(57)【要約】薬物として有用である式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）（式中、置換基は種々の意味を有する）の化合物。    【化４７】2005536499.tif 000062
2005536499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005536499.tif 000054
又は式
【化２】
2005536499.tif 000055
［式中、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ２は、水素又はエステル部分であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
【化３】
2005536499.tif 000056
は、シクロヘキシル又はフェニルであり、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１８）アリールカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールオキシ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル（Ｃ６−１８）アリールカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル（但し、ヘテロシクリルは、５個又は６個の環員及び１から４個の、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原子を含有する）、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル又は（Ｃ６−１８）アリールスルホニルであり、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ８（但し、Ｒ８は、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルである。）であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
ｎ及びｍは、互いに独立に、０又は１である。］
の化合物。
【請求項２】
ＷがＣＨ又はＮであり、
Ｒ１が、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ又は（ヒドロキシカルボニル）（ジメチル）メトキシであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチル若しくはエチル、アリル又はシクロプロピルであり、
Ｒ４が、水素又は（Ｃ１−６）アルキル、例えばメチルであり、
【化４】
2005536499.tif 000057
がシクロヘキシルであり、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基がオルト位、メタ位又はパラ位にあり、
Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、アリル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル（但し、フェニルは場合により（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシによって置換されている。）、フェニルオキシメチルカルボニル、フェニルスルホニル（但し、フェニルはアミノ又は（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノによって置換されている。）又は５個の環員及び１個の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択されたヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり、
Ｘが、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ又はアミノによって置換された（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
ｎが０であり、ｍが０であり、
ＹがＳであり、
Ｒ８が（Ｃ１−４）アルキルである
式ＩＡ又はＩＢの化合物。
【請求項３】
ＷがＮ又はＣＨであり、
Ｒ１が、ヒドロキシ又はフルオロメトキシであり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルであり、
【化５】
2005536499.tif 000058
がシクロヘキシルであり、
ＸがＮＨであり、
ｎが１であり、ｍが１である、
式ＩＡの化合物。
【請求項４】
ＷがＮであり、
Ｒ１がフルオロメトキシであり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルであり、
【化６】
2005536499.tif 000059
がフェニルであり、
ＸがＮＨであり、
ｎが１であり、ｍが０である、
式ＩＡの化合物。
【請求項５】
ＷがＣＨ又はＮであり、
Ｒ１が、ヒドロキシ又はフルオロメトキシであり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルであり、
【化７】
2005536499.tif 000060
がフェニルであり、
ＸがＮＨであり、
ｎが１であり、ｍが１である、
式ＩＡの化合物。
【請求項６】
式
【化８】
2005536499.tif 000061
の化合物。
【請求項７】
塩の形での請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１種の薬物賦形剤を伴って、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物を含有する薬物組成物。
【請求項９】
薬物としての請求項１から７の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
微生物疾患の治療方法であって、このような治療が必要な被検者に、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物の有効量を投薬することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セファロスポリンに関する。
【発明の開示】
【０００２】
一つの局面に於いて、本発明は、式
【０００３】
【化９】
2005536499.tif 000003
又は式
【０００４】
【化１０】
2005536499.tif 000004
［式中、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ２は、水素又はエステル部分であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
【０００５】
【化１１】
2005536499.tif 000005
は、シクロヘキシル又はフェニルであり、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１８）アリールカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールオキシ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル（Ｃ６−１８）アリールカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル（但し、ヘテロシクリルは、５個又は６個の環員及び１から４個の、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原子を含有する）、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル又は（Ｃ６−１８）アリールスルホニルであり、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ８（但し、Ｒ８は、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルである。）であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
ｎ及びｍは、互いに独立に、０又は１である。］
の化合物を提供する。
【０００６】
式ＩＡ又はＩＢの化合物に於いて、好ましくは、
Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ及び
【０００７】
【化１２】
2005536499.tif 000006
は、前記定義された通りであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１８）アリールカルボニル（但し、アリールは、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシによって場合により置換されている。）、（Ｃ６−１８）アリールオキシ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル（但し、ヘテロシクリルは、５個又は６個の環員及び１から４個の、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原子を含有する。）、（Ｃ６−１８）アリールスルホニル（但し、アリールは、アミノ又は（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノによって場合により置換されている。）であり、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ８（但し、Ｒ８は、（Ｃ１−６）アルキル又は式
【０００８】
【化１３】
2005536499.tif 000007
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、前記定義された通りのＲ５及びＲ６の意味を有する。）
の基である。）であり、
ＹはＳである。
【０００９】
式ＩＡ又はＩＢの化合物に於いて、好ましくは、ｎ＝０及びｍ＝０であるか又はｎ＝１及びｍ＝１であるか又はｎ＝１及びｍ＝０である。
【００１０】
式ＩＡ又はＩＢの化合物に於いて、それぞれ単独に定義される置換基は、例えば、定義される互いの置換基から独立に、好ましい置換基であってよい。
【００１１】
他の局面に於いて、本発明は、
ＷがＣＨ又はＮであり、
Ｒ１が、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ又は（ヒドロキシカルボニル）（ジメチル）メトキシであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチル若しくはエチル、アリル又はシクロプロピルであり、
Ｒ４が、水素又は（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、
【００１２】
【化１４】
2005536499.tif 000008
がシクロヘキシルであり、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基がオルト位、メタ位又はパラ位にあり、
Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、
水素；
（Ｃ１−３）アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル若しくはｎ−プロピル；
アリル；
（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル；
フェニルカルボニル（但し、フェニルは場合により（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、例えばメチルカルボニルオキシによって置換されている。）；
フェニルオキシメチルカルボニル；
フェニルスルホニル（但し、フェニルはアミノ又は（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、例えばメチルカルボニルアミノによって置換されている。）；又は
５個の環員及び１個の、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択されたヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、例えば、ここでヘテロシクリルは、チオフェニル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、例えばチオフェニルメチルカルボニルのような、芳香族ヘテロシクリル、例えばチオフェニルであり、
Ｘが、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ又は例えば、パラ位でアミノによって置換されたシクロヘキシルのような、アミノによって置換された（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
ｎが０であり、ｍが０であり、
ＹがＳであり、
Ｒ８が（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルである
式ＩＡ又はＩＢの化合物を提供する。
【００１３】
他の局面に於いて、本発明は、
ＷがＮ又はＣＨであり、
Ｒ１が、ヒドロキシ又はフルオロメトキシであり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、
【００１４】
【化１５】
2005536499.tif 000009
がシクロヘキシルであり、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基がメタ位又はパラ位にあり、
ＸがＮＨであり、
ｎが１であり、ｍが１である、
式ＩＡの化合物を提供する。
【００１５】
他の局面に於いて、本発明は、
ＷがＮであり、
Ｒ１がフルオロメトキシであり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、
【００１６】
【化１６】
2005536499.tif 000010
がフェニルであり、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基がメタ位にあり、
ＸがＮＨであり、
ｎが１であり、ｍが０である、
式ＩＡの化合物を提供する。
【００１７】
他の局面に於いて、本発明は、
ＷがＣＨ又はＮであり、
Ｒ１が、ヒドロキシ又はフルオロメトキシであり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、
【００１８】
【化１７】
2005536499.tif 000011
がフェニルであり、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基がメタ位又はパラ位にあり、
ＸがＮＨであり、
ｎが１であり、ｍが１である、
式ＩＡの化合物を提供する。
【００１９】
他の局面に於いて、本発明は、
ＷがＮであり、
Ｒ１がフルオロメトキシであり、
Ｒ２が水素又はエステル部分であり、
Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
【００２０】
【化１８】
2005536499.tif 000012
がシクロヘキシルであり、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基がパラ位にあり、
ＸがＮＨであり、
ｎが０であり、ｍが０である、
式ＩＡの化合物を提供する。
【００２１】
他の局面に於いて、本発明は、式
【００２２】
【化１９】
2005536499.tif 000013
の化合物を、例えば、塩酸塩の形で提供する。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、エステル部分には、アルキル、例えば、置換されていないアルキル又は例えば、ベンジルのようなアリール、４−メトキシベンジルのようなアルコキシベンジル、メトキシメチルのようなアルコキシによって置換されたアルキル；アルキルオキシカルボニルオキシ；アルキル；グリシルオキシ、フェニルグリシルオキシのようなアルコキシ、例えば、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル；ヘテロシクリル、例えば、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル；インダニル、フタリジル、アルコキシカルボニルオキシ並びにＣＯＯ−−基と共に、例えば、セファロスポリンの分野で加水分解性エステル基であることが知られているような、生理学的に加水分解性及び許容性エステルを形成するエステル部分が含まれる。したがって、式Ｉの化合物は、生理学的に加水分解性及び生理学的に許容性のエステルの形態であってよい。本明細書で使用されるとき、生理学的に加水分解性及び生理学的に許容性のエステルは、ＣＯＯ−−基がエステル化されており、生理学的条件下で加水分解性であって、投薬すべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸を生成するエステルを意味する。このように、この用語は、通常のプロドラッグ形を定義するとして理解されるべきである。エステル部分は、好ましくは、生理学的条件下で容易に加水分解性である基であってよい。このようなエステルは、好ましくは、経口で投薬することができる。非経口投薬は、エステル自体が活性化合物である場合又は加水分解が血液中で起こる場合に指示することができる。
【００２４】
本明細書に於いて他の方法で定義されない場合、アリールは、（Ｃ６−１８）アリール、例えば、フェニルを含む。全ての基（群）は、置換されていないか又は例えば、セファロスポリン化学に於いて一般的であるような基によって１回若しくは２回以上置換されていてよい。
【００２５】
本発明によって提供される化合物は、以下、「本発明（に従う）の化合物（群）」と指定される。本発明の化合物は、全ての形での、例えば、遊離形、塩の形、溶媒和物の形並びに塩及び溶媒和物の形での化合物を含む。
【００２６】
他の局面に於いて、本発明は、塩の形での本発明の化合物を提供する。
【００２７】
このような塩は、製造／単離／精製などの目的のための医薬非適合性の塩を含むが、医薬適合性の塩を含むのが好ましい。
【００２８】
本発明の化合物の塩は、金属塩、酸付加塩、アミン塩並びに可能な場合に内部塩及び第四級塩を含む。金属塩は、例えば、アルカリ塩又はアルカリ土類塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩を含み、酸付加塩は、酸、例えば、水素フマル酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重塩酸（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、好ましくは塩酸との、式Ｉの化合物の塩を含む。
【００２９】
アミン塩は、例えば、トリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン及びベンジルアミン塩、例えばＮＨ３＋、ＮＨ２Ｒ５＋、ＮＨ２Ｒ６＋又はＮＲ５Ｒ６Ｒ７＋基（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素を除いて前記定義された通りであり、好ましくはＲ５及びＲ６は（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ７は（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルであり、更に好ましくは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はメチルである。）の形で、正に帯電していてよい、式ＩＡ又はＩＢの化合物中の式
【００３０】
【化２０】
2005536499.tif 000014
の環に結合しているアミン基と、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば、塩化物のような一般的な対イオンから選択される、負に帯電している対イオンとの塩を含む。塩の形での本発明の化合物は、
酸との塩、
アミンとの塩、
金属塩、
例えば、塩酸塩の形で及び追加的にヨウ化水素酸塩の形での、２種類以上の酸との塩、並びに
追加的にアミン塩の形での酸との塩、例えば、トリメチルアンモニウム塩のようなトリ（Ｃ１−４）アルキルアンモニウム塩及び追加的に塩酸塩、
好ましくは、１種若しくは２種の酸との塩、アミンとの塩又はアミンとの及び追加的に酸との塩の形での本発明の化合物を含む。
【００３１】
他の局面に於いて、本発明は、式
【００３２】
【化２１】
2005536499.tif 000015
又は式
【００３３】
【化２２】
2005536499.tif 000016
（式中、
【００３４】
【化２３】
2005536499.tif 000017
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、前記定義された通りであり、
Ｒ７は、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、
ＡＮ−は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン化物、例えば塩化物のような、一般的な対イオンから選択される、負に帯電した対イオンである）
の化合物を含む、式Ｉ塩の化合物である、塩の形での本発明の化合物を提供する。
【００３５】
好ましくは、式Ｉ塩の化合物は、ＩＡ塩の化合物である。
【００３６】
式Ｉ塩の化合物、例えば、式ＩＡ塩の化合物に於いて、好ましくは、
ＷはＮであり、
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、例えば−ＯＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２及びＲ４は、水素であり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、
【００３７】
【化２４】
2005536499.tif 000018
は、シクロヘキシルであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、
Ｘは、ＮＨ又はＮ−（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｎ及びｍは０であり、
ＡＮ−は、ハロゲン化物、例えば塩化物である。
【００３８】
遊離形の本発明の化合物は、塩の形の対応する化合物に転化させることができ、逆も同様である。
【００３９】
