂ等へのＷＯ００／１０６２２；Ｂａｒｒｙ等へのＷＯ００／      ８４；Ｂｏｏｃｋ等へのＷＯ００／２７４４５；Ｈａｍｐｉｋｉａｎ等へのＷＯ００／２９５０１；Ｐａｌａｓｉｓ等へのＷＯ００／３２２３８；Ｋａｍａｔｈ等へのＷＯ００／３２２５５；Ｙａｎｇ等へのＷＯ０１／０１８９０；Ｌｅｃｌｅｒｃ等へのＷＯ０１／１４６１７；Ａｈｏｌａ等へのＷＯ０１／１５７５１；Ｅｉｄｅｎｓｃｈｉｎｋ等へのＷＯ０１／７０２９４；Ｋｏｐｉａ等へのＷＯ０１／８７３７２；及びＳｅｇａｌ等へのＷＯ０２／０５８７７５；を有する公開ＰＣＴ特許出願に種々に開示されている。これらの参考文献の開示は、それらへの言及によって本明細書にそれらの全体において援用される。
【００３２】
さらに他の例は、下記公開ヨーロッパ特許出願：Ｍｉｔｃｈｅｌｌ等への０５６８３１０；Ｅｕｒｙ等へのＥＰ０７３４７２１；Ｆｅａｍｏｔ等へのＥＰ０７４７０６９；Ｗｒｉｇｈｔ等へのＥＰ０９５０３８６；に開示されている。これらの参考文献の開示は、それらへの言及によって本明細書にそれらの全体において援用される。
【００３３】
医用デバイスに用いるための構造体の形成又は被覆に関する上記例によって与えられうる、ある一定の恩恵にも拘わらず、例えば（非限定的に）ある一定の環境中でより小さく及び／又はより緻密に充填された表面孔を生じること、塗布プロセス中に被膜中に生体活性物質を沈着させること、低温で処理すること、基板上に予測可能で、一様な被膜範囲を与えること、扱いにくい基板（例えば、ニッケル  チタン）上への改良された付着を生じること等が可能になるような、上記先行技術試みの限定の１つ以上を克服するような塗布プロセス及びマトリックスを提供することができるならば、有利であると考えられる。
【００３４】
本発明は、上記及びその他の、今までの試みを考慮したときに、個別に及び集合的にまだ存在する、種々な限定及び必要性に対処する。
【発明の開示】
【００３５】
発明の概要
本発明のある一定の態様は、生体活性物質（例えば、薬物）を含む金属マトリックスを包含する、構造体、方法及びデバイスに関する。これらの態様による幾つかのモードでは、生体活性物質は金属マトリックス中に含有される。幾つかの実施態様では、マトリックスは結晶質であることができ、粒界を有することができる。これらの実施態様による生体活性物質の拡散は、粒界及び金属の微結晶に沿って起こりうる。生体活性物質は、例えば空隙領域におけるような、金属マトリックス内の例えばナノメーター及びサブナノメーター・サイズの領域内に存在しうる。ある一定の実施態様では、生体活性物質は金属マトリックス中に貯蔵されることができ、その後に、該金属マトリックスから放出されるこｐとができる。生体活性物質は金属マトリックスを通って拡散することができる、又は金属マトリックスは侵食されて（能動的及び／又は受動的に）、生体活性物質を長時間にわたって放出することができる。このことは、生体活性物質のためのポリマー貯蔵及び放出媒質を用いずに行なわれることができる。
【００３６】
これらの態様による１つの実施態様は、（ａ）金属イオン及び生体活性物質を含む電気化学溶液を用意する工程；（ｂ）該電気化学溶液と基板とを接触させる工程；及び（ｃ）電気化学プロセスを用いて、該基板上に生体活性複合構造体を形成する工程を含み、該生体活性複合構造体が金属マトリックスと、該金属マトリックス内の生体活性物質とを包含する方法に関する。
【００３７】
これらの態様による他の実施態様は、（ａ）金属マトリックス、この場合、該金属マトリックスは電気化学プロセスを用いて形成される；及び（ｂ）該金属マトリックス内の生体活性分子を含む生体活性複合構造体に関する。
【００３８】
これらの態様による他の実施態様は、第１物質、第１物質に対する還元剤に由来する第２物質、及び生体活性物質を含む生体活性複合構造体を含む医用デバイスに関する。第２物質は、例えば、次亜リン酸ナトリウムのような還元剤に由来するリンであることができる。幾つかの実施態様では、第１物質は金属物質（例えば、ニッケル、コバルト等）であり、該第１金属物質と第２物質は、生体活性物質を組み込む金属マトリックスを形成することができる。
【００３９】
本発明の他の態様は、生体活性複合構造体を組み込む、又は全体的に生体活性複合構造体から構成される、種々な医用デバイスに関する。
【００４０】
本発明の他の態様は、生体活性複合構造体の使用方法に関する。
【００４１】
本発明の他の態様は、基板と、ニッケルを含む、該基板上の被膜とを有する医用デバイスを提供する。この態様の１つのモードによると、基板もニッケルを含む。このモードの１つの非常に有利な実施態様によると、基板はニッケル−チタン合金を含む。他の実施態様によると、被覆基板(coated substrate)は、ニッケル含有被膜のないニッケル含有基板のみによって放出されるよりも、実質的に少ないニッケルを水性環境中に放出することを特徴とする。この実施態様の１つの非常に有利な変形によると、被覆基板は、非被覆基板(uncoated substrate)よりも少なくとも２５％少ないニッケルを放出することを特徴とする。他の変形では、被覆基板は、非被覆基板よりも少なくとも５０％少ないニッケルを放出することを特徴とする。この態様の他のモードによると、基板はステントを含む。このモードの１つの実施態様によると、ステントは、相互連絡したニッケル−チタン・ストラットの網状組織を含む。このモードの他の実施態様によると、ステントは、ニッケル−チタン合金から構成された相互連絡ストラットの網状組織を含む。
【００４２】
本発明の他の態様は、外表面を有するステント壁と、金属、該金属の還元剤及び生体活性作用剤を含む、該ステント壁上の被膜とを有する内腔内(endolumenal)ステントを提供する。この態様の１つのモードによると、金属は、水溶液中の二価金属イオンを含む。他のモードによると、該金属は水溶液中の三価金属イオンを含む。
【００４３】
本発明の他の態様は、第１物質、第２物質及び生体活性作用剤を含む外側被膜付きの基板を有する医用デバイスであり、この場合、第１物質と第２物質は、水溶液中にあるときに電着プロセスを形成するために充分なカチオン及びアニオンを形成することを特徴とする。
【００４４】
本発明の他の態様は、外表面を有する基板を用意する工程；及び被膜層中に生体活性作用剤を沈着させながら、基板の外表面上にコーティング材によって被膜層を形成する工程を含む、医用デバイスの被覆方法である。この態様の１つのモードはさらに、被膜層から生体活性作用剤を放出させることを包含する。このモードの１つの実施態様はさらに、被膜層から生体活性作用剤を放出させながら、被膜層中にコーティング材を実質的に維持することを包含する。この態様の他のモードは、外表面を実質的に加熱せずに被膜層を形成することを含み、１実施態様では、外表面を１２０°Ｆ以上には加熱しないことを含む。この態様の他のモードは、ポリマー物質を用いずに、被膜層を形成することを包含する。この態様の他のモードは、第１物質及び、第１物質の還元剤である（即ち、第１物質に電子を移動させる）第２物質によってコーティング材を形成することを包含する。このモードの１つの実施態様は、第１物質として金属イオンを用意し、第２物質として負イオンを用意することを含み、該第２物質は、第１物質を非荷電状態に還元するために第１物質に負電荷を移すことができる。
【００４５】
この態様の他のモードは、第１コーティング材、第２コーティング材及び生体活性物質の溶液を形成することを包含する、この場合、第１コーティング材と第２コーティング材とは一緒に、被膜層中のコーティング材を形成する。このモードの１つの実施態様は、該溶液に基板を接触させることをさらに包含する。この実施態様の１つの変形は、基板を該溶液の浴中に沈めることを包含する。この実施態様の他のさらなる非常に有利な変形は、該溶液を基板に接触させて、被膜層を受動的に形成することを包含する。
【００４６】
他の態様は、医用デバイスのような基板を被覆することに有用であり、少なくとも１種類のコーティング材及び少なくとも１種類の生体活性物質の溶液を含む溶液を包含する。この態様の１つのモードによると、該少なくとも１種類のコーティング材は金属イオンを含む。この態様の他のモードによると、生体活性物質は、再狭窄防止剤を含む。このモードの１つの有利な実施態様によると、該再狭窄防止剤は、増殖抑制剤、有糸分裂抑制剤、抗マイグレーション剤(anti-migration agent)、抗炎症薬、付着阻害剤、血小板凝集阻害剤、又は凝固防止剤の少なくとも１つを含む。他のモードによると、該溶液は水性液体を含み、該少なくとも１種類のコーティング材は、該水性液体中に、アニオンである第１物質と、カチオンである第２物質を含む。このモードのさらなる１実施態様によると、第１物質及び第２物質は、基板上に電着フィルムを形成するのに適している。この実施態様の１つの非常に有利な変形では、第１物質及び第２物質は、基板上に無電解電着フィルム(electrolessly electrochemically deposited film)を形成するのに適している。
【００４７】
本発明の他の態様は、基板と、該基板上の被膜層を有する医用デバイスを包含し、該被膜層は該医用デバイスの放射線不透過性を高める。１つのモードでは、被膜層は、該医用デバイスの放射線不透過性を高める金属を包含する。他のモードでは、基板は金属基板である。別のモードでは、基板はステントである。別のモードでは、被膜層は第１コーティング材と第２コーティング材を包含し、第１コーティング材と第２コーティング材の少なくとも一方は基板の放射線不透過性を高める。別のモードでは、被膜層は生体活性物質を包含する。このモードの１つの実施態様では、被膜層はさらに、生体活性物質と共に、第１及び第２コーティング材を包含する。この実施態様の１つの非常に有利な、他の変形では、被膜層は、第１及び第２コーティング材と、生体活性物質を含む複合マトリックスである。この実施態様のさらに他の特徴では、第１コーティング材と第２コーティング材の少なくとも一方は金属でありうる。この複合マトリックス変形のために有利に包含されうる、他の特徴では、基板はステントであり、生体活性物質は再狭窄防止物質である。
【００４８】
本発明の他の態様は、少なくとも１種類の金属及び生体活性物質を包含する非焼結複合金属マトリックスを包含する外表面を有する医用デバイスである。該医用デバイス・マトリックスは、体内で生体活性物質を放出するのに適応する。
【００４９】
本発明の他の態様は、金属マトリックスと、直径約１ミクロン未満である、生体活性物質を含有する孔を包含する外表面を有する医用デバイスである。１つのモードでは、生体活性物質は再狭窄防止物質である。他のモードでは、医用デバイスはステントを含み、外表面はステント・ストラット上に位置する。別のモードでは、孔は直径約１００Å未満である。
【００５０】
本発明の他の態様は、金属を包含する基板と、同じ金属を包含する、該基板上の被膜を備えた医用デバイスである。この態様の１つの実施態様では、該金属はニッケルである。このモードの１実施態様では、基板はニッケル−チタン合金である。この実施態様の他の１つの変形では、被膜はチタンを含有しない。他のモードでは、該金属はコバルトである。このモードの１実施態様では、基板はコバルト及びクロムを含有する。この実施態様に有利に適用されうる、１つの変形では、被膜はコバルトとクロムの両方を含有する。他のモードでは、基板は該金属と第２金属との合金を包含し、被膜は第２金属を包含しない。別のモードでは、被膜は生体活性作用剤を包含する。このモードの１つの非常に有利な実施態様では、生体活性作用剤は再狭窄防止剤である。他の非常に有利なモードでは、基板はステントである。
【００５１】
本発明の他の態様は、基板と、多様な種類の生体活性物質を含有するのに適応した、該基板上の被膜とを備えた医用デバイスである。１つのモードでは、該被膜は、水溶性又は水不溶性の生体活性物質のいずれか又は両方を含有するのに適応する。別のモードでは、該被膜は、有機物質又は無機物質のいずれか又は両方を含有するのに適応する。他のモードでは、多様な生体活性物質の少なくとも１種類が該被膜中に含有される。
【００５２】
本発明の他の態様は、基板と、金属マトリックスを包含する、該基板上の被膜とを備えた医用デバイスである。該金属マトリックスは、金属を包含し、さらに下記特徴：生体活性物質が該金属マトリックス中に存在する；又は（ｉｉ）基板に比べて比較的放射線不透過性物質が該金属マトリックス中に存在する；又は（ｉｉｉ）該金属マトリックスは非焼結非電気めっき非放射性金属マトリックスである；又は（ｉｖ）該金属マトリックスは無電解電着金属マトリックスである；又は（ｖ）水性液体中で該金属によって形成される金属イオンの還元剤に由来する物質が、該金属マトリックス中に存在する；の少なくとも１つによるものであることを特徴とする。
