(57)【要約】ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せを記載する。この組合せを含有する組成物および該組合せの使用も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せ。
【請求項２】
金属塩がカルシウム塩である請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
金属塩がリン酸カルシウムである請求項１かまたは請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
ＩＢＡＴ阻害剤がベンゾチエピンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項５】
ＩＢＡＴ阻害剤が、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ
より選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項６】
ＩＢＡＴ阻害剤が、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または
薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ
より選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項７】
ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項８】
ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防するのに用いるための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項９】
ＩＢＡＴ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せを投与することを含む方法。
【請求項１０】
有効量のＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような下痢を予防する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せを投与することを含む方法。
【請求項１１】
医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として用いるための請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物の高脂質血状態の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項１５】
高脂質血状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高脂質血状態を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せを投与することを含む方法。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物の高脂質血状態の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項１８】
ヒトなどの温血動物の高脂質血状態の処置における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項１９】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを更に含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項２０】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、ベルバスタチン（bervastatin）、ダルバスタチン（dalvastatin）、メバスタチン（mevastatin）およびロスバスタチン（rosuvastatin）、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである、請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２１】
コレステロール吸収アンタゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを更に含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項２２】
コレステロール吸収アンタゴニストがＳＣＨ５８２３５である、請求項２１に記載の組合せ。
【請求項２３】
ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを更に含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項２４】
ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストが、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸およびその薬学的に許容しうる塩である、請求項２３に記載の組合せ。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成における、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項２６】
ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の組合せの使用。
【請求項２７】
ＩＢＡＴ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の組合せを投与することを含む方法。
【請求項２８】
医薬組成物であって、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の組合せを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３０】
ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防用の薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用。
【請求項３１】
ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防のための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用。
【請求項３２】
ＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する方法であって、それを必要としている患者に、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属塩と回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害活性を有する化合物とを含む組合せ処置であって、金属塩が回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩であるような、組合せ処置に関する。これら組合せ処置は、ヒトなどの温血動物への有効量のＩＢＡＴ阻害剤、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防するのに有用である。本発明は、更に、これら組合せを含有する医薬組成物および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。これら組合せは、高脂質血状態に関連した疾患状態の処置に価値を有する。
【背景技術】
【０００２】
高濃度の総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールに関連した高脂質血状態は、心臓血管アテローム性動脈硬化症の主要な危険因子である（Circulation 1999, 100, 1930-1938 and Circulation, 1999, 100, 1134-46）。心臓血管疾患による危険および総死亡率を減少させるために、血漿脂質、特に、ＬＤＬコレステロールの低下は、現在、重要な治療的目的として認識されている（N Engl J Med. 1995; 332:5, 12-21）。
【０００３】
腸管腔内の胆汁酸の循環を妨げることが、コレステロールのレベルを低下させることも判明している。胆汁酸は、肝臓内でコレステロールから合成され、胆汁に分泌される。それらは、小腸から肝臓に戻って能動的に再循環される（＞９５％）。以前に確立された療法は、例えば、樹脂などの胆汁酸結合剤での処置を伴っていた。しばしば用いられる胆汁酸結合剤は、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール（cholestipol）である。
【０００４】
もう一つ考えられる療法（Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74）は、ＩＢＡＴ阻害作用を有する物質での処置を伴う。理論的には、ＩＢＡＴ阻害剤は、それら樹脂と同様の治療的作用を有するはずであるが、それらは、魅力的な利点を有すると期待されることもありうる。第一に、ＩＢＡＴ阻害剤を錠剤として、スタチンと同じ投与間隔で投与することが可能なはずである。第二に、回腸を越えた胆汁酸の輸送の直接的阻害は、ＩＢＡＴがアップレギュレーションされる場合の状況において好都合なはずである。しかしながら、ＩＢＡＴ阻害剤の作用について入手可能なデータは限られている。いくつかのＩＢＡＴ物質は、従来、胆汁酸の糞便中排泄を促し且つ血漿コレステロールを低下させることが分かっている。これら化合物の低脂質血作用について考えられる機構は、補償的に増加した胆汁酸合成によって引き起こされる増加した肝コレステロール消費のために誘導される多数の肝ＬＤＬ受容体による（Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 1304-11）。
【０００５】
しかしながら、腸内で再循環されない胆汁酸は、少なくとも一層高濃度で、腸管腔表面の刺激を誘発する。これは、例えば、慢性下痢の場合、および胆汁酸の不完全な取込みでの感染後性下痢の場合、胆嚢切除術後の持続的胆汁酸分泌後、および遠位回腸の切除術後に見られる。ＩＢＡＴ化合物の in vivo 投与は、ある種の患者においてかまたは充分な高用量でこれら副作用を生じることがあり、すなわち、腸の刺激が誘発されて、下痢を引き起こすと考えられる。本発明は、この問題を改善する。
【０００６】
更に、慢性下痢が副作用であった場合、これら化合物が、それらの効能にもかかわらず、患者に投与するのに少しも（または少なくとも、治療的作用を与えるのに充分高用量で）適当でないと考えられる可能性がある。本発明は、したがって、それ以外には、これら化合物を用いることが不可能でありうる特定の患者集団にＩＢＡＴ阻害剤での処置を開始するという追加の利点を提供する。
【０００７】
腸バイパスによって引き起こされる胆汁酸で誘発された下痢に苦しむ患者は、例えば、従来は大用量（２〜４ｇ）のカルシウム塩で処置されてきた（Reference: Steinbach et al Eur. J of Gastroenterology & Hepathology 1996, 8:559-562）。２〜４ｇ用量の塩は、好都合な投与計画には多すぎるし、この投与計画での患者コンプライアンスは不確かであると考えられる。この用量は、本発明の一つの側面である、ＩＢＡＴ阻害剤および塩から調製される単一錠剤を製造するのにも多すぎる。回腸末端、盲腸および／または結腸への標的放出で金属塩を供給する製剤は、小腸内での吸収または他の成分への結合によって金属塩が減少することはないという理由で、はるかに少ない用量の塩を用いることを可能にすると考えられる。したがって、単一組合せ錠剤かまたはそれ以外の好都合な組合せ投与計画を製剤化することは可能なはずである。
【０００８】
参考文献において、ＩＢＡＴ阻害剤は、しばしば、異なった名称で呼ばれている。本明細書中でＩＢＡＴ阻害剤に言及する場合、この用語が、文献において次のような名称で知られている、ＩＢＡＴの阻害によって作用する化合物も包含するということは理解されるはずである。
【０００９】
（ｉ）回腸頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体（ileal apical sodium co-dependent bile acid transporter）（ＡＳＢＴ）阻害剤；
（ii）胆汁酸輸送体（ＢＡＴ）阻害剤；
（iii）回腸ナトリウム／胆汁酸共輸送体系阻害剤；
（iv）頂端ナトリウム−胆汁酸共輸送体阻害剤；
