(57)【要約】  式(I):(ここで、Rは、1位が任意に置換されていてもよい6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニルであり、R’は、任意に置換されていてもよいフェニルであり、R2は水素原子、式(i):(ここで、R4は水素、低級アルキル基または低級アルケニル基であり、R5は水素、任意に置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、シクロ(低級)アルキル基、低級アルケニル基、任意に置換されていてもよいアリール基もしくは複素環基である)の基、または式(ii)：(ここで、Xは、酸素または硫黄であり、R8は水素、または低級アルキル基であり、R9は水素原子、任意に置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ(低級)アルキル基、低級アルコキシ基またはモノ-もしくはジ低級アルキルアミノ基、またはR8およびR9は互いに結合して、任意に置換されていてもよい飽和のＮ含有複素環を形成していてもよい)の基である)のチアゾール誘導体、あるいはそれらの塩。化合物は、アデノシンアンタゴニストとして有用である。本願はまたピリダジノン(XII-1)の改良された製造方法も開示する。【化１】2005510508.tif 000053
2005510508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005510508.tif 000037
［式中、
R は１位が任意に置換されていてもよい6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニルであり、
R'は任意に置換されていてもよいフェニルであり、
R2 は水素原子、
式(i)：
【化２】
2005510508.tif 000038
［式中、
R4 は水素原子、
低級アルキル基または
低級アルケニル基であり、
R5 は水素原子、
任意に置換されていてもよい低級アルキル基、
アシル基、
シクロ(低級)アルキル基、
低級アルケニル基、
任意に置換されていてもよいアリール基もしくは
複素環式基である]
で表される基、または式(ii)：
【化３】
2005510508.tif 000039
［式中、
X は酸素もしくは硫黄原子であり、
R8 は水素原子または
低級アルキル基であり、
R9 は水素原子、
任意に置換されていてもよい低級アルキル基、
シクロ(低級)アルキル基、
低級アルコキシ基または
モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基であるか、あるいは
R8およびR9は互いに結合して、任意に置換されていてもよい飽和のＮ-含有複素環式基を形成していてもよい］
で表される基である］
のチアゾール誘導体、またはその塩。
【請求項２】
誘導体が、式(I-1)：
【化４】
2005510508.tif 000040
［式中、
R1 は水素原子、
任意に置換されていてもよい低級アルキル基、
低級アルケニル基、または
シクロ(低級)アルキルであり、
R2 は請求項１で定義したとおりであり、
R3 は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基である]
で表される、請求項１のチアゾール誘導体。
【請求項３】
R1 が、水素原子；
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロ(低級)アルキルもしくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル基；
低級アルケニル基；または
シクロ(低級)アルキルであり；
R2 が、水素原子、
式(ia)；
【化５】
2005510508.tif 000041
［式中、
R4 は水素原子、
低級アルキル基または
低級アルケニル基であり、
R5a は水素原子；
アミノ、イミノ、低級アルコキシ、アリールおよび飽和もしくは不飽和の複素環式基から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；
低級アルキルスルホニル基；
シクロ(低級)アルキル基；
低級アルケニル基；
ハロ(低級)アルキルもしくはジ(低級)アルキルアミノで置換されていてもよいアリール基；
不飽和の複素環式基である］
で表される基、
式(iii)：
【化６】
2005510508.tif 000042
［式中、
R6 は水素原子または
低級アルキル基であり、
R7 は水素原子；
シクロ(低級)アルキル基；
低級アルコキシ基；
アリールオキシ基；
飽和もしくは不飽和の複素環式基；
モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基；
アル(低級)アルキルアミノ基；
ハロゲン、アリール、低級アルコキシ-置換アリール、アリールオキシか、または式(iv)：
【化７】
2005510508.tif 000043
［式中、
R10 は水素原子または低級アルキル基であり、
R11 は低級アルキル基、シクロ(低級)アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、飽和もしくは不飽和の複素環(低級)アルキル基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基、低級アルカノイルアミノ(低級)アルキル基、アル(低級)アルキル基、ヒドロキシ-もしくはスルファモイル-置換アル(低級)アルキル基またはピロリドニル(低級)アルキル基であるか、あるいは
R10およびR11は互いに結合して、低級アルキルもしくは低級アルカノイルで置換されていてもよいＮ-含有複素環式基を形成していてもよい］
の基で置換されていてもよい低級アルキル基；
低級アルキルで置換されていてもよいアリールアミノ基；
低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基；または
ハロゲン、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルコキシ、ハロ(低級)アルコキシからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、および
式(v)；
【化８】
2005510508.tif 000044
[式中、
R12 は水素原子または低級アルキル基であり、
R13 は低級アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、飽和もしくは不飽和の複素環(低級)アルキル基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基であるか、あるいは
R12およびR13は互いに結合して低級アルキルで置換されていてもよいＮ-含有複素環式基を形成していてもよい]
の基である]
で表される基；および式(ii)：
【化９】
2005510508.tif 000045
［式中、
X は酸素または硫黄原子であり、
R8 は水素原子または
低級アルキル基であり、
R9 は水素原子；
カルバモイル、低級アルコキシ、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、アリール、または無置換もしくは低級アルキル置換、飽和もしくは不飽和の複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基；
シクロ(低級)アルキル基；
低級アルコキシ基；または
モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基であるか；あるいは
R8およびR9は互いに結合して、低級アルキル、低級アルカノイル、アリールもしくはアル(低級)アルキルで置換されていてもよい飽和のＮ-含有複素環式基を形成していてもよい］
で表される基であり、そして
R3 が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項２の化合物、またはその塩。
【請求項４】
R1 が水素原子；
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロ(低級)アルキルもしくはフェニルで置換されていてもよい低級アルキル基；
低級アルケニル基；または
シクロ(低級)アルキルであり；
R2 が水素原子、式(ia)：
【化１０】
2005510508.tif 000046
［式中、
R4 は水素原子、
低級アルキル基または
低級アルケニル基であり、
R5a は水素原子；
アミノ、イミノ、低級アルコキシ、フェニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジルもしくはフリルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；
低級アルキルスルホニル基；
シクロ(低級)アルキル基；
低級アルケニル基；
ハロ(低級)アルキルもしくはジ(低級)アルキルアミノで置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基；
ピリジル基である］
で表される基、
式(iii)：
【化１１】
2005510508.tif 000047
［式中、
R6 は水素原子、または
低級アルキル基であり、
R7 は水素原子；
シクロ(低級)アルキル基；
低級アルコキシ基；
フェノキシ基；
ピぺリジル、モルホリニル、ピリジルもしくはカルバゾリル基；
モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基；
フェニル(低級)アルキルアミノ基；
ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ-置換フェニル、フェノキシ、または式(iv)：
【化１２】
2005510508.tif 000048
［式中、
R10 は水素原子もしくは低級アルキル基であり、
R11 は低級アルキル基、シクロ(低級)アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、ピぺリジル(低級)アルキル、モルホリニル(低級)アルキルもしくはピリジル(低級)アルキル基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基、低級アルカノイルアミノ(低級)アルキル基、フェニル(低級)アルキル基、ヒドロキシ-もしくはスルファモイル-置換フェニル(低級)アルキル基もしくはピロリドニル(低級)アルキル基であるか、または
R10およびR11は互いに結合して、低級アルキルもしくは低級アルカノイルで置換されていてもよいイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニル基を形成していてもよい］
の基で置換されていてもよい低級アルキル基；
低級アルキルで置換されていてもよいフェニルアミノ基；
低級アルキルで置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基；または
ハロゲン、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルコキシ、ハロ(低級)アルコキシからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基、および
式(v)：
【化１３】
2005510508.tif 000049
［式中、
R12 は水素原子または低級アルキル基であり、
R13 は低級アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、ピペリジル(低級)アルキル、モルホリニル(低級)アルキルもしくはピリジル(低級)アルキル基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基であるか、または
R12およびR13は互いに結合して、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニル基を形成していてもよい］
の基である]、
および式(ii)
【化１４】
2005510508.tif 000050
[式中、
X は酸素もしくは硫黄原子であり、
R8 は水素原子または
低級アルキル基であり、
R9 は水素原子；
カルバモイル、低級アルコキシ、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル、モルホリニル、ピリジル、または低級アルキルで置換されていてもよいピラジニルで置換されていてもよい低級アルキル基；
シクロ(低級)アルキル基；
低級アルコキシ基；または
モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基であるか；または
R8およびR9は互いに結合して、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニルもしくはフェニル(低級)アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニル基を形成していてもよい]
で表される基である、請求項３の化合物およびその塩。
【請求項５】
式(XVIII)：
【化１５】
2005510508.tif 000051
の化合物またはその塩をシリル化剤と反応させ、次いで式(XIX):
R1a-X1      (XIX)
[式中、
R1a は任意に置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルもしくはシクロ(低級)アルキル基であり、X1はハロゲン原子である]
の化合物またはその塩と反応させて、式(XII-1)：
【化１６】
2005510508.tif 000052
の化合物またはその塩を得る工程を含む、請求項１の化合物(I)を製造するための中間体である式(XII-1)の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】
式(XIX)の化合物との反応に用いられる溶媒が、高い誘発性を有する溶媒である請求項５の方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項８】
鬱病、痴呆、パーキンソン病、不安、痛み、脳血管障害、心臓病、高血圧、循環不全、蘇生後不全収縮、徐脈型不整脈、電気-機械解離、血行力学虚脱、ＳＩＲＳ(全身性炎症反応症候群)、多臓器不全、腎不全(腎機能不全)、腎毒、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満、気管支喘息、痛風、尿酸過剰血、乳児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、胃潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘発性低血圧症、便秘、虚血性腸疾患、腸閉塞、心筋梗塞、血栓、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓性静脈炎、脳梗塞、一過性脳虚血発作および狭心症からなる群から選択される疾患の治療または予防のための請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
鬱病、痴呆、パーキンソン病、不安、痛み、脳血管障害、心臓病、高血圧、循環不全、蘇生後不全収縮、徐脈型不整脈、電気-機械解離、血行力学虚脱、ＳＩＲＳ(全身性炎症反応症候群)、多臓器不全、腎不全(腎機能不全)、腎毒、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満、気管支喘息、痛風、尿酸過剰血、乳児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病,胃潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘発性低血圧症、便秘、虚血性腸疾患、腸閉塞、心筋梗塞、血栓、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓性静脈炎、脳梗塞、一過性脳虚血発作および狭心症からなる群から選択される疾患に羅患したヒトまたは動物に、請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、上記疾患の治療または予防方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の医薬としての使用。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩のアデノシンアンタゴニストとしての使用。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩のA1レセプターおよびA2レセプター二重アンタゴニストとしての使用。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
アデノシンアンタゴニストが治療的に有効である疾患の治療用医薬組成物製造のための、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規のチアゾール誘導体、それらの製造のための中間体2-アルキル-6-ヒドロキシ-3(2H)-ピリダジノンの製造方法およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは遍在する生化学メッセンジャーである。アデノシンは７膜貫通型スパニングG-蛋白質結合レセプターに結合して活性化させ、多様な生理学的反応を引き出す。
【０００３】
アデノシンレセプターは四つの公知の亜類型(すなわちAl、A2a、A2bおよび A3)に分類される。これらのレセプター亜類型は、異なった、しばしば対立する効果を媒介する。アデノシンA1レセプターの活性化は、例えば腎臓血管抵抗力の増加を引き出し、一方でアデノシンA2aレセプターの活性化は、腎臓血管抵抗力の低下を引き出す。
【０００４】
したがって、アデノシンアンタゴニストは、心臓および循環器疾患、中枢神経系の退化性の疾患、呼吸器系疾患ならびに利尿治療が適する多くの疾患を含む、数々の疾患の予防および／または治療に有用である。
【０００５】
アデノシンA3またはA2b抑制活性を有するいくつかの4-アリール-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール誘導体が知られている(例えば国際公開第9964418A号、特開2001-114779A号など)。しかしながら、4-アリール-5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル)チアゾール誘導体はこれまで知られていない。加えて、アデノシンA1およびA2a抑制活性の両方を有するいずれのチアゾール誘導体も知られていない。
【０００６】
選択的に3,6-ジヒドロキシピリダジンをアルキル化して2-アルキル-6-ヒドロキシ-3(2H)-ピリダジノンを得ることは、一般的に困難であることが知られている("Pyridazine" R. N. Castle編、John Wiley & Sons、1973参照)。例えば、3,6-ジヒドロキシピリダジンは、反応条件によって、硫酸ジメチルでメチル化されて2-メチル-6-ヒドロキシ-3(2H)-ピリダジノン誘導体、1,2-ジメチル-3(2H),6(1H)-ピリダジンジオンおよび／または2-メチル-6-メトキシ-3(2H)-ピリダジノンを与える(K. Eichenberger ら、 Helv. Chim Acta、37, 837 (1954))。
ジアゾメタンを用いると、1,3-ジヒドロキシピリダジンをアルキル化して6-メトキシ-3(2H)-ピリダジノンを得る(F. Arndt、Angew. Chem.、61, 397 (1949))。
アルキルハライドを用いて、反応pH条件により、3,6-ジヒドロキシピリダジンをアルキル化して2-アルキル-6-アルコキシ-3(2H),6(1H)-ピリダジンジノン、2-アルキル-6-ヒドロキシ-3(２H)-ピリダジノンまたは6-アルコキシ-3(2H)-ピリダジノンを得る(R. Schonbeck、Monatsh Chem.、90、284 (1959))。
【０００７】
さらに、3,6-ジヒドロキシピリダジンは、通常の溶媒中では反応し難く、また溶解し難い。R.H.Mizzoniらは、無水マレイン酸をアルキルヒドラジンと反応させることによる6-ヒドロキシ-2-アルキル-3(2H)-ピリダジノンの製造を報告した(J. Amer. Chem. Soc.、76、2201 (1954)) 。しかしながら、アルキルヒドラジンは製造したり、市販にて入手するにはあまりにも爆発性である。それゆえ、チアゾール誘導体の製造のための有用な中間体である、2-アルキル-6-ヒドロキシ-3(2H)-ピリダジノンの製造の安全かつ便利な方法を開発することが望まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、医薬として有用である新規のチアゾール誘導体およびその医薬的に許容される塩；該チアゾール誘導体およびその塩を製造するための中間体である、2-アルキル-6-ヒドロキシ-3(2H)-ピリダジノンの製造方法；活性成分として該チアゾール誘導体または医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物；該チアゾール誘導体または医薬的に許容されるその塩の医薬としての使用；ならびに該チアゾール誘導体または医薬的に許容されるその塩のヒトおよび動物への投与を含む、該チアゾールまたは医薬的に許容されるその塩の治療を目的とする使用方法に関する。
【０００９】
本発明のチアゾール誘導体は、次の式(I)：
【化１】
2005510508.tif 000003
［式中、
R は1位が任意に置換されてもよい6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニルであり、
R'は任意に置換されていてもよいフェニルであり、
R2 は水素原子、式(i)：
【化２】
2005510508.tif 000004
[式中、
R4 は水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基であり、
R5 は水素原子、任意に置換されてもよい低級アルキル基、アシル基、シクロ(低級)アルキル基、低級アルケニル基、任意に置換されてもよいアリール基または複素環式基である]で表される基、または
式(ii)：
【化３】
2005510508.tif 000005
［式中、
X は酸素または硫黄原子であり、
R8 は水素原子または低級アルキル基であり、
R9 は水素原子、任意に置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ(低級)アルキル基、低級アルコキシ基またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基であるか、あるいは
R8およびR9は互いに結合して、任意に置換されていてもよい飽和のＮ-含有複素環式基を形成していてもよい]
で表される基である]
で表される。
【００１０】
本発明がその範囲内に包含する、本明細書の上記および以後の記載、種々の定義の好適な実施例および図表を、詳細に以下に説明する。
「一つ以上」という語は、1〜6を意味し、その中で好ましくは1〜3の数であり、最も好ましくは1または2である。
「低級」という語は、特に記載のない限り1〜6の炭素原子を有する基を意味する。
【００１１】
低級アルキル基およびモノ-またはジ-低級アルキルアミノ、ハロ(低級)アルキル、ジ(低級)アルキルアミノ、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルコキシ(低級)アルキル、飽和または不飽和の複素環式(低級)アルキル、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル、低級アルカノイルアミノ(低級)アルキル、アル(低級)アルキル、アル(低級)アルキルアミノ、ピロリドン-1-イル(低級)アルキル、ハロ(低級)アルコキシ、低級アルキルスルホニル、モノ-もしくはジ-低級アルキルカルバモイルおよびアル(低級)アルキルカルバモイル基における低級アルキル部分の好適な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどのような1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のものであり、その中で好ましいものはメチル、n-ブチル、tert-ブチルまたはヘキシルである。
【００１２】
ハロゲン原子およびハロ(低級)アルキルおよびハロ(低級)アルコキシ基におけるハロゲン部分の好適な例は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
低級アルケニル基の好適な例は、エテニル、1-または2-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のものである。
【００１３】
シクロ(低級)アルキル基およびシクロ(低級)アルキルカルボニル基におけるシクロ(低級)アルキル部分の好適な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのようなシクロ(C3〜C8)アルキルであり、その中で好ましいものはシクロへキシルである。
【００１４】
低級アルコキシ基および低級アルコキシ(低級)アルキル、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシ-置換アリール基における低級アルコキシ部分の好適な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、2-エチルブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシなどのような1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のものであり、その中で好ましいものは1〜4個の炭素原子を有するものであり、より好ましいのはメトキシである。
【００１５】
アシル基の好適な例は、任意に置換されてもよい低級アルカノイル、シクロ(低級)アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、任意に置換されてもよいアロイル、アリールオキシカルボニル、複素環式カルボニル、モノ-またはジ-低級アルキルカルバモイル、アル(低級)アルキルカルバモイル、任意に置換されてもよいアリールカルバモイルおよび任意に置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイルである。
【００１６】
アリールおよびアル(低級)アルキルアミノ、アル(低級)アルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アル(低級)アルキルカルバモイル、アリールカルバモイルおよびアリールスルホニルカルバモイル基におけるアリール部分の好適な例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アンスリルなどのような6〜18個の炭素原子を有するものであり、その中で好ましいものは6〜10個の炭素原子を有するものであり、より好ましくはフェニルである。
【００１７】
モノ-低級アルキルアミノ基の好適な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノである。
ジ-低級アルキルアミノ基の好適な例は、ジメチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジエチルアミノ、エチル(プロピル)アミノおよびジプロピルアミノである。
複素環式基および飽和または不飽和の複素環式(低級)アルキルおよび複素環式カルボニル基における複素環式部分の好適な例は、窒素、酸素および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の、単環式または縮合した複素環式基である。
【００１８】
複素環式基および複素環式部分の好ましい例を以下に示す。
(1) 1〜4個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど)、テトラゾリル(例えば1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；
(2) 1〜4個の窒素原子を含む、飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基(例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニルなど)；
(3) 1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど)など；
(4) 1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む、飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基(例えばモルホニルなど)；
(5) 1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど)など；
(6) 1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む、飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基(例えばチオモルホリニル、チアゾリジニルなど)；
(7) 1〜2個の酸素原子を含む、不飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基(例えばフリル、ピラニルなど)；
(8) 1〜2個の酸素原子を含む、飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基(例えば1,4-ジオキサニルなど)；
(9) 1〜2個の硫黄原子を含む、不飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基(例えばチエニルなど)；
(10) 1〜2個の硫黄原子を含む、飽和の3〜7-員の、好ましくは5-または6-員の複素単環式基(例えばテトラヒドロチエニルなど)；
(11) 1〜3個の窒素原子を含む、不飽和の縮合した複素環式基(例えばべンゾピロリル、ベンジイダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インドリニル、カルバゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルなど)；
(12) 1〜2個の酸素原子を含む、不飽和の縮合した複素環式基(例えばベンゾフリル、ベンゾジオキソリルなど)；
(13) 1〜2個の硫黄原子を含む、不飽和の縮合した複素環式基(例えばベンゾ[b]チエニルなど)；
(14) 1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む、不飽和の縮合した複素環式基(例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フェノキサジニルなど)；または
(15) 1〜2個の硫黄原子および1〜3の窒素原子を含む、不飽和の縮合した複素環式基(例えばベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、フェノチアジニルなど)。
【００１９】
Ｎ-含有複素環式基は(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(11)、(14)および(15)に記載されているものを含む。
飽和のＮ-含有複素環式基は(2)、(4)および(6)に記載されているものを含む。
【００２０】
任意に置換されていてもよい低級アルキル基の置換基の好適な例は、アミノ、イミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロ(低級)アルキル、アリール、任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和の複素環、カルバモイル、モノ-またはジ-低級アルキルアミノおよび低級アルカノイルアミノである。
【００２１】
任意に置換されていてもよいアリール基の置換基の好適な例は、ハロ(低級)アルキルおよびジ(低級)アルキルアミノである。
任意に置換されていてもよい飽和のＮ-含有複素環式基の置換基の好適な例は、低級アルキル、低級アルカノイル、アリールおよびアル(低級)アルキルである。
【００２２】
任意に置換されていてもよいアロイル基の置換基の好適な例は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルコキシ、ハロ(低級)アルコキシおよび式：
-CH2-NR12R13
［式中、R12およびR13は以下のように定義される。］
で表される基である。
任意に置換されていてもよいアリールカルバモイル基の置換基の好適な例は、低級アルキルなどである。
任意に置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基の置換基の好適な例は、低級アルキルなどである。
低級アルカノイル基および低級アルカノイルアミノおよび低級アルカノイルアミノ(低級)アルキル基における低級アルカノイル部分の好適な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどであり、その中で好ましいものは(Ｃ1〜Ｃ4)アルカノイルであり、より好ましくはアセチルである。
【００２３】
ハロ(低級)アルキル基の好適な例は、1〜9個の、好ましくは1〜5個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素および／または臭素原子、より好ましくはフッ素および／または塩素原子を有するＣ1〜4、好ましくはＣ1〜2のアルキル基である。ハロ(低級)アルキル基の好ましい例は、クロロメチル、ブロモメチル、2-クロロエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチルである。
【００２４】
ハロ(低級)アルコキシ基の好適な例は、1〜9、好ましくは1〜5のハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素および／または臭素原子、より好ましくはフッ素および／または塩素原子を含むＣ1-4、好ましくはＣ1-2のアルコキシ基である。好ましい例は、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシおよびペンタフルオロエトキシである。
【００２５】
アル(低級)アルキル基およびアル(低級)アルキルアミノおよびアル(低級)アルキルカルバモイル基におけるアル(低級)アルキル部分の好適な例は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ベンズヒドリル、トリチルおよびナフチルメチルである。
【００２６】
低級アルコキシ-置換アリールの好適な例は2-、3-または4-メトキシフェニル、2-、3-または4-エトキシフェニル、2-、3-または4-プロポキシフェニル、2-、3-または4-メトキシナフチルおよび2-、3-または4-エトキシナフチルである。
【００２７】
ヒドロキシ(低級)アルキル基の好適な例は、ヒドロキシメチル、1-または2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、1-、2-または3-ヒドロキシプロピル、1,2-、2,3-または1,3-ジヒドロキシプロピル、1-、2-、3-または4-ヒドロキシブチルおよび1,2-、2,3-、3,4-、1,3-、1,4-または2,4-ジヒドロキシブチルである。
【００２８】
低級アルコキシ(低級)アルキル基の好適な例は、メトキシメチル、1-または2-メトキシエチル、1-または2-エトキシエチル、1-、2-または3-メトキシプロピルおよび1-、2-または3-エトキシプロピルである。
飽和または不飽和の複素環式(低級)アルキル基の好適な例は、ピペリジルメチル、1-または2-ピペリジルエチル、モルホリニルメチル、1-または2-モルホリニルエチル、1-、2-または3-モルホリニルプロピル、ピリジルメチル、および1-または2-ピリジルエチルである。
【００２９】
モノ-またはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基の好適な例は、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、1-または2-メチルアミノエチル、1-または2-ジメチルアミノエチル、1-または2-エチルアミノエチル、1-または2-ジエチルアミノエチル、1-、2-または3-メチルアミノプロピルおよび1-、2-または3-ジメチルアミノプロピルである。
【００３０】
低級アルカノイルアミノ(低級)アルキル基の好適な例は、アセチルアミノメチル、1-または2-アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノメチルおよび1-または2-ブチリルアミノエチルである。
ヒドロキシ-またはスルファモイル-置換アル(低級)アルキル基の好適な例は、2-、3-または4-ヒドロキシフェニルメチル、2-、3-または4-スルファモイルフェニルメチル、2-、3-または4-ヒドロキシフェニルエチル、2-、3-または4-スルファモイルフェニルエチル、2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルおよび1-ヒドロキシ-2-フェニルエチルである。
【００３１】
低級アルキル-置換の飽和または不飽和の複素環式基の好適な例は、3-、4-、5-または6-メチルピリド-2-イル、3-、5-または6-メチルピラジン-2-イルおよび2-または3-メチルピリド-4-イルである。
【００３２】
目的の化合物(I)は、その非対称の炭素原子により、立体異性体を含んでもよいことに留意するべきである。
目的の化合物(I)の好適な塩は、通常の、医薬的に許容されるものであり、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩など)およびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など)のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基の塩(例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N，N'-ジベンジルエチレンジアミン塩など)、有機酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩など)、無機酸塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など)、含アミノ酸塩(例アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など)などを含む。
【００３３】
式(I)の化合物およびその塩は、溶媒和物の形態であってもよく、これは本発明の範囲内に含まれる。該溶媒和物は、好ましくは水和物およびエタノレートを含む。
生物学的研究に好適な、式(I)の化合物の放射性ラベルされた誘導体も、発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
目的の化合物(I)の好ましい実施形態は、式(I-1)で表されるものである：
【化４】
2005510508.tif 000006
［式中、
R1 は水素原子、任意に置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基またはシクロ(低級)アルキルであり、
R2 は上記で定義したとおりであり、
R3 は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基である］。
【００３５】
目的の化合物(I-1)のより好ましい実施形態は、
R1 が水素原子；低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロ(低級)アルキルもしくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルケニル基；またはシクロ(低級)アルキルであり；
R2 が水素原子、式(ia)；
【００３６】
【化５】
2005510508.tif 000007
［式中、
R4 は水素原子、低級アルキル基もしくは低級アルケニル基であり、そして
R5a は水素原子；アミノ、イミノ、低級アルコキシ、アリールおよび飽和または不飽和の複素環式基から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルキルスルホニル基；シクロ(低級)アルキル基；低級アルケニル基；ハロ(低級)アルキルもしくはジ(低級)アルキルアミノで置換されていてもよいアリール基；不飽和の複素環式基である］で表される基、式(iii)：
【００３７】
【化６】
2005510508.tif 000008
［式中、
R6 は水素原子または低級アルキル基であり、
R7 は水素原子；シクロ(低級)アルキル基；低級アルコキシ基；アリールオキシ基；飽和または不飽和の複素環式基；モノ-またはジ-低級アルキルアミノ基；アル(低級)アルキルアミノ基；ハロゲン、アリール、低級アルコキシ-置換アリール、アリールオキシ、または式(iv)：
【００３８】
【化７】
2005510508.tif 000009
［式中、
R10 は水素原子もしくは低級アルキル基であり；
R11 は低級アルキル基、シクロ(低級)アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、飽和もしくは不飽和の複素環式(低級)アルキル基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基、低級アルカノイルアミノ(低級)アルキル基、アル(低級)アルキル基、ヒドロキシ-もしくはスルファモイル-置換アル(低級)アルキル基またはピロリドニル(低級)アルキル基であるか、または
R10およびR11は互いに結合して、低級アルキルもしくは低級アルカノイルで置換されていてもよいＮ-含有複素環式基を形成していてもよい］
の基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルキルで置換されていてもよいアリールアミノ基；低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基；またはハロゲン、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルコキシ、ハロ(低級)アルコキシからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基、および式(v)；
【００３９】
【化８】
2005510508.tif 000010
[式中、
R12 は水素原子、もしくは低級アルキル基であり、
R13 は低級アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、飽和もしくは不飽和の複素環式(低級)アルキル基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基、または
R12 およびR13 は互いに結合して、低級アルキルで置換されていてもよいＮ-含有複素環式基を形成していてもよい]の基である]
で表される基、および式(ii)：
【００４０】
【化９】
2005510508.tif 000011
［式中、
X は酸素または硫黄原子であり、
R8 は水素原子もしくは低級アルキル基であり、
R9 は水素原子；カルバモイル、低級アルコキシ、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、アリールまたは無置換のもしくは低級アルキルで置換された、飽和または不飽和の複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基；シクロ(低級)アルキル基；低級アルコキシ基；またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基であるか；または
R8およびR9は互いに結合して、低級アルキル、低級アルカノイル、アリールまたはアル(低級)アルキルで置換されていてもよい飽和のＮ-含有複素環式基を形成していてもよい］で表される基であり、そして
R3 が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基である
ものである。
【００４１】
目的の化合物(I-1)のさらに好ましい実施形態は、
R1 は水素原子；低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロ(低級)アルキルもしくはフェニルで置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルケニル基；またはシクロ(低級)アルキルであり；
R2 は水素原子、式(ia)：
【化１０】
2005510508.tif 000012
［式中、
R4 は水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基であり、
R5a は水素原子；アミノ、イミノ、低級アルコキシ、フェニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジルもしくはフリルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルキルスルホニル基；シクロ(低級)アルキル基；低級アルケニル基；ハロ(低級)アルキルもしくはジ(低級)アルキルアミノで置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基；ピリジル基である］
で表される基、式(iii)：
【００４２】
【化１１】
2005510508.tif 000013
［式中、
R6 は水素原子または低級アルキル基であり、そして
R7 は水素原子；シクロ(低級)アルキル基；低級アルコキシ基；フェノキシ基；ピぺリジル、モルホリニル、ピリジルもしくはカルバゾリル基；モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基；フェニル(低級)アルキルアミノ基；
ハロゲン、フェニル、低級アルコキシ-置換フェニル、フェノキシであるか、または式(iv)：
【００４３】
【化１２】
2005510508.tif 000014
［式中、
R10 は水素原子もしくは低級アルキル基であり、
R11 は低級アルキル基、シクロ(低級)アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、ピぺリジル(低級)アルキル、モルホリニル(低級)アルキルもしくはピリジル(低級)アルキル基、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基、低級アルカノイルアミノ(低級)アルキル基、フェニル(低級)アルキル基、ヒドロキシ-もしくはスルファモイル-置換フェニル(低級)アルキル基もしくはピロリドニル(低級)アルキル基であるか、または
R10およびR11は互いに結合して、低級アルキルもしくは低級アルカノイルで置換されていてもよいイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニル基を形成していてもよい］の基で置換されていてもよい低級アルキル基；
低級アルキルで置換されていてもよいフェニルアミノ基；
低級アルキルで置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基；または
ハロゲン、低級アルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルコキシ、ハロ(低級)アルコキシからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基、および式(v)：
【００４４】
【化１３】
2005510508.tif 000015
［式中、
R12 は水素原子もしくは低級アルキル基であり、
R13 は低級アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アルコキシ(低級)アルキル基、ピペリジル(低級)アルキル、モルホリニル(低級)アルキルもしくはピリジル(低級)アルキル基、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ(低級)アルキル基であるか、または
R12およびR13は互いに結合して、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、またはピペラジニル基を形成していてもよい］の基である]で表される基、および式(ii)
【００４５】
【化１４】
2005510508.tif 000016
[式中、
X は酸素または硫黄原子であり、
R8 は水素原子または低級アルキル基であり、
R9 は水素原子；カルバモイル、低級アルコキシ、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル、モルホリニル、ピリジルまたは低級アルキルで置換されていてもよいピラジニルで置換されていてもよい低級アルキル基；シクロ(低級)アルキル基；低級アルコキシ基；またはモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基であるか；または、
R8およびR9は互いに結合して、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニルもしくはフェニル(低級)アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニル基を形成していてもよい]で表される基であり、
R3 は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキシ基である]の化合物である。
【００４６】
本発明の目的の化合物(I)および(I-1)ならびにそれらの塩は、次の方法で製造し得る。
【００４７】
方法 1
【化１５】
2005510508.tif 000017
【００４８】
方法 2
【化１６】
2005510508.tif 000018
【００４９】
方法 3
【化１７】
2005510508.tif 000019
【００５０】
方法 4
【化１８】
2005510508.tif 000020
【００５１】
方法 5
【化１９】
2005510508.tif 000021
【００５２】
方法 ６
【化２０】
2005510508.tif 000022
【００５３】
方法 7
【化２１】
2005510508.tif 000023
【００５４】
方法 8
【化２２】
2005510508.tif 000024
【００５５】
方法 9
【化２３】
2005510508.tif 000025
【００５６】
方法 10
【化２４】
2005510508.tif 000026
［式中、
R1、R2 および R3 は上記に定義したとおりであり、
R1a は任意に置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルまたはシクロ(低級)アルキル基、
R21 は水素原子、または任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、シクロ(低級)アルキル、複素環またはアシル基、
R22 は、任意に置換されていてもよい低級アルキル、アシルまたは低級アルケニル基、
R23 は水素原子、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよい低級アルキル、アシルまたは複素環式基、
R24 は水素原子または低級アルキル基、
R25 は、任意に置換されていてもよい低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、ピロリドニル(低級)アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルカノイル、またはジ-低級アルキルアミノ基、あるいは
R24 およびR25 は互いに結合して、任意に置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよく、
X1 は、ハロゲン原子であり、
Y は、脱離基であり、
Z は、-(CH2)n-、
【００５７】
【化２５】
2005510508.tif 000027
またはフェニレンであり、そして
nは1または2である]。
【００５８】
好適な脱離基は、上記のハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ(例えばアセトキシ、プロピオニルオキシなど)のようなアシルオキシ、低級アルコキシ(例えばエトキシ など)、スルホニルオキシ(例えばメシルオキシ、トシルオキシなど)などである。
【００５９】
化合物 (I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)、(I-1h)、(I-1j)、(I-1k)、(I-1m)、(I-1n)、(I-1o)、(I-1p)、(II)、(III)、(V)、(VIII)および(IX)の好適な塩は、化合物(I)について例示したようなものを言及することができる。
目的のチアゾール誘導体(I)の製造方法を次に詳細に説明する。
【００６０】
方法 1
化合物(II)またはその塩をチオウレア誘導体(III)またはその塩と反応することにより、化合物 (I-1a)またはその塩を製造することができる。
反応は、好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばEtONa、t-BuOKなど)のような無機塩基、トリアルキルアミンなどのような有機塩基の存在下に行われる。
【００６１】
反応は、水、アルコール(例えばメタノール、エタノールなど)、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。これら従来の溶媒は、水との混合液中で使用してもよい。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００６２】
方法 2
化合物(I-1a)またはその塩を化合物(IV)と反応することにより、化合物(I-1b) またはその塩を製造することができる。
反応は、好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばEtONa、t-BuOKなど)のような無機塩基、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミンなど)などのような有機塩基の存在下に行われる。
【００６３】
あるいは、本反応は、好ましくはアルカリ金属ハライド(例えばヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなど)、アルカリ金属チオシアネート(例えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムなど)、ジ(低級)アルキルアゾジカルボキシレート(例えば ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなど)などの存在下に行われる。
【００６４】
Yが-OHであるとき、トリフェニルホスフィンなどによるOHの活性化が必要であろう。
本反応は水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、sec-ブタノール、アミルアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような溶媒の中で行うことができ、好ましくは強い極性を有するものの中で行う。溶媒のうち、親水性の溶媒は水と混合して用いることができる。化合物(IV)が液体の場合、それも溶媒として用い得る。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００６５】
