(57)【要約】本発明は、ＣＣＲ２、ＭＣＰ−１、又はそれらの相互作用によって媒介された状態の治療に有用な薬剤組成物及び新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、ピロリジノン、及びピロリジンチオンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2005523238.tif 000026
式中、
Ｙは、酸素、又は硫黄であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共に、ＨＣ−ＣＨ、又はＣ＝Ｃであり、
Ｖは、アリール、複素環、又はシクロアルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、又はシアノであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環であり、
Ｒ2は、水素、又はヒドロキシであり、
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3a、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3a）（Ｒ3b）、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ3a、又は−ＳＲ3aであり、Ｒ3a及びＲ3bは独立してＲ1と同じ意味を有し、
Ｒ4は、ヒドロキシ、スルファニル、又はアミノであり、
ｔは、０、１、２、３、４、又は５である
化合物、あるいは
薬剤として許容されるその塩、又は代謝により開裂可能なその誘導体を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と共に含む薬剤組成物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｙは、酸素であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであり、
Ｖの意味は、
ａ）アリール、特にフェニル、ベンジル、ナフチル、ナフチルメチル、インデニル、ジヒドロインデニル；複素環、特にピリジル
ｂ）フェニル、ベンジル、ナフチル、ナフチルメチル、インデニル、ジヒドロインデニル、又はピリジル
ｃ）フェニル、ベンジル、又はジヒドロインデニル
ｄ）フェニル、又はジヒドロインデニル
ｅ）フェニル、又はベンジル、及び
ｆ）フェニル
から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ｙは、酸素であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであり、
Ｚの意味は、
ａ）ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、又はＮＨ2
ｂ）ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＮＯ2、又はＮＨ2ｃ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＯ2、又はＮＨ2ｄ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＮＯ2、又はＮＨ2
ｅ）フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＯ2、又はＮＨ2
ｆ）フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＮＯ2、又はＮＨ2
ｇ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル
ｈ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、又はエチル
ｉ）フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、及び
ｊ）フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はエチル
から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｙは、酸素であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであり、ｔは、
ａ）０、１、２、又は３、及び
ｂ）０、１、又は２
から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｉにおいて、
Ｙは、酸素であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであり、
Ｒ1の意味は、
ａ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、場合によって置換されたフェニル、又は複素環
ｂ）Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-8シクロアルケニル、場合によって置換されたフェニル、又は複素環
ｃ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-8シクロアルケニル、場合によって置換されたフェニル、又は複素環
ｄ）Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-8シクロアルケニル、フリル、チエニル、あるいは１つ又は複数のアルキル又はハロゲンで場合によって置換されたフェニル
ｅ）メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、１，２−ジメチルブチル、又は１−プロピルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、又はノルアダマンチル、２−シクロヘキセニル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、フリル、チエニル、あるいは１つ又は複数のアルキル又はハロゲンで場合によって置換されたフェニル、及び
ｆ）１−エチルプロピル、シクロヘキシル、１つ又は複数のメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はシアノで場合によって置換されたフェニル
から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｉにおいて、
Ｙは、酸素であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであり、
Ｒ2は、水素である請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
式Ｉにおいて、
Ｙは、酸素であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであり、
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3aであって、Ｒ3aの意味は、
ａ）アルキル、場合によって置換されたアリール、又は複素環
ｂ）Ｃ1-5アルキル、場合によって置換されたフェニル、ベンジル、フェネチル、又はチエニル、及び
ｃ）メチル
から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
式Ｉにおいて、
Ｙは、酸素であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであり、
Ｒ4は、ヒドロキシである請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、表１において番号１０、１３、１７、１８、２４、２５、５１、５３、５４、５６、６３、６５、６９、７０、７２、７９、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２７、１２９、１３５、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、及び１６９を付された化合物から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、表１において番号１０、１７、１８、２４、５１、５３、５４、６９、７２、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２７、１２９、１３５、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、及び１６９を付された化合物から選択される請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、表１において番号５１、１２５、１２９、１４０、１４４、１４８、１４９、１５５、及び１５６を付された化合物から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、その（−）−エナンチオマーの形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、その（Ｒ）−エナンチオマーの形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｙは硫黄であり、残りの置換基は請求項１に定義したとおりである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環であり、Ｒ2はヒドロキシであり、残りの置換基は請求項１に定義したとおりである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ1は、各アルキル又はフェニル基が１つ又は２つのメチル、メトキシ、エチル、又はトリフルオロメチル、あるいは３つまでのハロゲンで置換されていてもよい、水素、Ｃ1-7アルキル、フェニル、Ｃ3-5シクロアルキル、又はメチレン（Ｃ3-5シクロアルキル）を除いて、上に定義したとおりであり、Ｒ2は水素であり、残りの置換基は請求項１に定義したとおりである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ1及びＲ2の１つは水素以外であり、残りの置換基は請求項１に定義したとおりである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ3は、Ｒ3cが水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-3アルケニル、フェニル、Ｃ3-5シクロアルキル、又はメチレン（Ｃ3-5シクロアルキル）であり、各アルキル、フェニル、又はアルケニル基は１つのニトロ、メトキシ、又はエトキシ、１つ又は２つのメチル、エチル、又はトリフルオロメチル、あるいは３つまでのハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｒ3cを除いて、請求項１に定義したとおりであり、残りの置換基は請求項１に定義したとおりである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｙが、酸素であり、
Ｇ及びＧ’が、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであるとき、
Ｒ1は、Ｒ2が水素であるとき、各アルキル又はフェニル基が１つ又は２つのメチル、メトキシ、エチル、又はトリフルオロメチル、あるいは３つまでのハロゲンで置換されていてもよい、水素、Ｃ1-7アルキル、フェニル、Ｃ3-5シクロアルキル、又はメチレン（Ｃ3-5シクロアルキル）以外のものであり、あるいは
Ｒ3は、Ｒ3cが水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-3アルケニル、フェニル、Ｃ3-5シクロアルキル、又はメチレン（Ｃ3-5シクロアルキル）であり、各アルキル、フェニル、又はアルケニル基は１つのニトロ、メトキシ、又はエトキシ、１つ又は２つのメチル、エチル、又はトリフルオロメチル、あるいは３つまでのハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｒ3c以外のものである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
