(57)【要約】  １日１回用バプロピオン塩酸塩製剤を開示する。
2005510449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）担体、および
（ｂ）少なくとも１種のアミノケトン抗うつ剤
を含むコアを有するペレット化または押出し成形した組成物。
【請求項２】
前記コアがさらに少なくとも１種の結合剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アミノケトン抗うつ剤の放出を制御した送達のために、少なくとも１種のポリマーをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリマーが、セラック、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびその混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリマーが水不溶性である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記水不溶性ポリマーがエチル  ａ  メタクリル酸コポリマーを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記水不溶性ポリマーがエチルセルロースを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリマーが約ｐＨ７未満では不溶性である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物がポリマーを含むコーティングを有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の請求項１の組成物を含む、ペレット化または押出し成形した剤形。
【請求項１２】
前記組成物が少なくとも１種類の結合剤をさらに含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
少なくとも１種類の放出を制御した送達のためのポリマーをさらに含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１５】
前記ポリマーが、セラック、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の剤形。
【請求項１６】
前記ポリマーが水不溶性である、請求項１５に記載の剤形。
【請求項１７】
前記水不溶性ポリマーがエチルセルロースを含む、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
前記ポリマーが約ｐＨ７未満で不溶性である、請求項１４に記載の剤形。
【請求項１９】
前記剤形が１日１回投与用である、請求項１４に記載の剤形。
【請求項２０】
前記剤形が錠剤、キャプレット剤、カプセル剤、またはペレット化した錠剤である、請求項１１に記載の剤形。
【請求項２１】
少なくとも２種の別個の請求項１の組成物を含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項２２】
少なくとも１種の別個の組成物が制御放出のためである、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
（ａ）約５時間以上の平均Ｔｍａｘ
（ｂ）約９０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、および
（ｃ）約３５０（ｎｇ−ｈ）ｍｌを超える平均ＡＵＣ０〜１２０ｈから選択したｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、１５０ｍｇのアミノケトン抗うつ剤を含む１日１回用剤形。
【請求項２４】
前記平均Ｃｍａｘが約８０ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項２３に記載の１日１回用剤形。
【請求項２５】
前記平均Ｃｍａｘが約７０ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項２３に記載の１日１回用剤形。
【請求項２６】
前記平均Ｃｍａｘが約６０ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項２３に記載の１日１回用剤形。
【請求項２７】
前記平均Ｃｍａｘが約５０ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項２３に記載の１日１回用剤形。
【請求項２８】
前記平均Ｃｍａｘが約４０ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項２３に記載の１日１回用剤形。
【請求項２９】
（ａ）（１）不活性担体；（２）バプロピオン、その塩もしくは異性体、または薬剤として許容されるアミノケトン抗うつ剤；および（３）結合剤を含むコア；および
（ｂ）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメタクリル酸コポリマーからなる群から選択したｐＨ依存性コーティング剤を含むコーティング
を含むペレット。
【請求項３０】
（ａ）（１）不活性担体；（２）バプロピオン、その塩もしくは異性体、または薬剤として許容されるアミノケトン抗うつ剤；および（３）結合剤を含むコア；および
（ｂ）メタクリル酸コポリマーおよび水不溶性ポリマーを含むコーティング
を含むペレット。
【請求項３１】
メタクリル酸コポリマーを含むコーティングを有する第１のペレット、およびメタクリル酸コポリマーを含むコーティングを有する第２のペレットを含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項３２】
前記第１のペレットの前記メタクリル酸コポリマーがｐＨ非依存性である、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
前記第２のペレットの前記メタクリル酸コポリマーがｐＨ非依存性である、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３４】
ｐＨ７．５緩衝液中で測定した場合、アミノケトン抗うつ剤が、１時間で約２０％〜３５％、４時間で約５０〜８０％、８時間で約７５〜９５％の溶解プロフィールを有する、１５０ｍｇのアミノケトン抗うつ剤を含む剤形。
【請求項３５】
