(57)【要約】本発明は、（ａ）アルキル化剤、および（ｂ）式（Ｉ）：【化１】2005522461.tif 000005〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは単結合である。〕で示されるエポチロン誘導体を含んでなる医薬組合せ剤に関する。当該組合せ剤は、増殖性疾患、とりわけ腫瘍疾患の処置に有用であり得る。
2005522461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時的、個別的または逐次的に使用するための、（ａ）アルキル化剤、および（ｂ）式Ｉ：
【化１】
2005522461.tif 000004
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは単結合である。〕
で示されるエポチロン誘導体を含み、活性成分（ａ）および（ｂ）は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在し、そして所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤。
【請求項２】
アルキル化剤が、アルキルスルホネート、アジリジン、エポキシド、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、イミダゾテトラジノン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマンおよびプロカルバジンからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
（ｂ）ＡがＯを表し、Ｒが低級アルキルまたは水素であり、そしてＺがＯまたは単結合である、式Ｉのエポチロン誘導体を含んでなる、請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
（ａ）がエストラムスチンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項５】
化合物（ｂ）が、ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、そしてＺがＯである、式Ｉのエポチロン誘導体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項６】
腫瘍疾患の処置における請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項７】
腫瘍疾患の処置における医薬の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項８】
増殖性疾患を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、当該増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量で請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ剤（ここで、該化合物は、また、それらの医薬上許容される塩の形態で存在し得る。）を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
腫瘍疾患を有する温血動物における転移形成の阻害方法であって、該患者に、当該腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である量で請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ剤（ここで、該化合物は、また、それらの医薬上許容される塩の形態で存在し得る。）の医薬的有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組合せ剤および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでなる医薬組合せ剤。
【請求項１１】
腫瘍疾患の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ剤を含んでなる市販用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、同時的、個別的または逐次的に使用するための、特に増殖性疾患、とりわけ腫瘍疾患の処置のための、（ａ）アルキル化剤、および（ｂ）式Ｉのエポチロン誘導体、および所望により少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでなる医薬組合せ剤（pharmaceutical combination）；かかる組合せ剤を含んでなる医薬組成物；増殖性疾患処置用医薬の製造のためのかかる組合せ剤の使用；同時的、個別的または逐次的使用のための組合せ調製物のような組合せ剤を含んでなる市販用パッケージまたは製品；ならびに温血動物、とりわけヒトの処置方法、に関するものである。
【０００２】
エポチロンの微小管安定化効果は、Bollag et al., Cancer Research 1995, 55, 2325-33により最初に記載された。異なる種類の腫瘍、とりわけ他の化学療法剤、特にＴＡＸＯＬ（商標）のようなタキサンによる処置に対して難治性の腫瘍の適当な処置スケジュールが、ＷＯ ９９／４３３２０（これを、出典明示により本明細書の一部とする。）に記載されている。エストラジオールナイトロジェンマスタードコンジュゲートであるエストラムスチンは、β−チュブリンおよび微小管関連タンパク質と結合する抗腫瘍効果を発揮する（Scholz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17, 342a）。