本発明の化合物は、異性体及びその混合物、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体、幾何異性体の形で存在していてよい。本発明の化合物は、また、非対称炭素原子を含み得、したがって、エナンチオマー又はジアステレオ異性体及びそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物の形で存在し得る。全ての非対称炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で存在し得る。
【００４０】
例えば、式Ｉの化合物に於いてイミノ基に結合している基Ｒ１は、シン（Ｚ）又はアンチ（Ｅ）立体配置であってよく、好ましくはシン立体配置にある。
【００４１】
例えば、
【００４２】
【化２５】
2005536499.tif 000019
がシクロヘキシルである場合、これに結合している基−ＮＲ４−及び−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６−は、シス又はトランス立体配置にあってよい。
【００４３】
異性体混合物は、適切なとき、純粋な異性体を得るための、例えば一般的な方法に従って、例えば一般的な方法と同様にして分離することができる。本発明は、全ての異性体形及び全ての異性体混合物にある本発明の化合物を含む。
【００４４】
本発明は、また、互変異性体が存在し得る場合、式Ｉの化合物の互変異性体を含む。例えば、式ＩＡの化合物中の基
【００４５】
【化２６】
2005536499.tif 000020
（式中、Ｒ３及び／又はＲ４は、水素である）は、Ｒ３及びＲ４の意味に依存して、下記の基
【００４６】
【化２７】
2005536499.tif 000021
の１個と化学的平衡状態にある。
【００４７】
本発明は、全ての互変異性体形にある本発明の化合物を含む。
【００４８】
本明細書に記載した全ての化合物、例えば、本発明の化合物は、適切なとき、例えば一般的な又は本明細書に開示されたような方法に従って、例えば一般的な方法と同様にして製造することができる。
【００４９】
他の局面に於いて、本発明は、式ＩＡ又はＩＢの化合物の製造方法であって、式
【００５０】
【化２８】
2005536499.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＷは、前記定義された通りである）
の化合物を、式
【００５１】
【化２９】
2005536499.tif 000023
又は
【００５２】
【化３０】
2005536499.tif 000024
（式中、
【００５３】
【化３１】
2005536499.tif 000025
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｎ及びｍは、前記定義された通りである。）
の化合物と反応させて、反応混合物から得られる式ＩＡ又はＩＢの化合物を単離することを含む、前記方法を提供する。
【００５４】
式ＩＩＩ又は式ＩＶＡ若しくはＩＶＢの中間体（出発物質）に於いて、存在する場合、官能基は、場合により、保護された形又は塩形成基が存在する場合塩の形であってよい。場合により存在する保護基は、適切な段階で、例えば一般的な方法に従って、例えば一般的な方法と同様にして除去することができる。
【００５５】
他の局面に於いて、本発明は、式ＩＡ又はＩＢの化合物の製造に於ける中間体（中間体は、前記定義された通りの式ＩＶＡ又はＩＶＢの化合物である）を提供する。
【００５６】
式ＩＶＡ又はＩＶＢの化合物は、本明細書に於いて、「本発明（に従う）の中間体」と称される。例えば実施例（実施例ＡからＮ）に従って特定され、そして得られるような、本発明の中間体は、式ＩＡ及びＩＢの化合物の製造で有用である。式ＩＶＡ又はＩＶＢの中間体には、遊離塩基形での、例えば、塩の形での及び／又は場合により溶媒の形での若しくは塩及び溶媒の形での、好ましくは塩の形での中間体が含まれる。
【００５７】
このようにして得られた式ＩＡ又はＩＢの化合物は、それぞれ式ＩＡ又はＩＢの他の化合物に転化することができ、例えば、Ｒ２が水素である式ＩＡ若しくはＩＢの化合物は、Ｒ２がエステル部分である式ＩＡ若しくはＩＢの化合物に転化することができ、又は、例えば遊離形で得られた式ＩＡ若しくはＩＢの化合物は、式ＩＡ若しくはＩＢの化合物の塩に転化することができ、その逆も同様である。式ＩＡ又はＩＢの化合物は、適切なとき、例えば、一般的な方法と同様にして、反応混合物から単離することができる。
【００５８】
前記の反応は、Ｎ−含有求核剤のカルボニルに対する縮合反応であり、適切なとき、例えば一般的な方法に従って、例えば一般的な方法と同様にして実施することができる。
【００５９】
式ＩＩＩ及び式ＩＶＡ又はＩＶＢの中間体（出発物質）は、公知であるか又は適切なとき、例えば、一般的な又は特定された方法と同様にして製造することができる。
【００６０】
本明細書に記載した全ての化合物、例えば、本発明の化合物並びに式ＩＩＩ、ＩＶＡ及びＩＶＢの中間体は、適切なとき、例えば、一般的な又は例えば本明細書で特定された方法に従って、例えばこれらと同様にして製造することができる。
【００６１】
例えば式ＩＡ又はＩＢの化合物を含む本発明の化合物は、例えば低い毒性と並んで、薬理学的活性を示し、したがって、薬物として有用である。例えば、本発明の化合物は、下記に示すように、例えばグラム陰性及びグラム陽性細菌、例えば、エシェリヒア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えばエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）；エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、例えばエンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）及びエンテロバクター・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｅｃａｌｉｓ）；エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、例えばエンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）；クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、例えばクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びクレブシエラ・エドワージー（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｅｄｗａｒｄｉｉ）；ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、例えばストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）並びにシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えばシュードモナス・エルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のようなグラム陰性細菌並びにスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、例えばスタフィロコッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）のようなグラム陽性細菌に対する、抗微生物活性、例えば抗菌活性を示す。
【００６２】
−インビトロで、国立臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）（ＮＣＣＬＳ）１９９３年、文書Ｍ７−Ａ３第１３巻、第２５号：「好気的に成長する細菌のための希釈抗微生物感受性試験のための方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）−第３版、承認規格」及び嫌気性細菌のための文書Ｍ１１−Ａ３に従った寒天希釈試験に於いて、約０．００１から約５０μｍ／ｍＬ（ＭＩＣ）の濃度で、例えば、スタフィロコッカス・オーレウス（ＡＴＣＣ２９２１３及びＡＴＣＣ９１４４）；エンテロバクター・フェカリス（ＡＴＣＣ２９２１２）；フェモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）（ＮＴＣＣ４９２４７及びＮＣＴＣ１１９３１）；エシェリヒア・コリ（ＡＴＣＣ２５９２２及びＡＴＣＣ３５２１８）；クレブシエラ・ニューモニエ（ＡＴＣＣ１１２２８）；クレブシエラ・エドワージー（ＡＴＣＣ１０８９６）を含む株を使用することによって、並びに
−インビボで、敗血症マウスモデルで、オーストリア健康局（Ａｕｓｔｒｉａｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）によって承認された方法説明第１５９Ａ−５号（ＭＡ５８，１９９５年１０月１２日の第２９６８／９５号）に従って、例えば、約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投薬したとき、例えば、約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ体重のＥＤ５０値。例えば、モデルマウスを、ストレプトコッカス・オーレウス（ＡＴＣＣ４９９５）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（ＡＴＣＣ２９２１８）、エシェリヒア・コリのＥＤ９５％で感染させ、感染後１時間及び４時間で処理すること、
によって前記抗微生物活性を示す。本発明の化合物を皮下投薬した後のＥＤ５０値は、化合物の投薬用量のプロビット解析によって計算される。活性は、感染後５日までの、用量当たりの８匹のマウスのグループ当たりの生き残った動物の数によって決定する。約０．２から５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の本発明の化合物のＥＤ５０値が得られる。
【００６３】
本発明の化合物は、驚くべき全体活性スペクトルを示す。例えば、スタフィロコッカス・オーレウス（ＭＳＳＡ）に対する実施例１の化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）が、約０．０５から０．２であり、スタフィロコッカス・ニューモニエに対するものが約０．０１２５であり、クレブシエラに対するものが０．０１２５から０．８であることが決定された。驚くべきことに、実施例１の化合物は、また、シュードモナス・エルギノサに対して活性を示す。
【００６４】
他の局面に於いて、本発明は、薬物として、好ましくは抗菌剤のような抗微生物剤として使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００６５】
他の局面に於いて、本発明は、薬物、例えば、微生物疾患、例えば、エシェリヒア、エンテロバクター、エンテロコッカス、クレブシエラ、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス及びシュードモナスのような細菌によって仲介される疾患の治療のための薬物組成物の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００６６】
医薬としての使用のために、本発明の化合物は、１種又は２種以上、好ましくは１種の本発明の化合物、例えば、本発明の化合物の２種又は３種以上の組合せ物を含む。
【００６７】
実施例１の化合物は、本発明の好ましい化合物である。例えば、例えばクレブシエラ・ニューモニエに対する、実施例１の化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）が約０．０１２５であることが決定されている。したがって、微生物疾患の、例えば、細菌疾患の治療のために、本発明の化合物を、大きい哺乳動物、例えばヒトに、セホタキシムで一般的に使用されているものと同様の用量で、同様の投薬方式で、投薬することができることが示される。
【００６８】
別の局面に於いて、本発明は、例えば細菌によって仲介される微生物疾患、例えば、エシェリヒア、エンテロバクター、エンテロコッカス、クラブシエラ、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス及びシュードモナスのような細菌によって仲介される疾患の治療方法であって、このような治療が必要である被検者に、有効量の本発明の化合物を、例えば、薬物組成物の形で投薬することを含む、前記治療方法を提供する。
【００６９】
治療には、治療及び予防が含まれる。
【００７０】
本発明の化合物は、医薬適合性の塩、例えば酸付加塩若しくは金属塩の形で又は遊離形で、場合により溶媒和物の形で投薬することができる。塩の形での本発明の化合物は、遊離形での、場合により溶媒和物の形での本発明の化合物と同じオーダーの活性を示す。
【００７１】
このような治療のために、適切な用量は、勿論、例えば、使用される本発明の化合物の化学的特性及び薬物動力学的データ、個々の宿主、投薬の方式並びに治療される状態の特性及び酷度に依存して変化する。しかしながら、一般に、大きい哺乳動物、例えばヒトに於ける満足できる結果のために、指示される一日用量は、本発明の化合物の約０．１ｇから約２．０ｇの範囲内であり、便利には、例えば、一日４回以下の分割された用量で投薬される。
【００７２】
本発明の化合物は、全ての一般的な経路により、例えば鼻側、頬側、直腸、経口投薬を含む経腸的に；例えば、静脈内、筋肉内、皮下投薬を含む非経口的に；又は表皮的、鼻腔内、気管内投薬を含む局所的に、被覆された若しくは被覆されない錠剤、カプセル剤、注射可能水剤若しくは懸濁剤の形で、例えばアンプル、バイアルの形で、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、吸入器粉末剤、泡剤、チンキ剤、リップスティック剤、滴剤、スプレー剤の形で又は座剤の形で投薬することができる。本発明の化合物は、医薬適合性の塩、例えば酸付加塩、アミン若しくは金属塩の形で又は遊離形で、場合により溶媒和物の形で投薬することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、本発明に従って単独で又は１種若しくは２種以上の他の薬物的活性剤と組み合わせて、薬物治療のために使用することができる。このような他の薬剤には、例えば、他の抗生物質が含まれる。組合せ物には、２種又は３種以上の薬物的活性剤が同じ配合物中に存在している固定組合せ物；別々の配合物中の２種又は３種以上の薬物的活性剤が、例えば、共投薬のための指示書と共に、同じパッケージ内で販売されているキット並びに薬物的活性剤が別々に包装されているが、同時又は逐次投薬のための指示書が添付されている自由組合せ物が含まれる。
【００７４】
他の局面に於いて、本発明は、少なくとも１種の薬物的賦形剤、例えば充填材、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、砂糖及び甘味剤、香料、保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤を含む、適切な担体及び／又は希釈剤を伴って本発明の化合物を含有し、例えば、更に他の薬物的活性剤を含有する薬物組成物を提供する。
【００７５】
このような組成物は、一般的な方法に従って、例えば一般的な方法と同様にして、例えば混合、顆粒化、被覆、溶解又は凍結乾燥工程によって製造することができる。単位剤形は、例えば約０．５ｍｇから約２０００ｍｇ、例えば１ｍｇから約５００ｍｇが含有してよい。
【００７６】
他の局面に於いて、本発明は、式
【００７７】
【化３２】
2005536499.tif 000026
［式中、
ＷＰ２は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１Ｐ２は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシ又は（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ２Ｐ２は、水素又はエステル部分であり、
Ｒ３Ｐ２は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、アリル又はシクロ（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ４Ｐ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ５Ｐ２、Ｒ６Ｐ２及びＲ７Ｐ２は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル若しくはアリール（Ｃ１−６）アルキルスルホニルであるか又はＲ７Ｐ２は存在せず、およびＮ＋−Ｒ５Ｐ２Ｒ６Ｐ２Ｒ７Ｐ２又はＮ−Ｒ５Ｐ２Ｒ６Ｐ２は、ｏ−、ｍ−又はｐ−位にあってよく、ならびに
ＸＰ２は、Ｎ−Ｒ８Ｐ２、Ｏ、Ｓ、Ｏ−Ｒ８Ｐ２又はＳ−Ｒ８Ｐ２（但し、Ｒ８Ｐ２は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、シクロ（Ｃ１−６）アルキル又はアミノシクロ（Ｃ１−６）アルキルである。）である。］
の化合物を提供する。
【００７８】
他の局面に於いて、本発明は、式
【００７９】
【化３３】
2005536499.tif 000027
［式中、
ＷＰ３は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１Ｐ３は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシ又は（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ２Ｐ３は、水素又はエステル部分であり、
Ｒ３Ｐ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、アリル又はシクロ（Ｃ３−８）アルキルであり、
Ｒ４Ｐ３は、水素又はメチルであり、
Ｒ５Ｐ３及びＲ６Ｐ３は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリール（Ｃ１−６）アルキルスルホニルであり、および
ＸＰ３は、Ｎ−Ｒ８Ｐ３、Ｏ、Ｓ、Ｏ−Ｒ８Ｐ３又はＳ−Ｒ８Ｐ３（但し、Ｒ８Ｐ３は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、シクロ（Ｃ３−８）アルキル又はアミノシクロ（Ｃ３−８）アルキルである。）である。］
の化合物を提供する。
【００８０】
他の局面に於いて、本発明は、式
【００８１】
【化３４】
2005536499.tif 000028
［式中、
ＷＰ４は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１Ｐ４は、水素又はＯ−Ｒ１Ｐ４’であり、
Ｒ１Ｐ４’は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル又はヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２Ｐ４は、水素又はエステル部分であり、
Ｒ３Ｐ４は、水素、（Ｃ１−２）アルキル、アリル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
Ｒ４Ｐ４は、水素又は（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ５Ｐ４及びＲ６Ｐ４は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニルであり、
ＸＰ４は、ＮＨ、酸素又は硫黄であり、ＣＨ２ＮＲ５Ｐ４Ｒ６Ｐ４は、ｏ−、ｍ−又はｐ−位にあってよい。］
の化合物を提供する。
【００８２】
他の局面に於いて、本発明は、式
【００８３】
【化３５】
2005536499.tif 000029
［式中、
ＷＰ５は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１Ｐ５は、水素又はＯ−Ｒ１Ｐ５’であり、
Ｒ１Ｐ５’は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル又はヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２Ｐ５は、水素又はエステル部分であり、
Ｒ３Ｐ５は、水素、（Ｃ１−２）アルキル、アリル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
Ｒ４Ｐ５は、水素又は（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ５Ｐ５及びＲ６Ｐ５は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであり、
ＸＰ５は、ＮＨ、Ｏ又はＳである。］
の化合物を提供する。
【００８４】
他の局面に於いて、本発明は、式
【００８５】
【化３６】
2005536499.tif 000030
［式中、
ＷＰ６は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１Ｐ６は、水素又はＯ−Ｒ１Ｐ６’であり、
Ｒ１Ｐ６’は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル又はヒドロキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２Ｐ６は、水素又はエステル部分であり、
Ｒ３Ｐ６は、水素、（Ｃ１−２）アルキル、アリル又は（Ｃ３−８）シクロアルキルであり、
Ｒ４Ｐ６は、水素又は（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ５Ｐ６及びＲ６Ｐ６は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであり、
ＸＰ６は、ＮＨ、Ｏ又はＳである。］
の化合物を提供する。
【００８６】
下記の実施例に於いて、全ての温度は摂氏度（℃）であり、補正していない。１Ｈ−ＮＭＲは、他の方法で記載しない限り、２００ＭＨｚでＤＭＳＯ−ｄ６中で決定する。
【００８７】
下記の略語を使用する。
【００８８】
【表１】
2005536499.tif 000031
【実施例】
【００８９】
（実施例１）
３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
ａ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