ＳＧＦｐＨ１．５中で測定した場合、アミノケトン抗うつ剤が、８時間で２５％未満、１０時間で約２５〜４５％、１８時間で約５０〜８０％の活性成分溶解プロフィールを有する、１５０ｍｇのアミノケトン抗うつ剤を含む剤形。
【請求項３６】
前記アミノケトン抗うつ剤が、バプロピオンまたはバプロピオンの塩を含む、請求項３４に記載の剤形。
【請求項３７】
前記アミノケトン抗うつ剤が、バプロピオンまたはバプロピオンの塩を含む、請求項３５に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バプロピオン塩酸塩を含む経口制御放出性剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、２００１年２月８日出願の米国仮出願第６０／２６７，４５７号の正式出願（出願番号はまだ割り当てられていない）の一部継続出願、および、２００１年２月８日出願の米国仮出願第６０／２６７，４５６号の正式出願（出願番号はまだ割り当てられていない）の一部継続出願であり、両正式出願は、さらに米国特許第６，２１０，７１６号の一部継続出願である。
【０００３】
バプロピオン塩酸塩（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）と呼ばれる化合物が、米国特許第３，８１９，７０６号および第３，８８５，０４６号に記載されており、抗うつ剤および禁煙補助剤として市販されている。バプロピオンは、その他の現在入手可能な抗うつ剤（たとえば、選択的セロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤）とは化学的に関連のないアミノケトン誘導体である。
【０００４】
抗うつ剤および禁煙作用の神経化学的メカニズムは知られていないが、ノルアドレナリン作動性の経路および／またはドーパミン作動性作用が主として関与すると思われる。バプロピオンは、モノアミンオキシダーゼを阻害せず、セロトニンおよびノルエピネフリン取込みに対する弱い遮断薬である。
【０００５】
この薬物は、１日７５〜６００ｍｇの用量で、抑うつ性の情動障害（たとえば、大鬱病）の治療に有用である。バプロピオンは、その抗コリン作用、心血管作用、および抗ヒスタミン作用が最小であるので、あるいは別の抗うつ剤により体重増加または性機能障害を経験したことのある患者では、その他の薬剤より好ましいことがある。バプロピオンは、長時間放出錠剤として、１日１００〜３００ｍｇの用量で喫煙の停止に使用される。禁断症状およびタバコへの欲求がバプロピオンにより軽減される。その他の用途としては、双極性うつ病、成人および小児患者の両方における注意欠陥活動亢進、およびうつ病と重なったパニック症状の患者が含まれる。
【０００６】
即時放出型バプロピオン錠では、４５分で７５％を超える量のバプロピオンが溶解媒体中に放出される。現在までの研究では、即時放出錠剤の使用が、一部、発作の危険性と強く関連していると思われる。
【０００７】
従来技術には、持続放出または制御放出製剤を調製するための多数の技法が存在する。１つの通常の技法は、浸透圧的に活性な薬物コアを半透膜で囲むことを含む。胃液または腸液などの流体がコーティング膜を浸透し、また溶解した薬物が膜を通して浸透することができるように薬物を溶解するのを可能にすることによって、薬物をコアから長時間にわたって放出させる。時には、活性成分を膜の通路を通して押し進めるためにヒドロゲルを使用する。
【０００８】
制御放出製剤を調製するための別の通常の技法は、様々なレベルの拡散バリアで被覆された複数のビーズ、ペレット、または錠剤をカプセルに入れることである。このバリアは、同じまたは異なる化学組成とすることができる。薬剤の放出は、コーティング材料の性質および厚さに応じて浸出、侵食、破壊、拡散、または同様の作用によって起ってもよい。これらの生成物は時には、３０〜９０層もの多層コーティングを必要とする。
【０００９】
フィルムコーティング技法は、支持体表面上に均質なフィルムを堆積させることを特徴とする。固体コア上に様々なコーティング材料を堆積させることができるので、この方法は、錠剤、顆ペレット、ペレット、およびカプセル剤など様々の製剤から出発して制御放出剤形を製作するために使用されている。コアは通常、以下の方法、圧縮、表面成層、または凝集の１つを用いて調製される。
【００１０】
これらの剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）に伴って生じる１つの制限は、それが薬物送達を遅延させることができないことである。上記の多層製剤の多くは、２段階の放出プロフィールが望ましい場合に重要な、薬物の遅延性放出が持続放出が開始する前に長く続かないことである。その他のシステムは、実質上「遅延」放出メカニズムである。胃の中では、薬物の遅延放出はあるが、被覆した薬物が腸に達すると、薬物の放出は急速である。腸の中では、持続放出されない。
【００１１】
バプロピオン塩酸塩は、非常に水溶性で急速でかつほとんど完全な吸収によって特徴づけられる、高い浸透性を有する。最大血漿濃度はバプロピオンでは２時間以内に生じ、バプロピオンの持続放出では３時間以内に生じる。その２相性の薬物動態は、２コンパートメントモデルによって特徴づけられ、単回投与後、分配相の半減期の平均値は３〜４時間で、２相性に低下し、最終Ｔ１／２は約１４時間の終末Ｔ１／２である。主な欠点は、初回通過代謝が大きいことである。いずれの経口剤も分解することなく全身循環に達するのは、わずかな部分でしかないと考えられる。即時放出型錠剤は、１日に３回、好ましくは６時間以上間隔をあけて投与する。１日３００ｍｇより多い用量を必要とする患者に対しては、各分割した用量が１５０ｍｇを越えるべきではない。このため、連続投与の間隔は少なくとも４時間で、１日に錠剤を４回投与する必要がある。市販の持続放出製品は、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅより商品名Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＳＲおよびＺｙｂａｎ（登録商標）で市販されているフィルムコーティング錠として入手可能である。これらは１日２回投与する。１日３００ｍｇより多く必要とする患者も、レジメンは１日２回投与のままである。現在、１日１回の投与に適した持続放出プロフィールを提供する入手可能な製品はない。
【００１２】
うつ病患者の場合、患者の服薬遵守が特に問題である。患者の服薬遵守を改善する必要性がある。患者の治療遵守を改善するために臨床的に使用される手段の１つは、投与レジメンを単純化することである。したがって、１日１回型バプロピオン製剤が存在する必要性がある。
【００１３】
