(57)【要約】本発明は、切除のための疑わしい領域を含む組織の体積を固定的に但し取外し可能にマーキングするための電気的にエネルギーを付与される位置決定要素をもつ改良された組織位置決定装置である。位置決定要素への電気的エネルギー付与は、位置決定要素の患者の組織内への貫入を促進し、また稠密組織又は石灰化した組織に起因する抵抗を最小限に抑える。少なくとも一つの位置決定要素が組織の中へ配備されて、疑わしい組織領域を含む組織の境界を経路に沿って画定するために所定の曲線形状を呈する。複数の位置決定要素が、組織体積を画定する追加経路に沿って組織体積を更に画定するために配備されることがあり、その追加経路は体積に貫入しないものである。電流の供給は、設計要求に応じて単極性又は二極性電気構成によって達成される。例えば、高周波、マイクロ波、又は超音波のような様々なエネルギー源がこのエネルギー付与組織位置決定装置において実行される。
2005523059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
管腔を有するスリーブと；
位置決定要素と；を具備する組織位置決定装置であって、
前記位置決定要素は滑動可能な様態で前記スリーブの管腔内に少なくとも部分的に配設され、また前記位置決定要素は遠位部分と遠位端とを有し、該遠位部分は前記遠位端に又はその近くに別個の導電性表面領域を有し、更に、前記位置決定要素が組織内に配備されたとき、組織の体積を画定する少なくとも部分的な環を位置決定要素の遠位部分が形成するべく、位置決定要素が組織に貫入するように適合させられている、組織位置決定装置。
【請求項２】
前記位置決定要素が、その高さより大きい幅をもつ断面を有する、請求項１に記載の組織位置決定装置。
【請求項３】
前記位置決定要素が、非円形断面を有する、請求項１に記載の組織位置決定装置。
【請求項４】
前記位置決定要素が、形状記憶合金からなる、請求項１に記載の組織位置決定装置。
【請求項５】
前記位置決定要素を少なくとも部分的に覆う絶縁層を更に具備する、請求項１に記載の組織位置決定装置。
【請求項６】
前記スリーブが導電性である、請求項１に記載の組織位置決定装置。
【請求項７】
前記スリーブが、カニューレを更に具備する、請求項６に記載の組織位置決定装置。
【請求項８】
前記スリーブの内側表面を少なくとも部分的に覆う絶縁層を更に具備する、請求項１に記載の組織位置決定装置。
【請求項９】
前記位置決定要素が、前記第一の導電性表面領域から電気的に絶縁された第二の導電性表面領域を有する、請求項１に記載の組織位置決定装置。
【請求項１０】
約１０ｋＨｚから約１００ＭＨｚの範囲内の周波数をもつ交流を前記第一の導電性領域に供給することができる電源と；
前記導電性表面領域を前記電源に接続する導電路と；を更に具備する、請求項１に記載の組織位置決定装置。
【請求項１１】
組織への接続に適合させられた導電部材と；
前記電源を前記導電部材に接続する第二の導電路と；を更に具備する、請求項１０に記載の組織位置決定装置。
【請求項１２】
導電パッドと；
前記電源を前記導電パッドに接続する第二の導電路と；を更に具備する、請求項１０に記載の組織位置決定装置。
【請求項１３】
前記電源が、ゼロから約４００ワットの範囲内の交流出力電力を有する、請求項１０に記載の組織位置決定装置。
【請求項１４】
前記交流が、約１００ｋＨｚから約１ＭＨｚの範囲内の一次周波数を有する、請求項１０に記載の組織位置決定装置。
【請求項１５】
スリーブと、導電性位置決定要素とを具備する組織位置決定装置であって、
前記スリーブが、管腔と、該スリーブの内側表面を覆う絶縁ライナーとを有し、
前記導電性位置決定要素が、滑動可能な様態で前記スリーブの管腔内に少なくとも部分的に配設され、また前記位置決定要素は遠位部分を有し、更に、前記位置決定要素が組織内に配備されたとき組織の体積を画定する少なくとも部分的な環を位置決定要素の遠位部分が形成するべく、位置決定要素が組織に貫入するように適合させられた、組織位置決定装置。
【請求項１６】
前記スリーブが導電性である、請求項１５に記載の組織位置決定装置。
【請求項１７】
前記スリーブの遠位端が露出された状態で前記スリーブの外側表面を覆う絶縁層を更に具備する、請求項１６に記載の組織位置決定装置。
【請求項１８】
位置決定要素の遠位端が露出された状態で前記位置決定要素を部分的に覆う絶縁層を更に具備する、請求項１６に記載の組織位置決定装置。
【請求項１９】
少なくとも約５０ｋＨｚから約１０ＭＨｚの範囲内の周波数をもつ交流を前記位置決定要素に供給することができる電源と；
前記位置決定要素を前記電源に接続する導電路と；を更に具備する、請求項１５に記載の組織位置決定装置。
【請求項２０】
高周波エネルギーを前記位置決定要素に供給することができる電源と；
前記位置決定要素を前記電源に接続する導電路と；を更に具備する請求項１５に記載の組織位置決定装置。
【請求項２１】
約３ｋＨｚから約３００ＧＨｚの範囲内の周波数をもつ交流を前記位置決定要素に供給することができる電源と；
前記位置決定要素を前記電源に接続する第一の導電路と；
前記スリーブを前記電源に接続する第二の導電路と；を更に具備する、請求項１６に記載の組織位置決定装置。
【請求項２２】
スリーブと、位置決定要素とを具備する組織位置決定装置であって、
前記スリーブが第一の導電性領域と管腔とを有し、
前記位置決定要素が、滑動可能な様態で前記スリーブの管腔内に少なくとも部分的に配設され、前記位置決定要素が遠位部分と遠位端とを有し、該遠位端が第二の導電性領域を有し、更に、前記位置決定要素が哺乳動物の組織に配備されるとき組織の体積を画定する少なくとも部分的な環を位置決定要素の遠位部分が形成するべく、位置決定要素が組織に貫入するように適合させられた、組織位置決定装置。
【請求項２３】
高周波電流を生み出すことができる電源と；
前記電源を前記第一の導電性領域へ接続する第一の導電路と；
前記電源を前記第二の導電性領域へ接続する第二の導電路と；を更に具備する、請求項２２に記載の組織位置決定装置。
【請求項２４】
位置決定要素と、電源と、導電部材と、第一の導電路と、第二の導電路とを具備する組織位置決定装置であって、
前記位置決定要素が、遠位部分と導電性表面領域とを有し、更に、前記位置決定要素が組織に配備されたとき組織の体積を画定する少なくとも部分的な環を位置決定要素の遠位部分が形成するべく、前記位置決定要素が組織に貫入するように適合させられた、組織位置決定装置。
【請求項２５】
前記位置決定要素の前記遠位端が鋭利な縁を有し、及び前記鋭利な縁が導電性表面を有する、請求項２４に記載の組織位置決定装置。
【請求項２６】
位置決定要素を哺乳動物の組織に配置する方法であって：
ａ）当該スリーブにより形成された管腔内に少なくとも部分的に配設された位置決定要素を収容するスリーブで組織に貫入する段階を含み、前記位置決定要素は遠位部分と遠位端とを有し、前記遠位部分は位置決定要素の前記遠位端に限定された導電性表面を有し、さらに、
ｂ）前記位置決定要素が完全に配備されたとき組織の体積をほぼ取り囲むように位置決定要素の遠位部分が少なくとも部分的な環を形成するべく、前記位置決定要素に前記スリーブの中を前進させて組織に貫入させる段階を含む、位置決定要素を哺乳動物の組織に配置する方法。
【請求項２７】
前記導電性表面に交流を供給する段階を更に含む、請求項２６に記載の位置決定要素を組織に配置する方法。
【請求項２８】
位置決定要素を哺乳動物の組織に配置する方法であって：
ａ）導電パッドを哺乳動物の身体の表面に接続させる段階と；
ｂ）当該スリーブにより形成された管腔内に少なくとも部分的に配設された位置決定要素を収容するスリーブで前記哺乳動物の身体の組織に貫入する段階と；を含み、前記位置決定要素は遠位部分を有し、該遠位部分は導電性表面領域を有し、更に、
ｃ）前記位置決定要素が完全に配備されたときスリーブに隣接する組織の体積をほぼ取り囲むように、位置決定要素の遠位部分が少なくとも部分的な環を形成するべく、前記位置決定要素に前記スリーブの中を前進させて組織に貫入させる段階と；
ｄ）前記位置決定要素が組織の中を前進させられている間に、前記位置決定要素に電流でエネルギーを与える段階と；を含む、位置決定要素を哺乳動物の組織に配置する方法。
【請求項２９】
位置決定要素を哺乳動物の組織に配置する方法であって：
ａ）当該スリーブにより形成される管腔に少なくとも部分的に配設された位置決定要素を収容するスリーブで組織に貫入する段階を含み；前記位置決定要素は遠位部分を有し、該遠位部分は第一の導電性領域を更に有し、前記スリーブは第二の導電性領域を更に有し、さらに、
ｂ）前記位置決定要素が完全に配備されたときスリーブに隣接する組織の体積をほぼ取り囲むように位置決定要素の遠位部分が少なくとも部分的な環を形成すべく、前記位置決定要素に前記スリーブの中を前進させて組織に貫入させる段階と；
ｃ）電流が前記第一の導電性領域と前記第二の導電性領域との間に流れることを許容する段階と；を含む、位置決定要素を哺乳動物の組織に配置する方法。
【請求項３０】
位置決定要素を哺乳動物の組織に配置する方法であって：
ａ）当該スリーブにより形成された管腔内に少なくとも部分的に配設された位置決定要素を収容するスリーブで組織に貫入する段階を含み；前記位置決定要素は遠位部分を有し、該遠位部分は導電性表面領域を有し、更に、前記位置決定要素が組織内に配備されたとき組織の体積を画定する少なくとも部分的な環を位置決定要素の遠位部分が形成するべく、前記位置決定要素は組織に貫入するように適合させられ、さらに、
