(57)【要約】下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する。2011043381.tif 000214［式中、Ｘは窒素原子またはＣＨ；Ｒ１は−Ａ１１−Ａ１２；Ａ１１は単結合またはアルキレン基；Ａ１２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基；Ｒ２は−Ａ２１−Ａ２２；Ａ２１は単結合またはアルキレン基；Ａ２２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環式基、またはヘテロアリール基等；Ｒ３はアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基またはカルボキシル基等；Ｒ４は水素原子またはアルコキシ基；Ｒ５はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基；Ｒ６は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルスルフィニル基等；Ｒ７はアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基を意味する。］
2011043381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2011043381.tif 000207
［式中、Ｘは窒素原子またはＣＨを示し；
Ｒ１は−Ａ１１−Ａ１２を示し；
Ａ１１は単結合またはＣ１−６アルキレン基を示し；
Ａ１２は（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基または（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は−Ａ２１−Ａ２２を示し；
Ａ２１は単結合またはＣ１−６アルキレン基を示し；
Ａ２２は（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、（ｄ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよい、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、ヘキサヒドロオキセピニル基、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる非芳香族複素環式基または（ｅ）ピリジル基、ピリミジニル基およびチアゾリル基から選ばれるへテロアリール基を示し；
Ｒ３は（ａ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基、（ｅ）ジＣ１−６アルキルアミノ基、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）シアノ基、（ｈ）ホルミル基または（ｉ）カルボキシル基を示し；
Ｒ４は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ５はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基またはＣ１−６アルキルスルフィニル基を示し；
Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を示す；
ただし、ＸがＣＨであり、
Ａ１２がＣ１−６アルキル基またはメチル基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ２がテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ６が水素原子であり、
かつＲ７がメトキシ基である場合、
Ｒ３は（ａ）水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ３−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（ｅ）Ｃ１−２アルコキシＣ２−６アルキル基、（ｆ）ジＣ１−６アルキルアミノ基、（ｇ）ハロゲン原子、（ｈ）ホルミル基または（ｉ）カルボキシル基を示す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基Ａ群：
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基
【請求項２】
Ｘが窒素原子またはＣＨであり；
Ａ１１が単結合、メチレン基または１，２−エチレン基であり；
Ａ１２が（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基または（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ａ２１が単結合、メチレン基または１，２−エチレン基であり；
Ａ２２が（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、（ｄ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基、（ｅ）ジヒドロピラニル基、（ｆ）テトラヒドロフリル基、（ｇ）ジオキサニル基、（ｈ）ヘキサヒドロオキセピニル基、（ｉ）オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基または（ｊ）ピリジル基であり；
Ｒ３が（ａ）メチル基、（ｂ）エチル基、（ｃ）シクロプロピル基、（ｄ）１−３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシメチル基、（ｆ）シクロブトキシメチル基、（ｇ）ジメチルアミノ基、（ｈ）ハロゲン原子、（ｉ）シアノ基、（ｊ）ヒドロキシメチル基、（ｋ）ホルミル基または（ｌ）カルボキシル基であり；
Ｒ４が水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ７がメトキシ基である請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＣＨであり；
Ｒ３が（ａ）メチル基、（ｂ）エチル基、（ｃ）シクロプロピル基、（ｄ）１−３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシメチル基または（ｆ）シクロブトキシメチル基である請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＣＨであり；
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルキルメチル基であり；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基であり；
Ｒ３がＣ１−６アルコキシメチル基であり；
Ｒ４がメトキシ基であり；
Ｒ５がメトキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、メチル基、メチルチオ基またはメチルスルフィニル基であり；
Ｒ７がメチル基、エチル基、エトキシ基またはメチルチオ基である請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ７がメチル基である請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ７がエトキシ基である請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項８】
ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常もしくは認知症の治療剤または予防剤。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤。
【請求項１２】
化合物がＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン、
【化２】
2011043381.tif 000208
シクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル−アミン
【化３】
2011043381.tif 000209
またはＮ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化４】
2011043381.tif 000210
である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物がＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化５】
2011043381.tif 000211
である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物がシクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル−アミン
【化６】
2011043381.tif 000212
である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物がＮ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化７】
2011043381.tif 000213
である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＣＲＦ」という。）受容体拮抗活性を有する新規化合物、その薬理学的に許容される塩およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成る神経ペプチドであり、ＣＲＦは視床下部において生成・分泌され、ストレスによる副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促す他、ＣＲＦは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質として働き、ストレスに対する電気生理的、自律神経及び行動等を統合している。【０００３】
ＣＲＦ受容体にはＣＲＦ１受容体とＣＲＦ２受容体の２つのサブタイプが存在し、ＣＲＦ１受容体は大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体、扁桃核等に多く分布することが報告されている。
また、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する多くの低分子化合物において、うつ、不安症、ストレス性疾患、その他さまざまな疾患の治療剤になりうることが示されている。（非特許文献１参照）【０００４】
ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物として、２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル基を持つ化合物等（特許文献１参照）が開示されているが、本願発明であるピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール骨格を有する化合物は、一切開示も示唆もされていない。【０００５】
ピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール骨格を有する化合物としては、以下の化合物が開示されているものの、その用途は比色測定である。（特許文献２  実施例１６参照）
【化１】
2011043381.tif 000003
【０００６】
ＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有するピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール骨格を有する以下の化合物が、特許文献３（国際公開日：２００９年１０月２２日）に開示されている。
【化２】
2011043381.tif 000004
（式中、Ｒ１は式−Ａ１１−Ａ１２を意味し、Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し、Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２−エチレン基を意味し、Ａ１２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３−６シクロアルキル基を意味し、Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し、Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。）
特許文献３は、本願の最先の基礎出願（日本国特許出願第２００９−２３３９８９号および米国仮出願第６１／２４９８１７号；いずれも２００９年１０月８日出願）の出願日以降に公開されたものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４９７４号明細書
【特許文献２】米国特許第５２３４８１８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９／１２８３８３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２４：１０８９−１０９８（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物は一切知られていない。また、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する化合物は報告されているが、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、医薬として、十分な薬理活性、安全性、体内動態等を有するという点で必ずしも十分とは言えなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の現状を鑑みて、本発明者らは、鋭意検討の結果、優れたＣＲＦ受容体アンタゴニストとして十分な薬理活性、安全性、体内動態を有し、うつ病、不安症、過敏性腸症候群等の疾患の予防剤または治療剤として有用な新規化合物を見出した。【００１１】
すなわち、本発明は以下＜１＞から＜１９＞に関する。
＜１＞下記式（Ｉ）
【化３】
2011043381.tif 000005
［式中、Ｘは窒素原子またはＣＨを示し；
Ｒ１は−Ａ１１−Ａ１２を示し；
Ａ１１は単結合またはＣ１−６アルキレン基を示し；
Ａ１２は（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基または（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は−Ａ２１−Ａ２２を示し；
Ａ２１は単結合またはＣ１−６アルキレン基を示し；
Ａ２２は（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、（ｄ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよい、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、ヘキサヒドロオキセピニル基、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、テトラヒドロチエニル基、ジチアニル基およびヘキサヒドロチエピニル基から選ばれる非芳香族複素環式基または（ｅ）ピリジル基、ピリミジニル基およびチアゾリル基から選ばれるへテロアリール基を示し；
Ｒ３は（ａ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基、（ｅ）ジＣ１−６アルキルアミノ基、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）シアノ基、（ｈ）ホルミル基または（ｉ）カルボキシル基を示し；
Ｒ４は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ５はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基またはＣ１−６アルキルスルフィニル基を示し；
Ｒ７はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキルチオ基を示す；
ただし、ＸがＣＨであり、
Ａ１２がＣ１−６アルキル基またはメチル基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ２がテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ６が水素原子であり、
かつＲ７がメトキシ基である場合、
Ｒ３は（ａ）水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ２−６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ３−６アルコキシＣ１−６アルキル基、（ｅ）Ｃ１−２アルコキシＣ２−６アルキル基、（ｆ）ジＣ１−６アルキルアミノ基、（ｇ）ハロゲン原子、（ｈ）ホルミル基または（ｉ）カルボキシル基を示す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基Ａ群：
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基
＜２＞Ｘが窒素原子またはＣＨであり；
Ａ１１が単結合、メチレン基または１，２−エチレン基であり；
Ａ１２が（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基または（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ａ２１が単結合、メチレン基または１，２−エチレン基であり；
Ａ２２が（ａ）水素原子、（ｂ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、（ｄ）置換基群Ａから選択される１−３個の置換基を有してもよいテトラヒドロピラニル基、（ｅ）ジヒドロピラニル基、（ｆ）テトラヒドロフリル基、（ｇ）ジオキサニル基、（ｈ）ヘキサヒドロオキセピニル基、（ｉ）オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル基または（ｊ）ピリジル基であり；
Ｒ３が（ａ）メチル基、（ｂ）エチル基、（ｃ）シクロプロピル基、（ｄ）１−３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシメチル基、（ｆ）シクロブトキシメチル基、（ｇ）ジメチルアミノ基、（ｈ）ハロゲン原子、（ｉ）シアノ基、（ｊ）ヒドロキシメチル基、（ｋ）ホルミル基または（ｌ）カルボキシル基であり；
Ｒ４が水素原子またはメトキシ基であり；
Ｒ５がハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ７がメトキシ基である＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜３＞ＸがＣＨであり；
Ｒ３が（ａ）メチル基、（ｂ）エチル基、（ｃ）シクロプロピル基、（ｄ）１−３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシメチル基または（ｆ）シクロブトキシメチル基である＜２＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜４＞ＸがＣＨであり；
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルキルメチル基であり；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロフリルメチル基であり；
Ｒ３がＣ１−６アルコキシメチル基であり；
Ｒ４がメトキシ基であり；
Ｒ５がメトキシ基であり；
Ｒ６が水素原子、メチル基、メチルチオ基またはメチルスルフィニル基であり；
Ｒ７がメチル基、エチル基、エトキシ基またはメチルチオ基である＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜５＞Ｒ７がメチル基である＜４＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜６＞Ｒ７がエトキシ基である＜４＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜７＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
＜８＞ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである＜７＞記載の医薬組成物。
＜９＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤。
＜１０＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常もしくは認知症の治療剤または予防剤
＜１１＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、うつ病、抑うつ症状、不安症もしくは過敏性腸症候群の治療剤または予防剤。
＜１２＞化合物がＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン、
【化４】
2011043381.tif 000006
シクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル−アミン
【化５】
2011043381.tif 000007
またはＮ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化６】
2011043381.tif 000008
である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１３＞化合物がＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化７】
2011043381.tif 000009
である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１４＞化合物がシクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル−アミン
【化８】
2011043381.tif 000010
である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１５＞化合物がＮ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化９】
2011043381.tif 000011
である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１６＞＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防方法。
＜１７＞うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療剤または予防剤を製造するための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
＜１８＞うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防のための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
＜１９＞うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症の治療または予防のための＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１２】
ＣＲＦレセプターアンタゴニストは種々の疾患に有効であるとの以下の報告がなされている。
（１）うつ病、抑うつ症状、不安症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、うつ病、うつ症状、不安症状等の改善に有効である。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４：１７１−１８１（２０００））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、ラットにおいて抗不安作用を示す。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１３：３７３−３８０（２００１））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６が、ラットにおいて抗うつ、抗不安作用を示す。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９２：１９５−２０１（２００４））
（２）過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）が、ＩＢＳ患者の腸の運動亢進を抑制し、腹痛や不安を減少させる。（Ｇｕｔ  ２００４；  ５３：９５８−９６４）
（３）睡眠障害、不眠症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＲ１２１９１９が、特に高度の不安症ラットにおけるストレス性睡眠障害を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６：１９７−２０８（２００２））
（４）アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６が、ラットでのストレスにより惹起されたアルコールを求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５０：３１７−３２４（２０００））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）は、エタノール禁断によるラットの不安行動を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０５：２５−３２（１９９３））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６はラットでのストレスにより惹起された薬物（ヘロイン、コカイン）を求める行動の再発を抑制する。（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３７：１８４−１９０（１９９８））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＣＰ−１５４５２６を前処置することにより、ナルトレキソン誘導によるモルヒネの禁断症状を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４：１９９−２０８（２０００））
（５）ストレスに伴う胃腸機能異常
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ−２７９１４は水回避ストレスによるラット排便を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８９３：２９−３５（２００１））
（６）神経性食思不振症、摂食障害
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）やＣＲＡ１０００が、ストレスによる摂食低下を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２３：２２１−２２５（１９９９））
（７）術後イレウス
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６は術後の胃排出遅延を回復する。（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２５：６５４−６５９（２００３））
（８）認知症、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである、ＣＰ−１５４５２６は急性ストレス後の学習障害を抑制する。（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３８：２０７−２１３（２００３））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）はストレスによる脳内アミロイド−β上昇を抑制する。（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１０４：１０６７３−１０６７８（２００７））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４はＴｇ２５７６トランスジェニックマウスにおいてストレスによるＡβ上昇およびＡβプラーク沈着を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０８：１６５−１７５（２００９））
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるａｎｔａｌａｒｍｉｎはストレスによる海馬のタウのリン酸化を抑制する。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（２４）：６５５２−６５６２（２００７））
（９）虚血性神経障害、脳卒中
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるα−ｈｅｌｉｃａｌ  ＣＲＦ（９−４１）が、虚血性および興奮毒性脳障害を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５６：４０５−４０８（１９９４））
（１０）興奮毒性神経障害
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｓｒｅｓｓｉｎが、カイニン酸により誘導される興奮毒性神経障害を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７４４：１６６−１７０（１９９７））
（１１）けいれん、てんかん
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＮＢＩ２７９１４は辺縁系発作（ＣＲＦ投与によって誘発されるけいれん、てんかん）を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７７０：８９−９５（１９９７））
（１２）高血圧
ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストであるＡｎｔａｌａｒｍｉｎはＣＲＦの脳室内投与により誘導される高血圧を抑制する。（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８８１：２０４−２０７（２０００））【００１３】
本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、下記記載の薬理試験例における活性データにて示されているように、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有する。従って、上記のＣＲＦ受容体拮抗作用と各疾患の治療、予防への効果との関連性を示した上記各文献から、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療剤または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【００１５】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。従って例えば、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
【００１６】
また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。
【００１７】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えば、フッ素原子、塩素原子を挙げることができる。
【００１９】
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。
【００２０】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合した酸素原子を意味し、具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２１】
本明細書における「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合した硫黄原子を意味し、具体例としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、２−プロピルチオ基、１−ペンチルチオ基、１−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００２２】
本明細書における「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルフィニル基を意味し、具体例としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、２−プロピルスルフィニル基、１−ペンチルスルフィニル基、１−ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書における「Ｃ１−６アルキレン基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、トリメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、（２−プロピルオキシ）メチル基、６−ヘキシルオキシヘキシル基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書における「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜６個の単環である飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙られる。
