(57)【要約】本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するペプチド模倣化合物に関する。それ自体、それらはＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害することにより作用し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明の化合物は、Ｐ２位における架橋二環式部分を有する。本発明はさらに、エクスビボ使用のための、またはＨＣＶ感染に罹患している患者に投与するための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染の処置方法にも関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005522409.tif 000053
（Ｉ）
式中、
Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する４ないし７員の芳香または非芳香環であり；該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合し；Ａは、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｘは、−［ＣＨ２］ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、−［ＣＨ２］ｍ−ＳＯ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ−、−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＲ２１−または−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＪ''−であり：
Ｒ２１は水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２であり；
ｏは１または２であり；
Ｒ２２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
ｍは０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり；
Ｊ'は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり；
Ｊ''は、−ＯＲ'、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり、各Ｒ'は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ１およびＲ３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、
Ｒ２およびＲ４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ２およびＲ４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子により置換され得；
Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、任意の水素は、場合によりハロゲンで置換され、Ｒ５の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシにより場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；
【化２】
2005522409.tif 000054
であり；
各Ｒ６は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか、または、
同じ窒素原子に結合する２個のＲ６基は、その窒素原子と共に−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、３個までのＪ置換基または適する電子求引基で場合により置換され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、結合、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ８）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨＲ８、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−（Ｏ）２−ＣＨ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨＲ８であり；
Ｒ８は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
Ｔは、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか；または、
Ｔは、
【化３】
2005522409.tif 000055
【化４】
2005522409.tif 000056
であり、
Ｒ１０は、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、Ｒ９は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
ｎは１−３であり；そして
各Ｒ２０は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族または−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）であるか；または、各Ｒ２０は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する、
の化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、
【化５】
2005522409.tif 000057
（ＩＡ）
であり、変化するものは、上記定義の通りである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、−［ＣＨ２］ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２または−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＲ２１であり；
Ｒ２１が水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２であり；
ｏが１または２であり；
Ｒ２２が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ５が場合によりハロゲンで置換される−（Ｃ２−Ｃ７）アルキルであり；
各Ｒ２０は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であるか；または、各Ｒ２０は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ１が、独立して、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）であり；
Ｖが、結合、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨＲ８、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ−（Ｏ）２−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨＲ８であり；
Ｒ８が水素または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｔが、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
【化６】
2005522409.tif 000058
であり：
Ｒ１０が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり：
Ｒ６が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルであるか、または
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり：
ＮＲ６Ｒ６が−ＮＨ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、適する電子求引基で場合により置換される、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが−ＮＨ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔが−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが
【化７】
2005522409.tif 000059
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、またはシクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がシクロヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３またはシクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ２０が、独立して−ＣＨ３または水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ２０が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、ＮＲ６Ｒ６が−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、場合によりハロゲンで置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
ＮＲ６Ｒ６が、
【化８】
2005522409.tif 000060
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＮＲ６Ｒ６が、
【化９】
2005522409.tif 000061
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔが、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨおよび−ＳＨから選択される少なくとも１個の水素結合供与部分を含有する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｔが、
