(57)【要約】本発明は吸入によって長く作用するβ２−アゴニストの投与における使用のための製薬学的調合物に関する。特に、本発明は深い肺浸透を特徴とする加圧式定量用量吸入器（ｐＭＤＩ）によって投与される化学的に安定な高度に有効なホルモテロールＨＦＡ溶液調合物に関する。また、本発明は該調合物の製造方法ならびに喘息および慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸疾患におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
残留水分量が調合物の総重量において１５００ｐｐｍ未満であることを特徴とする、液化ＨＦＡ噴射剤および助溶媒の溶液中にホルモテロールまたはその立体異性体、生理学的に許容しうる塩および溶媒和物から選ばれる有効成分を含有する加圧式定量用量吸入器によって投与される製薬学的エアゾル調合物。
【請求項２】
残留水分量が１０００ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の製薬学的調合物。
【請求項３】
残留水分量が５００ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の製薬学的調合物。
【請求項４】
吸入器の動作において送達される１．１μｍに等しいかそれ未満の粒子のフラクションが、国際公開第０３／０７４０２４号パンフレットの１７頁４〜１２行の記述で言及される方法にしたがって、ステージＳ６−ＡＦの含量に対するＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  ＩｍｐａｃｔｏｒのステージＳ６−ＡＦの含量と定義して３０％以上かそれに等しい、請求項１〜３に記載の製薬学的調合物。
【請求項５】
超微細フラクションが５０％以上である、請求項１〜４に記載の製薬学的調合物。
【請求項６】
有効成分が０．００３〜０．１９２％ｗ／ｖの間に含まれる濃度における（Ｒ，Ｒ）−（±）−ホルモテロールフマレートである、請求項１〜５に記載の製薬学的調合物。
【請求項７】
有効成分が０．００６〜０．０４８％ｗ／ｖの間に含まれる濃度において存在する、請求項６に記載の製薬学的調合物。
【請求項８】
ｐＨが２．５〜５．０の間に含まれる、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項９】
ｐＨが３．５〜４．０の間に含まれる、請求項８に記載の製薬学的調合物。
【請求項１０】
ｐＨが塩酸を添加することによって調節される、請求項８および９に記載の製薬学的調合物。
【請求項１１】
噴射剤がＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７を含む群から選ばれる１種以上のヒドロフルオロアルカン［ＨＦＡ］を含有する、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項１２】
助溶媒が、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、ポリオール、ポリアルキレングリコール、（ポリ）アルコキシ誘導体およびそれらの組み合わせ物の群から選ばれる、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項１３】
助溶媒がエタノールである、請求項１２に記載の製薬学的調合物。
【請求項１４】
エタノールが無水形態で存在する、請求項１３に記載の製薬学的調合物。
【請求項１５】
エタノールの濃度が１０〜２０％ｗ／ｗの間に含まれる、請求項１３〜１４に記載の製薬学的調合物。
【請求項１６】
標準アルミニウム、ステンレススチール、陽極処理アルミニウムから作成されるか、または不活性な有機コーティングでライニングされた内部金属表面の一部もしくは全部を有するカニスター中に充填された、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項１７】
０．０１２〜０．０４８％ｗ／ｖホルモテロールフマレート、１２％ｗ／ｗ無水エタノール、０．０３７％ｗ／ｗＨＣｌ  １ＭおよびＨＦＡ１３４ａを含んでなる、請求項１５に記載の製薬学的調合物。
【請求項１８】
０．００６〜０．０２４％ｗ／ｖホルモテロールフマレート、１２％ｗ／ｗ無水エタノール、０．０２３％ｗ／ｗＨＣｌ  １ＭおよびＨＦＡ１３４ａを含んでなる、請求項１５に記載の製薬学的調合物。
【請求項１９】
ステロイド、例えばベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマー、または抗コリン作動性アトロピン様誘導体、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウムの種類から選ばれるさらなる有効成分を含んでなる、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項２０】
水の進入を防ぐことができる包装において外装された加圧式定量用量吸入器中に充填された、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項２１】
包装がカニスターから漏れるかも知れないいかなる噴射剤および助溶媒も吸収できる材料、例えば分子ふるいをさらに組み入れている、請求項２０に記載の製薬学的調合物。
【請求項２２】
方法が、
（ａ）１種以上の助溶媒中における１種以上の有効成分の溶液の調製；
（ｂ）場合によっては溶液のｐＨの調節；
（ｃ）該溶液によるデバイスの充填；
（ｄ）バルブのクリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）およびガス処理（ｇａｓｓｉｎｇ）；（ｅ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤の添加；
を含む、請求項１〜１９の製薬学的調合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は吸入によって長く作用するβ２−アゴニストの投与における使用のための製薬学的調合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息は、より一般的になりつつある疾病であり、そして子供のもっとも普通の疾病である。それは繰り返し起こる喘鳴と間欠的な空気流動の制限によって同定することができる。その理解における多くの進歩にもかかわらず、該病理学は不十分な理解と、そしてしばしば不完全に処置される疾病のままに残されている。従来、気道平滑筋の収縮が喘息のもっとも重要な特色と見なされてきた。近年、喘息が慢性炎症疾患として認識されるという事実から生じる、喘息が管理される方法における顕著な変化が起きた。無制御の気道炎症は、気道の不可逆的な狭窄と肺組織の線維形成を起こす粘膜の損傷と構造的変化をもたらすであろう。したがって、治療は、正常な生活が可能であり、同時に基になる炎症を処置するための基礎を与えるように、症候を制御することを目的とすべきである。