【００５３】
これらの特徴のいずれかを示す被覆基板を有するような、この態様による医用デバイスは、本発明の非常に有利な独立的態様であると考えられるが、これらの特徴の全て又は任意の２つ以上を組み入れた組み合わせが、さらに、独立的に有利な態様であると考えられる。したがって、本発明の１つの有利な態様は、金属マトリックス中に生体活性物質を有する金属マトリックスで被覆された基板を備えた医用デバイスである。他の有利な態様は、基板に比べて比較的放射線不透過性物質を金属マトリックス中に有する、金属マトリックスで被覆された基板を備えた医用デバイスである。他の有利な態様は、焼結されず、電気めっきされず、非放射性である金属めっきで被覆された基板を備えた医用デバイスである。他の有利な態様は、無電解電着されている金属マトリックス被膜を有し、別の態様は、第１金属物質と、水性流体溶液中で金属によって形成される金属イオンの還元剤に由来する第２物質とを包含する金属マトリックス被膜である。
【００５４】
本発明の他の態様は、少なくとも２種類の金属から形成される基板と、該基板上の被膜とを備えた医用デバイスである。該被膜はさらに、下記特徴：（ｉ）該被膜が、基板中に含まれる２種類の金属のうちの第１金属を包含し、血液環境中で基板のみから放出されるよりも、この金属の実質的に低い放出速度を示す；又は（ｉｉ）該被膜が、基板中に存在する２種類の金属のうちの第１金属を包含するが、該２種類の金属のうちの第２金属を包含しない；の少なくとも一方を有することを特徴とする。
【００５５】
これらの特徴のいずれかを示す被覆基板を有するような、この態様による医用デバイスは、本発明の非常に有利な独立的態様であると考えられるが、これらの特徴の全て又は任意の２つ以上を組み入れた組み合わせが、さらに、本発明の独立的に有利な態様であると考えられる。それ故、本発明の有利な態様は、基板と、該基板中の２種類の金属のうちの第１金属を包含し、血液環境において基板のみから放出されるよりも、この第１金属の実質的に低い放出速度を示す、該基板上の被膜とを備えた医用デバイスである。他の有利な態様は、基板中の２種類の金属のうちの第１金属を有するが、該２種類の金属中の第２金属を包含しない被膜によって被覆された基板を備えた医用デバイスである。
【００５６】
この態様による１つのモードでは、基板中の２種類の金属は、該基板中の２種類の最も一般的な(most prevalent)物質を含む。別のモードでは、該２種類の金属は、基板を構成する金属合金中の２種類の主要な金属を含む。他のモードでは、基板又は被膜中に他の金属をさらに与えることができる。
【００５７】
本発明の他の態様は、基板及び生体活性物質を包含する医用デバイスである。該基板は外表面を有し、該外表面は少なくとも部分的に金属であり、さらに、生体活性物質を含有し、かつ患者の体内で該基板から該生体活性物質を放出するのに適応する、複数の領域を有する。該生体活性物質は、これらの領域内に含有される。この態様による医用デバイスは、さらに、該外表面中の領域の下記特徴：（ｉ）これらの領域は、該外表面が患者内の血液環境に暴露されるときに、該領域内に含有される生体活性物質中への水浸透を実質的に阻止するほど充分に小さい；又は（ｉｉ）これらの領域は直径約１ミクロン未満の直径を有する；又は（ｉｉｉ）これらの領域は、生体活性物質のサイズの約１０倍未満である直径を有する；の少なくとも１つによることを特徴とする。これらの特徴のいずれかを示す被覆基板を有するような医用デバイスは、本発明の非常に有利な独立的態様であると考えられるが、これらの特徴の全て又は任意の２つ以上を組み入れた組み合わせが、さらに、独立的に有利な態様であると考えられる。
【００５８】
本発明の他の態様は、金属マトリックス及び、該金属マトリックス中の生体活性物質を有する生体活性複合構造体を包含する医用デバイスである。該生体活性複合構造体はステントの少なくとも一部を形成する。
【００５９】
本発明の他の態様は、基板及び、該基板の外表面上の被膜を包含する医用デバイスである。この態様による被膜は、下記特徴：（ｉ）該被膜は、約５ミクロン未満である、基板の外表面上の厚さと、該被膜中の治療レベルの生体活性物質とを有する；又は（ｉｉ）該被膜は、金属マトリックス及び、該金属マトリックス中の生体活性物質を包含する；又は（ｉｉｉ）該被膜が電気めっきされない金属マトリックスを包含する；の１つ以上を有することを特徴とする。この態様による被覆基板はさらに、ステントの少なくとも一部を形成することを特徴とする。
【００６０】
直前に述べた特徴のいずれかを示す被覆基板を有するような、この態様による医用デバイスは、本発明の非常に有利な独立的態様であると考えられるが、これらの特徴の全て又は任意の２つ以上を組み入れた組み合わせが、さらに、独立的に有利な態様であると考えられる。
【００６１】
本発明の他の態様は、下記：（ｉ）水溶液中での、金属と、該金属によって形成される金属イオンに対する還元剤に由来する第２物質との無電解電着；又は（ｉｉ）金属マトリックス中に生体活性作用剤を沈着させながらの金属マトリックスの形成；又は（ｉｉｉ）電流を供給せず、また焼結をしない、基板上の被膜としての金属マトリックスの形成；又は（ｉｖ）供給された電流を用いない、約１２０°Ｆ未満である温度における、基板上の被膜としての金属マトリックスの形成、の１つ以上を包含するプロセスに従って金属マトリックスを少なくとも部分的に形成することによる医用デバイスの作製方法である。この態様による方法は、医用デバイスの少なくとも一部として金属マトリックスを形成することをさらに包含する。
【００６２】
直前に述べた特徴のいずれかを示す、金属マトリックスの形成プロセスを包含するような、この態様による方法は、本発明の非常に有利な独立的態様であると考えられるが、これらの特徴の全て又は任意の２つ以上を組み入れた組み合わせが、さらに、独立的に有利な態様であると考えられる。
【００６３】
本発明の他の態様は、下記：（ｉ）供給電流を用いない、基板上の被膜としての金属マトリックスの形成；又は（ｉｉ）金属マトリックス中への生体活性物質の沈着、の１つ以上を包含するプロセスによって金属マトリックスを少なくとも部分的に形成することによる医用ステントの製造方法である。この態様による方法はさらに、該ステントの少なくとも一部として金属マトリックスを形成することを包含する。この方法の他のモードは、焼結せずに、約１２０°Ｆ未満である温度環境において該プロセスを行なうことを包含する。
【００６４】
本発明の他の態様は、医用デバイスの少なくとも一部の形成に用いるための溶液である。この態様による溶液は、溶液によって接触される基板上に生体活性物質と他の物質とを電着させるのに適応する、流体中で他の物質と組み合わせて生体活性物質を包含する。
【００６５】
上記態様のさらなる有利な代替態様である、本発明の種々な他のモードは、１つの有利な例において、ニッケル、コバルト又はクロムの少なくとも１つをリン又はホウ素の少なくとも１つと組み合わせて包含する、金属マトリックス構造体を医用デバイス中に形成することを包含する。より具体的な、有利な実施態様では、ニッケルをリンと組み合わせて金属マトリックスに用いる（例えば、ステントのような医用デバイスの外表面として）、又はコバルト及びクロムを、リン又はホウ素と共に、金属マトリックスに用いることができる。
【００６６】
さらなる実施態様として、上記態様と合併することができる、他の種々なモードは、例えば金属マトリックスの無電解電着と組み合わせた金属の焼結及び／又は電気めっきのような、無電解電着と他の沈着方法との組み合わせ及び／又は得られる構造体を包含する。例えば、これらの種々なプロセスによって、金属マトリックスの多重層を形成することができ、その結果として有利な複合構造体を得ることができる。さらに他の例では、本発明によってさらなる独自の恩恵を与える、さらなる実施態様及び変形として、ポリマー、セラミック、ヒドロゲル又は他のコーティング材及び関連プロセスを上記の種々な態様と組み合わせることができる。
【００６７】
上記の種々な態様に適用可能な、非常に有利な他のモードは、移植可能なステントの形態での医用デバイスを提供する。典型的な実施態様では、該ステントは、膨張した状態で内腔を開放して維持するのに適応した、膨張可能な管状体を形成する網状組織で相互連絡した、ストラットの形態で基板を包含する。種々な独立した態様によって具体化される、種々な被膜、金属マトリックス及び基板は、このようなステント・モードによって、特に有利な用途を有する。
【００６８】
例えばステントのような医用デバイスを詳細に考察したが、本発明の実施態様がステントに、さらに云えば、巨視的デバイスに限定されないことは理解される。例えば、本発明の実施態様は、サイズに関係なく、任意のデバイス又は物質に用いられることができ、人工心臓、プレート、スクリュー、“ＭＥＭＳ”（ミクロエレクトロメカニカル・システム）、及びナノ粒子に基づく物質及び系、などを包含する。本発明の実施態様による医用デバイス及び物質の他の例は、以下に述べる。
【００６９】
本発明の、これら及びその他の態様、モード、実施態様、変形及び特徴を、図面及び詳細な説明に関連して、さらに詳述する。
詳細な説明
【００７０】
Ｉ．定義
本明細書に用いる幾つかの用語を以下のように説明する。
【００７１】
本明細書において化合物、作用剤又は他の物質に関連して用いる“再狭窄防止”なる用語は、一般に、例えば、血管形成術、アテローム切除術、ステンティング(stenting)若しくは他の再疎通又は内腔内インプラント処置のような内腔内介入に関連した血管損傷に対する再狭窄反応の防止又は抑制に、少なくとも部分的に寄与するような、“生体活性物質”（すぐ下方で定義する）を意味する。再狭窄防止剤の例は、有糸分裂抑制剤、増殖抑制剤、抗マイグレーション剤(anti-migratory agent)、抗炎症薬、アンチトロンビン薬（例えば、トロンビン阻害薬）、血小板凝集阻害剤（例えば、血小板付着／凝集阻害剤）、例えば内皮化促進剤のような治癒剤、又は生物学的再狭窄プロセスを軽減する、予防する又は他の形式で該プロセスに介入する他の作用剤を包含する。
【００７２】
“生体活性物質（単数又は複数種類）”なる用語は、例えば、身体の構造若しくは機能に関連した機能不全若しくは異常な状態、又は医学的処置、例えば医学的介入に起因する若しくは他の形式で関連した状態のような、患者の身体に関連した医学的状態を治療する、予防する又は診断する活性を特に包含する、生物学的生物に対して又は生物学的生物内で生物学的に適切な活性を示す化合物、作用剤又は任意の他の物質を意味する。
【００７３】
生体活性物質の例は、避妊及びホルモン補充療法のための薬物、並びに例えば骨粗しょう症、癌、癲癇、パーキンソン病及び疼痛のような疾患の治療のための薬物を包含する。生体活性物質の他の例は、非限定的に、抗炎症薬、抗感染薬（例えば、抗生物質及び抗ウイルス薬）、鎮痛薬及び鎮痛薬組み合わせ、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗癌剤、抗精神病薬、並びに例えば再狭窄防止性化合物及び凝固防止性化合物のような、心臓血管系疾患に用いられる作用剤を包含する。生体活性物質として有用な分子の他の例は、ホルモン、成長因子、成長因子産生ウイルス、成長因子阻害剤、成長因子受容体、代謝拮抗物質、インテグリン遮断薬、又は完全な若しくは部分的な機能的インセンス若しくはアンチセンス遺伝子(complete or partial functional in-sense or anti-sense genes)を包含する。
【００７４】
下記は、生体活性物質でありうる、多様な種類の化合物の他の例である：無機、有機若しくは有機金属；親水性若しくは脂肪親和性；疎水性若しくは脂肪非親和性(lipophobic)；水溶性若しくは水不溶性；ペプチド若しくはタンパク質；ポリペプチド；多糖類（例えば、ヘパリン）；オリゴ糖類；単糖類若しくは二糖類；但し、上記標示のいずれも、分子、化合物、又は他の調製物若しくは物質に対して適用される。他の例は、例えば生体細胞若しくは老化細胞(scenescant cells)、細菌、ウイルス、プラスミド、遺伝子、他の遺伝物質のような生体物質(living materials)、又はこれらの他の成分若しくは部分；並びに例えば生物学的関連若しくは活性物質を運搬する、人工粒子若しくは他の物質を包含する。