ほぼ２〜３時間で最大バプロピオン血中濃度をもたらし、それによって１日２回の投与を必要とする持続放出錠剤を含む、持続放出錠剤形のバプロピオンが、米国特許第５，４２７，７９８号に記載されている。バプロピオン粒子を、微結晶性セルロースおよびヒドロゲルを形成するヒドロキシプロピルメチルセルロースと組合せることによって、制御放出を実現している。
【００１４】
別の持続放出バプロピオン錠剤またはキャプレット製剤が、米国特許第４，６８７，６６０号に開示されており、難しい製造方法および限定された有効期間を含む。米国特許第５，３５８，９７０号には、酸安定剤を含むバプロピオン塩酸塩の製剤が開示されている。
【００１５】
米国再発行特許第３３，９９４号には、薬物コアを囲む水不溶性、水透過性フィルムコーティング、およびフィルムコーティング中に分散した粒状、水溶性、増孔剤の錠剤製剤が開示されている。この浸透圧勾配およびチャネル形成システムは、錠剤の剤形に適用可能である。しかし、４時間以内にバプロピオンの２５〜７０％、６時間以内に４０〜９０％が放出される放出プロフィールによって、この場合も少なくとも１日２回の投与が必要である。Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＳＲは、市販の１日２回用剤形のバプロピオンであり、カルナウバろう、システイン塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、および二酸化チタンを含む。
【００１６】
市販のバプロピオンのカプセル剤の形態はない。カプセル剤は、飲みこむことが困難な患者には有利であり、カプセル剤の中味を食物に振りかけることができる。
【００１７】
即時放出型錠剤は、１５〜２５℃より高い温度で貯蔵し、光および湿度から保護しなければならない。延長放出型錠剤は、耐光性の気密容器中で２０〜２５℃の温度で貯蔵するべきである。
【００１８】
薬物溶解のより長い遅延を提供し、それによって持続放出プロフィール設計の際、より大きな柔軟性が可能になり、ＡＵＣの低下を伴うことなく、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を実質的に低下させる改善された血漿レベルを提供し、また簡単にかつ経済的に製造される、遅延持続放出型製剤の必要性が存在する。こうした遅延送達の剤形には実用的な用途があり、それは医学技術への価値ある貢献を意味する。本発明は、こうした組成物を提供し、効率的で対費用効果の高い調製方法を提供する。
【特許文献１】米国仮出願第６０／２６７，４５７号
【特許文献２】米国仮出願第６０／２６７，４５６号
【特許文献３】米国特許第６，２１０，７１６号
【特許文献４】米国特許第３，８１９，７０６号
【特許文献５】米国特許第３，８８５，０４６号
【特許文献６】米国特許第５，４２７，７９８号
【特許文献７】米国特許第４，６８７，６６０号
【特許文献８】米国特許第５，３５８，９７０号
【特許文献９】米国再発行特許第３３，９９４号
【特許文献１０】米国特許第５，０９８，７１５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、本発明の目的は、１日１回の投与に適したバプロピオンの持続放出型製剤を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、胃液中で６時間、最高で１２時間まで、通常４時間〜８時間薬物の送達を遅延させる手段を含むカプセル剤形を提供することである。
【００２１】
本発明の目的はさらに、製造が容易であり、１日１回の投与に適した投与レベルを準備することができる、制御された延長放出型バプロピオンカプセル製剤を提供することである。
【００２２】
本発明の他目的は、うつ病またはタバコ依存禁断症状の２４時間コントロールを提供することである。
【００２３】
１５０ｍｇを超えるバプロピオンの単回投与によって、発作が生じることが多く、それゆえに１日２回〜４回の投与レジメンの必要性となる。本発明の別の目的は、バプロピオンによって起こる発作の発現を防止または低下させる可能性を持つ、単純化した１日１回投与レジメンを提供することである。
【００２４】
本発明はまた、従来技術に開示されず、それによって明らかにされていない、摂取後２４時間にわたり新規の血漿レベルを生み出す、新しい持続放出型バプロピオン製剤に関する。本発明のその他の目的、特徴、および利益は、従来技術には教示されていないが、図面を併せて考慮に入れた以下の詳述から当業者にはより明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、薬剤業界の果たされていないニーズを満たす。
【００２６】
本発明は、バプロピオン／セルロースエーテルの懸濁液を不活性な球に塗布すること、および別々の活性ペレットに塗布される、持続放出コーティング２種類の特有な配合物によって代表される、新しいペレット化法を含む。この配合物は、ｐＨに依存して、延長放出を膜制御することによって機能する。異なるｐＨで薬物を放出して新規の溶解プロフィールをもたらす、２種類のフィルムコーティングした活性ペレットを導入することにより、バプロピオンの放出速度が改善された。
【００２７】
最初に、不活性球をバプロピオンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆する。バプロピオンを含有する活性ペレットが、剤形の７０〜７５重量％含まれる。活性薬物ペレットの約１／３に塗布する、腸溶コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの、低ｐＨで不溶性のフィルムからなる。活性薬物ペレットの残りの２／３に塗布する、第２のコーティングは、疎水性のコーティング剤とメチルアクリル酸コポリマーの組合せからなる。次いで、２つのペレットタイプをカプセル中に組合せる。一般に、第１のペレットと第２のペレットの重量比は、約９０：１０〜約１０：９０ではあるが、約３０：７０〜約７０：３０の重量比が好ましく、約３３．３：６６．７の重量比が特に好ましい。
【００２８】
この製剤は、１日１回投与により２４時間効果を提供し、１０時間で放出される薬物は５０％未満である。治療用の血漿レベルが１２〜２４時間維持される。通常の用量は、７５〜４５０ｍｇの範囲である。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、被覆されていないバプロピオン成分も使用する。この実施形態では、バプロピオン散剤もしくは顆ペレット、または被覆されていない活性ペレット（不活性な球上に、バプロピオンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する）を直接使用し得る（第１成分）。バプロピオンの放出速度は、被覆されていないバプロピオンと異なるｐＨで薬物を放出する、２種類のフィルムを被覆した活性ペレットの導入によりさらに変更および改善され、さらに新規の溶解プロフィールをもたらす。