完全に又は部分的に分割された異性体形である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
番号１、２、３、４、５、９、及び１２２を付された化合物を除いて、表１の化合物から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
ＣＣＲ２、ＭＣＰ−１、又はそれらの相互作用によって媒介された状態を治療又は予防する方法であって、前記状態を予防、低減、又は除去するのに充分な量のＣＣＲ２アンタゴニストを患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＣＣＲ２アンタゴニストが、請求項１に定義した式Ｉの化合物、あるいは薬剤として活性なその誘導体又は塩である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＣＲ２、ＭＣＰ−１、又はそれらの相互作用によって媒介された状態を治療又は予防する方法であって、前記状態を予防、低減、又は除去するのに充分な量の請求項１に定義した式Ｉの化合物、あるいは薬剤として活性なその誘導体又は塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記状態が、喘息、季節性及び通年性アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、じんま疹、かゆみ、湿疹、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、血栓性疾患、中耳炎、神経炎症性疾患、たとえば多発性硬化症など、アテローム性動脈硬化症、他の炎症性疾患、たとえば関節リウマチ、及び腎炎など、肝硬変、心疾患、肺線維症、再狭窄、たとえば血管再狭窄など、アルツハイマー病、敗血症、全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、発作、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、並びに癌から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記状態が、喘息、季節性及び通年性アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、じんま疹、かゆみ、湿疹、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、血栓性疾患、中耳炎、神経炎症性疾患、たとえば多発性硬化症など、アテローム性動脈硬化症、他の炎症性疾患、たとえば関節リウマチ、及び腎炎など、肝硬変、心疾患、肺線維症、再狭窄、たとえば血管再狭窄など、アルツハイマー病、敗血症、全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、発作、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、並びに癌から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記状態が、喘息、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、及び関節リウマチから選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記状態が、喘息、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、及び関節リウマチから選択される請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤化合物の分野、特にピロリジノン、及びピロリジンチオン、並びにそれらの類似体に関する。
【０００２】
本発明はさらに、それらの薬剤化合物を調製する方法、それらを含有する組成物、並びに疾患を治療及び予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ケモカイン（走化性サイトカイン）は、構造相同性を共有し、多様な細胞型に走化性活性を有するタンパク質の大きな類別である（Ｌｕｓｔｅｒ、Ａ．（１９９８）、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：４３６、Ｋｉｍ、Ｃ．及びＢｒｏｘｍｅｙｅｒ、Ｈ．（１９９９）、Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．６５：６）。ケモカインは、それらの配列における最初の２つのシステインの数及び位置に基づいて４つのグループに分類されている。２つの主要なグループは、ＣＣ、すなわちベータケモカイン（２つの隣接するシステインを有する）、及びＣＸＣ、すなわちアルファケモカイン（Ｘはシステインの間にある単一のアミノ酸を表す）である。前者のグループの例には、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１（Ｋｉｍ、同上、Ｓｔｒａｄｅｒ、Ｃ．等（１９９５）、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：７４５、Ｓａｌｃｅｄｏ、Ｒ．等（２０００）、Ｂｌｏｏｄ  ９６：３４）、エオタキシン、ＴＡＲＣ、ＭＤＣ、ＭＩＰ−３α、ＭＩＰ−３β、及びＩ−３０９が含まれる。後者のグループの例には、ＩＬ−８、ＮＡＰ−１、ＭＧＳＡ−α、β、及びγ、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ、ＳＤＦ−１、並びにＢＬＣが含まれる。ＣＣ及びＣＸＣケモカインに加えて、２つの他の型のケモカインが知られており、それぞれ単一の知られているケモカインからなる。フラクタルカインは、最初の２つのシステインの間に３つのアミノ酸を有するＣＸ３Ｃ型であり、リンフォタクチンは、Ｎ末端ドメインに１つだけシステインを有するＣ型ケモカインである。
【０００４】
多数のケモカイン受容体が同定され、それらが結合するケモカイン、及びそれらが発現する細胞に関して広範囲に特徴が明らかにされている。これらの受容体（ＣＣＲ、ＣＸＣＲ、ＣＸ３ＣＲ、及びＣＲ、結合するケモカインの型に応じて）は、著しい配列相同性を示す。ケモカイン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）として知られる大きな受容体ファミリの一員であり（Ｓｔｒａｄｅｒ、Ｃ．等（１９９５）、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：７４５）、それらは７回膜貫通型らせんドメインを有し、機能上ヘテロ３量体ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）と関連していることを特徴とする。特定の細胞型における識別的発現に加えて、このように多種多様なケモカイン（４０種超）及びケモカイン受容体（少なくとも１９種が同定されている）の存在は、リガンド−受容体相互作用の膨大な多様性及び特異性をもたらす。その結果として、これらのタンパク質によって媒介される生物学的機能は多様で複雑である。
【０００５】
ＭＣＰ−１は、マクロファージ、肥満細胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、及び星状細胞を含むいくつかの細胞型によって産生されるケモカインである。ＭＣＰ−１は、単球、マクロファージ、活性化Ｔ細胞、好塩基球、及び未熟樹状細胞などのいくつかの異なる型の免疫細胞の強力な化学誘引因子である。ＭＣＰ−１は、内皮細胞及び星状細胞において生物反応を誘発することも示されている（Ｓａｌｃｅｄｏ、Ｒ．等（２０００）、Ｂｌｏｏｄ  ９６：３４、Ｄｏｒｆ、Ｍ．等（２０００）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１１１：１０９）。ＭＣＰ−１はＣＣＲ２に結合し、今までのところＭＣＰ−１に特異的な他の高親和性受容体は確認されていない。ＣＣＲ２は、多くの免疫細胞に構成的に発現し、さらに炎症条件下でアップレギュレートされる。ＣＣＲ２はまた、ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１にも発現する（Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒ、Ｇ．等（１９９３）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７：８５１）。
【０００６】
ＭＣＰ−１は、炎症反応の免疫制御の主要な因子であることが確証されている。動物での多数の研究が、ｉｎ  ｖｉｖｏで免疫効果細胞の浸潤に対するＭＣＰ−１の直接作用を実証している。たとえば、特定組織におけるトランスジェニックマウス発現ＭＣＰ−１は、それらの組織において単球の限局性浸潤の増大を示す（Ｇｕ、Ｌ．等（１９９７）、Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．６２：５７７、Ｇｕｎｎ、Ｍ．等（１９９７）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：３７６）。動物へのＭＣＰ−１タンパク質注入が、好塩基球及びＴ細胞の浸潤を誘発することも示されている（Ｔａｕｂ、Ｄ．等（１９９５）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１３７０、Ｃｏｎｔｉ、Ｐ．等（１９９７）、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：１５６３、Ｋｕｎｔｓｆｅｌｄ、Ｒ．等（１９９８）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１１：１０４０）。ＭＣＰ−１（Ｌｕ、Ｂ．等（１９９８）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７：６０１）、又はＣＣＲ２（Ｋｕｒｉｈａｒａ、Ｔ．等（１９９７）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１７５７、Ｋｕｚｉｅｌ、Ｗ．等（１９９７）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１２０５３）欠損ノックアウトマウスは、炎症性刺激に応答する単球及びマクロファージの溢出及び組織浸潤の低減を示す。モノクローナル抗体によるＭＣＰ−１の中和は、動物の炎症の実験的誘発モデルにおいて、単球（Ａｊｕｅｂｏｒ、Ｍ．等（１９９８）、Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．６３：１０８）、及びＴ細胞（Ｒａｎｄ、Ｍ．等（１９９６）、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４８：８５５）の浸潤を阻害することが示されている。
【０００７】
病原体に対する免疫応答には、最初にＣＤ４+Ｔ細胞の抗原の提示、それに続くＴｈ１及びＴｈ２亜集団へのＴ細胞のクローン増殖及び分化が含まれる（Ｐａｕｌ、Ｗ．（１９９２）、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、Ｊ．Ｇａｌｌｉｎ、Ｉ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、及びＲ．Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ（編）、７７５〜７９０頁、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｂｂａｓ、Ａ．等（１９９６）、Ｎａｔｕｒｅ３８３：７８７）。この２種のＴ細胞サブセットは、異なる型の免疫応答の誘発を媒介する異なる型のサイトカインを産生する。Ｔｈ１細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体サブクラスの形成において抗ウイルス免疫を生じる働きをするＩＦＮα、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、及びＴＮＦβを産生する。Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３を産生し、これらは好酸球及び肥満細胞の増殖及び活性化、並びにＩｇＥ抗体の合成を誘発することによって、アレルギー性及び抗寄生虫性免疫応答を生じる。単球及びＴ細胞の遊走に対する直接作用に加えて、ＭＣＰ−１は、Ｔ細胞応答の制御において役割を果たすことが示されている。ＭＣＰ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、活性化Ｔ細胞の分化をＴｈ２表現型に偏らせることが示されている（Ｋａｒｐｕｓ、Ｗ．等（１９９７）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：４１２９、Ｇｕ、Ｌ．等（２０００）、Ｎａｔｕｒｅ４０４：４０７）。
