(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および５−ＨＴ６受容体に関係するか、または影響される中枢神経系障害の治療のためのその使用を提供する。【化１】2005536473.tif 000062
2005536473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005536473.tif 000056
［式中、
ＷはＮまたはＣＲ２であり；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯｐＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１４、ＣＯＲ１５または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、あるいはＮ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−１３員の二環式または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１６またはＳＯｘから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−８員環を形成していてもよく；
ｍは０または１、２もしくは３の整数であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐおよびｘは各々、独立して０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１７またはＳＯｑから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１４は、各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｑは０または１もしくは２の整数であり；および
Ｒ１７およびＲ１８は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］
で示される化合物、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはイミダゾチアゾリル基である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＣＲ２である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはＣＨ３である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４がＨである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
２−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
６−クロロ−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］−プロピル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−｛［２−（３−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
２−｛３−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール；
３−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール；
２−［６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［５−カルボニトリル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン塩酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−エチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−｛Ｎ−［３−（チエン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
２−［３−（チエン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
２−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）］エチルアミン；
６−クロロ−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−プロピル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−｛［２−（３−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−３−｛２−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−インダゾール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
２−｛３−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール；
２−［６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［２−メチル−３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［５−カルボニトリル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−｛［３−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝−アミン；
その立体異性体；およびその医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、該患者における５−ＨＴ６受容体に関係するか、または該受容体によって影響される中枢神経系の障害の治療法。
【請求項１１】
該障害が不安障害または認識障害である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該障害が神経変性障害である請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
該障害が注意欠陥障害または強迫障害である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
該障害が卒中または頭部外傷である請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
医薬上許容される担体、および請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩の製法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2005536473.tif 000057
［式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ１およびｍは請求項１の定義通りである］
で示される化合物と式ＩＩＩ：
Ｈａｌ−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ５Ｒ６
（ＩＩＩ）
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１の定義通りである］
で示されるハロアルキルアミンとを塩基の存在下に反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｂ）式（Ｖ）：
【化３】
2005536473.tif 000058
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは請求項１の定義通りであり、Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物と式：
ＨＮＲ５Ｒ６
［式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１の定義通りである］
で示される化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｃ）式ＸＶＩ：
【化４】
2005536473.tif 000059
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは請求項１の定義通りである］
で示される化合物を式：
ＣｌＳＯ２Ｒ１
［式中、Ｒ１は請求項１の定義通りである］
で示される化合物でスルホニル化して式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｄ）式ＸＸ：
【化５】
2005536473.tif 000060
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは請求項１の定義通りである］
で示される化合物を還元して、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である対応する式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｅ）式：
【化６】
2005536473.tif 000061
［式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｍは請求項１の定義通りである］
で示される化合物とヒドラジンとを反応させて、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である対応する式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｆ）式Ｉの基本化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、またはその逆の工程
