(57)【要約】神経障害性疼痛、ならびに例えば統合失調症、不安、抑鬱、パニックおよび双極性障害などの精神障害および気分障害の治療において、さらには疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズム障害、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状およびその他の治療において有用な、６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン化合物ならびに電圧依存性カルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）のリガンドとしてのその化合物の使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
電圧依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットの結合方法において、有効量の下記式（Ｉ）によって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【化１】
2005536507.tif 000177
［式中、
Ｒ１は、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８８はそれぞれ独立に、１〜５個の独立のハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ただし、この化合物は下記の表：
【化２】
2005536507.tif 000178
からは選択されない。］
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃ０−６アルキル−アリールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ０−６アルキル− フェニルである請求項２に記載の方法。 
【請求項４】
前記化合物が、下記の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩から選択される請求項１に記載の方法。
【化３】
2005536507.tif 000179
2005536507.tif 000180
2005536507.tif 000181
2005536507.tif 000182
2005536507.tif 000183
2005536507.tif 000184
2005536507.tif 000185
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2005536507.tif 000188
2005536507.tif 000189
2005536507.tif 000190
2005536507.tif 000191
2005536507.tif 000192
2005536507.tif 000193
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2005536507.tif 000197
2005536507.tif 000198
2005536507.tif 000199
【請求項５】
神経障害性疼痛の治療方法において、
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩；および
製薬上許容される担体
を含む有効量の医薬組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項６】
前記組成物が、ｉ）オピエート作働薬、ｉｉ）オピエート拮抗薬、ｉｉｉ）ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作働薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ｘｉｉｉ）ドーパミン作働薬、ｘｉｖ）ドーパミン拮抗薬、ｘｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ｘｖｉ）三環系抗鬱薬、ｘｖｉｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖｉｉｉ）Ｌ−ドーパ、ｘｉｘ）ブスピロン、ｘｘ）リチウム塩、ｘｘｉ）バルプロエート、ｘｘｉｉ）ニューロンティン、ｘｘｉｉｉ）オランザピン、ｘｘｉｖ）ニコチン拮抗薬、ｘｘｖ）ニコチン作働薬、ｘｘｖｉ）ムスカリン作働薬、ｘｘｖｉｉ）ムスカリン拮抗薬、ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）、ｘｘｉｘ）ヘロイン代替薬、ｘｘｘ）ジスルフィラムまたはｘｘｘｉ）アカンプロセートをさらに含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヘロイン代替薬が、メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはナルトレキソンである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する疼痛の治療または予防方法。
【請求項９】
疼痛障害の治療または予防方法において、前記疼痛障害が急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛もしくは神経障害性疼痛であり、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１０】
不安、抑鬱、双極性障害、乾癬、薬物禁断症状、タバコ禁断症状、記憶喪失、認識障害、痴呆、アルツハイマー病、統合失調症またはパニックの治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１１】
錐体外路運動機能の障害の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１２】
前記錐体外路運動機能の障害が、パーキンソン病、進行性筋肉上麻痺、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群症候群または遅発性ジスキネジアである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
不安障害の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１４】
前記不安障害が、パニック発作、広場恐怖症もしくは特異的恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、薬物誘発不安障害または非特異的不安障害である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
神経障害性疼痛の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１６】
パーキンソン病の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
抑鬱の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１８】
癲癇の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
炎症性疼痛の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
認識機能障害の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
薬物耽溺、薬物乱用または薬物禁断症状の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
双極性障害の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２３】
日内周期障害および睡眠障害の治療または予防方法において、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項２４】
前記日内周期障害および睡眠障害が交代勤務誘発睡眠障害または時差ボケである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
下記のものから選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2005536507.tif 000200
2005536507.tif 000201
2005536507.tif 000202
2005536507.tif 000203
2005536507.tif 000204
2005536507.tif 000205
2005536507.tif 000206
2005536507.tif 000207
2005536507.tif 000208
2005536507.tif 000209
2005536507.tif 000210
2005536507.tif 000211
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2005536507.tif 000213
2005536507.tif 000214
2005536507.tif 000215
2005536507.tif 000216
2005536507.tif 000217
2005536507.tif 000218
2005536507.tif 000219
2005536507.tif 000220
2005536507.tif 000221
【請求項２６】
下記式（Ｉ）によって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2005536507.tif 000222
［式中、
Ｒ１は、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８８はそれぞれ独立に、１〜５個の独立のハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ただし、この化合物は
６−メチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，５，７−テトラメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，５−トリメチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５，７−ジメチル−１，４，６−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５−メチル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４−ジエチル−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
Ｎ−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアミド、
１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミンピクレート、
１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミン、
５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５，７−ジメチル−２−フェナシル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムブロマイド、
２−（２−メトキシカルボニルビニル）−５，７−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、
５，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン、
５−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン、
６−ベンジル−１，４−ジフェニル−５−ｐ−トリル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
６−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−１，４−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，５，６，７−ペンタフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
６，７，１０，１１−テトラフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキザリン、
１１−（４−ニトロ−フェニル）−６，７，１０−トリフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキザリン、
６−ベンジル−１，４，５−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン、
５−メチルスルファニル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル、
７，１０−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノリン、
１１，１４−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ｆ］フェナンスリジン、
１−オキソ−７−オキシ−６ｂ，１１ｂ−ジヒドロ（ピリダジノ［４′，５′−ｃ］−ピロロ）［２．１−ｃ］ベンゾオキサジン−１，４，１０−メチル−１，４−ジフェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ（ｅｆ）ピリダジノ［４，５−ａ］シクル［３．３．２］アジン、
１１−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ（ｅｆ）ピリダジノ［４，５−ａ］シクル［３．３．２］アジン、
１，４−ジクロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１−クロロ−４−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１−クロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムクロライド、
１−エトキシ−２，５，６，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、
１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−２Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、
１−エトキシ−３−エチル−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、
１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５−シアノ−１，４−ジメチルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン、
１，４−ジメチル−６−フェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
６−ベンゾリル−１，４−ジメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
６−ベンジル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
１，４，６−トリメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
５−シアノ−１，４−ジフェニルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン、
６−メチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
６−ベンゾイル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
１，４，６−トリフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
５，７−ジメチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−カルボニトリル、
３，１２，１３，１７−テトラメチル−７２，７３−ジアザベンゾ［ｇ］ポルフィリン−２，１８−ジプロピオン酸ジメチル、
５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール−塩酸塩、
３−メチル−６，９−ジフェニルチアゾロ［３′，２′：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリジンおよび
１，４−ジフェニルピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールではなく；
下記の表：
【化６】
2005536507.tif 000223
から選択されない。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン化合物およびそれの使用方法に関する。詳細には本発明は、神経障害性疼痛の治療における６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン化合物の使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物神経系における神経伝達などの多くの生理プロセスでの主要な機序は、電圧感受性カルシウムチャンネル（「ＶＳＣＣ」）とも称される電圧依存性カルシウムチャンネル（「ＶＧＣＣ」）の開放と閉鎖である。そのようなＶＧＣＣは、α１およびα２などのサブユニット群の集合体によって形成される。α２群におけるあるサブユニットは、α２δサブユニットである。カルシウムチャンネルの活性は、構成要素のサブユニットの活性によって調節することができる。例えばガバペンチンは、高親和性でα２δサブユニットに結合することが知られている。このα２δタンパク質の４種類のイソ型が知られており、ガバペンチンはこれらのうちに２種類に高親和性で結合する（α２δ−１およびα２δ−２）。ガバペンチンの効力および有害効果を説明する上でのこれら２つの活性の相対的な重要性については未知である。電圧依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットへの高親和性結合を示す化合物は、例えば神経障害性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（J. Biol. Chem., 271 (10): 5768-5776 (1996)およびJ .Med. Chem., 41: 1838-1845 (1998)参照）。そうではあっても、一方のイソ型がチャンネル調節の制御において相対的に支配的であり、他方が相対的に低い場合、支配的なイソ型に対して選択的な化合物は、有効性がより高く、より少ない副作用を示す可能性が高い。
【０００３】
そこで、電圧依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対して高親和性結合を示す他の化合物を確認して、神経障害性疼痛の治療における新たな薬剤を提供することが望ましい。さらにそのような化合物は、例えば統合失調症、不安、抑鬱、双極性障害およびパニックなどの精神病および気分障害の治療において、さらには疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠障害（例：交代勤務誘発睡眠障害および時差ボケ）、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾患の治療において有用である可能性がある。
【０００４】
国際特許公開ＷＯ０１／８８１０１には、α２δ２カルシウムチャンネルサブユニットの発現のための細胞系が記載されている。
【０００５】
６−メチル−６Ｈ−ピロロ ［３，４−ｄ］ピリダジンが、デュフロスらの報告（M. M. J. Duflos et al., Tetrahedron Lett., 3453-3454 (1973)）に記載されている。１，４，５，７−テトラメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４，５−トリメチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、５，７−ジメチル−１，４，６−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、５−メチル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよび１，４−ジエチル−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、リップスらの報告（R. Rips et al., J. Org. Chem. 24: 551-554  (1959)）に記載されている。１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、Ｎ−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアミド、１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミンピクレートおよび１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミンが、モスビーの報告（W. L. Mosby, J. Chem. Soc., 3997-4003 (1957)）に記載されている。５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、リップスらの報告（R. Rips et al., J. Org. Chem. 24: 372-374  (1959)）に記載されている。
【０００６】
５，７−ジメチル−２−フェナシル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムブロマイド（５，７−ジメチル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−２−イウムブロマイドとも称される）および２−（２−メトキシカルボニルビニル）−５，７−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウム・テトラフルオロボレートが、フエンテス−ロドリゲスらの報告（F. Fuentes-Rodriguez et al., J. Chem. Res. Miniprint, 11: 2901-2914 (1987)）に記載されている。５，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、ヘルナンデスらの報告（T. Hernandez et al.,  J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 899-902 (1985)）およびドロリゲスらの報告（F. F. Rodriguez et al., J. Chem. Res. Miniprint, 11: 3001-3001 (1987)）に記載されている。５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、ヘルナンデスらの報告（T. Hernandez et al.,  J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 899-902 (1985)）、フエンテス−ロドリゲスらの報告（F. Fuentes-Rodriguez et al., J. Chem. Res. Miniprint, 11: 2901-2914 (1987)）およびクレアらの報告（R. von Kreher et al., Agnew Chem., 82: 958 (1970)）に記載されている。
【０００７】