【０００８】
ＭＣＰ−１の産生及び生物活性により、ＭＣＰ−１は多くのレベルで作用することによって炎症性疾患の発症において中心的な役割を果たす。たとえば、アトピー性喘息において、アレルゲンへの暴露は、活性化肥満細胞によるＭＣＰ−１の即時放出、並びに上皮及び内因性マクロファージによるその後のＭＣＰ−１の産生を誘発する。ＭＣＰ−１は続いて、攻撃された組織へのＴリンパ球、マクロファージ、及び好塩基球の走化性を誘発し、Ｔ細胞のＴｈ２サブタイプへの分化を誘発する。これはＩＬ−４及びＩＬ−５の産出をもたらし、続いてＩｇＥの産生、並びに好酸球の増殖及び遊走をもたらす。主としてＭＣＰ−１によって媒介されるこれらの協調生物応答は、免疫効果細胞の浸潤及び活性化、肺における肥満細胞の感作の増大、並びに喘息状態の維持をもたらす。
【０００９】
ＣＣＲ２は、疾患の一因となる過剰な炎症反応を阻害するための適切な標的であることが明らかである。本発明は、ＣＣＲ２に拮抗する化合物の発見に基づく。この受容体を拮抗することによって、化合物はＭＣＰ−１の生物作用を遮断し、それによりケモカインによって媒介された炎症過程を阻害する。
【００１０】
公開国際特許出願ＷＯ９５／１９３６２は、一般的に、ある種のジヒドロピロール誘導体を中間体として記載している。前記化合物は、単にラセミ体として記載されており、異性体又は異性については言及されていない。さらに、ＷＯ９５／１９３６２に特に開示されているこの種の唯一の化合物は、ジヒドロピロール環の５位が非置換である。
【００１１】
ある種の１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンの合成は、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９８６）２２：１７４９〜１７５６、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９８６）２２：１７９０〜１７９１、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．（１９８７）５：６２５〜６２８、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９８８）２４：８７５〜８８１、Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．（１９９１）２５：３７〜４０、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９９２）２８：７７９〜７８５、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．（１９９２）１：３２〜３６、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．（１９９２）６２：２６３３〜２６３４、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９３）３６：２５４１〜２５４７、Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ．Ｇｅｎ  Ｃｈｅｍ．（１９９４）６４：１０８４〜１０８６、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（１９９８）３４：７３９、Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ．Ｇｅｎ  Ｃｈｅｍ．（１９９９）６９：６６８〜６６９から知られている。ある種の３−アミノ−２−メルカプトピロールの合成は、Ｐｈｏｓ．Ｓｕｌｆ．Ｓｉｌｉｃ．Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．（１９９９）１４８：１１７〜１３０から知られている。
【００１２】
以下に開示する表の化合物１は、Ｂｉｏｓｐｅｃｓ、Ｒｉｊｓｗｉｊｋ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから購入し、以下に開示する表の化合物２、３、４、及び１２２は、Ａｍｂｉｎｔｅｒ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅから購入した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
これらの例のいずれにおいても、この化合物を含む薬剤組成物も、薬剤としてのそれらの使用も言及されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、特にＣＣＲ２アンタゴニストとして作用する、ピロリジノン、及びピロリジンチオン、並びにそれらの類似体を提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、ＭＣＰ−１、ＣＣＲ２、又はそれら２つの相互作用を含む要素が存在すると考えられる状態を治療又は予防するための使用が示唆される。それらの状態には、１つ又は複数の以下の状態が含まれる。喘息、季節性及び通年性アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、じんま疹、かゆみ、湿疹、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、血栓性疾患、中耳炎、神経炎症性疾患、たとえば多発性硬化症など、アテローム性動脈硬化症、他の炎症性疾患、たとえば関節リウマチ、及び腎炎など、肝硬変、心疾患、肺線維症、再狭窄、たとえば血管再狭窄など、アルツハイマー病、敗血症、全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、発作、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、並びに癌である。
【００１６】
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬剤組成物、並びに上述の疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
【００１７】
本発明で開示される化合物は、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２の両方を含む生物学的経路を研究するためのリサーチツールとして用いることもできる。
【００１８】
本明細書に挙げたすべての特許出願、特許、及び他の出版物は、その全体を参照により本明細書の一部とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化１】
2005523238.tif 000002
式中、
Ｙは、酸素、又は硫黄であり、
Ｇ及びＧ’は、それらを連結する結合と共に、ＨＣ−ＣＨ、又はＣ＝Ｃであり、
Ｖは、アリール、複素環、又はシクロアルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、又はシアノであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環であり、
Ｒ2は、水素、又はヒドロキシであり、
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3a、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3a）（Ｒ3b）、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ3a、又は−ＳＲ3aであり、Ｒ3a及びＲ3bは独立してＲ1と同じ意味を有し、
Ｒ4は、ヒドロキシ、スルファニル、又はアミノであり、
ｔは、０、１、２、３、４、又は５である化合物、あるいは
薬剤として許容されるその塩、又は代謝により開裂可能なその誘導体を含む薬剤組成物に関する。
【００２０】
以下の段落は、本発明の化合物を構成する種々の化学部分の定義を提供し、別に明確な記載のない限り、明細書及び請求の範囲を通じて一律に適用されるものとする。
【００２１】
本明細書においてアルキルという用語は、好ましくは１から１０個、特に１から６個の炭素原子を含有する、１価の飽和、直鎖又は分枝鎖アルカン部分を含むものとして定義され、これに限定されるものではないが、詳細にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、及び２，３−ジメチルブチルを含む。
【００２２】
本明細書においてシクロアルキルという用語は、好ましくは３から１０個の炭素原子を含有する、単環又は多環式アルカン部分を含むものと定義され、これに限定されるものではないが、詳細にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、及びノルアダマンチルを含む。
【００２３】
本明細書においてアルケニルという用語は、好ましくは２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの２重結合を有する、１価の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むものとして定義される。これに限定されるものではないが、例には、ビニル、アリル、及び２−ブテニルが含まれる。
【００２４】
本明細書においてシクロアルケニルという用語は、好ましくは３から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの２重結合を有する、単環又は多環式炭化水素を含むものとして定義される。これに限定されるものではないが、例には、２−シクロヘキセニル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニルが含まれる。
【００２５】
本明細書においてアルキニルという用語は、好ましくは２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの３重結合を有する、１価の直鎖又は分枝鎖炭化水素を含むものとして定義され、これに限定されるものではないが、詳細にはアセテニル、プロピニル、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2（ＣＨ3）を含む−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2（アルキル）を含む。
【００２６】
本明細書においてアリールという用語は、フェニル（好ましくは）、ビフェニル、ナフチル、又はヘテロアリール（以下に定義）を含むものとして定義される。
【００２７】
本明細書において複素環という用語は、芳香環に少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族部分（ヘテロアリール）、並びに１つ又は複数の環炭素原子がヘテロ原子で置換されている、上に定義されたシクロアルキル又はシクロアルケニルを含むものと定義される。例には、フリル、ピリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニル、並びにピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルが含まれる。
【００２８】
