(57)【要約】本発明は、１α−ａ−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール及び医薬的なその使用を開示する。この化合物は、分化しない細胞の増殖を抑制し、そしてその単球への分化を誘導する顕著な活性を示し、従って抗癌剤として、並びに乾癬、並びに皺、たるんだ皮膚、乾燥皮膚及び不十分な皮脂の分泌のような皮膚の症状のような皮膚疾患の治療に対する使用を証明する。この化合物は、あったとしてもわずかな血漿カルシウム上昇性活性を有し、そして従って、ヒトの免疫性疾患、並びに腎性骨異栄養症を治療するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化１】
2005523906.tif 000004
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール（ｐｒｅｇｎａｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）を投与することを含んでなる、乾癬の治療方法。
【請求項２】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌からなる群から選択される疾患の治療方法であって、前記疾患を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化２】
2005523906.tif 000005
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項８】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
多発性硬化症、ルーピス（ｌｕｐｉｓ）、真性糖尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶からなる群から選択される自己免疫性疾患の治療の方法であって、前記疾患を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化３】
2005523906.tif 000006
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
慢性関節リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される炎症性疾患の治療の方法であって、前記疾患を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化４】
2005523906.tif 000007
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
以下の式：
【化５】
2005523906.tif 000008
を有する、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール。
【請求項２３】
皺、十分な皮膚の堅牢性の欠如、十分な真皮の水分補給の欠如、及び不十分な皮脂の分泌からなる群から選択される皮膚の症状の治療方法であって、前記皮膚症状を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化６】
2005523906.tif 000009
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２４】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、局所的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
腎性骨異栄養症を持つ患者に、有効な量の以下の式：
【化７】
2005523906.tif 000010
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを投与することを含んでなる、腎性骨異栄養症の治療の方法。
【請求項３０】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、非経口的に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経皮的に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ビタミンＤ化合物、そして更に具体的には、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール（ｐｒｅｇｎａｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）並びにその医薬的な使用に関する。
【０００２】
天然のホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及びそのエルゴステロール系列の類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及びヒトのカルシウム恒常性の非常に強力な制御剤として知られ、そして最近、細胞分化におけるその活性、Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７）も更に確立されている。１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、各種の側鎖ホモログ化ビタミン及びフッ素化類似体を含むこれらの代謝物の多くの構造的類似体は、調製され、そして試験されている。これらの化合物のいくつかは、細胞分化及びカルシウム制御における興味ある活性の分離を示す。この活性の差は、腎性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫瘍のような各種の疾患の治療において有用であることができる。
【背景技術】
【０００３】