方法 3
化合物(I-1a)またはその塩を化合物(V)またはその塩と反応させることにより、化合物(I-1c)またはその塩を製造することができる。
反応は、好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばEtONa、t-BuOKなど)のような無機塩基、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミンなど)などのような有機塩基の存在下に行われる。
【００６６】
あるいは、本反応は、アルカリ金属ハライド(例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど)、アルカリ金属 チオシアン酸塩(例えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムなど)、ジ(低級)アルキルアゾジカルボキシレート(例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなど)などの存在下に好ましくは行われる。
本反応は、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような溶媒の中で行うことができ、好ましくは強い極性を有するものの中で行う。化合物(V)が液体の場合、それも溶媒として用い得る。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００６７】
方法 4
化合物(I-1d)またはその塩を脱アミノ化に付すことにより、化合物(I-1e)またはその塩を製造することができる。
脱アミノ化反応は、クロロホルム、アセトニトリル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいかなる有機溶媒のような溶媒中で、硝酸イソアミルの存在下に行うことができる。反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００６８】
方法 5
化合物(I-1f)またはその塩を化合物(VI)と反応させることにより、化合物(I-1g)またはその塩を製造することができる。
反応は、通常、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばEtONa、t-BuOKなど)のような無機塩基、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)などのような有機塩基の存在下に行われる。
反応はアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００６９】
方法 6
化合物(I-1h)またはその塩をアミン誘導体(VII)と反応させることにより、化合物 (I-1j)またはその塩を製造することができる。
反応は、好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばEtONa、t-BuOKなど)のような無機塩基、トリアルキルアミンなどのような有機塩基の存在下に行われる。
【００７０】
反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００７１】
方法 7
化合物(I-1d)またはその塩を無水酢酸およびギ酸と反応させることにより、化合物(I-1k)またはその塩を製造することができる。
反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００７２】
方法 8
化合物(VIII)またはその塩をアミン(VII)と反応させることにより、化合物(I-1m)またはその塩を製造することができる。
本方法の反応は、方法6と同様の方法で行うことができる。
【００７３】
方法 9
化合物(IX)またはその塩をチオアセトアミドと反応させて、化合物 (I-1n)またはその塩を製造することができる。
反応は、好ましくは酸、例えば酢酸のような有機酸、または塩酸、臭化水素酸などのような無機酸の存在下に行われる。
反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００７４】
方法 10
化合物(I-1o)またはその塩をヨウ化メチルおよび塩基と反応させて、化合物(I-1p)またはその塩を製造することができる。
本方法の反応は、方法5と同様の方法で行うことができる。
出発化合物(II)、(II-1)、(VIII)、(VIII-2)および(IX)またはそれらの塩は新規であり、例えば次の反応スキームにより製造することができる。
【００７５】
方法 A
【化２６】
2005510508.tif 000028
【００７６】
方法 B
【化２７】
2005510508.tif 000029
【００７７】
方法 C
【化２８】
2005510508.tif 000030
【００７８】
方法 D
【化２９】
2005510508.tif 000031
【００７９】
方法 E
【化３０】
2005510508.tif 000032
【００８０】
方法 F
【化３１】
2005510508.tif 000033
【００８１】
方法 G
【化３２】
2005510508.tif 000034
[式中、R1、R3、Y、R1aおよびX1は上記で定義したとおりであり、
Tf2O は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、
TMS は、トリメチルシリルであり、そして
方法Bの工程2〜5は、方法Aのそれと同様である。
【００８２】
化合物 (II)、(II-1)、(VIII)、(VIII-1)、(VIII-2)、(IX)、(X)、(XI)、 (XII)、(XII-1)、(XIV)、(XIV-1)、(XV)、(XVI)、(XVI-1)、(XVI-2)、(XVII)、(XVII-1)、(XVIII)、(XIX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV) および (XXV)の好適な塩は、化合物(I)に例示したようなものを言及することができる。
【００８３】
方法 A
工程 1:  化合物(X)またはその塩および化合物(XI)またはその塩を反応させることにより、化合物(XII)またはその塩を製造することができる。
反応は、通常、酸、例えば酢酸のような有機酸または塩酸、臭化水素酸などのような無機酸などの存在下に行われる。
この反応は、通常、アルコール(例えばメタノール、エタノールなど)、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。酸は、液体であれば、溶媒として用い得る。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に、好ましくは加熱下に行われる。
【００８４】
工程 2:  化合物(XII)またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物(XIII)と反応させることにより、化合物(XIV)またはその塩を製造することができる。
反応は、通常、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド (例えばEtONa、t-BuOKなど)のような無機塩基、トリアルキルアミン、ピリジンなどのような有機塩基の存在下に行われる。
反応は、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に、好ましくは加熱下に行われる。
【００８５】
工程 3:  化合物(XIV)またはその塩を化合物(XV)またはその塩と結合させることにより、化合物(XVI)またはその塩を製造することができる。
反応は、通常、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)および銅(I)ヨウ化物のようなパラジウムおよび銅触媒の存在下に行われる。
さらに本反応は、通常、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばEtONa、t-BuOKなど)のような無機塩基、トリアルキルアミン、ピリジンなどのような有機塩基の存在下に行われる。
【００８６】
反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００８７】
工程 4:  化合物(XVI)またはその塩を硫酸および酢酸と、反応させることにより、化合物(XVII)またはその塩を製造することができる。
反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００８８】
工程 5:  化合物(XVII)またはその塩をハロゲン化に付すことにより、化合物(II)またはその塩を製造することができる。
ハロゲン化反応は、ピリジニウムトリブロミドまたはスルフリルクロライドの存在下に行うことができる。
反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００８９】
方法 B
工程1〜5により、化合物(XVIII)またはその塩を化合物(XIX)と反応させることにより、化合物(II-1)またはその塩を製造することができる。
工程 1:  化合物(XVIII)またはその塩をシリル化試薬と反応させ、次いでハライド化合物(XIX)またはその塩と反応させることにより、化合物(XII-1)またはその塩を製造することができる。
シリル化は、通常、N,N'-ビス(トリメチルシリル)ウレア(BSU)、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(HMDS)などのようなシリル化剤、任意に硫酸のような触媒の存在下に進行する。シリル化剤の量は、化合物(XVIII)またはその塩の2当量より多いことが好ましい。シリル化は、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
シリル化の反応温度は重大ではなく、反応は加熱下に行うことが好ましい。
シリル化後、蒸発などにより、シリル化剤および溶媒の両方を除去することが好ましい。次いでシリル化化合物を、高い誘導性を有するもの、例えばo-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートなどのような溶媒中に、ハライド化合物(XIX)またはその塩と反応させることができる。ハライド化合物(XIX)の量は、少なくとも1当量であり、好ましくは化合物(XVIII)の１当量より多い。
反応温度は重大ではなく、反応は加熱下に行うことが好ましい。
3,6-ジヒドロキシピリダジンのシリル化は、その反応性および溶解性を向上させ、化合物 (XIX)のアルキル化のために、高い誘発性を有する溶媒を用いることで、化合物 (XII-1)の製造を促進することができる。
工程2〜5はそれぞれ方法Aの工程2〜5と同様の方法で、行うことができる。
【００９０】
方法 C
工程 1:  化合物(XIV)または塩を化合物(XX)と反応させることにより、化合物(XVI) またはその塩を製造することができる。工程 1は、方法Aの工程3と同様の方法で行うことができる。
【００９１】
工程 2:  該化合物(XXI)またはその塩を、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物 (例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばEtONa、t-BuOKなど)のような無機塩基、トリアルキルアミン、ピリジンなどのような有機塩基にさらすことによって、化合物(XXII)またはその塩を製造することができる。
反応は、水、アルコール(例えばメタノール、エタノールなど)、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。これらの従来の溶媒は、水との混合液においても用い得る。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
工程 3:  工程3は、方法Aの工程3と同様の方法で行うことができる。
【００９２】
方法 D
化合物(XVI-2)またはその塩を化合物(XIX)またはその塩と反応させることにより、化合物(XVI-1)またはその塩を製造することができる。
この方法の反応は、方法5と同様の方法で行うことができる。
【００９３】
方法 E
化合物(II)またはその塩を化合物(XXIV)またはその塩と反応させることにより、化合物(VIII)またはその塩を製造することができる。反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
【００９４】
方法 F
化合物(VIII-1)またはその塩を化合物(XIX)またはその塩と、反応させることにより、化合物(VIII-2)またはその塩を製造することができる。
この方法の反応は、方法5と同様の方法で行うことができる。
【００９５】
方法 G
化合物(XXV)またはその塩を無水トリフルオロ酢酸およびピリジンと、反応させることにより、化合物(IX)またはその塩を製造することができる。
反応は、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のいずれの有機溶媒のような従来の溶媒の中で行うことができる。
反応温度は重大ではなく、そして反応は周囲温度において、加温下に、または加熱下に行われる。
本発明の化合物(I)の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理学的試験の結果を次に示す。
【００９６】
試験 1：アデノシン拮抗活性
[I] 試験方法：
ヒトA1受容体に対しては8-シクロペンチル-1,3-ジプロピルキサンチン[ジプロピル2,3-3H(N)] ([3H]DPCPX、4.5nM)を、またヒトA2a受容体に対しては[3H]CGS 21680 (20nM)のを用いる放射性リガンド結合方法により、試験化合物のアデノシン拮抗活性[Ki(nM)]を試験した。
【００９７】
[II] 試験化合物
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4- フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]へキサンアミド(実施例 3)
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4- フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(4-メトキシ-フェニル)アセトアミド (実施例 9)
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4- フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-N'-(3-メチルフェニル)ウレア (実施例 10)
2-イソプロピル-6-[2-(メチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール- 5-イル]-3(2H)-ピリダジノン(実施例 15)
【００９８】
[III] 試験結果
【表１】
2005510508.tif 000035
【００９９】
試験 2：マウスにおける抗カタレプシー活性
[I] 試験方法
試験化合物(3.2mg/kg)をddYマウス(n=7)に経口投与した。次いで、化合物の投与30分後、ハロペリドール(0.32mg/kg)を腹腔内注入した。注入30分後に、マウスのカタレプシーの応答を測定した。各マウスの四肢を、高さ3cm、幅3mmの水平バーに置き、カタレプシーの姿勢の持続時間を30秒まで測定した。
【０１００】
[II] 試験化合物
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4- フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]へキサンアミド(実施例3)
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4- フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド(実施例9)
2-イソプロピル-6-[2-(メチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール- 5-イル]-3(2H)-ピリダジノン(実施例15)
【０１０１】
[III] 試験結果
【表２】
2005510508.tif 000036
【０１０２】
本発明のチアゾール誘導体は、上記で示したように、アデノシン拮抗活性および抗カタレプシー活性のような薬理学的作用を有する。
本発明のチアゾール誘導体およびその塩は、アデノシンアンタゴニスト(特に、A1受容体およびA2 (特にA2a)受容体の二重アンタゴニスト)として有用であり、抗カタレプシー作用、認識増強作用、鎮痛作用、運動作用、抗鬱作用、利尿作用、心臓保護作用、強心作用、血管拡張作用(例えば脳血管拡張作用など)、腎臓血流増加作用、腎臓保護作用、腎臓機能改善作用、脂肪分解増加作用、過敏性気管支収縮抑制作用、インスリン放出促進作用、エリスロポイエチン産生増加作用、血小板凝集抑制作用などの多様な薬理学的作用を有する。
【０１０３】
それゆえ、本発明のチアゾール誘導体(I)およびその塩は、認識増強剤、抗不安薬、抗痴呆薬、覚醒剤、鎮痛剤、心臓保護剤、抗鬱薬、脳循環回復剤、トランキライザー、心不全薬、強心剤、降圧剤、腎不全(腎機能不全)治療薬、腎毒性治療薬、腎臓保護剤、腎臓機能改良剤、利尿薬、浮腫用薬、肥満抑制、抗喘息薬、気管支拡張剤、無呼吸薬、痛風薬、高尿酸血症薬、乳児突然死症候群(SIDS)薬、アデノシン免疫抑制作用改良剤、抗糖尿病剤、潰瘍薬、膵炎薬、メニエール症候群薬、貧血薬; 血栓症薬、心筋梗塞薬、閉塞薬、閉塞性動脈硬化症薬、血栓性静脈炎薬、脳梗塞薬、一過性脳虚血発作薬、狭心症薬などとして有用であり;
【０１０４】
鬱病、痴呆(例えばアルツハイマー病、脳血管性痴呆、痴呆併発パーキンソン病など)、パーキンソン病、不安、痛み、脳血管性疾患(例えば卒中など)、心不全;高血圧(例えば本能性高血圧、腎性高血圧など);例えば虚血/再潅流障害(例えば心筋性虚血/再潅流障害、脳虚血/再潅流障害、末梢性虚血/再潅流障害など)、ショック(例えば内毒素性ショック、虚血性ショックなど)、外科的処置などにより引き起こされる循環器不全(急性循環器不全);蘇生後心停止;徐脈性不整脈; 電気機械解離;血行力学虚脱;SIRS(全身性炎症反応症候群);多臓器不全;腎不全(腎機能不全)(例えば急性腎不全など)、腎毒性 [例えばシスプラチン、ゲンタマイシン、FR-900506 (欧州特許第0184162号に開示)、シクロスポリン(例えばシクロスポリンA)など；グリセロールなどの薬物に誘発された腎毒性]、ネフローゼ、腎炎、浮腫(例えば心浮腫、腎浮腫、肝浮腫、特発性浮腫、薬物浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性腹水症、妊娠浮腫など);
肥満、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、消化器系潰瘍(例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍など)のような潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘発性低血圧症、便秘、虚血性腸疾患、腸閉塞(例えば機械的腸閉塞、麻痺性腸閉塞、など); および
心筋梗塞、血栓症(例えば動脈血栓症、脳血栓症など)、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓性静脈炎、脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症などの予防および／または治療に有用である。
【０１０５】
本発明は、直腸、肺(鼻腔またはバッカル吸入)、鼻腔、眼、外部(局所的)、経口もしくは非経口の(皮下、静脈内および筋肉内を含む)投与または吸入に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤との混合物中に、活性成分としてチアゾール誘導体(I)またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は製剤の形態、例えば固形、半固形または液体の形態に処方され得る。担体または賦形剤の例は、吸入剤、溶液、エマルション、懸濁液、および使用に適したその他のいずれかの形状のための、錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、座薬、クリーム、軟膏、エアロゾル、粉末用の非毒性の医薬的に許容できる担体である。加えて、佐剤、安定剤、粘稠化剤、着色剤および香料を必要に応じて用いてもよい。チアゾール誘導体(I)または医薬的に許容できるその塩は、方法または疾患の症状により所望の上記の医薬的効果を得るのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
【０１０６】
さらに、ヒトまたは動物に本組成物を投与するためには、チアゾール誘導体(I)の治療的に効果的な量の、静脈内、筋肉内、肺、もしくは経口投与または吸入による投与が好ましい。チアゾール誘導体(I)の投与量は、治療される各患者の年齢および症状により変動するが、静脈内投与の場合、ヒトまたは動物の体重１ｋｇあたり0.01〜100ｍｇのチアゾール誘導体(I)の1日の投与量、筋肉注射の場合、ヒトまたは動物の体重１ｋｇあたり0.1〜100ｍｇのチアゾール誘導体(I)の1日の投与量、そして経口投与の場合、ヒトまたは動物の体重１ｋｇあたり0.5〜100ｍｇのチアゾール誘導体(I)の1日の投与量が、上記疾患の予防および／または治療のために、通常、投与される。
本発明を詳細に説明する目的で、以下の製造例および実施例を示す。
【０１０７】
製造例１
無水マレイン酸(41.57 g)の氷酢酸(310 ml)溶液に、室温で1-イソプロピルヒドラジン(31.43 g)を加えた。混合物を、還流下に5時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して固形物を得た。固形物をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、ろ過により回収し、メタノールおよびイソプロピルエーテル混液から再結晶して、6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(60.27 g)を得た。
mp: 162〜164℃
IR(KBr): 1504 cm-1
1H NMR(CDCl3, δ): 1.22(6H, d, J=6.66 Hz), 5.03(1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 6.85(1H, d, J=9.62 Hz), 7.01(1H, d, J=9.62 Hz), 10.95(1H, br.s)
APCI/MS: 155[M+H]+
元素分析 C7H10N2O2
計算値：C, 54.54; H, 6.54; N, 18.17
実測値：C, 54.72; H, 6.61; N, 18.13
【０１０８】
製造例 2
6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(5.00 g)のピリジン(32 ml)溶液に、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸(5.51 ml)を滴下した。混合物を、氷冷下で１時間、室温で3時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去して残渣を得た。残渣を、酢酸エチルおよび水の混液に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=8:2、v/v)で精製して、1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニルトリフルオロメタンスルホネート(8.66 g)を固形物として得た。
mp: 45〜46℃
IR(KBr): 1660, 1587 cm-1
1H NMR(CDCl3, δ): 1.34(6H, d, J=6.62 Hz), 5.23(1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 7.04(1H, d, J=9.83Hz), 7.16(1H, d, J=9.83Hz)
APCI/MS: 287[M+H]+
元素分析 C8H9F3N2O4S
計算値：C, 33.57; H, 3.17; N, 9.79
実測値：C, 33.80; H, 2.96; N, 9.79
【０１０９】
製造例 3
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.49 g)およびヨウ化銅(I) (0.133 g)の存在下、ジオキサン(70 ml)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニルトリフルオロメタンスルホネート(20.00 g)およびエチニルベンゼン(8.56 g)の混合物に、トリエチルアミン(11.7 ml)のジオキサン(10 ml)溶液を、75〜80℃、0.5時間で滴下した。混合物を、75〜80℃で1.5時間撹拌した。冷却後、この混合物に、水およびクロロホルムの混液を加えた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 85:15、v/v)で精製し、2-イソプロピル-6-(フェニルエチニル)-3(2H)-ピリダジノン(16.17 g)を固形物として得た。
mp: 75.5〜77℃
IR(KBr): 2218, 1669, 1583 cm-1
1H NMR(CDCl3, δ): 1.40(6H, d, J=6.65Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.65Hz), 6.87(1H, d, J=9.57Hz), 5.13(1H, d, J=9.57Hz), 7.34-7.42(3H, m), 7.52-7.60(2H, m)
APCI/MS: 239[M+H]+, 197
元素分析 C15H14N2O
計算値： C, 75.61; H,5.92; N,11.76
実測値： C, 75.79; H,5.88; N,11.74
【０１１０】
製造例 4
硫酸(1 ml)および酢酸(3 ml)の混液に、2-イソプロピル-6-(フェニル-エチニル)-3(2H)-ピリダジノン(479 mg)を加え、混合物を100〜105℃で2時間加熱した。この溶液を氷水(80 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(30 ml×3)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1:3、v/v)で精製し、2-イソプロピル-6-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3(2H)-ピリダジノン(451 mg)を固形物として得た。
mp: 50〜53℃
IR(KBr): 1687, 1660, 1595 cm-1
1H NMR(CDCl3, δ): 1.32(6H, d, J=6.66Hz), 4.32(2H, s), 5.29(1H, 7-plet, J=6.66Hz), 6.88(1H, d, J=9.50Hz), 7.18(1H, d, J=9.50Hz), 7.45-7.62(3H, m), 8.01-8.07(2H, m)
APCI/MS: 257[M+H]+, 215
元素分析 C15H16N2O2
計算値： C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93
実測値： C, 69.17; H, 6.32; N, 10.74
【０１１１】
製造例 5
2-イソプロピル-6-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3(2H)-ピリダジノン(610 mg)の酢酸(5 ml)溶液に、臭化水素の30％酢酸溶液(0.5 ml)を加えた。氷冷下に、ピリジニウムトリブロマイド(915 mg)を加えた。この混合物を同温で30分間、室温で3時間撹拌した。この溶液を氷水(50 ml)に注ぎ、クロロホルムで抽出した(20 ml×3)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=4:1、v/v)で精製し、6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(690 mg)を固形物として得た。
mp: 98〜100℃
IR(KBr): 1707, 1660, 1587 cm-1
1H NMR(CDCl3, δ): 1.19(3H, d, J=6.64Hz), 1.34(3H, d, J=6.64Hz), 5.27(1H, 7-plet, J=6.64Hz), 6.25(1H, s), 6.95(1H, d, J=9.70Hz), 7.26-7.69(4H, m), 8.05-8.10(2H, m)
APCI/MS: 336および334[M+H]+, 295および293, 257, 215
元素分析 C15H15BrN2O2
計算値： C, 53.75; H, 4.51; N, 8.36
実測値： C, 53.65; H, 4.53; N, 8.31
【０１１２】
製造例 6
溶媒としてのトルエン(800 ml)中のマレイン酸ヒドラジド(200 g)およびHMDS (1,1,1,3,3, 3-ヘキサメチルジシラザン、576 g)の混合物に、硫酸(17.5 g)を滴下した。混合物を1.5時間に亘り加熱還流した。20℃に冷却後、混合物を減圧下に蒸発させた。残渣に炭酸プロピレン(400 ml)およびヨウ化2-プロピル(607 g)を加え、次いで混合物を95℃に加熱した。95〜110℃の温度を3時間維持しながら、反応を3時間継続した。混合物を30℃に冷却した後、この混合物に酢酸エチル(200 ml)を加え、次いで混合物を、一度に水(2000 ml)でクエンチした。得られた混合物を、室温、次いで10℃以下で15分間撹拌した。3〜10℃で1時間撹拌した後、析出物を回収し、酢酸エチル(冷却、300 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥し、6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(225.6 g)を黄色固形物として得た。
1H NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=6.6 Hz), 4.98-5.12(1H, m), 6.87(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7 Hz)
【０１１３】
製造例 7
溶媒としてのトルエン(30 ml)中のマレイン酸ヒドラジド(10 g)およびHMDS(21.6 g)の混合物に、硫酸(0.88 g)を滴下した。この混合物を、100℃で1時間半加熱した。冷却後、混合物を減圧下に蒸発させた。残渣に炭酸プロピレン(20 ml)およびヨウ化メチル(25.32 g)を加え、次いで混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(40 ml)および水(100ml)を混合物に加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。生じた析出物を回収し、酢酸エチル(20 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して、1-メチル-1,2-ジヒドロ-3,6-ピリダジンジオン(9.18 g)を褐色結晶として得た。
1H NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ): 3.49(1H, s), 6.91(1H, d, J=9.6 Hz), 7.08(1H, d, J=9.7 Hz)
API-ES/MS: 127.3 [M+1]+
【０１１４】
製造例 8
溶媒としてのトルエン(30 ml)中のマレイン酸ヒドラジド(10 g)およびHMDS(21.6 g)の混合物に、硫酸(0.88 g)を滴下した。混合物を100℃で1時間半加熱した。冷却後、混合物を減圧下に蒸発させた。残渣に、炭酸プロピレン(20 ml)およびヨウ化n-ブチル(32.83 g)を加え、次いで混合物を3時間還流した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(100 ml)および水(100ml)を混合物に加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。分離した有機層に、n-ヘプタン(100ml)を加え、得られた混合物を5℃で冷却しながら撹拌した。生じた析出物を回収し、酢酸エチル(10 ml)およびn-ヘプタン(10ml)の混液で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して2-n-ブチル-6-ヒドロキシ-3(2H)-ピリダジノン(11.86 g)を黄白色の結晶として得た。
1H NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ): 0.89(3H, t, J=7.2Hz), 1.19-1.37 (2H, m), 1.56-1.71 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=7.3Hz), 6.87 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=13.9Hz), 11.07 (1H, s)
API/MS: 169.3 [M+1]+
【０１１５】
製造例 9
溶媒としてのトルエン(30 ml)中のマレイン酸ヒドラジド(10 g)およびHMDS (21.6 g)の混合物に、硫酸(0.88 g)を滴下した。混合物を100℃で1時間半加熱した。冷却後、混合物を減圧下に蒸発させた。残渣に炭酸プロピレン(20 ml)および臭化ベンジル(30.5 g)を加え、次いで混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却した後、水(100 ml)を混合物に加え、次いで混合物を5℃に冷却した。生じた析出物を回収し、水(30ml)およびアセトン(20ml)の混液で洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、2-ベンジル-6-ヒドロキシ-3(2H)-ピリダジノン(17.64 g)を黄白色結晶として得た。
1H NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ): 5.08 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=9.8Hz), 7.09 (1H, d, J=9.8Hz), 11.18 (1H, s)
API-ES/MS: 203.2 [M+1]+
【０１１６】
製造例 10
溶媒としてのトルエン(30 ml)中のマレイン酸ヒドラジド(10 g)およびHMDS(21.6 g)の混合物に、硫酸(0.88 g)を滴下した。混合物を100℃で1時間半加熱した。冷却後、混合物を減圧下に蒸発させ、残渣に炭酸プロピレン(20 ml)およびエチルブロモアセテート(29.80 g)を加え、次いで混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却した後、混合物に水(100 ml)を加え、次いで混合物を5℃に冷却した。生じた析出物を回収し、水(30ml)およびアセトン(20ml)の混液で洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、エチル 3-ヒドロキシ-6-オキソ-1(6H)-ピリダジニルアセテート(14.48 g)を白色結晶として得た。
1H NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 4.64 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=9.7Hz), 7.13 (1H, d, J=9.9Hz), 11.23 (1H, s)
API-ES/MS: 199.1 [M+1]+
【０１１７】
製造例 11
2-イソプロピル-6-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3(2H)-ピリダジノン(15.12 g)の酢酸(90 ml)溶液に、臭化水素の30％酢酸溶液(9 ml)を加えた。混合物に、氷冷下、ピリジニウムトリブロマイド(22.64 g)を加えた。混合物を同じ温度で30分間、さらに室温で3時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル= 80：20、v/v)で精製し、6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(16.27 g)を得た。
m.p.: 98〜100℃ (ジイソプロピルエーテル - n-ヘキサン)
IR (KBr)：1707, 1660, 1587 cm-1
APCI/MS：336および334(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.19(3H, d, J=6.64 Hz), 1.34(3H, d, J=6.64 Hz), 5.27(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.25(1H, s), 6.95(1H, d, J=9.70 Hz), 7.26-7.69(4H, m), 8.05-8.10(2H, m)
元素分析 C15H15BrN2O2
計算値： C: 53.73; H: 4.51; N: 8.36
実測値： C: 53.65; H: 4.53; N: 8.31
【０１１８】
製造例 12
エタノール(150 ml)中の6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(11.93 g)およびエチル アミノ(チオキソ)アセテート(7.11 g)の混合物を、80時間還流した。エタノールの蒸発後、混合物をクロロホルムに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=60:40、v/v)で精製し、エチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(5.52 g)を固形物として得た。
m.p.: 153〜154℃ (アセトン - n-ヘキサン)
IR (KBr)：1711, 1668, 1589 cm-1
ESI/MS：392(M+Na)+, 370(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.40(6H, d, J=6.64 Hz), 1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 4.52(2H, q, J=6.64 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.71(1H, d, J=9.70 Hz), 6.95(1H, d, J=9.70 Hz), 7.40-7.62(3H, m), 7.51-7.58(2H, m)
元素分析 C19H19N3O3S
計算値： C: 61.77; H: 5.18; N: 11.37
実測値： C: 61.61; H: 5.16; N: 11.35
【０１１９】
製造例 13
製造例12と同様の手法で、6-(1-クロロ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(90.0 g)およびエチル アミノ(チオキソ)アセテート(53.5 g)から、エチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(69.28 g)を固形物として製造した。
m.p.: 153〜154℃ (アセトン - n-ヘキサン)
IR (KBr)：1711, 1668, 1589 cm-1
ESI/MS：392(M+Na)+, 370(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.40(6H, d, J=6.64 Hz), 1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 4.52(2H, q, J=6.64 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.71(1H, d, J=9.70 Hz), 6.95(1H, d, J=9.70 Hz), 7.40-4762(3H, m), 7.51-7.58(2H, m)
元素分析 C19H19N3O3S
計算値： C: 61.77; H: 5.18; N: 11.37
実測値： C: 61.61; H: 5.16; N: 11.35
【０１２０】
製造例 14
製造例12と同様の手法で、エチル 4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを得た。
m.p.: 193〜194℃(アセトン - ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1689, 1649, 1585, 1535 cm-1
APCI/MS：797(2M+Na)+, 410(M+Na)+, 388(M+H)+, 
1H NMR (CDCl3, δ)：1.39(6H, d, J=6.66 Hz), 1.46(3H, t, J=7.14 Hz), 4.52(2H, q, J=7.14 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.66 Hz), 6.75(1H, d, J=9.60 Hz), 6.96(1H, d, J=9.60 Hz), 7.08-7.19(2H, m), 7.51-7.59(2H, m)
元素分析 C19H18FN3O3S
計算値： C: 58.90; H: 4.68; N: 10.85
実測値： C: 59.04; H: 4.68; N: 10.90
【０１２１】
製造例 15
製造例12と同様の手法で、エチル 4-(2-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを得た。
m.p.: 139.5〜141℃(アセトン - n-ヘキサン)
IR (KBr)：1712, 1668, 1589 cm-1
ESI/MS：797(2M+Na)+, 410(M+Na)+, 388(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.33(6H, d, J=6.66 Hz), 1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 4.52(2H, q, J=7.12 Hz), 5.29(1H, 7-plet, J=6.66 Hz), 6.76(1H, d, J=9.58 Hz), 7.00(1H, d, J=9.58 Hz), 7.07-7.17(1H, m), 7.24-7.32(1H, m), 7.39-7.50(1H, m), 7.57-7.67(1H, m)
元素分析 C19H18FN3O3S
計算値： C: 58.90; H: 4.68; N: 10.85
実測値： C: 59.15; H: 4.72; N: 10.78
【０１２２】
製造例 16
製造例12と同様の手法で、エチル 4-(3-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを得た。
m.p.: 154〜155℃(アセトン - n-ヘキサン)
IR (KBr)：1712, 1668, 1587 cm-1
ESI/MS：797(2M+Na)+, 410(M+Na)+, 388(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.39(6H, d, J=6.62 Hz), 1.47(3H, t, J=7.90 Hz), 4.52(2H, q, J=7.90 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.76(1H, d, J=9.70 Hz), 6.99(1H, d, J=9.70 Hz), 7.09-7.19(1H, m), 7.26-7.42(3H, m)
元素分析 C19H18FN3O3S
計算値： C: 58.90; H: 4.68; N: 10.85
実測値： C: 59.13; H: 4.72; N: 10.88
【０１２３】
製造例 17
製造例12と同様の手法で、エチル 4-(3-クロロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを得た。
m.p.: 134〜136℃(アセトン - n-ヘキサン)
IR (KBr)：1728, 1668, 1591 cm-1
ESI/MS：831および829(2M+Na)+, 428および426(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.39(6H, d, J=6.61 Hz), 1.47(3H, t, J=7.08 Hz), 4.53(2H, q, J=7.08 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 6.77(1H, d, J=9.62 Hz), 7.00(1H, d, J=9.62 Hz), 7.30-7.46(3H, m), 7.61-7.63(1H, m)
元素分析 C19H18ClN3O3S
計算値： C: 56.50; H: 4.49; N: 10.40
実測値： C: 56.59; H: 4.50; N: 10.48
【０１２４】
製造例 18
製造例12と同様の手法で、エチル 5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを得た。
m.p.: >250℃(エタノール)
IR (KBr)：1711, 1678, 1657, 1583 cm-1
ESI/MS：350(M+Na)+, 328(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.35(3H, t, J=7.08 Hz), 4.42(2H, q, J=7.08 Hz), 6.84(1H, d, J=9.90 Hz), 7.06(1H, d, J=9.90 Hz), 7.46-7.59(5H, m), 13.44(1H, br.s)
元素分析 C16H13N3O3S・0.4H2O
計算値： C: 57.44; H: 4.16; N: 12.56
実測値： C: 57.25; H: 3.87; N: 12.52
【０１２５】
製造例 19
2-イソプロピル-6-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3(2H)-ピリダジノン(20.01 g)のジクロロメタン(4.8 mL)溶液に、塩化スルフリル(6.59 mL)を還流下に滴下し、混合物を30分間還流した。この溶液をジクロロメタン(40 mL)に注いだ。得られた混合物を水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=75：25、v/v)で精製し、6-(1-クロロ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(21.38 g)を固形物として得た。
m.p.: 86.5〜87.5℃ (n-ヘキサン)
IR (KBr)：1711, 1660, 1589 cm-1
ESI/MS：603および605(2M+Na)+, 313および315(M+Na)+, 291および293(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.28(3H, d, J=6.63 Hz), 1.32(3H, d, J=6.63 Hz), 5.26(1H, 7-plet, J=6.63 Hz), 6.24(1H, s), 6.94(1H, d, J=9.66 Hz), 7.26-7.68(4H, m), 8.03-8.09(2H, m)
元素分析 C15H15ClN2O2
計算値： C: 61.97; H: 5.20; N: 9.63
実測値： C: 62.15; H: 5.17; N: 9.70
【０１２６】
製造例 20
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (1.47 g )およびヨウ化銅(I) (1.47 g)の存在下、テトラヒドロフラン(300 mL)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニルトリフルオロメタンスルホネート(20.10 g)およびエチル(トリメチル)シラン(24.81 mL)の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(14.67 mL)を2時間で滴下した。この混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチル混液に注いだ。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 90:10、v/v)で精製し、2-イソプロピル-6-[(トリメチルシリル)エチニル]-3(2H)-ピリダジノン(16.10 g)を固形物として得た。
mp：61〜62.5℃(n-ヘキサン)
IR (KBr)：2160, 1664, 1587 cm-1
ESI/MS：491(2M+Na)+, 257(M+Na)+, 235(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.27(9H, s), 1.37(6H, d, J=6.64 Hz), 5.29(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.81(1H, d, J=9.54 Hz), 7.21(1H, d, J=9.54 Hz), 7.51-7.61(2H, m)
元素分析 C12H18N2OSi
計算値： C: 61.50; H: 7.74; N: 11.95
実測値： C: 61.25; H: 7.82; N: 12.00
【０１２７】
製造例 21
テトラヒドロフラン(45 mL)およびアセトニトリル(45 mL)の混液中の2-イソプロピル-6-[(トリメチルシリル)エチニル]-3(2H)-ピリダジノンおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.52 g)の溶液に、氷冷下、12N水酸価ナトリウム溶液(60 mL)を滴下した。30分間撹拌した後、氷冷下、混合物を濃塩酸を用いて酸性化した。混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=80:20、v/v)で精製し、6-エチニル-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(10.42 g)を固形物として得た。
mp：103〜104℃ (アセトン - n-ヘキサン)
IR (KBr)：3194, 2108, 1655, 1587 cm-1
ESI/MS：185(M+Na)+, 163(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.64 Hz), 3.19(1H, s), 5.31(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.85(1H, d, J=9.52Hz), 7.22(1H, d, J=9.52 Hz)
元素分析 C9H10N2O
計算値： C: 66.65; H: 6.21; N: 17.27
実測値： C: 66.92; H: 6.28; N: 17.36
【０１２８】
製造例 22
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.42 g )およびヨウ化銅(I)(0.42 g)の存在下、ジオキサン(60 mL)中の6-エチニル-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(3.25 g)および1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(6.67 g)の混合物に、トリエチルアミン(3.9 mL)を、75〜80℃で、0.5時間で滴下した。混合物を75〜80℃で1.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルの混液を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=70:30、v/v)で精製し、6-[(4-フルオロフェニル)-エチニル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(3.81 g)を固形物として得た。
mp：105.5〜106.5℃ (n-ヘキサン)
IR (KBr)：2208, 1664, 1587 cm-1
ESI/MS：535(2M+Na)+, 279(M+Na)+, 257(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.40(6H, d, J=6.64 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.87(1H, d, J=9.57 Hz), 7.01-7.14(2H, m), 7.28(1H, d, J=9.57 Hz), 7.51-7.61(2H, m)
元素分析 C15H13FN2O
計算値： C: 70.30; H: 5.11; N: 10.93
実測値： C: 70.33; H: 5.34; N: 11.05
【０１２９】
製造例 23
6-[(2-フルオロフェニル)-エチニル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例22と同様の手法で得た。
m.p.: 84.5〜86℃ (ジイソプロピルエーテル - n-ヘキサン)
IR (KBr)：2224, 1660, 1644, 1583 cm-1
ESI/MS：535(2M+Na)+, 279(M+Na)+, 257(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.41(6H, d, J=6.62 Hz), 5.34(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.88(1H, d, J=9.52 Hz), 7.12-7.20(2H, m), 7.32(1H, d, J=9.52 Hz), 7.33-7.41(1H, m), 7.52-7.60(1H, m)
元素分析 C15H13FN2O
計算値： C: 70.30; H: 5.11; N: 10.93
実測値： C: 70.38; H: 5.14; N: 10.95
【０１３０】
製造例 24
6-[(3-フルオロフェニル)-エチニル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例22と同様の手法で得た。
m.p.: 95.5〜96.5℃ (アセトン - n-ヘキサン)
IR (KBr)：2220, 1660, 1606, 1585 cm-1