本明細書においてアルコキシ及びアリールオキシは、それぞれ酸素原子を介して分子の残部に結合したアルキル又はアリールを指す。
【００２９】
本明細書においてアミノは、１つ又は両方の水素原子がアルキル又はアリール、あるいはそれぞれその１つで場合によって置換されていてもよい−ＮＨ2を指す。
【００３０】
アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、別に記載のない限りｎ形であり、これに限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、複素環、アリール、又はアリールオキシからなるグループから選択された１つ又は複数の同一又は異なる部分を含む任意の適切な基で場合によって置換されることができる。
【００３１】
アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び複素環基は、これに限定されるものではないが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレン（ＣＨ2＝）、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、又はシアノからなるグループから選択された１つ又は複数の同一又は異なる部分を含む任意の適切な基で場合によって１置換、又は多置換（好ましくは２置換又は３置換）されることができ、それによって２つ以上の非環式置換基が存在するとき、それらは場合によって共に結合して環を形成することができる。
【００３２】
アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び複素環基は、直接、あるいはアルキレン（ベンジルの場合など）、アルケニレン（スチリルの場合など）、又はアルキニレン（フェニルエチニルの場合など）を介してピロリジン環に結合されていてよい。
【００３３】
ハロゲンという用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００３４】
スルファニル及びメルカプトという用語は、それぞれ−ＳＨを指し、同様にヒドロキシは、−ＯＨを指す。
【００３５】
ヘテロ原子という用語は、Ｏ、Ｓ、又はＮを意味する。
【００３６】
Ｖが複数のＺ部分で置換されている場合、それらは同一でも異なっていてもよく、非環式であるとき、場合によって共に結合して環を形成することができる。
【００３７】
非置換原子価は、水素によって飽和される。
【００３８】
本明細書に記載の基部分の開放原子価は、部分内の任意の１つ（２価基の場合、１つ又は複数）の原子で生じ得る。たとえば、１価のＣ3アルキル部分は、プロピル、及びイソプロピルを含む。他の例として、２価のＣ4アルキレン部分は、テトラメチレン（−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ2−）、１，２−ジメチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ3）ＣＨ−）、１，１−ジメチルエチレン（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−）、及びエチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−）を含む。
【００３９】
「代謝により開裂可能な誘導体」は、しばしば「プロドラッグ」という用語で称され、これはたとえば血液中の加水分解によって、本発明による親化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換される化合物形態を指す。したがって、プロドラッグは、薬理作用を示す前に生体内変化によって除去される基を有する化合物である。そのような基は、それを有する化合物からｉｎ  ｖｉｖｏで容易に開裂される部分を含み、開裂後、その化合物は薬理学的に活性のままであるか、あるいは活性になる。そのような一類を形成する代謝により開裂可能な基は、当分野の技術者によく知られている。これに限定されるものではないが、それらにはアルカノイル（すなわち、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換及び置換炭素環アロイル（ベンゾイル、置換ベンゾイル、１及び２−ナフトイルなど）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチル及びトリエチルシリルなど）、ジカルボン酸により形成されたモノエステル（スクシニルなど）、ホスフェート、スルフェート、スルホネート、スルホニル、スルフィニルなどの基が含まれる。代謝により開裂可能な基を有する化合物は、代謝により開裂可能な基の存在により親化合物に付与された向上した溶解性及び／又は吸収率の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを示すことができるという利点を有する（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ「ドラッグデザインにおける生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」Ｖｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７）。
【００４０】
そのような化合物の例には、以下のものが含まれる。
（５Ｒ）−４−アセチル−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエチルカーボネート、融点７４℃（化合物Ｐ１＝ヒドロキシがエトキシカルボニルオキシで置換されている化合物Ｎｏ１２５）
４−アセチル−５−シクロヘキシル−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルベンゾエート（ＭＳ４１８）（化合物Ｐ２＝ヒドロキシがベンゾイルオキシで置換されている化合物Ｎｏ１０）
【００４１】
本明細書において「薬剤として許容される塩」という用語は、上に特定した化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性作用が最小であるか、毒性作用をまったく示さない塩を指す。そのような塩の例には、これに限定されるものではないが、無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成された酸付加塩、たとえばクエン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの有機酸と形成された塩、並びにナトリウム、カリウム、及びカルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属と形成された塩などの塩基付加塩が含まれる。この化合物は、当分野の技術者に知られている薬剤として許容される四級塩として投与することもでき、詳細には、これに限定されるものではないが、式−ＮＲ+Ｚ-の第四級アンモニウム塩が含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、対イオンであり、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩（ｍａｎｄｅｌｏａｔｅ）、ベンジル酸塩（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）、及びジフェニル酢酸塩）を含む。
【００４２】
本発明によれば、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体形などのすべての立体異性体形、又はそれらの混合物（立体異性体とラセミ体の可能なすべての混合物を含む）が含まれる。典型的に、エナンチオマー形の一方（ユートマー）は、他方（ディストマー）より治療上魅力的である。本発明による化合物の場合、それはユートマーであり、したがって好ましい（−）形である。ピロリジノン又はピロリジンチオン環の５位の炭素原子が不斉である場合、それは典型的に「Ｒ」エナンチオマーであり、好ましい。Ｘ線分析によって、本発明の場合「Ｒ」及び「−」エナンチオマーが一致することが確認された。
【００４３】
さらに、アルケニル基を含有する式Ｉのある種の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）又はＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在することができる。それぞれの場合、本発明は、混合物及び個々の異性体の両方を含む。
【００４４】
骨格環の複数の置換基は、環の平面に関して互いにシス又はトランスの関係に位置することもできる。それぞれの場合、本発明は、混合物及び個々の形態の両方を含む。
【００４５】
式Ｉのいくつかの化合物は、互変異性形態で存在することもできる。明白にではないが上式に示したそのような形態は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４６】
本発明に関して、化合物の言及は、特定の異性体形が特に言及されない限り、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物（ラセミ体）を含むそれぞれの可能な形態である化合物を包含するものとする。
【００４７】
式Ｉの化合物の置換基は、好ましくは以下の意味を有する。
Ｙは、酸素
Ｇ及びＧ’は、それらを連結している結合と共にＣ＝Ｃ
Ｖは、
ａ）アリール、特にフェニル、ベンジル、ナフチル、ナフチルメチル、インデニル、ジヒドロインデニル、複素環、特にピリジル
ｂ）フェニル、ベンジル、又はジヒドロインデニル
ｃ）フェニル、又はジヒドロインデニル
ｄ）フェニル、又はベンジル
ｅ）フェニル
Ｚは
ａ）ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、又はＮＨ2
ｂ）ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＮＯ2、又はＮＨ2ｃ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、特にメトキシ、トリフルオロメチル、ＮＯ2、又はＮＨ2ｄ）フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、特にメトキシ、トリフルオロメチル、ＮＯ2、又はＮＨ2
ｅ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、特にメチル、又はエチル
ｆ）フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、特にメチル、又はエチル
ｔは、０、１、２、又は３、特に０、１、又は２
Ｒ1は、
ａ）アルキル、特にＣ1-10、特にＣ1-8アルキル、シクロアルキル、特にＣ3-10シクロアルキル、シクロアルケニル、特にＣ6-8シクロアルケニル、フェニル、又は複素環
ｂ）Ｃ1-8アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、１，２−ジメチルブチル、又は１−プロピルブチル、特に１−エチルプロピル、Ｃ3-10シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、又はノルアダマンチル、特にシクロペンチル、又はシクロヘキシル、とりわけシクロヘキシル、Ｃ6-8シクロアルケニル、特に２−シクロヘキセニル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、特に後者、フリル、チエニル、あるいは場合によって１つ又は複数のアルキル、特にメチル、ハロゲン、特にフルオロ、クロロ、又はブロモ、あるいはシアノで置換されたフェニル、
Ｒ2は、水素
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3aであり、Ｒ3aは、アルキル、アリール、又は複素環、特に好ましいＲ3aは、Ｃ1-5アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、又はチエニルであり、メチルが最も好ましい
Ｒ4は、ヒドロキシ
【００４８】
上述の好ましい置換基の意味の組み合わせが、特に好ましい。
