(57)【要約】【課題】  アジスロマイシンを簡便に高収率で製造する方法。【解決手段】  （ａ）メタノールに溶解した式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテルを−２０℃〜−１０℃で５〜７モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、溶液のｐＨを１０．５〜１２．０に調整して式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物を製造する段階；及び（ｂ）前記段階（ａ）で製造された式（ＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で水溶性ホルムアルデヒド−蟻酸混合物でＮ−メチル化する段階を含む、アジスロマイシンの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）メタノールに溶解した下記式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテルを−２０℃〜−１０℃で５〜７モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、溶液のｐＨを１０．５〜１２．０に調整して下記式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物を製造する段階；及び
（ｂ）前記段階（ａ）で製造された式（ＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で水溶性ホルムアルデヒド−蟻酸混合物でＮ−メチル化する段階
を含む、下記式（Ｉ）のアジスロマイシンの製造方法：
【化１】
2005522470.tif 000010
【化２】
2005522470.tif 000011
【化３】
2005522470.tif 000012
【請求項２】
前記クエン酸が式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテル１モル当たり、１モル〜２０モルの量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸性溶液のｐＨが、２．０〜３．０の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アセトン水溶液中のアセトンの量が、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇ当たり１〜５ｍｌの範囲であり、水に対するアセトン体積比が１〜４の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記段階（ｂ）に用いられる有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記蟻酸及びホルムアルデヒドの量が、各々独立に式（ＩＩ）の化合物１モル当たり１モル〜３モル当量の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
粉末Ｘ−線回折スペクトル（Ｉ／Ｉ°≧１０）が7.700°±0.2、8.080°±0.2、10.080°±0.2、11.440°±0.2、12.200°±0.2、13.840°±0.2、14.100°±0.2、14.520°±0.2、14.820°±0.2、15.140°±0.2、15.800°±0.2、16.780°±0.2、17.260°±0.2、18.160°±0.2、18.900°±0.2、19.180°±0.2、19.800°±0.2、及び 21.040°±0.2でピークを示す、下記式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物：
【化４】
2005522470.tif 000013
【請求項８】
一水和物であることを特徴とする請求項７に記載の結晶性水和物。
【請求項９】
（ｉ）メタノールに溶解した下記式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテルを−２０℃〜−１０℃で５〜７モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、
（ｉｉ）反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、
（ｉｉｉ）溶液のｐＨを１０．５〜１２．０に調整すること
を含む、請求項７に記載の結晶性水和物の製造方法：
【化５】
2005522470.tif 000014
【化６】
2005522470.tif 000015
【請求項１０】
結晶性水和物を、アセトン、メタノール、及びアセトニトリルから選択された有機溶媒と水との混合溶媒中で再結晶化する段階をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒を、結晶性水和物１ｇ当たり１〜２ｍｌの量で用い、水に対する有機溶媒の体積比が１〜４の範囲であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物を中間体として用いたアジスロマイシン(azithromycin)の製造方法、及びその新規前駆体である９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシン、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＩＵＰＡＣ名：Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ）は、下記式（Ｉ）のアザライド(azalide)系半合成マクロライド抗生剤であって、米国特許第４，５１７，３５９号及び米国特許第４，４７４，７６８号に開示されている通り、呼吸器疾患、性接触感染症、及び皮膚感染症などの治療に非常に有効である。 (Kirst及びSides, Antimicrob.Agents Chemother., 33, 1419(1989))：
【化７】
2005522470.tif 000002
【０００３】
一般的に、アジスロマイシンは、米国特許第４，５１７，３５９号に開示されているように下記式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−位の通常のエシュバイラー−クラークの還元的Ｎ−メチル化(Eschweiler及びClarke, Org.React., 5, 290(1945))を行って製造するか、米国特許第４，４７４，７６８号に開示されているように式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの３'−窒素をＮ−オキシドで保護し、９ａ−位のＮ−メチル化を行った後、Ｎ−オキシド保護基を除去して製造する。従って、式（ＩＩ）の化合物はアジスロマイシンの製造に非常に重要な前駆体である。
【化８】
2005522470.tif 000003
【０００４】
式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、エリスロマイシンＡ９−オキシムから公知の方法(Djokic等, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))によって製造された下記式（ＩＩＩ）の９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−９，９ａ−ジデヒドロ−９ａ−アザ−ホモエリスロマイシンＡ（単に、６，９−イミノエーテル）を還元することによって製造できる。
【化９】
2005522470.tif 000004
【０００５】