のうち１つを含む製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとして有用な１−（アミノアルキル）−３−スルホニルインドールおよび−インダゾール誘導体、その製法、該化合物を用いる治療法および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理学的および行動的機能において重大な役割を果たす。これらの機能は、体中に分布した種々の５−ＨＴ受容体に媒介される。現在、約１５の異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確にされた役割を有する。最も最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つは、５−ＨＴ６受容体であり、まず、１９９３年にラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、次いで、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体は、アデニル酸シクラーゼと積極的に共役するＧ−タンパク共役型受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体は、ラットおよびヒトの両方において、中枢神経系（ＣＮＳ）領域にほとんど排他的に見出される。ｍＲＮＡを用いるラット脳における５−ＨＴ６受容体のイン・サイトゥ ハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を包含する５−ＨＴ投射の領域に主な局在を示す（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
【０００３】
入手可能な科学研究由来の直接的な効果および示唆に基づいて、ヒトにおいて５−ＨＴ６リガンドに対する多くの可能な治療的用途がある。これらの研究は、該受容体の局在性、既知のイン・ビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物研究を包含する。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１の可能な治療的用途は、アルツハイマー病のようなヒト疾患における認識および記憶の向上においてである。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳部における重要な構造において見出される受容体が高レベルであることは、これらの領域は記憶における極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認識における該受容体の役割を示唆する（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドのコリン作動性伝達増幅能もまた、認識における使用の可能性を支持する（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇することなく、前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加するということが見出された。記憶および認識に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的増加は、認識における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆する（Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物研究は、いくつかのプラス効果を見出した（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680）。
【０００５】
５−ＨＴ６リガンドの関連する可能な治療的用途は、子供および大人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動障害またはＡＤＨＤともいう）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を増加するようなので、また、ＡＤＨＤは尾状核における異常に関連するので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
【０００６】
既知の治療的有用性を有するか、または既知の薬物に対する強い構造的類似点を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症および鬱病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆する。例えば、クロザピン（効果的な抗精神病臨床薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの抗鬱臨床薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有し、該部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P.  Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334）。
【０００７】
さらに、ラットにおける近年のイン・ビボ研究は、５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を包含する運動障害の治療に有用であるかもしれないことを示す（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
【０００８】
まとめると、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体リガンドである化合物が、記憶、認識および学習欠損に関連する疾患、例えば、アルツハイマー病および注意欠陥障害の治療；統合失調症などの人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、鬱および強迫障害の治療；パーキンソン病および癲癇などの運動障害の治療；卒中および頭部外傷などの神経変性に関連する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を包含する薬物嗜癖からの離脱を包含する治療的適用に有用でありうることを強く示唆する。
【０００９】
したがって、本発明の１の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明のもう１つ別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系障害の治療法および該障害の治療に有用な医薬組成物を提供することにある。
本発明の１の特徴は、提供される化合物をさらなる研究および５−ＨＴ６受容体の解明に使用できることである。
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、下記に示す詳細な記載によって、より明らかになるであろう。
【００１０】
本発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005536473.tif 000003
【００１１】
［式中、
ＷはＮまたはＣＲ２であり；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯｐＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１４、ＣＯＲ１５または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、あるいはＮ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−１３員の二環式または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１６またはＳＯｘから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−８員環を形成していてもよく；
ｍは０または１、２もしくは３の整数であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐおよびｘは各々、独立して０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１７またはＳＯｑから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１４は、各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｑは０または１もしくは２の整数であり；および
Ｒ１７およびＲ１８は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］
で示される１−（アミノアルキル）−３−スルホニルインドールまたは−インダゾールまたはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明は、また、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系障害の治療法、および該治療に有用な組成物を提供する。
【００１３】
発明の詳細な記載
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、分子クローニングによって同定されるべき最も近年の受容体の１つである。脳におけるその興味をそそる分布と共に、精神医学において使用される幅広い治療化合物に対するその結合能は、該受容体と相互作用できるか、または該受容体に影響を及ぼすことのできる新規化合物への大きな関心を刺激している。精神医学、認識機能異常、運動機能および調節、記憶、感情などにおける５−ＨＴ６受容体の潜在的な役割を理解するために大きな努力が払われている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における助けとして、かつ、中枢神経系障害の治療において潜在的な治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対する結合アフィニティーを示す化合物が真剣に求められている（例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd参照）。