【００４９】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｙは酸素であり、Ｒ4はヒドロキシであり、Ｇ及びＧ’はそれらを連結している結合と共にＣ＝Ｃであり、残りの置換基は上述の様々な定義のとおりである化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩である（化合物ＩＡ）。
【００５０】
化合物ＩＡのなかで、Ｒ3はアセチルであり、Ｒ2は水素である化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩が特に好ましい（化合物ＩＢ）。
【００５１】
好ましい個々の化合物は、以下に記載のＮｏ１０、１３、１７、１８、２４、２５、５１、５３、５４、５６、６３、６５、６９、７０、７２、７９、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２７、１２９、１３５、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、及び１６９であり、化合物１０、１７、１８、２４、５１、５３、５４、６９、７２、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２７、１２９、１３５、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、及び１６９が特に好ましく、５１、１２５、１２９、１４０、１４４、１４８、１４９、１５５、及び１５６が最も好ましい。
【００５２】
式Ｉの化合物のなかで、ある種の化合物は新規であり、個々の置換基の意味に関して以下のとおり定義することができる。
Ｙは、硫黄（化合物ＩＩＡ）
Ｒ1及びＲ2は、
ａ）Ｒ1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環であり、Ｒ2は、ヒドロキシ（化合物ＩＩＢ）、又は
ｂ）Ｒ1は、各アルキル又はフェニル基が１つ又は２つのメチル、メトキシ、エチル、又はトリフルオロメチル、あるいは３つまでのハロゲンで置換されていてもよい水素、Ｃ1-7アルキル、フェニル、Ｃ3-5シクロアルキル、又はメチレン（Ｃ3-5シクロアルキル）を除いて上に定義したとおりであり、Ｒ2は、水素（化合物ＩＩＣ）
ｃ）Ｒ1及びＲ2の１つは、水素以外（化合物ＩＩＤ）
Ｒ3は、Ｒ3cが水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-3アルケニル、フェニル、Ｃ3-5シクロアルキル、又はメチレン（Ｃ3-5シクロアルキル）であり、各アルキル、フェニル、又はアルケニル基は、１つのニトロ、メトキシ、又はエトキシ、１つ又は２つのメチル、エチル、又はトリフルオロメチル、あるいは３つまでのハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｒ3cを除いて上に定義したとおり（化合物ＩＩＥ）、
それぞれの場合、残りの置換基は上に定義したとおりである。
【００５３】
完全に又は部分的に分割された異性体形である式Ｉの化合物（化合物ＩＩＦ）も新規であり、Ｎｏ１、２、３、４、５、９、及び１２２を除いて以下に示す表の個々のすべての化合物も同様である（化合物ＩＩＧ）。
【００５４】
新規な化合物グループＩＩＡからＩＩＧも、本発明の一部である。
【００５５】
本発明はさらに、一般式Ｉを有する化合物を調製する方法に関する。
【００５６】
以下に示す合成スキームは、本発明による化合物がどのように製造され得るかを例示する。当分野の技術者は、式Ｉの範囲内である本発明の任意の化合物を合成するために、以下のスキームを慣例的に変更しかつ／又は適応させることができるであろう。
【００５７】
【化２】
2005523238.tif 000003
【００５８】
式１の化合物は、式Ｖ（Ｚ）t−ＮＨ2のアミンと、式Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2及びＲ3Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔの２つのカルボニル化合物を酸性条件で縮合することによって得ることができる。
【００５９】
化合物１からいくつかの類似体を得ることができる。たとえば、化合物２は、適切な還元剤を用いて化合物１を還元することによって得られる。２位のカルボニル基は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（五硫化リン）に供した後、対応するチオ基に転換できる。このエノール官能基は、ギ酸アンモニウムの存在下での反応後、対応するアミンに転換できる。化合物５は、トリメチルシリルジアゾメタンの存在下、化合物１を対応するメトキシ化合物に転換し、次いで硫化水素ナトリウムの存在下、スルファニル類似体に転換することによって調製できる。
【００６０】
当分野の技術者に明らかなように、個々の異性体形は、通常の方法でそれらの混合物を分離することによって得ることができる。
【００６１】
たとえば、幾何異性体の場合、クロマトグラフィー分離を用いることができる。
【００６２】
ラセミ体形から個々の光学異性体を分離する場合、たとえばエノール親化合物のラセミ混合物は、誘導化し、ＳＭＢ（擬似移動床）クロマトグラフィーによって分割し、その後エノール官能基で単一のエナンチオマーに戻すことができる。
【００６３】
別法として、分離はジアステレオマー塩の分別結晶によって達成することもできる。
【００６４】
（有用性）
上述のとおり、本発明の化合物はＣＣＲ２アンタゴニスト活性を有し、したがって喘息、季節性及び通年性アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、じんま疹、かゆみ、湿疹、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、血栓性疾患、中耳炎、神経炎症性疾患、たとえば多発性硬化症など、アテローム性動脈硬化症、他の炎症性疾患、たとえば関節リウマチ、及び腎炎など、肝硬変、心疾患、肺線維症、再狭窄、たとえば血管再狭窄など、アルツハイマー病、敗血症、全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、発作、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、及び癌などの、ＭＣＰ−１、ＣＣＲ２、又はそれら２つの相互作用を含む要素が存在すると考えられる様々な状態の治療における使用が示唆される。
【００６５】
さらに、本発明のある種の化合物は、他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ１及びＣＣＲ５と交差反応性を示す。
【００６６】
以下に記載するとおり、ＭＣＰ−１とＣＣＲ２の相互作用を阻害する有効性を実証するために、いくつかの疾患モデルがすでに用いられている。さらに、臨床研究は、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２発現と、ヒトの疾患の発生率及び重症度との間の強い相関関係の証拠を提供している。
【００６７】
いくつかの研究は、ＣＣＲ２を喘息の病因と関連づけている。肺炎症及び過敏症のマウスモデルにおいて、モノクローナル抗体によるＭＣＰ−１の阻害は、アレルゲン誘発性の白血球の肺への浸潤を著しく低減し、さらに気道過反応を低減する（Ｌｕｋａｃｓ、Ｎ．等（１９９７）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：４３９８、Ｇｏｎｚａｌｏ、Ｊ．等（１９９８）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８：１５７）。ＭＣＰ−１遮断の効果は、エオタキシン、ＭＩＰ−１α、及びＲＡＮＴＥＳなどの他のケモカイン遮断の効果より高かった。ＣＣＲ２ノックアウトマウスにおいて、ヒスタミンの肺への放出と同様に、アレルゲン誘発過反応を低減した（Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｅ．等（１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：２１６０）。ヒトの研究において、気管支肺胞洗浄及び気管支組織のＭＣＰ−１は、喘息患者で著しく増加することが示された（Ｓｏｕｓａ、Ａ．等（１９９４）、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１０：１４２、Ａｌａｍ、Ｒ．等（１９９６）、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５３：１３９８、Ｈｏｌｇａｔｅ、Ｓ．等（１９９７）、Ａ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５６：１３７７）。さらに、ＭＣＰ−１のレベルは、発作の発生率、及び症状の重症度と相関している（Ｓｏｕｓａ、Ａ．等（１９９４）、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１０：１４２、Ａｌａｍ、Ｒ．等（１９９６）、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５３：１３９８、Ｈｏｌｇａｔｅ、Ｓ．等（１９９７）、Ａ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５６：１３７７、Ｌｕｍｍｕｓ、Ｚ．等（１９９８）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０２：２６５、Ｊａｈｎｚ−Ｒｏｚｙｋ、Ｋ．等（１９９７）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．５８：４７）。免疫療法に明確に応答する喘息患者は、ＭＣＰ−１の血漿レベルの低下も示す（Ｈｓｉｅｈ、Ｋ．等（１９９６）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．９８：５８０）。
【００６８】
ＭＣＰ−１はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｃａｐｅｌｌｉ、Ａ．等（１９９９）、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．１４：１６０、ｄｅ  Ｂｏｅｒ、Ｗ．等（２０００）、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９０：６１９）、アレルギー性鼻炎（Ｋｉｍｕｒａ等（１９９８）、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７８：５７１、Ｆｕｊｉｋｕｒａ等（２００１）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０７：１２３）、及び肺線維症（Ａｎｔｏｎｉａｄｅｓ、Ｈ．等（１９９２）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９：５３７１、Ｉｙｏｎａｇａ、Ｋ．等（１９９４）、Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２５：４５５、Ｈａｓｅｇａｗａ、Ｍ．等（１９９９）、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：１５９）などの他の呼吸器疾患を有する患者の肺組織及び分泌物において上昇していることが示されている。ＣＣＲ２欠損（ノックアウト）マウスを用いる肺線維症の動物モデルにおいて、ノックアウトマウスでは肺の損傷が著しく減少していることが示された（Ｍｏｏｒｅ等（２００１）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：４３６８）。
【００６９】