（ｖ）回腸ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤；
（vi）胆汁酸再吸収（ＢＡＲＩ）阻害剤；および
（vii）ナトリウム胆汁酸輸送体（ＳＢＡＴ）阻害剤。
【発明の開示】
【００１０】
したがって、本発明は、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せを提供する。
【００１１】
本発明者は、カルシウムで誘発される胆汁酸結合の背後に少なくとも二つの機構があるということを発見した。第一に、胆汁酸は、リン酸カルシウム粒子に吸着することができ、第二に、非抱合型胆汁酸は、胆汁酸の不溶性カルシウム塩を形成することができる。
【００１２】
本明細書中、「組合せ」という用語が用いられる場合、これは、同時の、別々のまたは逐次的投与を意味すると理解されるべきである。本発明の一つの側面において、「組合せ」は、同時投与を意味する。本発明のもう一つの側面において、「組合せ」は、別々の投与を意味する。本発明の更にもう一つの側面において、「組合せ」は、逐次的投与を意味する。投与が、逐次的または別々である場合、第二成分を投与する場合の遅れは、組合せの利点を失うことがないようにあるべきである。
【００１３】
本発明の組合せは、ＩＢＡＴ阻害剤との一定の組合せであって、この場合、ＩＢＡＴ阻害剤および金属塩双方が、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されているかまたは、金属塩だけが回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されているフリーな組合せの形であってよい。
【００１４】
一つの側面において、金属塩は、回腸末端中に放出するように製剤化されている。もう一つの側面において、金属塩は、盲腸中に放出するように製剤化されている。本発明のもう一つの側面において、金属塩は、結腸中に放出するように製剤化されている。一つの側面において、金属塩は、回腸末端および盲腸中に放出するように製剤化されている。更にもう一つの側面において、金属塩は、盲腸および結腸中に放出するように製剤化されている。本発明のもう一つの側面において、金属塩は、回腸末端および結腸中に放出するように製剤化されている。本発明のもう一つの側面において、金属塩は、回腸末端、盲腸および結腸中に放出するように製剤化されている。
【００１５】
金属塩が、規定の部位、すなわち、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されているもう一つの側面において、具体的には、５０％を超える金属塩がここで放出される。より具体的には、これは７０％を超える。より具体的には、これは９０％を超える。より具体的には、これは９５％を超える。より具体的には、これは９９％を超える。
【００１６】
金属塩中の適当な金属には、いずれかの薬学的に許容しうる多価金属イオンが含まれる。本発明の一つの側面において、これら金属は、カルシウム、アルミニウム、鉄、銅、亜鉛、マグネシウム、マンガンまたはスズの塩である。本発明のもう一つの側面において、これら金属は、Ｃａ（II）、Ａｌ（III）、Ｆｅ（II）、Ｆｅ（III）、Ｃｕ（II）、Ｚｎ（II）、Ｍｇ（II）、Ｍｎ（II）またはＳｎ（II）の塩である。本発明の更にもう一つの側面において、金属塩中の金属はカルシウムである。もう一つの側面において、金属塩中の金属はＣａ（II）である。その塩は、いずれか適当な薬学的に許容しうる塩であってよい。一つの側面において、その塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩または硫酸塩である。適当な金属塩には、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウムおよび酢酸カルシウム、特に、リン酸カルシウムが含まれる。
【００１７】
本発明の組合せには、ＩＢＡＴ阻害剤との組合せに一つの金属塩が存在する状況が含まれるということは理解されるはずである。更に、本発明の組合せには、ＩＢＡＴ阻害剤との組合せに一つまたはそれを超える金属塩が存在する状況が含まれる。この場合、それら塩は、同じ金属の一つまたはそれを超える異なった塩、異なった金属の一つまたはそれを超える同じ塩、または異なった金属の一つまたはそれを超える異なった塩であってよい。
【００１８】
ＩＢＡＴ阻害活性を有する適当な化合物は記載されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５号、ＷＯ９４／１８１８３号、ＷＯ９４／１８１８４号、ＷＯ９６／０５１８８号、ＷＯ９６／０８４８４号、ＷＯ９６／１６０５１号、ＷＯ９７／３３８８２号、ＷＯ９８／３８１８２号、ＷＯ９８／４０３７５号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ９９／６４４０９号、ＷＯ９９／６４４１０号、ＷＯ００／０１６８７号、ＷＯ００／３８７２５号、ＷＯ００／３８７２６号、ＷＯ００／３８７２７号、ＷＯ００／３８７２８号、ＷＯ００／３８７２９号、ＷＯ００／４７５６８号、ＷＯ００／６１５６８号、ＷＯ０１／６６５３３号、ＤＥ１９８２５８０４号およびＥＰ８６４５８２号に記載の化合物を参照されたいが、これら特許出願の内容は、本明細書中に援用される。具体的には、これら特許出願の指定の実施例は、本明細書中に援用される。より具体的には、これら特許出願のクレイム１は、本明細書中に援用される。
【００１９】
ＩＢＡＴ阻害活性を有する更に適当な化合物は、ＷＯ９４／２４０８７号、ＷＯ９８／０７７４９号、ＷＯ９８／５６７５７号、ＷＯ９９／３２４７８号、ＷＯ００／２０３９２号、ＷＯ００／２０３９３号、ＷＯ００／２０４１０号、ＷＯ００／２０４３７号、ＷＯ００／３５８８９号、ＷＯ０１／３４５７０号、ＷＯ０１／６８０９６号、ＷＯ０１／６８６３７号、ＷＯ０２／０８２１１号、ＪＰ１００７２３７１号、ＵＳ５０７０１０３号、ＥＰ２５１３１５号、ＥＰ４１７７２５号、ＥＰ４８９４２３号、ＥＰ５４９９６７号、ＥＰ５７３８４８号、ＥＰ６２４５９３号、ＥＰ６２４５９４号、ＥＰ６２４５９５号、ＥＰ８６９１２１号およびＥＰ１０７０７０３号に記載されている。具体的には、これら特許出願の指定の実施例は、本明細書中に援用される。より具体的には、これら特許出願のクレイム１は、本明細書中に援用される。
【００２０】
本発明で用いるのに適当なＩＢＡＴ阻害剤の具体的なクラスは、ベンゾチエピン類であり、ＷＯ００／０１６８７号、ＷＯ９６／０８４８４号およびＷＯ９７／３３８８２号のクレイム、具体的には、クレイム１に記載の化合物は、本明細書中に援用される。ＩＢＡＴ阻害剤の他の適当なクラスは、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピンおよび１，５−ベンゾチアゼピンである。ＩＢＡＴ阻害剤の更に適当なクラスは、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【００２１】
ＩＢＡＴ阻害活性を有する適当な一つの具体的な化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２号）である。
【００２２】
ＩＢＡＴ阻害活性を有する更に適当な化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７号）である。
更に適当なＩＢＡＴ阻害剤は、次の化合物である。
【００２３】
【化１】
2005536502.tif 000002
【００２４】
他の適当なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０１／６６５３３号に記載されたものである。本発明の具体的な化合物は、ＷＯ０１／６６５３３号の実施例１〜３９のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例１〜３９の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０１／６６５３３号のクレイム１〜６も、本明細書中に援用される。
【００２５】
追加の適当なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０２／５００５１号に記載されたものである。ＩＢＡＴ阻害活性を有する追加の適当な化合物は、次の式（ＡＩ）
【００２６】
【化２】
2005536502.tif 000003
【００２７】
［式中、
ＲｖおよびＲｗは、独立して、水素またはＣ１-６アルキルより選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素またはＣ１-６アルキルより選択され、またはＲｘおよびＲｙの一方が、水素またはＣ１-６アルキルであり、もう一方は、ヒドロキシまたはＣ１-６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１-６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１-６アルキル）２ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１-６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１-６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｖは０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＡＩＡ）
【００２８】
【化３】
2005536502.tif 000004
【００２９】
を有する基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素またはＣ１-６アルキルであり、ｂは０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；またはＲ１１は、式（ＡＩＢ）
【００３０】
【化４】
2005536502.tif 000005
【００３１】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｘは、−Ｎ（Ｒｑ）−、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０〜２であり、Ｒｑは、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＲ２３より選択され；ここにおいて、このＣ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、独立して、Ｒ２０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいて、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；またはＲ１５は、式（ＡＩＣ）
【００３２】
【化５】
2005536502.tif 000006
【００３３】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｒ２４は、水素またはＣ１-４アルキルより選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＲ２７より選択され；ここにおいて、このＣ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、独立して、Ｒ２８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）であり、ここにおいて、ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；
ｐは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｍは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｎは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｚは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ２５の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）より選択され、ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択される］
を有する構造；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
【００３４】
更に適当なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０２／５００５１号の実施例１〜１２０のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例１〜１２０の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０２／５００５１号のクレイム１〜１４も、本明細書中に援用される。式（ＡＩ）を有する具体的な化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