【０００３】
その証拠が世界中で確実に増加しつつあるその他の呼吸疾患は慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。ＣＯＰＤを有するほとんどの患者は喫煙を通して彼らの肺疾患を獲得している。喫煙の流行によって、２０２０年には世界中で第５のもっとも普遍的な障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）の原因に上ることが示されている（非特許文献１）。
【０００４】
慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）は慢性気管支炎もしくは気腫による空気流動の閉鎖の存在を特徴とする疾病状態として定義される。
【０００５】
慢性気管支炎は気管支粘液の過剰分泌を特徴とするが、一方、気腫はそれらの壁の破壊はあるが明白な線維症をともなわない、終末気管支梢に対して遠位の空気空間の異常な永続的拡大を示す（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）。各症状は特定の疾病として処置される。
【０００６】
慢性閉鎖性気管支梢炎は気管支梢における炎症の結果としての末梢気道の閉鎖による。
【０００７】
β２−アドレノレセプターアゴニストは、それらの敏速な気管支拡張効果にかんがみて多年の間喘息のための処置の頼みの綱であった。従来の研究はまた、β２−アゴニストが例えば炎症誘発性サイトカインの放出の抑制によって表される、強力な抗炎症能を有することを示した。
【０００８】
第１世代薬物、例えばサルブタノールもしくはフェノテロールは、夜間の喘息を有する患者のためには特に短所とされた作用の比較的短い持続を特徴とした。さらにまた、ＣＯＰＤは「不可逆的な」気道閉鎖を伴うので、それらはこの疾病における効果を限定した。したがって、長く作用するβ２−アゴニスト、例えばホルモテロール、サルメテロールおよびＴＡ２００５は、喘息の処置における大きな新しい発展として告げられた。若干の著者によれば、長く作用するβ２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）は、イン・ビボにおいて急性の抗炎症活性を有することがある（非特許文献２；非特許文献３）。これらの薬物が肺機能と症候制御を有意に改善することが示されたので、これらはまた慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者のために新しい興味ある治療上の選択肢である。
【０００９】
また、β２−アドレナリン作動性アゴニストは、数種の動物種において、そしてエクス・ビボのラットおよびヒトの肺において肺胞液のクリアランスを刺激することができる。これらの知見にかんがみて、β−アドレナリン作動性アゴニスト療法は、急性肺水腫を有する患者において肺水腫の溶解を促進する可能性のある処置として提案された（非特許文献４）。また、β２−アゴニストによる処置は表面活性物質の分泌を増加し、そして多分抗炎症効果を発揮でき、その結果、肺の血管透過性を回復するのに役立つであろう（非特許文献５）。
【００１０】
喘息およびＣＯＰＤのような肺疾患の処置を意図する薬物は、近年、薬物物質が肺に到達できるように口と咽喉を通してのエアゾルの吸入に依る肺送達によって投与される。それらは、噴霧器を通しての水性もしくは加水アルコール性調合物として、あるいはドライパウダー吸入器（Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ）の手段によるかまたはハロゲン化炭化水素噴射剤において乾燥粉末として投与することができる。噴射剤に基づくシステムは、各動作（ａｃｔｕａｔｉｏｎ）において薬物の定量用量を放出する適当な加圧式定量用量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）（ｐＭＤＩ）を必要とする。関連調合物は液剤もしくは懸濁剤の形態において存在することができる。懸濁剤に較べて、溶液調合物は懸濁した粒子の物理的安定性の問題がなく、したがって、より高い用量の均一性と再現性を保証できるであろう。噴射剤の種類に関する限り、ヒドロフルオロアルカン［（ＨＦＡ）、また、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）として既知］は、長年の間製薬学的使用のための好適な噴射剤エアゾルであったクロロフルオロカーボン（ＦｒｅｏｎもしくはＣＦＣとして既知）がオゾン層破壊に関係していたのでその使用が段階的に廃止されつつあるため、必須の噴射剤となるであろう。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は、非ＣＦＣ噴射剤のための最良の候補であると認識され、そしてそのようなＨＦＡ噴射剤系を用いる製薬学的エアゾル調合物が開示された。
【００１１】
製薬学的エアゾルの開発では、吸入される粒子の気体力学的サイズ分布は患者の肺における小滴もしくは粒子の沈着場所を決定する上でもっとも重要な変数である；簡単に言えば、それは薬物の標的指向が成功するか失敗するかを決定するであろう。参照、非特許文献６。
【００１２】
かくして、製薬学的エアゾルを開発する際の必要条件は選択的粒径である。
【００１３】
調合物が懸濁液の形態で存在する場合、クラウド（ｃｌｏｕｄ）の粒径は、摩砕／微粉化工程によって決まる懸濁する薬物の粒径によって主要部分が占められる。調合物が溶液の形態で存在する場合、懸濁する薬物粒子の体積寄与はなく、そして溶液中の薬物濃度によってほとんど決まるずっと微細な液の小滴クラウドが生成される。
【００１４】
エアゾル調合物中の固形粒子および／または小滴は、それらの質量中央値の気体力学的直径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ、質量気体力学的直径がその周囲に平均に分布される直径）によって特性決定することができる。
【００１５】
肺における粒子沈着は３つの物理的メカニズム：
ｉ）衝突、粒子慣性の関数；
ｉｉ）重力による沈降；および
ｉｉｉ）微細なミクロメーター以下（＜１ミクロン）の粒子のブラウン運動から生じる拡散、
に多く依存する。粒子の質量が３つの主なメカニズムのどれが有力であるかを決定する。
【００１６】
誘導する気道の平滑筋に局所的に作用する薬物のエアゾル療法では、そして特にβ２−アゴニストでは、粒子は上位ないし中位の肺領域（気管支梢領域）に優先的に沈着すべきなので、それらは約１．５（２．０）〜約５．０ミクロン、好ましくは約３ミクロンのＭＭＡＤをもつべきであると過去には報告された（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。