【化１０】
2005522409.tif 000062
【化１１】
2005522409.tif 000063
【化１２】
2005522409.tif 000064
【化１３】
2005522409.tif 000065
であり、
Ｔは３個までのＪ置換基で場合により置換され、Ｊは請求項１で定義した通りであり；
Ｚは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ１０またはＣ（Ｒ１０）２であり；
ｎは独立して１または２であり；そして
【化１４】
2005522409.tif 000066
は、独立して単結合または二重結合である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｔが、
【化１５】
2005522409.tif 000067
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｔが、
【化１６】
2005522409.tif 000068
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｔが、
【化１７】
2005522409.tif 000069
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｔが、
【化１８】
2005522409.tif 000070
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が
【化１９】
2005522409.tif 000071
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が
【化２０】
2005522409.tif 000072
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が
【化２１】
2005522409.tif 000073
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が
【化２２】
2005522409.tif 000074
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が
【化２３】
2005522409.tif 000075
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が
【化２４】
2005522409.tif 000076
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ４が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ４が各々Ｈである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが、−［ＣＨ２］ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、−［ＣＨ２］ｍ−ＳＯ−、−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＲ２１−または−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＪ''−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項３６】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の、請求項１ないし請求項３５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、誘導体またはプロドラッグ；および許容し得る担体、アジュバントまたは媒体を含む組成物。
【請求項３７】
該組成物が患者への投与用に製剤される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
免疫調整剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的な剤を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
該免疫調整剤がα−、β−またはγ−インターフェロンであるか；抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであるか；またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼを請求項１ないし請求項３５のいずれかに記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項４１】
該プロテアーゼがＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、該患者に請求項３７または請求項３８に記載の組成物を投与する段階を含む方法。
【請求項４３】
免疫調整剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的な剤を該患者に投与する付加的段階を含み、該付加的な剤は該患者に請求項３７に記載の該組成物の一部として、または分離した投与形態として投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該免疫調整剤がα−、β−またはγ−インターフェロンであるか；抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであるか；またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
生物製剤サンプルまたは医療もしくは実験設備のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、該生物製剤サンプルまたは医療もしくは実験設備を請求項３６に記載の組成物と接触させる段階を含む方法。
【請求項４６】
該サンプルまたは設備が、血液、血液以外の体液、生物製剤組織、手術器具、手術服、実験器具、実験服、血液または他の体液の採集装置、血液または他の体液の貯蔵用具から選択される、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するペプチド模倣化合物に関する。それ自体、それらはＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害することにより作用し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明の化合物は、Ｐ２位における架橋二環式部分を特徴とする。本発明はさらに、エクスビボ使用のための、またはＨＣＶ感染に罹患している患者に投与するための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染の処置方法にも関連する。
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染は、やむにやまれぬ人類の医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の殆どの症例の原因物質であると認識されており、全世界でヒト血清罹患率３％と推定されている [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。合衆国単独で、４百万人近くの個人が感染しているかもしれない [M..J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
【０００３】
ＨＣＶに初めて曝されたとき、約２０％の感染個体のみが急性の臨床的肝炎を発症し、一方他の個体は自然に感染を消散させるように見える。しかしながら、ほぼ７０％の例において、ウイルスは、何十年も持続する慢性感染を確立する [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。これは、通常再発に至り、肝臓の炎症を累進的に悪化させ、しばしば硬変や肝細胞性腫瘍などのより重篤な疾患状態を導く [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。不幸なことに、慢性ＨＣＶの衰弱性の進行に広く有効な処置はない。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする [Q.-L. Choo, et. al., "Genetic Organization and Diversity of the Ｃ型肝炎ウイルス." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶの非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると考えられる。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解切断によりもたらされる [R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus -Encoded Serine Proteinase:  Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3 is a serin protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００５】
ＨＣＶのＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルス酵素の大部分の加工を補助するセリンプロテアーゼ活性を含有し、従ってウイルスの複製および感染性に必須であると考えられる。黄熱病ウイルスのＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルスの感染性を低下させることが知られている [Chambers, T.J. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸 (ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含有し、それはＨＣＶポリタンパク質の４個全ての下流の部位を加工すると示された [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase:  Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼとその関連補因子ＮＳ４Ａは、全ウイルス酵素の加工を補助し、従って、ウイルスの複製に必須であると考えられる。この加工は、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼにより実行されるのと類似であると思われる。これもウイルス酵素の加工に関与し、ウイルスタンパク質の加工を阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトの強力な抗ウイルス剤である。このことは、ウイルス生活環のこの期を妨害することは、治療的に活性な物質に帰着することを示す。結果的に、それは薬剤の発見のための魅力的な標的である。