ESI/MS：535(2M+Na)+, 279(M+Na)+, 257(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.41(6H, d, J=6.62 Hz), 5.34(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.88(1H, d, J=9.52 Hz), 7.12-7.20(2H, m), 7.32(1H, d, J=9.52 Hz), 7.33-7.41(1H, m), 7.52-7.60(1H, m)
元素分析 C15H13FN2O
計算値： C: 70.30; H: 5.11; N: 10.93
実測値： C: 70.22; H: 5.16; N: 10.94
【０１３１】
製造例 25
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.42 g)およびヨウ化銅(I)(0.42 g)の存在下、ジオキサン(60 mL)中の1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニルトリフルオロメタンスルホネート(5.73 g)および1-エチニル-4-フルオロベンゼン(3.65 g)の混合物に、トリエチルアミン(3.9 mL)を75〜80℃で、0.5時間で滴下した。この混合物を75〜80℃で1.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水およびクロロホルムを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=70:30、v/v)で精製し、6-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(4.22 g)を固形物として得た。
mp：105.5〜106.5℃ (n-ヘキサン)
IR (KBr)：2208, 1664, 1587 cm-1
ESI/MS：535(2M+Na)+, 279(M+Na)+, 257(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.40(6H, d, J=6.64 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.87(1H, d, J=9.57 Hz), 7.01-7.14(2H, m), 7.28(1H, d, J=9.57 Hz), 7.51-7.61(2H, m)
元素分析 C15H13FN2O
計算値： C: 70.30; H: 5.11; N: 10.93
実測値： C: 70.33; H: 5.34; N: 11.05
【０１３２】
製造例 26
6-[(3-クロロフェニル)-エチニル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例25と同様の手法で得た。
m.p.: 94〜95℃ (ヘプタン)
IR (KBr)：1664, 1589 cm-1
ESI/MS：569および567(2M+Na)+、297および295(M+Na)+、275および273(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.40(6H, d, J=6.65 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 6.88(1H, d, J=9.54 Hz), 7.25-7.48(4H, m), 7.55-7.58(1H, m)
元素分析 C15H13ClN2O
計算値： C: 66.06; H: 4.80; N: 10.27
実測値： C: 66.10; H: 4.83; N: 10.27
【０１３３】
製造例 27
硫酸(6 mL)と酢酸(15 mL)の混液に、6-[(4-フルオロフェニル)-エチニル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(3.00 g)を加え、混合物を100〜105℃で40分間加熱した。この溶液を氷(90 g)と炭酸ナトリウム(25.4 g)の混合物に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し(24 mL×2)、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=30：70、v/v)で精製し、6-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(451 mg)を固形物として得た。
mp：67〜68℃ (n-ヘキサン)
IR (KBr)：1689, 1660, 1596 cm-1
APCI/MS：275(M+H)+, 233
1H NMR (CDCl3, δ)：1.32(6H, d, J=6.62 Hz), 4.28(2H, s), 5.29(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.89(1H, d, J=9.50 Hz), 7.11-7.23(3H, m), 8.04-8.13(2H, m)
元素分析 C15H15FN2O2
計算値： C: 65.68; H: 5.51; N: 10.21
実測値： C: 65.72; H: 5.65; N: 10.21
【０１３４】
製造例 28
6-[2-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例27と同様の手法で得た。
IR (Neat)：1685, 1664, 1593 cm-1
ESI/MS：571(2M+Na)+, 297(M+Na)+, 275(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.32(6H, d, J=6.65 Hz), 4.28(2H, s), 5.29(1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 6.89(1H, d, J=9.50 Hz), 7.17(1H, d, J=9.50 Hz), 7.40-7.49(1H, m), 7.55-7.62(1H, m), 7.89-7.95(1H, m), 8.02-8.04(1H, m)
【０１３５】
製造例 29
6-[2-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例27と同様の手法で得た。
m.p.: 80〜81℃ (ジイソプロピルエーテル- n-ヘキサン)
IR (KBr)：1680, 1658, 1591 cm-1
ESI/MS：274(2M+Na)+, 297(M+Na)+, 275(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.32(6H, d, J=6.60 Hz), 4.29(2H, s), 5.29(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.89(1H, d, J=9.48 Hz), 7.18(1H, d, J=9.48 Hz), 7.26-7.33(1H, m), 7.43-7.53(1H, m), 7.70-7.77(1H, m), 7.80-7.86(1H, m)
元素分析 C15H15FN2O2
計算値： C: 65.68; H: 5.51; N: 10.21
実測値： C: 65.73; H: 5.61; N: 10.24
【０１３６】
製造例 30
6-[2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例27と同様の手法で得た。
m.p.: 85〜86℃ (ジイソプロピルエーテル- n-ヘキサン)
IR (KBr)：1676, 1658, 1591 cm-1
ESI/MS：605および603(2M+Na)+, 315および313(M+Na)+, 293および291(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.32(6H, d, J=6.65 Hz), 4.28(2H, s), 5.29(1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 6.89(1H, d, J=9.50 Hz), 7.17(1H, d, J=9.50 Hz), 7.40-7.49(1H, m), 7.55-7.62(1H, m), 7.89-7.95(1H, m), 8.02-8.04(1H, m)
元素分析 C15H15ClN2O2
計算値： C: 61.97; H: 5.20; N: 9.63
実測値： C: 62.10; H: 5.25; N: 9.68
【０１３７】
製造例 31
6-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(2.40 g)のジクロロメタン(4.8 mL)溶液に、塩化スルフリル(1.24 g)のジクロロメタン(0.8 mL)溶液を還流下に滴下し、混合物を30分間還流した。この溶液をジクロロメタン(40 mL)に注いだ。混合物を水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=80:20、v/v)で精製し、6-[1-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(2.17 g)を固形物として得た。
mp：86.5〜88℃ (n-ヘキサン)
IR (KBr)：1709, 1658, 1592 cm-1
ESI/MS：641および639(2M+Na)+, 333および331(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.28(3H, d, J=6.60 Hz), 1.37(3H, d, J=6.60 Hz), 5.26(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.17(1H, s), 6.94(1H, d, J=9.70 Hz), 6.96-7.27(2H, m), 7.48(1H, d, J=9.70 Hz), 8.05-8.15(2H, m)
元素分析 C15H14ClFN2O2
計算値： C: 58.36; H: 4.57; N: 9.07
実測値： C: 58.54; H: 4.59; N: 9.07
【０１３８】
製造例 32
6-[1-クロロ-2-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例31と同様の手法で得た。
IR (Neat)：1666, 1595 cm-1
ESI/MS：641および639(2M+Na)+, 333および331(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.14(3H, d, J=6.62 Hz), 1.23(3H, d, J=6.62 Hz), 5.19(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.19(1H, s), 6.94(1H, d, J=9.60 Hz), 7.09-7.20(1H, m), 7.25-7.34(1H, m), 7.43(1H, d, J=9.60 Hz), 7.52-7.75(1H, m), 7.92-7.82(1H, m)
元素分析 C15H14ClFN2O2
計算値： C: 58.36; H: 4.57; N: 9.07
実測値： C: 58.09; H: 4.68; N: 9.01
【０１３９】
製造例 33
6-[1-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例31と同様の手法で得た。
m.p.: 65.5〜66.5℃ (n-ヘキサン)
IR (KBr)：1714, 1664, 1589 cm-1
ESI/MS：641および639(2M+Na)+, 333および331(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.27(3H, d, J=6.68 Hz), 1.32(3H, d, J=6.68 Hz), 5.26(1H, 7-plet, J=6.68 Hz), 6.18(1H, s), 6.95(1H, d, J=9.68 Hz), 7.27-7.52(3H, m), 7.72-7.88(2H, m)
元素分析 C15H14ClFN2O2
計算値： C: 58.36; H: 4.57; N: 9.07
実測値： C: 58.44; H: 4.42; N: 9.09
【０１４０】
製造例 34
6-[1-クロロ-2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、製造例31と同様の手法で得た。
IR (Neat)：1697, 1670, 1593 cm-1
ESI/MS：673および671(2M+Na)+, 349および347(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.30(3H, d, J=6.64 Hz), 1.33(3H, d, J=6.64 Hz), 5.26(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.19(1H, s), 6.95(1H, d, J=9.70 Hz), 7.41-7.50(2H, m), 7.57-7.63(1H, m), 7.91-7.97(1H, m), 8.03-8.06(1H, m)
元素分析 C15H14Cl2N2O2
計算値： C: 55.40; H: 4.34; N: 8.61
実測値： C: 55.47; H: 4.53; N: 8.48
【０１４１】
製造例 35
3,6-ジヒドロキシピリダジン(2.25 g)のピリジン(50 mL)溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.55 mL)を氷冷下に滴下した。混合物を氷冷下で１時間、室温で2時間撹拌した。メタノール(1 mL)を氷冷下に添加した後、ピリジンを減圧下に蒸発させてシロップを得た。シロップを酢酸エチルに溶解した。この混合物を水、1N-塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=60：40および40：60、v/v)で精製し、6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル トリフルオロメタンスルホネート(4.10 g)を固形物として得た。
m.p.: 130〜131.5℃ (アセトン - n-ヘキサン)
IR (KBr)：3080, 2985, 2881, 1703, 1641, 1597 cm-1
ESI/MS：243(M-H)-
1H NMR (DMSO-d6, δ)：7.18(1H, d, J=10.05Hz), 7.76(1H, d, 10.05Hz), 13.27(1H, s)
元素分析 C5H3F3N2O4S
計算値： C: 24.60; H: 1.24; N: 11.47
実測値： C: 24.63; H: 1.16; N: 11.43
【０１４２】
製造例 36
テトラヒドロフラン(10 mL)中の6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニルトリフルオロメタンスルホネート(5.00 g)の懸濁液に、窒素雰囲気下、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(5.0 mL)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物にエチニルベンゼン(2.30 g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (72 mg)およびヨウ化銅(I) (20 mg)を加えた。混合物に、トリエチルアミン(3.14 mL)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液を、還流下に滴下した。反応混合物を1時間還流した。冷却後、混合物を水(100 mL)に注ぎ、固形物を生じさせた。固形物をろ過により回収し、減圧下に五酸化リンで乾燥し、メタノールとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、6-(フェニルエチニル)-3(2H)-ピリダジノン(2.48 g)を固形物として得た。
m.p.: 190〜192℃ (メタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：2222, 1664, 1647 cm-1
ESI/MS：415(2M+Na)+, 219(M+Na)+, 197(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：6.94(1H, d, J=8.64 Hz), 7.42-7.50(3H, m), 7.55-7.63(3H, m), 13.36(1H, br.s)
元素分析 C12H8N2O
計算値： C: 73.46; H: 4.11; N: 14.28
実測値： C: 73.33; H: 4.10; N: 14.13
【０１４３】
製造例 37
硫酸(11.0 mL)および酢酸(27.5 mL)の混液に、6-(フェニルエチニル)-3(2H)-ピリダジノン(5.50 g)を加え、混合物を100〜105℃で30分間加熱した。この溶液を氷(37.3 g)および炭酸ナトリウム(165 g)の混合物に注ぎ、30℃に加温して固形物を得た。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム=2：98、v/v)で精製して、6-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3(2H)-ピリダジノン(3.86 g)を固形物として得た。
m.p.: 178〜179℃ (クロロホルム- n-ヘキサン)
IR (KBr)：1678, 1660, 1603 cm-1
ESI/MS：451(2M+Na)+, 237(M+Na)+, 215(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：4.30(2H, s), 6.95(1H, d, J=9.76 Hz), 7.29(1H, d, J=9.76 Hz), 7.49-7.54(2H, m), 7.60-7.65(1H, m), 7.97-8.06(2H, m), 10.52(1H, br.s)
1H NMR (DMSO-d6, δ)：4.43(2H, s), 6.86(1H, d, J=9.75 Hz), 7.38(1H, d, J=9.75 Hz), 7.51-7.60(2H, m), 7.64-7.73(1H, m), 8.00-8.05(2H, m)
元素分析 C12H10N2O2
計算値： C: 67.28; H: 4.70; N: 13.08
実測値： C: 67.36; H: 4.69; N: 13.23
【０１４４】
製造例 38
6-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3(2H)-ピリダジノン(1.00 g)の酢酸(9 mL)溶液に、臭化水素の30％酢酸溶液(1 mL)を加えた。この混合物に、ピリジニウムトリブロマイド(1.79 g)を、氷冷下に加えた。この混合物を同じ温度で30分間、室温で20時間撹拌して固形物を得た。この固形物をろ過により回収し、クロロホルム(30 mL)に溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をアセトンおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-3(2H)-ピリダジノン(1.01 g)を固形物として得た。
m.p.: 140〜141.5℃ (アセトン-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1682, 1666, 1595 cm-1
ESI/MS：315および317(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：6.21(1H, s), 7.03(1H, d, J=9.94 Hz), 7.48-7.66(3H, m), 7.78(1H, d, J=9.94 Hz), 8.02-8.08(2H, m), 11.81(1H, br.s)
1H NMR (DMSO-d6, δ)：6.98(1H, d, J=10.08 Hz), 7.03(1H, s), 7.51-7.77(4H, m), 8.02-8.07(2H, m), 13.14(1H, br.s)
元素分析 C12H9BrN2O2
計算値： C: 49.17; H: 3.09; N: 9.56
実測値： C: 49.53; H: 3.08; N: 9.64
【０１４５】
製造例 39
6-(フェニルエチニル)-3(2H)-ピリダジノン(100 mg)のジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60％) (21 mg)を加え、混合物を50〜55℃で30分間撹拌した。2-ヨードプロパン(0.056 mL)を混合物に加え、混合物を50〜55℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル分取TLC (n-ヘキサン：酢酸エチル=60：40、v/v )で精製して、2-イソプロピル-6-(フェニルエチニル)-3(2H)-ピリダジノン(93 mg)を固形物として得た。
mp：75.5〜77℃ (ヘプタン)
IR (KBr)：2218, 1669, 1583 cm-1
APCI/MS：239(M+H)+, 197
1H NMR (CDCl3, δ)：1.40(6H, d, J=6.65 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 6.87(1H, d, J=9.57 Hz),  7.26-7.42(4H, m), 7.52-7.60(2H, m)
元素分析 C15H14N2O
計算値： C: 75.61; H: 5.92; N: 11.76
実測値： C: 75.79; H: 5.88; N: 11.74
【０１４６】
製造例 40
エチル 5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(1.64 g)のジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60％)(210 mg)を加え、混合物を50〜55℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.374 mL)を混合物に加え、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を水(20 mL)に注ぎ、固形物を生じさせた。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=50:50、v/v)で精製し、エチル 5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(1.56 g)を固形物として得た。
m.p.: 157.5〜159℃ (クロロホルム-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1707, 1668 cm-1
ESI/MS：705(2M+Na)+, 364(M+Na)+, 342(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 3.85(3H, s), 4.52(2H, q, J=7.12 Hz), 6.73(1H, d, J=9.72 Hz), 6.96(1H, d, J=9.72 Hz), 7.41-7.45(3H, m), 7.53-7.57(2H, m)
元素分析 C17H15N3O3S
計算値： C: 59.81; H: 4.43; N: 12.31
実測値： C: 59.72; H: 4.35; N: 12.28
【０１４７】
製造例 41
エチル 5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(1.64 g)のジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60％)(210 mg)を加え、混合物を50〜55℃で30分間撹拌した。ヨードエタン(0.481 mL)を混合物に加え、50〜55℃で3時間混合物を撹拌した。混合物を水(20 mL)に注ぎ固形物を得た。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=70:30、v/v)で精製し、エチル 5-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(1.62 g)を固形物として得た。
m.p.: 144〜146℃ (クロロホルム-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1707, 1666 cm-1
ESI/MS：733(2M+Na)+, 378(M+Na)+, 356(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.44(3H, t, J=7.20 Hz), 1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 4.26(2H, q, J=7.20 Hz), 4.52(2H, q, J=7.12 Hz), 6.73(1H, d, J=9.72 Hz), 6.96(1H, d, J=9.72 Hz), 7.41-7.45(3H, m), 7.54-7.57(2H, m)
元素分析 C18H17N3O3S
計算値： C: 60.83; H: 4.82; N: 11.82
実測値： C: 60.91; H: 4.73; N: 11.89
【０１４８】
製造例 42
エチル 5-(6-オキソ-1-プロピル1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを、製造例41と同様の手法で得た。
m.p.: 124.5〜126℃ (クロロホルム-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1709, 1664 cm-1
ESI/MS：761(2M+Na)+, 392(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.03(3H, t, J=7.20 Hz), 1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 1.84-1.92(2H, m), 4.17(2H, t, J=7.20 Hz), 4.51(2H, q, J=7.12 Hz), 6.73(1H, d, J=9.72 Hz), 6.95(1H, d, J=9.72 Hz), 7.41-7.45(3H, m), 7.53-7.57(2H, m)
元素分析 C16H13N3O3S・0.5H2O
計算値： C: 60.30; H: 5.33; N: 11.10
実測値： C: 60.29; H: 5.03; N: 11.07
【０１４９】
製造例 43
エチル 5-(1-アリル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを、製造例41と同様の手法で得た。
m.p.: 94〜95℃ (クロロホルム-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1711, 1668 cm-1
ESI/MS：757(2M+Na)+, 390(M+Na)+, 368(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 4.51(2H, q, J=7.12 Hz), 4.79-4.82(2H, m), 5.29-5.36(2H, m), 6.00-6.11(1H, m), 6.74(1H, d, J=9.72 Hz), 6.96(1H, d, J=9.72 Hz), 7.42-7.45(3H, m), 7.53-7.57(2H, m)
元素分析 C19H17N3O3S・0.2H2O
計算値： C: 61.51; H: 4.73; N: 11.33
実測値： C: 61.31; H: 4.51; N: 11.20
【０１５０】
製造例 44
エチル 5-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを、製造例41と同様の手法で得た。
m.p.: 137〜139℃ (クロロホルム-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1712, 1670 cm-1
ESI/MS：857(2M+Na)+, 440(M+Na)+, 418(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 4.52(2H, q, J=7.12 Hz), 5.35(2H, s), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.93(1H, d, J=9.72 Hz), 7.26-7.43(3H, m), 7.48-7.55(2H, m)
元素分析 C23H19N3O3S・0.2H2O
計算値： C: 65.61; H: 4.64; N: 9.98
実測値： C: 65.64; H: 4.56; N: 9.80
【０１５１】
製造例 45
エチル 5-[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレートを、製造例41と同様の手法で得た。
m.p.: 111〜112℃ (クロロホルム-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1739, 1674 cm-1
ESI/MS：793(2M+Na)+, 408(M+Na)+, 386(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.46(3H, t, J=7.12 Hz), 3.40(3H, s), 3.84(2H, t, J=5.58 Hz), 4.41(2H, t, J=5.58 Hz), 4.52(2H, q, J=7.12 Hz), 6.73(1H, d, J=9.76 Hz), 6.96(1H, d, J=9.76 Hz), 7.42-7.45(3H, m), 7.54-7.57(2H, m)
元素分析 C19H19N3O4S
計算値： C: 59.21; H: 4.97; N: 10.90
実測値： C: 59.25; H: 4.93; N: 10.91
【０１５２】
製造例 46
ジオキサン(2 mL)中の5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(342 mg)およびピリジン(0.163 mL)の混合物に、無水トリフルオロ酢酸(0.163 mL)を、氷冷下に滴下した。混合物を同じ温度で１時間、室温で2時間撹拌した。水を混合物に加えて固形物を生じさせた。ろ過により回収した固形物を、クロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をアセトンおよびn-へキサンの混液から結晶化させ、5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール2-カルボニトリル(271 mg)を固形物として得た。
m.p.: 135〜136℃ (アセトン- n-ヘキサン)
IR (KBr)：2229, 1670, 1589 cm-1
ESI/MS：345(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.40(6H, d, J=6.60 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.74(1H, d, J=9.62 Hz), 6.97(1H, d, J=9.62 Hz), 7.43-7.57(5H, m)
元素分析 C17H14N4OS
計算値： C: 63.34; H: 4.38; N: 17.38
実測値： C: 63.23; H: 4.34; N: 17.26
【０１５３】
実施例 1
エタノール(1.5 ml)中の6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(140 mg)およびチオウレア(48 mg)の混合物を、60時間還流した。この混合物を、クロロホルム(5 ml)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(0.5 ml)および水(0.5 ml)の混合物に注いだ。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1:4、v/v)で精製し、6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(97 mg)を固形物として得た。
mp: >250℃
IR(KBr): 1641, 1583, 1525 cm-1
1H NMR(CDCl3, δ): 1.36(6H, d, J=6.62Hz), 5.17(2H, br.s), 5.29(1H, 7-plet, J=6.62Hz), 6.61(1H, d, J=9.70Hz), 6.88(1H, d, J=9.70Hz), 7.26-7.43(3H, m), 7.45-7.53(2H, m)
APCI/MS: 345[M+Na]+, 313[M+H]+, 282, 257
元素分析 C16H16N4OS
計算値: C,60.47; H,5.26; N,17.63
実測値：C,60.45; H,5.05; N,17.58
【０１５４】
実施例 2
ジメチルホルムアミド(3 ml)中の6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(150 mg)、ベンゾイルクロライド(81 mg)およびトリエチルアミン(63.2 mg)の混合物を、室温で一晩撹拌した。1N-塩酸を反応混合物に注いだ後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を真空下で除去し、オイルを得、クロロホルムおよびメタノール混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。この溶媒を真空化に除去しオイルを得、それを撹拌しながらジイソプロピルエーテル中に懸濁させた。粉末をろ過により回収し、N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド(30 mg)を得た。
mp: 126〜129℃
IR(KBr): 3432, 1660, 1583 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.30(6H, d, J=6.6Hz), 5.15(1H,  7-plet, J=6.6Hz),
6.81(1H, d, J=9.7Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.7(8H, m), 8.1-8.2(2H, m), 12.96(1H, brs)
APCI/MS: 417[M+H]+, 439[M+Na]+
元素分析 C23H20N4O2S・0.8H2O
計算値：C,64.11; H,5.05; N,13.00
実測値：C,64.32; H,5.01; N,12.59
【０１５５】
実施例 3
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]へキサンアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp: 129〜132℃
IR(KBr): 3432, 1660, 1583 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 0.8-0.95(3H, m), 1.15-1.4(10H, m), 1.5-1.75(2H, m), 2.4-2.6(2H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 7.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.6(5H, m), 12.39(1H, brs)
APCI/MS: 411[M+H]+, 433[M+Na]+
【０１５６】
実施例 4
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フェニルアセトアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp: 250〜252℃
IR(KBr): 3166, 1650, 1583 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(6H, d, J=6.6Hz), 3.81(2H, s), 5.12(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 7.00(1H, d, J=9.7Hz), 7.2-7.6(10H, m), 12.68(1H, brs)
APCI/MS: 431[M+H]+, 453[M+Na]+
元素分析 C24H22N4O2S・0.2H2O
計算値：C,66.40; H,5.20; N,12.91
実測値：C,66.77; H,5.28; N,12.55
【０１５７】
実施例 5
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp: 224〜226℃
IR(KBr): 3230, 1654, 1585 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-1.3(15H, m), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.79(1H, d, J=9.7Hz), 6.99(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.6(5H, m), 12.11(1H, brs)
ESI/MS: 397[M+H]+, 419[M+Na]+
元素分析  C21H24N4O2S
計算値：C,63.61; H,6.10; N,14.13
実測値：C,63.31; H,6.14; N,13.90
【０１５８】
実施例 6
ジメチルホルムアミド(2 ml)中の6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(200 mg)、塩化アセチル(60.3 mg)およびトリエチルアミン(97.2 mg)の混合物を、室温で一晩撹拌した。1N-塩酸を反応混合物に注いだ後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を真空下に除去し、オイルを得、それをクロロホルムおよびメタノール混液で溶出するシリカゲル上にカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去し、オイルを得、それをジイソプロピルエーテル中に撹拌しながら懸濁させた。粉末をろ過により回収し、N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-アセトアミド(30 mg)を得た。
mp: 202〜204℃
IR(KBr): 3432, 1648, 1579 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 2.19(3H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m)
ESI/MS: 355[M+H]+, 377[M+Na]+
元素分析 C18H18N4O2S 
計算値：C,61.00; H,5.12; N,15.81
実測値：C,61.03; H,5.12; N,15.84
【０１５９】
実施例 7
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]シクロヘキサンカルボキサミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp: 234〜236℃
IR(KBr): 3178, 1646, 1579 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.1-1.55(11H, m), 1.55-1.9(5H, m), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 7.00(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 12.33(1H, brs)
ESI/MS: 423[M+H]+, 445[M+Na]+
元素分析 C23H26N4O2S・0.1H2O
計算値：C,65.10; H,6.22; N,13.20
実測値：C,65.26; H,6.42; N,12.85
【０１６０】
実施例 8
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フェノキシアセトアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp: 243〜244℃
IR(KBr): 3399, 1697, 1666, 1589 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 4.90(2H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 6.9-7.1(4H, m), 7.2-7.6(7H, m), 12.70(1H, brs)
ESI/MS: 447[M+H]+, 469[M+Na]+
元素分析 C24H22N4O3S・0.7H2O
計算値：C,62.78; H,5.14; N,12.20
実測値：C,62.89; H,4.86; N,12.03
【０１６１】
実施例 9
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp: 188〜190℃
IR(KBr): 3191, 1648, 1581 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 3.31(2H, s), 3.74(3H, s), 5.12(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.79(1H, d, J=9.7Hz), 6.85-6.95(2H, m), 6.99(1H, d, J=9.7Hz), 7.26(2H, d, J=8.7Hz), 7.35-7.55(5H, m), 12.62(1H, brs)
ESI/MS: 461[M+H]+, 483[M+Na]+
元素分析 C25H24N4O3S
計算値：C,65.20; H,5.25; N,12.17
実測値：C,65.21; H,5.28; N,12.01
【０１６２】
実施例 10
ジオキサン(5 ml)中の6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(200 mg)およびm-トリルイソシアネート(93.8 mg)の混合物を、室温で6時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して淡黄色の粉末を得た。この粉末をエタノールから再結晶して、N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-N'-(3-メチルフェニル)ウレア(100 mg)を淡黄色の結晶として得た。
mp: 242〜243℃
IR(KBr): 3357, 1710, 1639, 1616 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.29(6H, d, J=6.6Hz), 2.31(3H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.79(1H, d, J=9.8Hz), 6.8-6.95(1H, m), 6.99(1H, d, J=9.8Hz), 7.1-7.6(8H, m), 8.88(1H, s), 10.8(1H, s)
ESI/MS: 446[M+H]+, 468[M+Na]+
元素分析 C24H23N5O2S
計算値： C,64.44; H,5.23; N,15.66
実測値： C,64.69; H,5.14; N,15.77
【０１６３】
実施例 11
ジオキサン(5 ml)中の6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(200mg)およびベンジルイソシアネート(93.8 mg)の混合物を、室温で6時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して淡黄色の粉末を得た。この粉末をエタノールから再結晶して、N-ベンジル-N'-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ウレア(50 mg)を淡黄色の結晶として得た。
mp: 200〜201℃
IR(KBr): 3307, 1698, 1639, 1575 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.27(6H, d, J=6.6Hz), 4.37(2H, d, J=5.9Hz), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.77(1H, d, J=9.7Hz), 6.97(1H, d, J=9.7Hz), 7.0-7.15(1H, m), 7.2-7.55(10H, m), 10.88(1H, br)
APCI/MS: 446[M+H]+
元素分析 C24H23N5O2S
計算値：C,64.44; H,5.23; N,15.66
実測値：C,64.58; H,5.29; N,15.66
【０１６４】
実施例 12
N-([[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ]カルボニル)-4-メチルベンゼン-スルホンアミドを、実施例11と同様の手法で得た。
mp: 172〜174℃
IR(KBr): 3430, 1650, 1579 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(6H, d, J=6.6Hz), 2.36(3H, s), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.73(1H, d, J=9.7Hz), 6.92(1H, d, J=9.7Hz), 7.2-7.5(7H, m), 7.7-7.85(2H, m), 10.70(1H, br)
ネガティブ ESI/MS: 508[M-H]-
【０１６５】
実施例 13
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]メタンスルホンアミドを、実施例2と同様の手法で褐色油状物として製造した。
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.27(6H, d, J=6.6Hz), 3.73(3H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.88(1H, d, J=9.8Hz), 7.14(1H, d, J=9.8Hz), 7.4-7.65(5H, m)
ネガティブ ESI/MS: 389[M-H]-
【０１６６】
実施例 14
ジオキサン(1 ml)中の6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(150 mg)および1-ヘキシル-2-チオウレア(108 mg)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。クロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム溶液を、室温で反応混合物に加えた。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して黄色粉末を得、クロロホルムおよびメタノール(20:1)の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。この溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を生じさせ、それを撹拌しながらジイソプロピルエーテルに懸濁した。この粉末をろ過により回収して、6-[2-(ヘキシルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(50 mg)を黄色の粉末として得た。
mp: 90〜92℃
IR(KBr): 3199, 1662, 1585 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 0.8-0.95(3H, m), 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 1.15-1.4(6H, m), 1.45-1.65(2H, m), 3.15-3.35(2H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.70(1H, d, J=9.7Hz), 6.87(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.5(5H, m), 7.99(1H,t, J=5.5Hz)
APCI/MS: 397[M+H]+, 419[M+Na]+, 815[2M+H]+
元素分析 C22H28N4OS・0.2H2O
計算値：C,66.04; H, 7.15; N,14.00
実測値：C,66.10; H, 7.25; N,14.24
【０１６７】
実施例 15
2-イソプロピル-6-[2-(メチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp: 234〜236℃
IR(KBr): 3203, 1664, 1581 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(6H, d, J=6.6Hz), 2.87(3H, d, J=4.7Hz), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.70(1H, d, J=9.7Hz), 6.86(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.5(5H, m), 7.8-8.0(1H, m)
APCI/MS: 327[M+H]+, 349[M+Na]+
元素分析 C17H18N4OS・0.2H2O
計算値：C,61.87; H,5.62; N,16.98
実測値：C,62.02; H,5.59; N,17.02
【０１６８】
実施例 16
2-イソプロピル-6-[4-フェニル-2-(3-ピリジニルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp: 226〜228℃
IR(KBr): 3045, 1660, 1581 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.27(6H, d), 5.13(1H, 7-plet), 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 7.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.7(6H, m), 8.2-8.4(2H, m), 8.9-9.0(1H, m), 10.91(1H, brs)
APCI/MS: 390[M+H]+, 412[M+Na]+
【０１６９】
実施例 17
ジオキサン(1 ml)中の6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(150 mg)およびN-メチルチオウレア(74.9 mg)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。析出物をろ過により回収し、黄色の粉末を得た。この粉末をエタノールから再結晶して、2-イソプロピル-6-[2-(メチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン 臭化水素酸塩(95 mg)を、淡黄色結晶として得た。
mp: 226〜228℃
IR(KBr): 3054, 1662, 1623, 1583 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=3.3Hz), 2.98(3H, s), 5.10(1H, 7-plet, J=3.3Hz), 6.75(1H, d, J=8.4Hz), 6.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.6(5H, m), 8.93(1H, br)
APCI/MS: 327[M+H]+
元素分析  C17H18N4OS・HBr
計算値：C,49.91; H,4.73; N,13.69
実測値：C,50.45; H,4.73; N,13.83
実施例 18
6-(2-アニリノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン 臭化水素酸塩を、実施例17と同様の手法で得た。
mp: 127〜129℃
IR(KBr): 3419, 1666, 1623, 1579 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.27(6H, d, J=3.3Hz), 5.11(1H, 7-plet, J=3.3Hz), 6.76(1H, d, J=4.9Hz), 6.97(1H, d, J=4.9Hz), 6.9-7.05(1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.4-7.5(3H, m), 7.5-7.6(2H, m), 7.6-7.7(2H, m), 10.46(1H, br)
APCI/MS: 389[M+H]+
元素分析 C22H20N4OS・HBr・1.4H2O
計算値：C,53.42; H,4.85; N,11.33
実測値：C,53.40; H,4.79; N,11.21
【０１７０】
実施例 19
6-[2-(ブチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン 臭化水素酸塩を、実施例17と同様の手法で得た。
mp: 204〜205℃
IR(KBr): 3415, 1668, 1633, 1585 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(3H,t, J=3.7Hz), 1.25(6H, d, J=3.3Hz), 1.3-1.45(2H, m), 1.5-1.65(2H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=3.3Hz), 6.72(1H, d, J=4.9Hz), 6.82(1H, d, J=4.9Hz), 7.4-7.55(5H, m), 8.55(1H, br)
APCI/MS: 369[M+H]+
元素分析 C20H24N4OS・HBr
計算値：C,53.24; H,5.63; N,12.42
実測値：C,53.64; H,5.60; N,12.50
【０１７１】
実施例 20
2-イソプロピル-6-[4-フェニル-2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp: 182〜184℃