【００１４】
驚くべきことに、今回、式Ｉの１−（アミノアルキル）−３−スルホニルインドールおよび−インダゾール誘導体が５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、該インドールおよびインダゾール誘導体は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有効な治療薬として使用されうる。したがって、本発明は、式Ｉ
【化２】
2005536473.tif 000004
【００１５】
［式中、
ＷはＮまたはＣＲ２であり；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯｐＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１４、ＣＯＲ１５または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、あるいはＮ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−１３員の二環式または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１６またはＳＯｘから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−８員環を形成していてもよく；
ｍは０または１、２もしくは３の整数であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐおよびｘは各々、独立して０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１７またはＳＯｑから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成していてもよく；
Ｒ１４は、各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｑは０または１もしくは２の整数であり；および
Ｒ１７およびＲ１８は各々、独立して、Ｈ、または各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］
で示される１−（アミノアルキル）―３−スルホニルインドールおよび−インダゾール誘導体、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１６】
本明細書および請求の範囲で使用される場合、ハロゲンなる語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいい、シクロヘテロアルキルなる語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一または異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、１つの二重結合を含有していてもよい５−７員のシクロアルキル環系をいう。本明細書で示される用語に含まれる該シクロヘテロアルキル環系の例は、ＸがＮＲ’、ＯまたはＳであり；Ｒ’がＨまたは下記するような任意の置換基である下記の環：
【化３】
2005536473.tif 000005
である。
【００１７】
同様に、本明細書および請求の範囲で使用される場合、ヘテロアリールなる語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される同一または異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環系をいう。かかるヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリルなどを包含する。アリールなる語は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどのように６−１４個の炭素原子を有する、炭素環式芳香環系をいう。ハロアルキルなる語は、本明細書で使用される場合、同一または異なっていてもよい１から２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基をいい、ハロアルコキシなる語は、本明細書で使用される場合、同一または異なっていてもよい１から２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基をいう。
【００１８】
本明細書で示される用語内に含まれる、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい８−１３員の二環式または三環式環系の例は、Ｗ２がＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは下記するような任意の置換基である下記の環系：
【化４】
2005536473.tif 000006
である。
【００１９】
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの用語が「置換されていてもよい」と示される場合、存在していてもよい該置換基は、医薬化合物の開発またはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすようなかかる化合物の修飾において慣例として用いられるもののうち１以上、例えば、２または３個であってもよい。かかる置換基の特定の例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル）またはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子または低級（例えば、Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を包含する。典型的には、０−３個の置換基が存在していてもよい。上記の置換基のいくつかが基としてまたは基の一部としてアルキル置換基を示す、または含有する場合、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１２個までの、好ましくは６個までの、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。
【００２０】
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と医薬上許容される酸、例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などによって形成されるいずれの酸付加塩であってもよい。
【００２１】
本発明の化合物は、エステル、カルバミン酸塩または他の通常のプロドラッグ形態を包含し、それらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、イン・ビボで本発明の活性な部分に容易に変換される。相応して、本発明の方法は、式Ｉの化合物または特に開示されていないが、投与時にイン・ビボで式Ｉの化合物に変換する化合物を用いる上記の種々の病態の治療を包含する。また、本発明の化合物の生物学的系への導入時に生じる活性種として定義付けられた本発明の化合物の代謝物も包含される。
【００２２】
本発明の化合物は、１以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を包含する。１の立体異性体が他の立体異性体に比べ豊富な場合、または他の立体異性体から分離された場合、該１の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは、当業者に明らかであろう。さらに、該立体異性体をどのようにして分離するか、豊富にするか、または選択的に調製するかは、当業者に既知である。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性純粋形態として存在していてもよい。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、ｎが２である式Ｉの化合物である。また、Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはイミダゾチアゾリル基である式Ｉの化合物も好ましい。式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ３およびＲ４がＨである化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、ｎが２であって、Ｒ２がＨまたはＣＨ３である式Ｉの化合物である。より好ましい化合物の別の群は、ｎが２であって、Ｒ５およびＲ６が各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである式Ｉの化合物である。また、式Ｉのより好ましい化合物は、ｎが２であり；ＲがＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはイミダゾチアゾリル基であり；Ｒ３およびＲ４がＨである式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の好ましい化合物の例は：
２−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
６−クロロ−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］−プロピル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−｛［２−（３−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
【００２５】
２−｛３−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール；
３−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン；
６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール；