【０００７】
いくつかの可能性のあるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、先行技術で記載されてきた[PCT公開番号 WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 および WO 97/43310, 米国特許第5,990,276号, M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 1713-18 (1998); W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 1571-79 (2000); M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2267-70 (2000); および S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2271-74 (2000)]。不幸なことに、抗ＨＣＶ剤として現在利用可能なセリンプロテアーゼ阻害剤は存在しない。
【０００８】
さらに、ＨＣＶに関する現在の知見は、他の満足のいく抗ＨＣＶ剤または処置を導いてこなかった。唯一の確立されたＨＣＶ疾患の治療法は、インターフェロン処置である。しかしながら、インターフェロンには重大な副作用があり [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus:  An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A .Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、そしてほんの一部の症例でしか（〜２５％）長期の緩解を誘導しない [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection" , FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。その上、効果的な抗ＨＣＶワクチンに対する見通しは不確実である。
【０００９】
従って、より効果的な抗ＨＣＶ治療に対する要望がある。かかる阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、ことさらにＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、治療可能性を有する。特に、かかる化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【００１０】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物を提供することにより、上記の問題を解決する：
【化１】
2005522409.tif 000002
（Ｉ）
式中、
Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する４ないし７員の芳香または非芳香環であり；該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合し；Ａは、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｘは、−［ＣＨ２］ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、−［ＣＨ２］ｍ−ＳＯ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ−、−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＲ２１−または−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＪ''−であり：
Ｒ２１は水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２であり；
ｏは１または２であり；
Ｒ２２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
ｍは０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり；
Ｊ'は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり；
Ｊ''は、−ＯＲ'、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり、各Ｒ'は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ１およびＲ３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、
Ｒ２およびＲ４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ２およびＲ４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子により置換され得；
Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、任意の水素は、場合によりハロゲンで置換され、Ｒ５の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシにより場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；
【化２】
2005522409.tif 000003
であり；
各Ｒ６は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか、または、
同じ窒素原子に結合する２個のＲ６基は、その窒素原子と共に−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、３個までのＪ置換基または適する電子求引基で場合により置換され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、結合、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ８）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨＲ８、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−（Ｏ）２−ＣＨ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨＲ８であり；
Ｒ８は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
Ｔは、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか；または、
Ｔは、
【化３】
2005522409.tif 000004
【化４】
2005522409.tif 000005
であり、
Ｒ１０は、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、Ｒ９は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
ｎは１−３であり；そして
各Ｒ２０は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族または−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）であるか；または、各Ｒ２０は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
【００１１】
本発明はまた、上記の化合物を含む組成物およびその使用に関する。かかる組成物は、患者に挿入される侵入的装置を予処理するのに、血液などの生物製剤を患者への投与に先立ち処理するのに、そして患者への直接的投与に有用であり得る。各々の場合において、組成物はＨＣＶ複製を阻害し、ＨＣＶ感染のリスクまたは重篤度を減じるために使用される。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2005522409.tif 000006
（Ｉ）
式中、
Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する４ないし７員の芳香または非芳香環であり；該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合し；Ａは、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｘは、−［ＣＨ２］ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、−［ＣＨ２］ｍ−ＳＯ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ−、−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＲ２１−または−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＪ''−であり：
Ｒ２１は水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２であり；
ｏは１または２であり；
Ｒ２２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
ｍは０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり；
Ｊ'は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり；