ｂ）位置決定要素を組織の中に前進させる段階と；
ｃ）交流を前記導電性領域に加える段階と；を含む、位置決定要素を哺乳動物の組織に配置する方法。
【請求項３１】
前記段階（ｂ）及び（ｃ）が同時に実行される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年４月１６日出願の米国特許仮出願第６０／３７３１９０号に対する優先権の利益を主張するものであり、また２００２年１０月１５日に出願された同時係属の米国特許出願第１０／２７２３１４号“湾曲構造を有するマイクロ波アンテナ”（代理人整理番号第４１２６９−２００１２．００）に関係するものであり、なお前記特許出願の各々は参照することにより本明細書に完全に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、組織位置決定装置、並びにそれらの配置及び切除術に関する方法に概ね関係する。より詳しくは、本発明は、電気的にエネルギーを与えられる位置決定要素を有する改良された組織位置決定装置に関するものであり、前記電気的にエネルギーを与えられる位置決定要素は、容易に触知できない病変部又は異物又は腫瘍のような関心領域を含む組織の体積に、必須ではないが好ましくはその組織体積に貫通することなく、固定的であるが取外し可能に結合される能力を備える。また本発明はさらに詳しくは、その装置を配備して、取り囲まれた無傷の組織体積とともにその装置を移動させるための方法にも関係している。
【背景技術】
【０００３】
癌のような異常組織の可能性を有する患者の初期段階の診断及び治療で外科医を補助する医療診断画像のような技術における進歩にもかかわらず、確実に到達することが困難な臓器又は組織の病変部を生検によって標本を採取して異常又は病気の有無を確認することはまだしばしば必要である。
【０００４】
生検が不可欠な手段である一つの病気は乳癌である。この病気は、女性の癌による全ての死亡の１８％の原因であり、また４０から５５歳の女性の第一位の死亡原因である。
【０００５】
乳癌の発見と治療には、生検の二つの一般的な種類、つまり、最小侵襲性経皮生検及びより侵襲的な外科的又は“開放”生検がある。
【０００６】
経皮的生検は、細い針又はより大きな直径のコアニードルの使用を含んでいる。それらは、触知可能な病変部に、又は定位Ｘ線、超音波、又は他の誘導技法のもとで非触知病変部及び（しばしば、転移性の細胞成長に対する前駆物質である）微細石灰化に使用される。細い針の生検では、外科医は細い針を病変部に直接的に挿入して、少しの細胞をシリンジに採取する。この技法は複数の標本を必要とするだけでなく、各標本は、細胞学者が、健全な周囲組織の状況の外に隔絶される標本細胞として分析するのが難しい。
【０００７】
より大きな標本はコア生検によって採取される。この種類の手順は一般的に定位Ｘ線誘導のもとで実施され、そこでは針が組織の中に挿入されて芯を穴あけし、前記芯は真空吸引等により取り出される。一般的に、四から五の標本が身体から採取される。そのような定位生検方法の例は、ニュージャージー州ニューブランズウィックのジョンソン・エンド・ジョンソン（Johnson & Johnson）社によるＭＡＭＭＯＴＯＭＥ真空吸引システム、及びコネチカット州ノーウォークのユナイテッドステイツ・サージカル・コーポレイション（United States Surgical Corporation）によるＡＢＢＩシステム、及びカリフォルニア州アービンのイメージン社（Imagyn, Inc.）によるＳＩＴＥＳＥＬＥＣＴシステムを含んでいる。
【０００８】
開放生検は、疑わしいしこりがそれら全体で取り去られるべき場合、又はコアニードル生検が病変部の特徴について十分な情報を提供しない場合に得策である。開放生検の一つのそのようなタイプはワイヤ位置決定生検である。
【０００９】
乳房の複数の乳房画像が得られたあと、疑わしい病変部の位置を三次元で決定するために画像はコンピュータによって分析される。次に、局部麻酔が施された後に、放射線医師が小さな針を乳房に挿入して、針を疑わしい組織に貫通させる。次に放射線医師は、先端にフックの付いたワイヤを針の中を貫通させて、ワイヤの該先端が疑わしい組織に対して遠くなるようにフックを位置決めする。所定の場所に付随するワイヤを有する病変部の最終画像が得られ、放射線医師は、除去されるべき疑わしい病変部のＸ線標識を示すために、グリース鉛筆でフィルム上にマークを付ける。ワイヤは組織の中に残され、患者は手術室に搬送され、数時間の後に手術室で疑わしい組織は外科医によって除去される。標本は放射線医師に送られて、Ｘ線検査によって、標本が微細石灰化のような標識を含むか、及び標本のサイズと境界が全ての疑わしい組織の除去を確認するのに適切であるかについて決定される。
【００１０】
そのようなワイヤマーカーの例は本技術分野で公知である。例えば以下の特許、つまり、ギアタス（Ghiatas）に対する米国特許第５１５８０８４号明細書、スローン（Sloan）に対する米国特許第５４０９００４号明細書、ユーリエ（Urie）等に対する米国特許第５０５９１９７号明細書、ランク（Rank）に対する米国特許第５１９７４８２号明細書、ミラー（Miller）等に対する米国特許第５２２１２６９号明細書、及びグティエレス（Gutierrez）に対する米国特許第４５９２３５６号明細書を参照されたい。なお前記各特許明細書は引用することにより本明細書に組み入れられる。ブーケイ・デ・ラ・ジョリニエレ（Bouquet De La Joliniere）等に対する米国特許第５９８９２６５号明細書、及びラトクリフ（Ratcliff）等に対する米国特許第５７０９６９７号明細書に記載されているような他の装置が同様の装置に導かれ、なお前記各特許明細書は、引用することにより本明細書に組み入れられる。
【００１１】
外科医のために疑わしい組織の位置を示すワイヤ位置決定技法の利点にもかかわらず、その技法はいくつかの厳しい限界を有している。
【００１２】
そのようなワイヤは、しばしば不正確に配置されて、外科的切除による以外は除去することができない。これらの理由のために、放射線医師はＸ線フィルムにマークを付けるか、又は、針の正しい位置を確認するためのバックアップとして病変部をどのように見出すかについての外科医に対する指示を提供する表記法を準備しなければならない。
【００１３】
ワイヤの遠位端が、病変部の中心と病変部からかなり離れたところとの間のどこかに配置される可能性があるので、外科医は、切除手術の際に、ワイヤに沿って外科用メスを誘導し、また放射線医師の技能とマークされたＸ線フィルムとに頼らなければならない。ワイヤが病変部に正しく配置され、またＸ線フィルムが病変部の境界又は縁を明瞭に示したとしても、（周囲組織を仮定すると）外科医はしばしばワイヤの先端を見出すことができず、その結果外科医は、適切な切除を保証するのに必要な組織部分より大きい組織部分を取り除かなければならない。
【００１４】
病変部がワイヤの先端に見出されない場合、外科医は、結局は病変部を取り除くことなく非病変組織の切除若しくは除去を行うことになる。また、ワイヤの先端が病変部に貫入している場合は、外科医は、ワイヤに沿う組織を通して切ることで病変部を切断して、ワイヤの端まで達する。後者の場合、再切除が、病変部全体を除去するために必要になることがある。２５％を超えるワイヤ位置決定手順が再切除を必要とする。疑わしい病変部を含む目標組織体積が除去されることを確実にするために、切除術後の再画像化が、手術フィールドを閉じる前にほとんどいつも実施される。
【００１５】
乳房の病変部にマークを付けるとき、二つの櫂状の板が一般的に使用されて、ワイヤの位置決めのために乳房を圧迫して安定化させる。圧迫から乳房を解放する際に、ワイヤマーカーは、疑わしい組織から離れた他の場所に移動若しくは移行することがある。また、患者が手術を待つ間にも移動することがある。さらに、乳房が切除手術のために非圧迫状態にあるという事実が、健全な組織に対する病変部の異なる画像を提供する。
【００１６】
様々な組織位置決定システムが、前述のギアタス（Ghiatas）等に対する米国特許、及びガットゥルナ（Gatturna）に対する米国特許第５０１１４７３号明細書、及びマサチューセッツ州デダムのマイテック・サージカル・プロダクツ・インク（Mitek Surgical Products, Inc.）により販売されているＭＡＭＭＡＬＯＫ ニードル／ワイヤのような、曲がり又はフックを備えるワイヤを作ることによってワイヤの不注意な移動を最小限に抑えるために発展してきた。ワイヤが位置決め後に移動しないとしても、外科医は病変部への最短路を決めることができず、むしろ外科医は常にワイヤに従わなければならず、このことは病変部への（乳輪周囲のアプローチのような）美容上の望ましい経路にほとんどならない。
【００１７】
ワイヤの遠位端が、疑わしい組織の中心にしばしば配置されるので、“軌跡播種（track seeding）”として知られている問題が生じることがあり、そこでは癌性の又は前癌性の細胞が、ワイヤによってかき乱され、また手術中に変質していない組織に分配される可能性がある。
【００１８】
前述の考察とは別に、位置決定ワイヤマーカーの使用は、実務詳細の実行上の問題を提示する。ワイヤは、配置された後に身体から突き出る。感染の又はワイヤの破損又は擾乱等の機会を最小限に抑えるためにワイヤの配置の直後に病変部の外科的除去を進めることが患者に対してほとんどの場合必要である。
