(57)【要約】  ＬＨＲＨアンタゴニストを含有する水性注入溶液はセトロレリックスのようなＬＨＲＨアンタゴニストのほかに生理的に認容される有機酸および場合により界面活性剤および骨格形成剤を含有する。ＬＨＲＨアンタゴニストは著しく改良された溶解性を有し、高い濃度でおよび改良された生体利用可能性を有して製造される。ＬＨＲＨアンタゴニストの凝結傾向が著しく減少する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＨＲＨアンタゴニストの水性注入溶液において、生理的に認容される有機酸をＬＨＲＨアンタゴニストに添加することを特徴とするＬＨＲＨアンタゴニストの水性注入溶液。
【請求項２】
カルボン酸を添加する請求項１記載の水性注入溶液。
【請求項３】
ヒドロキシカルボン酸を添加する請求項１または２記載の水性注入溶液
【請求項４】
グルコン酸を添加する請求項１から３までのいずれか１項記載の水性注入溶液。
【請求項５】
界面活性剤を添加する請求項１から４までのいずれか１項記載の水性注入溶液。
【請求項６】
界面活性剤としてツイーン（Ｔｗｅｅｎ）を含有する請求項１から５までのいずれか１項記載の水性注入溶液。
【請求項７】
ＬＨＲＨアンタゴニストがセトロレリックス、テベレリックス、Ｄ−６３１５３（Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈ−Ｃｉｔ−Ｉｓｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２）、ガニレリックス、アバレリックス、アンチドまたはアザリンＢを含有する請求項１記載の水性注入溶液。
【請求項８】
ＬＨＲＨアンタゴニストの量に対して少なくとも等モル量で酸が存在する請求項１から４までのいずれか１項記載の水性注入溶液。
【請求項９】
注入用水２リットル中のセトロレリックス５００ｍｇ、グルコン酸δ−ラクトン２.４ｇ、ツイーン８０  ２.０ｇ、マンニトール９５.０ｇからなる請求項１から８までのいずれか１項記載のＬＨＲＨアンタゴニストの水性注入溶液。
【請求項１０】
グルコン酸δ−ラクトン飽和溶液を使用して５０ｍｌに調節したＤ−６３１５３  ５００ｍｇ、ツイーン８０  １００ｍｇ、マンニトール４７５ｍｇからなる請求項１から８までのいずれか１項記載のＬＨＲＨアンタゴニストの水性注入溶液。
【請求項１１】
グルコン酸δ−ラクトン飽和溶液を使用して１０ｍｌに調節した、テベレリックス１００ｍｇ、ツイーン８０  １００ｍｇ、マンニトール４７５ｍｇからなる請求項１から８までのいずれか１項記載のＬＨＲＨアンタゴニストの水性注入溶液。
【請求項１２】
ＬＨＲＨアンタゴニストの水性注入溶液を製造する方法において、選択的に
ＬＨＲＨアンタゴニスト、生理的に許容される有機酸および場合により界面活性剤および増量剤を注入用水に溶解し、均一化し、注入目的のために処理するか、または
ＬＨＲＨアンタゴニストおよび場合により界面活性剤および増量剤を生理的に認容される有機酸の飽和水溶液を使用して溶解し、均一化し、注入目的のために処理する
ことを特徴とするＬＨＲＨアンタゴニストの水性注入溶液を製造する方法。
【請求項１３】
カルボン酸、特にヒドロキシカルボン酸、しかし有利にグルコン酸を使用する請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生理的に認容される有機酸および／または界面活性剤の添加物を使用するＬＨＲＨアンタゴニストの水性注入溶液および溶液中のＬＨＲＨアンタゴニストの凝結を防止するためのその製造に関する。本発明により製造される注入溶液は付加的に生物的利用能力を高め、投与される注入容積の低下を可能にする。
【０００２】
卵子細胞除去に続く制御された卵巣刺激および関連した再生技術においてＬＨＲＨアゴニスト（例えばトリプトレリン、ブセレリン）のほかにＬＨＲＨアンタゴニスト（セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ））が特に使用されたが、それというのもこれらの物質が内因性ゴナドトロピン分泌作用の最初の増加を回避し、直ちにゴナドトロピン放出ホルモンの競合的阻害を生じるからである（欧州特許第０７８８７９９号Ａ２、欧州特許第０２９９４０２号Ｂ１）。ＬＨＲＨアンタゴニスト、ガニレリックスは現在使用する用意のできた注入液（Ｏｒｇａｌｕｔａｎ（登録商標））の形でマンニトール含有水性溶液０.５ｍｌ中のガニレリックス０.２５ｍｇを含有する製剤に使用されている。ＬＨＲＨアンタゴニスト、セトロレリックス（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（登録商標））は現在２つの投与形で供給される。再構成用水１ｍｌを有する使用する用意のできたシリンジと組み合わせてセトロレリックス０.２５ｍｇを含有する凍結乾燥物および再構成用水３ｍｌを有する用意のできたシリンジと組み合わせてセトロレリックス３ｍｇを含有する凍結乾燥物の形で。