(57)【要約】本発明は、明細書に記載のように、Rがナプロキセンまたはブロモナプロキセンの基であり、R1-R12 が水素またはアルキル基であり、m、n、o、q、rおよびsがそれぞれ独立して0〜６の整数であり、pが0または1であり、XがO、S、SO、SO2、NR13もしくはPR13 またはアリール、ヘテロアリール基である、一般式(A)の化合物の製造法であって、該製造法が、式（B）：  R-COOZ         (B)（式中、Rは上で定義された通りであり、Zは水素またはLi+、Na+、K+、Ca++、Mg++、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウムから選択されるカチオンである）の化合物を、明細書に記載のように、式Cの化合物（ここでR1-R12、およびm、n、o、ｐ、q、rおよびsは上で定義した通りであり、Yは適当な脱離基である）と反応させることを含む、製造法に関する。【化１】2005536558.tif 000016
2005536558.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（A）：
【化１】
2005536558.tif 000011
[式中、Rは、
【化２】
2005536558.tif 000012
（ここで、R'は水素原子またはBrである）であり、
R1-R12 は、同一または異なって、独立して、水素、任意にアリールで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルであり；
m、n、o、q、r および sは、それぞれ独立して、０〜6の整数であり、ｐは0または1であり、
Xは、O、S、SO、SO2、NR13 またはPR13（ここで、R13は水素、C1-C6アルキルである）であるか、あるいはXは：
-  シクロアルキレン環に5〜7の炭素原子をもつシクロアルキレン（この環は、側鎖Tで置換されていてもよく、Tは１〜10の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖状のアルキルである）；
-  １以上のハロゲン原子、1〜４の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖状のC1-C3 パーフルオロアルキルで任意に置換されていてもよいアリーレン；
-  次の
【化３】
2005536558.tif 000013
から選択される、5 もしくは6員の、飽和、不飽和または芳香族の複素環
からなる群から選択される]
の化合物の製造法であって、該方法は:
i)式（B）：
R-COOZ         (B)
（式中、Rは上記で定義された通りであり、Zは水素またはLi+、Na+、Ca++、Mg++、 テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウムから選択されるカチオンである）の化合物を、式（C）：
【化４】
2005536558.tif 000014
（式中、R1-R12  および m、n、o、p、q、r、sは上記で定義された通りであり、Yは
-  ハロゲン原子
-  -BF4 、-SbF6、FSO3-、RASO3-（ここで、RA は1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状のC1-C6アルキル、またはC1-C6アルキルアリールである）;
-RBCOO-（ここで、RB は1以上のハロゲン原子またはNO2 基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝鎖状のC1-C6 アルキルまたはアリール、同一または異なって、窒素、酸素、硫黄、またはリンから選択される1以上のヘテロ原子を含むC4-C10 ヘテロアリールである）；
-1以上のハロゲン原子またはNO2基で任意に置換されていてもよいアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ
から選択される）
の化合物と反応させ、そして
ii)R'がBrである式（A）の化合物をR'が水素である式（A）の化合物に任意に変換させること
を含む製造法。
【請求項２】
置換基R1-R12 が同一または異なって、独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖状のC1-C3 アルキルであり、
m、n、o、p、q、r およびsが上記で定義された通りであり、
X がO、S または
【化５】
2005536558.tif 000015
である、請求項１に記載の式Aの化合物の製造法。
【請求項３】
R1-R4 およびR7-R10 が水素であり、 m、n、q、r が 1であり、o およびs が0であり、p が0 または1であり、X がO またはSである、請求項１または２に記載の式Aの化合物の製造法。
【請求項４】
YがBr、Cl、I、-BF4、-SbF6、 FSO3-、ClO4-、CF3SO3-、 C2F5SO3-、C3F7SO3-、C4F9SO3-、p-CH3C6H4SO3-からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
【請求項５】
反応が、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホランおよびアセトニトリルから選択される有機溶媒中で行われる、請求項１〜４のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
