(57)【要約】【課題】  【解決手段】  温熱療法の磁性配合を伴う疾患、病原性、或いは望ましくない組織や物質の治療のための治療方法が本文に開示され、これはターゲット特異的リガンド及び患者に接合する単磁区磁性粒子、そして温熱療法の磁性配合を誘導的に加熱するための交番磁場の適用法が含まれる。さらに温熱療法の磁性配合の管理法が開示される。これらの治療法は所定のターゲットが癌などの疾患、免疫系疾患、病原体を原因とする疾患、肥満症、ホルモンに関連する疾患、アルツハイマー病、疾患前駆体、及び望ましくない脂肪組織、臓器移植への反応、ＨＩＶ感染細胞、ポリペプチド受容体、凝血や低比重リポ蛋白などの望ましくない物質に関連する際に使用される。
2005523736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも患者の一部へ磁性体配合を投与する工程であって、前記磁性体配合は、患者内の所定のターゲットに対して特異的なリガンドに接合する少なくとも一つの単一ドメインの磁性粒子を有するものである、前記工程と、
所定のターゲットと混合した状態で前記磁性体配合に対して交番磁場を適用し、前記磁性体配合を誘導的に加熱する工程と、
を有する患者の治療方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記所定のターゲットは癌に関連するものである、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記所定のターゲットはａ）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーの一員、ｂ）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリーの一員、ｃ）抗イディオタイプｍＡＢ、ｄ）ガングリオシド擬態、ｅ）クラスター指定／分化（ＣＤ）抗原ファミリーの一員、ｆ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの一員、ｇ）細胞接着分子、ｈ）ＭＵＣ型ムチンファミリーの一員、ｉ）癌抗原（ＣＡ）、ｊ）マトリックスメタロプロテアーゼ、ｋ）糖蛋白質抗原、ｌ）メラノーマ関連抗原（ＭＡＡ）、ｍ）蛋白質分解酵素、ｎ）カルモジュリン、ｏ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーの一員、ｐ）脈管形成マーカー、ｑ）Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原（ＭＡＲＴ）の抗原、ｒ）メラノーマ抗原を符号化する遺伝子（ＭＡＧＥ）ファミリー、ｓ）前立腺膜特異的抗原（ＰＭＳＡ）、ｔ）小細胞肺癌抗原（ＳＣＬＣＡ）、ｕ）増殖細胞核抗原１０（ＰＣ１０）、ｖ）ｐＳ２、ｗ）Ｔ／Ｔｎ抗原、ｘ）ホルモン受容体、ｙ）癌抑制遺伝子抗原、ｚ）細胞周期調節因子抗原、ａａ）腫瘍遺伝子抗原、ｂｂ）腫瘍遺伝子受容体抗原、ｃｃ）増殖マーカー、ｄｄ）細胞外マトリックスの分解に関与する蛋白分解酵素、ｅｅ）悪性転換の関連因子、ｆｆ）アポトーシス関連因子、ｇｇ）ヒト腫瘍抗原、及びａ）〜ｇｇ）の任意の組合わせのうちの一つである、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、ガングリオシド擬態はＧＤ３である、方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法において、上皮成長因子受容体（ＥＦＧＲ）は、Ｈｅｒ−１、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、Ｈｅｒ−４、及びこれらの任意の組合わせのうち少なくともひとつを含むものである、方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法において、クラスター指定／分化抗原がＣＤ２０抗原、ＣＤ２２抗原、ＣＤ５２抗原、ＣＤ６４抗原、ＣＤ３１抗原、ＣＤ３３抗原、及びこれらの任意の組合わせのうち少なくともひとつを含むものである、方法。
【請求項７】
請求項３に記載の方法において、細胞接着分子が上皮細胞接着分子（Ｅｐ−ＣＡＭ）抗原である、方法。
【請求項８】
請求項３に記載の方法において、ＭＵＣ型ムチンが多形相上皮ムチン（ＰＥＭ）、ＭＵＣ−１、及びこれらの任意の組合わせのうち少なくともひとつを含むものである、方法。
【請求項９】
請求項３に記載の方法において、癌抗原がＣＡ１２５、ＣＡ１９−９、ＣＡ１５−３（乳腺腫瘍抗原）、ＣＡ２４２、及びこれらの任意の組合わせのうちの少なくともひとつである、方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の方法において、マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）である、方法。
【請求項１１】
請求項３に記載の方法において、糖蛋白質抗原が上皮関連糖蛋白（ＨＭＦＧＩ抗原）である、方法。
【請求項１２】
請求項３に記載の方法において、蛋白質分解酵素がカテプシンＧ、カテプシンＤ、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＳ、及びこれらの任意の組合わせのうち少なくともひとつである、方法。
【請求項１３】
請求項３に記載の方法において、カルモジュリンがカルポニンである、方法。
【請求項１４】
請求項３に記載の方法において、腫瘍壊死因子受容体がＴＲＡＩＬ受容体−１蛋白である、方法。
【請求項１５】
請求項３に記載の方法において、脈管形成マーカーが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＦＧＲ）、インテグリンανβЗ、及びこれらのあらゆる組み合わせのうち少なくともひとつである、方法。
【請求項１６】
さらに請求項２に記載の方法において、
交番磁場の癌を含有する患者の部位への適用において、以下を含有する装置を用いて適用される交番磁場であって、
少なくとも部分的な磁性回路を定義するコアを持つ磁性発生装置、ギャップを定義する二つの磁極、二つの磁極間を通り抜ける磁場、癌細胞を含有する患者の部分を受け取るのに十分なサイズのギャップ、と
二つの磁極間を通り抜ける磁場が少なくともおよそ１ｋＨｚの周波数を交番するよう磁石発電機へエネルギーを提供するために連結された電源装置と、
を有する交番磁場を有する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、磁性体配合が、ネクロシス、アポトーシス或いはその他のメカニズムを介して癌細胞死を引き起こすのに十分な温度まで誘導的に加熱するものである、方法。
【請求項１８】
さらに請求項１６に記載の方法において、癌組織を含有する患者の部位と癌組織を含有する部位に隣接する患者の部位への交番磁場の適用を有するものである、方法。
【請求項１９】
さらに請求項１６に記載の方法において、癌を含有する部位への磁性体配合の局地化に役立つよう癌組織を含有する患者の部位への静磁場の適用を有するものである、方法。
【請求項２０】
さらに請求項１６に記載の方法において、癌細胞と非癌性疾患物質のうち少なくともひとつの物理的特質の監視を有するものである、方法。
【請求項２１】
さらに請求項１６に記載の方法において、交番磁場を適用しながら、交番磁場の少なくとも二つのパルスに患者を露出し、交番磁場を適用する間、交番磁場のパルス化を有するものである、方法。
【請求項２２】
請求項１６に記載の方法において、交番磁場が治療期間に患者へ適用され、また交番磁場適用には、治療期間よりも短いパルス長を持つ交番磁場のパルス化と少なくとも二つの交番磁場のパルスの患者への適用が含まれるものである、方法。
【請求項２３】
請求項１６に記載の方法において、磁性配合の投与、さらには患者の身体の特定部位への物質投与が、静脈内への配合注入、腹膜内への配合注入、脈管内への配合注入、筋肉内への配合注入、皮下への配合注入、局所への配合適用、洗流を介しての配合適用、周手術期における洗浄或いはすすぎ、配合の吸入、配合の経口摂取、及び配合の直腸挿入のうち少なくともひとつの投与技法を介しての投与を有するものである、方法。
【請求項２４】
請求項１６に記載の方法において、磁場発生装置が交番磁場を発生し、そこで交番磁場がおよそ１０エルステッド（Ｏｅ）から磁場発生器に最も近くておよそ１０，０００Ｏｅまでの範囲の強度を持つものである、方法。
【請求項２５】
請求項１６に記載の方法において、交番磁場の適用が正弦波包絡線、三角包絡線、四角波包絡線、台形包絡線及びジグザグ包絡線のうちひとつを持つ変調の適用を含む磁場の変調と交番磁場の変調を含むものである、方法。
【請求項２６】
請求項１６に記載の方法において、磁性体配合が少なくとも部分的な磁性粒子を覆う生物学的コーティング物質を含むものである、方法。
【請求項２７】
請求項１に詳述された方法において、所定のターゲットが患者の免疫系の疾患、リウマチ様関節炎のひとつ、脈管炎、及び多発性硬化症と関連する抗原である、方法。
【請求項２８】
請求項２７に詳述された方法において、前もって決められているターゲットはクラスター指定／分化抗原である、方法。
【請求項２９】
請求項１に詳述された方法において、所定のターゲットがウイルスであり、所定のターゲットはエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びヘルペスウイルスのうちひとつである、方法。
【請求項３０】
請求項１に詳述された方法において、所定のターゲットが、望ましくない物質及び望ましくない物質と関連があるうちのひとつであり、所定のターゲットが望ましくない脂肪組織、ガストリックインヒビトリーポリペプチド受容体、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）及び凝血のうちのひとつである、方法。
【請求項３１】
請求項１に詳述された方法において、所定のターゲットは患者内に移植された臓器に対する反応と関連し、所定のターゲットはヒトＴ細胞受容体ＣＤ３抗原、ＣＤ４抗原、ＣＤ８抗原、ＣＤ１８抗原、ＣＤ５２抗原及びＣＤ１５４抗原のうちの少なくともひとつである、方法。
【請求項３２】
請求項１に詳述された方法において、所定のターゲットが非癌性疾患物質及び非癌性疾患物質と関連があり、所定のターゲットは非癌性疾患沈着物及び非癌性疾患前駆体沈着物である、方法。
【請求項３３】
請求項３２に詳述された方法において、所定のターゲットがアルツハイマー病と関連し、そこで所定のターゲットはアミロイド蛋白及びアポリポ蛋白のうちのひとつである、方法。
【請求項３４】
請求項３２に詳述された方法において、所定のターゲットがＨＩＶ感染細胞と関連し、そこで所定のターゲットはＣＴＬＡ４蛋白質である、方法。
【請求項３５】
請求項１に詳述された方法において、磁性配合の投与、さらには患者の身体の特定部位への物質投与が、静脈内への配合注入、腹膜内への配合注入、脈管内への配合注入、筋肉内への配合注入、皮下への配合注入、局所への配合適用、洗流を介しての配合適用、周手術期における洗浄或いはすすぎ、配合の吸入、配合の経口摂取、及び配合の直腸挿入のうち少なくともひとつの投与技術を介しての投与を有するものである、方法。
【請求項３６】
請求項１に詳述された方法における、磁性体配合の投与であって、
患者へのリガンド及び磁性粒子の個別投与と、
患者の体内ででリガンドと磁性粒子の混合と、
を有する磁性体配合の投与方法。
【請求項３７】
請求項３６に詳述された方法における、磁性体配合の投与であって、
患者への結合剤及び受容体のうちのひとつを持つリガンドの投与と、
患者への結合剤及び受容体のうちひとつを持つ磁性粒子の投与と、
患者の体内で結合剤と受容体を一体化することによるリガンドと磁性粒子の混合と、
を有する磁性体配合の投与方法。
【請求項３８】
請求項３７に詳述される方法において、結合剤がビオチン化し、受容体がアビジンである、方法。
【請求項３９】
請求項３６に詳述された方法における、磁性体配合の投与であって、
患者への二重特異性リガンドの投与と、
患者への、ターゲット分子に結合した磁性物質の投与と、
患者の体内で磁性粒子とリガンドの混合と、
を有する磁性体配合の投与方法。
【請求項４０】
請求項１に詳述された方法において、交番磁場の適用が、磁性体配合が患者の体外である場合での交番磁場の適用を含むものである、方法。
【請求項４１】
請求項４０に詳述された方法において、投与法が患者の体内への磁性体配合の提供、及びターゲットへの接合後に患者の体内からの磁性体配合の抽出を有するものである、方法。
【請求項４２】
さらに請求項４０に記載の方法において、交番磁場の適用後、抽出された身体物質を患者の身体へ戻す前に、抽出された身体物質からの磁性体配合の除去を有するものである、方法。
【請求項４３】
請求項４０に詳述された方法において、投与法が患者の身体物質内への磁性体配合の体腔外投与を有するものである、方法。
【請求項４４】
さらに請求項４３に詳述された方法における、体腔外投与法であって、
患者からの身体物質の抽出と、
抽出された身体物質への磁性体配合の投与と、
交番磁場への身体物質の露出と
を有する体腔外投与方法。
【請求項４５】
請求項４０に詳述される方法において、抽出された身体的物質が交番磁場へ露出された後に患者の身体へ戻されるものである、方法。
【請求項４６】
請求項４０に詳述される方法において、抽出された身体的物質が磁場へ露出される前に患者の身体へ戻されるものである、方法。
【請求項４７】
請求項４０に詳述された方法において、抽出される身体物質が患者から抽出された血液及び血液製剤のうち少なくともひとつを含むものである、方法。
【請求項４８】
さらに請求項１に記載の方法において、患者の体内における磁性体配合の少なくとも一箇所の累積部の検出、を有する方法。
【請求項４９】
請求項４８に詳述された方法において、交番磁場の適用前、患者への配合投与後、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び超伝導量子干渉計（ＳＱＵＩＤ）のうち少なくともひとつの使用を含む少なくとも一箇所の磁性物質累積部を検出するものである、方法。
【請求項５０】
さらに請求項４９に記載の方法において、ＭＲＩ及びＳＱＵＩＤのうち少なくともひとつを介する粒子の直接或いは間接検出による標的とされる物質によって受け入れられる磁性体配合の量の判定を有するものである、方法。
【請求項５１】
請求項５０に詳述された方法において、標的とされる物質によって受け入れられる磁性体配合の量の判定が適用されるべき交番磁場の状態及び持続時間を算出する際に使用されるものである、方法。
【請求項５２】
さらに請求項１に記載の方法において、ターゲット領域における疾患物質のネクロシス、アポトーシス、及び非活性化のうちのひとつの原因となる磁性物質を湯動的に加熱することにより望まれる病原的硬化の誘導を有するものである、方法。
【請求項５３】
さらに請求項１に記載の方法において、所定のターゲットを含有する患者の部位と所定のターゲットを含有する部位に隣接する患者の部位への交番磁場の適用を有するものである、方法。
【請求項５４】
さらに請求項１に記載の方法において、所定のターゲットを含有する患者の部位へ交番磁場の直流（ｄ．ｃ．）成分を適用することにより所定のターゲットを含有する部位への磁性体配合の局地化を有するものである、方法。
【請求項５５】
さらに請求項１に記載の方法において、患者の物理的特質のうち少なくとも一箇所の監視を有し、少なくとも一箇所の物理的特質とは組織温度及び組織電気抵抗のうちのひとつである。
【請求項５６】
請求項１に記載の方法において、交番磁場が治療期間に患者へ適用され、また交番磁場適用には、治療期間よりも短いパルス長を持つ交番磁場のパルス化と少なくとも二つの交番磁場のパルスの患者への適用が含まれるものである、方法。
【請求項５７】
さらに請求項１に記載の方法において、およそ１０エルステッド（Ｏｅ）から磁場発生器に近接するおよそ１０，０００Ｏｅまでの範囲内の強度を持つ交番磁場の磁場発生、を有する方法。
【請求項５８】
請求項１に記載の方法において、交番磁場が交番磁場の変調を有し、そこで磁場の変調がさらに正弦波包絡線、三角包絡線、四角波包絡線、台形包絡線及びジグザグ包絡線のうちひとつを持つ変調の適用を有するものである、方法。
【請求項５９】
請求項１に記載の方法における、交番磁場の適用法であって、
第一コイルによって発生された磁場パターン影響する補助コイルの提供及び位置決めと、
磁場パターンを影響するよう直流構成要素を用いての第一及び補助コイルのうち少なくともひとつの駆動、
を有する交番磁場の適用法。
【請求項６０】
請求項５９に記載された方法において、直流構成部分が、様々な強度の単向性特質及び時間平均、非ゼロ値のうち少なくともひとつを持つ交番磁場を引き起こすことによって磁場パターンを影響するのに十分な強度を持つものである、方法。
【請求項６１】
さらに請求項５９に記載の方法において、第一コイルを用いての補助コイルの直列駆動、を有する方法。
【請求項６２】
さらに請求項５９に記載の方法において、第一コイルを用いての補助コイルの平列駆動、を有する方法。
【請求項６３】
さらに請求項５９に記載の方法において、交番磁場から特定部位での磁場強度を最大限にして、有害な影響を受ける部位での磁場強度を最低限に抑えるための、位相関係と補助コイルとの電気的適合、を有する方法。
【請求項６４】
さらに請求項５９に記載の方法において、患者の誘電加熱を減少するため、患者を磁場に関連する電界構成部から分離するよう磁場パターンへの影響，を有する方法。
【請求項６５】
請求項１に記載された方法において、磁場の適用がコアなしコイルとしての第一コイルの提供をさらに有するものである、方法。
【請求項６６】
請求項１に記載された方法において、交番磁場の適用が第一コイルのみを使用しての交番磁場の適用を有するものである、方法。
【請求項６７】
請求項１に記載された方法において、交番磁場の適用が磁場発生装置を用いての交番磁場の発生を含み、さらに液体での磁場発生装置の冷却を有するものである、方法。
【請求項６８】
さらに請求項６７に記載の方法において、磁場発生器のコアの液体を用いての冷却、を有する方法。
【請求項６９】
請求項１に記載された方法において、交番磁場は少なくとも第一と第ニコイルから形成される主要コイルの駆動を含み、第一と第二コイルは磁気コアの磁極片の各第一及び第二磁極に隣接して配置されるものである、方法。
【請求項７０】
請求項１に記載された方法において、交番磁場の適用がさらに磁気コアにそって位置するコイルの多数の駆動を含むものである、方法。
【請求項７１】
磁性体配合であって、
磁性粒子を持ち、単一磁区を形成する粒子と、
粒子のための生物学的適合コーティング剤と、
疾患物質と関連する少なくともひとつの疾患物質マーカーに対して選択的なリガンド、粒子のコーティングされていない部分に結合し、粒子のコーティングされている部分に結合し、部分的にコーティングされてコーティングに挿入した粒子に結合するリガンド、
を有する磁性体配合。
【請求項７２】
請求項７１の磁性体配合において、リガンドが、少なくともひとつの特異的標的とされる疾患物質或いは疾患物質マーカーに対して選択的な分子の組合わせ、及び分子のうちのひとつである、磁性体配合。
【請求項７３】
請求項７１の磁性体配合において、疾患物質マーカーが乳癌、乳癌に関連する転移性癌、及び乳腺の主要癌のうちのひとつに対して特異的である、磁性体配合。
【請求項７４】
請求項７１の磁性体配合において、生物学的適合コーティング材が生体分解性である、磁性体配合。
【請求項７５】
請求項７１の磁性体配合において、粒子が少なくとも一つの側面の大きさが２５０ｎｍ以上でない、磁性体配合。
【請求項７６】
請求項７１の磁性体配合において、粒子、コーティング及びリガンドが生物学的適合液体に懸濁されている、磁性体配合。
【請求項７７】
請求項７１の磁性体配合において、磁性粒子が強磁性、反強磁性、フェリ磁性、反フェリ磁性、及び超常磁性のうちのひとつである、磁性体配合。
【請求項７８】