３００ｍＬのＭｅＯＨ中の、３５ｇの塩酸塩の形でのＳ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジドのベンジリデン誘導体及び３２．７９ｇのトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンを、還流させる。得られた混合物をＲＴで攪拌し、生成した沈殿を濾別し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を、２１７．５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌで処理し、生成した沈殿を濾別し、洗浄して乾燥させる。得られた濾液の体積を約１５０ｍＬにし、生成した沈殿を濾別し、洗浄して乾燥させる。乾燥し、一緒にした沈殿をＨ２Ｏから再結晶し、一塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体を得る。
【００９０】
ｂ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン
７９．９ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ中の、２４．７４ｇの一塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体の混合物から、ベンズアルデヒドを留去し、残留する混合物から溶媒を蒸発させる。二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンが得られる。
【００９１】
ｃ）３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
２．７８ｇのＮ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アゼト（２，１−ｂ）フロ（３，４−ｄ）（１，３）−チアジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸アミドを、３．４ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ及び６．１ｍＬのＤＭＡ中の、２ｇの二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンの混合物に添加し、得られた懸濁液をＲＴで攪拌する。得られた混合物を、攪拌下にＡｃＣＮの中に注ぐ。生成した沈殿を濾別し、洗浄して乾燥させる。三塩酸塩の形での３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−セフェム−４−カルボン酸が得られる。
【００９２】
ｄ）３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
１０ｇの粗製の三塩酸塩の形での３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸を、４２ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、クロマトグラフィー（Ｌｉクロプレプ（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ１８、メルク社（Ｍｅｒｃｋ）、粒子サイズ４０−６３μｍ）に付す。一塩酸塩の形での所望の生成物を含有する画分を一緒にし、場合により凍結乾燥する。塩酸塩の形での３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸が得られる。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ：１．３０−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８０−２．１０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８−３．１０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３２，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４２−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；４．２５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７９，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５，７５，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．１０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【００９４】
適切な出発物質（中間体）を使用した以外は、実施例１ｃ）及び１ｄ）（クロマトグラフィーによる精製は、場合により実施する）に記載した通りの方法と同様にして、式
【００９５】
【化３７】
2005536499.tif 000032
（式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、下記の表１で定義された通りである。）
の化合物を得る。表１中の「Ｐ」は、シクロヘキシル環に於ける−ＮＲ５Ｒ６基の位置（ｏ＝オルト、ｍ＝メタ及びｐ＝パラ）を示す。Ｒ７は、化合物がアンモニウム塩の形である場合にのみ存在する。実施例２、２０、２２、２７、３０及び３２の化合物に於いて、シクロヘキシル環に結合している基−ＮＲ４−及び基−ＮＲ５Ｒ６は、シス立体配置にあり、他の全ての実施例に於いては、トランス立体配置にある。実施例１から４３の化合物は、塩酸塩の形で得られ、実施例１０、１２及び１７は、更に、トリメチルアンモニウムクロリドの形で得られる。即ち、基ＮＲ５Ｒ６は、基Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｃｌ−である。
【００９６】
【表２】
2005536499.tif 000033
2005536499.tif 000034
2005536499.tif 000035
【００９７】
（実施例４４）
３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アセチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
０．６３９５ｇのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミドを、２０ｍＬのＡｃＣＮ中の、０．２５７９ｇの三塩酸塩の形での３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液に添加する。得られた溶液に、０．０２６ｍＬの塩化アセチルを添加し、得られた混合物を攪拌して、０．１１５ｍＬのＨ２Ｏで処理する。沈殿が形成され、これを濾別し、乾燥させる。二塩酸塩の形での３−｛（Ｅ）［［１−トランス−（４−アセチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−フルオロメトキシイミノ］−アセチルアミノ｝−セフェム−４−カルボン酸が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：１．１０−１．６８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７２−２．００，ｍ，７Ｈ，ＣＣＨ２からの４Ｈ及びＣＨ３からの３Ｈ；３．３２，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４０−３．７０，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．５６，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２７，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．０９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【００９８】
適切な出発物質（中間体）を使用した以外は、実施例４４に記載した通りの方法と同様にして、式
【００９９】
【化３８】
2005536499.tif 000036
（式中、Ｒ５は、下記の表２で定義された通りである。）
の化合物を得る。実施例４５から４９の化合物の１Ｈ−ＮＭＲキャラクタリゼーションデータも、表２に示す。実施例４５から４９の化合物は、塩酸塩の形で得られる。
【０１００】
【表３】
2005536499.tif 000037
2005536499.tif 000038
【０１０１】
（実施例５０）
３−｛（Ｅ）［［（トランス−４−アミノシクロヘキシルイミノ）メチルチオメチル］メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
ａ）３−｛（Ｅ）［［トランス−４−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノシクロヘキシルイミノ）メチルチオメチル］メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
２．５ｍＬのＤＭＡ中の、０．１０３ｇの［トランス−４−（３−アミノ−２，３−ジメチル−イソチオウレイド）シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、０．５ｍＬのＤＭＡ中の、０．１４４ｇのＮ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アゼト（２，１−ｂ）フロ（３，４−ｄ）（１，３）−チアジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸アミドの溶液に添加し、得られた混合物を攪拌して、０．１６５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加する。得られた混合物をＲＴで攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルの上に注ぎ、ＲＴで攪拌する。沈殿が生成し、これを濾別し、洗浄して乾燥させる。塩酸塩の形での３−｛（Ｅ）［［トランス−４−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノシクロヘキシルイミノ）メチルチオメチル］メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸が得られる。
【０１０２】
ｂ）３−｛（Ｅ）［［（トランス−４−アミノシクロヘキシルイミノ）メチルチオメチル］メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
２ｍＬのＴＦＡを、０℃の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、０．２３５ｇの塩酸塩の形での３−｛（Ｅ）［［トランス−４−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノシクロヘキシルイミノ）メチルチオメチル］メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸の冷却した懸濁液に添加する。得られた溶液を攪拌し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＨ２Ｏで処理し、生成した沈殿を濾別する。得られた濾液を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥残渣をＨ２Ｏ及び２Ｎ  ＨＣｌで処理する。得られた溶液をクロマトグラフィー（ＬｉクロプレプＲＰ１８）に付し、そして所望の化合物を含有する画分を一緒にし、凍結乾燥する。塩酸塩の形での３−｛（Ｅ）［［（トランス−４−アミノ−シクロヘキシルイミノ）メチルチオメチル］メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ；１．３０−１．７８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８８−２．１２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．６４，ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３；２．９０−３．１８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．５２−３．７２，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．８８−４．１２，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；４．３２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．３０，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７７，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９８，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．３８，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８８，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１０３】
（実施例５１）
３−｛（Ｅ）［［１−（３−｛アミノメチル｝シクロヘキシルメチル）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸（塩酸塩の形で）
を、適切な出発物質を使用した以外は、実施例１に記載した通りの方法に従って得る。１Ｈ−ＮＭＲ；０．４０−１．９２，ｍ，１０Ｈ，ＣＣＨ２からの８Ｈ及びＣＣＨからの２Ｈ；２．５８−２．８５，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２；３．０５−３．２８，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２；３．３４，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．５０及び４．５９，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９５，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．１０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１０４】
適切な出発物質（中間体）を使用した以外は、実施例１に記載した通りの方法に従って、式ＩＡ（式中、ＷはＮであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素であり、ｎ＝１、ｍ＝１、
【０１０５】
【化３９】
2005536499.tif 000039
はシクロヘキシルであり、Ｒ１は、下記の表３で定義された通りである。）の化合物を得る。表３中の「Ｐ」は、シクロヘキシル環に於ける−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基の位置（ｍ＝メタ及びｐ＝パラ）を示す。実施例５２の化合物に於いて、シクロヘキシル環に結合している基−ＮＲ４−と基−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６とは、シス立体配置にあり、全ての他の実施例に於いては、トランス立体配置にある。実施例５２から５４の化合物の１Ｈ−ＮＭＲキャラクタリゼーションデータも、表３に示す。実施例５２から５４の化合物は、塩酸塩の形で得られる。
【０１０６】
【表４】
2005536499.tif 000040
【０１０７】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例１に記載した通りの方法に従って、実施例５５から５８の化合物を得る。
【０１０８】
（実施例５５）
３−｛（Ｅ）［［１−（３−（アミノベンジルアミノ）−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］−メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］−アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸（塩酸塩の形で）
１Ｈ−ＮＭＲ：３．３８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．５２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；４．５０−４．７５，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２からの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；５．２９，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７６，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９５，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．２５−７．６０，ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ；８．１７，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．７５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１０９】
（実施例５６）
３−｛（Ｅ）［［１−［３−（アミノメチル）ベンジルアミノ］−イミノメチル］−メチルヒドラゾノ］−メチル｝−７−｛［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）−アセチル］−アミノ｝−３−セフェム−４−カルボン酸（塩酸塩の形で）
１Ｈ−ＮＭＲ：３．４１，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．５２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；３．８８−４．１２，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２；４．４０−４．８０，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２からの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９６，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．２２−７．５８，ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ；８．１４，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１１０】
（実施例５７）
【０１１１】
【化４０】
2005536499.tif 000041
がフェニルであり、ＸがＮＨであり、Ｒ１がＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がＨであり、ｎ＝１、ｍ＝１かつフェニル環に於ける−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基がパラ位にある、塩酸塩の形での式ＩＡの化合物。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ：３．３８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．５２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；３．９０−４．１２，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２；４．５０−４．８０，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２からの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９６，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．２８−７．６０，ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ；８．１４，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１１３】
（実施例５８）
【０１１４】
【化４１】
2005536499.tif 000042
がフェニルであり、ＸがＮＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がＨであり、ｎ＝１、ｍ＝１かつフェニル環に於ける−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５Ｒ６基がパラ位にある、塩酸塩の形での式ＩＡの化合物。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ：３．３７，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．５７，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；３．９０−４．１０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２；４．４５−４．７５，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２からの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；５．１５，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；６．８８，ｓ，１Ｈ，ＣＨチアゾール；７．２０−７．５５，ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ；８．１５，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．７８，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１１６】
中間体
（実施例Ａ）
３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−グアニジン