【００３５】
更に適当なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２０７１０号に記載されたものである。ＩＢＡＴ阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式（ＢＩ）
【００３６】
【化６】
2005536502.tif 000007
【００３７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはＣ１-６アルキルより選択され、そしてもう一方は、Ｃ１-６アルキルより選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＢＩＡ）
【００３８】
【化７】
2005536502.tif 000008
【００３９】
を有する基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素またはＣ１-６アルキルであり、ｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上にＲ１８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１-６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、炭素上にＲ１９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）３アンモニオ（ammonio）、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１-１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１-１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいて、Ｒ１０は、炭素上にＲ２３より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ２４より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ１０は、式（ＢＩＢ）
【００４０】
【化８】
2005536502.tif 000009
【００４１】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｒ１１は、水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、炭素上にＲ２５より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ２６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１-１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１-１０アルキレン）ｓ−より選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、炭素上にＲ２９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ３０より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ１４は、式（ＢＩＣ）
【００４２】
【化９】
2005536502.tif 000010
【００４３】
を有する基であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１-６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、炭素上にＲ３１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
ｎは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１-１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１-１０アルキレン）ｓ−より選択され；ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ３４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ３５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−より選択され；ここにおいて、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、ｘは、０〜２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０〜２より選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノより選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルキルスルホニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される］
を有する構造；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
【００４４】
更に適当なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２０７１０号の実施例１〜４４のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例１〜４４の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２０７１０号のクレイム１〜１０も、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２０７１０号より選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−  ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
【００４５】
更に適当なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８２５号に記載されたものである。ＩＢＡＴ阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式（ＣＩ）
【００４６】
【化１０】
2005536502.tif 000011
【００４７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはＣ１-６アルキルより選択され、そしてもう一方は、Ｃ１-６アルキルより選択され；
Ｒｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-４アルコキシおよびＣ１-６アルカノイルオキシより選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＣＩＡ）
【００４８】
【化１１】
2005536502.tif 000012
【００４９】
を有する基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素またはＣ１-６アルキルであり、ｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；またはＲ１１は、式（ＣＩＢ）
【００５０】
【化１２】
2005536502.tif 000013
【００５１】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｙは、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０〜２であり、Ｒｘは、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｒ２０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいて、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；
ｐは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｍは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｎは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）より選択され、ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択される］
を有する構造；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
【００５２】
具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８２５号の実施例１〜７より選択されるもの、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグであり、実施例１〜７の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８２５号のクレイム１〜８も、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８２５号より選択される具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；および
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
のいずれか一つ；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
【００５３】
追加のＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８３０号に記載されたものである。ＩＢＡＴ阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式（ＤＩ）
【００５４】
【化１３】
2005536502.tif 000014
【００５５】
［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはＣ１-６アルキルより選択され、そしてもう一方は、Ｃ１-６アルキルより選択され；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）より選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＤＩＡ）
【００５６】
【化１４】
2005536502.tif 000015
【００５７】
を有する基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素またはＣ１-６アルキルであり、ｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；またはＲ１１は、式（ＤＩＢ）
【００５８】
【化１５】
2005536502.tif 000016
【００５９】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０〜２であり、Ｒｎは、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｒ２０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいて、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；
ｐは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｍは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｎは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）より選択され、ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択される］
を有する構造；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
【００６０】