いくつかの研究が、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２と、神経炎症性疾患多発性硬化症（ＭＳ）との関連を実証している。ＭＳの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、自己免疫Ｔ細胞のミエリンへの応答によって始まり、その後にマクロファージのＣＮＳへの浸潤が続き、これが脱髄及び麻痺をもたらす。ＥＡＥモデルによる研究は、マウスのＣＮＳのＭＣＰ−１レベルが再発の重症度と相関することを示している（Ｋｅｎｎｅｄｙ、Ｋ．等（１９９８）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．９２：９８）。さらに、抗ＭＣＰ−１抗体による治療は、再発性疾患の臨床重症度を低減した。ＭＣＰ−１（Ｈｕａｎｇ、Ｄ．等（２００１）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：７１３）、又はＣＣＲ２（Ｆｉｆｅ、Ｂ．等（２０００）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：８９９、Ｉｚｉｋｓｏｎ、Ｌ．等（２０００）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１０７５）のいずれかを欠損しているノックアウトマウスは、野生型マウスに比べて著しく高いＥＡＥ抵抗性を示す。死後ヒト脳組織を用いる研究において、ＭＣＰ−１が脱髄性ＭＳ病変で上昇していることが実証されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ、Ｊ．等（１９９８）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．８４：２３８、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｏｏｒｎ、Ｐ．等（１９９９）、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１５４：４５）。
【００７０】
アテローム性動脈硬化症は、それによって高コレステロール血症が単球の内皮下層への流入を誘発し、それが後に動脈硬化症プラークに成長する泡沫細胞に分化する疾患である。動物及びヒトにおける研究は、ＭＣＰ−１がこの疾患の病因に関わることを示している。高コレステロール血症（ＡｐｏＥ欠損）マウスでは、ＭＣＰ−１とＣＣＲ２両方の発現がアテローム性動脈硬化病変で上昇している（Ｒａｙｎｅｒ、Ｋ．等（２０００）、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｒｅｓ．３７：９３）。トランスジェニックマウスにおけるＭＣＰ−１の過発現は、動物のアテローム性動脈硬化症の発生率の増加をもたらす（Ａｉｅｌｌｏ、Ｒ．等（１９９９）、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９：１５１８）。ＭＣＰ−１（Ｇｕ、Ｌ．等（１９９８）、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２：２７５、Ｇｏｓｌｉｎｇ、Ｊ．等（１９９９）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：７７３）、又はＣＣＲ２（Ｂｏｒｉｎｇ、Ｌ．等（１９９８）、Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：８９４、Ｄａｗｓｏｎ、Ｔ．等（１９９９）、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １４３：２０５）のいずれかを欠損しているノックアウトマウスは、アテローム性動脈硬化症病変の著しい減少を示す。ヒトでは、血中単球のＣＣＲ２発現が高コレステロール血症患者で増加していること、これがＭＣＰ−１に対する応答性の増大と相関していることが示されている（Ｈａｎ、Ｋ．等（１９９９）、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：１０５３）。
【００７１】
ＭＣＰ−１の血漿レベルは、血管形成術後の患者で著しく増加することが示され、また血管再狭窄の発生率と相関していた（Ｈｏｋｉｍｏｔｏ等（２０００）、Ｊａｐａｎ  Ｃｉｒｃ．Ｊ．６４：８３１、Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ等（２０００）、Ａｒｔｅｒ．Ｔｈｒｏｍ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２１：３２７、Ｅｃｏｎｏｍｏｕ等（２００１）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８０：５５）。同様の結果がステント移植後にも認められている（Ｏｓｈｉｍａ等（２００１）、Ｊａｐａｎ  Ｃｉｒｃ．Ｊ．６５：２６１）。抗ＭＣＰ−１抗体の遮断を用いた研究は、動物モデルにおける新生内膜肥厚の発生率及び重症度の低減を示した（Ｆｕｒｕｋａｗａ等（１９９９）、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８４：３０６、Ｋｏｙａｎａｇｉ等（２０００）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０２：２２４３）。新生内膜過形成の低減もＣＣＲ２ノックアウトマウスモデルで実証されている（Ｅｇａｓｈｉｒａ等（２００２）、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９０：１１６７）。
【００７２】
研究は、ＭＣＰ−１を他の２つの炎症性疾患、関節リウマチ（ＲＡ）及び腎炎と関連づけている。関節炎の動物モデルにおいて、中和抗ＭＣＰ−１抗体（Ｏｇａｔａ、Ｈ．等（１９９７）、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１８２：１０６）、及びＣＣＲ２に対する変異ＭＣＰ−１ペプチドアンタゴニスト（Ｇｏｎｇ、Ｊ．等（１９９７）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１３１）は共に疾患を抑制することが見出された。ヒトの研究は、ＲＡ患者の血液及び滑液の両方でＭＣＰ−１が上昇することを示した（Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ、Ｆ．等（１９９９）、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２６：４２５、Ｒｏｓｓ、Ｅ．等（２０００）、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２７：２４３２、Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎ、Ｔ．等（２００１）、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２８：４１）。滑膜のＭＣＰ−１レベルは、この疾患の重症度と相関する。糸球体腎炎の動物モデルは、ＭＣＰ−１がこの疾患中に上昇することを実証しており、これは腎臓へのマクロファージの浸潤、並びにタンパク尿の増加と相関する。抗体によるＭＣＰ−１遮断が、この疾患の重症度の低減をもたらすことをいくつかの実験が示している（Ｔａｎｇ、Ｗ．等（１９９６）、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５０：６６５、Ｗａｄａ、Ｔ．等（１９９６）、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１０：１４１８、Ｆｕｊｉｎａｋａ、Ｈ．等（１９９７）、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．８：１１７４、Ｌｌｏｙｄ、Ｃ．等（１９９７）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５：１３７１）。ＭＣＰ−１ノックアウトマウスはさらに、尿細管傷害の低減を示す（Ｔｅｓｃｈ、Ｇ．等（１９９９）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：７３）。ヒト腎症において、ＭＣＰ−１は腎臓及び尿中で上昇しており、ケモカインのレベルは疾患活動性と相関している（Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｈ．等（１９９８）、Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．６３：４９３、Ｓａｉｔｏｈ、Ａ．等（１９９８）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ａｎａｌ．１２：１）。
【００７３】
動物及びヒトにおけるさらなるいくつかの研究が、ＭＣＰ−１と様々な他の疾患との関連を実証している。これらには、発作（Ｈａｒｏ等（１９９６）、Ｓｐｉｎｅ  ２１：１６４７、Ｕｍｅｈａｒａ等（１９９６）、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．９１：３４３）、皮膚疾患、たとえばアトピー性皮膚炎（Ｋａｂｕｒａｇｉ、Ｙ．等（２０００）、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２９３：３５０）及び乾癬（Ｄｅｌｅｕｒａｎ、Ｍ．等（１９９６）、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．１３：２２８）など、肝硬変（Ｍａｒｒａ、Ｆ．等（１９９８）、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５２：４２３、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｎ．等（１９９９）、Ｇｕｔ  ４５：４１６、Ｔｓｕｎｅｙａｍａ、Ｋ．等（２００１）、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９３：１０２）、アルコール性肝炎（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｎ．等（１９９９）、Ｇｕｔ  ４５：４１６）、サルコイドーシス（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｓ．等（１９９８）、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１１：６０４、Ｉｙｏｎａｇａ、Ｋ．等（１９９８）、Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ  Ｖａｓｃ．Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓ．１５：１６５）、心疾患（Ｎｉｓｈｉｙａｍａ、Ｋ．等（１９９８）Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．６２：７１０、Ｏｎｏ、Ｋ．等（１９９９）、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９：１９５、Ｄａｍａｓ、Ｊ．等（２０００）、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４７：７７８）、敗血症（Ｈｏｇａｂｏａｍ、Ｃ．等（１９９８）、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６６：６５０、Ｎｅｕｍａｎｎ、Ｂ．等（１９９９）、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：２１７）、アルツハイマー病（Ｇｒａｍｍａｓ等（２００１）、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２２：８３７）、全身性硬化症（Ｈａｓｅｇａｗａ、Ｍ．（１９９９）、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：１５９）、炎症性腸疾患、たとえば潰瘍性大腸炎（Ｕｇｏｃｃｉｏｎｉ、Ｍ．等（１９９９）、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５５：３３１）、及びクローン病（ＭｃＣｏｒｍａｃｋ、Ｇ．等（２００１）、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．５０：４９１）など、並びに子宮内膜症（Ａｋｏｕｍ等（１９９６）、Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．６６：１７）が含まれる。中和抗ＭＣＰ−１抗体を用いる多数の研究は、心筋梗塞（Ｏｎｏ、Ｋ．等（１９９９）、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９：１９５）、発作（Ｇａｌａｓｓｏ等、（２０００）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０１：７３７）、皮膚炎（Ｇｏｒｄｏｎ、Ｊ．等（２０００）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０６：１１０）、及びサルコイドーシス（Ｉｃｈｉｙａｓｕ等（２００１）、Ｍｉｃｒｏｓｃ．Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．５３：２８８）の動物モデルにおいて疾患の症状が改善することを示している。