１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレンとも称される）および５−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（９−メチル−１，４−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレンとも称される）が、ウチダらの報告（T. Uchida et al., J. Heterocycl. Chem., 15: 1303-1307 (1978)）に記載されている。６−ベンジル−１，４−ジフェニル−５−ｐ−トリル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、６−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−１，４−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４，５，６，７−ペンタフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、６，７，１０，１１−テトラフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキザリン（６，７，１０，１１−テトラフェニル−５，８，９，１１ａ−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレンとも称される）、１１−（４−ニトロ−フェニル）−６，７，１０−トリフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキザリン（１１−（４−ニトロ− フェニル）−６，７，１０−トリフェニル−５，８，９，１１ａ−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレンとも称される）および６−ベンジル−１，４，５−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、ウチダらの報告（T. Uchida et al., J. Heterocycl. Chem., 15: 241-248 (1978)）に記載されている。
【０００８】
９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン、５−メチルスルファニル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよび１，４，６，７− テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステルが、ポッツらの報告（K. T. Potts et al., J. Org. Chem., 42: 1639-1644 (1977)）に記載されている。７，１０−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノリンおよび１１，１４−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ｆ］フェナンスリジン（９，１２−ジフェニル−１０，１１，１３ａ−トリアザ−インデノ［１，２−ｌ］フェナンスレンとも称される）が、ポッツらの報告（K. T. Potts et al., J. Org. Chem., 44: 977-979 (1979)）に記載されている。
【０００９】
１−オキソ−７−オキシ−６ｂ，１１ｂ−ジヒドロ（ピリダジノ［４′，５′−ｃ］−ピロロ）［２．１−ｃ］ベンゾオキサジン−１，４（１１−ヒドロキシ−５−オキサ−８，９，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン− ６−オンとも称される）が、クマシロらの報告（Kumashiro et al., Nippon Kagaku Zasshi., 82: 1072-1074 (1961)）に記載されている。１０−メチル−１，４−ジフェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ（ｅｆ） ピリダジノ［４，５−ａ］シクル［３．３．２］アジンおよび１１−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ（ｅｆ）ピリダジノ［４，５−ａ］シクル［３．３．２］アジンが、ノグチらの報告（M. Noguchi et al., J. Heterocycl. Chem., 22: 1049-1053 (1985)）に記載されている。
【００１０】
１，４−ジクロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１−クロロ−４−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１−クロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムクロライド、１−エトキシ−２，５，６，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−２Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、１−エトキシ−３−エチル−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウム テトラフルオロボレートおよび１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、イネルらの報告（S. Inel et al., Tetrahedron, 40: 3979-3986 (1984)）に記載されている。
【００１１】
５−シアノ−１，４−ジメチルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルとも称される）、１，４−ジメチル−６−フェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンゾリル−１，４−ジメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンジル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルおよび１，４，６−トリメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルが、マツモトらの報告（K .Matsumoto et al., J. Heterocycl. Chem., 25: 1793-1801 (1988)）に記載されている。５−シアノ−１，４−ジフェニルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルとも称される）が、マツモトらの報告（K .Matsumoto et al., J. Heterocycl. Chem., 25: 1793-1801 (1988)およびK. Matsumoto et al., Heterocycles, 20: 1525-1529 (1983)）に記載されている。６−メチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンゾイル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９− カルボニトリルおよび１，４，６−トリフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルが、マツモトらの報告（K .Matsumoto et al., J. Heterocycl. Chem., 25: 1793-1801 (1988) 、K .Matsumoto et al., Heterocycles, 34: 2239-2242 (1992)、K. Matsumoto et al., Heterocycles, 20: 1525-1529 (1983)およびK. Matsumoto et al., Can. J. Chem., 71: 529-533 (1993)）に記載されている。５，７−ジメチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルおよび９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−カルボニトリルが、マツモトらの報告（K .Matsumoto et al., Heterocycles, 34: 2239-2242 (1992)およびK. Matsumoto et al., Can. J. Chem., 71: 529-533 (1993)）に記載されている。
【００１２】
３，１２，１３，１７−テトラメチル−７２，７３−ジアザベンゾ［ｇ］ポルフィリン−２，１８−ジプロピオン酸ジメチルが、チャウドリーらの報告（I. A. Chaudhry et al., Aust. J. Chem., 35: 1185-11201 (1982)）に記載されている。５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール塩酸塩および３−メチル−６，９−ジフェニルチアゾロ［３′，２′：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリジン（１−メチル−４，７−ジフェニル−３−チア−５，６，８ａ−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデンとも称される）が、ロセルらの報告（W. Losel et al., Chem. Ber. 118: 413-427 (1985)）に記載されている。１，４−ジフェニルピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（１，４−ジフェニル−５−チア−２，３，９ｂ−トリアザ−インデノ［２，１−ａ］インデンとも称される）が、アベらの報告（N, Abe et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 55: 200-203 (1982)）に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
こういう状況であっても、電圧依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する高親和性結合、特には選択的結合を示す６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン化合物を同定することで、神経障害性疼痛や、例えば統合失調症、不安、抑鬱、双極性障害およびパニックなどの精神病および気分障害の治療における、さらには疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠障害（例：交代勤務誘発睡眠障害および時差ボケ）、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾患の治療における新たな医薬を提供することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、神経障害性疼痛の治療における６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン化合物の使用方法に関するものである。本発明はまた、例えば統合失調症、不安、抑鬱、双極性障害およびパニックなどの精神病および気分障害の治療における、さらには疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠障害（例：交代勤務誘発睡眠障害および時差ボケ）、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾患の治療における６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、Ｃａチャンネルのα２δ−１サブユニットに選択的に結合する新規な６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン化合物に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の神経障害性疼痛の治療、ならびに例えば統合失調症、不安、抑鬱、双極性障害およびパニックなどの精神病および気分障害の治療、そして疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠障害（例：交代勤務誘発睡眠障害および時差ボケ）、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾患の治療方法において、有効量の下記式（Ｉ）によって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【００１６】
【化７】
2005536507.tif 000002
式中、
Ｒ１は、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８８はそれぞれ独立に、１〜５個の独立のハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ただし、この化合物は下記の表からは選択されない。
【００１７】
【化８】
2005536507.tif 000003
2005536507.tif 000004
【００１８】
１態様において本発明の方法は、
Ｒ１が、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル−アリールであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立に、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８８がそれぞれ独立に、１〜５個の独立のハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ただし、化合物が下記の表からは選択されない有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する。
【００１９】
【化９】
2005536507.tif 000005
2005536507.tif 000006
【００２０】
この１態様の１実施形態では、本発明の方法は、
Ｒ１が、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル−フェニルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立に、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８８がそれぞれ独立に、１〜５個の独立のハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７）シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ただし、化合物が下記の表からは選択されない有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する。
【００２１】
【化１０】
2005536507.tif 000007
【００２２】
この１態様の別の実施形態では、本発明の方法は、
Ｒ１が、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル−フェニルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立に、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−フェニルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８８がそれぞれ独立に、１〜５個の独立のハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７）シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ただし、化合物が下記の表からは選択されない有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する。
【００２３】
【化１１】
2005536507.tif 000008
2005536507.tif 000009
【００２４】
別の態様において本発明は、
【００２５】
【化１２】
2005536507.tif 000010
Ｒ１が、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立に、１〜６個の独立のハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（−ＮＲ８８Ｒ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８８、−ＳＯＲ８８、−ＳＯ２Ｒ８８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｒ７または−Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ７置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８８がそれぞれ独立に、１〜５個の独立のハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されていても良い−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ただし、化合物が、
６−メチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，５，７−テトラメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，５−トリメチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５，７−ジメチル−１，４，６−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５−メチル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４−ジエチル−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
Ｎ−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアミド、
１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミンピクレート、
１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミン、
５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５，７−ジメチル−２−フェナシル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムブロマイド、
２−（２−メトキシカルボニルビニル）−５，７−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、
５，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン、
５−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン、
６−ベンジル−１，４−ジフェニル−５−ｐ−トリル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
６−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−１，４−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，５，６，７−ペンタフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
６，７，１０、１１−テトラフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキザリン、
１１−（４−ニトロ−フェニル）−６，７，１０−トリフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキザリン、
６−ベンジル−１，４，５−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン、
５−メチルスルファニル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル、
７，１０−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノリン、
１１，１４−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ｆ］フェナンスリジン、
１−オキソ−７−オキシ−６ｂ，１１ｂ−ジヒドロ（ピリダジノ［４′，５′−ｃ］−ピロロ）［２．１−ｃ］ベンゾオキサジン−１，４、
１０−メチル−１，４−ジフェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ（ｅｆ）ピリダジノ［４，５−ａ］シクル［３．３．２］アジン、
１１−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ（ｅｆ）ピリダジノ［４，５−ａ］シクル［３．３．２］アジン、
１，４−ジクロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１−クロロ−４−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
１−クロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムクロライド、
１−エトキシ−２，５，６，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、
１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−２Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、
１−エトキシ−３−エチル−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、
１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、
５−シアノ−１，４−ジメチルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン、
１，４−ジメチル−６−フェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
６−ベンゾリル−１，４−ジメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
６−ベンジル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
１，４，６−トリメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
５−シアノ−１，４−ジフェニルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン、
６−メチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
６−ベンゾイル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
１，４，６−トリフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
５，７−ジメチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、
９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−カルボニトリル、
３，１２，１３，１７−テトラメチル−７２，７３−ジアザベンゾ［ｇ］ポルフィリン−２，１８−ジプロピオン酸ジメチル、