【００７５】
生体活性物質はさらに、体内で代謝され、分解され（例えば、分子成分の分離）、又は他の形式で処理され、及び修飾された後に、適切な生物学的活性を示す前駆物質をも包含しうる。これらには、他の場合には、これらの修飾前に、治療されるべき医学的状態に関連した特定の結果のために比較的生物学的に不活性又は他の点で有効ではないと考えられうるような、前駆物質が包含されうる。
【００７６】
上記例のいずれかの組み合わせ、ブレンド又は他の調製物は製造されることができ、さらに、意図された意味の範囲内で生体活性物質であると見なされうる。生体活性物質に関する本発明の態様は、上記例のいずれか又は全てを包含しうる。
【００７７】
“電着(electrochemical deposition)”なる用語は、電着(electrodeposition)（電気めっき(electroplating)）と無電解めっきの両方を意味する（以下の方法説明を参照のこと）。
【００７８】
“医用デバイス”なる用語は、例えば、特に人体のような、生物体に対して異物であるが、例えば、特に人体のような、生物体の内部、上又は他の形式で生物体に対して治療的、予防的若しくは診断的機能を果たすことに用いるために適応したデバイス又は構造体を意味する。医用デバイスは、例えば、多様な種類の永久的又は一時的インプラントを包含する。医用デバイスの他の具体的な例は、非限定的に、カテーテル；ガイドワイヤー；コイル；膨張可能な部材のデバイス（例えば、バルーン若しくはケージ）；例えばパッチを含めた、薬物デリバリー装置；血管内導管、例えば、移植片(grafts)、ステント−移植片、フィステル；ステント；移植片；プレート；スクリュー；脊柱ケージ(spinal cages);
デンタル・インプラント材；歯牙充填物；ブレス；人工関節；塞栓性デバイス(embolic devices)；補助人工心臓；人工心臓；心臓弁；塞栓性フィルター（例えば、静脈中）；ステイプル(staple)；クリップ；縫合糸；人工メッシュ(prosthetic meshes)；マッピング(mapping)；アブレーション又は刺激電極デバイス(ablation or stimulating electrode device)；ペースメーカー；ペースメーカー・リード；除細動器；神経刺激器；神経刺激器リード；子宮内デバイス（“ＩＵＤ’ｓ”）；注射器；シャント；カニューレ；及び移植可能な又は外部センサーを包含する。医用デバイスはサイズによって限定されず、人体の表面内又は上で機能を果たすマイクロメカニカル系及びナノメカニカル系を包含する。本発明の実施態様は、このような医用デバイスを包含する。
【００７９】
“インプラント”なる用語は、ある期間にわたって患者に移植される、医用デバイスのカテゴリーを意味する。これらは、本質的に診断用又は治療用、長期間又は短期間、永久的又は一時的であることができる。
【００８０】
“自己組織化(self-assembly)”なる用語は、一組の成分から自然に進行する、物質又は被膜を形成するためのナノファブリケーション・プロセス(nanofabrication process)を意味する。一般的な自己組織化プロセスは、基板上の有機単層の自己組織化を包含する。このプロセスの１例は、基板への線状有機分子の結合である。各分子は、チオール基（Ｓ−Ｈ部分）を含有する。各分子のチオール基は金表面に連結し、該分子の他方の端部は金表面から離れて伸びる。一組の成分から自然に及び自動−接触反応で続けられる無電解めっきプロセスも、自己組織化プロセスであると考えることができる。
【００８１】
“ステント”なる用語は、身体内腔又は間隙路の開放に効果を挙げるために、それらの壁に係合するのに適応し、永久的又は一時的インプラントのいずれかでありうる医用デバイスを意味する。ステントは、一般に、半径方向に押し縮められた状態（例えば、デリバリー・カテーテル管腔を通しての内腔内デリバリーのため）と、半径方向に膨張した状態（例えば、内腔壁に半径方向で係合するため）との間で調節可能である。多様な種類の膨張可能なステントは、空隙によって分離された相互連絡ストラットの網状組織を有する管状又は一部管状壁構造体を包含し、該構造体は、管から例えばレーザーカッティング若しくはフォトエッチングによって切断するか、又は隣接した成形環を固定することによって形成することができる。最も一般的な膨張可能なステントは、金属（例えば、ストラット）である。多様な種類のこのような膨張可能なステントの例は、バルーン膨張可能性（例えば、ステンレス鋼、又はコバルト−クロム）；及び自己膨張するようなもの（例えば、ＮｉｔｉｎｏｌＴＭのような、ニッケル−チタン合金）を包含する。ステントは、例えばポリマーのような、非金属であることもできる。ステントはさらに、デリバリー及び移植のために押し縮められた状態と膨張した状態との間で再構造化可能な、ヘリカル状又は他の形式で折り畳まれたリボン構造体として構成することもでき、またステントは、ステント−移植片（例えば、腹部大動脈瘤を治療するため）を形成するために、移植片のような他の物質との複合構造体で形成することもできる。
【００８２】
例えば、末梢、冠状及び脳血管系血管、消化器系、肝胆道系及び泌尿器系、肝実質（例えば、門脈体静脈シャント(porto-systemic shunts)）及び脊柱（例えば、融合ケージ(fusion cage)）に現在用いられているもののように、内腔開放性を維持するために用いることができる。慣用的なステントは、典型的に、約２〜３ｍｍより大きいが、例えば、特にある種の特定適応症のためには、これより小さいステントが考えられる。例えば、心臓の心室と冠状動脈との間、又は冠状動脈と冠状静脈との間に管路を形成するために、ステントを間質に用いることができる。眼では、緑内障を治療するためのシュレム管にステントを用いることができる。ステントはまた、例えば、ファロピー管結紮のためにファロピー管の閉塞、腫瘍若しくは動脈瘤への供給血管の閉塞のような、内腔を閉塞するために用いることもでき；このような閉塞性ステントは、典型的に、閉塞性血栓を惹起するための例えばフィブリンのような生体活性物質の添加を包含する。閉塞性ステントは、閉塞されるべき内腔内で膨張することができる、又は血管壁の外側から内腔周囲を収縮させることができる。
【００８３】
“電鋳(electroforming)”なる用語は、電着プロセスが犠牲電極上で行なわれるプロセスを意味する。電着プロセス後に、基板をエッチングして(etched away)、自立性構造(freestanding structure)を残す。
【００８４】
ＩＩ．製造方法
本発明の実施態様は、生体活性複合物質の製造方法を包含する。１実施態様では、該方法は、金属イオン及び生体活性物質を含む電気化学溶液を用意することを包含する。該電気化学溶液は、金属塩、溶媒及び還元剤を用いて形成される無電解めっき浴、又はカソード（沈着用基板）、アノード及び、還元されるべき金属イオンを含有する電解質溶液によって形成される電着浴であることができる。錯化剤、安定剤及び緩衝剤も該浴中に存在しうる。電気化学溶液を形成した後に、基板を該電気化学溶液に接触させる。例えば、該電気化学溶液を含む浴中に該基板を浸漬することができる。
【００８５】
該電気化学溶液を接触させる前に、該基板を電気化学プロセスのために調製することができる。１つの調製工程では、アノードプロセスが行なわれる。このプロセスでは、基板を塩酸浴中に沈める。電流を該溶液に通して、該基板中に小ピットを作成する。このようなピットは付着を助長する。さらに、増感剤(sensitizing agent)及び／又は触媒を該基板上に沈着させて、成核中心の作成を助成して、生体活性複合構造体の形成をもたらすことができる。ゆるく付着した成核中心を、例えばすすぎ洗いプロセスを用いて、該基板の表面から除去することもできる。
【００８６】
電気化学溶液を接触させた後に、電気化学プロセスを用いて、基板上に生体活性複合構造体を形成する。電気化学プロセスは電気分解又は無電解プロセス（即ち、電着又は無電解めっき）であることができる。生体活性複合構造体を形成した後に、該生体活性複合構造体／基板の組み合わせを、電気化学溶液を含有する浴から取り出す。
【００８７】
該生体活性複合構造体／基板の組み合わせを該浴から取り出した後に、該組み合わせを必要に応じてさらに処理することができる。例えば、幾つかの実施態様では、該生体活性複合構造体上にトップコートを形成することができる。トップコートと、その後の他の処理工程とについてのさらなる詳細は、以下に記載する。
【００８８】
本発明の実施態様による生体活性複合構造体を包含するデバイスは、図１及び２に示す。これらの図面は、金属マトリックス１０及び該金属マトリックス１０内の生体活性物質１４を包含する生体活性複合構造体１０１を包含するデバイス１００を示す。生体活性複合構造体１０１は基板１２上に存在する。生体活性複合構造体中の金属の割合に対する生体活性物質の割合は、金属マトリックスを含有する、慣用的な生体活性複合構造体中に見出されうる生体活性物質の割合に比べて高い。
【００８９】
本発明の実施態様は、生体活性複合構造体を形成するための慣用的方法に比べて多くの他の利点を有する。第一に、電気化学プロセスを用いて、生体活性物質を金属マトリックス中に組み入れる場合に、該電気化学プロセスが生体活性物質を損傷しない。金属マトリックスを形成するための高温プロセス（例えば、焼結）とは異なって、本発明の実施態様は、生体活性物質（例えば、タンパク質）に悪影響を与えない温度において行なうことができる。第二に、本発明の一部の実施態様では、生体活性物質を金属マトリックスに、慣用的な金属マトリックスの場合よりも容易に負荷させる。例えば、予め形成した金属マトリックスにキャリヤー及び生体活性物質を含む溶液を含浸させることに関連した問題は、本発明の実施態様には一般に存在しない。したがって、本発明の実施態様による生体活性複合構造体は、慣用的な生体活性複合構造体よりも高い割合の生体活性物質を有することができる。第三に、一部の実施態様では、形成された生体活性複合構造体は、数か月〜数年間の期間にわたって、非常に限局された部位に特定の時間に生体活性物質を放出する。生体活性物質の制御された及び／又は予測可能な放出は、本発明の実施態様を用いて達成することができる。第四に、生体活性複合物質が金属基板上の層の形態であるときに、該生体活性複合物質と金属基板とは同じような性質を有することができる。例えば、生体活性複合物質の延性及び弾性率は、基礎を成す基板と実質的に同じであることができる。他の例では、生体活性複合構造体の金属マトリックスと、基板とは、本発明の実施態様では、両方とも金属であることができる。これらは、同様な熱膨張係数を有することができるので、該２種類の物質が熱膨張の差異によって分離する可能性は減少する。第五に、本発明の実施態様では、生体活性複合構造体を組成及び厚さにおいて均一に製造することができる。生体活性複合構造体が、複雑な形状を有する金属基板上の層の形態である場合に、該層は該複雑な形状に容易に適合することができる。本発明の実施態様のこの他の利点は以下に記載する。
【００９０】
Ａ．基板調製
任意の適当な基板を、本発明の実施態様を用いて、被覆することができる。基板は多孔質又は固体であることができ、平面的又は非平面的表面（例えば、曲面）を有することができる。基板はさらに、軟質又は硬質のいずれであることもできる。一部の実施態様では、基板はステント本体、インプラント本体(implant body)、粒子、ペレット、電極等であることができる。
【００９１】
基板は、任意の適当な物質を含むことができる。例えば、基板は、金属、セラミック、ポリマー物質、又は複合物質を含むことができる。具体的には、基板は、例えばステンレス鋼又はニチノール（Ｎｉ−Ｔｉ合金）のような金属を含むことができる。或いは、基板は、例えばポリテトラフルオロエチレンのようなフルオロポリマーを含めた、ポリマー物質を含むことができる。一部の実施態様では、基板は、犠牲物質を含むことができる。犠牲物質は、例えばエッチングによって除去されて、その後に自立性の生体活性複合構造体を残すことができる物質である。
【００９２】
