(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1およびＲ2は規定されている意味を有する）のモノアルキルアミノケトンに関する。    【化１】2005536557.tif 000017
2005536557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005536557.tif 000010
（式中、Ｒ1は、非置換あるいはＲ3および／またはＲ4で一置換もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族の炭素環もしくは複素環の基を表し、Ｒ2は、１〜２０個のＣ原子を有するアルキルを表し、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、１〜２０個のＣ原子を有するアルキルもしくはアルコキシ、アリール、アリールオキシもしくはＣＯＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ2）2またはＮＨＣＯＲ2を表す）
のモノアルキルアミノケトンまたはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉ
【化２】
2005536557.tif 000011
（式中、Ｒ1は、非置換あるいはＲ3および／またはＲ4で一置換もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族の炭素環もしくは複素環の基を表し、Ｒ2は、１〜２０個のＣ原子を有するアルキルを表し、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、１〜２０個のＣ原子を有するアルキルもしくはアルコキシ、アリール、アリールオキシもしくはＣＯＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ2）2またはＮＨＣＯＲ2を表す）
のモノアルキルアミノケトンを製造する方法であって、
式Ｒ2ＮＨ2（式中、Ｒ2は、上記の意味を有する）のアルキルアミンの存在下で、式ＩＩ
【化３】
2005536557.tif 000012
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の意味を有する）
の化合物の反応によって製造する方法。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニルまたは２−チエニルを表す請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ2が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物へ変換するためのｐＨを、式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンを加えることによりｐＨ約２〜７．５に調節することを特徴とする、請求項２から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項６】
式ＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換を、０℃〜２００℃で行うことを特徴とする、請求項２から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、まず強酸の存在下、ホルムアルデヒド源の混合物と対応するアルキルアンモニウム塩および式ＩＩＩ
【化４】
2005536557.tif 000013
（式中、Ｒ1は、請求項１で示した意味を有する）
のケトンとの反応により式ＩＩの化合物を得、このようにして得た式ＩＩの化合物をさらに単離することなく使用して式Ｉの化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物を含む強酸性反応混合物のｐＨを、この化合物をさらに単離することなく、式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンを加えることによりｐＨ約２〜７．５に上げ、該混合物を続いて加温することを特徴とする請求項７に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物を含む反応混合物を、対応するアルキルアミンの添加後に０℃から２００℃に加温することを特徴とする請求項８に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１０】
３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノンまたは３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを製造するための請求項２から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物の酸付加塩を使用して、式Ｉの化合物の酸付加塩を得ることを特徴とする請求項２から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉａの化合物。
【化５】
2005536557.tif 000014
【請求項１３】
式Ｉｂの化合物
【化６】
2005536557.tif 000015
またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式Ｉｃの化合物
【化７】
2005536557.tif 000016
またはその塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
2005536557.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｒ1は、非置換あるいはＲ3および／またはＲ4で一置換もしくは多置換されている、飽和、不飽和または芳香族の炭素環もしくは複素環の基を表し、Ｒ2は、１〜２０個のＣ原子を有するアルキルを表し、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、１〜２０個のＣ原子を有するアルキルもしくはアルコキシ、アリール、アリールオキシもしくはＣＯＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ2）2またはＮＨＣＯＲ2を表す）