請求項７１の磁性体配合において、磁性粒子がおよそ４０℃からおよそ１５０℃の範囲のキュリー温度を持つ、磁性体配合。
【請求項７９】
請求項７１の磁性体配合において、磁性粒子が生物学的適合素材から形成され、磁性粒子の表面が生物学的適合コーティングによって形成されている、磁性体配合。
【請求項８０】
請求項７１の磁性体配合において、生物学的適合コーティング材が有機物質、無機物質、及び有機物質と無機物質の組合わせのうちひとつからなる、磁性体配合。
【請求項８１】
請求項８０の磁性体配合において、有機物質が合成物質および生物学的物質のうち少なくともひとつである、磁性体配合。
【請求項８２】
請求項８１の磁性体配合において、合成物質がポリマー、コポリマー或いはこれらの組合わせである、磁性体配合。
【請求項８３】
請求項８１の磁性体配合において、合成物質がｉ）ポリマー、ｉｉ）コポリマー、ｉｉｉ）アクリル酸塩類、シロキサン類、スチレン類、酢酸塩類、アルキレングリコール類、アルキレン類、アルキレン、酸化物類、パリレン、乳酸、及びグリコール酸のうち少なくともひとつを基盤とするポリマーから形成されるポリマーブレンドのうちの少なくともひとつを含む、磁性体配合。
【請求項８４】
請求項８１の磁性体配合において、合成物質がｉ）ヒドロゲルポリマー、ｉｉ）ヒスチジン含有ポリマー、ｉｉｉ）界面活性剤及びｉ）からｉｉｉ）のうち少なくともひとつの組合わせのうちひとつを含む、磁性体配合。
【請求項８５】
請求項８１の磁性体配合において、生物学的物質がｉ）多糖類、ｉｉ）ポリアミノ酸、ｉｉｉ）蛋白質、ｉｖ）脂質、ｖ）グリセロール、ｖｉ）脂肪酸とｉ）からｖｉ）までの少なくともひとつを含む組合わせのうちのひとつを含む、磁性体配合。
【請求項８６】
請求項８５の磁性体配合において、多糖類がａ）ヘパリン、ｂ）ヘパリン硫酸、ｃ）コンドロイチン硫酸、ｄ）キチン、ｅ）キトサン、ｆ）セルロース、ｇ）デキストラン、ｈ）アルギン酸塩、ｉ）澱粉、ｊ）糖類、ｋ）蛋白質、ｌ）グリコサミノグリカン及びａ）からｌ）のうちのいかなる組合わせのうちのひとつを含む、磁性体配合。
【請求項８７】
請求項８５の磁性体配合において、蛋白質がａ）細胞外マトリックス蛋白、ｂ）プロテオグリカン、ｃ）糖蛋白、ｄ）アルブミン、ｅ）ペプチド、ｆ）ゼラチン及びａ）からｆ）のうちの任意の組合わせのうちのひとつを含む、磁性体配合。
【請求項８８】
請求項８１の磁性体配合において、生体物質が疾患物質によって摂取を向上するよう設定されたトランスフェクション試薬である、磁性体配合。
【請求項８９】
請求項８８の磁性体配合において、トランスフェクション試薬がｉ）ベクトル、ｉｉ）プリオン、ｉｉｉ）ポリアミノ酸、ｉｖ）カチオンリポソーム、ｖ）両親媒性物質、ｖｉ）非リポソーム化脂質とｉ）からｖｉ）までの任意の組合わせのうち、ひとつを含む、磁性体配合。
【請求項９０】
請求項８９の磁性体配合において、ベクターがａ）プラスミド、ｂ）ウイルス、ｃ）ファージ、ｄ）ｖｉｒｏｎ、ｅ）ウィルスコーティング及びａ）からｅ）の任意の組合わせのうちのひとつを含む、磁性体配合。
【請求項９１】
請求項８９の磁性体配合において、ポリアミノ酸がポリＬ−リジンである、磁性体配合。
【請求項９２】
請求項７１の磁性体配合において、疾患物質ターゲットがａ）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーの一員、ｂ）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリーの一員、ｃ）抗イディオタイプｍＡＢ、ｄ）ガングリオシド擬態、ｅ）クラスター指定／分化（ＣＤ）抗原ファミリーの一員、ｆ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの一員、ｇ）細胞接着分子、ｈ）ＭＵＣ型ムチンファミリーの一員、ｉ）癌抗原（ＣＡ）、ｊ）マトリックスメタロプロテアーゼ、ｋ）糖蛋白質抗原、ｌ）メラノーマ関連抗原（ＭＡＡ）、ｍ）蛋白質分解酵素、ｎ）カルモジュリン、ｏ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーの一員、ｐ）脈管形成マーカー、ｑ）Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原（ＭＡＲＴ）の抗原、ｒ）メラノーマ抗原を符号化する遺伝子（ＭＡＧＥ）ファミリー、ｓ）前立腺膜特異的抗原（ＰＭＳＡ）、ｔ）小細胞肺癌抗原（ＳＣＬＣＡ）、ｕ）増殖細胞核抗原１０（ＰＣ１０）、ｖ）ｐＳ２、ｗ）Ｔ／Ｔｎ抗原、ｘ）ホルモン受容体、ｙ）癌抑制遺伝子抗原、ｚ）細胞周期調節因子抗原、ａａ）腫瘍遺伝子抗原、ｂｂ）腫瘍遺伝子受容体抗原、ｃｃ）増殖マーカー、ｄｄ）細胞外マトリックスの分解に関与する蛋白分解酵素、ｅｅ）悪性転換の関連因子、ｆｆ）アポトーシス関連因子、ｇｇ）ヒト腫瘍抗原、ｈｈ）ＤＦ３抗原、ｉｉ）４Ｆ２抗原、ｊｊ）ＭＦＧＭ抗原及びａ）からｊｊ）までの任意の組合わせのうちのひとつを含む、ものである磁性体配合。
【請求項９３】
請求項９２の磁性体配合において、ＭＵＣ型ムチンが多形相上皮ムチン（ＰＥＭ）、ＭＵＣ−１及びこれらの任意の組合わせのうち少なくともひとつを含む、磁性体配合。
【請求項９４】
請求項９２の磁性体配合において、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）はＨｅｒ−１、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、Ｈｅｒ−４及びこれらの任意の組合わせのうち少なくともひとつを含む、磁性体配合。
【請求項９５】
請求項８１の磁性体配合において、合成物質がトランスフェクション試薬である、磁性体配合。
【請求項９６】
請求項９５の磁性体配合において、トランスフェクション試薬がｉ）非脂質陽イオンポリマー、ｉｉ）デンドリマー、ｉｉｉ）ポリエチレンイミン及びｉ）からｉｉｉ）の任意の組合わせのうちのひとつを含む、磁性体配合。
【請求項９７】
請求項７２の磁性体配合において、分子がｉ）糖類、ｉｉ）蛋白質、ｉｉｉ）グリカン、ｉｖ）蛋白質、ｖ）ペプチド、ｖｉ）抗体、ｖｉｉ）抗体フラグメント、ｖｉｉｉ）受容体、ｉｘ）クラスター指定／分化（ＣＤ）マーカー、ｘ）サイトカイン、ｘｉ）ケモカイン、ｘｉｉ）ヌクレオチド、ｘｉｉｉ）脂質、ｘｉｖ）ステロイド、ｘｖ）神経伝達物質、ｘｖｉ）レクチン、ｘｖｉｉ）インプリント高分子、ｘｖｉｉｉ）癌遺伝子、ｘｉｘ）癌遺伝子受容体、及びｉ）からｘｉｘ）のあらゆる組み合わせのうちのひとつを含む、磁性体配合。
【請求項９８】
請求項９７の磁性体配合において、蛋白質がａ）膜蛋白質、ｂ）プロテオグリカン、ｃ）細胞表面蛋白、ｄ）糖蛋白、及びａ）からｄ）の任意の組合わせのうちのひとつを含む、磁性体配合。
【請求項９９】
請求項９７の磁性体配合において、抗体がａ）ポリクローナル交代、ｂ）モノクローナル抗体、ｃ）キメラ抗体、ｄ）ヒト化抗体、ｅ）ヒト抗体、ｆ）組替え抗体、ｇ）二重特異性抗体、ｈ）抗体フラグメント、ｉ）組替え一鎖抗体フラグメント及びａ）からｉ）の任意の組合わせのうち、ひとつを含む、磁性体配合。
【請求項１００】
請求項９７の磁性体配合において、ヌクレオチドがａ）完全なヌクレオチド、ｂ）ヌクレオチドフラグメント、ｃ）相補ヌクレオチド及びａ）からｃ）の任意の組合わせを含む、磁性体配合。
【請求項１０１】
請求項９７の磁性体配合において、脂質がａ）リン脂質、ｂ）糖脂質及びａ）とｂ）の組合わせのうちひとつを含む磁性体配合。
【請求項１０２】
請求項８０の磁性体配合において、無機物質はｉ）金属、ｉｉ）金属合金、ｉｉｉ）セラミック、ｉｖ）ＩＶ族元素酸化物及びあらゆるｉ）からｉｖ）の組合わせのうち、ひとつを含む、磁性体配合。
【請求項１０３】
請求項１０２の磁性体配合において、セラミックがａ）ヒドロキシアパタイト、ｂ）炭化珪素、ｃ）カルボン酸塩、ｄ）スルフォン酸塩、ｅ）リン酸塩、ｆ）フェライト、ｇ）ホスホン酸塩、及びあらゆるａ）からｇ）の組合わせのうちのひとつを含む、磁性体配合。
【請求項１０４】
さらに請求項７１の磁性体配合であって、リガンド及び磁性粒子間、或いはリガンド及び生物学的適合コーティング材間を結合するの結合剤を有する、磁性体配合。
【請求項１０５】
請求項１０４の磁性体配合において、結合剤がｉ）アミン基、ｉｉ）スルフヒドリル基、ｉｉｉ）炭水化物、ｉｖ）カルボキシル基、ｖ）ヒドロキシル基およびあらゆるｉ）からｖ）の組み合わせのうちの少なくともひとつに結合する、磁性体配合。
【請求項１０６】
請求項１０４の磁性体配合において、結合剤がｉ）ホモ二機能架橋、ｉｉ）ヘテロ二機能架橋、ｉｉｉ）橋かけ剤、ｉｖ）ホモ三機能架橋、ｖ）ヘテロ三機能架橋、及びあらゆるｉ）からｖ）の組合わせのうち少なくともひとつを有する、磁性体配合。
【請求項１０７】
患者内の疾患を標的とする磁性粒子との相互作用により疾患を治療する装置であって、
少なくとも部分的な磁性回路を定義するコアを持つ磁性発生装置、ギャップを定義する二つの磁極、二つの磁極間を通り抜ける磁場、疾患物質を含有する患者の部分を受け取るのに十分なサイズのギャップ、と
二つの磁極間を通り抜ける磁場が少なくともおよそ１ｋＨｚの周波数を交番するよう磁石発電機へエネルギーを提供するために連結された電源装置と、
を有する交番磁場を有する方法。
【請求項１０８】
請求項１０７に基づいて疾患物質を治療する装置において、交番磁場レベルが、疾患物質の治療に十分に効果的な温度まで磁性粒子を加熱するのに十分である、装置。
【請求項１０９】
請求項１０７に基づいて疾患物質を治療する装置において、コアの磁極が疾患物質を含有する患者の部位を受け取るのに十分に大きなギャップを定義し、コアの磁極が選択された形状の取外し可能な磁極片によって形成さし、ギャップサイズが調整可能であるよう両磁極片がお互い調節可能な関係にある、装置。
【請求項１１０】
請求項１０７に基づく疾患物質を治療する方法において、交番磁場の基本周波数がおよそ１ｋＨｚからおよそ１ＧＨｚの範囲である、装置。
【請求項１１１】
請求項１０７に基づく疾患物質を治療する装置において、交番磁場が正弦波基本波形及び非正弦波基本波形のどちらかひとつを持つ、装置。
【請求項１１２】
請求項１０７に基づく疾患物質を治療する装置において、交番磁場がｉ）四角波形、ｉｉ）台形、ｉｉｉ）ジグザグ及びｉｖ）三角のうちひとつである基本波形を持つ、装置。
【請求項１１３】
請求項１０７に基づいて疾患物質を治療する装置において、交番磁場がパルス幅１ナノ秒から６００秒で変調された振幅であり、パルス繰り返し周波数がおよそ０．００１７Ｈｚからおよそ１０００ＭＨｚである、装置。
【請求項１１４】
請求項１０７に基づいて疾患物質を治療する装置において、交番磁場が１００％以下の負荷サイクルで変調される、装置。
【請求項１１５】
請求項１０７に基づいて疾患物質を治療する装置において、交番磁場の少なくともひとつの基本周波数及び振幅数が変調されている、装置。
【請求項１１６】
請求項１１５に基づいて疾患物質を治療する装置において、交番磁場がｉ）正弦波変調、ｉｉ）三角変調、ｉｉｉ）四角派変調、ｉｖ）台形変調、及びｖ）ジグザグ変調、そしてｉ）からｖ）の任意の組合わせのうちひとつを持つ、装置。
【請求項１１７】
請求項１１５に基づく疾患物質を治療する装置において、交番磁場がパルス繰り返し周波数とともに繰り返し変調され、そのパルス繰り返し周波数は変調されている、装置。
【請求項１１８】
請求項１０７に基づいて疾患物質を治療する装置において、コアの磁極間にある交番磁場がおよそ１０から１０，０００エルステッド（Ｏｅ）の範囲の強度を持つ、装置。
【請求項１１９】
さらに請求項１０７に基づいた疾患物質を治療する装置であって、治療される患者の部位の物理特性を監視する検出器を、監視される物理特性に対応して電源を正誤するフィードバック回路、を有する装置。
【請求項１２０】
請求項１１９に基づいて疾患物質を治療する装置において、検出器が温度モニタ及びインピーダンスモニタのうちのひとつである、装置。
【請求項１２１】
請求項１０７に基づいて疾患物質を治療する装置において、磁石発電機が液体冷却される、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して温熱療法に関連し、具体的には磁性体配合、磁性体配合と共に使用される装置、及びナノスケール磁性粒子をターゲットとするデリバリーを介しての温熱療法に関連する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
患者における疾患発現から効を奏する治療過程終結までの期間は、多くの場合において容認不可能なほど長い。多くの疾患はかなり進行し、たびに末期状態へとなるまで無症状のままで検出を回避する。さらに上記期間は、正確に処方された治療に伴う不快な副作用による患者への著しい精神的及び身体的外傷によって特徴づけられる。早期発見された疾患においても、健全な組織の正常機能に影響を及ぼしたり、或いはその他の不必要な副作用を伴う治療法によってのみ最も有効的に治療される。
【０００３】
そのような疾患のひとつが癌である。研究への相当な努力とある程度の成功にも関わらず、癌は米国において現在も死因の第二位であり、米国癌協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）によると毎年５０万人の命を奪っている。従来の治療法は侵襲的及び／または有害な副作用（例、正常細胞への毒性）を伴い、多くの場合において外傷的な治療過程にほんの少数の成功しかもたらさない。よりよい診断業務と技術の結果である早期発見は多くの患者の予後診断を改善している。しかし、多くの患者が耐えなければならない苦しみは治療過程をより精神的に耐え難いものとし、さらに患者の処方された治療法との適応性をより複雑にする。さらに、病気発見における進歩にも関わらず、ある種の癌は現時点で存在する治療法では効力がない。医学において現在も難題をもたらす多種の癌形態のうち、前立腺癌、乳癌、肺癌及び肝臓癌は毎年、圧倒的多数の命を奪う。結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、白血病、リンパ腫、黒色腫（メラノーマ）、及びそれらの転移も同様に生死に関わる。
【０００４】
例えば従来の乳癌の治療法には、概して手術後、放射線及び／または化学療法が含まれる。これらの技術は必ずしも効果的であるとは限らず、またたとえ効果的であっても特定の欠乏症に見舞われる。外科的処置は、腫瘍のみの摘出（乳腺腫瘤摘出）から乳房の完全な摘出まで多岐にわたる。初期癌において、乳房全体の切除は癌の再発防止に最も有効的であるが大きな傷跡を残すため、患者は重大な決断をする必要がある。乳腺腫瘤摘出による傷跡はやや小さめだが、癌の再発率はより高くなる。放射線治療と化学療法は困難であり、また癌再発に対して完全に効果的であるわけではない。
【０００５】
病原体による病気の治療法もまた合併症が付き物である。全身性感染症の症状を示す患者は、初めの処置として誤って広域抗生物質で治療されることが多い。侵攻している生物がウイルスである場合、この対処法では全く効果がない。細菌（例、大腸菌）が原因である場合も、抗生物質治療は有害な細菌ばかりでなく、食物を正常に消化するために必要な消化管内の良性の腸内細菌叢も除去する。従ってこのような治療を受けた患者は良性バクテリアが再繁殖するまで胃腸障害を経験する。その他の場合において、抗生物質耐性菌は抗生物質治療に反応しない。ウイルス性の病気の治療には有害なウイルスのみを標的とすることが多い。しかしながら、ウイルスが繁殖目的で侵害し「ハイジャック」した細胞は依然、生存したままである。従って病気の悪化状態は停止するわけではなく、遅延するのみである。
【０００６】
これらの理由から、疾患治療のためのより改善された代替技術を供給することが望まれる。その技術は、患者に対して現存する技術よりも侵略的或いは外傷的でなく、病変組織、病原体或いは体内の望ましくない物質などの標的部位で局地的に効力を発揮するべきである。患者への毒性を最低限にとどめながら、単一或いは少数の治療で医療技術が施行されること（患者の服薬の必要性の最小化）が可能であることが好ましい。さらに顕著な操作技術や入力の必要ない治療によって、望ましくない物質を標的とすることが望ましい。
【０００７】
免疫療法は、様々な人間の疾患、例えば癌など、の治療法のうちで急激にその使用が拡大している治療法である。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）はすでに多くの抗体による癌治療を承認している。抗体、抗体フラグメント、及び性質を改変されたペプチド（例、抗原結合親和性、分子構造、特異性、原子価など）を操作設計する能力は治療上のこれらの用途を向上させている。癌の免疫療法は、人間における免疫原性反応を減少するためにネズミ抗体のキメラ化及びヒト化における進歩を活用している。高親和性のヒト抗体もまた、多くのヒト免疫グロブリン遺伝子を含む形質転換されたネズミから得られる。さらに、ファージディスプレイ技術、リボソームディスプレイ、及びＤＮＡシャッフリングは抗体分子や高親和性のペプチド、及びターゲティングリガンドとしての使用のための低免疫原性の発見を可能にした。これら全ての進歩は、望まれる抗原結合親和性及び特異性、そして最小限の免疫反応を持つ免疫療法の設計を可能にした。
【０００８】
癌免疫療法の分野は癌細胞によって（正常な細胞と比較して）過剰発現されているマーカー、或いは癌細胞のみによって発現されるマーカーを活用する。そのようなマーカーの識別は継続中であり、リガンド／マーカーの組合わせの選択がどの免疫療法の成功においても決定的な役割を果たす。免疫治療学は三つの分野に分類される。（１）成長受容体を標的とし、サイトカイン経路を破壊し、或いは補充を誘導する抗体の配置、或いは抗体依存性細胞毒性、（２）毒性、放射性核種、或いはサイトカインを持つ抗体の直接武装、（３）毒素を送達する際に使用するイムノリポソームへの抗体の付着、或いは免疫学的細胞エフェクター（二重特異性抗体）に付着させる関節武装。臨床試験において武装した抗体は有力な腫瘍活動を示しているが、これら抗体はまた患者に対して許容できないほど高いレベルの毒性度も示している。
【０００９】
抗体毒素複合体或いは放射性核種（例、直接及び間接的武装）のデリバリーに依存する治療法の不利点は、一旦患者に投与されるとこれらの薬剤は常に活性化されていることである。（「要求に応じた治療（"ｔｈｅｒａｐｙ−ｏｎ−ｄｅｍａｎｄ"）」方法が好ましい。）これらの治療法は非腫瘍細胞にも損害を与えることが多く、また毒性問題やデリバリーにおける課題を生じる。例えば癌細胞は通常、血流中に表面発現された抗原を放流する（免疫療法によって標的とされる）。免疫複合体は免疫療法と放流された抗原の間に形成される。結果として、抗体に基づく多くの療法は、癌細胞自体との相互作用ではなく、これら放流された抗原との相互作用によって希薄化され、本来の投与量は低減される。
【００１０】
およそ４０℃からおよそ４６℃（高体温）におよぶ温度は異常細胞に不可逆的損傷を引き起こす。しかしながら、正常細胞はおよそ４６．５℃までの温度にさらされても生存できる。病変組織は、各細胞の温度を致死レベル（細胞温熱療法）まで上昇させることによって対処される。疾患に関係する病原体やその他の体内の望ましくない物質もまた局所的な高温露出を介して破壊される。
【００１１】
高体温は癌治療として期待されており、その理由は瞬時壊死（通常「熱凝固療法」と呼ばれる）、及び／または細胞内に熱ショック反応（標準的な温熱療法）を誘導し、結果として細胞内における一連の生化学変化を通じて細胞死へとつながるからである。位相同期輪状配列システム（ＡＰＡＳ）のようなラジオ波（ＲＦ）温熱療法を採用する最先端のシステムはＥフィールドエネルギーを深く根ざした腫瘍の局所加熱するよう調整を試みる。そのような技術は組織伝導率の異質性とその極めて潅流した細胞組織によって制限されている。このことから、標的とされていない細胞組織における未解決の「ホットスポット（困難な状況）」現象と同時に、望まれる局所における不十分な服薬量の問題が結果として持ち上がる。これらの原因から、Ｅフィールドなどに依存するシステムを用いての特定部分の選択的温熱がとても困難になる。
【００１２】