【００３０】
この実施形態では、腸溶コーティング（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、活性薬物ペレットの約１０〜約９０重量％に塗布する（第２成分）。第２コーティング（疎水性、およびメチルアクリル酸のコポリマー）を、活性薬物ペレットの約９０〜約１０重量％に塗布する（第３成分）。次いで、この３種類の成分をカプセル中に組合せる。一般に、第１成分と第２成分の重量比を、約１：５０〜約５０：１に変えてもよく、第１成分と第３成分の重量比を、約１：５０〜約５０：１に変えてもよく、第２成分と第３成分の重量比を、約１０：９０〜約９０：１０に変えてもよいが、約３０：７０〜約７０：３０の重量比が好ましく、３種の成分の重量比が約１０：３０：６０が特に好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
第１の実施形態では、本発明は、経口投与のための２成分の制御放出バプロピオン製剤を提供し、この製剤は以下のものを含む。
（１）以下のもの含む第１のペレット
（ｉ）以下のものを含むコア
（ａ）バプロピオンおよびその塩、異性体、または薬剤として許容されるアミノケトン抗うつ剤；
（ｂ）出発材料としての不活性ペレット；および
（ｃ）結合剤；および；
（ｉｉ）以下のものを含むコーティング
（ａ）ｐＨ依存性コーティング剤；
（ｂ）可塑剤；および
（ｃ）滑沢剤；および
（２）以下のものを含む第２のペレット
（ｉ）以下のものを含むコア
（ａ）バプロピオンおよびその塩、異性体、または薬剤として許容されるアミノケトン抗うつ剤剤；
（ｂ）出発材料としての不活性ペレット；および
（ｃ）結合剤；および；
（ｉｉ）以下のものを含むコーティング
（ａ）メチルアクリル酸コポリマー；
（ｂ）水不溶性ポリマー；
（ｃ）可塑剤；および
（ｄ）固着防止剤
【００３２】
本発明の他の実施形態では、さらに別の成分、即時放出型バプロピオンの形態も存在し得る。
【００３３】
即時放出型バプロピオン成分は、即時放出型バプロピオンの任意の形態を含んでもよい。これは、被覆されていないバプロピオン顆ペレットまたは散剤の形態を取ってもよく、バプロピオン活性ペレット（以下に記載するように）を含んでもよく、当業者には知られている（一般には、米国特許第５，０９８，７１５号参照）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）タイプのコーティングなど可溶性の高い即時放出型コーティングあるいは前記のものの任意の組合せを被覆したバプロピオン顆ペレットまたは活性ペレットを含んでもよい。
【００３４】
本発明の実施において有用なバプロピオン塩酸塩活性ペレットは、通常知られている任意のタイプのペレットの出発材料を含んでもよい、コア形成不活性成分を有する活性ペレットをベースとするのが好ましい。出発材料は、それだけには限定されないが、セルロース球もしくは二酸化ケイ素など水不溶性としても、それだけには限定されないが、デンプンもしくは糖球など水溶性としてもよく、直径は約１５〜約５０メッシュの範囲、好ましくは約３０〜約３５メッシュの範囲である。好ましいペレットの出発材料は、ショ糖約６２．５パーセント以上で、約９１．５パーセント以下を含む糖球、ＮＦである。この球は、均一なかさ密度、低破砕性、および低粉塵発生特性を有するべきである。
【００３５】
不活性コアは、アミノケトン抗うつ剤、またはその薬剤として許容される塩、もしくは立体異性体で被覆するのが好ましい。コア薬物がバプロピオン塩酸塩であるのが最も好ましい。
【００３６】
コア形成不活性成分を、バプロピオン塩酸塩および結合剤を含む配合物で被覆する。結合剤は、水溶性であるべきであり、かつ糖コアおよびバプロピオン粒子間の優れた接着を確実にして、ペレット中の薬物を高濃度にするために、高付着力および適当な粘度を有するべきである。使用される結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメタアクリレート、またはエチルセルロースなど、当技術分野で一般的に知られている任意のタイプの結合剤とすることができる。本発明の好ましい実施形態では、結合剤は、粘度が２０℃で２〜１２ｃｐｓの範囲、好ましくは４〜６ｃｐｓである、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５として販売されている材料などの、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど水溶性ポリマーである。バプロピオンのための好ましい結合剤の組成は、約２〜１０％ｗ／ｗ、最も好ましくは３〜５％である。
【００３７】
本発明の活性ペレットは、以下の成分を含むのが好ましい。
成分                  好ましい        最も好ましい
バプロピオンＨＣｌ  ４０〜８０％      ６０〜７０％
ＨＰＭＣ              ２〜１０％      ２．５〜５％
出発ペレット        １０〜３５％      １５〜３０％
上記表中のすべての百分率は、コアの合計重量に対するものである。
【００３８】
本発明を実施する際に使用される、バプロピオンを含む活性ペレットは、通常結合剤および薬物の懸濁液を生成し、次いで、流動浸漬塗装、回転造粒またはパンコーティングなど業界で知られている任意の成層技法を用いて、懸濁液を出発ペレット上に成層することによって調製する。懸濁液の媒体は、イソプロピルアルコール、エタノール、水、その混合物等任意の低粘度溶媒を含む。バプロピオンの所望レベルが得られるように、十分量のコーティングを塗布する。これらの活性ペレットを、本発明の３種類の成分配合物のうちの第１成分として直接使用することができる。
【００３９】
本発明のその他の２種類の成分を調製する際（２種類の成分、および３種類の成分の配合物共に）、活性ペレットもまた有用である。こうした用途向けの活性ペレットは、２つのグループに分けられ、各グループには異なるｐＨで薬物を放出するフィルムコーティングを行う。一方のペレットグループには、上部消化管（ＧＩ）中で起こる可能性がある約４．８以下のｐＨに対応して薬物を放出するためにコーティングする。他方のペレットグループには、下部ＧＩ管中で起こる可能性がある７以上のｐＨで薬物を放出するためにフィルムコーティングする。それによって、この生成物はＧＩ管を通って移動する間の長い時間中、全ての投与量が放出される。