IR(KBr): 3201, 1660, 1585 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 4.61(2H, d, J=5.9Hz), 5.09(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.70(1H, d, J=9.6Hz), 6.88(1H, d, J=9.6Hz), 7.2-7.5(6H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.5-8.65(2H, m)
APCI/MS: 404[M+H]+
元素分析 C22H21N5OS
計算値：C,65.20; H,5.27; N,17.28
実測値：C,65.18; H,5.25; N,17.33
【０１７２】
実施例 21
2-イソプロピル-6-(4-フェニル-2-[[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ]-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン 臭化水素酸塩を、実施例17と同様の手法で得た。
mp: 126〜127℃
IR(KBr): 3205, 1660, 1581 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=3.3Hz), 3.06(2H,t, J=3.6Hz), 3.66(2H, q, J=3.6Hz), 5.10(1H, 7-plet, J=3.3Hz), 6.70(1H, d, J=4.9Hz), 6.87(1H, d, J=4.9Hz), 7.2-7.35(2H, m), 7.35-7.5(5H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8.0-8.1(1H, m)
APCI/MS: 418[M+H]+
【０１７３】
実施例 22
ピリジン(3 ml)中の2-イソプロピル-6-[2-(メチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン 臭化水素酸塩(150 mg)および塩化アセチル(43.3 mg)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去してオイルを得、クロロホルムおよびメタノール混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去してオイルを得、撹拌しながらジイソプロピルエーテルに懸濁した。粉末をろ過により回収して、N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチルアセトアミド(60 mg)を得た。
mp: 165〜167℃
IR(KBr): 1666, 1585 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 2.43(3H, s), 3.69(3H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.81(1H, d, J=9.6Hz), 7.03(1H, d, J=9.6Hz), 7.35-7.6(5H, m)
APCI/MS: 369[M+H]+
元素分析 C19H20N4O2S
計算値：C,61.64; H,5.50; N,15.13
実測値：C,61.82; H,5.46; N,15.06
【０１７４】
実施例 23
ジメチルホルムアミド(4 ml)中の2-イソプロピル-6-[2-(メチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン 臭化水素酸塩(100 mg)、水素化ナトリウム(61.3 mg)およびヨウ化メチル(217mg)の混合物を、室温で3時間撹拌した。水および酢酸エチルを、室温で反応混合物に加えた。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して黄色粉末を得、クロロホルムおよびメタノール混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去して黄色粉末を得、撹拌しながらジイソプロピルエーテル中に懸濁した。この粉末をろ過により回収して、6-[2-(ジメチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(44 mg)を、黄色の粉末として得た。
mp: 158〜160℃
IR(KBr): 1668, 1565 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 3.10(6H, s), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.70(1H, d, J=9.8Hz), 6.85(1H, d, J=9.8Hz), 7.35-7.55(5H, m)
APCI/MS: 341[M+H]+
元素分析 C18H20N4OS
計算値： C,63.17; H,5.95; N,16.37
実測値： C,62.89; H,5.88; N,16.15
【０１７５】
実施例 24
テトラヒドロフラン(5 ml)中の6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(200 mg)およびイソアミルナイトレート(150 mg)の混合物を、撹拌しながら3時間還流した。溶媒を真空下に除去して黄色オイルを得、クロロホルムおよびメタノール(20:1)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去して、2-イソプロピル-6-(4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノンを、オイルとして得た。
IR(KBr): 1670, 1662, 1652, 1589 cm-1
1H NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.86(1H, d, J=9.6Hz), 7.13(1H, d, J=9.6Hz), 7.4-7.6(5H, m), 9.23(1H, s)
APCI/MS: 298[M+H]+
【０１７６】
実施例 25
フェニル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イルカルバメートを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：205〜207℃ (エタノール)
IR (KBr)：3432, 1732, 1643 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.25(6H , d, J=6.6Hz), 5.12(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.79(1H, d, J=9.8 Hz), 6.99(1H, d, J=9.8Hz), 7.2-7.6(10H, m), 12.64(1H, br)
ESI/MS：433(M+1)+, 455(M+Na)+
【０１７７】
実施例 26
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-ピリジンカルボキサミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp 245〜246℃ (エタノール)
IR (KBr)：3340, 1664, 1587 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.05(1H, d, J=9.7 Hz), 7.3-7.6(5H, m), 7.65-7.8(1H, m), 8.0-8.25(2H, m), 8.7-8.8(1H, m), 12.29(1H, brs) 
ESI/MS：418 (M+H)+, 440 (M+Na)+
元素分析 C22H19N5O2S 
計算値： C: 63.29, H: 4.59, N: 16.78
実測値： C: 63.25, H: 4.65, N: 16.73
【０１７８】
実施例 27
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-(4-モルホリニルメチル)ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：222〜224℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3442, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.3-2.45(4H, m), 3.5-3.7(6H, m), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.0-8.2(2H, m), 12.91(1H, br)
ESI/MS：516(M+H)+, 538 (M+Na)+
元素分析 C28H29N5O3S・0.3H2O
計算値： C: 64.55, H: 5.73, N: 13.44
実測値： C: 64.72, H: 5.90, N: 12.97
【０１７９】
実施例 28
4-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：246〜248℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.17(6H, s), 3.48(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.0-8.2(2H, m), 12.89(1H, br) 
ESI/MS：474(M+H)+, 496(M+Na)+
元素分析 C26H27N5O2S・0.1H2O
計算値： C: 65.69, H: 5.77, N: 14.73
実測値： C: 65.57, H: 5.73, N: 14.73
【０１８０】
実施例 29
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルプロパンアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：231〜232 ℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3181, 1689, 1648, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.14(6H, d, J=6.8Hz), 1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.77(1H, 7-plet, J=6.8 Hz), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.80(1H, d, J=9.6 Hz), 7.01(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.6(5H, m), 12.38(1H, brs)
ESI/MS：383(M+H)+, 405 (M+Na)+
元素分析 C20H22N4O2S 
計算値： C: 62.81, H: 5.80, N: 14.65
実測値： C: 62.71, H: 5.77, N: 14.73
【０１８１】
実施例 30
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-ナフトアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：227〜229 ℃ (エタノール-酢酸エチル)
IR (KBr)：3151, 1679, 1643, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.31(6H, d, J=6.6 Hz), 5.16(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.6 Hz), 7.06(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.8(7H, m), 7.9-8.2(4H, m), 8.85(1H, s), 13.10(1H, brs)
ESI/MS N例：a：465(M-H)+
元素分析 C27H22N4O2S 
計算値： C: 69.51, H: 4.75, N: 12.01
実測値： C: 69.21, H: 4.91, N: 11.98
【０１８２】
実施例 31
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ナフトアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：223〜224 ℃ (エタノール-酢酸エチル)
IR (KBr)：3141, 1681, 1643, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.32(6H, d, J=6.6 Hz), 5.17(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.84(1H, d, J=9.6 Hz), 7.06(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.7(7H, m), 7.8-8.2(4H, m), 8.2-8.4(1H, m),, 13.10(1H, brs)
ESI/MS N例：a：465(M-H)+
元素分析 C27H22N4O2S・0.2H2O 
計算値： C: 68.98, H: 4.80, N: 11.92
実測値： C: 69.07, H: 4.73, N: 11.96
【０１８３】
実施例 32
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-モルホリンカルボキサミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：231〜232 ℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3440, 1668 1590 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 3.4-3.7(8H, m), 5.12(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.77(1H, d, J=9.8 Hz), 6.96(1H, d, J=9.8 Hz), 7.3-7.6(5H, m), 11.25(1H, brs) 
ESI/MS：448(M+Na)+
元素分析 C21H23N5O3S 
計算値： C: 59.28, H: 5.45 N: 16.45
実測値： C: 59.04, H: 5.49, N: 16.36
【０１８４】
実施例 33
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール2-イル]シクロプロパンカルボキサミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：226〜227 ℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3392, 1687 1639 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.8-1.0(4H, m), 1.26(6H, d, J=6.6 Hz), 1.85-2.05(1H, m), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.80(1H, d, J=9.8 Hz), 7.01(1H, d, J=9.8 Hz), 7.3-7.6(5H, m), 12.69(1H, brs) 
ESI/MS：381(M+H)+, 403(M+Na)+
元素分析 C20H20N4O2S・0.2H2O 
計算値： C: 62.55, H: 5.35, N: 14.59
実測値： C: 62.50, H: 5.30, N: 14.60
【０１８５】
実施例 34
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：221〜222 ℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3135, 1681 1641 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.44(3H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.8 Hz), 7.04(1H, d, J=9.8 Hz), 7.2-7.7(9H, m), 12.81(1H, brs) 
ESI/MS：431(M+H)+, 453(M+Na)+
元素分析 C24H22N4O2S
計算値： C: 66.96, H: 5.15, N: 13.01
実測値： C: 67.11, H: 5.22, N: 13.04
【０１８６】
実施例 35
3-クロロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：173〜174 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3426, 1649, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7 Hz), 7.4-7.8(7H, m), 8.0-8.1(1H, m), 8.15-8.25(1H, m), 13.07(1H, brs)
ESI/MS N例：a：449(M-H)+
元素分析 C23H19ClN4O2S
計算値： C: 61.26, H: 4.25, N: 12.43
実測値： C: 61.03, H: 4.04, N: 12.55
【０１８７】
実施例 36
3-フルオロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：183〜184 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3421, 1639, 1575 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7 Hz), 7.4-7.7(7H, m), 7.9-8.1(2H, m), 13.05(1H, brs)
ESI/MS：435(M+H)+, 457(M+Na)+
元素分析 C23H19FN4O2S
計算値： C: 63.58, H: 4.41, N: 12.89
実測値： C: 63.49, H: 4.40, N: 12.94
【０１８８】
実施例 37
2-フルオロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：251〜252 ℃ (エタノール-酢酸エチル)
IR (KBr)：3421, 1666, 1587 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7 Hz), 7.2-7.9(9H, m), 12.91(1H, brs)
ESI/MS：435(M+H)+, 457(M+Na)+
計算値： C: 63.58, H: 4.41, N: 12.89
実測値： C: 63.39, H: 4.70, N: 12.89
【０１８９】
実施例 38
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：237〜238 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：1646, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.6 Hz), 7.04(1H, d, J=9.6 Hz), 7.35-7.6(5H, m), 7.80(1H, t, J=8Hz), 8.02(1H, t, J=8Hz), 8.42(1H, t, J=8Hz), 8.53(1H, s), 13.23(1H, brs)
ESI/MS：485(M+H)+, 507(M+Na)+
元素分析 C24H19F3N4O2S
計算値： C: 59.50, H: 3.95, N: 11.56
実測値： C: 59.476, H: 3.97, N: 11.54
【０１９０】
実施例 39
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp 162〜167 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：1648, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.6 Hz), 7.04(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.6(5H, m),  7.95(2H, d, J=8.4Hz), 8.32(2H, t, J=8.4Hz), 13.22(1H, brs) 
ESI/MS：485(M+H)+, 507(M+Na)+
元素分析 C24H19F3N4O2S・0.1H2O
計算値： C: 59.50, H: 3.95 N: 11.56
実測値： C: 59.28, H: 3.98, N: 11.52
【０１９１】
実施例 40
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：219〜220 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3174, 1650, 1583 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.6 Hz), 7.04(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.6(5H, m),  7.7-7.95(4H, m), 13.13(1H, brs)
ESI/MSn例：a：483(M-H)+
元素分析 C24H19F3N4O2S
計算値： C: 59.50, H: 3.95, N: 11.56
実測値： C: 59.44, H: 4.03, N: 11.70
【０１９２】
実施例 41
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メトキシベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：>250 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3315, 1658, 1585 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.93(3H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.6 Hz), 6.9-7.25(3H, m), 7.4-7.65(6H, m), 7.65-7.8(1H, m), 12.09(1H, brs) 
ESI/MS：447(M+H)+, 469(M+Na)+
元素分析 C24H22O3S
計算値： C: 64.56, H: 4.97, N: 12.55
実測値： C: 64.56, H: 4.96, N: 12.60
【０１９３】
実施例 42
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-メチルベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：198〜199 ℃(酢酸エチル)
IR (KBr)：3349, 1646, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.40(3H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.8 Hz), 7.04(1H, d, J=9.8Hz), 7.3-7.6(7H, m), 7.8-8.05(2H, m), 12.88(1H, brs) 
ESI/MS：431(M+H)+, 453(M+Na)+
元素分析 C24H22O2S・0.2H2O
計算値： C: 66.40, H: 5.20, N: 12.91
実測値： C: 66.50, H: 5.32, N: 12.73
【０１９４】
実施例 43
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-メチルベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：198〜199 ℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3388, 1660, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.40(3H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.8 Hz), 7.03(1H, d, J=9.8Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.05(1H, d, J=8.2Hz), 12.87(1H, brs)
ESI/MS：431(M+H)+, 453(M+Na)+
元素分析 C24H22O2S・0.2H2O
計算値： C: 66.40, H: 5.20, N: 12.91
実測値： C: 66.50, H: 5.32, N: 12.73
【０１９５】
実施例 44
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：207〜208 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：1646, 1575 m-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.6 Hz), 7.05(1H, d, J=9.6Hz), 7.3-7.6(5H, m), 8.43(1H, s), 8.79(2H, s), 13.44(1H, brs) 
ネガティブESI/MS：a：551(M-H)+
元素分析 C25H18N4O2S
計算値： C: 54.35, H: 3.28, N: 10.14
実測値： C: 54.41, H: 3.30, N: 10.36
【０１９６】
実施例 45
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メトキシベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：219〜221 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3421, 1646, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.86(3H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.6 Hz), 6.95-7.15(3H, m), 7.35-7.65(5H, m), 8.05-8.2(2H, m) 
ESI/MS：447(M+H)+, 469(M+Na)+
元素分析 C25H18N4O2S
計算値： C: 64.30, H: 4.99, N: 12.50
実測値： C: 64.17, H: 4.93, N: 12.80
【０１９７】
実施例 46
2-クロロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：220〜221 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3421, 1641, 1573 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.8 Hz), 7.04(1H, d, J=9.8Hz), 7.3-7.7(9H, m), 13.03(1H, brs) 
ESI/MS：473(M+Na)+
元素分析 C23H19ClN4O2S
計算値： C: 61.26, H: 4.25, N: 12.42
実測値： C: 61.16, H: 4.22, N: 12.38
【０１９８】
実施例 47
4-クロロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：205〜206 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3178, 1641, 1575 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.8 Hz), 7.04(1H, d, J=9.8Hz), 7.3-7.7(7H, m), 8.15(2H, dd, J=2Hzおよび9.1Hz), 13.04(1H, brs)
ネガティブESI/MS: 449(M-H)+
元素分析 C23H19ClN4O2S
計算値： C: 61.26, H: 4.25, N: 12.42
実測値： C: 61.27, H: 4.26, N: 12.41
【０１９９】
実施例 48
4-フルオロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：225〜226 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3180, 1679, 1641, 1575 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.8 Hz), 7.04(1H, d, J=9.8Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.1-8.3(2H, m), 12.98(1H, brs)
ESI/MS：435(M+H)+, 457(M+Na)+
元素分析 C23H19FN4O2S
計算値： C: 63.58, H: 4.41, N: 12.89
実測値： C: 63.57, H: 4.44, N: 12.94
【０２００】
実施例 49
2,6-ジクロロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：248〜249 ℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3428, 1679, 1646, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7Hz), 7.05(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.7(8H, m), 13.28(1H, brs)
ESI/MS：485(M)+
【０２０１】
実施例 50
N'-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-N,N-ジメチルチオウレアを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：199〜200 ℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3239, 1673, 1648, 1583 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6Hz), 2.98(6H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.77(1H, d, J=9.6 Hz), 6.96(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.6(5H, m), 11.03(1H, brs) 
ESI/MS：384(M+H)+, 406 (M+Na)+
【０２０２】
実施例 51
4-ヨード-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：253〜254 ℃ (エタノール)
IR (KBr) :1673, 1643, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.29(6H, d, J=6.6Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7z), 7.04(1H, d, J=9.7 Hz), 7.3-7.6(5H, m), 7.8-8.0(4H, m), 13.02(1H, br)
ESI/MS：543(M+H)+, 565 (M+Na)+
【０２０３】
実施例 52
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピペリジンカルボキサミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：138〜140 ℃ (酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3224, 1652, 1581 cm-1
ESI/MS：424(M+H)+, 446 (M+Na)+
【０２０４】
実施例 53
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：212〜213 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3141, 1646, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7z), 7.04(1H, d, J=9.7 Hz), 7.3-7.8(7H, m), 8.0-8.25(2H, m), 13.18(1H, br)
ネガティブESI/MS: 499(M-H)-
【０２０５】
実施例 54
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-9H-カルバゾール-9-カルボキサミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：241〜242 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3089, 1652, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.2-1.4 (6H, m), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.79(1H, d, J=9.7z), 6.87(1H, d, J=9.7 Hz), 7.3-7.7(10H, m), 8.0-8.2(2H, m), 8.7-9.0(2H, br)
ESI/MS：504 (M+H)+
【０２０６】
実施例 55
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]イソニコチンアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：223〜224 ℃ (エタノール)
IR (KBr) :3432, 1668, 1583 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.8 Hz), 7.04(1H, d, J=9.8 Hz), 7.35-7.6(5H, m), 8.03(2H, dd, J=1.4および4.6Hz), 8.83(2H, dd, J=1.4および4.6Hz), 13.28(1H, brs)
ESI/MS：418 (M+H)+, 440 (M+Na)+
【０２０７】
実施例 56
4-(クロロメチル)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：>250 ℃ (エタノール)
IR (KBr) :3419, 1650, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6Hz), 4.86(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.8 Hz), 7.04(1H, d, J=9.8 Hz), 7.3-7.7(7H, m), 8.0-8.2(2H, m), 12.99(1H, brs) 
ESI/MS：465 (M+H)+, 487 (M+Na)+
【０２０８】
実施例 57
N-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：250〜252 ℃ (エタノール)
IR (KBr)：3154, 1689, 1646, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.8-1.0(4H, m), 1.25(6H, d, J=6.6Hz), 1.9-2.1(1H, m), 5.12(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.6z),  7.04(1H, d, J=9.6 Hz), 7.2-7.35(25H, m), 7.5-7.6(2H, m), 12.72(1H, br)
ESI/MS：399(M+H)+, 421(M+Na)+
【０２０９】
実施例 58
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-メチルブタンアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
mp：198〜199℃ (酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
mp：>250 ℃(ジイソプロピルエーテル) 
IR (KBr) :3154, 1689, 1646, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.94(6H, d, J =6.6Hz), 1.28(6H, d, J =6.6Hz), 2.11(1H, m), 2.36(2H, d, J =7.1Hz), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.80(1H, d, J=9.7 Hz), 7.01(1H, d, J=9.7 Hz), 7.35-7.6(5H, m), 12.39(1H, brs) 
ESI/MS：397 (M+H)+, 419 (M+Na)+
【０２１０】
実施例 59
2-クロロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
1H NMR (CDCl3, δ)：1.40(6H, d, J=6.6 Hz), 4.24(2H, s), 5.32(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.76(1H, d, J=9.6 Hz), 6.94(1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.2(2H, m), 7.4-7.6(2H, m), 10.13(1H, br) 
ESI/MS：429(M+Na)+
元素分析 C22H19N5O2S 
計算値： C: 63.29, H: 4.59, N: 16.78
実測値： C: 63.25, H: 4.65, N: 16.73
【０２１１】
実施例 60
2-クロロ-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例2と同様の手法で得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 4.44(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.6 Hz), 7.03(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.6(5H, m), 12.81(1H, br) 
ESI/MS：389(M+H)+, 411(M+Na)+
【０２１２】
実施例 61
6-[2-(tert-ブチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：189〜190℃ (エタノール)
IR (KBr)：3288, 3257, 1648, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.23(6H, d, J=6.6 Hz), 1.40(9H, s), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.72(1H, d, J=9.7 Hz), 6.94(1H, d, J=9.7 Hz), 7.3-7.55(5H, m), 7.72(1H, s)
ESI/MS：369(M+H)+, 391(M+Na)+
元素分析 C20H24N4OS
計算値： C: 65.19; H:6.56 ; N: 15.20
実測値： C: 65.12; H: 6.59; N: 15.20
【０２１３】
実施例 62
6-[2-(エチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：167〜169℃ (エタノール)
IR (KBr)：3203, 1664, 1575 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.18(3H, t, J=7.3 Hz), 1.25(6H, d, J=6.7Hz), 3.15-3.4(2H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.7 Hz), 6.70(1H, d, J=9.6 Hz), 6.87(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.55(5H, m), 7.97(1H, t, J=5.3Hz) 
ESI/MS：341(M+H)+, 363 (M+Na)+
元素分析 C18H20N4OS・0.2H2O 
計算値： C: 62.84, H: 5.98, N: 16.28
実測値： C: 62.85, H: 5.97, N: 16.31
【０２１４】
実施例 63
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]グアニジンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：>250℃ (エタノール)
IR (KBr)：3405, 1656 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.22(6H, t, J=6.6 Hz), 5.09(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.72(1H, d, J=9.6 Hz), 6.93(1H, d, J=9.6 Hz), 6.9-7.1(4H, br), 7.3-7.55(5H, m) 
ESI/MS：355(M+H)+, 377 (M+Na)+
元素分析 C17H18N6OS・0.2H2O 
計算値： C: 57.03, H: 5.18, N: 23.47
実測値： C: 56.99, H: 5.22, N: 23.29
【０２１５】
実施例 64
2-イソプロピル-6-[2-(イソプロピルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp 138〜139℃ (エタノール)
IR (KBr)：3259, 1650, 1585 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.0-1.3(12H, m), 3.7-3.95(1H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.70(1H, d, J=9.6 Hz), 6.87(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.6(4H, m), 7.8-8.0(1H, m)
ESI/MS：355(M+H)+, 377 (M+Na)+
【０２１６】
実施例 65
6-[2-(ベンジルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp 157〜158℃ (エタノール)
IR (KBr)：3201, 1662, 1583 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.23(6H, d, J=6.6Hz), 4.52(2H, d, J=5.9Hz), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.70(1H, d, J=9.7 Hz), 6.88(1H, d, J=9.7 Hz), 7.1-7.6(10H, m), 8.50(1H, t, J=5.9Hz) 
ESI/MS：403(M+H)+, 425 (M+Na)+
【０２１７】
実施例 66
6-[2-[(2-フリルメチル)アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：115〜116℃ (エタノール)
IR (KBr)：3201, 1658, 1583 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.6Hz), 4.50(2H, d, J=5.6Hz), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.3-6.45(2H, m), 6.71(1H, d, J=9.7 Hz), 6.89(1H, d, J=9.7 Hz), 7.3-7.7(6H, m), 8.40(1H, t, J=5.6Hz) 
ESI/MS：393(M+H)+, 415 (M+Na)+
【０２１８】
実施例 67
2-イソプロピル-6-[4-フェニル-2-(2-ピリジニルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：194〜195℃ (エタノール)
IR (KBr)：3444, 1646, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.29(6H, d, J=6.6Hz), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.78(1H, d, J=9.7 Hz), 6.9-7.15(3H, m), 7.3-7.7(5H, m), 7.6-7.8(1H, m), 8.25-8.4(1H, m), 11.6(1H, br)
ESI/MS：390(M+H)+, 412 (M+Na)+
【０２１９】
実施例 68
2-イソプロピル-6-(2-[[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：194〜195℃ (エタノール)
IR (KBr)：3444, 1646, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.25(6H, d, J=6.6Hz), 1.6-1.85(2H, m), 2.2-2.45(6H, m), 3.2-3.4(2H, m), 3.5-3.7(4H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.70(1H, d, J=9.8 Hz), 6.87(1H, d, J=9.8Hz), 7.3-7.6(5H, m), 8.01(1H, t, J=5.5Hz) 
ESI/MS：440(M+H)+, 462 (M+Na)+
【０２２０】
実施例 69
2-イソプロピル-6-(2-[[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
IR (KBr)：3444, 1646, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.6Hz), 2.3-2.6(6H, m), 3.2-3.7(6H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.70(1H, d, J=9.6 Hz), 6.87(1H, d, J=9.6Hz), 7.3-7.6(5H, m), 7.85-8.0(1H, m)
ESI/MS：426(M+H)+, 448 (M+Na)+
【０２２１】
実施例 70
6-[2-(シクロヘキシルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：149〜151℃ (エタノール)
IR (KBr)：3203, 1668, 1569 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.6Hz), 1.1-1.4(5H, m), 1.45-1.8(3H, m), 1.85-2.05(2H, m), 3.4-3.6(1H, br), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.69(1H, d, J=9.8 Hz), 6.87(1H, d, J=9.8Hz), 7.3-7.55(5H, m), 7.94(1H, d, J=7.6Hz)
ESI/MS：395 (M+H)+, 417 (M+Na)+
【０２２２】
実施例 71
2-イソプロピル-6-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：112〜114℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3363, 1664, 1587 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.6Hz), 3.29(3H, s), 3.35-3.6(4H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.70(1H, d, J=9.6 Hz), 6.87(1H, d, J=9.6Hz), 7.3-7.55(5H, m), 8.0-8.2(1H, m)
ESI/MS：371 (M+H)+, 393 (M+Na)+
【０２２３】
実施例 72
2-イソプロピル-6-[2-(1-ナフチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：239〜240℃ (エタノール)
IR (KBr)：1664, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.6Hz), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.76(1H, d, J=9.7 Hz), 6.96(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.8(9H, m), 7.85-8.3(3H, m), 10.38(1H, br) 
ESI/MS：439 (M+H)+, 461 (M+Na)+
【０２２４】
実施例 73
2-イソプロピル-6-[4-フェニル-2-(プロピルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：165〜166℃ (エタノール)
IR (KBr)：3205, 1666, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.24(6H, d, J=6.6Hz), 1.59(2H, m), 3.1-3.4(2H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.70(1H, d, J=9.7 Hz), 6.87(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.55(5H, m), 8.01(1H, t, J=5.4Hz) 
ESI/MS：355 (M+H)+, 377 (M+Na)+
【０２２５】
実施例 74
2-イソプロピル-6-(4-フェニル-2-[[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ]-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：165〜166 ℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3205, 1666, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.6Hz), 1.3-1.6(6H, m), 2.3-2.6(4H, m), 3.2-3.5(4H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.70(1H, d, J=9.8 Hz), 6.87(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.55(5H, m), 7.8-7.9(1H, m)
ESI/MS：424 (M+H)+
【０２２６】
実施例 75
6-(2-[[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例14と同様の手法で得た。
mp：234〜236℃ (エタノール)
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.25(6H, d, J=6.6 Hz), 2.85(3H, s), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.6-6.8(3H, m), 6.93(1H, d, J=9.7 Hz), 7.3-7.6(7H, m), 10.07(1H, brs) 
ESI/MS：432(M+H)+, 454 (M+Na)+
元素分析 C24H25N5OS
計算値： C: 66.80, H: 5.84, N: 16.23
実測値： C: 66.90, H: 5.87 N: 16.32
【０２２７】
実施例 76
6-[1-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(300 mg)およびチオウレア(88.8 mg)のジメチルホルムアミド(0.6 mL)溶液を80〜85 ℃で35時間加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(1.5 mL)および水(5 mL)の混液を反応混合物に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。析出物をろ過で回収し、減圧下に五酸化リンで乾燥して、4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-イルホルムアミド(324 mg)を固形物として得た。
m.p.: 230〜231℃ (エタノール)
IR (KBr)：1736, 1668, 1587 cm-1
APCI/MS：358(M+H)+, 331
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.62 Hz), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.72(1H, d, J=9.67 Hz), 6.85(1H, d, J=9.67 Hz), 7.13-7.26(2H, m), 7.46-7.57(2H, m), 7.68(1H, s), 12.08(1H, s)
元素分析 C17H15FN4O2S
計算値： C: 56.97; H: 4.22; N: 15.63