式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を製造する方法の例として、米国特許第４，３２８，３３４号及び第６，０１３，７７８号は、ロジウム（Ｒｈ）、白金（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）又はルテニウム（Ｒｕ）金属、又は金属酸化物の触媒の存在下、高い水素圧下で水素化反応を行う方法を；オーストリア特許第８，６００，５３６号は、電気還元反応を行う方法をそれぞれ開示している。しかし、これらの方法は高価な貴金属触媒及び６５ｐｓｉ以上の高い水素圧の使用を要するか、或いは電気還元反応が大量生産に不適合であるという問題を有する。
【０００６】
米国特許第４，３２８，３３４号は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの還元剤を用いて、４℃のメタノール溶液で式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を製造する方法を開示している。しかし、この方法は、１６モル当量以上の過量のＮａＢＨ４を必要とし、ボレート錯体の形態で存在する還元産物は、塩酸のような無機酸を用いてさらに加水分解しなければならなく、この加水分解反応は、副反応を引き起こして多量の不純物を生成する(Djokic等, J. Chem.Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))。
【０００７】
国際公開特許第９４／２６７５８号は、エリスロマイシンＡ ９−オキシム又は式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテルから製造された下記式（ＩＶ）の９−デオキソ−１１−デオキシ−９，１１−エポキシ−９，９ａ−ジデヒドロ−９ａ−アザ−ホモエリスロマイシン（単に９，１１−イミノエーテル）を白金酸化物（ＰｔＯ２）の存在下、高圧下で水素化することによって式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを製造できることを開示している。しかし、この方法は製造コストが高いという短所を有する。
【化１０】
2005522470.tif 000005
【０００８】
従って、式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを簡便かつ経済的な方法で提供できる簡単な方法が要求されている。
【０００９】
そこで、本発明者らは、このような方法を開発するために鋭意研究を重ねた結果、−２０℃〜−１０℃で少量の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテルを還元させた後、クエン酸を含む酸性溶液で反応混合物を処理して中和することによって純粋な式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物を高収率で製造できることを見出した。
【特許文献１】米国特許第４，５１７，３５９号
【特許文献２】米国特許第４，３２８，３３４号
【特許文献３】米国特許第４，４７４，７６８
【特許文献４】米国特許第６，０１３，７７８号
【特許文献５】オーストリア特許第８，６００，５３６号
【特許文献６】国際公開特許第９４／２６７５８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の主な目的は、アジスロマイシンを簡便に高収率で製造する方法を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、アジスロマイシンの製造に前駆体として用いられる９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物、及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するため、本発明では
（ａ）メタノールに溶解した式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテルを−２０℃〜−１０℃で５〜７モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、溶液のｐＨを１０．５〜１２．０に調整して、下記式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物を製造する段階；及び
（ｂ）前記段階（ａ）で製造された式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒中で水溶性ホルムアルデヒド−蟻酸混合物でＮ−メチル化する段階
を含む、下記式（Ｉ）のアジスロマイシンの製造方法を提供する：
【化１１】
2005522470.tif 000006
【化１２】
2005522470.tif 000007
【化１３】
2005522470.tif 000008
【００１３】
また、本発明は、前記アジスロマイシンの製造に前駆体として用いられる式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物；及び
（ｉ）メタノールに溶解した式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテルを−２０℃〜−１０℃で５〜７モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、（ｉｉ）反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、（ｉｉｉ）溶液のｐＨを１０．５〜１２．０に調整することを含む、式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法によると、アジスロマイシンを高収率で簡便に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の方法をさらに詳しく説明すると、次の通りである：
段階（ａ）
例えば、公知の方法(Djokic等、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))によって製造された式（ＩＩＩ）の６，９−イミノエーテルのメタノール溶液を−２０〜−１０℃に冷却し、これに６，９−イミノエーテル１モル当たり、５モル〜７モル当量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、同一の温度で４〜６時間攪拌する。還元反応が終わると反応溶液を濃縮し、得られた残留物にジクロロメタン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒と水とを加えた後、有機層を分離して濃縮する。
【００１６】
得られた残留物に水とアセトンとを加えて、６，９−イミノエーテル１モル当たり、１モル〜２０モル当量のクエン酸を加える。０℃〜室温で塩酸で混合物のｐＨを２．０〜３．０に調節して３０分以上攪拌する。この時、クエン酸が還元産物のボレート錯体を副反応を起こさないで効果的に加水分解することを薄層クロマトグラフィーで確認できる。次いで、０℃〜室温で溶液のｐＨを１０．５〜１２．０に調整して結晶の沈殿を誘導する。沈殿した結晶をろ過して４０℃で乾燥し、融点が１２６℃〜１３０℃であり、カール・フィッシャー（Ｋａａｌ−Ｆｉｓｈｅｒ）水分測定法で測定した際水分含量が２．０％〜３．５％範囲である、純粋な単結晶形態の式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物を８５％以上の高収率で製造する。使用するアセトンの量は式（ＩＩＩ）の化合物１ｇ当たり、１〜５ｍｌの範囲が好ましく、水はアセトン体積の１〜４倍の体積が好ましい。
【００１７】
必要に応じて、このように得られた式（ＩＩ）の結晶性水和物をアセトン、メタノール、及びアセトニトリルのような有機溶媒と水との混合溶媒中でさらに再結晶化することによって、式（ＩＩ）の結晶性水和物の純度を向上できる。好ましくは、再結晶化された溶液のｐＨを１０．５以上に調整し、使用する有機溶媒の量は、前記結晶性水和物１ｇ当たり、１〜２ｍｌの範囲であり、水に対する有機溶媒の体積比は、１〜４の範囲である。