【０００３】
驚くべきことに、腫瘍に対するアルキル化剤およびエポチロンを含んでなる組合せ剤の抗増殖効果が、それぞれのタイプの成分単独で達成され得る最大効果よりも大きいことが見いだされた。
【０００４】
本発明は、同時的、個別的または逐次的に使用するための、（ａ）アルキル化剤、および（ｂ）式Ｉ：
【化１】
2005522461.tif 000003
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは単結合である。〕
で示されるエポチロン誘導体を含み、活性成分（ａ）および（ｂ）は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在し、そして所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤、たとえば組合せ調製物または医薬組成物に関する。
【０００５】
特記しない限り、本明細書において、「低級」と示された有機基および化合物は、７以下、好ましくは４以下の炭素原子を含む。
【０００６】
本明細書において使用される「組合せ調製物」なる用語は、とりわけ、上記の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）が互いに独立して投与され得るか、または特定量の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を異なる所定の組合せで使用すること、すなわち、同時的にまたは異なる時点で使用することにより投与され得るという意味での「パーツのキット（kit of parts）」を意味する。したがって、「パーツのキット」のパーツは、たとえば、同時的にまたは時間をずらして、すなわち、異なる時点で、そして「パーツのキット」のいずれのパーツについても、等しいまたは異なる間隔で投与され得る。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用において処置される疾患に対する作用が、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれか一方のみの使用により得られる作用よりも大きくなるように、選択される。
【０００７】
組合せ調製物で投与される組合せパートナー（ａ）と組合せパートナー（ｂ）の総量比は、たとえば、処置される患者下位集団の必要度または一人の患者の必要度に応じて、変動し得る。その異なる必要度とは、患者の年齢、性別、体重などである。好ましくは、少なくとも一つの有益な作用があるが、その作用はたとえば、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の作用を互いに増強し合う作用、特に相乗作用、たとえば、相加作用を超える作用、さらに有利な作用としての低い副作用、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の一方または両方の非有効用量での組合せ治療効果、ならびに非常に好ましいこととして組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の強力な相乗作用である。
【０００８】
「処置」なる用語は、疾患の進行遅延に対して効果を得ることを目的とした、処置を必要とする温血動物への組合せパートナーの投与を含む。
【０００９】
本明細書において使用される「進行遅延」なる用語は、腫瘍増殖または一般的に疾患進行が、処置により少なくとも遅くなるかまたは阻害され、そして患者が、処置されなかった患者または単剤療法で処置された患者よりも高い生存率を示すことを意味する。
【００１０】
「増殖性疾患」なる用語は、腫瘍および乾癬を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１１】
「腫瘍疾患」なる用語は、任意の新生物性増殖障害、たとえば固形腫瘍疾患または液性腫瘍（liquid tumor）疾患を意味する。
【００１２】
「固形腫瘍疾患」なる用語は、とりわけ、卵巣癌、結腸および胃腸管全般の癌、子宮頚癌、肺癌、たとえば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭部および頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、またはカポジ肉腫を意味する。本明細書において開示された組合せ剤は、また、白血病の処置にも有用である。
【００１３】
本明細書において使用される「アルキル化剤」なる用語は、アルキルスルホネート（alkyl sulfonates）、アジリジン（aziridines）、エポキシド（epoxides）、エチレンイミン（ethylenimines）、メチルメラミン（methylmelamines）、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustards）、ニトロソウレア（nitrosoureas）、イミダゾテトラジノン（imidazotetrazinones）、ダカルバジン（dacarbazine）、マンノムスチン（mannomustine）、ミトブロニトール（mitobronitol）、ミトラクトール（mitolactol）、ピポブロマン（pipobroman）、プロカルバジン（procarbazine）およびテモゾロマイド（temozolomide）を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１４】