【００２６】
本明細書における「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が結合した前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２−シクロプロピルエチル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書における「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−６シクロアルキル基」が結合した酸素原子を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２８】
本明細書における「Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」が結合した前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシメチル基、シクロブチルオキシメチル基、１−（シクロプロピルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシメチル基等が挙げられる。
【００２９】
本明細書における「テトラヒドロピラニル基」とは、具体例としては、例えば、テトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基が挙られるが、好適にはテトラヒドロピラン−４−イル基である。
【００３０】
本明細書における「テトラヒドロピラニルメチル基」とは、具体例としては、例えば、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル基、（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル基、（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル基である。
【００３１】
本明細書における「テトラヒドロフリル基」とは、具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基が挙られるが、好適にはテトラヒドロフラン−３−イル基である。
【００３２】
本明細書における「テトラヒドロフリルメチル基」とは、具体例としては、例えば、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル基、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル基が挙られるが、好適には（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル基である。
【００３３】
本明細書における「不安症」とは、狭義の不安症だけでなく、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害等、不安症の下位概念に該当する疾患、および不安症に関連性の高い疾患も意味する。
【００３４】
本明細書における「認知症」とは、狭義の認知症だけでなく、アルツハイマー型老年性認知症、多発梗塞性認知症、老年期の認知症等、認知症の下位概念に該当する疾患、および認知症に関連性の高い疾患も意味する。
【００３５】
本明細書における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００３６】
本明細書における「薬理学的に許容される塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．１〜約５分子であり、より好ましくは該化合物１分子に対して酸は、約０．５〜約２分子であり、さらに好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。
【００３７】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００３８】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられる。
【００３９】
（一般製造法）
以下に本願発明にかかる化合物の一般製造法を示すが、これらに限定されるものではない。また、本発明化合物の一般製造法における各原料化合物・各種試薬は、塩あるいは溶媒和物（特に水和物）を形成していてもよい。
【００４０】
本発明にかかる一般式（Ｉ）で表される化合物は下記の製造方法により製造することができる。
【００４１】
［一般製造法］
＜製造方法Ａ＞
【化１０】
2011043381.tif 000012
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸはそれぞれ前記定義と同義であり、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を意味し、Ａはハロゲン原子を意味する。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ｒ２ａＣＨ２−またはＲ２ｂＲ２ｃＣＨ−がＲ２となる置換基を意味する。]
【００４２】
工程Ａ−１
本工程は、一般式ａ−１で表される化合物（化合物ａ−１と表すことがある。以下同様。）と化合物ａ−２を塩基の存在下または非存在下、パラジウム触媒存在下溶媒中で反応させることにより、化合物ａ−３を得る工程である。
【００４３】
本工程は、具体的には後述する実施例１などに記載された反応条件、反応後操作、精製方法に準じて行うことができる。
化合物ａ−１は後述する製造方法ＢおよびＣ等により得ることができる。
化合物ａ−２は、ＷＯ２００４／０３７８２２に記載の製造方法１０や製造方法１１に準じて調製することができる。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００４４】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒であり、より好適にはエタノールとトルエンあるいは１，２−ジメトキシメタンと水の混合溶媒である。
【００４５】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム等である。
【００４６】
上記パラジウム触媒としては出発原料、使用する溶媒などにより異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、パラジウム（ＩＩ）アセテート／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジクロロ[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン]パラジウム（０）等が挙げられる。
【００４７】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、６０〜１００℃である。
【００４８】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜６時間である。
【００４９】
化合物ａ−２は、化合物ａ−１に対して、１〜５倍モル当量用いることができるが、好適には、１〜３倍モル当量である。
【００５０】
上記塩基は、化合物ａ−１に対して、１〜１０倍モル当量用いることができるが、好適には２〜５倍モル当量である。
【００５１】
上記パラジウム触媒は、化合物ａ−１に対して、０．０５〜１倍モル当量用いることができるが、好適には０．０５〜０．１倍モル当量である。
【００５２】
工程Ａ−２
本工程は、塩基存在下、化合物ａ−３とハロゲン化アルキルである化合物ａ−４とを溶媒中反応させて化合物ａ−５を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００５３】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
【００５４】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属系塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属系塩基、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられるが、好ましくは水素化ナトリウム等である。塩基は、化合物ａ−３に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【００５５】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【００５６】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜６時間である。
【００５７】
化合物ａ−４は、化合物ａ−３に対し、１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【００５８】
工程Ａ−３
本工程は、化合物ａ−５のアミノ基の保護基を脱保護して化合物ａ−６を得る工程である。アミノ基の保護基の脱保護反応は、保護基の種類等により異なり、特に限定されないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等カルバメート系保護基の場合、酸性条件下で脱保護を行うことができる。
【００５９】
本反応において、溶媒は用いても用いなくてもよいが、用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸等が挙げられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
【００６０】
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等を用いることができるが、好ましくはトリフルオロ酢酸である。酸は化合物ａ−５に対して１〜１００倍容量を用いることができる。
【００６１】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【００６２】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．１〜１２時間であり、より好適には、０．５〜２時間である。
【００６３】
工程Ａ−４
本工程は化合物ａ−６と、Ｒ２に対応するアルデヒドまたはケトンである化合物ａ−７またはａ−８とを還元剤存在下、還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００６４】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸等が挙げられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることが可能である。
還元剤は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている還元剤を用いることができ、本反応は特に限定されないが、例えば、ボラン、水素化ホウ素錯体化合物等を挙げることができ、好ましくはα−ピコリンボランあるいはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。還元剤は、化合物ａ−６に対して０．５〜３倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【００６５】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【００６６】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜６時間である。
【００６７】
化合物ａ−７または化合物ａ−８は、化合物ａ−６に対し、１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【００６８】
＜製造方法Ｂ＞
【化１１】
2011043381.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＰ１は前記定義と同意義を示し、Ａ１はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒ６ａはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ７ａはＣ１−６アルキル基を示す。］
【００６９】
工程Ｂ−１
本工程は、塩基存在下、化合物ｂ−１とエチルヒドラジノアセテート一塩酸塩を溶媒中反応させ、化合物ｂ−２を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００７０】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。好適には、アルコール系溶媒もしくは芳香族炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒であり、より好適にはメタノールあるいはエタノールである。
【００７１】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン等である。塩基は、化合物ｂ−１に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜１．５倍モル当量である。
【００７２】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、１００℃である。
【００７３】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、１〜５時間である。
【００７４】
エチルヒドラジノアセテート一塩酸塩は、化合物ｂ−１に対し、０．９〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは０．９〜１．１倍モル当量である。
【００７５】
工程Ｂ−２
本工程は、化合物ｂ−２からＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、オキシ塩化リンを反応させることにより、化合物ｂ−３を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００７６】
オキシ塩化リンは、化合物ｂ−２に対して２〜２０倍モル当量用いることができ、好ましくは５〜１０倍モル当量である。
【００７７】
反応温度は、通常、出発原料、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜１５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、１００〜１２０℃である。
【００７８】
反応時間は、通常、出発原料、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、３〜５時間である。
【００７９】
工程Ｂ−３
本工程は、塩基存在下、化合物ｂ−３と二硫化炭素、化合物ｂ−４を溶媒中反応させ、化合物ｂ−５を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００８０】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪炭化水素系溶媒等が挙げられる。好適には、ジメチルスルホキシドである。
【００８１】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド系塩基、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは水酸化カリウム等である。塩基は、化合物ｂ−３に対して２〜５倍モル当量用いることができ、好適には３倍モル当量である。
【００８２】
二硫化炭素は、化合物ｂ−３に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好適には１〜２倍モル当量である。
【００８３】
化合物ｂ−４としては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、Ｃ１−６アルキルハライド等が挙げられる。化合物ｂ−４は化合物ｂ−３に対して１〜３倍当量用いることができ、好適には１〜２倍当量である。
【００８４】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【００８５】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、２０〜３０時間である。
【００８６】
工程Ｂ−４
本工程は、化合物ｂ−５と酸化剤を反応させることにより、得られるカルボン酸を塩基存在下、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位等の転位反応を行い、化合物ｂ−６を得る工程である。
【００８７】
（酸化反応）
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００８８】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、アセトン、ジクロロメタン、ｎ−へキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水等で、これらを単独または混合して用いることができる。
【００８９】
用いる酸化剤は、出発原料、試薬等により異なり、特に限定されないが、好適には、過マンガン酸カリウム、酸化銀、活性二酸化マンガン、二クロム酸ピリジニウム、亜塩素酸ナトリウム等で、これらを単独または混合して用いることができる。酸化剤は、化合物ｂ−５に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好適には１〜２倍モル当量である。
【００９０】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常は−１０℃〜２００℃であり、好適には、室温である。
【００９１】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜４８時間であり、好適には、０．５〜１時間である。
【００９２】
（転位反応）
上記酸化反応によって得られたカルボン酸とアジド化剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等）を溶媒中または無溶媒で、且つ、塩基存在下または非存在下、加熱し、酸アジド経由で、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール等との反応に付すことにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等のカルバメート基等で保護された化合物ｂ−６を得る反応である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００９３】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等で、これらを単独または混合して用いることができる。
【００９４】
用いる塩基は、出発原料、試薬等により異なり、特に限定されないが、好適には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等で、これらを単独または混合して用いることができる。塩基は、化合物ｂ−５に対して１〜３倍モル当量用いることができ、好適には１〜２倍モル当量である。
【００９５】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常は−１０℃〜２５０℃であり、好適には、１００℃〜２００℃である。
【００９６】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、好適には、１〜１０時間である。
【００９７】
別法として、前記酸アジドを合成するために、前記カルボン酸を酸クロライドや混合酸無水物に誘導し、次いでアジド化剤（例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等）と反応に付すことにより、酸アジドにすることもできる。さらに、別法として、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位反応によって化合物ｂ−６を得ることができる。この場合、化合物ｂ−５に対して、アジド化剤は１〜３倍モル当量、塩基は１〜５倍モル当量、ｔｅｒｔ−ブタノールは１〜５０倍モル当量もしくは溶媒として用いることが望ましい。
【００９８】
工程Ｂ−５
本工程は、塩基存在下、化合物ｂ−６を加水分解することにより、化合物ｂ−７を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００９９】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等で、これらを単独または混合溶媒として用いることができる。
【０１００】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。塩基は、化合物ｂ−６に対して１〜１０倍モル当量用いることができる。
【０１０１】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【０１０２】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、１〜３時間である。
【０１０３】
工程Ｂ−６
本工程は、塩基存在下、水を溶媒とし、化合物ｂ−７を硝酸銀と反応させ、カルボン酸の銀塩とし、四塩化炭素中、臭素を作用させて、化合物ｂ−８を得る工程である。（Ｈｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ反応）
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０１０４】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。塩基は、化合物ｂ−７に対して１〜２倍モル当量用いることができる。
【０１０５】
反応温度は、通常、出発原料、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
【０１０６】
反応時間は、通常、出発原料、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜１２時間である。
【０１０７】
工程Ｂ−７
本工程は製造法Ａの工程Ａ−２〜工程Ａ−４に相当するものであり、同様の条件で行うことができる。
【０１０８】
工程Ｂ−８
本工程は、化合物ｂ−９を、溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化することにより、化合物ｂ−１０を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等が好ましく用いられる。
【０１０９】
酸化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化二窒素、硝酸−硫酸による混酸、クロム酸などが挙げられる。この場合、酸化剤は、化合物ｂ−９に対して１〜２倍モル当量用いることが望ましい。
【０１１０】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）である。
【０１１１】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１０分〜１時間である。
【０１１２】
＜製造法Ｃ＞
【化１２】
2011043381.tif 000014
［式中、Ｒ６およびＰ１は前記定義と同意義を示す。］
【０１１３】
工程Ｃ−１
本工程は、化合物ｃ−１とＮ−アミノ化剤（例えば、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン等）を０℃〜４０℃で、溶媒中、反応させることにより得られるＮ−アミノチアゾリウム塩を、ろ過などにより単離し、無水酢酸中で、酢酸ナトリウム存在下、０℃〜２５０℃の間で反応させることにより、化合物ｃ−２を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０１１４】
Ｎ−アミノ化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン等を用いることができる。この場合、Ｎ−アミノ化剤は、化合物ｃ−１に対して１〜２倍モル当量用いることが好ましい。
【０１１５】
本Ｎ−アミノ化反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、トルエン、キシレン、アニソール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等で、これらを単独または混合溶媒として用いることができる。
【０１１６】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【０１１７】
無水酢酸との反応は、化合物ｃ−１に対して、通常１〜５モル当量の酢酸ナトリウムの存在下、５〜２０倍容量の無水酢酸中、上記温度で１〜２４時間反応を行う。
【０１１８】
工程Ｃ−２
本工程は、化合物ｃ−２を酸存在下、ニトロソ化剤と反応させて化合物ｃ−３を得る工程である。
【０１１９】
溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、水、酢酸等で、これらを単独または混合溶媒として用いることができる。
【０１２０】
ニトロソ化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には亜硝酸ナトリウムなどが挙げられる。この場合、ニトロソ化剤は、化合物ｃ−２に対して２〜３倍モル当量用いることが好ましい。
【０１２１】
用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸等である。ニトロソ化剤は、化合物ｃ−２に対して１〜５倍モル当量用いることができる。
【０１２２】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、０℃〜室温である。
【０１２３】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【０１２４】
工程Ｃ−３
本工程は化合物ｃ−３を、還元することにより、化合物ｃ−４を得る工程である。１〜１０倍モル当量の亜鉛、鉄、塩化スズ（ＩＩ）または塩化ニッケル（ＩＩ）と１〜２０倍モル当量の酸の存在下、化合物ｃ−３を還元することができる。
【０１２５】
用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸、塩化アンモニウム等である。化合物ｃ−３に対して２〜１０倍モル当量用いることが好ましい。
【０１２６】
パラジウム−カーボン等の触媒存在下、水素によって還元することもできる。触媒は化合物ｃ−３に対して重量比５〜５０％用いることが好ましい。
【０１２７】
用いる溶媒は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、水等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
【０１２８】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、０℃〜室温である。
【０１２９】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【０１３０】
工程Ｃ−４
本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｃ−４とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｃ−５を得る工程である。
【０１３１】
本工程は、公知のアミノ基の保護基の導入反応を用いることができるが、具体的には、後述する製造例１９−３の方法に準じて行うことができる。
【０１３２】
アミノ基の保護試薬としては、公知のものを用いることができるが、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどを挙げることができる。化合物ｃ−４に対して１〜１．５倍モル当量用いることができる。
【０１３３】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、ハロゲン化炭化水素系溶媒、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１３４】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン等である。化合物ｃ−４に対して１〜２倍モル当量用いることができる。
【０１３５】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【０１３６】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１２時間である。
【０１３７】
工程Ｃ−５
本工程は、溶媒中、化合物ｃ−５をアルキルリチウム試薬存在下、臭素化剤と反応させることより、化合物ｃ−６を得る工程である。
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０１３８】
アルキルリチウム試薬は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。この場合、アルキルリチウム試薬は、化合物ｃ−５に対して１〜２倍モル当量用いることが好ましい。
【０１３９】
用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、へキサン、ペンタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられ、これらは単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
【０１４０】
臭素化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン等である。この場合、臭素化剤は、化合物ｃ−５に対して１〜３倍モル当量用いることが好ましい。
【０１４１】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−１００℃〜４０℃である。
【０１４２】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
なお、化合物ｃ−１は、公知化合物または市販されている化合物から例えば、製造例２０−１の方法に準じて、調製することができる。
【０１４３】
＜製造法Ｄ＞
【化１３】
2011043381.tif 000015
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＰ１は前記定義と同意義を示し、Ａ２はハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒ６ｂはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ７ｂはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、メチル基またはエチル基を示す。］
【０１４４】
工程Ｄ−１
本工程は、溶媒中、化合物ｄ−１、二硫化炭素、ジアルコキシエチルハライドを塩基存在化で反応させることにより、化合物ｄ−２を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１−１の方法に準じて行うことができる。
【０１４５】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アミド系溶媒、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１４６】
塩基は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが望ましい。塩基は、化合物ｄ−１に対して、２〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは２〜４倍モル当量である。
【０１４７】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温〜８０℃である。
【０１４８】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、２〜１０時間である。
【０１４９】
二硫化炭素は化合物ｄ−１に対して１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜３倍モル当量である。
【０１５０】
ジアルコキシエチルハライドは化合物ｄ−１に対して２〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは２〜４倍モル当量である。
【０１５１】
工程Ｄ−２
本工程は、溶媒中、化合物ｄ−２とヒドラジン水和物を反応させて化合物ｄ−３を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１−１の方法に準じて行うことができる。
【０１５２】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アルコール系溶媒である。
【０１５３】