５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、
５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール塩酸塩、
３−メチル−６，９−ジフェニルチアゾロ［３′，２′：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリジン、および
１，４−ジフェニルピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールではなく；
化合物が下記の表からは選択されない式（Ｉ）によって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩に関するものである。
【００２６】
【化１３】
2005536507.tif 000011
2005536507.tif 000012
【００２７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語には、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびに縮合環系などがある。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分もしくは完全不飽和である１個の環を有することで、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環を形成していることができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【００２９】
「アリール」という用語は、１個の環または縮合して一体となった複数の環である芳香族置換基を意味する。複数の環で形成される場合、構成する環の少なくとも１個が芳香族である。好ましいアリール置換基は、フェニル基およびナフチル基である。
【００３０】
具体的に別段の断りがない限り、「シクロアルキルオキシ」という用語は、短いＣ１−２アルキル長によってオキシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００３１】
「Ｃ０−６アルキル」という用語は、６、５、４、３、２、１または０個の炭素原子を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルとは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、そのアルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００３２】
具体的に別段の断りがない限り、「ヘテロ」という用語は、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を、そのような原子の混合物を含めて有する環系が含まれる。ヘテロ原子は、環炭素原子に置き換わっている。そこで例えば、複素環Ｃ５アルキルとは、４〜０個の炭素原子を有する５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【００３３】
「ヘテロＣ０−４アルキル」という用語は、３、２、１または０個の炭素原子を有するヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。そこで例として、炭素原子を持たないが１個のＮ原子を有するヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基である場合は−ＮＨ−となり、末端基である場合は−ＮＨ２となると考えられる。ＯまたはＳヘテロ原子についても、同様の架橋基または末端基は明らかである。
【００３４】
具体的に別段の断りがない限り、「アミン」という用語は、Ｃ０−６アルキルで置換された１級、２級および３級アミンを含む。
【００３５】
具体的に別段の断りがない限り、「カルボニル」という用語は、そのカルボニルが末端である場合にはＣ０−６アルキル置換基を含む。
【００３６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００３７】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。従って例えば、置換されていても良いアリールとは、ペンタフルオロフェニル環またはフェニル環を表すことができると考えられる。さらに、例えばアルキルアリールなどの置換されていても良い複数の部分は、そのアリール基およびアルキル基が置換されていても良いことを意味するものである。複数の部分の一つのみが置換されていても良い場合、それは具体的に、「アルキルアリールであって、前記アリールがハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良いもの」などと称される。
【００３８】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な異性体全てならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【００３９】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにそれらの製薬上許容される塩の使用を含むものである。上記式Ｉは、ある位置での確定的な立体化学を示さずに表示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれの製薬上許容される塩の使用を含むものである。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。そのような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途上において、あるいは当業者には公知のラセミ化法もしくはエピマー化法を用いる場合に、そのような方法の生成物は、立体異性体の混合物である場合がある。
【００４０】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明で使用される化合物が酸性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基にはイオン交換樹脂などがあり、それには例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００４１】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００４２】
本発明の２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリダジン化合物を用いる医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分もしくは補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えば、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ｘ）ドーパミン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗鬱薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖ）Ｌ−ドーパ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロエート、ｉｘｘ）ニューロンティン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンを含むニコチン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｘｉｉ）ムスカリン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｘｉｉｉ）メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンなどのヘロイン代替薬、ならびにｘｘｉｖ）ジスルフィラムおよびアカンプロセートなどがある。その組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈など）投与に好適な組成物などがある。ただし、所定の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、ならびにその有効成分が投与される状態の性質および重度によって決まるものである。前記医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００４３】
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽剤も、本発明に関しての局所使用の範囲に含まれる。
【００４４】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルが、例えば、統合失調症、不安、抑鬱、パニック、双極性障害および日内周期障害などの精神障害および気分障害の治療において有用であり、カルシウムチャンネル調節に応答する疼痛の治療において有用であるか、あるいは約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日である。例えば、統合失調症、不安、抑鬱およびパニックは、前記化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日を投与することで効果的に治療することができる。疼痛は、前記化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約５．５ｇ／患者／日を投与することで効果的に治療することができる。さらに、本発明のカルシウムチャンネル調節化合物を予防上有効な用量レベルで投与することで、上記の状態を予防することが可能であることは明らかである。
【００４５】
担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、適切かつ簡便な量の担体材料（組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る）と配合して有効成分約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位制剤は通常、有効成分を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含むものであり、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００４６】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかである。
【００４７】
実際、式Ｉによって表される使用される化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。そこで本発明で使用される医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提供することができる。さらに前記組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または投与機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって製造することができる。通常、そのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。通常、前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、取得物を所望の形状に成形することができる。
【００４８】
そこで、本発明で使用される医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくは製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の他の治療活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。
【００４９】
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例としては、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
【００５０】
経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる好ましい経口単位製剤である。適宜に、錠剤を標準的な水系もしくは非水系法によってコーティングすることができる。
【００５１】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助製剤または補助剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約０．１〜約５００ｍｇを含有させる。そこで、錠剤、カシェ剤またはカプセルは簡便には、有効成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含み、１日１回、２回または３回で１個もしくは２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルを服用する。
【００５２】
非経口投与に好適な本発明で使用される医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類および油中のそれらの混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００５３】
注射用途に好適な本発明で使用される医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらに前記組成物は、無菌注射液剤もしくは分散液などの即時調製用の無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射形態は無菌であるべきであり、容易に注射できるような有効な流動性を有するものでなければならない。前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。そこで好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して防腐しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００５４】
本発明で使用される医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに前記組成物は、経皮機器での使用に好適な形態であることができる。それらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の処理方法によって製造することができる。例として、約５重量％〜約１０重量％の前記化合物とともに親水性材料および水を混合することで所望の粘度のクリームまたは軟膏を製造することで、クリームや軟膏の調製を行う。
【００５５】
本発明で使用される医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であることができる。その混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、軟化もしくは溶融させた担体と前記組成物を混合し、次に鋳型で冷却および成型することで形成することができる。
【００５６】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、所期の被投与者の血液と等張の製剤とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００５７】
本発明で使用される化合物および医薬組成物は、カルシウムチャンネルリガンドとしての生理活性を示すことが認められている。従って本発明の別の態様は、哺乳動物における、カルシウムチャンネルの調節によって改善可能な病気である、例えば統合失調症、不安、抑鬱、パニック、双極性障害、日内周期および睡眠障害、疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物耽溺、薬物乱用および薬物禁断症状の有効量の本発明の化合物を投与することによる治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物などがある。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの病気である上記例と臨床的に関係がある病気を治療することであることは明らかである。
【００５８】
さらに前述のように、本発明で使用される化合物は他の治療化合物と併用することができる。特に、本発明で使用されるカルシウムチャンネル調節性化合物の組み合わせは、有利には、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ｘ）ドーパミン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗鬱薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｖ）Ｌ−ドーパ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエート、ｘｖｉｉｉ）ニューロンティン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンを含むニコチン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｘｉ）ムスカリン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｘｉｉ）メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンなどのヘロイン代替薬、ならびにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラムおよびアカンプロセートとの併用で用いることができる。
【００５９】
本明細書で使用される略称は、下記の表に示した意味を有する。下記の表にない略称は、具体的に別段の断りがない限り、それについて一般的に使用される意味を有するものである。
【００６０】
【表１】
2005536507.tif 000013
2005536507.tif 000014
【００６１】
【表２】
2005536507.tif 000015
【００６２】
生理活性を示すアッセイ
本発明の化合物を、下記のアッセイで調べた。
【００６３】
膜調製
Ｔ２５０フラスコで培養したＡ７１０（α１ｂ、α２δ、β３を共発現するＨＥＫ２９３）を回収し、緩衝液Ａ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ＝７．４）で１回洗浄した。ペレットを、ポリトロン（Polytron）を用いて緩衝液Ａ中で２０秒間均質化した。１０分間遠心後、得られたペレットを、同じ緩衝液で１回、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ＝７．４）で２回洗浄した。最終的に得られたペレットを同じ緩衝液に再懸濁させ、小分けし、−７０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミンを用いるバイオラッド（Biorad）ＤＣ法によって、タンパク質含有量を測定した。
【００６４】
［３Ｈ］−ＧＡＢＡペンチン結合
解凍後、膜を緩衝液Ｃ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ＝７．１）で１回洗浄し、氷冷アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４）に再度懸濁させて、最終タンパク質濃度をタンパク質５０μｇ／ウェルとした。競争結合実験のため、被験化合物の非存在下または少なくとも１１種類の濃度でのその化合物の存在下に、膜を室温で１時間にわたり、７ｎＭ［３Ｈ］−ＧＡＢＡペンチンとともにインキュベートした。１００μＭ  ＧＡＢＡペンチンの存在下に、非特異的結合を測定した。インキュベーション終了後、懸濁液を９６ウェルワットマン（Whatmann）ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Packard）上で濾過し、氷冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。プレートを乾燥させ、マイクロシンチ（microscint）２０（Packard）を５０μＬずつ各ウェルに加えた。プレートを密封し、パッカード・トップカウントを用いてカウントした。プレートを通常のｃｐｍカウントモードでカウントし（２分間）、一定クエンチング補正によってＤＰＭに変換した。
【００６５】
本発明の化合物は、上記のモデルで１０μＭというＩＣ５０値によって効力を示した。しかしながら、下記の表の化合物は、１０μＭを超えるＩＣ５０値を与えた。
【００６６】
【化１４】
2005536507.tif 000016
2005536507.tif 000017
【００６７】
脊髄神経結紮モデル（チャンモデル）
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを用いて、神経損傷誘発触覚異痛に対する被験化合物の効果を評価した（S. H. Kim and J. M. Chung, Pain 50: 355-363 (1992)）。雄スプレーグ・ドーリーラット（１７５〜２００ｇ）に、４−０絹縫合糸を用いて、後根神経節に対して遠位の左Ｌ５／Ｌ６脊髄神経の片側強圧結紮を施した。脊髄神経結紮以降７〜１４日間に、ラットをワイヤメッシュ上のチャンバに入れることで、行動侵害受容試験を行った。ラットについて、神経損傷の部位と同じ側の左後足の足底面に、一連の較正フォン・フレー（von Frey）フィラメントを当てることで、触覚異痛を調べた（非不快点状刺激までの後足引き込み閾値低下）。平均５０％後足引き込み閾値（ｇ．）を、ディクソン（Dixon）「上下（up-down）」ノンパラメトリック試験を用いて求めた（Chaplan et al., J. Neurosci. Methods, 53: 55-63 (1994)）。薬剤投与前引き込み閾値＞４ｇを示したラットは、異痛性ではないと見なし、本試験から除外した。薬剤投与前引き込み閾値を測定した後、ラットに腹腔内または経口注射で被験化合物を投与した。注射から３０、６０、９０、１２０分後に後足引き込み閾値を測定することによって、触覚異痛に対する被験化合物の効果を経時的に測定した。上記のモデルにおいて、実施例１は３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した後に６５％の効果を生じ、 実施例５０は２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した後に１００％の効果を生じ、実施例１１５は３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した後に６０％の効果を生じた。
【００６８】
以下の実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態を説明するものであり、本発明の限定を示唆するものではない。
【００６９】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率が記載されている場合、それは例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。シグナルの形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環のシグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７０】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がある場合を除き、式Ｉの場合と同じである。
【００７１】
実施例１〜４７
【００７２】
【化１５】
2005536507.tif 000018
【００７３】
実施例４８〜８４
【００７４】
【化１６】
2005536507.tif 000019
【００７５】
実施例８５〜３７０
【００７６】
【化１７】
2005536507.tif 000020
【００７７】