基板上に生体活性複合構造体を形成する前に、基板を任意の適当な方法で調製することができる。例えば、無電解めっきプロセスを行なう前に、基板表面を増感させる及び／又は触媒を作用させることができる（基板の表面がそれ自体では自触媒でない場合に）。例えばＳｎのような金属を増感剤として用いることができる。多くの金属（例えば、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｄ、Ｐｔ）は良好な自触媒である。パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）及び銅（Ｃｕ）は、“万能(unversal)”成核中心形成触媒(nucleation center forming catalyst)である。さらに、多くの非金属も同様に良好な触媒である。
【００９３】
生体活性複合構造体を形成する前に、必要な場合には、基板をすすぎ洗い及び／又は前洗浄することもできる。電気化学プロセスを実施する前に、任意の適当なすすぎ洗い又は前洗浄用液体又はガスを用いて、基板の表面から不純物を除去することができる。さらに、無電解めっきを含む、一部の実施態様では、増感させた及び／又は触媒を作用させた後に、但し電気化学プロセスを実施する前に、ゆるく付着した増感剤及び／又は触媒を除去するために、蒸留水を用いて、基板をすすぎ洗いすることができる。これに加えて、又はこれの代わりに、一部の実施態様では、アノード洗浄プロセス又は時にはカソード洗浄プロセスを用いて、付着を強化するピットを形成する。
【００９４】
Ｂ．電気化学プロセス
本発明の実施態様では、電着プロセスを用いて、生体活性複合構造体を形成する。電着プロセスは、電解めっき(electrolytic(electro) deposition)）及び無電解めっきを包含する。
【００９５】
本発明の実施態様では、生体活性物質を金属イオンの供給源と共に電気化学浴中に組み入れる。生体活性物質は、任意の上記特定物質並びに他の物質を包含することができる。例えば、生体活性物質は、任意の有機、無機又は、生物学的に活性若しくは適切である生物作用剤(living agent)を意味する。生体活性物質はさらに、例えば薬物のような、生物学的に活性な分子を含むことができる。本発明の実施態様では、生体活性物質は、電気化学溶液中に溶解性でも、不溶性でもあることができる。
【００９６】
生体活性物質は粒子（例えば、０．１〜約１０ミクロンのサイズ範囲内）を含むことができる。該粒子は、結晶化形の生体活性物質を含むことができる。或いは、該粒子は、生体活性物質を貯蔵することができる、ポリマー、セラミック又は金属を含む。該粒子は、好ましくは、電気化学溶液に不溶性である。この場合には、例えば界面活性剤のような特定の安定剤を電気化学溶液中に加えて、該溶液中の粒子の均質性を改良することができる。
【００９７】
理論によって縛られる訳ではなく、一部の実施態様によって電着プロセスを行なう場合に、ナノメーター・サイズの微結晶（結晶化金属原子）と生体活性物質とが“同時沈着する(co-deposit)”と考えられる。最初に、該プロセスが基板の表面上で行なわれる。数十ナノメーターの金属が沈着した後に、既に沈着した金属上に該同時沈着が生じる。このように、該生体活性物質及び該金属原子は実質的に同時に沈着することができる。金属原子と該生体活性物質とを同時沈着させる場合に、該生体活性物質は該金属マトリックス中に組み込まれる。これらの微結晶は、形成された生体活性複合構造体中に生体活性物質を閉じ込める。
【００９８】
生体活性物質を該金属と共に同時沈着させることによって、生体活性複合構造体中の生体活性物質の濃度は高い。その上、生体活性物質による多孔質構造体の含浸に関連した問題は、本発明の実施態様には存在しない。本発明の実施態様では、生体活性物質が金属マトリックス中の空隙を実質的に充填するので、金属マトリックス中の生体活性物質の負荷が最大化される。
【００９９】
上述したように、電気化学プロセスは、電解めっきプロセスと無電解めっきプロセスを包含する。電解めっきでは、アノードとカソードとが電解質によって電気的に連結される。電流が電極間に通るので、金属がアノードから溶解するか又は電解質溶液に由来するときに、金属はカソード上に沈着する。電解めっきプロセスは、例えば、金属めっき産業及びエレクトロニクス産業において周知である。
【０１００】
電着プロセスでの金属の還元に関する典型的な反応シーケンスは次の通りである：
【０１０１】
ＭＺ＋溶液  ＋  Ｚｅ  →  Ｍ格子（電極）
【０１０２】
この式において、Ｍは金属原子であり、ＭＺ＋はＺ電荷単位を有する金属イオンであり、ｅは電子（単位電荷を有する）である。カソードにおける反応は（還元）反応であり、電着が生じる位置である。酸化が行なわれるアノードも存在する。この回路を完了させるために、電解質溶液を供給する。該溶液中の別々の位置において、酸化反応と還元反応とが起こる。電解プロセスでは、基板は該プロセスにおけるカソードとして役立つので、基板は導体である。例えば、電流密度、金属イオン濃度及び生体活性物質濃度のような、特定の電解めっき条件は、当業者が決定することができる。
【０１０３】
さらに、無電解めっきプロセスを用いて、生体活性複合構造体を形成することもできる。無電解めっきプロセスでは、溶液に電流を通さない。むしろ、酸化プロセスと還元プロセスとの両方が、同じ“電極”で（即ち、基板上で）行なわれる。無電解めっきが金属とアノード生成物（例えば、ニッケル及びニッケル−リン）の沈着を生じるのは、この理由からである。
【０１０４】
無電解めっきプロセスでは、基本反応は、次の通りである：
【０１０５】
ＭＺ＋溶液  ＋  Ｒｅｄ溶液  →  Ｍ格子（触媒表面）  ＋  Ｏｘ溶液
【０１０６】
この式において、Ｒは、電子を基板及び金属イオンに移動させる還元剤である。Ｏｘは、この反応の酸化された副生成物である。無電解プロセスでは、基板の反応部位（初期は、基板上の成核部位；その後、これらが数十ナノメーターのサイズである部位になる）で電子転移が生じる。この反応は、最初は、基板によって触媒され、その後に、金属マトリックスが形成されるので、還元された金属によって自触媒される。
【０１０７】
無電解めっき溶液は、金属イオン及び生体活性物質を含むことができる。適当な生体活性物質は上述したものである。無電解めっき溶液に用いられる溶媒は、水を包含することができるので、該めっき溶液は水性である。例えばｐＨ、沈着時間、浴成分及び沈着温度のような沈着条件は、当業者によって選択することができる。
【０１０８】
金属イオンの任意の適当な供給源を、本発明の実施態様に用いることができる。電気化学溶液中の金属イオンは、電気化学溶液に入る前の溶解性金属塩に由来することができる。溶液中で、金属塩を形成するイオンは、相互から解離することができる。ニッケルイオンのための適当な金属塩の例は、硫酸ニッケル、塩化ニッケル及びスルファミン酸ニッケルを包含する。銅イオンのための適当な金属塩の例は、例えば、塩化第１銅又は硫酸塩のような、第１銅塩及び第２銅塩を包含する。スズカチオンのための適当な金属塩の例は、塩化第１スズ又はフルオロホウ酸第１スズを包含する。他の金属を沈着させるために有用な、他の適当な塩は、無電解めっき技術分野で知られている。金属合金マトリックスを形成すべき場合には、異なる種類の塩を用いることができる。
【０１０９】
電気化学溶液は、還元剤、錯化剤、安定剤及び緩衝剤を包含することもできる。還元剤は、金属イオンが金属として基板の表面上に沈着するように、溶液中の金属イオンの酸化状態を還元する。典型的な還元性化合物(reducing compounds)は、例えばアミンボラン(amine borane)のようなホウ素化合物、及び例えば次亜リン酸ナトリウムのような亜リン酸塩を包含する。金属を溶液中に維持するために、錯化剤を用いる。浴の寿命を高め、浴の安定性を改良するために、緩衝剤及び安定剤を用いる。電気化学溶液のｐＨを制御するためには、緩衝剤を用いる。該溶液を均質に維持するためには、安定剤を用いることができる。典型的な安定剤は鉛イオン、カドミウムイオン、銅イオン等を包含する。還元剤、錯化剤、安定剤及び緩衝剤は、無電解めっき技術分野で周知であり、当業者によって選択されることができる。
【０１１０】
具体的には、ニッケル−リン合金マトリックスを基板上に、例えば薬物のような、生体活性物質と共に無電解めっきさせることができる。金属化の前に、基板を活性化する及び／又は基板に触媒を作用させる（例えば、Ｓｎ及び／又はＰｄによるを用いて）必要がありうる。この合金マトリックスを製造するために、典型的な無電解めっき溶液は、ＮｉＳＯ４（２６ｇ／Ｌ）、ＮａＨ２ＰＯ２（２６ｇ／Ｌ）、酢酸Ｎａ（３４ｇ／Ｌ）及びリンゴ酸（２１ｇ／Ｌ）を含有する。該溶液は、浴の形態であることができ、既に挙げた塩に由来するイオンを含有することができる。生体活性物質も浴中に存在する。この例では、次亜リン酸ナトリウムが還元剤であり、この次亜リン酸ナトリウムによってニッケルイオンが還元される。浴の温度は、望ましいめっき時間に依存して、室温から９５℃までである。ｐＨは一般に約５〜約７である（これらの処理条件は、他の実施態様に用いることができる）。被覆すべき基板を次に該溶液中に浸漬して、所定の時間量の後に、生体活性複合構造体を基板上に形成することができる。溶液中のＮｉイオンは、純粋なニッケル（還元反応）として基板上にニッケル−リン合金（酸化反応）と共に基板上に沈着する；生体活性物質は、沈着した金属マトリックスの微結晶及び粒界に沿って同時沈着して、生体活性複合構造体を形成する。生体活性物質はニッケル原子と共に同時沈着することができる。典型的に、リンの量は＜１％から＞２５％（モル％）までの範囲であり、当業者に知られた手法によって変動することができる。
【０１１１】
金属原子と生体活性物質との同時沈着が好ましいが、一部の実施態様では同時沈着は必要ではない。例えば、他の実施態様では、約数十ナノメーター程度の非常に薄い金属層が基板上に見い出されることができる。その後に、生体活性物質が、ナノメーター厚さの金属層の頂部に吸着される、共有結合する又は沈着する。その後に、付加的金属層が続いて加えられる。金属層の間には、生体活性物質の付加的層が吸着される、共有結合する又は沈着する可能性がある。この種類のプロセスは、密度の高い生体活性複合物質を製造する。
【０１１２】
生体活性複合構造体の金属マトリックスは、任意の適当な金属を包含することができる。該金属マトリックス中の金属は、基板の金属（基板が金属であるならば）と同じものでも、異なるものでもよい。該金属マトリックスは、例えば、貴金属又は遷移金属を包含することができる。適当な金属は、ニッケル、銅、コバルト、パラジウム、白金、クロム、鉄、金及び銀、並びにこれらの合金を包含する。適当な、ニッケルに基づく合金の例は、Ｎｉ−Ｃｒ、Ｎｉ−Ｐ、及びＮｉ−Ｂを包含する。これらの及び他の金属物質のいずれも、適当な電気化学プロセスを用いて、沈着させることができる。適当な金属塩を選択して、形成されるべき金属マトリックスのために電気化学溶液中に適当な金属イオンを与えることができる。
【０１１３】
金属マトリックスは、結晶格子中に空隙を有する可能性もある。典型的に、平均空隙サイズは約１ミクロン未満である。例えば、一部の実施態様では、金属マトリックス中の平均空隙サイズは約１００Å未満でありうる（例えば、約１０ナノメーター未満）。金属マトリックスの該空隙中に生体活性物質を組み入れることができる。
【０１１４】
形成された生体活性複合構造体では、生体活性物質の容量％が高い。例えば、本発明の実施態様では、生体活性物質が生体活性複合構造体の割合を構成することができる。好ましくは、生体活性物質は、生体活性複合物質の約１０容量％より大、又は約２５容量％より大を構成することができる。
【０１１５】
該生体活性複合構造体は、任意の適当な形態であることができる。例えば、生体活性複合物質は基板上の層の形態でありうる。該層は任意の適当な厚さを有することができる。例えば、一部の実施態様では、該層は約１００ミクロン未満の厚さを有することができる（例えば、約０．５〜約１０ミクロン）。他の例では、該層は約１ｍｍより大の厚さを有することができる。他の実施態様では、生体活性複合構造体は層の形態である必要はない。例えば、生体活性複合構造体は、一部の実施態様では、小粒子の形態であることができる。
【０１１６】