実測値： C: 57.01; H: 4.26; N: 15.68
【０２２８】
実施例 77
6-[1-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(300 mg)およびチオウレア(88.8 mg)のジオキサン(0.6 mL)溶液を80〜85℃で20時間加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(1.5 mL)および水(5 mL)の混液を反応混合物に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。析出物をろ過により回収し、減圧下に五酸化リンで乾燥して、6-[2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(301mg)を固形物として得た。
m.p.: 255.5〜257℃ (エタノール)
IR (KBr)：3384, 1650, 1582, 1523 cm-1
ESI/MS：353(M+Na)+, 331(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.23(6H, d, J=6.60 Hz), 5.09(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.73(1H, d, J=9.70 Hz), 6.92(1H, d, J=9.70 Hz), 7.18-7.27(2H, m), 7.41(2H, s), 7.44-7.54(2H, m)
元素分析 C16H15FN4OS
計算値： C: 58.17; H: 4.58; N: 16.96
実測値： C: 58.42; H: 4.65; N: 17.05
【０２２９】
実施例 78
N-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-ベンズアミドを、実施例77と同様の手法で得た。
m.p.: 228〜230℃ (エタノール- n-ヘキサン)
IR (KBr)：3224, 1648, 1579, 1529 cm-1
ESI/MS：891(2M+Na)+, 457(M+Na)+, 435(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.41(6H, d, J=6.64 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.72(1H, d, J=9.71 Hz), 6.95(1H, d, J=9.71 Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.45-7.64(5H, m), 7.91-7.97(2H, m), 9.87(1H, br.s)
元素分析 C23H19FN4O2S
計算値： C: 63.58; H: 4.41; N: 12.89
実測値： C: 63.62; H: 4.39; N: 12.89
【０２３０】
実施例 79
6-[2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例77と同様の手法で得た。
m.p.: 233〜235℃ (エタノール)
IR (KBr)：3361, 3280, 3130, 1655, 1587, 1523 cm-1
ESI/MS：683(2M+Na)+, 353(M+Na)+, 331(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.17(6H, d, J=6.60 Hz), 5.06(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.75(1H, d, J=9.90 Hz), 6.88(1H, d, J=9.90 Hz), 7.21-7.32(2H, m), 7.42-7.55(4H, m)
元素分析 C16H15FN4OS
計算値： C: 58.17; H: 4.58; N: 16.96
実測値： C: 58.06; H: 4.79; N: 16.61
【０２３１】
実施例 80
6-[2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例77と同様の手法で得た。
m.p.: 237〜238℃ (エタノール)
IR (KBr)：3384, 3294, 3134, 1653, 1635, 1581, 1522 cm-1
ESI/MS：683(2M+Na)+, 353(M+Na)+, 331(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.23(6H, d, J=6.62 Hz), 5.10(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.76(1H, d, J=9.62 Hz), 6.97(1H, d, J=9.62 Hz), 7.21-7.32(3H, m), 7.38-7.50(3H, m)
元素分析 C16H15FN4OS
計算値： C: 58.17; H: 4.58; N: 16.96
実測値： C: 58.19; H: 4.62; N: 16.95
【０２３２】
実施例 81
6-[2-アミノ-4-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例77と同様の手法で得た。
m.p.: 235.5〜237℃ (エタノール)
IR (KBr)：3334, 3296, 3091, 1647, 1576, 1533 cm-1
ESI/MS：371および369(M+Na)+, 349および347(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.22(6H, d, J=6.62 Hz), 5.10(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.77(1H, d, J=9.60 Hz), 7.00(1H, d, J=9.60 Hz), 7.38-7.52(6H, m)
元素分析 C16H15ClN4OS
計算値： C: 55.41; H: 4.36; N: 16.15
実測値： C: 55.48; H: 4.43; N: 16.10
【０２３３】
実施例 82
6-[2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(331 mg)のピリジン(6 mL)溶液に、アセチルクロライド(0.855 mL)を、室温で加え、同じ温度で2時間撹拌した。減圧下にピリジンを除去しシロップを得た。このシロップをクロロホルムに溶解し、1N-塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール-ジクロロメタン2：98 v/v)で精製して、N-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド(273 mg)を、固形物として得た。
m.p.: 236〜237.5℃ (エタノール)
IR (KBr)：1649, 1577, 1550 cm-1
ESI/MS：767(2M+Na)+, 395(M+Na)+, 373(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.26(6H, d, J=6.64 Hz), 2.19(3H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.82(1H, d, J=9.70 Hz), 7.06(1H, d, J=9.70 Hz), 7.21-7.32(2H, m), 7.50-7.59(2H, m), 12.42(1H, br.s)
元素分析 C18H17FN4OS
計算値： C: 58.05; H: 4.60; N: 15.04
実測値： C: 58.07; H: 4.61; N: 14.98
【０２３４】
実施例 83
N-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-ベンズアミドを、実施例82と同様の手法で得た。
m.p.: 202〜203.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3234, 3187, 1670, 1583, 1549 cm-1
ESI/MS：457(M+Na)+, 435(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.42(6H, d, J=6.58 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.58 Hz), 6.73(1H, d, J=9.70 Hz), 6.91(1H, d, J=9.70 Hz), 7.12-7.21(2H, m), 7.46-7.63(5H, m), 8.05-8.18(3H, m)
元素分析 C23H19FN4O2S
計算値： C: 63.58; H: 4.41; N: 12.89
実測値： C: 63.62; H: 4.39; N: 12.89
【０２３５】
実施例 84
1-メチル-2-ピロリジノン(2 mL)中の6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-3(2H)-ピリダジノン(1.00 g)およびチオウレア(311 mg)の混合物を、80〜85℃で6時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(3 mL)に注ぎ、混合物を１時間撹拌して固形物を得た。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、ジイソプロピルエーテルを用いて粉砕して、6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン(0.84 g)を、固形物として得た。
m.p.: >250℃ (エタノール)
IR (KBr)：3311, 3151, 1668, 1647, 1593, 1547, 1510 cm-1
ESI/MS：563(2M+Na)+, 293(M+Na)+, 271(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：6.66(1H, dd, J=1.59,9.98 Hz), 6.86(1H, d, J=9.98 Hz), 7.37-7.49(7H, m), 12.93(1H, br.s)
元素分析 C13H10N4OS
計算値： C: 57.76; H: 3.73; N: 20.73
実測値： C: 57.48; H: 3.66; N: 20.55
【０２３６】
実施例 85
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン(1010 mg)のジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60％)(157 mg)を加え、混合物を50〜55℃で30分間撹拌した。混合物にヨードメタン(0.279 mL)を加え、得られた混合物を50〜55℃で8時間撹拌した。この混合物を水(100 mL)に注いで固形物を得た。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=60：40次いで20：80、v/v)で精製して、6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-メチル-3(2H)-ピリダジノン(185 mg)を固形物として得た。
m.p.: 238〜241℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3344, 3122, 1657, 1581, 1522 cm-1
ESI/MS：591(2M+Na)+, 307(M+Na)+, 285(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：3.62(3H, s), 6.72(1H, d, J=9.76 Hz), 6.86(1H, d, J=9.76 Hz), 7.37-7.47(7H, m)
元素分析 C14H12N4OS
計算値： C: 59.14; H: 4.25; N: 19.70
実測値： C: 58.95; H: 4.18; N: 19.54
【０２３７】
実施例 86
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-プロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例85と同様の手法で得た。
m.p.: 224〜226℃ (エタノール)
IR (KBr)：3444, 3280, 1649, 1579, 1535 cm-1
ESI/MS：647(2M+Na)+, 335(M+Na)+, 313(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.88(3H, t, J=7.38 Hz), 1.65-1.75(2H, m), 3.97 (2H, t, J=7.08Hz), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.88(1H, d, J=9.72 Hz), 7.38-7.47(7H, m)
元素分析 C15H14N4OS・0.1H2O
計算値： C: 61.17; H: 5.20; N: 17.83
実測値： C: 61.21; H: 5.11; N: 17.69
【０２３８】
実施例 87
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-(2-メトキシエチル)-3(2H)-ピリダジノンを、実施例85と同様の手法で得た。
m.p.: 208〜209.5℃ (エタノール)
IR (KBr)：3361, 3097, 1668, 1589, 1522 cm-1
ESI/MS：679(2M+Na)+, 351(M+Na)+, 329(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：3.25(3H, s), 3.67(2H, t, J=5.64 Hz), 4.18(2H, t, J=5.64 Hz), 6.73(1H, d, J=9.75 Hz), 6.87(1H, d, J=9.75 Hz), 7.39-7.47(7H, m)
元素分析 C16H16N4O2S・0.2H2O
計算値： C: 57.89; H: 4.98; N: 16.88
実測値： C: 57.87; H: 4.81; N: 16.90
【０２３９】
実施例 88
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-(シクロプロピルメチル)-3(2H)-ピリダジノンを、実施例85と同様の手法で得た。
m.p.: 204〜206℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3354, 3132, 1653, 1581, 1520 cm-1
ESI/MS：671(2M+Na)+, 347(M+Na)+, 325(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.34-0.39(2H, m), 0.46-0.52(2H, m), 1.19-1.23(1H, m), 3.87(2H, d, J=7.16 Hz), 6.73(1H, d, J=9.74 Hz), 6.89(1H, d, J=9.74 Hz), 7.39-7.48(7H, m)
元素分析 C17H16N4OS・0.15H2O
計算値： C: 62.42; H: 5.02; N: 17.13
実測値： C: 62.93; H: 5.12; N: 16.82
【０２４０】
実施例 89
メチル [3-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-6-オキソ-1(6H)-ピリダジニル]アセテートを、実施例85と同様の手法で得た。
m.p.: 190〜193℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3427, 3103, 1734, 1672, 1591, 1522 cm-1
ESI/MS：365(M+Na)+, 343(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：3.69(3H, s), 4.83(2H, s), 6.79(1H, d, J=9.80 Hz), 6.92(1H, d, J=9.80 Hz), 7.40-7.51(7H, m)
【０２４１】
実施例 90
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-(2-オキソプロピル)-3(2H)-ピリダジノンを、実施例85と同様の手法で得た。
m.p.: 216〜219℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3417, 3093, 1728, 1672, 1593, 1522 cm-1
ESI/MS：349(M+Na)+, 327(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：2.20(3H, s), 4.94(2H, s), 6.77(1H, d, J=9.80 Hz), 6.91(1H, d, J=9.80 Hz), 7.39-7.47(7H, m)
元素分析 C16H14N4O2S・0.2H2O
計算値： C: 58.24; H: 4.40; N: 16.98
実測値： C: 58.14; H: 4.26; N: 16.79
【０２４２】
実施例 91
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン(300 mg)のジメチルホルムアミド(1.8 mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60％)(46.6 mg)を加え、混合物を50〜55℃で30分間撹拌した。この混合物にヨードエタン(0.259 mL)を加え、得られた混合物を50〜55℃で10時間撹拌した。混合物を水(15 mL)に注ぎ固形物を得た。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、n-ヘキサンおよび酢酸エチル(80：20、v/v)の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、6-[2-(ジエチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-エチル-3(2H)-ピリダジノン(6 mg)をシロップとして得、n-ヘキサンおよび酢酸エチル(60：40、v/v)混液で溶出して、2-エチル-6-[2-(エチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン(11 mg)を固形物として得、n-ヘキサンおよび酢酸エチル(20：80、v/v)混液で溶出して、6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-エチル-3(2H)-ピリダジノン(213 mg)を固形物として得た。
【０２４３】
6-[2-(ジエチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-エチル-3(2H)-ピリダジノン
ESI/MS：731(2M+Na)+, 377(M+Na)+, 355(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.26(6H, t, J=7.10 Hz), 1.40(3H, t, J=7.20 Hz), 3.55(4H, q, J=7.10 Hz), 4.19(2H, q, J=7.20 Hz), 6.59(1H, d, J=9.72 Hz), 6.84(1H, d, J=9.72 Hz), 7.37-7.41(3H, m), 7.51-7.54(2H, m)
【０２４４】
2-エチル-6-[2-(エチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン
m.p.: 160〜163℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3199, 2968, 166, 1583 cm-1
ESI/MS：675(2M+Na)+, 349(M+Na)+, 327(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.20(3H, t, J=6.68 Hz), 1.40(3H, t, J=7.20 Hz), 3.21-3.26(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.20 Hz), 6.15(1H, br.s), 6.60(1H, d, J=9.72 Hz), 6.84(1H, d, J=9.72 Hz), 7.37-7.41(3H, m), 7.46-7.51(2H, m)
【０２４５】
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-エチル-3(2H)-ピリダジノン
m.p.: 232〜235℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル) 
IR (KBr)：3357, 3124, 1657, 1583, 1522 cm-1
ESI/MS：619(2M+Na)+, 321(M+Na)+, 299(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.25(3H, t, J=7.16 Hz), 4.00-4.07(2H, m), 6.71(1H, d, J=9.72 Hz), 6.87(1H, d, J=9.72 Hz), 7.38-7.47(7H, m)
元素分析 C15H14N4OS・0.2H2O
計算値： C: 59.66; H: 4.81; N: 18.55
実測値： C: 59.77; H: 4.61; N: 18.47
【０２４６】
実施例 92
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-ベンジ-3(2H)-ピリダジノンおよび2-ベンジル-6-[2-(ベンジルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例91と同様の手法で得た。
6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-ベンジル-3(2H)-ピリダジノン
m.p.: 225〜228℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1653, 1585 cm-1
ESI/MS：743(2M+Na)+, 383(M+Na)+, 361(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：5.20(2H, s), 6.77(1H, d, J=9.76 Hz), 6.89(1H, d, J=9.76 Hz), 7.29-7.51(12H, m)
元素分析 C20H16N4OS・0.5H2O
計算値： C: 65.02; H: 4.64; N: 15.17
実測値： C: 65.37; H: 4.39; N: 14.75
【０２４７】
2-ベンジル-6-[2-(ベンジルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン
m.p.: 163.5〜165℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3188, 1657, 1576 cm-1
ESI/MS：923(2M+Na)+, 473(M+Na)+, 451(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：4.47(2H, d, J=5.20 Hz), 5.27(2H, s), 6.10(1H, br.s), 6.60(1H, d, J=9.76 Hz), 6.84(1H, d, J=9.76 Hz), 7.30-7.48(15H, m)
元素分析 C27H22N4OS・0.4H2O
計算値： C: 70.84; H: 5.02; N: 12.24
実測値： C: 70.86; H: 4.76; N: 12.26
【０２４８】
実施例 93
2-アリル-6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン、2-アリル-6-[2-(アリルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンおよび2-アリル-6-[2-(ジアリルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例91と同様の手法で得た。
2-アリル-6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン
m.p.: 212〜215℃ (エタノール)
IR (KBr)：3373, 3097, 1655, 1581, 1520 cm-1
ESI/MS：643(2M+Na)+, 333(M+Na)+, 311(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：4.62(2H, d, J=5.60 Hz), 5.12-5.23(2H, m), 5.89-5.99(1H, m), 6.75(1H, d, J=9.78 Hz), 6.89(1H, d, J=9.78 Hz), 7.38-7.48(7H, m)
元素分析 C16H14N4OS・0.1H2O
計算値： C: 61.56; H: 4.58; N: 17.95
実測値： C: 61.43; H: 4.38; N: 17.87
【０２４９】
2-アリル-6-[2-(アリルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン
m.p.: 146〜147℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3190, 1672, 1574 cm-1
ESI/MS：732(2M+Na)+, 373(M+Na)+, 351(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：3.89-3.92(2H, m), 4.75(2H, d, J=6.00 Hz), 5.22-5.37(4H, m), 5.76(1H, br.s), 5.87-6.07(2H, m),6.62(1H, d, J
=9.72 Hz), 6.87(1H, d, J=9.72 Hz), 7.38-7.41(3H, m), 7.47-7.51(2H, m)
元素分析 C19H18N4OS・0.2H2O
計算値： C: 64.46; H: 5.24; N: 15.82
実測値： C: 64.61; H: 5.07; N: 15.87
【０２５０】
2-アリル-6-[2-(ジアリルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン
ESI/MS：803(2M+Na)+, 413(M+Na)+, 391(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：4.12(4H, d, J=5.76 Hz), 4.73-4.76(2H, m), 5.24-5.32(4H, m), 5.81-6.12(3H, m), 6.62(1H, d, J=9.72 Hz), 6.87(1H, d, J=9.72 Hz), 7.37-7.39(3H, m), 7.50-7.54(2H, m)
【０２５１】
実施例 94
無水酢酸(74 mg)のジクロロメタン(3 ml)溶液に、氷浴冷却下に、ギ酸(66 mg)を加えた。30分後、6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(150 mg)を、反応混合物に加えた。混合物を、氷浴冷却下に30分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。ギ酸(0.16 ml)および無水酢酸(0.2ml)を混合物に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して黄色粉末を得、ろ過によって回収し、5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イルホルムアミド(80 mg)を、黄色粉末として得た。
mp 232〜234℃ (エタノール)
IR (KBr)：3451, 3033, 1695, 1662, 1585 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.6 Hz), 7.02(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.55(5H, m), 8.59(1H, s), 12.2-13.0 (1H, br) 
ESI/MS：341(M+H)+, 363 (M+Na)+
元素分析 C17H16N4O2S 
計算値： C: 59.98, H: 4.74, N: 16.46
実測値： C: 60.06, H: 4.78, N: 16.48
【０２５２】
実施例 95
ジクロロメタン(5 ml)中の6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(232 mg)、ジ-t-ブチルオキシカーボネート(170 mg)およびトリエチルアミン(90 mg)の混合物を、室温で撹拌した。反応混合物に、同条件下で、4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)を加えた。12時間後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分離した有機層を珪藻土で乾燥した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得、n-ヘキサンおよび酢酸エチルの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得、撹拌しながらジイソプロピルエーテル中に懸濁した。この粉末をろ過により回収して、tert-ブチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イルカルバメート(91 mg)を得た。
mp 198〜199℃ (エタノール) 
IR (KBr)：3154, 1710, 1648, 1581 cm-1
1H NMR (CDCl3, δ)：1.39(6H, d, J=6.7 Hz), 1.52(9H, s), 5.31(1H, 7-plet, J=6.7 Hz), 6.66(1H, d, J=9.6 Hz), 6.92(1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.55(5H, m), 8.51(1H, br) 
ESI/MS：435 (M+Na)+
元素分析 C21H24N4O3S 
計算値： C: 61.15, H: 5.86, N: 13.58
実測値： C: 60.83, H: 6.21, N: 13.29
【０２５３】
実施例 96
ジオキサン(1 ml)中の4-(クロロメチル)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド(100 mg)および2-メトキシエチルアミン(50 mg)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物に、室温で酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒を真空下に除去して黄色粉末を得、クロロホルムおよびメタノールの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィに付した。溶媒を真空下に除去して黄色粉末を得、ジイソプロピルエーテル中に撹拌しながら懸濁した。粉末をろ過により回収して、N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル]ベンズアミド(10mg)を白色粉末として得た。
mp 192〜194℃ (ジイソプロピルエーテル) 
IR (KBr)：3421, 1648, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.3-3.8(7H, m), 4.07(2H, s), 5.12(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7 Hz), 7.3-7.7(7H, m), 8.0-8.2(2H, m)
APCI/MS：504(M+H)+, 526 (M+Na)+
【０２５４】
実施例 97
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]ベンズアミドを、実施例96と同様の手法で得た。
mp 224〜227℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3444, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.16(3H, s), 2.2-2.5(8H, m), 3.54(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.6 Hz), 7.03(1H, d, J=9.6Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.0-8.15(2H, m), 12.6-13.2(1H, brs) 
ESI/MS：529 (M+H)+, 551 (M+Na)+
元素分析 C29H32N6O2S 
計算値： C: 64.78, H: 6.18, N: 15.63
実測値： C: 64.76, H: 6.17, N: 15.53
【０２５５】
実施例 98
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-(1-ピロリジニルメチル)ベンズアミドを、実施例96と同様の手法で得た。
mp 221〜222℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1650 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 1.7-1.9(4H, m), 2.6-2.8(4H, m), 3.91(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.6 Hz), 7.04(1H, d, J=9.6Hz), 7.3-7.7(7H, m), 8.0-8.15(2H, m), 10-13(1H, br)
ESI/MS：500(M+H)+, 522 (M+Na)+
元素分析 C28H29N5O2S・2.6H2O
計算値： C: 61.54, H: 6.31, N: 12.82
実測値： C: 61.47, H: 6.06, N: 13.00
【０２５６】
実施例 99
ジオキサン(3 ml)中の2-イソプロピル-6-[2-(メチルアミノ)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン 臭化水素酸塩(111 mg)、3-トリルイソシアネート(40 mg)およびトリエチルアミン(33 mg)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に、室温で水および酢酸エチルを加えた。分離した有機層を珪藻土で乾燥した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得、クロロホルムおよびメタノール混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得、ジイソプロピルエーテル中に撹拌しながら懸濁した。粉末をろ過により回収して、N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-N'-(3-メチルフェニル)ウレア(11 mg)を、黄白色の粉末として得た。
mp 157〜158℃ (ジイソプロピルエーテル) 
IR (KBr) :3565, 1683, 1656 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6Hz), 2.32(3H, s) 3.73(3H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6Hz), 6.80(1H, d, J=9.7 Hz), 7.01(1H, d, J=9.7 Hz), 7.0-7.6(9H, m), 9.37(1H, brs)
ESI/MS：460(M+H)+, 482 (M+Na)+
元素分析 C25H25N5O2S・0.1 H2O
計算値： C: 65.08, H: 5.51, N: 15.18
実測値： C: 65.28, H: 5.56, N: 14.80
【０２５７】
実施例 100
ジオキサン(4 ml)中のN-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-クロロアセトアミド(200 mg)および4-アミノメチルピリジン(278 mg)の混合物を、50℃で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを、室温で反応混合物に加えた。分離した有機層を珪藻土で乾燥した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得、クロロホルムおよびメタノールの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得、撹拌しながらジイソプロピルエーテル中に懸濁した。粉末をろ過により回収して、N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]アセトアミド(105 mg)を、黄白色粉末として得た。
mp：187〜188℃(ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3336, 1658, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 3.51(2H, s), 3.81(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(8H, m), 8.05(2H, dd, J=1.5Hzおよび4.5Hz)
ESI/MS：461(M+H)+, 483(M+Na)+
【０２５８】
実施例 101
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]アセトアミド二塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：252〜254℃(ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 4.23(2H, brs), 4.49(2H, brs), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 7.85-8.0(1H, m), 8.67 (1H, dd, J=0.8Hzおよび4.2Hz), 9.6-10.2(1H, br), 12.6-13.4(1H, br) 
ESI/MS：461(M-2HCl+H)+, 483 (M-2HCl+Na)+
元素分析 C28H29N5O3S・0.3H2O
計算値： C: 64.55, H: 5.73, N: 13.44
実測値： C: 64.72, H: 5.90, N: 12.97
【０２５９】
実施例 102
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp：160〜161℃(エタノール)
IR (KBr)：3451, 1698, 1656 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.25(6H, d, J=6.6 Hz), 5.08(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.80(1H, d, J=9.7 Hz), 6.92(1H, s), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.19(1H, s), 7.3-7.6(5H, m), 7.66 (1H, s), 12.81(1H, br)
ESI/MS：421(M+H)+, 443 (M+Na)+
元素分析 C21H20N6O2S・0.8H2O
計算値： C: 58.00, H: 5.01, N: 19.32
実測値： C: 58.05, H: 5.05, N: 19.26
【０２６０】
実施例 103
2-(ベンジルアミノ)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp：144〜145℃(エタノール)
IR (KBr)：3286, 1677, 1658 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 3.48(2H, s), 3.76(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.1-7.6(12H, m) 
ESI/MS：460(M+H)+, 482 (M+Na)+
元素分析 C25H25N5O2S 
計算値： C: 65.34, H: 5.48, N: 15.24
実測値： C: 65.24, H: 5.50 N: 15.24
【０２６１】
実施例 104
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：252〜253℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3444, 1668, 1658 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 3.2-3.3(2H, br), 3.4-3.7(5H, m), 4.13(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(5H, m), 9.44(2H, br), 13.01(1H, brs)
ESI/MS：428(M-HCl+H)+, 450 (M-HCl+Na)+
元素分析 C21H26ClN5O3S・1.0H2O
計算値： C: 52.33, H: 5.86, N: 14.53
実測値： C: 52.39, H: 5.77, N: 14.60
【０２６２】
実施例 105
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド 二塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：244〜246℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3428, 1648, cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 2.82(3H, s), 3.3-3.7(8H, m), 4.20(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.67 Hz), 7.02(1H, d, J=9.6Hz), 6.8-7.3(2H, m), 7.3-7.6(5H, m), 13.01(1H, brs)
ESI/MS：453(M-2HCl+H)+, 475 (M-2HCl+Na)+
【０２６３】
実施例 106
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(4-モルホリニル)アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：252〜253℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3426, 1670, 1658 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 3.2-3.5(4H, br), 3.8-4.0(4H, m), 4.2-4.4(2H, brs), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.55(5H, m), 11.15(1H, brs), 13.13(1H, brs)
ESI/MS：440(M-HCl+H)+, 462 (M-HCl+Na)+
元素分析 C22H26ClN5O3S・0.9H2O
計算値： C: 53.69, H: 5.69, N: 14.23
実測値： C: 53.69, H: 5.67, N: 14.13
【０２６４】
実施例 107
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(1-ピロリジニル)アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：>250℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3423, 1668, 1656 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 1.8-2.1(4H, m), 3.0-3.3(2H, m), 3.4-3.8(2H, m), 4.42 (2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.6(5H, m), 10.92(1H, brs), 13.09(1H, brs)
ESI/MS：424(M-HCl+H)+, 446(M-HCl+Na)+
元素分析 C22H26ClN5O2S・0.8H2O
計算値： C: 55.70, H: 5.86, N: 14.76
実測値： C: 55.79, H: 5.78, N: 14.76
【０２６５】
実施例 108
2-(ジメチルアミノ)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：232〜234℃(酢酸エチル)
IR (KBr)：3421, 1662 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 2.92(6H, s), 4.33(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(5H, m), 10.57(1H, brs), 13.13(1H, brs)
ESI/MS：398(M-HCl+H)+, 420(M-HCl+Na)+
元素分析 C20H24ClN5O2S・2.2H2O
計算値： C: 50.72, H: 6.04, N: 14.79
実測値： C: 50.61, H: 5.96, N: 14.70
【０２６６】
実施例 109
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：207〜209℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3424, 1698, 1646 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 1.8-2.0(4H, m), 2.2-2.3(2H, m), 2.9-3.05(2H, br), 3.2-3.3(2H, m), 3.3-3.4(2H, m), 4.05-4.2(2H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(5H, m), 9.37(2H, br) 
ESI/MS：495(M-HCl+H)+, 517(M-HCl+Na)+
【０２６７】
実施例 110
2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：209〜211℃(ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1664 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.13(3H, d, J=6.3Hz), 1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.85-3.0(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.13(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.3-5.5(1H, br), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(5H, m), 8.99(1H, brs), 9.37(1H, brs), 13.0(1H, br)
ESI/MS：428(M-HCl+H)+, 450(M-HCl+Na)+
元素分析 C21H26ClN5O3S・1.2H2O
計算値： C: 51.92, H: 5.89, N: 14.42
実測値： C: 51.92, H: 5.78, N: 14.28
【０２６８】
実施例 111
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[メチル[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp：94〜96℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1666 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 2.32(3H, s), 2.8-3.0(4H, m), 3.43(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.4-7.6(5H, m), 7.71(1H, t, J=7.6Hz), 8.67(1H, d, J=7.6Hz), 12.3-12.6(1H, br)
ESI/MS：489(M+H)+, 511(M+Na)+
【０２６９】
実施例 112
2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 218〜220℃(ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1666, 1650 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 3.1-3.4(2H, m), 4.18(2H, s), 5.02(1H, dd, J=2.7Hzおよび10.2Hz), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.1-6.3(1H, br), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.2-7.6(10H, m), 9.0-9.2(1H, br), 9.4-9.7 (1H, br), 13.0(1H, s)
ESI/MS：490(M-HCl+H)+, 512(M-HCl+Na)+
元素分析 C26H28ClN5O3S・1.0H2O
計算値： C: 57.40, H: 5.56, N: 12.87
実測値： C: 57.41, H: 5.36, N: 12.77
【０２７０】
実施例 113
2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 136〜142℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3421, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 1.75-1.9(2H, m), 3.0-3.15(2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 4.05-4.2(2H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.6(5H, m), 9.33(2H, br), 12.8-13.2(1H, br)
ESI/MS：428(M-HCl+H)+, 550(M-HCl+Na)+
【０２７１】
実施例 114
2-([2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル]アミノ)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 104〜106℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3253, 3224, 1650 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.75-2.9(4H, m), 3.51(2H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.2-7.35(3H, br), 7.35-7.55(7H, m), 7.74(2H, d, J=8.3Hz)
ESI/MS：553(M+H)+, 575(M+Na)+
【０２７２】
実施例 115
2-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 147〜149℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3419, 1650 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.5-2.7(1H, m), 2.85-3.0(1H, m), 3.5-3.9(3H, m), 4.5-4.7(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.79(1H, d, J=9.7 Hz), 6.98(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.6(5H, br) 
ESI/MS：444(M+H)+, 466(M+Na)+
【０２７３】
実施例 116
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ]アセトアミド 二塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 211〜213℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3451, 1662 , 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.1-2.25(2H, m), 2.9-3.4(8H, m), 3.7-4.05(4H, m), 4.15(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(5H, m), 9.5-9.7(2H, br), 11.0-11.4(1H, br), 12.9-13.20(1H, br)
ESI/MS：497(M-2HCl+H)+, 519(M-2HCl+Na)+
元素分析 C25H34Cl2N6O3S・1.5H2O
計算値： C: 50.33, H: 6.25, N: 14.09
実測値： C: 50.38, H: 6.24, N: 13.92
【０２７４】
実施例 117