実施例３７１
【００７８】
【化１８】
2005536507.tif 000021
【００７９】
（実施例１）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００８０】
【化１９】
2005536507.tif 000022
アセトニルアセトン（１１．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびトルエン（７５０ｍＬ）の溶液に、ｐ−フェネチジン（１２．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を終夜で加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロールを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１３〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
無水酢酸（８．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（０．４８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を、窒素下に２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を１００℃で終夜維持した。冷却して室温とした後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬで希釈し）、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた抽出液で洗浄しブライン（２００ｍＬ）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０８〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）の溶液に０℃で、ＳｎＣｌ４（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）およびｐ−アニソイルクロライド（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、５０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。得られた残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびヒドラジン（０．５ｍＬ）に溶かした。溶液を５０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５７〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
（実施例２）
１，４−ジエチル−５，７−ジメチル−６−（４−エトキシフェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００８４】
【化２０】
2005536507.tif 000023
２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（実施例１）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の溶液に０℃で、ＳｎＣｌ４（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）およびプロピオニルクロライド（０．４０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、５０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。得られた残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびヒドラジン（０．１ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を５０℃で終夜維持し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、１，４−ジエチル−５，７−ジメチル−６−（４−エトキシフェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１３〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．１１（ｑ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
（実施例３）
６−（４−エトキシフェニル）−１−エチル−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００８６】
【化２１】
2005536507.tif 000024
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロライド（０．０８ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−エチル−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１３〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
（実施例４）
６−（４−エトキシフェニル）−１−フェニル−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００８８】
【化２２】
2005536507.tif 000025
２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（実施例１）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の溶液に０℃で、ＳｎＣｌ４（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）およびベンゾイルクロライド（０．５４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、５０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−ベンゾイル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８４〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１４〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
３−ベンゾイル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の溶液に０℃で、ＳｎＣｌ４（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）およびアセチルクロライド（０．０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を終夜で昇温させて室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。得られた残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびヒドラジン（０．１ｍＬ）に溶かした。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して、６−（４−エトキシフェニル）−１−フェニル−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．６２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
（実施例５）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００９１】
【化２３】
2005536507.tif 000026
実施例１での一般的な手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびｍ−アニソールクロライド（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３８〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
（実施例６）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（３−ベンジル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００９３】
【化２４】
2005536507.tif 000027
実施例１での一般的な手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびフェナセチルクロライド（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（３−ベンジル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３８〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
（実施例７）
１−（４−クロロフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００９５】
【化２５】
2005536507.tif 000028
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゾイルクロライド（０．１４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（４−クロロフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５８〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
（実施例８）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００９７】
【化２６】
2005536507.tif 000029
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびｏ−アニソイルクロライド（０．１４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４７〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．０１（ｍ、４Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
（実施例９）
１−（３−クロロフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４．５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【００９９】
【化２７】
2005536507.tif 000030
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゾイルクロライド（０．１２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（３−クロロフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．６２〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
（実施例１０）
１−（２−クロロフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１０１】
【化２８】
2005536507.tif 000031
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロライド（０．１２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（２−クロロフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４８〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜６．９９（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
（実施例１１）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１０３】
【化２９】
2005536507.tif 000032
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルオイルクロライド（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．１２〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
（実施例１２）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−エチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１０５】
【化３０】
2005536507.tif 000033
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−エチルベンゾイルクロライド（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−エチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５４〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１：９１（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
（実施例１３）
１−（１−シクロペンチルエチル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１０７】
【化３１】
2005536507.tif 000034
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−シクロペンチルプロピオニルクロライド（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（１−シクロペンチルエチル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１３〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９８〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６３〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）、１．２０〜１．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
（実施例１４）
１−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１０９】
【化３２】
2005536507.tif 000035
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−エトキシベンゾイルクロライド（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（４−エトキシフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、４．１４〜４．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
（実施例１５）
１−（シクロプロピル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１１１】
【化３３】
2005536507.tif 000036
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（シクロプロピル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１４〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３８（５重線、１Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）、１．３４〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９９〜０．９６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
（実施例１６）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１１３】
【化３４】
2005536507.tif 000037
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびイソバレリルクロライド（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
（実施例１７）
１−（シクロペンチル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１１５】
【化３５】
2005536507.tif 000038
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロライド（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（シクロペンチル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．６７（５重線、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ、２Ｈ）１．７０〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例１８）
１−（シクロペンチルメチル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１１７】
【化３６】
2005536507.tif 000039
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアセチルクロライド（１７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（シクロペンチルメチル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１３〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４１〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．６２（ｍ、２Ｈ）１．５５〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）、１．４４〜１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
（実施例１９）
１−（シクロヘキシル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１１９】
【化３７】
2005536507.tif 000040
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロライド（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（シクロヘキシル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１２〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．１４（ｔｔ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７８〜１．７２（ｍ、１Ｈ）１．４８（ｔ、３Ｈ）、１．４４〜１．３４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例２０）
６−（４−エトキシフェニル）−１−ペンチル−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１２１】
【化３８】
2005536507.tif 000041
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヘキサノイルクロライド（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−ペンチル−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１３〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．０６（ｄｄ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８１〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）、１．４２〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（実施例２１）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１２３】
【化３９】
2005536507.tif 000042
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロライド（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色様固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．６２〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（実施例２２）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（２，２，４−トリメチルペンチル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１２５】
【化４０】
2005536507.tif 000043
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３，５，５−トリメチルヘキサノイルクロライド（０．２３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（２，２，４−トリメチルペンチル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１４〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（５重線、１Ｈ）、１．５３（ｄｄ、１Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）、１．２１（ｄｄ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（実施例２３）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１２７】
【化４１】
2005536507.tif 000044
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドロシンナモイルクロライド（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３１〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