のモノアルキルアミノケトン、その塩および溶媒和物、並びに式Ｒ2ＮＨ2（式中、Ｒ2は上記の意味を有する）のアルキルアミンの存在下で、式ＩＩ
【０００４】
【化２】
2005536557.tif 000004
【０００５】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の意味を有する）
の化合物の反応によってそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
式ＩＩの化合物は、好ましくは、酸付加塩として使用し、特に、例えばハロゲン化水素酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸等の強酸の酸付加塩が適する。特に式ＩＩの化合物の塩酸塩が好ましい。式ＩＩの化合物の酸付加塩を使用することにより式Ｉの化合物の酸付加塩が得られ、アルカリ金属の炭酸塩または水酸化物等の強塩基を加えることにより、そこから遊離塩基を遊離させることができる。
【０００７】
本発明は、特に、例えば抗うつ剤等の薬剤の製造における出発化合物として適する光学活性体の３−モノアルキルアミノプロパノールの前駆体の合成を容易にする。
【０００８】
特に、それは、（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造に使用することができる３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンを簡単に得る可能性を切り開く。（Ｓ）−３−メチルアミノ−１−フェニル−ｌ−プロパノ−ルを得ることができる３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノンを得ることも同様に可能である。これらのプロパノ−ルは、特に、例えばフルオキセチン、トモキセチンおよびＬＹ２２７９４２にさらに変換することができる（Ｗ．Ｊ．Ｗｈｅｅｌｅｒ、Ｆ．Ｋｕｏ、Ｊ．ＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９５、３６、２１３〜２２３）。
【０００９】
一般に、マンニッヒ反応（Ｃ．Ｍａｎｎｉｃｈ、Ｇ．Ｈｅｉｌｎｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９２２、５５、３６２〜３６５）の条件下、式ＩＩＩの化合物および式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンから、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒドのアセタール（例えば、メチルまたはエチルアセタール）、またはトリオキサン等のホルムアルデヒド源の存在下で式Ｉの第二級アミノケトンを合成することは、形成された式Ｉの第二級アミノケトンが、その後の第２のアミノメチル化のための出発材料として直接主に使用され、ここで得られる主生成物が、式ＩＩ：
【００１０】
【化３】
2005536557.tif 000005
【００１１】
の化合物であるために、困難であることが実証されている。特に、これは、パラホルムアルデヒド存在下のアセチルチオフェンＩＩＩａの塩化メチルアンモニウムとの反応に適用され、これによってはもっぱらダイマーＩＩａのみが生じ、所望のモノマーＩａは得られない（Ｆ．Ｆ．Ｂｌｉｃｋｅ、Ｊ．Ｈ．Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２、６４、４５１〜４５４）：
【００１２】
【化４】
2005536557.tif 000006
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、特に上記の不都合を有さない方法であって、薬剤の合成中間体として使用することができる式Ｉの化合物またはその塩、特に化合物Ｉａまたはその塩の製造方法を見出すという目的に基づいたものである。
【００１４】
特に、例えば中枢神経系への作用を示すような薬剤を製造するための重要な中間体である式Ｉの化合物およびその塩は、式ＩＩの化合物またはその塩、特に式ＩＩａの化合物またはその塩を式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンの存在下で反応させることにより得られることが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本願は、好ましくは、式Ｉａ
【００１６】
【化５】
2005536557.tif 000007
【００１７】
の化合物に関する。
【００１８】
例えば塩基によって遊離することができる塩基ＩｂおよびＩｃ：
【００１９】
【化６】
2005536557.tif 000008
【００２０】
ならびにそれらを酸と反応させて得られる塩および溶媒と反応させて得られる溶媒和物も同様に好ましい。
【００２１】
本明細書を通して、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、他に特に断わりのない限り、式ＩからＩＩに対して示した意味を有する。
【００２２】
上式で、アルキルは、１から２０、好ましくは１から６、特に１、２、３または４個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくは、メチルまたはエチル、さらにプロピル、イソプロピル、さらにまたブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルを表す。
【００２３】
Ｒ1は、非置換あるいはＲ3および／またはＲ4によって置換された芳香族の炭素環または複素環の基であることが好ましい。この基は、単環式または多環式であってよく、好ましくは単環式または二環式であるが、特に単環式である。Ｒ1は、特に好ましくは、非置換である。
【００２４】
Ｒ1が炭素環基を表す場合は、この基は、好ましくは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニルである。
【００２５】
Ｒ1が複素環基を表す場合は、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルが、例えば、好ましくは適する。例えばフェロセン、特にアセチルフェロセン等のメタロセンも同様に使用することが可能である。
【００２６】