ａ）［トランス−４−（３−エトキシカルボニル−チオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍＬのＥｔＡｃ中の１．１０ｇの（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．５８ｍＬのエトキシカルボニル−イソチオシアナートを添加して得られた混合物をＲＴで攪拌する。生成した沈殿を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄する。［トランス−４−（３−エトキシカルボニル−チオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０１１７】
ｂ）（トランス−４−チオウレイド−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７．４ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨを、１０ｍＬのＨ２Ｏ及び１５ｍＬのＥｔＯＨ中の、１．６９ｇの［トランス−４−（３−エトキシカルボニル−チオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液に添加する。得られた混合物を、９０°で３０分間ＲＴで保持する。生成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。（トランス−４−チオウレイド−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０１１８】
ｃ）［トランス−４−（２−メチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１．１９ｇの（トランス−４−チオウレイド−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び０．４１ｍＬのヨウ化メチルの混合物を、ＲＴで攪拌する。得られた混合物から、溶媒を蒸発させ、ヨウ化水素酸塩の形での［トランス−４−（２−メチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１９】
ｄ）［トランス−４−（２−メチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体（アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ４００（Ｃｌ）（登録商標））を、５０ｍＬのＨ２Ｏ中の、２．０６ｇのヨウ化水素酸塩の形での［トランス−４−（２−メチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液に添加する。得られた混合物をＲＴで攪拌し、イオン交換体を濾別し、得られた濾液を凍結乾燥する。塩酸塩の形での［トランス−４−（２−メチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０１２０】
ｅ）［トランス−４−（（ヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．１８３ｍＬのヒドラジン一水和物を、５０ｍＬのＥｔＯＨ中の１．１１ｇの［トランス−４−（２−メチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加し、得られた混合物を還流させて、溶媒を蒸発させる。塩酸塩の形での［トランス−４−（（ヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０１２１】
ｆ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−グアニジン
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１．１５ｇの塩酸塩の形での［トランス−４−（（ヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４．２ｍＬの５．４Ｍ  ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中）の混合物を、ＲＴで攪拌する。混合物の体積を減少させて、生成した沈殿を濾別し、洗浄して乾燥させる。二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−グアニジンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：１．１０−１．６０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７２−２．１２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．７５−３．０８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３０−３．６０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；８．３０，ｂ，３Ｈ，ＮＨ。
【０１２２】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例Ａに記載した通りの方法に従って、塩酸塩の形での下記の表４の実施例Ａ２からＡ４の化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲデータも表４に記載する。
【０１２３】
【表５】
2005536499.tif 000043
【０１２４】
（実施例Ｂ）
３−アミノ−２−（トランス−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジン
ａ）１−（トランス−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−チオウレア
０．９０ｇのイソシアン酸メチルを、５０ｍＬのＥｔＡｃ中の１．７４ｇのトランス−４−ジメチルアミノシクロヘキサンアミンの溶液に添加する。得られた混合物をＲＴで攪拌し、溶媒を蒸発させて、１−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−チオウレアを得る。
【０１２５】
ｂ）１−（トランス−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−イソチオウレア
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の０．５０ｇの１−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−チオウレア、１．１６ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中）及び０．３６ｇのヨウ化メチルの混合物を、ＲＴで攪拌する。得られた混合物から、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残渣をＨ２Ｏで処理する。１０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体（アンバーライトＩＲＡ４００（Ｃｌ）（登録商標））を、得られた水性混合物に添加して得られた混合物をＲＴで攪拌する。得られた沈殿を濾別し、濾液を凍結乾燥する。塩酸塩の形での１−（トランス−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−イソチオウレアが得られる。
【０１２６】
ｃ）３−アミノ−２−（トランス−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジン
４０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の、０．７１ｇの塩酸塩の形での１−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−イソチオウレア及び０．１２６ｍＬのヒドラジン一水和物の溶液を、還流させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、二塩酸塩の形での３−アミノ−２−（トランス−４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジンを得る。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ：１．１２−１．５５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７５−１．９８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．３０，ｂ，６Ｈ，ＮＣＨ３；２．７０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．２０−３．８０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ。
【０１２８】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例Ｂに記載した通りの方法に従って、塩酸塩の形での下記の表５の実施例Ｂ２及びＢ３の化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲデータも表５に記載する。
【０１２９】
【表６】
2005536499.tif 000044
【０１３０】
（実施例Ｃ）
［トランス−４−（（ヒドラジノ）メチルイミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリド
ａ）［トランス−４−（２，３−ジメチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリド
２０ｍＬのＭｅＯＨ中の０．５０ｇの１−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−３−メチル−チオウレア及び０．３６ｍＬのヨウ化メチルの混合物を、ＲＴで攪拌する。得られた混合物を還流させて、溶媒を蒸発させる。生成した残渣をＨ２Ｏで処理し、得られた水性混合物を、塩化物形の強塩基性イオン交換体（アンバーライトＩＲＡ４００（Ｃｌ）（登録商標））の存在下で攪拌し、濾過し、得られた濾液を凍結乾燥に付す。［トランス−４−（２，３−ジメチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリドが得られる。
【０１３１】
ｂ）［トランス−４−（（ヒドラジノ）メチルイミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリド
ＥｔＯＨ中の［トランス−４−（２，３−ジメチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリド及び０．１１８ｍＬのヒドラジン一水和物の溶液を還流させ、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。［トランス−４−（（ヒドラジノ）メチルイミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリドが、塩酸塩の形で得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：１．４０−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８２−２．３０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．０５，ｂ，９Ｈ，ＮＣＨ３；３．３０−３．５０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．６０−３．８０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ。
【０１３２】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例Ｃに記載した通りの方法に従って、塩酸塩の形での式
【０１３３】
【化４２】
2005536499.tif 000045
の化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ：１．１８−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８８−２．３０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．０５，ｂ，９Ｈ，ＮＣＨ３；３．２０−３．６８，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ。
【０１３４】
（実施例Ｄ）
３−アミノ−ビス−１，２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン
ａ）３−アミノ−ビス−１，２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
実施例１ａ）の方法に従って、Ｓ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジドをトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンと反応させる。一塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンと共に、副生物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＬｉクロプレプＲＰ−１８（登録商標）、メルク社）によって精製する。二塩酸塩の形での３−アミノ−ビス−１，２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１３５】
ｂ）三塩酸塩の形での３−アミノ−ビス−１，２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン
が、実施例１ｂ）の方法に従って、二塩酸塩の形での３−アミノ−ビス−１，２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体から得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ）１．２０−１．６０，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；１．８０−２．１８，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．９５−３．２０，５Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの２Ｈ；３．２２−３．４８，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ。
【０１３６】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例Ｄに記載したものと同様にして、塩酸塩の形での下記の表６に記載したような実施例Ｄ１からＤ１０の化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲデータも表６に記載する。
【０１３７】
【表７】
2005536499.tif 000046
2005536499.tif 000047
2005536499.tif 000048
【０１３８】
（実施例Ｅ）
［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリド
ａ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
Ｈ２Ｏ中の５ｇの一塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体の溶液のｐＨを、８Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ１３．６に調節する。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１３９】
ｂ）［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリドのベンジリデン誘導体
１０ｍＬのＡｃＣＮ中の１．２９５ｇのヨウ化メチルを、ＡｃＣＮ中の１ｇの３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体の溶液に添加する。得られた混合物を還流させて、ＲＴで攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＨ２Ｏ及び２０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体で処理する。生成した懸濁液をＲＴで攪拌し、濾過して、得られた濾液を凍結乾燥に付す。得られた凍結乾燥物をＨ２Ｏで処理し、得られた溶液のｐＨを、８Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１３．４に調節し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、得られた水性相を８Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調節して得られた混合物を凍結乾燥する。得られた凍結乾燥物をＨ２Ｏ中に溶解させ、クロマトグラフィー（Ｌｉ−クロプレプＲＰ−１８（登録商標）、粒子サイズ４０−６３μｍ、メルク社）に付す。所望の生成物を含有する画分を集め、そして凍結乾燥する。塩酸塩の形での［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリドのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１４０】
ｃ）［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリド塩酸塩
１．７ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ中の［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリドのベンジリデン誘導体及びＨ２Ｏの混合物を、水蒸気蒸留によって処理する。得られた混合物から、溶媒を蒸発させる。塩酸塩の形での［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−トリメチルアンモニウムクロリドが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：１．３５−１．７２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８２−２．３０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．０５，ｂ，９Ｈ，ＮＣＨ３；３．２０，ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ３；３．３０−３．７２，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ；７．４５，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ；７．７４，ｂ，２Ｈ，ＮＨ。
【０１４１】
（実施例Ｆ）
３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−エチル−グアニジン
ａ）［トランス−４−（（ヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−１−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体
５．５ｍＬの無水酢酸及び１１．２ｍＬのギ酸の混合物を、０°で攪拌し、５．６ｍＬのギ酸中の、５．０４ｇの３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）グアニジンのベンジリデン誘導体の溶液を添加する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＨ２Ｏで処理し、形成された溶液のｐＨを、２Ｎ  ＮａＯＨで１３．０２にする。生成した沈殿を濾別し、洗浄して、乾燥させる。［トランス−４−（（ヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−１−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１４２】
ｂ）［トランス−４−（（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−１−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体
０．２８ｍＬのヨウ化エチル及び０．５ｇの［トランス−４−（（１−ヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体の溶液の混合物を還流させる。得られた混合物をＲＴで一晩保持し、更なるヨウ化エチルを添加する。得られた混合物を還流させ、得られた混合物を再びＲＴで保持する。沈殿が生成し、これを濾別して乾燥させる。ヨウ化水素酸塩の形での［トランス−４−（（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−１−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１４３】
ｃ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−エチル−グアニジン
１０ｍＬのＨ２Ｏ中の、０．３４ｇのヨウ化水素酸塩の形での［トランス−４−（（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−１−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体及び１０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体の懸濁液を攪拌する。得られた混合物を濾過し、得られた濾液を２ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで処理し、ベンズアルデヒド及びギ酸を留去し、そして溶媒を蒸発させる。二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−エチル−グアニジンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ）０．８８−１．７５，ｍ，６Ｈ，ＣＣＨ２からの４Ｈ及びＣＣＨ３からの３Ｈ；１．８０−２．３５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．９０−３．７０，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２からの２Ｈ及びＮＣＨからの２Ｈ。