２−［６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
２−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
【００２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［５−カルボニトリル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン塩酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−エチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−｛Ｎ−［３−（チエン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン；
２−［３−（チエン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチルアミン；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
【００２７】
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
２−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）］エチルアミン；
６−クロロ−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−プロピル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−｛［２−（３−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−３−｛２−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−インダゾール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
【００２８】
２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
２−｛３−［（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
３−［６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロパン−１−アミン；
６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール；
２−［６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
【００２９】
２−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［２−メチル−３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［５−カルボニトリル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−｛［３−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［７−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−エチル｝アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝−アミン；
その立体異性体；およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００３０】
本発明は、また、本明細書に定義されるような式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩の製法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化５】
2005536473.tif 000007
［式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ１およびｍは本明細書に定義される通りである］
で示される化合物と式ＩＩＩ：
Ｈａｌ−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ５Ｒ６
（ＩＩＩ）
［式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは本明細書に定義される通りである］
で示されるハロアルキルアミンとを塩基の存在下に反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
【００３１】
ｂ）式（Ｖ）：
【化６】
2005536473.tif 000008
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは本明細書に定義される通りであり、Ｈａｌはハロゲンである］
で示される化合物と式：
ＨＮＲ５Ｒ６
［式中、Ｒ５およびＲ６は本明細書に定義される通りである］
で示される化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得る工程；
または
【００３２】
ｃ）式ＸＶＩ：
【化７】
2005536473.tif 000009
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは本明細書に定義される通りである］
で示される化合物を式：
ＣｌＳＯ２Ｒ１
［式中、Ｒ１は本明細書に定義される通りである］
で示される化合物でスルホニル化して式Ｉの化合物を得る工程；
または
【００３３】
ｄ）式ＸＸ：
【化８】
2005536473.tif 000010
［式中、ｎ、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは本明細書に定義される通りである］
で示される化合物を還元して、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である対応する式Ｉの化合物を得る工程；
または
【００３４】
ｅ）式：
【化９】
2005536473.tif 000011
［式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｍは本明細書に定義される通りである］
で示される化合物とヒドラジンとを反応させて、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である対応する式Ｉの化合物を得る工程；
または
ｆ）式Ｉの基本化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、またはその逆の工程
のうち１つを含む製法を提供する。
【００３５】
本発明の化合物は、好都合には、下記のフローチャート（ここに、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す）に示されるプロセスによって調製される。
【００３６】
フローチャートＩ
【化１０】
2005536473.tif 000012
【００３７】
本発明の製法における使用に適当な塩基は、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨなどの強塩基または基本のインドールもしくはインダゾール窒素原子からプロトンを除去することのできるいずれかの慣用的な塩基を包含する。
本発明の製法における使用に適当な溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水などの１以上の極性溶媒などを包含する。２つの混和しない溶媒を用いる場合、相転移触媒を存在させてもよい。好ましくは、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉの化合物の製法について、式ＩＩの化合物を上記のような塩基と、相転移触媒、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下に反応させて、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉの所望の化合物を得てもよい。
【００３８】
式Ｉの化合物はまた、式ＩＩの化合物を式ＩＶのジ−ハロアルキル化合物と反応させて式Ｖの１−（ハロアルキル）インドールまたは−インダゾールを得、次いで、式Ｖの化合物を所望により塩基の存在下、アミンＨＮＲ５Ｒ６と反応させて所望の式Ｉの生成物を得ることによって調製されうる。該反応をフローチャートＩＩ（ここに、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す）に示す。
【００３９】
フローチャートＩＩ
【化１１】
2005536473.tif 000013
【００４０】
式ＩＩの化合物は、慣用的な合成法、および必要ならば、標準的な分離および単離技術を用いて調製されうる。例えば、ＷがＣＲ２である式ＩＩの化合物（ＩＩａ）の場合、式ＶＩのニトロベンゼン化合物を式ＶＩＩのクロロメチルスルホニル化合物と強塩基の存在下に反応させて式ＶＩＩＩの中間体を得；該式ＶＩＩＩの中間体を次いで、酸の存在下、Ｆｅ、ＺｎまたはＳｎなどの還元剤で処理して式ＩＸのアミンを得；該アミンを次いで、式Ｘの適当なオルトエステルと反応させて式ＸＩの化合物を得；該化合物を塩基の存在下に環化して所望の式ＩＩａの３−スルホニルインドールを得てもよい。該一般的合成法は、W. Wojciechowski and M. Makosza, Synthesis 1986, 651-653によって記載されている。同様に、式ＩＸのアミンを酸の存在下、ＮａＮＯ２と反応させて、ＷがＮである式ＩＩのインダゾール化合物（ＩＩｂ）を得てもよい。該反応順序をフローチャートＩＩＩに示す。
【００４１】
フローチャートＩＩＩ
【化１２】
2005536473.tif 000014
【００４２】
