(57)【要約】  本発明は、1つの芯と、試験Aによるコーティングの総可溶化時間が85秒以下、好ましくは80秒以下、より好ましくはさらに70秒以下であることを特徴とする、少なくとも1つの被膜形成性ポリマーを含む1つのコーティングとを含むカプセルに関する。本発明はまた、上記カプセル、および食品、医薬品、口腔衛生製品または化粧品など、上記カプセルを含む製品の製造方法に関する。
2005510222.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験Aにより外被の総可溶化時間が85秒以下であることを示すことを特徴とする、1つの芯と少なくとも1つの被膜形成性ポリマーを含む少なくとも1つの外被とを含むカプセル。
【請求項２】
外被の総可溶化時間が80秒以下、好ましくは70秒以下であることを特徴とする、請求項1に記載のカプセル。
【請求項３】
球状または実質的に球状で、直径1mmから7mmであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のカプセル。
【請求項４】
外被が、少なくとも1つの被膜形成性ポリマー、少なくとも1つの可塑剤、および少なくとも1つの酸を含むことを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項５】
芯が1つまたは複数の親油性溶媒、任意に1つまたは複数の芳香性または賦香用分子、任意に1つまたは複数の美容用途向けの分子または抽出物、任意に1つまたは複数の「増量」剤、任意に1つまたは複数の甘味料、任意に1つまたは複数の「知覚的」清涼剤または辛味作用のある作用剤を含むことを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６】
芯が、重量でカプセルの70から92%、好ましくは80から92%、より好ましくは85から92%を占めることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項７】
以下の工程: 
-外被の構成成分および芯の構成成分の共押し出し工程；
-任意の遠心分離工程；
-任意のエタノール浴または無水の有機溶媒浴中で得られたカプセルの浸漬工程；
-乾燥工程；
を含むことを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載のカプセルを製造する方法。
【請求項８】
請求項1から6のいずれか一項に記載のカプセルを含む製品。
【請求項９】
口腔衛生製品、食品、医薬品または美容用途向けの製品であることを特徴とする請求項8に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、迅速に可溶化され内容物が放出されるカプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
特に食品およびオーラルケアの分野において、意図するところは活性成分または芳香製品などの化合物を個人に投与することである。用途に応じ、種々の投与方法が開発されている。すなわち、粉末、顆粒、カプセル、マイクロカプセル、リポソームマイクロスフェアなどである。これら種々の手段は一般に、投与された成分の保護および/または放出に関して最終製品に適した特性を示す。それらは特に、物理的特性(機械的、温度など)、化学的特性(pH、水、イオン強度など)または酵素耐性、または不溶性もしくは漸次溶解性(嚥下服用すべき化合物、胃内耐性のある化合物など)である。
【０００３】
ここでより具体的には、カプセルまたはマイクロカプセルに関心が集中することになる。概略的には、カプセルまたはマイクロカプセルは、輸送される化合物を含有する芯(内容物)、およびしばしばゼラチンを基材とする1つまたは複数の外被を含む。カプセルとマイクロカプセルとの違いは大きさ、すなわち、どちらがより大きいまたは小さいかということにある。本特許出願において、用語「カプセル」は、カプセルおよびマイクロカプセルを意味するために使用するものとする。
【０００４】
先行技術において既知のカプセルは、外被の安定性および密閉性にある種の問題、具体的には芯構成物質の外部への移動または外被構成物質の内部への移動を伴う問題を示すことがある。遭遇する他の問題は、カプセルの芯または外被への1つまたは複数の化合物の配合、またさらには製造方法に関連する。
【０００５】
カプセルを服用する場合一般に、例えば活性剤を胃内で放出するように嚥下するか、反対に、活性剤またはフレーバーを放出させるために、ある程度の時間口中に保持しなければならない。