（実施例２４）
１−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１２９】
【化４２】
2005536507.tif 000045
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライド（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１２〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
（実施例２５）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニルメチル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１３１】
【化４３】
2005536507.tif 000046
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルアセチルクロライド（０．１９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニルメチル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
（実施例２６）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１３３】
【化４４】
2005536507.tif 000047
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を得た。それを熱エーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
（実施例２７）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニルメチル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１３５】
【化４５】
2005536507.tif 000048
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルアセチルクロライド（０．１９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニルメチル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例２８）
１−（４−ブロモフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１３７】
【化４６】
2005536507.tif 000049
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびｐ−ブロモベンゾイルクロライド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を得た。それを熱エーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、１−（４−ブロモフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
（実施例２９）
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１３９】
【化４７】
2005536507.tif 000050
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を得た。それを熱エーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．４１〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８０〜６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
（実施例３０）
１−（４−ビフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１４１】
【化４８】
2005536507.tif 000051
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボニルクロライド（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（４−ビフェニル）−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７３〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
（実施例３１）
４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０１４３】
【化４９】
2005536507.tif 000052
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（７７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−５−オキソ吉草酸メチル（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を反応させて、５−［４−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．００（５重線、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
５−［４−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１．０Ｍヒドラジンのエタノール溶液（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して、４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−酪酸メチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１１〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（５重線、２Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（実施例３２）
４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０１４６】
【化５０】
2005536507.tif 000053
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）ピロール（７７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−４−オキソ酪酸メチル（０．５６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を反応させて、４−［４−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
４−［４−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１．０Ｍヒドラジンのエタノール溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して、４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１１〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例３３）
１−（シクロプロピル）−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１４９】
【化５１】
2005536507.tif 000054
実施例１に記載の一般的手順を用いて、アセトニルアセトン（５．８８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシアニリン（７．１２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例１に記載の一般的手順を用いて、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５ｍＬ）およびヨウ化水素酸（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応させて、３−アセチル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
３−アセチル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、３−シクロプロパンカルボニルクロライド（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に１．０Ｍ塩化スズ（ＩＶ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を終夜で昇温させて室温とした。溶液を０．２５Ｍ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジオン（ＭＳ（ＥＳＩ）３４２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。そのジオンをエタノール（５ｍＬ）に取り、過剰のヒドラジン（０．１ｍＬ）を加えた。溶液を４０℃で終夜撹拌し、に投入し水、濾過して、１−（シクロプロピル）−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６〜６．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（５重線、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３５〜１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例３４）
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１５３】
【化５２】
2005536507.tif 000055
実施例３３に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルオイルクロライド（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を透明油状物として得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．５８〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例３５）
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１５５】
【化５３】
2005536507.tif 000056
実施例３３に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｐ−アニソイルクロライド（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を透明油状物として得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．５８〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例３６）
１−（シクロプロピル）−６−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１５７】
【化５４】
2005536507.tif 000057
実施例１に記載の一般的手順を用いて、アセトニルアセトン（５．８８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびｏ−クレゾール（６．１２、５０ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピロールを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルピロール（約５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５５ｍｍｏｌ）および過剰のブロモエタン（＞１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）ピロールを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例１に記載の一般的手順を用いて、２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）ピロール（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５ｍＬ）およびヨウ化水素酸（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応させて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）ピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）ピロール（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−シクロプロパンカルボニルクロライド（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（シクロプロピル）−６−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（５重線、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）、１．３９〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｄｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
（実施例３７）
６−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１６２】
【化５５】
2005536507.tif 000058
実施例３６に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）ピロール（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルオイルクロライド（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を透明油状物として得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．６３〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５１（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（実施例３８）
６−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１６４】
【化５６】
2005536507.tif 000059
実施例３６に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）ピロール（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｐ−アニソイルクロライド（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を透明油状物として得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．６３〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５１（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
（実施例３９）
６−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（シクロプロピル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１６６】
【化５７】
2005536507.tif 000060
実施例１に記載の一般的手順を用いて、アセトニルアセトン（０．８３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロフェノール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を反応させて、を得た１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチルピロールを褐色固体として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、５．８８（Ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１に示された一般的手順を用いて、１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）および過剰のブロモエタン（１．０ｍＬ）を反応させて、１−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．５３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１に記載の一般的手順を用いて、１−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（１．２１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５ｍＬ）およびヨウ化水素酸（０．０７ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を反応させて、３−アセチル−１−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−１−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−シクロプロパンカルボニルクロライド（０．１８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を透明油状物として得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（シクロプロピル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、２．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．６７〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）、１．２８〜１．１２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
（実施例４０）
６−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１７１】
【化５８】
2005536507.tif 000061
実施例３９に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−１−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルオイルクロライド（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を透明油状物として得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例４１）
１−（シクロプロピル）−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１７３】
【化５９】
2005536507.tif 000062
３−アセチル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール（２．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）（実施例３３）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液に室温で、１．０Ｍ三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応をＬＣによってモニタリングした。原料が完全に消費された後、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く反応停止し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）ピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）ピロール（１．３７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および過剰のブロモエタン（２．０ｍＬ）を反応させて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）ピロールを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）ピロール（２４１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３−シクロプロパンカルボニルクロライド（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、１−（シクロプロピル）−６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）、１．２０〜１．１２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（実施例４２）
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１７７】
【化６０】
2005536507.tif 000063
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）ピロール（実施例３４）（２４１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルオイルクロライド（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を透明油状物として得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．５９〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
（実施例４３）
６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０１７９】
【化６１】
2005536507.tif 000064
実施例１に記載の一般的手順を用いて、３−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）ピロール（実施例３５）（２４１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびｐ−アニソイルクロライド（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、生成物を透明油状物として得た。それをエーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．６９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例４４）
４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−酪酸ヒドラジド