【請求項６】
反応が、相間移動触媒の存在下に、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、tert-ブチルメチルエーテルおよび水溶液から選択される非プロトン性双極溶媒を含む二相系で行われ、該有機溶液が（C）を含み、該水溶液が（B）のアルカリ金属塩を含む、請求項１〜４に記載のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
【請求項７】
反応が0℃〜100℃の範囲の温度で行われる、請求項1〜６のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
【請求項８】
式BおよびCの化合物を(B)／(C) モル比2〜0.5で反応させる、請求項1〜7のいずれかに記載の式Aの化合物の製造法。
【請求項９】
2-(S)-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸の4-(ニトロオキシ)ブチル エステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナプロキセン(2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパン酸)またはブロモナプロキセン(2-(S)-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパン酸)のニトロオキシアルキルエステル (Tetrahedron 1989、第45巻、4243-4252頁) の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパン酸)の抗炎症作用が、市販品（ナプロキセン）であるSエナンチオマーによるものであることは、先行技術において周知である。
【０００３】
WO 01/10814は、(2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオニルクロライドを、メチレンクロライド中および炭酸カリウムの存在下に、4-ニトロオキシブタン-1-オールと反応させることによる、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸のニトロオキシブチルエステルの製造法を開示している。得られるエステルは、97％以上のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する。
【０００４】
この方法は、いくつかの副生物が形成される短所があり、実際、純粋な形態のニトロオキシアルキルアルコール、および高い化学的およびエナンチオマー純度の2-アリールプロパノイルハライドを得るのは非常に困難である。さらに、例えば4-ニトロオキシブタン-1-オールは、溶液中でのみ安定であり、純粋な物質として単離できない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、不純物および副生物の含量が実質的に無視できる原料ナプロキセンまたはブロモナプロキセンと同程度に、高いエナンチオマー過剰率を有する、ナプロキセンまたはブロモナプロキセンのニトロオキシアルキルエステルの新規な製造法を提供する。したがって、エナンチオマー的に純粋なナプロキセンから出発して、エナンチオマー的に純粋なエステルが得られる。
【０００６】
このことは、
i)ナプロキセンのニトロオキシアルキルエステルのほとんどが、低融点、または液状の物質であり、その結果、得られる粗エステルのe.e.を通常の物理的方法で高めることができず、
ii)想定される分子中に、エステル基は別として、官能基がないため、精製を困難にしている
という理由で、特に重要である。
【０００７】
本発明のもう一つの利点は、出発化合物が安定なことである。本発明の方法は、出発材料として、ナプロキセンの塩、およびアルキル鎖中に置換基として脱離基をもつニトロオキシアルキル誘導体を使用する。
【０００８】
ナプロキセンの塩は、アンモニウムまたはアルカリ金属塩として用いられる。大量には市場で入手できず、化学的に不安定で、容易にラセミ化する2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパノイルクロライド (ナプロキセンクロライド)の代わりに、ナトリウム塩は化学的およびエナンチオマー的に安定であり、市場で入手できる。
【０００９】
また、ニトロオキシ アルキル誘導体は、相当するニトロオキシアルキルアルコールに比べて安定である。したがって、本方法に用いられる両反応試剤は、先行技術に報告されているものに比べてはるかに安定である。
【００１０】
ナプロキセン塩による置換反応中にプロセス選択性の付随的な損失と対抗すると思われた、ニトロオキシアルキル誘導体上の二つの置換基、ニトロオキシおよび脱離基が存在しているのに、本方法に高い選択性が見られたことは予想外であった。
【００１１】
本発明のもう一つの利点は、出発化合物が安定であることである。本発明の方法は、先行技術の方法で用いられる酸クロライドの代わりに、ナプロキセンの塩、特に安定であり市場で入手できるナトリウム塩を出発材料として用いる。
【００１２】
ブロモナプロキセンのニトロオキシアルキルエステルは、それ自体が生物学的に活性であり、通常の方法により相当するナプロキセンのエステルに変換することができる。
【００１３】
本発明は、一般式（A）：
【化１】
2005536558.tif 000003
[式中、Rは、