式ＩＩの化合物はまた、式ＸＩＩの基質をヨウ素と反応させて式ＸＩＩＩの３−ヨードインドールまたは−インダゾールを得；該式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＶの適当なチオールとカップリングして式ＸＶの３−チオインドールまたは−インダゾールを得；次いで、該式ＸＶの化合物をＨ２Ｏ２、ｍ−クロロ過安息香酸などの慣用的な酸化剤を用いて酸化して所望の式ＩＩの中間体を得ることによって、式ＸＩＩのインドールまたはインダゾールから直接調製してもよい。該反応をフローチャートＩＶに示す。
【００４３】
フローチャートＩＶ
【化１３】
2005536473.tif 000015
【００４４】
別法では、式ＸＶの３−チオインドールまたは−インダゾール化合物は、好ましくは水性アルコールなどの極性溶媒中、式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＶのチオールとをヨウ素の存在下に反応させることによって、該式ＸＩＩの基質から一段階で調製してもよい。かくして得られた式ＸＶの化合物を次いで、上記のように酸化して式ＩＩの中間体を得てもよい。かくして得られた式ＩＩの中間体を続けて処理して、上記のフローチャートＩおよびＩＩに示されるように、基本のインドールまたはインダゾール窒素原子のアルキル化を経て所望の式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４５】
式ＸＩＩの化合物はまた、式ＸＩＩの化合物をＲ５およびＲ６がＨ以外である式ＩＩＩａのアミンと反応させて式ＸＶＩのＮ−アルキル化化合物を得；所望によりＡｇ（ＯＳＯ２ＣＦ３）またはＢｉ（ＯＳＯ２ＣＦ３）３などの触媒の存在下、該式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの塩化スルホニルと反応させて所望の式Ｉａの化合物を得ることによって、Ｒ５およびＲ６がＨ以外である所望の式Ｉの化合物（Ｉａ）に変換してもよい。同様に、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＸＩＩ中間体を式ＸＶＩＩＩのニトリルと反応させて対応する式ＸＩＸのアルキル化化合物を得；該式ＸＩＸの化合物をスルホニル化して式ＸＸの化合物を得；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、式ＸＸの化合物をボランなどの慣用的な還元剤を用いて還元して所望の式Ｉｂの化合物を得ることによって、式ＸＩＩの中間体から直接調製してもよい。該反応をフローチャートＶ（ここに、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す）に示す。
【００４６】
フローチャートＶ
【化１４】
2005536473.tif 000016
【００４７】
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、運動、感情、性格、行動、精神医学、認識、神経変性などの障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響されるＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、鬱病、強迫障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または卒中）、摂食障害（例えば、食欲不振または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物またはニコチン濫用からの離脱に関連する障害など、または過敏性大腸症候群などのある種の胃腸障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療上有効量の上記のような式Ｉの化合物を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、該患者において５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系の障害の治療法を提供する。該化合物は、経口または非経口投与によって、または治療の必要な患者へ治療剤を有効に投与できることが知られているいずれかの一般的な方法で提供されうる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、本発明によって包含される化合物または物質を提供することに関し、「提供する」なる語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することをいう。
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療上有効量は、治療する特定の病態、患者のサイズ、年齢および応答パターン、該障害の重篤度、担当医師の判断などによって変化しうる。一般に、経口投与のための１日の有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与のための有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇである。
実際の実施において、本発明の化合物は、固体または液体の該化合物またはその前駆物質をそのまま、または１以上の慣用的な医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与することによって提供される。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および有効量の上記のような式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の組成物において有用な固形担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用しうる１以上の物質を包含する。粉末において、該担体は、微粉化した式Ｉの化合物との混合物中における微粉化固体であってもよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮されてもよい。該粉末および錠剤は、９９重量％の式Ｉの化合物を含有しうる。本発明の組成物において有用な固形担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００５０】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適したいずれかの医薬上許容される液体担体を本発明の組成物において使用してもよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒または医薬上許容される油脂またはその混合物などの医薬上許容される液体担体中に溶解または懸濁されてもよい。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存料、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤、浸透圧調整剤などの他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口および非経口投与に適当な液体担体の例は、水（特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有している）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはその誘導体、または油（例えば、分別ココナツ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該担体は油性エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋内、腹腔内または皮下注射に適当である。滅菌溶液はまた、静脈内投与してもよい。経口投与に適当な本発明の組成物は、液体または固体の組成物形態であってもよい。
【００５１】
より明白な理解のために、および本発明をより明白に説明するために、その特定の実施例を下記する。下記の実施例は単なる例示であって、いかなる方法においても、本発明の範囲および根本的原理を制限するものとして理解されるべきではない。
ＨＮＭＲなる語は、プロトン核磁気共鳴を示す。ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦおよびＤＭＦなる語は、各々、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドを示す。全てのクロマトグラフィーは、ＳｉＯ２を支持体として用いて行われる。
【実施例】
【００５２】
実施例１
３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドールの調製
【化１５】
2005536473.tif 000017
メチルフェニルスルホキシド（４．０ｇ，１４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ，５．９９ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、−７８℃で３０分間攪拌し、インドール（１．８２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液で処理し、−７８℃で３０分間攪拌し、トリエチルアミン（２０ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４日間攪拌し、水で希釈する。相を分離する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣をクロマトグラフィー（１：９９  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して標題生成物を白色固体として得（３．０８ｇ，８８％収率，ｍｐ１４９−１５１℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５３】
実施例２
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
【化１６】
2005536473.tif 000018