ヒドラジン水和物は、化合物ｄ−２に対して、１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【０１５４】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【０１５５】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、５〜１５時間である。
【０１５６】
工程Ｄ−３
本工程は、溶媒中、化合物ｄ−３を酸で処理することにより、化合物ｄ−４を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１−１の方法にに準じて行うことができる。
【０１５７】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好適には、１，４−ジオキサンと水の混合溶媒である。
【０１５８】
用いる酸は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などが望ましく、より好適には化合物ｄ−３に対して１〜５倍容量の５規定塩酸である。
【０１５９】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温〜８０℃である。
【０１６０】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、２〜１０時間である。
【０１６１】
工程Ｄ−４
本工程は、溶媒中、塩基存在化で化合物ｄ−４と化合物ｄ−５を反応させることにより、化合物ｄ−６を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１−２の方法に準じて行うことができる。
【０１６２】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アミド系溶媒、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１６３】
塩基は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水素化ナトリウム、などが望ましい。塩基は、化合物ｄ−４に対して、１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜３倍モル当量である。
【０１６４】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【０１６５】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜１２時間であり、より好適には、１〜２時間である。
【０１６６】
化合物ｄ−５は、化合物ｄ−４に対して１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
【０１６７】
工程Ｄ−５
本工程は、溶媒中、化合物ｄ−６の加水分解により、化合物ｄ−７を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１−３の方法に準じて行うことができる。
【０１６８】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、好適には、アルコール系溶媒、より好適には、エタノールである。
【０１６９】
加水分解に用いる試薬としては、通常のエステル加水分解に用いられている試薬を用いることができ、特に限定はされないが、好適には化合物ｄ−６に対して１〜１０倍容量の５規定水酸化ナトリウム水溶液、５規定水酸化カリウム水溶液などである。
【０１７０】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温〜８０℃である。
【０１７１】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜１２時間であり、より好適には、１〜３時間である。
【０１７２】
工程Ｄ−６
本工程は、溶媒中、化合物ｄ−７を脱炭酸させることにより、化合物ｄ−８を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１−３の方法に準じて行うことができる。
【０１７３】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、１，４−ジオキサンである。
【０１７４】
脱炭酸に用いる試薬としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸などの酸が用いられるが、好ましくは化合物ｄ−７に対して３〜１０倍容量の濃塩酸である。
【０１７５】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、４０℃〜８０℃である。
【０１７６】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて０．５〜１２時間であり、より好適には、１〜３時間である。
【０１７７】
工程Ｄ−７
本工程は、溶媒中、化合物ｄ−８をニトロソ化することにより、化合物ｄ−９を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２１−４の方法に準じて行うことができる。本工程は工程Ｃ−２と同様の条件で行うことができる。
【０１７８】
工程Ｄ−８
本工程は、化合物ｄ−９を金属（粉末）で還元することにより、化合物ｄ−１０を得る工程である。本工程は工程Ｃ−３と同様の条件で行うことができる。
【０１７９】
工程Ｄ−９
本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｄ−１０とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｄ−１１を得る工程である。本工程は工程Ｃ−４と同様の条件で行うことができる。
【０１８０】
工程Ｄ−１０
本工程は、溶媒中、化合物ｄ−１１をアルキルリチウム試薬存在下、臭素化剤と反応させることより、化合物ｄ−１２を得る工程である。本工程は工程Ｃ−５と同様の条件で行うことができる。
【０１８１】
工程Ｄ−１１
本工程は、化合物ｄ−１２と化合物ａ−２を塩基の存在下または非存在下、パラジウム触媒存在下、溶媒中で反応させることにより、化合物ｄ−１３を得る工程である。本工程は工程Ａ−１と同様の条件で行うことができる。
【０１８２】
工程Ｄ−１２
本工程は、溶媒中、化合物ｄ−１３をアルキルリチウム試薬存在下、臭素化剤と反応させることより、化合物ｄ−１４を得る工程である。本工程は工程Ｃ−５と同様の条件で行うことができる。
【０１８３】
工程Ｄ−１３
本工程は、化合物ｄ−１４をパラジウム触媒存在下、溶媒中で化合物ｄ−１５と反応させることにより、化合物ｄ−１６を得る工程である。
【０１８４】
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０１８５】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンヘプタン、ヘキサン等が挙げられる。
【０１８６】
化合物ｄ−１５は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛等が挙げられる。この場合、アルキル亜鉛は、化合物ｄ−１４に対して１〜３倍モル当量用いることが好ましい。
【０１８７】
パラジウム触媒としては出発原料、使用する溶媒などにより異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、パラジウム（ＩＩ）アセテート／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビストリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジクロロ[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン]パラジウム（０）等が挙げられるが、より好適にはビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）である。この場合、パラジウム触媒は、化合物ｄ−１４に対して０．０５〜０．１倍モル当量用いることが好ましい。
【０１８８】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、６０〜１００℃である。
【０１８９】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜６時間である。
【０１９０】
＜製造方法Ｅ＞
【化１４】
2011043381.tif 000016
［式中、Ｐｒｔは、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等の保護基を示し、Ｒ７ｃはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ’およびＰ１はそれぞれ前記定義と同義である。］
【０１９１】
工程Ｅ−１
本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｅ−１とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｅ−２を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３−２の方法により行うことができる。
【０１９２】
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０１９３】
アミノ基の保護試薬としては、公知のものを用いることができるが、例えば、クロロメチルメチルエーテル、メトキシエトキシメチルクロライドなどを挙げることができる。
【０１９４】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられるが、好適には、エーテル系溶媒、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０１９５】
塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属系塩基等が挙げられるが、好ましくは水素化ナトリウムあるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等である。塩基は、化合物ｅ−１に対して、１〜５倍モル当量用いることができ、より好適には１〜３倍モル当量である。
【０１９６】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、室温である。
【０１９７】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜４８時間であり、より好適には、１〜３時間である。
【０１９８】
工程Ｅ−２
本工程は、化合物ｅ−２と硫化ナトリウムを溶媒中反応させ、次いでフェナシルブロマイド誘導体を反応液に加えて反応させ、化合物ｅ−３を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３−３の方法により行うことができる。
【０１９９】
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０２００】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒等が挙げられるが、好適には、アミド系溶媒、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２０１】
硫化ナトリウムは化合物ｅ−２に対して０．９〜１．２倍モル当量用い、反応温度は、好適には、５０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、８０〜１００℃である。反応時間は上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、１〜５時間である。
【０２０２】
フェナシルブロマイド誘導体は化合物ｅ−２に対して０．９〜１．２倍モル当量用い、反応温度は、好適には１０〜５０℃であり、より好適には室温である。反応時間は上記温度にて１〜２４時間であり、より好適には、１〜５時間である。
【０２０３】
工程Ｅ−３
本工程は、溶媒中、化合物ｅ−３を酸で処理することにより、化合物ｅ−４を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３−４の方法により行うことができる。
【０２０４】
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０２０５】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられるが、好適にはアルコール系溶媒、より好適には、イソプロパノールである。
【０２０６】
用いる酸は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などが望ましく、より好適には化合物ｅ−３に対して５〜１０倍容量の濃塩酸あるいは５規定塩酸である。
【０２０７】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、加熱還流である。
【０２０８】
工程Ｅ−４
本工程は、溶媒中、化合物ｅ−４の加水分解により、化合物ｅ−５を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３−５の方法により行うことができる。
【０２０９】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、好適には、アルコール系溶媒、より好適には、エタノールである。
【０２１０】
加水分解に用いる試薬としては、通常のエステル加水分解に用いられている試薬を用いることができ、特に限定はされないが、好適には化合物ｅ−４に対して１〜１０倍容量の５規定水酸化ナトリウム水溶液、５規定水酸化カリウム水溶液などである。
【０２１１】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、加熱還流である。
【０２１２】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜１２時間であり、より好適には、１〜３時間である。
【０２１３】
工程Ｅ−５
本工程は、溶媒中、化合物ｅ−５を脱炭酸させることにより、化合物ｅ−６を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３−６の方法により行うことができる。
【０２１４】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられるが、好適には、１，４−ジオキサンである。
【０２１５】
脱炭酸に用いる試薬としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸などの酸が用いられるが、好ましくは化合物ｅ−５に対して３〜１０倍容量の濃塩酸である。
【０２１６】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜溶媒の還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、加熱還流である。
【０２１７】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜１５時間であり、より好適には、１０〜１３時間である。
【０２１８】
工程Ｅ−６
本工程は、溶媒中、化合物ｅ−６とメタンスルフィン酸ナトリウム、Ｌ−プロリンおよびヨウ化銅とを塩基存在下、Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて反応させることにより、化合物ｅ−７を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３−７の方法により行うことができる。
【０２１９】
メタンスルフィン酸ナトリウムは化合物ｅ−６に対して２〜２０倍モル当量、Ｌ−プロリンは０．５〜１倍モル当量、ヨウ化銅は０．５〜１倍モル当量を用いるのが好ましい。
【０２２０】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒等が挙げられるが、好適にはスルホキシド系溶媒、より好適には、ジメチルスルホキシドである。
【０２２１】
用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、等が挙げられるが、好適には水酸化ナトリウムである。好適には、塩基は化合物ｅ−６に対して、１〜２倍モル当量が用いられる。
【０２２２】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１００℃〜１５０℃であり、より好適には、１４０℃である。
【０２２３】
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜５時間であり、より好適には、３時間である。
【０２２４】
工程Ｅ−７
本工程は、溶媒中、化合物ｅ−７を四塩化チタン存在下、還元剤で処理することにより、化合物ｅ−８を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３−８の方法により行うことができる。
【０２２５】
本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【０２２６】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は無いが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が挙げられるが、好適にはテトラヒドロフランである。
【０２２７】
用いる還元剤は、出発原料、使用する溶媒により異なり、特に限定されないが、例えば、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド、リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドが挙げられるが、好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。
【０２２８】
四塩化チタンは化合物ｅ−７に対して４〜２０倍モル当量を用い、還元剤は四塩化チタンに対して、ハイドライドとして４〜２０倍モル当量を用いるのが好ましい。
【０２２９】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−７８℃〜５０℃である。
【０２３０】
工程Ｅ−８
本工程は、溶媒中、化合物ｅ−８をニトロソ化することにより、化合物ｅ−９を得る工程であり、具体的には、後述する製造例２３−９の方法により行うことができる。本工程は工程Ｃ−２と同様の条件で行うことができる。
【０２３１】
工程Ｅ−９
本工程は、化合物ｅ−９を還元することにより、化合物ｅ−１０を得る工程である。本工程は工程Ｃ−３と同様の条件で行うことができる。
【０２３２】
工程Ｅ−１０
本工程は、溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物ｅ−１０とアミノ基の保護試薬を反応させることにより、化合物ｅ−１１を得る工程であり、公知のアミノ基の保護基の導入反応を用いることができるが、具体的には、後述する製造例２３−９と同様の方法により行うことができる。本工程は工程Ｃ−４と同様の条件で行うことができる。
【０２３３】
工程Ｅ−１１
本工程は、塩基存在下、化合物ｅ−１１とハロゲン化アルキルである化合物ａ−４とを溶媒中反応させ、アミノ基の保護基を脱保護し、Ｒ２に対応するアルデヒドまたはケトンである化合物ａ−７またはａ−８とを還元剤存在下、還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物ｅ−１２を得る工程である。本工程は工程Ａ−２〜工程Ａ−４と同様の条件で行うことができる。
【０２３４】
［反応処理方法］
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶媒を加える。混合物を充分振とう後、静置し、分離する二層のうち目的化合物を含む層を分取する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶媒を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。当該層が有機層の場合、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的化合物を得ることができる。また、当該層が水層である場合、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を得ることができる。
【０２３５】
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶媒、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
【０２３６】
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、適宜乾燥し、目的化合物を得ることができる。
【０２３７】
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物の処理操作で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
【０２３８】
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
【０２３９】
［精製方法］
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
【０２４０】
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶媒または複数の混合溶媒を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水等で冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
【０２４１】
採取した目的化合物が固体または液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有する場合等は、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）等を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノール等の高極性溶媒での溶出が必要な場合等は、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒で目的化合物を溶出させ、溶媒を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
【０２４２】
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。目的化合物によって、適宜、温度、減圧度を調整し、蒸留法の常法により、目的化合物を得ることができる。
【０２４３】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩の状態に、常法に従って変換することができる。
【０２４４】
また逆に、本発明に係る化合物が塩として得られる場合、常法に従って、前記の化合物のフリー体に変換することができる。
【０２４５】
また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【０２４６】
［製剤］
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
【０２４７】
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
【０２４８】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
【０２４９】
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で３０μｇ〜１０ｇ（好適には０．１ｍｇ〜１ｇ）、外用剤の場合には、３０μｇ〜２０ｇ（好適には１００μｇ〜１０ｇ）、注射剤の場合には、３０μｇ〜１ｇ（好適には１００μｇ〜１ｇ）をそれぞれ１日に１回投与または数回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
【実施例】
【０２５０】
本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０２５１】
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【０２５２】
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
δ：化学シフト
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒ．ｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｓｅｐｔ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ｎ−：ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）
ｓ−：セカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔｅｒｔ−：ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ-メチルピロリジノン
Ｍｅ：メチル基
Ａｃ：アセチル基
ＥＧＴＡ：グリコールエーテルジアミン四酢酸（Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
減圧下とは、真空ポンプ、水流ポンプ等を用い、約１〜５０ｍｍＨｇの減圧度の状態であることを示す。【０２５３】
本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈもしくは３４０−４００ｍｅｓｈ）、Ｂｉｏｔａｇｅ社のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ−ＳＩＬ、孔径６０Å、粒子径３２−６３μｍ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。【０２５４】
本実施例中に記載されている「（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「（ＮＨ）シリカゲル」とは、特に記載のない限り、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）またはＹＡＭＡＺＥＮ社のＣａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ａｍｉｎｏ、孔径６０Å、粒子径４０μｍ）を意味する。【０２５５】
「室温」とは、約１０℃から３５℃の範囲をいう。％は特記しない限り重量パーセントを示す。【０２５６】
［製造例１］  ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
【化１５】
2011043381.tif 000017
オキザリルクロライド（２．２８ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に、−７８℃攪拌下、ＤＭＳＯ（３．７８ｍＬ，５３．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。混合物に−７８℃で、テトラヒドロピラン−３−オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，１０４１１−１０４１８，２００４記載の方法に従って合成）（１．３６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を加え、−７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ，７９．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで徐々に昇温させながら２時間攪拌した。
混合物に飽和食塩水とジエチルエーテルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１．６２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）．【０２５７】
［製造例２］  ２−シクロプロピルエチル  メタンスルホネート
【化１６】
2011043381.tif 000018
２−シクロプロピルエタノール（５．３５ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０７ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（５．２９ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．１ｍＬ，９３．１ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１０．３ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２５８】
［製造例３］  テトラヒドロフラン−３−イル  ４−メチルベンゼンスルホネート
【化１７】
2011043381.tif 000019
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（７．００ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１００ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１８．２ｇ，９５．４ｍｍｏｌ）を加え、８．５時間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（１３．０ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９１（ｍ，４H），５．０９−５．１３（ｍ，１H），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２５９】
［製造例４］  ３−メトキシプロピル  メタンスルホネート
【化１８】
2011043381.tif 000020
３−メトキシ−１−プロパノール（２．７０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．６２ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（２．４５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ２．００（ｑｕｉｔ．，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６０】
［製造例５］  ２−イソプロポキシエチル  メタンスルホネート
【化１９】
2011043381.tif 000021
２−イソプロポキシエタノール（５．２１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．７０ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（４．３０ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６１】
［製造例６−１］  ２−メトキシプロパン−１−オール
【化２０】
2011043381.tif 000022
リチウムアルミニウムハイドライド（６４１ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０．０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、メチル  ２−メトキシプロピオネート（２．００ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、氷冷下、アンモニア水を加え、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去し、粗化合物（１．６０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ）．【０２６２】
［製造例６−２］  ２−メトキシプロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート
【化２１】
2011043381.tif 000023
２−メトキシプロパン−１−オール（１．６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）とピリジン（２０．０ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物に、氷冷攪拌下、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（４．０７ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（３．１２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ）．  【０２６３】
［製造例７］  ３−メトキシブチル  メタンスルホネート
【化２２】
2011043381.tif 000024
３−メトキシ−１−ブタノール（３．１２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．６２ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロライド（４．６２ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．４２（ｍ，２Ｈ）．【０２６４】