【化２】
2005536558.tif 000004
【００１４】
（ここで、R'は水素原子またはBrである）であり、
R1-R12 は、同一または異なって、独立して、水素、任意にアリールで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルであり；
m、n、o、q、r および sは、それぞれ独立して、０〜6の整数であり、ｐは0または1であり、
【００１５】
Xは、O、S、SO、SO2、NR13 またはPR13（ここでR13は、水素、C1-C6アルキルである）であるか、あるいはXは：
-  シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子をもつシクロアルキレンであって、この環は、側鎖Tで置換されていてもよく、Tは１〜10の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖状のアルキル、好ましくはCH3である；
-  １以上のハロゲン原子、1〜４の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、もしくは直鎖または分枝鎖状のC1-C3 パーフルオロアルキルで任意に置換されていてもよいアリーレン；
【００１６】
-  次の
【化３】
2005536558.tif 000005
【００１７】
（式中、結合手の位置が定まっていない場合、環中の可能な位置のいずれかにあることを意味する）
から選択される、5もしくは6員の、飽和、不飽和または芳香族の複素環からなる群から選択される]
の化合物の製造法であって、この方法は:
【００１８】
i)式（B）：
R-COOZ         (B)
（式中、Rは上記で定義された通りであり、Zは水素またはLi+、Na+、K+、Ca++、Mg++、アンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウムおよびテトラアルキルホスホニウムから選択されるカチオンである）の化合物を、次の式（C）：
【００１９】
【化４】
2005536558.tif 000006
【００２０】
（式中、R1-R12 および m、n、o、p、q、r、sは上記で定義された通りであり、
Yは、
-  ハロゲン原子
-  -BF4、-SbF6、FSO3-、ClO4-、RASO3-（ここで、RAは1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキル、またはC1-C6アルキルアリールである）;
-RBCOO-（ここで、RBは1以上のハロゲン原子またはNO2 基で任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルもしくはアリール、同一または異なって、窒素、酸素、硫黄またはリンから選択される1以上のヘテロ原子を含むC4-C10 ヘテロアリールである）；
-1以上のハロゲン原子またはNO2基で任意に置換されていてもよいアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ
から選択される）
の化合物と反応させ、そして
【００２１】
ii)  R'がBrである式（A）の化合物をR'が水素である式（A）の化合物に任意に変換すること
を含む製造法に関する。
【００２２】
好ましくは、本発明は、置換基R1-R12が同一または異なって、独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖状のC1-C3 アルキルであり、
m、n、o、p、q、r およびsが上記で定義された通りであり、
X がO、S または
【００２３】
【化５】
2005536558.tif 000007
である、上記で定義された式Aの化合物の製造法に関する。
【００２４】
最も好ましくは、本発明は、R1-R4およびR7-R10が水素であり、m、n、q、r が1であり、oおよびs が0であり、pが0または1であり、XがOまたはSである、請求項１または２に記載の式Aの化合物の製造法に関する。
【００２５】
式（C）の化合物において、好ましくはYはBr、Cl、I、-BF4、ClO4-、-SbF6、 FSO3-、CF3SO3-、C2F5SO3-、C3F7SO3-、C4F9SO3-、p-CH3C6H4SO3-からなる群から選択される。
【００２６】
式（B）の化合物と式（C）の化合物との反応は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホランおよびアセトニトリルから選択される有機溶媒中で行うことができる。
【００２７】
あるいは、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、tert-ブチルメチルエーテルから選択される非プロトン性双極溶媒および水溶液を含む二相系（ここで、該有機溶液は（C）を含み、該水溶液は（B）のアルカリ金属塩を含む）で、オニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウムおよびテトラアルキルホスホニウム塩のような相間移動触媒の存在下に、この反応を行ってもよい。
【００２８】
この反応は、0℃〜100℃の範囲の温度、および 2〜0.5 の(B)／(C) モル比で行われる。
【００２９】
カルボン酸の塩は別に調製してもよく、あるいは例えば（B）と（C）の反応を化学量論的量の第３アミンの存在下、または該アミンの過剰量を用いて行い、その場で生じさせることもできる。