Ｊ''は、−ＯＲ'、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２であり、各Ｒ'は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ１およびＲ３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、
Ｒ２およびＲ４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ２およびＲ４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子により置換され得；
Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、任意の水素は、場合によりハロゲンで置換され、Ｒ５の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシにより場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；
【化６】
2005522409.tif 000007
であり；
各Ｒ６は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか、または、
同じ窒素原子に結合する２個のＲ６基は、その窒素原子と共に−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、３個までのＪ置換基または適する電子求引基で場合により置換され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、結合、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ８）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨＲ８、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−（Ｏ）２−ＣＨ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−ＣＨＲ８であり；
Ｒ８は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
Ｔは、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか；または、
Ｔは、
【化７】
2005522409.tif 000008
【化８】
2005522409.tif 000009
であり、
Ｒ１０は、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、Ｒ９は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
ｎは１−３であり；そして
各Ｒ２０は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族または−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）であるか；または、各Ｒ２０は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する、
の化合物を提供する。
【００１３】
定義
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の一例である。二環式芳香環系には、両環が芳香族である系（例えば、ナフチル）および２環の一方のみが芳香族である系（例えば、テトラリン）が含まれる。
結合「−−−」は、場合により存在する結合を意味する。
【００１４】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される、４個まで、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で各環中に有する、単環式または二環式の非芳香環系を意味する。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香環系の実施態様では、一方または両方の環がヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。
【００１５】
ヘテロシクリルの環には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオランおよびベンゾジチアンが含まれる。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される、４個までの、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で各環中に有する、単環式または二環式の芳香環系を意味する。このような「ヘテロアリール」の二環式芳香族環系の実施態様では、
−一方または両方の環が芳香族であり得；そして
−一方または両方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。
【００１７】
ヘテロアリール環には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が含まれる。
【００１８】
上記のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２（式中、Ｒ'は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたはアルキニルから独立して選択される）から独立して選択される３個までの置換基を含有し得る。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「脂肪族」は、直鎖または分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの実施態様は、脂肪族鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とすることが理解される。
【００２０】
「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」は、単環式または縮合もしくは架橋した二環式の、芳香族ではない炭素環式環系を表す。シクロアルケニル環は、１個またはそれ以上の不飽和ユニットを有する。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリン−イルが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用するとき、語句「化学的に安定な配置」は、化合物を、当分野で既知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするのに十分なほど安定にする化合物構造を表す。典型的には、かかる化合物は、水分または他の化学的反応条件の非存在下、４０℃またはそれ以下の温度で、少なくとも１週間安定である。
【００２２】
好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する。
【００２３】
好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、３−６員の炭素環式非芳香または芳香環である。より好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。さらにより好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。最も好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、シクロヘキシルである。
【００２４】
他の好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、３−６員のヘテロ環式環である。より好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、５−６員のヘテロ環式環である。
【００２５】
他の好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、５−６員のヘテロアリール環である。
【００２６】
なお他の好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルに縮合する。好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルに縮合する。
【００２７】
好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、式（ＩＡ）を有する：
【化９】
2005522409.tif 000010
式中、Ｔ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２０、Ｘ、Ｗおよびｍは、本明細書で定義した通りである。
【００２８】
他の好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、式（ＩＢ）を有する：
【化１０】
2005522409.tif 000011
式中、Ｔ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２０、Ｘ、Ｗおよびｍは、本明細書で定義した通りである。
【００２９】
好ましい実施態様によると、Ｖは−ＮＨ−である。
他の好ましい実施態様によると、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。
他の好ましい実施態様によると、Ｒ５は、１−３個の塩素またはフッ素で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。
なお他の好ましい実施態様によると、ＴまたはＲ６は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、場合により上記で定義した３個までの置換基を有する。
なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールである。
【００３０】
なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、ピラゾリニル、１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、５−テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択される。
【００３１】