【００４０】
好ましい実施形態では、１つのグループのペレット（腸溶成分）は、ｐＨ依存性コーティングポリマー、可塑剤、および滑沢剤を含むフィルムでコーティングされる。このグループのペレットは、好ましくは合計ペレットの約１０〜約９０重量％、好ましくは約３０〜約７０重量パーセント、最も好ましくは約３３〜約６０重量パーセントを含む。
【００４１】
ｐＨ依存性コーティングポリマーは、当業者に知られている腸溶コーティングから選択し得る。好ましくは、ｐＨ依存性コーティングは、セラック、メタクリル酸コポリマー（これに限定されないが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルのカチオンコポリマー）など）、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、またはその混合物からなる群から選択される。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）が好ましい。好ましい濃度は、全剤形の２〜１０％ｗ／ｗ、最も好ましくは３〜５％である。
【００４２】
コーティングはまた、好ましくは可塑剤を含む。本発明の実施で使用される可塑剤には、これだけに限定するものではないが、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブオイル、ゴマ油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、ジエチルフメレート、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン三酪酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびその混合物を含めて、当業者に知られているいずれのものも含まれる。好ましい可塑剤は、最終コーティングの合計重量に対して約１〜約１５パーセント、合計剤形の０．１〜３％ｗ／ｗの範囲の量のクエン酸アセチルトリブチルである。
【００４３】
コーティングは、さらに好ましくは、これだけに限定するものではないが、モノステアリン酸グリセリル；  Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００Ｐ、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸からなる群から選択したものなどの滑沢剤を含む。好ましい滑沢剤は、コーティングの合計重量に対して約１〜約１５パーセント、最も好ましくは１〜  ２．５％の範囲の量のモノステアリン酸グリセリルである。
【００４４】
したがって、本発明で使用するのに好ましい腸溶コーティングは、以下の成分を含む。
成分                          好ましい        最も好ましい
ＨＰＭＣＰ                    ２〜１０％          ３〜５％
クエン酸アセチルトリブチル  ０．１〜３％      ０．５〜１％
モノステアリン酸グリセリル      １〜３％      １〜２．５％
【００４５】
本発明の第２被覆成分を形成するための追加の活性薬物ペレットは、全ペレットの好ましくは約９０〜約１０重量パーセント、より好ましくは約７０〜約３０重量パーセント、最も好ましくは約６７〜約４０重量パーセントで、メタクリルコポリマーなどのポリマー、水不溶性ポリマー、可塑剤、および固着防止剤を含むコーティングで被覆される。
【００４６】
メタクリル酸コポリマーは、知られているメタクリル酸コポリマー、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（メタクリル酸コポリマータイプＢ）、最も好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の知られている群から選択される。好ましい濃度は、剤形の合計重量の１〜１５％、好ましくは４〜７％である。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態では、水不溶性ポリマーは、セルロースエステルまたはセルロースエステルエーテルから生成される。代表的な材料としては、エチルセルロース、アシル酸セルロース、ジアシル酸セルロース、トリアシル酸セルロース、酢酸セルロース、ニ酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アリール酸モノ、ジ、またはトリセルロース、等からなる群から選択したものがある。濃度が約１〜約２０％、好ましくは約２〜約１３％の範囲のエチルセルロースが好ましい。
【００４８】
第２コーティングのための好ましい可塑剤添加剤は、上記のいずれかのものから選択し得る。クエン酸アセチルトリブチルが好ましい。
【００４９】
固着防止剤は、これだけに限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸アルカリ土類金属、またはタルクからなる群から選択したものなど、任意の知られているものから選択することができる。固着防止剤は、単独でまたは組合せて、効果的な量で使用し得る。好ましい固着防止剤はタルクである。
【００５０】
本発明のこの（第２コーティングされた）成分のための活性ペレット用のコーティングは、個々のコーティング成分の溶液を、これだけに限定するものではないが、アセトンおよびイソプロピルアルコールなどの溶媒、または溶媒の混合物中で生成させ、流動浸漬塗装、回転造粒、またはパンコーティングなど、当業者に知られている任意の塗布技法を使用することによって、活性ペレットに塗布される。
【００５１】
本発明成分、２つのコーティング成分、あるいは２つのコーティングされた成分および即時放出成分のいずれかを、所望の比で一緒に混合し、ゼラチンカプセルに入れて、最終生成物を得る。３種類の成分の比を変化させることによって、即時放出を０％で使用することも含めて、本発明により新規の溶解プロフィールおよび血漿プロフィールを得ることができる。あるいは、まず２５〜４０重量％の固体の、薬剤として許容されるペレットを粉砕することなく圧縮性混合物を形成する錠剤用賦形剤を加え、次いでこの混合物を適当な錠剤圧縮機中で打錠して、製剤を錠剤にすることができる。
【００５２】
以下の実施例は本発明を例示するが、頭記の特許請求の範囲をそれによって限定するものではない。
【実施例１】
【００５３】
制御放出バプロピオンの１バッチを、すべての材料が、現在のＵＳＰ／ＮＦコンペンジウム規格に適合する材料を用いて製造した。
【００５４】