ＲＦ温熱療法を使用するもうひとつの方策は、マイクロ波やＲＦに基づくアンテナ、或いは自己制御熱シード（ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｅｅｄｓ）の外科移植を必要とする。その侵襲性に加えて、このアプローチは原発腫瘍の位置を的確に認知している必要があるため、転移への治療に対して提供する選択肢は（もしあれば）数少ない。従ってシード移植法は、検出されていない個別の癌細胞や原発腫瘍と直接に隣り合っていない細胞集合を標的とすることができない。この治療法における臨床成功は、望まれる腫瘍細胞を標的とした発熱に関連する問題によって阻まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ＲＦフィールドに露出された磁性流体を使用する病気の治療への温熱療法は数十年間、認識されてきた。しかしながら磁性流体温熱療法における主な問題とは、所定の細胞或いは病原体へ致死的投与量の粒子を選択的にデリバリーすることが不可能であることである。
【００１４】
上記の点を考慮した場合、異常細胞組織への温熱療法の磁性配合を選択的にデリバリーできる、高温療法に基づいた治療法の必要性が存在する。またさらに安全、効率的で最小限の侵害と短い治療期間で異常組織を治療する方法があれば望ましい。
【００１５】
よって本発明の目的とは、異常細胞の治療に有用なナノスケール磁性粒子とターゲット特異的リガンドを含む磁性物質組成を案出することである。
【００１６】
もうひとつの本発明の目的とは、病変組織の治療のための装置を提供し、この装置が交番磁場を供給できることである。
【００１７】
さらにもうひとつの本発明の目的は、ナノスケール磁性体とターゲット特異的リガンドの配合とともに、温熱療法を介して異常細胞を殺すことにより病変組織を治療する交番磁場を供給する装置を活用する方法を提供することである。
【００１８】
またさらなる本発明のもうひとつの目的は、癌などの病変組織を安全で効果的に、最小限の侵害で短期間に治療する方法を提供することである。
【００１９】
本発明は磁性体配合に関し、磁性体配合は単一磁区を形成する磁性粒子、粒子のための生物学的適合コーティング、及び少なくともひとつの癌マーカーを選択するリガンドを含み、このリガンドはコーティングを施されていない部分の粒子に結合でき、コーティングを施された部分の粒子に結合でき、粒子に結合し部分的にコーティングされ、或いはコーティング中に挿入されることができる。本発明はまた、患者内の癌細胞を標的とする磁性粒子と相互作用することによって癌を治療するための装置に関する。上記の装置は、少なくとも磁気回路の一部を定義する心線（コア）を持つ磁石発電機、二つの磁極間のコアによって定義されたその間のギャップ、二つの磁極間を通る磁場、癌細胞を含有する患者の部位を受けるのに十分な大きさのギャップ、及び二つの磁極間を通る磁場が少なくともおよそ１ｋＨｚの周波数で交番するよう磁石発電機にエネルギーを供給するため連結された電源装置、を含む。
【００２０】
本発明はさらに前述の磁性体配合及び癌治療のための装置に関連する方法に関する。上記のような方法には、癌細胞特異的リガンドに結合する少なくともひとつの単磁区磁性粒子を含有する磁性体配合の患者への投与、及び磁性体配合を誘導的に加熱し癌細胞を殺すために癌細胞を含有する患者の部位への交番磁場の適用が含まれる。
【００２１】
また本発明の治療方法は、安全効果的で、最小限の侵害および短治療期間の、癌などの病変組織の治療を提供する。
【００２２】
上述の本発明の概要は、本発明に図示されたそれぞれの実施例、或いはそれぞれの実装についての解説を目的とはしていない。以下の図及び詳細な説明がこれらの実施例をより詳しく例証する。
【００２３】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明は様々な変更や代替方式を受け入れられ、その詳細は図中において例証として示され、詳細に渡って説明される。しかしながら、その趣旨は発明が記載された特殊な例に限定されないことが理解される。逆にその趣旨とは、発明の意図と範囲内に含まれる全ての変更、同等物、及び代替物を補足請求項によって定義されたように包含することである。
【００２５】
本発明は磁性体配合、病的な、病原性、或いは望ましくない、組織もしくは物質を治療する、磁性体配合と共に使用される装置、及び前述の装置や磁性体配合を活用して組織もしくは物質を治療或いは除去する方法に関する。本文中に開示された治療方法には、大きさナノメートルの磁性粒子を望まれる或いは標的とする物質への選択的デリバリーが含まれる。本文中に使われる名称「バイオプローブ」は磁性粒子、生物学的適合性塗料、及び標的特異的リガンドを含む構成物を示す。本文中に使用される名称「リガンド」はバイオマーカー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｒｋｅｒ）を標的とする化合物を示す。リガンドの例には、蛋白質、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、糖質、炭水化物、グリカン、サイトカイン、ケモカイン、ヌクレオチド、レクチン、脂質、受容体、ステロイド、神経伝達物質、クラスター指定／分化（ＣＤ）マーカー、及びインプリント高分子などその他同種類のものが含まれる。本文中に開示される病変組織を治療する方法として、適切な媒質内に懸濁されたバイオプローブの患者への投与、及びバイオプローブと相互作用可能な装置を介して、疾患物質を殺し、または無効力化させるのに十分な温度までバイオプローブを加熱するためバイオプローブを含有する患者の部位への交番磁場の適用が含まれる。
【００２６】
図１に示された発明の一実施例は、交番磁場（ＡＭＦ）を発生するよう設計された小室１０１内に位置する交番磁界（ＡＭＦ）発生装置を含み、交番磁場は磁性回路１０２によって患者１０５内の特定部位へ誘導される。本発明の治療方法は、患者の少なくとも一箇所における疾患物質の存在が判定した後に施行される。例えば、疾患物質は癌や癌組織、病原体感染（ウイルス、細菌もしくは多細胞寄生）、毒素や寄生虫のような物質（プリオン）のうちひとつ、或いはその組合わせである。診断方法は発明の構成要素ではなく、あらゆる標準方法を用いて施行される。しかしながら本発明或いはその様態は、診断機能のみ、或いはその他の方法もしくは器具と併せて受け入れられる。前述の診断機能は、バイオプローブの磁気特性を調査すべく適切な技術或いは技法を用いて施行されることにより患者内のバイオプローブの濃度及び位置を判断する。バイオプローブの位置及び濃度は、磁気共鳴映像法といった現存技法を用いて判断されるが、超伝導量子干渉デバイス（ＳＱＵＩＤ）などの適切な磁力計を使用することにより、その他の技法の確立及び施行が可能である。この調査によって得られた情報は、交番磁界の位置、所要期間、及び強度などの治療のパラメータを明確にするうえで使用される。患者はＸ−Ｙ水平及び垂直軸位置決めベッド１０６上に寝る。ベッド１０６はベッド制御装置１０８によって水平および垂直の両方向に位置決めが可能である。ＡＭＦ発生装置によって磁性回路１０２内に発生されたＡＭＦは、一方の磁極面１０４から磁性回路を出て、エアギャップと患者の望まれる治療部位を通り、もう一方の磁極面１０４から回路へ再度入ることによって回路を完結する。操作技手もしくは医療技術者は、コントロールパネル１２０を介してＡＭＦ特性やベッドの位置決めを制御及び監視することが可能である。
【００２７】
図２は、本発明の一実施例に記載の疾患物質治療のための装置を用いての患者の治療を図解する。治療されるべき患者の部位２０５は、位置決め可能なベッド２０６を介して、二つの磁極２０４の間の領域に配置される。この領域は胸部、腹部、頭部、頸部、背部、脚部、腕及び皮膚上のあらゆる部位を含む患者部位である。磁力線２１２によって図解されるように、ＡＭＦは患者の治療部位２０５へ加えられる。磁力線２１２によって表された磁場は局地化された部位内の正常組織及び病変組織の両方を相互作用する。特定の疾患物質を選択する少なくともひとつの適切なリガンドを含有するバイオプローブ２１０が疾患物質２１４に結合している。図解された症例において、バイオプローブ２１０は乳癌に対して選択的である。バイオプローブ２１０は相互作用する適合されたＡＭＦによって励磁され、また疾患物質を殺し或いは無効力化させるのに十分な温度まで誘導加熱される。例えばバイオプローブ２１０内で発生した熱は細胞へと移動し、結果としてその細胞が死ぬ。
【００２８】
さらに、複数の磁極２０４をそれらのギャップが調節可能な部品によって構成した場合、その他の身体部分の治療を可能にする。疾患物質を有する身体部分を磁極間のギャップに挿入できるよう、磁極２０４間のギャップを十分な大きさにするのは有利であるが、ギャップが大きくなりすぎると磁場強度が低減する。同図には第二コイル２０８及びオプションのコア２０９が示される。あらゆる数の第二コイルとオプションのコアが、主要コイルとコアによって発生される磁束の配給状態を変更する際に加えられる。第二コイル２０８は主要コイルと直列もしくは並列して接続されるか、或いは個別のＡＭＦ発生器によって駆動される。これらのコイルによって発生されたＡＭＦの位相、パルス幅及び振幅数は、磁極間のギャップの磁場強度を最大化したり、またＡＭＦに対して敏感な部分において磁場強度を最小限化したり、或いは望まれる方法で磁場強度を一様に分布するなどの調節が可能である。
【００２９】
図３は本発明の一実施例に記載された、ＡＭＦを発生する回路を図解する。ＡＭＦ発生器３１８は導管３１６を介して交電（ＡＣ）電力を供給する。循環流動供給もまた導管３１６内で提供される。ＡＭＦ発生器３１８は加熱される可能性があり、作動中は循環流動供給によって冷却される。流動体は水でもよいが、発生器の効率性を高めるうえでより適切な熱及び電気特質を持つシリコン油やその他の無機或いは有機流動体などの流動体が好ましい。発生装置３１８で生産されたエネルギーは、発生装置のインピーダンスがコイル３２２のインピーダンスに適合されたＡＭＦマッチング回路３２０を通り抜ける。ＡＭＦマッチング回路３２０のインピーダンスは発生装置３１８へ跳ね返るエネルギーを最小限化するよう調整される。他の実施例において、発生装置周波数は跳ね返るエネルギーを最小限化するよう自動的に調節される。調整されたエネルギーは磁性回路３０２へ向けられる。電流がソレノイドコイル３２２を通り抜ける結果として、ＡＭＦは磁性回路３０２へ誘導される。磁束３１２の磁力線が磁性回路３０２内の磁極３０４間にあるギャップ３３３内で発生する。部材３３１と３３２は液体冷却の発送及び返送を示す。
【００３０】
フィードバックループ３２４は磁極３０４間のギャップ３３３内にある磁場分布を監視するために提供される。探針３５４はデータを監視装置３５２へ提供し、監視装置は適切なデータバス３２４を介して情報を制御装置３５６へ取り次ぐ。制御装置３５６からの情報は適切なデータバス３５８を介して発生装置３１８へリレーされる。磁場分布の監視は、磁性粒子の感知、組織インダクタンスの監視、及びギャップ３３３内に位置する組織温度の監視に役立つ。
【００３１】
交番磁場を直接に測定することは極めて困難である。ＡＭＦはコイル３２２内の電流に比例するため、ＡＭＦの特性はコイル電流の観点から定義付けられ、概存の試験装置で容易に測定できる。例えばコイル電流は較正されたロゴウスキーコイルや適切なバンド幅などのオシロスコープでも調査、測定される。基本的な波形はコイル電流の強度と方向の直接測定として観察される。多くの異なる基本的波形がＡＭＦに使用される。例えば、図４ａは正弦波電流波形を図表で示し、図４ｂは三角電流波形を図表で示す。基本的波形の形状は四角、ギザギザ、或いは台形でもありうる。
【００３２】
最も実用的な発生装置は、いくらかの歪みをもってこれら波形の近似値を生じる。多くの応用例において図４ａと４ｂに示されるように、この波形はゼロ付近でほぼ対称になる。しかしＤＣオフセットとして知られる静的（ＤＣ）電流が存在し、波形上に重ね表示される場合がある。ＤＣオフセットを持つＡＭＦは体内のバイオプローブの運動に影響を与える際に使用できる。ＡＣ構成要素の適切な勾配と「振動のような」効果をもって、バイオプローブは通常、磁界の最も強い領域へ引き寄せられる。図４ａと４ｂは、ゼロとゼロに近いＤＣオフセットと共に二つの基本波形のうち少なくともひとつの周波を示す。基本周期は一周波を完了するのに必要な時間によって定義される。基本周波数は基本周期の逆数で定義する。基本周波数は１ｋＨｚから１ＧＨｚの間にあり、好ましくは５０ｋＨｚから１５ＭＨｚであるが、より好ましくは１００ｋＨｚから５００ｋＨｚである。基本周波数は意図的に変更され、多くの場合、ＲＦ発生装置設計の不完全度の結果により若干異なる場合がある。
【００３３】
波形の振幅もまた調節可能である。図５ａは正弦波電流の変調包絡線が使用される一実施例を図表で示し、図５ｂは四角変調包絡線を使用する一実施例を図表で示す。通常の振幅変調包絡線の形状は、正弦波、四角、三角、台形、或いはジグザグであり、またこれらの組合わせ、或いはその他の形状である可能性もある。
【００３４】
発生装置から生じたＡＭＦもまたパルス化される。パルス幅（パルス持続時間）は従来、二乗鉱石検波器の出力の−３ｄＢｃ点間の時間として定義される。しかしこの用途における上記の測定技術は扱いにくいため、私達はパルス幅の代替定義を使用する。本発明の目的のため、パルス幅はパルス包絡線の先端５０％振幅点とパルス包絡線の後端５０％振幅点の間の時間間隔として定義する。パルス幅も変調される可能性がある。
【００３５】
パルス繰り返し周波数（ＲＰＦ）は、毎秒ごとにおこる振幅変調包絡線の繰り返し数によって定義される。通常のＰＲＦは、０．００１７Ｈｚから１０００ＭＨｚの間である。パルス繰り返し周波数もまた変調の可能性がある。負荷サイクルはパルス幅とＰＲＦからなるものであり、よってその大きさに限度はない。パルスとして定義されるには、発生装置３１８の負荷は合計値（或いは１００％）未満でなければならない。
【００３６】
ＡＭＦは、例えば組織の温度を約４３℃に設定することで正常組織にとって致死的な温度である４６．５℃からおよそ３℃の誤差を許容することによって正常組織を致死温度まで加熱するのを防ぐため拘束される。上記は多様な方法によって達成される。
・ＡＭＦのピーク振幅を調節する。
・ＰＲＦを調節する。
・パルス幅を調節する。
・基本周波数を調節する。
・治療期間を調節する。
【００３７】
これら四つの特性はバイオプローブの加熱速度を最速化し、また同時に治療容積内に位置する正常組織の加熱速度を最小限にとどめるために調節される。これらの状況は治療される組織形容によって異なるため、操作技師は有効となる手術のレベルを判断する必要がある。一実施例においてこれら特性の少なくともひとつは、探針３５４によって継続的に監視される治療体積内の組織の少なくともひとつの物理的特性、例えば温度やインピーダンス、に基づき治療中に調節される。そしてこの情報は入力として発生装置３１８へ、監視装置３５２、データバス３２４、制御装置３５６、及びデータバス３５８を介して制御出力へ供給されてフィードバックループを構成する。もうひとつの実施例において、バイオプローブの少なくともひとつの物理的特質（磁気特性など）は治療中に適切な装置を用いて監視される。この場合、磁気モーメントなどの少なくともひとつの磁気特性は磁性体の温度に直接関係する。従って、バイオプローブの幾つかの磁性特性の組合わせを監視することで、バイオプローブの温度を間接的に監視できる。この情報はまた入力として発生装置３１８へ、監視装置３５２、データバス３２４、制御装置３５６、及びデータバス３５８を介して制御出力へ供給されてフィードバックループの一部となる。発生装置出力は、ピークＡＭＦ強度が約１０から約１０，０００エルステッド（Ｏｅ）の間であるよう調節される。好ましいピークＡＭＦ強度は約２０から３０００Ｏｅ間、より好ましくは約１００ないし２０００Ｏｅである。
【００３８】
本発明のもうひとつの実施例において、バイオプローブの選択加熱は正常組織の選択加熱と比較して最大化される。バイオプローブ２１０はＡＭＦの各周期に対応して加熱する。基本周波数、ＰＲＦ、及びパルス幅が一定すると仮定した場合、バイオプローブの磁性体が飽和状態となるまでＡＭＦのピーク振幅が上昇するにつれ、バイオプローブ２１０の出熱は継続して上昇する。これより先、更なるＡＭＦ振幅における上昇はこれ以上の熱を発生しない。ＡＭＦ振幅が飽和に満たない場合、バイオプローブ加熱はＡＭＦ振幅の機能であると言える。バイオプローブと違い、正常組織は渦電流フローの結果であり、ＡＭＦの変化率の働きによるものである。特に渦電流と、結果として起こる組織の加熱は以下の式に続いて起こる。
【００３９】
（１） Ｉｅｄｄｙ  ∝  ｄＢ／ｄＴ
（２） 組織の加熱  ∝  Ｉｅｄｄｙ２．
【００４０】
（１）と（２）の関係から、ＡＭＦの変化率を減少することによって、ＡＭＦは組織加熱に大幅な減少を生じる。本発明のひとつの実施例において、図４ｂに示されるように基本的波形として、この関係は対称性三角波を用いて活用される。シヌソイドがＸ軸を通る際（図４ａ）に起こる高い変化率を避け、定数を置換しながら三角波形を伴う変化率（図４ｂ）を減少することにより、バイオプローブ加熱をほとんど犠牲にすることなく組織加熱が減少される。図４ｂに示された三角波形は、比例増幅器からなる発生装置などの適切な発生装置を用いて達成される。三角形のいくらかの歪みは必然的であるが、ｄＢ／ｄＴにおけるほんの少しの減少も組織加熱に明白な減少を生じる。
【００４１】
組織とバイオプローブの両方を加熱すると、ＡＭＦ振幅も上昇する。低ＡＭＦ振幅において、少量の増加は大幅な磁性加熱を生じる。しかしバイオプローブが飽和状態に近づくにつれて、これらのＡＭＦ振幅との関係は収穫逓減のひとつとなる。この関係は「低」や「飽和」ＡＭＦ振幅などを構成する要素などのように、特定の磁性体独特のものである。バイオプローブ加熱は始めに指数>１によってＡＭＦ振幅に適応し、飽和状態に近づくにつれて指数<１まで次第に減少する。典型的なパルス幅と負荷サイクルにおいて、渦電流加熱は負荷サイクルに直接関係する。図５ａ或いは５ｂに図表で示されるように、発生装置出力をパルス化する機能は負荷サイクルを減少することによって一定した組織加熱の減少を保ちながらより高いＡＭＦ振幅での操作を可能にする。
【００４２】
患者１０５の治療部位２０５へのＡＭＦの適用が望ましい。広域に高ピーク振幅ＡＭＦを生成するには極めて大きなＡＭＦ発生装置が必要となり、大量の正常組織を不要な渦電流加熱にさらすことになる。磁場を必要な部位へ向ける方法がない限り、胸部や胴部内の疾患は患者を大型のソレノイドコイル内に位置することによってのみ実際に治療が可能になる。上記の方法では殆どの主要臓器を渦電流加熱にさらすことになり、様々な組織形式のいかなる部位をも加熱し過ぎないよう、これは監視され、またＡＭＦは調節されなければならない。これらの各組織形式はそれぞれ異なる渦電流過熱率を持つ。最極度の渦電流加熱を受ける組織形式を保護するために、ピークＡＭＦ強度を下げる必要がある。露出される組織の多様性を最小限化すれば、ＡＭＦ強度が増加される可能性があり、よって治療時間を削減して有効性が上がる。高ピーク振幅ＡＭＦを治療部位２０５に制限するひとつの方法は、磁束の最低磁気抵抗経路を透磁率とともに定義することである。この経路は磁気回路（図１の１０２及び図３の３０２）として参照される。コイル３２２によって作成された全て或いは殆どの磁束が治療部位２０５へ向けられるよう磁性回路が提供される。磁性回路３０２の利点のひとつは治療部位２０５を超える流速量が最小限化されるため、流束の必要量が減少することである。要求される流束を減少することで必要とされるＡＭＦ発生装置のサイズ及び電力が削減され、また治療部位２０５外部の組織が高ピーク振幅ＡＭＦへ露出されるのを防ぐ。さらに縮小されたＡＭＦに露出される部位は移植或いは人口歯根の意図なき加熱を防ぎ、また治療前のそれら移植部の摘出を必要とする可能性を低下するため、侵襲的な医療処置を回避できる。磁界を集中させることにより、持ち運び可能な大きさの装置を用いて胸部或いは胴部内における大量の治療が可能になる。
【００４３】