【００３０】
式（C）の化合物は、以下に示す式（D）：
【化６】
2005536558.tif 000008
（式中、MはOHであり、Y、X、m、n、o、p、q、r、s およびR1-R12 は上記の意味を有する）
の化合物を、例えばスルホ硝酸混合物などから選択されるニトロ化剤でニトロ化することにより製造することができる。
【００３１】
あるいは、式（C）の化合物は、式（E）：
【化７】
2005536558.tif 000009
（式中、Y、X、m、n、o、p、q、r、s および R1-R12は上記の意味を有する）
の化合物を、例えば硝酸アルカリ金属、硝酸４級アンモニウム、４級ホスホニウム塩およびAgNO3、Zn(NO)2.６H2Oから選択されるニトロ化剤と反応させて得てもよい。
【００３２】
あるいは、式（C）の化合物は、式（F）：
【化８】
2005536558.tif 000010
（式中、WはOHまたはハロゲンである）
の化合物を、WがOHである場合は、アルキルおよびアリールスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択される化合物と反応させるか、あるいはWがハロゲンである場合はAgSbF6、AgBF4、AgClO4、CF3SO3Ag、AgSO3CH3、CH3C6H4SO3Agから選択される化合物と反応させることにより得てもよい。
【００３３】
化合物（D）のニトロ化は、有機溶媒中、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリル、メチレンクロライドなどから選択される溶媒中で、遷移金属塩から選択されるニトロ化剤、またはMがOHである場合には、スルホ硝酸混合物のような、硝酸に基づくニトロ化システムで行われる。
【００３４】
（D）／ニトロ化剤のモル比は、2〜0.5、特に1.5〜0.5であり、ニトロ化は0℃から100℃、好ましくは15℃〜80℃の範囲の温度で行われる。
反応生成物（C）は単離してもよいし、あるいはその溶液を基質（B）との反応にそのまま用いて（A）を得ることもできる。
【００３５】
化合物（E）のニトロ化は、有機溶媒中、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリル、メチレンクロライドなどから選択される溶媒中で、硝酸アルカリ金属、硝酸オニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウム、テトラアルキル-ホスホニウムまたは硝酸トリアルキルアンモニウムなどのような、求核性ニトロ化剤を用いて行ってもよい。
【００３６】
この反応は、０℃〜100℃、特に15℃〜80℃の温度で、（E）／ニトロ化剤のモル比20〜2、好ましくは8〜１で行われる。
反応生成物（C）は単離してもよいし、あるいはその溶液を基質（B）との反応にそのまま用いて（A）を得ることもできる。
【００３７】
化合物（Ｃ）を（Ｆ）から得るための反応は、有機溶媒中、通常、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、スルホラン、アセトニトリル、メチレンクロライドなどから選択される溶媒中で、銀、亜鉛、水銀のそれらから選択される遷移金属塩を用いて行われるか、あるいは、ＷがＯＨである場合、この反応は、メタンスルホニルクロライドなどのような酸クロライドを用いて、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような好適な無水物を用いて行うことができる。
【００３８】
この反応は、-20℃〜100℃、特に-20℃〜60℃の範囲の温度で、化合物（Ｆ）／反応試剤のモル比2〜0.5、好ましくは1.5〜0.5で行われる。
反応生成物（Ｃ）は単離してもよいし、あるいはその溶液を基質（Ｂ）との反応にそのまま用いて（Ａ）を得ることもできる。
【００３９】
実施例
Chem. Pharm. Bull.,1993,41,1040による、４-ニトロオキシブチルブロマイドの製造法
硝酸(90%、0.8 mol)を0℃ に維持された硫酸(0.8 mol)中に撹拌しながら滴下し、混液を次いで0℃ で80分間撹拌した。このようにして得られ、0℃に保たれた溶液中に、撹拌しながら4-ブロモブタノール(0.4 mol)を滴下し、混液を同温度でさらに210分間、再び撹拌した。溶液を次いで氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで二回抽出した。エーテル抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。溶媒を真空下に蒸発させて、黄色の油状物を得た（収率：84.8％）。
【００４０】
実施例１
４-ニトロオキシブチル p-トルエンスルホネートの製造
0℃に保たれたピリジン(50 ml)中の4-ブロモブタノール (5.0 g、33 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、トシルクロライド(6.8 g、36 mmol)を加えた。得られた溶液をさらに20分間撹拌下に維持し、次いで-18℃で一夜放置した。反応混合物を氷水中(約400 ml)中に注ぎ、エチルエーテル(500 ml)で抽出した。有機相を6N塩酸(500 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させ、油状の残渣(7 g)を得た。窒素下に撹拌しながら室温に保たれた、アセトニトリル(50 ml)中の油状残渣(7 g、23 mmol)の溶液に、硝酸銀（7.8 g、46 mmol）を加えた。ほぼ15分間後、黄色の不溶物の生成を認めた。不均一な混合物を一晩撹拌しながら維持した。不溶物をろ去し、溶液を水(200 ml)中に注ぎ、エチルエーテル(2×250ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、油状の残渣(5 g)を得た。この残渣をヘキサン／エチルエーテル混液を溶出剤として、シリカゲル(100 g)のクロマトグラフィにかけ、融点38〜40℃およびHPLCによる測定で98％より高い純度の標題の物質(3 g)を得た。