具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８３０号の実施例１〜４のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例１〜４の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８３０号のクレイム１〜８も、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２８３０号より選択されるＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
【００６１】
追加の適当なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２２８６号に記載されたものである。ＩＢＡＴ阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式（ＥＩ）
【００６２】
【化１６】
2005536502.tif 000017
【００６３】
［式中、
Ｒｖは、水素またはＣ１-６アルキルより選択され；
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはＣ１-６アルキルより選択され、そしてもう一方は、Ｃ１-６アルキルより選択され；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）より選択され；
Ｍは、−Ｎ−または−ＣＨ−より選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＥＩＡ）
【００６４】
【化１７】
2005536502.tif 000018
【００６５】
を有する基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５の一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５の一方は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素またはＣ１-６アルキルであり、ｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；またはＲ１１は、式（ＥＩＢ）または（ＥＩＣ）
【００６６】
【化１８】
2005536502.tif 000019
【００６７】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｙは、−Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲｓＲｔ）ｖＮ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０〜２であり、ｖは１〜２であり、ＲｓおよびＲｔは、独立して、水素、またはＲ２６で置換されていてよいＣ１−４アルキルより選択され、そしてＲｎは、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；そしてｑが０である場合、Ｒ１４は、更に、ヒドロキシより選択されてよく；ここにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｒ２０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここにおいて、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；
ｐは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｍは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｎは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
環Ｂは、窒素に連結したヘテロシクリルであって、炭素上にＲ２３より選択される１個の基で置換されている、そして更には、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２４で置換されていてよいものであり；そしてここにおいて、この窒素に連結したヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４およびＲ２６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）より選択され、ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４およびＲ２６は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択され；
Ｒ２３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）であり、ここにおいて、ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｃ１-６アルキルより選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルキルスルホニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルである］
を有する構造；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
【００６８】
具体的なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２２８６号の実施例１〜３９のいずれか一つ、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択され、実施例１〜３９の化合物は、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２２８６号のクレイム１〜１０も、本明細書中に援用される。ＷＯ０３／０２２２８６号より選択されるＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
【００６９】
ＩＢＡＴ阻害活性を有する更に適当な化合物は、次の式（ＦＦＩ）
【００７０】
【化１９】
2005536502.tif 000020
【００７１】
［式中、
Ｒｖは、水素またはＣ１-６アルキルより選択され；
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはＣ１-６アルキルより選択され、そしてもう一方は、Ｃ１-６アルキルより選択され；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）より選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の一方は、式（ＦＩＡ）
【００７２】
【化２０】
2005536502.tif 000021
【００７３】
を有する基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう一方は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素またはＣ１-６アルキルであり、ｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、炭素上にＲ１８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１-６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、炭素上にＲ１９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ２０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１-１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１-１０アルキレン）ｓ−であり；ここにおいて、Ｒ１０は、炭素上にＲ２３より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ２４より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ１０は、式（ＦＩＢ）
【００７４】
【化２１】
2005536502.tif 000022
【００７５】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｒ１１は、水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、炭素上にＲ２５より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ２６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１-１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１-１０アルキレン）ｓ−より選択され；ここにおいて、Ｒ１４は、炭素上にＲ２９より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ３０より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ１４は、式（ＦＩＣ）
【００７６】
【化２２】
2005536502.tif 000023
【００７７】
を有する基であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１-６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ１６は、炭素上にＲ３１より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよく；
ｎは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ７の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１-１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１-１０アルキレン）ｓ−より選択され；ここにおいて、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ３４で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ３５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−より選択され；ここにおいて、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、ｘは、０〜２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０〜２より選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノより選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルキルスルホニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される］
を有する構造；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを有する。
【００７８】
上の構造を有する適当なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（両エナンチオマー）；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン
のいずれか一つ；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択される。
【００７９】
更に適当なＩＢＡＴ阻害剤には、式（ＧＩ）
【００８０】
【化２３】
2005536502.tif 000024
【００８１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１-４アルキルより選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１-４アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）で置換されていてよいものであり、
Ｒ５は、ヒドロキシまたはＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−であり；
Ｒ６は、水素、およびＣ１-３アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）で置換されていてよいものより選択され；