【００１８】
本発明によって得られた前記式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物は、ホウ素−含有不純物を全く含有しておらず、従来の方法（米国特許第４，３２８，３３４号及び第６，０１３，７７８号、国際公開特許第９４／２６７５８号）によって製造された無定形の無水物状態の公知の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡとは特徴的に異なる新規化合物であり、かかる事実は下記表に示すように融点、水分含量及び粉末Ｘ−線回折パターンによって確認される。
【表１】
2005522470.tif 000009
【００１９】
段階（ｂ）
本発明によると、前記段階（ａ）で得られた式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物を通常のエシュバイラー−クラークの還元的Ｎ−メチル化(Eschweiler及びClarke, Org. React., 5, 290(1945))し、即ち、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、及びイソプロパノールのようなアルコール；アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルメチルケトンのようなケトン；及び酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルのようなエステルなどの有機溶媒中で蟻酸−水溶性ホルムアルデヒド混合物と反応させて、式（Ｉ）のアジスロマイシンを９０％以上の高収率で製造する。蟻酸とホルムアルデヒドとは各々独立的に式（ＩＩ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物１モル当たり、１モル〜３モル当量で用い、反応は室温〜溶媒の沸騰点の範囲の温度で行われる。
【００２０】
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。但し、本発明の範囲はこれらの実施例によって限定されない。
【実施例１】
【００２１】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物の製造
公知の方法(Djokicなど、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))によって製造された９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−９，９ａ−ジデヒドロ−９ａ−アザ−ホモエリスロマイシンＡ（６，９−イミノエーテル）２７．３１ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌに溶解した後、−１５℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム８．４０ｇ（２２２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、−１５℃で４時間攪拌した。混合物を徐々に室温まで上げて減圧下で濃縮した後、残留物にクロロホルムと水とを加え、有機層を分離して濃縮した。残留物に水１００ｍｌとアセトン６０ｍｌとを入れ、クエン酸一水和物２３．１ｇ（１０９．９ｍｍｏｌ）を加えた後、クエン酸が全部溶解した後、６Ｎ−塩酸で溶液のｐＨを２．５に調整して室温で３０分間攪拌した。得られた溶液を１０℃以下に冷却した後、２０％水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えてｐＨを１１．５に調整し、同一の温度で１時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し冷水で洗浄した後、４０℃で一晩乾燥して、表題化合物２３．５ｇ（収率８５．５％）を得た。
【００２２】
融点：１２６℃〜１３０℃
水分含量：２．５％
粉末Ｘ−線回折ピークのＩ／Ｉ０が１０以上の２テータ（２ｔｈｅｔａ）：7.700°±0.2、8.080°±0.2、10.080°±0.2、11.440°±0.2、12.200°±0.2、13.840°±0.2、14.100°±0.2、14.520°±0.2、14.820°±0.2、15.140°±0.2、15.800°±0.2、16.780°±0.2、17.260°±0.2、18.160°±0.2、18.900°±0.2、19.180°±0.2、19.800°±0.2、21.040°±0.2
【実施例２】
【００２３】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物の精製
実施例１で製造した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物２０ｇをアセトン３０ｍｌに溶解した後，これに水９０ｍｌを室温で添加した。薄めた水酸化ナトリウム溶液で溶液のｐＨを１０．５以上に調節した後、１０℃以下に冷却し、１時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過して冷水で洗浄した後、４０℃で一晩乾燥し、精製された形態の表題化合物１８．８ｇ（回収率９４％）を得た。
【実施例３】
【００２４】
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物の精製
アセトンの代わりにメタノールを用いたことを除いては、実施例２と同一な方法で精製し、精製された形態の表題化合物（回収率９０％）を得た。
【実施例４】
【００２５】
：９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物の精製
アセトンの代わりにアセトニトリルを用いたことを除いては、実施例２と同一な方法で精製し、精製された形態の表題化合物（回収率９２％）を得た。
【実施例５】
【００２６】
：アジスロマイシンの製造
前記実施例１〜４で製造した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物２２．０５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、蟻酸２．３ｍｌと３５％ホルムアルデヒド水溶液４．７ｍｌとを加えた後、７時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、水１００ｍｌを加えた後、６Ｎ−塩酸溶液でｐＨを２．５に調整した。有機層を捨てた後、水層にクロロホルム１５０ｍｌを加え、薄い水酸化ナトリウム溶液で溶液のｐＨを１１．０に調整し、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールと水との混合物中で結晶化させた。生成した結晶をろ過して水で洗浄した後、４５℃で乾燥して、表題化合物２０．２ｇ（収率９０％）を得た。
【００２７】
本発明を特定の実施態様と関連して説明したが、添付した請求の範囲によって限定される本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者であれば、本発明を多様に変形及び変化させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の方法によって製造した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶性水和物の粉末Ｘ−線回折スペクトルを示すチャートである。
【図２】通常の方法によって製造した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの粉末Ｘ−線回折スペクトルを示すチャートである。
【図１】
2005522470.tif 000016
【図２】
2005522470.tif 000017
【国際調査報告】
2005522470.tif 000018
2005522470.tif 000019