【０１８１】
【化６２】
2005536507.tif 000065
５−［４−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）−ＩＨ−ピロール−３−イル］−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例３１）のエタノール（１ｍＬ）の溶液に、過剰のヒドラジン（０．１ｍＬ）を加えた。その溶液を５０℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して、４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−酪酸ヒドラジドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ）、２．１８〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例４５）
４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−酪酸カリウム塩
【０１８３】
【化６３】
2005536507.tif 000066
４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例３１）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリメチルシラン酸カリウム（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過して、４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−酪酸カリウム塩を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｔ、２Ｈ）、１．８０〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例４６）
４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸ヒドラジド
【０１８５】
【化６４】
2005536507.tif 000067
実施例４４に記載の一般的手順を用いて、４−［４−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例３２）および過剰のヒドラジン（０．１ｍＬ）を反応させて、４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸ヒドラジドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（実施例４７）
４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸カリウム塩
【０１８７】
【化６５】
2005536507.tif 000068
実施例４５に記載の一般的手順を用いて、４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例３２）およびトリメチルシラン酸カリウム（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応させて、４−［６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸カリウム塩を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄｄ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例４８）
１，４，５，７−テトラメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１８９】
【化６６】
2005536507.tif 000069
１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシアニリン（１７０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（５ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１％）中で４８時間還流させた。ヒドラジン（１００μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流させた。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、１，４，５，７−テトラメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例４９）
６−（４−イソプロピルフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１９１】
【化６７】
2005536507.tif 000070
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（１７２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−イソプロピルフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、３．０１〜２．９７（ｍ、１Ｈ）２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）１．２８（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例５０）
６−（４−エトキシ）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１９３】
【化６８】
2005536507.tif 000071
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−フェネチジン（１７２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４１〜７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．０７〜７．０６（ｄ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）１．４５（ｔ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例５１）
６−（２−エトキシ）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１９５】
【化６９】
2005536507.tif 000072
に記載の一般的手順を用いて実施例４８，１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびｏ−フェネチジン（１７２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、を得た６−（２−エトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４１〜７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．０７〜７．０６（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）１．５５（ｔ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
（実施例５２）
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１９７】
【化７０】
2005536507.tif 000073
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および４−アミノフェノール（１７２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４１〜７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．０７〜７．０６（ｄ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例５３）
６−（４−イソプロピルフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０１９９】
【化７１】
2005536507.tif 000074
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（１７２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、を得た６−（４−イソプロピルフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ＤＬピリダジンを黄褐色固体として得た。．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４１〜７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．０７〜７．０６（ｄ、２Ｈ）、３．０１〜２．９７（ｍ、１Ｈ）２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）１．２８〜１．２７（ｄ、６Ｈ）．ＭＳ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
（実施例５４）
６−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２０１】
【化７２】
2005536507.tif 000075
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）および６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、を得た６−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン淡黄色固体として：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（実施例５５）
６−（５−エトキシ−ピラジン−２−イル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２０３】
【化７３】
2005536507.tif 000076
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）および５−エトキシ−ピラジン−２−イルアミン（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（５−エトキシ−ピラジン−２−イル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例５６）
１，４，５，７−テトラメチル−６−（５−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２０５】
【化７４】
2005536507.tif 000077
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（１００ｍｇ、０．５ｍｏｌ）および５−エトキシ−ピラジン−２−イルアミン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させて、１，４，５，７−テトラメチル−６−（５−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、１．８９（ｑ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例５７）
２−クロロ−４−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェノール
【０２０７】
【化７５】
2005536507.tif 000078
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロ−フェノールアミン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、を得た１−［４−アセチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
１−［４−アセチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（５０μＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２−クロロ−４−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェノールを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．５２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例５８）
６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２１０】
【化７６】
2005536507.tif 000079
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（４００ｍｇ、２．０ｍｏｌ）、２，４−ジメトキシアニリン（３０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（２００μＬ）を反応させて、１，４，５，７−テトラメチル−６−（４−プロポキシ−フェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（実施例５９）
６−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２１２】
【化７７】
2005536507.tif 000080
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（１００ｍｇ、０．５ｍｏｌ）、２，４−ジメトキシアニリン（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例６０）
１，４，５，７−テトラメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２１４】
【化７８】
2005536507.tif 000081
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）、２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、１，４，５，７−テトラメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（実施例６１）
２−メチル−４−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェノール
【０２１６】
【化７９】
2005536507.tif 000082
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（４００ｍｇ、２．０ｍｏｌ）および４−アミノ−ｏ−クレゾール（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にヒドラジン（２０μＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２−メチル−４−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェノールを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例６２）
６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２１９】
【化８０】
2005536507.tif 000083
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）、５−エトキシ−ピラジン−２−イルアミン（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例６３）
３−メチル−４−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェノール
【０２２１】
【化８１】
2005536507.tif 000084
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチル−フェノール（１２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを褐色固体として得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（３２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、３−メチル−４−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニルを褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．５２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例６４）
６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２２４】
【化８２】
2005536507.tif 000085
１−［４−アセチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（実施例５７に記載の方法に従って製造；８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ブロモエタン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３粉末（５０ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて５０℃とし、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを加えることで反応停止し、ジエチルエーテル（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１−［４−アセチル−１−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンおよびヒドラジンを反応させて、６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）、１．５３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例６５）
６−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２２７】
【化８３】
2005536507.tif 000086
１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（実施例６３に記載の方法に従って製造；５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ブロモエタン（１００μＬ）およびＫ２ＣＯ３粉末（５０ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて５０℃とし、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを加えることで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンおよびヒドラジンを反応させて、６−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
（実施例６６）
６−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２３０】
【化８４】
2005536507.tif 000087
実施例６５に記載の方法に従って、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（２０ｍｇ）を、Ｋ２ＣＯ３粉末（５０ｍｇ）の存在下に１−ブロモ−２−フルオロエタン（５０μＬ）と反応させて、１−｛４−アセチル−１−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンおよびヒドラジンを反応させて、６−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例６７）
１，４，５，７−テトラメチル−６−（４−プロポキシ−フェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２３２】
【化８５】
2005536507.tif 000088
実施例６５に記載の方法に従って、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（実施例５２，２０ｍｇ）を、Ｋ２ＣＯ３粉末（５０ｍｇ）の存在下に１−ブロモ−プロパン（１００μＬ）と反応させて、１−［４−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−プロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−２，５−ジメチル−１−（４−プロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンおよびヒドラジンを反応させて、１，４，５，７−テトラメチル−６−（４−プロポキシ−フェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、１．８６（ｑ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例６８）
６−（４−アリルオキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２３４】
【化８６】
2005536507.tif 000089
実施例６５と同様にして、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（実施例５２，２０ｍｇ）を、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）の存在下に臭化アリル（５０μＬ）と反応させて、１−［４−アセチル−１−（４−アリルオキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−アリルオキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（２０ｍｇ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（４−アリルオキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例６９）
６−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２３６】
【化８７】
2005536507.tif 000090
１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（実施例６１と同様にして製造）（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ブロモエタン（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３粉末（５０ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて５０℃とし、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを加えることで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（４−エトキシ−３−メチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＯＤ、５００ＭＨｚ）δ６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例７０）