但し、Ｒ１およびＲ２が両方ともブチルであり、Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ４が、メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである場合；Ｒ３は水素ではないという条件付きであり；そしてＲ１およびＲ２両方ともブチルであり、Ｒ５がＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−であり、Ｒ６がヒドロキシメチルであり、そしてＲ４がヒドロキシメチルである場合；Ｒ３は水素ではないという条件付きである］
を有する化合物；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグが含まれる。
【００８２】
上の構造を有する適当なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
のいずれか一つ；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグより選択される。
【００８３】
上の構造を有する追加の適当なＩＢＡＴ阻害剤は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
より選択される。
【００８４】
更に適当なＩＢＡＴ阻害剤は、構造（ＨＩ）
【００８５】
【化２４】
2005536502.tif 000025
【００８６】
［式中、
Ｍ１は、−ＣＨ２−または−ＮＲ２１−であり；
Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−または−ＮＲ２４−であり；但し、Ｍ１が−ＮＲ２１−である場合、Ｍ２は−ＣＲ２２Ｒ２３−であるという条件付きであり；
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ２-６アルケニルより選択され、そしてもう一方は、Ｃ１-６アルキルまたはＣ２-６アルケニルより選択され；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ５およびＲ６の一方は、式（ＨＩＡ）
【００８７】
【化２５】
2005536502.tif 000026
【００８８】
を有する基であり、
Ｒ４およびＲ７、およびＲ５およびＲ６のもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ４およびＲ７、およびＲ５およびＲ６のもう一方は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２５で置換されていてもよく；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素またはＣ１-６アルキルであり、ｂは、０〜２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ８は、炭素上にＲ２６より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ２７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；またはＲ１０およびＲ１１は一緒に、Ｃ２-６アルキレンを形成し；ここにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、またはＲ１０およびＲ１１は一緒に、独立して、炭素上にＲ２８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、１個またはそれを超えるＲ２９で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１-４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１２は、炭素上にＲ３０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、１個またはそれを超えるＲ３１で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニル、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｅ−Ｒ３２−（Ｃ１-１０アルキレン）ｆ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｇ−Ｒ３３−（Ｃ１-１０アルキレン）ｈ−であり；ここにおいて、Ｒ１３は、炭素上にＲ３６より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ３７より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ１３は、式（ＨＩＢ）
【００８９】
【化２６】
2005536502.tif 000027
【００９０】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０〜２であり、Ｒ３８は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１４は、水素またはＣ１-４アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、炭素上にＲ４１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ４２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｃ１-１０アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｅ−Ｒ４３−（Ｃ１-１０アルキレン）ｆ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｇ−Ｒ４４−（Ｃ１-１０アルキレン）ｈ−より選択され；ここにおいて、Ｒ１７は、炭素上にＲ４７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ４８より選択される基で置換されていてもよく；またはＲ１７は、式（ＨＩＣ）
【００９１】
【化２７】
2005536502.tif 000028
【００９２】
を有する基であり、ここにおいて、
Ｒ１８は、水素またはＣ１-４アルキルより選択され；
Ｒ１９は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリルまたは複素環式基より選択され；但し、Ｒ１９は、炭素上にＲ５１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ５２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニル、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｅ−Ｒ５３−（Ｃ１-１０アルキレン）ｆ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｇ−Ｒ５４−（Ｃ１-１０アルキレン）ｈ−より選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ５７で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ５８より選択される基で置換されていてもよく；
ｐは、１〜３であり；ここにおいて、Ｒ１５の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ１６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｍは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ１２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｎは、１〜２であり；ここにおいて、Ｒ８の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
ｚは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ１９の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２１は、水素またはＣ１-６アルキルより選択され；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２アミノ、Ｃ１-６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）より選択され；
Ｒ２４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-４アルコキシおよびＣ１-６アルカノイルオキシより選択され；
Ｒ２５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルカノイル、Ｃ１-４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２アミノ、Ｃ１-４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１-４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１-４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ２５は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ６７で置換されていてもよく；
Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４７、Ｒ５１およびＲ５７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ１-１０アルコキシ、Ｃ１-１０アルカノイル、Ｃ１-１０アルカノイルオキシ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１-１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１-１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１-１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｅ−Ｒ５９−（Ｃ１-１０アルキレン）ｆ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１-１０アルキレン）ｇ−Ｒ６０−（Ｃ１-１０アルキレン）ｈ−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４７、Ｒ５１およびＲ５７は、独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ６３で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は、Ｒ６４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３７、Ｒ４２、Ｒ４８、Ｒ５２、Ｒ５８およびＲ６４は、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルカノイル、Ｃ１-６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１-６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルより選択され；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５９およびＲ６０は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ６５−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６６−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５−より選択され；ここにおいて、Ｒ６５およびＲ６６は、独立して、水素またはＣ１-６アルキルより選択され、ｘは、０〜２であり；
Ｒ６３およびＲ６７は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択され；そして
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは、独立して、０〜２より選択される］
を有するもの；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。