【００１７】
事実、約５ミクロンを超える気体力学的直径をもつ粒子は、それらが喉の背部に衝突し、そして飲み下される傾向にあり、場合によっては経口的に吸収されるので、一般には肺に到達しないのに対して、肺胞領域に到達できる１．５（２．０）ミクロンより小さい、すなわち約０．５〜約２ミクロンの粒子は、それらが血流中に吸収され、そして薬物の所望されない全身的効果を増進するであろうから、望ましくないと考えられてきた。約０．５ミクロン以下の小さい直径をもつ粒子はそれらが発散されるので、一般に治療的に有用ではないと見なされた。
【００１８】
したがって、β２−アゴニストのｐＭＤＩ調合物は、伝統的に、粒子の比較的大きいフラクションが２〜５ミクロンからなり、１ミクロン以下の量が非常に限られる粒子を送達できる調合物であった。その理由は、前者は上位ないし中位の肺領域に達するのに十分小さいが、肺胞に達するには大きすぎるからである。また、これは、純粋な薬物物質の慣用の微細化（エア−ジェット摩砕）が薬物粒径を約２〜３ミクロンに低下できるので、懸濁液の形態における調合物の固有の粒径である。
【００１９】
他方、β−アドレナリン受容体の密度は気管支梢の末端路において比較的高く（非特許文献１０）、この領域は、より小さい粒子によってより良好に到達されることが知られている。さらにまた、喘息における炎症は大きい中央気道に局限されるのみならず、また小さい末梢気道にまで広がる。喘息に伴うことが分かっている好酸性の炎症過程は両気管支および肺胞の部位に関している（非特許文献１１）。近年、非特許文献１２において，遠位の肺疾患が繰り返し起こる喘息の病勢悪化の危険を増大するようであり、一方、遠位の肺の小気道における疾患に関連する解剖学的変化は致死性喘息において顕著であることが報告された。これに関して著者の意見では、約１ミクロンの直径の粒子を有する薬物（「極微細（ｅｘｔｒａｆｉｎｅ）」エアゾル剤と呼ばれる）の投与が有利であった。遠位肺疾患の臨床的重要性がこの領域を重要な治療標的とさせ、したがって、そのような領域に到達し、沈着できる粒子が疾病の管理に対してより良く貢献できるであろう。また、０．５ミクロンより小さい粒子では、０．３ミクロン未満かそれに等しい、好ましくは５〜３００ｎｍの直径をもつ粒子は沈降によって肺の肺胞領域に沈着できる。この範囲の粒子は本文献では「超微細（ｕｌｔｒａｆｉｎｅ）」粒子と言及された。
【００２０】
モデルとしてジ−２−エチルヘキシルセバケート（ＤＥＨＳ）から生成された「超微細」粒子は、また良好な気道浸透を有することが報告された（非特許文献１３）。したがって、直径＜０．１μｍを有する医学的エアゾル粒子は、病理が薬物の拡散を阻害する粘液の過剰分泌を伴う喘息患者において、またはＣＯＰＤのような閉鎖性肺疾患を患っている患者において、気道閉鎖の場合に特に効果的である。事実直観的に、粘液による気道の口径における減少は予想でき、そして永続的な狭窄は潅流のためのより微細なクラウドを必要とするであろう。
【００２１】
ＬＡＢＡの固有の抗炎症特性のおかげで、微細粒子の有意なフラクションを送達できる関連調合物が、気管支肺閉鎖性疾患を患っている患者において大きな利点をもつことが期待されるであろう。非特許文献１４では、炎症性気道疾患の処置において、特に急性気管支梢炎において、超微細エアゾル剤を用いて狭い末梢気道を標的とすることによるエアゾル送達における改善の必要性が強調されている。
【００２２】
ホルモテロール、｛（Ｒ，Ｒ）−（±）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−フェニル］ホルムアミド｝は、吸入において１２時間まで延長した気管支拡張を示す選択的β２−受容体アゴニストである。それは近年ＣＦＣ調合物（Ｆｏｒａｄｉｌ（Ｒ））として上市されている。
【００２３】
前記考察にかんがみ、予期せぬことに、全身的曝露が近年市場にある調合物のそれよりも有意に高くない、比較的深い肺浸透を特徴とするｐＭＤＩによって投与される高度に有効なホルモテロール調合物を提供することは非常に有利であろう。
【非特許文献１】Ｌｅｃｋｉｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００，９，３−２３
【非特許文献２】Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９２，２２，１７７−１８１
【非特許文献３】Ｓｔｅｌｍａｃｈ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，８９，６７−７３
【非特許文献４】Ｓａｃｕｍａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９７，１５５，５０６−５１２
【非特許文献５】Ｗａｒｅ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ  ２０００，３４２，１３３４−１３４９
【非特許文献６】Ｐ．Ｂｙｒｏｎ，”Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎｏｎｍｅｔｅｒｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１４４−１５１，１４４（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９）
【非特許文献７】Ｚａｎｅｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９４，１０７，２１１−２１７
【非特許文献８】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９５，１１４，１１１−１１５
【非特許文献９】Ｔｈｏｒａｘ，１９９６，５１，９７７−９８０
【非特許文献１０】Ｂａｒｎｅｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９８３，１２７，７５８−７６２
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ  Ｓ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，１６６，２７４１−２７４９
【非特許文献１２】Ｍａｒｔｉｎ  Ｒ  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，１０９（Ｓｕｐｐｌ  ２），４４７−４６０
【非特許文献１３】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｈｅｓｔ  １９９０，９７，１１１５−１１２０
【非特許文献１４】Ａｍｉｒａｖ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２００２，４３，４８７−４９１