【００１９】
さらに、従来の組織位置決定器は、瘢痕組織又は石灰化組織又は特に稠密組織の領域に配備することが難しい傾向がある。組織内に挿入される位置決定要素又はワイヤは、瘢痕組織及び他の硬化した組織によって阻止される傾向がある。石灰化された組織及び他の硬化した組織に起因する抵抗を最小にすることによって位置決定要素の挿入を容易にする有効な手段を有することが非常に望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
必要とされているものは、最小の努力と最大の精度で、関心組織の体積を取り囲むために患者内に円滑に挿入可能な組織ロケーティング装置である。そのような装置は、自動的な又は不注意な移動のリスクなしに、除去されるべき組織の体積の境界を確実に画定すべきである。また装置は、外科医が組織を切除するときに当該表面に接して確実に切るところの表面も提供すべきである。さらに、放射線医師と外科医との間の相互作用を改善すること、及び切除術後のＸ線と再切除の必要性を取り除くこと、及び手術に関する全時間を短縮すること、及び外科医が、疑わしい組織への最短の経路又は最も美容的に望ましい経路を選択することを可能にすることの必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、エネルギーを付与される位置決定要素をもつ組織位置決定装置及びその使用方法に関するものである。組織位置決定装置は、位置決定要素を含んでおり、前記位置決定要素は、位置決定要素が哺乳動物の身体に配備されたとき組織の体積を画定する少なくとも部分的な環を位置決定要素の遠位部分が形成するべく、組織に貫入するように適合させられている。位置決定要素は、配備されたとき、その後の切除術のために組織の体積を画定して、病変部、異物、一つ以上の微細石灰化、又は触知可能若しくは触知不可能質量を含む目標領域を含む。この組織体積は、位置決定要素にほぼ境界を接するが、位置決定要素により貫入されないことが好ましい。位置決定要素は、３ミリメートルほどの小さい直径を有する目標領域の周りで部分的な若しくは完全な環を形成するように適合させられている。位置決定要素により形成される環が、約３ミリメートルから約１０センチメートルの範囲の直径を有することが好適である。環の直径が、約５ミリメートルから約５センチメートルの範囲内にあることが更に好適である。配備されたとき、位置決定要素の近位部分の操作が、位置決定要素が境界を付ける組織体積の対応する直接の又は比例する操作に結果としてなる。
【００２２】
導電性位置決定要素は、特定の用途に応じて電流又は電磁場を提供するように構成される。例えば、位置決定要素は、様々な高周波交流電流を通すための電極として形成される。この用途では、電流が位置決定要素からこの第二の電極又は導電部材へ流れるように、第二の電極又は導電部材が、電流のループを完結させるように適合させられる。代わりに、位置決定要素が電磁場を位置決定された組織に提供するためのアンテナとして構成されることがある。電磁場は交流がアンテナに入力されたときに作り出される。
【００２３】
位置決定要素又は位置決定要素上の導電性領域にエネルギーを与えるために無線周波数（ＲＦ）スペクトル内の交流が使用されることが好適である。エネルギー付与電流が、約３ｋＨｚから約３００ＧＨｚの範囲内の一つの周波数又は複数の周波数を保持することがより好適である。電源はゼロから約４００ワットの範囲内の交流出力電力を有する。高周波切除への用途については、一次ＲＦ周波数が約１０ｋＨｚから約１００ＭＨｚの範囲内にあることがより好適である。高周波切除用途において一次ＲＦ周波数が約１００ｋＨｚから約１ＭＨｚの範囲内にあることがなお更に好適である。超音波の利用については、位置決定要素が、少なくとも約１０ｋＨｚから約５０ＭＨｚの範囲内の周波数をもつ音でエネルギーを与えられることがより好適である。超音波の利用においては、約５００ｋＨｚから約１０ＭＨｚの範囲内にある周波数がなお更に好適である。マイクロ波の利用については、位置決定要素が、少なくとも約１００ＭＨｚから約３００ＧＨｚの範囲内の周波数をもつ電流でエネルギーを与えられることがより好適である。マイクロ波の利用において、周波数が約３００ＭＨｚから約３ＧＨｚの範囲内にあることがなお更に好適である。
【００２４】
高周波エネルギーを付与される位置決定要素は、位置決定要素の配備を容易にするために使用される。代わりに、エネルギーを付与される位置決定要素は、治療上の若しくは医療的介入目的のために位置決定された組織の領域に高周波電流又は高周波電磁波を供給するために使用されてもよい。
【００２５】
位置決定要素が、少なくとも部分的にＸ線不透過性の、一つ以上の任意選択的切断面をもつリボンであることが好適である。位置決定要素は、形状記憶特性を好ましく示しもする。代わりに位置決定要素が、配備の際に湾曲した若しくは曲線の形状を呈するように金型によって可塑的に変形されてもよい。
【００２６】
位置決定要素は、組織に貫入して、位置決定要素の遠位部分の少なくとも一部が組織の体積を画定する部分的な環を形成するように適合させられる。位置決定要素は、位置決定要素によって画定された境界に沿って後で切除される組織の体積を画定する。
【００２７】
位置決定要素は、好ましくは導電性である。高い導電性の様々な金属及び合金が位置決定要素を構築するために使用される。位置決定要素は、ポリマー被覆のような絶縁材料の被覆によって、位置決定要素の一つ以上の側面上で、少なくとも部分的に電気的に絶縁もされている。絶縁層は、パリレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリカーボネイト、ポリアミド（ナイロンのような）、シリコンエラストマー、又はフルオロポリマー（テフロン（登録商標）のような）であり、またそれらの混合物及びブロック若しくはランダム共重合体が、絶縁層及び/又は保護被覆として利用される。この絶縁材料は、組織内へ入ることを容易にするために低摩擦係数を有する。代わりに、電気絶縁が、熱収縮チューブを位置決定要素上に配置することにより達成されてもよい。位置決定要素の遠位端が、電気的エネルギーを組織に供給するための通路を提供するために露出されていることが好ましい。
【００２８】
代わりに、位置決定要素が、超弾性ポリマーのような非導電性材料で構築されて、次に導電手段を提供するために導電部材が位置決定要素の本体に取り付けられることがある。導電性領域が、銅、クロム、銀、又は金のような導電性材料の、電気めっき、電着、又はプラズマ堆積によって位置決定要素上に確立されてもよい。
【００２９】
あるいは、位置決定要素は、二つ以上の導電性領域を有する。一変形体では、高導電性を有する金属ワイヤのような二つの独立した導電部材を位置決定要素に取り付けることにより、複数の導電性領域が位置決定要素の表面に形成される。銅、クロム、銀、金又は合金のような導電性材料を位置決定要素の表面に付着させることにより、二つの電極を位置決定要素の表面に作り出すことも可能である。互いに電気的に絶縁さた二つ以上の表面が、該導電要素の表面上に、プラズマ薄膜堆積、電気めっき、又は電着によって付着されることが可能である。代わりに、互いに電気的に絶縁された導電性材料の複数の層の配置によって、複数の電極が位置決定要素上に作り出されることがある。例えば、合金から作られた位置決定要素の頂面上に、ポリアミド又は低導電率を有する他のポリマーのような絶縁層が、位置決定要素の表面に付着され、そして導電材料の層が、第二の電極として働くように前記絶縁材料の頂面に付着される。露出された導電性面積の大きさを変えるために、ポリマーの第二の層が導電層の頂面に付着されてよい。必要であれば、導電性材料及びポリマーの追加の層が、必要に応じて追加の電極を作り出すために付着される。独立した導電性領域は、二極性電気エネルギー付与構成における活性電極及び戻り電極として選択的に実行される。
【００３０】
他の変形体では、一つ以上の導電部材が位置決定要素に取り付けられるか結合される。位置決定要素も導電性であるなら、位置決定要素から導電部材を隔離するために絶縁層が設けられる。導電部材は、金属のワイヤ又は電極、合金のワイヤ又は電極、並びに当業者によく知られた他の導電性ワイヤ及び媒体から成る。
【００３１】
組織位置決定装置は、位置決定要素を覆って配置されるスリーブも含む。位置決定要素は、スリーブの管腔内に滑動可能に配置される。スリーブは目標組織への貫入に使用される。スリーブは、特定の用途に応じて、可撓性か、半可撓性か、又は硬いかである。代わりに、スリーブがカニューレからなることがある。スリーブの遠位端は、組織への貫入を容易にするために鋭利な縁を有することがある。
【００３２】
ロック機構が、位置決定要素のスリーブに対する位置を一時的に固定するために設けられることもある。位置決定要素がロック機構によって固定されたとき、スリーブ及びロック機構は、単一ユニットとして組織の中に前進する。
【００３３】
スリーブが導電性であってもよい。例えば、スリーブは金属カニューレから成ることがある。絶縁層が、スリーブの遠位端だけを露出するようにスリーブ上に設けられる。代わりに、当業者によく知られた金属付着技法が、スリーブ上に導電性領域を確立するために適用されてもよい。導電性領域がスリーブの遠位端にあることが好適であるが、必須ではない。導電性スリーブも、スリーブの組織への貫入を容易にするためにエネルギーを付与されることがある。代わりに、導電性スリーブが、二極性電気構成における電流の戻り経路を提供することがある。