【００７４】
予防及び治療は、薬剤として許容される担体又は希釈剤中の１種又は複数の本発明による化合物の有効量を患者に投与することによって行うことができる。活性材料は、任意の適切な経路、たとえば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、筋内、又は局所経路によって、液体、クリーム、ゲル、又は固体形態で、頬又は鼻腔スプレー又はエアロゾルにより投与できる。
【００７５】
活性化合物は、治療される患者に重大な毒性作用をもたらすことなく、治療上有効量を患者に送達するのに充分な量で薬剤として許容される担体又は希釈剤に含有される。上記のすべての状態に関して、活性化合物の好ましい投与量は、１日、受容者の体重１ｋｇ当たり、約０．０１から３００ｍｇ、好ましくは０．１から１００ｍｇ、より一般的には０．５から約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所用量は、適切な担体中０．０１〜３重量％となる。薬剤として許容される誘導体の有効用量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて算出することができる。誘導体がそれ自体で活性を示す場合、有効用量は、その誘導体の重量を用いて上記のように、又は当分野の技術者に知られている他の手段によって推定することができる。
【００７６】
本発明の方法は、ＭＣＰ−１又はＣＣＲ２媒介状態（好ましくは喘息又は鼻炎）を罹患している哺乳動物（好ましくはヒト）に、その状態を緩和するのに充分な量で本発明による薬剤組成物を投与することを含む。この化合物は、好都合には、これに限定されるものではないが、単位剤形当たり１から３０００ｍｇ、好ましくは５から５００ｍｇの活性成分を含有する形態を含む、任意の適切な単位剤形で投与される。経口用量１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇ、より好ましくは２５〜２５０ｍｇが通常好都合である。
【００７７】
この活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度約０．００１〜３０μＭ、好ましくは約０．０１〜１０μＭを達成するように投与されるべきである。これは、たとえば場合によって食塩水又は水性媒質中の活性成分の溶液又は製剤を静脈内注射することによって、あるいは活性成分のボーラスとして投与することによって達成できる。
【００７８】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、その薬剤の吸収、分布、不活性化、及び排出率、並びに当分野の技術者に知られている他の要因によって決まる。用量の値も緩和される状態の重症度に伴って変化することが留意される。さらに、任意の特定の対象に関して、特定の投与計画は、個々の必要性、及び組成物の投与を実行又は監督する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に記載の濃度範囲は単なる例であって、特許請求の組成物の範囲又は実施を限定するものではないことが理解される。活性成分は一度に投与することができ、あるいは様々な時間間隔で、いくつかの少量の投与量に分割することができる。
【００７９】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤、又は食用担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与のために、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で用いることができる。薬剤として許容される結合剤及び／又は補助剤を組成物の一部として含むことができる。
【００８０】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の任意の成分、又は類似の性質の化合物を含有できる。結合剤、たとえば微結晶性セルロース、トラガカント、又はゼラチンなど、賦形剤、たとえばデンプン、又はラクトースなど、分散化剤、たとえばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はトウモロコシデンプンなど、潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、又はＳｔｅｒｏｒｅｓ、流動促進剤（ｌｉｄａｎｔ）、たとえばコロイド状二酸化ケイ素など、甘味剤、たとえばスクロース、又はサッカリンなど、あるいは香味剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味剤などである。単位剤形がカプセルであるとき、上述の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有できる。さらに、単位剤形は、物理的な単位剤形を変更する他の種々の材料、たとえば糖被覆物、シェラック、又は腸溶性剤を含有できる。
【００８１】
この活性化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩又は誘導体は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、又はチューインガムなどの一成分として投与できる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、ある種の保存剤、染料及び着色剤、並びに風味剤を含有することができる。
【００８２】
経口又は局所組成物に用いられる他の成分には、乳化剤又は透過促進剤、たとえばオレイン酸など、及び安定剤又は可溶化剤、たとえばシクロデキストリンなどが含まれる。
【００８３】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に用いる液剤又は懸濁剤は、以下の成分を含むことができる。滅菌希釈剤、たとえば注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒など、抗菌剤、たとえばベンジルアルコール、又はメチルパラベンなど、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、又は亜硫酸水素ナトリウムなど、キレート剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸など、バッファ、たとえば酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩など、及び張度調節剤、たとえば塩化ナトリウム、又はブドウ糖などである。この親製剤は、ガラス又はプラスチック製アンプル、使い捨て注射器、又は複数回投与バイアルに封入できる。
【００８４】
静脈内に投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【００８５】
一実施形態において、活性化合物は、体からの急速な排出に対して化合物を防護する担体と共に調製され、たとえば放出制御製剤などであり、インプラント剤、及びマイクロカプセル化送達系を含む。生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができ、たとえばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などである。そのような製剤を調製する方法は、当分野の技術者に明白であろう。これらの材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＣＡ）、及びＧｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．）から市販され入手することもできる。リポソーム懸濁液も薬剤として許容される担体である。それらは当分野の技術者に知られている方法に従って、たとえば米国特許第４，５２２，８１１号（その全体を参照により本明細書の一部とする）に記載のとおり調製することができる。たとえば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、及びコレステロール）を有機溶媒に溶解し、次いで有機溶媒を蒸発して、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製できる。次いで活性化合物、あるいはそのモノリン酸塩、二リン酸塩、及び／又は三リン酸塩誘導体の水溶液を容器に入れる。その後、容器を手で回転させて、容器の側面から脂質材料を放し、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
【００８６】
活性化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩又は誘導体は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は所望の作用を補足する材料、たとえばプソイドエフェドリンのようなアドレナリンアゴニスト、抗生剤、抗真菌剤、他の抗炎症剤、又は抗ウイルス化合物などと混合することもできる。
【００８７】
本発明はさらに、ＣＣＲ２、ＭＣＰ−１、又はそれらの相互作用によって媒介された状態を治療又は予防する方法に関し、その方法は、その状態を予防、低減、又は除去するのに充分な量の式Ｉを有する化合物、あるいは薬剤として活性なその誘導体又は塩を患者に投与することを含む。
【００８８】
この方法は、喘息、季節性及び通年性アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、結膜炎、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、じんま疹、かゆみ、湿疹、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、血栓性疾患、中耳炎、神経炎症性疾患、たとえば多発性硬化症など、アテローム性動脈硬化症、他の炎症性疾患、たとえば関節リウマチ、及び腎炎など、肝硬変、心疾患、肺線維症、再狭窄、たとえば血管再狭窄など、アルツハイマー病、敗血症、全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、発作、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、及び癌から選択された状態の治療又は予防に特に有用である。
【００８９】
この方法は、喘息、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、及び関節リウマチの治療又は予防に特に有用である。
【００９０】
本発明はさらに、治療に適用する薬剤を製造するための、一般式Ｉを有する化合物、あるいは薬剤として活性なその誘導体又は塩の使用に関する。
【００９１】
本発明はさらに、治療に適用するための薬剤を製造する方法に関し、一般式Ｉを有する化合物、あるいは薬剤として活性なその誘導体又は塩が用いられる。
【００９２】