３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール（１２．０ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（２０．２ｇ，１１７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間攪拌する。該反応物を水および飽和ＮａＨＣＯ３で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣のクロマトグラフィー（１：４９  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を白色固体として得（９．８３ｇ，７２％収率，ｍｐ１４９−１５１℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５４】
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミン塩酸塩の調製
【化１７】
2005536473.tif 000019
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中攪拌溶液を０℃に冷却し、鉱油中における６０％ＮａＨ（１１７ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間攪拌し、−２０℃に冷却し、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（２１０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して半固体を得る。該半固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して、遊離アミンを白色固体として得る（２０５ｍｇ，６４％収率）。該固体をエタノール中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌで処理し、真空濃縮する。得られる残渣をエタノール／エーテルから結晶化して標題化合物を白色固体として得（１８８ｍｇ，ｍｐ９５−９８℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５５】
実施例４
２−｛３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化１８】
2005536473.tif 000020
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中攪拌溶液を０℃に冷却し、鉱油中における６０％ＮａＨ（１４０ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間攪拌し、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（７５１ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、半固体に真空濃縮する。該半固体のクロマトグラフィー（１：９９  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を白色固体として得（４２７ｍｇ，４１％収率，ｍｐ２０５−２０６℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５６】
実施例５
３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン−１−アミン塩酸塩の調製
【化１９】
2005536473.tif 000021
２−｛３−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（３５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（０．３０ｍＬ，３３０ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール中攪拌溶液を還流温度で１６時間加熱し、真空濃縮する。得られる残渣を１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物を水および飽和ＮａＣｌで連続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣のクロマトグラフィー（３：９７  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色固体を得る（１３５ｍｇ，５４％）。該固体をエタノール中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌで処理し、真空濃縮する。該残渣をエタノール／エーテル中で結晶化して標題化合物を白色固体として得（１３４ｍｇ，ｍｐ１３５−１３７℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００５７】
実施例６−１５
１−（アミノアルキル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール誘導体の調製
【化２０】
2005536473.tif 000022
本質的に上記実施例１−５と同じ手法を用い、適当に置換したインドール基質および所望のアミンを用いて、表Ｉに示される化合物を得、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００５８】
表Ｉ
【化２１】
2005536473.tif 000023
【表１】
2005536473.tif 000024
【００５９】
実施例１６
４−メトキシ−１−ニトロ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンゼンの調製
【化２２】
2005536473.tif 000025
４−ニトロアニソール（３．８３ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）およびクロロメチル−フェニルスルホン（４．７６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液を−６０℃に冷却し、ＴＨＦ中における１．０Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕ（５５．０ｍＬ，５５．０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間かけて−２０℃に温め、氷酢酸で処理し、２０℃に加温し、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる固体を２５：７５  酢酸エチル：ヘキサンでトリチュレートし、ろ過する。ろ過ケークを真空乾燥して標題生成物を淡褐色固体として得（７．０５ｇ，９２％収率，ｍｐ１６７−１６９℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００６０】
実施例１７
４−メトキシ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］アニリンの調製
【化２３】
2005536473.tif 000026
４−メトキシ−１−ニトロ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンゼン（６．１４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および粒状スズ（１０．４ｇ，８８ｍｍｏｌ）のメタノールおよび濃塩酸（６０ｍＬ）中攪拌混合物を窒素下にて、４５℃で６時間加熱する。反応混合物を攪拌しながらＮａＨＣＯ３上に注ぎ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題生成物をオフホワイト色の固体として得（５．３９ｇ，９７％収率，ｍｐ１１０−１１１℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００６１】
実施例１８
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
【化２４】
2005536473.tif 000027
４−メトキシ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］アニリン（５．３３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（ｐｔｓａ）一水和物（０．１３ｇ）のオルトギ酸トリエチル（７０ｍＬ）中攪拌混合物を窒素下で２．５時間熱還流し、室温に冷却し、真空濃縮する。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して油を得る。該油を窒素下、乾燥ＴＨＦ中で攪拌し、ＴＨＦ中における１．０Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕ（２１．０ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）で処理し、１．２５時間攪拌し、水および１．０Ｍ水性塩酸で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、次いで、ヘキサンから再濃縮して、茶色固体を得る。該固体のクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、標題化合物を黄褐色固体として得（４．８５ｇ，８８％収率，ｍｐ１５１−１５５℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００６２】
実施例１９
２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
【化２５】
2005536473.tif 000028
本質的に上記実施例１８と同じ手法を用い、２−［（フェニルスルホニル）メチル］アニリンおよびオルト酢酸トリメチルを反応物として用いて、標題生成物をオフホワイト色の固体として得て、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって特徴付ける。
【００６３】
実施例２０−２７