制御放出１５０ｍｇ経口バプロピオン剤形を、以下の組成を有する活性コアペレットを形成することによって調製した。
Ｉ．活性コアペレット
バプロピオンＨＣｌ          ７０．０％
糖球３０／３５              ２６．５％
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５      ３．５％
【００５５】
水およびイソプロピルアルコールの混合物中に、バプロピオンＨＣｌ２．８ｋｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５）０．１４０ｋｇを溶解することにより、バプロピオンの活性ペレットを生成する。次いで、ウルスターインサートを備えた流動床処理機中で、活性薬物溶液を１．０６ｋｇの糖球３０／３５上に噴霧する。次いでこの活性コアペレットを、流動床処理機中で乾燥による減量が１％未満になるまで乾燥する。次いで、バプロピオンペレットを、１６メッシュスクリーンおよび３０メッシュスクリーン中を通過させ、１６メッシュ未満および３０メッシュを越えるペレットを回収する。
【００５６】
ＩＩ．腸溶コーティングペレット
バプロピオン活性ペレット      ７５．０％
ＨＰＭＣＰ  ５０              １６．９％
クエン酸アセチルトリブチル      ２．５％
Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００Ｐ      ５．６％
【００５７】
ペレットの約１／３のグループに対して、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２７０ｋｇおよびクエン酸アセチルトリブチル０．０４０ｋｇを、純水およびイソプロピルアルコールＵＳＰの混合物中に溶解する。次いで、モノステアリン酸グリセリル（Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００Ｐ）０．０９０ｋｇを上記溶液中に溶解する。次いで、ウルスターインサートを備えた流動床処理機中で、この溶液をバプロピオンコアペレット１．２ｋｇ上に噴霧する。次いでこのペレットを、乾燥減量（ＬＯＤ）が１％未満になるまで乾燥する。次いで、このペレットをＶブレンダー中で２％（ｗ／ｗ）のタルクと１０分間混合する。次いで、このペレットを、１４メッシュスクリーンおよび２４メッシュスクリーン中を通過させ、１４メッシュ未満および２４メッシュを越えるペレットを回収する。
【００５８】
ＩＩＩ．持続放出（ＳＲ）コーティングした活性ペレット
バプロピオン活性ペレット                  ８０．０％
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００      １２．６％
Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）１０ｃｐｓ        １．４％
クエン酸アセチルトリブチル                  ２．０％
タルク                                      ４．０％
【００５９】
別の約２／３のペレットのグループに対してコーティングを調製した。ただし、メタクリル酸コポリマーとエチルセルロースの比は約９：１である。コーティングを以下のように製作する。メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）０．３７８ｋｇ、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）１０ｃｐｓ）０．４２ｋｇおよびクエン酸アセチルトリブチル０．０６０ｋｇを、アセトン０．６９０ｋｇおよびイソプロピルアルコール６．２１０ｋｇの混合物中に溶解する。次いでタルク０．１２０ｋｇを上記溶液中に分散する。次いでこの懸濁液を、ウルスターインサートを備えた流動床処理機中で、活性バプロピオンコアペレット２．４０ｋｇ上に噴霧する。このバプロピオンペレットを、流動床処理機中でＬＯＤが１％未満になるまで乾燥する。このペレットをＶブレンダー中で２％（ｗ／ｗ）のタルクと１０分間混合し、１４メッシュスクリーンおよび２４メッシュスクリーン中を通過させる。１４メッシュ未満および２４メッシュを越えるペレットを回収する。
【００６０】
これらのペレットは、以下のコーティング組成物を有する。：
成分                                    ＭＧ／カプセル剤    合計重量％
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００    ２２．５            ６．４
Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）１０ｃｐｓ    ２．５              ０．７
クエン酸アセチルトリブチル              ３．６              １．０
タルク                                  ７．１              ２．０
【００６１】
腸溶コーティングしたペレットおよびＳＲペレットを、各グループを薬物量計測器に入れた後に混合する。最終生成物の強度はバプロピオンが１５０ｍｇであり、第１グループのペレット中の活性薬物が５０ｍｇ、および第２グループの活性が１００ｍｇである。次いで、このペレットをサイズ「１」の淡青緑色／淡青緑色カプセル中にカプセル化する。製剤の合計重量（カプセル剤＋ペレット）は３５０ｍｇである。
【００６２】
次いで、得られた実施例１のバプロピオンカプセルを、ＵＳＰＸＸＩＩＩ溶解試験（タイプ２、バスケット）に従って、５０ｒｐｍ、３７℃で、ｐＨ７．５の緩衝液中で試験し、以下の放出プロフィールを有することが分かった。
表１
時間（時間）      放出％
１                ２５
２                ６０
３                ７５
４                ８０
６                ８８
８                ９３
１０              ９３
１２              ９４
１４              ９４
１６              ９４
【００６３】
この実施例に示した制御放出生成物の放出プロフィールを、図１に●印のついた線で示す。
【００６４】
次いで、実施例１のバプロピオンカプセル剤を、ＵＳＰＸＸＩＩＩ溶解試験（タイプ２、バスケット）に従って、５０ｒｐｍ、３７℃で、ＳＧＦ（ｐＨ１．５）中で試験し、薬物溶解百分率対時間を測定した。
表２
時間（時間）      放出％