［製造例８−１］  ３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノン
【化２３】
2011043381.tif 000025
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９０，５５（２４），６０５８−６０６１．）
アリルベンジルエーテル（１１．１ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、ジンクカッパーカップル（７４．５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、トリクロロアセチルクロライド（４３．６ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、室温で６時間攪拌した。反応液を氷冷した重曹水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製した。得られたジクロロ体をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（２０．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を加え、激しく撹拌しながら、亜鉛粉末（３０．０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、加えた。反応終了後、不溶物をセライトを用いてろ過し、ろ液を、減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１５／１→１２／１）にて精製し、標記化合物（７．２０ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ２．６４−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７(ｓ，２Ｈ)、７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０２６５】
［製造例８−２］  ｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝ベンゼン
【化２４】
2011043381.tif 000026
３−［（ベンジロキシ）メチル］シクロブタノン（２．５０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃攪拌下、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）（５．２４ｍＬ，３９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、室温で二日間攪拌した。反応液を氷冷した重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製し、標記化合物（２．６０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ２．２８−２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３(ｓ，２Ｈ)、７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０２６６】
［製造例８−３］  （３，３−ジフルオロブチル）メチル  メタンスルホネート
【化２５】
2011043381.tif 000027
｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］メチル｝ベンゼン（２．４０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．６ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、ヨードトリメチルシラン（２．４６ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一時間攪拌した。反応液を氷冷した重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液に氷、チオ硫酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（２．０２ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１．３１ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１１／４）にて精製し、標記化合物（２．１０ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ２．３６−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６７】
［製造例９］  ３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノン
【化２６】
2011043381.tif 000028
３−［（ベンジロキシ）メチル］シクロブタノン（４．５５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−カーボン（５０％含水、４．５５ｇ）を加え、一気圧の水素雰囲気下、室温で１時間接触水素還元を行った。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：５％→６５％）で精製し、標記化合物（１．３４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６８】
［製造例１０−１］  ５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン
【化２７】
2011043381.tif 000029
２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（１．００ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．９ｍＬ）懸濁液に、ホルムアルデヒドジメチルアセタール（２．９４ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１５９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６０ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（４：１）の画分より、標記化合物（３８０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６９】
［製造例１０−２］  ５−ヨードメチル−１，３−ジオキサン
【化２８】
2011043381.tif 000030
製造例１０−１、あるいは公知の方法（特開２００３−２３８８８４、特開２００３−１８３５６９）により得られた５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン（２．３０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０１ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１．６６ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して４０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７．５ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１０：１）の画分より、標記化合物（２．６０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７０】
［製造例１１−１］  ３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシリック  アシッド  エチル  エステル（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）
【化２９】
2011043381.tif 000031
２，５−ジヒドロフラン（２５ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解し、Ｒｈ（ＩＩ）（ＯＡｃ）２（３２０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温でジアゾ酢酸エチル（３１．２ｍＬ，２９７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌し、シリカゲルを加え減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝〜１５％酢酸エチル）で精製し、それぞれ低極性成分としてジアステレオマー１（２５．９ｇ，１６６ｍｍｏｌ）、高極性成分としてジアステレオマー２（５．１ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
（ジアステレオマー１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｔ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
（ジアステレオマー２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｄ，  Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ， ２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．【０２７１】
［製造例１１−２］  （３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）メタノール  ジアステレオマー１
【化３０】
2011043381.tif 000032
３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシリック  アシッド  エチル  エステル  ジアステレオマー１（１０ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＤＩＢＡＬの０．９９Ｍトルエン溶液（１８０ｍＬ，１７８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に少量の水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝〜７５％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．６ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）【０２７２】
［製造例１１−３］  （３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）メタノール  ジアステレオマ−２
【化３１】
2011043381.tif 000033
３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシリック  アシッド  エチル  エステル  ジアステレオマー２（５ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）から、（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）メタノール  ジアステレオマー１と同様な手法により、標記化合物（２．１ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ）【０２７３】
［製造例１１−４］  ３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバアルデヒド  ジアステレオマー１
【化３２】
2011043381.tif 000034
オキザリルクロリド（１．５４ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（２．５１ｍＬ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下し、３０分攪拌した。次に（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）メタノール  ジアステレオマー１（１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し３０分撹拌後、ＴＥＡ（７．４ｍＬ，５３．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲルを加え減圧下留去し残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝〜１１０：４０）で精製し、標記化合物（５００ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）【０２７４】
［製造例１１−５］  ３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバアルデヒド  ジアステレオマー２
【化３３】
2011043381.tif 000035
（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）メタノール  ジアステレオマー１（１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）より、３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバアルデヒド  ジアステレオマー１と同様の手法により、標記化合物（６８０ｍｇ，６．０７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），９．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）【０２７５】
［製造例１２−１］  ４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアミド
【化３４】
2011043381.tif 000036
４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾイック  アシッド（１５ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（９．６３ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）、エチル  クロロフォルメート（５．７９ｍＬ，６０．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２０分間攪拌した。混合物に２８％アンモニア水を加え室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取することにより標記化合物（１１．８ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（ｓ，６Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ）．【０２７６】
［製造例１２−２］  ４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾニトリル
【化３５】
2011043381.tif 000037
４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアミド（４ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）にトルエン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、チオニルクロライド（３．３６ｍＬ，４６．１ｍｍｏｌ）を順次加え、５０℃で１時間攪拌した。室温下、混合物に氷水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣（固体）をジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１／１）で洗浄し、標記化合物（２．０８ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，６Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ）．【０２７７】
［製造例１２−３］  （４−シアノ−２，６−ジメトキシフェニル）ボロニック  アシッド
【化３６】
2011043381.tif 000038
４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾニトリル（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物に、−１００℃攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液：５．４８ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）を加え、さらに−１００℃で３０分間攪拌した。混合物にトリメチルボレート（１．８４ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃まで昇温させながら４時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（１．４３ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（ｓ，６Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ）．【０２７８】
［製造例１３−１］  エチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾエート
【化３７】
2011043381.tif 000039
４−アミノ−３−メトキシベンゾイックアシッド（１５ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）とエタノール（１７０ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（５ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１７．８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７９】
［製造例１３−２］  エチル  ４−アミノ−３−クロロ−５−メトキシベンゾエート
【化３８】
2011043381.tif 000040
エチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（１７．８ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１７０ｍＬ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に戻し、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製し、標記化合物（１５．８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８０】
［製造例１３−３］  エチル  ３−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゾエート
【化３９】
2011043381.tif 000041
エチル  ４−アミノ−３−クロロ−５−メトキシベンゾエート（１５．８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４０ｍＬ）、ジヨードメタン（２２．２ｍＬ，２７５ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で攪拌し、次いでイソアミルナイトライト（１３．９ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を７０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温に戻し、次いで混合物中の溶媒を、減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→５／１）で精製し、標記化合物（１５．６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８１】
［製造例１３−４］  （３−クロロ−４−ヨード−５−メトキシフェニル）メタノール
【化４０】
2011043381.tif 000042
エチル  ３−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゾエート（１５．６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍＬ）の混合物に、−７８℃攪拌下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０１Ｍ  トルエン溶液：９５．２ｍＬ，９６．２ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃まで昇温させながら３時間攪拌した。混合物に、ロッシェル塩（（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物）（７７．６ｇ，２７５ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間攪拌後、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（１３．７ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ、２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０２８２】
［製造例１３−５］  １−クロロ−２−ヨード−３−メトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン
【化４１】
2011043381.tif 000043
（３−クロロ−４−ヨード−５−メトキシフェニル）メタノール（１３．７ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（９０ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：２．０２ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（３．１４ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合物に水、ジエチルエーテルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８／１→４／１）で精製し、標記化合物（１３．２ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）．【０２８３】
［製造例１３−６］  ［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ボロニック  アシッド
【化４２】
2011043381.tif 000044
１−クロロ−２−ヨード−３−メトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（４．７２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、−１００℃攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液：１０．５ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を加え、−１００℃〜−８５℃で３０分間攪拌した。混合物にトリメチルボレート（４．２１ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃まで徐々に昇温させながら４時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣（固体）をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２．６５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０２８４】
［製造例１４−１］  （４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール
【化４３】
2011043381.tif 000045
４−ブロモ−３，５−ジメトキシ安息香酸（５０．０ｇ，１９２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１Ｌ）の混合物に、氷冷下、ボラン−メチルスルフィド（２７．１ｍＬ，２８６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下、混合物に水を徐々に加え、次いで、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に水、酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（４７．３ｇ，１９１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．【０２８５】
［製造例１４−２］  ２−ブロモ−５−（クロロメチル）−１，３−ジメトキシベンゼン
【化４４】
2011043381.tif 000046
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１０．０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ，８９．３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３．４６ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（２．４７ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．【０２８６】
［製造例１４−３］  ２−ブロモ−５−［（シクロブチロキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼン
【化４５】
2011043381.tif 000047
シクロブチルアルコール（４．１６ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：２．３１ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。混合物に２−ブロモ−５−（クロロメチル）−１，３−ジメトキシベンゼン（２．４７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を徐々に滴下し、室温にて１時間撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物（２．３９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ）．【０２８７】
［製造例１４−４］  ｛４−［（シクロブチロキシ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝ボロニック  アシッド
【化４６】
2011043381.tif 000048
２−ブロモ−５−［（シクロブチロキシ）メチル］−１，３−ジメトキシベンゼン（２．３９ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に−７８℃（内温）にてｎ−ブチルリチウム（２．７３Ｍ  ｎ−へキサン溶液：３．４９ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物にトリメチルボレート（１．０７ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下室温まで徐々に昇温した。その後、氷冷下、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘプタン（３０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、次いで減圧下で乾燥し、標記化合物（９０５ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ）．【０２８８】
［製造例１５−１］  ２−ブロモ−５−（イソプロポキシメチル）−１，３−ジメトキシベンゼン
【化４７】
2011043381.tif 000049
２−プロパノール（７．８１ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（４．０８ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。２−ブロモ−５−（クロロメチル）−１，３−ジメトキシベンゼン（２．７０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を加え、一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３／１）で精製し、標記化合物（１．８５ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ）．【０２８９】
［製造例１５−２］  ［４−（イソプロポキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］ボロニック  アシッド
【化４８】
2011043381.tif 000050
２−ブロモ−５−（イソプロポキシメチル）−１，３−ジメトキシベンゼン（１．８５ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃で２．７７Ｍｎ−ブチルリチウム（２．７７ｍｌ，７．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、一時間撹拌した。トリメチルボレート（０．８６ｍｌ，７．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３／１→１／１）で精製し、標記化合物（５７１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ）．  【０２９０】
［製造例１６−１］  １−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）エタノール
【化４９】
2011043381.tif 000051
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１４．５ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍｌ）、トルエン（１４０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２５．５ｇ，２９４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去し、粗化合物を得た。粗化合物（１３．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５３ｍＬ）溶液に、−７８℃で１．０４Ｍ  メチルリチウム（５９．５ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：４／１→１／１）で精製し、標記化合物（１１．４ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）．【０２９１】
［製造例１６−２］  ２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（１−メトキシエチル）ベンゼン
【化５０】
2011043381.tif 000052
１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）エタノール（７．２４ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．３３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ヨードメタン（１．９０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１０／１→１／４）で精製し、標記化合物（７．３９ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ）．【０２９２】
［製造例１６−３］    ［２，６−ジメトキシ−４−（１−メトキシエチル）フェニル］ボロニックアシッド
【化５１】
2011043381.tif 000053
２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（１−メトキシエチル）ベンゼン（７．３９ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、−７８℃で１．５７Ｍｎ−ブチルリチウム（１８．８ｍｌ，２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。トリメチルボレート（６．００ｍｌ，５３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１／１）で精製し、標記化合物（４．９７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．２８（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ）．【０２９３】