「アルキルスルホネート」は、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン（piposulfan）を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１５】
「アジリジン」は、ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）およびウレデパ（uredepa）を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１６】
「エチレンイミンおよびメチルメラミン」は、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチルオルメラミン（trimethylolmelamine）を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
「ナイトロジェンマスタード」は、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド（trofosfamide）およびウラシルマスタード（uracil mustard）を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１８】
「ニトロソウレア」は、カルムスチン、クロロゾトシン（chlorozotocin）、サイテムスチン（cytemustine）、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１９】
「イミダゾテトラジノン」は、テモゾロマイドおよびミトゾロマイド（mitozolomide）を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２０】
引用された活性剤の構造は、標準的な概論「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、たとえば、Patents International（たとえば、IMS World Publications）から取得することができる。それらの対応する内容を、引用により本明細書の一部とする。当業者ならば有効成分を、これらの参照をもとに、製造し、インビトロおよびインビボの双方において標準的な試験モデルで医薬適応および特性を試験することが十分にできる。
【００２１】
ＡがＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、そしてＺがＯまたは単結合である式Ｉのエポチロン誘導体、およびかかるエポチロン誘導体の製造方法は、特に、包括的かつ具体的に、以下の特許および特許出願：ＷＯ ９３／１０１２１、ＵＳ ６,１９４,１８１、ＷＯ ９８／２５９２９、ＷＯ ９８／０８８４９、ＷＯ ９９／４３６５３、ＷＯ ９８／２２４６１およびＷＯ ００／３１２４７に開示されている；それぞれの場合において、特にその化合物クレームおよび作業実施例の最終産物における、その最終産物、医薬調製物およびクレームの内容を、これらの文献を引用することにより本願の一部とする。同様に、当該文献に開示されている対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形（crystal modification）、たとえば溶媒和物および結晶多形なども含まれる。式Ｉのエポチロン誘導体、とりわけエポチロンＢは、ＷＯ ９９／３９６９４において開示された医薬組成物の一部として投与され得る。
【００２２】
ＡがＯであり、Ｒが水素であり、そしてＺがＯである式Ｉの化合物は、エポチロンＡとして知られている；ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、そしてＺがＯである式Ｉの化合物は、エポチロンＢとして知られている；ＡがＯであり、Ｒが水素であり、そしてＺが単結合である式Ｉの化合物は、エポチロンＣとして知られている；ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、そしてＺが単結合である式Ｉの化合物は、エポチロンＤとして知られている。
【００２３】
エポチロンＢの、対応するラクタムへの変換については、ＷＯ ９９／０２５１４のスキーム２１（３１、３２ページ）および実施例３（４８〜５０ページ）に開示されている。エポチロンＢとは異なる式Ｉの化合物の、対応するラクタムへの変換も、同様に実施され得る。ＲＮが低級アルキルである対応する式Ｉのエポチロン誘導体は、ＲＮが水素であるエポチロン誘導体から出発して、還元的アルキル化反応のような当分野において既知の方法により製造され得る。
【００２４】
「テモゾロマイド」なる用語は、ＵＳ ５,２６０,２９１において記載された化合物を意味する。テモゾロマイドの合成は、たとえば Wang et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 7288-7294のように、よく知られている。テモゾロマイドは、たとえばＴＥＭＯＤＡＬ（商標）、ＴＥＭＯＤＡＲ（商標）またはＴＥＭＯＸＯＬ（商標）の商標名で商品として入手可能であり、そしてＵＳ ５,９４２,２４７において記載されたように、または中入れ書（package insert）の情報にしたがって投与され得る。