【００３４】
スリーブは、スリーブの遠位端に冷間成形金型を追加的に具備することがあり、前記冷間成形金型は、位置決定要素を湾曲形状に塑性的に変形させるように適合されている。その金型は、位置決定要素を造形するためにリバース曲線及び正曲線を含み、また金型は、下方部分に接続された、軸方向に調節可能な上方部分も具備する。
【００３５】
電気エネルギーを位置決定要素上の導電表面に供給するために電源が位置決定要素に接続される。電源は、約３ｋＨｚから約３００ＧＨｚの範囲内の特定の周波数をもつ電流を供給することが可能である。代わりに、電源は、３ｋＨｚから３００ＧＨｚの範囲内の周波数範囲をもつ可変電流出力を有することがある。当業者によく知られた様々な高周波、マイクロ波、及び超音波発生機が、電気的エネルギーを位置決定要素に供給するように適合させられる。他の変形体では、電源は直流を位置決定要素に供給する。
【００３６】
電源及び組織位置決定装置は、電気エネルギーを組織に供給するように構成される。そのシステムは、高周波切除電流、マイクロ波エネルギー、超音波エネルギー、及び当業者によく知られた他の電気的エネルギーを供給するために特別に構成されている。前述されたとおり、電気的エネルギーは、電流として目標領域に好適に供給されるが、電気的エネルギーが、電磁波として目標領域に供給されることもある。
【００３７】
エネルギーの供給は、単極性又は二極性構成によって確立される。単極性構成では、位置決定要素は、電気的エネルギーを供給する一次電極として好ましく働く。一次電極が電流を組織に供給するために使用される用途では、二次電極又は導電パッドが、患者に配置されて、電流が電源に還流する戻り路を提供する。代替の配置構成では、位置決定要素が、二次電極又は接地電極として働き、別個の電極又は導体が、患者の別の場所に配置されて電気的ループを完結する。
【００３８】
単極性構成は、導電性表面をもつ位置決定要素の実施によって達成される。一変形体では、電源は、位置決定要素上の導電性表面に接続している導電路に接続される。導電パッドが、患者の身体の表面に固定され、また電流ループを完結するために、別個の導電路がパッドを電源の負又は接地接続に接続する。
【００３９】
単極性構成では、組織内へのスリーブの挿入を容易にするために組織位置決定装置のスリーブまで電流を導くことも可能である。スリーブが所定の位置に配置されると、位置決定要素の配備を促進するために電流が位置決定要素まで導かれる。一変形体では、同一電源がスリーブ及び位置決定要素に電圧を加えるために使用される。電流スイッチが、電流を選択的にスリーブまで及び/又は位置決定要素まで導くために組み入れられる。
【００４０】
二極性構成では、位置決定要素が一次電極として働き、スリーブが二次電極として働くことが好適である。二つ以上の分離された導電性領域をもつ位置決定要素を使用することも可能である。そのような場合には、二極性システムの正電極及び負電極の両方が位置決定要素に設けられる。
【００４１】
電源は、一つのユニットとして組織位置決定装置と一体化されるか、又は組織位置決定装置に接続された別個のユニットとして存在する。電源は、特定の用途に応じてＤＣ及び/又はＡＣ電流を供給する。集積回路を基礎にしたスイッチング及び制御回路が、スリーブ及び位置決定要素に取り付けられたハンドルの中に容易に一体化可能な小型電源制御ユニットを作り出すために実施される。いくつかの適用例では、システムの製造コストを最小化するために、又は、生理的変化を監視することが可能で且つ組織位置決定装置の挿入の際に切除電流を調節する、より洗練されたフィードバック制御機構を実施するために、電源と制御回路とを収容する別体のユニットが好適なことがある。
【００４２】
温度センサーが、局部的な組織温度変動を監視するために組織位置決定装置に取り付けられるか又は結合されることもある。これは、高周波エネルギーが位置決定要素の周囲の組織の切除に使用されるところの用途において特に役に立つ。温度センサーは局部的組織温度の監視を可能にして、組織の加熱に対して保護する。マイクロプロセッサーをもつフィードバック制御器のような閉ループ制御機構は、温度センサーによって測定された温度に基づいて、目標組織への高周波エネルギーの供給を制御するために実施される。
【００４３】
温度センサーは位置決定要素に結合若しくは取付けされるか、又は代わりに組織位置決定装置のスリーブに結合若しくは取付けされる。当業者によく知られ且つこの特定の体内用途に適した小型センサーが使用されることもある。例えば、熱電対、サーミスタ、及び様々な半導体を基礎とした温度センサーが組織位置決定装置で実施される。
【００４４】
本発明は、取外し可能位置決定要素を組織内に配置する方法でもある。この方法は、スリーブの管腔内に滑動可能に設置された位置決定要素を収容するスリーブを目標組織に隣接する位置に挿入して、位置決定要素をスリーブの遠位端をとおして前進させて組織に貫入させ、その結果位置決定要素の少なくとも一部が目標組織の周囲に部分的なループを形成することによって達成される。配備された位置決定要素は、後の処置又は切除のために組織の体積を画定する。この組織体積は、位置決定要素にほぼ境界を接するが位置決定要素によって貫入されていない目標組織を含む。
【００４５】
スリーブ及び/又は位置決定要素は、組織内へのスリーブ/位置決定要素ユニットの貫入を容易にするために高周波エネルギーによりエネルギーを付与される。高周波エネルギーは、スリーブ/位置決定要素が組織の中に前進させられる間に同時に供給されるか、又は代わりに、位置決定要素を組織の中に前進させるために加えられる圧力が中断される間に位置決定要素にエネルギーを付与することによって供給される。
【００４６】
代わりに、本発明は、組織の体積を切除する方法であり、前記方法は、切除されるべき組織の体積を画定するために高周波エネルギーの補助を受けて位置決定要素を組織の中で前進させる段階と、組織体積に直ぐ隣接している位置決定要素の表面にほぼ沿って組織を切る段階とを含む。組織体積を取り除くために組織の中を切ることを促進するための、角度的変位による位置決定要素又は複数の位置決定要素の回転も実行できる。高周波エネルギーが、目標組織の切除を促進するために間歇的又は連続的に位置決定要素に加えられることもある。
【００４７】
装置は、組織体積の周囲の所定の位置にあるとき触知可能であることが好適である。組織は、外科医が適当と判断した組織体積への任意の切除経路をとおって貫入される。例えば、外科医は、装置が乳輪周辺の乳房の組織内に配設されているとき位置決定要素延長ワイヤに沿って切り下げる。
【００４８】
位置決定要素は、配備スリーブの遠位端を通る最終的な再前進のために組織の境界を画定すべく、位置決定要素が前進させられた後、組織から近位方向に引き抜かれ、身体からの取り出しを完了する。
【００４９】
位置決定要素は、Ｘ線誘導、定位Ｘ線誘導、超音波誘導、磁気共鳴画像誘導、及びその他同等のものの下で配置される。目標組織は、例えば、コラーゲン、ハイドロゲル、微小球、微小泡、若しくはその他同等の生体適合物質のようなエコー発生物質の配置若しくは注入によって、又は空気若しくは他の生体適合性ガス若しくは対比作用物質の注入によって視覚的に充実される。
【００５０】
エネルギー付与が可能な位置決定要素を有する組織位置決定装置は、薬物、薬剤又は化学物質の局部的な活性化にも使用される。非活性の化学物質が患者の身体に注入される。薬物は、循環系を通して患者の身体に拡散する。位置決定要素が目標組織の周囲に配備される。高周波エネルギー、マイクロ波、又は超音波の供給が、目標領域の周囲で局部的に薬物を活性化させる。薬物は、薬物が高周波エネルギー場に入ることに起因して直接の高周波エネルギーによって活性化されるか、又は薬物は、高周波エネルギーに曝される局部組織の温度上昇に起因して活性化される。代わりに、高周波電流によって薬物又は化学物質を活性化することも可能である。
【００５１】
本発明の変形体は、組織位置決定要素プッシャー組立体も含む。プッシャー組立体は、スリーブ及び位置決定要素に取り付けられる。プッシャー組立体の中のプッシャーはスリーブの管腔に沿う位置決定要素の滑動作用を制御するように適合させられている。組織位置決定要素の一部をプッシャーに滑動可能に固定するための調節式締め具も含まれる。配備取付具が、位置決定要素の遠位端に着脱可能に取り付けられる。位置決定要素はプッシャー組立体から解放されて分離される。
【００５２】
代わりに、組織位置決定要素プッシャー組立体が、管腔を有するハウジングと、ハウジングの管腔に滑動可能に配設されたプッシャー管腔を有するプッシャーと、プッシャー管腔内に少なくとも部分的に配設された組織位置決定要素と、任意選択的に鋭利にされた遠位先端を有し且つハウジングに取り付けられた供給チューブ若しくはスリーブとを有することがある。
【００５３】
さらに、組織位置決定要素プッシャー組立体は、近位端と遠位端と中央ハウジング管腔とハウジング管腔に連通する少なくとも一つの縦スロットとを有するハウジング、及びハウジング管腔に滑動可能に配設されたプッシャーを含むことがある。プッシャーは、プッシャー管腔、及び組織位置決定要素の一部をプッシャーに滑動可能に固定するための調節可能締め具、及びプッシャーに固定され且つハウジングスロットを少なくとも部分的に通って延在する制御レバー、及びプッシャー管腔に少なくとも部分的に配設された組織位置決定要素を有する。供給チューブ若しくはスリーブが、プッシャーを滑動可能に受容するように適合させられた管腔を有し、また位置決定要素が、ハウジング管腔に連通するハウジングの遠位端に配設されることがある。