［製造例１７−１］  １−シクロプロピル−３，５−ジメトキシベンゼン
【化５２】
2011043381.tif 000054
１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（２．００ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液に、ポタッシウムシクロプロピルトリフルオロボレート（２．７３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（７５６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２０７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．０ｇ，５５．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３／１）で精製し、標記化合物（１．６１ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６６−０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ），６．２０−６．３０（ｍ，３Ｈ）．【０２９４】
［製造例１７−２］  （４−シクロプロピル−２，６−ジメトキシフェニル）ボロニックアシッド
【化５３】
2011043381.tif 000055
１−シクロプロピル−３，５−ジメトキシベンゼン（１．５９ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液に、室温でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．０１ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２．７７Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（４．８３ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。再度−７８℃とし、トリメチルボレート（１．４９ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、１３時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３／１）で精製し、標記化合物（１．３６ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７３−０．７８（ｍ，２Ｈ）、１．００−１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）、６．３３（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ）．【０２９５】
［製造例１８−１］  エチル  （３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【化５４】
2011043381.tif 000056
エチルヒドラジノアセテート一塩酸塩（１９．４ｇ，１２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１９．２ｍＬ，１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、エチルアセトアセテート（１６．６ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間加熱還流した。反応混合液を室温へと戻した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、生じた固体をろ過しｎ−ヘプタンで洗浄することにより、標記化合物の一次晶（１７．１ｇ，９３．０ｍｍｏｌ）を得た。さらに、減圧下でろ液中の溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘプタン／アセトン混合溶液（１：１）を加え、生じた固体をろ過した。これにより、標記化合物の二次晶（０．４４ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）．【０２９６】
［製造例１８−２］  エチル  （５−クロロ−４−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【化５５】
2011043381.tif 000057
ＤＭＦ（２．０１ｍＬ）を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（５．６７ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合液を室温に昇温させた後、エチル  （３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１．６０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、１１０℃で３．５時間攪拌した。反応終了後、混合液を氷水中に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、生じた固体をｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテル混合溶液（１：１）洗浄し、乾燥させることにより、標記化合物１．２８ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）．【０２９７】
［製造例１８−３］  エチル  ７−ホルミル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシレート
【化５６】
2011043381.tif 000058
エチル  （５−クロロ−４−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（５６０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４９５ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（９．７２ｍＬ）の混合溶液に、二硫化炭素（１９４μＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合液にヨウ化メチル（１８２μＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で８時間攪拌した。この反応混合液を氷水中に注ぎ、生じた固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥させ、標記化合物（３４６．１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）．【０２９８】
［製造例１８−４］  エチル  ７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシレート
【化５７】
2011043381.tif 000059
エチル  ７−ホルミル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）溶液に、過マンガン酸カリウム（８３．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合液に過酸化水素水を加え、不溶物をろ過した後、ろ液中の有機溶媒を減圧下留去した。残渣を綿栓ろ過し、２Ｎ塩酸水溶液を加えて生じた固体をろ過し、乾燥した。得られた白色固体（８０．３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（６３．１μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４．７μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１２２μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：２５％→６６％）で精製し、標記化合物３５．７ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０２９９】
［製造例１８−５］  ７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシリックアシッド
【化５８】
2011043381.tif 000060
エチル  ７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシレート（７７５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（８３６ｍｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を加え、水（２０ｍＬ），エタノール（１０ｍＬ）をさらに加えて、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に、２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、乾燥させ、標記化合物７１８ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０３００】
［製造例１８−６］  ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−ブロモ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート
【化５９】
2011043381.tif 000061
７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−カルボキシリック  アシッド（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３４．７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と炭酸銀（９３．６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥させた。得られた固体と四塩化炭素（３．６ｍＬ）の混合物に臭素（２９．６μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え、不溶物をろ過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３３％→６６％）で精製し、標記化合物９４．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．  【０３０１】
［製造例１９−１］  １−（６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）エタノン
【化６０】
2011043381.tif 000062
２−メチルチアゾール（５．７７ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、０℃でＯ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１２．５３ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を加え、室温で９．５時間攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で留去し、生じた白色固体（１４．６６ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を減圧下で一昼夜乾燥した。
上記手法で得られた白色固体（１５．６ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（６．１ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１２５ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５時間加熱還流した。反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に水を加えた。０℃に冷却した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）を加え、生じた固体をろ過し乾燥させることにより、標記化合物を５．２５ｇ（２９．１３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０２】
［製造例１９−２］  ６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化６１】
2011043381.tif 000063
１−（６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）エタノン（１．０２ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）と５Ｎ塩酸水溶液（２３．８ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（７８１ｍｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を０℃で２時間攪拌した後、室温に昇温し、さらに室温で一昼夜攪拌した。混合液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性とした後、生じた青色固体をろ過し、少量の水で洗浄した。得られた青色固体を２Ｎ塩酸水溶液（２２ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（３７０ｍｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。亜鉛粉末（３７０ｍｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を再度加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。目的物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、生じた固体を乾燥させることにより、標記化合物６０５．８ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０３】
［製造例１９−３］  ｔｅｒｔ−ブチル  （６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート
【化６２】
2011043381.tif 000064
６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（６０６ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９５１ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２９μｌ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、目的物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：５０％）で精製し、標記化合物８０８．４ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０４】
［製造例１９−４］  ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ブロモ−６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート
【化６３】
2011043381.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（１．２０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍ，６．６４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。次いで、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（６１９μｌ，５．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温に昇温した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：５０％→６６％）で精製し、標記化合物１．３９ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），６．０７（ｂｒ  ．ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）．【０３０５】
［製造例２０−１］  ２，５−ジメチル−１，３−チアゾール
【化６４】
2011043381.tif 000066
２−メチルチアゾール（１．００ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（４．０２ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（８６４ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）．【０３０６】
［製造例２０−２］  １−（２，６−ジメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）エタノン
【化６５】
2011043381.tif 000067
２，５−ジメチル−１，３−チアゾール（８６４ｍｇ，７．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃でＯ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（１．６４ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で留去し、粗化合物（２．５１ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を得た。
粗化合物（２．５１ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（９４０ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１９．５ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５時間加熱還流した。反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に水を加えた。０℃に冷却した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：２／１→１／１）で精製し、標記化合物（６５５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）．【０３０７】
［製造例２０−３］  ２，６−ジメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化６６】
2011043381.tif 000068
１−（２，６−ジメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）エタノン（６５５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）と５Ｎ塩酸水溶液（１４．２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（４６５ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を室温で一昼夜攪拌した。混合液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性とした後、生じた青色固体をろ過し、少量の水で洗浄した。得られた青色固体を２Ｎ塩酸水溶液（１３．５ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（２２０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。亜鉛粉末（２２０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を再度加え、室温で１．５時間攪拌した。不溶物をろ過した後、ろ液に０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。目的物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、生じた固体を乾燥させることにより、標記化合物（３０６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）．【０３０８】
［製造例２０−４］  ｔｅｒｔ−ブチル  （２，６−ジメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート
【化６７】
2011043381.tif 000069
２，６−ジメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（３０６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４３９ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８３ｍｌ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、目的物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、減圧下溶媒を留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１／１）で精製し、標記化合物（２６６ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、５．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）．【０３０９】
［製造例２０−５］  ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ブロモ−２，６−ジメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート
【化６８】
2011043381.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル  （２，６−ジメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（２６６ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ，０．８２９ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。次いで、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．１４２ｍｌ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温に昇温した後、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３／１→２／１）で精製し、標記化合物（２０３ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）．【０３１０】
［製造例２１−１］  エチル  ６−オキソ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート
【化６９】
2011043381.tif 000071
マロン酸ジエチル（１００ｇ，６２４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（９００ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、炭酸セシウム（４８８ｇ，１．５ｍｏｌ）、二硫化炭素（４５．３ｍＬ，７４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。混合物にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２９０ｍＬ，１．８７ｍｏｌ）を室温で滴下した後、次いで、ヨウ化ナトリウム（９．３４ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。混合物に室温下で、水、ジエチルエーテルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣とエタノール（９００ｍＬ）の混合物に、水浴下、攪拌しながらヒドラジン水和物（６０．７ｍＬ，１．２５ｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣に１，４−ジオキサン（１Ｌ）、５Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を順次加え、６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に戻し、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣に水を加え、この混合物をろ過し、ろ取された残渣とろ液を得た。残渣は、さらに水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、標記化合物（４２．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）を得た。
得られた上記ろ液に酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させることにより、さらに、標記化合物（２．６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１１】
［製造例２１−２］  エチル  ６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート
【化７０】
2011043381.tif 000072
エチル  ６−オキソ−５，６−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート（４１．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６２４ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、炭酸セシウム（１２７ｇ，３８９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２４．２ｍＬ，３８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、水、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１／１）混合溶媒を加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→１／２．３）にて精製し、標記化合物（３０．７ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１２】
［製造例２１−３］  ６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール
【化７１】
2011043381.tif 000073
エチル  ６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート（３０．７ｇ，１３６ｍｍｏｌ）とエタノール（４０７ｍＬ）の混合物に室温攪拌下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３６ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。混合物の液性がほぼ中性になるように、氷冷攪拌下で、５Ｎ塩酸を適宜加えた。混合物中のエタノールを減圧下で留去した。混合物中に析出した固体をろ取し、次いで水で洗浄した。
得られた残渣に１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）、濃塩酸（２００ｍＬ）を順次加えて、６０℃で１．５時間攪拌した。混合物中の１，４−ジオキサンを、減圧下で留去した。混合物の液性が弱酸性になるように、氷冷攪拌下で、水酸化ナトリウムを適宜加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→２．３／１）にて精製し、標記化合物（１５．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１３】
［製造例２１−４］  ｔｅｒｔ−ブチル  （６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート
【化７２】
2011043381.tif 000074
６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（１５．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）と５Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）の混合物に、氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム（１０．６ｇ，１５４ｍｍｏｌ）と水（１１５ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下、混合物の液性がほぼ中性となるように、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量加えた。混合物中の析出物をろ取し、水で洗浄した。
得られた残渣にエタノール（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）、１０％パラジウム−カーボン（５０％ｗｅｔ：１６ｇ）を順次加え、常圧  水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。混合物をセライトにてろ過し、得られたろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣とジクロロメタン（４２５ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、二炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．１ｇ，１１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．８ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１４】
［製造例２１−４−２］  ｔｅｒｔ−ブチル  （６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメートの別途合成方法
６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキシリックアシッド（３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（０．３２５ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、トリエチルアミン（０．６３１ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（０．２８９ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で、さらに３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、標記化合物（１４４ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）【０３１５】
［製造例２１−５］  ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート
【化７３】
2011043381.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４１０ｍＬ）の混合物に、−７８℃で攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（２．７７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液：６２．１ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で４０分間攪拌した後、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（１０．２ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら２時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、混合物の液性が弱酸性となるように酢酸を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→４／１）にて精製し、標記化合物（１４．３ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）．【０３１６】