【００９３】
上の構造を有する追加の適当なＩＢＡＴ阻害剤は、
（＋／−）−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
（＋／−）−trans−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチアピン；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛１−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−１−（シクロヘキシル）メチル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
のいずれか一つより選択される。
【００９４】
式（ＡＩ）、（ＢＩ）、（ＣＩ）、（ＤＩ）、（ＥＩ）、（ＦＩ）、（ＧＩ）および（ＨＩ）の化合物、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグは、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。
【００９５】
本発明の具体的な側面において、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００９６】
上の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩、または本明細書中に開示された他の化合物は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００９７】
本明細書中に開示されたＩＢＡＴ阻害剤化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて親化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、in vivo 加水分解性エステルおよび in vivo 加水分解性アミドが含まれる。
【００９８】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１-６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１-６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１-６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１-６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それらは、化合物中のいずれのカルボキシ基において形成されてもよい。
【００９９】
ヒドロキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステルのような無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、ベンゾイル環の３位または４位へとメチレン基によって環窒素原子から連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【０１００】
カルボキシ基を含有する化合物の in vivo 加水分解性アミドの適当な意味は、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ１-６アルキルアミドまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１-６アルキルアミドである。
【実施例】
【０１０１】
実験
次の四つの in vitro 実施例（実施例Ａ〜Ｄ）は、水溶液中の胆汁酸塩濃度を低下させるのに、どのようにカルシウム塩を用いることができるかを詳しく説明する。これら実験は、in vivo で胆汁酸を封鎖する基本的な機構を詳しく説明する。
【０１０２】
実施例Ａ  塩化カルシウムの添加によって引き起こされる模擬腸液中のタウロコール酸濃度の減少
絶食状態のヒト腸液を模擬した溶液ＦａＳＳＩＦを、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
【０１０３】
【表１】
2005536502.tif 000029
【０１０４】
ｐＨを６．５に調整した。
塩化カルシウムの別の溶液を、脱イオン水中に１４９．２ｍＭの塩を溶解させることによって調製した。
【０１０５】
５．０ｍｌのＦａＳＳＩＦを、７本のガラスバイアル各々に加えた。０〜０．５ｍｌに変化する既知量の塩化カルシウム溶液を、各々のバイアルに加えた。各々の試料を、塩化カルシウム添加直後に目視検査した。
【０１０６】
１．０ｍｌの容量を、各々の試料から抜き取り、１４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。各々の試料の透明な上澄みを集め、胆汁酸含有量に関して分析した。分析は、酵素的色反応を用いる胆汁酸分析キットを用いて行った。胆汁酸の濃度は、分光光度法によって決定される色の純度に比例する。
【０１０７】
【表２】
2005536502.tif 000030
【０１０８】
塩化カルシウムを加えた直後に、全ての試料中に沈殿が形成した。更に、沈殿の量は、加えられる塩化カルシウム溶液の量を増加させると増加するように見えた。胆汁酸分析は、水溶液中のタウロコレート濃度が、加えられる塩化カルシウムの量を増加させると減少したということを示している。
【０１０９】
実施例Ｂ  塩化カルシウムの添加によって引き起こされる水溶液中の胆汁酸濃度の減少
胆汁酸混合物を含有する溶液を、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
【０１１０】
【表３】
2005536502.tif 000031
【０１１１】
ｐＨを７．４に調整した。
塩化カルシウム溶液を、脱イオン水中に次の成分を溶解させることによって調製した。
【０１１２】
【表４】
2005536502.tif 000032
【０１１３】
ｐＨを７．４に調整した。
２．０ｍｌの胆汁酸溶液を、６本のガラスバイアル各々に加えた。０〜３００μｌに変化する既知量の塩化カルシウム溶液を、各々のバイアルに加えた。各々の試料を、塩化カルシウム添加直後に目視検査した。各１．５ｍｌの試料を、遠心管中に移し、１４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。透明な上澄みを集め、胆汁酸含有量に関して分析した。分析は、酵素的色反応を用いる胆汁酸分析キットを用いて行った。胆汁酸の濃度は、分光光度法によって決定される色の純度に比例する。
【０１１４】
【表５】
2005536502.tif 000033
【０１１５】
再度、塩化カルシウムを加えた直後に、全ての試料中に沈殿が形成した。更に、沈殿の量は、加えられる塩化カルシウムの量を増加させると増加するように見えた。胆汁酸分析は、水溶液中の胆汁酸濃度が、加えられる塩化カルシウムの量を増加させると減少したということを示している。
【０１１６】
実施例Ｃ  リン酸カルシウムの添加によって引き起こされる水溶液中のナトリウムグリコデオキシコレート（ＧＤＣ）濃度の減少
ナトリウムグリコデオキシコレート（ＧＤＣ）の原液を、脱イオン水中に次の物質を溶解させることによって調製した。
【０１１７】
【表６】
2005536502.tif 000034
【０１１８】
ｐＨを、水酸化ナトリウムで７．４に調整した。
胆汁酸を除いて、同じ含有量を有する同様の緩衝液も調製した。
２００ｍｇのリン酸カルシウム（結晶性）を、Ａ〜Ｊと標識された１０本のガラスバイアル各々に秤量した。ＧＤＣ原液および緩衝液を、いろいろな比率で試料に加えて、各試料中の全溶液量を１０ｍｌとした。得られた初期試料中ＧＤＣ濃度は、１〜１５ｍＭであった。それら試料を数時間平衡させた。試料中の固形物を、遠心分離および／または濾過によって除去し、得られた透明な上澄みを、ＧＤＣ含有量に関して分析した。分析は、ＨＰＬＣによって行った。
【０１１９】
【化２８】
2005536502.tif 000035
【０１２０】
分析の結果は、全ての試料においてＧＤＣ濃度が、リン酸カルシウムの存在によって減少したということを示している。
【０１２１】
実施例Ｄ  リン酸カルシウムの添加によって引き起こされる水溶液中のナトリウムデオキシコレート（ＤＣ）濃度の減少
ナトリウムデオキシコレート（ＤＣ）の原液を、脱イオン水中に次の物質を溶解させることによって調製した。
【０１２２】
【表７】
2005536502.tif 000036
【０１２３】
ｐＨを、水酸化ナトリウムで７．４に調整した。
胆汁酸を除いて、同じ含有量を有する同様の緩衝液も調製した。
２００ｍｇのリン酸カルシウム（結晶性）を、Ａ〜Ｉと標識された９本のガラスバイアル各々に秤量した。ＤＣ原液および緩衝液を、いろいろな比率で試料に加えて、各試料中の全溶液量を１０ｍｌとした。得られた初期試料中ＤＣ濃度は、１〜２０ｍＭであった。それら試料を数時間平衡させた。試料中の固形物を、遠心分離および／または濾過によって除去し、得られた透明な上澄みを、ＤＣ含有量に関して分析した。分析は、ＨＰＬＣによって行った。
【０１２４】
【化２９】
2005536502.tif 000037
【０１２５】
分析の結果は、明らかに、全ての試料においてＤＣ濃度が、リン酸カルシウムの存在によって減少したということを示した。
結腸にフィテル形成されたイヌを用いて、下痢を予防する場合の本発明の組合せの有効性を証明することができる。ＩＢＡＴ阻害剤を、下痢を引き起こすであろう用量、例えば、２５〜５０μｍｏｌ／ｋｇで経口投与する。次に、金属塩を、フィテルを介して結腸中に導入して、下痢を予防することができるかどうか見る。金属塩の用量はいろいろであり、同用量のＩＢＡＴ阻害剤に暴露されたイヌの糞便中の胆汁酸濃度を分析後に決定することができる。次の実施例（実施例Ｅ）は、in vivo の胆汁酸濃度の金属塩の低下作用を測定する方法を詳しく説明する。
【０１２６】
実施例Ｅ  塩化カルシウムの結腸内投与による、ＩＢＡＴ阻害剤で処置されたイヌの糞便水性相中の胆汁酸濃度の in vivo 減少
ＩＢＡＴ阻害剤で処置されたイヌの糞便水中の胆汁酸含有量への塩化カルシウム水溶液の結腸内投与の作用を研究するために、結腸フィテルを有するラブラドル犬を用いた。
【０１２７】
ＩＢＡＴ阻害剤の溶液を、イヌの胃中に口胃チューブによって直接的に投与した（ｔ＝０時間）。そのイヌに、ＩＢＡＴ阻害剤の投与後３０分に給餌した（ｔ＝０．５時間）。塩化カルシウム溶液を、ＩＢＡＴ阻害剤投与後６０分に投与した（ｔ＝１時間）。
【０１２８】
投与後の最初の８時間中に糞便を集め、各々の排便時間を記録した。各々の糞便試料を、高剪断ミキサーで均一にした後、遠心分離して、糞便水相から固形物を分離した。糞便水を集め、胆汁酸含有量に関して分析した。糞便水中の胆汁酸の量は、各々の糞便試料中の固形物の量に関係した。
【０１２９】
【化３０】
2005536502.tif 000038
【０１３０】
それら結果は、塩化カルシウムが結腸内に存在する限り、胆汁酸濃度は比較的一定であるということを示している。約３．５時間後、塩化カルシウムの大部分は、吸収によってかまたは排便によって結腸から除去された。この時点で、ＩＢＡＴ阻害剤は、その作用部位においてなお活性であり、結腸中への胆汁酸流は、なお実質的である。結腸内における塩化カルシウムの不存在は、糞便排出量中の高い胆汁酸濃度を可能にする。
【０１３１】
本発明のもう一つの特徴により、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防のための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用を提供する。
【０１３２】
本発明のもう一つの特徴により、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防用の薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用を提供する。
【０１３３】
ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する方法であって、それを必要としている患者に、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を投与することを含む方法。
【０１３４】
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せでのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１３５】