2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 142〜144℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3291, 1693, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.55-2.70(2H, m), 3.4-3.55(4H, m), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.6(5H, m)
ESI/MS：414(M+H)+, 436(M+Na)+
【０２７５】
実施例 118
2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 155〜157℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1660 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.28(6H, s), 2.40(3H, s), 2.40-2.50(2H, m), 2.55-2.65(2H, m), 3.38(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.35-7.6(5H, m)
ESI/MS：455(M+H)+, 477(M+Na)+
元素分析 C23H30N6O2S・0.1H2O
計算値： C: 60.53, H: 6.67, N: 18.41
実測値： C: 60.42, H: 6.61, N: 18.27
【０２７６】
実施例 119
2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 二塩酸塩
mp: 136〜142℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1673, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.85(6H, s), 3.3-3.6(4H, m), 4.21(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(5H, m), 9.81(1H, brs), 10.84(1H, brs), 13.1(1H, br)
ESI/MS：441(M-2HCl+H)+, 463(M-2HCl+Na)+
元素分析 C22H30Cl2N6O2S・4.0H2O
計算値： C: 45.13, H: 6.54, N: 14.35
実測値： C: 45.22, H: 6.27, N: 14.15
【０２７７】
実施例 120
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 156〜158℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1664 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 3.50(2H, s), 3.79(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.55(8H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 8.5-8.6(1H, m)
ESI/MS：461(M+H)+, 483(M+Na)+
【０２７８】
実施例 121
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-(1-ピロリジニル)プロパンアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 224〜225℃ (エチルアセテート)
IR (KBr)：3421, 1666 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 1.8-2.1(4H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.4-3.6(4H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 10.7-10.9(1H, br), 12.70(1H, s)
ESI/MS：438(M-HCl+H)+, 460(M-HCl+Na)+
【０２７９】
実施例 122
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]プロパンアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 167〜168℃ (エタノール)
IR (KBr)：3303, 1658 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.5-2.65(2H, m), 2.65-2.75(2H, m), 2.8-2.9(2H, m), 3.24(3H, s), 3.3-3.45(2H, m), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.05-7.35(1H, br), 7.3-7.6(5H, m)
ESI/MS：442(M+H)+, 464(M+Na)+
【０２８０】
実施例 123
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-(4-モルホリニル)プロパンアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 197〜198℃ (エタノール)
IR (KBr)：3423, 1658 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.3-2.45(4H, m), 2.6-2.7(4H, m), 3.5-3.6(4H, m), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 12.4-12.5(1H, br)
ESI/MS：454(M+H)+, 476(M+Na)+
【０２８１】
実施例 124
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]プロパンアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 200〜201℃ (エタノール)
IR (KBr)：3235, 1652 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.6-2.7(2H, m), 2.8-2.9(2H, m), 3.82(2H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.3-7.6(7H, m), 7.65-7.8(1H, m), 8.45-8.55(1H, m)
ESI/MS：475(M+H)+, 479(M+Na)+
【０２８２】
実施例 125
2-[[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：102〜106℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3444, 1668, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 1.86(3H, s), 3.0-3.2(2H, m), 3.3-3.5(2H, m), 4.13(2H, s), 5.13(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(5H, m), 8.2-8.3(1H, m), 9.39(2H, br), 12.9-13.1(1H, br)
ESI/MS：455(M-HCl+H)+, 477(M-HCl+Na)+
【０２８３】
実施例 126
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 二塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：240〜242℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3490, 1668, 1652 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 2.0-2.2(2H, m), 2.75(6H, s), 3.0-3.2(4H, m), 4.13(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(5H, m), 9.3-10.0(2H, br), 10.0-10.9(1H, br), 12.7-13.3(1H, br)
ESI/MS：455(M-2HCl+H)+, 477(M-2HCl+Na)+
【０２８４】
実施例 127
2-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 二塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：157〜159℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3421, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.1-1.4(12H, m), 3.1-3.3(4H, m), 3.4-3.6(4H, m), 4.22(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 9.7-10.2(2H, br), 10.8-11.3(1H, br), 12.7-13.3(1H, br)
ESI/MS：469(M-2HCl+H)+
【０２８５】
実施例 128
2-[[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 二塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：227〜229℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3444, 1650cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.1-1.4(12H, m), 2.94(3H, s), 3.1-3.3(4H, m), 3.4-3.6(4H, m), 4.33(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 10.8-11.3(1H, br), 12.7-13.3(1H, br)
ESI/MS：483(M-2HCl+H)+
【０２８６】
実施例 129
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]アセトアミド 二塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：250〜252℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3444, 1648cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6Hz), 3.1-4.0(12H, m), 4.22(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 9.7-10.3(2H, br), 10.8-11.8(1H, br), 12.7-13.3(1H, br)
ESI/MS：483(M-2HCl+H)+, 505(M-2HCl+Na)+
【０２８７】
実施例 130
2-(イソプロピルアミノ)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：>250℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3423, 1666cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.1-1.3(12H, m), 3.3-3.5(1H, m), 4.11(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 9.2-9.3(2H, br), 12.8-13.3(1H, br)
ESI/MS：412(M-HCl+H)+, 434(M-HCl+Na)+
【０２８８】
実施例 131
2-(シクロプロピルアミノ)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：123〜125℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3423, 1648cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.65-0.8(2H, m), 0.9-1.05(2H, m), 1.27(6H, d, J=6.6Hz), 2.75-2.9(1H, m), 4.18(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 9.72(2H, br), 12.8-13.3(1H, br)
ESI/MS：410(M-HCl+H)+, 432(M-HCl+Na)+
【０２８９】
実施例 132
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(1-ピペリジニル)アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp：189〜190℃ (エタノール)
IR (KBr)：3241, 1666cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6Hz), 1.3-1.6(6H, m), 2.4-2.6(2H, m), 3.2-3.4(4H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.80(1H, d, J=9.7 Hz), 7.01(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m),11.0-13.0(1H, br)
ESI/MS：438(M+H)+, 460(M+Na)+
【０２９０】
実施例 133
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[(3-メトキシプロピル)アミノ]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：>250℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3444, 1666 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6Hz), 1.8-2.0(2H, m), 3.0-3.15(2H, m), 3.26(3H, s), 3.35-3.5(2H, m), 3.8-4.1(2H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 9.37(2H, br), 12.8-13.2(1H, br)
ESI/MS：442(M-HCl+H)+, 464(M-HCl+Na)+
【０２９１】
実施例 134
2-[(2-エトキシエチル)アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：252〜253℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：3444, 1666 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.27(6H, d, J=6.6Hz),  3.2-3.3(2H, m), 3.49(2H, q, J=7.0Hz), 3.6-3.75(2H, m), 4.14(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 9.35(2H, br), 12.8-13.2(1H, br)
ESI/MS：442(M-HCl+H)+, 464(M-HCl+Na)+
【０２９２】
実施例 135
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ]アセトアミド 二塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp：>250℃ (酢酸エチル)
IR (KBr)：1664, 1648 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6Hz), 1.3-2.0(6H, m), 2.8-3.1(2H, m), 3.3-3.7(6H, m), 4.21(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 9.7-10.0(2H, br), 10.3-10.7(1H, br), 12.8-13.2(1H, br)
ESI/MS：481(M-2HCl+H)+
【０２９３】
実施例 136
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-(1-ピペリジニルメチル)ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 136〜138℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1648, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 1.2-1.65(6H, br), 2.2-2.4(4H, br), 3.51(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.10(2H, d, J=8.1Hz), 12.89(1H, br)
ESI/MS：514(M+H)+, 536(M+Na)+
元素分析 C29H31N5O2S・0.6H2O
計算値： C: 66.41, H: 6.19, N: 13.35
実測値： C: 66.65, H: 6.21, N: 12.96
【０２９４】
実施例 137
4-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 131〜133℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3442, 1648, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.16(3H, s), 2.21(6H, s), 2.4-2.6(4H, br), 3.58(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.4-7.6(7H, m), 8.11(2H, d, J=8.1Hz)
ESI/MS：531(M+H)+, 553(M+Na)+
元素分析 C29H34N6O2S・0.9H2O
計算値： C: 63.69, H: 6.60, N: 15.37
実測値： C: 63.79, H: 6.45, N: 15.20
【０２９５】
実施例 138
4-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 111〜113℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1650, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.60(2H, t, J=5.8Hz), 3.4-3.6(3H, m), 3.82(2H, s), 4.52(1H, br), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.11(2H, d, J=8.1Hz) 
ESI/MS：490(M+H)+, 512(M+Na)+
元素分析 C26H27N5O3S・1.5H2O
計算値： C: 60.45, H: 5.85, N: 13.56
実測値： C: 60.43, H: 5.47, N: 13.26
【０２９６】
実施例 139
4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: >250℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3442, 1654, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.29(6H, d, J=6.6 Hz), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.32(2H, s), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 6.94(1H, s), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.23(1H, s), 7.3-7.6(7H, m), 7.80(1H, s), 8.12(2H, d, J=8.3Hz)
ESI/MS：497(M+H)+, 519(M+Na)+
【０２９７】
実施例 140
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-([[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]メチル)ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 86〜88℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3442, 1652, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.2-2.7(8H, m), 3.5-3.6(4H, m), 3.82(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz),  6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 6.9-7.1(1H, br), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.10(2H, d, J=8.1Hz) 
ESI/MS：559(M+H)+, 581(M+Na)+
【０２９８】
実施例 141
4-[[[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 115〜116℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1650, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.96(6H, t, J=7.1Hz), 1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.17(3H, s), 2.3-2.7(8H, m), 3.59(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.82(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.11(2H, d, J=8.1Hz)
ESI/MS：559(M+H)+, 581(M+Na)+
元素分析 C31H38N6O2S・0.7H2O
計算値： C: 65.17, H: 6.95, N: 14.71
実測値： C: 65.22, H: 6.74, N: 14.56
【０２９９】
実施例 142
4-([[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]メチル)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 158〜160℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3426, 1660, 1585 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.95(6H, t, J=7.1Hz), 1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.4-2.6(8H, m), 3.81(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.11(2H, d, J=8.1Hz) 
ESI/MS：545(M+H)+, 567(M+Na)+
元素分析 C30H36N6O2S・0.1H2O
計算値： C: 65.93, H: 6.68, N: 15.38
実測値： C: 65.95, H: 6.78, N: 14.94
【０３００】
実施例 143
4-([[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]メチル)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 108〜110℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3424, 1652, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.29(6H, d, J=6.6 Hz), 1.45-1.7(2H, m), 2.11(6H, s), 2.1-2.4(4H, m), 3.77(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.79(1H, d, J=9.7 Hz), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.10(2H, d, J=8.2Hz) 
ESI/MS：531(M+H)+, 553(M+Na)+
元素分析 C29H34N6O2S・1.0H2O
計算値： C: 63.48, H: 6.61, N: 15.32
実測値： C: 63.62, H: 6.85, N: 15.16
【０３０１】
実施例 144
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-([[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ]メチル)ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 134〜136℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1648, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 1.2-1.6(6H, m), 2.2-2.7(8H, m), 3.80(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.10(2H, d, J=8.1Hz)
ESI/MS：557(M+H)+, 579(M+Na)+
元素分析 C31H36N6O2S・0.2H2O
計算値： C: 66.45, H: 6.55, N: 15.00
実測値： C: 66.42, H: 6.53, N: 14.72
【０３０２】
実施例 145
4-[[(2-エトキシエチル)アミノ]メチル]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 153〜154℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3423, 1656, 1583 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.11(3H, t, J=7.0Hz), 1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.6-2.7(2H, m), 3.2-3.5(4H, m), 3.81(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.6 Hz), 7.03(1H, d, J=9.6Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.10(2H, d, J=8.2Hz) 
ESI/MS：518(M+H)+, 540(M+Na)+
元素分析 C28H31N5O3S・0.2H2O
計算値： C: 64.52, H: 6.07, N: 13.44
実測値： C: 64.48, H: 6.99, N: 13.33
【０３０３】
実施例 146
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[[(3-メトキシプロピル)アミノ]メチル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 169〜171℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1654, 1583 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 1.67(2H, 5-plet, J=6.7Hz), 2.4-2.65(2H, m), 3.21(3H, s), 3.25-3.45(2H, m), 3.79(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.6Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.10(2H, d, J=8.2Hz)
ESI/MS：518(M+H)+, 540(M+Na)+
元素分析 C28H31N5O3S・0.4H2O
計算値： C: 64.08, H: 6.11, N: 13.34
実測値： C: 64.07, H: 5.94, N: 13.24
【０３０４】
実施例 147
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-([メチル[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ]メチル)ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 172〜174℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3307, 1648, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.22(3H, s), 2.6-2.8(2H, m), 2.8-3.0(2H, m), 3.61(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.6Hz), 7.1-7.8(10H, m), 8.07(2H, d, J=8.2Hz), 8.4-8.45(1H, m), 12.88(1H, br)
ESI/MS：565(M+H)+, 587(M+Na)+
元素分析 C32H32N6O2S
計算値： C: 68.06, H: 5.71, N: 14.88
実測値： C: 68.09, H: 5.76, N: 14.66
【０３０５】
実施例 148
2-[[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 206〜208℃ (酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3411, 1646, 1579 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.16(3H, d, J=5.2Hz), 1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 2.7-3.2(2H, s), 3.8-4.2(3H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 8.7-9.5(2H, br), 12.99(1H, br)
ESI/MS：428(M-HCl+H)+, 450(M-HCl+Na)+
【０３０６】
実施例 149
2-[[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 211〜213℃ (酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3438, 1644, 1583 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.16(3H, d, J=5.2Hz), 1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 2.7-3.2(2H, s), 3.8-4.2(3H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.83(1H, d, J=9.7 Hz), 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 8.7-9.5(2H, br), 12.99(1H, br)
ESI/MS：428(M-HCl+H)+, 450(M-HCl+Na)+
【０３０７】
実施例 150
2-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp 220〜222 ℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3451, 1698, 1656 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 1.99(3H, s), 2.4-2.65(4H, m), 3.2-3.6(6H, m), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.02(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 12.2-12.6 (1H, brs)
ESI/MS：481(M+H)+, 503 (M+Na)+
【０３０８】
実施例 151
N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(4-モルホリニル)アセトアミド 塩酸塩を、実施例100と同様の手法で得た。
mp >250 ℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3451, 1698, 1656 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(6H, d, J=6.6 Hz), 3.2-4.0(8H, m), 4.36(2H, s), 5.14(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.85(1H, d, J=9.7 Hz), 7.07(1H, d, J=9.7Hz), 7.2-7.4(2H, m), 7.5-7.65(2H, m), 10.8-11.4 (1H, brs), 13.0-13.5(1H, br)
ESI/MS：458(M-HCl+H)+, 480 (M-HCl+Na)+
【０３０９】
実施例 152
4-[(イソプロピルアミノ)メチル]-N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミドを、実施例100と同様の手法で得た。
mp: 139〜141℃ (イソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3426, 1654, 1581 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.04(6H, d, J =6.2Hz), 1.30(6H, d, J=6.6 Hz), 2.76(1H, m), 3.81(2H, s), 5.15(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.81(1H, d, J=9.7 Hz), 7.03(1H, d, J=9.7Hz), 7.3-7.6(7H, m), 8.11(2H, d, J=8.1Hz)
ESI/MS：488(M+H)+, 510(M+Na)+
元素分析 C27H29N5O2S・0.4H2O
計算値： C: 65.54, H: 6.07, N: 14.15
実測値： C: 65.54, H: 5.97, N: 14.06
【０３１０】
実施例 153
ジクロロメタン(40 ml)中の6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(2.0 g)およびトリエチルアミン(80.94 ml)の混合物を、0℃で撹拌した。3-クロロプロピオニル クロライド(0.64 ml)を撹拌しながら溶液に加えた。クロロホルムおよび1N-塩酸を周囲温度で反応混合物に加えた。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得て、これを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得て、これを撹拌しながらジイソプロピルエーテル中に懸濁させた。粉末をろ過により回収し、N-[5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-3-クロロプロパンアミド(0.64g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3 δ)：1.3-1.45(6H, m), 1.7-1.8(1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 5.3-5.6(2H, m), 6.7-6.8(1H, m), 6.9-7.0(1H, m), 7.35-7.6(5H, m), 10.7(1H, br)
ネガティブESI/MS: 401(M-H)-
【０３１１】
実施例 154
ジオキサン(1 ml)の6-(1-ブロモ-2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン(150 mg)および 1-ヘキシル2-チオウレア (108 mg)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去し黄色の粉末を得て、これをクロロホルムおよびメタノール混液(20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得、これを撹拌して酢酸エチルおよびメタノール混液中に懸濁させた。この粉末をろ過により回収し、6-(2-アミノ-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノン 臭化水素酸塩(6.51 g)を黄色の粉末として得た。
IR (KBr) :3421, 1629, 1577 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.26(6H, d, J=6.6 Hz), 4.0-5.0(2H, br), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.80(2H, s), 7.5-7.6(5H, m) 
mp >250 ℃ (ジイソプロピルエーテル)
ESI/MS：313(M+H)+, 335 (M+Na)+
【０３１２】
実施例 155
メタノール(2 ml)中の2-イソプロピル-6-(2-[[3-(1-ピペリジル)エチル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン(50 mg)および酢酸エチル中の4N-塩酸(0.3ml)の混合物を、周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得て、これを撹拌してジイソプロピルエーテル中に懸濁させた。この粉末をろ過により回収し、 2-イソプロピル-6-(2-[[3-(1- ピペリジル)エチル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール- 5-イル)-3(2H)-ピリダジノン 二塩酸塩(30 mg)を黄色の粉末として得た。
mp：>250 ℃ (ジイソプロピルエーテル)
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.25(6H, d, J=6.6 Hz), 1.2-1.5(2H, m), 1.5-1.9(4H, m), 2.8-3.1(2H, m), 3.2-3.4(2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.7-3.9(2H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.74(1H, d, J =9.8Hz), 6.87(1H, d, J =9.8Hz), 7.3-7.6(5H, m), 8.75(1H, br), 10.46(1H, br)
【０３１３】
実施例 156
メタノール(2 ml)中の2-イソプロピル-6-(2-[[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン(50 mg)および酢酸エチル中の4N-塩酸(0.3ml)の混合物を周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得、これを撹拌してジイソプロピルエーテル中に懸濁させた。粉末をろ過により回収し、2-イソプロピル-6-(2-[[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン 二塩酸塩(30 mg)を黄色の粉末として得た。
mp：140〜143℃ (イソプロピルエーテル)
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.25(6H, d, J=6.6 Hz), 3.1-4.3(12H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.74(1H, d, J =9.7Hz), 6.88(1H, d, J =9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 8.65(1H, br), 11.16 (1H, br)
【０３１４】
実施例 157
メタノール(2 ml)中の2-イソプロピル-6-(2-[[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン(50 mg)および酢酸エチル中の4N-塩酸(0.3ml)の混合物を周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下に除去して黄色の粉末を得て、これを撹拌してジイソプロピルエーテル中に懸濁させた。この粉末をろ過により回収し、2-イソプロピル-6-(2-[[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-3(2H)-ピリダジノン 二塩酸塩(30 mg)を黄色の粉末として得た。
mp：150〜153 ℃ (ジイソプロピルエーテル)
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.26(6H, d, J=6.6 Hz), 1.9-2.2(2H, m), 2.9-3.6(8H, m), 3.7-4.0(4H, m), 5.10(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.74(1H, d, J =9.7Hz), 6.83(1H, d, J =9.7Hz), 7.3-7.6(5H, m), 9.17(1H, br), 11.37 (1H, br)
【０３１５】
実施例 158
ホルムアミド(1.64 mL)中のエチル 5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(164 mg)およびカリウム tert-ブトキシド(17 mg)の混合物を、100〜105℃で6時間加熱した。水(2 mL)を反応混合物に加え固形物を得た。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=20：80、v/v)で精製し、5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール2-カルボキサミド(49 mg)を固形物として得た。
m.p.: >250℃ (メタノール - ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3454, 3184, 1699, 1676, 1579 cm-1
ESI/MS：321(M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：6.82(1H, d, J=9.94 Hz), 7.06(1H, d, J=9.94 Hz), 7.45-7.49(3H, m), 7.57-7.63(2H, m), 7.98(1H, br.s), 8.25(1H, br.s), 13.37(1H, br.s)
元素分析 C14H10N4O2S
計算値： C: 56.37; H: 3.38; N: 18.78
実測値： C: 56.05; H: 3.28; N: 18.59
【０３１６】
実施例 159
ホルムアミド(1.71 mL)中のエチル 5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(171 mg)およびカリウム tert-ブトキシド(17 mg)の混合物を、100〜105℃で6時間加熱した。水(2 mL)を反応混合物に加えて固形物を得た。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、エタノールから再結晶化させ、5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(126 mg)を固形物として得た。
m.p.: 231〜232℃ (エタノール)
IR (KBr)：3371, 3147, 1693, 1664, 1587 cm-1
ESI/MS：335(M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：3.70(3H, s), 6.88(1H, d, J=9.74 Hz), 7.07(1H, d, J=9.74 Hz), 7.45-7.50(3H, m), 7.58-7.64(2H, m), 7.98(1H, br.s), 8.26(1H, br.s)
元素分析 C15H12N4O2S
計算値： C: 57.68; H: 3.87; N: 17.94
実測値： C: 57.57; H: 3.79; N: 17.90
【０３１７】
実施例 160
5-(1-エチル6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例159と同様の手法で得た。
m.p.: 231〜232.5℃ (エタノール)
IR (KBr)：3363, 3153, 1693, 1660, 1585 cm-1
ESI/MS：349(M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.27(3H, t, J=7.17 Hz), 4.10(2H, q, J=7.17 Hz), 6.89(1H, d, J=9.78 Hz), 7.12(1H, d, J=9.78 Hz), 7.45-7.50(3H, m), 7.56-7.63(2H, m), 7.98(1H, br.s), 8.26(1H, br.s)
元素分析 C16H14N4O2S
計算値： C: 58.88; H: 4.32; N: 17.17
実測値： C: 58.99; H: 4.22; N: 17.17
【０３１８】
実施例 161
5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例159と同様の手法で得た。
m.p.: 222〜223℃ (エタノール)
IR (KBr)：3464, 3132, 1685, 1664, 1585 cm-1
ESI/MS：363(M+Na)+, 341(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.61 Hz), 5.13(1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 6.88(1H, d, J=9.70 Hz), 7.15(1H, d, J=9.70 Hz), 7.43-7.50(3H, m), 7.55-7.62(2H, m), 7.97(1H, br.s), 8.25(1H, br.s)
元素分析 C17H16N4O2S
計算値： C: 59.98; H: 4.74; N: 16.46
実測値： C: 60.13; H: 4.74; N: 16.45
【０３１９】
実施例 162
5-(1-アリル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例159と同様の手法で得た。
m.p.: 198〜199.5℃ (エタノール)
IR (KBr)：1691, 1664 cm-1
ESI/MS：361(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：4.78-4.82(2H, m), 5.27-5.38(2H, m), 5.76(1H, br.s), 5.93-6.11(1H, m), 6.75(1H, d, J=9.70 Hz), 6.96(1H, d, J=9.70 Hz), 7.19(1H, br.s), 7.43-7.57(5H, m)
元素分析 C17H14N4O2S
計算値： C: 60.34; H: 4.17; N: 16.56
実測値： C: 60.45; H: 4.18; N: 16.63
【０３２０】
実施例 163
4-(2-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例159と同様の手法で得た。
m.p.: 213〜215℃ (エタノール)
IR (KBr)：3465, 3143, 1689, 1664, 1585 cm-1
ESI/MS：381(M+Na)+, 359(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.30(6H, d, J=6.61 Hz), 5.28(1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 5.69(1H, br.s), 6.77(1H, d, J=9.62 Hz), 7.00(1H, d, J=9.62 Hz), 7.10-7.60(5H, m)
元素分析 C17H15FN4O2S
計算値： C: 56.97; H: 4.22; N: 15.63
実測値： C: 57.18; H: 4.28; N: 15.61
【０３２１】
実施例 164
4-(3-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例159と同様の手法で得た。
m.p.: 248〜250℃ (エタノール)
IR (KBr)：3473, 3134, 1687, 1653, 1585 cm-1
ESI/MS：739(2M+Na)+, 381(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.37(6H, d, J=6.62 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.72(1H, br.s), 6.77(1H, d, J=9.61 Hz), 7.01(1H, d, J=9.61 Hz), 7.10-7.20(2H, m), 7.26-7.50(3H, m)
元素分析 C17H15FN4O2S
計算値： C: 56.97; H: 4.22; N: 15.63
実測値： C: 57.13; H: 4.27; N: 15.55
【０３２２】
実施例 165
4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例159と同様の手法で得た。
m.p.: 226.5〜227.5℃ (エタノール)
IR (KBr)：3473, 1691, 1664, 1587 cm-1
ESI/MS：381(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.23(6H, d, J=6.60 Hz), 5.12(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.90(1H, d, J=9.60 Hz), 7.19(1H, d, J=9.60 Hz), 7.24-7.36(2H, m), 7.59-7.68(2H, m), 7.97(1H, br.s), 8.27(1H, br.s)
元素分析 C17H15FN4O2S
計算値： C: 56.97; H: 4.22; N: 15.63
実測値： C: 56.87; H: 4.14; N: 15.65
【０３２３】
実施例 166
4-(3-クロロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例159と同様の手法で得た。
m.p.: 232〜234.5℃ (エタノール)
IR (KBr)：3365, 3153, 1689, 1653, 1579 cm-1
ESI/MS：773および771(2M+Na)+, 399および337(M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.21(6H, d, J=6.58 Hz), 5.12(1H, 7-plet, J=6.58 Hz), 6.93(1H, d, J=9.66 Hz), 7.30(1H, d, J=9.66 Hz), 7.42-7.75(3H, m), 7.74(1H, s), 8.01(1H, br.s), 8.34(1H, br.s)
元素分析 C17H15ClN4O2S
計算値： C: 54.47; H: 4.03; N: 14.95
実測値： C: 54.71; H: 4.09; N: 14.82
【０３２４】
実施例 167
ホルムアミド(1.85 mL)中のエチル5-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(185 mg)およびカリウム tert-ブトキシド(17 mg)の混合物を100〜105℃で6時間加熱した。反応混合物に水 (2 mL)を加え、固形物を得た。固形物をろ過により集めた。五酸化リンで乾燥し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶させ、5-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(124 mg)を固形物として得た。
m.p.: 201〜202℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3163, 1697, 1664, 1585 cm-1