しかしＬＨＲＨアンタゴニストは制御された卵巣の刺激に使用するだけでなく、例えば前立腺ガンのようなホルモンに依存した種類のガンの治療に使用することもできる。アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ、ＷＯ９８／２５６４２号）またはセトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ、ＷＯ００／４７２３４号）のような物質はこのために使用することができ、ＬＨＲＨアンタゴニストはこの治療で市場を支配するアゴニスト（リュープロリド、ゴセレリン）の代用品である。水または生理媒体中のアバレリックスのかなり少ない溶解性により長時間作用を達成するためにデポー製剤を使用しなければならない。しかしＬＨＲＨアンタゴニストの良好な溶解性により長時間作用が生じるという指摘が存在する（Ｇ.Ｊｉａｎｇ、Ｊ.Ｓｔａｋｅｗｓｋｉ、Ｒ.Ｇａｌｙｅａｎ、Ｊ.Ｄｙｋｅｒｔ、Ｃ.Ｓｃｈｔｅｉｎｇａｒｔ、Ｐ.Ｂｒｏｑｕａ、Ａ.Ａｅｂｉ.Ｍ.Ｌ．Ａｕｂｅｒｔ、Ｇ.Ｓｅｍｐｌｅ、Ｐ.Ｒｏｂｓｏｎ、Ｋ.Ａｋｉｎｓａｎｙａ、Ｒ.Ｈａｉｇｈ、Ｐ.Ｒｉｖｉｅｒｅ、Ｊ.Ｔｒｏｊｎａｒ、Ｊ.Ｌ.Ｊｕｎｉｅｎ、Ｊ.Ｅ.Ｒｉｖｉｅｒ、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００１、４４、４５３−４６７）。
【０００３】
本発明の課題は改良された溶解性によりＬＨＲＨアンタゴニストの増加した濃度と一緒に低い注入容積を達成する注入溶液を提供することである。同時にかなり高い濃縮された注入溶液中でＬＨＲＨアンタゴニストの凝結が回避されるべきである。
【０００４】
意想外にも生理的に認容される有機酸、特にカルボン酸、特にヒドロキシカルボン酸、しかし有利にグルコン酸がそれ自体でまたは例えばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）のような界面活性剤と組み合わせてＬＨＲＨアンタゴニストの溶解性を著しく改良し、これらの物質の凝結傾向を明らかに減少することが判明した。
【０００５】
従って本発明は注入用水溶液中のかなり高い濃度でＬＨＲＨアンタゴニストを提供することを可能にする。記載できるＬＨＲＨアンタゴニストは、例えばセトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、テベレリックス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）、Ｄ−６３１５３（Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈ−Ｃｉｔ−Ｉｓｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２）、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アンチド、アザリンＢである。それぞれのカルボン酸の過剰を使用しなければならないことが理解された。等モル量は十分でない。明らかにこの作用は、例えばアルギニン、ピリジルアラニン、リシンのような存在する塩基性アミノ酸残留物とのその場の塩形成によってのみ説明できない。同様に界面活性剤濃度を過度に高く選択してはならない、それというのもそうでなければ溶液が多く発泡し、界面活性剤により凝結が生じるからである。
【０００６】
同時にこれらの添加物は生物利用可能性の増加を可能にし、それというのもこれらの添加物は注入後に体内で自発的凝結を遅らせるかまたは作用部位から物質のより早い吸収を可能にするからである。この注入溶液の低下したｐＨ値（例えばｐＨ＝２.５〜３）が注入の位置的許容性に影響しないことが理解された。濃度を高めることにより投与される容積を減少する、例えばセトロレリックスの場合に３ｍｇの形で３ｍｌから１ｍｌに減少することが可能になる。同様にこれらの添加物により良好な保存安定性を達成できることが示された（例１参照）。２５℃／６０％で６ヶ月にわたる保存が不純物の増加を生じるにもかかわらず、それぞれの場合の含有量の値は明らかになお９０％（一般に製薬生成物の使用期間形式の最も低い値）より高い。凝結の兆候としての不透明度はわずかに増加した。ＦＴＵ（欧州薬局方によるホルマジン不透明度単位）８までの不透明度の値が有利に許容される。
【０００７】
例えばフェノールまたはｐ−クロロ−ｍ−クレゾールのような保存剤は妨げがなく、付加的に溶液の保存に使用できる。マンニトール、ラクトース、グルコースおよびフラクトースのような通常の増量剤の使用は同様に可能である。
【０００８】
本発明を実施する方法の説明
例１
セトロレリックス  ５００ｍｇ
ツイーン８０    ２ｇ
グルコン酸δ−ラクトン  ２.４ｇ
マンニトール    ９５ｇ
を注入用水と２リットルに混合し、均一な溶液を得た。引き続き溶液を滅菌濾過し、アンプルに分散した。アンプルの純度（ＨＰＬＣ）、含有量（ＨＰＬＣ）、ｐＨおよび凝結（不透明度）を開始時におよび２〜８℃で６ヶ月保存後および２５℃／相対湿度６０％で６ヶ月保存後に検査した。
【０００９】
【表１】