さらにより好ましくは、ＴまたはＲ７は、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、ピラゾリニル、１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、２−イミダゾリル、２−ピロリル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、５−テトラゾリルまたはピラジニルである。
【００３２】
最も好ましいのは、ＴまたはＲ７が、
【化１１】
2005522409.tif 000012
から選択される場合である。
【００３３】
上記実施態様において、ＴまたはＲ７の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）２（式中、Ｒ'は上記定義の通りである。）である。
【００３４】
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３またはシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【００３５】
他の好ましい実施態様によると、Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３またはシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
【００３６】
なお他の好ましい実施態様によると、各Ｒ２は、−ＣＨ３または水素から独立して選択される。さらにより好ましいのは、Ｒ２が水素である場合である。
【００３７】
他の好ましい実施態様によると、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。より好ましいのは、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である場合である。最も好ましくは、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３８】
他の好ましい実施態様によると、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＦ３である。より好ましいのは、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＦ２である場合である。最も好ましくは、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３９】
好ましい実施態様によると、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６である。好ましくは、Ｒ６はイソプロピルである。
他の好ましい実施態様によると、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６である。好ましくは、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルまたは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ６はＨまたはメチルである。
【００４０】
他の好ましい実施態様によると、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２である。好ましくは、Ｒ６は、水素、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルである。
【００４１】
式Ｉの他の好ましい実施態様では、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２である場合、Ｗ部分のＮＲ６Ｒ６部は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲンで置換される。
【００４２】
あるいは、ＮＲ６Ｒ６部は−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリールまたは該ヘテロシクリルは、場合によりハロゲンで置換される；または、ＮＲ６Ｒ６は−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、該アリールまたは該ヘテロシクリルは、場合によりハロゲンで置換される。
【００４３】
式Ｉの他の好ましい実施態様では、Ｗ中のＮＲ６Ｒ６は、
【化１２】
2005522409.tif 000013
である。
【００４４】
より好ましくは、ＮＲ６Ｒ６は、
【化１３】
2005522409.tif 000014
である。
【００４５】
さらにより好ましくは、ＮＲ６Ｒ６は、
【化１４】
2005522409.tif 000015
である。
【００４６】
最も好ましくは、ＮＲ６Ｒ６は、
【化１５】
2005522409.tif 000016
である。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様では、Ｘは−［ＣＨ２］ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、−［ＣＨ２］ｍ−ＳＯ−、−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＲ２１−または−［ＣＲ２０Ｒ２０］ｍ−ＮＪ''−である。
【００４８】
本発明のより好ましい実施態様では、Ｘは−ＣＲ２０Ｒ２０−；−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）２；またはＮＲ２１である。
Ｒ２０の好ましい実施態様は、水素、−Ｃ１−Ｃ６−脂肪族および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−脂肪族）から選択されるか；または、各Ｒ２０はそれらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する。好ましくは、これらの脂肪族基はアルキル基である。
【００４９】
Ｒ２１の好ましい実施態様は、水素および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２から選択される。
なお他の好ましい実施態様では、Ｘ中のｍは０である。
なお他の好ましい実施態様では、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ２１−であり、Ｒ２１は水素である。
より好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−である。
さらにより好ましいのは、架橋二環式部分が十分に飽和している場合である。
【００５０】
本発明の他の好ましい実施態様によると、Ｔは、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨおよび−ＳＨから選択される少なくとも１個の水素結合供与部分を含有する。
【００５１】
好ましい実施態様では、Ｔは、
【化１６】
2005522409.tif 000017
【００５２】
【化１７】
2005522409.tif 000018
【００５３】
【化１８】
2005522409.tif 000019
【００５４】
式中、Ｔは３個までのＪ置換基で場合により置換され（Ｊは請求項１で定義した通りである）；
Ｚは、独立してＯ、Ｓ、ＮＲ１０またはＣ（Ｒ１０）２であり；
ｎは、独立して１または２であり；そして
【化１９】
2005522409.tif 000020
は、独立して単結合または二重結合である、
である。
【００５５】
他の好ましい実施態様では、Ｔは、
【化２０】
2005522409.tif 000021
式中、Ｚは上記定義の通りである、
である。
【００５６】
より好ましくは、Ｔは、
【化２１】
2005522409.tif 000022
である。
【００５７】
他の好ましい実施態様によると、Ｔは、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換される。
【００５８】
本発明のなお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、
【化２２】
2005522409.tif 000023
であり、
【００５９】
式中、Ｒ１０は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−であり、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ１２脂肪族であり；そして
ｎは１−３である。
【００６０】
より好ましくは、Ｔは、
【化２３】
2005522409.tif 000024
である。
【００６１】
なお他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、
【化２４】
2005522409.tif 000025
である。
【００６２】
より好ましくは、Ｒ１は、
【化２５】
2005522409.tif 000026
である。
【００６３】
なお他の好ましい実施態様では、Ｒ３は、
【化２６】
2005522409.tif 000027
である。
【００６４】
より好ましくは、Ｒ３は、
【化２７】
2005522409.tif 000028
である。
【００６５】
なお他の好ましい実施態様では、Ｒ５は、
【化２８】
2005522409.tif 000029
である。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ５は、
【化２９】
2005522409.tif 000030
である。
【００６７】
なお他の好ましい実施態様では、Ｒ２およびＲ４は、各々独立してＨ、メチル、エチルまたはプロピルである。
より好ましくは、Ｒ２およびＲ４は、各々Ｈである。
好ましい実施態様によると、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−である。より好ましくは、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００６８】
より好ましくは、本発明の化合物は、下記式ＩＩに記す構造および空間的配置を有する：
【化３０】
2005522409.tif 000031
式中、Ｒ３およびＲ６は、上記の最も好ましい実施態様を表す。
【００６９】
上記引用された好ましい実施態様はいずれも、組合せて本発明の好ましい実施態様を産生し得る。
【００７０】
本発明の化合物は、当分野で周知の標準的な化学スキームにより合成し得る。かかるスキームを以下に記載するが、有機化学の当業者に容易に明らかである他の等価のスキームも、分子の様々な部分を合成するために代わりに使用し得る。例えば、ＷがＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ））Ｒ６である式Ｉの化合物は、スキーム１１および／または１２に記す方法に従って調製し得る。出願人の発明内の個々の化合物のための、より特別な合成スキームを、実施例に記載する。