１−（アミノアルキル）−３−（アリールスルホニル）−１Ｈ−インドール誘導体の調製
【化２６】
2005536473.tif 000029
本質的に上記実施例３〜１９と同じ手法を用い、適当に置換したアリールスルホニルインドール基質および所望のアミンを用いて、表ＩＩに示される化合物を得て、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００６４】
表ＩＩ
【化２７】
2005536473.tif 000030
【表２】
2005536473.tif 000031
【００６５】
実施例２８
インドール−３−イルチオールの調製
【化２８】
2005536473.tif 000032
インドール（５．８６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３．８１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のメタノール中攪拌溶液をヨウ素（１２．７０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８．３５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の水中混合物で処理し、１時間攪拌し、綿栓でろ過し、真空濃縮してメタノールおよび水の１／３を除去し、濃縮溶液を再びろ過する。黄褐色のろ過ケークを２Ｍ  ＮａＯＨと共に８５℃で３０分間加熱し、冷却し、ろ過する。ろ液を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ろ過する。該ろ過ケークを窒素気流下で乾燥させて標題化合物をクリーム色の固体として得（４．３０ｇ、５８％収率）、それをＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００６６】
実施例２９
３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−インドールの調製
【化２９】
2005536473.tif 000033
３−チオ−１Ｈ−インドール（３．７２ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン中溶液を窒素下で、全ＮａＨ（１．００ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，油中６０％）の１／３量、次いで臭化ベンジル（２．９７ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）で処理し、３分間維持し、残りのＮａＨで処理し、２．５時間攪拌し、水で処理し、エーテルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣のクロマトグラフィー（１：４  酢酸エチル：ヘキサン）により標題生成物を薄黄色固体として得（４．７５ｇ，８０％収率，ｍｐ８４−８６℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００６７】
実施例３０
３−（ベンジルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
【化３０】
2005536473.tif 000034
３−（ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール（４．６２ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のアセトンおよび０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３中攪拌溶液をＯＸＯＮＥＲ１（登録商標）（２９．７ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）で５分にわたって処理し、５時間攪拌し、真空濃縮してアセトンを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる油をクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）に付して標題化合物を黄褐色固体として得（５．１１ｇ，９８％収率，ｍｐ１５３−１５５℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
１  ２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４，DuPont, Wilmington, DE製。
【００６８】
実施例３１−３３
Ｎ−｛２−［３−（ベンジルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アルキル｝アミン誘導体の調製
【化３１】
2005536473.tif 000035
本質的に上記実施例３〜５と同じ手法を用い、３−（ベンジルスルホニル）−１Ｈ−インドールを基質として用い、所望のアミン試薬を用いて、表ＩＩＩに示される化合物を得て、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００６９】
表ＩＩＩ
【化３２】
2005536473.tif 000036
【表３】
2005536473.tif 000037
【００７０】
実施例３４
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化３３】
2005536473.tif 000038
２−［（フェニルスルホニル）メチル］アニリン（２４７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）中攪拌溶液を氷浴温度にて、ＮａＮＯ２（１００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、３０分間攪拌し、１０％  ＮａＯＨで中和し、ろ過する。ろ過ケークをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題生成物を黄褐色固体として得（２４０ｍｇ，９３％収率，ｍｐ１１８℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７１】
実施例３５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］エチル｝アミン塩酸塩の調製
【化３４】
2005536473.tif 000039
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２１０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中攪拌溶液を鉱油中における６０％ＮａＨ（９７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で０．３時間攪拌し、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（１７５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間加熱し、１０％水性ＬｉＣｌでクエンチし、エーテルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣をクロマトグラフィー（１：１エタノール：酢酸エチル）に付して遊離アミンを薄黄色油として得る。該油をエタノール中に溶解し、エーテル中における２Ｎ  ＨＣｌで処理し、真空濃縮して白色固体残渣を得る。該残渣をエーテル中でトリチュレートし、ろ過する。ろ過ケークを真空乾燥させて標題生成物を白色固体として得（１８０ｍｇ，６０％収率，ｍｐ２１５℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７２】
実施例３６および３７
１−（アミノエチル）−３−（アリールスルホニル）−１Ｈ−インダゾール誘導体の調製
【化３５】
2005536473.tif 000040
本質的に上記実施例１６、１７、３４および３５と同じ手法を用い、適当に置換したスルホニルインダゾール基質および所望のハロアルキルアミン試薬を用いて、表ＩＶに示される化合物をマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７３】
表ＩＶ
【化３６】
2005536473.tif 000041
【表４】
2005536473.tif 000042
【００７４】
実施例３８
１−（２−クロロエチル）−５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
【化３７】
2005536473.tif 000043
５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１．３ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）、５０％水性ＮａＯＨ（８４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ）および塩化トリカプリリルメチルアンモニウム（２８３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣をクロマトグラフィー（溶出液として８０／２０  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に付して標題生成物を白色固体として得（１５３ｍｇ，６３％収率，ｍｐ１４８−１５０℃）、それをＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７５】
実施例３９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エチル｝アミンの調製
【化３８】
2005536473.tif 000044