無電解めっきプロセスを用いた生体活性複合構造体の形成が有利である。第一に、無電解めっきプロセスを用いることによって、微結晶のサイズと、その結果の、生体活性物質の割合とは制御可能である。例えば、沈着浴(deposition bath)のｐＨ、温度及び成分のようなパラメーターは、形成される金属マトリックス中の生体活性物質の容量％を変えるように、当業者によって調節することができる。第二に、無電解プロセスを用いて、複雑な幾何学を有する基板を生体活性複合構造体で一様に被覆することができる。該溶液は本質的に水性であるので、無電解めっきプロセスでは、粘性効果は優勢ではない（粘性であるコーティング用ポリマー物質に比べて）。第三に、無電解めっきプロセスでは、沈着条件は穏やかであり、室温で又は室温近くで、及び身体の生理的ｐＨ又はこのｐＨ近くで生じる。生体活性物質は、生体活性複合物質を形成する過程で、損傷されない。第四に、本発明の実施態様による方法は経済的かつ測定可能(scaleable)であり、生体活性複合構造体の他の形成方法よりも費用効率が高い。
【０１１７】
Ｃ．その後の処理
生体活性複合構造体が形成された後に、該構造体を場合によっては任意の適当な形式でさらに処理することができる。例えば、一部の実施態様では、トップコートが生体活性複合構造体の頂部に形成される。図３は、基板１２とトップコート２０との間の層の形態で、生体活性複合構造体１０を包含するデバイス１００を示す。
【０１１８】
該トップコートは、任意の適当な物質を包含することができ、任意の適当な形態であることができる。これは、非晶質でも、又は結晶質でもあることができ、金属、ポリマー、セラミック等を包含することができる。トップコートはまた、多孔質でも、又は固体（連続的）でもあることができる。
【０１１９】
トップコートは、任意の適当なプロセスを用いて、沈着させることができる。例えば、上記プロセス（例えば、電着及び無電解めっき）を用いて、トップコートを形成することができる、又は他のプロセスを用いて、トップコートを形成することができる。或いは、例えば、浸漬塗装、吹き付け塗装、蒸着等のようなプロセスによって、トップコートを形成することができる。
【０１２０】
トップコートの厚さは、本発明の実施態様では、変動することができる。例えば、一部の実施態様では、トップコートは約１００ミクロンを超える厚さを有することができる。当然、トップコートの厚さは、形成されるデバイスの最終用途に依存する可能性がある。
【０１２１】
本発明の実施態様では、トップコートは生体活性複合構造体上の唯一の層でありうる。他の実施態様では、生体活性複合構造体上に、任意の数の適当なトップコート層を加えることができる。例えば、数十から数百までの個別の層を生体活性複合構造体上に形成することができる（これらの層の幾つか又は全てが生体活性でありうる）と考えられる。
【０１２２】
一部の実施態様では、トップコートは生体活性複合構造体の性質を改良することができる。例えば、トップコートは、生体活性複合構造体に共有結合する膜（例えば、コラーゲン４型）を包含しうる。トップコートの機能は、生体活性複合構造体の表面への内皮付着
を誘発することである可能性があり、このトップコートの下方から生体活性複合構造体中の生体活性物質が拡散する。他の実施態様では、例えば、内皮成長因子（ＥＧＦ）又は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のような成長因子が、生体活性複合構造体上にあるトップコート中に存在する。該成長因子はトップコートから放出されて、内皮成長を誘発し、この間に生体活性複合構造体は平滑筋細胞成長の阻害剤を放出する。
【０１２３】
さらに他の実施態様では、トップコートは、生体活性複合構造体を包含する医用デバイスの放射線不透過性を改良することができ、下方の生体活性複合構造体は、別の機能を果たす分子を放出する。例えば、生体活性複合構造体から放出された薬物は平滑筋細胞の過度成長を防止することができ、該生体活性複合構造体上のトップコートは形成された医用デバイスの放射線不透過性を改良する。具体的には、Ｎｉ−Ｃｒ（ニッケルクロム）及び／又は金を含むトップコートを、Ｎｉ−Ｐを含む生体活性複合構造体の頂部に沈着させて、該生体活性複合構造体を組み入れたデバイスの放射線不透過性を強化することができる。トップコートの下では、生体活性複合構造体から、例えばシロリマス(sirolimus)のような平滑筋細胞阻害剤が３０〜６０日期間にわたって放出される。
【０１２４】
トップコートはまた、下方の生体活性複合構造体中の生体活性物質の放出速度(release kinetics)を変更するために用いることもできる。例えば、生体活性物質を有さない無電解ニッケル−クロム、ニッケル−リン又はコバルト−クロム塗装は、トップコートとして役立つことができる。これは、生体活性物質が物質の付加的層を通って移動して、周囲環境に入り、それによって生体活性物質の放出を遅延させることを必要とすると考えられる。形成された医用デバイスの放出速度をこの方法で調節することができる。
【０１２５】
或いは、トップコートは、ポリマー物質（又は他の物質）を含む。この場合には、生体活性複合構造体中の生体活性物質とは同じ又は異なるものである生体活性物質を、トップコートに含めることができる。例えば、トップコートがポリマー保存及び放出媒質を含む場合には、その中の生体活性物質はトップコートから迅速に（例えば、数日間）放出されることができるが、生体活性複合構造体中の該物質は数か月から数年間に及ぶ期間にわたって放出される。この実施態様では、形成される医用デバイスは、ポリマー保存及び放出媒質と金属保存及び放出媒質とを含むトップコート組み合わせを包含しうる。
【０１２６】
トップコート中の適当なポリマーは、好ましくは、生体適合性であり（即ち、これらのポリマーはネガティブな組織反応を導出しない）、分解可能でありうる。このようなポリマーは、ラクトンに基づくポリエステル若しくはコポリエステル、例えばポリラクチド、ポリカプロラクトン−グリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物；ポリ−アミノ酸；多糖類；ポリホスファゼン；及びポリ（エーテル−エステル）コポリマーを包含しうる。
【０１２７】
非吸収性生体適合性ポリマーをトップコートに用いることもできる。このようなポリマーは、例えば、ポリジメチルシロキサン；ポリ（エチレン−酢酸ビニル）；アクリレートに基づくポリマー若しくはコポリエステル、例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート）；フッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン；及びセルロースエステルを包含しうる。
【０１２８】
さらに他の実施態様では、生体活性複合構造体上に存在するトップコートは、自己組織化単層(self-assembled monolayer)（ＳＡＭ）であることができる。該自己組織化単層の厚さは、一部の実施態様では、１ナノメーター未満（即ち、分子単層）でありうる。１例では、チオールに基づく単層を、チオール官能基を介して、生体活性複合構造体のニッケルマトリックス上に吸着させることができ、該単層はニッケルマトリックス上で自己組織化することができる。該自己組織化単層の導入は、生体活性複合構造体と共に異なる表面リガンドを用いることを可能にしうる。即ち、生体活性複合構造体から離れて伸びる、単層中の分子の末端に種々なリガンド又は部分を取り付けることができる。
【０１２９】
他の実施態様では、基板上に生体活性複合構造体を形成した後に、基板を除去することができる。これは、自立性の生体活性複合構造体を電鋳するために行なうことができる。例えば、上述したように、医用デバイスを形成する場合に、生体活性複合構造体を基板上に形成することができる。しかし、最終医用デバイス中に基板を残す代わりに、基板をエッチングして、形成された生体活性複合構造体から基板を除去することができる。例えば、基板はエッチング可能な物質(etchable material)を含むことができる。エッチング可能な物質は、例えばアルミニウム若しくは銅のような金属、又はポリマー物質を包含する。
【０１３０】
基板が犠牲基板であり、自立性の生体活性複合構造体を形成するためのマンドレルとして用いることができる。基板をエッチングした後に、自立性の生体活性複合構造体が形成される。例えば、ステントをこの方法で形成することができる。犠牲基板を用いるステントの形成に関する詳細は、米国特許第６，０１９，７８４号に見い出される。この米国特許はその全体で本明細書に援用される。
【０１３１】
自立性の生体活性複合構造体は、およそ数ナノメーター（例えば、ナノ粒子）〜数メーター程度のサイズを有することができる。例えば、自立性の生体活性複合構造体の厚さは、約１ｍｍ未満厚さであることができる。他の実施態様におけるように、自立性の生体活性複合構造体上にトップコートを形成することができる。
【０１３２】
ＩＩＩ．生体活性複合構造体からの生体活性物質の放出
本発明の実施態様による生体活性複合構造体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで用いられる医用デバイス中に存在することができる。これらは、用いる場合に、患者の体内に移植することができる、又は患者の体に外部から用いることができる。このような医用デバイスでは、場合によっては、生体活性複合物質からの生体活性物質の長期間放出が望ましい。
【０１３３】
一部の実施態様では、生体活性複合構造体中の金属マトリックスから、生体活性物質が拡散することができる。図６と７（以下でさらに詳しく説明）は、本発明の実施態様を用いた実験の結果を示す。本発明の実施態様では、図６と７に示すように、薬物が長期間（例えば、約１０日間又は約２０日間以上）にわたって放出されることができる。この場合にも、理論によって縛られる訳ではないが、図６と７に示す実施例における放出機構は、単純な拡散を示す。生体活性物質は金属マトリックスを通って、即ち、個々の微結晶及び粒界の間を通って拡散する。生体活性物質は金属フィルムの成分と場所を交換して、それから、該金属フィルムと液体との界面から液体中に拡散する。
【０１３４】
或いは、生体活性複合構造体の金属マトリックスは侵食されて、その中の生体活性物質を放出することができる。例えば、金属マトリックスは電食を受けることができる。生体活性複合構造体の金属マトリックスはアノードとして役立つことができ、アノードとして該複合構造体を包含する回路に電流が通過するときに、金属マトリックスの腐食が生じる。該腐食プロセスの結果として、生体活性物質は金属マトリックスから遊離される。このことは、ｉｎ  ｖｉｖｏとｉｎ  ｖｉｔｒｏとの両方で有用である。腐食プロセスを用いることによって、制御可能な少量の生体活性物質（例えば、薬物又はＤＮＡ）を、患者内又は診断アッセイ内で、非常に局限された部位に特定の時間において放出することができる。
【０１３５】
腐食は、能動的又は受動的に生じることができる。能動的腐食プロセスでは、外部電源を用いて、電流を生体活性複合構造体に能動的に供給して、金属マトリックスを腐食させる。受動的腐食プロセスでは、金属マトリックスと隣接金属若しくは溶液との間の電位差によって、生体活性複合構造体のマトリックス金属の酸化が惹起されうる。例えば、相互に電気的に接触する２つの金属片又は２つの隣接金属部位が異なる電位にある場合には、電解腐食が生じる。該２つの電気パーツは電池を構成し、この電池では、最低の電気化学ポテンシャルを有する金属パーツ（即ち、より大きく能動的な金属(the more active metal)）が腐食される。
【０１３６】
他の実施態様では、例えば超音波エネルギーのような機械的エネルギーが生体活性複合構造体に供給される。該機械的エネルギーは、生体活性複合構造体からの生体活性物質の拡散速度を加速する。この実施態様では、金属マトリックスは腐食されても、されなくてもよい。ステント又は他の移植される医用デバイスの場合には、ステントからの生体活性物質の放出が所望の時間に生じることができるように、超音波エネルギーを非侵襲的に患者に供給することができる。例えば、超音波エネルギーの供給は、例えば、ステントを移植した後数日、数週又は数か月であることができる。金トップコートに電流が選択的に供給されて、それによって、トップコートを腐食させる。
【０１３７】
ＩＶ．医用デバイス
本発明の実施態様は、生体活性複合構造体を組み入れた、任意の適当な医用デバイスを包含する。例えば、本発明の実施態様による医用デバイスは、ステント、整形外科用インプラント、心血管系インプラント、電極、センサー、薬物デリバリー・カプセル、外科用クリップ、マイクロメカニカル・システム(micromechanical systems)、及びナノメカニカル・システムを包含する。動脈内のステント１５０の概略図を図４（ａ）〜４（ｃ）に示す。