【００７１】
スキーム１
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、各Ｒ２０＝Ｈ、およびＲ３＝ｔ−Ｂｕの場合
【化３１】
2005522409.tif 000032
【００７２】
スキーム２
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、および各Ｒ２０＝ＯＭｅの場合
【化３２】
2005522409.tif 000033
【００７３】
スキーム３
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、並びに１個のＲ２０＝ＮＨ２および他のＲ２０＝ＯＨの場合
【化３３】
2005522409.tif 000034
【００７４】
スキーム４
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、並びに１個のＲ２０＝Ｍｅおよび他のＲ２０＝ＯＨの場合
【化３４】
2005522409.tif 000035
【００７５】
スキーム５
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、並びに１個のＲ２０＝Ｍｅおよび他のＲ２０＝Ｈの場合
【化３５】
2005522409.tif 000036
【００７６】
スキーム６
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝２、ｍ＝０、各Ｒ２０＝ＨおよびＲ３＝ｔ−Ｂｕの場合
【化３６】
2005522409.tif 000037
【００７７】
スキーム７
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０および各Ｒ２０＝Ｈの場合
【化３７】
2005522409.tif 000038
【００７８】
スキーム８
Ｘが０である場合の骨格の合成
【化３８】
2005522409.tif 000039
【００７９】
スキーム９
ＸがＮＲ２１またはＮＪである場合の骨格の合成
【化３９】
2005522409.tif 000040
図中、Ｒ''はＲ２１またはＪ''である。
【００８０】
スキーム１０
ＸがＳＯまたはＳＯ２である場合の骨格の合成
【化４０】
2005522409.tif 000041
【００８１】
スキーム１１
ＷがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２−である場合の式Ｉの化合物の合成
方法Ａ
【化４１】
2005522409.tif 000042
図中、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−はＴ−Ｖ−に対応する。
【００８２】
スキーム１２
ＷがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２−である場合の式Ｉの化合物の合成
方法Ｂ
【化４２】
2005522409.tif 000043
図中、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−はＴ−Ｖ−に対応する。
【００８３】
スキーム１３
ＷがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−である場合の式Ｉの化合物の合成
方法Ａ
【化４３】
2005522409.tif 000044
図中、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−はＴ−Ｖ−に対応する。
【００８４】
スキーム１４
ＷがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−である場合の式Ｉの化合物の合成
方法Ｂ
【化４４】
2005522409.tif 000045
図中、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−はＴ−Ｖ−に対応する。
【００８５】
上記のように、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する能力を有する。本発明の化合物の活性を定量するために、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を本発明の化合物と共にインキュベートし、Taqman Real Time PCR アッセイを実行して、ＨＣＶのＲＮＡレベルの阻害割合を判定し、そこからＩＣ５０を算出した。結果を下記表１に示す：
【００８６】
表１
【表１】
2005522409.tif 000046
【００８７】
【表２】
2005522409.tif 000047
【００８８】
【表３】
2005522409.tif 000048
【００８９】
【表４】
2005522409.tif 000049
【００９０】
【表５】
2005522409.tif 000050
【００９１】
本発明の他の実施態様は、サンプルまたは患者のウイルス負荷（該ウイルスは、ウイルスの生活環に必要なセリンプロテアーゼをコードする）を低減させるのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含む組成物を提供する。
【００９２】
これらの組成物において本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩を利用する場合、これらの塩は、好ましくは無機または有機酸および塩基に由来するものである。以下のものがかかる酸塩に含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。
【００９３】
また、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物、ヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物、ヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物のような物質で、塩基性窒素含有基を４級化し得る。かくして水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【００９４】
本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、選択的生物学的特性を高めるために、適切な機能性を追加することにより改変し得る。かかる改変は当分野で既知であり、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への浸透を増大させるもの、経口利用可能性を増大させるもの、注射による投与を可能とするために溶解性を増大させるもの、代謝を変化させるものおよび排出速度を変化させるものを含む。
【００９５】
これらの組成物で使用され得る、医薬的に許容し得る担体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩などの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダル・シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００９６】
好ましい実施態様によると、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬的投与のために製剤される。
【００９７】
かかる本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口内的に、経膣的にまたは移植貯蔵器を介して、投与され得る。本明細書で使用するとき、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は経口または静脈投与される。
【００９８】
本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で既知の技法に従って製剤し得る。滅菌注射可能調合剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤（例えば、１,３−ブタノール中の液剤）でもあり得る。採用され得る許容し得る媒体および溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来採用される。このために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含むいかなる低刺激性の固定油も採用し得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、オリーブ油またはひまし油などの天然の医薬的に許容し得る油も（特にそれらのポリオキシエチル化変形において）同様である。これらの油性液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、または乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容し得る投与形態の製剤において一般的に使用される同様の分散性物質も含有し得る。医薬的に許容し得る固体、液体または他の投与形態の製造において一般的に使用される、Tween類、Span類などの他の一般的に使用される界面活性剤および他の乳化剤または生体利用能増強剤も、製剤化のために使用され得る。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されるわけではない、いかなる経口的に許容し得る投与形態においても経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤形態における経口投与用の有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁剤が要求される場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、ある種の甘味料、着香料または着色料も添加し得る。
【０１００】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤形態で投与し得る。これらは、適する非刺激性賦形剤と剤を混合することにより調製される。賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する。かかる材料には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０１】