ESI/MS：363(M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.89(3H, t, J=7.38 Hz), 1.62-1.81(2H, m), 4.04(2H, t, J=7.09 Hz), 6.90(1H, d, J=9.64 Hz), 7.12(1H, d, J=9.64 Hz), 7.45-7.50(3H, m), 7.57-7.63(2H, m), 7.98(1H, br.s), 8.26(1H, br.s)
元素分析 C17H16N4O2S
計算値： C: 59.98; H: 4.74; N: 16.46
実測値： C: 60.07; H: 4.65; N: 16.43
【０３２５】
実施例 168
5-[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例167と同様の手法で得た。
m.p.: 198〜199.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3403, 3161, 1684, 1658, 1589 cm-1
ESI/MS：379(M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：3.26(3H, s), 3.68(2H, t, J=5.55 Hz), 4.26(2H, t, J=5.55 Hz), 6.90(1H, d, J=9.64 Hz), 7.11(1H, d, J=9.64 Hz), 7.45-7.49(3H, m), 7.57-7.63(2H, m), 7.98(1H, br.s), 8.27(1H, br.s)
元素分析 C17H16N4O3S
計算値： C: 57.29; H: 4.52; N: 15.72
実測値： C: 57.29; H: 4.44; N: 15.69
【０３２６】
実施例 169
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(164 mg)およびプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールから結晶化し、5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(133 mg)を固形物として得た。
m.p.: 232〜233℃ (エタノール)
IR (KBr)：3363, 1680, 1662, 1593, 1527 cm-1
ESI/MS：363(M+Na)+, 341(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.88(3H, t, J=7.40 Hz), 1.51-1.59(2H, m), 3.21-3.28(2H, m), 6.83(1H, d, J=9.92 Hz), 7.05(1H, d, J=9.92 Hz), 7.46-7.50(3H, m), 7.57-7.61(2H, m), 8.93(1H, t, J=6.02 Hz), 13.37(1H, s)
元素分析 C17H16N4O2S
計算値： C: 59.98; H: 4.74; N: 16.46
実測値： C: 59.96; H: 4.83; N: 16.31
【０３２７】
実施例 170
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(171 mg)およびプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶させ、5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(162 mg)を固形物として得た。
m.p.: 108〜109℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3379, 1678, 1651, 1595, 1525 cm-1
ESI/MS：377(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.00(3H, t, J=7.42 Hz), 1.58-1.73(2H, m), 3.38-3.50(2H, m), 3.84(3H, s), 6.72(1H, d, J=9.62 Hz), 6.94(1H, d, J=9.62 Hz), 7.31(1H, br.s), 7.41-7.56(5H, m)
元素分析 C18H18N4O2S
計算値： C: 61.00; H: 5.12; N: 15.81
実測値： C: 61.01; H: 5.16; N: 15.72
【０３２８】
実施例 171
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(178 mg)およびプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(113 mg)を固形物として得た。
m.p.: 106.5〜107.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3319, 1672, 1653, 1589, 1531 cm-1
ESI/MS：391(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.00(3H, t, J=7.42 Hz), 1.42(3H, t, J=7.21 Hz), 1.60-1.74(2H, m), 3.38-3.50(2H, m), 4.25(2H, q, J=7.21 Hz), 6.72(1H, d, J=9.68 Hz), 6.94(1H, d, J=9.68 Hz), 7.31(1H, br.s), 7.43-7.56(5H, m)
元素分析 C19H20N4O2S
計算値： C: 61.94; H: 5.47; N: 15.21
実測値： C: 61.93; H: 5.50; N: 15.20
【０３２９】
実施例 172
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(185 mg)およびプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ- 3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(123 mg)を固形物として得た。
m.p.: 121〜122℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3319, 1676, 1651, 1593, 1539 cm-1
ESI/MS：405(M+Na)+, 383(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.99(3H, t, J=7.42 Hz), 1.00(3H, t, J=7.40 Hz), 1.64-1.70(2H, m), 1.84-1.90(2H, m), 3.41-3.47(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.36 Hz), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.94(1H, d, J=9.72 Hz), 7.31(1H, br.s), 7.44-7.48(3H, m), 7.51-7.55(2H, m)
元素分析 C20H22N4O2S
計算値： C: 62.81; H: 5.80; N: 14.65
実測値： C: 62.75; H: 5.81; N: 14.59
【０３３０】
実施例 173
テトラヒドロフラン(2 mL)中のエチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(100 mg)およびプロピルアミン(0.5 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を分取シリカゲルTLC(n-ヘキサン：酢酸エチル＝50:50、v/v)で精製し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(82 mg)を固形物として得た。
m.p.: 141〜142℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3273, 1672, 1651, 1541 cm-1
ESI/MS：787(2M+Na)+, 405(M+Na)+, 383(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.00(3H, t, J=7.36 Hz), 1.38(6H, d, J=6.62 Hz), 1.59-1.73(2H, m), 3.39-3.50(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.71(1H, d, J=9.60 Hz), 6.95(1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.35(1H, m), 7.43-7.57(5H, m)
元素分析 C20H22N4O2S
計算値： C: 62.81; H: 5.80; N: 14.65
実測値： C: 62.85; H: 5.88; N: 14.67
【０３３１】
実施例 174
テトラヒドロフラン(2 mL)中のエチル 5-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(105 mg)およびプロピルアミン(0.5 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ- 3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(64 mg)を固形物として得た。
m.p.: 120〜121℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3350, 1674, 1664, 1589, 1537 cm-1
ESI/MS：883(2M+Na)+, 453(M+Na)+, 431(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.00(3H, t, J=7.40 Hz), 1.58-1.74(2H, m), 3.38-3.50(2H, m), 5.33(2H, s), 6.71(1H, d, J=9.77 Hz), 6.91(1H, d, J=9.77 Hz), 7.26-7.53(11H, m)
元素分析 C24H22N4O2S
計算値： C: 66.96; H: 5.15; N: 13.01
実測値： C: 66.84; H: 5.15; N: 12.98
【０３３２】
実施例 175
テトラヒドロフラン(2 mL)中のエチル 4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート (100 mg)およびプロピルアミン(0.5 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を分取シリカゲルTLC (n-ヘキサン：酢酸エチル = 50:50、v/v )で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(86 mg)を固形物として得た。
m.p.: 146.5〜147.5℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3275, 1674, 1651, 1541 cm-1
ESI/MS：423(M+Na)+, 401(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.00(3H, t, J=7.40 Hz), 1.13(6H, d, J=6.62 Hz), 1.62-1.70(2H, m), 3.41-3.48(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.75(1H, d, J=9.68 Hz), 6.95(1H, d, J=9.68 Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.28(1H, t, J=5.72 Hz), 7.51-7.55(2H, m)
元素分析 C20H21FN4O2S
計算値： C: 59.98; H: 5.29; N: 13.99
実測値： C: 60.24; H: 5.40; N: 13.90
【０３３３】
実施例 176
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(164 mg) およびイソプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールから結晶化し、N-イソプロピル-5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド (137 mg)を固形物として得た。
m.p.: >250℃ (エタノール)
IR (KBr)：3278, 1682, 1651, 1591, 1541 cm-1
ESI/MS：363(M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.20(6H, d, J=6.60 Hz), 4.09-415(1H, m), 6.83(1H, d, J=9.92 Hz), 7.04(1H, d, J=9.92 Hz), 7.46-7.50(3H, m), 7.59-7.62(2H, m), 8.68(1H, d, J=8.44 Hz), 13.28(1H, br.s)
元素分析 C17H16N4O2S
計算値： C: 59.98; H: 4.74; N: 16.46
実測値： C: 60.06; H: 4.75; N: 16.46
【０３３４】
実施例 177
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(171 mg)およびイソプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-イソプロピル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(124 mg)を固形物として得た。
m.p.: 154〜154.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3307, 1680, 1645, 1595, 1535 cm-1
ESI/MS：377(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.30(6H, d, J=6.60 Hz), 3.84(3H, s), 4.25-4.30(1H, m), 6.73(1H, d, J=9.72 Hz), 6.94(1H, d, J=9.72 Hz), 7.11(1H, d, J=8.10 Hz), 7.44-7.48(3H, m), 7.51-7.55(2H, m)
元素分析 C18H18N4O2S
計算値： C: 61.00; H: 5.12; N: 15.81
実測値： C: 61.00; H: 5.15; N: 15.76
【０３３５】
実施例 178
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(178 mg)およびイソプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-イソプロピル-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(104mg)を固形物として得た。
m.p.: 152.5〜153℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3300, 1674, 1651, 1593, 1554 cm-1
ESI/MS：391(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.30(6H, d, J=6.60 Hz), 1.42(3H, t, J=7.20 Hz), 4.22-4.31(3H, m), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.93(1H, d, J=9.72 Hz), 7.11(1H, d, J=8.32 Hz), 7.44-7.48(3H, m), 7.52-7.55(2H, m)
元素分析 C19H20N4O2S
計算値： C: 61.94; H: 5.47; N: 15.21
実測値： C: 62.00; H: 5.49; N: 15.21
【０３３６】
実施例 179
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(6-オキソ-1-プロピル1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(185 mg)およびイソプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-イソプロピル-5-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(108 mg)を固形物として得た。
m.p.: 146.5〜147.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3313, 1676, 1651, 1593,1531 cm-1
ESI/MS：787(2M+Na)+, 405(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.00(3H, t, J=7.42 Hz), 1.29(6H, d, J=6.56 Hz), 1.83-1.91(2H, m), 4.16(2H, t, J=7.34 Hz), 4.24-4.31(1H, m), 6.72(1H, d, J=9.68 Hz), 6.92(1H, d, J=9.68 Hz), 7.11(1H, d, J=8.08 Hz), 7.44-7.48(3H, m), 7.52-7.55(2H, m)
元素分析 C20H22N4O2S
計算値： C: 62.81; H: 5.80; N: 14.65
実測値： C: 62.89; H: 5.83; N: 14.62
【０３３７】
実施例 180
テトラヒドロフラン(2 mL)中のイソプロピルアミン(0.5 mL)の混合物(100 mg)を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を分取シリカゲルTLC(n-ヘキサン：酢酸エチル＝50:50、v/v)で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびn-へキサンの混液から結晶化し、N-イソプロピル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(86 mg)を固形物として得た。
m.p.: 131〜132.5℃ (ジイソプロピルエーテル-n-ヘキサン)
IR (KBr)：3273, 1666, 1643, 1534 cm-1
ESI/MS：787(2M+Na)+, 405(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.28(6H, d, J=6.56 Hz), 1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 4.22-4.34(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.70(1H, d, J=9.60 Hz), 6.94(1H, d, J=9.60 Hz), 7.11(1H, d, J=8.04 Hz), 7.43-7.57(5H, m)
元素分析 C20H22N4O2S
計算値： C: 62.81; H: 5.80; N: 14.65
実測値： C: 63.07; H: 5.98; N: 14.63
【０３３８】
実施例 181
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 5-(1-アリル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(184 mg)およびイソプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールから結晶化し、5-(1-アリル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-イソプロピル-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(152 mg)を固形物として得た。
m.p.: 166〜167℃ (エタノール)
IR (KBr)：3305, 1678, 1647, 1593, 1531 cm-1
ESI/MS：403(M+Na)+, 381(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.29(6H, d, J=6.56 Hz), 4.24-4.30(1H, m), 4.77-4.81(2H, m), 5.28-5.36(2H, m), 5.97-6.06(1H, m), 6.74(1H, d, J=9.72 Hz), 6.94(1H, d, J=9.72 Hz), 7.11(1H, d, J=8.10 Hz), 7.44-7.48(3H, m), 7.52-7.55(2H, m)
元素分析 C20H20N4O2S
計算値： C: 63.14; H: 5.30; N: 14.73
実測値： C: 63.09; H: 5.32; N: 14.66
【０３３９】
実施例 182
テトラヒドロフラン(2 mL)中のエチル 5-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート (105 mg)およびイソプロピルアミン(0.5 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ- 3-ピリダジニル)-N-イソプロピル-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(88 mg)を固形物として得た。
m.p.: 163.5〜165℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3288, 1674, 1649, 1593, 1539 cm-1
ESI/MS：883(2M+Na)+, 453(M+Na)+, 431(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.29(6H, d, J=6.60 Hz), 4.25-4.32(1H, m), 5.33(2H, s), 6.71(1H, d, J=9.72 Hz), 6.91(1H, d, J=9.72 Hz), 7.11(1H, d, J=8.10 Hz), 7.30-7.53(10H, m)
元素分析 C24H22N4O2S
計算値： C: 66.96; H: 5.15; N: 13.01
実測値： C: 66.73; H: 5.13; N: 12.94
【０３４０】
実施例 183
テトラヒドロフラン(2 mL)中のエチル 5-[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(96.4 mg)およびイソプロピルアミン(0.5 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で70時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-イソプロピル-5-[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(83 mg)を固形物として得た。
m.p.: 172〜172.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3294, 1670, 1649, 1591, 1537 cm-1
ESI/MS：819(2M+Na)+, 421(M+Na)+, 399(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.29(6H, d, J=6.58 Hz), 3.40(3H, s), 3.83(2H, t, J=5.60 Hz), 4.25-4.31(1H, m), 4.40(2H, t, J=5.60 Hz), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.93(1H, d, J=9.72 Hz), 7.11(1H, d, J=8.12 Hz), 7.45-7.48(3H, m), 7.52-7.56(2H, m)
元素分析 C20H22N4O3S
計算値： C: 60.28; H: 5.56; N: 14.06
実測値： C: 60.29; H: 5.59; N: 14.04
【０３４１】
実施例 184
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 4-(2-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(201 mg)およびイソプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で80時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびn-へキサンの混液から結晶化し、4-(2-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(132 mg)を固形物として生成した。
m.p.: 129〜130.5℃ (エタノール-n-ヘキサン)
IR (KBr)：3317, 1678, 1655, 1531 cm-1
ESI/MS：423(M+Na)+, 401(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.29(12H, d, J=6.62 Hz), 4.18-4.37(1H, m), 5.27(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.76(1H, d, J=9.62 Hz), 6.99(1H, d, J=9.62 Hz), 7.03-7.35(3H, m), 7.40-7.65(2H, m)
元素分析 C20H21FN4O2S
計算値： C: 59.98; H: 5.29; N: 13.99
実測値： C: 60.05; H: 5.32; N: 13.97
【０３４２】
実施例 185
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 4-(3-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(201 mg) およびイソプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で80時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールから結晶化し、4-(3-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3
-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(133 mg)を固形物として得た。
m.p.: 103.5〜105.5℃ (エタノール - n-ヘキサン)
IR (KBr)：3286, 1662, 1653, 1587, 1537 cm-1
ESI/MS：823(2M+Na)+, 423(M+Na)+, 401(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.30(6H, d, J=6.60 Hz), 1.36(6H, d, J=6.60 Hz), 4.20-4.37(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.76(1H, d, J=9.84 Hz), 6.99(1H, d, J=9.84 Hz), 7.10-7.50(5H, m)
元素分析 C20H21FN4O2S
計算値： C: 59.98; H: 5.29; N: 13.99
実測値： C: 60.00; H: 5.56 N: 13.70
【０３４３】
実施例 186
テトラヒドロフラン(2 mL)中のエチル 4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(100 mg)およびイソプロピルアミン(0.5 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で80時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をジイソプロピルエーテル混液から結晶化し、4-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(96 mg)を固形物として得た。
m.p.: 122〜123.5℃ (ジイソプロピルエーテル-n-ヘキサン)
IR (KBr)：3417, 1664, 1587, 1518 cm-1
ESI/MS：423(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.30(6H, d, J=6.56 Hz), 1.37(6H, d, J=6.62 Hz), 4.25-4.31(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.75(1H, d, J=9.66 Hz), 6.95(1H, d, J=9.66 Hz), 7.08(1H, d, J=8.06 Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.51-7.56(2H, m)
元素分析 C20H21FN4O2S
計算値： C: 59.98; H: 5.29; N: 13.99
実測値： C: 60.02; H: 5.40; N: 13.86
【０３４４】
実施例 187
テトラヒドロフラン(4 mL)中のエチル 4-(3-クロロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(203 mg)およびイソプロピルアミン(1 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、50〜55℃で80時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をジイソプロピルエーテルおよびn-ヘキサンの混液から結晶化し、4-(3-クロロフェニル)-N-イソプロピル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(177 mg)を固形物として得た。
m.p.: 105〜106℃ (ジイソプロピルエーテル-n-ヘキサン)
IR (KBr)：1662, 1591, 1531 cm-1
ESI/MS：857および855(2M+Na)+, 441および439(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.31(3H, d, J=6.61 Hz), 1.36(3H, d, J=6.64 Hz), 4.19-4.38(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.77(1H, d, J=9.66 Hz), 7.04(1H, d, J=9.66 Hz), 7.31(1H, d, J=8.38 Hz), 7.35-7.61(3H, m), 7.61-7.63(1H, m)
元素分析 C20H21ClN4O2S
計算値： C: 57.62; H: 5.08; N: 13.44
実測値： C: 57.94; H: 5.31; N: 13.54
【０３４５】
実施例 188
ジオキサン(0.5 mL)中のエチル 5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(164 mg)およびシクロプロピルアミン(0.347 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、70〜75℃で40時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(81 mg)を固形物として得た。
m.p.: >250℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3267, 1680, 1651, 1591, 1552 cm-1
ESI/MS：361(M+Na)+, 339(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：0.70-0.72(4H, m), 2.87-2.92(1H, m), 6.83(1H, d, J=9.92 Hz), 7.04(1H, d, J=9.92 Hz), 7.45-7.49(3H, m), 7.57-7.60(2H, m), 8.93(1H, d, J=4.80 Hz), 13.38(1H, br.s)
元素分析 C17H14N4O2S
計算値： C: 60.34; H: 4.17; N: 16.56
実測値： C: 60.44; H: 4.22; N: 16.59
【０３４６】
実施例 189
ジオキサン(0.5 mL) 中のエチル 5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(171 mg)およびシクロプロピルアミン(0.347 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、70〜75℃で40時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(152 mg)を固形物として得た。
m.p.: 163〜164℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1672, 1651 cm-1
ESI/MS：375(M+Na)+, 353(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.69-0.72(2H, m), 0.87-0.93(2H, m), 2.91-2.95(1H, m), 3.84(3H, s), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.93(1H, d, J=9.72 Hz), 7.35(1H, br.s), 7.43-7.47(3H, m), 7.48-7.52(2H, m)
元素分析 C18H16N4O2S
計算値： C: 61.35; H: 4.58; N: 15.90
実測値： C: 61.35; H: 4.70; N: 15.83
【０３４７】
実施例 190
ジオキサン(0.5 mL) 中のエチル 5-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(178 mg)およびシクロプロピルアミン(0.347 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、70〜75℃で40時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-5-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(144mg)を固形物として得た。
m.p.: 144〜145℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3286, 1668, 1653, 1591, 1527 cm-1
ESI/MS：389(M+Na)+, 367(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.69-0.72(2H, m), 0.87-0.91(2H, m), 1.42(2H, t, J=7.20 Hz), 2.91-2.95(1H, m), 4.25(2H, q, J=7.20 Hz), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.93(1H, d, J=9.72 Hz), 7.35(1H, br.s), 7.43-7.47(3H, m), 7.50-7.53(2H, m)
元素分析 C19H18N4O2S
計算値： C: 62.28; H: 4.95; N: 15.29
実測値： C: 62.42; H: 5.18; N: 15.29
【０３４８】
実施例 191
ジオキサン(0.5 mL)中のエチル 5-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(185 mg)およびシクロプロピルアミン(0.347 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、70〜75℃で40時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-5-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(144 mg)を固形物として得た。
m.p.: 146〜147℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3282, 1676, 1655, 1593, 1535 cm-1
ESI/MS：403(M+Na)+, 381(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.69-0.71(2H, m), 0.88-0.91(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.42 Hz), 1.84-1.90(2H, m), 2.90-2.96(1H, m), 4.16(2H, t, J=7.36 Hz), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.93(1H, d, J=9.72 Hz), 7.34(1H, br.s), 7.43-7.47(3H, m), 7.49-7.53(2H, m)
元素分析 C20H20N4O2S
計算値： C: 63.14; H: 5.30; N: 14.73
実測値： C: 63.26; H: 5.41; N: 14.71
【０３４９】
実施例 192
ジオキサン(0.3ｍL)中のエチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(100 mg)およびシクロプロピルアミン(0.075 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、80〜85℃で10時間加熱した。混合物を水およびクロロホルムの混液に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を分取シリカゲルTLC(n-ヘキサン：酢酸エチル＝50:50、v/v)でを精製し、エタノールおよびn-ヘキサンの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(71 mg)を固形物として得た。
m.p.: 127〜128℃ (エタノール-n-ヘキサン)
IR (KBr)：3228, 1666, 1643, 1590, 1533 cm-1
ESI/MS：783(2M+Na)+, 403(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.67-0.74(2H, m), 0.85-0.95(2H, m), 1.38(6H, d, J=6.62 Hz), 2.89-2.99(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.70(1H, d, J=9.70 Hz), 6.93(1H, d, J=9.70 Hz), 7.33(1H, d, J=2.68 Hz), 7.42-7.55(5H, m)
元素分析 C20H20N4O2S
計算値： C: 63.14; H: 5.30; N: 14.73
実測値： C: 62.89; H: 5.26; N: 14.58
【０３５０】
実施例 193
ジオキサン(0.5 mL)中のエチル 5-(1-アリル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(184 mg)およびシクロプロピルアミン(0.347 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、70〜75℃で40時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(1-アリル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-シクロプロピル-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(142 mg)を固形物として得た。
m.p.: 167.5〜168.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3284, 1678, 1655, 1593, 1533 cm-1
ESI/MS：779(2M+Na)+, 401(M+Na)+, 379(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.67-0.72(2H, m), 0.87-0.93(2H, m), 2.90-2.96(1H, m), 4.78-4.80(2H, m), 5.28-5.36(2H, m), 5.99-6.07(1H, m), 6.74(1H, d, J=9.72 Hz), 6.94(1H, d, J=9.72 Hz), 7.34(1H, br.s), 7.42-7.47(3H, m), 7.49-7.53(2H, m)
元素分析 C20H18N4O2S
計算値： C: 63.48; H: 4.79; N: 14.80
実測値： C: 63.29; H: 4.64; N: 14.74
【０３５１】
実施例 194
ジオキサン(0.25 mL)中のエチル 5-(1-ベンジル-6-オキソ- 1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(105 mg)およびシクロプロピルアミン(0.174 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、70〜75℃で40時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-シクロプロピル-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(84 mg)を固形物として得た。
m.p.: 151〜152.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3298, 1674, 1657, 1591, 1527 cm-1
ESI/MS：879(2M+Na)+, 451(M+Na)+, 429(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.67-0.72(2H, m), 0.87-0.93(2H, m), 2.91-2.96(1H, m), 5.33(2H, s), 6.71(1H, d, J=9.72 Hz), 6.91(1H, d, J=9.72 Hz), 7.33-7.51(11H, m)
元素分析 C24H20N4O2S
計算値： C: 67.27; H: 4.70; N: 13.07
実測値： C: 67.33; H: 4.74; N: 13.09
【０３５２】
実施例 195
ジオキサン(0.25 mL)中のエチル 5-[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(96.8 mg)およびシクロプロピルアミン (0.174 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、70〜75℃で40時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-5-[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(77 mg)を固形物として得た。
m.p.: 161〜162.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3290, 1674, 1655, 1591, 1529 cm-1
ESI/MS：815(2M+Na)+, 419(M+Na)+, 397(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.69-0.72(2H, m), 0.87-0.91(2H, m), 2.91-2.95(1H, m), 3.40(3H, s), 3.83(2H, t, J=5.60 Hz), 4.40(2H, t, J=5.60 Hz), 6.73(1H, d, J=9.72 Hz), 6.93(1H, d, J=9.72 Hz), 7.34(1H, br.s), 7.44-7.47(3H, m), 7.50-7.53(2H, m)
元素分析 C20H20N4O3S
計算値： C: 60.59; H: 5.08; N: 14.13
実測値： C: 60.74; H: 5.04; N: 14.22
【０３５３】
実施例 196
ジオキサン(0.3ｍL)中のエチル 4-(2-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(202 mg)およびシクロプロピルアミン(0.145 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、80〜85℃で12時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびn-ヘキサンの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-4-(2-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(117 mg)を固形物として得た。
m.p.: 133.5〜135℃ (エタノール-n-ヘキサン)
IR (KBr)：3222, 1664, 1639, 1593, 1533 cm-1
ESI/MS：421(M+Na)+, 399(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.64-0.74(2H, m), 0.76-0.95(2H, m), 1.29(6H, d, J=6.58 Hz), 2.87-2.99(1H, m), 5.27(1H, 7-plet, J=6.58 Hz), 6.75(1H, d, J=9.57 Hz), 6.99(1H, d, J=9.57 Hz), 7.11-7.21(1H, m), 7.20-7.55(4H, m)
元素分析 C20H19FN4O2S
計算値： C: 60.29; H: 4.81; N: 14.06
実測値： C: 60.57; H: 4.95; N: 14.03
【０３５４】
実施例 197
ジオキサン(0.3ｍL)中のエチル 4-(3-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール2-カルボキシレート(201 mg)およびシクロプロピルアミン(0.144 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、80〜85℃で12時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびn-ヘキサンの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-4-(3-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(160 mg)を固形物として得た。
m.p.: 145.5〜147℃ (エタノール-n-ヘキサン)
IR (KBr)：3249, 1660, 1587 cm-1
ESI/MS：819(2M+Na)+, 421(M+Na)+, 399(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.66-0.75(2H, m), 0.86-0.97(2H, m), 1.37(6H, d, J=6.62 Hz), 2.89-2.99(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.76(1H, d, J=9.65 Hz), 6.98(1H, d, J=9.65 Hz), 7.10-7.47(5H, m)
元素分析 C20H19FN4O2S・0.2H2O
計算値： C: 59.75; H: 4.86; N: 13.94
実測値： C: 60.05; H: 5.12; N: 13.64
【０３５５】
実施例 198
ジオキサン(0.3ｍL)中のエチル 4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(100 mg)およびシクロプロピルアミン(0.072 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、80〜85℃で10時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を分取シリカゲルTLC(n-ヘキサン：酢酸エチル＝50:50、v/v)で精製し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、N-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(78 mg)を固形物として得た。
m.p.: 157.〜158℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3228, 1668, 1651, 1637, 1539 cm-1
ESI/MS：421(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.69-0.72(2H, m), 0.87-0.92(2H, m), 1.37(6H, d, J=6.62 Hz), 2.92-2.95(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.74(1H, d, J=9.68 Hz), 6.94(1H, d, J=9.68 Hz), 7.12-7.17(2H, m), 7.31(1H, d, J=2.92 Hz), 7.49-7.53(2H, m)
元素分析 C20H19FN4O2S
計算値： C: 60.29; H: 4.81; N: 14.06
実測値： C: 60.34; H: 4.72; N: 13.98
【０３５６】
実施例 199
ジオキサン0.3ｍL)中のエチル 4-(3-クロロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(203 mg)およびシクロプロピルアミン(0.139 mL)の混合物を、シールドチューブ中に、80〜85℃で12時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、4-(3-クロロフェニル)-N-シクロプロピル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(141 mg)を固形物として得た。
m.p.: 118.5〜119.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3251, 1660, 1645, 1585 cm-1
ESI/MS：853および851(2M+Na)+, 439および437(M+Na)+, 415(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.66-0.76(2H, m), 0.86-0.97(2H, m), 1.36(6H, d, J=6.64 Hz), 2.98-2.99(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.77(1H, d, J=9.78 Hz), 6.99(1H, d, J=9.78 Hz), 7.32-7.59(4H, m), 7.58-7.60(1H, m)
元素分析 C20H19ClN4O2S・0.2H2O
計算値： C: 57.40; H: 4.67; N: 13.39
実測値： C: 57.47; H: 4.76; N: 13.30
【０３５７】
実施例 200
ジオキサン(0.5 mL)中のエチル 5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4- フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(164 mg)および 2-ピリジニルメチルアミン(0.155 mL)の混合物を、90〜95℃で40時間加熱した。水(4 mL)およびクロロホルム(4 mL)を混合物に加え、固形物を得た。固形物をろ過により回収し、五酸化リンで乾燥し、エタノールから結晶化し、5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール2-カルボキサミド(48 mg)を固形物として得た。
m.p.: 221〜222.5℃ (エタノール) 
IR (KBr)：3226, 1674, 1595, 1529 cm-1
ESI/MS：412(M+Na)+, 390(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：4.60(2H, d, J=6.06 Hz), 6.84(1H, d, J=9.80 Hz), 7.08(1H, d, J=9.80 Hz), 7.25-7.38(2H, m), 7.46-7.52(3H, m), 7.60-7.66(2H, m), 7.72-7.81(1H, m), 8.50-8.54(1H, m), 9.47(1H, t, J=6.06 Hz), 13.37(1H, br.s)
元素分析 C20H15N5O2S
計算値： C: 61.68; H: 3.88; N: 17.98
実測値： C: 61.36; H: 4.05; N: 17.79
【０３５８】
実施例 201
ジオキサン(0.5 mL)中のエチル 5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(171 mg)および2-ピリジニルメチルアミン(0.155 mL)の混合物を、90〜95℃で40時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=10:90、v/v)で精製し、5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-
(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(189 mg)を固形物として得た。
m.p.: 189〜190.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3369, 1674, 1589, 1510 cm-1