【００２５】
本明細書で開示されている組合せパートナー（ａ）および（ｂ）として使用される化合物は、それぞれ、引用した文献に記載されているように製造され、そして投与され得る。
【００２６】
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）についての言及は、それらの医薬上許容される塩も包含することを意味することが理解されるであろう。これらの組合せパートナー（ａ）および（ｂ）が、たとえば少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩、コハク酸塩を形成することができる。対応する酸付加塩を、所望により追加的に存在する塩基性中心を有するように形成させることもできる。酸性基（たとえば、ＣＯＯＨ）を有する組合せパートナー（ａ）および（ｂ）は、また、塩基と塩を形成し得る。組合せパートナー（ａ）もしくは（ｂ）またはそれらの医薬上許容される塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでいてもよい。
【００２７】
（ａ）アルキル化剤、および（ｂ）ＡがＯまたはＮＲＮであり、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、そしてＺがＯまたは単結合である式Ｉのエポチロン誘導体を含んでなる組合せ剤において、活性成分が、それぞれの場合において、遊離の形態で存在するかまたは医薬上許容される塩の形態で存在し、そして所望により、少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤を、以下、「本発明の組合せ剤」と称する。
【００２８】
「本発明の組合せ剤」は、固形腫瘍のほか、液性腫瘍の増殖も阻害する。さらに、「本発明の組合せ剤」は、脱調節性血管形成に伴う疾患の処置において有利な効果を発揮する。本発明の１つの好適な実施態様において、「本発明の組合せ剤」で処置される増殖性疾患は、とりわけ両側睾丸摘出、または黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストを用いる前処置を経験し、不成功であった証拠のある患者における、前立腺癌、とりわけ前立腺の腺癌（adenocarcinoma of the prostate gland）である。
【００２９】
さらに驚くべきことは、「本発明の組合せ剤」をインビボで投与した結果、「本発明の組合せ剤」において使用される医薬活性成分の１種のみを適用する単剤療法と比較して、たとえば増殖性疾患の進行遅延に関しての、または腫瘍体積の変化に関しての、さらに有益な、とりわけ相乗作用的な、たとえば抗増殖効果がもたらされるだけではなく、さらに驚くべき有益な効果、たとえば副作用の減少、ならびに死亡率および疾病率の低下ももたらされるという実験的知見である。さらに、単剤療法によっては腫瘍体積が減少しない場合において「本発明の組合せ剤」を用いると、腫瘍のタイプおよび用いる特定の組合せ剤に依存して、腫瘍体積を減少させることが可能である。「本発明の組合せ剤」は、また、腫瘍の転移性分散、および微小転移巣（micrometastases）の増殖または発症を予防することにも適している。
【００３０】
さらなる利点は、より低用量の「本発明の組合せ剤」の活性成分が使用され得ること、たとえば、用量が少量ですむことが多いだけでなく、適用頻度も少なくてすむこと、または組合せパートナーの単独使用で観察される下痢もしくは吐き気のような副作用の発生を減らし得ることである。これは、処置されるべき患者の要望および必要性に応じている。
【００３１】
「本発明の組合せ剤」が、本明細書において前記した有利な効果をもたらすことは、確立している試験モデルで示すことができる。当該技術分野の熟練者は、適切な試験モデルを選択し、このような有利な効果を十分証明することができる。「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、たとえば、臨床試験または以下において本質的に記載された試験手順によって証明することが可能である。
【００３２】
適当な臨床試験としては、特に、末期の疾患を有する癌患者における無作為プラセボコントロール二重盲検パラレル試験である。このような研究は、活性成分を用いる単剤療法の効果と、「本発明の組合せ剤」を用いる療法の効果とを比較することに特に適しており、そして特に「本発明の組合せ剤」の活性成分の相乗効果を証明するのに適している。このような試験の一次エンドポイントは、ペインスコア、鎮痛剤の使用、一般状態、クオリティーオブライフのスコア、または疾患の進行に要する時間に対する影響であり得る。
【００３３】
スパイラルコンピューター支援トモグラフィー（ＣＴ）スキャンおよび磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による定期的な、たとえば８週間毎の腫瘍の評価は、「本発明の組合せ剤」の効果を測定するのに適したアプローチである。適当な試験計画において、患者は、４週間の処置サイクルにつき、０.５、１.０、１.５、２.０、または２.５ｍｇ／ｍ２（体表面積）の式Ｉの化合物、たとえばエポチロンＢまたは対応するプラセボ（ここで、式Ｉの化合物は、３週間にわたって週に１回の５分間のボーラス注射として投与され、続いて１週間休薬する。）に加えて、たとえば３または４分割用量で投与される約１０〜１６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のエストラムスチンの固定用量を、週に３日、２週間にわたって投与され、続く２週間を休薬する。あるいは、式Ｉの化合物は３週間に１回投与され得る。かかる試験の最短期間を、約８週間とすべきである。