【発明の開示】
【００２４】
本発明の目的は、有効成分としてのホルモテロール、ＨＦＡ噴射剤および適当量の助溶媒を含んでなり、ここで、有効成分が噴射剤−助溶媒系中に完全に溶解され、そして残留水分量が調合物の総重量において１５００ｐｐｍ未満である、製薬学的使用のために適当な貯蔵寿命を有する、ｐＭＤＩによって投与される製薬学的エアゾル溶液調合物を提供することである。該溶液は、インパクター（ｉｍｐａｃｔｏｒ）のステージＳ３−ＡＦにおいて回収される微粒子用量の総量に対するＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒの含量ステージＳ６−ＡＦと定義して、少なくとも３０％の１．１ミクロンに等しいかそれ未満の粒子のフラクションを調合物の動作において提供できる。  本発明の調合物は、Ｍａｒｔｉｎ  Ｒ  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，１０９（Ｓｕｐｐｌ  ２），４４７−４６０の定義による極微細粒子および０．３ミクロンに等しいかそれ未満の直径を有する粒子（他の著者の定義による超微細粒子）の両方を含んでなる、１．１ミクロンに等しいかそれ未満の直径を有する粒子の有意なフラクションを送達することができる。これらの特性の効能によって、本発明の調合物はこれ以降超微細調合物として言及される。
【００２５】
先行技術においては、サブ−ミクロン（ｓｕｂ−ｍｉｃｒｏｎ）エアゾル調合物（ＨＦＡ調合物を含む）はレシチンのような表面活性剤を含有するミクロエマルション剤として報告されているのみであった（ＷＯ０１／７８６８９、ＷＯ００／２７３６３；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ２００１，９，２９５−３０２）。
【００２６】
本発明の好適な態様として、本発明者らは、１．１ミクロンに等しいかそれ未満の粒子のフラクションが３０％より高いか少なくとも３０％存在し、そしてＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ法によって測定される水分（ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍｉｄｉｔｙ）が１５００ｐｐｍ未満であることを特徴とする、液化ＨＦＡ噴射剤および好ましくは、製薬学的に許容しうるアルコールから選ばれる助溶媒における溶液中に、有効成分として０．００３〜０．１９２％ｗ／ｖのホルモテロールまたはその製薬学的に許容しうる塩の１種、例えばフマル酸塩を含んでなる製薬学的エアゾル調合物を提供する。有利には、調合物のｐＨは、欧州特許第１１５７６８９号において報告されるモデル媒質系において決定されるように２．５〜５．０である。
【００２７】
驚くべきことに、１．１ミクロンまたは１．１ミクロン以下の粒子の有意なフラクションを有するホルモテロール溶液調合物の投与後、吸収の早期における有効成分の血漿レベルは、１．１ミクロン以下の粒子の小フラクションを有する市場におけるＣＦＣ参照調合物のそれに匹敵することが見い出された。
【００２８】
さらにまた、肺を通して吸収された薬物のフラクションに加えて飲み下された量および腸を通して吸収された量に対応する総全身的曝露量は、参照調合物のそれよりもやや劣り、本発明の調合物を潜在的により良好に許容させることが見い出された。
【００２９】
血流中に吸収される薬物の程度は心臓血管系における副作用に関与するので、ホルモテロールの低い全身的曝露は特に有利である。
【００３０】
欧州特許第１１５７６８９号において出願者らによって報告されるように、見掛けのｐＨの調節を通して、ＨＦＡ噴射剤と助溶媒における溶液中のホルモテロールの化学的安定性を劇的に改良することが可能である。少量のミリスチン酸イソプロピルの添加は、化合物の化学的安定性をさらに改良できる。
【００３１】
実施例３において例証されるように、この種類の調合物におけるホルモテロールは残留水分に著しく敏感であり、そして調合物の総重量において１５００ｐｐｍ以上の水分量では、その含有量は製薬学的目的にはもはや許容できないようなレベル（９０％ｗ／ｗ未満）まで減少することがここに見い出された。有効成分の化学的安定性に及ぼす残留水分の影響はミリスチン酸イソプロピルを欠く高効力超微細調合物では特に劇的である。
【００３２】
先行技術では、加圧式定量用量吸入器によるエアゾル送達のためのβ２−アゴニストのＨＦＡ溶液調合物が開示されている。
【００３３】
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ名のＷＯ９４／１３２６２は、薬物、ＨＦＡ噴射剤、助溶媒および有効成分の化学的分解を防ぐための安定剤としての無機もしくは有機酸を含んでなるエアゾル溶液調合物を提供する。ほとんどの実施例は臭化イプラトロピウム、抗コリン作動性薬物に関する。ホルモテロールは他の有効成分中に引用されているけれども、実施例は報告されていない。β２−アゴニストに関する限り、ホルモテロールとは化学的に関連しないフェノテロール、短期作用性の誘導体を含有する調合物のみが例示されている。さらにまた、ＷＯ９４／１３２６２では臭化イプラトロピウムとは別に、缶中の全組成物の安定性を危うくすることなく薬物を安定化するために添加されるべき酸の量に関して何の指針も示されない。そのヒントのみが５頁１５〜１６行に見いだせるが、それは無機酸量が１〜７のｐＨ値、非常に広い一般的範囲、を得るように添加されるべきであることを述べている。水分に関する限り、この出願では、また少量の水分（重量で約５％まで）が噴射剤／助溶媒系中に存在してもよいと述べている。臭化イプラトロピウムの場合、１％の水の添加は脱水による分解を低下させることが報告されている。この文献はβ２−アゴニストに及ぼす水の影響、特に１５００ｐｐｍ以上の残留水分量が噴射剤／助溶媒系における溶液中のホルモテロールの化学的安定性に与える影響については触れていない。
【００３４】
３Ｍ名のＷＯ９８／３４５９６は、噴射剤、ならびに有効成分の可溶化と同様に安定性を助けることができる生理的に許容しうる高分子を含有する溶液調合物に関する。
【００３５】
Ｊａｇｏ  ｒｅｓｅａｒｃｈ名のＷＯ９８／３４５９５は、噴射剤がＨＦＡと二酸化炭素の混合物である溶液もしくは懸濁液の形態におけるエアゾル調合物に関する。二酸化炭素の存在は有効成分の物理的および化学的いずれの安定性も改善できる。ホルモテロールは使用できる活性化合物中に引用されているが実施例は報告されない。
【００３６】
Ｊａｇｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ名のＷＯ００／０６１２１は、懸濁液および溶液エアゾルの製造において一酸化二窒素とヒドロフルオロアルカンを含有するエアゾルのための噴射剤混合物に関する。一酸化二窒素の使用は酸化に敏感な有効成分の貯蔵における安定性を改善できる。ホルモテロールフマレートとサルメトロールキシナフォエートのようなＬＡＢＡに限っては、懸濁液を指す実施例のみが報告されている。