【０００６】
本明細書では、芯中に可溶化するのが困難な活性成分を含有する、外被に囲まれた芯で構成される口腔衛生向けのマイクロカプセルを記述している米国特許第5,300,305号に言及する。米国特許第5,370,864号は、芯中に特定の成分を含む口腔衛生向けのカプセルについて記述している。米国特許第5,286,496号は、芯および外被が活性剤を含む口腔衛生向けのマイクロカプセルについて記述している。
【０００７】
ある種の特許は、多層カプセルに言及している。文献EP 1 020 177(欧州特許第1 020 177号)は、第2のカプセル中にある第1のカプセルと胃内で溶解する第2のカプセルとを含むソフトカプセルについて記述している。米国特許第6,200,603号は、芯と、カプセルを安定化し、ある種の化合物の層間での移動を防ぐためのコーティングをさらに施した外被とを含むカプセルについて記述している。
【０００８】
カプセルの分解速度の問題について研究がなされている。特に、いくつかの用途の場合、輸送された化合物が迅速に利用されるために、カプセルは迅速に分解することが好ましい。
【０００９】
本明細書では特に、飲料中で迅速に溶解するとされている、飲料の風味付けに適した小さなハードカプセルについて記述している米国特許第5,620,707号に言及する。この特許に基づいて製造されたカプセルについては、比較例として本明細書で以下に言及する。
【００１０】
しかしながら、分解速度に加え、カプセルの、より具体的にはカプセル外被の可溶化を考慮に入れるべきである。したがって、提起された問題は、ひとたび分解し、その内容物を放出した外被がどうなるかということである。実際、多くの場合、カプセル外被は、それを構成するゼラチンの内的および外的架橋により徐々にまたは部分的に不溶化される。この作用はカプセル内容物の迅速な放出を阻止または減速し、さらには、不溶化した外被残留物のために口中に不快な感触を引き起こすことがあり、ここではこれを「皮膚作用」と称する。
【００１１】
そこで、ある種の用途の場合、口中に不快な感触を引き起こすこの皮膚作用がないことが重要である。
【００１２】
米国特許第6,238,690号は、この問題に言及している。この特許の先行技術の記述には、カプセルは従来、外被としてゼラチン型の被膜形成性物質を使用して形成されるが、これらの物質には、複雑な製造方法を用いる必要があることに加え、口中で不快な感触を残しながら徐々に溶解するという欠点があることが明記されている。この特許において提供された解決法は、外被物質として、被膜形成性物質ではなくガラス状態の炭水化物を使用するというものである。
【００１３】
しかしながら、被膜形成性物質を含む外被を有するカプセルに関して、問題が残る。
【特許文献１】米国特許第5,300,305号
【特許文献２】米国特許第5,370,864号
【特許文献３】米国特許第5,286,496号
【特許文献４】文献EP 1 020 177(欧州特許第1 020 177号)
【特許文献５】米国特許第6,200,603号
【特許文献５】米国特許第5,620,707号
【特許文献６】米国特許第6,238,690号
【特許文献７】米国特許第2,578,943号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
多大な研究の後に出願人は、迅速な可溶化と内容物放出を目的として、外被が被膜形成性ポリマーを含む新しいカプセルを設計および開発した。本発明によれば、カプセルは、非常に迅速に可溶化し、またその上、皮膚作用をまったく示さず、したがって外被の可溶化は最適である。したがって、本発明は、以下に定義する試験Aにより外被の総可溶化時間が85秒以下であると示すことを特徴とする、1つの芯と、少なくとも1つの被膜形成性ポリマーを含む少なくとも1つの外被とを含むカプセルに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
この試験Aにおいて、フランスまたは米国薬局方(USP XXIII、724)に記載のように、連続フローセルを備えた溶解装置を使用する。この装置は、口腔内でのカプセルの溶解性をモデル化することを可能にする。カプセルの内容物は完全に親油性である可能性があり、したがって時として表面に浮遊し、時間を経ても均質な試料を得ることが常に可能とは限らないため、従来のカプセル用溶解装置よりはむしろ連続フローセルを優先的に使用する。