本発明の医薬製剤はまた、特に処置標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与できる。適する局所製剤は、これらの各領域または器官用に、容易に調製される。
【０１０２】
下部腸管の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適する浣腸製剤で行われる。局所的経皮パッチも使用され得る。
【０１０３】
局所適用のために、医薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する、適する軟膏に製剤し得る。本発明の化合物の局所投与用担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されるわけではない。あるいは、医薬組成物は、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する適するローション剤またはクリーム剤に製剤し得る。適する担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１０４】
眼用の使用には、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料と共に、またはそれを含まずに、等張、ｐＨ調整滅菌塩水中で微粉化懸濁剤として、または、好ましくは、等張、ｐＨ調整滅菌塩水中で液剤として製剤し得る。あるいは、眼用の使用には、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏中で製剤し得る。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、鼻用のエーロゾル剤または吸入剤としても投与し得る。かかる組成物は、医薬製剤の分野で周知の技法に従って調製でき、ベンジルアルコールまたは他の適する保存料、生体利用能を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素および／または他の常套の可溶化剤または分散剤を採用し、塩水中の液剤として調製できる。
最も好ましいのは、経口投与用に製剤された医薬組成物である。
【０１０６】
関連する実施態様では、本発明の組成物は、他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を付加的に含む。かかる抗ウイルス剤には、α−、β−およびγ−インターフェロン、並びにペグ化誘導インターフェロン−α化合物などの免疫調整剤；リバビリンおよびアマンタジンなどの他の抗ウイルス剤；他の肝炎Ｃプロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤などの、広いスペクトルのウイルス阻害剤（例えば、米国特許第５,８０７,８７６号に開示のＶＸ−４９７および他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体）；または上記の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１０７】
患者の状態の改善に際し、必要であれば、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを投与し得る。その後、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルまで、投与の用量もしくは頻度または両方を減らし得る。症状が所望のレベルまで緩和されたとき、処置を終えるべきである。しかしながら、患者は、いかなる疾患症状の再発の際にも、断続する長期ベースの処置を必要とし得る。
【０１０８】
いかなる特定の患者のためにも、特別な投与および処置方法は、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、処置する医師の判断および処置される特定の症状の重篤度などの様々な因子に依存することも理解されるべきである。有効成分の量は、特定の記載される化合物および組成物中の付加的抗ウイルス剤の有無および性質にも依存する。
【０１０９】
他の実施態様によると、本発明は、ウイルスの生活環に必要な、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼを特徴とするウイルスに感染した患者を処置する方法を提供する。その方法は、本発明の医薬的に許容し得る組成物を患者に投与することによる。好ましくは、本発明の方法は、ＨＣＶ感染に罹患している患者を処置するために使用される。かかる処置は、ウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重篤度を低減させる。より好ましくは、患者はヒトである。
【０１１０】
別の実施態様では、本発明の方法は、該患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与する段階を付加的に含む。かかる抗ウイルス剤には、α−、β−およびγ−インターフェロン、並びにペグ化誘導インターフェロン−α化合物などの免疫調整剤；リバビリンおよびアマンタジンなどの他の抗ウイルス剤；肝炎Ｃプロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤などの、広いスペクトルのウイルス阻害剤（例えば、米国特許第５,８０７,８７６号に開示のＶＸ−４９７および他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体）；または上記の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１１１】
かかる付加的な剤は、本発明の化合物および付加的抗ウイルス剤の両方を含む単一の投与形態の一部として該患者に投与し得る。あるいは、付加的な剤は、複数の投与形態の一部として本発明の化合物から分離して投与し得、この場合、該付加的な剤は、本発明の化合物を含む組成物に先立ち、それと共に、またはそれに続いて投与する。
【０１１２】
なお別の実施態様では、本発明は、患者に投与することを企図している生物製剤物質を予処理する方法を提供する。その方法は、該生物製剤物質を、本発明の化合物を含む医薬的に許容し得る組成物と接触させる段階を含む。かかる生物製剤物質には、血液および血漿、血小板、血液細胞の亜群などの血液成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの器官；精子および卵；骨髄およびその成分、および塩水、デキストロースなどの患者に注入される他の流体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１１３】
他の実施態様によると、本発明は、ウイルスの生活環に必要な、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼを特徴とするウイルスと接触するようになる可能性のある用具を処理する方法を提供する。この方法は、該用具を本発明による化合物と接触させる段階を含む。かかる用具には、手術器具および衣服；実験器具および衣服；血液採集装置および用具；およびシャント、ステントなどの侵入装置が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１１４】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼの単離を助ける実験道具として使用される。この方法は、固体支持体に付着した本発明の化合物を提供する段階、該固体支持体を、ウイルスのセリンプロテアーゼを含有するサンプルと、該プロテアーゼを該固体支持体に結合させる条件下で接触させる段階；該セリンプロテアーゼを固体支持体から抽出する段階を含む。好ましくは、この方法で単離されるウイルスのセリンプロテアーゼは、ＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【０１１５】
本発明がより詳細に理解されるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示説明のみのためであり、いかようにも本発明の範囲を限定するように構成されていない。
【０１１６】
実施例１
エチル（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸塩（１）（ｎ＝ｏ、ｍ＝０；各Ｒ２０＝Ｈの実施例）スキーム１参照
（Ｒ）−メチルベンジルアミン（１５ｍＬ；.１１８ｍｏｌ；１.０５当量）を、例えば、２７ｇの４Ａ分子篩を含有する６００ｍＬの無水ＤＣＭ中で、トルエン中エチルグリオキシル酸塩５０％（２３ｍＬ；.１１２ｍｏｌ；１.０当量）の０℃の攪拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、それを−７８℃に下げた。以下の３試薬を連続的に５分間隔で添加した：ＴＦＡ（９.０８ｍＬ；.１１８ｍｍｏｌ；１.０５当量）、三フッ化エーテル酸ホウ素（１４.９３ｍＬ；.１１８ｍｏｌ；１.０５当量）および、例えば、シクロペンタジエン（１６.３７ｍＬ；.１４６ｍｏｌ；１.３当量）。室温に温める前に、反応混合物を−７８℃で５時間攪拌した。分子篩を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で反応混合物を注意深く洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる濃縮および精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ（８９：１０：１））により、（抽出の順に）２.３ｇ（７.％）の少量のエンド−異性体および２３.５ｇ（７８％）の多量のエキソ−異性体１を得た。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。
【０１１７】
実施例２
エチル（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸塩（２）（ｏ＝１、ｍ＝０；各Ｒ２０＝Ｈの実施例）
アザ・ディールス・アルダー付加物１（２３.５ｇ；０.０８６ｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水エタノールに溶解し、例えば、Ｐｄ−Ｃ１０％（６００ｍｇ）を添加した。混合物を室温、水素（５５ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。セライトのパッド（またはナイロン／炭素フィルターの組合せ）を通して濾過し、濃縮して、１４.２ｇの２（９７％）を淡黄色油として得た。それを次の段階に直接使用した。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。