適当には、ＩＢＡＴ阻害作用の生成とは、高脂質血状態の処置を意味する。適当には、ＩＢＡＴ阻害作用の生成とは、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高乳状脂粒血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および低αリポタンパク血症（低ＨＤＬ）のような異常脂質血状態および障害の処置を意味する。適当には、ＩＢＡＴ阻害作用の生成とは、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠状動脈性心疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、血管系、動脈および静脈などの心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪縞、白血球、単球および／またはマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚、血管中膜菲薄化、感染性および外科的外傷および血管血栓症、発作および一過性脳虚血発作などのいろいろな臨床状態の処置を意味する。適当には、ＩＢＡＴ阻害作用の生成とは、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、発作および一過性脳虚血発作の処置を意味する。
【０１３６】
本発明のもう一つの特徴により、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防するのに用いるための薬剤であって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで含む薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩の使用を提供する。
【０１３７】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＩＢＡＴ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じる方法であって、その動物に、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで投与することを含む方法を提供する。
【０１３８】
したがって、本発明により、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような下痢を予防する方法であって、その動物に、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
本発明のもう一つの特徴により、医薬組成物であって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じるのに用いるための医薬組成物であって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物においてＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるための医薬組成物であって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
それら医薬組成物は、経口投与に適した、例えば、錠剤またはカプセル剤としての形であってよい。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
【０１４３】
本発明の更に別の特徴により、薬剤として用いるための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せでのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを提供する。
【０１４４】
本発明の更に別の特徴により、ヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じるのに用いるための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せでのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを提供する。
【０１４５】
本発明の更に別の特徴により、ヒトなどの温血動物へのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるための、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩との組合せでのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを提供する。
【０１４６】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩とを、場合により、使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
【０１４７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じるのに用いるためのキットであって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩とを、場合により、使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物へのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるためのキットであって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩とを、場合により、使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
【０１４９】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を；場合により、
（ｄ）使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
【０１５０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じるのに用いるためのキットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を；場合により、
（ｄ）使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
【０１５１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物へのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるためのキットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形中の金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段を；場合により、
（ｄ）使用説明書と一緒に
含むキットを提供する。
【０１５２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じるのに用いるための、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せを提供する。
【０１５３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物へのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるための、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩を含む組合せを提供する。
【０１５４】
本発明のもう一つの側面により、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に、有効量の金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に組み合わせて投与する治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物へのこのような投与を含む組合せ処置を提供する。
【０１５５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じるのに用いるための組合せ処置であって、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に、有効量の金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に組み合わせて投与することを含む組合せ処置を提供する。
【０１５６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物へのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢を予防する場合に用いるための組合せ処置であって、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に、有効量の金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、場合により、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に組み合わせて投与することを含む組合せ処置を提供する。
【０１５７】
ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグは、通常は、温血動物に、その動物の体表面積１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇ、すなわち、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、治療的有効量を与えると考えられる。錠剤またはカプセル剤などによる単位用量は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。本発明の一つの側面において、０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。もう一つの側面において、０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグは、通常は、温血動物に、０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇまたは０．１〜２００ｍｇ／日、特に、１〜２０ｍｇ／日の範囲内の単位用量で投与されて、治療的有効量を与えるであろう。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医師が決定してよい。
【０１５８】
金属塩は、通常は、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って異なるであろう単位用量で温血動物に投与されるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医師が決定してよい。適当には、この用量は、１日に患者当たり２ｇまたはそれ未満であろう。適当には、この用量は、１日に患者当たり１ｇまたはそれ未満であろう。より適当には、それは、１日に患者当たり５００ｍｇまたはそれ未満であろう。もう一つの側面において、５０〜１００ｍｇ／日の範囲内の１日用量を用いる。
【０１５９】
それら二つの薬物各々の投与量およびそれらの比率は、（定期的に再検討され且つ再規定される）国内指針および国際指針によって規定される最も可能性のある処置が行われるように構成されるべきである。
【０１６０】
疑わしさを免れるために、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じると考えられる下痢の予防が論じられる場合、これは、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの投与後に小腸内の過剰の胆汁酸によって生じた下痢の処置も意味しているということが理解されるべきである。
【０１６１】
本明細書中の前に定義された組合せ療法は、その組合せに加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を含んでもよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的または別々の投与によって達成されてよい。
【０１６２】
適当な追加の物質には、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグが含まれる。適当なＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知のスタチン類である。具体的なスタチン類は、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、ベルバスタチン（bervastatin）、ダルバスタチン（dalvastatin）、メバスタチン（mevastatin）およびロスバスタチン（rosuvastatin）、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。もう一つ具体的なスタチンは、ロスバスタチン、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグである。好適な具体的なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１６３】