【０１３８】
他の実施態様では、血液及び組織に接触する医用デバイスに、生体活性複合構造体を適用する、これらの医用デバイスは、生体適合性に関してインプラント表面の内皮化に依存する。これらのデバイスは、補助人工心臓(ventricular assist devices)（ＶＡＤｓ）、総人工心臓(total artificial hearts)（ＴＡＨｓ）及び心臓弁を包含する。不連続な表面（例えば、ウインドウ付きワイヤーメッシュ）を有するステントに比べて、これらのデバイスは連続表面を有する。これらのデバイスは、血流からの細胞接種(cell seeding)に依存する。したがって、生体活性複合構造体は、成長因子を含むことができる。生体活性複合構造体は、表面上への内皮細胞の付着と、その後の内皮細胞の成長過程を促進することができる付着面を提供する。このような成長因子は、細胞のマイグレーション及び付着を補助し、加速することができる、多くのインテグリン、セレクチン、成長因子及びペプチドのいずれかを包含する。
【０１３９】
生体活性複合構造体は、例えば、服用可能な(ingestible)ピル又は血流中を移動することができるデバイスのような、薬物放出デバイスに用いることもできる。これらのデバイスは、体腔に嵌合する(fit into)ために充分なサイズである、球形、方形又はシリンダーの形態をとることができる。これらは、経皮的に又は経口的に人体中に設置することができる。その後の放出は、上記方法のいずれかによって金属マトリックスから行なわれる。この種類の薬物貯蔵及びデリバリー系は、例えば生分解性ポリマーのような、他のデリバリー・ビヒクル(delivery vehicles)と組み合わせて製造することができる。
【０１４０】
他の実施態様では、生体活性複合物質は、ミクロチップ型デバイスの孔又はチャンネル中に存在することができる。孔又はチャンネル中の生体活性複合物質を、腐食可能であるトップコートで被覆することができる。例えば、生体活性複合構造体の金属マトリックスは、ニッケル又はニッケル合金を含むことができ、それに対してトップコートは金を含む。電流は金トップコートに選択的に供給されて、それによって、トップコートを腐食させる。腐食プロセスの結果として、生体活性物質は各孔又はチャンネルから自由に拡散する。或いは、各孔又はチャンネルからの生体活性物質の放出は、電流によって誘導されることができる。受動的腐食は、２種類の金属の組み合わせによって形成されるバイメタルＥＭＦ（起電力）によって誘導されうる。能動的放出は、金属マトリックスの電流誘導腐食によって誘導されうる。両方の場合に、金属マトリックスに供給される電流量は、放出される生体活性物質量に直接比例する可能性がある。このデザインは、現在のデザインに比べて、このような系の複雑さを軽減する。
【０１４１】
治療用医用デバイスにおける使用の他に、生体活性複合構造体は、生体活性物質の正確な量が空間的及び／又は時間的に制御された方法で必要とされる、診断デバイス及びバイオアッセイに用いることができる。これらは、薬物検出プロセスに用いることができる。薬物検出のためのバイオアッセイは、複雑さを増しており、多くの場合に、バイオアッセイに生体細胞(living cells)が用いられる。近代的な表面テクノロジーは、細胞反応の研究における局所化学的勾配(local chemical gradients)並びに細胞培養における局所環境変化、例えばｐＨの効果を研究することを可能にする。本発明の実施態様を利用すると、特定の場所における特定の時点及び制御された量での生体活性物質の動的放出を診断デバイス及びバイオアッセイに用いることができる。
【０１４２】
１実施態様では、細胞を培養する表面の下に生体活性複合構造体を形成する。生体活性複合構造体は、種々な濃度の生体活性物質を有するパターンの形態又は１つの濃度の分子を含有する層であることができる。適当な場合には、生体活性複合構造体のマトリックスを電解腐食によって溶解して、生体活性物質を殆ど瞬間的に、問題の細胞の周囲の環境中に放出する。供給電流量が、放出される生体活性物質量を決定する。
【０１４３】
この種類のテクノロジーは、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境を模倣することを意味し、この種類のテクノロジーを用いて、他の生物学的アッセイを用いて同定された、特定の時点における細胞に対する特定分子の分子効果を研究することができる。例えば、Ｇ１又はＧ２等の間の細胞サイクルに対する分子Ｘの影響、この場合、Ｇ１及びＧ２は例えば蛍光アッセイのような周知のアッセイで測定される。
【実施例１】
【０１４４】
６個の生体活性複合構造体を形成した。各生体活性複合構造体は、無電解めっきプロセスを用いて金属基板上に形成されたニッケル−リン金属マトリックスを包含した。用いた基板はホイルであった。３個の基板は、医用等級３１６Ｌステンレス鋼を包含し、３個の基板は、ニチノールを包含した。フルオロウラシル、テトラサイクリン及びアルブミン
が、それぞれ、ステンレス鋼及びニチノール基板上にニッケル−リンと同時沈着した。
【０１４５】
各基板を最初に、図４に示したプロセス工程を用いて調製した。最初に、基板の表面を洗浄する（工程３２）。次に、基板表面を蒸留水ですすぎ洗いする（工程３４）。すすぎ洗い後に、基板表面をＳｎ（ＩＩ）で増感させる（工程３６）。塩化第１スズ０．１ｇ／Ｌの溶液を増感剤溶液として用いることができる。基板の表面上にＳｎ（ＩＩ）を沈着させた後に、基板を再び、第２すすぎ洗い工程で蒸留水ですすぎ洗いする（工程３８）。次に、Ｐｄ（ＩＩ）触媒を基板の表面上に沈着させる。０．１ｇ／Ｌの塩化パラジウム溶液を触媒溶液として用いることができる（工程４０）。基板の表面を再び、第３すすぎ洗い工程で蒸留水ですすぎ洗いする（工程４２）。蒸留水をすすぎ洗い流体として用いることができる。第３すすぎ洗い工程後に、基板に触媒作用を及ぼし、無電解めっきに備える。３個のステンレス鋼基板と３個のニチノール基板とを、上記触媒作用プロセスを用いて、調製した。
【０１４６】
３種類の異なる無電解めっき浴を製造した。該３種類の浴は、各浴において生体活性物質が異なるものであったことを除いて、同じであった。浴１は５−フルオロウラシルを含有し、浴２はテトラサイクリンを含有し、浴３はアルブミンを含有した。各浴は周囲圧力、ｐＨ約７、及び約４０℃の温度であった。
【０１４７】
【表１】
2005510317.tif 000002
【０１４８】
層の形態の６個の生体活性複合構造体を、それぞれ、基板（３個のステンレス鋼基板及び３個のニチノール基板）上に、無電解めっきを用いて形成した（工程４４）。一般に、該浴中にあるときの時間が、生体活性複合構造体の厚さを決定する。各基板を浴中に約１０分間浸漬して、約４ミクロン厚さの層を得た。浴中の生体活性物質の濃度が、被膜中の生体活性物質の濃度を決定する。例えば、生体活性物質としてアルブミンを用いた場合に、被膜中の濃度は、出発浴中の１００μｇ／ｍｌの濃度のアルブミンによって、１：１０ｗ／ｗのアルブミン：金属であった。
【０１４９】
各生体活性複合構造体に関して、生体活性物質の、金属マトリックス物質に対する重量比率を表２に記載する。
【０１５０】
各生体活性複合構造体に関する生体活性物質の、金属マトリックスに対する重量比率は、次のように算出した。各生体活性複合構造体／基板組み合わせに関して、めっき前及びめっき後の乾燥重量を測定した。これらの組み合わせを形成した後に、次に、各生体活性複合構造体／基板組み合わせを電解浴中に入れ、生体活性複合構造体を電解回路のアノードにした。浴に電流を導入すると、生体活性複合構造体の金属マトリックスは腐食されて、基板から電解浴中に入った。次に、分光光度計を用いて、浴中の生体活性物質量を光学的に測定した。以下の表２における数値は、重量Ｘ／重量Ｎｉ−Ｐを表す、この場合、Ｘは生体活性物質を表し、Ｎｉ−Ｐは電着した金属マトリックスである。表２の結果が示すように、金属に対する生体活性物質の濃度は、各場合に高い。
【０１５１】
【表２】
2005510317.tif 000003
【実施例２】
【０１５２】
実施例１におけると同じ基本的無電解めっき方法を用いて、被覆ステントを形成した。しかし、この実施例では、ホイル基板の代わりに、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｂｘ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙステント（ステンレス鋼）及びＪｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓｍａｒｔステント（ニチノール）を基板として用いた。層の形態の生体活性複合構造体を該基板上に形成した。
【０１５３】
図６は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｂｘ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙステント（３１６Ｌステンレス鋼）を基板として用いた場合の薬物溶離プロフィルのグラフを示す。図７は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓｍａｒｔステント（ニチノール）を基板として用いた場合の薬物溶離プロフィルのグラフを示す。グラフのＹ軸上の量は、生理食塩溶液中に溶離した後にステント上に残留する生体活性物質量を表す。
【０１５４】
ステント実施例に用いたと同様なアノード化プロセスを、再び、ホイル基板に適用した。被覆後に、被覆ステントを生理食塩溶液中に入れ、溶液を毎日取り替えた。指定した日に、ステント被膜はアノード化した。分光光度計アッセイを用いて、各場合に放出される生物学的活性物質量を測定した。
【０１５５】
図６と７に見ることができるように、本発明の実施態様からは、分子が長期間にわたって放出される。例えば、フルオロウラシル、アルブミン及びテトラサイクリンのような薬物の感知できるほどの量(appreciable amount)が４０日間にわたって放出された。被膜の感知できるほどの腐食は観察されなかった。
【実施例３】
【０１５６】
被膜中に貯蔵され、放出されうる、広範囲な生体活性物質をさらに実証するために、追加の実験を行なった。表３は、実施例１に略述した一般的方法にしたがった、それぞれ、１つの時点による及び新たな生体活性物質での幾つかの実験を示す。ΔＡは、各生体活性物質を含有するサンプルからの溶出浴の吸光度と、純粋な被膜を有するサンプル（即ち、対照）からの吸光度の差異である。この場合には、１ｃｍ２医用等級３１６Ｌステンレス鋼サンプルを上記プロセスを用いて被覆した。これらの実験は、テトラサイクリン（抗生物質）、フルオロウラシル（代謝拮抗物質）及びアルブミン（大きいタンパク質）の他に、ラパマイシン（高親油性再狭窄防止性化合物）、ヘパリン（高親水性、大きい炭水化物、凝固防止性分子）及びヒドロコルチゾン（親油性、抗炎症性化合物）を貯蔵し、放出する能力を示す。
【０１５７】
表３は、めっき直後及び０．９％生理食塩溶液中での７日間後の溶出浴からの吸光度を示す。ΔＡは、生体活性物質を有する被覆と生体活性物質を有さない被覆との吸光度差を意味する。括弧内の数値は、各物質の特有の吸光度を意味する。
【０１５８】
【表３】
2005510317.tif 000004
【実施例４】
【０１５９】
下記は、トップコート実施例である。生体活性被膜を、実施例１に略述したような、ニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手可能）のサンプルに塗布した後に、該サンプルを、１００ｇ／Ｌのクロム酸（ＣｒＯ３）及び１ｇ／ＬのＨ２ＳＯ４を含有する第２浴のカソード位置に入れることによって、該サンプルをさらに処理する。２００〜３００ｍＡ／ｃｍ２を該サンプルに約１０〜約２０秒間供給して、生体活性物質の拡散を遅延させるトップコートを製造する。クロムトップコートはさらに、デバイスの放射線不透過性を強化する。これらの条件下で、生体活性物質の放出は数日間から数週間遅延される。
【実施例５】
【０１６０】