６−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２３９】
【化８８】
2005536507.tif 000091
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（４００ｍｇ、２．０ｍｏｌ）、２，４−ジメトキシアニリン（３０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、を得た１−［４−アセチル−１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
上記で得られた粗１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにＢＢｒ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、それを昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。それをＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。その粗取得物を、シリカゲルでの自動クロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）によって精製して、主生成物１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。この反応では、少量（約１０％）の微量生成物１−［４−アセチル−１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンも、透明無色油状物として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例６５に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）の存在下にブロモエタン（３００μＬ、過剰）と反応させて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（６０ｍｇ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例７１）
６−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２４４】
【化８９】
2005536507.tif 000092
実施例６５に記載の一般的手順を用いて、実施例７０の方法で製造した１−［４−アセチル−１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ）の存在下にブロモエタン（３０μＬ、過剰）と反応させて、１−［４−アセチル−１−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（４ｍｇ）およびヒドラジン（５μＬ）を反応させて、６−（２，４−ジエトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（実施例７２）
６−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２４６】
【化９０】
2005536507.tif 000093
実施例７０の方法で製造した１−（４−アセチル−１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（１５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにエタンチオール酸ナトリウム（８０％、アルドリッチ（Aldrich）；２１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分後、それを加熱して１２０℃とし、さらに２時間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止した。それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機抽出液を洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。その粗取得物を、シリカゲルでの自動クロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）によって精製して、主生成物１−［４−アセチル−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例６５に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）の存在下にブロモエタン（３００μＬ、過剰）と反応させて、１−［４−アセチル−１−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（６０ｍｇ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例７３）
６−（４−エトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２４９】
【化９１】
2005536507.tif 000094
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（３００ｍｇ、１．５ｍｏｌ）および４−アミノ−２，３−キシレノール（２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応させて、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例６５に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）の存在下にブロモエタン（３００μＬ、過剰）と反応させて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（１０８ｍｇ、０．３）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（４−エトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
（実施例７４）
６−（４−エトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２５２】
【化９２】
2005536507.tif 000095
実施例４８１に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）および４−アミノ−２．５−ジメチルフェノール（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例７に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）の存在下にブロモエタン（３００μＬ、過剰）と反応させて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１−［４−アセチル−１−（４−エトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタノン（１０８ｍｇ、０．３）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（４−エトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］−ピリダジンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
（実施例７５）
６−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２５５】
【化９３】
2005536507.tif 000096
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ブロモエタン（５４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３粉末（５００ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて５０℃とし、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを加えることで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、４−エトキシ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
４−エトキシ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に室温で、Ｐｄ／Ｃ２５０ｍｇ（アルドリッチ、１０重量％／活性炭）を加え、次にヒドラジン水和物（２．５ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃で３０分間還流させた。それを次に冷却して室温とし、セライト濾過し、減圧下に濃縮して、４−エトキシ−２−フルオロ−フェニルアミンを淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）、４−エトキシ−２−フルオロ−フェニルアミン（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、１．５３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
（実施例７６）
６−（４−エトキシ−２−メチルスルファニル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２５９】
【化９４】
2005536507.tif 000097
実施例７５の方法で製造した４−エトキシ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＳＭｅ（８４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて５０℃とし、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを加えることで反応停止した。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、４−エトキシ−２−メチルスルファニル−１−ニトロ−ベンゼンを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
４−エトキシ−２−メチルスルファニル−１−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に室温で、Ｐｄ／Ｃ４０ｍｇ（アルドリッチ、１０重量％／活性炭）を加え、次にヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃で３時間還流させた。それを冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、４−エトキシ−２−メチルスルファニル−フェニルアミンを淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）、４−エトキシ−２−メチルスルファニル−フェニルアミン（１４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５０μＬ）を反応させて、６−（４−エトキシ−２−メチルスルファニル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、１．５３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（実施例７７）
６−４−エトキシ−２−ビニル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２６３】
【化９５】
2005536507.tif 000098
３−ヒドロキシメチル−４−ニトロ−フェノール（５１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ブロモエタン（５４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３粉末（５００ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて５０℃とし、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを加えることで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メタノールを淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｔ、１Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）。
【０２６４】
（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール（５９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温で、Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇ（アルドリッチ、１０重量％／活性炭）を加え、次にヒドラジン水和物（１．５ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃で１時間還流させた。それを冷却して室温とし、セライト濾過し、減圧下に濃縮して、粗（２−アミノ−５−エトキシ−フェニル）−メタノールを淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
１，１，２，２−テトラアセチルエタン（６００ｍｇ、３．０ｍｏｌ）および（２−アミノ−５−エトキシ−フェニル）−メタノール（４９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１％）中で１４時間還流させた。それを冷却して室温とし、無水ヒドラジン（２００μＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、［５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−メタノールを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
［５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−メタノール（７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温で、ＭｎＯ２（２００ｍｇ、過剰）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌してから、それをセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した（２０ｍＬで２回）。溶出液を回収し、減圧下に濃縮して、５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−８］ピリダジン−６−イル）−ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、ＩＨ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、１．５８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）懸濁液に室温で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、２８０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５分後、それを昇温させて５０℃とし、３０分間撹拌し、再度冷却して室温として、in situ発生のイリド溶液を得た。その反応溶液の一部（２．０ｍＬ）を、５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．１ｍｏｌ）およびＴＨＦ０．５ｍＬが入った別の反応フラスコにＮ２雰囲気下で移し入れた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（１０ｍＬで２回）。全ての有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。それを、分取ＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ、０．５ｍｍ層厚、７％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで展開）によって精製して、純粋な６−（４−エトキシ−２−ビニル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、１．５２（ｔ、３Ｈ），；ＭＳ（ＥＳＩ）３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（実施例７８）
６−（４−エトキシ−２−エチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２６９】
【化９６】
2005536507.tif 000099
６−（４−エトキシ−２−ビニル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、脱水ヒドラジン（２０μＬ）を加えた。得られた反応溶を９０℃で９０分間還流させた。それを昇温させて室温とし、減圧下に直接濃縮して、６−（４−エトキシ−２−エチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｑ、２Ｈ）、１．５２（ｔ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（実施例７９）
６−（４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２７１】
【化９７】
2005536507.tif 000100
実施例７７に記載の一般的手順を用いて、４−ニトロ−３，５−ジメチル−フェノールを２段階で４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェニルアミンに変換した。その粗アミンを、それ以上精製せずに次の反応に直接用いた。
【０２７２】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（３０８ｍｇ、１．５６ｍｏｌ）、４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１００μＬ）を反応させて、６−（４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］−ピリダジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｔ、３Ｈ），；ＭＳ（ＥＳＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例８０）
［５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル−メタノール
【０２７４】
【化９８】
2005536507.tif 000101
３−ヒドロキシメチル−４−ニトロ−フェノール（５１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ブロモエタン（５４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３粉末（５００ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて５０℃とし、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを加えることで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メタノールを淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｔ、１Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）。
【０２７５】
（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール（５９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に室温で、Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇ（アルドリッチ、１０重量％／活性炭）を加え、次にヒドラジン水和物（１．５ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を９０℃で１時間還流させた。それを冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、粗（２−アミノ−５−エトキシ−フェニル）−メタノールを淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
１，１，２，２−テトラアセチルエタン（６００ｍｇ、３．０ｍｏｌ）および（２−アミノ−５−エトキシ−フェニル）−メタノール（４９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１％）中で１４時間還流させた。それを冷却して室温とし、無水ヒドラジン（２００μＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、［５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−メタノールを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例８１）
［２−エトキシ−５−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−メタノール
【０２７８】
【化９９】
2005536507.tif 000102
実施例７７に記載の一般的手順を用いて、２−ヒドロキシメチル−４−ニトロ−フェノールを２段階で変換して、（５−アミノ−２−エトキシ−フェニル）−メタノールを得た。その粗アミンを、それ以上精製せずに次の反応で直接用いた。
【０２７９】
実施例４８に記載の一般的手順を用いて、１，１，２，２−テトラアセチルエタン（３０８ｍｇ、１．５６ｍｏｌ）、（５−アミノ−２−エトキシ−フェニル）−メタノール（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１００μＬ）を反応させて、［２−エトキシ−５−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−メタノールを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例８２）
５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，５−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアルデヒド
【０２８１】
【化１００】
2005536507.tif 000103
［５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−メタノール（実施例８１に記載の方法に従って製造；７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温で、ＭｎＯ２（２００ｍｇ、過剰）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌してから、それをセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した（２０ｍＬで２回）。溶出液を回収し、減圧下に濃縮して、５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１０．５５（Ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例８３）