【０１４４】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例Ｆに記載した通りの方法に従って、塩酸塩の形での式
【０１４５】
【化４３】
2005536499.tif 000049
の化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ）１．２０−１．６５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８０−２．２２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．００−３．２０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．２２−３．５２，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．８８−４．２０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２；４．９８−５．４０，ｍ，２Ｈ，Ｃ＝ＣＨ２；５．５５−５．８８，ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ。
【０１４６】
（実施例Ｇ）
４−アミノ−Ｎ−［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−ベンゼン−スルホンアミド
ａ）Ｎ−［４−［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）］アミノシクロヘキシルスルファモイル）−フェニル］アセトアミドのベンジリデン誘導体
２．３７ｍＬのＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドを、ＡｃＣＮ中の０．５ｇの３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体の懸濁液に添加する。得られた溶液を、０．３７８ｇの４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理してＲＴで攪拌する。得られた混合物に３．４９ｍＬのＨ２Ｏ／ＡｃＣＮを添加し、生成した沈殿を濾別し、洗浄して乾燥させる。Ｎ−［４−［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）］アミノシクロヘキシルスルファモイル）−フェニル］アセトアミドのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１４７】
ｂ）４−アミノ−Ｎ−［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
０．６２ｇのＮ−［４−［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）］アミノシクロヘキシルスルファモイル］フェニル］アセトアミドのベンジリデン誘導体の混合物を、３．４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ及びＨ２Ｏで処理する。得られた水溶液を濃縮して乾燥させる。二塩酸塩の形での４−アミノ−Ｎ−［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）アミノシクロヘキシル］−ベンゼン−スルホンアミドが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：１．１０−１．４０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．５０−１．８０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．６５−２．９０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．１０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．２０−３．５０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；６．８５，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ，芳香族−Ｈ；７．５２，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，芳香族−Ｈ。
【０１４８】
（実施例Ｈ）
３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−グアニジン
ａ）［トランス−４−（３−アミノ−３−メチル−チオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．４９ｍＬのメチルヒドラジンを、２ｇの（トランス−４−イソチオシアナート−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加する。得られた混合物をＲＴで攪拌して、石油エーテルを添加する。生成した沈殿を濾別し、洗浄して乾燥させる。［トランス−４−（３−アミノ−３−メチル−チオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０１４９】
ｂ）［トランス−４−（３−アミノ−２，３−ジメチル−イソチオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の、１．１７ｇの［トランス−４−（３−アミノ−３−メチル−チオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液を、０．３４ｍＬのヨウ化メチルで処理し、得られた混合物を還流させて、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＨ２Ｏ中に懸濁させて、塩化物形の強塩基性イオン交換体で処理する。得られた混合物をＲＴで攪拌し、イオン交換体を濾別して得られた濾液を凍結乾燥する。塩酸塩の形での［トランス−４−（３−アミノ−２，３−ジメチル−イソチオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０１５０】
ｃ）［トランス−４−（３−アミノ−２，３−ジメチル−イソチオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのベンジリデン誘導体
１．３ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ及び０．１５ｍＬのベンズアルデヒドを、２０ｍＬのＨ２Ｏ及び３０ｍＬのＡｃＣＮ中の、０．４０ｇの塩酸塩の形での［トランス−４−（３−アミノ−２，３−ジメチル−イソチオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加する。得られた混合物を攪拌し、ＡｃＣＮを蒸発させて、得られた溶液をエーテルで抽出する。得られた水性相のｐＨを、ｐＨ７に調節し、生成した沈殿を濾別し、洗浄して乾燥させる。塩酸塩の形での［トランス−４−（３−アミノ−２，３−ジメチル−イソチオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１５１】
ｄ）［トランス−４−（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノメチル）アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのベンジリデン誘導体
０．２ｇの塩酸塩の形での［トランス−４−（３−アミノ−２，３−ジメチル−イソチオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのベンジリデン誘導体の懸濁液を、０．１２６ｍＬのメチルアミン（無水ＥｔＯＨ中の３３％）で処理して攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、［トランス−４−（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノメチル）アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのベンジリデン誘導体を得る。
【０１５２】
ｅ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
１０ｍＬのＴＦＡを、０°の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、０．２ｇの［トランス−４−（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノメチル）アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのベンジリデン誘導体の溶液に添加する。得られた混合物をＲＴで攪拌し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体を得る。
【０１５３】
ｆ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−グアニジン
１．６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを、Ｈ２Ｏ中の０．２ｇのトリフルオロ酢酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体の溶液に添加する（ベンズアルデヒドが分離除去される）。得られた混合物の体積を濃縮して２０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体を添加する。得られた混合物を攪拌し、濾過して、得られた濾液から溶媒を蒸発させる。二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２，３−ジメチル−グアニジンが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：１．３０−１．６５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７８−２．１５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．７０−３．００，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．１４，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．２２−３．５５，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；８．１９，ｂ，３Ｈ，ＮＨ。
【０１５４】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例Ｈに記載した通りの方法に従って、塩酸塩の形での式ＥＸＨ２、ＥＸＨ３及びＥＸＨ４の化合物を得る。
【０１５５】
【化４４】
2005536499.tif 000050
Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）１．２０−１．５０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７８−２．０２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８０−３．１０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．４０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．８０−４．０５，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ。
【０１５６】
【化４５】
2005536499.tif 000051
（ＢＯＣ保護基は、ＭｅＯＨ中のＨＣｌで除去される）
【０１５７】
【化４６】
2005536499.tif 000052
Ｈ−ＮＭＲ：１．００−１．９２，ｍ，１７Ｈ，ＣＣＨ３からの９Ｈ及びＣＣＨ２からの８Ｈ；２．５６，ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３；３．００−３．２５，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．５１，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．６８−３．９２，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ。（ＢＯＣ保護基は、ＴＦＡで除去される）
（実施例Ｉ）
［３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル］−ウレア
ａ）［トランス−４−（３−アミノ−３−メチル−ウレイド）シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．４３５ｇの［トランス−４−（３−アミノ−２，３−ジメチル−イソチオウレイド）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の溶液を、０．１８ｍＬのＮＨ３（ＥｔＯＨ中２Ｍ）で処理し、得られた混合物を還流させて、ＲＴで攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、［トランス−４−（３−アミノ−３−メチル−ウレイド）シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１５８】
１ＨＮＭＲ：１．００−１．５０，ｍ，１３Ｈ，ＣＣＨ３からの９Ｈ及びＣＣＨ２からの４Ｈ；１．６０−１．９０，ｍ  ４Ｈ，ＣＣＨ２；３．０８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．２５−３．８０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ。
【０１５９】
ｂ）［３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル］−ウレア
１５ｍＬのＭｅＯＨ中の０．３４ｇの［トランス−４−（３−アミノ−３−メチル−ウレイド）シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中）の混合物を、ＲＴで４時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＨ２Ｏで処理して得られた混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調節する。生成した沈殿を濾別する。得られた濾液を凍結乾燥する。二塩酸塩の形での［３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル］−ウレアが得られる。
【０１６０】
（実施例Ｊ）
３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジン
ａ）（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステル
３．３１ｍＬのメチルアミン（無水ＥｔＯＨ中３３％）、４．６３ｍＬの酢酸及び７５ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、２７ｍＬのＭｅＯＨ中の１０ｇの（４−オキソ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に滴下により添加する。得られた混合物に、２５ｍＬのＭｅＯＨ中の５ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液を添加して得られた混合物をＲＴで７２時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、４５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加して得られた混合物を６０°で４０分間保持する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、得られた有機層を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を、１４２ｍＬの２−メトキシ−２−メチル−プロパンで処理して得られた懸濁液を３０分間還流させる。得られた混合物を濾過する。（４−トランス−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルに富んでいる（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステル（沈殿）及び（４−シス−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルに富んでいる（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステル（濾液）が得られる。富化（４−シス−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルを含有するサンプルから、溶媒を蒸発させる。得られたそれぞれ富んだサンプルを５０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌで処理し、得られた懸濁液を濾過し、得られた濾液のｐＨを、ｐＨ１１．８に調節して得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた有機相から溶媒を蒸発させる。２種の生成物、即ち、
（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルに富んでいる（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルａ及び（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルに富んでいる（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルｂが得られる。
【０１６１】
ｂ）［４−（１，３−ジメチル−チオウレイド）−シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステル
７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．１４ｇのイソチオシアン酸メチルの溶液を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．５ｇの富化（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に滴下により添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌して、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。［４−（１，３−ジメチル−チオウレイド）−シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステルが得られる。
【０１６２】
ｃ）［４−（１，２，３−トリメチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステル
０．１８ｍＬのヨウ化メチルを、３０ｍＬのＡｃＣＮ中の０．６４ｇの［４−（１，３−ジメチル−チオウレイド）−シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に添加する。得られた混合物を２．５時間還流させて、溶媒を蒸発させる。ヨウ化水素酸塩の形での［４−（１，２，３−トリメチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステルが得られる。
【０１６３】
ｄ）［４−（３−アミノ−１，２−ジメチル−グアニジノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステル
０．８４ｇのヨウ化水素酸塩の形での［４−（１，２，３−トリメチル−イソチオウレイド）−シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステルを、１０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体と共に攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、得られた濾液を凍結乾燥する。凍結乾燥物を、１５ｍＬのＥｔＯＨ及び０．０８ｍＬのヒドラジン一水和物で処理する。得られた混合物を２．５時間還流させ、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。塩酸塩の形での［４−（３−アミノ−１，２−ジメチル−グアニジノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステルが得られる。
【０１６４】
ｅ）３−アミノ−１−（４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジン
２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、０．５０ｇの塩酸塩の形での［４−（３−アミノ−１，２−ジメチル−グアニジノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステルの溶液を、０．７７ｍＬの三臭化ホウ素で処理する。得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌し、生成した沈殿を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。得られた沈殿をＨ２Ｏに溶解し、１０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体で処理してＲＴで２時間攪拌する。得られた混合物から、イオン交換体を濾別して得られた濾液から溶媒を蒸発させる。二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジンが得られる。比トランス／シスは、約０．７：０．３である（１Ｈ−ＮＭＲデータ−推定）。