磁性回路３０２の製造に使用される物質はＡＭＦのピーク振幅及び周波数に適している。物質は鉄、粉末状の鉄、固形或いは薄板状構造の多様な鉄製合金、及びフェライトなどであるがこれらに限定されない。磁極面１０４、２０４、及び３０４は治療部位内で生産された磁束をさらに集中するよう成形され、大きさが設定される。磁極面３０４は取外しが可能である。異なる大きさと形状の異なる磁極片を使用することで治療部位と治療量が調節される。ある物質から他の物質へと通過する際、磁束３１２の磁線は境界面の平面に沿った方向へ進む。従って、極面３０４はギャップ３３３を通って磁束経路に影響を及ぼすよう形成される。磁極面３０４は取外しが可能であり、磁性回路３０２を可能な限り延長し、治療される患者の部位が受けるのに十分なスペースを残しながら３３３のギャップを最小化するよう選択される。上記に説明されたように、第二コイルを加えることにより磁界の集中を助け、また敏感な部位において磁界強度を減少することができる。
【００４４】
図６は本発明の一実施例に記載されたバイオプローブ（ｂｉｏｐｒｏｂｅ）配置を図解する。磁性粒子６４２をその中心に持つ球状のバイオプローブ６９０が示される。磁性粒子６４２はコーティング６４４によって覆われている。抗原などのこれに限られない少なくともひとつのターゲティングリガンド６４０がバイオプローブ６９０の外部に位置する。ターゲティングリガンド６４０は特定種の細胞や疾患物体を捜し出して結合するよう選択される。バイオプローブ６９０の磁性粒子６４２がＡＭＦにさらされた際に熱が生じる。一般的な意義として、上記の熱は物質の磁気特性が適用された交番磁場に反応し、振動させられた際に失うエネルギーを意味する。磁場のサイクル毎に生じる熱量及び熱損失の原因となる過程は、粒子６４２の磁性物質と磁場の両方の特質に依存する。磁性粒子６４２はＡＭＦにさらされた際にキュリー温度として知られる特有の温度まで加熱する。キュリー温度は磁性物質の強磁性体から常磁性体への可逆性転換の温度である。上記の温度未満においては、磁性物質は適合ＡＭＦ内で加熱される。しかしながら、キュリー温度を超える場合、磁性物質は常磁性体となり、その磁区はＡＭＦに反応しなくなる。従ってキュリー温度を超えるＡＭＦに物質がさらされた際に、物質は熱を生じない。物質はキュリー温度以下に冷却するにつれて、ＡＭＦが存在する限り、その物質は磁性特質を取り戻し、再び加熱しはじめる。このサイクルはＡＭＦにさらされる間、繰り返し続ける。従って磁性物質は加熱温度の自己制御が可能となる。粒子６４２が加熱する温度は、とりわけ、物質の磁性特質、磁場の特性、及び標的部位２１４の冷却機能に依存する。磁性物質やＡＭＦ特性の選択は特定組織やターゲットタイプの治療効果を最大限に引き出すよう調整される。本発明のひとつの実施例において、磁性物質はキュリー温度４０℃から１５０℃間の温度を持つよう選択される。
【００４５】
強磁性体、フェライト（フェリ磁性体）、及び超常磁性体の磁性的特質は結晶構造内の相互作用する磁気モーメントの集合によって決められる。強磁性体の磁気モーメントは平行し、大きさが等しく、正味磁化または正味磁化ベクトルを物質に与える。対照的にフェライトはフェリ磁性的であって、隣り合う磁気モーメントは平行方向に伸び、その大きさは等しくなく、フェリ磁性的結合において正味磁化を生じる。超常磁性体は、強磁性或いはフェリ磁性である極小磁気モーメントのクラスターまたは集合を持つが、幾つかのクラスター間におけるモーメントの位置付けには特に関係がない。従って、超磁性物質は正味磁化モーメントを持つ。
【００４６】
磁区は局地的に飽和された磁化部として定義され、磁区境界の厚さ、或いは隣り合う磁区を分離する距離はおよそ１００ｎｍである。従って寸法２５０ｎｍ以下、好ましくは寸法およそ１００ｎｍ以下、の磁性粒子（強磁性或いはフェリ磁性）は単一磁区の磁性粒子であり、また各粒子は磁気双極子である。
【００４７】
交番磁場にさらされた単磁区粒子が示すエネルギー損失の原因となる機能は未だによく理解されていないが、現在一般的に認められている説明は、明確性のために本願に引用される。単磁区粒子がＡＭＦにさらされた場合、磁気双極子全体は磁場に反応して、加熱する際に同時に開放されたエネルギー損失とともに回転する。この機能は多くの場合、ニール機能（Ｎｅeｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）と呼ばれる。磁化中の上記の固有変化に要求される外部の磁力は磁区の異方性エネルギー、大きさ、及び単磁区粒子の形状に依存する。さらに交番磁場に露出された場合、単磁区粒子全体が機械的に回転することが現時点で認知されている。この後者の現象は一般にブラウン機能（Ｂｒｏｗｎｉａｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）と呼ばれ、これも単磁区粒子のエネルギー損失の原因となり、また粒子をとりまく物質の粘性に比例する。従って、塗料６４４はバイオプローブ６９０の加熱特性を向上させ、特に高い粘性を持つコーティングの場合、例としてコーティングがポリマーである際にこの特性がみられる。
【００４８】
ＡＭＦ内の単磁区粒子が直面するエネルギー損失の原因となる加熱機能は、より大きい、或いは複数の複数の磁区磁性粒子のヒステレシス加熱とは明かに識別される。任意組成の単磁区粒子は１０００倍も大きい（多磁区粒子）よりも熱実質的には単位重量あたりより多くの熱を生じる。単磁区粒子にみられる加熱機能は、より大きい粒子において優れた加熱特性を生じるよう疾患治療のために最適化される。細胞に送られる熱量は、粒子サイズとコーティングの種類の両方と磁場特性を制御して調整され、結果として細胞特異的治療のために考案された  様々な起こりうるバイオプローブ組成を提供する。
【００４９】
物質組成、サイズ、及び形状といった磁性粒子６４２の多くの特徴は加熱特性に直接影響を及ぼす。多くのこれらの特徴は、組織形式内に検出される特定の状態一組における加熱特性に適合するよう同時に設定される。例えば磁性粒子６４２を始めに考慮した場合、最も望まれるサイズ範囲は特定の適用法及び磁性粒子６４２を構成する物質によって決められる。
【００５０】
磁性粒子６４２の大きさがバイオプローブの全体的な大きさを決定する。投入されるバイオプローブ６９０は球状であり、血液中において長い滞留時間を要し、例えば肝臓やその他の臓器による分離症を防ぐ。バイオプローブ６９０はその合計直径が３０ｎｍ未満であれば無事に分離を回避する。バイオプローブ６９０が磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）粒子６４２を含有する場合、磁性粒子６４２の好ましい直径は約８ｎｍから２０ｎｍの間である。上記の場合、バイオプローブ６９０は肝臓を回避するよう十分に小さく、なおかつ磁性粒子６４２は加熱に十分な磁性モーメントを維持する。磁性粒子はおよそ８ｎｍ以上の大きさで、概してフェリ磁性的であるため疾患治療に適している。コバルトなどのその他の成分を磁鉄鉱に加えた場合、このサイズ範囲をより小さくすることができる。上記はコバルトが一般的に磁鉄鉱よりも大きい磁性モーメントを持つ結果であり、これはコバルト含有磁性粒子６４２の全体的磁性モーメントをもたらす。通常、バイオプローブ６９０の好ましいサイズは約０．１ｎｍから約２５０ｎｍであり、疾病名及びバイオプローブ組成によって決められる。
【００５１】
磁性粒子６４２のサイズを判断する際、その物質組成は特定のターゲットに基づいて決定される。磁性物質の自己制御式温度、すなわちキュリー温度が物質組成に直接関連するため、総熱量が送られると、磁性粒子組成は異なる組織またはターゲットタイプへ向かう。これは所定の組成及び体内の位置を考慮する場合、各ターゲットタイプが固有の加熱及び冷却能力を持つからである。例えば血液の循環が不十分な部位や比較的に隔離された部位に位置する腫瘍は、主要血管に隣接している腫瘍よりも低いキュリー温度を必要とする。血流中のターゲットもまた異なるキュリー温度を必要とする。従って磁鉄鉱のみならず、粒子組成にはコバルト、鉄、希土類金属などの成分が含まれる。
【００５２】
コーティング６４４の存在とコーティング材の配合は、エネルギー損失の不可欠な部分を形成し、よってバイオプローブ６９０によって熱が生じる。さらに粒子を取り巻くコーティング６４４は付加的な役割を果たす。その最も重要な役目とは、患者における免疫抵抗から磁性物質を隔離する生物学的適合層を提供することであり、これによって血液や組織液中の粒子の滞留時間を制御する。
【００５３】
例えば、この滞留時間の制御は特定の組織タイプに最も適したターゲティングリガンド６４０の選択を可能にする。さらに、コーティング６４４は、磁性粒子６４２内の有毒性の可能性がある成分から患者を保護する働きをする。コーティング材の第二の機能はバイオプローブ６９０が液中に浮遊するため、粒子凝集を防止することである。またバイオプローブ６９０を生体分解性の生物学的適合コーティングで覆うことも有益である。上記のような適用法において、コーティング６４４及び磁性粒子６４２の両方は身体によって消化され、吸収される。
【００５４】
コーティング６４４に適する材料には合成及び生物学的ポリマー、コポリマーやポリマーブレンド、そして無機物質が含まれる。ポリマー材はアクリル酸塩、シロキサン、スチレン、酢酸塩、アルキレングリコール（ａｋｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、アルキレン類、アルキレンオキシド類、パリレン類、乳酸、及びグリコール酸からなる様々な組合わせを含む。より適切なコーテキング材には、ヒドロゲルポリマー、ヒスチジン含有ポリマー、及びヒドロゲルポリマーとヒスチジン含有ポリマーの組合わせが含まれる。
【００５５】
コーティング材には多糖類、ポリアミノ酸、タンパク質、脂質、グリセロール及び脂肪酸などの生体物質の組合わせを含む。その他のコーティング材として使用されうる生体物質は、ヘパリン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、キチン、キトサン、セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、澱粉、炭水化物、及びグルコサミノグリカンである。タンパク質には細胞外基質蛋白、プロテオグリカン、糖蛋白、アルブミン、ペプチド、及びゼラチンが含まれる。これらの物質はまた、あらゆる適切な合成ポリマーからなる組合わせとして使用される。
【００５６】
無機コーティング材には、金属、合金、及びセラミックの任意の組合わせを含む。セラミック材の例には、ヒドロキシアパタイト、炭化珪素、カルボン酸塩、スルフォン酸塩、リン酸塩、フェライト、ホスホン酸塩、及び周期表のＩＶ族元素酸化物が含まれる。これらの物質は複合コーティングを形成し、これもまたいかなる生物学的、或いは合成ポリマーを含む。生物学適合的な磁性物質から磁性粒子６４２が形成される場合、粒子の表面自体が生物学適合的コーティングとして作用する。
【００５７】
コーティング材はまた、バイオプローブ６９０の細胞内への運搬を容易にする働きをし、この過程はトランスフェクションとして知られる。トランスフェクション試薬として知られる上記のコーティング材にはプリオン類、ポリアミノ酸類、陽イオン性リポソーム、両親媒性物質類、及びリポソーム化されていない脂質類或いはそれらの任意の組合わせが含まれる。適切なベクターはプラスミド、ウイルス、ファージ、ヴィロン（ｖｉｒｏｎ）、ウイルスコーティングである。バイオプローブコーティングはトランスフェクション試薬と有機及び無機物質からなる任意の組合わせの合成物であり、その特定の組合わせは患者の体内の特定部位と特殊な疾患細胞の型に応じて調節される。
【００５８】
バイオプローブ６９０が選択的にターゲットに結合するのを保証するため、適切なリガンド６４０がバイオプローブ６９０と結合する。リガンドとバイオプローブ６９０が結合することにより、細胞上の癌或いは疾患マーカーをターゲットとすることができる。さらに上記の結合は患者内の生物学的物質を標的とすることを可能にする。リガンドという名称は分子を標的とする化合物に関し、例として蛋白質、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、糖質、炭水化物、グリカン、サイトカイン、ケモカイン、ヌクレオチド、レクチン、脂質、受容体、ステロイド、神経伝達物質、クラスター指定／分化（ＣＤ）マーカー、及びインプリント高分子など、その他同種類のものが含まれる。好ましい蛋白質リガンドには、例えば細胞表面蛋白質、膜蛋白質、プロテオグリカン、糖蛋白質、ペプチド及びその他同種類のものが含まれる。好ましいヌクレオチドリガンドには、例えば完全なヌクレオチド、相補ヌクレオチド、及びヌクレオチド断片が含まれる。好ましい脂質リガンドは、例えばリン脂質、糖脂質などを含む。リガンド６４０は磁性粒子６４２或いはコーティング６４４と共有結合するか、或いは物理的に相互作用する。リガンド６４０は磁性粒子６４２のコーティングされていない部分に共有結合、或いは物理的に直接相互作用によって結合する。リガンド６４０は磁性粒子６４２のコーティングされていない部分に共有結合、或いは物理的に直接相互作用によって結合し、またコーティング６４４によって部分的に覆われる。リガンド６４０は共有結合、或いは物理的に相互作用することによって、バイオプローブ６９０のコーティングされた部分と結合する。リガンド６４０はバイオプローブ６９０のコーティングされた部分に挿入される。
【００５９】
共有結合はリンカー分子によって提供される。本文中に使用される「リンカー分子」という名称は、リガンド６４０及び磁性粒子６４２或いはコーティング６４４上の特定の官能基を標的とする試薬を示すため、これらのうちあらゆる二つの間に共有結合を形成する。リンキング反応に使用される官能基の例には、アミン、メルカプト基（スルフヒドリル）、炭水化物、カルボキシル類、ヒドロキシル類などが含まれる。リンキング試薬はホモ二価性またはヘテロ二価性架橋試剤であり、例としてカルボジイミド、スルホ−ＮＨＳエステルリンカーなどが挙げられる。リンキング試薬もまた、グルタルアルデヒドなどのようなアルデヒドクロスリンキング試薬である。リンキング試薬はリガンド６４０を磁性粒子６４２或いはコーティング６４４に望まれる方向へ結合させるよう選択され、特にターゲティング可能なリガンド６４０の活性領域と結合する。リンキング分子とリガンド６４０は、例えば吸収、吸着、または挿入などの非共有方法による磁性粒子６４２或いはコーティング６４４への直接結合は物理的相互作用において必須ではない。
【００６０】
図７は本発明の一実施例において使用されるリガンドの一例を図解する。リガンドはフラグメント結晶化（Ｆｃ）部位７６０及びフラグメント抗原結合（Ｆａｂ）領域７７２を持つ抗体である。Ｆａｂ領域７７２は、抗体の抗原結合領域であり、この抗体は可変重領域７６８及び一定重領域７７０とともに可変軽領域７６４及び一定軽領域７６６を含む。抗体の生物学的活性度は抗体分子のＦｃ領域７６０によって大体において測定される。Ｆｃ領域は補体活性化一定重鎖７８２及びマクロファージの結合した一定重鎖７８４を含む。Ｆｃ領域７６０及びＦａｂ領域７７２は数個のジスルフィド結合７６２によって結合される。免疫原性反応を防ぐため、Ｆｃ領域７６０を含まないリガンドが好ましい。これらリガンドの例には抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）７７２、ジスルフィドによって安定化された可変領域フラグメント（ｄｓＦＶ）７７４、単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦＶ）７８０、組替え単鎖抗体フラグメント及びペプチドなどの抗体フラグメントが含まれる。
【００６１】
抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）７７２は抗体の単一Ｆａｂ領域７７２を含む。単一Ｆａｂ領域は、ジスルフィド結合７６２によって可変重７６８及び一定重領域７７０に結合する可変軽７６４及び一定軽領域７６６を含む。
【００６２】
ジスルフィドによって安定された可変領域フラグメント（ｄｓＦＶ）７７４は、ジスルフィド結合によって結合される抗体の可変重領域７６８及び可変軽領域７６４を含む。ペプチドであるリーダー配列７７６は可変軽７６４及び可変重領域７６８と連結する。
【００６３】
単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦＶ）７８０は、リンカーペプチド７７８によって結合する抗体の可変重領域７６８及び可変軽領域７６４を含む。リーダー配列７７６は可変重領域７６８と連結する。
【００６４】
好ましいリガンド実施例には、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、組替え抗体、二重特異性抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦＶ７８０、Ｆａｂ７７２、ｄｓＦＶ７７４、組替え単鎖抗体フラグメント、ペプチドなどが含まれる。二重特異性抗体は、通常二つの異なる抗原に選択される二つの異なるエピトープを結合する非自然抗体である。二重特異性抗体は通常、二つの異なるフラグメント抗原結合領域（Ｆａｂ）７７２からなる。二重特異性抗体は、抗体をＦｃ領域７８２のみにおいてジスルフィド結合７６２を二つに切断することによって形成される。異なるＦａｂ領域７７２を分け合う二つの抗体は、その後結合して典型的な「Ｙ」構造を持つ二重特異性抗体を形成する。バイオプローブ形成において、少なくともひとつのリガンドが存在する。本実施例に基づくと、実質的にあらゆる起源からなる抗体の使用が可能であるが、その抗体がターゲットと結合した際、ヒト、キメラ、及びヒト化抗体は患者の免疫反応回避に役立つ。
【００６５】
他の実施例において、リガンド６４０は特定の癌細胞マーカーを標的とするよう設計される。特定の癌細胞マーカー及びリガンド６４０は、例えば腫瘍、転移癌、微小残存病変などの癌の種類及び位置に対して特異的であるが、これに限定されない。リガンド６４０は癌マーカー或いは所定のマーカーに対して結合性を持つ。癌マーカーは所定癌細胞の実行可能なターゲットを表現するよう選択される。選ばれた癌マーカーは癌細胞表面に発現し、正常細胞においてこの発現はごく少量であるか、全く存在しないことが望ましい。選ばれた癌マーカーは直ちに表面から落ちず、またもし落ちた場合、バイオプローブ上のリガンドは細胞表面上に残るマーカーの特定のエピトープを認識する。
【００６６】
図８は本発明の一実施例を開示し、そこでバイオプローブ８９０は磁性粒子８４２及びコーティング剤８４４を含み、これらはリガンド８４０によって細胞００００表面（壁）８４６に結合する。細胞壁８４６は、マーカーとしての機能を果たす化学種８４８及び８５０の幾つかの種類を発現する。バイオプローブ８９０の特異性は、その他多くのマーカーの上の標的とされる細胞マーカー８５０への付着、或いは細胞表面８４６上のマーカー或いは分子８４８によって表現される。少なくともひとつのバイオプローブがリガンド８４０を介して細胞表面８４６に結合する。バイオプローブ８９０が細胞表面８４６に滞留、或いは細胞内に吸収されるよう、リガンド８４０は適応され、バイオプローブ８９０は設計される。一旦、細胞表面８４６に結合されると、バイオプローブ８９０の磁性粒子８４２はＡＭＦに反応して加熱する。熱はコーティング材８４４を介し、或いは細胞表面８４６への対流、伝導、放射、またはこれら熱伝達機能の任意の組合わせを経て間質領域を介して発散する。加熱された細胞表面８４６は細胞に、好ましくは非回復性損傷的な、損傷を与える。バイオプローブ８９０が細胞内に吸収される際、バイオプローブは対流、伝導、放射、或いはこれら熱伝導機能の任意の組合わせを介して内部を加熱する。バイオプローブ８９０によって十分な熱が細胞へ伝達されると、細胞はネクロシス、アポトーシス或いはその他のメカニズムによって死亡する。
【００６７】