複素環基もまた、部分的または完全に水素化することができる。したがって、使用される複素環基はさらに、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ｌ−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピルダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、またはさらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル等であり得る。
【００２７】
前記複素環基は、さらにＲ3および／またはＲ4で置換されていてもよい。
【００２８】
Ｒ1は、特に、好ましくは、フェニルまたは２−チエニルを表す。
【００２９】
Ｒ2は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表すが、特にメチルを表す。
【００３０】
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、好ましくは、Ｈ、メチル、特にＨを表す。
【００３１】
アリールオキシは、好ましくは、例えば、フェニルオキシ、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トリルオキシ、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ヒドロキシフェニルオキシ、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシフェニルオキシ、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロフェニルオキシを表す。
【００３２】
アリールは、好ましくは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロフェニルを表す。
【００３３】
本発明による方法は単純であり、式ＩＩの化合物を、好ましくは、例えば水、アルコール、エーテル、飽和または芳香族ハロゲン化もしくはハロゲンなしの炭化水素あるいはそれらの混合物等の溶媒に溶解させあるいは懸濁させて実施される。その混合物は、例えば、塩酸または硫酸等の強酸を添加することによって強酸性にする。対応する式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンの酸付加塩も場合によって、式ＩＩの化合物の溶液または懸濁液に加えることができる。
【００３４】
その溶液のｐＨを、その後、式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンを加えて約ｐＨ２〜７．５、好ましくはｐＨ４〜７、特にｐＨ５．２〜６．８に上げ、反応混合物を、さらに１から２４ｈ、好ましくは５〜１０ｈ、０℃から２００℃、好ましくは１０℃〜１００℃、特に３０℃〜９０℃に温めて、式Ｉの化合物またはその塩を生じさせる。
【００３５】
特に好ましい方法は、式Ｉの化合物を製造するためのワンポット法であって、まず式ＩＩの化合物を、周知の方法、特にＦ．Ｆ．Ｂｌｉｃｋｅ、Ｊ．Ｈ．Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２、６４、４５１〜４５４により製造する。この方法においては、例えば、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサン等のホルムアルデヒド源混合物を、式Ｒ2ＮＨ2*ＨＸ（式中、ＨＸは、例えばハロゲン化水素、特に塩酸、または硫酸を意味する）の対応するアルキルアンモニウム塩、式ＩＩＩのケトン、および例えば塩酸等の過剰の強酸と、好ましくは、例えば、水、アルコールそれらの混合物等の溶媒中で反応させることが好ましい。この反応の反応時間は、使用する反応条件により一般に２〜３時間から１４日間であり、反応温度は、０℃〜２００℃の間、通常は１０℃と１３０℃の間、好ましくは２０℃と１００℃の間、特に３０℃と９０℃の間である。式ＩＩの化合物は、一般に反応後反応混合物から固体として沈殿する。
【００３６】
式ＩＩの化合物を含むここまでの強酸性反応混合物のｐＨを、続いて、式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンの添加によるこの化合物のそれ以上の単離はしないで、約ｐＨ２〜７．５、好ましくはｐＨ５〜６に上げ、反応混合物をさらに１から２４ｈ、好ましくは５〜１０ｈ、０℃から２００℃、好ましくは１０℃〜１００℃、特に３０℃〜９０℃で温めて式Ｉの化合物を生じさせる。反応は、高温で、超大気圧、好ましくは１と５０バールの間、特に２と１０バールの間で好ましくは行う。
【００３７】
適当なホルムアルデヒド源は、特にトリオキサンである。
【００３８】
考えられる反応機構を以下に記載する。まず化合物ＩＩを熱処理により式ＩＶ
【００３９】
【化７】
2005536557.tif 000009
【００４０】
のビニルケトン、および所望の式Ｉの化合物の塩酸塩に変換する。メチルアミンが存在するために、式ＩＶのビニルケトンの式Ｉの化合物への変換は同時にその場で起こり、後者は再度反応して所望の式Ｉの化合物の塩酸塩および式ＩＶのビニルケトンが得られる。
【００４１】
このようにして、式ＩＩの化合物は、ほぼ完全に反応して所望の式Ｉの生成物が得られ、これは、例えば濃塩酸を用いて反応混合物を再度酸性化した後、容易に単離することができる。
【００４２】
本発明による方法に適する酸は、特に無機酸、好ましくは、非酸化性無機酸である。
【００４３】
本発明による方法の好ましい実施形態を以下に挙げる。
【００４４】
式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するためのｐＨを、式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンを加えることによりｐＨ約２〜７．５に調節することを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
【００４５】
式ＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換を、０℃〜１３０℃で行うことを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
【００４６】
式ＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換を、好ましくは特に２〜５０バールの超大気圧下０℃〜２００℃で行うことを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
【００４７】