最近になって、ビタミンＤ類似体の新しい群、即ちいわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発見され、これはビタミンＤ系の典型におけるＡ−環の環外メチレン基（炭素１９）の二つの水素原子による置き換えによって特徴付けられる。このような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）の生物学的試験は、細胞分化を誘導することにおける高度の効力を伴なう選択的活性の特性、及び非常に低いカルシウム移動活性を明らかにした。従って、これらの化合物は、悪性腫瘍の治療、又は各種の皮膚疾病の治療のための治療剤として潜在的に有用である。このような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成の二つの異なった方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が、Ｃｈｕｇａｉグループによって骨粗鬆症に対する潜在的薬物として、そして抗腫瘍剤として記載され、そして試験されている。更にＯｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）を参照されたい。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の他の２−置換（ヒドロキシアルキルで、例えばＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基で）Ａ−環類似体も更に調製され、そして試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５））。
【０００５】
最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−置換類似体、即ち、ヒドロキシ又はアルコキシ基（ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号）で、２−アルキル基（ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ  米国特許第５，９４５，４１０号）で、そして２−アルキリデン基（ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ  米国特許第５，８４３，９２８号）で２位において置換された化合物が更に合成され、これらは興味ある、そして選択的活性の特性を示している。全てのこれらの研究は、ビタミンＤ受容体の結合部位が、合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２における異なった置換基を受け入れることができることを示している。
【０００６】
薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノル群を開発する継続した努力において、炭素２（Ｃ−２）におけるメチレン置換基の存在によって特徴付けられるその類似体が合成され、そして試験されている。特に興味のあるものは、炭素１におけるヒドロキシル基及び炭素２０に接続された短縮された側鎖よって特徴付けられる類似体、即ち１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールである。このビタミンＤ類似体は、Ｃ−２における比較的小さいメチレン基が、ビタミンＤ受容体に結合することを妨害しない筈であるために、興味ある目標に見受けられた。更に、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンのモデルにおいて行われた分子機構の研究は、このような分子修飾がシクロヘキサンジオール環Ａのコンフォメーションを実質的に変化しないことを示す。然しながら、２−メチレン基の１９−ノル−ビタミンＤ炭素骨格への導入は、そのＡ−環の１α−及び３β−ヒドロキシルの特質を変化する。これらは、両方ともいまや天然のホルモン、１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の分子中の１α−ヒドロキシル基（生物学的活性に対して非常に重要）と同様にアリル型位置にある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール、その生物学的活性、及びこの化合物の各種の医薬的使用を指向する。
【０００８】
構造的には、この１９−ノル類似体は、以下に示す一般式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2005523906.tif 000002
【００１０】
によって特徴付けられる。
上記の化合物は、所望する、そして非常に好都合な生物学的活性の様式を示す。この化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のそれと比較して、比較的高いビタミンＤ受容体への結合によって、しかし非常に低い腸管のカルシウム疾患活性によって特徴付けられ、そして骨からカルシウムを移動することに対して、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して非常に低い能力を有する。従って、この化合物は、あったとしても、わずかな血漿カルシウム上昇活性を有するものとして特徴付けることができる。従って、これは、腎性骨異栄養症の続発性副甲状腺機能亢進症の抑制のための治療剤として有用であることができる。
【００１１】
本発明の化合物は、更に免疫系の均衡異常、例えば多発性硬化症、ルーピス（ｌｕｐｉｓ）、真性糖尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶を含む自己免疫性疾患によって特徴付けられるヒトの疾患の治療及び予防；並びに更に慢性関節リウマチ、喘息、及びセリアック病及びクローン（ｃｒｏａｎｓ）病のような炎症性腸疾患のような炎症性疾患の治療、並びに骨折の癒合の改良及び改良された骨移植に特に適していることも見出されている。ニキビ、脱毛症及び高血圧は、本発明の化合物で治療することができる他の症状である。
【００１２】
上記の化合物は、更に比較的高い細胞分化活性によっても特徴付けられる。従って、この化合物は、更に乾癬、又は抗癌剤として、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する治療のための治療剤をも提供する。更に、その比較的高い細胞分化活性のために、この化合物は、皺、十分な真皮の水分補給の欠如、即ち乾燥皮膚、十分な皮膚の堅牢性の欠如、即ちたるんだ皮膚、及び不十分な皮脂の分泌を含む各種の皮膚の症状の治療のための治療剤を提供する。従って、この化合物の使用は、皮膚の湿潤化となるだけではなく、更に皮膚の障壁機能をも改良する。
【００１３】
化合物は、上記の疾患及び疾病を治療するための組成物中に、約０．０１μｇ／ｇｍないし約１００μｇ／ｇｍ組成物の量で存在することができ、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の詳細な説明
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール（本明細書中で２−Ｍｐｒｅｇｎａと呼ばれる）を合成し、そして試験した。構造的には、この１９−ノル類似体は、本明細書中で先に例示した一般式Ｉによって特徴付けられる。
【００１５】
基本構造Ｉを有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールの調製は、普通の一般的方法、即ち、以下の式：