マーカー（抗原）８５０の選択はバイオプローブを使用する治療法において重要である。乳癌及びその転移には、特定のマーカーが細胞表面マーカーから選択され、その例として、ＭＵＣ型ムチン類、上皮成長因子（ＥＧＦＲ）受容体、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ヒト癌抗原、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）抗原、メラノーマ抗原（ＭＡＧＥ）遺伝子、家族抗原、Ｔ／Ｔｎ抗原、ホルモン受容体、成長因子受容体、クラスター指定／分化（ＣＤ）抗原、癌抑制遺伝子、細胞周期調節因子、癌遺伝子、癌遺伝子受容体、増殖マーカー、接着分子、細胞外マトリックスの分解に関与する蛋白分解酵素、悪性転換の関連因子、アポトーシス関連因子、ヒト腫瘍抗原、糖蛋白質抗原、ＤＦ３、４Ｆ２、ＭＧＦＭ抗原、乳癌腫瘍抗原ＣＤ１５−３、カルポニン、カテプシン、ＣＤ３１抗原、増殖細胞核抗原１０（ＰＣ１０）及びｐＳ２が挙げられる。
【００６８】
癌及び癌転移のその他の形容において、特定のマーカーが細胞表面マーカーから選択され、その例には、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーの一員、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリーの一員、抗イディオタイプｍＡＢの一種、ガングリオシド擬態の一種、クラスター指定／分化抗原の一員、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの一員、細胞接着分子の一種、ＭＵＣ型ムチン類の一員、癌抗原（ＣＡ）の一員、マトリックスメタロプロテアーゼの一種、糖蛋白質抗原の一種、メラノーマ関連抗原（ＭＡＡ）の一種、蛋白質分解酵素、カルモジュリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーの一員、脈管形成マーカーの一種、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原（ＭＡＲＴ）の抗原、メラノーマ抗原を符号化する遺伝子（ＭＡＧＥ）ファミリーの一員、前立腺膜特異的抗原（ＰＭＳＡ）、小細胞肺癌抗原（ＳＣＬＣＡ）、Ｔ／Ｔｎ抗原、ホルモン受容体、癌抑制遺伝子抗原、細胞周期調節因子抗原、腫瘍遺伝子抗原、増殖マーカー、細胞外マトリックスの分解に関与する蛋白分解酵素、悪性転換の関連因子、アポトーシス関連因子、ヒト腫瘍抗原の一種が含まれる。
【００６９】
発明の一実施例において、バイオプローブはムチン類のＭＵＣ−１受容体を標的とするリガンドを含む。さらにもうひとつの実施例において、バイオプローブはＨｅｒ−１、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、及びＨｅｒ−４などのＥＧＦＲファミリーのうち少なくともひとつを標的とする。ＭＵＣ−１（ヒト上皮ムチン、ＣＤ２７７）は高い分子重量を持ち、多くの分泌腺及び上皮細胞系統によって発現される膜貫通ムチン糖蛋白である。さらに、ＭＵＣ−１は大きな細胞外領域を持ち、その一部は血液中に落とされる。ＭＵＣ−１は保護的役割を持ち、細胞外領域は細胞上の他の分子の上部に伸びる長い剛構造を形成する。ＭＵＣ−１はまた、細胞−細胞間、及び細胞−基質間の接着に役立つ。ＭＵＣ−１は、８０％の乳癌を含めて、多くのヒト腺癌において高度に発現され、また誤った予後診断と関連がある。ムチン（ＭＵＣ−１及びＭＵＣ−２）発現は腫瘍の侵襲性と関連がある。ＭＵＣ−１及びＭＵＣ−２発現は乳腺の侵襲性（ｄｕｃｔｉｖｅ）腫瘍と関連する。ＭＵＣ−１はまた、多くの骨髄腫において高水準で存在する。異なる組織及び細胞はＭＵＣ−１の異なる糖鎖形成を生じる。悪性細胞におけるＭＵＣ−１の糖化は、正常組織と比較して、多くの場合変造される。ＭＵＣ−１は正確に癌特異抗原として考えられるが、正常細胞上においても検出され、腫瘍上のその異常な糖化はターゲティングへの新しいエピトープを作る。ＭＵＣ−１の細胞外部位は血液中へ落とされる。リガンドは細胞上に発現した落とされていないＭＵＣ−１の残部を標的とする。
【００７０】
ＥＧＦＲファミリーのような成長因子受容体による過剰発現は腫瘍中に示され、またＴＮＦ（腫瘍壊死因子）などのようなマクロファージや細胞障害性因子の細動障害効果に対して高まる細胞抵抗と関連し、これは結果として腫瘍増殖の原因となる。Ｈｅｒ−１／ｎｅｕ遺伝子によってコード化された蛋白質は１７０，０００ドルトン蛋白質であり、Ｈｅｒ−１と呼ばれる。Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ遺伝子によってコード化された蛋白質は１８５，０００ドルトン蛋白質であり、Ｈｅｒ−２と呼ばれる。両蛋白質は細胞内領域、二つのシステインに富む繰り返しクラスター、及び細胞内キナーゼ領域を含む。Ｈｅｒ−２の細胞外部位は血液中へ落とされる。従ってリガンドは細胞表面上に発現した落とされていないＨｅｒ−２の残部を標的とする。
【００７１】
子宮癌及びその転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、例としてＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ−２）抗原及びＣＤ６４抗原のうちひとつが挙げられる。子宮及び胃癌とそれらの転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、その例として多形上皮ムチン（ＰＥＭ）が挙げられる。子宮癌及びその転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、例として癌抗原１２５（ＣＡ１２５）或いはマトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）のうちひとつが挙げられる。胃癌及びその転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、例としてＣＡ１９−９抗原及びＣＡ２４２抗原のうちひとつが挙げられる。
【００７２】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）及びそれらの転移において、細胞表面から特定マーカーが選択され、その例には血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、抗イディオタイプｍＡＢ、及び癌胎児性抗原（ＣＥＡ）擬態が挙げられる。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、悪性メラノーマ、及びそれらの転移のうちの少なくともひとつにおいて、細胞表面から特定マーカーが選択され、その例として非イディオタイプｍＡＢ或いはＧＤ３ガングリオシド擬態が挙げられる。メラノーマ癌とそれらの転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、その例としてメラノーマ関連抗原（ＭＡＡ）が挙げられる。小細胞肺癌とそれらの転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、その例として小細胞肺癌抗原（ＳＣＬＣＡ）が挙げられる。
【００７３】
結腸直腸癌（ＣＲＣ）及び／または局所的に発展しているか、或いは転移性頭部及び／または頸部癌において、細胞表面から特定マーカーが選択され、例として上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）が挙げられる。デュークの（Ｄｕｋｅ’ｓ）結腸直腸癌（ＣＲＣ）とその転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、その例としてＥｐ−ＣＡＭ抗原が挙げられる。
【００７４】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）とその転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、その例としてクラスター指定／分化（ＣＤ）２０抗原或いはＣＤ２２抗原が挙げられる。Ｂ細胞慢性リンパ球白血病及び関連する転移において、細胞表面から特定マーカーが選択され、例としてＣＤ５２抗原が挙げられる。急性骨髄性白血病及びその転移において、細胞表面から特定マーカーが選択され、例としてＣＤ３３抗原が挙げられる。
【００７５】
前立腺癌とそれらの転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、その例として前立腺膜特異的抗原（ＰＭＳＡ）が挙げられる。癌性髄膜炎及びその転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、その例として、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）或いはＨＭＦＧＩ（ヒト乳脂グロブリン）抗原などの上皮関連糖蛋白のうちのひとつが挙げられる。
【００７６】
肺、子宮及びメラノーマ癌とそれらの転移において、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択され、その例としてＢ７−Ｈ１蛋白が挙げられる。結腸、乳腺、肺、胃、頸部及び子宮ガンとそれらの転移において、例えばＴＲＡＩＬ受容体−１蛋白、蛋白質の腫瘍壊死因子受容体ファミリーの一員などの細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。子宮、膵臓、非小細胞肺、乳腺、及び頭部と頸部癌、そしてそれらの転移において、例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）などの細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。
【００７７】
腫瘍への血液供給の抗血管形成のため、例えば成長血管の内皮細胞に対して細胞表面マーカー特異的なインテグリンαｖβ３などの細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。
【００７８】
結腸及び膀胱癌とそれらの転移を標的とする際、例えば外部環境から核へ信号を伝達するシグナル分子であるＲＡＳなどの細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。ＲＡＳからの突然変異が多くの癌に検出される。
【００７９】
他の実施例において、リガンド６４０は患者の免疫システムの疾患と関連する所定ターゲットを標的とする。特定ターゲットとリガンド６４０は免疫疾患及びこれに限定されないタイプに対して特異的である。リガンド６４０は細胞マーカー或いは所定のマーカーに対して結合性を持つ。患者の免疫システムのＴ細胞やＢ細胞を実行可能な標的とするようマーカーを選択する。リガンド６４０は、例えば蛋白質、サイトカイン、ケモカイン、感染性生物などの患者の免疫システムの疾患と関連する標的に対して結合性を持つ。
【００８０】
患者の免疫システムの疾患に対して、細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。標的とされる細胞は免疫システムのＴ或いはＢ細胞である。リウマチ様関節炎に対して、たとえばＣＤ５２抗原、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びＣＤ２５抗原のうちのひとつなどの細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。リウマチ様関節炎及び／或いは脈管炎に対して、例えばＣＤ４抗原などの細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。脈管炎に対して、例えばＣＤ１８抗原などの細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。多発性硬化症に対して、例えばＣＤ５２抗原などの細胞表面マーカーから特定マーカーが選択される。
【００８１】
他の実施例において、リガンド６４０は病原体が原因となる状態と関連する所定の標的をターゲットとする。特定ターゲットとリガンド６４０は病原体を原因とする状態の種類に対して特異的であるが、これに限定されない。病原体は、例えば細菌、ウイルス、微生物、菌類、及び寄生生物などのあらゆる病原物質として定義される。リガンド６４０は病原体或いは病原体関連物質に対して結合性を持つ。リガンド６４０はリガンド６４０は細胞マーカー或いは病原体を原因とする状態と関連のあるマーカーに対して結合性を持つ。所定細胞の実行可能なターゲットを代表するマーカーが選択される。
【００８２】
病原体を原因とする状態において、バイオプローブを使用する治療法のためのリガンド６４０が病原体そのものを標的とするよう選択される。細菌性の状況の場合、所定ターゲットは細菌そのものであり、例として大腸菌や炭疽菌などのひとつが挙げられる。ウイルスによる状態の場合、所定ターゲットはウイルスそのものであり、例としてサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルスなどの肝炎ウイルス、ＨＩＶ、ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２などのヒト免疫不全ウイルス、或いはヘルペスウイルス６などのヘルペスウイルスなどのひとつが挙げられる。寄生性状態の場合、所定ターゲットは寄生虫そのものであり、例としてトリパノソーマクルージ、キネトプラスト、マンソン住血吸虫、日本住血吸虫或いはブルース血吸虫などのひとつが挙げられる。菌性状態の場合、所定ターゲットは菌類自体であり、例としてアスペルギルス属、クリプトコックスネオフォルマンス或いはリゾムコールのうちのひとつが挙げられる。
【００８３】
病原体を原因とする状態において、バイオプローブを使用する治療法のためのリガンド６４０が病原体に感染した細胞マーカーを標的とするよう選択される。ＨＩＶウイルスの場合、所定ターゲットはＨＩＶ感染したＴ細胞の表面に発現するＣＴＬＡ４である。ＣＴＬＡ４は、ＨＩＶウイルスが放出される状態である場合に感染した細胞の外面へ移動する。
【００８４】
他の実施例において、リガンド６４０は望ましくないターゲットと関連する所定の標的をターゲットとする。特定ターゲットとリガンド６４０は望ましくないターゲットのタイプに対して特異的であるが、これに限定されない。望ましくないターゲットとは、疾患や望ましくない状態と関連しながら正常な状態中に存在するターゲットを指す。例えば、ターゲットは高い濃度で存在するか、さもなければ疾患或いは望ましくない状態へ変容する。リガンド６４０は、望ましくないターゲット、或いは望ましくないターゲットに関連する生物学的分子経路に対して結合性を持つ。リガンド６４０は細胞マーカー或いは望ましくないターゲットと関連のあるマーカーに対して結合性を持つ。
【００８５】
望ましくないターゲットににおいて、所定ターゲットの選択はバイオプローブを使用する治療には重要である。リガンド６４０は、疾患や望ましくない状態と関連ある生物学的物質を標的とするよう選択される。動脈硬化症の場合、所定ターゲットは、例えば低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）上のアポリポ蛋白質Ｂである。肥満症の場合、所定マーカーは、例えば胃酸分泌抑制ポリペプチド受容体やＣＤ３６抗原のうちのひとつが挙げられる。その他の望ましくない所定ターゲットは血液凝固である。
【００８６】
他の実施例において、リガンド６４０は患者の臓器移植に対する反応と関連する所定のターゲットを標的とする。特定ターゲットとリガンド６４０は臓器移植、及びこれに限定されないタイプに対して特異的である。リガンド６４０は臓器移植への反応と関連する生物学的分子に対して結合性を持つ。リガンド６４０は臓器移植への反応と関連する細胞マーカーに対して結合性を持つ。患者の免疫システムのＴ細胞やＢ細胞を実行可能な標的とするようマーカーを選択する。
【００８７】
移植された臓器への反応に対して、移植組織への免疫反応を標的とするようリガンド６４０が選択される。移植された臓器は、移植前或いは移植後に処理される。腎臓移植の場合、所定マーカーは、例えばヒトＴ細胞受容体（ＣＤ３）抗原或いはＣＤ１８抗原のうちのひとつが挙げられる。腎臓及び骨髄移植の場合、例えばＣＤ５２抗原などの細胞表面マーカーから所定マーカーが選択される。肝臓及び骨髄移植の場合、例えばＣＤ１５４抗原やＣＤ８抗原などの細胞表面マーカーから所定マーカーが選択される。移植耐性には、例えばＣＤ４などの細胞表面マーカーから所定マーカーが選択される。骨髄には、例えば移植片対宿主病を防ぐため移植前に骨髄からＴ細胞を十分に消耗させるためのＣＤ５２抗原などの細胞表面マーカーから選択される。異種移植或いは異種移植片の場合、所定マーカーはガラクト−スなどである。ガラクトースは豚臓器上に在ることが知られ、人間内には存在しない。
【００８８】
他の実施例において、リガンド６４０は患者内の毒素と関連する所定の標的をターゲットとする。毒素は細菌毒素、植物性毒素、昆虫毒素、動物性毒素、及び人工毒素などの有機体から生じる毒を定義するが、これに限定されない。特定ターゲットとリガンド６４０は毒素のタイプに対して特異的であるが、この例に限定されない。リガンド６４０は毒素への反応と関連する毒素或いは生物学的分子に対して結合性を持つ。リガンド６４０は毒素への反応と関連する細胞マーカーに対して結合性を持つ。
【００８９】
患者内の毒素には、毒素を標的とするようリガンド６４０が選択される。細菌性毒素ターゲットは、例えばコレラ毒素、ジフテリア毒素、及びクロストリジウムボツリヌス毒素のうちのひとつである。昆虫毒素の例は蜂毒である。動物性毒素の例は蛇毒であり、例えばガラガラヘビ（Ｃｒｏｔａｌｕｓ  ｄｕｒｉｓｓｕｓ  ｔｅｒｒｉｆｉｃｕｓ）毒が挙げられる。
【００９０】
他の実施例において、リガンド６４０はホルモンに関連する病気と関する所定の標的をターゲットとする。特定ターゲットとリガンド６４０は特定のホルモン疾患に対して特異的であるが、これに限定されない。リガンド６４０はホルモン、或いはホルモンと関連する生物学的分子に対して結合性を持つ。リガンド６４０は細胞マーカー或いはホルモン疾患と関連のあるマーカーに対して結合性を持つ。
【００９１】
ホルモンに関連する疾患の場合、細胞マーカーにリガンド６４０が選択される。エストロゲンに関連する疾患或いは状態の場合、所定ターゲットは、例えばエストロゲン或いはエストロゲン受容体などの細胞表面マーカーなどである。ヒト成長ホルモン疾患において、所定ターゲットは例えばヒト成長ホルモンである。
【００９２】
他の実施例において、リガンド６４０は非癌性疾患組織と関する所定の標的をターゲットとする。特定ターゲットとリガンド６４０は特定の非癌性疾患組織に対して特異的であるが、この例に限定されない。リガンド６４０は非癌性疾患組織と関連する生物学的分子に対して結合性を持つ。リガンド６４０は細胞マーカー或いは非癌性疾患組織と関連のあるマーカーに対して結合性を持つ。
【００９３】
非癌性疾患組織において、リガンド６４０は、例えば非癌性疾患性沈着物及び前駆物質沈着物のうちのひとつなどの所定ターゲットとして選択される。アルツハイマー病において、所定ターゲットは、例えばアミロイドＢ蛋白とその沈着物、或いはアポリポ蛋白質とその沈着物などである。
【００９４】
他の実施例において、リガンド６４０は蛋白質性病原体を標的とする。特定ターゲットとリガンド６４０は特定の蛋白質性病原体に対して特異的であるが、この例に限定されない。リガンド６４０は蛋白質性病原体、或いは蛋白質性病原体と関連する生物学的分子に対して結合性を持つ。リガンド６４０は細胞マーカー或いは蛋白質性病原体と関連のあるマーカーに対して結合性を持つ。感染症海綿状脳症としても知られるプリオン疾患のための所定ターゲットは、例えばプリオン蛋白３Ｆ４である。
【００９５】