１−（２−クロロエチル）−５−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．８９ｍｌ，８．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、９０℃で１６時間そのまま加熱し、真空乾燥させる。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して半固体残渣を得る。該残渣をクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ中における２％トリエチルアミン）に付して黄色固体を得る。該固体をエーテルから再結晶化して標題生成物を白色固体として得（１６３ｍｇ，７６％収率，ｍｐ９８−９９℃）、それをＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００７６】
実施例４０−５５
１−アミノエチル−３−アリールスルホニル−１Ｈ−インドール誘導体の調製
【化３９】
2005536473.tif 000045
本質的に上記実施例５、３５、３８および３９と同じ手法を用い、適当に置換したスルホニルインドール基質および所望のアルキルアミンまたはフタルイミド試薬を用いて、表Ｖに示される化合物を得て、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。融点にアステリスクを付けた表Ｖの化合物は、遊離アミン化合物である。
【００７７】
表Ｖ
【化４０】
2005536473.tif 000046
【表５】
2005536473.tif 000047
【００７８】
実施例５６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミンの調製
【化４１】
2005536473.tif 000048
１Ｈ−インドール（１．４０ｇ，１１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中攪拌溶液を周囲温度にて、油中９５％ＮａＨ（０．９００ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）で処理する。気体放出が静まった後、反応混合物を塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（１．８２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌し、真空濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物を油として得（１．６１ｇ、７２％収率）、それをＨＮＭＲおよびマススペクトル分析によって同定する。
【００７９】
実施例５７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミン塩酸塩の調製
【化４２】
2005536473.tif 000049
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミン（１．８８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン中攪拌溶液を窒素下で、塩化２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル（２．８７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸銀（３．３５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）で処理し、１２５℃に１６時間加熱し、冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理する。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。該抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られる残渣をエタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題生成物の遊離アミンを得る。該アミンをエタノール中に溶解し、ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌで処理し、１６時間攪拌し、ろ過する。ろ過ケークをエーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物をピンク色固体として得（ｍｐ１９８−２０１℃）、それをマススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８０】
実施例５８および５９
１−アミノエチル−３−アリールスルホニル−１Ｈ−インドール誘導体の調製
【化４３】
2005536473.tif 000050
本質的に上記実施例５６および５７と同じ手法を用い、適当に置換した２−クロロエチルアミンおよび所望の塩化アリールスルホニル試薬を用いて、表ＶＩに示される化合物を得て、マススペクトルおよびＨＮＭＲ分析によって同定する。
【００８１】
表ＶＩ
【化４４】
2005536473.tif 000051
【表６】
2005536473.tif 000052
【００８２】
実施例６０
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを下記の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１，０００ｘｇ）で１０．０分間遠心分離して培養培地を除去する。回収した細胞を半容量の新鮮な生理学的リン酸緩衝化セーライン溶液中に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離する。この操作を繰り返す。集めた細胞を次いで、１０容量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０，０００ｘｇで３０．０分間遠心分離し、沈殿を収集する。得られるペレットを１０容量のＴｒｉｓ．ＨＣｌバッファー中に再懸濁し、同じ速度で再度遠心分離する。最終的なペレットを少量のＴｒｉｓ．ＨＣｌバッファー中に懸濁し、組織タンパク質含量を１０−２５μｌ容量のアリコート中で測定する。Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951)に記載の方法にしたがって、該タンパク測定において、ウシ血清アルブミンを標準として用いる。懸濁液１ｍｌ中１．０ｍｇの組織タンパク濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で保存する。
【００８３】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全量２００μｌで行う。各ウェルに混合物：８０．０μｌのインキュベーションバッファー（１０．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４））および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Amersham Life Science製），３．０ｎＭを加える。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の［３Ｈ］ＬＳＤとの飽和結合によって決定する場合、２．９ｎＭである。該反応は、１００．０μｌ組織懸濁の最終的な添加によって開始する。非特異的結合は、１０．０μＭメチオテピン（methiothepin）の存在下に測定される。試験化合物を２０．０μｌ容量で加える。
【００８４】
該反応は暗所中、室温で１２０分間進行させ、そのとき、Packard FiltermateR（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合したリガンド−受容体複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）でろ過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、４０．０μｌのMicroscintR−２０シンチラントを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管デテクターを備えたPackard TopCountRで放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１．０％のトリチウム効率を有するPackard TopCountRにおいてカウントする。５−ＨＴ６受容体に対する特異的結合は、１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を減じた全結合放射能として定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合は、試験化合物不在下での値中における特異的結合のパーセンテージとして表される。結果を対試験化合物ｌｏｇ濃度に対し、結合ｌｏｇ％としてプロットする。コンピューター援用プログラムＰｒｉｓｍＲを用いるデータポイントの非線形回帰分析は、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方をもたらした。
【００８５】
試験化合物による置換量はパーセント（％）阻害において与えられ、下記の等式から得られる。
％阻害＝｛１−（Ｂ０−ＮＳＢ／ＴＢ−ＮＳＢ）｝ｘ１００
式中、Ｂ０は試験剤の存在下において結合したＣＰＭの量であり；ＮＳＢは飽和濃度の置換物質（displacer）の存在下に結合したＣＰＭを示し、ＴＢは試験化合物濃度が０の場合に結合したＣＰＭの全量を示す。
【００８６】
別法では、データポイントの低下の線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を読み取り、下記の等式を解くことによってＫｉ値を決定する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であり、どちらもｎＭで表される。該アッセイを用いて、表ＶＩＩに示される％阻害およびＫｉ値を得る。
【００８７】
【表７−１】
2005536473.tif 000053
【表７−２】
2005536473.tif 000054
【表７−３】
2005536473.tif 000055
【国際調査報告】
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