【００１６】
【化２】
2005523906.tif 000003
【００１７】
の二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩの、アリル型ホスフィンオキシドＩＩＩとの、対応する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合、それに続く後者の化合物のＣ−１及びＣ−３における脱保護によって達成することができる。
【００１８】
構造ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶにおいて、Ｙ１及びＹ２基は、ヒドロキシ保護基であり、縮合反応に敏感であるか、又はそれを妨害することができるいかなる官能基も、当該技術分野において公知であるように適当に保護されることも更に理解されることである。上に示した方法は、収斂型（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）合成の概念の適用を表し、これは、ビタミンＤ化合物の調製のために有効に適用されている［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００１９】
一般構造ＩＩのヒドリンダノンは既知であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
必要な一般構造ＩＩＩのホスフィンオキシドの調製のために、商業的な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸からＰｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号によって記載されているように容易に得られる、キナ酸メチル誘導体から出発する合成経路が開発されている。
【００２０】
化合物Ｉの合成の全体的な方法は、“２−Ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ−１９−Ｎｏｒ−Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”の表題の米国特許第５，８４３，９２８号中に更に完全に例示され、そして記載されており、これの明細書は、本明細書中に参考文献として特定的に援用される。
【実施例】
【００２１】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールの生物学的活性
１α−ヒドロキシ−１９−ノル−プレグナカルシフェロールの２位へのメチレン基の導入は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、ブタの腸内ビタミンＤ受容体への結合に対してわずかに影響するか、又は影響しなかった。この化合物は、標準的な１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と比較して、同等に良好にブタの受容体に結合した（図２）。この化合物が同等な生物学的活性を有するものであることが、これらの結果から予測することができた。然しながら、驚くべきことに、２−Ｍｐｒｅｇｎａの２−メチレン置換は、独特な生物学的活性を持つ高度に選択的な類似体を産出した。
【００２２】
図４Ｂは、２−Ｍｐｒｅｇｎａが、腸内カルシウム輸送を刺激することにおいて、天然のホルモン、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）のそれと比較して、非常にわずかな活性を有することを示す。
【００２３】
図５Ｂは、２−Ｍｐｒｅｇｎａが、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と比較して、非常にわずかな骨カルシウム移動活性を有することを証明する。
従って、図４Ｂ及び図５Ｂは、２−Ｍｐｒｅｇｎａが、あったとしても、わずかな血漿カルシウム上昇性活性しか有しないと特徴付けることができることを例示する。
【００２４】
図３は、２−Ｍｐｒｅｇｎａが、ＨＬ−６０分化において、殆ど１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と同じように強力であり、これを、乾癬並びに癌、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する治療のための優れた候補物質とすることを例示する。更に、その比較的高い細胞分化活性のために、この化合物は、皺、十分な真皮の水分補給の欠如、即ち乾燥皮膚、十分な皮膚の堅牢性の欠如、即ちたるんだ皮膚、及び不十分な皮脂の分泌を含む各種の皮膚の症状の治療のための治療剤を提供する。従って、この化合物の使用は、皮膚を湿潤化することになるだけではなく、更に皮膚の障壁機能をも改良する。
【００２５】
図６は、２−Ｍｐｒｅｇｎａの長期にわたる投与の投与後のラットの血清カルシウムの分析を示す。これらのデータは、２−Ｍｐｒｅｇｎａが非常にわずかな血漿カルシウム上昇性活性を有し、そして従って、推奨される投与量において高カルシウム血症を生じる比較的低い危険度を有することを示す、図４Ｂ及び５Ｂのデータに対する更なる支持を提供する。
【００２６】
Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，４６６２−４６７４，１９９８）に記載されている一群のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを、化合物、２−Ｍｐｒｅｇｎａ、２−ＭｂｉｓＰ及び２−ＭＰの生物学的活性を、１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３、及び天然のビタミンＤホルモン、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と比較するために使用した。
【００２７】
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載されているように決定した。
【００２８】
データの解釈