【００３７】
Ｂａｋｅｒ  Ｎｏｒｔｏｎ名のＷＯ９９／６５４６０は、懸濁液もしくは溶液においてβ２−アゴニスト薬物の安定な調合物を含有する加圧式ＭＤＩを開示している。実施例は慣用のアルミニウムもしくはプラスチック被覆ガラス缶に充填された、ＨＦＡ噴射剤および助溶媒としてのエタノールを含有するホルモテロールフマレートの液剤に関する。促進条件（４０℃、相対湿度７５％）下で非常に短期、１カ月間貯蔵されたサンプルは薬物の約１０％の損失を示した。１９９３年１０月の製薬指針ＩＣＨ  Ｑ１Ａ  ”Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｗ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）”によれば、有効成分のアッセイにおいてその初期値から５％の変化は許容の基準に合致しない。さらにまた、該文献でさえも、ホルモテロールおよびその塩の化学的安定性に及ぼす残留水分の劇的効果について触れていない。
【００３８】
ＷＯ９８／５６３４９では、出願人は、活性物質、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む噴射剤、助溶媒を含んでなり、さらに、吸入器の動作においてエアゾル粒子の質量中央値の気体力学的直径（ＭＭＡＤ）を増大するための低揮発度成分を含んでなる、エアゾル吸入器において使用するための溶液組成物を記述した。いくつかの場合には、少量の水が助溶媒中の活性物質および／または低揮発度成分の溶液を改良するためにこの組成物に添加されてもよい。
【００３９】
欧州特許第１１５７６８９号では、出願人は、ＨＦＡ噴射剤、十分な貯蔵寿命を保証するために見かけのｐＨが２．５〜５．０に調整された助溶媒における溶液中にフェニルアルキルアミノ誘導体類に属するβ２−アゴニストを含んでなるエアゾル製薬学的組成物を開示した。本発明の特定の態様では、低揮発度のイソプロピルミリステート（ＩＰＭ）が、エアゾル粒子のＭＭＡＤを増加させたり、さらに調合物の安定性を改良するために添加される。水の役割に関する限り、ホルモテロールのようなある種の有効成分の場合には、水分は貯蔵中の（化学的）安定性に有害になり得ることが一般的にのみ述べられている。１．０％ｗ／ｗＩＰＭを含んでも含まなくても１２％ｗ／ｗエタノールを含有するホルモテロールに基づくＨＦＡ１３４ａ溶液調合物が実施例５に報告されている。特にホルモテロールの化学的安定性を改良するＩＰＭが回避される場合、水の残留量を厳密に制御することによって関連調合物の安定性をさらに改良するための指針は、欧州特許第１１５７６８９号では示されていない。ＩＰＭを含有するかまたは含有しない組成物について欧州特許第１１５７６８９号では引用されていない。
【００４０】
上記のように、本発明の調合物はまた、さらなる有効成分を含有することができる。特に、長く作用するβ２−アゴニストへのコルチコステロイドの付加は、ほとんどの患者において喘息の最適管理を与え、そして関連する固定組み合わせ物は持続性の喘息を有する患者における便利な管理物（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）としてますます使用される。また、各種類の薬物が他種の有利な作用を増進することも報告されている。事実、コルチコステロイドはβ２−受容体の発現を増強し、そして長く作用するβ２−アゴニストの曝露に応じる下方制御に対してそれらを保護し、一方、β２−アゴニストはコルチコステロイドの抗炎症作用を増進できる（Ｂａｒｎｅｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２００２，１９，１８２−１９１）。
【００４１】
したがって、本発明のその他の目的は、ステロイドをさらに含んでなる高度に有効なホルモテロール調合物を提供することである。本発明の調合物の超微細粒子の高いフラクションは、遠位の肺疾患において両薬物の相乗効果をより良好に発揮するような方法でそれらを小末梢気道領域に到達させることができる（上記参照）。さらにまた、前記特徴にかんがみて、ホルモテロールとステロイドの固定組み合わせ物を含んでなる調合物を開発することが可能であり、この場合、後者は比較的低用量において同じ治療効果を維持することで存在することができるであろう。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、ＣＯＰＤの処置のために特に有効な薬物を提供するために、抗コリン作動性アトロピン様誘導体、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウムと組み合わせて高度に有効なホルモテロール調合物を提供することである。
【００４３】
また、方法が、
（ａ）１種以上の助溶媒中における１種以上の有効成分の溶液の調製
（ｂ）場合によっては溶液のｐＨの調節
（ｃ）該溶液によるデバイスの充填
（ｄ）バルブのクリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）およびガス処理（ｇａｓｓｉｎｇ）
（ｅ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤の添加
を含む、本発明の組成物によるエアゾル吸入器の充填方法が提供される。
【００４４】
本発明のなおさらなる態様は、噴射剤／助溶媒系中に完全に溶解され、そして１．１ミクロンに等しいかそれ未満の気体力学的直径をもつ噴出粒子の少なくとも３０％のフラクションを動作において提供できる、喘息およびＣＯＰＤのような呼吸疾患の処置のためのホルモテロールの使用を含む。
【００４５】
少なくとも３０％の、１．１ミクロン未満の気体力学的直径をもつ粒子のフラクションを動作において提供するその技術的特色にかんがみて、本発明の調合物は、喘息、ＣＯＰＤ、および一般に、病理が薬物の拡散を妨げる粘液の過剰分泌を伴う気道閉鎖症状の処置のために特に有効である。
【００４６】
さらにまた、それは肺胞の水腫ならびに表面活性物質欠乏に関連する疾患、例えば急性肺傷害（ＡＬＩ）および急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の軽減を促進する処置として臨床的に有用であろう。
【発明の詳細な記述】
【００４７】