疾患物質をバイオプローブ治療へ露出するために少なくとも二つの方法が実行される。二つの方法とはは患者の体内（体腔内）における治療及び患者の体外（体腔外）における治療である。体腔外の高温治療において、血液を体外へ循環し、ＡＭＦに露出し、体内へ送り返すことによって望まれるターゲット細胞或いは抗原を溶解、変性、あるいは破壊するよう、バイオプローブが使用される。バイオプローブは血管循環系内に注入されるか、或いは体外を循環する血液中に注入される。
【００９６】
例えば通常、血清や血漿中を運搬されるバイオプローブやターゲット複合体を標的とする場合、血清や血漿は体腔外でその他の血液構成成分から分離され、ＡＭＦにさらされてターゲットを破壊し、そして体内へ血液を戻す前にその他の血液構成成分と再混合される。バイオプローブは血液循環系内、体外の血液循環、或いは分離後の血清または血漿中へ投入される。他の実施例において、バイオプローブは体外を循環する血液、或いは血清や血漿流が中を通る管或いは円柱内に含まれる。管または円柱は体内へ血液を戻す前にＡＭＦに露出されてターゲット細胞或いは抗原を破壊する。
【００９７】
上記の全ての指標は患者の体内（体腔内）での治療及び患者の体外（体腔外）での治療のどちらを使用してもターゲットできる。
【００９８】
治療されるべき部位へのバイオプローブ８９０の投入方法は疾患物質の位置及び種類によって判断されるがこれに限定されない。バイオプローブ８９０のサイズ範囲は滅菌用の精密濾過を可能にする。投与方法は例えば、洗浄、灌注、スポンジを使用してのすすぎ、或いは周手術期投与テクニックを使用してのその他の手術巾である。その他の投与方法には血管注入、静脈注射、腹腔内注射、皮下注射、及び筋肉注射が含まれる。バイオプローブ８９０は水、塩水、リンガー溶液、ブドウ糖、アルブミン溶液、及び油などの媒介内に注射形態（懸濁液、乳濁液）として調整される。バイオプローブはまた軟膏やローションを使用する局所適用、パッチを使用して経皮的に、錠剤やカプセル或いは液体に懸濁することで経口的に、または座薬形状によって直腸挿入しても投与が可能である。さらにバイオプローブは口或いは鼻を通じての吸入に適するようエアロゾール或いは前エアロゾール形状でも懸濁できる。一旦、患者に投入されるとターゲット部位へのバイオプローブ８９０のデリバリーはバイオプローブの磁気性質のため応用静磁界によって補助される。補助デリバリーはターゲットとなる癌の位置によって決められる。またバイオプローブはその他の方法を使用してもデリバリーが可能である。例えばバイオプローブは経口、或いは直腸注入によって患者へ投与される。
【００９９】
バイオプローブ８９０を望まれる治療部位へ投与するもうひとつの方法には、磁性物質６４２配合とリガンド６４０を単独に患者へ投与し、リガンドと磁性物質を患者の体内で結合させる方法が含まれる。リガンドは所定ターゲットを認識するよう選択される。結合剤を持つリガンドは、結合剤への受容体を持つ磁性粒子の投与とは別に患者へ投与される。結合分子を持つリガンドは患者の体内で結合剤／受容体相互作用を介して受容体を持つ磁性粒子と結合し、治療のためのターゲットバイオプローブを形成する。他の実施例において、受容体を持つリガンドは、結合剤を持つ磁性粒子の投与とは別に患者へ投与される。受容体を持つリガンドは患者の体内で結合剤／受容体相互作用を介して結合分子を持つ磁性粒子と結合し、治療のためのターゲットバイオプローブを形成する。
【０１００】
ひとつの方法において、ターゲット分子への結合剤を持つリガンドは、ターゲット分子に結合する磁性粒子の投与とは別に患者へ投与される。結合剤を持つリガンドは患者の体内での結合剤とターゲット分子間における相互作用を介してターゲット分子を持つ磁性粒子と結合し、治療のためのターゲットバイオプローブを形成する。磁性粒子とは別にリガンドを投与することで、患者へのより多いリガンド投与量或いはリガンドの複数投与を可能にし、また所定ターゲットでリガンドを局部にとどめるための時間を与える。その後で磁性粒子が加えられ、バイオプローブ治療前の適切な時間にリガンドと結合される。
【０１０１】
もうひとつの方法では、ビオチン化リガンドとストレプトビアジン結合磁性粒子が単独に、別の時間において体内に投与される。ビオチン化リガンドとストレプトビアジン結合磁性粒子はバイオプローブ治療前に患者の体内で結合する可能性がある。また例として、ストレプトビアジン結合リガンドとビオチン化磁性粒子が単独に、別の時間において体内に投与される。ストレプトビアジン結合リガンドとビオチン化磁性粒子はバイオプローブ治療前に患者の体内で結合する可能性がある。例えばリガンドはストレプトビアジンと結合するターゲット結合フラグメントからなる融合蛋白質であり、そして磁性粒子はビオチン化される。リガンドは患者に単独に投与され、ターゲット結合フラグメントはバイオプローブ治療のための所定ターゲット用に設計される。ビオチン化磁性粒子は単独に投与され、患者の体内でストレプトビアジン融合蛋白質と結合する。
【０１０２】
バイオプローブ８９０を望まれる治療部位へ投与するもうひとつの方法には、磁性物質６４２配合とリガンド６４０を単独に患者へ投与し、リガンドと磁性物質を患者の体内で結合させる方法が含まれる。ターゲット分子に結合する磁性粒子の投与前に、二重特異性リガンドは単独に患者へ投与される。二重特異性リガンドは治療のための所定ターゲットを認識し、またターゲゲット分子を認識するよう設計される。二重特異性リガンドは患者の体内でターゲット分子と結合する磁性粒子と混合し、治療のための標的となるバイオプローブを形成する。例えば、二重特異性抗体は所定ターゲットを認識し、またストレプトアビジンを認識するために使用される。二重特異性抗体及びストレプトビアジン結合磁性粒子は単独に、異なる時間に患者へ投入される。二重特異性リガンドは患者の体内で結合性相互作用を介してストレプトアビジンと結合する磁性粒子と混合し、治療のためのターゲットバイオプローブを形成する。
【０１０３】
一旦上記の方法で投与されると、バイオプローブの行動はＤＣ補正値と適切な変化度と共にＡＭＦにより、或いは適切な変化度を持つ単純なＤＣ磁場によっても影響を受ける。また患者の組織または細胞の望ましくない誘導過熱を防ぐため、磁場パターンは磁場に関連する電界構成部から患者を分離するよう影響が及ぼされる。
【０１０４】
図９ａ及び９ｂは、本発明の別の実施例に基づいて温熱治療を施行するための装置を開示する。図９ａ及び９ｂに図解される治療装置は少なくともひとつのパンケーキコイル（９０９ａ及び９０９ｂ）とコア（９０５ａ及び９０５ｂ）を含む。治療装置はまた、液体冷却入力（９０１ａ及び９０１ｂ）出力（９０２ａ及び９０２ｂ）、さらに冷却回路９０３ａを含む。コイル（９０９ａ及び９０９ｂ）へ送られるＡＣ電流は、上記のように、力線９０７ａによって概算されたフィールド形状のＡＭＦを生じる。治療装置は皮膚などの表面に近い治療部位に適しているが、十分な磁場強度を適用することで患者の筋肉や骨組織を治療できる。コイル（９０９ａ及び９０９ｂ）は患者の皮膚上に直接設置されるよう適切な絶縁材でコーティングされている。図９ａにおいて、患者の脚９１０ａにそって望ましくない組織を治療する磁場発生装置９００ａが示される。メラノーマやセリュライトなどのターゲット組織に関連する治療部位には、ターゲットでない組織への照射を制限しながら、器具が望ましくない組織を殺すのに十分な磁場強度を適用する。
【０１０５】
図９ｂは磁気発生装置９００ｂの正面を図解によって説明する。図９ａに図解されたコイルの断面図が軸Ａ−Ａに沿って図９ｂに開示される。装置９００ｂはコア９０５ｂ及びコイル９０９ｂと共に示され、ここから作動中、磁場線が発される。組み立てられた際、磁場線９０７ａの殆どは、図９ａに示されたように、脚９１０ａに触れるように見える。磁場はコイル９０９ａへ近づくほど強くなり、９０９ａからの距離が広がるにつれて指数的に減少する。この特性はより深部の組織への照射を最低限に抑制しながら、表面に近い組織へ高い磁界強度を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０６】
発明の概要を記述した上で、以下の例を参照することで本発明がより完全に理解されるが、以下の例は例証を目的としており、本発明の範囲はこれに制限されない。
【０１０７】
例１．適切なキュリー温度を用いて強磁性体粒子を識別する。 
磁性物質において、飽和磁化（４πＭｓ）及びキュリー温度（Ｔｃ）は物質組成に影響される。物質のキュリー温度は４０℃から−１５０℃の範囲であるが、範囲外の場合もある。例えば、一般公式がＲＭｎ２Ｘであるマンガン合金は、そのＲがＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ或いはＮｂなどの希土類であり、ＸはＧｅかＳｉのどちらかであり、３０−６０℃のＴＣを示し、バイオプローブに使用される。その他のフェライト、ガーネット及びスピネルの酸化物もバイオプローブとして使用される。例えば、Ｙ３Ｆｅ５Ｏ１２ガーネットのＦｅをＧｄとＡｌで代用（不純物制御法）することにより、ＴＣと４πＭＳの両方の制御が可能になる。強磁性体媒体のこれらの種類は、例えばメリーランド州ヘーガーズタウン（Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ）のＴＲＡＫセラミックス（ＴＲＡＫ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ）、ニュージャージー州フェアフィールド（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ）のセラミックマグネティックス（Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ）、及びニュージャージー州パインブルック（Ｐｉｎｅ  Ｂｒｏｏｋ）のＴＭＣマグネティックス（ＴＭＣ  Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ）から市販で入手が可能である。ミクロン以下のサイズの粒子はこれら物質をボールミル粉砕、溶液沈殿、或いはソル−ゲル加工することによって生産される。
【０１０８】
磁性物質の加熱特性（温度対時間）は、例えば水中懸濁、細胞内培養、寒天ゲルなどの多様なモデル条件下において判定される。
【０１０９】
一般的に幾つかのＭＨｚの基本周波数は誘導加熱において効果的である。上記のような周波数では、しかしながら組織加熱に問題をきたす。結果としてより低い組織加熱を引き起こすもうひとつの周波数範囲は１００ｋＨｚから５００ｋＨｚである。
【０１１０】
組織加熱は磁場の実用的振幅に制限をきたす。好ましい範囲は、一定波形発生装置を使用した場合、１００から２００エルステッド（Ｏｅ）である。磁場がこの範囲に陥る場合、多くの物質とともに望まれる粒子を加熱する際に問題が生じる。またターゲット細胞に付着するバイオプローブ数が未知で、及び／或いは細胞生物物理学の特質によって制限されることから、磁場状態も不適切である可能性がある。パルス状発生器を使用し、周辺組織を過熱することなくターゲットとなる細胞を殺すようバイオプローブを十分に加熱するレベルに磁場条件、磁場振幅及びパルス特性を設定することでこれらの制限を克服できる。従って、パルス化された状態下では、数千エルステッド（Ｏｅ）までの最大磁場が使用される。
【０１１１】
例２．生物学的適合コーティングの合成。 
例１において選択されたバイオプローブ粒子は以下に記された手順の実施例に基づき、生物学的適合ポリマーでコーティングされる。バイオプローブのための生物学的適合コーティング材としてのポリ（メタクリル酸−ｃｏ−ヒドロキシエチルメタクリレート）を、磁性粒子の存在下でラジカル重合を使用して、メタクリル酸及びヒドロキシメタクリレートから合成する。重合中に大きさナノメートルの磁性粒子が凝縮するのを避けるため、水／トルエン／ビス−２−エチルへキシルスルホコハク酸ナトリウムからなるミクロエマルジョン環境内で重合が行われる。ビス−２−エチルヘキシルスルコハク酸ナトリウムは、磁性粒子の周りに安定化層を作るイオン性界面活性剤の機能を果たす。メタクリル酸（１．４５ｘ１０−２モル）、ヒドロキシメチルメタクリレート（５．３８ｘ１０−４モル）、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド（８．１２ｘ１０−５モル）、及び２，２’−アゾビスブチロ二トリル（７．６２ｘ１０−５モル）を磁性粒子と共に水／トルエン／ビス−２−エチルヘキシルスルホコハク酸（０．３８／０．４７／５．１ｘ１０−２モル）からなる混合物に加える。数時間、窒素下で温度５５℃の環境下で重合される。コーティングされたバイオプローブ粒子は十分なアセトン／エタノールでの析出によって回収され、その後数回洗浄される。コーティングされたバイオプローブ粒子を一晩真空状態で保持し、残留モノマーを除去する。
【０１１２】
例３．抗体の粒子への付着。 
共有結合する抗体の生物学的適合ポリマーコーティングへの付着を可能にする識別端子を持つ小さい「リンカー」分子を使用することにより、コーティングされた磁性粒子へ抗体が付着される。付着は、抗体の求電子的Ｃ−端子残留物を使用してＦｃ領域で起こり、リンカーの求核内で反応する。リンカーの他の終端はＵＶ光分解によって活性化される。リンカーの光能動的端部はポリマーコーティングと反応する。この技術を使用した抗体のナノ粒子への結合は以下のように進行する。抗体は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（１−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、ＥＤＣ、を使用して４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミン（ＡＳＢＡ）と共有結合する。ＥＤＣがＣ−端子カルボキシル機能を活性化することで、ＡＳＢＡの第一アミノ基による攻撃を受けやすくする。リンカーへ共有結合的につながれた抗体は、ポリマーコーティングされたナノ粒子の存在によって光分解される。ＵＶに露出された場合、連結するＡＳＢＡ上のアジド機能はその場でナイトレンを生じ、これは共有結合的にポリマーコート内へ挿入し、リンカーを介して抗体と共有結合するナノ粒子を生じる。
【０１１３】
選択された磁性ナノ粒子は無毒性で、ポリマーコーティングを必要とせず、抗体はナノ粒子へ直接付着する。免疫グロブリンＧは、抗体の二箇所をつなぐジスルフィド結合部で切断され、クロマトグラフィーで精製される。残留スルフヒドリル基を含むフラグメントは、配位共有結合を形成する金属クラスターに直接結合する。
【０１１４】
例４．バイオプローブの有効性：ＭＣＦ−７乳癌細胞を用いての生体外試験。 
デキストラン殻に囲まれた５０ｎｍのＦｅ３Ｏ４粒子を含むバイオプローブへｈｅｒ−２用のモノクローナル抗体（ＭＡＢ）が共有結合する。粒子は１０％ウシ胎仔血清、インスリン（１０μｇ／ｍｌ）、ファンギゾン、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、ピルビン酸ナトリウム及び非必須アミノ酸を含む変法イーグル培地（ＭＥＭ）を含有する細胞増殖培地に懸濁された後、ＭＣＦ−７細胞の培養地へ加えられる。ＭＣＭ−７細胞はエストロゲン受容体陽性ヒト乳癌を代表し、また孔経０．０２或いは０．２μｍの多孔性フリッツを持つ直径１０ｍｍの組織培養挿入断片上に培養される。
【０１１５】
交番磁場源は、周波数７４０ｋＨｚ及び時間平均磁場振幅５００Ｏｅ（最大磁場振幅１３００Ｏｅ）の工業用３．５ｋＷ可変負荷ラジオ波発生装置である。発生装置は、パルス繰り返し数１２１Ｈｚで長さ４．１７４ｍｓのパルスを発生し、５０．６％負荷サイクルを提供する。発生装置は試料容器が挿入される１４−ｍｍ（内部直径）、５回巻きソレノイドコイルへ電力を送る。全試料内の媒体の平均温度は、  カナダ、ケベック州ステフォイ（Ｓｔｅ−Ｆｏｙ，Ｑｕｅｂｅｃ）ＦＩＳＯテクノロジーＩｎｃ．（ＦＩＳＯ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）から入手される、電磁場（ＥＭ）に大して耐性を持つ二酸化珪素温度探針を用いてその場で監視される。
【０１１６】
細胞培養の高熱耐性を判定するために一連の水浴試験を行う。これら試験の目的は、癌細胞における高熱の効果について「陽性コントロール」データを得るためのものである。バイオプローブの存在なしで細胞培地を交番磁場に露出すると組織加熱の原因となる。上記のような磁性誘導加熱は、磁場の周波数と磁場強度によって決められる。従って適用される磁場での培地の過熱を防ぐため、治療を受けていない細胞を含む培地の磁性誘導加熱の限界値を供給すべく水浴試験が行われる。表１には露出された温度及び露出時間と関連する細胞死率の結果が示される。ＭＣＦ−７細胞系統は３０分間の４２℃の熱への露出に対し影響を受けていない。従って全ての生体外試験において、磁場強度は細胞培養地（細胞或いは磁性液体を含まない）の平均温度が４２℃或いはそれ以下に保たれるレベルで固定される。
【０１１７】
【表１】
2005523736.tif 000003
【０１１８】
治療用の細胞はＨｅｒ−２抗体を含むバイオプローブと混合され、８分間２０°Ｃで培養された後、増殖媒体で三度すすぎ洗いされて付着していないバイオプローブを除去する。細胞培養は交番磁場（ＡＭＦ）を用いて２０分治療の前とその６時間後に分析される。標的とされる試料（Ｔ１）及びコントロール試料（Ｃ１−Ｃ３）における死亡した細胞の比率が表２に示される。標的とされる試料において、ＭＣＦ−７細胞の９１％±５％（ｎ＝７）が殺された。殺された細胞のうち、細胞質乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、生体細胞によって精製される酵素、の分光学的分析による測定から７０％の細胞は治療によって溶解されていることがわかる。市販の蛍光アポトーシス染色アッセイを用いての測定によると、残りのおよそ２０％がアポトーシスを経験している。標的とされる細胞における死亡率は、基準死亡よりも極めて高く、全コントロールにおいては４％±１％のアポトーシス率である（表２）。コントロール群には以下が含まれる。１）ＡＭＦやバイオプローブのどちらへも露出されない細胞（試料Ｃ１）、２）バイオプローブのみに露出される細胞（試料Ｃ２）、及び３）ＡＭＦのみに露出される細胞（試料Ｃ３）。全コントロールの類似する基準死亡はＡＭＦのみ、或いはバイオプローブの存在のみは細胞にとって毒性さないことを示している。バイオプローブが細胞に付着した後にＡＭＦが適用された場合に、通常よりも多い細胞死が起こる。
【０１１９】
【表２】
2005523736.tif 000004
【０１２０】
例５．バイオプローブの選択性：ＳＫ−ＣＯ−１結腸細胞を用いての生体外試験。 
生体外研究において、ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞はそのＨｅｒ−２発現が検出に十分なため選択されたが、より積極的なＭＤＡ−ＭＢ−２３１（Ｈｅｒ−２を過剰発現することで知られるヒト乳癌細胞）細胞系統と同様に並外れた発現量ではない。コントロールとして、ＳＫ−ＣＯ−１細胞（Ｈｅｒ−２陰性として知られるヒト結腸腺癌細胞）の培養がバイオプローブシステムの効果と選択性を挑戦するために合理的なモデルを提供するよう選択された。
【０１２１】
バイオプローブの選択性を調査するため、Ｈｅｒ−２陰性として知られるＳＫ−ＣＯ−１ヒト結腸癌細胞は同様に処理される。このグループにおいてアポトーシス率は、交番磁場（ＡＭＦ）及びバイオプローブによって処理された細胞では１３％、ＡＭＦやバイオプローブのどちらも受けない細胞（正常死亡率を意味する）は１８％、ＡＭＦのみに露出された細胞では１０％、そしてバイオプローブのみに露出された細胞では８％であった。これらの結果は表３に要約される。従って発明の構成要素のいずれか或いは全てを使用した際に、ＳＫ−ＣＯ−１細胞の死亡率には著しい違いは見られず、ＭＣＦ−７乳腺細胞への選択的殺腫瘍活動を実証している。
【０１２２】
【表３】
2005523736.tif 000005
【０１２３】
例６．乳癌におけるＭＵＣ−１受容体を標的とするバイオプローブ。 