１                  ０
２                  １
３                  ２
４                  ３
６                  ７
８                １５
１０              ３０
１２              ４５
１４              ５０
１６              ５６
２０              ６０
【００６５】
この実施例１に示した制御放出生成物の放出プロフィールを、図２に●印のついた線で示す。
【００６６】
次いで、実施例１のバプロピオンカプセル剤を、当技術分野で知られている標準技法を用いて、７人の患者で評価した。バプロピオンは、投与後約２時間で初めて血漿中に検出され、持続放出を２４時間にわたり示した。
【００６７】
無作為化単回投与オープン減験において、７人の患者の２パネルを、本明細書に記載されたバプロピオン製剤あるいはＺＹＢＡＮ（登録商標）のいずれかに無作為に割り当てた。血液サンプルを７２時間にわたり採取し、バプロピオン濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳの方法で分析した。
【００６８】
血中レベルを扱う場合、Ｃｍａｘは、バプロピオンの最大血中レベル濃度であり、Ｔｍａｘは、最大血中レベル濃度となる時間であり、Ｔｌａｇは、濃度が最初に定量可能となるまでの採取時間である。ＡＵＣは、時間対血中濃度の「曲線下面積」である。得られた結果を（表３および図３に示す）が、バプロピオンの平均血漿濃度対時間プロフィールは、実施例１の製剤とＺｙｂａｎ（登録商標）では異なっていることを示す。経口投与後、実施例１の製剤はＴｌａｇ値が１．９時間と遅延した吸収を有している。実施例１のバプロピオン製剤は、平均Ｃｍａｘ値がＺｙｂａｎ（登録商標）の値の約１／２である。最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）は、実施例１の製剤を投与した後約８時間であった。実施例１の製剤のＺｙｂａｎ（登録商標）に対する相対的な生物学的利用能は、Ｃｍａｘの比に関しては４０％、ＡＵＣ０〜ｉｎｆの比に関しては８０％であった。
表３
変数 実施例１の平均 Ｚｙｂａｎの平均 Ｇ平均比
Cｍａｘ（ng/ml）             ５４．２        １２９．０        ０．４０
AUC０〜ｉｎｆ(ng・hr/ml)    ８３２．０        ９９８．０       ０．８０
Tｌａｇ（hr）                  １．９            ０．１
Tｍａｘ（hr）                  ８．１            ３．６
T１／２（hr）                １７．０          ２０．３
【００６９】
したがって、上記データから、実施例１のＣｍａｘはＺｙｂａｎ（登録商標）製剤のＣｍａｘよりかなり低いにもかかわらず、ＡＵＣはわずかに低下したに過ぎないことが分かる。
【実施例２】
【００７０】
実施例１からのペレットを、第２および第３成分として用いる。これらのペレットを活性ペレットと共に薬物量計量器に入れ、用量を１５０ｍｇに維持しながら、１０：３０：６０の比でカプセルに装填する。この実施例からの血液のプロフィールは、Ｃｍａｘは表３に示したものと同等であるが、わずかにＡＵＣが増加し、それによってＧ平均比を約１．００にすることを示すであろう。ＡＵＣに対しほぼ１．００のＧ平均をもたらすために、本開示の教示に基づいて過度の実験をすることなく、当技術分野で知られているように、活性ペレットの量を調整し得る。
【実施例３】
【００７１】
第１グループのペレットに対して、実施例１の手順を追従する。バプロピオンのコアを、水およびイソプロピルアルコール混合物中にバプロピオンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの懸濁液を生成させ、この懸濁液を不活性球上に噴霧コーティングすることにより調製する。次いで、活性薬物ペレットの約１／３にＨＰＭＣＰ腸溶コーティングを塗布する。
【００７２】
ＳＲペレットに対するフィルムコーティング
ペレットの約２／３の第２グループを、メタクリル酸コポリマーとエチルセルロースの比が約１：１に調製されたコーティングによりコーティングする。ペレットは以下の組成を有する。
バプロピオン活性ペレット                ８０．０％
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００      ７．０％
Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）１０ｃｐｓ      ７．０％
クエン酸アセチルトリブチル                ２．０％
タルク                                    ４．０％
【００７３】
このコーティングは以下のように製作される。メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）０．１０５ｋｇ、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）１０ｃｐｓ）０．１０５ｋｇ、およびクエン酸アセチルトリブチル０．０３０ｋｇを、アセトン０．３４５ｋｇ、イソプロピルアルコール３．１０５ｋｇの混合物中に溶解する。次いでタルク０．０６０ｋｇを上記溶液に分散させた。次いで生成した懸濁液を、ウルスターインサートを備える流動床処理機中で、活性バプロピオンコアペレット１．２０ｋｇ上に噴霧する。次いでコーティングされたバプロピオンペレットを、流動床処理機中でＬＯＤが１％未満になるまで乾燥する。このペレットをＶブレンダー中で２％（ｗ／ｗ）のタルクと１０分間混合し、１４メッシュスクリーンおよび２４メッシュスクリーン中を通過させる。１４メッシュ未満および２４メッシュを越えるペレットを回収する。
【００７４】
ペレットは以下のコーティング組成物を有する。：
成分                                    ｍｇ／カプセル剤    合計重量％
メタクリル酸コポリマー                  １２．５            ３．６
Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）１０ｃｐｓ    １２．５            ３．６
クエン酸アセチルトリブチル              ３．６              １．０