【００５４】
更に、このプッシャー組立体は、制御レバーの軸方向の移動がプッシャーと位置決定要素の対応する軸方向の移動という結果になるように構成される。このように、位置決定要素は、供給チューブの遠位端の開口を通して可逆的に延びる。組立体は、制御レバーの十分な軸方向の移動がそのレバーをハウジングに設けられたツメに係合させて、制御レバーの実質的な更なる軸方向の移動を阻止するように組み立てられる。制御レバーとツメとの係合は、供給チューブ遠位端開口をとおる位置決定要素ショルダー部の延長部に相互に関連するように構成される。組立体は、ツメと係合する直前に、触知できる又は他のフィードバックが提供されて、係合点がほぼ到達されるべきものであることを示すようにさらに組み立てられることがある。
【００５５】
更に、組織位置特定システムは、位置決定要素に供給される高周波電流を調節するように適合させられた電気制御器を含む。制御器はプッシャー組立体と一体化されるか、又は電源と一体化される。代わりに、制御器は、電源及びプッシャー組立体に接続される単独のユニットであってもよい。制御器は、位置決定要素を前方へ進ませるために圧力が加えられたときに、位置決定要素にエネルギーを付与するように適合させられている。代わりに、出力制御器が、プッシャー組立体に配置された制御スイッチ、又は制御器と連通する単独ユニットとしての制御スイッチに応答するように適合させられてもよい。他の変形体では、制御器は、位置決定要素が配備工程の際に所定の閾値を超える抵抗に遭遇したときにだけ位置決定要素にエネルギーを付与する。
【００５６】
組織位置決定装置のスリーブは、流体、化学物質、又は薬物の組織内への供給に適するようにされる。供給口及び該供給口をスリーブの管腔に接続する流体連通チャネルは、プッシャー組立体の中に一体化されて、組織位置決定装置のスリーブを介した流体の組織への供給を促進する。
【００５７】
組織位置決定要素は、組織の体積に貫入することなく組織の体積に印を付けることを主に意図されているが、組織位置決定要素は、組織位置特定ワイヤとして使用されることも可能であり、そこでは（病変部を含むか又は含まない）組織体積の少なくとも一部が貫入されて、後の切除のために前記組織体積の少なくとも一部に印が付けられる。
【００５８】
本発明の前述の並びに他の目的、特徴、及び利点は、添付図面に図解された本発明の次の説明から明らかになるであろう。また前記添付図面では、参照符号は、様々な図面を通して同一部品を参照する。図面は、本発明のいくつかの原理を図解することが意図されており、本発明を多少なりとも限定することは意図されていない。図面は必ずしも縮尺に従わないで、代わりに本発明の原理を明瞭な様態で図解することに強調がなされている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
本発明において特定の使用法を有する組織位置決定装置及び位置決定要素は、様々な形状及び構成を有することが可能であり、２００１年８月２２日に出願された米国特許出願第０９/９３５４７７号明細書、２００１年２月１６日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ/ＵＳ０１/０５０１３号明細書、２０００年１０月２７日に出願された米国特許出願第０９/６９９２５４号明細書、２０００年７月１１日に出願された米国特許出願第０９/６１３６８６号明細書、及び２０００年２月１８日に出願された米国特許出願第０９/５０７３６１号明細書に記載されたような構成を含んでおり、前記特許出願の各々は、引用することにより本明細書に全体として組み入れられる。これらの出願は、組織位置決定装置及びそれらの配備と切除の方法の様々な様態を詳細に記載している。
【００６０】
図１を参照すると、本発明による組織位置決定装置の特定の変形体が示されている。装置は、プッシャー組立体３から延びるスリーブ１を有する。スリーブの内側表面は、絶縁ライナー（非図示）で覆われていることが好ましいがこれは必須ではない。位置決定要素５がスリーブの管腔に滑動可能に配置されている。位置決定要素５は、配備されて輪になった状態で示されている。位置決定要素は導電性であることが好ましい。電気絶縁層が位置決定要素の上に付着される。位置決定要素の遠位端が露出されて絶縁層によって覆われていないことが好ましい。この特別なプッシャー組立体３は、配備ノブ７を含んでおり、前記配備ノブ７は、位置決定要素を配備及び収縮させるために位置決定要素と相互にリンクされている。プッシャー組立体３は、位置決定要素５をプッシャー組立体３から分離するための解放リング９も含んでいる。供給口１１もプッシャー組立体に取り付けられて、スリーブ１の管腔の中への流体又は薬剤の供給のための入口点を提供している。流体チャネル（非図示）が供給口１１からスリーブの管腔への通路を提供している。プッシャー組立体は、高周波発生機のような電源への接続のための電源コード１３を更に含む。
【００６１】
図２Ａ〜２Ｅは、位置決定要素５の様々な実施例を描いている。図２Ａでは、位置決定要素５の特に有用な変形体が、斜視図で示されていて、スリーブ１の管腔の範囲内に配設されたときそれが取るような真直ぐで平坦な形状を有している。
【００６２】
位置決定要素の遠位部分２２より小さな断面積を好ましく有する位置決定要素５の近位部分２１が示されている。近位部分２１は、ショルダー部２４において半径部分をとおって遠位部分２２に移行する。位置決定要素５全体が、接合部等を有さない単一品であることが好ましい。単一品の場合近位部分２１は、好ましくは、レーザー加工若しくはフォトエッチング加工若しくは伝統的な放電加工若しくはウォータージェット加工による切断によって、又は近位部分２１の断面積を遠位部分２２に対して縮小させる他の技法によって形作られる。製造及び医学的性能の両方のために、ニチノール又はばね鋼又は同等のものから作られた単一のワイヤで始まることが特に望ましいことを我々は、見出し、また丸又は四角又は他の断面形状を有することが可能である。ワイヤの近位部分２１は所望の直径に研磨される。次に遠位部分２２が冷間圧延されて平らにされる。
【００６３】
代わりに、遠位部分は、熱間圧延されること、熱間若しくは冷間打抜きされること、及び鋳造されること等が可能である。次に遠位部分２２の遠位端２３が、尖った先端を形作るため研磨されるかそうでなければ部分修正され、及び/又は一つ以上の縁２５，２６
が、以下に記載されるように鋭利にされる。他の変形体では、遠位端は鈍いままである。鈍い先端は、医師の安全性を高めて、配備の間における供給カニューレ又はスリーブの内側に対する傷（例えば、鋭い先端から結果として起こる、カニューレの内側を削ること又は引っ掻くこと）を最小限に抑えることも可能である。場合によっては、圧延又は打ち抜き工程の後であって湾曲を形成する前に、材料を熱処理することが望ましいことがある。材料は、破壊することなく湾曲形状を取り得るように部分的に応力除去されて低脆性にされ、ニチノールの場合には、それがその超弾性特性をまだ維持する点まで部分的に焼きなましされるだけである。代わりに、一部の材料及び形状については、可撓性を近位部分２１にだけ付与するために遠位部分２２を焼きなますことなく近位部分２１が焼きなまされることがある。
【００６４】
代わりに、近位部分２１が、はんだ付け、溶接、ろう付け、又は接着等のような任意の適切な技法によってショルダー部２４において遠位部分２２に接合される別個の部品であってもよい。
【００６５】
位置決定要素５が単一品であるか又は遠位部分２２に接合される別個の近位部分２１であるかに拘わらず、特にそれが単一部品なら、ひずみ解放部を含むことが望ましい。遠位部分が近位部分より実質的に硬くない場合、蛇行する又は螺旋状のひずみ解放部は、身体から突き出ている近位端を操作することが遠位部分を実質的に移動させないように又は遠位部分内で組織を実質的に操作しないように、二つの部分を減結合するのに役立つ。
【００６６】
近位部分２１及び遠位部分２２がそれぞれ同様の正方形又は長方形断面輪郭を有することが好ましいが、円形、楕円形、及び不規則形のような他の輪郭も企図される。近位部分２１の断面輪郭は遠位部分２２の断面輪郭と同じである必要はない。更に、図２Ａは、近位部分２１と遠位部分２２との間の異なる幅だけを示しているが、これらの部分が厚さで異なっていてもよい。
【００６７】
遠位部分２２に比較した、近位部分２１のより小さな断面積（並びにこれらの部分が異なる材料から作られている場合の、材料特性における任意の可能な差異）は、近位部分２１の曲げ弾性率を遠位部分２２に対して低下させる。これは大きな可撓性又は曲げ性を装置に与えて、位置決定要素の配備後であるが切除術前に近位部分が皮膚の表面から延びているとき、位置決定要素の破壊、他への傷害、及び組織の外傷のリスクを低下させる。好ましくは、近位部分２１は自由且つ安全に操作するのに十分なほどに柔軟であり、例えば近位部分２１は、配備後に患者の皮膚にテープで貼り付けられるか又は付着される。これは、組織体積を直ちに摘出する必要性を取り除き、患者が、離れて後の切除術のために戻ってくることを自由にする。これは、放射線医師を外科医から切り離すことを助けるだけではなく、患者に対して、患者が好きなようにする更なる柔軟性と侵襲の不快適さの確実な低下とを与える。
【００６８】