２−エトキシ−５−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアルデヒド
【０２８３】
【化１０１】
2005536507.tif 000104
実施例８２に記載の一般的手順を用いて、［５−エトキシ−２−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−フェニル］−メタノール（実施例８１に記載の方法に従って製造；１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｎＯ２（２００ｍｇ、過剰）と反応させて、２−エトキシ−５−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例８４）
６−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩
【０２８５】
【化１０２】
2005536507.tif 000105
アセトニルアセトン（１．９５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、４−エトキシ−２−ニトロアニリン（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた赤色混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、黒色となった溶液を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピロールを赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピロール（３．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に０℃で、アセチルクロライド（２．１３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化スズ（ＩＶ）（３．５１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を終夜で昇温させて室温としてから、さらに２４時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応液を０．２５Ｍ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３，４−ジアセチル−２，５−ジメチル−１−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピロールを緑色固体として得た（ＭＳ（ＥＳＩ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；主要生成物はモノアシル化体である）。得られた固体をエタノール（１０ｍＬ）に取り、過剰のヒドラジン（０．１ｍＬ）を加え、溶液を５０℃で加熱した。３時間後、反応液を氷に投入し、濾過し、熱エーテルに取り、ＨＣｌのエーテル溶液で沈殿させ、濾過して、６−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン塩酸塩を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．８２（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（実施例８５）
６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−アミン
【０２８８】
【化１０３】
2005536507.tif 000106
ＮａＨ（２．６ｇ、６６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）のスラリーに０℃で、アセト酢酸エチル（７．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、α−クロロアセトン（５．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１２時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物をＭＴＢＥと水との間で分配し、水層をＭＴＢＥで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、シリカゲルでの自動クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）後に、２−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルを無色油状物として得た。
【０２８９】
２−アセチル−４−オキソペンタン酸エチル（６．３７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ２０ｍＬに溶かした。ｐ−フェネチジン（４．７０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ数滴とを加え、１５時間加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた褐色油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた粗１−（４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
乾燥機で乾燥させたフラスコ中、１−（４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（９．３２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）、アセチルクロライド（２．８ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（４．６７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを加えることで反応停止し（ｐＨ１２となるまで加えた）、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで２回）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた粗（−４−アセチル−１−（４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル）は、以後の反応で用いるのに十分な純度のものであった。ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
４−アセチル−１−（４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（７．５０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（７５ｍＬ）の溶液を、封止可能な反応容器に入れた。ヒドラジン（２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（約１ｍＬ）を加え、管を閉じ、８０℃で１２時間加熱した。得られたスラリーを放冷して室温とし、氷水（５０ｍＬ）に投入した。得られた白色固体（６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン）を濾過し、８時間真空乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）および６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（１．５ｇ）の溶液を合わせ、４８時間加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、水（５０ｍＬ）を加え、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで５回）、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを黄色／緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）マイクロ波合成装置のマイクロ波バイアルで、１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（１ｍＬ、４０％Ｈ２Ｏ溶液）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を入れた。バイアルを封止し、１２０℃で１２分間加熱した。反応混合物を水に投入して、粗６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−アミンを得た。ＹＭＣコンビプレプ・プロ（CombiPrep Pro）Ｃ１８２０×１００カラムを用いる逆相分取ＨＰＬＣによる精製（勾配：１０分間かけて５％から１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ溶液、保持時間：６．１分）によって、純粋な６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−アミンを無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０５〜７．１２（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例８６）
６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，４，５，７−ペンタメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−アミン
【０２９５】
【化１０４】
2005536507.tif 000107
実施例８５に記載の一般的手順を用いて、１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよびＭｅ２Ｎ（１ｍＬ、４０％水溶液）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，４，５，７−ペンタメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０６〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、１．５１〜１．５２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例８７）
６−（３，５−ジブロモ−４−エトキシフェニル）−１−アミノメチル−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０２９７】
【化１０５】
2005536507.tif 000108
実施例８５に記載の手順を用いて、２−アセチル−４−オキソペンタン酸エチル（６．３７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ２０ｍＬに溶かした。２，６−ジブロモ−４−アミノフェノール（１１．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
粗１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルをＣｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（７．５０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）と混合し、５０℃で４時間加熱した。標準的な後処理によって、シリカゲルでの精製（酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用）後に、１−（３，５−ジブロモ−４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを赤色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。この化合物を実施例８５に記載のように処理して、６−（３，５−ジブロモ−４−エトキシフェニル）−Ｎ，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−アミンを無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４１（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例８８）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）アミノ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０３００】
【化１０６】
2005536507.tif 000109
実施例８５に記載の一般的手順を用いて、１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよびｐ−アニシジン（０．４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−ヒドラジノ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例８９）
６−（４−エトキシフェニル）−１−アミノフェニル−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０３０２】
【化１０７】
2005536507.tif 000110
実施例８５に記載の一般的手順を用いて、１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよびアニリン（０．３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−ヒドラジノ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３３〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．６５〜７．１３（ｍ、６Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）１．５２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
（実施例９０）
６−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）アミノ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０３０４】
【化１０８】
2005536507.tif 000111
実施例８５に記載の一般的手順を用いて、１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよび４−メチルアニリン（０．４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−ヒドラジノ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（実施例９１〜３６７）
【０３０６】
【化１０９】
2005536507.tif 000112
実施例９１〜３６７の化合物を、ライブラリ方式で合成した。１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（容器当たり５０ｍｇ）または１−クロロ−６−（２−メトキシ−４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（２−メトキシ−４−エトキシアニリンを用いて実施例８５のようにして製造）（容器当たり５０ｍｇ）およびポリスチレン樹脂結合Ｎ−メチルモルホリン（１．１当量）を、反応容器中に乾式で入れた。アミン類（２当量）のピリジン（１ｍＬ）溶液を容器に加えた。容器にキャップを施し、封止した。反応液を加熱して１００℃とし、終夜撹拌した。追加のポリスチレン樹脂結合Ｎ−メチルモルホリン（２当量）、ポリスチレン樹脂結合クロルギ酸エステル（２当量）およびクロロホルム（４ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で終夜撹拌した。反応溶液を濾過によって回収し、濃縮し、ジーン・バック（Gene Vac）で乾燥した。生成物をＬＣＭＳによって分析した。
【０３０７】
【表３】
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【０３０８】
（実施例３６８）
６−（４−エトキシフェニル）−１−ヒドラジノ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０３０９】
【化１１０】
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実施例８５に記載の一般的手順を用いて、１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよびヒドラジン（０．１０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（４−エトキシフェニル）−１−ヒドラジノ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．０３〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
（実施例３６９）
６−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０３１１】
【化１１１】
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１−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（実施例８５）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、ＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ（５ｍＬ）と金属ナトリウム（２２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から製造した調製したばかりのもの）で処理した。得られた混合物を密閉可能な反応容器に入れ、１００℃で１２時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、氷水（１００ｍＬ）に投入して、６−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシ−４，５，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１１〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４３〜１．４６（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例３７０）
６−（４−エトキシフェニル）−２，４，５，７−テトラメチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
【０３１３】
【化１１２】
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密閉可能な反応容器中、４−アセチル−１−（４−エトキシフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（実施例８５での方法に従って製造）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、メチルヒドラジン（０．０３２ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（約３滴）と混合した。容器を密閉し、７０℃で１２時間加熱した。得られたスラリーを放冷して室温とし、氷水（５０ｍＬ）に投入した。得られた白色固体を濾過し、８時間真空乾燥して、６−（４−エトキシフェニル）−２，４，５，７−テトラメチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．００〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
（実施例３７１）
６−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１，４，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【０３１５】
【化１１３】
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１−フェニル−１，４−ペンタンジオン（１．０６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の溶液に、ｐ−フェネチジン（０．７８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および氷酢酸５滴を加えた。混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（ｐ−エトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−ピロールを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．１７〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｍ、５Ｈ）、６．８９〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
１−（ｐ−エトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−ピロール（５５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の溶液を０℃で撹拌しながら、それにアセチルクロライド（０．３６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、５０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。得られたジアセチルピロールをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびヒドラジン（０．５ｍＬ）に溶かし、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷水（５０ｍＬ）に投入した。得られた固体を濾過して、６−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１，４，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２６〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．００〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８４〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｑ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．５８。
【０３１７】
当業者には明らかである他の形態または変更は、本発明の範囲および内容の範囲に含まれる。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載されたもの以外には限定を受けない。
【国際調査報告】
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