本発明のエアゾル調合物はＨＦＡ噴射剤および助溶媒を含有し、ここでは、インパクターのステージＳ３−ＡＦにおいて回収される総微粒子用量に対するＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒの含量ステージＳ６−ＡＦと定義して、３０％以上かそれに等しい、有利には４０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上、なおより好ましくは７０％以上の、１．１ミクロンに等しいかそれ未満の噴出粒子のフラクションを調合物が動作において提供できるような方法で有効成分が完全に溶解されている。有利には、本発明の調合物は可溶化剤および噴射剤以外の他の添加物、例えば表面活性物質を含有しない。
【００４８】
ＨＦＡ噴射剤の例は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）およびそれらの混合物を含む。興味ある二者択一の噴射剤は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）である。
【００４９】
助溶媒は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、ポリオール、ポリアルキレングリコールおよびそれらの組み合わせ物の群から選ばれる。他の適当な助溶媒は、ポリアルコキシアルコールを含む（ポリ）アルコキシ誘導体、［例えば商標名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）として市販されている２−（２−エトキシエトキシ）エタノール］である。
【００５０】
好ましくは、助溶媒はアルコールである。好適なものはエタノールである。水の存在は可能な限り避けなければならないので、助溶媒は、なおより好ましくは、場合によっては３Åのふるいで乾燥した無水エタノールである。助溶媒（例えばエタノール）の濃度は調合物中の有効成分の最終濃度と噴射剤により変化できる。エタノール量は調合物の総重量の約４０％ｗ／ｗを超えてはならない。有利には、それは５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０〜２０％ｗ／ｗ、なおより好ましくは１２〜１５％ｗ／ｗ含有される。
【００５１】
本発明のエアゾル組成物において使用されてもよい有効成分はホルモテロールならびにその立体異性体、生理学的に許容しうる塩および溶媒和物である。
【００５２】
適当な生理学的塩は塩化物、臭化物、硫酸塩、燐酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩もしくはグルコン酸塩を含む。
【００５３】
本発明の実施態様の１つでは、本発明者らは、より好ましくはフマル酸塩の形態における（Ｒ，Ｒ）−（±）ホルモテロールを使用することを好む。
【００５４】
該有効成分は単独で、あるいはステロイド、例えばベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）、フルニソリド、モメタゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマーとの組み合わせ物、抗コリン作動性アトロピン様誘導体、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウムとの組み合わせ物または呼吸疾患の管理のために有用な薬物、例えばメチルキサンチン、抗ロイコトリエンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤との組み合わせ物において使用することができる。
【００５５】
好適な組み合わせ物はホルモテロールと、ＢＤＰ、ブデソニドもしくはその２２Ｒ−エピマーに関する。
【００５６】
ＨＦＡ調合物におけるホルモテロールの濃度は、好ましくは１回もしくは２回の動作において送達される治療量に依存する。
【００５７】
前記薬物では、濃度は（ｗ／ｖ）として、そしてフマル酸塩として示される。（ｗ／ｗ）として対応するパーセンテージは媒質の密度を測定することによって計算することができる。
【００５８】
本発明による調合物は適当な定量バルブを固定したカニスター（ｃａｎｉｓｔｅｒ）中に充填できる。本発明者らは、調合物が２５μｌ〜１００μｌの容量、例えば５０μｌまたは６３μｌを送達可能な定量バルブによって作動されることを好む。１００μｌがまた適当である。
【００５９】
ホルモテロールの濃度は、１動作当たり３〜４８μｇ、好ましくは６または１２μｇを送達するために、０．００３〜０．１９２％ｗ／ｖ、好ましくは０．００６〜０．０４８％ｗ／ｖに変化できる。
【００６０】
例えば、１２μｇ用量では、１００μｌ定量容量が使用される場合、１動作当たり送達されるホルモテロールフマレートの最終濃度は０．０１２％ｗ／ｖであり；５０μｌ定量容量が使用される場合、ホルモテロールフマレートの最終濃度は２倍、例えば０．０２４％ｗ／ｖであり、そして６３μｌ定量容量が使用される場合、好適な最終濃度は０．０１９％ｗ／ｖであろう。
【００６１】
意図した用量用法は１日に２回もしくは１回であり、この場合適当な１日用量は６〜４８μｇの範囲にある。
【００６２】
見かけのｐＨ範囲は有利には２．５〜５．０、好ましくは３．０〜４．５である。好ましくは塩酸、硝酸、リン酸から選ばれる強い鉱酸、より好ましくは塩酸が見かけのｐＨを調節するために使用できる。
【００６３】
所望の見かけのｐＨに達するために添加される酸の量は、欧州特許第１１５７６８９号で報告されるモデル媒質中で予め決定でき、そしてそれは有効成分の種類と濃度および助溶媒の量に依存する。１２％ｗ／ｗエタノールおよび約１０ｍｌまでに十分量のＨＦＡ１３４ａ中０．０１９％ｗ／ｖホルモテロールフマレート溶液では、１ＭＨＣｌの３．８５〜４．８５μｌ、好ましくは１ＭＨＣｌの４．１５〜４．５５μｌを含む量、最適値４．３５μｌを含む量が有利に添加される。より一般的に言えば、１ＭＨＣｌの濃度は調合物の総重量において０．０３０％ｗ／ｗ〜０．０４５％ｗ／ｗ、好ましくは０．０３５％〜０．０４０％ｗ／ｗである。
【００６４】
水分の量は調合物の総重量において１５００ｐｐｍ以下、好ましくは１０００ｐｐｍ以下、なおより好ましくは５００ｐｐｍ以下である。
【００６５】
本発明の調合物は、製薬学的エアゾル調合物を送達するのに適当なカニスター、例えばプラスチックかまたはプラスチック被覆したガラスびん、または好ましくは金属缶、例えばアルミニウム缶中に充填される。調合物はまた、陽極処理アルミニウム、ステンレススチールから作成されるか、または不活性な有機コーティングでライニングされた内部表面の全ての部分を有するカニスター中に充填されてもよい。好適なコーティングの例は、エポキシ−フェノール樹脂、ペルフッ素化ポリマー、例えばペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン例えばポリ−テトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ）、フッ素化エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホンおよびコポリマー  フッ素化エチレン−プロピレンポリエーテルスルホン、である。他の適当なコーティングは、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィドもしくはそれらの組み合わせ物であってよい。