ＶＤＲ結合及びＨＬ６０細胞分化  ２−ＭｂｉｓＰ、２−Ｍｐｒｅｇｎａ及び２−ＭＰは、［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の、ラットの全長の組換えビタミンＤ受容体への結合に対して競合するこれらの能力において、殆ど同等（２−Ｍｐｒｅｇｎａ、２−ＭｂｉｓＰ及び２−ＭＰに対してそれぞれＫｉ＝０．３、０．６及び０．３ｎＭ）である（図２）。更に、これらの三つの化合物の競合結合活性は、１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３（Ｋｉ＝０．２ｎＭ）、並びに天然のホルモン、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（Ｋｉ＝０．１ｎＭ）のそれと同様である。これらの五つの化合物のいずれものＨＬ６０の分化を促進するその能力（有効性又は効力）間にわずかな差があり、２−Ｍｐｒｅｇｎａ（ＥＣ５０＝１７ｎＭ）の考えられる例外があり、これは２−ＭｂｉｓＰ（ＥＣ５０＝７ｎＭ）、２−ＭＰ（ＥＣ５０＝６ｎＭ）、１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３（ＥＣ５０＝４ｎＭ）及び１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ＥＣ５０＝５ｎＭ）よりわずかに強力ではない（図３参照）。この結果は、２−Ｍｐｒｅｇｎａが、これが、細胞分化を起こし、そして細胞増殖を抑制することにおいて直接的な細胞活性を有するために、乾癬において非常に有効であるものであることを示唆する。これが、抗癌剤として、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対して、並びに乾燥皮膚（真皮の水分補給の欠如）、過度の皮膚のたるみ（不十分な皮膚の堅牢性）、不十分な皮脂の分泌及び皺のような皮膚の症状に対して有意な活性を有するものであることも更に示している。
【００２９】
ビタミンＤ欠乏動物における骨からのカルシウム移動及び腸内カルシウム吸収  低カルシウム規定食（０．０２％）飼育のビタミンＤ欠乏ラットを使用して、腸及び骨におけるこれらの化合物の活性を試験した。予測したように、天然のホルモン（１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）は、血清カルシウム濃度を全ての投与量で増加した（図４）。図４は、更に２−ＭｂｉｓＰ、２−Ｍｐｒｅｇｎａ及び２−ＭＰが、骨からのカルシウム移動に、あったとしても、わずかな活性しか有しないことも示す。２−ＭｂｉｓＰ、２−Ｍｐｒｅｇｎａ、２−ＭＰ又は１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３の２６０ｐｍｏｌ／日の７日間の投与により、骨カルシウムの移動は得られず、そして１３００ｐｍｏｌ／日（５倍）に増加した２−ＭｂｉｓＰ、２−Ｍｐｒｅｇｎａ及び２−ＭＰの量も効果がなかった。同様な結果は、１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３で得られた。
【００３０】
腸内カルシウム輸送を、同じ動物のグループで、外転腸嚢（ｅｖｅｒｔｅｄ  ｇｕｔ  ｓａｃ）法を使用して評価した（図５）。これらの結果は、２−ＭｂｉｓＰ及び２−Ｍｐｒｅｇｎａが、２６０又は１３００ｐｍｏｌ／日のいずれかで投与した場合、腸内カルシウム輸送を促進せず、一方１，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、２６０ｐｍｏｌ／日の投与量で有意な増加を促進することを示す。２−ＭｂｉｓＰ及び２−Ｍｐｒｅｇｎａと対照的に、２−ＭＰは、この濃度及び５倍高い濃度において１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と同等のカルシウム輸送活性を示したが、しかしより高い投与量では、この活性を実際に減少した。図４に示すように、１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３は、２−ＭｂｉｓＰ及び２−Ｍｐｒｅｇｎａ誘導体と同様に、腸内カルシウム輸送活性に欠ける。
【００３１】
正常カルシウム規定食飼育のビタミンＤが十分な動物における血清カルシウム反応  ２−ＭｂｉｓＰ、２−Ｍｐｒｅｇｎａ及び２−ＭＰの好ましさは、正常な動物において、１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３及び１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と比較して、高カルシウム血症を生じることができないことによって例示される。図６に示した実験において、正常なメスのラットに、７日間、２５００ｐｍｏｌ／日の１，２５（ＯＨ）２Ｄ３、或いは５０００ｐｍｏｌ／日の２−ＭｂｉｓＰ、２−Ｍｐｒｅｇｎａ、２−ＭＰ又は１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３を与えた。投与量を、経口又は腹膜経路のいずれかによって二つの別個の動物のグループに投与し、そして血清カルシウム濃度を、最後の投与の４時間後に評価した。１，２５（ＯＨ）２Ｄ３をいずれかの経路で投与された動物は、高カルシウム血症を示し、あるものは安楽死を必要とするほど重度であった。同様に、１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３は、明らかな高カルシウム血症を生じた。対照的に、化合物、２−ＭＰ、２−ＭｂｉｓＰ又は２−Ｍｐｒｅｇｎａを投与された動物のいずれにおいても血清カルシウムの増加は見られなかった。
【００３２】
これらの結果は、２−Ｍｐｒｅｇｎａが、多くのヒトの治療法に対して優れた候補物質であり、そしてこれが自己免疫性疾患、癌、及び乾癬のような多くの状況において有用であることができることを例示する。２−Ｍｐｒｅｇｎａは：（１）これが、有意なＶＤＲ結合及び細胞分割活性を有し；（２）これが、１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３及び１，２５（ＯＨ）２Ｄ３と異なり高カルシウム血症の傾向に欠けており；そして（３）これが容易に合成されるために、乾癬の治療のための優れた候補物質である。２−Ｍｐｒｅｇｎａは、ビタミンＤ受容体に対する有意な結合活性を有するが、しかし血液の血清カルシウムを上昇するわずかな能力しか有しないために、これは、腎性骨異栄養症の治療のためにも更に有用であることができる。
【００３３】
治療の目的のために、式Ｉによって定義される本発明の化合物は、医薬的適用のために無害の溶媒中の溶液として、或いは適した溶媒又は担体中の乳液、懸濁液若しくは分散物として、或いは固体の担体と共に丸薬、錠剤又はカプセルとして、当該技術分野において既知の慣用的な方法によって処方することができる。いずれものこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化剤或いは味覚改良剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することもできる。
【００３４】