更に適当な追加の物質には、
−  ＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）阻害剤、例えば、本明細書中に援用されるＷＯ００／３８７２５号の７頁２２行〜１０頁１７行に論じられ且つ記載されたもの；
−  コレステロール吸収アンタゴニスト、例えば、ＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノン類、および本明細書中に援用されるＵＳ５，７６７，１１５号に記載されたもの；
−  ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤、例えば、本明細書中に援用される、Science, 282, 751-54, 1998 に記載されたもの；
−  フィブリン酸（fibric acid）誘導体；例えば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート（ciprofibrate）およびベザフィブラート（bezafibrate）；
−  ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモクス（acipimox）およびニセリトロール；
−  フィトステロール化合物、例えば、スタノール類（stanols）；
−  プロブコール；
−  抗肥満症化合物、例えば、オルリスタト（orlistat）（ＥＰ１２９，７４８号）およびシブトラミン（sibutramine）（ＧＢ２，１８４，１２２号およびＵＳ４，９２９，６２９号）；
−  抗高血圧症化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬または血管拡張薬；
−  インスリン；
−  スルホニル尿素であって、グリベンクラミド（glibenclamide）、トルブタミドを含めたもの；
−  メトホルミン；および／または
−  アカルボース（acarbose）；
または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグであって、場合により、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒のものが含まれる。
【０１６４】
追加の物質として用いることができる、活性な代謝産物を含めた具体的なＡＣＥ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグには、次の化合物、すなわち、アラセプリル（alacepril）、アラトリオプリル（alatriopril）、アルチオプリルカルシウム（altiopril calcium）、アンコベニン（ancovenin）、ベナゼプリル（benazepril）、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート（benazeprilat）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリルシステイン、カプトプリルグルタチオン、セラナプリル（ceranapril）、セラノプリル（ceranopril）、セロナプリル（ceronapril）、シラザプリル（cilazapril）、シラザプリラート（cilazaprilat）、デラプリル（delapril）、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル（enapril）、エピカプトプリル（epicaptopril）、フォロキシミチン（foroxymithine）、ホスフェノプリル（fosfenopril）、フォセノプリル（fosenopril）、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル（fosinopril）、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラート（fosinoprilat）、フォシノプリル酸（fosinoprilic acid）、グリコプリル（glycopril）、ヘモルフィン−４（hemorphin-4）、イドラプリル（idrapril）、イミダプリル（imidapril）、インドラプリル（indolapril）、インドラプリラート（indolaprilat）、リベンザプリル（libenzapril）、リシノプリル、リシウミンＡ（lyciumin A）、リシウミンＢ、ミクサンプリル（mixanpril）、メキシプリル（moexipril）、メキシプリラート（moexiprilat）、モヴェルチプリル（moveltipril）、ムラセインＡ（muracein A）、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（pentopril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドプリラート（perindoprilat）、ピバロプリル（pivalopril）、ピボプリル（pivopril）、キナプリル（quinapril）、キナプリル塩酸塩、キナプリラート（quinaprilat）、ラミプリル（ramipril）、ラミプリラート（ramiprilat）、スピラプリル（spirapril）、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート（spiraprilat）、スピロプリル（spiropril）、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル（temocapril）、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル（trandolapril）、トランドラプリラート（trandolaprilat）、ウチバプリル（utibapril）、ザビシプリル（zabicipril）、ザビシプリラート（zabiciprilat）、ゾフェノプリル（zofenopril）およびゾフェノプリラート（zofenoprilat）が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明で用いるのに好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラートである。本発明で用いるのにより好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラートである。
【０１６５】
追加の物質として用いるのに好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニスト、薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグには、カンデサルタン（candesartan）、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）およびエプロサルタン（eprosartan）が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明で用いるのに特に好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容しうる誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
【０１６６】
更に別の適当な追加の物質は、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグである。適当なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知である。これらには、いずれも本明細書中に援用される、ＷＯ０１／１２１８７号、ＷＯ０１／１２６１２号、ＷＯ９９／６２８７０号、ＷＯ９９／６２８７２号、ＷＯ９９／６２８７１号、ＷＯ９８／５７９４１号、ＷＯ０１／４０１７０号、J Med Chem, 1996, 39, 665、Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634（特に、６３４頁に挙げられた特許出願に記載の化合物）および J Med Chem, 2000, 43, 527 に記載された化合物が含まれる。具体的には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、エグリタゾン（eglitazone）、プログリタゾン（proglitazone）、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１およびＧＷ２４３３を意味する。具体的には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸およびその薬学的に許容しうる塩を意味する。
【０１６７】
したがって、本発明のもう一つの側面において、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグと、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質を含む組合せを提供する。
【０１６８】
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せでのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１６９】
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物のＩＢＡＴ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せでのＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１７０】
本発明のもう一つの特徴により、ＩＢＡＴ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じる方法であって、その動物に、有効量のＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せで投与することを含む方法を提供する。
【０１７１】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にＩＢＡＴ阻害作用を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、ＩＢＡＴ阻害剤、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはそのプロドラッグを、金属塩であって、回腸末端、盲腸および／または結腸中に放出するように製剤化されている金属塩と、本明細書中の上に定義の一つまたはそれを超える適当な追加の物質との組合せで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
金属塩は、遅延放出単一または多重単位経口製剤で製剤化することができる。金属塩の遅延放出は、例えば、時間依存性またはｐＨ依存性の放出での製剤、または酵素分解性製剤を生じる技法を用いることによって達成することができる（Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design Second Edition; Ed. Micheal E Aulton; Harcourt Publishers Limited; 2002）。これら製剤は、慣用的な技法で、例えば、Aulton（上を参照されたい）または Industrial Aspects of Pharmaceutics, Ed Erik Sandell; Swedish Pharmaceutical Press; 1993) に記載のように製造することができる。結腸中に放出するように物質を製剤化することができる方法を詳しく説明する別の参考文献は、“Colonic Drug Delivery”, Watts et al, Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(9), 893-913 (1997) である。
【０１７４】
ＩＢＡＴ阻害剤は、慣用的な技法によって製剤化することができる。
【国際調査報告】
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