FTIR (固形KBr, cm-1): 2966, 1626, 1355, 1281, 1177,1097, 959, 876, 815, 663, 553
300 MHz 1H NMR (CDCl3) デルタ1.77 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 4.06 (m, 2H); 4.38 (m, 2H); 7.36 (2H); 7.7 (2H) 
【００４１】
実施例２
2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸の4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
KHCO3 (5.22 g、52 mmol)を、窒素下に、DMF (200 ml)中の2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸(ナプロキセン) (キラールHPLCによる測定で99 e.e.) (10.0 g、43 mmol)の溶液に加えた。
不均一な混合物を50〜60℃に加温し、この温度で窒素下および電磁撹拌下に90分間維持した。反応混合物を室温になるまで放冷した。ヨウ化カリウム(2.14 g、12.9 mmol)および4-ブロモブチルナイトレート(14.48 g、73 mmol)を上記の混合物に加え、反応混合物を室温で、窒素下に25時間撹拌した。水(200ml)を反応混合物に5分間で滴下した。混合物をt-BuOMe (200 ml)で抽出し、有機相をNaCl 10%水溶液(2 × 200 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、油状の残渣(17.3 g)を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸の4-(ニトロオキシ)ブチルエステルを、黄色油状の化合物 (10.8 g、収率73 %、HPLCによる測定で 99%より高いe.e.)として得た。この物質を標準試料との比較により同定した。
【００４２】
実施例３
2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸の4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
KHCO3 (5.22 g、52 mmol)を窒素下にDMF (200 ml)中の2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸(ナプロキセン) (キラルHPLCによる測定で 99 e.e.) (10.0 g、43 mmol)の溶液に加えた。不均一な混合物を50〜60℃に加温し、この温度で窒素下および電磁撹拌下に90分間維持した。反応混合物を室温になるまで放冷した。4-(ニトロオキシ)ブチル-4-メチルベンゼンスルホネート(21.1 g、73 mmol)を上記の混合物に加え、反応混合物を室温で窒素下に25時間撹拌した。通常の洗浄作業に続き、粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル)にかけて、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸の4-(ニトロオキシ)ブチルエステル (10.4 g、収率70%、HPLCによる測定で99%より高いe.e.)を得た。
【００４３】
実施例4
2-(S)- (+)-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸の 4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
DMF (120 ml)中のトリエチルアミン(5.25 g、52 mmol)、2-(S)-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸 (ブロモ-ナプロキセン) (13.3 g、43 mmol; 99% e.e.)および4-ブロモブチルナイトレート (43 mmol)中の混合物を、窒素下に25℃で2日間撹拌した。DMFを真空下に除去し、通常の洗浄作業を行ない、粗反応生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル)にかけて、純粋な2-(S)-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸の(ニトロオキシ)ブチルエステル(11.9 g; 収率65%; HPLCによる測定で99%より高いe.e.)を得た。この生成物を分光法により同定した。
【国際調査報告】
2005536558.tif 000017
2005536558.tif 000018
2005536558.tif 000019