乳癌細胞上のターゲットはＭＵＣ−１（ヒト上皮ムチン、ＣＤ２７７）マーカーである。ＭＵＣ−１は、８０％の乳癌を含めて、多くのヒト腺癌において高度に発現され、また誤った予後診断と関連がある。バイオプローブ上のリガンドは抗体であり、ＭＵＣ−１受容体を標的とする。カリフォルニア州テメキュラ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ）のケミコンインターナショナル（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）やカリフォルニア州南サンフランシスコのザイメッドラボラトリー（Ｚｙｍｅｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）などからの市販のモノクローナルマウス抗ヒトＭＵＣ−１抗体が予備的生体外研究に使用される。ＭＵＣ−１バイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。マウス抗ヒトＭＵＣ−１は完全な交代であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）から入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１２４】
生体外研究は投与量反応及び癌細胞の死亡の証拠をコントロールの水準以上であることを実証する。標的とされるバイオプローブはモノクローナルマウス抗ヒトＭＵＣ−１抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及び腫瘍ターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。フラグメント、ヒト化抗体、或いはペプチドの使用は人間における免疫反応を回避するリガンドを作る。
【０１２５】
ＭＵＣ−１は正確に癌特異抗原として考えられるが、正常細胞上において検出されるため、腫瘍上のその異常な糖化はターゲティングへの新しいエピトープを作る。ＭＵＣ−１の細胞外領域は血液中に投じられるため、リガンド選択は本発明において極めて重要は構成要素となる。ＭＵＣ−１ターゲティングリガンドは血液中のＭＵＣ−１細胞外領域の投じられた部分を避けて選択される。これは結果としてデリバリー問題、また投じられた受容体へのバイオプローブ結合による治療の希薄を減少する。ＭＵＣ−１ターゲティングリガンドはＭＵＣ−１のエピト−プを認識し、これは細胞外領域の一部が落とされた後に癌細胞上に残る。このリガンドの選択はバイオプローブが特異的、及び選択的に乳癌細胞をターゲットとすることを可能にする。
【０１２６】
例７．非小細胞肺癌、ＶＥＧＦＲ、を標的とスルバイオプローブ。 
バイオプローブは多数の異なる種類の癌を標的とするよう設計される。非小細胞肺癌細胞上のターゲットはＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）。マーカーである。ＶＥＧＦＲは多くの固形癌腫瘍の種類においても実行可能なターゲットである。ＶＥＧＦＲは腫瘍誘発脈管形成、或いは血管の成長と関連があり、多くの固形腫瘍の進行に重要な役割を果たすことが明らかになっている。脈管形成は固形腫瘍によって誘導され、栄養分を提供して成長を可能にする。バイオプローブ治療は腫瘍誘発性脈管形成をターゲットとし、また腫瘍によって必要とされる血管成長を防ぐ。健康な成人における血管成長はもしあれば非常に小さな成長であるため、ＶＥＧＦＲのターゲティングはより安全な治療オプションを可能にする。
【０１２７】
市販のモノクローナルマウス抗ヒトＶＥＧＦＲ抗体は、カリフォルニア州フレモント（Ｆｒｅｍｏｎｔ）のラブビジョンコープ（Ｌａｂ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｃｏｒｐ．）などから入手され、予備生体外研究に使用される。ＶＥＧＦＲバイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。マウス抗ヒトＶＥＧＦＲは完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）から入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１２８】
生体外研究は投与量反応及び癌細胞の死亡の証拠がコントロールの水準以上であることを実証する。標的とされるバイオプローブはモノクローナルマウス抗ヒトＶＥＧＦＲ抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及び腫瘍ターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。フラグメント、ヒト化抗体、或いはペプチドの使用は人間における免疫反応を回避するリガンドを作る。
【０１２９】
例８．免疫系状態、ＣＤ５２、を標的とするバイオプローブ。 
ターゲットリュウマチ様関節炎はクラスター指定／分化ＣＤ５２抗原である。ＣＤ５２はまた、多発性硬化症などのその他の免疫系疾患における実行可能なターゲットでもある。患者の免疫系の疾患には、バイオプローブ治療が免疫系のＴ或いはＢ細胞をターゲットとする。通常これらの細胞は免疫反応に関連する。Ｔリンパ球は免疫反応、免疫認識の分子的機序、及び身体がその自身の組織から侵入者を識別する際に先導、制御するうえで中心的役割を果たすことが知られている。これはリューマチ様関節炎、多発性硬化症及びその他多くを含む、自己免疫寛容の正常機能における故障を全体的或いは部分的な原因とする、広範囲にわたる重症疾患に光明を投じる。これら自己免疫疾患における障害は、外来臓器の移植後に起こる拒絶プロセスに類似している。成人はまた自己免疫寛容を維持するための活発な機能を持つが、これは免疫系の異なる部位間での相互作用の複雑な調和によって制御されている。ＣＤ５２への抗体を持つバイオプローブはリンパ球を破壊することができるため、最も根本的なレベルでの免疫系中断が可能である。癌治療と違って全てのターゲット細胞を殺すのが目的ではなく、攻撃されている組織に猶予を与えるのに必要なだけを除去するものである。その後数ヶ月間に免疫系が再生されたとき、組織負傷の悪循環、結果的に起こる免疫刺激、などが健康的なバランスを取り戻し自然な制御機構のために十分に鎮静していることが期待された。再生期間にはＴ細胞を自己免疫寛容のより適切な経路へ導くため、Ｔ細胞を監視する必要がある。
【０１３０】
市販のモノクローナルラット抗ヒトＣＤ５２抗体は、カリフォルニア州カメリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）などから入手され、予備生体外研究に使用される。ＣＤ５２バイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。マウス抗ヒトＣＤ５２は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）から入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１３１】
ターゲットとされるバイオプローブはモノクローナルマウス抗ヒトＣＤ５２抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。フラグメント、ヒト化抗体、或いはペプチドの使用は人間における免疫反応を回避するリガンドを作る。
【０１３２】
例９．細菌性状態を標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブは異なる種類の病原体を原因とする状態を標的とするよう設計される。病原体は例えば細菌、ウイルス、微生物、菌類、及び寄生生物などのあらゆる病原物質である。細菌性病原体へのターゲット例のひとつは大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）である。大腸菌は食物に起因する病気のうちで、新興の原因である。現今、毎年およそ７３，０００件の感染症及び６１人の死亡が米国で確認されてる。大部分の病気が十分に加熱調理されていない、汚染された牛挽肉と関連がある。家族内や育児センターなどにおける人と人との接触もまた重要な伝染方式である。Ｅ．ｃｏｌｉＯ１５７：Ｈ７は何百もの大腸菌細菌株のうちのひとつである。大半の株は無害で健全なヒトや動物の腸内に住んでいるが、この株は強力な毒素を生じ、重症を引き起こす。バイオプローブ治療のこの実施例において、ターゲットはバクテリアそれ自身である。病原体は血液、組織、或いは細胞内に存在する。バイオプローブ治療は患者内のバクテリアを標的として殺す。また細胞上の適切な細胞表面マーカーを用いて感染した細胞を標的とすることも可能である。
【０１３３】
ニューヨーク州ウェストベリー（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ）のアキュレートケミカルアンドサイエンティフィック（Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）などから入手可能な市販のモノクローナルヤギ抗大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７抗体が予備生体外研究に使用される。大腸菌を標的とするバイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。ヤギ大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７は完全な交代であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアース（Ｐｉｅｃｅ＿から入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１３４】
生体外研究は投与量反応及びに死滅証拠がコントロールの水準以上であることを実証する。治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルヤギ抗大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１３５】
例１０．ウイルス状態、肝炎Ｂを標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブは異なる種類の病原体を原因とするウイルスなどの状態を標的とするよう設計される。ウイルス病原体のターゲットの例としてＢ型肝炎が挙げられる。Ｂ型肝炎は肝臓を攻撃するウイルスによって引き起こされる重病である。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）と呼ばれるウイルスは一生感染、肝硬変（肝臓への傷）、肝臓癌、肝不全、及び死亡の原因となる。バイオプローブ治療のこの特定の実施例において、ターゲットはウイルスそれ自身である。病原体は血液、組織、或いは細胞内に存在する。
【０１３６】
市販のモノクローナルウサギ抗Ｂ型肝炎は、カリフォルニア州テメキュラのケミコンインターナショナルなどから入手され、予備生体外研究に使用される。Ｂ型肝炎バイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。ウサギ抗Ｂ型肝炎抗体は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）のピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）から入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１３７】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルマウス抗Ｂ型肝炎抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１３８】
例１１．ウイルス状態、ＨＩＶを標的とするバイオプローブ。 
ウイルス病原体のターゲットのもうひとつの例としてヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶ、エイズの原因が挙げられる。長い間、ＨＩＶの存在の検出は可能であったが、科学者達は正常細胞と感染細胞を識別するのに苦労してきた。この例において、ターゲットは感染細胞を関係している。例えば、細胞がＨＩＶを生産する際、ＣＴＬＡ４と呼ばれる蛋白質が細胞表面に現れる。特にこの例において、ＣＴＬＡ４蛋白がバイオプローブのターゲットとして使用される。感染細胞は感染後、ウイルスを確実に放出するかわりに。ウイルスの複製を溜め込む傾向がある。ＣＴＬＡ４は、溜め込まれたウイルスが放出される状態である場合にのみ細胞の外面へ移動する。このバイオプローブ治療の適用法において、ターゲットは感染細胞上のＣＴＬＡ４蛋白である。細胞は血液、組織、或いは細胞内に存在する。例えば、診断テストに基づくと、ＣＴＬＡ４蛋白が細胞表面に発現されてＨＩＶウイルスが放出される準備ができているときに患者はバイオプローブ治療を受けることになる。これらの細胞は、ウイルスを放出する機会を得る前に破壊される。
【０１３９】
市販のモノクローナルヒト抗ＣＴＬＡ４は、カリフォルニア州テメキュラのケミコンインターナショナルなどから入手され、予備生体外研究に使用される。ＣＴＬＡ−４バイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。モノクローナルウサギ抗ヒトＣＴＬＡ４は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアースから入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１４０】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルウサギ抗ヒトＣＴＬＡ４抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１４１】
例１２．寄生状態を標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブは異なる種類の寄生状態を標的とするよう設計される。寄生病原体へのターゲット例のひとつはトリパノソーマクルージ（Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）である。トリパノソーマクルージはシャガース病の原因となる寄生物のアメリカ形状であり、血吸サシガメ虫を介して伝染する。急性期症状には、発熱、不快感、リンパ系異常、及び秘蔵や肝臓の拡大が含まれる。致命的病状には心臓や髄膜の寄生物による感染症が含まれる。慢性発現には心筋障害や不整脈、巨大食堂、及び巨大結腸が含まれる。血中の寄生物を検出することによって診断される。バイオプローブ治療のこの適用において、ターゲットは寄生物それ自身である。病原体は血液、組織、或いは細胞内に存在する。バイオプローブ治療は患者内の寄生物を標的として殺す。また細胞上の適切な細胞表面マーカーを用いて感染した細胞を標的とすることも可能である。
【０１４２】
ニューヨーク州ウェストベリーのアキュレートケミカルアンドサイエンティフィックなどから入手可能な市販のモノクローナルマウス抗トリパノソーマクルージ抗体が予備生体外研究に使用される。トリパノソーマクルージを標的とするバイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。マウス抗トリパノソーマクルージ抗体は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合する。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアースから入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１４３】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルマウス抗トリパノソーマクルージ抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１４４】
例１３．菌性状態を標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブは異なる種類の菌性状態を標的とするよう設計される。菌性病原体へのターゲット例のひとつはリゾムコールである。リゾムコールはＺｙｇｏｍｙｃｅｔｏｕｓ  ｆｕｎｇｕｓとしても知られ、アレルギー性であることが報告され、また免疫不全症を持つ個人にｍｕｃｏｒｏｓｉｓを引き起こす。リゾムコールはケカビに似た生物学的ニッチを持つ。多くの場合、これは職業性アレルギーに関連し、また免疫不全の個人にｍｕｃｏｒｏｓｉｓを引き起こす。感染部位は肺、副鼻腔、脳、目及び皮膚であり、複数箇所が感染する。
【０１４５】
バイオプローブ治療のこの適用において、ターゲットは寄生物それ自身である。病原体は血液、組織、或いは細胞内に存在する。バイオプローブ治療は患者内の菌類を標的として殺す。また細胞上の適切な細胞表面マーカーを用いて感染した細胞を標的とすることも可能である。
【０１４６】
市販のマウス抗リゾムコール菌類モノクローナル抗体は、カリフォルニア州カーピンテリア（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ）のＤＡＫＯコープ（ＤＡＫＯ  Ｃｏｒｐ．）などから入手され、予備生体外研究に使用される。リゾムコールを標的とするバイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。マウス抗リゾムコール菌類抗体は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアースから入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１４７】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルマウス抗リゾムコール菌類抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１４８】
例１４．患者内の毒素を標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブは異なる種類の患者内の毒素を標的とするよう設計される。毒素は細菌毒素、植物性毒素、昆虫毒素、動物性毒素、及び人工毒素などの有機体から生じる毒を定義するが、これに限定されない。細菌性毒素ターゲットは、例えばコレラ毒素、ジフテリア毒素、及びクロストリジウムボツリヌス毒素のうちひとつである。昆虫毒素は例えば蜂毒である。動物性毒素は例えば蛇毒で、ガラガラヘビ毒が挙げられる。
【０１４９】
バイオプローブ治療のこの適用例において、ターゲットは毒素それ自身である。毒素は血液、組織、或いは細胞内に存在する。バイオプローブ治療は患者内の毒素を標的として破壊する。ここに説明される特定の例において、ターゲットは細菌毒素、コレラである。
【０１５０】
ニューヨーク州ウェストベリーのアキュレートケミカルアンドサイエンティフィックなどから入手可能な市販のモノクローナルウサギ抗コレラ毒素抗体が予備生体外研究に使用される。コレラを標的とするバイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。ウサギ抗コレラ毒素抗体は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアースから入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１５１】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルウサギ抗コレラ毒素抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１５２】