【００６６】
安定性をさらに改良するために、丸くした端の縁、丸められた首もしくは丸められた縁をもつ缶、一部もしくは完全に丸くした縁が、同時係属出願ＷＯ０２／７２４４８の教示にしたがって使用できる。
【００６７】
カニスターは定量バルブを用いて閉じられる。定量バルブは１動作当たり調合物の一定量を送達し、そしてバルブを通して噴射剤の漏れを防ぐガスケットを組み入れるように設計されている。
【００６８】
ガスケットはすべての適当な弾性材料、例えば低密度ポリエチレン  クロロブチル、黒色および白色ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴム、ネオプレン、ＥＰＤＭ（エチレンプロピレンジエンモノマーのポリマー）およびＴＰＥ（熱可塑性エラストマー）を含む。ＥＰＤＭおよびＴＰＥゴムが好適である。ＥＰＤＭゴムは特に好適である。適当なバルブはエアゾル工業において周知の製造者、例えばＶａｌｏｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（例えば、ＤＦ１０，ＤＦ３０，ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ  ｐｌｃ，ＵＫ（例えば、ＢＫ３００，ＢＫ３５６，ＢＫ３５７）および３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｔｄ，ＵＫ（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ）から市販されている。Ｖａｌｏｉｓ，ＦｒａｎｃｅのＤＦ３１バルブもまた適当である。バルブシール、特にガスケットシール、およびまた定量チャンバー周囲のシールは、好ましくは、特に内容物がエタノールを含有する場合には、調合物の内容物に不活性であり、そしてそれへの抽出に耐える材料から製造される。
【００６９】
バルブ材料、特に定量チャンバーの製造材料は、好ましくは、特に内容物がエタノールを含有する場合には、調合物の内容物に不活性であり、そしてそれによる歪みに耐える材料から製造される。定量チャンバーの製造に使用するための特に適当な材料はポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）およびアセタール、特にＰＢＴを含む。
【００７０】
定量チャンバーおよび／またはバルブ軸の製造材料は、薬物沈着を防ぐためにフッ素含有物質によりフッ素化  部分的にフッ素化または含浸さえてもよい。
【００７１】
製薬学的エアゾル製造の当業者には周知の慣用の大量製造法および機械が、充填したカニスターの商業生産のための大規模バッチの製造に用いることができる。かくして、例えば、１つの大量製造法では、定量バルブがアルミニウム缶上にクリンプされて空のカニスターが作成される。薬物がチャージ容器に添加され、エタノール、場合によっては水および液化噴射剤の混合液がチャージ容器を通して製造容器に加圧充填される。次いで、調合物の一定分量が定量バルブを通してカニスター中に充填される。
【００７２】
その他の方法では、調合物が蒸発しない十分に冷たい条件下で、液化調合物の一定分量が開口したカニスターに添加され、次いで定量バルブがカニスター上にクリンプされる。
【００７３】
その他の方法では、可溶化剤に溶解された薬物の一定分量が空のカニスター中に分配され、定量バルブがクリンプされ、次いで噴射剤がバルブを通してカニスター中に充填される。好ましくは、この方法は空気からの湿気の吸収を避けるために不活性雰囲気下で、例えば窒素を吹き込むことによって実施される。
【００７４】
各充填したカニスターは、便利には、使用前に適当なチャンネリング（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ）デバイス中に固定されて、患者の肺に薬物を投与するための定量用量吸入器を形成させる。適当なチャンネリングデバイスは、例えば、バルブ・アクチュエーター（ａｃｔｕａｔｏｒ）および薬物が定量バルブを経て充填カニスターから患者の口に送達できるシリンダー状またはコーン様通路、例えばマウスピース・アクチュエーターを含む。
【００７５】
典型的な配置では、バルブ軸は膨張チャンバーへと導入するオリフィスを有するノズルブロックに据え付けられる。膨張チャンバーはマウスピース中に伸びる出口オリフィスを有する。範囲０．１５〜０．４５ｍｍ、特に０．２〜０．４５ｍｍのアクチュエーター（出口）オリフィスの直径が、一般には適当である、例えば０．２５，０．３０，０．３３もしくは０．４２ｍｍ。また０．２２ｍｍが適当である。ある種の調合物では、同時係属出願欧州特許第１１３０５２１．６号に記述されたように０．１０〜０．２２ｍｍ、特に０．１２〜０．１８ｍｍの範囲の直径をもつレーザーで穴を空けたアクチュエーターオリフィスを利用するのが有用である。
【００７６】
そのような微細オリフィスの使用は、また、クラウド世代の期間を増大し、そしてその速度を低下する。これらの変化は患者のゆっくりした吸気とクラウド世代との整合を容易にする。
【００７７】
調合物中への水の進入を避ける必要があるので、水の進入を防ぐことができる好ましくは柔軟な包装中にＭＤＩ製品を外装することが望ましい。また、カニスターから漏れるかも知れないいかなる噴射剤および助溶媒も吸収できる包装内に材料を組み入れることが望ましいであろう。
【００７８】
本発明の各試験調合物の気体力学的粒径分布は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５，ｐａｒｔ  Ｖ．５．９．１．ｐａｇｅｓ１５−１７に記述される操作にしたがって、Ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて特性決定することができる。この特定の場合には、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）は２８．３ｌ／ｍｉｎの流速における運転を利用した。各ＡＣＩプレートへの薬物の沈着が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定された。平均送達用量はＡＣＩにおける累積沈着から計算された。平均呼吸可能用量（微細粒子用量）は、１回の実験当たりの動作数で割った、≦４．７ミクロンの粒子に対応するフィルター（ＡＦ）に対するステージ３（Ｓ３）における沈着から得られ、一方、平均「超微細」用量は≦１．１ミクロンの粒子に対応するフィルターに対するステージ６における沈着から得られた。
【００７９】