例えば、上記の特定の態様によるような、本発明の種々な実施態様は、被膜中の生体活性作用剤又は生体活性物質の有無に拘わらず、医用デバイスの被覆に有益な使用を提供するので、本発明の広範囲に有利な態様と見なされるべきである。
【０１６１】
１つの特定のこのような態様を、下記実施例によって説明する、この実施例では、ニッケル−クロム合金からのニッケル放出が、生体活性物質を有さない、ニッケル−リンコーティング溶液及びプロセスを用いる、本発明の典型的な被膜実施態様の使用によって減ぜられる。
【０１６２】
別の実験では、ニッケル−チタン合金の１ｃｍ２サンプルをアノード化して、その表面上の重い酸化物層を完全に除去して、純粋なニッケル−チタンを暴露する。その後に、該基板を生体活性物質を含まない無電解ニッケル浴（浴Ｉ）に入れた。ニチノールの表面ではかなりの(tremendous)自触媒反応が認められた。３０秒間後に、ニッケル−チタン基板を浴から取り出したところ、光沢のある被膜が認められた。この被膜は、引っ掻き又はスコッチテープによって剥離されず、ニチノール基板への優れた付着を示した。
【０１６３】
この新規なニッケル−リン被覆ニッケル−チタン・サンプル（Ｎｉ−Ｐ−ＮｉＴｉ）被膜を次に１．５ｍｌの０．９％塩化ナトリウム溶液中に入れて、３７度において９６時間インキュベートして、その後に、塩化ナトリウム溶液を除去し、別の１．５ｍｌを補充し、さらに９６時間インキュベートした。“受け入れたままの”ニチノール（ＮｉＴｉ）の並行対照サンプルも３７度において９６時間及び１９２時間インキュベートした。原子吸光分析(Atom Absorption Spectroscopy)を用いて、サンプルをその中でインキュベートした溶液に含有されるニッケル含量を分析した。結果は、１００万部当りの部数（ｐｐｍ）で下記に示す：
【０１６４】
【表４】
2005510317.tif 000005
【０１６５】
ニッケル−リンで被覆されたサンプルが、下記の両方を、ニッケル−チタン基板の非被覆対照サンプルに比べた場合に、９６時間後には、ニッケル−チタン基板から浸出したニッケルを２５％減少させ、次の９６時間には、５０％減少させたことを見ることができる。
【０１６６】
本発明によってニッケル−チタンサンプルを被覆することから得られるこの利点は、本発明の種々な、広範囲に有利な態様の典型的なものである。１つの面では、ニッケルを含む基板を修飾して、基板がそうでない場合に本発明による処理なしに放出するよりも少ないニッケルを放出するようにする。このことは、さもなければ、生体適合性の理由から、特に、ニッケルアレルギーを有する患者集団に関して、ニッケル放出問題を有する広範囲な医用デバイス、特にインプラントの全体にわたって重要である。本発明が、生体活性作用剤の組み入れを必要とせずに（又は、やはり必要である場合には、このような作用剤も含めて）、このような価値を提供する、このような医用デバイスの例は、例えば、あらゆるニッケル−チタン医用デバイス、例えば、さらなる具体的な例によると、ステント、フィルター、ワイヤー、又は歯列矯正デバイスを包含する。
【０１６７】
さらに、同じ被膜及び被覆方法を用いて、（ａ）このような基板からのニッケル放出を抑制する、（ｂ）さらに、生体活性作用剤の被膜を与える、及び（ｃ）下方の基板の放射線不透過性を高める、又はこれらの任意の組み合わせ、例えば（ａ）と（ｂ）、（ａ）と（ｃ）、若しくは（ｂ）と（ｃ）を行なう能力は、本発明によって可能になった、非常に有利な組み合わせであり、本発明の独立的な、広範囲な態様であると見なすべきである。
【０１６８】
他の利点は、本発明による無電解電着プロセスによって形成される又は被覆されるサンプルに、生体活性作用剤の包含の有無に拘わらず、本発明を用いることによって、明らかになるであろう。１つの特定の例では、被膜の種々な配合物及びそれらの関連プロセスを用いて、基板の医用デバイスの放射線不透過性を強化することができる、より具体的には、例えばクロムのような、比較的放射線不透過性である物質、例えば、コバルト−クロム組み合わせを用いた調製物は、例えば、ニッケル−チタン合金基板、又は同様な放射線不透過性物質（単数又は複数種類）を含有するが、但し低い密度、そのため低い放射線不透過率で含有する基板のような、比較的低い放射線不透過性である基板物質の放射線不透過性を強化する傾向がある。それ故、本発明の実施態様による被覆プロセスと、その結果得られる、本発明の実施態様による被膜によって強化された放射線不透過性を有する被覆サンプルは、生体活性作用剤の包含の有無に拘わらず、及び強化された生体適合性（例えば、ニッケル放出の減少）という結果の有無に拘わらず、当業者に自明のこのような組み合わせが重要なさらなる利点を与えるとしても、本発明の独立的に有利な態様であると考えられる。
【０１６９】
本発明のある一定の非常に有利な態様を説明するために、本明細書では、種々な特定の実施態様が記載されている。しかし、多くのこのような実施態様は、それらの特定の利点にも拘わらず、如何なる場合にも、限定と見なすべきではなく、多くの点で、これらは本発明のより広範囲な態様の例示である。例えば、特定の被覆プロセス及び結果に関して、実験の特定の例を本明細書に記載するが、記載した特定の実施態様の代わりに、他の適当なコーティング配合物、生体活性作用剤等を、本発明の意図された範囲から逸脱せずに用いることができる。
【０１７０】
より具体的には、ニッケル−リンコーティング調製物が、特定の有利な結果を説明するために、実施例に挙げた実験に一般的に用いられている。しかし、他の適当な代替物質をこのような調製物に用いて、さらに、本発明の種々な目的及び広範囲な態様をなお達成することができる、例えば、このような調製物は、ニッケル又はリンの一方を、他方の適当な代替物と共に；コバルト；ホウ素；クロム；又は本明細書に記載したような物質の他の適当な組み合わせ、合金、若しくはブレンドを包含する。したがって、ニッケル−リンの特定の組み合わせ溶液は、これらの他の代替物、例えば、溶液及び関連した構造体に関しては、正原子価イオンを形成する金属若しくは他の物質及びそれらの還元剤（例えば、金属の還元剤）；カチオン及びアニオン；正及び負の二価若しくは三価の物質の組み合わせ；基板上に無電解電着を示すのに適応した溶液；無電解電気化学的に形成される若しくは被覆される滅菌構造体；等を包含する、本発明の広範囲な態様の例示である。実施例のニッケル−リン電着プロセスの使用によって説明される、これらの広範囲な態様は、具体的に本明細書に記載した若しくは適当な組み合わせ、ブレンド、又はそれらの代替物のような、生体活性作用剤の有無に拘わらない組み合わせを包含する。
【０１７１】
他の点では、実施例の実験で特定の生体活性作用剤が指定され、用いられる場合に、これらは、同様な特徴の他の化合物の例示であるように意図される（特定の作用剤が関連する方法及び構造体が高度に独立的な意義を有すると見なされるとしても）。例えば、テトラサイクリンは、ある点では、ある一定の異種生物に対する抗生物質として特徴付けられ、さらに、それが自生細胞増殖を抑制する場合には、抗増殖性であり、それ故、再狭窄防止剤として考えられる、適当な代替物である生体活性作用剤として特徴付けられることができる。他の例では、５−フルオロウラシルは、それがＤＮＡ複製、有糸分裂、及び細胞増殖を妨害するので、有糸分裂抑制剤として特徴付けられ；これはさらに、下記種類の生体活性作用剤：フルオロウラシル；ウラシル類似体；及び再狭窄防止剤の例示であると特徴付けられる。アルブミンは、本発明の開示で及び典型的な実験によって特に注目された、他の化合物であり、大きいタンパク質並びに下記種類の化合物：ペプチド；有機分子；薬物キャリヤー；及び成長因子であることを特徴とする。ラパマイシンは、ある一定の具体的実施態様で、本明細書に開示された、他の生体活性作用剤であり、高度に親油性、再狭窄防止剤、及び抗炎症剤である化合物であることを特徴とする。ヘパリンは、高度に親水性；大きい炭水化物；凝固防止剤；炭水化物成長因子；複合凝固防止−再狭窄防止剤であるとして特徴付けられるような、他の例である。ヒドロコルチゾンは、さらに他の例であり、少なくとも下記特徴：高度に親油性；及び抗炎症剤を有する化合物の例示である。
【０１７２】
したがって、これらの生体活性作用剤のそれぞれは、本発明による非常に有利な、特定の実施態様を表すが、これらの、このような他の代替物、例えば、これらの特定の作用剤の類似体若しくは誘導体、若しくは他の代替物、或いはこれらの又はこれらの適当な代替物を組み入れた、組み合わせ若しくはブレンドは、適当である場合には、当業者によって、この開示の再検討に少なくとも部分的に基づいて、本発明の広範囲な、意図された範囲内に含めるためにさらに考慮される。
【０１７３】
さらになお、医用デバイスの被覆及び形成方法並びに結果は、１つの被覆方法と結果が、該多様な種類の化合物と、相互交換可能に又は組み合わせて用いることができる点で、有利であることは、理解すべきである。本発明のある一定の実施態様による被膜に、相互交換可能に又は組み合わせて用いることができる、多様な種類の化合物が下記種類の化合物：有機、無機、水溶性、水不溶性、親水性、疎水性、親油性、大分子、及び小分子、タンパク質、単糖類及び多糖類、炭水化物、再狭窄防止性化合物、抗炎症性化合物、アンチトロンビン化合物、代謝拮抗性化合物、抗生物質化合物等の任意の１種類以上（例えば、組み合わせ）を包含する。
【０１７４】
例えば、実施例に関連して本明細書に記載した無電解電着方法は、このような形成方法であることを直ちに特徴とする、特徴を有する、ある一定の金属マトリックスの形成を生じる。例えば、形成された金属マトリックスは、電着流体環境中の金属によって形成される金属イオンに対する電子ドナーとしての還元剤に由来する、他の非金属物質の他に、金属を包含する。このような物質の組み合わせは、他の沈積方法、例えば焼結又は電気めっきによって形成される金属マトリックスの典型的なクレマティスティックス(chrematistics)ではない。さらに、形成される金属マトリックスの構造的及びサイズ的特徴は、分子の、ナノメーター規模で設定されたプロセスの特徴であり、他の方法に対して、例えば、焼結に対して独特の、例えば孔度及び他の表面特徴（例えば、平滑性、一様性等）のような、特徴を生ずる。したがって、“無電解電気化学プロセスによって形成された金属マトリックス”又は他の同様な表現が、独特の、同定可能な構造に決定的であることが、考えられる。
【０１７５】
他の点では、該実施態様（例えば、実施例に関連した）に関連した被覆方法の種々な付加的態様及び観察された結果は、さらに有利である。例えば、実施例によって説明される被覆ステントが、ステント・ストラットの外表面にわたって約５ミクロン未満の平均厚さを有する金属マトリックス被膜を有することが一般に観察された。この狭い厚さの被膜が、ある場合には、７５０μｇを超える生体活性作用剤を維持し、溶出させることがさらに観察され、他の場合には、少なくとも約１ｍｇの生体活性作用剤を維持し、溶出させることがさらに観察された。さらなる観察は、１ミクロン未満の厚さの生体活性複合被膜、多くの場合には、５００Å程度の薄さの生体活性複合被膜が、該実施態様によって説明される方法及び物質を用いることによって得られうることを明らかにしている。
【０１７６】
このような特徴、例えば、基板に維持され、基板から放出される生体活性作用剤のこのような密度、相対的厚さ等を、特に、ステント基板上に再狭窄防止剤を与える生体活性複合構造体に関して有する構造体は、用いる特定の被覆方法及び物質に関して限定なく、独立的に、本発明の非常に有利な態様と見なされる。
【０１７７】
本明細書に無電解電着に関連して記載した実施態様は、他の被覆方法、特に他の金属被覆方法（例えば、焼結又は電気めっき）を含めた、他の方法と組み合わせて用いるためにさらに考えられる。例えば、本発明の無電解電着実施態様を用いて被覆すべき基板を、電気めっき、焼結又は他のプロセスを用いて、最初に、形成することができる。又は、このような他のプロセスを、無電解電着の前、後又は中に基板の表面修飾のために用いることができる。これに関して、無電解電着を、金属の、電気めっき沈着及び／又は焼結と組み合わせて用いて、構造体又は被膜表面(coat surfaces)を形成することができる。
【０１７８】