遠位部分の直前に、又は位置決定要素５の近位部分と遠位部分との移行部に配設されたショルダー部２４は、特に有用な選択的形体である。ショルダー部２４は、係合又は当接表面を提供し、位置決定要素５を配備チューブ１の遠位端から組織の中へ移動させるために、放射線医師又は外科医はプッシャー要素３１の遠位端（図２Ｂ参照）を前記係合又は当接表面に押し付けて前進させる。更に、ショルダー部２４は、位置決定要素５が不用意に後退することを防ぐために組織に対するストッパを提供する。ショルダー部２４のこの“固定する”特徴を高めることは、柔軟なワイヤ、縫合糸、又は同等のものとの使用のために設計された位置決定要素５の実施例と共に以下に論述される。
【００６９】
位置決定要素５の遠位部分２２は、長方形断面と、刃面又は切断面を形成する遠位端２３とを有するように、図２Ａ及び２Ｂに示されている。代わりに又は更に、主縁２５又は従縁２６の一つ又は両方が刃面又は切断面を形成してもよい。遠位端２３及び切断面又は複数の切断面の具体的な形状は、位置決定要素５が中に配置されるように設計されるところの特定の組織と、他の臨床的及び実際的なパラメータとによって決定される。しかし図２Ａの形状は、組織の中を移動するために効果的に前進する表面を提供する多くの可能な変形体の一つである。
【００７０】
図２Ｃは、代替の構成を示しており、そこでは位置決定要素５は、好適には高周波（ＲＦ）エネルギー電源３３にリード線２７を介して接続されている。この実施例では、ＲＦ電源３３は、ＢＯＶＩＥ（ニューヨーク州メルビルのボウバイ・メディカル・コープ（Bovie Medical Corp.））ユニット又は同等のものであって、高周波電流を位置決定要素５に供給する。そのようにエネルギを付与されたとき、位置決定要素の遠位部分２２は、切り通すこと、及び当業者にはよく知られているように任意選択的に組織を燃灼することが可能なアクティブな電極になる。高周波は単独で組織を切り通すために使用されるか又は位置決定要素５の遠位部分２２が組織の中を前進することを助ける機械的切断手段と共に使用される。
【００７１】
電源３３は他の電気的エネルギーの形態を位置決定要素５に供給するか、又は電源３３は、更に又は代わりに、機械的、熱的、音響的又は望ましい他のタイプのエネルギーの供給源であってよい。超音波、マイクロ波、及び当業者によく知られた他のエネルギー供給源のような様々な他のエネルギー供給源が、エネルギーを位置決定要素に供給するように適合させられる。
【００７２】
高周波エネルギーを供給したとき、電源３３は、組織を切り通すことによって組織体積の回りの位置の中に遠位部分２２を前進させることを助けるだけでなく、電源３３は、例えば、エネルギーを付与された位置決定要素５（又は一連の位置決定要素）が、より詳細に論述されるように、ある角度変位を回転させられたとき、外科医が患者の身体から組織体積を切除することを助けるためにも使用される。
【００７３】
この回転切断作用を促進するために、位置決定要素の遠位部分２２は、図２Ｃに示されるような主縁２５若しくは従縁２６又は両方を組み込む。これらの部分２５及び２６は、組織を移すための及び高周波エネルギーの焦点を提供するための切断面を提供するために、鋭利にされた輪郭を切断面に有することが好ましいが必須ではない。一変形体では、これら二つの部分２５及び２６の一つだけが、切断面を提供する鋭利な輪郭を有して、切除エネルギーは、回転切断作用を促進するためにこの切断面に集中される。
【００７４】
この構成の特に有用な一つの変形体が図２Ｄに示されており、図２Ｄは高周波エネルギーと共に使用される位置決定要素５の遠位部分２２の断面図である。ここでは、絶縁被覆又は層２８が、主縁２５及び従縁２６に隣接する位置決定要素２２の二つの対向する表面を覆っている。そのような絶縁物２８は、その絶縁物によって覆われた表面を電気的に絶縁することに役立ち、また高周波エネルギーを主縁及び従縁に更に集中させる。絶縁物２８は、生体適合性ポリマー又は他の適切な生体適合性電気絶縁材料からなる。絶縁物２８は、被覆材の形をしており、（スパッタリング、真空蒸着、イオンプレーティング、イオンビーム補助蒸着、イオン注入等を含む）物理的蒸着法、拡散（例えば拡散浸透法）、電気泳動、陽極酸化処理、めっき、化学蒸着、パルスレーザー堆積、浸漬、塗装、電気めっき、レーザー表面処理、及び溶射等のような公知の付着法により付着される。絶縁物２８は、そのままで表面酸化等により形成されることもある。絶縁物２８は、図２Ｄに示されるように遠位部分２２の対向表面を完全に覆うことが可能であり、また代替的に、絶縁物２８は、それら対向表面の一部だけ、または主縁２５及び従縁２６の一部を追加的に覆うこともある。絶縁物２８により覆われる表面積の大きさ、並びに絶縁厚さ、合成的輪郭、密度、及び他の特性は、位置決定要素５が働くように設計されたところの特定の組織及び用途に合わせて設定される。
【００７５】
位置決定要素が組織の中、及び供給カニューレ又はスリーブ内を移動することを容易にするために、絶縁被覆２８は、低い摩擦係数を有することが好ましい。装置が高周波若しくは他のエネルギーで使用されるか否かに拘わらず、単純にこの目的を達成するために、位置決定要素が、非絶縁被覆であるが低摩擦被覆で覆われることさえも考えられる。
【００７６】
切除、又は切除に起因する局部的組織の加熱により局部的組織の損傷が心配される用途では、組織に接触する位置決定要素５の全表面を、但しその遠位端を除いて絶縁することが好適である。これは、切除エネルギーが位置決定要素の遠位端に集中されることを可能にし、切断電流が先端に集中することを可能にする。またこの構成は、遠位端に高レベルの切除電流を最小の電力出力で獲得する利益も有し、また従って、切除表面が最小限に抑えられることから周囲組織の加熱を最小限に抑える。
【００７７】
図２Ｅは、位置決定要素５の他の変形体を示しており、そこでは柔軟なワイヤ、ケーブル、縫合糸、又は同等なもの２９が小穴３５を介して位置決定要素に取り付けられている。見てわかるように、位置決定要素２００の全長は、他の変形体より相当短く、ケーブル２９が位置決定要素の近位部分２１の代わりをしているように見える。縫合糸２９は、柔軟で、安全で効果的な“リード”を提供するのに、図２Ａに示される近位部分よりも更に適しており、前記“リード”は、位置決定要素が組織内に配置された後に乳房の表面を貫いて外へ延びる。図示されていないが、ワイヤ２９の端は、それらが二つの分かれたワイヤとしてではなく一体物として身体から出るように、共にねじられている。さらに、ワイヤ２９は、それを所定の場所に保持することを助けるために、小穴３５の領域で意図的にねじられている。
【００７８】
位置決定要素が組織内に配備されたときに高い静止摩擦力を提供するために、固定する形体を位置決定要素５に組み入れることが有用であることを我々は見出した。前述の単純なショルダー形体が、この目的を達成するためによく機能する。
【００７９】
リボン状位置決定要素が多くの用途で好適であるが、ある用途では、細長いワイヤ状本体で楕円形断面又は円形断面を有する位置決定要素が好適なことがある。位置決定要素が電磁波を供給するために使用される状況では、アンテナ形状の位置決定要素が特に有用である。
【００８０】
前述されたように、位置決定要素は通常は図３に見られるように、遠位端２３、近位端３７、遠位部分２２、及び近位部分２１を有する。遠位部分は通常は、組織内に挿入されて、組織の内部に環又は部分的な環を形成する位置決定要素の一部分を含んでいる。近位部分は通常は、スリーブの内側に留まって組織に接触しない位置決定要素の一部分である。図４は、図３とは異なる環を形成する遠位部分２２を有する、配備された位置決定要素の代替変形体を示している。
【００８１】
高周波電流が組織に供給される用途では、位置決定要素５が導電性表面を有することが好適であり、前記導電性表面は、それが患者の身体に配備されたとき、組織に接触することになるものである。導電性表面は、位置決定要素の本体を、金、銀、銅、若しくはクロムのような導電性材料で被覆することによって得られる。導電性高分子材料が、表面導電性を獲得するために被覆材として使用されてもよい。当業者によく知られた他の材料が位置決定要素を被覆するために使用されてもよい。
【００８２】
ある用途では、互いに電気的に絶縁された複数の導電性領域をもつ位置決定要素５を有することが好適である。例えば、図５に示されるもののような、二つの導電性領域５１をもつ位置決定要素は、二極性の用途において望ましい。三以上の導電性領域５１をもつ位置決定要素５も、当業者によく知られた方法によって作られる。例えば、図６は、三つの導電性領域を有する位置決定要素の例を示している。先端領域６１及び二つの側方領域６３は、同時に又は個別にエネルギーを付与される。単極性の用途では、先端領域６１は位置決定要素の挿入のために電圧を加えられ、また側方領域６３は、目標組織の体積の位置を確定するために位置決定要素が回転されたときに電圧を加えられる。双極性の用途では、先端領域は一方の電極として機能し、また二つの側方領域は第二の電極として機能する。
【００８３】
代わりに、位置決定要素の二つの側面が別個の導電性領域を有していることがある。例えば、図７Ａは導電性表面をもつ位置決定要素の一方の側を示し、また図７Ｂは、図７Ａに示された位置決定要素の反対側に配置された別個の導電性表面を示している。
【００８４】