［製造例２２−１］  ６−エトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシリックアシッド  エチルエステル
【化７４】
2011043381.tif 000076
６−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（８．５ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１９ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、炭酸セシウム（２６．１ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）とヨードエタン（８．３ｍＬ，８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１０％→４０％）で精製し、標記化合物（７．０１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１７】
［製造例２２−２］  ６−エトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール
【化７５】
2011043381.tif 000077
６−エトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシリックアシッド  エチルエステル（７．０１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（８８ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９．２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、氷冷攪拌下５Ｎ塩酸で中和し、減圧下反応液中のエタノールを留去した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。
得られた固体を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）にけん濁させ、濃塩酸（４０ｍＬ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下１，４−ジオキサンを留去した後、氷冷攪拌下炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物６ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１８】
［製造例２２−３］  （６−エトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
2011043381.tif 000078
６−エトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（４．９１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）の５Ｎ塩酸（９０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム（３．０２ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、氷冷攪拌下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した固体をろ取し水で洗浄した。
得られた固体をエタノール（６０ｍＬ）−ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−カーボン粉末（４．９７ｇ，５０％含水）を加え、常圧下室温で５時間接触水素還元を行った。セライトろ過を行い、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．０６ｇ，３６．９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（５．９４ｍＬ，４２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応液から減圧下溶媒を留去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：２の画分より、標記化合物（４．４４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１９】
［製造例２２−４］  （３−ブロモ−６−エトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2011043381.tif 000079
（６−エトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）−カルバミックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．５ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で攪拌下、ｎ−ブチルリチウムの２．７７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液（１５．９ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（２．６１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させながら３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：０％→３０％）で精製し、標記化合物４．９５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ）．【０３２０】
［製造例２３−１］  エチル  ３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３８，６７４−６８３，２００８）
【化７８】
2011043381.tif 000080
エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０．０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、室温撹拌下、酢酸ナトリウム（４０．４ｇ，４８６ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を加え、臭素（１４．６ｍＬ，２８６ｍｍｏｌ）を同温で滴下し、５時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２０．９ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）を得た。【０３２１】
［製造例２３−２］  エチル  ３，５−ジブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化７９】
2011043381.tif 000081
エチル  ３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０．９３ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（６．４２ｍＬ，８４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標記化合物（２３．４ｇ，６８．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）．【０３２２】
［製造例２３−３］  エチル  ３−ブロモ−５−（｛２−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝チオ）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化８０】
2011043381.tif 000082
エチル  ３，５−ジブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６．２５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）溶液に硫化ナトリウム（１．５０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで戻し、２−ブロモ−１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］エタノン（純度８６．５％，６．７４ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製し、標記化合物（７．５０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）．【０３２３】
［製造例２３−４］  エチル  ６−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート
【化８１】
2011043381.tif 000083
エチル  ３−ブロモ−５−（｛２−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝チオ）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボキシレート（４．６０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０．０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１．３８ｍＬ，４５．２ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、得られた固体を吸引ろ過し、水で洗浄後、乾燥し、標記化合物（３．８４ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）．【０３２４】
［製造例２３−５］  ６−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボン酸
【化８２】
2011043381.tif 000084
エチル  ６−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボキシレート（３．８４ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０７ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、５Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、析出した固体を吸引ろ過、乾燥し、標記化合物（３．４ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、１３．０（ｓ，１Ｈ）．【０３２５】
［製造例２３−６］  ６−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール
【化８３】
2011043381.tif 000085
６−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−カルボン酸（５．００ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９０．０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１４．９ｍＬ）を加え、１３時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、析出した固体を吸引ろ過、乾燥し、標記化合物（１．１２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）．【０３２６】
［製造例２３−７］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルスルホニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール
【化８４】
2011043381.tif 000086
６−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（１．１２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２８．０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（２．３８ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２６８ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１８４ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４４４ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて、１４０℃で３時間加熱した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、固体を吸引ろ過、乾燥し、標記化合物（１．００ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）．【０３２７】
［製造例２３−８］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール
【化８５】
2011043381.tif 000087
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に、−７８℃で、四塩化チタン（１．１０ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分撹拌した。同温で、リチウムアルミニウムハイドライド（７６７ｍｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、３０分撹拌した。３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルスルホニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（３８４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、３０分撹拌した。５０℃で一時間加熱した。反応終了後、氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウムを徐々に滴下して反応を停止させた。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（３２．８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）．【０３２８】
［製造例２３−９］  ｔｅｒｔ−ブチル［３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート
【化８６】
2011043381.tif 000088
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール（２３．５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の５Ｎ塩酸水溶液（３．００ｍＬ）に、０℃で亜硝酸ナトリウム（９．２４ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、３時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣のエタノール（２．５０ｍＬ）溶液に、５０％パラジウム−炭素（３０．０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、水素気流下、室温で一時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣のジクロロメタン（２．５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．０μｌ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（２３．０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６【０３２９】
［製造例２４］  ２−ブロモ−１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］エタノン
【化８７】
2011043381.tif 000089
１−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］エタノン（１０．０ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８．８ｍｌ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５．５ｍｌ，６７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１２．０ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ，４０．４ｍｌ，４０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）にて精製し、標記化合物（１２．０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ）．【０３３０】
［実施例１］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
（１ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート
【化８８】
2011043381.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−ブロモ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート（３９７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トルエン（６．８ｍＬ）、エタノール（３．４ｍＬ）の混合物に、ＷＯ２００４／０３７８２２記載の方法で合成した２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（３４９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０６ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、１１０℃で３時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を７５℃で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え、不溶物をろ過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：３３％→６６％）で精製し、標記化合物４５０．９ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０３３１】
（１ｂ）  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化８９】
2011043381.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート（３２２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３２．１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（１３０μｌ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、次いで酢酸エチルを加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（１５３μｌ，１．３４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２５％〜６６％）にて精製し、標記化合物２８１．８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），（１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３３２】
［実施例２］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化９０】
2011043381.tif 000092
実施例１と同様の手法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０３３３】
［実施例３］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ，  Ｎ−ジプロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化９１】
2011043381.tif 000093
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（３１．５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６７０μｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（２３．４ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過しろ液を得、ろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）にて精製し、標記化合物７．３ｍｇ（０．０１５２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），２．１０−２．３３（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０３３４】
［実施例４］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化９２】
2011043381.tif 000094
製造例１９−４で得られた化合物を用いて実施例１と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９(ｓ，２Ｈ)、６．５２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３３５】
［実施例５］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２，６−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化９３】
2011043381.tif 000095
製造例２０−５で得られた化合物を用いて実施例１と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３３６】
［実施例６］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２，６−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化９４】
2011043381.tif 000096
実施例５と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０３３７】
［実施例７］  ［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（７ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート
【化９５】
2011043381.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１．２２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で２．７７Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．７４ｍＬ，７．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、一時間撹拌した。１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．１０ｍＬ，７．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（４４１ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３３８】
（７ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−２−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート
【化９６】
2011043381.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（３２３ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍのジメチル亜鉛（０．６１２ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一時間加熱した。反応終了後、そのまま減圧下で、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２０５ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３３９】
（７ｃ）  ［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化９７】
2011043381.tif 000099
実施例１ｂと同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３４０】
［実施例８］  シクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−２−メチル−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミン
【化９８】
2011043381.tif 000100
実施例７と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３４１】
［実施例９］  ［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−２−エチル−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン【０３４２】
（９ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチル−６−メトキシメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート
【化９９】
2011043381.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−ブロモ−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート（１１８ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｍのジエチル亜鉛（０．４４８ｍＬ，０．４４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．７０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一時間加熱した。反応終了後、そのまま減圧下で、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（８４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０３４３】
（９ｂ）  ［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−２−エチル−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化１００】
2011043381.tif 000102
実施例１ｂと同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３４４】
［実施例１０］  ［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（３−フルオロ−プロピル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（１０ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート
【化１０１】
2011043381.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（２．００ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（２００ｍＬ）、水（７０ｍＬ）の混合物に、２，６−ジメトキシ−４−（エトキシメチル）フェニルホウ酸（国際公開第０４／０３７８２２号パンフレット  製造例３３）（２．０７ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃（内温）にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。
混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（２．４９ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３４５】
（１０ｂ）  ［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（３−フルオロ−プロピル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化１０２】
2011043381.tif 000104
実施例１ｂと同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３４６】
以下、実施例１１〜実施例７５の化合物は実施例１０と同様に合成した。
［実施例１１］  シクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル−アミン
【化１０３】
2011043381.tif 000105
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３４７】
［実施例１２］  ブチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル−アミン
【化１０４】
2011043381.tif 000106
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ），１．２２−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３４８】
［実施例１３］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１０５】
2011043381.tif 000107
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８１−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３４９】
［実施例１４］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１０６】
2011043381.tif 000108
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３５０】
［実施例１５］  ［３−（６−ジメチルアミノ−４―メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化１０７】
2011043381.tif 000109
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９２−４．０４（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）．【０３５１】
［実施例１６］  ［３−（６−ジメチルアミノ−４―メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−プロピル−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミン
【化１０８】
2011043381.tif 000110