【００１６】
試験Aで使用される手順は以下の通りである。前段に記述したように溶解装置のセルに1個のカプセルを導入し、37±0.5℃、pH 6.5、50ml/分を維持した水流にセルを横切らせる。次いで、穿孔時間(外被の開口)、分解時間(内容物の全放出)および総可溶化時間(カプセル外被の消失)を定められるように、セルを通してカプセルを肉眼または画像解析ソフトウェア(Microvision)と組み合わせたカメラで観察する。本特許出願において、用語「可溶化」は、カプセル外被の可溶化を意味することを意図し、また薬局方の意味の範囲内では崩壊ともいう。
【００１７】
本発明によれば、カプセルの外被の総可溶化時間は、試験Aにより85秒以下、好ましくは80秒以下、より好ましくは70秒以下である。本発明によれば、カプセルの分解時間は、30秒以下、好ましくは20秒以下、より好ましくは15秒以下である。
【００１８】
したがって、このようなカプセルは、摂取されると、即座に含有する活性化合物を口中で知覚させる。
【００１９】
本発明によるカプセルは、そのままの状態で、最終製品もしくは新たな医薬品形態として、またはほかにその他の医薬品形態もしくはその他の製品の成分として使用できる。カプセルは、使用者に摂取された後に可溶化するか、または使用者が摂取することになる媒質中に可溶化することができる。
【００２０】
本発明によるカプセルは、最先端技術における意味でのソフトカプセルではない。すなわち、硬く感じられるが、指の間で非常に強く圧迫すると、崩壊させることができる。その硬度は、1から5 kg/cm2程度である。
【００２１】
一実施形態において、本発明によるカプセルは、球状または実質的に球状であり、好ましくは完全な球状である。直径は、可変であり、直径1から7mmが好ましい。この直径は用途に依存することになり、当業者には容易に選択しうる。本発明によるカプセルの重量は、可変である。0.5から170mgであってよい。好ましい実施形態において、本発明によるカプセルは直径4.5から6.5mm、重量45から140mg、例えば、直径4.5から5.5mm、重量45から80mgである。
【００２２】
本発明によるカプセルは、少なくとも1つの微細な外被と液状の芯とで構成される。カプセルの外観は、光沢がある、透明であるまたは不透明であってよい。芯と外被は、同色または異なる色で着色されていてよい。
【００２３】
本発明によるカプセルの外被は、食品または医薬品分野で使用され当業者に既知の被膜形成性ポリマーから選択される少なくとも1つの被膜形成性ポリマー、具体的にはゼラチン、ポリビニルアルコール(PVA)、天然樹脂(アラビアガム、グアーガム、カロブガム、ジェランガム、プルランガムなど)、カラギーナン、セルロース誘導体、デンプン誘導体などを含む。
【００２４】
また、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、トリアセチンもしくはPEGタイプ、または可塑性のあるその他の多価アルコールであってよい少なくとも1つの可塑剤、および好ましくは少なくとも1つの一価、二価または三価の酸、具体的にはクエン酸、フマル酸、リンゴ酸などを含む。このような酸の少なくとも1つを使用することは、特にカプセルの外被の微生物学的安定性を与え、その溶解時に物理化学的および知覚的特性(pH、溶解性など)を調節することを可能にする。
【００２５】
本発明によるカプセルの外被の厚さは、約30から約100μm、好ましくは50から65μmである。外被は、カプセル重量の8から30%、好ましくは8から15%に相当する。
【００２６】
本発明によるカプセルの芯は、疎水性またはエタノールに一部可溶な分子の混合物、またはO/W/Oエマルションとして処方された分子の混合物で優先的に構成される。食品、医薬品または化粧品産業で従来使用されてきた1つまたは複数の親油性溶媒で構成されてもよい。具体的には、トリグリセリドであってよく、具体的にはカプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド、植物油、オリーブ油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、落花生油、ブドウ種子油、小麦胚芽油、鉱油およびシリコーン油などのトリグリセリドの混合物であってよい。本発明によるカプセルの芯中の親油性溶媒の量は、カプセル重量の0.01から90%程度、優先的には25から75%である。
【００２７】