2005510544.tif 000002
【００１０】
例２
Ｄ−６３１５３    約５００ｍｇ
ツイーン８０    約１００ｍｇ
マンニトール      約４７５ｍｇ
をグルコン酸δ−ラクトン水性飽和溶液を使用してｐＨ約２.５に調節した。約５０ｍｌの容積が得られた。透明な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。
【００１１】
分析結果
溶液の不透明度は最初にＦＴＵ２.４であった。２４時間後ＦＴＵ２.１が測定された。溶液の純度特性および含有量は変化しなかった（ＨＰＬＣ）。
【００１２】
ＬＨＲＨアンタゴニストＤ−６３１５３の構造
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈ−Ｃｉｔ−Ｉｓｏ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２
例３
テベレリックス    約１００ｍｇ
ツイーン８０    約１００ｍｇ
マンニトール        約４７５ｍｇ
をグルコン酸δ−ラクトン水性飽和溶液を使用してｐＨ約２.５に調節した。約１０ｍｌの容積が得られた。透明な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。
【００１３】
分析結果
溶液の不透明度は最初にＦＴＵ６.８であった。２４時間後ＦＴＵ８.４が測定された。溶液の純度特性および含有量は変化しなかった（ＨＰＬＣ）。
【００１４】
ＬＨＲＨアンタゴニスト、テベレリックス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）の構造
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−ｉＰｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月6日(2004.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
ＬＨＲＨアンタゴニストがセトロレリックス、テベレリックス、Ｄ−６３１５３（Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈ−Ｃｉｔ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２）、ガニレリックス、アバレリックス、アンチドまたはアザリンＢを含有する請求項１記載の水性注入溶液。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
従って本発明は注入用水溶液中のかなり高い濃度でＬＨＲＨアンタゴニストを提供することを可能にする。記載できるＬＨＲＨアンタゴニストは、例えばセトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、テベレリックス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）、Ｄ−６３１５３（Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈ−Ｃｉｔ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２）、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アンチド、アザリンＢである。それぞれのカルボン酸の過剰を使用しなければならないことが理解された。等モル量は十分でない。明らかにこの作用は、例えばアルギニン、ピリジルアラニン、リシンのような存在する塩基性アミノ酸残留物とのその場の塩形成によってのみ説明できない。同様に界面活性剤濃度を過度に高く選択してはならない、それというのもそうでなければ溶液が多く発泡し、界面活性剤により凝結が生じるからである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ＬＨＲＨアンタゴニストＤ−６３１５３の構造
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−３−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈ−Ｃｉｔ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２
例３
テベレリックス    約１００ｍｇ
ツイーン８０    約１００ｍｇ
マンニトール        約４７５ｍｇ
をグルコン酸δ−ラクトン水性飽和溶液を使用してｐＨ約２.５に調節した。約１０ｍｌの容積が得られた。透明な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。
【国際調査報告】
2005510544.tif 000003
2005510544.tif 000004
2005510544.tif 000005
2005510544.tif 000006