タルク                                  ７．１              ２．０
【００７５】
第１グループのペレット、および１：１の上記ペレットを薬物量計測器中に入れた後混合する。最終生成物の強度はバプロピオンが１５０ｍｇであり、第１グループのペレット中の活性薬物が５０ｍｇ、および第２グループ中の活性薬物が１００ｍｇである。次いで、このペレットをサイズ「１」の淡黄褐色、不透明／淡青色、不透明カプセル中にカプセル化する。製剤の合計重量（カプセル剤＋ペレット）は３５２ｍｇである。
【００７６】
次いで、得られたバプロピオンカプセルを、ＵＳＰＸＸＩＩＩ溶解試験（タイプ２、バスケット）に従って、５０ｒｐｍ、３７℃で、ｐＨ７．５の緩衝液中で試験し、以下の放出プロフィールを有することが分かった。
時間（時間）        放出％
１                  ２８
２                  ４０
３                  ５０
４                  ５８
６                  ７０
８                  ８０
１０                ８３
１２                ８７
１４                ８８
１６                ９０
１８                ９０
２０                ９２
【００７７】
実施例３の制御放出生成物の放出プロフィールを、図１に■印のついた線で示す。
【００７８】
次いで、得られたバプロピオンカプセル剤を、ＵＳＰＸＸＩＩＩ溶解試験（タイプ２、バスケット）に従って、５０ｒｐｍ、３７℃で、ＳＧＦ（ｐＨ１．５）中で試験して、以下の放出プロフィールが得られることが分かった。
時間（時間）        放出％
１                  ０
２                  ２
３                  ４
４                  ６
６                  １２
８                  ２１
１０                ４０
１２                ５７
１３                ６４
１６                ６８
１７                ７１
２０                ７４
この実施例３に示した制御放出生成物の放出プロフィールを、図２に■印のついた線で示す。
【００７９】
次いで、実施例３のバプロピオンカプセル剤を、当技術分野で知られている技法を用いて、７人の患者試験で分析評価した。バプロピオンは、投与後約１．４時間で初めて血漿中に検出され、持続放出を２４時間にわたり示した。
【００８０】
試験手順は実施例１に記載のとおりである。得られた結果を表４および図４に示すが、バプロピオン製剤の平均血漿／時間プロフィールは、Ｚｙｂａｎ（登録商標）のものと異なっていることを示す。バプロピオンは遅延した吸収を有している；バプロピオンのＺｙｂａｎ（登録商標）に対する相対的な生物学的利用能は、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値に関しては、それぞれ４８％および５９％であった。最終消失半減期は同等であった。
表４
パラメータ 実施例３ Zyban（登録商標） Ｇ平均比
Cｍａｘ（ng/ml）            ５６．９      １１４．８          ０．４８
AUC０〜ｉｎｆ（ng・hr/ml）  ５３１．７    ８８９．５          ０．５９
Tｌａｇ（hr）                  １．４      ０．１
Tｍａｘ（hr）                  ５．１      ４．１
T１／２（hr）                １２．６    １４．１
【００８１】
したがって、この場合も、実施例３生成物のＣｍａｘは対照製品に比較して、ＡＵＣよりかなり低下し、有効な１日１回用製品を提供する。
【実施例４】
【００８２】
実施例３からのペレットを、第２および第３成分として用いた。これらのペレットを活性ペレットと共に薬物量計量器に入れ、用量をバプロピオン１５０ｍｇに維持しながら、１０：３０：６０の比でカプセルに装填する。この実施例からの血液のプロフィールは、Ｃｍａｘは表３に示したものと同等であることを示すが、わずかにＡＵＣが増加し、それによってＧ平均比を約１．００にすることを示すであろう。ＡＵＣに対しほぼ１．００のＧ平均をもたらすために、本開示の教示に基づいて過度の実験をすることなく、当技術分野で知られているように、活性ペレットの量を調整し得る。
【００８３】
本発明を開示する目的で、本発明のいくつかの好ましいおよび代替の実施形態を説明したが、当業者なら開示した実施形態の変更形態が分かるであろう。したがって、本明細書は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本発明のすべての実施形態およびその変更形態も包含するものである。
【００８４】
上記に特定したすべての特許は、参照として本発明の明細書に組込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】実施例１および３に記載の製剤のｐＨ７．５の緩衝液中への溶解プロフィールを、市販のバプロピオンの持続放出形態（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＳＲ）の溶解に対して示すグラフである。
【図２】実施例１および３に記載の製剤の擬似胃液（ｐＨ１．５）中への溶解プロフィールを、市販のバプロピオンの持続放出形態（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）ＳＲ）の溶解に対して示すグラフである。
【図３】７人の健康な被験者（喫煙者）における、実施例２の製剤の単回経口投与後の、バプロピオンの平均血漿濃度／時間プロフィールを、１５０ｍｇの市販の持続放出型製品（Ｚｙｂａｎ（登録商標））に対して示すグラフである。
【図４】７人の健康な被験者（喫煙者）における、実施例４の製剤の単回経口投与後の、バプロピオンの平均血漿濃度／時間プロフィールを、１５０ｍｇの市販の持続放出型製品（Ｚｙｂａｎ（登録商標））に対して示すグラフである。
【図１】
2005510449.tif 000003
【図２】
2005510449.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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