本発明の調合物の投与は、喘息および慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸疾患の、軽度、中等度もしくは重度の、急性もしくは慢性症候の処置のために、または予防処置のために指示されてもよい。炎症および粘液の存在の結果としての末梢気道の閉鎖を特徴とする他の呼吸疾患、例えば慢性閉鎖性気管支梢炎および慢性気管支炎もまたこの種の調合物の恩恵を受けることができる。
【００８０】
本発明は次の実施例に関して具体的に説明される。
【実施例１】
【００８１】
超微細ホルモテロールＨＦＡ調合物
調合物は次の組成により製造された：
【００８２】
【表１】
2005523905.tif 000002
【００８３】
この調合物（１２０動作／カニスター、４０動作の平均）は、標準のアルミニウムカニスターに加圧下で充填（２段階圧力充填）され、そして６３μｌ定量チャンバーを有する定量バルブを固定された。０．３０および０．４２ｍｍのオリフィス直径をもつ２種のアクチュエーターが使用された。結果は２個の缶の平均値として得られた。
【００８４】
気体力学的粒径分布は、ＡＣＩによって１７頁４〜１２行の記述にしたがって決定された。
【００８５】
調合物の送達特性は、現在市場において入手できる参照ＣＦＣ調合物（Ｆｏｒａｄｉｌ）と比較して表１において報告される。特に、次ぎのパラメーターが報告される：ｉ）名目用量：１回の動作当たりの理論的用量；ｉｉ）送達用量：全ＡＣＩステージ中に沈着した活性粒子の量；ｉｉｉ）呼吸可能用量（微細粒子用量）：４．７ミクロンに等しいかそれ未満のサイズの活性粒子の量（Ｓ３−ＡＦ）；ｉｖ）呼吸可能なフラクション（微細粒子フラクション）：呼吸可能用量と送達用量との比；ｖ）「超微細」用量：１．１ミクロンに等しいかそれ未満の活性粒子の量（Ｓ６−ＡＦ）；ｖｉ）「超微細」フラクション：「超微細」用量と呼吸可能用量との比。
【００８６】
【表２】
2005523905.tif 000003
【００８７】
結果は、動作において参照調合物は比較的高い呼吸可能フラクションを示すのに対して、本発明の調合物は、１．１ミクロンに等しいかそれ未満の直径をもつ粒子、気管支梢の遠位路のより良好に達すると考えられる粒子の劇的により高いパーセンテージを生じることを示している。
【実施例２】
【００８８】
薬動学的研究
この研究の目的は、市販のＣＦＣ調合物（Ｆｏｒａｄｉｌ）と比較して、１２０μｇ用量（１０ショットｘ１２μｇ／ショット）における実施例１のホルモテロール調合物の単回投与後の６人の健康なボラティアにおいてホルモテロールの薬動学を評価することであった。実験プロトコールは次のとおり報告される：
処置
・  ＦｏｒａｄｉｌＣＦＣ  １２０μｇ（１０ショットｘ１２μｇ／ショット）
：参照調合物
・  ホルモテロール／ＨＦＡオリフィス０．４２ｍｍ  １２０μｇ（１０ショットｘ１２    μｇ／ショット）：試験調合物
・  ホルモテロール／ＨＦＡオリフィス０．３０ｍｍ  １２０μｇ（１０ショットｘ１２    μｇ／ショット）：試験調合物
研究は単回用量交差研究であった；被験者は８ａ．ｍ．に薬物を受けた。種々の処置においてウォッシュアウトは少なくとも１週間であった。患者は１０用量を受けるよう指導された。各用量について時間０はＭＤＩが最初に動作される時間として定義された。
【００８９】
生物分析
ホルモテロールのアッセイは２ｐｇ／ｍｌのＬＯＱによるＨＰＬＣ／ＭＳ有効法を用いて実施された。
【００９０】
薬動学パラメーターは表２に報告されるが、図１では最初の２時間における血漿濃度が示される。
【００９１】
【表３】
2005523905.tif 000004
【００９２】
Ｃｍａｘは最高血漿濃度である。
【００９３】
ＡＵＣ０−２０ｍｉｎは時間０から２０分までの血漿レベルの曲線下面積であり；
ＡＵＣｔは時間０から最後の測定可能データポイントまでの血漿レベルの曲線下面積である
結果は、実施例１のホルモテロール調合物が、１．１μｇに等しいかそれ未満の粒子の高フラクションを特徴とするそれらの種々の粒径分布にもかかわらず、参照調合物に匹敵する肺から吸収された薬物量を反映する０〜２０分間の血漿レベルを示すことを例証している。
【００９４】
驚くべきことに、肺を通して吸収されるものに加えて腸を通して吸収される薬物のフラクションに対応する総全身的曝露（図１参照）は、参照調合物によるよりも本発明の調合物による方がわずかに低い。肺レベルにおいてその活性を発揮する薬物では、低下した全身的曝露は望ましくない全身的影響の危険性低下として説明できるので、このことは有利であると考えられる。
【００９５】
予備的臨床試行では、実施例１および２の調合物がＣＦＣ噴射剤にける参照調合物と同等の気管支拡張薬作用および良好な許容性を有することがまた例証された。
【実施例３】
【００９６】
ホルモテロールアッセイにおける残留水分の影響
標準アルミニウム缶に充填された実施例１の調合物が異なる条件（２５℃、４０℃）で、異なる時間（０，３，６カ月）保存された。
【００９７】
ホルモテロールのアッセイはＨＰＬＣによって決定され、水分はＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ法によって決定された。
【００９８】
実施例２で報告された結果は、ホルモテロールのアッセイと水の残留量の間の逆の直線的相関関係を示す。括弧内の数字はそれぞれ時間と温度条件を指す。１５００ｐｐｍより低い残留水分ではホルモテロールアッセイはＩＣＨ指針Ｑ１Ａの要件に合致するが、一方、１５００ｐｐｍより高い残留水分ではアッセイは９０％以下に減少する。
【実施例４】
【００９９】
安定性研究
実施例１にしたがって製造された調合物における安定性研究は、５℃において直立および反転で缶を保存することで開始された。
【０１００】
ホルモテロールおよびその主な関連物質（分解産物）のアッセイはＨＰＬＣによって決定された。
【０１０１】
１２カ月において、ホルモテロールアッセイは９５％より高く、したがってＩＣＨ指針Ｑ１Ａの要件に合致する。これらの保存条件下で、水分は１０００ｐｐｍ以下を維持する。
保存条件は参照製品Ｆｏｒａｄｉｌ（Ｒ）のそれと同じであるが、後者が最大９カ月間冷蔵庫温度で保存しなければならないので、貯蔵寿命はより良好である。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】１２０ｍｃｇ用量の吸入後の６人の健康なボランティアにおけるホルモテロール血漿レベル。
【図２】調合物中のホルモテロールのアッセイと残留水分の間の相関関係。
【図１】
2005523905.tif 000005
【図２】
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【国際調査報告】
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2005523905.tif 000008