まず式ＩＩの化合物を、強酸の存在下で、ホルムアルデヒド源の混合物と、対応するアルキルアンモニウム塩および式ＩＩＩのケトンとの反応によって得て、この方法で得られた式ＩＩの化合物をさらに単離することなく使用して式Ｉの化合物を製造することを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
【００４８】
式ＩＩの化合物を含む強酸性反応混合物のｐＨを、式ＩＩの化合物をさらに単離することなく、式Ｒ2ＮＨ2のアルキルアミンを加えることによりｐＨ約２〜７．５に上げ、該混合物を続いて加温することを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
【００４９】
式ＩＩの化合物を含む反応混合物を、対応するアルキルアミンの添加後に１０℃から１００℃に加温する式Ｉの化合物の製造方法。
【００５０】
本発明による方法は、活性成分のデュロキセチン、フルオキセチン、トモキセチンおよびＬＹ２２７９４２にさらに有利に変換することができるケトンである、３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノンまたは３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノンの製造に特に適する。
【００５１】
式ＩＩの化合物およびそれらの製造のための出発材料も文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法論］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に反応条件が正確にかつ適切に記載されている公知の方法により製造する。本明細書でさらに詳細に述べることはしないが公知の変形を適用することも可能である。
【００５２】
所望される場合は、出発材料も反応混合物から単離することなくその場で形成することができるし、またその代わりに直ちに式Ｉの化合物にさらに変換することもできる。
【００５３】
式ＩＩの化合物のいくつかは公知であり、未知の化合物は、公知の化合物と同様にして容易に製造することができる。
【００５４】
適当な溶媒は、例えば、炭化水素類（ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等）、塩素化炭化水素類（トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等）、グリコールエーテル類（エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等）、所望される場合は、さらに、前記溶媒相互の混合物または水との混合物である。
【００５５】
式Ｉ、特にＩｂの塩基は、例えば、同当量の塩基と酸をエタノール等の不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより、会合した酸付加塩に変換することができる。この反応に特に適する酸は、生理的に許容される塩を生じるものである。したがって、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の、モノ−またはポリ塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、ラウリルスルホン酸等を使用することが可能である。生理的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製に使用することができる。
【００５６】
他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【００５７】
本発明は、また、薬剤を合成するための中間体としての式Ｉの化合物の利用法にも関する。関係する薬剤は、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ、６８９〜６９０、１９９１、に挙げられている。
【００５８】
本発明は、また、中枢神経系に作用を示す薬剤を合成するための中間体としての式Ｉの化合物の利用法にも関する。
【００５９】
本明細書を通して、温度は、すべて℃で示している。以下の実施例において、「通常の後処理」とは、必要な場合は水を加え、最終生成物の構成により必要な場合はｐＨを２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥してそれから蒸発させ、その生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィー、および／または結晶化により精製することを意味する。Ｒｆ値は、シリカゲルに基づく。
【実施例】
【００６０】
実施例１
トリオキサン４９ｇ、塩化メチルアンモニウム１１１ｇ、アセチルチオフェン１６２．２ｇおよび３７％塩酸１２ｇについてのエタノール１７６ｍｌおよび水４４ｍｌ中の混合物を、１７時間還流させる。メチルアミン溶液（水中４０％）１７．６ｇを続いて加え、その混合物を６５〜８４℃で７時間加温する。その反応混合物を次に室温まで冷却し、３７％塩酸２３．７ｇを加え、その混合物を０℃未満に冷却する。析出した結晶を吸引濾去し、アセトンで洗浄した後乾燥し、所望のケトンを得る。
【００６１】
実施例２
トリオキサン４５．２ｇ、塩化メチルアンモニウム１０２．３ｇ、アセチルチオフェン１２７．３ｇおよび３７％塩酸１０ｍｌについてのエタノール２４２ｍｌおよび水６１ｍｌ中の混合物を１９時間還流させる。その混合物を続いてエタノール４００ｍｌで希釈し、メチルアミン溶液（水中４０％）１９．９ｇを加え、その混合物を再び７時間還流させる。続いてその反応混合物をまず室温まで冷却させ、次いで−１５℃で４８時間冷却する。析出した結晶を吸引濾去し、エタノール９０ｇで洗浄した後、４５℃で１７時間真空乾燥する。
【００６２】
実施例３
トリオキサン１１３ｋｇ、塩化メチルアンモニウム６２１ｋｇ、アセチルチオフェン４００ｋｇおよび３７％塩酸３５ｋｇについてのエタノール７８３ｋｇ中の混合物を、１９時間還流させる。次にその混合物をエタノール９９２ｋｇで希釈し、メチルアミン溶液（水中４０％）３６ｋｇを加え、その混合物を再び４時間還流させる。続いて、その反応混合物をまず室温まで冷却させ、次いで５℃で４８時間冷却する。析出した結晶を分離し、エタノール９９４ｋｇにより６８℃で懸濁させ、再び分離し、５０℃で一定重量まで真空乾燥し、純粋な生成物３６３ｋｇを得る。
【国際調査報告】
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