【０１６５】
（実施例Ｋ）
３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２，３−トリメチル−グアニジン
ａ）３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
４０ｍＬのＨ２Ｏ中の、１．７３ｇの二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジンの溶液を、２Ｍ  ＨＣｌで酸性にして０．８８ｍＬのベンズアルデヒドで処理する。得られた混合物をＲＴで３時間攪拌して、過剰のベンズアルデヒドをジエチルエーテルで抽出する。粗製の塩酸塩の形での３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体の水溶液が得られ、これをクロマトグラフィー（ＬｉクロプレプＲＰ−１８（登録商標）、メルク社、粒子サイズ４０−６３μｍ）に付す。所望の生成物を含有する画分を一緒にする。一塩酸塩の形での３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体が得られる。３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体塩酸塩の水溶液のｐＨを、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１３に調節し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１６６】
ｂ）［シス−４−（（ヒドラジノ）メチルイミノメチル）−メチルアミノシクロヘキシル］−１−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体
１．０８ｍＬのギ酸及び０．５３ｍＬの無水酢酸の混合物を、０°で３０分間攪拌し（混合無水物形成）、１．０８ｍＬのギ酸中の０．５４ｇの３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体の溶液を、滴下により添加する。得られた混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を４０ｍＬのＨ２Ｏで処理する。得られた溶液のｐＨを、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１３に調節し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた有機層を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。［シス−４−（（ヒドラジノ）メチルイミノメチル）−メチルアミノシクロヘキシル］−１−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１６７】
ｃ）３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２，３−トリメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
４０ｍＬのＡｃＣＮ中の０．５９ｇの［シス−４−（（ヒドラジノ）メチルイミノメチル）−メチルアミノシクロヘキシル］−１−Ｎ−ホルムアミドのベンジリデン誘導体及び０．２９ｍＬのヨウ化メチルの混合物を、４時間還流させて、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を４０ｍＬのＨ２Ｏ及び１０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体で処理する。得られた懸濁液をＲＴで１時間攪拌し、イオン交換体を濾別して得られた濾液に５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを添加する。得られた溶液を、４時間水蒸気蒸留に付す（ホルミル基の完全な除去及びベンジリデン保護基の部分的除去）。ヒドラジノ基を再び完全に保護するために、得られた溶液を０．３８ｍＬのベンズアルデヒドと共にＲＴで２時間攪拌して、ジエチルエーテルで３回抽出する。得られた水溶液をクロマトグラフィー（ＬｉクロプレプＲＰ１８）に付す。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を蒸発させて、塩酸塩の形での３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２，３−トリメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体を得る。
【０１６８】
ｄ）３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２，３−トリメチル−グアニジン
５ｍＬのＨＣｌ及びＨ２Ｏ中の、０．３２ｇの塩酸塩の形での３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２，３−トリメチル−グアニジンのベンジリデン誘導体の混合物から、ベンズアルデヒドを留去する。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２，３−トリメチル−グアニジンを得る。
【０１６９】
（実施例Ｌ）
３−アミノ−１−（トランス−４−エチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン及び３−アミノ−１−（トランス−４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン
ａ）３−アミノ−１−（トランス−４−エチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体及び３−アミノ−１−（トランス−４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
４０ｍＬのＡｃＣＮ中の、０．７３ｇの３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体及び０．４７ｍＬのＮ−エチルジイソプロピルアミンの溶液を、０．２８ｍＬのヨウ化エチルで処理する。得られた混合物を６時間還流させて、溶媒を蒸発させる。二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−エチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン及び二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンの混合物が得られる。
【０１７０】
ｂ）３−アミノ−１−（トランス−４−エチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体及び３−アミノ−１−（トランス−４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
１．２９ｇの、二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−エチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン及び二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンの混合物の溶液を、１５ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体で処理し、得られた懸濁液をＲＴで１時間攪拌し、イオン交換体を濾別し、得られた濾液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性にしてクロマトグラフィー（ＬｉクロプレプＲＰ１８）に付す。２種の生成物が溶離され、塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−エチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体及び塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体が、純粋形で得られる。
【０１７１】
ｃ）３−アミノ−１−（トランス−４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジン
塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−３−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体からのベンジリデン保護基の除去を、実施例Ｋｄ）の方法に従って実施する。
【０１７２】
適切な出発物質を使用した以外は、実施例Ｌに記載した方法に従って、塩酸塩の形での下記の表７の化合物Ｌ１からＬ６を得る。
【０１７３】
【表８】
2005536499.tif 000053
【０１７４】
（実施例Ｍ）
３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジン
ａ）［（トランス−４−ベンジリデンアミノ）−シクロヘキシル］−メチル−シアナミド
２ｍＬのベンズアルデヒドを、８０ｍＬのトルエン中の２．５３ｇのトランス−Ｎ−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンに、一度に全部添加する。得られた混合物を４時間還流させ、ＲＴまで冷却し、６．９ｍＬのＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを添加して１０ｍＬのトルエン中の２．０９ｇの臭化シアンの溶液を滴下により添加する。得られた混合物をＲＴで一晩攪拌する。生成された沈殿を濾別し、得られた濾液から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＨ２Ｏで処理してジエチルエーテルで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。［（トランス−４−ベンジリデンアミノ）−シクロヘキシル］−メチル−シアナミドが得られる。
【０１７５】
ｂ）１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−チオウレア
３ｇのＨ２Ｓで飽和された２０ｍＬのＥｔＯＨを、６０ｍＬのＥｔＯＨ中の、４．２３ｇの［（トランス−４−ベンジリデンアミノ）−シクロヘキシル］−メチル−シアナミド及び４．１ｍＬのトリエチルアミンの溶液に添加する。得られた混合物をオートクレーブ内で１２０°で４時間加熱する。得られた混合物から、溶媒及び過剰のＨ２Ｓを、蒸留によって除去する。得られた蒸留残渣を、２０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌで処理して１０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体を添加する。得られた懸濁液を１時間攪拌し、イオン交換体を濾別して得られた酸性濾液を、クロマトグラフィー（ＬｉクロプレプＲＰ−１８（登録商標）、メルク社、粒子サイズ４０−６３μｍ）に付す。塩酸塩の形での１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−チオウレアが得られる。
【０１７６】
ｃ）１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−イソチオウレア
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の０．６ｇの１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−チオウレア及び０．２２ｍＬのヨウ化メチルの混合物を、２時間還流させ、溶媒を蒸発させて、塩酸塩及びヨウ化水素酸塩の形での１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−イソチオウレアを得る。
【０１７７】
ｄ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジン
４０ｍＬのＥｔＯＨ中の、０．５０ｇの塩酸塩及びヨウ化水素酸塩の形での１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２−ジメチル−イソチオウレアの溶液を、０．１５ｍＬのヒドラジン一水和物で処理して得られた混合物を２時間還流させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を２０ｍＬのＨ２Ｏで処理して得られた混合物に、１０ｍＬの塩化物形の強塩基性イオン交換体を添加する。得られた懸濁液を１時間攪拌し、イオン交換体を濾別し、得られた濾液から溶媒を蒸発させて、二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジンを得る。
【０１７８】
（実施例Ｎ）
３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−グアニジン
ａ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体
２０ｍＬのＨ２Ｏ中の０．７９ｇの二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジンの溶液を、０．４６ｍＬのベンズアルデヒドで処理して得られた混合物を一晩攪拌する。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、そして得られた水性層をクロマトグラフィーに付す。生成物を溶離し、所望の画分を一緒にし、得られた溶液のｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１３に調節して得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られた有機層を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１７９】
ｂ）［トランス−４−（（ヒドラジノ）イミノメチル）メチルアミノシクロヘキシル］アセトアミドのベンジリデン誘導体
０．０６ｍＬの塩化アセチルを、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、０．２２ｇの３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−グアニジンのベンジリデン誘導体及び０．０８ｇのＫ２ＣＯ３の懸濁液に添加し、得られた混合物をＲＴで４時間攪拌して、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を２０ｍＬのＨ２Ｏで処理し、得られた溶液のｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１３に調節する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させて、溶媒を蒸発させる。［トランス−４−（（ヒドラジノ）イミノメチル）メチルアミノシクロヘキシル］アセトアミドのベンジリデン誘導体が得られる。
【０１８０】
ｃ）［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）メチルアミノシクロヘキシル］アセトアミドのベンジリデン誘導体
０．２３ｇの［トランス−４−（（ヒドラジノ）イミノメチル）メチルアミノシクロヘキシル］アセトアミドのベンジリデン誘導体、２０ｍＬのＡｃＣＮ及び０．１ｍＬのヨウ化メチルの混合物を、４時間還流させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）メチルアミノシクロヘキシル］アセトアミドのベンジリデン誘導体を、ヨウ化水素酸塩の形で得る。
【０１８１】
ｄ）３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−グアニジン
２０ｍＬのＨ２Ｏ中の、０．３０ｇのヨウ化水素酸塩の形での［トランス−４−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）メチルアミノシクロヘキシル］アセトアミドのベンジリデン誘導体に、塩化物形の強塩基性イオン交換体を添加し、得られた懸濁液を１時間攪拌する。イオン交換体を濾別して得られた濾液に５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを添加する。得られた混合物を水蒸気蒸留に付し（両方の保護基、即ちベンジリデン基及びアセチル基が除去される）、得られた混合物から溶媒を蒸発させて、二塩酸塩の形での３−アミノ−１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−グアニジンを得る。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル
（他に示さない限り、２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６中）
【０１８３】
２  １．４０−２．１２，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；３．１０−３．３０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３５，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．５５及び４．５４，ＡＢ−四重線，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ２；３．７５−３．９５，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；５．１５，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７７，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７８，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．１２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８６，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１８４】
３  １．０６，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３；１．３２−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７５−２．１２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８−３．１０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．４８−３．７２，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．９８，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２；４．２４，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．１４，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７９，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７７，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．１２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１８５】
４  （Ｄ２Ｏ中）１．２８−１．６５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８０−２．１０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８２−３．０８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３２−３．６０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２からの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．１４，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．０９，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．６９，ｄ，１Ｈ，β−ラクタム；６．６５，ｓ，１Ｈ，ＣＨチアゾール；８．２１，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０１８６】
５  １．３５−１．６８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７８−２．１２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８２−３．０６，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３５，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．５０−３．８０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９０，ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３；４．５８，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．９０，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；６．８５，ｓ，１Ｈ，ＣＨチアゾール；８．０８，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．７９，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１８７】