化合物は、経口的、局所的、非経口的又は経皮的に投与することができる。化合物は、適した滅菌溶液の注射又は静脈注入によって、或いは液体又は固体の投与の形態で消化管を経由して、或いはクリーム、軟膏、貼布、又は経皮適用のために適した同様なベヒクルの形態で都合よく投与される。日量０．０１μｇないし１００μｇの化合物の投与量が治療の目的に適当であり、このような投与量は、治療される疾患、その重度及び患者の反応によって、当該技術分野においてよく理解されているように調節される。化合物が作用の特異性を示すために、それぞれは、単独で、或いは異なった程度の骨ミネラル移動及びカルシウム疾患刺激が好都合であることが見出される状況では、段階的な投与量の他の活性なビタミンＤ化合物−−例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ２又はＤ３、或いは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−−といっしょに適当に投与することができる。
【００３５】
上述の治療において使用するための組成物は、活性成分としての有効な量の上記の式Ｉによって定義されるとおりの１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール、及び適した担体を含んでなる。本発明によって使用するためのこのような化合物の有効な量は、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇであり、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００３６】
化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤、或いは医薬的に無害な、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳剤、分散物、若しくは懸濁液としての液体の形態として処方することができ、そしてこのような調合品は、更に、安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無害な或いは有益な成分を含有することができる。
【００３７】
化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化に影響するために十分な量で都合よく投与される。先に記載したような投与量は適当であるが、与えられた量が、当該技術分野においてよく理解されているように、疾患の重度、並びに患者の症状及び反応によって調節されることは理解されることである。
【００３８】
本発明の製剤は、活性成分を、医薬的に受容可能なその担体及び所望により他の治療成分と共に含んでなる。担体は、製剤の他の成分と混和性であり、そしてその受容者にとって有害であってはならないという意味において“受容可能”である。
【００３９】
経口投与のために適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、錠剤又はロザンジのような個別の単位の形態；散薬又は顆粒の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液若しくは懸濁液の形態；或いは水中油乳剤又は油中水乳剤の形態であることができる。
【００４０】
直腸投与のための製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組込んだ座薬、又は浣腸剤の形態であることができる。
非経口投与のために適した製剤は、都合よくは活性成分の滅菌の油性又は水性調合物を含んでなり、これは好ましくは受容者の血液と等張である。
【００４１】
局所投与のために適した製剤は、リニメント、ローション、アプリカント（ａｐｐｌｉｃａｎｔｓ）のような液体又は半液体調合物、クリーム、軟膏又はペーストのような水中油若しくは油中水乳剤；或いは滴剤のような溶液又は懸濁液；或いは噴霧剤を含む。
【００４２】
喘息の治療のために、スプレー缶、ネブライザー又はアトマイザーにより投与される、散薬の吸入、自己噴射又は噴霧製剤を使用することができる。製剤は、投与された場合、好ましくは１０ないし１００μの範囲の粒子の大きさを有する。
【００４３】
製剤は、投与量単位の形態で都合よく与えることができ、そして調剤の技術において公知の方法のいずれによっても調製することができる。用語“投与量単位”によって、活性成分そのもの、或いは固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは担体とのその混合物のいずれかを含んでなる、物理的及び化学的に安定な単位投与量として患者に投与することが可能である単位、即ち単一投与量を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１Ａ−１Ｅは、本明細書中に記載され、そして試験された化合物、即ち、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３、本明細書中で以下１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３（図１Ａ）；天然のホルモン１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、本明細書中で以下１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（図１Ｂ）；１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール、本明細書中で以下２−Ｍｐｒｅｇｎａ（図１Ｃ）；（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール、本明細書中で以下２−ＭｂｉｓＰ（図１Ｄ）；及び１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール、本明細書中で以下２−ＭＰ（図１Ｅ）の構造を例示する；
【図２】図２は、［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３のラットの全長の組換えビタミンＤ受容体への結合と競合する、１，２５−（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３、２−Ｍｐｒｅｇｎａ、２−ＭｂｉｓＰ、２−ＭＰ及び１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の相対的な活性を例示するグラフである；