【００３４】
本発明の１つの目的は、増殖性疾患に対して共同で治療効果を示す量の「本発明の組合せ剤」を含む医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナーの（ａ）および（ｂ）は、一緒に、一方の後に他方を、または一つの組合せ単位用量形態もしくは２つの別個の単位用量形態にて個別的に投与され得る。単位用量形態は、また、固定された組合せ剤であり得る。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）に、経腸、たとえば経口または経直腸、および非経腸投与に適したものである。この組成物は、治療上有効な量の少なくとも１種の薬理活性組合せパートナーを、単独で、あるいは１種以上の医薬上許容される担体、とりわけ経腸的または非経腸的適用に適した担体とともに含有する。本発明の１つの実施態様において、１種またはそれ以上の活性成分が経静脈的に投与される。
【００３６】
この新規医薬組成物は、たとえば、約１０〜約１００％の、好ましくは約２０〜約６０％の活性成分を含有する。経腸的または非経腸的投与用の組合せ治療（combination therapy）のための医薬調製物は、たとえば単位用量形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、そしてさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法、たとえば慣用的な混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。それぞれの投与形態の個々の用量に含有される組合せパートナーの単位含量が、それ自体で有効量を構成する必要はないことは、好ましい。というのは、必要な有効量は、複数の容量単位の投与によって達成できるからである。
【００３７】
特に、「本発明の組合せ剤」の組合せパートナーそれぞれの治療有効量は、同時的または個別的かつ任意の順序で投与され得、そしてこれらの成分は、個別的または固定された組合せ剤として投与され得る。たとえば、本発明の増殖性疾患の進行遅延または処置方法は、（ｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の第一の組合せパートナーの投与、および（ｉｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の第二の組合せパートナーの投与を含んでなり、これらを、共同で治療上有効な量、好ましくは相乗的有効量で、たとえば本明細書記載の量に相当する１日用量で、同時的にまたは任意の順序で逐次的に投与する。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せパートナーは、治療過程において異なる時点で別個に投与されるか、または分割もしくは単一組合せ形態で同時一体的（concurrently）に投与され得る。さらに、「投与する（administering）」なる用語は、また、生体内で組合せパートナー自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、かかる同時または交互処置のレジメンすべてを包含するものと理解されるべきであり、そして「投与する」なる用語もそのように解釈されるべきである。
【００３８】
「本発明の組合せ剤」において使用される組合せパートナーそれぞれの有効投与量は、使用される特定化合物または医薬組成物、投与様式、処置される病状、処置される病状の重度に依存して変動し得る。したがって、「本発明の組合せ剤」の投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎および肝機能などの様々なファクターにしたがって選択される。通常の技量の医師、臨床医または獣医師は、病状の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な単一の活性成分の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。毒性を示さずに有効性を生じる範囲内の活性成分の濃度を達成する際の最適な精度（precision）は、標的部位に対する活性成分の利用能の動力学に基づくレジメンを必要とする。このことは活性成分の分布、平衡、および排泄の考察に関わる。
【００３９】
「本発明の組合せ剤」において使用される組合せパートナーを単一の薬物として市場に出す場合の形状に適合させる場合、その投与量および投与様式は、特に断らない限り、本明細書に記載した有益な効果を得るために、それぞれの市販薬物の包装中入れ書（packet leaflet）に示された情報にしたがって実施され得る。
【００４０】
特に、温血動物がヒトである場合、式Ｉの化合物は、好ましくは、５〜７分、最も好ましくは５分間の単回注入で投与される。注入は、０.３〜２.５ｍｇ／ｍ２の用量にて６週間にわたって毎週投与し、続いて３週間休薬するか、または３週間にわたって毎週投与し、続いて１週間休薬する方法によって行われ得る。式Ｉの化合物は、また、０.３〜６.０ｍｇ／ｍ２の用量で３週毎に単回注入にて投与され得る。最も好ましくは、注入は、ボーラス注射である。