【０１１８】
実施例３
（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−ベンゾイルアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸３（ｏ＝１、ｍ＝０、各Ｒ２０＝Ｈの実施例）
アミノエステル２（３.４５ｇ；０.０２０４ｍｏｌ；１.０当量）を、例えば、１ＮのＮａＯＨ（７１ｍＬ；.１４３ｍｏｌ；３.５当量）および７１ｍＬの水の混合物に添加し、室温で４時間攪拌した（ＥｔＯＡｃおよび５％ＴＥＡの混合物によるＴＬＣモニタリンング）。鹸化が完了したとき、１００ｍＬのアセトンを添加し、温度を０℃に下げた。４０ｍＬのアセトン中のクロロ蟻酸ベンジル（３.５ｍＬ；０.０２４４ｍｏｌ；１.２当量）をゆっくりと添加し、１ＮのＮａＯＨでｐＨをほぼ９ないし１０に維持しながら反応混合物を室温で１６時間攪拌した。アセトンを除去し、２００ｍＬの水を添加した。水相をエーテル（３Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。（３Ｘ２５０ｍＬ）のＥｔＯＡｃによる生成物の抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空における濃縮により、３.８５ｇ（７０％）のアミノ酸３を得た。化合物を次の段階に直接使用した。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。
【０１１９】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−ベンゾイルアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸塩（４）（ｏ＝１、ｍ＝０、各Ｒ２０＝Ｈの実施例）
密封管中で、３０ｍＬのＤＣＭ中の酸３（３.８６ｇ；０.０１４ｍｏｌ）溶液に、１４０μＬの濃硫酸を添加した。溶液を−２０℃にし、イソブチレンで飽和し、容量を１４ｍＬに増大させた。室温で７０時間の後、蓋を取除いて圧力を開放し、全ての酸を中和するに十分な炭酸ナトリウムを含有する２５ｍＬの水に溶液を添加した。さらなる精製をせずに、化合物４を次の段階に直接使用した。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。エタノール中のＰｄ−Ｃ１０％を使用して、１気圧水素下での水素化により、Ｃｂｚ基を除去し、５時間後、所望のアミノエステル中間体を定量的収量で得た。粗化合物を、次の段階に示すｔｅｒｔ−ブチルグリシンとカップリングした。
【０１２０】
実施例５
生成物５へのｔｅｒｔ−ブチルグリシンカップリング（０＝１、ｍ＝０、各Ｒ２０＝Ｈ、Ｒ３＝ｔ−Ｂｕの実施例）
２０ｍＬのＤＣＭ中のＣｂｚ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（３.３３ｇ；０.０１２６ｍｏｌ；１.０当量）溶液に、例えば、ＥＤＣ（２.８９ｇ；０.０１５ｍｏｌ；１.２当量）、ＨＯＢｔ（２.５ｇ；０.０１６３ｍｏｌ；１.３当量）およびＤＩＥＡ（６.５７ｍＬ；０.０３８ｍｏｌ；３.０当量）を０℃で添加した。生じた混合物を０℃で１５分間攪拌した。その後、上記のアミノエステルを１０ｍＬのＤＣＭにゆっくりと添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。残渣に濃縮し、それをＥｔＯＡＣに再溶解した。続く０.５ＮのＨＣＬ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインによる洗浄により、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空における濃縮の後、所望の生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）に付し、純粋な５を得た。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。合成の残りは、以前の特許で報告された標準的なアミノ酸カップリングを使用して実行した。
【０１２１】
実施例６
エチル（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２.２.２］オクト−５−エン−３−カルボン酸塩（１）（ｏ＝１、ｍ＝０；各Ｒ２０＝Ｈの実施例）スキーム２参照
アザビシクロ［２.２.２］オクト−５−エンの調製は、シクロペンタジエンの代わりに１,３−シクロヘキサジエンを使用する手法の変更を伴って、上記と同じ実験法を使用して達成した。合成の残りは、以前に報告された標準的なアミノ酸カップリングを使用して実行した。
【０１２２】
実施例７
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含有する細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０.２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を適切な添加物と共に含有するＤＭＥＭ（培地Ａ）中で維持した。
【０１２３】
１日目に、レプリコン細胞単層をトリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、取出し、培地Ａで終濃度１００,０００細胞／ｍｌに希釈した。１００μｌ中の１０,０００個の細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに入れ、組織培養インキュベーター中、３７℃で一夜培養した。
【０１２４】
２日目に、化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を、２％ＦＢＳ、０.５％ＤＭＳＯを適切な添加物と共に含有するＤＭＥＭ（培地Ｂ）に連続的に希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度は、希釈系列中で０.５％に維持した。
【０１２５】
レプリコン細胞単層上の培地を除去し、様々な濃度の化合物を含有する培地Ｂを添加した。化合物なしの対照として、いかなる化合物も有さない培地Ｂを他のウェルに添加した。
培地Ｂ中の化合物または０.５％ＤＭＳＯと共に細胞を４８時間、組織培養インキュベーター中３７℃でインキュベートした。
４８時間のインキュベーションの終わりに、培地を除去し、レプリコン細胞単層をＰＢＳで一度洗浄し、ＲＮＡ抽出の前に−８０℃で貯蔵した。
【０１２６】
処理したレプリコン細胞単層を有する培養プレートを解凍し、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）などの他のＲＮＡウイルスの固定量を、各ウェル中の細胞に添加した。ＲＮＡ抽出試薬（RNeasy キットの試薬など）を、ＲＮＡの分解を避けるために直ちに細胞に添加した。抽出の効率と堅実さを改善するために改変して、製造者の指示に従って総ＲＮＡを抽出した。最終的に、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む総細胞ＲＮＡを抽出し、さらに加工するまで−８０℃で貯蔵した。
【０１２７】
Taqman real-time RT-PCR 定量アッセイを２組の特別なプライマーとプローブを用いて組立てた。一方はＨＣＶ用であり、他方はＢＶＤＶ用であった。処理したＨＣＶレプリコン細胞からの総ＲＮＡ抽出物をＰＣＲ反応に添加し、同じＰＣＲウェル中でＨＣＶとＢＶＤＶの両方を定量した。実験の失敗は、各ウェル中のＢＶＤＶのＲＮＡレベルに基づいて合図され、却下された。各ウェル中のＨＣＶのＲＮＡレベルを同じＰＣＲプレートで実施した標準曲線に従って算出した。化合物処理によるＨＣＶのＲＮＡレベルの阻害または減少の割合を、ＤＭＳＯまたは化合物なしの対照を０％阻害として使用して算出した。ＩＣ５０（ＨＣＶのＲＮＡレベルの５０％阻害が観察される濃度）を、任意所定の化合物の力価曲線から算出した。
本発明の化合物のいくつかのＩＣ５０値阻害活性を上記表１に示す。
【０１２８】
実施例８
Ｋｉ測定を以下のように実施した。いくつかの本発明の化合物のＫｉ値を、上記表１に引用する。
５ＡＢ基質と生成物基質の分離のためのＨＰＬＣマイクロボア法
NH2−Glu−Asp−Val−Val−(アルファ)Abu−Cys−Ser−Met−Ser−Tyr−COOH
２０ｍＭの５ＡＢ原液を０.２ＭのＤＴＴを含むＤＭＳＯ中で作成した。これを分注して−２０℃で貯蔵した。
緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.８；２０％グリセロール；１００ｍＭ ＮａＣｌ
総アッセイ容量は２００μＬであった。
【表６】
2005522409.tif 000051
【０１２９】
緩衝液をＫＫ４Ａ、ＤＴＴおよびｔＮＳ３と合わせた；この溶液の１７７μＬを９６ウェルプレートのウェルに各々分配し、３０℃で５−１０分インキュベートした。ＤＭＳＯに溶解した適する濃度の試験化合物３μＬ（ＤＭＳＯのみを対照用に）を、各ウェルに添加し、３０℃で１５分間インキュベートした。２０μＬの２００μＭ５ＡＢ基質を添加して反応を開始し（２０μＭの濃度は、５ＡＢのＫｍと等価またはわずかに低い）、３０℃で２０分間インキュベートした。反応を５０μＬの１０％ＴＦＡで停止させ、２００μＬの分注物をＨＰＬＣバイアルに移した。ＳＭＳＹ生成物を、以下の方法により基質とＫＫ４Ａから単離した。
【０１３０】
マイクロボア分離法
器具：
Hewlett Packard １１００
デガッサーＧ１３２２Ａ
バイナリーポンプＧ１３１２Ａ
オートサンプラーＧ１３１３Ａ
カラム恒温槽Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ａ
カラム：Phenomenex Jupiter；５ミクロンＣ１８；３００オングストローム；
１５０ｘ２ｍｍ；Ｐ／Ｏ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入容量：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級水＋０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣ等級アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
【表７】
2005522409.tif 000052
停止時間：１７分
実行後の時間：１０分
【国際調査報告】
2005522409.tif 000077
2005522409.tif 000078
2005522409.tif 000079