図８は、複数の導電性領域５１をもつ位置決定要素の例を示している。様々な領域が、同時に又は逐次電圧を加えられる。時間マルチプレクサをもつ制御器が、装置の設計者が望む並行的又は連続的様式で導電性領域に電圧を加えるめに使用される。具体的な電圧付与様式は、位置決定要素による効果的な貫入又は切断を増強するため及び周囲組織に対する損傷を最小限に抑えるように選択される。
【００８５】
当業者によく知られている様々な方法が、位置決定要素に導電性表面を作ることに利用される。例えば、（スパッタリング、真空蒸着、イオンプレーティング、イオンビーム補助蒸着、イオン注入等を含む）物理的蒸着法、拡散（例えば拡散浸透法）、電気泳動、陽極酸化処理、めっき、化学蒸着、パルスレーザー堆積、塗装、浸漬、電気めっき、レーザー表面処理、及び溶射は、位置決定要素に導電性表面を作り出すために利用される一般的な技法の一部である。
【００８６】
導電性表面は、電気的エネルギーを集中又は分散するための特定のパターン又は分布を有する。例えば、位置決定要素は、配備された位置決定要素により画成される体積内において高周波エネルギーの局在化を促進するために、位置決定要素の一方の側面（例えば位置決定器が配備されたときの内周表面）にだけ導電性表面を有することがある。
【００８７】
導電性位置決定要素は、導電性物質を位置決定器の本体に成層することによっても作り出される。例えば、図９に示されるように、高導電性合金で作られた位置決定要素本体９１は、その表面に付着した絶縁層９２を有し、そして金属の薄いフィルム９３が、第二の電極を形成するために絶縁層の頂面に付着される。露出された導電性表面を必要に応じて制限するために、追加の絶縁層が第二の層の頂面に付着されることがある。
【００８８】
同軸成層導電材１０１及び非導電材１０２も位置決定要素５を作るために使用されることがある。同軸成層導電位置決定要素の例が図１０に示される。同軸導電位置決定要素は円又は楕円の断面を有するか、又はそれは図１０に示される例のように非円形である。
【００８９】
位置決定要素５は、導電性材料１０１を位置決定要素本体に埋め込むことにより構築されることもある。位置決定要素本体が、半導電性又は導電性であるなら、前記導電性材料は、それが本体と一体化されたとき位置決定要素の本体に関して絶縁される。例えば位置決定要素の本体が、図１１に見られるように、そこに埋め込まれた二つの導電性ワイヤ１０３を有する非導電性の超弾力性ポリマー本体から構築されることがある。二つの導電性プレートが前記ワイヤに接続され、またエネルギー付与表面として働くために位置決定要素の遠位端に配設される。追加の二つの導電性プレートが、位置決定要素の近位端に配置されて、電源への接続のための接点として機能するために前記ワイヤに接続される。
【００９０】
絶縁層が、当業者によく知られた様々な方法によって付着される。例えば、ポリマー層が、電気絶縁層として位置決定要素上に直接に付着される。熱収縮チューブが位置決定要素に絶縁層を形成するために使用されることもある。
【００９１】
スリーブ１は、遠位端、近位端、内側表面、及び外側表面を有し、また図１２に示されるように、位置決定要素がスリーブの管腔の中に滑動可能に配置されることを可能にする。一変形体では、スリーブは導電性カニューレである。代わりに、導電性表面が、当業者によく知られた方法によってスリーブ上に配置又は付着されてもよい。例えば、電気めっき、電着、及びプラズマ堆積のような方法が、カニューレの表面に導電性領域を形成するために使用される。金属ワイヤ又は電極のような導電部材が、スリーブの表面に導電性領域を形成するためにスリーブと一体にされることもある。
【００９２】
スリーブが導電性材料からなるとき、絶縁ライナーがスリーブの内側表面に配置されることが好ましい。絶縁ライナーは、当業者にはよく知られていてそのような目的に適している非導電性ポリマー及び/又は低い導電率を有する他の材料からなる。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリカーボネイト、ポリアミド（ナイロンのような）、シリコンエラストマー、及びそれらの混合物、及びブロック又はランダム共重合体のような生体適合性プラスチックが、絶縁層として及び/又は位置決定要素とスリーブとの間の保護被覆としてスリーブの内側表面に付着される。
【００９３】
位置決定要素５の温度及び/又は位置決定要素が配備される場所の周囲の組織の温度を監視することが望ましい。そのようなデータは、温度センサーを組織位置決定装置の位置決定要素５又はスリーブ１に設置することにより得られる。温度センサーは、半導体を基材としたセンサー、サーミスタ、熱電対、又は当業者によって適切と考えられる他の温度センサーである。独立した温度モニターが温度センサーに接続される。代わりに、米国特許第５９５４７１９号明細書に記載されたもののような、一体化された温度監視回路をもつ電源が、位置決定要素に供給される高周波出力を調節するために使用されることがある。なお前記特許は参照することにより本明細書に組み入れられる。例えば心電図のような他の生理学的な信号が、当業者によく知られた他の医療機器によって監視されることもあり、またそのようなデータが、位置決定要素に供給される高周波エネルギーを制御するために利用される。代わりに、温度センサーが位置決定要素の温度を監視するように適合させられることがある。
【００９４】
エネルギーを付与された組織位置決定装置は、単極性、又は二極性構成で実現される。単極性構成では、患者の身体から電源への別個の電気接続を確立することが好ましい。図１３は、一つのそのような単極性構成を図示している。切除ＲＦ発生機１３１が、二つの別々の導電路１３２を有している。一方のものは組織位置決定装置１３５に接続され、第二の接続は導電パッド１３７に接続されている。導電パッド１３７は、接地又は負の電気接続を提供して切除電流が電源への帰路をもつように患者の身体表面に配置されるべきものである。他の導電性材料又は電極が、患者の身体への接続を提供するために使用されることもある。
【００９５】
二極性構成では、組織位置決定装置のスリーブ１が第二の電極として機能することが好ましい。代わりに、前述されたように、位置決定要素が二つ以上の導電性領域を有しているなら、二極性構成のための両方の電極が位置決定要素に配置されてもよい。図１４は、二極性装置の例を示しており、そこでは独立した電気プラグ１４１が電源への接続のために設けられている。第一のプラグ１４１は位置決定要素に接続され、第二のプラグ１４２はスリーブに接続されている。この構成では、スリーブは導電性針カニューレであることが好適である。
【００９６】
他の変形体では、光ファイバのような光伝達媒体が位置決定要素上に提供されて位置決定された組織への光の伝達を可能にする。光力学的治療（ＰＤＴ）は、腫瘍の治療の非常に有効な方法として示されてきた。ＰＤＴは、特にアテローム性動脈硬化症のような心臓血管の疾病の治療のためにも提案されてきた。ＰＤＴは、感光性の目標選択的分子を利用し、前記感光性の目標選択的分子は、血液の中に注入され、特定の治療部位に選択的に集中され、前記治療部位においてそれらは目標細胞の破壊を開始するために光で活性化される。代わりに、光伝達システムが低体温療法に使用されることもある。レーザーのような光源から治療部位への光の伝達は、特別な拡散治療チップを有する単一又は複数の光ファイバ供給システムを使用することによって達成される。ナルシソジュニア（Narciso Jr.）に対する米国特許第５７００２４３号明細書に記載されたもののようなバルーンカテーテルがＰＤＴのための光子を導くように適合させられており、前記特許明細書は引用することにより本明細書に組み入れられる。しかしながら、主要な血管から離れて存在する組織にＰＤＴを施すための効果的な手段がまだ必要である。一体化された光伝達媒体をもつ位置決定要素は、血管の外側の組織に到達する困難さを克服する最小侵襲性手順によって優れた解決法を提供する。
【００９７】
光ファイバのような光子伝達媒体は、位置決定要素に一体化される。光拡散器要素は、光の拡散が望まれる場合に位置決定要素の遠位部分に取り付けられる。光拡散器のいくつかの例が、単一ファイバ円筒状拡散器、球状拡散器、マイクロレンズシステム、及びワイヤ上の円筒状拡散複数光ファイバカテーテル等を含んでいる。プティ（Petit）に対する米国特許第６０２７５２４号明細書も、拡散器チップをもつ光ファイバ光伝達システムを開示しており、前記特許明細書は引用することにより本明細書に組み入れられる。代わりに、位置決定要素が光伝達媒体から構築されてもよい。ＰＤＴに適合した位置決定要素の一変形体では、一つ以上のファイバが位置決定要素の内側表面にアニールされる。光拡散要素は、光ファイバの遠位端に取り付けられる。位置決定要素は、関心組織の周囲に配備され、また例えばレーザー、ＵＶ等の光源が、目標組織に励起光を供給するために、光ファイバの近位端に使用される。光ファイバを光源に接続するための特別なアダプタがプッシャー組立体の中に一体化される。
【００９８】
本発明による単極性組織位置決定装置は、以下の様態で組織の位置を確定することに使用可能である。導電パッド及びエネルギー付与可能な位置決定要素をもつ組織位置決定装置は切除ＲＦ発生機に接続される。Ｘ線画像化によって、使用者は患者の身体の中に関心領域の場所を確認する。超音波画像化装置又はＭＲＩのような他の画像化装置も、問題組織の位置を示すため及び位置決定器の配備を助けるために使用されることがある。次に導電パッドが患者の身体に固定される。局所麻酔が施された後、次に使用者は組織位置決定装置のスリーブを組織の中に挿入し、位置決定要素の遠位端を関心領域に隣接して配置する。次に位置決定要素はスリーブからゆっくり配備される。位置決定要素が前進させられるとき、位置決定要素の先端は、位置決定要素の組織内への貫入を促進するため及び損傷を受けた血管の凝固を引き起こすために、間歇的又は連続的にエネルギーを付与される。位置決定要素が完全に配備されたとき、それは関心領域の周りに部分的な環を形成する。次いで位置決定要素は組織位置決定装置から切り離される。組織位置決定装置は、そのスリーブと共に患者の身体から取り出され、また位置決定要素を組織内に残して関心領域をマーキングする。