例１５．望ましくないターゲットを標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブは患者内の望ましくないターゲットを標的とするよう設計される。 望ましくないターゲットとは、疾患や望ましくない状態と関連しながら正常な状態中に存在するターゲットを指す。例えば、ターゲットは高い濃度で存在するか、さもなければ疾患或いは望ましくない状態へ変容する。バイオプローブは望ましくないターゲット或いは望ましくないターゲットに関連する経路からの生物学的分子に対して結合性を持ち、或いは望ましくないターゲットと関連する細胞マーカーに対して結合性を持つ。
【０１５３】
この特定の例において、動脈硬化におけるターゲットは低比重リポ蛋白である。ＬＤＬにおけるマーカーはアポリポ蛋白質であり、これはバイオプローブ治療のターゲットとなる。アテローム性動脈硬化は、動脈内層の脂肪質物質、コレステロール、細胞廃棄物、カルシウム及びフィブリン（血液中の凝固物質）からなる沈着物を伴う動脈硬化の一種である。
【０１５４】
アテローム性動脈硬化は脳、腎臓、その他の生命維持に必要な臓器、そして腕や脚の動脈に影響を及ぼす。アテローム動脈硬化が脳に供給する動脈内（頚動脈）に生じると、脳梗塞をし生じる可能性があり、また心臓に供給する動脈内（冠動脈）に生じると、心臓発作を生じる可能性がある。
【０１５５】
米国や多くのその他の西洋諸国において、アテローム動脈硬化は疾病や死亡の主要原因である。著しい医学進歩にも関わらず、冠動脈疾患（アテローム動脈硬化を原因として心臓発作を引き起こす）及びアテローム動脈硬化性脳卒中はその他の全ての死因よりも高い死亡率を持つ。アテローム動脈硬化はゆっくりと進行し、疾患は小児期に始まる場合がある。
【０１５６】
バイオプローブ治療のこの適用例において、ターゲットはアポリポ蛋白質Ｂである。バイオプローブ治療は患者内の血小板内のアポリポ蛋白質Ｂを標的とし、特性を奪い、さもなくば非活性化する。これによって過剰ＬＤＬの沈着を予防、或いは緩和するか、或いは状態を処理する。
【０１５７】
市販のモノクローナルヤギ抗アポリポ蛋白質Ｂは、カリフォルニア州テメキュラのケミコンインターナショナルなどから入手され、予備生体外研究に使用される。アポリポ蛋白質Ｂを標的とするバイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。ヤギ抗アポリポ蛋白質Ｂ抗体は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアースから入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１５８】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルヤギ抗アポリポ蛋白質Ｂ抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１５９】
例１６．患者内に移植された臓器への反応に関するバイオプローブ。 
バイオプローブは患者内への臓器移植に対する反応に伴う細胞、組織、或いは生物学的分子を標的とするよう設計される。この適用法は患者の免疫系の疾患と類似する。バイオプローブ治療は免疫系のＴ或いはＢ細胞をターゲットとする。通常、これらの細胞は免疫反応に関連する。Ｔリンパ球は免疫反応、免疫認識の分子的機序、及び身体がその自身の組織から侵入者を識別する際に先導、制御するうえで中心的役割を果たすことが知られている。自己免疫疾患における障害は、外来臓器の移植後に起こる拒絶プロセスに類似している。リンパ球を破壊し、免疫系を最も根本的なレベルで中断できるバイオプローブは臓器移植拒絶の治療に使用できる。癌治療と違って全てのターゲット細胞を斃死するのが目的ではなく、攻撃されている組織に猶予を与えるのに必要なだけを除去するものである。その後数ヶ月間に免疫系が再生されたとき、組織負傷の悪循環、結果的に起こる免疫刺激、などが健康的なバランスを取り戻し自然な制御機構のために十分に鎮静していることが期待された。再生期間には、Ｔ細胞を自己免疫寛容のより適切な経路へ導くため、Ｔ細胞を監視する必要がある。
【０１６０】
この特定例において、バイオプローブターゲットはＴ細胞上のＣＤ５２抗原である。ＣＤ５２抗原は腎臓及び骨髄移植と関連されてきた。市販のモノクローナルラット抗ヒトＣＤ５２抗体は、カリフォルニア州カメリロのバイオソースインターナショナルなどから入手され、予備生体外研究に使用される。ＣＤ５２バイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。マウス抗ヒトＣＤ５２は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアースから入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１６１】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルマウス抗ヒトＣＤ５２抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１６２】
例１７．非癌性疾患組織を標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブは非癌性疾患に関連する細胞、組織、或いは生物学的分子を標的とするよう設計される。非癌性疾患に関するターゲットの特定例はアルツハイマー病に関連するＢ蛋白と沈着物である。脈管系にアミロイドを運搬するリポ蛋白に結合するよう特に設計されたバイオプローブはＡＭＦ治療に露出された際、これらリポ蛋白を標的とし、特性を除くか或いは非活性化するのに使用される。これはヒト或いは動物（アミロイド症）の多様な臓器に過剰アミロイドが蓄積するのを防止或いは緩和し、または状態の治療をする。同様にバイオプローブは過剰アミロイドの蓄積を防止或いは処理するためアミロイドを標的とし、特性を奪い、或いは直接アミロイドを非活性化するのに使用できる。
【０１６３】
アミロイド症の一般的な形状がアルツハイマー病である。十分に理解されていないが、脳内でのアミロイド蛋白の蓄積によって形成される細線維（アミロイド線維）が病理学の一部である。脈管系内を運搬される間、或いは脳内への蓄積後にアルツハイマー病と関連するアミロイド蛋白Ｂなどのリポ蛋白質に特異的に結合するよう意図されたバイオプローブはこれらリポ蛋白質を標的とし、特質を奪い、或いは非活性化する際に使用される。これら残留アミロイド蛋白は吸収されない場合は体内から除去される。
【０１６４】
バイオプローブターゲットはアミロイドＢ蛋白である。ニューヨーク州ウェストベリーのアキュレートケミカルアンドサイエンティフィックなどから入手可能な市販のモノクローナルウサギ抗アミロイドＢ蛋白抗体が予備生体外研究に使用される。アミロイドＢ蛋白を標的とするバイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。ウサギ抗アミロイドＢ蛋白抗体は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアースから入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１６５】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはモノクローナルウサギ抗アミロイドＢ蛋白抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１６６】
例１８．蛋白質性病原体を標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブは蛋白質性病原体に関連する細胞、組織、或いは生物学的分子を標的とするよう設計される。ターゲット例はプリオン病と関連あるプリオン蛋白質３Ｆ４であり、感染性海綿状脳症として知られる。プリオンと名付けられた新規の伝染性粒子はその大半、おそらくその全てが単一の蛋白質からなり、認知及び運動機能において致死的衰弱を生じる感染性海綿状脳症群における有望な原因物質である。病原的状態において、偏在する組織分布を持つ正常な形態から原因となる蛋白質が折りたたみ異常によって到着することが明らかになっている。
【０１６７】
プリオン蛋白３Ｆ４のようなプリオン類に結合するよう特に設計されたバイオプローブはＡＭＦ治療に露出された際、これらプリオン類を標的とし、特性を除くか或いは非活性化するのに使用される。これによって病勢を予防、緩和、或いは治療する。市販のモノクローナルマウス抗ヒトプリオン蛋白３Ｆ４抗体は、カリフォルニア州カーピンテリアのＤＡＫＯコープなどから入手され、予備生体外研究に使用される。プリオン蛋白３Ｆ４を標的とするバイオプローブは５０ｎｍのデキストランでコーティングされたＦｅ３Ｏ４粒子から形成される。マウス抗ヒトプリオン蛋白３Ｆ４抗体は完全な抗体であり、Ｆｃ部は幾つかの異なるテクニックを使用して磁性粒子やデキストランを結合される。ＢＳ３などの結合剤はイリノイ州ロックフォードのピアースから入手でき、シラン処理とともに使用されるか、或いは抗体をビオチン化して５０ｎｍのデキストランでコーティングされた粒子を含有するストレプトビアジンに結合される。
【０１６８】
治療の位置にＡＭＦ装置は適している。標的とされるバイオプローブはマウス抗ヒトプリオン蛋白３Ｆ４抗体のＦａｂ及びｓｃＦＶフラグメント、抗体ライブラリのフラグメント、抗体の人間化、或いはペプチド生産を生産することによってさらに不純物が取り除かれる。抗体、フラグメント、及びペプチドは抗原結合性、分子構造、及びターゲティング及び有効性を向上させる特定の受容体エピト−プなどの変造された特質をもって設計される。
【０１６９】
例１９．ホルモンに関連する疾患を標的とするバイオプローブ。 
バイオプローブはホルモン疾患に関連する細胞、組織、或いは生物学的分子を標的とするよう設計される。ある特有な例において、成長ホルモンは成長に欠かせないペプチド下垂体前葉ホルモンである。視床下部は成長ホルモンの恒常性レベルを保つ。成長ホルモンの作用下にある細胞は大きくなり（肥大）、また増加する（増殖）。成長ホルモンはまた、骨の両端における軟骨組織の沈積により骨長と厚さの増加を生じる。青年期において、性ホルモンは軟骨組織を骨組織と置換することにより、成長ホルモンが存在するにも関わらず骨の成長を妨げる。過剰な成長ホルモンは巨人症の原因となる。ヒト成長ホルモンを標的とするバイオプローブは変性に使用され、或いはＡＭＦ治療に露出された際に過剰ホルモンを非活性化する  ニューヨーク州ウェストベリーのアキュレートケミカルアンドサイエンティフィックなどから入手可能な市販のモノクローナルウサギ抗ヒト成長ホルモン抗体が予備生体外研究に使用される。
【０１７０】
他の例において、女性ホルモンエストロゲンの過剰生産は乳癌の危険性を高める。新しい癌細胞数はエストロゲン前駆体による過剰発現量と比例する--そしてこれらの効力はバイオプローブ治療を使用することによって抑制、緩和、或いは治療される。エストロゲンを標的とするよう意図されたバイオプローブはＡＭＦ治療に露出された際に過剰ホルモンを変性、或いは非活性化するのに使用される。市販のモノクローナルウサギ抗エストロゲンは、カリフォルニア州スワンプスコットのＵＳバイオロジカルなどから入手され、予備生体外研究に使用される。
【０１７１】
例２０．バイオプローブ治療への体腔外アプローチ。 
体腔外の高温治療において、血液を体外へ循環し、ＡＭＦに露出し、体内へ送り返すことによって望まれるターゲット細胞或いは抗原を溶解、変性、あるいは破壊するよう、バイオプローブが使用される。バイオプローブは血管循環系内に注入されるか、或いは体外を循環する血液中に注入される。例えば通常、血清や血漿中を運搬されるバイオプローブやターゲット複合体を標的とする場合、血清や血漿は体腔外でその他の血液構成成分から分離され、ＡＭＦにさらされてターゲットを破壊し、そして体内へ血液を戻す前にその他の血液構成成分と再混合される。バイオプローブは血液循環系内、体外の血液循環、或いは分離後の血清または血漿中へ投入される。他の実施例において、バイオプローブは体外を循環する血液、或いは血清や血漿流を通る管或いは円柱内に含まれる。管または円柱は体内へ血液を戻す前にＡＭＦにさらされてターゲット細胞或いは抗原を破壊する。
【０１７２】
バイオプローブをＡＭＦに露出し、体外で加熱する利点には、周辺の体内組織への加熱損傷を最低限に抑え、身体のＡＭＦエネルギーへの露出を低減しながらより高い温度まで加熱できること及び／またはより急速に加熱することで効率を高められることが含まれる。バイオプローブが体外を循環する血液中、或いは体内から抽出された血清或いは血漿へ投入された場合、その利点にはｉ）強磁性バイオプローブが直接体内へ投入されないこと、及びｉｉ）標的とされる細胞或いは抗原へより高い濃度のバイオプローブを使用できることが含まれる。さらにバイオプローブで加熱される間、大量の血液或いは血清／血漿は様々な方法によって外部で冷却でき、これは体内へ戻す前を除き、バイオプローブによる局所加熱或いは加熱後において熱を軽減しない。
【０１７３】
例２１．バイオプローブ治療のプリターゲティングアプローチ。 
バイオプローブのプリターゲティングアプローチは標的とする部位でのバイオプローブのより高い濃度を得るために使用される。プリターゲティング治療はまた、患者へのより多量のリガンド投与量或いはリガンドの複数投与を可能にし、所定のターゲットにおいてリガンドが局地化する際により多くの時間を与える。プリターゲティング治療において、ターゲティングリガンドは磁性体配合からは別に体内に注入され、ターゲット部位で累積する。例えば、リガンドはターゲット部位及び小さい分子のための高親和性結合部位において抗原と結合するよう抗原結合部を含有する。血流中を循環する結合していないリガンドを除去するため、清澄剤が注入される。小さい分子に結合する磁性体配合が加えられる。磁性物質はターゲット部位へ運搬され、治療部位に結合するリガンドに付着する。例えば、ストレプトビアジン結合抗体がビオチン化磁性体配合と共に使用される。抗体は通常、磁性粒子の前に患者に投与され、所定のターゲットで局所化する。通常、プリターゲティング抗体は非毒性のため、高投与量が与えられる。体内の滞留時間により、結合していない抗体を除去する清澄剤は使用される場合と使用されない場合がある。ビオチン化磁性体配合はバイオプローブ治療の適切時に患者へ投与される。ストレプトビアジン結合抗体とビオチン化磁性粒子はバイオプローブ治療前に患者の体内で結合する可能性がある。強力なビオチン−ストレプトビアジン関係は患者内において磁性粒子を抗体に結合する際に使用される。
【０１７４】
例２２．治療中の温度監視。 
治療周期において、バイオプローブ２１０は治療部位内の転移性細胞に露出されて付着する。選択された治療部位に治療提供するため、例えば直径６インチの磁極片２０４が選ばれる。一般的に、患者１０５は治療ベッド２０６上に設置され、磁極２０４間の最大磁場領域にターゲット組織が設置されるよう概してベッド制御装置１０８を調節する。パルス幅、負荷サイクル、及びＡＭＦのピーク振幅や治療時間が調節される。数個の温度探針、例えば四つの温度探針、が治療容積に挿入される。ＡＭＦによって加熱される治療部位内において、ひとつの探針が中央部に設置され、他の三つは組織内に挿入される。適用されるＡＭＦ下で組織が加熱するにつれ、温度探針３５４はプローブ監視装置３５２へデータを送る。監視装置はフィードバックループ３２４を介してＲＦ発生制御装置３５６へ温度データを送る。監視は、例えば毎秒１０試料のデータ率で継続して行われ、ＲＦ発生装置３１８は毎秒一回、個人に合わせて調節され。各探針から平均１０試料が得られる。各探針３５４のどれもが前もって設定された上限よりも高い温度を検知しない場合、ＲＦ発生装置３１８は元来の設定での作動が許可される。もし少なくともひとつの探針３５４が前もって設定された上限温度を検知した場合、制御装置３５６は少なくともひとつの負荷サイクル、磁場強度であるＰＲＦ、を低減するよう指示を送る。この過程は治療が完了するまで継続する。
【０１７５】
例２３．治療の効果を最大限にするための予備的温度監視。 
例２２に説明された温度探針、或いは赤外線温度制御装置を使用しながら、低電力で作動し、望まれる治療部位内外の組織温度を監視することによって磁場強度の実用マップが得られる。この情報は補助コイルの作動範囲を調整する際に使用される。以下に示されるあらゆる、或いは全ての補助コイル作動パラメータは組織温度マップに基づいて手動或いは自動的に調整される。パラメータは、ｉ．補助コイルピーク電流、ｉｉ．補助コイルパルス幅、ｉｉｉ．補助コイル電流相である。治療部位内の組織と周辺組織の温度差が極大化された場合、補助コイルの作動パラメータは与えられた補助コイル位置を最大限に活用する。事前調整は適切な組織モデルを用いて行われることによって患者の露出と不快感を減少する。
【０１７６】
発明の上記説明は人間の患者の観点から提示されているが、本発明がその他の動物における疾患治療にも適用されることが理解される。
【０１７７】
前述のように、本発明は磁性体配合、少なくとも癌性組織、非癌性疾患組織及び望ましくない組織を治療するための温熱療法のシステム及び方法に適用される。本発明は前述に説明された特殊な例に限定されず、むしろ添付された請求項に完全に提示されるように発明の全態様を包含することが理解される。様々な変更態様、同等過程、及び本発明が適用される多数な構造は、本発明が現存仕様の概観に基づいて導かれていることが当技術の専門家であれば容易に理解される。請求項は上記のような変更態様及び装置を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
以下の添付図面に伴う発明の多様な実施例における下記の詳細な説明を考慮した上で、本発明はより十分に理解される。
【図１】図１は温熱療法システムを図解的に本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図２】図２は温熱療法を図解的に本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図３】図３は温熱療法の交番磁場を生じる回路を図解的に本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図４ａ】図４ａは温熱療法の正弦波の電流波形を図表を用いて本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図４ｂ】図４ｂは図表を用いて温熱療法の三角電流波形を本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図５ａ】図５ａは温熱療法の正弦波の波形変調を図表を用いて本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図５ｂ】図５ｂは温熱療法のパルス状の波形変調を図表を用いて本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図６】図６は温熱療法のバイオプローブ（ｂｉｏｐｒｏｂｅ）構造を図解的に本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図７】図７はバイオプローブの、疾患を特異的に標的とするリガンド（ＯＲリガンドを標的とする疾患特異的な成分）を図解的に本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図８】図８は疾患細胞表面に結合する疾患特異的バイオプローブを図解的に本発明の一実施例に基づいて例証する。
【図９ａ】図９ａは温熱療法による治療法を本発明の一実施例に基づいて図解によって説明し、また
【図９ｂ】図９ｂは図９ａに説明された実施例に使用されるコイル設計を図解によって説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【国際調査報告】
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