ESI/MS：829(2M+Na)+, 426(M+Na)+, 404(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：3.85(3H, s), 4.79(2H, d, J=5.60 Hz), 6.73(1H, d, J=9.65 Hz), 6.96(1H, d, J=9.65 Hz), 7.22-7.27(1H, m), 7.32-7.74(7H, m), 8.28(1H, br.t, J=5.40 Hz), 8.59(1H, d, J=4.26 Hz)
元素分析 C21H17N5O2S
計算値： C: 62.52; H: 4.25; N: 17.36
実測値： C: 62.44; H: 4.35; N: 17.26
【０３５９】
実施例 202
5-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例201と同様の手法で得た。
m.p.: 169〜170.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1678, 1593, 1527 cm-1
ESI/MS：440(M+Na)+, 418(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.43(3H, t, J=7.18 Hz), 4.25(2H, q, J=7.18 Hz), 4.79(2H, d, J=5.62 Hz), 6.72(1H, d, J=9.70 Hz), 6.96(1H, d, J=9.70 Hz), 7.22-7.74(8H, m), 8.27(1H, br.t, J=5.37 Hz), 8.59(1H, d, J=4.34 Hz)
元素分析 C22H19N5O2S
計算値： C: 63.29; H: 4.59; N: 16.78
実測値： C: 63.15; H: 4.66; N: 16.63
【０３６０】
実施例 203
5-(6-オキソ-1-プロピル1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例201と同様の手法で得た。
m.p.: 134〜135.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3386, 1668, 1587, 1512 cm-1
ESI/MS：885(2M+Na)+, 454(M+Na)+, 432(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.00(3H, t, J=7.38 Hz), 1.78-1.97(2H, m), 4.16(2H, t, J=7.32 Hz), 4.79(2H, d, J=5.62 Hz), 6.72(1H, d, J=9.68 Hz), 6.96(1H, d, J=9.68 Hz), 7.21-7.74(8H, m), 8.27(1H, br.t, J=5.49 Hz), 8.59(1H, d, J=4.50 Hz)
元素分析 C23H21N5O2S
計算値： C: 64.02; H: 4.91; N: 16.23
実測値： C: 64.00; H: 4.99; N: 16.06
【０３６１】
実施例 204
5-(1-アリル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例201と同様の手法で得た。
m.p.: 117〜118℃ (アセトン-n-ヘキサン)
IR (KBr)：1680, 1658, 1591, 1514 cm-1
ESI/MS：881(2M+Na)+, 452(M+Na)+, 430(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：4.77-4.82(4H, m), 5.28-5.38(2H, m), 5.91-6.15(1H, m), 6.74(1H, d, J=9.60 Hz), 6.97(1H, d, J=9.60 Hz), 7.23-7.74(8H, m), 8.27(1H, br.t, J=5.56 Hz), 8.59(1H, d, J=4.92 Hz)
元素分析 C23H19N5O2S
計算値： C: 64.32; H: 4.46; N: 16.31
実測値： C: 64.19; H: 4.47; N: 16.13
【０３６２】
実施例 205
5-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例201と同様の手法で得た。
m.p.: 172.5〜173.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3346, 1678, 1589, 1527 cm-1
ESI/MS：981(2M+Na)+, 502(M+Na)+, 480(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：4.79(2H, d, J=5.68 Hz), 5.34(2H, s), 6.72(1H, d, J=9.68 Hz), 6.93(1H, d, J=9.68 Hz), 7.26-7.73(13H, m), 8.27(1H, br.t, J=8.27 Hz), 8.58(1H, d, J=4.32 Hz)
元素分析 C27H21N5O2S・0.2H2O
計算値： C: 67.12; H: 4.46; N: 14.49
実測値： C: 67.19; H: 4.40; N: 14.49
【０３６３】
実施例 206
5-[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル]-4-フェニル-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例201と同様の手法で得た。
m.p.: 168〜169.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3379, 1660, 1589, 1522 cm-1
ESI/MS：917(2M+Na)+, 470(M+Na)+, 448(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：3.40(3H, s), 3.83(2H, t, J=5.58 Hz), 4.40(2H, t, J=5.58 Hz), 4.79(2H, d, J=5.64 Hz), 6.73(1H, d, J=9.62 Hz), 6.96(1H, d, J=9.62 Hz), 7.21-7.74(8H, m), 8.27(1H, br.t, J=5.35 Hz), 8.59(1H, d, J=5.00 Hz)
元素分析 C23H21N5O3S
計算値： C: 61.73; H: 4.73; N: 15.65
実測値： C: 61.59; H: 4.80; N: 15.44
【０３６４】
実施例 207
4-(2-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例201と同様の手法で得た。
m.p.: 190〜191℃ (エタノール)
IR (KBr)：3354, 1668, 1595, 1513 cm-1
ESI/MS：921(2M+Na)+, 472(M+Na)+, 450(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.30(6H, d, J=6.62 Hz), 4.79(2H, d, J=5.60 Hz), 5.28(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.76(1H, d, J=9.75 Hz), 7.01(1H, d, J=9.75 Hz), 7.09-7.80(7H, m), 8.18-8.24(1H, m), 8.56-8.60(1H, m)
元素分析 C23H20FN5O2S
計算値： C: 61.46; H: 4.48; N: 15.58
実測値： C: 61.40; H: 4.53; N: 15.47
【０３６５】
実施例 208
4-(3-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例201と同様の手法で得た。
m.p.: 188〜189.5℃ (エタノール)
IR (KBr)：3384, 1668, 1587, 1512 cm-1
ESI/MS：921(2M+Na)+, 472(M+Na)+, 450(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.62 Hz), 4.80(2H, d, J=5.56 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.77(1H, d, J=9.74 Hz), 7.01(1H, d, J=9.74 Hz), 7.15-7.43(H, m), 7.65-7.76(1H, m), 8.25-8.31(1H, m), 8.59-8.62(1H, m)
元素分析 C23H20FN5O2S
計算値： C: 61.46; H: 4.48; N: 15.58
実測値： C: 61.42; H: 4.55; N: 15.49
【０３６６】
実施例 209
4-(3-クロロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例201と同様の手法で得た。
m.p.: 168〜169.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3384, 1668, 1587, 1514 cm-1
ESI/MS：955および953(2M+Na)+, 490および488(M+Na)+, 468および466(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.37(6H, d, J=6.60 Hz), 4.80(2H, d, J=5.56 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.78(1H, d, J=9.78 Hz), 7.01(1H, d, J=9.78 Hz), 7.23-7.27(1H, m), 7.33-7.43(5H, m), 7.61-7.74(2H, m), 8.24-8.30(1H, m), 8.59-8.62(1H, m)
元素分析 C23H20ClN5O2S
計算値： C: 59.29; H: 4.33; N: 15.03
実測値： C: 59.38; H: 4.38; N: 14.98
【０３６７】
実施例 210
ジオキサン(0.3ｍL)中のエチル5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(100 mg)および2-ピリジニルメチルアミン(0.112 mL)の混合物を、80〜85℃で10時間加熱した。混合物に水(3 mL)を加え固形物を得た。固形物をろ過により回収し、クロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し固形物を得た。固形物をエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から結晶化し、5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを(90 mg)を固形物として得た。
m.p.: 176.5〜177.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3384, 1666, 1589, 1513 cm-1
ESI/MS：885(2M+Na)+, 454(M+Na)+, 432(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.23(6H, d, J=6.62 Hz), 4.79(2H, d, J=5.50 Hz), 5.33(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.71(1H, d, J=9.70 Hz), 6.96(1H, d, J=9.70 Hz), 7.20-7.24(1H, m), 7.35(1H, d, J=7.84 Hz), 7.44-7.50(3H, m), 7.54-7.57(2H, m), 7.66-7.69(1H, m), 8.26(1H, t, J=5.50 Hz), 8.59(1H, d, J=4.84 Hz)
元素分析 C23H21N5O2S
計算値： C: 64.02; H: 4.91; N: 16.23
実測値： C: 63.81; H: 4.86; N: 16.08
【０３６８】
実施例 211
4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-(2-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例210と同様の手法で得た。
m.p.: 203.5〜205℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3383, 1668, 1587, 1514 cm-1
ESI/MS：472(M+Na)+, 450(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.64 Hz), 4.79(2H, d, J=5.56 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.75(1H, d, J=9.68 Hz), 6.98(1H, d, J=9.68 Hz), 7.11-7.18(2H, m), 7.23(1H, dd, J=5.02,6.79 Hz), 7.35(1H, d, J=7.82 Hz), 7.52-7.58(2H, m), 7.69(1H, dt, J=1.78, 7.68 Hz), 8.27(1H, t, J=5.56 Hz), 8.58-8.61(1H, m)
元素分析 C23H20FN5O2S
計算値： C: 61.46; H: 4.48; N: 15.58
実測値： C: 61.43; H: 4.58; N: 15.42
【０３６９】
実施例 212
メチルホルムアミド(5 mL)中のエチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(500 mg)およびカリウム tert-ブトキシド(152 mg)の混合物を、95〜100℃で5時間加熱した。水(50 mL)および1N-塩酸(1.35 mL)を反応混合物に加えた。混合物をクロロホルム(20 mL×5)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=50:50、v/v)で精製し、5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-メチル-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(143 mg)を固形物として得た。
m.p.: 165〜167.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3396, 1666, 1589, 1531 cm-1
ESI/MS：377(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 3.05(3H, d, J=5.10 Hz), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.71(1H, d, J=9.72 Hz), 6.95(1H, d, J=9.72 Hz), 7.25-7.35(1H, m), 7.43-7.56(5H, m)
元素分析 C18H18N4O2S
計算値： C: 61.00; H: 5.12; N: 15.81
実測値： C: 60.91; H: 5.23; N: 15.75
【０３７０】
実施例 213
ジメチルホルムアミド(0.2 mL)中の5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-メチル-4-フェニル-1,3-チアゾール2-カルボキサミド(68 mg)の溶液に、水素化ナトリウム (油中60％) (8.4 mg)を加え、混合物を50〜55℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.0241 mL) を混合物に加え、周囲温度で18時間混合物を撹拌した。水(3 mL)を混合物に加えた。混合物を酢酸エチル(2 mL×4)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を分取シリカゲルTLC(n-ヘキサン：酢酸エチル=50:50、v/v )で精製し、5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(40 mg)を固形物として得た。
m.p.: 141〜144℃ (ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1664, 1626, 1587 cm-1
ESI/MS：759(2M+Na)+, 391(M+Na)+, 369(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.63 Hz), 3.18(3H, s), 3.65(3H, s), 5.31(1H, 7-plet, J=6.63 Hz), 6.72(1H, d, J=9.70 Hz), 6.99(1H, d, J=9.70 Hz), 7.41-7.47(3H, m), 7.49-7.57(2H, m)
元素分析 C19H20N4O2S
計算値： C: 61.94; H: 5.47; N: 15.21
実測値： C: 61.88; H: 5.60; N: 15.13
【０３７１】
実施例 214
シールドチューブ中、テトラヒドロフラン(2 mL)中のエチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(100 mg)およびエチルアミン (0.406 mL)の混合物を、50〜55℃で 70時間加熱する。混合物を減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を分取シリカゲルTLC (n-ヘキサン：酢酸エチル = 50:50、v/v ) で精製し、N-エチル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(84 mg)を固形物として得た。
m.p.: 172〜174℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3305, 1670, 1658, 1539 cm-1
ESI/MS：759(2M+Na)+, 391(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.28(3H, t, J=7.27 Hz), 1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 3.45-3.60(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.71(1H, d, J=9.78 Hz), 6.95(1H, d, J=9.78 Hz), 7.25-7.35(1H, m), 7.42-7.57(5H, m)
元素分析 C19H20N4O2S
計算値： C: 61.94; H: 5.47; N: 15.21
実測値： C: 62.07; H: 5.57; N: 15.20
【０３７２】
実施例 215
ジオキサン(0.3ｍL)中のエチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール2-カルボキシレート (100 mg)およびブチルアミン(0.108 mL) の混合物を、80〜85℃で10時間加熱した。水(2 mL)および1N-塩酸(0.5 mL)を混合物に加えた。混合物をクロロホルム(3 mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取シリカゲルTLC(n-ヘキサン：酢酸エチル＝50:50、v/v) で精製し、N-ブチル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(40 mg)を固形物として得た。
m.p.: 147.5〜148.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3294, 1672, 1537 cm-1
ESI/MS：815(2M+Na)+, 419(M+Na)+, 397(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：0.96(3H, t, J=7.22 Hz), 1.33-1.67(4H, m), 1.38(6H, d, J=6.66 Hz), 3.42-3.53(2H, m), 5.31(1H, 7-plet), 6.70(1H, d, J=9.58 Hz), 6.94(1H, d, J=9.58 Hz), 7.26-7.32(1H, m), 7.43-7.57(5H, m)
元素分析 C21H24N4O2S・0.1H2O
計算値： C: 63.33; H: 6.12; N: 14.07
実測値： C: 63.27; H: 6.05; N: 14.02
【０３７３】
実施例 216
5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-(2-メトキシエチル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例215と同様の手法で得た。
m.p.: 131〜132.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3419, 1674, 1589, 1527 cm-1
ESI/MS：819(2M+Na)+, 421(M+Na)+, 399(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.62 Hz), 3.39(3H, s), 3.58(2H, t, J=4.96 Hz), 3.65-3.70(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.71(1H, d, J=9.70 Hz), 6.94(1H, d, J=9.70 Hz), 7.44-7.47(3H, m), 7.52-7.60(3H, m)
元素分析 C20H22N4O3S
計算値： C: 60.28; H: 5.56; N: 14.06
実測値： C: 60.11; H: 5.47; N: 14.02
【０３７４】
実施例 217
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例215と同様の手法で得た。
m.p.: 170〜171.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3294, 1657, 1585, 1533 cm-1
ESI/MS：873(2M+Na)+, 448(M+Na)+, 426(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.62 Hz), 2.00(3H, s), 3.47-3.56(2H, m), 3.58-3.68(2H, m), 5.32(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.16(1H, br.s), 6.71(1H, d, J=9.63 Hz), 6.95(1H, d, J=9.63 Hz), 7.43-7.57(5H, m), 7.68(1H, t, J=5.78 Hz)
元素分析 C21H23N5O3S
計算値： C: 59.28; H: 5.45; N: 16.46
実測値： C: 58.83; H: 5.36; N: 16.28
【０３７５】
実施例 218
2-イソプロピル-6-[4-フェニル-2-(1-ピペリジニルカルボニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例215と同様の手法で得た。
m.p.: 111〜112℃ (n-ヘキサン)
IR (KBr)：1670, 1618, 1589 cm-1
ESI/MS：839(2M+Na)+, 431(M+Na)+, 409(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.37(6H, d, J=6.64 Hz), 1.71(6H, br.s), 3.75(2H, br.s), 4.29(2H, br.s), 5.31(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.71(1H, d, J=9.68 Hz), 6.98(1H, d, J=9.68 Hz), 7.41-7.45(3H, m), 7.52-7.55(2H, m)
元素分析 C22H24N4O2S・0.1H2O
計算値： C: 64.40; H: 5.94; N: 13.65
実測値： C: 64.38; H: 5.82; N: 13.61
【０３７６】
実施例 219
6-[2-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例215と同様の手法で得た。
m.p.: 78〜82℃ (n-ヘキサン)
IR (KBr)：1662, 1624, 1589 cm-1
ESI/MS：474(M+Na)+, 452(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.62 Hz), 2.15(3H, s), 3.55-3.90(6H, m), 4.40-4.65(2H, m), 5.32(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.73(1H, d, J=9.68 Hz), 6.98(1H, d, J=9.68 Hz), 7.42-7.55(5H, m)
元素分析 C23H25N5O3S・0.5H2O
計算値： C: 59.98; H: 5.69; N: 15.21
実測値： C: 60.14; H: 5.65; N: 14.95
【０３７７】
実施例 220
N-ベンジル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例215と同様の手法で得た。
m.p.: 186〜187℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3344, 1660, 1587, 1529 cm-1
ESI/MS：883(2M+Na)+, 453(M+Na)+, 431(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.63 Hz), 4.67(2H, d, J=6.14 Hz), 5.31(1H, 7-plet, J=6.63 Hz), 6.71(1H, d, J=9.68 Hz), 6.94(1H, d, J=9.668 Hz), 7.30-7.60(11H, m)
元素分析 C24H22N4O2S・0.1H2O
計算値： C: 66.68; H: 5.18; N: 12.96
実測値： C: 66.64; H: 5.13; N: 12.93
【０３７８】
実施例 221
4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-[(5-メチル-2-ピラジニル)メチル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例215と同様の手法で得た。
m.p.: 187.5〜188.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1670, 1520 cm-1
ESI/MS：487(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.37(6H, d, J=6.62 Hz), 2.57(3H, s), 4.79(2H, d, J=5.76 Hz), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.75(1H, d, J=9.68 Hz), 6.97(1H, d, J=9.68 Hz), 7.12-7.17(2H, m), 7.51-7.56(2H, m), 8.06(1H, t, J=5.76 Hz), 8.43(1H, s), 8.56(1H, s)
元素分析 C23H21FN6O2S
計算値： C: 59.47; H: 4.56; N: 18.09
実測値： C: 59.36; H: 4.54; N: 18.00
【０３７９】
実施例 222
ジオキサン(0.3 mL)中のエチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート (100 mg)、2-アミノアセトアミド 塩酸塩(120 mg)およびトリエチルアミン(0.151 mL)の混合物を、80〜85℃で10時間加熱した。 反応混合物に、水(2 mL)および1N-塩酸(0.5 mL)を加え、析出物を得た。この析出物をろ過により回収し、クロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。この残渣をエタノールから結晶化し、N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(60 mg)を固形物として得た。
m.p.: 247.5〜249℃ (エタノール)
IR (KBr)：3392, 3199, 1666, 1587 cm-1
ESI/MS：817(2M+Na)+, 420(M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.66 Hz), 3.86(2H, d, J=5.95 Hz), 5.13(1H, 7-plet, J=6.66 Hz), 6.89(1H, d, J=9.62 Hz), 7.12(1H, br.s), 7.16(1H, d, J=9.62 Hz), 7.46-7.63(6H, m), 8.87(1H, t, J=5.95 Hz)
元素分析 C19H19N5O3S
計算値： C: 57.42; H: 4.82; N: 17.62
実測値： C: 57.54; H: 4.90; N: 17.25
【０３８０】
実施例 223
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例222と同様の手法で得た。
m.p.: 151〜152.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3408, 1668, 1587, 1514 cm-1
ESI/MS：434(M+Na)+, 412(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 2.53(2H, t, J=6.11 Hz), 3.51-3.61(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.70(1H, d, J=9.70 Hz), 6.94(1H, d, J=9.70 Hz), 7.43-7.62(6H, m)
元素分析 C21H25N5O2S
計算値： C: 61.29; H: 6.12; N: 17.02
実測値： C: 61.10; H: 6.03; N: 16.84
【０３８１】
実施例 224
5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-[2-(4-モルホリニル)-エチル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例222と同様の手法で得た。
m.p.: 196.5〜197.5℃ (エタノール)
IR (KBr)：3413, 1670, 1587, 1512 cm-1
ESI/MS：929(2M+Na)+, 476(M+Na)+, 454(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：H1.37(6H, d, J=6.60 Hz), 2.49-2.54(4H, m), 2.61(2H, t, J=6.19 Hz), 3.54-3.64(2H, m), 3.70-376(4H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.71(1H, d, J=9.60 Hz), 6.96(1H, d, J=9.60 Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.68(1H, t, J=5.27 Hz)
元素分析 C23H27N5O3S
計算値： C: 60.91; H: 6.00; N: 15.44
実測値： C: 60.67; H: 5.90; N: 15.19
【０３８２】
実施例 225
N-シクロヘキシル-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール2-カルボキサミドを、実施例222と同様の手法で得た。
m.p.: 225〜226℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3307, 1670, 1597, 1531 cm-1
ESI/MS：867(2M+Na)+, 445(M+Na)+, 423(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.20-1.47(5H, m), 1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 1.60-1.80(3H, m), 2.01-2.06(2H, m), 3.91-4.01(1H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.70(1H, d, J=9.66 Hz), 6.93(1H, d, J=9.66 Hz), 7.17(1H, br.s), 7.44-7.47(3H, m), 7.52-7.56(2H, m)
元素分析 C23H26N4O2S・0.2H2O
計算値： C: 64.83; H: 6.24; N: 13.15
実測値： C: 64.79; H: 6.11; N: 13.15
【０３８３】
実施例 226
2-イソプロピル-6-[4-フェニル-2-(1-ピロリジニルカルボニル)-1,3- チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例222と同様の手法で得た。
m.p.: 169〜170.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1666, 1620, 1591 cm-1
ESI/MS：811(2M+Na)+, 417(M+Na)+, 395(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.62 Hz), 1.90-1.97(2H, m), 1.99-2.06(2H, m), 3.72(2H, t, J=6.85 Hz), 4.17(2H, t, J=6.85 Hz), 5.31(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.72(1H, d, J=9.68 Hz), 6.99(1H, d, J=9.68 Hz), 7.41-7.45(3H, m), 7.52-7.56(2H, m)
元素分析 C21H22N4O2S
計算値： C: 63.94; H: 5.62; N: 14.20
実測値： C: 63.67; H: 5.52; N: 14.19
【０３８４】
実施例 227
2-イソプロピル-6-[2-(4-モルホリニルカルボニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例222と同様の手法で得た。
m.p.: 161.5〜162.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1664, 1624, 1585 cm-1
ESI/MS：843(2M+Na)+, 433(M+Na)+, 411(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 3.70-3.85(6H, m), 4.48-4.54(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.72(1H, d, J=9.58 Hz), 6.97(1H, d, J=9.58 Hz), 7.40-7.55(5H, m)
元素分析 C21H22N4O3S
計算値： C: 61.45; H: 5.40; N: 13.65
実測値： C: 61.18; H: 5.30; N: 13.62
【０３８５】
実施例 228
2-イソプロピル-6-[2-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノンを、実施例222と同様の手法で得た。
m.p.: 155〜156.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1668, 1628, 1589 cm-1
ESI/MS：869(2M+Na)+, 446(M+Na)+, 424(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.37(6H, d, J=6.58 Hz), 2.34(3H, s), 2.48-2.54(4H, m), 3.82-3.86(2H, m), 4.45-4.49(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.58 Hz), 6.72(1H, d, J=9.80 Hz), 6.97(1H, d, J=9.80 Hz), 7.41-7.56(5H, m)
元素分析 C22H25N5O2S・0.1H2O
計算値： C: 62.13; H: 5.97; N: 16.47
実測値： C: 62.03; H: 5.82; N: 16.47
【０３８６】
実施例 229
6-[2-[(4-ベンジル1-ピペラジニル)カルボニル]-4-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-イソプロピル-3(2H)-ピリダジノンを、実施例222と同様の手法で得た。
m.p.: 181〜182℃ (エタノール)
IR (KBr)：1666, 1624, 1587 cm-1
ESI/MS：522(M+Na)+, 500(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.37(6H, d, J=6.60 Hz), 2.51-2.59(4H, m), 3.55(2H, s), 3.82-3.86(2H, m), 4.41-4.48(2H, m), 5.31(1H, 7-plet), 6.71(1H, d, J=9.62 Hz), 6.97(1H, d, J=9.62 Hz), 7.26-7.54(10H, m)
元素分析 C28H29N5O2S・0.2H2O
計算値： C: 66.83; H: 5.89; N: 13.92
実測値： C: 66.89; H: 5.73; N: 14.03
【０３８７】
実施例 230
5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(2-フェニルエチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例222と同様の手法で得た。
m.p.: 115〜116℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3361, 1660, 1587, 1531 cm-1
ESI/MS：911(2M+Na)+, 467(M+Na)+, 445(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.58 Hz), 2.96(2H, t, J=7.24 Hz), 3.67-3.79(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.58 Hz), 6.70(1H, d, J=9.76 Hz), 6.95(1H, d, J=9.76 Hz), 7.23-7.52(11H, m)
元素分析 C25H24N4O2S
計算値： C: 67.55; H: 5.44; N: 12.60
実測値： C: 76.32; H: 5.38; N: 12.55
【０３８８】
実施例 231
エチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート (100 mg)および1-フェニルピペラジン(0.165 mL)の混合物を、窒素雰囲気下で120〜125℃で18時間加熱した。混合物を分取シリカゲルTLC(n-ヘキサン：酢酸エチル＝50:50、v/v)で精製し、2-イソプロピル-6-[4-フェニル-2-[(4-フェニル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,3-チアゾール-5-イル]-3(2H)-ピリダジノン(91 mg)を固形物として得た。
m.p.: 163.5〜165℃ (エタノール)
IR (KBr)：1664, 1625, 1591 cm-1
ESI/MS：508(M+Na)+, 486(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 3.31(4H, br.s), 3.99(2H, br.s), 4.64(2H, br.s), 5.32(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.73(1H, d, J=9.70 Hz), 6.91-7.01(4H, m), 7.26-7.34(2H, m), 7.43-7.57(5H, m)
元素分析 C27H27N5O2S・0.2H2O
計算値： C: 66.29; H: 5.65; N: 14.32
実測値： C: 66.25; H: 5.52; N: 14.37
【０３８９】
実施例 232
ジオキサン(0.3ｍL)中のエチル 5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(100 mg)および 3-ピリジニルメチルアミン(0.111 mL)の混合物を、100〜105℃で20時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=20：80、v/v) で精製し、5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(3-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(82 mg)を固形物として得た。
m.p.: 92.5〜194℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1670, 1589 cm-1
ESI/MS：885(2M+Na)+, 454(M+Na)+, 432(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.39(6H, d, J=6.60 Hz), 4.68(2H, d, J=6.26 Hz), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.71(1H, d, J=9.66 Hz), 6.95(1H, d, J=9.66 Hz), 7.26-7.32(1H, m), 7.42-7.54(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.56(1H, dd, J=1.58,4.80 Hz), 8.63(1H, d, J=2.06 Hz)
元素分析 C23H21N5O2S
計算値： C: 64.02; H: 4.91; N: 16.23
実測値： C: 63.90; H: 4.82; N: 16.15
【０３９０】
実施例 233
5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-(4-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例232と同様の手法で得た。
m.p.: 192〜193℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1670, 1589 cm-1
ESI/MS：454(M+Na)+, 432(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.39(6H, d, J=6.60 Hz), 4.68(2H, d, J=6.32 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.72(1H, d, J=9.72 Hz), 6.95(1H, d, J=9.72 Hz), 7.26-7.30(2H, m), 7.43-7.56(5H, m), 7.74(1H, t, J=6.32 Hz), 8.57-8.61(2H, m)
元素分析 C23H21N5O2S
計算値： C: 64.02; H: 4.91; N: 16.23
実測値： C: 63.74; H: 4.82; N: 16.10
【０３９１】
実施例 234
5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例232と同様の手法で得た。
m.p.: 144〜147℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1666, 1587, 1520 cm-1
ESI/MS：913(2M+Na)+, 468(M+Na)+, 446(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 3.13(2H, t, J=6.54 Hz), 3.85-3.96(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.71(1H, d, J=9.64 Hz), 6.96(1H, d, J=9.64 Hz), 7.17-7.26(2H, m), 7.42-7.64(6H, m), 8.07(1H, t, J=5.88 Hz), 8.55-8.58(1H, m)
元素分析 C24H23N5O2S
計算値： C: 64.70; H: 5.20; N: 15.72
実測値： C: 64.56; H: 5.15; N: 15.54
【０３９２】
実施例 235
4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-(3-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例232と同様の手法で得た。
m.p.: 202〜204℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1668, 1589 cm-1
ESI/MS：921(2M+Na)+, 472(M+Na)+, 450(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 4.69(2H, d, J=6.28 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.75(1H, d, J=9.66 Hz), 6.96(1H, d, J=9.66 Hz), 7.09-7.18(2H, m), 7.26-7.33(1H, m), 7.47-7.55(2H, m), 7.64-7.75(2H, m), 8.57(1H, dd, J=1.56,4.80 Hz), 8.64(1H, d, J=2.08 Hz)
元素分析 C23H20FN5O2S
計算値： C: 61.46; H: 4.48; N: 15.58
実測値： C: 61.24; H: 4.41; N: 15.45
【０３９３】
実施例 236
4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-(4-ピリジニルメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例232と同様の手法で得た。
m.p.: 155〜157℃ (アセトン-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1668, 1589 cm-1
ESI/MS：448(M-1)-
1H NMR (CDCl3, δ)：1.38(6H, d, J=6.60 Hz), 4.68(2H, d, J=6.40 Hz), 5.32(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.76(1H, d, J=9.69 Hz), 6.97(1H, d, J=9.69 Hz), 7.10-7.19(2H, m), 7.26-7.30(2H, m), 7.48-7.56(2H, m), 7.70(1H, t, J=6.40 Hz), 8.59(2H, d, J=5.74 Hz)
元素分析 C23H20FN5O2S・0.1H2O
計算値： C: 61.21; H: 4.51; N: 15.52
実測値： C: 61.41; H: 4.55; N: 15.10
【０３９４】
実施例 237
4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドを、実施例232と同様の手法で得た。
m.p.: 144〜145℃ (アセトン-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：1670, 1589 cm-1
ESI/MS：486(M+Na)+, 464(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.37(6H, d, J=6.60 Hz), 3.13(2H, d, J=6.52 Hz), 3.85-3.96(2H, m), 5.31(1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.75(1H, d, J=9.64 Hz), 6.97(1H, d, J=9.64 Hz), 7.09-7.24(4H, m), 7.49-7.64(3H, m), 8.10(1H, t, J=5.77 Hz), 8.54-8.58(1H, m)
元素分析 C24H22FN5O2S・H2O
計算値： C: 59.86; H: 5.02; N: 14.54
実測値： C: 59.84; H: 5.06; N: 14.14
【０３９５】
実施例 238
メタノール(2 mL)中のエチル4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシレート(150 mg)、O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(162 mg)およびカリウム tert-ブトキシド (217 mg)の混合物を、シールドチューブ中に、70〜75℃で10時間加熱した。水(9 ml)を混合物に加え固形物を得た。固形物をろ過により回収し、クロロホルム中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取シリカゲルTLC(n-ヘキサン：酢酸エチル＝50:50、v/v)で精製し、4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N-メトキシ-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(32 mg)を固形物として得た。
m.p.: 164.5〜166.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3421, 1722, 1668, 1587 cm-1
ESI/MS：396(M+Na-15)+, 374(M-14)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.39(6H, d, J=6.62 Hz), 4.05(3H, s), 5.32(1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.75(1H, d, J=9.72 Hz), 6.97(1H, d, J=9.72 Hz), 7.11-7.16(1H, m), 7.52-7.57(1H, m)
【０３９６】
実施例 239
4-(4-フルオロフェニル)-5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-N',N'-ジメチル-1,3-チアゾール-2-カルボヒドラジド を、実施例238と同様の手法で得た。
m.p.: 169〜170.5℃ (エタノール-ジイソプロピルエーテル)
IR (KBr)：3444, 1668 cm-1
ESI/MS：825(2M+Na)+, 424(M+Na)+, 402(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ)：1.37(6H, d, J=6.61 Hz), 2.74(6H, s), 5.31(1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 6.75(1H, d, J=9.68 Hz), 6.95(1H, d, J=9.68 Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.51-7.55(2H, m), 7.96(1H, s)
元素分析 C19H20FN5O2S
計算値： C: 56.85; H: 5.02; N: 17.44
実測値： C: 56.98; H: 5.06; N: 17.47
【０３９７】
実施例 240
ジメチルホルムアミド(1 mL)中の5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボニトリル(162 mg)およびチオアセトアミド(114 mg)の溶液中に、ジオキサン(1 mL)中の4.0 M塩化水素溶液を加えた。混合物を100〜105℃で3時間撹拌した。水をこの反応混合物に加え固形物を得た。この固形物をろ過により回収し、メタノールおよびクロロホルム(5：95、v/v)の混合液に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ)により精製し、5-(1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリダジニル)-4-フェニル-1,3-チアゾール-2-カルボチオアミド(143 mg)を固形物として得た。
m.p.: >250℃ (エタノール)
IR (KBr)：1660, 1622, 1583 cm-1
ESI/MS：379(M+Na)+, 357(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ)：1.24(6H, d, J=6.64 Hz), 5.13(1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.88(1H, d, J=9.70 Hz), 7.14(1H, d, J=9.70 Hz), 7.42-7.50(3H, m), 7.57-7.63(2H, m), 9.91(1H, br.s), 10.27(1H, br.s)
元素分析 C17H16N4OS2・H2O
計算値： C: 54.53; H: 4.84; N: 14.96
実測値： C: 54.30; H: 4.42; N: 14.56
【国際調査報告】
2005510508.tif 000054
2005510508.tif 000055
2005510508.tif 000056
2005510508.tif 000057
2005510508.tif 000058