【００９９】
本発明による二極性装置は、同様の様態で同様に使用可能である。使用者は、前述されたように関心組織の場所を確認する。二極性装置が、組織位置決定装置それ自身に配置された二つの導電路を有することから、別個の導電パッドは不要である。前述されたように、次に使用者は位置決定要素のスリーブを組織の中に挿入する。組織が稠密な場合の一部の適用においては、スリーブを組織の中へ挿入することを容易にするために組織位置決定装置のスリーブにエネルギーを付与する必要がある。スリーブが所定の場所に達したあと、位置決定要素は、関心領域を取り囲むために組織の中に配備される。使用者が、位置決定要素を前進させるときに抵抗を感じたとき、高周波エネルギーが位置決定要素に供給されて位置決定要素の挿入を容易にする。位置決定要素が配備されると、それは組織位置決定装置から切り離され、また次に組織位置決定装置のスリーブは患者の身体から引き抜かれる。
【０１００】
説明されたように、本発明による組織位置決定装置は、一体化された温度センサーを備えることが可能である。使用中に、組織位置決定装置は組織の中に挿入されて、位置決定要素が前述のように配備される。しかしながらそのような方法では、例えば組込みの閉鎖ループ温度制御機構を備える切除ＲＦ発生機が、位置決定要素に供給される高周波電流を調節するために使用可能である。組織位置決定装置のスリーブに一体化された熱電対が、閉鎖ループ制御器に温度測定値を提供することが可能である。高周波エネルギー出力は、熱電対によって提供される温度情報に基づいて調節される。使用者が位置決定要素を組織の中に前進させるとき、ＲＦ発生機は、組織を切り通すために高周波エネルギーのパルスを供給し、高周波エネルギーパルスは、周囲組織を過熱させないように調節される。
【０１０１】
組織に導かれた超音波又は他の高周波エネルギーが、化学物質又は薬物の吸収を促進することがよく知られている。この例では、超音波が、薬物の組織内への吸収を促進するため及びさらに組織内で薬物を活性化するために組織体積に導かれる。本発明の組織位置決定装置又は導電性位置決定要素が、薬物活性化だけを目的として又は吸収を促進するためだけに、高周波エネルギーを局部的に導くことに使用されることが企図される。更に、組織位置決定装置は、指定された組織の体積を加熱するために高周波エネルギーを導くことに使用される。一部の悪性組織に対する加熱が治療上の顕著な効果を有する場合があることが科学界においてよく知られている。
【０１０２】
カプセルに封入されたガスの微小泡が、薬物又は化学物質を血液に輸送するための伝達体として科学界ではよく知られている。赤血球の平均サイズより小さい平均サイズをもつそのような泡は、最小の毛細血管の中にさえ入り込んで、泡の内側又は表面に含まれている薬物及び因子を放出することが可能である。更に微小泡は、それらの表面が配位子を含む場合、特定の薬物を身体内の特定部位（例えば抗がん剤を特定の腫瘍）に運ぶことに使用される。配位子（例えばビオチン又は抗体）が、目標部位の血管壁に位置決めされたレセプター（例えばアビジン又は抗原）に結びついて、微小泡を血管壁に付着させる。そのような微小泡を用意する方法が、アンガー（Unger）に対する米国特許第６１４６６５７号明細書に既に記載されている。米国特許第６２４５３１８号明細書は更に診断及び治療用途のための微小泡の使用法を記載している。生体活性作用薬の生物学的利用能を生体内で高めるために微小泡を使用する方法が、アンガー（Unger）の米国特許出願第２００１/００５１１３１号明細書に詳細に記載されている。上掲の特許及び特許出願は引用することによりその全体でここに組み入れられる。
【０１０３】
微小泡は、薬物又は因子を血流内に運ぶ伝達体として働く。微小泡は、循環して結合部位で蓄積するのに十分なほど安定に長く残留する。それらは、目標組織に到達して目標組織内に拡散することが可能である。次いで、目標組織内で微小泡を破裂させて、微小泡によって運ばれた薬物又は因子の放出を強いるために超音波エネルギーが加えられる。
【０１０４】
例として、超音波エネルギーを供給するためのアンテナとして機能するようにされた導電位置決定要素をもつ組織位置決定装置が、悪性腫瘍を含む目標組織部位の周りに配備されることが可能である。小分子の化学療法作用薬を運ぶ微小泡は、患者内に注入されることが可能であり、また微小泡は拡散することが許容される。位置決定要素は次に、局所化された超音波エネルギー場を生成して、局所化された超音波エネルギー場の中に拡散した微小泡担体を破裂させて悪性腫瘍部位に化学療法薬を放出するために、エネルギーを付与されることが可能である。
【０１０５】
上述の例は、エネルギー付与が可能な組織位置決定装置を局部的薬物活性化に使用する多くの可能性の一つだけを示唆したものであることが理解される。他の高周波電磁波が、位置決定された組織内で化学的吸収を促進するため、及び/又は化学的活性を活性化するために組織位置決定装置で実行されることもある。高周波エネルギーによって活性化され得る他の担体又は化学的組成が、局所的薬物活性化用途に適することもある。
【０１０６】
代わりに、高周波アンテナ又は電極が、血管の周りに配備されて、その特定の血管を通って流れる薬物を活性化させることもある。例えば、位置決定要素は、例えば、脚の右大腿動脈の周りに配備される。次に非活性の薬物が、患者の前腕内の血管に注射される。高周波エネルギーが次に、右大腿動脈まで流れた薬物を活性化させるために位置決定要素に供給される。
【０１０７】
本発明は説明されて、本発明の具体的な例が描写されてきた。これら具体的なものの利用は、本発明を限定することを全く意図していない。さらに、本発明の変形体が存在する程度まで、本発明の変形体は、開示の精神、又は請求項で見出される発明に対する均等物の中にあり、本特許がその変形体も含むことが我々の意図するところである。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】本発明の一変形体による組織位置決定装置をその位置決定要素が配備された状態で示す図である。
【図２Ａ】本発明による位置決定要素の一実施例を示す図である。
【図２Ｂ】配備スリーブ及びプッシャー要素と共に図２Ａの位置決定要素を示した図である。
【図２Ｃ】外部エネルギー源に接続された、本発明による位置決定要素の他の実施例を示す図である。
【図２Ｄ】図２Ｃの位置決定要素の断面図である。
【図２Ｅ】柔軟なワイヤ又は縫合糸に接続された、本発明による位置決定要素の更に別の実施例である。
【図３】組織位置決定装置の一変形体を、その位置決定要素が乳房組織内に配備された状態で示した図である。
【図４】本発明による組織位置決定要素の変形体をその配備された状態で示す図である。
【図５】二つの導電性領域を有する、本発明による組織位置決定要素の変形体を示す図である。
【図６】三つの導電性領域を有する、本発明による位置決定要素の他の変形体の図である。
【図７Ａ】位置決定要素の二つの側の各々に導電性領域を有する、本発明による位置決定要素の変形体の一方の側を示す図である。
【図７Ｂ】図７Ａで示された位置決定要素の対応する反対側を示す図である。
【図８】複数の導電性領域を有する、本発明による位置決定要素の他の変形体を示す図である。
【図９】絶縁層によって分けられた二つの導電性電極を有する、本発明による位置決定要素の更に別の変形体を示す図である。
【図１０】複数の同芯の層からなる複数の導電性領域を有する、本発明による位置決定要素の更に別の変形体を示す図である。
【図１１】埋め込まれた導電部材を有する、本発明による導電性位置決定要素の更に別の変形体を示す図である。
【図１２】図１の組織位置決定装置のスリーブから延びる部分的に配備された位置決定要素を示す図である。
【図１３】患者の身体に接続される導電パッドを含む、本発明による単極性組織位置決定装置を実現するシステム構成を示す図である。
【図１４】本発明による高周波エネルギーが付与される二極性の組織位置決定装置の変形体を示す図である。
【図１】
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【図２Ａ】
2005523059.tif 000004
【図２Ｂ】
2005523059.tif 000005
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2005523059.tif 000011
【図６】
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【図７Ａ】
2005523059.tif 000013
【図７Ｂ】
2005523059.tif 000014
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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