芯はまた、香味または賦香組成物の処方で従来使用されているような1つまたは複数の芳香性または賦香用分子を含んでよい。具体的には芳香族、テルペンおよび/またはセスキテルペン炭化水素、より具体的には、種々の形態の精油、アルコール、アルデヒド、フェノール、カルボン酸、芳香族アセタールもしくはエーテル、窒素複素環化合物、ケトン、スルフィド、ジスルフィドおよび芳香族または非芳香族のメルカプタンに言及することになる。また、1つまたは複数の美容用途向けの分子または抽出物であってもよい。
【００２８】
芯は、また芳香性エマルションで使用されるような1つまたは複数の「増量」剤を含んでよい。ダンマルガム、エステルガムタイプの松脂、ショ糖・酢酸・イソ酪酸エステル(SAIB)または臭素化植物油に言及することになる。これら増量剤の機能は、液状芯の密度調節である。
【００２９】
芯は、またエタノール溶液または懸濁液の形で提供される1つまたは複数の甘味料を含んでよい。非排他的に、アスパルテーム、NHDC、スクラロース、アセスルファム、ネオテームなどに言及することになる。
【００３０】
芯はまた、口中で清涼作用または辛味作用を与える1つまたは複数の「知覚的」芳香剤を含んでよい。清涼剤としては、具体的にはコハク酸メンチルおよびその誘導体、具体的には出願人の会社で市販しているPhyscool(登録商標)に言及することになる。辛味作用のある作用剤としては、バニリルエチルエーテルに言及することになる。
【００３１】
芯の正確な組成は、当然ながら予想されるカプセルの用途、すなわち、食品、口腔衛生、医薬品、化粧品、したがって、個人への投与が所望される活性化合物に依存し、当業者により容易に決定しうる。
【００３２】
本発明によるカプセルの芯は、重量でカプセルの70から92%、好ましくは80から92%、より好ましくは85から92%に相当する。
【００３３】
カプセルを製造するいくつかの方法が知られている。より大きな粒度分布をもつカプセルは不揃いな球形を示すため、一般にサイズが小さく、完全に球状であるためには一般に1mm以下のカプセルを得ることを可能にする界面重合またはコアセルベーション技術に言及することになる。また、2つの半球体の外被の接合により得られる直径数ミリメートルのカプセルを得ることを可能にするソフトカプセル製造方法に言及することになる。
【００３４】
本発明によるカプセルは、共押し出しによって調製してよい。共押し出しの方法は、一方は外側で疎水性(外被になることになる)、他方は中心部で親油性(芯になることになる)の2つの液体を、接合部分のない球状のカプセルの形成に至らしめる油性有機溶媒中に同時に押し出すものである。
【００３５】
通常、共押し出し後に、外被の適正なゲル化を確実にするために、カプセルを低温に保ち、次いで過剰な油分を除去するために遠心分離をし、次いで有機溶媒(アセトン、酢酸エチル、石油エーテルなど)を用いて乾燥および洗浄し、同様に過剰な油分を除去する。ソフトカプセルの場合、カプセルに適切な硬度を得ることを可能にする有機溶媒またはアルデヒド型の架橋剤(ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドなど)を含むエマルション中にカプセルを浸漬することにより処理し、次いで湿度25%の気流で乾燥させる(米国特許第2,578,943号を参照)。しかしながら、乾燥空気または真空を用いて乾燥を行うような方法は、架橋反応によるゼラチン外被の不溶化を招く。
【００３６】
本発明によるカプセルは、以下の方法を用いて得ることができる。
-外被の構成成分および芯の構成成分の共押し出し
-任意の遠心分離
-任意のエタノール浴または無水の有機溶媒浴中で得られたカプセルの浸漬
-乾燥
【００３７】
より正確には、共押し出しによる形成後および任意に遠心分離後に、カプセルを任意にエタノール浴または酢酸エチルまたはイソプロパノールなど他の無水の有機溶媒浴に浸漬し、0から25℃の間の温度、より具体的には10から20℃の間に保ち、表面に残っている油分をカプセルから洗い流し、次いで浸透圧平衡によりゼラチン被膜を徐々に脱水することを可能にする。このように、架橋および外被の不溶化の問題、したがって皮膚作用が回避される。
【００３８】
洗浄浴から出した後、温度および湿度特性を管理した気流中でカプセルを乾燥する。乾燥する空気の相対湿度は、20から60%の間、優先的には30から50%の間である。乾燥する空気の温度は、15から60℃の間、優先的には35から45℃の間である。
【００３９】