６  １．３０−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８２−２．０８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８−３．１０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．４０−３．６８，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．４２−４．７８，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２からの２Ｈ及び１ＨからのＳＣＨ２；４．９２−５．３５，ｍ，３Ｈ，β−ラクタムからの１Ｈ及びＣＨ２＝Ｃ；５．５２−６．０４からの２Ｈ，ｍ，４Ｈ，β−ラクタムからの１Ｈ，Ｃ−ＣＨ＝Ｃからの１Ｈ及びＣＨ２Ｆからの２Ｈ；８．０８，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１８８】
７  １．１５−１．５０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．６０−１．８２，ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ２；１．８８−２．２０，ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ２；３．００−３．３０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．４５−３．７５，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．５２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９２，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．３２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８２，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１８９】
８  １．２８−１．６２，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２；１．７８−２．１２，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２；２．８８−３．１２，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．４０−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．４８，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２７，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７７，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９０，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．２８，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；１０．８２，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９０】
９  １．２０−１．６５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９０−２．１２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．７５，ｂ，６Ｈ，ＮＣＨ３；３．００−３．６０，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨからの２及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．３２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７９，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．８０，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．２２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．７８，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９１】
１０  １．３０−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９２−２．３２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．０５，ｂ，９Ｈ，ＮＣＨ３；３．２０−３．６８，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．４８，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．３０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９２】
１１  １．１５−１．５８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．６５−２．３０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．９２，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．０８−３．７５，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．４８，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．３２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７７，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９５，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．５２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８２，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９３】
１２  １．４０−１．７５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９２−２．３２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．０４，ｂ，９Ｈ，ＮＣＨ３；３．２５−３．８０，ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．５８，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２７，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９６，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．０７，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８６，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９４】
１３  １．１０−１．４５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．５５−１．８８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．６５−２．９５，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．２８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．３２−３．６０，ｍ，２Ｈ，ＮＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．５０，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２６，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７７，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９６，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；６．６０，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族−Ｈ；７．４２，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族−Ｈ；８．０７，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．７５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９５】
１４  １．３０−１．５８，ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ２：１．６２−１．８８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２：２．００−２．２２，ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ２：２．５４，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３：２．７２−３．１０，ｍ，７Ｈ，ＮＣＨ３からの６Ｈ：及びＮＣＨからの１Ｈ；３．４８−３．７２，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ：４．１０，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２：５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５，７７，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．４７，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９６】
１５  １．３０−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７２−２．１０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．７０−３．１０，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．３５−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．５０，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，（β−ラクタム；５．７８，ｄｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．５５，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９７】
１６  １．３２−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８０−２．２０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．７０，ｂ，６Ｈ，ＮＣＨ３；２．８８，ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．００−３．２０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３８−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．５２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２９，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．２８，ｂ，２Ｈ，ＮＨ２；８．６３，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９８】
１７  １．４０−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８８−２．３０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８，ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．０８，ｂ，９Ｈ，ＮＣＨ３；３．２０−３．８０，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．５１，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２９，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９５，ｄｄ  Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．３０，ｂ，２Ｈ，ＮＨ２；８．６８，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０１９９】
１８  １．１０−２．２２，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．９０，ｄ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．０８−３．３２，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．４０−３．８０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．５４，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．３０，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，（β−ラクタム；５．７７，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９６，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．５２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８６，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２００】
１９  １．３０−１．７５，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；１．８０−２．２０，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．８０−３．２０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ；３．２８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４０−３．７５，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．２０，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．１５，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７６，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７９，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；８．０９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８４，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０１】
２０  １．０２−２．２０，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．９０−３．１８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３２，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４２−３．７８，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．５５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．１２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８２，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０２】
２１  １．１０−２．２２，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；３．００−３．１８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３５，ｂ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４５−３．８２，ｍ，１．５Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ：及びＮＣＨからの０．５Ｈ；４．１０−４．３０，ｍ，０．５Ｈ，ＮＣＨ；３．５４，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．５Ｈ，ＳＣＨ２；３．６２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．５Ｈ，ＳＣＨ２；５．１２−５．２２，ｍ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７０−５．８５，ｍ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；８．１０，ｂ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．７７，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０３】
２２  １．０８−１．６２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７０−２．２５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．９０−３．２０，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３２，ｂ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４２−３．８２，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．４５−４．７０，ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．１０−５．２８，ｍ  １Ｈ，（β−ラクタム；５．６５−５．９０，ｍ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；８．１０，ｂ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０４】
２３  １．３０−２．００，ｍ，７Ｈ，ＣＣＨ２；２．１０−２．３０，ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ２；３．２５−３．６２，ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９８−４．１８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；４．５３，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．１８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７９，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；８．１１，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．７５，ｄ，Ｊ＝ＢＨｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０５】
２４  １．３０−１．７０，ｍ，１０Ｈ，ＣＣＨ２からの４Ｈ及びＣＣＨ３からの６Ｈ；１．８２−２．１２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８−３．１２，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．２９，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４２−３．７０，ｍ，２Ｈ，１ＨからのＮＣＨ及び１ＨからのＳＣＨ２；４．４８，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．３２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．９８，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．０６，ｓ，１Ｈ，ＣＨチアゾール；８．１１，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．６８，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０６】