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３４−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）．【０３５２】
［実施例１７］  ３−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１０９】
2011043381.tif 000111
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ）．【０３５３】
［実施例１８］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（１−メトキシエチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１１０】
2011043381.tif 000112
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．３８（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）．【０３５４】
［実施例１９］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（１−メトキシエチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１１１】
2011043381.tif 000113
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０９（ｍ，２Ｈ）、０．３７−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．９２（ｍ，１１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）．【０３５５】
［実施例２０］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１１２】
2011043381.tif 000114
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．【０３５６】
［実施例２１］  ３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１１３】
2011043381.tif 000115
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．【０３５７】
［実施例２２］  ［３−（４−エチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミン
【化１１４】
2011043381.tif 000116
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９３−４．０３（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）．【０３５８】
［実施例２３］  シクロプロピルメチル−［３−（４−エチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）アミン
【化１１５】
2011043381.tif 000117
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．４６（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）．【０３５９】
［実施例２４］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１１６】
2011043381.tif 000118
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３６０】
［実施例２５］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１１７】
2011043381.tif 000119
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０３−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ）．【０３６１】
［実施例２６］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１１８】
2011043381.tif 000120
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ）．【０３６２】
［実施例２７］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１１９】
2011043381.tif 000121
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３６３】
［実施例２８］  Ｎ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１２０】
2011043381.tif 000122
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３６４】
［実施例２９］  Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１２１】
2011043381.tif 000123
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６７−２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．９１（ｍ，１３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３６５】
［実施例３０］  ３−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１２２】
2011043381.tif 000124
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．  【０３６６】
［実施例３１］  ３−（４−クロロ−２，６−ジメトキシメチルフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１２３】
2011043381.tif 000125
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｑｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０１（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）．【０３６７】
［実施例３２］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１２４】
2011043381.tif 000126
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３６８】
［実施例３３］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１２５】
2011043381.tif 000127
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３６９】
［実施例３４］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−オキセパン−４−イル−Ｎ−プロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１２６】
2011043381.tif 000128
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３７０】
［実施例３５］  ［３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（３−フルオロ−プロピル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化１２７】
2011043381.tif 000129
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０３７１】
［実施例３６］  ［３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（４−フルオロ−ブチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化１２８】
2011043381.tif 000130
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．８７（ｍ，６Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０３７２】
［実施例３７］  Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１２９】
2011043381.tif 000131
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３７３】
［実施例３８］  Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３０】
2011043381.tif 000132
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３７４】
［実施例３９］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−プロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３１】
2011043381.tif 000133
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３７５】
［実施例４０］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３２】
2011043381.tif 000134
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．３０（Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０３７６】
［実施例４１］  Ｎ−ブチル−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３３】
2011043381.tif 000135
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０３７７】
［実施例４２］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３４】
2011043381.tif 000136
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０３７８】
［実施例４３］  ［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−イソブチル−（テトラヒドロフラン−３−イル）−アミン
【化１３５】
2011043381.tif 000137
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３７９】
［実施例４４］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３６】
2011043381.tif 000138
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｍ，２Ｈ）．【０３８０】
［実施例４５］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３７】
2011043381.tif 000139
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３８１】
［実施例４６］  ３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３８】
2011043381.tif 000140
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．９０（ｍ，１３Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０３８２】
［実施例４７］  Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１３９】
2011043381.tif 000141
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６８−２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．９２（ｍ，１３Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３８３】
［実施例４８］  Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４０】
2011043381.tif 000142
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３８４】
［実施例４９］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４１】
2011043381.tif 000143
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．１１（ｍ，２Ｈ）、０．３７−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３８５】
［実施例５０］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシブチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４２】
2011043381.tif 000144
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０９（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３８６】
［実施例５１］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４３】
2011043381.tif 000145
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０８（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３８７】
［実施例５２］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４４】
2011043381.tif 000146
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．０２（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３８８】
［実施例５３］  Ｎ−シクロペンチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４５】
2011043381.tif 000147
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．８７（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ，ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ａ  ｓｉｎｇｌｅｔ  ａｔ  ３．４７），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３８９】
［実施例５４］  Ｎ−シクロヘキシル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４６】
2011043381.tif 000148
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３９０】
［実施例５５］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチル−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４７】
2011043381.tif 000149
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３９１】
［実施例５６］  Ｎ−シクロブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４８】
2011043381.tif 000150
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３９２】
［実施例５７］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１４９】
2011043381.tif 000151
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４−０．１１（ｍ，２Ｈ）、０．３５−０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、８．４３−８．４６（ｍ，１Ｈ）．【０３９３】
［実施例５８］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５０】
2011043381.tif 000152
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９４】
［実施例５９］  Ｎ−シクロブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５１】
2011043381.tif 000153
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）．【０３９５】
［実施例６０］  ３−（４−シクロプロピル−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５２】
2011043381.tif 000154
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（１２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．【０３９６】
［実施例６１］  ３−（４−シクロプロピル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５３】
2011043381.tif 000155
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｑｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．【０３９７】
［実施例６２］  Ｎ−シクロブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５４】
2011043381.tif 000156
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０３９８】
［実施例６３］  Ｎ−シクロペンチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５５】
2011043381.tif 000157
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，７Ｈ，ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ａ  ｓｉｎｇｌｅｔ  ａｔ  ３．７８），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０３９９】
［実施例６４］  ３−（４−シクロプロピル−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５６】
2011043381.tif 000158
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．【０４００】
［実施例６５］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−（メトキシメチル）シクロブチル］−Ｎ−プロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５７】
2011043381.tif 000159
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４０１】
［実施例６６］  Ｎ−シクロペンチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５８】
2011043381.tif 000160
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．８５（ｍ，８Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０４０２】
［実施例６７］  Ｎ−シクロブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１５９】
2011043381.tif 000161
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８４−２．０５（ｍ，６Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ，９Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）．【０４０３】
［実施例６８］  ［３−（４−イソプロポキシメチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−プロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化１６０】
2011043381.tif 000162
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０４０４】
［実施例６９］  Ｎ−シクロペンチル−３−（４−シクロプロピル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１６１】
2011043381.tif 000163
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７６−０．８０（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．６９（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．【０４０５】
［実施例７０］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−６−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１６２】
2011043381.tif 000164
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４７．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，２Ｈ）．【０４０６】
［実施例７１］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−６−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１６３】
2011043381.tif 000165
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝４７．２，６．４，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，  ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０４０７】
［実施例７２］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−６−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１６４】
2011043381.tif 000166
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝４７．６，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．５３（ｍ，１Ｈ）．【０４０８】
［実施例７３］  ３−［２−クロロ−６−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１６５】
2011043381.tif 000167
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．８４（ｍ，１０Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）．【０４０９】
［実施例７４］  ４−｛７−［シクロペンチル（２−メトキシエチル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾニトリル
【化１６６】
2011043381.tif 000168
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，２Ｈ）．【０４１０】
［実施例７５］  ブチル−［３−（４−イソプロポキシメチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化１６７】
2011043381.tif 000169
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２２−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）．【０４１１】
［実施例７６］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチル−６−メトキシ−Ｎ−［（１−メトキシシクロプロピル）メチル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
（７６ａ）  Ｎ−｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド
【化１６８】
2011043381.tif 000170
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２３６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１→１／２）にて精製し、標記化合物（４０４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，１）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｓ，３）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）．【０４１２】
（７６ｂ）  １−［（｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝アミノ）メチル］シクロプロパノール
【化１６９】
2011043381.tif 000171
Ｎ−｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド（１６２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、０．９９Ｍのジボラン（０．９４４ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。室温として、２Ｎ塩酸水溶液（０．３７４ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラム（ＮＨ）クロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（９４．５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３７−０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．７３−０．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４１３】
（７６ｃ）  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチル−６−メトキシ−Ｎ−［（１−メトキシシクロプロピル）メチル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１７０】
2011043381.tif 000172
１−［（｛３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝アミノ）メチル］シクロプロパノール（９４．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、イソブチルアルデヒド（０．０３１ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１．５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を得た。粗生成物のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム（１８．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０２８ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラム（ＮＨ）クロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製し、標記化合物（８９．１ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３７−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４１４】
［実施例７７］  ３−［４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
（７７ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート
【化１７１】
2011043381.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル）カルバメート（３７５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）と水（１２．５ｍｌ）の混合溶液に、（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメトキシフェニル）ボロニックアシッド（５０５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２９８ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間３５分加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１０％→７０％）で精製し、標記化合物（２４２ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（ｓ，９Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）．【０４１５】
（７７ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル｝カルバメート
【化１７２】
2011043381.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート（１１５ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２８ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４９．０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−フルオロエタン（６１．７ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで標記化合物の粗精製体（１２８ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）．【０４１６】
（７７ｃ）  ３−［４−（２−フルオロエトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１７３】
2011043381.tif 000175