さらに、この方法は、完全に球状で、サイズが非常に均一なカプセルを得ることを可能にする。
【実施例】
【００４０】
（実施例１：「息清涼剤」タイプの口腔用途のためのカプセル）
直径4mm、重量38mg、表1に示す組成のカプセルを試験Aにより分析する。比較例として、同様なサイズで、同一の用途向けの、市場で得られた種々のカプセル(ソフトカプセルまたはその他)を同様に試験Aにより試験する。
【００４１】
結果を表2に示す。試験Aによる総可溶化時間および分解時間(秒で表示)の比較は、本発明によるカプセルの迅速な可溶化を実証する。
【００４２】
これらの結果は、本発明によるカプセルの迅速な可溶化特性および残渣がないことを観察するテイスターのパネルによって確認される。
【００４３】
【表１】
2005510222.tif 000003
【００４４】
【表２】
2005510222.tif 000004
【００４５】
（実施例２：シナモンフレーバーのカプセル）
直径5mmで、表3に示す組成1および2を有する本発明による2種類のカプセルを試験Aにより分析する。比較例として、米国特許第5,602,707号の実施例2に従って製造した5mmのカプセルを試験Aにより同様に試験する。
【００４６】
【表３】
2005510222.tif 000005
【００４７】
試験Aによるこれらカプセルの分析結果および同様に官能試験の結果は以下の通りである。
【００４８】
【表４】
2005510222.tif 000006
【００４９】
（実施例３：芳香性分子のコントロールリリースのためのカプセル）
表5に示す組成の、5mmのカプセルを試験Aにより分析する。
【００５０】
【表５】
2005510222.tif 000007
【００５１】
種々の試料の採取により、37℃±1℃、pH6.5の水中での芳香性分子放出のin vitroの動態を確立することが可能になる。表6は、種々の試料の芳香性分子の濃度を示す。このように数秒単位の放出の迅速性が実証される。
【００５２】
【表６】
2005510222.tif 000008
【００５３】
時間(秒)の関数としての各芳香性分子の放出(mg)のカーブを図1に示す。ほとんどの分子は、40秒以内、最大でも70秒以内に放出されることが分かるであろう。
【００５４】
（実施例４：菓子製品の芯としてのカプセル）
表7に示す組成の、重量38mgの4mmカプセルに、口腔衛生用の菓子製品を得るためにシュガーコーティングを施し、芯として用いる。
【００５５】
【表７】
2005510222.tif 000009
【００５６】
本発明によるカプセルは、コーティング外被の溶解後に、口中で迅速に可溶化する。コーティング外被は、以下の原料を使用して、シュガーコーティング鍋の中でカプセルをシュガーコーティングすることにより得られる。すなわち、マルチトール、アラビアガム、シェラックガム、植物油、二酸化チタン、出願人が市販するメントールMSD粉末フレーバーである。カプセルは、試験終了時にいかなる皮膚作用をも残さず、口中に強いフレーバーの効果を残すことが観察される。
【００５７】
（実施例５：飲用用途のためのカプセル）
表8に示す組成の本発明による重量0.53mgの1mmカプセルを粉末インスタントコーヒーに配合する。
【００５８】
【表８】
2005510222.tif 000010
【００５９】
65℃の湯100mlを注ぐ。10秒後に、カプセルは可溶化し、コーヒーの強く心地よい香りを放出する。カプセル外被は、30秒後には完全に可溶化する。
【００６０】
（実施例６：セイヴォリー用途のためのカプセル）
表9に示す組成の本発明による重量38mgの4mmカプセルを0.5%濃度でインスタントスープの粉末ミックスに配合する。
【００６１】
【表９】
2005510222.tif 000011
【００６２】
65℃の湯200mlを注ぐ。10秒後に、カプセルは可溶化し、チキンの強く心地よい香りを放出する。カプセル外被は、30秒後には完全に可溶化する。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、時間（秒）の関数としての各芳香性分子の放出（mg）のカーブを示す図である。
【図１】
2005510222.tif 000012
【国際調査報告】
2005510222.tif 000013
2005510222.tif 000014
2005510222.tif 000015
2005510222.tif 000016
2005510222.tif 000017
2005510222.tif 000018