【００４１】
式Ｉの化合物において、好ましくは、ＡはＯを表す。Ｒは水素であるか、または好ましくは低級アルキル、たとえばエチル、または最も好ましくはメチルである。Ｚは、好ましくはＯまたは単結合であり、さらに好ましくはＯである。
【００４２】
本発明の１つの好適な実施態様において、アルキル化剤は、アルキルスルホネート、アジリジン、エポキシド、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、イミダゾテトラジノン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマンおよびプロカルバジン、好ましくはナイトロジェンマスタードからなる群から選択される。最も好ましくは、アルキル化剤はエストラムスチンである。
【００４３】
エストラムスチンは、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）の商標名で商品として入手可能である。エストラムスチンの投薬は、標準的なガイドラインにしたがって実施され得る。現行の治療は、１日あたり３または４分割用量で投与される１０〜１６ｍｇ／ｋｇ（体重）、最も好ましくは１４ｍｇ／ｋｇ（体重）の推奨用量である。本発明において、エストラムスチンを、たとえば１日３回を週に３日、好ましくは２週間にわたって週に３連続日投与し、続いて２週間休薬してもよい。エストラムスチンは、第１日目に４２０ｍｇの用量で３回投与され、第２日目の朝に４２０ｍｇの用量、続いて昼および夜に２８０ｍｇの用量で投与され、そして第３日目に１日に３回２８０ｍｇの用量で投与され得る。好適な実施態様において、エストラムスチンの用量を５０％減らしてもよく、エストラムスチンは１５０ｍｇ〜３５０ｍｇ／日、好ましくは２００〜３００ｍｇ／日の範囲の用量で投与される。あるいは、エストラムスチンは１週間に１５グラムまでの最大用量で、好ましくは３日にわたって３グラムの最大用量で投与され得る。
【００４４】
「本発明の組合せ剤」は、組合せ調製物または医薬組成物であり得る。
【００４５】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物の処置方法であって、当該動物に、増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量で「本発明の組合せ剤」（ここで、組合せパートナーは、また、それらの医薬上許容される塩の形態で存在し得る。）を投与することを含んでなる方法に関する。本発明の１つの実施態様において、かかる方法における「本発明の組合せ剤」は、制吐剤と共投与される。さらに、該処置は、外科手術、放射線療法、凍結療法および免疫療法を含み得る。
【００４６】
本発明は、また、腫瘍疾患を有する温血動物における転移形成の阻害方法であって、該患者に、当該腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である量で「本発明の組合せ剤」（ここで、該化合物は、また、それらの医薬上許容される塩の形態で存在し得る。）の医薬的有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置のための、そして増殖性疾患処置用医薬の製造のための「本発明の組合せ剤」の使用に関する。
【００４８】
さらに、本発明は、増殖性疾患処置用医薬の製造のための、ＡがＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、そしてＺがＯまたは単結合である式Ｉのエポチロン誘導体と組み合わせたアルキル化剤の使用に関する。
【００４９】
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、活性成分として「本発明の組合せ剤」を含んでなる市販用パッケージを提供する。
【００５０】
実施例１：
組織学的または細胞学的に確認された進行癌（ステージＩＩＩまたはＩＶ）、すなわち少なくとも２ｃｍの測定可能な病変を有する患者を、少なくとも９ヶ月間の試験に登録する。それぞれ４週のサイクルの間、エストラムスチンを、第１日目（Day 1）に４２０ｍｇの固定用量で３回、第２日目（Day 2）の朝に４２０ｍｇ、続いて昼および夜に２８０ｍｇの用量で、そして第３日目（Day 3）に２８０ｍｇの用量で３回、２週間にわたって週に３連続日経口投与し、続いて２週間休薬する。毒性が発現した場合には、用量を３０％減らしてもよい。エストラムスチンを食事の１時間前もしくは２時間後に水とともに摂取し、カルシウムの多い製品を避けなければならない。それぞれ４週のサイクルの間、式Ｉの化合物は、単回ボーラス注射として５分かけて、３週間にわたって毎週投与され、続いて１週間休薬する。式Ｉの化合物の５つの用量レベル、すなわち患者の５つの集団に対応して０.５、１.０、１.５、２.０、または２.５ｍｇ／ｍ２が試験されている。式Ｉの化合物の用量調節は、試験の間、もとの体重の１０％超過の体重内で任意に変えて行われる。エストラムスチンを投与している週は、式Ｉの化合物は、エストラムスチンの朝の経口投与の直後に、上で記載したように投与される。
【国際調査報告】
2005522461.tif 000006
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