以下の実施例は、例示のために示されるものにすぎず、本発明を限定するものではなく、そのように解釈されるべきではない。当分野の技術者は、本発明の範囲から逸脱することなく、以下の実施例に慣例的な変更及び修正を加えられることを理解するであろう。
【実施例１】
【００９３】
実施例１  ４−アセチル−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（化合物１０）の調製
室温で酢酸４ｍｌ中のｐ−トルイジン（４３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（４５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びアセトピルビン酸エチル（６４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９５℃に加熱、１２０分間攪拌、室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去する。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を３０分間攪拌すると、白色の沈殿物が形成する。濾過後、白色の結晶性固体、融点２２２℃として最終化合物を収集する。濾液を濃縮して、追加の化合物を得ることもできる。
2005523238.tif 000004
【００９４】
このラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ）上、イソプロピルアルコール（１５）／ヘキサン（８５）の混合物及び０．１％ＴＦＡを用いて、流速０．５ｍｌ／分で分割することができ、又はキラル補助基を用いて分割することができる。
【実施例２】
【００９５】
実施例２  １−（４−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（化合物６７）の調製
室温で乾燥ＤＭＦ４０ｍｌ中の４−ヒドロキシベンジルアセトンの攪拌溶液に、水素化ナトリウム０．９６ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物は濃黄色になり、３０分後、シュウ酸ジエチル（５．４３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１０％ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発する。所望のエチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジオキソヘキサノエートの形成をＨ1−ＮＭＲによって確認し、その後、精製せずにさらに用いる。
【００９６】
室温で酢酸２．５ｍｌ中のｐ−クロルアニリン（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．３０ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、及びエチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジオキソヘキサノエート（６１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で攪拌する。３０分間後、白色の沈殿物が形成する。減圧下で溶媒を除去し、粗物質をエーテル／メタノールの混合物から再結晶する。濾過後、白色の結晶性固体、融点２５９℃として最終化合物を収集する。
2005523238.tif 000005
【実施例３】
【００９７】
実施例３  ４−アセチル−５−シクロヘキシル−３−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（化合物６１）の調製
エタノール（０．２Ｍ、２．２ｍｌ）中の４−アセチル−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（１３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（３４２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の反応混合物を還流で１６時間加熱する。真空中で溶媒を除去して白色の残渣を得る。残渣に水を添加して白色固体の一部を溶解し、砂色の沈殿物を得る。次いでこの混合物を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄、室温、高真空下で乾燥し、薄茶色の固体を得る。
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【実施例４】
【００９８】
実施例４  ４−アセチル−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンの調製及びエナンチオマー分割
Ａ．４−アセチル−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（化合物７２）の調製
室温でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロアニリン（７２７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．６ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加える。反応物を室温で１２時間攪拌する。次いで、２，４−ジオキソ吉草酸エチル（０．７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で１滴ずつ加え、反応物をさらに１２時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、黒色残渣をアセトニトリルに溶解する。混合物を１５分間攪拌、濾過し、高真空下で乾燥して、白色固体（２２０ｍｇ）として生成物を得る。
2005523238.tif 000007
【００９９】
Ｂ．メチル（２Ｒ）−｛［４−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］オキシ｝（フェニル）エタノエートの調製
冷却した（０℃）ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−アセチル−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（２．０５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−マンデル酸メチル（１．３６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１．６ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加える。次いで反応物を放置して室温に温め、１２時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、油性の残渣をシリカゲルのパッドに通す（溶出剤１／１ヘキサン／酢酸エチル）。溶媒を除去し、残渣の油を円形クロマトグラフィーで精製し（溶出剤９／１ヘキサン／酢酸エチル）、白色の発泡性物質として各ジアステレオマー（１ｇ）を得る。
【０１００】
Ｃ．（５Ｒ）−４−アセチル−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（化合物１２５）の調製
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−｛［４−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−（５Ｒ）−シクロヘキシル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］オキシ｝（フェニル）エタノエート（最初に溶出されるジアステレオマー）（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を少しずつ加える。この反応容器に水素を流し、Ｈ2を充填した風船をフラスコに備える。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターする。完了した時点で、綿を通して反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製する（アセトニトリル／水、８分かけてＡＣＮ２０％からＡＣＮ１００％）。高真空下で溶媒を除去し、白色の発泡性物質（３６４ｍｇ）として生成物を得る。
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【０１０１】
以下の化合物は同じように調製することができる。本明細書において、ＲＡＣＥＭＡＴＥはすべてのエナンチオマーの混合物を指し、ＭＩＸＴＵＲＥはジアステレオ異性体の混合物を指し、ＣＨＩＲＡＬは純粋なエナンチオマーを指す。
【０１０２】
【表１】
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【実施例５】
【０１０３】
実施例４  結合アッセイ
ＣＣＲ２受容体の拮抗作用を、ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１を用いる結合アッセイによって判定する。細胞を３×１０6細胞／ｍｌでアッセイ用バッファ（ＲＰＭＩ＋１％ＢＳＡ＋２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）に懸濁し、一定分量（１８０μｌ）を０．５ｍｌのシリコーン処理エッペンドルフ管に加える。化合物（１０μｌ）を様々な濃度で細胞懸濁液に加え、１０μｌの125Ｉ−ＭＣＰ−１を添加して、最終濃度０．１ｎＭを得る。室温で１時間インキュベートした後、細胞懸濁液を油によって遠心分離し、細胞ペレットを数えて、細胞結合リガンドを定量する。放射性リガンドの非特異（ＮＳ）結合は、１００ｎＭの冷ＭＣＰ−１を添加して求める。対照結合は、化合物を用いずにバッファを添加して求める。125Ｉ−ＭＣＰ−１のＴＨＰ−１細胞への結合の阻害は、ＩＣ５０として求めた。化合物Ｎｏ７、８、９、１０、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２３、２４、２５、３９、４０、４１、４３、４４、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５８、５９、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７８、７９、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３４、１３５、１３６、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１６８、１６９、１７０、及び１７２は、５μＭ以下のＩＣ５０を示した。
【実施例６】
【０１０４】
実施例５  走化性アッセイ
ＣＣＲ２機能の拮抗作用を、走化性アッセイによって求める。ＭＣＰ−１を濃度３ｎＭでバッファ（Ｈａｎｋｓ＋０．１％ヒト血清アルブミン）に調製し、９６ウェル走化性プレート（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）の下部チャンバに等分する。ＴＨＰ−１細胞を１×１０7細胞／ｍｌで同じバッファに懸濁し、化合物を様々な濃度で細胞の一定分量に加える。細胞と化合物の混合物をポリカーボネート膜（孔径５μｍ）の上部に加え、走化性プレートを３７℃で２時間インキュベートする。非遊走細胞をフィルタの上部からかき落とした後、プレートを静かに遠心分離し、膜を除去する。下部チャンバに遊走する細胞を血球計で数えることによって定量する。自発走化性は、ケモカイン不在下で細胞遊走を測定することによって求める。陽性対照は、化合物なしで細胞遊走を測定することによって求める。細胞走化性の阻害は、ＩＣ５０として求める。
【０１０５】
化合物Ｎｏ１０、２４、５１、５３、６９、７２、１２５、及び１５６は、５μＭ以下のＩＣ５０を示した。
【国際調査報告】
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