本明細書に記載した種々な実施態様を、例えばステント又は他のインプラント上の被膜として、放射性物質、例えば放射性金属同位体と組み合わせて用いて、組織への局所照射を与えることができる。例えば、少なくとも一部は、本明細書に記載した種々な方法及び構造にしたがって、再狭窄を防止するように内腔壁を照射するための、放射線放出ステントを形成することができる。これは、ステント自体からの生体活性物質の溶出の代わりに又は該生体活性物質の溶出と組み合わせて、達成することができる。しかし、非放射性金属を金属マトリックスのために代わりに用いる実施態様では、単純さ、貯蔵及び取り扱い性に関する他の改良、並びに患者及びヘルスケア提供者に対する危険性の軽減とによって、恩恵が得られる。
【０１７９】
他の同様な点に関して、本発明のある一定の実施態様を説明するために本明細書でステントを参照する場合に、他の医用デバイス又は他の滅菌構造体又は方法も、本明細書では、用いるための適当な代替物として考慮される。
【０１８０】
上記の種々な具体的な実施態様をさらに参照することによって、本発明は、生物に挿入されるように意図された基板を被覆するために物質の無電解電着の広範囲に有利な適用をさらに考慮し、それ故、さらなる点では、無菌環境での、このようなプロセスと、被覆された結果を広範囲に包含する。ある点では、本発明によるこのような医用デバイスは、末端使用者又は仲介者によって後に滅菌するために、滅菌せずに提供されうる。しかし、医用デバイスに関して本明細書に記載した種々な実施態様は、一般に、それらの予定の使用の前に、このような滅菌を必要とすると考えられ、上記実施態様によって与えられる種々な利点を組み入れた滅菌構造体は、本発明の独立的に重要な態様であると見なされるべきである。
【０１８１】
本明細書では、種々な実施態様が、非常に有利な無電解電着方法及び関連構造体に関連して記載されている。しかし、これらの非常に有利な実施態様によって解決された多くの問題及び得られた有利な結果が、この開示の再検討に基づくならば当業者に明らかであるように、他の代替方法によっても達成されうることは、理解すべきである。それ故、このような無電解電着実施態様の独立的な貴重な介入にも拘わらず、このような代替物も本発明のある一定の態様の広い範囲内で考慮されるべきである。例えば、生体活性物質を含有する、例えば金属複合マトリックスを包含する、電着に関連して本明細書に記載された被膜層を形成する構造体及び方法は、他の代替方法によっても（例えば、特に、焼結、セラミック又はポリマーを必要としない、他のプロセスを用いて）、本発明のこのような態様の意図された範囲から逸脱せずに、達成されうる。
【０１８２】
さらなる理解のために、無電解めっきプロセスは、本明細書では、ニッケル含有基板上に、即ち、例えば、ニッケル−リン被膜（生体活性物質を包含しうる）で被覆された、具体的なニッケル−チタン基板上にニッケル含有被膜を沈着させるための非常に有利な方法として記載される。他の例では、コバルト及びクロムを含み、恐らくは生体活性物質をも含有する被膜を、コバルト−クロム基板（例えば、ステント）上に、本明細書に記載する無電解電気化学方法を用いても沈着させることができる。しかし、このような無電解電気化学方法によって、他の代替物を凌駕して、独立的な利点が与えられるにも拘わらず、同様な結果を与える可能性がある、このような他の代替方法は、このような意図された結果（単数又は複数）に対処する広範囲な態様に関する本発明の意図された範囲内で考慮される。
【０１８３】
本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として、限定の用語ではなく用いられ、このような用語及び表現の使用に、示され、記載された特徴又はそれらの部分の同等物を排除する意図は存在しない；特許請求された本発明の範囲内で種々な変更が可能であることは、理解される。さらに、本発明の任意の実施態様の任意の１つ以上の特徴を、本発明の任意の他の実施態様の任意の他の１つ以上の特徴と、本発明の範囲から逸脱せずに、組み合わせることができる。
【０１８４】
上記に挙げた米国特許出願、特許及び参考文献の全ては、あらゆる目的のために、それらの全体で、本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１８５】
【図１】図１は、基板と、基板上の生体活性複合構造体との概略図である。
【図２】図２は、生体活性物質を含有する生体活性複合構造体の一部の概略図である。
【図３】図３は、基板と、トップコートとの間に生体活性複合構造体を含むデバイスを示す。
【図４】図４（ａ）は、冠状動脈中に配置されるステントを示す。  図４（ｂ）は、冠状動脈中に配置されるステントを示す。  図４（ｃ）は、冠状動脈中に配置されるステントを示す。
【図５】図５は、本発明の実施態様による典型的な方法を説明するフローチャートを示す。
【図６】図６は、本発明の実施態様による生体活性複合構造体を備えた、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｂｘ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙステント（ステンレス鋼）に関連した薬物溶出プロフィルを示すグラフを示す。
【図７】図６は、ニッケル−チタン合金及び生体活性複合構造体によって、本発明の実施態様に従って製造されたステントに関連した薬物溶出プロフィルを示すグラフを示す。
【図１】
2005510317.tif 000006
【図２】
2005510317.tif 000007
【図３】
2005510317.tif 000008
【図４Ａ】
2005510317.tif 000009
【図４Ｂ】
2005510317.tif 000010
【図４Ｃ】
2005510317.tif 000011
【図５】
2005510317.tif 000012
【図６】
2005510317.tif 000013
【図７】
2005510317.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月27日(2004.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医用デバイスの少なくとも一部を形成する方法であって、
（ａ）金属イオン及び生体活性物質を含む電気化学溶液を用意する工程；
（ｂ）該電気化学溶液と基板とを接触させる工程；及び
（ｃ）電気化学プロセスを用いて、該基板上に生体活性複合構造体を形成する工程
を含み、該生体活性複合構造体が金属マトリックスと、該金属マトリックス内の生体活性物質とを包含する方法。
【請求項２】
医用デバイスの少なくとも一部を形成する方法であって、
金属マトリックス中に生体活性物質を沈着させながら、金属マトリックスを形成することを含むプロセスを少なくとも部分的に用いて、金属マトリックスを形成することを含み、該金属マトリックス及び該生体活性物質が、該医用デバイスの少なくとも一部を形成する生体活性複合構造体を形成する方法。
【請求項３】
該生体活性複合構造体が、無電解めっきプロセスによって形成される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
該生体活性複合構造体が該基板上の層を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該基板が犠牲基板であり、該方法がさらに、
（ｄ）該犠牲基板を該生体活性複合構造体から除去する工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
該生体活性複合構造体が薬物溶離ステントの少なくとも一部を形成する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
該生体活性物質が少なくとも１種類の薬物を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
該生体活性物質が再狭窄防止性化合物を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
該生体活性物質が凝固防止性化合物を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
該生体活性物質が成長因子を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１１】
該生体活性物質が抗炎症性化合物を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１２】
該生体活性物質がパクリタクセル又はその誘導体若しくは類似体を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
該生体活性物質がシロリマス又はその誘導体若しくは類似体を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１４】
該生体活性複合構造体が、電解めっきプロセスによって形成される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
該生体活性複合構造体がさらに、リン又はホウ素の少なくとも一方を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）電気化学プロセスを用いて形成される金属マトリックス；（ｂ）該金属マトリックス内の生体活性物質を含み；（ｃ）該金属マトリックス及び該生体活性物質が生体活性複合構造体を形成する医用デバイス。
【請求項１７】
金属を含む基板；及び
生体活性複合構造体として、治療量の生体活性物質を維持し、溶離するのに適応する、無電解電着された金属マトリックスを含む、該基板上の被膜
を含む医用デバイス。
【請求項１８】
該生体活性複合構造体が、ステントの少なくとも一部を形成する、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項１９】
該生体活性複合構造体が、ステント上の層を含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項２０】
該生体活性物質が、少なくとも１種類の薬物を含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項２１】
該金属マトリックスが金属合金を含む、請求項１７記載の医用デバイス。
【請求項２２】
該金属合金がステンレス鋼を含む、請求項２１記載の医用デバイス。
【請求項２３】
該金属合金がニッケル−チタン合金を含む、請求項２１記載の医用デバイス。
【請求項２４】
該金属合金がコバルト−クロム合金を含む、請求項２１記載の医用デバイス。
【請求項２５】
該金属マトリックスが、非焼結非電気めっき非放射性金属マトリックスを含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項２６】
該金属マトリックスが、無電解電着プロセスを用いて形成される、請求項１６記載の医用デバイス。
【請求項２７】
該生体活性物質が再狭窄防止性化合物を含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項２８】
該生体活性物質が凝固防止性化合物を含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項２９】
該生体活性物質が成長因子を含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項３０】
該生体活性物質が抗炎症性化合物を含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項３１】
該生体活性物質がパクリタクセル又はその誘導体若しくは類似体を含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項３２】
該生体活性物質がシロリマス又はその誘導体若しくは類似体を含む、請求項１６又は１７に記載の医用デバイス。
【請求項３３】
流体；該流体中の第１物質；及び該流体中の生体活性物質を含む、医用デバイスの少なくとも一部の形成に用いるための溶液であって、該溶液によって接触される基板上に少なくとも該第１物質及び該生体活性物質を含む生体活性複合構造体の電着を形成し、それによって、該医用デバイスの少なくとも１つの生体活性物質溶離部分を形成するのに適応する溶液。
【国際調査報告】
2005510317.tif 000015
2005510317.tif 000016
2005510317.tif 000017