２５  １．２２−１．７０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８２−２．１８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８−３．１８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．４５−３．８０，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９６−４．２８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；４．４８，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２５，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９６，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．０２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８６，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０７】
２６  １．３０−１．６０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７０−２．０５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８０−３．０５，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．１８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．３８−３．６８，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．４８，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７６，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９２，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．８５，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８２，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０８】
２７  １．１０−１．６５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．７２−２．２５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８８−３．１８，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．３２，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４２−３．８０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．５４，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．１７，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７７，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；８．１０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８５，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２０９】
２８  １．２８−１．６８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．８８−２．１５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．７２−３．０８，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．２８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４０−３．７２，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；４．２５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２７，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．０６，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２１０】
２９  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＨ３ＯＤ）
０．８２−０．８８，ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ２；１．３２−２．１４，ｍ，１０Ｈ，ＣＣＨ２；２．６８−２．８２，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ；３．５２−３．７２，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；４．１２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．１５，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９６，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．６５，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２１１】
３０  １．３８−２．１５，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．７８−３．１０，ｍ，７Ｈ，ＮＣＨ３からの６Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．３５−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；４．１１，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７７，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．４７，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２１２】
３１  １．２８−２．１０，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．８０−３．１０，ｍ，７Ｈ，ＮＣＨ３からの６Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．４０−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；４．１２，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２９，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７８，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．９４，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．４７，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ；９．８５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ。
【０２１３】
３２  （Ｄ２Ｏ）１．６５−２．１５，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．７５−３．０５，ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ３；３．２２，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．４０−３．７０，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９０，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７６，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．８０，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．９０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２１４】
３３  （Ｄ２Ｏ）１．２５−１．６０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９０−２．２５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．００−３．２８，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．３５−３．６８，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２からの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．９５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．３０−５．５０，ｍ，２Ｈ，ＣＨ２＝Ｃ；５．７４，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．６５−５．８８，ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝Ｃからの１Ｈ及びβ−ラクタムからの１Ｈ；７．８９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２１５】
３４  （Ｄ２Ｏ）１．３０−１−８０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９８−２．２０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．２０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．３０−４．０５，ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ２からの４Ｈ及びＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの２Ｈ；５．２１，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．４０−５．９８，ｍ，９Ｈ，ＣＨ２＝Ｃからの４Ｈ及びＣＨ＝Ｃからの２Ｈ及びＣＨ２Ｆからの２Ｈ及びβ−ラクタムからの１Ｈ；７．８９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２１６】
３５  （Ｄ２Ｏ）１．１０−１．６５，ｍ，１６Ｈ，ＣＣＨ２からの４Ｈ及びＣＨ３からの１２Ｈ；１．９０−２．２０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．０５−３．３０，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．３５−３．６０，ｍ，３Ｈ，ＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．６５−４．０５，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；５．２２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７５，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７８，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．９０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２１７】
３６  （Ｄ２Ｏ）１．２０，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３；１．３０−１．６５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９０−２．２０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；３．０５−３．３０，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．３５−３．６８，ｍ，３Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの２Ｈ；３．９５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２１，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７４，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７５，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；７．８９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２１８】
３７  （Ｄ２Ｏ）１．１６，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３；１．３０−１．６０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９２−２．２５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．９０−３．３０，ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨ２からの２Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．３２−３．６５，ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２からの１Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．９５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２１，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７３，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７４，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．８９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２１９】
３８  （Ｄ２Ｏ）１．２１，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３；１．３５−１．７５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９０−２．２０，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．９２−３．７０，ｍ，１０Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨ２からの４Ｈ及びＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９３，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２１，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７４，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；７．８９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２２０】
３９  （Ｄ２Ｏ）０．８６，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３；１．３０−１．７０，ｍ，６Ｈ，ＣＣＨ２；１．９０−２．２８，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８０−３．２８，ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨ２からの２Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．３２−３．６２，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９３，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２１，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７３，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７４，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．８９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２２１】
４０  （Ｄ２Ｏ）０．８６，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３；１．３０−１．７８，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；１．９２−２．２２，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．８２−３．６５，ｍ，１０Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨ２からの４Ｈ及びＮＣＨからの２Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９６，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２１，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７３，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７４，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．９２，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２２２】
４１  （Ｄ２Ｏ）１．２８−１．６５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；１．９５−２．２５，ｍ，４Ｈ，ＣＣＨ２；２．６０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；２．９０−３．１５，ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ；３．２０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．３２−３．６５，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２１，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７３，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７４，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．８９，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２２３】
４２  （Ｄ２Ｏ）１．３２−２．２５，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．７５−３．２８，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．４０−３．８５，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７５，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７６，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；８．１８，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【０２２４】
４３  （Ｄ２Ｏ）１．２８−２．２０，ｍ，８Ｈ，ＣＣＨ２；２．８１，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；３．０５−３．３０，ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３からの３Ｈ及びＮＣＨからの１Ｈ；３．４０−３．７０，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨからの１Ｈ及びＳＣＨ２からの１Ｈ；３．９５，ＡＢ−四重線の一部，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，ＳＣＨ２；５．２２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；５．７５，ｄ，Ｊ＝５５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ；５．７９，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，β−ラクタム；７．９０，ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ。
【国際調査報告】
2005536499.tif 000063
2005536499.tif 000064
2005536499.tif 000065