実施例１０と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．８８（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）．【０４１７】
［実施例７８］  ３−［４−エトキシ−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１７４】
2011043381.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート（１５０ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９７ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（７８．７ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（４５．６ｕｌ，０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間１０分撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ（１．８８ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５０％オイルディスパージョン：２０．８ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（４２．３ｕｌ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。反応液に氷を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（４．６９ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１．８７ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、室温にて３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１１．７ｍｌ）と酢酸（１．１７ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６１．５ｕｌ，０．６７０ｍｍｏｌ）およびナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド（１４２ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１１時間３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１０％→５０％）で精製し、標記化合物（１０１ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）．【０４１８】
［実施例７９］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１７５】
2011043381.tif 000177
製造例２２−４で得られた化合物を用いて実施例１０と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４１９】
以下、実施例８０〜実施例８４の化合物は、実施例７９と同様に合成した。
［実施例８０］３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１７６】
2011043381.tif 000178
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４２０】
［実施例８１］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１７７】
2011043381.tif 000179
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４２１】
［実施例８２］  Ｎ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１７８】
2011043381.tif 000180
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，  ４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，  ２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４２２】
［実施例８３］  Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１７９】
2011043381.tif 000181
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ）．【０４２３】
［実施例８４］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−エトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１８０】
2011043381.tif 000182
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４２４】
［実施例８５］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−ピリジン−４−イルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１８１】
2011043381.tif 000183
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（７０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）溶液に、４−クロロピリジン塩酸塩（３２．２ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．６ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウムｔｒｉｂａｓｉｃ（６４．６ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．７７ｍｇ，０．０１３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。室温に戻してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を中圧アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１０％→８０％）で精製し、標記化合物（４９．４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，２Ｈ）．【０４２５】
［実施例８６］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１８２】
2011043381.tif 000184
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（７０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液に、２−ブロモピリジン（５６．６ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．８ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．５７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。室温に戻してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を中圧アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１０％→５０％）で精製し、標記化合物（１８．２ｍｇ，０．０３８８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ）．【０４２６】
［実施例８７］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−ピリジン−３−イルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１８３】
2011043381.tif 000185
３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−プロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（７０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）溶液に、３−ブロモピリジン（３３．９ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９．１ｍｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．７７ｍｇ，０．０１３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間攪拌した。室温に戻してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を中圧アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル：１０％→６０％）で精製し、標記化合物（３２．４ｍｇ，０．０６９２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ−２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２７】
以下、実施例８８および実施例８９の化合物は実施例８７と同様に合成した。
［実施例８８］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１８４】
2011043381.tif 000186
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝４７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２８】
［実施例８９］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化１８５】
2011043381.tif 000187
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２９】
［実施例９０］  ４−（｛シクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−アミノ｝−メチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【化１８６】
2011043381.tif 000188
実施例１０と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．６４−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４３０】
［実施例９１］  シクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（４−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン
【化１８７】
2011043381.tif 000189
【０４３１】
［実施例９２］  シクロプロピルメチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−アミン
【化１８８】
2011043381.tif 000190
４−（｛シクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−アミノ｝−メチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（６４．５ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、０℃でジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）（２４．６μＬ，０．１８６ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、次いでろ液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をＨＰＬＣで精製し、シクロプロピルメチル−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−（４−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン（８．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−［３−（２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］−アミン（１．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６４−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．５８−５．６４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４３２】
以下、実施例９３〜実施例１０１の化合物は、製造例１１−４または製造例１１−５の化合物を用いて、実施例１０と同様に合成した。
［実施例９３］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル］−Ｎ−プロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（ジアステレオマー１）
【化１８９】
2011043381.tif 000191
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ）．【０４３３】
［実施例９４］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル］−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（ジアステレオマー１）
【化１９０】
2011043381.tif 000192
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４３４】
［実施例９５］  ３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル］−Ｎ−プロピルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（ジアステレオマー２）
【化１９１】
2011043381.tif 000193
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４３５】
［実施例９６］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル］−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（ジアステレオマー２）
【化１９２】
2011043381.tif 000194
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１０Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４３６】
［実施例９７］  ３−（４−シクロプロピル−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（ジアステレオマー１）
【化１９３】
2011043381.tif 000195
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ）．【０４３７】
［実施例９８］  Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル］−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（ジアステレオマー１）
【化１９４】
2011043381.tif 000196
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４３８】
［実施例９９］  Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−Ｎ−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル］−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン（ジアステレオマー２）
【化１９５】
2011043381.tif 000197
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）．【０４３９】
［実施例１００］  ４−（７−｛（シクロプロピルメチル）［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］アミノ｝−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル）−３，５−ジメトキシベンゾニトリル（ジアステレオマー１）
【化１９６】
2011043381.tif 000198
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４−０．１１（ｍ，２Ｈ）、０．３７−０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．９３（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）．【０４４０】
［実施例１０１］  ３，５−ジメトキシ−４−｛６−メトキシ−７−［３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］（プロピル）アミノ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（ジアステレオマー１）
【化１９７】
2011043381.tif 000199
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５−１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）．【０４４１】
［実施例１０２］  （４−｛７−［ブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−４−イル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール
【化１９８】
2011043381.tif 000200
実施例１０と同様にこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）．【０４４２】
［実施例１０３］  ４−｛７−［ブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−４−イル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド
【化１９９】
2011043381.tif 000201
（４−｛７−［ブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−４−イル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１．２２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に室温で二酸化マンガン（４．４７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を加え、１３時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２５６ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）．【０４４３】
［実施例１０４］  ４−｛７−［ブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−４−イル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンゾイックアシッド
【化２００】
2011043381.tif 000202
４−｛７−［ブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−４−イル）アミノ］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル｝−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２５６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）と水（１１ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、スルファミックアシッド（３０５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ソジウムクロライト（４８．８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。反応終了後、水、酢酸を加えてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２５６ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）．【０４４４】
［実施例１０５］  ３−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化２０１】
2011043381.tif 000203
実施例１０ａと同様にして前駆体を合成し、常法により脱保護してこの化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)、３．６１(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．７４（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）．【０４４５】
［実施例１０６］  Ｎ−ブチル−３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−アミン
【化２０２】
2011043381.tif 000204
ｔｅｒｔ−ブチル［３−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール−７−イル］カルバメート（２３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２．９６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）および１−ヨードブタン（８．４３μｌ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、次いで酢酸エチルを加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９．１７μｌ，０．０９５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２０．１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧かで溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、標記化合物（１．７０ｍｇ，０．００３４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６【０４４６】
［薬理試験例］
本発明化合物について、ＣＲＦ１受容体（ＣＲＦＲ１）への結合能を評価した。試験方法とその結果は以下の如くである。【０４４７】
試験例１
＜ＣＲＦＲ１結合実験＞
（１）ＣＲＦＲ１発現細胞の作製：
ＣＲＦＲ１結合実験の実験材料にはヒトＣＲＦＲ１を高発現した細胞の膜画分を用いた。ＣＲＦＲ１発現細胞は以下のように作製した。ｃＤＮＡライブラリーとしてｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ（ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅＴＭ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いてＣＲＦＲ１の全長遺伝子をＰＣＲ法により得た。得られたＤＮＡ断片をクローニングベクターに挿入し、塩基配列を確かめた。正しい塩基配列をもつｃＤＮＡを発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１ＴＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）につなぎ変えた。ＣＲＦＲ１発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞に遺伝子導入し、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法によりクローン化した。クローン細胞から以下に示す結合実験により、単位蛋白量あたりの膜画分とｓａｕｖａｇｉｎｅとの結合能が高いクローンを最終的に選択して実験に用いた。【０４４８】
（２）膜画分の調製：
（１）で得られたクローン細胞を集め、氷冷したｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（ＣＯＭＰＬＥＴＥＴＭ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社），ｐＨ７．３）で懸濁し、氷冷下、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）にて細胞を破砕（ｌｅｖｅｌ  ５，１０秒間，２−５回，氷冷下）した後、遠心分離（２，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）をし、上清を回収した。沈殿にｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｕｆｆｅｒを加え、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ処理（同上述条件）し、遠心分離（同上述条件）にて得られた上清を先の上清と併せた。これを、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ（１８，０００ｘｇ），３０分間，４℃）して細胞膜を得た。沈殿した細胞膜をｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｕｆｆｅｒで懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより細胞膜を破砕（ｌｅｖｅｌ  ５，１０秒，３−５回、氷冷下）し、分散懸濁液とした。タンパク質定量を行った。
以下の（１）または（２）の方法により、細胞膜画分として使用した。
（１）上記分散懸濁液のタンパク質濃度が２００μｇ／ｍｌとなるように０．１％ＢＳＡを含むｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｕｆｆｅｒにて希釈し細胞膜画分として使用した。
（２）上記分散懸濁液を凍結保存し、必要に応じて解凍後、再度分散し、希釈して細胞膜分とした。【０４４９】
（３）結合実験：
ＣＲＦとの結合競合実験は９６穴プレートを用いて、ＳＰＡ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）法により行った。細胞膜画分蛋白５μｇ，ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ  １ｍｇと１００ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を被検化合物存在下で２時間以上、室温で放置し、遠心（１，２００ｒｐｍ（２６０×ｇ），５分間，室温）後に各穴の放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）にて測定した。【０４５０】
（４）結合能の算出：
４，０００倍過剰量の非放射ｓａｕｖａｇｉｎｅを加えた場合の放射活性を非特異的な結合として各々の値から差し引き、被検化合物を加えてない放射活性を１００％（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、各値を％（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）で表した。被検化合物の濃度を横軸に、％（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）を縦軸にした結合阻害曲線よりＩＣ５０値を算出した。【０４５１】
＜試験結果＞
下表に示すように本発明にかかる化合物は、ＣＲＦＲ１に対し優れた結合能を示した。【０４５２】
【表１】
2011043381.tif 000205
【０４５３】
試験例２
＜マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価＞
（１）試験操作：
マウス明暗箱試験はＢｅｌｚｕｎｇ  Ｃ．，Ｍｉｓｓｌｉｎ  Ｒ．，ａｎｄ  Ｖｏｇｅｌ  Ｅ．（参考文献；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＲＯ１６−６０２８  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，３８８−３９１，１９８９）らの方法を改変して行った。この試験に用いる試験装置は、フタ付き黒色のアクリル箱（暗箱；１５ｘ１０ｘ２０ｃｍ）と上面開放の白色のアクリル箱（明箱；１５×２０×２０ｃｍ）を黒色のアクリルのトンネル（１０×７×４．５ｃｍ）で連結し、マウスが暗箱と明箱を自由に往来することが可能な明暗箱を用いた。ただし、この試験装置において、行動観察のために明箱の前面（２０×２０ｃｍ）および背面（２０×２０ｃｍ）には透明なアクリルを用いた。明箱床面の照度が１５０Ｌｕｘになるように照明を設定した後、５週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバーより購入）を暗箱に導入して試験を開始した。この試験において、被検化合物は５％ジメチルスルホキシド、５％  Ｃｒｅｍｏｐｏｒ  ＥＬ、９０％生理食塩水に懸濁し、試験開始の１時間前に試験動物へ経口投与した。【０４５４】
（２）抗不安作用活性の算出：
試験開始から５分間のマウスの行動を観察した。マウスの四肢が明箱の床上にある状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、抗不安作用の指標とした。明所滞在時間をｖｅｈｉｃｌｅ投与群より有意に延長させた最小の投与量を求め、最小有効量（ＭＥＤ）とした。なお、ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と被験化合物投与群間の統計学的有意性については、同一試験に複数の用量を設定した場合は一元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔｔ型多重比較によって解析し、1用量のみを設定した場合はＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定によって解析した。【０４５５】
＜試験結果＞
実施例化合物４、１１、１４、４２、４６および９４は、マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価に対し優れた効果を示し、３０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）で統計学的に有意な抗不安作用を示した。【０４５６】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【０４５７】
本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有するピラゾロチアゾール化合物もしくはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物もしくはその薬理学的に許容される塩は、優れたＣＲＦ受容体拮抗作用を有し、且つ医薬として十分な薬理活性、安全性、体内動態を有する。【０４５８】
本発明の医薬組成物は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状、不安症、過敏性腸症候群、睡眠障害、不眠症、アルコール依存症、アルコール禁断症状、薬物依存症、薬物禁断症状、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性食思不振症、摂食障害、術後イレウス、虚血性神経障害、脳卒中、興奮毒性神経障害、けいれん、てんかん、高血圧、統合失調症、双極性障害もしくは認知症等の治療または予防剤として有用である。
【国際調査報告】
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