【図３】図３は、１，２５−（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３、２−Ｍｐｒｅｇｎａ、２−ＭｂｉｓＰ、２−ＭＰ及び１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の濃度の関数としてのＨＬ−６０細胞の分化のパーセントを例示するグラフである；
【図４】図４Ａ−４Ｃは、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３及び１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３の骨カルシウム移動活性を、２−ＭｂｉｓＰ（図４Ａ）、２−Ｍｐｒｅｇｎａ（図４Ｂ）、及び２−ＭＰ（図４Ｃ）と比較して例示する棒グラフであり；
【図５】図５Ａ−５Ｃは、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３及び１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３の腸管のカルシウム疾患活性を、２−ＭｂｉｓＰ（図４Ａ）、２−Ｍｐｒｅｇｎａ（図４Ｂ）、及び２−ＭＰ（図４Ｃ）と比較して例示する棒グラフであり；そして
【図６】図６は、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３及び１，２５（ＯＨ）２１９−ノル−Ｄ３の長期にわたる投与を伴う治療後のメスのラットの血中の血清カルシウム濃度を、２−ＭｂｉｓＰ（図６Ａ）、２−Ｍｐｒｅｇｎａ（図６Ｂ）、及び２−ＭＰ（図６Ｃ）と比較して例示する棒グラフである。
【図１】
2005523906.tif 000011
【図２】
2005523906.tif 000012
【図３】
2005523906.tif 000013
【図４】
2005523906.tif 000014
【図５】
2005523906.tif 000015
【図６】
2005523906.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月27日(2005.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効な量の以下の式：
【化１】
2005523906.tif 000017
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール（ｐｒｅｇｎａｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）を含んでなる、乾癬を治療するための組成物。
【請求項２】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的、非経口的、経皮的、又は局所的に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
有効な量の以下の式：
【化２】
2005523906.tif 000018
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを含んでなる、白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌からなる群から選択される疾患を治療するための組成物。
【請求項５】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的、非経口的、又は経皮的に投与される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
有効な量の以下の式：
【化３】
2005523906.tif 000019
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを含んでなる、多発性硬化症、ルーピス（ｌｕｐｉｓ）、真性糖尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶からなる群から選択される自己免疫性疾患を治療するための組成物。
【請求項８】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的、非経口的、又は経皮的に投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
有効な量の以下の式：
【化４】
2005523906.tif 000020
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを含んでなる、慢性関節リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される炎症性疾患を治療するための組成物。
【請求項１１】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的、非経口的、又は経皮的に投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
以下の式：
【化５】
2005523906.tif 000021
を有する、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール。
【請求項１４】
有効な量の以下の式：
【化６】
2005523906.tif 000022
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを含んでなる、皺、十分な皮膚の堅牢性の欠如、十分な真皮の水分補給の欠如、及び不十分な皮脂の分泌からなる群から選択される皮膚の症状を治療するための組成物。
【請求項１５】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的、非経口的、経皮的、又は局所的に投与される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
有効な量の以下の式：
【化７】
2005523906.tif 000023
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールを含んでなる、腎性骨異栄養症を治療するための組成物。
【請求項１８】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、経口的、非経口的、又は経皮的に投与される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールが、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇの量で存在する、請求項１７に記載の組成物。
【国際調査報告】
2005523906.tif 000024
2005523906.tif 000025
2005523906.tif 000026